(57)【要約】本願は、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールの酢酸塩の結晶形態およびそれらの調製のためのプロセスに関する。2018518494.tif 000012上記化合物は、ＳＨＩＰ１調節因子として作用するので、がんまたは炎症性障害および状態ならびに免疫障害および状態の処置において有用である。
2018518494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールの酢酸塩の結晶形態。
【請求項２】
化合物１形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
６．０度、８．９度、１０．７度、１１．９度、１３．３度、１４．９度、１５．８度、１７．９度、１８．４度、１８．９度、１９．９度、２０．１度、２０．３度、２１．６度、２３．６度、２４．０度、２４．５度、２４．８度、２５．３度、２５．５度、２５．８度、２６．１度、２６．８度、２７．０度、２７．２度、２７．７度、２７．９度  ２Θ±０．３度  ２Θ度からなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、または２７の粉末Ｘ線回折ピークのうちの１もしくはこれより多くによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
１７３．１℃での開始および１８８．２℃±０．３℃での特徴的な吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラム、続いて１８７．１℃±０．３℃での開始および１９２．５℃±０．３℃での特徴的なピークを有する第２の吸熱事象によって特徴付けられる、請求項２〜３のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項５】
６５５．０ｃｍ−１、６６８．５ｃｍ−１、６７５．２ｃｍ−１、６８５．４ｃｍ−１、７７４．２ｃｍ−１、８０５．４ｃｍ−１、８１４．４ｃｍ−１、８２４．２ｃｍ−１、８８０．２ｃｍ−１、９１０．３ｃｍ−１、９３７．４ｃｍ−１、９６３．３ｃｍ−１、１００６．４ｃｍ−１、１０４４．１ｃｍ−１、１０７７．９ｃｍ−１、１１０１．４ｃｍ−１、１１６９．３ｃｍ−１、１１９５．３ｃｍ−１、１２２２．４ｃｍ−１、１２９９．７ｃｍ−１、１３３２．８ｃｍ−１、１３８６．５ｃｍ−１、１３９７．７ｃｍ−１、１４３６．３ｃｍ−１、１４４６．９ｃｍ−１、１４７７．１ｃｍ−１、１４９４．８ｃｍ−１、１５２０．２ｃｍ−１、１５５７．０ｃｍ−１、１６１２．９ｃｍ−１、１６５３．４ｃｍ−１、２８５３．６ｃｍ−１、２９３１．３ｃｍ−１、２９６４．８ｃｍ−１、３３３５．２ｃｍ−１±３ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２，３３、３４または３５のＦＴ−ＩＲピークのうちの１もしくはこれより多くによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項６】
２９９１．２ｃｍ−１、２９７７．３ｃｍ−１、２９３５．３ｃｍ−１、２９２５．８ｃｍ−１、２９０３．７ｃｍ−１、２８５８．３ｃｍ−１、１６５４．３ｃｍ−１、１４７７．９ｃｍ−１、１４４７．７ｃｍ−１、１３０７．９ｃｍ−１、１００９．８ｃｍ−１、９４５．８ｃｍ−１、９１９．２ｃｍ−１、８８１．７ｃｍ−１、７４３．７ｃｍ−１、７２１．８ｃｍ−１、６１４．８ｃｍ−１、４２３．６ｃｍ−１±３ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８のラマンピークのうちの１もしくはこれより多くによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項７】
表１および／または図２に実質的に示されるとおりのＸＲＰＤパターン；
図３に実質的に示されるとおりのＤＳＣサーモグラム；
図４に実質的に示されるとおりのＴＧＡサーモグラム；
表２および／または図８に実質的に示されるとおりのＦＴ−ＩＲスペクトル；ならびに
表３および／または図９に実質的に示されるとおりのラマンスペクトル
のうちの１もしくはこれより多くによって特徴付けられる、請求項２〜６のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、非晶質形態にある（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールの酢酸塩と、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、１−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、２，２，４−トリメチルペンタン、アセトン、アセトニトリル、アニソール、クロロホルム、クメン、シクロヘキサン、シクロペンタン、デカン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、イソプロピルエーテル、メタノール、ギ酸メチル、メチルシクロヘキサン、ｎ−ペンタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｐ−キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、および水からなる群より選択される溶媒またはその混合物（ｓｏｌｖｅｎｔｓ  ｏｆ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）とを混合する工程を包含する、方法。
【請求項９】
化合物１形態Ｂである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１０】
５．５度、９．０度、９．４度、１０．５度、１２．２度、１２．９度、１３．２度、１４．０度、１４．３度、１５．４度、１６．１度、１６．６度、１７．０度、１８．０度、１８．３度、１９．０度、２０．０度、２１．３度、２２．８度、２４．４度、２５．０度、２５．８度、２６．８度、２７．３度、２８．１度、２８．９度、３１．１度、３２．５度、３３．５度、３４．３度、３６．３度  ２Θ±０．３度  ２Θからなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１の粉末Ｘ線回折ピークのうちの１もしくはこれより多くによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態。
【請求項１１】
１７０．４℃±０．３℃での開始および１８６．６℃±０．３℃での特徴的吸熱ピークを有する吸熱事象を伴うＤＳＣによって特徴付けられる、請求項９〜１０のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１２】
表５および／または図１０に実質的に示されるとおりのＸＲＰＤパターン；
図１１に実質的に示されるとおりのＤＳＣサーモグラム；ならびに
図１２に実質的に示されるとおりのＴＧＡサーモグラム
のうちの１もしくはこれより多くによって特徴付けられる、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、非晶質形態にある（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールの酢酸塩と、水およびテトラヒドロフランからなる群より選択される溶媒またはその混合物とを混合する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールの酢酸塩の新規結晶形態、これらの調製のためのプロセス、およびこれらを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＰＩ３Ｋ経路の活性化の調節不全は、炎症性／免疫障害およびがんに寄与する。ＰＩ３Ｋおよび下流のキナーゼの調節因子を開発する努力が行われてきた（Ｗｏｒｋｍａｎら，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２４，  ７９４−７９６，  ２００６；  Ｓｉｍｏｎ，  Ｃｅｌｌ  １２５，  ６４７−６４９，  ２００６；  Ｈｅｎｎｅｓｓｙら，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ４，  ９８８−１００４，  ２００５；  Ｋｎｉｇｈｔら，  Ｃｅｌｌ  １２５，  ７３３−７４７，  ２００６；  Ｏｎｇら，  Ｂｌｏｏｄ  （２００７），  Ｖｏｌ．  １１０，  Ｎｏ．  ６，  ｐｐ  １９４２−１９４９）。最小限の毒性を有する多くの有望な新しいＰＩ３Ｋアイソフォーム特異的インヒビターが近年開発されており、炎症性疾患（Ｃａｍｐｓら，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１，  ９３６−９４３，  ２００５；  Ｂａｒｂｅｒら，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１，  ９３３−９３５，  ２００５）および神経膠腫（Ｆａｎら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ９，  ３４１−３４９，  ２００６）のマウスモデルにおいて使用されている。しかし、生物学的プロセスを調節するにあたって、ホスファターゼとキナーゼとの間のダイナミックな相互作用が原因で、イノシトールホスファターゼ活性化因子は、ＰＩＰ３レベルを低下させる補完的な代替アプローチを代表する。ＰＩＰ３を分解するホスホイノシトールホスファターゼのうち、ＳＨＩＰ１は、その造血制限発現（ｈｅｍａｔｏｐｉｅｔｉｃ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）が原因で、免疫障害および造血障害を処置するための治療剤の開発にとって特に理想的な標的である（Ｈａｚｅｎら，  Ｂｌｏｏｄ  １１３，  ２９２４−２９３３，  ２００９；  Ｒｏｈｒｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １４，  ５０５−５２０，  ２０００）。
【０００３】
