(57)【要約】本出願は、式（Ｉ）のアリール置換ジヒドロキノリノン、それらを含む組成物、並びにブロモドメインの阻害が示される疾患及び状態の処置におけるそれらの使用に関する。例えば、本出願は、アリール置換ジヒドロキノリノン、及びブロモドメイン阻害剤としてのそれらの使用に関する。本出願はまた、増殖性障害、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害、並びに腫瘍及び／若しくはがんを含めた新生物の処置又は予防に関する。2018527340.tif 000300【選択図】なし
2018527340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018527340.tif 000278
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−又は酸素であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）を表し、
（式中、
Ｒａは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｒｇ）又は−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であり、
Ｒｄは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ケト（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）又はケト（５〜１０員のヘテロアリール）であり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）である）
Ｒ３及びＲ４の１つは、式（ＩＩ）の基を表すが、但し、Ｒ３が式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ４は、Ｒ２及びＲ５と同じ定義を有しており、Ｒ４が式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ３は、Ｒ２及びＲ５と同じ定義を有しており、
式（ＩＩ）の基は、以下の構造：
【化２】
2018527340.tif 000279
（式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣであり、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３がＮである場合、それらに結合しているＲ７、Ｒ８又はＲ１０は存在しないが、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも２つはＣであり、
Ｒ７及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、線状又は分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６’であり、
Ｒ８は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、線状又は分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６’であり、
Ｒ６及びＲ６’は、同一又は異なっており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である）
を有しており、
アルキル基はそれぞれ、線状又は分岐状であり、ハロゲン、ＣＮ、アルコキシ又はハロアルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されており、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されており、
Ｒ３が、式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの他の２つは、独立して、水素、ハロゲン又は−ＣＨ３であるか、又は
Ｒ４が、式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうちの１つは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうちの他の２つは、独立して、水素、ハロゲン又は−ＣＨ３である］
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素又はメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）基を表し、
Ｒａが、Ｈであり、
Ｒｂが、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｃが、ベンジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｒｃ基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである、１〜３つの基によって任意選択で置換されており、
Ｒｄが、水素又はメチルであり、
Ｒｅが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、又はテトラヒドロピラニル基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されているか、又はＲｅは、−ＣＨ（Ｒｈ）（Ｃ３〜Ｃ６アリール）若しくは−ＣＨ（Ｒｈ）（５〜１０員のヘテロアリール）基であり、
Ｒｆが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒｈ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒｈ）（Ｃ３〜Ｃ６アリール）、−ＣＨ（Ｒｈ）（３〜７員のヘテロシクロアルキル）又は−ＣＨ（Ｒｈ）（５〜１０員のヘテロアリール）であり、
Ｒｇが、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｒｇ基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである、１〜３つの基によって任意選択で置換されており、
Ｒｈが、水素、線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は−（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）基を表し、
Ｒａが、Ｈであり、
Ｒｂが、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｃが、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はピリジル基であり、
Ｒｄが、水素又はメチルであり、
Ｒｅが、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２（ピリジル）又は−ＣＨ（ＣＨ３）（ピリジル）であり、
Ｒｆが、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、−ＣＨ２（ピリジル）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ピリジル）、−ＣＨ２（ピラジニル）、−ＣＨ２（ピリミジニル）、−ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２（シクロペンチル）、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（オキサゾリル）又は−ＣＨ２（チアゾリル）であり、
Ｒｇが、エチル、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、
Ｒｈが、水素、メチル又はアセチルであり、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇがそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、以下の基：
【化３】
2018527340.tif 000280
【化４】
2018527340.tif 000281
【化５】
2018527340.tif 000282
を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、以下の基：
【化６】
2018527340.tif 000283
【化７】
2018527340.tif 000284
【化８】
2018527340.tif 000285
を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
基Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、すべて炭素原子である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が窒素原子であり、Ｒ１０が存在しておらず、Ｘ２及びＸ３が、炭素原子である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７及びＲ１０がそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ６、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化９】
2018527340.tif 000286
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、請求項１に記載された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項１５】
以下の式（ＩＩＩａ）：
【化１０】
2018527340.tif 000287
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１に記載された通りである）
を有する、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項１６】
以下の式（ＩＩＩｂ）：
【化１１】
2018527340.tif 000288
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１に記載された通りである）
を有する、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項１７】
以下の式（ＩＩＩｃ）：
【化１２】
2018527340.tif 000289
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１に記載された通りである）
を有する、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
以下の式（ＩＶ）：
【化１３】
2018527340.tif 000290
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、請求項１に記載された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項１９】
以下の式（ＩＶａ）：
【化１４】
2018527340.tif 000291
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、請求項１に記載された通りである）
を有する、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２０】
以下の式（ＩＶｂ）：
【化１５】
2018527340.tif 000292
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１に記載された通りである）
を有する、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２１】
以下の式（ＩＶｃ）：
【化１６】
2018527340.tif 000293
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１に記載された通りである）
を有する、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ９が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルである、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７及びＲ１０がそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ６、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はジフルオロシクロプロピル基である、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の式（ＩＩＩｄ）：
【化１７】
2018527340.tif 000294
（式中、Ａは、請求項１に記載された通りであり、Ｒ１は、請求項１又は４に記載された通りであり、Ｒ２は、請求項１及び５〜８のいずれか一項に記載された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２７】
以下の式（ＩＶｄ）：
【化１８】
2018527340.tif 000295
（式中、Ａは、請求項１に記載された通りであり、Ｒ１は、請求項１又は４に記載された通りであり、Ｒ２は、請求項１及び５〜８のいずれか一項に記載された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２８】
以下の式（ＩＩＩｅ）：
【化１９】
2018527340.tif 000296
（式中、Ａは、請求項１に記載された通りであり、Ｒ１は、請求項１又は４に記載された通りであり、Ｒ３は、請求項１及び５〜８のいずれか一項に記載された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２９】
以下の式（ＩＶｅ）：
【化２０】
2018527340.tif 000297
（式中、Ａは、請求項１に記載された通りであり、Ｒ１は、請求項１又は４に記載された通りであり、Ｒ４は、請求項１及び５〜８のいずれか一項に記載された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項３０】
以下の式（ＩＩＩｆ）：
【化２１】
2018527340.tif 000298
（式中、Ａは、請求項１に記載された通りであり、Ｒ１は、請求項１又は４に記載された通りであり、Ｒ５は、請求項１及び５〜８のいずれか一項に記載された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項３１】
以下の式（ＩＶｆ）：
【化２２】
2018527340.tif 000299
（式中、Ａは、請求項１に記載された通りであり、Ｒ１は、請求項１又は４に記載された通りであり、Ｒ５は、請求項１及び５〜８のいずれか一項に記載された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項３２】
表１の化合物１〜１０１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
表１の化合物１〜２９、３０〜３２、３４、３８、３９、４４、４６、４７、４８ａ、４８ｂ、５２、５３、５４ａ、５４ｂ、５５ａ、５５ｂ、５７、５８、６１、６２、６７〜７３、７４ａ、７４ｂ、７５〜９１、９２ａ、９２ｂ及び９３〜１０１から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤と一緒に、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態の処置のための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
疾患又は状態が、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害又はがんである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
疾患又は状態が、自己免疫性障害である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
疾患又は状態が、炎症性障害である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
炎症性障害が、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
疾患又は状態が、がんである、請求項３５に記載の使用。
【請求項４１】
がんが、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
がんが脳がんである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４３】
脳がんが多型性神経膠芽腫である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態の処置のための医薬製造における、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
疾患又は状態が、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害又はがんである、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
疾患又は状態が、自己免疫性障害である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
疾患又は状態が、炎症性障害である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４８】
炎症性障害が、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
疾患又は状態が、がんである、請求項４４に記載の使用。
【請求項５０】
がんが、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
がんが脳がんである、請求項４９に記載の使用。
【請求項５２】
脳がんが多型性神経膠芽腫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項５３】
前記医薬が経口医薬である、請求項４４〜５２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５４】
自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害及び新生物から選択される、疾患又は状態の処置のための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
疾患又は状態が、自己免疫性障害である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
疾患又は状態が、炎症性障害である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５７】
炎症性障害が、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
疾患又は状態が、新生物である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５９】
新生物が、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
新生物が脳がんである、請求項５８に記載の使用。
【請求項６１】
脳がんが多型性神経膠芽腫である、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６３】
疾患又は状態が、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害又はがんである、請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
疾患又は状態が、自己免疫性障害である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６５】
疾患又は状態が、炎症性障害である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
炎症性障害が、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６７】
疾患又は状態が、がんである、請求項５４に記載の方法。
【請求項６８】
がんが、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
がんが脳がんである、請求項５９に記載の方法。
【請求項７０】
脳がんが多型性神経膠芽腫である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７１】
治療有効量の化合物を経口投与するステップを含む、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
ブロモドメインを請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物に接触させるステップを含む、ブロモドメインを阻害する方法。
【請求項７３】
自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害及び新生物から選択される疾患又は状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７４】
疾患又は状態が、自己免疫性障害である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
疾患又は状態が、炎症性障害である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
炎症性障害が、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
疾患又は状態が、新生物である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
新生物が、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
新生物が脳がんである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
脳がんが多型性神経膠芽腫である、請求項７９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、すべての目的のため、それらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１５年８月１１日出願の米国仮特許出願第６２／２０３，６２３号、及び２０１６年６月３０日出願の米国仮特許出願第６２／３５６，５７９号に対する優先権を主張する。
【０００２】
［技術分野］
本技術分野は、一般に、ブロモドメインの阻害が示される疾患及び状態の処置における、化合物、組成物及びそれらの使用である。例えば、本出願は、アリール置換ジヒドロキノリノン、それを含む医薬組成物、及びブロモドメイン阻害剤としてのそれらの使用に関する。本出願はまた、増殖性障害、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害、並びに腫瘍及び／若しくはがんを含めた新生物の処置又は予防に関する。
【０００３】
［背景］
ブロモドメインは、様々な哺乳動物のＤＮＡ結合タンパク質において見出されている。クロマチン関連タンパク質及びヒストンアセチルトランスフェラーゼにおいて、保存された構造モジュールであるブロモドメインは、タンパク質のアセチルＬ−リシン残基を認識することが知られている。ブロモドメイン阻害剤は、がん、及び慢性自己免疫及び炎症性状態などの、様々な疾患又は状態の処置において有用であると考えられている。したがって、ブロモドメインを阻害することができる化合物が必要とされている。
【０００４】
［概要］
一態様によれば、本出願は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018527340.tif 000003
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−又は酸素であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）を表し、
Ｒａは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｒｇ）又は−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であり、
Ｒｄは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ケト（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）又はケト（５〜１０員のヘテロアリール）であり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり、
Ｒ３及びＲ４の１つは、式（ＩＩ）の基を表すが、但し、Ｒ３が式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ４は、Ｒ２及びＲ５と同じ定義を有しており、Ｒ４が式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ３は、Ｒ２及びＲ５と同じ定義を有しており、
式（ＩＩ）の基は、以下の構造：
【化２】
2018527340.tif 000004
（式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣであり、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３がＮである場合、それらに結合しているＲ７、Ｒ８又はＲ１０は存在しないが、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも２つはＣであり、
Ｒ７及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、線状又は分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６’であり、
Ｒ８は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、線状又は分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６’であり、
Ｒ６及びＲ６’は、同一又は異なっており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である）
を有しており、
アルキル基はそれぞれ、線状又は分岐状であり、任意選択で置換されており、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で置換されており、
Ｒ３が、式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの他の２つは、独立して、水素、ハロゲン又は−ＣＨ３であるか、又は
Ｒ４が、式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうちの１つは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうちの他の２つは、独立して、水素、ハロゲン又は−ＣＨ３である］
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０００５】
一実施形態では、式（Ｉ）中の置換基が、アルキル基を含む場合、この基は、無置換であってもよく、又はハロゲン、ＣＮ、アルコキシ若しくはハロアルコキシである、１〜３つの基により置換されていてもよい。別の実施形態では、式（Ｉ）中の置換基が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及び／又はヘテロアリール基を含む場合、このような基は、無置換であってもよく、又はハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシである、１〜３つの基により置換されていてもよい。
【０００６】
別の実施形態によれば、本出願は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2018527340.tif 000005
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書で定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０００７】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化４】
2018527340.tif 000006
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０００８】
別の実施形態では、本出願は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化５】
2018527340.tif 000007
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０００９】
本出願の別の実施形態は、式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【化６】
2018527340.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１０】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2018527340.tif 000009
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書で定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１１】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶａ）の化合物：
【化８】
2018527340.tif 000010
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１２】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶｂ）の化合物：
【化９】
2018527340.tif 000011
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１３】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶｃ）の化合物：
【化１０】
2018527340.tif 000012
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１４】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＩＩｄ）の化合物：
【化１１】
2018527340.tif 000013
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１５】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶｄ）の化合物：
【化１２】
2018527340.tif 000014
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１６】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＩＩｅ）の化合物：
【化１３】
2018527340.tif 000015
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ３は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１７】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶｅ）の化合物：
【化１４】
2018527340.tif 000016
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ４は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１８】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＩＩｆ）の化合物：
【化１５】
2018527340.tif 000017
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ５は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１９】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶｆ）の化合物：
【化１６】
2018527340.tif 000018
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ５は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００２０】
別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤と一緒に、本出願において定義されている化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
さらなる態様は、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患若しくは状態の処置又は予防における、本出願において定義されている化合物の使用、又は使用のためのこのような化合物に関する。同様に、本態様は、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患若しくは状態の処置又は予防のための、医薬の製造における本出願の化合物の使用に関する。本態様はまた、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において定義されている化合物を投与するステップを含む、方法にさらに関する。一実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態は、自己免疫性障害、炎症性障害（関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬など）、皮膚障害又はがん（例えば、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がん）である。例えば、疾患又は状態は、多型性神経膠芽腫などの脳がんである。
【００２２】
さらなる態様によれば、本出願は、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害及び新生物から選択される疾患又は状態の処置における、本明細書において定義されている化合物の使用、又は使用するためのこのような化合物に関する。本態様はまた、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害及び新生物から選択される疾患若しくは状態を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において定義されている化合物を投与するステップを含む、方法に関する。例えば、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である。例えば、疾患又は状態は、脳がん（例えば多型性神経膠芽腫）、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである新生物である。
【００２３】
本発明の化合物、組成物、方法及び使用のさらなる目的及び特徴は、以下の例示的な実施形態の非限定的な説明を一読すると、一層明らかになり、この例示的な実施形態は、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００２４】
［説明］
本明細書において使用されている技術的用語及び科学用語はすべて、本技術が属する当業者よって一般に理解されているものと同じ意味を有する。便宜上、本明細書において使用されているある種の用語及び言い回しの意味は、以下に提示されている。
【００２５】
参照により本明細書に組み込まれている、刊行物、特許及び特許出願における用語の定義が、本明細書において説明されている定義に反している限りにおいて、本明細書における定義が優先する。本明細書において使用されている項目の表題は、整理目的に過ぎず、開示されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２６】
ｉ．定義
本明細書において使用されている用語は、単に特定の実施形態を記載する目的のためであり、限定することを意図していない。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別段の指示が明示されない限り、複数形も同様に含むことに留意すべきである。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含有する組成物と述べる場合、２つ以上の化合物からなる混合物も企図している。用語「又は」は、一般に、文脈上別段の指示が明示されない限り、「及び／又は」を含む意味で使用されることにやはり留意すべきである。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「を伴う（ｗｉｔｈ）」又はそれらの変化形は、詳細な説明及び／又は特許請求の範囲のどちらかで使用されている限りにおいて、このような用語は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と類似して、包含されることが意図されている。
【００２７】
用語「約」又は「おおよそ」は、当業者により決定される特定の値に対する許容可能な誤差範囲を意味し、この範囲は、その値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの限界に一部、依存するであろう。例えば、「約」は、当分野における実施あたり、１又はそれ超の１標準誤差の範囲内であることを意味することができる。或いは、「約」は、所与の値の最大２０％、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、より好ましくはやはり最大１％の範囲であることを意味することができる。或いは、特に、生物系又は方法に関すると、この用語は、ある値の好ましくは５倍、より好ましくは２倍の範囲内の桁数の範囲内を意味することができる。特定の値が、本出願及び特許請求の範囲において記載されている場合、特に明記されていない限り、その特定の値に対する許容可能な誤差範囲内の用語「約」という意味が想定されるべきである。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「本明細書において記載されている化合物」、「本出願の化合物」、及び等価な表現は、本出願において記載されている化合物、例えば、適用可能な実施形態のいずれかへの参照を任意選択で含めた、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｆ、ＩＶ及びＩＶａ〜ＩＶｄなどの構造式によって包含されているものを指し、例示的な化合物、例えば、化合物１〜１０１、並びに適用可能な場合、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグをやはり含む。両性イオンの形態が可能な場合、本化合物は、実際的な目的のため、その中性形態として図示され得るが、この化合物は、その両性イオンの形態をやはり含むことが理解される。本明細書における実施形態はまた、１つ又は複数の化合物を除外することがある。化合物は、その化学構造又はその化学名のどちらかによって特定され得る。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が優先する。
【００２９】
特に明記されていない限り、本明細書において図示されている構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は立体異性体））を含むことが意図されており、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ立体配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ立体構造異性体である。したがって、本発明の化合物の単一立体異性体、並びに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性（又は立体構造）混合物は、本明細書の説明の範囲内にある。特に明記しない限り、本化合物のすべての互変異性体が、本明細書の説明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個又は複数の同位体が濃縮された原子の存在でのみ異なっている化合物も含むことが意図される。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置きかえ、又は１３Ｃ−若しくは１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置きかえを含めた、本構造を有する化合物は、本説明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析手段として、生物アッセイにおけるプローブとして、又は本説明による治療剤として有用である。
【００３０】
特定の鏡像異性体が好ましい場合、一部の実施形態では、対応する鏡像異性体を実質的に含まないことが提示され、「光学的に濃縮された」とも称することができる。本明細書で使用される場合、「光学的に濃縮された」は、本化合物が、かなり一層高い割合の１つの鏡像異性体から構成されていることを意味する。ある種の実施形態では、本化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。他の実施形態では、本化合物は、少なくとも約９５％、９８％又は９９重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。好ましい鏡像異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、並びにキラルな塩の形成及び結晶化を含めた、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離することができるか、又は不斉合成による調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ（編）、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、１９７２年）を参照されたい。
【００３１】
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下により詳細に記載されている。本説明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内表紙の元素周期表に従って特定され、具体的な官能基は、一般に、本明細書に記載された通りに定義される。さらに、有機化学の一般的な原理、並びに具体的な官能基の部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年に記載されている。
【００３２】
本明細書における化学構造は、当分野において公知の従来的な基準に従って図示されている。したがって、図示されている、炭素原子などの原子は不十分な価数を有しているように見える場合、その価数は、水素原子が必ずしも明示的に図示されていない場合でさえも、水素原子によって満たされていると考えられる。水素原子は、本化合物の一部であることが暗示されているべきである。
【００３３】
略語はまた、本出願全体を通して使用されてもよく、特に明記されていない限り、このような略語は、本分野によって一般に、理解されている意味を有することが意図されている。このような略語の例には、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ｐｒ（プロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、Ｂｕ（ブチル）、ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｉ−Ｂｕ（イソ−ブチル）、ｓ−Ｂｕ（ｓｅｃ−ブチル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、Ｐｈ（フェニル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＣＢｚ又はＣｂｚ又はＺ（カルボベンジルオキシ）、Ｂｏｃ又はＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）及びＳｕ又はＳｕｃ（スクシンイミド）が含まれる。より明確にするため、本出願において使用される略語の例は、実施例の項目において、表中に一覧表示されている。
【００３４】
ヒドロカルビル置換基中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ」によって示すことができ、ｘは、この置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、炭素原子の最大数である。「ｘ〜ｙ員の」複素環式環（例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール）を言及する場合、ｘ及びｙは、炭素原子及びヘテロ原子を含めて、それぞれ、環中の原子の最小数及び最大数を定義する。
【００３５】
接頭語「ハロ」は、接頭語が付いている置換基が、１個又は複数の独立して選択されるハロゲン原子により置換されていることを示す。より詳細には、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−ＣＩ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。例えば、「ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子により置きかえられているアルキル置換基を意味し、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子により置きかえられているアルコキシ置換基を意味する。
【００３６】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素（窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化体；任意の塩基性窒素の四級化形態、又は複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのような）を含む））を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「直接的な結合」又は「共有結合」とは、単結合、二重結合又は三重結合を指す。ある種の実施形態では、「直接的な結合」又は「共有結合」は、単結合を指す。
【００３８】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、直鎖（すなわち、非分岐状）、分岐状又は環式（縮合、架橋及びスピロ縮合多環式を含む）とすることができる炭化水素部分を意味し、完全に飽和であってもよく、又は１つ若しくは複数のユニットの不飽和を含有してもよいが、この不飽和は、芳香族ではない。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の炭素原子を含有する。脂肪族基には、以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環が含まれる。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状又は分岐状の、アルキル、アルケニル及びアルキニル基、並びにそれらの混成基（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルなど）が含まれる。
【００３９】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、１〜２０個の炭素原子を通常、含有する、飽和の、直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する。アルキルラジカルの例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルなどが含まれる。
【００４０】
用語「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、１つ又は複数の二重結合、及び通常、２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基には、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが含まれる。
【００４１】
用語「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、１つ又は複数の三重結合、及び通常、２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれる。
【００４２】
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、アルキルが本明細書で定義されている、基−Ｏアルキルを指す。例えば、アルコキシ基は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）とすることができる。アルコキシ基の例には、非限定的に、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯｉＰｒなどが含まれる。
【００４３】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、１個又は複数の水素原子が、ハロゲン原子（例えば、Ｆ又はＣｌ）により置きかえられている、本明細書で定義されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を指す。例えば、ハロアルキル基は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３などとすることができる。
【００４４】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、１個又は複数の水素原子が、ハロゲン原子（例えば、Ｆ又はＣｌ）により置きかえられている、本明細書で定義されているアルコキシ基を指す。例えば、ハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３などとすることができる。
【００４５】
用語「シクロアルキル」、「脂環式」、「炭素環式」及び等価な表現は、３〜１５個の環員を有する、スピロ（１個の原子を共有している）、縮合（少なくとも１つの結合を共有している）又は架橋（２つ以上の結合を共有している）炭素環式環系を含めた、単環式又は多環式環系において、飽和又は一部が不飽和の（非芳香族）炭素環式環を含む基を指す。シクロアルキル基の例には、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−２−イル、シクロペンテン−３−イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキセン−２−イル、シクロヘキセン−３−イル、シクロヘプチル、ビシクロ［４，３，０］ノナニル、ノルボルニルなどが含まれる。用語「シクロアルキル」は、無置換シクロアルキル基と置換シクロアルキル基の両方を含む。用語「Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル」とは、環構造中に、３から示されている「ｎ」個までの炭素原子数を有する、シクロアルキル基を指す。炭素数が特に指定されていない限り、本明細書において使用されている「低級シクロアルキル」基は、その環構造中に、少なくとも３個、及び８個以下の炭素原子を有する。
【００４６】
