(57)【要約】  本発明は、複素環化合物、それらの調製プロセス、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに、任意選択で、他の抗菌剤及び／又はベータラクタム化合物と組み合わせた、細菌感染の予防又は治療のためのそれらの使用に関する。本発明はまた、βラクタマーゼ阻止剤及び／又は抗菌剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
2018510202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018510202.tif 000036
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環、−ＣＮ、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）m−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、前記複素環が任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換されており、
Ｒ2が、任意選択で１つ又は複数のＴ2で置換された、飽和、部分的に若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４〜１０員の複素環を示し、
Ｒ3が、−ＳＯ3Ｈ、−ＣＦＨＣＯＯＨ又は−ＣＦ2ＣＯＯＨを示し、
Ｔ1が、同一であるか又は異なっており、独立して、フッ素原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−フルオロアルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）フルオロアルキル、−（ＣＨ2）n−複素環であって、該複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環である−（ＣＨ2）n−複素環、−（ＣＨ2）nＯＱ1、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＱ1、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）n−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）n−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、前記アルキル、フルオロアルキル、Ｏ−フルオロアルキル、及び−（ＣＨ2）n−複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されており、
Ｑ1及びＱ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（ＣＨ2）q−ＮＨＱ3、−（ＣＨ2）q−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）q−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、（ＣＨ2）r−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）q−ＯＱ3、−（ＣＨ2）r−ＣＯＮＨＱ3、−（ＣＨ2）n−複素環を示し、該複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環であり、前記アルキル及び−（ＣＨ2）n−複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されているか、又は
Ｑ1及びＱ2並びにそれらが結合している窒素原子が、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換された、飽和又は部分的に不飽和の４員、５員又は６員の複素環を共に形成しており、
Ｑ3及びＱ4が、同一であるか又は異なっており、独立して、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを示し、
Ｔ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、フッ素原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）フルオロアルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）フルオロアルキル、（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロフルオロアルキル、−（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−複素環であって、該複素環が、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環である−（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−複素環、−（Ｘ）p（ＣＨ2）tＯＱ5、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−ＣＮ、−（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）Ｑ5、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）ＯＱ5、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ5、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）ＯＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）ＮＱ5ＯＱ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）ＮＱ5−ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｃ（Ｏ）Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｓ（Ｏ）2ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｓ（Ｏ）2Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｃ（Ｏ）ＯＱ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｃ（Ｏ）ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、前記アルキル、フルオロアルキル、Ｏ−フルオロアルキル、（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−シクロフルオロアルキル、−（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されており、
Ｑ5及びＱ6が、同一であるか又は異なっており、独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（ＣＨ2）q−ＮＨＱ3、−（ＣＨ2）q−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）q−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、（ＣＨ2）r−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）q−ＯＱ3、−（ＣＨ2）r−ＣＯＮＨＱ3、−（ＣＨ2）n−複素環を示し、該複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環であり、前記アルキル及び−（ＣＨ2）n−複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されているか、又は
Ｑ5及びＱ6並びにそれらが結合している窒素原子が、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換された、飽和、又は部分的に不飽和の４〜６員の複素環を共に形成しており、
Ｔ3が、同一であるか又は異なっており、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2を示し、
ｍが、同一であるか又は異なっており、独立して、１又は２を示し、
ｎが、同一であるか又は異なっており、独立して、０、１、２又は３を示し、
ｔが、同一であるか又は異なっており、独立して、０、１、２又は３を示し、
ｕが、同一であるか又は異なっており、独立して、０、１、２又は３を示し、
ｑが、同一であるか又は異なっており、独立して、２又は３を示し、
ｒが、同一であるか又は異なっており、独立して、１、２又は３を示し、
ｐが、同一であるか又は異なっており、独立して、０又は１を示し、ｐが０である場合は、ｔが、同一であるか又は異なっており、０、１、２又は３であり、ｕが、同一であるか又は異なっており、０、１、２又は３であり、ｐが１である場合は、ｔが、同一であるか又は異なっており、独立して２又は３を示し、ｕが、同一であるか又は異なっており、１、２又は３を示し；Ｘが、同一であるか又は異なっており、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2又はＮ（Ｑ3）を示し、
・アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、シクロフルオロアルキル、複素環から選択される基内に存在する任意の炭素原子が、酸化してＣ（Ｏ）基を形成することができ、
・複素環内に存在する任意の硫黄原子が、酸化してＳ（Ｏ）基又はＳ（Ｏ）2基を形成することができ、
・３置換体である（したがって、３級アミンを形成している）基内又は複素環内に存在する任意の窒素原子が、メチル基でさらに４級化されることができる化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、それらの関連する双性イオン、又はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、又は互変異性体。
【請求項２】
Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環、−ＣＮ、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2を示し、前記複素環が、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換されており、式中、ｍ、Ｑ1、Ｑ2及びＴ1が請求項１に規定されたとおりであるか、又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）m−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、ｍ、Ｑ3及びＱ4が、請求項１に規定されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、又は−（ＣＨ2）m−ＯＱ1を示し、前記複素環が、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換されており、式中、ｍ、Ｑ1及びＴ1が請求項１に規定されたとおりであるか、又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、ｍが上で規定されたとおりであり、好ましくはｍが１であり、Ｑ3及びＱ4が、請求項１に規定されたとおりであり、好ましくはＨであり、好ましくはＲ1が、−（ＣＨ2）ＮＨＱ3、−（ＣＨ2）ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＨＱ1、好ましくは、−ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1を示し、式中、Ｑ1が請求項１に規定されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1又は−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、より好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2を示し、式中、Ｑ1及びＱ2が、請求項１に規定されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、Ｒ1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、Ｒ1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、式中、Ｔ1、ｍ、Ｑ1及びＱ2が本発明で規定されたとおりであり、Ｑ3及びＱ4が本発明で規定されたとおりであり、好ましくは、Ｑ3及びＱ4がＨ又はメチル、好ましくはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、少なくとも１つの炭素原子と、任意選択でＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2又はＮの中から選択される少なくとも別のヘテロ原子とを含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環を示し、該複素環が、任意選択で、請求項１に規定された１つ又は複数のＴ2で置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、任意選択で１つ又は複数のＴ2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の４員〜１０員の複素環であり、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、ｍが本発明で規定したとおりであり、好ましくはｍが１であるか、又は
Ｒ1が、−ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1を示すか、又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1又は−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、より好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2を示すか、又は
Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、Ｒ1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、好ましくは単環式複素環であるか、又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、Ｒ1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、Ｔ1、ｍが本発明で規定したとおりであり、
Ｑ1及びＱ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、Ｈ、メチル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＮＨ2＝ＮＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ2−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）n−複素環を示し、該複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環であり、かつ、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されており、ｎ及びＴ3が上で規定したとおりであり、
Ｑ3及びＱ4がＨを示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、任意選択で１つ又は複数のＴ2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の４員〜１０員の複素環であり、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、ｍが本発明で規定したとおりであり、好ましくはｍが１であるか、又は
Ｒ1が、−ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1を示すか、又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1又は−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、より好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、より好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1を示すか、又は
Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、Ｒ1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、好ましくは単環の複素環であるか、又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、Ｒ1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、Ｔ1、ｍが本発明で規定したとおりであり、
Ｑ1及びＱ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、Ｈ、メチル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＮＨ2＝ＮＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ2−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）n−複素環を示し、該複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環であり、かつ、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されており、ｎ及びＴ3が上で規定したとおりであり、
Ｑ3及びＱ4がＨを示し、
Ｒ3が、ＳＯ3Ｈ又はＣＦ2ＣＯＯＨを示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ*）
【化２】
2018510202.tif 000037
の化合物であって、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が請求項１〜８のいずれか１項に規定されたとおりである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
好ましくは、以下の群：アミノグリコシド、ベータラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、グリコペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、及びポリミキシンの単独又は混合物から選択される少なくとも１つ又は複数の抗菌剤をさらに含み、好ましくは、前記抗菌剤の少なくとも１つがベータラクタムである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記追加の抗菌剤が、ベータラクタム群、より好ましくは、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムの単独又は混合物から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と、セフタジジムとを含む、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の医薬組成物と、
１つ又は複数の抗菌剤を含む組成物であって、好ましくは、前記抗菌剤の少なくとも１つがベータラクタムである、少なくとも１つの他の組成物と
を含むキット。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物と、
セフタジジムを含む医薬組成物と
を含む、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
抗菌剤及び／又はベータラクタマーゼ阻害剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
細菌感染、例えば、１つ又は複数のベータラクタマーゼを作り出す細菌により引き起こされる細菌感染の治療又は予防のために使用するための化合物又は組成物であって、好ましくは、前記細菌が、グラム陽性菌又はグラム陰性菌、好ましくはグラム陰性菌から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
細菌感染の治療又は予防のためのキットであって、前記治療又は予防を必要としている患者に、同時に、別々に又は連続に投与するための、請求項１７又は１８に記載のキット。
【請求項２２】
式、
【化３】
2018510202.tif 000038
好ましく式、
【化４】
2018510202.tif 000039
の化合物であって、式中、
Ｒ1及びＲ2が請求項１〜１１のいずれか１項に規定されたとおりであり、
Ｘが、ハロゲン、Ｂ（ＯＲ）2、−ＯＴｆ、−ＳｎＲ3であり、式中、Ｒがアルキルであるか又はＯＲがＢと共に結合して、例えば５員を含む環を形成しており、
ＰＧ1及びＰＧ2が、異なっており、例えば、アリル、ベンジル、ｔｅｒｔブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）から選択される保護基である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物、それらの調製プロセス、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに、任意選択で他の抗菌剤及び／又はベータラクタムと組み合わせた、細菌感染の予防又は治療のためのそれらの使用に関する。本発明はまた、ベータラクタマーゼ阻害剤及び／又は抗菌剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の抗菌化合物が無効である菌株をもたらす場合がある抗菌耐性の連続的進化が存在することが説明されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、細菌の抗生物質耐性に打ち勝つことができる新規の化合物及び組成物を提供するニーズが存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の対象は、抗菌剤及び／又はベータラクタマーゼ阻害剤として使用することができる新規の複素環化合物を提供することである。
【０００５】
本発明の対象はまた、細菌感染の予防又は治療のために使用することができる新規の複素環化合物を提供することである。
【０００６】
本発明の別の対象は、細菌の抗生物質耐性に打ち勝つことができるそのような新規の化合物を提供することである。
【０００７】
本発明の対象はまた、細菌感染の予防又は治療のための、かつ、細菌の抗生物質耐性に打ち勝つことができる、任意選択で１つ又は複数の他の抗菌剤と組み合わせたこれらの新規の複素環化合物を含む組成物を提供することである。
【０００８】
他の対象は、本発明の以下の説明を通じて明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2018510202.tif 000003
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環、−ＣＮ、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）m−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、複素環が任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換されており、
Ｒ2が、任意選択で１つ又は複数のＴ2で置換された、飽和、部分的に若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４〜１０員の複素環を示し、
Ｒ3が、−ＳＯ3Ｈ、−ＣＦＨＣＯＯＨ又は−ＣＦ2ＣＯＯＨを示し、
Ｔ1が、同一であるか又は異なっており、独立して、フッ素原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−フルオロアルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）フルオロアルキル、−（ＣＨ2）n−複素環であって、その複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環である−（ＣＨ2）n−複素環、−（ＣＨ2）nＯＱ1、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＱ1、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）n−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）n−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、アルキル、フルオロアルキル、Ｏ−フルオロアルキル、及び−（ＣＨ2）n−複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されており、
