(57)【要約】  培養組織を生成するためのプラットフォームは、血管チューブの直径を定め、血管系種細胞を受け取るように構成された血管チューブと、非血管チューブの直径を定め、臓器系種細胞を受け取るように構成された非血管チューブと、血管チューブと非血管チューブの間に形成されたバリアとを備える。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管チューブの直径を定め、血管系種細胞を受け取るように構成された血管チューブと、非血管チューブの直径を定め、臓器系種細胞を受け取るように構成された非血管チューブと、血管チューブと非血管チューブの間に形成されたバリアと、を備える再生医療のための骨格。
【請求項２】
前記バリアが空間から成ることを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項３】
前記バリアが空間を備えていることを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項４】
前記バリアが、前記血管チューブと前記非血管チューブとの間の酸素と栄養素のコミュニケーションを提供し、前記血管系種細胞と前記臓器系種細胞の移動を阻止することを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項５】
前記バリアが、前記血管チューブの直径より小さい幅を形成することを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項６】
前記バリアが、前記非血管チューブの直径より小さい幅を形成することを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項７】
前記バリアがヒドロゲルを備えていることを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項８】
前記非血管チューブが肝細胞を受け取るように構成されていることを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項９】
前記非血管チューブが胆汁細胞を受け取るように構成されていることを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項１０】
前記血管チューブの直径が、前記非血管チューブの直径と異なることを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項１１】
前記骨格の長さにわたって前記血管チューブの直径が変化することを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項１２】
前記骨格の長さにわたって前記非血管チューブの直径が変化することを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項１３】
前記バリアが、前記血管チューブと前記非血管チューブとの間のコミュニケーションを提供することを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項１４】
前記バリアが、半透膜であることを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項１５】
前記血管チューブが第一方向の血流を支持するように構成され、前記非血管チューブが第二方向の流体の流れを支持するように構成されていることを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項１６】
前記第一方向が前記第二方向と反対であることを特徴とする請求項１５に記載の骨格。
【請求項１７】
前記バリアが、播種された血管細胞と播種された非血管細胞のうちの１つの最小寸法より小さい幅を形成することを特徴とする請求項１に記載の骨格。
【請求項１８】
血管系種細胞を受け取るように構成された血管チューブと、臓器系種細胞を受け取るように構成された臓器組織チューブと、を備えたチューブ状構造の装着方法であって、
第一方向へ前記血管チューブを通してヒドロゲルを流し、
前記第一方向と反対の第二方向へ前記臓器組織チューブを通してヒドロゲルを流し、
キレート剤を導入し、
前記血管チューブと前記臓器組織チューブを通る流れを維持しながら、前記血管チューブと前記臓器組織チューブとの間にバリアを形成し、
前記バリアを無傷のまま維持しながら、前記血管チューブと前記臓器組織チューブとからヒドロゲルをフラッシングし、
