(57)【要約】  本発明は、バイオリアクタ排気口（２）に流体接続されるように適合された入口（１）と、入口にかつフィルタデバイス（４）を介して出口（５）に流体接続された冷却チャンバ（３；１０３）と、冷却チャンバと接触する少なくとも１つの冷却導管（６；１０６）と、フィルタデバイスと接触する加熱導管（７）と、冷却導管を通して低温ガス流を運び、加熱導管を通して高温ガス流を運ぶように配置されたボルテックスチューブ（８）とを含む、バイオリアクタの排気用凝縮器を開示する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオリアクタの排気用凝縮器（４０；１４０）であって、
バイオリアクタ排気口（２）に流体接続されるように適合された入口（１）と、
前記入口（１）にかつフィルタデバイス（４）を介して出口（５）に流体接続された冷却チャンバ（３；１０３）と、
前記冷却チャンバ（３；１０３）と接触する少なくとも１つの冷却導管（６；１０６）と、
前記フィルタデバイス（４）と接触する加熱導管（７）と、
前記冷却導管（６；１０６）を通して低温ガス流を運び、前記加熱導管（７）を通して高温ガス流を運ぶように配置されたボルテックスチューブ（８）とを含む、凝縮器（４０；１４０）。
【請求項２】
前記冷却導管（６；１０６）が、
ａ）前記冷却チャンバ（３；１０３）の内側に位置するか、
ｂ）前記冷却チャンバ（３；１０３）の壁（１２２）の一部を形成するか、または
ｃ）前記冷却チャンバ（３；１０３）の壁（１２２）と直接接触する、請求項１に記載の凝縮器（４０；１４０）。
【請求項３】
前記冷却チャンバ（１０３）が、可撓性バッグである、および／または２つの冷却導管（１０６）の間に締め付けられるか、または挟み込まれる、請求項１乃至２のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
【請求項４】
前記ボルテックスチューブ（８）が、渦流発生器（１１）、低温ガス出口（１２）および高温ガス出口（１３）に接続された少なくとも１つのガス入口（１０）を有する略円筒形である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
【請求項５】
前記ボルテックスチューブ（８）が、前記少なくとも１つのガス入口（１０）を通してガス流を受け取り、前記高温ガス出口（１３）を通して＞２５℃の温度を有するガスの流れ、および前記低温ガス出口（１２）を通して＜２０℃の温度を有するガスの流れを供給するように適合される、請求項４に記載の凝縮器（４０；１４０）。
【請求項６】
前記ボルテックスチューブ（８）が、前記少なくとも１つのガス入口（１０）を通して温度ｔのガス流を受け取り、前記高温ガス出口（１３）を通して＞ｔ＋５℃の温度を有するガスの流れ、および前記低温ガス出口（１２）を通して＜ｔ−５℃の温度を有するガスの流れを供給するように適合され、任意選択で、ｔが、１８〜２７℃の温度のような周囲温度である、請求項４または５に記載の凝縮器（４０；１４０）。
【請求項７】
前記少なくとも１つのガス入口（１０）が、加圧ガスの供給源に接続され、前記低温ガス出口（１２）が、冷却導管入口（１４）に接続され、前記高温ガス出口（１３）が、フィルタ加熱入口（１５）に接続される、請求項４乃至６のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
【請求項８】
ａ）少なくとも前記冷却チャンバ（３；１０３）および前記外側フィルタハウジング（９）が、プラスチックから製造され、
ｂ）少なくとも前記冷却チャンバ（３；１０３）、前記フィルタデバイス（４）および前記外側フィルタハウジング（９）が、包装された事前滅菌済みまたは微生物制御されたユニットとして予め組み立てられて供給され、
ｃ）前記ボルテックスチューブ（８）が、前記冷却チャンバ（３；１０３）および／または前記冷却導管（６；１０６）に取り付けられるか、または前記冷却チャンバ（３；１０３）および／または前記冷却導管（６；１０６）と一体化され、
ｄ）前記冷却チャンバ（３；１０３）、前記冷却導管（６；１０６）、前記フィルタデバイス（４）および前記外側フィルタハウジング（９）が、前記ボルテックスチューブ（８）に取り付けられ、
ｅ）前記冷却導管（６；１０６）が、１．０ｍｍ未満、たとえば５０〜５００マイクロメートルの壁厚を有し、および／または
ｆ）前記冷却チャンバ（３；１０３）の壁（１２２）と接触するように配置された前記冷却導管（６；１０６）の壁（１３０）が、金属のような熱伝導材料から作製される、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