Ｑ1及びＱ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（ＣＨ2）q−ＮＨＱ3、−（ＣＨ2）q−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）q−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、（ＣＨ2）r−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）q−ＯＱ3、−（ＣＨ2）r−ＣＯＮＨＱ3、−（ＣＨ2）n−複素環を示し、その複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環であり、アルキル及び−（ＣＨ2）n−複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されているか、又は
Ｑ1及びＱ2並びにそれらが結合している窒素原子が、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換された、飽和、又は部分的に不飽和の４員、５員又は６員の複素環を共に形成しており、
Ｑ3及びＱ4が、同一であるか又は異なっており、独立して水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを示し、
Ｔ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、フッ素原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）フルオロアルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）フルオロアルキル、（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロフルオロアルキル、−（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−複素環であって、その複素環が、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環である−（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−複素環、−（Ｘ）p（ＣＨ2）tＯＱ5、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−ＣＮ、−（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）Ｑ5、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）ＯＱ5、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ5、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）ＯＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）ＮＱ5ＯＱ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）ＮＱ5−ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｃ（Ｏ）Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｓ（Ｏ）2ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｓ（Ｏ）2Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｃ（Ｏ）ＯＱ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｃ（Ｏ）ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＱ5Ｑ6、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（Ｘ）p−（ＣＨ2）t−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、（Ｘ）p−（ＣＨ2）u−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、アルキル、フルオロアルキル、Ｏ−フルオロアルキル、（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−シクロフルオロアルキル、−（Ｘ）p−（ＣＨ2）n−複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されており、
Ｑ5及びＱ6が、同一であるか又は異なっており、独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（ＣＨ2）q−ＮＨＱ3、−（ＣＨ2）q−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）q−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、（ＣＨ2）r−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）q−ＯＱ3、−（ＣＨ2）r−ＣＯＮＨＱ3、−（ＣＨ2）n−複素環を示し、その複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環であり、アルキル及び−（ＣＨ2）n−複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されているか、又は
Ｑ5及びＱ6並びにそれらが結合している窒素原子が、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換された、飽和、又は部分的に不飽和の４員、５員又は６員の複素環を共に形成しており、
Ｔ3が、同一であるか又は異なっており、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2を示し、
ｍが、同一であるか又は異なっており、独立して、１又は２を示し、
ｎが、同一であるか又は異なっており、独立して、０、１、２又は３を示し、
ｔが、同一であるか又は異なっており、独立して、０、１、２又は３を示し、
ｕが、同一であるか又は異なっており、独立して、０、１、２又は３を示し、
ｑが、同一であるか又は異なっており、独立して、２又は３を示し、
ｒが、同一であるか又は異なっており、独立して、１、２又は３を示し、
ｐが、同一であるか又は異なっており、独立して、０又は１を示し、ｐが０である場合は、ｔが、同一であるか又は異なっており、０、１、２又は３であり、ｕが、同一であるか又は異なっており、０、１、２又は３であり、ｐが１である場合は、ｔが、同一であるか又は異なっており、独立して２又は３を示し、ｕが、同一であるか又は異なっており、１、２又は３を示し；Ｘが、同一であるか又は異なっており、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2又はＮ（Ｑ3）を示し、式中、
・アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、シクロフルオロアルキル、複素環から選択された基内に存在する任意の炭素原子が、酸化してＣ（Ｏ）基を形成することができ、
・複素環内に存在する任意の硫黄原子が、酸化してＳ（Ｏ）基又はＳ（Ｏ）2基を形成することができ、
・３置換体である（したがって、３級アミンを形成している）基内又は複素環内に存在する任意の窒素原子が、メチル基でさらに４級化されることができる化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、それらの関連する双性イオン、又はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体に関する。
【００１０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ*）
【化２】
2018510202.tif 000004
の化合物であって、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである化合物の中から選択される。
【００１１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）又は（Ｂ）
【化３】
2018510202.tif 000005
の化合物であって、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである化合物の中から選択される。
【００１２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ*）又は（Ｂ*）
【化４】
2018510202.tif 000006
の化合物であって、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである化合物の中から選択される。
【００１３】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環、−ＣＮ、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2を示し、複素環が、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換されており、ｍ、Ｑ1、Ｑ2及びＴ1が上で規定したとおりである。好ましくは、Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、又は−（ＣＨ2）m−ＯＱ1を示し、複素環が、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換されており、ｍ、Ｑ1及びＴ1が本発明で規定したとおりである。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）m−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、ｍ、Ｑ3及びＱ4が、上で規定した通りである。好ましくは、Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、ｍ、Ｑ3及びＱ4が、本発明で規定したとおりであり、好ましくは、Ｑ3及びＱ4が、Ｈ又はメチル、好ましくはＨであり、ｍが好ましくは１であり、好ましくは、Ｒ1が、−（ＣＨ2）ＮＨＱ3、−（ＣＨ2）ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、Ｑ3及びＱ4が、本発明で規定したとおりであり、好ましくは、Ｑ3及びＱ4が、Ｈ又はメチル、好ましくはＨである。
【００１５】
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＨＱ1、好ましくは、−ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1であり、式中、Ｑ1が本発明で規定したとおりである。
【００１６】
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ１、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1又は−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、より好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2を示し、式中、Ｑ1及びＱ2が、本発明で規定したとおりである。
【００１７】
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、それが、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、その追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択される。それは、好ましくは単環式複素環である。
【００１８】
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、それが、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、その追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、式中、Ｔ1、ｍ、Ｑ1及びＱ2が本発明で規定したとおりであり、Ｑ3及びＱ4が本発明で規定したとおりであり、好ましくは、Ｑ3及びＱ4が、Ｈ又はメチル、好ましくはＨである。
【００１９】
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、（ＣＨ2）m−ＮＨＣＯＱ1、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、それが、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、その追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、式中、Ｔ1、ｍ、Ｑ1及びＱ2が本発明で規定したとおりであり、Ｑ3及びＱ4が本発明で規定したとおりであり、好ましくは、Ｑ3及びＱ4が、Ｈ又はメチル、好ましくはＨである。
【００２０】
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、それが、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、その追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、式中、Ｔ1、ｍ、Ｑ1及びＱ2が本発明で規定したとおりであり、Ｑ3及びＱ4が本発明で規定したとおりであり、好ましくは、Ｑ3及びＱ4が、Ｈ又はメチル、好ましくはＨである。
【００２１】
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環、−（ＣＨ2）mＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）mＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）m−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3又は−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、複素環が、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換されており、式中、ｍ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4及びＴ1が、上で規定したとおりである。
【００２２】
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）m−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、ｍ、Ｑ3及びＱ4が、上で規定したとおりである。好ましくは、Ｒ1が−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、ｍ、Ｑ3及びＱ4が、上で規定したとおりである。
【００２３】
本発明の更なる実施形態によれば、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環、−（ＣＨ2）mＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）mＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2を示し、複素環が、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換されており、式中、ｍ、Ｑ1、Ｑ2及びＴ1が、上で規定したとおりである。好ましくは、Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1を示し、複素環が、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換されており、式中、ｍ、Ｑ1及びＴ1が、上で規定したとおりである。
【００２４】
本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換されている場合、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、その追加のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択される。それは、好ましくは単環式複素環である。
【００２５】
好ましくは、本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ1が、任意選択で１つ又は複数のＴ1で置換された、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4又は−（ＣＨ2）mＮＨＱ3を示し、式中、Ｑ1、Ｑ3、Ｑ4、Ｔ1及びｍが上で規定したとおりである。
【００２６】
本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、好ましくは、Ｒ2が、任意選択で１つ又は複数のＴ2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の４員〜１０員の複素環である。好ましくは、この複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、追加のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択される。
【００２７】
好ましくは、Ｒ2が、任意選択で１つ又は複数のＴ2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式の４員、５員又は６員の複素環である。好ましくは、この複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、追加のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択される。好ましくは、複素環は、炭素結合した複素環である。
【００２８】
好ましくは、本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ2が、任意選択で１つ又は複数のＴ2で置換された、少なくとも１つの窒素原子と、任意選択で、好ましくはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）2又はＮの中から選択される別のヘテロ原子とを含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環を示す。
【００２９】
好ましくは、本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｒ3が、ＳＯ3Ｈ又はＣＦ2ＣＯＯＨを示す。
【００３０】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｑ3及びＱ4が、同一であるか又は異なっており、独立して、Ｈ又はメチル、好ましくはＨを示す。
【００３１】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｑ1及びＱ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、Ｈ、メチル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＮＨ2＝ＮＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ2−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）n−複素環を示し、その複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環であり、複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されており、式中、ｎ及びＴ3が上で規定したとおりである。
【００３２】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、Ｑ1及びＱ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、Ｈ、メチル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＮＨ2＝ＮＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ2−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、１つの窒素原子を含む飽和の４員の複素環、１つの窒素原子を含む飽和の５員の複素環、１つの窒素原子を含む飽和の６員の複素環を示し、その複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されており、式中、ｎ及びＴ3が上で規定したとおりであり、好ましくは置換されていない。
【００３３】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、
Ｒ2が、任意選択で１つ又は複数のＴ2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の４員〜１０員の複素環であり、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、（ＣＨ2）m−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＱ3、−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、ｍ、Ｑ3及びＱ4が、上で規定したとおりである。好ましくは、Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、ｍ、Ｑ3及びＱ4が本発明で規定したとおりであり、好ましくは、Ｑ3及びＱ4が、Ｈ又はメチル、好ましくはＨであり、ｍが好ましくは１であり、好ましくは、Ｒ1が、−（ＣＨ2）ＮＨＱ3、−（ＣＨ2）ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、式中、Ｑ3及びＱ4が本発明で規定したとおりであり、好ましくは、Ｑ3及びＱ4が、Ｈ又はメチル、好ましくはＨであるか、又は
Ｒ1が、好ましくは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＨＱ1、好ましくは、−ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1を示し、式中、Ｑ1が、本発明で規定したとおりであるか、又は
Ｒ1が、好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1又は−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、より好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2を示し、式中、Ｑ1及びＱ2が本発明で規定したとおりであるか、又は
Ｒ1が、好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、それは、好ましくは単環式複素環であるか、又は
Ｒ1が、好ましくは、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、式中、Ｔ1、ｍ、Ｑ1及びＱ2が本発明で規定したとおりであり、Ｑ3及びＱ4が本発明で規定したとおりであり、好ましくはＱ3及びＱ4がＨ又はメチル、好ましくはＨである。
【００３４】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、
Ｒ2が、任意選択で１つ又は複数のＴ2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の４員〜１０員の複素環であり、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、ｍが本発明で規定したとおりであり、好ましくはｍが１であるか、又は
Ｒ1が、−ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1を示すか、又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1又は−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、より好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2を示すか、又は
Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、それは、好ましくは単環式複素環であるか、又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、Ｔ1、ｍが本発明で規定したとおりであり、
Ｑ1及びＱ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、Ｈ、メチル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＮＨ2＝ＮＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ2−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）n−複素環を示し、その複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環であり、複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されており、ｎ及びＴ3が上で規定したとおりであり、
Ｑ3及びＱ4がＨを示す。
