(57)【要約】本明細書では、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含む医薬組成物及び単一単位剤形を提供する。本明細書に記載する剤形を用いた、がんの治療方法、管理方法、または予防方法もまた提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル剤形態の経口剤形であって、前記剤形は、組成物の総重量の約０．５〜約５重量パーセントの量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体と、前記組成物の総重量の約９０〜９８重量パーセントの量で、結合剤または充填剤と、前記結合剤または充填剤は乳糖ではなく、潤滑剤と、を含む、前記剤形。
【請求項２】
前記潤滑剤は、前記組成物の総重量の約０〜２重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記潤滑剤はステアリン酸である、請求項１または請求項２に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムではない、請求項１または請求項２に記載の経口剤形。
【請求項５】
前記潤滑剤は、前記組成物の総重量の約０．７５重量パーセントの量で存在する、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項６】
前記結合剤または充填剤は、微結晶セルロース、デンプン、または、マンニトールである、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項７】
前記微結晶セルロースは低水分等級の微結晶セルロースである、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項８】
前記マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである、請求項６または請求項７に記載の経口剤形。
【請求項９】
前記組成物の総重量の約１〜５重量パーセントの量で、崩壊剤を更に含む、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記崩壊剤は、クロスポビドンタイプＡ、または、コロイド状の二酸化ケイ素である、請求項９に記載の経口剤形。
【請求項１１】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、約１ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１２】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、約０．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１３】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、約３ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１４】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、約３．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１５】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、約４ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１６】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、約２ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１７】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、約５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１８】
化合物ＡのＨＣｌ塩を含む、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１９】
約１００ｍｇの重量の経口剤形であって、前記経口剤形は、１ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体と、医薬的に許容される担体または添加剤と、を含み、前記医薬的に許容される担体または添加剤は、潤滑剤を含む、前記経口剤形。
【請求項２０】
前記担体または添加剤は、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を更に含む、請求項１９に記載の剤形。
【請求項２１】
前記セルロースは微結晶セルロースである、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
前記微結晶セルロースは低水分等級の微結晶セルロースである、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
前記マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２４】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、前記組成物の総重量の約９３〜９８重量パーセントの量で、セルロース及びマンニトールを含む、請求項１９から請求項２３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２５】
前記セルロースは、約５５．７ｍｇまたは５１．７ｍｇの量で存在し、前記マンニトールは、約４１．４２ｍｇの量で存在する、請求項２０から請求項２４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２６】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、崩壊剤を更に含む、請求項１９から請求項２５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２７】
前記崩壊剤は、クロスポビドンタイプＡ、または、コロイド状の二酸化ケイ素である、請求項２６に記載の剤形。
【請求項２８】
前記崩壊剤は、約１〜４ｍｇの量で存在する、請求項２６から請求項２７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２９】
前記潤滑剤は、約０．７５ｍｇの量で存在する、請求項１９から請求項２８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３０】
前記潤滑剤はステアリン酸である、請求項１９から請求項２９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３１】
前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムではない、請求項１９から請求項２９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３２】
化合物ＡのＨＣｌ塩を含む、請求項１９から請求項３１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３３】
前記剤形は、表２のＦ４、Ｆ５、Ｆ６、もしくは、Ｆ７、または、表８の縦列２に対応する、請求項１９から請求項３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３４】
約１２０ｍｇの重量の経口剤形であって、前記経口剤形は、３ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体と、医薬的に許容される担体または添加剤と、を含み、前記医薬的に許容される担体または添加剤は、潤滑剤を含む、前記経口剤形。
【請求項３５】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を更に含む、請求項３４に記載の剤形。
【請求項３６】
前記セルロースは微結晶セルロースである、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３７】
前記微結晶セルロースは低水分等級の微結晶セルロースである、請求項３６に記載の剤形。
【請求項３８】
前記マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３９】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、前記組成物の総重量の約９０〜９５重量パーセントの量で、セルロース及びマンニトールを含む、請求項３４から請求項３８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４０】
前記セルロースは、約６４．８２ｍｇまたは６０．０１９ｍｇの量で存在し、前記マンニトールは、約４９．７ｍｇの量で存在する、請求項３５から請求項３９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４１】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、崩壊剤を更に含む、請求項３４から請求項４０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４２】
前記崩壊剤は、クロスポビドンタイプＡ、または、コロイド状の二酸化ケイ素である、請求項４１に記載の剤形。
【請求項４３】
前記崩壊剤は、約１．２〜４．８ｍｇの量で存在する、請求項４１から請求項４２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４４】
前記潤滑剤は、約０．９ｍｇの量で存在する、請求項３４から請求項４３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４５】
前記潤滑剤はステアリン酸である、請求項３４から請求項４４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４６】
前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムではない、請求項３４から請求項４４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４７】
化合物ＡのＨＣｌ塩を含む、請求項３４から請求項４６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４８】
前記剤形は、表２のＦ４、Ｆ５、Ｆ６、もしくは、Ｆ７、または、表８の縦列４に対応する、請求項３４から請求項４７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４９】
約２００ｍｇの重量の経口剤形であって、前記経口剤形は、２ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体と、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤と、を含む、前記経口剤形。
【請求項５０】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を更に含む、請求項４９に記載の剤形。
【請求項５１】
前記セルロースは微結晶セルロースである、請求項５０に記載の剤形。
【請求項５２】
前記微結晶セルロースは低水分等級の微結晶セルロースである、請求項５１に記載の剤形。
【請求項５３】
前記マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである、請求項５０に記載の剤形。
【請求項５４】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、前記組成物の総重量の約９１〜９７重量パーセントの量で、セルロース及びマンニトールを含む、請求項４９から請求項５３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５５】
前記セルロースは、約１０３．４ｍｇの量で存在し、前記マンニトールは、約８２．８ｍｇの量で存在する、請求項５０から請求項５４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５６】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、崩壊剤を更に含む、請求項４９から請求項５５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５７】
前記崩壊剤は、クロスポビドンタイプＡ、または、コロイド状の二酸化ケイ素である、請求項５６に記載の剤形。
【請求項５８】
前記崩壊剤は、約２〜８ｍｇの量で存在する、請求項５６から請求項５７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５９】
前記潤滑剤は、約１．５ｍｇの量で存在する、請求項４９から請求項５８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６０】
前記潤滑剤はステアリン酸である、請求項４９から請求項５９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６１】
前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムではない、請求項４９から請求項５９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６２】
化合物ＡのＨＣｌ塩を含む、請求項４９から請求項６１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６３】
前記剤形は、表８の縦列３に対応する、請求項４９から請求項６２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６４】
約１００ｍｇの重量の経口剤形であって、前記経口剤形は、０．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体と、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤と、を含む、前記経口剤形。
【請求項６５】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を更に含む、請求項６４に記載の剤形。
【請求項６６】
前記セルロースは微結晶セルロースである、請求項６５に記載の剤形。
【請求項６７】
前記微結晶セルロースは低水分等級の微結晶セルロースである、請求項６６に記載の剤形。
【請求項６８】
前記マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである、請求項６５に記載の剤形。
【請求項６９】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、前記組成物の総重量の約９１〜９７重量パーセントの量で、セルロース及びマンニトールを含む、請求項６４から請求項６８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７０】
前記セルロースは、約５２．２６ｍｇの量で存在し、前記マンニトールは、約４１．４２ｍｇの量で存在する、請求項６５から請求項６９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７１】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、崩壊剤を更に含む、請求項６４から請求項７０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７２】
前記崩壊剤は、クロスポビドンタイプＡ、または、コロイド状の二酸化ケイ素である、請求項７１に記載の剤形。
【請求項７３】
前記崩壊剤は、約１〜４ｍｇの量で存在する、請求項７１から請求項７２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７４】
前記潤滑剤は、約０．７５ｍｇの量で存在する、請求項６４から請求項７３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７５】
前記潤滑剤はステアリン酸である、請求項６４から請求項７４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７６】
前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムではない、請求項６４から請求項７４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７７】
化合物ＡのＨＣｌ塩を含む、請求項６４から請求項７６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７８】
前記剤形は、表８の縦列１に対応する、請求項６４から請求項７７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７９】
約１４０ｍｇの重量の経口剤形であって、前記経口剤形は、３．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体と、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤と、を含む、前記経口剤形。
【請求項８０】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を更に含む、請求項７９に記載の剤形。
【請求項８１】
前記セルロースは微結晶セルロースである、請求項８０に記載の剤形。
【請求項８２】
前記微結晶セルロースは低水分等級の微結晶セルロースである、請求項８１に記載の剤形。
【請求項８３】
前記マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである、請求項８０に記載の剤形。
【請求項８４】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、前記組成物の総重量の約９１〜９７重量パーセントの量で、セルロース及びマンニトールを含む、請求項７９から請求項８３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８５】
前記セルロースは、約７０．０２ｍｇの量で存在し、前記マンニトールは、約５７．９８ｍｇの量で存在する、請求項８０から請求項８４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８６】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、崩壊剤を更に含む、請求項７９から請求項８５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８７】
前記崩壊剤は、クロスポビドンタイプＡ、または、コロイド状の二酸化ケイ素である、請求項８６に記載の剤形。
【請求項８８】
前記崩壊剤は、約１．４〜５．６ｍｇの量で存在する、請求項８６から請求項８７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８９】
前記潤滑剤は、約１．０５ｍｇの量で存在する、請求項７９から請求項８８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９０】
前記潤滑剤はステアリン酸である、請求項７９から請求項８９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９１】
前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムではない、請求項７９から請求項８９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９２】
化合物ＡのＨＣｌ塩を含む、請求項７９から請求項９１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９３】
前記剤形は、表８の縦列５に対応する、請求項７９から請求項９２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９４】
約１６０ｍｇの重量の経口剤形であって、前記経口剤形は、４ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体と、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤と、を含む、前記経口剤形。
【請求項９５】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を更に含む、請求項９４に記載の剤形。
【請求項９６】
前記セルロースは微結晶セルロースである、請求項９５に記載の剤形。
【請求項９７】
前記微結晶セルロースは低水分等級の微結晶セルロースである、請求項９６に記載の剤形。
【請求項９８】
前記マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである、請求項９５に記載の剤形。
【請求項９９】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、前記組成物の総重量の約９０〜９５重量パーセントの量で、セルロース及びマンニトールを含む、請求項９４から請求項９８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１００】
前記セルロースは、約８０．０２ｍｇの量で存在し、前記マンニトールは、約６６．２６ｍｇの量で存在する、請求項９５から請求項９９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０１】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、崩壊剤を更に含む、請求項９４から請求項１００のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０２】
前記崩壊剤は、クロスポビドンタイプＡ、または、コロイド状の二酸化ケイ素である、請求項１０１に記載の剤形。
【請求項１０３】
前記崩壊剤は、約１．６〜６．４ｍｇの量で存在する、請求項１０１から請求項１０２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０４】
前記潤滑剤は、約１．２ｍｇの量で存在する、請求項９４から請求項１０３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０５】