【請求項９】
凝縮液ラインと、任意選択で、凝縮液をバイオリアクタ（１８）に戻すための凝縮液ポンプとをさらに含む、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
【請求項１０】
排気口（２）に流体接続された請求項１乃至９のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）を有し、任意選択により、前記排気口（２）が、前記折り畳み可能なバッグ（１９）の内部容積（２０）に流体接続される、バイオリアクタ（１８）。
【請求項１１】
少なくとも１つのスパージャおよび／または少なくとも１つの攪拌器をさらに含む、請求項１０に記載のバイオリアクタ（１８）。
【請求項１２】
バイオリアクタ（１８）で細胞を培養する方法であって、
ａ）請求項１０乃至１１のいずれか１項に記載のバイオリアクタ（１８）を設けるステップと、
ｂ）培地および細胞を前記バイオリアクタ（１８）に添加するステップと、
ｃ）攪拌下で細胞を培養して少なくとも１種のガスを前記バイオリアクタ（１８）に添加するステップとを含み、
前記バイオリアクタ（１８）からの排気ガスは、前記凝縮器（４０；１４０）を通して運ばれ、凝縮液を前記バイオリアクタ（１８）に再循環させる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオリアクタに関し、より具体的には、バイオリアクタ用凝縮器に関する。本発明はまた、バイオリアクタで細胞を培養する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞培養は、生物学的産物を製造するための必須のステップであり、使い捨てバイオリアクタシステムまたはスチールタンク容器のような使い捨てではないバイオリアクタで実施することができる。酸素は細胞成長を促進するために連続的に供給され、二酸化炭素は除去される。バイオリアクタに出入りするガス流は、ガス流中に同伴される水分を含み得る。ガスがフィルタまたは他のシステム構成要素を通過する際に、ガス中の水分が凝縮することがある。水分および／または凝縮は、フィルタまたは他のシステム構成要素の機能に有害となり得る。さらに、ガス流による水分の損失は、細胞培養における望ましくない濃度の増加をもたらし得る。
【０００３】
現在入手可能な凝縮器は、フィルタの残留水分の凝縮を避けるために、別個のフィルタヒータを追加する必要がある。これは複雑さを増大させるため、凝縮とフィルタ加熱の両方を行う一体型デバイスの必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第２０１２／２６０６７１号
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一態様は、フィルタ加熱を内蔵したバイオリアクタの排気用凝縮器を提供することである。これは、バイオリアクタ排気口に流体接続されるように適合された入口と、前記入口にかつフィルタデバイスを介して出口に流体接続された冷却チャンバと、前記冷却チャンバと接触する少なくとも１つの冷却導管と、前記フィルタデバイスと接触する加熱導管と、前記冷却導管を通して低温ガス流を運び、前記加熱導管を通して高温ガス流を運ぶように配置されたボルテックスチューブとを含む凝縮器によって達成される。
【０００６】
技術的利点は、冷却チャンバとフィルタデバイスの両方に容易に運ぶことができる適切な温度のガス流を供給する単純で低コストのデバイスによって、冷却と加熱の両方が行えることである。
【０００７】
本発明の第２の態様は、凝縮器を有するバイオリアクタを提供することである。これは、上記の凝縮器を有するバイオリアクタによって達成される。
【０００８】
本発明の第３の態様は、細胞培養のための方法を提供することである。これは、上記のバイオリアクタを設けるステップと、培地および細胞を前記バイオリアクタに添加するステップと、攪拌下で細胞を培養して少なくとも１種のガスを前記バイオリアクタに添加するステップとを含み、前記バイオリアクタからの排気ガスは、前記凝縮器を通して運ばれ、凝縮液を前記バイオリアクタに再循環させる方法によって達成される。
【０００９】
本発明のさらに適切な実施形態は、従属請求項に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明で使用するためのボルテックスチューブを示す図である。
【図２】本発明の凝縮器および本発明のバイオリアクタを示す図である。
【図３】本発明の凝縮器および本発明のバイオリアクタ（側面図）を示す図である。
