(57)【要約】  本発明は、有効成分および水不溶性ポリマーを含むコアａ）と、アルギン酸の塩を含む、コアａ）上のコーティング層ｂ）と、（メタ）アクリレートモノマー混合物の全質量に対して５質量％〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含む（メタ）アクリレートモノマー混合物から重合されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む、コーティング層ｂ）上のコーティング層ｃ）と、を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、コアａ）中の水不溶性ポリマーの量は、コアａ）の質量に対して２質量％〜２０質量％であり、かつコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量は、コアａ）の質量に対して５質量％〜８５質量％であり、かつコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量は、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対して１０質量％〜７５質量％である医薬品組成物または栄養機能食品組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分および水不溶性ポリマーを含むコアａ）と、
アルギン酸の塩を含む、コアａ）上のコーティング層ｂ）と、
（メタ）アクリレートモノマー混合物の全質量に対して、アニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマー５質量％〜７５質量％を含む（メタ）アクリレートモノマー混合物から重合されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む、コーティング層ｂ）上のコーティング層ｃ）と、
を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、
コアａ）中の水不溶性ポリマーの量は、コアａ）の質量に対して２質量％〜５０質量％であり、かつ
コーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量は、コアａ）の質量に対して５質量％〜８５質量％であり、かつ
コーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量は、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対して１０質量％〜７５質量％であり、
コーティング層ｃ）中に含まれるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量が、重合されたモノマーの全質量に対して５質量％〜４０質量％である場合に、コアａ）の質量に対するコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量の百分率と、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対するコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量の百分率は、足し合わせて少なくとも５０％となるか、または
コーティング層ｃ）中に含まれるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量が、重合されたモノマーの全質量に対して４０質量％より多くて７５質量％までである場合に、コアａ）の質量に対するコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量の百分率と、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対するコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量の百分率は、足し合わせて少なくとも６０％となる、医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項２】
コアａ）は、有効成分を含む内側コアａ１）および水不溶性ポリマーを含むコーティング層ａ２）を含み、ここでコーティング層ａ２）は、内側コアａ１）の上であり、かつコーティング層ｂ）の下にある、請求項１に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項３】
水不溶性ポリマーは、ビニルポリマーもしくはビニルコポリマーの群から、または水不溶性セルロースの群から選択される、請求項１または２に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項４】
水不溶性ポリマーは、（メタ）アクリレートコポリマーである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項５】
水不溶性ポリマーは、（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル８８質量％〜９８質量％およびアルキル基中に第四級アンモニウム基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマー２質量％〜１２質量％を含むモノマー混合物から重合される（メタ）アクリレートコポリマーである、請求項４に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項６】
水不溶性ポリマーは、（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル９５質量％より多くて１００質量％まで、およびアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマー０質量％から５質量％未満まで、を含むモノマー混合物から重合される（メタ）アクリレートコポリマーである、請求項４に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項７】
コーティング層ｂ）のために使用されるアルギン酸の塩は、３０ｃＰ〜７２０ｃＰの１％水溶液（質量／質量）中での粘度を有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項８】
アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムもしくはアルギン酸アンモニウムまたはそれらの任意の混合物から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項９】
医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で２時間にわたり４０％（容量／容量）エタノールを添加した場合とエタノールを添加していない場合のＵＳＰによる媒体中で、１０％以下である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項１０】
医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で２時間に引き続き、残りの時間にわたってＵＳＰによるｐＨ６．８またはｐＨ７．４の緩衝された媒体で、４時間後に６０％未満であり、そして６時間〜１０時間後に少なくとも６０％である、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項１１】
コアａ）、コーティング層ｂ）および／またはコーティング層ｃ）は、８０質量％までの医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含む、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項１２】
有効成分を含むコアを、直接的な圧縮により、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮により、押出に引き続いての丸み付けにより、湿式造粒もしくは乾式造粒により、直接的なペレット化により、または有効成分不含のビーズもしくは中性コアもしくは有効成分含有粒子上に粉末を結合させることにより成形し、そして内側コーティング層と外側コーティング層を水性分散液もしくは有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によって塗布することによって行われる、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の、エタノールの影響に対する耐性を有する持続放出性の胃液耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、アルコール耐性のｐＨが引き金となる持続放出性製剤である。
【０００２】
技術背景
米国特許出願公開第２００７／０１０４７８９号明細書（ＵＳ２００７／０１０４７８９Ａ１）は、ヒドロモルホンを含む胃液耐性およびエタノール耐性の制御放出性製剤を記載している。前記胃液耐性およびエタノール耐性は、マトリックス中だけでなく、該製剤のコーティング中で使用することもできる。適切な胃液耐性およびエタノール耐性の物質についての例の中で、アルギン酸が挙げられる。ペレットコアまたは顆粒は、無水造粒によって調製でき、それは前記胃液耐性およびエタノール耐性の物質でコーティングされてよく、次いでカプセルもしくはバッグ中に充填されてよく、または医薬品もしくは栄養機能食品に許容可能な乾燥された補助物質を添加して錠剤へと圧縮されてもよい。
【０００３】
国際公開第２０１２／０２２４９８号パンフレット（ＷＯ２０１２／０２２４９８Ａ１）は、医薬品有効成分もしくは栄養機能食品有効成分を含むコアと、該コア上に胃液耐性コーティング層を含む、胃液耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、該医薬品有効成分もしくは栄養機能食品有効成分の放出は、インビトロ条件下で４０％（容量／容量）エタノールを添加した場合と添加しない場合のＵＳＰによる緩衝された媒体中でｐＨ１．２で２時間の間に１５％を上回らず、ここで前記胃液耐性コーティング層は、１％水溶液（質量／質量）の粘度が３０ｃＰ〜７２０ｃＰである５０質量％〜１００質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含み、かつコーティング層のポリマー乾燥質量の増量が少なくとも４ｍｇ／ｃｍ2である組成物を記載している。
【０００４】
国際公開第２０１４／０３２７４２号パンフレット（ＷＯ２０１４／０３２７４２Ａ１）は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアと、１種以上のアルギン酸の塩を含む内側コーティング層と、１種以上の水不溶性ポリマーもしくはコポリマーを含む外側コーティング層と、を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記内側コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の量と、前記外側コーティング層中の１種以上の水不溶性ポリマーもしくはコポリマーの量との質量比が、少なくとも２．５：１である組成物を記載している。
【０００５】
国際公開第２０１４／０３２７４１号パンフレット（ＷＯ２０１４／０３２７４１Ａ１）は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアと、少なくとも３０質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含む内側コーティング層と、少なくとも３０質量％の、アニオン性側基を含む１種以上のポリマーもしくはコポリマーを含む外側コーティング層と、を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物を記載している。
【０００６】
本発明の目的
医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、有効成分を再現的な放出曲線の様式で放出するようにデザインされている。これは、最適な治療効果を提供すべき、望ましくかつ信頼できる血中レベルプロフィールをもたらすべきである。血中レベル濃度が低すぎると、該有効成分は十分な治療効果を引き起こさないこととなる。該血中レベル濃度が高すぎると、これは毒性効果を引き起こすことがある。両方の場合において、有効成分の非至適血中レベル濃度は患者にとって危険であり、したがって避けられるべきである。医薬品組成物または栄養機能食品組成物のデザインの間に有効成分の放出について採用された理想的な比率は、一般的な生活習慣、不注意または患者のエタノールもしくはエタノール含有飲料の使用に対する依存性挙動によって変わることがあるという問題がある。これらの場合に、実際はもっぱら水性媒体のためにデザインされた医薬品形または栄養機能食品形は、程度の違いはあっても何らかの強さのエタノール含有媒体にさらにさらされる。例えばアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のような衛生当局はエタノール問題に対してますます注目しているので、エタノール耐性は、近い将来、一つの重要な登録基準となるかもしれない。
【０００７】
全ての患者が、制御放出性の医薬品形もしくは栄養機能食品形とエタノール含有飲料とを同時に摂取することの危険性を認識していないか、または全ての患者が、適切な警告、助言もしくは推奨に従わないか、あるいは従うことができないので、制御放出性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物、特に胃液耐性の医薬品組成物もしくは栄養機能食品組成物については、それらの作用様式のエタノールの存在による影響ができるだけ少なくなるように求められている。
【０００８】
従来の胃液耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、コーティングがされていてもコーティングがされていなくても、通常は、アルコールに対して全く耐性がない。したがって、本発明の一つの課題は、エタノールの影響に対して耐性である胃液耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物を提供することであった。
【０００９】
特に、胃液耐性または腸溶性に製剤化された組成物に関しては問題がある。これらの種類の製剤は、通常、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の胃内における、それぞれｐＨ１．２での２時間にわたるＵＳＰによる放出が、１０％を超えないものとし、好ましくは５％未満であるものとする機能を有するコア上に胃液耐性のコーティング層（腸溶性コーティング層）でコーティングされる。この機能は、酸感受性の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分が不活性化に対して保護されることと、胃の粘膜を刺激し得る医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分が、多量に放出されすぎないことを保証する。その一方で、多くの場合に、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の腸内での、それぞれｐＨ６．８での１時間以下にわたるＵＳＰ法による放出は、少なくとも７０％、７５％以上を超えるようにデザインされる。胃液中での濃度５％、１０％、２０％または４０％（容量／容量）でのエタノールの存在は、通常は、胃内の放出速度に増大をもたらす。分配効果のため、摂取されたエタノールの効果は、腸内では胃内ほどは重要ではない。このように、エタノールの影響に対する効果的な保護は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分のそのような不所望な増加を、まず最初に胃内において防止すべきである。さらに、エタノールの影響に対する保護が、エタノールを含まない媒体中でのｐＨ６．８における比較的速い放出速度には、少なくとも影響を及ぼすものではないことが望まれ得る。
【００１０】
本発明の課題は、胃液耐性であるとともに、ｐＨ１．２でエタノールの影響に対して耐性でもある放出プロフィールを有する医薬品組成物または栄養機能食品組成物を提供することであった。胃液耐性の放出プロフィールは、その後に、有効成分が持続的に放出される放出段階に続くべきである。このように、本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、胃液耐性であり、エタノール耐性であり、かつ持続放出性である医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、