用語「アルキルシクロアルキル（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏｌａｌｋｙｌ）」とは、本明細書で定義されているシクロアルキル基によって置換されているアルキル基であって、アルキル及びシクロアルキル部分が、任意選択で独立して置換されている、アルキル基を指す。本説明では、アルキルシクロアルキル基は、「（Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル）Ｃｘ〜Ｃｙアルキル」と称することができ、ここで、ｎはシクロアルキル基中の炭素原子の最大数であり、ｘは、アルキル基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、炭素原子の最大数である。言いかえると、（Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル）Ｃｘ〜Ｃｙアルキルは、Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル基により置換されているＣｘ〜Ｃｙアルキル基を表し、Ｃｘ〜Ｃｙアルキル部分は、置換される原子（例えば、Ｃ又はＮ）に直接、結合している。アルキルシクロアルキルの一例は、非限定的に、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含む。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」及び「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和又は一部が不飽和のどちらか一方であり、炭素原子に加えて、１個又は複数の、好ましくは１〜４個の上で定義されているヘテロ原子を有する、化学的に安定な３〜７員の単環式複素環式部分又は７〜１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用される場合、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は一部が不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）、又は＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルのような）とすることができる。複素環式環は、化学的な安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロジチエニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリノ、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４，１，０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニルなどが含まれる。複素環式基はまた、複素環式環がインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、クロメニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル又はテトラヒドロキノリニルなどの、１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合している基を含み、ラジカル又は結合点は、ヘテロシクリル環に存在する。ヘテロシクリル基は、単環式又は二環式とすることができる。
【００４８】
用語「アルキルヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義されているヘテロシクロアルキル基により置換されているアルキル基を指す。アルキル及びヘテロシクロアルキル部分は、独立して、任意選択で置換されている。本説明では、アルキルヘテロシクロアルキル基は、「（３〜ｎ員のヘテロシクロアルキル）Ｃｘ〜Ｃｙアルキル」と称することができ、ここで、ｎはヘテロシクロアルキル基中の原子（炭素及びヘテロ原子を含む）の最大数であり、ｘは、アルキル基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、炭素原子の最大数である。言いかえると、（３〜ｎ員のヘテロシクロアルキル）Ｃｘ〜Ｃｙアルキルは、３〜ｎ個の原子を有するヘテロシクロアルキル基により置換されているＣｘ〜Ｃｙアルキル基を表し、Ｃｘ〜Ｃｙアルキル部分は、置換される原子（例えば、Ｃ又はＮ）に直接、結合している。（３〜ｎ員のヘテロシクロアルキル）Ｃｘ〜Ｃｙアルキル基の一例は、非限定的に、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルとすることができる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「一部が不飽和の」とは、環原子間に少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含むが、芳香族ではない環部分を指す。用語「一部が不飽和の」は、複数の部位が不飽和を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されているアリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００５０】
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、単環式部分、又は合計が６〜１５の環員を有する二環式若しくは三環式縮合環系を指し、この場合、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の各環は、３〜７つの環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本説明のある種の実施形態では、「アリール」とは、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニル、アントラシルなどを含む芳香族環系を指し、これらの芳香族環系は、１つ又は複数の置換基を有してもよい。
【００５１】
用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール環により置換されているアルキル残基を指す。アラルキルの例には、以下に限定されないが、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチルなどが含まれる。同様に、本明細書において使用されている通り、芳香族環が、インダニル、インデニル、フタリミジル、ナフチミジル、フルオレニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなどの１つ又は複数の非芳香族環に縮合している基が、用語「アリール」の範囲内に含まれる。本説明では、アラルキル基はまた、（Ｃｖ〜Ｃｗアリール）Ｃｘ〜Ｃｙアルキルと称することもでき、ｘは、アルキル基中の炭素原子の最小数であり、ｙは炭素原子の最大数であり、ｖは、アリール基中の炭素原子の最小数であり、ｗは、炭素原子の最大数である。言いかえると、（Ｃｖ〜Ｃｗアリール）Ｃｘ〜Ｃｙアルキルは、Ｃｖ〜Ｃｗアリール基により置換されているＣｘ〜Ｃｙアルキル基を表し、Ｃｘ〜Ｃｙアルキル部分は、置換される原子（例えば、Ｃ又はＮ）に直接、結合している。（Ｃｖ〜Ｃｗアリール）Ｃｘ〜Ｃｙアルキル基の一例は、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルとすることができる。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−（heteroar-）」は、単独で、又はより大きな部分、例えば「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用され、５〜１８個の環原子、好ましくは５個、６個又は９個の環原子を有しており、環式配列中で共有されている６個、１０個又は１４個のπ電子を有する基であって、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、以下に限定されないが、窒素、酸素又は硫黄を含み、窒素又は硫黄のいかなる酸化形態、及び塩基性窒素のいかなる四級化形態も含む。ヘテロアリールは、単環、又は２つ以上の縮合環とすることができる。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル（フリル）、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フロピリジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−」はまた、本明細書で使用される場合、複素芳香族環が、１つ又は複数のアリール、脂環式環又はヘテロシクリル環に縮合している基を含み、ラジカル又は結合点は、複素芳香族環にある。非限定例には、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル（キノリニル）、イソキノリル（イソキノリニル）、キノロニル、イソキノロニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、化学的な安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に結合することができる。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式とすることができる。ヘテロアリール基は、任意選択で置換されている環を含む。
【００５３】
用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基であって、アルキル及びヘテロアリール部分が、任意選択で独立して置換されている、アルキル基を指す。例には、以下に限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが含まれる。本説明では、ヘテロアラルキル基はまた、（５〜ｎ員のヘテロアリール）Ｃｘ〜Ｃｙアルキルと称することができ、ｎはヘテロアリール基中の原子（炭素及びヘテロ原子を含む）の最大数であり、ｘは、アルキル基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、炭素原子の最大数である。言いかえると、（５〜ｎ員のヘテロアリール）Ｃｘ〜Ｃｙアルキルは、５〜ｎ個の原子を有するヘテロアリール基により置換されているＣｘ〜Ｃｙアルキル基を表し、Ｃｘ〜Ｃｙアルキル部分は、置換される原子（例えば、Ｃ又はＮ）に直接、結合している。（３〜ｎ員のヘテロアリール）Ｃｘ〜Ｃｙアルキルの一例は、非限定的に、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルとすることができる。
【００５４】
用語「二価の炭化水素」とは、二価の飽和又は不飽和炭化水素基を指す。このような二価の炭化水素基には、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基が含まれる。
【００５５】
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、より典型的には１〜８個の炭素原子を通常、含有する、直鎖状又は分岐状の飽和ヒドロカルビル鎖から誘導される二価の基を指す。「アルキレン」の例には、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２又は２〜３である）、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。置換アルキレン鎖は、１つ又は複数のメチレン水素原子が置換基により置きかえられているポリメチレン基である。好適な置換基は、置換されている脂肪族基に関して、以下に記載されているものである。
【００５６】
用語「アルケニレン」は、線状又は分岐状とすることができる二価の不飽和ヒドロカルビル基であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するヒドロカルビル基を指す。アルケニレン基は、通常、２〜２０個の炭素原子、より典型的には、２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニレン基の非限定例には、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【００５７】
用語「アルキニレン」は、線状又は分岐状とすることができる二価の不飽和炭化水素基であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基を指す。アルキニレン基の例には、非限定的に、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【００５８】
本明細書に記載された通り、本説明の化合物は。「任意選択で置換されている」部分を含有することができる。一般に、用語「置換されている」とは、用語「任意選択で」によって先行されているか否かにかかわらず、指定されている部分の１個又は複数の水素が、好適な置換基により置きかえられていることを意味する。特に示さない限り、「任意選択で置換されている」基は、基の置換可能な位置のそれぞれにおいて好適な置換基を有していることがあり、所与の任意の構造において１つ超の位置が、指定される基から選択される１つ超の置換基により置換されていることがある場合、置換基は、各位置において同一又は異なるかのどちらかであってもよい。本説明のもとで想起される置換基の組合せは、好ましくは、化学的に安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「化学的に安定な」とは、本明細書で使用される場合、本明細書において開示されている目的の１つ又は複数のために、その生成、検出、及びある種の実施形態では、その回収、精製及び使用を可能にする条件に供された場合、実質的に変化しない化合物を指す。
【００５９】
用語「任意選択で置換されている」、「任意選択で置換されているアルキル」、「任意選択で置換されているアルケニル」、「任意選択で置換されているアルキニル」、「任意選択で置換されている炭素環式」、「任意選択で置換されているアリール」、「任意選択で置換されているヘテロアリール」、「任意選択で置換されている複素環式」及び他の任意の任意選択で置換されている基は、本明細書で使用される場合、以下に限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、保護アルコキシ、オキソ、チオオキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、保護アミノ、ＮＨアルキル、ＮＨアルケニル、ＮＨアルキニル、ＮＨシクロアルキル、ＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、ＮＨ複素環式、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ハロアルキル、Ｏ−複素環式、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルケニル、Ｃ（Ｏ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２アルキル、ＣＯ２アルケニル、ＣＯ２アルキニル、ＣＯ２シクロアルキル、ＣＯ２アリール、ＣＯ２ヘテロアリール、ＣＯ２ヘテロシクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルケニル、ＯＣ（Ｏ）アルキニル、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）アリール、ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＯＣＯ２アルキル、ＯＣＯ２アルケニル、ＯＣＯ２アルキニル、ＯＣＯ２シクロアルキル、ＯＣＯ２アリール、ＯＣＯ２ヘテロアリール、ＯＣＯ２ヘテロシクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアルケニル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアルキニル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアリール、ＯＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルケニル、ＮＨＣＯ２アルキニル、ＮＨＣＯ２シクロアルキル、ＮＨＣＯ２アリール、ＮＨＣＯ２ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルキニル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアリール、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）アルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）アルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）アルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）シクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）アリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアルキル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアルケニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアルキニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨシクロアルキル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアリール、Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）アルケニル、Ｓ（Ｏ）アルキニル、Ｓ（Ｏ）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）アリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルケニル、Ｓ（Ｏ）２アルキニル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨアルキル、ＳＯ２ＮＨアルケニル、ＳＯ２ＮＨアルキニル、ＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨアリール、ＳＯ２ＮＨヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＳＯ２アルキル、ＮＨＳＯ２アルケニル、ＮＨＳＯ２アルキニル、ＮＨＳＯ２シクロアルキル、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、炭素環式、複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチルを含めた置換基による、１個、２個若しくは３個又はそれ超の水素原子の独立した置きかえにより置換されている基、或いは無置換の基を指す。
【００６０】
ある種の実施形態では、「任意選択で置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これは、Ｒ°により置換されていてもよい）；（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これは、Ｒ°により置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ°により置換されていてもよい）；ＮＯ２；ＣＮ；Ｎ３；（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｃ（Ｓ）Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４（Ｏ）２ＯＲ°；（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；（線状又は分岐状Ｃ１〜４アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；又は（線状又は分岐状Ｃ１〜４アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、Ｒ°はそれぞれ、以下に定義されている通り置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＨ２Ｐｈ、Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、一部が不飽和の環、又は芳香族環であるか、或いは上の定義にかかわらず、Ｒ°が２回、独立して出現する場合、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和の環、一部が不飽和の環、又はアリール単環式環若しくは二環式環を形成することができ、これらの環は、以下に定義されている通り置換されていてもよい。
【００６１】
Ｒ°上の一価の置換基（又は、２つの独立して出現するＲ°とそれらの介在原子と一緒になることにより形成される環）の例は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ＊、−（ハロＲ＊）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ＊、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ＊）２、−Ｏ（ハロＲ’）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ＊、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ＊、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ＊２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ＊３、−ＯＳｉＲ＊３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ＊  −（Ｃ１〜４線状又は分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊又は−ＳＳＲ＊であり、Ｒ＊はそれぞれ、無置換であるか、又は「ハロ」によって先行する場合、１個又は複数のハロゲンによってしか置換されておらず、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、一部が不飽和の環又はアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【００６２】
「任意選択で置換されている」基の飽和炭素原子上の二価の置換基の例には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３０−又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、Ｒ＊の独立した出現のそれぞれは、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、無置換の５〜６員の飽和環、一部が不飽和の環又はアリール環から選択される。「任意選択で置換されている」基の置換可能なビシナル位の炭素に結合している好適な二価の置換基は、−Ｏ（ＣＲ２）２〜３０−を含み、Ｒの独立した出現はそれぞれ、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、無置換の５〜６員の飽和環、一部が不飽和の環又はアリール環から選択される。
【００６３】
Ｒ＊の脂肪族基上の例示的な置換基には、ハロゲン、−Ｒ＊、−（ハロＲ＊）、−ＯＨ、−ＯＲ＊、−Ｏ（ハロＲ’）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−ＮＨ２、−ＮＨＲ＊、−ＮＲ＊２又は−ＮＯ２が含まれ、Ｒ＊は、無置換であるか、又は「ハロ」によって先行される場合、１個又は複数のハロゲンによってしか置換されておらず、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、一部が不飽和の環又はアリール環である。
【００６４】
表現「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに、ヒト及び下等動物の組織に接触して使用するのに好適な、本説明の方法によって形成される化合物の塩であって、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）において、薬学的に許容される塩を詳しく記載している。塩は、本説明の化合物の最終的な単離及び精製の間にインシチュで、或いはこれとは別に、化合物の遊離塩基官能基を好適な有機酸若しくは無機酸と反応させることにより（酸付加塩）、又は化合物の酸性官能基を好適な有機塩基若しくは無機塩基と反応させることにより（塩基付加塩）、調製され得る。薬学的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、非毒性酸付加塩、又はイオン交換などの当分野において使用される他の方法を使用することによる、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的な塩基付加物の、アルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム塩などが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、好適な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、スルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。
【００６５】
用語「溶媒和物」は、１つ又は複数の溶媒分子を含む本発明の化合物の１つの物理的会合を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。ある種の場合、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、単離することができよう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物には、非限定的に、水和物、半水和物、エタノール付加物、半エタノール付加物、ｎ−プロパノール付加物、イソ−プロパノール付加物、１−ブタノール付加物、２−ブタノール付加物、及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）、Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｑ３Ｃ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ（１９９７年）に記載されているＣｌａｓ３溶媒などの、他の生理学的に許容可能な溶媒の溶媒和物が含まれる。本明細書において記載されている化合物はまた、それらの溶媒和物及びそれらの混合物のそれぞれを含む。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容されるエステル」とは、インビボで加水分解を受ける、本説明の方法により形成される化合物のエステルを指し、ヒトの身体において容易に分解を受けて、親化合物又はその塩を残すものを含む。好適なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが含まれ、アルキル又はアルケニル部分はそれぞれ、６個以下の炭素原子しか有していないことが有利である。特定のエステルの例には、以下に限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが含まれる。
【００６７】
表現「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに、ヒト及び下等動物の組織に接触して使用するのに好適な、本説明の方法によって形成される化合物のプロドラッグであって、妥当な利益／リスク比に見合うプロドラッグを指し、その所期の使用に有効なものである。「プロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、代謝手段によってインビボで変換可能であり、本説明の式によって図示されるいかなる化合物も与える、化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、第５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻：１〜３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻：２８５頁以降（１９８８年）；Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（編）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）；及びＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ＆Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｌｔｄ．（２００２年）において議論されている通り、当分野において公知である。
【００６８】
本説明によって想起される置換基及び可変基の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、製造を可能にする十分な安定性を有しており、本明細書において詳述されている目的（例えば、対象への治療的投与又は予防的投与）にとって有用となるのに十分な期間、化合物の完全性が維持されている化合物を指す。
【００６９】
ｉｉ．化合物
本出願の化合物は、一般的なスキーム及び実施例１〜７３に例示されているものなどの、従来的な化学合成によって調製することができる。当業者によって認識されている通り、本明細書における式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者に明白となろう。さらに、様々な合成工程は、代替的な順序又は順番で行い、所望の化合物を得ることができる。さらに、本明細書において示されている溶媒、温度、反応時間などは、例示的な目的に過ぎず、当業者は、反応条件の改変により、本説明の所望の生成物が生成し得ることを認識しているであろう。本明細書に記載されている化合物の合成に有用な合成化学変換及び／又は保護基の方法（保護及び脱保護）は、当分野において公知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１年）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４年）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（編）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５年）、及びそれらの続版に記載されているものなどを含む。合成された化合物は、反応混合物から分離されて、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又は再結晶化などの標準法によってさらに精製することができる。
【００７０】
本説明の化合物は、本明細書において示されている任意の合成手段により、様々な官能基を結合させることにより修飾して、選択的な生物学的特性を増強することができる。このような修飾は、当分野において公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大する、経口利用度を向上させる、溶解度を向上して注射による投与を可能にする、代謝を改変する、及び排出速度を改変するものを含む。
【００７１】
本明細書における可変基のいずれかの定義における、化学基の一覧表示の列挙は、任意の単一基又は列挙されている基の組合せとして、その可変基の定義を含む。本明細書における可変基に関する実施形態の列挙は、任意の単一実施形態として、又は他の実施形態のいずれか若しくはその一部と組み合わせて、そのような実施形態を含む。本明細書における実施形態の列挙は、任意の単一実施形態として、又は他の実施形態のいずれか若しくはその一部と組み合わせて、そのような実施形態を含む。このように、以下の実施形態は、単独で、又は適用可能な場合、組み合わせて存在する。
【００７２】
本出願は、一般式（Ｉ）のアリール置換ジヒドロキノリノン化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、エステル又はプロドラッグを提供する：
【化１７】
2018527340.tif 000019
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−又は酸素であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）を表し、
（式中、
Ｒａは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｒｇ）又は−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であり、
Ｒｄは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ケト（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）又はケト（５〜１０員のヘテロアリール）であり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）である）
Ｒ３及びＲ４の１つは、式（ＩＩ）の基を表すが、但し、Ｒ３が式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ４は、Ｒ２及びＲ５と同じ定義を有しており、Ｒ４が式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ３は、Ｒ２及びＲ５と同じ定義を有しており、
式（ＩＩ）の基は、以下の構造：
【化１８】
2018527340.tif 000020
（式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣであり、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３がＮである場合、それらに結合しているＲ７、Ｒ８又はＲ１０は存在しないが、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも２つはＣであり、
Ｒ７及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、線状又は分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６’であり、
Ｒ８は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、線状又は分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６’であり、
Ｒ６及びＲ６’は、同一又は異なっており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である）
を有しており、
アルキル基はそれぞれ、線状又は分岐状であり、任意選択で置換されており、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で置換されており、
Ｒ３が、式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの他の２つは、独立して、水素、ハロゲン又は−ＣＨ３であるか、又は
Ｒ４が、式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうちの１つは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうちの他の２つは、独立して、水素、ハロゲン又は−ＣＨ３である］。
【００７３】
一実施形態では、式（Ｉ）中の置換基が、アルキル基を含む場合、この基は、無置換であってもよく、又はハロゲン、ＣＮ、アルコキシ若しくはハロアルコキシである、１〜３つの基により置換されていてもよい。別の実施形態では、式（Ｉ）中の置換基が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及び／又はヘテロアリール基を含む場合、このような基は、無置換であってもよく、又はハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシである、１〜３つの基により置換されていてもよい。
【００７４】
一実施形態によれば、Ａは、メチレン（−ＣＨ２−）である。別の実施形態によれば、Ａは、酸素原子である。
【００７５】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）中の基Ｒ１は、水素又はメチル基を表す。
【００７６】
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）基を表し、
Ｒａは、Ｈであり、
Ｒｂは、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｃは、ベンジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｒｃ基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである、１〜３つの基によって任意選択で置換されており、
Ｒｄは、水素又はメチルであり、
Ｒｅは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、又はテトラヒドロピラニル基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されているか、又はＲｅは、−ＣＨ（Ｒｈ）（Ｃ３〜Ｃ６アリール）若しくは−ＣＨ（Ｒｈ）（５〜１０員のヘテロアリール）基であり、
Ｒｆは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒｈ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒｈ）（Ｃ３〜Ｃ６アリール）、−ＣＨ（Ｒｈ）（３〜７員のヘテロシクロアルキル）又は−ＣＨ（Ｒｈ）（５〜１０員のヘテロアリール）であり、
Ｒｇは、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｒｇ基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである、１〜３つの基によって任意選択で置換されており、
Ｒｈは、水素、線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は−（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されている。
【００７７】
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）基を表し、
Ｒａは、Ｈであり、
Ｒｂは、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｃは、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はピリジル基であり、
Ｒｄは、水素又はメチルであり、
Ｒｅは、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２（ピリジル）又は−ＣＨ（ＣＨ３）（ピリジル）であり、
Ｒｆは、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、−ＣＨ２（ピリジル）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ピリジル）、−ＣＨ２（ピラジニル）、−ＣＨ２（ピリミジニル）、−ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２（シクロペンチル）、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（オキサゾリル）又は−ＣＨ２（チアゾリル）であり、
Ｒｇは、エチル、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、
Ｒｈは、水素、メチル又はアセチルであり、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されている。
【００７８】
さらに別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ３及びＲ４は、それらが式（ＩＩ）の基を表さない場合、非限定的に、以下の基のうちの１つとすることができる：
【化１９】
2018527340.tif 000021
【化２０】
2018527340.tif 000022
【化２１】
2018527340.tif 000023
【００７９】
特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ３及びＲ４は、それらが式（ＩＩ）の基を表さない場合、以下の基のうちの１つとすることができる：
【化２２】
2018527340.tif 000024
【化２３】
2018527340.tif 000025
【化２４】
2018527340.tif 000026
【００８０】
別の実施形態によれば、式（ＩＩ）において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３基は、すべて炭素原子である。別の実施形態では、Ｘ１は窒素原子であり、Ｒ１０は存在しておらず、Ｘ２及びＸ３は、炭素原子である。例えば、式（ＩＩ）の基は、式（ＩＩａ）の基として定義され得る：
【化２５】
2018527340.tif 000027
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）。
【００８１】
一実施形態では、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はシクロプロピル基などの、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である。例えば、Ｒ９は、メチル基である。或いは、Ｒ９は、トリフルオロメチル又はジフルオロシクロプロピルなどのフッ素−置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ）基とすることができる。別の実施形態では、Ｒ７及びＲ１０はそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８は、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ６、及び置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される。
【００８２】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２６】
2018527340.tif 000028
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、適用可能な任意の実施形態に関して、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００８３】
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３基は、すべて炭素原子である。別の実施形態では、Ｘ１は窒素原子であり、Ｒ１０は存在しておらず、Ｘ２及びＸ３は、炭素原子である。
【００８４】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化２７】
2018527340.tif 000029
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、適用可能な任意の実施形態に関して、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００８５】
一実施形態では、式（ＩＩＩａ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【００８６】
別の実施形態では、本出願は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化２８】
2018527340.tif 000030
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、適用可能な任意の実施形態に関して、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００８７】
一実施形態では、式（ＩＩＩｂ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【００８８】
本出願の別の実施形態は、式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【化２９】
2018527340.tif 000031
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００８９】
一実施形態では、式（ＩＩＩｃ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【００９０】
一実施形態によれば、本出願は、Ｒ９が無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であるか、又はＲ９がフッ素置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である、本明細書に定義されている式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）の化合物に関する。例えば、Ｒ９は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される。一実施形態では、Ｒ９はメチル基である。
【００９１】
別の実施形態では、本出願は、Ｒ７及びＲ１０がそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ６、及び置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）の化合物に関する。さらなる実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はジフルオロシクロプロピル基である。
【００９２】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＩＩｄ）の化合物：
【化３０】
2018527340.tif 000032
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、適用可能な任意の実施形態に関して、本明細書で定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００９３】
一実施形態では、式（ＩＩＩｄ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【００９４】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＩＩｅ）の化合物：
【化３１】
2018527340.tif 000033
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ３は、適用可能な任意の実施形態に関して、本明細書で定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００９５】
一実施形態では、式（ＩＩＩｅ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【００９６】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＩＩｆ）の化合物：
【化３２】
2018527340.tif 000034
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ５は、適用可能な任意の実施形態に関して、本明細書で定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００９７】
一実施形態では、式（ＩＩＩｆ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【００９８】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶ）の化合物：
【化３３】
2018527340.tif 000035
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書で定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００９９】
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３基は、すべて炭素原子である。別の実施形態では、Ｘ１は窒素原子であり、Ｒ１０は存在しておらず、Ｘ２及びＸ３は、炭素原子である。
【０１００】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶａ）の化合物：
【化３４】
2018527340.tif 000036
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、適用可能な任意の実施形態に関して、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０１０１】
一実施形態では、式（ＩＶａ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【０１０２】
別の実施形態では、本出願は、式（ＩＶｂ）の化合物：
【化３５】
2018527340.tif 000037
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、適用可能な任意の実施形態に関して、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０１０３】
一実施形態では、式（ＩＶｂ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【０１０４】
本出願の別の実施形態は、式（ＩＶｃ）の化合物：
【化３６】
2018527340.tif 000038
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０１０５】
一実施形態では、式（ＩＶｃ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【０１０６】
一実施形態によれば、本出願は、Ｒ９が無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であるか、又はＲ９がフッ素置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である、本明細書に定義されている式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）又は（ＩＶｃ）の化合物に関する。例えば、Ｒ９は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される。一実施形態では、Ｒ９はメチル基である。
【０１０７】
別の実施形態では、本出願は、Ｒ７及びＲ１０がそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ６、及び置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）又は（ＩＶｃ）の化合物に関する。さらなる実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はジフルオロシクロプロピル基である。
【０１０８】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶｄ）の化合物：
【化３７】
2018527340.tif 000039
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、適用可能な任意の実施形態に関して、本明細書で定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０１０９】
一実施形態では、式（ＩＶｄ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【０１１０】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶｅ）の化合物：
【化３８】
2018527340.tif 000040
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ４は、適用可能な任意の実施形態に関して、本明細書で定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０１１１】
一実施形態では、式（ＩＶｅ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【０１１２】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式（ＩＶｆ）の化合物：
【化３９】
2018527340.tif 000041
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ５は、適用可能な実施形態に関して、本明細書で定義されている通りである）及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０１１３】
