(57)【要約】  本実施形態は、一つには、バイアスがかかった、および／もしくはかかっていないデルタオピオイド受容体の活性を調節するための化合物、もしくは医薬として許容されるそれらの塩、またはそれらの医薬組成物、ならびに／または、疼痛、片頭痛、頭痛、鬱病、パーキンソン病、不安、および／もしくは過活動膀胱、ならびに本明細書に記載されている他の障害および状態を処置するための方法、またはそれらの任意の組み合わせを対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ１またはＩ−ｂ、Ｉｂ−１またはＩｂ−２
【化１】
2018527354.tif 000124
【化２】
2018527354.tif 000125
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩
［式中：
ＢＢは、
【化３】
2018527354.tif 000126
であり、
Ｚは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）２またはＯであり；
Ｒ３５は、保護基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８１ｂ、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｒ６３Ｒ６４、−ＮＲ６３Ｒ６４、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖または非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６ハロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＲ６５、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６エステル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６環状エーテルまたは場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ３６は、不存在、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＯＲ７５であり；式中、Ｒ７５は、Ｈまたは場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３７は、不存在、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３、場合により置換されているスルホンアミド、場合により置換されている環状スルホンアミドまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ３８、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ３８、−Ｓ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ３８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３８、もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ３８、
【化４】
2018527354.tif 000127
であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ６６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６７、
【化５】
2018527354.tif 000128
場合により置換されているシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＲ６５または場合により置換されているヘテロ環であり；
またはＲ３７は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ３８であり、またはＲ３６およびＲ３７は、フェニル環に縮合しているヘテロ環を形成し；
Ｒ４１は、存在しないか、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、但しＺが、Ｓ、ＯもしくはＳ（Ｏ）２である場合、Ｒ４１は存在せず；またはＺがＣである場合、Ｚを隣接する炭素に接続する結合は二重結合であり、Ｒ４１は、Ｈであることを条件とし、
Ｒ３４は、
【化６】
2018527354.tif 000129
【化７】
2018527354.tif 000130
であり、
式中、
Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはアルコキシであり；
Ｒ４２は、存在しないか、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、自らに付着している原子を含む炭素環のメンバー、＝Ｏであり；
Ｘａは、ＣまたはＯであるが、但し、ＸａがＯである場合、Ｒ４２は存在しないことを条件とし；
Ｘｂは、ＳまたはＯであり；
Ｘｃは、ＣまたはＮであり；
Ｒ４３は、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６
【化８】
2018527354.tif 000131
であり、
式中：Ｒ４４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５８は、存在しないか、またはＨであり；
Ｒ５９は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ６０は、ＨまたはＮ（Ｒ５４）２であり；
各Ｒ５４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、ｇｅｍ−ジメチル、シクロプロピルスピロ環またはＣＦ３であり；
Ｒ６２は、存在しないか、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６３およびＲ６４は、独立して、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｖＲ６５、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；またはＲ６３およびＲ６４は一緒になって、Ｒ６３およびＲ６４に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
各Ｒ６５は、独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５Ａ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されている窒素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合に
より置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているイミダゾリジニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ６５Ａは、フェニルまたはＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキルであり；
Ｒ６６は、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｒ６３Ｒ６４、−ＮＲ６３Ｒ６４、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖または非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｗＲ６５、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ６７は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖または非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ８１ａおよびＲ８２ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１ｂは、Ｈまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｚは、１または２であり、
各ｎ、ｐ、ｖ、ｗおよびｑは、独立して、０〜６の整数である］。
【請求項２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ
【化９】
2018527354.tif 000132
【化１０】
2018527354.tif 000133
を有する、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
式ＶＩ：
【化１１】
2018527354.tif 000134
を有する、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
式ＶＩＩまたはＶＩＩａ：
【化１２】
2018527354.tif 000135
を有する、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
ｚは１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
各Ｒ６１はメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
各Ｒ６１はｇｅｍ−ジメチルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
ＺはＯである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９】
ＺはＳ（Ｏ）２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ４１は存在しない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ３７は、アルコキシ、ハロ、場合により置換されているスルホンアミド、場合により置換されている環状スルホンアミドである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ３６およびＲ３７は、フェニル環に縮合しているヘテロ環を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
縮合環構造は、場合により置換されているベンゾフランまたはベンゾピランである、請求項１２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４】
縮合環は：
【化１３】
2018527354.tif 000136
の式を有する、請求項１２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ３７は存在しない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１６】
ｑは０である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１７】
ｑは１〜４である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ３８は、存在しないか、またはＨである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ３８はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ３８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ３８は、−ＯＲ６６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６７、
【化１４】
2018527354.tif 000137
場合により置換されているシクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｐＲ６５または場合により置換されているヘテロ環である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｒ３４は
【化１５】
2018527354.tif 000138
である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｒ３４は
【化１６】
2018527354.tif 000139
である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｒ３４は、
【化１７】
2018527354.tif 000140
である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｒ６１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、ｇｅｍ−ジメチル、シクロプロピルスピロ環またはＣＦ３である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｒ３５は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、−ＣＨ２Ｒ７６または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ７６であり、式中、Ｒ７６は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているケトン、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６ハロアルケニルまたは場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｒ７６はシクロプロピルである、請求項２６に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｒ７６は、ジフルオロシクロプロピルである、請求項２６に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｒ７６は、２，２−ジフルオロシクロプロピルである、請求項２６に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｒ７６は−ＣＨ＝ＣＦ２である、請求項２６に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項３１】
化合物は、図１で例証されているおよび／または本明細書に記載されている化合物からなる群から選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項３２】
化合物、または医薬として許容されるその塩であって、該化合物は、図１のものを含むがそれらに限定されない、本明細書に記載されている化合物からなる群から選択される、前記化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項３３】
化合物、または医薬として許容されるその塩であって：Ｂ１０４９、Ｂ０７０４、Ｂ０７０７、Ｂ０７２０、Ｂ０８７６、Ｂ１０７９、Ｂ１１４５、Ｂ１１９４、Ｂ１２０５、Ｂ１２１１、Ｂ１３６５、Ｂ１４０１、
【化１８】
2018527354.tif 000141
からなる群から選択される、前記化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項３５】
対象において、疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、頭痛、鬱病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の低下、オピオイドに曝露した対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または本明細書に記載されている他の障害もしくは状態を処置または予防する方法であって、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または請求項１〜３３のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３６】
対象は、それを必要とする対象である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
化合物、または医薬として許容されるその塩を製造する方法であって、本明細書に記載されているスキームの１つに従って化合物を製造する工程を含む、前記方法。
【請求項３８】
式Ｉ００、式Ｉ００Ａ、式Ｉ００Ｂまたは式Ｉ００Ｃ：
【化１９】
2018527354.tif 000142
【化２０】
2018527354.tif 000143
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩
［式中：
Ｒ１００、Ｒ２００およびＲ１４００は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているピリミジン、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているピラゾール、場合により置換されているイソオキサゾール、場合により置換されているピリジノン、場合により置換されているアリール、ハロ，−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ３００、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３００Ｒ４００、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３００、−ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＲ５００、＝Ｏまたは
【化２１】
2018527354.tif 000144
であり；
Ｒ１５００は、保護基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８１ｂ、存在しないか、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、式中、Ｒ８１ｂは、Ｈまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５００が存在しない場合、Ｒ６００は、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＲ７００Ｒ８００、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＲ５００、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニル、または場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ１５００がＣ２〜Ｃ６アルケニルである場合、Ｒ６００はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ３００、Ｒ４００およびＲ１２００は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＲ７００Ｒ８００、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＲ５００、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；またはＲ３００およびＲ４００は一緒になって、Ｒ３００およびＲ４００に結合されている原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
各Ｒ５００は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＲ７００Ｒ８００、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ７００およびＲ８００は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＲ５００、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；またはＲ７００およびＲ８００は一緒になって、Ｒ７００およびＲ８００に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し
Ｒ９００は、存在しないか、Ｈ、ハロアルキル、−ＯＲ３、または
【化２２】
2018527354.tif 000145
場合により置換されているシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＲ５００または場合により置換されているヘテロ環であり；
Ｒ１１００は、Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３、ハロまたは場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３００は、結合、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ１４００は、場合により置換されているピリジノンまたは場合により置換されている−ＣＨ２−ピリジノンであり；
各ｎ、ｐおよびｙは、独立して、０〜７２の整数であり；
各Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００、Ｒｈ００およびＲｉ００は、独立して、Ｃ、ＮまたはＯであり、
各Ｒｅ００、Ｒｆ００およびＲｇ００は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏであるか、または存在せず；
各Ｚ１００、Ｚ２００およびＺ３００は、独立して、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯである］であって、
但し、
【化２３】
2018527354.tif 000146
【化２４】
2018527354.tif 000147
ではないことを条件とする、前記化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項３９】
式Ｉ００Ｄまたは式Ｉ００Ｅ：
【化２５】
2018527354.tif 000148
を有する、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩
［式中：
Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ６００、Ｒ９００およびＲ１５００は、請求項６７で定義されている通りであり；
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００、Ｒｈ００およびＲｉ００はＣであり；
Ｒ１１００はＨであり；
Ｒ１３００およびＺ１００はＯであり；
Ｚ２００はＣであり；
Ｚ３００は結合であり；
ｙ＝２である］。
【請求項４０】
Ｒ１００は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００である、請求項３８または３９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４１】
Ｒ３００およびＲ４００のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、場合により置換されてい
るＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、または場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４２】
Ｒ１００は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）６８  −ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、場合により置換されているアルコキシ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ピリジル、
【化２６】
2018527354.tif 000149
である、請求項３８または３９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４３】
Ｒ１００およびＲ２００は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項３８、３９または４２のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４４】
Ｒ１００およびＲ２００は、独立してハロである、請求項４３に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４５】
場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキルはトリフルオロメチルである、請求項４３に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４６】
Ｒ１００はフルオロであり、Ｒ２００はトリフルオロメチルである、請求項４３に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４７】
Ｒ１００およびＲ２００は、異なる環原子に付着している、請求項３８〜４６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４８】
Ｒ２００はＨである、請求項３８または３９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４９】
Ｒ６００は、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ３００は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖または非分枝鎖アルキルである、請求項３８または３９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５０】
Ｒ１００は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ６００は、Ｈもしくは場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１００は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００であり、式中、Ｒ３００はＨであり、Ｒ４００は、場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ６００は、Ｈもしくは場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１００は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００であり、式中、Ｒ３００およびＲ４００は、それぞれ独立して、場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６００は、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくは場合により置換されているアルカリールである、請求項３８または３９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５１】
Ｒ１００は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００であり、式中：
Ｒ３００およびＲ４００はＨであり；
Ｒ３００はＨであり、Ｒ４００は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６非分枝鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；または
Ｒ３００はＨであり、Ｒ４００は、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６非分枝鎖もしくは分枝鎖アルケニルであり；または
Ｒ３００はＨであり、Ｒ４００は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；または
Ｒ３００はＨであり、Ｒ４００は−（ＣＨ２）ｎＲ５００であり；式中、ｎは１〜６であり、Ｒ５００は、場合により置換されているシクロアルキルであり；または
Ｒ３００はＨであり、Ｒ４００は−（ＣＨ２）ｎＲ５００であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ５００は、場合により置換されているアルコキシであり；または
Ｒ３００およびＲ４００は、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３８または３９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５２】
Ｒ１００は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００であり、式中、Ｒ３００およびＲ４００は一緒に、Ｒ３００およびＲ４００に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、または、５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成する、請求項３８または３９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５３】
Ｒｂ００はＮである、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５４】
Ｒａ００はＮである、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５５】
Ｒｃ００はＮである、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５６】
Ｒｄ００はＮである、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５７】
Ｒ１１００はＨであり、Ｒ１３００はＯであり、Ｒｉ００はＣであり、Ｚ１００はＯであり、Ｚ２００はＣであり、Ｚ３００は結合であり、ｙ＝２である、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５８】
Ｒ１００、Ｒ２００およびＲ６００はそれぞれＨであり、ＺはＯである、請求項５３〜５８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５９】
Ｒ１００は＝Ｏであり、Ｒ２００はＨである、請求項５３〜５８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６０】
Ｒ１００は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００であり；
Ｒ６００は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、式中、Ｒ３００は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６分枝鎖または非分枝鎖アルキルである、請
求項３８または３９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６１】
Ｒ３００は
【化２７】
2018527354.tif 000150
である、請求項６０に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６２】
Ｒ６００は、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＲ３または（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
ｎは０〜２の整数であり；
Ｒ９００は
【化２８】
2018527354.tif 000151
であり；
Ｒ１１００は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ１３００はＯであり；
Ｒｉ００はＣであり；
ｙ＝２であり；
Ｒ６００が、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである場合、場合によりＲ１５００は、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項３８〜６１のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６３】
Ｒ１１００はフルオロである、請求項３８〜６２のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６４】
Ｒ１００は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項３８〜４２、４８、４９、５３〜５７および６０〜６３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６５】
Ｒ１００はシアノである、請求項３８、３９、４２および５３〜５７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６６】
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００、Ｒｈ００およびＲｉ００はＣであり；
Ｚ１００はＯであり、Ｚ２００はＣであり、Ｚ３００は結合であり；
ｙ＝０であり；
Ｒ９００は、分枝鎖もしくは非分枝鎖の場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルまたは場合により置換されているヘテロ環であり；
Ｒ１３００はＯである、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６７】
Ｒ６００は、Ｈまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６６に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６８】
Ｒ９００は、
【化２９】
2018527354.tif 000152
である、請求項６６または６７に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６９】
Ｒ１００は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００またはシアノである、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項７０】
Ｒ２００はＨである、請求項６６〜６９のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項７１】
Ｒ１１００はＨである、請求項６６〜７０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項７２】
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００およびＲｄ００の１つはＮであり；
Ｚ１００は、結合またはＯであり；
Ｚ２００はＣであり、Ｚ３００は結合であり、ｙ＝０であり；
Ｒｈ００およびＲｉ００はＣであり；
Ｒ１００は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００または＝Ｏであり；
Ｒ２００はＨであり；
Ｒ６００は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ９００は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１１００はＨであり；
Ｒ１３００はＯである、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項７３】
Ｚ１００は結合であり、Ｒ１００は＝Ｏである、請求項７２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項７４】
Ｒ４００はＨである、請求項７２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項７５】
Ｒｄ００はＮであり、Ｒ１００は＝Ｏである、請求項７２または７４に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項７６】
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００およびＲｄ００はＣであり；
Ｒｈ００およびＲｉ００はＣであり；
Ｚ１００はＯであり、Ｚ２００はＣであり、Ｚ３００は結合であり；
Ｒ１１００は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｙ＝０であり；
Ｒ９００は、Ｈ、ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３００はＯであり；
Ｒ６００は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２００はＨである、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項７７】
Ｒ１００は、Ｈ、シアノまたは
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００である、請求項７６に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項７８】
式Ｉ００Ｅ：
【化３０】
2018527354.tif 000153
を有する、請求項７７に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩
［式中、
Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ６００およびＲ９００は、請求項７７で定義されている通りであり；
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００、Ｒｈ００およびＲｉ００はＣであり；
Ｒ１３００はＯであり；
Ｚ１００はＯであり、Ｚ２００はＣであり、Ｚ３００は結合であり；
ｙ＝０である］。
【請求項７９】
Ｒ９００は、Ｈ、ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８０】
Ｒ２００はＨである、請求項６８または７９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８１】
Ｒ１１００はＨである、請求項７８〜８０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８２】
Ｒ６００は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項７８〜８１のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８４】
Ｒ１００は、Ｈ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００である、請求項７８〜８２のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８５】
Ｒ９００は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７８〜８３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８６】
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００、Ｒｅ００およびＲｉ００はＣであり、
Ｒｇ００は、ＣまたはＯであり；
Ｒｆ００は存在せず；
Ｒ１３００はＯであり；
Ｚ１００はＯであり、Ｚ２００はＣであり、Ｚ３００は結合である、請求項３８に記載の式Ｉ００Ａの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８７】
Ｒ２００はＨである、請求項８６に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８８】
Ｒ１１００はＨである、請求項８６または８７に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８９】
Ｒ６００は、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項８６〜８８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９０】
Ｒ１００は、Ｈ、シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９１】
Ｒｇ００はＯである、請求項８４〜８９のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９２】
ｙ＝１である、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９３】
Ｒ９００は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは場合により置換されているシクロアルキルである、請求項９２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９４】
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００、Ｒｈ００およびＲｉ００はＣである、請求項９２または９３に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９５】
Ｒ１３００はＯである、請求項９１〜９４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９６】
Ｚ１００はＯであり、Ｚ２００はＣであり、Ｚ３００は結合である、請求項９１〜９５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９７】
Ｒ２００およびＲ１１００はＨである、請求項９１〜９６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９８】
Ｒ１００は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００である、請求項９１〜９７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９９】
Ｒ６００は、Ｈまたは場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９１〜９８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１００】
Ｒｈ００はＮである、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０１】
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００、Ｒｉ００はＣである、請求項１００に記載
の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０２】
Ｒ２００はＨである、請求項１００または１０１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０３】
Ｒ１３００はＯである、請求項１００〜１０２のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０４】
Ｚ１００はＯであり、Ｚ２００はＣであり、Ｚ３００は結合である、請求項１００〜１０３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０５】
Ｒ１１００はＨである、請求項１００〜１０４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０６】
Ｒ６００は、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＨである、請求項１００〜１０５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０７】
Ｒ１００は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００である、請求項１００〜１０６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０８】
Ｒ１１００は、Ｈまたはハロである、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０９】
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００およびＲｉ００はＣである、請求項１０８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１０】
Ｚ１００はＯであり、Ｚ２００はＣであり、Ｚ３００は結合である、請求項１０８または１０９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１１】
Ｒ１３００は、結合またはＣである、請求項１０８〜１１０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１２】
ｙ＝１である、請求項１０８〜１１１のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１３】
Ｒ９００はＨである、請求項１０８〜１１２のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１４】
Ｒ６００は、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項１０８〜１１３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１５】
Ｒ２００はＨである、請求項１０８〜１１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１６】
Ｒ１００は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００またはシアノである、請求項１０８〜１１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１７】
ｙ＝０、Ｒ１３００は結合であり、Ｒ９００はＨである、請求項１０８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１８】
式００Ｘ：
【化３１】
2018527354.tif 000154
を有する、請求項１０８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩
［式中、
Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ６００およびＲ９００は上で定義されている通りであり；
Ｚ１００はＯであり、Ｚ２００はＣであり、Ｚ３００は結合であり；
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００、Ｒｈ００およびＲｉ００はＣであり；
Ｒ２００はＨであり；
Ｒ１１００はハロであり；
Ｒ１３００はＯであり；
ｙ＝０〜７２であり；
Ｒ９００はＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【請求項１１９】
Ｒ６００は、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項１１８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２０】
Ｒ１００は、Ｈ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００である、請求項１１８または１１９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２１】
Ｚ１００はＯであり、Ｚ２００およびＺ３００はＣである、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２２】
Ｒｉ００はＣである、請求項１２１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２３】
Ｒ２００および／またはＲ１１００はＨである、請求項１２１または１２２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２４】
Ｒ６００はＨである、請求項１２１〜１２３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２５】
Ｒ１００は、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００である、請求項１２１〜１２４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２６】
Ｒ１３００はＯであり；
Ｒ９００は、Ｈまたは−ＯＲ３であり；
ｙは０〜７２である、請求項１２１〜１２５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２７】
Ｚ１００は、ＳまたはＯであり；
Ｚ３００は存在せず；
Ｚ２００はＣであり；
Ｒ２００および／またはＲ１１００はＨであり；
Ｒｉ００はＣであり；
Ｒ１３００はＯであり；
Ｒ９００は、Ｈまたは−ＯＲ３であり；
ｙ＝０〜７２である、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２８】
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００、Ｒｈ００およびＲｉ００はＣである、請求項１２７に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２９】
Ｒ６００は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である、請求項１２７または１２８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３０】
Ｒ１００は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００である、請求項１２７〜１２９のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３１】
Ｒｉ００はＮであり；
Ｒ２００および／またはＲ１１００はＨであり；
Ｚ３００は、結合またはＣであり；
Ｚ１００は、ＮまたはＯであり；
Ｚ２００は、ＣまたはＣ（＝Ｏ）である、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３２】
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００、Ｒｈ００はＣである、請求項１３１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３３】
Ｒ１３００はＯである、請求項１３１または１３２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３４】
Ｒ９００はＨであり、ｙ＝０〜７２である、請求項１３１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３５】
Ｒ１００は、ハロ、Ｈ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００または−ＯＲ３である、請求項１３１〜１３４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３６】
Ｒ６００は、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ
−アリールであり、式中、ｐは０〜２の整数である、請求項１３１〜１３５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３７】
Ｚ２００はＣ（＝Ｏ）であり、Ｚ１００はＮであり、Ｚ３００はＣである、請求項１３１〜１３６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３８】
Ｚ２００は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣであり；
Ｚ１００は、ＮまたはＯであり；
Ｚ３００は、Ｃであるか、または存在しない、請求項３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３９】
Ｒａ００、Ｒｂ００、Ｒｃ００、Ｒｄ００およびＲｈ００はＣである、請求項１３８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４０】
Ｒ２００はＨである、請求項１３８〜１３９のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４１】
Ｒ１００は、Ｈ、ハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３００Ｒ４００である、請求項１３８〜１４０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４２】
Ｒ１１００はＨである、請求項１３８〜１４１のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４３】
Ｒ１３００はＯであり；
Ｒ９００は、Ｈまたは−ＯＲ３である、請求項１３８〜１４２のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４４】
Ｒ６００は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐＲ５００である、請求項１３８〜１４３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４５】
Ｚ１００はＯであり；
Ｚ３００は存在せず；
Ｚ２００はＣである、請求項１３８〜１４４のいずれか１項に化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４６】
式Ｉ００Ｂを有する、請求項１３８〜１４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４７】
Ｚ１００は、ＣまたはＯであり、Ｒ１４００は、ピリジノンまたは場合により置換されている−ＣＨ２−ピリジノンである、請求項３８に記載の式Ｉ００Ｃの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４８】
Ｒ６００はＨである、請求項１４７に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４９】
Ｒｉ００およびＲｈ００はＣである、請求項１４７または１４８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１５０】
Ｒ１３００はＯである、請求項１４７〜１４９のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１５１】
ｙは１〜４の整数である、請求項１４７〜１５０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１５２】
図１の化合物から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項１５３】
請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１５４】
哺乳動物において、疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、頭痛、鬱病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の低下、オピオイドに曝露した対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または本明細書に記載されている他の障害もしくは状態を処置する方法であって、哺乳動物に、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１５５】
哺乳動物は、それを必要とする哺乳動物である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
対象において痛覚過敏を処置する方法であって、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１５７】
痛覚過敏は、オピオイド誘導痛覚過敏である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
オピオイド誘導痛覚過敏は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、および／またはヘロイン誘導痛覚過敏である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
対象は、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を投与される前に、オピオイドを投与されている、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６０】
対象において侵害受容感作の低下を処置する方法であって、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１６１】
対象は、オピオイド誘導侵害受容感作を有する、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
オピオイド誘導侵害受容感作は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、および／もしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩の誘導侵害受容感作である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
対象において疼痛を処置する方法であって：
オピオイドが対象において侵害受容感作を亢進させるまで、オピオイドアゴニストを対象に投与する工程；ならびに
請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１６４】
オピオイドアゴニストは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドンおよび／もしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
オピオイドに曝露した対象において疼痛を処置する方法であって：
ａ）オピオイドアゴニストを対象に投与する工程；
ｂ）工程ａ）において投与されるオピオイドの非存在下で、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を工程ａ）の対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１６６】
オピオイドは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドンおよび／もしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩である、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
対象において薬物乱用頭痛を処置する方法であって、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１６８】
薬物乱用頭痛は、アセトアミノフェン、アスピリン、ミューオピオイドアゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはトリプタンによって引き起こされる、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
トリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンもしくはドニトリプタン、または医薬として許容されるその塩である、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
ミューオピオイドアゴニストは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドンもしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩である、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７１】
対象において片頭痛を処置する方法であって：
トリプタンを対象に投与する工程；および
請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１７２】
請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物は、トリプタンの非存在下で投与される、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
トリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンもしくはドニトリプタン、または医薬として許容されるその塩である、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７４】
対象は、請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または請求項３８〜１５２のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を投与される前に、薬物乱用頭痛を発症する、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７５】
化合物、もしくは医薬として許容されるその塩は：Ｂ１０４９、Ｂ０７０４、Ｂ０７０７、Ｂ０７２０、Ｂ０８７６、Ｂ１０７９、Ｂ１１４５、Ｂ１１９４、Ｂ１２０５、Ｂ１２１１、Ｂ１３６５、Ｂ１４０１からなる群から選択される、または、化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物は：Ｂ１０４９、Ｂ０７０４、Ｂ０７０７、Ｂ０７２０、Ｂ０８７６、Ｂ１０７９、Ｂ１１４５、Ｂ１１９４、Ｂ１２０５、Ｂ１２１１、Ｂ１３６５、Ｂ１４０１からなる群から選択される、請求項１５４〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年９月２日に出願された米国仮出願第６２／２１３，２０３号の優先権を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府助成金への言及
本発明は、米国政府（ＮＩＨ助成金番号５Ｕ０１ＮＳ０７４４８０−０２および１ＲＣ２ＭＨ０９０８７７−０１）の基金により支援され、したがって、米国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
【０００３】
本明細書で開示されている実施形態は、デルタオピオイド受容体の活性を調節するための化合物、もしくは医薬として許容されるそれらの塩、ならびに／または、疼痛（例えば、神経障害性疼痛）、片頭痛（例えば一過性、慢性もしくは急性）、頭痛（例えば一過性、慢性もしくは急性）、鬱病、パーキンソン病、ＰＴＳＤ、不安、および／もしくは過活動膀胱、またはそれらの任意の組合せを処置するための方法を部分的に対象としている。
【背景技術】
【０００４】
