(57)【要約】  長期吸収特性を呈する、半結晶性の、ラクチドとε−カプロラクトンとのセグメント化コポリマーから製造された新規な発泡体及びフィルムに基づく吸収性医療用装置が開示される。更に、発泡体及びフィルムの製造方法、及び有用なポリマー溶液も開示される。
2018524428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性発泡体であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、吸収性発泡体。
【請求項２】
固形分が約３重量パーセント〜約３０重量パーセントである、請求項１に記載の発泡体。
【請求項３】
５重量パーセント〜２０重量パーセントの固形分を有する、請求項２に記載の発泡体。
【請求項４】
約０．５ｍｍ〜約１３ｍｍ（約２０ミル〜約５００ミル）の厚さを有する、請求項１に記載の発泡体。
【請求項５】
約１ｍｍ〜約５ｍｍ（約４０ミル〜約２００ミル）の厚さを有する、請求項４に記載の発泡体。
【請求項６】
植え込み後少なくとも４０日にわたり機械的一体性を有する、又はｐＨ７．２７の緩衝液中で３７℃で少なくとも４０日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、請求項１に記載の発泡体。
【請求項７】
植え込み後少なくとも６４日にわたり機械的一体性を有する、又はｐＨ７．２７の緩衝液中で３７℃で少なくとも６４日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、請求項１に記載の発泡体。
【請求項８】
約２５パーセントを超える結晶化度レベルを有する、請求項１に記載の発泡体。
【請求項９】
前記コポリマーが、ＨＦＩＰの０．１ｇ／ｄＬ溶液中で２５℃で測定して少なくとも約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１に記載の発泡体。
【請求項１０】
溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．前記コポリマーを前記溶融温度より高く加熱して溶融物を形成する工程と、
Ｃ．好適な発泡剤（化学的又は物理的）を前記溶融物に導入する工程と、
Ｄ．前記発泡剤から生じたガスを、前記溶融物内で膨張させて、吸収性発泡体を形成する工程と、を含む、方法。
【請求項１１】
溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．前記吸収性ポリマーを、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレルにはガス注入入口が装備されており、ダイは、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約１０℃高い温度から、約２７０℃までの範囲内の温度まで加熱されて溶融物を形成する、工程と、
Ｃ．前記溶融物の中に前記ガス注入入口を通して、二酸化炭素、窒素、ヘリウム、及びアルゴンの群から選択されるガスを注入しながら、前記異形押出ダイを通して前記吸収性ポリマーを押出して発泡体を得る工程と、
Ｄ．約０．００２５ｍｍ〜１．３ｍｍ（約０．１ミル〜５０ミル）の発泡体厚さをもたらす速度で前記発泡体を収集する工程と、を含む、方法。
【請求項１２】
溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．前記吸収性ポリマーを、固体発泡剤と組み合わせて、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、ダイは、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約１０℃高い温度から、約２７０℃までの範囲内の温度まで加熱される、工程と、
Ｃ．前記異形押出ダイを通して前記吸収性ポリマーを押出して発泡体を得る工程と、
Ｄ．約０．００２５ｍｍ〜１．３ｍｍ（約０．１ミル〜５０ミル）の発泡体厚さをもたらす速度で前記発泡体を収集する工程と、を含む、方法。
【請求項１３】
凍結乾燥プロセスによる吸収性発泡体の製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
Ｂ．十分な量の前記コポリマーを好適な溶媒に溶解して凍結乾燥溶液を形成する工程と、
Ｃ．前記溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込む工程と、
Ｄ．前記成形型内の前記溶液を凍結乾燥プロセスに供して吸収性発泡体を形成する工程と、を含む、方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、１，４−ジオキサン、トリオキサン、少なくとも９０重量パーセントの１，４−ジオキサンと１０重量パーセント以下の水との混合物、及び、少なくとも９０重量パーセントの１，４−ジオキサンと１０重量パーセント以下の、１５００ダルトン未満の分子量を有する有機アルコールとの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶解した吸収性ポリマーが、前記溶液の約３〜約３０重量パーセントである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記得た発泡体が、約０．５〜約１３ｍｍ（約２０〜約５００ミル）の厚さを有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
凍結乾燥溶液であって、
Ａ．１，４−ジオキサン、トリオキサン、少なくとも９０重量パーセントの１，４−ジオキサンと１０重量パーセント以下の水との混合物、及び、少なくとも９０重量パーセントの１，４−ジオキサンと１０重量パーセント以下の、１５００ダルトン未満の分子量を有する有機アルコールとの混合物からなる群から選択される溶媒と、
Ｂ．約３重量％〜約３０重量％の、半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含むポリマーであって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、ポリマーと、を含む、凍結乾燥溶液。
【請求項１８】
前記溶液が、２０℃で少なくとも１８時間の間非ゲル化状態のままである、請求項１７に記載の凍結乾燥溶液。
【請求項１９】
前記溶液が、２０℃で少なくとも１６８時間の間非ゲル化状態のままである、請求項１７に記載の凍結乾燥溶液。
【請求項２０】
半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性フィルムであって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、吸収性フィルム。
【請求項２１】
約０．００２５ｍｍ〜約１．３ｍｍ（約０．１ミル〜約５０ミル）の厚さを有する、請求項２０に記載のフィルム。
【請求項２２】
植え込み後少なくとも４０日にわたり機械的一体性を有する、又はｐＨ７．２７の緩衝液中で３７℃で少なくとも４０日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、請求項２０に記載のフィルム。
【請求項２３】
植え込み後少なくとも６４日にわたり機械的一体性を有する、又はｐＨ７．２７の緩衝液中で３７℃で少なくとも６４日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、請求項２０に記載のフィルム。
【請求項２４】
溶融加工による吸収性フィルムの製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．前記吸収性ポリマーを、スリットダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレル及びダイの温度は、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約１０℃高い温度から、約２７０℃までの範囲内の温度である、工程と、
Ｃ．前記スリットダイを通して前記吸収性ポリマーを押出してフィルムを得る工程と、
Ｄ．前記フィルムを約０．８×〜約１０×の延伸比まで延伸して、約０．００２５ｍｍ〜１．３ｍｍ（約０．１ミル〜５０ミル）の厚さを有するフィルムを形成する工程と、を含む、方法。
【請求項２５】
溶解法による吸収性フィルムの製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
Ｂ．十分な量の前記コポリマーを好適な溶媒に溶解してポリマー溶液を形成する工程と、
Ｃ．前記溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込むか、又は前記ポリマー溶液を搬送面上に分配する工程と、
Ｄ．前記溶媒を前記ポリマー溶液から除去できるようにして吸収性フィルムを形成する工程と、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期吸収性医療用途、特に、外科用発泡体及び外科用フィルムなどの医療用装置のための、新規な半結晶性の、ラクチドとε−カプロラクトンとのブロックコポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
合成吸収性ポリエステルは、当該技術分野において周知である。吸収性、生体吸収性、生体再吸収性、再吸収性、生分解性という用語は、本明細書では、交換可能に使用される。公開文献及び特許文献には特に、グリコリド、Ｌ（−）−ラクチド、Ｄ（＋）−ラクチド、メソ−ラクチド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、及びトリメチレンカーボネートから作製されるポリマー及びコポリマーが記載されている。
【０００３】
任意の吸収性医療用装置の大変重要な態様は、その機械的特性が生体内で保持される時間の長さである。例えば、一部の外科用途では、装置は、その所望の機能を発揮しながら、治癒するのに必要な時間身体をそのままにしておくために、かなり長い時間にわたって強度を保持することが重要である。かかる緩慢な治癒状況としては、例えば、糖尿病の患者、又は血液供給が乏しい若しくは減少している身体の区域が挙げられる。長期吸収性縫合糸は、既知であり、かつ従来のポリマー、主としてラクチドから作製されてきた。例としては、高ラクチド、ラクチド／グリコリドコポリマーから製造された編組縫合糸が挙げられる。当業者は、モノフィラメント生体吸収性縫合糸及びマルチフィラメント生体吸収性縫合糸が当該技術分野に存在すること、更には短期生体吸収性縫合糸及び長期生体吸収性縫合糸が当該技術分野に存在することを理解するであろう。長期の機能は、生体内でのある程度の機械的一体性を、植え込み後１０〜１２週間を超えて保持することであると言うことができる。
【０００４】
ポリマー発泡体又はフィルムの形態の医療用装置は当該技術分野において既知である。完全に吸収されるまでの間の長期にわたって有効に機能するように、植え込み後もその機械的特性を維持しながら、圧縮されたときのスプリングバック及び外科医に対する優れた取扱い特性の両方を提供するための機械的弾性を示すのに十分な柔軟性を有する発泡体を作製することができる吸収性ポリマーは、現在のところ存在しない。その結果、これらの必要性を満たすことができるそのようなポリマーを提供するという問題が残っている。かかるポリマーから作製される吸収性外科用発泡体の必要性も存在する。吸収性発泡体は、一般に、２つの基本形態である連続気泡構造及び独立気泡構造で提供される。連続気泡発泡体は、細胞の内方成長を必要とする組織工学用途で特に有利である。機械的外科用ステープラと共に使用するための様々なバットレス設計が記述されてきたが、長期間にわたる要求に応える移植可能な吸収性発泡体のバットレスをなおかつ提供しなければならない。
【０００５】
ポリマー材料からの発泡体の形成については、様々な研究者が長年にわたって記述してきた。例えば、発泡体は、発泡剤を用い、超臨界二酸化炭素を利用して、押出成形などの溶融加工によって製造されてきた。
【０００６】
例えば、発泡体を製造する際の超臨界二酸化炭素の使用については、「Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｒｅｓ  ｉｎ  ｐｏｌｙ（ε−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）ｆｏａｍｓ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２」，Ｋａｒｉｍｉ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ  ６１（２０１２）１７５〜１９０に開示されている。発泡体を製造する際の超臨界二酸化炭素の使用については、「Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｄｉｏｘｉｄｅ：Ｐｕｔｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆｉｚｚ  ｉｎｔｏ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」，Ｂａｒｒｙ，ｅｔ．ａｌ，Ｐｈｉｌ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ａ  ２００６  ３６４，２４９〜２６１にも開示されている。
【０００７】
凍結乾燥は、当該技術分野において周知であり、合成吸収性材料から発泡体を調製するために使用されている。この方法は難しくないが、凍結乾燥されるポリマーは選択された溶媒中に可溶である必要があり、凍結乾燥プロセスに適した溶媒の数は限られている。首尾よい結果が得られる溶媒の凝固点は、合理的な棚及び凝縮器温度（約−７０℃）より高く、かつ凍結乾燥される樹脂を都合よく溶解するのに十分なだけ低い必要がある。更に、低温における蒸気圧は、溶媒が凍結状態から十分合理的な速度で昇華することができるように十分に高い必要がある。凍結乾燥プロセスで従来使用されている典型的な溶媒としては、水、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、及び特定のアルコール類が挙げられる。大抵の吸収性ポリエステルは疎水性の性質である一方、凍結乾燥に適した溶媒は極性の性質になる傾向があるので、吸収性ポリマーを適切な凍結乾燥溶媒に溶解させることができるのは稀であり、溶解性の問題が生じる。
【０００８】
凍結乾燥によって作製されたポリマー発泡体の最終的な構造は、溶媒中のポリマー濃度を含むいくつかの要因に依存する。より高い機械的特性と発泡体のかさ密度とは相関関係があり、しかも密度を高くするには溶解ポリマーの濃度を高くする必要がある。すなわち、例えば、３重量パーセントの初期固形分に対して、１０重量パーセントの初期固形分を凍結乾燥溶媒に溶解させる必要がある。所与のポリマーは、溶媒に可溶性であると見なすことができるにもかかわらず、発泡体医療用装置に必要とされ得る高濃度で可溶しない場合がある。凍結乾燥に適した、溶媒に可溶性の吸収性ポリマーでさえ、早期ゲル形成の現象から生じる別の難点を有し得る。早期ゲル形成は、所要である均質な発泡体の製造を妨げることで知られている。早期ゲル化は、高濃度の溶液において特に課題である。ゲル化現象は、分子鎖間及び鎖内の会合に起因し得ると考えられ、会合は、結晶化して固体になる際に生じ得るのと似ているが、それほど強くはない。凍結乾燥するポリマー溶液においてゲル化が一旦起こると、純粋な溶媒（溶解したポリマーを有しない溶媒）が結晶化する際に生じる必要がある相分離中に必要となる可動性を、ポリマー鎖が有するのは非常に困難である。個々の鎖は定位置に「固定」され、上昇し続けるポリマー濃度の溶媒／ポリマー相に加わるためにほどけることができない。
【０００９】
より高いポリマー濃度を有する凍結乾燥溶液は、所与のポリマーの分子量を低くすることによって得ることができるが、これは、結果として得られる発泡体の機械的特性を、ほとんどの外科用途にとって容認できないレベルまで低下させるというデメリットを有することが指摘されている。
【００１０】
医療用途で用いられる吸収性ポリマー発泡体は、典型的には寸法安定性を示す必要がある。すなわち、発泡体は、エチレンオキシド滅菌、輸送、倉庫保管等などの更なる従来の後加工処理を受けている間に変形してはならない。これは多くの場合、低いガラス転移温度を有するポリマーを扱うときの課題であり、その理由は、分子運動性が高くなることによって、ゆがみ、収縮、及び他の変形が容易に生じ得るためである。発泡体を構成するポリマーの結晶化は、寸法安定性を得る方法の一つである。しかしながら、発泡体の結晶化度のレベルが結果として高くなりすぎるポリマーは、所与の外科用途には硬すぎる最終物品をもたらし得ることに留意されたい。例えば、「跳ね返る」レベルは不適合な場合がある。このため、重要な機械的特性は、ポリマー自体（Ｔｇ等）だけでなく、最終生成物において発現するポリマー形態の影響も受け、このポリマー形態もまたポリマー及びその熱履歴の影響を受ける。溶解を試みる前の樹脂の結晶化度のレベルもまた、低Ｔｇ樹脂において重要である。結晶化度が低すぎると、樹脂ペレット（又は粉砕樹脂）は、保管又は輸送中にほんのわずかな高温（例えば２０℃）に曝露されると、それ自体に粘着し始める場合がある。一旦分割されると、易流動性のポリマー顆粒は徐々に凝集して大きなレンガ状の塊になる。樹脂の結晶化度が高すぎると、選択した溶媒に樹脂を溶解しようと試みる際に困難を経験する場合がある。すなわち、樹脂が適切に溶解しない場合がある。