【図４】ａ）は図３の凝縮器の冷却導管（横断図）を示す図であり、ｂ）は図３の凝縮器の冷却チャンバ（横断図）を示す図である。
【図５】実施例２の運転中のバッグ冷却チャンバおよび冷却導管の温度プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
特許請求する発明の主題をより明確かつ簡潔に記載および指摘するために、下記の説明および本明細書に添付の特許請求の範囲に使用される特定の用語に対して、下記の定義が提供される。
【００１２】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「前記（ｔｈｅ）」は、文脈が特に他のことを明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。本明細書および特許請求の範囲を通してここで使用される、概略を表す言葉（Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｎｇ  ｌａｎｇｕａｇｅ）は、関連する基本的機能に変化をもたらすことなく、差し支えない程度に変動できる任意の量的表現を修飾するために適用することができる。したがって、「約」などの用語により修飾された値は、指定された正確な値に限定されるものではない。したがって、特に反対のことが示されない限り、下記の明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本発明の実施形態により得ることが探求されている所望の特性に依存して変動し得る近似値である。少なくとも各数値パラメータは、少なくとも報告された有効数字を考慮して、普通の四捨五入技術の適用により解釈されるべきである。
【００１３】
本明細書では、「上部」、「底部」、「より上」、「より下」、「上へ」、「下へ」および「高さ」などの任意の方向を示す用語は、図面に示されるデバイスに対しての言及である。接合についての言及（たとえば、接合された、取り付けられた、連結された、接続されたなど）は広義に解釈されるべきであり、要素の接続と要素間の相対的運動との間に中間部材を含むことができる。このように、接合についての言及は、必ずしも２つの要素が直接的に接続され、互いに固定された関係にあることを意味するものではない。さらに、様々な実施形態を参照して考察した様々な要素を交換して、本発明の範囲内に入る全く新しい実施形態を作製することができる。
【００１４】
本明細書における「ボルテックスチューブ」という用語は、当技術分野において周知のランク−ヒルシュ渦管（ランク管、ヒルシュデバイスまたはヒルシュ管とも呼ばれる）を意味する。ボルテックスチューブの一般的な説明は、たとえば、米国特許第１，９５２，２８１号、米国特許第３，２０８，２２９号、米国特許第３，４６１，６７６号、米国特許第４，３３９，９２６号および米国特許第５，３２７，７２８号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１５】
図１〜図３に示す一態様では、本発明は、代替的に凝縮器装置と呼ぶことができるバイオリアクタの排気用凝縮器４０；１４０を開示する。凝縮器／凝縮器装置４０；１４０は、以下のものを含む：
ｉ）バイオリアクタ排気口２に流体接続されるように適合された入口１。
【００１６】
ｉｉ）たとえば、冷却チャンバ入口１０１および冷却チャンバ出口１６０を介して入口１にかつフィルタデバイス４を介して出口５に流体接続された冷却チャンバ３；１０３。
【００１７】
ｉｉｉ）冷却チャンバ３；１０３と接触する少なくとも１つの冷却導管６；１０６。冷却導管は、たとえば、冷却チャンバの内側に位置することができ、または冷却チャンバの壁２２の一部を形成し、冷却チャンバの壁１２２と直接接触し、および／もしくは冷却チャンバ１０３の壁１２２と直接接触する壁１３０を有することができる。冷却導管は、好適には、冷却導管入口１４；１１４と、冷却導管出口２３；１２３とを有することができる。冷却導管が冷却チャンバの内側に位置する場合、冷却導管入口および冷却導管出口は、好適には、冷却チャンバの外側に位置することができる。冷却導管は、たとえば、直線状の管状構造、螺旋状の管状構造、または複数の管状構造、たとえば、（好適には非多孔性の）中空繊維の束とすることができる。冷却チャンバはまた、二重壁であってもよく、冷却導管は、二重壁間の間隙容積を含んでもよい。あるいは、図４ａ）に示すように、冷却導管１０６は、冷却チャンバ１０３の壁１２２と接触するように配置された壁（接触表面とも呼ばれる）１３０を有する中空の略矩形の箱状構造を有することができる。