(57)【要約】  本発明は、腎損傷を患うまたは患う疑いのある対象における監視、診断、予後診断、および治療計画の決定のための方法および組成物に関する。特に、本発明は、腎損傷の診断および予後診断バイオマーカーアッセイとして、フォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、カテプシンＢ、およびテネイシンの内の１つまたは複数を検出するアッセイを使用することに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の腎臓の状態を評価する方法であって、
前記対象から得られた体液試料に対し、フォリスタチン関連タンパク質３を検出するように構成されたアッセイ法、ベイシジンを検出するように構成されたアッセイ法、カテプシンＢを検出するように構成されたアッセイ法、およびテネイシンを検出するように構成されたアッセイ法を実施し、１つまたは複数のアッセイ結果（単一または複数）を得ること、および
前記アッセイ結果（単一または複数）と、前記対象の腎臓の状態との相関を取ること、
を含む方法。
【請求項２】
前記相関を取るステップが、前記アッセイ結果（単一または複数）と、前記対象の腎臓の状態のリスク層別化、診断、ステージ分類、予後診断、分類および監視の内の１つまたは複数との相関を取ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記相関を取るステップが、前記アッセイ結果（単一または複数）に基づいて、腎臓の状態の１つまたは複数の将来的な変化の可能性を前記対象に割り当てることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化が、腎機能への将来的な損傷、腎機能の将来的な低下、腎機能の将来的な改善、および将来的な急性腎不全（ＡＲＦ）の内の１つまたは複数を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アッセイ結果（単一または複数）が、フォリスタチン関連タンパク質３の測定濃度、ベイシジンの測定濃度、カテプシンＢの測定濃度、およびテネイシンの測定濃度、の内の１つまたは複数を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記相関を取るステップが、前記複数のアッセイ結果を単一の複合結果に変換する機能を用いて複数のアッセイ結果を組み合わせることを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化が、前記対象が患う腎損傷と関連する臨床転帰を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化の可能性とは、対象となるイベントが前記体液試料を前記対象から取得した時点から３０日以内に多少とも生じる可能性があるということである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化の可能性とは、２１日、１４日、７日、５日、９６時間、７２時間、４８時間、３６時間、２４時間、および１２時間からなる群から選択される期間内に対象となるイベントが多少とも生じる可能性があるということである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
腎前性、腎性、または腎後性のＡＲＦに対する１つまたは複数の既知のリスクファクターが前記対象において以前から存在することに基づいて腎臓の状態を評価するために前記対象が選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
鬱血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、タンパク尿、腎不全、正常範囲を下回る糸球体濾過、肝硬変、正常範囲を上回る血清クレアチニン、敗血症、腎機能への損傷、腎機能の低下、もしくはＡＲＦの内の１つまたは複数の既存の診断に基づいて、または大規模な血管手術、冠動脈バイパス、もしくは他の心臓手術を受けているもしくは受けたことがあることに基づいて、またはＮＳＡＩＤ、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、フォスカネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線造影剤、もしくはストレプトゾトシンへの曝露に基づいて腎臓の状態を評価するために前記対象が選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記相関を取るステップが、前記アッセイ結果に基づいて、腎機能への損傷、腎機能の低下、またはＡＲＦの１つまたは複数の発生または不発生の診断を前記対象に割り当てることを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記相関を取るステップが、前記アッセイ結果に基づいて、腎機能への損傷、腎機能の低下、もしくはＡＲＦを患っている対象において腎機能が改善しているか、または悪化しているか否かを評価することを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、前記対象における腎機能への損傷の発生または不発生を診断する方法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、前記対象における腎機能の低下の発生または不発生を診断する方法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、前記対象における急性腎不全の発生または不発生を診断する方法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、前記対象における腎置換療法の必要性の発生または不発生を診断する方法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、前記対象における腎移植の必要性の発生または不発生を診断する方法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、前記対象における腎機能への損傷の将来的な発生または不発生のリスクを割り当てる方法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、前記対象における腎機能の低下の将来的な発生または不発生のリスクを割り当てる方法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法が、前記対象における急性腎不全の将来的な発生または不発生のリスクを割り当てる方法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法が、前記対象における腎置換療法の必要性の将来的な発生または不発生のリスクを割り当てる方法