(57)【要約】  本発明の主題は、イブルチニブの製法及び中間体化合物にある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018525366.tif 000009
のイブルチニブの製法であって、下記の工程：
ａ．式（ＩＩ）
【化２】
2018525366.tif 000010
の３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、式（ＩＩＩ）
【化３】
2018525366.tif 000011
（ここで、Ｐｒは保護基である）の保護化ピペリジンと反応させることによって、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を行い、及びさらに、得られた生成物を、酸性溶液（ここで、酸は、無機酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれる）と反応させる工程；
ｂ．このように得られた式（ＩＶ）
【化４】
2018525366.tif 000012
（ここで、Ｘ−は、無機酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれる酸のアニオン残基である）の化合物について、４−フェノキシフェニルボロン酸にてＳｕｚｕｋｉ反応を行い、及びついで、得られた生成物を、酸性溶液（ここで、酸は、無機酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれる）と反応させる工程；及び
ｃ．このようにして得られた式（Ｖ）
【化５】
2018525366.tif 000013
（ここで、Ｘ−は上記定義のとおりである）の化合物を、塩化アクリロイルと反応させて、式（Ｉ）のイブルチニブを得る工程
を含んでなるイブルチニブの製法。
【請求項２】
Ｐｒが、加水分解、特に、酸加水分解によって除去される保護基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｐｒが３級−ブチルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）の反応を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
アゾジカルボキシレートが、ジイソプロピル−１，２−ヒドラジンジカルボキシレートであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）の反応を、水及びアルコールの混合物、塩基、及びパラジウム触媒の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法
【請求項７】
触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物を、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及びＮ−ブロモスクシンイミドを反応させることによって調製することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶ’）
【化６】
2018525366.tif 000014
の化合物及びその塩。
【請求項１０】
塩が、無機塩及びトリフルオロ酢酸から選ばれるものであり、好ましくは、塩酸塩である請求項９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、イブルチニブの製法及び新規な中間体化合物にある。
【背景技術】
【０００２】
イブルチニブは、現在、いくつかのリンパ腫の治療に使用されている抗腫瘍化合物である。その国際一般名称（ＩＮＮ）は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンであり、下記の構造式：
【化１】
2018525366.tif 000002
を有する。
【０００３】
イブルチニブの調製については、いくつかの合成法が知られている。
【０００４】
国際公開第２００８／０３９２１８号は、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンについて、フェノキシフェニル基を導入するＳｕｚｕｋｉ反応及びその後のピペリジン環を導入するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を含むイブルチニブの製法を開示している。いずれのケースも、クロマトグラフィーによる精製が必要であるとの事実によって証明されるように、得られる化合物は、必ずしも高純度ではない。
【０００５】
大規模な工業的合成では、各反応及び精製は高価であり、複雑な手続きを必要とすることが知られており、クロマトグラフィー技術による中間体及び最終化合物の精製は、生成物の大規模及び大量生産で実施される際には、必ずしも好適ではなく、経済的にも都合の良いものではないことも知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それ故、イブルチニブを良好な純度及び良好な収率で得ることができ、これによって、同時に、工業的用途にはほとんど適さない高価な手続きを使用する必要性を回避する新規な別の合成ルートを見出す必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的は、従来技術の欠点を回避できるイブルチニブの別の合成法を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、工業用に適し及び経済的に重宝なイブルチニブの合成法を提供することにある。
【０００９】
本発明のさらに他の目的は、イブルチニブ及び他の分子の調製のプロセスにおいて有用な新規な合成中間体を提供することにある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
その態様の１つによれば、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2018525366.tif 000003
のイブルチニブの製法であって、下記の工程：
ａ．式（ＩＩ）
【化３】
2018525366.tif 000004
の３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、式（ＩＩＩ）
【化４】
2018525366.tif 000005
（ここで、Ｐｒは保護基である）の保護化ピペリジンと反応させることによって、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を行い、及びさらに、得られた生成物を、酸性溶液（ここで、酸は、無機酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれる）と反応させる工程；
