(57)【要約】本明細書では、式（Ｉ）〜（ＶＩ）［式中、変数は、本明細書で定義される］の化合物、これらを作製するプロセス、およびそのような化合物を投与するステップを含む、がんを処置する方法が提供される。別の態様では、本明細書において本明細書で提供される化合物を調製する方法が提供される。別の態様では、本明細書において本明細書で提供される化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物が提供される。2018527301.tif 000046
2018527301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１３】
2018527301.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、水素、−Ｎ３、ＣＮ、ハロ、ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、またはエーテルであり；
各Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、または−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか；またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜１５員の複素環または５〜１５員のヘテロアリールを形成し；
Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素またはハロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１５は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリールであるか；またはＲ４およびＲ５は、これらの間の介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ６およびＲ１０は、独立に、水素またはハロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または５〜１５員のヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アルコキシおよびエーテル基は、任意選択で置換されている］
から選択される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそのそれぞれの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
以下の式：
【化１４】
2018527301.tif 000040
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が非水素置換基であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、そして、Ｒ４が水素またはハロであるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、５員のシクロアルキル基を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、ハロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、フルオロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ＮＲ２１Ｒ２２［式中、Ｒ２１およびＲ２２は、請求項１で定義された通りである］である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式：
【化１５】
2018527301.tif 000041
の請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式：
【化１６】
2018527301.tif 000042
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式：
【化１７】
2018527301.tif 000043
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式：
【化１８】
2018527301.tif 000044
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式：
【化１９】
2018527301.tif 000045
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項８の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１５が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、非水素置換基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、非水素置換基であり；Ｒ２およびＲ３が、水素であり、Ｒ４が、水素またはハロであり、Ｒ５が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の請求項２１に記載の組成物を、がんの処置を必要とする患者に投与するステップを含む、がんを処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２０１５年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／１８４，１２９号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、治療剤として適した化合物、かかる化合物の医薬組成物およびがん患者においてがんを処置する方法を提供し、したがって、生物学、化学、および医薬の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
がんは、ヒトの罹患および死亡の主な原因の１つである。正常な細胞を損傷させることも死滅させることもなくがん細胞を死滅させることが難しいため、がん処置は、困難である。がん処置中の正常細胞の損傷または死滅は、患者における有害な副作用の一因であり、がん患者に投与される抗がん薬の量を制限することがある。がん患者を処置するために適した化合物が依然として必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
一態様では、本明細書では、
【化１】
2018527301.tif 000003
【化２】
2018527301.tif 000004
［式中、変数は、以下の本明細書で定義され、かつ例示される］
から選択される化合物が提供される。本明細書で提供される通り、化合物には、立体異性体の混合物、例えば、鏡像異性体、および分離された個々の鏡像異性体ならびにそれらのラセミおよび非ラセミ混合物が含まれる。理論に縛られるものではないが、ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、腫瘍中にまたは腫瘍の周りに存在する低酸素状態においてまたは低酸素状態の周囲で活性化することができるプロドラッグとして作用する。