前記潤滑剤はステアリン酸である、請求項９４から請求項１０４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０６】
前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムではない、請求項９４から請求項１０４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０７】
化合物ＡのＨＣｌ塩を含む、請求項９４から請求項１０６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０８】
前記剤形は、表８の縦列６に対応する、請求項９４から請求項１０７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０９】
約２００ｍｇの重量の経口剤形であって、前記経口剤形は、５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体と、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤と、を含む、前記経口剤形。
【請求項１１０】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を更に含む、請求項１０９に記載の剤形。
【請求項１１１】
前記セルロースは微結晶セルロースである、請求項１１０に記載の剤形。
【請求項１１２】
前記微結晶セルロースは低水分等級の微結晶セルロースである、請求項１１１に記載の剤形。
【請求項１１３】
前記マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである、請求項１１０に記載の剤形。
【請求項１１４】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、前記組成物の総重量の約９０〜９５重量パーセントの量で、セルロース及びマンニトールを含む、請求項１０９から請求項１１３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１５】
前記微結晶セルロースは、約１００．０３ｍｇの量で存在し、前記マンニトールは、約８２．８３ｍｇの量で存在する、請求項１１０から請求項１１４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１６】
前記医薬的に許容される担体または添加剤は、崩壊剤を更に含む、請求項１０９から請求項１１５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１７】
前記崩壊剤は、クロスポビドンタイプＡ、または、コロイド状の二酸化ケイ素である、請求項１１６に記載の剤形。
【請求項１１８】
前記崩壊剤は、約２〜８ｍｇの量で存在する、請求項１１６から請求項１１７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１９】
前記潤滑剤は、約１．５ｍｇの量で存在する、請求項１０９から請求項１１８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２０】
前記潤滑剤はステアリン酸である、請求項１０９から請求項１１９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２１】
前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムではない、請求項１０９から請求項１１９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２２】
化合物ＡのＨＣｌ塩を含む、請求項１０９から請求項１２１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２３】
前記剤形は、表８の縦列７に対応する、請求項１０９から請求項１２２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２４】
がんを治療、予防、または、管理するための方法であって、前記方法は、請求項１に記載の経口剤形を患者へと投与することを含む、前記方法。
【請求項１２５】
がんを治療、予防、または、管理するための方法であって、前記方法は、請求項１９に記載の経口剤形を患者へと投与することを含む、前記方法。
【請求項１２６】
がんを治療、予防、または、管理するための方法であって、前記方法は、請求項３４に記載の経口剤形を患者へと投与することを含む、前記方法。
【請求項１２７】
がんを治療、予防、または、管理するための方法であって、前記方法は、請求項４９に記載の経口剤形を患者へと投与することを含む、前記方法。
【請求項１２８】
がんを治療、予防、または、管理するための方法であって、前記方法は、請求項６４に記載の経口剤形を患者へと投与することを含む、前記方法。
【請求項１２９】
がんを治療、予防、または、管理するための方法であって、前記方法は、請求項７９に記載の経口剤形を患者へと投与することを含む、前記方法。
【請求項１３０】
がんを治療、予防、または、管理するための方法であって、前記方法は、請求項９４に記載の経口剤形を患者へと投与することを含む、前記方法。
【請求項１３１】
がんを治療、予防、または、管理するための方法であって、前記方法は、請求項１０９に記載の経口剤形を患者へと投与することを含む、前記方法。
【請求項１３２】
請求項１２４から請求項１３１のいずれか１項に記載の方法であって、前記がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、小非切れ込み核細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、辺縁層リンパ腫、鼻腔Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療に関連したＴ細胞リンパ腫、または、ワルデンストレームマクログロブリン血症である、前記方法。
【請求項１３３】
前記がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、または、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、請求項１３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．技術分野
本出願は、２０１５年８月２７日出願の米国特許仮出願第６２／２１０，９２３号に対する優先権を主張するものであり、その全体は参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン製剤及び剤形を提供する。本明細書では更に、がんを治療、管理、または予防するための製剤及び剤形の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
薬物は通常、多様で特殊な医薬作用を果たす１種または複数種のその他薬剤と組み合わされて、製剤の一部として投与される。医薬品添加剤を選択的に使用することにより、様々なタイプの剤形を製造することができる。医薬品添加剤には様々な機能があり、多くの異なる方法、例えば、可溶化、希釈化、増粘化、安定化、保存化、着色化、風味付けなどにより、医薬品製剤に寄与する。活性薬物を製剤化する際に検討される医薬品添加剤の性質としては、生物学的利用能、製造の容易さ、投与のしやすさ、及び、剤形安定性が挙げられる。製剤化される活性薬物の様々な性質により、また添加剤間の交差反応性により、剤形は通常、医薬品添加剤を必要とするが、それら添加剤は、優れた物理的性質及び医薬的性質を得るために活性薬物に応じて特別に調整される。
【０００４】
それにもかかわらず、剤形の製剤化において医薬品添加剤を使用する場合、一部の例において、例えば、長期保存時、または水との接触時に表れる、活性成分への望ましくない有害反応を引き起こすことがある。実際に、最終剤形の性質（例えば、その生物学的利用能及び安定性）が、多くの場合、選択した添加剤、それらの濃度、ならびに、活性化合物との相互作用及び添加剤同士の相互作用の両方に極めて依存していることはよく知られている。添加剤は、不活性成分であるだけではなく、製剤中の活性成分及びその他添加剤との望ましくない交差反応を避けるように選択されなければならない。相性のよい添加剤を選択することは、活性成分の適切な送達を確保する剤形を製剤化する上で、またその剤形を安定した製剤とする上で重要である。
【０００５】
それゆえ、製剤中における医薬品添加剤と化合物Ａとの望ましくない反応を低減または排除する医薬品添加剤と組み合わせて、化合物Ａを製剤化することが、当該技術分野において求められている。本明細書では、製剤剤形における化合物Ａと添加剤との間の望ましくない相互作用（例えば、非相溶性）、及び、添加剤間の望ましくない相互作用の両方を有さずに、化合物Ａの安定した製剤化をもたらす剤形を提供することにより、当該技術分野におけるこれら及びその他の課題に対する解決策を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
３．簡単な概要
本明細書では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含有する剤形を提供するが、この剤形は、医薬品添加剤（潤滑剤、崩壊剤、及び充填剤または結合剤を含む）と活性成分（例えば、化合物Ａ）との反応を低減または排除する。化合物Ａが潤滑剤、崩壊剤、または充填剤もしくは結合剤と反応することにより、製剤の安定性が低下する場合があり、それにより、製剤中における化合物Ａの治療効果が低減または排除されることになる。本明細書において提供する製剤は、製剤中の薬剤間において非相溶性の問題が生じない、化合物Ａを含有する安定した製剤を提供する。一実施形態では、剤形は経口剤形である。一実施形態では、経口剤形はカプセル剤の形態である。
【０００７】
一態様は、組成物の総重量の約０．５〜約５重量パーセントの量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、組成物の総重量の約９０〜９８重量パーセントの量で、結合剤または充填剤を、また、結合剤または充填剤が乳糖ではない場合、潤滑剤を含む、カプセル剤形態の経口剤形である。
【０００８】
別の態様は、０．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１００ｍｇの経口剤形である。
【０００９】
別の態様は、１ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１００ｍｇの経口剤形である。
【００１０】
更に別の態様は、３ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１２０ｍｇの経口剤形である。
【００１１】
更に別の態様は、２ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約２００ｍｇの経口剤形である。
【００１２】
別の態様は、３．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１４０ｍｇの経口剤形である。
【００１３】
別の態様は、４ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１６０ｍｇの経口剤形である。
【００１４】
更に別の態様は、５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約２００ｍｇの経口剤形である。
【００１５】
更に別の態様は、０．５、１、２、３、３．５、４、または、５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含む、経口剤形である。
【００１６】
一実施形態では、本明細書において提供する剤形は、化合物ＡのＨＣｌ塩を含む。
【００１７】
別の態様は、原発性がん及び転移性がんに加え、通常の化学療法に難治性または耐性を示すがん（例えば、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、及び、固形がん）を含むがんを治療、管理、緩和、または、予防するための方法であり、その方法は、治療または予防に有効な量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、このような治療または予防を必要とする患者へと投与することにより行われる。
【００１８】
別の態様は、原発性がん及び転移性がんに加え、通常の化学療法に難治性または耐性を示すがん（例えば、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、及び、固形がん）を含むがんを治療、管理、緩和、または、予防するための方法に使用する経口剤形であり、その方法は、治療または予防に有効な量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、このような治療または予防を必要とする患者へと投与することにより行われる。
【００１９】
本明細書に記載の方法で治療、管理、緩和、または、予防するリンパ腫としては、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、小非切れ込み核細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、辺縁層リンパ腫、鼻腔Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療に関連したＴ細胞リンパ腫、または、ワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。
【００２０】
別の態様は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を治療、管理、緩和、または、予防するための方法である。
【００２１】
別の態様は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を治療、管理、緩和、または、予防するための方法に使用する経口剤形である。
【００２２】
別の態様は、黒色腫、頭頸部腫瘍、乳がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、直腸結腸がん、及び、肝細胞がんを治療、管理、緩和、または、予防するための方法である。
【００２３】
別の態様は、黒色腫、頭頸部腫瘍、乳がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、直腸結腸がん、及び、肝細胞がんを治療、管理、緩和、または、予防するための方法に使用する経口剤形である。
【００２４】
本明細書に記載の方法で治療、管理、緩和、または、予防可能ながんとしては、例えば、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、神経膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、退形成星状細胞腫、退形成型希突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺がん、Ｄｕｋｅｓ  Ｃ及びＤの直腸結腸がん、切除不能直腸結腸がん、転移性肝細胞がん、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度の濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症、腹膜がん、乳頭漿液性がん、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン不応性前立腺がん、切除ハイリスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性のステージＩＶ非転移性前立腺がん、ホルモン不応性前立腺がん、化学療法不応性前立腺がん、乳頭甲状腺がん、濾胞性甲状腺がん、甲状腺髄様がん、または、平滑筋腫が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
４．図面の簡単な説明
【図１】化合物Ａのバッチ合成プロセスを示すフローチャートである。
【００２６】
【図２Ａ】１ｍｇ力価の化合物Ａの粒度分布を示す図である。
【００２７】
【図２Ｂ】３ｍｇ力価の化合物Ａの粒度分布を示す図である。
【００２８】
【図３Ａ】１ｍｇ力価の化合物Ａのコントロール製剤及び試験用製剤における、バルク製品の含量均一性試験の結果を示す図である。
【００２９】
【図３Ｂ】３ｍｇ力価の化合物Ａのコントロール製剤及び試験用製剤における、バルク製品の含量均一性試験の結果を示す図である。
【００３０】
【図４Ａ】化合物Ａの１ｍｇカプセル内に、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、及び、ステアリン酸マグネシウムを収容した化合物Ａ製剤の溶解特性を示す図である。
【００３１】
【図４Ｂ】化合物Ａの３ｍｇカプセル内に、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、及び、ステアリン酸マグネシウムを収容した化合物Ａ製剤の溶解特性を示す図である。
【００３２】
【図５Ａ】ブリスターパック収容の化合物Ａ（製剤Ｆ６）の１ｍｇカプセル内に、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、または、ステアリン酸マグネシウムを収容していない化合物Ａ製剤の溶解特性を示す図である。
【００３３】
【図５Ｂ】瓶内で保存した化合物Ａ（製剤Ｆ６）の１ｍｇカプセル内に、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、または、ステアリン酸マグネシウムを収容していない化合物Ａ製剤の溶解特性を示す図である。
【００３４】
【図６Ａ】ブリスターパック収容の化合物Ａ（製剤Ｆ６）の３ｍｇカプセル内に、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、または、ステアリン酸マグネシウムを収容していない化合物Ａ製剤の溶解特性を示す図である。
【００３５】
【図６Ｂ】瓶内で保存した化合物Ａ（製剤Ｆ６）の３ｍｇカプセル内に、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、または、ステアリン酸マグネシウムを収容していない化合物Ａ製剤の溶解特性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
５．詳細な説明
５．１定義
本明細書で用いる専門用語、及び、本明細書に記載する有機化学、医薬品化学、及び、薬理学における実験的手法は通常、当該技術分野において周知かつ一般に用いられているものである。特に断らない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び化学用語は通常、本開示が属する技術分野における当業者に共通に解釈されるものと同一の意味を有するものとする。
【００３７】
用語「３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン」及び「化合物Ａ」とは、
【化１】
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の構造を有する化合物のことを意味する。
【００３８】
化合物Ａはまた、鏡像異性体またはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体のことを意味する。実施形態では、化合物Ａとは、塩基、及び、医薬的に許容されるそれらの塩のことを意味する。
【００３９】
本発明で使用する場合、また特に指示がない限り、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、約２０重量パーセント未満の、より好ましくは約１０重量パーセント未満の、更により好ましくは約５重量パーセント未満の、最も好ましくは約３重量パーセント未満の化合物を含有する組成物のことを意味する。
【００４０】
本発明で使用する場合、また特に明記しない限り、用語「医薬的に許容される塩（複数可）」としては、本明細書に記載する化合物（例えば、化合物Ａ）における酸性部分または塩基性部分の塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性部分は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物における医薬的に許容される酸付加塩を調製するのに使用可能な酸は、非毒性の酸付加塩、例えば、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。好適な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、または、パモ酸（例えば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、または、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミン部分を含む化合物は、上記の酸に加え様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成することができる。酸性の性質を有する化合物部分は、薬理学的に許容される様々なカチオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であり、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、または、鉄塩である。
【００４１】
本発明で使用する場合、また特に指示しない限り、用語「溶媒和物」とは、非共有分子間力で結合した定比量または不定比量の溶媒を更に含む、本明細書において提供する化合物またはそれらの塩のことを意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００４２】
本発明で使用する場合、また特に指示がない限り、用語「プロドラッグ」とは、生物学的な条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化、または、別の反応を受けて本化合物を生成可能な化合物の誘導体のことを意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性部分（例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び、生加水分解性ホスフェートの類似体）を含む、本明細書に記載の化合物の誘導体（例えば、化合物Ａ）が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグのその他の例としては、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＮＯ、または、ＯＮＯ２部分を含む、本明細書に記載の化合物の誘導体（例えば、化合物Ａ）が挙げられる。
【００４３】