【００３５】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物において、
Ｒ2が、任意選択で１つ又は複数のＴ2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の４員〜１０員の複素環であり、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4を示し、ｍが本発明で規定したとおりであり、好ましくはｍが１であるか、又は
Ｒ1が、−ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＱ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＱ1を示すか、又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＱ1Ｑ2、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1又は−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、より好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、より好ましくは、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1を示すか、又は
Ｒ1が、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、それは、好ましくは単環式複素環であるか、又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）mＮＨＱ3、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＱ3）＝ＮＱ4、−（ＣＨ2）m−ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＱ1、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＱ1Ｑ2、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で１つ又複数のＴ1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した４員、５員又は６員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2の中から選択され、Ｔ1、ｍが本発明で規定したとおりであり、
Ｑ1及びＱ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、Ｈ、メチル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＮＨ2＝ＮＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ2−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）n−複素環を示し、その複素環が、少なくとも１つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の４員、５員又は６員の複素環であり、複素環が、独立して、任意選択で１つ又は複数のＴ3で置換されており、ｎ及びＴ3が上で規定したとおりであり、
Ｑ3及びＱ4がＨを示し、
Ｒ3が、ＳＯ3Ｈ又はＣＦ2ＣＯＯＨを示す。
【００３６】
本発明はまた、以下の式
【化５】
2018510202.tif 000007
好ましくは以下の式
【化６】
2018510202.tif 000008
の化合物であって、式中、
Ｒ1及びＲ2が上で規定したとおりであり、
Ｘがハロゲン、Ｂ（ＯＲ）2、−ＯＴｆ、−ＳｎＲ3であり、式中、Ｒがアルキルであるか又はＯＲがＢと共に結合して、例えば５員を含む環を形成し、
ＰＧ1及びＰＧ2が、異なっており、例えば、アリル、ベンジル、ｔｅｒｔブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などから選択される保護基である化合物に関する。
【００３７】
化合物は、特に、本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物の調製のための中間化合物である。
【００３８】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段で特定されない限り、鎖内に１〜３個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状であることができる脂肪族炭化水素基を言い表す。好ましいアルキル基は、鎖内に１〜２個の炭素原子を有する。アルキル基の具体的な例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。好ましくは、アルキル基はメチル又はエチルである。
【００３９】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたアルキル基を言い表す。「アルキル」という用語は上で規定したとおりである。フルオロアルキル基の具体的な例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルが挙げられる。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語は、飽和した単環式又は二環式の３〜６個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子の非芳香族炭化水素環を言い表し、それは１つ又は複数の不飽和を含むことができる。単環式シクロアルキル基の具体的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。好ましくは、シクロアルキル基は、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【００４１】
「フルオロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたシクロアルキル基を言い表す。「シクロアルキル」という用語は、上で規定したとおりである。フルオロシクロアルキル基の具体的な例としては、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチルが挙げられる。
【００４２】
「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、かつ、具体的に述べられる反対の規定がない場合、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、好ましくは、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2を含む、好ましくは４員〜１０員の、単環式又は二環式の、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭化水素ラジカルを言い表す。好ましくは、複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2を含むことができる、好ましくは、４員、５員又は６員の、単環式の、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭化水素ラジカルであり、複素環の炭素原子はまた、酸化してＣ（Ｏ）になることができる。適切な複素環はまた、ＣＲＣ出版のｔｈｅ  ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ７６版（１９９５〜１９９６２−２５〜２−２６ページ）で開示されている。例示の複素環基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、イミダゾール−２，４−ジオン、１，２，４−オキサジアゾリル−５−オン、１，５−ジヒドロピロリル−２−オン、ピラジノン、ピリダジノン、ピリドン、ピリミドン、ジオキサニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルが挙げられる。好ましくは、本発明に係る化合物において、複素環が、複素環の炭素原子によって、化合物の構造と結合する（炭素結合した複素環とも称される）。
【００４３】
さらに、本発明に係る幾つかの化合物は、塩基アミノ基を含有することができ、したがって、酸基（Ｒ3）−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＣＦＨＣＯ2Ｈ又は−ＯＣＦ2ＣＯ2Ｈと共に分子内双性イオンの塩（又は双性イオン）を形成することができ、そのような分子内双性イオンの塩はまた、本発明に包含される。
【００４４】
「任意選択で置換された」という用語は、「置換されていないか又は置換されている」ことを意味する。
【００４５】
「ラセミ体」という用語は、本明細書では、等しい量の２つの特異な鏡像異性体を言い表すために用いられる。
【００４６】
「鏡像異性体」という用語は、本明細書では、他方と重ね合わせることのできない鏡像であるが、他方と反射している関係である、２つの特異な立体異性体のうちの一方を言い表すために用いられる。
【００４７】
本発明の化合物は、１つ又は複数の非対称炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、並びに、そのラセミ又は非ラセミ混合物の形態で存在することができる。本発明の化合物は、単一の異性体として、又は立体化学の異性体形態の混合物として、本発明で使用することができる。ジアステレオ異性体、すなわち、重ね合わせることのできない立体化学異性体は、慣例的な手段、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は凝華により分離することができる。光学異性体（鏡像異性体）は、光学活性な初期材料を使用することによって、慣例的なプロセスに従ったラセミ混合物の溶解によって、例えば、光学活性の酸若しくは塩基で処理することによるジアステレオ異性体の塩の形成によって、又はキラル・クロマトグラフィーカラムを使用することによって、得ることができる。
【００４８】
「薬学的に許容される」という表現は、本明細書では、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は、妥当な損益比に見合う他の問題若しくは複雑な事態がなく、人間及び動物の組織と接触して使用するのに適しているそれらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を言い表すために用いられる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という表現は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物がその酸又は塩基の塩を作ることで修飾される化合物の誘導体を言い表す。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミンのような塩基性残渣の鉱酸又は有機酸の塩；カルボン酸のような酸性残渣のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、慣例的な化学的方法によって、塩基性部又は酸性部を含む親化合物から合成することができる。さらに、「薬学的に許容される塩」という表現は、本発明の化合物の、比較的非毒性の、無機及び有機の酸付加塩又は塩基付加塩を言い表す。これらの塩は、化合物の最終的な分離及び精製の間にその場で調製することができる。特に、酸付加塩は、その精製した形態の精製化合物を、有機又は無機酸と別々に反応させ、こうして得られた塩を分離することによって、調製することができる。酸付加塩の例は、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ラウリル硫酸塩などである。塩基付加塩の例としては、アンモニア塩、例えば、トロメタミン、メグルミン、エポラミンなど、有機塩基物、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンを含む金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、又はマグネシウムの塩が挙げられる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ−Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２  ａｎｄ  Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，６６：ｐ．１〜１９  （１９７７）で確認することができる。
【００５０】
本発明に係る化合物はまた、１つ又複数の原子が、同一の原子番号を有する原子であるが、自然に通常存在している原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される、同位体標識化合物を含む。上で説明した化合物中に含有するのに適した同位体の例としては、限定されないが、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ，19Ｆ、18Ｆ、15Ｎ、13Ｎ、33Ｓ、34Ｓ、35Ｓ、36Ｓ、17Ｏ又は18Ｏが挙げられる。１つの実施形態において、同位体標識化合物は、薬及び／又は基質組織分布の研究において有用である。別の実施形態において、重水素（2Ｈ）のようなより重い同位体での置換により、より高い代謝安定性（例えば、体内半減期の増加又は必要用量の低減）が得られる。同位体標識化合物は、任意の適切な方法によって、又は、別方法で用いられる非標識反応剤の代わりに適切な同位体標識反応剤を使用するプロセスによって、調製される。
【００５１】
本発明はまた、上で説明したような、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）又は（Ｂ*）の少なくとも１つの化合物を含む組成物、好ましくは医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明に係る組成物は、少なくとも１つ又は複数の抗菌剤を含み、好ましくは、これらの抗菌剤の少なくとも１つはベータラクタムである。
【００５３】
「ベータラクタム」又は「βラクタム」という用語は、βラクタムユニット、すなわち基を含む抗菌化合物を言い表す。
【００５４】
「薬学的に許容されるキャリア」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意の賦形剤、溶媒、分散媒体、吸着遅延剤、希釈液又は補助剤など、例えば、保存剤又は耐酸化剤、充填材、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、等張剤及び吸着遅延剤などに対して用いられ、それは、人間又は動物において、二次反応、例えばアレルギー反応をもたらさない。賦形剤の典型的な非限定の例としては、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、でんぷん、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、カオリン、カルボン酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、滅菌水、サリン、ｐＨ緩衝剤、非イオン性界面活性剤、潤滑剤、安定化剤、結合剤及び食用油、例えば、ピーナッツ油、ごま油などが挙げられる。それに加えて、当技術分野で一般的に使用される様々な賦形剤を挙げることができる。薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤は、当業者によく知られており、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＵＳＡ，１９８５），Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．），Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｅｄｓ．Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｅｒｇａｍｏｎ  ｐｒｅｓｓ．，１９９０）で記載されているものが含まれる。任意の慣例的な媒体又は補助剤が本発明に係る活性成分に適合しない場合を除いて、治療組成物中でのその使用が考慮される。
【００５５】
「抗菌剤」という表現は、本明細書で使用される場合、細菌の成長を阻害、低減又は予防すること、対象物における感染を作り出す細菌の能力を阻害又は低減すること、或いは、環境中で感染性を増幅するか又は維持する細菌の能力を阻害又は低減すること、或いは、細菌の感染性若しくは病原性を低減することができる、任意の基質、化合物又はそれらの組み合わせを言い表す。
【００５６】
抗菌剤は、以下の群：アミノグリコシド、ベータラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、グリコペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、及びポリミキシンの単独又は混合物から選択される。
【００５７】
好ましくは、追加の抗菌剤は、ベータラクタム群、より好ましくは、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムの単独又は混合物から選択される。
【００５８】
ペニシリンの中で、抗菌剤は、好ましくは、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メゾシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチリシン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン及びピバンピシリンの単独又は混合物からなる群の中で選択される。
【００５９】
セファロスポリンの中で、抗菌剤は、好ましくは、セファトリアジン、セファゾリン、セフォキシチン、セファレキシン、セファラジン、セフチゾキシム、セファセトリル、セフブペラゾン、セフプロジル、セフトビプロール、セフトビプロールメドカリル、セフタロリン、セフタロリンフォサミル、セファロニウム、セフミノクス、セフォラニド、セフォテタン、セフチブテン、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフダルオキシムセフロキサジン、セフトロザン及びＳ−６４９２６６、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セファラジン、セフチゾキシム、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフトリブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフタメットピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルベフ、及びラタモキセフの単独又は混合物から成る群の中から選択される。
【００６０】
カルバペネムの中で、抗菌剤は、好ましくは、イミペネム、ドリペネム、メロペネム、ビアペネム、エルタペネム及びパニペネムの単独又は混合物からなる群の中から選択される。
【００６１】
モノバクタムの中で、抗菌剤は、好ましくは、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ＢＡＬ３００７２及びノカルジシンＡの単独又は混合物からなる群の中から選択される。
【００６２】
好ましくは、本発明は、
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の単一化合物、
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物並びに１つ又は複数の抗菌化合物、
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物並びに１つ又は複数のβラクタム化合物、
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物、１つ又は複数の抗菌化合物並びに１つ又は複数のβラクタム化合物
を含む医薬組成物に関する。
【００６３】
本発明は、本発明に係る式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｉ*）、（Ａ*）、（Ｂ*）の少なくとも１つの化合物と、セフタジジムとを含む組成物に関する。
【００６４】
本発明はまた、
本発明に係る医薬組成物と、
１つ又は複数の抗菌剤を含む組成物であって、好ましくは、これらの抗菌剤の少なくとも１つがベータラクタムである少なくとも１つの他の組成物と
を含むキットに関する。
【００６５】
本発明はまた、
本発明に係る式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｉ*）、（Ａ*）、（Ｂ*）、（Ａ１*）、（Ａ２*）、（Ｂ１*）及び（Ｂ２*）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物と、
セフタジジムを含む医薬組成物とを含むキットに関する。
【００６６】
２つの組成物を、１つの特異な薬学的に許容されるキャリアで、それぞれ別々に調整することができ、特に、即時で混合することができる。
【００６７】
本発明はまた、薬として使用するための本発明に係る（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）又は（Ｂ*）の化合物を言及する。
【００６８】
本発明はまた、薬の調製のための、本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）又は（Ｂ*）の化合物の使用又は本発明に係る組成物の使用を言及する。
【００６９】
本発明はまた、細菌の制御への、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物の使用を提供する。本発明に係る化合物は、通常、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて使用される。
【００７０】
本発明はまた、抗菌剤として使用するための、本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）又は（Ｂ*）の化合物を言及する。
【００７１】
本発明はまた、抗菌剤の薬の調製のための、本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）又は（Ｂ*）の化合物の使用又は本発明に係る組成物の使用を言及する。
【００７２】
本発明はまた、ベータラクタマーゼ阻害薬の調製のための、本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）又は（Ｂ*）の化合物の使用又は本発明に係る組成物の使用を言及する。
【００７３】
本発明はまた、抗菌剤及びベータラクタマーゼ阻害薬の調製のための、本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）又は（Ｂ*）の化合物の使用又は本発明に係る組成物の使用を言及する。
【００７４】
本発明はまた、細菌感染の治療若しくは予防のために使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）又は（Ｂ*）の化合物、又は本発明に係る組成物、又は本発明に係るキットを言及する。
【００７５】
本発明はまた、細菌感染の治療若しくは予防のための薬の調製のための、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）又は（Ｂ*）の化合物又は本発明に係る組成物の使用を言及する。
【００７６】
「予防」、「予防する」及び「予防した」という用語は、本明細書で使用される場合、細菌による感染を予防するか、又は関連する感染及び／又は病気の発生を予防するために、本発明に係る化合物又は組成物を投与することを意味することが意図される。「予防」、「予防する」及び「予防した」という用語はまた、感染されやすい、又はそうでなければこの細菌によって感染するリスクが高い患者への投与によって、少なくとも１つの細菌感染を予防するために、本発明に係る化合物又は組成物を投与することを包含する。
【００７７】
「治療」、「治療する」及び「治療した」という用語は、本明細書で使用される場合、特に、感染で既に苦しんでいる患者に、本発明に係る化合物又は組成物を含む治療を投与することを意味することが意図される。「治療」、「治療する」及び「治療した」という用語はまた、本明細書で使用される場合、任意選択で１つ又は複数の抗菌剤と共に、
−細菌感染又は細菌感染に関連する１つ又は複数の症状のいずれかを低減又は取り除くか、又は
−細菌感染又は細菌感染に関連する１つ又は複数の症状の進行を遅らせるか、又は
−細菌感染又は細菌感染に関連する１つ又は複数の症状の重症度を低減するか、又は
−細菌感染の臨床兆候を抑制するか、又は
−細菌感染の有害な症状の兆候を抑制するために、
本発明に係る化合物又は組成物を投与することを言い表す。
【００７８】
「感染」又は「細菌感染」という表現は、本明細書で使用される場合、対象物中又は対象物上に細菌が存在することを含み、それは、その成長が阻害された場合は、対象物に利益をもたらす。そのようなものとして、「感染」又は「細菌感染」という表現は、細菌が存在することを言い表すことに加えて、望ましくない正常細菌叢を言い表す。「感染」という用語は、細菌により引き起こされる感染を含む。そのような細菌感染の例は、尿路感染症（ＵＴＩ）、腎感染症（腎盂腎炎）、産婦人科領域感染症、呼吸器感染症（ＲＴＩ）、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ）、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、腹腔内感染症（ＩＡＩ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、敗血症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア感染症、皮膚感染、菌血症である。
【００７９】
