(57)【要約】本明細書において、デオキシコール酸を含有する薬学的製剤による、ヒトにおける脂肪蓄積に関するさまざまな障害を処置する方法が提供される。2018532806.tif 000009
2018532806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量のデオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を処置する方法であって、該蓄積脂肪が、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる、前記方法。
【請求項２】
治療的有効量のデオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法であって、該蓄積脂肪が、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる、前記方法。
【請求項３】
前記DCAが、約0.4％w/vから約2％w/v未満のデオキシコール酸の塩から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物として投与され、該組成物が、pH約8.1から約8.5で維持される、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
前記DCAが約0.5％w/vから約1％w/vの量で存在する、請求項1または2記載の方法。
【請求項５】
前記DCAが約0.5％w/vの量で存在する、請求項1または2記載の方法。
【請求項６】
前記DCAが約1％w/vの量で存在する、請求項1または2記載の方法。
【請求項７】
前記賦形剤が、溶媒、緩衝液、保存剤、凍結乾燥補助剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1または2記載の方法。
【請求項８】
前記賦形剤が溶媒である、請求項1または2記載の方法。
【請求項９】
前記賦形剤が保存剤である、請求項1または2記載の方法。
【請求項１０】
前記賦形剤が0.9％ベンジルアルコールである、請求項1または2記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物がpH約8.3を有する、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記塩がアルカリ金属塩である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記アルカリ金属塩がナトリウムである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記DCAが、
pH約8.3に緩衝化された滅菌水溶液；
約0.5％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物として投与される、請求項1または2記載の方法。
【請求項１５】
前記DCAが、
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物として投与される、請求項1または2記載の方法。
【請求項１６】
前記DCAが注射によって投与される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記DCAが複数回の注射によって投与される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
デオキシコール酸(DCA)、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を患者に投与することによって、その必要がある患者において蓄積脂肪を処置する方法における、該組成物の使用であって、該蓄積脂肪が、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる、前記使用。
【請求項１９】
デオキシコール酸(DCA)、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を患者に投与することによって、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法における、該組成物の使用であって、該蓄積脂肪が、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる、前記使用。
【請求項２０】
前記組成物が、約0.4％w/vから約2％w/v未満のデオキシコール酸の塩から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物であり、該組成物がpH約8.1から約8.5で維持される、請求項18または19記載の使用。
【請求項２１】
前記DCAが約0.5％w/vから約1％w/vの量で存在する、請求項18または19記載の使用。
【請求項２２】
前記DCAが約0.5％w/vの量で存在する、請求項18または19記載の使用。
【請求項２３】
前記DCAが約1％w/vの量で存在する、請求項18または19記載の使用。
【請求項２４】
前記賦形剤が、溶媒、緩衝液、保存剤、凍結乾燥補助剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項18または19記載の使用。
【請求項２５】
前記賦形剤が溶媒である、請求項18または19記載の使用。
【請求項２６】
前記賦形剤が保存剤である、請求項18または19記載の使用。
【請求項２７】
前記賦形剤が0.9％ベンジルアルコールである、請求項18または19記載の使用。
【請求項２８】
前記組成物がpH約8.3を有する、請求項18〜27のいずれか一項記載の使用。
【請求項２９】
前記塩がアルカリ金属塩である、請求項18〜28のいずれか一項記載の使用。
【請求項３０】
前記アルカリ金属塩がナトリウムである、請求項29記載の使用。
【請求項３１】
前記組成物が、
pH約8.3に緩衝化された滅菌水溶液；
約0.5％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になる、請求項18または19記載の使用。
【請求項３２】
前記組成物が
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になる、請求項18または19記載の使用。
【請求項３３】
前記組成物が注射によって投与される、請求項18〜32のいずれか一項記載の使用。
【請求項３４】
前記組成物が複数回の注射によって投与される、請求項18〜32のいずれか一項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2015年11月4日に提出された米国特許仮出願第62/251,014号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、デオキシコール酸(「DCA」)、好ましくは低いまたは非常に低い濃度のDCAの塩を含む水性薬学的製剤による、ヒトにおける脂肪蓄積に関連するさまざまな障害を処置する方法に関する。好ましい態様において、薬学的組成物は、該組成物が脂肪蓄積部位などへの注射に適するような、生理学的に許容されるpHを維持するように緩衝化される。
【背景技術】
【０００３】
背景
発表された文献の報告するところによれば、DCAの水溶液は、インビボで脂肪蓄積物内に注射されると脂肪を除去する性質を有する(WO 2005/117900（特許文献1）およびWO 2005/112942（特許文献2）、US2005/0261258（特許文献3）；US2005/0267080（特許文献4）；US2006/127468（特許文献5）；ならびにUS2006/0154906（特許文献6）を参照されたい、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。脂肪組織内に注射されたDCAは、細胞溶解機序を介して脂肪細胞を分解し、望ましい美的結果をもたらす。
【０００４】
DCAの水性製剤の利点にもかかわらず、任意でベンジルアルコールを含む水溶液中の低濃度でのDCA(すなわち、2％w/v以下または約2％w/v)は、一定期間の保存の後に沈殿物を形成することが認められた。驚くべきことに、溶液のpHのいかなる有意な変化にもかかわらず、DCA濃度が低下すればするほど、沈殿の割合が高くなることが認められた。沈殿物はDCAの皮下注射にとって指示に反するものであることから、この非常に低い濃度での沈殿は、実用化にとって問題となる。
【０００５】
各処置計画において、現行のDCAの水性製剤の臨床試験は、処置されるべき脂肪蓄積物を画定するさまざまな部位内への少量の水性製剤の複数回注射を採用する。
【０００６】
明らかなように、このような処置で用いられるDCAの水性製剤は、DCAの沈殿に起因する問題と重複する。すなわち、DCA溶液のpHがデオキシコール酸のpKaを実質的に上回る約7.50から約8.0であるという事実にもかかわらず、最初は澄明なDCAの水溶液は、一定期間保存すると、DCAの実用上適切な濃度で沈殿物を形成する。
【０００７】
少なくとも2ヶ月の保存可能期間に沈殿に対して安定化している、DCA、好ましくは低濃度のDCAの塩、より好ましくは低濃度のデオキシコール酸またはその塩の水溶液により、ヒトにおける脂肪蓄積に関連するさまざまな障害を治療するという必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO 2005/117900
【特許文献２】WO 2005/112942
【特許文献３】US2005/0261258
【特許文献４】US2005/0267080
【特許文献５】US2006/127468
【特許文献６】US2006/0154906
【発明の概要】
【０００９】
1つの局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を処置する方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲(periaxillary)脂肪、前腋窩(pre axillary)脂肪、後腋窩(post axillary)脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪(bra fat)、上腕後部の脂肪、前外側腹部(anterolateral flank)の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、またはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの1つまたは複数の原因となる。
【００１０】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を処置する方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪を含む)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの1つまたは複数の原因となる。
【００１１】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、またはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、背中または臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの1つまたは複数の原因となる。
【００１２】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つ薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪を含む)、背中または臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの1つまたは複数の原因となる。
【００１３】
いくつかの態様において、リポジストロフィーは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)をさらに罹患している患者に起因する。いくつかの態様において、リポジストロフィーはマーデルング病(Madelung's disease)である。
【００１４】
いくつかの態様において、DCAは注射によって投与される。いくつかの態様において、DCAは皮下注射によって投与される。いくつかの態様において、DCAは複数回の注射によって投与される。いくつかの態様において、DCAは複数回の皮下注射によって投与される。
【００１５】
さまざまな態様において、本発明による以下の製剤は有用である。
【００１６】
1つの態様において、DCAは水性製剤として投与される。
【００１７】
1つの態様において、水性製剤は、約0.4％w/vから約2％w/v未満の濃度でのデオキシコール酸の塩および任意で保存的有効量(preservative effective amount)のベンジルアルコールから本質的になり、最初に形成される澄明な溶液のpHを約8.1から約8.5に調整することによって沈殿に対して安定化される。別の態様において、水性製剤は、約0.5％w/vから約1％w/vの濃度でのデオキシコール酸の塩および任意で保存的有効量のベンジルアルコールから本質的になり、最初に形成される澄明な溶液のpHを約8.1から約8.5に調整することによって沈殿に対して安定化される。
【００１８】
別の態様において、水性製剤は：
pH約8.3に緩衝化した滅菌水溶液；
約0.5％w/vまたは約1％w/vのデオキシコール酸の塩；
任意で保存的有効量のベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になり、組成物は、沈殿に対して安定である。
【００１９】
本明細書において、本発明による組成物を脂肪細胞に投与する工程を含む、患者の蓄積脂肪中の脂肪細胞を溶解する方法も開示される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】患者における蓄積脂肪のさまざまな形態または作用を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
本明細書において用いられるある特定の用語は以下に定義された意味を有する。
【００２２】
全ての数字表示、例えば、pH、温度、時間、濃度、および分子量は、範囲を含み、0.1刻みで(＋)または(−)に変化する近似値である。必ずしも明記されているとは限らないが、全ての数字表示は用語「約」が先行することが理解されるべきである。当業者に明確でない用語の使用がある場合、それが用いられる文脈を考慮して、「約」は特定の用語のプラスまたはマイナス10％までを意味する。用語「約」は、「X」の微少増分値、「X＋0.1」または「X−0.1」などに加えて、厳密値「X」も含む。必ずしも明記されているとは限らないが、本明細書において記載される試薬は単なる例示であること、およびその同等物が当技術分野において公知であることもまた理解されるべきである。
【００２３】
本明細書において用いられる用語「含む」は、組成物および方法が記載の要素を含むが、その他を除外しないことを意味することを意図する。
【００２４】
「本質的にからなる」は、組成物および方法を定義するために用いられる場合、任意の活性成分を除外することを意味するものとする。「活性成分」は、疾患の診断、治癒、軽減、処置、または予防において薬理活性または他の直接的な作用を提供する、またはヒト身体の構造または任意の機能に影響を与えるように意図された物質である。よって、例えば、本明細書で定義された要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法由来の微量な混入物ならびにリン酸緩衝食塩水および保存剤などの薬学的に許容される担体を除外しないが、フォスファターゼなどの酵素およびタンパク質は除外する。そのようなタンパク質の非限定的な例はヘパリンおよびアルブミンなどである。