【００１１】
堅牢な方法で好適な製品を作り出すのが困難であるという点で、凍結乾燥プロセスは要求が厳しい。ポリマーが容易に溶解しない場合、ゲル化が速すぎる傾向がある場合、加工中（並びにその後のエチレンオキシド滅菌中又は輸送中）に寸法安定性を維持できない場合、又は溶媒を適切に除去できない場合、好適な発泡体が得られない。
【００１２】
当然ながら、適切な構造を有する吸収性ポリマー発泡体を製造できることで課題が完逐されるわけではなく、植え込み後の適切な加水分解プロファイルを達成するために、発泡体に適切なエステル化学を提供する必要がある。長期にわたる多くの外科用途のために機械的特性を保持することは、治癒の遅い患者又は治癒の遅い身体組織において重要である。最終的に、ポリマーは依然として吸収性でなければならない。すなわち、ゆっくり加水分解して、身体によって手術部位から除去される必要がある。
【００１３】
次に、ポリマーは、凍結乾燥法によって外科用発泡体製品を製造するのに適したものにしようとする場合には、特定の溶解度及び結晶化特性、並びに特定の機械的特性及び加水分解特性を有している必要がある。
【００１４】
凍結乾燥プロセスを介して発泡体を形成するための、一部の吸収性合成ポリエステルの使用は既知であり、当該技術分野において開示されている。実施例としては、例えば、Ｂｅｚｗａｄａらの米国特許第５，４６８，２５３号、「Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」（１９９３年１月２１日出願で１９９５年１１月２１日発行）が挙げられ、当該特許文献は、約３０〜約７０重量パーセントのａ）ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、及びエーテルラクトン、又はこれらの混合物と、ｂ）実質的にグリコリド、パラージオキサノン、又はこれらの混合物である残部と、のランダムコポリマーを含む生体吸収性エラストマーで形成される医療用装置又は医療用装置の構成要素を開示している。米国特許第５，４６８，２５３号は、エラストマーで作られた生体吸収性発泡体を更に開示している。
【００１５】
Ｖｙａｋａｒｎａｍらの米国特許第６，３５５，６９９号、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｏａｍｓ」（１９９９年６月３０日出願で２００２年３月１２日発行）は、生体適合性の発泡体構造を形成するための改善された凍結乾燥プロセスを開示している。
【００１６】
Ｖｙａｋａｒｎａｍらに記載されるε−カプロラクトン／グリコリドコポリエステルは、エラストマー材料に関する（第５欄の３２〜３６行目を参照のこと）。Ｖｙａｋａｒｎａｍらによる１段階ワンポット重合プロセス法は、モノマー繰返し単位のランダムな分布を示すポリマーを製造する傾向があるが、明らかな非ランダム連鎖分布を作り出すために使用され得る逐次添加法によって作製されたＶｙａｋａｒｎａｍらのポリエステルの組成物は、本発明の範囲外である。広くは、Ｂｅｚｗａｄａら及びＶｙａｋａｒｎａｍらの実質的にランダムなコポリマーは、少なくとも１つの凍結乾燥溶媒、１，４−ジオキサンによく溶け、望ましくないゲルを形成するのは長期間が経過した後においてのみである。この最後の特性は、処理時間にかなりの余裕を持たせることができるという点で、製造の観点から貴重である。しかしながら、Ｂｅｚｗａｄａらに記載されているランダムなε−カプロラクトン／グリコリドコポリエステルの望ましくない特徴は、彼らのコポリマーによって達成することができる結晶化度が非常に低いレベルだということである。このことは、これらのコポリマーが比較的低いガラス転移温度を有し、このため寸法安定性を達成するのに必要な結晶化度を有しないことから、非常に重要な特徴である。ポリマー形態を意図的に熟成させるための熱処理（アニーリング）中に、様々な程度の望ましくない収縮が生じることが見出され、許容可能な発泡体製品を確実に製造するための信頼できる処理を見つけることができていない。
【００１７】
加えて、結晶化度のレベルが低いと、ポリマー鎖の加水分解がより速くなるため、機械的特性の損失がより速くなることが見出された。
【００１８】
Ｄｏｎｎｅｒｓらは、本出願と同日に出願され、参照により組み込まれる、本願と同一譲渡人に譲渡された同時係属中の米国特許出願公開第＿＿＿＿＿＿＿＿号（代理人整理番号ＥＴＨ５８３４）において、段階的添加プロセスを用いてＣａｐ／Ｇｌｙポリマーを調製することによりグリコリド末端ブロックキャップ化ポリマーを生成ことによって、低結晶化度に関するこれらの制限を克服している。この結果、経時的な機能性能がより長く保持され、かつ寸法安定性がより良好になる。しかしながら、これらの種類のポリマーは、限定された範囲内で１，４−ジオキサンにのみ十分な濃度で可溶性である。加えて、末端ブロックを組み込むことは、得られる装置の性能にとっては望ましいが、より急速なゲル形成を引き起こす。
【００１９】
したがって、ゲル化したポリマー凍結乾燥溶液から許容可能な医療用発泡体を作製しようとする従来技術の試み［凍結速度、乾燥温度を変化させるなど］は、発泡体をもたらすことはなく、まして医療目的で有用な発泡体をもたらすことはなかった。終局産物は、ポテトチップスの形状とよく似たゆがんだフィルムのように見える場合がある。よって、適切な発泡体を得るために、ゲル形成が生じる前に十分凍結した溶液を得るための具体的な処理条件が必要である。
【００２０】
生体吸収性フィルム、及び生体吸収性ポリマー材料からのフィルムの形成についても、様々な研究者が長年にわたって記述しており、例えば、米国特許第７，９４３，６８３（Ｂ２）号、「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｏｒｉｅｎｔｅｄ  Ｆｉｌｍｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ  ａｎｄ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」；米国特許第８，０３０，４３４（Ｂ２）号、「Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ  Ｆｉｌｍ，Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」；米国特許第４，９４２，０８７Ａ号、「Ｆｉｌｍｓ  ｏｆ  Ｗｈｏｌｌｙ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」；米国特許第４，６６４，８５９Ａ号、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｃａｓｔｉｎｇ  ａ  Ｆｉｌｍ」；及び、米国特許第５，５１０，１７６Ａ号、「Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｆｉｌｍ」などがある。ポリマーフィルムを製造するための様々な従来の方法論が既知であり、存在する。該方法論には溶融押出法、溶液流延法、及び圧縮成形法が含まれる。全てのポリマーがフィルム製品に容易に転化され得るわけではない。更に、異なる転化技術は異なる課題を有している。溶融押出法の場合、樹脂は、熱的に安定で、適切な融解粘度、すなわち、「液だれ」が生じるほど低すぎず、押出成形機の中で非常に高い圧力を発生させて不安定性及び不均一な結果をもたらすほど高すぎない融解粘度を示す必要がある。低いガラス転移温度を有する樹脂の場合、ポリマー形態がいくつかの鎖配向を有する場合には、この樹脂から製造されるフィルムの寸法安定性は非常に低くなり得る。これは、収縮及び変形の大きな駆動力となる。寸法不安定性の問題を回避するために、フィルムにおいてある程度の結晶化度が発現するのが有利である。結晶化速度は、堅牢なフィルム押出成形プロセスを確立する上で重要であり、全体的な結晶化度レベルは、寸法安定性及び良好な機械的特性を達成する上で重要である。結晶化度レベルが低すぎると、エチレンオキシド滅菌の際に、又は処理、輸送、若しくは保管中に軽度に上昇した温度に曝された際に、変形し得るフィルムもたらされる。いくつかの外科用途では、最終フィルムは、適切な引き裂き抵抗を有して頑丈でありながらも、良好な取扱い特性を有するのに十分なだけしなやかであるのが望ましい。
【００２１】
フィルムを製造するために用いられる吸収性ポリマーは、溶融押出プロセスによって外科用フィルム製品を製造するのに適したものにしようとする場合には、特定の溶融特性及び熱的特性、特定の結晶化特性、並びに特定の機械的特性及び加水分解特性を有している必要がある。溶液流延法によって製造されるフィルムの場合、ポリマー樹脂は、好適な溶媒に対して適切な溶解度を有している必要がある。好適な溶媒は、有利には、好適な蒸発速度を示す適切な蒸気圧曲線を有し、一般に非毒性である。ポリマーは、溶液流延プロセスによって外科用フィルム製品を製造するのに適したものにしようとする場合には、特定の溶解度及び結晶化特性、並びに特定の機械的特性及び加水分解特性を有している必要がある。
【００２２】
吸収性ポリマー材料から製造された静電紡糸不織布は当該技術分野において既知であり、様々な研究者によって記述されてきた。例えば，米国特許第７，３３２，０５０（Ｂ２）号「Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｓｐｉｎｎｉｎｇ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，ａｎｄ  ａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｎｏｎｗｏｖｅｎ  Ｆａｂｒｉｃ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」；米国特許第７，９３４，９１７（Ｂ２）号、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏ−Ｂｌｏｗｉｎｇ  ｏｒ  Ｂｌｏｗｉｎｇ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏ−Ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」；米国特許第８，６３６，９４２（Ｂ２）号、「Ｎｏｎｗｏｖｅｎ  Ｆａｂｒｉｃ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」を参照されたい。静電紡糸吸収性ポリマー不織布に存在する課題の１つは、ポリマー材料が多くの特定の特性を有する必要があるということである。ポリマーは、好適な紡糸液を作製するために、好適な溶媒に対して適切な溶解度を有している必要がある。ポリマーの結晶化速度は、堅牢な製造プロセスが可能となるように、適切である必要がある。ポリマーから製造される不織布において最終的に発現し得る結晶化度のレベルは、適切な寸法安定性を有する布地を提供するように十分に高くなければならない。発現する結晶化度のレベルは、布地の機械的特性にも影響を与える。既に指摘したように、樹脂の結晶化度レベルは、高すぎて、樹脂の可溶化が困難になる場合がある。ポリマーから製造される布地の結晶化度レベルは、高すぎて、機械的特性及び生物学的性能にマイナスの影響を与える場合がある。植え込み後に長期にわたって十分な機械的特性を提供する新規なポリマー、及び完成品に柔軟性をもたらすガラス転移特性を有する新規なポリマーが、当該技術分野において求められている。
【００２３】
吸収性ポリマー材料からなるメルトブロー不織布作製物も当該技術分野において既知である。例えば、米国特許第４，７６９，２７９Ａ号、「Ｌｏｗ  Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ａｃｒｙｌｉｃ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｎｏｎｗｏｖｅｎｓ」；米国特許第８，２７８，４０９（Ｂ２）号、「Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｏｆ  Ｅｐｓｉｌｏｎ−Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｌｔ  Ｂｌｏｗｎ  Ｎｏｎｗｏｖｅｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」；及び米国特許第８，２３６，９０４（Ｂ２）号、「Ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｒａｔｅｓ」を参照されたい。これら作製物の課題の１つは、ポリマー材料が適切な融解粘度、適切な結晶化速度などのいくつかの特性を有し、かつ完成品において適切な結晶化度を提供しなければならないことである。ポリマーは、植え込み後に長期にわたって、十分な機械的特性をメルトブロー作製物に提供し、かつ完成品に柔軟性をもたらす必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
したがって、医療用途で使用される新規な吸収性ポリマー発泡体、フィルム、及び不織布が当該技術分野において求められている。
【００２５】
特に、吸収性発泡体の場合には、植え込み後に長期間（例えば６４日以上）にわたって機械的特性を提供することが求められる。加えて、滅菌、保管、輸送、又はわずかに高めた温度への曝露中のゆがみ、収縮、及び他の変形を防ぐために、改善された寸法安定性を発泡体に提供することが求められる。更に、圧縮したときに良好に「跳ね返る」ことができるように、柔らかすぎず硬すぎない適切な剛性を有する吸収性発泡体を提供することが求められている。そのためには適正範囲の結晶化度及びＴｇが必要である。
【００２６】
更に、凍結乾燥による製造方法を用いて発泡体を形成する際のゲル化を防ぐために、特定の主要な溶媒に対して高い溶解度特性を有する吸収性ポリマーが強く求められている。
【００２７】
最後に、凍結乾燥プロセスによって寸法安定性を有する発泡体を形成することができ、溶融押出プロセスによって寸法安定性を有するフィルムを形成することができ、かつ、静電紡糸プロセス又はメルトブロープロセスのいずれかによって寸法安定性を有する不織布を形成することができるように、適切な結晶化速度と、適切な結晶化レベルを達成する能力とを有する吸収性ポリマーを提供することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
長期吸収性医療用途のための、半結晶性の、ラクチドとε−カプロラクトンとのブロックコポリマーから作製される新規なフィルム及び発泡体が開示される。半結晶性吸収性セグメント化コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を有する。重合したε−カプロラクトンに対する重合したラクチドのモル比は、約６０：４０と約７５：２５との間であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２５パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する。
【００２９】
本発明の別の態様は、溶融加工によって製造される吸収性発泡体の製造方法である。上記方法は、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．コポリマーを溶融温度より高く加熱して溶融物を形成する工程と、
Ｃ．好適な発泡剤（化学的又は物理的）を溶融物に導入する工程と、
Ｄ．発泡剤から生じたガスを溶融物内で膨張させて、吸収性発泡体を形成する工程と、を含む。
【００３０】
本発明の更に別の態様は、溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．吸収性ポリマーを、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレルにはガス注入入口が装備されており、ダイは、吸収性ポリマーの溶融温度より約１０℃高い温度から、約２７０℃までの範囲内の温度まで加熱されて溶融物を形成する、工程と、
Ｃ．溶融物の中にガス注入入口を通して、二酸化炭素、窒素、ヘリウム、及びアルゴンの群から選択されるガスを注入しながら、異形押出ダイを通して吸収性ポリマーを押出して、発泡体を得る工程と、
Ｄ．約０．００２５ｍｍ〜１．３ｍｍ（約０．１ミル〜５０ミル）の発泡体厚さをもたらす速度で発泡体を収集する工程と、を含む、方法である。
【００３１】
本発明の更なる態様は、溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．吸収性ポリマーを、固体発泡剤と組み合わせて、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、ダイは、吸収性ポリマーの溶融温度より約１０℃高い温度から、約２７０℃までの範囲内の温度まで加熱される、工程と、
Ｃ．異形押出ダイを通して吸収性ポリマーを押出して、発泡体を得る工程と、
