(57)【要約】  本発明は、疾患の処置のための患者の呼吸管への肺投与に有用である、ゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容し得る塩を含有する粉末配合剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の呼吸管への肺送達のための粉末配合剤であって、前記粉末の粒子がゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容し得る塩と、リン脂質、塩、アミノ酸、糖および糖アルコールから選択される１種または複数の賦形剤と、を含む、粉末配合剤。
【請求項２】
ゾルミトリプタン遊離塩基を含む、請求項１に記載の粉末配合剤。
【請求項３】
前記粒子が、非晶質形態のゾルミトリプタンを含む、請求項２に記載の粉末配合剤。
【請求項４】
前記粒子が、結晶形態のゾルミトリプタンを含む、請求項２に記載の粉末配合剤。
【請求項５】
前記粒子が、結晶形態および非晶質形態の両方のゾルミトリプタンを含む、請求項２に記載の粉末配合剤。
【請求項６】
前記ゾルミトリプタンが、非晶質形態であり、少なくとも１種の賦形剤が、結晶形態または部分的に結晶形態である、請求項２に記載の粉末配合剤。
【請求項７】
前記粉末が、少なくとも約６０％の微粒子画分＜５．６を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の粉末配合剤。
【請求項８】
前記微粒子画分＜５．６が、少なくとも約７０％である、請求項７に記載の粉末配合剤。
【請求項９】
前記微粒子画分＜５．６が、約７０％〜約９０％である、請求項８に記載の粉末配合剤。
【請求項１０】
前記粉末が、乾燥重量で約５〜約３０％のゾルミトリプタンである、請求項１〜９のいずれかに記載の粉末配合剤。
【請求項１１】
前記粒子が、乾燥重量で約１０〜約２０％のゾルミトリプタンである、請求項１０に記載の粉末配合剤。
【請求項１２】
前記粒子が、乾燥重量で約１５％のゾルミトリプタンである、請求項１１に記載の粉末配合剤。
【請求項１３】
前記粒子が、ゾルミトリプタン遊離塩基、リン脂質、塩ならびにアミノ酸、糖および糖アルコールから選択される追加の賦形剤を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の粉末配合剤。
【請求項１４】
前記リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、および二飽和ホスファチジルコリン、またはそれらの２種以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の粉末配合剤。
【請求項１５】
前記リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項１４に記載の粉末配合剤。
【請求項１６】
前記塩が、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムまたは塩化カリウムである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の粉末配合剤。
【請求項１７】
前記塩が、塩化ナトリウムである、請求項１６に記載の粉末配合剤。
【請求項１８】
前記粒子が、疎水性アミノ酸を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の粉末配合剤。
【請求項１９】
前記アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニンおよびグリシンからなる群から選択される、請求項１８に記載の粉末配合剤。
【請求項２０】
前記アミノ酸が、Ｌ−ロイシンである、請求項１９に記載の粉末配合剤。
【請求項２１】
前記粒子が、マルトデキストリン、ポリグリシトール、ラクトース、トレハロースおよびマンニトールからなる群から選択される糖または糖アルコールを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の粉末配合剤
【請求項２２】
前記糖が、マルトデキストリンまたはポリグリシトールである、請求項２１に記載の粉末配合剤。
【請求項２３】
前記粒子が、ゾルミトリプタン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、塩化ナトリウムおよびマルトデキストリンを含む、請求項１に記載の粉末配合剤。
【請求項２４】
前記粒子が、ゾルミトリプタン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、塩化ナトリウムおよびＬ−ロイシンを含む、請求項１に記載の粉末配合剤。
【請求項２５】
前記ゾルミトリプタンが、前記粒子中に非晶質形態で存在し、および前記Ｌ−ロイシンが、前記粒子中に結晶形態または部分的に結晶形態で存在する、請求項２４に記載の粉末配合剤。
【請求項２６】
前記粒子が、ゾルミトリプタン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、塩化ナトリウムおよびポリグリシトールを含む、請求項１に記載の粉末配合剤。
【請求項２７】
前記ゾルミトリプタンが、前記粒子中に非晶質形態で存在し、および前記ジパルミトイルホスファチジルコリンが、前記粒子中に結晶形態または部分的に結晶形態で存在する、請求項２６に記載の粉末配合剤。
【請求項２８】
前記粒子が、ゾルミトリプタン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシンおよびポリグリシトールを含む、請求項１に記載の粉末配合剤。
【請求項２９】
前記粉末が、前記粉末中の乾燥固体の重量％による測定で約５〜約５０％のゾルミトリプタン、約５〜約２０％のリン脂質、および約１〜約１０％の塩を含む粒子から本質的になる、請求項１に記載の粉末配合剤。
【請求項３０】
前記粉末が、前記粉末中の乾燥固体の重量％による測定で約５〜約３０％のゾルミトリプタン、約５〜約２０％のリン脂質、約１〜約１０％の塩および約５０〜８０％の糖、糖アルコールまたはアミノ酸を含む粒子から本質的になる、請求項１に記載の粉末配合剤。
【請求項３１】
前記粉末が、前記粉末中の乾燥固体の重量％による測定で約１０〜約２５％のゾルミトリプタン、約５〜約２０％のジパルミトイルホスファチジルコリン、約１〜約１０％の塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムおよび約５０〜８０％のポリグリシトールまたはＬ−ロイシンを含む粒子から本質的になる、請求項１に記載の粉末配合剤。
【請求項３２】
前記粒子が、Ｌ−ロイシンを含み、および前記ゾルミトリプタンが、前記粒子中に非晶質形態で存在し、および前記Ｌ−ロイシンが、前記粒子中に結晶形態または部分的に結晶形態で存在する、請求項３１に記載の粉末配合剤。
【請求項３３】
前記粒子が、ポリグリシトールを含み、ゾルミトリプタンが、前記粒子中に非晶質形態で存在し、および前記ジパルミトイルホスファチジルコリンが、前記粒子中に結晶形態または部分的に結晶形態で存在する、請求項３１に記載の粉末配合剤。
【請求項３４】
前記粉末が、前記粉末中の乾燥固体の重量％による測定で約１５％のゾルミトリプタン、約２％の塩、約１８％のリン脂質および約６５％の糖、糖アルコールまたはアミノ酸を含む粒子から本質的になる、請求項１に記載の粉末配合剤。
【請求項３５】
前記粒子が、前記粉末中の乾燥固体の重量％による測定で約６５％のＬ−ロイシンを含む、請求項３４に記載の粉末配合剤。
【請求項３６】
前記Ｌ−ロイシンが、前記粒子中に結晶形態または部分的に結晶形態で存在する、請求項３５に記載の粉末配合剤。
【請求項３７】
前記粒子が、前記粉末中の乾燥固体の重量％による測定で約６５％のポリグリシトールを含む、請求項３４に記載の粉末配合剤。
【請求項３８】
前記リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリンであり、および前記塩が、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムである、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の粉末配合剤。
【請求項３９】
前記塩が、塩化ナトリウムである、請求項３８に記載の粉末配合剤。
【請求項４０】
患者の呼吸管への肺送達のための粉末配合剤であって、前記粉末が前記粉末中の乾燥固体の重量％による測定で、以下の表：
【表１】
2018514564.tif 000066
から選択される組成を有する粒子から本質的になる、粉末配合剤。
【請求項４１】
成人対象への前記粉末配合剤の肺投与が、約８〜１０分のｔｍａｘを示す、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の粉末配合剤。
【請求項４２】
前記対象の肺へのゾルミトリプタン用量２．４ｍｇでの前記粉末配合剤の投与が、約１０〜約４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供する、請求項４１に記載の粉末配合剤。
【請求項４３】
Ｃｍａｘが、約１０〜約２０ｎｇ／ｍＬである、請求項４２に記載の粉末配合剤。
【請求項４４】
前記投与が、約３０〜約６０ｎｇ・時間／ｍＬのゾルミトリプタンのＡＵＣ０−２４を提供する、請求項４２または４３に記載の粉末配合剤。
【請求項４５】
前記投与が、約４０〜約５０ｎｇ・時間／ｍＬのゾルミトリプタンのＡＵＣ０−２４を提供する、請求項４４に記載の粉末配合剤。
【請求項４６】
ａ）コンパートメントおよび吸入器中の請求項１〜４５のいずれか１項に記載の粉末を患者に提供するステップ；
ｂ）前記患者の呼吸作動によって前記粉末を分散させるステップ；および
ｃ）前記患者の呼吸器系に前記粉末の粒子を送達するステップ、
を含む、ゾルミトリプタンを患者の肺系に送達する方法。
【請求項４７】
それを必要とする対象における偏頭痛を処置する方法であって、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の粉末配合剤の治療有効量を前記対象の肺系に投与することを含む、方法。
【請求項４８】
それを必要とする対象における群発性頭痛を処置する方法であって、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の粉末配合剤の治療有効量を前記対象の肺系に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年５月１日出願の米国特許仮出願第６２／１５５，９１０号の利益を主張するものである。上記出願の全ての教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
以下の構造を有するゾルミトリプタンは、偏頭痛の処置に用いられる薬物である。
【化１】
2018514564.tif 000002
【０００３】
ゾルミトリプタンは、経口投与のための錠剤および鼻腔スプレーのための溶液の形態で入手可能である。ゾルミトリプタンおよび他のトリプタンの入手可能な配合剤は、特定の重大な欠点を有する。経口ゾルミトリプタン配合剤は、緩徐で可変的な作用発現を示し得る。経口ゾルミトリプタン配合剤は、偏頭痛の症状として吐気に見舞われた患者に投与する場合にも問題があって、単独で吐気および嘔吐を誘導する可能性もあり、有効性が限られる。速溶性の経口および経鼻ゾルミトリプタン配合剤は、改善された耐容性および急速な作用発現を潜在的に有するが、好ましからぬ苦味を有し、それは比較的高い有効用量により激化する。
【０００４】
これらの欠点を克服する新しいトリプタン配合剤の開発は、安定な非晶質トリプタン粉末の獲得を困難にするトリプタン類の低い融点および対応する低いガラス転移温度により、そしてこれらの化合物に典型的に関連する苦味を軽減することの難しさにより、妨害されている。
【０００５】
入手可能な配合剤の欠点を克服する新しいゾルミトリプタン配合剤およびその送達方法が、必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の概要
本発明は、偏頭痛および群発性頭痛を処置するための呼吸管への投与に有用な、ゾルミトリプタンまたはゾルミトリプタンの医薬的に許容し得る塩を含有する安定な噴霧乾燥粉末配合剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
実施形態において、本発明は、少なくとも約６０％の５．６ミクロン（「ＦＰＦ＜５．６」）未満の微粒子画分を有するゾルミトリプタンの乾燥粉末配合剤に関する。
【０００８】
実施形態において、本発明は、噴霧乾燥により製造されるゾルミトリプタンの乾燥粉末配合剤に関する。
【０００９】
実施形態において、本発明は、約５〜約５０重量％の間のゾルミトリプタンであるゾルミトリプタンの乾燥粉末配合剤に関する。
【００１０】
実施形態において、本発明は、約５〜約３０重量％の間のゾルミトリプタンであるゾルミトリプタンの乾燥粉末配合剤に関する。
【００１１】
実施形態において、本発明は、ゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容し得る塩、リン脂質、塩、およびアミノ酸、糖または糖アルコールである追加の賦形剤を含む乾燥粉末配合剤に関する。好ましくは粉末配合剤は、約６０％を超えるＦＰＦ＜５．６を有する。より好ましくは、粉末配合剤はまた、約３０％を超える３．４ミクロン未満（「ＦＰＦ＜３．４」）の微粒子画分を有する。
【００１２】
実施形態において、本発明は、ゾルミトリプタン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムおよびＬ−ロイシンまたはポリグリシトールを含む乾燥粉末配合剤に関する。