低分子ＳＨＩＰ１調節因子が開示されている（ペロロール（ｐｅｌｏｒｏｌ）のようなセスキテルペン化合物が挙げられる）。ペロロールは、熱帯地方の海綿Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｎｇｉａ  ｅｌｅｇａｎｓから単離された天然生成物である（Ｋｗａｋら，  Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  ６３，  １１５３−１１５６，  ２０００；  Ｇｏｃｌｉｋら，  Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  ６３，  １１５０−１１５２，  ２０００）。他の報告されたＳＨＩＰ１調節因子としては、以下に示される化合物が挙げられる：ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００３／０３３５１７、ＷＯ  ２００４／０３５６０１、ＷＯ  ２００４／０９２１００、ＷＯ  ２００７／１４７２５１、ＷＯ  ２００７／１４７２５２、ＷＯ  ２０１１／０６９１１８、ＷＯ  ２０１４／１４３５６１およびＷＯ  ２０１４／１５８６５４、ならびに米国特許第７，６０１，８７４号および同第７，９９９，０１０号。
【０００４】
この分野で顕著な進歩があった一方で、有効な低分子ＳＨＩＰ１調節因子は未だに必要である。
【０００５】
１つのこのような分子は、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールの酢酸塩（本明細書で化合物１といわれる）である。化合物１は、抗炎症活性を有する化合物であり、米国特許第７，６０１，８７４号および同第７，９９９，０１０号（これらの直接関連する開示は、化合物１の調製、化合物１を含む薬学的組成物および化合物１を使用する方法に特に関連して、それらの全体において全て援用される）に記載されている。
【０００６】
化合物１は、分子式、Ｃ２０Ｈ３６ＮＯ２＋・Ｃ２Ｈ３Ｏ２−、分子量３８１．５ｇ／モルを有し、以下の構造式：
【化１】
2018518494.tif 000003
を有する。
【０００７】
化合物１は、ＳＨＩＰ１調節から利益を得る障害および状態（例えば、がん、炎症性障害および状態、ならびに免疫障害および状態）を処置するにあたって有用である。化合物１はまた、このような障害および状態の処置のための医薬の調製において有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００３／０３３５１７号
【特許文献２】国際公開第２００４／０３５６０１号
【特許文献３】国際公開第２００４／０９２１００号
【特許文献４】国際公開第２００７／１４７２５１号
【特許文献５】国際公開第２００７／１４７２５２号
【特許文献６】国際公開第２０１１／０６９１１８号
【特許文献７】国際公開第２０１４／１４３５６１号
【特許文献８】国際公開第２０１４／１５８６５４号
【特許文献９】米国特許第７，６０１，８７４号明細書
【特許文献１０】米国特許第７，９９９，０１０号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｗｏｒｋｍａｎら，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２４，  ７９４−７９６，  ２００６
【非特許文献２】Ｓｉｍｏｎ，  Ｃｅｌｌ  １２５，  ６４７−６４９，  ２００６
【非特許文献３】Ｈｅｎｎｅｓｓｙら，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ４，  ９８８−１００４，  ２００５
【非特許文献４】Ｋｎｉｇｈｔら，  Ｃｅｌｌ  １２５，  ７３３−７４７，  ２００６
【非特許文献５】Ｏｎｇら，  Ｂｌｏｏｄ  （２００７），  Ｖｏｌ．  １１０，  Ｎｏ．  ６，  ｐｐ  １９４２−１９４９
【非特許文献６】Ｃａｍｐｓら，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１，  ９３６−９４３，  ２００５
【非特許文献７】Ｂａｒｂｅｒら，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１，  ９３３−９３５，  ２００５
【非特許文献８】Ｆａｎら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ９，  ３４１−３４９，  ２００６
【非特許文献９】Ｈａｚｅｎら，  Ｂｌｏｏｄ  １１３，  ２９２４−２９３３，  ２００９
【非特許文献１０】Ｒｏｈｒｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １４，  ５０５−５２０，  ２０００
【非特許文献１１】Ｋｗａｋら，  Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  ６３，  １１５３−１１５６，  ２０００
【非特許文献１２】Ｇｏｃｌｉｋら，  Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  ６３，  １１５０−１１５２，  ２０００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は一般に、化合物１の新規結晶形態、これらの調製のためのプロセス、これらを含む薬学的組成物、ならびにこれらの新規結晶形態およびこれらの組成物を使用する方法に関する。
【００１１】
よって、一局面において、本発明は、化合物１の第１の新規結晶形態（化合物１形態Ａと本明細書でいわれる）に関する。
【００１２】
別の局面において、本発明は、化合物１の第２の新規結晶形態（化合物１形態Ｂと本明細書でいわれる）に関する。
【００１３】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアおよび／または希釈剤、ならびに化合物１形態Ａを含む組成物に関する。
【００１４】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアおよび／または希釈剤、ならびに化合物１形態Ｂを含む組成物に関する。
【００１５】
別の局面において、本発明は、哺乳動物においてＳＨＩＰ１活性を調節するための方法に関し、上記方法は、有効量の化合物１形態Ａまたは化合物１形態Ａを含む有効量の組成物を、その必要性のある哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１６】
別の局面において、本発明は、哺乳動物においてＳＨＩＰ１活性を調節するための方法に関し、上記方法は、有効量の化合物１形態Ｂまたは化合物１形態Ｂを含む有効量の組成物をその必要性がある哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１７】
別の局面において、本発明は、哺乳動物においてＳＨＩＰ１活性と関連する疾患、障害または状態を処置するための方法に関し、上記方法は、有効量の化合物１形態Ａまたは化合物１形態Ａを含む有効量の組成物をその必要性がある哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１８】
別の局面において、本発明は、哺乳動物においてＳＨＩＰ１活性と関連する疾患、障害または状態を処置するための方法に関し、上記方法は、有効量の化合物１形態Ｂまたは化合物１形態Ｂを含む有効量の組成物をその必要性がある哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１９】
別の局面において、本発明は、化合物１形態Ａの調製のための方法に関する。
【００２０】
別の局面において、本発明は、化合物１形態Ｂの調製のための方法に関する。
【００２１】
これらの局面およびその実施形態は、以下でより詳細に記載される。この目的のために、種々の参考文献が本明細書で示され、これらは、ある特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物をより詳細に記載し、そして各々、それらの全体において参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、非晶質の化合物１の粉末Ｘ線回折パターンを図示する。
【００２３】
【図２】図２は、化合物１形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図示する。
【００２４】
【図３】図３は、化合物１形態ＡのＤＳＣサーモグラムを図示する。
【００２５】
【図４】図４は、化合物１形態ＡのＴＧＡサーモグラムを図示する。
【００２６】
【図５】図５は、単結晶データから決定される場合の、化合物１形態Ａの分子構造を図示する。
【００２７】
【図６】図６は、化合物１形態Ａのシミュレートされた粉末回折パターンと実験的に得られた粉末回折パターンとの間の比較を図示する。
【００２８】
【図７】図７は、化合物１形態Ａの結晶充填および水素結合スキームを図示する。
【００２９】
【図８】図８Ａは、化合物１形態Ａの完全ＦＴ−ＩＲスペクトルを図示し、図８Ｂは、２０００〜７５０ｃｍ−１のフィンガープリント領域において、図８Ａの完全ＦＴ−ＩＲスペクトルの拡大を図示する。
【００３０】
【図９】図９Ａは、化合物１形態Ａのラマンスペクトルを図示し、図９Ｂおよび９Ｃは、それぞれ、約３２００〜約２４５０ｃｍ−１および約１９００〜約２００ｃｍ−１の範囲において、図９Ａの完全ラマンスペクトルの拡大を図示する。
【００３１】
【図１０】図１０は、化合物１形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを図示する。
【００３２】
【図１１】図１１は、化合物１形態ＢのＤＳＣサーモグラムを図示する。
【００３３】
【図１２】図１２は、化合物１形態ＢのＴＧＡサーモグラムを図示する。
【００３４】
【図１３】図１３は、化合物１形態ＢのＴＧＡ／ＭＳ分析を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
（発明の詳細な説明）
上述のように、本発明は一般に、化合物１の新規結晶形態、これらの調製のためのプロセス、これらを含む薬学的組成物、および新規結晶形態を使用する方法に関する。
【００３６】
一般に、大部分の薬学的化合物、すなわち、薬剤として有用である化合物は、短距離秩序のみによって特徴付けられ得る非晶質形態で最初に生成される。これらの化合物は、開発するのが困難であり得る。なぜなら、非晶質形態は、結晶形態と比較してしばしば不安定であり、ある特定の条件下で何らかの結晶形態（必ずしも最も安定な形態というわけではない）へと変換し得るからである。本発明の一実施形態において、結晶形態にある化合物１の分子は、短距離秩序および長距離秩序の両方を有し、非晶質形態と比較して、異なる物理的特性を有する。
【００３７】
物質の固体状態の物理的特性は、薬学的製品（例えば、錠剤またはカプセル製剤）へと加工処理する間にその物質が扱われる容易さに影響を及ぼす。その物理的特性は、例えば、薬学的化合物のための製剤に添加されるべき賦形剤のタイプに影響を及ぼす。さらに、薬学的化合物の固体状態の物理的特性は、水性および液体の環境（例えば、胃液が挙げられる）におけるその溶解にとって重要であり、それによって、治療転帰を有する。薬学的化合物の固体状態の形態は、その貯蔵要件にも影響を及ぼし得る。物理化学的観点から、薬学的化合物の結晶形態は、好ましい形態である。結晶格子を形成するために秩序だった様式で分子を組織化することは、改善された化学的安定性、流動性、および他の粉末特性（低下した吸湿性が挙げられる）を提供する。これらの特性のうちの全てが、薬学的薬物製品の製造、製剤化、貯蔵および管理しやすさ全体にとって重要である。