【００２５】
「からなる」は、本発明の組成物を投与するための他の成分および実質的な方法工程の微量を超える要素を除外することを意味するものとする。これらの移行用語(transition term)のそれぞれによって定義される態様は、本発明の範囲の範囲内である。
【００２６】
本明細書において用いられる用語「デオキシコール酸の塩」または「その塩」は、カチオンとしてアルカリ金属またはアンモニウムイオンを有する(4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-ジヒドロキシ-10,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)ペンタン酸の薬学的に許容される塩を指す。好ましい塩はアルカリ金属であり、ナトリウム塩がより好ましい。
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【００２７】
デオキシコール酸ナトリウムまたは(4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-ジヒドロキシ-10,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)ペンタン酸ナトリウムは、2010年12月17日に出願された「Methods for the Purification of Deoxycholic Acid」という表題のPCT/US2010/061150に開示されている方法にしたがって調製することができる。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「水性薬学的製剤」は、好ましくはシリンジからの皮下注射を介する、患者への投与用のデオキシコール酸またはその塩の薬学的に許容される水中組成物を指す。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「緩衝液」は、弱酸とその共役塩基または弱塩基とその共役酸の混合物を含む水溶液を指す。緩衝液は、少量の酸または塩基が溶液に加えられたときに、溶液のpHの変化を非常に小さなものにする性質を有する。緩衝溶液は、さまざまな化学的応用においてほぼ一定値でpHを維持する手段として用いられる。適した緩衝液の例としては、リン酸緩衝液および文献において公知の緩衝液が挙げられる(例えば、Troy, D.B., ed. (2005) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkinsを参照されたい)。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「塩基」は、7を上回るpHを有する溶液中のさまざまな典型的には水溶性の化合物、分子またはイオンを指す。そのような化合物、分子またはイオンは、酸からプロトンを引き抜くことができるか、または酸に非共有電子対を与えることができる。適した塩基の例には、金属炭酸塩および重炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、および重炭酸ナトリウムなど；ならびに金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなど、例えば文献において公知の塩基などが挙げられる(例えば、Troy, D.B., ed. (2005) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkinsを参照されたい)。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「金属炭酸塩」は、CO32-の金属塩を指す。例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸亜鉛など。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「金属重炭酸塩」はHCO3-の金属塩を指す。例えば、重炭酸ナトリウムなど。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「金属水酸化物」は、-OHの金属塩を指す。例えば、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなど。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「滅菌水」または「注射用水」は、静菌剤、抗菌剤または追加の緩衝液を含まない、注射用の水の滅菌した非発熱性調製物を指す。概して、添加物のモル浸透圧濃度は合計で少なくとも112 mOsm/リットル(細胞外液の通常のモル浸透圧濃度-280 mOsm/リットルの2/5)である。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「ベンジルアルコール」は化合物
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を指す。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「沈殿」は、溶液中の固体の形成を指し、ゲル形成とは容易に区別される。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「溶液」は、溶媒に溶かされた2つ以上の物質を含む実質的に均一な混合物を指す。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「沈殿を実質的に抑制する」および「沈殿を抑制する」は、少なくとも1ヶ月から少なくとも1年までの期間にわたって均一性を維持するように、目に見える沈殿の大部分または全てを抑制することを意味する。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「均一性の相対標準偏差」または「HE」は、均一性の標準偏差を平均値の絶対値で除算することによって得られ得た値を指す。10未満のHEは非常に良好な均一性を示す。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「治療的有効量」または「治療量」は、ある状態に苦しむ患者に投与した場合に、目的とする治療効果、例えば、患者における状態の1つまたは複数の症状の軽減、回復、寛解または排除を有する、薬物または作用物質の量を指す。治療的有効量は、処置される対象および状態、対象の体重および年齢、状態の重症度、選択した特定の組成物または賦形剤、従うべき投薬計画、投与のタイミング、および投与の方式などによって変化し、それらの全ては当業者によって容易に決定することができる。完全な治療効果が1回用量の投与によって生じる必要はなく、連続した用量の投与後にのみ生じてもよい。よって、治療的有効量は、1回または複数回の投与で投与されうる。例えば、限定するものではないが、作用物質の治療的有効量は、蓄積脂肪を処置するという文脈では、患者において蓄積脂肪の1つまたは複数の症状を低減させるまたは排除する作用物質の量を指す。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「処置」、「処置すること」、および「処置する」は、疾患、障害、または状態および/またはその徴候の有害なまたは任意の他の望ましくない作用を低減させるまたは軽減させ、有益なまたは望ましい臨床結果をもたらす作用物質による、疾患、障害、または状態に対する作用として定義される。本明細書で用いられる処置は、ヒト患者の処置に及び、以下を含む：(a)状態の発生を遅らせること、および/または(b)状態を軽減すること、すなわち、状態の後退をもたらすことおよび/または状態の1つまたは複数の徴候を軽減すること。本発明の目的のための有益なまたは望ましい結果には、これらに限定されないが、蓄積脂肪を低減させるまたは除去することが含まれる。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「投与」は、患者内に作用物質を導入することを指す。治療量が投与され、治療量は治療を行う医師などによって決定されうる。関連する用語および語句「投与すること」および「の投与」は、化合物または薬学的組成物(および同義語(grammatical equivalent))と接続して用いられる場合、医療専門家による患者への投与または患者による自己投与による投与の可能性がある、直接的投与、および/または薬物を処方する行為の可能性がある、間接的投与の両方を指す。例えば、薬物を自己投与するよう患者に指示するおよび/または患者に薬物の処方箋を与える医師は、患者に薬物を投与する。いずれの場合でも、投与は薬物の患者への送達を必然的に伴う。
【００４３】
本明細書で用いられる用語「患者」は、彼または彼女の蓄積脂肪を低減させることを望むヒトを指す。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「脂肪腫」は、脂肪組織の良性腫瘍を指す。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「脂肪腫症」は、複数の脂肪腫が身体上に存在する常染色体優性状態である。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「閉塞性睡眠時無呼吸」は、睡眠時に上気道の完全なまたは部分的な遮断の発生を繰り返し起こすときに生じる睡眠時無呼吸を指す。睡眠時無呼吸は、太いまたは大きな首を有する人々の間でより多く見られうる。この状態はまた、自身の鼻、喉、または口腔内の気道がより狭い人々の間でもより多く見られる。狭い気道は、気道の実際のサイズおよび形状、または閉塞もしくは閉塞をもたらす他の医学的状態に関連しうる。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「ブラジャー脂肪」は、目に見える脂肪ロール(fat roll)または脂肪バルジ(fat bulge)の原因となる、ブラアップ(bra up)によって締め付けらた脂肪およびブラジャーから外側にある脂肪を指す。ブラジャー脂肪はまた、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、および/または後腋窩脂肪などの過剰な腋窩脂肪も指す。例えば、限定するものではないが、図1を参照されたい。いくつかの態様において、ブラジャー脂肪には、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、および上背部の脂肪の1つまたは複数が含まれる。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「脇腹のぜい肉」は、人間のウエストラインの両側面にある過剰な脂肪の蓄積を指す。脇腹のぜい肉はまた、前外側腹部の脂肪を指す可能性がある。
【００４９】
本技術の目的のための脂肪除去の非外科的方法は、脂肪吸引、脂肪形成術(lipoplasty)または脂肪組織吸引(suction lipectomy)を含まない。本明細書で用いられる「非外科的」は、切開を必要としない医学的手法を指す。注射は、非外科的手法の非限定的な例である。いくつかの態様において、本明細書に記載される方法は、外科的介入を除外する。
【００５０】
製剤
以下の議論において、デオキシコール酸ナトリウムは例示目的のためのみに記載されており、デオキシコール酸の薬学的に許容される他の塩を該ナトリウム塩と互換的に用いることができることが理解される。
【００５１】
脂肪を溶かすためのデオキシコール酸ナトリウムの患者への投与のための現行の臨床方法は、低濃度(すなわち、＜2％w/v)のデオキシコール酸の塩の水溶液の皮下注射を介する投与を含み、ここで、デオキシコール酸の塩の量は脂肪細胞を溶解するのに十分なものである(約0.4％w/v以上)。このような濃度では、低濃度が身体内の脂肪蓄積物の効果的かつ安全な除去にとって有益であることが示されている。しかしながら、そのような比較的低濃度のデオキシコール酸ナトリウムで、水性媒体中に沈殿物が形成されることが観察されている。この沈殿は、低温(3〜5℃)においてでさえ、デオキシコール酸ナトリウムの水溶液の保存可能期間を限られたものにする。1つの態様において、ナトリウム塩は別のアルカリ金属塩と置換することができる。
【００５２】
このデオキシコール酸ナトリウムの水溶液の不安定性は、約5％から約16％w/vの濃度でのデオキシコール酸ナトリウムの水溶液の調製によって回避することができ、施術者は使用直前にデオキシコール酸ナトリウム溶液の薬学的組成物を希釈する。一方で、この希釈法は、保存安定性および有効な患者への投薬の両方を可能にするのに有効だが、日常的な使用、特に、約2 mL以下の滅菌注射液が必要とされる場合、のための方法としては理想的ではない。その上、現行の臨床計画には、1回の処置セッション当たり最大で50注射が含まれる。
【００５３】
約0.4％w/vから約2％w/v未満の濃度でのデオキシコール酸ナトリウムの水性製剤は溶液のpHを調整することによって安定化できることが見出された。いくつかの態様において、本発明は、約0.4％w/vから約2％w/v未満の濃度でのデオキシコール酸の塩、ならびに任意で保存的有効量のベンジルアルコールおよび/またはpH調整緩衝液などの薬学的に許容される賦形剤から本質的になり、約8.1から約8.5のpHで維持される、水性製剤を利用する。DCAまたはDCAの塩が製剤に可溶性であるかもしくは実質的に可能性であるおよび/または製剤のpHがヒト患者の蓄積脂肪内への投与に適したものである限りにおいて、他のDCA製剤およびDCA塩製剤、例えば、高いおよび低いDCA濃度を有するおよび/または高いもしくは低いpHを有する製剤などの使用も本発明により企図される。したがって、いくつかの態様において、約0.1％w/vから約10％w/v、例えば、約0.2％w/vから約5％w/v、または0.3％w/vから約3％w/vの範囲のデオキシコール酸の塩の濃度が本発明による使用のために企図される。いくつかの態様において、DCA製剤についてpH約6.5〜約8.5が本発明による使用のために企図される。いくつかの態様において、DCA製剤のpHは約8.0から約8.5である。いくつかの態様において、DCA製剤のpHは約8.0から約8.4である。いくつかの態様において、DCA製剤のpHは約8.1から約8.5である。いくつかの態様において、DCA製剤のpHは約8.1から約8.4である。
【００５４】
別の態様において、水性製剤は、適切な量の水の添加によってすぐに再構成される安定な組成物を提供するために凍結乾燥される。この態様において、本発明は、任意で凍結乾燥補助剤をさらに含む、上記に記載のような凍結乾燥された組成物を含む。
【００５５】
1つの態様において、水性製剤は約0.5％w/vのデオキシコール酸の塩を含む。別の態様において、水性製剤は約1％w/vのデオキシコール酸の塩を含む。
【００５６】
さらなる態様において、水性製剤で利用される水は滅菌水である。いっそうさらなる態様において、保存的有効量のベンジルアルコールは約0.9％w/vベンジルアルコールであり、かつ製剤のpHは約8.3である。1つの態様において、前記塩はアルカリ金属塩である。別の態様において、前記塩はナトリウム塩である。
【００５７】
1つの態様において、本明細書に開示される薬学的製剤はヒトへの注射に適している。注射の方法は、皮下注射ならびに他の注射の形態など任意の種類の注射でありうる。
【００５８】