オピオイド受容体（ＯＲ）は、ほとんどの臨床用鎮痛剤を含む、モルヒネおよびモルヒネ様オピオイドの作用を介在する。分子的および薬理学的に異なる３つのオピオイド受容体のタイプ：δ、κおよびμが記載されている。さらに、各タイプは、サブタイプを有すると考えられている。これらのオピオイド受容体のタイプは、３つすべてが、細胞レベルで同一の作用機序を共有しているとみられる。例えば、オピオイド受容体の一定の活性化により、アデニル酸シクラーゼの阻害が引き起こされ、β−アレスチンが動員される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）は、多彩なＣＮＳ障害に対して、非中毒性処置になり得る標的として関心を集めてきた。最近の証拠は、ＤＯＲ活性化が、片頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、鬱病、不安およびいくつかの他の兆候の処置に有益になり得ることを示唆している。しかし、ＤＯＲアゴニストの中には、前臨床種において発作を引き起こし、ＤＯＲを標的とした選択的薬物の開発を妨げるものもある。したがって、これらのおよび他の状態を処置するために、ＤＯＲ調節因子を同定する必要がある。本明細書に記載されている本実施形態は、これらの必要性などを満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている化合物、もしくは本明細書に記載されている式の化合物、または医薬として許容されるその塩を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では：Ｂ１０４９、Ｂ０７０４、Ｂ０７０７、Ｂ０７２０、Ｂ０８７６、Ｂ１０７９、Ｂ１１４５、Ｂ１１９４、Ｂ１２０５、Ｂ１２１１、Ｂ１３６５およびＢ１４０１からなる群から選択される化合物、または医薬として許容されるその塩が提供される。いくつかの実施形態では、反対の立体化学が提供される。いくつかの実施形態では、ラセミ混合物が提供される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本実施形態は、対象において、疼痛、片頭痛（例えば一過性、慢性もしくは急性）、頭痛（例えば、一過性、慢性もしくは急性）、鬱病、不安、および／または過活動膀胱を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を、対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている状態を予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象における、大鬱病性障害、治療抵抗性不安、外傷後ストレス障害、糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、化学療法誘導神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛を処置および／もしくは予防するための方法、化学療法誘導神経障害の予防、化学療法誘導神経障害性疼痛、三叉神経痛、変形関節炎、関節リウマチを含む炎症性疼痛、レット症候群、自閉スペクトラム症、片頭痛、群発性頭痛の予防、緊急の頓挫療法、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性および慢性群発性頭痛の処置、一過性および慢性の群発性頭痛の処置または予防、シャルコーマリートゥース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、卒中、急性虚血症候群、虚血／再灌流傷害、物質乱用の治療介入、ならびに／またはアルコール乱用の処置が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を、対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１−１】実施例に従って製造した化合物を示し、ＬＣＭＳデータを含む図である。
【図１−２】図１−１の続き。
【図１−３】図１−２の続き。
【図１−４】図１−３の続き。
【図１−５】図１−４の続き。
【図１−６】図１−５の続き。
【図１−７】図１−６の続き。
【図１−８】図１−７の続き。
【図１−９】図１−８の続き。
【図１−１０】図１−９の続き。
【図１−１１】図１−１０の続き。
【図１−１２】図１−１１の続き。
【図１−１３】図１−１２の続き。
【図１−１４】図１−１３の続き。
【図１−１５】図１−１４の続き。
【図１−１６】図１−１５の続き。
【図１−１７】図１−１６の続き。
【図１−１８】図１−１７の続き。
【図１−１９】図１−１８の続き。
【図１−２０】図１−１９の続き。
【図１−２１】図１−２０の続き。
【図１−２２】図１−２１の続き。
【図１−２３】図１−２２の続き。
【図１−２４】図１−２３の続き。
【図１−２５】図１−２４の続き。
【図１−２６】図１−２５の続き。
【図１−２７】図１−２６の続き。
【図１−２８】図１−２７の続き。
【図１−２９】図１−２８の続き。
【図１−３０】図１−２９の続き。
【図１−３１】図１−３０の続き。
【図１−３２】図１−３１の続き。
【図１−３３】図１−３２の続き。
【図１−３４】図１−３３の続き。
【図１−３５】図１−３４の続き。
【図１−３６】図１−３５の続き。
【図１−３７】図１−３６の続き。
【図１−３８】図１−３７の続き。
【図１−３９】図１−３８の続き。
【図１−４０】図１−３９の続き。
【図１−４１】図１−４０の続き。
【図１−４２】図１−４１の続き。
【図１−４３】図１−４２の続き。
【図１−４４】図１−４３の続き。
【図１−４５】図１−４４の続き。
【図１−４６】図１−４５の続き。
【図１−４７】図１−４６の続き。
【図１−４８】図１−４７の続き。
【図１−４９】図１−４８の続き。
【図１−５０】図１−４９の続き。
【図１−５１】図１−５０の続き。
【図１−５２】図１−５１の続き。
【図１−５３】図１−５２の続き。
【図１−５４】図１−５３の続き。
【図１−５５】図１−５４の続き。
【図１−５６】図１−５５の続き。
【図１−５７】図１−５６の続き。
【図１−５８】図１−５７の続き。
【図１−５９】図１−５８の続き。
【図１−６０】図１−５９の続き。
【図１−６１】図１−６０の続き。
【図１−６２】図１−６１の続き。
【図１−６３】図１−６２の続き。
【図１−６４】図１−６３の続き。
【図１−６５】図１−６４の続き。
【図１−６６】図１−６５の続き。
【図１−６７】図１−６６の続き。
【図１−６８】図１−６７の続き。
【図１−６９】図１−６８の続き。
【図１−７０】図１−６９の続き。
【図１−７１】図１−７０の続き。
【図１−７２】図１−７１の続き。
【図１−７３】図１−７２の続き。
【図１−７４】図１−７３の続き。
【図１−７５】図１−７４の続き。
【図１−７６】図１−７５の続き。
【図１−７７】図１−７６の続き。
【図１−７８】図１−７７の続き。
【図１−７９】図１−７８の続き。
【図１−８０】図１−７９の続き。
【図１−８１】図１−８０の続き。
【図１−８２】図１−８１の続き。
【図１−８３】図１−８２の続き。
【図１−８４】図１−８３の続き。
【図１−８５】図１−８４の続き。
【図１−８６】図１−８５の続き。
【図１−８７】図１−８６の続き。
【図１−８８】図１−８７の続き。
【図１−８９】図１−８８の続き。
【図１−９０】図１−８９の続き。
【図１−９１】図１−９０の続き。
【図１−９２】図１−９１の続き。
【図１−９３】図１−９２の続き。
【図１−９４】図１−９３の続き。
【図１−９５】図１−９４の続き。
【図１−９６】図１−９５の続き。
【図１−９７】図１−９６の続き。
【図１−９８】図１−９７の続き。
【図１−９９】図１−９８の続き。
【図１−１００】図１−９９の続き。
【図１−１０１】図１−１００の続き。
【図１−１０２】図１−１０１の続き。
【図１−１０３】図１−１０２の続き。
【図１−１０４】図１−１０３の続き。
【図１−１０５】図１−１０４の続き。
【図１−１０６】図１−１０５の続き。
【図１−１０７】図１−１０６の続き。
【図１−１０８】図１−１０７の続き。
【図１−１０９】図１−１０８の続き。
【図１−１１０】図１−１０９の続き。
【図１−１１１】図１−１１０の続き。
【図１−１１２】図１−１１１の続き。
【図１−１１３】図１−１１２の続き。
【図１−１１４】図１−１１３の続き。
【図１−１１５】図１−１１４の続き。
【図１−１１６】図１−１１５の続き。
【図１−１１７】図１−１１６の続き。
【図１−１１８】図１−１１７の続き。
【図１−１１９】図１−１１８の続き。
【図１−１２０】図１−１１９の続き。
【図１−１２１】図１−１２０の続き。
【図１−１２２】図１−１２１の続き。
【図１−１２３】図１−１２２の続き。
【図１−１２４】図１−１２３の続き。
【図１−１２５】図１−１２４の続き。
【図１−１２６】図１−１２５の続き。
【図１−１２７】図１−１２６の続き。
【図１−１２８】図１−１２７の続き。
【図１−１２９】図１−１２８の続き。
【図１−１３０】図１−１２９の続き。
【図１−１３１】図１−１３０の続き。
【図１−１３２】図１−１３１の続き。
【図１−１３３】図１−１３２の続き。
【図１−１３４】図１−１３３の続き。
【図１−１３５】図１−１３４の続き。
【図１−１３６】図１−１３５の続き。
【図１−１３７】図１−１３６の続き。
【図１−１３８】図１−１３７の続き。
【図１−１３９】図１−１３８の続き。
【図１−１４０】図１−１３９の続き。
【図１−１４１】図１−１４０の続き。
【図１−１４２】図１−１４１の続き。
【図１−１４３】図１−１４２の続き。
【図１−１４４】図１−１４３の続き。
【図１−１４５】図１−１４４の続き。
【図１−１４６】図１−１４５の続き。
【図１−１４７】図１−１４６の続き。
【図１−１４８】図１−１４７の続き。
【図１−１４９】図１−１４８の続き。
【図１−１５０】図１−１４９の続き。
【図１−１５１】図１−１５０の続き。
【図１−１５２】図１−１５１の続き。
【図１−１５３】図１−１５２の続き。
【図１−１５４】図１−１５３の続き。
【図１−１５５】図１−１５４の続き。
【図１−１５６】図１−１５５の続き。
【図１−１５７】図１−１５６の続き。
【図１−１５８】図１−１５７の続き。
【図１−１５９】図１−１５８の続き。
【図１−１６０】図１−１５９の続き。
【図１−１６１】図１−１６０の続き。
【図１−１６２】図１−１６１の続き。
【図１−１６３】図１−１６２の続き。
【図１−１６４】図１−１６３の続き。
【図１−１６５】図１−１６４の続き。
【図１−１６６】図１−１６５の続き。
【図１−１６７】図１−１６６の続き。
【図１−１６８】図１−１６７の続き。
【図１−１６９】図１−１６８の続き。
【図１−１７０】図１−１６９の続き。
【図１−１７１】図１−１７０の続き。
【図１−１７２】図１−１７１の続き。
【図１−１７３】図１−１７２の続き。
【図１−１７４】図１−１７３の続き。
【図１−１７５】図１−１７４の続き。
【図１−１７６】図１−１７５の続き。
【図１−１７７】図１−１７６の続き。
【図１−１７８】図１−１７７の続き。
【図２−１】本明細書に記載され、実施例に参照した化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを示す図である。
【図２−２】図２−１の続き。
【図２−３】図２−２の続き。
【図２−４】図２−３の続き。
【図２−５】図２−４の続き。
【図２−６】図２−５の続き。
【図２−７】図２−６の続き。
【図２−８】図２−７の続き。
【図２−９】図２−８の続き。
【図２−１０】図２−９の続き。
【図２−１１】図２−１０の続き。
【図２−１２】図２−１１の続き。
【図２−１３】図２−１２の続き。
【図２−１４】図２−１３の続き。
【図２−１５】図２−１４の続き。
【図２−１６】図２−１５の続き。
【図２−１７】図２−１６の続き。
【図２−１８】図２−１７の続き。
【図２−１９】図２−１８の続き。
【図２−２０】図２−１９の続き。
【図２−２１】図２−２０の続き。
【図２−２２】図２−２１の続き。
【図２−２３】図２−２２の続き。
【図２−２４】図２−２３の続き。
【図２−２５】図２−２４の続き。
【図２−２６】図２−２５の続き。
【図２−２７】図２−２６の続き。
【図２−２８】図２−２７の続き。
【図２−２９】図２−２８の続き。
【図２−３０】図２−２９の続き。
【図２−３１】図２−３０の続き。
【図３】本開示の化合物は薬物乱用頭痛を処置するために効果的であることを示す図である。
【図４】本開示の化合物はオピオイド誘導痛覚過敏を処置するために効果的であることを示す図である。
【図５】本開示の化合物は薬物乱用頭痛の原因とはならないことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特に定義されていない限り、すべての技術および科学用語は、開示されている実施形態が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１２】
本明細書で使用されている、「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈が特に明らかに指示しない限り、「少なくとも１つの」または「１つまたはそれ以上の」を意味する。
【００１３】
本明細書で使用されている「約」という用語は、数値が近く、わずかに変化させても、開示されている実施形態の実践に有意に影響を与えないと考えられることを意味する。数字の限定が使用される場合、文脈により特に指示されない限り、「約」は、数値が±１０％変化することができ、開示されている実施形態の範囲内に留まることを意味する。
【００１４】
本明細書で使用されている「アシルアミノ」という用語は、アシル基（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）により置換されているアミノ基を意味する。アシルアミノの例は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3である。「低級アシルアミノ」という用語は、低級アシル基（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル）により置換されているアミノ基を指す。低級アシルアミノの例は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3である。
【００１５】
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合および２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は、炭素原子２から１０個の長さ、炭素原子２から８個の長さ、炭素原子２から６個の長さ、または炭素原子２から４個の長さである。
【００１６】
「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾオキシ」および「ピリミジニルオキシ」という用語は、それぞれ場合により置換されている、酸素原子を介して結合するアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはピリミジニル基をそれぞれ指す。例えば、「アルコキシ」という用語は、１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖−Ｏ−アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシなどを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルコキシ鎖は、炭素原子１から１０個の長さ、炭素原子１から８個の長さ、炭素原子１から６個の長さ、炭素原子１から４個の長さ、炭素原子２から１０個の長さ、炭素原子２から８個の長さ、炭素原子２から６個の長さまたは炭素原子２から４個の長さである。
【００１７】
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖である飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、１から２０個、２から２０個、１から１０個、２から１０個、１から８個、２から８個、１から６個、２から６個、１から４個、２から４個、１から３個、または２もしくは３個の炭素原子を含有し得る。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチルなどを含むが、それらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用されている「アルキルアミノ」という用語は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ基を意味する。アルキルアミノの例は、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3である。
【００１９】
本明細書で使用されている「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、二価アルキル連結基を意味する。アルキレン（またはアルキレニル）の例は、メチレンまたはメチレニル（−ＣＨ2−）である。
【００２０】
本明細書で使用されている「アルキルチオ」という用語は、１から６個の炭素原子を有する−Ｓ−アルキル基を意味する。アルキルチオ基の例は、−ＳＣＨ2ＣＨ3である。
【００２１】
本明細書で使用されている「アルキニル」という用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合および２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレンなどを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、炭素原子２から１０個の長さ、炭素原子２から８個の長さ、炭素原子２から６個の長さ、または炭素原子２から４個の長さである。
【００２２】
本明細書で使用されている「アミジノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2を意味する。
【００２３】
本明細書で使用されている「アミノ」という用語は、ＮＨ2を意味する。
【００２４】
本明細書で使用されている「アミノアルコキシ」という用語は、アミノ基により置換されているアルコキシ基を意味する。アミノアルコキシの例は、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2である。
【００２５】
本明細書で使用されている「アミノアルキル」という用語は、アミノ基により置換されているアルキル基を意味する。アミノアルキルの例は、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2である。
【００２６】
本明細書で使用されている「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2を意味する。
【００２７】
本明細書で使用されている「アミノアルキルチオ」という用語は、アミノ基により置換されているアルキルチオ基を意味する。アミノアルキルチオの例は、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2である。
【００２８】
本明細書で使用されている「両親媒性」という用語は、個別の疎水性および親水性領域を有する三次元構造を意味する。両親媒性化合物は、適切には、疎水性および親水性要素の両方の存在を有する。
【００２９】
本明細書で使用されている、「動物」という用語は、ヒトならびに野生動物、家畜および農用動物のようなヒト以外の脊椎動物を含むが、それらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用されている「拮抗する」または「拮抗すること」という用語は、デルタオピオイド受容体の活性のような効果を低下させる、または完全に排除することを意味する。
【００３１】
本明細書で使用されている、化合物の「抗受容体有効量」という語句は、化合物の抗受容体有効性により測定できる。いくつかの実施形態では、抗受容体有効量は、受容体の活性を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害する。いくつかの実施形態では、「抗受容体有効量」は、化合物が、デルタオピオイド受容体の少なくとも１つの効果を低下させるまたは排除する「治療有効量」でもある。いくつかの実施形態では、この効果は、ベータ−アレスチン効果である。いくつかの実施形態では、この効果は、Ｇ−タンパク質により介在される効果である。
【００３２】
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、単環式、二環式または多環式（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６から２０個の炭素原子または６から１０個の炭素原子を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルなどを含むが、それらに限定されない。アリール基の例は：
【化１】
2018527354.tif 000002
【化２】
2018527354.tif 000003
を含むが、それらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用されている「アリールアルキル」という用語は、アリールにより置換されているＣ1〜6アルキルを意味する。
【００３４】
本明細書で使用されている「アリールアミノ」という用語は、アリール基により置換されているアミノ基を意味する。アリールアミノの例は、−ＮＨ（フェニル）である。
【００３５】
本明細書で使用されている「アリーレン」という用語は、アリール連結基、すなわち、分子において、ある基を別の基に連結するアリール基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用されている「癌」という用語は、悪性腫瘍の発症または進行、ならびに転移を伴う一連の病理学的症状を意味する。
【００３７】
本明細書で使用されている「カルバモイル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2を意味する。
【００３８】
本明細書で使用されている「炭素環」という用語は、場合により、環の一部としてＯ、ＳまたはＮ原子を含有する、５または６員の飽和または不飽和環状環を意味する。炭素環の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ−１，３−ジエン、フェニルおよび上で挙げられているヘテロ環のいずれかを含むが、それらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用されている「担体」という用語は、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を意味し、化合物はこれとともに投与される。医薬担体は、水、および、落花生油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油などのような石油、動物油、植物油または合成起源油を含む油のような液体であってよい。医薬担体は、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、滑石、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってもよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤も使用してよい。
【００４０】
本明細書で使用されている、「化合物」という用語は、本明細書に記載されている化合物の立体異性体、互変異性体および同位体すべてを意味する。
【００４１】
本明細書で使用されている、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」のような、含むことの任意の形態）、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」のような、有することの任意の形態）、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」のような、含むことの任意の形態）、または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」のような、含有することの任意の形態）という用語は、包括的であり、または制約がなく、追加の、挙げられていない要素または方法の工程を排除しない。
【００４２】
本明細書で使用されている「接触させること（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系において２つの要素を１つにすることを意味する。例えば、δ−オピオイド化合物と、個体または患者または細胞に対するδ−オピオイド受容体を「接触させること」は、ヒトのような個体または患者に化合物を投与すること、ならびに、例えば、δ−オピオイド受容体を含有する細胞調製物または精製調製物を含有するサンプル中に化合物を導入することを含む。
【００４３】
本明細書で使用されている「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味する。
【００４４】
本明細書で使用されている「シクロアルキル」という用語は、２０個までの環形成炭素原子を含有する環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む、非芳香族環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基は、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系のような単環式または多環式環系を含み得る。いくつかの実施形態では、多環式環系は、２、３または４つの縮合環を含む。シクロアルキル基は、３から１５個、３から１０個、３から８個、３から６個、４から６個、３から５個または５もしくは６個の環形成炭素原子を含有し得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、場合によりオキソまたはスルフィドにより置換することができる。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどを含むが、それらに限定されない。シクロアルキル環に縮合される（それと共通の結合を有する）、１つまたはそれ以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体など（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルまたは１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）も、シクロアルキルの定義に含まれる。
【００４５】
本明細書で使用されている「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルにより置換されているＣ1〜6アルキルを意味する。
【００４６】
本明細書で使用されている「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ１から６個の炭素原子を有するアルキル基２個により置換されているアミノ基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用されている「ジアザミノ」という用語は、−Ｎ（ＮＨ2）2を意味する。
【００４８】
本明細書で使用されている「表面的に両親媒性」または「表面的な両親媒性」という用語は、極性および非極性側鎖を、構造または分子の反対の面または別の領域へと隔離する立体配座（複数可）をとる極性（親水性）および非極性（疎水性）側鎖を有する化合物を意味する。
【００４９】
本明細書で使用されている「グアニジノ」という用語は、−ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2を意味する。
【００５０】
本明細書で使用されている「ハロ」という用語は、ハロゲン基を意味し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むが、それらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用されている「ハロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例はＯＣＦ3である。
【００５２】
本明細書で使用されている「ハロアルキル」という用語は、１つまたはそれ以上のハロゲン置換基を有するＣ1〜6アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＣｌ3、ＣＨＣｌ2、ＣＨ2ＣＦ3などを含むが、それらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、２０個までの環形成原子（例えば、Ｃ）を有し、硫黄、酸素または窒素のような少なくとも１個のヘテロ原子環員（環形成原子）を有する芳香族ヘテロ環を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも１個またはそれ以上のヘテロ原子の環形成原子を有し、このそれぞれは、独立して、硫黄、酸素または窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３から２０個の環形成原子、３から１０個の環形成原子、３から６個の環形成原子または３から５個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、２から１４個の炭素原子、２から７個の炭素原子または５もしくは６個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基は、単環式および多環式（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル（インドール−３−イルのような）、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピラニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアントレニル、ピラゾリル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フェノキサジニル基などを含むが、それらに限定されない。適切なヘテロアリール基は、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジンおよび２−アミノピリジンを含む。
【００５４】
本明細書で使用されている「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基により置換されているＣ1〜6アルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書で使用されている「ヘテロアリールアミノ」という用語は、ヘテロアリール基により置換されているアミノ基を意味する。ヘテロアリールアミノの例は、−ＮＨ−（２−ピリジル）である。
【００５６】
本明細書で使用されている「ヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール連結基、すなわち、分子中のある基を別の基に連結するヘテロアリール基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用されている「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」という用語は、５から７員の単環式もしくは二環式、または７から１０員の二環式ヘテロ環式環系であって、この環系の環のいずれかが、飽和または不飽和であってよく、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子からなり、ヘテロ原子ＮおよびＳは、場合により酸化することができ、ヘテロ原子Ｎは、場合により四級化することができるものを意味し、上で定義されているヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。１もしくは２個の窒素原子と組み合わせた、１個の酸素もしくは硫黄、１から３個の窒素原子または１個の酸素もしくは硫黄を含有する環は、特に有用である。ヘテロ環式環は、安定な構造を生み出す任意のヘテロ原子または炭素原子に付着することができる。ヘテロ環式基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルを含むが、それらに限定されない。モルホリノは、モルホリニルと同一である。
【００５８】
本明細書で使用されている「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む２０個までの環形成原子を有する非芳香族ヘテロ環であって、１個またはそれ以上の環形成炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳ原子のようなヘテロ原子により置き換えられているものを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、縮合、架橋もしくはスピロ系）であってよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１から２０個の炭素原子または３から２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３から１４個の環形成原子、３から７個の環形成原子または５もしくは６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１から４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０から３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０から２個の三重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン−２−オン−３−イルなどを含むが、それらに限定されない。さらに、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、場合により、オキソまたはスルフィドにより置換することができる。例えば、環形成Ｓ原子は、１または２個のオキソにより置換することができる（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2を形成する）。別の例では、環形成Ｃ原子は、オキソにより置換することができる（カルボニルを形成する）。ピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジルならびにインドレン、イソインドレン、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル、イソインドリン−１−オン−３−イルおよび３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３イル基のようなヘテロ環のベンゾ誘導体を含むが、それらに限定されない、非芳香族ヘテロ環式環に縮合している（それと共通の結合を有する）１つまたはそれ以上の芳香族環を有する部分も、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、場合により、オキソまたはスルフィドにより置換することができる。
【００５９】
本明細書で使用されている、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルにより置換されているＣ1〜6アルキルを指す。
【００６０】
本明細書で使用されている「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００６１】
本明細書で使用されている「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、ヒドロキシル基により置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシルアルキルの例は、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含むが、それらに限定されない。
【００６２】
本明細書で使用されている、「個体」または「患者」という用語は、互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたはヒトのような霊長類のような哺乳動物を含む任意の動物を意味する。
【００６３】
本明細書で使用されている、酵素活性または受容体活性のような「活性を阻害すること」という語句は、酵素、またはδ−オピオイド受容体のような受容体の活性を任意の測定可能な量、低下させることを意味する。
【００６４】
本明細書で使用されている、「それを必要とする」という語句は、動物または哺乳動物が、特定の方法または処置の必要性を有すると識別されることを意味する。いくつかの実施形態では、この識別は、任意の診断手段によるものであってよい。本明細書に記載されている方法および処置のいずれかにおいて、動物または哺乳動物は、それを必要とすることがある。いくつかの実施形態では、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害または状態が流行している環境にある、または環境に移ることになる。
【００６５】
本明細書で使用されている、「ｉｎ  ｓｉｔｕでゲル化可能な」という語句は、眼の外部において、眼または涙液と接触する際にゲルを形成する低粘度の液体だけではなく、眼に投与された際の粘度の実質的な上昇またはゲルの硬化を呈する、半流体およびチキソトロピックゲルのような、さらに粘性のある液体も包括することを意味する。
【００６６】
本明細書で使用されている、「ＸからＹの整数」という語句は、終点を含む任意の整数を意味する。例えば、「ＸからＹの整数」という語句は、１、２、３、４または５を意味する。
【００６７】
本明細書で使用されている「単離した」という用語は、本明細書に記載されている化合物が、（ａ）植物もしくは細胞のような天然供給源、または（ｂ）従来技術によるような合成有機化学反応混合物の、他の成分から分離されていることを意味する。
【００６８】
本明細書で使用されている「哺乳動物」という用語は、げっ歯類（すなわち、マウス、ラットまたはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタまたはヒトを意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００６９】
本明細書で使用されている、「Ｎ−アルキル」という用語は、アミン基で置換されているアルキル鎖を指す。非限定的な例は、
【化３】
2018527354.tif 000004
などを含むが、それらに限定されない。アルキル鎖は、直鎖、分枝鎖、環状またはそれらの任意の組合せであってよい。いくつかの実施形態では、アルキルは、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３または１〜２個の炭素を含む。
【００７０】
本明細書で使用されている「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2を意味する。
【００７１】
本明細書で使用されている、「ｎ員の」という用語は、ｎが整数である場合、典型的には、ある部分における環形成原子の数について記載し、この場合、環形成原子の数がｎである。例えば、ピリジンは、６員のヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員のヘテロアリール環の例である。
【００７２】
本明細書で使用されている、「眼に許容される」という語句は、処置した眼、またはそれらの機能、または処置される対象の全般的健康に対して持続的な有害作用を有さないことを意味する。しかし、若干の刺激または「刺すような」感覚のような過渡効果は、薬物の局所的な眼適用に一般的であり、そのような過渡効果の存在は、本明細書で定義されている「眼に許容される」該組成物、製剤または原料（例えば賦形剤）と矛盾しないことが認識されるであろう。
【００７３】
本明細書で使用される「場合により置換されている」という語句は、置換が、場合によるものであり、したがって非置換および置換されている原子ならびに部分の両方を含むことを意味する。「置換されている」原子または部分は、指定されている原子または部分上の任意の水素が、指示されている置換基から選択したもので置き換えられることを示すが、但し、指定されている原子または部分の通常の価を超えず、置換により、安定な化合物が生じることを条件とする。例えば、メチル基が、場合により置換されている場合、その結果、炭素原子上の３個の水素原子を置換基で置き換えることができる。
【００７４】
本明細書で使用されている「医薬として許容される」という語句は、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適している、適切な医学的判断の範囲内である化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。いくつかの実施形態では、「医薬として許容される」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦または州政府の規制当局の承認を受けていること、または米国薬局方または他の一般に認識されている薬局方に掲載されていることを意味する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物の塩は、医薬として許容されるその塩である。本明細書で使用されている「医薬として許容される塩（複数可）」という語句は、酸性基または塩基性基の塩を含むが、それに限定されない。塩基性である化合物は、本質的に、様々な無機酸および有機酸と幅広い塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の医薬として許容される酸付加塩を製造するために使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものであり、この塩は、硫酸塩、チオ硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、炭酸水素塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ナパジシル酸塩、トシル酸塩、ベシル酸塩、オルトリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含むが、それらに限定されない。アミノ部分を含む化合物は、上で言及された酸に加えて様々なアミノ酸とともに医薬として許容される塩を形成し得る。酸性である化合物は、本質的に、様々な薬理学的に許容されるカチオンと、塩基性塩を形成することが可能である。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩を含むが、それらに限定されない。本発明は、本明細書に記載されている化合物の第四級アンモニウム塩も含み、この場合、化合物は、１つまたはそれ以上の第三級アミン部分を有する。
【００７６】
本明細書で使用されている「フェニル」という用語は、−Ｃ6Ｈ5を意味する。フェニル基は、非置換であってもよく、１個、２個または３個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
本明細書で使用されている「プロドラッグ」という用語は、公知の直接作動薬の誘導体を意味し、この誘導体は、薬物と比較して、送達特性および治療的価値が向上しており、酵素的または化学的プロセスにより活性な薬物に変換される。
【００７８】
本明細書で使用されている「精製した」という用語は、単離した場合、単離物は、単離物の重量に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の、本明細書に記載されている化合物を含有することを意味する。
【００７９】
本明細書で使用されている、「第四級アンモニウム塩」という語句は、１つまたはそれ以上の第三級アミン部分を有する、開示されている化合物の誘導体であって、親化合物における少なくとも１つの第三級アミン部分は、アルキル化、例えばメチル化またはエチル化を介して、第三級アミン部分を第四級アンモニウムカチオンに変換することにより（また、カチオンはＣｌ-、ＣＨ3ＣＯＯ-およびＣＦ3ＣＯＯ-のようなアニオンの平衡化により）改変されているものを意味する。
【００８０】
本明細書で使用されている「セミカルバゾン」という用語は、＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2を意味する。
【００８１】
本明細書で使用されている、「可溶化剤」という語句は、薬物のミセル溶液または真溶液を形成させる作用剤を意味する。
【００８２】
本明細書で使用されている「溶液／懸濁液」という用語は、活性剤の第１の部が、溶液に存在し、活性剤の第２の部が、液体マトリックスに懸濁液として微粒子形態で存在する液体組成物を意味する。
【００８３】
本明細書で使用されている、「実質的に単離した」という語句は、化合物が、形成または検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。
【００８４】
本明細書で使用されている、「適切な置換基」または「置換基」という語句は、本明細書に記載されている化合物またはそれらの製造に有用な中間体の合成または医薬的有用性を無効にしない基を意味する。適切な置換基の例は：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ5〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ6アリールオキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ6アリール）、−Ｎ（Ｃ5〜Ｃ6アリール）2、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ5〜Ｃ6）アリール）、−ＣＯ2（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）および−ＣＯ2（（Ｃ5〜Ｃ6）アリール）を含むが、それらに限定されない。当業者は、本明細書に記載されている化合物の安定性、ならびに薬理学的活性および合成活性に基づいて適切な置換基を容易に選択できる。
【００８５】
本明細書で使用されている、「治療有効量」という語句は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められる生物学的反応または薬物反応を引き出す活性化合物または医薬品の量を意味する。治療効果は、処置される障害、または望ましい生物学的効果によって決まる。そのようにして、治療効果は、障害を伴う症状の重症度の低下させることができ、かつ／または障害の進行を（部分的もしくは完全に）阻害することができ、または障害もしくは副作用の処置、治癒、予防または排除を改善することができる。治療反応を引き出すのに必要とされる量は、対象の年齢、健康状態、体格および性別に基づいて決定される。理想的な量は、処置に対する対象の反応のモニタリングにも基づいて決定される。
【００８６】
本明細書で使用されている、「処置する」「処置した」または「処置すること」という用語は、望ましくない生理学的状態、障害もしくは疾患を遅延させる（弱める）こと、または有益もしくは望ましい臨床的結果を得ることが目的である治療的処置および予防的手段の両方を意味する。本発明の目的に関して、有益または望ましい臨床的結果は、症状の緩和；状態、障害または疾患の規模の縮小；状態、障害または疾患の状況の安定化（すなわち、悪化しない）；発症の遅延または状態、障害もしくは疾患の進行の遅延；検出可能か不可能かを問わない、状態、障害もしくは疾患の状況の回復または軽減（部分的かまたは全体かを問わない）；必ずしも患者により識別できるとは限らない、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの回復；または、状態、障害もしくは疾患の良化もしくは改善を含むが、それらに限定されない。処置は、過剰レベルの副作用なしで臨床的に有意な反応を引き出すことを含む。処置は、処置を受けなかった場合に予想される生存率と比較した、生存率の延長も含む。したがって、「疼痛の処置」または「疼痛を処置すること」は、本明細書に記載されている疼痛または他の状態に関連する主な現象または二次的症状のいずれかを緩和する、または回復させる活性を意味する。
【００８７】
本明細書で使用されている「ウレイド」という用語は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ2を意味する。
【００８８】
本明細書における様々な箇所で、化合物の置換基は、群または範囲で開示され得る。具体的には、実施形態は、そのような群および範囲のメンバーの、個々のあらゆるサブコンビネーションを含むことが意図されている。例えば、「Ｃ1〜6アルキル」という用語は、具体的には、メチル、エチル、プロピル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキルおよびＣ6アルキルを個々に開示することが意図されている。
【００８９】
変数が１回超現れる化合物に関しては、各変数は、変数を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であってよい。例えば、ある構造が、同一の化合物に同時に存在する２つのＲ基を有すると記載されている場合、２つのＲ基は、Ｒについて定義されているマーカッシュ群から選択される異なる部分を表し得る。別の例では、場合により複数の置換基が、例えば、
【化４】
2018527354.tif 000005
の形態で指定されている場合、その結果、置換基Ｒは、環の上にｓ個出現することができ、Ｒはそれぞれの出現において異なる部分であり得ることが理解される。さらに、上の例において、変数Ｔ1は、Ｔ1がＣＨ2、ＮＨなどである場合のように、水素を含むと定義され、Ｈのいずれかを置換基で置き換えることができる。
【００９０】
本明細書に記載されているある特徴は、明確にするために別の実施形態の文脈にも記載されており、単一の実施形態において組み合わせても示されることがさらに理解される。反対に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈に記載されている様々な特徴は、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションでも示される。
【００９１】
本発明は、適用可能な場合は、本発明の化合物の立体異性体、ジアステレオ異性体および光学立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用を包含することが理解される。さらに、本発明の化合物の立体異性体、ジアステレオ異性体および光学立体異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内であることが理解される。非限定的な例示として、混合物は、ラセミ化合物であってもよく、または混合物は、ある特定の立体異性体を、他のものに対して不均等な比率で含んでもよい。さらに、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオ異性体および光学立体異性体（エピマーのような）としても示される。
【００９２】
本明細書に記載されている化合物は、不斉（例えば、１つまたはそれ以上の立体中心を有する）であってよい。鏡像異性体およびジアステレオ異性体のようなすべての立体異性体は、特に指示がない限り、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。不斉置換炭素原子を含有する化合物は、光学活性またはラセミ体として単離できる。ラセミ混合物の分解、または立体選択的合成による方法のような、光学活性出発原料から光学活性体を製造する方法は、当業界で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体の多くは、本明細書に記載されている化合物にも存在し得、そのような安定な異性体すべてが本発明で計画されている。化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体も、本発明の範囲内に含まれ、異性体の混合物として単離でき、または異性体型として分離できる。立体異性または幾何学的異性が可能な化合物が、特定のＲ／Ｓまたはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ立体配置に言及していない構造または名称で指定されている場合、そのような異性体すべてが計画されることが意図されている。
【００９３】
化合物のラセミ混合物の分割は、例えば、キラルＨＰＬＣ、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶化を含む、当業界で公知の多数の方法のいずれによっても実行できる。分別再結晶化法に適切な分割剤は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤおよびＬ形態のような光学活性酸、ならびにβ−カンファースルホン酸のような様々な光学活性カンファースルホン酸を含むが、それらに限定されない。分別結晶方法に適している他の分割剤は、α−メチルベンジルアミン（例えばＳおよびＲ形態、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性的に純粋な形態を含むが、それらに限定されない。ラセミ混合物の分割も、光学的活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上の溶出により実行できる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者が決定することができるる。
【００９４】
化合物は、互変異性型も含み得る。互変異性型は、プロトンの移動に付随して、単結合を、隣接する二重結合と交換することから生じる。互変異性型は、同一の実験式および全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例は、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびに、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドールならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールを含むが、それらに限定されない、プロトンがヘテロ環式系の２つまたはそれ以上の位置を占めることができる環状体を含むが、それらに限定されない。互変異性型は、平衡であってもよく、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていてもよい。
【００９５】
化合物は、水和物および溶媒和物、ならびに無水物および非溶媒和物形態も含む。
【００９６】
化合物は、中間体または最終化合物において発生するすべての原子の同位体も含み得る。同位体は、同一の原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素および重水素を含む。
【００９７】
いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、実質的に単離される。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が多い組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。化合物およびその塩を単離する方法は、当業界における慣例である。
【００９８】
開示されている化合物が適切であるが、他の官能基を化合物に組み込むことができ、類似した結果が期待される。特に、チオアミドおよびチオエステルは、きわめて類似した性質を有することが予想される。芳香族環の間の距離は、化合物の幾何学的パターンに影響を及ぼし得、この距離は、可変長の脂肪族鎖を組み込むことにより変化し得、この脂肪族鎖は、場合により置換され得る、または、アミノ酸、ジカルボン酸もしくはジアミンを含み得る。化合物内のモノマーの間の距離、および相対的な配向も、アミド結合を、さらなる追加の原子を有する代用物で置き換えることによって変化し得る。したがって、カルボニル基をジカルボニルで置き換えることにより、モノマーの間の距離およびジカルボニル単位の傾向が変わって、２つのカルボニル部分が反対の配置をとり、化合物の周期性が変わる。ピロメリット酸無水物は、化合物の立体配座および物理的特性を変え得る単純なアミドの連結への、さらに別の代替物を表す。近代的な固相有機化学の方法（Ｅ．ＡｔｈｅｒｔｏｎおよびＲ．Ｃ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ  Ｏｘｆｏｒｄ  １９８９年）は、今般、分子量が５，０００ダルトンに近いホモ分散性化合物の合成を可能にしている。他の置換パターンにも等しく有効である。
【００９９】
化合物は、プロドラッグと呼ばれる誘導体も含む。
【０１００】
アミン官能基を含有する化合物は、Ｎ−オキシドも形成できる。アミン官能基を含有する化合物への本明細書での言及は、Ｎ−オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１個または１個超の窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの例は、窒素含有ヘテロ環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドを含む。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で処理することにより形成され得る（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）。
【０１０１】
様々な化合物およびその塩の実施形態が示される。変数が具体的に挙げられていない場合、変数は、特に注記されている場合、または文脈によって指示されている場合を除き、本明細書に記載されている任意の選択肢であってよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ１またはＩ−ｂ、Ｉｂ−１またはＩｂ−２を有する化合物、または医薬として許容されるその塩：
【化５】
2018527354.tif 000006
【化６】
2018527354.tif 000007
［式中、
ＢＢは、
【化７】
2018527354.tif 000008
のようなシクロアルキル、ヘテロ環、イミダゾールであり、
Ｚは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）2またはＯであり；
Ｒ35は、保護基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ81b、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｒ63Ｒ64、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6ハロアルケニル、−（ＣＨ2）nＲ65、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6エステル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ6環状エーテル、または場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ36は、不存在、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣＦ3、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＯＲ75であり；式中Ｒ75は、Ｈまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ37は、不存在、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣＦ3、場合により置換されているスルホンアミド、場合により置換されている環状スルホンアミド、−（ＣＨ2）q−Ｒ38、−ＮＨ−（ＣＨ2）q−Ｒ38、−Ｓ−（ＣＨ2）q−Ｒ38、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ38または−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｒ38、
【化８】
2018527354.tif 000009
であり；
Ｒ38は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＲ66、Ｓ（Ｏ）2Ｒ67
【化９】
2018527354.tif 000010
場合により置換されているシクロアルキル、−（ＣＨ2）pＲ65または場合により置換されているヘテロ環であり；
またはＲ37は、−（ＣＨ2）q−Ｒ38であり、またはＲ36およびＲ37は、フェニル環に縮合しているヘテロ環を形成し；
Ｒ41は、存在しないか、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであるが、但しＺが、Ｓ、ＯもしくはＳ（Ｏ）2である場合、Ｒ41は存在せず；またはＺがＣである場合、Ｚを隣接する炭素に接続する結合は二重結合であり、Ｒ41は、Ｈであることを条件とし、
Ｒ34は、
【化１０】
2018527354.tif 000011
【化１１】
2018527354.tif 000012
であり、
式中、
Ｒ39は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ40は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロまたはアルコキシであり；
Ｒ42は、存在しないか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、自らに付着している原子を含む炭素環のメンバーまたは＝Ｏであり；
Ｘaは、ＣもしくはＯであるが、但し、ＸaがＯである場合、Ｒ42は存在しないことを条件とし；
Ｘbは、ＳまたはＯであり；
Ｘcは、ＣまたはＮであり；
Ｒ43は、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ45Ｒ46、
【化１２】
2018527354.tif 000013
であり、
式中：Ｒ44は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ45は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ46は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ47は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ48は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ49は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ50は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ51は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ52は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ53は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ55は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ56は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ57は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ58は、存在しないか、またはＨであり；
Ｒ59は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ60は、ＨまたはＮ（Ｒ54）2であり；
各Ｒ54は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ61は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、ｇｅｍ−ジメチル、シクロプロピルスピロ環またはＣＦ3であり；
Ｒ62は、存在しないか、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ63およびＲ64は、独立して、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）vＲ65、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；またはＲ63およびＲ64は一緒になって、Ｒ63およびＲ64に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