【００３８】
従って、実際的な物理的特徴は、物質の特定の固体形態によって左右される。１つの固体形態は、非晶質の物質または他の固体形態のものとは異なる熱挙動を生じ得る。熱挙動は、キャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような技術によって実験室で測定され、いずれかの多形固体形態を他から区別するために使用され得る。特定の多形固体形態はまた、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、固体状態１３Ｃ−核磁気共鳴分光法、および赤外線分光法またはラマン分光法によって検出可能であり得る別個の物理的特性を生じ得る。
【００３９】
化合物１は、非晶質形態（本明細書では非晶質の化合物１といわれる）で存在する。本発明は、従って、化合物１の安定な結晶形態、すなわち、化合物１形態Ａおよび化合物１形態Ｂに関し、これらの結晶形態の特性は、化合物１が固体形態で得られる条件を制御することによって左右され得る。化合物１形態Ａおよび化合物１形態Ｂの特徴および特性は、各々、以下で詳細に記載される。
【００４０】
略語
以下の略語が、必要な場合には本明細書で使用され得る：
ダイオードアレイ検出器の代わりにＤＡＤ；
示差走査熱量測定の代わりにＤＳＣ；
フーリエ変換赤外分光法の代わりにＦＴ−ＩＲ；
半値全幅の代わりにＦＷＨＭ；
高速液体クラマトグラフィーの代わりにＨＰＬＣ；
融点の代わりにｍ．ｐ．；
ポリテトラフルオロエチレンの代わりにＰＴＦＥ；
回転／分の代わりにｒｐｍ；
同時示差熱分析の代わりにＳＤＴＡ；
トリフルオロ酢酸の代わりにＴＦＡ；
熱重量分析の代わりにＴＧＡ；
質量分析に繋いだ熱重量分析の代わりにＴＧＡ／ＭＳ；および
粉末Ｘ線回折の代わりにＸＲＰＤ。
【００４１】
化合物１形態Ａ
本発明の一実施形態において、化合物１形態Ａが提供され、６．０度、８．９度、１０．７度、１１．９度、１３．３度、１４．９度、１５．８度、１７．９度、１８．４度、１８．９度、１９．９度、２０．１度、２０．３度、２１．６度、２３．６度、２４．０度、２４．５度、２４．８度、２５．３度、２５．５度、２５．８度、２６．１度、２６．９度、２７．０度、２７．２度、２７．７度、２７．９度  ２Θ±０．３度  ２Θ、より好ましくは±０．２度  ２Θ、さらにより好ましくは±０．１度  ２Θ、最も好ましくは±０．０５度  ２Θからなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７の粉末Ｘ線回折ピークの選択によって特徴付けられる。
【００４２】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、ＸＲＰＤピークの以下のセットによって、および必要に応じて、表１に列挙される結び付けられた強度によって特徴付けられる：
【表１】
2018518494.tif 000004
＊正規化した強度値に関して：Ｌ＝３〜２５、Ｍ＝２５〜６０、Ｈ＝６０〜１００。
【００４３】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、図２に実質的に従うＸＲＰＤによって特徴付けられる。
【００４４】
好ましい実施形態において、化合物１形態Ａは、以下のピークのうちの少なくとも１つを含むＸＲＰＤによって特徴付けられる：５．９６度、８．９２度、１０．７４度、１３．３３度および１５．８０度  ２Θ±０．３度  ２Θ、より好ましくは±０．２度  ２Θ、さらにより好ましくは±０．１度  ２Θ、最も好ましくは±０．０５度  ２Θ。より好ましい実施形態において、化合物１形態Ａは、以下のピークのうちの少なくとも２つを含むＸＲＰＤによって特徴付けられる：５．９６度、８．９２度、１０．７４度、１３．３３度および１５．８０度  ２Θ±０．３度  ２Θ、より好ましくは±０．２度  ２Θ、さらにより好ましくは±０．１度  ２Θ、最も好ましくは±０．０５度  ２Θ。
【００４５】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、図３に実質的に従うＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００４６】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、図４に実質的に従うＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
【００４７】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、１７３．１℃±０．３℃、より好ましくは±０．２℃、最も好ましくは±０．１℃での開始、および１８８．２℃±０．３℃、より好ましくは±０．２℃、最も好ましくは±０．１℃での特徴的な吸熱ピークを有する吸熱事象、続いて、１８７．１℃±０．３℃、より好ましくは±０．２℃、最も好ましくは±０．１℃での開始、および１９２．５℃±０．３℃、より好ましくは±０．２℃、最も好ましくは±０．１℃での特徴的なピークを有する第２の吸熱事象を伴うＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。ＤＳＣサーモグラムの分析から、化合物１形態Ａは無水であると結論づけられた。
【００４８】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、図３の中のＤＳＣサーモグラムによって示されるように無水でありかつ安定であり、これは、その酢酸塩が化合物１と密に会合しており、融点においてもしくは融点付近で分解するのみであることを示す。化合物１形態Ａは、図７で認められるように、非対称単位の中に１個のアニオン−カチオン対を有するキラル単斜晶系Ｃ２空間群で結晶化する。この結晶は、分子間水素結合のネットワークによって一緒に保持され、ジグザグ鎖が形成され、このことから、化合物１の予測外の高い安定性／融点がおそらく提供される。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、化合物１形態Ａが提供され、６５５．０ｃｍ−１、６６８．５ｃｍ−１、６７５．２ｃｍ−１、６８５．４ｃｍ−１、７７４．２ｃｍ−１、８０５．４ｃｍ−１、８１４．４ｃｍ−１、８２４．２ｃｍ−１、８８０．２ｃｍ−１、９１０．３ｃｍ−１、９３７．４ｃｍ−１、９６３．３ｃｍ−１、１００６．４ｃｍ−１、１０４４．１ｃｍ−１、１０７７．９ｃｍ−１、１１０１．４ｃｍ−１、１１６９．３ｃｍ−１、１１９５．３ｃｍ−１、１２２２．４ｃｍ−１、１２９９．７ｃｍ−１、１３３２．８ｃｍ−１、１３８６．５ｃｍ−１、１３９７．７ｃｍ−１、１４３６．３ｃｍ−１、１４４６．９ｃｍ−１、１４７７．１ｃｍ−１、１４９４．８ｃｍ−１、１５２０．２ｃｍ−１、１５５７．０ｃｍ−１、１６１２．９ｃｍ−１、１６５３．４ｃｍ−１、２８５３．６ｃｍ−１、２９３１．３ｃｍ−１、２９６４．８ｃｍ−１、３３３５．２ｃｍ−１±３ｃｍ−１、より好ましくは±２ｃｍ−１、および最も好ましくは±１ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２，３３、３４または３５のＦＴ−ＩＲ透過ピークの選択によって特徴付けられる。
【００５０】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、表１に列挙されるＦＴ−ＩＲ透過ピークの以下のセットによって特徴付けられる：
【表２】
2018518494.tif 000005
【００５１】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、図８に実質的に従うＦＴ−ＩＲ透過スペクトルによって特徴付けられる。
【００５２】
好ましい実施形態において、化合物１形態Ａは、以下のピークのうちの少なくとも１つを含むＦＴ−ＩＲ透過スペクトルによって特徴付けられる：９１０ｃｍ−１、１００６ｃｍ−１、１１６９ｃｍ−１および１３９８ｃｍ−１±３ｃｍ−１、より好ましくは±２ｃｍ−１、および最も好ましくは±１ｃｍ−１。より好ましい実施形態において、化合物１形態Ａは、以下のピークのうちの少なくとも２つを含むＦＴ−ＩＲ透過スペクトルによって特徴付けられる：９１０ｃｍ−１、１００６ｃｍ−１、１１６９ｃｍ−１および１３９８ｃｍ−１±３ｃｍ−１、より好ましくは±２ｃｍ−１、および最も好ましくは±１ｃｍ−１。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、化合物１形態Ａが提供され、２９９１．２ｃｍ−１、２９７７．３ｃｍ−１、２９３５．３ｃｍ−１、２９２５．８ｃｍ−１、２９０３．７ｃｍ−１、２８５８．３ｃｍ−１、１６５４．３ｃｍ−１、１４７７．９ｃｍ−１、１４４７．７ｃｍ−１、１３０７．９ｃｍ−１、１００９．８ｃｍ−１、９４５．８ｃｍ−１、９１９．２ｃｍ−１、８８１．７ｃｍ−１、７４３．７ｃｍ−１、７２１．８ｃｍ−１、６１４．８ｃｍ−１、４２３．６ｃｍ−１±３ｃｍ−１、より好ましくは±２ｃｍ−１、および最も好ましくは±１ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８のラマンシフトピークの選択によって特徴付けられる。
【００５４】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、表１に列挙されるラマンシフトピークの以下のセットによって特徴付けられる：
【表３】
2018518494.tif 000006
【００５５】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、図９に実質的に従うラマンシフトスペクトルによって特徴付けられる。
【００５６】
好ましい実施形態において、化合物１形態Ａは、以下のピークのうちの少なくとも１つを含むラマンシフトスペクトルによって特徴付けられる：１６５４ｃｍ−１、１４７８ｃｍ−１、９１９ｃｍ−１、７４４ｃｍ−１、７２２ｃｍ−１、および６１５ｃｍ−１±３ｃｍ−１、より好ましくは±２ｃｍ−１、および最も好ましくは±１ｃｍ−１。より好ましい実施形態において、化合物１形態Ａは、以下のピークのうちの少なくとも２つを含むラマンシフトスペクトルによって特徴付けられる：１６５４ｃｍ−１、１４７８ｃｍ−１、９１９ｃｍ−１、７４４ｃｍ−１、７２２ｃｍ−１、および６１５ｃｍ−１±３ｃｍ−１、より好ましくは±２ｃｍ−１、および最も好ましくは±１ｃｍ−１。
【００５７】