本発明の1つの好ましい局面において、水性製剤中のデオキシコール酸の塩の沈殿は、少なくとも約6ヶ月の期間にわたって抑制される。別の局面において、沈殿は少なくとも約1年の期間にわたって抑制される。さらに別の局面において、沈殿は少なくとも約2年の期間にわたって抑制される。
【００５９】
さまざまな温度、例えば、周囲温度または寒冷温度で保存される場合、製剤は保存可能期間が増加されることが企図される。ある特定の態様において、組成物は約17 ℃から約27 ℃の温度で保存される。いくつかの態様において、製剤の温度は約25 ℃から約37 ℃の温度に増大される。他の態様において、製剤は約2 ℃から約8 ℃の温度で保存される。
【００６０】
ある特定の態様において、製剤のpHは約8.1から約8.5の範囲である。1つの態様において、組成物のpHは約8.1であるか、または約8.2であるか、または約8.3であるか、または約8.4であるか、または約8.5である。好ましい態様において、製剤のpHは約8.3である。
【００６１】
1つの態様において、pHは塩基の使用によって確立される。デオキシコール酸ナトリウムと反応せずかつ患者に害を及ぼさないという条件で、任意の塩基を用いて組成物のpHを増大できることが企図される。いくつかの態様において、塩基は、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金属水酸化物、またはそれらの混合物からなる群より選択される。塩基の例には、これらに限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムまたはそれらの混合物からなる群より選択される塩が挙げられる。1つの態様において、塩基は水酸化ナトリウムである。
【００６２】
ある特定の場合において、組成物のpHは、緩衝液の使用によって保存時に望ましいpHで維持されうる。さまざまな緩衝液が当技術分野において公知であり、また、望ましいpHでの緩衝化能を有する任意の緩衝液が本明細書に開示される製剤において使用できることが企図される。1つの態様において、緩衝液はリン酸緩衝液である。組成物中のリン酸塩の量は、望ましいpHおよび塩濃度を提供するように決定することができる。1つの態様において、組成物は約10 mMリン酸緩衝液を含む。好ましい態様において、組成物は約10 mMリン酸水素二ナトリウム緩衝液を含む。
【００６３】
いくつかの態様において、組成物は、溶解性、保存性の向上などの望ましい特性を有する組成物を達成するのを助ける、または等張液をもたらす、少なくとも1つの賦形剤を含む。そのような賦形剤(薬学的に許容されるおよび/または美容用として許容される)は当技術分野において公知である。薬学的に許容されるおよび/または美容用として許容される賦形剤には、望まれる特定の投薬形態に適した、任意および全ての溶媒、希釈剤もしくは他の液体媒体、分散剤または分散補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、および潤滑剤などが含まれる。薬学的に許容されるおよび/または美容用として許容される賦形剤には、これらに限定されないが、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、緩衝液、および水が含まれる。1つの態様において、組成物は約1％w/vの塩化ナトリウムを含む。別の態様において、組成物は約0.9％w/vのベンジルアルコールを含む。いくつかの態様において、組成物は約0.9％w/vのベンジルアルコールおよび約1％w/vの塩化ナトリウムを含む。
【００６４】
いくつかの態様において、組成物のpHは、塩基の使用によって確立され、任意で緩衝液の使用によって維持される。
【００６５】
好ましい態様において、本発明は、沈殿に対して安定化させた、以下を含む安定化組成物を利用する：
pH約8.3のリン酸緩衝液；
約0.5％w/vまたは約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
保存的有効量のベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム。
【００６６】
さらなる態様において、リン酸緩衝液は10 mMリン酸水素二ナトリウム緩衝液である。
【００６７】
1つの態様において、ベンジルアルコールの保存的有効量は約0.9％w/vである。
【００６８】
本明細書において利用される製剤は、デオキシコール酸の塩の沈殿を実質的に抑制するのに十分なpHで維持された水中に約0.4％w/vから約2％w/v未満のデオキシコール酸の塩を含む。組成物の沈殿の量または均一性はさまざまな方法を用いて測定することができる。例えば、それは、分光光度計により組成物を照射することによって光散乱を用いて定量的に測定することができる。あるいは、均一性は、目視により溶液の視覚的な透明性を観察することによって定性的に測定することができる。いくつかの態様において、組成物は約5％未満の均一性の相対標準偏差を有する。あるいは、組成物は、約4％未満、または約3％、または約2％、または約1％の均一性の相対標準偏差を有する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、沈殿に対して安定している、本質的に以下からなる組成物を利用する：
pH約8.3に緩衝化された滅菌水性溶液；
約0.5％w/vまたは1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム。
【００７０】
別の態様において、本発明は、沈殿に対して安定している、以下からなる組成物を対象とする：
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約0.5％w/vまたは約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム。
【００７１】
別の態様において、本発明は、沈殿に対して安定している、本質的に以下からなる組成物を利用する：
pH約8.3に緩衝化された滅菌水溶液；
約0.5％w/vまたは1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約0.44％w/vの塩化ナトリウム。
【００７２】
別の態様において、本発明は、沈殿に対して安定している、以下からなる組成物を対象とする：
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約0.5％w/vまたは約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約0.44％w/vの塩化ナトリウム。
【００７３】
別の態様において、本発明は、沈殿に対して安定している、本質的に以下からなる組成物を利用する；
pH約8.3に緩衝化された滅菌水溶液；
約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約0.44％w/vの塩化ナトリウム。
【００７４】
別の態様において、本発明は、沈殿に対して安定している、以下からなる組成物を対象とする：
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約0.44％w/vの塩化ナトリウム。
【００７５】
別の態様において、本発明は、沈殿に対して安定している、本質的に以下からなる組成物を利用する：
pH約8.3に緩衝化された滅菌水溶液；
約0.5％w/vまたは1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；および
約0.75％w/vの塩化ナトリウム。
【００７６】
別の態様において、本発明は、沈殿に対して安定している、以下からなる組成物を対象とする：
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約0.5％w/vまたは約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；および
約0.75％w/vの塩化ナトリウム。
【００７７】
別の態様において、本発明は、沈殿に対して安定している、本質的に以下からなる組成物を利用する：
pH約8.3に緩衝化された滅菌水溶液；
約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；および
約0.75％w/vの塩化ナトリウム。
【００７８】
別の態様において、本発明は、沈殿に対して安定している、以下からなる組成物を対象とする：
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；および
約0.75％w/vの塩化ナトリウム。
【００７９】
いくつかの態様において、本明細書における溶液は、脂質、リン脂質、またはホスファチジルコリンを含まない。いくつかの態様において、本明細書における溶液は、最大で5％w/w、w/vまたはv/vの脂質、具体的にはリン脂質、またはさらに具体的にはホスファチジルコリンを含む。好ましくは、用いられる脂質の量は、デオキシコール酸ナトリウムまたはデオキシコール酸の別の塩の量より少ない。いくつかの態様において、溶液はホスファチジルコリンを欠いている。
【００８０】
いくつかの態様において、本発明で利用される水性薬学的組成物は、抗菌剤、血管収縮剤、抗血栓剤、抗凝固剤、発泡抑制剤(suds-depressant)、抗炎症剤、鎮痛剤、分散剤、抗分散剤、浸透促進剤、ステロイド、精神安定剤、筋弛緩剤、および下痢止め剤からなる群より選択される第2の治療剤をさらに含むことができる。いくつかの態様において、溶液は、500 mLまでの溶液を含有する容器内にある。そのような容器は、シリンジまたはシリンジ充填可能な容器でありうる。
【００８１】
いくつかの態様において、製剤は、直交機序(orthogonal mechanism)によって脂肪を消滅させる公知の分子をさらに含む。そのような分子には、これらに限定されないが、BIBP-3226(Amgen)、BIBO-3304(Boehringer Ingleheim)、BMS-192548およびAR-H040922 (Bristol-Myers Squibb)、LY-357897 (Eli Lilly)、1229U91およびGW438014S(GlaxoSmithKline)、JNJ-5207787(Johnson & Johnson)、Lu-AA-44608(Lundbeck)、MK-0557(Merck NPY)、NGD-95-1(Neurogen)、NLX-E201(Neurologix)、CGP-71683(Novartis)、PD-160170(Pfizer)、SR-120819A、BIIE0246、およびS.A.0204(Sanofi Aventis)、S-2367(Shiongli)などのNPY受容体アンタゴニスト、NPY受容体アンタゴニストであるジヒドロピリジンおよびジヒドロピリジン誘導体、NPY受容体アンタゴニストである二環式化合物、カルバゾール系NPY受容体アンタゴニスト、ならびにNPY受容体アンタゴニストである三環式化合物を含む、ニューロペプチドY(NPY)アンタゴニストが含まれる(例えば、WO 2006/133160およびU.S. 6,313,128を参照されたい)。白色脂肪血管系を標的とするCKGGRAKDCペプチドなどの脂肪選択的アポトーシス促進ペプチドも企図される(Kolonin M.G. et al., Nat. Med., 2004, 10(6): 625-32を参照されたい)。
【００８２】
本発明の別の局面は、デオキシコール酸(DCA)などの脂肪除去性(adipo-ablative)胆汁酸を、脂肪細胞を死滅させる作用物質と混合することを利用する。1つの局面において、本発明は、直交機序によって脂肪を消滅させる分子をデオキシコール酸塩注射液に混合することによって、デオキシコール酸塩注射の審美的作用を増強するための手段を企図する。そのような候補分子の例には、これらに限定されないが、ニューロペプチドY(NPY)アンタゴニストおよび脂肪選択的アポトーシス促進ペプチドが挙げられる。脂肪細胞殺傷は所望の作用を媒介するのに必要とされ得ることから、脂肪消滅能力を有する作用物質の作用は、強力な脂肪細胞殺傷作用を有する分子の添加によって増強することができる。加えて、死滅させるために血管系にアクセスする必要がある分子(毛細血管の管腔側に発現したタンパク質に結合するある特定のアポトーシス促進ペプチドなど)は、デオキシコール酸塩が血管漏出を引き起こし得るために、これらのタンパク質へのアクセスを獲得することができる。よって、そのような作用物質は、デオキシコール酸塩と相乗して、より少ない治療セッションで体形矯正を媒介するより強力な手段をもたらす可能性がある。
【００８３】
NPYアンタゴニストの例には、これらに限定されないが、BIBP-3226(Amgen)、BIBO-3304(Boehringer Ingleheim)、BMS-192548およびAR-H040922(Bristol-Myers Squibb)、LY-357897(Eli Lilly)、1229U91およびGW438014S(GlaxoSmithKline)、JNJ-5207787(Johnson & Johnson)、Lu-AA-44608(Lundbeck)、MK-0557(Merck NPY)、NGD-95-1(Neurogen)、NLX-E201(Neurologix)、CGP-71683(Novartis)、PD-160170(Pfizer)、SR-120819A、BIIE0246、およびS.A.0204(Sanofi Aventis)、S-2367(Shiongli)などのNPY受容体アンタゴニスト、NPY受容体アンタゴニストであるジヒドロピリジンおよびジヒドロピリジン誘導体、NPY受容体アンタゴニストである二環式化合物、カルバゾール系NPY受容体アンタゴニスト、ならびにNPY受容体アンタゴニストである三環式化合物が挙げられる。例えば、WO 2006/133160およびU.S. 6,313,128を参照されたい。
【００８４】
例示的な脂肪選択的アポトーシス促進ペプチドには、これらに限定されないが、白色脂肪血管系を標的とするCKGGRAKDCペプチドが挙げられる。Kolonin M.G. et al., Nat. Med. June 10(6):625-32 (2004)を参照されたい。
【００８５】
デオキシコール酸ナトリウムまたは(4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-ジヒドロキシ-10,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)ペンタン酸ナトリウムは、2010年12月17日に出願された「Methods for the Purification of Deoxycholic Acid」という表題のPCT/US2010/061150に開示された方法によって調製できる。他のデオキシコール酸の塩も同様に当業者によって調製できる。
【００８６】
本発明の1つの態様において、利用されるデオキシコール酸塩の製剤は、好ましくは少なくとも約6ヶ月の期間にわたって沈殿に対して実質的に安定化される。別の局面において、方法は、少なくとも約1年の期間にわたって沈殿に対してデオキシコール酸塩の製剤を安定化する。さらに別の局面において、方法は、少なくとも約2年の期間にわたって沈殿に対してデオキシコール酸塩の製剤を安定化する。
【００８７】
溶液のpHが、約0.4％w/vから約2％w/v未満の水中濃度でのデオキシコール酸またはその塩の沈殿を抑制でき、デオキシコール酸またはその塩を溶液中での維持を可能にすることが見出された。1つの態様において、pHは塩基の使用によって確立される。デオキシコール酸またはその塩と反応しないという条件で、任意の塩基を用いて組成物のpHを増大できることが企図される。いくつかの態様において、塩基は、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、および金属水酸化物、またはそれらの混合物からなる群より選択される。塩基の例には、これらに限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムまたはそれらの混合物からなる群より選択される塩が挙げられる。1つの態様において、塩基は水酸化ナトリウムである。