各Ｒ65は、独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ65A、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、場合により置換されている窒素、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているイミダゾリジニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ65Aは、フェニルまたはＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキルであり；
Ｒ66は、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ63Ｒ64、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）wＲ65、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ67は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖または非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ81aおよびＲ82aは、それぞれ独立して、Ｈまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81bは、Ｈまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｚは、１または２であり、
各ｎ、ｐ、ｖ、ｗおよびｑは、独立して、０〜６の整数である］が、提供される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ81bはｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、ｚは１である。いくつかの実施形態では、ｚは２である。いくつかの実施形態では、ｚが２である場合、Ｒ61の１つはＨである。いくつかの実施形態では、ｚが２である場合、Ｒ61の１つはメチルである。いくつかの実施形態では、ｚが２である場合、Ｒ61のそれぞれは、独立して、メチルまたはｇｅｍ−ジメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ61は同一である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ35は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ76であり、式中、Ｒ76は、場合により
置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ76はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ35は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、−ＣＨ2Ｒ76または−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ76であり、式中、Ｒ76は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているケトン、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6ハロアルケニルまたは場合により置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ76は、場合により置換されているシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ76は、ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ76は、２，２−ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ76は、Ｃ2ハロ置換アルケニルである。置換は、モノまたはジ置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ76は−Ｃ＝ＣＦ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ76は、場合により置換されているピロールまたは場合により置換されているアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ76は、
【化１３】
2018527354.tif 000014
である。いくつかの実施形態では、Ｒ76は、シクロプロピル、ハロ置換シクロプロピル、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲXAであり、式中、ＲXAは、場合により置換されているフェニル、または場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキルである。
【０１０５】
本明細書で使用されている、「Ｒ36およびＲ37は、フェニル環に縮合しているヘテロ環を形成する」という語句は、縮合環構造を生じる構造を指す。そのような構造の非限定的な例は、
【化１４】
2018527354.tif 000015
などを含む。いくつかの実施形態では、縮合環は、酸素の有無を問わず、本明細書で示されている６員環である。いくつかの実施形態では、縮合環は芳香族である。いくつかの実施形態では、縮合環は非芳香族である。例えば、縮合環は、
【化１５】
2018527354.tif 000016
を含むが、それらに限定されない構造を形成し得る。他の非限定的な例は、ベンゾフランおよびベンゾピランを含む。この構造は、残留した化合物についての文脈において、以下の式：
【化１６】
2018527354.tif 000017
を使用しても表される。これらは非限定的な例である。そのような構造の例は、図１でも示されている。ヘテロ原子が変化し得るように、融合の場所は変化し得る。例えば、この例で示されている酸素原子は、窒素であってもよい。さらに、環構造は置換されていてよい。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物または医薬として許容されるその塩は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ：
【化１７】
2018527354.tif 000018
【化１８】
2018527354.tif 000019
を有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物または医薬として許容されるその塩は、ＶＩの式：
【化１９】
2018527354.tif 000020
を有する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物または医薬として許容されるその塩は、式ＶＩＩまたはＶＩＩａ：
【化２０】
2018527354.tif 000021
を有する。
【０１０９】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、ＺはＯである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＺはＯであり、Ｒ41は存在しない。
【０１１０】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ37はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ37は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｒ37がハロである場合、ＺはＯであり、Ｒ41は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｒ37は、場合により置換されていてよいアルコキシである。いくつかの実施形態では、ｚは１である。
【０１１１】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、ｑは０である。いくつかの実施形態では、ｑは１〜４である。
【０１１２】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ38は、存在しないか、またはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ38はハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ38は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ38は、ＯＲ66、Ｓ（Ｏ）2Ｒ67、
【化２１】
2018527354.tif 000022
場合により置換されているシクロアルキル、−（ＣＨ2）pＲ65または場合により置換されているヘテロ環である。
【０１１３】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ34は、
【化２２】
2018527354.tif 000023
である。いくつかの実施形態では、Ｒ34は、
【化２３】
2018527354.tif 000024
である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ34は、
【化２４】
2018527354.tif 000025
である。いくつかの実施形態では、Ｒ34が
【化２５】
2018527354.tif 000026
である場合、ＺはＯである。いくつかの実施形態では、Ｒ34は、
【化２６】
2018527354.tif 000027
であり、式中、Ｒ77およびＲ78は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、またはＲ77およびＲ78は、Ｒ77およびＲ78が結合している炭素を含む、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成する。
【０１１５】
式Ｉ、ＩａもしくはＩｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａまたは本明細書に記載されている他の任意の式の化合物、または医薬として許容されるその塩のいくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載されている化合物からなる群から選択される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａまたはＶＩＩＩ−ｂ：
【化２７】
2018527354.tif 000028
を有する化合物または医薬として許容されるその塩
［式中：
Ｒ79は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ80は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81は、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ2であり；
Ｒ82は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ83は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ84は、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールである］が提供される。
【０１１７】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａもしくはＶＩＩＩ−ｂを有する化合物、または医薬として許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ79は、メチルまたはエチルであり、他の変数は記載されている通りである。式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａもしくはＶＩＩＩ−ｂを有する化合物、または医薬として許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ80はＣ2、Ｃ3またはＣ4アルキルであり、他の変数は記載されている通りである。式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａもしくはＶＩＩＩ−ｂを有する化合物、または医薬として許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ81は、ＯまたはＳであり、他の変数は記載されている通りである。式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａもしくはＶＩＩＩ−ｂを有する化合物、または医薬として許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ82は、メチルまたはエチルであり、他の変数は記載されている通りである。式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａもしくはＶＩＩＩ−ｂを有する化合物、または医薬として許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ83はＣ2アルキルであり、他の変数は記載されている通りである。式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａもしくはＶＩＩＩ−ｂを有する化合物、または医薬として許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ84は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピロールまたは場合により置換されているピロリジンであり、他の変数は、本明細書に記載されている通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ84は、
【化２８】
2018527354.tif 000029
である。式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａまたはＶＩＩＩ−ｂを有する化合物、または医薬として許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ79はメチルであり、Ｒ80はＣ2アルキルであり、Ｒ81はＯであり、Ｒ82はメチルであり、Ｒ83はＣ2アルキルであり、Ｒ84は
【化２９】
2018527354.tif 000030
である。
【０１１８】
本明細書に記載されている化合物は、任意の方法に従って製造できる。本明細書に記載されている化合物の製造に使用される方法の例は、本明細書で示される。当業者は、本開示において特に範例とならない化合物を得る手順を、不要な実験を行わずに改変してよい。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、図１で例証され、および範例となる化合物、また、本明細書または本開示の実施例セクションにおける表に記載されている化合物から選択される。本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されているスキームに従って合成できる。スキームは、本明細書に記載されている化合物を製造するために、必要な場合は容易に改変できる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ００、式Ｉ００Ａ、式Ｉ００Ｂもしくは式Ｉ００Ｃ：
【化３０】
2018527354.tif 000031
【化３１】
2018527354.tif 000032
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩を提供する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ100、Ｒ200およびＲ1400は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているピリミジン、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているピラゾール、場合により置換されているイソオキサゾール、場合により置換されているピリジノン、場合により置換されている−ＣＨ2−ピリジノン、場合により置換されているアリール、ハロ，−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ300、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ300、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ300Ｒ400、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ300、−ＯＲ300、−（ＣＨ2）nＲ500、＝Ｏまたは
【化３２】
2018527354.tif 000033
である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1500は、存在しないか、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、保護基またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ81bであり、式中、Ｒ81bは、Ｈまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ81bはｔ−ブチルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1500が存在しない場合、Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｒ700Ｒ800、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）nＲ500、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニル、または場合により置換されているピペリジルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ1500がＣ2〜Ｃ6アルケニルである場合、Ｒ600はＣ2〜Ｃ6アルケニルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ300およびＲ400は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｒ700Ｒ800、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）nＲ500、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；またはＲ300およびＲ400は一緒になって、Ｒ300およびＲ400に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、または５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1200は、独立して、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｒ700Ｒ800、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）nＲ500、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；またはＲ300およびＲ400は一緒になって、Ｒ300およびＲ400に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、または５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ500は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ700Ｒ800、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテ
ロアリール、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ700およびＲ800は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）nＲ500、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニル、または場合により置換されているピペリジルであり；またはＲ700およびＲ800は一緒になって、Ｒ700およびＲ800に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、または５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ900は、存在しないか、Ｈ、ハロアルキル、−ＯＲ300、または
【化３３】
2018527354.tif 000034
場合により置換されているシクロアルキル、−（ＣＨ2）pＲ500または場合により置換されているヘテロ環である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1100は、Ｈ、ハロまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ1300は、結合、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1400は、場合により置換されているピリジノンまたは場合により置換されている−ＣＨ2−ピリジノンである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、各ｎ、ｐおよびｙは、独立して、０〜６の整数である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、各Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00は、独立して、Ｃ、ＮまたはＯである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、各Ｒe00、Ｒf00およびＲg00は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏであるか、または存在しない。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、各Ｚ100、Ｚ200およびＺ300は、独立して、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯである。
【０１３７】
但し、いくつかの実施形態では、化合物、または医薬として許容されるその塩が、
【化３４】
2018527354.tif 000035
【化３５】
2018527354.tif 000036
ではないことを条件とする。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、化合物、または医薬として許容されるその塩は：
【化３６】
2018527354.tif 000037
からなる群から選択される。
【０１３９】
化合物は、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている他の化合物を製造するために使用できる。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ００Ｄまたは式Ｉ００Ｅ：
【化３７】
2018527354.tif 000038
を有する化合物またはその塩
［式中：Ｒ100、Ｒ200、Ｒ600、Ｒ900およびＲ1500は、本明細書に記載されており、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣであり；Ｒ1100はＨであり；Ｒ1300およびＺ100はＯであり；Ｚ200はＣであり；Ｚ300は結合であり；ｙ＝２である］を提供する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である、本明細書に記載されている化合物が提供される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ300およびＲ400のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキルまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである、本明細書に記載されている化合物またはその塩が提供される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ100は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、シアノ、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、場合により置換されているアルコキシ、−ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ピリジル、
【化３８】
2018527354.tif 000039
である、化合物またはその塩が提供される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ100およびＲ200は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである、化合物またはその塩が提供される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ100およびＲ200は、独立してハロである、化合物またはその塩が提供される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、トリフルオロメチルである、化合物またはその塩が提供される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ100はフルオロであり、Ｒ200は、トリフルオロメチルである、化合物またはその塩が提供される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ100およびＲ200は、異なる環原子に付着している、化合物またはその塩が提供される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ200はＨである、化合物またはその塩が提供される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では：Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ300であり；Ｒ300は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖または非分枝鎖アルキルである、化合物またはその塩が提供される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では：Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、Ｒ600は、Ｈまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；またはＲ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400であり、式中、Ｒ300はＨであり、Ｒ400は、場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ600は、Ｈまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；またはＲ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400であり、式中、Ｒ300およびＲ400は、それぞれ独立して、場合により置換されている分枝鎖または非分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは場合により置換されているアルカリールである、化合物またはその塩が提供される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400であり、式中：Ｒ300およびＲ400はＨであり；Ｒ300はＨであり、Ｒ400は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6非分枝鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；またはＲ300はＨであり、Ｒ400は、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6非分枝鎖もしくは分枝鎖アルケニルであり；またはＲ300はＨであり、Ｒ400は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6シクロアルキルであり；またはＲ300はＨであり、Ｒ400は、−（ＣＨ2）nＲ500であり；式中、ｎは１〜６であり、Ｒ500は、場合により置換されているシクロアルキルであり；またはＲ300はＨであり、Ｒ400は−（ＣＨ2）nＲ500であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ500は、場合により置換されているアルコキシであり；またはＲ300およびＲ400は、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである、化合物またはその塩が提供される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400であり、式中、Ｒ300およびＲ400は一緒になって、Ｒ300およびＲ400に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、または５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成する、化合物またはその塩が提供される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒb00はＮである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒa00はＮである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒc00はＮである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒd00はＮである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ1100はＨであり、Ｒ1300はＯであり、Ｒi00はＣであり、Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり、ｙ＝２である、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ100、Ｒ200およびＲ600は、それぞれＨであり、ＺはＯである。いくつかの実施形態では、Ｒ100は＝Ｏであり、Ｒ200はＨである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400であり；Ｒ600は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、式中、Ｒ300は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖または非分枝鎖アルキルである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ300は、
【化３９】
2018527354.tif 000040
である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−ＯＲ3または（ＣＨ2）n−アリールであり、ｎは０〜６の整数であり；Ｒ900は
【化４０】
2018527354.tif 000041
であり；Ｒ1100は、Ｈまたはハロであり；Ｒ1300はＯであり；Ｒi00はＣであり；ｙ＝２であり；Ｒ600が、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニルである場合、場合によりＲ1500は、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニルである、化合物またはその塩が提供される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ1100はフルオロである、化合物またはその塩が提供される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2である、化合物またはその塩が提供される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ100はシアノである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では：Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣであり；Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり；ｙ＝０であり；Ｒ900は、分枝鎖もしくは非分枝鎖の場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルまたは場合により置換されているヘテロ環であり；Ｒ1300はＯである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ600は、Ｈまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ900は、
【化４１】
2018527354.tif 000042
である。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400またはシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ200はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ1100はＨである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00およびＲd00の１つはＮであり；Ｚ100は、結合またはＯであり；Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり、ｙ＝０であり；Ｒh00およびＲi00はＣであり；Ｒ100は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400または＝Ｏであり；Ｒ200はＨであり；Ｒ600は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ2〜Ｃ6アルケニルであり；Ｒ900は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ1100はＨであり；Ｒ1300はＯである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｚ100は結合であり、Ｒ100は＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｒ400はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒd00はＮであり、Ｒ100は＝Ｏである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00およびＲd00はＣであり；Ｒh00およびＲi00はＣであり；Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり；Ｒ1100は、ハロまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；ｙ＝０であり；Ｒ900は、Ｈ、ハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1300はＯであり；Ｒ600は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ2〜Ｃ6アルケニルであり；Ｒ200はＨである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、Ｈ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ００Ｅ
【化４２】
2018527354.tif 000043
を有する化合物またはその塩［式中、Ｒ100、Ｒ200、Ｒ600およびＲ900は、本明細書に記載されているように定義されている通りであり、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣであり；Ｒ1300はＯであり；Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり；ｙ＝０である］が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ900は、Ｈ、ハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ200はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ1100はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ600は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ2〜Ｃ6アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、Ｈ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である。いくつかの実施形態では、Ｒ900は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、請求項３８の式ＩＯＯＡに記載の構造を有する化合物またはその塩［式中、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒe00およびＲi00はＣであり、Ｒg00は、ＣまたはＯであり；Ｒf00は存在しない；Ｒ1300はＯであり；Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合である］が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ200はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ1100はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、Ｈ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒg00はＯである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、ｙ＝１である、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ900は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは場合により置換されているシクロアルキルである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ1300はＯである。いくつかの実施形態では、Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ200およびＲ1100はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である。いくつかの実施形態では、Ｒ600は、Ｈまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒh00はＮである、化合物またはその塩が提供される。いく
つかの実施形態では、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒi00はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ200はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ1300はＯである。いくつかの実施形態では、Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ1100はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ600は、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ1100は、Ｈまたはハロである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00およびＲi00はＣである。いくつかの実施形態では、Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ1300は、結合またはＣである。いくつかの実施形態では、ｙ＝１である。いくつかの実施形態では、Ｒ900はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ200はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400またはシアノである。いくつかの実施形態では、ｙ＝０であり、Ｒ1300は結合であり、Ｒ900はＨである。いくつかの実施形態では、化合物は、式００Ｘ：
【化４３】
2018527354.tif 000044
のもの［式中、Ｒ100、Ｒ200、Ｒ600およびＲ900は、請求項３８で定義されている通りであり；Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり；Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣであり；Ｒ200はＨであり；Ｒ1100はハロであり；Ｒ1300はＯであり；ｙ＝０〜６であり；Ｒ900はＣ1〜Ｃ6アルキルである］である。いくつかの実施形態では、Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、Ｈ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｚ100はＯであり、Ｚ200およびＺ300はＣである、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒi00はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ200および／またはＲ1100はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ600はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である。いくつかの実施形態では、Ｒ1300はＯであり；Ｒ900は、Ｈまたは−ＯＲ3であり；ｙは０〜６である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｚ100は、ＳまたはＯであり；Ｚ300は存在しない；Ｚ200は
Ｃであり；Ｒ200および／またはＲ1100はＨであり；Ｒi00はＣであり；Ｒ1300はＯであり；Ｒ900は、Ｈまたは−ＯＲ3であり；ｙ＝０〜６である、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ600は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒi00はＮであり；Ｒ200および／またはＲ1100はＨであり；Ｚ300は、結合またはＣであり；Ｚ100は、ＮまたはＯであり；Ｚ200は、ＣまたはＣ（＝Ｏ）である、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ1300はＯである。いくつかの実施形態では、Ｒ900はＨであり、ｙ＝０〜６である。いくつかの実施形態では、Ｒ100はハロ、Ｈ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400または−ＯＲ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは−（ＣＨ2）p−アリールであり、式中、ｐは０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、Ｚ200はＣ（＝Ｏ）であり、Ｚ100はＮであり、Ｚ300はＣである。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｚ200は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣであり；Ｚ100は、ＮまたはＯであり；Ｚ300は、Ｃであるか、または存在しない、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00およびＲh00はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ200はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ100は、Ｈ、ハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である。いくつかの実施形態では、Ｒ1100はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ1300はＯであり；Ｒ900は、Ｈまたは−ＯＲ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ600は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−（ＣＨ2）pＲ500である。いくつかの実施形態では、Ｚ100はＯであり；Ｚ300は存在しない；Ｚ200はＣである。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、式Ｉ００Ｂの構造を有する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ００Ｃの化合物またはその塩［式中、Ｚ100はＣであり、Ｒ1400はピリジノンである］が提供される。いくつかの実施形態では、Ｚ100はＯであり、Ｒ1400は、場合により置換されている−ＣＨ2−ピリジノンである。いくつかの実施形態では、Ｒ600はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒi00およびＲh00はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ1300はＯである。いくつかの実施形態では、ｙは１から６の整数である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、図１で示されており、本開示の実施例セクションを含む、本明細書に記載されている化合物から選択される。化合物に対するデータは、図２および実施例で見出される。本明細書に記載されているように、化合物は、本明細書、および以下で記載されているスキームおよび方法に従って製造できる。
【０１７４】
本明細書に記載されている化合物は、ある原子周辺のｃｉｓまたはｔｒａｎｓのような特定の立体化学に関して示され得るが、化合物は、反対の配向またはラセミ混合物でも作ることができる。そのような異性体またはラセミ混合物は、本開示により包含される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている任意の化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１７６】
本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている方法および実施例に従って作ることができる。本明細書に記載されている方法は、本明細書において望ましく、記載されている化合物に基づいて適合させることができる。いくつかの実施形態では、方法は、以下のスキームに従って作ることができ、式中、ＱおよびＬは、本明細書に示され、記載されている置換基であり、本開示に基づく当業者に明らかであろう。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物を作るために使用でき、当業者には、この化合物が、本明細書に記載されている方法に従って作ることができると明らかであろう。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、化合物は、スキームＩに従って作られる。
【０１７８】
【化４４】
2018527354.tif 000045
【０１７９】
状態および温度は、変動することがあり、または、合成は、本明細書に記載されている実施例に従って行うことができる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれ以上の化合物は、スキームＩＩに従って作られる。
【０１８１】
【化４５】
2018527354.tif 000046
【０１８２】
本明細書に記載されている実施例で示されているような状態および温度は、変動することがある。これらのスキームは、本明細書を読んだ当業者に明らかなように、改変できる、非限定的な合成スキームおよび合成経路である。化合物は、実施例に記載のスキームに従っても製造できる。
【０１８３】
化合物は、δ−オピオイド受容体を調節するために使用できる。したがって、いくつかの実施形態では、化合物は、δ−オピオイド受容体調節化合物と呼ぶことがある。
【０１８４】
ある原子周辺の、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓのような特定の立体化学に関して、上の表、または実施例セクションにおける化合物が示されているが、化合物は、反対の配向またはラセミ混合物でも作ることができる。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている任意の化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１８６】
本明細書に記載されている化合物は、本明細書および実施例に記載されている方法に従って作ることができる。本明細書に記載されている方法は、本明細書において望ましく、記載されている化合物に基づいて適合させることができる。いくつかの実施形態では、方法は、以下のスキームに従って作られ、式中、ＱおよびＬは、本明細書に示され、記載されている置換基であり、本開示に基づく当業者に明らかであろう。いくつかの実施形態では、この方法は、いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物を作るために使用でき、当業者には、この化合物が、本明細書に記載されている方法に従って作ることができると明らかであろう。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、化合物は、実施例に記載のスキームに従って作られる。スキームは、本明細書に記載されている化合物および組成物を製造するために使用できる。条件および温度は、変動し得、または、合成は、本明細書に記載されている実施例に従って行われ得、改変は、合成される化合物に基づいて容易に明らかになる。
【０１８８】
本明細書に記載されている実施例に示されているような条件および温度は、変動することがある。これらのスキームは、非限定的な合成スキームであり、合成経路は、本明細書を読んだ当業者には明らかなように、改変できる。
【０１８９】
本明細書に記載されている化合物は、化合物が活性な場合は任意の経路により、任意の従来の手段で投与される。投与は、全身、局所または経口であってよい。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、バッカル、舌下または眼経路または膣内であってよく、吸入、蓄積注射または移植材料によるものであってよいが、それらに限定されない。投与の様式は、標的とされる、または処置される状態または疾患によって決めることができる。特定の投与経路の選択は、望ましい臨床的反応を得るために、臨床家に公知の方法に従って臨床家が選択または調整してよい。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、１つもしくはそれ以上の化合物または医薬として許容されるその塩を、処置を必要とする場所に局所的に投与するのが望ましいことがある。これは、例えば、手術中の局所注入、例えば、手術後の創傷包帯を伴う局所塗布、注射、カテーテル、坐剤または移植材料により達成され得るが限定的ではなく、移植材料は、シラスティック膜のような膜または繊維を含む、多孔性、無孔性またはゼラチン状材料のものである。
【０１９１】
本明細書に記載されている化合物は、単体で、または他の医薬との組合せ（同時または順次）で投与することができる。例えば、化合物は、他の鎮痛剤、抗鬱薬、抗不安化合物、抗過活動膀胱化合物、パーキンソン病を処置するための化合物などと組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、他のＰＴＳＤ治療薬と組み合わせて投与することができる。他の医薬または薬剤の例は、当業者に公知であり、本明細書に記載されているものを含むが、それらに限定されない。
【０１９２】
投与のための手段および方法は当業界において公知であり、当業者は指針のための薬理学の様々な参考文献を紹介することができる（例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９年）；およびＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第６版、ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０年）を参照されたい）。
【０１９３】
投与される化合物の量は、治療的に有効な量である。投与される投与量は、処置される対象の特性、例えば、処置される特定の動物、年齢、体重、健康状態、同時処置のタイプ、もしあれば処置の頻度によって決まり、当業者により（例えば、臨床家により）容易に決定できる。プロタミンの標準的な投薬が応用でき、上記の要因に応じて調整できる（すなわち、増減できる）。特定の投与レジメンの選択は、望ましい臨床的な反応を得るために、臨床家に公知の方法に従って、臨床家が選択または調整または用量設定してよい。
【０１９４】
特定の疾患、状態または障害の処置および／または予防に有効に有効と考えられる本明細書に記載されている化合物の量は、疾患、状態または障害の性質および程度によって決まると考えられ、標準的な臨床技術により判定できる。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、場合により、理想的な投与量の範囲の特定を補助するために用いられる。組成物に用いられる正確な用量は、投与経路および障害の重篤度にも左右されると考えられ、施術者の判断および各患者の事情に従って決定されるべきである。しかし、経口投与に適切な投与量の範囲は、一般的に、キログラム体重当たり約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラム、キログラム体重当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラム、キログラム体重当たり約０．０１ミリグラムから約７０ミリグラム、キログラム体重当たり約０．１ミリグラムから約５０ミリグラム、キログラム体重当たり０．５ミリグラムから約２０ミリグラム、またはキログラム体重当たり約１ミリグラムから約１０ミリグラムである。いくつかの実施形態では、経口用量は、キログラム体重当たり約５ミリグラムである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適切な投与量の範囲は、ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、ｋｇ体重当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、ｋｇ体重当たり約１ｍｇから約５０ｍｇまたはｋｇ体重当たり約１０ｍｇから約３５ｍｇである。他の投与様式に適切な投与量の範囲は、当業者により公知の先述の投与量に基づいて計算できる。例えば、鼻腔内、経粘膜、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮投与に、または吸入による投与に推奨される投与量は、ｋｇ体重当たり約０．００１ｍｇから約２００ｍｇ、ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、ｋｇ体重当たり約０．１ｍｇから約５０ｍｇまたはｋｇ体重当たり約１ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から推定できる。そのような動物モデルおよび系は、当業界で周知である。
【０１９６】
本明細書に記載されている化合物は、ボーラス注射または持続注入のような、注射による非経口投与のために製剤できる。化合物は、約１５分間から約２４時間にわたり、皮下持続注入により投与することができる。注射用の製剤は、アンプルまたは多回投与用容器のような単位剤形で提示され、場合により防腐剤を添加される。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤またはエマルション剤のような形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような調合剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、注入物質は、短時間作用型、デポーまたは移植材料形態、および皮下または筋肉内注入されるペレット形態である。いくつかの実施形態では、非経口剤形は、溶液、懸濁液、エマルションまたは乾燥粉末の形態である。
【０１９７】
経口投与のための、本明細書に記載されている化合物は、化合物と、当業界で周知の医薬として許容される担体を組み合わせることにより製剤できる。そのような担体により、処置される患者により経口摂取されるための錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、エマルション剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、カシェ剤、ペレット剤、散剤、粒剤、スラリー剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤などとして化合物を製剤することが可能になる。経口使用のための医薬調製物は、例えば、固体賦形剤を添加し、場合により生じた混合物をすり潰し、また、必要に応じて、錠剤または糖衣錠核を得るために、適切な助剤を添加した後で、粒剤の混合物を加工することにより得られる。適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールを含むが、それらに限定されない糖のようなフィラー；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であるが、それらに限定されないようなセルロース調製物を含むが、それらに限定されない。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸、またはナトリウムアルギン酸塩のような、それらの塩であるが、それらに限定されないような崩壊剤を添加してよい。
【０１９８】
経口的に投与される組成物は、医薬として口当たりのよい調製物を得るために、１つまたはそれ以上の任意選択の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクランボのような香味剤；着色剤；および保存剤を含有できる。さらに、錠剤または丸剤形態の場合、組成物は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、時間を延長した持続作用を得るために、コーティングできる。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り巻く選択的透過膜も、経口投与される化合物に適している。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような標準的なビヒクルを含み得る。そのようなビヒクルは、適切な医薬グレードのものである。
【０１９９】
糖衣錠核は、適切なコーティングを伴って得られる。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され得、これは、場合により、アラビアガム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。染料または顔料は、活性化合物の用量が異なる組合せを特定する、または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠剤のコーティングに添加される。
【０２００】
経口的に使用できる医薬調製物は、ゼラチンでできているプッシュフィットカプセル剤、ならびに、ゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールのような可塑剤でできている密閉軟カプセル剤を含むが、それらに限定されない。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに場合により安定剤と混和した活性成分を含有し得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁してよい。さらに、安定剤を添加してよい。
【０２０１】
バッカル投与に関しては、組成物は、従来の手段で製剤される錠剤またはロゼンジ剤のような形態を取り得る。
【０２０２】
吸入による投与に関しては、本明細書に記載されている化合物は、加圧パックまたはネブライザによるエーロゾルスプレーの体裁をした形態で、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスのような適切な高圧ガスを使用することにより、送達される。加圧エーロゾルのケースでは、投与量単位は、計量された量を送達する弁を設けることにより決定できる。吸入器または注入器で使用するために、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンのような適切な粉末ベースを含有するゼラチンのようなカプセル剤およびカートリッジを製剤することができる。
【０２０３】
本明細書に記載されている化合物は、坐剤または停留浣腸剤のような直腸組成物、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤ベースを含有するものとしても、製剤することができる。本明細書に記載されている化合物は、膣クリーム剤、坐剤、ペッサリー、膣リングおよび子宮内器具のような膣組成物としても製剤することができる。
【０２０４】
経皮的投与では、化合物は、硬膏に適用でき、または、結果として生物に供給される経皮的な治療系により適用できる。いくつかの実施形態では、化合物は、クリーム、液体、粉末、流体エマルション、流体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、ゲル、ゼリーおよびフォームとして存在し、またはそれらのいずれかを含有するパッチとして存在する。
【０２０５】
