(57)【要約】ＨＩＶ感染の処置に有用なＴＬＲ８のモジュレーターおよびその薬学的に受容可能な塩を含む、方法、使用、薬学的レジメン、薬学的組成物、およびキットが提供される。一局面において、ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法が提供され、この方法は、ａ）ヒトの血液または血漿中で検出されるＨＩＶレベルを、第一のレベルから第二のレベルまで低減するのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、処置を必要とするヒトに投与する工程であって、上記第二のレベルは、上記第一のレベルのヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度よりも低いヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度を含む、工程と、ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、上記ヒトに投与する工程とを包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、処置を必要とするヒトに投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中で検出されるＨＩＶレベルを、第一のレベルから第二のレベルまで低減するのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、処置を必要とする前記ヒトに投与する工程であって、前記第二のレベルは、前記第一のレベルの前記ヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度よりも低い前記ヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度を含む、工程と、
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、前記ヒトに投与する工程と
を包含する、方法。
【請求項３】
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第一のレベルは、５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第二のレベルは、３０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第一のレベルは、１０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第一のレベルは、１コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
薬学的有効量のＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程をさらに包含する、請求項１〜６のいずれかに記載の、ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法。
【請求項８】
薬学的有効量のＨＩＶワクチンを、処置を必要とするヒトに投与する工程をさらに包含する、請求項１〜７のいずれかに記載の、ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法。
【請求項９】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶ）、
【化１０７】
2018527366.tif 000143
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＶ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜３アルキル基は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶａ）
【化１０８】
2018527366.tif 000144
の化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶｂ）
【化１０９】
2018527366.tif 000145
の化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
部分
【化１１０】
2018527366.tif 000146
は、
【化１１１】
2018527366.tif 000147
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
部分
【化１１２】
2018527366.tif 000148
は、
【化１１３】
2018527366.tif 000149
である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１１４】
2018527366.tif 000150
【化１１５】
2018527366.tif 000151
【化１１６】
2018527366.tif 000152
【化１１７】
2018527366.tif 000153
【化１１８】
2018527366.tif 000154
【化１１９】
2018527366.tif 000155
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１２０】
2018527366.tif 000156
【化１２１】
2018527366.tif 000157
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１２２】
2018527366.tif 000158
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
薬学的有効量の免疫調節サイトカインを、処置を必要とする前記ヒトに投与する工程をさらに包含する、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫調節サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、およびＩＬ−２１の群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫調節サイトカインは、ＩＬ−１５である、請求項１７または１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、およびＭ−ＣＳＦの群より選択される薬学的有効量の薬剤を、処置を必要とする前記ヒトに投与するさらなる工程を包含する、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
薬学的有効量の免疫調節モノクローナル抗体または免疫調節小分子剤を、処置を必要とする前記ヒトに投与するさらなる工程を包含する、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫調節モノクローナル抗体は、阻害性抗ＰＤ−１モノクローナル抗体または阻害性抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記阻害性抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボリムマブ、ペンブロリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ１１０５−０１である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫調節小分子剤は、ＩＤＯ阻害剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記免疫調節小分子剤は、１−メチル−Ｄ−トリプトファン、ＮＬＧ９１９、エパカドスタット、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、またはインドキシモドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
薬学的に受容可能な賦形剤、ならびに
ａ）薬学的有効量の抗レトロウイルス剤、および
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物
を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
薬学的に受容可能な賦形剤、ならびに
ａ）それぞれ薬学的有効量の２つまたはより多くの抗レトロウイルス剤、および
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物
を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶ）
【化１２３】
2018527366.tif 000159
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＶ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜３アルキル基は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項２６〜２７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶａ）
【化１２４】
2018527366.tif 000160
の化合物である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶｂ）
【化１２５】
2018527366.tif 000161
の化合物である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
部分
【化１２６】
2018527366.tif 000162
は、
【化１２７】
2018527366.tif 000163
である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
部分
【化１２８】
2018527366.tif 000164
は、
【化１２９】
2018527366.tif 000165
である、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１３０】
2018527366.tif 000166
【化１３１】
2018527366.tif 000167
【化１３２】
2018527366.tif 000168
【化１３３】
2018527366.tif 000169
【化１３４】
2018527366.tif 000170
【化１３５】
2018527366.tif 000171
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項２６〜２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１３６】
2018527366.tif 000172
【化１３７】
2018527366.tif 000173
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１３８】
2018527366.tif 000174
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２６〜２７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
薬学的有効量の潜伏逆転剤をさらに含む、請求項２７〜３５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
ヒトのＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物および抗レトロウイルス剤またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３８】
ヒトのＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物および潜伏逆転剤またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３９】
ＨＩＶワクチンの効力を増強するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４０】
ヒトのＨＩＶ感染を排除するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４１】
抗ウイルス剤の効力を増強するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４２】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、請求項９〜１５のいずれかに記載されているとおりである、請求項３７〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
ヒトのＨＩＶ感染の処置に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４４】
ウイルス抑制されたヒトのＨＩＶ感染の処置に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４５】
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現の誘導に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４６】
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現の誘導に使用するためのＴＬＲ８調節性化合物であって、前記ヒトの活性なＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス治療の投与によって抑制されている、化合物。
【請求項４７】
ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原におけるＨＩＶ遺伝子発現の誘導に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
【請求項４８】
ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現の増強に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
【請求項４９】
ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントの低減に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
【請求項５０】
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
【請求項５１】
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶウイルス血症の低減に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
【請求項５２】
ＨＩＶに感染したヒトにおける免疫細胞活性の増強およびＨＩＶ遺伝子発現の増大に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
【請求項５３】
ＨＩＶに感染したヒトにおける抗ウイルス剤の効力の増強に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
【請求項５４】
ＨＩＶワクチンの効力の増強に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
【請求項５５】
ヒトのＨＩＶ感染の排除に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１６年９月１日に出願された米国仮出願第６２／３８２，５５０号および２０１５年９月１５日に出願された同第６２／２１８，８５８号（これらの各々は、全ての目的のためにその全体が本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本願は、一般に、ｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ８）を選択的に調節する化合物および薬学的組成物、ならびにこのような化合物をヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
先天免疫系は、身体に、侵入病原体に対する第一線の防御をもたらす。先天免疫応答では、侵入病原体は、生殖系列によってコードされたレセプターによって認識され、そのレセプターが活性化されると、他の機能の中でも、サイトカインの発現を誘導し、複数の免疫細胞サブセットを刺激するシグナル伝達カスケードが惹起される。先天免疫系レセプターは、広範な特異性を有しており、異なる病原体に高度に保存されている分子構造を認識する。これらのレセプターの１つのファミリーは、ショウジョウバエにおいて最初に同定され、命名されており、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞内に存在するレセプターと相同性があることに起因して、Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）として公知である。
【０００４】
ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）ファミリーは、病原体の認識および先天免疫の活性化において、基礎的な役割を果たす。Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）は、骨髄性免疫細胞によって優勢に発現され、このレセプターが活性化されると、広範な免疫学的応答が刺激される。ＴＬＲ８のアゴニストは、骨髄性樹状細胞、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を活性化して、炎症促進性サイトカインおよびケモカイン、例えばインターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、およびインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）を産生する。このようなアゴニストはまた、ＣＤ８＋細胞、主要組織適合性複合体分子（ＭＡＩＴ、ＮＫ細胞）、およびケモカインレセプター上での共起刺激分子の発現の増大を促進する。まとめると、これらの先天免疫応答および適応免疫応答が活性化されると、免疫応答が誘導され、これらのプロセスの制御は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、感染、がん、および免疫不全が関与する種々の状態において、治療上の利益を提供することができる。
世界中で３千万を超えるヒトが、ＨＩＶウイルスに感染している。ヒトのＨＩＶ感染を処置するために、数々の薬物および併用治療が開発されてきた。併用抗レトロウイルス治療（ｃＡＲＴ）および高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）は、ＨＩＶウイルス活性化を、しばしば、血漿１ｍｌあたり５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡまで低減することができたが、一般にＨＩＶ患者の潜在性感染原（ｌａｔｅｎｔ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）と呼ばれる、ＨＩＶを活性に複製しないＨＩＶ感染細胞を排除する治療は、得られていない。感染原の低減および／または排除のために、「キックアンドキル」戦略が提案されている。「キック」活性を有する化合物は、潜在状態を逆転させ、感染細胞内でＨＩＶタンパク質の発現を増大し、それによって、それらを免疫媒介的により死滅させやすくする潜在可能性を有している。「キル」活性を有する化合物は、例えば、免疫エフェクター細胞機能を増強することによって、ＨＩＶ感染細胞の死滅を増強する潜在可能性を有する。Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌａｔｅｎｔ  ＨＩＶ、Ｂａｒｔｏｎら、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍ．  ＆  Ｔｈｅｒａｐ．、９３巻、１号、４６〜５６頁；Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ＨＩＶ  Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ、Ｍａｒｓｄｅｎら、Ｃｅｌｌ、１５８巻、２０１４年８月２８日、９７１〜９７２頁；ＨＩＶ−１  Ｌａｔｅｎｃｙ：  Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉら、Ｖｉｒｕｓｅｓ  ２０１４年、６巻、１７１５〜１７５８頁；およびＱｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｌａｔｅｎｃｙ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｉｎ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｉｌｌｏら、ＰＮＡＳ、２０１４年５月１３日、１１１巻、１９号、７０７８〜７０８３頁。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂａｒｔｏｎら、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍ．  ＆  Ｔｈｅｒａｐ．９３巻、１号、４６〜５６頁
【非特許文献２】Ｍａｒｓｄｅｎら、Ｃｅｌｌ（２０１４年８月２８日）１５８巻、９７１〜９７２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
潜在性ＨＩＶ感染細胞の活性化の助けとなって、抗レトロウイルス治療および免疫応答の活性を増強することができる新規薬剤および治療が、依然として必要である。
【０００７】
本明細書では、ヒトのＨＩＶ感染を処置するのに有用となり得る処置方法、レジメン、薬学的製剤、およびキットが提供され、ここで処置方法、レジメン、薬学的製剤、およびキットのそれぞれは、例えば式（Ｊ）または（Ｉ）：
【化１】
2018527366.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、ＴＬＲ８調節性化合物の使用を含み、式（Ｊ）または（Ｉ）において：
Ｘは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１〜１２アルキルであり、これは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ここで各Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各Ｒ２１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリールおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、
ただしＸがＮであり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅでもＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅでもない。
【０００８】
特定の実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物は、式（Ｉ）
【化２】
2018527366.tif 000003
の化合物であり、式（Ｉ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１〜１２アルキルであり、これは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ここで各Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各Ｒ２１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリールおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ただしＲ１がＣｌであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅでもＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅでもない。
【０００９】
特定の実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶ）：
【化３】
2018527366.tif 000004
の化合物であり、式（ＩＶ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここでＣ１〜３アルキル基は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここでＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００１０】
本開示の別の態様は、ヒトのＨＩＶ感染を処置するための方法を含み、この方法は、治療有効量のＴＬＲ８調節性化合物を、それを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
【００１１】
本開示は、本明細書を通して記載されるとおり、態様および実施形態、ならびに優先形態の組合せを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１２１に従い決定した、ＴＬＲアゴニストにより誘導されたサイトカインおよびケモカインを示す。
【００１３】
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、実施例１５のＴＬＲ８アゴニストで処置した、ｃＡＲＴで治療したＨＩＶ−１感染被験体由来のＰＢＭＣ培養物中のＨＩＶに特異的な多機能性ＣＤ８＋Ｔ細胞の誘導を示す。
【００１４】
【図３】図３は、実施例１５の化合物および実施例１２５に記載のＰＧＴ１２１の投与後の、ＨＩＶに感染した（すなわちｐ２４＋）ＣＤ４＋Ｔ細胞の減少パーセントを示す。
【００１５】
【図４】図４は、実施例１５の化合物および実施例１２５に記載のＰＧＴ１２１の投与後の、ｐ２４＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の減少パーセントを示す。
【００１６】
【図５−１】図５Ａ、５Ｂ、５Ｃおよび５Ｄは、実施例１２６に記載されているような、アカゲザル（Ｒｈｅｓｕｓ  Ｍａｃａｑｕｅｓ）における、実施例６５の化合物によるサイトカインおよびケモカインの誘導を示す。
【図５−２】図５Ａ、５Ｂ、５Ｃおよび５Ｄは、実施例１２６に記載されているような、アカゲザル（Ｒｈｅｓｕｓ  Ｍａｃａｑｕｅｓ）における、実施例６５の化合物によるサイトカインおよびケモカインの誘導を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ここで、本発明のある特定の特許請求の範囲について詳細に言及するが、それらの例は、添付の構造および式に例示されている。本発明を、列挙されている特許請求の範囲と併せて説明するが、本発明は、それらの特許請求の範囲に限定されないものであることを理解されよう。それとは対照的に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれ得るあらゆる代替形態、改変形態および均等物を網羅することを企図する。
【００１８】
本明細書で参照されるあらゆる文書は、あらゆる目的でそれらの全体が参照によってそれぞれ組み込まれる。
【００１９】
本明細書中に記載される使用、方法、組み合わせ、薬学的製剤／組成物、キット、およびレジメンで使用され得るＴＬＲ８調節性化合物（ＴＬＲ８調節性薬剤）には、それらに限定されるものではないが、モトリモド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにそれらの内容全体が参照によってそれぞれ本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）に見出されるＴＬＲ８を調節する化合物を含む、本明細書中に記載されるとおりＴＬＲ８調節性化合物が含まれる。
【００２０】
本明細書中に記載される使用、方法、組み合わせ、薬学的製剤／組成物、キット、およびレジメンごとに、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）のＴＬＲ８調節性化合物の使用を含む別個の実施形態が提供される。
【００２１】
特定の実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物は、式（Ｊ）：
【化４】
2018527366.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｊ）において：
Ｘは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１〜１２アルキルであり、これは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（この３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（この５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から独立に選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで各Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており
各Ｒ２０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各Ｒ２１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各ＲａおよびＲｂは、独立に、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリールおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ただしＸがＮであり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅでもＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅでもない。
【００２２】
式（Ｊ）の特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲ１０である。式（Ｊ）の特定の実施形態において、Ｘは、Ｎである。
【００２３】
特定の実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物は、式（Ｉ）：
【化５】
2018527366.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｉ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１〜１２アルキルであり、これは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ここで各Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各Ｒ２１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリールおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ただしＲ１がＣｌであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅでもＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅでもない。
【００２４】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）からなる群より選択され；そしてＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。
【００２５】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。
【００２６】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。
【００２７】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールで選択され、ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２１基で必要に応じて置換されており、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、ここでこのＣ１〜４アルキルは、−ＮＨ２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、ここで各Ｃ１〜４アルキルは、−ＮＨ２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている。
【００２８】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルからなる群より選択される。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。
【００２９】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジルからなる群より選択される。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。
【００３０】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、ＯＨで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、ＯＨで必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルである。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルである。
【００３１】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、ＯＨで必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルである。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルである。
【００３２】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、少なくとも１つのキラル中心を有する。特定の実施形態において、この少なくとも１つのキラル中心は、Ｓ立体配置にある。特定の実施形態において、この少なくとも１つのキラル中心は、Ｒ立体配置にある。
【００３３】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は：
【化６】
2018527366.tif 000007
からなる群より選択される。
【００３４】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は：
【化７】
2018527366.tif 000008
【化８】
2018527366.tif 000009
からなる群より選択される。
【００３５】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は：
【化９】
2018527366.tif 000010
【化１０】
2018527366.tif 000011
からなる群より選択される。
【００３６】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は：
【化１１】
2018527366.tif 000012
からなる群より選択される。
【００３７】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は：
【化１２】
2018527366.tif 000013
からなる群より選択される。
【００３８】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は：
【化１３】
2018527366.tif 000014
からなる群より選択される。
【００３９】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は：
【化１４】
2018527366.tif 000015
からなる群より選択される。
【００４０】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は：
【化１５】
2018527366.tif 000016
【化１６】
2018527366.tif 000017
からなる群より選択される。
【００４１】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は：
【化１７】
2018527366.tif 000018
【化１８】
2018527366.tif 000019
からなる群より選択される。
【００４２】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は：
【化１９】
2018527366.tif 000020
からなる群より選択される。
【００４３】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２０】
2018527366.tif 000021
【化２１】
2018527366.tif 000022
からなる群より選択される。
【００４４】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２２】
2018527366.tif 000023
からなる群より選択される。
【００４５】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２３】
2018527366.tif 000024
からなる群より選択される。
【００４６】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２４】
2018527366.tif 000025
からなる群より選択される。
【００４７】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２５】
2018527366.tif 000026
からなる群より選択される。
【００４８】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２６】
2018527366.tif 000027
からなる群より選択される。
【００４９】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２７】
2018527366.tif 000028
からなる群より選択される。
【００５０】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２８】
2018527366.tif 000029
からなる群より選択される。
【００５１】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２９】
2018527366.tif 000030
からなる群より選択される。
【００５２】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化３０】
2018527366.tif 000031
である。
【００５３】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化３１】
2018527366.tif 000032
である。
【００５４】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化３２】
2018527366.tif 000033
である。
【００５５】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化３３】
2018527366.tif 000034
である。
【００５６】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化３４】
2018527366.tif 000035
である。
【００５７】
特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化３５】
2018527366.tif 000036
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ）において：
Ｒ５は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群より選択されるか、またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群より選択され；
Ｒ８は、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、およびピリジルからなる群より独立に選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で他に定義されたとおりである。
【００５８】
例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；そしてＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【００５９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）
【化３６】
2018527366.tif 000037
の化合物である。
【００６０】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）
【化３７】
2018527366.tif 000038
の化合物である。
【００６１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素であるか；またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し；Ｒ７は、ＯＲａまたはＮＲａＲｂであり；Ｒ８は水素であり；Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルまたは−ＳＣＨ３であり；ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜４アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ピリド−２−イル、およびＣＦ３から選択され、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で他に定義されたとおりである。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ７は、ＯＨまたはＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００６２】
式（ＩＩａ）の化合物の特定の実施形態において、
【化３８】
2018527366.tif 000039
は、
【化３９】
2018527366.tif 000040
から選択される。
【００６３】
式（ＩＩａ）の化合物の特定の実施形態において、
【化４０】
2018527366.tif 000041
は、
【化４１】
2018527366.tif 000042
【化４２】
2018527366.tif 000043
から選択される。
【００６４】
式（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
【化４３】
2018527366.tif 000044
は、
【化４４】
2018527366.tif 000045
から選択される。
【００６５】
式（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
【化４５】
2018527366.tif 000046
は、
【化４６】
2018527366.tif 000047
【化４７】
2018527366.tif 000048
から選択される。
【００６６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素であるか、またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ７は、ＯＲａまたはＮＲａＲｂであり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルまたは−ＳＣＨ３であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ピリド−２−イル、およびＣＦ３から独立に選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７は、ＯＨまたはＮＨ２である。
【００６７】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）
【化４８】
2018527366.tif 000049
の化合物であり、式（ＩＩＩ）において、
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であるか、またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ７は、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より独立に選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で他に定義されたとおりである。
【００６８】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）
【化４９】
2018527366.tif 000050
の化合物である。
【００６９】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）
【化５０】
2018527366.tif 000051
の化合物である。
【００７０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５とＲ６との両方が水素であり、そしてＲ７はＯＲａであり、ここでＲａは、水素またはＣ１〜３アルキルである。式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５とＲ６との両方が水素であり、そしてＲ７はＯＨである。式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素であり、そしてＲ７はＯＨである。
【００７１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し、そしてＲ７は、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択される。式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し、そしてＲ７は、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは独立して、水素およびメチルからなる群より選択される。
【００７２】
式（Ｊ）または式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）：
【化５１】
2018527366.tif 000052
の化合物である。
【００７３】
式（ＩＶ）のＲ１、Ｒ２、およびＲ３基は、式（Ｊ）または（Ｉ）について先に定義されるとおりである。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３基は、式（Ｊ）または式（Ｉ）のＲ４について先に定義されるとおりである。
【００７４】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式（ＩＶａ）：
【化５２】
2018527366.tif 000053
の化合物である。
【００７５】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式（ＩＶｂ）：
【化５３】
2018527366.tif 000054
の化合物である。
【００７６】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上で式（Ｊ）、（Ｉ）もしくは（ＩＶ）について定義されたとおりであるか、または以下で定義されるとおりであるか、あるいはこれらの任意の組み合わせである。
【００７７】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択される任意の適切な基であり得、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルであり得、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはエチルであり得、ここでメチル基またはエチル基の各々は、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはエチルであり得、ここでメチル基またはエチル基の各々は、１個〜５個のフルオロ基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ３であり得る。特定の実施形態において、Ｒ１は水素であり得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【００７８】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａから選択される任意の適切な基であり得、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素およびフルオロから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔから選択される。
【００７９】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択される任意の適切な基であり得、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素およびメチルから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【００８０】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、そしてＲ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている、化合物である。
【００８１】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており、そしてＲ３が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、化合物である。
【００８２】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔからなる群より選択され、そしてＲ３が、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、化合物である。
【００８３】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔからなる群より選択され、そしてＲ３が、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、化合物である。
【００８４】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群より選択され、そしてＲ３が、水素およびメチルからなる群より選択される、化合物である。
【００８５】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が水素である、化合物である。Ｒ２は、水素およびフルオロからなる群より選択され、そしてＲ３は、水素およびメチルからなる群より選択される。
【００８６】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択される任意の適切な基であり得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルからなる群より選択される、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルからなる群より選択される、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、水素、メチル、エチルまたはＣＦ３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、メチル、エチルまたはＣＦ３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、水素、メチル、またはＣＦ３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、メチル、またはＣＦ３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、水素またはメチルから選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１１は、メチルおよびＣＦ３からなる群より選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１がメチルである、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が水素である、化合物である。
【００８７】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される任意の適切な基であり得、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される。
【００８８】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および１個〜３個の窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され得、ここでＣ１〜２アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され、そしてＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、メチルまたはエチルであり、ここでこのメチルまたはエチルは、１個または２個の置換基で置換されており、この置換基は独立して、−ＯＨおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−２−イルメチル）、イミダゾリル、およびトリアゾリルから選択され得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、およびＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択され得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、およびＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択され得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００８９】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂで置換されたＣ１〜２アルキルであり、ここでＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
【００９０】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される任意の適切な基であり得、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される。
【００９１】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３が、１個〜２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３が、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルである、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３がＣ３〜６アルキルである、化合物である。Ｒ１３についての代表的なＣ３〜６アルキル基としては、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチルおよび３−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３が、プロピル、ブチルまたはペンチルである、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３が、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルである、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３が、プロピルまたはブチルである、化合物である。
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ２０は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択される任意の適切な基であり得る。特定の実施形態において、各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａから選択され得る。特定の実施形態において、各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａから選択され得る。特定の実施形態において、各Ｒ２０は独立して、ハロゲンであり得る。特定の実施形態において、各Ｒ２０は独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、−ＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔから選択され得る。特定の実施形態において、各Ｒ２０は独立して、フルオロおよびクロロから選択され得る。
【００９２】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される任意の適切な基であり得；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され得、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され得、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され得、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１個の置換基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され得る。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され得る。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され得る。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、メチル、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され得る。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され得る。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびメチルから選択され得る。
【００９３】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、
化合物である。
【００９４】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、そしてＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、
化合物である。
【００９５】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、
化合物である。
【００９６】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、
化合物である。
【００９７】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１１は、メチルまたはＣＦ３であり、Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ１３は、プロピル、ブチルおよびペンチルからなる群より選択される。
【００９８】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１１は、メチルまたはＣＦ３であり、Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ１３は、プロピル、ブチルおよびペンチルからなる群より選択される。
【００９９】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１１はメチルであり、Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ１３は、プロピルおよびブチルからなる群より選択される。
特定の実施形態において、部分
【化５４】
2018527366.tif 000055
は、
【化５５】
2018527366.tif 000056
である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１００】
特定の実施形態において、部分
【化５６】
2018527366.tif 000057
は、
【化５７】
2018527366.tif 000058
である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１０１】
特定の実施形態において、部分
【化５８】
2018527366.tif 000059
は、
【化５９】
2018527366.tif 000060
である、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１０２】
特定の実施形態において、部分
【化６０】
2018527366.tif 000061
は、
【化６１】
2018527366.tif 000062
である、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１０３】
特定の実施形態において、部分
【化６２】
2018527366.tif 000063
は、
【化６３】
2018527366.tif 000064
である、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１０４】
