(57)【要約】  水溶解性被覆を含むプロテーゼ。近位端部及び遠位端部を備える膨潤性涙点プラグを含む涙小管用プロテーゼであって、プラグが、遠位及び／又は近位端部に水溶解性の生体適合性被覆を含む、プロテーゼ。それを製造及び使用するための材料及び方法。天然又は人工の内腔、口、管、洞、又は括約筋内に又はそれらにわたって配置されるプロテアーゼであって、被覆を含む、プロテーゼ。このプロテーゼは、組織への持続的な薬物送達のためのデポーを更に提供することができる。
2018525078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織の開口を通過するプロテーゼであって、被覆を含み、前記被覆を前記開口の周囲の前記組織に接触させる大きさである、プロテーゼ。
【請求項２】
近位端部及び遠位端部を備える膨潤性涙点プラグであり、前記プラグが前記遠位及び／又は前記近位端部に水溶解性の生体適合性被覆を含む、請求項１に記載のプロテーゼ。
【請求項３】
前記被覆が架橋されていない、請求項１又は２に記載のプロテーゼ。
【請求項４】
前記被覆が１５分以下で生理溶液に本質的に溶解する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロテーゼ。
【請求項５】
前記被覆が水溶性材料を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロテーゼ。
【請求項６】
前記水溶性材料が親水性ポリマーから本質的になる、請求項５に記載のプロテーゼ。
【請求項７】
前記水溶性材料が、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、ペプチド、又は多糖類を含む親水性ポリマーを含む、請求項５又は６に記載のプロテーゼ。
【請求項８】
近位端部及び遠位端部を有する涙点プラグであり、及び前記被覆が前記プラグの前記遠位端部にあるか、又は前記被覆が前記遠位端部を覆い、且つ前記近位端部に接触しない、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロテーゼ。
【請求項９】
前記プロテーゼ及び／又は被覆が治療薬を更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロテーゼ。
【請求項１０】
前記治療薬が眼症状の処置用である、請求項９に記載のプロテーゼ。
【請求項１１】
前記治療薬が眼底疾患の処置用である、請求項１０に記載のプロテーゼ。
【請求項１２】
前記眼底疾患が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、浮腫黄斑浮腫（ＣＭＥ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、後部ブドウ膜炎、及び糖尿病性網膜症、又は緑内障である、請求項１１に記載のプロテーゼ。
【請求項１３】
前記治療薬が抗ＶＥＧＦ、ブロックＶＥＧＦＲ１、ブロックＶＥＧＦＲ２、ブロックＶＥＧＦＲ３、抗ＰＤＧＦ、抗ＰＤＧＦ−Ｒ、ブロックＰＤＧＦＲβ、抗血管形成剤、スニチニブ、Ｅ７０８０、Ｔａｋｅｄａ−６ｄ、チボザニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニビブ、ニンテダニブ、セジラニブ、バタラニブ、モテサニブ、マクロライド、シロリムス、エベロリムス、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、イマチニブ、ゲフィニチブ、トセラニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バタラニブを含むか、緑内障用の低溶解性プロスタグランジン類似体、ネパフェナク、マクロライド、ラパマイシン、シロリムス、タクロリムス、モキシフロキサシン、デキサメタゾン、トラボプロスト、ステロイド、フルオロキノロン、プロスタグランジン類似体、プロスタミドを含むか、又はＡＭＤのｍＴＯＲ受容体を遮断する役割を果たす、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のプロテーゼ。
【請求項１４】
前記被覆が可視化剤又は造影剤を更に含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロテーゼ。
【請求項１５】
近位端部及び遠位端部を含み、前記近位端部及び／又は前記遠位端部がテーパーである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロテーゼ。
【請求項１６】
前記被覆が前記テーパーを提供する、請求項１５に記載のプロテーゼ。
【請求項１７】
前記被覆が生理温度で固体であり、且つ４０〜１００℃の範囲の融点を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプロテーゼ。
【請求項１８】
生理溶液中に配置され且つ自由に膨張するようにされると、体積が１０％〜３００％膨潤する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロテーゼ。
【請求項１９】
プロテーゼを内腔に送達する方法であって、前記プロテーゼが前記プロテーゼの遠位及び／又は近位端部に水溶解性の生体適合性被覆を含む、方法。
【請求項２０】
前記プロテーゼを天然の内腔又は人工の内腔内に配置するステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
被覆をプロテーゼに適用するプロセスであって、
ポリマーを溶融させ、且つ前記被覆を前記プロテーゼに適用するステップ、又は
プロテーゼを、前記ポリマーを含む溶液に曝すステップであって、前記ポリマーが前記プロテーゼのための溶媒ではない溶媒に溶解されている、ステップ
を含む、プロセス。
【請求項２２】
内腔内に配置されるプロテーゼであって、前記プロテーゼの一部に被覆を含み、前記被覆が、前記プロテーゼの意図される使用部位での前記プロテーゼの向きを示すための可視化剤を含む、プロテーゼ。
【請求項２３】
組織の開口内に又は開口にわたって配置される、請求項１〜１８又は２２のいずれか一項に記載のプロテーゼの使用であって、前記開口が天然又は人工の内腔、口、管、洞、又は括約筋である、使用。
【請求項２４】
前記被覆が前記プロテーゼの前記開口内への通過を容易にする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
治療薬の送達用である、請求項１〜１８又は２２のいずれか一項に記載のプロテーゼの使用。
【請求項２６】
請求項１〜１８又は２２のいずれか一項に記載のプロテーゼを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる２０１５年７月２２日出願の米国仮特許出願第６２／１９５，５８０号明細書に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本技術分野は、少なくとも部分的な被覆を備える涙点プラグを含む、滑らかな被覆を備えるプロテーゼに関する。
【背景技術】
【０００３】
涙点プラグは、眼の涙（涙液）排出管（点）に挿入されてこの涙管を遮断する小さい医療用プロテーゼである。涙管を遮断することにより、眼から涙管への液体の排出を防止する。医療用プロテーゼは、ドライアイ又は治療薬の送達に使用される。天然の内腔に配置される他の種類のプロテーゼも医療分野で公知である。例えば、薬物送達用の尿道インプラントである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第８４０９６０６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
小さいインプラント、例えば涙点プラグ又は涙腺プラグを使用して涙管を機械的に閉塞させて、状態、例えばドライアイ症候群を処置することにより、又は後にインプラントから送達されて任意の数の状態を処置する薬物をインプラントに含浸させることにより、眼疾患を処置することができる。これらの小さい装置又はデポーの涙管内への挿入は、困難さ、例えばデポーと涙点開口との整合、及び涙点開口から突き出ないようにインプラントを涙管内の適切な位置にスライドさせることから、困難であることが明らかになり得る。これらの困難さは、液体、例えば涙液膜との接触時に膨潤し且つ／又はその剛性を喪失し得るインプラントを用いるときに更に増すことが観察された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に記載される本発明の実施形態は、このようなインプラントの先端に溶解する材料を適用して、このインプラントの挿入を容易にするための特定の実施形態を含む。溶解する材料は、涙点開口との整合を容易にする形状にすることができる。この材料は、溶解して挿入に必要な力を軽減するため、潤滑を提供することができる。この材料はまた、涙液膜又は他の液体との接触による、この現象を経験するインプラントにおける膨潤又は軟化の影響を遅延させることができる。
【０００７】
より一般的には、他の種類のプロテーゼは、有利には、配置を容易にするために溶解する被覆で処置することができる。例えば、勃起機能不全又は他の病状を処置するための薬物送達用の尿道インプラントは尿道に挿入される。潤滑してこの配置を容易にする被覆は、改善された快適性及び配置における改善された制御を提供する。他のプロテーゼは、天然又は人工の内腔用に企図される。天然の内腔は、体内に存在する開口であり、病的状態の内腔及び正常で典型的な（ｎｏｒｍｏｔｙｐｉｃａｌ）内腔を含み、後者の語は、異常がない体内で見られる正常な内腔を意味する。一部の内腔は、組織、例えば外耳道を穿刺しなくても体外からアクセス可能である。他の内腔、例えば脳脊髄管へのプロテーゼの配置では、通常、アクセスのために組織を穿刺する必要があるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】その様々な部分に被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図１Ｂ】その様々な部分に被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図１Ｃ】その様々な部分に被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図１Ｄ】その様々な部分に被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図１Ｅ】その様々な部分に被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図１Ｆ】その様々な部分に被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図２】プロテーゼの中心部分の膨潤よりも前に膨潤する端部を備えるプロテーゼを示す。
【図３】一端に被覆を備えるプロテーゼを示し、被覆端部は、非被覆端部と比較してゆっくりと水中で膨潤し、及び被覆は溶解する。
【図４Ａ】特定の形状に形成された被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図４Ｂ】特定の形状に形成された被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図４Ｃ】特定の形状に形成された被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図４Ｄ】特定の形状に形成された被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図４Ｅ】特定の形状に形成された被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図４Ｆ】特定の形状に形成された被覆を備えるプロテーゼを示す。
【図５Ａ】一端又は両端が被覆されている、水中で膨潤する涙点プラグの一連の経時画像である。
【図５Ｂ】一端又は両端が被覆されている、水中で膨潤する涙点プラグの一連の経時画像である。
【図５Ｃ】一端又は両端が被覆されている、水中で膨潤する涙点プラグの一連の経時画像である。
【図５Ｄ】一端又は両端が被覆されている、水中で膨潤する涙点プラグの一連の経時画像である。
【図６Ａ】一端に親水性ポリマー被覆を備える涙点プラグの写真である。
【図６Ｂ】水溶液中にある４個の図６Ａのプラグの写真であり、非被覆端部は膨潤を示す。
【図７】一方の被覆端部が非被覆端部と比較してゆっくりと膨潤する、水溶液中にある涙点プラグの一連の経時画像である。
【図８】両方の端部が被覆され、水溶液中において３０秒で膨潤する涙点プラグの写真である。
【図９】水溶液中における３０秒後、４５秒後、又は６０秒後の、近位及び／又は遠位端部が被覆された涙点プラグを示す一連の写真である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
被覆を備える涙点プラグを含む、涙小管内に配置されるプロテーゼに関する材料及び方法が本明細書で提供される。この被覆は、プラグ内への水の進入を遅延させる。一実施形態は、被覆が水中で溶解する水膨潤性プラグである。膨潤性涙点プラグは、有利には、眼の涙小管への配置で膨潤するため、このプラグが過度に膨潤しなければ、この膨潤はプラグの安定した支持を提供するに役立ち、プラグは涙小管内に固定される。このようなプラグの一部を被覆して、このプラグの部分への液体の進入速度を低下させ、これによりこの部分での膨潤を遅延させることが有用であり得る。プロテーゼという語は、本明細書では広義に使用され、意図される使用中に患者の組織と接触する装置、血液接触装置、人工の身体部分として機能する装置、薬物送達デポー、薬物送達装置、医療装置、カテーテル、ｅｘ  ｖｉｖｏ医療装置、患者の体内に完全に植え込まれる装置（完全インプラント）、及び体の外部及び内部の両方の位置に使用される装置（半インプラント）を含む。プロテーゼは、分解性、非分解性、一時的、永久的、又はこれらの機能し得る組み合わせであり得る。涙点プラグは、米国特許第８４０９６０６号明細書（特許文献１）に記載されているように、治療薬の眼への送達に有用であり、涙点プラグを含む本明細書に記載されるプロテーゼも治療薬の送達に使用することができる。
【００１０】
プロテーゼは、天然又は人工の口、内腔、管、洞、又は括約筋内に通過するか、それを通して通過するか、又はそれにわたって通過する装置も含む。括約筋又は他の開口は、制限された進入領域を形成するが、挿入される先端又はより一般的にはプロテーゼの被覆は、制限された進入領域、例えば括約筋、管、口、内腔、又は洞を過度に拡張させることなく進入を容易にする。涙点プラグは、本明細書では例として使用され、これらの他の制限された領域用のプロテーゼも企図される。プロテーゼは、任意の様々な形状：円筒形、円錐形、球形、楕円形を有することができ、又は医療装置若しくは医療用インプラント、例えばカテーテル、プローブ、針、尖っていない針、アプリケータ、医療用シース又は拡張器、血管アクセスシース若しくは導入器、生検装置、ロッド、チューブ、医療用タンポンに使用することができる。