本明細書に記載されている化合物は、デポー調製物としても製剤することができる。そのような長時間作用製剤は、移植（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。デポー注射は、約１から約６カ月、またはより長い間隔で投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー性または疎水性材料（例えば許容される油中のエマルションとして）、もしくはイオン交換樹脂と、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤することができる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、化合物は、制御放出系として送達される。一実施形態では、ポンプが使用される（Ｌａｎｇｅｒ、ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．、１９８７年、１４、２０１頁；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９８０年、８８、５０７頁、Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８９年、３２１、５７４頁を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ポリマー性材料が使用される（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４年）；Ｒａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８３年、２３、６１頁を参照されたい；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５年、２２８、１９０頁；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８９年、２５、３５１頁；Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９８９年、７１、１０５頁も参照されたい）。さらに別の実施形態において、制御放出系は、肝臓のような本明細書に記載されている化合物の標的付近に配置でき、したがって、全身用量の何分の１しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０年、２４９、１５２７〜１５３３頁による概説で論じられている他の制御放出系が使用される。
【０２０７】
化合物は、医薬として許容される希釈剤、フィラー、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝液、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤などと、そのような製剤中に含有されることも当業界で公知である。医薬組成物は、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールのようなポリマーを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、局所鎮痛剤（例えば、リドカイン）、バリアデバイス（例えば、ＧｅｌＣｌａｉｒ）またはすすぎ液（例えば、Ｃａｐｈｏｓｏｌ）を含むが、それらに限定されない薬剤と使用できる。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、小胞、詳細にはリポソームで送達できる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０年、２４９、１５２７〜１５３３頁；Ｔｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３５３〜３６５頁（１９８９年）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同書、３１７〜３２７頁を参照されたい；全般的には、同書を参照されたい）。
【０２０９】
適切な組成物は、経口非吸収性組成物を含むが、それらに限定されない。適切な組成物は、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液およびｐＨ３〜９の緩衝溶液も含むが、それらに限定されない。
【０２１０】
本明細書に記載されている化合物または医薬として許容されるそれらの塩は、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％生理食塩水および１．２％生理食塩水およびその任意の組合せを含むが、それらに限定されない多数の賦形剤でも製剤することができる。いくつかの実施形態では、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水およびグリセリンから選択される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、製剤は、固体に凍結乾燥させ、使用前に、例えば、水で再構成させることができる。
【０２１２】
哺乳動物に（例えば、獣医学的用途では動物に、または臨床的用途ではヒトに）投与される場合、化合物は、単離形態で投与される。
【０２１３】
ヒトに投与される場合、化合物は滅菌され得る。式Ｉの化合物が静脈内に投与される場合、水は適切な担体である。生理食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセリン水溶液は、特に注入可能な溶液のための液体担体としても用いられる。適切な医薬担体は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールのような賦形剤も含む。本発明の組成物は、必要に応じて、少量の加湿薬または乳化剤またはｐＨ緩衝剤も含有し得る。
【０２１４】
本明細書に記載されている組成物は、液剤、懸濁液剤、エマルション剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、徐放性製剤、坐剤、エーロゾル剤、スプレー剤の形態、または使用に適している他の任意の形態を取り得る。適切な医薬担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．に記載されている。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、化合物は、ヒトへの投与に適合した医薬組成物として、常法に従って製剤される。典型的には、化合物は、滅菌した等張水性緩衝液中の溶液である。必須の場合は、組成物は、可溶化剤も含み得る。静脈内投与のための組成物は、注射部位の疼痛を和らげるために、リドカインのような局所麻酔薬を場合により含み得る。一般的に、原料は、別々に、または、単位剤形で一緒に混合して、例えば、凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、活性剤の量を指し示すアンプルまたはサシェのような密閉容器中で供給される。化合物が注入により投与されることになる場合、化合物は、例えば、滅菌した医薬グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルで分配される。化合物が注射により投与される場合、原料を投与前に混合できるように、注射用の滅菌した水または生理食塩水のアンプルを備えてよい。
【０２１６】
医薬組成物は、単位剤形であってよい。そのような形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分けられる。単位剤形は、パッケージ化された調製物、個別の量の調製物を含有するパッケージ、例えばパケット化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤であってよい。単位剤形は、それ自体がカプセル剤、カシェ剤または錠剤であってもよく、またはこれらのいずれかが適切な数でパッケージ化された形態であってもよい。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、活性剤（すなわち、本明細書で開示されている表面的に両親媒性のポリマーまたはオリゴマーの一方）が溶液、懸濁液中に、エマルションとして、または溶液／懸濁液として存在する、液体の形態である。いくつかの実施形態では、液体組成物は、ゲルの形態である。他の実施形態において、液体組成物は水性である。他の実施形態において、組成物は、軟膏の形態である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、組成物は、固体物品の形態である。例えば、いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、眼と瞼の間、または結膜嚢のような眼の適切な位置に挿入できる固体物品であり、眼科用組成物は、そこで、例えば、米国特許第３，８６３，６３３号明細書；米国特許第３，８６７，５１９号明細書；米国特許第３，８６８，４４５号明細書；米国特許第３，９６０，１５０号明細書；米国特許第３，９６３，０２５号明細書；米国特許第４，１８６，１８４号明細書；米国特許第４，３０３，６３７号明細書；米国特許第５，４４３，５０５号明細書；および米国特許第５，８６９，０７９に記載されているように活性剤を放出する。そのような物品からの放出は、通常、角膜の表面を濡らす涙液による角膜への放出、または、一般的に、固体物品が角膜と密接に接触する角膜自体への直接的放出である。そのようなやり方での、眼における移植に適している固体物品は、一般的に、主にポリマーからなり、生体内分解性であっても、または生体内非分解性であってもよい。本発明による１つまたはそれ以上の抗微生物性の表面両親媒性ポリマーまたはオリゴマー活性剤を保有する、眼の移植材料の製造に使用できる生体内分解性ポリマーは、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）およびポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、脂肪族ポリカーボネートおよびポリエーテルラクトンのポリマーおよびコポリマーのような脂肪族ポリエステルを含むが、それらに限定されない。適切な生体内非分解性ポリマーは、シリコーンエラストマーを含む。
【０２１９】
本明細書に記載されている組成物は、防腐剤を含有できる。適切な防腐剤は、フェニル水銀塩（例えば、酢酸、ホウ酸および硝酸フェニル水銀）およびチメロサールのような水銀含有物質；安定化二酸化塩素；塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムのような第四級アンモニウム化合物；イミダゾリジニル尿素；メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン、ならびにそれらの塩のようなパラベン；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ＥＤＴＡ二ナトリウム；ならびにソルビン酸およびその塩を含むが、それらに限定されない。
【０２２０】
場合により１つまたはそれ以上の安定剤は、必要とされる場合は、化学的安定性を向上させるために組成物に含まれる。適切な安定剤は、例えば、カルシウム錯化剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤または錯化剤を含むが、それらに限定されない。例えば、適量のＥＤＴＡまたはその塩、例えば、二ナトリウム塩は、組成物に含んで、過剰なカルシウムイオンを錯化させ、保存中にゲル形成を防ぐことができる。ＥＤＴＡまたはその塩は、約０．０１％から約０．５％の量で適切に含まれる。ＥＤＴＡ以外の防腐剤を含有する実施形態において、ＥＤＴＡまたはその塩、より詳細には、ＥＤＴＡ二ナトリウムは、約０．０２５重量％から約０．１重量％の量で存在し得る。
【０２２１】
１つまたはそれ以上の抗酸化剤は、組成物にも含まれる。適切な抗酸化剤は、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセチルシステイン、ポリクオタニウム−１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸または当業者に公知の他の薬剤を含むが、それらに限定されない。そのような防腐剤は、典型的には、約０．００１重量％から約１．０重量％のレベルで用いられる。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、化合物は、許容される可溶化剤により、少なくとも部分的に可溶化される。特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は、眼に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）およびグリコールエーテルのように、可溶化剤として有用になり得る。
【０２２３】
溶液、および溶液／懸濁液組成物に適切な可溶化剤は、シクロデキストリンである。適切なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシ−アルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）などから選択することができる。シクロデキストリンの眼科適用は、Ｒａｊｅｗｓｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９６年、８５、１１５５〜１１５９頁で概説されている。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、組成物は、場合により懸濁剤を含有する。例えば、組成物が水性懸濁液または溶液／懸濁液である実施形態において、組成物は、１つまたはそれ以上のポリマーを懸濁剤として含有し得る。有用なポリマーは、セルロース系材料ポリマーのような水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および架橋カルボキシル含有ポリマーのような水不溶性ポリマーを含むが、それらに限定されない。
【０２２５】
１つまたはそれ以上の許容されるｐＨ調整剤および／または緩衝剤は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸のような酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンのような塩基；ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムのような緩衝液を含む組成物に含まれる。そのような酸、塩基および緩衝液は、組成物のｐＨの維持に必要とされる量として、許容される範囲で含まれ得る。
【０２２６】
１つまたはそれ以上の許容される塩は、本発明の組成物に、組成物の浸透圧を許容される範囲にするのに必要とされる量で含まれる。そのような塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオン、および塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸水素、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。いくつかの実施形態では、塩は塩化ナトリウムである。
【０２２７】
場合により１つまたはそれ以上の許容される界面活性剤は、好ましくは、非イオン性界面活性剤または共溶媒は、組成物の成分の溶解度を向上させるために、もしくは物理的安定性を付与するために、または他の目的のために組成物に含まれる。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０；ポリソルベート２０、６０および８０；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ８４およびＰ−１０３）；シクロデキストリン；または当業者に公知の他の薬剤を含むが、それらに限定されない。典型的には、そのような共溶媒または界面活性剤は、約０．０１重量％から約２重量％のレベルで組成物に用いられる。
【０２２８】
本発明は、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物で満たした１つまたはそれ以上の容器を含む、医薬パックまたはキットも提供する。場合によりそのような容器（複数可）は、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって定められた形態での通知書を伴うことがあり、この通知書は、本明細書に記載されている状態、疾患または障害を処置するためのヒト投与に対する、当局による製造、使用または販売の認可を反映する。いくつかの実施形態では、キットは、１つ超の本明細書に記載されている化合物を含有する。いくつかの実施形態では、キットは、単回投与のような、単一の注入可能な剤形で、針を有する注射器のような注入可能なデバイス内の、本明細書に記載されている化合物を含む。
【０２２９】
δ−オピオイド受容体の調節は、脳障害を処置するための標的となることが見出されている。（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２０１１年１０月；３２（１０）：５８１〜９０頁。Ｅｐｕｂ  ２０１１年９月１７日）。具体的には、前臨床データにより、デルタオピオイド受容体の活性化は、持続痛を低下させ、ネガティブな情動状態を改善することが確認された。（同文献）。δ−オピオイド受容体調節化合物は、抗不安活性を有することが見出されている（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２０１１年７月；３３８（１）：１９５〜２０４頁。Ｅｐｕｂ  ２０１１年３月２８日。）。したがって、本明細書に記載されている化合物は、鬱病のような脳障害、パーキンソン病または不安を処置するために使用できる。化合物は、疼痛を処置するためにも使用できる。化合物は、過活動膀胱を処置するためにも使用できる。
【０２３０】
本発明は、対象における、神経障害性疼痛、片頭痛（慢性、一過性もしくは急性）、頭痛（例えば一過性、慢性もしくは急性、群発性など）を含むが、それらに限定されない疼痛、パーキンソン病、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不安、外傷後ストレス障害を含むが、それらに限定されない鬱病、不安、過活動膀胱、糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、化学療法誘導神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛を処置する方法、化学療法誘導神経障害の予防、化学療法誘導神経障害性疼痛、三叉神経痛、変形関節炎、関節リウマチを含む炎症性疼痛、レット症候群、自閉スペクトラム症、片頭痛（慢性、一過性または急性）、群発性頭痛（例えば、一過性、慢性、急性、群発性など）の予防、緊急の頓挫療法、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性および慢性群発性頭痛の処置、一過性および慢性群発性頭痛の予防、シャルコーマリートゥース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、卒中、急性虚血症候群、虚血／再灌流傷害、物質乱用の治療介入、ならびに／またはアルコール乱用の処置も提供され、これらは、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、または同化合物の医薬組成物を、対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は、そのような処置を必要とする対象である。本明細書に記載されているように、いくつかの実施形態では、対象は、ヒトのような哺乳動物であるが、それらに限定されない。
【０２３１】
本発明は、哺乳動物またはヒトのような対象における、神経障害性疼痛、片頭痛（慢性または急性）、頭痛（例えば、慢性、急性、群発性）を含むがそれらに限定されない疼痛、パーキンソン病、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不安、外傷後ストレス障害を含むが、それらに限定されない鬱病、不安、過活動膀胱、糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、化学療法誘導神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛を処置する方法、化学療法誘導神経障害の予防、化学療法誘導神経障害性疼痛、三叉神経痛、変形関節炎、関節リウマチを含む炎症性疼痛、レット症候群、自閉スペクトラム症、片頭痛、群発性頭痛の予防、緊急の頓挫療法、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性および慢性群発性頭痛の処置、一過性および慢性群発性頭痛の予防、シャルコーマリートゥース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、卒中、急性虚血症候群、虚血／再灌流傷害、物質乱用の治療介入、ならびに／またはアルコール乱用の処置のための、上記の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または上記の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物も提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、以下を必要とする対象（例えば、本明細書に記載されている哺乳動物またはヒトなど）における、神経障害性疼痛、片頭痛（慢性または急性）、頭痛（例えば、慢性、急性、群発性）を含むがそれらに限定されない疼痛、パーキンソン病、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不安、外傷後ストレス障害を含むが、それらに限定されない鬱病、不安、過活動膀胱、糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、化学療法誘導神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛を処置する方法、化学療法誘導神経障害の予防、化学療法誘導神経障害性疼痛、三叉神経痛、変形関節炎、関節リウマチを含む炎症性疼痛、レット症候群、自閉スペクトラム症、片頭痛、群発性頭痛の予防、緊急の頓挫療法、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性および慢性群発性頭痛の処置、一過性および慢性群発性頭痛の予防、シャルコーマリートゥース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、卒中、急性虚血症候群、虚血／再灌流傷害、物質乱用の治療介入、ならびに／またはアルコール乱用の処置のためのものである。
【０２３２】
本発明は、対象における痛覚過敏を処置するための、上記の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、上記の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物も提供し、この処置は、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、痛覚過敏は、オピオイド誘導痛覚過敏である。いくつかの実施形態では、オピオイド誘導痛覚過敏は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、および／またはヘロイン誘導痛覚過敏である。いくつかの実施形態では、対象は、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を投与される前に、オピオイドを投与されている。
【０２３３】
本発明は、対象における侵害受容感作を低下させるための、上記の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、上記の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物も提供し、この感作の低下は、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は、オピオイド誘導侵害受容感作を有する。いくつかの実施形態では、オピオイド誘導侵害受容感作は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、および／もしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩に誘導される侵害受容感作である。
【０２３４】
本発明は、対象における疼痛を処置するための、上記の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、上記の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物も提供し、この処置は、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、オピオイドが対象における侵害受容感作を亢進させるまで、オピオイドアゴニストを対象に投与する工程；および対象に、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドンおよび／もしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩である。
【０２３５】
本発明は、オピオイドに曝露した対象における疼痛を処置するための、上記の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、上記の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物も提供し、この処置は、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を、対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、この方法は：ａ）オピオイドアゴニストを対象に投与する工程；およびｂ）工程ａ）の対象に、工程ａ）において投与されるオピオイドの非存在下で、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、工程ａ）で投与されるオピオイドは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドンおよび／もしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩である。
【０２３６】
本発明は、対象における薬物乱用頭痛を処置するための、上記の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、上記の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物も提供し、この処置は、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、薬物乱用頭痛は、アセトアミノフェン、アスピリン、ミューオピオイドアゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはトリプタンによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、トリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンもしくはドニトリプタン、または医薬として許容されるそれらの塩である。いくつかの実施形態では、ミューオピオイドアゴニストは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドンもしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩である。
【０２３７】
本発明は、対象における片頭痛を処置するための、上記の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、上記の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物も提供し、この処置は、トリプタンを対象に投与する工程；および、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物は、トリプタンの非存在下で投与される。いくつかの実施形態では、トリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンもしくはドニトリプタン、または医薬として許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または本明細書に記載されている１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を投与される前に薬物乱用頭痛を発症する。
【０２３８】
本発明は、本明細書に記載されているような対象における、神経障害性疼痛、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の低下、オピオイドに曝露した対象における疼痛、片頭痛（慢性または急性）、頭痛（例えば、慢性、急性、群発性など）を含むがそれらに限定されない疼痛、パーキンソン病、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不安、外傷後ストレス障害を含むが、それらに限定されない鬱病、不安、過活動膀胱、糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、化学療法誘導神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛を処置する方法、化学療法誘導神経障害の予防、化学療法誘導神経障害性疼痛の予防、三叉神経痛、変形関節炎、関節リウマチを含む炎症性疼痛、レット症候群、自閉スペクトラム症、片頭痛、群発性頭痛、緊急の頓挫療法、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性および慢性群発性頭痛の処置、一過性および慢性群発性頭痛の予防、シャルコーマリートゥース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、卒中、急性虚血症候群、虚血／再灌流傷害、物質乱用の治療介入、ならびに／またはアルコール乱用の処置を含むが、それらに限定されない疼痛の処置のための、薬剤を製作する際に使用する上記の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、上記の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物も提供する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、それを必要とする哺乳動物である。
【０２３９】
本発明は、δ−オピオイド受容体の調節における、上記の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、上記の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。いくつかの実施形態では、化合物、医薬として許容されるその塩または同化合物の医薬組成物は、δ−オピオイド受容体のベータ−アレスチン調節経路を調節する。いくつかの実施形態では、化合物、医薬として許容されるその塩または同化合物の医薬組成物は、δ−オピオイド受容体のＧ−タンパク質調節経路を調節する。
【０２４０】
本明細書で使用されている、「調節」は、特定の活性の阻害または増進を指し得る。例えば、δ−オピオイド受容体の調節は、δ−オピオイド受容体のＧ−タンパク質介在経路の阻害および／または活性化を指し得る。いくつかの実施形態では、調節は、δ−オピオイド受容体のβ−アレスチン介在経路の阻害または活性化を指す。δ−オピオイド受容体の活性は、本明細書に記載されている方法を含むが、それらに限定されない任意の方法により測定できる。
【０２４１】
本明細書に記載されている化合物は、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）のアゴニストまたはアンタゴニストである。ＤＯＲ介在シグナル伝達を刺激または阻害する化合物の能力は、ＤＯＲ介在シグナル伝達、もしくはＤＯＲ活性、またはそのようなシグナル伝達／活性の欠如を検出するために使用される当業界で公知の任意のアッセイを使用して測定できる。「ＤＯＲ活性」は、シグナルを変換するＤＯＲの能力を指す。そのような活性は、例えば、ＤＯＲ（またはキメラＤＯＲ）をアデニル酸シクラーゼのような下流エフェクターにカップリングすることにより、異種細胞で測定できる。
【０２４２】
本明細書で使用されている「天然リガンド誘導活性」は、ＤＯＲの天然リガンドによるＤＯＲの活性化を指す。活性は、様々なエンドポイントを使用して、ＤＯＲ活性を測定して、評価できる。
【０２４３】
一般的に、ＤＯＲ−介在シグナル変換を調節する化合物を試験するためのアッセイは、ＤＯＲの影響下で、間接的または直接的である任意のパラメータ、例えば、作用的、物理的または化学的効果の測定を含む。
【０２４４】
有望な活性化物質、阻害因子または調節因子で処理されているＤＯＲを含むサンプルまたはアッセイを、阻害因子、活性化物質または調節因子なしの対照サンプルと比較して、阻害の程度を検査する。対照サンプル（阻害因子で処理されていない）は、１００％の相対的ＤＯＲ活性値を割り当てる。ＤＯＲの阻害は、対照に対するＤＯＲ活性値が、約８０％、５０％または２５％である場合に達成される。ＤＯＲの活性化は、対照（活性化物質で処理されていない）に対するＤＯＲ活性値が、１１０％、１５０％または２００〜５００％（すなわち、対照と比較して２から５倍高い）または１０００〜３０００％またはそれ超である場合に達成される。
【０２４５】
上記のパラメータのいずれかの試験を行うことにより、ＤＯＲを機能させる場合の化合物の効果が測定できる。ＤＯＲ活性に影響を与える適切な生理学的変化はいずれも、ＤＯＲに対する化合物の影響、および天然リガンド介在ＤＯＲ活性を評価するために使用できる。無傷細胞または動物を使用して、機能的結果が判定される場合、ｃＡＭＰのような細胞内セカンドメッセンジャーの変化のような、多彩な効果を測定することもできる。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、化合物、または医薬として許容されるその塩は、デルタ−オピオイド受容体のベータ−アレスチン介在経路を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、化合物、または医薬として許容されるその塩は、デルタ−オピオイド受容体のｃＡＭＰ介在経路を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、化合物、または医薬として許容されるその塩は、デルタ−オピオイド受容体のベータ−アレスチン介在経路を選択的に活性化する。いくつかの実施形態では、化合物、または医薬として許容されるその塩は、デルタ−オピオイド受容体のｃＡＭＰ介在経路を選択的に活性化する。
【０２４７】
ＤＯＲ活性の調節因子は、組み換えまたは天然の、本明細書に記載されているＤＯＲポリペプチドを使用して試験できる。タンパク質は、単離でき、細胞において発現でき、細胞由来膜において発現でき、組織または動物において発現できる。例えば、神経細胞、免疫系の細胞、形質転換された細胞または膜は、上記のＧＰＣＲポリペプチドを試験するために使用できる。調節は、本明細書に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイの一方を使用して試験される。シグナル変換は、異種シグナル変換ドメインに共有結合で連結している受容体の細胞外ドメイン、または受容体の膜貫通および／もしくは細胞質ドメインに共有結合で連結している異種細胞外ドメインのようなキメラ分子を使用して、可溶性または固体状態の反応を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで検査することもできる。さらに、当該タンパク質のリガンド結合ドメインは、可溶性または固体状態の反応において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用して、リガンド結合のアッセイを行うことができる。
【０２４８】
ＤＯＲ、ドメインまたはキメラタンパク質へのリガンド結合は、いくつかのフォーマットで試験できる。結合は、溶液で、固相に付着している二分子膜で、脂質単層で、または小胞で行うことができる。例えば、アッセイにおいて、天然リガンドの、その受容体への結合は、本明細書に記載されている化合物のような候補調節因子の存在下で測定される。あるいは、候補調節因子の結合は、天然リガンドの存在下で測定できる。天然リガンドの受容体への結合と競合する化合物の能力を測定する競合アッセイが使用されることが多い。結合は、例えば、分光特性（例えば、蛍光性、吸光度、屈折率）の変化、流体力学（例えば、形状）の変化、またはクロマトグラフィーもしくは溶解度の性質の変化を測定することにより試験できる。
【０２４９】
化合物の活性は、β−アレスチン動員を伴うアッセイを使用しても測定できる。β−アレスチンは、非活性化細胞中の細胞質全体に分布する制御タンパク質としての機能を果たす。適切なＤＯＲへのリガンド結合は、細胞質から細胞表面へのβ−アレスチンの再分布に関連し、ここでリガンドはＤＯＲに結び付く。したがって、受容体活性化、およびリガンド誘導受容体活性化に対する候補調節因子の効果は、細胞表面へのβ−アレスチン動員をモニタリングすることにより評価できる。これは、標識したβ−アレスチン融合タンパク質（例えば、β−アレスチン−緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ））を、細胞中にトランスフェクトし、共焦点顕微鏡法を使用して、その分布をモニタリングすることにより頻繁に行われる（例えば、Ｇｒｏａｒｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（３３）：２３２６３〜６９頁（１９９９年）を参照されたい）。
【０２５０】
生細胞におけるＤＯＲ−タンパク質相互反応の評価に使用できる別の技術は、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）に関与する。ＢＲＥＴに関する詳細な考察は、Ｋｒｏｅｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６（１６）：１２７３６〜４３頁（２００１年）で見出される。
【０２５１】
他のアッセイは、リガンド結合により活性化した場合は、アデニル酸シクラーゼのような下流エフェクターを活性化または阻害することにより、細胞内環状ヌクレオチド、例えばｃＡＭＰレベルを変化させる受容体の活性の判定を伴うことがある。一実施形態では、細胞内ｃＡＭＰの変化は、イムノアッセイを使用して測定できる。Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ＆Ｓｉｍｏｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１５１７５〜１５１８０頁（１９９５年）に記載の方法は、ｃＡＭＰレベルを判定するために使用できる。また、Ｆｅｌｌｅｙ−Ｂｏｓｃｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１１：１５９〜１６４頁（１９９４年）に記載の方法も、ｃＧＭＰレベルを判定するために使用できる。さらに、ｃＡＭＰを測定するアッセイキットは、米国特許第４，１１５，５３８号明細書に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５２】
別の実施形態では、リガンド−誘導シグナル変換に対する試験化合物の効果を評価するために、転写レベルを測定できる。当該タンパク質を含有する宿主細胞は、天然リガンドの存在下で、試験化合物と十分な時間にわたって接触させて、何らかの相互反応を生じさせ、次いで、遺伝子発現のレベルを測定する。そのような相互反応を生じさせる時間は、時間を経過させ、時間に応じた転写のレベルを測定することによるように、経験的に判定できる。転写のレベルは、当業者に適切であることが公知の、任意の方法を使用することにより測定できる。例えば、該当タンパク質のｍＲＮＡ発現は、ノーザンブロットを使用して検出でき、またはそれらのポリペプチド生成物は、イムノアッセイを使用して同定できる。あるいは、レポーター遺伝子を使用する転写ベースアッセイは、米国特許第５，４３６，１２８号明細書に記載されているように使用でき、参照により本明細書に組み込まれる。レポーター遺伝子は、例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、細菌ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼおよびアルカリホスファターゼであってよい。さらに、当該タンパク質は、緑色蛍光タンパク質のような第２のレポーターへの付着により間接的レポーターとして使用できる（例えば、Ｍｉｓｔｉｌｉ＆Ｓｐｅｃｔｏｒ、Ｎａｔｒｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １５：９６１〜９６４頁（１９９７年）を参照されたい）。
【０２５３】
次いで、転写のレベルは、試験化合物なしの同一の細胞における転写の量と比較する、または、当該タンパク質を欠く実質的に同一の細胞の転写量と比較してもよい。実質的に同一の細胞は、組み換え細胞が製造された同一の細胞であるが、異種ＤＮＡの導入により改変されていない細胞に由来していてよい。転写量における差異から、試験化合物は、当該タンパク質の活性を何らかの手段で変化させたことが示される。
【０２５４】
追加のアッセイも使用してよい。例えば、化合物の活性は、細胞ベースアッセイで測定できる。例えば、デルタ−オピオイド受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＰ＿０００９０２）をコードする核酸分子は、発現ベクター中に組み込み、細胞中にトランスフェクトまたは形質転換させることができる。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、プラスミドまたはウイルスである。いくつかの実施形態では、核酸分子の発現は、プロモーターに操作可能に連結している。プロモーターは、構造性であり、または薬物もしくは他の応答配列に反応することができ、その結果、発現が制御できる。発現ベクターのタイプは重要ではなく、細胞型に適している任意の発現ベクターを使用してよい。いくつかの実施形態では、プラスミドは、ｐＣＭＶ−Ｐｒｏｌｉｎｋである。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物の細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−１）細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＥＡ−アレスチン親株ＣＨＯ−１細胞であり、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｒｅｍｏｎｔ
、ＣＡ）から入手できる。受容体の発現は、安定にしてよく、その結果安定な細胞株が選択できる。安定的に発言する受容体細胞株の選択は、Ｇ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）下で発現させるための選択のような、慣例的方法に従って行われる。受容体の発現は、一時的であってもよい。
【０２５５】
受容体が細胞中に発現した後で、細胞は、適切な細胞板における適切な培地中で、成長できる。細胞は、例えば、３８４ウェルプレートにおいて、ウェル当たり細胞５０００〜１００００個で播種できる。いくつかの実施形態では、細胞は、細胞約１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００または１００００個／ウェルで播種される。プレートは、任意の数のウェルを有してよく、細胞の数は、状況に応じて改変してよい。
【０２５６】
受容体により介在されるｃＡＭＰ活性を測定するいくつかの実施形態では、反応は、細胞内におけるｃＡＭＰの使用の変化を測定することにより判定できる。ｃＡＭＰは、任意の公知の方法またはキットにより測定できる。使用できるキットの例は、時間分解型蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づくＣｉｓＢｉｏ  ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰ  ＨｉＲａｎｇｅキット（ｃａｔ  ＃  ６２ＡＭ６ＰＥＪ）を含むが、それらに限定されない。化合物（例えば試験または対照）は、一定時間細胞と接触でき、その結果、ｃＡＭＰが測定できる。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、受容体のベータ−アレスチン活性に対する化合物の効果が測定される。活性は、任意の方法またはキットにより測定できる。例えば、ベータ−アレスチン動員または活性は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘベータ−Ａｒｒｅｓｔｉｎ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キット（ｃａｔ  ＃  ９３−０００１）を使用して判定できる。この系では、ベータ−アレスチンは、ベータ−ガラクトシダーゼのＮ−末端欠失変異体に縮合し（酵素受容体、ＥＡと呼ばれる）、当該ＧＰＣＲは、ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）と呼ばれる、小さく（アミノ酸４２個）、弱い補完フラグメントに縮合する。これらの融合タンパク質を安定的に発現する細胞において、リガンド刺激は、ベータ−アレスチンおよびＰｒｏｌｉｎｋ−タグ化ＧＰＣＲの相互反応を生じ、２つのベータ−ガラクトシダーゼフラグメントの補完を強制し、基質を検出可能なシグナルに変換する機能的酵素が形成される。この活性を向上させる化合物は、機能的酵素の増加、および検出可能なシグナルの増加を引き起こすと考えられる。この活性を阻害する化合物は、検出可能なシグナルを減少させると考えられる。化合物は、ベータ−アレスチン動員に対して効果を有さないこともある。
【０２５８】
本発明は、対象、または本明細書に記載されているもののような、以下を必要とする対象における、神経障害性疼痛、片頭痛（慢性または急性）、頭痛（例えば、慢性、急性、群発性など）を含むがそれらに限定されない疼痛、パーキンソン病、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不安、外傷後ストレス障害を含むが、それらに限定されない鬱病、不安、過活動膀胱、糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、化学療法誘導神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛を処置する方法、化学療法誘導神経障害の予防、化学療法誘導神経障害性疼痛の予防、三叉神経痛、変形関節炎、関節リウマチを含む炎症性疼痛、レット症候群、自閉スペクトラム症、片頭痛、群発性頭痛、緊急の頓挫療法、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性および慢性群発性頭痛の処置、一過性および慢性群発性頭痛の予防、シャルコーマリートゥース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、卒中、急性虚血症候群、虚血／再灌流傷害、物質乱用の治療介入、ならびに／またはアルコール乱用の処置の、処置する工程における、上記の１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、上記の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。
【０２５９】
本明細書に記載されている用途において有用性を有する任意の薬剤は、上に記載した組成物との同時治療、同時投与または合剤に使用できる。そのような追加の薬剤は、レボドパ、カルビドパ、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤（例えばエンタカポンまたはトルカポン）、ドーパミンアゴニスト、ロピニロール、ブロモクリプチン、プラミペキソール、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯｉ）（例えばラサギリンまたはセレギリン）、抗コリン薬（例えばベンズトロピンまたはトリヘキシフェニジル）およびアマンタジンのようなパーキンソン病の薬を含むが、それらに限定されない。過活動膀胱のための薬剤の例は、トルテロジン（デトロール）、オキシブチニン（ジトロパン）、オキシブチニン皮膚パッチ（オキシトロール）、トロスピウム（サンクチュラ）、ソリフェナシン（ベシケア）およびダリフェナシン（エナブレックス）を含むが、それらに限定されない。鬱病および／または不安の処置のための薬剤の例は、フルオキセチン（プロザック）、パロキセチン（パキシル）およびセルトラリン（ゾロフト）のような選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）；ドキセピン（シネクアン）およびノルトリプチリン（アベンチル、パメロール）のような三環系および四環系抗鬱薬；ブプロピオン（ウェルブトリン、ウェルブトリンＳＲ）、ミルタザピン（レメロン）およびトラゾドンおよびベンラファキシン（イフェクサー、イフェクサーＸＲ）のような他の抗鬱薬；イソカルボキサジド（マープラン）、硫酸フェネルジン（ナーディル）およびセレギリン（エムザム）、アチバン、セレクサ、サインバルタ、クロノピン、レクサプロ、ルボックスＣＲ、ノルプラミン、パキシル、レメロン、トフラニール、バリウムおよびザナックスのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）を含むが、それらに限定されない。
【０２６０】
疼痛薬の例は、非ステロイド性抗炎症剤、オピオイド、非麻酔性鎮痛剤、局所鎮痛剤、局所麻酔薬を含むが、それらに限定されない。適切な非ステロイド性抗炎症剤の例は、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、スプロフェン、ネパフェナク、アンフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ケトプロフェン、メクロフェナメート、ピロキシカム、スリンダク、メフェナム酸、ジフルシナール、オキサプロジン、トルメチン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、ナブメトン、エトドラク、フェニルブタゾン、アスピリン、オキシフェンブタゾン、テノキシカムおよびカルプロフェンのような、シクロオキシゲナーゼＩ型およびＩＩ型阻害剤とも呼ばれるプロスタグランジンＨ合成酵素阻害剤（Ｃｏｘ  ＩまたはＣｏｘ  ＩＩ）；ビオックス、セレコキシブ、エトドラクのようなシクロオキシゲナーゼＩＩ型選択的阻害剤；アパファント、ベパファント、ミノパファント、ヌパファントおよびモジパファントのようなＰＡＦ拮抗薬；アリフロ、トルバフィリン、ロリプラム、フィラミナスト、ピクラミラスト、シパムフィリンおよびロフルミラストのようなＰＤＥ  ＩＩ阻害剤；ＮＦｋＢ転写因子阻害剤のようなサイトカイン産生阻害剤；または当業者に公知の他の抗炎症剤を含むが、それらに限定されない。他の疼痛薬の例は、アセトアミノフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、ブタルビタール、カプサイシン、ベンゾカイン、ジブカイン、プリロカインおよびリドカインを含むが、それらに限定されない。
【０２６１】
追加の薬剤は、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物を用いて、同時治療（合剤を含む）で投与され得る。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、処置に対する疾患または障害の反応がモニターされ、処置レジメンは、そのようなモニタリングを踏まえて、必要な場合は調整される。
【０２６３】
投与頻度は、典型的には、投与間隔、例えば、覚醒時間中の１回の投与から次の投与までの時間が、約２から約１２時間、約３から約８時間または約４から約６時間になるようにする。適切な投与間隔は、対象および／または標的組織における、選択される組成物の、化合物（複数可）の濃度（例えば、上記のＥＣ50（受容体の活性を９０％調節する化合物の最小濃度）を超えて）を維持することが可能な時間の長さにある程度依存することが、当業者には理解されるであろう。理想的には、濃度は、投与間隔の少なくとも１００％にわたって、ＥＣ50を超えて留まる。これが達成できない場合は、濃度は、投与間隔の少なくとも約６０％にわたって、ＥＣ50を超えて留まるべきであり、または、投与間隔の少なくとも約４０％にわたって、ＥＣ50を超えて留まるべきであることが望ましい。
【０２６４】
本開示は、以下の非限定的な実施形態も提供する：
１．式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ１またはＩ−ｂ、Ｉｂ−１またはＩｂ−２を有する化合物
【化４６】
2018527354.tif 000047
【化４７】
2018527354.tif 000048
または医薬として許容されるその塩
［式中：
ＢＢは、
【化４８】
2018527354.tif 000049
であり、
Ｚは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）2またはＯであり；
Ｒ35は、保護基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ81b、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｒ63Ｒ64、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6ハロアルケニル、−（ＣＨ2）nＲ65、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6エステル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ6環状エーテルまたは場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ36は、不存在、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣＦ3、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＯＲ75であり；式中、Ｒ75は、Ｈまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ37は、不存在、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣＦ3、場合により置換されているスルホンアミド、場合により置換されている環状スルホンアミドまたは−（ＣＨ2）q−Ｒ38、−ＮＨ−（ＣＨ2）q−Ｒ38、−Ｓ−（ＣＨ2）q−Ｒ38、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ38もしくは−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｒ38、
【化４９】
2018527354.tif 000050
であり；
Ｒ38は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＲ66、Ｓ（Ｏ）2Ｒ67、
【化５０】
2018527354.tif 000051
場合により置換されているシクロアルキル、−（ＣＨ2）pＲ65または場合により置換されているヘテロ環であり；
またはＲ37は、−（ＣＨ2）q−Ｒ38であり、またはＲ36およびＲ37は、フェニル環に縮合しているヘテロ環を形成し；
Ｒ41は、存在しないか、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであるが、但しＺが、Ｓ、ＯもしくはＳ（Ｏ）2である場合、Ｒ41は存在せず；またはＺがＣである場合、Ｚを隣接する炭素に接続する結合は二重結合であり、Ｒ41は、Ｈであることを条件とし、
Ｒ34は
【化５１】
2018527354.tif 000052
【化５２】
2018527354.tif 000053
であり、
式中、
Ｒ39は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ40は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロまたはアルコキシであり；
Ｒ42は、存在しないか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、自らに付着している原子を含む炭素環のメンバー、＝Ｏであり；
Ｘaは、ＣまたはＯであるが、但し、ＸaがＯである場合、Ｒ42は存在しないことを条件とし；
Ｘbは、ＳまたはＯであり；
Ｘcは、ＣまたはＮであり；
Ｒ43は、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ45Ｒ46
【化５３】
2018527354.tif 000054
であり、
式中：Ｒ44は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ45は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ46は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ47は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ48は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ49は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ50は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ51は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ52は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ53は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ55は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ56は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ57は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ58は、存在しないか、またはＨであり；
Ｒ59は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ60は、ＨまたはＮ（Ｒ54）2であり；
各Ｒ54は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ61は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、ｇｅｍ−ジメチル、シクロプロピルスピロ環またはＣＦ3であり；
Ｒ62は、存在しないか、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ63およびＲ64は、独立して、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）vＲ65、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；またはＲ63およびＲ64は一緒になって、Ｒ63およびＲ64に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
各Ｒ65は、独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ65A、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、場合により置換されている窒素、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているイミダゾリジニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ65Aは、フェニルまたはＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキルであり；
Ｒ66は、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ63Ｒ64、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）wＲ65、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジル；
Ｒ67は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖または非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ81aおよびＲ82aは、それぞれ独立して、Ｈまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81bは、Ｈまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｚは、１または２であり、
各ｎ、ｐ、ｖ、ｗおよびｑは、独立して、０〜６の整数である］。
【０２６５】
２．式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ
【化５４】
2018527354.tif 000055
【化５５】
2018527354.tif 000056
を有する、実施形態１の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２６６】
３．式ＶＩ：
【化５６】
2018527354.tif 000057
を有する、実施形態１の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２６７】
４．式ＶＩＩまたはＶＩＩａ：
【化５７】
2018527354.tif 000058
を有する、実施形態１の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２６８】
５．ｚは１である、実施形態１〜４のいずれか１つの実施形態の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２６９】
６．各Ｒ61はメチルである、実施形態１〜５のいずれか１つの実施形態の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２７０】
７．各Ｒ61はｇｅｍ−ジメチルである、実施形態１〜５の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２７１】
８．ＺはＯである、実施形態１〜７のいずれか１つの化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２７２】
９．ＺはＳ（Ｏ）2である、実施形態１〜８のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２７３】
１０．Ｒ41は存在しない、実施形態１〜９のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２７４】
１１．Ｒ37は、アルコキシ、ハロ、場合により置換されているスルホンアミド、場合により置換されている環状スルホンアミドである、実施形態１〜１０のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２７５】
１２．Ｒ36およびＲ37は、フェニル環に縮合しているヘテロ環を形成する、実施形態１〜１０のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２７６】
１３．縮合環構造は、場合により置換されているベンゾフランまたはベンゾピランである、実施形態１２の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２７７】
１４．縮合環は：
【化５８】
2018527354.tif 000059
の式を有する、実施形態１２の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２７８】