【００８８】
ある特定の態様において、pHは約8.1から約8.5の範囲である。1つの態様において、組成物のpHは約8.1、または約8.2、または約8.3、または約8.4、または約8.5である。好ましい態様において、水溶液のpHは約8.3である。
【００８９】
ある特定の場合において、組成物のpHは、緩衝液の使用によって維持される必要がある可能性がある。さまざまな緩衝液が当技術分野において公知であり、また、望ましいpHでの緩衝化能を有する任意の緩衝液が本明細書に開示される製剤において使用できることが企図される。1つの態様において、緩衝液はリン酸緩衝液である。望ましいpHおよび塩濃度をもたらすのに必要とされるリン酸塩の量は、当技術分野において周知の方法を用いて計算することができる。1つの態様において、組成物は約10 mMリン酸緩衝液を含む。別の態様において、リン酸緩衝液は10 mMリン酸水素二ナトリウム緩衝液である。
【００９０】
ある特定の場合において、pHは、塩基の使用によって確立され、任意で緩衝液の使用によって維持される。
【００９１】
1つの態様において、本明細書で利用される方法は、ヒトへの注射に適する製剤を提供する。注射の方法は、皮下注射などの任意の種類の注射、ならびに注射の他の形態でありうる。したがって、いくつかの態様において、水溶液は滅菌水または注射液(WFI)を含む。
【００９２】
1つの局面において、1つまたは複数の賦形剤が、製剤中に存在するデオキシコール酸塩の溶解性を維持するまたはその保存性を向上させるために用いられる可能性がある。1つの態様において、方法は約1％w/vベンジルアルコールを加える工程を含む。いくつかの態様において、製剤はまた、等張液を達成するのを助ける少なくとも1つの賦形剤も含む。そのような賦形剤は当技術分野において公知である。1つの態様において、方法は約1％w/v塩化ナトリウムを加える工程を含む。いくつかの態様において、方法は1％w/vベンジルアルコールおよび1％w/v塩化ナトリウムの両方を加える工程を含む。いくつかの態様において、方法は0.9％w/vベンジルアルコールおよび0.9％w/v塩化ナトリウムの両方を加える工程を含む。本明細書に開示される方法を使用する場合、約2％w/v未満のデオキシコール酸塩を含む水溶液は、デオキシコール酸塩の沈殿を実質的に抑制するのに十分なpHで維持される。組成物の沈殿の量または均一性はさまざまな方法を用いて測定することができる。例えば、それは、分光光度計による照射を介する光散乱を測定することによって定量的に測定することができる。あるいは、均一性は、単に目視により溶液の視覚的な透明性を観察することによって定性的に測定することができる。いくつかの態様において、方法は、約5％未満の均一性の相対標準偏差を有する薬学的組成物を提供する。あるいは、約4％未満、または約3％、または約2％、または約1％の均一性の相対標準偏差。
【００９３】
保存温度は、製剤中のデオキシコール酸塩の溶解性を維持するのを補助することができる。ある特定の態様において、保存温度は約17 ℃から約27 ℃である。いくつかの態様において、保存温度は約25 ℃から約37 ℃である。他の態様において、保存温度は約2 ℃から約8 ℃である。
【００９４】
製剤中のデオキシコール酸の塩の濃度は、約0.5％w/v、または約0.7％w/v、または約1％w/v、または約1.2％w/v、または約1.4％w/v、または約2％w/v未満であることが企図される。好ましい態様において、デオキシコール酸の塩はデオキシコール酸ナトリウムである。別の好ましい態様において、組成物は0.5％w/vのデオキシコール酸ナトリウムを含む。別の好ましい態様において、組成物は1％w/vのデオキシコール酸ナトリウムを含む。
【００９５】
1つの態様において、水性製剤は、複数の個別の溶液に分割され、脂肪細胞に別々に投与される。例えば、水性製剤は、5、10、15、20、25または30の別々の溶液に分割され、いくつかの場合において、最大で50の分割溶液に分割される。
【００９６】
好ましい態様において、デオキシコール酸の塩はデオキシコール酸ナトリウムである。本発明の方法は皮下注射を含むことから、チャンバー、プランジャーおよび注射針を含むシリンジも提供され、ここで、チャンバーは本発明の製剤を含む。好ましくは、チャンバーは、少なくとも2 mL、好ましくは4 mL以下の製剤を保持するのに十分である。
【００９７】
別の態様において、本発明は、以下のスキーム1に示すように保護された市販の9-α,17-β-ジヒドロキシ-5-α-アンドロスタン-3-オンからのDCAの合成を提供する。
スキーム1：DCAの合成
2018532806.tif 000005
【００９８】
市販の9-α,17-β-ジヒドロキシ-5-α-アンドロスタン-3-オンの9-α,17-βヒドロキシル基は、一方のヒドロキシル基は再生され、他方のヒドロキシル基は保護されたままである条件下で取り除くことができるヒドロキシル保護基によって、異なって保護される。そのような選択的保護は、直交保護と称され、周知の試薬および反応条件を用いる。1つの例において、一方ヒドロキシ基はアセチル基として保護されるのに対して、もう一方のヒドロキシ基はベンジル基として保護される。各基は、他方のヒドロキシル保護基をそのままで保持する反応条件下で選択的に取り除くことができる。
【００９９】
比較的立体的に保護された9-α-ヒドロキシル基は、該基の脱離前に企図される反応は立体障害のためにこの配置で阻害される可能性が高いことから、保護される必要はない可能性があることが企図される。それにもかかわらず、このヒドロキシル基の保護は、脱水によるヒドロキシル基の脱離が望まれるまで該基を元の状態のままにしておくことを十分に確実なものとする。
【０１００】
直交保護された9-α,17-β-ジヒドロキシ-5-α-アンドロスタン-3-オン、化合物1の3-オン基は、水素化ホウ素ナトリウムなど通常の還元剤により還元され、3-α-ヒドロキシ誘導体をもたらし、次いでさらに別の直交保護基により保護され、化合物2をもたらす。
【０１０１】
化合物2の17位のヒドロキシル保護基は次いで選択的に除去され、そのように再生されたヒドロキシル基は次いでCrO3などの適した酸化試薬によって酸化され、17-ケト誘導体、化合物3をもたらす。化合物3の17-ケト基は、1,2-ジヒドロキシエタンまたは1,3-ジヒドロキシプロパンによる反応など標準的なケタール化条件下でケタールとして保護され、化合物4を生じる(例示のみを目的として、1,2-ジヒドロキシエタンによるケタール形成を図示する)。
【０１０２】
必要に応じて、9-α-ヒドロキシルの脱保護に続いて、酸触媒による脱離などの条件下で該ヒドロキシル基を脱水し、9,10-不飽和誘導体、化合物5をもたらす。12-ケト基の生成は、クロム酸またはTBHP(tert-ブチルヒドロペルオキシド)およびNaOClなどの酸化試薬による化合物5のアリル酸化により達成され、化合物6をもたらす。例えば、米国特許出願第61/348,686号を参照されたい。あるいは、アリル酸化は、触媒として約2から5当量のTBHPおよび約0.3から0.5当量のCuIを用いることによって達成される。反応は、アセトニトリルなどの溶媒中で40℃にて約40〜55時間行われる。TBHPのゆっくりとした少量ずつの添加はより効率的な酸化をもたらす。形成された産物は、化合物6と対応するアリルアルコールとの混合物を含有する。生成物混合物は次いでPCCにより酸化され、化合物6を生じる。
【０１０３】
10％Pd/CおよびH2などの標準的条件下での化合物6の水素化は化合物7をもたらす。LiAl(OBut)3Hなどの試薬による化合物7の12-ケト基の還元は12-ヒドロキシ誘導体、化合物8をもたらす。カリウムtert‐ブトキシドなどの塩基の存在下でエチルトリフェニルホスホニウム・ブロミドを用いるなど標準的なウィティッヒ条件下での化合物8のオレフィン化は、化合物9をもたらす。Lewis酸の存在下でのメチルアクリレートなどアルキルアクリレートの添加は、Rがメチルなどのアルキル基である、化合物10をもたらす。化合物10の二重結合の還元は、Pd/CおよびH2などの標準的な水素化条件下で再び進められ、化合物11をもたらす。3-OR3の脱保護、続いてのLiOHなどの塩基による加水分解は、DCA、化合物12をもたらす。
【０１０４】
化合物12(粗DCA)をメタノール洗浄によりさらに精製し、かつエタノールから再結晶化した。それを、CH2Cl2 (25倍量)中の2 mol％ MeOHで希釈し、35〜37 ℃で1時間加熱した。スラリーを28〜30 ℃に冷却させ、ろ過した。ろ過ケーキをCH2Cl2 (5倍量)で洗浄し、40℃にて真空下で乾燥させ、DCAを提供した。
【０１０５】
DCAを10％DI水/EtOH (12倍量)で溶解し、セライトを通してポリッシュろ過し、10％DI水/EtOH (3倍量)で洗浄した。結果として生じる15倍量の濾液をDI水(30倍量)に添加し、薄い白色のスラリーを提供した。スラリーを24時間保持し、ろ過し、DI水(20倍量)で洗浄し、40℃にて真空下で乾燥させ、DCAを提供した。
【０１０６】
DCAのデオキシコール酸ナトリウムなどの薬学的に許容される塩への変換は、従来の条件によって進められる。あるいは、デオキシコール酸ナトリウムなどの薬学的に許容されるDCAの塩のDCAへの変換もまた、従来の条件によって進められる。
【０１０７】
別の態様において、本発明は：
pH約8.1から約8.5を有する緩衝化水溶液
を含み、かつ約0.5％のデオキシコール酸ナトリウムおよび約0.9％のベンジルアルコールをさらに含む、
安定化製剤を利用し、ここで、製剤は沈殿に対して安定化されており、かつデオキシコール酸ナトリウムはスキーム1によって調製される。
【０１０８】
別の態様において、本発明は：
pH約8.1から約8.5を有する緩衝化水溶液
を含み、かつ約1％のデオキシコール酸ナトリウムおよび約0.9％のベンジルアルコールをさらに含む、
安定化製剤を利用し、ここで、製剤は沈殿に対して安定化されており、かつデオキシコール酸ナトリウムはスキーム1によって調製される。
【０１０９】
デオキシコール酸、またはその塩、または本明細書に記載されるその任意の組成物は、本明細書に開示される方法のいずれかで用いられうる。
【０１１０】
方法
1つの局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を処置する方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの1つまたは複数の原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１１１】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を処置する方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、ならびに脂肪吸引後の脂肪蓄積物の1つまたは複数である。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１１２】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの1つまたは複数の原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１１３】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの1つまたは複数の原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１１４】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその治療的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、ブラジャー脂肪(過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、および上背部の脂肪の1つまたは複数を含むがこれらに限定されない) に起因するかまたはそれらの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１１５】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は過剰な腋窩脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１１６】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は腋窩周囲脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１１７】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は外側腋窩周囲脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１１８】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は前腋窩脂肪に起因するかまたはそれらの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１１９】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は後腋窩脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１２０】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は上背部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１２１】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物をフラジャー脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者においてブラジャー脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１２２】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を過剰な腋窩脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において過剰な腋窩脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１２３】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を腋窩周囲脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において腋窩周囲脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１２４】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を外側腋窩周囲脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において外側腋窩周囲脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１２５】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を前腋窩脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において前腋窩脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１２６】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を後腋窩脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において後腋窩脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１２７】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を後腋窩周囲脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において後腋窩周囲脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１２８】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を前腋窩周囲腋窩脂肪(anterior