「成長」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ又は複数の微生物の成長を言い表し、細菌のような微生物の再生又は汚染拡大を含む。この用語はまた、微生物を生きたままにするプロセスを含む、微生物の進行中の代謝プロセスの維持を含む。
【００８０】
細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌の中から選択され、好ましくはグラム陰性菌である。
【００８１】
細菌はまた、「ベータラクタマーゼ」又は「βラクタマーゼ」を作り出す細菌から選択することができる。これらの細菌は当業者によく知られている。
【００８２】
「ベータラクタマーゼ」又は「βラクタマーゼ」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の酵素若しくはタンパク質、又はベータラクタム環を破壊することができる任意の他の物質を言い表す。「ベータラクタマーゼ」又は「βラクタマーゼ」という用語は、細菌から作り出され、かつ、部分的に又は完全に、抗菌剤のような化合物中に存在するベータラクタム環を加水分解する能力を有する酵素を含む。
【００８３】
グラム陽性菌の中で、本発明に係る細菌は、好ましくは、ブドウ球菌、レンサ球菌、ブドウ球菌種（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌を含む）、レンサ球菌種（肺炎レンサ球菌、Ｂ群連鎖球菌を含む）、エンテロコッカス種（エンテロコッカスフェカーリス及びエンテロコッカスフェシウム）から選択される。
【００８４】
グラム陰性菌の中で、本発明に係る細菌は、好ましくは、アシネトバクター種（アシネトバクターバウマニを含む）、サイトロバクター種、エシェリキア種（大腸菌を含む）、ヘモフィルスインフルエンザ、モルガネラモルガニ、クレブシエラ種（クレブシエラニューモニエを含む）、エンテロバクター種（エンテロバクタークロアカエを含む）、淋菌、バークホルデリア種（バークホルデリアセパシアを含む）、プロテウス種（プロテウスミラビリスを含む）、セラチア種（セラチアマルセッセンスを含む）、緑膿菌から選択される。
【００８５】
したがって、本発明は、好ましくは、好ましくは１つ又は複数のベータラクタマーゼを作り出す細菌により引き起こされる細菌感染を治療又は予防するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）若しくは（Ｂ*）の化合物、又は本発明に係る組成物又は本発明に係るキットを言い表す。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌から選択され、好ましくはグラム陰性菌である。
【００８６】
本発明はまた、好ましくは１つ又は複数のベータラクタマーゼを作り出す細菌により引き起こされる細菌感染を治療又は予防するための薬の調製のための、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）若しくは（Ｂ*）の化合物、又は本発明に係る組成物の使用を言い表す。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌から選択され、好ましくはグラム陰性菌である。
【００８７】
本発明はまた、好ましくは１つ又は複数のベータラクタマーゼを作り出す細菌により引き起こされる細菌感染の治療又は予防のために使用するための、治療又は予防を必要とする患者に、同時に、別々に又は連続に投与するための上で規定したようなキットを言及する。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌から選択され、好ましくはグラム陰性菌である。
【００８８】
本発明はまた、好ましくは１つ又は複数のベータラクタマーゼを作り出す細菌により引き起こされる細菌感染の治療又は予防のための、１つ又は複数の追加の抗菌剤と組み合わせて使用するための式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）若しくは（Ｂ*）の化合物を言い表し、好ましくは追加の抗菌剤の少なくとも１つがベータラクタムである。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌から選択され、好ましくはグラム陰性菌である。式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）若しくは（Ｂ*）の化合物及び追加の抗菌剤は、同時に、別々に又は連続に投与される。
【００８９】
本発明はまた、細菌感染、好ましくは１つ又は複数のベータラクタマーゼを作り出す細菌により引き起こされる細菌感染の治療又は予防のための、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）若しくは（Ｂ*）の化合物、又は本発明に係る組成物又は本発明に係るキットの使用を言及する。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌から選択され、好ましくはグラム陰性菌である。
【００９０】
本発明はまた、好ましくは１つ又は複数のベータラクタマーゼを作り出す細菌により引き起こされる細菌感染の治療又は予防のための方法であって、治療又は予防を必要としている患者に、治療的に効果のある量の式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）若しくは（Ｂ*）の化合物、又は本発明に係る組成物又は本発明に係るキットを投与することを含む方法に関する。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌から選択され、好ましくはグラム陰性菌である。
【００９１】
「患者」という用語は、細菌により感染されるリスクのある人間若しくは動物、又は、細菌、好ましくはグラム陽性菌及び／若しくはグラム陰性菌に感染した人間若しくは動物を意味する。本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、本明細書で説明した１つ又は複数の感染及び状況に苦しめられる可能性を有するか又は苦しめられている、哺乳類のような温血動物、好ましくは人間又は人間の子供を言い表す。本明細書で説明した病気及び状況の治療を必要とする対象の特定は、当業者の能力及び知識の範囲内である。当技術分野における獣医又は医師は、臨床試験、身体検査、薬／家族歴又は生物学的及び診断的試験を使用することで、そのような治療を必要とする対象を即座に特定することができる。
【００９２】
「治療的に効果のある量」又は「薬学的に効果のある量」という表現は、本明細書で使用される場合、それらを必要とする患者に投与する場合に、化合物が実用性を有する、病状、状況、又は疾患のための治療をもたらすのに十分である、本発明に係る化合物の量を言い表す。そのような量は、組織系の、又は研究者若しくは臨床医により求められる患者の生物学的又は医学的反応を引き起こすのに十分である。「治療的に効果のある量」を構成する本発明に係る化合物の量は、特に、化合物自体及びその生物活性、投与のために使用される組成物、投与時間、投与ルート、化合物の排出速度、治療の間隔、治療されるべき病状又は疾患のタイプ及びその重症度、本発明の化合物と組み合わせて使用されるか又は同時に使用される薬、並びに、患者の年齢、体重、全体的な健康度、性別、及び食事に応じて変わる。そのような「治療的に効果のある量」は、自身の知識及び本開示を考慮した当業者が決定することができる。好ましくは、本発明に係る化合物は、１日あたり０．１〜３０ｇに含まれる量で投与される。
【００９３】
本発明に係る化合物は、非経口投与のための水性の生理的緩衝溶液中に提供されることがある。
【００９４】
本発明の化合物はまた、単位用量の形態で投与することができ、ここで、「単位用量」という表現は、患者に投与することができ、容易に取扱い及び梱包できる単回用量を意味し、いずれかの活性な化合物自体を含む物理的及び化学的に安定な単位用量、又は後で説明される薬学的に許容される組成物のままである。本明細書で提供される化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と混合することにより、医薬組成物中に配合することができる。そのような単位用量の組成物は、経口投与、特に錠剤、単純なカプセル若しくはソフトゲルカプセルの形態で；又は、鼻腔内に、特に粉末、点鼻薬、若しくはエアロゾルの形態で；又は、皮膚に、例えば、軟膏、クリーム、ローション、ゲル若しくはスプレーで局所に、若しくは経皮貼布により使用するために調製することができる。
【００９５】
組成物は、便宜上、単位用量の形態で投与することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００で説明されるように、薬学の技術分野においてよく知られた方法のいずれかにより調製することができる。
【００９６】
好ましい配合物は、本発明の化合物が経口又は非経口の投与のために配合された医薬組成物を含む。
【００９７】
経口投与のために、錠剤、丸薬、粉末、カプセル、トローチなどは、以下の成分、又は同様の性質の化合物：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、若しくはトラガカントゴム；希釈剤、例えば、でんぷん、若しくはラクトース；崩壊剤、例えば、でんぷん及びセルロースの誘導体；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロース若しくはサッカリン；又は香味剤、例えば、ペパーミント若しくはサリチル酸メチルの任意のものの１つ又は複数を含有することができる。カプセルは、一般的に、任意選択で可塑剤と混合されたゼラチン混合物から作られる、ハードカプセル又はソフトカプセルの形態、並びにでんぷんカプセルであることができる。それに加えて、投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を変更する様々な他の材料、例えば、シュガーコーティング、セラック、又は腸溶剤を含有することができる。他の経口投薬は、シロップを形成し、エリキシル剤は、甘味剤、保存剤、染料、着色料、及び香味料を含有することができる。それに加えて、活性化合物を、速溶性の、調節放出又は持続放出製剤及び配合物に組み込むことができ、そのような持続放出配合物は、好ましくは二相性である。好ましい錠剤は、ラクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、又はタルクを、任意の組み合わせで含有する。
【００９８】
非経口投与のための液体調製物は、無菌の水性又は非水性溶液、懸濁液、及び乳濁液を含む。液体組成物はまた、結合剤、緩衝剤、保存剤、キレート剤、甘味剤、香味剤、着色剤などを含むことができる。非水性溶媒は、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、野菜油、例えばオリーブ油、及び有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。水性キャリアは、アルコールと水の混合物、緩衝媒体、及びサリンを含む。特に、生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するための有用な賦形剤であることができる。静脈ビヒクルは、流体及び栄養補充剤、電解質補充剤、例えば、リンガーブドウ糖ベースのものなどを含むことができる。これらの活性化合物のための他の可能性のある有用な非経口輸送系は、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み式点滴システム、及びリポソームを含む。
【００９９】
投与の代替モードは、吸入のための配合物を含み、それは、乾燥粉末、エアロゾル、又は点滴のような手段を含む。それらは、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレート及びデオキシコレートを含有する水性溶液、又は点鼻薬の形態での投与、又は鼻腔内に適用されるゲルとしての油性溶液であることができる。口腔投与のための配合物としては、例えば、薬用キャンディー又はトローチが挙げられ、風味ベース、例えば、スクロース又はアカシア、及びグリココレートのような他の賦形剤を含むことができる。直腸投与に適した配合物は、好ましくは、固体系キャリアを含む単位用量の坐薬として示され、サリチル酸塩を含むことができる。皮膚への局所的な適用のための配合物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、又は油の形態をとる。使用することができるキャリアは、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、又はそれらの組み合わせを含むことができる。経皮投与に適した配合物は、分離パッチとして示すことができ、接着剤、ポリマー中に溶解及び／又は分散した緩衝水性溶液、又は、親油性乳濁液であることができる。
【０１００】
本発明はまた、上で規定したように、式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）及び（Ｂ*）の化合物の調製のためのプロセスに関する。
【０１０１】
化合物の調製及び生物活性：本明細書で使用される略称又は記号は、以下を含む。
ＡＣＨＮ：１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物
ＢｏｃＯＮ：［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］
Ｂｒｏｍｏｄａｎ：１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン
ｂｓ：ブロードシングレット
バージェス試薬：Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル
ＣＦＵ：コロニー形成単位
ＣＬＳＩ：臨床・検査標準協会
ｄ：ダブレット
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｄｑ：ダブルクアドロプレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ＤＴＡ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＣ50：阻害の５０％を占める阻害剤濃度
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ｍ：マッシーフ（ｍａｓｓｉｆ）
ｍｉｎ：分
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド
ＭＩＣ：最小阻害濃度
ＭＳ：質量分析
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｎｉ（ＣＯＤ）2：ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法
Ｎｓ：ノシル、ニトロベンゼンスルホニル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥＰＰＳＩ：［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＧ：保護基
ＰＭｅ３：トリメチルホスフィン
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｐｐｍ：百万分率
ｑ：クアドロプレット
ｑｄ：クアドロプレットダブル
ｒｔ：室温
ｓ：シングレット
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアセタール
ｔ：トリプレット
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルシリル
ＴＥＡ：トリメチルアミン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニロキシ，フリーラジカル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニルアセタール
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＩ：ヨードトリメチルシラン
Ｔｒ：トリチル
【０１０２】
式（Ｉ）、（Ｉ*）、（Ａ）、（Ａ*）、（Ｂ）又は（Ｂ*）の本発明の化合物は、Ｒ1に応じて以下の反応スキーム１〜１０によって、それぞれ調製することができる。
【０１０３】
スキーム１〜９のプロセスは、本発明に係る追加の化合物を調製するために採用することができることを理解すべきである。本発明に係る化合物の調製のための追加のプロセスは、スキーム１〜１１のプロセスから生じることができる。
【化７】
2018510202.tif 000009
【化８】
2018510202.tif 000010
【化９】
2018510202.tif 000011
【化１０】
2018510202.tif 000012
【化１１】
2018510202.tif 000013
【化１２】
2018510202.tif 000014
【化１３】
2018510202.tif 000015
【化１４】
2018510202.tif 000016
【化１５】
2018510202.tif 000017
【化１６】
2018510202.tif 000018
【化１７】
2018510202.tif 000019
【化１８】
2018510202.tif 000020
【化１９】
2018510202.tif 000021
【化２０】
2018510202.tif 000022
【０１０４】
以下の例は、本発明を例示する目的のために提供され、決して本発明の範囲を制限するように解すべきではない。
【０１０５】
第１部は化合物（中間物及び最終化合物）の調製を示しており、一方で、第２部は、本発明に係る化合物の抗菌活性の変化を説明する。
【実施例】
【０１０６】
例１：２，２，２−トリフルオロアセテート［トランス−２−（アザニウミルメチル）−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウムの合成
【化２１】
2018510202.tif 000023
【０１０７】
工程１：中間物ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−［アリルオキシ−（２−ニトロフェニル）スルホニル−アミノ］−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヨード−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２）の調製
ｒｔにおいて、トルエン（１７０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルシス−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−４−ヨード−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１、国際公開第２０１３／１５０２９６号に従って調製した）（１２．０５ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８．０８ｇ、３０．８０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．６３ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＡＤ（６．０６ｍＬ、３０．８０ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物をｒｔで夜通し撹拌して真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜８５／１５）、ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−［アリルオキシ−（２−ニトロフェニル）スルホニル−アミノ］−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヨード−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２）（１７．０ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
【０１０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）  ０．０３（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、３．１６〜３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．９３〜４．７８（ｍ、５Ｈ）、５．１２〜５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．６８〜５．８９（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．０６〜８．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０１０９】
工程２：中間物トランス−Ｎ−アリルオキシ−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヨード−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−アミン（３）の調製
ＤＣＭ（１７７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−［アリルオキシ−（２−ニトロフェニル）スルホニル−アミノ］−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヨード−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２）（１７．０ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＢｒ2（１６．２ｇ、７１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで夜通し撹拌して、次いでＤＣＭで希釈し、連続して飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製品をＡＣＮ（１７７ｍｌ）で希釈した。Ｋ2ＣＯ3（１６．６ｇ、１１９．７７ｍｍｏｌ）を加えて、その後チオフェノール（１２．３ｍＬ，１１９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌して、真空中で濃縮した。ＤＣＭを加えて、得られた固形物を濾過により除去した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）、トランス−Ｎ−アリルオキシ−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヨード−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−アミン（３）（７．９９ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０１１０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４２５。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）  ０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄｑ、Ｊ＝６．０、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２５〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．８８〜５．３５（ｍ、２Ｈ）、６．５３〜６．５６（ｍ、１Ｈ）。
【０１１１】
工程３：中間物トランス−６−アリルオキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヨード−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（４）の調製
不活性雰囲気の下で、０℃において、無水ＡＣＮ（９８０ｍＬ）中のトランス−Ｎ−アリルオキシ−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヨード−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−アミン（３）（７．９９ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０．５６ｍＬ、７５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。無水ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のジホスゲン（１．１４ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間にわたって滴下して加えた。その追加が完了した後、反応混合物をｒｔにして、３日間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）、トランス−６−アリルオキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヨード−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（４）（７．２５ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０１１２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４５１。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）  ０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．０５〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、５．２８〜５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．３４〜５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．９７〜６．１２（ｍ、１Ｈ）、６．３７〜６．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０１１３】