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が、前記対象における腎移植の必要性の将来的な発生または不発生のリスクを割り当てる方法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化が、前記体液試料を取得した時点から７２時間以内の腎機能への将来的な損傷、腎機能の将来的な低下、腎機能の将来的な改善、および将来的な急性腎不全（ＡＲＦ）の内の１つまたは複数を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化が、前記体液試料を取得した時点から４８時間以内の腎機能への将来的な損傷、腎機能の将来的な低下、腎機能の将来的な改善、および将来的な急性腎不全（ＡＲＦ）の内の１つまたは複数を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化が、前記体液試料を取得する時点から２４時間以内の腎機能への将来的な損傷、腎機能の将来的な低下、腎機能の将来的な改善、および将来的な急性腎不全（ＡＲＦ）の内の１つまたは複数を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象がＲＩＦＬＥステージ０またはＲである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象がＲＩＦＬＥステージ０であり、前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＲ、ＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象がＲＩＦＬＥステージ０であり、前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象がＲＩＦＬＥステージ０であり、前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象がＲＩＦＬＥステージ０またはＲであり、前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象がＲＩＦＬＥステージ０またはＲであり、前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象がＲＩＦＬＥステージＲであり、前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象がＲＩＦＬＥステージＲであり、前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象がＲＩＦＬＥステージ０、Ｒ、またはＩであり、前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象がＲＩＦＬＥステージＩであり、前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＲ、ＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＲ、ＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項４７】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４８】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４９】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項５１】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＩまたはＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項５２】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項５３】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象がＲＩＦＬＥステージＦに達すると想定される可能性を割り当てることを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象が急性腎不全ではない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が、前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値に比べて、１．５倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記対象の尿量が、前記体液試料が取得された時点に先立つ６時間にわたって、少なくとも０．５ｍｌ／ｋｇ／時間である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記対象が、前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値に比べて、０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象が、（ｉ）前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値に比べて、１．５倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがなく、（ｉｉ）尿量が、前記体液試料が取得された時点に先立つ６時間にわたって、少なくとも０．５ｍｌ／ｋｇ／時間であり、さらに（ｉｉｉ）前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値に比べて、０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記対象が、前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値に比べて、１．５倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象の尿量が、前記体液試料が取得された時点に先立つ６時間にわたって、少なくとも０．５ｍｌ／ｋｇ／時間である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象が、（ｉ）前記体液試料が取得される時点の前に決定されるベースライン値に比べて、１．５倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがなく、（ｉｉ）尿量が、前記体液試料が取得される時点に先立つ１２時間にわたって、少なくとも０．５ｍｌ／ｋｇ／時間であり、さらに（ｉｉｉ）前記体液試料が取得される時点の前に決定されるベースライン値に比べて、０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象が（ｉ）１．