別の実施形態において、化合物１形態Ａ（これは、無水である）は、ＸＲＰＤデータによって実証されるように（以下の実施例３を参照のこと）、水の存在下で扱われ得（以下の実施例８を参照のこと；４０％の水）、別の形態への変換なしで高湿度（７５％の相対湿度）に２日間曝され得る（以下の一般法Ｊを参照のこと）ように、安定で、かつ水和物形成に耐え、顕著な量の水への曝露に耐える。
【００５８】
別の実施形態において、化合物１形態Ａは、実質的に純粋な形態にあり、好ましくは、他の非晶質の、結晶性のおよび／または多形の形態を実質的に含まない。この点において、「実質的に純粋な」とは、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の純粋化合物を意味する。この点において、「他の非晶質の、結晶性のおよび／または多形の形態を実質的に含まない」とは、約２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下のこれらの他の非晶質の、結晶性のおよび／または多形の形態が存在することを意味する。
【００５９】
本発明の実施形態において、化合物１形態Ａを調製するための方法が提供され、上記方法は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｐ−キシレン、クメン、酢酸イソプロピル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、２−メトキシエタノール、ギ酸エチル、アニソール、１，２−ジメトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−ブタノール、２−エトキシエタノール、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ｎ−ペンタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサン、２，２，４−トリメチルペンタン、ジエチルエーテル、シクロペンタン、デカンまたはこれらの混合物からなる群より選択される溶媒中で、非晶質の化合物１の懸濁物を調製する工程、および当業者に公知の方法（例えば、冷却結晶化、アンチソルベント添加による蒸発晶析、液体への蒸気拡散による結晶化、固体への蒸気拡散による結晶化、および湿式製粉による結晶化が挙げられるが、これらに限定されない）によって化合物１形態Ａを結晶化する工程を包含する。好ましい実施形態において、上記溶媒は、水、アセトニトリル、メタノール、２−ブタノン、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、酢酸イソプロピル、イソプロピルエーテル、ギ酸エチル、アニソール、２−メチルテトラヒドロフラン、１−ブタノール、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ｎ−ペンタン、２，２，４−トリメチルペンタン、ジエチルエーテル、デカン、またはこれらの混合物の群より選択される。より好ましい実施形態において、上記溶媒は、水、アセトニトリル、メタノール、２−ブタノン、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、アニソール、１−ブタノール、酢酸ブチル、ｎ−ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ギ酸メチル、２，２，４−トリメチルペンタン、シクロペンタン、デカンまたはこれらの混合物の群より選択される。
【００６０】
ある特定の実施形態において、第２の溶媒（共溶媒またはアンチソルベント）は、５％〜７５％（ｖ／ｖ）の間の量において９５％〜２５％（ｖ／ｖ）の間の第１の溶媒の量とともに、好ましくは１０％〜３５％（ｖ／ｖ）の間の量において９０％〜６５％（ｖ／ｖ）の間の第１の溶媒の量とともに、より好ましくは１５％〜３０％（ｖ／ｖ）の間の量において８５％〜７０％（ｖ／ｖ）の間の第１の溶媒の量とともに、そして最も好ましくは２０％〜２５％（ｖ／ｖ）の間の量において８０％〜７５％（ｖ／ｖ）の間の第１の溶媒の量とともに使用される。好ましい実施形態において、アセトニトリル、ヘプタン、トルエン、ｐ−キシレン、メチルシクロヘキサン、クロロホルム、アニソール、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、またはｎ−ペンタンが、第２の溶媒として使用される。
【００６１】
本発明の化合物１形態Ａの結晶はまた、一局面において、図５および／または図７中におよび／または表４中に示されるように、化合物１形態Ａの単結晶構造に関して特徴付けられている：
【００６２】
【表４】
2018518494.tif 000007
【００６３】
化合物１形態Ｂ
本発明の別の実施形態において、結晶性化合物１形態Ｂが開示され、５．５度、９．０度、９．４度、１０．５度、１２．２度、１２．９度、１３．２度、１４．０度、１４．３度、１５．４度、１６．１度、１６．６度、１７．０度、１８．０度、１８．３度、１９．０度、２０．０度、２１．３度、２２．８度、２４．４度、２５．０度、２５．８度、２６．８度、２７．３度、２８．１度、２８．９度、３１．１度、３２．５度、３３．６度、３４．３度、３６．２度  ２Θ±０．３度  ２Θ、より好ましくは±０．２度  ２Θ、さらにより好ましくは±０．１度  ２Θ、最も好ましくは±０．０５度  ２Θからなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１の粉末Ｘ線回折ピークの選択によって特徴付けられる。
【００６４】
別の実施形態において、化合物１形態Ｂは、ＸＲＰＤピークの以下のセットによって、および必要に応じて、表５中に列挙される結び付けられた強度によって特徴付けられ得る：
【表５】
2018518494.tif 000008
＊正規化した強度値に関して：Ｌ＝３〜２５、Ｍ＝２５〜６０、Ｈ＝６０〜１００。
【００６５】
別の実施形態において、化合物１形態Ｂは、図１０に実質的に従うＸＲＰＤによって特徴付けられる。
【００６６】
好ましい実施形態において、化合物１形態Ｂは、以下のピークのうちの少なくとも１つを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる：５．５０５６度、９．３７３８度および１２．２２８３度  ２Θ±０．３度  ２Θ、より好ましくは±０．２度  ２Θ、さらにより好ましくは±０．１度  ２Θ、最も好ましくは±０．０５度  ２Θ。より好ましい実施形態において、化合物１形態Ｂは、以下のピークのうちの少なくとも２つを含むＸＲＰＤによって特徴付けられる：５．５０５６度、９．３７３８度および１２．２２８３度  ２Θ±０．３度  ２Θ、より好ましくは±０．２度  ２Θ、さらにより好ましくは±０．１度  ２Θ、最も好ましくは±０．０５度  ２Θ。
【００６７】
別の実施形態において、化合物１形態Ｂは、図１１に実質的に従うＤＳＣによって特徴付けられる。
【００６８】
別の実施形態において、化合物１形態Ｂは、図１２に実質的に従うＴＧＡによって特徴付けられる。
【００６９】
別の実施形態において、本発明の化合物１形態Ｂは、１７０．４℃±０．３℃、より好ましくは±０．２℃、最も好ましくは±０．１℃での開始、および１８６．６℃±０．３℃、より好ましくは±０．２℃、最も好ましくは±０．１℃での特徴的な吸熱ピークを有する吸熱事象を伴うＤＳＣによって特徴付けられる。熱分析から、固体の化合物１形態Ｂは水和物であると結論づけられる。
【００７０】
別の実施形態において、化合物１形態Ｂは、水和物である。
【００７１】
別の実施形態において、化合物１形態Ｂは、実質的に純粋な形態にあり、好ましくは、他の非晶質の、結晶性のおよび／または多形の形態を実質的に含まない。この点において、「実質的に純粋な」とは、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の純粋化合物に関する。この点において、「他の非晶質の、結晶性のおよび／または多形の形態を実質的に含まない」とは、約２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下のこれらの他の非晶質の、結晶性のおよび／または多形の形態が、本発明に従う形態において存在することを意味する。
【００７２】
本発明は、一局面において、結晶性化合物１形態Ｂを調製するための方法に関し、上記方法は、水またはテトラヒドロフランまたはこれらの混合物からなる群より選択される溶媒中で、化合物１の懸濁物を調製する工程、および冷却結晶化、アンチソルベント添加による蒸発晶析、液体への蒸気拡散による結晶化、固体への蒸気拡散による結晶化、または湿式製粉による結晶化によって化合物１形態Ｂを結晶化する工程を包含する。
【００７３】
ある特定の実施形態において、第２の溶媒（共溶媒またはアンチソルベント）は、５％〜９５％（ｖ／ｖ）の間の量において９５％〜５％（ｖ／ｖ）の間の第１の溶媒の量とともに、好ましくは１５％〜８５％（ｖ／ｖ）の間の量において８５％〜１５％（ｖ／ｖ）の間の第１の溶媒の量とともに、より好ましくは２５％〜７５％（ｖ／ｖ）の間の量において７５％〜２５％（ｖ／ｖ）の間の第１の溶媒の量とともに、そして最も好ましくは３５％〜６５％（ｖ／ｖ）の間の量において６５％〜３５％（ｖ／ｖ）の間の第１の溶媒の量とともに、使用される。
【００７４】
好ましい実施形態において、上記溶媒は、水およびテトラヒドロフランの混合物である。より好ましい実施形態において、上記溶媒は、水およびテトラヒドロフランの１：１（ｖ／ｖ）混合物である。
【００７５】
薬学的組成物
化合物１形態Ａおよび化合物１形態Ｂは、米国特許第７，６０１，８７４号および同第７，９９９，０１０号に開示される薬学的組成物に類似の様式で、薬学的組成物として製剤化され得る。このような薬学的組成物は、化合物１形態Ａまたは化合物１形態Ｂおよび１もしくはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここで上記化合物１形態Ａまたは化合物１形態Ｂは、目的の状態を処置するために有効である量で上記組成物に存在する。代表的には、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ／投与量、およびより代表的には、１ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の量の化合物１形態Ａまたは化合物１形態Ｂを含む。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定され得る。
【００７６】