【０００５】
別の態様では、本明細書において本明細書で提供される化合物を調製する方法が提供される。
【０００６】
別の態様では、本明細書において本明細書で提供される化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０００７】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、がんの処置を必要とする患者に投与するステップを含む、がんを処置する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】ある特定の化合物についての比較による腫瘍容積の縮小を例示したグラフである。
【図１Ｂ】ある特定の化合物についての比較による腫瘍容積の縮小を例示したグラフである。
【図１Ｃ】ある特定の化合物についての比較による腫瘍容積の縮小を例示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
定義
以下の定義は、読者を支援するために提供される。別段定義されない限り、本明細書において使用される、すべての技術用語、記号、および他の科学的または医学的な用語または専門用語は、化学および医学技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図されている。場合によっては、一般に理解される意味を有する用語は、明確化および／または迅速な参照のために本明細書で定義され、本明細書におけるそのような定義に含まれるものは、当技術分野で一般に理解される用語の定義に対して実質的な相違を示すものと解釈すべきではない。
【００１０】
すべての数字表示、例えば、そのそれぞれの範囲を含むｐＨ、温度、時間、濃度、および体重は、通常、適宜プラスまたはマイナス０．１、１．０、または１０．０の単位で変動し得る近似値である。すべての数字表示は、用語「約」が先行するものと理解され得る。本明細書に記載した試薬は、例示的なものであり、そのような試薬の等価物は、当技術分野で公知であり得る。
【００１１】
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および、「その（ｔｈｅ）」は、別段文脈で明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、化合物への言及は、１つもしくは複数の化合物または少なくとも１種の化合物を指す。そのようなものとして、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つの」は、本明細書において互換的に使用される。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「含む」は、組成物および方法が、列挙した要素を含むが、他を除外しないことを意味することが意図されている。組成物および方法を定義するために使用する場合、「から本質的になる」は、組成物または方法にとって何らかの本質的な重要性を有する他の要素を除外することを意味するものとする。「からなる」は、特許請求される組成物および実質的な方法ステップについて、微量を超える他の成分の要素を除外することを意味するものとする。これらの移行句のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。したがって、方法および組成物は、追加のステップおよび構成成分（を含む）を含むことができる、あるいは、重要でないステップおよび組成物を含む（から本質的になる）、あるいは、指定された方法ステップまたは組成物のみを意図している（からなる）ことが意図されている。
【００１３】
基の前の「Ｃｘ〜Ｃｙ」または「Ｃｘ〜ｙ」は、その基において存在する炭素原子の数の範囲を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個および６個までの炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００１４】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。
【００１５】
「アミノ」は、ＮＲｐＲｑ［式中、ＲｐおよびＲｑは、独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（alklyl）であるか、またはＲｐおよびＲｑは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜１５員の複素環を形成する］を指す。
【００１６】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、一部の実施形態では、１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｘ〜ｙアルキル」は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。本用語には、例として、直鎖および分枝状ヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
【００１７】
「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子、一部の実施形態では、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、不飽和ビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）の少なくとも１つの部位を有する直鎖または分枝状ヒドロカルビル基を指す。例えば、Ｃｘ〜ｙアルケニルは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含むことを意味する。
【００１８】
「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子、一部の実施形態では、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を含有する、直鎖の一価の炭化水素ラジカルまたは分枝状の一価の炭化水素ラジカルを指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことを意味する。例えば、Ｃ２〜６アルキニルには、エチニル、プロピニルなどが含まれる。
【００１９】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香族および非芳香族環を有する縮合（ｆｕｓｅｄ）環、架橋環およびスピロ環系を含む多環系の場合、用語「アリール」または「Ａｒ」は、結合点が芳香族の炭素原子にある場合に適用される（例えば、５，６，７，８テトラヒドロナフタレン−２−イルは、その結合点が芳香族フェニル環の２位にあるため、アリール基である）。
【００２０】