５倍以上の血清クレアチニンの増加を経験する、（ｉｉ）尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、または（ｉｉｉ）０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性の内の１つまたは複数を割り当てることを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象が（ｉ）１．５倍以上の血清クレアチニンの増加を経験する、（ｉｉ）尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、または（ｉｉｉ）０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性の内の１つまたは複数を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象が（ｉ）１．５倍以上の血清クレアチニンの増加を経験する、（ｉｉ）尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、または（ｉｉｉ）０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性の内の１つまたは複数を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象が１．５倍以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象の尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満であることが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象が０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象が１．５倍以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象の尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満であることが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象が０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象が１．５倍以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７３】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象の尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満であることが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７４】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象が０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
前記対象が、前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値から２倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記対象の尿量が、前記体液試料が取得された時点に先立つ１２時間にわたって、少なくとも０．５ｍｌ／ｋｇ／時間である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記対象が、（ｉ）前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値に比べて、２倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがなく、（ｉｉ）尿量が、前記体液試料が取得された時点に先立つ２時間にわたって、少なくとも０．５ｍｌ／ｋｇ／時間であり、さらに（ｉｉｉ）前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値に比べて、０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記対象が、前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値に比べて、３倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記対象の尿量が、前記体液試料が取得された時点に先立つ２４時間にわたって少なくとも０．３ｍｌ／ｋｇ／時間であるか、または前記体液試料が取得された時点に先立つ１２時間にわたって無尿である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記対象が、（ｉ）前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値に比べて、３倍以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがなく、（ｉｉ）尿量が、前記体液試料が取得された時点に先立つ２４時間にわたって少なくとも０．３ｍｌ／ｋｇ／時間であるか、または前記体液試料が取得される時点に先立つ１２時間にわたって無尿であり、さらに（ｉｉｉ）前記体液試料が取得された時点の前に決定されたベースライン値に比べて、０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験したことがない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象が（ｉ）２倍以上の血清クレアチニンの増加を経験する、（ｉｉ）尿量が１２時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、または（ｉｉｉ）０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性の内の１つまたは複数を割り当てることを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象が（ｉ）２倍以上の血清クレアチニンの増加を経験する、（ｉｉ）尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、または（ｉｉｉ）０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性の内の１つまたは複数を割り当てることを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象が（ｉ）２倍以上の血清クレアチニンの増加を