Ｄ．約０．００２５ｍｍ〜１．３ｍｍ（約０．１ミル〜５０ミル）の発泡体厚さをもたらす速度で発泡体を収集する工程と、を含む、方法である。
【００３２】
本発明の更に別の態様は、凍結乾燥プロセスによる吸収性発泡体の製造方法である。このプロセスは、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
Ｂ．十分な量のコポリマーを好適な溶媒に溶解して凍結乾燥溶液を形成する工程と、
Ｃ．溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込む工程と、
Ｄ．成形型内の溶液を凍結乾燥プロセスに供して吸収性発泡体を形成する工程と、を含む。
【００３３】
本発明の更なる態様は、凍結乾燥溶液である。溶液は、１，４−ジオキサン、トリオキサン、少なくとも９０重量パーセントの１，４−ジオキサンと１０重量パーセント以下の水との混合物、及び、少なくとも９０重量パーセントの１，４−ジオキサンと１０重量パーセント以下の、１，５００ダルトン未満の分子量を有する有機アルコールとの混合物からなる群から選択される溶媒を有する。加えて、本発明の凍結乾燥溶液は、約３重量％〜約３５重量％の、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を有する半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを有し、重合したε−カプロラクトンに対する重合したラクチドのモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する。
【００３４】
本発明の更なる別の態様は、溶融加工による吸収性フィルムの製造方法である。このプロセスは、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．吸収性ポリマーを、スリットダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレル及びダイの温度は、吸収性ポリマーの溶融温度より約１０℃高い温度から、約２７０℃までの範囲内である、工程と、
Ｃ．スリットダイを通して吸収性ポリマーを押出して発泡体を得る工程と、
Ｄ．フィルムを約０．８×〜約１０×まで延伸して、約０．００２５ｍｍ〜１．３ｍｍ（約０．１〜５０ミル）の厚さを有するフィルムを形成する工程と、を含む。
【００３５】
本発明の更に別の態様は、溶解法による吸収性フィルムの製造方法である。該方法は、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
Ｂ．十分な量のコポリマーを好適な溶媒に溶解してポリマー溶液を形成する工程と、
Ｃ．溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込むか、又はポリマー溶液を搬送面上に分配する工程と、
Ｄ．溶媒をポリマー溶液から除去できるようにして吸収性フィルムを形成する工程と、を含む。
【００３６】
本発明のこれら及びその他の態様並びに利点は、以下の説明及び添付の図面からより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】示差走査熱量計によって測定された、実施例１及び３Ａの最終的な本発明のコポリマーの等温結晶化動力学のプロットである。
【図２】１３Ｃ  ＮＭＲによって測定された、実施例１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、及び３Ｂの最終的な本発明のコポリマーに対する連鎖分布結果のヒストグラムである。
【図３Ａ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に曝露する前の、実施例７（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図３Ｂ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に２８日間曝露した後の、実施例７（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図３Ｃ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に６４日間曝露した後の、実施例７（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図４Ａ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に曝露する前の、実施例８（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図４Ｂ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に２８日間曝露した後の、実施例８（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図４Ｃ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に６４日間曝露した後の、実施例８（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図５Ａ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に曝露する前の、実施例８（２０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図５Ｂ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に２８日間曝露した後の、実施例８（２０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図５Ｃ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に６４日間曝露した後の、実施例８（２０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図６Ａ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に曝露する前の、実施例９（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図６Ｂ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に２８日間曝露した後の、実施例９（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図６Ｃ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に６４日間曝露した後の、実施例９（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図７Ａ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に曝露する前の、３６／６４のカプロラクトン及びグリコリド比較物（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図７Ｂ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に２８日間曝露した後の、３６／６４のカプロラクトン及びグリコリド比較物（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真であり、各ストリップはバイアル瓶の中に収容されている。
【図７Ｃ】３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に６４日間曝露した後の、３６／６４のカプロラクトン及びグリコリド比較物（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された３つの発泡体ストリップの写真である。
【図８】３６／６４のカプロラクトン及びグリコリド比較物（１０％ｗ／ｗ濃度）から作製された２つの発泡体ストリップの写真である。上側の発泡体は、ゲルが生じ得る前に溶液が凍結するように溶液を急速に冷却させる「急冷」凍結を用いる凍結乾燥レシピによって作製された。下側の発泡体は急冷工程なしで作製され、その結果、ａ）１，４−ジオキサンの残留レベルが高く、ｂ）ゆがんだ「ポテトチップ」のような外観を有する失敗作の発泡体となった。
【図９】末端ブロックを有する３６／６４のカプロラクトン及びグリコリド比較物（１０％ｗ／ｗ濃度）から１０×１０センチメートル（４×４インチ）のシートとして作製された失敗作の発泡体ストリップの写真である。この発泡体ストリップは「急冷」凍結を用いずに作製された。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本明細書で使用するとき、明瞭性の目的で、いくつかの用語を定義する。ランダム（コポリエステル）コポリマーを、モノマー部分の鎖に沿った連鎖分布を有するコポリエステルとして定義し、少なくともそのコポリマーと同程度にランダムであり、全体的な組成物は、ラクトンモノマー又はヒドロキシ酸から作製され、ここで全てのモノマーは、重合反応器に単一の工程で添加され、重合の時に反応比の考慮によって支配される。
【００３９】
統計的コポリマーは、モノマーの順序の残基が統計的な規則に従うコポリマーである。鎖の中の特定の点において所与のタイプのモノマー残基を見出す確率は、鎖の中のモノマー残基のモル分率に等しく、その結果ポリマーは、「真にランダムなコポリマー」と呼んでもよい。ランダムコポリマーでは、モノマー状単位の連鎖分布は、ベルヌーイの統計学に従う。
【００４０】
真のランダムコポリマーは、モノマー反応比の現象の複雑さに起因して見出すのが困難である。モノマーは、単一の工程でバッチ反応器に添加されてもよいが、成長している鎖に別のモノマーの上に１つのモノマーを添加するのに、わずかな傾向がある場合がある。これについては更に本明細書で後述する。
【００４１】
バッチ重合プロセスでランダムコポリマーを形成するために、モノマーは、一般に単一の工程でバッチ反応器に添加される。連続的な重合プロセスでは、モノマーは、実質的に一定の組成で連続的な反応器に添加される。
【００４２】
セグメント化（コポリエステル）コポリマーは、一方で、反応比の考慮に基づいて予想されるものを超えた、ランダムコポリマーよりもランダムでない非ランダム連鎖分布を有する。
【００４３】
所与のモノマーの連鎖長さが大きくなり始めると、ブロック状構造に近くなり始める。「ブロックコポリマー」は、マルチブロックの性質となる可能性があり、テトラブロック、トライブロック、又はジブロックなど、異なる化学ブロックの数に依存する。
【００４４】
「ジブロックコポリマー」であるブロックコポリマーは、２つの異なる化学ブロックを含む構造を有してもよく、Ａ−Ｂブロックコポリマーと呼ばれる。トライブロックコポリマーが、１つのモノマー連鎖を有する場合、その両端部にＡ、そして２番目にＢをその内側に置くと、Ａ−Ｂ−Ａブロックコポリマー呼ばれる場合がある。
【００４５】
非ランダム連鎖分布を開環重合で生産する既知の技法は、異なるモノマー供給を段階的に反応器に追加する方法である。ある量のモノマーＢを、１官能性反応開始剤と共に反応器に添加してもよい。Ｂ連鎖のみで作製されたポリマーが形成される。次いで、第２のモノマーＡが反応器に添加され、したがって形成されるコポリマーは、Ａ−Ｂブロックコポリマーとなり得る。あるいは、重合の開始時に二官能性開始剤を使用する場合、そうして形成されたコポリマーは、結果としてＡ−Ｂ−Ａブロックコポリマーとなり得る。
【００４６】
コポリマーの連鎖分布の「ブロック性」を特徴付ける助けとなるように、Ｈａｒｗｏｏｄ（参照：Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｈ．Ｊ．；Ｒｉｔｃｈｅｙ，Ｗ．Ｍ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌｅｔｔ．１９６４，２，６０１）は、「ランナンバー」の概念を導入した。重合した「Ａ」繰返し単位と、重合した「Ｂ」繰返し単位とを作り上げたコポリマーについて、対応するランナンバーは、個別の「モノマー」に対する平均鎖連鎖長さを反映する。鎖を見下ろしていくと、Ａ単位に遭遇するたびに、カウンターが作動する。別のＡ単位を横切るたびに、カウンターは１ずつ数が増え、Ｂ単位に達したらとすぐにカウンターは停止する。鎖全体がサンプリングされ、樹脂の残りについて作業が完了すると、「Ａ」単位に対するＨａｒｗｏｏｄのランナンバーの平均値を確立することができる。「Ｂ」についても同様のことを行うことができる。統計処理は、理論的にＡ／Ｂモル組成のランダムコポリマーに対して、構成要素のそれぞれに対するＨａｒｗｏｏｄのランナンバーを、下記の式に基づいて計算することができることを示している。
ＨＲＮＡ＝１＋（［Ａ］／［Ｂ］）及びＨＲＮＢ＝１＋（［Ｂ］／［Ａ］）（１）
式中、ＨＲＮＡ及びＨＲＮＢは、繰返し単位Ａ及びＢのそれぞれに対するＨａｒｗｏｏｄのランナンバーであり、［Ａ］及び［Ｂ］は、繰返し単位Ａ及びＢのそれぞれのモル分率である。
【００４７】
したがって、Ａ及びＢ単位から作製された２０／８０  Ａ／Ｂランダムコポリマーは、Ａ及びＢのそれぞれに対して１．２５及び５．０のＨａｒｗｏｏｄのランナンバーを有することが予想される。ランダムコポリマーの場合、同じ２０／８０組成物で、Ａ構成成分に対するＨａｒｗｏｏｄのランナンバーが、ランダムコポリマーで示される１．２５の値よりずっと高い、例えば、１．５又は３のコポリマーを有することができる。これは、明らかに「Ａ」単位の性質が一緒である、すなわち、ブロック状の連鎖分布を一示す。
【００４８】
共重合では、モノマーは、「モノマー１」を「モノマー１繰返し単位」で終端する成長している鎖に添加する大きい傾向がある、又はモノマー１を「モノマー２繰返し単位」で終端する成長している鎖に添加する大きい傾向がある現象に起因して、正確にランダムに連鎖されない場合がある。この現象を記述するために、反応比の概念、ｒ１及びｒ２が開発されてきた。具体的には、重合化学での共重合方程式とも呼ばれる、Ｍａｙｏ−Ｌｅｗｉｓ式が、コポリマー中のモノマーの分布を記述する。２つの構成成分Ｍ１及びＭ２のモノマー混合物と、いずれかのモノマー（Ｍ＊）の反応性鎖末端部において起こり得る４つの異なる反応と、これらの反応速度定数ｋを考慮する。
【００４９】
【数１】
2018524428.tif 000003
【００５０】
反応比は、以下のように定義される。
【００５１】
【数２】
2018524428.tif 000004
式中ｋ１１、ｋ１２、ｋ２１、及びｋ２２は、式２〜式５にそれぞれ示される、反応の速度定数である。
【００５２】
統計的なランダムコポリマーは、一般に、ｒ１とｒ２との値が両方とも１であるときに形成される。ラクチジル（lactidyl）部分（すなわち、重合したＬ（−）−ラクチド連鎖）で終端する鎖に添加するε−カプロラクトンモノマーに対応する反応比は、実験的に４４と決定されたが、一方でカプロイル部分（すなわち、重合したε−カプロラクトンの連鎖）で終端する鎖に添加するＬ（−）−ラクチドモノマーに対応する反応比は、０．２８であると決定された。２つの反応比は相当異なるので、両方のモノマーが、重合の開始時に一緒に反応器に添加された場合でさえも、その結果、これはわずかに非ランダム連鎖分布を有するコポリマーにつながる。
【００５３】
所与のコポリマーについては、連鎖の性質が真のランダムであると仮定して、重合したモノマーのそれぞれに関連して、Ｈａｒｗｏｏｄのランナンバーが予想される。実験的に決定される、構成成分のそれぞれに対する平均の鎖連鎖長さの値もある。本明細書では、重合したモノマーのそれぞれに対する「ランダム性因子」を定義し、これをＲＦｘと略記し、ｘは、考慮中の特定のモノマーを表す。モノマーｘに対するＲＦｘは、平均連鎖長さと対応するＨａｒｗｏｏｄのランナンバーから実験的に決定される比である。
【００５４】
例えば、既に説明したＡ単位及びＢ単位で作製された２０／８０  Ａ／Ｂランダムコポリマーでは、もし実際に統計的にランダムである場合、予想されるＨａｒｗｏｏｄのランナンバーは、Ａ及びＢに対してそれぞれ１．２５及び５．０であるべきである。実験的に構成成分Ａ及びＢの平均的な鎖連鎖長さの値がそれぞれ１．８８及び８．５０であることが見出された場合、次いで、ＲＦＡの値が１．５（＝１．８８／１．２５）であり、ＲＦＢの値が１．７（＝８．５／５．０）であることを計算することができる。再度、「ランダム性因子」は、統計的なランダム連鎖分布を仮定して、実験的に測定された平均の鎖連鎖長さと対応する理論的なＨａｒｗｏｏｄのランナンバーとの比から計算される。
【００５５】
ラクトンモノマーから作製されたランダム（コポリエステル）コポリマーの例は、７０モルのラクチドと３０モルのε−カプロラクトンを反応器内で組み合わせ、この組み合わせをそれに続く工程でいかなる追加的なモノマーも導入せずに重合することによって作られるコポリマーである。６０／４０〜７５／２５の組成範囲でラクチドとε−カプロラクトンとから作製したランダム（コポリエステル）コポリマーは、大変低いレベルの結晶化度しか有しておらず、すなわち、非晶質に近いことに留意すべきである。低いレベルの結晶化度を有する、かかるラクチド／ε−カプロラクトンコポリマーは寸法安定性に欠けるので、高い強度を達成するには高い配向が必要であるとの観点から、強い繊維として使用するのには不適切である。ラクチドとε−カプロラクトンから６０／４０〜７５／２５の組成範囲で作製された、ランダム（コポリエステル）コポリマーは、中程度の分子量であってさえ、室温より高いガラス転移温度を有し、硬い物品につながることに留意するべきである。
