(57)【要約】  本開示は、フェニル尿素誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物ならびにＮ−ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）のモジュレーター（ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２の受容体のアゴニズムまたはＦＰＲ２受容体と比べた場合のＦＰＲ１受容体の選択的アゴニズムなど）としての医薬品としてのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩；
2018532692.tif 000039
（式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり；前記随意のアルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記随意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＳＣ1〜6アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール及び随意に置換されたヘテロ環から選択され；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＯＲ13または−ＳＲ13であり；
Ｒ5は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9またはＣ（Ｏ）Ｒ10であり；
Ｒ6は、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10または−ＯＲ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9または−Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり；
Ｒ8は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6~10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＯＲ13または−ＳＲ13であり；
各Ｒ9は独立に、−ＯＨ、随意に置換されたＣ1〜6アルキルまたは随意に置換されたＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ10は独立に、−ＯＨ、随意に置換されたＣ1〜6アルキルまたは随意に置換されたＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ11は独立に、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜8アルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリールまたは随意に置換されたヘテロ環であり；
各Ｒ12は独立に、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜8アルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリールまたは随意に置換されたヘテロ環であり；
各Ｒ13は独立に、Ｈまたは随意に置換されたＣ1〜8アルキルであり；
各ｍは独立に、１または２であり；
ｎは１、２または３である）
但し前記化合物が以下のものでないという条件である。
2018532692.tif 000040
【請求項２】
Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環が、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が−ＣＯＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＨまたはメチルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１または２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ5がＨ、ＦまたはＣ1~6ハロアルキルであり；Ｒ7がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ8がＨ、ＦまたはＣ1~6ハロアルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8のそれぞれがＨである、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6がＣ1〜6ハロアルキルまたはハロゲンである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が塩素でも、メチルでも、−ＯＣ6〜10アリールでもないという条件である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒaは随意に置換されたＣ1~6アルキルであり、前記随意のアルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6ハロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはハロゲンであり；
ｎは１または２である）。
【請求項１２】
Ｒ1が−ＣＯＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4及びＲ8がＨである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの医薬的に許容可能な塩（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【請求項１５】
以下から選択される請求項１に記載の化合物及びその互変異性体及び医薬的に許容可能なその塩。
2018532692.tif 000041
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＦＰＲのモジュレーションによって軽減される疾患または状態の治療方法であって、治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または組成物をそうした治療を必要としている対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項１８】
前記疾患または状態が以下から選択される眼の疾患または状態である、請求項１７に記載の方法：眼炎症、加齢性黄斑変性症、湿潤型黄斑変性症、乾燥型黄斑変性症、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、後眼部に影響を及ぼすアレルギー性の眼の疾患及び状態、黄斑症及び網膜変性症、非滲出型加齢性黄斑変性症、滲出型加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖型）、未熟児網膜症、急性黄斑視神経網膜障害、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、感染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網膜脈絡膜症、感染性（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（毛様体扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病、眼の外傷的／外科的状態、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する状態、光線力学療法に起因する状態、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、手術後の角膜創傷治癒または炎症、白内障手術後の炎症、眼の増殖性障害、増殖性硝子体網膜症及び網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症、眼の感染性障害、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染症と関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎、ハエ幼虫症、眼に影響を及ぼす遺伝性障害、網膜色素変性症、付随する網膜ジストロフィーを有する全身性障害、先天性停止性夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病、黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、ビエッティの結晶性ジストロフィー、弾性線維性仮性黄色腫、網膜裂孔、網膜円孔、網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂孔、眼腫瘍、腫瘍と関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の混合性過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、眼内リンパ系腫瘍、後眼部に影響を及ぼす種々の他の疾患、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性症、急性網膜色素上皮炎、手術後の角膜炎症、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、角膜創傷治癒、緑内障、分枝静脈閉塞症、ベストの卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）ならびに光受容器または網膜色素上皮のいずれかの任意の他の変性疾患。
【請求項１９】
前記疾患または状態が、皮膚炎症、皮膚創傷、増粘剤性瘢痕、ケロイド、熱傷、日焼け、酒さ、皮膚の紅斑、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、黒皮症、炎症後色素沈着過剰症、色素沈着の障害ならびに脱毛症、瘢痕及び非瘢痕形状から選択される皮膚の疾患または状態である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または状態が、全身性炎症性疾患、卒中、冠動脈疾患、心血管障害、狭心症、閉塞性気道疾患、神経障害、中枢神経系障害、アルツハイマー病、神経炎症、疼痛、ＨＩＶ媒介性レトロウイルス感染症、免疫学的障害、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、敗血症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性障害及び悪液質から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニル尿素誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物及びＮ−ホルミルペプチド受容体（複数可）（ＦＰＲ（複数可））のモジュレーター、例えば、Ｎ−ホルミルペプチド受容体１（ＦＰＲ１）及び／もしくはＮ−ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２；ＦＰＲＬ−１もしくはＡＬＸＡ４としても知られる）などのモジュレーターとしての、またはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的モジュレーターとしての医薬品としてのその使用に関する。本発明は、特に、ＦＰＲのモジュレーション、例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、またはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズムに関連する障害を治療するための、これらの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＰＲファミリーは、７回膜貫通ドメインのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーに属する。ＦＰＲ１及びＦＰＲ２を含めて、ヒトにはこのファミリーの３メンバーが存在する。ＦＰＲは食作用における宿主防御の重要な調節因子であり、免疫細胞の走化性と非常に関連性のある因子と考えられる。その炎症消散促進能力の点から見て、これらの受容体は、過剰な炎症反応を伴う疾患または状態の新規治療剤の開発のための重要な「消散促進性（ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ）」分子標的に相当する。
【０００３】
ＷＯ２０１４／１３８０３７Ａ１は、ＦＰＲアゴニストを含む医薬組成物を投与することによって眼炎症性疾患を治療する方法を開示している。ＷＯ２０１４／１３８０４６Ａ１は、ＦＰＲアゴニストを含む医薬組成物を投与することによって皮膚炎症及び皮膚疾患を治療する方法を開示している。ＵＳ２０１３／０１０９８６６は、眼及び皮膚の炎症性の疾患及び状態を含めた様々な疾患または状態の治療のためのＦＰＲモジュレーターとして、以下の一般構造（その中に定義された可変性「Ｒ」基を有する）の化合物を開示している。
2018532692.tif 000002
【０００４】
前述の各参考文献の開示全体は、この特定の参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
ＦＰＲ２は主に炎症細胞、例えば単球及び好中球、ならびにＴ細胞で発現しており、炎症中の白血球輸送及びヒトの病理において重要な役割を果たすことが示されている（Ｃｈｉａｎｇ  Ｎ，Ｓｅｒｈａｎ  ＣＮ，Ｄａｈｌｅｎ，Ｓ，Ｄｒａｚｅｎ  ＪＭ，Ｈａｙ  ＤＷＰ，Ｒｏｖａｔｉ  Ｅ，Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ，Ｙｏｋｏｍｉｚｏ  Ｔ，Ｂｒｉｎｋ，Ｃ．Ｔｈｅ  ｌｉｐｏｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＡＬＸ：Ｐｏｔｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６；５８：４６３−５１９を参照されたい）。
【０００６】
ＦＰＲは中枢神経系（ＣＮＳ）の免疫細胞によっても発現され、ＦＰＲの発現は、細菌性髄膜炎中にアップレギュレートされる。ＦＰＲ１及びＦＰＲ２の欠如は、ＣＮＳ内でＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａに感染したマウスにおいて、より重度の炎症及びより高い死亡率をもたらし、これによって、ＣＮＳ中のこの病原体に対する先天性応答において、これらのＦＰＲが重要な役割を果たすことが示唆される（Ｏｌｄｅｋａｍｐ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１４３（３），ｐｐ．４４７−４６１，２０１４）。
【０００７】
Ｌｉｓｔｅｒｉａ感染マウスで示されるように、ＦＰＲ１及びＦＰＲ２は急速な好中球動員を媒介して創傷治癒を加速する。これらのＦＰＲは、炎症及び障害において、病原体由来の走化性リガンドを感知し、宿主由来の走化性ペプチドを認識する。ＦＰＲは、好中球浸潤を引き起こすことによって、マウスの無菌皮膚創傷の治癒を促進する（Ｌｉｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，９（６）：ｅ９０６１３，２０１４）。ＦＰＲは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ感染マウスの肝臓において好中球浸潤の第一波を導いて、侵入病原体を効果的に排除することも示された（Ｌｉｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，Ｖｏｌ  ２，ｐｐ．７８６，２０１２）。ＦＰＲは、ＬＰＳ性肝障害後の肝臓炎症反応の調節において顕著な役割を果たすように思われ、例えば、ＦＰＲ１及びＦＰＲ２の欠損は、ＬＰＳ刺激後の炎症の増大及び肝障害の高まりと関係があった（Ｇｉｅｂｅｌｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，９（６）：ｅ１００５２２，２０１４）。
【０００８】
腸粘膜障害中に、複雑な数々の炎症誘発及び保護メカニズムが炎症及び重症度を調節する。炎症反応の制御ならびに上皮復元及びバリア回復の促進は、抗炎症性メディエーターの分泌を必要とする（Ｂａｂｂｉｎ，  Ｂ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０８，１８１（７），ｐｐ．５０３５−５０４４）。主に白血球で発現している化学誘引物質受容体であるＦＰＲ１は上皮で発現しており、粘膜の創傷修復を促進するＦＰＲ１／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ１）依存的レドックスシグナリング経路は腸上皮で示された。特定の腸内微生物叢は腸上皮細胞のＦＰＲ１を刺激し、腸細胞のＮＯＸ１を介して活性酸素種を発生させ、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）及び細胞外シグナル制御キナーゼマイトジェン活性化プロテインキナーゼの急速なリン酸化を起こし、これらは、結腸の創傷に隣接する腸細胞の遊走及び増殖を一緒に刺激する。したがって、ＦＰＲ１は、腸細胞のＮＯＸ１から活性酸素種を発生することによって粘膜創傷修復を促進する腸内微生物叢を感知する、パターン認識受容体として同定された（Ｌｅｏｎｉ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ  １２３，ｐｐ．４４３−４５４，２０１３；Ａｌａｍ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１４，７（３），ｐｐ．６４５−６５５を参照されたい）。ＦＰＲ２に関しては、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＤＳ）誘導性大腸炎の調節におけるＡＬＸ／ＦＰＲ２受容体−リガンド相互作用の役割が、ＡＬＸ／ＦＰＲ２アゴニスト、すなわち１５−エピ−リポキシンＡ４による治療が、ＤＤＳ−大腸炎に対するアネキシンＡ１（−／−）マウスの増強された感受性を回復させることを明らかにした（Ｂａｂｂｉｎ，Ｂ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ）。