【００１１】
図１は、プロテーゼ、例えばプラグの様々な部分に被覆を備える涙点プラグを示す。プロテーゼ１００は、図１Ａでは両方の端部の一方に、図１Ｂでは両方の端部の両方に、図１Ｃ又は図１Ｄではプロテーゼを封入するように、図１Ｅでは一方の端部のみ及び両方の端部間のプロテーゼの部分の一部を被覆するように、又は図１Ｆでは一端を除く全てを被覆するように被覆１０２を備えて示されている。この被覆は、薄い厚みから、プラグ自体の体積と同等の体積を有する厚みまでの様々な厚みを有するように示されている。図１Ｄは、複数の被覆を示し、外側被覆１０４が水で溶解するか、又は外側被覆１０４と内側被覆１０２との両方が水で溶解する。涙点プラグは、使用中に眼に最も近い近位端部及び使用中に眼から最も遠い遠位端部を有する。一部のプラグは、対称であり、それぞれが近位又は遠位端部として機能し得る２つの端部を有する。一般に、プラグは、非対称であり、近位端部と比較してより容易に涙点を通過するように設計された遠位端部を有する。使用中、プラグは、遠位端部の配置によって涙点に導入される。一部のプラグは、涙点を通過しないように拡大された近位端部を有する。他のプラグは、涙点を完全に通過して涙小管に至るように設計されている。
【００１２】
図２は、プロテーゼ１００、例えば中心部分よりも前に膨潤する端部を備える涙点プラグを示す。材料の選択、製造プロセス、膜若しくは不浸透性材料の使用、又はプロテーゼの一部分における他の被覆（不図示）の結果としてのプロテーゼは、プロテーゼの他の部分よりも前に膨潤する端部を有する。図示されているように、プロテーゼ１００は、水中でダンベル形状１００’をとり、端部が中心部分に対して膨潤している。時間が経つと、図示されているプロテーゼは、制限されていない場合におおむね均一の形状１００’’、１０００’’’をとる。ｉｎ  ｖｉｖｏでは、プロテーゼの周囲の組織が膨潤を抑制してプロテーゼの体積を制限し得る。一部のプロテーゼは、液体のプラグ内への移動及び／又は薬剤のプロテーゼからの排出を阻止又は低減する障壁材料で処置することができる。
【００１３】
図３は、膨潤性プロテーゼ１２０、例えば一端を覆う被覆１２２を備えるプラグを示す。この被覆は、近位及び／又は遠位端部に存在し得る。水又は水溶液、例えば生理溶液中では、プロテーゼ１２０は非被覆端部１２４で膨潤し始める。被覆端部１２２は殆ど又は全く膨潤しない。被覆１２２’は、時間が経つと水溶液中で溶解する。
【００１４】
図４は、成形された被覆１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４を備える涙点プラグ１３０を示す。形状は、特徴、例えば点、テーパー、丸いテーパー、かかり、カラー、及び丸いリッジを含む。
【００１５】
図５は、一端又は両端が被覆されている、水中で膨潤する涙点プラグの一連の経時画像である。端部の丸い暗い部分が被覆である。プラグの開始寸法は、長さが３．２ｍｍ、直径が０．７２ｍｍである。視覚化のために染料が被覆中に存在する。一方の涙点プラグは両方の端部が被覆され、他方は一端のみが被覆されている。この被覆は、分子量８，０００のＰＥＧである。プラグは生理溶液中に配置されている。第１の画像は、浸漬された直後（ｔ＝０）のプラグを示す。３０秒では、その先端の非被覆端部が明らかに膨潤している。４５秒では、非被覆端部はマッシュルーム型に膨潤し、その近い部分は他端部と比較して明らかに大きい直径である。二重被覆プラグの被覆は、被覆する端部と比較して明らかに小さい。これらの傾向は、６０秒、７５秒、９０秒、及び１００秒でも続いている。図６Ａ及び図６Ｂは、一端に親水性ポリマー被覆を備える涙点プラグの写真である。非被覆端部は膨潤を示す。図７は、一端に被覆を備える涙点プラグの一連の経時写真である。図８は、水溶液中で３０秒間膨潤された、両方の端部が被覆された涙点プラグの写真であり、及び図９は、水溶液中で３０秒間、４５秒間、又は６０秒間経過した後の、近位及び／又は遠位端部が被覆された涙点プラグを示す一連の写真である。
【００１６】
プラグは、水溶液中で急速に膨潤し、被覆は、この被覆が存在する端部の膨潤を遅延する。プロテーゼの被覆中の可視化剤（ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）を、このプロテーゼの端部を内腔内に挿入するときの使用者のガイドとして使用することができ、この被覆は、最初に挿入される端部を示すか、或いはこの被覆は、最後に挿入される端部を示す。
【００１７】
溶解する被覆を、水溶液中で膨潤性又は非膨潤性であり得るプロテーゼに設けることができる。被覆は、プロテーゼの全て又は一部に設けることができる。製造を容易にするため又は使用のために、場合によりプロテーゼ全体を被覆することが有利であり得る。一部のインプラント、例えば尿道インプラントの場合、例えば、装置が小さく、この装置の大部分が使用者の敏感な組織に接触する可能性が高いため、この装置全体を単純に被覆することが有利であり得る。或いは、インプラントの一部を被覆しないようにして、その部分による水の吸収を促進することができる。また、時間内に選択的に膨潤し、被覆部分が非被覆部分と比較してより遅く膨潤する装置を有することが有利であり得る。例えば、頸部を遮断するための装置は、所定の位置に固定されて押し出されないように遠位（最も内側の）端部で優先的に膨潤することができる。
【００１８】
プロテーゼ自体の材料は、その使用の要件によってのみ限定される。材料は、天然又は合成、プラスチック、エンジニアリングプラスチック、フルオロポリマー、ポリウレタン、ヒドロゲル、及びゲルなどであり得る。被覆は、傾向としてせん断又は変位に耐えるように粘着性にすることができる。被覆がプロテーゼに対して接着性であるか否かにかかわらず、使用中に通常遭遇するせん断力によってプロテーゼが抜けないように、被覆をこのプロテーゼに設けることもできる。例えば、尿道インプラントの耐久性被覆は、たとえ被覆がインプラントに対して特に接着性でないとしても、インプラントの封入によって配置中に粘着性を維持することができ、変位しない。
【００１９】
被覆の材料
被覆は、天然及び／又は合成材料、例えばポリマーで形成することができる。天然の材料は、自然に見られるポリマーを含む自然に見られる材料及びその誘導体である。天然ポリマーとしては、グリコサミノグリカン、例えばデルマタン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キチン、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、及びこれらの誘導体が挙げられる。一般に、グリコサミノグリカンは、天然の供給源から抽出され、精製され、誘導体化される。この修飾は、様々な周知の技術、例えばイオン化可能又は水素結合可能な官能基、例えばカルボキシル及び／又はヒドロキシル又はアミン基の他のより疎水性の基とのコンジュゲーション又はその基での置換によって達成することができる。例えば、ヒアルロン酸のカルボキシル基は、アルコールによってエステル化して、ヒアルロン酸の溶解度を低下させることができる。このようなプロセスが、ヒアルロン酸製品の様々な製造者によって使用されて、ヒドロゲルを形成するヒアルロン酸系シート、繊維、及び織物が製造される。他の天然の多糖類、例えばカルボキシメチルセルロース又は酸化再生セルロース、天然ガム、寒天、アグロース、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、ヒプネ（ｈｙｐｎｅａ）、キリンサイ（ｅｕｃｈｅｕｍａ）、アラビアガム、ガムガッチ、カラヤガム、トラガカントガム、ローカストビームガム（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｍ  ｇｕｍ）、アルビノグラクタン（ａｒｂｉｎｏｇｌａｃｔａｎ）、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、親水性コロイド、例えばカルボキシメチルセルロースガム又はアルギン酸ガムである。
【００２０】
天然の材料としては、タンパク質及びペプチドが挙げられる。ペプチドは、１０残基未満のアミノ酸鎖を意味するために本明細書で使用される語である。当業者は、これらの明確な範囲内のあらゆる範囲及び値、例えば１〜１０、２〜９、３〜１０、１、２、３、４、５、６、又は７が含まれることを即座に理解するであろう。一部のアミノ酸は、求核基（例えば、１級アミン若しくはチオール）、又は求核基若しくは求電子基（例えば、カルボキシル若しくはヒドロキシル）を含むように必要に応じて誘導体化することができる基を有する。合成的に生産されるポリアミノ酸ポリマーは、それらが自然に見られず、且つ自然に存在する生体分子と同一でないようにエンジニアリングされた場合、通常、合成であると見なされる。
【００２１】
天然の材料としては、脂肪、油、及び界面活性剤が挙げられる。脂質は、例えば、脂肪、ワックス、ステロール、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及びリン脂質を含む自然に存在する分子群である。脂質のカテゴリーは、脂肪酸グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、及びポリケチドを含む。
【００２２】
天然の材料の利点は、天然の材料が、コスト効率の良い供給源から入手可能である傾向にあり、且つ既知の生物学的特性を有することである。このような材料の不利な点は、このような材料がアレルギー誘発性又は免疫原性であり得ることである。従って、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、天然材料、又はこれらの任意の組み合わせを含まない又は実質的に含まない被覆を形成することができる。或いは、被覆は、アレルギー誘発性材料及び／又は免疫原性材料（共に天然又は合成の材料）を含まない又は実質的に含まないようにすることができる。本質的に、これに関連して、アレルゲン／免疫原として患者に不快感を引き起こすことが懸念される十分な天然材料が存在しない、例えば１〜１０％以下のみ存在することを意味し、当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は１０％。
【００２３】
合成材料を使用して被覆を形成することができる。合成ポリマーは、１つのこのような材料である。ポリマーは、繰り返しサブユニットから構成される分子である。サブユニットは、通常、モノマー単位又はマー（ｍｅｒ）と呼ばれる。モノマーという語は、典型的には、反応してポリマーを形成する化学サブユニットを指すために使用される。ごく少数のモノマー単位からなるポリマーは、時にオリゴマーと呼ばれる。ポリマーという語は、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ブロックコポリマー、ランダムコポリマー、及びオリゴマーの意味を含む。ポリマーは、ブロックを含み得る。１つに連結された一連の同一のモノマー単位はブロックを形成する。ポリマーは、ブロックを有しなくてもよく、又は複数のブロックを有してもよい。コポリマーは、少なくとも２つの異なるモノマー単位を有するポリマーである。一部のコポリマーはブロックを有するが、他のコポリマーはランダム構造を有し、一部のコポリマーは、ブロック及びランダムコポリマーが結合している領域の両方を有する。コポリマーは、反応性モノマー、オリゴマー、ポリマー、又は他のコポリマーから形成することができる。合成は、ヒトで自然に見られない分子を意味する。一部の合成材料は、自然に存在するアミノ酸又はアミノ酸配列を含まない。一部の合成前駆体は、自然に見られないか又は人体で通常見られないポリペプチド、例えばジリジン、トリリジン、又はテトラリジンである。一部の合成分子は、アミノ酸残基を有するが、僅か１つ、又は連続している２つ、又は３つのみを有し、アミノ酸又はそのクラスターは、非天然ポリマー又は基によって分離されている。従って、多糖類又はそれらの誘導体は合成ではない。
【００２４】
合成ポリマーは、例えば、ポリ（エチレン）オキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリジノン、ポリアクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリアルキレンオキシド、メタクリル酸又は他のビニルモノマー、塩化アシル、例えば塩化メタクリロイル、イソシアネート、又は２−イソシアネートエチルメタクリレート、及び求電子性ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）から形成されるか又はこれらを含むポリマーを含む。フリーラジカル重合は、一般に、アクリレート及びメタクリレートを含むビニル基又はアリル基で達成される。モノマーは、それ自体で又は同様にフリーラジカル重合を受けるコモノマーと重合し得る。コモノマーの例としては、アクリレート、メタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート、ｎ−ヘキシルメタクリレート、２−メトキシエチルメタクリレート、ポリ（ヘキサニド）メタクリレート、ポリ（ヘキサニド）ポリエチレンオキシドメタクリレート、又はアルキル誘導体化ポリ（ヘキサニド）メタクリレート、ヘパリン誘導体化ポリエチレンオキシドマクロマー、ビニルスルホン酸モノマー、ポリ（エチレングリコール）を含むモノマー、Ｎ−ビニルピロリドンモノマー、４−ベンゾイルフェニルメタクリレートアリルメチルカーボネート、アリルアルコール、アリルイソシアネート、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、グリセロールモノメタクリレート、並びにリン酸及びアミン部分を含むポリマーの１つ以上が挙げられる。様々なポリマーは、例えば、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリエーテル、及びポリビニルピロリドンを含む。
【００２５】
疎水性、親水性、又はこれらの間の被覆又は材料
材料及び被覆は、親水性、実質的に親水性、又は疎水性であり得る。疎水性という語は、たとえｐＨ及びイオン条件が調整されたとしても水に実質的に不溶性である材料を意味し、たとえ疎水性材料でも理論的にごく僅かな溶解度を有することを認めている。親水性材料は、たとえ親水性材料が水に溶解しなくても、水溶性材料から形成された材料であり、例えば、親水性材料から形成される架橋ヒドロゲルは溶解しない。疎水性部分を有する材料は、他の部分の影響を相殺する十分な親水性部分を有するのであれば水溶液に溶解し得る。一部の化学基は、親水性、例えばヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、第一級アミノ基、スルフヒドリル基、リン酸基であり、且つ親水性結合、例えばエーテル、及び非障害エステル（ｕｎｈｉｎｄｅｒｅｄ  ｅｓｔｅｒ）である。水溶性材料は、水溶液中で少なくとも１ｇ／１００ｍＬの溶解度を有する。実質的に水溶性の材料は、疎水性ではないが、水中で１ｇ／１００ｍＬでは溶解しない。実質的に親水性の材料は、実質的に親水性の材料から形成されるか、又は全体として実質的に親水性の材料の組み合わせである。被覆材料は、潤滑性を提供するように選択することができる。