一実施形態では、式（ＩＶｆ）は、Ｒ１が水素又はメチルとなるようなものである。
【０１１４】
さらなる実施形態では、本出願は、以下の表１に定義されている化合物１〜１０１から選択される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物若しくはプロドラッグに関する。さらに別の実施形態では、本出願は、以下の表１に定義されている化合物１〜２９、３０〜３２、３４、３８、３９、４４、４６、４７、４８ａ、４８ｂ、５２、５３、５４ａ、５４ｂ、５５ａ、５５ｂ、５７、５８、６１、６２、６７〜７３、７４ａ、７４ｂ、７５〜９１、９２ａ、９２ｂ及び９３〜１０１から選択される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物若しくはプロドラッグに関する。
【０１１５】
【表１】
2018527340.tif 000042
【表２】
2018527340.tif 000043
【表３】
2018527340.tif 000044
【表４】
2018527340.tif 000045
【表５】
2018527340.tif 000046
【表６】
2018527340.tif 000047
【表７】
2018527340.tif 000048
【表８】
2018527340.tif 000049
【表９】
2018527340.tif 000050
【表１０】
2018527340.tif 000051
【表１１】
2018527340.tif 000052
【０１１６】
ｉｉｉ．方法、使用、製剤及び投与
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、例えば、研究者又は臨床家によって、求められる、組織、系、動物若しくはヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こす、薬物又は医薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」とは、このような量の投与を受けていない対応する対象と比べて、疾患、障害若しくは副作用の処置、治癒、予防又は改善、或いは疾患又は障害の進行速度を低下させる、任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するのに有効な範囲の量の範囲内を含む。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、用語「処置」、「処置する」及び「処置すること」とは、本明細書に記載された通り、疾患若しくは障害、又はそれらの１つ若しくは複数の症状の反転、緩和、それらの発症の遅延、或いはそれらの進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つ又は複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状の経歴に照らし合わせて、及び／又は遺伝的若しくは他の感受性要因に照らし合わせて）。処置はまた、症状が解決された後に、例えば、症状の再発を予防する又は遅延させるために継続してもよい。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「ブロモドメイン阻害剤」は、ブロモドメインが、ブロモドメインの同族アセチル化タンパク質と結合するのを阻害する化合物を意味する。一実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ブロモドメインのアセチル化リシン残基への結合を阻害する化合物である。さらなる実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ブロモドメインの、ヒストン、特にヒストンＨ３及びＨ４のアセチル化リシン残基への結合を阻害する化合物である。
【０１１９】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ＢＥＴファミリーブロモドメインの、アセチル化リシン残基への結合を阻害する化合物である（これ以降、「ＢＥＴファミリーブロモドメイン阻害剤」と称する）。タンパク質を含有するブロモドメインのＢＥＴファミリーは、極めて接近している２つのアセチル化リシン残基に結合して、相互作用の特異性を高めることが可能なタンデムブロモドメインを含有する、４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤ−ｔ）を含む。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和力で、標的ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなど）に結合する、及び／又は阻害する化合物として定義される。
【０１２１】
用語「測定可能な親和力」及び「測定可能な程度に阻害する」は、本明細書で使用される場合、提供されている化合物又はその組成物、及び少なくとも１つのヒストンメチルトランスフェラーゼを含む試料と、前記化合物又はその組成物の非存在下で、少なくとも１つのブロモドメイン含有タンパク質を含む等価な試料との間に、少なくとも１つのブロモドメイン含有タンパク質の測定可能な活性変化があることを意味する。
【０１２２】
用語「患者又は対象」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物を指す。したがって、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。対象はヒトであるのが好ましい。対象がヒトである場合、この対象は、患者又は健常なヒトのどちらかとすることができる。
【０１２３】
一部の実施形態では、疾患又は状態は、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害又はがんとすることができる。一部の任意選択的な実施形態では、疾患又は状態は、自己免疫性障害とすることができる。一部の他の任意選択的な実施形態では、疾患又は状態は、炎症性障害とすることができる。さらに任意選択的な実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬とすることができる。
【０１２４】
一部の他の任意選択的な実施形態では、疾患又は状態は、がんとすることができる。さらに任意選択的な実施形態では、がんは、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんとすることができる。さらに任意選択的な実施形態では、がんは脳がんとすることができる。さらに任意選択的な実施形態では、脳がんは、多型性神経膠芽腫である。
【０１２５】
一部の実施形態では、がんは、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、カウデン病、レルミット−ダクロス病、胸部、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、胃、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨及び甲状腺の巨細胞腫瘍からなる群から選択される。
【０１２６】
一部の実施形態では、障害は、増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患又はウイルス感染とすることができる。一部の任意選択的な実施形態では、増殖性障害はがんとすることができる。
【０１２７】
用語「増殖性障害」とは、自立成長、すなわち構造組織、及び正常組織との機能的協調の一部又は完全な欠乏を示す、はっきりとした塊を一般に形成する、急速に増殖する細胞成長を特徴とする状態の異常な状況に関する能力を有する細胞を指す。
【０１２８】
用語「新生物」、「新生物障害」、「新生物形成」、「がん」及び「腫瘍」は、組織病理学的タイプ又は侵襲性段階にかかわらず、前がん状態の成長及びがん状態の成長、又は発がん過程、転移性組織、又は悪性転移した細胞、組織若しくは器官のすべてのタイプを含めた、造血性新生物（例えば、リンパ腫又は白血病）、及び固形新生物（例えば、肉腫又は癌腫）を包含することが意図されている。造血性新生物は、骨髄、リンパ球又は赤血球系から発生する、白血病（白血球（leukocyte）（白血球（white blood cell））、並びに血液及び骨髄中の白血球の前駆体に関連する）、及びリンパ腫（リンパ球に関連する）を含めた、造血構造体（血液細胞の形成に関係する構造体）、及び免疫系の構成成分に影響を及ぼす悪性腫瘍である。固形新生物は、肉腫を含み、肉腫は、筋肉、軟骨、血管、繊維組織、脂肪又は骨などの結合組織に由来する悪性新生物である。固形新生物はまた、癌腫も含み、癌腫は、外上皮（例えば、皮膚、並びに胃腸管、肺及び子宮頚部の内張り）、及び様々な腺（例えば、胸部、膵臓、甲状腺）を内張りしている内上皮を含めた、上皮構造に起因する悪性新生物である。新生物の例には、白血病及び肝細胞がん、肉腫、血管内皮がん、乳がん、中枢神経系がん（例えば、星状細胞腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫及び神経膠芽腫）、前立腺がん、肺及び気管支がん、喉頭がん、食道がん、結腸がん、大腸結腸がん、消化管がん、黒色腫、卵巣及び子宮内膜がん、腎臓及び膀胱がん、肝臓がん、内分泌がん（例えば甲状腺）、並びに膵臓がんが含まれる。
【０１２９】
一部の態様では、本明細書に記載されている化合物及び方法を使用して処置されるがんの例には、以下に限定されないが、腺房細胞癌、聴神経鞘腫、末端性ほくろ性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性前骨髄球性白血病、副腎がん、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎がん、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、バナヤン−ゾナナ症候群、基底細胞癌、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、胆管がん、膀胱、膀胱がん、芽腫、骨がん、脳（神経膠腫）、脳がん、胸部、乳がん、ブレンナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、癌腫、原位置癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、子宮頚がん、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、腎臓の明細胞肉腫、結腸、大腸結腸がん、カウデン病、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ドゴー病、線維形成性小細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、甲状腺濾胞がん、胆嚢がん、後縦隔神経節細胞腫、胃、胃がん、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨及び甲状腺の巨細胞腫瘍、骨の巨細胞腫瘍、グリア系腫瘍、多型性神経膠芽腫、神経膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、有毛細胞白血病、頭部及び頚部、頭部及び頚部がん、血管芽細胞腫、血管外皮腫、造血器腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、炎症性乳がん、腸がん、浸潤性小葉癌、腎臓、腎臓がん、喉頭がん、悪性ほくろ、致死性正中線癌（ｌｅｔｈａｌ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、白血病、白血病（複数）、ライディッヒ細胞腫、レルミット−ダクロス病、脂肪肉腫、肝臓、肝臓がん、肺、肺がん、リンパ管肉腫、リンパ管腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、リンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、悪性縦隔胚細胞腫、胸部の髄様癌、甲状腺髄様がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、骨髄性肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍���口腔がん、骨肉腫、卵巣、卵巣がん、パンコースト腫瘍、膵臓、膵臓がん、状腺乳頭がん、傍神経節腫、咽頭がん、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺種、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん、腎臓、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、Ｒｉｃｈｔｅｒ転化、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、セザリー症、印環細胞癌、皮膚がん、小円形青色細胞腫瘍（ｓｍａｌｌ  ｂｌｕｅ  ｒｏｕｎｄ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、小細胞癌、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、ばい煙性疣、脊髄腫瘍、脾臓周辺帯リンパ腫、扁平上皮癌、扁平上皮癌、胃がん、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、卵胞膜細胞腫、喉頭がん、甲状腺がん、移行上皮癌、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、ブドウ膜黒色腫、膣がん、疣贅性がん、視経路グリオーマ、疣状がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍及びウィルムス腫瘍が含まれる。
【０１３０】
一部の実施形態では、がんは、腺癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱がん、芽腫、骨がん、乳がん、脳がん、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頚がん、大腸結腸がん、食道がん、胃腸がん、多型性神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭部及び頚部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、眼がん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵臓がん、咽頭がん、腎細胞癌、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、甲状腺がん、喉頭がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、膣がん又はウィルムス腫瘍とすることができる。一部の他の実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病又はバーキットリンパ腫とすることができる。
【０１３１】
一部の実施形態では、自己免疫疾患又は状態及び炎症性疾患又は状態は、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物又はそれらの毒素、及びウイルスによる感染への炎症応答を含むことができる。一部の他の実施形態では、自己免疫疾患又は状態及び炎症性疾患又は状態は、急性肺損傷、急性膵臓炎、急性腎不全、ＡＲＤＳ（成人型呼吸窮迫症候群）、火傷、コロナウイルス、脳炎、内毒素血症（ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ）、劇症肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヘルクスハイマー反応、マラリア及びインフルエンザなどのウイルス感染に伴うＳＩＲＳ、髄膜炎、多臓器不全症候群、脊髄炎、術後症候群、サルコイドーシス、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、トキシックショック症候群からなる群から選択することができる。
【０１３２】
一部の実施形態では、本説明は、他の状態を処置する方法を提供する。このような他の状態には、以下に限定されないが、ざ瘡、急性炎症性応答（急性呼吸窮迫症候群及び虚血／再灌流損傷など）、神経膠芽腫、グレーブス病、ＨＩＶ、ＨＰＶ、炎症性疾患、ケロイド及び関連瘢痕化、肺がん、髄膜炎（細菌性及びウイルス性）、多発性硬化症、新生物、神経芽細胞腫、膵臓がん、強皮症、皮膚がん、トキシックショック、ウイルス感染、ウイルス感染及び疾患が含まれる。
【０１３３】
一部の実施形態では、本説明は、良性増殖性障害を処置する方法を提供する。このような良性増殖性障害には、以下に限定されないが、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、骨及び脊髄腫瘍、眼瞼及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、紅斑性扁平上皮皮膚疾患、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、膿原性肉芽腫及び若年性ポリポーシス症候群が含まれる。
【０１３４】
本説明はさらに、哺乳動物、特にこのような処置を必要とするヒトに、有効量の提供されている化合物を投与することによる、感染性及び非感染性炎症性事象、並びに自己免疫性疾患及び他の炎症性疾患を処置するための方法に関する。本明細書に記載されている化合物及び方法を使用して処置される、自己免疫及び炎症性疾患、障害及び症候群には、骨盤内炎症疾患、尿道炎、皮膚日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯ぎん炎、盲腸炎、膵臓炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫症（多腺性自己免疫症候群としても知られている）、自己免疫性脱毛、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血状態及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下、ギラン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（scleracierma）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（急性呼吸窮迫症候群及び虚血／再灌流損傷など）及びグレーブス病が含まれる。感染性及び非感染性炎症性事象、自己免疫疾患及び他の炎症性疾患の他の例には、以下に限定されないが、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー、アルツハイマー病、盲腸炎、喘息、アテローム性動脈硬化、アトピー性皮膚炎、自己免疫性脱毛、自己免疫性溶血状態及び血小板減少状態、自己免疫性下垂体機能低下、多腺性自己免疫症（多腺性自己免疫症候群としても知られている）、ベーチェット病、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、変性関節疾患、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、腸炎、胃炎、歯ぎん炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、肝炎、移植臓器の超急性拒絶、骨盤内炎症疾患、過敏性腸症候群、若年性関節炎、髄膜炎、多発性硬化症、重症筋無力症、菌状息肉腫、心筋炎、筋炎、腎炎、骨関節炎、骨髄炎、膵臓炎、パーキンソン病、悪性貧血、肺臓炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、スクレラシエルマ、強皮症、敗血症性ショック、静脈洞炎、シェーグレン症候群、皮膚日焼け、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、組織移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、尿道炎、脈管炎、白斑及びワルデンストレームマクログロブリン血症が含まれる。
【０１３５】
一部の実施形態では、本説明は、哺乳動物、特にこのような処置を必要とするヒトに、有効量の提供されている化合物を投与することによる、ＬＰＳ誘発性内毒素ショック及び／又は細菌誘発性敗血症などの全身性炎症反応症候群を処置する方法を提供する。
【０１３６】
本説明はさらに、哺乳動物、特にこのような処置を必要とするヒトに、有効量の提供されている化合物を投与することによる、ウイルス感染及び疾患を処置するための方法に関する。本明細書に記載されている化合物及び方法を使用して処置されるウイルス感染及び疾患の例には、以下に限定されないが、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バールウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス及びＣ型肝炎ウイルスを含めた、エピソームをベースとするＤＮＡウイルスが含まれる。
【０１３７】
本説明はさらに、上述の状態、疾病、障害又は疾患のうちの１つに罹患しているヒトなどの対象を処置する方法に関する。本方法は、このような処置を必要としている対象に、治療有効量の１つ又は複数の提供されている化合物を投与するステップを含み、この化合物は、ブロモドメインを阻害することにより、及び一般に、遺伝子発現をモジュレートすることにより機能して、様々な細胞作用の誘発、特に、遺伝子発現の誘発又は抑制、細胞増殖の抑止、細胞分化の誘発、及び／又はアポトーシスの誘発を行う。
【０１３８】
本説明は、上述の疾患、特に、がん、炎症性疾患、及び／又はウイルス性疾患における、タンパク質のメチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスをインビボでモジュレートする治療的方法であって、このような治療を必要としている対象に、薬理活性量及び治療有効量の１つ又は複数の提供されている化合物を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。
【０１３９】
本説明は、細胞を提供されている化合物に接触させることによる、内因性又は非相同性促進活性を調節する方法をさらに提供する。
【０１４０】
ある種の実施形態では、本説明は、対象における障害（本明細書に記載されている）を処置する方法であって、これを必要とすると特定された対象に、本説明の化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。上記の障害の処置を必要とする患者の特定は、当業者の能力及び知識の十分な範囲内にある。家族歴、及び対象患者におけるそうした疾患状態の発症に関連するリスク因子の存在などの、本主題方法によって処置され得る上記の障害を発症するリスクのある患者を特定するためのある種の方法は、医療分野において認識されている。当分野の臨床家は、例えば、臨床検査、身体的診察及び医療／家族歴の使用によって、このような候補患者を容易に特定することができる。
【０１４１】
対象において、処置の有効性を評価する方法は、当分野において周知の方法（例えば、細胞増殖性障害ががんである場合、腫瘍サイズの決定又は腫瘍マーカーのスクリーニング）によって障害の予備処置範囲を決定し、次に、対象に、治療有効量の本説明の化合物を投与することを含む。化合物の投与の後の適切な期間の後（例えば、１日間、１週間、２週間、１か月、６か月）、障害の程度を再度、決定する。障害の程度又は侵襲のモジュレート（例えば、低下）は、処置の有効性を示す。障害の程度又は侵襲は処置の程度は、処置全体にわたり、規則的に決定することができる。例えば、障害の程度又は侵襲は、数時間毎、数日毎、又は数週間毎に確認されて、処置のさらなる有効性を評価することができる。障害の程度又は侵襲の低下は、処置が有効であることを示す。記載されている方法を使用して、本説明の化合物による処置から利益を受けることができる患者をスクリーニング又は選択することができる。
【０１４２】
一態様によれば、本化合物が、ブロモドメインがブロモドメインの同族アセチル化タンパク質と結合するのを阻害するかどうかを決定するステップを含む、自己免疫疾患又は状態及び炎症性疾患又は状態の処置に使用するための化合物を特定する方法が提供される。
【０１４３】
別の実施形態によれば、本説明は、本説明の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体、及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を使用する、ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなど）を阻害する方法を提供する。提示されている組成物中の本説明の化合物の量は、生物試料又は患者において、１つ又は複数のブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなど）又はその変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効となるような量である。ある種の実施形態では、提示されている組成物中の化合物の量は、生物試料又は患者において、１つ又は複数のブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなど）又はその変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効となるような量である。ある種の実施形態では、提示されている組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、提示されている組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【０１４４】
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書で定義されている化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルと混合して患者に投与され得る。
【０１４５】
表現「薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクル」、及び等価な表現は、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本開示の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びウール脂肪が含まれる。
【０１４６】
「薬学的に許容される誘導体」は、非毒性塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、又はレシピエントに投与すると、直接又は間接的に、本記載の化合物若しくは阻害性活性代謝産物、又はそれらの残留物をもたらすことが可能な、本説明の化合物の他の誘導体のいずれかを意味する。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、用語「阻害性活性代謝産物又はその残留物」は、代謝産物又はその残留物はまた、１つ又は複数のブロモドメイン含有タンパク質（複数可）（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなど）、又はそれらの変異体の阻害剤であることを意味する。
【０１４８】
本明細書に記載されている組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的に、直腸、経鼻、口内、膣内、又は埋込んだレザーバーにより投与することができる。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技法を含む。投与の他の様式は、皮内又は経皮投与も含む。
【０１４９】
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば水又は他の溶媒などの、当分野において一般に使用される不活性賦形剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有することができる。不活性賦形剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１５０】
注射可能な調製物、例えば、水性又は油性滅菌注射懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従い製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な賦形剤又は溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、注射可能な滅菌溶液、懸濁液又はエマルションとすることもできる。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液、米国薬局方及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒又は懸濁化媒体として、従来通り使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１５１】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターによりろ過することによって、又は使用前に滅菌水又は他の注射可能な滅菌媒体に溶解又は分散することができる、滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１５２】
提供されている化合物の作用を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させるのが望ましいことが多い。これは、水への溶解度に乏しい、結晶性又はアモルファス性物質の液体懸濁液の使用によって行うことができる。次に、本化合物の吸収速度は、上記化合物の溶出速度に依存し、この速度は、ひいては、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクルに本化合物を溶解又は懸濁することにより行われる。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成することにより作製される。化合物とポリマーとの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。
【０１５３】
他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射可能な製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルションに本化合物を捕捉することにより調製される。
【０１５４】
直腸又は膣投与向けの組成物は、本説明の化合物と、周囲温度において固体であるが、身体温度で液体であり、したがって、直腸又は膣腔において溶融して、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性添加剤又は担体とを混合することにより調製することができる坐剤が好ましい。
【０１５５】
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤を含む。このような固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な添加剤又は担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、スクロース及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイなどの吸湿剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤型は、緩衝化剤も含むことができる。
【０１５６】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング剤及び医薬調製の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤及びシェルを用いて調製され得る。それらの固体剤形は、乳白剤を任意選択で含むことができ、活性成分（複数可）のみを、又は任意選択で遅延させて、腸管のある部分において優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することができる埋込式組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。
【０１５７】
提供されている化合物はまた、上記の通り、１つ又は複数の添加剤を含むマイクロカプセル封入形態とすることができる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御性コーティング剤及び医薬調製の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤及びシェルを用いて調製され得る。このような固形剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合されてもよい。このような剤形は、通常の実作業にある通り、不活性賦形剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びマイクロクリスタリンセルロールなどの錠剤用滑沢剤並びに他の錠剤用補助剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤型は、緩衝化剤も含むことができる。それらの固体剤形は、乳白剤を任意選択で含むことができ、活性成分（複数可）のみを、又は任意選択で遅延させて、腸管のある部分において優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することができる埋込式組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
【０１５８】
本説明の化合物の局所又は経皮投与向け剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤又はパッチ剤を含む。活性な構成成分は、必要となり得る通り、滅菌条件下、薬学的に許容される担体、及び任意の必要な保存剤又は緩衝剤と混合される。眼用製剤、点耳剤及び点眼剤もまた、本説明の範囲内にあるものとして企図される。さらに、本説明は、経皮パッチ剤の使用を企図しており、経皮パッチ剤は、身体への化合物の制御送達を実現するという付加的な利点を有する。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分注することにより作製され得る。吸収促進剤も、皮膚を通過する化合物の流入を向上させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を設けることにより、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散することにより制御することができる。
【０１５９】
本明細書において提供される薬学的に許容される組成物はまた、鼻用エアゾール又は吸入により投与され得る。このような組成物は、当分野において周知の医薬製剤の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生体利用率を向上するための吸収促進剤、フルオロ炭素、及び／又は他の慣用的な溶解剤若しくは分散剤を用いる、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１６０】
本明細書において提供されている薬学的に許容される組成物は、経口投与向けに製剤化され得る。このような製剤は、食事と共に、食事なしに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
【０１６１】
単一剤形中で組成物を生成するために、担体物質と一緒にすることができる、提供されている化合物の量は、処置される患者及び特定の投与形式に応じて様々となろう。提供されている組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量となる阻害剤が、これらの組成物の投与を受ける患者に投与され得るよう製剤化され得る。
【０１６２】
特定の患者のいずれかに対する指定投与量及び処置レジメンは、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、処置を行う医師の判断、及び処置される特定の疾患の重症度を含めた、様々な要因に依存することをやはり理解すべきである。組成物中の提供されている化合物の量はまた、上記組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
【０１６３】
本明細書に記載されている化合物又は組成物は、本明細書において企図されている障害又は疾患を処置する、又はそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与することができる。要求される正確な量は、対象の人種、年齢及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与形式などに応じて、対象毎に様々となろう。提供されている化合物は、投与の容易さ及び投与量の均質性のために、単位剤形で好ましくは製剤化される。表現「単位剤形」とは、本明細書で使用される場合、処置される患者にとって適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本開示の化合物及び組成物の１日全体分の使用は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者又は生物にとっての具体的な有効用量レベルは、処置される障害及び障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、健康全般、性別及び食事、投与の時間、投与経路、並びに使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、組み合わせて又は使用される具体的な化合物と同時に使用される薬物、並びに医療分野において周知の要因のようなものを含めた、様々な要因に依存するであろう。
【０１６４】
この開示の薬学的に許容される組成物は、ヒト及び他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤又は点眼剤によるものとして）、口内に、経口薬又は鼻用スプレーなどとして投与され得る。ある種の実施形態では、提供されている化合物は、所望の治療効果を得るため、１日に１回又は複数回で、１日あたり、対象の体重基準で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで経口又は非経口投与され得る。
【０１６５】
本明細書に記載されている化合物及び組成物は、エピジェネティックな調節に関与する、１つ又は複数のタンパク質の活性の阻害に一般に有用である。したがって、一部の実施形態では、本説明は、提供されている化合物又は組成物を投与することによって、ブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質）としても知られているアセチルリシン認識モチーフを含有するタンパク質などの、エピジェネティックな調節に関与する、１つ又は複数のタンパク質を阻害する方法を提供する。
【０１６６】
本明細書に記載されている、並びに本明細書に記載されている方法が有用となる化合物及び組成物によって阻害されるタンパク質の例には、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質、又はそれらのアイソフォーム若しくは変異体が含まれる。
【０１６７】
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質、又はそれらのアイソフォーム若しくは変異体の阻害剤として提供されている化合物又はその組成物の活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞株においてアッセイすることができる。インビトロアッセイは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質、又はそれらの変異体の阻害を決定するアッセイを含む。或いは、阻害剤の結合は、提供されている化合物を、既知のリガンドに結合する、標識されている又は標識されていない、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質と共にインキュベートするという競合実験を行うことにより決定することができる。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質、又はそれらの変異体の阻害剤として、提供されている化合物をアッセイする詳細な条件。
【０１６８】
本説明は、処置を必要とする対象を特定するステップ、対象にＢＥＴ阻害剤を投与するステップ、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを決定するステップを含む、ＭＹＣ依存性がんを有する対象を処置する方法であって、投与後、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つの低下があり、これにより疾患を処置する、方法を提供する。
【０１６９】
一実施形態では、特定するステップは、対象が、ＭＹＣ転座、ＭＹＣの遺伝的再配列、ＭＹＣ増幅、ＭＹＣの過剰発現、並びに細胞成長及び／又は腫瘍成長を促進し、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ又はタンパク質発現の低下時に改変される少なくとも１つの細胞機能のうちの少なくとも１つを有するかどうかを決定するステップを含む。
【０１７０】
本説明はまた、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを決定するステップ、対象にＢＥＴ阻害剤を投与するステップ、並びにＢＥＴ阻害剤の投与前後で、対象におけるＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを比較するステップを含む、ＭＹＣ依存性がんを有する対象を処置する方法を提供する。
【０１７１】
本説明はまた、対象に、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを低下させることが可能であると特定されるＢＥＴ阻害剤を投与するステップ、及びＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを決定するステップを含む、ＭＹＣ依存性がんを有する対象を処置する方法であって、投与後、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つの低下があり、これにより疾患を処置する、方法を提供する。
【０１７２】
本説明はまた、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを低下させることが可能であると特定されるＢＥＴ阻害剤を投与するステップを含む、疾患を有する対象を処置する方法であって、投与後、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つの低下があり、これにより疾患を処置する、方法を提供する。
【０１７３】
アセチル化ヒストン認識及びブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）が、増殖性疾患に関与している。ＢＲＤ４ノックアウトマウスは、埋込直後に死亡し、内部腫瘍の塊を維持する能力が損なわれ、異型接合体は、増殖速度の低下を伴う生前及び生後の成長欠陥を示す。ＢＲＤ４は、成長関連遺伝子を含めた、Ｍ／Ｇｌの間に発現される遺伝子を調節し、細胞周期全体を通じて、クロマチンに結合したままである（Ｄｅｙら、（２００９年）  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０巻：４８９９〜４９０９頁）。ＢＲＤ４はまた、メディエーター及びＰ−ＴＥＦｂ（ＣＤＫ９／サイクリンＴｌ）に物理的に結合し、転写伸長を促進する（Ｙａｎｇら（２００５年）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２４巻：１６５３〜１６６２頁；Ｙａｎｇら（２００５年）  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １９巻：５３５〜５４５頁）。ＣＤＫ９は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）における有効な標的であり、ｃ−ＭＹＣ依存性転写にリンクしている（Ｐｈｅｌｐｓら、Ｂｌｏｏｄ  １１３巻：２６３７〜２６４５頁；Ｒａｈｌら（２０１０年）  Ｃｅｌｌ  １４１巻：４３２〜４４５頁）。
【０１７４】
ＢＲＤ４は、ヒト鱗状癌の攻撃的な形態である、致死性正中線癌を有する患者においてＮＵＴタンパク質に転座する（Ｆｒｅｎｃｈら（２００１年）  Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５９巻：１９８７〜１９９２頁；Ｆｒｅｎｃｈら（２００３年）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３巻：３０４〜３０７頁）。ＲＮＡｉを用いるインビトロ分析により、この再発性ｔ（１５；１９）染色体転座において、ＢＲＤ４に対する因果的な役割が支持されている。ＢＲＤ４ブロモドメインの薬理学的阻害は、インビトロ及びインビボで、ＢＲＤ４−ＮＵＴ細胞株の成長抑止／分化をもたらす（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ」、Ｎａｔｕｒｅ（２０１０年９月２４日にオンライン公開）。
【０１７５】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）はまた、炎症性疾患に関与している。ＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴ）は、炎症性遺伝子発現を制御するヒストンアセチル化依存性クロマチン複合体の構築を調節する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（２００９年）  Ｃｅｌｌ  １３８巻：１２９〜１４５頁；ＬｅＲｏｙら（２００８年）  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０巻：５１〜６０頁；Ｊａｎｇら（２００５年）  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １９巻：５２３〜５３４頁；Ｙａｎｇら（２００５年）  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １９巻：５３５〜５４５頁）。重要な炎症性遺伝子（二次応答遺伝子）は、ＢＥＴサブファミリーのブロモドメイン阻害時に下方調節され、非応答遺伝子（一次応答遺伝子）は転写の用意を調えている。ＢＥＴブロモドメイン阻害は、インビボで、ＬＰＳ誘発性内毒素ショック及び細菌誘発性敗血症から防御する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、「Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｍｉｍｉｃ」、Ｎａｔｕｒｅ（２０１０年１１月１０日にオンライン公開）。
【０１７６】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）はまた、ウイルス性疾患においてある役割を果たす。例えば、ＢＲＤ４は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に関与している。基底上皮のＨＰＶ感染の主要相において、ウイルスゲノムは、染色体外エピソームに維持される。ＨＰＶの一部の株において、ＨＰＶ  Ｅ２  タンパク質へのＢＲＤ４への結合は、ウイルスのゲノムを染色体につなぎ止めるよう機能する。Ｅ２は、Ｅ６／Ｅ７の抑制とＨＰＶウイルスの遺伝子の活性化の両方にとって重要である。ＢＲＤ４又はＢＲＤ４−Ｅ２の相互作用の撹乱により、Ｅ２依存性遺伝子の活性化が遮断される。ＢＲＤ４はまた、クロマチンのホスト（例えば、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バールウイルス）に他のクラスのウイルスゲノムをつなぎ止めるよう機能する。
【０１７７】
ある種の実施形態では、提供されている化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ及び／又はブロモドメイン含有タンパク質の別のメンバー、若しくはそれらの変異体のうちの１つ又は複数を阻害する。一部の実施形態では、提供されている化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ及び／又はブロモドメイン含有タンパク質の別のメンバー、若しくはそれらの変異体のうちの２つ以上を阻害する。提供されている化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどの、ブロモドメイン含有タンパク質の１つ又は複数の阻害剤であり、したがって、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのブロモドメイン含有タンパク質のうちの１つ又は複数の活性に関連している１つ又は複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態では、本説明は、ＢＥＴ媒介性、ＢＲＤ２媒介性、ＢＲＤ３媒介性、ＢＲＤ４媒介性障害、及び／又はＢＲＤＴ媒介性障害などの、ブロモドメイン含有タンパク質媒介性障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に提供されている化合物又は薬学的に許容されるその組成物を投与することによる、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質を阻害するステップを含む、方法を提供する。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、用語「ブロモドメイン含有タンパク質媒介性」、「ＢＥＴ媒介性」、「ＢＲＤ２媒介性」、「ＢＲＤ３媒介性」、「ＢＲＤ４媒介性」及び／若しくは「ＢＲＤＴ媒介性」障害又は状態は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質のうちの１つ又は複数がある役割を果たすことが知られている、いかなる疾患又は他の有害状態を意味する。
【０１７９】
一部の実施形態では、ＢＥＴファミリーブロモドメインは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３又はＢＲＤ４とすることができる。
【０１８０】
したがって、本説明の別の実施形態は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質のうちの１つ又は複数がある役割を果たすことが知られている、１つ若しくは複数の疾患の処置又はその重症度の軽減に関する。
【０１８１】
本説明の方法により処置可能な疾患及び状態には、以下に限定されないが、がん、及び他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、及びウイルス感染が含まれる。したがって、一態様は、疾患、障害又はそれらの症状を有する対象を処置する方法であって、上記対象に本明細書における化合物又は組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、ヒト患者は、本説明の化合物、及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルにより処置され、前記化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質活性（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなど）を測定可能な程度に阻害する量で存在する。
【０１８２】
本説明はさらに、本明細書において言及されている、疾患、障害、疾病及び／若しくは状態の処置並びに／又は予防並びに／又は改善のために使用される、医薬組成物を生成するために、提供されている化合物を使用することに関する。
【０１８３】
本説明はさらに、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する又は感受性がある疾患及び／又は障害、特に、例えばがん、炎症性疾患、ウイルス性疾患などの上で言及されているそのような疾患を処置及び／又は予防するために使用される医薬組成物を生成するために、提供されている化合物を使用することに関する。
【０１８４】
一部の実施形態によれば、本説明は、生物試料における、ブロモドメイン含有タンパク質を阻害する方法であって、前記生物試料に提供されている化合物又はその組成物を接触させるステップを含む、方法に関する。
【０１８５】
一部の実施形態によれば、本説明は、生物試料における、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法であって、前記生物試料に提供されている化合物又はその組成物を接触させるステップを含む、方法に関する。
【０１８６】