有効成分および水不溶性ポリマーを含むコアａ）と、
アルギン酸の塩を含む、コアａ）上のコーティング層ｂ）と、
（メタ）アクリレートモノマー混合物の全質量に対して５質量％〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含む（メタ）アクリレートモノマー混合物から重合されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む、コーティング層ｂ）上のコーティング層ｃ）と、
を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、
コアａ）中の水不溶性ポリマーの量は、コアａ）の質量に対して２質量％〜５０質量％、２質量％〜３０質量％、２質量％〜２０質量％であり、かつ
コーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量は、コアａ）の質量に対して５質量％〜８５質量％であり、かつ
コーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量は、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対して１０質量％〜７５質量％であり、ここで
コーティング層ｃ）中に含まれるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量が、重合されたモノマーの全質量に対して５質量％〜４０質量％である場合に、コアａ）の質量に対するコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量の百分率と、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対するコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量の百分率は、足し合わせて少なくとも５０％となるか、または
コーティング層ｃ）中に含まれるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量が、重合されたモノマーの全質量に対して４０質量％より多くて７５質量％までである場合に、コアａ）の質量に対するコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量の百分率と、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対するコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量の百分率は、足し合わせて少なくとも６０％となる医薬品組成物または栄養機能食品組成物に関する。
【００１２】
用語「重合されたモノマー」とは、重合過程で使用されるモノマーの量と解釈される。
【００１３】
胃液耐性であり、エタノール耐性であり、かつ持続放出性である医薬品組成物または栄養機能食品組成物
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、同時に胃液耐性であり、エタノール耐性であり、かつ持続放出性である医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。
【００１４】
胃液耐性とは、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で２時間にわたりＵＳＰによる媒体（例えばＵＳＰ３２）中で１０％以下、８％以下、５％以下であることを意味するものとする。
【００１５】
エタノール耐性とは、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で２時間にわたり４０％（容量／容量）エタノールを添加したＵＳＰによる媒体（例えばＵＳＰ３２）中で１０％以下、８％以下、５％以下であることを意味するものとする。
【００１６】
持続放出とは、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で２時間に引き続き、残りの時間にわたってＵＳＰによるｐＨ６．８またはｐＨ７．４の緩衝された媒体（例えば、ＵＳＰ３２）で、４時間後または５時間後に２０％未満、３０％未満、４０％未満または５０％未満であり、そして６時間〜１０時間後または８時間〜１０時間後に少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％であることを意味するものとする。
【００１７】
このように、医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で２時間にわたり４０％（容量／容量）エタノールを添加した場合とエタノールを添加していない場合のＵＳＰによる媒体（例えば、ＵＳＰ３２）中で、１０％以下、８％以下、５％以下であることを示す。
【００１８】
このように、開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で最初の２時間に引き続き、残りの時間にわたってＵＳＰによるｐＨ６．８またはｐＨ７．４の緩衝された媒体（任意に、最初にｐＨ６．８で、その後にｐＨ７．４の緩衝された媒体の経過を含む）で、４時間後または５時間後に２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満または６０％未満であり、そして６時間〜１０時間後または８時間〜１０時間後に少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％である組成物である。
【００１９】
前記表現「６時間〜１０時間後または８時間〜１０時間後」とは、ｐＨ１．２での放出試験の開始からの全時間を指し、したがってｐＨ１．２での最初の２時間が含まれる。
【００２０】
前記表現「ｐＨ６．８またはｐＨ７．４の緩衝された媒体」とは、時間間隔「６時間〜１０時間後または８時間〜１０時間後」から選択される特定の時点に存在する緩衝された媒体を指す。放出試験自体は、ｐＨ１．２の段階後に、ｐＨ６．８もしくはｐＨ７．４の媒体の段階だけを含むか、または最初にｐＨ６．８で、その後にｐＨ７．４の媒体の経過を含む。
【００２１】
例えば、実施例Ｆ２８においては、有効成分放出は、８時間後に７４．６％である。これらの８時間は、ｐＨ１．２での２時間およびｐＨ６．８での６時間から構成されている。８時間後に、その緩衝された媒体は、ｐＨ６．８の媒体である。
【００２２】
例えば、実施例Ｆ２９においては、有効成分放出は、８時間後に７３．２％である。これらの８時間は、ｐＨ１．２での２時間、ｐＨ６．８での１時間およびｐＨ７．４での５時間から構成されている。８時間後に、その緩衝された媒体は、ｐＨ７．４の媒体である。
【００２３】
コアａ）
コアａ）は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分および水不溶性ポリマーを含んでいる、それらを本質的に含んでいる、またはそれらからなっている。
【００２４】
コアａ）は、医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分、水不溶性ポリマーおよび医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、足し合わせて１００％となり得る。
【００２５】
コアａ）は、持続放出性コアと呼ぶことができる。持続放出性コアは、水性媒体、例えばｐＨ１．２の媒体またはｐＨ６．８もしくはｐＨ７．４のＵＳＰによる緩衝された媒体（例えば、ＵＳＰ３２）と接触した時に、含まれている有効成分をゆっくりとしか放出しないように、例えば４時間後または５時間後にその２０％未満、３０％未満、４０％未満または５０％未満を放出し、そして６時間〜１０時間後または８時間〜１０時間後に少なくともその６０％を放出するように製剤化されているコアとして定義され得る。さらなるコーティングを有さない持続放出性コアａ）単独は、先に定義されたような胃液耐性ではなく、かつエタノール耐性ではない。
【００２６】
持続放出性コアとしてのコアａ）の製剤化は、有効成分を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳのようなタイプの水不溶性ポリマーのマトリックス中に製剤化することによって達成され得る。マトリックスの場合に、コアａ）は、好ましくは、５質量％〜８０質量％の、１０質量％〜５０質量％の、または１５質量％〜４０質量％の水不溶性ポリマーを含み得る。
【００２７】
あるいはコアａ）は、有効成分を含む内側コアａ１）および水不溶性ポリマーを含むコーティング層ａ２）を含んでよく、ここでコーティング層ａ２）は、内側コアａ１）の上であり、かつコーティング層ｂ）の下にある。この場合に、コーティング層ａ２）は、好ましくは、ａ１）およびａ２）からなるコアａ）全体の質量に対して２質量％〜３０質量％の、２質量％〜２０質量％の、１０質量％〜２５質量％の、５質量％〜２０質量％の水不溶性ポリマーを含んでよい。コアａ１）および／またはコーティング層ａ２）は、医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤をさらに含んで、足し合わせて１００％となり得る。
【００２８】
このように、持続放出性コアとしてのコアａ）の製剤化は、その一方で、内側コアａ１）の形における即放性コアまたは即崩壊性コアとしての有効成分およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳのような水不溶性ポリマーを含むコーティング層ａ２）の製剤化によって達成され得る。即放性コアまたは即崩壊性コアａ１）は、水性媒体と接触した時に、含まれている有効成分を１０分以内に少なくとも８０％または１００％まで放出するコアである。
【００２９】
コアａ１）は、中性のキャリヤーペレット、例えば糖球体またはノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌｌｅｓ）を含んでよく、または含有してよく、その上には、前記有効成分がバインダー、例えばラクトース、セルロース類、例えば微結晶性セルロース（ＭＣＣ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中で結合されていてよい。この場合に、有効成分は、コアａ１）の表面に（コアａ）の一部として）結合されていてよく、または局所的に位置していてよい。有効成分のコアａ１）の表面でのそのような結合層中での結合は、通常、放出制御機能に対して効果がないか、または影響がない。この場合に、コーティング層ａ２）は、コアａ）に全体として持続放出特性を付与する。
【００３０】
コアａ１）は、その一方で、中に有効成分が結合されたポリマーマトリックスの形のペレットを含んでよい。該コアは、結晶化された有効成分からなるコーティングを有さないペレットまたは顆粒を含んでよい。該コアは、同様に、有効成分を含有するタブレット、ミニタブレットまたはカプセルであってよい。それらの場合において、有効成分は、全体的に見て該コア全体にわたって多かれ少なかれランダムに分布して位置していてよい。
【００３１】
コーティング層ａ２）は、水不溶性ポリマーおよび、任意に滑沢剤、例えばタルク、シリカまたはグリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）、任意に可塑剤、例えばトリエチルシトレート（ＴＥＣ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および、任意に孔形成剤（細孔形成剤）を含み得る。細孔形成剤には、セルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）または天然ゴム、例えばグアーガムまたはキサンタンガム、または親水性ポリマー材料、例えばポリビニルアセテート（ＰＶＡ）が含まれ得る。水不溶性ポリマー、滑沢剤、可塑剤および／または孔形成剤は、足し合わせて１００％となり得る。滑沢剤は、水不溶性ポリマーに対して約５質量％〜２００質量％または４０質量％〜６０質量％であってよく、可塑剤は、水不溶性ポリマーに対して約５質量％〜２５質量％であってよい。孔形成剤は、水不溶性ポリマーに対して約５質量％〜２００質量％、４０質量％〜６０質量％、５質量％〜２５質量％、２質量％〜８０質量％、２質量％〜６０質量％、または２質量％〜４０質量％であってよい。水不溶性ポリマー、滑沢剤、可塑剤または細孔形成剤は、足し合わせて１００％となり得る。
【００３２】
コアａ１）の質量に対するコーティング層ａ２）の質量は、２％から１００％まで、５％から５０％まで、または１０％から３０％までであってよい。
【００３３】
コーティング層ｂ）およびｃ）
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、コアａ）と、該コアａ）に接したまたは該コアａ）上のコーティング層ｂ）と、該コーティング層ｂ）に接したまたは該コーティング層ｂ）上のコーティング層ｃ）とを含んでいる、それらを本質的に含んでいる、またはそれらからなっている。
【００３４】
コーティング層ｂ）およびｃ）は、コアａ）中に位置している有効成分の放出をさらに制御する機能を有する。コーティング層ｂ）およびｃ）は、エタノールの存在に対する有効成分放出の耐性を与える機能も有する。
【００３５】
好ましくは、前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、内側コアａ１）およびコーティング層ａ２）を含み得るコアａ）と、コーティング層ｂ）と、外側コーティング層ｃ）とを含んでおり、それらを本質的に含んでおり、またはそれらからなっており、かつ有効成分の放出をさらに制御することとなるさらなるコーティング層は存在しない。
【００３６】
コーティング層ｂ）およびｃ）は、コアａ）からの有効成分の放出と相互作用し得るので、その系の放出速度は、通常は、コアａ）単独とは異なっており、それは、本出願の開示前には予測することができるものではなかった。
【００３７】
コーティング層ｂ）およびｃ）は、医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含み得る。
【００３８】
コーティング層ｂ）
コーティング層ｂ）は、直接的にまたは間接的にコアａ）に接してまたはコアａ）上に位置しており、アルギン酸の塩を含む。
【００３９】
コーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量は、コアａ）の質量に対して５質量％〜８５質量％、５質量％〜７５質量％、１０質量％〜７０質量％、１５質量％〜５５質量％、２０質量％〜５０質量％であってよい。
【００４０】
コアａ）とコーティング層ｂ）との間にはサブコートが配置されていてもよい。サブコートは、コアの物質を、互いに非相容性であり得る制御層の物質から隔離する機能を有してもよい。該サブコートは、実質的に有効成分の放出特性に影響を及ぼさない。好ましくは、コアと内側コーティング層との間にはサブコートは存在しない。この場合に、該内側コーティング層は、コアと直接接触している。
【００４１】
コーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の絶対量は、５０μｍ〜２０００μｍ、２００μｍ〜１０００μｍの範囲の平均粒度（平均直径、平均粒度の測定は、当業者に公知の適切な方法によって、好ましくは米国薬局方３６（ＵＳＰ）チャプター＜４２９＞および欧州薬局方７．０（ＥＰ）チャプター２．９．３１にしたがって実施され得る）を有するコアａ）ペレットまたは顆粒がコーティングされる場合には、２ｍｇ／ｃｍ2〜６０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは２ｍｇ／ｃｍ2〜４０ｍｇ／ｃｍ2の範囲であってよい。
【００４２】
コーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の絶対量は、１ｍｍより大きくて２５ｍｍまでの範囲（平均直径または長さ）のサイズを有する錠剤の場合には、０．５ｍｇ／ｃｍ2〜２０ｍｇ／ｃｍ2の範囲、好ましくは５ｍｇ／ｃｍ2〜２０ｍｇ／ｃｍ2の範囲であってよい。
【００４３】
コーティング層ｂ）は、少なくとも２０質量％の、少なくとも３０質量％の、少なくとも４０質量％の、少なくとも５０質量％の、少なくとも６０質量％の、少なくとも７０質量％の、少なくとも８０質量％の、少なくとも８５質量％の、少なくとも９０質量％の、または１００質量％までの、２０質量％〜１００質量％の、３０質量％〜９０質量％の、４０質量％〜８０質量％の、５０質量％〜７０質量％のアルギン酸の１種以上の塩を含む。
【００４４】
該アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムもしくはアルギン酸アンモニウムまたはそれらの混合物から選択することができる。
【００４５】
内側コーティング層のために使用されるアルギン酸の塩は、好ましくは３０ｃＰ〜７２０ｃＰの１％水溶液（質量／質量）の粘度を有してよい。
【００４６】
コーティング層ｂ）は、医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。アルギン酸の塩および医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、足し合わせて１００％となり得る。
【００４７】
コーティング層ｂ）は、８０質量％までの、７０質量％までの、６０質量％までの、５０質量％までの、４０質量％までの、３０質量％までの、２０質量％までの、１５質量％までの、１０質量％までの、１０質量％〜７０質量％の、３０質量％〜６０質量％の、または３０質量％〜５０質量％の医薬品もしくは栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含み得る。内側コーティング層ｂ）中の前記医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、アルギン酸の塩とは異なる。コーティング層ｂ）中の医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤およびアルギン酸の塩は、足し合わせて１００％となり得る。
【００４８】
好ましくは、コーティング層ｂ）は、１０質量％未満の、５質量％未満の、１質量％未満のアニオン性側基を含むポリマーもしくはコポリマーを含むか、またはそれらを一切含まない（０質量％）。
【００４９】
典型的なコーティングｂ）は、例えば、４０質量％〜６０質量％の、または６０質量％〜８０質量％のアルギン酸の１種以上の塩、および１５質量％〜９５質量％の、４０質量％〜６０質量％の、または２０質量％〜４０質量％の滑沢剤、例えばタルクを含んでよく、またはそれらを含有してよい。
【００５０】
コーティング層ｃ）
コーティング層ｃ）は、直接的にまたは間接的にコーティング層ｂ）に接してまたはコーティング層ｂ）上に位置している。コーティング層ｂ）上のコーティング層ｃ）は、（メタ）アクリレートモノマー混合物の全質量に対して、５質量％〜７５質量％の、５質量％〜６０質量％の、５質量％〜４０質量％の、５質量％〜３５質量％の、５質量％〜１５質量％の、４０質量％より多くて７５質量％までの、４１質量％〜５９質量％の、４５質量％〜５５質量％の、３５質量％〜６０質量％の、または４０質量％〜５５質量％の（１種以上の）アニオン性（メタ）アクリレートモノマーを含む（メタ）アクリレートモノマー混合物から重合された、好ましくはラジカル重合されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含んでいる。
【００５１】
アニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマー（１種以上のモノマー）は、好ましくは、メタクリル酸またはアクリル酸である。
【００５２】
モノマー混合物は、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルであるモノマーをさらに含んでよく、該モノマーは、アニオン性（メタ）アクリレートモノマーと足し合わせて１００％となり得る。
【００５３】
こうして重合されるべき（メタ）アクリレートモノマー混合物は、２５質量％〜９５質量％の、４０質量％〜９５質量％の、６０質量％〜９５質量％の、６５質量％〜９５質量％の、８５質量％〜９５質量％の、４０質量％より多くて６５質量％までの、または４５質量％〜６０質量％の、２５質量％から６０質量％未満までの、４１質量％〜５９質量％の、４０質量％〜６５質量％の、４５質量％〜６０質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルである（メタ）アクリレートモノマーをさらに含み得る。アニオン性基を有する１種以上の（メタ）アクリレートモノマーおよびアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルであるモノマーは、足し合わせて１００％となり得る。
【００５４】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルである（メタ）アクリレートモノマーは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレートまたはブチルメタクリレートである。
【００５５】
好ましいアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、メタクリル酸と組み合わせてメチルアクリレート、エチルアクリレートおよび／またはメチルメタクリレートを含むモノマー混合物から重合される。
【００５６】
特に記載がない限り、用語「アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー」は、「１種以上のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー」の意味において、または「アニオン性側基を含む１種以上の（メタ）アクリレートコポリマー」として解釈されるものとする。
【００５７】
コーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量は、コアａ）の質量およびコーティング層ｂ）の質量に対して１０質量％〜７５質量％、１５質量％〜６０質量％、２０質量％〜５０質量％である。一例を挙げると、コアａ）の質量およびコーティング層ｂ）の質量が一緒になって、例えば２１０ｇ（１００％）であり、かつコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量が７０ｇである場合には、その量は、３３．３％である。
【００５８】
コーティング層ｂ）とコーティング層ｃ）との間にはサブコートが配置されていてもよい。該サブコートは、実質的に有効成分の放出特性に影響を及ぼさない。好ましくは、コアとコーティング層ｂ）との間にはサブコートは存在しない。この場合に、コーティング層ｃ）は、コーティング層ｂ）と直接接触している。
【００５９】
前記コーティング層ｃ）の上には、トップコートが配置されていてよい。該トップコートは、好ましくは、水溶性であってよく、実質的に水溶性または水分散性であってよい。トップコートは、医薬品形もしくは栄養機能食品形を着色する機能、または環境的影響から、例えば貯蔵の間の湿分から保護する機能を有してよい。該トップコートは、バインダー、例えば水溶性ポリマー、例えば多糖もしくはＨＰＭＣまたは糖化合物、例えばショ糖からなっていてよい。該トップコートは、医薬品用または栄養機能食品用の賦形剤、例えば顔料または滑沢剤を多量にさらに含有してよい。該トップコートは、実質的に放出特性に影響を及ぼさない。好ましくは、コーティング層ｃ）上にはトップコートは存在しない。
【００６０】
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、任意のコーティング層ａ２）、コーティング層ｂ）およびコーティング層ｃ）を除いて、該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出を制御するさらなる制御層が存在しないことを特徴とし得る。
【００６１】
コーティング層ｃ）は、少なくとも３０質量％の、少なくとも４０質量％の、少なくとも５０質量％の、少なくとも６０質量％の、少なくとも７０質量％の、少なくとも８０質量％の、少なくとも９０質量％の、または１０質量％〜８０質量％の、４０質量％〜７０質量％の、アニオン性側基を含む１種以上の（メタ）アクリレートコポリマーを含んでいる。好ましくは、アニオン性側基は、カルボン酸側基である。
【００６２】
コーティング層ｃ）は、医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーおよび医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、足し合わせて１００％となり得る。
【００６３】
コーティング層ｃ）は、７０質量％までの、６０質量％までの、５０質量％までの、４０質量％までの、または２０質量％〜９０質量％の、３０質量％〜６０質量％の医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含み得る。コーティング層ｃ）中の医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーとは異なる。好ましくは、コーティング層ｃ）は、１０質量％未満の、５質量％未満の、１質量％未満のアルギン酸の塩を含むか、またはそれを一切含まない（０質量％）。
【００６４】
典型的なコーティング層ｃ）においては、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、可塑剤および滑沢剤は、足し合わせて１００％となり得る。好ましい一実施形態においては、コーティング層ｃ）は、例えば１０質量％〜１００質量％の、２０質量％〜９０質量％の、４０質量％〜８０質量％の、または５０質量％〜７０質量％のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを含み得る。可塑剤、例えばトリエチルシトレート（ＴＥＣ）またはポリエチレングリコールおよび滑沢剤、例えばタルク、グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）またはシリカを添加することで、１００％とすることができる。好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを基準に計算して１質量％〜２５質量％の、２質量％〜１５質量％の、４質量％〜１２質量％の可塑剤およびアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを基準に計算して２％〜２００％の、４０％〜７０％の、または３０％〜５５％の、３０％〜５０％の滑沢剤が存在し得る。
【００６５】
コーティング層ｃ）中のポリマーまたはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの絶対量は、５０μｍ〜２０００μｍ（平均直径）の範囲のサイズを有するペレットまたは顆粒の場合には、２ｍｇ／ｃｍ2〜６０ｍｇ／ｃｍ2の範囲、好ましくは２ｍｇ／ｃｍ2〜４０ｍｇ／ｃｍ2の範囲であってよい。
【００６６】
コーティング層ｃ）中のポリマーまたはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの絶対量は、１ｍｍより大きくて２５ｍｍまでの範囲（平均直径または長さ）のサイズを有する錠剤の場合には、０．５ｍｇ／ｃｍ2〜２０ｍｇ／ｃｍ2の範囲、好ましくは５ｍｇ／ｃｍ2〜２０ｍｇ／ｃｍ2の範囲であってよい。
【００６７】
コアａ）、コーティング層ｂ）およびコーティング層ｃ）の関係性
コーティング層ｃ）中に含まれるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量が、重合されたモノマーの全質量に対して５質量％〜４０質量％、２０質量％〜４０質量％、好ましくは５質量％〜１５質量％、または好ましくは１５質量％より多くて４０質量％までである場合に、コアａ）の質量に対するコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量の百分率と、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対するコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量の百分率は、足し合わせて少なくとも５０％、少なくとも５５％となり得る。
【００６８】
一例を挙げると、コーティング層ｃ）中の（メタ）アクリレートコポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓである場合に、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量は、重合されたモノマーの全質量に対して、それぞれ１０質量％または３０質量％である。この場合に、コアａ）の質量に対するコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量の百分率と、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対するコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量の百分率は、足し合わせて少なくとも５０％か、または少なくとも５５％となるべきである。
【００６９】
コーティング層ｃ）中に含まれるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量が、重合されたモノマーの全質量に対して４０質量％より多くて７５質量％まで、好ましくは４５質量％〜５５質量％である場合に、コアａ）の質量に対するコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量の百分率と、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対するコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量の百分率は、好ましくは、足し合わせて少なくとも６０％、少なくとも６５％となるべきである。
【００７０】
一例を挙げると、コーティング層ｃ）中の（メタ）アクリレートコポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５である場合に、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量は、重合されたモノマーの全質量に対して５０質量％である。この場合に、コアａ）の質量に対するコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量の百分率と、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対するコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量の百分率は、好ましくは、足し合わせて少なくとも６０％か、または少なくとも６５％となるべきである。
【００７１】
用語「アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量」は、重合されてアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーとなるモノマー混合物中に最初に含まれるアニオン性モノマーの量として解釈されるものとする。用語「重合されたモノマー」とは、重合過程で使用されるモノマーの量と解釈される。その用語は、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー中の重合された単位として含まれるべきアニオン性モノマーの見込み量に相当する。
【００７２】
水不溶性ポリマー
コアａ）は、水不溶性ポリマーを含んでいる。水不溶性ポリマーという用語は、１種以上の水不溶性ポリマーまたは１種以上の水不溶性コポリマーの意味において解釈されるものとする。
【００７３】
本発明の範囲における水不溶性ポリマーは、ｐＨ１〜ｐＨ１４の全範囲にわたって、水中に溶けないか、または水中に僅かに膨潤可能であるポリマーまたはコポリマーである。水不溶性ポリマーは、同時に、イオン性側基を有するモノマー残基を１２％より多く含まない１種以上のポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬポリマーまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳポリマーであってよい。
【００７４】
水不溶性ポリマーは、ビニルポリマーもしくはビニルコポリマーの群から、または水不溶性セルロースの群から選択され得る。
【００７５】
水不溶性ポリマーは、ポリビニルアセテートの誘導体を含むポリビニルアセテートのようなビニルコポリマーであってよい。ポリビニルアセテートは、水性分散液または有機溶液の形で存在してよい。一例は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ  ３０  Ｄのタイプ、つまりポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリビニルアセテート分散液である。