冷却チャンバ１０３は、図４ｂ）に示すように、たとえば、溶接継手の形態の冷却チャンバ入口１０１および出口１６０を有することができる可撓性バッグ（たとえば、プラスチックフィルムまたはラミネートから作製され、共に溶接された前壁および後壁を有する二次元バッグ）であってもよく、２つの箱状の冷却導管の間に締め付けるか、または挟み込むことができる。図４ｂ）に示すように、冷却チャンババッグの下側セクションは、入口１０１を介して凝縮液の除去を容易にするために、テーパ状または漏斗状の形状を有することができ、入口１０１は、好適には、テーパ状／漏斗状のセクションの狭い端部に、バッグの底部にまたはその近傍に位置することができる。バッグ１０３が３次元バッグである場合、バッグの下側セクションは、１つまたは複数の傾斜した支持表面によって支持され、同様のテーパ状／漏斗状の形状を設けることができる。冷却導管は、たとえば、締め付けを容易にするためにヒンジによって接続され、たとえば、ラッチによって締め付け位置にロックされてもよい。冷却導管の一方または両方は、バッグ冷却チャンバを局所的に圧縮するために接触表面１３０に１つまたは複数のリブ１４０を有し、バッグを通る蛇行流路を形成することができる。接触表面１３０は、突出するリブ１４０から離れて、本質的に平坦であってもよい。代替的に、または追加的に、バッグ冷却チャンバ１０３は、蛇行流路を形成するための溶接流れダイバータ１５０を有してもよい。冷却導管は、特に冷却導管がプラスチック製である場合、熱伝達率を改善するために、有利には１．０ｍｍ未満、たとえば５０〜１０００または５０〜５００マイクロメートルの壁厚を有することができる。代替的に、または追加的に、冷却チャンバの壁と接触するように配置された冷却導管の壁１３０は、金属のような熱伝導材料から作製することができる。たとえば、アルミニウム製であってもよい。
【００１８】
冷却導管６が冷却チャンバの内側に位置する場合、入口１を通ってまたは別個の凝縮液ラインを介して、たとえば、重力によってバイオリアクタに戻すことができる凝縮液を収集するために、下側端部に滴下ノーズ３０を有してもよい。
【００１９】
ｉｖ）フィルタデバイス４と接触する加熱導管７。フィルタデバイスは、たとえば、カプセル化された２９のフィルタ媒体２８であってもよく、たとえば、外側フィルタハウジング９にさらに取り付けることができ、加熱導管は、任意選択で、たとえばフィルタデバイスと外側フィルタハウジングの１つまたは複数の壁２５との間の間隙空間２４として外側フィルタハウジングの内側に位置することができる。フィルタ媒体は、たとえば、滅菌等級膜のような膜、または繊維状フィルタ媒体であってもよく、たとえば、平坦またはプリーツ構成とすることができる。加熱導管は、好適には、加熱導管入口１５と、加熱導管出口２６とを有することができる。凝縮器には、同じ加熱導管または異なる加熱導管と接触し得る複数のフィルタデバイスが取り付けられてもよい。１つのフィルタデバイスが目詰まりした場合、その流れは次に、たとえば、バルブまたはチュービングクランプを使用して新しいフィルタデバイスに分流されてもよい。別個の加熱導管が使用される場合、ボルテックスチューブからの高温気流はまた、新しいフィルタデバイスと接触する加熱導管に分流されてもよい。
【００２０】
ｖ）冷却導管６を通して低温ガス流を運び、加熱導管７を通して高温ガス流を運ぶように配置されたボルテックスチューブ８。ボルテックスチューブ８は、好適には、渦流発生器１１、少なくとも１つの低温ガス出口１２および少なくとも１つの高温ガス出口１３に流体接続された少なくとも１つのガス入口１０を有する略円筒形とすることができる。渦流発生器（たとえば、ボルテックスチューブの内側容積３０の周辺部３１に接線方向に配置された１つまたは複数のノズルまたは導管２９）は、ボルテックスチューブの内側容積３０に回転ガス流を誘発するように適合され、内部容積の周辺部３１付近の高温ガスおよび容積の中心部３２付近の低温ガスを濃縮する。したがって、高温ガス出口は、周辺部および低温ガス出口からガスを収集し、中心部からガスを収集するように配置することができる。高温および低温ガス出口は、図１のようにチューブの反対側の端部に位置してもよく、または同じ端部に位置してもよい。ボルテックスチューブは、ガス入口を通して圧縮ガス（空気）の供給源２７からガス流を受け取り、高温ガス出口を通して＞２５℃、たとえば＞３０℃または３０〜５０℃の温度を有するガスの流れ、および低温ガス出口を通して＜２０℃、たとえば＜１０℃または０〜１０℃の温度を有するガスの流れを供給するように適合されてもよい。