経験する、または（ｉｉ）尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満であることが想定される可能性の内の１つまたは複数を割り当てることを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象が２倍以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象の尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満であることが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８６】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象が２倍以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象の尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満であることが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８８】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象が２倍以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８９】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象の尿量が６時間にわたって０．５ｍｌ／ｋｇ／時間未満であることが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項９０】
前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象が（ｉ）３倍以上の血清クレアチニンの増加を経験する、または（ｉｉ）尿量が２４時間にわたって０．３ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、もしくは１２時間にわたって無尿であることが想定される可能性の内の１つまたは複数を割り当てることを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象が（ｉ）３倍以上の血清クレアチニンの増加を経験する、または（ｉｉ）尿量が２４時間にわたって０．３ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、もしくは１２時間にわたって無尿であることが想定される可能性の内の１つまたは複数を割り当てることを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象が（ｉ）３倍以上の血清クレアチニンの増加を経験する、または（ｉｉ）尿量が２４時間にわたって０．３ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、もしくは１２時間にわたって無尿であることが想定される可能性の内の１つまたは複数を割り当てることを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象が３倍以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記相関を取るステップが、７２時間以内に前記対象の尿量が２４時間にわたって０．３ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、または１２時間にわたって無尿であることが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象が３倍以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９６】
前記相関を取るステップが、４８時間以内に前記対象の尿量が２４時間にわたって０．３ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、または１２時間にわたって無尿であることが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９７】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象が３倍以上の血清クレアチニンの増加を経験することが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９８】
前記相関を取るステップが、２４時間以内に前記対象の尿量が２４時間にわたって０．３ｍｌ／ｋｇ／時間未満である、または１２時間にわたって無尿であることが想定される可能性を割り当てることを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９９】
前記体液試料が尿試料である、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記体液試料が血清、血清、または血漿試料である、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記アッセイ法が、前記対象から取得した前記体液試料を、（ｉ）前記体液試料を、フォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、カテプシンＢ、およびテネイシンの内の１つまたは複数と検出のために特異的に結合する１種または複数の試薬と接触させて、（ｉｉ）尿試料中の、フォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、カテプシンＢ、およびテネイシンの内の１つまたは複数を示す１つまたは複数のアッセイ結果を生成し、さらに（ｉｉｉ）前記アッセイ結果（単一または複数）を使用して前記対象を、現在のもしくは将来的な急性腎障害または現在のもしくは将来的な急性腎不全の既知の素因を有する個体の所定の亜集団に割り当てる、アッセイ装置中に導入することを含む、請求項１〜１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記患者が割り当てられた前記所定の個体の亜集団に基づいて前記対象を処置することをさらに含み、前記処置が、腎置換療法の開始、腎臓に損傷を与えることが知られている化合物送達の中止、腎臓に損傷を与えることが知られている処置の遅延または回避、および利尿薬の投与の改善、の内の１つまたは複数を含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記対象が現時点で急性腎障害または急性腎不全を患っておらず、前記アッセイ結果が前記対象を将来的な急性腎障害または将来的な急性腎不全の既知の素因を有する個体の所定の亜集団に割り当てるために使用される、