特定の実施形態において、部分
【化６４】
2018527366.tif 000065
は、
【化６５】
2018527366.tif 000066
である、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１０５】
特定の実施形態において、部分
【化６６】
2018527366.tif 000067
はまた、部分
【化６７】
2018527366.tif 000068
と描かれ得る、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１０６】
特定の実施形態において、部分
【化６８】
2018527366.tif 000069
は、
【化６９】
2018527366.tif 000070
である、式（ＩＶ）または（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１０７】
特定の実施形態において、部分
【化７０】
2018527366.tif 000071
はまた、部分
【化７１】
2018527366.tif 000072
と描かれ得る、式（ＩＶ）または（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１０８】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式（ＩＶｃ）
【化７２】
2018527366.tif 000073
の化合物である。
【０１０９】
式（ＩＶｃ）のＲ２基、Ｒ１２基およびＲ１３基は、上で式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）または（ＩＶａ）について定義されたとおりであるか、あるいはこれらの任意の組み合わせであり得る。例えば、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲａから選択され得、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており、Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および１個〜３個の窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され得、ここでＣ１〜２アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され、そしてＲ１３は、１個〜２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり得、この置換基は独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔから選択され得、そしてＲ１２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−２−イルメチル）、イミダゾリル、およびトリアゾリルから選択され得、そしてＲ１３が、プロピル、ブチルまたはペンチルであり得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ２が、水素、メチル、フルオロ、およびクロロから選択され得、そしてＲ１２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、およびＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択され得、そしてＲ１３が、プロピル、ブチルまたはペンチルであり得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ２が、水素またはフルオロであり、Ｒ１２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ１３が、プロピルおよびブチルから選択される、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ２が、水素、クロロ、またはフルオロであり、Ｒ１２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ１３が、ブチルまたはペンチルから選択される、化合物である。
【０１１０】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式（ＩＶｄ）
【化７３】
2018527366.tif 000074
の化合物である。
【０１１１】
式（ＩＶｄ）のＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基、Ｒ１１基、Ｒ１３基、Ｒａ基およびＲｂ基は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、もしくは（ＩＶａ）について上で定義されたとおりであり得るか、またはその任意の組み合わせであり得る。Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから選択される任意の適切な基であり得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１２ａが、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１２ａが、水素、メチル、エチルおよびＣＦ３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１２ａが水素であり得る、化合物である。
【０１１２】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ１１が、Ｃ１〜２アルキルまたはＣＦ３であり、Ｒ１２ａが、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３が、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、各Ｒ２０が独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、そしてＲａおよびＲｂの各々が独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、化合物である。
【０１１３】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ２が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ３が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ１１が、Ｃ１〜２アルキルまたはＣＦ３であり、Ｒ１２ａが、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３が、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂの各々が独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、化合物である。
【０１１４】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７４】
2018527366.tif 000075
を有し、ここでＲ２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され、Ｒ３は、水素およびメチルからなる群より選択され、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルであり、Ｒｂは、それぞれヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。
【０１１５】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７５】
2018527366.tif 000076
を有し、ここでＲ２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルであり、Ｒｂは、それぞれヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ１３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）、またはその任意の組合せについて先に定義されているとおりであり得る。
【０１１６】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７６】
2018527366.tif 000077
を有し、ここでＲ３は、水素およびメチルからなる群より選択され、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルであり、Ｒｂは、それぞれヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。
【０１１７】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７７】
2018527366.tif 000078
を有し、ここでＲ１３は、Ｃ３〜６アルキルである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｄ）について先に定義されているとおりであり得る。
【０１１８】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７８】
2018527366.tif 000079
を有し、ここでＲ２は、水素およびＦからなる群より選択され、Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ１３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）、またはその任意の組合せについて先に定義されているとおりであり得る。
【０１１９】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７９】
2018527366.tif 000080
を有し、ここでＲ２は、水素、Ｃｌ、およびＦからなる群より選択され、Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ１３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）、またはその任意の組合せについて先に定義されているとおりであり得る。
【０１２０】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化８０】
2018527366.tif 000081
を有し、ここでＲ３は、水素およびメチルからなる群より選択され、Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルである。
【０１２１】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）の化合物は：
【化８１】
2018527366.tif 000082
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１２２】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）の化合物は：
【化８２】
2018527366.tif 000083
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１２３】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）の化合物は：
【化８３】
2018527366.tif 000084
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２４】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の式：
【化８４】
2018527366.tif 000085
の化合物であり、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されているＣ３〜６アルキルであり、各Ｒ２０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、各ＲａおよびＲｂは、独立に、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２５】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の式：
【化８５】
2018527366.tif 000086
の化合物であり、
【０１２６】
式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されているＣ３〜６アルキルであり、各ＲａおよびＲｂは、独立に、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の式：
【化８６】
2018527366.tif 000087
の化合物であり、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）において、Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｄ）について先に定義されているとおりであり得る。
【０１２７】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１２８】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。
【０１２９】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。
【０１３０】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１３１】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。
【０１３２】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮである。
【０１３３】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１３４】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。
【０１３５】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ３である。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ３である。
【０１３６】
式（Ｊ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。
【０１３７】
式（Ｊ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【０１３８】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素である。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素である。
【０１３９】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は水素であり、そしてＲ２はＦである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は水素であり、そしてＲ２はＦである。
【０１４０】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１４１】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルである。
【０１４２】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。
【０１４３】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１４４】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルである。
【０１４５】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＮである。
【０１４６】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１４７】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルである。
【０１４８】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ３である。
【０１４９】
式（Ｊ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。
【０１５０】
式（Ｊ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、水素である。
【０１５１】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【０１５２】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、Ｆである。
【０１５３】
可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）の各々は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）についての他の任意の可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）と組み合わせられ得ることが理解される。さらに、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物を記載する例において、これらの可変物はまた、他の式（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ））の化合物を記載し、これらは式（Ｊ）または（Ｉ）の範囲に入ることが理解される。
【０１５４】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）のＲ１についての任意の可変物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）におけるＲ４の任意の可変物と、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同程度に、組み合わせられ得ることが理解される。例えば、式（Ｊ）または（Ｉ）の１つのバリエーションにおいて、Ｒ１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、そしてＲ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１５５】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）のＲ２についての任意の可変物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）におけるＲ４の任意の可変物と、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同程度に、組み合わせられ得ることが理解される。例えば、式（Ｊ）または（Ｉ）の１つのバリエーションにおいて、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮであり、そしてＲ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１５６】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）のＲ３についての任意の可変物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）におけるＲ４の任意の可変物と、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同程度に、組み合わせられ得ることが理解される。例えば、式（Ｊ）または（Ｉ）の１つのバリエーションにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、そしてＲ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１５７】
特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
（ａ）Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールから選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２１基で必要に応じて置換されており、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、ここで各Ｃ１〜４アルキルは、−ＮＨ２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている；
（ｂ）Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである；
（ｃ）Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである；ならびに
（ｄ）Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである
から選択される１つまたはより多くの特徴を有する。
【０１５８】
特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ａ）〜（ｄ）から選択される２つまたはより多くの特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ａ）〜（ｄ）から選択される３つまたはより多くの特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ａ）〜（ｄ）から選択される４つの特徴を有する。
【０１５９】
特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
（ｅ）Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される、
（ｆ）Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである；
（ｇ）Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである；ならびに
（ｈ）Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルである、
から選択される１つまたはより多くの特徴を有する。
【０１６０】
特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ｅ）〜（ｈ）から選択される２つまたはより多くの特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ｅ）〜（ｈ）から選択される３つまたはより多くの特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ｅ）〜（ｈ）から選択される２つまたはより多くの特徴を有する。
【０１６１】
特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は：
【化８７】
2018527366.tif 000088
【化８８】
2018527366.tif 000089
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１６２】
特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、
【化８９】
2018527366.tif 000090
【化９０】
2018527366.tif 000091
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１６３】
特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、
【化９１】
2018527366.tif 000092
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１６４】
特定の実施形態において、式（Ｊ）の化合物は、
【化９２】
2018527366.tif 000093
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１６５】
特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、
【化９３】
2018527366.tif 000094
【化９４】
2018527366.tif 000095
【化９５】
2018527366.tif 000096
【化９６】
2018527366.tif 000097
【化９７】
2018527366.tif 000098
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１６６】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、
【化９８】
2018527366.tif 000099
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１６７】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、
【化９９】
2018527366.tif 000100
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１６８】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、
【化１００】
2018527366.tif 000101
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１６９】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、
【化１０１】
2018527366.tif 000102
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１７０】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、
【化１０２】
2018527366.tif 000103
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１７１】
本明細書中で使用される場合、「式（Ｉ）の化合物」は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）についての化合物を包含する。
【０１７２】
特定の実施形態において、本開示は、本開示の化合物（例えば、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【０１７３】
定義
別段記載されない限り、本明細書中で使用される以下の用語および句は、以下の意味を有することを企図する。特定の用語または句が具体的に定義されていなくても、それは不定性または明確性の欠如に相関するものではなく、本明細書ではそれらの通常の意味の範囲内で使用される。本明細書中で商標が使用される場合、出願人らは、商標製品およびその商標製品の活性医薬成分（複数可）を独立に含むことを企図する。
【０１７４】
頭字後「ＨＩＶ」とは、後天性免疫不全症候群、「ＡＩＤＳ」を引き起こすヒト免疫不全ウイルスをいう。
【０１７５】
用語「処置」、および文法的にそれに等価な用語は、疾患を処置する状況で使用される場合、疾患の進行を緩徐化もしくは停止させるか、または疾患の少なくとも１つの症状を改善するか、または疾患の２つ以上の症状を改善することを意味する。
【０１７６】
本明細書中で使用される場合、「本発明の化合物」、「本明細書中に記載される化合物」、および「式Ｉの化合物」、ならびに本明細書の他の式（例えば、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ））のそれぞれの化合物への言及は、溶媒和形態、水和形態、エステル化形態、または生理的に機能的なそれらの誘導体などのそれらの代替形態を含めた、特定の式、構造、または化学名の化合物を意味する。本発明の化合物はまた、本明細書中に記載されるとおり、それらの互変異性体の形態、例えば互変異性「エノール」を含む。同様に、単離可能な中間体に関して、句「式（番号）の化合物」とは、その式の化合物およびその代替形態を意味する。
【０１７７】
用語「併用抗レトロウイルス治療」（「ｃＡＲＴ」）とは、ＨＩＶ感染を含むヒトウイルス感染を処置するために使用される抗レトロウイルス薬物の組み合わせまたは「カクテル」をいう。本明細書中で使用される場合、用語「併用抗レトロウイルス治療」および「ｃＡＲＴ」には、高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）とも呼ばれる組み合わせおよびレジメンが含まれる。ＨＡＡＲＴおよびｃＡＲＴの組み合わせおよびレジメンは、一般に複数の、しばしば３つまたはより多くの、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、ＣＣＲ５アゴニスト、および／またはインテグラーゼ阻害剤などの薬物を含む。
【０１７８】
用語「慢性セットポイント」、「慢性ＨＩＶ感染におけるセットポイント」、「ウイルス量セットポイント」、および「慢性ＨＩＶ感染におけるウイルスセットポイント」とは、感染後、または併用抗レトロウイルス治療もしくは処置を含む抗レトロウイルス治療もしくは処置の導入後、患者の血液中で確立されたＨＩＶウイルス量をいう。
【０１７９】
用語「ウイルス量」および「ＨＩＶウイルス量」とは、ＨＩＶ感染後、またはｃＡＲＴもしくはＨＡＡＲＴ処置レジメンなどの抗レトロウイルス治療による処置後、ＨＩＶに感染したヒトの血液中で検出可能なＨＩＶレベルをいう。ウイルス量は、関連の体液中のウイルスの量を推定することによって算出され得る。例えば、ウイルス量は、血液または血漿１ミリリットルあたりのＨＩＶ  ＲＮＡコピー数で得ることができる。「検出不可能な」ＨＩＶウイルス量は、ＨＩＶ  ＲＮＡコピー数が、標準ウイルス量試験では検出できない状態を含む。検出不可能なＨＩＶウイルス量とは、本明細書中で使用される場合、血液または血漿１ミリリットルあたり５０未満のＨＩＶ  ＲＮＡコピー数のウイルス量をいう。用語「ウイルス血症」とは、ウイルスに感染したヒトにおける循環中に、測定可能なウイルスまたはウイルス粒子が存在することをいう。用語「一過性ウイルス血症」とは、ウイルスに感染したヒトにおける循環中の測定可能なウイルスまたはウイルス粒子の存在が、短期間、一過的、または一時的に増大することをいう。一過性ＨＩＶウイルス血症の例として、ある一定期間、１ｍＬあたり５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度に維持されていた、ＨＩＶに感染したヒトの血液または血漿中のＨＩＶ−１  ＲＮＡレベルが、短期間、一過的、または一時的に１ｍＬあたり５０コピーよりも多い、例えば５０〜２，０００コピー／ｍＬの濃度まで上昇し、その後、初期ウイルス濃度の濃度、それに近い濃度、またはそれ未満の濃度に戻る期間が挙げられる。他の実施形態において、一過性ＨＩＶウイルス血症として、ある一定期間、１ｍＬあたり４０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度に維持されていた、ＨＩＶに感染したヒトの血液または血漿中のＨＩＶ−１  ＲＮＡレベルが、短期間、一過的、または一時的に１ｍＬあたり４０コピーよりも多い、例えば４０〜２，０００コピー／ｍＬの濃度まで上昇する期間が挙げられるが、それに限定されない。一過的、過渡的、または一時的ウイルス血症は、指定の期間、例えば１か月、３か月、６か月、９か月、または１年間にわたり、５０コピー未満／ｍＬの「検出不可能な」ＨＩＶウイルス量を繰り返して試験した後、５０コピーよりも多い／ｍＬの濃度を構成し得る。また、一過的、過渡的、または一時的ウイルス血症は、医療従事者によって決定されるとおり、１ｍＬあたり５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの特定数のまたは一連の試験濃度に従って、５０コピー未満／ｍＬの「検出不可能な」ＨＩＶウイルス量を繰り返して試験した後、５０コピーよりも多い／ｍＬの濃度を構成し得る。別個の実施形態において、５０コピー未満の継続して試験された濃度の回数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であってよく、実施される試験にわたって、例えば毎日、週１回、隔週、毎月、隔月、四半期ごと（３か月ごと）、半年ごと（１年に２回）、または毎年（１年に１回）とすることができる。
【０１８０】
用語「ウイルス学的抑制」および「ウイルス抑制されている」とは、ウイルスに感染したヒトにおいて測定可能なレベルのウイルス血症が、特定のヒト、または抗ウイルス処置もしくはレジメンにとって望ましいレベルに維持されるか、またはそれ未満に維持される、処置に対する応答をいう。ＨＩＶに感染したヒトにおけるウイルス学的抑制の一例は、ヒトにおける、血液または血漿１ｍＬあたり２００コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの測定可能なＨＩＶウイルス量の維持であり得る。ウイルス学的抑制の他の例は、ヒトにおける、１００コピー未満／ｍＬ、５０コピー未満／ｍｌ、４０コピー未満／ｍＬ、３０コピー未満／ｍＬ、および２０コピー未満／ｍＬのウイルス量の維持であり得る。
【０１８１】
用語「潜在性ＨＩＶ感染原」、「ＨＩＶ潜在性感染原」、「ＨＩＶ感染原」、「潜在性感染原」、および「潜在性ＨＩＶ感染」とは、静止ＣＤ４＋Ｔリンパ球または他の細胞がＨＩＶに感染しているが、ＨＩＶを活性に産生していない状態をいう。現在不活性であるＨＩＶ感染細胞は、「潜在的に感染した細胞」と呼ばれる。抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）は、血中のＨＩＶレベルを検出不可能なレベルまで低下させることができ、一方で、ＨＩＶの潜在性感染原は、生存し続ける。潜在的に感染した細胞が再活性化されると、この細胞はＨＩＶを産生し始める（ＨＩＶ複製）。
【０１８２】
用語「レジメン」とは、治療目的を達成するために、薬学的に有効な薬剤を、それを必要とする患者、例えばそれを必要とするヒトに投与する系統的なスケジュールをいう。
【０１８３】
用語「調節」、「調節すること」および「モジュレーター」とは、生物学的標的の機能を刺激する（活性化または増強する）または拮抗する（阻害または減少する）薬剤の作用をいう。アゴニストまたはエンハンサーには、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、および／またはＴＬＲ９レセプターの活性を増大するモジュレーターが含まれる。ＴＬＲ８モジュレーターまたはＴＬＲ８調節性化合物を利用または含有する、本明細書中に記載される各方法、組み合わせ、キット、使用、組成物、およびレジメンでは、ＴＬＲ８モジュレーターまたはＴＬＲ８調節性化合物がＴＬＲ８のアゴニストである別個の実施形態が存在する。例えば、サイトカイン／ケモカイン誘導、ＨＩＶ活性化、ＨＩＶに特異的なＣＤ８  Ｔ細胞機能、抗ＨＩＶ  Ａｂ媒介性死滅等の測定を含めた、ＴＬＲ８を調節する特定の化合物を決定するための方法は、当業者に公知である。
【０１８４】
用語「ＨＩＶ抗体」とは、広範な中和性ＨＩＶ抗体を含めた、非中和性ＨＩＶ抗体および中和性ＨＩＶ抗体の両方をいう。用語「広範な中和性ＨＩＶ−１抗体」および「広範な中和性ＨＩＶ−１抗体」（ｂＮＡｂ）とは、複数のＨＩＶ−１ウイルス株を中和する中和性抗体をいう。
頭字語「ＩＬ」および「ＩＬ−」とは、インターロイキン類などの「インターロイキン」をいう。
【０１８５】
用語「ヌクレオシド温存」、「ヌクレオチド温存」、および「ｎｕｃ温存」とは、ヌクレオシドまたはヌクレオチド医薬品、例えばヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を利用しない抗レトロウイルス性組み合わせ、レジメン、製剤、または治療をいう。
【０１８６】
物質に関する用語「薬学的に受容可能な」とは、本明細書中で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比と見合っており、薬学的組成物に使用される場合、所期の使用にとって有効である物質を意味する。
【０１８７】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比と見合っており、一般に水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性であり、それらの所期の使用にとって有効である、本発明による化合物の塩を意味することを企図する。この用語には、薬学的に受容可能な酸付加塩および薬学的に受容可能な塩基付加塩が含まれるが、これらに限定されない。適切な塩の一覧は、例えば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｉｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に見出される。
【０１８８】
用語「ｍＬ」および「ｍｌ」とは、ミリリットルをいう。
【０１８９】
用語「抗ウイルス剤」、「抗レトロウイルス剤」、「抗レトロウイルス化合物」とは、ヒトのＨＩＶ感染を処置するために使用される化合物または薬剤をいう。
【０１９０】
用語「抗ウイルス剤」および「抗ウイルス薬」とは、本明細書中で使用される場合、それに限定されるものではないが、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルス機構のいずれかを妨害する薬剤を含めた、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効な薬剤を意味することを企図する。用語「抗ウイルス剤」および「抗ウイルス薬」には、例えば、ラルテグラビル（ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、エルビテグラビル（Ｇｉｌｅａｄ）、ソルテグラビル（ｓｏｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＧＳＫ、ＶｉｉＶ）、カボテグラビル（ＧＳＫ、ＶｉｉＶ）およびドルテグラビルからなる群より選択されるＨＩＶインテグラーゼ触媒部位阻害剤；アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ（登録商標）、ＧＳＫ）、ジダノシン（ＶＩＤＥＸ（登録商標）、ＢＭＳ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ（登録商標）、ＧＳＫ／Ｓｈｉｒｅ）、スタブジン（ＺＥＲＩＴ（登録商標）、ＢＭＳ）、ジドブジン（ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）、ＧＳＫ）、アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ、ＧＳＫ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）、およびフェスチナビル（ＢＭＳ／Ｏｎｃｏｌｙｓ）からなる群より選択されるＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ネビラピン（ＶＩＲＡＭＵＮＥ（登録商標）、ＢＩ）、エファビレンツ（ＳＵＳＴＩＶＡ（登録商標）、ＢＭＳ）、エトラビリン（ＩＮＴＥＬＥＮＣＥ（登録商標）、Ｊ＆Ｊ）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８、Ｒ２７８４７４、Ｊ＆Ｊ）、フォスデビリン（ＧＳＫ／ＶｉｉＶ）、ＭＫ−１４３９（Ｍｅｒｃｋ）、およびレルシビリン（Ｐｆｉｚｅｒ／ＶｉｉＶ）からなる群より選択されるＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；アタザナビル（ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）、ＢＭＳ）、ダルナビル（ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）、Ｊ＆Ｊ）、インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、ロピナビル（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ）、ネルフィナビル（ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、サキナビル（ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、チプラナビル（ＡＰＴＩＶＵＳ（登録商標）、ＢＩ）、リトナビル（ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ）、およびホスアンプレナビル（ＬＥＸＩＶＡ（登録商標）、ＧＳＫ／Ｖｅｒｔｅｘ）からなる群より選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；マラビロク（ＳＥＬＺＥＮＴＲＹ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、エンフビルチド（ＦＵＺＥＯＮ（登録商標）、Ｔｒｉｍｅｒｉｓ）、およびＢＭＳ−６６３０６８（ＢＭＳ）から選択されるＨＩＶ侵入阻害剤；ならびにベビリマット（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−９５５１７６（ＢＭＳ）、ＧＳＫ２８３８２３２（ＧＳＫ／ＶｉｉＶ）から選択されるＨＩＶ成熟阻害剤が含まれる。コビシスタットまたはリトナビルなどのブースト剤は、本明細書中に記載され���抗ウイルス剤の１つまたはより多くと併用される場合、用語「抗ウイルス剤」および「抗ウイルス薬」に含まれる。
【０１９１】
用語「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療有効量」とは、疾患を処置するために被験体に投与される場合に、この疾患のためにこのような処置を行うのに十分である化合物の量を含めた、所望の生物学的応答または医学的応答を惹起するのに有効となり得る量をいう。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置されるべき被験体の年齢、体重等に依存して変わる。有効量は、様々な量を含み得る。薬学的有効量は、他の薬剤と合わされると有効になる薬剤の量を含む。
【０１９２】
用語「組成物」、「薬学的組成物」、「製剤」、および「薬学的製剤」とは、薬学的有効量の薬学的に活性な薬剤および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物をいう。
【０１９３】
「薬学的に受容可能な賦形剤」には、ヒトまたは家庭用動物における使用について米国食品医薬局によって認可されている任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
用語「キット」および「薬学的キット」とは、１つまたはより多くの適切な容器、１つまたはより多くの薬学的組成物、およびそれらの使用のための指示を含む、市販のキットまたはパッケージをいう。このようなキットは、用語「パッケージ」または「薬学的パッケージ」によって言及することもできる。
【０１９５】
別段定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。化学基の最初または最後のダッシュは、親部分への結合点を便宜的に示すためのものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つまたはより多くのダッシュを伴うか、または伴わずに図示され得る。「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）などの接頭辞は、後続の基が、ｕ個〜ｖ個の炭素原子を有することを示し、ここでｕおよびｖは整数である。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、このアルキル基が、１個〜６個の炭素原子を有することを示す。
【０１９６】
「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素である。例えば、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜１０）アルキル）または１個〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜８）アルキル）または１個〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜６アルキル）または１個〜４個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜４）アルキル）を有することができる。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルである。例えば、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）または２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、および３−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルである。例えば、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキン）または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）または２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有することができる。アルキニル基の例として、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）をいう。
【０２００】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルの１個またはより多くの水素原子が、同じであっても異なっていてもよいハロ置換基によって独立に置き換えられている、本明細書で定義されるとおりのアルキルをいう。例えば、Ｃ１〜８ハロアルキルは、Ｃ１〜８アルキルの水素原子の１個またはより多くがハロ置換基によって置き換えられているＣ１〜８アルキルである。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルの炭素原子のうちの１個またはより多くが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｑによって置き換えられており、ここで各Ｒｑは、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、本明細書で定義されるとおりのアルキルをいう。例えば、Ｃ１〜８ヘテロアルキルとは、１個またはより多くの炭素原子が、同じであっても異なっていてもよいヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲｑ、ＯＨ、ＳＨまたはＮ（Ｒｑ）２）によって置き換えられている、１個〜８個の炭素のヘテロアルキルを企図する。ヘテロアルキルの例として、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、２−ヒドロキシエチルおよびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキルのヘテロ原子は、必要に応じて酸化またはアルキル化され得る。ヘテロ原子は、このヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはこの基がその分子の残部に結合する位置に位置することができる。例として、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨＣＨＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＮＯＣＨ３、−ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＳ（ＣＨ３）３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、全て炭素である単一の芳香環または全て炭素である複数の縮合した環系であって、これらの環のうち少なくとも１個が芳香族であるものをいう。例えば、特定の実施形態において、アリール基は、６個〜２０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有する。アリールには、フェニルラジカルが含まれる。またアリールには、少なくとも１つの環が芳香族であり、その他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９個〜２０個の炭素原子を有する複数の縮合した環系（例えば、２個、３個または４個の環を含む環系）が含まれる。このような複数の縮合した環系は、この複数の縮合した環系の任意の炭素環の位置で、１個またはより多く（例えば、１個、２個または３個）のオキソ基により必要に応じて置換される。この複数の縮合した環系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合結合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに接続され得る。また、ある特定の原子範囲のメンバーのアリール（例えば、６員〜１０員のアリール）が参照される場合、この原子範囲は、このアリールの全ての環原子についてのものであることを理解されたい。例えば、６員アリールには、フェニルが含まれ、１０員アリールには、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれ得る。アリール基の非限定的な例として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、炭素以外の少なくとも１つの原子をその環内に有する単一の芳香環をいい、ここでこの原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのこのような芳香環を有する複数の縮合した環系を含み、これらの複数の縮合した環系は、以下にさらに記載される。従って、「ヘテロアリール」は、約１個〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約１個〜４個のヘテロ原子の、単一の芳香環を含む。硫黄原子および窒素原子はまた、その環が芳香族である限り、酸化形態で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系として、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮合した環系（例えば、２個、３個または４個の環を含む環系）を含み、ここで先に定義したようなヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つまたはより多くの環と縮合して、複数の縮合した環系を形成する。従って、ヘテロアリール（単一の芳香環または複数の縮合した環系）は、約１個〜２０個の炭素原子および約１個〜６個のヘテロ原子を、そのヘテロアリール環内に有する。このような複数の縮合した環系は、その縮合環の炭素環部分または複素環部分で、１つまたはより多く（例えば、１個、２個、３個または４個）のオキソ基により必要に応じて置換され得る。複数の縮合した環系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合結合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに接続され得る。複数の縮合した環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続し得ると理解されたい。ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合した環系についての結合点は、このヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合した環系の、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む任意の適切な原子に存在し得ることを理解されたい。また、ある特定の原子範囲の員のヘテロアリール（例えば、５員〜１０員のヘテロアリール）が参照される場合、この原子範囲は、このヘテロアリールの全ての環原子についてのものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことを理解されたい。例えば、５員ヘテロアリールには、チアゾリルが含まれ、１０員ヘテロアリールには、キノリニルが含まれ得る。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル  ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オ���、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２０４】
用語「シクロアルキル」とは、３個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、例えば３個〜１２個の環原子、例えば３個〜１０個の環原子を有する、飽和または部分不飽和の、全てが炭素である単一の環をいう。用語「シクロアルキル」はまた、複数の縮合、飽和および部分不飽和の、全てが炭素である環系（例えば、２個、３個または４個の炭素環式環を含む環系）を含む。従って、シクロアルキルには、二環式炭素環（例えば、約６個〜１２個の環炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、および多環式炭素環（例えば、約２０個までの環炭素原子を有する三環式および四環式炭素環）などの多環式炭素環が含まれる。複数の縮合した環系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合結合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに接続され得る。単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【０２０５】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、その環内に少なくとも１つのヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子）を有する、飽和または部分不飽和の、非芳香族の単環または非芳香族の多環系をいう。別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は、５個〜約２０個の環原子、例えば３個〜１２個の環原子、例えば５個〜１０個の環原子を有する。従って、この用語には、約１個〜６個の環炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約１個〜３個の環ヘテロ原子をその環内に有する、飽和または部分不飽和の単一の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員環）が含まれる。複数の縮合した環系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合結合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに接続され得る。複素環には、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０６】
用語「オキソ」とは、本明細書中で使用される場合、＝Ｏをいう。
【０２０７】
本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性体の形態、多形、およびプロドラッグも提供される。「薬学的に受容可能」または「生理的に受容可能」とは、獣医学またはヒトの薬学的使用に適した薬学的組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料をいう。
【０２０８】
本明細書中に記載されるＴＬＲ８化合物は、薬学的に受容可能な塩として調製および／または製剤化され得る。薬学的に受容可能な塩とは、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する、化合物の遊離塩基形態の非毒性の塩である。これらの塩は、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基から誘導され得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、この化合物を無機酸または有機酸と接触させることによって、薬学的に受容可能な塩として調製され得る。薬学的に受容可能な塩の非限定的な例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に受容可能な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、２００６年に見出される。
【０２０９】
炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素原子が、ジュウテリウム原子すなわちＤによって置き換えられ得る、本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、異性体もしくはその混合物が提供され、ここでｎは、この分子内の水素原子の数である。当該分野で公知であるとおり、ジュウテリウム原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、哺乳動物に投与される場合、代謝に対する抵抗性を増大させることができ、従って本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、異性体もしくはその混合物の半減期を増大するのに有用となり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照のこと。このような化合物は、当該分野で周知である手段によって、例えば１個またはより多くの水素原子が、ジュウテリウムによって置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【０２１０】
本明細書中に開示される実施形態の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、１つまたはより多くの不斉中心を含有することができ、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じることができ、これらは、絶対立体化学の観点で、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る。本開示は、全てのこのような可能な異性体、ならびにこれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する分割が含まれる。本明細書中に記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、別段特定されない限り、この化合物は、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことが企図される。同様に、全ての互変異性体の形態が含まれることも企図される。
【０２１１】
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物をいう。本開示は、種々の立体異性体およびこれらの混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、エナンチオマーとは、それらの分子が互いに重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体をいう。
【０２１２】
「互変異性体」とは、ある分子の１個の原子から、同じ分子の別の原子へのプロトン移動をいう。本開示は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【０２１３】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される。本明細書中に記載される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物も提供される。
【０２１４】
「プロドラッグ」は、被験体に投与されるときに、例えば、このプロドラッグの代謝プロセスの際に、本明細書中に記載される化合物になる、任意の化合物を含む。
【０２１５】
当業者は、受容できるほど安定な薬学的組成物に製剤化され得る、薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、本明細書の式の化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることを認識されよう。このような安定性を有する式ＪまたはＩの化合物は、本発明の範囲内に含まれることが想定される。
【０２１６】
いかなる理論にも拘束されるものではないが、本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物は、アゴニストとしてＴＬＲ８レセプターを調節する。当業者によって理解されるとおり、ＴＬＲ８のモジュレーターは、他のｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ７）を、ある程度まで調節することができる。従って、特定の実施形態において、本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物は、ＴＬＲ７を、測定できる程度まで調節することもできる。特定の実施形態において、ＴＬＲ７よりも多い程度までＴＬＲ８を調節する化合物は、ＴＬＲ８の選択的モジュレーターとみなされる。
【０２１７】
本化合物の種々の一般的な群および下位の群に関する定義および置換基は、本明細書中に記載され、例示されている。当業者は、前述の定義および置換基のいかなる組合せも、使用不可能な種または化合物を生じるべきではないことを理解されたい。「使用不可能な種または化合物」とは、関連する科学的原理に反する化合物構造（例えば、５つ以上の共有結合に接続している炭素原子など）、または単離し、薬学的に受容可能な剤形に製剤化するには不安定すぎる化合物を意味する。
【０２１８】
薬学的製剤
本開示のＴＬＲ８調節性化合物は、通常の実施に従って選択される従来の賦形剤を用いて製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含有する。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合、一般に等張である。特定の実施形態において、例えば化合物が非経口投与されるべき場合、リポソーム製剤が使用され得る。全ての製剤は、必要に応じて、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載されているものなどの賦形剤を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が含まれる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。