【００７６】
適切な水不溶性ポリマーは、水不溶性セルロースの群に属してよい。適切な水不溶性のセルロース系ポリマーは、エチルセルロース（ＥＣ）である。
【００７７】
好ましくは、水不溶性ポリマーは、水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーである。
【００７８】
そのような水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーは、９５質量％より多くて１００質量％までの（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルおよび０質量％から５質量％未満までのアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーから選択されるモノマー混合物から重合されたポリマーであってよい。
【００７９】
そのような水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーは、８８質量％〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルおよび２質量％〜１２質量％のアルキル基中に第四級アンモニウム基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーから選択されるモノマー混合物から重合されたポリマーであってよい。
【００８０】
本発明の範囲における他の種類の水不溶性ポリマーは、ポリビニルアセテートおよびポリビニルアセテートの誘導体を含むポリビニルアセテートのようなビニルコポリマーであってよい。該ポリビニルアセテートは、分散液の形で存在してよい。一例は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ  ３０  Ｄ（ＢＡＳＦ）のタイプ、つまりポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリビニルアセテート分散液である。
【００８１】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄのタイプのポリマー
コアａ）は、９５質量％より多くの、特に少なくとも９８質量％の程度で、好ましくは少なくとも９９質量％の程度で、特に少なくとも９９質量％の程度で、より好ましくは１００質量％の程度で、中性基、特にＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有する（メタ）アクリレートモノマーの重合された単位から構成されるコポリマーである水不溶性コポリマーを含み得る。これらの種類のポリマーは、ｐＨ１〜ｐＨ１４の全範囲にわたって、水中に溶けないか、または水中に僅かに膨潤可能である。
【００８２】
中性基を有する適切な（メタ）アクリレートモノマーは、例えばメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびメチルアクリレートが好ましい。
【００８３】
アニオン性基、例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸を有するメタクリレートモノマーは、５質量％未満の少量で、好ましくは２質量％以下まで、より好ましくは１質量％以下まで、もしくは０．０５質量％〜１質量％まで、または０質量％〜０．５質量％まで存在してよい。
【００８４】
適切な例は、２０質量％〜４０質量％のエチルアクリレート、６０質量％〜８０質量％のメチルメタクリレート、および０質量％から５質量％未満の、好ましくは０質量％〜２質量％もしくは０．０５質量％〜１質量％もしくは０質量％〜０．５質量％のメタクリル酸から構成される、または任意のメタクリル酸から構成される中性のまたは事実上中性の（メタ）アクリレートコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄのタイプ）。
【００８５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄは、３０質量％のエチルアクリレートと７０質量％のメチルメタクリレートのラジカル重合された単位から構成されるコポリマーを３０質量％含有する分散液である。
【００８６】
国際公開第０１／６８７６７号パンフレット（ＷＯ０１／６８７６７）にしたがって１質量％〜１０質量％の、ＨＬＢ値１５．２〜１７．３を有する非イオン性乳化剤を使用して分散液として調製されている中性のまたは実質的に中性のメチルアクリレートコポリマーが好ましい。前記コポリマーは、乳化剤により結晶構造を形成して相分離を起こさないという利点がある（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄのタイプ）。
【００８７】
しかしながら、欧州特許出願公開第１５７１１６４号明細書（ＥＰ１５７１１６４Ａ２）によれば、０．０５質量％〜１質量％の少ない割合のモノオレフィン性不飽和のＣ3〜Ｃ8−カルボン酸を有する、相応の事実上中性の（メタ）アクリレートコポリマーは、比較的少量の、例えば０．００１質量％〜１質量％のアニオン性乳化剤の存在下で乳化重合によって製造することもできる。
【００８８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳのタイプのポリマー
コアａ）は、８５質量％〜９８質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルおよび１５質量％〜２質量％のアルキル基中に第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーのモノマー混合物からラジカル重合された単位から構成されるコポリマーである水不溶性コポリマーを含み得る。これらの種類のポリマーは、ｐＨ１〜ｐＨ１４の全範囲にわたって、水中に溶けないか、または水中に僅かに膨潤可能である。
【００８９】
好ましいアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートである。
【００９０】
特に好ましい第四級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドである。適切なコポリマーは、例えば５０質量％〜７５質量％のメチルメタクリレート、２５質量％〜４５質量％のエチルアクリレートおよび７質量％〜２質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから構成され得る。
【００９１】
特に適切なコポリマーは、６５質量％のメチルメタクリレート、３０質量％のエチルアクリレートおよび５質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドを含む（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）。
【００９２】
さらなる適切な（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、８５質量％から９３質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルおよび７質量％より多くて１５質量％までのアルキル基中に第四級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーから構成され得る。そのような（メタ）アクリレートモノマーは市販されており、長い間、放出遅延性コーティングのために使用されている。
【００９３】
適切なコポリマーは、例えば５０質量％〜７０質量％のメチルメタクリレート、２５質量％〜４５質量％のエチルアクリレートおよび７質量％より多くて１５質量％までの２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから構成され得る。
【００９４】
特に適切なコポリマーは、例えば、６０質量％のメチルメタクリレート、３０質量％のエチルアクリレートおよび１０質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドを含む（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ）。
【００９５】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
コーティング層ｃ）は、モノマー混合物の全質量に対して５質量％〜７５質量％のアニオン性基を有するモノマーの量を有する（メタ）アクリレートモノマー混合物から重合された（メタ）アクリレートコポリマー、したがってアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含んでいる。アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーという用語は、１種以上のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの意味で解釈されるものとする。
【００９６】
用語「モノマー混合物」は、１００％となる（メタ）アクリレートモノマーの混合物を指す。モノマー混合物は、重合開始剤および任意に分子量調節剤の添加によって重合されて、当業者に良く知られた（メタ）アクリレートコポリマーを得ることができる。重合されるべき混合物中に最初に存在する（メタ）アクリレートモノマーの個々の量は、得られる（メタ）アクリレートコポリマー中に重合された単位として含まれると予想される。モノマー混合物中の（メタ）アクリレートモノマーの初期存在量および得られる（メタ）アクリレートコポリマー中の重合された単位の量の間の統計学的変動は、有意でないとみなされる。
【００９７】
アニオン性側基を含む１種以上のポリマーまたはコポリマーは、２５質量％〜９５質量％の、好ましくは４０質量％〜９５質量％の、特に６０質量％〜４０質量％の、アクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ1〜Ｃ18−アルキルエステル、好ましくはＣ1〜Ｃ8−もしくはＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルと、７５質量％〜５質量％の、好ましくは６０質量％〜５質量％の、特に４０質量％〜６０質量％の、アニオン性側基またはカルボン酸側基を有する（メタ）アクリレートモノマーとを含んでよい。
【００９８】
上述の（メタ）アクリレートモノマーの割合は、通常は足し合わせて１００質量％となる。しかしながら、追加的にまた、これが必須の特性の減損または変更に導かなければ、０質量％〜１０質量％の、例えば１質量％〜５質量％の範囲の少量の、ビニル性共重合が可能なさらなるモノマー、例えばヒドロキシル化された（メタ）アクリレートモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレートまたはヒドロキシエチルアクリレートのようなモノマーが存在することも可能である。しかしながら、ビニル性共重合が可能なそのようなさらなるモノマーが存在しないことが好ましい。
【００９９】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【０１００】
アニオン性基またはカルボン酸側基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えばアクリル酸であってよく、好ましくはメタクリル酸である。
【０１０１】
適切なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの例
適切なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０質量％〜４０質量％のアクリル酸またはメタクリル酸、
１０質量％〜８０質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ4〜Ｃ18−アルキルエステル、および任意に
０質量％〜６０質量％の架橋性側鎖を有さない別のビニル性モノマー
の混合物から重合された単位を含んでも、該単位を本質的に含んでも、該単位を含有しても、または該単位からなっていてもよい。
【０１０２】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ4〜Ｃ18−アルキルエステルは、好ましくは、ｎ−ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソデシルメタクリレートおよびラウリルメタクリレートから選択される。
【０１０３】
別のビニル性モノマーは、アクリル酸もしくはメタクリル酸ではないビニル性モノマーまたはアクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ4〜Ｃ18−アルキルエステルである。別のビニル性モノマーは、好ましくはアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ3−アルキルエステルであってよく、それらは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレートまたはプロピルメタクリレートである。別のビニル性モノマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）メチルエーテルメタクリレートまたはスチレンであってよい。
【０１０４】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０質量％〜４０質量％のアクリル酸またはメタクリル酸、
１０質量％〜５０質量％のエチルアクリレート、
１０質量％〜８０質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ4〜Ｃ18−アルキルエステル、および任意に
０質量％〜２０質量％のメチルメタクリレート
のなかからの重合された単位を含み、該単位を本質的に含み、または該単位を含有している。
【０１０５】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０質量％〜４０質量％のメタクリル酸、
２０質量％〜４０質量％のｎ−ブチルメタクリレート、および
３０質量％〜５０質量％のエチルアクリレート
のなかからの重合された単位を含み、該単位を本質的に含み、または該単位を含有している。
【０１０６】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０質量％〜４０質量％のメタクリル酸、
３０質量％〜５０質量％の２−エチルヘキシルアクリレート、
１５質量％〜４０質量％のエチルアクリレート、および任意に
０質量％〜２０質量％のメチルメタクリレート
のモノマー混合物から重合された単位を含み、該単位を本質的に含み、または該単位を含有している。
【０１０７】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０質量％〜４０質量％のメタクリル酸、
２０質量％〜７０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート、および
１０質量％〜５０質量％のエチルアクリレート
のモノマー混合物から重合された単位を含み、該単位を本質的に含み、または該単位を含有している。
【０１０８】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０質量％〜４０質量％のメタクリル酸、
２０質量％〜５０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート、および
２０質量％〜５０質量％のエチルアクリレート
のモノマー混合物から重合された単位を含み、該単位を本質的に含み、または該単位を含有している。
【０１０９】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０質量％〜３５質量％のメタクリル酸、
４０質量％〜７０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート、および
１０質量％〜３０質量％のエチルアクリレート
のモノマー混合物から重合された単位を含み、該単位を本質的に含み、または該単位を含有している。
【０１１０】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０質量％〜４０質量％のメタクリル酸、
２０質量％〜４０質量％のイソデシルメタクリレート、および
４０質量％〜５０質量％のエチルアクリレート
のモノマー混合物から重合された単位を含み、該単位を本質的に含み、または該単位を含有している。
【０１１１】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０質量％〜４０質量％のメタクリル酸、