工程４：中間物トランス−６−アリルオキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（５）の調製
密封フラスコ中で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトランス−６−アリルオキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヨード−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（４）（５．２０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（２．７０ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）と、ＣｓＣＯ3（７．５２ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンの下、５分間脱ガスして、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で夜通し加熱した。Ｈ2Ｏを加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０）、トランス−６−アリルオキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（５）（３．６４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０１１４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３９２。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）  ０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７〜４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．１１〜４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３３〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、５．２７〜５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．９２〜６．０８（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０１１５】
工程５：中間物トランス−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（６）の調製
０℃で、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のトランス−６−アリルオキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（５）（３．６４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中で１Ｍ）（１３．９ｍＬ、１３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ  １００％）、トランス−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（６）（１．５３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
【０１１６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）２７８。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）  ３．３２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．３６〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、５．２８〜５．３９（ｍ、３Ｈ）、５．９４〜６．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０１１７】
工程６：中間物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［トランス−６−アリルオキシ−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（７）の調製
ピリジン（１７ｍＬ）中のトランス−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（６）（１．５３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．６７ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。真空中で濃縮した後、粗製品をＤＣＭ中で溶解して、連続して、ブライン及び１Ｎ  ＨＣｌの溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製品をＤＭＦ（２９ｍＬ）中で溶解し、ＮａＮ3（１．７９ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で夜通し加熱して、真空中で濃縮した。Ｈ2Ｏを粗製品に加えて、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製品をＴＨＦ及びトルエン（１６．７ｍＬ／１６．７ｍＬ）の混合物中で溶解して、トリメチルホスフィン（テトラヒドロフラン中で１Ｍ）（８．２８ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ｒｔで１時間の撹拌の後、混合物を０℃に冷却して、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の２−（Ｂｏｃ−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（２．０４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５〜０／１００）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［トランス−６−アリルオキシ−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（７）（４４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
【０１１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）  １．４５（ｓ、９Ｈ）、３．１１〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．９９〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．２８〜５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．９２〜６．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３７７。
【０１１９】
工程７：中間物トリフェニル−［（Ｅ）−プロプ−１−エニル］ホスホニウム［トランス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］スルフェート（８）の調製
無水ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［トランス−６−アリルオキシ−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（７）（４４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１３４μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に一度に加えた。２時間撹拌した後、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（７５３ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、得られた混合物を夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈して濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／アセトン  ９７／３〜２０／８０）、トリフェニル−［（Ｅ）−プロプ−１−エニル］ホスホニウム［トランス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］スルフェート（８）（５６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０１２０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）  １．４５（ｓ、９Ｈ）、２．２３〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、３．０７〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｂｓ、１Ｈ）、５．１０〜５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｂｓ、１Ｈ）、６．５２〜６．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０１２１】
工程８：１：２，２，２−トリフルオロアセテート［トランス−２−（アザニウミルメチル）−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（例１）の調製
トリフェニル−［（Ｅ）−プロプ−１−エニル］ホスホニウム［トランス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］スルフェート（８）（５６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ  ７／３の混合物（１ｍＬ）中で溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラムに適用した（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型を、２Ｎ  ＮａＯＨの水性溶液で保存し、中性ｐＨまでＨ2Ｏで洗浄した）。所望の化合物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮した。生成物をＡＣＮ中で溶解して、残った沈殿物を濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品をＤＣＭ（２８ｍＬ）中で溶解して、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１８．５ｍＬ）を滴下して加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、最小限のＨ2Ｏで溶解して、凍らせて、凍結乾燥して、１：２，２，２−トリフルオロアセテート［トランス−２−（アザニウミルメチル）−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（例１）（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
【０１２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）  ３．１０〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝３．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｓ、３Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０１２３】
例２：２，２，２−トリフルオロアセテート［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アザニウミルメチル）−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウムの合成
【化２２】
2018510202.tif 000024
【化２３】
2018510202.tif 000025
【０１２４】
工程１：中間物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（１０）の調製
−１５℃で、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＨ（９）（５ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５４ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（２．８７ｍＬ、２６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．００ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって少しずつ（５回に分けて）加えた。混合物を、−１５℃で４０分間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（１０）（５．４２ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、８９％）を、白い固形物として得た。
【０１２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４４  （ｓ、９Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．６２〜３．９７（ｍ、５Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２６】
工程２：中間物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（１１）の調製
ｒｔで、無水ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の化合物（１０）（５．４２ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（４．４６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）との溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．９５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌して、次いで、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）とで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（１１）（７．０９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、８９％）を無色の油として得た。
【０１２７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （［Ｍ＋Ｎａ］+）３８５、（［Ｍ＋Ｈ］+）３６３。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．０３  （ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．６４〜３．９４（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２８】
工程３：中間物（２Ｒ）−２−アミノ−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド（１２）の調製
ＤＣＭ（３７ｍＬ）中の化合物（１１）（４．６０、１２．６９ｍｍｏｌ）と、ＺｎＢｒ2（５．７１ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間半室温で撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）、その後Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。懸濁液を濾過した。固形物をＨ2Ｏ及びＤＣＭで洗浄した。濾過物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド（１２）（３．１７ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、９６％）を無色の油として得た。
【０１２９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［２Ｍ＋Ｈ］+）５２５、（［Ｍ＋Ｈ］+）２６３。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．７１（ｂｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７〜３．９６（ｍ、１Ｈ）。
【０１３０】
工程４：中間物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（１３）の調製
０℃で、無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の化合物（１２）（３．１７ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３．３４ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。臭化アリル（１．１５ｍＬ、１３．２９ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物をこの温度で２０分間撹拌した。混合物を、０℃で１時間、次いでｒｔで２時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．９５ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を夜通しｒｔで保持した。Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（１３）（２．０６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、４２％）を無色の油として得た。
【０１３１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］+）４２５、（［Ｍ＋Ｈ］+）４０３。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．３８〜１．６０（ｍ、９Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７８〜４．０７（ｍ、４Ｈ）、４．８７〜５．４０（ｍ、３Ｈ）、５．６８〜５．９６（ｍ、１Ｈ）。
【０１３２】
工程５：中間物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−オキソ−ペント−３−エニル］カルバメート（１４）の調製
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（１３）（１．８４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において、０℃で、ＴＨＦ（１８．３ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）中のプロペン−１−イルマグネシウムブロミド溶液０．５Ｍに滴下して加えた。Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）と、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（１５ｍＬ）とを加えた。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−オキソ−ペント−３−エニル］カルバメート（１４）（１．７０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、９７％）を得て、それを、追加の精製なしで使用した。
【０１３３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］+）４０６。
【０１３４】
工程６：中間物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−オキソ−２，６−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１５）の調製
ＤＣＭ中の化合物（１４）（２．４８ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）と、（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（２０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とを１時間還流した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜９５／５）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−オキソ−２，６−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１５）（２．０７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、９３％）を緑色の固形物として得た。
【０１３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  −０．０４（ｓ、３Ｈ）、−０．０１（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、３．７０〜４．１９（ｍ、３Ｈ）、４．３８〜４．７５（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝１０．３、１Ｈ）、６．８２〜７．０８（ｍ、１Ｈ）。
【０１３６】
工程７：中間物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−３−チアゾール−２−イル−２，６−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１６）の調製
窒素雰囲気下において、０℃で、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール（１．０９ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６．０６ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）中のイソプロピル塩化マグネシウム溶液２．０Ｍを滴下して加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌して、次いで、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物（１５）（２．０７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物をｒｔで４５分間撹拌した。Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）及びＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（１５ｍＬ）を加えた。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。複合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８０／２０〜４０／６０）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−３−チアゾール−２−イル−２，６−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１６）（１．７７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、６８％）を茶色の油として得た。
【０１３７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４２７。
【０１３８】
工程８：中間物ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ブロモ−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１７）の調製
０℃で、無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の化合物（１６）（１．７７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．６４ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）との溶液に、臭化チオニル（０．３６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌して、次いで、氷とＨ2Ｏ（５０ｍＬ）との混合物中に注いだ。層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ブロモ−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１７）（１．９８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、９７％）を茶色の油として得て、それを追加の精製なしで使用した。