ｂ．このように得られた式（ＩＶ）
【化５】
2018525366.tif 000006
（ここで、Ｘ−は、無機酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれる酸のアニオン残基である）の化合物について、４−フェノキシフェニルボロン酸にてＳｕｚｕｋｉ反応を行い、及びついで、得られた生成物を、酸性溶液（ここで、酸は、無機酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれる）と反応させる工程；及び
ｃ．このようにして得られた式（Ｖ）
【化６】
2018525366.tif 000007
（ここで、Ｘ−は上記定義のとおりである）の化合物を、塩化アクリロイルと反応させて、式（Ｉ）のイブルチニブを得る工程
を含んでなるイブルチニブの製法に係る。
【００１１】
本明細書において、Ｐｒ基は、加水分解によって、特に、酸加水分解によって除去される保護基である。工程（ａ）から示されるように、このようにして、式（ＩＩＩ）の化合物が得られ、該化合物は、中間体の精製を必要とすることなく直接反応させる。
【００１２】
本発明によれば、好適なＰｒ基は、３級−ブチルオキシカルボニル基である。
【００１３】
工程（ａ）の反応は、有機溶媒、有利には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、例えば、トリフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリ−３級−ブチルホスフィン、トリヘキシルホスフィン、及びトリシクロヘキシルホスフィンから選ばれるホスフィン（トリフェニルホスフィンが好ましい）、及び例えば、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジベンシルアゾジカルボキシレート、ジ−３級−ブチルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレート（ジイソプロピル１，２−ヒドラジンジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）が好ましい）の存在下、公知のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に従って行われる。
【００１４】
反応は、好ましくは、室温において、３〜２４時間、有利には約１０〜１２時間の期間で行われる。
【００１５】
ついで、反応混合物を、水中、酸によって、有利には、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸から選ばれる酸によって処理して、式（ＩＶ）の化合物の対応する塩を得る。該塩は、次工程の反応において直接使用される。
【００１６】
工程（ａ）の塩の調製では、塩酸が特に好ましい。
【００１７】
工程（ａ）から得られた生成物の塩形成は、良好な純度を有する化合物を得ることが可能であるため、特に好都合である。もちろん、この塩形成は、ピペリジンのアミン基が保護されている場合にのみ可能である。さらに、必要であれば、このようにして得られた塩を、容易に結晶化できる。これに対して、ピペリジンのアミン基が、例えば、ＢＯＣによって保護化され続ける場合には、オイルが得られることになり、該オイルは、例えば、クロマトグラフィーのような工業的用途ではあまり好ましくない方法によって精製される。
【００１８】
工程（ｂ）の反応は、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、アルコール、アセトン及びアセトニトリルと同様に、水及びアルコール、例えば、エタノールの存在を含むＳｕｚｕｋｉ反応の方法に従って行われる。
【００１９】
反応は、さらに、塩基、例えば、水酸化物、ホスフェート、カーボネート、ナトリウム又はカリウム３級−ブトキシド、アセテート又はトリエチルアミン（ナトリウム又はカリウムカーボネートが好ましい）、及び好適な触媒を含む。
【００２０】
触媒としては、例えば、異なったホスフィンリガンドを有するパラジウムと同様に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒を使用できる。前記化合物は、公知の技術に従って、予め又はその場で合成される。例えば、酢酸パラジウム又は他のパラジウム錯体は、当業者によって知られているように、所望の触媒をその場で生成する遊離のホスフィンと一緒に使用される。
【００２１】
有利には、反応は、不活性雰囲気、例えば、アルゴン雰囲気下で行われる。好ましくは、反応を、還流しながら、３〜２４時間、有利には、約１０〜１２時間の期間で行う。
【００２２】
ついで、反応混合物を、工程（ａ）について上述したように、水中、例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸から選ばれる酸によって処理して、式（Ｖ）の化合物の対応する塩を得る。該塩は、次工程の反応において直接使用される。有利には、次工程の反応において直接使用される式（Ｖ）の化合物の対応する塩を得るために、塩酸が使用される。このケースでも、塩の調製及び使用は、保護されたピペリジンの窒素を有する化合物の使用に関して上述した利点を導く。
【００２３】
工程（ｃ）の反応は、アミド基の形成を含み、アミドの形成に関する各種の公知の技術によって行われる。このような反応は、イブルチニブの調製と同様に、当分野において知られており、当業者であれば、最も好都合の方法を選択できる。しかし、このような反応の例は、下記の実施例において提供される。
【００２４】
イブルチニブは、好都合な手段にて操作することよって、反応混合物から単離され、望まれる場合又は必要であれば、精製される。しかし、本発明の方法にて操作することによって、最終の精製を必要とすることなく、９９％を越える純度（ＨＰＬＣ）を有する非常に高い純度のイブルチニブが得られる。
【００２５】
詳細な調製例を、本明細書の実施例において提供する
【００２６】
式（ＩＶ’）
【化７】
2018525366.tif 000008
の化合物及びその塩、特に、塩酸塩は、新規な化合物であり、本発明の更なる目的である。
【００２７】
上記のように、Ｓｕｚｕｋｉ反応は、式（ＩＶ）（ここで、ピペリジンは保護されていない）化合物について行われる。それにもかかわらず、望ましくない反応は生ぜず、良好な収率及び優秀な純度で、式（Ｖ）の化合物が得られる。
【００２８】
下記の実施例の記載からも認められるように、本発明の方法は、あまりにも面倒な又は工業的規模では可能ではない工程、例えば、クロマトグラフィーによる精製を必要としないため、大規模でも完全に実行可能である。
【００２９】
原料である式（ＩＩ）の化合物は、当業者にはよく知られた方法に従って、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及びＮ−ブロモスクシンイミドを反応させることによって容易に得られる。しかし、この反応の詳細な例は、実施例において提供される。