【０２１９】
活性成分を単独で投与することが可能であるものの、それらの活性成分は、薬学的製剤として存在することが好ましい場合がある。獣医学およびヒトへの使用の両方のための本発明の製剤は、１つまたはより多くの受容可能な賦形剤、および必要に応じて他の治療成分と一緒に、少なくとも１つの活性成分を含む。
【０２２０】
製剤には、先の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には単位剤形で提示することができ、製剤学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。その技術および製剤は、一般に、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．）に見出される。このような方法は、活性成分を、１つまたはより多くの補助成分を構成する賦形剤と混ぜ合わせる工程を包含する。一般に、製剤は、活性成分を、液体賦形剤もしくは微細に分割した固体賦形剤、またはその両方と、均一に十分に混ぜ合わせ、次いで、必要に応じてその生成物を成型することによって調製される。
【０２２１】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの別個の単位として、散剤もしくは顆粒剤として、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁物として、または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして提示され得る。活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
【０２２２】
本発明による薬学的製剤は、本発明の１つまたはより多くの化合物を、１つまたはより多くの薬学的に受容可能な賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。この活性成分を含有する薬学的製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば、経口用途のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁物、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、シロップまたはエリキシルが、調製され得る。経口用途を意図される組成物は、薬学的組成物の製造についての分野に公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供する目的で、１つまたはより多くの剤（甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤が挙げられる）を含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に含有する錠剤は、認容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または公知の技術（マイクロカプセル化が挙げられる）によってコーティングされて、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって長期間にわたり持続された作用を提供してもよい。例えば、時間遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が、単独でか、あるいは蝋と一緒に、使用され得る。
【０２２３】
活性成分の有効用量は、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量で）使用されるか、または活性な疾患もしくは状態に対して使用されるか、送達方法、および薬学的製剤に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。有効用量は、約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、典型的に体重約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、より典型的には約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、さらにより典型的には約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日であると予測され得る。例えば、体重がおよそ７０ｋｇの成人に対する１日の候補用量は、約０．０５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１．０ｍｇ〜約１５０ｍｇの間の範囲であってよく、単回用量または複数回用量の形態をとり得る。
【０２２４】
さらに別の実施形態において、本願は、式ＪまたはＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を開示する。
【０２２５】
投与経路
本発明の１つまたはより多くの化合物（本明細書では活性成分とも呼ばれる）は、処置されるべき状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、経皮、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）等が含まれる。好ましい経路は、例えばそのレシピエントの状態によって変わり得ることを理解されよう。本発明のある特定の化合物の利点は、これらの化合物が経口で生体利用可能であり、経口投与され得ることである。
【０２２６】
併用治療
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物は、さらなる活性な治療成分または薬剤と併用される。
【０２２７】
１つの実施形態において、ＨＩＶウイルス感染を有する患者を処置するために、本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物の１つまたはより多くとさらなる活性剤との組み合わせを選択することができる。
【０２２８】
化合物の組み合わせは、典型的に、処置されるべき状態、成分の交差反応性、および組み合わせの薬学的特性に基づいて選択される。例えば、感染（例えば、ＨＩＶ）を処置する場合、本発明の組成物は、他の活性剤（本明細書中に記載されるものなど）と合わせられる。
【０２２９】
本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物またはその塩と合わせられ得る適切な活性剤または活性成分には、モトリモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３およびＶＴＸ−１４６３、ならびにこれらの混合物からなる群より選択されるＴＬＲ８アゴニストが含まれ得る。
【０２３０】
さらに、本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物は、ＡＩＤＳ、および／またはＡＩＤＳに罹患しているヒト被験体に存在する１つもしくはより多くの疾患の処置または予防のための他の治療剤と併用され得る。さらなる治療剤（複数可）は、本発明の１つまたはより多くの塩と共に製剤化され得る（例えば、錠剤に共に製剤化される）。
【０２３１】
ウイルス、寄生生物もしくは細菌感染もしくは関連状態の処置もしくは予防、または腫瘍もしくは関連状態の処置に有効な、このようなさらなる治療剤の例として、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）、２’−デオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロアデノシン（Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（炭素環式２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、５−フルオロチミジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロデオキシアデノシン、２−デオキシコホルマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロチン酸、メトトレキセート、トリアセチルウリジン、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−ベータ−アラビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロイミダゾ（４，５，１−ｊｋ）−（１，４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ＴＩＢＯ）、２’−ｎｏｒ−環式ＧＭＰ、６−メトキシプリンアラビノシド（ａｒａ−Ｍ）、６−メトキシプリンアラビノシド２’−Ｏ−吉草酸塩；シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）および２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）；非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＤＡＰ、（２Ｒ，５Ｒ）−９→テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルアデノシン、（２Ｒ，５Ｒ）−１→テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルチミン；リバビリン（アデニンアラビノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、３−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、アダマンチン、およびホスカルネット（ホスホノギ酸三ナトリウム）を含めた他の抗ウイルス薬；殺菌性フルオロキノロン（シプロフロキサシン、ペフロキサシン等）を含めた抗菌剤；アミノグリコシド殺菌性抗生物質（ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン等）；ベータラクタマーゼ阻害剤（セファロスポリン、ペニシリン等）；テトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペラゾン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンを含めた他の抗菌剤、ペンタミジン（１，５−ビス（４’−アミノフェノキシ）ペンタン）、９−デアザ−イノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン（ｑｕｉｎａｐｙｒａｍｉｎｅ）、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンホテリシンＢ、５−フルオロシトシン、クロトリマゾール、ヘキサデシルホスホコリンおよびニスタチンを含めた抗寄生生物薬または抗真菌剤；腎排泄阻害剤、例えばプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）；ヌクレオシド輸送阻害剤、例えばジピリダモール、ジラゼプおよびニトロベンジルチオイノシン、免疫モジュレーター、例えばＦＫ５０６、シクロスポリンＡ、チモシンα−１；ＴＮＦおよびＴＧＦ−βを含めたサイトカイン；ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γを含めたインターフェロン；種々のインターロイキンを含めたインターロイキン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦを含めたマクロファージ／顆粒球コロニー刺激因子、抗ＴＮＦ抗体、抗インターロイキン抗体、可溶性インターロイキンレセプター、タンパク質キナーゼＣ阻害剤等を含めたサイトカインアンタゴニストが挙げられる。
【０２３２】
本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物と合わせることができ、ＨＩＶに対して活性を有する、適切な活性治療剤または活性成分の例として、以下が挙げられる：
１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００；
２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、ＭＫ−１４３９；
３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジド、フォジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン；
４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデフォビル、ＣＭＸ−１５７、およびＴＡＦ；
５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＧＳＫ１２６５７４４（ＧＳＫ７４４、カボテグラビル）、エルビテグラビル、ＵＳ２０１４−０２２１３５６に開示されている化合物（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、例えば（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、ＵＳ２０１５−００１８２９８に開示されている化合物（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）およびＵＳ２０１５−００１８３５９に開示されている化合物（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、およびドルテグラビル；
６）それに限定されないが、ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、それぞれ参照によってその全体が本明細書に組み込まれる米国公開第２０１４／０２９６２２８号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、米国公開第２０１３／０２０３７４７号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、米国公開第２０１３／０２８１４３３号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１３／０２８１４３４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１４／００４５８１８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１３／０２０３７２７号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１３／０２１０８０１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、および米国公開第２０１５／００３８５４９号に開示されている化合物を含めた、ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリックなインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；
７）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ９；
８）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０；
９）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ；
１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
１１）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロク、ビクリビロク、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク；
１２）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インファージェン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファージェン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、リーフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックスアルファ（ｉｎｔｅｒｍａｘ  ａｌｐｈａ）、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファージェン＋アクティミューン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＩＦＮ−オメガとＤＵＲＯＳ、およびアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）；
１３）リバビリンアナログ、例えば、レベトール、コペガス、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ））；
１４）ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−７９００５２、ＧＳ−５８８５、ＧＳＫ６２３３６８０５、ＡＣＨ−２９２８  ＡＺＤ２８３６、ＡＺＤ７２９５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−８２４３９３、ＧＳ−５８８５、ＰＰＩ−１３０１、ＰＰＩ−４６１、Ａ−８３１およびＡ−６８９；
１５）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＩＤＸ−３７５、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＩＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、セトロブビル（ＡＮＡ５９８）、ソフォスブビル、およびＸＴＬ−２１２５；
１６）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５；
１７）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ；
１８）肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１；
１９）ＨＩＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体；
２０）ＨＩＶを処置するための他の薬物、例えば、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（アリニア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１；
２１）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２；
２２）ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２；
２３）他の抗ＨＩＶ薬剤、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、アンプリジェン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、サイトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ（ｉｐｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０。
【０２３３】
本明細書の方法において使用するためのさらなる薬剤には、アルギナーゼ−１、アデノシン脱アミノ酵素、アデノシンレセプター、ＩＬ−４、ＩＬ−６（例えば、シルツキシマブ／Ｓｙｌｖａｎｔ（商標））、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、Ｃ−Ｋｉｔ、幹細胞因子（ＳＣＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）、およびＣＤ３２ｂを標的とするモノクローナル抗体、およびそれらの小分子阻害剤が含まれる。
【０２３４】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６、Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ケトメリン酸（ｃｈａｅｔｏｍｅｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）Ａ、ＦＰＴ阻害剤Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、ＦＴａｓｅ阻害剤Ｉ（ＣＡＳ１４９７５９−９６−６）およびＩＩ（ＣＡＳ１５６７０７−４３−６）、ＦＴＩ−２７６トリフルオロ酢酸塩、ＦＴＩ−２７７トリフルオロ酢酸塩、ＦＴＩ−２１５３、ＧＧＴＩ−２９７、ギンゲロール、グリオトキシン、Ｌ−７４４，８３２二塩酸塩、マヌマイシンＡ、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）、α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ＢＺＡ−５Ｂ、マヌマイシンＡ、ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）−（９ｃｌ）、ＢＭＳ−２１４６６２、ＢＭＳ−３１６８１０、ジクロロベンゾプリム（２，４−ジアミノ−５−（４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル）−６−エチルピリミジン）、Ｂ−５８１、Ｂ−９５６（Ｎ−（８（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ）−イソプロピル−９−スルファニル−３（Ｚ），６（Ｅ）−ノナジエノイル）−Ｌ−メチオニン）、ＯＳＩ−７５４、ペリリルアルコール（１−シクロヘキセン−１−メタノール、４−（１−メチルエテニル）−、ＲＰＲ−１１４３３４、Ｓｃｈ−４８７５５、Ｓｃｈ−２２６３７４、（７，８−ジクロロ−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ，ｅ）（１，４）ジアゼピン−１１−イル）−ピリジン−３−イルメチルアミン、Ｊ−１０４１２６、Ｌ−６３９７４９、Ｌ−７３１７３４（ペンタンアミド、２−（（２−（（２−アミノ−３−メルカプトプロピル）アミノ）−３−メチルペンチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル）−、（３Ｓ−（３Ｒ＊（２Ｒ＊（２Ｒ＊（Ｓ＊），３Ｓ＊），３Ｒ＊）））−）、Ｌ−７４４８３２（ブタン酸、２−（（２−（（２−（（２−アミノ−３−メルカプトプロピル）アミノ）−３−メチルペンチル）オキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ）−４−（メチルスルホニル）−、１−メチルエチルエステル、（２Ｓ−（１（Ｒ＊（Ｒ＊）），２Ｒ＊（Ｓ＊），３Ｒ＊））−）、Ｌ−７４５６３１（１−ピペラジンプロパンチオール、β−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−、（βＲ，２Ｓ）−）、Ｎ−アセチル−Ｎ−ナフチルメチル−２（Ｓ）−（（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンタミン、（２アルファ）−２−ヒドロキシ−２４，２５−ジヒドロキシラノスタ−８−エン−３−オン、ＵＣＦ−１−Ｃ（２，４−デカジエンアミド、Ｎ−（５−ヒドロキシ−５−（７４（２−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）アミノ−オキソ−１，３，５−ヘプタトリエニル）−２−オキソ−７−オキサビシクロ（４．１．０）ヘプタ−３−エン−３−イル）−２，���，６−トリメチル−、（１Ｓ−（１アルファ，３（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ＊），５アルファ，５（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ），６アルファ））−）、ＵＣＦ−１１６−Ｂ、ＡＲＧＬＡＢＩＮ（３Ｈ−オキシレノ［８，８ａ］アズレノ［４，５−ｂ］フラン−８（４ａＨ）−オン、ならびに５，６，６ａ，７，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−メチレン−、（３ａＲ，４ａＳ，６ａＳ，９ａＳ，９ｂＲ）−）も有用である。
【０２３５】
２６Ｓプロテアソームの阻害剤、例えば、ラクタシスチン、ボルテゾミブ（ＰＳ−３４１）、リトナビル、ＭＧ−１３２（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）、ＭＧ−１１５（Ｚ−ＬＬ−Ｎｖａ−ＣＨＯ）、プロテアソーム阻害剤Ｉ（Ｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）、およびプロテアソーム阻害剤ＩＩ（Ｚ−ＬＬＦ−ＣＨＯ）も、本明細書の方法および組み合わせにおいて有用である。
【０２３６】
Ｅ３ユビキチンリガーゼの有用な阻害剤には、ｐｒｏＴＡＭＥ、ＲＩＴＡ（５，５’−（２，５−フランジイル）ビス−２−チオフェンメタノール）、ＨＬＩ３７３（５−［［３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］−３，１０−ジメチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン二塩酸塩）、Ｎｕｔｌｉｎ−３（（±）−４−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン）、ＳＭＥＲ３（９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−９−オン）、ＮＳＣ  ６６８１１（２−メチル−７−［フェニル（フェニルアミノ）メチル］−８−キノリノール）、ＴＡＭＥ  ＨＣｌ（Ｎ２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩）、Ｈｅｃｌｉｎ（Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−（５−エチル−２−フラニル）−２−プロペンアミド）、ＰＲＴ  ４１６５（２−（３−ピリジニルメチレン）−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン）、ＮＡＢ  ２（Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ＳＰ  １４１（６−メトキシ−１−（１−ナフタレニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール）、ＳＺＬ  Ｐ１−４１（３−（２−ベンゾチアゾリル）−６−エチル−７−ヒドロキシ−８−（１−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）、ＰＴＣ  ２０９（Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−チアゾールアミン）、ＳＫＰ  Ｃ１（２−［４−ブロモ−２−［［４−オキソ−３−（３−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン］メチル］フェノキシ］酢酸）、Ａ０１（［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１−ピペラジニル］［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メタノン）、Ａｐｃｉｎが含まれる。
【０２３７】
タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の有用なアゴニストには、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２、ＣＧＰ４１２５１、４’−Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン）、ルボキシスタウリン（ＬＹ３３３５３１ＨＣｌ、（９Ｓ）−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−６，７，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ，１８Ｈ−５，２１：１２，１７−ジメテノジベンゾ［ｅ，ｋ］ピロロ［３，４−ｈ］［１，４，１３］オキサジアザシクロヘキサデシン−１８，２０（１９Ｈ）−ジオン塩酸塩）、ソトラスタウリン（ＡＥＢ０７１）、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５ＨＣｌ）、ソトラスタウリン（ＡＥＢ０７１）、ＣＧＰ６０４７４、ケレリトリンクロリド（ＨＹ−１２０４８）、ファスジルＨＣｌ（ＨＹ−１０３４１）、Ｇｏ６９８３（ＨＹ−１３６８９）、およびゾレドロン酸（ＣＧＰ  ４２４４６）が含まれる。また、ホルボールエステル、例えばＰＭＡ、プロストラチン、および１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート（ＤＰＰ）、およびブリオスタチン−１を含めたブリオスタチン化合物を含めた非ホルボールエステル化合物、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）アナログ、例えばＤＡＧラクトン、例えばＨＫ６５４、ＨＫ４３４、ＨＫ６０２、およびＨＫ２０４を含めたＬＭＣ０３およびＬＭＣ０７、ＩＴＡ、インゲノール−３−ヘキサノエート（ＩｎｇＢ）、およびＩ−３−Ａを含めたインゲノール誘導体、ならびにインゴールジテルペン、例えば８−メトキシインゴール７，１２−ジアセテート３−フェニルアセテート、８−メトキシインゴール７，１２−ジアセテート３−フェニルアセテート（ＳＪ２３Ｂ）、（５ａＳ，７Ｓ，８ａＲ，Ｅ）−１，１，４，７，１０−ペンタメチル−２−（（（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エノイル）オキシ）−９−オキソ−１，１ａ，２，３，６，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−５ａ，８ａ−エポキシシクロペンタ［ａ］シクロプロパ［ｅ］［１０］アンヌレン−６，１０ａ−ジイルジアセテート、およびグニジマクリン（ｇｎｉｄｉｍａｃｒｉｎ）が含まれる。
【０２３８】
再び、例えば以下の一覧では、本発明の方法において本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物と合わせられ得る例示的なＨＩＶ抗ウイルス薬を、このような抗ウイルス薬の調製に関して参照によって組み込まれる、それらの対応する米国特許番号と共に開示する。
【０２３９】
例示的なＨＩＶ抗ウイルス薬および特許番号
本明細書の組み合わせおよび方法において有用なＨＩＶ抗ウイルス剤の例として、以下が挙げられる：Ｚｉａｇｅｎ（アバカビル硫酸塩、ＵＳ５，０３４，３９４）、Ｅｐｚｉｃｏｍ（アバカビル硫酸塩／ラミブジン、ＵＳ５，０３４，３９４）、Ｈｅｐｓｅｒａ（アデフォビルジピボキシル、ＵＳ４，７２４，２３３）、Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（アンプレナビル、ＵＳ５，６４６，１８０）、Ｒｅｙａｔａｚ（アタザナビル硫酸塩、ＵＳ５，８４９，９１１）、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（デラビルジンメシル酸塩、ＵＳ５，５６３，１４２）、Ｈｉｖｉｄ（ジデオキシシチジン、ザルシタビン、ＵＳ５，０２８，５９５）、Ｖｉｄｅｘ（ジデオキシイノシン、ジダノシン、ＵＳ４，８６１，７５９）、Ｓｕｓｔｉｖａ（エファビレンツ、ＵＳ５，５１９，０２１）、Ｅｍｔｒｉｖａ（エムトリシタビン、ＵＳ６，６４２，２４５）
【０２４０】
Ｌｅｘｉｖａ（ホスアンプレナビルカルシウム、ＵＳ６，４３６，９８９）、Ｖｉｒｕｄｉｎ、Ｔｒｉａｐｔｅｎ、Ｆｏｓｃａｖｉｒ（ホスカルネットナトリウム、ＵＳ６，４７６，００９）、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（インジナビル硫酸塩、ＵＳ５，４１３，９９９）、Ｅｐｉｖｉｒ（ラミブジン、ＵＳ５，０４７，４０７）、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（ラミブジン／ジドブジン、ＵＳ４，７２４，２３２）、Ａｌｕｖｉｒａｎ（ロピナビル）、Ｋａｌｅｔｒａ（ロピナビル／リトナビル、ＵＳ５，５４１，２０６）、Ｖｉｒａｃｅｐｔ（ネルフィナビルメシル酸塩、ＵＳ５，４８４，９２６）；Ｖｉｒａｍｕｎｅ（ネビラピン、ＵＳ５，３６６，９７２）、Ｎｏｒｖｉｒ（リトナビル、ＵＳ５，５４１，２０６）、Ｉｎｖｉｒａｓｅ、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（サキナビルメシル酸塩、ＵＳ５，１９６，４３８）、Ｚｅｒｉｔ（スタブジン、ＵＳ４，９７８，６５５）、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン、ＵＳ５，２１０，０８５）、Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、
【０２４１】
Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル１５０ｍｇ／コビシスタット１５０ｍｇ／エムトリシタビン２００ｍｇ／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）、Ａｐｔｉｖｕｓ（チプラナビル）、エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルアラフェナミド、リルピビリン／テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、リルピビリン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、
【０２４２】
Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（ジドブジン；アジドチミジン、米国特許第４，７２４，２３２号）、およびＥｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）（エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシル）。
【０２４３】
さらに別の実施形態において、本願は、本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１つのさらなる活性剤、および薬学的に受容可能な賦形剤と合わせて含む、薬学的組成物を開示している。さらに別の実施形態において、本願は、２つまたはより多くの治療剤を含む併用医薬品を単位剤形で提供する。従って、単位剤形中で、本発明の任意の化合物を、１つまたはより多くの他の活性剤と組み合わせることも可能である。
【０２４４】
併用治療は、同時のまたは逐次的なレジメンとして投与することができる。逐次的に投与される場合、この組み合わせは、２回またはより多くの投与で投与され得る。
【０２４５】
本発明の化合物と１つまたはより多くの他の活性剤との共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）とは、一般に、治療有効量の本発明の化合物と、１つまたはより多くの他の活性剤との両方が患者の体内に存在するように、本発明の化合物と１つまたはより多くの他の活性剤を、同時または逐次的に投与することをいう。
【０２４６】
共投与は、単位投薬量の１つまたはより多くの他の活性剤を投与する前または投与した後に、単位投薬量の本発明の化合物を投与することを含み、例えば、本発明の化合物は、１つまたはより多くの他の活性剤の投与の数秒、数分または数時間以内に投与される。例えば、単位用量の本発明の化合物が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に単位用量の１つまたはより多くの他の活性剤が投与され得る。あるいは、単位用量の１つまたはより多くの他の活性剤が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に単位用量の本発明の化合物が投与される。ある場合には、単位用量の本発明の化合物を最初に投与して、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の１つまたはより多くの他の活性剤を投与することが望ましい場合がある。他の場合には、単位用量の１つまたはより多くの他の活性剤を最初に投与して、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の本発明の化合物を投与することが望ましい場合がある。
【０２４７】
併用治療は、「相乗作用」および「相乗効果」を提供することができ、すなわちこの効果は、一緒に使用される活性成分が、化合物を別個に使用して得られる効果の総和よりも大きい場合に達成される。相乗効果は、活性成分が、（１）共に製剤化され、合わせられた製剤で同時に投与もしくは送達されるか、（２）別個の製剤として、交互にもしくは並行して送達される場合に、または（３）いくつかの他のレジメンによって得ることができる。交互治療で送達される場合、相乗効果は、化合物が逐次的に、例えば別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別個のシリンジでの異なる注射によって投与または送達される場合に得ることができる。一般に、交互治療中、有効な投薬量の各活性成分は、逐次的に、すなわち順次投与されるが、併用治療では、有効な投薬量の２つまたはより多くの活性成分が一緒に投与される。
【０２４８】
処置方法
本明細書中で使用される場合、「アゴニスト」とは、その結合パートナー、典型的にレセプターを刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、または当業者によって認識されるとおり、特定の結合パートナーの「アゴニスト」もしくは「アンタゴニスト」として認められる因子もしくは物質を実質的に類似の状況下で比較する文献の議論から明らかとなり得る。刺激は、このアゴニストまたは部分アゴニストと結合パートナーとの相互作用によって誘導される特定の効果または機能の増大に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得る。
【０２４９】
本明細書中で使用される場合、「アンタゴニスト」とは、その結合パートナー、典型的にレセプターを阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、または当業者によって認識されるとおり、特定の結合パートナーの「アゴニスト」もしくは「アンタゴニスト」として認められる因子もしくは物質を実質的に類似の状況下で比較する文献の議論から明らかとなり得る。阻害は、このアンタゴニストと結合パートナーとの相互作用によって誘導される特定の効果または機能の減少に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得る。
【０２５０】
本明細書中で使用される場合、「部分アゴニスト」または「部分アンタゴニスト」とは、それぞれ十分または完全には作用的（ａｇｏｎｉｓｔｉｃ）または拮抗的ではないその結合パートナーに対して、あるレベルの刺激または阻害をそれぞれ提供する物質である。刺激、および従って阻害は、アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アゴニストとして定義されるべき任意の物質または物質のカテゴリーについて固有に定義されることを認識されよう。
【０２５１】
本明細書中で使用される場合、「内因性活性」または「効力」は、結合パートナー複合体の生物学的有効性のある尺度に関する。レセプターの薬理学に関して、内因性活性または効力が定義されるべき状況は、結合パートナー（例えば、レセプター／リガンド）複合体の状況、および特異的な生物学的結果に関連する活性の考察に依存する。例えば、いくつかの状況において、内因性活性は、関与する特定の第二のメッセンジャー系に依存して変わり得る。このように状況的に特異的な評価が関連する箇所、および本発明の文脈にどのように関連し得るかについては、当業者に明らかとなろう。
【０２５２】
本明細書中で使用される場合、レセプターの調節には、レセプターのアゴニズム、部分アゴニズム、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、または逆アゴニズムが含まれる。ＴＬＲ８調節性化合物は、ＴＬＲ８調節性薬剤、ＴＬＲ８モジュレーター、ＴＬＲ８活性を調節する化合物等と呼ぶこともできる。
【０２５３】
当業者に理解されるとおり、ＨＩＶなどのウイルス感染を処置する場合、このような処置は、様々な方式で特徴付け、様々なエンドポイントによって測定することができる。本発明の範囲は、このような全ての特徴付けを包含することを企図する。
【０２５４】
１つの実施形態において、この方法は、ヒトにおけるウイルス感染の複数のエピトープに対して免疫応答を調節するために使用され得る。ウイルス感染に対する免疫応答の誘導は、免疫応答が起こったか否かを決定するために、当業者によって公知である任意の技術を使用して評価され得る。本発明のために免疫応答を検出するのに適した方法としては、とりわけ、被験体の血清中のウイルス量または抗原の減少を検出すること、およびＩＦＮ−ガンマ分泌抗原特異的Ｔ細胞を検出することが挙げられる。さらなる方法には、免疫細胞サブセット、例えばＣＤ４、ＣＤ８、ＮＫ、単球、および／もしくはｍＤＣの活性化、全般的なもしくは細胞特異的表面活性化マーカー、サイトカインの産生のモニタリング、またはこのような抗原に特異的および非特異的な細胞死滅活性の機能的アッセイが含まれる。１つの実施形態において、ＩＦＮ−ガンマ分泌抗原特異的Ｔ細胞の検出は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイまたはＦＡＣＳ分析を使用して達成される。
【０２５５】
本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物は、任意の有用な経路および手段によって、例えば経口または非経口（例えば、静脈内）投与によって投与することができる。本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物の治療有効量は、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、または例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、または例えば、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または例えば、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ／日、または例えば、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である。
【０２５６】
本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物の投与頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば１日１回または１日２回またはそれより多い回数であり得る。本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物の投与は、ＨＩＶ感染を処置するために必要な限り長期間にわたって継続される。例えば、本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物は、２０日間〜１８０日間の期間、または例えば２０日間〜９０日間の期間、または例えば３０日間〜６０日間の期間にわたって、ＨＩＶに感染したヒトに投与され得る。
【０２５７】
投与は断続的であってよく、患者は、１日またはより多くの日数の期間中、１日用量の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物を投与され、その後、数日間またはより多くの日数の期間中は、患者は、１日用量の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物を投与されない。例えば、患者は、１用量の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物を、２日ごと、または週３回、週１回（７日ごと）、隔週１回（１４日ごと）、月１回、または隔月１回、投与され得る。再び、例えば患者は、１用量の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物を、１〜１４日間の期間にわたって毎日投与され、その後７〜３０日間の期間中は、患者は、１用量の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物を投与されず、その後の期間中（例えば、１〜１４日間）、患者は、再び１日用量の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物を投与される。他の例では、別個の実施形態において、患者は、初回の単回用量の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物を投与され、その後、２日ごと、または週３回、週１回（７日ごと）、隔週１回（１４日ごと）、月１回、または隔月１回、逐次的な用量が投与され得る。本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物を投与することと、その後の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物を投与しないこととを交互にした期間は、この患者を処置するために臨床的に必要とされる限り繰り返され得る。
【０２５８】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）および実施例１〜４８の、ＴＬＲ８調節性化合物のそれぞれは、２０１５年３月４日出願の米国仮特許出願第６２／１２８，３９７号、および２０１５年１１月３日出願の第６２／２５０，４０３号、２０１６年３月２日出願の米国特許出願第１５／０５９，０７０号、および２０１６年３月２日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２０４９９号に開示されており、それらに記載されている方法に従って、または当業者に公知の他の方法によって調製され得る。
【０２５９】
参照のために、スキーム１では、式（Ｉ）および（Ｊ）の化合物の代表的な合成を示す。この方法は、多種多様な官能基と適合性がある。
【化１０３】
2018527366.tif 000104
【０２６０】
スキーム１において、式Ａ１の化合物（ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義されるとおりであるか、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ３の適切に保護された誘導体である）は、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下での室温における求核性（ｎｕｃｌｅｐｈｉｌｉｃ）アミンとの反応によって、対応する４−アミノ，２−クロロ複素環に転換される。次いで、式Ａ２の化合物を、２，４−ジメトキシベンジルアミンで高温において処理すると、式Ａ３の２，４−ジアミノピリミジンが得られる。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、ＣｌまたはＢｒなどの多様化可能な化学基である場合、シアノ化、求核芳香族置換、および鈴木カップリングなどの金属触媒クロスカップリング反応を含めた種々の方法によってＲ１、Ｒ２、およびＲ３のさらなる置換えを行うと、式Ａ４の生成物が得られる。適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）による処理によって、式（Ｉ）または（Ｊ）の特定の化合物が得られる。
【０２６１】
スキーム２は、式（Ｉ）または（Ｊ）の特定の化合物を調製するために使用される一般経路を記載する。
【化１０４】
2018527366.tif 000105
【０２６２】
式Ａ１の２，４−ジクロロピリド−ピリミジン（ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で定義されるとおりであるか、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ３の適切に保護された誘導体である）は、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下での室温におけるアミノ酸エステル（例えば、Ｌ−ノルバリンメチルエステル）との反応によって、対応する４−アミノ，２−クロロ複素環に転換されると、式Ｂ１の化合物（ここでＧは、アミノ酸の側鎖である）が得られる。次いで、式Ｂ１の化合物は、マイクロ波反応器内で適切な温度（例えば、約１３５℃）において２，４−ジメトキシベンジルアミンで処理すると、式Ｂ２の２，４−ジアミノピリミジンが得られる。適切な塩基（例えば、水性ＫＯＨ／ＴＨＦ）を用いた処理によってこのエステル基を加水分解すると、式Ｂ３の生成物（ここでＺはヒドロキシルである）が得られる。得られたカルボン酸のさらなる反応によって、種々のアミンとのＨＡＴＵ促進アミド形成を介してＺが修飾される。次いで、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で保護基を室温において除去すると、式（Ｊ）または（Ｉ）の特定の化合物が得られる。
【０２６３】
特定の例において、上記プロセスは、本開示の化合物の塩を形成する工程をさらに包含する。実施形態は、本明細書中に記載される他のプロセス、および本明細書中に記載されるプロセスのうちのいずれかによって調製される生成物に関する。
【実施例】
【０２６４】
他に記載される場合を除いて、本実施形態の方法および技術は一般に、当該分野において周知である従来の方法に従って、そして本明細書全体で引用および議論される種々の一般的な参考文献およびより特定の参考文献に記載されるように、行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００９；Ｓｍｉｔｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０１３を参照のこと。
【表７−１】
2018527366.tif 000106
【表７−２】
2018527366.tif 000107
【表７−３】
2018527366.tif 000108
【表７−４】
2018527366.tif 000109
【表７−５】
2018527366.tif 000110
【表７−６】
2018527366.tif 000111
【表７−７】
2018527366.tif 000112
【表７−８】
2018527366.tif 000113
【表７−９】
2018527366.tif 000114
【表７−１０】
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【表７−１１】
2018527366.tif 000116
【表７−１２】
2018527366.tif 000117
【表７−１３】
2018527366.tif 000118
【表７−１４】
2018527366.tif 000119
【表７−１５】
2018527366.tif 000120
【０２６５】
（実施例１１９）
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール
【化１０５】
2018527366.tif 000121
【０２６６】
実施例１１９の化合物は、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１２／１５６４９８号の方法を使用して調製することができる。
（実施例１２０）
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド
【化１０６】
2018527366.tif 000122
【０２６７】
実施例１２０の化合物は、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号の方法を使用して調製することができる。
【０２６８】
薬学的有効量の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、および約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの個々の用量を含み、これらは、毎日、１回用量でまたは分割用量で、例えば月１回、２週間に１回、週（７日で）１回、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回送達され得る。特定の実施形態において、個々の用量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ  ７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１５０ｍｇである。本明細書の処置方法、薬学的組み合わせ、および薬学的組成物または製剤のそれぞれは、薬学的有効量の本明細書の式および具体例のそれぞれの化合物を含めたＴＬＲ８調節性化合物が、それぞれ別個の実施形態において前述の文章に列挙した個々の用量範囲の１つを含む、さらなる実施形態を構成する。本明細書の処置方法、薬学的組み合わせ、および薬学的組成物または製剤のそれぞれは、薬学的有効量の本明細書の式および具体例のそれぞれの化合物を含めたＴＬＲ８調節性化合物が、それぞれ別個の実施形態において前述の文章に列挙した個々の用量の１つを含む、さらなる実施形態を構成する。
【０２６９】
薬学的組成物
１つの実施形態において、本願は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の群より選択される化合物、および実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれを含めた、本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤、非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｇｐ１２０／４１阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ＨＩＶ  Ｖｉｆ阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤、ならびに薬学的に受容可能な賦形剤と合わせて含む薬学的組成物を開示する。その例として、ヌクレオシド温存性およびヌクレオチド温存性の組み合わせが挙げられる。
【０２７０】
別の実施形態において、本願は、薬学的有効量の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ  １８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＭＫ−１４３９）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビンＡＶＸ７５４、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）、）、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ＣＭＸ−１５７、アデフォビルジピボキシル、ＧＳ−９１３１、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，���，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ドルテグラビル、エルビテグラビル、ＧＳＫ１２６５７４４、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ  ０１１、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢＭＳ−６２６５２９、ＢＭＳ−６６３０６８、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、イムニチン、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、アプラビロク、ビクリビロク、およびマラビロク、セニクリビロック（ＴＢＲ−６５２）、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、タキソール、タキソテール、クラリスロマイシン、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１  ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６  ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５  ＢＳ、ＢＭＳ  １８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリンアミド）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ  ５７８１３およびＵ−１０３０１７からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤、ならびに薬学的に受容可能な賦形剤と合わせて含む薬学的組成物を提供する。
【０２７１】
さらに別の実施形態において、本発明は、薬学的有効量の本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれよりも多いさらなる治療剤と合わせて含む薬学的組成物を提供する。例えば、本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれよりも多いさらなる治療剤と合わせられる。２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれよりも多いさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってよく、または異なるクラスの治療剤から選択され得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれよりも多いさらなる治療剤と合わせられる。さらにより特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、実施例１〜５０の化合物の群から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれよりも多いさらなる治療剤と合わせて含む。例えば、このような組み合わせは、実施例１〜５０の化合物の群から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、アバカビル、アバカビル硫酸塩、ＧＳ−９１３１、エムトリシタビン、ラミブジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）、エルビテグラビル、エファビレンツ、アタザナビル、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、ダルナビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＧＳＫ７７４、コビシスタット、リトナビル、およびリルピビリン（またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル）からなる群より選択される２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれよりも多いさらなる治療剤と合わせて含み得る。
【０２７２】
本明細書の組み合わせおよび組成物には、薬学的有効量のＴＤＦおよびエムトリシタビン、および第三のＨＩＶ治療剤を含むもの、同様に、ＴＡＦおよびエムトリシタビン、および第三のＨＩＶ治療剤を含むものが含まれる。これらの組み合わせと共に使用され得るＨＩＶ治療剤の例として、本明細書中に列挙されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、非触媒部位インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）、カプシド阻害剤等が挙げられる。
【０２７３】
ａ）薬学的に受容可能な賦形剤と合わせて薬学的組成物を調製することができるか、またはｂ）本明細書中に記載される方法のそれぞれにおいて併用され得る三成分の組み合わせの特定の実施形態は、例えば、薬学的有効量の以下の組み合わせに列挙されている化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０２７４】