薬学的に受容可能なキャリアは、当業者が精通している。液体溶液として製剤化される組成物に関しては、受容可能なキャリアは、生理食塩水および滅菌水を含み、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および他の一般的な添加剤を含み得る。組成物はまた、丸剤、カプセル剤、粒剤、または錠剤として製剤化され得、これらは、化合物１形態Ａまたは化合物１形態Ｂに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、滑沢剤、および／または放出遅延剤（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅｓ  ａｇｅｎｔ）を含む。当業者は、化合物１形態Ａまたは化合物１形態Ｂを、適切な様式でかつ許容される実務（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ（最新版、その直接関連する節は、それらの全体において本明細書に参考として援用される）に開示されるもの）に従って、さらに製剤化し得る。
【００７７】
有用性および投与法
化合物１およびその新規結晶形態、すなわち、化合物１形態Ａおよび化合物１形態Ｂは、ＳＨＩＰ１調節因子として活性を有し、従って、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＳＨＩＰ１調節から利益を受ける種々の疾患、障害または状態のうちのいずれかを処置するために使用され得る。このような疾患、障害または状態は、ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２０１４／１４３５６１およびＷＯ  ２０１４／１５８６５４で開示される。
【００７８】
よって、本発明の実施形態は、哺乳動物においてＳＨＩＰ１活性を調節するための方法であり、上記方法は、有効量の化合物１形態Ａもしくは化合物１形態Ｂ、または化合物１形態Ｂもしくは化合物１形態Ａを含む有効量の組成物を、その必要性がある哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００７９】
別の実施形態は、哺乳動物においてＳＨＩＰ１活性と関連する疾患、障害または状態を処置するための方法であり、上記方法は、有効量の化合物１形態Ａもしくは化合物１形態Ｂまたは化合物１形態Ａもしくは化合物１形態Ｂを含む有効量の組成物を、その必要性がある哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００８０】
このような方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに、上記疾患、障害または状態を処置するために十分な量の化合物１形態Ａまたは化合物１形態Ｂを投与する工程を包含する。この文脈で、「処置する」とは、予防的投与を包含する。このような方法は、化合物１形態Ａまたは化合物１形態Ｂの、好ましくは上記で考察されるような薬学的組成物の形態での全身投与を包含する。本明細書で使用される場合、全身投与としては、経口投与法および非経口投与法が挙げられる。経口投与に関しては、適切な薬学的組成物は、散剤、粒剤、丸剤、錠剤、およびカプセル剤、ならびに液体、シロップ剤、懸濁物、およびエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、香料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、保存剤、懸濁剤、濃化剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与に関しては、本発明の化合物は、水性注射溶液に調製され得、この溶液は、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、およびこのような溶液中で一般に使用される他の添加剤を含み得る。
【００８１】
調製法
本発明の化合物１の代表的結晶形態を、以下で記載されるように、方法Ａ〜Ｊに従って調製し、その後分析した。化合物１の代表的結晶形態を、方法Ｊによってエージング処理（ａｇｅ）し、その後分析した。以下の一般的方法において、使用した溶媒、溶媒の相対的量、および他のパラメーター（例えば、冷却速度、温度、時間など）を、予測される結果における顕著な変化なしに上下に５０％まで、必要性に合わせて変化させ得ることは、認識される。
【００８２】
方法Ａ：スラリーコンバージョンおよび蒸発晶析による結晶化
非晶質固体の２６．４ｍｇのアリコートを、１．８ｍＬのガラスバイアル中に固体のまま分けた（ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓｅｄ）。エタノールを、その固体のうちの約５０％が溶解するまで、規定のアリコートに分けて（例えば、１００μＬ）添加した（２００μＬの最終容積）。そのバイアルを、高温で一定期間にわたってインキュベートし、続いて、周囲温度へと冷却した。長期間インキュベートした後、その固体を遠心分離によって液体から分離した。その固体を周囲条件下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。その溶媒を、周囲条件下でさらに蒸発させ、その残っている固体を、ＸＲＰＤによって分析した。
【００８３】
類似の技術によって、当業者は、溶媒であるメタノール、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、２−ブタノン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、クロロホルム、トルエン、ヘプタン、クメン、ｐ−キシレン、アニソール、酢酸イソプロピル、および１，２−ジメトキシエタンを利用して類似の結果を得ることができる。
【００８４】
方法Ｂ：蒸発晶析による結晶化
非晶質固体の２０．４ｍｇのアリコートを、バイアルの中で、メタノールおよびトルエンの混合物（５０：５０，（ｖｖ））中に溶解した。そのバイアルを高温へと加熱し、その溶液を、必要な場合には０．４５μｍのＰＴＦＥフィルタを通して濾過して、透明な溶液を得た。その後、その溶媒を、完全に乾燥するまで（５０時間）、５００ミリバール真空でのエバポレーションによって除去した。固体をバイアルから集め、ＸＲＰＤによって分析した。
【００８５】
類似技術によって、当業者は、溶媒対であるテトラヒドロフラン／エタノール、水／アセトニトリル、１−ブタノール／イソプロピルエーテル、イソプロパノール／ジクロロメタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／２−メトキシエタノール、クメン／１，２−ジメトキシエタン、ヘプタン／エタノール、クロロホルム／ギ酸エチルおよび水／１，４−ジオキサンを利用して類似の結果を得ることができる。
【００８６】
方法Ｃ：アンチソルベント添加による結晶化
非晶質固体の３９．７ｍｇのアリコートを、水（１００μＬ）中に溶解した。アセトニトリル（４００μＬ）を、アンチソルベントとして、その透明な溶液のバイアルに添加した。沈殿した固体を遠心分離によって集め、周囲条件下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
【００８７】
類似技術によって、当業者は、溶媒／アンチソルベント対であるエタノール／ヘプタン、ジクロロメタン／トルエン、テトラヒドロフラン／ｐ−キシレン、イソプロパノール／メチルシクロヘキサン、メタノール／クロロホルム、エタノール／アニソール、２−メチルテトラヒドロフラン／酢酸イソプロピル、および１，４−ジオキサン／シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／ｎ−ペンタンを利用して類似の結果を得ることができる。
【００８８】
方法Ｄ：冷却による結晶化
非晶質固体の溶液（１２１ｍｇ／ｍＬ）を、メタノールおよびアセトニトリルの溶媒混合物（４００μＬ，５０／５０（ｖ／ｖ））中に、４０．７ｍｇの非晶質固体を使用して調製した。このスラリー混合物を撹拌しながら高温へと加熱し、予熱した０．４５μｍのＰＴＦＥフィルタを通過させて、透明な溶液を提供した。この溶液を、冷却プロフィール、例えば、冷却速度１℃／分での５℃への冷却に供した。そのサンプルを、長期間冷たく維持し、その後、沈殿した固体を液体から分離した。その固体を、周囲条件下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
【００８９】
類似技術によって、当業者は、溶媒混合物であるギ酸エチル／１−ブタノール、２−メチルテトラヒドロフラン／クメン、イソプロパノール／クロロホルム、酢酸イソプロピル／エタノール、１，４−ジオキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｐ−キシレン／ジクロロメタン、２−メトキシエタノール／１，２−ジメトキシエタン、およびシクロヘキサン／エタノールを利用して、類似の結果を得ることができる。
【００９０】
方法Ｅ：サーモサイクリングによる結晶化
非晶質固体の２７．７ｍｇのアリコートを、１．８ｍＬのバイアルの中で固体のまま分け、イソプロパノール（２００μＬ）を周囲温度で添加した。そのバイアルを、高温（例えば、５０℃）と低温（５℃）との間の加熱および冷却の温度プロフィールに、３回の別個のサイクルにわたって供した（例えば、各加熱サイクルは、１０℃／時間であった一方で、冷却サイクルは、各サイクルに関して、それぞれ、−２０℃／時間、−１０℃／時間および−５℃／時間（周囲温度で終わる）であった）。サーモプロフィールの終了時に、その得られた固体を、遠心分離によって液体から分離し、周囲条件下で乾燥させ、その後ＸＲＰＤによって分析した。
【００９１】
類似技術によって、当業者は、溶媒である１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ギ酸エチル、２−エトキシエタノール、テトラヒドロフラン、ｐ−キシレン、イソプロパノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール／水（６０〜８０／４０〜２０（ｖ／ｖ））、アセトニトリル／水（８０〜９８／２０〜２（ｖ／ｖ））、およびイソプロパノール／水（８０〜９０／２０〜１０（ｖ／ｖ））を利用して、類似の結果を得ることができる。
【００９２】
方法Ｆ：固体への蒸気拡散による結晶化
１．８ｍＬのバイアルに、２０．０ｍｇの非晶質固体を充填した。そのバイアルを開けたままにし、少量（２ｍＬ）の１，４−ジオキサンをアンチソルベントとして入れた、より大きな容器の中に置いた。室温において溶媒蒸気に長期間曝した後、その得られた固体を集め、ＸＲＰＤによって分析した。
【００９３】
類似技術によって、当業者は、アンチソルベントである１，２−ジメトキシエタン、ギ酸メチル、イソプロピルエーテル、ｎ−ペンタン、ジクロロメタン、イソプロパノール、アセトニトリル、クロロホルムおよびトルエンを利用して、類似の結果を得ることができる。
【００９４】
方法Ｇ：溶液への蒸気拡散による結晶化