本発明で使用する場合、また特に指示がない限り、用語「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、及び、「生加水分解性ホスフェート」とは、１）化合物の生物学的活性を妨げないが、インビボでその化合物に有利な性質（取り込み性、作用の持続時間、作用の発現など）を付与可能な、または、２）生物学的に不活性ではあるが、インビボで生物学的に活性な化合物へと転換される、のいずれかである化合物のカルバメート、カーボネート、ウレイド、または、ホスフェートのことをそれぞれ意味する。生加水分解性カルバメートの例としては、例えば、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び複素環式芳香族アミン、ならびに、ポリエーテルアミンが挙げられる。
【００４４】
本発明で使用する場合、また特に指示がない限り、用語「生加水分解性エステル」とは、１）化合物の生物学的活性を妨げないが、インビボでその化合物に有利な性質（取り込み性、作用の持続時間、作用の発現など）を付与可能な、または、２）生物学的に不活性ではあるが、インビボで生物学的に活性な化合物へと転換される、のいずれかである化合物のエステルのことを意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及び、コリンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明で使用する場合、また特に指示がない限り、用語「生加水分解性アミド」とは、１）化合物の生物学的活性を妨げないが、インビボでその化合物に有利な性質（取り込み性、作用の持続時間、作用の発現など）を付与可能な、または、２）生物学的に不活性ではあるが、インビボで生物学的に活性な化合物へと転換される、のいずれかである化合物のアミドのことを意味する。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、αアミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及び、アルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「医薬的に許容される添加剤」とは、例えば、活性剤の安定性を調整することによって、または、投与時における対象内での吸収性を調整することによって、対象への活性剤の投与を補助する物質のことを意味する。医薬的に許容される添加剤は通常、患者に対して毒性のある重大な有害事象を示さない。医薬的に許容される添加剤の例としては、例えば、水、ＮａＣｌ（食塩水を含む）、生理食塩水、スクロース、グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、アルコール、油、ゼラチン、炭化水素（例えば、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン）、及び、色素などが挙げられる。当業者は、当該技術分野において周知のその他医薬品添加剤が本発明において有用であることを理解するであろう。それら添加剤としては、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ  Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｙ  Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｑｕｉｎｎ  Ｍ．Ｅ．，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，ＲＰＳ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  （２００９）に記載されているようなものが挙げられる。用語「結合剤」、「充填剤」、「崩壊剤」、及び、「潤滑剤」は、当該技術分野における明白かつ一般的な意味に従い用いられる。
【００４７】
特定の実施形態では、医薬的に許容される添加剤は、本明細書に記載するその他の添加剤または活性剤と非相溶性（例えば、交差反応）であってもよい。一部の実施形態では、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、添加剤（Ｍｇ、Ｃａ、Ｋ、Ｌｉ、または核酸を含む）、アセスルファムカリウム、アルギン酸アンモニウム、酢酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ドクサートナトリウム、グリシン、カオリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ポラクリリンカリウム、ポリメタクリレート、アルギン酸カリウム、安息香酸カリウム、重炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、ステアリン酸ナトリウム、タルク、または、ステアリン酸亜鉛は、本明細書に記載する剤形内において非相溶性である。一実施形態では、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び、乳糖は、本明細書に記載する剤形内において非相溶性である。
【００４８】
その他の実施形態では、医薬的に許容される添加剤は、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、添加剤（Ｍｇ、Ｃａ、Ｋ、Ｌｉ、またはＮａを含む）、アセスルファムカリウム、アルギン酸アンモニウム、酢酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ドクサートナトリウム、グリシン、カオリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ポラクリリンカリウム、ポリメタクリレート、アルギン酸カリウム、安息香酸カリウム、重炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、ステアリン酸ナトリウム、タルク、または、ステアリン酸亜鉛からは選択されない（例えば、本明細書に記載する剤形は、上に列挙した医薬的に許容される添加剤の１種または複数種を含まない）。一実施形態では、医薬的に許容される添加剤は、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び、乳糖ではない。したがって、特定の例では、本明細書に記載する剤形は、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び、乳糖の１種または複数種を除外し得る。
【００４９】
本発明で使用する場合、「投与する」または「投与」とは、体の外側に存在する物質を対象内へと物理的に送達させる行為のことを意味する。投与は、治療剤の送達に用いられる、当該技術分野において周知の全ての形態を含み、その投与形態としては、経口送達、局所送達、経粘膜送達、注射送達、皮膚内送達、静脈内送達、筋肉内送達、または、本明細書に記載または当該技術分野において周知のその他物理的送達法（例えば、対象への小型浸透圧ポンプなどの徐放デバイスの植込み、リポソーム製剤、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、経膣、経直腸、細動脈内、腹腔内、心室内、頭蓋内、または、経皮）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の組成物は、経口投与（例えば、カプセル剤または錠剤）されることが好ましい。
【００５０】
「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物を、１種または複数種の別の治療用組成物（例えば、抗がん剤を含む）を投与する直前または直後に、同時に投与することを意味する。同時投与とは、化合物を単独でまたは併用させて（２種以上の化合物または薬剤）、同時投与または連続投与することを含むことを意味する。同時投与とは、２つの活性剤を、一度に、ほぼ一度で（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または、３０分以内に）、または、任意の順序で連続的に、投与することを含む。したがって、同時投与は、１つの活性剤（例えば、本明細書に記載の化合物）を、第２の活性剤から０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または、２４時間以内に投与することを含んでいてもよい。同時投与はまた、共配合することにより、例えば、両方の活性剤を含有する単一剤形を調製することにより、達成することができる。活性剤を別々に製剤化させることも可能である。このような場合は、活性剤を混合させてから、投与単位である最終形態へと共に含ませる。あるいは、本明細書に記載の同時投与は、少なくとも２つの別々の活性剤（例えば、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、及び、本明細書に記載の第２の活性剤）を、２つの別々の単位投与剤形で投与することを含んでいてもよい。
【００５１】
本発明で使用する場合、用語「毎日」とは、化合物Ａなどの治療用化合物を、しばらくの間、１日に１回、または２回以上投与することを意味している。用語「連続的」とは、化合物Ａなどの治療用化合物を、少なくとも１０日間〜５２週間の連続した期間にわたり、毎日投与することを意味している。本発明で使用する場合、用語「断続的」または「断続的に」とは、規則的間隔または不規則的間隔のいずれかで、停止及び開始することを意味している。例えば、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体の断続的な投与とは、週に１〜６日間投与すること、サイクル（例えば、連続で２〜８週間にわたり毎日投与してから、休薬期間中、最大１週間にわたり投与しない）で投与すること、または、隔日で投与することである。本発明で使用する場合、用語「サイクル」とは、化合物Ａなどの治療用化合物を毎日または連続的に投与するが、休薬期間を設けることを意味している。
【００５２】
「有効量」とは、投与に際し効果を得るのに十分な量のことである（例えば、疾患を治療すること、または、疾患または病態における１つまたは複数の症状を低減させること）。したがって、本明細書に記載の「量」の化合物を対象へと投与することは、望ましい治療結果を得るのに「有効な量」を投与することを意味する。それゆえ、本明細書の用途における、本明細書に記載の化合物の「治療に有効な量」は、当該技術分野において周知のこのような考察により決定される。用語、本明細書に記載の組成物（例えば、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンもしくは医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物）の「治療に有効な量」とは、投与する際、本明細書に記載の疾患（例えば、狼瘡、がん、または、強皮症）における１つまたは複数の症状を治療するのに十分な組成物の量のことを意味する。本明細書に記載の化合物の投与は、例えば、個々の疾患の状態、年齢、性別、及び、体重などの因子に従って決定することができる。治療に有効な量はまた、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンもしくは医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物における治療に有益な作用が、任意の毒性または有害作用を上回ることを意味する。
【００５３】
本発明で使用する場合、用語「治療する」、「治療すること」、及び、「治療」とは、対象が本明細書に記載の疾患（例えば、狼瘡、がん、または、強皮症）であると疑われる、診断される、または、患っている場合に、疾患の重症度もしくは症状を低減させるために、または、疾患の進行もしくは症状を遅延または遅らせるために行われる行為のことを意味する。
【００５４】
本明細書において、用語「対象」、「患者」、「それを必要とする対象」、及び、「それを必要とする患者」は同じ意味で用いられ、本明細書に記載の組成物を投与することにより治療可能な本明細書に記載の疾患（例えば、狼瘡、がん、強皮症）の１つまたは複数を患う生体のことを意味する。生体の非限定例としては、ヒト、その他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、及び、その他の非哺乳類動物が挙げられる。実施形態では、対象はヒトである。ヒト対象の年齢は、約１歳〜約１００歳であってもよい。実施形態では、治療する疾患（例えば、「狼瘡である対象」、「がんである対象」、または、「強皮症である対象」）により、本明細書における対象の特徴付けを行ってもよい。
【００５５】
本発明で使用する場合、用語「定常状態における血漿中濃度」とは、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体の投与期間後に到達する濃度のことである。一旦定常状態に到達すると、化合物の血漿中濃度を示す時間依存曲線には小さなピーク及びトラフが認められるようになる。
【００５６】
本発明で使用する場合、また特に明記しない限り、用語「予防する」、「予防すること」、及び、「予防」とは、疾患もしくは障害、または、その症状の１つまたは複数の発症、再発、または、拡大を予防することを意味する。用語「予防する」、「予防すること」、及び、「予防」とは、患者が明記した疾患または障害を患い始める前に行われ、その疾患または障害の重症度を抑制または低減させる行為のことを意味する。
【００５７】
本発明で使用する場合、また特に指示がない限り、用語「管理する」、「管理すること」、及び、「管理」とは、疾患または障害を既に患っている患者における明記した疾患または障害の再発を予防すること、または、疾患または障害を患っている患者が寛解を保つ期間を延長することを包含する。この用語は、疾患または障害の発症、進行、または、持続期間を調節すること、または、疾患または障害に対する患者の反応様式を変化させることを包含する。
【００５８】
本発明で使用する場合、また特に明記しない限り、用語「約」とは、組成物または剤形中における成分の用量、量、または、重量パーセントと関連させて用いる際、当業者が認識する用量、量、または、重量パーセントのことを意味し、明記した用量、量、または、重量パーセントから得られる薬理学的作用に相当する作用をもたらすことを包含する。用語「約」は、具体的には、明記した用量、量、または、重量パーセントの３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または、５％の範囲内の用量、量、または、重量パーセントを包含することを意味する。
【００５９】
本発明で使用する場合、また特に明記しない限り、用語「安定」とは、製剤または剤形と関連させて用いる際、明記した期間にわたり溶解性を保ち、著しく分解、凝集、または、変性しない（例えば、ＨＰＬＣにより測定）製剤または剤形中の活性成分のことを意味する。一部の実施形態では、約７０パーセント以上の、約８０パーセント以上の、または、約９０パーセント以上の化合物は、明記した期間後に溶解性を保つ。安定はまた、本明細書に記載する医薬的に許容される添加剤が相容性であることを意味し得る。したがって、本明細書に記載する医薬的に許容される添加剤及び活性剤（複数可）の混合物が、本明細書に記載する活性剤の有効性または治療効果を低下または変性（例えば、反応）させない場合、剤形は安定であるとみなすことができる。
【００６０】
本発明で使用する場合、用語「がん」としては、固形がん及び血液由来の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。用語「がん」とは、皮膚組織、臓器、血液、及び、血管における疾患のことを意味し、膀胱がん、骨がん、血液がん、脳がん、乳がん、頚部がん、胸部がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼球がん、頭部がん、腎臓がん、肝臓がん、リンパ節がん、肺がん、口腔がん、首部がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、及び、子宮がんが挙げられるが、これらに限定されない。具体的ながんとしては、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、神経膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、退形成星状細胞腫、退形成型希突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺がん、Ｄｕｋｅｓ  Ｃ及びＤの結腸直腸がん、切除不能直腸結腸がん、転移性肝細胞がん、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度の濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症、腹膜がん、乳頭漿液性がん、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン不応性前立腺がん、切除ハイリスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性のステージＩＶ非転移性前立腺がん、ホルモン不応性前立腺がん、化学療法不応性前立腺がん、乳頭甲状腺がん、濾胞性甲状腺がん、甲状腺髄様がん、及び、平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
５．２組成物及び剤形
本明細書では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、対象（例えば、ヒト）へと投与する際に好適な剤形を提供する。一態様では、剤形の総重量の約０．５〜約５重量パーセントの量で、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、剤形の総重量の約９０〜９８重量パーセントの量で、結合剤または充填剤を、また、結合剤または充填剤が乳糖ではない場合、潤滑剤を含む、カプセル剤形態の経口剤形を提供する。
【００６２】
一実施形態では、本明細書において提供する剤形は、化合物ＡのＨＣｌ塩を含む。
【００６３】
本明細書に記載する剤形は、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、ヒトへと経口投与するのに好適な単一単位用量であってもよい。本明細書に記載する剤形は安定である（例えば、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載する期間後において、適応症の治療に活性を保持する）。本明細書に記載する剤形としては、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、５、１０、１５、または、２０ｍｇ以上の量の、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体が挙げられる。剤形は更に、医薬的に許容される添加剤が、１種または複数種の充填剤または結合剤、崩壊剤、及び、潤滑剤を含む場合、医薬的に許容される添加剤を含む。一部の実施形態では、活性成分の量は、約０．０１〜約２０ｍｇ、約０．０５〜約１０ｍｇ、約０．０８〜約５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、または、約１〜約５ｍｇである。活性成分の量は、約０．５ｍｇであってもよい。活性成分の量は、約１ｍｇであってもよい。活性成分の量は、約２ｍｇであってもよい。活性成分の量は、約３ｍｇであってもよい。活性成分の量は、約３．５ｍｇであってもよい。活性成分の量は、約４ｍｇであってもよい。活性成分の量は、約５ｍｇであってもよい。
【００６４】
本明細書に記載する剤形としては、別々の剤形、例えば、カプセル剤（例えば、ジェルキャップ）、カプレット剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、分散液剤、及び、坐剤として提供可能な医薬組成物及び製剤が挙げられ、それぞれ、所定量の活性成分、例えば、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含有している。活性成分は、粉末または顆粒、水剤、水性溶液または非水性溶液中の懸濁剤、水中油型エマルション、または、油中水型の液体エマルションであってもよい。好ましい剤形としては、錠剤、カプレット剤、及び、カプセル剤が挙げられる。
【００６５】
本明細書に記載の錠剤、カプレット剤、及び、カプセル剤は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの医薬組成物（例えば、活性成分及び添加剤（複数可））を含有していてもよい。カプセル剤のサイズは任意であってもよい。標準的なサイズの例としては、０００号、００号、０号、１号、２号、３号、４号、及び、５号が挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｐａｇｅ  １６５８−１６５９（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９０）を参照されたい（参照として組み込まれる）。一部の実施形態では、本明細書において提供するカプセル剤は、１号以上のサイズ、２号以上のサイズ、３号以上のサイズ、または、４号以上のサイズである。一実施形態では、本明細書に記載の錠剤、カプレット剤、及び、カプセル剤は、約１００〜２００ｍｇの医薬組成物を含有していてもよい。別の実施形態では、本明細書に記載の錠剤、カプレット剤、及び、カプセル剤は、約５０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または、２００ｍｇの医薬組成物を含有していてもよい。特定の態様では、医薬組成物の量は、表８に記載の量である。
【００６６】
別の態様は、無水物の医薬組成物及び剤形である。このような無水物形態では、熱または水への曝露により生じる、組成物中における活性成分の分解を低減または排除することができる。例えば、水を加えること（例えば、５パーセント）は、製剤の有効期間または経時安定性などの特性を確認するための、有効期間、例えば、長期保存のシミュレーション手法として、医薬技術分野において広く一般に認められている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。水分または湿気は通常、製剤の製造、搬送、包装、保管、輸送、及び、使用中に発生するため、製剤化における水の影響は極めて重要なものとなり得る。特定の理論に制限されるものではないが、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体が、加水分解により容易に分解する場合があるため、剤形中の全成分を無水物とするか、または、含水率を極めて低く抑える必要があることが見出された。
【００６７】