【００２６】
親水性材料の例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、多数のペプチド又はタンパク質、及び多数の多糖類が挙げられる。疎水性材料の例としては、脂質、ワックス、アルカノ、ペルフルオロポリマー、ポリプロピレン、及びポリエチレンが挙げられる。界面活性剤は、化学基の混合次第でいずれかの基又はこれらの間に分類される。界面活性剤の例としては、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー、ＰＬＵＲＯＮＩＣ、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ  ８０、ＴＷＥＥＮ、ＴＷＥＥＮ  ４０、及びＴＥＴＲＯＮＩＣＳが挙げられる。
【００２７】
溶解
被覆は溶解被覆であり得、即ち、生理溶液で溶解することを意味する。溶解は、典型的には、固相から溶液に変わる被覆の材料によって生じる。溶解は、水中で付着性を失って剥がれる被覆、例えば溶解しないヒドロゲルと異なる。被覆は、親水性材料、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、ペプチド、タンパク質、又は多糖類から形成することができる。低い溶解度が望ましい場合、他の材料、材料の混合物、又は難溶性の微粒フィラー添加剤を使用することができる。共有結合的に架橋された材料、例えばヒドロゲルは溶解しない。他の架橋は、一般に、材料が溶解するのを防止するか又はその速度を遅くする。
【００２８】
溶解性被覆の材料又はポリマーは、親水性部分も有するためになお水に溶解するか又は実質的に溶解するのであれば疎水性部分を有することができ、一部の疎水性部分は、複数のアルキル、ポリプロピレン、アルキル鎖、又は他の基を含み得る。疎水性部分を有する一部のポリマーは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ、ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ、又はＴＥＴＲＯＮＩＣという商品名で販売されている。コポリマーなどの疎水性分子若しくは疎水性部分は、分子（例えば、ポリマー又はコポリマー）を凝集させて、水性連続相で疎水性ドメインを含むミセル又はミクロ相を形成するのに十分な疎水性である分子若しくは部分であるか、又はそれ自体によって試験されると、ｐＨが約７〜約７．５、温度が約３０℃〜５０℃の水溶液で沈殿する、若しくはこの水溶液中で相が変わるのに十分な疎水性である分子若しくは部分である。
【００２９】
水に溶解性の被覆は、様々な材料で形成することができる。生理溶液中で溶液に溶解する水溶性材料又は実質的に水溶性の材料を使用することができる。溶解を促進するのに役立つ孔又は通路が存在してもよい。例えば、ポリマー−粉末混合物を用いて被覆を形成して、ポリマーを溶解しない溶媒で粉末を除去し、これにより孔又は通路を残すことができる。発泡剤を含めて、被覆の成分が溶液に溶解し得るように被覆の破壊を促進する力を発生させることができる。非常に水に溶解しやすい材料とそれほど水に溶解しない材料との混合物を組み合わせて、溶解の時間を制御することができる。不溶性であるか、ゆっくり溶解するか、又は生体吸収性の微粒子添加剤を使用して溶解速度を遅くすることができる。
【００３０】
被覆は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、高分子量で存在する場合にはポリエチレンオキシドとも呼ばれる）を含むか又はポリエチレングリコールから実質的になり得、ｎが少なくとも３である反復基（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎを有するポリマーを意味する。本質的に、架橋していないＰＥＧに関連して、存在する他の材料が被覆の溶解速度に有意に寄与しない、即ち、溶解速度を１０％以下のみ速める／遅くすることを意味する。ＰＥＧが架橋されている場合、本質的に、架橋されたＰＥＧが不溶性ヒドロゲルを形成することを考慮すると、被覆は、５％（ｗ／ｗ）以下の他の材料を有することを意味する。従って、ポリエチレングリコールを有するポリマー前駆体は、線形に連続に互いに連結された少なくとも３つのこれらの反復基を有する。ポリマー又はアームのポリエチレングリコール含量は、ポリマー又はアームにあるポリエチレングリコール基を、他の基が間に入っていても全て加算して計算される。そのため、少なくとも１，０００ＭＷのポリエチレングリコールを有するアームは、合計で少なくとも１，０００ＭＷになるのに十分なＣＨ２ＣＨ２Ｏ基を有する。これらの分野で常用の用語である通り、ポリエチレングリコールポリマーは、末端がヒドロキシル基である分子を必ずしも意味するものではない。分子量は、記号ｋを使用して千単位で略され、例えば、１５Ｋは分子量１５，０００、即ち、１５，０００ダルトンを意味する。例えば、８ａ１５ＫＰＥＧは、約１５，０００ＭＷの８アームＰＥＧである。約３，０００ＭＷを超えるＰＥＧは非常に水に溶解しやすい。
【００３１】
溶解時間を設定するために、プロテーゼ、例えばプラグの材料、溶解剤、厚み、及び性質の選択を行うことができる。本発明の実施形態は、約２４時間未満で溶解する被覆を含む。当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：１０秒、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、２０分、６０分、１００分、又は１２０分；１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、又は２４時間。従って、例えば、３０秒〜５分の範囲の時間又は５分未満が企図される。
【００３２】
生体分解性
生体分解性という語は、酵素的、細胞性、又は加水分解性であれ、ｉｎ  ｖｉｖｏでの原因による材料の分解を意味する。加水分解（本明細書では水分解性とも呼ばれる）は、生体分解性のサブカテゴリーであり得、水によるポリマー又は他の材料の連結の分解、例えばエステル結合の破壊を意味する。被覆は、生理溶液中での水和時に水分解性である材料が形成されるように形成することができ、この水分解性は、その機械的強度が低下する材料によって測定可能であり、この材料は、水分解性基の加水分解により、過剰な水にｉｎ  ｖｉｔｒｏで最終的に消散する。この試験は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの加水分解による溶解、細胞又はプロテーゼによる分解とは対照的なプロセスを予測する。例示的な水分解性の生体分解性結合は、グリコリド、ｄｌ−ラクチド、ｌ−ラクチド、ジオキサノン、エステル、カーボネート、及びトリメチレンカーボネートのポリマー、コポリマー、及びオリゴマーを含む。例示的な酵素的に生体分解性の結合は、メタロプロテイナーゼ及びコラゲナーゼによって開裂可能なペプチド結合を含む。生体分解性結合の例としては、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（無水物）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（カーボネート）、及びポリ（ホスホネート）のポリマー及びコポリマーが挙げられる。
【００３３】
架橋、混合、及び層
被覆は、混合材料から形成することができる。材料は、それらの間に架橋なしで一緒に存在する。被覆の材料は、異なる材料のゾーンを形成する複数の層であり得る。或いは、被覆は、互いに架橋した前駆体から形成することができる。架橋は、一般に、被覆を不溶性にするか、又は材料が共に架橋されている被覆の部分を少なくとも不溶性にする。被覆は、架橋を含まないか又は実質的に含まなくてもよく、この語は、これに関連して、本質的に、材料が不完全に架橋していて、３７℃の過剰な生理溶液中で４８時間以内に分解することを意味する。架橋は、共有結合又は物理的結合によって形成することができる。物理的結合の例としては、イオン結合、前駆体分子セグメントの疎水性会合、及び前駆体分子セグメントの結晶化が挙げられる。従って、被覆は、両方のタイプの架橋を含まないか、又は共有結合架橋を含まないか、又は物理的架橋を含まないことができ、明らかなように、このような被覆は、水溶液中での意図される使用時及び使用する前も、例えば保存されるときも架橋を含まない。
【００３４】
共有結合的に架橋した被覆を形成するために、被覆材料、例えばポリマーは、共に共有結合的に架橋しなければならない。一般に、ポリマー前駆体は、２つ以上の点で他のポリマー前駆体に結合するポリマーであり、これらの各点は、同じ又は異なるポリマーとの連結部である。少なくとも２つの反応中心（例えば、フリーラジカル重合における）を有する前駆体は、各反応基が、異なる成長するポリマー鎖の形成に寄与し得るために架橋剤として役立ち得る。とりわけ、反応中心のない官能基の場合、架橋は、少なくとも１つの前駆体タイプに対して３つ以上のこのような官能基を必要とする。例えば、多数の求電子−求核反応は、求電子及び求核官能基を消費するため、第３の官能基が、架橋を形成するために前駆体に必要である。従って、このような前駆体は、３つ以上の官能基を有することができ、且つ２つ以上の官能基を有する前駆体によって架橋することができる。架橋分子は、イオン若しくは共有結合、物理的な力、又は他の引力によって架橋することができる。しかしながら、共有結合的架橋は、典型的には、反応産物の構造に安定性及び予測可能性を付与する。生体分解性被覆の場合、水溶液中で分解する架橋材料を形成することができ、これにより被覆が経時的に溶解する。
【００３５】
一部の実施形態では、架橋した又は架橋可能な被覆が１つ以上の多機能前駆体で形成され、即ち、被覆は、１つの前駆体の求核官能基が別の前駆体の求電子官能基と反応して共有結合を形成得るように２つ以上の求電子又は求核官能基を含む。前駆体の少なくとも１つは、求電子−求核反応の結果として、前駆体が結合して架橋したポリマー生成物を形成するように３つ以上の官能基を含む。従って、架橋を含まない被覆を形成する場合、このような被覆は、互いに反応する官能基なしで且つ／又は組織と反応する架橋なしで形成することができ、例えば、被覆中のポリマー又は他の材料は、求核基と反応する求電子基を含まず、不飽和結合を含まず、求核基を含まず、互いに共有結合を形成する官能基を含まず、互いに物理的に結合する基を含まず、及びその他もある。カルボキシル、チオール、及びアミン、及び特定の他の官能基は組織中に存在するが、これらは、適切な活性化された官能基の非存在下では反応しない。ヒドロゲル部分は、物理的結合によってヒドロゲルを形成する材料を含み、多数の化学基が、互いにある理論量の物理的な結合をし得るが、これらが水に溶解しない材料を形成することができる場合、材料が物理的な結合を形成することを意味するのが当業者にとって慣例である。実施形態は、被覆がヒドロゲルを形成しないように、且つ／又は被覆が、本明細書の他の部分で示される特定の期間内に水に溶解するように、互いに物理的に結合する材料を含まない被覆を含む。
【００３６】
前駆体という語は、ポリマー、マクロマー、モノマー、機能性タンパク質、又は被覆を形成するために使用される成分である他の成分を意味する。前駆体は、生物学的に不活性な親水性部分、例えばコアを有し得る。分岐ポリマーの場合、コアは、このコアから延びたアームに結合された分子の連続した部分を指し、このアームは、分岐の末端にある場合が多い官能基を有する。前駆体はまた、高分子（又はマクロマー）であり得、高分子は、千〜数百万の範囲の分子量を有する分子である。被覆は、約１，０００Ｄａ以下（別法では、２，０００Ｄａ以下の）小分子として少なくとも１つの前駆体を用いて形成することができる。高分子は、（約１，０００Ｄａ以下／２００Ｄａ以下）の小分子と共に反応する場合、好ましくは小分子よりも少なくとも５〜５０倍大きい分子量であり、且つ好ましくは約６０，００Ｄａ未満であり、当業者であれば、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。合成前駆体を使用してもよい。
【００３７】
被覆の適用方法
被覆を適用する方法は、被覆されるプロテーゼ、例えばプラグの一部を、被覆を形成する１つ又は複数のポリマーの溶融物に浸漬するステップを含む。約１００℃以下の温度で溶融するポリマーを溶媒の非存在下で溶融する。プロテーゼ又はその一部を溶融物に浸漬する。溶融物を冷却して固体にし、３７℃で固体に維持する。プロテーゼを溶融物に浸漬する代わりに、溶融物を他の方法で適用することができる、例えばプロテーゼへの溶融物のブラッシング、圧延、滴下などである。
【００３８】
溶融物という語は、ポリマーに関連して、液体状態であるが溶媒に溶解しないポリマー、又はそれ自体の溶媒として機能するポリマーを意味する。その他の材料も溶融物中に存在し得るが、それらは溶融物の溶媒ではない。ある少量の溶媒が、溶融物中のポリマーのかなりの部分、例えば総重量に対して１０重量％以下を溶解するのに有効でない濃度で存在し得ることが認識されている。当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：総重量に対して０．１重量％、０．２重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、又は１０重量％。溶融物の融点の調整に役立つ作用物質が溶融物中に存在し得る。例えば、ポリマー（可塑剤）間の会合の力を低減する作用物質の添加を添加して、融点を下げることができる。このような作用物質は、非溶媒又は溶媒であり得る。このような作用物質は、例えば、総重量に対して１０重量％以下で添加することができる。当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：総重量に対して０．１重量％、０．２重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、又は１０重量％。また、分岐ポリマーの使用を使用して溶融温度を調整することができる。
【００３９】
涙点プラグ又は他のプロテーゼを損傷することなく、このようなプロテーゼを浸漬するのに合理的な温度で溶融するポリマーの一例は、融点がＰＥＧの分子量に関連するＰＥＧである。約８，０００ＭＷのＰＥＧを試験し、有用であることが分かる。他のＰＥＧのＭＷは、例えば、約２，０００〜１００，０００である（ポリマーのＭＷは、特段の記載がない限り、重量平均分子量を指す）。一般に、ポリマー又はポリマーの混合物は、所望の溶融温度及び目標の溶解時間を設定するために選択される。
【００４０】
被覆をプロテーゼに適用する方法は、被覆を形成するポリマーを含む溶液にプロテーゼを曝すステップを含み、このポリマーは、プロテーゼのための溶媒ではない溶媒に溶解されている。溶媒は、一般に、非水性であり、有機溶媒である。有機溶媒の例としては、ジメチルカーボネート、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化メチレン、クロロホルム、及びアセトンが挙げられる。使用できる他の溶媒は、アルコール：エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、１，４−ブタンジオールである。