本明細書中に記載される方法で使用される薬学的組成物およびレジメンにおいて合わせられ得る抗ウイルス剤の例として、ＴＤＦ、ＴＡＦ、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、エファビレンツ（ＥＦＶ）、リルピビリン（ＲＰＶ）、エトラビリン（ＥＴＶ）、アタザナビル（ＡＴＶ）、アタザナビル＋リトナビル（ＡＴＶ／ｒ）、アタザナビル＋コビシスタット（ＡＴＶ／ＣＯＢＩ）、ダルナビル（ＤＲＶ）、ダルナビル＋リトナビル（ＤＲＶ／ｒ）、ダルナビル＋コビシスタット（ＤＲＶ／ＣＯＢＩ）、ロピナビル（ＬＰＶ）、ロピナビル＋リトナビル（ＬＰＶ／ｒ）、ロピナビル＋コビシスタット（ＬＰＶ／ＣＯＢＩ）、ドルテグラビル（ＤＴＧ）、ラルテグラビル（ＲＡＬ）、エルビテグラビル（ＥＶＧ）、エルビテグラビル＋リトナビル（ＥＶＧ／ｒ）、エルビテグラビル＋コビシスタット（ＥＶＧ／ＣＯＢＩ）、およびマラビロクが挙げられる。従って、別個の組み合わせが提供され、そのそれぞれは、薬学的有効量の本明細書の式および具体例のそれぞれの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含めたＴＬＲ８モジュレーターを、ＴＤＦ／ＴＡＦ、ＴＤＦ／ＦＴＣ、ＴＤＦ／３ＴＣ、ＴＤＦ／ＡＢＣ、ＴＤＦ／ＡＺＴ、ＴＤＦ／ＥＦＶ、ＴＤＦ／ＲＰＶ、ＴＤＦ／ＥＴＶ、ＴＤＦ／ＡＴＶ、ＴＤＦＡＴＶ／ｒ、ＴＤＦ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＴＤＦ／ＤＲＶ、ＴＤＦ／ＤＲＶ／ｒ、ＴＤＦ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＴＤＦ／ＬＰＶ、ＴＤＦ／ＬＰＶ／ｒ、ＴＤＦ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＴＤＦ／ＤＴＧ、ＴＤＦ／ＲＡＬ、ＴＤＦ／ＥＶＧ、ＴＤＦ／ＥＶＧ／ｒ、ＴＤＦ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＴＤＦ／マラビロク、ＴＡＦ／ＦＴＣ、ＴＡＦ／３ＴＣ、ＴＡＦ／ＡＢＣ、ＴＡＦ／ＡＺＴ、ＴＡＦ／ＥＦＶ、ＴＡＦ／ＲＰＶ、ＴＡＦ／ＥＴＶ、ＴＡＦ／ＡＴＶ、ＴＡＦ／ＡＴＶ／ｒ、ＴＡＦ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＴＡＦ／ＤＲＶ、ＴＡＦ／ＤＲＶ／ｒ、ＴＡＦ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＴＡＦ／ＬＰＶ、ＴＡＦ／ＬＰＶ／ｒ、ＴＡＦ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＴＡＦ／ＤＴＧ、ＴＡＦ／ＲＡＬ、ＴＡＦ／ＥＶＧ、ＴＡＦ／ＥＶＧ／ｒ、ＴＡＦ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＴＡＦ／マラビロク、ＦＴＣ／３ＴＣ、ＦＴＣ／ＡＢＣ、ＦＴＣ／ＡＺＴ、ＦＴＣ／ＥＦＶ、ＦＴＣ／ＲＰＶ、ＦＴＣ／ＥＴＶ、ＦＴＣ／ＡＴＶ、ＦＴＣ／ＡＴＶ／ｒ、ＦＴＣ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＦＴＣ／ＤＲＶ、ＦＴＣ／ＤＲＶ／ｒ、ＦＴＣ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＦＴＣ／ＬＰＶ、ＦＴＣ／ＬＰＶ／ｒ、ＦＴＣ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＦＴＣ／ＤＴＧ、ＦＴＣ／ＲＡＬ、ＦＴＣ／ＥＶＧ、ＦＴＣ／ＥＶＧ／ｒ、ＦＴＣ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＦＴＣ／マラビロク、３ＴＣ／ＡＢＣ、３ＴＣ／ＡＺＴ、３ＴＣ／ＥＦＶ、３ＴＣ／ＲＰＶ、３ＴＣ／ＥＴＶ、３ＴＣ／ＡＴＶ、３ＴＣ／ＡＴＶ／ｒ、３ＴＣ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、３ＴＣ／ＤＲＶ、３ＴＣ／ＤＲＶ／ｒ、３ＴＣ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、３ＴＣ／ＬＰＶ、３ＴＣ／ＬＰＶ／ｒ、３ＴＣ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、３ＴＣ／ＤＴＧ、３ＴＣ／ＲＡＬ、３ＴＣ／ＥＶＧ、３ＴＣ／ＥＶＧ／ｒ、３ＴＣ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、３ＴＣ／マラビロク、ＡＢＣ／ＡＺＴ、ＡＢＣ／ＥＦＶ、ＡＢＣ／ＲＰＶ、ＡＢＣ／ＥＴＶ、ＡＢＣ／ＡＴＶ、ＡＢＣ／ＡＴＶ／ｒ、ＡＢＣ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＡＢＣ／ＤＲＶ、ＡＢＣ／ＤＲＶ／ｒ、ＡＢＣ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＡＢＣ／ＬＰＶ、ＡＢＣ／ＬＰＶ／ｒ、ＡＢＣ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＡＢＣ／ＤＴＧ、ＡＢＣ／ＲＡＬ、ＡＢＣ／ＥＶＧ、ＡＢＣ／ＥＶＧ／ｒ、ＡＢＣ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＡＢＣ／マラビロク、ＡＺＴ／ＥＦＶ、ＡＺＴ／ＲＰＶ、ＡＺＴ／ＥＴＶ、ＡＺＴ／ＡＴＶ、ＡＺＴ／ＡＴＶ／ｒ、ＡＺＴ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＡＺＴ／ＤＲＶ、ＡＺＴ／ＤＲＶ／ｒ、ＡＺＴ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＡＺＴ／ＬＰＶ、ＡＺＴ／ＬＰＶ／ｒ、ＡＺＴ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＡＺＴ／ＤＴＧ、ＡＺＴ／ＲＡＬ、ＡＺＴ／ＥＶＧ、ＡＺＴ／ＥＶＧ／ｒ、ＡＺＴ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＡＺＴ／マラビロク、ＥＦＶ／ＲＰＶ、ＥＦＶ／ＥＴＶ、ＥＦＶ／ＡＴＶ、ＥＦＶ／ＡＴＶ／ｒ、ＥＦＶ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＥＦＶ／ＤＲＶ、ＥＦＶ／ＤＲＶ／ｒ、ＥＦＶ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＥＦＶ／ＬＰＶ、ＥＦＶ／ＬＰＶ／ｒ、ＥＦＶ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＥＦＶ／ＤＴＧ、ＥＦＶ／ＲＡＬ、ＥＦＶ／ＥＶＧ、ＥＦＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＥＦＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＥＦＶ／マラビロク、ＲＰＶ／ＥＴＶ、ＲＰＶ／ＡＴＶ、ＲＰＶ／ＡＴＶ／ｒ、ＲＰＶ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＲＰＶ／ＤＲＶ、ＲＰＶ／ＤＲＶ／ｒ、ＲＰＶ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＲＰＶ／ＬＰＶ、ＲＰＶ／ＬＰＶ／ｒ、ＲＰＶ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＲＰＶ／ＤＴＧ、ＲＰＶ／ＲＡＬ、ＲＰＶ／ＥＶＧ、ＲＰＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＲＰＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＲＰＶ／マラビロク、ＥＴＶ／ＡＴＶ、ＥＴＶ／ＡＴＶ／ｒ、ＥＴＶ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＥＴＶ／ＤＲＶ、ＥＴＶ／ＤＲＶ／ｒ、ＥＴＶ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＥＴＶ／ＬＰＶ、ＥＴＶ／ＬＰＶ／ｒ、ＥＴＶ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＥＴＶ／ＤＴＧ、ＥＴＶ／ＲＡＬ、ＥＴＶ／ＥＶＧ、ＥＴＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＥＴＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＥＴＶ／マラビロク、ＡＴＶ／ｒ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ＤＲＶ、ＡＴＶ／ＤＲＶ／ｒ、ＡＴＶ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ＬＰＶ、ＡＴＶ／ＬＰＶ／ｒ、ＡＴＶ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ＤＴＧ、ＡＴＶ／ＲＡＬ、ＡＴＶ／ＥＶＧ、ＡＴＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＡＴＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／マラビロク、ＡＴＶ／ｒ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ｒＤＲＶ、ＡＴＶ／ｒＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ｒ／ＬＰＶ、ＡＴＶ／ｒ／ＬＰＶ、ＡＴＶ／ｒ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ｒ／ＤＴＧ、ＡＴＶ／ｒ／ＲＡＬ、ＡＴＶ／ｒ／ＥＶＧ、ＡＴＶ／ｒ／ＥＶＧ、ＡＴＶ／ｒ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ｒ／マラビロク、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＤＲＶ、ＡＴＶ／ＣＯＢ／ＩＤＲＶ／ｒ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＤＲＶ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＬＰＶ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＬＰＶ／ｒ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＤＴＧ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＲＡＬ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ／ｒ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／マラビロク、ＤＲＶ／ｒ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ＬＰＶ、ＤＲＶ／ＬＰＶ／ｒ、ＤＲＶ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ＤＴＧ、ＤＲＶ／ＲＡＬ、ＤＲＶ／ＥＶＧ、ＤＲＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＤＲＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／マラビロク、ＤＲＶ／ｒ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ｒ／ＬＰＶ、ＤＲＶ／ｒ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ｒ／ＤＴＧ、ＤＲＶ／ｒ／ＲＡＬ、ＤＲＶ／ｒ／ＥＶＧ、ＤＲＶ／ｒ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ｒマラビロク、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＬＰＶ、ＤＲＶ／ＣＯＢ／ＩＬＰＶ／ｒ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＤＴＧ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＲＡＬ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ／ｒ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／マラビロク、ＬＰＶ／ｒ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＬＰＶ／ＤＴＧ、ＬＰＶ／ＲＡＬ、ＬＰＶ／ＥＶＧ、ＬＰＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＬＰＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＬＰＶ／マラビロク、ＬＰＶ／ｒ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＬＰＶ／ｒ／ＤＴＧ、ＬＰＶ／ｒ／ＲＡＬ、ＬＰＶ／ｒ／ＥＶＧ、ＬＰＶ／ｒ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＬＰＶ／ｒ／マラビロク、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／ＤＴＧ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／ＲＡＬ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ／ｒ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／マラビロク、ＤＴＧ／ＲＡＬ、ＤＴＧ／ＥＶＧ、ＤＴＧ／ＥＶＧ／ｒ、ＤＴＧ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＤＴＧ／マラビロク、ＤＴＧ／ＡＢＣ／３ＴＣ、ＲＡＬ／ＥＶＧ、ＲＡＬ／ＥＶＧ／ｒ、ＲＡＬ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＲＡＬ／マラビロク、ＥＶＧ／ｒ、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、およびＥＶＧ／マラビロクの別個の抗ウイルス性の組み合わせで、薬学的有効量の各薬剤と合わせて含む。また、別個の薬学的組成物が提供され、その別個の組成物は、それぞれ、薬学的に受容可能な賦形剤、別個の実施形態において薬学的有効量の本明細書の式および具体例のそれぞれの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含めたＴＬＲ８モジュレーター、ならびに薬学的有効量の各薬剤を、前述の文章に列挙されている別個の抗ウイルス性の組み合わせとして含む。個々の抗ウイルス性の組み合わせと個々のＴＬＲ８モジュレーターの組み合わせは、薬学的に受容可能な賦形剤と共に、別個の薬学的組成物を構成すると理解される。
【０２７５】
ａ）薬学的に受容可能な賦形剤と合わせて薬学的組成物を調製することができるか、またはｂ）本明細書中に記載される方法のそれぞれにおいて併用され得る組み合わせの特定の実施形態は、以下の別個の例を含み、ここで「ＴＬＲ８」とは、本明細書中に記載される化合物のそれぞれを含めたＴＬＲ８調節性化合物をいう。各組み合わせに含まれる具体例は、「ＴＬＲ８」が式（Ｉ）の化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせに含まれる具体例は、「ＴＬＲ８」が実施例１〜５０の化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせに含まれる別の具体例は、「ＴＬＲ８」が実施例１〜４８の化合物を表す組み合わせを含む。各場合において、化合物への言及は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含むと理解される。
【０２７６】
組み合わせには、ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エムトリシタビン；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エムトリシタビン；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エルビテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エルビテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エルビテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エルビテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エファビレンツ；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エファビレンツ；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／アタザナビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／アタザナビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／ダルナビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／ダルナビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／リルピビリン；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／リルピビリン；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エルビテグラビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エファビレンツ；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／アタザナビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／ダルナビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／リルピビリン；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／エファビレンツ；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／アタザナビル；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／ラルテグラビル；
ＴＬＲ８／エルビテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／エファビレンツ／アタザナビル；ＴＬＲ８／エファビレンツ／ダルナビル；
ＴＬＲ８／エファビレンツ／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／エファビレンツ／リルピビリン；ＴＬＲ８／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／アタザナビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／ラルテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／ダルナビル／リトナビル；ＴＬＲ８／ＧＳＫ１２６５７４４／リルピビリン；およびＴＬＲ８／アバカビル／ラミブジン
が含まれる。
【０２７７】
ａ）薬学的に受容可能な賦形剤と合わせて薬学的組成物を調製することができるか、またはｂ）本明細書中に記載される方法のそれぞれにおいて併用され得る四成分の組み合わせの特定の実施形態は、例えば以下を含む：
ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エムトリシタビン／ドルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エムトリシタビン／ドルテグラビル；
ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エムトリシタビン／（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド；
ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エムトリシタビン／２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エムトリシタビン／エルビテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エムトリシタビン／エルビテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エムトリシタビン／アタザナビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エムトリシタビン／アタザナビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エムトリシタビン／ダルナビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エムトリシタビン／ダルナビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エムトリシタビン／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エムトリシタビン／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エムトリシタビン／リルピビリン；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エムトリシタビン／リルピビリン；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エルビテグラビル／エファビレンツ；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エルビテグラビル／エファビレンツ；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エルビテグラビル／アタザナビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エルビテグラビル／アタザナビル；
ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エルビテグラビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エルビテグラビル／ダルナビル；
ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エルビテグラビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エルビテグラビル／ラルテグラビル；
ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エルビテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エルビテグラビル／リルピビリン；
ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エファビレンツ／アタザナビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エファビレンツ／アタザナビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エファビレンツ／ダルナビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エファビレンツ／ダルナビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エファビレンツ／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エファビレンツ／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エファビレンツ／リルピビリン；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／エファビレンツ／リルピビリン；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／アタザナビル／ラルテグラビル；
ＴＬＲ８／ＴＤＦ／アタザナビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／アタザナビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／ＴＤＦ／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／ＴＡＦ／ダルナビル／リルピビリン；
ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エルビテグラビル／エファビレンツ；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エルビテグラビル／アタザナビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エルビテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エファビレンツ／アタザナビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エファビレンツ／ダルナビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エファビレンツ／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／エファビレンツ／リルピビリン；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／アタザナビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８Ｉ／エムトリシタビン／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／エムトリシタビン／ラルテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／エファビレンツ／アタザナビル；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／エファビレンツ／ダルナビル；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／エファビレンツ／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／エファビレンツ／リルピビリン；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／エルビテグラビル／ラルテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／エファビレンツ／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／エファビレンツ／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／エファビレンツ／アタザナビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／エファビレンツ／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／エファビレンツ／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／エファビレンツ／ラルテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／アタザナビル／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／アタザナビル／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／ダルナビル／ラルテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ８／ドルテグラビル／アバカビル／ラミブジン；ＴＬＲ８／（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド／アバカビル／ラミブジン；ＴＬＲ８／ラルテグラビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／ラルテグラビル／リトナビル／ダルナビル；ＴＬＲ８／ラルテグラビル／コビシスタット／ダルナビル；ＴＬＲ８／ラルテグラビル／アタザナビル；
ＴＬＲ８／ラルテグラビル／アタザナビル／マラビロク；ＴＬＲ８／ラルテグラビル／マラビロク／エトラビリン；
ＴＬＲ８／ラルテグラビル／マラビロク／リルピビリン；ＴＬＲ８／マラビロク／ダルナビル／リトナビル；ＴＬＲ８／マラビロク／ダルナビル／コビシスタット；ＴＬＲ８／ラルテグラビル／ダルナビル／リトナビル／マラビロク；
ＴＬＲ８／ラルテグラビル／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク；ＴＬＲ８／ラルテグラビル／ダルナビル／リトナビル／エトラビリン；
ＴＬＲ８／ラルテグラビル／ダルナビル／コビシスタット／エトラビリン；ＴＬＲ８／アタザナビル／リトナビル／エファビレンツ；
ＴＬＲ８／アタザナビル／コビシスタット／エファビレンツ；ＴＬＲ８／ラルテグラビル／エトラビリン；ＴＬＲ８／リトナビル／ロピナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ８／コビシスタット／ロピナビル／ラルテグラビル；
ＴＬＲ８／リトナビル／ダルナビル／エトラビリン；ＴＬＲ８／コビシスタット／ダルナビル／エトラビリン；
ＴＬＲ８／リトナビル／ロピナビル；およびＴＬＲ８／リトナビル／ロピナビル／マラビロク。
【０２７８】
さらなる特定の実施形態は、ａ）薬学的有効量の本明細書の式および具体例のそれぞれの化合物を含めたＴＬＲ８調節性化合物、ｂ）薬学的に受容可能な賦形剤、ならびにｃ）５つまたはそれよりも多い抗ウイルス剤の組み合わせの組み合わせを含む。これらの組み合わせは、薬学的組成物を調製するために使用することができ、かつ／または本明細書中に記載される方法のそれぞれにおいて併用され得る。このような組み合わせは、例えばＴＬＲ８調節性化合物が、それぞれ式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれである、各組み合わせにおける個々の実施形態を含めた、本明細書の式および具体例のそれぞれの化合物を含む薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、ならびに以下の個々の各群の抗ウイルス剤を含む：
ＴＤＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／リトナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／リトナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／コビシスタット／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／コビシスタット／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／リトナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／リトナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／コビシスタット／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／コビシスタット／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／リトナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／リトナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／リトナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／リトナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ／リトナビル／ロピナビル／マラビロク；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ／リトナビル／ロピナビル／マラビロク；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ロピナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ロピナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ロピナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ロピナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ホスアンプレナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ホスアンプレナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ホスアンプレナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ホスアンプレナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ホスアンプレナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ホスアンプレナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ホスアンプレナビル／マラビロク／ドルテグラビル；および
ＴＡＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ホスアンプレナビル／マラビロク／ドルテグラビル。
【０２７９】
前述の組み合わせのそれぞれにおいて、各組み合わせの特定の薬剤は、当該分野で公知の任意の薬学的有効量で投与され得る。特定の実施形態において、薬剤は、それらを以下の個々の用量で含む組み合わせで利用される：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ／用量；ＴＡＦ約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、エムトリシタビン約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ／用量；エルビテグラビル（コビシスタットまたはリトナビルなどのブースト剤と合わせて投与される場合）約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ／用量、およびブーストされていないエルビテグラビル約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ；エファビレンツ約５００ｍｇ〜約７００ｍｇ／用量；アタザナビル約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ／用量；ダルナビル約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ／用量；ラルテグラビル約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ／用量；リルピビリン約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ／用量（またはリルピビリンＨＣＬとして約２２．５ｍｇ〜約３２．５ｍｇ／用量）；リトナビル約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ／用量；ドルテグラビル約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ／用量、アバカビル約５００ｍｇ〜約７００ｍｇ／用量、ラミブジン約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ／用量、ＧＳＫ１２６５７４４約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ／用量、コビシスタット約１００ｍｇ〜２００ｍｇ／用量、アタザナビル約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ／用量、マラビロク約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ／用量、エトラビリン約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量、ロピナビル約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ／用量、およびジドブジン約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ／日。
【０２８０】
他の特定の実施形態において、薬剤は、それらを以下の個々の用量で含む組み合わせで利用される：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ／用量；ＴＡＦ約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、エムトリシタビン約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ／用量；エルビテグラビル約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ／用量（コビシスタットまたはリトナビルなどのブースト剤によってブーストされる場合）；エファビレンツ約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ／用量；アタザナビル約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ／用量；ダルナビル約７５０ｍｇ〜約８５０ｍｇ／用量；ラルテグラビル約３７５ｍｇ〜約４２５ｍｇ／用量；リルピビリン約２２ｍｇ〜約２８ｍｇ／用量（またはリルピビリンＨＣＬとして約２４．５ｍｇ〜約３０．５ｍｇ／用量）；リトナビル約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ／用量；ドルテグラビル約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ／用量、アバカビル約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ／用量、ラミブジン約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ／用量、ＧＳＫ１２６５７４４約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ／用量、コビシスタット約１２５ｍｇ〜１７５ｍｇ／用量、アタザナビル約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ／用量、マラビロク約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ／用量、エトラビリン約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ／用量、ロピナビル約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ／用量、およびジドブジン約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ／日。
【０２８１】
さらなる特定の実施形態において、薬剤は、それらを以下の個々の用量で含む組み合わせで利用される：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）約３００ｍｇ／用量；ＴＡＦ約２５ｍｇ／用量または約１０ｍｇ／用量（ブースト剤、例えばコビシスタットまたはリトナビルの存在下で）、エムトリシタビン約２００ｍｇ／用量；エルビテグラビル約１５０ｍｇ／用量（コビシスタットまたはリトナビルによってブーストされる場合）；エファビレンツ約６００ｍｇ／用量；アタザナビル約３００ｍｇ／用量；ダルナビル約８００ｍｇ／用量；ラルテグラビル約４００ｍｇ／用量；リルピビリン約２５ｍｇ／用量（またはリルピビリンＨＣＬとして約２７．５ｍｇ／用量）；リトナビル約１００ｍｇ／用量；ドルテグラビル約５０ｍｇ／用量、アバカビル約６００ｍｇ／用量、ラミブジン約３００ｍｇ／用量、ＧＳＫ１２６５７４４約３０ｍｇ／用量、コビシスタット約１５０ｍｇ／用量、アタザナビル約３００ｍｇ／用量、マラビロク約１５０ｍｇ／用量、エトラビリン約２００ｍｇ／用量、ロピナビル約４００ｍｇ／用量、およびジドブジン約６００ｍｇ／日。
【０２８２】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれを含む、前述の組み合わせにおけるＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、本明細書中に記載されるとおり治療有効量で投与され得る。
【０２８３】
ＴＬＲ８調節性化合物に関する用量範囲のそれぞれは、薬学的組成物および薬学的組み合わせおよびレジメンにおいて、先に論じられている他の組み合わせ薬剤に関する用量のそれぞれと合わせられ得ると理解される。例えば、ＴＬＲ８／ＴＤＦ／エムトリシタビン／ドルテグラビルとして先に列挙されている組み合わせは、１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約３０ｍｇ〜約７０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり約２７５ｍｇ〜３２５ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり３００ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり２００ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり５０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約３０ｍｇ〜約７０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり約２７５ｍｇ〜３２５ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり３００ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり２００ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり５０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約３０ｍｇ〜約７０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり約２７５ｍｇ〜３２５ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり３００ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり２００ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり５０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約３０ｍｇ〜約７０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり約２７５ｍｇ〜３２５ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのドルテグラビル；および１用量あたり治療有効量のＴＬＲ８／１用量あたり３００ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり２００ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり５０ｍｇのドルテグラビルを含む。本明細書中に列挙されている薬剤の組み合わせごとに、対応する用量範囲の組み合わせのそれぞれが含まれると理解される。この段落における特定の組み合わせごとに対応する組み合わせが存在する、対応する組み合わせが企図され、ここでＴＬＲ８は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれを含むと理解される。また、同じく幅広い所期の組み合わせが、ＴＬＲ８調節性化合物をＨＩＶ薬剤と合わせた先に列挙されている製剤のそれぞれに適用され、それらの組み合わせのそれぞれが、本明細書の方法において使用される実施形態が存在すると理解される。
【０２８４】
さらに別の実施形態において、本願は、
ａ）本明細書中に記載されるＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、第一の薬学的組成物と、
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、インターフェロン、免疫調節サイトカイン（ＩＬ−７、ＩＬ−１５）、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶのヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含む、第二の薬学的組成物と
を含む、併用医薬品を提供する。本明細書の方法において有用な形態のＩＬ−１５には、ヘテロ二量体ｈｅｔＩＬ−１５、組換えヒトＩＬ−１５（ｒｈＩＬ１５）、およびＩＬ−１５融合タンパク質を含めた、ヒト天然および組換えＩＬ−１５が含まれる。
【０２８５】
処置方法、薬学的組成物、レジメン、およびキットを含めた、「薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物またはその薬学的に受容可能な塩」を含む本明細書の実施形態のそれぞれにおいて、全ての他の構成成分または構成要素が元の実施形態について定義されているとおりである別個のさらなる実施形態が想定されると理解され、「ＴＬＲ８調節性化合物またはその薬学的に受容可能な塩」は、別個の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）の群のそれぞれから選択される化合物、ならびに実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２８６】
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現の誘導
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する方法が提供され、ここでヒトにおける活性なＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス治療の投与によって抑制されており、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０２８７】
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する方法が提供され、ここでヒトにおける活性なＨＩＶ遺伝子発現は、併用抗レトロウイルス治療の投与によって抑制されており、この方法は、薬学的有効量の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０２８８】
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する方法が提供され、この方法は、活性なＨＩＶ複製が抑制されるまで、併用抗レトロウイルス治療を投与し、その後、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０２８９】
併用抗レトロウイルス治療を受けているＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０２９０】
ヒトのＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０２９１】
また、ヒトのＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０２９２】
また、ヒトのＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する別個の方法が提供され、それらの別個の方法のそれぞれは、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０２９３】
潜在性感染原
ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原におけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０２９４】
また、ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原におけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０２９５】
また、ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原のＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する２０の別個の方法が提供され、それらの別個の方法のそれぞれは、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。このような方法の１つは、薬学的有効量の式（Ｊ）、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含し、別の方法は、薬学的有効量の式Ｉ等を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含すると理解される。
【０２９６】
また、ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原のＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を誘導する別個の方法が提供され、各方法は、薬学的有効量の実施例１〜５０の１つから選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０２９７】
本明細書に記載される方法、組み合わせ、および薬学的組成物ごとのさらなる実施形態は、以下を添加する工程をさらに包含する：１つまたはより多くの潜伏逆転剤（ｌａｔｅｎｃｙ−ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（ＬＲＡ）（潜伏逆転薬（ＬＲＤ）としても公知である）、例えばヒドロキサム酸（またはヒドロキサメート）、例えばトリコスタチンＡを含めたヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｏｎ））；環式テトラペプチド（例えば、トラポキシンＢ）およびデプシペプチド；ベンズアミド；求電子性ケトン；脂肪族酸化合物、例えばフェニル酪酸およびバルプロ酸、ヒドロキサム酸、例えばボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸−ＳＡＨＡ）、ベリノスタット、ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、ベンズアミド（例えば、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＣＩ９９４、モセチノスタット、４ＳＣ−２０２、アベキノスタット、ＡＣＴＲ、ＡＣＹ−１２１５、ＡＲ−４２、ＣＧ２００７４５、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、ＣＵＤＣ−１０１、エンチノスタット、ＧＡＴＡ、ギビノスタット、ｋｅｖｅｔｒｉｎ、モセチノスタット、パノビノスタット、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン、ｒｕｎｘ、ＳＢ９３９、スルホラファン、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、トリコスタチンＢ、トリコスタチンＣ、トラポキシンＡ、トラポキシンＢ、クラミドシン、酪酸のナトリウム塩（酪酸ナトリウム）、酪酸、フェニル酪酸のナトリウム塩、フェニル酪酸、スクリプタイド、ＦＲ９０１２２８、デプデシン、オキサムフラチン、ピロキサミド、アピシジンＢ、アピシジンＣ、Ｈｅｌｍｉｎｔｈｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎｕｍ毒素、２−アミノ−８−オキソ−９、１０−エポキシ−デカノイル、３−（４−アロイル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−プロペンアミド、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＦＫ２２８またはｍ−カルボキシケイ皮酸ビス−ヒドロキサミド、ＩＴＦ２３５７、ＭＣＴ−１、ＭＣＴ−３、ＮＨＣ−５１、ならびに参照によって本明細書に組み込まれるＡｒｃｈｉｎ  ＭＮら、ＡＩＤＳ  ２００９年；１７９９〜８０６頁に開示されているヒストンデアセチラーゼ阻害剤化合物のいずれか；
Ａｋｔ経路モジュレーター、例えばジスルフィラム（Ｄｏｙｏｎら、ＡＩＤＳ  ２０１３年１月１４日；２７巻（２号）：Ｆ７〜Ｆ１１頁）；
メチル化阻害剤、例えばＤＮＭＴｉ、５−アザ−２’デオキシシチジン（５−アザ−ｄｃ）、デシタビン、ＤＬ−エチオニン、Ｄ−メチオニン、５−アザシチジン、５−アザ−２’デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザ−２’デオキシシチジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２’デオキシシチジン、ならびに５−アザ−２’デオキシシトシン、５，６−ジヒドロ−５−アザ−２’デオキシシトシンおよび５−フルオロ（ｆｉｕｏｒｏ）−２’デオキシシトシンを含有する短いオリゴヌクレオチド、プロカインアミド、ゼブラリン、および（−）−エピガロカテキン（ｅｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ）−３−ガレート；
タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）モジュレーター、例えばインドラクタム、インゲノールおよびその誘導体、例えばインゲノールＢ、プロストラチン、ブリオスタチン、ロットレリン、イソキノリンスルホンアミドＨ−７およびそのアナログ、４−アミノメチル−１−［２，３−（ジ−ｎ−デシルオキシ）ｎ−プロピル］−４−フェニルピペリジン、フェノチアジン剤、タモキシフェン、ケルセチン、ベラパミル、アドリアマイシン、ポリミキシンＢ、ガングリオシド、サンギバマイシン、レチナール、スタウロスポリン、アミノアクリジン、スフィンゴシンおよび関連のスフィンゴ脂質（ｓｐｈｉｎｇｏｈｐｉｄ）、ＤＡＧラクトン、例えばＨＫ６５４、ＨＫ４３４、ＨＫ６０２およびＨＫ２０４；
サイトカインまたはサイトカインのモジュレーター、例えばＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１５、ＩＬ−１５ＳＡ（ＩＬ−１５スーパーアゴニスト、例えばＡＬＴ−８０３）、ｈｅｔＩＬ−１５、Ａｃｒｐ３０、ＡｇＲＰ、アンフィレギュリン、アンジオポエチン−１、ＡＸＬ、ＢＤＮＦ、ｂＦＧＦ、ＢＬＣ、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ｂ−ＮＧＦ、ＢＴＣ、ＣＣＬ２８、Ｃｋベータ８−１、ＣＮＴＦ、ＣＴＡＣＫ  ＣＴＡＣ、Ｓｋｉｎｋｉｎｅ、Ｄｔｋ、ＥＧＦ、ＥＧＦ−Ｒ、ＥＮＡ−７８、エオタキシン、エオタキシン−２、ＭＰＩＦ−２、エオタキシン−３、ＭＩＰ−４−アルファ、Ｆａｓ  Ｆａｓ／ＴＮＦＲＳＦ６／Ａｐｏ−Ｉ／ＣＤ９５、ＦＧＦ−４、ＦＧＦ−６、ＦＧＦ−７、ＦＧＦ−９、Ｆｌｔ−３リガンドｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、ＦＫＮまたはＦＫ、ＧＣＰ−２、ＧＣＳＦ、ＧＤＮＦ  Ｇｌｉａｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＲＯ、ＧＲＯ−ａ、ＨＣＣ−４、造血成長因子、肝細胞成長因子、Ｉ−３０９、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−３、ＩＦＮ−γ、ＩＧＦＢＰ−１、ＩＧＦＢＰ−２、ＩＧＦＢＰ−３、ＩＧＦＢＰ−４、ＩＧＦＢＰ−６、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−Ｉ  ＳＲ、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１β、ＩＬ−１、ＩＬ−１Ｒ４、ＳＴ２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、１−ＴＡＣ、アルファ化学誘引物質、リンホタクチン、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＤＣ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ−Ｉ、ＭＩＰ−Ｉβ、ＭＩＰ−Ｉδ、ＭＩＰ−３ａ、ＭＩＰ−３β、ＭＳＰ−ａ、ＮＡＰ−２、ＮＴ−３、ＮＴ−４、オステオプロテゲリン、オンコスタチンＭ、ＰＡＲＣ、ＰＤＧＦ、Ｐ１ＧＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＣＦ、ＳＤＦ−１、可溶性糖タンパク質１３０、可溶性ＴＮＦレセプターＩ、可溶性ＴＮＦレセプターＩＩ、ＴＡＲＣ、ＴＥＣＫ、ＴＧＦ−ベータ１、ＴＧＦ−ベータ３、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＮＦ−ａ、ＴＮＦ−β、トロンボポエチン、ＴＲＡＩＬ  Ｒ３、ＴＲＡＩＬ  Ｒ４、ｕＰＡＲ、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ−Ｄ；
ＡＶ６のモジュレーター、ＨＩＶ−１−反応性タンパク質因子（ＨＲＦ）、キノリン−８−オール、ダクチノマイシン、アクラルビシン、シタラビン、ＰＫＣ４１２、エングレリン（ｅｎｇｌａｒｉｎ）Ａ、オキサリプラチン、１−シンナモイル−３，１１−ジヒドロキシメリアカルピン（ＣＤＭ）、ノルジヒドログアヤレチン酸（ＮＤＧＡ）、およびクルクミン（Ｃｕｒ）；
プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、およびイキサゾミブ；
ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｃｅ）阻害剤、例えばＳｕｖ３９Ｈ１の阻害剤（例えば、ケトシン）、ＥＺＨ２の阻害剤（例えば、ＧＳＫ３４３、Ｅ７４３８およびＧＳＫ−１２６）およびＧ９ａの阻害剤（例えば、ＢＩＸ−０１２４９およびＵＮＣ−０６３８）；
ＢＲＤ４阻害剤、例えばＪＱ１（［（Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−１−チア−５，７，８，９ａ−テトラアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）、ＧＳＫ５２５７６２（ＩＢＥＴまたは（Ｓ）−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド）、ＯＴＸ０１５（ＨＹ１５７４３−（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−アセトアミド）、ＣＰＩ−０６１０およびＴｅｎ−０１０；および
組換えＨＩＶ  Ｔａｔタンパク質。
【０２９８】
一過性ＨＩＶウイルス血症を誘導する方法
また、ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導するための方法が提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０２９９】
また、ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導するための方法が提供され、ここでＨＩＶに感染し、ウイルス抑制されたヒトは、併用抗レトロウイルス治療を受けており、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０３００】
また、ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導するための方法が提供され、ここでＨＩＶに感染し、ウイルス抑制されたヒトは、併用抗レトロウイルス治療を受けており、１ｍＬあたり５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を有しており、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与して、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーを超えるＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで増大する工程を包含する。さらなる実施形態は、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度から１ｍＬあたり少なくとも５００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度から１ｍＬあたり少なくとも１，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度から１ｍＬあたり少なくとも２，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。
【０３０１】
また、ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導するための方法が提供され、ここでＨＩＶに感染し、ウイルス抑制されたヒトは、併用抗レトロウイルス治療を受けており、少なくとも３か月の期間にわたって１ｍＬあたり５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を維持されており、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与して、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーを超えるＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで増大する工程を包含する。さらなる実施形態は、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーまたはそれ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度から１ｍＬあたり少なくとも５００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーまたはそれ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度から１ｍＬあたり少なくとも１，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーまたはそれ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度から１ｍＬあたり少なくとも２，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。
【０３０２】
また、ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導するための方法が提供され、ここでＨＩＶに感染し、ウイルス抑制されたヒトは、併用抗レトロウイルス治療を受けており、少なくとも６か月の期間にわたって１ｍＬあたり５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を維持されており、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与して、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーを超えるＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで増大する工程を包含する。さらなる実施形態は、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度から１ｍＬあたり少なくとも１，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度から１ｍＬあたり少なくとも２，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる別個の実施形態は、１ｍＬあたり５０コピーまたはそれ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡのウイルス濃度が、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、少なくともａ）１か月間、ｂ）２か月間、ｃ）３か月間、ｄ）４か月間、ｅ）５か月間、ｆ）６か月間、ｇ）７か月間、ｈ）８か月間、ｉ）９か月間、ｊ）１０か月間、ｋ）１１か月間、およびｌ）１２か月間維持されていた、これらの方法のために存在する。さらなる別個の実施形態は、１ｍＬあたり５０コピーまたはそれ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡのウイルス濃度が、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、ａ）約１か月間〜約３か月間、ｂ）約２か月間〜約３か月間、ｃ）約３か月間〜約６か月間、ｄ）約６か月間〜約９か月間、ｅ）約６か月間〜約１年、ｆ）約９か月間〜約１年間、ｇ）約１０か月間〜約１年間、ｈ）約１年間〜約１年３か月間、ｉ）約１年間〜約１年６か月間、ｊ）約１年間〜約１年９か月間、およびｋ）約１年間〜約２年間の期間にわたって維持されていた、これらの方法のために存在する。