前記血管チューブに血管系細胞を種まきし、
前記臓器組織チューブに臓器組織細胞を種まきする、ことを特徴とする装着方法。
【請求項１９】
血管系種細胞を受け取るように構成された血管チューブと、臓器系種細胞を受け取るように構成された臓器組織チューブと、を備えたチューブ状構造の装着方法であって、
前記臓器組織チューブをヒドロゲルで満たし、
約３７℃で前記チューブ状構造を維持し、
前記血管チューブに血管系細胞を種まきし、
約３７℃以下に前記チューブ状構造を冷却し、
前記血管チューブと前記臓器組織チューブとの界面にバリアを形成しながら、前記臓器組織チューブから前記ヒドロゲルを排出し、
前記臓器組織チューブに臓器組織細胞を種まきする、ことを特徴とする装着方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１５年８月１４日付で出願された「生体組織におけるコミュニケーションを提供する生体模倣構造を用いるためのシステムと方法」と題する米国仮出願第６２／２０５，２１４号の優先権を主張し、この出願全体は、引用によりここに組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
臓器移植は臓器疾患の末期の患者のための実行可能な治療である。しかし、米国においても世界的にも、患者の数は臓器提供者の数より多い。肝臓、肺、及び心臓の移植を待つ患者は、長い移植待ち時間のために、しばしば臓器を受け取り損なう。臓器不足の解決策として、培養（tissue engineered）臓器が臓器を支援又は置き換えるためにさえ用いられる。
【０００３】
例えば肝臓や腎臓のような培養された固体の生命維持に不可欠な臓器の開発は、一般的に２つの主要コンポーネントに依存しており、実質細胞と、酸素と栄養素を実質細胞に供給するための血管網である。血管から組織を通って酸素や栄養素が拡散する距離は非常に短い（例えば、数百ミクロン）。例えば肝細胞のような細胞が３次元骨格（scaffold）に成長し、毛細血管床近傍の身体に置かれた場合、血管に近いところの細胞のみが生き残る。時間と共に、新たな血管が移植された細胞内に成長するかもしれないが、しかし、既存の血管から離れた多くの細胞は、即時の血液供給がなければ死んでしまう。
【０００４】
このような細胞を成長させるための現在の設計は、培養固体臓器のための骨格の中心部として血管網を提供する。血管網は、骨格に載置された別の細胞へ酸素や栄養素を供給して、臓器にその機能を与える（例えば培養肝臓の肝細胞）血液供給源の働きをする。このアプローチは、特定の臓器のために本来の血液循環に合流する入口血管から実質細胞に分散させる最小の欠陥までの血管網の設計を可能にする。この培養臓器は実質細胞の近傍にすでに適切に設けられた血管と共に移植される。これは、例えば肝臓、肺、心臓、腎臓、又は他の臓器のような厚さのある固体臓器の生成と移植を可能にする。
【０００５】
身体では、臓器に供給する血管は一般的に単一の血管（一般的に動脈）として臓器に入り、次に直径を小さく表面積を非常に大きくするようなパターンで毛細血管として知られる最小血管を形成するまでに分岐する。毛細血管は臓器の細胞に酸素と栄養素を供給し、老廃物を除去する。毛細血管から、血管は類似の分岐パターンで合体してしばしば単一の血管（一般的に静脈）として臓器から出る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような生理学的血管系ネットワークを有する培養臓器のために、移植後の持続的臓器機能を提供することが、技術的に必要である。従って、自然臓器と類似の構造を有し、故障することなく十分な期間だけ類似の性能を発揮できる培養臓器を提供するためのシステムと方法の提供が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、体内又は対外で臓器を置き換え、臓器を支援し、一時的に臓器を置き換え、及びヒト細胞に働く薬の効能と安全性の確認のために用いられる培養臓器を提供するためのシステムと方法を提供することによって上述の欠点を解消する。ここに記載の本技術（subject technology）は、理論、概念、設計、製造、試験、及び生体模倣血管ネットワークの応用を含む。これらの血管ネットワークは、臓器や他の哺乳類の組織のような培養構造を生成するための骨格の中心部分としての用途を有する。この技術には追加の用途、例えば新薬の発見、開発、及び／又は評価（例えば毒性、安全性及び／又は効能）のためのツール又はプラットフォームとしての用途や、体内又は体外研究と試験のためのプラットフォームとしての用途が存在する。