【００４１】
被覆は、水で被覆材料を溶解し、且つプロテーゼに噴霧される溶液を調製して水溶性被覆を形成することで形成することができ、このプロセスは、流動床と呼ばれる。代替の構成では、非水性溶媒に溶解する被覆材料を使用して非水性溶液を調製することができる。被覆は、ブラッシング、浸漬、又は慣習的な被覆プロセスによって適用することもできる。
【００４２】
溶解の促進を補助するために孔又は通路が存在してもよい。例えば、ポリマー−粉末混合物を使用して被覆を形成することができ、粉末を、ポリマーを溶解しない溶媒で除去し、これにより孔又は通路が残る。
【００４３】
一端にある被覆は、プロテーゼの総重量の１％〜２０％の量の材料で形成することができ、当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１５、１６、１７、１８、又は２０。一端、両端の総被覆量、又は全被覆の総量に関して０．１〜５，０００μｌの量が有用であり得、当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：０．１μｌ、０．５μｌ、１μｌ、２μｌ、５μｌ、１０μｌ、１５μｌ、２０μｌ、２５μｌ、５０μｌ、１００μｌ、１５０μｌ、２００μｌ、２５０μｌ、５００μｌ、７５０μｌ、９００μｌ、１，０００μｌ、２，０００μｌ、３，０００μｌ、４，０００μｌ、５，０００μｌ。被覆の量は、プロテーゼのサイズ又はその他のインプラントのサイズ、及び使用目的から選択することができる。
【００４４】
涙点に進入する典型的な先端の場合、先端の長さは、約０．２〜０．５ｍｍの長さであり、プラグ（約０．７ｍｍ）と同様であるがそれ以下である直径を有し、且つテーパーの先端を有し得る。被覆は、有利には、プラグが涙点に進入するときに潤滑性を提供し、このプラグが涙小管に沿って移動するときにこのプラグの長さに沿って潤滑性を伝達する十分な材料を有する。プラグの直径を大きくするか又はその長さを過度に長くし得る過剰な量の材料は、挿入の容易さに悪影響をもたらし得る。プラグ又は他のプロテーゼは、例えば、０．０１〜５ｍｍの範囲であり得、当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：０．０１ｍｍ、０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、０．３ｍｍ、０．３５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ。プラグ又は他のプロテーゼの直径は、例えば、０．０１〜３ｍｍであり得、当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：０．０１ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、０．３ｍｍ、０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、０．９ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ。プロテーゼに付加された、被覆から構成される先端は、例えば、０．０１〜３ｍｍの長さ及び／又は直径であり得、当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能であり、長さ及び直径は以下から独立に選択される：０．０１ｍｍ、０．０２ｍｍ、０．０３ｍｍ、０．０４ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、０．３ｍｍ、０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、０．９ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、又は３ｍｍ。先端は、遠位先端又は近位先端であり得る。先端は、同じサイズ又は異なるサイズであり得る。場合により、近位先端が遠位先端よりも小さい、例えばその容積の約３０％〜８０％であると有用である。当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：１０、２０、２５、３３、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０。
【００４５】
プロテーゼ、例えばプラグの側面の薄い被覆、並びに近位及び／又は遠位端部の厚い被覆は、本発明の実施形態である。側面の速く溶解する被覆を使用して、長さに沿って潤滑性を提供し、遠位先端における大量の材料の必要性をなくすことができる。被覆は、端部の膨潤を遅らせるために端部で厚い。例えば、被覆は、側面で０．００１〜０．３ｍｍの厚み、端部で側面の厚みの２倍〜２０倍であり得る。当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：０．００１ｍｍ、０．００２ｍｍ、０．００３ｍｍ、０．００４ｍｍ、０．００５ｍｍ、０．００６ｍｍ、０．００７ｍｍ、０．００８ｍｍ、０．００９ｍｍ、０．０１ｍｍ、０．０２ｍｍ、０．０３ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．０７ｍｍ、０．０９ｍｍ、０．１ｍｍ、０．１５ｍｍ、０．２ｍｍ、０．２５ｍｍ、０．０３ｍｍ、及び端部は、選択された厚みに対して２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍厚くなるように独立に選択することができる。
【００４６】
被覆は、プロテーゼ、例えばプラグ及びインプラントなどの全て又は一部に適用することができる。一部の実施形態では、２つ以上の被覆をプロテーゼの全て又は一部に適用され、例えば、異なる被覆が異なる端部に接触し、一方が他方を覆う。例えば、プロテーゼ、例えば涙点プラグは、近位又は遠位端部に接触する第１の被覆、及び他方、即ち、遠位又は近位端部に接触する第２の被覆を有し得る。第１の被覆及び／又は第２の被覆は、可視化剤を含み得、この第１及び／又は第２の被覆は、同じ又は異なる可視化剤を有し得る。第１及び／又は第２の被覆は、同じ材料又は異なる材料から形成することができる。一実施形態は、第１の被覆に可視化剤を含み、第２の被覆に可視化剤を含まないプロテーゼである。別の実施形態では、第１の被覆に第１の可視化剤、第２の被覆に第２の可視化剤である。一実施形態は、可視化剤を有する近位端部の被覆、及び可視化剤を含まない遠位端部の被覆を備える涙点プラグである。これらの組み合わせは、様々な利点、例えば、いずれの端部が涙点又は他の組織に最初に進入するかを示す色分け、位置、例えば左眼又は右眼を示す色分け、内容物、例えば治療薬の存在又は種類を示す色分け、例えば第１の色が第１の期間での分解を示し、第２の色（又は色が存在しない）が第２の期間での分解を示す分解性の色分けを提供し得る。被覆による色分けを使用して、例えば、サイズを示すこともでき、第１の色が第１のサイズを示し、第２の色が第２のサイズを示し、第３の色が第３のサイズを示すなどとすることができる。これらの組み合わせを有利に使用して、プロテーゼの異なる部分に異なる被覆を設けることができ、被覆の内容物は、任意選択により色分けされる。例えば、第１の被覆は、挿入を容易にする点（９０度以下の被覆を通る内角を含み得る）、及びプッシャーに適合する平坦又は丸い表面（尖っていない表面）の形状の後端部に形成することができる。或いは、第１の被覆は、第１の期間で溶解し、第２の被覆は、第２の期間で溶解するように設計することができる（本明細書の他の部分で示される期間の例を参照されたい）。
【００４７】
従って、実施形態は、内腔内に配置するためのプロテーゼを含み、このプロテーゼは、その一部に被覆を含み、この被覆は、プロテーゼの意図される使用部位におけるプロテーゼの向きを示すための可視化剤を含む。従って、例えば、色が付いた遠位端部を備える涙点プラグは、使用時に遠位側を向くように示される。
【００４８】
投与部位
投与部位は、組織の開口を含む。一実施形態は、涙小管内に配置される涙点プラグである。他の実施形態は、天然又は人工の内腔、例えば括約筋、管、口、洞、又は他の内腔内に通過するか、又はそれを通して通過するか、又はそれにわたって通過するプロテーゼ又はインプラントである。人工の内腔は、医療目的、例えば薬物を送達するため、外科手術のため、又は他の医療若しくは美容目的で形成される。プロテーゼの被覆は、開口の周囲の組織に接触することによってプロテーゼの開口の通過を容易にし得る。プロテーゼは、適切な大きさである。例えば、当業者は、涙点プラグが、涙小管内への進入点の壁への被覆の接触を可能にする大きさとなるように、このプラグをサイズ調整することに慣れている。
【００４９】
天然の内腔としては、鼻腔、洞腔、涙管、硝子体管、外耳道、内耳、脳脊髄管、硬膜外腔、尿道、尿管、臓器の洞、肝洞、腎洞、副鼻腔、上顎洞、篩骨洞、蝶形骨洞、前頭洞、被膜下洞、髄洞、小柱洞、硬膜静脈洞、下矢状静脈洞、上矢状静脈洞、矢状静脈洞、後頭静脈洞、静脈洞交会、海綿静脈洞、上錐体静脈洞、下錐体静脈洞、横静脈洞、Ｓ状静脈洞、頸動脈洞、腎洞、冠状静脈洞、卵管、及び精嚢が挙げられる。更なる内腔は、シュレム管、又は前眼房及び後眼房である。
【００５０】
プロテーゼ／被覆と共に使用される口としては、卵管口、子宮口、発生期の心臓の一次孔、発生期の心臓の二次孔（卵円孔）、上顎洞の上顎洞口、膣口（ｏｓｔｉｕｍ  ｖａｇｉｎａｅ）（膣口（ｖａｇｉｎａｌ  ｏｒｉｆｉｃｅ））、冠動脈口（大動脈弁の上の大動脈起始部にある冠状動脈の入り口）、副鼻腔口（鼻腔を卵管の鼻腔口に接続する入り口）、腹腔口（子宮管が腹腔に出会う漏斗状の入り口）、冠動脈口、内子宮口、耳管咽頭口（聴覚管の咽頭口）、鼓室口、噴門口（胃に至る食道の入り口）、冠動脈口（（左右の）冠動脈の起点を示す大動脈洞の２つの入り口のいずれか）、射精口（精管及び尿道に延びた精嚢の排出管の共通の開口部）、内子宮口、咽頭口（耳管の鼻咽頭端）、一次孔（胚の心房を左右に分ける膜の下部の入り口）、心房中隔欠損、肺静脈口（左心房への肺静脈の入り口）、反芻胃口（ｏｓｔｉｕｍ  ｒｕｍｉｎｏｒｅｔｉｃｕｌａｒｅ）（瘤胃と第２胃との間の入り口）、二次口（胚の心房を右側及び左側に分ける膜の上部の入り口、一次小孔の後に出現する）が挙げられる。
【００５１】
プロテーゼ／被覆と共に使用される括約筋としては、肛門括約筋、心括約筋、心臓食道括約筋、女性尿道の外括約筋、男性尿道の外括約筋、胃食道括約筋、肝括約筋、尿道の内括約筋、オーバーン括約筋、オッディ括約筋、咽頭食道括約筋、前毛細血管括約筋、幽門括約筋、直腸括約筋、卵管括約筋、膀胱括約筋、回腸括約筋（ｉｌｅｌｌａ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）、回盲括約筋、瞳孔括約筋、反芻胃−第３胃括約筋、乳頭括約筋、尿道括約筋、及び会陰括約筋が挙げられる。
【００５２】
プロテーゼ／被覆と共に使用される管としては、乳管、胆嚢管、総肝管、総胆管、膵管、耳下腺管、顎下腺管、大舌下腺管、バルトリン管、小葉内管、小葉管導管、葉間導管、胆管、涙管、精管、膵管、肝管、脊柱管（ｃａｎａｌｉｓ  ｖｅｒｔｅｂｒａｌｉｓ）、脊柱管（ｓｐｉｎａｌ  ｃａｎａｌ）、脊柱管（ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｃａｎａｌ）、膨大部、ハーバース管、精巣上体、精管、射精管、細気管支、乳管、及び胸管が挙げられる。他の実施形態は、組織内、即ち、標的組織内への導入のため、又は組織を通ってインプラントを標的組織に接触して配置するために被覆されるプロテーゼに関する。例えば、眼に入れられるインプラントは、このインプラントの導入を容易にするために被覆することができる。或いは、経皮用に形成されるインプラントは、体内での通過を容易にするために被覆することができる。
【００５３】
被覆は、血管を対象にするインプラントに適用することができる。例えば、血管を塞ぐために使用されるインプラントに、本明細書で示される溶解する被覆を施すことができる。既に説明されたプロテーゼを植え込むことができる。例としては、ビード、粒子、微粒子、ヒドロゲル、及び固体が挙げられる。
【００５４】
プロテーゼを使用して、内腔に関連した状態を処置することができる。例えば、洞が、炎症が起きているか又はアレルギーに反応している場合、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤を送達するプロテーゼでこの洞を処置することができる。勃起障害（ＥＤ）は、男性尿道内のプロテーゼから送達されるＥＤ剤で処置することができる。避妊薬は、卵管又は精嚢内に配置されるプロテーゼから送達することができる。
【００５５】
治療薬
プロテーゼ及び／又は被覆は、治療薬を含み得る。治療薬は、医療用、例えば病状を処置するため、疾患を処置するため、患者に快適さを提供するため、疼痛管理、美容術、又は他の目的のために使用することができる。薬剤は、プロテーゼ又は被覆に配置するための従来のプロセスを使用することができる。薬剤は、プロテーゼ若しくは被覆の形成時又は形成後に導入することができる。薬剤は、放射線治療又は医療用イメージングにも使用することができる。例えば、放射性インプラント、放射線治療剤、小線源治療用インプラント、毒素、抗癌剤。また、例えば、放射線用の造影剤である。
【００５６】
治療薬としては、例えば、炎症性又は異常な血管の状態、網膜静脈閉塞、地図状萎縮、網膜色素変性、網膜芽腫などに起因し得る状態を処置するための薬剤が挙げられる。癌の場合、薬剤は、例えば、抗癌剤、抗ＶＥＧＦ、又は癌治療に使用される既知の薬物であり得る。
【００５７】
治療薬は、例えば、抗ＶＥＧＦ、ブロックＶＥＧＦＲ１、ブロックＶＥＧＦＲ２、ブロックＶＥＧＦＲ３、抗ＰＤＧＦ、抗血管新生、スニチブ、Ｅ７０８０、Ｔａｋｅｄａ−６ｄ、チボザニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、セジラニブ、バタラニブ、モテサニブ、マクロライド、シロリムス、エベロリムス、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＡＣ）、ゲフィニチブ（ＩＲＥＳＳＡ）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ニロチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、トルセラニブ、バンデタニブである治療薬であり得る。
【００５８】
