(57)【要約】  本主題開示は、バーコードなどの独自の識別子を使用してデータ及び分析を同時に追跡している間、注釈を有する１つ又は複数の基準スライドをインポートするステップと、注釈を粉砕スライドの画像に自動的にマップするためにマーカ間登録アルゴリズムを使用するステップと、分析のために、粉砕スライド中の選択された領域からの注釈が付けられた組織を切開するステップとを含む、生物学的標本及び組織スライドの改良型メソダイセクションのためのシステム及び方法を提供する。
2018510327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メソダイセクションのための器具であって、
プロセッサと、
前記プロセッサに結合されたメモリであって、前記プロセッサによって実行されると、前記プロセッサが、
１つ又は複数の注釈と共に基準画像をインポートすることであって、前記基準画像が、全スライドスキャナ上でスキャンされた基準スライドからデジタル化された基準画像であり、前記注釈が、前記全スライドスキャナに結合された全スライド・ビューワ・インタフェースを使用して生成された注釈である、インポートすることと、
前記１つ又は複数の注釈を、粉砕される組織標本スライドのライブキャプチャ上に自動的に登録することと
を含む動作を実施することになるコンピュータ可読命令を記憶するメモリと
を備え、
前記組織標本スライドから抽出された組織が前記１つ又は複数の注釈に基づいて切開され、それにより粉砕された組織試料が得られる、メソダイセクションのための器具。
【請求項２】
前記動作が、前記１つ又は複数の注釈に基づいて粉砕注釈を生成することをさらに含む、請求項１に記載の器具。
【請求項３】
前記動作が、注釈が付けられた複数の基準画像をインポートすることをさらに含む、請求項２に記載の器具。
【請求項４】
前記粉砕注釈が、注釈が付けられた前記複数の基準画像に対応する複数の注釈の任意の組合せに基づいて生成される、請求項３に記載の器具。
【請求項５】
前記動作が、前記粉砕注釈を前記注釈が付けられた基準画像にマッピングし直すことをさらに含む、請求項２に記載の器具。
【請求項６】
前記登録することが、前記基準スライドが前記組織標本スライドとは別様に染色される場合、マーカ間登録を使用する、請求項１から５のいずれか一項に記載の器具。
【請求項７】
前記登録することが、前記基準スライドが前記組織標本スライドと同じ染料で染色されるか、あるいは前記基準スライドが前記組織標本スライドとして使用されるかのいずれかである場合、同じマーカ登録を使用する、請求項１から６のいずれか一項に記載の器具。
【請求項８】
前記１つ又は複数の注釈が、１つ又は複数の対象領域を描写する任意の幾何学的表現の１つ又は複数の組合せを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の器具。
【請求項９】
前記基準画像が、前記ライブキャプチャとは異なる解像度の画像である、請求項１から８のいずれか一項に記載の器具。
【請求項１０】
前記１つ又は複数の注釈を前記粉砕された組織試料に関連付けるための追跡手段をさらに備える、請求項１から９のいずれか一項に記載の器具。
【請求項１１】
前記動作が、前記１つ又は複数の注釈及び前記粉砕された組織試料を生物学的標本に関連付けることをさらに含む、請求項１０に記載の器具。
【請求項１２】
前記関連付けることが、標本レベルにおいて、さらには組織スライド毎に独自の識別子を使用することを含む、請求項１１に記載の器具。
【請求項１３】
前記動作が、自動登録アルゴリズムと注釈の論理操作を呼び出し、かつ、前記ライブ画像上の前記１つ又は複数の注釈の登録を調整するためのユーザインタフェースを提供することをさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の器具。
【請求項１４】
複数の基準注釈に基づいて組織標本を粉砕するための粉砕注釈を生成することと、
前記粉砕注釈を使用して前記組織標本を粉砕することと
を含む動作を実施するためにプロセッサによって実行されるコンピュータ可読コードを記憶するための有形非一時的コンピュータ可読媒体であって、
前記粉砕注釈が、前記組織標本のライブキャプチャ上への外部の全スライドスキャナ上で生成された注釈の自動登録に基づいて生成される、有形非一時的コンピュータ可読媒体。
【請求項１５】
複数の基準注釈を切開される組織試料のライブキャプチャされた画像に自動的に登録することであって、前記複数の基準注釈が全スライドスキャナからインポートされる、登録することと、
前記自動登録の結果に基づいて、前記組織試料の切開のための粉砕注釈を生成することと
を含む動作を実施するためにプロセッサによって実行されるコンピュータ可読コードを記憶するための有形非一時的コンピュータ可読媒体。
【請求項１６】
１つ又は複数の注釈と共に基準画像をインポートするステップであって、前記基準画像が、全スライドスキャナ上でスキャンされた基準スライドからデジタル化された基準画像であり、前記注釈が、前記全スライドスキャナに結合された全スライド・ビューワ・インタフェースを使用して生成された注釈である、インポートするステップと、
前記１つ又は複数の注釈を、粉砕される組織標本スライドのライブキャプチャ上に自動的に登録するステップと
を含む、メソダイセクションのためのコンピュータ実施方法であって、
前記組織標本スライドから抽出された組織が前記１つ又は複数の注釈に基づいて切開され、それにより粉砕された組織試料が得られる、コンピュータ実施方法。
【請求項１７】
複数の基準注釈に基づいて組織標本を粉砕するための粉砕注釈を生成するステップと、
前記粉砕注釈を使用して前記組織標本を粉砕するステップと
を含む、メソダイセクションのためのコンピュータ実施方法であって、
前記粉砕注釈が、前記組織標本のライブキャプチャ上への外部の全スライドスキャナ上で生成された注釈の自動登録に基づいて生成される、コンピュータ実施方法。
【請求項１８】
複数の基準注釈を切開される組織試料のライブキャプチャされた画像に自動的に登録するステップであって、前記複数の基準注釈が全スライドスキャナからインポートされる、登録するステップと、
前記自動登録の結果に基づいて、前記組織試料の切開のための粉砕注釈を生成するステップと
を含む、メソダイセクションのためのコンピュータ実施方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]本主題開示は、医学診断のための画像化に関する。より詳細には、本主題開示は、基準画像を使用した組織標本の自動マイクロダイセクション（ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）（ｍｅｓｏ−ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ、メソダイセクション）に関する。
【背景技術】
【０００２】
[002]組織切片、血液、細胞培養などの生物学的標本の分析では、生物学的標本は、スライドの上に取り付けられ、染料とバイオマーカの１つ又は複数の組合せを使用して染色され、かつ、結果として得られたアッセイが観察され、あるいはさらなる分析のために画像される。アッセイを観察することにより、疾病の診断、治療に対する応答の評価、及び疾病と戦うための新しい医薬品の開発を始めとする様々なプロセスが可能になる。アッセイは、タンパク質、タンパク質断片又は標本中の他の注目対象に結合する抗体に対して共役された１つ又は複数の染料を含む。染色に引き続いて、組織標本の内容のさらなる分析のためにアッセイが画像化され得る。さらに、同じ組織ブロックからの組織標本の隣接する切片が、以下、粉砕スライド（ｍｉｌｌｉｎｇ  ｓｌｉｄｅ）と呼ばれる第２のガラススライドの上に取り付けられ、かつ、さらなる分析のために特定の対象部分が切開され得る。例えばスライド取付け腫瘍試料の切開は、後続する生化学特性化におけるより良好な信号対雑音比を生成するために、癌細胞を濃縮するべくしばしば使用される。多くの臨床研究所は、実際的な理由で、また、レーザダイセクションシステムの費用及び困難性を回避するために手動切開を利用している。残念なことには手動方法は、分解能及びプロセス文書が欠乏することがしばしばである。
【０００３】
