(57)【要約】本発明は、抗コリン作用薬、長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト、及び場合により吸入コルチコステロイドの組合せを含む吸入用乾燥粉末製剤、並びにその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライパウダー吸入器で使用するための吸入用粉末製剤の製造方法であって、前記粉末製剤が、
（Ａ）  担体であって、
（ａ）  少なくとも１７５μmの平均粒径を有する生理学的に許容し得る担体の粗粒子の画分；及び
（ｂ）  ９０〜９９．５重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と０．５〜１０重量パーセントの脂肪酸の塩との混合物からなる、微粒子の画分（ここで、前記全微粒子の少なくとも９０％は、１５ミクロン未満の体積直径を有する）
を含む担体（ここで、前記微粒子対前記粗粒子の重量比は、５：９５〜３０：７０である）、並びに
（Ｂ）  活性成分として、抗ムスカリン作用薬、長時間作用型β２−アゴニスト、及び場合により吸入コルチコステロイドの微細化粒子
を含み、そして
前記製造方法が、
（ｉ）  前記担体、前記長時間作用性β２−アゴニスト、及び場合により前記吸入コルチコステロイドを、振盪混合機の容器中で１６rpm以上の回転速度で６０分以上の時間混合して、第１の混合物を得る工程；並びに
（ii）  前記抗ムスカリン作用薬を前記第１の混合物に加えて、第２の混合物を得て、そして前記第２の混合物を１６rpm以下の回転速度で４０分以下の時間混合する工程
を含む製造方法。
【請求項２】
（iii）工程（ii）で得られた製剤を更に混合して、前記活性成分の均質な分布を達成する工程を更に含む、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ＬＡＢＡが、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、オロダテロール、及びビランテロールからなる群より選択される、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
抗ムスカリン作用薬が、臭化グリコピロニウム又は塩化グリコピロニウム、臭化チオトロピウム、臭化ウメクリジニウム、及び臭化アクリジニウムからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項５】
ＩＣＳが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びその一水和物、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、及びフランカルボン酸モメタゾンからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項６】
抗ムスカリン作用薬が臭化グリコピロニウムであり、ＩＣＳがジプロピオン酸ベクロメタゾンであり、ＬＡＢＡがフマル酸ホルモテロール二水和物である、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項７】
脂肪酸の塩が、ステアリン酸マグネシウム；フマル酸ステアリルナトリウム；ステアリル乳酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；及びラウリル硫酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項８】
脂肪酸の塩が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
工程ｉ）において、混合が、１６〜３２rpmで６０〜１２０分の間に含まれる時間行われる、前請求項のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１０】
工程ii）が、２０〜４０分の間に含まれる時間行われる、前請求項のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１１】
任意のドライパウダー吸入器で使用するための粉末製剤であって、
（Ａ）  担体であって、
（ａ）  少なくとも１７５μmの平均粒径を有する生理学的に許容し得る担体の粗粒子の画分；及び
（ｂ）  ９０〜９９．５重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と０．５〜１０重量パーセントのステアリン酸マグネシウムとの混合物からなる、微粒子の画分（ここで、前記全微粒子の少なくとも９０％は、１５ミクロン未満の体積直径を有する）
を含む担体（ここで、前記微粒子対前記粗粒子の重量比は、５：９５〜３０：７０である）、並びに
（Ｂ）  活性成分として、臭化グリコピロニウム、フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合によりジプロピオン酸ベクロメタゾンの微細化粒子
を含み、そして
前記製剤が、
（ｉ）  前記担体、前記フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合により前記ジプロピオン酸ベクロメタゾンを、振盪混合機の容器中で１６rpm以上の回転速度で６０分以上の時間混合して、第１の混合物を得る工程；並びに
（ii）  前記臭化グリコピロニウムを前記第１の混合物に加えて、第２の混合物を得て、そして前記第２の混合物を１６rpm以下の回転速度で４０分以下の時間混合する工程
を含む製造方法により得られ；そして
そのために臭化グリコピロニウムの中間微粒子比率が２５％より高い、製剤。
【請求項１２】
前記製造方法が、（iii）工程（ii）で得られた製剤を更に混合して、前記活性成分の均質な分布を達成する工程を更に含む、請求項１０記載の粉末製剤。
【請求項１３】
中間微粒子比率が、２８〜４０％の間に含まれる、請求項１１又は１２記載の粉末製剤。
【請求項１４】
生理学的に許容し得る賦形剤が、α−ラクトース一水和物である、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の粉末製剤。
【請求項１５】
粗粒子が、２１０〜３６０μmの間に含まれる質量直径を有する、請求項１１〜１４のいずれか一項記載の粉末製剤。
【請求項１６】
請求項１１〜１５のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤を充填したドライパウダー吸入器。
【請求項１７】
炎症性及び／又は閉塞性気道疾患の予防及び／又は治療に使用するための請求項１１〜１５のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
【請求項１８】
疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１７記載の乾燥粉末製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライパウダー吸入器による吸入投与のための粉末製剤に関する。
詳しくは、本発明は、抗コリン作用薬、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、及び場合により吸入コルチコステロイドの組合せを含む乾燥粉末製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器疾患は世界中の病気や死亡の共通で重要な原因である。実際、多くの人々は、炎症及び易虚脱性気道、気流閉塞、呼息の不具合、並びに頻繁な診療所訪問及び入院を特徴とするカテゴリーである、炎症性及び／又は閉塞性肺疾患に罹患している。炎症性及び／又は閉塞性肺疾患の種類には、喘息、気管支拡張症、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が含まれる。
【０００３】
詳しくは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気流制限及び気道炎症を特徴とする多因子疾患である。ＣＯＰＤの増悪は、患者の生活の質、日常活動及び一般的な健康にかなりの影響を及ぼし、保健制度への大きな負担となる。よって、ＣＯＰＤ管理の目的は、症状の緩和及び疾患の進行の予防だけでなく、増悪の予防及び処置をも含む。