【０００９】
ＦＰＲ１はまた、ヒトの水晶体上皮細胞で機能的に発現しており、水晶体の発達及び維持において直接的な機能的役割を有するように思われる（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖ２８７，ｐｐ．４０７７９−４０７９２，２０１２）。
【００１０】
本発明者らは、ＦＰＲ２と比べてＦＰＲ１に対して選択性を示すフェニル尿素誘導体を発見した。本発明者らが知る限り、本発明は、ＦＰＲ１を選択的にモジュレートするための最最初の化合物を提供する。
【００１１】
他のフェニル尿素誘導体が知られている。例えば：
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７），９（３），３７０−３８５は、ヌクレオシドペプチドクラスの抗生物質に構造類似性を有するチミジニルジペプチド尿素ライブラリーを教示している。
2018532692.tif 000003
【００１２】
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９９８），８１（７），１２５４−１２６３は、イソシアネート曝露のバイオモニタリングのための潜在的な線量計として、アミノ酸との４−クロロフェニルイソシアネート（１−クロロ−４−イソシアネートベンゼン）付加体の合成及び分光学的特性評価を教示している。
2018532692.tif 000004
【００１３】
Ｙｉｎｇｙｏｎｇ  Ｈｕａｘｕｅ（１９９０），７（１），１−９は、ジ及びトリペプチド甘味剤の、ならびにＬ−フェニルアラニン誘導体の構造活性相関を教示している。
2018532692.tif 000005
【００１４】
ＦＲ２５３３２１０は、合成甘味剤としてＬ−フェニルアラニン誘導体を開示している。
2018532692.tif 000006
【００１５】
以下の化合物は、ケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）に登録されているものとして知られており、構造及びＣＡＳ登録番号によって本明細書で特定される。
2018532692.tif 000007
2018532692.tif 000008
【発明の概要】
【００１６】
強力且つ選択的なＦＰＲ１モジュレーターである一群のフェニル尿素誘導体を発見した。したがって、本明細書に記載の化合物は、少なくとも部分的にはＦＰＲ受容体によってモジュレートされる炎症状態に関連する多種多様の障害を治療するのに有用である。障害は、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のモジュレーションに、またはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的モジュレーションに関連していてもよい。本明細書で使用する場合、用語「モジュレーター」は、限定はされないが、受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、インバースアンタゴニスト、部分アゴニスト及び部分アンタゴニストを含む。
【００１７】
本発明は、ＦＰＲの生物活性をモジュレートする、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩａの化合物を記載する。したがって、本発明による化合物は、医学で、例えば、ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズムまたはＦＰＲ１のアゴニズムまたはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）によって軽減される疾患及び／または状態を有する哺乳類対象（ヒトを含める）の治療で有用である。
【００１８】
一態様では、本発明は、式Ｉによって表される化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩を提供し：
2018532692.tif 000009
（式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記随意のアルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記随意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＳＣ1〜6アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール及び随意に置換されたヘテロ環から選択され；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＯＲ13または−ＳＲ13であり；
Ｒ5は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9または-Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり；
Ｒ6は、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10または−ＯＲ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9または-Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり；
Ｒ8は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＯＲ13または−ＳＲ13であり；
各Ｒ9は独立に、−ＯＨ、随意に置換されたＣ1〜6アルキルまたは随意に置換されたＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ10は独立に、−ＯＨ、随意に置換されたＣ1〜6アルキルまたは随意に置換されたＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ11は独立に、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜8アルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリールまたは随意に置換されたヘテロ環であり；
各Ｒ12は独立に、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜8アルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリールまたは随意に置換されたヘテロ環であり；
各Ｒ13は独立に、Ｈまたは随意に置換されたＣ1〜8アルキルであり；
各ｍは独立に、１または２であり；
ｎは１、２または３である）；
但し化合物が以下のものでないという条件である。
2018532692.tif 000010
【００１９】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩を提供する：
2018532692.tif 000011
（式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記随意のアルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6ハロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはハロゲンであり；
ｎは１または２である）。
【００２０】
本発明の別の態様では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載の本発明の化合物を医薬的に許容可能な担体中に含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様では、ＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１を選択的にアゴナイズする化合物が提供される。さらなる態様では、化合物は、ＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１に対して少なくとも１０倍の選択性、またはＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１に対して少なくとも２０倍の選択性を示す。さらに別の態様では、化合物は、ＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１に対して少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、または少なくとも３００倍の選択性を示す。前述の態様では、選択性は、ＦＰＲ１をアゴナイズすることについてのＥＣ50に対するＦＰＲ２をアゴナイズすることについてのＥＣ50の比に基づいて報告される。
【００２２】
本発明のさらに別の態様では、ＦＰＲのモジュレーション、例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、またはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズムに関連する障害の治療方法が提供される。そのような方法は、例えば、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することによって、実施することができる。いくつかの態様では、障害は炎症性の疾患または状態である。さらなる態様では、炎症性の疾患または状態は、眼の炎症性の疾患または状態、例えば、ドライアイまたは白内障手術後の炎症を含めた手術後の炎症である。さらに別の態様では、炎症性の疾患または状態は、皮膚の炎症性の疾患または状態、例えば、乾癬または酒さである。さらなる態様では、方法は、皮膚創傷を治療することを含み、皮膚創傷の治癒を促進する。さらなる態様では、炎症性の疾患または状態は、全身性炎症性の疾患または状態である。さらに別の態様では、疾患または状態は、自己免疫性の疾患または状態である。さらなる態様では、対象は哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト霊長類である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
前述の概説及び以下の詳細な説明の両方とも例示的かつ説明的なものにすぎず、請求される本発明を制限するものではないことを理解されたい。本明細書で使用する場合、単数形の使用は、特に記載のない限り複数形を含む。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖状もしくは分枝状部分またはこれらの組み合わせを有する、飽和の、一価または二価の炭化水素部分を指す。アルキル基は、一般的には１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜6アルキル）を含むが、指定された、可変数の炭素原子数を含むことができる。例えば、アルキル基は、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜4アルキル）または１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜3アルキル）を含むことができる。アルキル基は、限定されないが、ハロゲン基、ヒドロキシル基、チオール基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、エーテル基、チオエーテル基、アミン基、ニトロ基、ニトリル基、アミド基、スルホンアミド基、エステル基、チオエステル基、アルデヒド基、カルボン酸基、ケトン基、スルホン酸基、ホスホン酸基及び／またはリン酸基を含めた、１つまたは複数の基で随意に置換されている。例えば、置換アルキルとしては、ハロアルキル、例えば、ペルハロアルキルまたはペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）が挙げられる。さらなる例では、置換アルキルとしては、Ｃ1〜6アリールで置換されたＣ1アルキル（例えば、（−ＣＨ2−フェニルであるベンジル）が挙げられる。アルキルの１つまたは複数のメチレン（ＣＨ2）基は、酸素、硫黄、−ＮＨ−、カルボニル、スルホキシド、スルホニルによって、または二価のＣ3〜8シクロアルキルによって置き換えられ得、アルキルの１つまたは複数のメチン（ＣＨ）基は、窒素によって置き換えられ得る。無置換のＣ1〜4アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。無置換のＣ1〜3アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、二重結合を開裂することによりアルケンから生じる、または１つのもしくは異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによってアルカンから生じる、二価飽和脂肪族基を指す。アルキレンは、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜8アルキレン）を含むことができ、例えば、Ｃ1アルキレンはメチレン（−ＣＨ2−）であり、Ｃ2アルキレンはエチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）である、などである。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素から生じる、３〜８個の炭素原子の一価または二価の基（すなわち、Ｃ3〜8シクロアルキル）を指す。シクロアルキル基は、単環式でもよく、または多環式でもよい。シクロアルキル基は、限定されないが、ハロゲン基、ヒドロキシル基、チオール基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、エーテル基、チオエーテル基、アミン基、ニトロ基、ニトリル基、アミド基、スルホンアミド基、エステル基、チオエステル基、アルデヒド基、カルボン酸基、ケトン基、スルホン酸基、ホスホン酸基及び／またはリン酸基を含めた、１つまたは複数の基で随意に置換されている。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を有する飽和シクロアルキルから生じる、３〜８個の炭素原子の一価または二価の基（すなわち、Ｃ3〜8シクロアルケニル）を指す。シクロアルケニル基は、単環式でもよく、または多環式でもよい。シクロアルケニル基は、限定されないが、ハロゲン基、ヒドロキシル基、チオール基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、エーテル基、チオエーテル基、アミン基、ニトロ基、ニトリル基、アミド基、スルホンアミド基、エステル基、チオエステル基、アルデヒド基、カルボン酸基、ケトン基、スルホン酸基、ホスホン酸基及び／またはリン酸基を含めた、１つまたは複数の基によって随意に置換されている。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」は、３〜１０員環を指し、これは、芳香族（すなわち、ヘテロアリール）でもよいしまたは非芳香族でもよく、飽和でもよいしまたは不飽和でもよく、環状炭素構造を中断する、Ｏ、Ｎ及びＳまたはこれらの少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む。ヘテロ環は１つまたは複数のＣ＝Ｏによって中断され得、Ｓ及び／またはＮヘテロ原子は酸化され得る。ヘテロ環は単環式でもよく、または多環式でもよい。ヘテロ環部分は、限定されないが、ハロゲン基、ヒドロキシル基、チオール基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、エーテル基、チオエーテル基、アミン基、ニトロ基、ニトリル基、アミド基、スルホンアミド基、エステル基、チオエステル基、アルデヒド基、カルボン酸基、ケトン基、スルホン酸基、ホスホン酸基及び／またはリン酸基を含めた、１つまたは複数の基で随意に置換されている。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素環（すなわち、Ｃ6〜10アリール）を指す。アリール基は、限定されないが、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、エーテル基、アミン基、ニトロ基、ニトリル基、アミド基、スルホンアミド基、エステル基、アルデヒド基、カルボン酸基、ケトン基、スルホン酸基、ホスホン酸基及び／またはリン酸基を含めた、１つまたは複数の基によって随意に置換されている。アリールは単環式でもよく、または多環式でもよい。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及び／またはヨウ素の原子を指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「アミン」または「アミノ」は式「−ＮＲxＲy」の基を示し、Ｒx及びＲyは、同一の、または独立に、Ｈ、上記で定義された、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルでもよい。
【００３２】
用語「アミド」は、本明細書で使用する場合、式「−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）」または「−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy」の基を示し、Ｒx及びＲyは、同一の、または独立に、Ｈ、上記で定義された、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルでもよい。
【００３３】
用語「スルホンアミド」は、本明細書で使用する場合、式「−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）」または「−ＮＲxＳ（Ｏ）2Ｒy」の基を示し、Ｒx及びＲyは、同一の、または独立に、Ｈ、上記で定義された、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルでもよい。
【００３４】