[003]ＡｖａｎＳｃｉ  Ｂｉｏ  （ＲＴＭ）（詳細はｈｔｔｐ：／／ａｖａｎｓｃｉ−ｂｉｏ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄｓ／ＣＤＰ−０８  ＭｅｓｏＤｉｓｓｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｙｅｒ  Ｒｅｖ  １  ．ｐｄｆ）によって製造されたシステムなどの既存のスライド取付け組織メソダイセクションシステムは、手動方法よりも良好な精度を提供し、その一方でデジタル画像ガイダンス及び電子プロセス文書を同じく提供している。メソダイセクションシステムは、液体をディスペンスし、スライド取付け組織表面から組織を切断し、切り離された組織断片と共に液体を吸引することを同時に行う、専用化された廃棄可能ミルビットを使用する微小組織ミルを備えることができる。メソダイセクション器具は、同じく光学画像化システム構成要素からなっており、光学画像化システム構成要素は、組織スライドのうちの１つ、典型的にはＨ＆Ｅスライドがステージの上にロードされ、かつ、注釈のあらましを記述するべく、ユーザのために画像化される組織スライドを保持するための可動ｘ−ｙステージを有している。このスライドは基準スライドと呼ばれている。切開される組織スライド、したがって粉砕スライドと呼ばれる組織スライドも、同じくステージの上、及び組織抽出のために捕獲されたライブ画像（ｌｉｖｅ  ｉｍａｇｅ）の上にロードされる。これらのメソダイセクションシステムは、さらに、対象エリアの注釈を可能にし、かつ、基準スライドの画像と、連続的に切断された組織切片に対応する粉砕スライドとの間に注釈を手動で移すためのソフトウェアインタフェースを提供することができ、切開のさらなるガイダンス及びプロセスの電子記録の生成を可能にしている。
【０００４】
[004]既存のメソダイセクションシステムは、手動切開方法よりも有効であり、また、解剖学的病理学試料のバイオマーカ分析のために適用することができるが、基準スライド上であらましが記述された注釈は、手動対話式画像アライメント及び注釈マッピング手順を介して粉砕スライドにマップされ、また、システムは、複数の基準スライドから注釈を移す能力を有しておらず、そのために生物学的に特定の領域から組織を獲得することのみに対して、他の形態の組織で汚染される生データを使用した組織の削り取り中に不正確性をもたらし、また、入力スライドから粉砕された出力組織までのワークフロープロセスのすべての構成要素、及びそのあらゆる他の分析の間、生物学的標本を正確に追跡する能力を同じく有していないため、それらは、粉砕のための注釈を生成する部分では依然として不十分である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
[005]本主題開示は、バーコードなどの独自の識別子を使用してスライド、データ及び分析を同時に追跡している間、注釈を有する１つ又は複数の基準スライドをインポートすることと、注釈を粉砕スライドの画像に自動的にマップするためにマーカ間登録アルゴリズムを使用することと、分析のために、粉砕スライド中の選択された領域からの注釈が付けられた組織を切開することとを含む、生物学的標本及び組織スライドのメソダイセクションのためのシステム、コンピュータ実施方法及び臨床ワークフローを提供することにより、上で識別された問題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
[006]一例示的実施形態では、本主題開示は、プロセッサ及びプロセッサに結合されたメモリを含む、メソダイセクションのためのシステムすなわち器具を提供し、メモリは、プロセッサによって実行されると、プロセッサが、１つ又は複数の注釈と共に基準画像をインポートすることであって、基準画像は、全スライドスキャナ上でスキャンされた基準スライドからデジタル化された基準画像であり、また、注釈は、全スライドスキャナに結合された全スライド・ビューワ・インタフェースを使用して生成された注釈である、インポートすることと、前記１つ又は複数の注釈を、粉砕される組織標本スライドのライブキャプチャ（ｌｉｖｅ  ｃａｐｔｕｒｅ）上に自動的に登録することとを含む動作を実施することになるコンピュータ可読命令を記憶し、組織標本スライドから抽出された組織が１つ又は複数の注釈に基づいて切開され、それにより粉砕された組織試料が得られる。
【０００７】
[007]実施形態によれば、動作は、１つ又は複数の注釈に基づいて粉砕注釈を生成することをさらに含むことができる。動作は、注釈が付けられた複数の基準画像をインポートすることをさらに含むことができる。粉砕注釈は、さらに、注釈が付けられた複数の基準画像に対応する複数の注釈の任意の組合せに基づいて生成され得る。動作は、粉砕注釈を注釈が付けられた基準画像にマッピングし直すことをさらに含むことができる。登録することは、基準スライドが組織標本スライドとは別様に染色される場合、マーカ間登録を使用することができる。登録することは、基準スライドが組織標本スライドと同じ染料で染色されるか、あるいは基準スライドが組織標本スライドとして使用されるかのいずれかである場合、同じマーカ登録を使用することができる。１つ又は複数の注釈は、１つ又は複数の対象エリアを描写する任意の幾何学的表現の１つ又は複数の組合せを含むことができる。基準画像は、ライブキャプチャとは異なる解像度の画像であってもよい。器具は、１つ又は複数の注釈を粉砕された組織試料と関連付けるための追跡手段をさらに備えることができる。動作は、１つ又は複数の注釈及び粉砕された組織試料を生物学的標本と関連付けることをさらに含むことができる。関連付けることは、標本レベルにおいて、さらには組織スライド毎に独自の識別子を使用することを含むことができる。動作は、自動登録アルゴリズムと注釈の論理操作を呼び出し、かつ、ライブ画像上の１つ又は複数の注釈の登録を調整するためのユーザインタフェースを提供することをさらに含むことができる。
【０００８】
[008]別の例示的実施形態では、本主題開示は、複数の基準注釈に基づいて組織標本を粉砕するための粉砕注釈を生成することと、粉砕注釈を使用して組織標本を粉砕することとを含む動作を実施するためにプロセッサによって実行されるコンピュータ可読コードを記憶するための有形非一時的コンピュータ可読媒体であって、粉砕注釈が、組織標本のライブキャプチャ上への外部の全スライドスキャナ上で生成された注釈の自動登録に基づいて生成される、有形非一時的コンピュータ可読媒体を提供する。有形非一時的コンピュータ可読媒体は、上で説明したメソダイセクションのための器具の中で使用され得る。
【０００９】
[009]さらに別の例示的実施形態では、本主題開示は、複数の基準注釈を切開される組織試料のライブキャプチャされた画像に自動的に登録することであって、複数の基準注釈が全スライドスキャナからインポートされる、登録することと、自動登録の結果に基づいて、組織試料の切開のための粉砕注釈を生成することとを含む動作を実施するためにプロセッサによって実行されるコンピュータ可読コードを記憶するための有形非一時的コンピュータ可読媒体を提供する。有形非一時的コンピュータ可読媒体は、上で説明したメソダイセクションのための器具の中で使用され得る。
【００１０】
[0010]さらに別の例示的実施形態では、本主題開示は、前記システムによって実施される方法を提供する。したがってシステム及びコンピュータ可読媒体に関して開示される特徴は、方法に関して開示されるものであることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】[0011]本主題開示の例示的実施形態による、メソダイセクションを使用した組織分析のためのワークフローの主要モジュールを示す図である。
【図２】[0012]本主題開示の例示的実施形態による、自動メソダイセクションのためのシステムを示す図である。
【図３】[0013]本主題開示の例示的実施形態による、自動メソダイセクションのための方法を示す図である。
【図４】[0014]図４Ａは、本主題開示の例示的実施形態による、追跡され、かつ、電子患者記録（ＥＰＲ）と関連付けられる組織及び情報を示す図である。図４Ｂは、本主題開示の例示的実施形態による、追跡され、かつ、電子患者記録（ＥＰＲ）と関連付けられる組織及び情報を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
[0015]本主題開示は、バーコードなどの独自の識別子を使用してデータ及び分析を同時に追跡している間、注釈を有する１つ又は複数の基準スライドをインポートすることと、注釈を粉砕スライドの画像に自動的にマップするためにマーカ間登録アルゴリズムを使用することと、分析のために、粉砕スライド中の選択された領域からの注釈が付けられた組織を個別に、又はまとめて切開することとを含む、生物学的標本及び組織スライドのメソダイセクションのための器具又はシステム、コンピュータ実施方法及び臨床ワークフローを提供する。追跡は、本明細書においてさらに説明されるように、粉砕スライド上で実施される注釈を、粉砕スライドから抽出される粉砕される組織と電子的に関連付けることによってイネーブルされる。
【００１３】