【０００４】
利用可能な治療法は、臨床症状を改善し、気道炎症を軽減するが、長期の進行を明白に遅らせることも、全ての疾患因子に対処することもない。ＣＯＰＤの負担が増加し続けているため、薬物療法を最適化するための新しく改善された治療戦略、そして詳しくは、疾患の多因子に対処できるよう相補的な作用機序を考慮した併用療法の研究が継続されている。最近の臨床試験からの証拠は、抗コリン作用薬を、吸入コルチコステロイドと、及び長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニストと組合せた３剤併用療法が、より重症のＣＯＰＤ患者での各治療単独に関連する効果に追加の臨床効果をもたらす可能性があることを示している。
【０００５】
現在、ＣＯＰＤには幾つかの推奨される治療分類が存在し、その中でβ２−アゴニスト及び抗コリン作用薬のような気管支拡張薬が、軽度及び中等度の疾患における症状管理の主流であり、軽度のＣＯＰＤには必要に応じて、そして中等度のＣＯＰＤには維持療法として処方される。
【０００６】
前記気管支拡張薬は、吸入により効率的に投与され、そして治療指数を増大させ、活性物質の副作用を減少させる。
【０００７】
もっと重症のＣＯＰＤの治療には、ガイドラインは、長時間作用型の気管支拡張薬治療への吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の追加を推奨している。治療の併用は、疾患の多因子に対処できるよう相補的な作用機序を考慮して研究されてきた。最近の臨床試験からのデータは、抗コリン作用薬を、長時間作用型β２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）と、及びＩＣＳと組合せた３剤併用療法が、中等度から重症型の呼吸器疾患、特に中等度から重症のＣＯＰＤの患者での各治療単独に関連する効果に追加の臨床効果をもたらす可能性があることを示している。
【０００８】
現在研究中の興味深い３剤併用は、以下を含む：
ｉ）  喘息、ＣＯＰＤ及び関連障害の治療において現在臨床的に使用されている、長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニストである、ホルモテロール、特にそのフマル酸塩（本明細書で以降ＦＦと示される）；
ii）  ＣＯＰＤの維持療法のために最近承認された抗コリン作用薬である、臭化グリコピロニウム；
iii）  喘息及び他の呼吸器疾患の予防及び／又は治療用に多数の銘柄の下で入手可能な、強力な抗炎症性コルチコステロイドである、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）。
【０００９】
前記３つ全ての活性成分を一定の組合せで含有する、ドライパウダー吸入器（Dry Powder Inhaler）（ＤＰＩ）による吸入用粉末製剤は、WO 2015/004243に開示されている。前記製剤は、WO 01/78693に開示された技術基盤を利用して、粗賦形剤粒子の画分と、微細賦形剤粒子及びステアリン酸マグネシウムから作られた画分とから構成される担体の使用を必要とする。
【００１０】
しかしながら、WO 2015/004243の教示は、呼吸樹の遠位の管に到達するために、全ての活性成分が非常に小さな粒径を有する粉末製剤を提供することに主として集中している。
【００１１】
その一方で、ある形態の呼吸器疾患ＣＯＰＤの治療には、気管支拡張を最大限にするために、吸入コルチコステロイド及びＬＡＢＡを主として細気管支肺胞遠位部に到達させると同時に、抗コリン薬も上気道まで顕著に到達してその気管支拡張作用に有利になる粉末製剤を提供することが有利である。
【００１２】
この課題は、本発明の製剤及びその製造方法によって解決される。
【００１３】
発明の要約
本発明は、ドライパウダー吸入器で使用するための吸入用粉末製剤の製造方法であって、前記粉末製剤が、
（Ａ）  担体であって、
（ａ）  少なくとも１７５μmの平均粒径を有する生理学的に許容し得る担体の粗粒子の画分；及び
（ｂ）  ９０〜９９．５重量％の生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と０．５〜１０重量％の脂肪酸の塩との混合物からなる、微粒子の画分（ここで、前記全微粒子の少なくとも９０％は、１５ミクロン未満の体積直径を有する）
を含む担体（ここで、前記微粒子対前記粗粒子の重量比は、５：９５〜３０：７０である）、並びに
（Ｂ）  活性成分として、抗ムスカリン作用薬、長時間作用型β２−アゴニスト、及び場合により吸入コルチコステロイドの微細化粒子
を含み、そして
前記方法が、
（ｉ）  前記担体、前記長時間作用性β２−アゴニスト、及び場合により前記吸入コルチコステロイドを、振盪混合機の容器中で１６rpm以上の回転速度で６０分以上の時間混合して、第１の混合物を得る工程；並びに
（ii）  前記抗ムスカリン作用薬を前記第１の混合物に加えて、第２の混合物を得て、そして前記第２の混合物を１６rpm以下の回転速度で４０分以下の時間混合する工程
を含む方法に関する。
【００１４】
好ましい実施態様において、抗ムスカリン作用薬は臭化グリコピロニウムであり、ＩＣＳはジプロピオン酸ベクロメタゾンであり、ＬＡＢＡはフマル酸ホルモテロール二水和物であり、そして脂肪酸の塩はステアリン酸マグネシウムである。
【００１５】
したがって、第２の態様において、本発明は、任意のドライパウダー吸入器で使用するための粉末製剤であって、
（Ａ）  担体であって、
（ａ）  少なくとも１７５μmの平均粒径を有する生理学的に許容し得る担体の粗粒子の画分；及び
（ｂ）  ９０〜９９．５重量％の生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と０．５〜１０重量％のステアリン酸マグネシウムとの混合物からなる、微粒子の画分（ここで、前記全微粒子の少なくとも９０％は、１５ミクロン未満の体積直径を有する）
を含む担体（ここで、前記微粒子対前記粗粒子の重量比は、５：９５〜３０：７０である）、並びに
（Ｂ）  活性成分として、臭化グリコピロニウム、フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合によりジプロピオン酸ベクロメタゾンの微細化粒子
を含み、そして
前記製剤が、
（ｉ）  前記担体、前記フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合により前記ジプロピオン酸ベクロメタゾンを、振盪混合機の容器中で１６rpm以上の回転速度で６０分以上の時間混合して、第１の混合物を得る工程；並びに
（ii）  前記臭化グリコピロニウムを前記第１の混合物に加えて、第２の混合物を得て、そして前記第２の混合物を１６rpm以下の回転速度で４０分以下の時間混合する工程
を含む方法により得られ；そして
そのために臭化グリコピロニウムの中間微粒子比率が、２５％より高く、好ましくは２８〜４０％の間である、製剤に関する。
【００１６】
第３の態様において、本発明は、上記乾燥粉末製剤を充填したドライパウダー吸入器に関する。
【００１７】
第４の態様において、本発明は、炎症性及び／又は閉塞性気道疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防及び／又は治療に使用するための前記製剤に関する。
【００１８】
第５の態様において、本発明は、炎症性及び／又は閉塞性気道疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防及び／又は治療のための方法であって、有効量の本発明の製剤を、これを必要とする被験者に吸入により投与することを含む方法に関する。
【００１９】
第６の態様において、本発明は、炎症性及び／又は閉塞性気道疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防及び／又は治療用の医薬品の製造における前記製剤の使用に関する。
【００２０】
定義
「ムスカリン受容体アンタゴニスト」、「抗ムスカリン作用薬」及び「抗コリン作用薬」という用語は、同義語として使用することができる。
【００２１】