periaxillary axillary fat)内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において前腋窩周囲腋窩脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１２９】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を上背部の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において上背部の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１３０】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は上腕後部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１３１】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を上腕後部の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において上腕後部の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１３２】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は脇腹のぜい肉に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１３３】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を脇腹のぜい肉内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において脇腹のぜい肉を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１３４】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は前外側腹部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１３５】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を前外側腹部の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において前外側腹部の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１３６】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は患者のウエストラインの両側面にある過剰な脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１３７】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物をウエストラインの両側面にある過剰な脂肪の蓄積内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者においてウエストラインの両側面にある過剰な脂肪の蓄積を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１３８】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は膝内側の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１３９】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を膝内側の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において膝内側の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１４０】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は大腿上部内側の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１４１】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を大腿上部内側の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において大腿上部内側の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１４２】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は大腿上部外側の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１４３】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を大腿上部外側の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において大腿上部外側の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１４４】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪はふくらはぎの脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１４５】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物をふくらはぎの脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者においてふくらはぎの脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１４６】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は足首周囲の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１４７】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を足首周囲の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において足首周囲の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１４８】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は顔面の過剰な脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１４９】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を顔面の過剰な脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において顔面の過剰な脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１５０】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は眼窩内の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１５１】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を眼窩内の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において眼窩内の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１５２】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は眼窩周囲の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１５３】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を眼窩周囲の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において眼窩周囲の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１５４】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は頬の脂肪および/または顎の脂肪に起因するかまたはそれらの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１５５】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を頬の脂肪および/または顎の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において頬の脂肪および/または顎の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１５６】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。いくつかの態様において、腹部の脂肪は臍周囲部の上部および下部の脂肪と称される。本明細書で用いられる用語「臍周囲部の上部および下部の脂肪」は、臍の上部および下部の脂肪を指す。
【０１５７】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を腹部の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において腹部の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。いくつかの態様において、腹部の脂肪は臍周囲部の上部および下部の脂肪と称される。
【０１５８】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は臍周囲の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１５９】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を臍周囲の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において臍周囲の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１６０】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は臍周囲部の上部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。本明細書で用いられる用語「臍周囲部の上部の脂肪」は、臍の上部の脂肪または胃上部上の脂肪を指す。
【０１６１】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を臍周囲部の上部の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において臍周囲部の上部の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１６２】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は臍周囲部の下部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。本明細書で用いられる用語「臍周囲部の下部の脂肪」は臍の下部の脂肪または胃下部上の脂肪を指す。