代替的に、または追加的に、ボルテックスチューブは、ガス入口を通してガス供給源から温度ｔのガス（空気）流を受け取り、高温ガス出口を通して＞ｔ＋５℃、たとえば＞ｔ＋１０℃またはｔ＋１０℃〜ｔ＋３０℃の温度を有するガスの流れ、および低温ガス出口を通して＜ｔ−５℃、たとえば＜ｔ−１０℃またはｔ−２０℃〜ｔ−１０℃の温度を有するガスの流れを供給するように適合されてもよい。ｔは、典型的には、周囲温度、室温または１８〜２７℃の温度であり得る。ガス入口は、好適には、加圧ガス、たとえば圧縮空気の供給源に流体接続することができ、低温ガス出口は、冷却導管入口１４に、高温ガス出口は、加熱導管入口１５に流体接続することができる。適切なボルテックスチューブは、たとえば、カナダ、オンタリオ州のＮｅｘ  Ｆｌｏｗ（商標）Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐ．、米国オハイオ州のＥｘａｉｒ  Ｃｏｒｐ．、米国アリゾナ州のＩＴＷ  Ｖｏｒｔｅｃ  ａｎｄ  Ａｒｉｚｏｎａ  Ｖｏｒｔｅｘ  Ｔｕｂｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．から入手可能である。
【００２１】
凝縮器は、凝縮液ラインと、任意選択で、凝縮液をバイオリアクタ１８に戻すための凝縮液ポンプ（図示せず）とをさらに含んでもよい。大量の凝縮液が生成される大規模なバイオリアクタの場合、別個の凝縮液ラインおよび凝縮液ポンプが特に適している。
【００２２】
いくつかの実施形態では、冷却導管を有する冷却チャンバならびに加熱導管および任意選択で外側フィルタハウジングを有するフィルタデバイスは、異なる培養間の洗浄／衛生の必要性を排除するために、使い捨てである。冷却チャンバ、冷却導管および外側フィルタハウジングの少なくとも１つは、使い捨て／単回使用構成要素としての使用を可能にするプラスチックから製造することができる。フィルタデバイスは同様に、フィルタ媒体２８（たとえば、膜または繊維状フィルタ媒体）および封止部２９を含むプラスチック構成要素で構成、または本質的に構成することができる。少なくとも冷却チャンバ、冷却導管、フィルタデバイスおよび外側フィルタハウジングはさらに、使い捨て使用を容易にするために、包装された滅菌／事前滅菌済みまたは微生物制御されたユニットとして予め組み立てられ、供給されてもよい。滅菌または微生物制御は、たとえば、ガンマ線照射によって達成することができる。微生物制御は、たとえば照射によってバイオバーデンが減少することを意味するが、無菌性を検証する必要はない。
【００２３】
特定の実施形態では、ボルテックスチューブは、冷却チャンバまたは冷却導管に取り付けられるか、または冷却チャンバまたは冷却導管と一体化される。あるいは、冷却チャンバ、冷却導管、フィルタデバイス、加熱導管および任意選択で外側フィルタハウジングは、ボルテックスチューブに取り付けることができる。
【００２４】
第２の態様では、本発明は、バイオリアクタの排気口２に流体接続された上述の凝縮器／凝縮器装置４０を有するバイオリアクタを開示する。バイオリアクタは、たとえば、折り畳み可能なバッグ１９を含むことができ、排気口は、折り畳み可能なバッグの内部容積２０に流体接続されてもよい。本発明の凝縮器と共に使用するための折り畳み可能なバッグを有する適切なバイオリアクタは、たとえば、米国特許出願公開第２００５／０２７２１４６号および米国特許第６，１９０，９１３号に記載のものを含み、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。折り畳み可能なバッグは、たとえば、剛性支持構造／支持容器によって支持され囲まれるか、または揺動プラットフォームのトレーによって支持され得る。さらに、折り畳み可能なバッグは、少なくとも１つのスパージャおよび／または少なくとも１つの攪拌器を含むことができる。バイオリアクタまたは折り畳み可能なバッグは、少なくとも１Ｌ、たとえば少なくとも１０Ｌ、１〜２５００Ｌまたは１０〜１０００Ｌの内部容積を有することができる。
【００２５】
第３の態様では、本発明は、バイオリアクタで細胞を培養する方法を開示し、方法は、以下のステップを含む：
ａ）上記のバイオリアクタを設けるステップ；
ｂ）培地および細胞をバイオリアクタに添加するステップ。細胞は、たとえば、動物細胞（たとえば、哺乳動物または昆虫細胞）または微生物細胞（たとえば、細菌または酵母細胞）とすることができ、細胞株は、任意選択で、バイオ医薬品、たとえば治療用タンパク質またはワクチン抗原を発現するように選択されてもよい；
ｃ）攪拌下で細胞を培養して少なくとも１種のガスをバイオリアクタに添加するステップ、