「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず、融合環、架橋環およびスピロ環系などの単環または多環を有する飽和または部分的に飽和した環式基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香族および非芳香族環を有する多環系の場合、用語「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族炭素原子にある場合に適用される（例えば、５，６，７，８，−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。用語「シクロアルキル」には、シクロアルケニル基が含まれる。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２１】
「エーテル」は、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、ここで、アルコキシは、−Ｏ−アルキルを指す。
【００２２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの１つまたは複数を指す。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、１〜１４個の炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される、１〜６個のヘテロ原子の芳香族基を指し、単環（例えば、イミダゾリル−２−イルおよびイミダゾール５−イル）および多環系（例えば、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾール−２−イルおよびベンゾイミダゾール−６−イル）を含む。芳香族および非芳香族環を有する融合環、架橋環、およびスピロ環系などの多環系の場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子があり、結合点が芳香族環の原子にある場合に適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分がもたらされる。用語ヘテロアリールには、これらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびキサンテニルが含まれる。
【００２４】
「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１〜１４個の炭素原子および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、飽和もしくは部分的に飽和の環式基を指し、単環ならびに融合環、架橋環、およびスピロ環系を含む多環系を含む。芳香族および／または非芳香族環を有する多環系の場合、用語「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子があり、結合点が非芳香族環の原子にある場合に適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル、およびデカヒドロキノリン−６−イル）。一部の実施形態では、本明細書の複素環式基は、３〜１５員、４〜１４員、５〜１３員、７〜１２、または５〜７員の複素環である。一部の他の実施形態では、複素環は、４個のヘテロ原子を含有する。一部の他の実施形態では、複素環は、３個のヘテロ原子を含有する。別の実施形態では、複素環は、２個までのヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、複素環式基の窒素および／または硫黄原子（単数または複数）は、任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド、スルフィニル、スルホニル部分がもたらされる。ヘテロシクリルには、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−ｌ−イル、モルホリニル、およびピロリジニルが含まれる。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ３〜１０）は、ヘテロ原子の数を除くヘテロシクリル基の部分における炭素原子の総数を指す。二価の複素環式ラジカルは、水素含有量が適切に調整される。
【００２５】
用語「任意選択で置換されている」は、置換または非置換基を指す。基は、１つまたは複数の置換基、例えば、１、２、３、４または５つの置換基などで置換されてもよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ２＋、−ＣＯ２Ｒ１００、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１００、−ＳＯ２Ｒ１００、−ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ１００、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＲ１００＝Ｃ（Ｒ１００）２、−ＣＣＲ１００、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよびＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、または二価の置換基、例えば、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、およびそれらの１個〜４個のメチルで置換されているバージョンからなる群から選択され、各Ｒ１００、Ｒ１０１、およびＲ１０２はそれぞれ、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６〜Ｃ１２アリール；またはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであるか；またはＲ１０１およびＲ１０２は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し；各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３つのハロ、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜３つのＣ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で任意選択で置換されている。好ましくは、置換基は、クロロ、トリフルオロを含むフルオロ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ＯＨ、ＯＡｃ；１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択で置換されている、１〜３個のヘテロ原子（例えば、窒素および酸素）を含有する５〜６員のヘテロシクリル；１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＣＯ２Ｈならびにそれらの塩およびＣ１〜Ｃ６アルキルエステルで任意選択で置換されている、１〜３個のヘテロ原子（例えば、窒素および酸素）を含有する５〜６員のヘテロアリール；ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３ならびに−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。他の任意選択の置換基は、以下の本明細書中の表に例示されるものを含む。