用語「アルデヒド」は、本明細書で使用する場合、式「−Ｃ（Ｏ）Ｈ」の基を示す。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「エステル」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒx）」の基を示し、Ｒxは、上記で定義された、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「チオエステル」は、式「-Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｒx）」の基を示し、Ｒxは、上記で定義された、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「ケトン」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｒx」の基を示し、Ｒxは、上記で定義された、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシル」は、式「−ＯＨ」の基を示す。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「チオール」は、式「−ＳＨ」の基を示す。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、式「−Ｃ（Ｏ）−」の基を示す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の基を示す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「カルボン酸」は、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を示す。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシレート」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ-」の基を示す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「スルホキシド」は、式「−Ｓ（Ｏ）−」の基を示す。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、式「−ＳＯ2−」の基を示す。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「スルフェート」は、式「−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ-」の基を示す。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「スルホン酸」は、式「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」の基を示す。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「ホスホン酸」式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を示す。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「リン酸」は、式「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を示す。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」は、式「−ＮＯ2」の基を示す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「ニトリル」は、式「−ＣＮ」の基を示す。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「エーテル」は式「−ＯＲx」の基を示し、Ｒxは、上記で定義された、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「チオエーテル」は式「−ＳＲx」の基を示し、Ｒxは、上記で定義された、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである。
【００５４】
用語「置換された」は、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換が安定な化合物をもたらすという条件で、指定された原子の１つまたは複数の水素が示された群からの選択物で置き換えられていることを意味する。置換基及び／または可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造物」は、反応混合物からの有用な純度への単離及び有効な治療剤への製剤化に耐えられるほど十分に頑強な化合物を意味する。
【００５５】
用語「医薬的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の所望の生物活性を保持し、望まれない毒性効果を最小限しかまたはまったく示さない、塩または錯体を指す。本発明による「医薬的に許容可能な塩」は、治療的に活性な無毒の塩基塩または酸性塩形態を含み、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩａの化合物が形成することができる。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「カルボン酸アイソスター」は、カルボン酸を置き換える基、例えば、スルホネート基、スルホン酸基、ホスホネート基、ホスホン酸基、リン酸基、ボロン酸基及び無置換または置換ヘテロ環基から選択される基を指し、ここでは、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され、ここでは、前記ヘテロ環置換基は無置換及び置換Ｃ1〜8アルキルから選択され、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択される。
【００５７】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探索される、それらを必要とする対象において生物学的または医学的応答を誘発する医薬組成物量を意味する。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉによって表される化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩を提供し：
2018532692.tif 000012
（式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記アルキルの随意の置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記随意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＳＣ1〜6アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール及び随意に置換されたヘテロ環から選択され；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＯＲ13または−ＳＲ13であり；
Ｒ5は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9または-Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり；
Ｒ6は、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10または−ＯＲ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9または-Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり；
Ｒ8は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＯＲ13または−ＳＲ13であり；
各Ｒ9は独立に、−ＯＨ、随意に置換されたＣ1〜6アルキルまたは随意に置換されたＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ10は独立に、−ＯＨ、随意に置換されたＣ1〜6アルキルまたは随意に置換されたＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ11は独立に、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜8アルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリールまたは随意に置換されたヘテロ環であり；
各Ｒ12は独立に、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜8アルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリールまたは随意に置換されたヘテロ環であり；
各Ｒ13は独立に、Ｈまたは随意に置換されたＣ1〜8アルキルであり；
各ｍは独立に、１または２であり；
ｎは１、２または３である）；
但し化合物が以下のものでないという条件である。
2018532692.tif 000013
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaが無置換または置換のＣ1〜6アルキルであり；前記アルキル置換基が、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑが１、２、３、４、５または６である、式Ｉの化合物が提供される。さらなる実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaが無置換のＣ1〜6アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。他の実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨである、式Ｉの化合物が提供される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環が、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択される、式Ｉの化合物が提供される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2が、天然に存在するアミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン、スレオニン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンまたはヒスチジンに由来する側鎖である、式Ｉの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、
2018532692.tif 000014
またはこれらの塩である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ2が無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルである、式Ｉの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルである。他の実施形態では、Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ2は無置換のベンジルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ3がＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ3はＨである。別の実施形態では、Ｒ3は無置換のＣ1〜3アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。さらに別の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ｎが１または２である、式Ｉの化合物が提供される。別の実施形態では、ｎは１である。さらに他の実施形態では、ｎは２である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ4がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ5がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ7がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ8がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルである、式Ｉの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ4がＨ、ＦまたはＣ1〜6フルオロアルキルであり；Ｒ5がＨ、ＦまたはＣ1〜6フルオロアルキルであり；Ｒ7がＨ、ＦまたはＣ1〜6フルオロアルキルであり；Ｒ8がＨ、ＦまたはＣ1〜6フルオロアルキルである化合物が提供される。さらなる実施形態では、Ｒ4がＨ、ＦまたはＣ1〜6ペルフルオロアルキルであり；Ｒ5がＨ、ＦまたはＣ1〜6ペルフルオロアルキルであり；Ｒ7がＨ、ＦまたはＣ1〜6ペルフルオロアルキルであり；Ｒ8がＨ、ＦまたはＣ1〜6ペルフルオロアルキルである化合物が提供される。さらに別の実施形態では、Ｒ4がＨ、ＦまたはＣＦ3であり；Ｒ5がＨ、ＦまたはＣＦ3であり；Ｒ7がＨ、ＦまたはＣＦ3であり；Ｒ8がＨ、ＦまたはＣＦ3である、式Ｉの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ4はＨまたはＦであり；Ｒ5はＨまたはＦであり；Ｒ7はＨまたはＦであり；Ｒ8はＨまたはＦである。さらなる実施形態では、Ｒ4及びＲ8の少なくとも１つがＨである、式Ｉの化合物が提供される。他の実施形態では、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8のそれぞれがＨである、式Ｉの化合物が提供される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ6がＣ1〜6ハロアルキルまたはハロゲンである、式Ｉの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ6はＣ1〜6ハロアルキルまたはＢｒである。別の実施形態では、Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素である。さらなる実施形態では、Ｒ6はＣ1〜6ペルフルオロアルキルまたは臭素である。さらに別の実施形態では、Ｒ6はＣＦ3または臭素である。別の実施形態では、Ｒ6は−ＣＦ3である。別の実施形態では、Ｒ6は−Ｂｒである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ6が塩素でも、メチルでも、−Ｏ−Ｃ6〜10アリールでもないという条件で、式Ｉの化合物が提供される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、各Ｃ1〜6ハロアルキルが独立に、Ｃ1〜6ペルフルオロアルキルで置き換えられている、式Ｉの化合物が提供される。別の実施形態では、各Ｃ1〜6ハロアルキルが独立に、Ｃ1〜3ハロアルキルで置き換えられている、式Ｉの化合物が提供される。別の実施形態では、各Ｃ1〜6ハロアルキルが独立に、Ｃ1〜3ペルフルオロアルキルで置き換えられている、式Ｉの化合物が提供される。別の実施形態では、各Ｃ1〜6ハロアルキルが独立に、−ＣＦ3で置き換えられている、式Ｉの化合物が提供される。
【００６９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記アルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され;ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはＦであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはＦであり；
ｎは１または２である）。
【００７０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【００７１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【００７２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【００７３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【００７４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはＦであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはＦであり；
ｎは１または２である）。
【００７５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【００７６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【００７７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【００７８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【００７９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【００８０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【００８１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【００８２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【００８３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【００８４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【００８５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【００８６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【００８７】
