(57)【要約】診断分析のための臨床試料の収集と、そのサンプルの、例えば、マイクロ流体試験デバイスへの送達とのための試料収集および送達装置が、開示される。試料収集および送達装置は、一方の端部においてサンプル管と結合するための閉鎖筐体と、他方の端部においてマイクロ流体デバイス上の相補的ルアーと結合するための開放ルアーと、内部に配置されるフィルタマトリクスとを含む。フィルタマトリクスは、大気圧において空気透過性かつ液体不浸透性であり、試料を含有するサンプル管に結合されると、サンプルが開放ルアー端部を通して流動することを防止する。真空下で、試料の液体サンプル画分は、診断分析のために、フィルタマトリクスを通して、かつルアー接続を通してマイクロ流体試験デバイス中に引き込まれることができる。
2018514769.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプル収集および送達装置であって、
サンプル管への選択的可撤性結合のために構成される基部部分と、テーパ状中間部分と、試験デバイスの相補的ルアーを受容するために構成される開放ルアー端部と、
を含む、閉鎖筐体と、
その中に配置される、フィルタマトリクスと、
を備える、サンプル収集および送達装置。
【請求項２】
前記フィルタマトリクスは、大気圧において空気透過性かつ液体不浸透性であり、前記開放ルアー端部を通したサンプルの流動を遮断するように構成される、請求項１に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項３】
前記フィルタマトリクスは、低減された大気圧下で空気透過性かつ液体浸透性であり、前記開放ルアー端部を通したサンプルの流動を可能にするように構成される、請求項２に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項４】
前記低減された大気圧は、約１ポンド毎平方インチである、請求項３に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項５】
前記フィルタマトリクスは、前記テーパ状中間部分の内部に配置される、請求項１に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項６】
前記フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料、親水性多孔質材料、疎油性多孔質材料、および親油性多孔質材料から成る群から選択される多孔質材料から成る、請求項１に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項７】
前記フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料から成る、請求項６に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項８】
前記疎水性多孔質材料は、ポリマー材料である、請求項７に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項９】
前記フィルタマトリクスは、約５０μｍ〜約１００μｍの細孔サイズおよび約１，０００μｍ〜約２，０００μｍの厚さを有する、請求項１に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項１０】
前記フィルタマトリクスは、内部アッセイ対照を用いて含浸される、請求項１に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項１１】
前記内部アッセイ対照は、天然核酸配列または非天然核酸配列を含む、請求項１０に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項１２】
前記テーパ状中間部分と前記ルアー端部との間に半径方向に配置される、円周突出部をさらに備える、請求項１に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項１３】
前記基部部分は、サンプル管の相補的ねじ山付き部分との可撤性結合のために構成される、内部ねじ山付き部分を含む、請求項１に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項１４】
前記閉鎖筐体は、サンプル管に選択的に可撤式に結合される、請求項１に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項１５】
前記サンプル管の容積は、約２ｍＬである、請求項１４に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項１６】
試験サンプルを収集し、マイクロ流体カートリッジに送達する方法であって、
ａ）ある条件を有すると疑われる個体から試験サンプルを取得するステップと、
ｂ）第１の開放端部を伴うサンプル管を提供するステップと、
ｃ）前記サンプル管内に前記試験サンプルを配置するステップと、
ｄ）請求項１に記載のサンプル収集および送達装置を前記サンプル管に結合するステップと、
ｅ）前記サンプル管を反転させるステップと、
ｆ）ルアーチャネルを作成するために、前記サンプル収集および送達装置のルアーテーパ端部を前記マイクロ流体カートリッジ上の相補的ルアーテーパ端部に結合するステップと、
ｇ）前記マイクロ流体カートリッジをホスト器具の中に挿入するステップと、
ｈ）真空を前記ルアーチャネルに印加するように前記ホスト器具に命令するステップと、
を含む、方法。
【請求項１７】
サンプル収集および送達装置であって、
試験試料を含有するように構成される内部部分と、前記試料を受容するように構成される、前記内部部分への開口部を伴う上側部分と、その中に配置される第１のフィルタマトリクスを伴う下側部分と、前記内部部分への開口部に対向する開放ルアー端部とを有するサンプル管であって、前記第１のフィルタマトリクスは、前記開放ルアー端部を通した前記試料の流動を遮断するように構成される、サンプル管と、
その中に配置される第２のフィルタマトリクスを伴うフィルタチャンバと、ユーザ操作のために構成されるタブと、前記閉鎖筐体を前記サンプル管に結合するように構成される可撓性ヒンジと、随意に、通気孔とを含み、前記開口部をシールするために構成される、閉鎖筐体と、
を備える、サンプル収集および送達装置。
【請求項１８】
前記第１のフィルタマトリクスは、大気圧において空気透過性かつ液体不浸透性である、請求項１７に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項１９】
前記第１のフィルタマトリクスは、低減された大気圧下で空気透過性かつ液体浸透性であり、前記ルアー端部を通した液体試料の流動を可能にするように構成される、請求項１７に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項２０】