【００２６】
「プロドラッグ」は、投与後、少なくとも１種の特性に関して生物学的に活性なまたはより活性な化合物（または薬物）に代謝されるかまたはそれ以外の方法で変換される化合物を指す。プロドラッグは、薬物に比べて活性をより低くするまたは不活性にする方式で薬物に対して化学的に修飾されるが、化学修飾は、プロドラッグが投与された後、代謝または他の生物学的プロセスによって対応する薬物が生成されるようなものである。プロドラッグは、活性薬物に比べて、変更された代謝安定性または輸送特徴、より少ない副作用もしくはより低い毒性、または改善された風味を有し得る（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、参照文献 Nogrady、１９８５年、Medicinal  Chemistry  A  Biochemical  Approach、Oxford  University  Press、New  York、３８８〜３９２頁を参照のこと）。プロドラッグは、対応する薬物以外の反応物を使用して合成することができる。
【００２７】
薬物を患者へ「投与する」または薬物の患者への「投与（およびこの語句の文法的等価物）」は、直接投与（これは、医療専門家により患者に投与されてもよいし、自己投与でもよい）、および／または間接投与（これは、薬物を処方する行為であり得る）を指す。例えば、薬物を自己投与するよう患者に指示し、および／または患者に薬物についての処方せんを提供する医師は、薬物を患者に投与している。
【００２８】
「がん」は、浸潤により局所的におよび転移により全身的に拡大し得る、成長が潜在的に無制限である、白血病、リンパ腫、癌腫、および固形腫瘍などの他の悪性腫瘍を指す。がんの例には、これらに限定されないが、副腎、骨、脳、乳房、気管支、結腸および／または直腸、胆嚢、頭頚部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、神経組織、膵臓、前立腺、副甲状腺、皮膚、胃、ならびに甲状腺のがんが含まれる。がんのある特定の他の例には、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、腺癌、腺腫、基底細胞癌、子宮頚部異形成および上皮内癌、ユーイング肉腫、類表皮癌、巨細胞腫瘍、多形神経膠芽腫（glioblastoma  multiforma）、ヘアリー細胞腫瘍、腸管神経節腫（intestinal  ganglioneuroma）、過形成性角膜神経腫瘍、島細胞癌、カポジ肉腫、平滑筋腫、白血病、リンパ腫、悪性カルチノイド、悪性黒色腫、悪性高カルシウム血症、マルファン症候群様体質腫瘍（marfanoid  habitus  tumor）、髄様癌、転移性皮膚癌、粘膜神経腫、骨髄腫、菌状息肉症、神経芽細胞腫、骨肉腫、骨原性および他の肉腫、卵巣腫瘍、褐色細胞腫、真性赤血球増加症（polycythermia  vera）、原発性脳腫瘍、小細胞肺腫瘍、潰瘍形成および乳頭タイプの両方の扁平上皮細胞癌、過形成、精上皮腫、軟部組織肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、腎細胞腫瘍、局所皮膚病変、細網肉腫（veticulum  cell  sarcoma）、ならびにウィルムス腫瘍が含まれる。
【００２９】
「患者」および「被験体」は、がんの処置を必要とする哺乳動物を指すために互換的に使用される。一般に、患者は、ヒトである。一般に、患者は、がんと診断されたヒトである。ある特定の実施形態では、「患者」または「被験体」は、薬物および療法をスクリーニングする、特徴付ける、および評価することにおいて使用される非ヒトの哺乳動物、例えば、非ヒトの霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウスまたはラットを指し得る。
【００３０】
「固形腫瘍」は、これらに限定されないが、骨、脳、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、前立腺、皮膚および軟部組織（肉腫）における転移性腫瘍を含む、固形腫瘍を指す。
【００３１】
薬物の「治療有効量」は、がんを有する患者に投与する場合、意図される治療効果を有する、例えば、患者においてがんの１つまたは複数の発現を軽減する、寛解させる、緩和するまたは排除する、薬物の量を指す。処置効果は、１回用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合がある。したがって、治療有効量は、１回または複数の投与で投与され得る。
【００３２】
状態もしくは患者「を処置する」、状態もしくは患者「の処置」または状態もしくは患者「の療法」は、臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得るステップを行うことを指す。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、これらに限定されないが、がんの１種もしくは複数の症状の軽減もしくは寛解；疾患の程度の低減；疾患進行の遅延もしくは緩徐化；病態の寛解、緩和、もしくは安定化；または他の有益な結果が含まれる。がんの処置は、場合によっては、部分応答または安定した疾患をもたらし得る。
【００３３】
化合物
一態様では、本明細書では、
【化３】
2018527301.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、−Ｎ３、ＣＮ、ハロ、ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、またはエーテルであり；
各Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、または−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか；またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜１５員の複素環または５〜１５員のヘテロアリールを形成し；
Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素またはハロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１５は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリールであるか；またはＲ４およびＲ５は、これらの間の介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ６およびＲ１０は、独立に、水素またはハロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または５〜１５員のヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（alkyny）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アルコキシおよびエーテル基は、任意選択で置換されている］