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が本明細書で提供され：
2018532692.tif 000015
（ここでは、化合物は、Ｒ2を有する炭素において示される特定の立体化学を有し、式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記アルキル置換基が、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記随意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＳＣ1〜6アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール及び随意に置換されたヘテロ環から選択され；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＯＲ13または−ＳＲ13であり；
Ｒ5は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9または-Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり；
Ｒ6は、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10または−ＯＲ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9または−Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり；
Ｒ8は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＯＲ13または−ＳＲ13であり；
Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10または−ＯＲ11であり；
各Ｒ9は独立に、−ＯＨ、随意に置換されたＣ1〜6アルキルまたは随意に置換されたＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ10は独立に、−ＯＨ、随意に置換されたＣ1〜6アルキルまたは随意に置換されたＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ11は独立に、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜8アルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリールまたは随意に置換されたヘテロ環であり；
各Ｒ12は独立に、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜8アルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリールまたは随意に置換されたヘテロ環であり；
各Ｒ13は独立に、Ｈまたは随意に置換されたＣ1〜8アルキルであり；
各ｍは独立に、１または２であり；
ｎは１、２または３である）；
但し化合物が以下のものでないという条件である。
2018532692.tif 000016
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaが無置換または置換のＣ1〜6アルキルであり；前記アルキル置換基が、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑが１、２、３、４、５または６である、式Ｉａの化合物が提供される。さらなる実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaが無置換のＣ1〜6アルキルである、式Ｉａの化合物が提供される。他の実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環が、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2が無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルである、式Ｉａの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒ2は無置換のベンジルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ3がＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルである、式Ｉａの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ3はＨである。別の実施形態では、Ｒ3は無置換のＣ1〜3アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。さらに別の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ｎが１または２である式Ｉａの化合物が提供される。別の実施形態では、ｎは１である。さらに他の実施形態では、ｎは２である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ4がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ5がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ7がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ8がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルである、式Ｉａの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ4がＨ、ＦまたはＣ1〜6フルオロアルキルであり；Ｒ5がＨ、ＦまたはＣ1〜6フルオロアルキルであり；Ｒ7がＨ、ＦまたはＣ1〜6フルオロアルキルであり；Ｒ8がＨ、ＦまたはＣ1〜6フルオロアルキルである、化合物が提供される。さらなる実施形態では、Ｒ4がＨ、ＦまたはＣ1〜6ペルフルオロアルキルであり；Ｒ5がＨ、ＦまたはＣ1〜6ペルフルオロアルキルであり；Ｒ7がＨ、ＦまたはＣ1〜6ペルフルオロアルキルであり；Ｒ8がＨ、ＦまたはＣ1〜6ペルフルオロアルキルである、式Ｉａの化合物が提供される。さらに別の実施形態では、Ｒ4がＨ、ＦまたはＣＦ3であり；Ｒ5がＨ、ＦまたはＣＦ3であり；Ｒ7がＨ、ＦまたはＣＦ3であり；Ｒ8がＨ、ＦまたはＣＦ3である、式Ｉａの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ4はＨまたはＦであり；Ｒ5はＨまたはＦであり；Ｒ7はＨまたはＦであり；Ｒ8はＨまたはＦである。さらなる実施形態では、Ｒ4及びＲ8の少なくとも１つがＨである、式Ｉａの化合物が提供される。他の実施形態では、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8のそれぞれがＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ6がＣ1〜6ハロアルキルまたはハロゲンである、式Ｉａの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ6はＣ1〜6ハロアルキルまたはＢｒである。別の実施形態では、Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素である。さらなる実施形態では、Ｒ6はＣ1〜6ペルフルオロアルキルまたは臭素である。さらに別の実施形態では、Ｒ6はＣＦ3または臭素である。別の実施形態では、Ｒ6は−ＣＦ3である。別の実施形態では、Ｒ6は−Ｂｒである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ6が塩素でも、メチルでも、−Ｏ−Ｃ6〜10アリールでもないという条件で、式Ｉａの化合物が提供される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、各Ｃ1〜6ハロアルキルが独立に、Ｃ1〜6ペルフルオロアルキルで置き換えられている、式Ｉａの化合物が提供される。別の実施形態では、各Ｃ1〜6ハロアルキルが独立に、Ｃ1〜3ハロアルキルで置き換えられている、式Ｉａの化合物が提供される。別の実施形態では、各Ｃ1〜6ハロアルキルが独立に、Ｃ1〜3ペルフルオロアルキルで置き換えられている、式Ｉａの化合物が提供される。別の実施形態では、各Ｃ1〜6ハロアルキルが独立に、−ＣＦ3で置き換えられている、式Ｉａの化合物が提供される。
【００９７】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記アルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され;ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはＦであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはＦであり；
ｎは１または２である）。
【００９８】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【００９９】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１００】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１０１】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１０２】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはＦであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはＦであり；
ｎは１または２である）。
【０１０３】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１０４】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１０５】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１０６】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１０７】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１０８】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１０９】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１１０】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１１１】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１１２】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１１３】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１１４】
別の実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩を提供する：
2018532692.tif 000017
（式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記アルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され;ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6ハロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはハロゲンであり；
ｎは１または２である）。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaが無置換または置換のＣ1〜6アルキルであり；前記アルキル置換基が、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑが１、２、３、４、５または６である、式ＩＩの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaが無置換のＣ1〜6アルキルである、式ＩＩの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaが無置換のＣ1〜4アルキルである、式ＩＩの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaはｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨである、式ＩＩの化合物が提供される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環が、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択される、式ＩＩの化合物が提供される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2が無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルである、式ＩＩの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2が無置換のＣ1〜3アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである、式ＩＩの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ2は無置換のベンジルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ3がＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルである、式ＩＩの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ3は無置換のＣ1〜3アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。さらに別の実施形態では、Ｒ3はメチルである。別の実施形態では、Ｒ3がＨである、式ＩＩの化合物が提供される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ｎが１である、式ＩＩの化合物が提供される。別の実施形態では、ｎは２である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ4がＨまたはＦであり；Ｒ8がＨまたはＦである、式ＩＩの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ4がＨであり、Ｒ8がＦである化合物が提供される。さらなる実施形態では、Ｒ4及びＲ8の少なくとも１つがＨである、式ＩＩの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ4及びＲ8のそれぞれはＨである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ6がＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素である、式ＩＩの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ6はＣ1〜6ペルフルオロアルキルまたは臭素である。別の実施形態では、Ｒ6はＣ1〜3ペルフルオロアルキルまたは臭素である。さらに別の実施形態では、Ｒ6が−ＣＦ3または臭素である、式ＩＩの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ6は−ＣＦ3である。別の実施形態では、Ｒ6は−Ｂｒである。
【０１２３】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される
（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記アルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され;ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはＦであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはＦであり；
ｎは１または２である）。
【０１２４】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１２５】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１２６】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１２７】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１２８】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはＦであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはＦであり；
ｎは１または２である）。