「グリコピロレートの薬学的に許容し得る塩」という用語は、およそ１：１ラセミ混合物である化合物（３Ｓ，２’Ｒ），（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムの塩（グリコピロニウム塩としても知られている）のことをいう。
【００２２】
「ホルモテロールの薬学的に許容し得る塩」という用語は、化合物２’−ヒドロキシ−５’−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−｛［（ＲＳ）−ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチル］アミノ｝エチル］ホルムアニリドの塩のことをいう。
【００２３】
「ジプロピオン酸ベクロメタゾン」という用語は、化合物プロピオン酸（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−クロロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−１７−［２−（プロピオニルオキシ）アセチル］−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルのことをいう。
【００２４】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、無機及び有機塩を含む。有機塩の例は、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、及び安息香酸塩を含むことができる。無機塩の例は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、硝酸塩及び硫酸塩を含むことができる。
【００２５】
「生理学的に許容し得る賦形剤」という用語は、担体として使用される薬理学的に不活性な物質のことをいう。本発明に照らして、生理学的に許容し得る賦形剤でもある、脂肪酸の塩は、添加剤と考えられる。
【００２６】
「振盪混合機」という表現は、回転速度及び反転サイクルの幅広い調整可能な範囲を有する汎用混合機のことをいう。前記混合機において、混合容器はジンバルが搭載されている。２つの回転軸は、互いに垂直に配置され、独立して動力を供給される。両方の軸の回転方向及び回転速度は、連続的かつ独立した変化を受ける。この種の混合プロセスパラメーターの設定によって、混合効率の高い値を保証することができる。典型的な振盪混合機は、dyna-MIX（商標）（Willy A. Bachofen AG, Switzerland）又は3D.S混合機（Erhard Muhr GmbH, Germany）として市販されている。
【００２７】
「タンブラー混合機」という表現は、異なる混合時間及び混合速度で動作するが、回転、並進及び反転の相互作用によって特徴付けられる定型的な動きを伴う混合機のことをいう。
【００２８】
典型的なタンブラー混合機は、Turbula（商標）（Willy A. Bachofen AG, Switzerland）として市販されている。
【００２９】
瞬間又は高剪断混合機という表現は、回転子又は羽根車のいずれかが、固定子として知られている静止部品と共に、混合すべき粉末を含むタンクに使用されて剪断力を作り出す混合機のことをいう。
【００３０】
典型的な高剪断混合機は、P 100及びP 300（Diosna GmbH, Germany）、Roto Mix（IMA, Italy）、及びCyclomix（商標）（Hosokawa Micron Group Ltd, Japan）である。
【００３１】
「微細化」という用語は、数ミクロンのサイズを有する物質のことをいう。
【００３２】
「粗」という用語は、１〜数百ミクロンのサイズを有する物質のことをいう。
【００３３】
一般的に言えば、粒子の粒径は、レーザー回折によって、体積直径として知られている、特有の等体積球相当径を測定することによって定量される。
【００３４】
粒径はまた、例えば、ふるい分析機のような、適切な既知の機器を用いて質量直径を測定することによっても定量することができる。
【００３５】
体積直径（ＶＤ）は、粒子の密度により質量直径（ＭＤ）と関連している（粒子のサイズ非依存性密度を仮定）。
【００３６】
本出願において、活性成分の粒径及び微粒子の画分の粒径は、体積直径に関して表され、粗粒子の粒径は、質量直径に関して表される。
【００３７】
粒子は、それぞれ、５０重量パーセントの粒子の体積又は質量直径に対応する体積又は質量中央径（ＶＭＤ又はＭＭＤ）に関して、そして場合により、１０％及び９０％の粒子の体積又は質量直径に関して定義される、正規分布（ガウス分布）を有する。
【００３８】
粒径分布を定義する別の一般的なアプローチは、３個の値：ｉ）分布の５０％が上回り、そして５０％が下回る直径である中央径ｄ（０．５）；ii）分布の９０％がこの値を下回るｄ（０．９）；iii）分布の１０％がこの値を下回るｄ（０．１）を挙げることである。
【００３９】
スパンは、１０％、５０％及び９０％分位点に基づく分布の幅であり、下記式により算出される：
【００４０】
【数１】
2018537453.tif 000002
【００４１】
一般的に言えば、同一又は類似のＶＭＤ又はＭＭＤを有する粒子は、異なる粒径分布、そして特に、ｄ（０．１）及びｄ（０．９）値によって表されるガウス分布の異なる幅を有することができる。
【００４２】
エアロゾル化の際、粒径は質量空気力学的直径（ＭＡＤ）として表されるが、粒径分布は質量空気力学的中央径（ＭＭＡＤ）及び幾何標準偏差（ＧＳＤ）に関して表される。ＭＡＤは、気流中に浮遊して運ばれる粒子の能力を示す。ＭＭＡＤは、５０重量パーセントの粒子の質量空気力学的直径に対応する。
【００４３】
最終の製剤において、活性成分の粒径は、当業者には公知の方法により走査型電子顕微鏡法によって決定することができる。
【００４４】
「硬質ペレット」という用語は、コアが粗い賦形剤粒子で作られた球形又は半球形単位のことをいう。
【００４５】
「球状化」という用語は、処理の間に生じる粒子を丸めるプロセスのことをいう。
【００４６】
「良好な流動性」という用語は、製造プロセス中の取り扱いが容易であり、治療有効用量の正確かつ再現性のある送達を確保できる製剤のことをいう。
【００４７】
流動特性は、安息角、Carr指数、Hausner比又はオリフィス通過流量のような様々な試験によって評価することができる。本出願に照らして、流動性は、欧州薬局方（European Pharmacopeia）（Eur. Ph.）8.6,8版に記載された方法によりオリフィスを通過する流量を測定することによって試験された。
【００４８】
「良好な均質性」という表現は、混合時に、相対標準偏差（ＲＳＤ）としても知られる変動係数（ＣＶ）として表される成分の分布の均一性が、５．０％未満である粉末のことをいう。これは、既知の方法によって、例えば、粉末の異なる部分から試料を採取し、ＨＰＬＣ又は他の同等の分析方法により成分を試験することによって、通常決定される。
【００４９】
「呼吸に適する比率（fraction）」という表現は、患者の肺に到達する活性粒子の百分率の指標のことをいう。
【００５０】
呼吸に適する比率は、一般的な薬局方、特に欧州薬局方（Eur. Ph.）8.4,8版に報告された手順により、Andersenカスケードインパクター（Andersen Cascade Impactor）（ＡＣＩ）、多段液体インピンジャー（Multi Stage Liquid Impinger）（ＭＬＳＩ）又は次世代インパクター（Next Generation Impactor）（ＮＧＩ）のような適切なインビトロ装置を用いて、評価される。
【００５１】
これは、微粒子質量（以前は微粒子用量）対送達用量の百分率比によって計算される。
【００５２】
送達用量は、装置内の累積沈着物から算出されるが、一方、微粒子質量は、直径＜５．０ミクロンを有する粒子の沈着物から算出される。
【００５３】
本発明に照らして、本製剤は、吸入によって、活性成分が、２．０ミクロン以下の粒径を有する粒子の２０％以上、好ましくは２５％以上、更に好ましくは３０％以上の比率で送達される場合に超微細製剤として定義されるか、かつ／又は１．０ミクロン以下の粒径を有する粒子の１０％以上の比率を送達することができる。
【００５４】
「中間ＦＰＦ」という用語は、２．０と５．０の間に含まれる粒径を有する送達用量の比率として定義される。２５％より高い中間ＦＰＦは、肺の近位部における良好な沈着の指標である。