バイアル中で、非晶質固体の４６．１ｍｇのアリコートを水（１００μＬ）に溶解することによって、飽和溶液を生成した。そのバイアルを開けたままにし、少量（２ｍＬ）のアセトニトリルをアンチソルベントとして入れた、より大きな閉じた容器の中に置いた。長期間のインキュベーションの後、その得られた沈殿固体を、遠心分離によって液体から分離し、周囲条件下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
【００９５】
類似技術によって、当業者は、溶媒／アンチソルベント対であるメタノール／ヘプタン、テトラヒドロフラン／ヘキサン、エタノール／クロロホルム、イソプロパノール、２，２，４−トリメチルペンタン、ジクロロメタン／ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／トルエン、テトラヒドロフラン／シクロペンタン、およびジクロロメタン／ｎ−ペンタンを利用して、類似の結果を得ることができる。
【００９６】
方法Ｈ：単一溶媒滴粉砕（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｏｌｖｅｎｔ  ｄｒｏｐ  ｇｒｉｎｄｉｎｇ）による結晶化
ステンレス鋼ＲＥＴＳＣＨ（登録商標）粉砕容器に非晶質固体の１９．２ｍｇのアリコートを充填し、酢酸エチル（１０μＬ）を添加した。バイアルを、ＲＥＴＳＣＨ（登録商標）ＭＭ３０１ボールミルに取り付け、規定された周波数（例えば、３０Ｈｚ）で粉砕した。規定時間（例えば、１時間）にわたって粉砕した後、その得られた固体を集め、ＸＲＰＤによって分析した。
【００９７】
類似技術によって、当業者は、溶媒であるイソプロパノール、クロロホルム、デカン、クメン、アニソール、アセトニトリル、シクロヘキサン、ｐ−キシレン、および１，２−ジメトキシエタンを利用して、類似の結果を得ることができる。
【００９８】
方法Ｉ：定量的溶解度評価および結晶化
溶媒または溶媒混合物中の１の溶解度を、室温において決定した。１（非晶質）の２０ｍｇのアリコートを、標準的な１．８ｍＬのＨＰＬＣバイアル中に秤量した。その後、イソプロパノール（２００μＬ）を添加し、そのバイアルを、室温において連続撹拌しながら、平衡化させた。２４時間後、その固体を、遠心分離によって液体から分離し、ＸＲＰＤによって分析した。その後、その残っている液相を、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルタを通してさらに濾過して、いかなる粒状物をも除去した。溶液中の１の濃度を、水中０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル（５０：５０）の中で調製した１の２つの独立したストック溶液から作成した検量線を使用して、ＨＰＬＣ−ＤＡＤ分析によって決定した。
【００９９】
類似技術によって、当業者は、種々の溶媒を利用して、類似の結果を得ることができる。
【０１００】
方法Ｊ：ＸＲＰＤによる加速エージング処理分析
結晶化条件から集めたサンプルを、そのまま、標準的な方法によって、４０℃および７５％の相対湿度の加速エージング処理条件に４８時間供し、ＸＲＰＤによって分析した。
【０１０１】
以下の実施例は、例証目的で提供されるのであって、限定目的で提供されるのではない。まとめると、以下の実施例は、本発明の化合物１形態Ａおよび化合物１形態Ｂの調製、分析および特徴付けを開示する。当業者は、実験の差異が、機械類、サンプル調製、または他の要因における差異に起因して生じ得ることを理解する。
【実施例】
【０１０２】
実施例１
ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析のための化合物１形態Ａの調製
化合物１形態Ａを、改変方法Ｂの手順を通じて生成した。非晶質の化合物１（１００ｍｇ）を、メタノール（２５０μＬ）および酢酸イソプロピル（５０μＬ）の５：１（ｖ／ｖ）の混合物中に懸濁した。その混合物を、７５℃まで加熱し、全ての残っている物質が溶解されるまで、この温度で約３０分間維持した。その後加熱を外し、その混合物をゆっくりと室温へと冷却させた。数時間後、白色物質が沈殿し始めた。２４時間後、白色固体を濾過し、冷酢酸イソプロピルを使用して洗浄し、約２４時間風乾した。乾燥固体を、乳鉢と乳棒によって手動で製粉し、乳鉢の中で微細な白色粉末（すなわち、化合物１形態Ａ）を得た。これを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。
【０１０３】
実施例２
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ分析のための化合物１形態Ｂの調製
化合物１形態Ｂを、改変方法Ｂの手順を通じて生成した。非晶質の化合物１（２０．４ｍｇ）を、トリフルオロエタノール（０．０１％（ｖ／ｖ））を含む水（１０４μＬ）中に懸濁した。その混合物を、２１℃で維持し、撹拌子を使用して１１５時間撹拌した。その溶媒を、周囲条件下でゆっくりと蒸発させ、残っている固体を乾燥するために放置した。その乾燥した物質を、乳鉢と乳棒によって手動で製粉し、乳鉢の中で微細な白色粉末（すなわち、化合物１形態Ｂ）を得た。これを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。
【０１０４】
実施例３
Ｘ線回折分光法実験条件
実施例１および２の乾燥固体サンプルを、０．３ｍｍ外径を有するホウケイ酸ガラス（ｂｏｒｏｎ−ｇｌａｓｓ）キャピラリーへと移した。そのキャピラリーを、ゴニオメーターヘッドに取り付け、固体状態ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を装備したＤ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒに配置した。そのキャピラリーを、データ記録の間に１５ｒｐｍで回転させた。ＸＲＰＤプラットフォームを、長い面間隔ｄ（ｌｏｎｇ  ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に関してはベヘン酸銀および短い面間隔ｄ（ｓｈｏｒｔ  ｄ  ｓｐａｃｉｎｇ）に関してはコランダムを使用して補正した。
【０１０５】
化合物１形態Ａおよび化合物１形態Ｂのデータ収集を、透過モードで、周囲条件（約２３℃および約１００ｋＰａ）において、単色性ＣｕＫα１照射（１．５４０５６Å）を使用して４°〜４５°の間の２Θ領域で、各フレームに関して９０秒の曝露時間および０．０１６°増分で行った。データ収集の間にさらなる補正は行わなかった。
【０１０６】
ピーク選択を、ＤＩＦＦＲＡＣｐｌｕｓ  ＥＶＡソフトウェアパッケージ（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，  ２００７）を使用して、以下の基準を用いてＳａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙ（Ｓａｖｉｔｚｋｙ，  Ａ．  ＆  Ｇｏｌａｙ，  Ｍ．Ｊ．Ｅ．  （１９６４）  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．  ３６，  １６２７）平滑化フィルタによって準備したデータに対して機能する二次微分法を使用して行った：
１．ピーク幅：アルゴリズムは、目的の点を中心にして５〜５７のデータ点を使用し、ピークを、ピーク幅が、範囲ＦＷＨＭ＜ピーク幅＜４×ＦＷＨＭ内にある場合に、二次微分から選択する。１の形態Ａおよび１の形態Ｂのピーク幅は、それぞれ、０．２°および０．３°であった。
２．閾値：ピークの計算された最大値と、最大の両側の２つの変曲点を結ぶ弦の中間との比較に基づく。式１に従って、ＩＰが、ソフトウェアマニュアル（ＤＩＦＦＲＡＣＰＬＵＳ ＥＶＡ  Ｍａｎｕａｌ  （２００７）  Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，  Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）に記載されるように、弦の中心での強度（ＩＭ）に、閾値である１．０にＩＭの平方根を掛けたものを含む因数を加えたものより大きい場合に、ピークを許容した：
【数１】
2018518494.tif 000009
ここで：ＩＰ＝ピーク強度；ＩＭ＝弦の中心での強度；Ｔ＝閾値。
【０１０７】
実施例３からのＸＲＰＤディフラクトグラムを、化合物１形態Ａに関しては図２に、および化合物１形態Ｂに関しては図１０に示し、代替の結晶化法によって行った化合物１形態Ａおよび化合物１形態Ｂの物質から作成したディフラクトグラムを表示する。
【０１０８】
さらに、化合物１形態Ａの結晶性の物質を方法Ｊに供し、ＸＲＰＤによって分析したところ、図２に等しいディフラクトグラムを生じることが見出された。
【０１０９】
図１に示されるディフラクトグラムを、透過モードで２Ｄ  ＧＡＤＤＳ検出器を装備したＣｕ  Ｋα照射（１．５４１７８Å）を使用して、Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ回折計で記録した。非晶質の化合物１のサンプルを、Ｘ線透過マイラーホイルによって保護された平坦透過性サンドイッチ様４．５ｍｍ直径サンプルホルダーの中に配置した。測定の間に、サンプルを、１．７５ｍｍ半径でｘ，ｙ方向（一次ビームに対して垂直）において振動させた。データ収集を、２つのフレーム、１．５＜２θ＜２１．５°および１９．５＜２θ＜４１．５°で行い、ステップサイズ０．０４°で別個に積分した。最終粉末パターンを、共通部分（ｃｏｍｍｏｎ  ｓｈａｒｅ）として１９．５＜２θ＜２１．５°の間の領域を使用して両方のフレームを統合することによって得た。ピークを、上記のように分析した。
【０１１０】
実施例４
単結晶Ｘ線回折実験条件
１ドラムのバイアルに化合物１（３０ｍｇ）を充填し、メタノール（０．３ｍＬ）で希釈した。その得られた溶液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．４ｍＬ）を添加し、そのバイアルを密閉し、室温において２週間静置しておいた。これらの条件から、厚みがおよそ１ｍｍの重なり合っている層状の板状結晶として、長さがおよそ０．５ｃｍの無色結晶を得た。その残っている溶媒をデカンテーションによって除き、その結晶を室温において一晩乾燥させた。
【０１１１】
適切な単結晶を選択し、ＵＶ硬化性接着剤でＭｉｔｅｇｅｎ  Ｍｉｃｒｏｍｏｕｎｔに取り付けた。次いで、これをＸ線回折ゴニオメーター（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ  Ｘ２Ｓ結晶システム、Ｄｅｌｆｔ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）上に取り付けた。Ｘ線回折データを、これらの結晶に関して、−７３℃において単色化（Ｄｏｕｂｌｙ  Ｃｕｒｖｅｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｒｙｓｔａｌ）ＭｏＫα照射（０．７１０７３Å）を使用して、密封したＭｉｃｒｏＦｏｃｕｓチューブから集めた。発電機の設定は、５０ｋＶ、１ｍＡであった。