【００５６】
ラクトンモノマー又はヒドロキシ酸から作製した非ランダム（コポリエステル）コポリマーの例は、反応器にモノマーが逐次的に添加されるものの１つである。例えば、重合の第１の段階で、７０モルのラクチド及び３０モルのε−カプロラクトンを反応器に添加し、この混合物を重合してもよく、それに続く「プレポリマー」の形成の後、モノマーのうちの１つの追加的な部分、又は第３のモノマーが追加される。次いで、様々な鎖に沿ったモノマーの連鎖分布が、意図的に制御される。
【００５７】
本発明の実施において有用なコポリマーは半結晶性であるが、プレポリマーは非晶質である。モル基準で、Ｌ（−）−ラクチド／ε−カプロラクトンで、プレポリマー組成物は約４５／５５〜約３０／７０の範囲であり、最終組成物が約６０／４０〜約７５／２５である。驚くべきことに、本発明の実施において有用なコポリマーが半結晶性の性質で、ガラス転移温度が室温よりはるかに低いことが、意外にも発見された。かかるポリマーに対する１つの考えられる用途は、新規な、強くて軟らかい、寸法安定性のある発泡体、フィルム、及び不織布の製造である。
【００５８】
ポリ（ラクチド）は、高いガラス転移（Ｔｇが６０℃〜６５℃）の、半結晶性ポリエステルである。この材料は、高弾性率を有し、したがって大変硬く、米国特許出願公開第２０１３−０２３６４９９（Ａ１）号において指摘されているようにモノフィラメント外科縫合糸用途としては一般に不適切である。また、ポリ（ラクチド）が示す高い（弾性）係数は、高い復元率を有して圧縮性でなければならない発泡体としては不適当であるだけでなく、柔軟で身体に適合するフィルム又は不織布としても不適当である。ポリ（ラクチド）から製造されるそのような物品はあまりに硬すぎる。加えて、ポリ（ラクチド）発泡体、フィルム、及び不織布は、多くの重要な外科用途にとって十分なほど迅速に吸収されず、すなわち、生体内で長持ちし過ぎる。しかしながら、ラクチドとε−カプロラクトンとのある特定のコポリマーが、驚くべきことに、かつ意外なことに、柔軟性及びより長期間の機械的特性消失プロファイルの両方を必要とする用途にとって特に有用であることが判明した。
【００５９】
例えば、７２／２８モル／モルのポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）コポリマー［７２／２８  Ｌａｃ／Ｃａｐ］は、第１段階の投入であるラクチドとε−カプロラクトンの投入（４５／５５  Ｌａｃ／Ｃａｐモルパーセント）で開始し、その後引き続き第２段階であるラクチドのみを添加する、逐次付加型の重合で調製された。総初期投入量は、７５／２５モル／モルのラクチド／ε−カプロラクトンであった。モノマーからポリマーへの転化が不十分でしかも反応性に差があるため、最終（コ）ポリマー組成と供給組成とに差が生じることは珍しいことではない。コポリマーの最終組成は、７２／２８モル／モルのラクチド／ε−カプロラクトンであることが分かった。この共重合の詳細については実施例２Ａを参照されたい。
【００６０】
本発明は、ラクチドとε−カプロラクトンとのコポリマーから製造される、発泡体、フィルム、及び不織布の形態の医療用装置、及びかかる作製物の製造方法に関する。より具体的には、このクラスのコポリマーはラクチドを多く含み、ランダムではない、ブロック状の連鎖分布を有するように作製される。材料の大部分がラクチド系である、かかるラクチド／ε−カプロラクトンコポリマーでは、ポリマーの形態は、長期用途で有用であるように最適化される必要がある。適切なポリマー形態は、移植可能な医療用装置において特に重要である。我々は、かかる組成物は、ラクチドに富む要があり、例えば、５０パーセント以上の重合したラクチド含有量を有する必要があることを発見した。
【００６１】
新規な吸収性ポリマーは、驚くべきことに、かつ意外なことに、比較的狭い組成範囲及び非ランダム連鎖分布を有することが発見され、吸収性ポリマーが発泡体、フィルム、及び不織布になると、十分軟らかく、良好な取扱い特性を有し、更に植え込み後の生体内で１０〜１２週間を超えて十分有効な機械的一体性を有する発泡体、フィルム、及び不織布となる。セグメント化された、すなわち、反応比の考慮に基づいて予想されるものを超えた非ランダム連鎖分布を有する、６０〜７５パーセントのモル濃度を有する重合したラクチドと、２５〜４０パーセントのモル濃度を有する重合したε−カプロラクトンとを含むポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）コポリマーは、本発明の実施において有用である。ラクチドに富むこのクラスのコポリマーであるポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）ファミリーは、好ましくは、約２５〜約３５モルパーセントの重合したε−カプロラクトンを含む。
【００６２】
具体的には、重合したラクチドに富む、約６０モルパーセントより低い濃度の組込まれたラクチドを有する、ポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）コポリマーは、結晶化し難いことから、本発明の実施において有用な本発明のコポリマーには不適当である。これに対して、重合したラクチドに富む、約７５モルパーセントより高い濃度の組込まれたラクチドを有する、ポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）コポリマーは、高弾性で吸収時間が長すぎるため、不適切である。
【００６３】
外科用装置を製造するのに使用される発泡体、フィルム、及び不織布の寸法安定性は、使用前の滅菌包装の中並びに外科的植え込み後の患者体内の両方において収縮しないことが非常に重要である。低Ｔｇ材料の寸法安定性は、形成された物品の結晶化によって達成することができる。コポリマーの結晶化現象に関し、多数の因子が重要な役割を果たす。これらの因子は、総合的な化学組成及び連鎖分布を含む。本発明の発泡体、フィルム、及び不織布の寸法安定性は、わずかに高めた温度、例えば３６℃に曝露されたとしても、及び／又はエチレンオキシドなどの可塑化ガスに曝露されたとしても（これは滅菌中に生じ得る）、これらの物品がそれらの物理的寸法を実質的に維持する能力に関係している。全体的な結晶化度（及び材料のＴｇ）は寸法安定性に影響を与えるが、結晶化度が達成される速度が処理にとって重要であるということを理解することが重要である。より低Ｔｇの材料を加工する場合であって、その結晶化速度が非常に遅い場合、収縮と反りが発生し易いので寸法許容差が非常に維持し難い。したがって、迅速な結晶化が有利である。手元のシステムに関し、所与の全体的な化学組成のコポリマーの結晶化速度を高めるために、ブロック構造がランダム連鎖分布より好ましいことが発見された。しかしながら、驚くべきことに、かつ意外なことに、実験的な困難、並びにエステル交換及び他の要因に起因する課題にもかかわらず、２つのラクトンモノマー、例えば、ラクチドとε−カプロラクトンとを用いてこれを達成することが可能である。
【００６４】
本発明の実施において有用な、本発明の半結晶性コポリマーの組成上の連鎖は、以下のように概略的に図示され：
ＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬ−ＣＬＣＬＣＣＬＣＬＣＬＣＣＣＬＣＬＣＣＬＣ−ＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬ
重合したラクチドブロック−重合した（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）−重合したラクチドブロック
コポリマーの約４５〜７０重量パーセントに相当する半結晶性ポリラクチドブロックと、重合したラクチドとε−カプロラクトンとに基づくほぼ非晶質のランダムプレポリマーから形成される中間ブロックとを有する。上の式で、Ｌはラクチドを表し、Ｃはε−カプロラクトンを表す。
【００６５】
本発明の実施において有用な新規なコポリマーは、先ず、ラクチドとε−カプロラクトンモノマーとを約１７０℃〜約２４０℃の温度で重合することによって調製される。約１８５℃〜約１９５℃の温度が特に有利である。ドデカノールなどの単官能アルコールを反応開始のために使用することもあるが、ジエチレングリコールなどのジオールが良好に作用することが分かっている。従来の１官能性反応開始剤と、２官能性又は多官能性の反応開始剤との組み合わせもまた、結晶化速度並びに最終的な結晶化度レベルを含む形態生成などの更にいくつかの重要な特性の影響を与える手段として使用されてもよい。反応時間は触媒濃度に応じて変えてもよい。好適な触媒としては、オクトエートスズ（stannous octoate）などの従来の触媒が挙げられる。十分に有効な量の触媒が利用される。触媒は、約１０，０００／１〜約３００，０００／１の範囲の全体的なモノマー／触媒濃度で、好ましくは２５，０００／１〜約１００，０００／１の濃度で使用されてもよい。重合のこの第１段階（例えば、４〜６時間）の完了後、温度を２００℃を上回るまで上昇させる（典型的には約２０５℃〜２１０℃）。一旦温度が、例えば２０５℃まで上昇したら、ラクチドモノマーの残部を反応器に添加することができるが、これは、このモノマーを予め溶融して溶融形態で添加することによって簡便に行うことができる。ラクチドモノマーの第２の部分が添加されたら、温度を約１９０℃〜約２００℃にし、共重合を完了する（例えば、約１〜２時間）。
【００６６】
本発明のコポリマーを生産するための様々な代替的な重合の方策及びパラメーターが可能であることが当業者には明らかであろう。例えば、好ましくはないが、重合の全て又は一部を触媒の存在なしで行うことも可能である場合がある。
【００６７】
プレポリマーへのモノマーの供給の添加は、必ずしも純粋なラクチドが必要なわけではないことが理解されるであろう。プレポリマーに純粋なラクチドモノマーを添加する代わりに、プレポリマーに添加するモノマー供給を調節するために、最高約１０モルパーセントの別のモノマーを使用してもよい。例えば、プレポリマーに添加されたモノマー供給は、少量のε−カプロラクトンを含んでもよく、モノマー供給は、例えば、９０／１０ラクチド／ε−カプロラクトンであってもよい。ε−カプロラクトンの「末端ブロック」への添加は、最終的なコポリマーの融点、結晶化速度、及び全体的な結晶化度を下げる。約１０モルパーセントより多い添加は、特性を悪化させすぎてほとんどの用途で有用でなくなってしまう。本発明の半結晶性コポリマーのこの変異型の組成上の連鎖は、以下のように概略的に図示される。
ＬＬＣＬＬＬＬＬＬＬＬＣＬＬ−ＣＬＣＬＣＣＬＣＬＣＬＣＣＣＬＣＬＣＣＬＣ−ＬＬＬＬＬＬＬＣＬＬＬＬＬＬ
【００６８】
特定の実施形態では、プレポリマーに添加するモノマー供給に、少量のグリコリドを添加するのが望ましい場合がある。例えば、プレポリマーに添加されるモノマー供給は、最高約１０モルパーセントのグリコリドを含んでもよく、モノマー供給は、例えば、９０／１０ラクチド／グリコリドである。グリコリドの「末端ブロック」への添加は、融点、結晶化速度、及び最終的なコポリマーの全体的な結晶化度を下げ、加えてコポリマーの吸収率を増加させる。ここでも、約１０モルパーセントを超える添加は、特性を悪化させすぎてほとんどの用途で有用でなくなってしまう。本発明の半結晶性コポリマーのこの変異型の組成上の連鎖は、以下のように概略的に図示される。
ＬＬＬＬＬＧＬＬＬＬＬＬＬＬ−ＣＬＣＬＣＣＬＣＬＣＬＣＣＣＬＣＬＣＣＬＣ−ＬＬＬＬＧＬＬＬＬＬＧＬＬＬ
【００６９】
上記の式で、Ｌはラクチドを示し、Ｃはε−カプロラクトンを示し、Ｇはグリコリドを示す。
【００７０】
ある特定の所望の特性を提供するために、第１の段階のプレポリマーモノマー供給組成物のわずかな修正を、調節することができ、全てが本発明の範囲内であることも理解される。したがってｐ−ジオキサノン、トリエチレンカーボネート、又はグリコリドなどの他のラクトン類は、第１段階のラクチドとε−カプロラクトンとの混合物に添加されてもよい。特性を調整するためにこの第１段階で添加される別のモノマーの量は、最高でおおよそ、又は約２０モルパーセントである場合がある。例えば、第１段階のプレポリマーモノマー供給内で、少量のグリコリドをラクチドとε−カプロラクトンに添加することは、縫合糸の破壊強度保持プロファイルを低減し、これは、最終的なコポリマーの結晶化速度又は全体的な結晶化度に影響することなく生じる場合がある。本発明の半結晶性コポリマーのこの変異型の組成上の連鎖は、以下のように概略的に図示される。
ＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬ−ＣＬＧＬＣＣＬＣＬＣＬＣＧＣＬＣＬＣＣＧＣ−ＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬ
【００７１】
重合の変化形は、「第２段階」モノマーのプレポリマーへの多重工程での添加の可能性を含む。あるいは、次いで、形成されたプレポリマーに、短時間にわたって（例えば、１０分間）又は比較的長時間にわたって（例えば、２時間）連続的に、追加のモノマーを添加してもよい。
【００７２】
本明細書では全ての触媒を重合の開始時に、すなわちプレポリマーの形成の開始時において添加するように記載しているが、代替方法として、触媒の一部分のみを重合のこの段階で添加し、残部を後で、今形成されたプレポリマーにモノマーを導入している間に添加してもよい。
【００７３】
十分効果的な量の、許容される染料及び顔料などの着色剤が、重合の任意の段階で添加されてもよいことを理解するべきである。かかる着色剤としては、Ｄ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ  Ｎｏ２又はＤ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ６が挙げられる。
【００７４】
本発明は、ラクチドモノマーのＬ（−）異性体、Ｌ（−）−ラクチド、又はＤ（＋）異性体、Ｄ（＋）−ラクチドを使用して実施することができる。結果として得られる最終的なコポリマーを、寸法安定性を効果的に提供するために必要な程度まで十分に結晶化することを条件として、２つのモノマーの混合物が使用されてもよい。それゆえ、９５パーセントＬ（−）−ラクチド及び５パーセントＤ（＋）−ラクチドに相当する異性体ラクチドモノマーブレンドを使用してもよい。あるいは、Ｌ異性体とＤ異性体との５０／５０混合物［ラセミ混合物］を、適当な濃度のε−カプロラクトンと組み合わせて使用して、プレポリマーを形成することができるが、Ｌ（−）−ラクチド［又はＤ（＋）−ラクチド］のみを、形成されたプレポリマーに導入されるモノマー供給で使用することができる。このように生産された本発明のコポリマーは、半結晶性の性質である。
【００７５】
本発明のコポリマーを作製するために、低温重合技術も使用してもよいことを理解するべきである。一例として、反応をある期間（例えば、約３〜４時間）にわたり溶融反応温度に維持した後、反応生成物を好適な収納器内に排出し、共重合を効果的に完了するのに十分な長期間わたって引き続き低温度重合（例えば、１２０℃）を行う。モノマーからポリマーへの転化水準が高ければ、この別法の低温での仕上げ方法を利用できる場合がある。
【００７６】
ここでも同様に、当業者は、本発明の新規なコポリマーを提供するために、様々な代替的な重合スキームを提供することができる。
【００７７】
本発明の実施において有用な新規なコポリマーは、半結晶性の性質であり、結晶化度レベルは約２５％〜約５０％の範囲である。その分子量は、その意図される機能を発揮するのに必要とされる機械的特性を事実上有する医療用装置をそれらから形成できるほど十分に高い。メルトブロー不織布構造及びマイクロスフェア形成については、分子量は少し低い場合があり、従来の溶融押出法繊維については、分子量が少し高い場合がある。典型的に、例えば、本発明のコポリマーの分子量は、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ、又はヘキサフルオロ−２−プロパノール）中、２５℃において０．１ｇ／ｄｌの濃度で測定されたときに約０．５〜約２．５ｄＬ／ｇの固有粘度を示す程度である。コポリマーのより典型的な固有粘度は、ＨＦＩＰ中、２５℃において０．１ｇ／ｄＬの濃度で測定して、約０．８〜約２．０ｄＬ／ｇの範囲であり、好ましい値は１．２〜約１．８ｄＬ／ｇの範囲である。
【００７８】
一実施形態では、本発明の実施において有用なコポリマーで作製された医療用装置は、十分に有効な量の従来の有効成分を含んでもよく、又はかかる成分を含むコーティングを含んでもよく、かかる成分としては、抗菌剤、抗生物質、治療薬、止血薬、放射線不透過性材料、組織増殖因子、及びこれらの組み合わせなどが挙げられる。一実施形態では、抗菌剤は、トリクロサン、ＰＨＭＢ、銀及び銀誘導体、又は任意の他の生物活性剤である。
【００７９】