用語「生物試料」には、本明細書で使用される場合、非限定的に、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得た生検物質又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙液若しくは他の体液、又はそれらの抽出物が含まれる。
【０１８７】
生物試料における、タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴ）又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質の活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例には、以下に限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的標本の保管及び生物学的アッセイが含まれる。
【０１８８】
別の実施形態によれば、本説明は、患者における、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質のうちの１つ又は複数の活性を阻害する方法であって、前記患者に提供されている化合物又は前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。ある種の実施形態では、本説明は、それを必要としている患者において、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質のうちの１つ又は複数によって媒介される障害を処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物又は薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法に関する。このような障害は、本明細書において詳細に記載されている。
【０１８９】
処置される特定の状態又は疾患に応じて、上記状態を処置するために通常、投与される追加の治療剤もまた、本開示の組成物中に存在していてもよいか、又は投与量レジメンの一部として個別に投与されてもよい。本明細書で使用される場合、特定の疾患又は状態を処置するために、通常、投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患又は状態にとって適切である」として知られているものである。
【０１９０】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物（単数又は複数）の組成物は、追加の治療剤と一緒にすることができる。
【０１９１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、エピジェネティックな薬物である。本明細書で使用される場合、用語「エピジェネティックな薬物」は、エピジェネティックな調節因子を標的とする治療剤を指す。エピジェネティックな調節因子の例には、ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、以下に限定されないが、ボリノスタットが含まれる。
【０１９２】
他の治療法、化学治療剤又は他の抗増殖剤は、増殖性疾患及びがんを処置するために、提供されている化合物と組み合わせることができる。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することができる、治療法又は抗がん剤の例には、手術、放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子線照射療法、電子線照射療法、陽子線療法、近接照射療法及び全身性放射活性同位体）、内分泌療法、生体応答調節剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、異常高熱及び冷凍療法、任意の副作用を弱化する薬剤（例えば、制吐薬）及び任意の他の承認されている化学療法薬が含まれる。
【０１９３】
提供されている化合物はまた、１つ又は複数の抗増殖性化合物と組み合わせて使用すると利益を発揮することができる。このような抗増殖性化合物には、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；抗アンドロゲン；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；レチノイド、カロテノイド又はトコフェロール；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；代謝拮抗薬；白金化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスフォスフォネート；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３阻害剤；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；抗腫瘍性抗生物質；ニトロソ尿素；タンパク質若しくは脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、タンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、又は任意のさらなる抗血管新生化合物が含まれる。
【０１９４】
例示的なアロマターゼ阻害剤には、アタメスタン、エキセメスタン及びフォルメスタンなどのステロイド、及びアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールなどの非ステロイドが含まれる。
【０１９５】
例示的な抗エストロゲンには、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及びラロキシフェン塩酸塩が含まれる。抗アンドロゲンには、以下に限定されないが、ビカルタミドが含まれる。ゴナドレリンアゴニストには、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリン及び酢酸ゴセレリンが含まれる。
【０１９６】
例示的なトポイソメラーゼＩ阻害剤には、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン及びそのアナログ、９−ニトロカンプトテシン及びマクロ分子であるカンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、以下に限定されないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシン、アントラキノンミトキサントロン及びロソキサントロンなどのアントラサイクリン、並びにポドフィロトキシンエトポシド及びテニポシドが含まれる。
【０１９７】
例示的な微小管活性剤には、以下に限定されないが、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチン又はビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン又はビンクリスチン硫酸塩及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コルヒチン及びエポチロン、並びにそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物及び微小管重合阻害剤が含まれる。
【０１９８】
例示的なアルキル化剤には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、又はカルムスチン及びロムスチンなどのニトロソ尿素が含まれる。
【０１９９】
例示的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤には、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブなど、又は５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブなどが含まれる。
【０２００】
例示的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（「ＭＭＰ阻害剤」）には、コラーゲンペプチド模倣性阻害剤及び非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ及びＡＡＪ９９６が含まれる。
【０２０１】
例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的を阻害する化合物、及びシロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９及びＡＢＴ５７８などの抗増殖活性を有する化合物が含まれる。
【０２０２】
例示的な代謝拮抗薬には、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡの脱メチル化を行う化合物（５−アザシチジン及びデシタビンなど）、メトトレキセート及びエダトレキサート、並びに葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。
【０２０３】
例示的な白金含有化合物には、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンが含まれる。
【０２０４】
例示的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤には、ベンガミド又はその誘導体、及びＰＰＩ−２４５８が含まれる。
【０２０５】
例示的なビスフォスフォネートには、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸が含まれる。
【０２０６】
例示的な抗増殖性抗体には、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＤＭｌ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲ０６４５５３、及び２Ｃ４が含まれる。用語「抗体」は、所望の生物活性を示す限り、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷抗体から形成される多重特異的抗体、及び抗体断片が含まれることが意図される。
【０２０７】
例示的なヘパラナーゼ阻害剤には、ＰＩ−８８及びＯＧＴ２１１５などのヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させる又は阻害する化合物を含む。
【０２０８】
本明細書で使用される場合、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ又はＮ−Ｒａｓなどの用語「Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤」とは、Ｒａｓの発がん活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ及びロナファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を指す。
【０２０９】
例示的なテロメラーゼ阻害剤は、テロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物などの、テロメラーゼの活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物を含む。
【０２１０】
例示的なプロテアソーム阻害剤は、以下に限定されないが、ボルテゾミブを含めた、プロテアソームの活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物を含む。
【０２１１】
「血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物」という言い回しは、本明細書で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、Ι−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）及びブスルファン；及び未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させる又は阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
【０２１２】
例示的なＦｌｔ−３阻害剤は、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８及びＭＬＮ５１８を含む。
【０２１３】
例示的なＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物、ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる又は阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物は、とりわけ、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質又は抗体；他のゲルダナマイシン関連化合物：ラジシコール及びＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２１４】
言い回し「タンパク質又は脂質キナーゼ活性；又はタンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性；又は任意のさらなる抗血管新生化合物を標的とする／低下させる化合物」は、本明細書で使用される場合、タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はトレオニンキナーゼ阻害剤、又は脂質キナーゼ阻害剤（ａ）イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ−１１１などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などの血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物）、ｂ）線維芽増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物などの、ＩＧＦ−ＩＲを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー又はエフリンＢ４阻害剤を標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する化合物、ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｈ）イマチニブなどのｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｉ）イマチニブ又はニロチニブなどのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；又はダサチニブなどのｃ−Ａｂｌファミリーメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ）及び変異体を標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する化合物、ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバー及びセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ及びＲａｓ／ＭＡＰＫのファミリーメンバー、並びに／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバー（ミドスタウリンなどの米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているスタウロスポリン誘導体など）を標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する化合物（さらなる化合物の例は、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０及びＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ＩＳＩＳ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＰＤ１８４３５２又はＱＡＮ６９７又はＡＴ７５１９を含む）、ｋ）メシル酸イマチニブ、又はチルホスチン（チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）、及びアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する化合物、ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ又はヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びそれらの変異体の上皮成長因子ファミリー（ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、抗体Ｅｌ．ｌ、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．ｌｌ、Ｅ６．３及びＥ７．６．３など、及び７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する化合物、並びにｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物などを含む。
【０２１５】
タンパク質又は脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する例示的な化合物は、オカダ酸又はその誘導体などの、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ又はＣＤＣ２５の阻害剤を含む。
【０２１６】
さらなる抗血管新生化合物は、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害に無関係の活性に対する別の機構を有する化合物、例えばサリドマイド及びＴＮＰ−４７０を含む。
【０２１７】
さらなる例示的な化学治療用化合物は、その１つ又は複数が提供されている化合物と組み合わせて使用することができ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、ＰＫＣ４１２、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、リン酸フルダラビン、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６−チオグアニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、Ｉ−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン又はその薬学的に許容される塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクジェン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサタサゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物及び／若しくはアンタゴニスト、生物学的応答調節剤（リンホカイン又はインターフェロンなど）、アンチセンスオリゴヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡ若しくはｓｉＲＮＡ、又は様々な化合物、又は他の若しくは未知の作用機序を有する化合物を含む。
【０２１８】
最新のがん治療法の一層包括的な議論に関しては、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたい。食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認を受けた腫瘍学的薬物の一覧表示に関しては、国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ：ＣＮＩ）のウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）及びＦＤＡのウェブサイトを参照されたい。
【０２１９】
提供されている化合物の１つ又は複数とやはり組み合わせることができるさらなる治療剤の別の例には、ドネペジル及びリバスチグミンなどのアルツハイマー病の処置剤；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシルフェニジル及びアマンタジンなどのパーキンソン病の処置剤；ベータインターフェロン（例えば、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標）及びレビフ（Ｒｅｂｉｆ）（登録商標））、酢酸グラチラマー及びミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；アルブテロール及びモンテルカストなどの喘息の処置剤；ジプレクサ、リスペルダル、セロクエル及びハロペリドールなどの統合失調症を処置するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジンなどの免疫抑制剤を含めた免疫調節剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール又は抗パーキンソン病剤などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬又はスタチンなどの心血管疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチルアミン、インターフェロン及び抗ウイルス剤などの肝疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤又は増殖因子などの血液障害を処置する薬剤；ガンマグロブリンなどの免疫不全障害を処置する薬剤が含まれる。
【０２２０】
その１つ又は複数が、提供されている化合物と組み合わせて使用することができる、上述の化合物は、当分野に記載された通り、調製及び投与することができる。
【０２２１】
提供されている化合物は、単独で、又は１つ若しくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定した組合せの形態をとる、又は提供されている化合物と１つ若しくは複数の他の治療用化合物の時間差を設けた投与、又は互いに独立した投与、又は固定した組合せと１つ若しくは複数の他の治療用化合物の併用投与をとる。提供されている化合物は、他に又は追加で、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入又はこれらの組合せと組み合わせて、とりわけ、腫瘍治療のために投与され得る。長期的な治療法は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能性がある。他の可能な処置は、例えばリスクのある患者における、腫瘍退縮後、又は化学的予防療法後であっても、患者の状態を維持するための治療法である。
【０２２２】
このような追加剤は、多回投与量レジメンの一部として、提供されている化合物を含有する組成物とは個別に投与することができる。或いは、それらの薬剤は、単一組成物中に提供されている化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であってもよい。２種の活性剤が、多回投与量レジメンの一部として投与される場合、同時に、逐次に、又は互いにある時以内に、通常、相互に５時間以内に供給されてもよい。
【０２２３】
対象の状態の改善時に、維持用量の本説明の化合物、組成物又は組合せが、必要に応じて、投与されてもよい。続いて、症状が所望のレベルまで軽減すると、症状に応じて、投与量若しくは投与頻度、又はそれらの両方が、改善状態が保持されるレベルまで低減され、処置は終了すべきである。しかし、対象は、疾患の症状のなんらかの再発時に、長期的な断続的処置を必要とすることがある。
【０２２４】
しかし、本説明の化合物及び組成物の１日あたりの全使用分は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されよう。任意の特定の患者にとっての具体的な阻害用量レベルは、処置される障害及び障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、健康全般、性別及び食事、投与の時間、投与経路及び使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、並びに医療分野において周知のような要因を含めた、様々な要因に依存するであろう。
【０２２５】
単回用量又は分割用量で対象に投与される本説明の化合物の１日あたりの阻害用量の合計は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、又はさらに通常、０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができる。単回用量の組成物は、１日あたりの用量を構成する、このような量又はその約数分を含有することができる。一実施形態では、本説明による処置レジメンは、このような処置を必要としている患者に、単回用量又は多回用量で、本説明の化合物を１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ投与することを含む。
【０２２６】
本明細書で使用される場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」及び関連用語は、本説明に従い、治療剤の同時又は逐次投与を指す。例えば、提供されている化合物は、個別の単位剤形で同時若しくは逐次に、又は単一単位剤形で一緒に、別の治療剤と一緒に投与することができる。したがって、本説明の実施形態は、本説明の方法に使用するための、提供されている化合物、追加の治療剤及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
【０２２７】
担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる、提供されている化合物と追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含むそのような組成物中）のどちらの量も、処置されているホスト及び特定の投与形式に応じて様々となろう。組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日となる間の投与量となる提示されている化合物が投与され得るように製剤化されるべきであるのが好ましい。
【０２２８】
追加の治療剤を含むそのような組成物中では、そのような追加の治療剤及び提供されている化合物は、相乗的に作用することがある。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤しか利用しない単剤療法において必要とされるものより少なくなるであろう。このような組成物では、０．０１〜１，０００ｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量となる追加の治療剤を投与することができる。
【０２２９】
この開示の組成物中に存在している追加の治療剤の量は、唯一の活性剤としてそのような治療剤を含む組成物で通常、投与されると思われる量以下となろう。現在開示されている組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に、通常、存在している量の約５０〜１００％の範囲となるのが好ましいであろう。
【０２３０】
提供されている化合物又はその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステント及びカテーテルなどの埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。例えば、血管ステントを使用して、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服する。しかし、ステント又は他の埋込式デバイスを使用する患者は、血栓形成又は血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、提供されている化合物を含む、薬学的に許容される組成物によりデバイスを予めコーティングすることにより予防又は低減することができる。本説明の化合物によりコーティングされる埋込式デバイスは、本説明の別の実施形態である。
【０２３１】
別の態様では、本説明は、本明細書における式のいずれかの化合物を合成する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書において図示されているいずれか１つの反応、又はその組合せを使用する、本明細書における式のいずれかの化合物を作製する方法である。本方法は、本明細書において図示されている１つ若しくは複数の中間体又は化学試薬の使用を含むことができる。
【０２３２】
本明細書における可変基のいずれかの定義における、化学基の一覧表示の列挙は、任意の単一基又は列挙されている基の組合せとして、その可変基の定義を含む。本明細書における可変基に関する実施形態の列挙は、任意の単一実施形態として、又は他の実施形態のいずれか若しくはその一部と組み合わせて、そのような実施形態を含む。本明細書における実施形態の列挙は、任意の単一実施形態として、又は他の実施形態のいずれか若しくはその一部と組み合わせて、そのような実施形態を含む。
【実施例】
【０２３３】
以下の本明細書において説明されている実施例は、ある特定の例示的な化合物について得られた合成及び実験結果を提示している。特に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用されている、成分の量、反応条件、濃度、特性、安定性などを表す数はすべて、すべての場合において、用語「約」によって修飾されているものとして理解されたい。少なくとも、各々の数値パラメータは、報告されている有効桁数を考慮して、及び通常の四捨五入の技法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。したがって、特に反対の記載がない限り、本明細書に記載されている数値パラメータは、得ようとする特性に応じて様々となり得る概数である。実施形態の幅広い範囲を説明する数値範囲及びパラメータが概数である場合もあるが、具体例中に説明されている数値は、できる限り正確に報告されている。しかし、数値のいずれも、実験、試験測定、統計的解析のばらつきに起因する一定の誤差を内在的に含んでいる。
【０２３４】
以下は、単に例示として解釈されるべきであり、決して上述の開示を限定するものではない。当業者は、反応剤と反応条件及び技法の両方に関する手順から適切なばらつきを速やかに認識するであろう。一部の場合、出発原料又は中間体は、市販されていることがある。市販物質は、既知の供給元、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどから一般に入手可能なことがある。
【０２３５】
例示的な化合物の化学合成
一般：
温度はすべて、摂氏度（℃）であり、補正されていない。試薬グレードの化学品及び無水溶媒は、市販供給元から購入し、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。生成物の名称は、ＣｏｎｔｏｕｒソフトウエアＡＢ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｌａｂ  ｎｏｔｅｂｏｏｋ  ｉＬａｂｂｅｒバージョン４．１１．３０７５．１８６７８に含まれている命名ソフトウエアを使用して決定した。フラッシュクロマトグラフィーは、５〜３００ｍＬ／分の溶離液の流速範囲、ＵＶ検出器（２５４及び２８０ｎｍ）を用いる、予め充填されている使い捨てＳｉＯ２固定相カラムを使用して、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓで行った。ＨＰＬＣ精製は、ＭｅＯＨと０．１％（ＮＨ４）２ＣＯ３を含有する水との混合物（高ｐＨ）、又はＭｅＣＮと０．１％ギ酸を含有する水との混合物（低ｐＨ）を使用する、４０ｍＬ／分で溶出した、フェノメネックスジェミニ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）（商標）カラム、Ｃ１８、１５０：３０ｍｍ、５ミクロンを装備したＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで行った。キラルの異性体分離は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ製のＭｉｎｉｇｒａｍ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ  ＳＦＣで行った。分析ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの機器を使用して行った。質量スペクトルは、１２０℃において、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ検出器を用いて記録した。質量分析計は、ポジティブイオンモードで操作したエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を装備しており、０．３秒の走査時間でｍ／ｚ１５０〜７５０の間を走査するよう設定した。生成物及び中間体は、６分間の操作の間に、１ｍＬ／分で、４．５分間にわたるＨ２Ｏ（０．０３％（ＮＨ４）２ＣＯ３／０．３７５％ＮＨ４ＯＨ）中の５％〜９５％ＭｅＯＨとなる高ｐＨ緩衝液グラジエントを使用して、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３．５μＭ、２．１０×３０ｍｍ）のＨＰＬＣ／ＭＳにより分析した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒウルトラシールド（ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ）（商標）５００ＭＨｚ／５４ｍｍの機器（ＢＺＨ４３／５００／７０Ｂ、Ｄ２２１／５４−３２０９）又はＢｒｕｋｅｒウルトラシールド（商標）Ａｖａｎｃｅ４００ＭＨｚ／５ｍｍ（ＢＢＦＯプローブ）で記録した。ケミカルシフトは、テトラメチルシラン標準からの百万分率で報告する。
【０２３６】
本明細書で使用される場合、以下の略語が、以下の意味を有することができる：
【表１２】
2018527340.tif 000053
【表１３】
2018527340.tif 000054
【０２３７】
一般スキーム：ジヒドロキノリノンの調製
手法１：
【化４０】
2018527340.tif 000055
【０２３８】
手法２：
【化４１】
2018527340.tif 000056
【０２３９】
中間体１：８−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程１：６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
【化４２】
2018527340.tif 000057
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、８０℃でＮＣＳ（４４３ｍｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を８０℃で３０分間、撹拌した。この混合物に氷冷水を加え、固体をろ過により回収し、次に乾燥すると、表題化合物（３９２ｍｇ、６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６０．２。
【０２４０】
工程２：８−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
【化４３】
2018527340.tif 000058
ＤＭＥ（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（８８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した。１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間、加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（８４ｍｇ、８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．０７〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．２。
【０２４１】
中間体２：８−アミノ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程１：６−ブロモ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
【化４４】
2018527340.tif 000059
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（６ｍＬ）溶液に０℃で、７０％  ＨＮＯ３（０．３１ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、３０分間、撹拌した。この混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、固体をろ過により収集し、水により洗浄して真空下で乾燥した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（１．０３ｇ、８６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７１．０。
【０２４２】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
【化４５】
2018527340.tif 000060
Ｎ２下、ＤＭＥ（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の６−ブロモ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９０８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した。１．０９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間、８０℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物が固体（６７４ｍｇ、６４％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１３．３。
【０２４３】
工程３：８−アミノ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
【化４６】
2018527340.tif 000061
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）からなる混合物中の６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６７４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（７０３ｍｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、この懸濁液を２０分間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）でろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させると、表題化合物（４５１ｍｇ、７４％）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８４．２。
【０２４４】
中間体３：６−ブロモ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−クロロプロパンアミドの調製
【化４７】
2018527340.tif 000062
アセトン（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）からなる混合物中の、４−ブロモ−２−メトキシアニリン（１０ｇ、４９．４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．２４ｇ、７４．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化３−クロロプロパニル（６．２８ｍＬ、６１．８７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を同一温度で５分間、撹拌した。次に、この混合物を氷水（１Ｌ）に移し、３０分間、撹拌し、得られた固体をろ過により回収すると、表題化合物（１０ｇ、６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６〜３．８３（ｍ，５Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４５】
工程２：６−ブロモ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化４８】
2018527340.tif 000063
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−クロロプロパンアミド（８ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）に、室温でＡｌＣｌ３（２１．１２ｇ、１５８．４１ｍｍｏｌ）の微粉末を加え、この混合物を１４０℃で５時間、加熱した。反応の終了後、この反応混合物を１２％ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）に移し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液として、ＤＣＭ中の２％メタノール混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりこの物質を精製すると生成物が得られ、この生成物を次に、ｎ−ペンタンによりさらに粉末にすると、表題化合物（１．６ｇ、２７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．１８（ｂｓ，１Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １６３．７。
【０２４６】
実施例１：８−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４９】
2018527340.tif 000064
脱気したＤＭＥ（２ｍＬ）にＰｄ（ＯＡｃ）２（９．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＰ（Ｃｙ）３（１１７ｍｇ、０．０８３、トルエン中の２０重量％）を加え、この溶液を室温で１０分間、撹拌した。次に、ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の中間体１（８４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９１ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、上記の混合物を加えた。得られた混合物を２０時間、９０℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１（２０ｍｇ、２０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．２。
【０２４７】
実施例２：８−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５０】
2018527340.tif 000065
８−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物１、２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、油中６０％）を加えた。この混合物を１０分間、撹拌し、０℃でＭｅＩ（６μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、次に、この反応混合物を室温までゆっくりと温めた。１時間後、水（５ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。次に、有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。この物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、化合物２（１７ｍｇ、６６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３．２。
【０２４８】
実施例３：８−アニリノ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化５１】
2018527340.tif 000066
中間体１（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ３）（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、オーブンで乾燥した封入管に加えた。この反応混合物にアニリン（１４μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、次に、９０℃で２１時間、加熱した。得られた反応混合物をセライト（商標）によってろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して、ろ液を減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ドライパック）、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物３（７．７ｍｇ、２２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．２。
【０２４９】
実施例４：８−（ベンジルアミノ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化５２】
2018527340.tif 000067
ＤＣＥ（４ｍＬ）中のＡｃＯＨ（２２μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（４０μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）及び中間体２（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で２０時間、撹拌した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥して減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に希釈し、この混合物にＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で１時間、撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（５４ｍｇ）が得られた。２７ｍｇの化合物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、化合物４（１５．９ｍｇ、２４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、−ＮＨは見えない。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４．２。
【０２５０】
実施例５：８−［ベンジル（メチル）アミノ］−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化５３】
2018527340.tif 000068
ＤＣＥ（１ｍＬ）中のＡｃＯＨ（５μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）、水性ホルムアルデヒド（２７μＬ、０．３６１ｍｍｏｌ、３７％）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び８−（ベンジルアミノ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物４、２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物５（１６ｍｇ、５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８．２。
【０２５１】
実施例６：８−（シクロヘキシルアミノ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化５４】
2018527340.tif 000069
ＤＣＥ（２ｍＬ）中のＡｃＯＨ（９μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（１６μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９．８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及び中間体２（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によりクエンチし、水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物６（２０．２ｍｇ、３９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．２１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．１。
【０２５２】
実施例７：５−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び７−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化５５】
2018527340.tif 000070
【０２５３】
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロパンアミドの調製
【化５６】
2018527340.tif 000071
４−ブロモ−３−クロロ−アニリン（１．０ｇ、４．８４３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５８６ｍＬ、７．２６５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に、１０℃で塩化３−クロロプロパノイル（０．６９８ｍＬ、７．２６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。この溶液を水（１０ｍＬ）、次に２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９６．０。
【０２５４】
工程２：６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
【化５７】
2018527340.tif 000072
真空乾燥したフラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロパンアミド（４．８４３ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（９６９ｍｇ、７．２６５ｍｍｏｌ）を投入し、この混合物を２０時間、１３０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、氷−水をゆっくりと加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物が異性体の２：１混合物（５３４ｍｇ、４２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６２．０。
【０２５５】
工程３：７−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ナフ−チリジン−２−オン及び５−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
【化５８】
2018527340.tif 000073
ＤＭＥ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した。２２９ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間、８０℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン及びＥｔＯＡｃからなる混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの生成物を精製すると、表題化合物が分離不能な混合物（１６２ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．３。
【０２５６】
工程４：５−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び７−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オンの調製
