(57)【要約】  本発明は、担体溶液中に、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む滅菌水性点眼液であって、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンの遊離チオール基の含量が８０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ〜２８０μｍｏｌ／ポリマー１ｇであり、滅菌水性点眼液がドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および／または症状の予防または治療における特定の使用のためのものであり、前記溶液が睡眠前に適用される、滅菌水性点眼液に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
担体溶液中に、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む滅菌水性点眼液であって、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンの遊離チオール基の含量が８０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ〜２８０μｍｏｌ／ポリマー１ｇであり、前記滅菌水性点眼液がドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および／または症状の予防または治療における特定の使用のためものであり、前記溶液が睡眠前に適用される、滅菌水性点眼液。
【請求項２】
前記溶液が、睡眠前に１日当たり１回適用される、請求項１に記載の使用のための点眼液。
【請求項３】
前記ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および／または症状が慢性ドライアイ症候群と関連する、請求項１または２に記載の使用のための点眼液。
【請求項４】
前記溶液中のＮ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンまたは前記その薬学的に許容可能な塩の濃度が、０．０５〜０．３％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０８〜０．１６％（ｗ／ｗ）である、請求項１から３のいずれかに記載の使用のための点眼液。
【請求項５】
前記薬学的に許容可能な塩が、酢酸、クエン酸、ギ酸、および酒石酸などの有機酸の塩、ならびにＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４などの鉱酸の塩からなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の使用のための点眼液。
【請求項６】
Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンの遊離チオール基の含量が、１０５μｍｏｌ／ポリマー１ｇ〜２５０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ、好ましくは１１０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ〜２５０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ、最も好ましくは１４０〜２５０μｍｏｌ／ポリマー１ｇである、請求項１から５のいずれかに記載の使用のための点眼液。
【請求項７】
Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサン中の架橋チオール基の量が、その中の全チオール基の３０％以下、好ましくは２５％以下、最も好ましくは１５％以下である、請求項１から６のいずれかに記載の使用のための点眼液。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載のＮ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンを含む滅菌水性点眼液が、睡眠前に眼に適用される、ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および／または症状を治療する方法。
【請求項９】
前記溶液が、睡眠前に１日当たり１回適用される、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、担体溶液中に、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む滅菌水性点眼液の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ症候群（ＤＥＳ）は、ドライアイ疾患とも称されるが、とても一般的な眼表面疾患である。約４０００万人のアメリカ人が何らかの種類のドライアイに罹患し、その大部分である５０歳以上が、中等度〜重度のドライアイを有している（Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｓｕｌｌｉｖａｎら、２００３、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｍｏｎｇ  ＵＳ  ｗｏｍｅｎ、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（１３６）：３１８〜３２６ページ；Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｄａｎａら、２００９、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｏｎｇ  ＵＳ  ｍｅｎ：ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔｕｄｉｅｓ、Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（１２７）：７６３〜７６８ページ）。
【０００３】
概して、ドライアイ疾患は、涙液膜の不安定性および機能不全（涙液蒸発の増加および／または水分分泌の減少など）と関連する任意の症候群とすることができる。一般用語である「ドライアイ疾患」と称される適応症のうちには：乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、加齢関連のドライアイ、スティーヴンズジョンソン症候群、シェーグレン症候群（または、Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、眼瘢痕性類天疱瘡、角膜損傷、眼表面感染症、ライリーデイ症候群、先天性無涙症、栄養障害または欠乏症（ビタミン欠乏症を含む）、薬理学的副作用、腺および組織の破壊、自己免疫障害および他の免疫不全障害、ならびに昏睡状態の患者におけるまばたき不能がある。また、浮遊微小粒子、煙、スモッグ、および過度に乾燥した空気への環境曝露、ならびにコンタクトレンズ不耐性およびコンピューター作業またはコンピューターゲームによって引き起こされる眼のストレスによって引き起こされるドライアイ症状も含まれる。
【０００４】