２０質量％〜４０質量％のラウリルメタクリレート、および
３０質量％〜５０質量％のエチルアクリレート
のモノマー混合物から重合された単位を含み、該単位を本質的に含み、または該単位を含有している。
【０１１２】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのさらなる特性
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、特に前記のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのさらなる特性は、以下のようにまとめることができる。
【０１１３】
好ましくは、（メタ）アクリレートコポリマーは、２５℃から１２０℃までの、または４０℃から８０℃までの平均ガラス転移温度（ＤＳＣによってＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１３５７にしたがって測定される）によって特徴付けることができる。好ましくは、（メタ）アクリレートコポリマーは、５０℃以下の最低被膜形成温度（ＤＳＣによってＤＩＮ  ＩＳＯ  ２１１５にしたがって測定される）によって特徴付けることができる。好ましくは、（メタ）アクリレートコポリマーは、８００００以上の平均分子量Ｍｗ（ゲル浸透クロマトグラフィー、ＧＰＣによって測定される）によって特徴付けることができる。
【０１１４】
さらなる適切なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
適切なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、４０質量％〜６０質量％のメタクリル酸および６０質量％〜４０質量％のメチルメタクリレートまたは６０質量％〜４０質量％のエチルアクリレートから構成されるコポリマー、またはそれらのなかから構成されるコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５タイプ）。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄ−５５（以前はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄと呼ばれた）は、５０質量％のエチルアクリレートおよび５０質量％のメタクリル酸から重合されたコポリマーの３０質量％水性分散液である。腸液または擬似腸液中での特定の有効成分放出の開始のｐＨは、ｐＨ６．０であると示され得る。
【０１１５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５０質量％のエチルアクリレートおよび５０質量％のメタクリル酸から重合されたコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５は、３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む分散液である。腸液または擬似腸液中での特定の有効成分放出の開始のｐＨは、ｐＨ５．５であると示され得る。
【０１１６】
同様に適切なものは、２０質量％〜４０質量％のメタクリル酸および８０質量％〜６０質量％のメチルメタクリレートから重合される、またはそれらのなかから重合されるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓタイプ）。腸液または擬似腸液中での特定の有効成分放出の開始のｐＨは、ｐＨ７．０であると示され得る。
【０１１７】
適切な（メタ）アクリレートコポリマーは、１０質量％〜３０質量％のメチルメタクリレート、５０質量％〜７０質量％のメチルアクリレート、および５質量％〜１５質量％のメタクリル酸からなるコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳタイプ）。腸液または擬似腸液中での特定の有効成分放出の開始時のｐＨは、ｐＨ７．０であると示され得る。
【０１１８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、２５質量％のメチルメタクリレート、６５質量％のメチルアクリレートおよび１０質量％のメタクリル酸から重合される、またはそれらから構成される、もしくはそれらのなかから構成されるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ  ３０  Ｄは、３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを含む分散液である。
【０１１９】
さらに、適切なものは、
２０質量％〜３４質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
２０質量％〜６９質量％のメチルアクリレート、および
０質量％〜４０質量％のエチルアクリレートおよび／または、適宜、
０質量％〜１０質量％の、ビニル性共重合が可能な架橋性側鎖を有さないさらなるモノマー
から構成されていてよいが、ただし、該コポリマーのＩＳＯ  １１３５７−２のサブセクション３．３．３（中点温度Ｔmg）によるガラス転移温度は、６０℃以下であるものとする。この（メタ）アクリレートコポリマーは、その良好な破断点伸び特性のため、ペレットから錠剤へと圧縮するために特に適している。
【０１２０】
さらに、適切なものは、
２０質量％〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
５質量％〜３０質量％のメチルアクリレート、および
２０質量％〜４０質量％のエチルアクリレートおよび、
１０質量％より多くて３０質量％までのブチルメタクリレートおよび、適宜、
０質量％〜１０質量％の、ビニル性共重合が可能な架橋性側鎖を有さないさらなるモノマー
から構成され、またはそれらのなかから構成されてよく、それらのモノマーの割合は、足し合わせて１００質量％となるが、ただし、該コポリマーのＩＳＯ  １１３５７−２のサブセクション３．３．３（中点温度Ｔmg）によるガラス転移温度は、５５℃〜７０℃であるものとする。このタイプのコポリマーは、その良好な機械的特性のため、ペレットから錠剤へと圧縮するために特に適している。
【０１２１】
上述のコポリマーは、特に、
２０質量％〜３３質量％の、好ましくは２５質量％〜３２質量％の、特に好ましくは２８質量％〜３１質量％のメタクリル酸またはアクリル酸、好ましくはメタクリル酸、
５質量％〜３０質量％の、好ましくは１０質量％〜２８質量％の、特に好ましくは１５質量％〜２５質量％のメチルアクリレート、
２０質量％〜４０質量％の、好ましくは２５質量％〜３５質量％の、特に好ましくは１８質量％〜２２質量％のエチルアクリレート、および
１０質量％より多くて３０質量％までの、好ましくは１５質量％〜２５質量％の、特に好ましくは１８質量％〜２２質量％のブチルメタクリレート
のラジカル重合された単位から構成されており、ここで、該モノマー組成物は、５５℃から７０℃までの、好ましくは５９℃から６６℃までの、特に好ましくは６０℃から６５℃までのガラス転移温度を有するように選択される。
【０１２２】
ガラス転移温度は、この関連においては、特にＩＳＯ  １１３５７−２のサブセクション３．３．３による中点温度Ｔmgを意味する。測定は、可塑剤を添加せずに、１００ｐｐｍ未満の残留モノマー含量（ＲＥＭＯ）で１０℃／分の加熱速度で、かつ窒素雰囲気下で行われる。該コポリマーは、好ましくは、本質的ないし排他的に、上述の量の範囲において、９０質量％、９５質量％、または９９質量％〜１００質量％のモノマーのメタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルメタクリレートからなる。
【０１２３】
しかしながら、追加的にまた、これが必須の特性の減損に導くわけではなければ、０質量％〜１０質量％の、例えば１質量％〜５質量％の範囲の少量の、ビニル性共重合が可能なさらなるモノマー、例えばメチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、ビニルアセテートおよび／またはそれらの誘導体が追加的に存在することも可能である。
【０１２４】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの製造
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、自体公知のようにしてモノマーのラジカル重合によって（例えば、欧州特許出願公開第０７０４２０７号明細書（ＥＰ０７０４２０７Ａ２）および欧州特許出願公開第０７０４２０８号明細書（ＥＰ０７０４２０８Ａ２）を参照）重合開始剤および任意に分子量調節剤の存在下でのモノマーのラジカル重合によって製造することができる。本発明によるコポリマーは、水相中で、好ましくはアニオン性乳化剤の存在下でラジカル乳化重合によって製造することができる。乳化重合の方法は、例えば独国特許第２１３５０７３号明細書（ＤＥ−Ｃ２１３５０７３）に記載されるように良く知られている。アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの平均分子量Ｍｗ（例えば、溶液粘度を測定することによって測定される質量平均）は、例えば８００００ｇ／ｍｏｌから１００００００ｇ／ｍｏｌまでの範囲であってよい。
【０１２５】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの製造方法
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、重合開始剤の存在下でのモノマーのラジカル重合によって製造され得る。分子量調節剤を添加してよい。好ましい重合法は、乳化重合である。
【０１２６】
医薬品組成物または栄養機能食品組成物の特性
医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で２時間にわたり４０％（容量／容量）エタノールを添加した場合とエタノールを添加していない場合のＵＳＰによる緩衝された媒体中で、１０％以下、好ましくは５％以下であることを特徴とし得る。
【０１２７】
医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で２時間に引き続き、残りの時間にわたってＵＳＰによるｐＨ６．８またはｐＨ７．４の緩衝された媒体で、４時間後に６０％未満であり、そして６時間〜１０時間後に少なくとも６０％であることを特徴とし得る。
【０１２８】
アルギン酸の塩
アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムもしくはアルギン酸アンモニウムまたはそれらの任意の種類の混合物から選択することができる。
【０１２９】
粘度
アルギン酸の塩は、３０センチポアズ（ｃｐ）〜７２０ｃｐの、好ましくは４０ｃｐ〜４５０ｃｐの、好ましくは４０ｃｐ〜４００ｃｐの、または好ましくは５０ｃｐ〜３００ｃｐの１％水溶液（質量／質量）の粘度を有してよい（［１ｃＰ＝１ｍＰａ・ｓ［ｍＰａｓ］）。
【０１３０】
ポリマー溶液、例えばアルギン酸の塩の溶液の粘度の測定の方法論は、当業者によく知られている。粘度は、好ましくは、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）  第７版、総則（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｈａｐｔｅｒ）２、分析法（ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ａｎａｌｙｓｉｓ）、２．２．８および２．２．１０、第２７頁以降にしたがって測定される。その試験は、スピンドル式粘度計を使用して実施される。
【０１３１】
１％アルギン酸塩溶液の粘度は、３ｇの生成物を、ビーカー中で２５０ｍｌの蒸留水へと添加することによってオーバーヘッドスターラーを使用して８００ｒｐｍで撹拌しながら測定することができる。次いで追加の４７ｍｌの水を加えて、ビーカーの壁をすすいだ。２時間にわたり撹拌して、完全な溶液になった後に、粘度は、ＬＶ型のブルックフィールド粘度計を使用して２５℃（７７゜Ｆ）で、１００ｃＰより大きい粘度を有する試料の場合は２番スピンドルを用いて６０ｒｐｍで、そして１００ｃＰを下回る粘度を有する試料の場合は１番スピンドルを用いて６０ｒｐｍで測定される。水の重さは２５℃であってもほぼ正確に１ｇ／ｍｌであるので、本発明の範囲においては、「質量／質量」は、「質量／容量」と等しいまたは同一であるとみなされる。理論上可能な僅かな差は、微々たるものとみなされる。
【０１３２】
医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分
コアａ）または内側コアａ１）は、８０質量％までの、６０質量％までの、５０質量％までの、３０質量％までの、５質量％〜９５質量％の、１０質量％〜７０質量％の、２５質量％〜６０質量％の、３０質量％〜５５質量％の、３０質量％〜５０質量％の、１０質量％〜３０質量％の、５質量％〜２０質量％の有効成分（医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分）を含み得る。
【０１３３】
栄養機能食品
本発明は、好ましくは、栄養機能食品剤形のために有用である。栄養機能食品は、ヒトの健康に医療効果を及ぼすと言われる食品の抽出物として定義することができる。栄養機能食品は、通常は、所定の用量でカプセル剤、錠剤または散剤のような医用形態で含まれる。栄養機能食品のための例は、抗酸化剤としてのブドウ生成物由来のレスベラトロール、可溶性食物繊維生成物、例えば高コレステロール血症を軽減するためのオオバコ種殻、がん予防剤（ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）としてのブロッコリー（スルファン）、および動脈の健康を改善するための大豆またはクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養機能食品の例は、フルボノイド（ｆｌｖｏｎｏｉｄ）、抗酸化剤、アマニ由来のα−リノレン酸、マリーゴールドの花弁由来のβ−カロテンまたはベリー類由来のアントシアニンである。時として、ノイトラシューティカルズ（ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）という表現が、栄養機能食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）についての同義語として使用される。
【０１３４】
胃液耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアを含んでいる。該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分は、ｐＨ１．２の胃液の影響下で不活性化され得る医薬品有効成分もしくは栄養機能食品有効成分、または胃内に放出されたときに胃の粘膜を刺激し得る医薬品有効成分もしくは栄養機能食品有効成分であってよい。
【０１３５】
医薬品有効成分
また本発明は、好ましくは、腸溶性コーティングされた医薬品剤形のために有用である。
【０１３６】
腸溶性コーティングされた医薬品剤形で使用される治療的クラスおよび化学的クラスの薬剤は、例えば、鎮痛薬、抗生物質もしくは抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物由来の抗原、抗リウマチ薬、ベータ遮断薬、ベンゾイミダゾール誘導体、ベータ遮断薬、心臓血管薬、化学療法剤、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えばプロトンポンプ阻害薬、酵素、ホルモン、液体または固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用細菌、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ阻害剤、（金属）塩、例えばアスパラギン酸塩、塩化物、オロト酸塩（ｏｒｔｈａｔｅｓ）、泌尿器薬、ワクチンである。
【０１３７】