【００１３】
実施形態において、本発明は、ゾルミトリプタン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、塩化ナトリウム、およびＬ−ロイシンを含む乾燥粉末配合剤に関する。
【００１４】
本発明の前述および他の目的、特色および利点は、添付の図面に示される本発明の好ましい実施形態の以下のより特別な記載から明白であり、図面の類似の参照文字は、異なる図を通して同じ部分を指す。図面は、必ずしも縮尺通りでなく、代わりに本発明の主旨を示すことに重点が置かれている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例に記載された粉末生成に用いられるＮＩＲＯ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥装置の略図である。
【図２】１００％ゾルミトリプタン非晶質噴霧乾燥粉末の調整された示差走査熱量測定データを示す。
【図３Ａ】結晶性ゾルミトリプタン出発原料の代表的なＸＲＰＤデータを示す。
【図３Ｂ】実施例３に記載された噴霧乾燥１００％ゾルミトリプタンのＸＲＰＤデータを示す。
【図４Ａ】実施例３に記載されたゾルミトリプタン配合剤１５５１３７のＸＲＰＤ特徴づけデータを示す。
【図４Ｂ】実施例３に記載されたゾルミトリプタン配合剤１５５１４０のＸＲＰＤ特徴づけデータを示す。
【図４Ｃ】実施例３に記載されたゾルミトリプタン配合剤１５５１４５のＸＲＰＤ特徴づけデータを示す。
【図５】配合剤Ａの代表的なＸＲＰＤ特徴づけデータを示す。
【図６】充填されたゾルミトリプタン粉末カプセルをコンディショニング（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）するために用いられる転動装置の略図である。
【図７Ａ】Ｚｏｍｉｇ（商標）５ｍｇ経口投与群の薬物動態検査の結果を表す。
【図７Ｂ】Ｚｏｍｉｇ（商標）５ｍｇ鼻内投与群の薬物動態検査の結果を表す。
【図７Ｃ】配合剤Ａ０．６ｍｇ投与群の薬物動態検査の結果を表す。
【図７Ｄ】配合剤Ａ１．２ｍｇ投与群の薬物動態検査の結果を表す。
【図７Ｅ】配合剤Ａ２．４ｍｇ投与群の薬物動態検査の結果を表す。
【図７Ｆ】配合剤Ａ４．８ｍｇ投与群の薬物動態検査の結果を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明は、このクラスの薬剤の好ましくない風味を低減し、微量の非晶質相の物理学的および化学的不安定性を克服する、肺送達用のゾルミトリプタンの新しい配合剤を提供する。特に本出願者らは、相対的に高いＦＰＦ＜５．６、例えば約６０％以上のＦＰＦ＜５．６を有するゾルミトリプタン遊離塩基粉末配合剤の吸入が、経鼻配合剤に比較して好ましくない風味感覚の顕著な低減をもたらすことを見出した。加えて、本発明の配合剤は、加速安定性試験において適切な安定性を示す。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、例えば噴霧乾燥により調製され、かつゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容し得る塩を含む粉末を含む、肺送達用に配合されたゾルミトリプタン組成物である。組成物は、好ましくはゾルミトリプタン遊離塩基を含む。ゾルミトリプタンは、好ましくは乾燥固体の約５〜５０重量％、好ましくは約５〜３０重量％、より好ましくは約１０〜約２０重量％の量で粉末中に存在する。一実施形態において、ゾルミトリプタンは、実質的に非晶質形態の粉末中に存在する。別の実施形態において、追加の賦形剤もまた、実質的に非晶質形態で存在する。反対に、別の実施形態において、追加の賦形剤の１種または複数が、部分的に結晶形態または実質的に結晶形態で存在する。
【００１８】
特定の実施形態において、粉末粒子は、ゾルミトリプタン、リン脂質、任意選択による塩、任意選択による糖または糖アルコールおよび任意選択によるアミノ酸を含む。一実施形態において、粒子は、ゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容し得る塩、リン脂質および塩を含む。本発明の別の態様において、粒子は、ゾルミトリプタンもしくはその医薬的に許容し得る塩、リン脂質、塩、任意選択によるアミノ酸、ならびに／または任意選択による糖および／もしくは糖アルコールを含む。
【００１９】
本発明の粒子および粉末中での使用に適するリン脂質の例としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）およびジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいリン脂質としては、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣおよびＤＳＰＣが挙げられる。最も好ましいリン脂質は、ＤＰＰＣである。
【００２０】
本発明の粉末および粒子中での使用に適する塩としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が挙げられる。適切な塩の例としては、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、および塩化カリウムなどのナトリウムおよびカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な塩としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウムまたは塩化亜鉛などのカルシウム、マグネシウムおよび亜鉛塩が挙げられる。好ましい塩は、塩化ナトリウムである。
【００２１】
本発明の粒子および粉末中での使用に適するアミノ酸の例としては、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニンおよびグリシンなどの疎水性アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸またはグリシンである。好ましいアミノ酸は、Ｌ−ロイシンである。ロイシンおよびＬ−ロイシンという用語は、本明細書では互換的に用いられ、両者ともロイシンのＬ−鏡像異性体を指す。
【００２２】
本発明の粒子および粉末中での使用に適する糖および糖アルコールの例としては、マルトデキストリン、ポリグリシトール、ラクトース、トレハロースおよびマンニトールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい糖および糖アルコールは、マルトデキストリンおよびポリグリシトールである。特定の実施形態において、マルトデキストリンは、３〜２０％のデキストロース当量（ＤＥ）を有する。特定の実施形態において、マルトデキストリンは、４〜７％、１０〜１２％または１６〜１９％のＤＥを有する。
【００２３】
一実施形態において、粒子は、ゾルミトリプタン、ＤＰＰＣ、塩化ナトリウムおよびマルトデキストリンを含む。
【００２４】
一実施形態において、粒子は、ゾルミトリプタン、ＤＰＰＣ、塩化ナトリウムおよびＬ−ロイシンを含む。
【００２５】
一実施形態において、粒子は、ゾルミトリプタン、ＤＰＰＣ、塩化ナトリウムおよびポリグリシトールを含む。
【００２６】
一実施形態において、粒子は、ゾルミトリプタン、ＤＰＰＣ、塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシンおよびポリグリシトールを含む。
【００２７】
一実施形態において、粒子は、粉末中の乾燥固体の重量％による測定で、約５〜約５０％のゾルミトリプタン、約５〜約２０％のリン脂質、および約１〜約１０％の塩を含む。別の実施形態において、粒子は、粉末中の乾燥固体の重量％による測定で、約５〜約３０％のゾルミトリプタン、約５〜約２０％のリン脂質、および約１〜約１０％の塩を含む。別の実施形態において、粒子は、粉末中の乾燥固体の重量％による測定で、約１０〜約２５％のゾルミトリプタン、または約１５％のゾルミトリプタン、約５〜約２０％のリン脂質、および約１〜約１０％の塩を含む。粒子は、好ましくは糖、糖アルコールまたはアミノ酸、好ましくはマルトデキストリン、Ｌ−ロイシンまたはポリグリシトールなどの賦形剤を、乾燥固体の重量％による測定で約５０％〜約８０％の量でさらに含む。一実施形態において、粒子は、乾燥重量で約１５％のゾルミトリプタン、約２％の塩、約１８％のリン脂質および約６５％の糖、糖アルコールまたはアミノ酸を含む。一実施形態において、粒子は、表１に示される配合から選択され、ここで各成分の量は、重量％として示される。
【表１】
2018514564.tif 000003
【００２８】
特定の実施形態において、粉末粒子は、粉末中の乾燥固体の重量％による測定で、約５〜約５０％のゾルミトリプタン、約５〜約２０％のＤＰＰＣ、および約１〜約１０％の塩化ナトリウムおよび約５０〜約８０％のＬ−ロイシンを含む。別の実施形態において、粒子は、粉末中の乾燥固体の重量％による測定で、約１０〜約２５％のゾルミトリプタン、約５〜約２０％のＤＰＰＣ、約１〜約１０％の塩化ナトリウムおよび約５５〜７５％のＬ−ロイシンを含む。別の実施形態において、粒子は、粉末中の乾燥固体の重量％による測定で、約１０〜約２０％のゾルミトリプタン、約１５〜約２０％のＤＰＰＣ、約１〜約５％の塩化ナトリウムおよび約６０〜７０％のＬ−ロイシンを含む。
【００２９】
一実施形態において、粉末配合剤の組成は、乾燥固体の重量により、１５％のゾルミトリプタン、１８％のＤＰＰＣ、２％の塩化ナトリウムおよび６５％のＬ−ロイシンである。この組成は、本明細書では配合剤Ａとも称される。
【００３０】
一実施形態において、本発明の粉末は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。例えば粉末は、０．０２〜０．２０ｇ／ｃｍ３の間、０．０２〜０．１５ｇ／ｃｍ３の間、０．０３〜０．１２ｇ／ｃｍ３の間、０．０５〜０．１５ｇ／ｃｍ３の間のタップ密度、または約０．１５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、または約０．１０ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、または約０．１５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。一実施形態において、本発明の粉末は、約０．２ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。本発明の別の態様において、タップ密度は、約０．０２〜０．１７５ｇ／ｃｍ３である。本発明のさらなる態様において、タップ密度は、約０．０６〜０．１７５ｇ／ｃｍ３である。
【００３１】
タップ密度は、Ｄｕａｌ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  タップ密度  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ、ノースカロライナ州所在）またはＧＥＯＰＹＣ（商標）機器（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．、ジョージア州ノークロス３００９３所在）などの、当業者に知られる機器を使用することによって測定され得る。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準的尺度である。タップ密度は、ＵＳＰ  Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  Ｍｄ．，  １０ｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  ４９５０−４９５１，  １９９９の方法を利用して測定され得る。低いタップ密度に寄与し得る特色としては、不規則な表面テクスチャおよび多孔質構造が挙げられる。等方性粒子のエンベロープ質量密度は、その中にそれが封入され得る最小球体エンベロープ体積で割った粒子質量として定義される。本発明の一実施形態において、粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のエンベロープ質量密度を有する。
【００３２】
本発明の吸入可能な粉末は、好ましい粒子サイズ、例えば少なくとも１ミクロン（μｍ）の体積中央幾何学径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｄｉａｎ  ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＶＭＧＤ）を有する。実施形態において、ＶＭＧＤは、３μｍを超えるか、または５μｍを超える。別の実施形態において、ＶＭＧＤは、約５μｍ〜２０μｍの間、約５μｍ〜１０μｍの間、約６μｍ〜１５μｍの間および約７μｍ〜１２μｍの間である。本発明の別の態様において、粉末粒子は、約２μｍ〜１５μｍ、３μｍ〜１２μｍ、３〜８μｍ、５μｍ〜９μｍ、または６μｍ〜９μｍの体積平均幾何学径を有する。噴霧乾燥粒子の径、例えばＶＭＧＤは、レーザ回折装置（例えば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ（ニュージャージー州プリンストン所在）により製造されるＨｅｌｏｓ）を用いて測定され得る。粒子径を測定するための他の機器は、当該技術分野で周知である。試料中の粒子の径は、粒子の組成および合成方法などの因子に応じて変動する。試料中の粒子の粒度分布は、呼吸管内の標的部位への最適堆積を可能にするように選択され得る。
【００３３】