バイオリアクタからの排気ガスは、凝縮器を通して運ばれ、凝縮液をバイオリアクタに再循環させる。ガス入口１０は、好適には、加圧ガス、たとえば圧縮空気の供給源に流体接続され、低温ガス出口は、好適には、冷却導管入口１４に、高温ガス出口は、加熱導管入口１５に流体接続される。高温ガス出口１３を通って送達されるガスは、たとえば、高温ガス出口を通して＞２５℃、たとえば＞３０℃または３０〜５０℃の温度を有することができ、低温ガス出口１２から送達されるガスは、たとえば、＜２０℃、たとえば＜１０℃または０〜１０℃の温度を有することができる。
【００２６】
実施例１
図２に対応する凝縮器を設置し、ボルテックスチューブに３．０バール（３００ｋＰａ）の加圧空気を２０℃で供給し、入口１を８０℃の水で部分的に満たしたガラス瓶に接続し、浸漬した浸漬管を介して制御された速度（４００ｒｐｍのＷＭ４００蠕動ポンプ）で空気をポンピングした。出口５での流れの残留水分は、流れを氷水に浸したガラス瓶に流し、瓶を計量することによって測定した。実験は、３．５時間行った。
【００２７】
結果：
ボルテックスチューブからフィルタヒータに供給された高温空気の温度は３４℃であり、冷却導管に供給された低温空気の温度は５．３℃であった。ボルテックスチューブが運転されているとき、加圧空気がボルテックスチューブに供給されなかった場合の１６ｇ／ｈと比較して、１ｇ／ｈの残留水分が冷却導管出口の流れに見られた。
【００２８】
ボルテックスチューブは騒音を発生することが知られているので、凝縮器の騒音レベルが測定されたが最大で５５ｄＢ（５．４ｋＨｚ）であり、これは恐らくは冷却導管および外側フィルタハウジングの消音効果によるものである。このレベルは、バイオプロセス生産設定では許容範囲である。
【００２９】
実施例２
図３に対応する凝縮器を設置し、ボルテックスチューブに３．０バール（３００ｋＰａ）の加圧空気を２０℃で供給し、入口１をステンレススチール製支持容器によって支持された１０Ｌの可撓性バッグバイオリアクタを有するＸＤＲ  １０単回使用バイオリアクタ（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）にチューブによって接続した。凝縮器は、接触表面としてのアルミニウム板と、ボルテックスチューブからの低温空気のための入口および出口を含む３Ｄ印刷されたバックピースとを有する２つの１０×２０ｃｍの矩形の箱状冷却導管を有していた。冷却導管は、ヒンジによって２０ｃｍの側面の１つに接続され、ラッチによって締め付け位置にロックすることができた。冷却チャンバは、２つの溶接プラスチックラミネートシートから作製された１０×３９ｃｍの二次元バッグであった。バッグは、ラミネートシートの１つの上の溶接口の形態、および冷却導管ボックスの外側に延ばされたバッグの部分の形態で、底部に入口および上部に出口を有していた。バッグ出口は、ボルテックスチューブからの高温空気供給源に接続された加熱導管の内側に配置された滅菌フィルタにチューブによって接続された。微生物培養をバイオリアクタ内で行い、凝縮器で生成した凝縮液をバイオリアクタにフィードバックした。バッグ入口および出口の温度ならびに冷却導管の温度を、サーマルカメラでモニターした。
【００３０】
結果（図５）：
バイオリアクタに接続されたバッグ入口の温度は約２６℃であり、バッグ出口の温度は約１７℃であった。冷却導管（ボルテックスチューブからの低温空気を上部から供給）の温度は、上部で約７℃、底部で約１３℃であった。バイオリアクタから蒸発した液体の６５〜７０％が凝縮され、バイオリアクタに戻された。目詰まり前の排気フィルタの寿命は、凝縮器の使用により大幅に延長された。
【００３１】
本明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、およびどのような当業者も、任意のデバイスまたはシステムの作製および使用ならびに任意の組み込まれた方法の実行を含む本発明の実践を可能にするために、実施例を使用している。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の実施例を含むことができる。そのような他の実施例は、それらが特許請求の範囲の文言から相違しない構造要素を有する場合、または特許請求の範囲の文言から実質的には相違しない同等の構造要素を含む場合、特許請求の範囲の技術的範囲に包含される。本文に述べられたすべての特許または特許出願は、それらが個別に組み込まれたかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
［実施態様１］
バイオリアクタの排気用凝縮器（４０；１４０）であって、
バイオリアクタ排気口（２）に流体接続されるように適合された入口（１）と、