【０３０３】
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導する前述の方法には、ＴＬＲ８調節性化合物が、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を含む、別個のさらなる実施形態が含まれる。
【０３０４】
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導するための方法のそれぞれに含まれる別個のさらなる実施形態は、併用抗レトロウイルス治療が、本明細書に列挙されている抗レトロウイルス剤の組み合わせのそれぞれから選択される方法を含み、抗レトロウイルス剤のそれぞれ別個の組み合わせの使用は、別個の実施形態を構成する。
【０３０５】
一例として、ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導するための方法が提供され、ここでＨＩＶに感染し、ウイルス抑制されたヒトは、併用抗レトロウイルス治療を受けており、その併用抗レトロウイルス治療は、薬学的有効量のＴＤＦ、薬学的有効量のエムトリシタビン、および薬学的有効量のドルテグラビルを含み、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０３０６】
さらなる別個の方法は、表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪのそれぞれに列挙されている別個の組み合わせを個々に含む併用抗レトロウイルス治療が、薬学的有効量のＴＬＲ８モジュレーターと合わせて、ＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される前述の方法を含む。特定の実施形態において、ＴＬＲモジュレーターは、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれである。
また、ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導するための方法が提供され、ここでＨＩＶに感染し、ウイルス抑制されたヒトは、併用抗レトロウイルス治療を受けており、その併用抗レトロウイルス治療は、薬学的有効量のＴＤＦまたはＴＡＦ、薬学的有効量のエルビテグラビル、薬学的有効量のコビシスタット、および薬学的有効量のエムトリシタビンを含み、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０３０７】
ヒト／潜在性感染原における遺伝子発現の増強
ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３０８】
また、ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３０９】
また、ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原のＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３１０】
また、ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶ感染Ｔ細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３１１】
また、ａ）ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する方法、ｂ）ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原のＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する方法、およびｃ）ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶ感染Ｔ細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する方法の別個の方法が提供され、これらの方法のそれぞれは、個々に、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。このような方法の１つは、薬学的有効量の式Ｉ、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含し、別の方法は、薬学的有効量の式Ｉ（ａ）等を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含すると理解される。
【０３１２】
また、ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する別個の方法が提供され、それらの別個の方法のそれぞれは、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３１３】
また、ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原のＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３１４】
また、ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原のＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３１５】
また、ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原のＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する方法が提供され、この方法は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。このような方法の１つは、薬学的有効量の式（Ｊ）、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含し、別の方法は、薬学的有効量の式（Ｉ）等を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含すると理解される。
【０３１６】
また、ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原のＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現を増強する別個の方法が提供され、それらの別個の方法のそれぞれは、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３１７】
ＨＩＶ感染の処置方法
ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する、方法が提供される。
【０３１８】
また、ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、ヒトの血液または血漿で検出されたＨＩＶレベルを、第一のレベルから第二のレベルまで低下させるのに十分な薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩（第二のレベルは、第一のレベルのヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度よりも低いヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度を含む）を、それを必要とするヒトに投与する工程を包含する、方法が提供される。
【０３１９】
薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を包含する、ヒトのＨＩＶ感染を処置する本明細書の方法のそれぞれには、ヒトの血液または血漿中の第二のレベルのＨＩＶ濃度が、５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌの血漿中ウイルス量（ＶＬ）を含む方法を含む、さらなる実施形態が含まれる。それらの方法のそれぞれに含まれるさらなる別個の実施形態は、ヒトの血液または血漿中の第二のレベルのＨＩＶレベルが、ａ）４０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、ｂ）３０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、ｃ）２０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、ｄ）１０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、ｅ）５コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、ｆ）３コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、１コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、および０．５コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌの血漿中ウイルス量（ＶＬ）を含む、記載されている方法を含む。
【０３２０】
前述のＨＩＶ感染を処置する方法のそれぞれには、ＴＬＲ８調節性化合物が、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を含む、別個のさらなる実施形態が含まれる。
【０３２１】
抗レトロウイルス剤およびＴＬＲ８モジュレーターを合わせたＨＩＶ処置
薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および併用抗レトロウイルス治療を、そのヒトに投与する工程を包含する、ヒトのＨＩＶ−１感染を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、併用抗レトロウイルス治療を投与する前に投与される。
【０３２２】
前述のヒトのＨＩＶ−１感染を処置する方法には、ＴＬＲ８調節性化合物が、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を含む、別個のさらなる実施形態が含まれる。
【０３２３】
前述のヒトのＨＩＶ−１感染を処置する方法には、併用抗レトロウイルス治療が、本明細書に列挙されている抗レトロウイルス剤の組み合わせのそれぞれから選択されるさらなる実施形態が含まれ、抗レトロウイルス剤のそれぞれ別個の組み合わせの使用は、別個の実施形態を構成する。
【０３２４】
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトのＨＩＶ−１感染を処置する方法が提供され、ここでＨＩＶに感染し、ウイルス抑制されたヒトは、併用抗レトロウイルス治療を受けており、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０３２５】
前述のＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトのＨＩＶ−１感染を処置する方法には、ＴＬＲ８調節性化合物が、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を含む、別個のさらなる実施形態が含まれる。
【０３２６】
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトのＨＩＶ−１感染を処置する前述の方法のそれぞれに含まれる別個のさらなる実施形態は、併用抗レトロウイルス治療が、本明細書に列挙されている抗レトロウイルス剤の組み合わせのそれぞれから選択される方法を含み、抗レトロウイルス剤のそれぞれ別個の組み合わせの使用は、別個の実施形態を構成する。
【０３２７】
一例として、ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトのＨＩＶ−１感染を処置する方法が提供され、ここでＨＩＶに感染し、ウイルス抑制されたヒトは、併用抗レトロウイルス治療を受けており、その併用抗レトロウイルス治療は、薬学的有効量のＴＤＦ、薬学的有効量のエムトリシタビン、および薬学的有効量のドルテグラビルを含み、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０３２８】
さらなる別個の方法は、表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪのそれぞれに列挙されている別個の組み合わせを個々に含む併用抗レトロウイルス治療が、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物と合わせて、ＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される、前述の方法を含む。
【０３２９】
また、ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトのＨＩＶ−１感染を処置する方法が提供され、ここでＨＩＶに感染し、ウイルス抑制されたヒトは、併用抗レトロウイルス治療を受けており、その併用抗レトロウイルス治療は、薬学的有効量のＴＤＦまたはＴＡＦ、薬学的有効量のエルビテグラビル、薬学的有効量のコビシスタット、および薬学的有効量のエムトリシタビンを含み、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程を包含する。
【０３３０】
さらなる別個の方法は、併用抗レトロウイルス剤の表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪに列挙されている別個の組み合わせを個々に含む併用抗レトロウイルス治療が、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物と合わせて、ＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される、前述の方法を含む。
【０３３１】
また、ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿で検出されたＨＩＶレベルを、第一のレベルから第二のレベルまで低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス剤（第二のレベルは、第一のレベルのヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度よりも低いヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度を含む）を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程と
を包含する、方法が提供される。
【０３３２】
また、ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿で検出されたＨＩＶレベルを、第一のレベルから第二のレベルまで低下させるのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメン（第二のレベルは、第一のレベルのヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度よりも低いヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度を含む）を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程と
を包含する、方法が提供される。
【０３３３】
また、ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿で検出されたＨＩＶレベルを、第一のレベルから第二のレベルまで低減するのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメン（第二のレベルは、第一のレベルのヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度よりも低いヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度を含む）を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程と
を包含する、方法が提供される。
【０３３４】
ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを、特定のレベルまで低下させるのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与する工程と
を包含する、方法が提供される。
【０３３５】
ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満まで低下させるのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与する第一の工程と、
ｂ）第一の工程の後に、薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンおよび薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与することを包含する第二の工程と
を包含する、方法が提供される。
【０３３６】
ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血漿中のＨＩＶレベルを、５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌまで低減するのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与する第一の工程と、
ｂ）第一の工程の後に、薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンおよび薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与することを包含する第二の工程と
を包含する、方法が提供される。
【０３３７】
ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満まで低下させるのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与する第一の工程と、
ｂ）第一の工程の後に、薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンおよび式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を、そのヒトに投与することを包含する第二の工程と
を包含する、方法が提供される。
【０３３８】
ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満まで低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス剤または併用抗レトロウイルス治療（ｃＡＲＴ）レジメンを、それを必要とするヒトに投与する第一の工程と、第一の工程の後に、薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメン、および薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を、そのヒトに投与することを包含する第二の工程とを包含する、ヒトのＨＩＶ感染を処置する本明細書の方法のそれぞれには、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメン、およびＴＬＲ８調節性化合物の両方がヒトに毎日投与される、さらなる実施形態が含まれる。ヒトのＨＩＶ感染を処置する本明細書のこれらの方法のそれぞれには、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメンがヒトに毎日投与され、ＴＬＲ８調節性化合物が毎日よりも少ない頻度で投与される、さらなる実施形態が含まれる。ヒトのＨＩＶ感染を処置するこれらの方法のそれぞれに含まれる別個のさらなる実施形態は、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメンを、ヒトに毎日投与すること、およびＴＬＲ８調節性化合物を、ヒトに２日ごとに１回もしくは２回、または３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４５日もしくは６０日ごとに１回もしくは２回投与することを包含する。
【０３３９】
また、第二の工程において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）の群の１つもしくはより多くの別個の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ利用する、前述の方法に含まれる別個の方法が提供される。このような方法の１つは、前述のとおりであり、第二の工程では、ヒトは、薬学的有効量の式（Ｊ）、またはその薬学的に受容可能な塩を投与され、別の方法は、薬学的有効量の式（Ｉ）等を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３４０】
一例として、ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満まで低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス剤または併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与する第一の工程と、
ｂ）第一の工程の後に、薬学的有効量の抗レトロウイルス剤または併用抗レトロウイルス治療レジメン、および薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、そのヒトに投与することを包含する第二の工程と
を包含する、方法が提供される。
【０３４１】
第一の工程が、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満まで低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス剤または併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与することを包含する、ヒトのＨＩＶ感染を処置する本明細書の方法のそれぞれには、検出可能なレベル未満のヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルが、５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌの血漿中ウイルス量（ＶＬ）を含む方法を含む、さらなる実施形態が含まれる。それらの方法のそれぞれに含まれるさらなる別個の実施形態は、検出可能なレベル未満のヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルが、ａ）４０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、ｂ）３０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、ｃ）２０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、ｄ）１０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、ｅ）５コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、ｆ）３コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、１コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ、および０．５コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌの血漿中ウイルス量（ＶＬ）を含む、記載されている方法を含む。
【０３４２】
血液または血漿中のＨＩＶ  ＲＮＡ濃度を決定するのに有用な非限定的アッセイには、ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＡＭＰＬＩＣＯＲ  ＨＩＶ−１  ＭＯＮＩＴＯＲ試験、ｖ１．５（５０〜７５０，０００コピー／ｍＬのＨＩＶ−１  ＲＮＡを定量）、ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＩＶ−１試験、ｖ２．０（２０〜１０，０００，０００コピー／ｍＬのＨＩＶ−１  ＲＮＡを定量）、Ａｂｂｏｔｔ  ＲｅａｌＴｉｍｅ  ＨＩＶ−１アッセイ（ヒト血漿中４０〜１０，０００，０００コピー／ｍＬのＨＩＶ−１を定量）、または超高感度単一コピー定量的ＰＣＲアッセイ（ＳＣＡ、ｉＳＣＡ、またはｇＳＣＡ）が含まれる。他の有用なアッセイには、ＶＥＲＳＡＮＴ（登録商標）ＨＩＶ−１  ＲＮＡ  １．０アッセイ（ｋＰＣＲ）、ＮｕｃｌｉＳＥＮＳ  ＥａｓｙＱ（登録商標）ＨＩＶ−１  ｖ２．０アッセイ、およびＡＰＴＩＭＡ（登録商標）ＨＩＶ−１  ＲＮＡ定性アッセイが含まれる。
【０３４３】
本明細書の方法のそれぞれにおいて使用するために含まれる併用抗レトロウイルス治療および組成物には、以下の市販製品が含まれる：
ａ）ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）錠剤（エルビテグラビル１５０ｍｇ、コビシスタット１５０ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、
ｂ）ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）錠剤（エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、
ｃ）ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）錠剤（エファビレンツ６００ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、
ｄ）ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）錠剤（エムトリシタビン２００ｍｇ、リルピビリン２５ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、
ｅ）ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）錠剤（６００ｍｇ当量ベースのアバカビル硫酸塩、ラミブジン３００ｍｇ）、
ｆ）ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）錠剤（ラミブジン１５０ｍｇ、ジドブジン３００ｍｇ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、
ｇ）ＴＩＶＩＣＡＹ（登録商標）錠剤（ドルテグラビル５０ｍｇ）
ｈ）ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）錠剤（アバカビル６００ｍｇ、ドルテグラビル５０ｍｇ、ラミブジン３００ｍｇ）および
ｉ）ＴＲＩＶＩＲ（登録商標）錠剤（３００ｍｇ当量ベースのアバカビル硫酸塩、ラミブジン１５０ｍｇ、３００ｍｇジドブジン）。
【０３４４】
また、本明細書の方法のそれぞれにおいて使用するための、
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル、
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット、
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン、および
ｄ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド、またはその薬学的に受容可能な塩
の抗レトロウイルス性組み合わせが含まれる。
【０３４５】
また、本明細書の方法のそれぞれにおいて使用するための、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン、および
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド、またはその薬学的に受容可能な塩
の抗レトロウイルス性組み合わせが含まれる。
【０３４６】
また、本明細書の方法のそれぞれにおいて使用するための、
ａ）薬学的有効量のリルピビリン、
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン、および
ｃ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド、またはその薬学的に受容可能な塩
の抗レトロウイルス性組み合わせが含まれる。
【０３４７】
また、本明細書の方法のそれぞれにおいて使用するための、
ａ）（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン、および
ｃ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド、またはその薬学的に受容可能な塩
の抗レトロウイルス性組み合わせが含まれる。
【０３４８】
また、本明細書の方法のそれぞれにおいて使用するための、
ａ）薬学的有効量のドルテグラビル、
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット、
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン、および
ｄ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド、またはその薬学的に受容可能な塩
の抗レトロウイルス性組み合わせが含まれる。
【０３４９】
また、本明細書の方法のそれぞれにおいて使用するための、
ａ）薬学的有効量のアタザナビル、またはその薬学的に受容可能な塩、例えばアタザナビル硫酸塩、および
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット
の抗レトロウイルス性組み合わせが含まれる。
【０３５０】
また、本明細書の方法のそれぞれにおいて使用するための、ａ）薬学的有効量のＴＤＦ、ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン、ならびにｃ）薬学的有効量のエファビレンツ、リルピビリン、エルビテグラビル、エファビレンツ、アタザナビル、ダルナビル、ドルテグラビル、ラルテグラビル、およびチプラナビルの群から選択される化合物の抗レトロウイルス性組み合わせが含まれる。
【０３５１】
また、本明細書の方法のそれぞれにおいて使用するための、ａ）薬学的有効量のＴＡＦ、ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン、ならびにｃ）薬学的有効量のエファビレンツ、リルピビリン、エルビテグラビル、エファビレンツ、アタザナビル、ダルナビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル、およびチプラナビルの群から選択される化合物の抗レトロウイルス性組み合わせが含まれる。
【０３５２】
また、ヒトのＨＩＶ感染を排除する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
【０３５３】
ヒトのＨＩＶ感染を排除する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量の１つまたはより多くの抗レトロウイルス剤を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０３５４】
また、ヒトのＨＩＶ感染を排除する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と
を包含する。
【０３５５】
また、ヒトのＨＩＶ感染を排除する方法が提供され、この方法は、
ｃ）薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｄ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と
を包含する。
【０３５６】
本明細書に記載されるヒトのＨＩＶ感染を排除する方法のそれぞれには、ＴＬＲ８調節性化合物が、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（ＩＶｄ）を含む群、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、さらなる別個の実施形態が含まれる。
【０３５７】
薬学的有効量の抗レトロウイルス剤または併用抗レトロウイルス治療（ｃＡＲＴ）レジメンを、それを必要とするヒトに投与する工程と、薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンおよび薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を、ヒトに投与する工程を包含する、ヒトのＨＩＶ感染を排除する本明細書の方法のそれぞれには、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメン、およびＴＬＲ８調節性化合物の両方がヒトに毎日投与される、さらなる実施形態が含まれる。ヒトのＨＩＶ感染を処置する本明細書のこれらの方法のそれぞれには、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメンがヒトに毎日投与され、ＴＬＲ８調節性化合物が毎日よりも少ない頻度で投与される、さらなる実施形態が含まれる。ヒトのＨＩＶ感染を処置するこれらの方法のそれぞれに含まれる別個のさらなる実施形態は、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメンを、ヒトに毎日投与すること、およびＴＬＲ８調節性化合物を、ヒトに２日ごとに１回もしくは２回、または３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４５日もしくは６０日ごとに１回もしくは２回投与することを包含する。
【０３５８】
ｃＡＲＴの組み合わせおよびレジメン
上記処置の方法のそれぞれは、抗レトロウイルス化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の組み合わせを利用することができる。これらの処置方法に使用することができる、特定の用量範囲の抗レトロウイルス剤の組み合わせの例が以下の表に含まれている。本明細書の処置方法の実施において、各組み合わせに対して列挙された抗レトロウイルス剤は、単一の薬学的組成物で一緒に、または、１つの薬剤ごとの単一の錠剤もしくは経口液剤などの分割された形態で、または異なる群の薬剤を組み合わせた異なる薬学的組成物で投与してもよいことが理解されている。列挙した各薬剤の量は、各薬剤の１日投薬量であることを意図するが、ただし、１日用量は、本発明の処置方法において、それを必要とするヒトに、１日あたり各薬剤の単回用量として投与されてもよいし、またはこれを分割して、１日あたり複数回用量で投与してもよく、例えば、１日用量を２回、３回、または４回の分割用量に分割して、１日２回、１日３回、または１日４回のレジメンで投与してもよい。
【０３５９】
以下の薬学的組成物の表のそれぞれに列挙された薬剤の組み合わせは、本明細書の方法のそれぞれにおいて使用することができる。本明細書で論じた個々の方法のそれぞれに対して、以下の薬学的組成物の表に列挙された薬学的組み合わせのそれぞれが個々の方法のそれぞれにおいて使用される別個の方法が存在することが理解されている。例えば、上に記載されているように、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する８つの別個の方法が併用抗レトロウイルス表Ａに提供されており、これらは、組み合わせ例Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５．Ａ−６、Ａ−７、およびＡ−８に列挙された薬剤の組み合わせを、薬学的有効量の本明細書に記載のＴＬＲ８調節性化合物と組み合わせて、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３６０】
【表Ａ】
2018527366.tif 000123
【０３６１】
【表Ｂ】
2018527366.tif 000124
【０３６２】
【表Ｃ】
2018527366.tif 000125
【０３６３】
【表Ｄ】
2018527366.tif 000126
【０３６４】
【表Ｅ】
2018527366.tif 000127
【０３６５】
【表Ｆ】
2018527366.tif 000128
【０３６６】
【表Ｇ】
2018527366.tif 000129
【０３６７】
【表Ｈ】
2018527366.tif 000130
【０３６８】
【表Ｉ】
2018527366.tif 000131
【０３６９】
【表Ｊ】
2018527366.tif 000132
【０３７０】
ウイルス血症およびＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントの低下
【０３７１】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス血症を減少させる方法が提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的有効量を、ヒトに投与する工程を包含する。
【０３７２】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス血症を減少させる方法がまた提供され、ＨＩＶに感染したヒトは１つまたはより多くの抗ウイルス剤での処置を受け、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３７３】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法が提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的有効量を、ヒトに投与する工程を包含する。
【０３７４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法がまた提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的有効量を、ヒトに投与する工程を包含する。
【０３７５】
併用抗レトロウイルス治療を受けているＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法がまた提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的有効量を、併用抗レトロウイルス治療を受けているＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３７６】
高活性抗レトロウイルス治療を受けているＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法がさらに提供され、この方法は、薬学的有効量の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的有効量を、高活性抗レトロウイルス治療を受けているＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３７７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス血症を減少させ、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる別個の方法もまた提供され、別個の方法のそれぞれは、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３７８】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法が提供され、この方法は、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与する第一の工程と、
ｂ）第一の工程の後の第二の工程であって、薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンおよび薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、ヒトに投与することを包含する第二の工程と
を包含する。
【０３７９】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法がまた提供され、この方法は、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの慢性セットポイントを、５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿である第一のレベルまで低下させるのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与する第一の工程と、
ｂ）第一の工程の後の第二の工程であって、薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンおよび薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、ヒトに投与して、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの慢性セットポイントを第二のレベルまで低下させることを包含する第二の工程と
を包含し、第二のレベルは第一のレベル未満である。
【０３８０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法が提供され、この方法は、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与する第一の工程と、
ｂ）第一の工程の後の第二の工程であって、薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンおよび式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、ヒトに投与することを包含する第二の工程と
を包含する。
【０３８１】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法がまた提供され、この方法は、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの慢性セットポイントを、５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿である第一のレベルまで低下させるのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与する第一の工程と、
ｂ）第一の工程の後の第二の工程であって、薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンおよび式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、ヒトに投与して、ヒトの血液もしくは血漿中のＨＩＶの慢性セットポイントを第二のレベルまで低下させることを包含する第二の工程と
を包含し、第二のレベルは第一のレベル未満である。
【０３８２】
上記に記載されている方法のそれぞれの範囲内の９つの追加の別個の実施形態であって、１つの実施形態それぞれにおいて、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる明示された方法が、記載の方法をそれぞれ含み、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの慢性セットポイントの第二のレベルが、ヒトの血漿中の以下の濃度である、実施形態：ａ）４０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿；ｂ）３０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿；ｃ）２０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿；ｄ）１０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿；ｅ）５コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿；ｆ）３コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿；ｇ）１コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿；ｈ）０．５コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿；ｉ）０．３コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿；およびｊ）０．１コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍｌの血漿。
【０３８３】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる上記の方法のそれぞれの範囲内で別個の実施形態がまた提供され、それぞれが、第二の工程において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の群の１つの別々の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を、ヒトに投与する工程を包含する。このような方法の１つは上に記載されている通りであり、第二の工程において、薬学的有効量の式（Ｊ）、またはその薬学的に受容可能な塩が、ヒトに投与され、別の方法は、薬学的有効量の式（Ｉ）を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する、などである。
【０３８４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させるための、上記に列挙された方法のそれぞれにおいて、第一の工程における検出可能なレベルが５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍＬというヒトの血漿中濃度であるさらなる実施形態が存在する。
【０３８５】
免疫活性を増強し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を増強し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法が提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３８６】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を増強し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法がまた提供され、この方法は、薬学的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３８７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を増強し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法がまた提供され、この方法は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。このような方法の１つは、薬学的有効量の式Ｉ、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含し、別の方法は、薬学的有効量の式Ｉ（ａ）を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する、などであることが理解されている。
【０３８８】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を増強し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる別個の方法がまた提供され、別個の方法のそれぞれは、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される薬学的有効量の化合物を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３８９】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を増強し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法のそれぞれの範囲内で、免疫細胞活性がそれぞれ、さらなる実施形態のそれぞれにおいて、以下の群から選択される活性の１つである、さらなる別個の実施形態が存在する：ａ）形質細胞様の樹状細胞（ｐＤＣ）活性、ｂ）Ｂ細胞活性；ｃ）Ｔ細胞活性、ｄ）ＣＤ４  Ｔ細胞活性、ｅ）ＣＤ８  Ｔ細胞活性、およびｆ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性、ｇ）インバリアントＮＫ  Ｔ細胞活性、ｈ）単球／マクロファージ活性、ｉ）骨髄性樹状細胞（ｍＤＣ）活性
【０３９０】
抗ウイルス性効力を増強する
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を増強する方法がまた提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物および薬学的有効量の抗ウイルス剤を、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３９１】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、２つまたはより多くの抗ウイルス剤の効力を増強する方法がまた提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物および薬学的有効量の、２つまたはより多くの抗ウイルス剤のそれぞれを、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。
【０３９２】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を増強する方法の範囲内の別個の実施形態は、ＴＬＲ８調節性化合物が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である方法を包含する。
【０３９３】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を増強する方法がまた提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物および薬学的有効量の抗ウイルス剤および薬学的有効量のコビシスタットを、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を増強する方法の範囲内の別個の実施形態は、ＴＬＲ８調節性化合物が、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩である方法を包含する。
【０３９４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を増強する方法がまた提供され、この方法は、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、薬学的有効量の抗ウイルス剤、および薬学的有効量のリトナビルを、ＨＩＶに感染したヒトに投与する工程を包含する。ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を増強する方法の範囲内の別個の実施形態は、ＴＬＲ８調節性化合物が、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩である方法を包含する。
【０３９５】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を増強する上記方法の追加の別個の実施形態は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の群から選択される方法を包含する。
【０３９６】
抗ウイルス剤の効力を増強することとは、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤およびＴＬＲ８調節性化合物の投与が、同じ投薬量またはレジメンの抗ウイルス剤を単独で投与することにより達成されることになる抗ウイルス活性よりも大きな抗ウイルス活性を達成することをいう。抗ウイルス剤の効力を増強することは、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤およびＴＬＲ８調節性化合物の投与が、同じ投薬量またはレジメンの抗ウイルス剤を単独で投与することにより達成されることになるものよりも低いウイルスセットポイントまたはより低いウイルス量を達成すること、ならびにより低い用量の抗ウイルス剤の投与を介して、ヒトにおいて所望のウイルスセットポイントまたはウイルス量を達成することを包含する。抗ウイルス剤の効力を増強することはまた、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ感染の排除を達成することを包含する。
【０３９７】
ＴＬＲ８調節性化合物は、表ＡからＪに列挙されたものを含めて、併用抗ウイルス剤の効力を増強するために、本明細書の方法において使用することができる。
【０３９８】
ＨＩＶワクチン
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）ヒトに薬学的有効量のＨＩＶワクチンを投与する工程と
を包含する。
【０３９９】
本明細書に記載のＴＬＲ８調節性化合物はまた、本明細書の方法において、ＨＩＶワクチン、例えば、ペプチドワクチンなど、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン（サブユニットタンパク質、ｇｐ１２０、ｇｐ１４０、およびｇｐ１６０、ＨＩＶ−１抗原（例えば、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｎｅｆ、ｒｅｖ、ｔａｔ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、および抗原性タンパク質など、その改変体および融合タンパク質の群から選択されるものなどを含む）をコードする生ベクターワクチン）、不活化ワクチン、修飾エンベロープワクチン、レプリコン（ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥ）、セムリキ森林熱ウイルス（ＳＦＶ）を含む）、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）（自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃＡＡＶ）を含む）、水疱性口炎ウイルス（ＶＳＶ）、およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）レプリコン系）、ＤＮＡワクチン、ワクチンの組み合わせ、およびウイルス様粒子ワクチン（偽ウイルス粒子ワクチン）と組み合わせて投与されてもよい。組換え型ＨＩＶワクチンは、アデノウイルス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、ポックスウイルス（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、またはアデノ随伴ウイルス、ならびにサイトメガロウイルス、カナリアポックス（ｃａｒｙｎｐｏｘ）、風疹、ポリオウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、レンチウイルス、サルモネラ、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）、およびセンダイベクターから開発されたものを含めて、当技術分野で公知のワクチンウイルスベクタープラットフォームを使用して生成することができる。
【０４００】
本明細書の方法と共に使用するためのＨＩＶワクチンの例として、ＡＬＶＡＣ−ＨＩＶ  ＭＮ１２０ＴＭＧ（ｖＣＰ２０５）、ｒｇｐ１２０、単量体ｇｐ１２０、三量体ｇｐ１２０、ｇｐ１２０単量体＋ｇｐ１２０三量体、ＭＮｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１およびＧＮＥ８  ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１、ＡＬＶＡＣ−ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）、ＡＬＶＡＣ＋ｇｐ１２０／ＭＦ５９、ＡＬＶＡＣ−ＨＩＶ  ＭＮ１２０ＴＭＧ（ｖＣＰ２０５）、ＡＬＶＡＣ（２）１２０（Ｂ，ＭＮ）ＧＮＰ（ｖＣＰ１４５２）、ＡＬＶＡＣ（１）１２０（Ｂ，ＭＮ）ＧＮＰ（ｖＣＰ１４３３）、ＡＬＶＡＣ−ＨＩＶ＋ＡＩＤＳＶＡＸ（登録商標）Ｂ／Ｅ、ＡＬＶＡＣ  ＶＩＨ  １４３３、ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｂ、ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ、ｔｇＡＡＣ０９（Ｇａｇ−ＰＲ−ＲＴ  ＡＡＶ  ＨＩＶワクチン）、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、Ａｄ３５−ＥＮＶ、ＳｅＶ−Ｇ（ＮＰ）ワクチン、ＥＮ４１−ＦＰＡ２  ＨＩＶ、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、Ａｄ４−ＥｎｖＣ１５０、ＧＳＫ  ６９２３４２、ＧＳＫ  ７３２４６１、ＧＳＫ  ７３２４６２、ＭＲＫＡｄ５  ＨＩＶ−１  Ｇａｇ、ＭＲＫＡｄ５  ＨＩＶ−１  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ、ＪＳ７  ＤＮＡ、ｐＧＡ２／ＪＳ７、Ｓｕｂ  Ｃ  ｇｐ１４０、三量体ｇｐ１４０、三量体ｇｐ１４０＋単量体ｇｐ１２０、三量体ｇｐ１４０＋三量体ｇｐ１２０、三量体ｇｐ１４０＋単量体ｇｐ１２０＋三量体ｇｐ１２０、ＴＢＣ−Ｍ４、ＭＶＡ−ｎｅｆ、ｒＭＶＡ−ＨＩＶ（ｅｎｖ／ｇａｇ［ＴＢＣ−Ｍ３５８］、ｔａｔ／ｒｅｖ／ｎｅｆ−ＲＴ［ＴＢＣ−Ｍ３３５］、ｒＦＰＶ−ＨＩＶ（ｅｎｖ／ｇａｇ［ＴＢＣ−Ｆ３５７］、ｔａｔ／ｒｅｖ／ｎｅｆ−ＲＴ［ＴＢＣ−Ｆ３４９］、ＴＢＣ−３Ｂ、ＡＤＶＡＸ  ｅ／ｇ＋ＡＤＶＡＸ  ｐ／Ｎ−ｔ（ＡＤＶＡＸ）、ＭＶＡ−Ｃ＋ｇｐ１４０／ＭＦ５９、ＤＮＡ−Ｃ、ＤＮＡ−Ｃ２、ＭＶＡ−Ｃ、ＭＶＡ  ＨＩＶ−Ｂ（ＭＶＡＴＧ１７４０１）、ＭＶＡ−ｍＢＮ１２０Ｂ、ＭＦ５９、ＭＴＰ−ＰＥ／ＭＦ５９、ＤＮＡ−Ｃ２＋ＭＶＡ−Ｃ、ＤＮＡ−Ｃ２＋ＭＶＡ−Ｃ＋ｇｐ１４０／ＭＦ５９、ＮＹＶＡＣ、ＮＹＶＡＣ−Ｂ／ｒＡｄ５、ｒＡｄ５／ＮＹＶＡＣ−Ｂ  ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ＋ＮＹＶＡＣ＋ｇｐ１２０、ＮＹＶＡＣ＋ｇｐ１２０、Ａｄ２６、Ａｄ２６．ＥＮＶＡ．０１（ｒＡｄ２６）、ＭＶＡ、Ａｄ２６／ＭＶＡ、ＨＩＶ  ｇｐ４１、ＨＩＶ  ｇｐ４１単量体、ＨＩＶ  ｇｐ４１三量体、ｇｐ１２０、ｇｐ１４０、ｇｐ１６０、ＰＥＮＮＶＡＸ（登録商標）−Ｂ  ＨＩＶワクチン、ＰＥＮＮＶＡＸ−Ｇ  ＤＮＡ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ  ＣＶＤ  ９０８−ＨＩＶ−１  ＬＡＩ  ｇｐ１２０（ＶＶＧ２０３）、ＨＩＶ−１ＭＮ、ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１ＭＮ、ＶＲＣ４３０２、ＶＲＣ−ＨＩＶＤＮＡ０１６−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＤＮＡ００９−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＤＮＡ００９−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＡＤＶ０１４−００−ＶＰ、ｇｐ１６０ＭＮ／ＬＡＩ−２、ＶＲＣ−ＨＩＶＡＤＶ０２７−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＡＤＶ０３８−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＤＮＡ０４４−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＤＮＡ０１６−００−ＶＰ、ＶＲＣ  ｒＡｄ５��クチン（ｒＡｄ５  ｇａｇ−ｐｏｌ／ｅｎｖＡ／Ｂ／Ｃ）、ＨＩＶ−ｖ、ＬＩＰＯ−４、ＬＩＰＯ−５、ＬＩＰＯ−６Ｔ、修飾ワクシニアＡｎｋａｒａ（ＭＶＡ）ベクター化ＨＩＶ−１（ＡＤＭＶＡ）、ＣＴＬ  ＭＥＰ／ＲＣ５２９−ＳＥ／ＧＭ−ＣＳＦ（ＣＴＬ  ＭＥＰ）、ＡＶＸ１０１、ＲＥＭＵＮＥ（登録商標）ＨＩＶ−１免疫原、ＨＩＶ  ｐ２４／ＭＦ５９、ＨＩＶ−１  ｐ２４（ｇａｇ）、ＨＩＶ  ＳＦ２  ｇｐ１２０／ＭＦ５９、ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１  ＳＦ−２（ｇｐ１２０）、ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１  ＳＦ−２、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＳＣＢａＬ／Ｍ９、ＤＮＡ  Ｎａｔ−Ｂ  ｅｎｖ、ＮＹＶＡＣ  Ｎａｔ−Ｂ  ｅｎｖ、ＤＮＡ  ＣＯＮ−Ｓ  ｅｎｖ、ＮＹＶＡＣ  ＣＯＮ−Ｓ  ｅｎｖ、ＤＮＡモザイクｅｎｖ、ＮＹＶＡＣモザイクｅｎｖ、ｒＡｄ５  ｅｎｖ  Ａ、ｒＡｄ５  ｅｎｖ  Ｂ、ｒＡｄ５  ｅｎｖ  Ｃ、ｒＡｄ５  ｇａｇ−ｐｏｌ、ＧＥＮＥＶＡＸ−ＨＩＶ（ＡＰＬ４００−００３）、ｒＭＶＡ−ＨＩＶ（ｒＭＶＡ−ＨＩＶ  ｅｎｖ／ｇａｇ＋ｒＭＶＡ−ＨＩＶ  ｔａｔ／ｒｅｖ／ｎｅｆ−ＲＴ）、ｒＦＰＶ−ＨＩＶ（ｒＦＰＶ−ＨＩＶ  ｅｎｖ／ｇａｇ＋ｒＦＰＶ−ＨＩＶ  ｔａｔ／ｒｅｖ／ｎｅｆ−ＲＴ）、ＨＩＶ−１  ｇａｇ  ＤＮＡプラスＩＬ−１２  ＤＮＡアジュバント、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ＤＮＡ  ＨＩＶＩＳ、ＨＩＶＩＳ  ０３  ＤＮＡ、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＥｎｖＤＮＡ、ＰｏｌｙＥｎｖ１、ＥｎｖＰｒｏ、ＳＡＡＶＩ  ＤＮＡ−Ｃ２、ＳＡＡＶＩ  ＭＶＡ−Ｃ、ＨＩＶ−１  Ｃ４−Ｖ３多価ペプチド、ＥＰ  ＨＩＶ−１０４３、ＥＰ  ＨＩＶ−１０９０、ＨＩＶ−ＭＡＧ、ＣＮ５４ｇｐ１４０、ＣＮ５４ｇｐ１４０／ＧＬＡ−ＡＦ、ＨＩＶ  ＤＮＡプラスミド／組換え型鶏痘ベクター、ＨＩＶ６２Ｂ、ＭＶＡ／ＨＩＶ６２、ｐＧＡ２／ＪＳ７  ＤＮＡ／ＭＶＡ／ＨＩＶ６２、ＶＳＶ−Ｉｎｄｉａｎａ  ＨＩＶ  ｇａｇ、ＭＲＫＡｄ５（クレードＢ）、クレードＢ  ｇａｇ  ＤＮＡ／ＰＬＧ、ＭＲＫＡｄ５  ＨＩＶ−１  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ、ｅｎｖ  ＤＮＡ／ＰＬＧ、ＧＥＯ−Ｄ０３  ＤＮＡ、三価ＭＲＫＡｄ５  ＨＩＶ−１  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ、ＨＩＶＡＣ−１ｅ、ＭＶＡ．ＨＩＶｃｏｎｓｖ、ｐＳＧ２．ＨＩＶｃｏｎｓｖ  ＤＮＡ、電気穿孔処理されたｐＳＧ２．ＨＩＶｃｏｎｓｖ、ｐＨＩＳ−ＨＩＶ−ＡＥ、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、Ａｄ５．ＥＮＶＡ．４８  ＨＩＶ−１、Ａｄ２６．ＥＮＶＡ．０１  ＨＩＶ−１、ＮｅｆＴａｔ、ｇｐ１２０Ｗ６１Ｄ、Ｐｒｏｆｅｃｔｕｓ  ＨＩＶ  ＭＡＧ  ｐＤＮＡ、ｐＧＡ２／ＪＳ２プラスミドＤＮＡ、ＣｈＡｄＶ６３．ＨＩＶｃｏｎｓｖ、ＨＩＶ  ｇｐ１２０／ＮｅｆＴａｔ／ＡＳ０２Ａ、ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ、ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１ＭＮ一価八量体Ｖ３ペプチドワクチン、ＨＩＶ−１  Ｃ４−Ｖ３多価ペプチドワクチン、ＨＩＶ−１  Ｇａｇ−Ｐｏｌ  ＤＮＡ（ＡＰＬ４００−０４７）、ＡＦＯ−１８、ＮＹＶＡＣ−Ｃ、ＵＢＩ  ＨＩＶ−１  ＭＮ  ＰＮＤペプチド免疫原、ＵＢＩ微粒子一価のＨＩＶ−１  ＭＮ分枝ペプチド、ＨＩＶ  ｐ１７／ｐ２４：Ｔｙ−ＶＬＰ、Ａ２４４  ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１、Ｅｎｖ２−３、ＭＴＰ−ＰＥ／ＭＦ５９、Ｐ３Ｃ５４１ｂリポペプチド、ｒＡｄ５  Ｇａｇ−Ｐｏｌ  Ｅｎｖ  Ａ／Ｂ／Ｃ、ｒＡｄ５  Ｇａｇ−Ｐｏｌ、Ａｄ４−Ｈ５−ＶＴＮ、ＥＰ−１２３３、ＭＶＡ−ｍＢＮ３２、ｒＶＳＶ、ｐＧＡ２／ＪＳ７  ＤＮＡ、ＭＶＡ／ＨＩＶ６２、ｐＧＡ２／ＪＳ７（ＪＳ７）ＤＮＡ、ＭＶＡ６２Ｂ、ＨＩＶ−１  Ｔａｔ／デルタ−Ｖ２  Ｅｎｖの組み合わせ、ＨＩＶ−１  デルタ−Ｖ２  Ｅｎｖ、ＧＴＵ−マルチＨＩＶ  Ｂ、Ｅ１Ｍ１８４Ｖペプチド、ＶＣＲ−ＨＩＶＤＮＡ００６−００−ＶＰ、ＨＩＶ  ＬＦｎ−ｐ２４、ＶＡＣ−３Ｓ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＤＣＶａｘ−００１、ＤＣＶａｘプラスポリ−ＩＣＬＣ、Ｖａｃｃ−４ｘ、ＴＵＴＩ−１６、ｇｐ１２０／ＡＳ０２Ａ、ｇｐ１２０／ｎｅｆ／ｔａｔ／ＳＩＶ  ｎｅｆ／ＡＳ０２Ａ、ｎｅｆ／ｔａｔ／ＳＩＶ  ｎｅｆ／ＡＳ０２Ａ、ｇｐ１２０／ｎｅｆ／ｔａｔ／ＳＩＶ  ｎｅｆ、ｎｅｆ／ｔａｔ／ＳＩＶ  ｎｅｆ／ＡＳ０６、ＶＩＣＨＲＥＰＯＬ、Ａｄ３５−ＥＮＶＡ、Ａｄ５ＨＶＲ４８．ＥＮＶＡ．０１、ＡＤＶＡＸ  ｅ／ｇ、ＡＤＶＡＸ  ｐ／ｎ−ｔ、子宮腟部ＣＮ５４ｇｐ１４０−ｈｓｐ７０コンジュゲートワクチン（ＴＬ０１）、ＤＮＡ（ＨＩＶ−１  ＣＮ５４由来のＧａｇ、Ｐｏｌ、およびＥｎｖ遺伝子）＋Ｔｉａｎｔｉａｎワクシニアベクター、ＨＩＶ−１  ＣＮ５４  ｇａｇ、ＨＩＶ−１  ＣＮ５４  ｐｏｌ、ＨＩＶ−１  ＣＮ５４  ｅｎｖ、ＭＶ１−Ｆ４−ＣＴ１、ＭＶＡ．ＨＩＶＡ、ＭＶＡ  ＨＩＶ−Ｂ、ｒＡｄ３５、およびｒＶＳＶＩＮＨＩＶ−１  Ｇａｇワクチン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【０４０１】