使用してもよい治療薬の種類は、数限りない。広くは、本発明のこれらの医療用装置及び組成物によって投与することができる治療薬としては、以下のものが挙げられるが、これらに限られない：抗感染薬、例えば抗生物質及び抗ウィルス薬；鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ、食欲抑制薬、駆虫薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、癒着防止薬（adhesion preventatives）、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗利尿薬、止瀉薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤；抗偏頭痛製剤、避妊薬、抗嘔吐薬、抗腫瘍薬、パーキンソン病治療薬、抗そう痒剤；抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗コリン作用薬；交感神経模倣薬、キサンチン誘導体、ピンドロール及び抗不整脈薬などのカルシウムチャネル遮断薬及びβ遮断薬を含む心血管製剤、降圧薬、利尿薬、全般的な冠血管、抹消及び大脳を含む血管拡張薬、中枢神経刺激薬、鬱血除去剤を含む咳及び感冒製剤、エストラジオール、及びコルチコステロイドなどのその他のステロイドなどのホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経抑制薬、覚醒剤、鎮静薬、精神安定薬、天然由来の又は遺伝子組み換えされたタンパク質、多糖類、糖タンパク質又はリポタンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗原、コリン作用剤、化学療法剤、止血剤、血栓溶解薬、放射性医薬品及び細胞増殖抑制薬（cystostatics）を挙げることができる。治療的に有効な用量は、生体外又は生体内の方法によって決定されてもよい。それぞれの特定の添加剤又は有効成分については、要求される最適な投与量を判定するために個々に決定することができる。所望の結果を得るための効果的な用量レベルの決定は、当業者の範囲内である。添加剤又は有効成分の放出速度はまた、治療すべき治療状態に応じて、有利なプロファイルを決定するために当業者の範囲内で異なる場合がある。
【００８０】
本発明の実施において有用なコポリマーは、様々な常套法によって溶融押出法成形されてもよい。モノフィラメント繊維の形成は、溶融押出法した後、成形品をアニール処理しながら又はアニール処理せずに延伸させることによって達成できる。マルチフィラメント繊維の形成は、常套法で実行できる。モノフィラメント及びマルチフィラメント編組縫合糸の製造方法については、「Ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｏｆ  ｅｐｓｉｌｏｎ−Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ」という名称の米国特許第５，１３３，７３９号、及び「Ｂｒａｉｄｅｄ  Ｓｕｔｕｒｅ  ｗｉｔｈ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｋｎｏｔ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  Ｓａｍｅ」という名称の米国特許第６，７１２，８３８号に開示されており、これら特許文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
本発明の実施において有用なコポリマーは、従来のプロセスを用いて従来の医療用装置、更には縫合糸を製造するのに使用され得る。例えば、成形型の中でコポリマーを結晶化できるようにしてから射出成形を達成してもよく、あるいは、生体適合性の核形成剤をコポリマーに添加してサイクル時間を短縮してもよい。本発明のコポリマーは、著しい破壊、割れ、分離、又は他の形態の破損を被ることなく変形可能とすることによって部分的に機能する医療用装置を製造するために使用されてもよい。変形可能とすることによって部分的に機能する医療用装置としては、蝶番を有するもの、又は実質的に曲がるように求められるものが挙げられる。医療用装置としては、ステープル、鋲、クリップ、縫合糸、かえり付きの縫合糸、組織定着デバイス、メッシュ定着デバイス、吻合デバイス、縫合糸及び骨アンカー、組織及び骨ネジ、骨プレート、プロステーシス、支持構造体、組織増強デバイス、組織結紮デバイス、パッチ、基板、メッシュ、組織工学スカフォールド、薬物送達デバイス、並びにステント、等々を含む従来の医療用装置、特に植え込み可能な医療用装置、が挙げられる（しかしこれに限定されない）。
【００８２】
本発明の実施において有用なコポリマーは、凍結乾燥によって相互接続連続気泡多孔質発泡体を製造するために使用され得る。最初にコポリマーを好適な溶媒に溶解して均一溶液を調製する凍結乾燥プロセスについて記述する。次に、ポリマー溶液に冷却熱処理を施して、ポリマーと溶媒成分との間の相分離を達成するために溶液を凍結し、細孔形態に固定化する。溶媒結晶は発泡体の最終細孔構造を形成することを、当業者は理解すべきである。次に、凍結したポリマー−溶媒系は、真空乾燥サイクルを経て、昇華によって溶媒が除去され、多孔質ポリマー構造が残る。真空乾燥サイクルは、典型的には複数の温度で実施される。「初乾」は、溶媒の凝固点より低い温度での昇華によって生じ、溶媒の一括除去はこのプロセスの間に生じる。多くの場合、溶媒の凝固点より高い「再乾」は、結合した残留溶媒を蒸発によって除去するために用いられる。初乾の間に溶媒の大部分を除去することが有利である。これは、溶媒の凝固点より高い温度では、有意な量の残存する溶媒がポリマーを再び溶解させて、発泡体の多孔質構造を破壊する可能性があるからである。これはしばしば「メルトバック」と呼ばれ、ゆがんだ又は「ポテトチップ」のような外観を有する製品をもたらし得る。
【００８３】
凍結乾燥で使用する溶媒は、凍結乾燥に関する適合性（適切な凍結温度、蒸気圧等）及び適切なポリマー溶解度に関して選択されるべきである。好ましい吸収性脂肪族ポリエステルに対する溶媒を選択する出発点として概ね好適であろう好適な溶媒として、水、ギ酸、ギ酸エチル、酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、環状エーテル（すなわち、ＴＨＦ、ＤＭＦ、及びＰＤＯ）、アセトン、Ｃ２〜Ｃ５アルコールの酢酸塩（例えば、酢酸エチル及び酢酸ｔ−ブチル）、グリム（すなわち、モノグリム、エチルグリム、ジグリム、エチルジグリム、トリグリム、ブチルジグリム及びテトラグリム）メチルエチルケトン、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ラクトン−ｓ（例えば、γ−バレロラクトン、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン）、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン−２−オン（エチレンカーボネート）、ジメチルカーボネート（dimethlycarbonate）、ベンゼン、トルエン、ベンジルアルコール、ｐ−キシレン、ナフタレン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、１，２−ジクロロメタン、モルホリン、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物（ＨＦＡＳ）、アニソール、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒の中でも、本明細書の好ましい溶媒は１，４−ジオキサンである。
【００８４】
ポリマー溶液は、典型的には、次の２つの目的で凍結乾燥の前に成形型の中に分注される：１）液体ポリマー溶液を収容して熱処理を行うため、及び２）得られる発泡体の形状のテンプレートを提供するため。成形型は、溶媒の昇華を可能にする開口部を有する必要がある。成形型は、プロセス全体を通じて成形型の一体性を維持するために、溶媒系に適合する任意の材料で作製され得る。成形型は、ポリマー溶液への熱伝達を促進して熱処理するために、高い熱伝導率を有する材料で作製されるのが好ましい場合が多い。本発明で好ましい成形型の材料は、アルミニウム及びステンレス鋼である。
【００８５】
本発明の凍結乾燥は、従来のトレイ型凍結乾燥機（凍結乾燥ユニットとしても知られる）の中で行われた。ユニットは、冷凍システムによって加熱及び冷却され得るいくつかの棚を有するキャビネットを備える。これらの棚により、熱処理及び乾燥サイクルでの加熱及び冷却が可能となり、棚温度は典型的に−７０℃〜６０℃の範囲である。ポリマー溶液は、冷蔵庫、液体窒素浴、及び急速冷凍庫などであるがこれらに限定されない外部の冷却システムの中で熱処理されてもよい。熱処理はまた、最初にポリマー溶液を凍結した後、温度をそのＴｇより高いがその凍結温度より低い温度まで上昇させ、オズワルド熟成（Oswalt ripening）によって溶媒の氷晶サイズを正規化する工程を含み得る。凍結乾燥ユニットのキャビネットの内部は、キャビネット内の雰囲気圧力を低下させる真空ポンプ、及び典型的には−４０℃〜−８０℃に冷却される生成物表面から昇華された溶媒蒸気を収集する凝縮器に直接連結されている。当業者は、マニホールド凍結乾燥機及び回転式凍結乾燥機などの他の従来の凍結乾燥機で凍結乾燥を実施できることを理解すべきである。
【００８６】
本発明で生成されるポリマー発泡体は、相互接続された連続気泡の多孔質構造を有する。孔径は、直径約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルの範囲であり得、この孔径は通常、乳白色の外観を有する発泡体をもたらす。発泡密度は通常、ポリマー溶液の濃度と直接関連しており、典型的には、約０．０３ｍｇ／ｃｃ〜約０．３０ｍｇ／ｃｃの範囲であり得る。
【００８７】
本発明の実施において有用なコポリマーから製造される新規な発泡体は、医療用途において、組織工学用スカフォールド、バットレス材料、欠損又は空間充填材、創傷治癒包帯、多孔質移植片などの３Ｄ装置、並びに他の移植可能な創傷治癒、増強、及び再生装置として使用され得る。発泡体は、吸収時間が長い方が好ましい骨又は軟骨の再構築において特定の用途を有し得る。発泡体は、他の装置（例えばメッシュ又は他の織物など）、及び凍結乾燥プロセス中に添加され得る接着剤と併せて使用され得る。また、発泡体は、発泡体を形成する前にポリマー溶液に治療薬を混合するか、又は発泡体の形成後に発泡体に治療薬を担持させることによって、薬物送達マトリックスとして使用されてもよい。
【００８８】
本発明の実施において有用なコポリマーから製造されるフィルムは、医療用において、組織を分離する障壁、補強バットレス材料、及び癒着防止物として使用され得る。フィルムは、他の装置（例えばメッシュ又は他の織物など）と積層されて多層構造を形成してもよい。
【００８９】
本発明の実施において有用なコポリマーは、従来のメルトブロー不織布技法を用いて布地を作製するために使用されてもよいことを理解するべきである。加えて、本発明のコポリマーは一般的な有機溶媒中に良好に溶解することが予想されることから、有用な医療用装置は、静電紡績布技法によって作製することができる。同様に、本発明のコポリマーは、マイクロカプセル及びミクロスフェアを製造するために使用されてもよい。マイクロカプセル及びミクロスフェアは、治療薬を収容して患者に送達するために作製され得る。
【００９０】
本発明の実施において有用なコポリマーから製造される発泡体部品は、製造中、エチレンオキシド滅菌中、及び包装された製品の保管時に、特にＶｙａｋａｒｎａｍらに記載されるランダムコポリマーと比較して、良好な寸法安定性を示すことが見出された。
【００９１】
驚くべきことに、米国特許出願公開第２０１３／０２３６４９９（Ａ１）号（参照により組み込まれる）に記載されるＡｎｄｊｅｌｉｃ及びＪａｍｉｏｌｋｏｗｓｋｉのコポリマーは、ランダムではない分子構造及び高い結晶化度レベルを有するにもかかわらず、意外なことにゲル形成を示さず、他のコポリマー（例えば、Ｄｏｎｎｅｒｓらのコポリマー）によって提示された凍結乾燥製造プロセスにおける課題を克服することが見出された。
【００９２】
驚くべきことに、本発明の発泡体、フィルム、及び方法で使用されるコポリマーを使用すると、Ｖｙａｋａｒｎａｍら及びＤｏｎｎｅｒｓらに記載のコポリマーと比較して、少なくとも１つの好ましい溶媒である１，４−ジオキサンへの実質的により高い担持濃度を達成することが見出された。担持濃度が高いほど、得られる発泡体は概して、低いかさ密度の発泡体に比べてより高い機械的特性を有することから、高い担持濃度は有益である。
【００９３】
加えて、所与のかさ密度において、本発明の実施において有用なコポリマー及びＤｏｎｎｅｒｓらのコポリマーは、これらの樹脂を用いて達成可能であるより高い結晶化度に起因して、Ｖｙａｋａｒｎａｍらに記載のコポリマーと比較して、所与の発泡体かさ密度においてより高い機械的特性を与えることが見出された。
【００９４】
しかしながら、最も重要なことに、本出願の本発明の発泡体は、Ｖｙａｋａｒｎａｍら及びＤｏｎｎｅｒｓらの発泡体よりもはるかに遅い速度で分解ことが見出された。植え込み後に示される長い機械的特性消失プロファイルは、特定の主要な外科的手技において非常に重要である。明確化のために、Ｖｙａｋａｒｎａｍらの発泡体は、３７℃、ｐＨ７．２７で生体外処理してから約２５日の時点で圧縮下の残留強度がゼロとなり、Ｄｏｎｎｅｒｓらの発泡体は、同じ生体外試験条件下で約４０日の時点で残留強度がゼロとなる。有利なことに、本発明の発泡体は、６４日より長く持続する。
【００９５】
要約すると、本発明の新規な発泡体、フィルム、及びプロセスは、従来技術と比べて以下の優れた点を示す：ゲル形成がないので製造プロセスが堅牢となる同時に、発泡体において中程度から高度の結晶化度をもたらす；担持濃度がより高くなる可能性を提供する；［凍結乾燥される溶液の固形分に基づく］所与の発泡体かさ密度において達成可能なより高い結晶化度により、並びに溶液におけるより高い担持量が可能であることに起因して達成可能なより高いかさ密度により、高い機械的特性を示す；製造中、エチレンオキシド滅菌中、及び保管中の、発泡体部品の良好な寸法安定性；及び、最後に、植え込み後に示される長い機械的特性消失プロファイル。
【００９６】
以下の実施例は本発明の原理及び慣行を例示するものであるが、それらに限定されるものではない。
【実施例】
【００９７】
（実施例１）
セグメント化したブロックコポリマーポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）の６４／３６（モルによる）における合成［７０／３０  Ｌａｃ／Ｃａｐの初期供給装填］
従来の２ガロンの攪拌機を装備したステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、１，５２０グラムのε−カプロラクトン及び１，５７１グラムのＬ（−）−ラクチドを、３．３７グラムのジエチレングリコール及び２．３４ｍＬのオクトエートスズの０．３３Ｍトルエン溶液と共に加えた。初期投入後、回転数１０ＲＰＭにおいて下向きに撹拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、２０Ｐａ（１５０ｍトール）未満の圧力まで真空排気した後、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最終窒素パージの終了時に、圧力を、１気圧を少し上回るように調節した。攪拌機の回転数は、下向きに、７ＲＰＭまで低下させた。油温制御装置を１９０℃に設定して容器を加熱した。バッチ温度が１１０℃に達したら、攪拌機の回転を上向きに切り替えた。反応を、油温が１９０℃に達した時点から４．５時間続けた。
【００９８】
重合の第１段階部分が完了した後、ごく少量の樹脂が解析の目的で排出され、選択された特性評価が実施された。プレポリマーの化学的組成は、ＮＭＲによって測定されたとき、４５モルパーセントが重合したラクチドであり、５５モルパーセントが重合したカプロラクトンであり、約２パーセントが残留の未反応モノマーであった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、熱処理の後でさえも結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。ガラス転移温度は、−１７℃（氷点下１７℃）であることが測定された。
【００９９】
重合の第２段階部分では、加熱油温制御装置の設定点を２０５℃に上げて、２，９０９グラムの溶融Ｌ（−）−ラクチドモノマーを溶融タンクから添加し、攪拌機の速度を下向きに１２．５ＲＰＭとして１５分間撹拌した。次いで、攪拌機の速度を下向きに７．５ＲＰＭまで低下させた。次いで、油温制御装置を２００℃に低下し、反応は、排出する前に更に２．５時間続けられた。
【０１００】