本明細書に記載の無水剤形は、無水性を維持するように製造及び保存することができる。したがって、一部の実施形態では、無水剤形は、本明細書に記載のキットを含む適切な規定キット内に収容されるように、水への曝露を防ぐための周知の素材を用いて包装される。適切な包装の例としては、気密密閉したホイル及びプラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及び、ストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
これに関連して、本明細書ではまた、実質的に水を含まない活性成分を含有する剤形（例えば、固形医薬製剤）の調製方法を提供する。その剤形は、本明細書に記載の活性成分（例えば、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体）及び医薬的に許容される添加剤を、無水または低水分／湿気条件下（例えば、約５％未満の水分）を混合することにより調製される。方法は更に、無水または非吸湿性の固体剤形を、低水分条件下（例えば、約５％未満の水分）で包装することを含んでいてもよい。このような条件を採用することにより、水との接触リスクが減少して、活性成分の分解を防止したり、または、実質的に分解を低減させたりすることが可能となる。
【００６９】
一部の実施形態では、化合物Ａ、鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、１００％未満の純度で得ることが通常可能であるため、本明細書において提供する製剤及び剤形を、明記した量の１００％純度の化合物Ａの効力をもたらす量で、化合物Ａ、鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含む組成物、製剤、または、剤形と定義してもよい。
【００７０】
一態様は、０．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ、鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１００ｍｇの経口剤形である。
【００７１】
別の態様は、１ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ、鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１００ｍｇの経口剤形である。
【００７２】
更に別の態様は、２ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約２００ｍｇの経口剤形である。
【００７３】
更に別の態様は、３ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１２０ｍｇの経口剤形である。
【００７４】
別の態様は、３．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１４０ｍｇの経口剤形である。
【００７５】
別の態様は、４ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１６０ｍｇの経口剤形である。
【００７６】
更に別の態様は、５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約２００ｍｇの経口剤形である。
【００７７】
一実施形態では、医薬的に許容される担体または添加剤は更に、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を含む。一実施形態では、セルロースは微結晶セルロースである。別の実施形態では、微結晶セルロースはケイ酸化微結晶セルロースである。更なる実施形態では、微結晶セルロースは、低水分等級の微結晶セルロースである。更なる実施形態では、微結晶セルロースは、ケイ酸化微結晶セルロース及び低水分等級の微結晶セルロースの混合物である。一実施形態では、マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである。
【００７８】
一実施形態では、経口剤形は、表８に記載の経口剤形である。
【００７９】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、剤形の総重量の約０．０１〜約１０重量パーセントの、または、約０．１〜約１０重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、剤形の総重量の約０．０１〜約５重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、剤形の総重量の約０．０１〜約３重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、剤形の総重量の約０．０５〜約３重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、剤形の総重量の約０．０１〜約１重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。
【００８０】
別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、剤形の総重量の約０．１〜約３重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、剤形の総重量の約０．５〜約３重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、剤形の総重量の約０．１〜約３重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。
【００８１】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、剤形の総重量の約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、または、０．１重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。
【００８２】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、剤形の総重量の約１、２、３、４、または、５重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。
【００８３】
一実施形態では、活性成分及び結合剤または充填剤は、本明細書の他の箇所に記載のとおり、直接ブレンドされる。医薬的に許容される担体または添加剤は、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を含んでいてもよい。一実施形態では、セルロースは微結晶セルロースである。別の実施形態では、微結晶セルロースはケイ酸化微結晶セルロースである。更なる実施形態では、微結晶セルロースは、低水分等級の微結晶セルロースである。更なる実施形態では、微結晶セルロースは、ケイ酸化微結晶セルロース及び低水分等級の微結晶セルロースの混合物である。一実施形態では、マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである。したがって、実施形態では、結合剤または充填剤は、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、セルロース（例えば、微結晶セルロース）、または、マンニトール（例えば、噴霧乾燥マンニトール）であり、乳糖ではない。結合剤または充填剤は、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）であってもよい。結合剤または充填剤は、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）及びマンニトールの混合物であってもよい。結合剤または充填剤は、セルロース（例えば、微結晶セルロース）であってもよい。結合剤または充填剤は、セルロース（例えば、微結晶セルロース）及びマンニトール（例えば、噴霧乾燥マンニトール）の混合物であってもよい。結合剤または充填剤は、乳糖ではない。
【００８４】
結合剤または充填剤は、剤形の総重量の約９０〜約９９．９、９１〜約９９．９、９２〜約９９．９、９３〜約９９．９、９４〜約９９．９、９５〜約９９．９、９６〜約９９．９、９７〜約９９．９、または、９８〜約９９．９重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。結合剤または充填剤は、剤形の総重量の約９０〜約９９重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。結合剤または充填剤は、剤形の総重量の約９２〜約９９．９重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。結合剤または充填剤は、剤形の総重量の約９３〜約９７重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。結合剤または充填剤は、剤形の総重量の約９０〜約９６重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。結合剤または充填剤は、剤形の総重量の約９０〜約９５重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。結合剤または充填剤は、剤形の総重量の約９１〜約９３重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。結合剤または充填剤は、剤形の総重量の約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または、９９．９重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。特定の実施形態では、結合剤または充填剤は、剤形の総重量の約９０、９１、９２、または、９３重量パーセントの量で、剤形中に存在する。
【００８５】
実施形態では、本明細書において提供する剤形は、本明細書に記載の量で存在する結合剤または充填剤として、セルロース及びマンニトールを含む。セルロースは、微結晶セルロース（例えば、ケイ酸化微結晶セルロースまたはＰＨ−１０２タイプ）であってもよい。このような実施形態では、セルロースは、剤形の総重量の約４５〜７５重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。セルロースは、剤形の総重量の約４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、または、７５重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。特定の実施形態では、セルロースは、剤形の総重量の約５０〜５６重量パーセントの量で存在する。特定の実施形態では、セルロースは、剤形の総重量の約６５〜７５重量パーセントの量で存在する。このような実施形態では、マンニトールは、剤形の総重量の約２０〜４５重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。特定の実施形態では、マンニトールは、剤形の総重量の約２５重量パーセントの量で存在する。特定の実施形態では、マンニトールは、剤形の総重量の約４１重量パーセントの量で存在する。
【００８６】
剤形がセルロース及びマンニトールを含む場合、セルロース及びマンニトールは、剤形の総重量の約９０〜９９重量パーセントの総量で、剤形中に存在していてもよい。特定の例において、剤形がセルロース及びマンニトールを含む場合、セルロース及びマンニトールは、剤形の総重量の約９０〜９４（例えば、９０、９１、９２、９３、９４）重量パーセントの総量で、剤形中に存在していてもよい。このような実施形態では、セルロース及びマンニトールは、剤形の総重量の約９３〜９８重量パーセントの総量で、剤形中に存在していてもよく、また、剤形は、約１００ｍｇの重量であり、約１ｍｇの化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を提供する。一部の実施形態では、セルロース及びマンニトールは、剤形の総重量の約９０〜９５重量パーセントの総量で、剤形中に存在していてもよく、また、剤形は、約１００ｍｇの重量であり、約１ｍｇの化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を提供する。特定の実施形態では、セルロース及びマンニトールは、表２または表８に記載の量で存在する。
【００８７】
剤形中におけるセルロースの量は約６９ｍｇ（例えば、６９．７３ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約２４ｍｇ（例えば、２４．７５ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるセルロースの量は約７３ｍｇ（例えば、７３．３７ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約２４ｍｇ（例えば、２４．７５ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるセルロースの量は約５５ｍｇ（例えば、５５．７ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約４１ｍｇ（例えば、４１．４２ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるセルロースの量は約５１ｍｇ（例えば、５１．７ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約４１ｍｇ（例えば、４１．４２ｍｇ）であってもよい。
【００８８】
剤形中におけるセルロースの量は約５２ｍｇ（例えば、５２．２６７ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約４１ｍｇ（例えば、４１．４２ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるセルロースの量は約１０３ｍｇ（例えば、１０３．４０６ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約８２ｍｇ（例えば、８２．８４ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるセルロースの量は約６０ｍｇ（例えば、６０．０１９ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約４９ｍｇ（例えば、４９．７０ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるセルロースの量は約７０ｍｇ（例えば、７０．０２２ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約５７ｍｇ（例えば、５７．９８３ｍｇ）であってもよい。
【００８９】
剤形中におけるセルロースの量は約８０ｍｇ（例えば、８０．０２５ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約６６ｍｇ（例えば、６６．２６７ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるセルロースの量は約１００ｍｇ（例えば、１００．０３１ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約８２ｍｇ（例えば、８２．８３４ｍｇ）であってもよい。
【００９０】
剤形がセルロース及びマンニトールを含む場合、セルロース及びマンニトールは、剤形の総重量の約９１〜９７重量パーセントの総量で、剤形中に存在していてもよい。このような実施形態では、セルロース及びマンニトールは、剤形の総重量の約９１〜９７重量パーセントの総量で、剤形中に存在していてもよく、また、剤形は、約１２０ｍｇの重量であり、約３ｍｇの化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を提供する。セルロース及びマンニトールは、剤形の総重量の約９２、９３、９４、９５、９６、９７、または、９８重量パーセントの総量で、存在していてもよい。特定の実施形態では、セルロース及びマンニトールは、表２に記載の量で存在する。
【００９１】
剤形中におけるセルロースの量は約８１ｍｇ（例えば、８１．２２ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約２９ｍｇ（例えば、２９．７ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるセルロースの量は約８６ｍｇ（例えば、８６．０２ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約２９ｍｇ（例えば、２９．７ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるセルロースの量は約６４ｍｇ（例えば、６４．８２ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約４９ｍｇ（例えば、４９．７ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるセルロースの量は約６０ｍｇ（例えば、６０．０２ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約４９ｍｇ（例えば、４９．７ｍｇ）であってもよい。
【００９２】
実施形態では、本明細書において提供する剤形は、本明細書に記載の量で存在する結合剤または充填剤として、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）及びマンニトールを含む。このような実施形態では、デンプンは、剤形の総重量の約４５〜７０重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。デンプンは、剤形の総重量の約５０〜５２重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。デンプンは、剤形の総重量の約６６〜６９重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。このような実施形態では、マンニトールは、剤形の総重量の約２０〜４５重量パーセントの量で、剤形中に存在していてもよい。特定の実施形態では、マンニトールは、剤形の総重量の約２５重量パーセントの量で存在する。特定の実施形態では、マンニトールは、剤形の総重量の約４１重量パーセントの量で存在する。
【００９３】
剤形がデンプン及びマンニトールを含む場合、デンプン及びマンニトールは、剤形の総重量の約９０〜９４重量パーセントの総量で、剤形中に存在していてもよい。デンプン及びマンニトールは、剤形の総重量の約９０、９１、９２、または、９３重量パーセントの総量で、存在していてもよい。実施形態では、剤形は、剤形の総重量の約９３重量パーセントの総量で存在するデンプン及びマンニトールを含み、また、剤形は、約１００ｍｇの重量であり、約１ｍｇの化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を提供する。特定の実施形態では、デンプン及びマンニトールは、表２に記載の量で存在する。
【００９４】
剤形中におけるデンプンの量は約６８ｍｇ（例えば、６８．３７ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約２４ｍｇ（例えば、２４．７５ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるデンプンの量は約５１ｍｇ（例えば、５１．７ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約４１ｍｇ（例えば、４１．４２ｍｇ）であってもよい。
【００９５】
本明細書に記載の剤形がデンプン及びマンニトールを含む場合、デンプン及びマンニトールは、剤形の総重量の約９１重量パーセントの総量で、剤形中に存在していてもよい。実施形態では、本明細書に記載の剤形は、剤形の総重量の約９１重量パーセントの総量で存在するデンプン及びマンニトールを含み、また、剤形は、約１２０ｍｇの重量であり、約３ｍｇの化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を提供する。特定の実施形態では、デンプン及びマンニトールは、表２に記載の量で、本明細書に記載の剤形中に存在する。
【００９６】
本明細書に記載の剤形中におけるデンプンの量は約８０ｍｇ（例えば、８０．０２ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約２９ｍｇ（例えば、２９．７ｍｇ）であってもよい。剤形中におけるデンプンの量は約６０ｍｇ（例えば、６０．０２ｍｇ）であってもよく、また、マンニトールの量は約４９ｍｇ（例えば、４９．７ｍｇ）であってもよい。特定の実施形態では、デンプン及びマンニトールは、表２に記載の量で存在する。
【００９７】
本明細書に記載する剤形中の潤滑剤は、本明細書に記載の剤形における総重量の約０（例えば、存在しない）〜２重量パーセントの量で存在していてもよい。本明細書に記載する剤形中の潤滑剤は、本明細書に記載の剤形における総重量の約０〜１重量パーセントの量で存在していてもよい。本明細書に記載する剤形中の潤滑剤は、本明細書に記載の剤形における総重量の約０．５〜２重量パーセントの量で存在していてもよい。本明細書に記載する剤形中の潤滑剤は、本明細書に記載の剤形における総重量の約０．５〜１重量パーセントの量で存在していてもよい。潤滑剤は、本明細書に記載の剤形における総重量の約０．７５重量パーセントの量で存在していてもよい。実施形態では、潤滑剤は、本明細書に記載の剤形における総重量の約０．７５重量パーセントの量で存在していてもよく、剤形は、約１００または１２０ｍｇの重量である。実施形態では、本明細書に記載の剤形が約１００ｍｇの重量である場合、潤滑剤は、約０．７５ｍｇの量で存在する。実施形態では、本明細書に記載の剤形が約１２０ｍｇの重量である場合、潤滑剤は、約０．９ｍｇの量で存在する。実施形態では、本明細書に記載の剤形が約１４０ｍｇの重量である場合、潤滑剤は、約１．０５ｍｇの量で存在する。実施形態では、本明細書に記載の剤形が約１６０ｍｇの重量である場合、潤滑剤は、約１．６ｍｇの量で存在する。実施形態では、本明細書に記載の剤形が約２００ｍｇの重量である場合、潤滑剤は、約１．５ｍｇの量で存在する。
【００９８】