[0016]図１は、メソダイセクションを使用した組織分析のためのワークフロー１００の主要モジュールを示したものである。ワークフロー１００は、臨床デジタル病理学のためのワークフローなどの動作を実施するための複数のサブシステムを利用することができる。例えばワークフロー１００は、１つのアッセイ又は複数のアッセイの画像を生成するための画像化サブシステム１０１を含むことができる。画像化サブシステム１０１は、画像化構成要素を有するデジタル顕微鏡又は全スライドスキャナを備えることができ、また、生成される画像のタイプに依存し得る。例えば試料は、明視野画像化のための色素染料又は蛍光画像化のための蛍光団と関連付けられた１つ又は複数の異なるバイオマーカを含む染色アッセイを加えることによって染色されたものであってもよく、画像化サブシステム１０１は、明視野ＲＧＢカメラ又は他の捕獲機構あるいは蛍光画像化システムのうちの１つ又は複数を備えている。画像化サブシステム１０１は、癌を診断する意図で取られた、あるいは何らかの他の目的で取られた生検などの組織ブロックの連続切片に対応する複数の画像をさらに生成することができる。個々の連続切片は、個々のスライドの上に取り付けられ、かつ、染料及びバイオマーカの異なる組合せを使用して染色されることが可能であり、それにより隣接する組織切片を描写する複数の画像が得られる。このような画像の１つは、Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ及びＥｏｓｉｎ（Ｈ＆Ｅ）アッセイであってもよい。また、画像化サブシステム１０１は、本明細書においてさらに説明されるように、粉砕サブシステム１０５に取り付けられたカメラを備えることも可能である。
【００１４】
[0017]システム１００は、画像化サブシステム１０１から獲得された、対象エリア又は注目対象などの画像の一部の注釈の選択を可能にするための注釈サブシステム１０３をさらに含むことができる。注釈は、後続するスキャンニング動作、分析動作又は登録動作のためにＨ＆Ｅスライド上の対象エリアを示すために、例えばＨ＆Ｅスライドなどの基準スライド画像上で実施され得る。注釈は、自動的に実施され、すなわち画像解析動作の使用などによる病理学者からの入力に基づいて対象エリアを検出することによって実施されるか、あるいは画像化サブシステム１０１から獲得された１つ又は複数の画像を描写するユーザインタフェースを、ユーザインタフェースを介して病理学者又は他のユーザに提供することによって可能にされ得る。例えば注釈サブシステム１０３は、今日では商用的に入手可能なデジタル病理学ワークステーションなどのデジタル病理学ワークステーションを形成するために、画像化サブシステム１０１と統合され得る。
【００１５】
[0018]登録サブシステム１０５は、これらの注釈を隣接する組織切片のスライドに登録又はマップするために呼び出され得る。例えば登録サブシステム１０５は、Ｈ＆Ｅスライド上の注釈が付けられた対象エリアがさらなる分析のために粉砕スライドから切開されるよう、注釈をＨ＆Ｅスライドなどの基準スライド画像から粉砕スライドの画像、例えばメソダイセクションシステム上で捕獲された粉砕スライドのライブ画像へ移すために呼び出され得る。登録動作は、任意の染色されたスライドの画像を染色されていないスライドに登録する能力を始めとする、注釈を染料及びマーカの異なる組合せでアッセイ全体にわたって登録し、あるいは移す能力を含むことができる。このような同じマーカ及びマーカ間登録並びに注釈方法は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれている、本発明の譲受人に譲渡された、同時係属欧州特許出願ＷＯ２０１４１４００７０Ａ２を参照してさらに説明される。組み込まれている特許出願の関連するセクションは、第１の組織切片の第１のデジタル画像を一人の患者の隣接する組織切片の一組のデジタル画像から選択するステップと、その一組のデジタル画像から第２の組織切片の第２のデジタル画像を選択するステップと、第１のデジタル画像と第２のデジタル画像の間で組織構造を一致させるステップと、第１のデジタル画像上に描かれた注釈を第２のデジタル画像に自動的にマッピングするステップとを含むコンピュータ化された画像登録プロセスを記述している。第１のデジタル画像は、染料及び画像化モードを使用して獲得された画像から引き出され、また、第２のデジタル画像は、第１のデジタル画像と比較すると、異なる染料、異なる画像化モード又は両方を使用して獲得された画像から引き出され得る。染料は、ヘマトキシリン及びエオジン染料（「Ｈ＆Ｅ」染料）、免疫組織化学染料（「ＩＨＣ」染料）又は蛍光染料から選択され得る。画像化モードは、明視野顕微鏡検査又は蛍光顕微鏡検査から選択され得る。組織構造を一致させるステップは、第１のデジタル画像から第１のグレーレベル組織前景画像を生成するステップ及び第２のデジタル画像から第２のグレーレベル組織前景画像を生成するステップと、第１のグレーレベル組織前景画像から第１の組織二進エッジマップを計算するステップ及び第２のグレーレベル組織前景画像から第２の組織二進エッジマップを計算するステップと、第１の二進エッジマップ及び第２の二進エッジマップを整列させるために広域変換パラメータを計算するステップと、広域変換パラメータに基づいて第１のデジタル画像及び第２のデジタル画像を、該第１のデジタル画像及び第２のデジタル画像の両方を包含する共通の大きい格子にマッピングするステップとを含む雑な登録モードを含むことができる。広域変換パラメータを計算するステップは、第１の二進エッジマップと第２の二進エッジマップの間のアフィンマッピング（ａｆｆｉｎｅ  ｍａｐｐｉｎｇ）を生成するためにモーメントベースマッピング方法を使用するステップをさらに含むことができる。微細登録モードは、第１のデジタル画像及び第２のデジタル画像の整列を洗練するために使用され得る。微細登録モードは、第１のデジタル画像に注釈を付けるステ���プと、共通の大きい格子上の注釈を第２のデジタル画像中の対応する位置にマッピングするステップと、二進組織エッジマップに基づくＣｈａｍｆｅｒ距離一致を使用して位置を更新するステップとを含む。組織エッジ二進マップのクロップトバージョンが使用されることが可能であり、また、方法は、雑モード登録に対する一致を改善する最小コスト窓を選択するステップをさらに含むことができる。
【００１６】
[0019]登録サブシステム１０５によって実施される別の例示的登録方法は、スライド中に反映された組織試料の境界領域を線分を使用してモデル化し、次に、総合広域変換、すなわち雑な一致を得るために、組織試料間（すなわちスライド画像間）の線分のセットと一致させるステップを含むラインベース登録動作を含む。いくつかの実施形態では、ラインベースの雑な一致手法は、５０％を超えるラインが２つの画像間で一致され得る場合などの、画像間が不一致（例えば損耗効果、高分解能スキャンニングのためのスキャナによってピックアップされた物理的なスライドの部分が隣接する切片間で変化する場合に生じ得る対象エリアの不一致、最大１８０度までの回転、並びに水平方向及び垂直方向のフリップ）の場合であっても画像を整列させることができる。他の実施形態では、広域整列画像間の局所洗練を計算するために、勾配振幅（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｍａｇｎｉｔｕｄｅ）画像上の正規化された相関ベースブロック一致を含むより微細な追加サブ画像登録プロセスが実行され得る。この登録方法は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれている、本発明の譲受人に譲渡された、同時係属米国特許出願６１／８８５０２４を参照してさらに説明される。
【００１７】
[0020]上で詳細に説明した登録方法は、染色された（Ｈ＆Ｅ、ＩＨＣ、等々）スライド、又は染色されていないスライドを登録する包括的な能力を有している。注釈が付けられた基準スライドに基づいて対象エリアを正確に粉砕することができる方法、又は染色されたスライド及び染色されていないスライドの登録を可能にする方法で、染色された組織スライドを染色されていない組織スライドに登録する能力を含む、異なる染料を有する画像全体にわたる注釈の自動マッピングを提供する限り、任意の他の登録方法が使用され得る。一般に、本主題開示は、高分解能基準スライドをスキャンし、かつ、それを既存のメソダイセクションシステムの中にインポートする能力を同じく提供し、それにより注釈を高分解能基準スライドから粉砕スライドのための粉砕注釈に移す能力を改善する。
【００１８】