本発明の吸引可能な粉末の粒子は、好ましくは約１μｍ〜約５μｍの間、または約１μｍ〜約５μｍの間に含まれる任意の部分範囲の「空気動力学的質量中央径」（ＭＭＡＤ）（本明細書では「空気動力学径」とも称される）を有する。例えば非限定的に、ＭＭＡＤは、約１μｍ〜約３μｍの間であり、またはＭＭＡＤは、約３μｍ〜約５μｍの間である。一実施形態において、ＭＭＡＤは、１．５μｍ〜２．５μｍの間である。実験的に、重力沈降法を利用することにより空気動力学径を測定することができ、それにより粉末粒子集団が特定の距離を沈降する時間を利用して、粒子の空気動力学径を直接推測する。空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を測定するための間接的方法は、マルチステージ液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。空気動力学径ｄａｅｒは、式：
【数１】
2018514564.tif 000004
（式中、ｄｇは、幾何学径、例えばＭＭＧＤであり、ρは、粉末密度である）
から計算され得る。
【００３４】
粉末の５．６ミクロン未満の微粒子画分またはＦＰＦ＜５．６は、５．６μｍ未満の空気動力学径を有する粉末中の粒子の割合％に対応する。本発明の粉末のＦＰＦ＜５．６は、好ましくは約４０％以上である。特定の実施形態において、粉末のＦＰＦ＜５．６は、少なくとも約５０％、６０％または７０％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜５．６は、約３０％〜約９０％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜５．６は、約７０％〜約９５％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜５．６は、約７０％〜約９０％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜５．６は、約７０％〜約８５％または約７０％〜約８０％である。
【００３５】
粉末の３．４ミクロン未満の微粒子画分またはＦＰＦ＜３．４は、３．４μｍ未満の空気動力学径を有する粉末中の粒子の割合％に対応する。一実施形態において、本発明の粉末のＦＰＦ＜３．４は、約３０％以上である。一実施形態において、粉末のＦＰＦ＜３．４は、少なくとも約４０％または５０％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜３．４は、約３０％〜６０％である。
【００３６】
本発明の好ましい粉末は、本明細書に記載された通りゾルミトリプタン、ＤＰＰＣ、塩化ナトリウムおよびＬ−ロイシンを含むものであり、先に記載された通りＦＰＦ＜５．６を有する。より好ましくはそのような粉末はまた、先に記載された通りＦＰＦ＜３．４を有する。一実施形態において、本発明は、約５μｍを超える体積中央幾何学径および約０．２０ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有するゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容し得る塩の粒子を含む、肺送達用の医薬組成物である。
【００３７】
一実施形態において、本発明の粒子は、５ｍ２／ｇを超える外表面積を有する。別の実施形態において、外表面積は、１０ｍ２／ｇを超える、２０ｍ２／ｇを超える、または約１０〜約５０ｍ２／ｇである。
【００３８】
本発明の粉末は、異なる物理学的形態でゾルミトリプタンおよび賦形剤を含み得る。例えば粉末は、非晶質形態のゾルミトリプタンと、結晶形態の、または部分的もしくは実質的に結晶形態の少なくとも１種の賦形剤と、を好ましくは含む。そのような組成物は、肺環境におけるゾルミトリプタンの高いエアロゾル化性（ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｂｉｌｉｔｙ）／分散性、速溶性、および固体状態のゾルミトリプタンの長期物理化学的安定性を提供する。
【００３９】
一実施形態において、粉末は非晶質形態のゾルミトリプタンを含み、これは主に結晶マトリックスのロイシン中に分散され、速溶性を支援し、ＤＰＰＣおよび塩化ナトリウムもまた粉末形成およびエアロゾル化性能をさらに改善するために含まれる。
【００４０】
別の実施形態において、本発明の粉末は、部分的に結晶形態のＤＰＰＣおよび塩化ナトリウムと共にポリグリシトールを含む固体分散体中の非晶質形態のゾルミトリプタンを含む。
【００４１】
前述の実施形態は両者とも、ゾルミトリプタン含有粉末の独特の生理化学的形態を含み、肺投与のための薬物の従来の乾燥粉末形態（即ち、ラクトースブレンドなど）とは著しく異なる。
【００４２】
ロイシンなどの主に結晶性の賦形剤と共に、ゾルミトリプタンなどの実質的に非晶質の活性剤を含有する粉末が、従来の配合剤と比較して高い分散性およびエアロゾル化性を示しながら、周囲温度および促進された温度（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）の貯蔵条件で時間が経過しても依然として物理学的および化学的に安定していることは、驚くべきことである。特に、本発明の粉末中のゾルミトリプタンの非晶質相は、結晶性賦形剤の存在下で結晶形態への変換に耐性がある。時間経過に伴う粉末成分から結晶形態への変換は、焼結による上記粉末のエアロゾル化性の急激な低下、および結晶状態への変換により粒子間に生じる架橋を典型的にもたらす。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、
コンパートメントおよび吸入器中の本発明の粉末を患者に提供するステップ；
患者の呼吸作動によって粉末を分散させるステップ；および
患者の呼吸器系に粉末の粒子を送達するステップ、
を含む、ゾルミトリプタンを患者の肺系に送達する方法である。
【００４４】
本発明の一態様において、吸入器は、乾燥粉末吸入器である。Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ、Ｄｉｓｋｕｓ、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｎｅｏｈａｌｅｒ、Ｐｒｅｓｓａｉｒ、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ、およびＴｗｉｓｔｈａｌｅｒをはじめとする多様な吸入器を用いることができる。用いられ得る他の乾燥粉末吸入器が、米国特許第６，７６６，７９９号、米国特許第７，２７８，４２５号および米国特許第８，４９６，００２号に記載されており、それらはそれぞれ、本明細書に記載された吸入デバイスに関連する開示についての参照により本明細書に組み込まれる。本発明の一態様において、コンパートメントは、カプセルまたはブリスタパックである。本発明の一態様において、吸入器は、約０．０５〜約０．２５、約０．１５〜約０．２５、０．０５〜約０．１５、０．２〜約０．２５、または約０．２の抵抗を有する。本明細書で参照される抵抗は、ＣｍＨ２Ｏ／体積（リットル）／分の平方根で測定される。
【００４５】
カスケードインパクタを用いる重力測定分析は、空気輸送粒子の粒度分布を測定する方法である。アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）は、空気動力学的サイズに基づきエアロゾルを９種の異なる画分へと分離し得る八段式インパクタである。各ステージのサイズ限界は、ＡＣＩが操作される流速に依存する。好ましくはＡＣＩは、６０Ｌ／分で較正される。一実施形態において、二段式折畳みＡＣＩ（ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ  ｃｏｌｌａｐｓｅｄ  ＡＣＩ）が、粒子最適化に用いられる。二段式折畳みＡＣＩは、八段式ＡＣＩのステージ０、ステージ２、およびステージＦからなり、２つの別個の粉末画分の捕集を可能にする。各ステージでエアロゾル流れが、ノズルを通過し、その表面に吹き付けられる。十分に大きな慣性力を有するエアロゾル流れ中の粒子は、プレートに衝突する。プレートに衝突する十分な慣性力を有さないより小さい粒子は、エアロゾル流れに残留し、次のステージに運搬される。
【００４６】
最初のステージで捕集される粉末画分がＦＰＦ＜５．６に対応するように、ＡＣＩが較正される。ＡＣＩの最初のステージを通過して捕集フィルター上に堆積する粉末画分は、ＦＰＦ＜３．４に対応する。ＦＰＦ＜５．６画分は、患者の肺に堆積する粉末画分に相関することが実証されており、一方でＦＰＦ＜３．４は、患者の肺の深部に到達する粉末画分に相関することが実証されている。本発明によれば、カプセルに含まれる公称用量の吸入可能粉末のＦＰＦ＜５．６（即ち、５．６μｍ未満の空気力学径を有するカプセルに含まれる粉末中の粒子の割合％）は、好ましくは約４０％以上である。一実施形態において、カプセルに含まれる吸入可能粉末の公称用量のＦＰＦ＜５．６は、少なくとも約５０％、６０％または７０％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜５．６は、吸入器に含まれる吸入可能粉末の公称用量の約３０％〜約９０％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜５．６は、吸入器に含まれる吸入可能粉末の公称用量の少なくとも約７０％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜５．６は、吸入器に含まれる吸入可能粉末の公称用量の約７０％〜約９５％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜５．６は、吸入器に含まれる吸入可能粉末の公称用量の約７０％〜約９０％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜５．６は、吸入器に含まれる吸入可能粉末の公称用量の約７０％〜約８５％または約７０％〜約８０％である。一実施形態において、本発明の粉末のＦＰＦ＜３．４は、約３０％以上である。一実施形態において、粉末のＦＰＦ＜３．４は、少なくとも約４０％または５０％である。一実施形態において、ＦＰＦ＜３．４は、約３０％〜６０％である。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「公称粉末用量」は、カプセル内に保持される粉末の総量である。本明細書で用いられる用語「公称薬物用量」は、公称粉末用量に含まれるゾルミトリプタンの総量である。公称粉末用量は、粉末中の薬剤の負荷割合％による公称薬物用量に関連する。一実施形態において、公称粉末用量は、乾燥重量で２〜５０ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇまたは２５〜５０ｍｇである。さらなる実施形態において、公称粉末用量は、乾燥重量で５〜４０ｍｇ、５〜２５ｍｇまたは２５〜４０ｍｇである。さらなる実施形態において、公称粉末用量は、乾燥重量で３０〜３５ｍｇ、または乾燥重量で３２〜３８ｍｇである。
【００４８】
空気輸送粒子の粒度分布を測定するための他の方法は、多段式液インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。多段式液インピンジャー（ＭＳＬＩ）は、アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）と同一原理で動作するが、ＭＳＬＩでは八段の代わりに、５段存在する。加えて、各ステージが固体プレートからなる代わりに、各ＭＳＬＩステージは、メタノールで湿潤されたガラスフリットからなる。湿潤ステージは、ＡＣＩを使用すると生じ得る反発および飛沫同伴を防止するために用いられる。ＭＳＬＩは、粉末の流速依存性の指標を提供するために用いられる。これは、ＭＳＬＩを３０、６０、および９０Ｌ／分で動作させ、ステージ１および捕集フィルター上に捕集された粉末画分を測定することにより、完遂され得る。各ステージ上の画分が、異なる流速の間で比較的一定のままであるならば、粉末は、流速非依存性に近づきつつあると見なされる。
【００４９】
本発明の粉末は、典型的には噴霧乾燥により生成される。幾つかの例では、噴霧乾燥は、極度に乾燥した粒子を生成する可能性があり、それは取扱い特性が乏しくカプセル内に高密に密集させることが困難であり得る。特定の水分レベルを有する窒素供給源を、乾燥粉末の上方に、乾燥粉末を横切って、または乾燥粉末中に吹きつけて特定の水分量を乾燥粉末に加え得る。そのような水分は、粉末の所望の作業密度を提供し得る。本発明による噴霧乾燥方法は、本明細書の実施例において、そして米国特許第６，８４８，１９７号および同第８，１９７，８４５号に記載され、これらの特許文献は参照により本明細書に組み入れられる。
【００５０】
先に記載されたゾルミトリプタンを含む吸入可能粉末は、吸入器における使用に適したカプセルを充填するのに用いられる。本明細書で用いられる用語「カプセル材料」は、吸入用カプセルのシェルが作製される材料を指す。一実施形態において、本発明によるカプセル材料は、ゼラチン、セルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、キトサンおよび合成プラスチックの中から選択される。
【００５１】