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記将来的な急性腎障害または将来的な急性腎不全が、２１日、１４日、７日、５日、９６時間、７２時間、４８時間、３６時間、２４時間、および１２時間からなる群から選択される期間以内のものである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記対象が現時点で急性腎障害または急性腎不全を患っており、前記アッセイ結果が前記対象を急性腎障害または急性腎不全からの将来的な回復の既知の素因を有する個体の所定の亜集団に割り当てるために使用される、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記急性腎障害または急性腎不全からの将来的な回復が、２１日、１４日、７日、５日、９６時間、７２時間、４８時間、３６時間、２４時間、および１２時間からなる群から選択される期間以内のものである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記アッセイ結果が、前記対象を急性腎障害または急性腎不全の将来的な持続性の既知の素因を有する個体の所定の亜集団に割り当てるために使用される、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【請求項１０８】
前記将来的な持続性が、２１日、１４日、７日、５日、９６時間、７２時間、４８時間、３６時間、２４時間、および１２時間からなる群から選択される期間にわたる、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記体液試料が取得される時点で、前記対象が急性腎障害または急性腎不全である、請求項１０７または１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
腎損傷、特に急性腎障害の評価のための、フォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、カテプシンＢ、およびテネイシンの内の１つまたは複数の測定。
【請求項１１１】
キットであって、
フォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、カテプシンＢ、およびテネイシンの内の１つまたは複数を検出するように構成された１つまたは複数のアッセイを実施するための試薬、および
前記アッセイ（単一または複数）の実施結果と、フォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、カテプシンＢ、およびテネイシンの内の１つまたは複数の濃度との相関を取るための１つまたは複数の符号化較正曲線を含み、前記較正曲線（単一または複数）の濃度範囲が、フォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、カテプシンＢ、およびテネイシンの内の１つまたは複数の規定濃度およびヒトの急性腎障害を示すフォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、カテプシンＢ、およびテネイシンの内の１つまたは複数の閾値濃度を含む装置、
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２０１５年６月１１日に出願された米国仮出願第６２／１７４，４５６号；２０１５年６月１１日に出願された同第６２／１７４，４５８号；２０１５年６月１１日に出願された同第６２／１７４，４６０号；および２０１５年６月１１日に出願された同第６２／１７４，４６１号からの優先権を主張する。これらの仮出願のそれぞれは、全ての表、図、および特許請求の範囲を含むその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景についての下記の考察は、読者が本発明を理解することを助けるために提供されるにすぎず、本発明に対する先行技術を記述または構成することを認めるものではない。
【０００３】
腎臓は、体内からの水および溶質の排出に関与する。その機能には、酸と塩基のバランスの維持、電解質濃度の調節、血液量の制御、および血圧の調節が含まれる。したがって、損傷および／または疾患による腎機能の喪失は、かなりの罹患率および死亡率をもたらす。Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  １７４１−１８３０（この文献は、参照により、その全体が本明細書に組込まれる）の中で、腎損傷について詳細に考察されている。腎臓の疾患および／または損傷は、急性的または慢性的であり得る。急性および慢性の腎臓疾患については、以下のように記載されている（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２００８，４７ｔｈ  Ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ７８５−８１５、これらは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる）。「急性腎不全は、数時間から数日にわたる、腎機能の悪化であり、血液中に（尿素窒素などの）窒素性廃棄物およびクレアチニンの貯留をもたらす。これらの物質の貯留は、高窒素血症と呼ばれる。慢性腎不全（慢性腎臓疾患）は、数か月から数年にわたる異常な腎機能の喪失に起因する。
【０００４】
急性腎不全（ＡＲＦ、これは急性腎障害すなわちＡＫＩとしても知られる）は、糸球体濾過の突然の（典型的には、約４８時間から１週間以内に検出される）低下である。この濾過能力の低下は、通常、腎臓によって排出される窒素（尿素およびクレアチニン）廃棄物ならびに無窒素廃棄物の貯留、尿量の減少、またはその両方をもたらす。ＡＲＦは、入院の約５％、心肺バイパス手術の４〜１５％、および集中治療入院の最大３０％で併発すると報告されている。ＡＲＦは、原因から腎前性、腎性、または腎後性に分類され得る。腎性疾患を、糸球体異常、尿細管異常、間質異常、および血管異常にさらに分けることができる。ＡＲＦの主な原因を以下の表に記載するが、この出典は、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２２２である（これは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる）。
【表１】
2018518676.tif 000002
【０００５】
虚血性ＡＲＦの場合、疾患過程は、４段階に分けられ得る。数時間から数日続く初期の段階の期間に、腎臓の灌流の低下は損傷へ進行する。糸球体限外濾過が低下し、尿細管内の残骸により濾液の流れが低下し、傷ついた上皮を通過する濾液の背部漏れが起こる。腎損傷は、この段階の期間に、腎臓の再灌流によって媒介され得る。初期に続いて、拡大の段階があり、この段階は、虚血傷害および炎症の継続によって特徴づけられ、内皮損傷および血管の鬱血を伴う場合がある。１〜２週間続く乏尿期段階の間、腎細胞損傷が生じ、糸球体濾過および尿量が最小になる。腎上皮が修復され、ＧＦＲが徐々に回復する回復段階が続き得る。これにもかかわらず、ＡＲＦを患う対象の生存率は、約６０％もの低さになる場合がある。