から選択される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそのそれぞれの薬学的に許容される溶媒和物が提供される。
【００３４】
一実施形態では、提供される化合物は、式：
【化４】
2018527301.tif 000006
を有する。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ１は、非水素置換基である。別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、水素またはハロである。別の実施形態では、Ｒ４は、水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって５員のシクロアルキル基を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は、非水素置換基であり、Ｒ２およびＲ３は、水素であり、Ｒ４は、水素もしくはハロであるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、５員のシクロアルキル基を形成する。別の実施形態では、Ｒ５は、非水素置換基である。別の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ２１Ｒ２２である。
【００３６】
別の実施形態では、提供される化合物は、式：
【化５】
2018527301.tif 000007
を有する。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ８は、水素である。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３８】
別の実施形態では、提供される化合物は、式：
【化６】
2018527301.tif 000008
を有する。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４０】
別の実施形態では、提供される化合物は、式：
【化７】
2018527301.tif 000009
を有する。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ１２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４２】
別の実施形態では、提供される化合物は、式：
【化８】
2018527301.tif 000010
を有する。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ１５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４４】
別の実施形態では、提供される化合物は、式：
【化９】
2018527301.tif 000011
を有する。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４６】
以下の表に、本明細書中で提供されるおよび／または利用される所定の非限定的および例示的な化合物を、窒素下および空気下におけるそれらの抗がん能力と共に示す。
【表１−１】
2018527301.tif 000012
【表１−２】
2018527301.tif 000013
【表１−３】
2018527301.tif 000014
【表１−４】
2018527301.tif 000015
【表１−５】
2018527301.tif 000016
【表１−６】
2018527301.tif 000017
【表１−７】
2018527301.tif 000018
【表１−８】
2018527301.tif 000019
【表１−９】
2018527301.tif 000020
【表１−１０】
2018527301.tif 000021
【表１−１１】
2018527301.tif 000022
【表１−１２】
2018527301.tif 000023
【表１−１３】
2018527301.tif 000024
【表１−１４】
2018527301.tif 000025
【表１−１５】
2018527301.tif 000026
【表１−１６】
2018527301.tif 000027
【表１−１７】
2018527301.tif 000028
【表１−１８】
2018527301.tif 000029
【表１−１９】
2018527301.tif 000030
【表１−２０】
2018527301.tif 000031
【表１−２１】
2018527301.tif 000032
【表１−２２】
2018527301.tif 000033
【表１−２３】
2018527301.tif 000034
【表１−２４】
2018527301.tif 000035
【実施例】
【００４７】
（実施例１）
ＴＨ２５６５および２５６６の合成
スキーム１
【化１０】
2018527301.tif 000036
化合物Ｂ
【００４８】
ＮａＢＨ４（０．３８ｇ）を、室温でメタノール１５ｍＬ中の化合物Ａ（１．６５ｇ）の溶液に加えた。溶液を、３０分間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、化合物Ｂ（１．６ｇ）を得た。
化合物Ｄ
【００４９】
アルゴン下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ｂ（１．３６ｇ）、化合物Ｃ（３．７ｇ）、およびＰＰｈ３（３．２ｇ）の懸濁液に、０℃でＤＩＡＤ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を、０℃から室温まで２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝１００：７０（ｖ／ｖ））によって分離して、化合物Ｄ  １．３ｇを得た。
ＴＨ２９３７
【００５０】
ＴＨＬ（３０ｍＬ）中の化合物Ｄ（１．３ｇ）、Ａｇ２Ｏ（２．５ｇ）、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）中の混合物を、５０℃で５時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝７０：３０（ｖ／ｖ））によって分離して、ＴＨ２９３７の薄い色の流体０．７ｇを得た。
ＴＨ２５６５およびＴＨ２５６６
【００５１】
ＴＨ２９３７  １．０ｇを、キラルカラムによって分離して、ＴＨ２５６５  ０．４８ｇおよびＴＨ２５６６  ０．４７ｇを得た。TH2565およびTH2566の1HNMR(CDCl3).  1.65(d,  J=6.4Hz,  3H),  2.02-2.22(m,  8H),  5.70-5.75(m,  1H),  7.57(d,  J=8.4Hz,  2H),  8.23(d,  J=8.4Hz,  2H).