ゼラチンがカプセル材料として用いられる場合、本発明による例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ３３５０、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマー、ならびに他の多価アルコールおよびポリエーテルの中から選択され得る。セルロース誘導体がカプセル材料として用いられる場合、本発明による例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選択され得る。合成プラスチックがカプセル材料として用いられる場合、本発明による例は、ポリエチレン、ポリカルボナート、ポリエステル、ポリプロピレンおよびポリエチレンテレフタラートから選択され得る。一実施形態において、カプセル材料は、二酸化チタンをさらに含む。１つの好ましい実施形態において、カプセルは、ＨＰＭＣおよび二酸化チタンを含む。一実施形態において、カプセルは、カラギーナンを含む。さらなる実施形態において、カプセルは、塩化カリウムを含む。さらなる実施形態において、カプセルは、ＨＰＭＣ、カラギーナン、塩化カリウム、および二酸化チタンを含む。一実施形態において、カプセルのサイズは、０００、００、０、１、または２から選択される。特別な実施形態において、カプセルのサイズは、２または００である。
【００５２】
１つの特別な実施形態において、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。別の特別な実施形態において、カプセルは、ＨＰＭＣのサイズ２カプセルである。別の特別な実施形態において、カプセルは、ＨＰＭＣのサイズ００カプセルである。別の特別な実施形態において、カプセル材料は、ＨＰＭＣおよび二酸化チタンを含み、カプセルサイズは、２である。別の特別な実施形態において、カプセル材料は、ＨＰＭＣおよび二酸化チタンを含み、カプセルサイズは、００である。
【００５３】
一実施形態において、サイズ２カプセルは、４〜３０ｍｇの間の本発明のゾルミトリプタン粉末を含有する。別の実施形態において、サイズ２カプセルは、１０〜２５ｍｇの間のゾルミトリプタン粉末を含有する。
【００５４】
別の実施形態において、サイズ２カプセルは、１２〜２０ｍｇの間のゾルミトリプタン粉末を含有する。別の実施形態において、サイズ２カプセルは、約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍｇのゾルミトリプタン粉末を含有する。
【００５５】
一実施形態において、サイズ２カプセルは、０．５〜５ｍｇの間のゾルミトリプタンを含有する。一実施形態において、サイズ２カプセルは、０．５〜３．０ｍｇの間のゾルミトリプタンを含有する。別の実施形態において、サイズ２カプセルは、約０．８２５、１．６、２．４または３ｍｇのゾルミトリプタンを含有する。
【００５６】
本発明の一態様において、粉末は、カプセルからの高度の分散を可能にする低い静電荷を有する。
【００５７】
一実施形態において、本発明のゾルミトリプタン配合剤は、ゾルミトリプタンの酸化による有効成分の変性を予防または最小化する手法で、調製および包装される。この実施形態において、ゾルミトリプタン粉末は、乾燥窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下など、酸素が最小化または除外される環境において製造および包装される。特定の実施形態において、酸素吸収／スカベンジング剤は、ゾルミトリプタン粉末を取り囲む雰囲気と直接連通して最終包装に含まれる。
【００５８】
本発明のカプセルは、例えば偏頭痛または群発性頭痛を処置するために、それを必要とする対象にゾルミトリプタンの有効量を含む乾燥粉末組成物を送達するための乾燥粉末吸入器における使用に特に適する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、それを必要とする対象、好ましくはヒト患者における偏頭痛を処置するための方法であって、本発明のゾルミトリプタン組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。組成物は、好ましくは対象の肺系に、本明細書に記載された通り、例えば乾燥粉末吸入器などの吸入器を用いて、投与される。本発明のゾルミトリプタン組成物は、偏頭痛の急性処置に有用であり、偏頭痛の１つまたは複数の症状、例えば疼痛、吐気、羞明もしくは音声恐怖症の緩和を提供し、そして／または偏頭痛の持続期間を短縮する。特定の実施形態において、本発明のゾルミトリプタン組成物の投与は、疼痛の緩和を提供する。特定の実施形態において、本発明のゾルミトリプタン組成物の投与は、疼痛、ならびに吐気、羞明および音声恐怖症のうちの少なくとも１つの緩和を提供する。特定の実施形態において、本発明のゾルミトリプタン組成物の投与は、少なくとも疼痛および吐気の緩和を提供する。特定の実施形態において、本発明のゾルミトリプタン組成物の投与は、疼痛、吐気、羞明および音声恐怖症のそれぞれの緩和を提供する。処置される偏頭痛は、前兆を伴うまたは伴わない偏頭痛であり得る。好ましい実施形態において、本発明のゾルミトリプタン配合剤の投与は、投与の約１５分以内、または約３０分以内に疼痛緩和を提供する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象、好ましくはヒト患者における群発性頭痛を処置するための方法であって、本発明のゾルミトリプタン組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。本発明のゾルミトリプタン組成物は、群発性頭痛の急性処置に有用であり、即ち、群発性頭痛の１つまたは複数の症状の緩和を提供し、そして／または群発性頭痛の持続期間を短縮する。
【００６１】
本発明の組成物は、本明細書に記載される通り、例えば乾燥粉末吸入器などの吸入器を用いて、対象の肺系に好ましくは投与される。
【００６２】
一実施形態において、処置される対象は、成人である。別の実施形態において、処置される対象は、小児、例えば約６〜約１１歳、約１２〜約１７歳、または約６〜約１７歳のヒトである。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「治療有効量」は、所望の効果または有効性を実現するのに必要とされる量を意味する。偏頭痛または群発性頭痛を処置するためのゾルミトリプタンまたはゾルミトリプタン組成物の治療有効量は、偏頭痛もしくは群発性頭痛の緩和、または偏頭痛もしくは群発性頭痛の１つもしくは複数の症状の緩和を提供するゾルミトリプタンまたはゾルミトリプタン組成物の量である。ゾルミトリプタンまたはゾルミトリプタン組成物のそのような量は、好ましくは偏頭痛もしくは群発性頭痛、またはその１つもしくは複数の症状、例えば疼痛および／または前兆の持続期間および／または強度を低減する。薬物の実際の有効量は、用いられる具体的な薬物またはそれらの組み合わせ、配合される特定の組成物、投与様式、および患者の年齢、体重、状態、ならびに処置されるエピソードの重症度に応じて変動し得る。
【００６４】
特定の実施形態において、ゾルミトリプタン配合剤は、単一の偏頭痛エピソードまたは群発性頭痛のために対象に２回以上投与される。例えば、初回用量が対象に投与され、続いて２回目、またはそれ以降の用量が、適当な時間間隔で、例えば約１または２時間間隔で投与され得る。
【００６５】
一実施形態において、対象の肺に投与されるゾルミトリプタンの用量は、約１．２または約２．４ｍｇである。特定の実施形態において、対象に投与される公称用量は、約１．６５ｍｇまたは３ｍｇである。特定の実施形態において、公称用量約１．６５ｍｇのゾルミトリプタンの投与は、対象の肺に投与されるゾルミトリプタン用量約１．２ｍｇをもたらす。特定の実施形態において、公称用量約３ｍｇのゾルミトリプタンの投与は、対象の肺に投与されるゾルミトリプタン用量約２．４ｍｇをもたらす。
【００６６】
特定の実施形態において、対象に投与される用量は、経時的に増加されよう。例えば初回処置では、対象は、肺に投与される用量１．２ｍｇなど低用量のゾルミトリプタンを受け得、時間が経過した次の偏頭痛または群発性頭痛では、用量が、例えば肺へ投与される用量２．４ｍｇに増加され得る。
【００６７】
特定の実施形態において、肺送達される本発明のゾルミトリプタン配合剤は、皮下送達に比較して、全身循環への急速かつ効率的なゾルミトリプタン送達を提供する。特定の実施形態において、本発明のゾルミトリプタン配合剤は、ゾルミトリプタンの経口投薬後に典型的に認められる、時間経過による全身循環における活性代謝産物Ｎ−デスメチルゾルミトリプタンへのゾルミトリプタンのより緩徐で、そして／または長期の変換を提供する。特定の実施形態において、本発明のゾルミトリプタン配合剤の有効用量の肺投与は、経口または鼻内配合剤の有効用量の投与に比較して、改善された有効性および／または１種もしくは複数の副作用もしくは有害事象の確率低下を提供する。例えば、有効な経口または鼻内投与剤型の投与に比較して、本発明のゾルミトリプタン配合剤の肺投与は、以下の事柄：胸部および／または喉、首および顎の疼痛／絞扼感／圧迫感；他の血管攣縮反応；ならびに血圧上昇、の１つまたは複数の確率低下に関連し得る。特定の実施形態において、本発明のゾルミトリプタン配合剤の肺投与は、心筋虚血；心筋梗塞；プリンツメタル狭心症；不整脈および／またはセロトニン症候群の確率低下に関連し得る。
【００６８】
以下の実施例２１に記載された臨床試験の結果は、本発明の配合剤Ａゾルミトリプタン配合剤の投与がゾルミトリプタンの急速な吸収、および数時間にわたる持続的ゾルミトリプタンレベルをもたらすことを示す。特に、本発明の組成物中の２．４ｍｇまたは４．８ｍｇゾルミトリプタンの肺送達は、５ｍｇゾルミトリプタン経口および経鼻配合剤のｔｍａｘよりも顕著に短いｔｍａｘ、ならびに経口および経鼻配合剤で観察されるものよりも顕著に大きなＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４を与える。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、成人対象への０．６、１．２、２．４または４．８ｍｇのゾルミトリプタン用量（末梢肺への送達）の肺投与により、約８〜１０分、好ましくは約９分または約１０分のｔｍａｘ、および約５〜約４０ｎｇ／ｍＬまたは約１０〜２０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す、ゾルミトリプタン遊離塩基の粉末配合剤に関する。別の実施形態において、成人対象への１．２、２．４または４．８ｍｇのゾルミトリプタン用量（末梢肺への送達）の肺投与は、約８〜１０分のｔｍａｘ、および約１０〜約４０ｎｇ／ｍＬまたは約１０〜２０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。特定の実施形態において、２．４ｍｇ（肺への送達）ゾルミトリプタンの投薬は、約３０〜約６０ｎｇ・時／ｍＬまたは好ましくは約４０〜約５０ｎｇ・時／ｍＬのゾルミトリプタンのＡＵＣ０−２４をもたらす。そのような配合剤は、実施例２１に記載された配合剤Ａをはじめとする、本明細書に記載されたゾルミトリプタン粉末配合剤を包含する。
【００７０】
本発明は、以下の非限定的実施例を参照することにより、さらに理解されよう。
【００７１】
実施例
以下の実施例に添付された表において、他に断りがなければ、以下の略語は、示された意味を有する。
Ａ−Ｔ１：ディフラクトグラムは、１８〜２３の範囲でＤＰＰＣの２θ特性における１〜２個のピークを除き主に非晶質である。
Ａ−Ｔ２：ディフラクトグラムは、１８〜２３の範囲でＤＰＰＣの２θ特性における１〜２個のピーク、および２５〜３５の範囲でＮａＣｌの２θ特性における１〜３個のピークを除き主に非晶質である。
ＰＣ−Ｔ２：ディフラクトグラムは、ロイシンおよびＤＰＰＣに関連する全ての回折ピークを含み部分的に結晶性である（ゾルミトリプタンの存在に関連するピークがない）。
ＰＣ：ディフラクトグラムは、ゾルミトリプタンの部分的結晶性を示した（賦形剤に特徴的なピークに加えて）。
Ｔｇ：ガラス転移温度。
Ｔｍ：融解転移温度。
Ｔｒ：再結晶化転移温度。
ΔＨ：対応する融解または再結晶化転移に関連するエンタルピー変化。
低Ｔ１：ＤＳＣスキャンの際に観察された最初の熱事象（複数可）の特徴的温度（複数可）（典型的にはＴｇに対応する）。
低Ｔ２：ＤＳＣスキャンの際に観察された２番目の熱事象の特徴的温度（複数可）（典型的にはＤＰＰＣ相転移に対応する）。
ＴＧＡ−１２０：重量（溶媒）減少が２５〜１２０℃の熱重力測定分析（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｑ５０  ＴＧＡ  Ｓｙｓｔｅｍ）で観察された（０（ｃｈｇ）は、静電荷のため可変的および／または負であると観察された低い溶媒量値を示す）。
ｎ．ｃ．：計算／測定されず。
ｎ．ｄ．：検出されず。
ＮＴ：検査されず。
【００７２】
実施例１：ゾルミトリプタン粉末の噴霧乾燥
ゾルミトリプタン粉末を、以下の方法を利用して調製した：
【００７３】
Ａ．平衡化
１．ＤＰＰＣおよびゾルミトリプタンを、重量測定前の少なくとも３０分間、室温に平衡化させた。
【００７４】
Ｂ．重量測定および混合
１．水およびエタノールの必要量を重量測定して、それぞれ水相および有機相の供給容器に移し、両方の容器中の撹拌要素を作動させた。
２．塩化ナトリウムおよび選択された賦形剤（Ｌ−ロイシンまたはポリグリシトールＳＤ−３０）の必要量を重量測定し、水相の容器に添加して、渦を形成させずに溶解させた。
３．ゾルミトリプタンおよびＤＰＰＣの必要量を重量測定し、有機相の容器に添加して、渦を形成させずに溶解させた。
【００７５】
Ｃ．噴霧乾燥
噴霧乾燥を、以下の通り図１に示された装置を利用して実施した。
１．乾燥気体の流れ（１００ｋｇ／時に設定）を始動して、所望の入口温度を設定することにより乾燥気体を加熱することにより、噴霧乾燥を開始した。
２．噴霧乾燥器の出口温度が７５℃に達した後、ブランク溶媒（水相および有機相それぞれ１分あたり８および３２ｍＬ）を窒素の援助により霧化させて（霧化した気体流れ＝２２ｇ／分）噴霧乾燥器中に入れるように液体スキッドの入口を設定し、システムを出口温度４４℃に冷却および安定化させた。