【０１６３】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を臍周囲部の下部の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において臍周囲部の下部の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１６４】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は背中または臀部の過剰な脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１６５】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を背中の過剰な脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において背中の過剰な脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１６６】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を臀部の過剰な脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において臀部の過剰な脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１６７】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は恥丘の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１６８】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を恥丘の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において恥丘の脂肪を低減させる方法を方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１６９】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は大腿の上背部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１７０】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を大腿の上背部の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において大腿の上背部の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１７１】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は足の過剰な脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１７２】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を足の過剰な脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において足の過剰な脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１７３】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は偽性女性化乳房の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１７４】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を偽性女性化乳房の脂肪内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において偽性女性化乳房の脂肪を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１７５】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は脂肪腫に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１７６】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を脂肪腫内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において脂肪腫を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１７７】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪はリポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１７８】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物の局所投与を含む、その必要がある患者においてリポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)を処置する方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１７９】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１８０】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物の局所投与を含む、その必要がある患者において家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症を処置する方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１８１】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は脂肪吸引後の脂肪蓄積物に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１８２】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を脂肪吸引後の脂肪蓄積物内に局所投与する工程を含む、その必要がある患者において脂肪吸引後の脂肪蓄積物を低減させる方法が提供される。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１８３】
いくつかの態様において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は閉塞性睡眠時無呼吸に起因するかまたはそれの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１８４】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を局所注射によって蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる。いくつかの態様において、投与する工程は皮下注射によって実施される。
【０１８５】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を局所皮下注射によって蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる。
【０１８６】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を複数回の注射(すなわち、2回以上の注射)によって蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる。
【０１８７】
別の局面において、本明細書において、DCA、またはその塩、および少なくとも1つの美容用として許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を皮下注射によって蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある対象において蓄積脂肪を低減させる美容方法が提供され、ここで、蓄積脂肪は、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、背中または臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、ならびに脂肪吸引後の脂肪蓄積物の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる。
【０１８８】
別の局面において、本明細書において、本明細書に記載された組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において1つまたは複数のインターベンション処置後の輪郭不整(Post-interventional treatment contour irregularity)を修正する方法が提供される。インターベンション処置後の輪郭不整には、これらに限定されないが、形成手術、豊胸術、再建術、乳房固定術(mammopexy)、脂肪注入、脂肪吸引、エネルギーに基づく処置(寒冷療法、高周波処置、レーザー処置を含むが、これらに限定されない)、および乳房縮小(男性または女性)の1つまたは複数の後の輪郭不整が含まれる。
【０１８９】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容されるまたは美容用として許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において1つまたは複数のインターベンション処置後の輪郭不整を修正する方法が提供される。
【０１９０】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容されるまたは美容用として許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において1つまたは複数のインターベンション処置後の輪郭不整を修正する方法が提供され、ここで、1つまたは複数の輪郭不整は、形成手術、豊胸術、再建術、乳房固定術、脂肪注入、脂肪吸引、エネルギーに基づく処置(寒冷療法、高周波処置、レーザー処置を含むが、これらに限定されない)、乳房縮小(男性または女性)、またはそれらの2つ以上の組み合わせに起因する。
【０１９１】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容されるまたは美容用として許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を対象に局所投与する工程を含む、その必要がある対象において1つまたは複数のインターベンション処置後の輪郭不整を修正する方法が提供され、ここで、1つまたは複数の輪郭不整は、形成手術、豊胸術、再建術、乳房固定術、脂肪注入、脂肪吸引、エネルギーに基づく処置(寒冷療法、高周波処置、レーザー処置を含むが、これらに限定されない)、乳房縮小(男性または女性)、またはそれらの2つ以上の組み合わせに起因する。
【０１９２】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容されるまたは美容用として許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を1回または複数回の皮下注射によって対象に局所投与する工程を含む、その必要がある対象において1つまたは複数のインターベンション処置後の輪郭不整を修正する方法が提供され、ここで、1つまたは複数の輪郭不整は、形成手術、豊胸術、再建術、乳房固定術、脂肪注入、脂肪吸引、エネルギーに基づく処置(寒冷療法、高周波処置、レーザー処置を含むが、これらに限定されない)、乳房縮小(男性または女性)、またはそれらの2つ以上の組み合わせに起因する。
【０１９３】
別の局面において、本明細書において、治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容されるまたは美容用として許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を複数回の皮下注射によって対象に局所投与する工程を含む、その必要がある対象において1つまたは複数のインターベンション処置後の輪郭不整を修正する方法が提供され、ここで、1つまたは複数の輪郭不整は、形成手術、豊胸術、再建術、乳房固定術、脂肪注入、脂肪吸引、エネルギーに基づく処置(寒冷療法、高周波処置、レーザー処置を含むが、これらに限定されない)、乳房縮小(男性または女性)、またはそれらの2つ以上の組み合わせに起因する。
【０１９４】
別の局面において、本明細書において、有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの美容用として許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を対象に局所投与する工程を含む、その必要がある対象において1つまたは複数のインターベンション処置後の輪郭不整を修正する美容方法が提供され、ここで、1つまたは複数の輪郭不整は、形成手術、豊胸術、再建術、乳房固定術、脂肪注入、脂肪吸引、エネルギーに基づく処置(寒冷療法、高周波処置、レーザー処置を含むが、これらに限定されない)、乳房縮小(男性または女性)、またはそれらの2つ以上の組み合わせに起因する。
【０１９５】
別の局面において、本明細書において、有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの美容用として許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を1回または複数回の皮下注射によって対象に局所投与する工程を含む、その必要がある対象において、1つまたは複数のインターベンション処置後の輪郭不整を修正する美容方法が提供され、ここで、1つまたは複数の輪郭不整は、形成手術、豊胸術、再建術、乳房固定術、脂肪注入、脂肪吸引、エネルギーに基づく処置(寒冷療法、高周波処置、レーザー処置を含むが、これらに限定されない)、乳房縮小(男性または女性)、またはそれらの2つ以上の組み合わせに起因する。
【０１９６】
別の局面において、本明細書において、有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの美容用として許容される賦形剤を含むまたは本質的にそれらからなる組成物を複数回の皮下注射によって対象に局所投与する工程を含む、その必要がある対象において1つまたは複数のインターベンション処置後の輪郭不整を修正する美容方法が提供され、ここで、1つまたは複数の輪郭不整は、形成手術、豊胸術、再建術、乳房固定術、脂肪注入、脂肪吸引、エネルギーに基づく処置(寒冷療法、高周波処置、レーザー処置を含むが、これらに限定されない)、乳房縮小(男性または女性)、またはそれらの2つ以上の組み合わせに起因する。
【０１９７】
蓄積脂肪は、DCAまたはその塩を蓄積脂肪内に投与することによって処置および/または低減される。処置および/または低減されるべき蓄積脂肪は、小さな格子、例えば、1.5 cm間隔の格子に分割することができる。例えば、参照によってその全体が本明細書に組み入れられるUS 2012/0237492を参照されたい。DCAまたはその塩は、本明細書に記載されたようにまたは当技術分野において周知の他の方法で製剤化され、各格子内に投与される。蓄積脂肪は、DCAまたはその塩を投与する前に、例えば、これに限定されないが、ピンチ・プル技術(pinch and pull technique)で基底構造から引き離されてもよい。これらに限定されないが、シリンジの使用、mesorelleなどのマルチインジェクターデバイスの使用、およびメソガン(mesogun)の使用を含む、さまざまな注入技術を用いることができる。
【０１９８】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物は1 cm間隔の0.2 mL注射として投与される。いくつかの態様において、最大で50回の注射または10 mLが、単独処置で注射される。いくつかの態様において、最大で6回の単独処置が1ヶ月以上の間隔で投与される。いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物は、1 cm間隔の0.2 mL注射として投与され；最大で50回の注射または10 mLが、単独処置で注射され；かつ最大で6回の単独処置が1ヶ月以上の間隔で投与される。
【実施例】
【０１９９】
実施例および明細書中の他の記載における、略語は以下の意味を有する：
mg  ＝  ミリグラム
mL  ＝  ミリリットル
mm  ＝  ミリメートル
mM  ＝  ミリモル
T  ＝  時間
UV  ＝  紫外線
v/v  ＝  体積/体積
w/v  ＝  重量/体積 (g/mL)
w/w  ＝  重量/重量
WFI  ＝  注射液
mOsm  ＝  ミリオスモル
【０２００】
本発明は、本発明の単なる例示を目的とする、以下の実施例への参照によってさらに理解される。
【０２０１】
実施例1.  デオキシコール酸ナトリウムの溶液からの濃度依存性沈殿
異なる濃度でのデオキシコール酸ナトリウムの溶液を、1週間の保存の後に沈殿物形成について評価した。結果は、水および0.9％w/vベンジルアルコールのみを含有する水溶液中の約0.5％および約1 ％(w/v)濃度のデオキシコール酸ナトリウムでは、皮下注射用の組成物としての溶液の使用を阻害するような、有意な量の沈殿物が形成されることを実証した。目視検査によって、沈殿の量を以下の表に示すように等級付けすることができる。
【０２０２】