[0021]粉砕サブシステム１０７は、上で説明した注釈に基づいて組織スライドの一部を粉砕する、すなわち切開するために使用される。例示的粉砕サブシステムは、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれている、本発明の譲受人に譲渡された、同時係属特許出願ＷＯ  ２０１２１０２７７９Ａ２に記載されている。要約すると、この参考文献は、材料を試料から選択的に抽出するためのデバイス、システム及び関連する方法を開示しており、一態様では、例えば生物学的材料などの材料を生物学的試料などの試料から選択的に抽出するための方法は、試料から抽出される材料の領域を識別するステップと、材料を試料から粉砕するために抽出ツールを材料の領域に適用するステップと、材料の領域に液体をディスペンスするステップとを含むことができる。また、方法は、液体及び試料から粉砕された材料を吸引するステップを同じく含むことができる。
【００１９】
[0022]粉砕は、本明細書において説明されるメソダイセクションシステムを使用して実施され得る。メソダイセクションシステムは、組織スライドなどの対象であって、固定された回転切断ビットに対して対象が駆動され、それにより対象が整形され得るよう、Ｘ軸及びＹ軸方向の制御された運動が可能なステージ（すなわちｘ−ｙステージ）に取り付けられた対象を含むことができる。プラスチック粉砕ビットは、液体をディスペンスし、組織を切断し、組織断片をガラススライドの表面から吸引することを同時に行うことができる。組織は、ガラスと比較すると比較的軟らかいため、ばね圧制御システムは、ブレードが組織を切断するための十分な下向きの力でスライド表面に載り、かつ、ガラススライド全体を滑るように移動するように使用され得る。また、ガラススライドからの組織の粉砕は、プロセスを観察し、切開を導き、また、デジタル文書を作成するためにデジタル顕微鏡又はカメラをスライドの下方に置く機会を同じく提供する。粉砕サブシステム１０７は、ＡＯＩをデジタル的に示し、かつ、切開基準画像を保存するインタフェースを提供するソフトウェアを含むことができる。従来技術によるメソダイセクションシステムは、対象エリアを移してライブ画像の上に置き、かつ、切開を案内することができるよう、連続組織切片（粉砕スライド）からのライブビューへの単一の基準画像の手動案内整列のためのインタフェースを提供するために、単に切開基準画像を．ｊｐｇ、．ｐｎｇ、．ｂｍｐ、等々などの標準フォーマットでインポートするだけであるが、本主題開示は、より正確な切開を可能にするために、同じマーカ登録アルゴリズム又はマーカ間登録アルゴリズムのいずれかを使用して、基準スライドの画像から粉砕スライドのライブキャプチャへの注釈の自動マッピングを提供する。また、自動登録及びマッピングプロセスは、複数の基準画像からの注釈の移しを容易に可能にすることができる。さらに、粉砕サブシステムと共に注釈動作及び登録動作を組み込むことにより、染色されていない組織の切開しか開示していない従来技術とは異なり、切開され得るより広い範囲の組織スライドが可能になる。例えば染色された異なるタイプのアッセイは、基準スライド注釈を使用したメソダイセクションが施され、未だカバーガラスが取り付けられていない、染色されていないスライドからの組織のみを切開する既存のシステムとは異なり、切開に先立って、アッセイ毎にアッセイのカバーガラスが除去され得る。
【００２０】
[0023]最後に、分析サブシステム１０９は、粉砕された組織切片に対する分析を実施する。分析は、臨床目的及び研究目的のための分子（ｐＣＲ、ｑＴｐＣＲ、等々）及び／又は包括的逐次分析（ｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ）などの任意のタイプの分析であってもよい。分析の結果は、注釈を、基準スライド及び粉砕スライドが準備される組織試料又はブロックとリンクする追跡機構を使用して追跡されてもよく、図４を参照してさらに説明されるように、事前画像解析又は事後画像解析及び解釈が、組織スライド、粉砕された組織、及び粉砕された組織コンテナに対して実施されて、これらを分析されている生物学的標本と関連付けると共に、分析結果を生物学的標本に関連付けたデータベースに追加する。
【００２１】
[0024]図２は、本主題開示の例示的実施形態による、自動メソダイセクションのためのシステム２００を示したものである。システム２００は、コンピュータ２１６に結合されたプロセッサ２１５によって実行される複数の処理モジュール又は論理命令を記憶するメモリ２１０を備えている。画像化又は入力モジュール２０１からの入力は、複数の処理モジュールのうちの１つ又は複数の実行をトリガすることができる。画像化／入力モジュール２０１は、図１を参照して説明したサブシステム１０１などの画像化サブシステムを含むことができ、又はユーザ入力並びにネットワークサーバからのネットワークを介して供給される入力、あるいはコンピュータ２１６による記憶及び後の検索のためのデータベースを含むことができる。コンピュータ２１６は、プロセッサ２１５及びメモリ２１０の他に、キーボード、マウス、スタイラス及びディスプレイ／タッチスクリーンなどのユーザ入力デバイス及びユーザ出力デバイスを同じく含む。以下の説明の中で説明されるように、プロセッサ２１５は、メモリ２１０上に記憶されている論理命令を実行し、注釈／基準インポートモジュール２１１を使用して、画像化／入力モジュール２０１からの基準画像及び注釈のインポートを実施し、登録及びマッピングモジュール２１２を使用して、１つ又は複数の基準画像から、切開が施される組織切片の画像への注釈の移し、又はマッピングを実施し、粉砕モジュール２１３を使用して、注釈に基づいて組織試料の粉砕スライドのメソダイセクションを実施し、また、追跡モジュール２１４を使用して分析するために、基準情報のインポートからラベルが振られたコンテナ中への粉砕された組織の出力までのプロセスのすべてのステップの追跡を実施する。
【００２２】
[0025]画像化／入力２０１から受け取られるデータ、すなわち「入力データ」は、１つ又は複数の基準画像を含む。基準画像は、ユーザによって特定される任意の倍率レベルでスキャンされ、また、Ｈ＆Ｅ又は任意の他のＩＨＣ、ＩＳＨ、細胞学（尿、血液塗抹標本シンプレップ、風乾、タッチプレップ、細胞ブロック）ＣＴＣ及び／又は対象とする血液学スライドなどの任意のタイプの生物学的特徴から描写することができる。また、入力データは、インポートされた画像のための注釈を同じく含むことができる。注釈は、システム２００に入力される前に外部デジタル病理学ワークステーション上で生成されたものであってもよい。例えば注釈は、ＶＩＲＴＵＯＳＯ（ＲＴＭ）又はＳＣＡＮＳＣＯＰＥ（ＲＴＭ）などの全スライド画像管理システム上で、．ＸＭＬファイルとして、又はサーバから、あるいはネットワークサーバからのデータ記憶装置からインポートされる、ＪＳＯＮ又は二進データあるいはモジュール２１１及び２１２と両立する任意のテキストフォーマットの形態の注釈データとして生成され、かつ、注釈／基準インポートモジュール２１１によって受け取られ得る。注釈は、基準画像内の注目する対象又は対象エリアを検出し、及び／又は区分化するための画像解析アルゴリズムを使用して生成され得る。注釈は、免疫、特定のバイオマーカ発現又はバイオマーカ発現のグループが高い腫瘍領域又は腫瘍亜領域などの臨床関連領域を描写することができる。注釈は、腫瘍の完全な領域又は亜領域であるか、あるいはリンパ領域、異種領域、ＩＨＣマーカ亜型領域、等々などの生物学的に意味のある任意の他の非腫瘍成分のいずれかであり得る。自動画像解析アルゴリズムは、腫瘍、Ｈ＆Ｅスライド中のリンパ領域、等々などの所望の組織タイプ、又は任意の腫瘍、免疫又は脈管マーカ、腫瘍マーカ、免疫マーカ、等々のような、ＩＨＣ染色スライド中の高マーカ発現のホットスポットを検出することができる。
【００２３】
[0026]画像化／入力モジュール２０１を介して受け取られる入力データは、基準画像及び注釈の他に、ターゲット組織タイプすなわち対象、並びに染色及び／又は画像化プラットフォームの識別に関する情報を含むことができる。入力情報は、特定の免疫細胞の腫瘍マーカ又はバイオマーカなどの、組織上の特定の結合部位すなわちターゲットに結合する特定の抗体分子及びその数をさらに含むことができる。システム２００に入力される追加情報は、染色に使用される化学薬品の濃度、染色中の組織に加えられる化学薬品の反応時間、及び／又は組織年齢、固定方法、継続期間、試料が包埋された方法、切断、等々などの組織の事前分析条件を始めとする、染色プラットフォームに関連する任意の情報を含むことができる。
【００２４】