１５．Ｒ37は存在しない、実施形態１〜１０のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２７９】
１６．ｑは０である、実施形態１〜１５のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２８０】
１７．ｑは１〜４である、実施形態１〜１５のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２８１】
１８．Ｒ38は、存在しないか、またはＨである、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２８２】
１９．Ｒ38はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２８３】
２０．Ｒ38は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２８４】
２１．Ｒ38は、−ＯＲ66、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ67、
【化５９】
2018527354.tif 000060
場合により置換されているシクロアルキル、−（ＣＨ2）pＲ65または場合により置換されているヘテロ環である、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２８５】
２２．Ｒ34は
【化６０】
2018527354.tif 000061
である、実施形態１〜２１のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２８６】
２３．Ｒ34は
【化６１】
2018527354.tif 000062
である、実施形態１〜２１のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２８７】
２４．Ｒ34は
【化６２】
2018527354.tif 000063
である、実施形態１〜２３のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２８８】
２５．Ｒ61は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、ｇｅｍ−ジメチル、シクロプロピルスピロ環またはＣＦ3である、実施形態１〜２４のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２８９】
２６．Ｒ35は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、−ＣＨ2Ｒ76または−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ76であり、式中、Ｒ76は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているケトン、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6ハロアルケニルまたは場合により置換されているヘテロアリールである、実施形態１〜２５のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２９０】
２７．Ｒ76はシクロプロピルである、実施形態２６の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２９１】
２８．Ｒ76はジフルオロシクロプロピルである、実施形態２６の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２９２】
２９．Ｒ76は２，２−ジフルオロシクロプロピルである、実施形態２６の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２９３】
３０．Ｒ76は−ＣＨ＝ＣＦ2である、実施形態２６の化合物または医薬として許容されるその塩。
【０２９４】
３１．化合物は、図１で例証されている、および／または本明細書に記載されている化合物からなる群から選択される、実施形態１〜３０のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２９５】
３２．化合物、または医薬として許容されるその塩であって、該化合物は、図１のものを含むがそれらに限定されない、本明細書に記載されている化合物からなる群から選択される、前記化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２９６】
３３．化合物、または医薬として許容されるその塩であって：Ｂ１０４９、Ｂ０７０４、Ｂ０７０７、Ｂ０７２０、Ｂ０８７６、Ｂ１０７９、Ｂ１１４５、Ｂ１１９４、Ｂ１２０５、Ｂ１２１１、Ｂ１３６５、Ｂ１４０１、
【化６３】
2018527354.tif 000064
からなる群から選択される、前記化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０２９７】
３４．実施形態１〜３３のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物。
【０２９８】
３５．対象における、疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、頭痛、鬱病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の低下、オピオイドに曝露した対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または本明細書に記載されている他の障害もしくは状態を処置または予防する方法であって、実施形態１〜３３のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または、実施形態１〜３３のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【０２９９】
３６．対象は、それを必要とする対象である、実施形態３５の方法。
【０３００】
３７．化合物、または医薬として許容されるその塩を製造する方法であって、本明細書に記載されているスキームの１つに従って化合物を製造する工程を含む、前記方法。
【０３０１】
３８．式Ｉ００、式Ｉ００Ａ、式Ｉ００Ｂもしくは式Ｉ００Ｃ：
【化６４】
2018527354.tif 000065
【化６５】
2018527354.tif 000066
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩
［式中：
Ｒ100、Ｒ200およびＲ1400は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているピリミジン、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているピラゾール、場合により置換されているイソオキサゾール、場合により置換されているピリジノン、場合により置換されているアリール、ハロ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ300、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ300Ｒ400、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ300、−ＯＲ3、−（ＣＨ2）nＲ500、＝Ｏまたは
【化６６】
2018527354.tif 000067
であり；
Ｒ1500は、保護基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ81b、存在しないか、またはＣ2〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ81bは、Ｈまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1500が存在しない場合、Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ700Ｒ800、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）nＲ500、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ1500がＣ2〜Ｃ6アルケニルである場合、Ｒ600はＣ2〜Ｃ6アルケニルであり；
Ｒ300、Ｒ400およびＲ1200は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ700Ｒ800、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）nＲ500、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；またはＲ300およびＲ400は一緒になって、Ｒ300およびＲ400に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
各Ｒ500は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ700Ｒ800、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；
Ｒ700およびＲ800は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）nＲ500、場合により置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり；またはＲ700およびＲ800は一緒になって、Ｒ700およびＲ800に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ900は、存在しないか、Ｈ、ハロアルキル、−ＯＲ3、または
【化６７】
2018527354.tif 000068
場合により置換されているシクロアルキル、−（ＣＨ2）pＲ500または場合により置換されているヘテロ環であり；
Ｒ1100は、Ｈ、−ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣＦ3、ハロまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1300は、結合、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ1400は、場合により置換されているピリジノンまたは場合により置換されている−ＣＨ2−ピリジノンであり；
各ｎ、ｐおよびｙは、独立して、０〜７２の整数であり；
各Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00は、独立して、Ｃ、ＮまたはＯであり、
各Ｒe00、Ｒf00およびＲg00は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏであるか、または存在せず；
各Ｚ100、Ｚ200およびＺ300は、独立して、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯである］であって、
但し、
【化６８】
2018527354.tif 000069
【化６９】
2018527354.tif 000070
ではないことを条件とする、前記化合物または医薬として許容される塩。
【０３０２】
３９．式Ｉ００Ｄまたは式Ｉ００Ｅ：
【化７０】
2018527354.tif 000071
を有する、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩
［式中：
Ｒ100、Ｒ200、Ｒ600、Ｒ900およびＲ1500は、実施形態３８で定義されている通りであり；
Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣであり；
Ｒ1100はＨであり；
Ｒ1300およびＺ100はＯであり；
Ｚ200はＣであり；
Ｚ300は結合であり；
ｙ＝２である］。
【０３０３】
４０．Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である、実施形態３８または３９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３０４】
４１．Ｒ300およびＲ400のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、場合により置換されている
Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態３８〜４０のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３０５】
４２．Ｒ100は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）68  −ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、シアノ、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、場合により置換されているアルコキシ、−ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ピリジル、
【化７１】
2018527354.tif 000072
である、実施形態３８または３９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３０６】
４３．Ｒ100およびＲ200は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである、実施形態３８、３９または４２のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３０７】
４４．Ｒ100およびＲ200は、独立してハロである、実施形態４３の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３０８】
４５．場合により置換されているＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、トリフルオロメチルである、実施形態４３の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３０９】
４６．Ｒ100はフルオロであり、Ｒ200はトリフルオロメチルである、実施形態４３の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３１０】
４７．Ｒ100およびＲ200は、異なる環原子に付着している、実施形態３８〜４６のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３１１】
４８．Ｒ200はＨである、実施形態３８または３９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３１２】
４９．Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり；
Ｒ300は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖または非分枝鎖アルキルである、実施形態３８または３９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３１３】
５０．Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、Ｒ600は、Ｈもしくは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；または
Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400であり、式中、Ｒ300はＨであり、Ｒ400は、場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、もしくは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ600は、Ｈもしくは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；または
Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400であり、式中、Ｒ300およびＲ400は、それぞれ独立して、場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、もしくは場合により置換されているアルカリールである、実施形態３８または３９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３１４】
５１．Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400であり、式中：
Ｒ300およびＲ400はＨであり；
Ｒ300はＨであり、Ｒ400は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6非分枝鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；または
Ｒ300はＨであり、Ｒ400は、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6非分枝鎖もしくは分枝鎖アルケニルであり；または
Ｒ300はＨであり、Ｒ400は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6シクロアルキルであり；または
Ｒ300はＨであり、Ｒ400は、−（ＣＨ2）nＲ500であり；式中、ｎは１〜６であり、Ｒ500は、場合により置換されているシクロアルキルであり；または
Ｒ300はＨであり、Ｒ400は−（ＣＨ2）nＲ500であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ500は、場合により置換されているアルコキシであり；または
Ｒ300およびＲ400は、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態３８または３９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３１５】
５２．Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400であり、式中、Ｒ300およびＲ400は一緒になって、Ｒ300およびＲ400に結合している原子とともに、５〜１０員の場合により置換されているヘテロ環、または５〜１０員の場合により置換されているヘテロアリールを形成する、実施形態３８または３９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３１６】
５３．Ｒb00はＮである、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３１７】
５４．Ｒa00はＮである、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３１８】
５５．Ｒc00はＮである、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３１９】
５６．Ｒd00はＮである、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３２０】
５７．Ｒ1100はＨであり、Ｒ1300はＯであり、Ｒi00はＣであり、Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり、ｙ＝２である、実施形態５３〜５５のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３２１】
５８．Ｒ100、Ｒ200およびＲ600はそれぞれＨであり、ＺはＯである、実施形態５３〜５８のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３２２】
５９．Ｒ100は＝Ｏであり、Ｒ200はＨである、実施形態５３〜５８のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３２３】
６０．Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400であり；
Ｒ600は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、式中、Ｒ300は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6分枝鎖または非分枝鎖アルキルである、実施形態３８または３９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３２４】
６１．Ｒ300は、
【化７２】
2018527354.tif 000073
である、実施形態６０の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３２５】
６２．Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、−ＯＲ3または（ＣＨ2）n−アリールであり、
ｎは０〜２の整数であり；
Ｒ900は
【化７３】
2018527354.tif 000074
であり；
Ｒ1100は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ1300はＯであり；
Ｒi00はＣであり；
ｙ＝２であり；
Ｒ600は、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニルである場合、場合によりＲ1500は、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニルである、実施形態３８〜６１のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３２６】
６３．Ｒ1100はフルオロである、実施形態３８〜６２のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３２７】
６４．Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2である、実施形態３８〜４２、４８、４９、５３〜５７または６０〜６３のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３２８】
６５．Ｒ100はシアノである、実施形態３８、３９、４２または５３〜５７のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３２９】
６６．Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣであり；
Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり；
ｙ＝０であり；
Ｒ900は、分枝鎖もしくは非分枝鎖の場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルまたは場合により置換されているヘテロ環であり；
Ｒ1300はＯである、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３３０】
６７．Ｒ600は、Ｈまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態６６の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３３１】
６８．Ｒ900は
【化７４】
2018527354.tif 000075
である、実施形態６６または６７の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３３２】
６９．Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400またはシアノである、実施形態６６〜６８のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３３３】
７０．Ｒ200はＨである、実施形態６６〜６９のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３３４】
７１．Ｒ1100はＨである、実施形態６６〜７０のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３３５】
７２．Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00およびＲd00の１つはＮであり；
Ｚ100は、結合またはＯであり；
Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり、ｙ＝０であり；
Ｒh00およびＲi00はＣであり；
Ｒ100は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400または＝Ｏであり；
Ｒ200はＨであり；
Ｒ600は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ2〜Ｃ6アルケニルであり；
Ｒ900は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ1100はＨであり；
Ｒ1300はＯである、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３３６】
７３．Ｚ100は結合であり、Ｒ100は＝Ｏである、実施形態７２の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３３７】
７４．Ｒ400はＨである、実施形態７２の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３３８】
７５．Ｒd00はＮであり、Ｒ100は＝Ｏである、実施形態７２または７４の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３３９】
７６．Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00およびＲd00はＣであり；
Ｒh00およびＲi00はＣであり；
Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり；
Ｒ1100は、ハロまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｙ＝０であり；
Ｒ900は、Ｈ、ハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1300はＯであり；
Ｒ600は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ2〜Ｃ6アルケニルであり；
Ｒ200はＨである、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３４０】
７７．Ｒ100は、Ｈ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である、実施形態７６の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３４１】
７８．式Ｉ００Ｅ：
【化７５】
2018527354.tif 000076
を有する実施形態７７の化合物、または医薬として許容されるその塩
［式中、
Ｒ100、Ｒ200、Ｒ600およびＲ900は、実施形態３８で定義されている通りであり；
Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣであり；
Ｒ1300はＯであり；
Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり；
ｙ＝０である］。
【０３４２】
７９．Ｒ900は、Ｈ、ハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態７８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３４３】
８０．Ｒ200はＨである、実施形態６８または７９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３４４】
８１．Ｒ1100はＨである、実施形態７８〜８０のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３４５】
８２．Ｒ600は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ2〜Ｃ6アルケニルである、実施形態７８〜８１のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３４６】
８４．Ｒ100は、Ｈ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である、実施形態７８〜８２のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３４７】
８５．Ｒ900は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態７８〜８３のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３４８】
８６．Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒe00およびＲi00はＣであり、
Ｒg00は、ＣまたはＯであり；
Ｒf00は存在せず；
Ｒ1300はＯであり；
Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合である、実施形態３８の式Ｉ００Ａの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３４９】
８７．Ｒ200はＨである、実施形態８６の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３５０】
８８．Ｒ1100はＨである、実施形態８６または８７の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３５１】
８９．Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニルである、実施形態８６〜８８のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３５２】
９０．Ｒ100は、Ｈ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態８４〜８８のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３５３】
９１．Ｒg00はＯである、実施形態８４〜８９のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３５４】
９２．ｙ＝１である、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３５５】
９３．Ｒ900は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは場合により置換されているシクロアルキルである、実施形態９２の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３５６】
９４．Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣである、実施形態９２または９３の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３５７】
９５．Ｒ1300はＯである、実施形態９１〜９４のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３５８】
９６．Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合である、実施形態９１〜９５のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３５９】
９７．Ｒ200およびＲ1100はＨである、実施形態９１〜９６のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３６０】
９８．Ｒ100は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である、実施形態９１〜９７のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３６１】
９９．Ｒ600は、Ｈまたは場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態９１〜９８のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３６２】
１００．Ｒh00はＮである、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３６３】
１０１．Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒi00はＣである、実施形態１００の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３６４】
１０２．Ｒ200はＨである、実施形態１００または１０１の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３６５】
１０３．Ｒ1300はＯである、実施形態１００〜１０２のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３６６】
１０４．Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合である、実施形態１００〜１０３のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３６７】
１０５．Ｒ1100はＨである、実施形態１００〜１０４のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３６８】
１０６．Ｒ600は、場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＨである、実施形態１００〜１０５のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３６９】
１０７．Ｒ100は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である、実施形態１００〜１０６のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３７０】
１０８．Ｒ1100は、Ｈまたはハロである、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３７１】
１０９．Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00およびＲi00はＣである、実施形態１０８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３７２】
１１０．Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合である、実施形態１０８または１０９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３７３】
１１１．Ｒ1300は、結合またはＣである、実施形態１０８〜１１０のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３７４】
１１２．ｙ＝１である、実施形態１０８〜１１１のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３７５】
１１３．Ｒ900はＨである、実施形態１０８〜１１２のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３７６】
１１４．Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニルである、実施形態１０８〜１１３のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３７７】
１１５．Ｒ200はＨである、実施形態１０８〜１１４のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３７８】
１１６．Ｒ100は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400またはシアノである、実施形態１０８〜１１５のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３７９】
１１７．ｙ＝０であり、Ｒ1300は結合であり、Ｒ900はＨである、実施形態１０８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３８０】
１１８．式００Ｘ：
【化７６】
2018527354.tif 000077
を有する実施形態１０８の化合物、または医薬として許容されるその塩
［式中、
Ｒ100、Ｒ200、Ｒ600およびＲ900は上で定義されている通りであり；
Ｚ100はＯであり、Ｚ200はＣであり、Ｚ300は結合であり；
Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣであり；
Ｒ200はＨであり；
Ｒ1100はハロであり；
Ｒ1300はＯであり；
ｙ＝０〜７２であり；
Ｒ900はＣ1〜Ｃ6アルキルである］。
【０３８１】
１１９．Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは場合により置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニルである、実施形態１１８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３８２】
１２０．Ｒ100は、Ｈ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である、実施形態１１８または１１９の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３８３】
１２１．Ｚ100はＯであり、Ｚ200およびＺ300はＣである、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３８４】
１２２．Ｒi00はＣである、実施形態１２１の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３８５】
１２３．Ｒ200および／またはＲ1100はＨである、実施形態１２１または１２２のいずれかの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３８６】
１２４．Ｒ600はＨである、実施形態１２１〜１２３のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３８７】
１２５．Ｒ100は、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である、実施形態１２１〜１２４のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３８８】
１２６．Ｒ1300はＯであり；
Ｒ900は、Ｈまたは−ＯＲ3であり；
ｙは０〜７２である、実施形態１２１〜１２５のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３８９】
１２７．Ｚ100は、ＳまたはＯであり；
Ｚ300は存在せず；
Ｚ200はＣであり；
Ｒ200および／またはＲ1100はＨであり；
Ｒi00はＣであり；
Ｒ1300はＯであり；
Ｒ900は、Ｈまたは−ＯＲ3であり；
ｙ＝０〜７２である、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３９０】
１２８．Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00およびＲi00はＣである、実施形態１２７の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３９１】
１２９．Ｒ600は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3である、実施形態１２７または１２８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３９２】
１３０．Ｒ100は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である、実施形態１２７〜１２９のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３９３】
１３１．Ｒi00はＮであり；
Ｒ200および／またはＲ1100はＨであり；
Ｚ300は、結合またはＣであり；
Ｚ100は、ＮまたはＯであり；
Ｚ200は、ＣまたはＣ（＝Ｏ）である、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３９４】
１３２．Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00、Ｒh00はＣである、実施形態１３１の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３９５】
１３３．Ｒ1300はＯである、実施形態１３１または１３２の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３９６】
１３４．Ｒ900はＨであり、ｙ＝０〜７２である、実施形態１３１〜１３３のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３９７】
１３５．Ｒ100は、ハロ、Ｈ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400または−ＯＲ3である、実施形態１３１〜１３４のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３９８】
１３６．Ｒ600は、Ｈ、場合により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたは−（ＣＨ2）p−アリールであり、式中、ｐは０〜２の整数である、実施形態１３１〜１３５のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０３９９】
１３７．Ｚ200はＣ（＝Ｏ）であり、Ｚ100はＮであり、Ｚ300はＣである、実施形態１３１〜１３６のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４００】
１３８．Ｚ200は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣであり；
Ｚ100は、ＮまたはＯであり；
Ｚ300は、Ｃであるか、または存在しない、実施形態３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４０１】
１３９．Ｒa00、Ｒb00、Ｒc00、Ｒd00およびＲh00はＣである、実施形態１３８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４０２】
１４０．Ｒ200はＨである、実施形態１３８〜１３９のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４０３】
１４１．Ｒ100は、Ｈ、ハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ300Ｒ400である、実施形態１３８〜１４０のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４０４】
１４２．Ｒ1100はＨである、実施形態１３８〜１４１のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４０５】
１４３．Ｒ1300はＯであり；
Ｒ900は、Ｈまたは−ＯＲ3である、実施形態１３８〜１４２のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４０６】
１４４．Ｒ600は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−（ＣＨ2）pＲ500である、実施形態１３８〜１４３のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４０７】
１４５．Ｚ100はＯであり；
Ｚ300は存在せず；
Ｚ200はＣである、実施形態１３８〜１４４のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４０８】
１４６．式Ｉ００Ｂを有する、実施形態１３８〜１４５のいずれか１つの化合物、またはその塩。
【０４０９】
１４７．Ｚ100は、ＣまたはＯであり、Ｒ1400は、ピリジノンまたは場合により置換されている−ＣＨ2−ピリジノンである、実施形態３８の式Ｉ００Ｃの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４１０】
１４８．Ｒ600はＨである、実施形態１４７の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４１１】
１４９．Ｒi00およびＲh00はＣである、実施形態１４７または１４８の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４１２】
１５０．Ｒ1300はＯである、実施形態１４７〜１４９のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４１３】
１５１．ｙは１〜４の整数である、実施形態１４７〜１５０のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【０４１４】
１５２．化合物は、図１の化合物から選択される、実施形態３８の化合物。
【０４１５】
１５３．実施形態３８〜１５２のいずれか１つの化合物、または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物。
【０４１６】
１５４．哺乳動物において、疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、頭痛、鬱病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の低下、オピオイドに曝露した対象における疼痛、ＰＴＳＤまたは本明細書に記載されている他の障害もしくは状態を処置する方法であって、哺乳動物に、実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
【０４１７】
１５５．哺乳動物は、それを必要とする哺乳動物である、実施形態１５４の方法。
【０４１８】
１５６．対象において痛覚過敏を処置する方法であって、実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、前記方法。
【０４１９】
１５７．痛覚過敏は、オピオイド誘導痛覚過敏である、実施形態１５６の方法。
【０４２０】
１５８．オピオイド誘導痛覚過敏は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、および／またはヘロイン誘導痛覚過敏である、実施形態１５７の方法。
【０４２１】
１５９．対象は、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を投与される前に、オピオイドを投与されている、実施形態１５６の方法。
【０４２２】
１６０．対象において侵害受容感作の低下を処置する方法であって、実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【０４２３】
１６１．対象は、オピオイド誘導侵害受容感作を有する、実施形態１６０の方法。
【０４２４】
１６２．オピオイド誘導侵害受容感作は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、および／もしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩の誘導侵害受容感作である、実施形態１６１の方法。
【０４２５】
１６３．対象において疼痛を処置する方法であって：
オピオイドが対象において侵害受容感作を亢進させるまで、オピオイドアゴニストを対象に投与する工程；ならびに、
実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物もしくはその塩、または実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【０４２６】
１６４．オピオイドアゴニストは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドンおよび／もしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩である、実施形態１６３の方法。
【０４２７】
１６５．オピオイドに曝露した対象における疼痛を処置する方法であって：
ａ）オピオイドアゴニストを対象に投与する工程；
ｂ）工程ａ）において投与されるオピオイドの非存在下で、実施形態３８〜１５２のいずれかの１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩の医薬組成物を工程ａ）の対象に投与する工程を含む、前記方法。
【０４２８】
１６６．オピオイドは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドンおよび／もしくはヘロイン、または医薬として許容されるその塩である、実施形態１６５の方法。
【０４２９】
１６７．対象において、薬物乱用頭痛を処置する方法であって、実施形態３８〜１５２のいずれかの１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【０４３０】
１６８．薬物乱用頭痛は、アセトアミノフェン、アスピリン、ミューオピオイドアゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはトリプタンによって引き起こされる、実施形態１６７の方法。
【０４３１】
１６９．トリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンもしくはドニトリプタン、または医薬として許容されるそれらの塩である、実施形態１６８の方法。
【０４３２】
１７０．ミューオピオイドアゴニストは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドンもしくはヘロイン、または医薬として許容されるそれらの塩である、実施形態１６８の方法。
【０４３３】
１７１．対象において、片頭痛を処置する方法であって：
トリプタンを対象に投与する工程；および
実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【０４３４】
１７２．実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物は、トリプタンの非存在下で投与される、実施形態１７１の方法。
【０４３５】
１７３．トリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンもしくはドニトリプタン、または医薬として許容されるそれらの塩である、実施形態１７１の方法。
【０４３６】
１７４．対象は、実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または、実施形態３８〜１５２のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を投与される前に、薬物乱用頭痛を発症する、実施形態１７１の方法。
【０４３７】
１７５．化合物または医薬として許容されるその塩は：Ｂ１０４９、Ｂ０７０４、Ｂ０７０７、Ｂ０７２０、Ｂ０８７６、Ｂ１０７９、Ｂ１１４５、Ｂ１１９４、Ｂ１２０５、Ｂ１２１１、Ｂ１３６５、Ｂ１４０１からなる群から選択され、または、化合物、もしくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物は：Ｂ１０４９、Ｂ０７０４、Ｂ０７０７、Ｂ０７２０、Ｂ０８７６、Ｂ１０７９、Ｂ１１４５、Ｂ１１９４、Ｂ１２０５、Ｂ１２１１、Ｂ１３６５、Ｂ１４０１からなる群から選択される、実施形態１５４〜１７４のいずれか１つの方法。
【０４３８】
本明細書で開示されている実施形態をより効率的に理解するために、実施例を以下に示す。これらの実施例は、例示する目的のためにすぎず、いかなる手段においても実施形態を限定すると解釈すべきではないことは理解されるべきである。これらの実施例全体を通じて、説明した分子のクローニング反応および他の標準的な組み換えＤＮＡ技術が見られることがあり、これらは、特に注記がなければ市販の試薬を使用して、Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  −  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（１９８９年）に記載の方法に従って、実行した。
【実施例】
【０４３９】
〔実施例１〕
一般的手順Ａ１：３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化７７】
2018527354.tif 000078
【化７８】
2018527354.tif 000079
【０４４０】
（＋）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋）Ｂ０５１５］および（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（−）Ｂ０５２３］の製造（スキーム１）
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３．３ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を、内部反応温度が４０℃未満を維持する速度で、窒素下０℃にて市販されている（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）１、５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８．３ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（９２２ｍＬ）中混合物に少しずつ加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後これを室温に加温し、固体を濾過除去した。濾液溶媒を減圧下で除去して、粗製物２を茶褐色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した（７４ｇ、９９％）。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは文献と一致した（ＩＩＩ．Ｉ．Ｅｌｉｔｚｉｎら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１０年、１４巻、９１２〜９１７頁）。
【０４４１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（３）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、脱気した粗製の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２、７４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３６．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９１５ｍＬ）中混合物に窒素下室温で加え、その後混合物を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、固体をセライトのパッドに通して濾過除去した。濾液溶媒を減圧下で除去して半量（約６００ｍＬ）にし、次いで水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３を黄色固体として得、これは更には精製しなくても使用に適切であった（６３ｇ、９５％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６２。
【０４４２】
（＋／−）−ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）４］
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（３、６０．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、６．０ｇ）の無水エタノール（６０ｍＬ）中混合物を、窒素下室温で水素雰囲気（風船）に置換し、その後混合物を４８時間撹拌した。雰囲気を窒素で置換し、混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）で溶出するセライトのプラグに通して、固体を減圧濾過により除去した。有機抽出物溶媒を減圧下で除去して、（＋／−）４を灰白色固体として得た（５６．６ｇ、９４％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６４。
【０４４３】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）５］
ナトリウムエトキシド（３６ｍＬ、エタノール中２１重量％溶液）を、窒素下室温で（＋／−）−ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）４、１０．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ］の無水エタノール（１５０ｍＬ）中溶液に加え、その後混合物を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、（＋／−）５を黄色油状物として得、これは更には精製しなくても使用に適切であった（９．８ｇ、９８％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６４。
【０４４４】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６］
水素化アルミニウムリチウム（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、窒素下−２０℃で（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）５、１１．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ］の無水テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）中溶液に滴下添加し、その後混合物を０℃に加温した。混合物を４時間撹拌し、次いで合計１２時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）で、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）でゆっくり処理し、更に１時間撹拌した。固体を減圧濾過により除去し、濾液溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）６を無色油状物として得た（３．８ｇ、５８％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２２。
【０４４５】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］−メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）７］
メタンスルホニルクロリド（１．４ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６、４．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ］およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１５０ｍＬ）中溶液に滴下添加し、その後混合物を合計５時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。混合物をブライン溶液（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、（＋／−）７を黄色油状物として得、これは更には精製しなくても使用に適切であった（５．０８ｇ、８８％）。
【０４４６】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）８］
炭酸カリウム（７２７ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）［注意：当量の水素化ナトリウムを代わりに用いることもできる］を、窒素下室温で６−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（５２３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）７、６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ］の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に加え、その後混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、固体を減圧濾過により除去した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール（９：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）８を白色固体として得た（２４０ｍｇ、３５％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５３。
【０４４７】
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン塩酸塩［（＋／−）Ｂ０３５６］
トリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）８、４３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ］の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）中溶液に滴下添加し、その後混合物を合計５時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶解し、アセトニトリル／水中０．０５％ＴＦＡで溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（２％から６０％の濃度勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム）により精製した。単離した残留物をＨＣｌ（２ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ）で酸性化し、アセトニトリル／水で希釈し、凍結乾燥して、（＋／−）Ｂ０３５６を白色固体として得た（９１ｍｇ、２４％）：LCMS (M+H) 353; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H).