（表１）
2018532806.tif 000006
【０２０３】
沈殿の等級付けは、「0」は澄明な溶液を指し、「10」は裸眼で容易に見ることができる実質的な沈殿を呈する混合物を指すことを推定する。
【０２０４】
そのような観察は、試験した濃度範囲では、沈殿現象はデオキシコール酸塩の濃度による影響を実質的にうけたことを実証する。沈殿に対するpHの作用を確認するために、表2で提供するように、溶液のpHを測定した、これは、溶液のpHが、特に1％および2％溶液で、実質的に同じであったことを実証する。より希釈された溶液(0.5％または1％)がより濃縮された溶液(2％)より多くの沈殿をもたらす、デオキシコール酸ナトリウムの逆水溶解性は、驚くべき観察であり、また、溶液のpHはここでも、特に1％および2％溶液で、実質的に同じであったことから、沈殿現象はpHに直接的には関係しないことも証明される。
【０２０５】
（表２）
2018532806.tif 000007
【０２０６】
したがって、本発明は、希釈した、0.4％から2％未満(w/v)のデオキシコール酸溶液の塩からの驚くべき沈殿が、そのような溶液が皮下注射で有用である限りにおいて、溶液のpHを上昇させることによって抑制されることをもたらす。
【０２０７】
実施例2.   ベンジルアルコールを含むまたは含まないデオキシコール酸ナトリウム(API)製剤
1.   リン酸ナトリウム (10 mM)、塩化ナトリウム(75〜90 mM)、ベンジルアルコール(0.9％)、デオキシコール酸、pH 8.3を含む、デオキシコール酸ナトリウムの組成物(0.5％および1％)を調製した。
【０２０８】
2.  ベンジルアルコールを含まないデオキシコール酸ナトリウムの等張組成物を、以下のように遊離酸形態、すなわち、デオキシコール酸を用いて調製した。
【０２０９】
a.   10 mg/mLでの100 mL等張バッチの調製
70 mL水、142 mg無水リン酸水素二ナトリウムおよび267 μL 10M NaOHで基本溶液を作製した後に初めて、1.0 gのデオキシコール酸(DCA)を溶液に加えた。APIが溶液の状態になるのに約20分かかった。溶液のpHは11.1であった。HClの急激な添加は一部の沈殿を引き起こすことが知られていたため、225 μLの1M HClをゆっくり添加し、溶液をpH8.3に導いた。溶液をさらに15分間混合させた。体積を水で100 mLにさせた後、オスモル濃度が51 mOsmになることが分かった。859 mgのNaClの添加はオスモル濃度を305 mOsmまで引き上げた。
【０２１０】
そのように調製した溶液は任意で、凍結乾燥され、適切な量の滅菌水の添加によって再構成できる凍結乾燥品を提供することができる。したがって、本発明は、本明細書に開示される溶液の凍結乾燥品も提供する。
【０２１１】
b.   10 mg/mLでの1000 mL等張バッチの調製
a欄(上記)からの結果は、10倍に増える場合には完全には規模拡大しなかった。900 mLの水に、1.4 g 無水リン酸水素二ナトリウム、8.6 g NaCl、および2.7 mL 10 M NaOHを加えた。次いで、10.0 gのDCAを加え、透明になるまで30分間混合させた。溶液のpHは10.4であった。1.5 mL 1 M HClをゆっくりと加え、5分間混合させた。最終pHは8.1であった。追加の20 μLの10 M NaOHを加えpHを8.3に導く必要があった。体積を水で1000 mLに引き上げた後に、オスモル濃度は314 mOsmであった。
【０２１２】
1 M HClの添加時のpH変化の観察に基づき、10 mg/mL APIでの1000 mLバッチでは、ちょうど1.0 mLの1M HClを迅速に加え、次いで、少量の酸でゆっくり滴定すべきであることが確認された。1000 mLの10 mg/mL APIについて推奨される添加の順番を表3において概説する。
【０２１３】
c.   5 mg/mLでの100 mL等張バッチの調製
70 mL水、142 mg無水リン酸水素二ナトリウムおよび134 μL 10M NaOHで基本溶液を作成した後に初めて、0.50 gのデオキシコール酸 (DCA)を該溶液に加えた。APIが溶液の状態になるのに約20分間かかった。pHは10.7であった。HClの急速な添加は一部の沈殿を引き起こすことが知られていたため、115 μLの1 M HClをゆっくり加え、溶液をpH8.3に導いた。溶液をさらに15分間混合させた。体積を水で100 mLに引き上げた後に、オスモル濃度は39 mOsmであることが見出された。859 mgのNaClの添加によってオスモル濃度は294 mOsmに引き上げられた。
【０２１４】
d.   5 mg/mLでの1000 mL等張バッチの調製
c欄(上記)からの結果は、10倍に増える場合には完全には規模拡大しなかった。900 mLの水に、1.4 g 無水リン酸水素二ナトリウム、8.6 g NaCl、および1.3 mL 10 M NaOHを加えた。次いで、5.0 gのDCAを加え、透明になるまで30分間混合させた。pHは8.6であった。ちょうど350 μL 1M HClを加えた後に、pHは8.0に低下した。追加の25 μLの10 M NaOHを加えpHを8.4に導く必要があった。体積を水で1000 mLに引き上げた後に、オスモル濃度は305 mOsmであった。1 M HClの添加時のpH変化の観察に基づき、5 mg/mL APIでの1000 mLバッチでは、溶液に少量の1M HClをゆっくり滴定すべきであることが確認された。1000 mLの5 mg/mLについて推奨される添加の順番を表3において概説する。
【０２１５】
（表３）ベンジルアルコールを含まない等張1000 mL製剤に対する添加の順番(左から右)
2018532806.tif 000008
【０２１６】
実施例3.   ブラジャー脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、ブラジャー脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２１７】
実施例4.   上腕後部の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、上腕後部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２１８】
実施例5.   脇腹のぜい肉の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、脇腹のぜい肉に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２１９】
実施例6.   膝内側の後方の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、膝内側の後方の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２２０】
実施例7.   大腿上部内側の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、大腿上部内側の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２２１】
実施例8.   大腿上部外側の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、大腿上部外側の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２２２】
実施例9.   ふくらはぎの後方の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、ふくらはぎの脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２２３】
実施例10.   足首周囲の脂肪処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、足首周囲の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２２４】
実施例11.   顔面の過剰な脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、顔面の過剰な脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２２５】
実施例12.   眼窩内の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、眼窩内の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２２６】
実施例13.   眼窩周囲の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、眼窩周囲の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２２７】
実施例14.   頬の脂肪および/または顎の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、頬の脂肪および/または顎の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２２８】
実施例15.   腹部の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、腹部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２２９】
実施例16.   臍周囲の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、臍周囲の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２３０】
実施例17.   背中の過剰な脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、背中の過剰な脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２３１】
実施例18.   臀部の過剰な脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、臀部の過剰な脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２３２】
実施例19.   恥丘の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、恥丘の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２３３】
実施例20.   脂肪腫の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、脂肪腫に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２３４】
実施例21.   リポジストロフィーの処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、リポジストロフィーに起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２３５】
実施例22.  脂肪腫症の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、脂肪腫症に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２３６】
実施例23.   脂肪吸引後の脂肪蓄積物の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、脂肪吸引後の脂肪蓄積物に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２３７】
実施例24.   ウエストラインの両側面にある過剰な脂肪の蓄積の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、ウエストラインの両側面にある過剰な脂肪の蓄積に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２３８】
実施例25.   前外側腹部の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、前外側腹部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２３９】
実施例26.   過剰な腋窩脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、過剰な腋窩脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２４０】
実施例27.   腋窩周囲脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、腋窩周囲脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２４１】
実施例28.   外側腋窩周囲脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、外側腋窩周囲脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２４２】
実施例29.   前腋窩脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、前腋窩脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２４３】
実施例30.   後腋窩脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、後腋窩脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２４４】
実施例31.   上背部の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、上背部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２４５】
実施例32.   大腿の上背部の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、大腿の上背部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２４６】
実施例33.   足の過剰な脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、足の過剰な脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２４７】
実施例34.   臍周囲部の上部の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、臍周囲部の上部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２４８】
実施例35.   臍周囲部の下部の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、臍周囲部の下部の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２４９】