[0027]注釈／基準インポートモジュール２１１は、基準画像及び注釈を受け取り、それらが登録及びマッピングモジュール２１２を介して粉砕スライドのライブ画像に登録及び／又はマップされるように準備する。粉砕スライドは、切開されることが意図される組織スライドであってもよい。例えば注釈は、．ＸＭＬファイルとして、又はＸＭＬ及び画像ファイルの任意の組合せとしてインポートされ、粉砕スライドの画像への注釈のマッピングを可能にするフォーマットへの注釈の翻訳を可能にすることができる。注釈データは、対象領域又は対象エリアを含み、また、対象領域又は対象エリアを除く、多角形、長方形、円形又は楕円形、手書き図面、ラベルが振られた領域マスク及び注釈の輪郭に関する任意の幾何情報を含むことができる。複数の基準画像からの注釈は、インポートされ、粉砕スライドからの対象エリアの切開を可能にすることができる。異なる倍率及び分解能で描かれた注釈がインポートされ得る。例えば、粉砕の品質を改善するために、高分解能（２０Ｘ又は４０Ｘ）画像上に描かれた注釈がインポートされ得る。注釈は、さらに、例えば上で説明した自動画像解析アルゴリズムを使用することによってシステム２００自体の中で生成され得る。基準スライド上の注釈は、手動で生成されるか、他の画像解析アルゴリズムによって自動的に生成されるか、あるいは手動生成とアルゴリズム生成の混合のいずれかであってもよい。同様に、粉砕スライド上での粉砕のために送られる注釈は、ａ）基準スライドからマップされる注釈、ｂ）ユーザが描いた注釈、及びｃ）画像解析アルゴリズムによって自動的に生成される注釈の任意の組合せであってもよい。さらに、高分解能基準スライド、その関連する注釈を入力し、かつ、それらを既存のメソダイセクションシステムの中にインポートする能力は、粉砕スライドの獲得されたライブ画像への、インポートされ、かつ、メソダイセクションシステム注釈上でそれらになされた任意の手動又は自動編集の登録又はマッピングを可能にし、それにより粉砕スライドに適した分解能で粉砕注釈を生成する。
【００２５】
[0028]追跡モジュール２１４は、図４に関連してさらに説明されるように、組織ブロック及び組織スライドに関連付けられた任意の情報（研究所情報システム（ＬＩＭＳ）からの患者情報、生物学的標本に関する臨床又は調査研究情報、染色プラットフォーム及び染色プロトコル情報、デジタルスキャンニング情報のような）、インポートされた基準画像及び対応する注釈、粉砕スライド画像、及び粉砕モジュール２１３によって実施される特定の粉砕動作に関連付けられた特定の粉砕注釈、粉砕された組織を異なる注釈が付けられた領域から個別に、又はまとめて集める、粉砕された組織コンテナ、及び個別又は組合せのいずれかでそれらに対してなされる分子及び包括的逐次分析、及び関連する報告の追跡を維持する。登録及びマッピングモジュール２１２は、粉砕に先立って、個々の基準スライドからの注釈を粉砕スライドのライブ画像にマップする。この自動登録は、本明細書及び上で組み込まれた参考文献の中で説明されているマーカ間登録方法又は同じマーカ登録方法のうちの１つ又は複数を使用することができる。例えば同じマーカ登録方法は、基準スライド及び粉砕スライドが同じスライドであるか、又は同じ染料タイプのスライドである場合に使用される。基準画像及び注釈のインポートは、基準スライドを既存のメソダイセクションシステムの画像化プラットフォームの中にロードする必要を排除する。画像データ及び注釈のみが外部システムからインポートされ得る。さらに、別様に染色された基準スライドからの注釈の汎用インポートは、カバーガラスが除去されると、染色されていない組織スライドのメソダイセクションを可能にするだけでなく、染色された組織スライドのメソダイセクションを可能にする。本主題開示のいくつかの実施形態では、基準画像として使用される同じ組織が粉砕目的のために同じく使用され得る。さらに、複数の基準画像をそれらの注釈と共にインポートする能力は、組織切開のための単一の粉砕スライド又は複数の粉砕スライドへの、複数の基準画像からの注釈のマッピングを可能にする。例えばＨ＆Ｅ、ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２、ＩＳＨ、等々などの複数の個々のバイオマーカスライドが個別にデジタル化され、かつ、注釈が付けられ得る組織ブロックが患者から与えられると、これらの画像及び関連する注釈の任意の所望の組合せがインポートされ、かつ、粉砕スライドの画像に自動的に登録及びマップされ得る。粉砕スライド画像への基準画像からの注釈のマッピングに加えて、登録及びマッピングモジュール２１２は、粉砕に先立って注釈を微同調すなわち調整するためのインタフェースを提供することができる。
【００２６】
[0029]粉砕モジュール２１３は、基準画像から粉砕スライドのライブ画像にマップされた注釈に従うことによって粉砕スライド上の切開を実施する。粉砕スライドのライブ画像は、粉砕モジュール２１３と通信している別の画像化デバイス（図示せず）によって捕獲され得る。粉砕モジュール２１３は、注釈に基づいて粉砕スライド上の最適粉砕経路を決定するステップ、並びに必要なピペットの直径及び切開が意図された組織にディスペンスされる液体の最適体積を決定するステップを含む、粉砕のために必要なメトリクスをさらに決定することができる。基準注釈の登録及びマッピングから生成される粉砕注釈に基づくこの自動粉砕は、粉砕スライド画像に手動で注釈を付ける技術者、すなわち人間のオペレータの負担を軽くする。さらに、柔軟な機能を可能にするために、また、異なる目的のために、粉砕モジュール２１３は、登録／マッピングモジュール２１２を呼び出して、粉砕注釈（すなわち粉砕されたスライドから切開される領域）を基準スライドにマップし直すことができる。これらの粉砕された領域は、明確に示され、基準画像の各々の上にグラフを重ねることができる。マップされた、粉砕された注釈は、組織分析のための追加領域の選択、又はさらなる粉砕のためのより多くの領域の注釈を補助するために使用され得る。このようなマッピングし直しは、粉砕された注釈をメモリ２１０に記憶し、かつ、既に使用された基準スライドに、又は隣接する連続切片からの組織スライドの任意の他の追加セットのために検索及び登録し直すことによって可能にされ得る。粉砕された注釈は、ライブ画像上で明記され、したがってメソダイセクションシステムのカメラ座標系、すなわち基準画像を生成するために元々使用されるカメラの座標系とは対照的に、粉砕スライドのライブ画像を捕獲するために使用される同じカメラの座標系で明記される。粉砕プロセスに先立って、あるいは粉砕プロセスの間に、粉砕注釈に対して実施される任意の調整は、元の基準スライドに登録し直され得る。したがってプラットフォーム全体にわたる注釈及び登録が改善される。さらに、粉砕されるスライドは、基準画像を生成するために使用されるスライドと同じスライドであってもよく、更新される粉砕からの注釈の基準画像注釈への戻しを可能にし、基準画像上のより正確な注釈を可能にする。粉砕された画像からの粉砕注釈を基準画像の各々にマップし直すことにより、本明細書において説明されている自動登録動作が呼び出され得る。粉砕された画像及び粉砕された注釈は、同じく追跡される情報の一部である。
【００２７】
[0030]上で説明したように、モジュールは、プロセッサ１０５によって実行される論理を含む。本明細書において使用され、また、本開示全体を通して使用されている「論理」は、命令信号及び／又はプロセッサの動作に影響を及ぼすために適用され得るデータの形態を有する任意の情報を意味している。ソフトウェアは、このような論理の一例である。プロセッサの例は、コンピュータプロセッサ（処理装置）、マイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ、コントローラ及びマイクロコントローラ、等々である。論理は、例示的実施形態では、ランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）、リード・オンリ・メモリ（ＲＯＭ）、消去可能／電気的消去可能プログラマブル・リード・オンリ・メモリ（ＥＰＲＯＭ／ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ、等々であってもよいメモリ２１０などのコンピュータ可読媒体上に記憶された信号から形成され得る。また、論理は、デジタル及び／又はアナログハードウェア回路、例えば論理ＡＮＤ、ＯＲ、ＸＯＲ、ＮＡＮＤ、ＮＯＲ及び他の論理演算を備えたハードウェア回路を備えることも可能である。論理は、ソフトウェア及びハードウェアの組合せから形成され得る。ネットワーク上では、論理は、サーバ又はサーバの複合上でプログラムされ得る。特定の論理ユニットは、ネットワーク上の単一の論理位置に限定されない。さらに、モジュールは、何らかの特定の順序で実行される必要はない。個々のモジュールは、実行される必要がある場合、別のモジュールを呼び出すことができる。
【００２８】