前記入口（１）にかつフィルタデバイス（４）を介して出口（５）に流体接続された冷却チャンバ（３；１０３）と、
前記冷却チャンバ（３；１０３）と接触する少なくとも１つの冷却導管（６；１０６）と、
前記フィルタデバイス（４）と接触する加熱導管（７）と、
前記冷却導管（６；１０６）を通して低温ガス流を運び、前記加熱導管（７）を通して高温ガス流を運ぶように配置されたボルテックスチューブ（８）とを含む、凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様２］
前記冷却導管（６；１０６）が、前記冷却チャンバ（３；１０３）の内側に位置する、実施態様１に記載の凝縮器（４０）。
［実施態様３］
前記冷却導管（６；１０６）が、前記冷却チャンバ（３；１０３）の壁（１２２）の一部を形成するか、または前記冷却チャンバ（３；１０３）の壁（１２２）と直接接触する、実施態様１乃至２のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様４］
前記冷却導管（６；１０６）の壁（１３０）が、前記冷却チャンバ（３；１０３）の壁（１２２）と直接接触する、実施態様１に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様５］
前記冷却チャンバ（１０３）が、可撓性バッグである、実施態様１乃至４のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様６］
前記冷却チャンバ（１０３）が、２つの冷却導管（１０６）の間に締め付けられるか、または挟み込まれる、実施態様４または５に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様７］
前記フィルタデバイス（４）が、外側フィルタハウジング（９）に取り付けられ、前記加熱導管（７）が、任意選択で、前記外側フィルタハウジング（９）の内側に位置する、実施態様１乃至６のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様８］
前記ボルテックスチューブ（８）が、渦流発生器（１１）、低温ガス出口（１２）および高温ガス出口（１３）に接続された少なくとも１つのガス入口（１０）を有する略円筒形である、実施態様１乃至７のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様９］
前記ボルテックスチューブ（８）が、前記少なくとも１つのガス入口（１０）を通してガス流を受け取り、前記高温ガス出口（１３）を通して＞２５℃の温度を有するガスの流れ、および前記低温ガス出口（１２）を通して＜２０℃の温度を有するガスの流れを供給するように適合される、実施態様８に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様１０］
前記ボルテックスチューブ（８）が、前記少なくとも１つのガス入口（１０）を通して温度ｔのガス流を受け取り、前記高温ガス出口（１３）を通して＞ｔ＋５℃の温度を有するガスの流れ、および前記低温ガス出口（１２）を通して＜ｔ−５℃の温度を有するガスの流れを供給するように適合される、実施態様８または９に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様１１］
ｔが、１８〜２７℃の温度のような周囲温度である、実施態様１０に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様１２］
前記少なくとも１つのガス入口（１０）が、加圧ガスの供給源に接続され、前記低温ガス出口（１２）が、冷却導管入口（１４）に接続され、前記高温ガス出口（１３）が、フィルタ加熱入口（１５）に接続される、実施態様８乃至１１のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様１３］
少なくとも前記冷却チャンバ（３；１０３）および前記外側フィルタハウジング（９）が、プラスチックから製造される、実施態様１乃至１２のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様１４］
少なくとも前記冷却チャンバ（３；１０３）、前記フィルタデバイス（４）および前記外側フィルタハウジング（９）が、包装された事前滅菌済みまたは微生物制御されたユニットとして予め組み立てられ、供給される、実施態様１乃至１３のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様１５］