【００５５】
「使用前の装置において物理的に安定」という表現は、活性粒子が、乾燥粉末の製造中及び使用前の送達装置中の両方で、担体粒子の表面から実質的に別れない及び／又は離れない製剤のことをいう。別れる傾向は、Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982により評価することができ、相対標準偏差（ＲＳＤ）として表される、試験後の粉末製剤中の活性成分の分布が、試験前の製剤のそれに対して有意に変化しない場合には許容し得ると考えられる。
【００５６】
「化学的に安定」という表現は、保存時に、‘Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products’に関するEMEA Guideline CPMP/QWP/122/02の要件を満たす製剤のことをいう。
【００５７】
「表面コーティング」という用語は、前記粒子の周囲にステアリン酸マグネシウムの膜を形成することによって担体粒子の表面を覆うことをいう。膜の厚さは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって約１０nm未満と推定されている。表面コーティングの百分率は、ステアリン酸マグネシウムが全担体粒子の表面を覆うその程度を示す。
【００５８】
「予防」という用語は、疾患の発症リスクを低減するためのアプローチを意味する。
【００５９】
「治療」という用語は、臨床結果を含む、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを意味する。有益な又は所望の臨床結果は、１つ以上の症状又は病状の軽減又は改善、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（即ち、悪化しない）、疾患の広がりの防止、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、並びに寛解（部分的でも全体的でも）を、検出可能であっても検出不可能であっても含むことができるが、これらに限定されない。この用語はまた、治療を受けていない場合の予想される生存期間と比較して、生存期間を延ばすことを意味してもよい。
【００６０】
喘息管理に関する国際指針（Global Initiative for Asthma）（ＧＩＮＡ）によると、「管理されていない持続性喘息」は、日常症状、頻繁な増悪、頻繁な夜間喘息症状、身体活動の制限、予測値の８０％以下で変動が３０％より高い１秒間努力呼気容量（forced expiratory volume in one second）（ＦＥＶ１）を特徴とする形態として定義される。喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）ガイドライン２０１４年によると、「部分的に管理されていない喘息」は、１週間に２回未満の日常症状、月に２回未満の夜間喘息症状、及び８０％を上回り変動が２０〜３０％の間に含まれる１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）を特徴とする形態として定義される。
【００６１】
慢性閉塞性肺疾患のための国際指針（Global initiative for chronic Obstructive Pulmonary Disease）（ＧＯＬＤ）ガイドラインによると、「重症ＣＯＰＤ」は、ＦＥＶ１と強制努力肺活量（Forced Vital Capacity）（ＦＶＣ）との比が０．７未満であり、かつ予測値の３０％〜５０％の間であるＦＥＶ１を特徴とする形態である。非常に重症な形態は、更に慢性呼吸不全を特徴とする。
【００６２】
「治療有効用量」は、吸入器の作動時に吸入によって一度に投与される活性成分の量を意味する。前記用量は、吸入器の１回以上の作動、好ましくは１回の作動（発射）で送達されてもよい。「作動」という用語は、単回の活性化（例えば、機械的又は一息）による器具からの活性成分の放出のことをいう。
【００６３】
数値範囲が本明細書に記載されている場合、両端点が含まれる。
【００６４】
発明の詳細な説明
本発明は、担体、並びに活性成分として抗コリン作用薬、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、及び長時間作用型β２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）の微細化粒子を含む、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）で使用するための乾燥粉末製剤の調製方法に関する。
【００６５】
その薬学的に許容し得る塩及び／又は溶媒和物の形態で存在し得るＬＡＢＡ活性成分は、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール及びAZD3199というコードで引用される超長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（ｕＬＡＢＡ）化合物を含むが、これらに限定されない群から選択することができる。
【００６６】
通常、薬学的に許容し得る無機塩の形態で存在する抗コリン作用薬は、臭化グリコピロニウム又は塩化グリコピロニウム、臭化チオトロピウム、臭化ウメクリジニウム、臭化アクリジニウム、及びGSK 233705というコードで引用される化合物を含むが、これらに限定されない群から選択することができる。
【００６７】
無水であっても水和物の形態で存在してもよいＩＣＳは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びその一水和物、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、及びフランカルボン酸モメタゾンを含むが、これらに限定されない群から選択され得る。
【００６８】
好ましくは、ＬＡＢＡはフマル酸ホルモテロール二水和物であり、ＩＣＳはジプロピオン酸ベクロメタゾンであり、そして抗コリン作用薬は臭化グリコピロニウムである。
【００６９】
担体Ａ）は、粗賦形剤粒子の画分ａ）と微粒子の画分ｂ）とを含む。
【００７０】
画分ａ）の粗賦形剤粒子は、質量中央径が１７５ミクロン以上でなければならない。
【００７１】
有利には、全ての粗粒子は、１００〜６００ミクロンの間に含まれる範囲の質量直径を有する。
【００７２】
本発明の特定の実施態様において、前記粗粒子の質量直径は、１５０〜５００ミクロンの間、好ましくは２００〜４００ミクロンの間であり得る。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様において、粗粒子の質量直径は２１０〜３６０ミクロンの間に含まれる。
【００７４】
一般に、当業者は、商業的に入手可能である場合、又は適切な分級機を用いてふるい分けすることによって、最適な径の粗賦形剤粒子を選択することになる。
【００７５】
有利には、粗賦形剤粒子は、比較的高度に亀裂のある表面を有していてもよく、即ち、裂け目及び谷並びに他の窪んだ領域が存在する表面は、本明細書では亀裂と総称される。「比較的高度に亀裂のある」粗粒子は、WO 01/78695及びWO 01/78693（これらの教示は引用例として本明細書に取り込まれる）に記載されている亀裂指数及び／又は粗度係数に関して定義することができ、そしてこれらは、そこに報告された記述により特徴付けることができる。有利には、前記粗粒子の亀裂指数は、少なくとも１．２５、好ましくは少なくとも１．５、更に好ましくは少なくとも２．０である。前記粗粒子はまた、WO 01/78695に報告されたように測定される、タップ密度又は総侵入体積に関して特徴付けられてもよい。
【００７６】
前記粗粒子のタップ密度は、有利には０．８g/cm３未満、好ましくは０．８〜０．５g/cm３の間であり得る。全侵入体積は、少なくとも０．８cm３、好ましくは少なくとも０．９cm３であり得る。
【００７７】
微粒子の画分ｂ）は、次に、９０〜９９．５重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と０．５〜１０重量パーセントのステアリン酸マグネシウムとからなる（ここで、前記粒子の少なくとも９０％は、１５ミクロン未満、好ましくは１２ミクロン未満の体積直径を有する）。
【００７８】