最終反応時間の終了時に、攪拌機の速度を下向きに２ＲＰＭまで低下させて、ポリマーを前記器から好適な収納器の中に放出させた。冷却の際、ポリマーを収納器から取り出して、約−２０℃に設定された冷凍庫に最低２４時間入れた。ポリマーを冷凍庫から取り出して、ポリマー顆粒のサイズを約０．４８センチメートル（３／１６インチ）まで小さくするために、サイジングスクリーンを装備したＣｕｍｂｅｒｌａｎｄ造粒機に入れた。顆粒をふるいにかけてあらゆる「微粒子」を取り除き、そして秤量した。粉砕してふるいにかけたポリマーの正味重量は５．０６５ｋｇであった。次に、残留モノマーを除去するために、粉砕したポリマーを８５リットル（３立方フィート）のＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機に入れた。
【０１０１】
Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機を閉めて、圧力を２７Ｐａ（２００ｍＴｏｒｒ）未満まで減じた。圧力が２７Ｐａ（２００ｍＴｏｒｒ）未満に下がったら、乾燥機の回転動作を、１０ＲＰＭの回転速度で開始し、加熱をしないままで１８時間回転させた。１８時間後、オイルジャケット温度を５５℃に設定し、この温度で４時間乾燥した。油温を再び、今度は６５℃まで上昇させた。この期間は２時間続いた。２つの追加的な加熱期間が採用され、これらは８５℃で１２時間と、１１０℃で３時間とであった。最終的な加熱期間の終了時に、回転及び真空を維持しながらバッチを４時間冷却した。窒素で容器を加圧することによって、ポリマーを乾燥機から取り出し、放出弁を開き、ポリマー顆粒を長期保管用の待機容器に降下させた。
【０１０２】
長期保管容器は、樹脂が真空下で保管されるように、気密され、排気を可能にする弁が取り付けられた。乾燥樹脂は、０．１０ｇ／ｄＬの濃度のヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃で測定したとき１．２７ｄＬ／ｇの固有粘度を示した。ゲル透過クロマトグラフィー分析は、重量平均分子量が約６０，０００ダルトンであることを示した。核磁気共鳴分析法により、樹脂は、６４モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチド及び３６モルパーセントの重合したε−カプロラクトンを、約１．６％の残留モノマー含量と共に含むことが確認された。乾燥樹脂のガラス転移温度Ｔｇは−１７℃、融点は１６０℃であり、融解熱ΔＨｍは、第１の熱走査及び１０℃／分の加熱速度を使用して示差走査熱量測定によって測定して２６Ｊ／ｇであった。広角Ｘ線回折（ＷＡＸＤ）分析により、乾燥樹脂が３４パーセントの結晶化度を含んでいることが明らかになった。
【０１０３】
（実施例２Ａ）
セグメント化したブロックコポリマーポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）の７２／２８（モルによる）における合成［７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐの初期供給装填］
従来の１０ガロンの撹拌機を装備したステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、５，２２１グラムのε−カプロラクトン及び５，３９４グラムのＬ（−）−ラクチドを、１３．３６グラムのジエチレングリコール及び９．６４ｍＬのオクトエートスズの０．３３Ｍトルエン溶液と共に加えた。初期投入後、回転数１０ＲＰＭにおいて下向きに攪拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、２０Ｐａ（１５０ｍＴｏｒｒ）未満の圧力まで真空排気した後、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最終窒素パージの終了時に、圧力を、１気圧を少し上回るように調節した。攪拌機の回転数は、下向きに、７ＲＰＭまで低下させた。油温制御装置を１９０℃に設定して容器を加熱した。バッチ温度が１１０℃に達したら、攪拌機の回転を上向きに切り替えた。反応は、油温が１９０℃に達した時点から６時間続けられた。
【０１０４】
重合の第１段階部分が完了した後、ごく少量の樹脂が分析の目的で排出され、選択された特性評価が実施された。プレポリマーの化学的組成は、実施例１と同一であり、ＮＭＲによって測定して４５／５５  Ｌａｃ／Ｃａｐモルパーセント、及び残留モノマーは約２パーセントであった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、熱処理の後でさえも、結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。ガラス転移温度は、ここでも−１７℃（氷点下１７℃）であることが測定された。
【０１０５】
第２の段階では、油温制御装置の設定点を２０５℃に上げて、１４，３８４グラムの溶融Ｌ（−）−ラクチドモノマーを溶融タンクから添加し、攪拌機の速度を下向きに１２．５ＲＰＭとして１５分間攪拌した。次いで、攪拌機の速度を下向きに７．５ＲＰＭまで低下させた。次いで、油温制御装置を、１９０℃に低下し、反応は、排出する前に更に３時間続けられた。最終反応時間の終了時に、攪拌機の速度を下向きに２ＲＰＭまで低下させて、ポリマーを器から好適な収納器の中に放出させた。
【０１０６】
樹脂は、２つの部分に分けられた。分けた樹脂の少ない方の部分は、実施例２Ｂに記載するように処理された。コポリマーの主要部分である１３，９３０グラムは、次の加熱／乾燥処理を用いて実施例１に記載したのと同じ粉砕、ふるい分け、及び乾燥工程を受けた。すなわち、それぞれ、２５℃で１２時間、５５℃で４時間、７５℃で４時間、そして１１０℃で１２時間であった。
【０１０７】
乾燥樹脂は、０．１０ｇ／ｄＬの濃度のヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃で測定したとき１．５２ｄＬ／ｇの固有粘度を示した。ゲル透過クロマトグラフィー分析は、約７９，０００ダルトンの重量平均分子量を示した。核磁気共鳴分析法により、樹脂は、７２モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチド及び２８モルパーセントの重合したε−カプロラクトンを、約１．５％の残留モノマー含量と共に含むことが確認された。乾燥樹脂のガラス転移温度Ｔｇは−８℃、融点は１６９℃であり、融解熱ΔＨｍは、第１の熱走査法及び１０℃／分の加熱速度を使用して示差走査熱量測定によって測定して３３Ｊ／ｇであった。広角Ｘ線回折（ＷＡＸＤ）分析により、乾燥樹脂が４３パーセントの結晶化度を含んでいることが明らかになった。
【０１０８】
（実施例２Ｂ）
セグメント化したブロックコポリマーポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）の７４／２６（モルによる）における合成［７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐの初期供給装填、固体状態重合の最終処理］
上記実施例２Ａで生産され、記載された、排出された樹脂の少ない方の部分である６，９００グラムを、窒素パージされた炉に入れ、１２０℃で７２時間加熱した。この固体状態重合工程は、モノマー転化率を更に高めるために実施された。固体状態重合処理の後、樹脂は、実施例１及び２Ａの初めの方に記載されているのと同一の手順を使用して、粉砕され、ふるい分けされ、そして乾燥された。
【０１０９】
乾燥樹脂は、０．１０ｇ／ｄＬの濃度のヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃で測定したとき１．５８ｄＬ／ｇの固有粘度を示した。ゲル透過クロマトグラフィー分析は、約８３，０００ダルトンの重量平均分子量を示した。核磁気共鳴分析法により、樹脂は、７４モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチド及び２６モルパーセントの重合したε−カプロラクトンを、約１．０％の残留モノマー含量と共に含むことが確認された。乾燥樹脂のガラス転移温度Ｔｇは−８℃、融点は１６８℃であり、融解熱ΔＨｍは、第１の熱データ及び１０℃／分の加熱速度を使用して示差走査熱量測定によって測定して３９Ｊ／ｇであった。広角Ｘ線回折（ＷＡＸＤ）分析により、乾燥樹脂が４３パーセントの結晶化度を含んでいることが明らかになった。
【０１１０】
（実施例３Ａ）
セグメント化したブロックコポリマーポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）の７４／２６（モルによる）における合成［７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐの初期供給装填］
従来の１０ガロンの攪拌機を装備したステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、５，２２１グラムのε−カプロラクトン及び２，８２６グラムグラムのＬ（−）−ラクチドを、９．６５グラムのジエチレングリコール及び９．６４ｍＬのオクトエートスズの０．３３Ｍトルエン溶液と共に加えた。反応器の条件は、第１段階での反応が油温が１９０℃に到達した時点から４時間続くことを除いて、実施例２Ａと同一であった。
【０１１１】
第１重合段階が完了した後、ごく少量の樹脂が分析の目的で排出され、選択された特性評価が実施された。プレポリマーの化学的組成は、ＮＭＲによって測定した場合、この場合３０／７０  Ｌａｃ／Ｃａｐモルパーセントであり、残留モノマーが約３パーセントだった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、熱処理の後でさえも結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。ガラス転移温度は、実施例１及び２Ａより低いことが見出され、−３９℃（氷点下３９℃）であり、より高いε−カプロラクトン含有量が第１段階で存在することに起因する可能性が最も高い。
【０１１２】
第２段階では、油温制御装置の設定点を２０５℃に上げて、１６，９５３グラムの溶融Ｌ（−）−ラクチドモノマーを溶融タンクから添加した。次いで、油温制御装置を、２００℃に低下し、反応は、排出する前に更に３時間続けられた。
【０１１３】
コポリマーの主要部分である１３，８７０グラムは、次の加熱／乾燥処理を用いて実施例１に記載したのと同じ粉砕、ふるい分け、及び乾燥工程を受けた。すなわち、それぞれ、２５℃で１２時間、５５℃で４時間、７５℃で４時間、そして１１０℃で１２時間であった（実施例２Ａと同一の条件）。
【０１１４】
乾燥樹脂は、０．１０ｇ／ｄＬの濃度のヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃で測定したとき１．６３ｄＬ／ｇの固有粘度を示した。ゲル透過クロマトグラフィー分析は、約９０，０００ダルトンの重量平均分子量を示した。核磁気共鳴分析法により、樹脂は、７４モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチド及び２６モルパーセントの重合したε−カプロラクトンを、約１．５％の残留モノマー含量と共に含むことが確認された。乾燥樹脂のガラス転移温度Ｔｇは−３４℃、融点は１７０であり、融解熱ΔＨｍは、第１の熱データ及び１０℃／分の加熱速度を使用して示差走査熱量測定によって測定して３５Ｊ／ｇであった。広角Ｘ線回折（ＷＡＸＤ）分析により、乾燥樹脂が４５パーセントの結晶化度を含んでいることが明らかとなった。
【０１１５】
（実施例３Ｂ）
セグメント化したブロックコポリマーポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）の７６／２４（モルによる）における合成［７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐの初期供給装填、固体状態重合の最終処理］
実施例３Ａで生産され、記載された、排出された樹脂の少ない方の部分である８，５００グラムを、窒素パージされた炉に入れ、固体状態のままで１２０℃で７２時間加熱した。この工程は、モノマー転化率を更に高めるために実施された。固体状態重合処理の後、樹脂は、前の実施例で上述したのと同じ手順を用いて、粉砕され、ふるい分けされ、乾燥された。
【０１１６】
乾燥樹脂は、０．１０ｇ／ｄＬの濃度のヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃で測定したとき１．７０ｄＬ／ｇの固有粘度を示した。ゲル透過クロマトグラフィー分析は、約９１，０００ダルトンの重量平均分子量を示した。核磁気共鳴分析法により、樹脂は、７６モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチド及び２４モルパーセントの重合したε−カプロラクトンを、約１．０パーセントの残留モノマー含量と共に含むことが確認された。乾燥樹脂のガラス転移温度Ｔｇは−３４℃、融点は１７０であり、融解熱ΔＨｍは、第１の熱データ及び１０℃／分の加熱速度を使用して示差走査熱量測定によって測定して４９Ｊ／ｇであった。広角Ｘ線回折（ＷＡＸＤ）分析により、乾燥樹脂が５０パーセントの結晶化度を含んでいることが明らかになった。
【０１１７】
（実施例４）
本発明のコポリマーの選択された特性
ａ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びメルトインデックス（ＭＩ）特性
ＤＳＣ測定は、自動サンプラーを装備した、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（米国デラウエア州Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ）からのモデルＱ２０−３２９０カロリメーターを使用して実施された。個々の実験で、実施例１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、及び３Ｂに記載された乾燥され、熱処理されたコポリマー樹脂をＤＳＣパンの中に置き、−６０℃より低い温度まで急冷し、１０℃／分の一定の加熱速度で加熱して、それらの熱量測定特性（第１の熱特性）を決定した。第１の熱特性は、ガラス転移温度Ｔｇ、融点Ｔｍ、及び融解熱ΔＨｍを含んだ。第２の熱測定から（樹脂は２００℃で溶融され、次いで−６０℃より低い温度まで急冷された）、前回の熱処理の履歴とは独立であるＴｇ、Ｔｍ、Ｔｃ（結晶化温度）、及びΔＨｍの値を得た。熱量測定及びメルトインデックス測定を使用して得られたデータを表１に記載する。
【０１１８】
【表１】
2018524428.tif 000005
【０１１９】
表１の結果は、実施例１の樹脂が他の実施例より低い全体的な結晶化度レベル（より低いΔＨｍ値）及び低い融点を呈することを示した。これは、このコポリマー内に存在する重合したε−カプロラクトンの含有量が、他の樹脂と比較してより高い（３６モルパーセント）ためである可能性が最も高い。先に述べたように、実施例１の樹脂は、より低い重量平均分子量及びＩＶも有する。構造中の重合したラクチド濃度の増加により（実施例２Ａ〜２Ｂ、３Ａ〜３Ｂ）、結晶化度のレベルが上昇し（ΔＨｍ値がより高い）、加えて融点の値も上昇する。全ての場合において、第１の加熱走査後に単一のＴｇのみが観察されていることに留意することが、大変重要である。Ｔｇ値は全て室温よりはるかに低く、−８℃〜−３４℃の範囲であった。Ｔｇ値が低いことは、これらの材料から作り出された医療用装置の柔軟性の向上に貢献し得る。
【０１２０】
メルトインデックス（ＭＩ）が、樹脂の融解粘度の測定値として使用される。本発明の乾燥樹脂でのＭＩの実験が、Ｔｉｎｉｕｓ  Ｏｌｓｅｎ（Ｗｉｌｌｏｗ  Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）のＥｘｔｒｕｓｉｏｎ  Ｐｌａｓｔｏｍｅｔｅｒを使用して、１７５℃で、公称重量２，０６０ｇで実施された。ＭＩ測定で使用されたダイは、直径約０．０５８センチメートル（０．０２３インチ）、長さ０．８００センチメートル（０．３１５インチ）のキャピラリーを有した。ＭＩデータ（表１の第２列）は、実施例１に対して最低の融解粘度を示し、実施例３Ａ及び３Ｂに対して最高の融解粘度を示し、これは前述の分子量及びＩＶデータと一致する。
【０１２１】
潜在的な繊維特性の予備情報を得るために、本発明のコポリマーがメルトインデックス装置（２１５℃で）を通して押し出され、非配向の繊維部品が収集され、次いで、繊維が完全に伸びきるまで、手動で高温又は低温延伸プロセスを施した。延伸された繊維片は、取扱の目的のためにのみ試験された。本発明の全ての樹脂から得た繊維（実施例１〜３Ｂ）は、モノフィラメントを作製するのに適した良好な柔軟性及び軟らかさを示すことが見出された。
【０１２２】
ｂ）ＤＳＣによる等温結晶化動力学
結晶化特性が評価された。本発明のポリマーの等温結晶化動力学が、示差走査熱量測定技法を使用して実施された。実施例１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、及び３Ｂに記載した、乾燥した、熱処理したコポリマー樹脂が、ＤＳＣパン内に置かれ、２００℃で２分間で完全に溶融され、サンプル中に存在するあらゆる核生成部位が除去された。引き続いて、試験された材料は、所望の結晶化温度まで急速に冷却／急冷された（速度は−６５℃／分）。等温方法は、サンプルが試験温度に達するまで結晶化が生じないと仮定され、得られたデータは、この仮定を裏付けた。５つのサンプルの結晶化挙動は、４０℃〜１３０℃の幅広い温度範囲にわたって特徴付けられた。等温結晶化動力学（一定温度における）は、時間の関数としての熱流の変化として監視された。等温熱流量曲線が結晶化度パラメーターを決定するために積分された。あらゆる偏見を避けるために、等温ＤＳＣ実験が無作為的な順番で行われたことに留意する価値がある。