【０１３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  −０．２６〜−０．０５（ｍ、６Ｈ）、０．６３〜０．８９（ｍ、９Ｈ）、１．４７〜１．５３（ｍ、９Ｈ）、３．７８〜４．１９（ｍ、３Ｈ）、４．３８〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、５．１５〜５．５６（ｍ、１Ｈ）、６．７３〜６．７８（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．７７〜７．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０１４０】
工程９：中間物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１８ａ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１８ｂ）との調製
窒素雰囲気の下、０℃において、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の油（２０２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）中のＮａＨ６０％の懸濁液に、Ｎ−アリルオキシ−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．３１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌して、次いで、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物（１７）（１．９８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。ノシレート中間物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮した。残留物をＡＣＮ（３０ｍＬ）中で溶解し、Ｋ2ＣＯ3（２．９２ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（２．１７ｎＬ、２１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌して、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で溶解し、ＮａＯＨ  ２．０Ｍ溶液（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）、化合物（１８ｂ）（７１３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び混合物（１８ｂ）／（１８ａ）（３０／７０）（８６８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）（収率：８１％）を得た。
【０１４１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４８２。
（１８ａ）（３Ｒ，６Ｓ）：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  −０．３０〜−０．０３（ｍ、６Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、３．４４及び３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．７２  （ｍ、１Ｈ）、３．８５〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．４７及び４．５７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０〜５．４３（ｍ、３Ｈ）、５．８９〜６．０１（ｍ、１Ｈ）、６．５３及び６．５６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１及び７．２２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５及び７．７７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
（１８ｂ）（３Ｓ，６Ｓ）：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  −０．１８〜−０．０８（ｍ、６Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、３．１７及び３．２９（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７〜４．０７（ｍ、３Ｈ）、４．１７〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．３０及び４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５〜５．５１（ｍ、４Ｈ）、５．８９〜６．０２（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０１４２】
工程１０：中間物（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（１９ａ）と、（２Ｓ，５Ｓ）−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（１９ｂ）の調製
窒素雰囲気の下、０℃において、無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中のシス／トランス（３０／７０）の化合物（１８ｂ／１８ａ）（８６８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ＴＥＡ（０．５０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）と、ジホスゲン（０．２８３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物を無水ジオキサン（２ｍＬ）中で溶解して、ジオキサン（９ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液に滴下して加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌して、真空中で濃縮した。残留物を、０℃に冷却された無水ジクロロメタン（１８ｍＬ）中で溶解し、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１５分間撹拌して、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜４０／６０）、（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（１９ａ）（２９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、（２Ｓ，５Ｓ）−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（１９ｂ）（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（収率：７６％）を得た。
【０１４３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）２９４。
（１９ａ）（３Ｒ，６Ｓ）：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２３〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｂｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．５２〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５〜６．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．３、１Ｈ）。
（１９ｂ）（３Ｓ，６Ｓ）：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．８６〜５．０３（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４〜６．０３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４４】
工程１１：中間物［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチルメタンスルホナート（２０）の調製
窒素雰囲気の下、０℃において、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物（１９ａ）（２９０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２００ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）と、ＭｓＣｌ（９２μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）とを連続して加えた。混合物を０℃で撹拌した。Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）を加えた。層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。複合有機層をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空中で濃縮して、［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチルメタンスルホナート（２０）（３３７ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を真っ白でない固形物として得た。
【０１４５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３７２。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．００（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、３Ｈ）、５．２７〜５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．９３〜６．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４６】
中間物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（２１）の調製
無水ＤＭＦ（３．４ｍＬ）中の化合物（２０）（３３７ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）とＮａＮ3（２９５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）との混合物を６５℃で２０時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）及び無水トルエン（３ｍＬ）中で溶解し、窒素雰囲気下において０℃で冷却した。ＴＨＦ（１．３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）中のトリメチルホスフィン溶液１Ｍを滴下して加えて、混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、無水ＴＦＨ（２ｍＬ）中の２−（Ｂｏｃ−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（３３５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで３時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）加えて、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０〜０／１００）、次いで、調製ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）を行い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（２１）（１１５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、３２％）を白色の固形物として得た。
【０１４７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３９３。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．１８〜３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３３〜４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、５．２５〜５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．９２〜６．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜７．００（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４８】
工程１３：中間物［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−７−オキソ−３−トリアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンー６−イル］硫酸ナトリウム（２２）の調製
窒素雰囲気の下、無水ＤＳＭ（１ｍＬ）中の化合物（２１）（１１５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３４μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１６９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）とを連続で加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌して、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／アセトン  １００／０〜０／１００）、予期した中間物と酸化トリフェニルホスフィンとを得た。混合物をピリジン（２ｍＬ）中で溶解し、三酸化硫黄トリエチルアミン錯体（４１７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで夜通し撹拌して、次いで、真空中で濃縮した。残留物にＤＣＭ（５ｍＬ）を加えて、沈殿物を濾過した。濾過物を濃縮して、残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン  ６０／４０〜０／１００）。予期した中間物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（１ｍＬ）中で溶解し、イオン交換（Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム）の後に、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−７−オキソ−３−トリアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンー６−イル］硫酸ナトリウム（２２）（３８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２９％）に変換した。
【０１４９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４３３。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）４３１。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ１．３９（ｓ、９Ｈ）、３．３４〜３．６８（ｍ、５Ｈ）、４．４３〜４．５４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５０】
工程１４：２：２，２，２−トリフルオロアセテート［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アザニウミルメチル）−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（例２）の調製
無水ＤＣＭ（０．６７ｍＬ）中の化合物（２２）（３８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）との混合物に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌して、次いで、真空中で撹拌した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）で３回共蒸着した。残留物をＨ2Ｏ（２ｍＬ）中で溶解し、凍結乾燥させて、２：２，２，２−トリフルオロアセテート［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アザニウミルメチル）−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（例２）（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、８９％）を真っ白でない固形物として得た。
【０１５１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３３３。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）３３１。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｔ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５２】
例３：２，２，２−トリフルオロアセテート［トランス−２−（アザニウミルメチル）−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ−２，２−ジフルオロ酢酸リチウムの合成
【化２４】
2018510202.tif 000026
工程１：中間物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−６−ヒドロキシ−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（２３）の調製
無水ＤＣＭ（５．３ｍＬ）中の氷酢酸（４９μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［トランス−６−アリルオキシ−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（７）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３０７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物をｒｔで３０分間撹拌して、アルゴン流の下で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／アセトン  １００／０〜４０／６０）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−６−ヒドロキシ−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（２３）（１７６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、９０．５％）を得た。
【０１５３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３３７。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．１４〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２／２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１０〜５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．９７〜５．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）．
【０１５４】
工程２：中間物２−［トランス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ］−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−６−ヒドロキシ−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチルカルバメート（２３）（１６１．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２０℃において、ＤＭＦ（５．３０ｍＬ）中で、ＤＢＵ（８０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３０８μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）で可溶化した。反応物を−２０℃で１時間１５分間撹拌した。水を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／アセトン  １００／０〜６０／４０）、２−［トランス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ］−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２４）（１７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【０１５５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４５９。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．２１〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．０〜５．０１（ｂｓ、１Ｈ）、６．０５〜６．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０１５６】
工程３：中間物、トランス−２−［［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ］−２，２−ジフルオロ酢酸のリチウム塩（２５）の調製
２−［トランス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ］−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２４）（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃において、ＴＨＦ（１ｍＬ）と水（０．３１ｍＬ）とで可溶化した。次いで、１Ｎ  ＬｉＯＨ（２１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（約５０μＬ）で酸性化して、濃縮してＴＨＦを除去した。得られた水性層を凍らせ、凍結乾燥した。得られた塩をＥｔ2Ｏで研和して、トランス−２−［［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ］−２，２−ジフルオロ酢酸リチウム（２５）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８０％）を白い固形物として得た。
【０１５７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４３１。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．３９（ｓ、９Ｈ）、３．１９〜３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．３７〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、６．０〜６．０１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０１５８】
工程４：２，２，２−トリフルオロアセテート［トランス−２−（アザニウミルメチル）−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ−２，２−ジフルオロ酢酸リチウム（例３）の調製