前記低減された大気圧は、約１ポンド毎平方インチである、請求項１９に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項２１】
前記フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料、親水性多孔質材料、疎油性多孔質材料、および親油性多孔質材料から成る群から選択される多孔質材料から成る、請求項１６に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項２２】
前記フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料から成る、請求項２１に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項２３】
前記疎水性多孔質材料は、ポリマー材料である、請求項２２に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項２４】
前記第１のフィルタマトリクスは、約５０μｍ〜約１００μｍの細孔サイズおよび約１，０００μｍ〜約２，０００μｍの厚さを有する、請求項１６に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項２５】
前記第１のフィルタマトリクスは、内部アッセイ対照を用いて含浸される、請求項１６に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項２６】
前記内部アッセイ対照は、天然または非天然核酸配列を含む、請求項２５に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項２７】
前記下側部分と前記ルアー端部との間に半径方向に配置される、円周突出部をさらに備える、請求項１６に記載のサンプル収集および送達装置。
【請求項２８】
試験サンプルを収集し、マイクロ流体カートリッジに送達する方法であって、
ａ）ある条件を有すると疑われる個体から試験試料を取得するステップと、
ｂ）請求項１６に記載のサンプル収集および送達装置内に前記試験試料を配置するステップと、
ｃ）ルアーチャネルを作成するために、前記サンプル収集および送達装置のルアーテーパ端部を前記マイクロ流体カートリッジ上の相補的ルアーテーパ端部に結合するステップと、
ｄ）前記マイクロ流体カートリッジをホスト器具の中に挿入するステップと、
ｅ）真空を前記ルアーチャネルに印加するように前記ホスト器具に命令するステップと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、診断分析のための臨床試料の収集と、そのサンプルのマイクロ流体試験デバイスへの送達とのための試料収集および送達装置の種々の実施形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
診断分析のための臨床サンプルの収集、輸送、および送達に関連する技術は、明確に確立されているが、臨床サンプルの完全性およびその汚染からの保護を確実にするだけでなく、また、医療専門家が不必要に、または意図せず危険な生物学的物質に暴露されないことの両方を確実にする改良の必要性が残っている。さらに、臨床および獣医学診断アッセイのためのマイクロ流体デバイスが、明確かつ継続的に着目されている。これらの商業的用途が増加するにつれて、ワールドツーチップインターフェースは、ますます注目を集めているが、しかしながら、サンプル収集の分野において、クロスサンプル汚染を防止することによって、診断分析の有効性を改良すること、および同様に重要なこととして、試料を取り扱うそれらの人々の好ましくない、または潜在的に感染性の物質への暴露を防止することの両方は、殆ど行われていない。さらに、生物学的流体および試料の安全ではない取扱の危険性の認識は、過去２０年間で劇的に増加しており、不必要なオペレータ暴露を伴わずにサンプル調製、抽出、および分析をシームレスに統合する、単一進入デバイスが、ますます必要とされている。さらなる目的は、患者または医療専門家のいずれかによっていったんサンプルが収集されると、結果の表示を含め、それまでの分析の全ての残りのステップが、サンプルへのさらなる人物の暴露を伴わずに実施されるように、使い捨てフォーマットにデバイスを完全に統合する必要性である。本プロセスにおける重要なステップは、したがって、エンドユーザがサンプル調製および分析の各ステップにおけるサンプル材料への暴露から保護される、完全に閉鎖されたシステムの設計であり、知る限りでは、本問題に対する満足のいく解決策は、本明細書の発明者の開示に先立って認識または公開されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の第１の側面によると、サンプル収集および送達装置が、サンプル管への選択的可撤性結合のために構成される基部部分と、テーパ状中間部分と、試験デバイスの相補的ルアーを受容するために構成される開放ルアー端部とを含む、閉鎖筐体と、その中に配置されるフィルタマトリクスとを含む。一実施形態では、フィルタマトリクスは、大気圧において空気透過性かつ液体不浸透性であり、開放ルアー端部を通したサンプルの流動を遮断するように構成される。別の実施形態では、フィルタマトリクスは、低減された大気圧下で空気透過性かつ液体浸透性であり、開放ルアー端部を通したサンプルの流動を可能にするように構成される。別の実施形態では、低減された大気圧は、約１ポンド毎平方インチである。また別の実施形態では、フィルタマトリクスは、テーパ状中間部分の内部に配置される。いくつかの実施形態では、フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料、親水性多孔質材料、疎油性多孔質材料、および親油性多孔質材料から成る群から選択される多孔質材料から成る。一実施形態では、フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料から成る。別の実施形態では、疎水性多孔質材料は、ポリマー材料である。他の実施形態では、フィルタマトリクスは、約５０μｍ〜約１００μｍの細孔サイズおよび約１，０００μｍ〜約２，０００μｍの厚さを有する。別の実施形態では、フィルタマトリクスは、内部アッセイ対照を用いて含浸される。他の実施形態では、内部アッセイ対照は、天然核酸配列または非天然核酸配列を含む。別の実施形態では、サンプル収集および送達装置は、テーパ状中間部分とルアー端部との間に半径方向に配置される、円周突出部を含む。別の実施形態では、基部部分は、サンプル管の相補的ねじ山付き部分との可撤性結合のために構成される、内部ねじ山付き部分を含む。また別の実施形態では、閉鎖筐体は、サンプル管に選択的に可撤式に結合される。別の実施形態では、サンプル管の容積は、約２ｍＬである。