[0031]図３は、本主題開示の例示的実施形態による、自動メソダイセクションのための方法を示したものである。図３の方法は、図２に示されているモジュールの任意の組合せ、又はモジュールの任意の他の組合せによって実行され得る。この方法におけるリストに挙げられているステップは、示されている特定の順序で実行される必要はない。方法は、生物学的質問／病理学者によって要求される診断、追跡を可能にする患者又は生物学的標本情報、及び組織標本（組織ブロック、患者、異種移植片、等々）に関連付けられた組織切片の注釈が付けられた（又は注釈が付けられていない）基準画像の任意の組合せの入力Ｓ３０１で開始することができる。基準画像は、病理学者によって規定される任意の倍率レベルでスキャンされ、また、Ｈ＆Ｅ又は任意の他のＩＨＣ、ＩＳＨ、細胞学（尿、血液塗抹標本シンプレップ、風乾、タッチプレップ、細胞ブロック）ＣＴＣ及び／又は対象とする血液学スライドなどの任意のタイプの生物学的特徴から描写することができる。入力データは、基準画像のための注釈を同じく含むことができる。
【００２９】
[0032]入力基準画像の注釈がインポートされる（Ｓ３０２）。注釈は、インポートされる前に外部デジタル病理学ワークステーション上で生成されたものであってもよい。注釈は、基準画像内の注目する対象又は対象エリアを検出し、及び／又は区分化するための画像解析アルゴリズムを使用して生成され得る。注釈は、免疫、又は特定のバイオマーカ発現が高い腫瘍領域などの臨床関連領域を描写することができる。注釈は、腫瘍の完全な領域又は亜領域であるか、あるいはリンパ領域、異種領域、ＩＨＣマーカ亜型領域、等々などの生物学的に意味のある任意の他の非腫瘍成分のいずれかであり得る。自動画像解析アルゴリズムは、腫瘍、Ｈ＆Ｅスライド中のリンパ領域、等々などの所望の組織タイプ、又は任意の腫瘍、免疫又は脈管マーカ、腫瘍マーカ、免疫マーカ、等々のような、ＩＨＣ染色スライド中の高マーカ発現のホットスポットを検出することができる。注釈は、粉砕スライドのライブ画像に登録及び／又はマップされるように準備され得る。例えば注釈は、．ＸＭＬファイルとして、又はＸＭＬ及び画像ファイルの任意の組合せとしてインポートされ、粉砕スライドの画像への注釈のマッピングを可能にするフォーマットへの注釈の翻訳を可能にすることができる。
【００３０】
[0033]複数の基準画像からの注釈がインポートされ、粉砕スライドからの複数の対象エリアの切開を可能にすることができる。例えば粉砕のための注釈は、１つ又は複数の基準スライド上で明記された注釈の順列又は組合せから生成され得る。粉砕注釈は、ユーザ指定、組織タイプ特化及び問題特化であってもよく、すなわち乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、等々などの特定の組織タイプにおける特定の生物学的質問（腫瘍異質性、ＩＨＣ４、免疫スコアリング（ｉｍｍｕｎｅ  ｓｃｏｒｉｎｇ）、腫瘍領域分析、腫瘍周囲領域分析、腫瘍微小環境の評価、等々のような）に答えるために生成され得る。例えば共発現分析が重要である場合、個々のマーカ注釈は、個々のマーカ基準スライド上で明記される。この場合、共発現分析のための特定の領域を示すための粉砕注釈は、複数の個々のスライド注釈からのこれらの注釈の論理的共通部分である。同様に、生物学的興味が、すべてのマーカからの注釈が付けられたすべて領域を含む場合、粉砕注釈は、すべての個々の基準スライド注釈の論理的結合である。例えば乳癌患者の場合、ＩＨＣスライドの典型的なシリーズは、Ｈ＆Ｅスライド、ＥＲマーク付きスライド、ＫＲ及びＰＲマーク付きスライド、Ｋｉ−６７マーク付きスライド及びＨＥＲ２マーク付きスライドを含み、その各々が、それらのそれぞれのマーカの発現のための個別の注釈を有している。Ｈ＆Ｅスライドでは、例えば腫瘍及びリンパ領域に注釈が付けられ得る。病理学者又は生物学者は、ＥＲ陽性及びＰＲ陰性である領域、又はすべてのマーカがＰＲ陽性で、かつ、Ｋｉ−６７陰性であるか、あるいは分析のための領域の任意の論理的組合せである領域に興味を示し得る。粉砕注釈を自動的に生成するために、これらの制約の複数の組合せが明記され得る。別の例では、組織ブロックに関連付けられたＨ＆Ｅスライド、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ染色ＩＨＣスライドの隣接する連続切片、及びＰＴＥＮ染色ＩＨＣスライドの隣接する連続切片、並びにＢＲＡＦＶ６００Ｅの発現が存在し、また、ＰＴＥＮの発現が存在しない領域部分を識別するための生物学的質問が与えられると、方法は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ発現領域（ＢＲＡＦＶ６００Ｅスライドから）及びＰＴＥＮ非発現領域（ＰＴＥＮスライドから）をそれぞれ識別することができ、また、これらの部分がＨ＆Ｅスライドの上に重なる領域を識別することができる。結果として得られる粉砕注釈は、Ｈ＆Ｅスライド上でメソダイセクションされるこれらの重畳する部分を含むことになる。組織標本の腫瘍環境をさらに理解するために、腫瘍マーカの任意の組合せ、又は発現（陽性／陰性などの）の組合が明記され得る。したがって基礎をなしている生物学的問題によって示されるように、注釈のいくつかの論理的な順列及び組合せを使用して粉砕注釈のセットが構築され得る。粉砕注釈は、本明細書においてさらに説明されるように、粉砕スライドの各々から規定された組織コンテナの中に組織を抽出するために粉砕システムによって使用される注釈である。さらに、基準スライドと共にインポートされ、かつ、粉砕注釈を生成するために使用される、より高い倍率レベルで描かれた注釈は、より高い品質の粉砕動作が、分析のために、生データ（粉砕された���織）の最小汚染で実施されることを保証する。
【００３１】
[0034]粉砕スライドは、粉砕ステージ又はプラットフォームの上にセットアップされ、粉砕ステージ又はプラットフォームに結合されたカメラ３１４を使用して画像される（Ｓ３０３）。粉砕画像は、典型的にはライブキャプチャである。粉砕スライドは、染色されていないか、あるいは染色されているかのいずれかである任意の組織スライドであってもよく、また、基準画像のうちの１つ又は複数を生成するために使用される組織スライドと同じ組織スライドであってもよい。ステップＳ３０２でインポートされた注釈は、粉砕スライドのライブ画像に登録され（Ｓ３０４）、かつ、マップされ得る。この自動登録は、本明細書及び上で組み込まれた参考文献の中で説明されているマーカ間登録方法又は同じマーカ登録方法のうちの１つ又は複数を使用することができる。例えば同じマーカ登録方法は、基準スライド及び粉砕スライドが同じスライドであるか、又は同じ染料タイプのスライドである場合に使用される。さらに、別様に染色された基準スライドからの注釈の汎用インポートは、カバーガラスが除去されると、染色されていない組織スライドのメソダイセクションを可能にするだけでなく、染色された組織スライドのメソダイセクションを可能にする。本主題開示のいくつかの実施形態では、基準画像として使用される同じ組織が粉砕目的のために同じく使用され得る。さらに、複数の基準画像をそれらの注釈と共にインポートする能力は、組織切開のための単一の粉砕スライド又は複数の粉砕スライドへの、複数の基準画像からの注釈のマッピングを可能にする。例えばＨ＆Ｅ、ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２、ＩＳＨ、等々などの複数の個々のバイオマーカスライドが個別にデジタル化され、かつ、注釈が付けられ得る組織ブロックが患者から与えられると、これらの画像及び関連する注釈の任意の所望の組合せがインポートされ、かつ、粉砕スライドの画像に自動的に登録及びマップされ得る。粉砕スライド画像への基準画像からの注釈のマッピングに加えて、粉砕に先立って注釈を微同調すなわち調整するためのインタフェースが提供され得る。
【００３２】
[0035]粉砕された組織を粉砕動作から受け取るためのコンテナが準備され得る（Ｓ３０５）。コンテナには、診断中の生物学的標本を記録するための独自の識別子でラベルが振られ、粉砕された組織と特定の注釈及び基準スライドの関連付けと共に、粉砕された組織の追跡を可能にすることができる。これは、インポートされた個々の基準画像及び注釈が、特定の粉砕動作及び結果として得られる粉砕された組織と適切に関連付けられることを保証し、それらのすべてが電子患者記録に関連付けられ得る。粉砕スライドは、粉砕注釈に基づいて、粉砕スライド上の最適粉砕経路、又は必要なピペットの直径及び切開が意図された組織にディスペンスされる液体の最適体積などのメトリクスを使用して切開され得る（Ｓ３０６）。上で説明したように、入力注釈のいくつかの論理的順列及び組合せを使用して、粉砕スライドから規定された組織コンテナ、又は一組の組織コンテナの中に組織を穿孔し、かつ、抽出するために粉砕動作（Ｓ３０６）によって使用される粉砕注釈のセットが構築され得る。切開された組織は、組織及びその関連する分析の適切な追跡を保証するための特定の注釈と関連するラベルが振られた特定のコンテナの中に粉砕され得る。