【０００６】
（造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉａ）とも呼ばれる）放射線造影剤（ｒａｄｉｏｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）およびシクロスポリン、アミノグリコシドを含む抗生物質およびシスプラチンなどの抗癌剤などの他の腎毒素によって引き起こされる急性腎障害は、数日から約１週間の期間にわたって現れる。造影剤腎症（ＣＩＮ、これは、放射線造影剤によって引き起こされるＡＫＩである）は、（虚血性損傷につながる）腎内の血管収縮によって、および尿細管上皮細胞に対して直接的な毒性を有する活性酸素種の生成から引き起こされると考えられている。ＣＩＮは、一般的な理解としては、血中尿素窒素および血清クレアチニンの急性（２４〜４８時間以内の発症）であるが可逆性（ピークは３〜５日、回復は１週間以内）の増加として症状が現れる。
【０００７】
ＡＫＩを定義および検出するための一般に報告されている判定基準は、血清クレアチニンの突然の（典型的には、約２〜７日以内または入院期間内の）上昇である。ＡＫＩを確定および検出するために血清クレアチニン上昇を用いることは十分に確立されているが、血清クレアチニン上昇の大きさおよび血清クレアチニンを測定し、ＡＫＩを確定するのに要する時間は、報告間でかなり異なる。従来から、１００％、２００％などの血清クレアチニンの比較的大幅な増加、少なくとも１００％から２ｍｇ／ｄＬを超える値の増加、および他の定義がＡＫＩの定義に用いられた。しかし、最近の傾向は、より少ない血清クレアチニン上昇を用いてＡＫＩを定義する方向に向かっている。血清クレアチニン上昇とＡＫＩとの関係および関連する健康上のリスクは、Ｐｒａｕｇｈｔ  ａｎｄ  Ｓｈｌｉｐａｋ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １４：２６５−２７０，２００５、およびＣｈｅｒｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １６：３３６５−３３７０，２００５、に概説されており、その中でまとめられている参考文献と共に、これらは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。現在では、これらの報告中に記載されているように、腎機能の急速な悪化（ＡＫＩ）およびの死亡リスクの増加ならびに他の有害な結果は、血清クレアチニンの微増と関連することが知られている。これらの増加は、相対（パーセント）値または名目上の値として決定され得る。損傷前の値の２０％ほどの少ない血清クレアチニンの相対的増加は、腎機能の急速な悪化（ＡＫＩ）および健康上のリスクの増加を示すことが報告されたが、ＡＫＩおよび健康上のリスクの増加を定義するための、より一般な報告値は、少なくとも２５％の相対的増加である。０．３ｍｇ／ｄＬ、０．２ｍｇ／ｄＬまたはさらに０．１ｍｇ／ｄＬほどの少ない名目上の増加は、腎機能の悪化および死亡リスクの増加を示すことが報告された。血清クレアチニンをこれらの閾値まで上昇させるために、例えば、２日、３日、７日、または患者が病院または集中治療室にいる時間として定義される不定期間におよぶ様々な期間を用いて、ＡＫＩが定義されてきた。これらの研究は、腎機能の悪化またはＡＫＩに対して血清クレアチニン上昇の特定の閾値（または上昇の期間）はなく、むしろ血清クレアチニンの上昇の大きさが増加すると共にリスクの連続的な増加があることを示している。
【０００８】
１つの研究（Ｌａｓｓｎｉｇｇ  ｅｔ  ａｌｌ，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １５：１５９７−１６０５，２００４、参照によりその全体が本明細書に組込まれる）は、血清クレアチニンの増加および減少の両方を調べた。心臓手術後、血清クレアチニンが−０．１〜−０．３ｍｇ／ｄＬの軽度の低下の患者は、死亡率が最も低かった。血清クレアチニンがより大きく低下した（−０．４ｍｇ／ｄＬ以上）または血清クレアチニンが増加した患者は、死亡率がより高かった。これらの調査結果から、（手術後４８時間以内のわずかなクレアチニン変化によって検出されるような）腎機能の非常にわずかな変化でも、患者の転帰に深刻な影響をもたらすという結論が得られた。臨床試験および診療において血清クレアチニンを用いてＡＫＩを定義するための統一された分類体系としての共通認識を得るために、Ｂｅｌｌｏｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ．８（４）：Ｒ２０４−１２，２００４（この文献は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる）は、ＡＫＩ患者を層別化するための以下の分類を提案している：
「リスク」：ベースラインから１．５倍の血清クレアチニンの増加、または６時間の間の、０．５ｍｌ／ｋｇ体重／時間より少ない尿の生成；
「損傷」：ベースラインから２．０倍の血清クレアチニンの増加、または１２時間の間の、０．５ｍｌ／ｋｇ／時間より少ない尿の生成；
「不全」：ベースラインから３．０倍の血清クレアチニンの増加もしくは３５５μｍｏｌ／ｌを超えるクレアチニン（４４を超える上昇）、または２４時間の間の、０．３ｍｌ／ｋｇ／ｈｒを下回る尿量または少なくとも１２時間の間の無尿；
および下記の２つの臨床転帰を含む：
「喪失」：４週間を超える腎置換療法の永続的な必要性：
「ＥＳＲＤ」：末期腎疾患−３ヶ月を超える透析の必要性。
これらの判定基準は、ＲＩＦＬＥ判定基準と呼ばれ、腎臓の状態を分類するための有用な臨床的手段を提供する。Ｋｅｌｌｕｍ，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．３６：Ｓ１４１−４５，２００８およびＲｉｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．７３，５３８−５４６，２００８（これらの文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる）において考察されているように、ＲＩＦＬＥ判定基準は、多数の研究において実証されたＡＫＩの一貫した定義を提供する。
【０００９】
さらに最近、Ｍｅｈｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  １１：Ｒ３１（ｄｏｉ：１０．１１８６．ｃｃ５７１３）、２００７（この文献は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる）は、ＲＩＦＬＥから変更された、ＡＫＩ患者を層別化するための以下の類似の分類を提案している。