本発明の１つの実施態様において、前記画分ｂ）は、賦形剤粒子及びステアリン酸マグネシウム粒子を粉砕によって、有利にはボールミル中での粉砕によって共微細化して得ることができる。
【００７９】
ある場合には、少なくとも２時間の共微細化が有利であることが分かるが、処理時間は一般に所望の粒径減少が得られる程度であることが理解されるであろう。本発明の更に好ましい実施態様において、粒子はジェットミルを用いて共微細化される。
【００８０】
本発明の別の実施態様において、画分ｂ）の粒子の少なくとも９０％は、１５ミクロン未満、好ましくは１２ミクロン未満の体積直径を有しており、更には前記粒子の体積中央径は、３〜７ミクロンの間、好ましくは４〜６ミクロンの間に含まれ、そして前記粒子の１０％未満が、２．５ミクロン未満、好ましくは２．０ミクロン未満の直径を有する。
【００８１】
粉末の流動性の向上を可能にする上記粒径の制御を達成するために、微細化賦形剤粒子と、場合により微細化されたステアリン酸マグネシウム粒子との混合物を任意の適切な混合機で、好ましくは少なくとも１時間、更に好ましくは少なくとも２時間、又は高エネルギー混合機中で３０分超、好ましくは少なくとも１時間、更に好ましくは少なくとも２時間、共混合に付すか；さもなければ、同時係属中の出願WO 2015/004243（この教示は引用例として取り込まれる）に開示されるように、成分を、高エネルギー装置で、約３０分未満、好ましくは２０分未満の時間、共混合に付す。
【００８２】
共混合工程は、前記粒子の画分の粒径を変えないため、当業者は、ふるい分けするか、分級機を用いるかによって、生理学的に許容し得る賦形剤の、更には脂肪酸の塩の微粒子の適切な粒径を選択して、所望の粒径分布を達成することになる。
【００８３】
所望の粒径分布の材料はまた、市販されている。
【００８４】
WO 01/78693に開示されている技術基盤は、異なる治療有効用量で３種の異なる活性成分を含む乾燥粉末製剤を調製するのに適していることが判明した。
【００８５】
有利には、微細及び粗賦形剤粒子は、任意の薬理学的に不活性な、生理学的に許容し得る材料又はその組合せで構成されていてもよい；好ましい賦形剤は、結晶糖、特にラクトースで作られたものであり；最も好ましいものは、α−ラクトース一水和物で作られたものである。
【００８６】
好ましくは、粗賦形剤粒子及び微細賦形剤粒子は両者ともα−ラクトース一水和物からなる。
【００８７】
有利には、呼吸に適する比率を改善するための添加剤として作用する脂肪酸の塩は、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸のような脂肪酸の塩、又はその誘導体（エステル及び塩など）からなる。そのような材料の特定の例は、ステアリン酸マグネシウム；フマル酸ステアリルナトリウム；ステアリル乳酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウムである。
【００８８】
好ましい脂肪酸の塩は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００８９】
有利には、添加剤として使用される場合、ステアリン酸マグネシウムは、表面コーティングの程度が少なくとも１０％、更に有利には２０％より高いように、微細画分ｂ）の賦形剤粒子の表面を覆う。
【００９０】
幾つかの実施態様において、ステアリン酸マグネシウムの量、更には加工条件に応じて、５０％より高い、好ましくは６０％より高い表面コーティングの程度を達成することができる。
【００９１】
ステアリン酸マグネシウムが賦形剤粒子の表面を覆う程度は、他の物質の表面上の特定の元素の程度、更には分布の均一性を決定するための周知の手段である、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定することができる。ＸＰＳ装置では、特定のエネルギーの光子を用いて、試料の表面下の原子の電子状態を励起する。表面から放出された電子は、規定エネルギーの強度が検出器によって記録される前に、半球型分析器（ＨＳＡ）を介してエネルギーフィルタリングされる。固体原子中の内殻準位電子は量子化されるため、得られるエネルギースペクトルは、試料表面の原子の電子構造に特徴的な共鳴ピークを示す。
【００９２】
典型的には、１５mA放出電流及び１０kVアノード電位（１５０Ｗ）で動作する単色化Ａｌ Ｋα放射線（１４８６．６eV）を使用して、Kratos Analytical（Manchester, UK）から入手可能なAxis-Ultra機器でＸＰＳ測定を行う。低エネルギー電子フラッド銃を用いて絶縁体の帯電を補う。検出された元素の定量化が得られる調査走査は、１６０eVの分析器の通過エネルギー及び１eV 刻み幅により取得される。Ｃ １ｓ、Ｏ １ｓ、Ｍｇ ２ｓ、Ｎ １ｓ及びＣｌ ２ｐ領域の高分解能走査は、４０eVの通過エネルギー及び０．１eV 刻み幅により取得される。分析面積は、調査走査ではおよそ７００μm×３００μm、及び高解像度走査では１１０μm径のスポットである。
【００９３】
本発明に照らして、ラクトース粒子の周りのステアリン酸マグネシウム膜のコーティングの程度及び深さの両方をＸＰＳによって算出することが可能である。ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）コーティングの程度は、以下の式を用いて概算される：
％ ＭｇＳｔコーティング＝（％Ｍｇ試料／％Ｍｇ対照）×１００
［式中、
Ｍｇ試料は、分析される混合物中のＭｇの量であり；
Ｍｇ対照は、市販されているＭｇＳｔの対照試料中のＭｇの量である］。
【００９４】
通常、値は２つの異なる測定値の平均として算出される。典型的には、日常的に実行されるＸＰＳ実験には１０％の精度が見積もられる。
【００９５】
あるいは、賦形剤粒子がラクトース、好ましくはα−ラクトース一水和物からなる場合、表面コーティングの程度は、水接触角測定と、次にCassieとBaxterのような文献、例えば、Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328-341の338ページに引用される文献、及び後述されている文献で公知の式を適用することによって決定してもよい：
ｃｏｓθ混合物＝ ｆＭｇＳｔ ｃｏｓθＭｇｓｔ ＋ ｆラクトース ｃｏｓθラクトース
［式中、ｆＭｇＳｔ及びｆラクトースは、ステアリン酸マグネシウム及びラクトースの表面積比率であり；
θＭｇＳｔは、ステアリン酸マグネシウムの水接触角であり；
θラクトースは、ラクトースの水接触角であり；
θ混合物は、接触角の実験値である］。
【００９６】
本発明の目的には、接触角は、本質的に角度測定法に基づく方法で決定することができる。これらは、固体基板と試験中の液体との間に形成される角度の直接観察を含む。したがって、操作者間変動から生じるものが見込まれるバイアスに関連する唯一の制限であるため、実行することはかなり容易である。しかしながら、この欠点は、コンピュータ支援画像解析のような完全に自動化された手順の採用によって克服することができることを強調すべきである。特に有用なアプローチは、典型的には、圧縮によって得られるディスクの形態の粉末（圧縮粉末ディスク法）の表面上に液滴を沈着させることによって実施される、液滴法又は静滴法である。
【００９７】
実験誤差の限界内で、ＸＰＳ測定によって決定されたコーティングの程度の値と、CassieとBaxterの式に基づく理論計算によって推定された値との間に、良好な整合性が見い出された。
【００９８】
ステアリン酸マグネシウムが賦形剤粒子の表面を覆う程度はまた、周知の汎用分析手法である走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によっても決定することができる。
【００９９】
このような顕微鏡法には、特定の種類の原子、例えば、マグネシウム原子に対して選択的な画像を生成することができる、ＥＤＸ分析器（電子分散型Ｘ線分析器（Electron Dispersive X- ray analyzer））を装備することができる。このようにして、賦形剤粒子の表面上のステアリン酸マグネシウムの分布に関する明確なデータセットを得ることが可能である。
【０１００】
あるいはＳＥＭを、既知の手順により、コーティングの程度を決定するためにＩＲ又はラマン分光法と組合せてもよい。
【０１０１】