治療薬は、高分子、例えば抗体又はその断片を含み得る。治療用高分子は、ＶＥＧＦ阻害剤、例えばラニビズマブ、市販のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）中の活性成分を含み得る。ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤は、異常な血管の退縮、及び眼球の硝子体液に放出されときの視力の回復をもたらし得る。ＶＥＧＦ阻害剤の例としては、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（ラニビズマブ）、Ｅｙｌｅａ（商標）（アフリベルセプト又はＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ）、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）（ペガプタニブ）が挙げられる。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）阻害剤、例えばＦｏｖｉｓｔａ（商標）、抗ＰＧＤＦアプタマーを送達することもできる。
【００５９】
治療薬は、小分子、例えばステロイド又はコルチコステロイド及びこれらの類似体を含み得る。例えば、治療用コルチコステロイドは、トリマシナノロン、トリマシナノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、フルオシノロン、酢酸フルオシノロン、ロテプレドノールエタボネート、又はこれらの類似体の１つ以上を含み得る。別法として又はこれに組み合わせて、治療薬の小分子は、チロシンキナーゼ阻害剤を含み得る。
【００６０】
治療薬は、抗ＶＥＧＦ治療薬を含み得る。抗ＶＥＧＦ療法及び治療薬は、特定の癌の処置及び加齢黄斑変性に使用することができる。本明細書に記載される実施形態に従って使用するのに適した抗ＶＥＧＦ治療薬の例としては、１つ以上のモノクローナル抗体、例えばベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））若しくは抗体誘導体、例えばラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、又はＶＥＧＦ、例えばラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、アキシチニブ、又はパゾパニブによって刺激されるチロシンキナーゼを阻害する小分子が挙げられる。
【００６１】
治療薬は、萎縮型加齢黄斑変性の処置に適した治療薬、例えばＳｉｒｏｌｉｍｕｓ（商標）（ラパマイシン）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（商標）（酢酸グラチマー）、Ｏｔｈｅｒａ（商標）、補体Ｃ５ａＲ遮断薬、毛様体神経栄養因子、フェンレチニド、又はレオフェレーシス（Ｒｈｅｏｐｈｅｒｅｓｉｓ）の１つ以上を含み得る。
【００６２】
治療薬は、滲出型加齢黄斑変性の処置に適した治療薬、例えばＲＥＤＤ１４ＮＰ（Ｑｕａｒｋ）、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（商標）（ラパマイシン）、ＡＴＧ００３；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ（商標）（ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ）、又は補体阻害剤（ＰＯＴ−４）の１つ以上を含み得る。
【００６３】
治療薬は、キナーゼ阻害剤、例えばベバシズマブ（モノクローナル抗体）、ＢＩＢＷ  ２９９２（ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２を標的とする小分子）、セツキシマブ（モノクローナル抗体）、イマチニブ（小分子）、トラスツズマブ（モノクローナル抗体）、ゲフィチニブ（小分子）、ラニビズマブ（モノクローナル抗体）、ペガプタニブ（小分子）、ソラフェニブ（小分子）、ダサチニブ（小分子）、スニチニブ（小分子）、エルロチニブ（小分子）、ニロチニブ（小分子）、ラパチニブ（小分子）、パニツムマブ（モノクローナル抗体）、バンデタニブ（小分子）、又はＥ７０８０（ＶＥＧＦＲ２／ＶＥＧＦＲ２を標的とする、Ｅｓａｉ，Ｃｏ．が販売する小分子）の１つ以上を含み得る。
【００６４】
治療薬は、様々なクラスの薬物を含み得る。薬物は、例えば、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤（例えば、ジクロフェナク）、鎮痛剤（例えば、ブピバカイン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、抗生物質（例えば、シプロフロキサシン）、細胞周期阻害剤（例えば、シンバスタチン）、タンパク質（例えば、インスリン）を含む。治療薬は、例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、抗生物質、鎮痛剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、化学療法剤、抗ウイルス剤を含む薬物のクラスを含む。ＮＳＡＩＤＳの例としては、イブプロフェン、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、サルサレート、スリンダク、トルメチンナトリウム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ピロキシカム、ナプロキセン、エトドラク、フルルビプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、インドメタシン、セロキシブ、ケトロラク、及びネパフェナクが挙げられる。薬物自体は、小分子、タンパク質、ＲＮＡ断片、タンパク質、グリコサミノグリカン、炭水化物、核酸、無機及び有機の生物活性化合物であり得、特定の生物活性剤は、限定されるものではないが、酵素、抗生物質、抗腫瘍剤、局所麻酔薬、ホルモン、血管新生剤、抗血管新生剤、成長因子、抗体、神経伝達物質、向精神薬、抗癌剤、化学療法剤、生殖器官に影響を及ぼす薬物、遺伝子、及びオリゴヌクレオチド、又は他の構成を含む。
【００６５】
治療薬は、タンパク質又は他の水溶性生物製剤を含み得る。これらは、様々な分子量のペプチドを含む。ペプチドは、治療用のタンパク質及びペプチド、抗体、抗体断片、短鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、成長因子、血管新生因子、及びインスリンを含む。他の水溶性生物製剤は、炭水化物、多糖類、核酸、アンチセンス核酸、ＲＮＡ、ＤＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びアプタマーである。
【００６６】
治療薬は、示される状態を処置する方法、又は示される状態を処置するための組成物を調製する方法の一部として使用することができる。例えば、ＡＺＯＰＴ（ブリンゾラミド眼科用懸濁液）は、高眼圧症又は開放隅角緑内障の患者の眼圧上昇の処置に使用することができる。ポピドンヨード点眼液中のＢＥＴＡＤＩＮＥは、眼周辺領域の準備及び眼表面の洗浄に使用することができる。ＢＥＴＯＰＴＩＣ（ベタキソロールＨＣｌ）は、眼圧を低下させるため、又は慢性開放隅角緑内障及び／若しくは高眼圧症のために使用することができる。ＣＩＬＯＸＡＮ（シプロフロキサシンＨＣｌ点眼液）は、微生物の感受性系統によって引き起こされる感染の処置に使用することができる。ＮＡＴＡＣＹＮ（ナタマイシン眼科用懸濁液）は、真菌性眼瞼炎、結膜炎、及び角膜炎の処置に使用することができる。ＮＥＶＡＮＡＣ（ネパフェナク眼科用懸濁液）は、白内障手術に関連した疼痛及び炎症の処置に使用することができる。ＴＲＡＶＡＴＡＮ（トラボプロスト点眼液）は、眼内圧上昇の低下  −  開放隅角緑内障又は高眼圧症に使用することができる。ＦＭＬ  ＦＯＲＴＥ（フルオロメトロン眼科用懸濁液）は、眼瞼結膜、眼球結膜、角膜、及び前眼部のコルチコステロイド応答性炎症の処置に使用することができる。ＬＵＭＩＧＡＮ（ビマトプトスト点眼液）は、眼内圧上昇の低下  −  開放隅角緑内障又は高眼圧症に使用することができる。ＰＲＥＤ  ＦＯＲＴＥ（酢酸プレドニゾロン）は、眼瞼結膜、眼球結膜、角膜、及び前眼部のステロイド応答性炎症の処置に使用することができる。ＰＲＯＰＩＮＥ（塩酸ジピベフリン）は、慢性開放隅角緑内障の眼内圧の制御に使用することができる。ＲＥＳＴＡＳＩＳ（シクロスポリン眼科用エマルジョン）は、患者、例えば乾性角結膜炎に関連した眼の炎症を伴う患者における涙液産生の増加に使用することができる。ＡＬＲＥＸ（エタボン酸ロテプレドノール眼科用懸濁液）は、季節性アレルギー性結膜炎の一時的な緩和に使用することができる。ＬＯＴＥＭＡＸ（エタボン酸ロテプレドノール眼科用懸濁液）は、眼瞼結膜、眼球結膜、角膜、及び前眼部のステロイド応答性炎症の処置に使用することができる。ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブナトリウム注射液）は、新生血管（滲出型）加齢黄斑変性の処置に使用することができる。ＯＰＴＩＶＡＲ（塩酸アゼラスチン）は、アレルギー性結膜炎に関連した眼の痒みの処置に使用することができる。ＸＡＬＡＴＡＮ（ラタノプロスト点眼液）は、例えば、開放隅角緑内障又は高眼圧症の患者の眼内圧上昇の低下に使用することができる。ＢＥＴＩＭＯＬ（チモロール眼科用溶液）は、高眼圧症又は開放隅角緑内障の患者の眼内圧上昇の処置に使用することができる。ラタノプロストは、遊離酸形態のプロドラッグであり、このプロドラッグは、プロスタノイド選択性ＦＰ受容体アゴニストである。ラタノプロストは、少ない副作用で緑内障患者の眼圧を低下させる。ラタノプロストは、水溶液中で比較的低い溶解度を有するが、溶媒蒸発を用いるマイクロスフェアの製造に典型的に利用される有機溶媒に容易に溶解する。
【００６７】
送達用の治療薬の更なる実施形態は、ｉｎ  ｖｉｖｏで標的ペプチドに特異的に結合して、標的ペプチドとその天然の受容体又は他のリガンドとの相互作用を防止する治療薬を含む。例えば、ＡＶＡＳＴＩＮは、ＶＥＧＦに結合する抗体である。また、ＡＦＬＩＢＥＲＣＥＰＴは、ＶＥＧＦを捕捉するＶＥＧＦ受容体の部分を含む融合タンパク質である。ＩＬ−１受容体の細胞外ドメインを利用するＩＬ−１トラップも知られており、このトラップは、ＩＬ−１が細胞表面の受容体に結合して活性化するのを阻止する。送達用の薬剤の実施形態は、核酸、例えばアプタマーを含む。例えば、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ）は、ペグ化抗ＶＥＧＦアプタマーである。粒子及びヒドロゲル送達プロセスの利点は、アプタマーが放出されるまでｉｎ  ｖｉｖｏ環境からアプタマーが保護されることである。送達用の薬剤の更なる実施形態は、古典的な小分子薬物よりも著しく大きい薬物を指す語である高分子薬物、即ち、薬物、例えばオリゴヌクレオチド（アプタマー、アンチセンス、ＲＮＡｉ）、リボザイム、遺伝子治療用核酸、組換えペプチド、及び抗体を含む。
【００６８】
一実施形態は、アレルギー性結膜炎のための薬剤の長期放出を含む。例えば、ケトチフェン、抗ヒスタミン剤、及び肥満細胞安定剤を粒子内に含めて、アレルギー性結膜炎を処置するのに有効な量を、本明細書に記載されるように眼に放出させることができる。季節性アレルギー性結膜炎（ＳＡＣ）及び通年性アレルギー性結膜炎（ＰＡＣ）は、アレルギー性結膜疾患である。症状には、痒み、及びピンクから赤みがかった眼が含まれる。これらの２つの眼の状態は、肥満細胞によって媒介される。症状を改善するための非特異的な手段には、通常、冷湿布、涙代用洗眼剤、及びアレルゲンの回避が含まれる。処置は、通常、抗ヒスタミン肥満細胞安定剤、二重機構抗アレルゲン剤、又は局所抗ヒスタミン剤からなる。副作用のため、コルチコステロイドは有効であり得るが、より重篤な形態のアレルギー性結膜炎、例えば春季角結膜炎（ＶＫＣ）及びアトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）ために確保されている。
【００６９】
オキシフロキサシンは、ＶＩＧＡＭＯＸの有効成分であり、ＶＩＧＡＭＯＸは、眼科用細菌感染の処置又は予防での使用が承認されているフルオロキノロンである。ＶＫＣ及びＡＫＣは、好酸球、結膜線維芽細胞、上皮細胞、肥満細胞、及び／又はＴＨ２リンパ球が結膜を生化学的及び組織学的に悪化させる慢性アレルギー疾患である。ＶＫＣ及びＡＫＣは、アレルギー性結膜炎に対処するために使用される薬剤によって処置することができる。透過剤は、薬剤であり、本明細書に記載されるゲル、ヒドロゲル、オルガノゲル、キセロゲル、及び生体材料に含めることもできる。これらは、目的の組織への薬物の透過を促進する薬剤である。浸透剤は、必要に応じて組織に対して選択することができ、例えば、皮膚の浸透剤、鼓膜の浸透剤、眼の浸透剤である。
【００７０】
この薬剤は、眼底疾患の処置であり得、例えば、眼底疾患は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、浮腫黄斑浮腫（ＣＭＥ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、後部ブドウ膜炎、及び糖尿病性網膜症、又は緑内障である。
【００７１】
この薬剤は、例えば、抗ＶＥＧＦ、ブロックＶＥＧＦＲ１、ブロックＶＥＧＦＲ２、ブロックＶＥＧＦＲ３、抗ＰＤＧＦ、抗ＰＤＧＦ−Ｒ、ブロックＰＤＧＦＲβ、抗血管形成剤、スニチニブ、Ｅ７０８０、Ｔａｋｅｄａ−６ｄ、チボザニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニビブ、ニンテダニブ、セジラニブ、バタラニブ、モテサニブ、マクロライド、シロリムス、エベロリムス、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、イマチニブン（Ｉｍａｔｉｎｉｂｎ）、ゲフィニチブ、トセラニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バタラニブを含むか、緑内障用の低溶解性プロスタグランジン類似体、ネパフェナク、マクロライド、ラパマイシン、シロリムス、タクロリムスを含むか、又はＡＭＤ（脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）としても知られる）のｍＴＯＲ受容体を遮断する役割を果たす薬剤であり得る。ｍＴＯＲは、ラパマイシンの哺乳動物標的を指す。薬剤は、例えば、モキシフロキサシン、デキサメタゾン、トラボプロスト、ステロイド、フルオロキノロン、プロスタグランジン類似体、プロスタミドであり得る。
【００７２】
眼の病態
本明細書に記載される材料を使用して、薬物又は他の治療薬（例えば、造影剤又はマーカー）を眼又はその近傍の組織に送達することができる。一部の病態は、眼底疾患である。眼底疾患という語は、注力している分野の当業者に認識されており、一般に、網膜、黄斑、又は脈絡膜の脈管系及び完全性に影響を与えて、視力障害、視力の喪失、又は失明をもたらす後区のあらゆる眼疾患を指す。後区の眼疾患は、年齢、外傷、外科的介入、及び遺伝的要因に起因し得る。一部の眼底疾患は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、後部ブドウ膜炎、及び糖尿病性網膜症である。一部の眼底疾患は、不所望の血管形成又は血管増殖、例えば黄斑変性又は糖尿病性網膜症に起因する。これら及び他の眼症状の薬物治療の選択肢は、プロテーゼ、例えば涙点プラグからの薬剤の送達によって提供することができる。