「ステージＩ」：０．３ｍｇ／ｄＬ以上（≧２６．４μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニンの増加もしくはベースラインから１５０％（１．５倍）以上の増加、または６時間を超える時間にわたる、１時間当たり０．５ｍＬ／ｋｇより少ない尿量；
「ステージＩＩ」：ベースラインから２００％（２倍）を超える血清クレアチニンの増加、または１２時間を超える時間にわたる、１時間当たり０．５ｍＬ／ｋｇより少ない尿量；
「ステージＩＩＩ」：ベースラインから３００％（３倍）を超える血清クレアチニンの増加、または少なくとも４４μｍｏｌ／Ｌの急激な増加を伴う３５４μｍｏｌ／Ｌ以上の血清クレアチニン、または２４時間の間の、１時間当たり０．３ｍＬ／ｋｇより少ない尿量、もしくは１２時間の間の無尿。
【００１０】
ＣＩＮ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｐａｎｅｌ（ＭｃＣｏｌｌｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｖ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ．２００６；７（４）：１７７−１９７、この文献は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる）は、血清クレアチニンの２５％の上昇を用いて、（ＡＫＩの一種である）造影剤腎症を定義する。様々なグループが、血清クレアチニンを用いてＡＫＩを検出するためにわずかに異なる判定基準を提案しているが、０．３ｍｇ／ｄＬまたは２５％などの血清クレアチニンのわずかな変化は、ＡＫＩ（腎機能の悪化）を検出するのに十分であり、血清クレアチニン変化の大きさは、ＡＫＩの重症度および死亡リスクの指標であるということが共通認識である。
【００１１】
数日の期間にわたる血清クレアチニンの連続的測定は、ＡＫＩを検出および診断する一般に認められる方法であり、かつＡＫＩ患者を評価する最も重要な手段の１つであると考えられているが、一般に、血清クレアチニンは、ＡＫＩ患者の診断、評価および監視においていくつかの制限があると考えられている。血清クレアチニンが、ＡＫＩの特徴と考えられている値（例えば、０．３ｍｇ／ｄＬまたは２５％の上昇）まで上昇する期間は、用いられる定義に応じて４８時間以上になり得る。ＡＫＩにおける細胞損傷は数時間にわたって起こり得るので、４８時間以上の時点で検出される血清クレアチニン上昇は、損傷の遅れた指標になる可能性があり、したがって、血清クレアチニンへの依存はＡＫＩの診断を遅らせる場合がある。さらに、血清クレアチニンは、腎臓機能が急速に変化しているＡＫＩの最も急性な段階の期間には、腎臓の正確な状態および処置の必要性についての優れた指標にならない。ＡＫＩを患う一部の患者は完全に回復し、一部は（短期または長期のいずれか一方の）透析を必要とし、一部は、死亡、心臓の主要有害心イベントおよび慢性腎疾患を含む他の有害な結果になるであろう。血清クレアチニンは濾過率のマーカーであるので、ＡＫＩの原因（腎前性、腎性、腎後性の閉塞、アテローム閉塞など）または（例えば、起源が、尿細管、糸球体または間質内であるなどの）腎性疾患の損傷の種類もしくは部位を区別しない。尿量は同様に限界がある。これらのことを知ることは、ＡＫＩを患う患者を管理および処置において極めて重要なことであり得る。
【００１２】
これらの制限は、特に、初期および無症状のステージにおいて、さらには、腎臓の回復および修復が起きる可能性のあるより後期のステージにおいても、ＡＫＩを検出および評価するためのより良い方法の必要性を強調する。さらに、ＡＫＩを患うリスクのある患者をより良好に特定する必要性がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的は、対象の腎機能を評価するための方法および組成物を提供することにある。（本明細書で、ひとまとめにして「腎臓損傷マーカー」と、また、個別に「腎臓損傷マーカー」と呼ばれる）フォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、カテプシンＢ、およびテネイシンからなる群から選択される、本明細書記載の１つまたは複数のバイオマーカーの測定を、腎機能への損傷、腎機能の低下、および／または（急性腎臓損傷とも呼ばれる）急性腎不全を患う対象もしくはそれらを患うリスクのある対象における、診断、予後診断、リスク層別化、ステージ分類、監視、分類ならびにさらなる診断および治療計画の決定のために用いることができる。
【００１４】
リスク層別化のために（すなわち、腎機能の将来的な損傷、腎機能の低下への将来的な進行、ＡＲＦへの将来的な進行、腎機能の将来的な改善などのリスクのある対象を特定するために）；既存の疾患の診断のために（すなわち、腎機能への損傷を患っている対象、腎機能への低下へと進行している対象、ＡＲＦへと進行している対象などを特定するために）；腎機能の悪化または改善についての監視のために；かつ腎機能の改善もしくは悪化、死亡率の減少もしくは増加、対象が腎置換療法（すなわち、血液透析、腹膜透析、血液濾過、および／または腎移植）を必要とするリスクの減少もしくは増加、対象が腎機能への損傷から回復する可能性の減少もしくは増加、対象がＡＲＦから回復する可能性の減少もしくは増加、対象が末期の腎疾患へと進行するリスクの減少もしくは増加、対象が慢性腎疾患へと進行するリスクの減少もしくは増加、対象が移植された腎臓の拒絶反応を患うリスクの減少もしくは増加などの将来的な医学的転帰を予測するために、本発明の腎臓損傷マーカーを、個別に、または多数の腎臓損傷マーカーを含むパネルで使用してもよい。
【００１５】
第１の態様において、本発明は、対象において腎臓の状態を評価する方法に関する。これらの方法は、対象から得られた体液試料中の本発明の１つまたは複数の腎臓損傷マーカーを検出するように構成されたアッセイ法を実施することを含む。アッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、その後、対象の腎臓の状態と互いに関係づけられる。この腎臓の状態との相関は、このアッセイ結果（単一または複数）と、本明細書記載の対象のリスク層別化、診断、予後診断、ステージ分類、分類および監視の内の１つまたは複数との相関を取ることを含み得る。したがって、本発明は、腎損傷の評価のために、本発明の１つまたは複数の腎臓損傷マーカーを利用する。
【００１６】
特定の実施形態では、本明細書記載の腎臓の状態を評価する方法は、対象のリスク層別化、すなわち、腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化の可能性を対象に割り当てる方法である。これらの実施形態では、このアッセイ結果（単一または複数）は、１つまたは複数のこのような将来的な変化と相関する。以下は、好ましいリスク層別化の実施形態である。
【００１７】