酸不安定性、刺激性であるか、または制御放出が必要な医薬の例は、アカンプロサート、アエシン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、アウレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン、ベータカロテン、ビカルタミド  ビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマシピン（ｃａｒｂａｍａｃｉｐｉｎｅ）、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリックス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロマリン（ｃｒｏｍａｌｙｎ）、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、デラムシクラン、デチレリックス、デクスランソプラゾール、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシンおよび他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロエクス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、酢酸ロイプロリド  リパーゼ、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メトプロロール、コハク酸メトプロロール、メテナミン、ミラメリン、ミネラル類、ミノプラゾール、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフランチオン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｉｏｎ）、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロト酸塩、パンクレアチン、パントプラゾール、パラセタモール、副甲状腺ホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プレグルメタシン（ｐｒｅｇｌｕｍｅｔａｃｉｎ）  プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド、ソマトスタチン  ストレプトマイシン、サブチリン、スルファサラジン、スルファニルアミド、タムスロシン、テナトプラゾール、テオフィリン、トリプシン（ｔｈｒｙｐｓｉｎｅ）、バルプロ酸、バソプレッシン、ビタミン類、亜鉛、それらの塩、誘導体、多形、同形を含み、またはそれらの任意の種類の混合物もしくはそれらの組み合わせであってよい。
【０１３８】
医薬品組成物または栄養機能食品組成物の特性
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、被覆錠剤、被覆小型錠剤、被覆ペレット剤、被覆顆粒剤、サシェ剤、被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填されたカプセル剤、または被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填された被覆カプセル剤であってよい。
【０１３９】
被覆錠剤という用語は、ペレットを収容した錠剤または圧縮錠剤を含み、その用語は当業者によく知られている。そのような錠剤は、例えば約５ｍｍ〜２５ｍｍのサイズを有してよい。通常は、定義された複数個の小さい有効成分含有ペレットを、その中に結合用賦形剤と一緒に圧縮して、よく知られた錠剤形が得られる。経口摂取と体液との接触の後に、該錠剤形は崩壊し、それらのペレットが放出される。圧縮錠剤は、経口摂取用の単独投与形の利点と、複数の剤形の利点、例えば投与量精度とを兼ね備える。
【０１４０】
被覆小型錠剤という用語は、当業者によく知られている。小型錠剤は、古典的な錠剤よりも小さく、約１ｍｍ〜４ｍｍのサイズを有してよい。小型錠剤は、ペレットのように、複数投与で使用されるべき単独投与形である。同じサイズであってよい複数のペレットと比較して、小型錠剤は、通常は、より正確かつより均一に被覆することができるより規則的な表面を有するという利点を有する。複数の小型錠剤を、カプセル中、例えばゼラチンカプセル中に封入して提供することができる。そのようなカプセルは、経口摂取と胃液または腸液と接触した後に崩壊し、それらの小型錠剤が放出される。小型錠剤のもう一つの応用例は、有効成分投与量の個々の微調整である。この場合に、患者は、治療する疾患の重症度に直接適合するが、その個々の体重にも適合する規定数の小型錠剤を経口摂取し得る。小型錠剤は、先に論じられたペレット含有圧縮錠剤とは異なる。
【０１４１】
サシェという用語は、当業者によく知られている。それは、有効成分を、しばしばペレット含有液体形で、または乾燥ペレット形もしくは粉末形で含有する小さい封止された包装を指す。サシェ自身は、経口摂取されることが意図されない包装形であるにすぎない。サシェの内容物は、水中に溶解されてよく、または有利な特徴としては、さらなる液体を直接的に用いずに吸い込むまたは経口摂取することができる。その特徴は、水が手に入らない状況で該投与形を経口摂取すべき場合に患者にとって有利な特徴である。サシェは、錠剤、小型錠剤またはカプセル剤に代わる投与形である。
【０１４２】
被覆ペレットは、カプセル中に、例えばゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル中に充填されてよい。ペレットを収容するカプセルは、本発明により腸溶コーティング層でコーティングされていてもよい。
【０１４３】
胃液耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、好ましくは水性コーティング溶液、懸濁液または分散液の形で存在する。該溶液、懸濁液または分散液の乾燥質量含有量は、１０％〜５０％の範囲、好ましくは１５％〜３５％の範囲であってよい。
【０１４４】
医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、酸化防止剤、増白剤、結合剤、フレーバリング剤、流動助剤、芳香剤、滑沢剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、アルギン酸の塩とは異なり、かつ水不溶性ポリマーもしくはセルロース性ポリマーとは異なるポリマー、孔形成剤もしくは安定化剤またはそれらの組合せ物を含んでよい。該医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、コア中に、および／または内側コーティング層中に、および／または外側コーティング層中に含まれていてよい。
【０１４５】
コアａ）、コーティング層ｂ）および／またはコーティング層ｃ）は、該医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含んでよく、該賦形剤は、必須成分、例えば医薬品有効成分もしくは栄養機能食品有効成分、水不溶性ポリマー、アルギン酸の塩またはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのそれぞれと足し合わせて１００％となり得る。
【０１４６】
コアａ）、コーティング層ｂ）および／またはコーティング層ｃ）は、９０質量％までの、８０質量％までの、７０質量％までの、６０質量％までの、５０質量％までの、４０質量％までの、３０質量％までの医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含み得る。
【０１４７】
医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、酸化防止剤、増白剤、結合剤、フレーバリング剤、流動助剤、芳香剤、滑沢剤、浸透促進剤、ポリマー（アルギン酸の塩とは異なり、かつアニオン性側基を含むポリマーまたはコポリマーとは異なる；賦形剤ポリマーは、例えば架橋されたポリビニルピロリドンのような崩壊剤であってよい）、顔料、可塑剤、細孔形成剤もしくは安定化剤またはそれらの組合せ物の群から選択することができる。
【０１４８】
医薬品形または栄養機能食品形の製造方法
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物の適切な製造方法は、有効成分を含むコアを、直接的な圧縮により、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮により、押出に引き続いての丸み付けにより、湿式造粒もしくは乾式造粒により、直接的なペレット化により、または有効成分不含のビーズもしくは中性コアもしくは有効成分含有粒子上に粉末を結合させることにより成形し、そして内側コーティング層と外側コーティング層を水性分散液もしくは有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によって塗布することによって行うことができる。
【０１４９】
トップコートおよびサブコート
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、さらにサブコートもしくはトップコートまたはその両方でコーティングされていてよい。
【０１５０】
コアと内側コーティング層との間にはサブコートが配置されていてもよい。サブコートは、コアの物質を、互いに非相容性であり得る制御層の物質から隔離する機能を有してもよい。該サブコートは、実質的に有効成分の放出特性に影響を及ぼさない。サブコートは、好ましくは実質的に水溶性であり、例えばサブコートは、被膜形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような物質からなっていてよい。該サブコート層の平均厚さは、非常に薄く、例えば１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。
【０１５１】
前記外側コーティング層の上には、トップコートが配置されていてよい。トップコートも、好ましくは実質的に水溶性である。トップコートは、医薬品形もしくは栄養機能食品形を着色する機能、または環境的影響から、例えば貯蔵の間の湿分から保護する機能を有してよい。該トップコートは、バインダー、例えば水溶性ポリマー、例えば多糖もしくはＨＰＭＣまたは糖化合物、例えばショ糖からなっていてよい。該トップコートは、さらに、医薬品用または栄養機能食品用の賦形剤、例えば顔料または滑沢剤を多量に含有してよい。該トップコートは、実質的に放出特性に影響を及ぼさない。
【０１５２】
サブコートおよびトップコートという表現は、当業者によく知られている。
【０１５３】
ペレット／顆粒／錠剤／小型錠剤／サシェ／カプセル剤
医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、被覆錠剤、被覆小型錠剤、被覆ペレット剤、被覆顆粒剤、サシェ、被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填されたカプセル剤、または被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填された被覆カプセル剤であってよい。
【０１５４】
ペレットまたは顆粒は、コアとして、または圧縮錠剤において使用することができる。おおざっぱな見積もりとして、ペレットは、５０μｍ〜２０００μｍの範囲のサイズ（平均直径）を有し得るが、被覆錠剤は、２０００μｍを上回り２５ｍｍまでの範囲のサイズ（直径または長さ）を有し得る。通常は、ペレットコアのサイズが小さくなれば、ペレットのコーティングの増量がより高く必要とされると言うことができる。これは、ペレットの表面積が錠剤と比較して大きいためである。
【０１５５】
ペレット含有錠剤または圧縮錠剤という用語は、当業者によく知られている。そのような錠剤は、例えば約５ｍｍ〜２５ｍｍのサイズを有してよい。通常は、定義された複数個の小さい有効成分含有ペレットを、その中に結合用賦形剤と一緒に圧縮して、よく知られた錠剤形が得られる。経口摂取と体液との接触の後に、該錠剤形は崩壊し、それらのペレットが放出される。圧縮錠剤は、経口摂取用の単独投与形の利点と、複数の剤形の利点、例えば投与量精度とを兼ね備える。錠剤コーティングにおいては、ペレットとは異なり、比較的少量の賦形剤、好ましくはタルクが、しかしまた他の賦形剤も使用することができる。
【０１５６】
「小型錠剤」という用語は、当業者によく知られている。小型錠剤は、古典的な錠剤よりも小さく、約１ｍｍ〜４ｍｍのサイズを有してよい。小型錠剤は、ペレットのように、複数投与で使用されるべき単独投与形である。同じサイズであってよい複数のペレットと比較して、小型錠剤は、通常は、より正確かつより均一に被覆することができるより規則的な表面を有するという利点を有する。複数の小型錠剤を、カプセル中、例えばゼラチンカプセル中に封入して提供することができる。そのようなカプセルは、経口摂取および胃液または腸液と接触した後に崩壊し、それらの小型錠剤が放出される。小型錠剤のもう一つの応用例は、有効成分投与量の個々の微調整である。この場合に、患者は、治療する疾患の重症度に直接適合するが、その個々の体重にも適合する規定数の小型錠剤を経口摂取し得る。小型錠剤は、先に論じられたペレット含有圧縮錠剤とは異なる。
【０１５７】
サシェという用語は、当業者によく知られている。それは、有効成分を、しばしばペレット含有液体形で、または乾燥ペレット形もしくは粉末形で含有する小さい封止された包装を指す。サシェ自身は、経口摂取されることが意図されない包装形であるにすぎない。サシェの内容物は、水中に溶解されてよく、または有利な特徴としては、さらなる液体を直接的に用いずに吸い込むまたは経口摂取することができる。その特徴は、水が手に入らない状況で該投与形を経口摂取すべき場合に患者にとって有利な特徴である。サシェは、錠剤、小型錠剤またはカプセル剤に代わる投与形である。
【０１５８】
「カプセル」という用語は、当業者によく知られている。カプセルは、サシェと同様に、ペレットを含有する液体のための、または乾燥ペレットもしくは粉末のための容器である。しかしながら、サシェとは異なって、カプセルは、医薬品に許容可能な賦形剤、例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースからなり、錠剤と同様に経口摂取されることが意図される。該カプセルは、経口摂取および胃液または腸液と接触した後に崩壊し、そして収容されている多数のユニットが放出される。医薬品目的のためのカプセルは、種々の標準的なサイズで市販されている。
【０１５９】
使用
本明細書に記載される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、エタノールの影響に対する耐性を有する胃液耐性の持続放出性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物として使用することができる。
【０１６０】
項目
本出願は、以下の項目に関する：
項目１：
有効成分および水不溶性ポリマーを含むコアａ）と、
アルギン酸の塩を含む、コアａ）上のコーティング層ｂ）と、
（メタ）アクリレートモノマー混合物の全質量に対して５質量％〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含む（メタ）アクリレートモノマー混合物から重合されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む、コーティング層ｂ）上のコーティング層ｃ）と
を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、
コアａ）中の水不溶性ポリマーの量は、コアａ）の質量に対して２質量％〜５０質量％であり、かつ
コーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量は、コアａ）の質量に対して５質量％〜８５質量％であり、かつ
コーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量は、コアａ）の質量およびコーティング層ｂ）の質量に対して１０質量％〜７５質量％であり、
コーティング層ｃ）中に含まれるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量が、重合されたモノマーの全質量に対して５質量％〜４０質量％である場合に、コアａ）の質量に対するコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量の百分率と、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対するコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量の百分率は、足し合わせて少なくとも５０％となるか、または
コーティング層ｃ）中に含まれるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのアニオン性基を有する重合されたモノマーの量が、重合されたモノマーの全質量に対して４０質量％より多くて７５質量％までである場合に、コアａ）の質量に対するコーティング層ｂ）中のアルギン酸の塩の量の百分率と、コアａ）およびコーティング層ｂ）の質量に対するコーティング層ｃ）中のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの量の百分率は、足し合わせて少なくとも６０％となる医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１６１】