【００７３】
キット又はシステム
キット又はシステムを用意することができる。このキットは、医学的に許容され得る条件を用いて製造され、無菌性、純度、及び薬学的に許容され得る調製物を有するプロテーゼを含む。このキットは、必要に応じてアプリケータ、及び説明書を含み得る。治療薬を含めてもよい。一部の実施形態では、キットは、少なくとも１つのプロテーゼ及びアプリケータを有する。或いは、キットは、例えば、様々なサイズ、様々な被覆、様々な薬剤、又はこれらの組み合わせの複数のプロテーゼを含み得る。
【実施例】
【００７４】
成形された、溶解するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）チップを含む被覆の調製及び特徴付け。実施例は、実証のために涙点プラグを使用する。明らかなように、これらの実施例は、一般的なプロテーゼに適用可能である。更に、以下に例示される涙点プラグは、涙小管内のその位置から薬物を涙液に送達するための薬物送達デポーとして利用することができる。加えて、溶解するチップを有するデポーを使用して、これらが挿入又は植え込まれる他の内腔に薬物を送達することができる。
【００７５】
１：溶融ＰＥＧに浸漬することによってＰＥＧチップを成形する実施例
このプロセスを用いて複数の実験を行った。温度及び分子量の両方を変更して、出力特性、例えば形状及び大きさを記録した。分子量は、特段の記載がない限り、重量平均分子量を指す。
【００７６】
１．１：３．３５ｋ  ＰＥＧ溶融物
事前にγ線照射され、０．６９ｍｍの平均直径（０．６７ｍｍ〜０．７０ｍｍの範囲）を有する１０個の涙点プラグを得て、各プラグの一端を紫色の３．３５ｋＤａ（３，３５０ダルトン）のＰＥＧ溶融物（Ｄ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ＃２を含む）に迅速に連続して２回浸漬し、各プラグの先端に丸いドーム状の被覆を形成した。得られたドームは、ＰＥＧから形成され、プロテーゼの端部に配置された場合にはＰＥＧチップとも呼ばれ、０．７２ｍｍの平均直径（０．６９ｍｍ〜０．８２ｍｍの範囲）を有し、０．３５ｍｍの平均長さ（０．３４ｍｍ〜０．３７ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。窒素パージされたグローブボックス内において、各試料を、ＰＥＧチップを備えるヒドロゲルロッドを受け入れるために約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の縁に打ち抜かれた穴を備えている、約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の厚みの独立気泡ウレタンフォーム片からなる特注の発泡体ホルダー内に入れ、それぞれＰＥＧチップの端部をこの発泡体中に挿入した。次いで、発泡体ホルダーを個々のホイルパウチ内に密封した。次いで、試料を２５〜３５ｋＧｙの線量でγ線照射した。
【００７７】
事前に放射線照射されなかった１２個の追加の涙点プラグも得た。０．６９ｍｍの平均直径（０．６７ｍｍ〜０．７２ｍｍの範囲）を有するこれらのうちの６個を同じ３．３５ｋ  ＰＥＧ溶融物に１回浸漬し、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．７０ｍｍの平均直径（０．６６ｍｍ〜０．７３ｍｍの範囲）を有し、０．２５ｍｍの平均長さ（０．２２ｍｍ〜０．２９ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。窒素パージされたグローブボックス内において、各試料を、ＰＥＧチップを備えるヒドロゲルロッドを受け入れるために約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の縁に打ち抜かれた穴を備えている、約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の厚みの独立気泡ウレタンフォーム片からなる特注の発泡体ホルダー内に入れ、それぞれＰＥＧチップの端部をこの発泡体中に挿入した。次いで、発泡体ホルダーを個々のホイルパウチ内に密封した。次いで、試料を２５〜３５ｋＧｙの線量でγ線照射した。照射後、顕微鏡下において、１つの試料を３７℃のＰＢＳ溶液に入れ、チップが完全に溶解する時間を観察した。チップは１５０秒以内に完全に溶解した。
【００７８】
０．６９ｍｍの平均直径（０．６７ｍｍ〜０．７０ｍｍの範囲）を有する残りの６個を同じ３．３５ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬し（事前に放射線照射された試料に使用されたプロセスと同じプロセス）、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．７２ｍｍの平均直径（０．６８ｍｍ〜０．７５ｍｍの範囲）を有し、０．３７ｍｍの平均長さ（０．３３ｍｍ〜０．４１ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。窒素パージされたグローブボックス内において、各試料を、ＰＥＧチップを備えるヒドロゲルロッドを受け入れるために約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の縁に打ち抜かれた穴を備えている、約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の厚みの独立気泡ウレタンフォーム片からなる特注の発泡体ホルダー内に入れ、それぞれＰＥＧチップの端部をこの発泡体中に挿入した。次いで、発泡体ホルダーを個々のホイルパウチ内に密封した。次いで、試料を２５〜３５ｋＧｙの線量でγ線照射した。照射後、顕微鏡下において、１つの試料を３７℃のＰＢＳ溶液に入れ、チップが完全に溶解する時間を観察した。チップは１３５秒以内に完全に溶解した。
【００７９】
浸漬の回数により、得られるＰＥＧチップの寸法が制御されることが観察され、このため、被覆の厚みは容易に制御可能であった。より高い分子量のＰＥＧは、より低い分子量のＰＥＧの使用と比較してより大きいＰＥＧチップを生じさせた。プラグの事前の放射線照射は、ＰＥＧチップの適用に影響を与えないようであった。また、ＰＥＧチップの溶解時間は、同等の寸法の被覆と比較すると、主にＰＥＧチップの材料の分子量によって制御された。まとめると、これらの観察は、被覆の最終的な形状、体積、及び寸法に関して被覆を十分に制御できることを示す。
【００８０】
１．２：８ｋ  ＰＥＧ溶融物
アルミニウム秤量皿をホットプレート上に載せ、底部を８ｋＤａの分子量のＰＥＧ粉末（８ｋ  ＰＥＧ）の層で被覆した。ホットプレートを８５℃に設定してＰＥＧを溶融させた。溶融したら、微量のＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ＃２を添加し、溶融物に混合した。０．７１ｍｍの平均直径を有する１０個の乾燥ヒドロゲル涙点プラグを得た。各プラグの一端を紫色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬して、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたＰＥＧチップは、０．８２ｍｍの平均直径（０．７３ｍｍ〜０．９７ｍｍの範囲）を有すると測定され、０．４６ｍｍの平均長さ（０．３６ｍｍ〜０．５５ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。窒素パージされたグローブボックス内において、各試料を、ＰＥＧチップを備えるヒドロゲルロッドを受け入れるために約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の縁に打ち抜かれた穴を備えている、約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の厚みの独立気泡ウレタンフォーム片からなる特注の発泡体ホルダー内に入れ、それぞれＰＥＧチップの端部をこの発泡体中に挿入した。次いで、発泡体ホルダーを個々のホイルパウチ内に密封した。次いで、試料を２５〜３５ｋＧｙの線量でγ線照射した。照射後、顕微鏡下において、２つの試料を３７℃のＰＢＳ溶液に入れ、各試料のチップが完全に溶解する時間を観察した。各試料のチップは２２５秒以内に完全に溶解した。
【００８１】
【表１】
2018525078.tif 000003
【００８２】
２：８ｋ  ＰＥＧ溶融物の温度決定の実施例
アルミニウム秤量皿をホットプレート上に載せ、底部を８ｋＤａの分子量のＰＥＧ粉末（８ｋ  ＰＥＧ）の層で被覆した。ホットプレートを８５℃に設定してＰＥＧを溶融させた。溶融したら、微量のＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ＃２を添加し、溶融物に混合した。混合物が均質になったら、ＰＥＧ／染料混合物を、７０℃に設定されたホットプレートに移した。０．７０ｍｍの平均直径（範囲０．６８ｍｍ〜０．７３ｍｍ）の１２個のプラグを得て、各プラグの一端を紫色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬し、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．７０ｍｍの平均直径（０．６８ｍｍ〜０．７３ｍｍの範囲）を有し、０．２７ｍｍの平均長さ（０．２１ｍｍ〜０．３４ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。
【００８３】
アルミニウム秤量皿をホットプレート上に載せ、底部を８ｋＤａの分子量のＰＥＧ粉末（８ｋ  ＰＥＧ）の層で被覆した。ホットプレートを８５℃に設定してＰＥＧを溶融させた。溶融したら、微量のＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ＃２を添加し、溶融物に混合した。混合物が均質になったら、ＰＥＧ／染料混合物を、５５℃に設定されたホットプレートに移した。０．６９ｍｍの平均直径（範囲０．６６ｍｍ〜０．７１ｍｍ）の１２個のプラグを得て、各プラグの一端を紫色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬し、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．７０ｍｍの平均直径（０．６７ｍｍ〜０．７２ｍｍの範囲）を有し、０．３６ｍｍの平均長さ（０．２８ｍｍ〜０．４８ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。
【００８４】
アルミニウム秤量皿をホットプレート上に載せ、底部を青色の８ｋ  ＰＥＧの層で被覆した。青色の８ｋ  ＰＥＧは、５ｇの８ｋ  ＰＥＧ、１０ｍＬのＷＦＩ、及び事前に溶融された０．２ｍｇのＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１からなり、次いでアリコートにしてバイアルに入れ、凍結乾燥させた。ホットプレートを８０℃に設定して青色の８ｋ  ＰＥＧを溶融させた。混合物が均質になったら、ＰＥＧ／染料混合物を、６２℃に設定されたホットプレートに移した。１０個のプラグを得て、各プラグの一端を青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬して、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．７０ｍｍの平均直径（０．６６ｍｍ〜０．７５ｍｍの範囲）を有し、０．３２ｍｍの平均長さ（０．２９ｍｍ〜０．３６ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。
【００８５】
アルミニウム秤量皿をホットプレート上に載せ、底部を青色の８ｋ  ＰＥＧの層で被覆した。ホットプレートを８０℃に設定してＰＥＧを溶融させた。混合物が均質になったら、ＰＥＧ／染料混合物を、５８℃に設定されたホットプレートに移した。０．７１ｍｍの平均直径（０．６８ｍｍ〜０．７３ｍｍの範囲）の１８個のプラグを得て、各プラグの一端を青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬して、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．７３ｍｍの平均直径（０．６７ｍｍ〜０．８０ｍｍの範囲）を有し、０．３３ｍｍの平均長さ（０．２５ｍｍ〜０．４１ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。
【００８６】
【表２】
2018525078.tif 000004
【００８７】
観察結果：
・５５℃では、１０分後にＰＥＧ溶融物が固化し始めた。
・ＰＥＧチップの長さは、溶融物の温度が上昇するにつれて減少する。
・ＰＥＧが溶融状態を維持し、ＰＥＧの固化のリスクが低いため、６２℃を選択した。溶融したＰＥＧを維持し得る最も低い温度は、ＰＥＧの粘度を低下させてより短いチップを形成するリスクを低減するために有利であった。
【００８８】
３：涙点プラグの水和時のＰＥＧチップの影響の実施例
ＰＥＧチップを備える１個の涙点プラグを得た。涙点プラグの一端を、実施例２に記載されているのと同じ方法を用いて調製した、６２℃のホットプレート上の８ｋ  ＰＥＧ／Ｂｌｕｅ  Ｄｙｅ＃１融物中に迅速に連続して２回浸漬した。顕微鏡下において、試料を３７℃のＰＢＳ溶液に入れ、画像を３秒ごとに保存し、ＰＥＧチップの溶解を経時的に記録した。図７を参照されたい。
【００８９】
ｔ＝０秒、３０秒、及び６０秒でのＰＥＧチップなしと２回浸漬のＰＥＧチップとの膨潤の対比
１個の涙点プラグを得た。涙点プラグの一端を、実施例２に記載されているのと同じ方法を用いて調製した、６２℃のホットプレート上の８ｋ  ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１溶融物中に迅速に連続して２回浸漬した。このプラグの他端部を同じ青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に１回浸漬して、プラグの先端に丸いドームを形成した。顕微鏡下において、試料を３７℃のＰＢＳ溶液に入れ、画像を３秒ごとに保存し、ＰＥＧチップ及びＰＥＧ被覆の溶解を経時的に記録した。ｔ＝３０秒でのＰＥＧチップ及びＰＥＧ被覆を備える涙点プラグの膨潤の画像である図８を参照されたい。
【００９０】
３個の涙点プラグを得た。各涙点プラグの一端を、実施例２と同じ方法を用いて調製した、８ｋ  ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１溶融物中に迅速に連続して２回浸漬した。１個のプラグの他端部を同じ青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物中に迅速に連続して２回浸漬して、プラグの先端に丸いドームを形成した。第２のプラグの他端部を同じ青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に１回浸漬し、次いで秤量皿に押し付けて、より小さい平らなＰＥＧチップを形成した。第３の試料の他端部にはＰＥＧチップを形成しなかった。顕微鏡下において、３個の全ての試料を３７℃のＰＢＳ溶液に入れ、画像を３秒ごとに保存し、それぞれのＰＥＧチップ及びＰＥＧ被覆の溶解を経時的に記録した。ｔ＝３０秒、４５秒、６０秒での１回及び２回浸漬したＰＥＧ被覆と比較した非被覆プロテーゼの膨潤の画像である図９を参照されたい。