【０００８】
より具体的には、本開示は臓器組織細胞を血管系と連通させるチューブ状構造を備えたシステムを提供して、新しい細胞が栄養を受け取り、通常他のシステムと連通して、より大きな範囲でより持続した成長をサポートできるようにした。
【０００９】
1つの構成では、再生医療のための骨格が提供される。この骨格は、血管チューブの直径を定め、血管系種細胞を受け取るように構成された血管チューブと、非血管チューブの直径を定め、臓器系種細胞を受け取るように構成された非血管チューブと、血管チューブと非血管チューブの間に形成された開口部と、を備え、開口部の寸法は、拡散が生じるが、播種された細胞（seeded cells）は血管チューブと非血管チューブとの間での移動が阻止される寸法である。
【００１０】
別の構成では、血管系種細胞を受け取るように構成された血管チューブと、臓器系種細胞を受け取るように構成された臓器組織チューブと、を備えたチューブ状構造の装着方法が提供される。この方法は、第一方向へ前記血管チューブを通してヒドロゲルを流し、前記第一方向と反対の第二方向へ前記臓器組織チューブを通してヒドロゲルを流し、キレート剤を導入し、前記血管チューブと前記臓器組織チューブを通る流れを維持しながら、前記血管チューブと前記臓器組織チューブとの間にバリアを形成し、前記バリアを無傷のまま維持しながら、前記血管チューブと前記臓器組織チューブとからヒドロゲルをフラッシングし、前記血管チューブに血管系細胞を種まきし、前記臓器組織チューブに臓器組織細胞を種まきする、ことを備える。
【００１１】
別の構成では、血管系種細胞を受け取るように構成された血管チューブと、臓器系種細胞を受け取るように構成された臓器組織チューブと、を備えたチューブ状構造の別の装着方法が提供される。この方法は、前記臓器組織チューブをヒドロゲルで満たし、約３７℃で前記チューブ状構造を維持し、前記血管チューブに血管系細胞を種まきし、約３７℃以下に前記チューブ状構造を冷却し、前記血管チューブと前記臓器組織チューブとの界面にバリアを形成しながら、前記臓器組織チューブから前記ヒドロゲルを排出し、前記臓器組織チューブに臓器組織細胞を種まきする、ことを備える。
【００１２】
本発明のこれら及び他の特徴や長所は、図面と併せて以下の詳細な説明を読めば明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本開示の第一の態様に係るチューブ状構造の模式図である。
【図２】肝臓の断面透視図である。
【図３】成長する肝細胞の断面図である。
【図４ａ】本開示の別の態様に係るチューブ状構造の断面図である。
【図４ｂ】本開示の別の態様に係るチューブ状構造の断面図である。
【図４ｃ】本開示の別の態様に係るチューブ状構造の断面図である。
【図４ｄ】本開示の別の態様に係るチューブ状構造の断面図である。
【図５】生体細胞を装着した図４ａのチューブ状構造の透視図である。
【図６】本開示の別の態様に係るチューブ状構造の断面図である。
【図７】本開示の別の態様に係るチューブ状構造の透視図である。
【図８】本開示の別の態様に係るチューブ状構造の透視図である。
【図９】本開示の別の態様に係るチューブ状構造の透視図である。
【図１０】３Ｄプリンタを用いて製作したチューブの模式図である。
【図１１】３Ｄプリンタを用いて製作した、チューブのための包囲型（investment mold）の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、培養血管ネットワークと人工固体臓器に関連した多くの先行技術の課題を解決するシステムと方法を提供する。ここに開示した技術の長所や他の特徴は、本発明の代表的な実施例を説明し類似の構造要素には同様の参照符号を付した図面と併せて、以下の特定の実施例の詳細な説明から、当業者には容易に明らかになるであろう。
【００１５】
本技術は記載の実施例で説明された特定の構成や方法に限定することを意図したものではなく、当業者が本開示を解釈した後に、含まれる概念を、変形例を用いて拡張できることを理解すべきである。ここに記載のものと類似又は等価なすべての方法や材料は本技術の実践において有用であるが、幾つかの組成物、薄膜、方法、及び材料は以下に説明する。例えば上、下、左、右、などのここに記載の相対的な説明はすべて、図面を参照しており、限定的な意味を持たない。
【００１６】