本発明の方法においても使用することができるＨＩＶワクチンおよびそれらの調製に有用なベクターの例として、それぞれの内容が参考として本明細書に援用されているＵＳ２００８／０１９９４９３  Ａ１（Ｐｉｃｋｅｒら）、ＵＳ２０１３／０１４２８２３（Ｐｉｃｋｅｒら）、ＵＳ２００４０２２３９７７（Ｄｉａｍｏｎｄ）、ＷＯ２０１４０３９８４０（Ｌｅｖｙ）、ＷＯ２０１４０２６０３３（Ｙａｍａｍｏｔｏ）、ＷＯ２０１３１８２６６０（Ｓｏｒｅｎｓｅｎら）、ＷＯ２０１３１１０８１８（Ｂｒａｎｄｅｒら）、ＷＯ２０１３１１０７９０（Ｂｏｍｓｅｌら）、ＷＯ２０１３０５９４４２（Ｓｏｎｇら）、ＷＯ２０１２１５６７５０（Ｄａｖｉｓら）、ＷＯ２０１２１３７０７２（Ａｎｄｒｉｅｕら）、ＷＯ２０１２１１６１４２（Ｐｏｄａｃｋら）、ＵＳ２０１２０１０７９１０（Ｌｉｕら）、ＷＯ２０１２０１８８５６（Ｒａｕｔｓｏｌａら）、ＵＳ２０１２００２１０００（Ｏｐｅｎｄｒａら）、ＵＳ２０１１０３０５７４９（Ｒｙｔｔｅｒｇａａｒｄら）、ＷＯ２０１１１１７４０８（Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎら）、ＵＳ２０１３０１９５９０４Ａ１（Ａｕｇｕｓｔら）、ＵＳ２０１１０１５９０２５（Ｌｉｔｔｍａｎら）、ＵＳ２０１１０１２３４８５（Ｄｅｓｒｏｓｉｅｒｓら）、ＵＳ２０１１０３１１５８５Ａ１（Ｂｅｒｍａｎ）、ＵＳ２０１１０１５９０２５Ａ１（Ｌｉｔｔｍａｎら）、ＵＳ２０１１００１４２２１（Ｋａｎｇら）、ＵＳ２０１２０２６３７２０Ａ１（Ｇｒｏｎｖｏｌｄら）、ＵＳ２０１００３０４４８３（Ａｂｕｌａｆｉａ−Ｌａｐｉｄ）、ＵＳ２０１００２１５６９５（Ｙｕ）、ＵＳ２０１００１３５９９４（Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕら）、ＵＳ２０１２００４５４７２Ａ１（Ｈａｒｒｉｓｏｎら）、ＵＳ２０１１０１９５０８３Ａ１（Ａｎｇｌｉｓｔｅｒら）、ＵＳ７６１２１７３Ｂ２（Ａｌｂｒｅｃｈｔら）、ＵＳ２００８０１９９４９３Ａ１（Ｐｉｃｋｅｒら）、およびＵＳ７３６４７４４Ｂ２（Ｈｏｖａｎｅｓｓｉａｎら）、ＵＳ２０１５０１３２３３２（Ｓｈａｏら）、ＷＯ２０１５０７３２９１（Ｗｅｉｎｅｒら）、ＷＯ２０１５０４８５１２（Ｈａｙｎｅｓら）、ＷＯ２０１５００１１２８（Ｂｅｎａｒｏｕｓら）、ＵＳ２０１４０３０２０８０（Ｂａｒｏｕｃｈら）、（ＷＯ２０１４０３９８４０（Ｌｅｖｙら）、ＷＯ２０１４０２６０３３（Ｙａｍａｍｏｔｏら）、ＷＯ２０１５００７３３７（Ｈｏｉｅら）、ＵＳ２０１５０１３２２５５（Ｂｉｒｇｅｒら）、ＵＳ２０１５００５０３１０（Ｂｒａｎｄｅｒら）、ならびにＵＳ２０１５０００４１９０（Ｂｏｍｓｅｌら）において開示されているものが挙げられる。
【０４０２】
ワクチンにアジュバント活性を提供する薬剤、例えば、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９、ＮＯＤ−１／２（ＮＯＤ様レセプター）、およびＲＩＧ−Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ様レセプター）のアゴニストなどはまた、本明細書に記載の方法ならびにワクチンおよび方法の組み合わせにおいて有用である。
【０４０３】
ＨＩＶワクチンの効力を増強する方法がまた提供され、この方法は、薬学的有効量のＨＩＶワクチンおよび薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を、それを必要とするヒトに投与する工程を包含する。ＨＩＶワクチンの効力を増強する１つの方法はそれを必要とするヒトに薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を投与する第一の工程と、薬学的有効量のＨＩＶワクチンを、それを必要とするヒトに投与する第二の工程とを包含する。ＨＩＶワクチンの効力を増強する別の方法は、薬学的有効量のＨＩＶワクチンを、それを必要とするヒトに投与する第一の工程と、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を、それを必要とするヒトに投与する第二の工程とを包含する。ＨＩＶワクチンの効力を増強するこれらの方法のそれぞれの範囲内の特定の別個の実施形態は、示された方法を含み、ここでＴＬＲ８調節性化合物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩から選択される化合物である。これらの方法における使用のためのＨＩＶワクチンの非限定的例として、本明細書に記載のものが挙げられる。
【０４０４】
ＨＩＶ抗体
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４０５】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法がまた提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量の２つまたはより多くのＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４０６】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４０７】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法がまた提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量の２つまたはより多くのＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４０８】
それぞれが、すぐ上に記載されている式（Ｉ）の化合物およびＨＩＶ抗体の投与を介してヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法を含む、さらなる別個の実施形態がまた提供され、別個の実施形態のそれぞれにおいて、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、または実施例１から実施例１１８の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の群から選択される１つの化合物である。
【０４０９】
それを必要とするヒトに薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、および薬学的有効量のＨＩＶ抗体を投与する工程を包含する、本明細書に記載の方法のそれぞれに対して、各薬剤を投与する順序を対象とするさらなる実施形態が存在する。
【０４１０】
各方法の範囲内の１つの実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物およびＨＩＶ抗体は、それぞれが同じ日に投与されるなど、ヒトに一緒に投与することができる。薬学的有効量の各薬剤は、例えば、１週間に１回、隔週に１回、３週ごとに１回、月に１回など、特定されたレジメンで投与することができる。各方法の範囲内の別の実施形態において、初回用量のＴＬＲ８調節性化合物およびＨＩＶ抗体は、ヒトに一緒に投与することができ、その後の投与は互い違いの時間点で投与することができる。例えば、各薬剤の初回用量に続いて、ＴＬＲ８化合物は、ヒトに、毎日または２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１５日の間隔で投与することができ、この場合ＨＩＶ抗体は週１回、月２回、毎月などに投与される。
【０４１１】
各方法の範囲内の別の実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物を初期投与に投与することができ、ＨＩＶ抗体は、ヒトに、その後の投与として、例えば、ＴＬＲ８調節性化合物の投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日後に投与される。各方法の範囲内の別の実施形態において、ＨＩＶ抗体を初期投与に投与することができ、ＴＬＲ８調節性化合物は、ヒトに、その後の投与として、例えば、ＴＬＲ８調節性化合物の投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日後に投与される。
【０４１２】
同様の投与レジメンは、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）のもの、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれなどを含めた、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、薬学的有効量のＨＩＶ抗体、および併用抗レトロウイルス治療を、それを必要とするヒトに投与する工程を包含する本明細書に記載の方法に対して理解され、各薬剤を投与する順序を対象とするさらなる実施形態が存在する。例えば、ｃＡＲＴまたはＨＡＡＲＴレジメンなどの抗レトロウイルス併用治療が、それを必要とするヒトにすでに投与されている事例では、ＴＬＲ８調節性化合物およびＨＩＶ抗体が、上記にそれらに対して記載されているレジメンのいずれかを使用する進行中の抗レトロウイルス併用治療に追加されてもよい。各方法の範囲内のさらなる実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物は、初期の薬剤として投与されてもよく、これに続いて、併用抗レトロウイルス治療の薬剤およびＨＩＶ抗体がその後に投与される。各方法の範囲内のさらなる実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物およびＨＩＶ抗体は、上記にそれらに対して記載されているレジメンの１つで、それを必要とするヒトに投与されてもよく、併用抗レトロウイルス治療の薬剤は、その後の時間点において投与されてもよい。
【０４１３】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療を、それを必要とするヒトに投与する工程と
ｂ）それを必要とするヒトに薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程と、
ｃ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４１４】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｃ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４１５】
それぞれが、すぐ上に記載されているような、併用抗レトロウイルス治療、式（Ｉ）の化合物、およびＨＩＶ抗体の投与を介して、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法を含む、さらなる別個の実施形態がまた提供され、別個の実施形態のそれぞれにおいて、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、または実施例１から実施例１１８の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の群から選択される１つの化合物である。
【０４１６】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法がまた提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量の抗レトロウイルス剤を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｃ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４１７】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法がまた提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｃ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４１８】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法が提供され、この方法は、
ａ）ヒトの血液または血漿中に検出されたＨＩＶレベルを特定されたレベルまで低下させるのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｃ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４１９】
それぞれが、すぐ上に記載されているような、ヒトの血液または血漿中に検出されたＨＩＶレベルを特定されたレベルまで低下させるのに十分な併用抗レトロウイルス治療レジメン、式（Ｉ）の化合物、およびＨＩＶ抗体の投与を介して、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法を含む、２０のさらなる別個の実施形態がまた提供され、別個の実施形態のそれぞれにおいて、式ＩＩの化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、または実施例１から実施例１１８の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の群から選択される１つの化合物である。
【０４２０】
本明細書の方法において有用なＨＩＶ抗体として、以下が挙げられる：
ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位に結合するものを含む、ＣＤ４−結合部位を対象とする抗体、例えば、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０２、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０４、ＶＲＯＣ０７、ｂ１２、ＨＪ１６、ＮＩＨ４５−４６、３ＢＮＣ６０、ＢＮＣ６２、３ＢＮＣ１１７、１２Ａ１２、１２Ａ２１、１２Ａ３０、ＶＲＣ−ＰＧ０４、ＶＲＣ−ＣＨ３０、ＶＲＣ−ＣＨ３１、ＶＲＣ−ＣＨ３２、ＶＲＣ−ＣＨ３３、ＶＲＣ−ＣＨ３４、ＶＲＣ−ＰＧ０４、ＶＲＣ−ＰＧ０４ｂ、８ＡＮＣ１３１、８ＡＮＣ３７、８ＡＮＣ１３４、ＣＨ１０３、ＣＨ１０４、ＣＨ１０５、ＣＨ１０６、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＮＩＨ４５、ＮＩＨ４６、１２Ａ１２、１２Ａ２１、８ＡＮＣ１３１、８ＡＮＣ１３４、１ＮＣ９、１Ｂ２５３０、７Ｂ２、およびＡ３２など；
Ｇｐ−１２０可変領域１および可変領域２（Ｖ１／Ｖ２）を対象とする抗体、例えば、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１−０４、ＰＧＴ１４１、ＰＧＴ１４２、ＰＧＴ１４３、ＰＧＴ１４４、ＰＧＴ１４５、およびＣＡＰ２５６−ＶＲＣ２６など；
グリカンＶ３を対象とする抗体、例えば、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ１２２、ＰＧＴ１２３、ＰＧＴ１２４、ＰＧＴ１２５、ＰＧＴ１２６、ＰＧＴ１２７、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１３０、ＰＧＴ１３１、ＰＧＴ−１３２、ＰＧＴ１３５、ＰＧＴ１３６、およびＰＧＴ１３７、ならびに２Ｇ１２を含む、ＰＧＴ１２１シリーズの抗体など；
膜に近接する外部領域（ＭＰＥＲ）を対象とする抗体、例えば、２Ｆ５、Ｚ１３、４Ｅ１０、１０Ｅ８、ＰＧＴ１５０シリーズの抗体、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６−ＣＨ１２、および１０Ｅ８１など。ＰＧおよびＰＧＴ抗体は、ＷＯ２０１０／１０７９３９およびＷＯ２０１２／０３０９０４に記載されている。
【０４２１】
本明細書の方法と共に使用するための追加の抗体として、ＰＧＴ−１３８、ＰＧＴ−１３９、ＰＧＴ−１３３、ＰＧＴ−１３４、ＰＧＴ−１３５、ＰＧＴ−１３６、ＰＧＴ−１３７、ＰＧＴ−１４１、ＰＧＴ−１４２、ＰＧＴ−１４３、ＰＧＴ−１４４、ＰＧＴ−１４５、ＰＧＴ−１５１、ＰＧＴ−１５２、ＰＧＴ−１５３、ＰＧＴ−１５４、ＰＧＴ−１５５、ＰＧＴ−１５６、ＰＧＴ−１５７、およびＰＧＴ−１５８が挙げられる。
【０４２２】
本明細書の方法と共に使用するための追加の抗体は、二重特異性抗体を含む。このような二重特異性抗体は、ＨＩＶウイルスの一部分、例えば、ｇｐ１２０またはｇｐ４１を認識する少なくとも１つの可変領域を有することになる。特定の実施形態において、二重特異性抗体は、ＣＤ３またはＣＤ４などのメモリー細胞表面を認識する第二の可変領域を含む。例示的な二重特異性抗体として、これらに限定されないが、ＨＩＶ感染細胞の再誘導されたＣＤ８  Ｔ細胞依存性溶解を誘導するもの、例えば、ＷＯ２０１３１６３４２７Ａ１に記載されているような、ＨＩＶ  ｇｐ１２０／４１エンベロープ（ａｒｍ  Ａ）およびＣＤ３レセプター（ａｒｍ  Ｂ）を認識するものなどが挙げられる。さらに、二重特異性抗体は、追加のプラットフォーム、例えば、ＢｉＴＥ（Ａｍｇｅｎ）、ＤＡＲＴ（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（ＧｅｎＭａｂ）ならびに他のプラットフォーム（Ｘｅｎｃｏｒ、Ｓａｎｏｆｉなど）を含んでもよい。二重特異性抗体の追加の例として、ＨＩＶ感染細胞の再誘導されたＮＫ細胞媒介性溶解を誘導するもの、例えば、Ａｆｆｉｍｅｄプラットフォームに基づき、ＨＩＶ  ｇｐ１２０／４１エンベロープ（ａｒｍ  Ａ）およびＮＫＧ２Ｄレセプター（ａｒｍ  Ｂ）を認識するものなどを挙げることができる。
【０４２３】
本明細書の方法と共に使用するための追加の抗体として、二重特異性抗体、例えば、ＨＩＶ感染細胞の再誘導されたＣＤ８Ｔ細胞依存性溶解を誘導するものなど、例えば、ＷＯ２０１３１６３４２７Ａ１に記載されているような、ＨＩＶ  ｇｐ１２０／４１エンベロープ（ａｒｍ  Ａ）およびＣＤ３レセプター（ａｒｍ  Ｂ）を認識するものなどが挙げられる。さらに、二重特異性抗体は、追加のプラットフォーム、例えば、ＢｉＴＥ（Ａｍｇｅｎ）、ＤＡＲＴ（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（ＧｅｎＭａｂ）ならびに他のプラットフォーム（Ｘｅｎｃｏｒ、Ｓａｎｏｆｉなど）を含んでもよい。二重特異性抗体の追加の例として、ＨＩＶ感染細胞の再誘導されたＮＫ細胞−媒介性溶解を誘導するもの、例えば、Ａｆｆｉｍｅｄプラットフォームに基づき、ＨＩＶ  ｇｐ１２０／４１エンベロープ（ａｒｍ  Ａ）およびＮＫＧ２Ｄレセプター（ａｒｍ  Ｂ）を認識するものなどを挙げることができる。
【０４２４】
抗体送達方法は、薬学的に製剤化された抗体の注射、または組織内、例えば、筋肉内での持続性発現のいずれかの形態を含むことができ、これらは、例えば、Ｂａｌａｚｓ、Ｎａｔｕｒｅ、（２０１１年）、４８１巻（７３７９号）、８１〜４頁およびＢａｌａｚｓ、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．（２０１４年）、２０巻（３号）、２９６〜３００頁などに記載されている。
【０４２５】
免疫調節性抗体および小分子薬剤
使用のための特異性抗体として、免疫調節性モノクローナル抗体もまた挙げられる：
阻害性抗ＰＤ−１  ｍＡｂ、例えば、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｉｍｕｍａｂ）（ＢＭＳ−９３６５５８またはＭＤＸ１１０６）、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）など；阻害性抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ、例えば、ＢＭＳ−９３６５５９など、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＤＸ１１０５−０１；阻害性抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ、例えば、イピリムマブ、およびトレメリムマブ（Ｔｒｅｍｉｌｉｍｕｍａｂ）など；
阻害性抗Ｔｉｍ３  ｍＡｂ、例えば、Ｔｅｓａｒｏ，Ｉｎｃ．製のもの；阻害性抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ３２１など；阻害性抗ＫＩＲ  ｍＡｂ、例えば、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５）など；
刺激性抗ＣＤ２７  ｍＡｂ、例えば、ＣＤＸ−１１２７など；刺激性抗ＣＤ４０  ｍＡｂ、例えば、ＣＰ−８７０、８９３、およびＢＭＳ−９８６０９０など；阻害性抗ＣＤ４７  ｍＡｂ、例えば、Ｔｓｅｎｇら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．、２０１３年７月２日；１１０巻（２７号）：１１１０３〜１１１０８頁に見られるものなど；刺激性抗ＣＤ１３４（ＯＸ４０）ｍＡｂ、例えば、ＭＥＤＩ−６４６９またはＷＯ−２００９０７９３３５、およびＷＯ−２００６１２１８１０に見られるものなど；
刺激性抗ＣＤ１３７  ｍＡｂ、例えば、ＢＭＳ−６６３５１３；ＰＦ−０５０８２５６６など；免疫調節性レセプターに対する追加の抗体、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＢＴＬＡならびにＣｈｅｎおよびＦｌｉｅｓ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３巻、２２７〜４２頁（２０１３年）に列挙されたその他のものなど；ならびにＨＩＶ感染を阻止または阻害する融合タンパク質をコードする核酸であり、これらだけで、またはＶＥＥ、ＳＦＶ、ＡＡＶ、ｓｃＡＡＶ、またはＨＰＶベクターなどのベクターを介して投与され、Ｕ．Ｓ．２０１１／０３０５６７０Ａ１（Ｆａｒｚａｎ）に記載されているものを含む、例えば、ｅＣＤ４−Ｉｇ、ｅＣＤ４−Ｉｇ．Ａ、ｅＣＤ４−Ｉｇ．Ｂ、ＣＤ４−Ｉｇ、Ｅ１−Ｉｇ、Ｅ２−Ｉｇ、Ｅ３−Ｉｇ、ｅ３−ＣＤ４−Ｉｇ、ｅ４−ＣＤ４−Ｉｇ、およびＣＣＲ５ｍｉｍ−Ｉｇを含み、ＡＡＶで発現されるｅＣＤ４−ＩｇおよびｓｃＡＡＶで発現されるｅＣＤ４−Ｉｇを含む。
【０４２６】
ＴＬＲ８調節性化合物と組み合わせて使用する小分子免疫調節剤として、例えば、インドールオキシゲナーゼ阻害剤（ＩＤＯ阻害剤、ＩＤＯ、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ、インドールアミンジオキシゲナーゼ−１、またはインドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼとしても公知）、例えば、１−メチル−Ｄ−トリプトファン、ＮＬＧ９１９、エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、およびインドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、例えば、イデラリシブ、ＧＳ−９８２０、およびＧＳ−９９０１など、ならびに他のＴＬＲ８アゴニスト、例えば、ＶＴＸ−１４６３またはＶＴＸ−２３３７などが挙げられる。
【０４２７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、薬学的有効量の免疫調節性モノクローナル抗体または免疫調節性小分子薬剤を、それを必要とするヒトに投与するさらなる工程を包含する。特定の実施形態において、免疫調節性モノクローナル抗体は阻害性抗ＰＤ−１モノクローナル抗体または阻害性抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。特定の実施形態において、阻害性抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ１１０５−０１である。特定の実施形態において、免疫調節性小分子薬剤はＩＤＯ阻害剤である。特定の実施形態において、免疫調節性小分子薬剤は１−メチル−Ｄ−トリプトファン、ＮＬＧ９１９、エパカドスタット、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、またはインドキシモドである。
【０４２８】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を排除する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体または小分子免疫調節剤を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４２９】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を排除する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体または小分子免疫調節剤を、ヒトに投与する工程と
を包含する。
【０４３０】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を排除する方法がまた提供され、この方法は、
ａ）薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与する工程と、
ｃ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体または小分子免疫調節剤を、ヒトに投与する工程と、
を包含する。
【０４３１】
以下の１つまたはより多くのための、薬学的有効量の本明細書に記載のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を含む別個の実施形態がまた提供される：
ａ）ヒトでの、ＨＩＶ感染の処置における使用；
ｂ）ウイルス抑制されたヒトでの、ＨＩＶ感染の処置における使用；
ｃ）ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶ遺伝子発現の誘導における使用；
ｄ）ヒトにおいて活性のあるＨＩＶ遺伝子発現が抗レトロウイルス治療の投与により抑制されている、ＨＩＶに感染したヒトでのＨＩＶ遺伝子発現の誘導における使用；
ｅ）ＨＩＶに感染したヒトでの、潜在性ＨＩＶ感染原内のＨＩＶ遺伝子発現の誘導における使用；
ｆ）ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶ感染細胞内のＨＩＶ遺伝子発現の増強における使用；
ｇ）ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントの低下における使用；
ｈ）ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトでの、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導における使用；
ｉ）ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶウイルス血症の減少における使用；
ｊ）ＨＩＶに感染したヒトでの、免疫細胞活性の増強およびＨＩＶ遺伝子発現の増加における使用；
ｋ）ＨＩＶに感染したヒトでの、抗ウイルス剤の効力の増強における使用；
ｌ）ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトでの、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導における使用；
ｍ）ＨＩＶワクチンの効力の増強における使用；または
ｎ）ヒトにおけるＨＩＶ感染の排除における使用。
【０４３２】
以下の１つまたはより多くのための、薬学的有効量の本明細書に記載のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を含む別個の実施形態がまた提供される：
ａ）ヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置；
ｂ）ウイルス抑制されたヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置；
ｃ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶ遺伝子発現の誘導；
ｄ）ヒトにおいて、活性のあるＨＩＶ遺伝子発現が抗レトロウイルス治療の投与により抑制された、ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶ遺伝子発現の誘導；
ｅ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、潜在性ＨＩＶ感染原内のＨＩＶ遺伝子発現の誘導；
ｆ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶ感染細胞内のＨＩＶ遺伝子発現の増強；
ｇ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントの低下；
ｈ）ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導；
ｉ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶウイルス血症の減少のため；
ｊ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、免疫細胞活性の増強およびＨＩＶ遺伝子発現の増加；
ｋ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、抗ウイルス剤の効力の増強；
ｌ）ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導における使用；
ｍ）ＨＩＶワクチンの効力の増強；または
ｎ）ヒトにおけるＨＩＶ感染の排除。
【０４３３】
薬学的組成物
上記で論じた方法に使用することができる薬学的組成物が本明細書に提供されている。
以下を含む薬学的組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４３４】
上記で論じた方法に使用することができる薬学的組成物が本明細書に提供されている。
【０４３５】
以下を含む薬学的組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４３６】
２０のさらなる別個の実施形態がまた提供され、それぞれが、すぐ上に定義されたような薬学的組成物を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１から実施例１１８の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩である。さらに、以前に開示されたように、ＴＬＲ８調節性化合物として、別個の実施形態の中の式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）のいずれかの化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれが挙げられる。
【０４３７】
エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／ＴＤＦまたはＴＡＦ／ＴＬＲ８モジュレーターの組み合わせ
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）のもの、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物は、本明細書で論じた処置の方法における使用のために、薬学的有効量のエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）と組み合わせることができる。例えば、薬学的有効用量のＴＬＲ８調節性化合物は、別々の剤形として、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含有するＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）錠剤（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）と処置レジメンにおいて組み合わせることができる。
【０４３８】
以下を含む薬学的組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｄ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｅ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｆ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４３９】
以下を含む薬学的組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｄ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｅ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｆ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４４０】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｄ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｅ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｆ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４４１】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｄ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｅ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｆ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４４２】
用量範囲および／または特定の用量の抗ウイルス剤およびＴＬＲ８調節性化合物の組み合わせの一連のリストが本明細書に提供されている。それぞれ示された組み合わせは１つの実施形態であり、各実施形態が、薬学的有効量の組み合わせた抗ウイルス剤およびＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を単独で、または１つまたはより多くの薬学的に受容可能な担体もしくは賦形剤との組み合わせで含む薬学的組成物を提供する。
【０４４３】
用量範囲および／または特定の用量のそれぞれのこのような個々の組み合わせはまた、本明細書に記載の方法のそれぞれにおいて使用することができる、薬学的有効量の抗ウイルス剤およびＴＬＲ８調節性化合物を提供する。本明細書に記載の個々の方法のそれぞれにおける、それを必要とするヒトに投与される本明細書に記載の用量範囲および／または特定の用量のそれぞれのこのような個々の組み合わせは、問題となっている方法に対して別個の実施形態を構成する。例えば、Ａ−１を、上記のＨＩＶ感染を処置するための記載の方法と組み合わせて使用することは、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は以下を含む：
ａ）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエルビテグラビル、１００ｍｇ〜２００ｍｇのコビシスタット、および２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＴＤＦを、それを必要とするヒトに投与して、ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを、第一のレベルから第二のレベルまで低下させる工程であって、第二のレベルが、第一のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度よりも低いヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度を含む工程、ならびに
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ヒトに投与する工程。
【０４４４】
これらの別個の方法のそれぞれに対して、各薬剤を投与する順序を対象とするさらなる実施形態が存在する。
【０４４５】
各方法の範囲内の１つの実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物（ＴＬＲ８調節性薬剤）および抗ウイルス剤（単数または複数）は、ヒトに、それぞれ同じ日に投与されるなど、一緒に投与されてもよい。薬学的有効量の各薬剤は、特定されたレジメンで、例えば、１日１回、１日２回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、月１回、２カ月に１回など投与することができる。各方法の範囲内の別の実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物および抗ウイルス剤（単数または複数）の初回用量は、ヒトに、一緒に投与されてもよく、その後の投与では互い違いの時間点で投与する。例えば、各薬剤の初回用量に続いて、ＴＬＲ８化合物は、ヒトに、毎日または２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１５日の間隔で投与することができ、ＨＩＶ抗体は、個々の抗ウイルス剤のそれぞれがこのように投与され得るように、週１回、月２回、毎月など投与される。
【０４４６】
各方法の範囲内の別の実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物は初期の投与において投与されてもよく、抗ウイルス剤（単数または複数）は、ヒトに、その後の投与として、例えば、ＴＬＲ８調節性化合物の投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日後に投与される。各方法の範囲内の別の実施形態において、抗ウイルス剤は初期の投与において投与されてもよく、ＴＬＲ８調節性化合物が、ヒトに、その後の投与として、例えば、ＴＬＲ８調節性化合物の投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日後に投与される。各方法の範囲内の別の実施形態において、ＴＬＲ８調節性化合物の投与を現存する抗ウイルス剤レジメンに加えることができる。
【０４４７】
ＴＬＲ８調節性薬剤は、ヒトに、抗ウイルス剤と共に毎日、または毎日の抗ウイルス剤投与と併せて投与してもよく、その後のＴＬＲ８調節性薬剤の投与は、互い違いのレジメン、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日ごとの投与を続けることができる。加えて、抗ウイルス剤（単数または複数）のＨＩＶに感染したヒトへの投与は、ＴＬＲ８調節性薬剤の投与に続いてレジメンに加えてもよい。例えば、ＴＬＲ８調節性薬剤（化合物）は、単回用量で、１日１回または２回の一連の用量で、または期間を通して互い違いの一連の用量で投与されてもよく、その後、ヒトへのレジメンの抗ウイルス剤（単数または複数）の投与が続く。
【０４４８】
以下の別々の例示的薬学的組成物および組み合わせが提供され、各組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤および表Ａに記載されている量のエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、および本明細書に記載のＴＬＲ８調節性化合物を含む。薬学的組成物は、組成物中に薬学的有効量の各薬剤および薬学的に受容可能な賦形剤を含む。本明細書の薬学的組成物のそれぞれにおける薬学的組み合わせは、本明細書に記載の処置の方法と一緒に利用することができ、各組成物の列挙された薬剤は、それを必要とするヒトに、錠剤または経口用液体などの単一の薬学的組成物として投与されるか、または薬剤は、別々にまたは可能な組み合わせのいずれかで投与されてもよい。例えば、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物は、それを必要とするヒトに、第一の錠剤で、組み合わせの残りの薬剤などを含有する第二の錠剤（例えば、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）錠剤）の投与と併せて投与してもよい。
【０４４９】
以下を含む薬学的キットもまた提供される：
１）以下を含む一連の１日用量の単一薬学的組成物：
ａ．薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ．薬学的有効量のＴＤＦ；
ｃ．薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ．薬学的有効量のコビシスタット；
ｅ．薬学的有効量のエムトリシタビン；および
ｆ．薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
２）１日用量の薬学的組成物の投与についての指示。
【０４５０】
以下を含む薬学的キットもまた提供される：
１）以下を含む一連の１日用量の単一薬学的組成物：
ａ．薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ．薬学的有効量のＴＡＦ；
ｃ．薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ．薬学的有効量のコビシスタット；
ｅ．薬学的有効量のエムトリシタビン；および
ｆ．薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
２）１日用量の薬学的組成物の投与についての指示。
【０４５１】
以下：
１）以下を含む、一連の用量の第一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット
ｃ）薬学的有効量のＴＤＦ；
ｄ）薬学的有効量のエムトリシタビン；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
２）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに
３）第一のおよび第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示
を含む薬学的キットがさらに提供され、ここで第一および第二の薬学的組成物が両方とも１日１回投与される。
【０４５２】
別の実施形態は、すぐ上のキットを含み、第一および第二の薬学的組成物が両方とも１日２回投与される。
【０４５３】
以下：
１）以下を含む、一連の用量の第一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット
ｃ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｄ）薬学的有効量のエムトリシタビン；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
２）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに
３）第一のおよび第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示
を含む薬学的キットがさらに提供され、ここで第一および第二の薬学的組成物が両方とも１日１回投与される。
【０４５４】
上記キットのそれぞれの範囲内の別の実施形態は、第一および第二の薬学的組成物が両方とも１日２回投与されるキットを含む。
【０４５５】
上記キットのそれぞれの範囲内の別の実施形態は、第一の薬学的組成物が１日２回投与され、第二の薬学的組成物が毎日よりも少ない頻度で投与されるキットを含む。さらなる実施形態は、第一の薬学的組成物が毎日投与され、第二の薬学的組成物が、それぞれ、２日ごとに、または３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、１０日ごと、１１日ごと、１２日ごと、１３日ごと、１４日ごと、１５日ごと、１６日ごと、１７日ごと、１８日ごと、１９日ごと、２０日ごと、２１日ごと、２２日ごと、２３日ごと、２４日ごと、２５日ごと、２６日ごと、２７日ごと、２８日ごと、２９日ごと、または３０日ごとに投与されるものを含む。
【０４５６】
薬学的有効量のエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、および式（Ｉ）の化合物を含む、上記薬学的キットの第一の実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第二の薬学的組成物が、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４５７】
上記薬学的キットの、実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が、
【０４５８】
１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第二の薬学的組成物が、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４５９】
薬学的有効量のエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、ＴＡＦ、および式（Ｉ）の化合物を含む上記薬学的キットの第二の実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および１０ｍｇのＴＡＦを含み、第二の薬学的組成物が、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４６０】
上記薬学的キットの実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および１０ｍｇのＴＡＦを含み、第二の薬学的組成物が、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４６１】
エムトリシタビン／ＴＤＦ／ＴＬＲ８またはエムトリシタビン／ＴＡＦ／ＴＬＲ８モジュレーターの組み合わせ
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４６２】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４６３】
エムトリシタビン／ＴＤＦ／ＴＬＲ８モジュレーター／ラルテグラビルの組み合わせ
薬学的組み合わせおよび組成物が提供され、それぞれは以下を含む：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のインテグラーゼ鎖転移阻害剤；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４６４】
薬学的組み合わせおよび組成物が提供され、それぞれは以下を含む：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のインテグラーゼ鎖転移阻害剤；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４６５】
薬学的組み合わせおよび組成物が提供され、それぞれは以下を含む：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のインテグラーゼ鎖転移阻害剤；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４６６】
薬学的組み合わせおよび組成物が提供され、それぞれは以下を含む：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のインテグラーゼ鎖転移阻害剤；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４６７】
薬学的組み合わせおよび組成物がまた提供され、それぞれは以下を含む：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のラルテグラビル；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４６８】
薬学的組み合わせおよび組成物がまた提供され、それぞれは以下を含む：
薬学的有効量のエムトリシタビン；
ａ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｃ）薬学的有効量のラルテグラビル；および
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４６９】
薬学的組み合わせおよび組成物がまた提供され、それぞれは以下を含む：
薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のラルテグラビル；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４７０】
薬学的組み合わせおよび組成物がまた提供され、それぞれは以下を含む：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のラルテグラビル；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４７１】
薬学的キットがまた提供され、このキットは以下を含む、：
１）以下を含む一連の１日用量の単一の薬学的組成物：
ａ．薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ．薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ．薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ．薬学的有効量のラルテグラビル；および
ｅ．薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
２）１日用量の薬学的組成物の投与についての指示。
【０４７２】
すぐ上に記載されている別個の薬学的キットがまた提供され、この薬学的組成物は、別個の薬学的キットのそれぞれにおいて、構成成分または構成要素としてラルテグラビルを有する上記に記載の薬学的組成物の１つを含む。
【０４７３】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは以下：
１）以下を含む一連の用量の第一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤；および
２）薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに
３）第一および第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示；
を含み、第一および第二の薬学的組成物は両方とも１日１回投与される。
【０４７４】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは以下：
１．以下を含む一連の１日用量の第一の薬学的組成物：
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｃ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｄ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤；および
２）薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の１日用量の第二の薬学的組成物；ならびに
３）第一のおよび第二の１日用量の薬学的組成物の投与についての指示；
を含み、第一および第二の薬学的組成物は両方とも１日２回投与される。
【０４７５】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは以下：
１）以下を含む一連の用量の第一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
２）薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに
３）第一および第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示；
を含み、第一の薬学的組成物が１日１回投与され、第二の薬学的組成物が１日２回投与される。
【０４７６】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは以下：
１）以下を含む一連の用量の第一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤；および
２）薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに
３）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む一連の用量の第三の薬学的組成物；ならびに
第一および第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示；
を含み、第一の薬学的組成物、第二の薬学的組成物、および第三の薬学的組成物のそれぞれが１日１回投与される。
【０４７７】
すぐ上の薬学的キットの実施形態の範囲内に、第二の薬学的組成物が１０ｍｇ〜５００ｍｇのラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。すぐ上の薬学的キットの実施形態の範囲内に、第二の薬学的組成物が３００ｍｇ〜５００ｍｇのラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。すぐ上の薬学的キットの実施形態の範囲内に、第二の薬学的組成物が３５０ｍｇ〜４５０ｍｇのラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。すぐ上の薬学的キットの実施形態の範囲内に、第二の薬学的組成物が４００ｍｇのラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。
【０４７８】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは以下：
１）以下を含む一連の用量の第一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤；および
２）薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに
３）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む一連の用量の第三の薬学的組成物；ならびに
４）第一および第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示；
を含み、第一の薬学的組成物および第三の薬学的組成物がそれぞれ１日１回投与され、第二の薬学的組成物が１日２回投与される。
【０４７９】
上記薬学的キットの実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第二の薬学的組成物が１０ｍｇ〜５００ｍｇのラルテグラビルを含み、第三の薬学的組成物が薬学的に受容可能な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４８０】
上記薬学的キットの実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第二の薬学的組成物が１５ｍｇ〜３５ｍｇのラルテグラビルを含み、第三の薬学的組成物が薬学的に受容可能な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４８１】
上記薬学的キットの実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第二の薬学的組成物が９０ｍｇ〜１１０ｍｇのラルテグラビルを含み、第三の薬学的組成物が薬学的に受容可能な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４８２】
上記薬学的キットの実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第二の薬学的組成物が３７５ｍｇ〜４２５ｍｇのラルテグラビルを含み、第三の薬学的組成物が薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４８３】
エムトリシタビン／ＴＤＦ／ＴＬＲ８モジュレーター／ドルテグラビルの組み合わせ
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）のもの、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物は、本明細書で論じた処置の方法における使用のために、薬学的有効量のエムトリシタビン、ＴＤＦまたはＴＡＦ、およびドルテグラビルと組み合わせることができる。例えば、薬学的有効用量のＴＬＲ８調節性化合物は、別々の剤形として、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）錠剤（２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能）、およびＴＩＶＩＣＡＹ（登録商標）錠剤（５０ｍｇドルテグラビル）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）と処置レジメンにおいて組み合わせることができる。
【０４８４】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４８５】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４８６】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４８７】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０４８８】
薬学的キットがまた提供され、キットは以下を含む：
１）以下を含む一連の１日用量の単一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
２）１日用量の薬学的組成物の投与についての指示。
【０４８９】
薬学的キットがまた提供され、キットは以下を含む：
３）以下を含む一連の１日用量の単一の薬学的組成物：
ｆ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｇ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｈ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｉ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｊ）薬学的に受容可能な賦形剤；および
４）１日用量の薬学的組成物の投与についての指示。
【０４９０】
すぐ上に記載されている別個の薬学的キットがまた提供され、この薬学的組成物は、別個の薬学的キットのそれぞれにおいて、ドルテグラビルを構成成分または構成要素として有する上記に記載の薬学的組成物の１つを含む。
【０４９１】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは以下：
１）以下を含む一連の用量の第一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
２）薬学的に受容可能な賦形剤；および
３）薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに
４）第一および第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示；