実施例36.   前腋窩周囲脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、前腋窩周囲脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２５０】
実施例37.   後腋窩周囲脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、後腋窩周囲脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２５１】
実施例38.   偽性女性化乳房の脂肪の処置
本明細書において記載される水性製剤(例えば、1％w/vデオキシコール酸、0.9％w/vベンジルアルコール、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.44％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.)；または1％w/vデオキシコール酸、0.14％w/vリン酸水素二ナトリウム、0.14％w/v水酸化ナトリウム、0.75％w/v塩化ナトリウム、および塩化水素(q.s.))は、偽性女性化乳房の脂肪に起因するかまたはそれの原因となる蓄積脂肪を低減させるために、1回または複数回の皮下注射としてヒト対象に局所投与される。
【０２５２】
パラグラフA。治療的有効量のデオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を処置する方法であって、該蓄積脂肪が、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪を含む)、背部および臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる、前記方法。
【０２５３】
パラグラフB。治療的有効量のデオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法であって、該蓄積脂肪が、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪を含む)、背部および臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる、前記方法。
【０２５４】
パラグラフC。前記DCAが、約0.4％w/vから約2％w/v未満のデオキシコール酸の塩から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物として投与され、該組成物が、約8.1から約8.5のpHで維持される、パラグラフAまたはパラグラフBの方法。
【０２５５】
パラグラフD。前記DCAが約0.5％w/vから約1％w/vの量で存在する、パラグラフAまたはパラグラフBの方法。
【０２５６】
パラグラフE。前記DCAが約0.5％w/vの量で存在する、パラグラフAまたはパラグラフBの方法。
【０２５７】
パラグラフF。前記DCAが約1％w/vの量で存在する、パラグラフAまたはパラグラフBの方法。
【０２５８】
パラグラフG。前記賦形剤が、溶媒、緩衝液、保存剤、凍結乾燥補助剤、またはそれらの任意の組み合わせである、パラグラフAまたはパラグラフBの方法。
【０２５９】
パラグラフH。前記賦形剤が溶媒である、パラグラフAまたはパラグラフBの方法。
【０２６０】
パラグラフI。前記賦形剤が保存剤である、パラグラフAまたはパラグラフBの方法。
【０２６１】
パラグラフJ。前記賦形剤が0.9％ベンジルアルコールである、パラグラフAまたはパラグラフBの方法。
【０２６２】
パラグラフK。前記組成物がpH約8.3を有する、パラグラフAからパラグラフJのいずれか1つの方法。
【０２６３】
パラグラフL。前記塩がアルカリ金属塩である、パラグラフAからパラグラフKのいずれか1つの方法。
【０２６４】
パラグラフM。前記アルカリ金属塩がナトリウムである、パラグラフLの方法。
【０２６５】
パラグラフN。前記DCAが、
pH約8.3に緩衝化された滅菌水溶液；
約0.5％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物として投与される、パラグラフAまたはパラグラフBの方法。
【０２６６】
パラグラフO。前記DCAが、
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物として投与される、パラグラフAまたはパラグラフBの方法。
【０２６７】
パラグラフP。前記DCAが注射によって投与される、パラグラフAからパラグラフOのいずれか1つの方法。
【０２６８】
パラグラフQ。前記DCAが複数回の注射によって投与される、パラグラフAからパラグラフOのいずれか1つの方法。
【０２６９】
パラグラフR。デオキシコール酸(DCA)、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を患者に投与することによって、その必要がある患者において蓄積脂肪を処置する方法における、該組成物の使用であって、該蓄積脂肪が、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる、前記使用。
【０２７０】
パラグラフS。デオキシコール酸(DCA)、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を患者に投与することによって、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法における、該組成物の使用であって、該蓄積脂肪が、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる、前記使用。
【０２７１】
パラグラフT。前記組成物が、約0.4％w/vから約2％w/v未満のデオキシコール酸の塩から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物であり、該組成物がpH約8.1から約8.5で維持される、パラグラフRまたはパラグラフSの使用。
【０２７２】
パラグラフU。前記DCAが約0.5％w/vから約1％w/vの量で存在する、パラグラフRまたはパラグラフSの使用。
【０２７３】
パラグラフV。前記DCAが約0.5％w/vの量で存在する、パラグラフRまたはパラグラフSの使用。
【０２７４】
パラグラフW。前記DCAが約1％w/vの量で存在する、パラグラフRまたはパラグラフSの使用。
【０２７５】
パラグラフX。前記賦形剤が、溶媒、緩衝液、保存剤、凍結乾燥補助剤、またはそれらの任意の組み合わせである、パラグラフRまたはパラグラフSの使用。
【０２７６】
パラグラフY。前記賦形剤が溶媒である、パラグラフRまたはパラグラフSの使用。
【０２７７】
パラグラフZ。前記賦形剤が保存剤である、パラグラフRまたはパラグラフSの使用。
【０２７８】
パラグラフAA。前記賦形剤が0.9％ベンジルアルコールである、パラグラフRまたはパラグラフSの使用。
【０２７９】
パラグラフAB。前記組成物がpH約8.3を有する、パラグラフRからパラグラフAAのいずれか1つの使用。
【０２８０】
パラグラフAC。前記塩がアルカリ金属塩である、パラグラフRからパラグラフABのいずれか1つの使用。
【０２８１】
パラグラフAD。前記アルカリ金属塩がナトリウムである、パラグラフACの使用。
【０２８２】
パラグラフAE。前記組成物が、
pH約8.3に緩衝化された滅菌水溶液；
約0.5％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になる、パラグラフRまたはパラグラフSの使用。
【０２８３】
パラグラフAF。前記組成物が
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になる、パラグラフRまたはパラグラフSの使用。
【０２８４】
パラグラフAG。前記組成物が注射によって投与される、パラグラフRからパラグラフAFのいずれか1つの使用。
【０２８５】
パラグラフAH。前記組成物が複数回の注射によって投与される、パラグラフRからパラグラフAFのいずれか1つの使用。
【０２８６】
パラグラフAI。治療的有効量のデオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を処置する方法であって、該蓄積脂肪が、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる、前記方法。
【０２８７】
パラグラフAJ。治療的有効量のデオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を蓄積脂肪内に投与する工程を含む、その必要がある患者において蓄積脂肪を低減させる方法であって、該蓄積脂肪が、過剰な腋窩脂肪、外側腋窩周囲脂肪、前腋窩脂肪、後腋窩脂肪、前腋窩周囲脂肪、後腋窩周囲脂肪、上背部の脂肪、ブラジャー脂肪、上腕後部の脂肪、前外側腹部の脂肪、脇腹のぜい肉、膝内側の脂肪、大腿上部内側の脂肪、大腿上部外側の脂肪、ふくらはぎの脂肪、足首周囲の脂肪、眼窩内の脂肪、眼窩周囲の脂肪、頬の脂肪および/または顎の脂肪の1つまたは複数を含む顔面の過剰な脂肪、腹部の脂肪(臍周囲の脂肪、臍周囲部の上部の脂肪、臍周囲部の下部の脂肪、もしくはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない)、臀部の過剰な脂肪、恥丘の脂肪、足首周囲の過剰な脂肪、大腿の上背部の脂肪、足の過剰な脂肪、偽性女性化乳房の脂肪、脂肪腫、リポジストロフィー(Dunning型リポジストロフィーなど)、家族性多発性脂肪腫症などの脂肪腫症、脂肪吸引後の脂肪蓄積物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸の1つまたは複数に起因するかまたはそれらの原因となる、前記方法。
【０２８８】
パラグラフAK。前記DCAが、約0.4％w/vから約2％w/v未満のデオキシコール酸の塩から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物として投与され、該組成物が、pH約8.1から約8.5で維持される、パラグラフAIまたはパラグラフAJの方法。
【０２８９】
パラグラフAL。前記DCAが約0.5％w/vから約1％w/vの量で存在する、パラグラフAIまたはパラグラフAJの方法。
【０２９０】
パラグラフAM。前記DCAが約0.5％w/vの量で存在する、パラグラフAIまたはパラグラフAJの方法。
【０２９１】
パラグラフAN。前記DCAが約1％w/vの量で存在する、パラグラフAIまたはパラグラフAJの方法。
【０２９２】
パラグラフAO。前記賦形剤が、溶媒、緩衝液、保存剤、凍結乾燥補助剤、またはそれらの任意の組み合わせである、パラグラフAIまたはパラグラフAJの方法。
【０２９３】
パラグラフAP。前記賦形剤が溶媒である、パラグラフAIまたはパラグラフAJの方法。
【０２９４】
パラグラフAQ。前記賦形剤が保存剤である、パラグラフAIまたはパラグラフAJの方法。
【０２９５】
パラグラフAR。前記賦形剤が0.9％ベンジルアルコールである、パラグラフAIまたはパラグラフAJの方法。
【０２９６】
パラグラフAS。前記組成物がpH約8.3を有する、パラグラフAIからパラグラフARのいずれか1つの方法。
【０２９７】
パラグラフAT。前記塩がアルカリ金属塩である、パラグラフAIからパラグラフASのいずれか1つの方法。
【０２９８】
パラグラフAU。前記アルカリ金属塩がナトリウムである、パラグラフARの方法。
【０２９９】
パラグラフAV。前記DCAが、
pH約8.3に緩衝化された滅菌水溶液；
約0.5％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物として投与される、パラグラフAIまたはパラグラフAJの方法。
【０３００】
パラグラフAW。前記DCAが、
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム
から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物として投与される、パラグラフAIまたはパラグラフAJの方法。
【０３０１】
パラグラフAX。前記DCAが注射によって投与される、パラグラフAIからパラグラフAWのいずれか1つの方法。
【０３０２】
パラグラフAY。前記DCAが複数回の注射によって投与される、パラグラフAIからパラグラフAWのいずれか1つの方法。
【０３０３】
パラグラフAZ。治療的有効量のDCAまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容されるまたは美容用として許容される賦形剤を含む組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において1つまたは複数のインターベンション処置後の輪郭不整を修正する方法。
【０３０４】
パラグラフBA。1つまたは複数の輪郭不整が、形成手術、豊胸術、再建術、乳房固定術、脂肪注入、脂肪吸引、エネルギーに基づく処置 (寒冷療法、高周波処置、レーザー処置を含むがこれらに限定されない)、乳房縮小 (男性または女性)、またはそれらの2つ以上の組み合わせに起因する、パラグラフAZの方法。
【０３０５】
パラグラフBB。DCAが、約0.4％w/vから約2％w/v未満のデオキシコール酸の塩から本質的になる、沈殿に安定な水性組成物として投与され、該組成物がpH約8.1から約8.5で維持される、パラグラフAZまたはパラグラフBAの方法。
【０３０６】
パラグラフBC。DCAが約0.5％w/vから約1％w/vの量で存在する、パラグラフAZ〜BBのいずれか1つの方法。
【０３０７】
パラグラフBD。DCAが約0.5％w/vの量で存在する、パラグラフAZ〜BBのいずれか1つの方法。
【０３０８】
パラグラフBE。DCAが約1％w/vの量で存在する、パラグラフAZ〜BBのいずれか1つの方法。
【０３０９】
パラグラフBF。賦形剤が、溶媒、緩衝液、保存剤、凍結乾燥補助剤、またはそれらの任意の組み合わせである、パラグラフAZ〜BEのいずれか1つの方法。
【０３１０】
パラグラフBG。賦形剤が溶媒である、パラグラフAZ〜BEのいずれか1つの方法。
【０３１１】
パラグラフBH。賦形剤が保存剤である、パラグラフAZ〜BEのいずれか1つの方法。
【０３１２】
パラグラフBI。前記賦形剤が0.9％ベンジルアルコールである、パラグラフAZ〜BEのいずれか1つの方法。
【０３１３】
パラグラフBJ。前記組成物がpH約8.3を有する、パラグラフAZ〜BIのいずれか1つの方法。
【０３１４】
パラグラフBK。前記塩がアルカリ金属塩である、パラグラフAZ〜BJのいずれか1つの方法。
【０３１５】
パラグラフBL。前記アルカリ金属塩がナトリウムである、パラグラフBKの方法。
【０３１６】
パラグラフBM。DCAが本質的に以下からなる、沈殿に安定な水性組成物として投与される、パラグラフAZの方法：
pH約8.3に緩衝化された滅菌水溶液；
約0.5％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム。
【０３１７】
パラグラフBM。DCAが本質的に以下からなる、沈殿に安定な水性組成物として投与される、パラグラフAZの方法：
pH約8.3に緩衝化された水溶液；
約1％w/vのデオキシコール酸ナトリウム；
約0.9％w/vベンジルアルコール；および
約1％w/vの塩化ナトリウム。
【０３１８】
パラグラフBN。DCAが注射によって投与される、パラグラフAZ〜BMのいずれか1つの方法。
【０３１９】
パラグラフBO。DCAが複数回の注射によって投与される、パラグラフAZ〜BNのいずれか1つの方法。
【図１】
2018532806.tif 000010
【国際調査報告】
2018532806.tif 000011
2018532806.tif 000012