潤滑剤は、当業者に周知の潤滑剤であってもよい。本明細書に記載する剤形に有用な潤滑剤としては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ  Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｙ  Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｑｕｉｎｎ  Ｍ．Ｅ．，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，ＲＰＳ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  （２００９）に記載されるものが挙げられる（その記載内容全体は、あらゆる目的において本明細書に組み込まれる）。潤滑剤は、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ＰＥＧ、ステアリン酸ＰＥＧ、安息香酸（例えば、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸カリウム）、タルク、または、ステアリン酸であってもよい。特定の実施形態では、本明細書に記載する剤形は、ステアリン酸金属を含まない。それゆえ、特定の実施形態では、本明細書に記載する剤形は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。特定の実施形態では、本明細書に記載する剤形は、タルクを含まない。特定の理論に束縛されるものではないが、特定の潤滑剤は、化合物ＡのＨＣｌ塩と反応し、それにより、化合物を不安定化させる。好ましい実施形態では、ステアリン酸は、本明細書に記載する剤形中の潤滑剤である。
【００９９】
本明細書に記載する剤形は更に、崩壊剤を含んでいてもよい。本明細書において有用な崩壊剤としては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ  Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｙ  Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｑｕｉｎｎ  Ｍ．Ｅ．，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，ＲＰＳ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  （２００９）に記載されるものが挙げられる（その記載内容全体は、あらゆる目的において本明細書に組み込まれる）。崩壊剤は、当業者に周知の崩壊剤であってもよく、例えば、クロスポビドンタイプＡ、またはコロイド状の二酸化ケイ素、またはこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載する剤形は、クロスカルメロースナトリウムを含まない。特定の理論に束縛されるものではないが、一部の崩壊剤は、化合物ＡのＨＣｌ塩と反応し、それにより、化合物を不安定化させる。実施形態では、本明細書に記載する剤形は、ステアリン酸マグネシウム及びクロスカルメロースナトリウムを含まない。その理由としては、特定の理論に束縛されるものではないが、これら薬剤が剤形中において、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体と反応することにより、それらを不安定化させるからである。
【０１００】
本明細書に記載する剤形が崩壊剤を含む場合、崩壊剤は、剤形の総重量の約１〜５重量パーセントの量で存在していてもよい。崩壊剤は、本明細書に記載の剤形における総重量の約１〜４重量パーセントの量で存在していてもよい。実施形態では、崩壊剤は、本明細書に記載の剤形における総重量の約１重量パーセントの量で存在する。実施形態では、崩壊剤は、本明細書に記載の剤形における総重量の約４重量パーセントの量で存在する。本明細書に記載の剤形が本明細書に記載のとおり約１００ｍｇの重量である場合、崩壊剤は、約１ｍｇまたは約４ｍｇの量で存在していてもよい。本明細書に記載の剤形が本明細書に記載のとおり約１２０ｍｇの重量である場合、崩壊剤は、約１．２ｍｇまたは約４．８ｍｇの量で存在していてもよい。本明細書に記載の剤形が本明細書に記載のとおり約１４０ｍｇの重量である場合、崩壊剤は、約１．２ｍｇまたは約５．６ｍｇの量で存在していてもよい。本明細書に記載の剤形が本明細書に記載のとおり約１６０ｍｇの重量である場合、崩壊剤は、約１．２ｍｇまたは約６．４ｍｇの量で存在していてもよい。本明細書に記載の剤形が本明細書に記載のとおり約２００ｍｇの重量である場合、崩壊剤は、約１．２ｍｇまたは約８．０ｍｇの量で存在していてもよい。
【０１０１】
本明細書に記載の剤形が本明細書に記載のとおり２種以上の崩壊剤を組み合わせて含む場合、組み合わせの総重量パーセントは、剤形の総重量の約５％であってもよい。
【０１０２】
本明細書に記載する剤形は、以下からなる群から選択される、１種または複数種の医薬的に許容される添加剤を含んでいてもよい。コロイド状の二酸化ケイ素、微結晶セルロース、クロスポビドン、マンニトール、アルファ化デンプン、ステアリン酸、ゼラチン、アカシア、アルギン酸、ヒマシ油、水素添加物、酢酸セルロース、セルロース粉末、キトサン、クエン酸、コポビドン、コーンスターチ、シクロデキストリン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グアーガム、疎水性のコロイダルシリカ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、低置換度）、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒプロメロース、酢酸コハク酸ヒプロメロース、イソマルト、ラクチトール、ラウリン酸、ロイシン、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ミリスチン酸、オクチルドデカノール、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、ソルビトール、ケイ酸化微結晶セルロース、デンプン、スクロース、糖、トレハロース、植物油、水素添加物、及び、キシリトール。特定の実施形態では、本明細書に記載する剤形は、コロイド状の二酸化ケイ素、微結晶セルロース、クロスポビドン、マンニトール、アルファ化デンプン、ステアリン酸、及び、ゼラチンからなる群から選択される、医薬的に許容される添加剤の１種または複数種を含む。
【０１０３】
剤形は、表２に記載の剤形であってもよい。それゆえ、実施形態では、剤形は、表２の表記で示される形態である（例えば、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、または、Ｆ７）。剤形はＦ１であってもよい。剤形はＦ２であってもよい。剤形はＦ３であってもよい。特定の実施形態では、剤形はＦ４である。特定の実施形態では、剤形はＦ５である。剤形はＦ６であってもよい。剤形はＦ７であってもよい。剤形は、表８に記載の剤形であってもよい。
【０１０４】
一態様は、０．５、１、２、３、３．５、４、または、５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含む、経口剤形である。潤滑剤及び医薬的に許容される添加剤は、本明細書に記載の量で存在していてもよい（例えば、セルロース、マンニトール、コロイド状のシリコーン）。
【０１０５】
一態様は、０．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１００ｍｇの経口剤形である。一実施形態では、担体または添加剤は更に、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を含む。一実施形態では、セルロースは微結晶セルロースである。一実施形態では、微結晶セルロースは、低水分等級の微結晶セルロースである。一実施形態では、マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである。一実施形態では、剤形は化合物ＡのＨＣｌ塩を含む。
【０１０６】
別の態様では、剤形は、１００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約０．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約５２．２６ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４１．４２ｍｇのマンニトール、約４ｍｇのクロスポビドン、約１ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約７５０μｇのステアリン酸を含む。
【０１０７】
別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まない。別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まず、１００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約０．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約５２．２６ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４１．４２ｍｇのマンニトール、約４ｍｇのクロスポビドン、約１ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約７５０μｇのステアリン酸を含む。
【０１０８】
更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まない。更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まず、１００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約０．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約５２．２６ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４１．４２ｍｇのマンニトール、約４ｍｇのクロスポビドン、約１ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約７５０μｇのステアリン酸を含む。
【０１０９】
更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウム及びクロスカルメロースを含まない。更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウム及びクロスカルメロースを含まず、１００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約０．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約５２．２６ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４１．４２ｍｇのマンニトール、約４ｍｇのクロスポビドン、約１ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約７５０μｇのステアリン酸を含む。
【０１１０】
一態様は、１ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１００ｍｇの経口剤形である。一実施形態では、担体または添加剤は更に、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を含む。一実施形態では、セルロースは微結晶セルロースである。一実施形態では、微結晶セルロースは、低水分等級の微結晶セルロースである。一実施形態では、マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである。一実施形態では、剤形は化合物ＡのＨＣｌ塩を含む。
【０１１１】
別の態様では、剤形は、１００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約１ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約５５．７ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４１．４２ｍｇのマンニトール、約１ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約７５０μｇのステアリン酸を含む。
【０１１２】
別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まない。別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まず、１００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約１ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約５５．７ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４１．４２ｍｇのマンニトール、約１ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約７５０μｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１１３】
別の態様では、剤形は、１００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約１ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約５１．７ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４１．４２ｍｇのマンニトール、約４ｍｇのクロスポビドン、約１ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約７５０μｇのステアリン酸を含む。
【０１１４】
別の実施形態では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まない。別の実施形態では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まず、１００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約１ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約５１．７ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４１．４２ｍｇのマンニトール、約４ｍｇのクロスポビドン、約１ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約７５０μｇのステアリン酸を含む。
【０１１５】
別の実施形態では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まない。別の実施形態では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まず、１００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約１ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約５１．７ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４１．４２ｍｇのマンニトール、約４ｍｇのクロスポビドン、約１ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約７５０μｇのステアリン酸を含む。
【０１１６】
別の実施形態では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まない。別の実施形態では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まず、１００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約１ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約５１．７ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４１．４２ｍｇのマンニトール、約４ｍｇのクロスポビドン、約１ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約７５０μｇのステアリン酸を含む。
【０１１７】
一態様は、２ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約２００ｍｇの経口剤形である。一実施形態では、担体または添加剤は更に、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を含む。一実施形態では、セルロースは微結晶セルロースである。一実施形態では、微結晶セルロースは、低水分等級の微結晶セルロースである。一実施形態では、マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである。一実施形態では、剤形は化合物ＡのＨＣｌ塩を含む。
【０１１８】
一態様では、剤形は、２００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約２ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約１０３．４ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約８２．８４ｍｇのマンニトール、約８ｍｇのクロスポビドン、約２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１１９】
別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まない。別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まず、２００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約２ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約１０３．４ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約８２．８４ｍｇのマンニトール、約８ｍｇのクロスポビドン、約２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１２０】
更に別の実施形態では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まない。更に別の実施形態では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まず、２００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約２ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約１０３．４ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約８２．８４ｍｇのマンニトール、約８ｍｇのクロスポビドン、約２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１２１】
更に別の実施形態では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まない。更に別の実施形態では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まず、２００ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約２ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約１０３．４ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約８２．８４ｍｇのマンニトール、約８ｍｇのクロスポビドン、約２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１２２】
一態様は、３ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１２０ｍｇの経口剤形である。一実施形態では、担体または添加剤は更に、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を含む。一実施形態では、セルロースは微結晶セルロースである。一実施形態では、微結晶セルロースは、低水分等級の微結晶セルロースである。一実施形態では、マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである。一実施形態では、剤形は化合物ＡのＨＣｌ塩を含む。
【０１２３】
一態様では、剤形は、１２０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約３ｍｇの化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約６０．０１ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４９．７ｍｇのマンニトール、約４．８ｍｇのクロスポビドン、約１．２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約９００μｇのステアリン酸を含む。
【０１２４】
別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まない。別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まず、１２０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約３ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約６０．０１ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４９．７ｍｇのマンニトール、約４．８ｍｇのクロスポビドン、約１．２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約９００μｇのステアリン酸を含む。
【０１２５】
更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まない。更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まず、１２０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約３ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約６０．０１ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４９．７ｍｇのマンニトール、約４．８ｍｇのクロスポビドン、約１．２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約９００μｇのステアリン酸を含む。