３．生成物フィルターのパルシングを開始して、生成物フィルターのパージフローを１１５ｓｃｆｈに設定した。システムを４４℃で安定化した後、液体スキッドの入口を先の通り調製された供給溶媒に切り替えて、供給溶媒が流出するまで、この工程を継続した。
４．供給溶媒が流出した時点で、液体スキッドの入口をブランク溶媒に再度切り替えて、約１０分間噴霧させた。
５．この時点で、生成物フィルターの底で捕集された粉末を、１５％のＲＨで維持されたグローブボックス内の最終捕集容器に移した。
６．ブランク溶媒を１０分間噴霧した後、液体ライン、霧化気体、乾燥ガスヒーター、乾燥ガス入口および最後に排気口を閉めることにより、システムを運転停止した。
【００７６】
この工程を用いた製造実施の結果を、表２に示す。
【表２】
2018514564.tif 000005
【００７７】
ＦＰＦ＜５．６値が、吸入のための適切な範囲にあることが観察され、粉末配合剤１５５１３６が、サイズ２吸入器を介して評価される場合に相対的に高いＦＰＦ＜５．６を有することが観察され、これにより高い送達効率および結果的に得られる有効性と、加えて中咽頭腔での堆積減少により風味が悪くなる可能性の低下につながるはずである。
【００７８】
実施例２：噴霧乾燥ゾルミトリプタン配合剤に及ぼすＤＰＰＣおよびゾルミトリプタン負荷変動の影響
この評価は、噴霧乾燥ゾルミトリプタン配合剤のエアロゾルおよび固体状態の特性に及ぼすゾルミトリプタンおよびＤＰＰＣ負荷の影響を理解するために実施した。２種のＤＰＰＣ負荷（８％および１８％）および２種のゾルミトリプタン負荷（１０％および２０％）を評価した。２種の担体の組み合わせ、つまりＬ−ロイシン：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌおよびＳＤ−３０：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを、この評価の目的のために使用した。生成された配合剤のリストを、表３に示す。
【表３】
2018514564.tif 000006
【００７９】
工程パラメータおよび分析結果を、ＳＤ−３０配合剤での実施について表４に列挙する（全ての実施で、水性溶媒として水を使用し、有機溶媒としてエタノールを使用した）。ＳＤ−３０を含有する粉末は、吸入に望ましい幾何学サイズ、タップ密度およびＦＰＦ＜５．６値を有することが観察された。より少ないＤＰＰＣ（８％対１８％）を含有する粉末は、より大きな幾何学サイズを有することが認められた。
【表４】
2018514564.tif 000007
【００８０】
工程パラメータおよび分析結果を、ロイシン配合での実施について表４に列挙する（全ての実施で、水性溶媒として水を使用し、有機溶媒としてエタノールを使用した）。ロイシンを含有する粉末では、ＦＰＦ＜５．６値が、全ての４種の配合の吸入で適切な範囲にあり、粉末が、所望の幾何学サイズおよびタップ密度を有することが観察された。ＳＤ−３０配合剤の場合と同様に、より少ないＤＰＰＣを含有する粉末は、わずかにより大きな幾何学サイズを有することが認められた。
【表５】
2018514564.tif 000008
【００８１】
実施例３：実施例２から選択された配合剤の物理学的安定性（微粒子画分および結晶性ゾルミトリプタン相への変換）
実施例２に記載された通り生成された、選択された粉末ロットを、周囲温度（２０℃）および促進された温度（４０℃）の貯蔵条件で短期安定性について評価した。比較目的で、１００％噴霧乾燥ゾルミトリプタン粉末を調製し、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析し、安定性について評価した実施例２の配合剤と比較し、得られた熱データの解釈を促した。最初に、多量の非晶質１００％ゾルミトリプタンを、Ｂｕｃｈｉ  ２９０  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（噴霧乾燥パラメータ：固体濃度＝２ｇ／Ｌ、入口温度＝９０℃、出口温度＝４５℃、乾燥気体の流速＝２０ｋｇ／時間、霧化気体の流速＝１０ｇ／分、水相の流速＝４ｍｌ／分、有機相の流速＝６ｍｌ／分、噴霧乾燥器の圧力＝−５０ミリバール）で生成して、調整されたＤＳＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２０００  Ｔｚｅｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＭＤＳＣパラメータ：密封された二重蓋パンの構成を０℃で５分間平衡化して、２．０℃／分で最高１６０℃まで上昇させて、６０秒ごとに＋／−１．００℃に調整）により分析してガラス転移温度を決定した。図２で認められる通り、純粋な非晶質ゾルミトリプタンはおよそ３３℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有することが観察され、これは周囲温度および促進された温度の貯蔵条件に対して比較的低く、非晶質ゾルミトリプタン粉末がこれらの条件で長期間にわたり非晶質のままである可能性が低いことを示唆する。
【００８２】
次に、図１に示されるＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１設定による１００ゾルミトリプタン噴霧乾燥粉末の調製のために、ゾルミトリプタンをエタノール中に溶解して、水と混合（静的混合）した直後に霧化した。噴霧乾燥粉末を、表６に示されるパラメータを利用して生成した。
【表６】
2018514564.tif 000009
【００８３】
得られた１００％ゾルミトリプタン噴霧乾燥材料および原材料の結晶性ゾルミトリプタンの両方のＸＲＰＤ特徴づけの結果を図３に示し、熱分析結果を表７に要約する。ゾルミトリプタンの原材料は、およそ１３６℃の融解温度を示し、特徴的ＸＲＰＤパターンが、複数の異なる結晶ピークにより表された（図３Ａ）。対照的に、噴霧乾燥ゾルミトリプタン粉末は、ｔ＝０で完全に非晶質のようであった（図３Ｂ）。噴霧乾燥粉末はまた、比較的凝集性であり、吸入に適さない低い分散性および空気動力学的特性を示し、ＦＰＦ＜５．６がおよそ２２％であった。加えて、４０℃で１週間だけ保持された後、粉末は、融解温度１３２℃で結晶相へと部分的に変換されたようである（表７）。吸入のための非晶質粉末のそのような変換は、結晶化の際に生じる粒子間焼結により、粉末の空気動力学径および分散性の急激な低下を典型的にもたらす（粉末が４０℃での１週間の貯蔵後にカプセルの１つの側に貼り付くことが観察され、それによりＦＰＦ測定のためのＡＣＩ分析が妨害された）。
【表７】
2018514564.tif 000010
【００８４】
したがって純粋な非晶質ゾルミトリプタンは、周囲のおよび促進された貯蔵条件に対して比較的低いＴｇを有し、つまりこれらの温度での結晶相への変換により非常に低い物理学的安定性を示すと予測され（結晶相への変換の際の粒子焼結および融合による）、このことが吸入薬製品のための乾燥粉末としての噴霧乾燥ゾルミトリプタンの使用の実用性を大幅に限定し得る。
【００８５】
次に、先の実施例２に記載された通り生成された粉末を褐色バイアル中に充填し、周囲温度（２０℃）および促進された温度（４０℃）の安定性条件で評価した。表８は、それぞれＬ−ロイシンおよびＳＤ−３０のエアロゾル特性の安定性結果を列挙する。ｔ＝０で、ＳＤ−３０に基づく配合剤が、Ｌ−ロイシンに基づく配合剤に比較してより高いＦＰＦ＜５．６を有することが観察された。しかし、安定性試験の期間にＦＰＦ＜５．６の降下を示したいくつかのＳＤ−３０に基づく配合剤とは異なり、Ｌ−ロイシンに基づく全ての配合剤は、そのＦＰＦ＜５．６値を維持することが観察された。
【表８】
2018514564.tif 000011
【００８６】
表９は、それぞれＬ−ロイシンおよびＳＤ−３０の固体状態の特徴づけを列挙しており、１５５１３７、１５５１４０および１５５１４５の代表的ＸＲＰＤプロファイルを図４に示す。表９および図４のｔ＝０での熱およびＸＲＰＤ特徴づけデータは、ゾルミトリプタンの特徴的ピークの兆候がなく層状ＤＰＰＣ相に特徴的な２つブロードピークのみが存在することにより表されるＡ−Ｔ１  ＸＲＰＤパターンで示される通り、そして１００％非晶質ゾルミトリプタンで観察されるＴｇの範囲での低温熱事象の存在によりさらに示される通り、ゾルミトリプタンが、部分的に規則性があるＤＰＰＣおよびＮａＣｌを含むＳＤ−３０配合剤中の非晶質固体−分散体マトリックスの一部として存在することを示す。対照的に、結晶性ロイシンに起因し得る複数のピークがあり、結晶性ゾルミトリプタンに起因し得るピークがないことにより表されるＰＣ−Ｔ２  ＸＲＰＤパターンに示される通り、そして１００％非晶質ゾルミトリプタンで観察されるＴｇの範囲での低温熱事象の存在によりさらに示される通り、ゾルミトリプタンは、ロイシンをＤＰＰＣおよびＮａＣｌと共に含有する配合剤の中の主に結晶性のロイシンマトリックスと組み合わされて別の非晶質状態で存在する。図４Ｂで認められる通り、ＳＤ−３０配合剤１５５１４０の４０℃での安定性について認められるＦＰＦ＜５．６の降下は、新たに形成されるゾルミトリプタン結晶相の観察と一致し、これがゾルミトリプタンの結晶化の際の焼結による微粒子間架橋の形成を介してＦＰＦ＜５．６および分散性を低下させるように作用する可能性がある。対照的に、ロイシンに基づく配合剤についての４０℃での経時的ＸＲＰＤプロファイルでは、変化が認められない。したがって驚くべきことに、これらの差にもかかわらず、そして非晶質薬物相を安定化するＳＤ−３０のような固体分散体形成剤の既知の傾向にもかかわらず、ロイシンがＳＤ−３０よりも固相状態での非晶質ゾルミトリプタンの安定化に効果的であると思われる。非常に驚くべきことにまた、ゾルミトリプタンは、ＳＤ−３０に基づく配合剤およびロイシンに基づく配合剤の両方で低Ｔｇ（３０〜４０℃の範囲）の非晶質相に存在するようであり、さらにこれらの粉末はＳＤ−３０に基づく配合剤の幾つかおよびロイシンに基づく配合剤の全てについて、４０℃で長期貯蔵時間にわたって安定なままである。
【表９】
2018514564.tif 000012
【００８７】
したがってこれらの結果から、本明細書に開示される安定化されたゾルミトリプタン配合剤と対照的に、それらの比較的低いＴｇによる非晶質１００％ゾルミトリプタン粉末の低い物理学的安定性が確証される。
【００８８】
実施例４  −  物理学的安定性に関する異なるマルトデキストリンの評価
この評価は、周囲のおよび促進された貯蔵状態での物理学的安定性に関して１５％ゾルミトリプタン噴霧乾燥配合剤中の３種の異なるタイプのポリグリシトール／マルトデキストリン（ポリグリシトールＳＤ−３０、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ−２００、およびＭａｌｔｒｉｎ  Ｍ−２５０）の有効性を比較するために実施した（ＦＰＦ＜５．６により表される）。実施例２に記載された工程パラメータを、この評価に用いた。この評価のために生成された試料を、カプセル中に充填し、ブリスタパックにして、２０および４０℃の温度で１ヶ月までの期間、貯蔵した。表１０は、エアロゾルの評価結果を詳述し、表１１は、固体状態の分析検査結果を詳述する（テストされた全ての粉末は、一貫したＡ−Ｔ１  ＸＲＰＤパターンを示し、ＤＳＣを介するゾルミトリプタン融解転移の指標を示さなかった）。用いられた配合比および加工条件下では、全ての３種の配合剤は、４０℃で１ヶ月までの貯蔵後にＦＰＦ＜５．６に関して安定していた。
【表１０】
2018514564.tif 000013
【表１１】
2018514564.tif 000014
【００８９】
実施例５  −  様々なＤＰＰＣ：ＮａＣｌ比の影響
この評価は、ＳＤ−３０を含む１５％ゾルミトリプタン配合剤において異なるＤＰＰＣ：ＮａＣｌ比をスクリーニングするために実施した。実施例２に記載された工程パラメータを、評価される粉末を生成するために用いた。５種の異なる比を評価して、この評価の際に生成された粉末をカプセル中に充填し、ブリスタパックにして、２０および４０℃の温度で１ヶ月までの期間、貯蔵した。表１２は、安定性試料を評価した後に得られたエアロゾルデータを列挙しており、表１３は、固体状態データを列挙する。ＤＰＰＣに対して塩化ナトリウム量を増加させると、粒子サイズの増加およびＦＰＦの減少が得られ、ＦＰＦ＜５．６の顕著な降下の欠如によって示される通り、物理的変換への安定性は、検査された全ての配合剤で良好であった。
【表１２】
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【表１３】
2018514564.tif 000016
【００９０】
実施例６  −  ＮａＣｌをクエン酸ナトリウムで置換えることの影響
この評価は、１５％ゾルミトリプタン配合剤において塩化ナトリウムをクエン酸ナトリウムで置換えることの影響を観察するために実施した。両方の塩の５％および２０％の２種の負荷を試した。実施例２に列挙された工程パラメータを、評価される粉末を生成するために用いた。この評価の際に生成された粉末をカプセル中に充填し、ブリスタパックにして、２０および４０℃の温度で１ヶ月までの期間、貯蔵した。表１４は、この評価でのエアロゾル安定性データをまとめ、表１５は、固体状態安定性データをまとめる。クエン酸ナトリウムは、塩化ナトリウムで認められるものと類似の結果を生じた。ＤＰＰＣを有さない粉末は、ＤＰＰＣを含むものと比較してかなり高いｇＰＤＳを有する。ＤＰＰＣを含有する粉末のＦＰＦは、ＤＰＰＣを有さないものよりもかなり高く、全ての粉末のＦＰＦは、この安定性評価の期間、安定していた。
【表１４】
2018514564.tif 000017