【０００４】
本発明の別の側面では、試験サンプルを収集し、マイクロ流体カートリッジに送達する方法が、ある条件を有すると疑われる個体から試験サンプルを取得するステップと、第１の開放端部を伴うサンプル管を提供するステップと、サンプル管内に試験サンプルを配置するステップと、上記に説明されるようなサンプル収集および送達装置をサンプル管に結合するステップと、サンプル管を反転させるステップと、ルアーチャネルを作成するために、サンプル収集および送達装置のルアーテーパ端部をマイクロ流体カートリッジ上の相補的ルアーテーパ端部に結合するステップと、マイクロ流体カートリッジをホスト器具の中に挿入するステップと、真空をルアーチャネルに印加するようにホスト器具に命令するステップとを含む。
【０００５】
本発明の別の側面では、サンプル収集および送達装置が、試験試料を含有するように構成される内部部分と、試料を受容するように構成される、内部部分への開口部を伴う上側部分と、その中に配置される第１のフィルタマトリクスを伴う下側部分と、内部部分への開口部に対向する開放ルアー端部とを有するサンプル管であって、第１のフィルタマトリクスは、開放ルアー端部を通した試料の流動を遮断するように構成される、サンプル管と、その中に配置される第２のフィルタマトリクスを伴うフィルタチャンバと、ユーザ操作のために構成されるタブと、閉鎖筐体をサンプル管に結合するように構成される可撓性ヒンジと、随意に、通気孔とを含み、開口部をシールするために構成される、閉鎖筐体とを含む。一実施形態では、第１のフィルタマトリクスは、大気圧において空気透過性かつ液体不浸透性である。別の実施形態では、第１のフィルタマトリクスは、低減された大気圧下で空気透過性かつ液体浸透性であり、ルアー端部を通した液体試料の流動を可能にするように構成される。また別の実施形態では、低減された大気圧は、約１ポンド毎平方インチである。他の実施形態では、フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料、親水性多孔質材料、疎油性多孔質材料、および親油性多孔質材料から成る群から選択される多孔質材料から成る。一実施形態では、フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料である。また別の実施形態では、疎水性多孔質材料は、ポリマー材料である。他の実施形態では、第１のフィルタマトリクスは、約５０μｍ〜約１００μｍの細孔サイズおよび約１，０００μｍ〜約２，０００μｍの厚さを有する。別の実施形態では、第１のフィルタマトリクスは、内部アッセイ対照を用いて含浸される。いくつかの実施形態では、内部アッセイ対照は、天然または非天然核酸配列を含む。別の実施形態では、サンプル収集および送達装置はさらに、下側部分とルアー端部との間に半径方向に配置される、円周突出部を含む。
【０００６】
本発明の別の側面では、試験サンプルを収集し、マイクロ流体カートリッジに送達する方法が、ある条件を有すると疑われる個体から試験試料を取得するステップと、上記に説明されるようなサンプル収集および送達装置内に試験試料を配置するステップと、ルアーチャネルを作成するために、サンプル収集および送達装置のルアーテーパ端部をマイクロ流体カートリッジ上の相補的ルアーテーパ端部に結合するステップと、マイクロ流体カートリッジをホスト器具の中に挿入するステップと、真空をルアーチャネルに印加するようにホスト器具に命令するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、本発明のサンプル収集および送達装置の一実施形態の斜視側面図である。
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、本発明のサンプル収集および送達装置の代替実施形態の断面側面図である。
【図３Ａ】図３Ａは、サンプル管と結合される本発明のサンプル収集および送達装置の一実施形態の斜視側面図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、サンプル管と結合される本発明のサンプル収集および送達装置の代替実施形態の断面側面図である。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、マイクロ流体デバイスと結合される本発明のサンプル収集および送達装置の一実施形態の斜視側面図である。
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、マイクロ流体デバイスと結合される本発明のサンプル収集および送達装置の一実施形態の拡大図である。
【図６】図６は、本発明の例証的サンプル収集および送達方法のブロック図である。
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、本発明のサンプル収集および送達装置の別の実施形態の斜視側面図である。
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、本発明のサンプル収集および送達装置の代替実施形態の断面側面図である。
【図９】図９は、本発明の別の例証的サンプル収集および送達方法のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示の範囲は、添付される請求項によって最良に定義されるため、以下の発明を実施するための形態は、限定的意味において解釈されるべきではなく、単に、本開示の一般的原理を例証することを目的として作製される。
【０００９】
図１を参照すると、本発明による、例示的試料収集および送達装置５の斜視側面図が、示される。試料収集および送達装置５は、閉鎖筐体１０と、フィルタマトリクス１５とを含む。閉鎖筐体はまた、「サンプル管キャップ」とも称され得る。閉鎖筐体１０の種々の構成要素が、透明または着色射出成形ポリマーから構築されることができる。閉鎖筐体１０は、サンプル管結合端部４０に近接するサンプル管に選択的に可撤式に結合され、開放ルアーテーパ端部２０に近接する試験デバイスに選択的に可撤式に結合されることができる。サンプル管結合端部４０は、後続試験手技および診断分析のために、毛細管血または他の体液等の臨床試料の収集および封じ込めのために使用される標準サンプル管と適合する任意の好適なサイズを有することができる。一実施形態では、サンプル管結合端部４０は、標準２ｍＬ  ＦＩＳＨＥＲＢＲＡＮＤＴＭ「ねじ口」管と適合するように定寸される。継続して図１を参照すると、例示的閉鎖アセンブリは、基部部分４５と、テーパ状中間部分３０と、開放テーパ状ルアー端部２０とを伴う略円錐形形状を有する。基部部分４５の側方外面は、肋材、隆起、および／または手動把持を促進するための他のテクスチャ加工表面を含むことができる。以下にさらに例証されるように、基部部分４５は、サンプル管と結合されるように構成される一方、ルアー端部２０は、マイクロ流体デバイスに結合されるように構成される。一実施形態では、ルアー端部２０に近接するテーパ状中間部分３０の端部は、円周肋材付き突出部２５とともに半径方向に配置されることができる。肋材付き突出部２５の数および位置付けは、本発明に必須ではなく、それぞれのいくつかの可能な代替が、本明細書において想定される。