【００９１】
【表３】
2018525078.tif 000005
【００９２】
観察結果：
・被覆はプラグの水和の開始を遅延させる。
・被覆は、被覆を備える涙点プラグの端部の水和速度を低下させる。
・涙点プラグの端部のＰＥＧ材料の量は、被覆溶解速度に影響を与える。ＰＥＧの量が多いほど、ＰＥＧチップの溶解速度が遅くなる。
【００９３】
４：ＰＥＧ溶融物への浸漬回数に対するＰＥＧチップの寸法の実施例
アルミニウム秤量皿をホットプレート上に載せ、底部を３．３５ｋＤａの分子量のＰＥＧ粉末（３．３５ｋ  ＰＥＧ）の層で被覆した。ホットプレートを８５℃に設定してＰＥＧを溶融させた。溶融したら、微量のＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ＃２を添加し、溶融物に混合した。
【００９４】
０．７３ｍｍの平均直径（０．６９ｍｍ〜０．７８ｍｍの範囲）を有する１８個の涙点プラグを得て、各プラグの一端を紫色の３．３５ｋ  ＰＥＧ溶融物に１回浸漬して、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．７５ｍｍの平均直径（０．６９ｍｍ〜０．８４ｍｍの範囲）を有し、０．２４ｍｍの平均長さ（０．１９ｍｍ〜０．３２ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。
【００９５】
０．７１ｍｍの平均直径（０．６６ｍｍ〜０．７４ｍｍの範囲）を有する２２個の涙点プラグを得て、各プラグの一端を紫色の３．３５ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬して、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．７３ｍｍの平均直径（０．６９ｍｍ〜０．８８ｍｍの範囲）を有し、０．２８ｍｍの平均長さ（０．２２ｍｍ〜０．４３ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。
【００９６】
０．７４ｍｍの平均直径（０．７０ｍｍ〜０．７７ｍｍの範囲）を有する１９個の涙点プラグを得て、各プラグの一端を紫色の３．３５ｋ  ＰＥＧ溶融物に１回浸漬して、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．７５ｍｍの平均直径（０．６７ｍｍ〜０．８０ｍｍの範囲）を有し、０．２７ｍｍの平均長さ（０．２２ｍｍ〜０．３４ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。
【００９７】
０．７１ｍｍの平均直径（０．６８ｍｍ〜０．７５ｍｍの範囲）を有する１８個の涙点プラグを得て、各プラグの一端を紫色の３．３５ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬して、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．７２ｍｍの平均直径（０．６７ｍｍ〜０．７８ｍｍの範囲）を有し、０．３４ｍｍの平均長さ（０．２５ｍｍ〜０．４５ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。
【００９８】
【表４】
2018525078.tif 000006
【００９９】
観察結果：
・ＰＥＧチップの長さは、ＰＥＧの分子量が高くなると長くなった。
・ＰＥＧチップの長さは、ＰＥＧ溶融物への浸漬回数によって制御することができる。
【０１００】
５：γ線照射の影響の実施例
５．１：２５〜３５ｋＧｙでのγ線照射後の８ｋ  ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１のチップの溶解
０．６６ｍｍの平均直径（０．６５ｍｍ〜０．６７ｍｍの範囲）を有する３個の涙点プラグを得て、各プラグの一端を青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬し、各プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．４１ｍｍの平均長さ（０．３１ｍｍ〜０．４７ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。窒素パージされたグローブボックス内において、各試料を、ＰＥＧチップを備えるヒドロゲルロッドを受け入れるために約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の縁に打ち抜かれた穴を備えている、約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の厚みの独立気泡ウレタンフォーム片からなる特注の発泡体ホルダー内に入れ、それぞれＰＥＧチップの端部をこの発泡体中に挿入した。次いで、発泡体ホルダーを個々のホイルパウチ内に密封した。次いで、試料を２５〜３５ｋＧｙの線量でγ線照射した。３つの１５ｍＬコニカルチューブにｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液を充填した。これらのチューブを３７℃の水槽に入れてＰＢＳを平衡化した。各プラグをチューブに入れて、プラグを水和してＰＥＧチップを溶解した。５分後、プラグをＰＢＳから取り出し、Ｕｎｉｔｒｏｎ顕微鏡下において、ＰＥＧチップの存在を評価した。ＰＥＧチップは、５分後には溶液中に存在しなかった。
【０１０１】
３つのγ線照射（２５〜３５ｋＧｙ）された二重ＰＥＧチップ涙点プラグを得て、これらのプラグを顕微鏡下において３７℃のＰＢＳ溶液中に入れた。各試料のチップが完全に溶解する時間を観察した。各試料のＰＥＧチップの長さは、０．４０ｍｍ〜０．４６ｍｍと様々であった。各試料のチップは２３０秒以内に完全に溶解した。
【０１０２】
５．２：１８．５〜２２．５ｋＧｙでのγ線照射後の８ｋＤａ  ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１のチップの溶解
アルミニウム秤量皿を、７０℃に設定されたホットプレートで予熱した。凍結乾燥された８ｋ  ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  ｂｌｕｅ  ＃１混合物の１つのバイアルを、予熱されたアルミニウム秤量更に加えた。プラグにＰＥＧチップが形成される前にホットプレートの温度を５８℃に下げた。０．６４ｍｍの平均直径（０．５９ｍｍ〜０．６８ｍｍの範囲）を有する５個の涙点プラグを得て、プラグの一端を青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬し、プラグの先端に丸いドームを形成した。得られたドームは、０．６８ｍｍの平均直径（０．６５ｍｍ〜０．７２ｍｍの範囲）を有し、０．３８ｍｍの平均長さ（０．２８ｍｍ〜０．４９ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。各試料を、ＰＥＧチップを備えるヒドロゲルロッドを受け入れるために約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の縁に打ち抜かれた穴を備えている、約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の厚みの独立気泡ウレタンフォーム片からなる特注の発泡体ホルダー内に入れ、それぞれＰＥＧチップの端部をこの発泡体中に挿入した。窒素パージされたグローブボックス内において、発泡体ホルダーを個々のホイルパウチ内に密封した。次いで、試料を１８．５〜２２．５ｋＧｙの線量でγ線照射した。照射後、顕微鏡下において、各試料を３７℃のＰＢＳ溶液に入れ、各試料のチップが完全に溶解する時間を観察した。各試料のチップは３００秒以内に完全に溶解した。
【０１０３】
観察結果：
・放射線照射されたＰＥＧチップの材料は迅速に溶解し、放射線照射は溶解速度に有意に影響を与えない。
・これらの実施例では、全てのＰＥＧチップが５分未満で溶解した。
【０１０４】
６：ＰＥＧ溶融物の特徴及び得られるＰＥＧチップに対する時間の影響の実施例
アルミニウム秤量皿を、８０℃に設定されたホットプレートで予熱した。同様に凍結乾燥された８ｋ  ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  ｂｌｕｅ  ｄｙｅ  ＃１混合物の１つのバイアルを、予熱されたアルミニウム秤量更に加えた。青色の８ｋ  ＰＥＧは、５ｇの８ｋ  ＰＥＧ、１０ｍＬのＷＦＩ、及び事前に溶融された０．２ｍｇのＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１からなり、次いでアリコートにしてバイアルに入れ、凍結乾燥させた。完全に溶融したら、ＰＥＧ溶融物を含むアルミニウム秤量皿を、６２℃に設定された第２のホットプレートに移した。３５個の涙点プラグを得て、プラグの一端を青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬し、各時点でプラグの先端に丸いドームを形成した。時点は、５分、１５分、６０分、１２０分、及び１５０分からなっていた。
【０１０５】
５分の時点で形成された得られたＰＥＧチップは、０．７１ｍｍの平均直径（０．６９ｍｍ〜０．７５ｍｍの範囲）を有すると測定され、０．３２ｍｍの平均長さ（０．３１ｍｍ〜０．３３ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。１５分の時点で形成された得られたＰＥＧチップは、０．６９ｍｍの平均直径（０．６６ｍｍ〜０．７２ｍｍの範囲）を有すると測定され、０．３２ｍｍの平均長さ（０．２９ｍｍ〜０．３６ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。６０分の時点で形成された得られたＰＥＧチップは、０．６９ｍｍの平均直径（０．６７ｍｍ〜０．７１ｍｍの範囲）を有すると測定され、０．３２ｍｍの平均長さ（０．３０ｍｍ〜０．３４ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。１２０分の時点で形成された得られたＰＥＧチップは、０．７３ｍｍの平均直径（０．６８ｍｍ〜０．７８ｍｍの範囲）を有すると測定され、０．４０ｍｍの平均長さ（０．３２ｍｍ〜０．４５ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。１５０分の時点で形成された得られたＰＥＧチップは、０．７３ｍｍの平均直径（０．６９ｍｍ〜０．７３ｍｍの範囲）を有すると測定され、０．４２ｍｍの平均長さ（０．３２ｍｍ〜０．４８ｍｍの範囲）だけ涙点プラグの端部から延びていた。
【０１０６】
【表５】
2018525078.tif 000007
【０１０７】
アルミニウム秤量皿を、５８℃に設定されたホットプレートで予熱した。同じ凍結乾燥された８ｋ  ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  ｂｌｕｅ  ＃１混合物の１つのバイアルを、予熱されたアルミニウム秤量更に加えた。ホットプレートの温度を６５℃に上げて、８ｋ  ＰＥＧ／染料混合物を完全に溶解した。プラグにＰＥＧチップが形成される前にホットプレートの温度を５８℃に下げた。０．７１ｍｍの平均直径（０．６７ｍｍ〜０．７５ｍｍの範囲）を有する１０個の涙点プラグを得て、プラグの一端を青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬し、各時点でプラグの先端に丸いドームを形成した。時点は、０分、１５分、３０分、６０分、１２０分、及び１５０分からなっていた。
【０１０８】
【表６】
2018525078.tif 000008
【０１０９】
アルミニウム秤量皿を、８０℃に設定されたホットプレートで予熱した。凍結乾燥された８ｋ  ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  ｂｌｕｅ  ＃１混合物の１つのバイアルを、予熱されたアルミニウム秤量更に加えた。完全に溶融したら、ＰＥＧ溶融物を含むアルミニウム秤量皿を、５８℃に設定された第２のホットプレートに移した。０．７０ｍｍの平均直径（０．６５ｍｍ〜０．７４ｍｍの範囲）を有する１０個の涙点プラグを得て、プラグの一端を青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬し、各時点でプラグの先端に丸いドームを形成した。時点は、１２０分、１３５分、１８５分、２２５分、及び２５５分からなっていた。
【０１１０】
【表７】
2018525078.tif 000009
【０１１１】
アルミニウム秤量皿を、８０℃に設定されたホットプレートで予熱した。凍結乾燥された８ｋ  ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  ｂｌｕｅ  ＃１混合物の１つのバイアルを、予熱されたアルミニウム秤量更に加えた。完全に溶融したら、ＰＥＧ溶融物を含むアルミニウム秤量皿を、５８℃に設定された第２のホットプレートに移した。０．６９ｍｍの平均直径（０．６５ｍｍ〜０．７３ｍｍの範囲）を有する１０個の涙点プラグを得て、プラグの一端を青色の８ｋ  ＰＥＧ溶融物に迅速に連続して２回浸漬し、各時点でプラグの先端に丸いドームを形成した。時点は、０分、３０分、６０分、及び９０分からなっていた。
【０１１２】
【表８】
2018525078.tif 000010
【０１１３】
観察結果：
・均質なＰＥＧ溶融物を得るために、このポリマーの混合物のホットプレート温度を５８℃よりも高く設定する必要がある。
・１２０分後、ＰＥＧ溶融物が浅くなり、より短いＰＥＧチップとなる。ＰＥＧ容器の深さは、十分なチップの形成のために十分に高く維持しなければならない。
・これらの評価中、ＰＥＧ溶融物が固化し始めた場合、時折、この溶融物を高い温度（８０℃）のホットプレートに戻した。次いで、ＰＥＧ溶融物を、ＰＥＧチップの形成に顕著な影響を与えることなく、低い温度のプレートに戻すことができた。
・５８℃及び６２℃でのＰＥＧ溶融物のチップ形成のための安定領域は同じである。
・８ｋ  ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  ｂｌｕｅ  ｄｙｅ  ＃１溶融物の色を試験期間にわたって観察した。最初の溶融物の時点では、ＰＥＧ溶融物は藤紫色であった。１５０分では、溶融物の色はダークティール（ｄａｒｋ  ｔｅａｌ）であった。これらの異なる時点で生成されたＰＥＧチップ間の色の差異は観察されなかった。
【０１１４】