十分に実行される最適な血管ネットワーク設計の生成プロセスは、体の血管の基礎構造から特定して学習することによって促進される。動脈、毛細血管、及び静脈の血管ネットワークは複雑である。しかし、基本的な構造原理を現在利用可能な製造プロセスの制限内で利用可能である。本技術に利用され、ここに記載の生体模倣血管ネットワークの設計に組み込まれてきた幾つかの血管の基本原理が存在する。概念と結果として生じた設計も、コンピュータによる流体力学的解析（CFD）を用いて有利に改良された。この目的で、2013年11月26日に発行された米国特許第８，５９１，５９７号明細書の全体を、参照することで本明細書に組み入れる。
【００１７】
図１に、大チューブ部１８から分岐構造を経由して毛細血管部２２へ続く肝臓構造を提供する培養チューブ状構造１４を示す。上記の例のように、培養チューブ状構造１４は血管チューブ２６と非血管チューブ３０と、それらの間にバリア３４とを備えている。血管チューブ２６と非血管チューブ３０との間の近接関係は、大チューブ部１８から分岐構造を経由して毛細血管部２２まで維持されている。血管チューブ２６と非血管チューブ３０は生体細胞を装着し、寸法に関わらずすべてのチューブには付随する血管チューブ２６によって栄養分が供給されている。隣接する血管チューブ２６と非血管チューブ３０との間に設けられたバリア３４は、骨格内での細胞のドリフトや移動を阻止しながら、酸素と栄養分の通過を許している。図４ないし９に関連して以下に説明する配置は、様々な骨格／構造がどのように利用されて、血管系と胆汁系の間での実用的栄養とコミュニケーションを提供しているかを示す。
【００１８】
図２に肝臓２４内に設けられた数百万のチューブ状構造を示す。培養チューブ構造１４は機能する肝臓３８の構造を模倣することを目的としている。図３にチューブ状相又は細管状相を形成する多数の肝臓組織細胞を示す。
【００１９】
図４ａに血管チューブ４６と、非血管チューブ５０又はこの例では臓器組織チューブとを備えたチューブ構造４２、を示す。ここに示す非限定的な例によれば、非血管チューブ５０は臓器組織チューブと称され、この場合、肝臓培養の非限定的な例として、胆管チューブ（biliary tube）又は胆汁チューブ（bile tube）５０と称される。血管チューブ４６はバリア５４によって胆汁チューブ５０から分離され、バリア５４は肝臓３８内のディッセ腔（Space of Disse）と同様に機能する。図４ａに示すバリア５４は血管チューブ４６と胆汁チューブ５０の間に形成された開放空間であって、個々の血管又は非血管細胞より小さく、以下により詳細に説明するように、所望のチューブ４６，５０内に播種された細胞（seeded cells）が維持される。
【００２０】
図示の血管チューブ４６は毛細血管部２２の一部であって、直径が約２０μｍである。血管チューブ４６は大チューブ部１８の上流で直径が最大約１ｃｍになる。
【００２１】
図示の胆汁チューブ５０は毛細血管部２２の一部であって、直径が約５０μｍである。
胆汁チューブ５０は大チューブ部において直径が最大約３ｃｍになる。
【００２２】
図４ａに、約２μｍ幅の空間（例えば、隙間、裂け目、間隙、溝、経路、開口など）の形のバリア５４を示す。バリア５４は、異なる寸法を取ることができる。例えば、図４ｂに約４μｍ幅の空間の形のバリア５４ｂを示す。図４ｃに示すバリア５４ｃは６μｍ幅の空間である。図４ｄに示すバリア５４ｄは８μｍ幅の空間である。バリア５４は例示的であって、当業者は本開示を成功裏に実施するために他の寸法が利用できることを認めるであろう。例えば、著しく大きなバリア、即ちより幅の広いバリアは、血管チューブ４６と非血管チューブ５０の間の質量移動を制限することを意図したメンブレン又は他の物理的構造を備えたバリアを配置するために利用される。
【００２３】
図５に、第一方向Ａ（紙面奥方向）に血流を供給する血管系細胞５８と、第二方向Ｂ（紙面手前方向）に胆汁流を供給する胆管系細胞６２とを装着したチューブ状構造４２を示す。１つの構成では、図５に示すチューブ状構造４２は、へーリング管（Canal of Hering）の下流にある毛細胆管部又は集合胆管部（bile ductule portion）を置き換えるか又は支援するために利用される。
【００２４】
バリア５４は、血管系と非血管系の間のコミュニケーションを提供する一方で、血管チューブ４６の非血管チューブ又は胆汁チューブ５０からの空間的な分離を維持するように設計されている。換言すれば、バリア５４は、図４ａ〜４ｄに示すような空間、又は、非限定的な例として、ディッセ腔に基づいて有利に生体模倣的に設計された特徴を有する半透過性メンブレンである。半透過性又は一時的メンブレンを備えたバリアは、図７〜９に関連して以下に説明する。細孔又は穴の寸法は様々であるが、バリア５４を横断して拡散したガス及び／又は老廃物の交換が生じる寸法である。