【００３３】
[0036]粉砕スライド上で実施される粉砕動作の任意の組合せは、注釈に変換され、かつ、基準スライドのうちの１つ又は複数の中にマップし直され得る（Ｓ３０７）。例えば第１の基準スライドからの注釈を使用して粉砕スライドが粉砕され、また、同じ注釈が第２の基準スライド又は同じ基準スライドにマップし直され得る。複数の基準スライドからの注釈の組合せが粉砕され、かつ、引き続いて単一の基準スライドにマップし直され得る。更新された基準スライド注釈を使用して、組織分析のための追加領域の選択、又はさらなる粉砕のためのより多くの領域の注釈が補助され得る。このようなマッピングし直しは、粉砕された注釈を追跡し、かつ、記憶し、また、既に使用された基準スライドに、又は隣接する連続切片からの組織スライドの任意の他の追加セットのために検索及び登録し直すことによって可能にされ得る。方法は、追跡されたコンテナから粉砕された組織をアンロードすることによって終了する（Ｓ３０９）。
【００３４】
[0037]図４Ａは、本主題開示の例示的実施形態による、追跡され、かつ、電子患者記録（ＥＰＲ）に関連付けられる情報を示したものである。本明細書において説明されるように、患者データ及び情報は、上で説明したワークフローのすべての構成要素をバーコード化し（又は等価固有ラベル化システムを使用し）、かつ、それらをＥＰＲ４４０に記録することによって追跡され得る。例えば基準スライド及びその対応する注釈４４１は、ＥＰＲ４４０に関連付けられる。また、基準スライド４４１と同じ連続切片に対応する粉砕スライド４４２も、同じくＥＰＲ４４０に関連付けられる。重要なことには、粉砕された組織を粉砕スライド４４２から受け取るために使用されるコンテナ４４３は、同じバーコード又はバーコードの関連するセットを使用して追跡され、また、結果として得られる、粉砕された組織のあらゆる分析データ４４４も、同じバーコードを使用して同じく追跡される。したがって単一のＥＰＲ４４０は、本明細書において説明されている正確な注釈登録動作及び粉砕動作を使用して強化されるすべての分析及びプロセス情報を維持する。図４Ｂは、抽出された、すなわち切開された組織試料のバーコード化されたコンテナを示したものである。本明細書においてはバーコードが説明されているが、追跡し、及び／又はタグを振るための、ＲＦＩＤ、等々などの他の方法が使用され得る。
【００３５】
[0038]したがって開示されている動作は、既存の粉砕システム上の注釈の退屈な手動転写を軽減し、その一方で、組織特化分析データの混乱又は汚染に基づく誤りを回避し、したがって事前臨床設定及び臨床設定における、また、医薬品発見及び医薬品開発実験研究における大量使用において、総合システムを頑丈に使用可能にしている。さらに、解剖学的又は臨床的病理学、前立腺癌／肺癌診断、等々などの医学用途とは別に、同じ方法を実施して、地質学的データ又は天文学的データ、等々の遠隔知覚などの他のタイプの試料が分析され得る。本明細書において開示されている動作は、ハードウェアグラフィック処理装置（ＧＰＵ）の中にポートされ（ｐｏｒｔｅｄ）、マルチスレッド並列実施態様が可能である。
【００３６】
[0039]コンピュータは、典型的には、プロセッサ、オペレーティングシステム、システムメモリ、メモリ記憶デバイス、入力−出力コントローラ、入力−出力デバイス及びディスプレイデバイスなどの知られている構成要素を含む。また、コンピュータの多くの可能な構成及び構成要素が存在し、キャッシュメモリ、データ・バックアップ・ユニット及び多くの他のデバイスを同じく含むことができることは、関連する分野の業者には理解されよう。入力デバイスの例には、キーボード、カーソル制御デバイス（例えばマウス）、マイクロホン、スキャナ、等々がある。出力デバイスの例には、ディスプレイデバイス（例えばモニタ又はプロジェクタ）、スピーカ、プリンタ、ネットワークカード、等々がある。ディスプレイデバイスは、視覚情報を提供するディスプレイデバイスを含むことができ、この情報は、典型的には、ピクセルのアレイとして論理的及び／又は物理的に編成され得る。また、入力インタフェース及び出力インタフェースを提供するための任意の様々な知られているソフトウェア・プログラム、又は将来のソフトウェア・プログラムを備えることができるインタフェースコントローラも同じく含まれ得る。例えばインタフェースは、１つ又は複数の図形表現をユーザに提供する、いわゆる「グラフィカル・ユーザ・インタフェース（Ｇｒａｐｈｉｃａｌ  Ｕｓｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ）」（しばしばＧＵＩと呼ばれる）を含むことができる。インタフェースは、典型的には、関連する分野の業者に知られている選択手段又は入力手段を使用してユーザ入力を受け取るためにイネーブルされる。また、インタフェースは、タッチ・スクリーン・デバイスであってもよい。同じ実施形態又は代替実施形態では、コンピュータ上のアプリケーションは、いわゆる「コマンド・ライン・インタフェース（ｃｏｍｍａｎｄ  ｌｉｎｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ）」（しばしばＣＬＩと呼ばれる）を含むインタフェースを使用することができる。ＣＬＩは、典型的には、アプリケーションとユーザの間の対話に基づくテキストを提供する。典型的には、コマンド・ライン・インタフェースは、ディスプレイデバイスを介して、数行のテキストとして出力を提供し、かつ、数行のテキストとして入力を受け取る。例えばいくつかの実施態様は、関連する分野の業者に知られているＵｎｉｘ  Ｓｈｅｌｌｓ、又はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ．ＮＥＴフレームワークなどのオブジェクト指向タイプ・プログラミング・アーキテクチャを使用するＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｐｏｗｅｒｓｈｅｌｌなどのいわゆる「シェル」を含むことができる。
【００３７】
[0040]インタフェースは１つ又は複数のＧＵＩ、ＣＬＩ又はそれらの組合せを含むことができることは、関連する分野の業者には認識されよう。プロセッサは、Ｉｎｔｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されるＣｅｌｅｒｏｎプロセッサ、Ｃｏｒｅプロセッサ又はＰｅｎｔｉｕｍプロセッサ、Ｓｕｎ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓによって製造されるＳＰＡＲＣプロセッサ、ＡＭＤ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されるＡｔｈｌｏｎプロセッサ、Ｓｅｍｐｒｏｎプロセッサ、Ｐｈｅｎｏｍプロセッサ又はＯｐｔｅｒｏｎプロセッサなどの商用的に入手することができるプロセッサを含むことができ、あるいはプロセッサは、入手可能な、あるいは入手可能になるであろう他のプロセッサのうちの１つであってもよい。プロセッサのいくつかの実施形態は、いわゆるマルチコアプロセッサを含むことができ、及び／又は単一コア構成又はマルチコア構成の並列処理技術を使用するようにイネーブルされる。例えばマルチコア・アーキテクチャは、典型的には２つ以上のプロセッサ「実行コア」を備えている。この例では、個々の実行コアは、多重スレッドの並列実行を可能にする独立したプロセッサとして実施することができる。さらに、プロセッサは、いわゆる３２ビット又は６４ビットアーキテクチャで構成され、あるいは現在知られている、又は将来開発されるであろう他のアーキテクチャ構成で構成され得ることは、関連する業者には認識されよう。
【００３８】
[0041]プロセッサは、典型的には、例えばＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＷｉｎｄｏｗｓタイプのオペレーティングシステム、Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｃｏｒｐ．からのＭａｃ  ＯＳ  Ｘオペレーティングシステム、多くのベンダー又はいわゆるオープンソースから入手することができるＵｎｉｘ又はＬｉｎｕｘ（登録商標）タイプのオペレーティングシステム、他の又は将来のオペレーティングシステム、あるいはそれらの何らかの組合せであってもよいオペレーティングシステムを実行する。オペレーティングシステムは、よく知られている方法でファームウェア及びハードウェアとインタフェースし、プロセッサによる、様々なプログラミング言語で作成され得る様々なコンピュータプログラムの機能の調整及び実行を容易にする。典型的にはプロセッサと協同するオペレーティングシステムは、コンピュータの他の構成要素の機能を調整し、かつ、実行する。また、オペレーティングシステムは、すべて知られている技法に従って、スケジューリング、入力−出力制御、ファイル及びデータ管理、メモリ管理、及び通信制御並びに関連するサービスを同じく提供する。