ドライアイ疾患を伴う高度な共存症を含む他の疾患：アレルギー性結膜炎（季節性および慢性）、眼瞼炎およびマイボーム腺機能障害がある。これらの状態は、涙液膜の性質および安定性に影響を与え、ドライアイの徴候および症状をもたらす。
【０００５】
光学的屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）、レーザー上皮下角膜切除術（ＬＡＳＥＫ）およびレーザー角膜内切削形成術（ＬＡＳＩＫ）などのレーザー視力矯正法もまた、涙液膜機能に悪影響を与え、（一時的な）ドライアイ疾患を頻繁に引き起こす。
【０００６】
現在、ＤＥＳの管理には、環境管理、増悪因子の回避、眼瞼衛生、涙液補給（人工涙液）、分泌促進薬（涙液の生成を増加するために）、涙点プラグ、抗炎症剤（シクロスポリン、ステロイド）、加湿器、さらには唾液腺自家移植（Ｂｅｈｒｅｎｓ、Ｄｏｙｌｅら、２００６、Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｔｅａｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ  Ｄｅｌｐｈｉ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ、Ｃｏｒｎｅａ（２５）：９００〜９０７ページ）を含む、薬理学的治療および非薬理学的治療の両方が含まれる。現在、ＤＥＳを治療するための利用可能な選択肢は十分ではない。日中、非常に多くの回数での人口涙液の導入を繰り返すことが対象に必要とされるため、涙液補給でさえ、理想的な治療選択肢とはならない。
【０００７】
ＤＥＳ症状を軽減するために、いくつかの利点をもたらす潜在的な助剤として種々のポリマーが開示され、実際、いくつかの人工涙液は、１つまたは複数のポリマーを含み、これにはＥＵで現在最もよく売れている上位５つのドライアイ用市販（ＯＴＣ）製品（Ｃｅｌｌｕｖｉｓｃ（登録商標）、Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標）、Ｈｙｌｏ−Ｃｏｍｏｄ（登録商標）、Ｏｐｔｉｖｅ（登録商標）およびＡｒｔｅｌａｃ（登録商標））が含まれる。これらのポリマーは、眼粘膜を保護し、眼表面に潤滑性をもたらすことを目的としている。例としては、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、液体ポリオール、ポリビニルアルコール、ポビドン、カーボポールおよびヒドロキシプロピルグアーが含まれる。ＤＥＳを治療するための製品中に使用されるポリマーは、眼表面上の滞留時間が比較的短く、頻繁な滴下を必要とする。眼滞留時間を増加させるために、いくつかの製剤は、ワセリンまたは鉱油を含んでいる；しかしながら、著しくかすんだ状態になるため、これらの高粘性製品は夜、睡眠前のみに使用することができる。（Ａｂｅｌｓｏｎら、２００８、Ｔｅａｒ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ．Ｉｎ：ＡｌｂｅｒｔおよびＭｉｌｌｅｒ編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、第３版、１巻、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、２８７〜２９２ページ）。他のすべての涙液代替品は、日中、繰り返し滴下しなければならない。
【０００８】
これらのポリマーに対するいくつかの潜在的な改良が、開示されている。著しくかすんだ状態を引き起こさずに眼表面上の製剤の滞留時間を増加させるために、１つの潜在的な改良は、顕著な粘膜付着特性を有するポリマーを用いることであろう。キトサンは、天然ポリマーであるキチンに由来するポリカチオン性ポリマーであるが、その粘膜付着特性がよく知られている。キトサンを含む眼科用製剤の眼滞留時間は、その粘度増強特性のためだけではなく、眼表面上の負に帯電したムチンとのキトサンの相互作用のために、増加させることができる（Ｗａｄｈｗａ、Ｐａｌｉｗａｌら、２００９、Ｃｈｉｔｏｓａｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（９）：１６３９〜１６４７ページ）。さらに、キトサンは、種々の病原微生物に対して抗菌活性を有する（Ｆｅｌｔ、Ｃａｒｒｅｌら、２０００、Ｃｈｉｔｏｓａｎ  ａｓ  ｔｅａｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ：ａ  ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｅｎｄｏｗｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ、Ｊ  Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  （１６）：２６１〜２７０ページ；Ｄａｉ、Ｔａｎａｋａら、２０１１、Ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｗｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｂｕｒｎｓ：ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｎｄ  ｗｏｕｎｄ−ｈｅａｌｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ（９）：８５７〜８７９ページ）。
【０００９】
ポリマーのチオール化が、それらの粘膜付着特性をさらに増加させるために開示されている。ＥＰ１１２６８８１Ｂ１では、少なくとも１つの非末端チオール基を含む粘膜付着性ポリマーが開示されている。組織増強用の埋込体を調製するためのチオール化多糖類の使用は、ＷＯ２００８／０７７１７２で開示され、前記チオール化ポリマーが、ポリマー網目構造の安定化をもたらすジスルフィド結合の形成によって特徴づけられている。ＷＯ２００８／０７７１７２の優先権主張出願であるＡ２１３６／２００６は、チオール化ポリマーのさらなる適用分野を開示している。
【００１０】
チオール基を有する配位子の共有結合によるキトサンの修飾（すなわち、チオール化）が開示されている。チオール化が、キトサンの粘膜付着特性を増加することも開示されている（ＫａｓｔおよびＢｅｒｎｋｏｐ−Ｓｃｈｎｕｒｃｈ、２００１、Ｔｈｉｏｌａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ−ｔｈｉｏｍｅｒｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｉｔｏｓａｎ−ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（２２）：２３４５〜２３５２ページ；Ｂｅｒｎｋｏｐ−Ｓｃｈｎｕｒｃｈ、Ｈｏｒｎｏｆら、２００４、Ｔｈｉｏｌａｔｅｄ  ｃｈｉｔｏｓａｎｓ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ（５７）：９〜１７ページ；Ｂｅｒｎｋｏｐ−Ｓｃｈｎｕｒｃｈ、２００５、Ｔｈｉｏｍｅｒｓ：ａ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ（５７）：１５６９〜１５８２ページ；Ｓｃｈｍｉｔｚ、Ｇｒａｂｏｖａｃら、２００８、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｈｉｔｏｓａｎ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ（３４７）：７９〜８５ページ）。いくつかのチオール化キトサンの抗菌有効性が同様に評価された（ＷＯ２００９１３２２２６Ａ１；ＷＯ２００９１３２２２７Ａ１；ＷＯ２００９１３２２２８Ａ１；Ｇｅｉｓｂｅｒｇｅｒ、Ｇｙｅｎｇｅら、２０１３、Ｃｈｉｔｏｓａｎ−ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｓ  ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔ、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（１４）：１０１０〜１０１７ページ）。