【０４４８】
［（＋／−）Ｂ０３５６］の（＋）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋）Ｂ０５１５］および（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（−）Ｂ０５２３］への分離
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋／−）Ｂ０３５６、４８ｍｇ］のメタノール中溶液を、メタノール中０．１％ジエチルアミンで溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（１０μＭ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、２ｃｍ×２５ｃｍ、流速５ｍＬ／分、３ｍｇ／注入）により分離して、（＋）Ｂ０５１５を白色固体として（１２ｍｇ、２５％）、続いて（−）Ｂ０５２３（１１ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
【０４４９】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）８］の代替製造（スキーム２）
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５．９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６、３．７５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ］、６−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１．７４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（４．７３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に加え、その後混合物を合計１２時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。混合物を０℃に冷却し、固体を減圧濾過により除去した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール（９：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、［（＋／−）８］を白色固体として得た（３．０１ｇ、５７％）。
【０４５０】
一般的手順Ａ２：３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の代替製造
【化７９】
2018527354.tif 000080
【０４５１】
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ０６１４］の製造
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）１０］
エチル３−アミノ−３−オキソプロパノエート（１３．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃で水素化ナトリウム（６．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後市販されている（Ｅ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）アクリレート（９、２４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を合計２時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。混合物を６０℃に更に加熱し、５時間撹拌し、その後混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で、次いで２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、（＋／−）１０を灰白色半固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した（２６．２ｇ）：ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）３３８。
【０４５２】
（＋／−）−［ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−３−イル］メタノール［（＋／−）１１］
ボラン（２６９ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を、窒素下室温で粗製物（＋／−）−（３Ｓ，４Ｒ）−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）１０、２６．２ｇ、６７．２ｍｍｏｌ］の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液にゆっくり加え、その後混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。冷却した混合物を無水メタノール（３０ｍＬ）、続いて２Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で処理し、その後有機層を集めた。溶媒を減圧下で除去して、（＋／−）１１を白色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した（２５．６ｇ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７０。
【０４５３】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１２］
トリエチルアミン（４７ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で粗製物（＋／−）−［ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−３−イル］メタノール［（＋／−）１１、２５．６ｇ、８３．８ｍｍｏｌ］の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に加え、その後混合物を０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１８．３ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、その後混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に加温し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、有機層を集めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）１２を白色固体として得た（１５．８ｇ、３ステップで５０％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７０。
【０４５４】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１３］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）１３を灰白色半固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（７００ｍｇ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０１。
【０４５５】
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ０６１４］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０６１４を白色固体として得た（８７ｍｇ、２ステップで５４％）：LCMS (M+H) 401; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.02 (dt, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H).
【０４５６】
一般的手順Ａ３：Ｎ−アルキル類似体の製造
【化８０】
2018527354.tif 000081
【０４５７】
（−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ０７０７］の製造
（−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ０６９９、２．６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ］およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。これにフェニルアセトアルデヒド（１．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌した後、ＬＣＭＳは出発物が残っていないことを示した。反応物をメタノール（約１０ｍＬ）を加えてクエンチし、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ５μ  Ｃ１８カラム、１０％〜５０％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。濃縮物を塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮して、［（−）Ｂ０７０７］（２．６ｇ、７１％）を得た。遊離塩基をＭｅＣＮ／水に溶解し、１．０５当量の１Ｎ  ＨＣｌを加え、凍結乾燥することにより塩酸塩が生成して、白色粉体を得ることが出来る。LCMS (M+H) 471.2; HCl塩 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 - 7.37 (m, 5H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 6.86 (dd, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.99 - 3.42 (m, 9H), 3.29 - 3.02 (m, 3H), 2.45 - 1.97 (m, 3H), 1.68 - 1.44 (m, 3H).
【０４５８】
【化８１】
2018527354.tif 000082
【０４５９】
（−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１０４９］の製造
（−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１４１５、５．１０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ］の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．４３ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）および１−ピロールエチルブロミド（４．３２ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応物を５０℃で１６８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、無機物を濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ５μ  Ｃ１８カラム、３０％〜５０％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物フラクションを濃縮し、残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液をｐＨ紙により塩基性であることを確認）で洗浄した。層を分離し、水溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、綿に通して濾過し、濃縮して、［（−）Ｂ１０４９］（６．４ｇ、８４％）を白色固体として得た。遊離塩基をＭｅＣＮ／水に溶解し、１．０５当量の１Ｎ  ＨＣｌを加え、凍結乾燥することにより塩酸塩が生成して、白色粉体を得ることが出来る。LCMS (M+H) 504.3; HCl塩 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 - 10.65 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.95 - 6.67 (m, 3H), 6.10 - 6.05 (m, 2H), 4.55 - 4.31 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.09 (d, J = 8.7, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 5H), 3.27 - 3.23 (m, 3H), 3.22 - 2.96 (m, 2H), 2.46 - 2.12 (m, 2H), 1.95 - 1.71 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 3H).
【０４６０】
【化８２】
2018527354.tif 000083
【０４６１】
（−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−［２−（３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）１４］の製造
エチル１−（２−ブロモエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４）
水酸化カリウム（４３１ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（２４５３ｍｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍＬ中混合物に、エチル３−メチル−１−Ｈ−ピロールカルボキシレート（７２７ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍＬ中溶液を２時間かけてゆっくり加えた。１時間後、反応混合物を水でクエンチし、ヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム４５ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：２％〜２０％で溶出、１０ＣＶ；１００％ＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ）下でＢｉｏｔａｇｅ精製に供して、１４（３１６ｍｇ）を収率２３％で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２６２．０）。
【０４６２】
エチル１−（２−ブロモエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを上記手順によっても収率７％で製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２６２．２）。
【０４６３】
（−）−エチル１−｛２−［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−３−｛［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート［（−）Ｂ１３７４］
スキーム５に従い、エチル１−（２−ブロモエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４）から標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５９０．２）。
【０４６４】
（−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−［２−（３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１３９６］
（−）−エチル１−｛２−［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−３−｛［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート［（−）Ｂ１３７４、９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．６９ｍＬ）中懸濁液に、５０％ＮａＯＨ（水溶液）（１．５ｍＬ）を加え、反応物を５０℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ｐＨ２に酸性化し、次いで５０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ精製に供した。ＨＰＬＣ精製方法：ルナ酸媒体カラム、１５分かけてＨ2Ｏ中５％〜５５％アセトニトリル、続いて１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ修飾剤を使用した。合わせたフラクションを凍結乾燥して、（−）Ｂ１３９６（２６．９３ｍｇ）を薄ピンク色固体として得た。LCMS (M+H = 518.2);  1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43 (d, J = 8.3, 1H), 7.20 (t, J = 7.8, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 16.2,
8.1, 5H), 6.62 (s, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.30 (s, 2H),
4.06 (d, J = 9.9, 1H), 4.02 - 3.80 (m, 3H), 3.70 - 3.39 (m, 7H), 3.31 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 20.2, 10.9, 2H), 2.37 (d, J = 11.2, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.45 (dd, J
= 28.0, 6.1, 3H).
【０４６５】
以下の化合物を一般的手順Ａ１およびＡ３により製造した：
【０４６６】
（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１−ベンゾフラン−６−イル）−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１４００］LCMS
(MH+ = 471.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 - 9.68 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.46 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.46 (m, 3H), 6.12 - 6.06 (m, 2H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.66 - 4.31 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 4.13 - 3.14 (m, 8H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.28 - 1.70 (m, 4H), 1.45 - 1.30 (m, 3H).
【０４６７】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１４１３］LCMS (MH+ = 490.2); 1H NMR (400MHz ,CD3OD): 7.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 7H), 
4.61 (t, J=13.2Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.27-4.38 (m, 2H), 3.97 (t, J=12.4Hz, 1H),
3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.90-2.20 (m, 7H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 1H).
【０４６８】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１４１３］LCMS (MH+ = 490.2); 1H NMR (400MHz ,CD3OD): 7.53 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.37( s, 1H), 7.27 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.60 (t, J=12.0Hz, 1H), 4.30-4.50 (m, 5H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.96 (t, J=14.0Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.88-2.15 (m, 7H), 1.60-1.85 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 5H), 1.10-1.35 (m, 1H).
【０４６９】
（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１４１６］LCMS (MH+ = 446.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 9.35 - 9.20 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 1H), 7.05 - 6.86 (m, 5H), 6.68 - 6.45 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (d, J = 10.0, 1H), 3.89 - 3.12 (m, 15H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.15 - 1.65 (m, 4H), 1.34 - 1.24 (m, 3H).
【０４７０】
（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１４１７］LCMS (MH+ = 397.1); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (d, J = 10.0, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.21 (t, J = 7.9, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 7.02 (d, J = 2.2, 1H), 6.79 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H), 6.73 (d, J = 7.6, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.02 (d, J = 8.7, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.64 (t, J = 4.9, 2H), 3.51 (dd, J = 10.2, 2.3, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.14 (d, J = 9.1, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.11 (t, J = 11.1, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4, 3H).
【０４７１】
（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）−Ｂ１３６５］LCMS (MH+ = 486.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 - 10.45 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 3H), 6.78 - 6.49 (m, 2H), 6.15 -  6.00 (m, 2H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.19 - 3.80 (m, 8H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 4H), 3.39 - 2.85 (m, 3H), 2.67 (t, J = 6.0, 2H), 2.41 - 2.04 (m, 3H), 1.96 - 1.66 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 3H).
【０４７２】
（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ０８７６］LCMS (MH+ = 460.3); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (d, J = 9.1, 1H), 7.17 - 6.92 (m, 4H), 6.81 (t, J = 2.1, 2H), 6.74 (d, J = 8.8, 2H), 6.08 (t, J = 2.1, 2H), 4.47 - 4.13
(m, 4H), 4.02 - 3.32 (m, 9H), 3.06 - 2.86 (m, 1H), 2.32 - 1.69 (m, 4H), 1.53 - 1.05 (m, 4H).
【０４７３】
（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１２０５］LCMS (MH+ = 522.2); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 9.1, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 7H), 6.20 (s, 2H), 4.63 - 4.31 (m, 4H), 4.19 - 3.36 (m, 13H), 3.30 - 3.04 (m, 2H), 2.40 - 1.85 (m, 3H), 1.67 - 1.31 (m, 3H).
（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１１９４］LCMS (MH+ = 533.2); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.15 (m, 6H), 7.06 (d, J = 7.9, 2H), 7.03 - 6.79 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 5.4, 3.7, 3H), 3.95 -
3.32 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 3.19 - 2.89 (m, 3H), 2.39 - 1.81 (m, 3H), 1.62 - 1.25 (m, 3H).
【０４７４】
［（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１２７４］LCMS (MH+ = 478.3); 1H NMR (300MHz ,CD3OD): 7.48 (m, 1H), 7.18
(m, 2H), 6.91 (t, J=2.1Hz, 2H), 6.58 (m, 3H), 6.19 (t, J=2.1Hz, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.00-2.40 (m, 3H), 1.20-1.28 (m, 3H).
（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１１４５］LCMS (MH+ = 457.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 - 10.40 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.68 (dt, J = 26.6, 7.6, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.45 (m, 3H), 3.42 - 3.12 (m, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.40 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 3H).
【０４７５】
一般的手順Ａ４：３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の製造：
逆結合および加水分解実施例
【化８３】
2018527354.tif 000084
【０４７６】
（＋／−）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−イソニコチンアミド［（＋／−）Ｂ０３５４］の製造
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１５］
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６、５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、一般的手順Ａ１、スキーム１にて記載した通りに製造］の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃で水素化ナトリウム（７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に滴下添加し、その後混合物を１５分間撹拌した。２−クロロイソニコチノニトリル（２５１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を加え、その後混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。冷却した混合物を水（０．５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）１５を白色固体として得た（１３２ｍｇ、５２％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２４。
【０４７７】
（＋／−）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−イソニコチノニトリル［（＋／−）Ｂ０３４４］
一般的手順Ａ２に従い製造して、（＋／−）Ｂ０３４４を灰白色固体として得た（９５ｍｇ、９２％）：LCMS (M+H) 324; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H).
【０４７８】
（＋／−）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−イソニコチンアミド［（＋／−）Ｂ０３５４］
（＋／−）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−イソニコチノニトリル［（＋／−）Ｂ０３４４、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ］のエタノール（１ｍＬ）中溶液を、０℃で過酸化水素（０．２ｍＬ、水中３０％溶液）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）の混合物に加え、その後混合物を１時間撹拌した。１Ｍリン酸カリウム一塩基酸の溶液を加え（１ｍＬ）、その後溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール／濃塩化アンモニウム（６：３：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）Ｂ０３５４を白色固体として得た（３１ｍｇ、２９％）。LCMS (M-H) 340; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H).
【０４７９】
一般的手順Ａ５：ｓｙｎ−３，４−ピペリジン類似体の製造
【化８４】
2018527354.tif 000085
【０４８０】
（＋／−）−３−｛［ｃｉｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−ベンゾニトリル［（＋／−）Ｂ０５５０］の製造
（＋／−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１６］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）１６を薄黄色油状物として得た（３．５６ｇ、８０％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２２。
【０４８１】
（＋／−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］−メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１７］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）１７を黄色油状物として得た（１．２ｇ、９９％）。
【０４８２】
（＋／−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３−シアノフェノキシ）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１８］
３−ヒドロキシベンゾニトリル（２６８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃で水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に滴下添加し、その後混合物を１５分間撹拌した。（＋／−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］−メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１７、３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ］の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液を加え、その後混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却した混合物を水（０．５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール（９：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）１８を薄黄色油状物として得た（１１６ｍｇ、２９％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２３。
【０４８３】
（＋／−）−３−｛［ｃｉｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−ベンゾニトリル［（＋／−）Ｂ０５５０］。
一般的手順Ａ２に従い製造して、（＋／−）Ｂ０５５０を灰白色固体として得た（４０ｍｇ、８７％）：LCMS (M+H) 323; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.16 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 27.0, 13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H).
【０４８４】
一般的手順Ａ６：Ｏ−置換３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化８５】
2018527354.tif 000086
【０４８５】
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋／−）Ｂ０４６６］の製造
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋／−）１９］
三臭化ホウ素（１．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）８、２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ］の無水塩化メチレン（８０ｍＬ）中溶液に滴下添加し、その後混合物を２時間撹拌した。混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）でゆっくり希釈し、室温に加温した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（１：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）１９を白色固体として得た（７４８ｍｇ、５０％）：LCMS (M+H) 339; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.88 (dt, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H).
【０４８６】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）２０］
トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋／−）１９、６７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ］の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に加え、その後混合物を０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に加温し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（４：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）２０を白色固体として得た（６４３ｍｇ、７４％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３９。
【０４８７】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）２１］。
１−フルオロ−２−ヨードエタン（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）２０、４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ］の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に加え、その後混合物を２４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％塩化リチウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール（４：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）２１を無色半固体として得た（３６ｍｇ、８７％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８５。
【０４８８】
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−イソインドリン−１−オン［（＋／−）Ｂ０４６６］
一般的手順Ａ２に従い製造して、（＋／−）Ｂ０４６６を白色固体として得た（１０ｍｇ、３５％）：LCMS (M+H) 385; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.11 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.45-4.41 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.83 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H).
【０４８９】
一般的手順Ａ７：Ｎ−置換３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化８６】
2018527354.tif 000087
【化８７】
2018527354.tif 000088
【０４９０】
（＋／−）−Ｎ−［４−（ｔｒａｎｓ−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５２９］の製造（スキーム９）
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝−４−（４−｛［（ペルフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）２２］
ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド、０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１９、８７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ］およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液に加え、その後混合物を２４時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１から０：１００の濃度勾配）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）２２を白色固体として得た（１．２４ｇ、８７％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７２１。
【０４９１】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛［（ペルフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート［（＋／−）２３］
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝−４−（４−｛［（ペルフルオロブチル）スルホニル］−オキシ｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）２２、１．２４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ］の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素下室温で水素化ナトリウム（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に加え、その後混合物を５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７５２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、続いて４−ジメチルアミノピリジン（２０１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を１２時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１から０：１００の濃度勾配）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）２３を薄黄色固体として得た（１．２８ｇ、９１％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）８２１。
【０４９２】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［４−（４−アミノフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート［（＋／−）２４］
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛［（ペルフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート［（＋／−）２３、４００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ］、ベンゾフェノンイミン（１３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、６０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）および炭酸セシウム（３１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、窒素下１００℃で３時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、窒素下室温で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１から０：１００の濃度勾配）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）２４を黄色油状物として得た（１２１ｍｇ、２ステップで４１％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３８。
【０４９３】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（メチルスルホンアミド）フェニル］−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）２５］
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［４−（４−アミノフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート［（＋／−）２４、１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ］の無水塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（９３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を更に３時間撹拌した。混合物を水（０．５ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶解した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール（１９：１から４：１の濃度勾配）で溶出する中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）２５を黄色固体として得た（５９ｍｇ、２ステップで５１％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５１６。
【０４９４】
（＋／−）−Ｎ−［４−（ｔｒａｎｓ−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５２９］
塩酸（０．３０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を、窒素下室温で（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（メチルスルホンアミド）フェニル］−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）２５、３９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ］の無水ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に加え、その後混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶解し、アセトニトリル／水中０．０５％ＴＦＡで溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（２％から６０％の濃度勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム）により精製した。単離した残留物をＨＣｌ（２ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ）で酸性化し、アセトニトリル／水で希釈し、凍結乾燥して、（＋／−）Ｂ０５２９を黄色固体として得た（２８ｍｇ、８２％）：LCMS (M+H) 416; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 4H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H).
【０４９５】
（＋／−）−Ｎ−［４−（ｔｒａｎｓ−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５２９］の代替製造（スキーム１０）
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート［（＋／−）２６］
一般的手順Ａ７、スキーム９に従い製造して、（＋／−）２６を白色固体として得た（６４５ｍｇ、５３％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６０１。
【０４９６】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−［メチルスルホンアミド］フェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート［（＋／−）２７］
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート［（＋／−）２６、１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ］、メタンスルホンアミド（２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（２．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６‘−トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕ−ＸＰｈｏｓ、２１ｍｇ、２０ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、窒素下８０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１から０：１００の濃度勾配）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）２７を黄色油状物として得た（９１ｍｇ、５９％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６１６。
【０４９７】
（＋／−）−Ｎ−［４−（ｔｒａｎｓ−３−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５２９］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０５２９を黄色固体として得た（５４ｍｇ、６１％）：LCMS (M+H) 416; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 4H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H).
【０４９８】
一般的手順Ａ８：３，４−テトラヒドロピリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化８８】
2018527354.tif 000089
【０４９９】
３−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル［Ｂ０４１２］の製造
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート［２８］
一般的手順Ａ１に従い製造して、２８を無色油状物として得た（１．９ｇ、７１％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２０。
【０５００】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート［２９］
一般的手順Ａ１に従い製造して、２９を薄黄色油状物として得、これは更には精製しなくても使用に適切であった（２．４ｇ、９９％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９８。
【０５０１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３−シアノフェノキシ）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート［３０］
一般的手順Ａ５に従い製造して、３０を黄色油状物として得た（５０６ｍｇ、９７％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２１。
【０５０２】
３−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］メトキシ｝−ベンゾニトリル［Ｂ０４１２］
一般的手順Ａ２に従い製造して、Ｂ０４１２を白色固体として得た（５１ｍｇ、６１％）：LCMS (M+H) 321; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
【０５０３】
一般的手順Ａ９：３−メチル−３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化８９】
2018527354.tif 000090
【０５０４】
３−｛［（＋／−）−ｃｉｓ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５６８］の製造。
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）３２］
ヨードメタン（４．６ｍＬ、７３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．２ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）および市販されている（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）３１、１０．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ］の無水アセトン（１５０ｍＬ）中混合物を、窒素下１２時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、濾液溶媒を減圧下で除去して、（＋／−）３２を薄黄色油状物として得た（８．６ｇ、８２％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８６。
【０５０５】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロピリジン−１，３（６Ｈ）−ジカルボキシレート［（＋／−）３３］
水素化ナトリウム（２．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、窒素下０℃で（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）３２、８．６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ］の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に少しずつ加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、その後Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（１６．２ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温に加温し、次いで６０℃に更に加熱し、１時間撹拌した。冷却した混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、（＋／−）３３を暗琥珀色油状物として得た（７．２ｇ、５７％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１８。
【０５０６】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロピリジン−１，３（６Ｈ）−ジカルボキシレート［（＋／−）３４］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）３４を暗琥珀色固体として得た（５．８ｇ、８９％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７６。
【０５０７】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルｃｉｓ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）３５］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）３５を粗製の琥珀色油状物（４．６ｇ）として得、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７７。
【０５０８】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）３６］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）３６を薄黄色油状物として得た（２．５ｇ、２ステップで６２％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３６。
【０５０９】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３−（｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）３７］
一般的手順Ａ９に従い製造して、（＋／−）３７を暗琥珀色固体として得た（１．４ｇ、４３％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６８。
【０５１０】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３−シアノフェノキシ）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）３８］
一般的手順Ａ５に従い製造して、（＋／−）３８を粗製の琥珀色油状物（１２０ｍｇ）として得、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３７。
【０５１１】
３−｛［（＋／−）−ｃｉｓ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５６８］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０５６８を白色固体として得た（８４ｍｇ、２ステップで４０％）：LCMS (M+H) 337; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.34-3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.00 (m, 3H).
【０５１２】
一般的手順Ａ１０：５−メチル−３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化９０】
2018527354.tif 000091
【０５１３】
３−｛［（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５４８］および３−｛［（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５７３］の製造。
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−メチル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）４０］
トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を、市販されている（＋／−）−エチル５−メチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩［（＋／−）３９、２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ］および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２０ｍｇ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液に窒素下室温で加え、その後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を４時間撹拌し、その後これを水（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を集めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）４０を白色固体として得た（３．０ｇ、８７％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８６。
【０５１４】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート［（＋／−）４１］
一般的手順Ａ９に従い製造して、（＋／−）４１を暗琥珀色油状物として得た（３．８ｇ、８６％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１８。
【０５１５】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート［（＋／−）４２］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）４２を粗製の琥珀色油状物（２．９ｇ）として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７６。
【０５１６】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルｃｉｓ，ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）４３］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）４３を琥珀色油状物として得た（１．６ｇ、２ステップで５３％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７８。
【０５１７】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルｔｒａｎｓ，ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）４４］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）４４を粗製の琥珀色油状物（１．６ｇ）として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７８。
【０５１８】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ，ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）４５］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）４５を粗製の琥珀色油状物（９００ｍｇ）として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３６。
【０５１９】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ，ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）４６］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）４６を薄黄色油状物として得た（６００ｍｇ、３ステップで５６％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１４。
【０５２０】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ，ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−３−［（３−シアノフェノキシ）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）４７］
一般的手順Ａ５に従い製造して、（＋／−）４７を粗製の琥珀色油状物（１５５ｍｇ）として得、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３７。
【０５２１】
３−｛［（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５４８］および３−｛［（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５７３］。
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０５４８を白色固体として単離した（１５ｍｇ、２ステップで１６％）：LCMS (M+H) 337; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.37 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 0.99 (d, J = 7.5 Hz, 3H).また、（＋／−）Ｂ０５７３を白色固体として単離した（１７ｍｇ、２ステップで１８％）：LCMS (M+H) 337; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 4H), 6.92-6.90 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.85 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０５２２】
一般的手順Ａ１１：２−置換−３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化９１】
2018527354.tif 000092
【０５２３】
（−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ０６９９］の製造
エチル（２Ｚ）−３−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ブタ−２−エノエート（４８）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル３−オキソブタノエート（１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．０５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ素（１９５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を入れた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＨ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。これにより４８（２ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
【０５２４】
エチル４−（４−メトキシフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４９）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル（２Ｚ）−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ブタ−２−エノエート（４８、１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）および（３Ｅ）−４−（４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（１．５４ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、２．０６当量）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を６０℃で終夜撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。これにより４９（２．４ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
【０５２５】
（＋／−）−エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）５０］
２０００ｍＬの圧力タンク反応器中に、エチル４−（４−メトキシフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４９、７７ｇ、１９５．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｔＯ2（７ｇ）のエタノール（１０００ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を１．５ＭＰａで水素化し、室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）に溶解し、次いでＰｄ（ＯＨ）2（７７ｇ）およびＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を溶液に加えた。得られた混合物を５０ｐｓｉで水素化し、室温で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。これにより（＋／−）５０（６０ｇ、７７％）を薄黄色油状物として得た。
【０５２６】
（＋／−）−３−エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）５１］
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）５０、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量］、Ｂｏｃ2Ｏ（３１８．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．０２当量）およびＴＥＡ（１４５．８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いてフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥ＝０５から３０分以内でＥＡ：ＰＥ＝６０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。生成物１００ｍｇを得た。これにより（＋／−）５１（１００ｍｇ、３７％）を黄色油状物として得た。
【０５２７】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）５２］
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）５１、１０ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびナトリウムエトキシド（３．６ｇ、５２．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をＨ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。これにより（＋／−）５２（１０ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
【０５２８】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）５３］
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）５２、５ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ4（６８０ｍｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、１．５１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を入れた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで反応物を水１００ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン２×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、次いで真空下で濃縮した。残留物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いてフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥ＝０％から５０分以内でＥＡ：ＰＥ＝１００％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。生成物２．８６７５ｇを得た。これにより（＋／−）５３（２．８６ｇ、６４％）を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z):   280[M-55]; 1H-NMR (400MHz, CD3OD,ppm): 7.17 (d, J=8.8Hz, 2H),7.85 (m, J=8.4Hz, 2H), 4.39 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.62〜3.57(m, 1H), 3.34〜3.21(m, 2H), 3.07〜3.01(m, 1H), 2.52〜2.45(m, 1H), 1.89〜1.74(m, 2H), 1.73〜1.60(m, 1H), 1.55〜1.53(m, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H)
【０５２９】
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（−）５３］
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）５３］１１．０４ｇを、超臨界液体クロマトグラフィー（Ｔｈａｒ３５０分取ＳＦＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−１０μ  ３００×５０ｍｍ、２５％イソプロパノール／０．０５％ＤＥＡ／ＣＯ2）により精製して、（−）５３（４．４２ｇ）を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 280[M-55];  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.25 - 7.03 (m, J = 8.6, 2H), 6.86 (d, J = 8.6, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.13 (p, J = 6.6, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.33 (s, 4H), 3.22 (dt, J = 13.4, 6.8, 2H), 3.04 (d, J = 4.7, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.91 - 1.67 (m, 2H), 1.61 (tt, J = 10.0, 5.0, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.7, 3H); OR = -40.3° (MeOH中5.4 mg/mL).
【０５３０】
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート［（−）５４］
オーブン乾燥したフラスコを真空下室温にし、次いで窒素でパージした。（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（−）５３、５０℃の真空オーブン中で終夜予め乾燥した、４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ］を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５．０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５．１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を冷却下２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（４．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、氷浴を除去し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（−）５４（７．４ｇ）を白色固体として得た（９７％）。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ−ｔＢｕ）４１１。
【０５３１】
（−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ０６９９）］
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート［（−）５４、１．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ］のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。９０分後、反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）と共に振盪した。層を分離し、水溶液をＤＣＭで更に２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、綿に通して濾過し、濃縮して、（−）Ｂ０６９９（０．８６ｇ、７８％）を白色固体として得た。LCMS (MH+) 367.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 - 8.71 (m, J = 9.5, 1H), 8.70 - 8.45 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.08 (d, J = 8.5, 3H), 7.00 (d, J = 2.2, 1H), 6.87 (d, J = 8.6, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (d, J = 8.5, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (d, J = 7.7, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 16.5, 8.4, 1H), 2.06 (t, J = 11.0, 1H), 2.0 - 1.85 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4, 3H).
【０５３２】
【化９２】
2018527354.tif 000093
【０５３３】
（−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１４１５］の製造
１−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（５５）
２０００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−ヨードフェノール（５０ｇ、２２７．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（９４．１ｇ、６８０．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（９４．１ｇ、６７７．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＡＣＮ（１０００ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で終夜撹拌した。得られた溶液を水５００ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。これにより５５（５０ｇ、７９％）を薄黄色油状物として得た。
【０５３４】
（２Ｅ）−３−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパ−２−エナール（５６）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２０００ｍＬの丸底フラスコ中に、１−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（５５、６３ｇ、２２６．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｎ−ＢｕＮＯＡｃ（１３６．５ｇ、４５１．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（４６．８ｇ、３３８．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＫＣｌ（１６．８４ｇ、２２６．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１．５２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、０．０３当量）および３，３−ジエトキシプロパ−１−エン（８８．４ｇ、６７９．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水／氷浴で室温に冷却した。溶液のｐＨ値を１Ｎ塩化水素で４に調節した。混合物を室温で２０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３×２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより５６（３０ｇ、６４％）を黄色半固体として得た。
【０５３５】
エチル４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５７）
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、（２Ｅ）−３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパ−２−エナール（５６、３５ｇ、１６９．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロリン（３．４ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ、０．１７当量）およびエチル（２Ｅ）−３−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ブタ−２−エノエート（５０．８ｇ、２０３．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）のエタノール（５００ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を水２００ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより５７（４４ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。
【０５３６】
（＋／−）−エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）５８］
２Ｌの圧力タンク反応器中に、エチル４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５７、５０ｇ、１１４．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｔＯ2（４ｇ）のエタノール（１０００ｍＬ）中混合物を入れた。得られた溶液を１．５ＭＰａで水素化し、室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、次いでＰｄ（ＯＨ）2（５０ｇ）およびＡｃＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０ｐｓｉで水素化し、室温で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。これにより（＋／−）５８（２３ｇ、６３％）を黄色油状物として得た。
【０５３７】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）５９］
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、（＋／−）−エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）５８、２３ｇ、７１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量］、（Ｂｏｃ）2Ｏ（３１．２４ｇ、１４３．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＴＥＡ（２１．３ｇ、２１０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を溶出液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより（＋／−）５９（２６ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。
【０５３８】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）６０］
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）５９、２２ｇ、５２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量］の蒸留したてのエタノール（１００ｍＬ）中溶液を入れた。ＥｔＯＮａ（１０４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、２．００当量）を６０℃で加えた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで水／氷浴で室温に冷却した。次いで反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（３００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮した。これにより（＋／−）６０（１９．８ｇ、９０％）を薄黄色油状物として得た。
【０５３９】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６１］
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、ＬＡＨ（５．５９ｇ、１４７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液を入れた。続いて（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）６０、３１ｇ、７３．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水／氷浴で０℃に冷却した。次いで反応物を水５．９ｍＬ（水０．０４ｍＬ／ｍｍｏｌＬＡＨ）を加えることによりクエンチし、室温で１５分間撹拌した。次いで１５％ＮａＯＨ（５．９ｍｍＬ）（１５％ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ）／ｍｍｏｌＬＡＨ）を加え、室温で１５分間撹拌した。これに水１４．７ｍＬ（水０．１ｍＬ／ｍｍｏｌＬＡＨ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。固体をセライトに通して濾別した。濾液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより（＋／−）６１（２３ｇ、８２％）をピンク色半固体として得た。LCMS (ES, m/z): 380 [M+H]+; 1H NMR400MHz ,CD3OD, ppm):  7.2(t, J=8.0Hz, 1H), 6.8(d, J=6.4Hz, 2H), 6.7(d, J=8.0Hz, 1H),4.4(t, J=4.4Hz, 1H), 4.1(m, 3H), 3.6(m, 3H), 3.3(s, 3H), 3.2(m, 2H), 3.0(m, 1H),2.5 (s, 1H), 1.8(m, 2H), 1.7(m, 1H), 1.68(m, 1H),  1.6(s, 9H), 1.1(d, J=6.0Hz, 3H).