【０１２６】
更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まない。更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まず、１２０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約３ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約６０．０１ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約４９．７ｍｇのマンニトール、約４．８ｍｇのクロスポビドン、約１．２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約９００μｇのステアリン酸を含む。
【０１２７】
一態様は、３．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１４０ｍｇの経口剤形である。一実施形態では、担体または添加剤は更に、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を含む。一実施形態では、セルロースは微結晶セルロースである。一実施形態では、微結晶セルロースは、低水分等級の微結晶セルロースである。一実施形態では、マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである。一実施形態では、剤形は化合物ＡのＨＣｌ塩を含む。
【０１２８】
一態様では、剤形は、１４０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約３．５ｍｇの化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約７０．０２ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約５７．９８ｍｇのマンニトール、約５．６ｍｇのクロスポビドン、約１．４ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．０５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１２９】
別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まない。別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まず、１４０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約３．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約７０．０２ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約５７．９８ｍｇのマンニトール、約５．６ｍｇのクロスポビドン、約１．４ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．０５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１３０】
更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まない。更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まず、１４０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約３．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約７０．０２ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約５７．９８ｍｇのマンニトール、約５．６ｍｇのクロスポビドン、約１．４ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．０５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１３１】
更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まない。更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まず、１４０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約３．５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約７０．０２ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約５７．９８ｍｇのマンニトール、約５．６ｍｇのクロスポビドン、約１．４ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．０５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１３２】
一態様は、４ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１６０ｍｇの経口剤形である。一実施形態では、担体または添加剤は更に、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を含む。一実施形態では、セルロースは微結晶セルロースである。一実施形態では、微結晶セルロースは、低水分等級の微結晶セルロースである。一実施形態では、マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである。一実施形態では、剤形は化合物ＡのＨＣｌ塩を含む。
【０１３３】
一態様では、剤形は、１６０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約４ｍｇの化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約８０．０２ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約６６．２６ｍｇのマンニトール、約６．４ｍｇのクロスポビドン、約１．６ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．２ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１３４】
別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まず、１６０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約４ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約８０．０２ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約６６．２６ｍｇのマンニトール、約６．４ｍｇのクロスポビドン、約１．６ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．２ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１３５】
更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まず、１６０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約４ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約８０．０２ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約６６．２６ｍｇのマンニトール、約６．４ｍｇのクロスポビドン、約１．６ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．２ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１３６】
更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まない。更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まず、１６０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約４ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約８０．０２ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約６６．２６ｍｇのマンニトール、約６．４ｍｇのクロスポビドン、約１．６ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．２ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１３７】
一態様は、５ｍｇの化合物Ａを提供する量で、化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を含み、また、本明細書に記載の潤滑剤を含む医薬的に許容される担体または添加剤を含み、重量が約１００ｍｇの経口剤形である。一実施形態では、担体または添加剤は更に、デンプン、セルロース、マンニトール、またはこれらの混合物を含む。一実施形態では、セルロースは微結晶セルロースである。一実施形態では、微結晶セルロースは、低水分等級の微結晶セルロースである。一実施形態では、マンニトールは噴霧乾燥マンニトールである。一実施形態では、剤形は化合物ＡのＨＣｌ塩を含む。
【０１３８】
一態様では、剤形は、１６０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約５ｍｇの化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約１００．０３ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約８２．８３ｍｇのマンニトール、約８ｍｇのクロスポビドン、約２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１３９】
別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まない。別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウムを含まず、１６０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約１００．０３ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約８２．８３ｍｇのマンニトール、約８ｍｇのクロスポビドン、約２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１４０】
更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まない。更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のステアリン酸マグネシウムを含まず、１６０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約１００．０３ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約８２．８３ｍｇのマンニトール、約８ｍｇのクロスポビドン、約２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１４１】
更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まない。更に別の態様では、剤形は、本明細書に記載のクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含まず、１６０ｍｇ剤形（例えば、カプセル剤）の総重量において、約５ｍｇの化合物Ａを提供する量で存在する、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、約１００．０３ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）、約８２．８３ｍｇのマンニトール、約８ｍｇのクロスポビドン、約２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、及び、約１．５ｍｇのステアリン酸を含む。
【０１４２】
本明細書に記載する剤形は、約１日間〜約２年間、安定であってもよい。本明細書に記載する剤形は、約１日間〜約１年間、安定であってもよい。本明細書に記載する剤形は、約３０日間〜約２年間、安定であってもよい。本明細書に記載する剤形は、約３０日間〜約１年間、安定であってもよい。本明細書に記載する剤形は、１日間超〜約２年間超、安定であってもよい。本明細書に記載する剤形は、１日間超〜１年間超、安定であってもよい。本明細書に記載する剤形は、１０、１５、２０、３０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００、３３０、または、３６０日間超、安定であってもよい。一実施形態では、剤形は少なくとも９０日間、安定である。
【０１４３】
本明細書ではまた、１種または複数種の第２の活性成分と同時投与される、本明細書に記載する剤形を提供する。一実施形態では、本明細書に記載の剤形は更に、第２の活性剤（例えば、本明細書に記載の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、及び、第２の活性剤の両方を含有するように製剤化された単一単位用量）を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の剤形は、別々に製剤化した用量の本明細書に記載する第２の活性剤（例えば、本明細書に記載の単一単位用量、及び、第２の別用量の本明細書に記載の第２の活性剤）と共に、一度に（本明細書に記載のとおり）、または、連続的に（本明細書に記載のとおり）同時投与される。同時投与された１種または複数種の第２の活性成分は、特定の種類の疾患または障害、ならびに、このような疾患または障害に関連する病態及び症状の治療において、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体と相乗的に作用することができる。
【０１４４】
本明細書に記載の剤形と併用してがんを治療するのに有用な、例示的な第２の活性剤は、治療、予防、または、管理する具体的な適応症により異なる。第２の活性剤は、抗がん剤であってもよい。「抗がん剤」とは、抗腫瘍特性、または、細胞の成長または増殖を抑制する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、拮抗薬、阻害薬、モジュレーター）のことを意味する。一部の実施形態では、抗がん剤は化学療法剤である。抗がん剤は、ＦＤＡ、または、米国以外の国家における類似の監督機関により承認された、がんを治療するための薬剤であってもよい。
【０１４５】
５．３剤形の調製プロセス
本明細書において提供する剤形は、製薬分野における方法のいずれかにより調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１種または複数種の必須成分（結合剤もしくは充填剤、崩壊剤、または、潤滑剤）を構成する医薬的に許容される添加剤と会合する工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体添加剤もしくは微粒子状の固体添加剤またはその両方と均一に混合（例えば、直接ブレンド）してから、必要に応じ、その生成物を所望の外観へと成形すること（例えば、ローラー圧縮などの圧縮）により調製される。必要に応じ、標準的な水性技術または非水性技術を用いて、錠剤をコーティングしてもよい。
【０１４６】
本明細書において提供する剤形は、任意選択的に１種または複数種の補助成分を加え、圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、任意選択的に上記添加剤、界面活性剤、または、分散剤と混合して、適切な装置内で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を、適切な装置内で成形することにより調製することができる。本明細書において提供する剤形のカプセル化は、メチルセルロース、アルギン酸カルシウム、または、ゼラチンのカプセルを用いて行うことができる。
【０１４７】
一部の実施形態では、活性成分及び添加剤を直接ブレンドしてから、例えば、カプセルに充填するか、または、圧縮して直接錠剤にする。直接ブレンドにより、圧縮プロセスを用いた製造中において浮遊粒子成分により生じ得る健康への悪影響を低減または排除可能であることから、直接ブレンド剤形は、特定の例において、圧縮（ローラー圧縮）剤形と比較して優れていてもよい。
【０１４８】
最終剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤へと加工する前に、活性剤及び添加剤のブレンド工程を１つしか必要としないことから、直接ブレンド製法は、特定の例において、優れていてもよい。このことにより、ローラー圧縮プロセスが粉塵を発生させやすい場合があるのに対し、浮遊粒子または粉塵の発生を最小限に抑えることが可能となる。多くの場合、ローラー圧縮プロセスでは、更なる加工のために圧縮原料をより小さい粒子へと粉砕する。粉砕操作では、製造におけるこの工程の目的が原料の粒度を小さくすることであるため、相当量の浮遊粒子が発生する場合がある。その後、粉砕原料をその他の成分とブレンドしてから、最終剤形を製造する。
【０１４９】
特定の活性成分、とりわけ低溶解性化合物においては、活性成分の溶解速度上昇を促進させるために、活性成分の粒度を小さくして微粉末にする。活性成分が胃腸管内において効果的に吸収されるのに、高い溶解速度が必要とされる場合が多い。しかしながら、直接ブレンドされてカプセル内に充填される微粉末においては、添加剤は好ましくは、成分を直接ブレンドプロセスに適したものとする一定の特性を示す必要がある。このような特性の例としては、許容可能な流動性が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本明細書では、得られた混合物を直接ブレンドプロセスに適したものとする特性（例えば、良好な流動性）を示し得る添加剤を含む組成物、及び、その使用を提供する。
【０１５０】
ふるい分け。本発明の医薬組成物の調製プロセスは、好ましくは、活性成分及び添加剤（複数可）のふるい分けを含む。一実施形態では、活性成分は、約２００ミクロン〜約７５０ミクロンの目開きを有するふるいを通過する。別の実施形態では、活性成分は、約２００ミクロン〜約４００ミクロンの目開きを有するふるいを通過する。一実施形態では、活性成分は、約３００ミクロン〜約４００ミクロンの目開きを有するふるいを通過する。用いる添加剤（複数可）に応じ、ふるいの目開きは異なる。例えば、崩壊剤及び結合剤は、約４３０ミクロン〜約７５０ミクロンの、約６００ミクロン〜約７２０ミクロンの、または、約７１０ミクロンの目開きを通過する。潤滑剤は通常、より小さな目開き、例えば、約１５０ミクロン〜約２５０ミクロンのふるいを通過する。一実施形態では、潤滑剤は、約２１０ミクロンの目開きを有するふるいを通過する。
【０１５１】
プレブレンド。成分をふるい分けした後、添加剤及び活性成分を拡散ミキサー内で混合させる。一実施形態では、混合時間は、約１分間〜約５０分間、約５分間〜約４５分間、約１０分間〜約４０分間、または、約１０分間〜約２５分間である。別の実施形態では、混合時間は約１５分間である。
【０１５２】
２種以上の添加剤を用いる場合、添加剤を、タンブラー型混合機内で、約１分間〜約２０分間、または、約５分間〜約１０分間、混合してから、活性成分を混合してもよい。
【０１５３】
ローラー圧縮。一実施形態では、プレブレンドにおいて、任意選択的に、ハンマーミルをコンパクターの放出口に取り付けたローラーコンパクターに通してもよい。
【０１５４】
最終ブレンド。潤滑剤、例えば、ステアリン酸を用いる場合、プロセスの最後で潤滑剤をプレブレンドと混合させて、医薬組成物を完成させる。この追加の混合は、約１分間〜約１０分間、または、約３分間〜約５分間にわたり行う。
【０１５５】
カプセル化。その後、例えば、カプセル充填機またはロータリー打錠機を用いて、製剤混合物を所望のサイズのカプセルシェルに封入する。
【０１５６】
５．４キット
本明細書において提供する医薬組成物または剤形を含む、医薬品パックまたはキットもまた提供する。例示的なキットは、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または、販売を規制する行政機関が規定した様式の通知書を含み、その通知書は、ヒトへの投与に向けた製造、使用、または、販売における行政機関による承認を意味している。本明細書のキットは、本明細書に記載する剤形の無水性の維持に有用であり得る。
【０１５７】
５．５治療方法
本明細書では更に、本明細書に記載の剤形を対象へと投与することにより、がんを治療、予防、または、管理するための方法を提供する。一態様は、がんの治療方法であり、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することで、患者のがんを治療または予防することである。
【０１５８】
本明細書では更に、本明細書に記載の剤形を対象へと投与することにより、がんを治療、予防、または、管理するための方法に使用する経口剤形を提供する。一態様は、がんの治療方法であり、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することで、患者のがんを治療または予防することである。
【０１５９】
本明細書では更に、がんを管理するための方法を提供し、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することで、がんを管理することである。
【０１６０】
本明細書では更に、がんを管理するための方法に使用する経口剤形を提供し、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することで、がんを管理することである。
【０１６１】