【００１１】
Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、チオール基を有するアミノ酸Ｌ−システインの誘導体である。ＮＡＣは、抗酸化活性を有する還元剤である。また、ムチンジスルフィド結合を還元することによって、粘液粘度を低下させるその能力もよく知られている。これらの粘液溶解特性のため、ＮＡＣは、過度の粘液産生を伴う気管支肺障害において粘液粘度を低下するために広く使用される。粘液溶解および抗酸化剤であるＮＡＣを含む局所用眼科用製剤は、マイボーム腺機能障害およびＤＥＳなどの角膜疾患の治療に使用される（Ｌｅｍｐ、２００８、Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ａｍ  Ｊ  Ｍａｎａｇ  Ｃａｒｅ（１４）：Ｓ８８〜１０１ページ；Ａｋｙｏｌ−Ｓａｌｍａｎ、Ａｚｉｚｉら、２０１０、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｊ  Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ（２６）：３２９〜３３３ページ）。ＥＰ０５５１８４８Ｂ１では、３％から５％（ｗ／ｖ）の間の濃度のＮＡＣおよびポリビニルアルコールを含む、ＤＥＳの治療のための眼科用医薬組成物が開示されている。
【００１２】
ＮＡＣを使用してキトサンをチオール化すると、ウサギ眼上のその眼滞留時間が、非チオール化キトサンと比較すると増加することが開示されている（Ｄａｎｇｌ、Ｈｏｒｎｏｆら、２００９、Ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  Ｔｉｍｅ  ｏｆ  １２４Ｉ−ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｔｈｉｏｌａｔｅｄ  Ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｉｎ  Ｒａｂｂｉｔｓ  Ｕｓｉｎｇ  ＭｉｃｒｏＰＥＴ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＲＶＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（５０）：３６８９ページ）。
【００１３】
Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンＨＣｌが、マウスドライアイモデルにおけるマウス眼の眼表面に対していくつかの有益な効果を有することが開示されている（Ｈｏｎｇｙｏｋ、Ｃｈａｅら、２００９、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｈｉｔｏｓａｎ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｔｏｘｉｎ  Ｂ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｒｙ  ｅｙｅ、Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（１２７）：５２５〜５３２ページ；Ｈｏｒｎｏｆ、Ｇｏｙａｌら、２００９、Ｔｈｉｏｌａｔｅｄ  Ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ−Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｃｈａｍｂｅｒ  Ｍｏｄｅｌ、ＡＲＶＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（５０）：３６６３ページ）。
【００１４】
チオール化ポリマーの種々の使用を再検討し、論じているさらなる刊行物を下記に挙げる：
【００１５】
Ｈｏｒｎｏｆら、Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｏｃｕｌａｒ  ｉｎｓｅｒｔ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｉｏｌａｔｅｄ  ｐｏｌｙ（ａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ８９（２００３）４１９〜４２８ページ；Ｈｏｒｎｏｆ，Ｍ．、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｆｉｅｌｄ、Ｔｈｅｓｉｓ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｅｎｎａ、２００３；Ｂｅｒｎｋｏｐ−Ｓｃｈｎｕｒｃｈら、Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：Ｔｈｉｏｍｅｒ／ＧＳＨ  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌｅａｓｅ  ９３（２００３）９５〜１０３ページ；Ｍ．Ｈｏｒｎｏｆら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｒｎｅａ  ｏｆ  Ｒａｂｂｉｔｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９１（１２）２００２、２５８８〜２５９２ページ；およびＣｌａｕｓｅｎら、Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔｈｉｏｌａｔｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９（５）２００２、６０２〜６０８ページ；Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｉｏｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃ．２６（１９８９）、９、１２９１〜１３０４ページ；Ｚｈｅｎｇら、Ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３（６）２００２、１３０４〜１３１１ページ；Ｗａｎｇら、Ｃｈｉｔｏｓａｎ−ＮＡＣ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｓ  ａ  Ｖｅｈｉｃｌｅ  ｆｏｒ  Ｎａｓａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ、Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ｐａｒｔ  Ｂ：Ａｐｐｌ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  ８８Ｂ、１５０〜１６１ページ、２００９；ＷＯ２００８／０９４６７５Ａ２；ＵＳ５，４１２，０７６Ａ。