粗賦形剤粒子ａ）を微粒子の画分ｂ）と混合する工程は、典型的には任意の適切な混合機、例えば、Turbula（商標）のようなタンブラー混合機、又はDiosnaから入手可能なもののような高剪断混合機で、少なくとも５分間、好ましくは少なくとも３０分間、更に好ましくは少なくとも２時間実施される。
【０１０２】
一般的なやり方では、当業者は、均質な混合物を得るために混合時間及び混合機の回転速度を調整すべきである。
【０１０３】
球状化された粗賦形剤粒子が、上記の定義による硬質ペレットとして得られることが望まれる場合、混合の工程は、典型的には少なくとも４時間行うべきである。
【０１０４】
１つの実施態様において、粗粒子の画分ａ）及び微粒子の画分ｂ）からなる担体は、任意の適切な混合機で混合することによって調製することができる。例えば、Turbula（商標）混合機が利用される場合、２つの画分は、１１〜４５rpm、好ましくは１６〜３２rpmの回転速度で少なくとも３０分間、好ましくは３０〜３００分、更に好ましくは１５０〜２４０分の間に含まれる時間、混合されるべきである。
【０１０５】
場合により、粗粒子の画分ａ）と混合する前に、微粒子の画分ｂ）をWO 2011/131663（その教示は引用例として本明細書に取り込まれる）に開示されている条件によるコンディショニング工程に付すことができる。
【０１０６】
特定の実施態様において、担体は、粗賦形剤粒子、微細化賦形剤粒子及び微細化ステアリン酸マグネシウム粒子を一緒に、任意の適切な混合機中で共混合することによって得ることができる。例えば、Turbula（商標）混合機が利用される場合、３つの成分は、３０分よりも長い時間、有利には６０から３００分の間に含まれる時間、混合されるべきである。
【０１０７】
微粒子の画分ｂ）と粗粒子の画分ａ）との比は、１：９９〜３０：７０重量％の間、好ましくは２：９８〜２０：８０重量％の間に含まれるものとする。
【０１０８】
好ましくは、この比は、５：９５〜１５：８５重量％の間に含まれてよい。
【０１０９】
特定の実施態様において、この比は、重量比１０：９０であり、一方他の実施態様において、この比は重量比５：９５であってよい。
【０１１０】
有利には、担体中に存在する場合、表面コーティングの程度が少なくとも５％、更に有利には１０％よりも高く、好ましくは１５％以上であるように、ステアリン酸マグネシウムが微細賦形剤粒子及び／又は粗賦形剤粒子の表面を覆う。
【０１１１】
ステアリン酸マグネシウムが賦形剤粒子の表面を覆う程度は、上記のとおり決定することができる。
【０１１２】
工程ｉ）において、担体、ＬＡＢＡ活性成分、及び場合によりＩＣＳ活性成分を、回転速度及び反転サイクルの広く調整可能な範囲を有する適切な振盪混合機の容器に添加する。
【０１１３】
前記タイプの混合機は、その汎用性のために特に適していることが実に見い出された。実際、前記混合器では、混合ドラム内の粉体流を連続的に変化させ、異なる粉体流パターンを生み出して混合効果を高めるために、回転サイクルの頻回変化を設定することができる。
【０１１４】
担体は、振盪混合機中でＩＣＳ及びＬＡＢＡ活性成分と１６rpm以上、好ましくは１６〜３２rpmの間に含まれる回転速度で、６０分以上、好ましくは６０〜１２０分の間に含まれる時間、混合される。
【０１１５】
工程ii）において、抗ムスカリン作用薬を上記混合物に添加し、１６rpm以下、好ましくは１５rpm以下の回転速度で、４０分以下、好ましくは２０〜４０分の間の時間、混合する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様において、dyna-MIX（商標）混合機が利用される。
【０１１７】
場合により、得られる混合物をふるい分けする。当業者は、粗粒子の粒径に応じて、ふるいのメッシュサイズを選択すべきである。
【０１１８】
工程ii）の混合物を最終的に任意の適切な混合機で混合して、活性成分の均質な分布を達成する。
【０１１９】
当業者は、均質な混合物を得るために、適切な混合機を選択し、そして混合時間及び混合機の回転速度を調整すべきである。
【０１２０】
有利には、各活性成分は、既知の方法により決定されるとき、更に好ましくは９５％より高い結晶化度、更になお好ましくは９８％より高い結晶化度を持つ結晶形で本発明の製剤中に存在する。
【０１２１】
本発明の方法により得られる粉末製剤は、吸入により肺に投与するものであるため、前記粒子の少なくとも９９％［ｄ（ｖ，０．９９）］は、１０ミクロン以下の体積直径を有すべきであり、そして実質的に全粒子が８〜０．４ミクロンの間に含まれる体積直径を有する。
【０１２２】
有利には、呼吸樹の遠位の管に更に充分に到達するために、ＩＣＳ及びＬＡＢＡ活性成分の微細化粒子の９０％は、６．０ミクロン未満の、好ましくは５．０ミクロン以下の体積直径を有するべきであり、体積中央径は、１．２〜２．５ミクロンの間、好ましくは１．３〜２．２ミクロンの間に含まれるべきであり、そして前記粒子の１０％以下が、０．６ミクロン未満の、好ましくは０．７ミクロン以下の、更に好ましくは０．８ミクロン以下の直径を有するべきである。
【０１２３】
その結果、スパンとして表されるＩＣＳ及びＬＡＢＡ活性成分の粒子の粒径分布の幅は、有利には１．０〜４．０の間、更に有利には１．２〜３．５の間に含まれることになる。Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168によれば、このスパンは、［ｄ（ｖ，０．９）−ｄ（ｖ，０．１）］／ｄ（ｖ，０．５）に相当する。
【０１２４】
抗コリン作用薬の場合には、呼吸樹の遠位及び上位の管の両方に到達するために、微細化粒子の９０％は、８．０ミクロン以下、好ましくは７ミクロン以下の体積直径を有するべきであり、体積中央径は、１．２〜４．０ミクロンの間、好ましくは１．７〜３．５ミクロンの間に含まれるべきであり、そして前記粒子の１０％以下が、０．５ミクロン未満の、好ましくは０．６ミクロン以下の、更に好ましくは０．８ミクロン以下の直径を有する。
【０１２５】
その結果、スパンとして表される抗コリン作用薬の粒子の粒径分布の幅は、有利には１．０〜５．０の間、更に有利には１．２〜４．０の間に含まれることになる。
【０１２６】
活性成分の粒径は、レーザー回折によって、体積直径として知られている、特有の等体積球相当径を測定することによって決定される。報告例では、体積直径は、Malvern装置を用いて決定されている。しかし、当業者は他の同等の装置を使用してもよい。
【０１２７】
好ましい実施態様において、Helos Aspiros機器（Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany）が利用される。典型的な条件は、Fraunhofer FREE又はFraunhofer HRLDアルゴリズム、Ｒ１（０．１／０．１８−３５ミクロン）又はＲ２（０．２５／０．４５−８７．５ミクロン）レンズ、圧力１barである。
【０１２８】
粒径の決定に関しては、ｄ（ｖ，０．１）にはＣＶ ±３０％、そしてｄ（ｖ，０．５）、ｄ（ｖ，０．９）及びｄ（ｖ，０．９９）にはＣＶ ±２０％が実験誤差内と考えられる。好ましい実施態様において、抗ムスカリン作用薬は臭化グリコピロニウムであり、ＩＣＳはジプロピオン酸ベクロメタゾンであり、ＬＡＢＡはフマル酸ホルモテロール二水和物であり、そして脂肪酸の塩はステアリン酸マグネシウムである。
【０１２９】
したがって、特定の実施態様において、本発明は任意のドライパウダー吸入器で使用するための粉末製剤であって、
（Ａ）  担体であって、
（ａ）  少なくとも１７５μmの平均粒径を有する生理学的に許容し得る担体の粗粒子の画分；及び
（ｂ）  ９０〜９９．５重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と０．５〜１０重量パーセントのステアリン酸マグネシウムとの混合物からなる、微粒子の画分（ここで、前記全微粒子の少なくとも９０％は、１５ミクロン未満の体積直径を有する）
を含む担体（ここで、前記微粒子対前記粗粒子の重量比は、５：９５〜３０：７０である）、並びに
（Ｂ）  活性成分として、臭化グリコピロニウム、フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合によりジプロピオン酸ベクロメタゾンの微細化粒子
を含み、そして
前記製剤が、