【０５４０】
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（−）６１］
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６１］１４．７ｇを超臨界液体クロマトグラフィー（Ｔｈａｒ２００分取ＳＦＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−１０μ  ３００×５０ｍｍ、２５％イソプロパノール／０．０５％ＤＥＡ／ＣＯ2）により精製して、（−）６１（６．３ｇ）を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z, M-tBu): 324.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J = 8.1, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 5.4, 3.9, 2H), 3.51 (dd,
J = 11.3, 3.6, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 11.4, 4.7, 1H), 3.34 - 3.23 (m,
1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.69
(m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.8, 3H); OR = -33.1 (MeOH中4.1 mg/mL)
【０５４１】
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−３−｛［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（−）６２］
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（−）６１、５．３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ］のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）中氷冷溶液に、トリメチルアミン（２．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、続いてメシルクロリド（１．４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加して、白色濃厚懸濁液を得た。氷浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物に氷水２５ｍＬを加え、混合物を氷浴中４５分間、次いで更に１５分間激しく撹拌した。混合物を濾過し、水３×２０ｍＬで洗浄し、濾過用漏斗中次いで室温の真空オーブン中で２４時間真空乾固して、メシレート５．５ｇを白色固体として得た。２５０ｍＬの２ッ口フラスコをオーブン乾燥し、真空下室温にし、窒素でパージした。炭酸セシウム（７．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）および６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、続いてイソプロピルアルコール（３Åモレキュラーシーブス上で予め乾燥した、７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素下オーバーヘッド機械撹拌機を用いて２．５時間撹拌し、次いでメシレート（５．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、無機物を濾過し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（１２０ｇＢｉｏｔａｇｅ  Ｚｉｐ  Ｓｐｈｅｒｅカラム；８％〜７０％アセトン／ヘキサン）により精製して、（−）６２（３．７ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ、Ｍ−ｔＢｕ）：４５５．３。
【０５４２】
（−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（−）Ｂ１４１５］
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−３−｛［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（−）６２、６．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ］のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮して白色泡状物を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、次いで高真空下で終夜乾燥して、（−）Ｂ１４１５（５．８ｇ、定量的）を白色固体として得た。LCMS (ES, m/z, MH+): 411.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (d, J = 20.5, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.21 (t, J = 7.9, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 7.02 (d, J = 2.2, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 2.1, 1H), 6.75 (d, J = 7.6, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.56 (t, J = 4.5, 2H), 3.50 (d, J = 7.8, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 2.93 (m, 2H), 2.18 (t, J = 10.9, 1H), 2.06 (ddd, J = 16.0, 13.3, 3.4, 1H), 1.92 (d, J = 12.3, 1H), 1.37 (d, J = 6.4, 3H).
【０５４３】
【化９３】
2018527354.tif 000094
【０５４４】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−２−メチル−４−［３−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）７１］の製造
（＋／−）−３−［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−４−イル］フェノール［（＋／−）６４］
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６３、スキーム１４ａに従って製造、１０．５ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量］のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を入れた。続いてＢＢｒ3（１９．５９ｇ、７８．３６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を水を加えることによりクエンチした。混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウムで８に調節した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を真空下で濃縮した。これにより（＋／−）６４（６ｇ、８７％）を灰白色固体として得た。
【０５４５】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６５］
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、（＋／−）−３−［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−４−イル］フェノール［（＋／−）６４、６．８５ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量］およびＴＥＡ（９．５８ｇ、９４．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を入れた。続いてｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．７８ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水１００ｍＬで希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、次いで真空下で濃縮した。これにより（＋／−）６５（９ｇ、９０％）を灰白色固体として得た。
【０５４６】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−［３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６６］
２００ｍＬの丸底フラスコ中に、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６５、９ｇ、２８．００ｍｍｏｌ、１．００当量）］およびＴＥＡ（８．５７ｇ、８４．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を入れた。続いて（トリフルオロメタン）スルホニルトリフルオロメタンスルホネート（１５．８２ｇ、５６．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応物を水１００ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより（＋／−）６６（６ｇ、４７％）を黄色油状物として得た。
【０５４７】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチル−４−［３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６７］
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−［３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６６、３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．００当量］、イミダゾール（１．３５ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．９９ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を水１００ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより（＋／−）６７（３ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。
【０５４８】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（アセチルスルファニル）フェニル］−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６８］
アルゴンの不活性雰囲気でパージし維持した５ｍＬのバイアル中に、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチル−４−［３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６７、１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．００当量］、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3（４５．５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０３当量）、１−（カリウムスルファニル）エタン−１−オン（３００．９６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９．９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＤＩＥＡ（４５４．９３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を入れた。最終反応混合物をマイクロ波照射を用い１６０℃で３０分間照射した。次いで反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン２×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより（＋／−）６８（２６０ｍｇ、３０％）を黄色油状物として得た。
【０５４９】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチル−４−［３−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６９］
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［３−（アセチルスルファニル）フェニル］−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６８、６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量］およびＣＨ3Ｉ（２０５．９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）のエタノール（６ｍＬ）中溶液を入れ、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（１．４６ｍＬ、１．２０当量）を溶液に加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン３×６０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮した。これにより（＋／−）６９（４５０ｍｇ、８０％）を黄色油状物として得た。
【０５５０】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−［３−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）７０］
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチル−４−［３−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６９、４６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量］のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を入れた。続いてＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／Ｌ）（２ｍＬ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を水／氷によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン３×５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより（＋／−）７０（３２０ｍｇ、９１％）を黄色油状物として得た。
【０５５１】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−２−メチル−４−［３−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）７１］
スキーム１４ａに従い、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−［３−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）７０］から（＋／−）７１を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８３．１。
【０５５２】
【化９４】
2018527354.tif 000095
【０５５３】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（７４）の製造
（２Ｅ）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド（７２）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、１−ブロモ−３−メタンスルホニルベンゼン（４０ｇ、１７０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド（２９．５２ｇ、２５６．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）および酢酸ナトリウム（２７．８８ｇ、３３９．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を３０分間撹拌した。次いでＰ（ｏ−Ｔｏｌ）3（５．１７５ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（１．９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を溶液に加えた。得られた溶液を１２０℃で終夜撹拌した。次いで反応物を水５００ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル３×２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン３×５００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を１：２０の比での酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化した。これにより７２（３６．６ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０５５４】
（２Ｅ）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）プロパ−２−エナール（７３）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（２Ｅ）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド（７２、２．６９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｎ、２０ｍＬ、２．００当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ、蒸留品）中溶液を入れた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで反応物を−７８℃で１Ｎ塩化水素５０ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより７３（１．６ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
【０５５５】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）７４］
スキーム１４ａに従い、（２Ｅ）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）プロパ−２−エナール（７３）から（＋／−）７４を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１５．１。
【０５５６】
【化９５】
2018527354.tif 000096
【０５５７】
（＋／−）−６−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）７９］の製造
３−（３−ブロモフェノキシ）プロパン酸（７５）
２Ｌの３ッ口丸底フラスコ中に、ＮａＯＨ（１２０ｇ）の水（２０００ｍＬ）中溶液、３−ブロモフェノール（５１９ｇ、３．００ｍｏｌ、１．００当量）を入れた。続いて３−ブロモプロパン酸（４５９ｇ、３．００ｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（１２０ｇ）の水（３０００ｍＬ）中溶液を１００℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水／氷浴で０℃に冷却した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１２ｍｏｌ／Ｌ）で１に調節した。固体を濾取した。粗生成物を水およびｎ−ペンタンで洗浄した。これにより７５（１１０ｇ、１５％）を灰白色固体として得た。
【０５５８】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（７６）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、３−（３−ブロモフェノキシ）プロパン酸（７５、２０ｇ、８１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＣｌ5（２５．５７ｇ、１２２．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌した。続いてトリクロロアルミニウム（２１．８９ｇ、１６４．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。次いで反応物を氷を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×６０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより７６（９．３ｇ、５０％）を黄色固体として得た。
【０５５９】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（７７）
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（７６、６０ｇ、２６４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のトリフルオロ酢酸（６００ｍＬ）中溶液、トリエチルシラン（１５４．２ｇ、１．３３ｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を６５℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウムで８に調節した。得られた溶液をジクロロメタン３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより７７（３５ｇ、６２％）を無色油状物として得た。
【０５６０】
（２Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）プロパ−２−エナール（７８）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（７７、３５ｇ、１６４．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中溶液、ｎ−Ｂｕ4ＮＯＡｃ（９９．７ｇ、３３０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（３４．１５ｇ、２４７．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＫＣｌ（１２．３ｇ、１６５．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１．１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、０．０３当量）、３，３−ジエトキシプロパ−１−エン（６４．３８ｇ、４９４．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水／氷浴で室温に冷却した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で４に調節した。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン３×５００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより７８（９．３ｇ、３０％）を黄色油状物として得た。
【０５６１】
（−）−６−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）７９］
スキーム１４ａに従い、（２Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）プロパ−２−エナール（７８）から（＋／−）７９を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９３．１。
【０５６２】
【化９６】
2018527354.tif 000097
【０５６３】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）８３］の製造
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（８０）
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（４５ｇ、３０３．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥｔ3ＳｉＨ（１７６．６３ｇ、１．５２ｍｏｌ、５．００当量）のトリフルオロ酢酸（４５０ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を６５℃で終夜撹拌した。次いで反応物を水（５００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより８０（２８．７７ｇ、７１％）を無色油状物として得た。
【０５６４】
６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（８１）
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（８０、４０．７ｇ、３０３．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＡｇＮＯ3（５１．６ｇ、３０３．８９ｍｍｏｌ、１．１２当量）、Ｉ2（８５．３ｇ、３３５．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（４００ｍＬ）中混合物を入れた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム（４００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、次いで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより８１（３９ｇ、４９％）を黄色油状物として得た。
【０５６５】
（２Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロパ−２−エナール（８２）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２Ｌの丸底フラスコ中に、６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（８１、５２ｇ、１９９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｎ−ＢｕＮＯＡｃ（１２０．８ｇ、４００．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（４１．４ｇ、２９９．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＫＣｌ（１４．９ｇ、２００．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１．３５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、０．０３当量）および３，３−ジエトキシプロパ−１−エン（７８ｇ、５９９．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を９０℃で終夜撹拌した。反応溶液を水／氷浴で室温に冷却した。溶液のｐＨ値を２Ｎ塩化水素で４に調節した。得られた溶液を酢酸エチル３×２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水３×５００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより８２（２４ｇ、６４％）を黄色固体として得た。
【０５６６】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）８３］
スキーム１４ａに従い、（２Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロパ−２−エナール（８２）から（＋／−）８３を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９３．３。
【０５６７】
【化９７】
2018527354.tif 000098
【０５６８】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）９０］の製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８４）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、水素化ナトリウム（１８．２４ｇ、７６０．００ｍｍｏｌ、１．８０当量）のエチレングリコールジメチルエーテル（３００ｍＬ）中溶液を入れた。続いてエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１０２．２２ｇ、４５５．９５ｍｍｏｌ、１．８０当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。これにｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（５４ｇ、２５３．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら加えた。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。次いで反応物を水／氷を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×３００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１×３００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水した。これにより８４（７１ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８５）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２０００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８４、６５．１ｇ、２２９．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（蒸留品）（６００ｍＬ）中溶液を入れた。続いてＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、４６０ｍＬ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水／氷に注ぎ入れ、セライトに通して濾過した。生成物を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、次いでブライン２×３００ｍＬで洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより８５（３２ｇ、５８％）を薄黄色油状物として得た。
【０５７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｅ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８６）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８５、１８ｇ、７４．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液を入れた。続いてデス−マーチン（３８ｇ、８９．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を飽和重炭酸ナトリウムを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン３×１００ｍＬで洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより８６（１４．３ｇ、８０％）を無色油状物として得た。
【０５７１】
（＋／−）−エチル４−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）８７］
スキーム１４ａに従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｅ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８６）から（＋／−）８７を製造できる。
【０５７２】
（＋／−）−エチル１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）８８］
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（＋／−）−エチル４−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）８７、４７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量］の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を入れた。ＨＣｌ（気体）を得られた溶液に導入し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより（＋／−）８８（３４０ｍｇ、９１％）を灰白色固体として得た。
【０５７３】
（＋／−）−エチル４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）８９］
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、（＋／−）−エチル１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）８８、５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、１．００当量］およびピリジン（２．１１ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を入れた。続いて無水酢酸（２．７ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、１．９８当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、ピリジンを除去した。これにより（＋／−）８９（３．８ｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
【０５７４】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）９０］
スキーム１４ａにより、（＋／−）−エチル４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）８９］から（＋／−）９０を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８６．１。
【０５７５】
【化９８】
2018527354.tif 000099
【０５７６】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ０８５６］の合成
（２Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパ−２−エナール（９１）
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（７０ｇ、３５１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中溶液、ｎＢｕ4ＮＯＡｃ（２１３．５ｇ、７０６．９５ｍｍｏｌ、２．０１当量）、Ｋ2ＣＯ3（７３．２ｇ、５２９．６３ｍｍｏｌ、１．５１当量）、ＫＣｌ（２６．３ｇ、３５３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．３５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、１，１−ジエトキシプロパン（１３７．８ｇ、１．０４ｍｏｌ、２．９６当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で終夜撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｍ）で４に調節した。得られた溶液を酢酸エチル３×２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物（２５ｇ）を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いてフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、シリカゲル；移動相、５０分以内でＥＡ：ＰＥ（０〜５０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。生成物１８ｇを得た。これにより（２Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパ−２−エナール（９１）１８ｇ（２９％）を黄色油状物として得た。
【０５７７】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ０８５６］
スキーム１４ａに従い、（２Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロパ−２−エナール（９１）から（＋／−）Ｂ０８５６を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７９．２。
【０５７８】
【化９９】
2018527354.tif 000100
【０５７９】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−２−（フルオロメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１２１６］の合成エチル４−フルオロ−３−オキソブタノエート（９２）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、酢酸エチル（１６ｇ、１８１．６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を入れた。続いてＬＤＡ（製造したて）（１２０ｍＬ、１．２０当量）を−７８℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。これにエチル２−フルオロアセテート（１８ｇ、１６９．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を−７８℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を１０％塩化水素２００ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×５００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより（９２）１７．６ｇ（７０％）を茶褐色液体として得た。
【０５８０】
エチル（２Ｅ）−４−フルオロ−３−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ブタ−２−エノエート
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１６．３ｇ、１１８．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、９２（１７．６ｇ、１１８．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉ2（３．１ｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＨ2Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これによりエチル（２Ｅ）−４−フルオロ−３−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ブタ−２−エノエート１７．５ｇ（５５％）を薄黄色油状物として得た。
【０５８１】
エチル２−（フルオロメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（９３）
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、（２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エナール（１７．５ｇ、１０７．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル（２Ｅ）−４−フルオロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノブタ−２−エノエート（１０．６ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で３日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより９３（１２ｇ、２７％）を茶褐色油状物として得た。
【０５８２】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−２−（フルオロメチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）９４］
スキーム１４ａに従い、エチル２−（フルオロメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（９３）から（＋／−）９４を製造できる。
【０５８３】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−２−（フルオロメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１２１６］
スキーム４に従い、（＋／−）９４から（＋／−）Ｂ１２１６を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８９．１。
【０５８４】
【化１００】
2018527354.tif 000101
【０５８５】
（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１４０１］の合成
（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロパ−２−エナール（９５）
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２Ｌの丸底フラスコ中に、１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン（４５ｇ、２１９．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｎＢｕ4ＮＯＡｃ（１３２．９ｇ、２．００当量）、炭酸カリウム（４５．５ｇ、３２９．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＫＣｌ（１６．４ｇ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１．３２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）、３，３−ジエトキシプロパ−１−エン（８５．８ｇ、６５９．０６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で終夜撹拌した。次いで反応物を２Ｎ塩化水素５００ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×１Ｌで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ2Ｏ（３×１Ｌ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンから再結晶化した。これにより９５（１３ｇ、３３％）を黄色固体として得た。
【０５８６】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）９６］
スキーム１４ａに従い、（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロパ−２−エナール（９５）から（＋／−）９６を製造できる。
【０５８７】
（−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１４０１］
スキーム５ａに従い、（＋／−）９６から（−）Ｂ１４０１を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７８．２
【０５８８】
【化１０１】
2018527354.tif 000102
【０５８９】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−２−エチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ０７７０］の合成
エチル（２Ｚ）−３−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ペンタ−２−エノエート（９７）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１０ｇ、７２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル３−オキソペンタノエート（１０．５ｇ、７２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化物（１．９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２０分間撹拌した。得られた溶液をブライン５０ｍＬで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより９７（２０ｇ、粗製物）を赤色油状物として得た。
【０５９０】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−２−エチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ０７７０］
スキーム１４ａに従い、エチル（２Ｚ）−３−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ペンタ−２−エノエート（９７）から（＋／−）Ｂ０７７０を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８１．２
【０５９１】
【化１０２】
2018527354.tif 000103
【０５９２】
（＋／−）−６−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１３３０］の合成
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）９８］
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−メチル−４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシレート（７．５ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ3ＣＯＯＫ（５．２５ｇ、５３．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（７５ｍＬ）の水（７５ｍＬ）中溶液、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、（１Ｈ−インドール−５−イル）ボロン酸（２．８８ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で１時間撹拌した。次いでこれをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム２×５０ｍＬで洗浄した。溶液を乾燥し、真空下で濃縮した。これにより（＋／−）９８（５．５ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０５９３】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）９９］
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、（＋／−）９８（５．４ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．３７ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（５１４ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ＤＩＥＡ（３．６３ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこれを塩化水素（１Ｍ）２×１００ｍＬで洗浄した。得られた溶液をジクロロメタン３×２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、真空下で濃縮した。これにより（＋／−）９９（６ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０５９４】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）１００］
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、（＋／−）９９（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥＡ（５ｍＬ）中溶液、Ｒｈ／Ｃ（６０ｍｇ）、Ｈ2（３ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより（＋／−）１００（７０ｍｇ、８７％）を黄色油状物として得た。
【０５９５】
（＋／−）−６−［［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）１０１］
スキーム１４ａに従い、（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートから［（＋／−）１０１］を製造できる。
【０５９６】
（＋／−）−６−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１３３０］
スキーム５ａに従い、（＋／−）−６−［［（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから（＋／−）Ｂ１３３０を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６９．４。
【０５９７】
【化１０３】
2018527354.tif 000104
【０５９８】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ）−７−（４−メトキシフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１１２６］の合成
４−ｔ−ブチル６−メチル７−オキソ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４，６−ジカルボキシレート、４−ｔ−ブチル８−メチル７−オキソ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４，６−ジカルボキシレート（１０３）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］アミノ］プロパノエート（３．１５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液、ｔ−ＢｕＯＫ（３．３７ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１０時間撹拌した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより＃および＃の混合物１．７ｇ（６０％）を黄色油状物として得た。混合物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いてフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ０％ＡＣＮから４０分以内で９０％ＡＣＮに増加；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これにより１０２（３００ｍｇ）および１０３（６００ｍｇ）を得た。
【０５９９】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ）−７−（４−メトキシフェニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）１０４］
スキーム１および１４ａに従い、４−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル７−オキソ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４，８−ジカルボキシレートから［（＋／−）１０４］を製造できる。
【０６００】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ）−７−（４−メトキシフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン［（＋／−）Ｂ１１２６］
スキーム４に従い、（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ）−７−（４−メトキシフェニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから（＋／−）Ｂ１１２６を製造できる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８３．２。
【０６０１】
一般的手順Ａ１２：架橋二環式３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化１０４】
2018527354.tif 000105
【０６０２】
（＋／−）−ｅｘｏ−ｔｒａｎｓ−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋／−）Ｂ０６３１］および（＋／−）−ｅｎｄｏ−ｔｒａｎｓ−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋／−）Ｂ０６３０］の製造
（＋／−）−８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボキシレート［（＋／−）１０５］
ジメチルカルボネート（４．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）中溶液を、窒素下室温で水素化ナトリウム（３．２ｇ、８２．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）の無水トルエン（６０ｍＬ）中懸濁液に３０分かけて滴下添加し、その後混合物を８０℃に加熱した。無水メタノール（０．５ｍＬ）を加え、続いて市販されている（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート［５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ］の無水トルエン（２０ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴下添加した。８０℃で１２時間撹拌を続け、その後混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）でゆっくり希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）１０５を薄黄色油状物として得た（５．４ｇ、８２％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８４。
【０６０３】
（＋／−）−８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボキシレート［（＋／−）１０６］
一般的手順Ａ９に従い製造して、（＋／−）１０６を粗製の琥珀色油状物（８．４ｇ）として得、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１６。
【０６０４】
（＋／−）−８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボキシレート［（＋／−）１０７］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）１０７を薄黄色油状物として得た（５．４ｇ、２ステップで７１％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７４。
【０６０５】
（＋／−）−ｅｘｏ−ｃｉｓ−８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボキシレート［（＋／−）１０８］および（＋／−）−ｅｎｄｏ−ｃｉｓ−８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボキシレート［（＋／−）１０９］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）１０８および（＋／−）１０９を分離できない混合物として特定できない比率にて無色油状物として得（８４０ｍｇ）、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７６。
【０６０６】
（＋／−）−ｅｘｏ−ｔｒａｎｓ−８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボキシレート［（＋／−）１１０］および（＋／−）−ｅｎｄｏ−ｔｒａｎｓ−８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボキシレート［（＋／−）１１１］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）１１０および（＋／−）１１１を分離できない混合物として特定できない比率にて無色油状物として得た（７３０ｍｇ、２ステップで９７％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７６。
【０６０７】
（＋／−）−ｅｘｏ−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート［（＋／−）１１２］および（＋／−）−ｅｎｄｏ−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート［（＋／−）１１３］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）１１２および（＋／−）１１３を分離できない混合物として特定できない比率にて無色油状物として得た（５１０ｍｇ、７８％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４８。
【０６０８】
（＋／−）−ｅｘｏ−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート［（＋／−）１１４］および（＋／−）−ｅｎｄｏ−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート［（＋／−）１１５］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）１１４および（＋／−）１１５を分離できない混合物として特定できない比率にて無色油状物として得（１６２ｍｇ）、これは精製しなくても次のステップに使用するに適切であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７９。
【０６０９】
（＋／−）−ｅｘｏ−ｔｒａｎｓ−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋／−）Ｂ０６３１］および（＋／−）−ｅｎｄｏ−ｔｒａｎｓ−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋／−）Ｂ０６３０］。
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０６３１を白色固体として単離した（２２ｍｇ、２ステップで８％）：LCMS (M+H) 379; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.41-4.38 (m, 3H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.62 (dt, J = 14.0, 2.5 Hz, 1H), 2.45-2.44 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H).また、（＋／−）Ｂ０６３０を白色固体として単離した（１８ｍｇ、２ステップで７％）：LCMS (M+H) 379; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H).
【０６１０】
一般的手順Ａ１３：リンカー修飾３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化１０５】
2018527354.tif 000106
【化１０６】
2018527354.tif 000107
【化１０７】
2018527354.tif 000108
【化１０８】
2018527354.tif 000109
【化１０９】
2018527354.tif 000110
【化１１０】
2018527354.tif 000111
【０６１１】
（＋／−）−３−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝チオ）ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５１３］の製造、スキーム１６
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（３−シアノフェニル）チオ］メチル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１１６］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）１１６を黄色油状物として得た（１７０ｍｇ、７７％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３９。
【０６１２】
（＋／−）−３−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝チオ）ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５１３］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０５１３を吸湿性白色固体として得た（９４ｍｇ、６４％）：LCMS (M+H) 339; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.53 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.16-2.86 (m, 3H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.19-1.81 (m, 3H).
【０６１３】
（＋／−）−３−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝スルホニル）−ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５３８］の製造、スキーム１７
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］メチル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１１７］。
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（３−シアノフェニル）チオ］メチル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１１６、２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ］のメタノール（３ｍＬ）中溶液を、０℃でオキソン（５９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液に滴下添加し、その後混合物を合計１２時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。メタノールを減圧下で除去し、水性混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）１１７を白色固体として得た（１４８ｍｇ、５９％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７１。
【０６１４】
（＋／−）−３−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝スルホニル）−ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５３８］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０５３８を白色固体として得た（１０１ｍｇ、８３％）：LCMS (M+H) 371; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.80
(s, 3H), 3.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 3.14-2.98 (m, 3H), 2.62 (dt, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 2.39 (dq, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H), 2.03-1.84 (m, 2H).
【０６１５】
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝イソインドリン−１−オン塩酸塩［（＋／−）Ｂ０４９２］の製造、スキーム１８
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート［（＋／−）１１８］
一般的手順Ａ５に従い製造して、（＋／−）１１８を粗製のオレンジ色油状物として得（８５ｍｇ）、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５５２。
【０６１６】
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝イソインドリン−１−オン塩酸塩［（＋／−）Ｂ０４９２］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０４９２を黄色固体として得た（８ｍｇ、２ステップで４％）：LCMS (M+H) 352; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.47 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.96 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 1.98 (s, 2H).
【０６１７】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）メチル］（メチル）−アミノ｝イソインドリン−１−オン二塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５０４］の製造、スキーム１９
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（｛［−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−３−イル］メチル｝［メチル］アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート［（＋／−）１１９］
パラホルムアルデヒド（１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート［（＋／−）１１８、８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ］のメタノール（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：９）で最初に溶出し、塩化メチレン／メタノール（４：２）で２回目に溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、（＋／−）１１９をオレンジ色油状物として得（１８ｍｇ）、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５６６。
【０６１８】
（＋／−）−６−｛［（ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）メチル］（メチル）−アミノ｝イソインドリン−１−オン二塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５０４］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０５０４を黄色固体として得た（１０ｍｇ、２ステップで１５％）：LCMS (M+H) 366; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.46 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.96 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H).
【０６１９】
（＋／−）−３−｛（Ｅ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］ビニル｝ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５２４］の製造、スキーム２０
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１２０］
デス−マーチンペルヨージナン（１．７４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）６、８８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、一般的手順Ａにて記載した通りに製造］の塩化メチレン（３０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム溶液（各２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）１２０を黄色油状物として得た（４７０ｍｇ、５３％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２０。
【０６２０】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−３−シアノスチリル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１２１］
水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、窒素下室温で［（３−シアノフェニル）メチル］トリフェニルホスホニウムブロミド（５７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１２０、２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ］の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を加え、その後混合物を６０℃に再度加熱し、１２時間撹拌した。冷却した混合物を水（０．５ｍＬ）で処理し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で更に希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）１２１を琥珀色油状物として得た（１７９ｍｇ、６８％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９。
【０６２１】
（＋／−）−３−｛（Ｅ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］ビニル｝ベンゾニトリル塩酸塩［（＋／−）Ｂ０５２４］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０５２４を白色固体として得た（２０ｍｇ、９０％）：LCMS (M+H) 319; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57-7.38 (m, 4H), 7.16
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 16.0, 7.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 2H).
【０６２２】
（＋／−）−３−｛２−［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝ベンゾニトリル［（＋／−）Ｂ０５３０］の製造、スキーム２１
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シアノフェネチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１２２］
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−３−シアノスチリル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１２１、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ］および硫酸バリウム担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）の無水エタノール（１０ｍＬ）中混合物を、窒素下室温で水素雰囲気（風船）に置換し、その後混合物を１２時間撹拌した。雰囲気を窒素で置換し、混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で溶出するセライトのプラグに通して、固体を減圧濾過により除去した。有機抽出物溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）１２２を琥珀色油状物として得た（５２ｍｇ、３５％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２１。
【０６２３】
（＋／−）−３−｛２−［ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝ベンゾニトリル［（＋／−）Ｂ０５３０］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０５３０を白色固体として得た（２７ｍｇ、７０％）：LCMS (M+H) 321; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.92 (dt, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 2H), 1.92-1.66 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 1H).
【０６２４】
一般的手順Ａ１４：６−メチル−３，４−ピペリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化１１１】
2018527354.tif 000112
【０６２５】
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋／−）Ｂ０６５５］の製造、スキーム２２
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−メチル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）１２４］
一般的手順Ａ１２に従い製造して、（＋／−）１２４を琥珀色油状物として得た（３．７ｇ、５８％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７２。
【０６２６】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート［（＋／−）１２５］
一般的手順Ａ９に従い製造して、粗製の（＋／−）１２５を琥珀色油状物として得（５．２ｇ）、これを精製せずに次のステップに使用した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０４。
【０６２７】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート［（＋／−）１２６］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）１２６を薄茶褐色油状物として得た（３．７ｇ、２ステップで８１％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６２。
【０６２８】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−３−メチル４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−１２７］および（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ，ｃｉｓ−３−メチル４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）−ｃｉｓ，ｃｉｓ−１２８］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−１２７および（＋／−）−ｃｉｓ，ｃｉｓ−１２８を分離できない混合物として特定できない比率にて無色油状物として得た（３．２ｇ、８５％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６４。
【０６２９】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−３−メチル４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１２９］および（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−３−メチル４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−１３０］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１２９および（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−１３０を分離できない混合物として特定できない比率にて琥珀色油状物として得た（２．３ｇ、７３％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６４。
【０６３０】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１３１］および（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−１３２］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１３１および（＋／−）−ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−１３２を分離できない混合物として特定できない比率にて琥珀色油状物として得た（９００ｍｇ、７４％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３６。
【０６３１】
（＋／−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−｛［（３−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（＋／−）１３３］
一般的手順Ａ１に従い製造して、粗製の（＋／−）１３３を琥珀色油状物として得（２２４ｍｇ）、これを精製せずに次のステップに使用した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６７。
【０６３２】
（＋／−）−６−｛［ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［（＋／−）Ｂ０６５５］
一般的手順Ａ１に従い製造して、（＋／−）Ｂ０６５５を白色固体として得た（１２ｍｇ、２ステップで６％）：LCMS (M+H) 367; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67-3.48 (m, 3H), 3.27-3.04 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０６３３】
一般的手順Ａ１５：テトラメチル−３，４−テトラヒドロピリジンＮ−Ｈ類似体の製造
【化１１２】
2018527354.tif 000113
【０６３４】
６−｛［４−（４−メトキシフェニル）−２，２，６，６−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン［Ｂ０６４５］の製造、スキーム２３
（＋／−）−メチル２，２，６，６−テトラメチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート［（＋／−）１３４］
一般的手順Ａ１２に従い製造して、（＋／−）１３４を茶褐色油状物として得た（５．６ｇ、７７％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１４。
【０６３５】
メチル２，２，６，６−テトラメチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１３５）
一般的手順Ａ９に従い製造して、粗製の１３５を無色油状物として得（７．５ｇ）、これを精製せずに次のステップに使用した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４６。
【０６３６】
メチル４−（４−メトキシフェニル）−２，２，６，６−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１３６）
一般的手順Ａ１に従い製造して、１３６を茶褐色油状物として得た（３．５ｇ、２ステップで５３％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０４。
【０６３７】
［４−（４−メトキシフェニル）−２，２，６，６−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］メタノール（１３７）
一般的手順Ａ１に従い製造して、１３７を灰白色固体として得た（２．３ｇ、７６％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７６。
【０６３８】
６−｛［４−（４−メトキシフェニル）−２，２，６，６−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］メトキシ｝イソインドリン−１−オン（Ｂ０６４５）
一般的手順Ａ１に従い製造して、Ｂ０６４５を白色固体として得た（９２ｍｇ、３１％）：LCMS (M+H) 407; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).
【０６３９】
一般的手順Ａ１６：ピぺラジン類似体の製造
【化１１３】
2018527354.tif 000114
【０６４０】
（＋／−）−３−｛［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド［（＋／−）Ｂ０１９４］の製造
エチル４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−カルボキシレート［（＋／−）１３８］
ベンジル（｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝）アミン（１３７、８．１５ｇ）およびジエチルアミン（１８ｍＬ）のトルエン中溶液を、５０℃でエチル２，３−ジブロモプロパノエート（９ｍＬ）のトルエン中溶液に滴下添加した。反応物を１００℃に６時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機物を分別し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて油状物を得、これをシリカゲル上で精製して、（＋／−）１３８（２．５ｇ）を得た。
【０６４１】
３−｛［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド［（＋／−）Ｂ０１９４］
一般的手順Ａ１により標題化合物を製造して、（＋／−）Ｂ０１９４を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３２。
【０６４２】
【化１１４】
2018527354.tif 000115
【０６４３】
（＋／−）−４−ベンジル−Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミドの製造
４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−カルボン酸［（＋／−）１４１］
（＋／−）−エチル４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−カルボキシレート［（＋／−）１３８、０．３２ｇ、０．９ｍｍｏｌ］のＴＨＦ中溶液を、ＬｉＯＨ（６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−水中溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ５に処理し、次いでＥｔＯＡｃで３回２０ｍＬずつで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて、（＋／−）１４１を油状物として得た。
【０６４４】
（＋／−）−４−ベンジル−Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド［（＋／−）Ｂ０１１７］
（＋／−）−４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−カルボン酸［（＋／−）１４１、８７．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ］およびＣＤＩをＡＣＮ（２ｍＬ）中で２時間共に撹拌した。４−シアノベンジルアミン（３７．８ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで溶媒を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム１：１ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃに通して、（＋／−）Ｂ０１１７（９９．６ｍｇ、９８％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４１。
【０６４５】
一般的手順Ａ１７：１，１−二置換ピペリジン類似体の製造
【化１１５】
2018527354.tif 000116
【０６４６】
６−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（Ｂ０６７７）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−４−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４２）
市販されているｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（２６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、混合物を室温に加温した。１時間後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液１ｍＬでクエンチし、水溶液をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を相分離器に通し、濃縮して、１４２を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＝４１０．１）
【０６４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１４３）
４−（４−フルオロフェニル）−４−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４２、８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、イソインドリノン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（３５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．２ｍＬ中溶液を、室温で撹拌した。３０分後、混合物を各２０℃から２０℃で２時間間隔にて１０時間かけて１２０℃に徐々に加熱した。次いで、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液１ｍＬでクエンチし、水溶液をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を相分離器に通し、濃縮して、１４３を収率４０％で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＝４６３．１）。
【０６４８】
６−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（Ｂ０６７７）
一般的手順Ａ１により５ｍｇスケールにてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ０６７７）から標題化合物を収率１２％で製造した。生成物のＬＣＭＳピーク（Ｍ＋Ｈ＝３４１．１）；1H NMR (400 MHz,
CD3CN) δ 7.53 (dd, J = 8.7, 5.3, 2H), 7.40 (d, J = 8.3, 1H), 7.17 (t, J = 8.8,
3H), 7.07 (d, J = 8.2, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.49 (d, J = 13.9, 2H), 2.33 (d, J = 12.1, 2H).