【００３０】
本発明の方法において、ヨウ素に代わって臭素を使用することにより、Ｎ−ブロモスクシンイミドが、Ｎ−ヨードスクシンイミドと比べて安価な試薬であるため、さらに、コスト的に効果的であるとの利点が得られ、これは、大規模生産では、明らかに重要なインパクトを有する。
【００３１】
さらに、臭素は、この種の反応では、ヨウ素と比べて反応性に劣る種であることが一般的に知られているが、驚くべきことには、発明者らは、得られる収率が、ヨウ素誘導中間体についての同じ反応の収率に匹敵するものであることが認められ、これは、本発明の方法の予期し得ない特徴である。
【実施例１】
【００３２】
工程（ａ）
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．００ｇ、２３．３６ミリモル）、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン（６．１１ｇ、３０．３７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（９．１９ｇ、３５．０４ミリモル）を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に懸濁させた。ＤＩＡＤ（６．９ｍｌ、３５．０ミリモル）を４時間で添加した。混合物を一夜撹拌した。ついで、混合物を濾過し、溶液に、濃塩酸（２５ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃に３時間加熱し、ついで、氷浴において冷却した。沈殿した固体を濾取し、ＴＨＦにて洗浄した（２×１０ｍｌ）。真空下で乾燥した後、（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩を、ベージュ色の固体として得た（５．１７ｇ、１５．５０ミリモル、６６％、ＨＰＬＣ純度９８．３％）。
【実施例２】
【００３３】
工程（ｂ）
（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２５ｇ、３．７５ミリモル）、４−フェノキシフェニルボロン酸（１．２０ｇ、５．６２ミリモル）、リン酸カリウム（３．９８ｇ、１８．７３ミリモル）を、水及びエタノール（２／５、３４ｍｌ）中に懸濁し、アルゴンにて１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１６ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加し、１５分間脱気した。混合物を、一夜、還流状態で放置した。室温に冷却した後、水（１５ｍｌ）を添加し、塩酸（約４．５ｍｌ）を一滴ずつ添加することによって、ｐＨを１に調節した。濾過によって固体を除去し、溶媒を濃縮した。水相を酢酸エチルにて洗浄した（４×５ｍｌ）。ジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加し、ＫＯＨ水溶液（１ｇ／ｍｌ）にてｐＨを１２に調節した。水相をジクロロメタンにて抽出した（２×５ｍｌ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４にて乾燥し、減圧下で、溶媒を蒸発させた。固体泡沫状の粗製生成物を得た（６１０ｍｇ、１．５６ミリモル）。泡沫をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、ついで、激しく撹拌しながら、２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液（約４．０ｍｌ）を、一滴ずつ添加した。濾過によって、固体を単離し、ジエチルエーテルにて洗浄し（２×５ｍｌ）、真空下で乾燥して、（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩を得た（７１８ｍｇ、１．７０ミリモル、４５％、ＨＰＬＣ純度９９．２％）。
【００３４】
任意の精製
得られた化合物（５７０ｍｇ、１．２８ミリモル）を、メタノール（３．５ｍｌ）に溶解し、アセトン（３５ｍｌ）に、一滴ずつ添加した。固体を濾過し、真空下で乾燥したところ、（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩が生成した（４３７ｍｇ、１．０３ミリモル、８１％、ＨＰＬＣ純度９９．７％）。
【実施例３】
【００３５】
工程（ｃ）
（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）を、無水のジクロロメタン（２．０ｍｌ）に懸濁した。０℃においてＤＢＵ（０．１０ｍｌ、０．６８ミリモル）を添加し、ついで、無水のジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の塩化アクリロイル（約１５．５μｌ、０．１９ミリモル）を、０℃において１時間で添加した。溶液を室温に加熱し、ついで、撹拌下に、一夜、放置した。ジクロロメタン（７ｍｌ）にて希釈し、１Ｍ塩酸にて（２×２．５ｍｌ）、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）にて洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４にて乾燥し、溶媒を蒸発させたところ、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンが生成した（７７ｍｇ、０．１８ミリモル、８０％、ＨＰＬＣ純度９９．９％）。
【実施例４】
【００３６】
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０．０ｇ、１４８．０ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２７．７ｇ、１５５．４ミリモル）を、ＤＭＦ（４００ｍｌ）に懸濁させ、８０℃に２．５時間加熱した。室温に冷却した後、水（滴加、８００ｍｌ）にて反応を停止させた。沈殿物を濾過し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍｌ）に懸濁した。固体を濾過し、水（３×１００ｍｌ）及び冷エタノール（２×５０ｍｌ）にて洗浄した。真空下で乾燥した後、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、ベージュ色の固体として得た（２２．７ｇ、１０５．９ミリモル、７２％）。
【国際調査報告】
2018525366.tif 000015
2018525366.tif 000016
2018525366.tif 000017
2018525366.tif 000018
2018525366.tif 000019