本明細書では、リンパ腫を治療または管理するための方法を提供する。一態様は、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）を治療または管理するための方法であり、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することである。したがって、本明細書では更に、非ホジキンリンパ腫を治療または管理するための方法を提供し、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することである。本明細書の一部の実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むがこれに限定されない非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療または管理するための方法を提供し、その方法は、予後因子を用いて、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することで、非ホジキンリンパ腫を治療または管理することである。
【０１６２】
本明細書ではまた、以前よりがんの治療をしてきたが標準的な治療法には反応しない患者を治療するための方法を提供する。一態様は、以前よりがんを治療してきた反応しない患者を治療するための方法であり、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することにより行われる。本明細書に記載の方法はまた、患者の年齢に関係なく患者を治療するための方法を含む（一部の疾患または障害は通常、一定の年齢層によく見られるが）。本明細書に記載の方法は更に、問題の疾患または症状を治療するための手術を受けた患者を治療するための方法を含む。がん患者は異なる臨床症状を呈し臨床転帰も異なるため、患者へと提供される治療は、彼／彼女の予後に応じて変化し得る。熟練した臨床医であれば、過度な実験をすることなく、個々のがん患者の治療に用いるのに有効となり得る、特定の第２薬剤、手術種、及び、非薬物ベース標準療法の種類を容易に決定することが可能であろう。
【０１６３】
特定の実施形態では、がんは、血液由来の腫瘍である。特定の実施形態では、血液由来の腫瘍は転移性である。特定の実施形態では、血液由来の腫瘍は薬剤抵抗性である。特定の実施形態では、がんは、骨髄腫またはリンパ腫である。がんは、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫であってもよい。
【０１６４】
特定の実施形態では、がんは固形がんである。特定の実施形態では、固形がんは転移性である。特定の実施形態では、固形がんは薬剤抵抗性である。特定の実施形態では、固形がんは、肝細胞がん、前立腺がん、卵巣がん、または、膠芽腫である。固形がんは、肝細胞がんであってもよい。固形がんは、前立腺がんであってもよい。固形がんは、卵巣がんであってもよい。固形がんは、膠芽腫であってもよい。したがって、本明細書に記載のとおり、上記で参照したがんを個別にまたは組み合わせて治療するのに指向した方法もまた含まれる。
【０１６５】
本明細書では、腎機能障害患者のがんを治療、予防、または、管理するための方法を提供し、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することで、患者のがんを治療、予防、または、管理することである。
【０１６６】
本明細書では、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発性／難治性の多発性骨髄腫を治療、予防、または、管理するための方法を提供し、その方法は、治療に有効な量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することで、患者における再発性／難治性の多発性骨髄腫を治療、予防、または、管理することである。
【０１６７】
したがって、本明細書では、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発性／難治性の多発性骨髄腫を予防するための方法を提供し、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することである。本明細書ではまた、腎機能障害患者における再発性／難治性の多発性骨髄腫を治療するための方法を提供し、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することである。本明細書では、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発性／難治性の多発性骨髄腫を管理するための方法を提供し、その方法は、有効量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することである。
【０１６８】
本明細書に記載の方法を用いる際、治療または予防に有効な量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体としては、１日あたり約０．００５〜約１，０００ｍｇ、１日あたり約０．０１〜約５００ｍｇ、１日あたり約０．０１〜約２５０ｍｇ、１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ、１日あたり約０．１〜約１００ｍｇ、１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ、１日あたり約１〜約１００ｍｇ、１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ、１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ、１日あたり約０．５〜約５０ｍｇ、１日あたり約１〜約５０ｍｇ、１日あたり約０．０２〜約２５ｍｇ、または、１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇが挙げられる。一実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で、１日あたり約０．５〜約５ｍｇで投与される。一実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で、１日あたり約１ｍｇ〜約５ｍｇで投与される。
【０１６９】
本明細書に記載の方法を用いる際、治療または予防に有効な量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体としては、１日あたり約０．１、約０．２、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、または、約１５０ｍｇが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の方法を用いる際、治療または予防に有効な量の化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体としては、１日あたり約１、約２、約３、または、約５ｍｇが挙げられる。
【０１７０】
本明細書に記載の剤形で本明細書に記載の方法を用いる際、治療または予防に有効な量の化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩としては、１日あたり約０．００５〜約１，０００ｍｇ、１日あたり約０．０１〜約５００ｍｇ、１日あたり約０．０１〜約２５０ｍｇ、１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ、１日あたり約０．１〜約１００ｍｇ、１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ、１日あたり約１〜約１００ｍｇ、１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ、１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ、１日あたり約０．５〜約５０ｍｇ、１日あたり約１〜約５０ｍｇ、１日あたり約０．０２〜約２５ｍｇ、または、１日おきに約０．０５〜約１０ｍｇが挙げられる。一実施形態では、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩は、本明細書に記載の剤形で、１日おきに約０．５〜約５ｍｇで投与される。一実施形態では、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩は、本明細書に記載の剤形で、１日あたり約１ｍｇ〜約５ｍｇで投与される。
【０１７１】
本明細書に記載の方法を用いる際、治療または予防に有効な量の化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩としては、１日あたり約０．１、約０．２、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、または、約１５０ｍｇが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の方法を用いる際、治療または予防に有効な量の化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩としては、１日あたり約１、約２、約３、または、約５ｍｇが挙げられる。
【０１７２】
本明細書に記載の剤形で本明細書に記載の病態に用いる際、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体の推奨１日量の範囲（例えば、治療または予防に有効な量）は、１日あたり約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内になり得る。化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で、好ましくは、１日に１回の単一用量、または、１日にわたる分割用量で投与され得る。一部の実施形態では、用量は、１日あたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。その他の実施形態では、用量は、１日あたり約０．５〜約５ｍｇの範囲である。１日あたりの具体的な用量としては、１日あたり０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または、５０ｍｇが挙げられる。１日あたりの具体的な用量としては、１日あたり１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、または、５ｍｇを挙げてもよい。１日おきの具体的な用量としては、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または、５０ｍｇが挙げられる。１日おきの具体的な用量としては、１日あたり１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、または、５ｍｇを挙げてもよい。
【０１７３】
本明細書に記載の剤形による、本明細書に記載の推奨開始剤形化合物は、１日あたり０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、または、５０ｍｇであってもよい。別の実施形態では、本明細書に記載の剤形による、本明細書に記載の推奨開始剤形化合物は、１日あたり０．５、１、２、３、４、または、５ｍｇであってもよい。一部の患者においては、用量を、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、及び、５０ｍｇ／日へと漸増させてもよい。化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、約２５ｍｇ／日の量で、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）患者へと投与してもよい。特定の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、約１０ｍｇ／日の量で、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）患者へと投与してもよい。化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、約１ｍｇ／日の量で、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）患者へと投与してもよい。化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、約３ｍｇ／日の量で、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）患者へと投与してもよい。化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、約２ｍｇ／日の量で、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）患者へと投与してもよい。化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、約５ｍｇ／日の量で、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）患者へと投与してもよい。
【０１７４】
本明細書に記載の剤形による、本明細書に記載の化合物における治療または予防に有効な量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、または、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。
【０１７５】
投与量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表してもよい。例えば、非経口投与による用量を、ｍｇ／ｍ２／日で表してもよい。当業者であれば、対象の身長もしくは体重のいずれかまたはその両方において、ｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日へと用量を変換するための方法は、容易に分かるであろう（www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htmを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトにおける１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日とほぼ等しい。
【０１７６】
本明細書に記載の投与化合物の量は、定常状態における化合物の血漿中濃度を示すその十分な量を基準にして記載され得る。このような実施形態では、本明細書に記載の化合物の定常状態における血漿中濃度は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または、約１〜約２０μＭの範囲である。
【０１７７】
その他の実施形態では、本明細書に記載の剤形による、本明細書に記載の投与化合物の量は、約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０ｎＭ、または、約５０〜約１００ｎＭの範囲の、定常状態における化合物の血漿中濃度を示すのに十分な量である。
【０１７８】
特定の実施形態では、本明細書に記載の剤形による、本明細書に記載の投与化合物の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または、約１〜約２０μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（最高濃度）を示すのに十分な量である。
【０１７９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の剤形による、本明細書に記載の投与化合物の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、または、約０．０１〜約２０μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）を示すのに十分な量である。
【０１８０】
特定の実施形態では、本明細書に記載の剤形による、本明細書に記載の投与化合物の量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、または、約５，０００〜約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬの範囲の、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を示すのに十分な量である。
【０１８１】
特定の実施形態では、本明細書において提供する方法の１つで治療される患者は、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で投与される前に、抗がん剤治療によって治療されていない。特定の実施形態では、本明細書において提供する方法の１つで治療される患者は、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で投与される前に、抗がん剤治療によって治療されている。特定の実施形態では、本明細書において提供する方法の１つで治療される患者は、それ以前に用いた抗がん剤治療に対する薬剤抵抗性を獲得している。
【０１８２】
治療する疾患及び対象の病態によるが、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは点滴、皮下注射、または、インプラント）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または、局所（例えば、経皮または局所）の投与経路で投与されてもよい。化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、単独でそれぞれの投与経路に適した適切な投与単位に製剤化されてもよく、または、医薬的に許容される添加剤、担体、補助剤、及び、媒体と共に、それぞれの投与経路に適した適切な投与単位に製剤化されてもよい。
【０１８３】
一実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと経口投与される。別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと非経口投与される。更に別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、それを必要とする患者へと静脈内投与される。
【０１８４】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、単一用量、例えば、経口錠剤または丸剤による単回のボーラス注射により送達してもよく、または、経時的に、例えば、持続点滴により経時的に、または、分割ボーラス用量により経時的に送達してもよい。例えば、患者の疾患が安定もしくは軽減するまで、または、患者の疾患が進行するまたは容認できない毒性が生じるまで、化合物を必要に応じて繰り返し投与してもよい。例えば、固形がんにおいて、疾患の安定とは通常、測定可能な病巣の垂直直径が、最終測定値から２５％またはそれ以上だけ大きくなっていないことを意味する。固形がんの効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：２０５−２１６（２０００））。疾患の安定またはその欠如は、当該技術分野において周知の方法、例えば、患者の症状評価、理学的検査、腫瘍の可視化（Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、または、ＭＲＩによる画像化、及び、その他一般に認められている診断装置を用いて表した）により確認する。
【０１８５】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、１日１回（ＱＤ）投与してもよく、または、複数回の１日量に分けて、例えば、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び、１日４回（ＱＩＤ）で投与してもよい。加えて、投与は、連続的（例えば、連日、または、毎日）、断続的、例えば、サイクル（例えば、休薬の日、週、または、月を含む）であってもよい。
【０１８６】
一部の実施形態では、投与頻度は、１日約１回〜１月約１回の範囲である。本発明で使用する場合、投与頻度とは、本明細書に記載の化合物を、本明細書に記載の剤形でそれを必要とする患者へと投与することを意味する。特定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または、４週間に１回である。一実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で１日１回投与される。別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で１日２回投与される。更に別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で１日３回投与される。更に別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で１日４回投与される。
【０１８７】
特定の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で、１日〜６ヶ月間、１週間〜３ヶ月間、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または、１週間〜２週間にわたり、１日１回投与される。特定の実施形態では、化合物Ａ、または、医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、本明細書に記載の剤形で、１週間、２週間、３週間、または、４週間にわたり、１日１回投与される。一実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で、１週間にわたり、１日１回投与される。別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で、２週間にわたり、１日１回投与される。更に別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で、３週間にわたり、１日１回投与される。更に別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で、４週間にわたり、１日１回投与される。
【０１８８】
特定の実施形態では、本明細書において提供する予防薬または治療薬を、患者にサイクルで投与する。サイクル治療は、しばらくの間活性剤の投与を行った後、一定の休薬期間をおき、この連続投与を繰り返すことにより行われる。サイクル治療により、１種または複数種の治療に対する抵抗性獲得を抑制すること、治療の１つによる副作用を回避または抑制すること、及び／または、治療効果を向上させることが可能となる。
【０１８９】