【０１２９】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１３０】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１３１】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１３２】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１３３】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１３４】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１３５】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１３６】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１３７】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１３８】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１３９】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１４０】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が本明細書で提供される：
2018532692.tif 000018
（ここでは、化合物は、Ｒ2を有する炭素において示される特定の立体化学を有し；式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記随意のアルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6ハロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはハロゲンであり；
ｎは１または２である）。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaが無置換または置換のＣ1〜6アルキルであり；前記アルキル置換基が、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑが１、２、３、４、５または６である、式ＩＩａの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaが無置換のＣ1〜6アルキルである、式ＩＩａの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaが無置換のＣ1〜4アルキルである、式ＩＩａの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaはｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ1が−ＣＯＯＨである、式ＩＩａの化合物が提供される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環が、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択される、式ＩＩａの化合物が提供される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2が無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルである、式ＩＩａの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2が無置換のＣ1〜3アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである、式ＩＩａの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ2は無置換のベンジルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ3がＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルである、式ＩＩａの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ3は無置換のＣ1〜3アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。さらに別の実施形態では、Ｒ3はメチルである。別の実施形態では、Ｒ3がＨである、式ＩＩａの化合物が提供される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ｎが１である、式ＩＩａの化合物が提供される。別の実施形態では、ｎは２である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ4がＨまたはＦであり；Ｒ8がＨまたはＦである、式ＩＩａの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ4がＨであり、Ｒ8がＦである、化合物が提供される。さらなる実施形態では、Ｒ4及びＲ8の少なくとも１つがＨである、式ＩＩａの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ4及びＲ8のそれぞれはＨである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ6がＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素である、式ＩＩａの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ6はＣ1〜6ペルフルオロアルキルまたは臭素である。別の実施形態では、Ｒ6はＣ1〜3ペルフルオロアルキルまたは臭素である。さらに別の実施形態では、Ｒ6が−ＣＦ3または臭素である、式ＩＩａの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ6は−ＣＦ3である。別の実施形態では、Ｒ6は−Ｂｒである。
【０１４９】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記アルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され;ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはＦであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはＦであり；
ｎは１または２である）。
【０１５０】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１５１】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１５２】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１５３】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１５４】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはＦであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはＦであり；
ｎは１または２である）。
【０１５５】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１５６】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１５７】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１５８】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒ2は無置換のＣ1〜4アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6フルオロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１５９】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１６０】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１６１】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１６２】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０１６３】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１６４】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１６５】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１である）。
【０１６６】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩が提供される（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは２である）。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下から選択される化合物及び医薬的に許容可能なそれらの塩を提供する：
（Ｓ）−２−（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸；
（Ｓ）−４−メチル−２−（２−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）アセトアミド）ペンタン酸；
（Ｓ）−２−（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）−３−メチルブタン酸；
（Ｓ）−２−（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）−３−フェニルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（３−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）プロパンアミド）−４−メチルペンタン酸；
（Ｓ）−２−（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）ペンタン酸；
（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）アセトアミド）ペンタン酸；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）ペンタノエート；及び
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）アセトアミド）ペンタノエート。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下から選択される化合物及び医薬的に許容可能なそれらの塩を提供する。
2018532692.tif 000019
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下から選択される化合物及び医薬的に許容可能なそれらの塩を提供する。
2018532692.tif 000020
【０１７０】
本発明のいくつかの化合物は、医薬的に許容可能な酸または塩基を含めた酸または塩基と塩を形成することができる。本明細書に記載の化合物のそのような医薬的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。
【０１７１】
塩基としてその遊離型で生じる、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物の酸付加塩形態は、適切な酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸などで遊離塩基を処理することによって得ることができる。その酸形態で生じる、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物の塩基付加塩形態は、適切な塩基、例えば、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアなど；または有機塩基、例えば、Ｌ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリンなどで酸を処理することによって得ることができる。（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５を参照されたい）。
【０１７２】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物のいくつか及びそれらの中間体のいくつかは、それらの構造中に１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、各不斉中心はＲまたはＳ配置で存在してもよく、前記Ｒ及びＳ表記は、Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７６），４５，１１−１３に記載されている規則に対応する。したがって、化合物は、鏡像異性体形態及びジアステレオマー形態で存在することができる。特に記載のない限り、本発明の範囲は、すべての鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物（ラセミ混合物を含める）を含む。
【０１７３】
当業者に明らかなように、個々のジアステレオ異性体型は、従来の方式でそれらの混合物を分離することによって得ることができる。例えば、クロマトグラフィー分離を用いることができ、キラルクロマトグラフィーを実施して、鏡像異性体を分離することができる。
【０１７４】
本発明は、すべての医薬的に許容可能な同位体濃縮化合物を含む。本発明のいかなる化合物も、濃縮されたまたは天然の比率よりも天然の比率と異なる１つまたは複数の同位体原子、例えば、水素1Ｈ（もしくはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（もしくはＤ）または12Ｃの代わりに13Ｃ濃縮された材料の使用などを含むことができる。Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰについて同様の置換を用いることができる。同位体の使用は、本発明の分析的及び治療的態様に役立ち得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（率）を変えることによって、インビボ半減期を増大し得る。これらの化合物は、同位体濃縮試薬の使用によって、記載される調製法に従って調製することができる。
【０１７５】
本発明の一実施形態では、医薬的に許容可能な担体中に治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１７６】
少なくとも１つの本発明の化合物を含む本発明の化合物及び医薬組成物は、ＦＰＲ、例えば、ＦＰＲ１及び／またはＦＰＲ２を含む成分が存在する可能性がある状態の治療または予防における使用に必要とされる。
【０１７７】
本発明のさらなる実施形態では、ＦＰＲのモジュレーション、例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、またはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズムに関連する障害の治療方法が提供される。そのような方法は、例えば、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することによって実施することができる。
【０１７８】
より具体的には、本発明は、
ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、もしくはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）によって軽減される１つもしくは複数の疾患または状態を有する哺乳類対象（ヒト対象を含める）の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用；ならびに／または
ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、もしくはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）によって軽減される１つもしくは複数の疾患もしくは状態を有する哺乳類対象（ヒト対象を含める）の治療方法を提供し、
ここでは、疾患または状態は、限定されないが、以下を含めた眼の疾患または状態である：眼炎症、加齢性黄斑変性症、湿潤型黄斑変性症、乾燥型黄斑変性症、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、後眼部に影響を及ぼすアレルギー性の眼の疾患及び状態、例えば、黄斑症及び網膜変性症、例えば、非滲出型加齢性黄斑変性症、滲出型加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖型）、未熟児網膜症、急性黄斑視神経網膜障害、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病黄斑浮腫；感染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、ブドウ膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、例えば、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網膜脈絡膜症、感染性（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（毛様体扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症及びイールズ病；外傷的／外科的状態、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する状態、光線力学療法に起因する状態、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、角膜創傷治癒、手術後の角膜創傷治癒及び／または炎症ならびに白内障手術後の炎症；増殖性障害、例えば、増殖性硝子体網膜症及び網膜上膜ならびに増殖性糖尿病性網膜症；感染性障害、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染症と関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎及びハエ幼虫症；遺伝性障害、例えば、網膜色素変性症、付随する網膜ジストロフィーを有する全身性障害、先天性停止性夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、ビエッティの結晶性ジストロフィー及び弾性線維性仮性黄色腫；網膜裂孔／円孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔及び巨大網膜裂孔；腫瘍、例えば、腫瘍と関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の混合性過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫及び眼内リンパ系腫瘍；ならびに後眼部に影響を及ぼす種々の他の疾患、例えば、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性症及び急性網膜色素上皮炎、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＤＧ）、緑内障、分枝静脈閉塞症、ベストの卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）ならびに光受容器または網膜色素上皮のいずれかの任意の他の変性疾患（Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，Ｍａｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １２７（２０１０）１７５−１８８）。