【化５９】
2018527340.tif 000074
脱気したＤＭＥ（３ｍＬ）にＰｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＰ（Ｃｙ）３（２２５ｍｇ、０．１６１、トルエン中の２０重量％）を加え、この溶液を室温で１０分間、撹拌した。次に、ＤＭＥ（５ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の７−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び５−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、上記の混合物を加えた。得られた混合物を１６時間、９０℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物の混合物が得られた。ＳＦＣ（ＩＡ１０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、イソクラティックな２５％ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０ｍＬ／分、１００ｂａｒ）を使用して位置異性体を分離すると、化合物７（７．８ｍｇ）及び化合物８（４．６ｍｇ）が得られた。
【０２５７】
化合物７：保持時間＝１３．８１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．２。
【０２５８】
化合物８：保持時間＝１６．１８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．２。
【０２５９】
実施例８：５−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン及び７−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６０】
2018527340.tif 000075
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物７及び化合物８（５４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃でＮａＨ（８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、油中６０％）を加えた。この混合物を１０分間、撹拌し、次に、０℃でＭｅＩ（１２μＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温までゆっくりと温めた。１時間後、水（５ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。次に、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。半分取ＳＦＣ（キラルセル（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ）（商標）ＯＪ  １０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、イソクラティックな２０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ）により上記の物質を精製すると、化合物９（６ｍｇ、１１％）及び化合物１０（４．４ｍｇ、８％）が得られた。
【０２６０】
化合物９：保持時間＝４．７８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．３９〜３．３７（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３．２。
【０２６１】
化合物１０：保持時間＝７．７１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，３Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７３．２。
【０２６２】
実施例９：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−８−（３−ピリジルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化６１】
2018527340.tif 000076
中間体１（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（１９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を、Ｎ２下、オーブンで乾燥した封入管に加えた。得られた混合物を１６時間、８０℃に加熱した。この混合物をセライト（商標）によってろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して、ろ液を減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１１（３．９ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．２。
【０２６３】
実施例１０：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−８−（２−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化６２】
2018527340.tif 000077
ＤＣＥ（１ｍＬ）中のＡｃＯＨ（９μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１５μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び中間体２（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。次に、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、化合物１２（１１ｍｇ、２２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．８８〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．２。
【０２６４】
実施例１１：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−８−（１−ピペリジルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化６３】
2018527340.tif 000078
中間体１（４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、カリウム（ピペリジン−１−イル）メチルトリフルオロボレート（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、２ｍＬ）を、Ｎ２下、オーブンで乾燥した封入管に加えた。得られた混合物を１８時間、８０℃に加熱した。この混合物をセライト（商標）によってろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して、ろ液を減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１３（２２ｍｇ、４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．０１〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．２。
【０２６５】
実施例１２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−８−（Ｎ−メチルアニリノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化６４】
2018527340.tif 000079
中間体１（４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ３）（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン（４３μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を、Ｎ２下、オーブンで乾燥した封入管に加えた。得られた混合物を２０時間、８０℃に加熱した。この混合物をセライト（商標）によってろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して、ろ液を減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１４（１２．６ｍｇ、２６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６７〜６．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１３〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４．２。
【０２６６】
実施例１３：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化６５】
2018527340.tif 000080
【０２６７】
工程１：６−ブロモ−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化６６】
2018527340.tif 000081
オーブンで乾燥したバイアルに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）及び中間体３（０．２６ｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを排気し、アルゴンを逆充填した。排気及び逆充填という一続きの操作を室温でさらに２回、繰り返した。アルゴン流下、ブロモベンゼン（０．１７ｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。バイアルを排気し、アルゴンを逆充填した。このバイアルを予め１４０℃に加熱した油浴に入れ、この反応混合物を１４０℃で１６時間、激しく撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ中の０．５〜２％メタノールの混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（０．２５ｇ、４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１８．４。
【０２６８】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化６７】
2018527340.tif 000082
撹拌した、６−ブロモ−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、この反応混合物にＮａ２ＳＯ４（０．１５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、Ｎ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で４時間、加熱した。次に、この混合物に水（１００ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。この物質を、溶離液としてＤＣＭ中の２％メタノールの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣ精製により、化合物１５（２６ｍｇ、１５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ，３Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、−ＮＨは見えない。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６１．６。
【０２６９】
実施例１４：（シクロヘキシルオキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化６８】
2018527340.tif 000083
【０２７０】
工程１：６−ブロモ−８−（シクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化６９】
2018527340.tif 000084
オーブンで乾燥したバイアルに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び中間体３（０．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を投入した。このバイアルを排気してアルゴンを逆充填し、この一連の操作を室温でさらに２回、繰り返した。次に、アルゴン下、１−ブロモシクロヘキサン（０．３４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。このバイアルを排気してアルゴンを逆充填し、得られた混合物を１４０℃の予め加熱した油浴に入れた。この反応混合物を１４０℃で１６時間、激しく撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却し、水（１３０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ中の０．５〜２％メタノールの混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（０．１３ｇ、１９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２４．５。
【０２７１】
工程２：８−（シクロヘキシルオキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化７０】
2018527340.tif 000085
撹拌した、６−ブロモ−８−（シクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。Ｎａ２ＳＯ３（０．１３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１６時間、加熱した。この混合物に水（１００ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ中の２％メタノールの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１６（１６ｍｇ、１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．５１〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝４．８，３Ｈ）、１．９１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．２３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．６。
【０２７２】
実施例１５：８−（ベンジルオキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化７１】
2018527340.tif 000086
【０２７３】
工程１：８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化７２】
2018527340.tif 000087
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、臭化ベンジル（０．２１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で６時間、撹拌した。この時間の後、水（１００ｍＬ）を加え、水分をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（０．１８ｇ、６６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２．５。
【０２７４】
工程２：８−（ベンジルオキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化７３】
2018527340.tif 000088
撹拌した、８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。この混合物にＮａ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、Ｎ２を２０分間、さらにパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で４時間、加熱した。この時間の後、この混合物に水（３０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ中の０．５〜１．８％メタノールの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１７（４８ｍｇ、２４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５．５２。
【０２７５】
実施例１６：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−８−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化７４】
2018527340.tif 000089
ＤＣＥ（２ｍＬ）中のＡｃＯＨ（９μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１４μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９．８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及び中間体２（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によりクエンチし、水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１８（９ｍｇ、１７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．２。
【０２７６】
実施例１７：８−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化７５】
2018527340.tif 000090
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、２ｍＬ）の混合物中の中間体１（４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及びカリウム（シクロペンチルアミノ）メチル−トリフルオロボレート（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、オーブンで乾燥した封入管に加えた。得られた反応混合物を１８時間、８０℃に加熱した。この混合物をセライト（商標）によってろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１９（８ｍｇ、１７％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．１６〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、−ＮＨは見えない。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．２。
【０２７７】
実施例１８：８−（シクロブチルメトキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化７６】
2018527340.tif 000091
【０２７８】
工程１：６−ブロモ−８−（シクロブチルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化７７】
2018527340.tif 000092
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．４８９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２４４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、（ブロモ−メチル）シクロブタン（０．２８ｇ、１．８６７２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、得られた反応混合物を６０℃で６時間、加熱した。反応の終了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）により希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固すると、表題化合物（０．３ｇ、７８％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１０．５。
【０２７９】
工程２：８−（シクロブチルメトキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化７８】
2018527340.tif 000093
撹拌した、６−ブロモ−８−（シクロブチルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．９７０７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３２ｇ、１．２６１９ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージし、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（０．３１ｇ、２．９１２１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、Ｎ２をさらに１０分間、パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５６ｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、水（８０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（４０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％メタノールのグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより、次いで、改変剤として０．１％ＴＦＡを含有する水中の３０％アセトニトリルを使用する、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２０（０．０３９ｇ、２１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ，５Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、−ＮＨは見えない。（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．６。
【０２８０】
実施例１９：８−（シクロペントキシメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化７９】
2018527340.tif 000094
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３ｍＬ）の混合物中の中間体１（４５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びカリウムシクロペントキシメチル−トリフルオロボレート（７０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、オーブンで乾燥した封入管に加えた。得られた反応混合物を３日間、８０℃に加熱した。この混合物をセライト（商標）によってろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物２１（９ｍｇ、１７％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９９〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．５３〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２。
【０２８１】
実施例２０：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−８−［１−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化８０】
2018527340.tif 000095
ＤＣＥ（２ｍＬ）中のＡｃＯＨ（１４μＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）、２−アセチルピリジン（２７μＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）及び中間体２（６２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３１ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次に、この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでＳＦＣ精製（ＩＤ１０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、イソクラティックな５５％ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ）により、化合物２２（６．５ｍｇ）及び化合物２３（６．３ｍｇ）が固体として得られた。
【０２８２】
化合物２２：保持時間：６．４７分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６３〜８．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８９．２。
【０２８３】
化合物２３：保持時間：８．７６分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６５〜８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８９．２。
【０２８４】
実施例２１：８−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化８１】
2018527340.tif 000096
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、２ｍＬ）の混合物中の中間体１（４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及びカリウム（シクロヘキシルアミノ）メチル−トリフルオロボレート（３７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、オーブンで乾燥した封入管に加えた。得られた反応混合物を８０℃で２０時間、加熱した。この混合物をセライト（商標）によってろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物２４（１１ｍｇ、２３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０〜１．１０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．２。
【０２８５】
実施例２２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化８２】
2018527340.tif 000097
【０２８６】
工程１：６−ブロモ−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化８３】
2018527340.tif 000098
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．４８９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２４４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．４７ｇ、１．８６７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を６０℃で６時間、加熱した。反応の終了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）により希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をグラジエントとしてＤＣＭ中の１．５〜２％ＭｅＯＨで溶出した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．３ｇ、７３％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３５．４４。
【０２８７】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化８４】
2018527340.tif 000099
撹拌した、６−ブロモ−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．１７３９ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージし、次いで、炭酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．７０９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、Ｎ２をさらに１０分間、パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、水（６０ｍＬ）を加えた。次に、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られた。この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の２．５〜３％メタノールのグラジエントを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の３〜１２％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物２５（０．０３５ｇ、１１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ及び１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ］，７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ及び５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６．５２。
【０２８８】
実施例２３：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化８５】
2018527340.tif 000100
【０２８９】
工程１：６−ブロモ−８−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化８６】
2018527340.tif 000101
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．４８９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２４４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．４７ｇ、１．８６７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を６０℃で６時間、加熱した。反応の終了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）により希釈し、水（３０ｍＬｘ２）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．３ｇ、７３％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３５．４４。
【０２９０】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化８７】
2018527340.tif 000102
撹拌した、６−ブロモ−８−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．１７３９ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージし、次いで、炭酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．７０９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、Ｎ２をさらに１０分間、パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、水（６０ｍＬ）を加えた。次に、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３〜４％メタノールのグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の２〜２４％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物２６（０．０２５ｇ、８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３９（ｂｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６．５２。
【０２９１】
実施例２４：８−（シクロヘキソキシメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化８８】
2018527340.tif 000103
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、２ｍＬ）の混合物中の中間体１（４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及びカリウムシクロヘキソキシ−メチル（トリフルオロ）ボレート（５４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、オーブンで乾燥した封入管に加えた。得られた反応混合物を８０℃で２日間、加熱した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＸ−ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で２４時間、撹拌した。得られた混合物をセライト（商標）によってろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物２７（１２ｍｇ、２４％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．２３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．２。
【０２９２】
実施例２５：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−８−（４−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化８９】
2018527340.tif 000104
ＤＣＥ（２ｍＬ）中のＡｃＯＨ（６μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１１μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）及び中間体２（２９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で４時間、撹拌した。次に、この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。次に、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２０時間、撹拌した。次に、この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物２８（３ｍｇ、８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５．１。
【０２９３】
実施例２６：８−（シクロペンチルメトキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化９０】
2018527340.tif 000105
【０２９４】
工程１：６−ブロモ−８−（シクロペンチルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化９１】
2018527340.tif 000106
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．４８９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２４４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、（ブロモメチル）シクロペンタン（０．３０ｇ、１．８６７２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、得られた反応混合物を６０℃で６時間、加熱した。反応の終了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）により希釈し、水（３ｘ３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、次に、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。次に、生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．３５ｇ、７７％）が半固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．４。
【０２９５】
工程２：８−（シクロペンチルメトキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化９２】
2018527340.tif 000107
撹拌した、６−ブロモ−８−（シクロペンチルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３５ｇ、０．９５５７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３１ｇ、１．２４２４ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージし、次いで、炭酸ナトリウム（０．３１ｇ、２．８６７１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、窒素をさらに１０分間、パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５５ｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、水（７０ｍＬ）を加えた。次に、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（４０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、次に、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％メタノールのグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の３５〜４７％アセトニトリルを使用する、分取ＨＰＬＣ精製により、化合物２９（０．０７６ｇ、２０％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．４２〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，２Ｈ）、１．８８〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５３（ｍ，４Ｈ）１．３８〜１．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．５６。
【０２９６】
実施例２７：８−ベンジル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化９３】
2018527340.tif 000108
【０２９７】
工程１：Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−クロロプロパンアミドの調製
【化９４】
2018527340.tif 000109
アセトン（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の混合物中の撹拌した２−ブロモ−３−クロロアニリン（２．０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化３−クロロプロパノイル（１．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を同一温度で１時間、撹拌した。反応の終了後、この混合物を氷水（５００ｍＬ）に移し、固体をろ別すると、表題化合物（１．９ｇ、６５％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９８．４９。
【０２９８】
工程２：８−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化９５】
2018527340.tif 000110
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−クロロプロパンアミド（１．９ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）に、室温でＡｌＣｌ３（２．５６ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）の微粉末を加え、撹拌下、この混合物を１４０℃で５時間、加熱した。反応の終了後、この混合物を１２％ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）に移し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１．０ｇ、５１％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６２．１。
【０２９９】
工程３：８−ベンジル−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化９６】
2018527340.tif 000111
撹拌した、８−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２１５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージし、次いで、炭酸セシウム（０．９３８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、Ｎ２をさらに１０分間、パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０３９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１２時間、加熱した。反応の終了後、溶媒を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．２２５ｇ、７４％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７２．２３。
【０３００】
工程４：８−ベンジル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化９７】
2018527340.tif 000112
撹拌した、８−ベンジル−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、リン酸カリウム（０．５２７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０２１ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１０時間、加熱した。反応の終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物３０（０．０２４ｇ、８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．３４。
【０３０１】
実施例２８：６−ベンジル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化９８】
2018527340.tif 000113
【０３０２】
工程１：６−ベンジル−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化９９】
2018527340.tif 000114
撹拌した、６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．９６５４ｍｍｏｌ、実施例７の工程２に従って調製した）及び２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３２ｇ、１．４４８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。炭酸ナトリウム（０．３１ｇ、２．８９６２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０４ｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物に１５０℃で３０分間、マイクロ波を照射した。反応の終了後、溶媒を蒸発させて、水（８０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．１８ｇ、４８％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７２．７。
【０３０３】
工程２：６−ベンジル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１００】
2018527340.tif 000115
撹拌した、６−ベンジル−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．６６４０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．９９６０ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．４２ｇ、１．９９２０ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０１７ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物に、９０℃で３０分間、マイクロ波を照射した。溶媒を蒸発させて、水（８０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、化合物３１（０．０３ｇ、１３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；１０．０９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．６。
【０３０４】
実施例２９：７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０１】
2018527340.tif 000116
【０３０５】
工程１：７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１０２】
2018527340.tif 000117
撹拌した、７−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、実施例７３の工程１に従って調製した）及び２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．２４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．０６ｇ、３４％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．１。
【０３０６】
工程２：７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１０３】
2018527340.tif 000118
撹拌した、７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０８２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で８時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン溶液（１５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の５％メタノールを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ｎ−ヘキサン中、ＩＰＡ：メタノール（１：１）を３５〜７０％使用して分取ＨＰＬＣ精製すると、化合物３２（０．０２５ｇ、３２％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、−ＮＨは見えなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．３。
【０３０７】
実施例３０：６−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０４】
2018527340.tif 000119
【０３０８】
工程１ａ：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−クロロプロパンアミドの調製
【化１０５】
2018527340.tif 000120
アセトン（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の混合物中の撹拌した４−ブロモ−３−クロロアニリン（７ｇ、２０６．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７ｇ、５０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で塩化３−クロロプロパノイル（４．１ｍＬ、４２．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を同一温度で３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（２００ｍＬ）に移し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して圧力下で溶媒を蒸発させると、表題化合物（１０ｇ、９９％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９４、２９６。
【０３０９】
工程１ｂ：６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１０６】
2018527340.tif 000121
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−クロロプロパンアミド（１０ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ）に、室温でＡｌＣｌ３（９ｇ、６７．３４ｍｍｏｌ）の微粉末を加え、この混合物を撹拌下、１４０℃で６時間、加熱した。次に、この反応混合物を冷水（５００Ｌ）に注意深く移し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（５００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（１．７ｇ、１９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．２７（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＤＭＳＯと一緒である）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５９．９８。