【００１０】
フィルタマトリクス１５は、概して、周囲条件下で空気透過性かつ液体不浸透性である、多孔質ディスク形構造である。フィルタマトリクス１５は、水性液体または有機液体のいずれかに対して親和性を伴う多孔質材料から構築されることができる。いくつかの実施形態では、フィルタマトリクスは、疎水性または親水性多孔質材料から成る。他の実施形態では、フィルタマトリクスは、疎油性（すなわち、撥油性）または親油性（すなわち、脂溶性）多孔質材料から成る。当業者は、多孔質材料の特定の性質が用途依存性であり、収集および分析のために意図される具体的サンプルまたは試料によって判定されるであろうことを理解するであろう。例示的実施形態では、フィルタマトリクスは、後続臨床分析のための糞便サンプルの収集のために疎水性多孔質材料から構築される。フィルタマトリクス１５の多くの好適な厚さおよび細孔サイズが、本発明によって想定される。いくつかの実施形態では、フィルタマトリクスは、約５０μｍの厚さ〜約２，０００μｍの厚さに及ぶことができる。さらなる実施形態では、フィルタマトリクスは、約１，０００μｍの厚さ〜約２，０００μｍの厚さに及ぶことができる。いくつかの実施形態では、フィルタマトリクスの細孔サイズは、約１０μｍ〜約２００μｍに及ぶことができる。また他の実施形態では、フィルタマトリクスの細孔サイズは、約５０μｍ〜約１００μｍに及ぶことができる。一例示的実施形態では、フィルタマトリクスは、１，５００μｍの厚さおよび５０〜９０μｍの細孔サイズを有する。他の実施形態では、フィルタマトリクスは、フィルタの一方の端部から他方に減少する細孔サイズの勾配を伴う「非対称」であり得る。そのような非対称フィルタは、異なるサイズの細胞または粒子を含有するサンプル、例えば、全血を濾過する際の使用を見出すことができる。多孔質マトリクスは、典型的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート、ポリカーボネート、ポリスチレン、および同等物等の当分野で公知のポリマー繊維から成る。いくつかの実施形態では、多孔質マトリクスは、ガラスまたはセラミック繊維から成ることができる。
【００１１】
動作時、大気圧において、フィルタマトリクス１５は、閉鎖筐体１０の開放ルアーテーパ端部２０の中への液体の流動を遮断し、試料材料が、サンプル管内に保定される。対照的に、ルアーテーパ端部への真空力の印加が、フィルタマトリクスを通して、かつ開放ルアー端部を通してその中に試料の液相を引き込む。フィルタマトリクスの細孔サイズよりも大きい任意の粒子状物が、試料収集および送達装置内に保定され、したがって、液体サンプルから除去される。フィルタマトリクスを通して液体サンプルを引き込むために必要な真空の量は、多孔質材料の表面性質、フィルタマトリクスの厚さ、およびフィルタマトリクスの細孔サイズを含む、いくつかのパラメータに依存する。一例示的実施形態では、１ｐｓｉの大気圧の降下（Δｐ）が、５０〜９０μｍの細孔サイズおよび１．５８ｍｍの厚さを伴うフィルタ、例えば、Ｐｏｒｅｘ製Ｘ−４９０３フィルタを通して糞便サンプルの液体画分を引き込むために十分である。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態では、例えば、臨床試料がＰＣＲベースの分子分析のために意図されるとき、フィルタマトリクス１５は、内部アッセイ対照を用いて含浸され得る。プロセスまたは手順対照とも称される内部対照は、アッセイされるサンプル中に常時存在する、または、例えば、核酸抽出に先立ってアッセイサンプルに添加される対照標的を指す。内部対照は、伝統的に、分子分析の抽出、増幅、および検出プロセスの機能性を検証するために使用される。本発明によると、内部対照は、試料収集および送達装置のフィルタマトリクス内に含浸される。本配列は、１）エンドユーザが試料を含有するサンプル管に閉鎖アセンブリを適切に接続したことを検証する、および（２）液体サンプルがフィルタマトリクスを通して下流診断試験システムの中に正常に引き込まれたことを検証する利点を提供する。
【００１３】
内部対照材料は、商業的に取得される、自社調製される、または他の供給源から取得されることができ、精製された天然核酸、プラスミドもしくはファージ等の任意の好適なベクター中の精製された非天然核酸、または標的核酸を含有する不活性化された有機体であり得る。非天然（すなわち、合成）核酸配列は、それらが製造、貯蔵、および／または最終使用中に天然源からの汚染に起因する偽陽性信号を防止し得るため、天然標的配列内部対照の代替として特に非常に好適であり得る。内部対照材料は、対照を含有する液体調合物をフィルタマトリクス上に添加（例えば、印刷）し、フィルタをフリーズドライする（例えば、凍結乾燥させる）か、またはフィルタマトリクスを低湿度環境内に配置するかのいずれかによって調合物が乾燥することを可能にすることによって、フィルタマトリクスの中に含浸されることができる。いくつかの実施形態では、調合された対照は、例えば、再水和に応じて色を生産するために、付加的賦形剤を含み得る。限定ではないが、米国特許第８，８３５，１４６号および第８，９２１，０８５号（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に開示されているものを含む、当分野で公知の任意の好適な調合物が、本発明の実践において使用されることができる。内部対照は、これがアッセイの検出の下限に近接する濃度であるように構築されることができる。濃度は、一貫した陽性結果を提供するために十分に高くあるべきであるが、検出の限界に近接する検出システムを求めるために十分に低くあるべきである。有利なこととして、既知の濃度または力価の内部対照標的をフィルタマトリクスの中に含浸させることによって、エンドユーザは、リアルタイム（ＲＴ）ＰＣＲ分析中にサンプル抽出有効率を判定することができる。
【００１４】