【００３９】
[0042]システムメモリは、所望の情報を記憶するために使用され、また、コンピュータによってアクセスされ得る任意の様々な知られている、又は将来のメモリ記憶デバイスを含むことができる。コンピュータ可読記憶媒体は、コンピュータ可読命令、データ構造、プログラムモジュール又は他のデータなどの情報を記憶するための任意の方法又は技術で実現される、揮発性及び不揮発性の、取外し可能及び非取外し可能な媒体を含むことができる。例には、広く利用することができる任意のランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）、リード・オンリ・メモリ（ＲＯＭ）、電子的消去可能プログラマブル・リード・オンリ・メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、デジタル汎用ディスク（ＤＶＤ）、常駐ハードディスク又はテープなどの磁気媒体、読出し及び書込みコンパクトディスクなどの光媒体、又は他のメモリ記憶デバイスがある。メモリ記憶デバイスは、コンパクト・ディスク・ドライブ、テープドライブ、取外し可能ハード・ディスク・ドライブ、ＵＳＢ又はフラッシュドライブ、あるいはディスケットドライブを始めとする任意の様々な知られている、又は将来のデバイスを含むことができる。このようなタイプのメモリ記憶デバイスは、典型的には、それぞれ、コンパクトディスク、磁気テープ、取外し可能ハードディスク、ＵＳＢ又はフラッシュドライブ、あるいはフロッピーディスケットなどのプログラム記憶媒体から読み出し、及び／又はプログラム記憶媒体に書き込む。任意のこれらのプログラム記憶媒体、又は現在使用中の他のプログラム記憶媒体、あるいは後に開発され得るプログラム記憶媒体は、コンピュータプログラム製品と見なされ得る。認識されるように、これらのプログラム記憶媒体は、典型的には、コンピュータ・ソフトウェア・プログラム及び／又はデータを記憶する。コンピュータ制御論理とも呼ばれるコンピュータ・ソフトウェア・プログラムは、典型的には、メモリ記憶デバイスと共に使用されるシステムメモリ及び／又はプログラム記憶デバイスに記憶される。いくつかの実施形態では、コンピュータプログラム製品は、制御論理（プログラムコードを含むコンピュータ・ソフトウェア・プログラム）が中に記憶されたコンピュータ使用可能媒体を備えるように説明されている。制御論理は、プロセッサによって実行されると、本明細書において説明されている機能をプロセッサに実施させる。他の実施形態では、いくつかの機能は、例えばハードウェア状態マシンを使用して、主としてハードウェアの中で実現される。本明細書において説明されている機能を実施するためのハードウェア状態マシンの実施態様は、関連する分野の業者には明らかであろう。入力−出力コントローラは、人間であれ、あるいは機械であれ、局所であれ、あるいは遠隔であれ、ユーザから情報を受け取り、かつ、処理するための任意の様々な知られているデバイスを含むことができる。このようなデバイスには、例えばモデムカード、無線カード、ネットワーク・インタフェース・カード、音声カード、又は任意の様々な知られている入力デバイスのための他のタイプのコントローラがある。出力コントローラは、人間であれ、あるいは機械であれ、局所であれ、あるいは遠隔であれ、ユーザに情報を提供するための任意の様々な知られているディスプレイデバイスのためのコントローラを含むことができる。現在説明されている実施形態では、コンピュータの機能要素は、システムバスを介して互いに通信する。コンピュータのいくつかの実施形態は、ネットワーク又は他のタイプの遠隔通信を使用していくつかの機能要素と通信することができる。関連する分野の業者には明らかであるように、器具制御及び／又はデータ処理アプリケーションは、ソフトウェアの中で実現される場合、システムメモリ及び／又はメモリ記憶デバイスにロードされ、かつ、システムメモリ及び／又はメモリ記憶デバイスから実行され得る。器具制御及び／又はデータ処理アプリケーションのすべて又は一部をメモリ記憶デバイスのリード・オンリ・メモリ又は同様のデバイスに常駐させることも可能であり、このようなデバイスは、器具制御及び／又はデータ処理アプリケーションを入力−出力コントローラを介して最初にロードする必要はない。器具制御及び／又はデータ処理アプリケーション又はその一部は、その実行が有利であるため、プロセッサによって知られている方法で、システムメモリ又はキャッシュメモリあるいはそれらの両方にロードされ得ることは、関連する分野の業者には理解されよう。また、コンピュータは、システムメモリに記憶された１つ又は複数のライブラリファイル、実験データファイル及びインターネットクライアントを含むことも可能である。例えば実験データは、検出された信号値、又は１つ又は複数の合成による順序付け（ＳＢＳ）実験又はプロセスに関連付けられた他の値などの１つ又は複数の実験又はアッセイに関連するデータを含むことができる。さらに、インターネットクライアントは、ネットワークを使用して別のコンピュータ上の遠隔サービスにアクセスするためにイネーブルされるアプリケーションを含むことができ、また、例えばいわゆる「ウェブブラウザ」を備えることができる。この例では、いくつかの広く使用されているウェブブラウザには、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手することができるＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ、Ｍｏｚｉｌｌａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手することができるＭｏｚｉｌｌａ  Ｆｉｒｅｆｏｘ、Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｃｏｒｐ．から入手することができるＳａｆａｒｉ、Ｇｏｏｇｌｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手することができるＧｏｏｇｌｅ  Ｃｈｒｏｍｅ、又は現在当分野で知られている、あるいは将来開発されるべき他のタイプのウェブブラウザがある。また、同じ又は他の実施形態では、インターネットクライアントは、ネットワークを介して、生物学的アプリケーションのためのデータ処理アプリケーションなどの遠隔情報にアクセスするためにイネーブルされる専用ソフトウェアアプリケーションの要素を含むことも可能であり、あるいは専用ソフトウェアアプリケーションの要素であってもよい。ネットワークは、当業者によく知られている多くの様々なタイプのネットワークのうちの１つ又は複数を含むことができる。例えばネットワークは、通信のためのいわゆるＴＣＰ／ＩＰプロトコルスーツを使用することができるローカル・エリア・ネットワーク又は広域ネットワークを含むことができる。ネットワークは、いわゆるインターネットである、相互接続されたコンピュータネットワークのワールドワイドシステムを備えたネットワークを含むことができ、あるいはネットワークは、様々なイントラネットアーキテクチャを含むことも可能である。ネットワーク化された環境におけるいくつかのユーザは、ハードウェアシステム及び／又はソフトウェアシステムへの、また、ハードウェアシステム及び／又はソフトウェアシステムからの情報トラフィックを制御するためのいわゆる「防火壁」（Ｐａｃｋｅｔ  Ｆｉｌｔｅｒ又はＢｏｒｄｅｒ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅと呼ばれることもある）の使用をむしろ選択することも可能であることは、関連する分野の業者には同じく認識されよう。例えば防火壁は、ハードウェア要素又はソフトウェア要素、あるいはそれらの何らかの組合せを備えることができ、また、防火壁は、典型的には、例えばネットワーク管理者、等々などのユーザによって導入される機密保護政策を強化するように設計される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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