【化１１】
2018527301.tif 000037
１．化合物２の合成
化合物１（２．９ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下で−４０ＣでＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、−４０Ｃで１５分間撹拌した。
アルデヒドを、内部温度を−３０Ｃ未満に保ちながら、ゆっくりと加えた。
混合物を、−４０Ｃで７５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。
反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、澄明な油状物を得た（１．５ｇ、収率３３％）。
1HNMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ:  7.97  (  s,  1H),  4.22  (m,  1H),  4.00  (s,  3H),  2.24-2.14  (m,  1H),  1.06  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  0.93  (dd,  J  =  1.2,  6.4  Hz,  3H)
２．化合物３の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物２（１．５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で−７８ＣでＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を、−７８Ｃで１０分間撹拌し、次いで、臭素化合物（３．７ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。
混合物を、−７８Ｃで、次いで室温で終夜撹拌した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、薄黄色油状物（１．８ｇ、４９％収率）を得た。
1HNMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ:  8.01  (s,  1H),  5.18  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.07  (s,  3H),  3.59-3.02  (m,  8H),  2.41-2.36  (m,  1H),  1.83  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.92  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H).
３．ＴＨ２５６７／２５６８の合成
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の化合物３（１．８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）、Ａｇ２Ｏ（１０ｇ）の混合物を、アルゴン下で６５Ｃで４時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を、濃縮乾固し、フラッシュカラムによって精製して、澄明な油状物（１．０２ｇ、８１％収率）を得た。
1HNMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ:  8.04  (s,  1H),  5.16    (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.10  (s,  3H),    2.50-2.41  (m,  1H),  2.24-2.01  (m,  8H),  1.19  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  0.81  (d,  J  6.4  Hz,  3H).
この混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、ＴＨ２５６７およびＴＨ２５６８を得た。
【化１２】
2018527301.tif 000038
１．化合物５の合成
ケトン１（３．５２ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（７７５ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を分割してして加えた。
混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、反応物を、アセトン（５ｍＬ）でクエンチした。
反応混合物を、ロトベーパー（ｒｏｔｏ−ｖａｐｏｒ）によって原体積の半分まで濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、澄明な油状物（３．５ｇ、収率９９％）を得た。
1H  NMR    (CDCl3,  400  MHz)  δ:  8.06  (  t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  5.01-4.99  (m,  1H),  1.52  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).
２．化合物６の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物４（３．５ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で０℃で、Ｂｒ−ＩＰＭ（６．９９ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７．４４ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＡＤ（５．７３ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで、撹拌しながら、終夜室温まで加温した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、薄黄色油状物（４．２８ｇ、４７％収率）を得た。
1H  NMR    (CDCl3,  400  MHz)  δ:  8.09  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.31  (dd,  J  =  2.4,  13.6  Hz,  2H),  5.52-5.60  (m,  1H),    3.54-3.19  (m,  8H),  1.63  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).
３．化合物７の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物６（３．９５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（１２ｇ）の混合物を、アルゴン下で５０℃で終夜撹拌した。固体を濾過し、濾液を、濃縮乾固し、フラッシュカラムによって精製して、黄色固体（２．２８ｇ、８７％収率）を得た。
1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ:  8.08  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  7.31(d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.70-5.67  (m,  1H),  2.25-2.08  (m,  8H),  1.64  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).
４．ＴＨ２８０３／２８０４の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のイミダゾール（６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および化合物７（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。
セミ分取ＨＰＬＣによって精製して、澄明な油状物を得た。
1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ:  8.02  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.65-7.2  (m,  2H),  7.50  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.08  (s,  1H),  5.81-5.75  (m,  1H),  2.22-2.02  (m,  8H),  1.68  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).