【００１６】
ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０５９６７４（予定よりも早く刊行されてはいない）では、担体溶液中に、約０．０５％〜約０．５％（ｗ／ｗ）のＮ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む滅菌水性点眼液であって、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンの遊離チオール基の含量が、８０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ〜２８０μｍｏｌ／ポリマー１ｇである滅菌水性点眼液、およびドライアイ症候群の治療のための前記溶液の使用が開示されている。水性眼潤滑剤の基準のように、水性点眼液は１日１回〜２回適用される。眼潤滑剤は、患者がドライアイ症状の悪化を感じたときに、通常、朝一番で適用する。
【００１７】
いくつかの状態において、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンを含む水性点眼液を適用すると、灼熱感および刺痛感などの眼への副作用を伴う。他の状態において、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンを含む水性点眼液を朝に適用すると、灼熱感、痒み、および刺痛感などのドライアイ症状が軽減しない。
【００１８】
ドライアイ症状が改善せず、さらには悪化する経験をした結果、一部の患者は、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンを含む水性点眼液を用いた治療を中断または中止することがあり、ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および／または症状の治療または予防は無効になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、望ましくない副作用が減少しおよび／または効果が改善された、ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および／または症状の予防または治療における特定の使用のための医薬調製物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本目的は、担体溶液中に、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む滅菌水性点眼液であって、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンの遊離チオール基の含量が、８０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ〜２８０μｍｏｌ／ポリマー１ｇであり、滅菌水性点眼液がドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および／または症状の予防における特定の使用のためのものであり、前記溶液が睡眠前に適用される、滅菌水性点眼液によって解決される。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態は、従属請求項で挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
驚くべきことに、担体溶液に、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む水性点眼液は、睡眠前に適用したときに、ドライアイ徴候および／または症状の改善または軽減においてより効果的であり、朝または日中に適用したときよりも、灼熱感および刺痛感などの眼への副作用を減少させるというさらなる利点を伴う。
【００２３】
下記において、「キトサン−ＮＡＣ」という用語は、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンおよびその薬学的に許容可能な塩の両方を表す。
【００２４】
いずれの理論に束縛されるものではないが、睡眠前にキトサン−ＮＡＣを適用または投与することに関する有益な効果は、睡眠中に、角膜表面の再生を支持する保護層が形成され、炎症プロセスを介する損傷が制限されることに起因し得る。
【００２５】
「睡眠前」という表現は、眠りに就く前の適用を指す。「睡眠」は、意識の周期的な生理的欠如を指す。「周期的」に関しては、実質的に均一な繰り返しパターンを意味すると理解される。例えば、成人は１日当たり約８時間眠り得る。睡眠前の適用はまた、意識の欠如とは無関係に、夜間休息のまたは平静状態の前の時点における適用を含む。言い換えれば、適用は、睡眠を意図して床に就く前が好ましい。類似語は、「毎晩（ｅｖｅｒｙ  ｎｉｇｈｔ）」に対するラテン語「ｏｍｎｅ  ｎｏｃｔｅ  ｏｎ」、または睡眠時「（ａｔ  ｔｈｅ  ｈｏｕｒ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ）」に対するラテン語「ｈｏｒａ  ｓｏｍｎｉ」とすることができる。したがって、適用は就寝時が好ましい。
【００２６】
本発明の文脈において、医薬は眠りに就く直前の適用が好ましい。読書やテレビを見るなどの活動は、適用と有効な睡眠との間で奨励されることはないために、適用を指示するために使用される表現は、「床」に就くよりはむしろ「眠り」に就くことを指すことが好ましい。
【００２７】
好ましくは、本発明による使用のための点眼液は、睡眠の直前１時間に、より好ましくは、睡眠の直前に適用される。
【００２８】
睡眠前におけるキトサン−ＮＡＣの適用は、１日当たり１回のみの適用であってもよい。本発明に従って使用される製剤の１つの大きな利点は、対象の眼上に１回滴下した後、キトサン−ＮＡＣが、涙液膜の厚さに対する回復効果を最大２４時間有することが見出された点である。これは、人口涙液を使用するときなどの涙液補充療法で必要になるような、製品を眼に何度も滴下することを対象はしなくてもよいことを意味する。ドライアイ症状を減少させるためおよび／または涙液膜組成物を改良するために有効な、水性キトサン−ＮＡＣ点眼液の局所的な１日用量は、１つまたは複数の単位用量投与に分割することができる。対象は必要に応じて製品を使用することになるが、概してこれは１日２回を超えることはないはずであり、多くの場合、製品は１日１回のみ使用されることになる。本発明のキトサン−ＮＡＣ溶液の好ましい投薬計画は、１日１回、片眼につき０．１％（ｗ／ｗ）溶液を１滴である。そのため、本発明の製剤の大きな利点は、それが１日１回の製品になり、かつより優れた患者の服薬順守を確実にするであろうということである。
【００２９】
本発明による使用のための組成物の適用に関する「１日当たり１回」という表現は、１日当たり１回、すなわち、２４時間以内に１回の適用として理解されることを意味する。その表現は、１日１回、毎日、ラテン語表現の「ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ」、および略語ｑ．ｄ．（またはｑｄ）およびｏ．ｄ．（またはｏｄ）に相当する意味を有する。治療または予防が両眼を対象とする場合、「１日１回」は片眼当たり１回の適用を指す。