【０１２３】
経時的な結晶部分の生成は、結晶化の程度αで評価することができ、これは比αで表現される。
【０１２４】
【数３】
2018524428.tif 000006
式中、ｄＱ／ｄｔは、それぞれの熱流量であり、ｄＨｔは、ＤＳＣ曲線と時間ｔにおける時間軸との間の部分面積であり、ｄＨ∞は、ピークの下の総面積で、結晶化の全体的な熱に対応する。したがって、結晶化の程度αは、時間ｔにおいて生成された結晶体積分率である。
【０１２５】
熱流量／時間曲線の積分を実施した後、結晶化半減時間ｔ１／２を決定することができる。結晶化半減時間は、等温実験の間に生成される総量の５０パーセント結晶化度に達するために必要とされる時間である。結晶化動力学を表現するために、相互の結晶化半減時間は、結晶化温度の関数として提示された。これらのデータが、実施例１及び３Ａの樹脂に対して図１に示される。樹脂２Ａ、２Ｂ、及び３Ｂも試験され、２Ａ及び２Ｂの両方のサンプルは、実施例１と良く似た傾向を示す。樹脂３Ａ、３Ｂは、ほとんど同じ挙動を示した。いくつかの重要な点を、図１のデータから導き出すことができる。最初に、全ての調べた樹脂は、特に同一組成物のランダムコポリマーと比較すると、幅広い温度範囲にわたって迅速な結晶化速度を示した。調べた樹脂の中で最も迅速な動力学は、約９５℃で観察された。
【０１２６】
興味深いことに、実施例１のプロット１（図１）は、普通と違ってより低い結晶化温度（約６５℃）において第２の最大値を示し、実施例２Ａ及び２Ｂの樹脂も同様に、第２の最大値を同じ温度で示した。この情報は、例えば、引抜工程の間の結晶化効率を高めるように押し出しの条件を最適化するために、有用である場合がある。これに対して、サンプル３Ａ及び３Ｂは、このより低い温度での最大値を呈さず、ここでは、実施例１のものと同様な結晶化速度を有する通常の釣鐘型の曲線が見られるのみであった。３Ａ及び３Ｂ樹脂に対して、図１のより低い温度の最大値がないことは、表１で既に報告したように、これらのコポリマーの第２の熱Ｔｇ値がより高いことに起因する可能性がある。
【０１２７】
（実施例５）
加水分解プロファイルデータ−ポリ（ｐ−ジオキサノン）との比較
生体外方法によって本発明の樹脂の吸収性を評価した。方法は、合成吸収性ポリエステルが生体内で分解する時間を見積もるために好適であることが見出された。本質的に、試験される物品は、所与の試験温度及び一定のｐＨで加水分解に供される。ｐＨスタット技術を使用して、弱塩基の溶液が水性環境下で試験物品に添加され、添加される塩基の量が、時間の関数として記録される。体内での吸収時間が生成された生体外データと比較され、最初は、モデル化合物及びいくつもの市販の吸収性製品と比較されて、相関曲線が確立された。
【０１２８】
生体外吸収時間は、自動化滴定ユニット（７１８  Ｓｔａｔ  Ｔｉｔｒｉｎｏ，Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ，ＵＳＡ）によって、７０℃で、一定のｐＨ（７．３）で７０ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水中で、０．０５ＮのＮａＯＨを塩基として使用して測定された。材料の重量は約１００ｇであった。全てのポリマーサンプルは粒状形態で、それぞれの樹脂ごとに類似の形状及びサイズの６片が選択された。
【０１２９】
加水分解データは、全ての試験された材料が試験条件下で加水分解され、本発明のコポリマーの消失の割合が、対照サンプルのポリ（ｐ−ジオキサノン）ホモポリマーより遅かったことを示した。加水分解の結果を、加水分解半減時間の形で表２に示す。加水分解半減時間は、本来存在しているエステル基の半分を加水分解するのに必要な時間として定義されている。より短い時間は、より迅速な加水分解を示唆し、逆もまた同様である。
【０１３０】
【表２】
2018524428.tif 000007
【０１３１】
表２から、本発明の実施例（１、２Ａ、及び３Ａ）のコポリマーが全て、より低いレベルの結晶化度を呈したという事実にもかかわらず、ポリ（ｐ−ジオキサノン）ホモポリマーの対照よりも遅い加水分解速度を呈したことが明白である。
【０１３２】
（実施例６）
セグメント化したポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）セグメント化したブロックコポリマーの平均鎖連鎖長さ（ＡＣＳＬ）の測定
実施例１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ及び３Ｂに記載したコポリマーは、１３Ｃ  ＮＭＲ解析（ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｙｓｔｅｍ）を受け、実験的に、カプロイル及びラクチジルブロック（それぞれ、ＡＣＳＬＣａｐ、及びＡＣＳＬＬＬ）に対する平均鎖連鎖長さ、ＡＣＳＬを測定した。使用されるピーク割当て及び方法解析は、同様のコポリマーのクラスについて以前に報告されている研究に基づいた（Ｚ．Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．／Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０（２００９）１４２３〜１４２９）。表３に掲載されているのは、それぞれ実施例１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、及び３Ｂの最終的なコポリマー、加えていくつかの比較のための先行技術コポリマーに対する、最終的な組成（重合したラクチド／ε−カプロラクトンモル比）、ＡＣＳＬＬＬ値及びＡＣＳＬＣａｐ値、重合したラクチドとε−カプロラクトンに対するランダム係数、ＲＦＬＬ及びＲＦＣａｐである。比較コポリマーＸは、Ｗｅｉらが２００９年に報告した（Ｚ．Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．／Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０（２００９）１４２３〜１４２９）、融解調製されたランダムコポリマーであり、比較コポリマーＹは、Ｖａｎｈｏｏｒｎｅらが１９９２年に報告した（Ｖａｎｈｏｏｒｎｅ、ｅｔ  ａｌ．／Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２５（１９９２）３７〜４４溶液調製されたランダムコポリマーであり、そして比較コポリマーＺは、Ｂａｉｍａｒｋらが２００５年に報告した（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １６（２００５）６９９〜７０７）融解調製されたブロックコポリマーである。
【０１３３】
【表３】
2018524428.tif 000008
【０１３４】
表３のデータは、本発明の実施例１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、及び３Ｂについてのデータを示し、カプロイル及びラクチジルブロック（それぞれＡＣＳＬＣａｐ及びＡＣＳＬＡＣＳＬＬ）に対する平均鎖連鎖長さ、ＡＣＳＬは、類似の組成の比較ポリマーに対して、比較的長い。図２には、様々な３員、４員、及び５員連鎖の組み合わせのモル基準の相対的な比を示し、具体的には、ＣＣＣ、ＬＬＣＣ、ＣＣＬＬ、ＬＬＣＬＬ、ＬＬＬＬＣ、ＣＬＬＣ、ＣＬＬＬＬ、及びＬＬＬＬＬである。特に重要な連鎖の組み合わせは、コポリマー中の結晶化可能なラクチドの相対量を反映するので５員ＬＬＬＬＬであり、結果として結晶化可能性が上昇し、その結果それから形成される物品の寸法安定性が上昇する。
【０１３５】
本発明の実施例のラクチジルブロック（ＲＦＬＬ）のためのランダム性因子は、表３に示すように、特に大きくなる。高いランダム性因子パラメーターを有することは、比較例よりも本発明のサンプルの方がラクチド連鎖のブロック性がずっと高いことを示す。本発明のコポリマーが高水準のブロック性を有する結果、結晶化速度が高められ、かつ最終的な結晶化度レベルが高められ、より良好な繊維特性につながる。
【０１３６】
（実施例７）
実施例１の樹脂の凍結乾燥による発泡体の形成
ａ）溶液の調製
２０グラムの実施例１のポリマー及び１８０グラムの無水１，４−ジオキサンを量り分けて１０％（ｗ／ｗ）の溶液濃度を得ることによって、溶液を調製した。２つの構成成分を三角フラスコの中で合わせた後、フラスコに撹拌子を入れて水浴に設置した。この溶液を攪拌しながら７０℃で１〜２時間加熱した。熱源から取り除いた後、続いてこの溶液を、軽い窒素圧下で特別に粗い（course）フィルタを通して濾過した。
【０１３７】
次に、溶液のサンプルを取り出して乾燥重量測定によって濃度を測定した。溶液の重量を記録した後、溶液を一晩蒸発させ、次いで５０℃に加熱した真空炉の中で４８時間乾燥させることによって、１，４−ジオキサンを除去した。溶液の濃度は１０．１％（ｗ／ｗ）であることが測定された。
【０１３８】
ｂ）凍結乾燥
ＳＰ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＬｙｏＳｔａｒ３ユニットの中で、ポリマー溶液の発泡体構造物への凍結乾燥を行った。
【０１３９】
凍結乾燥の前に、溶液を７５℃で１時間加熱した。３０個のキャビティを有するステンレス鋼成形型に熱いポリマー溶液を分注した。各キャビティは、約１０ｍｍ×６０ｍｍ×３ｍｍであるストリップの形状を有した。充填し終わったら、−４５℃の温度に予め設定された凍結乾燥ユニットのチャンバの中に成形型を直ちに入れた。次に、コンピュータ制御されたプロセスステップ（レシピ）で規定されているとおりに凍結乾燥サイクルを開始した。レシピは次の順序からなった。
１．熱処理：チャンバを−４５℃で１時間にわたって維持した後、１℃／分の割合で３℃まで上昇させた。次に、ユニットを３℃で１時間保持した後、−０．５℃／分の割合で−４５℃に戻し、１時間保持した。
２．次に、真空を引くことによって真空排気を開始し、６０Ｐａ（４５０ｍＴｏｒｒ）とした。このレベルが達成されたら、ユニットを−４５℃で２時間保持した。
３．次に、ユニットを０．５℃／分の割合で−１０℃まで昇温することによって乾燥を開始し、９時間保持した。次に、真空レベルを２．７Ｐａ（２０ｍＴｏｒｒ）まで低下させ、棚温度を０．２５℃／分の割合で１０℃まで上昇させて２時間保持した。次に、棚温度を２℃／分の割合で２０℃まで上昇させ、サイクルを中止して真空を窒素で破壊するまで、このレベルに維持された。
【０１４０】
凍結乾燥の後、発泡体ストリップを成形型から取り出して、次に使用するまで窒素下で保管した。
【０１４１】
ｂ）アニーリング
アニーリングは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ製のＢｌｕｅ  Ｍ  Ｏｖｅｎ（型番：ＤＣＩ−２９６−Ｇ−Ｇ−ＭＰ７５０）を使用して窒素下で行われた。発泡体を炉の棚の上に固定せずに置いた。ユニットを窒素で１時間パージした後、炉の温度を９０℃に昇温し、６時間保持した後室温に戻した。アニーリング後に、発泡体ストリップを次の使用時まで窒素下で保管した。
【０１４２】
（実施例８）
実施例２Ａの樹脂の凍結乾燥による発泡体の形成
ａ）溶液の調製
１０％（ｗ／ｗ）及び２０％（ｗ／ｗ）の濃度の２つの別個の溶液を調製した。１０％溶液では、２０グラムの実施例２Ａのポリマー及び１８０グラムの無水１，４−ジオキサンを量り分けた。２０％溶液では、４０グラムの同じポリマー及び１６０グラムの無水１，４−ジオキサンを量り分けた。各溶液の成分を別々の三角フラスコの中で合わせた後、フラスコに撹拌子を入れて別々の水浴に入れた。溶液を攪拌しながら８０℃で１〜２時間加熱した。熱源から取り除いた後、続いてこの溶液を、軽い窒素圧下で特別に粗いフィルタを通して濾過した。
【０１４３】
次に、溶液のサンプルを取り出して乾燥重量測定によって濃度を測定した。溶液の重量を記録した後、溶液を一晩蒸発させ、次いで５０℃に加熱した真空炉の中で４８時間乾燥させることによって、１，４−ジオキサンを除去した。１０％溶液及び２０％溶液の濃度は、それぞれ１０．２％（ｗ／ｗ）及び２１．４％（ｗ／ｗ）であることが測定された。
【０１４４】
ｂ）凍結乾燥
上記実施例７で説明したように、ポリマー溶液の発泡体構造物への凍結乾燥を行った。
【０１４５】
ｃ）アニーリング
上記実施例７で説明したように、発泡体のアニーリングを実施した。
【０１４６】
（実施例９）
実施例３Ａの樹脂の凍結乾燥による発泡体の形成
発泡体は、実施例３Ａのポリマーを使用して、上記実施例８で説明したのと同じ溶液調製、凍結乾燥、及びアニーリングにより作製された。溶液の測定濃度は１０．３％（ｗ／ｗ）であった。
【０１４７】
（実施例１０）
発泡体の機械的特性の主観的記述
実施例７、８、及び９で作製した４つの発泡体の外見は白色であり、手触りは滑らかであった。繰り返し行った手動での屈曲及び加圧手順の後も、全て一体性を維持した。実施例７で作製された発泡体は、加圧後に、元の形状へと非常に良好に回復した。実施例８の１０％及び２０％溶液で製造された発泡体は、異なる物理的特性を示した。２０％溶液の発泡体はほぼ非圧縮性であり、「れんが状」であると言えた。１０％溶液で製造された発泡体は圧縮性であったが、押潰した後、実施例７の発泡体のように完全に形状回復しなかった。実施例９で製造された発泡体は、実施例８の１０％溶液発泡体と同様の特性を有した。
【０１４８】
（実施例１１）
生体外試験方法
１，４−ジオキサンに対するポリマーの溶解度の決定
不活性雰囲気を維持するために窒素入口アダプタが取り付けられた２５０ｍＬ丸底フラスコに入った１００ｍＬの１，４−ジオキサンに、所与のポリマー樹脂を１ｇずつ添加することによって、１，４−ジオキサンに対する様々な吸収性ポリマーの最大溶解度を評価した。溶液を８５℃まで加熱し、樹脂が２時間未満で溶解した場合には別の１ｇのポリマー樹脂を添加し、これを溶液が高温でゲルを形成するまで又は２時間の加熱後に粒子が残存するまで続けた。
【０１４９】
ゲル化の開始の判定
ゲル形成が起こると、溶液の粘度に明確な変化が現れる。したがって、ゲル化時間の開始は、溶液粘度の大幅な増加が生じた時点として定義される。開始時間を測定するため、８５℃で調製した１２５ｍＬの溶液を、１５０ｍＬの幅の狭いビーカーに入れた。ビーカーを室温の水浴に入れ、Ｓ６２スピンドルが取り付けられたブルックフィールドＤＶＩ−Ｉ＋の下の中央に置いた。溶液粘度を１０ｒｐｍにおいて測定し、６０秒間隔の粘度を平均することによって、５〜１０分ごとに（又は必要に応じてより頻繁に）測定値を得た。得られたデータをプロットし、開始時間は、図表的に又は曲線適合方法によって決定され得る。
【０１５０】
本発明のいくつかのポリマー及びいくつかの対照のゲル化時間をまとめたものを表４に見出すことができる。対照１−ランダムは、共重合の開始時に全ての反応物質を反応器に入れることによって製造された、グリコリドとカプロラクトンとの６４／３６ランダムコポリマーである。対照１−ブロックは、モノマーの逐次添加プロセスによって製造された、グリコリドとカプロラクトンとの６４／３６セグメント化ブロックコポリマーである。対照２−ブロックは、全体組成を除いて対照１−ブロックと類似であり、グリコリドとカプロラクトンとの７５／２５セグメント化ブロックコポリマーである。
【０１５１】
【表４】
2018524428.tif 000009
【０１５２】
（実施例１２）
実施例７、８、及び９の発泡体の主観的生体外分解挙動
実施例７、８、及び９の４つの発泡体全ての分解挙動を、分解媒体への経時的曝露時の発泡体の一体性を評価することによって評価した。簡潔に言うと、単一発泡体ストリップを５０ｍＬの円錐形の管に入れ、５０ｍＬのｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に浸漬した。次に、管を３７℃の制御された人工気候室内の加振テーブルの上に置いた。選択する試験条件は通常、生体内環境内で生じ得るものを模倣する。加振テーブルは調査期間全体を通じて穏やかな攪拌を提供した。管を激しく振盪してサンプルに乱流を付与することによって、発泡体サンプルの構造的一体性を周期的に検査した。サンプルが破壊するまで３７℃の緩衝液に浸した日数を記録した。この試験は各発泡体ごとに３回繰り返された。結果を図３Ａ〜図６Ｃに示す。
【０１５３】
比較物（Comparator）として、３６／６４のカプロラクトンとグリコリド（ＣＡＰ／ＧＬＹ）とのランダムコポリマーの発泡体を、実施例７、８、及び９の発泡体作製方法に記載されるのと同一の方法で作製し、上記したのと同じ試験条件に供した。図７Ａは、３７℃でｐＨ７．２７のリン酸緩衝液に曝露する前の、１０％ｗ／ｗ固形分濃度で作製された３６／６４のカプロラクトン及びグリコリド比較物の３つの発泡体ストリップの写真である。
【０１５４】
全ての発泡体サンプル（比較用及び本発明）は、最大２４日間一体性を維持した。２５日目に、比較用の３６／６４  ＣＡＰ／ＧＬＹランダムコポリマーで製造された発泡体ストリップのうちの１つは、管の攪拌中に破損した。２８日目に、この比較用の３６／６４  ＣＡＰ／ＧＬＹランダムコポリマーのうちの残りの２つの発泡体も同様に破断し、これは図７Ｂの写真に示されている。６４日目に、この比較用の３６／６４  ＣＡＰ／ＧＬＹランダムコポリマーの発泡体ストリップは広範囲に破砕され、これは図７Ｃの写真に示されている。