７：薄肉チューブに適用することによってＰＥＧチップを形成し、次いで加熱プレートによって成形する実施例：
３５ｋＤａの分子量を有する線状ＰＥＧ（３５ｋ  ＰＥＧ）をアルミニウム秤量皿に加え、秤量皿全体の底部を覆った。次いで、この秤量皿を、９０℃に設定されたホットプレートに載せて溶融させた。ＰＥＧを溶融させている間、０．７ｍｍ〜０．７５ｍｍの直径を有する２０個の乾燥ヒドロゲル涙点プラグを、約０．７６ｍｍの内径を有するポリイミドチューブに挿入し、チューブの入り口から約０．７ｍｍ〜１ｍｍ内側に配置した。乾燥ロッドが内側に配置された各チューブの端部を溶融物に繰り返し浸漬して、溶融ＰＥＧが、乾燥ロッドの先端とチューブの端部との間の空間に毛管作用で移動するようにした。過剰なＰＥＧをポリイミドの外部から拭き取り、ＰＥＧが、ホットプレート上に配置された暖かい金属プレート上のチューブの端部と同一平面となるようにした。次いで、各試料を取り出して冷却した。
【０１１５】
冷却したら、試料を、１本の鋼線を用いて乾燥ヒドロゲルロッドの反対側の端部から押し出して、その時点で硬化しているＰＥＧチップをポリイミドチューブから突き出した。各ＰＥＧチップを約４０°の角度又は約３０°〜４５°の角度で保持して金属プレートを温め、次いで、この角度を維持したまま金属プレートを表面にわたって迅速に回転させてＰＥＧチップをテーパーにした。次いで、各試料を、ワイヤを用いてポリイミドチューブから取り出した。ＰＥＧチップは、乾燥ヒドロゲルロッドの端部に付着したままであり、ある程度のＰＥＧは、内部がチューブ状の乾燥ロッドの側面の周りに毛管作用で移動したことが観察された。
【０１１６】
５個の試料を測定して、ＰＥＧチップの大よその寸法を決定した。各ＰＥＧチップの長さは、ヒドロゲルの末端から０．５９ｍｍ〜０．７３ｍｍであることが分かり、それぞれの直径は０．７６ｍｍ〜０．７８ｍｍであった。次いで、試料を、ＰＥＧチップを備えるヒドロゲルロッドを受け入れるために約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の縁に打ち抜かれた穴を備えている、約１．６ｍｍ（０．０６３インチ）の厚みの独立気泡ウレタンフォーム片からなる特注の発泡体ホルダー内に入れ、それぞれＰＥＧチップの端部をこの発泡体中に挿入した。試料を含む発泡体ホルダーを個々のホイルパウチ内に密封し、振盪し、落下させた。次いで、試料をホイル及び発泡体から取り出して観察した。ＰＥＧチップは、各試料に付着したままであり、損傷の形跡を示さなかった。
【０１１７】
８：ＰＥＧチップの材料に色を付ける実施例
視覚コントラストを提供するためにＰＥＧ材料に色を付けることができる。ＰＥＧチップを黄色乃至オフホワイトの色の乾燥ヒドロゲルロッドに適用し、これにより濃い対比色をＰＥＧチップ材料に付与した。
【０１１８】
３５ｋＤａの分子量を有する線状ＰＥＧ（３５ｋ  ＰＥＧ）をアルミニウム秤量皿に加え、秤量皿全体の底部を覆った。次いで、この秤量皿を、９０℃に設定されたホットプレートに載せて溶融させた。ひとつまみのＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１を溶融ＰＥＧに加えて、金属へらで撹拌した。得られた材料は、溶融しているときも、材料が加熱源から取り出され、冷却されて固化された後も、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１の粒子が明らかに全体に分散された、緑がかった色合いであることが観察され、ＦＤ＃Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１が３５ｋ  ＰＥＧで容易に溶解しないことを示す。
【０１１９】
別のアルミニウム秤量皿において、ひとつまみのＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１を注射用水（ＷＦＩ）に溶解した。次いで、この秤量皿を９０℃のホットプレートに移し、平衡させた。少量の３５ｋ  ＰＥＧを、秤量皿が約５０％であるように見えるまで温かい溶液に一度に少しずつ添加した。次いで、ホットプレートを８０℃に下げて、ＰＥＧ／ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１／ＷＦＩ溶液をホットプレート上に一晩放置して蒸発させた。得られたＰＥＧ溶融物は、青色であり、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１片は見えなかった。次いで、実施例７に記載されている試料を形成し、成形し、且つパッケージングする方法を用いてＰＥＧチップをこの材料で形成した。使用される乾燥ヒドロゲルロッド及びポリイミドチューブは、直径が小さく、ヒドロゲルロッドは０．６５ｍｍ以下であり、ポリイミドチューブの内径は約０．６５ｍｍであった。
【０１２０】
Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ  Ｇｒｅｅｎ  Ｂを同様の方法で溶融３５ｋ  ＰＥＧに加えた。ＷＦＩ中、０．１％  Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ  Ｇｒｅｅｎ  Ｂの溶液を混合し、得られた溶液２７．７ｇを９０℃のホットプレート上で加熱した。合計２８．８ｇの３５ｋ  ＰＥＧを同じ制御された方式で溶液に添加し、８０℃に設定されたホットプレート上で一晩乾燥させた。得られた材料は、３５ｋ  ＰＥＧ中、約０．０９％  Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ  Ｇｒｅｅｎ  Ｂであり、非常に深い緑色に見え、Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ  Ｇｒｅｅｎ  Ｂの粒子は見えなかった。次いで、実施例７に記載されている試料を形成し、成形し、且つパッケージングする方法を用いてＰＥＧチップをこの材料で形成した。使用された乾燥ヒドロゲルロッド及びポリイミドチューブは、直径が小さく、ヒドロゲルロッドは０．６５ｍｍ以下であり、ポリイミドチューブの内径は約０．６５ｍｍであった。
【０１２１】
他の着色剤、例えばＦＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ＃２は、溶融ＰＥＧに容易に溶解することが知られており、最初に水に溶解しなくても添加することができる。
【０１２２】
９：成形によってＰＥＧチップを形成する実施例
ＰＥＧチップを、２プレート型を用いて乾燥ヒドロゲルロッドの一端に適用した。型の下半分は、直径０．７６ｍｍの整列された半球状のくぼみからなっていた。型の上部プレートは、上半分が型の下半分に適切に配置されると下半分のくぼみに整合する直径０．７８ｍｍの貫通孔のアレイからなっていた。
【０１２３】
型の下半分を、１００℃に設定されたホットプレートに載せた。アルミニウム秤量皿において、３５ｋ  ＰＥＧを同じホットプレートで溶融させた。少量のＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ＃２をこの溶融物に添加し、金属へらで攪拌して見えやすくした。次いで、この溶融物を、型の表面温度が７５℃以上で、型の高温下部プレートの部分に適用した。ステンレス鋼の刃を使用して型の表面にわたって溶融物を引きずり、くぼみを充填し、プレートのくぼみの外部には最小限の材料のみが残るようにした。過剰な材料をこの刃で除去した。底部プレートを熱源から取り外し、その上に上部プレートを整合させて配置した。ポリイミドチューブ内の直径０．６５ｍｍの４本のヒドロゲルロッドを、ＰＥＧ溶融物を含む底部プレートの部分に整合した型の上半分の４つの貫通孔内にスライドさせた。これらのロッドを、１本の鋼線を用いて溶融物中に押し下げた。型の上面温度は、この時点で４１℃と測定された。上面温度が２８℃と測定されるまで型を室温で冷却した。プレートを分離して、試料を取り出した。３つの試料が半球状のＰＥＧチップを保持し、型プレートの分割線に沿っていくらかのばりが形成されていた。
【０１２４】
今回は同じ設計及び寸法を有する２つの型を使用して、上述のように成形プロセスを繰り返した。型を共に締め付けてから、乾燥ヒドロゲルロッドを挿入し、ロッドの配置後、型を−４０℃の冷凍庫に移して冷却を加速し、約２０分の総冷却時間とした。次いで、型を冷凍庫から取り出し、プレートを分離して試料を取り出した。形成された６つの試料は、全て半球形状のＰＥＧチップを保持し、１つの試料は、型プレートの分割線に沿って形成されたいくらかのばりを含んでいた。
【０１２５】
更なる開示
本明細書で参照される全ての特許、特許出願、雑誌論文、及び刊行物は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれ、矛盾が生じる場合には本明細書が優先される。
【０１２６】
１Ａ．涙小管用プロテーゼであって、近位端部及び遠位端部を備える膨潤性涙点プラグを含み、プラグが、遠位及び／又は近位端部に水溶解性の生体適合性被覆を含む、プロテーゼ。
１Ｂ．遠位及び／又は近位端部に水溶解性の生体適合性被覆を含む、内腔内に配置されるプロテーゼ。
１Ｃ．天然又は人工の内腔、口、管、洞、又は括約筋内に又はそれらにわたって配置されるプロテアーゼであって、被覆を含む、プロテーゼ。このプロテーゼは、これらに挿入するための遠位端部を含むことができる。
１Ｄ．組織の開口を通過するプロテーゼであって、被覆を含む、プロテーゼ。
１Ｅ．組織の開口を通過するプロテアーゼであって、被覆を含み、被覆を開口の周囲の組織に接触させる大きさである、プロテーゼ。
２．被覆が水溶性材料、親水性材料、又は疎水性材料を含む、１（１Ａ、１Ｂ．．．１ｎを指す）に記載のプロテーゼ。
３．被覆が水溶性材料から実質的になるか、又は疎水性材料から実質的になるか、又は親水性材料から実質的になる、１のプロテーゼ。
４．材料が親水性ポリマーを含む、１〜３のいずれか１つのプロテーゼ。
５．水溶性材料が、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、ペプチド、又は多糖類を含む親水性ポリマーを含む、１〜４のいずれか１つのプロテーゼ。
６．材料が生理的温度で固体であり、且つ４０℃〜１００℃の範囲の融点を有する、１〜５のいずれか１つのプロテーゼ。
７．被覆が１５分以下で生理溶液に実質的に溶解する、１〜６のいずれか１つのプロテーゼ。或いは、０．５分以内、１分以内、２分以内、３分以内、４分以内、５分以内、１０分以内、又は１５分以内のいずれかである。
８．被覆が近位端部を覆い、且つ遠位端部に接触しない、１〜７のいずれか１つのプロテーゼ。
９．被覆が遠位端部を覆い、且つ近位端部に接触しない、１〜７のいずれか１つのプロテーゼ。
１０．近位端部から遠位端部まで延びた表面積が被覆を実質的に含まない、８又は９のプロテーゼ。近位端部及び遠位端部の一方又は両方が被覆を含み得る。
１１．近位端部から遠位端部まで延びた表面積が被覆によって覆われている、８又は９のプロテーゼ。
１２．被覆がプロテーゼ、例えば涙点プラグを封入する、１〜７のいずれか１つのプロテーゼ。
１３．被覆が架橋されていない、１〜１２のいずれか１つのプロテーゼ。
１４．被覆が、共有結合を形成する官能基を含まない（被覆が溶液、例えば水溶液に接触するときに共有結合を形成する官能基を含まない）、１〜１３のいずれか１つのプロテーゼ。
１５．被覆が１〜５０００μｍの厚みを有する、１〜１４のいずれか１つのプロテーゼ。当業者は、明確に示される範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを即座に理解するであろう。上限又は下限として以下のいずれも利用可能である：１μｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、１０μｍ、２０μｍ、２５μｍ、５０μｍ、１００μｍ、１０００μｍ、２０００μｍ。
１６．被覆が人間の肉眼で検出可能な可視化剤を更に含む、１〜１５のいずれか１つのプロテーゼ。
１７．被覆が人間の肉眼で検出可能な可視化剤を更に含み、可視化剤が遠位端部に配置されるが近位端部に配置されないか、可視化剤が近位端部に配置されるが遠位端部に配置されないか、又は可視化剤が遠位端部及び近位端部の両方に配置される、１〜１５のいずれか１つのプロテーゼ。
１８．近端部及び／又は遠位端部がテーパーである、１〜１７のいずれか１つのプロテーゼ。
１９．被覆がテーパーを提供する、１８のプロテーゼ。
２０．プロテーゼ、例えばプラグがテーパーを提供し、被覆がテーパー形状を維持したままテーパーを覆っている、１８のプロテーゼ。
２１．遠位端部が被覆及び可視化剤を含み、近位端部が可視化剤及び／又は被覆を含まない、１９又は２０のプロテーゼ。
２２．プロテーゼ、例えばプラグが、生理溶液中に配置され且つ自由に膨張するようにされると、体積が１０％〜３００％膨潤する、１〜２１のいずれか１つのプロテーゼ。
２３．プロテーゼ、例えばプラグが治療薬を更に含む、１〜２１のいずれか１つのプロテーゼ。
２４．プロテーゼ、例えばプラグが、被覆がないと中心部分に対して端部で優先的に膨潤する、１〜２３のいずれか１つのプロテーゼ。
２５．プロテーゼ、例えばプラグが本質的に１つの材料から形成される、１〜２４のいずれか１つのプロテーゼ。
２６．材料が複数のポリマーを含む、２５のプロテーゼ。
２７．プロテーゼ、例えば涙点プラグに被覆を適用する方法であって、ポリマーを溶融させるステップと、プロテーゼを溶融物に浸漬するステップとを含み、ポリマーが３７℃で固化する、方法。別法では、浸漬の代わりに、ポリマーをプロテーゼに噴霧するか、吸着させるか、又はブラッシングする。
２８．プロテーゼ、例えば涙点プラグに被覆を適用する方法であって、プロテーゼを、ポリマーを含む溶液に曝すステップを含み、ポリマーがプロテーゼのための溶媒ではない溶媒に溶解されている、方法。
２８．溶媒が有機溶媒である、２８の方法。
２９．プロテーゼが天然の内腔内に配置される大きさであり、且つ／又は内腔内に配置されるためのものである、１〜２８のいずれか１つのプロテーゼ又は方法。
３０．内腔が本明細書で説明された内腔である、２９のプロテーゼ又は方法。
３１．内腔内に配置されるプロテーゼであって、プロテーゼの一部に被覆を含み、その被覆が、プロテーゼの意図される使用部位でのそのプロテーゼの向きを示すための可視化剤を含む、プロテーゼ。
３２．２７〜３１のいずれか１つの方法に従った１〜３１のいずれか１つのプロテーゼの使用。内腔内に配置される、１〜３１のいずれか１つに従ったプロテーゼの使用。病状の処置及び／又は治療薬の送達のための、１〜３１のいずれか１つのプロテーゼの使用。
３３．内腔が天然の内腔又は人工の内腔である、１〜３２のいずれか１つのプロテーゼ、方法、又は使用。
３４．内腔が投与部位のセクションで説明された内腔である、１〜３２のいずれか１つのプロテーゼ、方法、又は使用。
３５．１〜３１のいずれか１つのプロテーゼを含み、且つ／又は３２〜３４のいずれか１つの使用のためのキット。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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