【００２５】
血管チューブ４６と非血管チューブ５０さえ越えた様々なチューブ状構造が、再生医療（tissue engineering）のための総合体系又はプラットフォームを生成するために利用される。例えば、図６に、この非限定的な例では肝臓３８の分岐構造の一部を形成するために用いられる追加のチューブ状構造６６を示す。この追加のチューブ状構造６６は、より大きな胆管チューブ７４を囲み育む（surround and nurture）複数の毛細血管タイプの血管チューブ７０を備えている。複数のバリア７８が各血管チューブ７０と胆管チューブ７４の間に設けられている。図示の構成では、１０個の血管チューブ７０が中央の胆管チューブ７４の周囲で利用されている。別の構成では、１０以上又は１０以下の血管チューブ７０が含まれ、胆管チューブ７４との異なる関係を形成する。再び図６を参照して、チューブ状構造６６は血管系細胞５８と胆管系細胞６２を装着している。
【００２６】
以下で説明する図７ないし９は、細胞をチューブに装填し、細胞を充填する間に細胞集団をバラバラに維持するための例示的なチューブ状構造及びシステムを対象にする。具体的には、図７に、血管チューブ８６、胆管チューブ９０、及び血管チューブ８６と胆管チューブ９０の間に設けられたバリア９４を備えたチューブ状構造８２を示す。バリア９４は、ヒドロゲルを血管チューブ８６を通して第一の方向Ｃに流し、そしてヒドロゲルを胆管チューブ８０を通して第二方向Ｄへ逆流させて形成する。次にキレート剤を導入して、ヒドロゲルから血管チューブ８６と胆管チューブ９０の間の界面にバリア９４を形成する一方で、各チューブ内の流れを継続させる。ひとたびバリア９４が形成されると、血管系細胞５８と胆管系細胞６２が播種される（seeded）。
【００２７】
図８と図９に、血管チューブ１０２、胆管チューブ１０６、及びバリア１１０を備えたチューブ状構造９８を示す。バリア１１０は、最初に胆管チューブ１０６をコラーゲンから成る一般的に固体のヒドロゲルを例えば３７℃で充填する。次に血管チューブ１０２に血管系細胞５８を播種する。ひとたび血管系細胞５８が付着すると、チューブ状構造９８は次に３７℃以下に冷却されて、コラーゲンから成るヒドロゲルを液化する。次に図９の矢印Ｅに示すように、コラーゲンから成るヒドロゲルを胆管チューブ１０６から取り除く又は洗い流し、胆管系細胞６２を播種する。
【００２８】
物理的なバリア（例えば図７ないし９に示したもの）を備えた上述の構成では、ヒドロゲル又は他の材料は、播種時にのみ適所に載置される一時的な構造であって、生体細胞が定着すると取り除かれるか、又は要望に応じて播種後も適所に留まる。
【００２９】
例えばペグやガリウム金属を含む他のヒドロゲルも用いることができる。集合細胞の幾つかは、幹細胞源、特にｉＰｓ細胞由来である。１つの構成では、血管系細胞５８は内皮細胞であって、胆管系細胞６２は肝細胞又は胆汁細胞（biliocytes）である。
【００３０】
上述の特定のチューブ状構造は、血管チューブと非血管チューブとの間にバリア幅が変化するバリアを設けている。加えて、バリアは空間的に胆管細胞と血管細胞を分離する寸法の単純な開放空間を備えている。血管チューブと非血管チューブとは、所望のコミュニケーションを互いの間に提供するような界面幅又はバリア幅を設けるように、互いに対して配置される。コミュニケーションの程度は、バリア幅の寸法に比例する。上述のシステムと方法は、チューブの全直径にわたる幅（即ち、血管チューブ直径又は非血管チューブ直径と等しいバリア幅）から、ゼロ（所望の部分において血管チューブと胆管チューブの間のコミュニケーションを効果的に遮断する）までの間の幅を有するバリアを提供するように変形できる。幾つかの構成では、血管チューブ直径と非血管チューブ直径とは異なる。
【００３１】