【００３０】
したがって、好ましい実施形態において、本発明による使用のための点眼液は、睡眠前に１日当たり１回適用される。
【００３１】
本発明の方法は、朝または日中、すなわち、目覚めているときに、キトサン−ＮＡＣを含む点眼液を用いたドライアイ症候群の一般的な治療と比較したときの改善である。本方法は、キトサン−ＮＡＣを含む点眼液を適用すると、眼の灼熱感および疼痛を伴うことがある敏感な眼と関連する状態に特に適する。
【００３２】
本発明は、任意のドライアイ症候群の治療に適している。概して、本発明に関するドライアイ症候群またはドライアイ疾患は、涙液膜の不安定性および／または機能不全（涙液蒸発の増加および／または水分分泌の減少など）と関連する任意の症候群とすることができる。
【００３３】
本発明による使用のための点眼液の好ましい実施形態において、ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および／または症状は慢性ドライアイ症候群と関連する。
【００３４】
「慢性ドライアイ症候群」という用語は、ドライアイ症状が持続的であるまたは定期的に生じる状態を指す。本発明によれば、状態は慢性的であり、キトサン−ＮＡＣを含む点眼液の１回の適用では、ドライアイ症候群の症状に対して持続的な効果がないと考えられる。特に、本発明に従って理解されるような「慢性ドライアイ症候群」という用語は、キトサン−ＮＡＣを含む点眼液を朝または日中に適用すると、効果はなくおよび／または副作用を伴い、このことが毎日適用するというアドヒアランスの点で服薬順守に影響を与える状態を含む。
【００３５】
特に、本発明は、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、加齢関連のドライアイ、スティーヴンズジョンソン症候群、シェーグレン症候群（または、Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、眼瘢痕性類天疱瘡、ライリーデイ症候群、先天性無涙症、栄養障害または欠乏症（ビタミン欠乏症を含む）、腺および組織の破壊、自己免疫障害および他の免疫不全障害、ならびに兎眼などの顕著なドライアイ症状を伴う慢性型ドライアイ疾患の治療に適する。また、浮遊微小粒子、煙、スモッグ、および過度に乾燥した空気への、繰り返される環境曝露、ならびに日常的なコンピューター作業またはコンピューターゲームによって引き起こされる慢性的な眼のストレスによって引き起こされるドライアイ症候群も含まれる。複数の眼医薬を毎日適用することを必要とする、さらなる眼疾患および／または状態（例えば、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、緑内障）が同時に生じるドライアイ症候群がさらに含まれる。
【００３６】
本発明の方法による治療後、１つまたは複数のドライアイの徴候および／または症状が対象において減少するかまたは軽減する。ドライアイ症状としては、乾燥感、灼熱感、眼の痒み、眼の不快感、羞明、異物感、かすみ目、ざらつき感、ならびに霧視、読書速度の低下、羞明、および視力消失を含む視覚障害および／または視覚消失が含まれる。ドライアイの徴候は、角膜および／または結膜の染色（フルオレセイン染色、リサミングリーン染色またはローズベンガル染色を使用する）、シルマー試験紙テスト、ゾーンクイック糸、涙液膜の容量オスモル濃度、涙液層破壊時間および涙液メニスカス高などの計測によって評価される。
【００３７】
ＤＥＳの徴候および／または症状が、本発明の製剤を使用して改善される１つの理由は、おそらく眼涙液膜の厚さに対する製剤の回復効果であり、その回復効果は、チオール化キトサンの眼表面ムチンとの化学的相互作用、または眼表面へ適用後にキトサン−ＮＡＣの架橋によって形成される眼表面上の保護被膜の存在、あるいは両効果の組み合わせによって生じる可能性がある。
【００３８】
１つまたは複数のドライアイ徴候および／または症状を持続的に減少させるためまたは軽減するために、予防または療法を適用期間にわたって継続してもよい。翌日から複数回適用すると、個々の適用を超える有益な効果があり得ることが考えられる。適用期間は７日以上であってもよく、あるいは適用期間は１４日以上であってもよい。ドライアイ症候群または徴候を伴う慢性的な状態の場合、適用期間を延長することが好ましい。適用期間は、例えば、２８日以上であってもよい。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態において、前記点眼液中のＮ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンまたは前記その薬学的に許容可能な塩の濃度は、０．０５〜０．３％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０８〜０．１６％（ｗ／ｗ）である。
【００４０】
さらに、前記薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、酢酸、クエン酸、ギ酸、および酒石酸などの有機酸の塩、ならびにＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４などの鉱酸の塩からなる群から選択される。
【００４１】
Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンの遊離チオール基の含量は、１０５μｍｏｌ／ポリマー１ｇ〜２５０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ、好ましくは１１０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ〜２５０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ、最も好ましくは１４０〜２５０μｍｏｌ／ポリマー１ｇである。
【００４２】
Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサン中の架橋チオール基の量は、その中の全チオール基の３０％以下、好ましくは２５％以下、最も好ましくは１５％以下であってもよい。
【００４３】
水性点眼液中のキトサン−ＮＡＣ上に固定化された遊離チオール基の量は、当業者によって、エルマン試薬を用いるなどの公知の方法で、測定することができる。
【００４４】
水性点眼液中のキトサン−ＮＡＣポリマー上の遊離チオール基の量が多いことが重要であるという事実に加えて、本発明の溶液中のキトサン−ＮＡＣポリマー上の架橋チオール（ジスルフィド）の量が少ないことも好ましい。水性点眼液の調製および保存中に、キトサン−ＮＡＣ上に固定化されたチオール基の架橋が生じる恐れがある。製剤中に存在する架橋チオールの量が低いことは、本発明のキトサン−ＮＡＣポリマー製剤の好ましいパラメータである。
【００４５】
したがって、好ましい実施形態によれば、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサン中の架橋チオール基の量は、その中の全チオール基の３０％以下、好ましくは２５％以下、最も好ましくは１５％以下である。