項目２：
コアａ）は、有効成分を含む内側コアａ１）および水不溶性ポリマーを含むコーティング層ａ２）を含み、ここでコーティング層ａ２）は、内側コアａ１）の上であり、かつコーティング層ｂ）の下にある、項目１に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１６２】
項目３：
水不溶性ポリマーは、ビニルポリマーもしくはビニルコポリマーの群から、または水不溶性セルロースの群から選択される、項目１または２に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１６３】
項目４：
水不溶性ポリマーは、（メタ）アクリレートコポリマーである、項目１から３までのいずれかに記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１６４】
項目５：
水不溶性ポリマーは、８８質量％〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルおよび２質量％〜１２質量％のアルキル基中に第四級アンモニウム基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーを含むモノマー混合物から重合される（メタ）アクリレートコポリマーである、項目４に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１６５】
項目６：
水不溶性ポリマーは、９５質量％より多く１００質量％までの（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルおよび０質量％から５質量％未満までのアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含むモノマー混合物から重合される（メタ）アクリレートコポリマーである、項目４に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１６６】
項目７：
コーティング層ｂ）のために使用されるアルギン酸の塩は、３０ｃＰ〜７２０ｃＰの１％水溶液（質量／質量）中での粘度を有する、項目１から６までのいずれかに記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１６７】
項目８：
アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムもしくはアルギン酸アンモニウムまたはそれらの任意の混合物から選択される、項目１から７までのいずれかに記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１６８】
項目９：
医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で２時間にわたり４０％（容量／容量）エタノールを添加した場合とエタノールを添加していない場合のＵＳＰによる媒体中で、１０％以下である、項目１から８までのいずれかに記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１６９】
項目１０：
医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で２時間に引き続き、残りの時間にわたってＵＳＰによるｐＨ６．８またはｐＨ７．４の緩衝された媒体で、４時間後に６０％未満であり、そして６時間〜１０時間後に少なくとも６０％である、項目１から９までのいずれかに記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１７０】
項目１１：
コアａ）、コーティング層ｂ）および／またはコーティング層ｃ）は、８０質量％までの医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含む、項目１から１０までのいずれかに記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【０１７１】
項目１２：
有効成分を含むコアを、直接的な圧縮により、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮により、押出に引き続いての丸み付けにより、湿式造粒もしくは乾式造粒により、直接的なペレット化により、または有効成分不含のビーズもしくは中性コアもしくは有効成分含有粒子上に粉末を結合させることにより成形し、そして内側コーティング層と外側コーティング層を水性分散液もしくは有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によって塗布することによって行われる、項目１から１１までの１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の製造方法。
【０１７２】
項目１３：
項目１から１１までの１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の、エタノールの影響に対する耐性を有する持続放出性の胃液耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物としての使用。
【０１７３】
実施例
分析方法
溶出媒体の調製
０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ６．８のバッファーおよびｐＨ７．４のバッファーの調製：ＵＳＰによる
４０％のアルコール性のＨＣｌ（アルコール性媒体）の調製
正確に測定した４００ｍｌのエタノールを、６００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌに添加し、混合した。
【０１７４】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５でコーティングされたペレットについての溶出パラメータ
【表１】
2018518478.tif 000002
【０１７５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄでコーティングされたペレットについての溶出パラメータ
【表２】
2018518478.tif 000003
【０１７６】
コハク酸メトプロロール
アッセイ法：  コハク酸メトプロロールのペレットのアッセイを、クロマトグラフィーによって検出した。
【０１７７】
クロマトグラフィー条件、バッファーおよび標準溶液の調製：  ＵＳＰによる
試料溶液の調製：  １００ｍｇのコハク酸メトプロロールに相当する粉末を正確に量り、１００ｍｌ容量のフラスコ中に移した。５ｍｌの水および３０ｍｌのエタノールを添加し、間に振り混ぜながら６０分間にわたり超音波処理し、それに続いて２５ｍＬの０．１ＮのＨＣｌを添加し、再び３０分間にわたり超音波処理し、室温に冷却し、そして容量は０．１ＮのＨＣｌで標線にまで補った。３ｍｌのこの溶液を、移動相で５０．０ｍｌにまで希釈した。該試料溶液を、０．４５μナイロンフィルタを通して濾過した。
【０１７８】
手順：  等容量のブランク調製物、標準調製物および試料調製物を別々に注入した。
【０１７９】
溶出法：  コハク酸メトプロロールのペレットの溶出を、クロマトグラフィーによって検出した。
【０１８０】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５でコーティングされたペレットについて
溶出パラメータおよび媒体の調製：  先に述べたのと同じ
クロマトグラフィー条件：  ＵＳＰによる
標準ストック溶液の調製：  ４７．５ｍｇのコハク酸メトプロロールの作業標準を正確に量り、５０ｍｌ容量のフラスコ中に移した。約２５ｍｌのメタノールを添加し、超音波処理にかけて溶解させた後に、水で標線にまで補った。
【０１８１】
酸段階の標準溶液の調製：  ５ｍＬの標準ストック溶液を、０．１ＮのＨＣｌまたは４０％のアルコール性ＨＣｌで２５ｍｌにまで希釈した。
【０１８２】
バッファー段階の標準溶液（ｐＨ６．８のバッファー）の調製：  １０ｍＬの標準ストック溶液を、ｐＨ６．８のバッファーで２５ｍｌにまで希釈した。
【０１８３】
試料溶液の調製：  それぞれ１９０ｍｇ当量のコハク酸メトプロロールのペレットを量り、６つの溶出ジャーに移し、溶出試験を、前記方法に示されるパラメータにより実施した。この試料溶液を、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して、最初の２ｍＬの濾液は破棄して濾過した。濾液を試料として使用した。
【０１８４】
手順：  溶出装置を、パラメータによって設定した。１９０ｍｇ当量のコハク酸メトプロロールを移し、溶出を実施した。
【０１８５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄでコーティングされたペレットについて
溶出パラメータおよび媒体の調製：  先に述べたのと同じ
クロマトグラフィー条件：  ＵＳＰによる
標準ストック溶液の調製：  ４７．５ｍｇのコハク酸メトプロロールの作業標準を正確に量り、５０ｍｌ容量のフラスコ中に移した。約２５ｍｌのメタノールを添加し、超音波処理にかけて溶解させた後に、水で標線にまで補った。
【０１８６】
酸段階の標準溶液の調製：  ５ｍＬの標準ストック溶液を、０．１ＮのＨＣｌまたは４０％のアルコール性ＨＣｌで２５ｍｌにまで希釈した。
【０１８７】
バッファー段階１の標準溶液（ｐＨ６．８のバッファー）の調製：  １０ｍＬの標準ストック溶液を、ｐＨ６．８のバッファーで２５ｍｌにまで希釈した。
【０１８８】
バッファー段階２の標準溶液（ｐＨ７．４のバッファー）の調製：  １０ｍＬの標準ストック溶液を、ｐＨ７．４のバッファーで２５ｍｌにまで希釈した。
【０１８９】
試料溶液の調製：  それぞれ１９０ｍｇ当量のコハク酸メトプロロールのペレットを量り、６つの溶出ジャーに移し、溶出試験を、前記方法に示されるパラメータにより実施した。この試料溶液を、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して、最初の２ｍＬの濾液は破棄して濾過した。濾液を試料として使用した。
【０１９０】
手順：  溶出装置を、パラメータによって設定した。１９０ｍｇ当量のコハク酸メトプロロールを移し、溶出を実施した。
【０１９１】
アセトアミノフェン
アッセイ法：  アセトアミノフェンのアッセイを、クロマトグラフィーによって検出した。
【０１９２】
クロマトグラフィー条件
カラム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたは同等
カラム温度：  ２５℃
注入容量：  ２０μＬ
波長：  ２９５ｎｍ
実行時間：  ６．０分
保持時間：  約２．３分
流速：  １．０ｍＬ／分。
【０１９３】
移動相の調製：  水：メタノール：溶液Ａの７０：３０：１の比率の混合物を調製した。
【０１９４】
溶液Ａの調製：  リン酸および水の１：９の比率の混合物を調製した。
【０１９５】
標準溶液の調製：  約３０．０ｍｇのアセトアミノフェンの作業標準を正確に量り、５０ｍｌ容量のフラスコ中に移した。約２５ｍｌの水を添加し、超音波処理にかけて溶解させた後に、水で標線にまで補った。１０ｍｌのこの溶液を、移動相で２５ｍｌにまで希釈した。
【０１９６】
試料溶液の調製：  １２０ｍｇのアセトアミノフェンに相当するペレットを正確に量り、２００ｍｌ容量のフラスコ中に移した。１００ｍｌの希釈剤を添加し、６０分間にわたり超音波処理した。室温に冷却させ、容量を希釈剤で標線にまで補った。１０ｍｌのこの溶液を、移動相で２５ｍｌにまで希釈した。該試料溶液を、０．４５μｍナイロンフィルタを通して濾過した。
【０１９７】
希釈剤：  水およびメタノールの７０：３０の比率の混合物を調製した。
【０１９８】
手順：  等容量のブランク調製物、標準調製物および試料調製物を別々に注入した。
【０１９９】
溶出法：  アセトアミノフェンペレットの溶出を、クロマトグラフィーによって検出した。
【０２００】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５でコーティングされたペレットについて
溶出パラメータおよび媒体の調製：  先に述べたのと同じ
クロマトグラフィー条件：  クロマトグラフィー条件は、アッセイにおいて述べたのと同じであった。
【０２０１】
標準ストック溶液の調製：  約３０．０ｍｇのアセトアミノフェンの作業標準を正確に量り、５０ｍｌ容量のフラスコ中に移した。約２５ｍｌの水を添加し、超音波処理にかけて溶解させた後に、水で標線にまで補った。
【０２０２】
酸段階のための標準の調製：  ５ｍｌのストック溶液を溶出媒体で２５ｍｌにまで希釈した。
【０２０３】
バッファー段階のための標準の調製：  １０ｍｌのストック溶液を溶出媒体で２５ｍｌにまで希釈した。
【０２０４】
試料溶液の調製：  １２０ｍｇのアセトアミノフェンに相当するペレットを正確に量り、６つの溶出ジャー中に移し、溶出試験を、前記方法に示されるパラメータにより実施した。この試料溶液を、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して、最初の２ｍＬの濾液は破棄して濾過した。濾液を試料として使用した。
【０２０５】
手順：  溶出装置を、パラメータによって設定した。１２０ｍｇのアセトアミノフェンに相当するペレットを、それぞれの溶出容器中に添加し、溶出試験を実施した。
【０２０６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄでコーティングされたペレットについて
溶出パラメータおよび媒体の調製：  先に述べたのと同じ
クロマトグラフィー条件：  クロマトグラフィー条件は、アッセイにおいて述べたのと同じであった。
【０２０７】
標準ストック溶液の調製：  約３０．０ｍｇのアセトアミノフェンの作業標準を正確に量り、５０ｍｌ容量のフラスコ中に移した。約２５ｍｌの水を添加し、超音波処理にかけて溶解させた後に、水で標線にまで補った。
【０２０８】
酸段階のための標準の調製：  ５ｍｌのストック溶液を溶出媒体で２５ｍｌにまで希釈した。
【０２０９】
バッファー段階１のための標準溶液（ｐＨ６．８のバッファー）の調製：  １０ｍＬの標準ストック溶液を、ｐＨ６．８のバッファーで２５ｍｌにまで希釈した。
【０２１０】
バッファー段階２のための標準溶液（ｐＨ７．４のバッファー）の調製：  １０ｍＬの標準ストック溶液を、ｐＨ７．４のバッファーで２５ｍｌにまで希釈した。
【０２１１】
試料溶液の調製：  １２０ｍｇのアセトアミノフェンに相当するペレットを正確に量り、６つの溶出ジャー中に移し、溶出試験を、前記方法に示されるパラメータにより実施した。この試料溶液を、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して、最初の２ｍＬの濾液は破棄して濾過した。濾液を試料として使用した。
【０２１２】
手順：  溶出装置を、パラメータによって設定した。１２０ｍｇのアセトアミノフェンに相当するペレットを、それぞれの溶出容器中に添加し、溶出試験を実施した。
【０２１３】
製剤化の詳細
成分の一覧
第１表：  成分の一覧
【表３】
2018518478.tif 000004
【０２１４】
特に記載がない限り、配合表中の数値は、グラムに対するものである。
【０２１５】
【表４】
2018518478.tif 000005
【０２１６】
【表５】
2018518478.tif 000006
【０２１７】
ステップＩ：  コーティング試験のためのコハク酸メトプロロールのペレット（１６番／２０番）の調製
手順：
１）コハク酸メトプロロール、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１および微結晶性セルロースＣＬ６１１を、４０番の篩いを通して篩いにかけ、ＲＭＧ中で２０分間にわたって低速で混合した。
２）水をステップ１にＲＭＧ中で低速で混合しながら添加したが、全ての水を３分で添加した。湿った材料をＲＭＧ中で低速で２分間にわたってチョッパーを低速で２分間にわたって始動させて混合した。
３）ステップ２からの湿った材料を、反時計回りのスクリュー回転および１ｍｍのスクリーンを有する単軸スクリュー押出機を使用して押し出した。スクリュー速度は、５０ｒｐｍであり、押出圧力は、２．１ｂａｒ〜２．６ｂａｒであった。
４）ステップ３の押出物を、１７００ｒｐｍ〜１８００ｒｐｍで５．０分間にわたり球形化することで、ペレットを得た。
５）ペレットを５０℃で、ペレットのＬＯＤが１０５℃で２％未満に至るまで乾燥させた。
【０２１８】