図２Ａおよび２Ｂは、本発明による、例示的試料収集および送達装置５の代替実施形態の断面図を描写する。閉鎖筐体１０の基部部分は、標準サンプル管のねじ山付き上部に相補的であるように構成される、内部ねじ山４７を含む。言い換えると、試料収集および送達装置は、「ねじ口」サンプル管への解放可能取付のために螺着される。閉鎖筐体１０の内部部分は、第１の（または「下側」）サンプルチャネル３５と、第２の（または「上側」）サンプルチャネル２４とを含むことができ、これらは、相互に流体連通する。第１のサンプルチャネル３５は、サンプル管結合端部４０とさらに流体連通し、第２のサンプルチャネルは、ルアー管腔２２とさらに流体連通する。ともに、第１のサンプルチャネル、第２のサンプルチャネル、およびルアー管腔は、液体サンプルがサンプル管から閉鎖アセンブリを通して試験デバイスの中に流動するための連続的流路を形成する。実践では、フィルタマトリクスは、第１のサンプルチャネル３５内に配置され、真空がルアー端部２０に印加されるまで、サンプルチャネルを通した液体サンプルの流動を防止するように機能する。本発明の代替実施形態では、図２Ｂに描写されるように、閉鎖筐体は、ルアー管腔２２と第２のサンプルチャネル２４との間に配置される隔壁２３を含むことができる。隔壁２３は、ルアーテーパ端部２０が試験デバイスの相補的または噛合ルアーテーパに固定して結合されると破壊される、網目状パターンを用いて刻設または切断され得る破裂可能な膜である。実践では、閉鎖筐体１０が試験デバイスに動作可能に結合されると、隔壁２３の破裂は、エンドユーザに可聴および／または触覚フィードバックを提供する。
【００１５】
図３Ａは、例示的サンプル管１００に結合される試料収集および送達装置５を描写する、外部斜視図である。本明細書に説明されるように、サンプル管１００は、後続分析、例えば、ＰＣＲベースの分子診断アッセイのために臨床試料を受容および保定するための任意の好適な容器であり得る。本実施形態では、サンプル管は、標準２ｍＬ  ＦＩＳＨＥＲＢＲＡＮＤＴＭ「ねじ口」管である。図３Ｂは、例示的サンプル管１００に結合される試料収集および送達装置５の断面図を描写する。サンプル管１００は、開口部１２５に近接して配置される外部ねじ山付き部分１３５を含む。外部ねじ山付き部分１３５は、閉鎖筐体１０の相補的ねじ山付き部分４７と結合されると、開口部１２５の閉鎖またはシールを促進するために好適である。実践では、試料収集および送達システムがサンプル管１００に結合されると、フィルタマトリクス１５は、サンプル管内にサンプルを選択的に保定するための障壁として機能し、任意の材料が閉鎖筐体の第２の（または「上側」）サンプルチャネル２４の中に漏出することを防止する。本構成では、ルアーテーパ端部２０は開放されているが、フィルタマトリクスは、任意の試料材料がルアー管腔の中に流入することを防止する。エンドユーザは、したがって、試料収集および送達装置を用いたサンプル管の閉鎖後、取扱、送達、および分析手技中に試料への暴露から保護される。本発明の代替実施形態では、本明細書に開示されるように、破裂可能な隔壁が、試料収集および送達システムの第２のチャンバ２４とルアー管腔２２との間に配置されることができる。
【００１６】
図４Ａおよび４Ｂは、本発明の試料収集および送達装置５の例示的使用を図示する、デバイス３００の斜視図を描写する。本実施形態では、デバイス３００は、サンプル調製のために構成される第１の（または「外側」）部分３２０と、ホスト機器のドッキングベイの中への挿入のために構成される第２の（または「内側」）部分３１０とを伴うマイクロ流体カートリッジであり、サンプルは、当分野で公知のいくつかの診断アッセイプロトコルのいずれかに従ってさらに分析される。図４Ａに描写されるように、外側部分３２０は、本明細書に説明される試料収集および送達装置の相補的ルアーテーパと結合するために構成される、突出ルアーテーパ３２５を提供される。図４Ｂは、試料収集および送達システム５が相補的ルアーを継合することによってデバイス３００に結合される、反転された配向におけるサンプル管１００を描写する。本構成では、以下にさらに説明されるように、閉鎖アセンブリのルアーテーパは、マイクロ流体カートリッジの突出ルアーテーパに動作可能に結合され、液体サンプルをサンプル管からマイクロ流体カートリッジに移送するための流体チャネルを形成する。実践では、閉鎖アセンブリの突出肋材２５は、マイクロ流体カートリッジの外側部分に接触し、例えば、冠着されたサンプル管をカートリッジに接続するときにエンドユーザによって付与される過剰な力に起因する、試料収集および送達装置ならびに／またはカートリッジへの損傷を防止するように機能する。
【００１７】
図５Ａおよび５Ｂは、サンプル管と、試料収集および送達装置と、マイクロ流体カートリッジとの間の結合のさらなる詳細を描写する、分解図である。図５Ａは、突出肋材がマイクロ流体カートリッジの外側部分３２０と接触し、サンプル管１００が反転された配向における、基部部分４５と、テーパ状中間部分３０と、突出肋材２５とを含むサンプル筐体１０の外部特徴を示す。図５Ｂは、閉鎖筐体のルアーテーパ２０がマイクロ流体デバイスの外側部分のルアーテーパ３２５に結合または「噛合」される、図５Ａに描写される特徴の断面図を示す。結合されるルアーテーパは、密封接触し、カートリッジのマイクロ流体チャネル３３５と流体連通するサンプルチャネル３３０を形成する。周囲実験室条件下で、閉鎖アセンブリのフィルタマトリクス１５は、サンプル管内の任意の試料材料がサンプルチャネルに進入することを防止する、液体障壁を形成する。動作時、外部真空が、例えば、その中にマイクロ流体カートリッジの内側部分が挿入されるホスト器具によって、サンプルチャネルに印加されることができる。真空下で、液体サンプルが、フィルタマトリクスを通してサンプルチャネルの中に引き込まれる一方、粒子状物が、試料収集および送達装置内に保定される。液体サンプルは、次いで、ホスト器具の制御下で、マイクロ流体チャネルに進入し、さらなる処理および分析のためにカートリッジの中に送達される。
【００１８】
図６は、本発明の試料収集および送達装置を使用し、分析のために臨床サンプルを収集および送達するための例証的方法６００のブロック図である。ステップ６０２は、患者またはドナーから１つもしくはそれを上回る生物学的試料を収集するステップを含む。１つまたはそれを上回る試料は、検査技師、医師もしくは看護師、および／または患者もしくはドナーによって収集されることができる。１つまたはそれを上回る試料は、綿棒、もしくは針、または同等物によって取得される、組織、分泌物、または排出物の任意の液体、半液体、もしくは固体の生体サンプルであり得る。一実施形態では、１つまたはそれを上回る試料は、血液もしくは血液製剤であり得る。別の実施形態では、１つまたはそれを上回る試料は、糞便であり得る。また別の実施形態では、１つまたはそれを上回る試料は、組織生検であり得る。また別の実施形態では、１つまたはそれを上回る試料は、結核等の感染性疾患を有すると疑われる患者からの異なる組織からの生検を含むことができる。ステップ６０４は、１つまたはそれを上回る試料をサンプル管に追加するステップを含む。１つまたはそれを上回る試料は、ピペットもしくは血液点滴器によって、またはサンプル管内に綿棒を選択的に保定するための破壊可能ハンドルを有し得る綿棒によって追加されることができる。固体試料が、当分野で公知の任意の手動手段によって追加されることができる。