【表１５】
2018514564.tif 000018
【００９１】
実施例７  −  ＤＰＰＣをＤＳＰＣで置換することの影響
この評価は、ＳＤ−３０およびＮａＣｌを含む１５％ゾルミトリプタン配合剤においてＤＳＰＣをＤＰＰＣで置換えることの影響を観察するために実施した。実施例２に列挙された工程パラメータを、評価される粉末を生成するために用いた。この評価の際に生成された粉末をカプセル中に充填し、ブリスタパックにして、２０および４０℃の温度で１ヶ月までの期間、貯蔵した。表１６は、この安定性試験の期間でのＦＰＦ＜５．６およびｇＰＳＤ測定を詳述し、表１７は、固体状態特性の測定を詳述する。ＤＳＰＣ配合剤のｇＰＳＤは、ＤＰＰＣ配合剤よりもかなり高かった。ＤＰＰＣ配合剤のＦＰＦ＜５．６は、ＤＳＰＣ配合剤よりも高かった。しかし両方の配合剤は、この評価期間では比較的安定なＦＰＦ＜５．６値を有する。
【表１６】
2018514564.tif 000019
【表１７】
2018514564.tif 000020
【００９２】
実施例８  −  ＳＤ−３０に基づく配合剤へのＬ−ロイシン添加の影響
この評価は、ＳＤ−３０、ＤＰＰＣおよびＮａＣｌを含む１５％ゾルミトリプタン配合剤の安定性に及ぼすＬ−ロイシン添加の影響を観察するために実施した。実施例２に列挙された工程パラメータを、これらの配合剤を噴霧乾燥するために用いた。これらの粉末をカプセル中に充填し、ブリスタパックにして、２０および４０℃の温度で１ヶ月までの期間、貯蔵した。表１８は、この安定性試験の期間でのＦＰＦ＜５．６およびｇＰＳＤ測定を詳述し、表１９は、固体状態特性の測定を詳述する。全ての粉末は、この安定性評価の期間、比較的安定なＦＰＦ＜５．６を有する。他の配合剤に比較して、５％Ｌ−ロイシン配合剤（バッチ１８９０２８）のＦＰＦ＜５．６はより低く、ｇＰＳＤはより高かった。
【表１８】
2018514564.tif 000021
【表１９】
2018514564.tif 000022
【００９３】
実施例９  −  一定のゾルミトリプタン負荷での様々なＳＤ−３０：ＤＰＰＣ比の影響
この評価は、噴霧乾燥ゾルミトリプタン配合剤のエアロゾルおよび固体状態の特性に及ぼす様々なＳＤ−３０：ＤＰＰＣ比の影響を理解するために実施した。１８％、３８％、５８％、および７８％のＤＰＰＳ負荷を利用して生成された粉末をカプセル中に充填し、ブリスタパックにして、２０および４０℃の温度で１ヶ月までの期間、貯蔵した。これらの粉末の生成に用いられた工程パラメータは、実施例２に示されたものと類似していた。表２０は、ＦＰＦ＜５．６およびｇＰＳＤ測定を詳述し、表２１は、この安定性試験の期間での固体状態特性の測定を詳述する。ＤＰＰＣの１８％負荷を有する粉末は、他の粉末と比較してより高いｇＰＳＤを有することが観察された。テストされた全ての粉末のＦＰＦ＜５．６は、全ての貯蔵条件にわたり比較低安定していた。
【表２０】
2018514564.tif 000023
【表２１】
2018514564.tif 000024
【００９４】
実施例１０  −  様々な水相：有機相比、出口温度、およびエアキャップ構成の評価
この評価は、２種の変動条件：（ｉ）より高い出口温度にて様々な水相：有機相比での様々なエアキャップ構成、および（ｉｉ）同じエアキャップ構成および水相：有機相比での様々な出口温度、を比較するために実施した。ＳＤ−３０に基づく系およびＬ−ロイシン担体系の両方を評価した。これらの実施の工程パラメータを、表２２にまとめる。
【表２２】
2018514564.tif 000025
【００９５】
表２３は、この評価の一部として実施された噴霧乾燥の実施をまとめる。
【表２３】
2018514564.tif 000026
【００９６】
カプセル中に充填されブリスタパックされた粉末を、１ヶ月の期間、２０℃および４０℃での安定性について評価した。表２４および２５は、ＳＤ−３０に基づく配合剤およびロイシンに基づく配合剤それぞれのエアロゾル性安定性測定を列挙し、表２６は、ＳＤ−３０およびロイシンに基づく配合剤の固体状態安定性挙動を列挙する。
【表２４】
2018514564.tif 000027
【表２５】
2018514564.tif 000028
【００９７】
総括すると、ＳＤ−３０に基づく配合剤のｇＰＳＤは、ロイシンに基づく配合剤よりも比較的高かった。異なるＳＤ−３０に基づく配合剤の間で、ｇＰＳＤは、エアキャップ構成、溶媒比、および出口温度を変化させる過程で一定のままであることが観察された。しかし、異なるロイシンに基づく配合剤の間で、両方の出口温度で単孔ノズルを用いて生成されたものと比較して六孔ノズルを用いて生成された粉末では、ｇＰＳＤはより高かった。
【００９８】
４４℃の出口温度で生成されたＳＤ−３０およびロイシン粉末の両方のＦＰＦ＜５．６は、六孔エアキャップ（２０：８０  水相：有機相比）および単孔エアキャップ（４０：６０  水相：有機相比）の両方により６０℃で生成されたものよりもかなり高かった。単孔ノズルおよび４０：６０の水相：有機相比を用いて６０℃の出口で生成された粉末に関して、ロイシンを基にした配合剤は、対応するＳＤ−３０に基づく配合剤よりも高いＦＰＦ＜５．６を有する。六孔ノズルおよび２０：８０の水相：有機相比を用いて６０℃の出口で生成された粉末に関して、ＳＤ−３０に基づく配合剤は、対応するＬ−ロイシンに基づく配合剤よりも高いＦＰＦ＜５．６を有する。
【表２６】
2018514564.tif 000029
【００９９】
実施例１１  −  実施の際の捕集容器温度および試料の均一性の評価
２種のパラメータ：（１）５時間のゾルミトリプタン噴霧乾燥実施で生成される粉末の均一性、および（２）噴霧乾燥ゾルミトリプタン配合剤のエアロゾルおよび固体状態安定性に及ぼす捕集容器温度の影響、を評価するために、配合剤Ａを用いて一連の実験を実施した。粉末の均一性を、４種の異なる捕集容器温度：２℃、２０℃、４０℃、および６０℃で分析した。４種の試料：（ｉ）初期画分（１時間後に捕集）、（ｉｉ）中期画分（３時間後に捕集）、（ｉｉｉ）終期画分（５時間後に捕集）、および（ｉｖ）最初の３種の画分の複合物である複合試料、を分析した。捕集容器温度とは別に、表２７に列挙されるパラメータを、以下に列挙される配合剤の全ての噴霧乾燥に用いた。これらの評価の際に捕集された粉末をサイズ００カプセル（Ｑｕａｌｉ−Ｖ、カラーＨＰ  ＯＰ  Ｗｈｉｔｅ  ８）中に充填し、アルミニウムパウチに包装して、安定性について評価した。
【表２７】
2018514564.tif 000030
【０１００】
２０℃の捕集容器温度の場合の安定性評価期間のエアロゾルデータを、表２８に示す。ＦＰＦ＜５．６の値が、ｔ＝０および安定性評価期間の両方で、全ての４種の試料の間で一貫していることが観察された。
【表２８】
2018514564.tif 000031
【０１０１】
２０℃で捕集された全ての４種の試料の固体状態特徴づけデータを、表２９に列挙する。
【表２９】
2018514564.tif 000032
【０１０２】
全ての画分は、ｔ＝０、２週間、および１ヶ月の時点、ならびに貯蔵条件で本質的に同等であった。ＸＲＰＤは、全てのロットおよび画分が同等で、部分的に結晶性であることを示し、全ての回折ピークが賦形剤ロイシンおよびＤＰＰＣに起因していた。ｔ＝０での配合剤Ａロット１８９１５０の代表的なＸＲＰＤディフラクトグラムを、この配合剤の特徴として同定されたピーク位置（ＰＣ−Ｔ２パターン）と共に図５に示す。ディフラクトグラムの検出可能な変化は、安定性に関して観察されなかった。ＴＧＡは、ロットおよび画分内で一貫した重量減少を示し、１２０℃までで約０．５％の減少であった。全てのロットのＤＳＣが、約９０〜１５５℃の領域でブロードな発熱転移を示し、熱再結晶化を示唆する。
【０１０３】
４０℃の捕集容器温度の場合の安定性評価期間のエアロゾルデータを、表３０に示す。ＦＰＦ＜５．６の値が、ｔ＝０および安定性評価期間の両方で、全ての４種の試料で一貫していることが観察された。
【表３０】
2018514564.tif 000033
【０１０４】
４０℃で捕集された全ての４種の試料の固体状態特徴づけデータを、表３１に列挙する。
【表３１】
2018514564.tif 000034
【０１０５】
各ロット内で、全ての画分は、ｔ＝０、２週間、および１ヶ月の時点、ならびに貯蔵条件で本質的に同等であった。ＸＲＰＤは、全てのロットおよび画分が同等で、部分的に結晶性であることを示し、全ての回折ピークが賦形剤に起因した。ディフラクトグラムの検出可能な変化は、安定性に関して観察されなかった。ＴＧＡは、ロットおよび画分内で一貫した重量減少を示し、１２０℃までで約０．５％の減少であった。全てのロットのＤＳＣが、約９０〜１５５℃の領域でブロードな発熱転移を示し、熱再結晶化を示唆する。
【０１０６】
６０℃の捕集容器温度の場合の安定性評価期間のエアロゾルデータを、表３２に示す。ＦＰＦ＜５．６の値が、ｔ＝０および安定性評価期間の両方で、全ての４種の試料で一貫していることが観察された。
【表３２】
2018514564.tif 000035
【０１０７】
６０℃で捕集された全ての４種の試料の固体状態特徴づけデータを、表３３に列挙する。
【表３３】
2018514564.tif 000036
【０１０８】
各ロット内で、全ての画分は、ｔ＝０、２週間、および１ヶ月の時点、ならびに貯蔵条件で本質的に同等であった。ＸＲＰＤは、全てのロットおよび画分が同等で、部分的に結晶性であることを示し、全ての回折ピークが賦形剤に起因した。ディフラクトグラムの検出可能な変化は、安定性に関して観察されなかった。ＴＧＡは、ロットおよび画分内で一貫した重量減少を示し、１２０℃までで約０．５％の減少であった。全てのロットのＤＳＣが、約９０〜１５５℃の領域でブロードな発熱転移を示し、熱再結晶化を示唆する。
【０１０９】
２℃の捕集容器温度の場合の安定性評価期間のエアロゾルデータを、表３１に示す。ＦＰＦ＜５．６の値が、ｔ＝０での全ての４種の試料で一貫していることが観察された。しかし４０℃での１ヶ月後に、全ての試料が、ＦＰＦ＜５．６のわずかな降下を示す。以下の表３４は、捕集容積が２℃で維持された時に採取された各試料のＦＰＦ＜５．６値を列挙する。
【表３４】
2018514564.tif 000037
【０１１０】
６０℃で捕集された全ての４種の試料の固体状態特徴づけデータを、表３５に列挙する。
【表３５】
2018514564.tif 000038
【０１１１】
各ロット内で、全ての画分は、ｔ＝０、２週間、および１ヶ月の時点、ならびに貯蔵条件で本質的に同等であった。ＸＲＰＤは、全てのロットおよび画分が同等で、部分的に結晶性であることを示し、全ての回折ピークが賦形剤に起因した（ＰＣ−Ｔ２パターン）。ディフラクトグラムの検出可能な変化は、安定性に関して観察されなかった。ＴＧＡは、ロットおよび画分内で一貫した重量減少を示し、１２０℃までで約０．５％の減少であった。全てのロットのＤＳＣが、約９０〜１５５℃の領域でブロードな発熱転移を示し、熱再結晶化を示唆する。
【０１１２】
実施例１２  −  異なる総固体濃度で生成されたゾルミトリプタン配合剤の評価
噴霧緩衝溶液の総固体濃度を上昇させることの影響を検査するために、一連の実験を実施した。２種のエアキャップ：単孔（６７１４７）および六孔（６７−６−２０−１５０）を評価した。これらの評価の際に噴霧乾燥された粉末をサイズ００カプセル（Ｑｕａｌｉ−Ｖ、カラーＨＰ  ＯＰ  Ｗｈｉｔｅ  ８）中に充填し、アルミニウムパウチに包装して、安定性について評価した。表３６に示された噴霧乾燥パラメータを用い、単孔ノズルを使用して粉末を生成した。
【表３６】
2018514564.tif 000039
【０１１３】
エアロゾルおよび固体状態の特徴づけ結果を、単孔ノズルの場合について表３７および３８に示す。総固体濃度を上昇させると、粒子サイズが増加することが観察され、密度が低下することが観察された（ＦＰＦは、濃度変化に対して比較的非感受性であった）。
【表３７】
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【表３８】
2018514564.tif 000041
【０１１４】
ＸＲＰＤ分析は、全てのロットが同等で、部分的に結晶性であることを示し、全ての回折ピークが賦形剤に起因した（ＰＣ−Ｔ２パターン）。ＴＧＡは、ロット内で一貫した重量減少を示し、１２０℃までで約０．３〜０．８％の減少であり、４ｇ／Ｌロットでわずかに高い重量減少であった。ＤＳＣは、概ね一貫した熱事象を示した。材料の半結晶状態を考慮するとガラス転移事象は最小であり、調整された示差操作熱量測定（ＭＤＳＣ）は、より均等なガラス転移遮断温度を示した。ＤＰＰＣ相転移は、２＆４ｇ／Ｌ対６＆８ｇ／Ｌで微細な差を示し、固体負荷が増加するほど、約６７℃での事象が増加する。残留する非晶質ロイシンに起因する小さな結晶化９０〜１５０℃領域が、一貫して観察される（小さなエンタルピー変化）。
【０１１５】
六孔ノズルの場合の噴霧乾燥パラメータが、表３９に示され、エアロゾルおよび固体状態の特徴づけ結果が、表４０および４１に示される。
【表３９】
2018514564.tif 000042
【０１１６】
表４０で認められる通り、総固体濃度が上昇した際、ＦＰＦ＜５．６および粒子はｔ＝０および安定性試験期間の両方で一貫して大きいままであった。しかしＦＰＦ＜５．６は、単孔エアキャップを用いて生成された粉末よりもかなり低かった。
【表４０】
2018514564.tif 000043
【表４１】
2018514564.tif 000044
【０１１７】
ＸＲＰＤ分析は、全てのロットが同等で、部分的に結晶性であることを示し、全ての回折ピークが賦形剤に起因した。ＴＧＡは、ロット内で一貫した重量減少を示し、１２０℃までで約０．３〜０．８％の減少であった。ＤＳＣは、概ね一貫した熱事象を示した。材料の半結晶状態を考慮するとガラス転移事象は最小である。残留する非晶質ロイシンに起因する小さな結晶化９０〜１５０℃領域が、一貫して観察される（小さなエンタルピー変化）。