【０１１２】
データを、種々のφ設定でのωスキャンの３種の設定を使用して獲得し、フレーム幅は、曝露時間５．０秒で０．５°であった。詳細なデータ収集ストラテジーは、以下のとおりであった：
【表６】
2018518494.tif 000010
【０１１３】
集めた７２８７の反射のうち、３６０３は特有であった（Ｒｉｎｔ＝０．０４７）；等価な反射（フリーデル対を排除する）を統合した。データを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．６８Ａ．  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，  ＵＳＡ  （１９９７−２０１０））を使用して積分した。Ｍｏ−Ｋα照射に関する線吸収係数μは、０．８０ｃｍ−１である。データを、マルチスキャン技術（ＳＡＤＡＢＳ）を使用して吸収効果に対して補正した（最小透過係数および最大透過係数は、それぞれ、０．５３４および０．９６１）（ＳＡＤＡＢＳ．  Ｂｒｕｋｅｒ  Ｎｏｎｉｕｓ面積検出器スケーリングおよび吸収補正−Ｖ２００８／１，  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，  ＵＳＡ（２００８））。データを、ローレンツ効果および偏極効果に関して補正した。
【０１１４】
構造を、直接法（ＳＩＲ９７  −  Ａｌｔｏｍａｒｅ  Ａ．，  Ｂｕｒｌａ  Ｍ．Ｃ．，  Ｃａｍａｌｌｉ  Ｍ．，  Ｃａｓｃａｒａｎｏ  Ｇ．Ｌ．，  Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ  Ｃ．，  Ｇｕａｇｌｉａｒｄｉ  Ａ．，  Ｍｏｌｉｔｅｒｎｉ  Ａ．Ｇ．Ｇ．，  Ｐｏｌｉｄｏｒｉ Ｇ．，  Ｓｐａｇｎａ  Ｒ．  （１９９９）  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｃｒｙｓｔ．  ３２，  １１５−  １１９）によって解釈した。全ての非水素原子を、異方性に精密化した。全てのＯ−Ｈ水素原子およびＮ−Ｈ水素原子を、差の分布図の中に位置付け、等方性に精密化した。全ての他の水素原子を、計算した位置に配置した。サンプルからの弱い異常なシグナルに起因して、その分子の正確な絶対配置を突き止めようとする試みは行わなかった。Ｆ２に対する完全行列最小二乗法の最終サイクル（最小化された関数は、Σｗ（Ｆｏ２−Ｆｃ２）２であった）は、３６０３の反射および２６８の変数パラメーターに基づき、以下の重み付けしていないおよび重み付けした一致因子（ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）で収束した（最大のパラメーターシフトは、そのｅｓｄの０．００倍であった）：
【数２】
2018518494.tif 000011
【０１１５】
単位重量の観察結果の標準偏差（［Σｗ（Ｆｏ２−Ｆｃ２）２／（Ｎｏ−Ｎｖ）］１／２、ここでＮｏ＝観察結果の数およびＮｖ＝変数の数）は、１．０７であった。重み付けスキームは、計数統計に基づいた。最終差フーリエマップ上の最大ピークおよび最小ピークは、それぞれ、０．２５ｅ−／Å３および−０．１８ｅ−／Å３に相当した。中性原子散乱因子は、Ｃｒｏｍｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｂｅｒ（Ｃｒｏｍｅｒ，  Ｄ．  Ｔ．  ＆  Ｗａｂｅｒ，  Ｊ．  Ｔ．；  「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ」，  Ｖｏｌ．  ＩＶ，  Ｔｈｅ  Ｋｙｎｏｃｈ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，  Ｅｎｇｌａｎｄ，  表２．２  Ａ（１９７４））からとった。異常分散効果を、Ｆｃａｌｃ（Ｉｂｅｒｓ，  Ｊ．Ａ．  ＆  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，  Ｗ．Ｃ．；  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，  １７，  ７８１（１９６４））に含め；Δｆ’およびΔｆ”の値は、Ｃｒｅａｇｈ  ａｎｄ  ＭｃＡｕｌｅｙのものであった（Ｃｒｅａｇｈ，  Ｄ．  Ｃ．  ＆  ＭｃＡｕｌｅｙ，  Ｗ．Ｊ．；  「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ」，  Ｖｏｌ  Ｃ，  （Ａ．Ｊ．Ｃ．  Ｗｉｌｓｏｎ，  ｅｄ．）、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  表４．２．６．８，  第２１９〜２２２頁（１９９２））。質量減弱係数の値は、Ｃｒｅａｇｈ  ａｎｄ  Ｈｕｂｂｅｌｌのものである（Ｃｒｅａｇｈ，  Ｄ．  Ｃ．  ＆  Ｈｕｂｂｅｌｌ，  Ｊ．Ｈ．．；  「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ」，  Ｖｏｌ  Ｃ，  （Ａ．Ｊ．Ｃ．  Ｗｉｌｓｏｎ，  ｅｄ．）、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  表４．２．４．３，  第２００〜２０６頁（１９９２））。全ての精密化を、ＷｉｎＧＸ１１インターフェースを介してＳＨＥＬＸＬ−９７１０を使用して行った（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，  Ｇ．  Ｍ．  ２００８．  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．  Ａ６４，  １１２−１２２，  ＷｉｎＧＸ  −  Ｖ１．７０  −  Ｆａｒｒｕｇｉａ，  Ｌ．Ｊ．；  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｃｒｙｓｔ．，  ３２，  ８３７  （１９９９））。
【０１１６】
データを、Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＣＳＤ  ２．０を使用して可視化した（Ｍａｃｒａｅ，  Ｃ．  Ｆ．，  Ｂｒｕｎｏ，  Ｉ．  Ｊ．，  Ｃｈｉｓｈｏｌｍ，  Ｊ．  Ａ．，  Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，  Ｐ．  Ｒ．，  ＭｃＣａｂｅ，  Ｐ．，  Ｐｉｄｃｏｃｋ，  Ｅ．，  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｍｏｎｇｅ，  Ｌ．，  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｒ．，  ｖａｎ  ｄｅ  Ｓｔｒｅｅｋ，  Ｊ．  ＆  Ｗｏｏｄ，  Ｐ．  Ａ．  （２００８）．  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｃｒｙｓｔ．  ４１，  ４６６）。この実施例からの結晶構造の代表は、図５および図７に示される。この結晶構造の詳細を、実施例５において使用した。
【０１１７】
実施例５
化合物１形態Ａの実験ＸＲＰＤと単結晶導出シミュレートしたＸＲＰＤディフラクトグラムとの比較
化合物１形態Ａの単結晶（実施例４に記載）からのシミュレートした粉末データを、Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐａｃｋａｇｅ、バージョン３．５．１を使用して行った（Ｍａｃｒａｅ，  Ｃ．  Ｆ．，  Ｂｒｕｎｏ，  Ｉ．  Ｊ．，  Ｃｈｉｓｈｏｌｍ，  Ｊ．  Ａ．，  Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，  Ｐ．  Ｒ．，  ＭｃＣａｂｅ，  Ｐ．，  Ｐｉｄｃｏｃｋ，  Ｅ．，  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｍｏｎｇｅ，  Ｌ．，  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｒ．，  ｖａｎ  ｄｅ  Ｓｔｒｅｅｋ，  Ｊ．  ＆  Ｗｏｏｄ，  Ｐ．  Ａ．  （２００８）．  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｃｒｙｓｔ．  ４１，  ４６６）。ピーク位置を、結晶対称性および単位胞パラメーターに基づいて計算した一方で、ピーク強度を、非対称単位内の原子位置に基づいて電子密度から計算した。以下の制限を適用した。使用した照射は、ＣｕＫα１（１．５４０５６Å）であった。固定したスリット幅を有する実験室Ｘ線源に代表的なローレンツ−偏光補正。吸収補正もバックグラウンド補正も含めなかった。全ての非水素原子を、０．０５Å２の等方性原子変位パラメーター（Ｕｉｓｏ）を有すると仮定した。３Ｄ座標が考慮される水素原子および０．０６Å２の割り当てられたＵｉｓｏ値。粉末パターンシミュレーターを、ＣＩＦおよびＳＨＥＬＸ  Ｒｅｓファイルから読み取った無秩序の構造に関して生成されたパターンを補正するために部位占有率を考慮に入れることを可能にした。全ての反射は、半値全幅０．１度２θを有し、Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎに相当する対称的疑似Ｖｏｉｇｈｔピーク形状を有する。
【０１１８】
単結晶データに関してシミュレートした粉末パターンと実験粉末パターンとの比較のために、両方のパターンを、（ｘ，ｙ）ＡＳＣＩＩファイルにおいて変換し、重ね合わせた。他のさらなる実行は行わなかった。図６は、化合物１形態Ａの実験ＸＲＰＤと単結晶導出シミュレートしたＸＲＰＤディフラクトグラムとの比較を示す。
【０１１９】
実施例６
熱分析実験条件
それぞれ実施例１および実施例２の化合物１形態Ａおよび化合物１形態Ｂの物質を、熱分析のために使用した。
【０１２０】
ＤＳＣ分析：融解特性を、ＤＳＣサーモグラムから得、ヒートフラックスＤＳＣ８２２ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録した。このＤＳＣ８２２ｅを、温度およびエンタルピーに関してインジウムの小片で補正した（ｍ．ｐ．＝１５６．６℃；ΔＨｆ＝２８．４５Ｊ／ｇ）。サンプルを、標準４０マイクロリットルアルミニウムパンの中に密封し、ＤＳＣにおいて加熱速度１０℃／分で２５℃から３００℃へと加熱した。乾燥Ｎ２ガス（流速５０ｍｌ／分）を使用して、ＤＳＣ装置を測定の間にパージした。実施例３の代表的なＤＳＣデータは、化合物１形態Ａに関して図３において、および化合物１形態Ｂに関して図１１において見出され得、代替の結晶化法によって行われる化合物１形態Ａおよび化合物１形態Ｂの物質から生成されるＤＳＣデータを表示する。