前記ボルテックスチューブ（８）が、前記冷却チャンバ（３；１０３）および／または前記冷却導管（６；１０６）に取り付けられるか、または前記冷却チャンバ（３；１０３）および／または前記冷却導管（６；１０６）と一体化される、実施態様１乃至１４のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様１６］
前記冷却チャンバ（３；１０３）、前記冷却導管（６；１０６）、前記フィルタデバイス（４）および前記外側フィルタハウジング（９）が、前記ボルテックスチューブ（８）に取り付けられる、実施態様１乃至１５のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様１７］
前記冷却導管（６；１０６）が、１．０ｍｍ未満、たとえば５０〜５００マイクロメートルの壁厚を有する、実施態様１乃至１６のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様１８］
前記冷却チャンバ（３；１０３）の壁（１２２）と接触するように配置された前記冷却導管（６；１０６）の壁（１３０）が、金属のような熱伝導材料から作製される、実施態様１乃至１７のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様１９］
凝縮液ラインと、任意選択で、凝縮液をバイオリアクタ（１８）に戻すための凝縮液ポンプとをさらに含む、実施態様１乃至１８のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）。
［実施態様２０］
排気口（２）に流体接続された実施態様１乃至１９のいずれか１項に記載の凝縮器（４０；１４０）を有するバイオリアクタ（１８）。
［実施態様２１］
折り畳み可能なバッグ（１９）を含み、前記排気口（２）が、前記折り畳み可能なバッグ（１９）の内部容積（２０）に流体接続される、実施態様２０に記載のバイオリアクタ（１８）。
［実施態様２２］
前記折り畳み可能なバッグ（１９）が、剛性支持構造によって支持され囲まれる、実施態様２１に記載のバイオリアクタ（１８）。
［実施態様２３］
少なくとも１Ｌ、たとえば少なくとも１０Ｌまたは１０〜１０００Ｌの内部容積を有する、実施態様２０乃至２２のいずれか１項に記載のバイオリアクタ（１８）。
［実施態様２４］
少なくとも１つのスパージャおよび／または少なくとも１つの攪拌器をさらに含む、実施態様２１乃至２３のいずれか１項に記載のバイオリアクタ（１８）。
［実施態様２５］
バイオリアクタ（１８）で細胞を培養する方法であって、
ａ）実施態様２０乃至２４のいずれか１項に記載のバイオリアクタ（１８）を設けるステップと、
ｂ）培地および細胞を前記バイオリアクタ（１８）に添加するステップと、
ｃ）攪拌下で細胞を培養して少なくとも１種のガスを前記バイオリアクタ（１８）に添加するステップとを含み、
前記バイオリアクタ（１８）からの排気ガスは、前記凝縮器（４０；１４０）を通して運ばれ、凝縮液を前記バイオリアクタ（１８）に再循環させる、方法。
［実施態様２６］
前記細胞が、動物細胞または微生物細胞である、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様２７］
前記細胞が、治療用タンパク質またはワクチン抗原などのバイオ医薬品を発現する、実施態様２５または２６に記載の方法。
【符号の説明】
【００３２】
１  入口
２  バイオリアクタ排気口
３  冷却チャンバ
４  フィルタデバイス
５  出口
６  冷却導管
７  加熱導管
８  ボルテックスチューブ
９  外側フィルタハウジング
１０  ガス入口
１１  渦流発生器
１２  低温ガス出口
１３  高温ガス出口
１４  冷却導管入口
１５  加熱導管入口／フィルタ加熱入口
１８  バイオリアクタ
１９  折り畳み可能なバッグ
２０  内部容積
２２  壁
２３  冷却導管出口
２４  間隙空間
２５  壁
２６  加熱導管出口
２７  圧縮ガス（空気）の供給源
２８  フィルタ媒体
２９  ノズルまたは導管／封止部
３０  内側容積／滴下ノーズ
３１  周辺部
３２  中心部
４０  凝縮器／凝縮器装置
１０１  冷却チャンバ入口
１０３  冷却チャンバ／バッグ／バッグ冷却チャンバ
１０６  冷却導管
１１４  冷却導管入口
１２２  壁
１２３  冷却導管出口
１３０  壁／接触表面
１４０  凝縮器／凝縮器装置
１５０  溶接流れダイバータ
１６０  冷却チャンバ出口
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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