【０１７９】
他の実施形態では、本発明は、
ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、もしくはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）によって軽減される１つもしくは複数の疾患または状態を有する哺乳類対象（ヒト対象を含める）の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用；ならびに／または
ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、もしくはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）によって軽減される１つもしくは複数の疾患もしくは状態を有する哺乳類対象（ヒト対象を含める）の治療方法を提供し、
ここでは、疾患または状態は、限定されないが以下を含めた皮膚の疾患または状態である：皮膚炎症、皮膚創傷治癒、増粘剤性瘢痕、ケロイド、熱傷、日焼け、酒さ、皮膚の紅斑、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、黒皮症、炎症後色素沈着過剰症、色素沈着の障害、脱毛症、瘢痕及び非瘢痕形状。
【０１８０】
さらに他の実施形態では、本発明は、
ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、もしくはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）によって軽減される１つもしくは複数の疾患または状態を有する哺乳類対象（ヒト対象を含める）の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用；ならびに／または
ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、もしくはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）によって軽減される１つもしくは複数の疾患もしくは状態を有する哺乳類対象（ヒト対象を含める）の治療方法を提供し、
ここでは、疾患または状態は以下から選択される：全身性炎症性の疾患もしくは状態、卒中、冠動脈疾患、心血管障害、冠動脈疾患、狭心症；または
閉塞性気道疾患；または
神経障害、中枢神経系障害、アルツハイマー病、神経炎症もしくは疼痛；または
ＨＩＶ媒介性レトロウイルス感染症；または
免疫学的障害、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症；または
敗血症；または
炎症性腸疾患もしくは潰瘍性大腸炎；または
喘息もしくはアレルギー性障害；または
悪液質。
【０１８１】
本発明のさらなる実施形態では、ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、またはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）によって軽減される疾患または状態の治療方法は、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは互変異性体、または前述のもののいずれか１つの医薬的に許容可能な塩を治療を必要としている対象に投与することを含む。
【０１８２】
一実施形態では、本発明は、そうした治療を必要としている対象における疾患または状態の治療方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を対象に投与し、それによって、疾患または状態を治療することを含む。一実施形態では、方法は式Ｉの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、方法は式Ｉａの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、方法は式ＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、方法は式ＩＩａの化合物を投与することを含む。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明は、そうした治療を必要としている対象における疾患または状態の治療方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって、疾患または状態を治療することを含む。一実施形態では、方法は、治療有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、方法は、治療有効量の式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、方法は、治療有効量の式ＩＩの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、方法は、治療有効量の式ＩＩａの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１８４】
別の実施形態では、そうした治療を必要としている対象における、ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、またはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）と関連する疾患または状態の治療方法が提供され、ここでは、疾患または状態は眼の疾患または状態であり、この方法は、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって、疾患または状態を治療すること含む。さらなる実施形態では、眼の疾患または状態は以下から選択される：眼炎症、加齢性黄斑変性症、湿潤型黄斑変性症、乾燥型黄斑変性症、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、後眼部に影響を及ぼすアレルギー性の眼の疾患及び状態、例えば、黄斑症及び網膜変性症、例えば、非滲出型加齢性黄斑変性症、滲出型加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖型）、未熟児網膜症、急性黄斑視神経網膜障害、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病黄斑浮腫；感染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、網膜炎及び脈絡膜炎、例えば、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網膜脈絡膜症、感染性（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（毛様体扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症及びイールズ病；外傷的／外科的状態、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する状態、光線力学療法に起因する状態、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、手術後の角膜創傷治癒または炎症及び白内障手術後の炎症；増殖性障害、例えば、増殖性硝子体網膜症及び網膜上膜ならびに増殖性糖尿病性網膜症；感染性障害、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染症と関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎及びハエ幼虫症；遺伝性障害、例えば、網膜色素変性症、付随する網膜ジストロフィーを有する全身性障害、先天性停止性夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、ビエッティの結晶性ジストロフィー及び弾性線維性仮性黄色腫；網膜裂孔／円孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔及び巨大網膜裂孔；腫瘍、例えば、腫瘍と関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の混合性過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫及び眼内リンパ系腫瘍；ならびに後眼部に影響を及ぼす種々の他の疾患、例えば、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性症及び急性網膜色素上皮炎、手術後の角膜炎症、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、角膜創傷治癒、緑内障、分枝静脈閉塞症、ベストの卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）ならびに光受容器または網膜色素上皮のいずれかの任意の他の変性疾患。さらなる実施形態では、眼の炎症性の疾患または状態は、ドライアイ、手術後の角膜創傷、手術後の角膜炎症及び白内障手術後の炎症から選択される。さらなる実施形態では、対象はヒトである。
【０１８５】
別の実施形態では、そうした治療を必要としている対象における、ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズム、またはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）と関連する疾患または状態の治療方法が提供され、ここでは、疾患または状態は皮膚の疾患または状態であり、この方法は、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって、疾患または状態を治療すること含む。さらなる実施形態では、皮膚の疾患または状態は以下から選択される：皮膚炎症、皮膚創傷、増粘剤性瘢痕、ケロイド、熱傷、日焼け、酒さ、皮膚の紅斑、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、黒皮症、炎症後色素沈着過剰症、色素沈着の障害、脱毛症、瘢痕及び非瘢痕形状。さらなる実施形態では、皮膚の疾患または状態は乾癬または酒さであるである。さらなる実施形態では、対象はヒトである。
【０１８６】
別の実施形態では、そうした治療を必要としている対象における、ＦＰＲのモジュレーション（例えば、ＦＰＲ１及び／もしくはＦＰＲ２のアゴニズムまたはＦＰＲ１のアゴニズムまたはＦＰＲ２と比べた場合のＦＰＲ１の選択的アゴニズム）と関連する疾患または状態の治療方法が提供される、ここでは、疾患または状態は、全身性炎症性状態、卒中、冠動脈疾患、心血管障害、冠動脈疾患もしくは狭心症；または閉塞性気道疾患；または神経障害、アルツハイマー病、神経炎症もしくは疼痛；またはＨＩＶ媒介性レトロウイルス感染症；または免疫学的障害、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症；または敗血症；または炎症性腸疾患もしくは潰瘍性大腸炎；または喘息もしくはアレルギー性障害；または悪液質であり、この方法は、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって、疾患または状態を治療すること含む。さらなる実施形態では、疾患または状態は関節リウマチである。一実施形態では、疾患または状態は多発性硬化症である。別の実施形態では、疾患または状態は炎症性腸疾患である。一実施形態では、疾患または状態は潰瘍性大腸炎である。さらなる実施形態では、状態は疼痛である。さらなる実施形態では、対象はヒトである。
【０１８７】
任意の所与のケースで投与される化合物の実際の量は、関連する状況、例えば、状態の重症度、対象／患者の年齢及び体重、患者の全身健康状態、状態の原因ならびに投与経路を考慮して、医師によって決定される。
【０１８８】
対象は、任意の許容可能な形態、例えば、錠剤、液剤、カプセル剤、散剤などで経口的に化合物を投与され、または特に患者が悪心を患う場合に、他の経路が望ましいか必要である場合がある。そのような他の経路としては、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、移植ステント経由、髄腔内、硝子体内、眼への局所、眼底（ｂａｃｋ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅ）、筋肉内、静脈内及び直腸内の送達方法を挙げることができる。さらに、所与の期間にわたって活性化合物の放出を遅らせるように、または療法の過程の所与の時間に放出される薬物の量を慎重に制御するように製剤を設計することができる。
【０１８９】
本発明の別の実施形態では、その医薬的に許容可能な担体中に少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。フレーズ「医薬的に許容可能な」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１９０】
本発明の医薬組成物は、固体剤、溶液剤、乳剤、分散剤、パッチ、ミセル、リポソームなどの形態で使用することができ、得られた組成物は、経腸または非経口投与に適した有機または無機の担体または賦形剤と混合されて、活性成分として１種または複数の本発明の化合物を含む。発明化合物は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤及び使用に適した任意の他の形態のための通常の無毒の医薬的に許容可能な担体と組み合わせることができる。使用することができる担体としては、固体、半固体または液体形態の、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン及び調製物の製造で使用するのに適する他の担体を挙げることができる。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤及び着色剤及び芳香剤を使用することができる。プロセスまたは疾患状態に所望の効果をもたらすのに十分である量で、発明化合物は医薬組成物中に含まれる。
【０１９１】
発明化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤のような、経口使用に適した形態でもよい。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造について当技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練された美味な調製物を提供するために、甘味剤、例えば、ショ糖、ラクトースまたはサッカリン、着香剤、例えば、ペパーミント、冬緑油またはサクランボ、着色剤及び保存剤から成る群から選択される１種または複数の薬剤を含むことができる。無毒の医薬的に許容可能な賦形剤と混合されて発明化合物を含む錠剤を既知の方法によって製造することもできる。使用される賦形剤は、例えば、（１）不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；（２）造粒剤及び崩解剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸；（３）結合剤、例えば、トラガカントゴム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム及び（４）潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでもよい。錠剤は非コーティングでもよく、または消化管中での崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたって持続的作用を提供するための既知の技法によって、コーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０１９２】
ある場合には、経口使用のための製剤は硬質ゼラチンカプセル剤の形態でもよく、ここでは、本発明化合物は不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。これはまた、軟質ゼラチンカプセル剤の形態でもよく、ここでは、本発明化合物は、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【０１９３】
医薬組成物は無菌の注射可能な懸濁剤の形態でもよい。この懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の方法に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のような、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤でもよい。無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられている。この目的ために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含める）、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油などのような天然起源の植物油、またはオレイン酸エチルなどのような合成脂肪ビヒクルを含めた任意の無菌性不揮発性油を用いることができる。緩衝液、防腐剤、抗酸化剤などを必要に応じて組み入れることができる。