【０１２１】
ＴＧＡ／ＭＳ分析：実施例１および実施例２の、結晶からの溶媒または水損失に起因する質量損失を、ＴＧＡ／ＳＤＴＡ分析によって決定した。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において加熱している間のサンプル重量のモニタリングは、各サンプルの重量対温度曲線を生じた。化合物１形態Ａおよび化合物１形態ＢのＴＧＡ／ＳＤＴＡ曲線は、それぞれ、図４および図１２にあり、代替の結晶化法によって行った化合物１形態Ａおよび化合物１形態Ｂの物質から生成したＴＧＡ／ＳＤＴＡデータを表示する。上記ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅを、インジウムおよびアルミニウムで温度について補正した。実施例１および２のサンプルを、１００μＬのアルミニウムるつぼの中に秤量し、密封した。その密封にピンホールを開け、そのるつぼを、ＴＧＡにおいて、加熱速度１０℃／分で２５℃から３００℃へと加熱した。乾燥Ｎ２ガスを、パージするために使用した。化合物１形態ＢのＴＧＡ／ＭＳデータは、図１３にあり、代替の結晶化法によって行った化合物１形態Ｂの物質から生成したＴＧＡ／ＭＳデータを表示する。
【０１２２】
実施例７
方法Ｄによる化合物１形態Ａの結晶化
化合物１の約１００ｍｇ／ｍＬの溶液を、３９．４ｍｇの非晶質の化合物１および４００μＬの酢酸イソプロピル／エタノール（５０／５０（ｖ／ｖ））溶媒混合物を使用して、周囲温度において１．８ｍＬのバイアル中で調製した。その溶液を、加熱速度１０℃／分で６０℃へと加熱し、寸法が長さ７ｍｍおよび幅２ｍｍのテフロン（登録商標）被覆磁気撹拌子を使用して３０ｒｐｍで撹拌し、その後、予備加熱した０．４５μｍのＰＴＦＥフィルタを通過させて、透明な溶液を提供した。その溶液を、６０℃で１時間維持し、次いで、５℃へと速度１℃／時間で冷却した。その溶液を、上記のように一定して撹拌した。その溶液を、５℃で４８時間維持し、次いで、沈殿した固体を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分）によって集め、続いて、溶媒をパスツールピペットによって除去した。固体を、周囲条件下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
【０１２３】
実施例８
方法Ｅによる化合物１形態Ａの結晶化
２０．０ｍｇの非晶質の化合物１を、１．８ｍＬのバイアルの中に固体のまま分け、１００μＬのメタノール／水混合物（６０／４０（ｖ／ｖ））を周囲温度で添加した。その溶液を、５０℃〜５℃の間の加熱および冷却の温度プロフィールに３サイクルにわたって供し、各加熱サイクルは、１０℃／時間である一方で、冷却サイクルは、各サイクルに関して、それぞれ−２０℃／時間、−１０℃／時間および−５℃／時間であった（周囲温度で終わる）。実験全体の間に、その混合物を、磁気撹拌機、ならびに寸法が長さ７ｍｍおよび幅２ｍｍのテフロン（登録商標）被覆磁気撹拌子を使用して３０ｒｐｍで撹拌した。
【０１２４】
サーモプロフィールの終了時に、その固体を、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分）によって集め、続いて、溶媒混合物をパスツールピペットによって除去し、周囲条件下で１時間乾燥させ、その後ＸＲＰＤによって分析した。
【０１２５】
実施例９
方法Ｇによる化合物１形態Ａの結晶化
４１．２ｍｇの非晶質の化合物１を、１．８ｍＬのバイアルの中に固体のまま分け、イソプロパノール（６００μＬ）に溶解した。そのバイアルを開けたままにし、２ｍＬの２，２，４−トリメチルペンタン（アンチソルベント）を入れた、より大きな閉じた容器の中に入れ、これを密封し、１４日間静置した。沈殿した固体を、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分）によって集め、続いて、パスツールピペットによって溶媒混合物を除去し、周囲条件下で１時間乾燥させ、その後ＸＲＰＤによって分析した。
【０１２６】
実施例１０
方法Ｈによる化合物１形態Ａの結晶化
２０．５ｍｇの非晶質の化合物１を、２．５ｍＬのステンレス鋼ＲＥＴＳＣＨ（登録商標）製粉容器に添加した。その後、２個のステンレス鋼ボール（２ｍｍ直径）とともに、１０μＬのイソプロパノールを添加した。その容器を密封し、ＲＥＴＳＣＨ（登録商標）ＭＭ３０１ボールミルに取り付け、物質を、周波数３０Ｈｚにおいて、周囲条件近辺（温度２３℃および圧力約１００，０００Ｐａ）で１時間、製粉した。その鋼のボールを除去し、物質を集め、ＸＲＰＤによって分析した。
【０１２７】
実施例１１
方法Ｉによる化合物１形態Ｂの結晶化
非晶質の化合物１（１９．７ｍｇ）を、１．８ｍＬのバイアルの中で１００μＬの水に懸濁した。その得られたスラリーを、周囲条件（温度２３℃および圧力約１００，０００Ｐａ）において１４日間撹拌した。実験全体の間に、その溶液を、磁気撹拌機、ならびに寸法が長さ７ｍｍおよび幅２ｍｍのテフロン（登録商標）被覆磁気撹拌子を使用して３０ｒｐｍで撹拌した。終了時に、その混合物を遠心分離し（速度：３０００ｒｐｍ、時間：１０分）、液体を、パスツールピペットを使用して除去した。その残っている湿った固体を、空気の下で周囲条件において１時間乾燥させ、その後ＸＲＰＤによって分析した。
【０１２８】
実施例１２
方法Ｄによる化合物１形態Ｂの結晶化
約１００ｍｇ／ｍＬの化合物１の溶液を、４０．４ｍｇの非晶質の化合物１（非晶質）および２００μＬの水／テトラヒドロフラン（５０／５０（ｖ／ｖ））溶媒混合物を使用して、周囲温度で、１．８ｍＬのバイアルの中で調製した。その溶液を、加熱速度１０℃／分で６０℃へと加熱し、寸法が長さ７ｍｍおよび幅２ｍｍのテフロン（登録商標）被覆磁気撹拌子を使用して３０ｒｐｍで撹拌し、その後、予備加熱した０．４５μｍのＰＴＦＥフィルタを通過させて、透明な溶液を提供した。その溶液を、６０℃で１時間維持し、次いで、冷却速度１℃／時間で５℃への冷却という冷却プロフィールに供した。溶液を、上記のように一定して撹拌した。溶液を、５℃で４８時間維持し、次いで、沈殿した固体を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間）によって集め、続いて、パスツールピペットによって溶媒を除去した。固体を周囲条件下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
【０１２９】
実施例１３
ＦＴ−ＩＲおよびラマン分光法のための化合物１形態Ａの調製
化合物１形態Ａを、改変方法Ｃの手順、続いて、改変方法Ｄの手順を通じて生成した。２５〜３０℃において、丸底フラスコ中のメタノール（４５．７ｇ；５８．１ｍＬ；１：０．７９ｗ／ｗ）および化合物１（５７．９ｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１：１ｗ／ｗ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７１．２ｇ；２３１．０ｍＬ；１：２．９６ｗ／ｗ）を、４５分間の期間にわたって、２５〜３０℃において滴下により添加した。その反応塊を８±２℃へとゆっくりと冷却し、その同じ温度で４５分間撹拌した。４５分後、その反応塊を濾過し、そのケーキを冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８５．６ｇ；１１５．５ｍＬ；１：１．４８ｗ／ｗ）で洗浄した。生成物を真空下で２５±５℃において乾燥させて、５５．０ｇの精製化合物１形態Ａの物質（９９．８面積％のＨＰＬＣ純度）を得た。これを、ＦＴ−ＩＲおよびラマンシフト分光法のために使用した。
【０１３０】
実施例１４
ＦＴ−ＩＲ分光法実験条件
実施例１３からの化合物１形態Ａの物質を、ＦＴ−ＩＲ分析のために使用した。
【０１３１】
ＦＴ−ＩＲ分析を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３７０  ＦＴ−ＩＲ機器を使用して行い、ＦＴ−ＩＲスペクトルを、ＧＲＡＭＳ／ＡＩ分光法ソフトウェアバージョン８．００を使用して示した。機器パラメーターは、以下のとおりであった：スキャンの回数＝１６、バックグラウンドスキャンの回数＝１６、解像度＝２．０００、サンプルゲイン＝８．０、ミラー速度＝０．６３２９および開口部＝１００．００。大気バックグラウンドスペクトルを、サンプル分析前に集めた。実施例１４からの化合物１形態Ａの代表的なＦＴ−ＩＲ分光法データは、図８に見出され得、代替の結晶化法によって行った化合物１形態Ａの物質から生成したＦＴ−ＩＲ分光法データを表示する。
【０１３２】
実施例１５
ラマンシフト分光法実験条件
実施例１３からの化合物１形態Ａの物質を、ラマンシフト分析のために使用した。
【０１３３】
ラマン分光法分析を、Ｒａｍａｎ  ｓｔａｔｉｏｎ  Ａｖａｌｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ソフトウェアバージョン５．４．３．４を使用して行い、シクロヘキサンを、較正用の標準溶媒としておよびピーク選抜の基準スペクトルとして使用した。粉末のサンプルを、きれいなガラススライド上に置き、レーザー経路の直ぐ下に置いた。スペクトルデータを、５秒×５回の曝露を使用して集めて、粉末が均質でありかつその集められたスペクトルがバルク物質を表したことを担保した。実施例１５からの化合物１形態Ａの代表的なラマンシフト分光法データは、図９において見出され得、代替の結晶化法によって行った化合物１形態Ａの物質から生成したラマンシフト分光法データを表示する。
【０１３４】
本明細書中で参照される、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献の全ては、米国仮特許出願第６２／１８５，４１６号（２０１５年６月２６日出願）を含めて、これらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【０１３５】
前述の発明は、理解を容易にするために幾分詳細に記載されてきたが、ある特定の変更および改変は、添付の請求項の範囲内で実施され得ることは明らかである。よって、記載される実施形態は、例証と見做されるべきであって、限定と見做されるべきではなく、本発明は、本明細書で示される詳細に限定されるべきではなく、添付の請求項の範囲および均等物内で改変されてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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