（ｉ）  前記担体、前記フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合により前記ジプロピオン酸ベクロメタゾンを、振盪混合機の容器中で１６rpm以上の回転速度で６０分以上の時間混合して、第１の混合物を得る工程；並びに
（ii）  前記臭化グリコピロニウムを前記第１の混合物に加えて、第２の混合物を得て、そして前記第２の混合物を１６rpm以下の回転速度で４０分以下の時間混合する工程
を含む方法により得られ；そして
そのために臭化グリコピロニウムの中間微粒子比率が、２５％より高く、好ましくは２８〜４０％の間に含まれる、製剤に関する。
【０１３０】
有利には、呼吸樹の遠位の管に更に充分に到達するために、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＤＢＰ）、及びフマル酸ホルモテロール二水和物の微細化粒子の９０％は、６．０ミクロン未満の、好ましくは５．０ミクロン以下の体積直径を有するべきであり、体積中央径は、１．２〜２．５ミクロンの間、好ましくは１．３〜２．２ミクロンの間に含まれるべきであり、そして前記粒子の１０％以下が、０．６ミクロン未満の、好ましくは０．７ミクロン以下の、更に好ましくは０．８ミクロン以下の直径を有するべきである。
【０１３１】
その結果、スパンとして表されるＢＤＰ及びフマル酸ホルモテロール二水和物の粒子の粒径分布の幅は、有利には１．０〜４．０の間、更に有利には１．２〜３．５の間に含まれることになる。
【０１３２】
臭化グリコピロニウムの場合には、呼吸樹の遠位及び上位の管の両方に到達するために、微細化粒子の９０％は、８．０ミクロン以下、好ましくは７．０ミクロン以下の体積直径を有するべきであり、体積中央径は、１．２〜４．０ミクロンの間、好ましくは１．７〜３．５ミクロンの間に含まれるべきであり、そして前記粒子の１０％以下が、０．５ミクロン未満の、好ましくは０．８ミクロン以下の、更に好ましくは１．０ミクロン以下の直径を有するべきである。
【０１３３】
その結果、スパンとして表される抗コリン作用薬の粒子の粒径分布の幅は、有利には１．０〜５．０の間、更に有利には１．２〜４．０の間に含まれることになる。
【０１３４】
更に有利には、ＢＤＰの微細化粒子が、５．５〜７．０m２/gの間、好ましくは５．９〜６．８m２/gの間に含まれる比表面積（Specific Surface Area）を有し、フマル酸ホルモテロール二水和物の微細化粒子が、５〜７．５m２/gの間、好ましくは５．２〜６．５m２/gの間、更に好ましくは５．５〜５．８m２/gの間に含まれる比表面積を有し、そして臭化グリコピロニウムの微細化粒子が、１．８〜５．０m２/gの間、好ましくは２．０〜４．５m２/gの間に含まれる比表面積を有することも好ましいことであろう。
【０１３５】
比表面積は、既知の手順によるBrunauer-Emmett-Teller（ＢＥＴ）の窒素吸着法によって決定される。
【０１３６】
本発明の製剤に利用される全ての微細化活性成分は、公知の方法により適切なミルで加工することによって調製することができる。
【０１３７】
本発明の１つの実施態様において、これらは、様々な直径の粉砕チャンバーを有する市販のジェットミル微粉化器のような、従来の流体エネルギーミルを用いて粉砕することによって調製することができる。
【０１３８】
装置のタイプとバッチのサイズに応じて、当業者は、動作圧力、供給速度及び他の動作条件のような粉砕パラメーターを適切に調整して、所望の粒径を達成すべきである。好ましくは全ての微細化活性成分は、微細化プロセス中に何ら添加剤を用いることなく得られる。
【０１３９】
本発明のある実施態様において、臭化グリコピロニウムの微細化粒子は、WO 2014/173987（この教示は引用例として本明細書に取り込まれる）に開示されるプロセスによって調製することができる。
【０１４０】
本発明の方法によって得られる、活性成分として、臭化グリコピロニウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、及びフマル酸ホルモテロール二水和物の微細化粒子を含む粉末製剤は、物理的及び化学的に安定であり、自由流動性を有し、そして活性成分の良好な均質性を示す。
【０１４１】
更に、上記粉末製剤は、３つ全ての活性成分について、微粒子比率（fine particle fraction）（ＦＰＦ）により測定される、高い呼吸に適する比率を送達することができる。
【０１４２】
詳しくは、前記製剤は、３つ全ての活性成分について５０％より有意に高いＦＰＦを生じさせ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物では１０％より高い超ＦＰＦであり、そして臭化グリコピロニウムでは２５％より高い、好ましくは２８％以上の、更に好ましくは２８〜４０％の間に含まれる中間ＦＰＦである。
【０１４３】
担体粒子と活性成分との比は、使用される吸入器のタイプ及び必要な用量に依存するであろう。
【０１４４】
本発明の粉末製剤は、吸入器の１回以上の作動（発射又は吐出）で治療量の全ての活性成分を送達するのに適している。
【０１４５】
有利には、本発明の製剤は、５０〜６００μgの間、好ましくは１００〜５００μgの間に含まれる、治療有効用量の３つ全ての活性成分を送達するのに適しているべきである。
【０１４６】
例えば、本製剤は、作動１回につきホルモテロール（フマル酸塩二水和物として）３〜１５μg、有利には作動１回につき４〜１３．５μg、作動１回につきジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）２５〜２４０μg、有利には作動１回につき４０〜２２０μg、及び作動１回につきグリコピロニウム（臭化物として）５〜６５μg、有利には作動１回につき１１〜３０μgを送達するのに適しているであろう。本発明の特に好ましい実施態様において、本製剤は、作動１回につきホルモテロール（フマル酸塩二水和物として）３若しくは６μg又は１２μg、作動１回につきジプロピオン酸ベクロメタゾン５０又は１００又は２００μg、及び作動１回につきグリコピロニウム（臭化物として）６．５若しくは１２．５μg又は２５μgを送達するのに適している。
【０１４７】
特定の実施態様において、本製剤は、作動１回につきホルモテロール（フマル酸塩二水和物として）６μg、作動１回につきジプロピオン酸ベクロメタゾン１００μg、及び作動１回につきグリコピロニウム（臭化物として）１２．５μgを送達するのに適している。
【０１４８】
別の実施態様において、作動１回につきホルモテロール（フマル酸塩二水和物として）１２μg、作動１回につきジプロピオン酸ベクロメタゾン２００μg、及び作動１回につきグリコピロニウム（臭化物として）２５μgを送達するのに適している。
【０１４９】
本発明の乾燥粉末製剤は、任意のドライパウダー吸入器により利用することができる。
【０１５０】
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）は、２つの基本的なタイプに分類することができる：
ｉ）単回の細分用量の活性化合物の投与用の単回用量吸入器；各単回用量は通常カプセルに充填されている；
ii）長期治療サイクルに充分な量の活性成分を前もって充填されている、頻回用量吸入器。
【０１５１】
今度はそれらの設計及び機械的特徴に厳密に依存する、要求吸入流量（l/分）に基づいて、ＤＰＩはまた以下に分類される：
ｉ）低い抵抗の器具（＞９０l/分）；
ii）中程度の抵抗の器具（約６０〜９０l/分）；
iii）中程度〜高い抵抗の器具（約５０〜６０l/分）；
iv）高い抵抗の器具（３０l/分未満）。
【０１５２】
報告される分類は、欧州薬局方（Eur. Ph.）により４KPa（キロパスカル）の圧力低下を起こすのに必要な流量に関して作成される。
【０１５３】
本発明の乾燥粉末製剤は、器具の作動により個々の治療用量を要求に応じて引き出すことができるタンクを含む頻回用量のＤＰＩ、例えば、WO 2004/012801に記載されるものに特に適している。
【０１５４】
利用できる他の頻回用量器具は、例えば、GlaxoSmithKlineのDiskus（商標）、AstraZenecaのTurbohaler（商標）、ScheringのTwisthaler（商標）、InnovataのClickhaler（商標）、TevaのSpiromax（商標）、MedaのNovolizer（商標）、及びAlmirallのGenuair（商標）である。