【０１１８】
実施例１３  −  化学的安定性：水相ｐＨ調整の評価
本明細書に開示された本発明の別の有利な態様は、室温で安定な医薬品の規制認可に必要な程度にまで、周囲温度および促進された温度の貯蔵条件で化学的に安定な非晶質ゾルミトリプタン含有粉末の生成を可能にする、加工条件と包装条件との組み合わせの同定である。驚くべきことに、室温で安定な錠剤および経鼻溶液のゾルミトリプタン市販製品の調製に従来から用いられる方法および配合パラメータが、ゾルミトリプタンを非晶質状態で含有する吸入用の化学的に安定な乾燥粉末の調製には十分でないことが発見された。ゾルミトリプタンを含有する錠剤配合剤は、この薬物を微粉砕化結晶形態で典型的に含有し、結晶形態の薬物は、同じ薬物の非晶質形態に対し改善された物理学的および化学的な安定性特性を示すと典型的に観察される。本出願において記載された本発明者らの研究を通して、（ｉ）吸入に必要なＦＰＦを有するゾルミトリプタン粉末は、結晶状態で存在するゾルミトリプタンの噴霧乾燥では製造され得なかったこと、および（ｉｉ）固体状態の非晶質ゾルミトリプタンは、周囲温度および高い（促進された）温度の貯蔵条件の両方で比較的急速な化学分解を受け易い可能性があること、が発見された。
【０１１９】
ゾルミトリプタンが高度の可動状態で溶液中に存在する（即ち、結晶状態と異なる）、経鼻投与用のゾルミトリプタン溶液は、溶液のｐＨがわずかに酸性である場合に（ｐＨ＝５の範囲内で）室温で安定していることが実証された。結果として、本明細書に開示された非晶質ゾルミトリプタンを含有する乾燥粉末の安定性を改善するための初期の試みは、塩酸、クエン酸、およびアスコルビン酸を用いる水相噴霧乾燥溶液のｐＨ変化を含んだ。付録Ｄに列挙されるパラメータを、これらの粉末を生成するのに用いた。塩酸の場合、水相のｐＨを５．０および４．０に低下させ、表４２に示された加工条件を利用して粉末を生成した。
【表４２】
2018514564.tif 000045
【０１２０】
得られた噴霧乾燥ゾルミトリプタン配合剤をサイズ００カプセル（Ｑｕａｌｉ−Ｖ、カラーＨＰ  ＯＰ  Ｗｈｉｔｅ  ８）中に充填し、アルミニウムパウチに包装して、試料を２０℃、４０℃、および５０℃で１ヶ月の期間、貯蔵することによって化学的安定性について評価した。以下の表４３は、この試験期間でのＦＰＦ＜５．６およびゾルミトリプタン純度値を詳述する。データから明らかな通り、驚くべきことに、水相ｐＨを既知の経鼻ゾルミトリプタン配合剤中で用いられる値へと改変すると、噴霧乾燥粉末中の非晶質固体状態のゾルミトリプタンの安定性が低下した。
【表４３】
2018514564.tif 000046
【０１２１】
塩酸評価と同様に、水相のｐＨを５．０および４．０へと同様に低下させて２種のクエン酸濃度および２種のアスコルビン酸濃度を評価した。これらの評価からのＦＰＦ、純度データを、クエン酸に関して表４４に、そしてアスコルビン酸に関して表４５に示す。ＦＰＦ＜５．６値は、一貫したままであることが観察されたが、類似の結果が、低い水相ｐＨでの純度低下に関連して認められた。
【表４４】
2018514564.tif 000047
【表４５】
2018514564.tif 000048
【０１２２】
実施例１４  −  抗酸化剤の評価
最初の配合剤中のゾルミトリプタンの純度降下が、少なくとも一部はゾルミトリプタンの酸化によると思われたため、化学的安定性の改善を試みるために、複数の抗酸化剤を、噴霧乾燥ゾルミトリプタン粉末中の含有について検討した。粉末生成および安定性評価に用いられた化学的安定性の実施例１に記載されたものと同一の噴霧乾燥および包装パラメータで、２種の一般に用いられる抗酸化剤：（ｉ）ＥＤＴＡおよび（ｉｉ）αトコフェロールを、医薬配合剤で典型的に用いられる濃度レベルで検討した。表４６の結果から認められる通り、ＥＤＴＡ添加（０．０１％および０．０７５％の値）の場合には、ＦＰＦ＜５．６は一貫したままであったが、純度値は１週間を経て顕著に降下した。この試験は、両ＥＤＴＡ濃度で純度値が過度に降下したため、中止した。
【表４６】
2018514564.tif 000049
【０１２３】
ＥＤＴＡの場合と同様に、類似のレベルで添加されたαトコフェロールの場合についても、不十分な結果が認められた。１週間後の化学的変性の量は、ＥＤＴＡで認められた量よりも少なかったが、顕著な集塊形成が、４０℃での２週間後の粉末で認められ、このため表４７に見られる通り、ＦＰＦ＜５．６が顕著に降下することが観察された。この試験は、この集塊化により中止した。
【表４７】
2018514564.tif 000050
【０１２４】
実施例１５  −  食品等級の酸素吸収剤パックを添加した場合の評価
噴霧乾燥粉末中のゾルミトリプタンの酸化を減少させるための別の解決策として、食品等級の酸素吸収剤を評価した。Ｏｘｙ−ｓｏｒｂ  １００（製造元：Ｄｒｙ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，インド  タミル・ナードゥ州）が、最初に選択された酸素吸収剤であった。実施例１４で用いられた噴霧乾燥条件により生成された配合剤Ａ粉末をサイズ００カプセル（Ｑｕａｌｉ−Ｖ、カラーＨＰ  ＯＰ  Ｗｈｉｔｅ  ８）中に充填し、選択された酸素吸収剤を含む、および含まないアルミニウムパウチに包装して、促進された温度条件（４０および５０℃）で安定性について評価した。表４８に示される通り、この吸収剤に暴露された試料は、対照に比較して、両方の温度で高い純度を保持することが観察された。しかし粉末は、酸素吸収剤の存在下で極度に集塊状になり、１週間の貯蔵後にＦＰＦ＜５．６値の顕著な降下を示した。選択された初期吸収剤の高い水分量が、粉末中の非晶質ゾルミトリプタンから結晶状態への変換を促進したと思われ、それが粒子間焼結を介して上記粉末のＦＰＦ＜５．６を低下させるよう働いた可能性がある。
【表４８】
2018514564.tif 000051
【０１２５】
実施例１６：酸素吸収剤および不活性窒素雰囲気下での充填／包装の評価
酸素吸収材料の使用に加えて、不活性窒素雰囲気下での充填および包装は、乾燥粉末配合剤中のゾルミトリプタンの酸化を減少させるための別の潜在的経路である。この仮説を試験するために、実施例１３に記載された加工条件を利用して４ｇ／Ｌで噴霧乾燥された配合剤Ａを充填して、３つの条件：（１）１５％ＲＨの空気、（２）１５％ＲＨで窒素パージされたグローブボックス（加湿窒素ガスを用いる）、および０％ＲＨで窒素パージされたグローブボックス（乾燥窒素ガスを用いる）、で包装した。これらの条件下で充填されたカプセルを、Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐパウチを用いて、および用いずに安定性を評価した。表４９で認められる通り、Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐパウチを有する全ての試料、および窒素下、０％ＲＨで包装されたそれらが、４０℃での１ヶ月にわたる安定性評価を通して、一貫して高いＦＰＦ＜５．６および高い純度値（９９％を超える）を有することが観察された。
【表４９】
2018514564.tif 000052
【０１２６】
実施例１７  −  酸素吸収剤／窒素充填／包装条件下でのロイシンおよびＳＤ−３０に基づく配合剤の比較（Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐ  ＫＤ−２０）
化学的安定性の実施例４に記載されたものと類似の評価を、６５％ＳＤ−３０、１８％ＤＰＰＣおよび２％ＮａＣｌを用いて作製された配合剤Ａ粉末を使用して実施した。この評価は、２つの条件：（１）１５％ＲＨの空気、および（２）０％ＲＨで窒素パージされたグローブボックス（乾燥窒素ガスを用いる）、においてＳＤ−３０に基づく粉末を充填および包装することにより実施した。表５０に列挙される工程パラメータを利用して、試料を１２ｇ／Ｌで噴霧乾燥した。
【表５０】
2018514564.tif 000053
【０１２７】
試料を、Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐ  ＫＤ−２０パウチを用いて両条件下で充填および包装した。表５１で認められる通り、Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐ  ＫＤ−２０パウチで包装された全ての試料、および乾燥窒素下でＫＤ−２０を用いずに包装された試料は、４０℃で３ヶ月にわたる安定性評価を通して一貫して高いＦＰＦ＜５．６および純度値を維持することが観察された。
【表５１】
2018514564.tif 000054
【０１２８】
配合剤Ａもまた表５０に示されるパラメータを用いて生成し、ＳＤ−３０に基づく配合剤に記載されたものと類似の条件下で充填／包装した。表５２で認められる通り、Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐ  ＫＤ−２０パウチで包装された全ての試料および乾燥窒素下でＫＤ−２０を用いずに包装された試料は、４０℃で３ヶ月にわたる安定性評価を通して一貫して高い純度値を維持することが観察された。ＫＤ−２０パウチで包装された試料はまた、４０℃で３ヶ月にわたる評価を通して一貫して高いＦＰＦ＜５．６を維持することが観察された。グローブボックス内部の＜５％ＲＨでの乾燥窒素下でＫＤ−２０を用いずに包装された試料は、４０℃での３ヶ月後にＦＰＦ＜５．６値のわずかな降下を示す。
【表５２】
2018514564.tif 000055
【０１２９】
類似の組み合わせの実験を、ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ  ＣＤ−２．１５Ｇキャニスター型酸素吸収剤とデシケータの組み合わせ（三菱瓦斯化学株式会社、日本（東京）所在）を用いて、ゾルミトリプタン配合剤で実施した。表５３で認められる通り、Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐ  ＣＤ−２．１５Ｇキャニスターで包装された全ての試料および乾燥窒素下でＣＤ−２．１５Ｇキャニスターを用いずに包装された試料は、４０℃で３ヶ月にわたる安定性評価を通して一貫して高い純度値を維持することが観察された。ＣＤ−２．１５Ｇキャニスターで包装された試料はまた、４０℃で３ヶ月にわたる評価を通して一貫して高いＦＰＦ＜５．６を維持することが観察された。乾燥窒素下でＣＤ−２．１５Ｇキャニスターを用いずに包装された試料は、４０℃での３ヶ月後に、ＦＰＦ＜５．６値のわずかな降下を示した。
【表５３】
2018514564.tif 000056
【０１３０】
実施例１８  −  充填および包装の評価（ＧＭＰ対ＰＤ）
この試験は、２種の異なる噴霧乾燥の設定：（１）ＰＤ  ＮＩＲＯ  ＰＳＤ−１システム、および（２）ＧＭＰ自動ＰＳＤ−１システム、を用いて生成されたＬ−ロイシンに基づく粉末の化学的安定性、エアロゾル安定性、および固体状態安定性に及ぼすカプセル充填および包装構成の変動の影響を評価するために実施した。２種のＰＤ原薬粉末ロットおよび１種のＧＭＰ原薬粉末ロット：（１）水相および有機相供給タンクの両方で窒素パージを用いて生成されたＰＤロット番号２２４１５６、（ｉｉ）水相および有機相供給タンクの両方で窒素パージを用いずに生成されたＰＤロット番号２２４１５２、ならびに（ｉｉｉ）同じく水相および有機相供給タンクの両方で窒素パージを用いずに生成されたＧＭＰロットＢ−２０１９−０００３を生成し、この安定性評価のために使用した。全ての３つのロットは、表５０に列挙される工程パラメータを用いて、１２ｇ／Ｌで噴霧乾燥させた。全ての３種の粉末は、透明のサイズ２  吸入等級ＨＰＭＣカプセル（Ｑｕａｌｉｃａｐｓ  Ｑｕａｌｉ−Ｖ−Ｉ）中に充填し、アルミニウムパウチ中に包装して、安定性を評価した。異なるタイプのＰｈａｒｍａｋｅｅｐ吸収剤は、酸素および水分吸収性であるＫＤ−２０キャニスター型、酸素および水分吸収性であるＣＤ−２．１５Ｇキャニスター型、および酸素吸収性のみのＣＨ−１Ｇ（三菱瓦斯化学株式会社、日本（東京）所在）を包含する。表５４は、これらの実施の供給タンクの窒素パージ状態を、生成環境の詳細と共にまとめる。
【表５４】
2018514564.tif 000057
【０１３１】
表５５は、これらのロットのＦＰＦ＜５．６、ｇＰＳＤおよび純度測定を詳述する。示された全てのロットは、時間の経過に対して比較的安定した、一貫して高いＦＰＦを示した。ＧＭＰ噴霧乾燥の設定で生成されたロットはまた、３ヶ月の試験期間にわたり優れた化学的安定性を示した。
【表５５】
2018514564.tif 000058
【０１３２】
実施例１９  −  充填されたカプセルのコンディショニングの評価
包装されたカプセル中のゾルミトリプタンの酸化の可能性を低下させるための別の潜在的解決策として、慣用的な転動乾燥装置を用いて空気環境で充填されたカプセルを充填後コンディショニングすることの影響を評価するために、この試験を実施した。この評価に用いられた転動装置を、表６に示す。
【０１３３】
この設定の変形例２つ：（１）コンディショニングガスとしての乾燥窒素の利用、および（２）加湿窒素、を検討した。転動は、標的温度／ＲＨ条件で維持されたグローブボックス中で実施した。両方の変形例を、以下の小節に記載する。表５６は、（１）の例で得られたＦＰＦ、ｇＰＳＤおよび純度測定を詳述する。この試験期間の化学的安定性は依然として高く、充填されたカプセルの酸化分解の可能性を低下させるために充填後コンディショニングを利用することの優れた潜在能力を示唆する。
【表５６】
2018514564.tif 000059
【０１３４】