【００４６】
とりわけ、この好ましい実施形態において、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサン中の架橋チオール基の量は、溶液を室温で少なくとも１２カ月間保存した後で、その中の全チオール基の３０％以下、好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％以下である。
【００４７】
製剤中に存在する架橋チオール基の量が高すぎる場合は、水性点眼液の特性は所望のパラメータの範囲を超えて変化することになり、例えば、水性点眼液の粘度が、点眼薬に適切になるには高すぎることになるはずである。
【００４８】
下記でより詳細に説明されるように、そのチオール基は架橋していないか、または架橋チオール基の量が、全チオール基の５％未満、好ましくは４％以下の架橋チオール基の量でなど、最小限に架橋されているのみである、キトサン−ＮＡＣの製造が可能であることが見出された。とりわけ、もしこのようなキトサン−ＮＡＣが本発明に従って使用される点眼液の製造に使用される場合、遊離チオール基は、溶液の全ライフサイクル中で、安定な傾向にある。
【００４９】
そのため、製剤の製造中にこのようなキトサン−ＮＡＣを使用すると、架橋チオール基の増加は、キトサン−ＮＡＣ原材料に最初に存在する遊離チオール基の量の１０％未満であることが見出された。さらに、１２カ月、さらには１８カ月を超える溶液の保存中では、架橋チオール基の増加は、製剤中に最初に存在する遊離チオール基の量の１５％未満である。最終的に、酸素障壁をもたらす溶液の第２の容器（下記に定義されるような）が開封される場合でさえ、開封から３０日後の架橋チオール基の増加は、開封前の製剤中に最初に存在する遊離チオール基の量の１５％未満である。
【００５０】
本質的に、本発明に従って使用されるチオール化キトサン眼科用製剤は、下記のステップに従って作られる：
１．キチンを、小エビまたはズワイガニの殻などの甲殻類の殻より単離するステップ、
２．キトサンを、当技術分野で周知の化学的方法、例えば、アルカリ脱アセチル化によってキチンより調製するステップ；
３．キトサンを、本明細書で記述されるようなＮ−アセチルシステインを使用するなど、チオールを有する配位子の共有結合によってチオール化するステップ；
４．次いで、キトサン−ＮＡＣを、本明細書で記述されるような水性点眼液の形態に配合するステップ；および
５．次いで、キトサン−ＮＡＣを含む水性点眼液を、本明細書で記述されているようなその安定性を保証するはずの適切な容器に入れるステップ。
【００５１】
本発明で使用されるキトサン−ＮＡＣは、水性点眼液の調製に有用な濃度範囲内で水溶性であることが必要であり、結果として生じる溶液は、透明でかつ無色であることが必要である。キトサン−ＮＡＣの有機酸または無機酸との塩の形成は、キトサンの水溶解度を増加させる。本発明のチオール化キトサンの適切な塩としては、酢酸、クエン酸、ギ酸、および酒石酸などの有機酸、ならびにＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４などの鉱酸との任意の薬学的に許容可能な塩が含まれる。キトサン−ＮＡＣ塩酸塩の使用は、本発明の好ましい実施形態である。
【００５２】
重要なことは、合成および精製の後に、キトサン骨格上に固定化された本質的にすべてのチオール基が、遊離形態で、かつジスルフィドのような架橋された形態でなく、すなわち最小限の架橋のみで存在するような反応経路および反応条件が使用されることである。事実上、本発明のチオール化キトサン中のすべての結合チオールは、遊離チオール基の形態であり、すなわちそれらは架橋していない。合成中の最低量の架橋のみが、チオール化キトサンの粘度が規定のパラメータ内にとどまり、かつその水溶解度が水性点眼液の調製に十分である限り、許容可能である。
【００５３】
その合成後に、例えばチオアセチル部分のアルカリ加水分解後に、キトサン−ＮＡＣを還元剤へ暴露することによって、チオール基の架橋度が非常に低い、さらにはゼロのキトサン−ＮＡＣを製造することが可能であることが見出された。還元剤は、ＤＴＴ、ＴＣＥＰ、またはＮａＢＨ４の群から選択してよく、ＮａＢＨ４が好ましい。さらに、還元ステップは、３０℃以上または好ましくは４０℃以上などの高温で行われるべきであることが見出された。さらに、還元剤のキトサン骨格ポリマーに対する化学量論比が２：１以上でなど、大量の還元剤の使用が必要とされる。
【００５４】
架橋チオール基の程度が、全チオール基の５％未満、好ましくは４％以下のキトサン−ＮＡＣポリマーを、本実施形態に従って合成することができる。
【００５５】
本発明に従って使用される最終的なキトサン−ＮＡＣの水溶液の粘度は、特定の範囲内に収まるのが好ましく、キトサン−ＮＡＣの製造中に、キトサン−ＮＡＣが特定の条件下および特定のパラメータ内で、特に最小限に架橋されたのみであるポリマーをもたらす上述の還元条件に従って処理される場合、キトサン−ＮＡＣの粘度は、この好ましい範囲内のみに収まることが見出された。結果として生じる製品の粘度は、キトサン−ＮＡＣが結果として生じる点眼薬製剤に最も有用になるような、許容可能な範囲内に収まるのが好ましい。そのため、キトサン−ＮＡＣポリマーの動粘度（０．５％水溶液、２５℃）は、好ましくは約１〜１５ｍｍ２／ｓの範囲内、より好ましくは約２〜１０ｍｍ２／ｓの範囲内である。粘度があまりにも高い場合、ポリマーが容器内で不溶性粘性物質として残る恐れがあるため、製剤中に好ましい濃度範囲のキトサン−ＮＡＣを含む有用な点眼薬溶液を作ることができない。
【００５６】
キトサン−ＮＡＣは、本発明に従って使用される製剤において有用となるために精製される必要がある（上記のステップ３の後、とりわけ、キトサン−ＮＡＣを還元剤で処理した後など）。キトサン−ＮＡＣは、結果として生じる製品が純粋になるような方法で洗浄されるべきである。１つの公知の方法が、ＫａｓｔおよびＢｅｒｎｋｏｐ−Ｓｃｈｎｕｒｃｈ、２００１、Ｔｈｉｏｌａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ−ｔｈｉｏｍｅｒｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｉｔｏｓａｎ−ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（２２）：２３４５〜２３５２ページで開示されている。
【００５７】
別の方法は、キトサン−ＮＡＣを極性溶媒で洗浄し、続いて、溶媒を除去するために乾燥することであろう。１つの好ましい溶媒は、それが非毒性であり、容易に入手でき、かつ経済的であるため、イソプロピルアルコールであるが、他の溶媒、およびイソプロピルアルコール以外の他のアルコールでも同じく有効であろう。この洗浄は、必要に応じて繰り返すことができ、その都度使用される溶媒の体積に依存する。洗浄および乾燥のステップは少なくとも１回は繰り返されることが好ましい。
【００５８】
乾燥ステップは、室温でおよび標準湿度で行うことができるが、この方法は非常に時間がかかる恐れがある。したがって、乾燥方法は、高温でおよび／または減圧下で行うことが好ましい。キトサン−ＮＡＣの乾燥は、好ましくは少なくとも約４０℃〜約７０℃の高温で、好ましくは少なくとも約５時間行われる。より好ましくは、乾燥方法は、少なくとも約５０℃〜約６０℃の温度で、約１０〜２４時間行われる。１つの好ましい多ステップ精製方法は、キトサン−ＮＡＣポリマーを、イソプロピルアルコールで３回洗浄し、遠心分離し、続いて約６０℃で約１５〜２０時間乾燥することによって固形物を回収することであろう。