【０６４９】
図１に示した化合物を本明細書に記載した方法に従って製造し、またはスキームを定常の修飾により修正して図１に示した化合物を製造した。
【０６５０】
〔実施例２〕
化合物は、デルタ（δ）−オピオイド受容体の調節因子として有効である
本明細書に記載されている化合物を、δ−オピオイド受容体の調節因子として試験した。化合物は受容体活性の調節因子であることがわかった。化合物の一部は、β−アレスチン経路およびＧ−タンパク質介在経路を阻害した一方で、他のものは、β−アレスチン介在経路またはＧ−タンパク質介在経路を作動または増強させることもあった。本明細書に記載されている方法に従って、活性を測定した。本明細書に記載されている化合物は、μおよびκ−オピオイド受容体の調節因子としても試験した。
【０６５１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
デルタ−オピオイド受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＰ＿０００９０２）、ミュー−オピオイド受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＰ＿０００９０５）およびカッパ−オピオイド受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓｅｓｓｉｏｎ  ＮＰ＿０００９０３）をコードするプラスミドを、ｐＣＭＶ−Ｐｒｏｌｉｎｋ骨格中で生成し、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＥＡ−アレスチン親ヒト胚腎（ＨＥＫ−２９）細胞株中にトランスフェクトした。続いて、Ｇ４１８下でクローンの安定細胞株を選択した。
【０６５２】
細胞培養および播種
細胞株は、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ｃａｔ  ＃  ＳＨ３００７１．０３）、４ｍＭグルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ  ｃａｔ  ＃  ２５−００５−ＣＩ）、１５０μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ（Ｃｅｌｌｇｒｏ  ｃａｔ  ＃  ３０−２４０−ＣＲ）、１５０μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｃｅｌｌｇｒｏ  ｃａｔ  ＃  ３０−２３４−ＣＲ）および５０Ｕ／５０μｇペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｏｎｚａ  ｃａｔ  ＃  １７−６０３Ｅ）を含有する、最小必須培地（Ｃｅｌｌｇｒｏ  ｃａｔ  ＃  １０−０１０−ＣＭ）において、接着して成長させた。アッセイの前に、ＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒ（Ｃｅｌｌｇｒｏ  ｃａｔ  ＃  ２５−０５６−ＣＩ）を用いてフラスコから細胞を除去し、細胞を分散させるために繰り返しピペッティングし、室温にて低速で５分間回転させた。次いで、培地中に細胞２５０，０００個／ｍｌで細胞を再懸濁させ、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｐａｒｔ  ＃  ７８４０８０）中に細胞５，０００個／ウェルで播種した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ2の加湿インキュベーター中で、終夜インキュベートした。
【０６５３】
ｃＡＭＰアッセイ
受容体Ｇ−タンパク質介在反応を、時間分解型蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づくＣｉｓＢｉｏ  ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰ  ＨｉＲａｎｇｅキット（ｃａｔ  ＃  ６２ＡＭ６ＰＥＪ）を使用して、細胞内ｃＡＭＰの変化を測定することにより判定した。培地を除去し、ＩＢＭＸ（５００μＭ）、ＮＫＨ−４７７（１μＭ、水溶性ホルスコリン誘導体）および試験化合物または対照化合物を望ましい濃度で含有するＨａｍ’ｓ  Ｆ１２で置き換えた。３７℃での３０分間のインキュベーションに続いて、ｃＡＭＰ  ＨｉＲａｎｇｅ  キットの成分を、指示に従って添加し、１時間後に、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダーでプレートを読み取った。反応を、製造者の使用説明書に従って、６６５ｎｍ／６２０ｎｍで、蛍光性の比として測定した。
【０６５４】
β−アレスチンアッセイ
受容体介在ベータ−アレスチン動員は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  β−ａｒｒｅｓｔｉｎ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキット（ｃａｔ  ＃  ９３−０００１）を使用して判定した。この系において、β−アレスチンをβ−ガラクトシダーゼ（酵素受容体、ＥＡと呼ばれる）のＮ−末端欠失変異体に融合させ、当該ＧＰＣＲを、ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）と呼ばれる小さく（アミノ酸４２個）弱い補充のフラグメントに融合させる。これらの融合タンパク質を安定的に発現する細胞において、リガンド刺激はβ−アレスチンおよびＰｒｏｌｉｎｋ−タグ化ＧＰＣＲの相互反応を生じ、２つのβ−ガラクトシダーゼフラグメントの補充を強制し、基質を検出可能なシグナルに変換する機能的酵素が形成される。培地を除去し、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＩＢＭＸ（５００μＭ）、ＮＫＨ−４７７（１μＭ）、試験または対照化合物を含有するＨａｍ’ｓ  Ｆ１２で、望ましい濃度にて置き換える。３７℃での６０分間のインキュベーションに続いて、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  β−ａｒｒｅｓｔｉｎ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキットの成分を、指示に従って添加し、１時間後に、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダーでプレートを読み取った。
【０６５５】
本明細書に記載されている化合物のデータは、図２で示されている。
【０６５６】
パロキセチンに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験では、非選択的アゴニストも収集した。代表的なデータは、以下に示されている：
【０６５７】
【表１】
2018527354.tif 000117
【０６５８】
多くの化合物は、データにより指し示されているように、デルタ−オピオイド受容体に対して選択的と見出されており、これは、パロキセチンが非選択性であることとは対照的である。
【０６５９】
〔実施例３〕
化合物は鬱病および不安の処置に有効である
尾懸垂試験（ＴＳＴ）での活性の評価：
以下に指し示されている化合物を効果があると判定し、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルで副作用について評価した。
【０６６０】
成体オスＣ５７マウス（６〜１０週齢、２０〜３０ｇ、Ｈｉｌｌｔｏｐ  Ｌａｂ、ＰＡ）を使用して実験を行った。マウスを、制御した温度および光サイクル（午前６：００〜午後６：００）にて、ステンレス鋼製の金網蓋を有する標準的なげっ歯類ケージ内に４群で飼育する。最短２日間の実験室への馴化期間中に、動物には、食餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １８％タンパク質（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））および水を自由に摂取させた。試験に使用した動物は、実験動物の使用およびケアに関する現在のＮＩＨ指針、ならびに地域、州および連邦の適用可能なあらゆる規制および指針に従って取り扱い、飼育し、屠殺した（圧縮ＣＯ2を使用）。動物は、ケージ番号、および油性マーカーを使用して尾の近位先端部に施されるマーキングにより識別される。群の大きさ（ｎ＝８、したがって試験ごとの動物数３０〜５０匹）は、治療効果についての評価に信頼性を与え、この種および系統のマウスは、薬理学的研究に適切と認識されている。
【０６６１】
化合物の効能を測定するために、尾懸垂試験を使用して、化合物を試験した。尾懸垂試験は、げっ歯類において抗鬱薬の効能を評価するために使用される挙動試験である。ＴＳＴでは、マウス（ｎ＝８／群）に、実験台上のおよそ３０〜５０ｃｍにテープを用いて、尾で懸垂させる。マウスは、尾の基部を実験台に垂直にするように位置させる。各マウスに、６分間続くトライアルを１回行う。無動期間の合計を、マウスが動かない時間のパーセンテージとして計算する。無動期間は、測定される主なパラメータである。これは、動物が抵抗せずに体が揺れることを含めて、運動を開始していない間の累積時間から計算される。抗鬱薬が投与されると、多彩な分類の抗鬱薬により無動は減少する。１つまたはそれ以上の化合物は、抗鬱薬活性を示す。
【０６６２】
化合物は、副作用についても試験した。試験した副作用は、急性発作の易罹病性である。動物は、挙動試験の前に、動物施設に少なくとも４８時間順応させることになる。マウスをガラス瓶（マウスでは幅８ｃｍ×高さ１７ｃｍ、ラットでは幅１７ｃｍ×高さ３１ｃｍ）に入れた。動物には、試験前の特定の時間に、様々な用量の試験化合物を投与した。以下の経路：ｓ．ｃ．、ｐ．ｏ．、ｉ．ｖ．またはｉ．ｐ．のいずれかにより、試験薬を投与した。注射体積１〜２ｍｌ／１００ｇ（マウス）または注射体積１〜５ｍｌ／ｋｇ（ラット）を使用した。２種類の体積は、２ｍｌを超えないものとし、尾静脈を注射に利用した。注射直後、動物を観察用ガラス瓶に入れた。動物には、発作様挙動の存在を最短３０分間観察した。挙動は、存在しないか、軽度または重度と格付けされることになる。１つまたはそれ以上の化合物は、適切な用量で有意な副作用を示さなかった。
【０６６３】
以下の化合物は、ＴＳＴモデルにおいて、指し示されている用量で有効と見出されているが、他の用量も活性の可能性がある。本明細書に記載されている他の化合物は、必ずしも試験したわけではないが、一定のレベルの効能を有することができると予想される。ＴＳＴ活性についてのデータは、以下の表で示されている。
【０６６４】
【表２】
2018527354.tif 000118
【０６６５】
【表３】
2018527354.tif 000119
【０６６６】
〔実施例４〕
化合物は炎症および疼痛の処置に有効である
マウスおよびラットにおいて、足底内のＦｒｅｕｎｄ完全アジュバントにより生じた接触性アロディニアの評価：
動物は、挙動試験の前に、動物施設に少なくとも４８時間馴化させた。Ｆｒｅｕｎｄ完全アジュバント（ＦＣＡ）０．１０ｍｌの足底内注射（後脚の足底表面内の皮下注射、ｉ．ｐｌ．）投与により両方のげっ歯類に炎症を誘導した。
【０６６７】
マウスの研究のために、ＦＣＡ投与の４８時間後に実験を実施した。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを使用して、接触性アロディニアを測定した。これらの繊維は屈曲可能なプラスチックであり、皮膚を貫通せずに突き出ることが意図されている。動物をプレキシガラスチャンバ（およそ１０ｃｍ×２０ｃｍ×２５ｃｍ）に入れ、５〜１０分間慣らす。炎症を起こした後脚の足底面にｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントが現われるように、チャンバをメッシュスクリーン面に位置させる。アップ／ダウン法（ＬａＢｕｄａおよびＬｉｔｔｌｅ、２００５年、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１４４、１７５頁）を使用して、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント７本（０．０７、０．１６、０．４、０．６、１および２グラム）を用い、注入した後脚に対する触感受性の測定が得られる。各トライアルは、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ力０．６グラムを後脚におよそ１〜２秒かけて開始する。離脱反応がなかった場合は、次に強い力をかけた。反応があった場合は、次に弱い力をかけた。初回反応に続き、最大の力（２グラム）で反応がなくなるまで、または刺激が４回施されるまで、この手順を行った。以下の式を使用して、後脚に対する５０％離脱反応閾値を計算した：［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙ、式中、［ｖＦｒ］は使用された最後のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ力であり、ｋは、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント間の平均間隔（ｌｏｇ単位）であり、ｙは、離脱反応のパターンによって決まる値である（Ｄｉｘｏｎ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ、１９８０年、２０、４４１頁）。
【０６６８】
ラット研究のために、ＦＣＡ投与の２４時間後に実験を実施した。機械的アロディニアについてラットをＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ装置で試験した。炎症を起こした脚を台に置き、強度を高めて（０から２５０グラム）集中させた力を脚に加えた。動物が力から離脱しようともがいた場合は、試験を中断し、そのもがきを誘導した力を記録した。データは、離脱に対する平均グラムの力、または効果の最大限有効なパーセンテージとして提示される。
【０６６９】
以下の化合物は、ＦＣＡモデルにおいて、指し示されている用量で有効と見出されているが、他の用量も活性の可能性がある。本明細書に記載されている他の化合物は、必ずしも試験したわけではないが、一定のレベルの効能を有することができると予想される。
【０６７０】
【表４】
2018527354.tif 000120
【０６７１】
〔実施例５〕
化合物は片頭痛の処置に有効である
ニトログリセリンにより生成された接触性アロディニアの評価：
げっ歯類モデルにおいて、ニトログリセリン誘導片頭痛に対する化合物の効能について試験した。このモデルにおいて、ラットおよびマウスの両方が、ニトログリセリンの腹腔内注射により、片頭痛発作の進行と一致する挙動反応を有するように誘導できる。この試験では、マウスまたはラット（ｎ＝８／群）に、ニトログリセリンの腹腔内注射を１０ｍｇ／ｋｇで行う。９０分後、動物に試験化合物を皮下投与する。アップ／ダウン方法を使用して、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント７本を用いて、機械的アロディニアの測定が達成される。ラットおよびマウスに使用される特定のシリーズがある。各モノフィラメントは、後脚におよそ１〜２秒適用した。反応がある場合、次に弱い力をかけることになる。初回反応に続き、最大の力で反応がなくなるまで、または刺激が４回施されるまで、この手順を行う。以下の式を使用して、後脚に対する５０％離脱反応閾値を計算する：［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙ、式中、［ｖＦｒ］は使用された最後のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ力であり、ｋは、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント間の平均間隔（ｌｏｇ単位）であり、ｙは、離脱反応のパターンによって決まる値である。触感受性についての試験を行い、離脱値を、各動物の注入した脚に対する触感受性として割り当てる（反応を導くのに必要とされる力をグラムで表現）。データは、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ刺激から後脚を離脱させるのに必要とされる平均グラムとして提示される。以下の化合物は、抗アロディニア活性を有すると見出した。化合物のいくつかに対するデータは、以下に含まれる。化合物は、このモデルの片頭痛において、指し示されている用量で有効と見出されているが、他の用量も活性の可能性がある。本明細書に記載されている他の化合物は、必ずしも試験したわけではないが、一定のレベルの効能を有することができると予想される。
【０６７２】
【表５】
2018527354.tif 000121
【０６７３】
〔実施例６〕
化合物はパーキンソン病に有効である
広く受け入れられているげっ歯類２種のパーキンソン病（ＰＤ）モデル；ラットのハロペリドール誘導強硬症［１］およびラットの６−ＯＨＤＡ片側パーキンソン病モデル［３］において、無動症および動作緩慢を好転させる際の効能について化合物を試験した。
【０６７４】
ハロペリドール誘導強硬症のモデルでは、化合物を皮下投与し、運動障害（無動症／動作緩慢）を、ラットが外部から強制した静的姿勢に反応する能力を測定する「バー試験」［１］で、ならびに、ラットが、外部から強制した動的刺激（引きずり）に反応して、四肢を使用して体位の平衡を保つ能力を測定する「手押し車」試験［２］の改変である「引きずり試験」で測定した。化合物を皮下投与し、効能を投与後６０分の間評価した。
【０６７５】
以下の化合物は、ハロペリドール誘導強硬症のモデルにおいて、指し示されている用量で有効と見出されているが、他の用量も活性の可能性がある。本明細書に記載されている他の化合物は、必ずしも試験したわけではないが、一定のレベルの効能を有することができると予想される。
【０６７６】
【表６】
2018527354.tif 000122
【０６７７】
ラットの片側病変６−ＯＨＤＡモデルでは、バー試験において反対側の前脚の病変への無動反応に対する化合物の効果は、引きずり試験により測定されるように段階的な活性を判定した。Ｌ−ＤＯＰＡは、このモデルにおいて適切な用量で効果があることを示している。このアッセイは、ＰＤ運動症状（すなわち無動症／動作緩慢および歩行不能）の好転に対する効能を検査する。挙動の計測値は、バー試験における無動時間（無動症）、引きずり試験（無動症／動作緩慢）における工程の数、およびロータロッド試験（総合的な歩行能力、肉眼的運動挙動）におけるロッド上で過ごした時間を含む。化合物を皮下投与し、投与後に３０から９０分間効能を評価した。
【０６７８】
上記段落で言及されている参考文献は：［１］Ｍａｒｔｉ  Ｍ、Ｍｅｌａ  Ｆ、Ｇｕｅｒｒｉｎｉ  Ｒ、Ｃａｌｏ  Ｇ、Ｂｉａｎｃｈｉ  Ｃ、Ｍｏｒａｒｉ  Ｍ（２００４年）。Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ／ｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ  ｎｉｇｒａ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｋｉｎｅｓｉａ  ａｎｄ  ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ  ｎｉｇｒａｌ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ。Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ９１（６）：１５０１〜１５０４頁。［２］Ｍａｂｒｏｕｋ、Ｏ．Ｓ．ら、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｌｔａ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｌｏｃａｔｅｄ  ｉｎ  ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ  ｎｉｇｒａ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｇｌｏｂｕｓ  ｐａｌｌｉｄｕｓ  ｏｒ  ｓｔｒｉａｔｕｍ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ６−ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ  ｌｅｓｉｏｎｅｄ  ｒａｔｓ：ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｅｌｔａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年。１０７（６）：１６４７〜１６５９頁。［３］Ｓａｎｂｅｒｇ、Ｐ．Ｒ．ら、Ｔｈｅ  ｃａｔａｌｅｐｓｙ  ｔｅｓｔ：ｉｔｓ  ｕｐｓ  ａｎｄ  ｄｏｗｎｓ．  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１９８８年。１０２（５）：７４８〜５９頁である。
【０６７９】
以下の化合物は、ラットの片側病変６−ＯＨＤＡモデルにおいて、指し示されている用量で有効と見出されているが、他の用量も活性の可能性がある。本明細書に記載されている他の化合物は、必ずしも試験したわけではないが、一定のレベルの効能を有することができると予想される。したがって、化合物は、パーキンソン病の処置に使用できる。
【０６８０】
【表７】
2018527354.tif 000123
【０６８１】
〔実施例７〕
化合物は、薬物乱用頭痛およびオピオイド誘導痛覚過敏の処置に有効である
化合物を、薬物乱用頭痛（「ＭＯＨ」）を処置する能力について評価した。マウスにおいて、スマトリプタンの反復投与により生成された接触性アロディニアの好転の評価：マウス（オスｃ５７ｂｌ６Ｊマウス４４匹、ｎ＝８〜９／群）を、注射前に試験ラックに２日間慣らした。マウスをビヒクル（ＶＥＨ−ＶＥＨ（生理食塩水）、ＶＥＨ−Ｂ１０４９（１０％ＢＣＤ−生理食塩水））またはスマトリプタン（ＳＵＭＡ）（０．６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で、１日１回、１１日間処置した。１２日目の手作業によるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪刺激に対する機械的感受性を５０％離脱閾値として測定した。ベースライン測定を最後のＳＵＭＡ／ＶＥＨ注射の２４時間後、およびその３時間後に行い、Ｂ１０４９（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、試験３０分前）、またはＳＮＣ８０（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、試験４５分前）の投与後に投薬後測定を行った。（***ＳＵＭＡ−ＶＥＨ投薬後と比較してｐ＜０．００１）。結果は、図３で例証されている。本開示の化合物であるＢ１０４９は、スマトリプタンの反復投与により生成された接触性アロディニアを好転できると見出され、これは、薬物乱用頭痛の好転にも使用できることを意味する。
【０６８２】
次に、Ｂ１０４９は、オピオイド誘導痛覚過敏を好転できることを判定した。マウス（オスｃ５７ｂｌ６Ｊマウス４４匹、ｎ＝８〜９／群）を、注射前に試験ラックに２日間慣らした。マウスをビヒクル（ＶＥＨ−ＶＥＨ（生理食塩水）、ＶＥＨ−Ｂ１０４９（１０％ＢＣＤ−生理食塩水））またはモルヒネ（ＭＯＲＰＨ）（２０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．１〜３日目、４０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．４日目）で、１日２回（午前９時および午後５時）、４日間処置した。５日目の手作業によるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪刺激に対する機械的感受性を５０％離脱閾値として測定した。ベースライン測定を最後のＭＯＲＰＨ／ＶＥＨ注射の１６時間後、およびその３時間後に行い、Ｂ１０４９（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、試験３０分前）、またはＳＮＣ８０（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、試験４５分前）の投与後に投薬後（ｐｏｓｔ−ｄｒｕｇ）測定を行った（***ＳＵＭＡ−ＶＥＨ投薬後と比較してｐ＜０．００１）。結果は、図４で例証されている。本開示の化合物であるＢ１０４９は、オピオイド誘導痛覚過敏を好転できることが見出された。
【０６８３】
〔実施例８〕
化合物は薬物乱用頭痛を誘導しない
マウスにおける、Ｂ１０４９の反復投与により生成された接触性アロディニアの評価により、Ｂ１０４９が薬物乱用頭痛を誘導しないことが実証された。マウス（オスｃ５７ｂｌ６Ｊマウス２５匹、ｎ＝４〜５／群）を注射前に試験ラックに２日間慣らした。マウスをビヒクル（ＶＥＨ−ＶＥＨ（生理食塩水）、ＶＥＨ−Ｂ１０４９（１０％ＢＣＤ−生理食塩水））、スマトリプタン（ＳＵＭＡ）（０．６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、ＳＮＣ８０（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）またはＢ１０４９（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で、１日１回１１日間処置した。１日目または１１日目の手作業によるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪刺激に対する機械的感受性を５０％離脱閾値として測定した。この間に、マウスをラックに１５〜２０分慣らし、これに続き、薬物または対照を投与する前にベースラインの収縮閾値を判定した。１日目に、ベースラインの収縮閾値の評価に続き、マウスを計量し、薬物または対照を注入し、ホームケージへ戻した。結果は、図５で例証されている。図５から、スマトリプタンは、薬物乱用頭痛を引き起こす一方、Ｂ１０４９は、それを引き起こさず、ビヒクル対照（陰性対照）と同等であることが例証されている。したがって、意外にも、Ｂ１０４９は片頭痛の処置に有効なだけではなく、今日使用されている他の片頭痛医薬がやはり有する副作用を有さないことも見出されている。
【０６８４】
本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されているもののような様々な状態に対して活性であり、有効であると見出されている。本明細書に記載されている実験は、手段における模範であり、実施形態の範囲を限定することは意図されておらず、また、これらをそのように使用すべきではない。あらゆる参考文献、公報、受託番号、特許、文書などは、意図されている目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１−１】
2018527354.tif 000155
【図１−２】
2018527354.tif 000156
【図１−３】
2018527354.tif 000157
【図１−４】
2018527354.tif 000158
【図１−５】
2018527354.tif 000159
【図１−６】
2018527354.tif 000160
【図１−７】
2018527354.tif 000161
【図１−８】
2018527354.tif 000162
【図１−９】
2018527354.tif 000163
【図１−１０】
2018527354.tif 000164
【図１−１１】
2018527354.tif 000165
【図１−１２】
2018527354.tif 000166
【図１−１３】
2018527354.tif 000167
【図１−１４】
2018527354.tif 000168
【図１−１５】
2018527354.tif 000169
【図１−１６】
2018527354.tif 000170
【図１−１７】
2018527354.tif 000171
【図１−１８】
2018527354.tif 000172
【図１−１９】
2018527354.tif 000173
【図１−２０】
2018527354.tif 000174
【図１−２１】
2018527354.tif 000175
【図１−２２】
2018527354.tif 000176
【図１−２３】
2018527354.tif 000177
【図１−２４】
2018527354.tif 000178
【図１−２５】
2018527354.tif 000179
【図１−２６】
2018527354.tif 000180
【図１−２７】
2018527354.tif 000181
【図１−２８】
2018527354.tif 000182
【図１−２９】
2018527354.tif 000183
【図１−３０】
2018527354.tif 000184
【図１−３１】
2018527354.tif 000185
【図１−３２】
2018527354.tif 000186
【図１−３３】
2018527354.tif 000187
【図１−３４】
2018527354.tif 000188
【図１−３５】
2018527354.tif 000189
【図１−３６】
2018527354.tif 000190
【図１−３７】
2018527354.tif 000191
【図１−３８】
2018527354.tif 000192
【図１−３９】
2018527354.tif 000193
【図１−４０】
2018527354.tif 000194
【図１−４１】
2018527354.tif 000195
【図１−４２】
2018527354.tif 000196
【図１−４３】
2018527354.tif 000197
【図１−４４】
2018527354.tif 000198
【図１−４５】
2018527354.tif 000199
【図１−４６】
2018527354.tif 000200
【図１−４７】
2018527354.tif 000201
【図１−４８】
2018527354.tif 000202
【図１−４９】
2018527354.tif 000203
【図１−５０】
2018527354.tif 000204
【図１−５１】
2018527354.tif 000205
【図１−５２】
2018527354.tif 000206
【図１−５３】
2018527354.tif 000207
【図１−５４】
2018527354.tif 000208
【図１−５５】
2018527354.tif 000209
【図１−５６】
2018527354.tif 000210
【図１−５７】
2018527354.tif 000211
【図１−５８】
2018527354.tif 000212
【図１−５９】
2018527354.tif 000213
【図１−６０】
2018527354.tif 000214
【図１−６１】
2018527354.tif 000215
【図１−６２】
2018527354.tif 000216
【図１−６３】
2018527354.tif 000217
【図１−６４】
2018527354.tif 000218
【図１−６５】
2018527354.tif 000219
【図１−６６】
2018527354.tif 000220
【図１−６７】
2018527354.tif 000221
【図１−６８】
2018527354.tif 000222
【図１−６９】
2018527354.tif 000223
【図１−７０】
2018527354.tif 000224
【図１−７１】
2018527354.tif 000225
【図１−７２】
2018527354.tif 000226
【図１−７３】
2018527354.tif 000227
【図１−７４】
2018527354.tif 000228
【図１−７５】
2018527354.tif 000229
【図１−７６】
2018527354.tif 000230
【図１−７７】
2018527354.tif 000231
【図１−７８】
2018527354.tif 000232
【図１−７９】
2018527354.tif 000233
【図１−８０】
2018527354.tif 000234
【図１−８１】
2018527354.tif 000235
【図１−８２】
2018527354.tif 000236
【図１−８３】
2018527354.tif 000237
【図１−８４】
2018527354.tif 000238
【図１−８５】
2018527354.tif 000239
【図１−８６】
2018527354.tif 000240
【図１−８７】
2018527354.tif 000241
【図１−８８】
2018527354.tif 000242
【図１−８９】
2018527354.tif 000243
【図１−９０】
2018527354.tif 000244
【図１−９１】
2018527354.tif 000245
【図１−９２】
2018527354.tif 000246
【図１−９３】
2018527354.tif 000247
【図１−９４】
2018527354.tif 000248
【図１−９５】
2018527354.tif 000249
【図１−９６】
2018527354.tif 000250
【図１−９７】
2018527354.tif 000251
【図１−９８】
2018527354.tif 000252
【図１−９９】
2018527354.tif 000253
【図１−１００】
2018527354.tif 000254
【図１−１０１】
2018527354.tif 000255
【図１−１０２】
2018527354.tif 000256
【図１−１０３】
2018527354.tif 000257
【図１−１０４】
2018527354.tif 000258
【図１−１０５】
2018527354.tif 000259
【図１−１０６】
2018527354.tif 000260
【図１−１０７】
2018527354.tif 000261
【図１−１０８】
2018527354.tif 000262
【図１−１０９】
2018527354.tif 000263
【図１−１１０】
2018527354.tif 000264
【図１−１１１】
2018527354.tif 000265
【図１−１１２】
2018527354.tif 000266
【図１−１１３】
2018527354.tif 000267
【図１−１１４】
2018527354.tif 000268
【図１−１１５】
2018527354.tif 000269
【図１−１１６】
2018527354.tif 000270
【図１−１１７】
2018527354.tif 000271
【図１−１１８】
2018527354.tif 000272
【図１−１１９】
2018527354.tif 000273
【図１−１２０】
2018527354.tif 000274
【図１−１２１】
2018527354.tif 000275
【図１−１２２】
2018527354.tif 000276
【図１−１２３】
2018527354.tif 000277
【図１−１２４】
2018527354.tif 000278
【図１−１２５】
2018527354.tif 000279
【図１−１２６】
2018527354.tif 000280
【図１−１２７】
2018527354.tif 000281
【図１−１２８】
2018527354.tif 000282
【図１−１２９】
2018527354.tif 000283
【図１−１３０】
2018527354.tif 000284
【図１−１３１】
2018527354.tif 000285
【図１−１３２】
2018527354.tif 000286
【図１−１３３】
2018527354.tif 000287
【図１−１３４】
2018527354.tif 000288
【図１−１３５】
2018527354.tif 000289
【図１−１３６】
2018527354.tif 000290
【図１−１３７】
2018527354.tif 000291
【図１−１３８】
2018527354.tif 000292
【図１−１３９】
2018527354.tif 000293
【図１−１４０】
2018527354.tif 000294
【図１−１４１】
2018527354.tif 000295
【図１−１４２】
2018527354.tif 000296
【図１−１４３】
2018527354.tif 000297
【図１−１４４】
2018527354.tif 000298
【図１−１４５】
2018527354.tif 000299
【図１−１４６】
2018527354.tif 000300
【図１−１４７】
2018527354.tif 000301
【図１−１４８】
2018527354.tif 000302
【図１−１４９】
2018527354.tif 000303
【図１−１５０】
2018527354.tif 000304
【図１−１５１】
2018527354.tif 000305
【図１−１５２】
2018527354.tif 000306
【図１−１５３】
2018527354.tif 000307
【図１−１５４】
2018527354.tif 000308
【図１−１５５】
2018527354.tif 000309
【図１−１５６】
2018527354.tif 000310
【図１−１５７】
2018527354.tif 000311
【図１−１５８】
2018527354.tif 000312
【図１−１５９】
2018527354.tif 000313
【図１−１６０】
2018527354.tif 000314
【図１−１６１】
2018527354.tif 000315
【図１−１６２】
2018527354.tif 000316
【図１−１６３】
2018527354.tif 000317
【図１−１６４】
2018527354.tif 000318
【図１−１６５】
2018527354.tif 000319
【図１−１６６】
2018527354.tif 000320
【図１−１６７】
2018527354.tif 000321
【図１−１６８】
2018527354.tif 000322
【図１−１６９】
2018527354.tif 000323
【図１−１７０】
2018527354.tif 000324
【図１−１７１】
2018527354.tif 000325
【図１−１７２】
2018527354.tif 000326
【図１−１７３】
2018527354.tif 000327
【図１−１７４】
2018527354.tif 000328
【図１−１７５】
2018527354.tif 000329
【図１−１７６】
2018527354.tif 000330
【図１−１７７】
2018527354.tif 000331
【図１−１７８】
2018527354.tif 000332
【図２−１】
2018527354.tif 000333
【図２−２】
2018527354.tif 000334
【図２−３】
2018527354.tif 000335
【図２−４】
2018527354.tif 000336
【図２−５】
2018527354.tif 000337
【図２−６】
2018527354.tif 000338
【図２−７】
2018527354.tif 000339
【図２−８】
2018527354.tif 000340
【図２−９】
2018527354.tif 000341
【図２−１０】
2018527354.tif 000342
【図２−１１】
2018527354.tif 000343
【図２−１２】
2018527354.tif 000344
【図２−１３】
2018527354.tif 000345
【図２−１４】
2018527354.tif 000346
【図２−１５】
2018527354.tif 000347
【図２−１６】
2018527354.tif 000348
【図２−１７】
2018527354.tif 000349
【図２−１８】
2018527354.tif 000350
【図２−１９】
2018527354.tif 000351
【図２−２０】
2018527354.tif 000352
【図２−２１】
2018527354.tif 000353
【図２−２２】
2018527354.tif 000354
【図２−２３】
2018527354.tif 000355
【図２−２４】
2018527354.tif 000356
【図２−２５】
2018527354.tif 000357
【図２−２６】
2018527354.tif 000358
【図２−２７】
2018527354.tif 000359
【図２−２８】
2018527354.tif 000360
【図２−２９】
2018527354.tif 000361
【図２−３０】
2018527354.tif 000362
【図２−３１】
2018527354.tif 000363
【図３】
2018527354.tif 000364
【図４】
2018527354.tif 000365
【図５】
2018527354.tif 000366
【国際調査報告】
2018527354.tif 000367
2018527354.tif 000368
2018527354.tif 000369