【０１５５】
市販の単回用量器具の例は、GlaxoSmithKlineのRotohaler（商標）、Boehringer IngelheimのHandihaler（商標）、及びNovartisのBreezehaler（商標）を含む。
【０１５６】
好ましくは、本発明の製剤は、NEXTHaler（商標）の商標の下で販売されWO 2004/012801に開示されるＤＰＩ器具、又は超微細製剤の送達に特に適している出願番号PCT/EP2015/063803（この教示は引用例として本明細書に取り込まれる）に開示されるその変種により利用される。
【０１５７】
ＤＰＩを製剤への湿気侵入から保護するために、EP 1760008に開示されるパッケージのような、湿気侵入に抵抗することができる可撓性パッケージに器具を包装することが望まれよう。
【０１５８】
本発明の方法により調製される製剤の投与は、全てのタイプ及び重症度の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息の予防及び／又は治療に適応される。
【０１５９】
本発明の方法により調製される製剤はまた、慢性閉塞性細気管支炎のような、炎症の結果としての末梢気道の閉塞及び粘液の存在を特徴とする更に別の呼吸器障害の予防及び／又は治療に適応される。
【０１６０】
特定の実施態様において、前記製剤は、重症及び／又は極めて重症型ＣＯＰＤの予防及び／又は治療に、そして詳しくは気流制限及び悪化の病歴という症状を持つＣＯＰＤ患者の維持療法に特に適している。
【０１６１】
更には、これは、持続性喘息、及びＬＡＢＡと併用した中用量又は高用量ＩＣＳで抑制されない患者の喘息の予防及び／又は治療に適しているかもしれない。
【０１６２】
本発明は、以下の実施例により詳細に説明される。
【実施例】
【０１６３】
［実施例１］
担体の調製
以下の粒径を有する微細化α−ラクトース一水和物（DFE Pharma, Germany）を使用した：ｄ（ｖ０．１）＝１．７ミクロン；ｄ（ｖ０．５）＝４．３ミクロン；及びｄ（ｖ０．９）＝９．８ミクロン。
ステアリン酸マグネシウム（Peter Greven, Germany）約６９．１７ｇと混合した前記微細化α−ラクトース一水和物 約３３８８ｇをdyna-MIX（商標）混合機（Willy A. Bachofen AG, Germany）の容器に供給し、２１２〜３５５ミクロンの質量直径を有するα−ラクトース一水和物の亀裂のある粗粒子と１０：９０重量パーセントの比で混合した。混合は、２つの回転軸について選択的に１６及び２４rpmの回転速度で２４０分間行った。
微細化α-ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムとの比は、９８：２重量パーセントである。
得られた粒子の混合物を、以下「担体」と称する。
ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）がラクトース微粒子及び粗粒子の表面を覆う程度は、水接触角測定によって、そして次に本明細書に報告された条件によりCassieとBaxter式として文献で公知の式を適用することによって決定された。
２６％の表面コーティングであることが判明した。
【０１６４】
［実施例２］
乾燥粉末製剤の調製
以下の粒径を有する微細化フマル酸ホルモテロール二水和物を使用した：ｄ（ｖ０．１）＝０．９ミクロン；ｄ（ｖ０．５）＝２．３ミクロン；及びｄ（ｖ０．９）＝４．２ミクロン。
以下の粒径を有するジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）を使用した：ｄ（ｖ０．１）＝０．７ミクロン；ｄ（ｖ０．５）＝１．５ミクロン；及びｄ（ｖ０．９）＝２．８ミクロン。
以下の粒径を有する臭化グリコピロニウム（ＧＢ）を使用した：ｄ（ｖ０．１）＝０．３９ミクロン；ｄ（ｖ０．５）＝１．９１ミクロン；及びｄ（ｖ０．９）＝４．７７ミクロン。
実施例１で得られた担体をdyna-MIX（商標）混合機中でフマル酸ホルモテロール二水和物及びＢＤＰと、２つの回転軸について２２〜２８rpmの間の回転速度で８８分の時間混合した。
次に臭化グリコピロニウムを加えて、２つの回転軸について選択的に１５〜１３rpmの間の回転速度で３６分の時間混合した。
得られた混合物を、６００ミクロンのメッシュサイズのふるいを備えたFrewitt（Fribourg, Switzerland）から入手可能なふるい機に注ぎ入れた。
ふるい分け後、混合物をdyna-MIX（商標）混合機中で２つの回転軸について選択的に１５及び１３rpmで６０分間最終的に混合して、活性成分の均質な分布を達成した。
活性成分対担体 １０mgの比は、ＦＦ二水和物 ６microg（μg）（理論送達用量 ４．５μg）、ＢＤＰ １００microg（μg）及び臭化グリコピロニウム １２．５microg（μg）（理論送達用量 １０．０μg）である。
本粉末製剤は、活性成分の分布の均一性、及びWO 2004/012801に記載の複数回用量ドライパウダー吸入器に充填後のエアロゾル性能に関して特徴的である。
活性成分の分布の均一性は、混合物の様々な部分から１２の試料を引き出すことにより評価され、そしてＨＰＬＣにより評価された。
結果（平均値±ＲＳＤ）は表１に報告される。
エアロゾル性能の評価は、欧州薬局方8.5版 2015, par 2.9.18, pages 309-320に報告される条件により次世代インパクター（ＮＧＩ）を用いて行われた。吸入器から３用量のエアロゾル化後、ＮＧＩ装置を分解して、試料台に沈着した薬物の量を、溶媒混合物で洗浄することにより回収し、次に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。
以下のパラメーターを算出した：ｉ）インパクターの全部品で回収された、吸入器から送達された薬物の量である、送達用量；ii）５．０ミクロン以下の粒径を有する送達用量の量である、微粒子質量（ＦＰＭ）；iii）２．０ミクロン以下及び／又は１．０ミクロン以下の粒径を有する送達用量の量である、超ＦＰＭ；iv）２．０〜５．０ミクロンの間に含まれる粒径を有する送達用量の量である中間ＦＰＭ；ｖ）微粒子質量と送達用量との比である、微粒子比率（ＦＰＦ）；並びにvi）ＭＭＡＤ。
結果（平均値±ＳＤ）は表１に報告される。
【０１６５】
【表１】
2018537453.tif 000003
【０１６６】
表１のデータから、本粉末製剤は、３つ全ての活性成分について、優れた均質性と高い呼吸に適する比率（ＦＰＦ）との両方を示すことが評価できる。
その一方で、グリコピロレートに関しては、WO 2015/004243の表３に開示された製剤で達成されたものよりも高い中間ＦＰＦが得られる（約３０％対約２０％）。
ＩＣＳ、ＬＡＢＡ及び抗コリン作用薬の分類に属する異なる活性成分が利用される場合、それらが極めてよく似た粒径を有するという条件で、類似の性能が得られよう。
【０１６７】
［実施例３］
乾燥粉末製剤の調製
本粉末製剤を実施例２に記載されたとおり調製したが、活性成分対担体 １０mgの比は、ＦＦ二水和物 ６microg（μg）（理論送達用量 ４．５μg）、ＢＤＰ １００microg（μg）及び臭化グリコピロニウム ２５microg（μg）（理論送達用量 ２０．０μg）とした。
活性成分の分布の均一性及びエアロゾル性能を、実施例２に報告されたとおり評価した。
結果は表２に報告される。
【０１６８】
【表２】
2018537453.tif 000004
【０１６９】
表２のデータから、本粉末製剤は、３つ全ての活性成分について、優れた均質性と高い呼吸に適する比率（ＦＰＦ）との両方を示すことが評価できる。
グリコピロレートに関しては、約３０％の中間ＦＰＦが得られる。
【０１７０】
WO 2015/004243からの比較例
WO 2015/004243の実施例１、３、４及び５の教示により２つの粉末製剤を調製した。
本出願の実施例２に報告されたとおり評価された、これらのエアロゾル性能を表３に報告する。
ＭＦは、機械溶融（mechano-fusion）装置であり、ＣＹは、Cyclomix（商標）装置である。
【０１７１】
【表３】
2018537453.tif 000005
【国際調査報告】
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