この混合物をキラルＨＰＬＣによって分離して、ＴＨ２８０３およびＴＨ２８０４を得た。
【００５２】
本明細書で提供される他の化合物は、出発物質の適切な置換後、この方法に従って作製され、この出発物質は、市販であるか、または市販の出発物質から周知の方法に従って作製される。例えば、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００５／０２５６１９１号、第２００７／００３２４５５号、および第２００９／０１３６５２１号、ならびに国際公開第２０００／０６４８６４号、第２００４／０８７０７５号、および第２００７／００２９３１号を参照のこと。
（実施例２）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト腫瘍細胞株の細胞毒性アッセイ
【００５３】
Ｈ４６０非細胞肺がんヒト腫瘍細胞株におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖データを、上記の表において報告する。ＩＣ５０値は、マイクロモル濃度で報告され、２時間にわたる様々な濃度での化合物の曝露、それに続く洗浄ステップおよび新鮮な培地の添加、それに続く成長および細胞生存率の染色、ならびに培地のみで処理した対照との比較により得られたものである。
【００５４】
具体的には、試験化合物を加える前に、指数関数的に成長する細胞を、９６ウェルプレート中でウェル当たり密度４×１０３細胞で播種し、ＣＯ２  ５％、空気９５％および相対湿度１００％で３７℃で２４時間インキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ  １００％で所望の最終試験濃度の２００倍に可溶化する。薬物を加えるときに、化合物を、完全培地を有する所望の最終濃度の４倍にさらに希釈する。指定された濃度の化合物５０μｌのアリコートを、培地１５０μｌをすでに含有するマイクロタイターウェルに加え、報告された最終薬物濃度をもたらす。薬物を加えた後、プレートを、さらに２時間３７℃、ＣＯ２  ５％、空気９５％、および相対湿度１００％でインキュベートし、次いで薬物を洗い落とし、新鮮な培地を加え、プレートを、３７℃、ＣＯ２  ５％、空気９５％および相対湿度１００％でさらに７０時間インキュベートする。このインキュベーションの終了時に、生存細胞を、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅアッセイを使用して定量化する。５０％成長阻害をもたらす薬物濃度（ＩＣ５０）を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）を使用して算出し、結果を、表中に列挙する。
【００５５】
上記のＨ４６０データによって、増強された抗腫瘍有効性による実質的な抗腫瘍効果が、空気下でよりも窒素下で観察されたことが実証される。
【００５６】
これらの化合物についての好ましいｉｎ  ｖｉｔｒｏデータに基づき、Ｈ４６０（ＮＳＣＬＣ）ヒト腫瘍異種移植モデルにおけるこれらの抗腫瘍活性を評価した。Ｈ４６０細胞（１×１０６）を、病原体のないホモ接合性雌ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の側腹に皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜１５０ｍｍ３に達したときに、動物を、処置群当たりマウス１０匹にランダム化した。すべての被験化合物に、Ｄ５Ｗ中の５％  ＤＭＳＯ、５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を配合した。すべての化合物の用量を、予備試験に基づき選択して、５日間毎日投与する場合、各化合物のＭＴＤを定義した。体重減少および行動の徴候に基づき、ＴＨ２５６５およびＴＨ２５６６のＭＴＤを、それぞれ２ｍｇ／ｋｇと決定した。図１Ａ〜１Ｃに、ある特定の化合物についての比較による腫瘍容積の縮小をグラフにより例証する。
【００５７】
本発明をある特定の態様、実施形態、および任意選択の特色によって具体的に開示したが、そのような態様、実施形態、および任意選択の特色の修正、改善および変形形態は当業者によって使用が可能であること、さらに、そのような修正、改善および変形形態は本開示の範囲内と考えられることを理解すべきである。
【００５８】
本発明は、本明細書において広範におよび一般的に記載されている。一般的な開示の範囲内にあるより狭い種および亜属の分類のそれぞれも、本発明の一部を形成する。さらに、本発明の特色および態様が、マーカッシュグループの表現で記載されている場合、当業者は、本発明が、マーカッシュグループの任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループの表現も記載されていることを認識している。
【図１Ａ】
2018527301.tif 000047
【図１Ｂ】
2018527301.tif 000048
【図１Ｃ】
2018527301.tif 000049
【国際調査報告】
2018527301.tif 000050
2018527301.tif 000051