ステップＩＩ：  メトプロロールのペレット上でのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄのコーティング
手順：
１．  タルクおよびＴＥＣを、水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  次いでタルク分散液を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ３０Ｄ分散液に撹拌しながら添加した。
３．  調製された分散液を、撹拌しながら１５分間にわたって混合した。
４．  分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティング試験のために採取した。
５．  コーティングされたペレットを、棚段乾燥機中で４０℃で２時間にわたり硬化させた。
製造過程のパラメータおよび機械パラメータを、以下の表に示す。
【０２１９】
第４表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表６】
2018518478.tif 000007
【０２２０】
ステップＩＩＩ：  内側のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳコートおよび外側のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ／Ｌコートの間のアルギン酸ナトリウムコーティング
コア：  ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳでコートされたコハク酸メトプロロールのペレット
手順：
１．  タルクを１／１０量の水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  アルギン酸ナトリウムを残留水中で３０分間にわたって溶解させた。
３．  次いでタルク分散液を、アルギン酸ナトリウム分散液に撹拌しながら添加した。
４．  調製された分散液を、撹拌しながら１５分間にわたって混合した。
５．  分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティング試験のために採取した。
製造過程のパラメータおよび機械パラメータを、以下の表に示す。
【０２２１】
第５表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表７】
2018518478.tif 000008
【０２２２】
ステップＩＶ  Ａ：  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびアルギン酸ナトリウムでコーティングされたペレット上のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳのコーティング
手順：
１．  タルクおよびＴＥＣを水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  次いでタルク分散液を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳ  ３０Ｄ分散液に撹拌しながら添加した。
３．  調製された分散液を、撹拌しながら１５分間にわたって混合した。
４．  分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティング試験のために採取した。
製造過程のパラメータおよび機械パラメータを、以下の表に挙げる。
【０２２３】
第６表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表８】
2018518478.tif 000009
【０２２４】
ステップＩＶ  Ｂ：  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびアルギン酸ナトリウムでコーティングされたペレット上のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌのコーティング
手順：
１．  タルクおよびＴＥＣを水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  次いでタルク分散液を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０Ｄ−５５分散液に撹拌しながら添加した。
３．  調製された分散液を、撹拌しながら１５分間にわたって混合した。
４．  分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティング試験のために採取した。
５．  ペレットを、Ｈｕｔｔｌｉｎの容器に移し、コーティングを開始した。
製造過程のパラメータおよび機械パラメータを、以下の表に挙げる。
【０２２５】
第７表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表９】
2018518478.tif 000010
【０２２６】
【表１０】
2018518478.tif 000011
【０２２７】
【表１１】
2018518478.tif 000012
【０２２８】
ステップＩ：  コーティング試験のためのコハク酸メトプロロールのペレット（１６番／２０番）の調製
手順は、先のセクションにおいてメトプロロールのペレットについて述べたのと同じである。
【０２２９】
ステップＩＩ：  メトプロロールのペレット上でのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥのコーティング
手順：
１．  タルクを１部の水中で２０分間にわたり均質化し、そしてＨＰＣ−ＬＭをさらなる１部中に溶解させた。
２．  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ  ３０ＤをＨＰＣ−ＬＭ溶液に撹拌しながら添加した。
３．  タルク分散液をステップ２の分散液に添加し、撹拌を１５分間にわたり継続した。
４．  ステップ４の分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティング試験のために採取した。
５．  コーティングされたペレットを、棚段乾燥機中で５０℃で２４時間にわたり硬化させた。
製造過程のパラメータおよび機械パラメータを、以下の表に示す。
【０２３０】
第１１表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表１２】
2018518478.tif 000013
【０２３１】
ステップＩＩＩ：  ５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥでコーティングされたメトプロロールのペレット上でのアルギン酸ナトリウムのコーティング
製剤の組成およびアルギン酸ナトリウム分散液の調製についての手順は、先のセクションで述べたのと同じである。
【０２３２】
第１２表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表１３】
2018518478.tif 000014
【０２３３】
ステップＩＩＩａ：  ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥおよびアルギン酸ナトリウムでコーティングされたペレット上のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌのコーティング
製剤の組成およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ分散液の調製についての手順は、先のセクションで述べたのと同じである。
【０２３４】
第１３表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表１４】
2018518478.tif 000015
【０２３５】
ステップＩＩＩｂ：  ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥおよびアルギン酸ナトリウムでコーティングされたペレット上のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳのコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ分散液の調製についての手順は、先のセクションで述べたのと同じである。
【０２３６】
第１４表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表１５】
2018518478.tif 000016
【０２３７】
ステップＩＩＩｃ：  ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥおよびアルギン酸ナトリウムでコーティングされたペレット上のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓのコーティング
製剤の組成およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ分散液の調製についての手順は、先のセクションで述べたのと同じである。
【０２３８】
第１５表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表１６】
2018518478.tif 000017
【０２３９】
結果と考察：
第１６表：  溶出プロフィール
【表１７】
2018518478.tif 000018
【０２４０】
ＩＩＩ．  コーティング層ａ２）中のエチルセルロースを有するバッチ
第１７表：  例Ｆ２８〜例Ｆ２９、製剤の組成
【表１８】
2018518478.tif 000019
【０２４１】
ステップＩ：  コーティング試験のためのコハク酸メトプロロールのペレット（１６番／２０番）の調製
手順は、先のセクションにおいてメトプロロールのペレットについて述べたのと同じである。
【０２４２】
ステップＩＩ：  メトプロロールのペレット上でのエチルセルロースのコーティング
手順：
１．  ＩＰＡ：アセトン（７０：３０）を取り、そこにジブチルセバケートを撹拌しながら添加した。
２．  ＨＰＣ−ＬＭに続き、エチルセルロースをステップ１の溶液中に撹拌しながら溶解した。
３．  ステップ２の溶液を、コーティング試験のために採取した。
４．  プロセス中に乾燥を５０℃で３０分間にわたって行った。
５．  製造過程のパラメータおよび機械パラメータを、以下の表に示す。
【０２４３】
第１８表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表１９】
2018518478.tif 000020
【０２４４】
ステップＩＩＩ：  １０％エチルセルロースでコーティングされたメトプロロールのペレット上でのアルギン酸ナトリウムのコーティング
製剤の組成およびアルギン酸ナトリウム分散液の調製についての手順は、先のセクションで述べたのと同じである。
【０２４５】
第１９表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表２０】
2018518478.tif 000021
【０２４６】
ステップＩＩＩａ：  エチルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムでコーティングされたペレット上のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌのコーティング
製剤の組成およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ分散液の調製についての手順は、先のセクションと同じである。
【０２４７】
第２０表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表２１】
2018518478.tif 000022
【０２４８】
ステップＩＩＩｂ：  エチルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムでコーティングされたペレット上のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳのコーティング
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ分散液の調製についての手順は、先のセクションで述べたのと同じである。
【０２４９】
第２１表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表２２】
2018518478.tif 000023
【０２５０】
結果と考察：
第２２表：  例Ｆ２８および例Ｆ２９、溶出プロフィール
製剤Ｆ２８およびＦ２９は、２時間の時間において４０％アルコール性の０．１ＮのＨＣｌ中で１０％未満の薬剤を放出し、したがってアルコール耐性が得られる。
【０２５１】
【表２３】
2018518478.tif 000024
【０２５２】
モデル薬剤としてアセトアミノフェンを有する製剤の例
第２３表：  例Ｆ３０〜Ｆ３２、製剤の組成
【表２４】
2018518478.tif 000025
【０２５３】
ステップＩ：  コーティング試験のためのアセトアミノフェンのペレット（１６番／２０番）の調製
手順および方法のパラメータ
先のセクションにおいてメトプロロールのペレットについて述べたのと同じである。
【０２５４】
ステップＩＩ：  アセトアミノフェンペレット（１６番／２０番）上でのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳのコーティング
製剤の組成およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ分散液についての手順は、先のメトプロロールのセクションで述べたのと同じである。
【０２５５】
第２４表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表２５】
2018518478.tif 000026
【０２５６】
ステップＩＩＩ：  １５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳでコーティングされたアセトアミノフェンペレット上での１０％および３０％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
製剤の組成およびアルギン酸ナトリウム分散液についての手順は、メトプロロールの先のセクションで述べたのと同じである。
【０２５７】
第２５表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表２６】
2018518478.tif 000027
【０２５８】
ステップＩＩＩａ：  ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびアルギン酸ナトリウムでコーティングされたペレット上のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌのコーティング
製剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ分散液の調製についての手順は、先のセクションで述べたのと同じである。
【０２５９】
第２６表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表２７】
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【０２６０】
ステップＩＩＩｂ：  ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびアルギン酸ナトリウムでコーティングされたペレット上のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳのコーティング
製剤の組成およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ分散液の調製についての手順は、先のセクションで述べたのと同じである。
【０２６１】
第２７表：  製造過程のパラメータおよび機械パラメータ
【表２８】
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【０２６２】
結果と考察：
第２８表：  溶出プロフィール
【表２９】
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【国際調査報告】
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