１つの実施例では、上述のチューブ状構造は３次元印刷を用いて組み立てられる。例えば、堆積３次元印刷（deposition 3D printing）を所望の構造及び分岐システムにおいて中空チューブを形成するために利用できる。３次元印刷は、立体模型又はプログラムされた幾何形状に基づいて、材料の層を印刷ヘッドによって堆積させる積層造形プロセス（additive manufacturing process）である。３次元印刷技術は急速に発展しており、様々な用途に適した材料から正確で精密な幾何形状を備えた非常に小さなパーツを生成するための工法を提供する。今回の場合には、チューブ状構造は、再生医療骨格材料として良好であると工業的に確認された適切な材料から形成される。図１０に、積層（additive layer）１１４が印刷されて非常に小さい寸法でチューブ１１８が形成される方法を示す。図１０に示すように、非常に小さい寸法では、製造公差は最終製品上に著しい影響を有する（例えばチューブ１１８）。このような製造プロセスにおける不一致は、チューブ１１８がより小さくなるにつれてより明確（pronounced）になる（例えば図１に示す分岐培養チューブ状構造１４の毛細血管部分）。図１０に示す影響はジッター（jitter）と称され、完全に滑らかでは無いチューブ内部を形成する。３次元印刷プロセスを導入することの問題、即ちジッターは、この用途において壊滅的なリスクを提供しない。なぜなら血管及び臓器組織内の荒れた側壁は望ましくなくはないからである。
【００３２】
図１１に、上述のチューブ状構造を組み立てる為に３次元印刷を利用する代替的な方法を示す。層１２２が堆積され、成形管（tube mold）１２６の内側形状を画定している。層１２２は溶融に適した材料で構成され、包囲成形（investment mold）に用いられる。所望の実際のチューブ状構造を形成するために、成形管１２６は型穴（図示せず）に収容され、チューブ状構造のための所望の材料が成形管１２６の周りに流されてセットされる。チューブ状構造セットでは、成形管１２６が溶融除去され、最終の利用可能なチューブ状構造が残る。再び繰り返すと、３次元印刷プロセスによってもたらされる公差は上述の開示のニーズと要件に合致している。
【００３３】
チューブに加えて、３次元印刷は血管チューブと非血管チューブとの間のバリアを形成するために用いることができる。例えば、一時的なヒドロゲルバリアを適所に印刷することによって、プリンタからストレートに種骨格（seed scaffold）の準備ができる。
【００３４】
このように、上述のシステムと方法は臓器組織の欠陥を置き換えるか又は支援する為に用いることのできるより大きな培養サンプルを提供するために用いられる構造例を提供する。上記構成は、肝臓細胞及び胆管細胞に関連して説明してきた。しかし、同様のコンセプトは、肺などを含む他の臓器組織のための良好な構造を提供するために適合できる。加えて、血管骨格部分（compartment）と非血管骨格部分との間の相互コミュニケーションというコンセプトは、臓器組織用途を越えた利用ができる。例えば、顔面移植は、互いに選択的に相互接続され１つ以上の相互接続された血管部分に支持される複数の非血管部分を備えた骨格構造から恩恵を受けることができるであろう。例えば、チューブ状又は非チューブ状構成における非血管部分又は構造は、骨部分、軟骨部分、筋肉部分、神経部分、軟組織部分、皮膚部分、などの組み合わせを備えることができるであろう。これらの部分はその間にバリアを設けて、所望の量と種類のコミュニケーションを可能にする。１つ以上の血管部分は非血管部分と栄養分の交換を提供するように設けられて、ひとたび確立した生体細胞の成長と健康をサポートすることができるであろう。
【００３５】
このような複雑な培養構造は、患者のＣＴスキャンに基づいて３次元プリンタを用いて組み立てられ、患者の自然な構造に合致させることができる。印刷された骨格は、次に適切に合図された（signaled）幹細胞で播種される。適切な幾何形状と組み立てによって、すべての重要臓器（vital organs）と複合組織をこのように作り上げることができる。
【００３６】
本発明は１つ以上の実施例の観点から説明されてきたが、これらの明示的に述べられたものは別にして、多くの等価物、代替物、変形物、変更物が本発明の範囲内で可能であることは評価されるべきであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2018525200.tif 000013
【図９】
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【図１０】
2018525200.tif 000015
【図１１】
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【国際調査報告】
2018525200.tif 000017
2018525200.tif 000018
2018525200.tif 000019