固体および／または半固体サンプルが、滅菌ＰＢＳおよび同等物等、緩衝液、希釈液、または収集流体を用いて事前装填されたサンプル管の中に優先的に追加される。随意のステップ６０５は、試料の溶解および着目分析物の放出を補助するための、および／または着目分析物の劣化を阻止するための試薬の添加を含む、分析のためのサンプルの調製を促進するためのいくつかの処置ステップのいずれかを含むことができる。随意の処置はまた、熱の追加、超音波処理、または電気穿孔等、着目分析物を放出するように細胞を破壊するための物理的手段を含むことができる。いくつかの実施形態では、ビータビーズが、結核菌等のバクテリアの破壊を補助するために使用される。他の随意の処置はまた、全血試料から血漿画分を分離するための凝固剤または凝固因子への暴露を含む。ステップ６０６は、本発明の試料収集および送達装置の選択的結合を含み、これは、「試料送達キャップ」または簡潔にするために「キャップ」と称され得る。一実施形態では、キャップは、試料の漏出およびサンプル管の中への外部空気の流入を防止する密封した気密シールを生成するために、サンプル管上に螺合される。ステップ６０８は、冠着およびシールされたサンプル管を反転させるステップを含む。試料収集および送達装置のフィルタマトリクスは、サンプルがキャップから漏出することを防止し、全ての試料材料は、したがって、シールされたサンプル管内に保定される。ステップ６１０は、反転されたサンプル管の冠着された端部をマイクロ流体試験カートリッジに取り付けるステップを含む。取付は、サンプルキャップおよびマイクロ流体カートリッジ上の相補的ルアーテーパを通して仲介され、これらは、シールされた接続を形成するように結合または「噛合」する。シールされた接続は、試料収集および送達装置とマイクロ流体デバイスとの間に流体チャネルを作成し、これは、フィルタマトリクスによって遮断される。随意のステップ６１５は、サンプルキャップ内の隔壁を破裂させるステップを含み、これは、サンプルキャップがマイクロ流体カードに適正に取り付けられたという可聴および／または触覚フィードバックをエンドユーザに提供する。ステップ６１２は、内側カートリッジ部分を介してホスト器具の中にマイクロ流体カートリッジを挿入するステップを含む。ホスト器具は、ルアー接続に対する空気圧力を制御する。十分な真空が接続に印加されると、液体サンプルが、さらなる処理および分析のために、フィルタマトリクスを通してマイクロ流体カートリッジの中に引き込まれる一方、粒子状物が、フィルタ内に保定される。いくつかの実施形態では、フィルタマトリクスを通過する液体サンプルは、フィルタ内に含浸された内部対照材料を再水和し、これは、次いで、液体サンプル中で可溶化される。内部対照材料は、したがって、サンプル材料と全く同一の下流処理および分析ステップを受ける。
【００１９】
ここで図７Ａおよび７Ｂを参照すると、本発明による、代替例示的試料収集および送達装置７００の斜視側面図が、示される。試料収集および送達装置７００はまた、「サンプル管」とも称され得る。試料収集および送達装置７００等のサンプル管は、体液、分泌物、または組織等の医療試料もしくはサンプルを受容、保定、および送達するための任意の好適なサンプル管であり得る。試料収集および送達装置は、上側部分７１０および下側部分７２０を有する容器を含む。上側部分７１０は、上側開口部７３０を伴う略円形断面を伴う略円筒形形状を有する。下側部分７２０は、上側部分に従属し、下側開放ルアー端部７５０を伴う略円錐形形状を有する。ともに、上側部分、下側部分、およびルアー端部は、試料収集および送達装置の内部領域７１５を形成する。下側部分７２０は、フィルタマトリクス７６０Ａを受容するように構成される。一実施形態では、ルアー端部に近接する下側部分７２０の外面は、円周肋材付き突出部７２５とともに半径方向に配置されることができる。肋材付き突出部の数および位置付けは、本発明に必須ではなく、それぞれのいくつかの可能な代替が、本明細書において想定される。試料収集および送達装置７００は、半透明および／または有色であり得、任意の好適なサイズ、例えば、２ｍＬ等、標準臨床分析において使用される任意のサイズであり得る。
【００２０】
試料収集および送達装置７００は、上側開口部７３０に近接して配置される、閉鎖筐体７４０を含むことができる。閉鎖筐体は、上側開口部の閉鎖またはシールのための任意の好適な構造を含むことができる。閉鎖筐体７４０はまた、「サンプル管キャップ」とも称され得る。一実施形態では、閉鎖筐体７４０は、上側開口部を解放可能または可撤式にシールするように構成される。閉鎖筐体は、上側開口部から閉鎖筐体を把持および／または除去するためのタブ７４７を含むことができる。一実施形態では、タブ７４７は、随意に、閉鎖筐体を上側開口部に係止する際に補助することができる。閉鎖筐体は、サンプル管の上側部分７１０に閉鎖筐体７４０を接続するために、可撓性ヒンジ７４３を含むことができる。閉鎖筐体は、フィルタマトリクス７６０Ｂを受容するように構成され得る、上側フィルタチャンバ７４５を含むことができる。上側フィルタチャンバ７４５およびフィルタマトリクス７６０Ｂは、上側開口部７３０が閉鎖筐体７４０とシールされると、サンプル管の上側部分７１０の内側に「スナップ」嵌合するように構成される。閉鎖筐体７４０の外面は、サンプル管の内部部分を外部大気に通気するために、通気孔７４９とともに構成される。
【００２１】
本明細書に説明されるように、フィルタマトリクス７６０Ａおよび７６０Ｂは、概して、周囲条件下で空気透過性かつ液体不浸透性である、多孔質ディスク形構造である。フィルタマトリクスは、大気圧の降下（例えば、１ｐｓｉのΔｐ）が液体サンプルがフィルタを通過することを可能にするように構成される。閉鎖筐体７４０内に動作可能に配置されると、フィルタマトリクス７６０Ｂは、空気の通過を可能にする一方、液体の流動を遮断するように機能する。このように、フィルタマトリクスは、エンドユーザを試料との接触から保護する一方、サンプル管の内部の通気を可能にする。サンプル管の下側部分７２０内に動作可能に配置されると、フィルタマトリクス７６０Ａは、標準実験室条件下でサンプル管からの液体サンプルの流動を遮断するように機能する。実践では、試料収集および送達装置のルアーテーパ端部７５０への真空力の印加は、フィルタマトリクスを通して収集された試料の液相を引き込む。対照的に、フィルタの細孔サイズよりも大きい任意の粒子状物は、保定され、したがって、液相から分離される。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるように、フィルタマトリクス７６０Ａは、内部アッセイ対照を用いて含浸されることができる。
【００２２】