を含み、第一および第二の薬学的組成物が両方とも１日１回投与される。
【０４９２】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは以下：
以下を含む一連の１日用量の第一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤；および
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の１日用量の第二の薬学的組成物；ならびに
第一および第二の１日用量の薬学的組成物の投与についての指示；
を含み、第一および第二の薬学的組成物が両方とも１日２回投与される。
【０４９３】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは以下：
以下を含む一連の用量の第一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに
第一および第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示；
を含み、第一の薬学的組成物が１日１回投与され、第二の薬学的組成物が１日２回投与される。
【０４９４】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは以下：
１）以下を含む一連の用量の第一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
２）薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに
３）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む一連の用量の第三の薬学的組成物；ならびに
４）第一および第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示；
を含み、第一の薬学的組成物、第二の薬学的組成物、および第三の薬学的組成物のそれぞれが１日１回投与される。
【０４９５】
すぐ上の薬学的キットの実施形態の範囲内に、第二の薬学的組成物が３０ｍｇ〜７０ｍｇのドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。すぐ上の薬学的キットの実施形態の範囲内に、第二の薬学的組成物が４０ｍｇ〜６０ｍｇのドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。すぐ上の薬学的キットの実施形態の範囲内に、第二の薬学的組成物が４５ｍｇ〜５５ｍｇのドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。すぐ上の薬学的キットの実施形態の範囲内に、第二の薬学的組成物が５０ｍｇのドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。
【０４９６】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは以下：
以下を含む一連の用量の第一の薬学的組成物：
１）薬学的有効量のエムトリシタビン；
２）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
３）薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに
薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む一連の用量の第三の薬学的組成物；ならびに
第一および第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示；
を含み、第一の薬学的組成物および第三の薬学的組成物はそれぞれ１日１回投与され、第二の薬学的組成物は１日２回投与される。
【０４９７】
上記薬学的キットの実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第二の薬学的組成物が３０ｍｇ〜７０ｍｇのドルテグラビルを含み、第三の薬学的組成物が薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４９８】
上記薬学的キットの実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第二の薬学的組成物が４０ｍｇ〜６０ｍｇのドルテグラビルを含み、第三の薬学的組成物が薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能なる塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４９９】
上記薬学的キットの実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第二の薬学的組成物が４５ｍｇ〜５５ｍｇのドルテグラビルを含み、第三の薬学的組成物が薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０５００】
上記薬学的キットの実施形態の範囲内に、第一の薬学的組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第二の薬学的組成物が５０ｍｇのドルテグラビルを含み、第三の薬学的組成物が薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０５０１】
ＴＬＲ８調節性化合物を含有する、本明細書に提供されたキットの各記載は、ＴＬＲ８調節性化合物が、本明細書で開示されている各式および化合物の例のものである、別々の個々のキットを含むことが理解されている。
【０５０２】
ＴＤＦまたはＴＡＦおよびＴＬＲ８モジュレーターを含む組成物
薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩は、本明細書で論じた処置の方法における使用のために、薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）と組み合わせることができる。例えば、薬学的有効用量のＴＬＲ８調節性化合物は、別々の剤形として、Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）ＴＤＦ錠剤（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）と、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、および３００ｍｇの強さで、処置レジメンにおいて組み合わせることができる。
【０５０３】
以下を含む薬学的組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５０４】
以下を含む薬学的組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５０５】
以下を含む薬学的組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５０６】
以下を含む薬学的組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５０７】
薬学的に受容可能な賦形剤および個々の量のＴＤＦまたはＴＡＦ、ならびにｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む特定の薬学的組成物および組み合わせは、以下に列挙された特定量のＴＤＦおよびＴＡＦを含む。
【表８】
2018527366.tif 000133
【表９】
2018527366.tif 000134
【０５０８】
薬学的キットがまた提供され、キットは以下を含む：
１）以下を含む、一連の１日用量の単一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
２）１日用量の薬学的組成物の投与についての指示。
【０５０９】
薬学的キットがまた提供され、キットは以下を含む：
ａ）毎日の投与のための、薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む、一連の１日用量の単一の薬学的組成物；
ｂ）毎日よりも少ない頻度での投与のための、一連の用量の薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）１日用量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の投与および毎日よりも少ない頻度でのＴＬＲ８調節性化合物の用量の投与についての指示。
【０５１０】
薬学的キットがまた提供され、キットは以下を含む：
１）以下を含む、一連の１日用量の単一の薬学的組成物：
ａ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤；ならびに
２）１日用量の薬学的組成物の投与についての指示。
【０５１１】
すぐ上に記載されているような一連の個々の薬学的キットが提供され、薬学的に受容可能な賦形剤、上記に参照した薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の１つおよび薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含むそれぞれ個々のキットが提供される。
【０５１２】
薬学的キットがさらに提供され、このキットは、薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩および薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第一の薬学的組成物；薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および薬学的に受容可能な賦形剤を含む一連の用量の第二の薬学的組成物；ならびに第一および第二の薬学的組成物の用量の投与についての指示を含み、第一のおよび第二の薬学的組成物は両方とも１日１回投与される。薬学的キットがさらに提供され、このキットは、すぐ上に記載されている、一連の用量の第一の薬学的組成物、第二の薬学的組成物および指示を含み、第一および第二の薬学的組成物は両方とも１日２回投与される。薬学的キットがまた提供され、このキットは、すぐ上に記載されている、一連の用量の第一の薬学的組成物、第二の薬学的組成物および指示を含み、第一の薬学的組成物が１日１回投与され、第二の薬学的組成物が１日２回投与される。
【０５１３】
リルピビリン／エムトリシタビン／ＴＤＦ／ＴＬＲ８モジュレーターの組み合わせ
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）のもの、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物は、本明細書で論じた処置の方法における使用のために、薬学的有効量のエムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）と組み合わせることができる。例えば、薬学的有効用量のＴＬＲ８調節性化合物は、別々の剤形として、２００ｍｇのエムトリシタビン、２５ｍｇのリルピビリン、および３００ｍｇのＴＤＦを含有するＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）錠剤（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）と処置レジメンにおいて組み合わせることができる。
【０５１４】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のリルピビリン、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｃ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｄ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５１５】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のリルピビリンＨＣｌ；
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｃ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｄ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５１６】
別々の薬学的組成物もまた提供され、それぞれが、１）薬学的有効量のリルピビリン；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に受容可能な賦形剤；および５）式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ；またはその薬学的に受容可能な塩の群の１つから選択される、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物を含む。別々の薬学的組成物のそれぞれは１つの式を含み、例えば、一実施形態は、１）薬学的有効量のリルピビリンまたはその薬学的に受容可能な塩；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に受容可能な賦形剤；および５）薬学的有効量の式（Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含み、別の実施形態は、１）薬学的有効量のリルピビリンまたはその薬学的に受容可能な塩；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に受容可能な賦形剤；および５）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、などである。
【０５１７】
エファビレンツ／エムトリシタビン／ＴＤＦまたはＴＡＦ／ＴＬＲ８モジュレーターの組み合わせ
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）のもの、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物は、本明細書で論じた処置の方法における使用のために、薬学的有効量のエファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）と組み合わせることができる。例えば、薬学的有効用量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、別々の剤形として、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）錠剤（６００ｍｇのエファビレンツ、２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）と処置レジメンにおいて組み合わせることができる。
【０５１８】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエファビレンツ；
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｃ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｄ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５１９】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエファビレンツ；
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｃ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｄ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５２０】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエファビレンツ；
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｃ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｄ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５２１】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ｆ）薬学的有効量のエファビレンツ；
ｇ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｈ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｉ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｊ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５２２】
別々の薬学的組成物がまた提供され、それぞれが、１）薬学的有効量のエファビレンツ；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に受容可能な賦形剤；および５）式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ；またはその薬学的に受容可能な塩の群の１つから選択される、薬学的有効量の化合物を含む。別々の薬学的組成物のそれぞれは、１つの式を含み、例えば、一実施形態は、１）薬学的有効量のエファビレンツ；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に受容可能な賦形剤；および５）薬学的有効量の式（Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含み、別の実施形態は、１）薬学的有効量のエファビレンツ；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に受容可能な賦形剤；および５）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、などである。
【０５２３】
エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／ＴＡＦ／ＴＬＲ８モジュレーターの組み合わせ
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物は、本明細書で論じた処置の方法における使用のために、薬学的有効量のエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびＴＡＦと組み合わせることができる。例えば、薬学的有効用量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、別々の剤形として、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の処置レジメンにおいて、例えば、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）錠剤（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）などと組み合わせることができる。
【０５２４】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｄ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｅ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｆ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５２５】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｄ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｅ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｆ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５２６】
追加の別々の薬学的組成物がまた提供され、それぞれが、１）薬学的有効量のエルビテグラビル；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のコビシスタット；４）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；５）薬学的に受容可能な賦形剤；および６）式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ；またはその薬学的に受容可能な塩の群の１つから選択される薬学的有効量の化合物を含む。別々の薬学的組成物のそれぞれは１つの式を含み、例えば、一実施形態は、１）薬学的有効量のエルビテグラビル；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のコビシスタット；４）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；５）薬学的に受容可能な賦形剤；および６）薬学的有効量の式（Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含み、別の実施形態は、１）薬学的有効量のエルビテグラビル；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のコビシスタット；４）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；５）薬学的に受容可能な賦形剤；および６）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、などである。
【０５２７】
薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、薬学的有効量のＴＡＦ、薬学的有効量のエムトリシタビン、および以下の群から選択される薬学的有効量の１つまたはより多くの抗ウイルス剤を含む薬学的組み合わせおよび組成物もまた提供される：
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、エトラビリン、デラビリジン、エファビレンツ、およびネビラピン、およびその薬学的に受容可能な塩など；
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ザルシタビン、ＴＤＦ、およびスタブジン、およびその薬学的に受容可能な塩など；
プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎｏｖｉｒ）、リトナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル（ｄａｒｕｎｉｖｉｒ）、アタザナビル、およびネルフィナビル、ならびにその薬学的に受容可能な塩など；
ＣＣＲ５アンタゴニスト、例えば、マラビロクおよびエンフビルチド、ならびにその薬学的に受容可能な塩など；
ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤、例えば、ラルテグラビル、およびその薬学的に受容可能な塩など；
非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、例えば、ＢＩ２２４４３６など；ならびに
カプシド阻害剤。
【０５２８】
構成成分「テノホビルアラフェナミド、またはその薬学的に受容可能な塩」または「ＴＡＦ」を含む本明細書で列挙された薬学的組成物のそれぞれの範囲内で、構成成分が、「テノホビルアラフェナミド、またはその薬学的に受容可能な塩」に対して示された量でテノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含み、すべての他の構成成分または構成要素が、特定の組成物に対して列挙された通りである、さらなる実施形態が存在する。構成成分「テノホビルアラフェナミド、またはその薬学的に受容可能な塩」を含む本明細書で列挙された薬学的組成物のそれぞれの範囲内で、構成成分が、「テノホビルアラフェナミド、またはその薬学的に受容可能な塩」に対して示された量でテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、すべての他の構成成分または構成要素が特定の組成物に対して列挙された通りである、さらなる実施形態が存在する。
【０５２９】
薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、薬学的有効量のＴＤＦ、薬学的有効量のエムトリシタビン、および以下の群から選択される薬学的有効量の１つまたはより多くの抗ウイルス剤を含む薬学的組み合わせおよび組成物もまた提供される：
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、エトラビリン、デラビリジン、エファビレンツ、およびネビラピン、ならびにその薬学的に受容可能な塩など；
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ザルシタビン、ＴＡＦ、およびスタブジン、ならびにその薬学的に受容可能な塩など；
プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル、アタザナビル、およびネルフィナビル、ならびにその薬学的に受容可能な塩など；
ＣＣＲ５アンタゴニスト、例えば、マラビロクおよびエンフビルチド、ならびにその薬学的に受容可能な塩など；
ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤、例えば、ラルテグラビル、およびその薬学的に受容可能な塩など；
非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、例えば、ＢＩ２２４４３６など；ならびに
カプシド阻害剤。
【０５３０】
アタザナビル硫酸塩、コビシスタット、およびＴＬＲ８モジュレーターの組み合わせ
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）のもの、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物は、本明細書で論じた処置の方法における使用のために、薬学的有効量のアタザナビル硫酸塩およびコビシスタットと組み合わせることができる。例えば、別々の剤形として、薬学的有効用量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、薬学的有効用量のコビシスタットおよびＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇのアタザナビル硫酸塩カプセル剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．から入手可能）を用いた処置レジメンにおいて組み合わせることができる。別の例として、薬学的有効量のコビシスタットおよび薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、錠剤またはカプセル剤などの組み合わせた投与単位は、それを必要とするヒトに、例えば、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇのＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）カプセル剤のアタザナビルまたはアタザナビル硫酸塩に見られるように、薬学的有効用量のアタザナビルまたはアタザナビル硫酸塩の投与と協調して投与することができる。
【０５３１】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のアタザナビル、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物；および
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５３２】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のアタザナビル硫酸塩；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５３３】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物；および薬学的に受容可能な賦形剤。
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５３４】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のリトナビル；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５３５】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のリトナビル；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５３６】
別々の薬学的組成物がまた提供され、それぞれが、１）薬学的有効量のアタザナビル、またはその薬学的に受容可能な塩；２）薬学的有効量のコビシスタット；３）薬学的に受容可能な賦形剤；および４）式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩の群の１つから選択される薬学的有効量の化合物を含む。別々の薬学的組成物のそれぞれは１つの式を含み、例えば、一実施形態は、１）薬学的有効量のアタザナビル、またはその薬学的に受容可能な塩；２）薬学的有効量のコビシスタット；３）薬学的に受容可能な賦形剤；および４）式（Ｊ）の群の１つから選択される薬学的有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含み、別の実施形態は、１）薬学的有効量のアタザナビル、またはその薬学的に受容可能な塩；２）薬学的有効量のコビシスタット；３）薬学的に受容可能な賦形剤；および４）式（Ｉ）の群の１つから選択される薬学的有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、などである。
【０５３７】
アバカビル／ラミブジン／ドルテグラビル／ＴＬＲ８モジュレーターの組み合わせ
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）のもの、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物は、本明細書で論じた処置の方法における使用のために、薬学的有効量のアバカビル、ラミブジン、およびドルテグラビルと組み合わせることができる。例えば、別々の剤形として、薬学的有効用量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３００ｍｇのアバカビル、１５０ｍｇのラミブジン、および５０ｍｇのドルテグラビルの処置レジメンにおいて、例えば、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）錠剤（ＶｉｉＶ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手可能）アバカビル、ラミブジン、およびドルテグラビルなどと組み合わせることができる。
【０５３８】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のアバカビル；
ｂ）薬学的有効量のラミブジン；
ｃ）薬学的有効量のドルテグラビル；
ｄ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５３９】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のアバカビル；
ｂ）薬学的有効量のラミブジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）；
ｃ）薬学的有効量のドルテグラビル；
ｄ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｅ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５４０】
追加の別々の薬学的組成物がまた提供され、それぞれが、１）薬学的有効量のアバカビル；２）薬学的有効量のラミブジン；３）薬学的有効量のドルテグラビル；４）薬学的に受容可能な賦形剤；および５）式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ；またはその薬学的に受容可能な塩の群の１つから選択される薬学的有効量の化合物を含む。別々の薬学的組成物のそれぞれが１つの式を含み、例えば、一実施形態は、１）薬学的有効量のアバカビル；２）薬学的有効量のラミブジン；３）薬学的有効量のドルテグラビル；４）薬学的に受容可能な賦形剤；および５）薬学的有効量の式（Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含み、別の実施形態は、１）薬学的有効量のアバカビル；２）薬学的有効量のラミブジン；３）薬学的有効量のドルテグラビル；４）薬学的に受容可能な賦形剤；および５）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、などである。
【０５４１】
ダルナビル／リトナビル／コビシスタット／ＴＬＲ８モジュレーターの組み合わせ
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）のもの、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物は、本明細書で論じた処置の方法における使用のために、薬学的有効量のダルナビルおよびリトナビルまたはドルテグラビルの１つと組み合わせることができる。ダルナビル、リトナビル、およびドルテグラビル。薬学的有効量のダルナビルおよびリトナビルまたはドルテグラビルの１つ、ならびに薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物も提供される。
【０５４２】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のダルナビル；
ｂ）薬学的有効量のリトナビルまたはコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５４３】
以下を含む薬学的組成物がまた提供される：
ａ）薬学的有効量のダルナビル；
ｂ）薬学的有効量のリトナビルまたはコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｄ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５４４】
追加の別々の薬学的組成物がまた提供され、それぞれが、１）薬学的有効量のダルナビル；２）薬学的有効量のリトナビルまたはコビシスタット（ｃｏｂｉｓｃｉｓｔａｔ）；３）薬学的に受容可能な賦形剤；および４）式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ；またはその薬学的に受容可能な塩の群の１つから選択される薬学的有効量の化合物を含む。別々の薬学的組成物のそれぞれは１つの式を含み、例えば、一実施形態は、１）薬学的有効量のダルナビル；２）薬学的有効量のリトナビルまたはコビシスタット；３）薬学的に受容可能な賦形剤；および４）薬学的有効量の式（Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含み、別の実施形態は、１）薬学的有効量のダルナビル；２）薬学的有効量のリトナビルまたはコビシスタット；３）薬学的に受容可能な賦形剤；および４））薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、などである。
【０５４５】
コビシスタットまたはリトナビル（Ｒｉｔｏｎｏｖｉｒ）
薬学的に受容可能な賦形剤および個々の薬学的有効量のコビシスタットまたはリトナビルおよび薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む特定の薬学的組成物および組み合わせもまた提供される。
【０５４６】
特定の実施形態において、コビシスタットの量は、１００ｍｇ〜２００ｍｇ、１２５ｍｇ〜１７５ｍｇ、１４０ｍｇ〜１７５ｍｇ、または１５０ｍｇである。特定の実施形態において、リトナビルの量は、５０ｍｇ〜８００ｍｇ、７５ｍｇ〜４５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、７５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、２５〜７５ｍｇ、または１００ｍｇである。
【０５４７】
本明細書に記載のもののそれぞれを含む、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物はまた、投与レジメンおよび薬学的組成物において、薬学的有効量の当技術分野で公知のプロテアーゼ阻害剤、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせることができる。
【０５４８】
以下を含む薬学的組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量のプロテアーゼ阻害剤；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物；および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【０５４９】
例えば、薬学的レジメンおよび薬学的組成物において有用な組み合わせは、以下：
ａ）アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、アンプレナビル、およびテラプレビルの群から選択される薬学的有効量のプロテアーゼ阻害剤、またはその薬学的に受容可能な塩；ならびに
ｂ）式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物、または実施例１〜実施例１２０の例の個々の化合物のそれぞれ、モトリモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３の群から選択される薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
を含み、
【０５５０】
別々の薬学的レジメンは、個々に群ｂ）の特定の化合物、薬剤、または式で表される薬学的有効量の各ＴＬＲ８調節性化合物と個々に組み合わせた、薬学的有効量の上記群ａ）のプロテアーゼ阻害剤のそれぞれを含み、別々の薬学的組成物は、それぞれ、薬学的に受容可能な賦形剤、薬学的有効量の上記群ａ）のプロテアーゼ阻害剤のそれぞれを個々に、および個々に群ｂ）の特定の化合物、薬剤、または式で表される薬学的有効量の各ＴＬＲ８調節性化合物を含む。群ａ）の１１のプロテアーゼ阻害剤と、特定の化合物、薬剤、または式で表される群ｂ）の１４１のＴＬＲ８調節性化合物との組み合わせは、個々に、それぞれ１つのプロテアーゼ阻害剤および１つのＴＬＲ８調節性化合物の別々の組み合わせを提供することが理解されている。
【０５５１】
薬学的に受容可能な賦形剤および個々の薬学的有効量のプロテアーゼ阻害剤および薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む特定の薬学的組成物および組み合わせもまた提供される。
【０５５２】
特定の実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はアタザナビルである。特定の実施形態において、アタザナビルは、１００ｍｇ〜５００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇの量で存在する。特定の実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はダルナビルである。特定の実施形態において、ダルナビルは、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ、６００ｍｇ、１５０ｍｇ、または７５ｍｇの量で存在する。特定の実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はインジナビルである。特定の実施形態において、インジナビルは、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、２００ｍｇ〜８００ｍｇ、４００ｍｇ、または８００ｍｇの量で存在する。特定の実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はロピナビルである。特定の実施形態において、ロピナビルは、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、２００ｍｇ〜８００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、または８００ｍｇの量で存在する。
【０５５３】
特定の実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はネルフィナビルである。特定の実施形態において、ネルフィナビルは、１００ｍｇ〜２５００ｍｇ、２５０ｍｇ〜２５００ｍｇ、２５０ｍｇ、または６２５ｍｇの量で存在する。特定の実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はサキナビルである。特定の実施形態において、サキナビルは、２００ｍｇ〜１５００ｍｇ、５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、２００ｍｇ、または５００ｍｇの量で存在する。特定の実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はチプラナビルである。特定の実施形態において、チプラナビルは、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１００ｍｇ〜５００ｍｇ、１００ｍｇ、または２５０ｍｇの量で存在する。特定の実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はホスアンプレナビルである。特定の実施形態において、ホスアンプレナビルは、５００ｍｇ〜１５００ｍｇ、５００ｍｇ、または７００ｍｇの量で存在する。特定の実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はリトナビルである。特定の実施形態において、リトナビルは、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、２００ｍｇ〜６００ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。特定の実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はアンプレナビルである。特定の実施形態において、アンプレナビルは、１００ｍｇ〜１５００ｍｇ、５００ｍｇ〜１３００ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇの量で存在する。
【０５５４】
別の実施形態は、薬学的有効量の抗ウイルス剤、またはその薬学的に受容可能な塩、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および抗ウイルス剤およびＴＬＲ８調節性化合物の投与についての指示を含むキットを含む。さらなる実施形態は、抗ウイルス剤およびＴＬＲ８調節性化合物が同じ薬学的組成物中に存在する、すぐ上に記載されているキットを含む。別の実施形態は、抗ウイルス剤およびＴＬＲ８調節性化合物が別々の薬学的組成物中に存在する、すぐ上に記載されているキットを含む。
【０５５５】
本明細書に記載のキットのそれぞれは、容器および容器上もしくは容器に付随するラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、関連情報、例えば、治療用製品に関連する適応症、用法、投薬量、投与、禁忌および／または注意事項などを提供する治療用製品の商業的パッケージに通例含まれている指示をいう。
【０５５６】
別個の実施形態はまた、それぞれが、本明細書に記載の個々の組み合わせのそれぞれに対して記載されている薬学的有効量の１つまたはより多くの抗ウイルス剤およびＴＬＲ８モジュレーターを含む薬学的組成物、ならびにこれらの投与についての指示を含む個々のキットを含む。列挙された各組み合わせは別々のキットの中に出現することが理解されている。別個の実施形態のさらなるセットは、１つまたはより多くの抗ウイルス剤およびＴＬＲ８調節性化合物が同じ薬学的組成物中に存在する、すぐ上に記載されているキットを含む。各組み合わせの１つまたはより多くの抗ウイルス剤が１つの薬学的組成物中にあり、ＴＬＲ８調節性化合物が別々の薬学的組成物中に存在する、別のセットの実施形態は、すぐ上に記載されているキットを含む。３種またはより多くの抗ウイルス剤との組み合わせに対する別のセットの実施形態は、各組み合わせの２種またはより多くの抗ウイルス剤が１つの薬学的組成物中にあり、少なくとも１つの抗ウイルス剤が別々の薬学的組成物中にあり、ＴＬＲ８調節性化合物が別の別々の薬学的組成物中に存在する、すぐ上に記載されているキットを含む。さらなるセットの実施形態は、各組み合わせの抗ウイルス剤のそれぞれが、１つの組成物ごとに１つの抗ウイルス剤と共に、別々の薬学的組成物中にあり、ＴＬＲ８調節性化合物が別の別々の薬学的組成物中に存在する、すぐ上に記載されているキットを含む。
【０５５７】
薬学的有効量の、本明細書で列挙された抗ウイルス性化合物（例えば、表Ａ〜Ｊの量および本開示全体にわたり列挙された量での）およびＴＬＲ８調節性化合物のそれぞれの使用を含む別個の実施形態もまた提供される。表の中のそれぞれ個々の組み合わせは、ヒトにおけるＨＩＶ感染の処置における使用のための別個の実施形態を表すことが理解されている。以下の１つまたはより多くのための、上記に列挙された個々の組み合わせのそれぞれにおける、薬学的有効量の抗ウイルス性化合物およびＴＬＲ８調節性化合物のそれぞれの使用を含む別個の実施形態もまた提供される：
ａ）ウイルス抑制されたヒトでの、ＨＩＶ感染の処置における使用；
ｂ）ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶ遺伝子発現を誘導するＨＩＶの誘導における使用；
ｃ）ヒトにおいて活性のあるＨＩＶ遺伝子発現が抗レトロウイルス治療の投与により抑制されている、ＨＩＶに感染したヒトでのＨＩＶ遺伝子発現の誘導における使用；
ｄ）ＨＩＶに感染したヒトでの、潜在性ＨＩＶ感染原内のＨＩＶ遺伝子発現の誘導における使用；
ｅ）ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶ感染細胞内のＨＩＶ遺伝子発現の増強における使用；
ｆ）ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントの低下における使用；
ｇ）ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトでの、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導における使用；
ｈ）ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶウイルス血症の減少における使用；
ｉ）ＨＩＶに感染したヒトでの、免疫細胞活性の増強およびＨＩＶ遺伝子発現の増加における使用；
ｊ）ＨＩＶに感染したヒトでの、抗ウイルス剤の効力の増強における使用；
ｋ）ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトでの、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導における使用；
ｌ）ＨＩＶワクチンの効力の増強における使用；ならびに／または
ｍ）ヒトにおけるＨＩＶ感染の排除における使用。
【０５５８】
以下の１つまたはより多くのための、医薬の製造に対して上記に列挙された個々の組み合わせのそれぞれにおける、薬学的有効量の抗ウイルス化合物およびＴＬＲ８調節性化合物のそれぞれの使用を含む別個の実施形態もまた提供される：
ａ）ウイルス抑制されたヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置；
ｂ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶ遺伝子発現の誘導のＨＩＶの誘導；
ｃ）ヒトにおいて、活性のあるＨＩＶ遺伝子発現が抗レトロウイルス治療の投与により抑制されている、ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶ遺伝子発現の誘導；
ｄ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、潜在性ＨＩＶ感染原内のＨＩＶ遺伝子発現の誘導；
ｅ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶ感染細胞内のＨＩＶ遺伝子発現の増強；
ｆ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントの低下；
ｇ）ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導；
ｈ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶウイルス血症の減少；
ｉ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、免疫細胞活性の増強およびＨＩＶ遺伝子発現の増加；
ｊ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、抗ウイルス剤の効力の増強；
ｋ）ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導における使用；
ｌ）ＨＩＶワクチンの効力の増強；ならびに／または
ｍ）ヒトにおけるＨＩＶ感染の排除。
【０５５９】
本明細書に記載のキットのそれぞれに対するさらなる別個の実施形態は、記載されているような個々のキットを含む：
ａ）１つまたはより多くの抗ウイルス剤およびＴＬＲ８モジュレーターを含む薬学的組成物のそれぞれが、毎日の投与に対してそれぞれ提供される；
ｂ）抗ウイルス剤を含む薬学的組成物のそれぞれが、１日１回の投与に対して提供され、ＴＬＲ８モジュレーターを含む薬学的組成物が、毎日より低い頻度の投与に対して提供される、
ｃ）抗ウイルス剤を含む薬学的組成物のそれぞれが、１日１回または２回の投与に対して提供され、ＴＬＲ８モジュレーターを含む薬学的組成物が、毎日より低い頻度の投与に対して提供される。
【０５６０】
抗ウイルス剤を含む薬学的組成物が１日１回または２回の投与に対して提供され、ＴＬＲ８モジュレーターを含む薬学的組成物が毎日より低い頻度の投与に対して提供されるキットのそれぞれに対して、ＴＬＲ８モジュレーターを含む薬学的組成物は、２日ごとの投与、または３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、１０日ごと、１１日ごと、１２日ごと、１３日ごと、１４日ごと、１５日ごと、１６日ごと、１７日ごと、１８日ごと、１９日ごと、２０日ごと、２１日ごと、２２日ごと、２３日ごと、２４日ごと、２５日ごと、２６日ごと、２７日ごと、２８日ごと、２９日ごと、または３０日ごとの投与のためであってよい。このようなキットのそれぞれに対する別の実施形態は、以下を含む：
ａ）いくつかの１日用量の組成物、例えば、経口錠剤またはカプセル剤などであり、各１日用量組成物は、薬学的有効量の少なくとも１つの抗ウイルス剤を含む；
ｂ）いくつかの１日用量未満の組成物、例えば、経口錠剤またはカプセル剤などであり、各１日用量組成物は、薬学的有効量の少なくとも１つの抗ウイルス剤および薬学的有効量のＴＬＲ８モジュレーターを含む；および
ｃ）１日用量の組成物および１日用量未満の組成物の投与についての指示。
【０５６１】
このようなキットにおいて、ＴＬＲ８モジュレーターが２日ごとの投与を意図とするキット内には、等しい数の１日用量の組成物と１日用量未満の組成物とが存在し、ＴＬＲ８モジュレーターが、３日ごとの投与を意図とするキット内には、１日用量未満の組成物の２倍の数の１日用量の組成物が存在することなどが理解されている。このようなキットは、個々の組成物がこれらの予定された投与の順序に従い別々のセクションに含有されているサイクルパックまたはブリスター包装などの予定された投与用の組成物を含有するための手段をさらに含んでもよい。
【０５６２】
以下を含むキットもまた提供される：
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物；
ｂ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体；ならびに
ｃ）ＴＬＲ８調節性化合物およびＨＩＶ抗体の投与についての指示。
【０５６３】
以下を含むキットもまた提供される：
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物；
ｂ）薬学的有効量のＨＩＶワクチン；ならびに
ｃ）ＴＬＲ８調節性化合物およびＨＩＶワクチンの投与についての指示。
【０５６４】
以下を含むキットもまた提供される：
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物；
ｂ）薬学的有効量の潜伏逆転剤；ならびに
ｃ）ＴＬＲ８調節性化合物および潜伏逆転剤の投与についての指示。
【０５６５】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物および抗レトロウイルス剤、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用；または
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製における、式（Ｉ）のＴＬＲ８調節性化合物および抗レトロウイルス剤、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【０５６６】
以下を含む別個の実施形態もまた提供される：
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物および潜伏逆転剤、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用；または
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製における、式（Ｉ）のＴＬＲ８調節性化合物および潜伏逆転剤、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【０５６７】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
抗ウイルス剤の効力を増強するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用；または
抗ウイルス剤の効力を増強するための医薬の調製における、式（Ｉ）のＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【０５６８】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ＨＩＶワクチンの効力を増強するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用；または
ＨＩＶワクチンの効力を増強するための医薬の調製における、式（Ｉ）のＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【０５６９】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ヒトでの、ＨＩＶ感染を排除するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用；または
ヒトでの、ＨＩＶ感染を排除するための医薬の調製における、式（Ｉ）のＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【０５７０】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶ遺伝子発現を誘導するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用；または
ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶ遺伝子発現を誘導するための医薬の調製における、式（Ｉ）のＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【０５７１】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶ感染細胞内のＨＩＶ遺伝子発現を増強するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用；または
ＨＩＶに感染したヒトでの、ＨＩＶ感染細胞内のＨＩＶ遺伝子発現を増強するための医薬の調製における、式（Ｉ）のＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【０５７２】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトでの、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用；または
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトでの、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘導するための医薬の調製における、式（Ｉ）のＴＬＲ８調節性化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【０５７３】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトでの、ＨＩＶ−１感染を処置するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用；または
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトでの、ＨＩＶ−１感染を処置するための医薬の調製における、式（Ｉ）のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【０５７４】
生物学的実施例
本発明の特定の実施形態が本明細書で例示され、詳細に記載されているが、本発明はこれらに限定されるものではない。上記の詳細な記載は本発明の例示として提供され、本発明のいかなる制限をも構成しないと解釈されるべきである。改変は当業者には明らかであり、本発明の趣旨を逸脱しないすべての改変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。
【０５７５】
（実施例１２１）
ＴＬＲ８アゴニストで処置した、ｃＡＲＴで治療した、ＨＩＶ−１に感染した被験体由来のＰＢＭＣ培養物中の誘導されたＨＩＶ−１の発現。
【０５７６】
ＰＢＭＣ培養物中のＨＩＶ−１発現を活性化するための能力を評価するために、１年以上の間、血漿ＨＩＶ  ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬでウイルス抑制された、ｃＡＲＴで治療した１２人のＨＩＶ−１に感染した被験体から白血球除去試料を得た。フィコールで精製したＰＢＭＣを培養し、１０ｎＭ〜２，５００ｎＭの濃度の実施例１５、実施例１１９、および実施例１２０のＴＬＲ８調節性化合物で、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ビヒクル対照）で４日間処置した。一部の実験では、ＩＬ−１５、実施例１５のＴＬＲ８調節性化合物またはＩＬ−１５と実施例１５の組み合わせを示された濃度（表４）で使用した。抗ウイルス剤（エルビテグラビルおよびエファビレンツ、それぞれ１００ｎＭ）の存在下で培養物を維持して、ＴＬＲ８調節性化合物により産生したウイルスの量（潜伏逆転）を測定するために、ウイルス性拡散および増幅を阻止した。インキュベーション期間の終わりに、無細胞培養物の上清を収集し、ＨＩＶ−１  ＲＮＡレベルを、ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ  ＨＩＶ−１試験、ｖ２．０（Ｒｏｃｈｅ）により定量化した。
【０５７７】
他の活性化刺激の非存在下で、実施例１５を用いた処置は、ＤＭＳＯと比較して、１０、１００、および／または１，０００ｎＭの濃度において試験した被験体１２人のうちの９人に由来する（７５％）ＰＢＭＣ中でＨＩＶ−１発現およびウイルス産生を２倍またはより高く活性化した。これらの被験体由来のＰＢＭＣにおけるＨＩＶの活性化倍率の範囲は２．２〜２０．１倍であり、ＨＩＶの活性化倍率の幾何平均は４．４倍であった（表１）。実施例１１９を用いた処置は、１５６、６２５、および／または２，５００ｎＭの濃度において、試験した被験体５人のうちの５人に由来する（１００％）ＰＢＭＣ培養物中で、ＤＭＳＯ対照よりもＨＩＶ−１発現を２倍またはより高く活性化した。これらの被験体由来のＰＢＭＣ中のＨＩＶの活性化倍率の範囲は２．２〜５．２倍であり、ＨＩＶの活性化倍率の幾何平均は４．１倍であった（表２）。実施例１２０を用いた処置は、１５６、６２５、および／または２，５００ｎＭの濃度において、試験した被験体５人のうち４人（８０％）由来のＰＢＭＣ培養物中で、ＤＭＳＯ対照と比較してＨＩＶ−１発現を２倍またはより高く活性化した。これらの被験体におけるＨＩＶの活性化倍率の範囲は２．０〜１７．０倍であり、ＨＩＶの活性化倍率の幾何平均は７．５倍であった（表３）。各表において、活性化倍率は、ＴＬＲ８アゴニスト処置した試料およびＤＭＳＯ処置した対照由来の細胞培養上清１ｍｌあたりのＨＩＶ−１  ＲＮＡコピー数の比として計算する。各被験体のＰＢＭＣの各条件に対する３つの独立したインキュベーション試料の活性化倍率の幾何平均。太字の値は、２倍以上のＨＩＶ活性化を示す。
【０５７８】
ＴＬＲ８アゴニズムにより誘導される潜伏逆転が別々の機序による潜伏逆転をさらに増強することができるかどうか評価するために、上に記載されているように、細胞をＩＬ−１５、実施例１５、またはＩＬ−１５と実施例１５の組み合わせで処置した（表４）。これらの患者由来のＰＢＭＣにおいて、１０００ｎＭの実施例１５を用いた処置は、ＨＩＶ  ＲＮＡの２．１倍の増加をもたらし、１ｎＭのＩＬ−１５を用いた処置は、ＨＩＶ  ＲＮＡの２．９倍の増加をもたらした。同濃度のこれら２つの化合物を一緒に用いた処置は、ＨＩＶ  ＲＮＡの１２倍の増加をもたらした。処置したすべての被験体由来のＰＢＭＣ培養物において、組み合わせは、いずれかの薬剤を単独で用いた処置の後に見られるＨＩＶ  ＲＮＡの産生より大きなＨＩＶ  ＲＮＡ産生をもたらした。
【０５７９】
全体的には、これらのデータは、ＴＬＲ８調節性薬剤による、ＨＩＶ−１発現のｉｎ  ｖｉｔｒｏの誘導を実証し、これらの薬剤がＩＬ−１５により誘導されるＨＩＶ活性化を有効に増加することができることを示している。
【表１】
2018527366.tif 000135
【０５８０】
【表２】
2018527366.tif 000136
【０５８１】
【表３】
2018527366.tif 000137
【０５８２】
【表４】
2018527366.tif 000138
【０５８３】
（実施例１２２）
ＴＬＲ８アゴニスト実施例１５で処置した、ｃＡＲＴで治療した、ＨＩＶ−１に感染した被験体由来のＰＢＭＣ培養物において誘導されたサイトカインおよびケモカイン。
【０５８４】
ＨＩＶに感染した被験体由来の細胞において、ＴＬＲ８アゴニストの免疫調節効果をさらに特徴付けるために、分泌サイトカインおよびケモカインの産生を、抑制的ｃＡＲＴで治療した、４人のＨＩＶに感染した被験体由来のＰＢＭＣ中で測定した（匿名の参加者ＩＤ１８０〜１８３）。実施例１２１に記載されているようにＰＢＭＣを精製し、ＤＭＳＯを含有する培地（ビヒクル対照）と共に、または１．０ｎＭ〜１０．０μＭの範囲の濃度のＴＬＲ８調節性化合物実施例１５と共に、３７℃で予備平衡化した組織培養プレートに直ちに加えた。処置の２日後、無細胞の培養上清を採取し、その後の分析のために−８０℃で凍結した。凍結した上清を室温で解凍し、製造者の指示に従い、示されたサイトカインおよびケモカインを、特注の多重化ｘＭＡＰ  Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）アッセイで定量化した（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、特注キット）。
【０５８５】
他の活性化刺激の非存在下で、ＴＬＲ８アゴニスト実施例１５を用いた処置は、試験した各被験体由来のＰＢＭＣ培養物において、ＤＭＳＯ対照と比較して、複数のサイトカインおよびケモカインのピークレベルを２倍以上活性化した（図１）。誘導されたサイトカインによるピークの絶対レベルは、１００ｎＭ〜１００００ｎＭの範囲の濃度で実施例１５を用いて達成された。ＤＭＳＯと比べたピークの活性化倍率は、ＴＮＦ−αについて３０５１倍、ＩＬ−１２ｐ７０について５１８倍、ＩＬ−１８について１８倍の範囲であった（表５）。実施例１５は、ＤＭＳＯ対照と比較して、以下のサイトカインまたはケモカインを２倍超のレベルに誘導しなかった：ＩＦＮ−ω、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２７、またはＩＬ−２９。
【表５−１】
2018527366.tif 000139
【表５−２】
2018527366.tif 000140
【０５８６】
データは、４人の被験体のＰＢＭＣから得られたサイトカイン値の幾何平均（ｐｇ／ｍｌ）として表現されている。各条件に対する３つの独立したインキュベーション試料の活性化倍率の幾何平均。倍率（活性化倍率）は、ＤＭＳＯで処置した試料に対する、アゴニストで処置した試料由来の細胞培養上清に検出されたサイトカインの濃度の比として計算する。
【０５８７】
（実施例１２３）
実施例１５のＴＬＲ８アゴニストで処置した、ｃＡＲＴで治療した、ＨＩＶ−１に感染した被験体由来のＰＢＭＣ培養物において誘導された免疫細胞活性化。
【０５８８】
ＴＬＲ８は、複数の免疫細胞サブセット上に発現される。ＴＬＲ８調節性化合物での処置が明確な細胞集団の活性化にどのように影響を与えるかを決定するため、実施例１２１に記載されているように、ｃＡＲＴで治療した、ＨＩＶ−１に感染した被験体からＰＢＭＣを精製した（匿名の参加者ＩＤ１８４、１８５、１８８、１８９、１９０、および１９１）。ＰＢＭＣを、１０、１００、または１０００ｎＭで、実施例１５のＴＬＲ８アゴニストで処置し、またはバックグランド対照としてＤＭＳＯで処置し、３７℃で２日間インキュベートした。インキュベーション後、ＰＢＭＣを収集し、特定のフルオロフォア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）にコンジュゲートした抗体で染色して、以下の免疫細胞サブセットについて線引きを行った：ＣＤ４  Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８−）、ＣＤ８  Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ４−）、ＮＫ細胞（ＣＤ３−ＣＤ５６＋ＣＤ１６＋）、単球（ＣＤ３−ＣＤ１４＋）、Ｂ細胞（ＣＤ３−ＣＤ１９＋）、および末梢樹状細胞（ＤＣ）。これらは、ＨＬＡ−ＤＲに対して陽性と定義し、以下の一団のマーカー：ＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ５６（Ｌｉｎ−１系列パネル、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に対して陰性と定義した。活性化、成熟、およびエフェクター機能の追加のマーカーが、以下の通り、細胞サブセットに対して含まれていた：ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞（ＣＤ２５、ＣＤ３８、ＣＤ６９、ＩＦＮ−γ、グランザイムＢ、パーフォリン、ＴＮＦ−α）、ＮＫ細胞（ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＩＦＮ−γ）、単球（ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１６、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１６３、ＴＮＦ−α）、Ｂ細胞（ＣＤ４０、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６）、およびＤＣ（ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、およびＣＤ１６３）。細胞を表面マーカー（ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１６３）に対して染色し、洗浄し、固定および透過化緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で処理し、細胞内マーカーに対して染色した（ＩＦＮ−γ、グランザイムＢ、パーフォリン、ＴＮＦ−α）。ＬＳＲ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上のフローサイトメトリーで細胞を評価し、データをＦｌｏｗＪｏソフトウエア（ＴｒｅｅＳｔａｒ）で分析した。
【０５８９】
実施例１５の化合物は、ＣＤ２５、ＣＤ６９、およびパーフォリンの増加した発現により示される通り、１０００または３０００ｎＭの濃度でＣＤ４＋Ｔ細胞を最大に活性化した（表６）。実施例１５は、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３８、およびＣＤ６９の増加した発現により示される通り、１０００または３０００ｎＭの濃度でＣＤ８＋Ｔ細胞を最大に活性化させた（表６）。パーフォリンは、ＣＤ８＋Ｔ細胞において、実施例１５の処置では増加しなかった。試験した化合物は、ＣＤ６９およびＣＤ８０の増加した発現により示される通り、３０００ｎＭの濃度でＢ細胞を最大に活性化した（表６）。試験した化合物は、ＣＤ２５およびＣＤ６９の増加した発現により示される通り、１０００ｎＭの濃度でＮＫ細胞を最大に活性化し、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６９、およびＣＤ８０の増加した発現によりそれぞれ示される通り、１００、３０００、および１０００ｎＭの濃度で単球を最大に活性化した（表６）。最後に、試験した化合物は、ＣＤ６９およびＣＤ８０の増加した発現によりそれぞれ示される通り、３０００または１０００ｎＭの濃度でＤＣを最大に活性化した（表６）。
【表６−１】
2018527366.tif 000141
【表６−２】
2018527366.tif 000142
【０５９０】
データは、示されている通り、各マーカーについておよび４または６人の被験体から得られた各ＰＢＭＣサブセットについてパーセンテージの幾何平均（％）および活性化倍率の幾何平均（倍）として表現されている。活性化倍率は、ＤＭＳＯで処置した試料についての陽性％に対する、実施例１５の化合物の示された濃度での、各ＰＢＭＣサブセットの各マーカーについての陽性％の比として計算される。１．５以上である活性化倍率は太字である。
【０５９１】
（実施例１２４）
ＴＬＲ８アゴニストで処置した、ｃＡＲＴで治療した、ＨＩＶ−１に感染した被験体由来のＰＢＭＣ培養物において誘導されたＨＩＶ特異的な多機能性ＣＤ８＋Ｔ細胞
多機能性ＣＤ８  Ｔ細胞は、抗原特異的な細胞毒性を介してウイルスに感染した細胞を死滅させることが可能である。全ＰＢＭＣ培養物中の多機能性のＨＩＶ特異的なＣＤ８  Ｔ細胞を活性化する能力を評価するために、以前に記載されている通り、ｃＡＲＴで治療した５人のＨＩＶ−１に感染した被験体からＰＢＭＣを精製した。０日目に、ＰＢＭＣをカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で標識し、示された濃度の実施例１５のＴＬＲ８調節性化合物で処置し、抗ウイルス薬（エルビテグラビルおよびエファビレンツ、それぞれ１００ｎＭ）の存在下で３７℃で培養した。２日目に、ＰＢＭＣを培地単独でまたはＨＩＶペプチドプール（ＧａｇおよびＮｅｆに対する８０ｎｇ／ｍｌの重複する１５マーペプチド、ＪＰＴ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で処置した。８日目に、ＰＢＭＣを洗浄し、ＨＩＶペプチドプールで再処置するか、または並行した培養物中、ＣＥＦＴペプチドプールで処置して、非特異的ＣＤ８  Ｔ細胞応答を測定した（サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、インフルエンザ、および破傷風トキソイドに対する１５マーペプチド；ＰｅｐＭｉｘ、ＪＰＴ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。３７℃で４時間培養することによって、ペプチドリコール（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃａｌｌ）を行った。１時間後、モネンシンおよびブレフェルジン（ＧｏｌｇｉＳｔｏｐおよびＧｏｌｇｉＰｌｕｇ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えた。さらに３時間後、ＰＢＭＣを洗浄し、ｌｉｖｅ−ｄｅａｄ  ａｑｕａ色素（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で染色し、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８に対する抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で表面染色した。Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して、細胞を固定および透過処理し、ＩＦＮ−γに対する抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＴＮＦ−αに対する抗体（ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色した。ＬＳＲ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上のフローサイトメトリーで染色した細胞を評価し、ＦｌｏｗＪｏソフトウエア（ＴｒｅｅＳｔａｒ）でデータを分析した。生きている、ＣＤ８＋、ＣＦＳＥ  ｌｏｗ、ＩＦＮ−γ＋、ＴＮＦ−α＋の事象に対するゲーティングにより多機能性ＣＤ８  Ｔ細胞を決定した。ＣＥＦＴペプチドリコール群に応答するゲーティングした細胞の％を、ＨＩＶペプチドリコールに応答するゲーティングした細胞数の％から差し引くことによってＨＩＶ特異的なＣＤ８応答を得た。
【０５９２】
実施例１５（図２Ａ）および実施例９８（図２Ｂ）のＴＬＲ８アゴニストを用いた処置は、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αについて二重陽性の増殖性ＣＤ８＋細胞の％の増加によって示されている通り、ＨＩＶ特異的な多機能性ＣＤ８  Ｔ細胞を活性化した。実施例１５（図２Ａ）に対して、メジアンＨＩＶ特異的ペプチドプールは、ビヒクル対照での０．７３％から、１００ｎＭでは０．９９％に、および１０００ｎＭでは２．０１％に増加した。実施例１５の処置では、増加は、１００ｎＭにおいて５人のうち３人の患者に見られ、１０００ｎＭにおいて、５人のうち４人の患者に見られた。実施例９８（図２Ｂ）に対して、メジアンＨＩＶ特異的なペプチドプールは、ビヒクル対照での０．１３％から、１００ｎＭでは０．９３％に、１０００ｎＭでは０．９２％に増加した。実施例９８の処置では、増加は、両方の濃度において５人のうち４人の患者に見られた。これらの化合物は異なる患者からの試料において評価されたので、ＨＩＶ特異的な多機能性Ｔ細胞のレベルは２つの群の間で異なった。しかし、ＨＩＶ特異的なペプチドプールと組み合わせた、１０００ｎＭの実施例１５および実施例９８の化合物を用いた処置は、メジアンＨＩＶ特異的な多機能性ＣＤ８  Ｔ細胞をそれぞれ２．７倍および７．１倍増加させた（ｐ＜０．０５、独立片側ｔ検定）。
【０５９３】
（実施例１２５）
ＴＬＲ８アゴニストを用いた、ＨＩＶに感染したＣＤ４  Ｔ細胞の誘導された抗体媒介性死滅
実施例１２３において上記に実証されたように、実施例１５のＴＬＲ８調節性化合物は、ＮＫ細胞および単球を活性化する。ＮＫ細胞および単球は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および抗体依存性細胞ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）をそれぞれ媒介する。ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰを増強する、実施例１５の化合物の能力を評価するために、単球またはＰＢＭＣをエフェクター細胞として使用し、ＨＩＶに感染したＣＤ４  Ｔ細胞を標的細胞として使用して２つのモデルを開発した。上に記載されているように、３人の健康な被験体の白血球除去（ｌｅｕｋａｐｈｅｒｅｓｅｓ）（ＡｌｌＣｅｌｌｓ、参加者ＩＤ  Ａ４５９３、Ａ４５９６、Ａ４６０６）からＰＢＭＣを単離した。陰性選択磁気ビーズ（ＥａｓｙＳｅｐ、ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ＰＢＭＣからＣＤ４  Ｔ細胞を単離した。ＣＤ４  Ｔ細胞を、ＨＩＶ−１分離株９２ＨＴ５９３（ＮＩＨ  ＡＩＤＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ）でスピンフェクト（ｓｐｉｎｆｅｃｔ）し、３７℃で５日間培養した。ＰＢＭＣモデルに対して、自己のＰＢＭＣを、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）または１００または１０００ｎＭでの実施例１５と共に、５日間培養した。単球モデルに対して、３人の健康な被験体の白血球除去（ＡｌｌＣｅｌｌｓ、参加者ＩＤ  Ａ４６１１、Ａ４６６８、Ａ４６７３）からＰＢＭＣを単離し、ＣＤ４  Ｔ細胞を精製し、上に記載されているように、ＨＩＶ−１分離株９２ＵＳ６５７（ＮＩＨ  ＡＩＤＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ）を感染させた。凍結した自己ＰＢＭＣを単離の日に解凍し、これから陰性選択磁気ビーズ（ＥａｓｙＳｅｐ、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、単球を単離した。ＤＭＳＯまたは１〜３３ｎＭの化合物で単球を処置し、３７℃で１日培養した。示された培養時間の後、すべての細胞を十分に洗浄した。前処理したＰＢＭＣまたは単球を、それぞれ２０：１または２：１の比でＨＩＶに感染したＣＤ４  Ｔ細胞に加えた。ＰＧＴ１２１は広く中和する抗ＨＩＶ  Ｅｎｖ抗体である。２つの形態のＰＧＴ１２１抗体を試験した：１つは機能的な野生型Ｆｃドメインを有するもの、１つは、より低いＦｃレセプター結合およびより低い抗体エフェクター機能（ＦＣヌルと呼ぶ）を有するＦＥＳ変異体Ｆｃ（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を有した。ＰＧＴ１２１またはＰＧＴ１２１−ＦＣヌルを、１ｎｇ／ｍｌ〜５０μｇ／ｍｌで、精製したヒトＩｇＧ画分１ｍｇ／ｍｌと組み合わせて加えることによって、血漿中に見出される、生物学的に関連する濃度の競合する抗体と近似させた。細胞を抗体と共に、または抗体なしで、３７℃で１日共培養した。インキュベーション後、細胞を、ｌｉｖｅ／ｄｅａｄ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ａｑｕａ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔａｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ１６に対する抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色した。細胞を固定および透過処理し（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＨＩＶ  Ｇａｇ  ｐ２４に対する抗体（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ）で染色した。ＬＳＲ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用するフローサイトメトリーでマーカー染色���測定し、ＦｌｏｗＪｏソフトウエア（ＴｒｅｅＳｔａｒ）で分析した。抗体なしの対照と比べて、ＰＧＴ１２１抗体により媒介されたｐ２４＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の減少を計算することによって、死滅のパーセントを決定した。３人の被験体由来のＰＢＭＣにおいて、１００ｎＭでの実施例１５の化合物は、ＤＭＳＯ対照に対する１０８と比較して、１７２の曲線下面積（ＡＵＣ）の幾何平均、すなわち６０％の増加で示されている通り、ＨＩＶに感染したＣＤ４＋Ｔ細胞の効力および最大ＰＧＴ１２１媒介性死滅を増強した（図３）。１人の被験体由来の単球において、試験した１１または３３ｎＭのＴＬＲ８モジュレーターは、ＤＭＳＯ対照と比較して、ＨＩＶに感染したＣＤ４＋Ｔ細胞のＰＧＴ１２１媒介性死滅を著しく増強した（図４）。
【０５９４】
ＰＢＭＣ（図３）または単球（図４）を、５日間（図３）または１日間（図４）ＤＭＳＯまたはＴＬＲ８アゴニストで処置し、次いで、自己の、ＨＩＶに感染したＣＤ４  Ｔ細胞−／＋抗ＨＩＶ  Ｅｎｖ抗体ＰＧＴ１２１と共に１日共培養した。ｐ２４＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の減少％を、抗体なしの対照と比べてＦＡＣＳにより測定した。２人の被験体からの代表的データがそれぞれの図に示されている。
【０５９５】
（実施例１２６）
アカゲザルマカクにおけるＴＬＲ８実施例６５によるサイトカインおよびケモカインの誘導
実施例６５のＴＬＲ８モジュレーターを、２％エタノール、４０％ポリエチレングリコール３００、および５８％  ０．０１Ｎの塩酸中で製剤化した。十分な量の化合物を２％エタノール、４０％ポリエチレングリコール３００、および５８％  ０．０１Ｎの塩酸ビヒクル中に溶解して、０．５、１．５、または５ｍｇ／ｍｌの実施例６５に到達することによって、製剤の経口液剤を調製した。アカゲザルマカクに、１．２〜２ｍｌ／ｋｇを経口投与して、１、３、６、または１０ｍｇ／ｋｇの実施例６５の用量レベルを達成した。用量の２、４、８、１２、２４および４８時間後に血液試料を採取し（図５）、遠心分離前に周囲条件下で凝固させて血清を得た。示されたサイトカインおよびケモカインを、製造者の指示（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に従い、多重化Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）アッセイを用いて、血清中で定量化した。ＴＬＲ８活性化に伴うサイトカインを、ＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＩＬ−１ＲＡおよびＭＣＰ−１を含めて、用量依存性方式で誘導させた。ピーク濃度は、用量の２時間後に達成した。１０および６ｍｇ／ｋｇにおいて、ＩＬ−１２、ＩＬ−１ＲＡおよびＭＣＰ−１は、１０ｎｇ／ｍｌ付近でピークに達し、ＩＬ−６は１ｎｇ／ｍｌでピークに達した。
【０５９６】
（予測実施例１２６）
ＴＬＲ８モジュレーターの製剤
経口投与用のＴＬＲ８モジュレーターの製剤は、水と、追加の任意選択の有機物、例えば、共溶媒および／または界面活性剤などを含有するビヒクル中の経口液剤または懸濁剤として調製することができる。製剤は、任意選択で、適切な酸または塩基を使用して、ｐＨ調節することによって、ＴＬＲ８モジュレーターの溶解度を増加させることができる。製剤はまた、任意選択で、適切な緩衝液系で緩衝化させて、最終製剤の特定のｐＨを維持することもできる。
【０５９７】
具体的には、ＴＬＲ８モジュレーター、またはその薬学的に受容可能な塩は、０〜９９％の水を含有し、残りが以下のうちの１つまたはより多くからなるビヒクル中の経口液剤または懸濁剤として調製される：０〜１０％エタノール、０〜６０％プロピレングリコール、０〜６０％ポリエチレングリコール、０〜５％ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロース、および／または０〜５％界面活性剤。
【０５９８】
ＴＬＲ８モジュレーターについての特定の例示的製剤は、２％のエタノール、４０％のポリエチレングリコール３００、５８％の０．０１Ｎ塩酸のビヒクルを調製することにより調製する。ＴＬＲ８モジュレーター化合物の経口液剤製剤は、０．１２５ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、および１．０ｍｇ／ｍＬのＴＬＲ８モジュレーター化合物の最終濃度に到達するまで、２％のエタノール、４０％のポリエチレングリコール３００、５８％の０．０１Ｎ塩酸のビヒクル中に十分な量の化合物を溶解することによって調製した。
【０５９９】
（実施例１２６ｂ）
代わりに、ＴＬＲ８モジュレーター化合物の経口投与に適切な懸濁製剤は、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および０．５％のポリソルベート８０、および９９％の水のビヒクルを調製することにより調製した。ＴＬＲ８モジュレーター化合物の経口懸濁製剤は、１．０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬのＴＬＲ８モジュレーター化合物の最終濃度に到達するまで、ビヒクル中に十分な量の化合物を懸濁化させることによって調製した。
【０６００】
（予測実施例１２７）
ｃＡＲＴ製剤
２０ｍｇ／ｍＬのテノホビル（ＴＦＶ、ＧＭＰ等級）、５０ｍｇ／ｍＬのエムトリシタビン（ＦＴＣ、ＧＭＰ等級）、および２．５ｍｇ／ｍＬのドルテグラビル（ＤＴＧ、９５％純度）を含有するｃＡＲＴ製剤を、最終濃度２５％（ｖ／ｖ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、１５％（ｗ／ｖ）Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＡ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）および０．０７５Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）を水中に含有する溶媒中に調製する。この製剤は、ＤＴＧストック溶液（ＰＥＧ−４００中の１０ｍｇ／ｍＬのＤＴＧ）、ＴＦＶおよびＦＴＣストック溶液（０．３Ｎ  ＮａＯＨ中の８０ｍｇ／ｍＬのＴＦＶおよび２００ｍｇ／ｍＬのＦＴＣ）、および３０％（ｗ／ｗ）ｃａｐｔｏｓｉｌ溶液を１：１：２（ｖ：ｖ：ｖ）比で混合することにより調製する。最終溶液は約ｐＨ６を有する。これを滅菌濾過し、次いで滅菌ガラスに分注し、使用するまで−２０℃で凍結させる。同様の方式で他のｃＡＲＴの組み合わせの同様の製剤を調製することができる。
【０６０１】
（予測実施例１２８）
慢性セットポイントにあるＳＩＶ＋ウイルス血症アカゲザルにおけるＴＬＲ８調節性化合物
適切な数（例えば５）の慢性的に感染した、ＳＩＶ＋アカゲザルマカクは、複数回用量の用量漸増、プラシーボ対照試験において、ＴＬＲ８調節性化合物で処置するか、または投与ビヒクル（プラシーボ）で処置する。マカクには、ＴＬＲ８調節性化合物の投与前、慢性セットポイント（すなわち、持続性ウイルス血症、すなわち、ウイルス複製の宿主の免疫制御が確立されているが、これが完全なウイルス抑制をもたらさないピーク後のウイルス血症の状態）を確立するのに十分な期間の間サル免疫不全ウイルスを感染させる。動物には、試験中のいかなる部分においても併用抗レトロウイルス治療を投与しない。
【０６０２】
動物には、ＴＬＲ８調節性化合物またはプラシーボのいずれかを週１回の強制経口投与（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）（経鼻胃管を介して）により投与する。３匹の動物には、実施例１２６に記載の通り調製したＴＬＲ８調節性化合物を投与する。３週間の期間にわたり用量漸増を行う。プラシーボ群には、毎週、実施例１２６に記載の投与ビヒクルを１ｍＬ／ｋｇ投与する。
【０６０３】
実施例１２６の各製剤または投与ビヒクルのみ（プラシーボ）は、新鮮にかつ投与前に室温まで解凍して使用する。
【０６０４】
血漿ウイルス量（血漿１ｍＬあたりのＳＩＶ  ＲＮＡコピー数として表現される）は、ＴＬＲ８調節性化合物を投与した動物およびプラシーボ動物に対して、試験全体にわたり様々な時点でｇａｇ遺伝子転写物を測定する、ＳＩＶ  ＲＮＡの定量的ＲＴ−ＰＣＲにより決定する。
【０６０５】
（予測実施例１２９）
検出不能な血漿ウイルス血症を有する、ｃＡＲＴ処置したＳＩＶ＋ウイルス血症のアカゲザルにおけるＴＬＲ８調節性化合物
インドアカゲザルマカク（Ｍａｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａ）の１つの群（例えば５匹）を、複数回用量、用量漸増試験において、ＴＬＲ８調節性化合物または投与ビヒクル（プラシーボ群）で処置する。マカクに、低用量の直腸粘膜チャレンジを繰り返すことによって、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶｍａｃ２５１）を感染させる。
【０６０６】
ピークのウイルス血症および初期のウイルスの慢性セットポイントを確立した後、１ｍＬ／ｋｇでの皮下注射により動物をｃＡＲＴで処置し、この投与をおよそ１年続ける。ｃＡＲＴの投与期間中、血漿ウイルス量は、感染後、検出不能なレベル（ＳＩＶ  ｇａｇ  ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬ）まで低減し、これがおよそ５カ月間維持され、その後、毎日ｃＡＲＴを使用することによりＴＬＲ８調節性化合物を投与する。加えて、ＴＬＲ８調節性化合物を投与する際に、動物には同じｃＡＲＴレジメンを維持する。毎日各動物に投与する、ｃＡＲＴ製剤中の抗レトロウイルス剤の量は、２０ｍｇ／ｋｇのテノホビル、５０ｍｇ／ｋｇのエムトリシタビン（ＦＴＣ）、および２．５ｍｇ／ｋｇのドルテグラビルを含み得る。動物には、感染のおよそ６５日後からｃＡＲＴを毎日投与し、ウイルス抑制およびＴＬＲ８調節性化合物の投与を続けて、ＴＬＲ８調節性化合物の最終用量のおよそ２週後の時点でｃＡＲＴを中止して、血漿ウイルス量のリバウンド動態をモニターする。
【０６０７】
感染後の適切な時間で、例えば約３００日後に、動物には、ＴＬＲ８調節性化合物または投与ビヒクル（プラシーボ群）のいずれかを隔週に１回投与する。動物にはＴＬＲ８調節性化合物を投与していた。第１週には、適切な用量、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇの用量に対応する、０．１ｍｇ／ｍＬ製剤の１ｍＬ／ｋｇを投与する。第３週には、適切な用量、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇの用量に対応する、０．２ｍｇ／ｍＬ製剤の１ｍＬ／ｋｇが投与される。第５週から第１３週までは、適切な用量、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇの用量に対応する、０．３ｍｇ／ｍＬ製剤の１ｍＬ／ｋｇが投与される（全部で７用量）。用量は、当業者により理解されているように、使用した特定のＴＬＲ調節性化合物に基づき修正することができる。ある特定の対照動物には、２週ごとに１回の強制経口投与により、７回用量の食塩水が与えられる。他の対照動物は未処置のままとする。ＴＬＲ８調節性化合物の最終用量のおよそ２週間後、食塩水を投与したプラシーボ動物およびＴＬＲ８調節性化合物を与えた４匹の動物において、ｃＡＲＴを中止する。およそ１カ月後、３匹の未処置の対照動物においてｃＡＲＴを中止する。ｃＡＲＴの中止後、６カ月の期間にわたりウイルス量をモニターする。
【０６０８】
実施例１２６のＴＬＲ８調節性化合物または投与ビヒクルの各製剤は、投与前に室温で解凍する。動物には、経鼻胃管を介して強制経口投与により投与する。
【０６０９】
血漿ウイルス量（血漿１ｍＬあたりのＳＩＶ  ＲＮＡコピー数として表現される）は、試験全体にわたり様々な時間点でｇａｇ遺伝子転写物を測定するＳＩＶ  ＲＮＡの定量的ＲＴ−ＰＣＲにより決定する。
【０６１０】
この試験からのデータを使用して、ｃＡＲＴの存在下、ＴＬＲ８調節性化合物が一過性血漿ウイルス血症を再現性よく誘導し、これに続いて、完全な血漿ＳＩＶ  ＲＮＡ抑制に戻ることを実証する。
【０６１１】
（予測実施例１３０）
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、リンパ節、および結腸におけるプロウイルスのＳＩＶ  ＤＮＡ測定
ＴＬＲ８調節性化合物を投与した動物および実施例１２９に記載の試験の中の実施例１２６（プラシーボ群）のビヒクルを投与した動物から、全血試料、鼠径部リンパ節試料、および結腸パンチ生検試料を採取する。投薬開始前および最終用量の２週間後これらの試料を採取する。動物がｃＡＲＴで治療している間すべての試料を採取する。市販の血液および組織ＤＮＡ抽出キットを使用して、全ＤＮＡを各試料から単離する。ＳＩＶ  ｇａｇ遺伝子に特異的なプローブ−プライマーセットを使用して定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）でプロウイルスのＳＩＶ  ＤＮＡレベルを測定し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）遺伝子レベルを測定することによって細胞インプットに対して正規化する。各動物内で、前処理および後処理ＰＢＭＣ、鼠径部のリンパ節、および結腸試料のプロウイルスのＳＩＶ  ＤＮＡ量の比較を行う。
【０６１２】
（予測実施例１３１）
末梢リンパ球の活性化
実施例１２９に記載のＴＬＲ８調節性化合物での処置の過程において、ＴＬＲ８調節性化合物または実施例１２６の投与ビヒクル（プラシーボ）を投与した群において、フローサイトメトリー法で様々なリンパ球サブセットに対する初期活性化マーカーＣＤ６９の発現を測定することによって、末梢リンパ球の活性化をモニターする。この方法を使用して、初期活性化マーカーを発現する免疫細胞サブセットのパーセンテージを定量化する。標準的データ収集技術は、フローサイトメーター上で、かつ抗体が様々な免疫細胞サブセット上のアカゲザルマカク細胞表面タンパク質を認識する、蛍光分子にコンジュゲートした抗体の使用により活用される。ＴＬＲ８調節性化合物を投与した動物において、化合物の投与前および投与後の両方の様々な時間点において、各用量に対して全血試料を採取する。それぞれが異なる蛍光プローブにコンジュゲートされた、アカゲザルＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１６およびＣＤ５６に反応性があるとして選択された抗体を使用して全血試料中の全ＰＢＭＣを染色して、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８−リンパ球、ＣＤ３＋ＣＤ４−ＣＤ８＋リンパ球およびＣＤ３−ＣＤ８＋ＮＫＧ２Ａ＋ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋ＮＫ細胞について線引きを行う、。
【０６１３】
この実施例からのデータは、化合物投与後の血漿ウイルスの慢性セットポイント（ｃＡＲＴ中止後）の低下により実証されるように、ＨＩＶ−１感染のアカゲザルマカクモデルにおいて、ＴＬＲ８調節性化合物が、血漿ＳＩＶの一時的な発現を誘導すること、ウイルス性感染原の減少に対するマーカーである、ＰＢＭＣ、鼠径部リンパ節、および結腸組織中のプロウイルスのＳＩＶ  ＤＮＡ含有量を減少させること、ならびにｃＡＲＴの非存在下で測定可能な免疫学的応答をもたらすことが可能であることを実証する助けとなる。
【図１】
2018527366.tif 000175
【図２Ａ】
2018527366.tif 000176
【図２Ｂ】
2018527366.tif 000177
【図３】
2018527366.tif 000178
【図４】
2018527366.tif 000179
【図５−１】
2018527366.tif 000180
【図５−２】
2018527366.tif 000181
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月11日(2018.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトのＨＩＶ感染を処置するための組成物であって、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項２】
ヒトのＨＩＶ感染を処置するための組成物であって、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含み、前記組成物が、前記ヒトの血液または血漿中で検出されるＨＩＶレベルを、第一のレベルから第二のレベルまで低減するのに十分な併用抗レトロウイルス治療レジメンと組み合わせて投与され、前記第二のレベルは、前記第一のレベルの前記ヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度よりも低い前記ヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度を含むことを特徴とする、組成物。
【請求項３】
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第一のレベルは、５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第二のレベルは、３０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第一のレベルは、１０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第一のレベルは、１コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、ＨＩＶ抗体と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の、ヒトのＨＩＶ感染を処置するための組成物。
【請求項８】
前記組成物が、ＨＩＶワクチンと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の、ヒトのＨＩＶ感染を処置するための組成物。
【請求項９】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶ）、
【化１０７】
2018527366.tif 000182
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＶ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜３アルキル基は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶａ）
【化１０８】
2018527366.tif 000183
の化合物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶｂ）
【化１０９】
2018527366.tif 000184
の化合物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
部分
【化１１０】
2018527366.tif 000185
は、
【化１１１】
2018527366.tif 000186
である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
部分
【化１１２】
2018527366.tif 000187
は、
【化１１３】
2018527366.tif 000188
である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１１４】
2018527366.tif 000189
【化１１５】
2018527366.tif 000190
【化１１６】
2018527366.tif 000191
【化１１７】
2018527366.tif 000192
【化１１８】
2018527366.tif 000193
【化１１９】
2018527366.tif 000194
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１２０】
2018527366.tif 000195
【化１２１】
2018527366.tif 000196
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１２２】
2018527366.tif 000197
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、免疫調節サイトカインと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記免疫調節サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、およびＩＬ−２１の群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記免疫調節サイトカインは、ＩＬ−１５である、請求項１７または１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、およびＭ−ＣＳＦの群より選択される薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、免疫調節モノクローナル抗体または免疫調節小分子剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
前記免疫調節モノクローナル抗体は、阻害性抗ＰＤ−１モノクローナル抗体または阻害性抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記阻害性抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボリムマブ、ペンブロリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ１１０５−０１である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記免疫調節小分子剤は、ＩＤＯ阻害剤である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記免疫調節小分子剤は、１−メチル−Ｄ−トリプトファン、ＮＬＧ９１９、エパカドスタット、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、またはインドキシモドである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
薬学的に受容可能な賦形剤、ならびに
ａ）薬学的有効量の抗レトロウイルス剤、および
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物
を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
薬学的に受容可能な賦形剤、ならびに
ａ）それぞれ薬学的有効量の２つまたはより多くの抗レトロウイルス剤、および
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物
を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶ）
【化１２３】
2018527366.tif 000198
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＶ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜３アルキル基は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項２６〜２７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶａ）
【化１２４】
2018527366.tif 000199
の化合物である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶｂ）
【化１２５】
2018527366.tif 000200
の化合物である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
部分
【化１２６】
2018527366.tif 000201
は、
【化１２７】
2018527366.tif 000202
である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
部分
【化１２８】
2018527366.tif 000203
は、
【化１２９】
2018527366.tif 000204
である、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１３０】
2018527366.tif 000205
【化１３１】
2018527366.tif 000206
【化１３２】
2018527366.tif 000207
【化１３３】
2018527366.tif 000208
【化１３４】
2018527366.tif 000209
【化１３５】
2018527366.tif 000210
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項２６〜２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１３６】
2018527366.tif 000211
【化１３７】
2018527366.tif 000212
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１３８】
2018527366.tif 000213
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２６〜２７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
薬学的有効量の潜伏逆転剤をさらに含む、請求項２７〜３５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
ヒトのＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物および抗レトロウイルス剤またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３８】
ヒトのＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物および潜伏逆転剤またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３９】
ＨＩＶワクチンの効力を増強するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４０】
ヒトのＨＩＶ感染を排除するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４１】
抗ウイルス剤の効力を増強するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４２】
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、請求項９〜１５のいずれかに記載されているとおりである、請求項３７〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
ヒトのＨＩＶ感染の処置に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
【請求項４４】
ウイルス抑制されたヒトのＨＩＶ感染の処置に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
【請求項４５】
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現の誘導に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
【請求項４６】
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現の誘導に使用するためのＴＬＲ８調節性化合物を含む組成物であって、前記ヒトの活性なＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス治療の投与によって抑制されている、組成物。
【請求項４７】
ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原におけるＨＩＶ遺伝子発現の誘導に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物を含む組成物。
【請求項４８】
ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現の増強に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物を含む組成物。
【請求項４９】
ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントの低減に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物を含む組成物。
【請求項５０】
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物を含む組成物。
【請求項５１】
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶウイルス血症の低減に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物を含む組成物。
【請求項５２】
ＨＩＶに感染したヒトにおける免疫細胞活性の増強およびＨＩＶ遺伝子発現の増大に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物を含む組成物。
【請求項５３】
ＨＩＶに感染したヒトにおける抗ウイルス剤の効力の増強に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物を含む組成物。
【請求項５４】
ＨＩＶワクチンの効力の増強に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物を含む組成物。
【請求項５５】
ヒトのＨＩＶ感染の排除に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物を含む組成物。
【請求項５６】
ＴＬＲ８調節性化合物および抗レトロウイルス剤またはその薬学的に受容可能な塩を含む、ヒトのＨＩＶ感染の処置に使用するための組成物。
【請求項５７】
ＴＬＲ８調節性化合物および潜伏逆転剤またはその薬学的に受容可能な塩を含む、ヒトのＨＩＶ感染の処置に使用するための組成物。
【請求項５８】
ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、ＨＩＶワクチンの効力を増強するための組成物。
【請求項５９】
ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、ヒトのＨＩＶ感染を排除するための組成物。
【請求項６０】
ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、抗ウイルス剤の効力を増強するための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本開示は、本明細書を通して記載されるとおり、態様および実施形態、ならびに優先形態の組合せを含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、処置を必要とするヒトに投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中で検出されるＨＩＶレベルを、第一のレベルから第二のレベルまで低減するのに十分な薬学的有効量の併用抗レトロウイルス治療レジメンを、処置を必要とする前記ヒトに投与する工程であって、前記第二のレベルは、前記第一のレベルの前記ヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度よりも低い前記ヒトの血液または血漿中ＨＩＶ濃度を含む、工程と、
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、前記ヒトに投与する工程と
を包含する、方法。
（項目３）
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第一のレベルは、５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第二のレベルは、３０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第一のレベルは、１０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第一のレベルは、１コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、項目２に記載の方法。
（項目７）
薬学的有効量のＨＩＶ抗体を、ヒトに投与する工程をさらに包含する、項目１〜６のいずれかに記載の、ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法。
（項目８）
薬学的有効量のＨＩＶワクチンを、処置を必要とするヒトに投与する工程をさらに包含する、項目１〜７のいずれかに記載の、ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法。
（項目９）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶ）、
【化１０７】
2018527366.tif 000214
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＶ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜３アルキル基は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶａ）
【化１０８】
2018527366.tif 000215
の化合物である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶｂ）
【化１０９】
2018527366.tif 000216
の化合物である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
部分
【化１１０】
2018527366.tif 000217
は、
【化１１１】
2018527366.tif 000218
である、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
部分
【化１１２】
2018527366.tif 000219
は、
【化１１３】
2018527366.tif 000220
である、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１１４】
2018527366.tif 000221
【化１１５】
2018527366.tif 000222
【化１１６】
2018527366.tif 000223
【化１１７】
2018527366.tif 000224
【化１１８】
2018527366.tif 000225
【化１１９】
2018527366.tif 000226
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１２０】
2018527366.tif 000227
【化１２１】
2018527366.tif 000228
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１２２】
2018527366.tif 000229
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１〜８のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
薬学的有効量の免疫調節サイトカインを、処置を必要とする前記ヒトに投与する工程をさらに包含する、項目１〜１６のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記免疫調節サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、およびＩＬ−２１の群より選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記免疫調節サイトカインは、ＩＬ−１５である、項目１７または１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、およびＭ−ＣＳＦの群より選択される薬学的有効量の薬剤を、処置を必要とする前記ヒトに投与するさらなる工程を包含する、項目１〜１６のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
薬学的有効量の免疫調節モノクローナル抗体または免疫調節小分子剤を、処置を必要とする前記ヒトに投与するさらなる工程を包含する、項目１〜１６のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記免疫調節モノクローナル抗体は、阻害性抗ＰＤ−１モノクローナル抗体または阻害性抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記阻害性抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボリムマブ、ペンブロリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ１１０５−０１である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記免疫調節小分子剤は、ＩＤＯ阻害剤である、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
前記免疫調節小分子剤は、１−メチル−Ｄ−トリプトファン、ＮＬＧ９１９、エパカドスタット、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、またはインドキシモドである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
薬学的に受容可能な賦形剤、ならびに
ａ）薬学的有効量の抗レトロウイルス剤、および
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物
を含む、薬学的組成物。
（項目２７）
薬学的に受容可能な賦形剤、ならびに
ａ）それぞれ薬学的有効量の２つまたはより多くの抗レトロウイルス剤、および
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ８調節性化合物
を含む、薬学的組成物。
（項目２８）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶ）
【化１２３】
2018527366.tif 000230
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＶ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜３アルキル基は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで前記５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
項目２６〜２７のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶａ）
【化１２４】
2018527366.tif 000231
の化合物である、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、式（ＩＶｂ）
【化１２５】
2018527366.tif 000232
の化合物である、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
部分
【化１２６】
2018527366.tif 000233
は、
【化１２７】
2018527366.tif 000234
である、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
部分
【化１２８】
2018527366.tif 000235
は、
【化１２９】
2018527366.tif 000236
である、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１３０】
2018527366.tif 000237
【化１３１】
2018527366.tif 000238
【化１３２】
2018527366.tif 000239
【化１３３】
2018527366.tif 000240
【化１３４】
2018527366.tif 000241
【化１３５】
2018527366.tif 000242
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、項目２６〜２７に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１３６】
2018527366.tif 000243
【化１３７】
2018527366.tif 000244
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、項目３３に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、
【化１３８】
2018527366.tif 000245
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目２６〜２７のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目３６）
薬学的有効量の潜伏逆転剤をさらに含む、項目２７〜３５のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目３７）
ヒトのＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物および抗レトロウイルス剤またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目３８）
ヒトのＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物および潜伏逆転剤またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目３９）
ＨＩＶワクチンの効力を増強するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目４０）
ヒトのＨＩＶ感染を排除するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目４１）
抗ウイルス剤の効力を増強するための医薬の調製における、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目４２）
前記ＴＬＲ８調節性化合物は、項目９〜１５のいずれかに記載されているとおりである、項目３７〜４１のいずれかに記載の使用。
（項目４３）
ヒトのＨＩＶ感染の処置に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４４）
ウイルス抑制されたヒトのＨＩＶ感染の処置に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４５）
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現の誘導に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４６）
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現の誘導に使用するためのＴＬＲ８調節性化合物であって、前記ヒトの活性なＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス治療の投与によって抑制されている、化合物。
（項目４７）
ＨＩＶに感染したヒトの潜在性ＨＩＶ感染原におけるＨＩＶ遺伝子発現の誘導に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
（項目４８）
ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ遺伝子発現の増強に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
（項目４９）
ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントの低減に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
（項目５０）
ＨＩＶ−１に感染し、ウイルス抑制されたヒトにおける一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘導に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
（項目５１）
ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶウイルス血症の低減に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
（項目５２）
ＨＩＶに感染したヒトにおける免疫細胞活性の増強およびＨＩＶ遺伝子発現の増大に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
（項目５３）
ＨＩＶに感染したヒトにおける抗ウイルス剤の効力の増強に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
（項目５４）
ＨＩＶワクチンの効力の増強に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
（項目５５）
ヒトのＨＩＶ感染の排除に使用するための、ＴＬＲ８調節性化合物。
【国際調査報告】
2018527366.tif 000246
2018527366.tif 000247
2018527366.tif 000248
2018527366.tif 000249
2018527366.tif 000250