０℃において、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物（２５）（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６．６μＬ）をゆっくり加えた。０℃において、２時間後、余剰のＴＦＡ（６００μＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間以上撹拌して、真空中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（１００μＬ）中で溶解して、凍結乾燥して、２，２，２−トリフルオロアセテート［トランス−２−（アザニウミルメチル）−４−オキサゾール−５−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ−２，２−ジフルオロ酢酸リチウム（例３）（２６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０１５９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３３１。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）３２９。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．２２〜３．６３（ｍ、４Ｈ）、４．１７〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．６６〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、６．１１〜６．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｂｓ、３Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０１６０】
例４：［トランス−２−（メトキシメチル）−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン］硫酸ナトリウムの合成
【化２５】
2018510202.tif 000027
工程１：中間物トランス−６−アリルオキシ−２−（メトキシメチル）−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２６）の調製
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のトランス−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（６）（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ヨードメタン（９４μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、次いで、油中のＮａＨ６０％（２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水（２ｍＬ）を注意深く加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜２０／８０）、トランス−６−アリルオキシ−２−（メトキシメチル）−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２６）（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
【０１６１】
ＭＳｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）２９２。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）３．３６〜３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．３３〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、５．２７〜５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．９１〜６．０６（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
工程２：［トランス−２−（メトキシメチル）−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン］硫酸ナトリウム（例４）の調製
無水ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の氷酢酸（２４μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）とトランス−６−アリルオキシ−２−（メトキシメチル）−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２６）（６０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）との溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間の撹拌後、無水ピリジン（２．６ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（１３３ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を夜通し撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、沈殿物を濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン  １００／０〜０／１００）。予期した中間物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮した。Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ  ７／３（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解した残留物を、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム上で適用した（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型が２Ｎ  ＮａＯＨの水性溶液で保管され、中性のｐＨまでＨ2Ｏで洗浄した）。所望の化合物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮した。生成物を最小量の水で溶解し、凍らせて、凍結乾燥して、［トランス−２−（メトキシメチル）−４−オキサゾール−５−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン］硫酸ナトリウム（例４）（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２４％）を得た。
【０１６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）３．２４〜３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０１６４】
例５：２，２，２−トリフルオロアセテート［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アザニウミルメチル）−７−オキソ−３−オキサゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウムの合成
【化２６】
2018510202.tif 000028
工程１：中間物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−３−オキサゾール−２−イル−２，６−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（２７）の調製
窒素雰囲気の下、ｒｔにおいて、ＴＨＦ（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中のボランテトラヒドロフラン錯体溶液１．０Ｍの溶液に、オキサゾール（１．２４ｍＬ、１８．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌して、次いで、−７８℃に冷却した。ヘキサン（１２．２ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウム溶液１．６Ｍを滴下して加えて、混合物を３０分間この温度で維持した。無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の化合物（１５）（４．３０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。５％ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を含有するエタノールを加えて、混合物をｒｔで１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯａｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜４０／６０）、化合物（２７）（１．１２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２１％）をシス／トランス混合物として得た。
【０１６５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４１１。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．１０及び０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．３３及び１．３７（ｓ、９Ｈ）、３．４０〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２６及び４．３８（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８及び４．９９（ｂｓ、１Ｈ）、４．８８及び４．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６〜６．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０１及び７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）．
【０１６６】
工程２：中間物ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ブロモ−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−オキサゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２８）の調製
例２（工程８）で説明した手順を使用して、中間物（２７）（１．１２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を中間物（２８）（１．２５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、９６％）に、シス／トランス混合物として変換し、それを追加の精製なしで使用した。
【０１６７】
工程３：中間物ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−オキサゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２９）の調製
例２（工程９）で説明した手順を使用して、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０）後に、中間物（２８）（１．２５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を中間物（２９）（７５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、６１％）に、シス／トランス（６２／３８）混合物として変換した。
【０１６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４６６。
【０１６９】
工程４：中間物（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキサゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（３０ａ）と、（２Ｓ，５Ｓ）−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキサゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（３０ｂ）との調製
例２（工程１０）で説明した手順を使用して、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）での調製ＴＬＣｓによる精製及び分離の後に、中間物（２９）（７５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を中間物（３０ａ）（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２０％）と、中間物（３０ｂ）（２０１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、４５％）とに変換した。
【０１７０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）２７８。
３０ａ：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．３３（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｂｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３〜４．５２（ｍ、３Ｈ）、５．２４〜５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．９２〜６．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）。
３０ｂ：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｂｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２〜４．４７（ｍ、３Ｈ）、４．８６〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、５．９９〜６．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７１】
工程５：中間物［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−オキサゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチルメタンスルホネート（３１）の調製
例２（工程１１）で説明した手順を使用して、中間物（３０ａ）（１１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を中間物（３１）（１５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１００％）に、黄色い油として変換して、それを追加の精製なしで使用した。
【０１７２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３５６。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝６．４、３．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５〜４．８９（ｍ、２Ｈ）、５．２９〜５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．９５〜６．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｔ、Ｊ＝５．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７３】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−オキサゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（３２）の調製
例２（工程１２）で説明した手順を使用して、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０〜０／１００）、次いで、シリカゲルで調製ＴＬＣｓを行い（シクロヘキサン／アセトン  ６０／４０）、中間物（３１）（１５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を中間物（３２）（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３５％）に変換した。
【０１７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３７７。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、３．１９〜３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３２〜４．４９（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｂｓ、１Ｈ）、５．２４〜５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．８９〜６．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．９、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０１７５】
工程７：［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−７−オキソ−３−オキサゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（３３）の調製
例２（工程１３）で説明した手順を使用して、中間物（３２）（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を中間物（３３）（２８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、４２％）に変換した。
【０１７６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４１７。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）４１５。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、３．４１〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０１７７】
工程８：２，２，２−トリフルオロアセテート［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アザニウミルメチル）−７−オキソ−３−オキサゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（例５）の調製
例２（工程１４）で説明した手順を使用して、中間物（３３）（２８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を例５（２２．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、７８％）に、真っ白でない固形物として変換した。
【０１７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３１７。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）３１５。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７９】
例６：［トランス−２−（アミノメチル）−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸水素塩の合成
【化２７】
2018510202.tif 000029
工程１：中間物トランス−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（３４）の調製
例１（工程５）で説明した手順を使用して、中間物（４）（５１４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を中間物（３４）（３８４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、定量的収率）を茶色の油として変換して、それを追加の精製なしで使用した。
【０１８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３３７。
【０１８１】
工程２：中間物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［トランス−６−アリルオキシ−４−ヨード−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２イル］メチル］カルバメート（３５）の調製
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中のトランス−６−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（３４）（３８４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．９５ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）と、ＭｓＣｌ（０．４４ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）とを加えて、反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製品を、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中で溶解し、ＮａＮ3（３７１ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を夜通し６５℃で加熱し、真空中で濃縮した。粗製品を、ＴＨＦとトルエンとの混合物（３．８ｍＬ／３．８ｍＬ）中で溶解して、ＰＭｅ3（テトラヒドロフラン中で１Ｍ）（１．７１ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ｒｔで１時間の撹拌後、混合物を０℃に冷却して、ＴＨＦ（３．８ｍＬ）中のＢｏｃＯＮ（４２２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物をｒｔで夜通し撹拌して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／アセトン  ９５／５〜０／１００）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［トランス−６−アリルオキシ−４−ヨード−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２イル］メチル］カルバメート（３５）（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４つの工程で１０％）を得た。
【０１８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４３６。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４２（ｓ、９Ｈ）、３．１７〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７〜４．５０（ｍ、３Ｈ）、５．７６〜５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．９８〜６．０８（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１８３】
工程３：中間物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［トランス−６−アリルオキシ−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（３６）の調製
密封フラスコ内で、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とを加える前に、無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［トランス−６−アリルオキシ−４−ヨード−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２イル］メチル］カルバメート（３５）（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、５−トリメチルスズ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で５分間脱ガスした。混合物を６０℃で夜通し加熱した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／アセトン  ７０／３０〜０／１００）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［トランス−６−アリルオキシ−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（３６）（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