【０３１０】
工程２：７−クロロ−６−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１０７】
2018527340.tif 000122
撹拌した、６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びカリウム（（シクロペンチルオキシ）メチル）トリフルオロボレート（０．４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ、実施例３１の工程１ａに従い調製した）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０７７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。反応の終了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して減圧下で溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．４ｇ、７９％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８０。
【０３１１】
工程３：６−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１０８】
2018527340.tif 000123
撹拌した、７−クロロ−６−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で６時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の２．５〜３％メタノールのグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の３５〜４０％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物３４（０．０１２ｇ、２％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．９８〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．５６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．３。
【０３１２】
実施例３１：８−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０９】
2018527340.tif 000124
【０３１３】
工程１ａ：カリウム（（シクロペンチルオキシ）メチル）トリフルオロボレートの調製
【化１１０】
2018527340.tif 000125
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の鉱物油中の６０％ＮａＨ（０．５４ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロペンタノール（１．９４ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、撹拌した。次に、この混合物にカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間、撹拌した。次に、この混合物を４．５Ｍ  ＫＨＦ２（１５ｍＬ）によりクエンチし、この溶液を室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥すると粗製化合物が得られた。この粗製化合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁させてろ過し、有機不純物を除去し、得られた固体をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁させてろ過し、無機不純物をさらに除去した。次に、有機相を溶媒を蒸発させると、表題化合物（１．０ｇ、６５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ３．５８〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ及び５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．４３〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０３１４】
工程１ｂ：７−クロロ−８−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１１１】
2018527340.tif 000126
撹拌した、８−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、実施例２７の工程２に従って調製した）及びカリウム（（シクロペンチルオキシ）メチル）トリフルオロボレート（０．２８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０４７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１２時間、加熱した。反応の終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．１７ｇ、４３％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８０．２。
【０３１５】
工程２：８−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１１２】
2018527340.tif 000127
撹拌した、７−クロロ−８−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、リン酸カリウム（０．３９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０１６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１０時間、加熱した。反応の終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物３８（０．０７５ｇ、３３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９９〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．５０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．３。
【０３１６】
実施例３２：８−（シクロブトキシメチル）−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１１３】
2018527340.tif 000128
【０３１７】
工程１ａ：カリウム（シクロブトキシメチル）トリフルオロボレートの調製
【化１１４】
2018527340.tif 000129
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のパラフィン中の６０％ＮａＨ（０．３６ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロブタノール（１．１ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、撹拌した。次に、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０時間、さらに撹拌した。次に、この混合物を４．５Ｍ  ＫＨＦ２（１０ｍＬ）によりクエンチし、この溶液を室温で３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で溶媒を蒸発させて、真空下で乾燥すると生成物が得られ、これをジエチルエーテル（１５ｍＬ）に懸濁させてろ過し、有機不純物を除去した。得られた固体をアセトン（２０ｍＬ）に懸濁させてろ過し、無機不純物をさらに除去した。次に、有機相を溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２８ｇ、２９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ３．６５〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．６及び５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０３１８】
工程１ｂ：７−クロロ−８−（シクロブトキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１１５】
2018527340.tif 000130
撹拌した、８−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、実施例２７の工程２に従って調製した）及びカリウム（シクロブトキシメチル）トリフルオロボレート（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸セシウム（０．５７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１０時間、加熱した。反応の終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．１５ｇ、３６％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６６．１。
【０３１９】
工程２：８−（シクロブトキシメチル）−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１１６】
2018527340.tif 000131
撹拌した、７−クロロ−８−（シクロブトキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、リン酸カリウム（０．３６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０１５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１２時間、加熱した。反応の終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物３９（０．０１０ｇ、１３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３〜２．１６（ｍ，５Ｈ）、２．０１〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、−ＮＨは見えなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．２。
【０３２０】
実施例３３：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（フェノキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１１７】
2018527340.tif 000132
【０３２１】
工程１：カリウムトリフルオロ（フェノキシメチル）ボレートの調製
【化１１８】
2018527340.tif 000133
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のパラフィン中の６０％ＮａＨ（０．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェノール（１．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、撹拌した。次に、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で２０時間、撹拌した。次に、この混合物を４．５Ｍ  ＫＨＦ２（１０ｍＬ）によりクエンチし、この溶液を室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で溶媒を蒸発させて、真空下で乾燥すると生成物が得られ、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させてろ過し、有機不純物を除去した。得られた固体をアセトン（２０ｍＬ）に懸濁させてろ過し、無機不純物をさらに除去した。次に、有機相を溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．６ｇ、５６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ７．２１〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び０．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２２】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（フェノキシ−メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１１９】
2018527340.tif 000134
撹拌した、中間体１（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びカリウムトリフルオロ（フェノキシメチル）ボレート（０．２２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＸ−ｐｈｏｓ（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、３５〜４５％ＡＣＮ：水及び改変剤として０．１％ギ酸を使用し、分取ＨＰＬＣ精製により精製すると、化合物４４（０．０１ｇ、６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．６６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，ＤＭＳＯと一緒である，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５．２。
【０３２３】
実施例３４：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２０】
2018527340.tif 000135
【０３２４】
工程１：カリウムトリフルオロ（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ボレートの調製
【化１２１】
2018527340.tif 000136
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のパラフィン中の６０％ＮａＨ（０．３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、撹拌した。次に、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（０．７５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で２０時間、撹拌した。次に、この反応混合物を４．５Ｍ  ＫＨＦ２（５ｍＬ）によりクエンチし、この溶液を室温で３０分間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させて、ろ過し有機不純物を除去した。得られた生成物をアセトン（２０ｍＬ）に懸濁させて、ろ過し無機不純物をさらに除去した。次に、有機相を溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．５ｇ、９１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ３．７５（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２５】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１２２】
2018527340.tif 000137
撹拌した中間体１（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びカリウムトリフルオロ（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ボレート（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びＸ−ｐｈｏｓ（０．０８ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の２％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、化合物４６（０．０５６ｇ、４５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．５。
【０３２６】
実施例３５：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２３】
2018527340.tif 000138
【０３２７】
工程１：カリウムトリフルオロ（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）メチル）ボレートの調製
【化１２４】
2018527340.tif 000139
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のパラフィン中の６０％ＮａＨ（０．３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、撹拌した。次に、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（０．７７ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で２０時間、撹拌した。次に、この反応混合物を４．５Ｍ  ＫＨＦ２（５ｍＬ）によりクエンチし、この溶液を室温で３０分間、撹拌した。この混合物を減圧下で溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させて、ろ過し有機不純物を除去した。得られた固体をアセトン（２０ｍＬ）に懸濁させて、ろ過し無機不純物をさらに除去した。次に、有機相を溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２８ｇ、５１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ３．８０〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０〜１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１２５】
2018527340.tif 000140
撹拌した中間体１（０．１８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びカリウムトリフルオロ（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）メチル）ボレート（０．２７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＸ−ｐｈｏｓ（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。反応の終了後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、１５〜６５％ＡＣＮ：水及び改変剤として０．１％ギ酸を使用する分取ＨＰＬＣ精製により精製すると、化合物４７（０．０３４ｇ、１５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．３７（ｍ，５Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９３〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．５。
【０３２９】
実施例３６：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２６】
2018527340.tif 000141
【０３３０】
工程１：カリウムトリフルオロ（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ボレートの調製
【化１２７】
2018527340.tif 000142
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のパラフィン中の６０％ＮａＨ（０．５１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、撹拌した。次に、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（０．８５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で２０時間、撹拌した。次に、この反応混合物を４．５Ｍ  ＫＨＦ２溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、室温で３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させてろ過し、有機不純物を除去し、得られた固体をアセトン（２０ｍＬ）に懸濁させてろ過し、無機不純物をさらに除去した。次に、有機相を溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．８ｇ、８５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ３．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．４４（ｍ，ＤＭＳＯと一緒である，１Ｈ）、１．９３〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０３３１】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１２８】
2018527340.tif 000143
撹拌した中間体１（０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びカリウムトリフルオロ（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ボレート（０．４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＸ−ｐｈｏｓ（０．２８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、４０〜８５％ＡＣＮ：メタノール及び改変剤として０．１％ギ酸を使用し、分取ＨＰＬＣ精製により精製すると、化合物４８ａ及び４８ｂがラセミ混合物（０．２ｇ）として得られた。ラセミ混合物の０．２ｇを、ｎ−ヘキサン中の５％のＩＰＡ：メタノール：ＤＣＭ（３０：５０：２０）を使用し、改変剤として０．１％ＤＥＡを使用してキラル分取ＨＰＬＣ精製（ダイセルキラルパック（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（商標）ＩＣカラム、２５０＊２１ｍｍ、５ミクロン、カラム流速１０ｍｌ／分）によりさらに精製すると、光学的に純粋な化合物４８ａ及び４８ｂが、２つの固体として得られた（化合物４８ａ：０．０５５ｇ；化合物４８ｂ：０．０３ｇ）。
【０３３２】
化合物４８ａ：保持時間＝１２．１４分：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．４９〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．３。
【０３３３】
化合物４８ｂ：保持時間＝１３．８１分：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．４９〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．３９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．３。
【０３３４】
実施例３７：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２９】
2018527340.tif 000144
【０３３５】
工程１：６−ブロモ−８−（ピラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１３０】
2018527340.tif 000145
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．４３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体３（０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）ピラジンＨＢｒ塩（０．３１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で８時間、撹拌した。次に、この混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２９ｇ、６０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４．０９。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３３６】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１３１】
2018527340.tif 000146
撹拌した、６−ブロモ−８−（ピラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３７ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で６時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の２０％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物５２（０．０３７ｇ、１６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５４（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２９。
【０３３７】
実施例３８：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３２】
2018527340.tif 000147
【０３３８】
工程１：６−ブロモ−８−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１３３】
2018527340.tif 000148
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体３（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のピリミジン−５−イルメチルメタンスルホネート（０．３１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を５０℃で１６時間、撹拌した。その時間の後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２３ｇ、５８％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４．０９。
【０３３９】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１３４】
2018527340.tif 000149
撹拌した、６−ブロモ−８−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。その時間の後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の２５％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物５３（０．０２１ｇ、８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．１７。
【０３４０】
実施例３９：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３５】
2018527340.tif 000150
【０３４１】
工程１：６−ブロモ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１３６】
2018527340.tif 000151
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．０３ｇ、７．４６９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体３（０．６ｇ、２．４８９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５８ｇ、３．２３６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を６０℃で６時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）により希釈し、水（３０ｍＬｘ２）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．３５ｇ、７２％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４２．０９。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３４２】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１３７】
2018527340.tif 000152
撹拌した、６−ブロモ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．６ｇ、１．７６９０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５７ｇ、２．３００７ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．５６ｇ、５．３０７０ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．０８８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で６時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、水（６０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１．８〜２．２％メタノールのグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ＴＦＡを含有する水中の２８〜３５％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物５４ａ及び５４ｂがラセミ混合物（０．１３ｇ、１９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９及び３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８９〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．３。
【０３４３】
次に、ＳＦＣ精製（ＡＳ１０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、イソクラティックな３５％ＭｅＯＨ、１０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ）により異性体を分離すると、化合物５４ａ（３９．７ｍｇ）及び化合物５４ｂ（３６．７ｍｇ）が得られた。
【０３４４】
化合物５４ａ：保持時間：７．８０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９及び３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８９〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．４。
【０３４５】
化合物５４ｂ：保持時間：１０．３４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９及び３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８９〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．４。
【０３４６】
実施例４０：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３８】
2018527340.tif 000153
【０３４７】
工程１：６−ブロモ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１３９】
2018527340.tif 000154
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体３（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．６５ｇ、５８％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４２．１４。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３４８】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４０】
2018527340.tif 000155
撹拌した、６−ブロモ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．６５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．６１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で３時間、加熱した。その時間の後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、水中５〜２６％ＡＣＮ及び改変剤として０．１％ギ酸を使用する分取ＨＰＬＣ精製により、０．１６ｇのラセミ６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンが得られた。次に、ｎ−ヘキサン中の２０％のＩＰＡ：メタノール（５０：５０％）を使用するキラル分取ＨＰＬＣ精製（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）（商標）ＯＪ−Ｈ（２５０＊２１）ｍｍ、５ｕカラム、流速１２．０ｍｌ／分）により精製すると、光学的に純粋な化合物５５ａ及び５５ｂが固体として得られた。化合物５５ａ：０．０４１ｇ、化合物５５ｂ：０．０３３ｇ。
【０３４９】
化合物５５ａ：保持時間＝３．１７分：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．０５〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．２９。
【０３５０】
化合物５５ｂ：保持時間＝３．４３分：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．０５〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．３４。
【０３５１】
実施例４１：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１４１】
2018527340.tif 000156
【０３５２】
工程１：６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
実施例４２の工程２で使用した手順を参照されたい。
【０３５３】
工程２：６−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４２】
2018527340.tif 000157
撹拌した、６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．３７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２ｇ、７５％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．２３。
【０３５４】
工程３：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４３】
2018527340.tif 000158
撹拌した、６−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．４６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で８時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン溶液（１５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを溶媒を蒸発させると、化合物５７（０．０９ｇ、３４％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、−ＮＨは見えなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．３４。
【０３５５】
実施例４２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１４４】
2018527340.tif 000159
【０３５６】
工程１ａ：Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−クロロプロパンアミドの調製
【化１４５】
2018527340.tif 000160
アセトン：水（１：２、７５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロアニリン（１０ｇ、４８．４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｇ、７２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（５．８ｍＬ、６０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１５分間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−クロロプロパンアミド（１４ｇ、９８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９８．１。
【０３５７】
工程１ｂ：７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと５−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物の調製
【化１４６】
2018527340.tif 000161
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−クロロプロパンアミド（１４ｇ、４７．１４ｍｍｏｌ）に、ＡｌＣｌ３（９．４ｇ、７０．７１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で２０時間、加熱した。次に、この反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空下で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを酢酸エチル：ヘキサン（１：１、６０ｍＬ）によりさらに処理して真空下でろ過すると、７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと５−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ、８１％収率）の混合物が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６２．５。
【０３５８】
工程２：６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４７】
2018527340.tif 000162
撹拌した、７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び５−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１２ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１５分間、パージした。次に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＮ２を１５分間、さらにパージした。この時間の後、この混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、これを１１０℃で５時間、加熱した。次に、この反応混合物をセライト（商標）床によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）により洗浄した。合わせた有機層を真空下で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２５ｇ、２１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０８．１９。
【０３５９】
工程３：６−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４８】
2018527340.tif 000163
撹拌した、６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．２１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．１２ｇ、５４％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．４０〜８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．１８。
【０３６０】
工程４：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４９】
2018527340.tif 000164
撹拌した、６−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０１１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で９０分間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン溶液（１５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％メタノールのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを収集して、真空下で溶媒を蒸発させると、化合物５８（０．０２５ｇ、１６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．１８。
【０３６１】
実施例４３：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１５０】
2018527340.tif 000165
【０３６２】
工程１：６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
実施例４２の工程２で使用した手順を参照されたい。
【０３６３】
工程２：６−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５１】
2018527340.tif 000166
撹拌した、６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．３７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２ｇ、７５％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．２３。
【０３６４】
工程３：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５２】
2018527340.tif 000167
撹拌した、６−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．４６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で８時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン溶液（１５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の４％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを溶媒を蒸発させると、化合物５９（０．０９ｇ、３４％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．３４。
【０３６５】
実施例４４：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１５３】
2018527340.tif 000168
【０３６６】
工程１：６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
実施例４５の工程１で使用した手順を参照されたい。
【０３６７】
工程２：６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５４】
2018527340.tif 000169
撹拌した、６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．３７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．１ｇ、３７％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．２３。
【０３６８】
工程３：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５５】
2018527340.tif 000170
撹拌した、６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で８時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン溶液（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の５％メタノールを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、水中５〜３７％アセトニトリルを使用して分取ＨＰＬＣ精製すると、化合物６１（０．０２５ｇ、１９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．６及び１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、−ＮＨは見えなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．３４。
【０３６９】
実施例４５：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１５６】
2018527340.tif 000171
【０３７０】
工程１：６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５７】
2018527340.tif 000172
撹拌した、７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．９ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１５分間、パージした。次に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．９ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＮ２を１５分間、さらにパージした。この時間の後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射中、１００℃で３０分間、撹拌した。この反応混合物をセライト（商標）床によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）により洗浄した。合わせた有機層を真空下で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．４５ｇ、４７％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２６．２８（ボロン酸）。
【０３７１】
工程２：６−クロロ−７−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５８】
2018527340.tif 000173
撹拌した、６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．５５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２ｇ、５０％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．２３。
【０３７２】
工程３：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５９】
2018527340.tif 000174
撹拌した、６−クロロ−７−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．４６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で８時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン溶液（１５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の６％メタノールを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、水中の１２％アセトニトリル及び改変剤としてギ酸を使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物６２（０．０４ｇ、１５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．３４（ｄｄ，Ｊ１＝１．２及び１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、−ＮＨは見えなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．１。
【０３７３】
実施例４６：５−（シクロブトキシメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び７−（シクロブトキシメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６０】
2018527340.tif 000175
【０３７４】
工程１：６−クロロ−５−（シクロブトキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−７−（シクロブトキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６１】
2018527340.tif 000176
撹拌した、５−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、実施例４２に関する通り調製した）及びカリウム（シクロブトキシメチル）トリフルオロボレート（０．２８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の水溶液（０．６ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０７５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１２時間、加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物の混合物（０．２７ｇ、５４％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６６．２。