【０１９４】
発明化合物を含む医薬組成物は、例えば、油性懸濁剤のような、水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤のような、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤のような、局所使用に適した形態でもよい。医薬組成物は、活性成分としての治療有効量の少なくとも１つの本発明による化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩を従来の眼科的に許容可能な医薬品賦形剤と組み合わせることによって、及び局所的眼使用に適した単位投薬量の調製によって、調製することができる。治療的に効果のある量は、一般的には、液体製剤において約０．００１〜約５％（ｗ／ｖ）の間、好ましくは約０．００１〜約２．０％（ｗ／ｖ）の間である。
【０１９５】
眼用用途については、好ましくは、溶液剤は主要なビヒクルとして生理的食塩水を使用して調製される。そのような眼用溶液剤のｐＨは、好ましくは、適切な緩衝系を用いて４．５〜８．０の間に維持されるべきであり、中性のｐＨが好ましいが必須ではない。製剤は、従来の医薬的に許容可能な防腐剤、安定化剤及び界面活性剤を含むこともできる。本発明の医薬組成物で使用することができる好ましい防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられる。好ましい界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ８０である。同様に、本発明の眼用調製物において様々な好ましいビヒクルを使用することができる。これらのビヒクルとしては、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリン及び精製水が挙げられる。
【０１９６】
浸透圧調整剤を、必要に応じて、または都合よく加えることができる。浸透圧調整剤としては、限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリンまたは任意の他の適切な眼科的に許容可能な浸透圧調整剤が挙げられる。
【０１９７】
得られた調製物が眼科的に許容可能である限り、ｐＨを調整するための様々な緩衝液及び手段を使用することができる。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。必要に応じて、これらの製剤のｐＨを調整するために、酸または塩基を使用することができる。
【０１９８】
同様に、本発明で使用するための眼科的に許容可能な抗酸化剤としては、限定はされないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
【０１９９】
眼用調製物に含まれてもよい他の賦形剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと併せて、他のキレート剤も使用することができる。
【０２００】
成分は通常次の量で使用される：
成分  量（％ｗ／ｖ）
活性成分  約０．００１〜５
防腐剤  ０〜０．１０
ビヒクル  ０〜４０
浸透圧調整剤  ０〜１０
緩衝液  ０．０１〜１０
ｐＨ調整剤  適量ｐＨ４．５〜７．８
抗酸化剤  必要に応じて
界面活性剤  必要に応じて
精製水  １００％にするように
【０２０１】
本発明の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物及び治療すべき状態に依存し、適切な用量の選択は十分に当業者の知識内である。
【０２０２】
本発明の眼用製剤は、好都合には、眼への投与を容易にするために、例えば、ドロッパーを備えた容器中など、計量用途に適した形態でパッケージ化される。液滴用途に適した容器は、通常、適切な不活性な無毒のプラスチック材料で作製され、一般に、約０．５〜約１５ｍｌの間の溶液を含む。１つのパッケージが、１つまたは複数の単位用量を含むことができる。防腐剤を含まない溶液は、最大で約１０、好ましくは最大で約５単位用量までを含む再封不可能な容器中に製剤化されることが多く、この場合、典型的な単位用量は、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の量は、通常、約２０〜３５マイクロリットルである。
【０２０３】
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与のために、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸腔で液化及び／または溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルと本発明化合物を混合することによって調製することができる。
【０２０４】
個々の対象が症状の重症度の幅広い変動を示す可能性があり、各薬物がその独特な治療的特性を有するので、各対象に用いられる的確な投与様式及び投薬量は医師の裁量に任される。
【０２０５】
一実施形態では、本発明は、活性成分としての治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物と医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、そうした治療を必要としている対象において炎症性の疾患または状態の治療で使用するための、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物、または式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物を含む医薬組成物、または本明細書に具体的に記載される任意の化合物が提供され、ここでは、疾患もしくは状態は眼の炎症性の疾患もしくは状態、皮膚の炎症性の疾患もしくは状態、全身性炎症性の疾患もしくは状態、または自己免疫性の疾患または状態である。
【０２０６】
本発明の非限定的実施形態を以下に列挙する。
（１）式Ｉの化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩；
：
2018532692.tif 000021
（式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり；前記随意のアルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され;ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記随意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＳＣ1〜6アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール及び随意に置換されたヘテロ環から選択され；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＯＲ13または−ＳＲ13であり；
Ｒ5は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9または-Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり；
Ｒ6は、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10または−ＯＲ11であり；
Ｒ7は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲ9または-Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり；
Ｒ8は、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリール、随意に置換されたヘテロ環、ハロゲン、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＯＲ13または−ＳＲ13であり；
各Ｒ9は独立に、−ＯＨ、随意に置換されたＣ1〜6アルキルまたは随意に置換されたＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ10は独立に、−ＯＨ、随意に置換されたＣ1〜6アルキルまたは随意に置換されたＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ11は独立に、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜8アルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリールまたは随意に置換されたヘテロ環であり；
各Ｒ12は独立に、Ｈ、随意に置換されたＣ1〜8アルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルキル、随意に置換されたＣ3〜8シクロアルケニル、随意に置換されたＣ6〜10アリールまたは随意に置換されたヘテロ環であり；
各Ｒ13は独立に、Ｈまたは随意に置換されたＣ1〜8アルキルであり；
各ｍは独立に、１または２であり；
ｎは１、２または３である）；
但し前記化合物が以下のものでないという条件である。
2018532692.tif 000022
【０２０７】
（２）Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環が、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択される、実施形態（１）に記載の化合物。
【０２０８】
（３）Ｒ1が−ＣＯＯＨである、実施形態（１）または（２）に記載の化合物。
【０２０９】
（４）Ｒ2が無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルである、実施形態（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１０】
（５）Ｒ3がＨまたはメチルである、実施形態（１）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１１】
（６）ｎが１または２である、実施形態（１）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１２】
（７）Ｒ4がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ5がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ7がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルであり；Ｒ8がＨ、ＦまたはＣ1〜6ハロアルキルである、実施形態（１）〜（６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１３】
（８）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8のそれぞれがＨである、実施形態（１）または（７）に記載の化合物。
【０２１４】
（９）Ｒ6がＣ1〜6ハロアルキルまたはハロゲンである、実施形態（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１５】
（１０）Ｒ6が塩素でも、メチルでも、−ＯＣ6〜10アリールでもないという条件である、実施形態（１）に記載の化合物。
【０２１６】
（１１）実施形態（１）に記載の化合物、またはその単一鏡像異性体、またはその鏡像異性体の混合物、または前述のものの互変異性体、または前述のものの医薬的に許容可能な塩（ここでは：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；
Ｒaは随意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、前記随意のアルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1〜8アルキル及び−（Ｏ（ＣＨ2）1〜8）q−ＯＣ1〜8アルキルから選択され；ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＣ1〜6ハロアルキルまたは臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨまたはハロゲンであり；
ｎは１または２である）。
【０２１７】
（１２）Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸または随意に置換されたヘテロ環であり、前記ヘテロ環が、テトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択され；好ましくは、Ｒ1が−ＣＯＯＨである、実施形態（１１）に記載の化合物。
【０２１８】
（１３）Ｒ4及びＲ8がＨである、実施形態（１１）または（１２）に記載の化合物。
【０２１９】
（１４）実施形態（１１）に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの医薬的に許容可能な塩（ここでは：
Ｒ1は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり、Ｒaは無置換のＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2は無置換のＣ1〜3アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3はＨまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6は−ＣＦ3または臭素であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨであり；
ｎは１または２である）。
【０２２０】
（１５）
2018532692.tif 000023
から選択される、実施形態（１）に記載の化合物、ならびにその互変異性体、その医薬的に許容可能なそれらの塩。
好ましくは、化合物は、
2018532692.tif 000024
から選択される（及びこれらの医薬的に許容可能な塩である）。
【０２２１】
（１６）実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つに記載の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【０２２２】
（１７）ＦＰＲのモジュレーションによって軽減される疾患または状態の治療方法であって、治療有効量の、実施形態（１）〜（１６）のいずれか１つに記載の化合物または組成物をそうした治療を必要としている対象に投与することを含む、前記治療方法。
【０２２３】
（１８）前記疾患または状態が以下から選択される眼の疾患または状態である、実施形態（１７）に記載の方法：眼炎症、加齢性黄斑変性症、湿潤型黄斑変性症、乾燥型黄斑変性症、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、後眼部に影響を及ぼすアレルギー性の眼の疾患及び状態、例えば、黄斑症及び網膜変性症、例えば、非滲出型加齢性黄斑変性症、滲出型加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖型）、未熟児網膜症、急性黄斑視神経網膜障害、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病黄斑浮腫；感染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、網膜炎及び脈絡膜炎、例えば、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網膜脈絡膜症、感染性（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（毛様体扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症及びイールズ病；外傷的／外科的状態、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する状態、光線力学療法に起因する状態、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、手術後の角膜創傷治癒または炎症及び白内障手術後の炎症；増殖性障害、例えば、増殖性硝子体網膜症及び網膜上膜ならびに増殖性糖尿病性網膜症；感染性障害、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染症と関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎及びハエ幼虫症；遺伝性障害、例えば、網膜色素変性症、付随する網膜ジストロフィーを有する全身性障害、先天性停止性夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、ビエッティの結晶性ジストロフィー及び弾性線維性仮性黄色腫；網膜裂孔／円孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔及び巨大網膜裂孔；腫瘍、例えば、腫瘍と関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の混合性過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫及び眼内リンパ系腫瘍；ならびに後眼部に影響を及ぼす種々の他の疾患、例えば、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性症及び急性網膜色素上皮炎；手術後の角膜炎症、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、角膜創傷治癒、緑内障、分枝静脈閉塞症、ベストの卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）及び光受容器または網膜色素上皮のいずれかの任意の他の変性疾患。好ましくは、眼の疾患または状態は、ドライアイ、手術後の角膜創傷、手術後の角膜炎症及び白内障手術後の炎症から選択される。