【００５９】
本発明に従って使用される水性点眼液は、少なくとも１つの眼適合性賦形剤を含むことができる。例えば、溶液の張度、粘度を調整すること、またはｐＨを安定させること、活性成分の溶解度を高めること、適用後の眼快適度を高めること、もしくは概して製剤を安定させることに適した任意の賦形剤を使用することができる。
【００６０】
水性点眼液のｐＨは、任意の生理的におよび眼科用の許容可能なｐＨ調整酸、ｐＨ調整塩基、またはｐＨ調整緩衝液を添加することによって約５．５〜約７の範囲内のｐＨを有するように調整される。ｐＨが約５．５を大きく下回ると、生理学的に許容可能なパラメータの範囲を超えるであろう（溶液によって、刺すようなまたは焼けるような激しい感覚が眼にもたらされるであろう）。ｐＨ７を大きく上回る場合、溶液から析出することがないキトサン−ＮＡＣの安定な溶液を形成することは困難である。したがって、安定な溶液の配合を容易にするため、ｐＨが７を下回るのが好ましい。本発明に従って使用される水性点眼液の好ましいｐＨは、約５．８から約６．８の間であり、ｐＨ６．０〜６．６が最も好ましい。
【００６１】
本発明の製剤に使用される適切な酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、および類似のものが含まれ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、ＴＨＡＭ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）、および類似のものが含まれる。好ましい実施形態は、ホウ酸−ホウ酸ナトリウム緩衝系であり、この緩衝系はまた、最も好ましいｐＨ範囲である６．０〜６．６で緩衝能を高めるようなマンニトールなどのポリオールを含む。
【００６２】
製剤の安定性を高めるために製剤で使用される適切な賦形剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２−ＥＤＴＡ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、および類似のものが含まれる。
【００６３】
本発明で使用される局所用眼科用製剤の容量オスモル濃度は、概して、約１５０〜約４００ミリオスモル（ｍＯｓＭ）であり、より好ましくは約２００〜約３５０ｍＯｓＭであり、約２５０〜約３３０ｍＯｓＭの容量オスモル濃度が最も好ましい。容量オスモル濃度は、適切な量の生理的におよび眼科用の許容可能なイオン性または非イオン性の薬剤を使用することによって調整することができる。塩化ナトリウムは、一般的な浸透圧性薬剤である。カリウム、アンモニウム、および類似のものなどのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、重硫酸塩、および類似のものなどのアニオンで作られた１つまたは複数の等量の塩を、塩化ナトリウムに加えてまたはその代わりに使用し、上述の範囲内の容量オスモル濃度にすることができる。さらに、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、グリセロール、グルコース、および類似のものなどの非イオン性薬剤も、容量オスモル濃度の調整に使用することができる。塩化ナトリウムおよびマンニトールが、浸透圧を調整するための好ましい薬剤である。
【００６４】
眼科用製剤は、ＤＥＳの治療に必要とされる定期的な適用に適した、高度な眼快適度をもたらす潤滑剤を含むことができる。ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、液体ポリオール、ヒアルロン酸、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、ラブリシン、ならびにセルロース誘導体などの多くの種類の潤滑化剤がある；しかしながら、好ましい薬剤は、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００６５】
好ましい実施形態において、本発明に従って使用される点眼液は、Ｎ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサン塩酸塩に加えて下記賦形剤を含む：
１．０〜１６．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは８〜１６ｍｇ／ｍｌの量のホウ酸；
０．０１〜５．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜５ｍｇ／ｍｌの量のポリエチレングリコール４００；
０．０１〜０．５ｍｇ／ｍｌの量のＮａ２−ＥＤＴＡ；
０．０１〜５．５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜４ｍｇ／ｍｌの量のマンニトール；
０．０１〜９ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜３ｍｇ／ｍｌの量の塩化ナトリウム；および
０．０１〜２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜３ｍｇ／ｍｌの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース。
【００６６】
本発明に従って使用される点眼液は滅菌するべきであり、任意の適切な手法で滅菌することができる。１つの特定の好ましい滅菌方法は、ろ過滅菌である。本発明による点眼液は、塩化ベンザルコニウムなどの保存料を含むことができるが、これはあまり好ましくはない。キトサン−ＮＡＣを含む水性点眼液は、局所投与のための任意の適切な手段によって患者の眼に投与することができる。これは、水性点眼薬溶液の形態であることが好ましい。この溶液は、開封するまでは滅菌されている使い捨て容器内に入れることができ、そのため、保存料を有する必要がなく、または開封後も滅菌されたままである多回使用容器の形態もしくは保存料を含む製剤とともに多回使用容器内に入れることができる。
【００６７】
キトサン−ＮＡＣポリマーのチオール基は、水溶液中でジスルフィド結合を形成する傾向があり、そのためキトサン−ＮＡＣの粘膜付着特性が低下する。この傾向は、水性点眼液中の酸素の存在に依存することが見出された。
【００６８】
無酸素の条件下、または本質的に無酸素の条件下で溶液を保存するとき、水溶液中の本発明に従って使用されるキトサン−ＮＡＣの遊離チオール基をさらにいっそう安定させることが可能であることが見出された。無酸素雰囲気は、窒素雰囲気、真空雰囲気、または希ガスからなる雰囲気とすることができる。
【００６９】
そのため、溶液を容器に入れるときは、そのように酸素非存在下で行われるべきである。さらに、容器を本発明の水性点眼液で充填した後は、無酸素のままにするべきである。そのために、本発明はまた、保存中、酸素から遮断された水性点眼液を維持する容器の使用を検討するものである。
【００７０】
したがって、本発明において、好ましくは、水性点眼液を収容する本質的に無酸素の容器が使用される。「本質的に無酸素」として、１．５％以下の量の酸素を含む雰囲気が理解されるべきである。製剤の製造中および容器へ充填中の溶液中の溶存酸素濃度は、１．０ｍｇ／Ｌ未満、より好ましくは０．５ｍｇ／Ｌ未満、さらにより好ましくは０．１ｍｇ／Ｌの範囲である。