【０１８４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４１８。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＣＯ）：δ（ｐｐｍ）１．４１（ｓ、９Ｈ）、３．２５〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．８４〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４９〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９〜６．０９（ｍ、２Ｈ）、６．２０〜６．２４（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８５】
工程４：中間物［トランス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（３７）の調製
無水ＤＣＭ（０．１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［トランス−６−アリルオキシ−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］カルバメート（３６）（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、氷酢酸（３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）との溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間撹拌後、乾燥ピリジン（０．１４ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、得られた混合物を暗部で４０℃において夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品を、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ  ７／３（１ｍＬ）の混合物中で溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラムに適用した（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型を、２Ｎ  ＮａＯＨの水性溶液で保存し、中性ｐＨまでＨ2Ｏで洗浄した）。所望の化合物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮して、［トランス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（３７）（１５ｍｇ）を得た。
【０１８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４５８。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）４５６。
【０１８７】
工程５：［トランス−２−（アミノメチル）−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸水素塩（例６）の調製
［トランス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（３７）（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却し、ＤＣＭ（０．６７ｍＬ）中のＴＦＡ（０．６７ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）の予備冷却した溶液を滴下して加えた。同一の温度で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ中に注いで、真空中で濃縮した（ＤＣＭと共蒸着した（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ））。固形残留物をＤＣＭで２回洗浄して、水中で可溶化して、Ｉｓｏｄｉｓｃ（登録商標）を通じて濾過し、凍結乾燥して、未精製［トランス−２−（アザニウミルメチル）−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロアセテートを得た。次いで、未精製２，２，２−トリフルオロアセテート［トランス−２−（アザニウミルメチル）−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（７．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、プロパン−２−オル中で３回研和して、減圧下で乾燥し、［トランス−２−（アミノメチル）−４−（１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸水素塩（例６）（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４つの工程で３５％）を得た。
【０１８８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３５８。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）３５６。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）３．２７〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．２２〜４．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、３．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８９】
例７：［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（グアニジノメチル）−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸水素塩の調製
【化２８】
2018510202.tif 000030
工程１：中間物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［Ｎ’−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバミミドイル］カルバメート（３８）の調製
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物（２０）（１５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）とＮａＮ3（１３１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）との混合物を６５℃で２４時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）と無水トルエン（１ｍＬ）中で溶解し、窒素雰囲気の下、０℃で冷却した。ＴＨＦ中のＰＭｅ3溶液１Ｍ（０．５２ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を０℃で冷却し、無水ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のＢｏｃＯＮ（１６１ｍｇ、０．５１８ｍＬ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えて、層が分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。複合有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５〜０／１００）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［Ｎ’−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバミミドイル］カルバメート（３８）（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２２％）を、白い固形物として得た。
【０１９０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）５３５．
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、３．２９〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、１１．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７〜５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．９５〜６．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、１１．４３（ｓ、１Ｈ）。
【０１９１】
中間物［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレンアミノ］メチル］−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（３９）の調製
無水ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［Ｎ’−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバミミドイル］カルバメート（３８）（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と氷酢酸（９μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）との溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／アセトン  １００／０〜０／１００）、予期した中間物と、酸化トリフェニルホスフィンとの混合物を得た。混合物をピリジン（０．５５ｍＬ）中で溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯体（１３１ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで夜通し撹拌して、次いで、真空中で濃縮した。残留物にＤＣＭ（２ｍＬ）を加えて、沈殿物を濾過した。濾過物を濃縮して、残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン  ５０／５０〜０／１００）。予期した中間物を含有する留分を組み合わせて真空中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ／ＴＨＦ  ７／３（０．５ｍＬ）の混合物中で溶解して、イオン交換（Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム）後に、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレンアミノ］メチル］−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（３９）（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２８％）に変換した。
【０１９２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）５７５。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）５７３。
【０１９３】
工程３：［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（グアニジノメチル）−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸水素塩（例７）の調製
無水ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレンアミノ］メチル］−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（３９）（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（０．４５ｍＬ）とＴＦＡ（０．４５ｍＬ）の混合物に、０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌して、１時間でｒｔに達するようにした。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えて、混合物をｒｔでさらに３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）で２回共蒸着した。水（０．５ｍＬ）を加えて、沈殿物を濾過して、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（グアニジノメチル）−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸水素塩（例７）（３．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、４２％）を薄ピンク色の固形物として得た。
【０１９４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）３７５。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）３７３。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．２１〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
例８：［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（３−アミノプロパノイルアミノ）メチル］−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］スルフェートナトリウム及び２，２，２−トリフルオロアセテートの二塩の合成
【化２９】
2018510202.tif 000031
工程１：中間物（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−２−（アミノメチル）−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（４０）の調製
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の化合物（２０）（２５３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＮａＮ3（２２１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）との混合物を６５℃で２４時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）及び無水トルエン（２ｍＬ）中で溶解して、窒素雰囲気の下において０℃で冷却した。ＴＨＦ（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）中のＰＭｅ3溶液１Ｍを滴下して加えて、混合物をｒｔで１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／iＰｒＯＨ  １００／０〜５０／５０）、（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−２−（アミノメチル）−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（４０）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０１９６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）２９３。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜４．４９（ｍ、３Ｈ）、５．２７〜５．３２（ｍ、２Ｈ）、５．３３〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．９５〜６．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチルアミノ］−３−オキソ−プロピル］カルバメート（４１）の調製
不活性雰囲気の下、０℃において、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−β−アラニン（７８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ水和物（６３ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣｌ（７２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌して、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物（４０）（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をｒｔに達するようにして、１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イル］メチルアミノ］−３−オキソ−プロピル］カルバメート（４１）（９５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０１９８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４６４。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．４８（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｂｓ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６〜６．０６（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｂｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９９】
工程３：中間物［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイルアミノ］メチル］−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（４２）の調製
無水ＤＣＭ（１．８５ｍＬ）中の化合物（４１）（８５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気の下で、連続して、ＡｃＯＨ（２１μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１０６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）とを加えた。２時間の撹拌後、乾燥ピリジン（１．８５ｍＬ）と三酸化硫黄ピリジン錯体（１４５ｍｇ、０．０９１５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈して濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン  １００／０〜０／１００）。予期した中間物を含有する留分を組み合わせて真空中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（１ｍＬ）中で溶解して、イオン交換（Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム）及び逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー後に、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイルアミノ］メチル］−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム（４２）（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２１％）に、白い固形物として変換した。
【０２００】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）５０２。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０１】
工程４：［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（３−アミノプロパノイルアミノ）メチル］−７−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］硫酸ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロアセテートの二塩（例８）の調製
例２（工程１４）で説明した手順を使用して、中間物（４２）（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を例８（１６．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、９３％）に変換した。
【０２０２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］+）４０４。
ＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］-）４０２。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ２．６９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４〜３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０３】
例９：生物活性
方法１：β−ラクタマーゼ阻害活性、ＩＣ50の決定（表１）
室温において、アッセイバッファーＡ：１００ｍＭのホスフェートｐＨ７、２％のグリセロール及び０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ、Ｂ４２８７）中で、４８５ｎｍでのニトロセフィン（ＮＣＦ−ＴＯＫＵ−Ｅ、Ｎ００５）加水分解の分光光度測定により酵素活性を監視した。従来の手順を使用して、酵素を大腸菌発現ベクターにおいてクローン化し、ハウス内で発現し、純化した。透明なポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３６２８）に、各ウェルにおいて、５μＬのＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ中の阻止剤希釈物と、バッファーＡ中の８０μＬの酵素とを加えた。プレートを、マイクロプレート分光光度計（ＢｉｏＴｅｋ、ＰｏｗｅｒＷａｖｅ  ＨＴ）において４８５ｎｍで即座に読み取り、バックグラウンド除去を可能とした。室温での３０分間のプレインキュベーションの後、１５μＬのＮＣＦ（２００μＭ最終）を最終的に各ウェルに加えた。最終的な酵素濃度は、０．１ｎＭ（ＴＥＭ−１）、０．０７５ｎＭ（ＳＨＶ−１）、０．４ｎＭ（ＣＴＸ−Ｍ−１５）、１ｎＭ（ＫＰＣ−２）、０．２ｎＭ（Ｐ９９  ＡｍｐＣ）、０．２ｎＭ（ＣＭＹ−３７）、０．４ｎＭ（ＡｍｐＣ  緑膿菌）、０．２ｎＭ（ＯＸＡ−１）、１．２ｎＭ（ＯＸＡ−１１）、０．４ｎＭ（ＯＸＡ−１５）及び０．３ｎＭ（ＯＸＡ−４８）であった。室温での２０分間のインキュベーションの後、プレートを４８５ｎｍでもう１度再び読み取った。最終信号からバックグラウンドを除去することで酵素活性を得て、非阻害ウェルを使用して酵素阻害物質に変換した。ＩＣ50曲線をＸＬＦＩＴ（ＩＤＢＳ）を使用して、Ｈｉｌｌ勾配で、古典的なラングミュアー平衡モデルにフィッティングした。
【０２０４】
【表１】
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【０２０５】
方法２：化合物のＭＩＣ及び細菌分離株に対するセフタジジムとの相乗効果（表２〜４）
本発明の化合物を、単独で又はβ−ラクタムセフタジジムと組み合わせて遺伝子型細菌の菌株に対して評価した。アッセイにおいて、前記化合物、又は前記化合物の固定された濃度のセフタジジムのＭＩＣを、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ−Ｍ７−Ａ７）に従った微量液体培地希釈法により決定した。簡単には、本発明に係る化合物単体をＤＭＳＯ中で調製して、無菌ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７８８）上で印付けした（それぞれ２μＬ）。化合物及びセフタジジムの希釈物をＤＭＳＯ中で調製して、無菌ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７８８）上に付着した（ｓｐｏｔｔｅｄ）（それぞれ１μＬ）。対数期細菌懸濁液を、カチオン調製したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）において、５×１０5ｃｆｕ／ｍＬの最終濃度に調整して、各ウェルに加えた（９８μＬ）。マイクロプレートを、周辺空気中で、３５℃で１６〜２０時間インキュベーションした。化合物のＭＩＣを、目視検査で読んだ場合の細菌成長を予防する前記化合物の最低濃度として規定した。各化合物の濃度でのセフタジジムのＭＩＣを、目視検査で読んだ場合の細菌成長を予防するセフタジジムの最低濃度として規定した。
【０２０６】
【表２】
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【０２０７】
【表３】
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【０２０８】
【表４】
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【国際調査報告】
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