【０３７５】
工程２：５−（シクロブトキシメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び７−（シクロブトキシメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６２】
2018527340.tif 000177
撹拌した、６−クロロ−５−（シクロブトキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−７−（シクロブトキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、リン酸カリウム（０．６５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．６ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０５２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１０時間、加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を１０〜４２％アセトニトリル及び改変剤として水中０．１％ＮＨ３を使用して分取ＨＰＬＣ精製により精製すると、化合物６７（７ｍｇ  ｇ、４％）及び化合物６９（６ｍｇ、４％）が得られた。
【０３７６】
化合物６７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、−ＮＨは見えなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．３９。
【０３７７】
化合物６９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９３〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、−ＮＨは見えなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．３４。
【０３７８】
実施例４７：５−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び７−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６３】
2018527340.tif 000178
【０３７９】
工程１：６−クロロ−５−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−７−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６４】
2018527340.tif 000179
撹拌した、５−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、実施例４２に関する通り調製した）及びカリウム（（シクロペンチルオキシ）メチル）トリフルオロボレート（０．５７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸セシウム（２．２５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．２ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０９４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１２時間、加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物の混合物（０．５５ｇ、５４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２１．２。
【０３８０】
工程２：５−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び７−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６５】
2018527340.tif 000180
撹拌した、６−クロロ−５−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−７−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、リン酸カリウム（１．２７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０５１ｇ、０．０００１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１０時間、加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を５〜２７％アセトニトリル及び改変剤として水中０．１％ＮＨ３を使用して分取ＨＰＬＣ精製により精製すると、化合物６８（３４ｍｇ、８％）及び化合物７０（２０ｍｇ、８％）が得られた。
【０３８１】
化合物６８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９２〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．５０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２。
【０３８２】
化合物７０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９７〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．４７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．３。
【０３８３】
実施例４８：８−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６６】
2018527340.tif 000181
【０３８４】
工程１：６−ブロモ−８−（シクロヘキシルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６７】
2018527340.tif 000182
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７３４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２４４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、ブロモメチルシクロヘキサン（０．２６ｇ、１．４９３８ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、得られた混合物を７０℃で８時間、加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により希釈し、水（３０ｍＬｘ２）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２ｇ、４８％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．４。
【０３８５】
工程２：８−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６８】
2018527340.tif 000183
撹拌した、６−ブロモ−８−（シクロヘキシルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２０  ｇ、０．５９３４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．７１２１ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．１９ｇ、１．７８０２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３４ｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、水（６０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％メタノールのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％アンモニアを含有する水中の３８％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物７１（０．０８２ｇ、３６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，４Ｈ）、１．９１〜１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７５〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．３０〜１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．１０〜１．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．６。
【０３８６】
実施例４９：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６９】
2018527340.tif 000184
【０３８７】
工程１：６−ブロモ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７０】
2018527340.tif 000185
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７３４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２４４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２７ｇ、１．４９３８ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、得られた混合物を７０℃で４時間、加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）により希釈し、水（４０ｍＬｘ２）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２５ｇ、５９％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．４９。
【０３８８】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７１】
2018527340.tif 000186
撹拌した、６−ブロモ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．７３７３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２８ｇ、１．１０６０ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２４ｇ、２．２１１９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４３ｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で８時間、加熱した。溶媒を蒸発させて、水（８０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％メタノールのグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％アンモニアを含有する水中の５〜１９％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物７２（０．０３９ｇ、１４％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｂｓ，４Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８〜１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．３４。
【０３８９】
実施例５０：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−４−イル）−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１７２】
2018527340.tif 000187
【０３９０】
工程１：６−ブロモ−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７３】
2018527340.tif 000188
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．４８９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２４４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．４７ｇ、１．８６７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を７０℃で８時間、加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）により希釈し、水（３０ｍＬｘ２）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２ｇ、４８％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３３．４８。
【０３９１】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７４】
2018527340.tif 000189
撹拌した、６−ブロモ−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．６０２０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．７８２６ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．１９ｇ、１．８０６０ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、水（６０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の２．５〜３％メタノールのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の１０〜１９％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物７３（０．０７５ｇ、３３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６．５２。
【０３９２】
実施例５１：（Ｓ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び（Ｒ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１７５】
2018527340.tif 000190
【０３９３】
手順Ａ：化合物７４ａ及び７４ｂのラセミ混合物の調製、並びにそれらの分離
工程１ａ：１−（ピリジン−２−イル）エチルスルホネートの調製
【化１７６】
2018527340.tif 000191
１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（０．３ｇ、２．４３７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８７５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、塩化メタンスルホニル（０．２３ｇ、２．９２５１ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、得られた反応混合物を同一温度で３時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈して水（４０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．４８ｇ、９７％）が油状物として得られた。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０３９４】
工程１ｂ：６−ブロモ−８−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７７】
2018527340.tif 000192
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．２２４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．５ｇ、２．０７４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、１−（ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（０．５ｇ、２．４８９６ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、この混合物を室温で８時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）により希釈し、水（４０ｍＬｘ２）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の４０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．６ｇ、４８％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．２４。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０３９５】
工程２：化合物７４ａ及び７４ｂのラセミ混合物の調製、並びにそれらの分離
【化１７８】
2018527340.tif 000193
撹拌した、６−ブロモ−８−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．６ｇ、１．７３４１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５６ｇ、２．２５４３ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．５５ｇ、５．２０２３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．０８６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で８時間、加熱した。溶媒を蒸発させて、水（８０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％メタノールのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の１０〜４５％メタノールを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物７４ａ及び７４ｂのラセミ混合物（０．０８８ｇ）が固体として得られた。液体ＣＯ２中の５〜５０％ＩＰＡを使用して、キラル分取ＨＰＬＣ精製（キラルＡＲＴ（ＣｈｉｒａｌＡＲＴ（商標）ＳＡ（２５０＊４．６）ｍｍ、５ミクロン、流速３．０ｍｌ／分）により異性体を分離すると、化合物７４ａ（０．０３ｇ）及び化合物７４ｂ（０．０３６ｇ）が固体として得られた。
【０３９６】
化合物７４ａ：保持時間＝５．５１分：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．３４。
【０３９７】
化合物７４ｂ：保持時間＝５．９６分：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．６８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．３４。
【０３９８】
手順Ｂ：化合物７４ａの調製
【化１７９】
2018527340.tif 000194
この実施例では、中間体３は、以下の工程１〜５において詳述される通り調製した。
【０３９９】
工程１：３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）プロパンアミドの調製
【化１８０】
2018527340.tif 000195
アセトン（５００ｍＬ）及び水（１Ｌ）の混合物中の撹拌した２−メトキシアニリン（５０ｇ、４０５．９７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８４ｇ、６０８．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で塩化３−クロロプロパノイル（４８．４ｍＬ、５０７．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を同一温度で３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（１Ｌ）に移し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物をヘキサン（５００ｍＬ）中で再結晶することによって精製すると、表題化合物（８５ｇ、９８％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １６４．１２。
【０４００】
工程２：８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１８１】
2018527340.tif 000196
３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド（５０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）に、室温でＡｌＣｌ３（１８７ｇ、１４０４ｍｍｏｌ）の微粉末を加え、撹拌下、この混合物を１４０℃で３時間、加熱した。次に、この反応混合物を１２％ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）に移し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の１％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させると、固体生成物が得られ、この固体生成物をｎ−ペンタンを用いてさらに粉末にすると、表題化合物（３０ｇ、７８％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １６４．１２。
【０４０１】
工程３：８−（メトキシメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１８２】
2018527340.tif 000197
撹拌した、８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３０ｇ、１８３．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９４ｍＬ、５５１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メトキシメチル（１８ｍＬ、２２０．６１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を同一温度で１時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（５００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（２５０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させると、表題化合物（２５ｇ、７９％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０８．２３。
【０４０２】
工程４：６−ブロモ−８−（メトキシメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１８３】
2018527340.tif 000198
撹拌した、８−（メトキシメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４ｇ、６７．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１４．４４ｇ、８１．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を同一温度で３時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（１Ｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（１０ｇ、９０％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．３８（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０３】
工程５：６−ブロモ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１８４】
2018527340.tif 000199
撹拌した、６−ブロモ−８−（メトキシメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下して加え、この混合物を室温で４時間、撹拌した。次に、この反応混合物を真空下で溶媒を蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間、撹拌した。得られた固体をろ別して水（５００ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、中間体３（７ｇ、７３％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４２。
【０４０４】
工程６：（Ｓ）−６−ブロモ−８−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１８５】
2018527340.tif 000200
窒素雰囲気下、６−ブロモ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１９ｇ、７８．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（９．７ｇ、７８．４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３０．９ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、６０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２３．６８ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を同一温度で２時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により希釈し、水（２５０ｍＬｘ２）及びブライン溶液（２５０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の４０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させると、生成物が得られ、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）を使用して粉末にし、真空下で濃縮すると、表題化合物（２７ｇ、９９％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．２８。
【０４０５】
工程７：（Ｓ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物７４ａ）の調製
【化１８６】
2018527340.tif 000201
撹拌した、（Ｓ）−６−ブロモ−８−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＴＰＰＯを含有）（４０ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８．７ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（７５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（３６．６ｇ、３４５．６ｍｍｏｌ）の水溶液（１２０ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４時間、加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により希釈し、水（２５０ｍＬｘ２）及びブライン溶液（２５０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％メタノールのグラジエントを使用する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させると生成物が得られ、これをアセトニトリル（２００ｍＬ）中、８０℃で再結晶し、望ましくない異性体を除去し、室温まで冷却してろ過し、ろ液を真空下濃縮すると、化合物７４ａ（１３．１ｇ、２８％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．３４。
【０４０６】
実施例５２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１８７】
2018527340.tif 000202
【０４０７】
工程１ａ：（５−メチルピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートの調製
【化１８８】
2018527340.tif 000203
（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（０．２ｇ、１．６２５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．２５００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ、１．９５０１ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、得られた混合物を室温で３時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）により希釈して水（４０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．３ｇ、９２％）が油状物として得られた。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０４０８】
工程１ｂ：６−ブロモ−８−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１８９】
2018527340.tif 000204
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７３４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２４４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、（５−メチルピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（０．３３ｇ、１．６１８２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、得られた混合物を室温で８時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）により希釈し、水（２ｘ４０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．４ｇ、６０％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．１９。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０４０９】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１９０】
2018527340.tif 000205
撹拌した、６−ブロモ−８−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．１５６０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３７ｇ、１．５０２８ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．３７ｇ、３．４６８０ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７ｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で８時間、加熱した。溶媒を蒸発させて、水（８０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％メタノールのグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の２０〜２５％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物７５（０．０２６ｇ、１２％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．３４。
【０４１０】
実施例５３：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１９１】
2018527340.tif 000206
【０４１１】
工程１：２，３−ジメチルピリジン１−オキシドの調製
【化１９２】
2018527340.tif 000207
２，３−ジメチルピリジン（２ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１２ｍＬ）溶液に過酸化水素（３０％）（２ｍＬ、１８．６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１２時間、撹拌した。次に、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、この混合物を溶媒を蒸発させると残留物が得られ、この残留物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）により抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると、表題化合物（１．６ｇ、６９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０４１２】
工程２：（３−メチルピリジン−２−イル）メチルアセテートの調製
【化１９３】
2018527340.tif 000208
撹拌した２，３−ジメチルピリジン１−オキシド（１．６ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（８ｍＬ）溶液を１時間、還流した。次に、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）を使用して抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（２．０ｇ、８２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １６６．１２。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０４１３】
工程３：（３−メチルピリジン−２−イル）メタノールの調製
【化１９４】
2018527340.tif 000209
撹拌した（３−メチルピリジン−２−イル）メチルアセテート（２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２４ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．６ｇ、４０％）が油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １２４．１７。
【０４１４】
工程４：（３−メチルピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートの調製
【化１９５】
2018527340.tif 000210
３−メチルピリジン−２−イル）メタノール（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１０分間、撹拌した。次に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化メシル（０．５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を同一温度で３時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．８ｇ、８１％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０２．２３。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０４１５】
工程５：６−ブロモ−８−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１９６】
2018527340.tif 000211
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３−メチルピリジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．１７ｇ、４０％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．２。
【０４１６】
工程６：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（３−メチル−ピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１９７】
2018527340.tif 000212
撹拌した、６−ブロモ−８−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、（Ａ）水中０．１％アンモニア及び（Ｂ）１００％メタノールをイソクラティックな（Ａ）：（Ｂ）＝５２：４８で使用して、３５分間の分取ＨＰＬＣ精製により、化合物７６（０．０２０ｇ、１０％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．３。
【０４１７】
実施例５４：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１９８】
2018527340.tif 000213
【０４１８】
工程１：（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートの調製
【化１９９】
2018527340.tif 000214
撹拌した（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（０．２５ｇ、１．９６８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１５分間、撹拌した。次に、塩化メタンスルホニル（０．１９ｍＬ、２．３６１６ｍｍｏｌ）を同一温度で加え、得られた混合物を室温で３時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ）により希釈して、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の飽和溶液、水（３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．３２ｇ、７９％）が油状物として得られた。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０４１９】
工程２：６−ブロモ−８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２００】
2018527340.tif 000215
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３０ｇ、１．２４４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（０．３２ｇ、１．６１８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で８時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）により希釈し、水（３０ｍＬｘ２）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．３５ｇ、５２％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５２．１４。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０４２０】
工程３：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２０１】
2018527340.tif 000216
撹拌した、６−ブロモ−８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３５ｇ、０．９９９９ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３２ｇ、１．２９９９ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．３２ｇ、２．９９９７ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物に窒素を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５８ｇ、０．０４９９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で６時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、水（６０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の２．５〜３％メタノールのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の１０〜５７％メタノールを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物７７（０．０７２ｇ、１８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝及び４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９４．２９。
【０４２１】
実施例５５：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−８−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２０２】
2018527340.tif 000217
ＤＣＥ（４ｍＬ）中のＡｃＯＨ（２２μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３６μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）及び中間体２（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で撹拌した。２０時間後、ＬＣＭＳによって対応するイミンしか観察されなかった。次に、この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物７８（２１ｍｇ、１６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５．２。
【０４２２】
実施例５６：６−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２０３】
2018527340.tif 000218
【０４２３】
工程１：５−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２０４】
2018527340.tif 000219
撹拌した５−ブロモ−３−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（７．９４ｇ、５７．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（３．６ｍＬ、５７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間、７０℃に加熱した。この混合物を、加圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）により希釈し、水層をＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、表題化合物（４ｇ、９３％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２３．５。
【０４２４】
工程２：３−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２０５】
2018527340.tif 000220
撹拌した、５−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に窒素を１５分間、パージした。この反応混合物にビス（ピナコラト）ジボラン（６．８５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、これに再度、窒素を３０分間、パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．７３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で１６時間、加熱した。この混合物を冷却し、セライト（商標）によりろ過して、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨのグラジエント（０〜３％）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでＥｔ２Ｏにより粉末にすると、表題化合物（１．５ｇ、３１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７０．２。
【０４２５】
工程３：６−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２０６】
2018527340.tif 000221
撹拌した、６−ブロモ−８−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、実施例２３の工程１に記載された通り調製した）及び３−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３２ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．７０９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の１７％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物７９（０．０４ｇ、１１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．２９。
【０４２６】
実施例５７：６−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イル−メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２０７】
2018527340.tif 000222
撹拌した、６−ブロモ−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、実施例２２の工程１に従い調製した）及び３−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３２ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ、実施例５６のように調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．７０９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４時間、加熱した。反応の終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の２〜４％メタノールのグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の２５％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物８０（０．０２ｇ、６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７７（ｂｓ，１Ｈ）、８．５５（ｂｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．２。
【０４２７】
実施例５８：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（オキサゾール−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２０８】
2018527340.tif 000223
【０４２８】
工程１ａ：オキサゾール−２−イルメチルメタンスルホネートの調製
【化２０９】
2018527340.tif 000224
オキサゾール−２−イルメタノール（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１０分間、撹拌した。次に、この反応混合物にＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化メシル（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を同一温度で３時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．３ｇ、６７％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １７８．１。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０４２９】
工程１ｂ：６−ブロモ−８−（オキサゾール−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２１０】
2018527340.tif 000225
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のオキサゾール−２−イルメチルメタンスルホネート（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２４ｇ、６２％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２３．２９。
【０４３０】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（オキサゾール−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２１１】
2018527340.tif 000226
撹拌した、６−ブロモ−８−（オキサゾール−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の２０％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物８１（０．０２５ｇ、９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．２４。
【０４３１】
実施例５９：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（チアゾール−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２１２】