したがって、特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物（例えば、化合物Ａ）を、約１週間または２週間の休薬期間を設けた、４〜６週間のサイクルで毎日、単一用量または分割用量で投与する。サイクル法では更に、投与サイクルの頻度、回数、及び、期間を増やすことも可能である。それゆえ、本明細書に包含される特定の実施形態は、本明細書において提供する化合物を単独投与する場合、通常よりも多いサイクルで投与することである。特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物を、通常は用量制限毒性を示すことになる、より多い投与サイクル数で、第２の活性成分を投与されていない患者に投与する。
【０１９０】
その他の実施形態では、式Ｉの化合物または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、５日間にわたり１日１回投与してから２日間休薬する７日間サイクルで投与する。一実施形態では、２８日間サイクルにおいて７日間サイクルを４回繰り返す。２８日間サイクルを、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、または、それ以上の回数で繰り返してもよい。
【０１９１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物または鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、２１日間にわたり１日１回投与してから７日間休薬する２８日間サイクルで投与する。このサイクルを、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、または、それ以上の回数で繰り返してもよい。
【０１９２】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、本明細書に記載するがんの治療または予防に有用なその他の治療薬と、混合または併用（例えば、同時投与）することも可能である。
【０１９３】
本発明で使用する場合、用語「併用」及び「同時投与」は同じ意味で用いられ、また、２種以上の治療薬（例えば、１種または複数種の予防薬または治療薬）を用いることを含む。しかしながら、これら用語の使用は、治療薬（例えば、予防薬または治療薬）を上記疾患または障害を有する患者に投与する順番を制限するものではない。第１の治療薬（例えば、本明細書において提供する化合物などの予防薬または治療薬、例えば、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体）を、対象へと先に投与してから（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または、１２週間前に）、それに付随してまたは続いて第２の治療薬（例えば、予防薬または治療薬）を対象へと投与してもよい（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または、１２週間後に）。本明細書においては、３つの治療薬（例えば、３つの活性組成物を投与すること）もまた検討される。
【０１９４】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、及び、１種または複数種の第２の活性剤を、同一のまたは異なる投与経路により、同時にまたは連続的に患者へと投与することができる。特定の活性剤に用いる特定の投与経路の適性は、活性剤そのもの（例えば、活性剤が血流に入る前に分解されずに経口投与可能であるかどうか）、及び、治療するがんによって異なる。
【０１９５】
化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体の投与経路は、第２の治療薬の投与経路とは異なっていてもよい。一実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を経口投与する。別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を静脈内投与する。それゆえ、これらの実施形態に従い、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を経口投与または静脈内投与し、第２の治療薬を、経口で、非経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下で、筋肉内に、経直腸で、経頬で、経鼻で、リポソームで、吸入で、経膣で、眼内に、カテーテルまたはステントによる局所送達で、皮下に、脂肪内に、関節内に、硬膜内に、または、徐放剤形で投与してもよい。一実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、及び、第２の治療薬を、同一の投与方法、経口またはＩＶで投与する。別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体をある投与方法、例えば、経口で投与する一方で、第２の薬剤（抗がん剤）を、別の投与方法、例えば、ＩＶで投与する。
【０１９６】
一実施形態では、第２の活性剤を、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または、約５０〜約２００ｍｇの量で、１日１回または１日２回、静脈内投与または皮下投与する。第２の活性剤の具体的な量は、用いる特定の薬剤、治療または管理する疾患の種類、疾患の重症度及びステージ、本明細書に記載の剤形による化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体の量、及び、患者に同時投与する任意の別の活性剤によって決まる。
【０１９７】
特定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦまたはＥＰＯを、４週間サイクルまたは６週間サイクルにおける約５日間にわたり、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、または、約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で皮下投与する。特定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦを、２時間にわたり約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で静脈内投与してもよく、またはは、約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日の量で皮下投与してもよい。特定の実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与してもよく、また、総顆粒球数の増加に応じて調節してもよい。Ｇ−ＣＳＦの維持量を、約３００ｍｃｇ（小柄な患者）の量で、または、４８０ｍｃｇの量で皮下投与してもよい。特定の実施形態では、ＥＰＯを、週に３回、１０，０００単位の量で皮下投与してもよい。
【０１９８】
がんを治療、予防、または、管理するために、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の第２の薬剤と同時投与してもよい。
【０１９９】
一実施形態では、患者に投与した抗がん剤に関連する有害事象が表れる前、表れている最中、または、表れた後に、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、または、約２〜約２５ｍｇの範囲の量で毎日経口投与する。特定の実施形態では、抗がん剤に関連する有害事象（限定するわけではないが、好中球減少症または血小板減少症など）を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマジン、または、Ｇ−ＣＳＦなどの特定の薬剤と併用して、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形の有効量で投与する。
【０２００】
一実施形態では、別の活性成分（限定するわけではないが、抗がん剤を含む）と併用して、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形の有効量で、望ましくない血管新生に関連または特徴付けられる疾患及び障害を有する患者へと投与する。
【０２０１】
本明細書ではまた、がんを治療、予防、または、管理するための方法を提供し、その方法は、通常の治療法（限定するわけではないが、手術、免疫療法、生物学的治療、放射線治療、または、がんを治療、予防、または、管理するために用いられるその他非薬物ベース療法を含む）と併用して（例えば、前、その間、または、その後に）、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で投与することにより行われる。本明細書に記載する剤形の化合物、及び、通常の治療法を併用することにより、特定の患者に対して予想外に効果的で独特な治療レジメンを提供してもよい。理論によって制限されるものではないが、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、通常の治療法と同時に用いた場合、相加効果または相乗効果をもたらし得ると考えられている。
【０２０２】
本明細書の他の箇所に記載されているが、本明細書は、通常の治療法（限定するわけではないが、手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、生物学的治療、及び、免疫療法）に関連する有害事象または望ましくない影響を低減、治療、または、予防するための方法を含み、その方法は、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で投与することにより行われ、また、通常の治療法に関連する有害事象が表れる前、表れている最中、または、表れた後に、１種または複数種のその他活性成分を患者へと投与してもよい。
【０２０３】
一実施形態では、通常の治療法を用いる前、用いている最中、または、用いた後に、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約２５ｍｇ、または、約２〜約１０ｍｇの範囲の量で、本明細書に記載の剤形で、単独でまたは第２の活性剤と併用して、毎日経口投与してもよい。
【０２０４】
当業者は理解しているであろうが、がんの治療は多くの場合、疾患のステージ及びメカニズムに基づいている。例えば、がんの特定のステージにおいて白血病性形質転換が起こる場合、末梢血幹細胞移植、造血幹細胞の調製または骨髄が必要となり得る。本明細書に記載の剤形による化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、及び、移植治療法の併用は、独特かつ予想外な相乗作用をもたらす。詳細には、本明細書に記載の剤形による化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、がん患者において移植治療法と同時に用いた場合、相加効果または相乗効果をもたらし得る免疫調節活性を示す。
【０２０５】
本明細書に記載の剤形による化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、移植治療法と併用して作用することで、移植の侵襲的処置に関連する合併症、及び、ＧＶＨＤのリスクを低減させることが可能となる。それゆえ、本明細書は、がんを治療、予防、または、管理するための方法を含み、その方法は、それらを必要とする患者に対して臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞の移植、造血幹細胞の調製を行う前、その間、またはその後に、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で患者（例えば、ヒト）へと投与することにより行われる。本明細書において提供する方法に用いるのに好適な幹細胞の一部の例は、米国特許第７，４９８，１７１号に開示されている（その開示全体は参照として本明細書に組み込まれる）。
【０２０６】
一実施形態では、多発性骨髄腫を治療するための自家末梢血前駆細胞移植を行う前、その間、またはその後に、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、多発性骨髄腫患者へと投与する。
【０２０７】
別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、多発性骨髄腫を治療するための幹細胞移植後に、本明細書に記載の剤形で、再発性多発性骨髄腫患者へと投与される。
【０２０８】
更に別の実施形態では、本明細書に記載の剤形による化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体、及び、プレドニゾンは、自家幹細胞移植後に、維持療法として多発性骨髄腫患者へと投与される。
【０２０９】
一実施形態では、自家末梢血前駆細胞移植を行う前、その間、またはその後に、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、本明細書に記載の剤形で、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）患者へと投与される。
【０２１０】
別の実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体は、幹細胞移植後に、本明細書に記載の剤形で、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）患者へと投与される。
【０２１１】
一実施形態では、化合物Ａまたは鏡像異性体もしくはそれら鏡像異性体の混合物、医薬的に許容される立体異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形体を、本明細書に記載の剤形で、３週間または４週間にわたり、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の用量で、毎日連続的に投与してから、１週間または２週間にわたり休薬する。
【０２１２】
本明細書において提供する実施形態は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解することが可能である。これらの実施例は、本明細書において提供する医薬組成物及び剤形の例示を意図するものであり、何ら制限するものではない。
【実施例】
【０２１３】
６．実施例
本明細書に記載する化合物Ａの製剤に関し、無水乳糖がない場合、ステアリン酸マグネシウムをステアリン酸に置き換えた場合に加え、Ｂｏｓｃｈ  ＧＫＦ  ７００Ｌカプセル充填機を用いたカプセル化の実現性について調査を行った。
【０２１４】
１、２、３、４、及び、５ｍｇ力価で、化合物Ａのカプセル製剤を製造した。製造プロセスは、Ｒ＆Ｄ用エンジニアリングバッチ記録の２つの独立したキャンペーンを含み、そのバッチ記録は、第１のキャンペーンにおける６つのバッチ記録、及び、第２のキャンペーンにおける８つのバッチ記録からなる。第１のキャンペーンでは、無水乳糖以外の充填剤を用いた一方で、第２のキャンペーンでは、無水乳糖以外の充填剤、及び、ステアリン酸マグネシウム以外の潤滑剤を用いた。本発明者は、とりわけ、製剤中において乳糖が活性化合物と共に存在することが、剤形の分解及び不安定性を招くようであるということを発見した。本発明者はまた、とりわけ、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムもまた、剤形の分解及び不安定性を招くようであるということを発見した。それぞれの記録には、本明細書に記載のドライブレンド及びカプセル化が含まれていた。追加のプロセス内データを収集するために、それぞれの記録の一部としてサンプリング手順も実施した。
【０２１５】
表１に、Ｂ１３０４９１コントロール製剤用に製造したバッチと共に製剤の評価を裏付けるための、製造バッチの概要を示す。表２に、Ｒ＆Ｄ用エンジニアリングバッチに用いた製剤の一覧を示す。プロセスを示すフローチャートを図１に示す。表６及び表７に、それぞれ１ｍｇ力価化合物及び３ｍｇ力価化合物である、例示的な剤形の製剤の一覧を示す。表８に、化合物Ａの力価が１、２、３、４、及び、５ｍｇである、例示的な剤形の製剤の一覧を示す。
【０２１６】
６．１ブレンド
ブレンドは、８ＱｔのＶ型混合機を用いて行った。全ての添加剤（ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸を除く）を、円形インペラ（１６０１）及び専用ふるい（２Ａ０３２Ｒ０２５２８）を備えたＣｏｍｉｌ  １９７Ｓを用いて破砕した。化合物Ａの容器を、破砕したＰｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ５０（製剤Ｆ１及びＦ３）、デンプン１５００（製剤Ｆ２及びＦ７）、または、微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）（製剤Ｆ４、Ｆ５、及び、Ｆ６）の一部を用いて洗浄した。それから、洗浄粉を混合機に充填した。最初のブレンドの後、Ｃｏｍｉｌから原料を排出及び通過させて、更に成分を分散させた。表３は、ブレンドプロセスにおける、それぞれのＲ＆Ｄバッチのパラメータについてまとめたものである。
【０２１７】
最終ブレンドのサンプルを、バルク密度及びタップ密度の測定、フロー（Ｆｌｏｄｅｘ）測定、及び、粒度測定のために抜き取った。ブレンド均一性試験のためのサンプルもまた、最終ブレンドから抜き取り、それぞれのバッチに対して必要である場合にのみ測定した。バッチＲＤ１４０６４における、サンプルのブレンド均一性を測定した。結果を、以下の表４に記載する。
【０２１８】
表５は、最終ブレンドの物理的特性についてまとめ、そのデータを、Ｂ１３０４９１コントロール製剤について収集したデータと比較したものである。図２Ａ及び図２Ｂは、粒度分布についてまとめたものである。
【０２１９】
ＲＤ１４０６４におけるブレンド均一性の結果は、低％ＲＳＤが示すとおり、ブレンドが均一であることを示唆している。低い分析結果は、充填剤及び潤滑剤の変更を除いた、全１４バッチの製造におけるプロセスまたは処理が同一であるということに起因しているのではない。
【０２２０】
粒度分布の違いは、充填剤（乳糖、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ５０、マンニトール、デンプン１５００、及び、微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ））の変更に起因している。Ｂ１３０４９１コントロール製剤は、乳糖を含む最も微細な粉体を含有している。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０２２１】
６．２カプセル化
表９は、それぞれのＲ＆Ｄバッチにおけるカプセル化プロセスのパラメータについてまとめ、そのパラメータを、コントロール製剤（Ｂ１３０４９１及びＢ１３０４５８）のバッチと比較したものである。バッチＲＤ１４０２３、ＲＤ１４０２６、ＲＤ１４０７０、及び、ＲＤ１４０７１は、充填時にスラグを形成せずに、フラッド充填プロセスを利用した。
【０２２２】
カプセル化中のプロセス内データを収集し、表１０にまとめた。
【０２２３】
全バッチのデータは、カプセルが表１０に示す規格限界内に収まっていることを示している。ＣｐＫ値は、平均値からの３−シグマ偏差を基準としており、データが規格限界間においてどのくらい中心によっているかを示している。１．３３のＣｐＫ値は、プロセスにおいて、偏差を、平均値からの４−シグマに制御可能であることを示している。バッチＲＤ１４０６４、ＲＤ１４０６０、及び、ＲＤ１４０７１のＣｐＫ値は、プロセスにおいて、偏差を、平均値からの３−シグマに制御可能であることを示している。バッチＲＤ１４０７０のＣｐＫ値は、プロセスにおいて、偏差を制御不可能であることを示している。ＣｐＫの方程式を以下に示す。
【数１】
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ＣｐＫ方程式
【０２２４】
配合サンプルを回収し、含量均一性試験を行った。オリジナル製剤及び代替製剤における、バルク製品の含量均一性試験結果のグラフ表示を、図３Ａ及び図３Ｂに示す。全てのサンプルがｃＵＳＰ＜９０５＞の必要条件を満たしており、化合物Ａが、バルクブレンドの全体処理中の均一性、及び、低ＡＶの圧縮を維持していることを示唆している。
【０２２５】
粒度分布とＣｐＫとの間、または、バルク密度及びタップ密度とＣｐＫとの間には、相関は認められなかった。表７は、全バッチデータ（ＲＤ１４０６４、ＲＤ１４０７０、ＲＤ１４０６０、及び、ＲＤ１４０７１を除く）が規格限界内に収まっており、重量における厳密なプロセス内制御限界を満たしていることを示している。Ｂｏｓｃｈ  ＧＫＦ  ７００Ｌを約９０ｕｐｍで稼働させることが、全てのプロセス内制御を満たすカプセルの製造を成功させるのに適していることをデータが示している。今日まで収集したデータにより、ＡＰＩ薬の充填濃度に加えてプロセス時間は、１ｍｇ力価と比較して３ｍｇ力価において、含量均一性にあまり影響を与えないことを示唆している。
【０２２６】
無水乳糖を、ケイ酸化微結晶セルロース、マンニトール、デンプン１５００、または、微結晶セルロース（ＰＨ−１０２タイプ）と置き換えることは、プロセス制御及び含量均一性にほとんど影響していない。
【０２２７】
製剤Ｆ４及びＦ６（表６及び表７）を利用して、臨床バッチを製造中である。バッチＲＤ１４０６４の製造時に充填重量が軽いことが確認されたため、１ｍｇ力価のＦ６製剤の製造時に、１２ｍｍの４号サイズ用の供給用ディスクを用いた。
【０２２８】
Ｆ４製剤及びＦ６製剤の両方は、安定性、製造性、及び、ＰＫパラメータにおいて、類似性能を示した。６ヶ月時点の安定性データは、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有する製剤（図４Ａ及び図４Ｂ）と比較して、製剤Ｆ４（データは図示せず）及び製剤Ｆ６（図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、及び、図６Ｂ）の製品性能（カプセルの溶解性）が顕著に改善していることを示した。
【０２２９】
特定の個々の実施形態の例を本明細書において提供しているが、様々な変更及び修正を行うことが可能であることは、当業者には明白である。このような修正もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意味する。
【表９】
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【表１０】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
2018525422.tif 000028
【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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