【０２２４】
（１９）前記疾患または状態は皮膚の疾患または状態が以下から選択される、実施形態（１７）に記載の方法：皮膚炎症、皮膚創傷、増粘剤性瘢痕、ケロイド、熱傷、日焼け、酒さ、皮膚の紅斑、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、黒皮症、炎症後色素沈着過剰症、色素沈着の障害、脱毛症、瘢痕及び非瘢痕形状。好ましくは、皮膚の疾患または状態は乾癬または酒さである。
【０２２５】
（２０）前記疾患または状態が、全身性炎症性の疾患または状態、卒中、冠動脈疾患、心血管障害、冠動脈疾患及び狭心症から選択される、実施形態（１７）に記載の方法。
【０２２６】
（２１）前記疾患または状態が、閉塞性気道疾患である、実施形態（１７）に記載の方法。
【０２２７】
（２２）前記疾患または状態が神経障害、中枢神経系障害、アルツハイマー病、神経炎症または疼痛である、実施形態（１７）に記載の方法。
【０２２８】
（２３）前記疾患または状態が、ＨＩＶ−媒介性レトロウイルス感染症である、実施形態（１７）に記載の方法。
【０２２９】
（２４）前記疾患または状態が、免疫学的障害、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは多発性硬化症である、実施形態（１７）に記載の方法。
【０２３０】
（２５）前記疾患または状態が敗血症である、実施形態（１７）に記載の方法。
【０２３１】
（２６）前記疾患または状態が炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎である、実施形態（１７）に記載の方法。
【０２３２】
（２７）前記疾患または状態が喘息またはアレルギー性障害である、実施形態（１７）に記載の方法。
【０２３３】
（２８）前記疾患または状態が悪液質である、実施形態（１７）に記載の方法。
【０２３４】
（２９）前記対象がヒトである、実施形態（１７）〜（２８）のいずれか１つに記載の方法。
【０２３５】
（３０）レシピエントにおいてＦＰＲ２受容体と比べてＦＰＲ１受容体を選択的にモジュレートする方法であって、少なくとも１つの本発明の化合物（式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物）を前記レシピエントに投与することを含み、前記化合物が、ＦＰＲ２と比べてＦＰＲ１に対して少なくとも２倍の選択性を示し、前記選択性が、インビトロ、エクスビトロ及び／またはインビボでのアッセイで測定した場合の、ＦＰＲ１をアゴナイズすることについてのＥＣ50に対するＦＰＲ２をアゴナイズすることについてのＥＣ50の比に基づく、前記方法。
【０２３６】
（３１）前記レシピエントが哺乳類対象である、実施形態（３０）に記載の方法。
【０２３７】
（３２）前記対象がヒトである、実施形態（３１）に記載の方法。
【０２３８】
（３３）前記レシピエントが細胞または組織である、実施形態（３０）に記載の方法。
【０２３９】
（３４）前記投与がインビトロまたはエクスビボでの細胞または組織に対してである、実施形態（３３）に記載の方法。
【０２４０】
（３５）前記少なくとも１つの化合物が、ＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１に対して少なくとも５倍の選択性を示す、実施形態（３０）〜（３４）のいずれか１つに記載の方法。
【０２４１】
（３６）前記少なくとも１つの化合物が、ＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１に対して少なくとも１０倍の選択性を示す、実施形態（３０）〜（３４）のいずれか１つに記載の方法。
【０２４２】
（３７）前記少なくとも１つの化合物が、ＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１に対して少なくとも２０倍の選択性を示す、実施形態（３０）〜（３４）のいずれか１つに記載の方法。
【０２４３】
（３８）前記少なくとも１つの化合物が、ＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１に対して少なくとも５０倍の選択性を示す、実施形態（３０）〜（３４）のいずれか１つに記載の方法。
【０２４４】
（３９）前記少なくとも１つの化合物が、ＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１に対して少なくとも１００倍の選択性を示す、実施形態（３０）〜（３４）のいずれか１つに記載の方法。
【０２４５】
（４０）前記少なくとも１つの化合物が、ＦＰＲ２と比較してＦＰＲ１に対して少なくとも２００倍の選択性を示す、実施形態（３０）〜（３４）のいずれか１つに記載の方法。
【０２４６】
本発明は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩａの化合物の調製方法にも関する。以下に記載する合成スキーム１ａは、どのようにして本発明による化合物を作製することができるかを例示する。さらなる例をスキーム１ｂに提供する。
【０２４７】
スキーム１ａ。本発明の化合物の合成の一般的ストラテジー（Ｒ1は、式Ｉについて記載された通りである）。
2018532692.tif 000025
【０２４８】
スキーム１ｂ。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物の合成（Ｒ1はＣＯＯＨである）。
2018532692.tif 000026
【０２４９】
当業者は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの範囲内に入る本発明の任意の化合物を合成するために、スキーム１ａ及び／または１ｂを日常的に改変する及び／または適合させることができるであろう。
【０２５０】
本明細書に記載のありとあらゆる特色及びそのような特色の２つ以上のありとあらゆる組み合わせは、そのような組み合わせに含まれる特色が互いに矛盾しないという条件で、本発明の範囲内に含まれる。
【０２５１】
以下の実施例は、どのようにして本発明による化合物を作製することができるかを例示し、ある種の特定の化学的変換の詳細を提供する。実施例は例示目的のみであり、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図せず、本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。当業者は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩａにカバーされる本発明の任意の化合物を合成するために、実施例を日常的に改変する及び／または適合させることができ、本発明の趣旨または範囲を超えることなく実施例の変形及び改変を行うことができることを認識するであろう。
【０２５２】
以下の省略形が本明細書で使用される：
ＣＤ3ＯＤ  重水素化メタノール
Ｅｔ3Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｈ2  水素ガス
ＨＣＯ2Ｈ  ギ酸
Ｎａ2ＳＯ4 硫酸ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ  テトラメチルシラン
【０２５３】
合成が記載されていないすべての試薬、溶媒及び触媒は、３Ｂ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ  Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄなどの化学薬品供給業者から購入した。しかし、いくつかの既知の中間体は、公表された手順に従って調製した。
【０２５４】
化合物名はＡＣＤＬａｂバージョン１２．５を用いて作成し、実施例で使用されるいくつかの中間体及び試薬の名前は、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０、ＡＣＤＬａｂバージョン１２．５またはＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ１のＡｕｔｏ  Ｎｏｍ  ２０００などのソフトウェアを用いて作成した。
【０２５５】
一般に、化合物の特性評価は、ＮＭＲ分光法を使用して実施した。ＮＭＲスペクトルは、３００または６００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  ＮＭＲ分光計によって、室温で取得した。化学シフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒シグナルのいずれかを参照してｐｐｍで示す。
【０２５６】
通常、本発明の化合物は、特記しない限り、中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。
【０２５７】
実施例Ａ
中間体１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ペンタノエート
2018532692.tif 000027
Ｌ−ノルバリン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と１２ｍＬのＴＨＦの溶液（２５℃）に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノアセテート（７３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。この混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルによる中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、透明な油として中間体１を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，  ６００ＭＨｚ）δ：７．３１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５８】
実施例Ｂ
中間体２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノアセトアミド）ペンタノエート
2018532692.tif 000028
中間体１（７６０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）と３５ｍＬのメタノールの溶液（２５℃）に、１０％パラジウム炭素（８５ｍｇ）及び水素バルーンを加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、透明な油として中間体２を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：４．２３−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，３Ｈ）。
【０２５９】
実施例１
化合物１
（Ｓ）−２−（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸
2018532692.tif 000029
グリシル−Ｌ−ロイシン（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と１２ｍＬの塩化メチレンの溶液（２５℃）に、４−ブロモ−フェニルイソシアネート（１５７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、メタノール：ジクロロメタン（１５：８５）を使用して、シリカゲルによる中圧液体クロマトグラフィーによって、残留物を精製して、白色固体として化合物１を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２５−７．４１（ｍ，４Ｈ），４．４１−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８３（ｍ，３Ｈ），０．８９−１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０２６０】
化合物２、３、４及び５は、実施例１について記載されている手順と同様の方法で、対応するアミノ酸から調製した。３Ｂ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した中間体（Ｈ−ベータ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＯＨ）を化合物５の調製に使用した。
【０２６１】
実施例２
化合物２
（Ｓ）−４−メチル−２−（２−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）アセトアミド）ペンタン酸
2018532692.tif 000030
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．４５−７．６２（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．００（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６２】
実施例３
化合物３
（Ｓ）−２−（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）−３−メチルブタン酸
2018532692.tif 000031
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
実施例４
化合物４
（Ｓ）−２−（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）−３−フェニルプロパン酸
2018532692.tif 000032
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６４】
実施例５
化合物５
（Ｓ）−２−（３−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）プロパンアミド）−４−メチルペンタン酸
2018532692.tif 000033
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６５】
実施例６
化合物６
（Ｓ）−２−（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）ペンタン酸
2018532692.tif 000034
化合物８（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と８ｍＬのギ酸の溶液を２５℃で１２時間攪拌した。生じた反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトン：ヘキサン（２：９８）で２回すすいで、白色固体として化合物６を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０２６６】
実施例７
化合物７
（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）アセトアミド）ペンタン酸
2018532692.tif 000035
化合物７は、化合物６について記載された手順と同様の方法で、対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．３，６．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６７】
実施例８
化合物８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）アセトアミド）ペンタノエート
2018532692.tif 000036
中間体２（１８２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と７ｍＬの塩化メチレンの溶液（２５℃）に、４−ブロモ−フェニルイソシアネート（１５６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた、得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルによる中圧液体クロマトグラフィーによって、残留物を精製して、白色固体として化合物８を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６８】
実施例９
化合物９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）アセトアミド）ペンタノエート
2018532692.tif 000037
化合物９は、化合物８について記載された手順と同様の方法で、対応するアミンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ：７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６９】
生物学的データ
本発明のいくつかの特定の化合物の生物活性を以下の表１に記載する。ＦＰＲ１またはＦＰＲ２を安定して発現するＣＨＯ−Ｇα１６細胞を（Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＡ、４００μｇ／ｍｌジェネテシン及び５０μｇ／ｍｌハイグロマイシン）中で培養した。一般に、実験の前日に、１８，０００細胞／ウェルを３８４ウェルの透明底ポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートにプレーティングした。翌日、スクリーニング化合物誘導性カルシウム活性をＦＬＩＰＲTetraでアッセイした。薬物プレートは、ＥＰ３及びＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥロボット液体ハンドリングシステムを使用して、３８４ウェルのマイクロプレート中に調製した。０．６１〜１０，０００ｎＭに及ぶ濃度で化合物を試験した。結果は、ＥＣ50（ｎＭ）及び効力値で表す。
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【国際調査報告】
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2018532692.tif 000043