試料収集および送達装置７００の特徴の本配列は、本発明の代替実施形態の断面図である図８Ａおよび８Ｂにより詳細に描写される。図８Ａは、開放構成における試料収集および送達装置７００を描写する。図８Ｂは、フィルタチャンバ７４５およびフィルタマトリクス７６０Ｂが本装置の内部部分７１５内に位置付けられる、シールまたは閉鎖された構成における試料収集および送達装置７００を描写する。本構成では、フィルタチャンバ、本装置の内部部分、およびフィルタマトリクスは、流体連通する。フィルタマトリクス７６０Ａは、下側チャンバ７７５およびルアー管腔７８０とさらに流体連通する。本発明の代替実施形態では、試料収集および送達装置７００は、随意に、ルアー管腔７８０と下側チャンバ７７５との間に配置される隔壁を含むことができる。本明細書に開示されるように、隔壁は、ルアーテーパ端部７８０が試験デバイスの相補的噛合ルアーテーパに固定して結合されると破壊される、破裂可能な膜である。実践では、試料収集および送達システムが試験デバイスに動作可能に結合されると、隔壁の破裂は、エンドユーザに可聴および／または触覚フィードバックを提供する。本明細書に説明されるように、試験デバイスは、マイクロ流体カートリッジであり得る。
【００２３】
図９は、試料収集および送達装置７００を使用し、臨床または他の試料を収集するための例証的方法９００のブロック図である。ステップ９０２は、患者またはドナーから１つもしくはそれを上回る生物学的試料を収集するステップを含む。１つまたはそれを上回る試料は、検査技師、医師もしくは看護師、および／または患者もしくはドナーによって収集されることができる。１つまたはそれを上回る試料は、綿棒、もしくは針、または同等物によって取得される、組織、分泌物、または排出物の任意の液体、半液体、もしくは固体の生体サンプルであり得る。一実施形態では、１つまたはそれを上回る試料は、血液または血液製剤であり得る。別の実施形態では、１つまたはそれを上回る試料は、糞便であり得る。また別の実施形態では、１つまたはそれを上回る試料は、組織生検であり得る。また別の実施形態では、１つまたはそれを上回る試料は、結核等の感染性疾患を有すると疑われる患者からの異なる組織からの生検を含むことができる。ステップ９０４は、１つまたはそれを上回る試料を試料収集および送達装置の内部空間に追加するステップを含む。１つまたはそれを上回る試料は、ピペットもしくは血液点滴器によって、またはサンプル管内に綿棒を選択的に保定するための破壊可能ハンドルを有し得る綿棒によって追加されることができる。固体試料が、当分野で公知の任意の手動手段によって追加されることができる。固体および／または半固体サンプルが、滅菌ＰＢＳおよび同等物等、緩衝液、希釈液、または収集流体を用いて事前装填されたサンプル管の中に優先的に追加される。随意のステップ９０５は、試料の溶解および着目分析物の放出を補助するための、および／または着目分析物の劣化を阻止するための試薬の添加を含む、分析のためのサンプルの調製を促進するためのいくつかの処置ステップのいずれかを含む。随意の処置はまた、熱の追加、超音波処理、または電気穿孔等、着目分析物を放出するように細胞を破壊するための物理的手段を含むことができる。ステップ９０６は、本発明の閉鎖アセンブリの選択的結合を含む。一実施形態では、閉鎖アセンブリまたは「キャップ」は、試料の漏出を防止する緊密シールを生成するために、サンプル管上にスナップ嵌合される。空気が、管から通気孔を通して通気されることができる。ステップ９０８は、サンプル管のルアー端部を試験デバイス、例えば、マイクロ流体カードまたはカートリッジに取り付けるステップを含む。取付は、サンプル管およびマイクロ流体カード上の相補的ルアーテーパを通して仲介され、これらは、シールされた接続を形成するように結合または「噛合」する。シールされた接続は、サンプル管とマイクロ流体デバイスとの間に流体チャネルを作成し、これは、サンプル管の下側部分内のフィルタマトリクスによって遮断される。随意のステップ９１５は、サンプル管内の隔壁を破裂させるステップを含むことができ、これは、サンプル管がマイクロ流体カードに正常に取り付けられたという可聴および／または触覚フィードバックをユーザに提供する。ステップ９１０は、内側カード部分を介してホスト器具の中にマイクロ流体カードを挿入するステップを含む。ホスト器具は、ルアー接続に対する空気圧力を制御し、真空を生成することによって、さらなる処理および分析のためにフィルタマトリクスを通して、マイクロ流体カードの中に液体サンプルを引き込むことができる一方、粒子状物が、フィルタ内に保定される。
【００２４】
例示的実施形態は、限定ではないが、以下を含む。
実施形態１：サンプル収集および送達装置であって、
サンプル管への選択的可撤性結合のために構成される基部部分と、テーパ状中間部分と、試験デバイスの相補的ルアーを受容するために構成される開放ルアー端部と、
を含む、閉鎖筐体と、
その中に配置される、フィルタマトリクスと、
を備える、サンプル収集および送達装置。
実施形態２：フィルタマトリクスは、大気圧において空気透過性かつ液体不浸透性であり、開放ルアー端部を通したサンプルの流動を遮断するように構成される、実施形態１に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態３：フィルタマトリクスは、低減された大気圧下で空気透過性かつ液体浸透性であり、開放ルアー端部を通したサンプルの流動を可能にするように構成される、実施形態２に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態４：低減された大気圧は、約１ポンド毎平方インチである、実施形態３に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態５：フィルタマトリクスは、テーパ状中間部分の内部に配置される、実施形態１に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態６：フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料、親水性多孔質材料、疎油性多孔質材料、および親油性多孔質材料から成る群から選択される多孔質材料から成る、実施形態１に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態７：フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料から成る、実施形態６に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態８：疎水性多孔質材料は、ポリマー材料である、実施形態７に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態９：フィルタマトリクスは、約５０μｍ〜約１００μｍの細孔サイズおよび約１，０００μｍ〜約２，０００μｍの厚さを有する、実施形態１に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態１０：フィルタマトリクスは、内部アッセイ対照を用いて含浸される、実施形態１に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態１１：内部アッセイ対照は、天然核酸配列または非天然核酸配列を含む、実施形態１０に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態１２：テーパ状中間部分とルアー端部との間に半径方向に配置される、円周突出部をさらに備える、実施形態１に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態１３：基部部分は、サンプル管の相補的ねじ山付き部分との可撤性結合のために構成される、内部ねじ山付き部分を含む、実施形態１に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態１４：閉鎖筐体は、サンプル管に選択的に可撤式に結合される、実施形態１に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態１５：サンプル管の容積は、約２ｍＬである、実施形態１４に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態１６：試験サンプルを収集し、マイクロ流体カートリッジに送達する方法であって、
ａ）ある条件を有すると疑われる個体から試験サンプルを取得するステップと、
ｂ）第１の開放端部を伴うサンプル管を提供するステップと、
ｃ）サンプル管内に試験サンプルを配置するステップと、
ｄ）実施形態１に記載のサンプル収集および送達装置をサンプル管に結合するステップと、
ｅ）サンプル管を反転させるステップと、
ｆ）ルアーチャネルを作成するために、サンプル収集および送達装置のルアーテーパ端部をマイクロ流体カートリッジ上の相補的ルアーテーパ端部に結合するステップと、
ｇ）マイクロ流体カートリッジをホスト器具の中に挿入するステップと、
ｈ）真空をルアーチャネルに印加するようにホスト器具に命令するステップと、
を含む、方法。
実施形態１７：サンプル収集および送達装置であって、
試験試料を含有するように構成される内部部分と、試料を受容するように構成される、内部部分への開口部を伴う上側部分と、その中に配置される第１のフィルタマトリクスを伴う下側部分と、内部部分への開口部に対向する開放ルアー端部とを有するサンプル管であって、第１のフィルタマトリクスは、開放ルアー端部を通した試料の流動を遮断するように構成される、サンプル管と、
その中に配置される第２のフィルタマトリクスを伴うフィルタチャンバと、ユーザ操作のために構成されるタブと、閉鎖筐体をサンプル管に結合するように構成される可撓性ヒンジと、随意に、通気孔とを含み、開口部をシールするために構成される、閉鎖筐体と、
を備える、サンプル収集および送達装置。
実施形態１８：第１のフィルタマトリクスは、大気圧において空気透過性かつ液体不浸透性である、実施形態１７に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態１９：第１のフィルタマトリクスは、低減された大気圧下で空気透過性かつ液体浸透性であり、ルアー端部を通した液体試料の流動を可能にするように構成される、実施形態１７に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態２０：低減された大気圧は、約１ポンド毎平方インチである、実施形態１９に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態２１：フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料、親水性多孔質材料、疎油性多孔質材料、および親油性多孔質材料から成る群から選択される多孔質材料を含む、実施形態１６に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態２２：フィルタマトリクスは、疎水性多孔質材料から成る、実施形態２１に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態２３：疎水性多孔質材料は、ポリマー材料である、実施形態２２に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態２４：第１のフィルタマトリクスは、約５０μｍ〜約１００μｍの細孔サイズおよび約１，０００μｍ〜約２，０００μｍの厚さを有する、実施形態１６に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態２５：第１のフィルタマトリクスは、内部アッセイ対照を用いて含浸される、実施形態１６に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態２６：内部アッセイ対照は、天然または非天然核酸配列を含む、実施形態２５に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態２７：下側部分とルアー端部との間に半径方向に配置される、円周突出部をさらに備える、実施形態１６に記載のサンプル収集および送達装置。
実施形態２８：試験サンプルを収集し、マイクロ流体カートリッジに送達する方法であって、
ａ）ある条件を有すると疑われる個体から試験試料を取得するステップと、
ｂ）実施形態１６に記載のサンプル収集および送達装置内に試験試料を配置するステップと、
ｃ）ルアーチャネルを作成するために、サンプル収集および送達装置のルアーテーパ端部をマイクロ流体カートリッジ上の相補的ルアーテーパ端部に結合するステップと、
ｄ）マイクロ流体カートリッジをホスト器具の中に挿入するステップと、
ｅ）真空をルアーチャネルに印加するようにホスト器具に命令するステップと、
を含む、方法。
【００２５】
当然ながら、前述は、本開示の例示的実施形態に関し、１つまたはそれを上回る修正が、以下の請求項に記載されるような本開示の精神および範囲から逸脱することなく成され得ることを理解されたい。
【００２６】
上記に説明される種々の実装は、さらなる実装を提供するために組み合わせられることができる。限定ではないが、２０１５年４月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１５４，５０９号を含む、本明細書に言及される、ならびに／または出願データシートに列挙される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許公開の全てが、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【国際調査報告】
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