【００７１】
好ましい実施形態において、容器は、充填後に点眼液が長期間、本質的に無酸素のままであるような、酸素不浸透性材料から作られている。このような容器は、ガラスまたは内側をガラスで覆ったポリマー、金属または内側を金属で覆ったポリマーであってもよい。別の好ましい実施形態において、容器は、容器の壁を通過して酸素が溶液に侵入することを阻止するであろう酸素吸収剤をそこに含むポリマーから作られている。このような酸素吸収材としては、鉄塩、亜硫酸塩、アスコルビン酸、不飽和脂肪酸塩、金属ポリアミド複合体またはパラジウム／Ｈ２系システム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ／Ｈ２  ｂａｓｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ）が含まれる。例えば、ＷＯ０９／３２５２６では、実質的にその主鎖中に炭素−炭素二重結合を有する熱可塑性樹脂、遷移金属塩、および酸素障壁特性を有する酸素障壁ポリマーが混合された酸素捕捉組成物を含む、活性酸素障壁層を有する膜が開示されている。さらに、容器自体は、埋め込まれた酸素捕捉物質およびエアーレス閉塞システムを有する気密性材料から製造することができる。
【００７２】
好ましい実施形態において、点眼液を収容する第１の容器、および前記第１の容器を収容する第２の容器が提供される。
【００７３】
そのため、例えば、本発明の点眼液を保持する容器は、それ自体が気密性の小袋または袋の内側に収容される。詳細には、アルミニウム、アルミニウム積層物またはアルミニウム組成物から作られている小袋または袋は、本発明による点眼液を含む１つまたは複数の副容器（すなわち「第１の容器」）をそこに収容してよい。第２の容器、すなわち小袋または袋はまた、いくつかの標準包装で使用されるようなさらなる酸素吸収剤（例えば、ＰＫＴ  ＫＨ−２０  Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐ（登録商標）またはＳｔａｂｉｌｏｘ（登録商標）Ｏｘｙｇｅｎ  Ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）を含むこともできる。小袋が真空下または不活性雰囲気下で密封される場合でさえ、副容器から残留酸素を除去するために、酸素吸収剤の添加が必要とされ得る。小袋は、１つまたは複数のいずれかの単回投与容器あるいは多回投与容器、例えば、小袋１つ当たり５個の単回投与容器を収容することができる。多回投与容器の場合、本発明による点眼液を、滅菌条件下および本質的に無酸素の条件下で貯蔵しなければならない。
【００７４】
室温で少なくとも１２カ月保存した後で、好ましくは本発明に従って使用される容器内に収容されているキトサン−ＮＡＣの遊離チオール基の含量は、好ましくは８０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ〜２５０μｍｏｌ／ポリマー１ｇ、好ましくは１０５μｍｏｌ／ポリマー１ｇ〜２５０μｍｏｌ／ポリマー１ｇである。これは、遊離チオール基がキトサン−ＮＡＣ上に残り、しかも結果として生じる製剤は、長期間にわたり安定であることを意味する。この期間は、好ましくは少なくとも約１２カ月、より好ましくは少なくとも１８カ月、さらにより好ましくは少なくとも約２４カ月である。この長時間安定性の好ましさは、許容可能なパラメータから外れて、より不安定な製品になる恐れがある、長期保存時間ならびに商用配送およびサプライチェーンの遅延を、いくつかの製品が有するようになるという事実に起因する。
【００７５】
さらに好ましくは、少なくとも１２カ月、より好ましくは少なくとも１８カ月保存された後の、容器内に収容されているキトサン−ＮＡＣ中の架橋チオール基の量は、その中の全チオール基の３０％以下、好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％以下である。上述のとおり、最小限度の架橋チオール基のみを有するキトサン−ＮＡＣが溶液の製造に使用される場合に、溶液中の遊離チオール基の安定性はとりわけ優れている。
【００７６】
１つまたは複数の第１の容器、例を挙げるとＬＤＰＥから作られる使い捨て容器を収容する第２の容器、例を挙げると気密性小袋がある上述の実施形態において、第１の容器を開封してから少なくとも３０日後の、溶液中の遊離チオール基の含量は、本発明によって定義されるような範囲内で残存することが好ましい。例を挙げると５つの容器を必要とする治療時間は５日であり、そのため、この安定期間は十分すぎるほどである。
【００７７】
上述のとおり、とりわけ最小限度の架橋チオール基のみを有するキトサン−ＮＡＣが、本発明の点眼液の製造に使用される場合、酸素障壁をもたらす第２の容器を開封した後でさえ、遊離チオール基は安定なままであることが見出された。すなわち、第２の容器を開封してから３０日後での架橋チオール基の増加は、開封前の溶液中に最初に存在するチオール基の量の１５％未満であることが見出された。
【００７８】
本発明はまた、ドライアイ症候群あるいはドライアイ徴候および／または症状を治療する方法であって、上記で定義されたようなＮ−（Ｎ−アセチルシステイニル−）キトサンを含む水性点眼液を睡眠前に適用する、方法に関する。
【００７９】
本発明は主にヒト対象の治療に関するものであるが、イヌおよびネコなどの他の哺乳動物対象の治療に獣医用途で使用することもできる。
【００８０】
本発明は、下記の実施例によってさらに示され、その実施例は、本発明を、本明細書に記述される特定の手順に限定すると解釈するべきではない。
【実施例】
【００８１】
実施例１：慢性的なかつ重篤なドライアイ症候群を呈する患者における症例研究
シェーングレン症候群および進行性緑内障と診断された女性患者に、別に処方された４種類の眼療法（それぞれ、チモロールを含む点眼薬およびピロカルピンを含む点眼薬、ヒプロメロースおよびカルボマーを含む眼潤滑剤）に加えて、０．１％ｗ／ｗキトサン−ＮＡＣ（２１０μＭｏｌ遊離チオール基／ポリマー１ｇの修飾度を有する）、ポリエチレングリコール４０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびマンニトールをホウ酸緩衝液中に含むｐＨ６．３の水性点眼液を、１日１回、朝に７日間適用した。７日後、重篤な眼の灼熱感および疼痛のために、患者は適用を中止した。
【００８２】
シェーングレン症候群、リウマチ、および多発性神経障害と診断された第２の女性患者に、他の眼療法（シクロスポリンを含む点眼薬を１日２回、トレハロースおよびヒアルロン酸ナトリウムを含む眼潤滑剤を必要に応じて複数回）に加えて、同じ水性点眼液を、１日１回、朝に１４日間適用した。患者から、眼が焼けるようなかつ刺すような感覚が報告され、治療の中止が希望された。
【００８３】
その後、当該水性点眼液を１日１回、睡眠前に適用するように患者らに助言した。２８日以内に、ドライアイ徴候（角膜染色）および症状が両方の患者で改善された。最良矯正視力（ＢＣＶＡ）が増加しかつ安定化した。さらに、両方の患者から、追加の潤滑剤を使用する頻度が減少したことが報告された。
【国際調査報告】
2018532753.tif 000002
2018532753.tif 000003
2018532753.tif 000004