【０１５５】
これに対して、発明のセグメント化したポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）ブロックコポリマーの全ての発泡体は、図３Ｂ、図４Ｂ、図５Ｂ、及び図６Ｂに示すように、２８日間にわたって一体性を維持した。
【０１５６】
この調査は、本発明のセグメント化したポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）ブロックコポリマーの発泡体が一体性を維持した６４日目まで続けられた。これは図３Ｃ、図４Ｃ、図５Ｃ、及び図６Ｃの写真に示されている。試験物品をピンセットで緩衝液から取り出し、取り扱ったが、破損することはなかった。直接測定は行わなかったが、これらの発泡体の明らかな寸法変化はなかった。一方これに対して、比較用の３６／６４  ＣＡＰ／ＧＬＹランダムコポリマーの発泡体ストリップは、６４日目に完全に破壊した（図７Ｃ参照）。
【０１５７】
最後に、許容可能な発泡体に凍結乾燥させることができなかった吸収性ポリマー溶液の実施例を、図８の下側の物品及び図９の物品に示す。これらの発泡体は、Ｄｏｎｎｅｒｓらに記載されるように末端ブロックを有する１０重量パーセントの３６／６４のカプロラクトンとグリコリドとのコポリマーを有する溶液から製造された。図８の上側の発泡体は、ゲルが生じ得る前に溶液が急速に冷却できるようにする「急冷」凍結を用いる凍結乾燥によって作製された。図８の下側の発泡体は急冷工程なしで作製され、その結果、１，４−ジオキサンの残留レベルが高く、ゆがんだ「ポテトチップ」のような外観を有する失敗作の発泡体となった。同様に、図９は、１０×１０センチメートル（４×４インチ）のシートとして作製された、同一材料による失敗作の発泡体を示す。この手順もまた、Ｄｏｎｎｅｒｓらに示されるように、ゲル形成を示すポリマー溶液の凍結乾燥に必要であるが、本発明のポリマーでは必要のない、「急冷」凍結工程を含まなかった。
【０１５８】
（実施例１３）
実施例２Ａの樹脂の溶融押出による発泡体の形成
ａ）溶融押出
本発明の実施例２Ａの樹脂の溶融フィルム押出は、フィルムダイが装備されているＤａｖｉｓ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｃｏｒｐ．（Ｐａｗｃａｔｕｃｋ，ＣＴ  ０６３７９，Ｕ．Ｓ．Ａ）製の溶融押出成形機モデルＫＮ１２５を使用して実施された。０．１５ｍｍ（６ミル）のダイギャップを全てのフィルム押出成形ランで用いた。押出成形機の温度は、異なるバレルゾーン全体を通じて１６０〜１９０℃の範囲であり、ダイ温度は１９０℃に維持した。スクリュー速度は１０．９ｒｐｍに設定し、繰出しロールの線速度は０．０２５ｍ／ｓ（４．９ｆｐｍ）に維持した。フィルムを収集する間、ロールスタンドから分配されるシリコーン剥離紙を使用して、巻取りロールに巻き付けられるフィルム層を分離した。押出成形後、対応するシリコーン剥離紙を有するフィルムを巻き出して、好都合な長さに切断する。次に、切断したフィルムを、真空下で、シリコーン剥離紙の間に挟んで次の使用時まで保管する。フィルムの厚さは０．０８ｍｍ（３．０ミル）であると判定された。
【０１５９】
ｂ）後処理アニーリング
本発明の実施例２Ａの樹脂の押出成形フィルムを更に熱処理して、ポリマー形態を熟成させ、かつ溶融加工中に再生されたあらゆる残留モノマーの除去を助けた。熱処理（アニーリング）は結晶化度レベルを高めることが見出され、これによりフィルムサンプルの寸法安定性が改善することが期待された。アニーリングは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ製のＢｌｕｅ  Ｍ  Ｏｖｅｎ（型番：ＤＣＩ−３３６−Ｃ−ＭＰ５５０）（Ｗｈｉｔｅ  Ｄｅｅｒ，ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して窒素下で行われた。窒素でパージした後、温度を最初の２時間は６０℃に、その後の更なる６時間は１００℃に維持した。アニーリングの後、冷却したフィルムを次の試験まで真空下で保管した。熱処理（アニーリング）は、望ましくない加水分解及び／又は酸化を最小限に抑えるために、不活性雰囲気下で行うのが有利である。
【０１６０】
（実施例１４）
実施例３Ｂの樹脂の溶融押出によるフィルムの形成
ａ）溶融押出
実施例３Ｂの樹脂の溶融フィルム押出を、上記の実施例１３に記載したのと同様の方法で行った。この樹脂に関しては、実施例３Ｂの樹脂の分子量はわずかに大きいことから、融解粘度はわずかに高くなるので、押出成形機温度はわずかに高くした。温度は、異なるバレルゾーン全体を通じて１６０℃〜２００℃の範囲であり、ダイ温度は２００℃に維持した。１４．０ＲＰＭのスクリュー速度を用い、繰出しロールの線速度は０．０２５ｍ／ｓ（５．０ｆｐｍ）に維持した。フィルムを収集する間、ロールスタンドから分配されるシリコーン剥離紙を使用して、巻取りロールに巻き付けられるフィルム層を分離した。押出成形後、対応するシリコーン剥離紙を有するフィルムを巻き出して、好都合な長さに切断する。次に、切断したフィルムを、真空下で、シリコーン剥離紙の間に挟んで次の使用時まで保管する。フィルムの厚さは同様に０．０８ｍｍ（３．０ミル）であった。
【０１６１】
ｂ）後処理アニーリング
本発明の実施例３Ｂの樹脂を使用して作製した実施例１４のフィルムのアニーリングを、上記の実施例１３に記載した条件と同一条件で行った。
【０１６２】
（実施例１５）
機械的特性の主観的記述
実施例１３及び１４のアニーリングしたフィルムは共に、無色、滑らか、しなやかであったが、粘着性ではなかった。繰り返される屈曲処置、けん引、及び他の主観的取扱作業などの広範な物理的処置を施した後、フィルムは断裂せず、又は損傷の兆候を示さなかった。
【０１６３】
（実施例１６）
アニーリング前後の熱分析
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による測定は、自動サンプラーを装備した、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）からのモデルＱ２０−３２９０カロリメーターを使用して実施された。個別の実験において、アニーリングされていない又は実施例１３及び１４に説明したように熱処理された（アニーリングされた）、３ミルのポリマーフィルムの５ｍｇ及び１０ｍｇサンプルを、ＤＳＣパンに入れ、−６０℃以下に急冷し、１０℃／分の一定の加熱速度で加熱して、それらの熱量測定特性（第１の熱特性）を判定した。第１の熱特性は、ガラス転移温度Ｔｇ、結晶化温度ＴＣ、結晶化熱ΔＨＣ、融点Ｔｍ、及び融解熱Ｈｍを含んだ。続いて、フィルムを２００℃で溶融した後、−６０℃以下に急冷し、「第２の熱」データを収集した。Ｔｇ、Ｔｍ、Ｔｃ（結晶化温度）の第２の熱測定値から、サンプルの以前の熱処理歴と無関係であるΔＨｃ、及びΔＨｍを得た。熱量測定を用いて得たデータを表５に要約する。
【０１６４】
【表５】
2018524428.tif 000010
＊  本発明のフィルムの第２の熱ＤＳＣ測定は、樹脂を２００℃で２分間溶融し、続いて−１０℃まで急冷（−６０℃／分）した後、１０℃／分で一定の加熱走査を行うことによって開始した。
＊＊  結晶化度１００％のＰＬＬＡ樹脂の融解熱＝９３．７Ｊ／ｇに基づく。
【０１６５】
本発明のアニーリングフィルムは低いガラス転移温度（０℃未満）を示した。実施例１３及び１４の例示のフィルムは、それぞれ３１％及び３６％の結晶化レベルを示し、フィルムが寸法安定性及び強度を有し、その上柔軟となり、優れた取り扱い性を有することができるように支援した。本発明のフィルムは、アニーリング後に約２５パーセント〜４０パーセントの結晶化度レベルを示すことが期待される。
【０１６６】
以上、本発明をその詳細な実施形態について図示及び説明してきたが、当業者であれば、特許請求される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の形態及び詳細に様々な変更を行い得る点が理解されるであろう。
【０１６７】
〔実施の態様〕
（１）  半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性発泡体であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、吸収性発泡体。
（２）  固形分が約３重量パーセント〜約３０重量パーセントである、実施態様１に記載の発泡体。
（３）  ５重量パーセント〜２０重量パーセントの固形分を有する、実施態様２に記載の発泡体。
（４）  約０．５ｍｍ〜約１３ｍｍ（約２０ミル〜約５００ミル）の厚さを有する、実施態様１に記載の発泡体。
（５）  約１ｍｍ〜約５ｍｍ（約４０ミル〜約２００ミル）の厚さを有する、実施態様４に記載の発泡体。
【０１６８】
（６）  植え込み後少なくとも４０日にわたり機械的一体性を有する、又はｐＨ７．２７の緩衝液中で３７℃で少なくとも４０日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、実施態様１に記載の発泡体。
（７）  植え込み後少なくとも６４日にわたり機械的一体性を有する、又はｐＨ７．２７の緩衝液中で３７℃で少なくとも６４日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、実施態様１に記載の発泡体。
（８）  約２５パーセントを超える結晶化度レベルを有する、実施態様１に記載の発泡体。
（９）  前記コポリマーが、ＨＦＩＰの０．１ｇ／ｄＬ溶液中で２５℃で測定して少なくとも約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、実施態様１に記載の発泡体。
（１０）  溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．前記コポリマーを前記溶融温度より高く加熱して溶融物を形成する工程と、
Ｃ．好適な発泡剤（化学的又は物理的）を前記溶融物に導入する工程と、
Ｄ．前記発泡剤から生じたガスを、前記溶融物内で膨張させて、吸収性発泡体を形成する工程と、を含む、方法。
【０１６９】
（１１）  溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．前記吸収性ポリマーを、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレルにはガス注入入口が装備されており、ダイは、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約１０℃高い温度から、約２７０℃までの範囲内の温度まで加熱されて溶融物を形成する、工程と、
Ｃ．前記溶融物の中に前記ガス注入入口を通して、二酸化炭素、窒素、ヘリウム、及びアルゴンの群から選択されるガスを注入しながら、前記異形押出ダイを通して前記吸収性ポリマーを押出して発泡体を得る工程と、
Ｄ．約０．００２５ｍｍ〜１．３ｍｍ（約０．１ミル〜５０ミル）の発泡体厚さをもたらす速度で前記発泡体を収集する工程と、を含む、方法。
（１２）  溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．前記吸収性ポリマーを、固体発泡剤と組み合わせて、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、ダイは、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約１０℃高い温度から、約２７０℃までの範囲内の温度まで加熱される、工程と、
Ｃ．前記異形押出ダイを通して前記吸収性ポリマーを押出して発泡体を得る工程と、
Ｄ．約０．００２５ｍｍ〜１．３ｍｍ（約０．１ミル〜５０ミル）の発泡体厚さをもたらす速度で前記発泡体を収集する工程と、を含む、方法。
（１３）  凍結乾燥プロセスによる吸収性発泡体の製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
Ｂ．十分な量の前記コポリマーを好適な溶媒に溶解して凍結乾燥溶液を形成する工程と、
Ｃ．前記溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込む工程と、
Ｄ．前記成形型内の前記溶液を凍結乾燥プロセスに供して吸収性発泡体を形成する工程と、を含む、方法。
（１４）  前記溶媒が、１，４−ジオキサン、トリオキサン、少なくとも９０重量パーセントの１，４−ジオキサンと１０重量パーセント以下の水との混合物、及び、少なくとも９０重量パーセントの１，４−ジオキサンと１０重量パーセント以下の、１５００ダルトン未満の分子量を有する有機アルコールとの混合物からなる群から選択される、実施態様１３に記載の方法。
（１５）  前記溶解した吸収性ポリマーが、前記溶液の約３〜約３０重量パーセントである、実施態様１３に記載の方法。
【０１７０】
（１６）  前記得た発泡体が、約０．５〜約１３ｍｍ（約２０〜約５００ミル）の厚さを有する、実施態様１３に記載の方法。
（１７）  凍結乾燥溶液であって、
Ａ．１，４−ジオキサン、トリオキサン、少なくとも９０重量パーセントの１，４−ジオキサンと１０重量パーセント以下の水との混合物、及び、少なくとも９０重量パーセントの１，４−ジオキサンと１０重量パーセント以下の、１５００ダルトン未満の分子量を有する有機アルコールとの混合物からなる群から選択される溶媒と、
Ｂ．約３重量％〜約３０重量％の、半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含むポリマーであって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、ポリマーと、を含む、凍結乾燥溶液。
（１８）  前記溶液が、２０℃で少なくとも１８時間の間非ゲル化状態のままである、実施態様１７に記載の凍結乾燥溶液。
（１９）  前記溶液が、２０℃で少なくとも１６８時間の間非ゲル化状態のままである、実施態様１７に記載の凍結乾燥溶液。
（２０）  半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性フィルムであって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、吸収性フィルム。
【０１７１】
（２１）  約０．００２５ｍｍ〜約１．３ｍｍ（約０．１ミル〜約５０ミル）の厚さを有する、実施態様２０に記載のフィルム。
（２２）  植え込み後少なくとも４０日にわたり機械的一体性を有する、又はｐＨ７．２７の緩衝液中で３７℃で少なくとも４０日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、実施態様２０に記載のフィルム。
（２３）  植え込み後少なくとも６４日にわたり機械的一体性を有する、又はｐＨ７．２７の緩衝液中で３７℃で少なくとも６４日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、実施態様２０に記載のフィルム。
（２４）  溶融加工による吸収性フィルムの製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
Ｂ．前記吸収性ポリマーを、スリットダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレル及びダイの温度は、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約１０℃高い温度から、約２７０℃までの範囲内の温度である、工程と、
Ｃ．前記スリットダイを通して前記吸収性ポリマーを押出してフィルムを得る工程と、
Ｄ．前記フィルムを約０．８×〜約１０×の延伸比まで延伸して、約０．００２５ｍｍ〜１．３ｍｍ（約０．１ミル〜５０ミル）の厚さを有するフィルムを形成する工程と、を含む、方法。
（２５）  溶解法による吸収性フィルムの製造方法であって、
Ａ．半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約６０：４０〜約７５：２５であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって１０℃／分の走査速度で測定される、０℃以下の第１の熱Ｔｇ、及び広角Ｘ線回折によって測定される約２０パーセント〜約５０パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
Ｂ．十分な量の前記コポリマーを好適な溶媒に溶解してポリマー溶液を形成する工程と、
Ｃ．前記溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込むか、又は前記ポリマー溶液を搬送面上に分配する工程と、
Ｄ．前記溶媒を前記ポリマー溶液から除去できるようにして吸収性フィルムを形成する工程と、を含む、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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