2018527340.tif 000227
【０４３２】
工程１ａ：チアゾール−４−イルメチルメタンスルホネートの調製
【化２１３】
2018527340.tif 000228
チアゾール−４−イルメタノール（０．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１０分間、撹拌した。次に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化メシル（０．２５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を同一温度で３時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．３ｇ、７１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０４３３】
工程１ｂ：６−ブロモ−８−（チアゾール−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２１４】
2018527340.tif 000229
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のチアゾール−４−イルメチルメタンスルホネート（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２５ｇ、１８％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４１．１。
【０４３４】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（チアゾール−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２１５】
2018527340.tif 000230
撹拌した、６−ブロモ−８−（チアゾール−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の３０％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物８２（０．０１０ｇ、３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）９．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．５６。
【０４３５】
実施例６０：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（チアゾール−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２１６】
2018527340.tif 000231
【０４３６】
工程１：６−ブロモ−８−（チアゾール−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２１７】
2018527340.tif 000232
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のチアゾール−２−イルメチルメタンスルホネート（０．３３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、この混合物を５０℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２３ｇ、５８％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３８．０９。
【０４３７】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（チアゾール−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２１８】
2018527340.tif 000233
撹拌した、６−ブロモ−８−（チアゾール−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、水中の０．１％ギ酸中の１５〜２５％のアセトニトリル：メタノール（１：１）を使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物８３（０．０２５ｇ、９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．２９。
【０４３８】
実施例６１：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（オキサゾール−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２１９】
2018527340.tif 000234
【０４３９】
工程１ａ：オキサゾール−４−イルメチルメタンスルホネートの調製
【化２２０】
2018527340.tif 000235
オキサゾール−４−イルメタノール（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に０℃でＴＥＡ（０．８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１０分間、撹拌した。次に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化メシル（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を０℃で３時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．３ｇ、６７％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １７８．１。
【０４４０】
工程１ｂ：６−ブロモ−８−（オキサゾール−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２２１】
2018527340.tif 000236
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のオキサゾール−４−イルメチルメタンスルホネート（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．２４ｇ、５４％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２５。
【０４４１】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（オキサゾール−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２２２】
2018527340.tif 000237
撹拌した、６−ブロモ−８−（オキサゾール−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の３０％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物８４（０．００５ｇ、２％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．３。
【０４４２】
実施例６２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２２３】
2018527340.tif 000238
【０４４３】
工程１：６−クロロ−７−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−５−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物の調製
【化２２４】
2018527340.tif 000239
撹拌した、７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び５−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、実施例４２の工程１ｂのように調製した）及び２−（３−フルオロベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０〜７０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物の混合物（０．４ｇ、７２％）が半固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９０．３４。
【０４４４】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２２５】
2018527340.tif 000240
撹拌した、６−クロロ−７−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−５−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６０２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）からなる混合物の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．７６９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０３２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で４時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物の混合物（０．０７５ｇ）が固体として得られた。この化合物は、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の３０％ＡＣＮを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物８５（０．０３０ｇ）及び化合物８６（０．０２３ｇ）が固体として得られた。
【０４４５】
化合物８５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．８８〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２９。
【０４４６】
化合物８６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２９。
【０４４７】
実施例６３：４−（（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化２２６】
2018527340.tif 000241
【０４４８】
工程１：４−（（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）−ベンゾニトリルの調製
【化２２７】
2018527340.tif 000242
撹拌した、６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、実施例４２の工程１のように調製した）及び４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．１９１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６３６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で５時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液（ｅｌｅｕｅｎｔ）としてヘキサン中の４０〜７０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．１５ｇ、６７％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９５．２３。
【０４４９】
工程２：４−（（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルの調製
【化２２８】
2018527340.tif 000243
撹拌した、４−（（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．３２２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０１３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で４時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ＮＨ３を含有する水中の２８％ＡＣＮを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物８７（０．０２５ｇ、１３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．８６〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．２８。
【０４５０】
実施例６４：３−（（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化２２９】
2018527340.tif 000244
【０４５１】
工程１：３−（（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）−ベンゾニトリルの調製
【化２３０】
2018527340.tif 000245
撹拌した、６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．１９１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６３６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０〜７０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．１５ｇ、６８％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９７．２３。
【０４５２】
工程２：３−（（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルの調製
【化２３１】
2018527340.tif 000246
撹拌した、３−（（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．３２２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、再度パージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０１３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で４時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、化合物８８（０．０１５ｇ、８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８及び７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．３３。
【０４５３】
実施例６５：２−（（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化２３２】
2018527340.tif 000247
【０４５４】
工程１：２−（（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）−ベンゾニトリルの調製
【化２３３】
2018527340.tif 000248
撹拌した、６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．１９１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６３６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で５時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０〜７０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．１３ｇ、５１％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９７．１８。
【０４５５】
工程２：２−（（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルの調製
【化２３４】
2018527340.tif 000249
撹拌した、２−（（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．２７９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で４時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ＮＨ３を含有する水中の３０％ＡＣＮを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物８９（０．０１５ｇ、９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．３３。
【０４５６】
実施例６６：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２３５】
2018527340.tif 000250
【０４５７】
工程１：６−クロロ−７−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物の調製
【化２３６】
2018527340.tif 000251
撹拌した、７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び５−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、実施例４２の工程１ｂのように調製した）及び２−（４−フルオロベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）からなる混合物の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０〜７０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用する、シリカゲル（１００〜２００＃）カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して真空下で溶媒を蒸発させると、表題化合物の混合物（０．３ｇ、９０％）が半固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８９．７３。
【０４５８】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２３７】
2018527340.tif 000252
撹拌した、６−クロロ−７−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）からなる混合物の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で４時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の１０〜６０％アセトニトリル：メタノール（１：１）を使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物９０（０．０２０ｇ）及び化合物９１（０．０１５ｇ）が固体として得られた。
【０４５９】
化合物９０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．００〜６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、−ＮＨは見えなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２７
【０４６０】
化合物９１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、−ＮＨは見えなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２７。
【０４６１】
実施例６７：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２３８】
2018527340.tif 000253
【０４６２】
工程１ａ：１−（ピリジン−３−イル）エチルメチルスルホネートの調製
【化２３９】
2018527340.tif 000254
１−（ピリジン−３−イル）エタン−１−オール（０．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。１５分後、塩化メタンスルホニル（０．４ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、得られた混合物を同一温度で３時間、撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈して水（４０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．５ｇ、６１％）が油状物として得られた。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０４６３】
工程１ｂ：６−ブロモ−８−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２４０】
2018527340.tif 000255
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．２２４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体３（０．５ｇ、２．０７４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、１−（ピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネート（０．５ｇ、２．４８９６ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、得られた混合物を室温で１５時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）により希釈し、水（４０ｍＬｘ３）及びブライン溶液（４０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．６５ｇ、５４％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．１９。この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０４６４】
工程２：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２４１】
2018527340.tif 000256
撹拌した、６−ブロモ−８−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．６５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．６０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で８時間、加熱した。溶媒を蒸発させて、水（８０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（４０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１．８〜２％メタノールのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の１０〜４５％メタノールを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物９２及び９２ｂ（０．０８８ｇ）のラセミ混合物が固体として得られた。液体ＣＯ２中の５〜５０％ＩＰＡを使用するキラル分取ＨＰＬＣ精製によりこの混合物をさらに精製すると、化合物９２ａ（０．０２６ｇ）及び化合物９２ｂ（０．０２８ｇ）が分離された固体として得られた。
【０４６５】
化合物９２ａ：保持時間＝４．６３分：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．８３〜５．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．３３。
【０４６６】
化合物９２ｂ：保持時間＝５．７分：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．８５〜５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，ＤＭＳＯと一緒である，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．３３。
【０４６７】
実施例６８：（Ｅ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７−スチリル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（Ｅ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−スチリル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−フェネチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２４２】
2018527340.tif 000257
【０４６８】
工程１：（Ｅ）−６−クロロ−７−スチリル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（Ｅ）−６−クロロ−５−スチリル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−５−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−５−フェネチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンからなる混合物の調製
【化２４３】
2018527340.tif 000258
撹拌した、７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び５−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、実施例４２の工程１ｂのように調製した）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−フェネチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５３５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）からなる混合物の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０〜７０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、混合物（０．３５ｇ、３８％）が半固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８６．１３。
【０４６９】
工程２：（Ｅ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７−スチリル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（Ｅ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−スチリル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−フェネチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２４４】
2018527340.tif 000259
撹拌した、（Ｅ）−６−クロロ−７−スチリル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（Ｅ）−６−クロロ−５−スチリル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−７−フェネチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−５−フェネチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４５８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）からなる混合物の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．７８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０３２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で４時間、加熱した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の４０％ＡＣＮを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物９３（０．０１５ｇ）、化合物９４（０．０２５ｇ）、化合物９５（０．０１ｇ）及び０．０６ｇの化合物の混合物の固体フラクションが得られた。改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の５〜５０％ＡＣＮを使用する分取ＨＰＬＣ精製によって、未知の異性体の混合物を再精製すると、化合物９６（０．００５ｇ）が得られた。
【０４７０】
化合物９３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７１．３１。
【０４７１】
化合物９４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７１．３１。
【０４７２】
化合物９５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ７．４２〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３．３６。
【０４７３】
化合物９６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３．３１。
【０４７４】
実施例６９：８−（（シクロペンチル（メチル）アミノ）メチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２４５】
2018527340.tif 000260
【０４７５】
工程１ａ：カリウム（（シクロペンチルアミノ）メチル）トリフルオロボレートの調製
【化２４６】
2018527340.tif 000261
封管中で、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）にシクロペンタンアミン（０．２６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で２０時間、加熱し、次に、真空下で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物をアセトニトリル（２５ｍＬ）に懸濁させて、ろ過した。ろ液を溶媒を蒸発させて、生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で沈殿させた。得られた沈殿物をろ過して、真空で乾燥すると、表題化合物（０．３５ｇ、６９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、３．２６〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０４７６】
工程１ｂ：８−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２４７】
2018527340.tif 000262
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の撹拌した中間体１（０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びカリウム（（シクロペンチルアミノ）メチル）トリフルオロボレート（０．３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２により、１０分間、脱気した。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＸ−ｐｈｏｓ（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間、加熱した。次に、この反応混合物を真空下で溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％アンモニアを使用する水中の３２〜４０％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、表題化合物（０．０６ｇ、３３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．３６。
【０４７７】
工程２：８−（（シクロペンチル（メチル）アミノ）メチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２４８】
2018527340.tif 000263
撹拌した、８−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０６８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ヨウ化メチル（０．０４７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を使用して生成物を抽出した。有機層を一緒にし、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として５ｍＭ酢酸アンモニウムを使用する水中の３５〜８５％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物９７（０．０１２ｇ、１９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．４８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８０．０４。
【０４７８】
実施例７０：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）メチル）アセトアミド
【化２４９】
2018527340.tif 000264
撹拌した、８−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、実施例６９に従って調製した）及びＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アセチル（０．０６ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１〜３％メタノールのグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．０２％アンモニアを含有する水中の１０〜４０％ＡＣＮを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物９８（０．０３ｇ、１３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，５Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８．３４。
【０４７９】
実施例７１：５−ベンジル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２５０】
2018527340.tif 000265
【０４８０】
工程１：Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−クロロプロパンアミドの調製
【化２５１】
2018527340.tif 000266
アセトン（１２．５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の撹拌した３−ブロモ−５−クロロアニリン（５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化３−クロロプロパノイル（３．８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を１５分間、撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、水（３００ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、表題化合物（７ｇ、９４％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９６．４９。
【０４８１】
工程２：７−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと５−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物の調製
【化２５２】
2018527340.tif 000267
Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−クロロプロパンアミド（７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（１４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）からなる混合物を１４０℃で３時間、加熱した。次に、この反応混合物を氷中でクエンチし、希ＨＣｌ（２００ｍＬ）で中和してＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクション（位置異性体）を収集して溶媒を蒸発させると、表題混合物（２．３ｇ、３７％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６０．４９。
【０４８２】
工程３：７−クロロ−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２５３】
2018527340.tif 000268
撹拌した、７−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び５−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）からなる混合物の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に室温でＮ２を２０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．４５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で６時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、０．０６４ｇの７−クロロ−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンが収率１１％で、及び０．１１２ｇの５−クロロ−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）が収率１９％で得られた。
【０４８３】
中間体４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．６０。
【０４８４】
工程４：５−ベンジル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２５４】
2018527340.tif 000269
撹拌した中間体４（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、リン酸カリウム（０．４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の水溶液（０．８ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０１６ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の４０〜６０％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物９９（０．０３ｇ、１２％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ｝，７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．２９。
【０４８５】
実施例７２：５−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２５５】
2018527340.tif 000270
撹拌した、中間体４（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びカリウム（（シクロペンチルオキシ）メチル）トリフルオロボレート（０．１３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２０分間、パージした。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を２０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（０．０８ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、改変剤として０．１％アンモニアを含有する水中の４７〜５０％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製により、化合物１００（０．０１９ｇ、１６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １０．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．９８〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．５０〜１．４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２９。
【０４８６】
実施例７３：７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２５６】
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【０４８７】
工程１：７−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２５７】
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撹拌した、６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、実施例３０に詳述されている通り調製した）及び酢酸カリウム（１．１３ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１５分間、パージした。次に、４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．９ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＮ２を１５分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で３０分間、撹拌した。次に、この混合物をセライト（商標）床によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）により洗浄した。合わせた有機層を真空下で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．６５ｇ、５５％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０８．２９。
【０４８８】
工程２：７−クロロ−６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２５８】
2018527340.tif 000273
撹拌した、７−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．３１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％メタノールのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを収集して溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．１ｇ、４５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０〜２．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．２３。
【０４８９】
工程３：７−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２５９】
2018527340.tif 000274
撹拌した、７−クロロ−６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１０分間、パージした。次に、Ｋ３ＰＯ４（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７ｍＬ）を加え、この混合物にＮ２を１０分間、さらにパージした。次に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕｔ３Ｐ）２（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で９時間、加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン溶液（１５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中の３％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物フラクションを収集して、真空下で溶媒を蒸発させると、化合物１０１（０．０３ｇ、２０％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．１８。
【０４９０】
実施例７４：生物学的活性
ａ）  インビトロでのブロモドメイン阻害アッセイ
ブロモドメイン阻害剤の活性を測定するために、Ｈｉｓ−エピトープをタグ付けしたＢＲＤ４  ＢＤ１４９−１７０をＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入する。ＢＲＤ４結合及び阻害は、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ビオチン化Ｈ４−テトラアセチルペプチド（Ｈ４Ｋ５／８／１２／１６；ＡｎａＳｐｅｃ＃６４９８９−０２５）の、標的との関わりをモニタリングすることにより評価する。具体的には、３８４ウェルのＯｐｔｉＰｌａｔｅにおいて、ＢＲＤ４（ＢＤ１）（２００ｎＭ、最終）を、ＤＭＳＯ（最終は１．０％ＤＭＳＯ）又はＤＭＳＯ中の化合物の希釈シリーズのどちらかと一緒に予備インキュベートする。試薬はすべて、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ及び０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有するアッセイ用緩衝液中で希釈する。室温で３０分間、インキュベートした後、Ｈ４ペプチド（２００ｎＭの最終）を加え、この反応物を室温でさらに３０分間、インキュベートする。次に、アルファストレプトアビジンドナービーズ及びＡｌｐｈａＬＩＳＡニッケルキレート受容体ビーズを加え、それぞれ１０μｇ／ｍＬとなる最終濃度にする。１時間後、平衡プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ機器で読み取り、ＩＣ５０は、４パラメータ非線形曲線のあてはめ（結果は、表２に示されている）を使用して算出する。
【０４９１】
ｂ）  ヒト白血病であるＭＶ−４−１１細胞におけるヒトＣ−Ｍｙｃの転写：
ヒトＣ−Ｍｙｃ遺伝子の転写に及ぼす化合物の作用を、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ２．０アッセイキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を使用する、ヒトＢ−骨髄単球性白血病細胞株ＭＶ−４−１１（アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ、米国）でモニタリングする。
【０４９２】
通常、滅菌９６−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３５９８、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃａｎａｄａ（Ｏｔｔａｗａ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）製）において、１０％ウシ胎児血清、グルタミン（２ｍＭ）、及びペニシリン（１００Ｉ．Ｕ．）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）（すべてＷｉｓｅｎｔ  Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｂｒｕｎｏ、Ｑｕｅｂｅｃ、カナダ）製）を補給したイフコス培地で８，０００個のＭＶ−４−１１細胞をプレート培養する。化合物は、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解する。１：３希釈品シリーズをＤＭＳＯ中で最初に作製し、血清含有細胞培養培地でさらに１：１００希釈品を作製する。ＤＭＳＯの最終濃度は、細胞培養培地中０．１％である。細胞を４時間、様々な濃度の試験化合物で処理した後、Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ２．０サンプルプロセッシングキット（＃ＱＳ０１００）を使用して細胞を溶解する。Ｃ−Ｍｙｃ  ｍＲＮＡは、製造業者の推奨に従い、ヒトＣ−Ｍｙｃ（＃ＳＡ−５０１８２）に対する遺伝子特異的プローブを含む、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ２．０アッセイキット（＃ＱＳ０００９）を使用して検出する。蛍光シグナルは、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国））で読み取る。Ｃ−Ｍｙｃ転写の阻害率は、ＥＸＣＥＬ（バージョン２０１０）（表２に示されている結果）を使用して解析する。
【０４９３】
【表１４】
2018527340.tif 000275
【表１５】
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【表１６】
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【０４９４】
本発明が例示されており、１つ又は複数の実施に関して記載されているが、当業者は、本明細書を一読して理解すると、等価な改変及び修正を思いつくであろう。さらに、本発明の特定の特徴は、いくつかの実施の１つに関するものしか開示されていないことがあるが、このような特徴は、任意の所与の又は特定の用途に対して望ましいものとなり得る、及び有利となり得る他の実施の１つ又は複数の他の特徴と組み合わせることができる。
【０４９５】
したがって、本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、例示目的に過ぎないこと、並びにそれらを踏まえて様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内、及び添付の特許請求の範囲内に包含されるべきことが理解される。本明細書で言及された刊行物、文献、特許、特許出願又は刊行物はいずれも、すべての目的のためにそれらの全体がそれぞれ参照により組み込まれているものとして解釈されるべきである。
【国際調査報告】
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2018527340.tif 000303
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