表５７は、（２）の例でのＦＰＦ＜５．６、ｇＰＳＤおよび純度測定を詳述する。この設定でも化学的純度は依然として高く、加湿窒素の使用が、カプセルが静電気を帯びてそれらが包装される能力を低減し得るようになる可能性を低下させた。
【表５７】
2018514564.tif 000060
【０１３５】
実施例２０  −  ＤＰＰＣ画分を増加させてＬ−ロイシン画分を減少させることの評価
この試験は、ＰＤ自動ＰＳＤ−１システムを用いて生成されたＬ−ロイシンに基づく粉末の化学的安定性、エアロゾル安定性、および固体状態安定性に及ぼすＤＰＰＣ：Ｌ−ロイシン比の変動の影響を評価するために実施した。この評価の目的で、３回の実験を施行し、３種のＤＰＰＣ：Ｌ−ロイシン比：（１）６５：１８、（２）４５：３８、および（３）２５：５８を評価した。全ての３つのロットは１２ｇ／Ｌで噴霧乾燥させ、これらのロットを生成するために用いられた工程パラメータは、表５０に要約されるものと同一であった。全ての３種の粉末は、透明のサイズ２  吸入等級ＨＰＭＣカプセル（Ｑｕａｌｉｃａｐｓ  Ｑｕａｌｉ−Ｖ−Ｉ）中に充填し、アルミニウムパウチ中に包装して、安定性を評価した。表５８は、ＦＰＦ、ｇＰＳＤおよび純度測定を詳述し、表５５９は、この安定性試験期間の固体状態特性の測定を詳述する。ＤＰＰＣ負荷の増加が、得られた粉末のＦＰＦ＜５．６への負の影響を有することが認められ、１５％ゾルミトリプタンを含有する配合剤におけるロイシン：ＤＰＰＣ比  ６５：１８の最適な特性をさらに示唆する。
【表５８】
2018514564.tif 000061
【表５９】
2018514564.tif 000062
【０１３６】
実施例２１  −  ゾルミトリプタン配合剤の安全性および薬物動態を検査する臨床試験
健常な成人対象における配合剤Ａ（乾燥固体重量の１５％ゾルミトリプタン、６５％Ｌ−ロイシン、１８％ＤＰＰＣ、２％ＮａＣｌ）の単回増加用量の非盲検安全性および薬物動態（ＰＫ）試験（ＮＣＴ０２６０９９４５）。配合剤Ａを、０．８２５ｍｇゾルミトリプタン（肺に０．６ｍｇゾルミトリプタンを送達すると推定される）および３．０ｍｇゾルミトリプタン（肺に２．４ｍｇゾルミトリプタンを送達すると推定される）のカプセルで提供した。投与される用量レベルは、用量レベル（ＤＬ）１＝０．６ｍｇ；ＤＬ２＝１．２ｍｇ；ＤＬ３＝２．４ｍｇ、およびＤＬ４＝４．８ｍｇゾルミトリプタン（推定される肺送達用量）であった。Ｚｏｍｉｇ（商標）錠５ｍｇおよびＺｏｍｉｇ（商標）鼻腔スプレー５ｍｇを、比較目的で参照薬として投与した。スクリーニング来院（来院１）の後、適格基準に適う対象を試験に登録し、２０日までの滞在（来院２）のため２試験単位のうちの一方に参加させる計画を立てた。試験を完了した全ての対象は、参照処置で開始し、単一用量処置での６つの投与期間を受けた。参照処置の間に少なくとも１日、そして各吸入用量の間に少なくとも２日間のウォッシュアウトを課した。
【０１３７】
連続評価の安全性データの論評およびより良好な管理のための時間を与えるよう、対象はスタッガード方式で投与された。各単位で、男性（群１）は、女性（群２）の前に投与された。処置の順序は、以下の通りであった（表６０の投与計画も参照）：
期間１および２、参照薬：対照は、期間１にＺｏｍｉｇ（商標）経口錠を、期間２にＺｏｍｉｇ（商標）鼻腔スプレーを受けた。群１および２は、１時間空けて投与された。
期間３〜６、配合剤Ａ：期間３の群１においてＤＬ１で開始し、男性対象の導入群が最初に投与され、心臓肺安全性を中心にこの群の安全性データを午後に論評して、対象の限定的数で用量をテストした後に対象のバランスを明らかにし、類似の方式で翌日に群２が投与された。次の用量レベルへ進める前に、全対象からの２４時間データの安全性論評を実施した。
【０１３８】
用量増加させるのに十分な安全性および耐容性が観察された後、次の吸入用量レベル（ＤＬ２、３および４）を昇順に投与した。各期間で、対象は導入対象（群１）の投与の同じ順序に従い、午後に安全性論評を行い、続いて翌日に残りの対象（群２）が投与を受けた。対象は、期間６の２４時間目の評価が全て完了した後、病院から帰宅した。試験スタッフは、対象の健康状態を評価するため退院およそ１週間後に電話で対象と接触し、対象の試験参加の完了を知らせた。元々、群１には１１名、群２には１０名の対象がいた。群１からの２名は経口処置後に中止し（吸入投与前）；群１対象の残りは全ての配合剤Ａおよび参照投与レベルを完了した。群２からの対象２名は試験を完了せず、１名は１．２ｍｇ配合剤Ａ投与レベル後に離脱し、１名は２．４ｍｇ配合剤Ａ投与レベルの後に離脱したが、両者とも個人的な非処置関連理由によるものであった。
【０１３９】
【表６０】
2018514564.tif 000063
【０１４０】
各投与期間に、合計１９本の血液試料を、薬物動態評価のために全対象から採取した。試料は用量投与前１５分以内に、および投与後２４時間にわたる１８の系列時点で採取した。各試料は最少で３ｍＬであり、ＰＫ評価のための試験で得た全血液はおよそ３４０ｍＬであった。
【０１４１】
安全性に関連して、研究スタッフが一連の時点でパルスオキシメトリー、吸入投与期間の肺機能、および日常的バイタルサインを測定した。連続心臓モニタリングを、投与の１時間前に開始し、各投与期間の投与後６時間実施し、有害事象について試験の全期間で対象を注意深くモニタリングした。期間３〜６では、対象は、投与後の安全性評価に十分な時間を与えるよう、吸入投与を受ける各対象間で少なくとも１時間の間隔をおいて、１度に単回投与された。臨床的および生理学的安全性モニタリングを最大限に実施するため、およびこのユニットから先に進む、または解放する前に全対象を検査してデータを論評するのに十分な時間を提供するために、安全性論評を群１と２の間で、および各増加用量レベル間で実施した。
【０１４２】
薬物動態検査の結果
配合剤Ａおよび参照（経口および経鼻）投与群それぞれの薬物動態検査の結果を、図７Ａ〜７Ｆに示す。プロットから認められる通り、配合剤Ａの投与は、全身循環中へのゾルミトリプタンの急速かつ多量の取り込みをもたらし、０．６ｍｇ配合剤Ａ用量は、５ｍｇ経口および経鼻用量と同等のＣｍａｘおよびかなり短いｔｍａｘをもたらした。より高用量の配合剤Ａは、用量に比例するＣｍａｘ増加を伴うこの挙動を反映した。関連の薬物動態パラメータを、表６１に要約する（メディアンデータとして表したｔｍａｘ以外では、全てのデータを平均データとして表す）。
【表６１】
2018514564.tif 000064
【０１４３】
表５８で認められる通り、配合Ａを介するゾルミトリプタンの投与は、５ｍｇ経口および経鼻参照用量に比較して顕著に高いＣｍａｘおよび低いｔｍａｘをもたらした。最初の４時間でのＡＵＣ値もまた、参照生成物に比較して２．４および４．８ｍｇ用量の配合剤Ａでより大きく、２．４ｍｇ配合剤Ａ用量の最初の１２時間および２４時間でのＡＵＣ値は、参照生成物の５ｍｇ用量に匹敵した。加えて、ｓ．ｃ．またはｉ．ｖ．注射と同等の全身循環への取り込みの急速性にもかかわらず、表５８のデータは、配合剤Ａの吸入によるゾルミトリプタンのｐＫの半減期が、経口および経鼻形態で認められるものよりもわずかしか低くないことを示す（経鼻での６時間および経口での７時間に対して吸入でおよそ５時間）。これは、典型的には２時間程度であるｓ．ｃ．ゾルミトリプタンまたはスマトリプタンで報告された半減期に匹敵する。このことは、配合剤Ａが、ｓ．ｃ．と同等であり経口に近い効力持続をさらに有する、急速な発現および全身取り込みを有するという二重の利点をもつことを、示し得る。
【０１４４】
配合剤Ａの吸入によるゾルミトリプタンの投与はまた驚くべきことに、経口または経鼻のいずれかによる投与に比較してかなり変動性が低いようであり、ＣｍａｘおよびＡＵＣなどのパラメータの変動性（％ＣＶにより表される）は、経口送達の場合のおよそ５０％に対して、およそ３０％（トリプタンのｓ．ｃ．またはｉ．ｖ．注射後に典型的に認められるものと類似）である（配合剤Ａのｔｍａｘで得られた驚くべき小さい値により、配合剤ＡのｔｍａｘのＣＶ値は比較的高い）。ゾルミトリプタン含有錠剤の経口送達に対する配合剤Ａの吸入に関して、肺経路は、経口投与による高度の対象内および対象間変動を導き得る複数の現象を有利に回避する。これは、胃運動および胃内容排出の変動性、満腹状態での投与対空腹状態での投与などのような、経口薬投与の変動性を上昇させるように働き得る他の因子に加え、初回通過代謝の回避を含む。したがって、急速な取り込みと併せた、全身循環への吸収および輸送の変動性の低い度合いは、配合剤ＡにＺｏｍｉｇ（商標）経口錠よりも顕著な利益をもたらす。変動性があることが知られていて多くの場合、経口投与に比較して開始速度に関してなんの利益も有さないことが分かっている経鼻送達に関しても、肺吸入を介して投与される配合剤Ａの類似の利点が存在する可能性がある。
【０１４５】
配合剤Ａの投与を介する全身循環へのゾルミトリプタンの送達の急速性および完全性は、表５９に要約された複数の追加的な薬物動態測定を介しても立証され得る。表６２で認められる通り、配合剤Ａの用量正規化（ＤＮ）Ｃｍａｘは、経口および経鼻配合剤で認められたもののおよそ４〜６倍大きかった。配合剤Ａの各用量で、最初の１時間で認められたＡＵＣ％を２４時間の試料採取期間でのＡＵＣを比較すると、経口または経鼻送達でのおよそ６〜７％に比較して、およそ２５％であり、類似の傾向が投与の最初の２時間でのＡＵＣに関して明らかであった。このことは、配合剤Ａを介するゾルミトリプタンの送達が、経口または経鼻のいずれかによる送達に比較して、配合剤Ａによる肺送達を介して全身循環へのゾルミトリプタンのかなり急速な取り込みもたらすことを示す。最後に、配合剤Ａの２４時間にわたる用量正規化ＡＵＣは、参照生成物のおよそ２倍であり、ゾルミトリプタンの経口または経鼻送達に比較して配合剤Ａの吸入によるゾルミトリプタンの生物学的利用性のおよそ２倍の上昇を示している。ゾルミトリプタンの経口生物学的利用性の報告された値４０％を仮定すると、これらの結果は、配合剤Ａによる投与を介するゾルミトリプタンの１００％に近い生物学的利用性を示し、本明細書に開示された本発明の送達の効率をさらに示している。
【表６２】
2018514564.tif 000065
【０１４６】
本明細書に開示された本発明の追加的な新規の驚くべき結果は、ゾルミトリプタンの活性代謝産物（Ｎ−デスメチルゾルミトリプタン）および主要な不活性（ゾルミトリプタンＮ−酸化体）形態の両方へのゾルミトリプタン代謝で認められる差である。図６および表５８から認められる通り、活性および不活性代謝産物形態へのゾルミトリプタンの変換は、経口および経鼻参照産物の投与時に認められるものよりも配合剤Ａの投与時にかなり緩徐に起こり、それは一部には吸入による初回通過代謝の回避のためである可能性がある。これにより、ゾルミトリプタンの従来の経口および経鼻投与剤型に比較して本発明の有効性および有害事象プロファイルの最適化が潜在的に可能になる。主要活性代謝産物Ｎ−デスメチルゾルミトリプタンの半減期が配合剤Ａおよび参照生成物と同等である（およそ６時間）ことも、興味深く注目に値する。したがって配合剤Ａは、急速な発現および長期作用という利点の組み合わせを潜在的に有する、つまりトリプタンの注射可能な送達（急速な発現）および経口送達（より長期の作用）の最良な特色を組み合わせ得る。
【０１４７】
最後に、配合剤Ａを介するゾルミトリプタンの肺送達が、経鼻送達に比較して耐容性および患者の許容性に関して顕著な利点を有し得ることも、驚くべきことであり、かつ有利である。ゾルミトリプタンおよびスマトリプタンなどの他のトリプタンの経鼻送達は、患者により報告されるように好ましくない風味と関連することが知られており、この好ましくない風味は、後鼻漏などの現象により経鼻投与後数分または数時間長引く。本発明の試験の対象は、配合剤Ａの吸入による好ましくない風味を何も指摘しなかった。本明細書に開示されたゾルミトリプタン配合剤で認められた高いＦＰＦは、中咽鼻腔中で用量がほとんど堆積せず、用量の大部分が効率的に肺に到達することを示唆する。配合剤Ａ用量は鼻腔中に全く堆積しないと予測されることから、このことは、好ましくない風味が長引く可能性を低下させることに加えて、配合剤Ａの投与時の好ましくない風味の発生の可能性を大きく低下させることにつながる。
【０１４８】
したがって、本明細書に開示された本発明を介する吸入によるゾルミトリプタンの投与は、経口または経鼻経路を介するゾルミトリプタンの送達を上回る複数の顕著な利点を有する。第一に、配合剤Ａの投与は、ｓ．ｃ．またはｉ．ｖ．投与を介するゾルミトリプタンの投与を模倣するようにみえる全身循環中へのゾルミトリプタンの高度で急速な取り込みをもたらす。この急速な送達は、経口または経鼻経路を介するゾルミトリプタンの投与に比較して偏頭痛の症状の急速な緩和を可能にする能力を有する。加えて、配合剤Ａはまた、取り込みの急速性が経口または経鼻送達に比較して配合剤Ａの作用期間を損なわないことを示す薬物動態プロファイルを有するようであり、ゾルミトリプタンおよびその主要な活性代謝産物の半減期が経口および経鼻送達で認められるものと同等である。したがって配合剤Ａは、急速かつ堅固な偏頭痛症状の緩和をもたらす、驚くべき、かつ有益な能力を有する。
【０１４９】
本発明を、好ましい実施形態を参照して詳細に図示および記載したが、添付の特許請求の範囲に含まれる発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更が可能であることは、当業者に理解されよう。本明細書に記載された実施形態が、相互に排他的でないこと、および様々な実施形態を本発明により全体または一部として組み合わせ得ることもまた、理解されなければならない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【国際調査報告】
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