リスク層別化の好ましい実施形態では、これらの方法は、腎機能への将来的な損傷に対する対象のリスクを決定することを含み、このアッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、腎機能への将来のこのような損傷の可能性と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）を、各々、閾値と比較してもよい。「陽性進行（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｇｏｉｎｇ）」を表す腎臓損傷マーカーの場合は、腎機能への将来的な損傷を患う可能性に関し、測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて、測定濃度が閾値を超えた時に高い可能性が対象に割り当てられる。「陰性進行（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｇｏｉｎｇ）」を表す腎臓損傷マーカーの場合は、腎機能への将来的な損傷を患う可能性に関し、測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて、測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性が対象に割り当てられる。
【００１８】
リスク層別化の好ましい他の実施形態では、これらの方法は、対象の腎機能が将来的に低下するリスクを決定することを含み、このアッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、このような低下した腎機能の可能性と相関する。例えば、測定濃度を、各々、閾値と比較してもよい。「陽性進行」を表す腎臓損傷マーカーの場合は、腎機能の将来的な低下を患う可能性に関し、測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて、測定濃度が閾値を超えた時に、高い可能性の場合その対象に割り当てられる。「陰性進行」を表す腎臓損傷マーカーの場合は、腎機能の将来的な低下の可能性に関して、測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて、測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性がその対象に割り当てられる。
【００１９】
リスク層別化の好ましいさらに他の実施形態では、これらの方法は、将来的な腎機能改善の可能性を決定することを含み、このアッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、このような将来の腎機能改善の可能性と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）を、各々、閾値と比較してもよい。「陽性進行」を表す腎臓損傷マーカーの場合は、腎機能の将来的な改善の可能性に関し、測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて、測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性がその対象に割り当てられる。「陰性進行」を表す腎臓損傷マーカーの場合は、腎機能の将来的な改善の可能性に関して、測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて、測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性がその対象に割り当てられる。
【００２０】
リスク層別化の好ましいさらに他の実施形態では、これらの方法は、対象がＡＲＦへ進行するリスクを決定することを含み、このアッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、このようなＡＲＦへの進行の可能性と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）を、各々、閾値と比較してもよい。「陽性進行」を表す腎臓損傷マーカーの場合は、ＡＲＦへの進行の可能性に関し、測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて、測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性がその対象に割り当てられる。「陰性進行」を表す腎臓損傷マーカーの場合は、ＡＲＦへの進行の可能性に関し、測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて、測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性がその対象に割り当てられる。
【００２１】
さらに、リスク層別化の好ましい他の実施形態では、これらの方法は、対象の転帰リスクを決定することを含み、このアッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、対象が患った腎損傷に関連する臨床転帰の発生の可能性と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）を、各々、閾値と比較してもよい。「陽性進行」を表す腎臓損傷マーカーの場合は、急性腎臓損傷、ＡＫＩの悪化段階への進行、死亡、腎置換療法の必要性、腎毒素の退薬の必要性、末期腎疾患、心不全、脳卒中、心筋梗塞、慢性腎臓疾患への進行などの内の１つまたは複数になる可能性に関し、測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて、測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性がその対象に割り当てられる。「陰性進行」を表す腎臓損傷マーカーの場合は、急性腎臓損傷、ＡＫＩの悪化するステージへの進行、死亡、腎置換療法の必要性、腎毒素の退薬の必要性、末期の腎疾患、心不全、脳卒中、心筋梗塞、慢性腎臓疾患への進行などの内の１つまたは複数になる可能性に関し、測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて、測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性がその対象に割り当てられる。
【００２２】
このようなリスク層別化の実施形態では、体液試料を対象から得る時から約１８０日以内に、多少とも、対象となるイベントが生じる可能性があることに対して割り当てられる可能性またはリスクが好ましい。特に好ましい実施形態では、この割り当てられる可能性またはリスクは、１８カ月、１２０日、９０日、６０日、４５日、３０日、２１日、１４日、７日、５日、９６時間、７２時間、４８時間、３６時間、２４時間、１２時間以内などのより短い期間内で生じる対象となるイベントに関連する。体液試料を対象から得る時の０時間におけるリスクは、現状の診断に等しい。
【００２３】
リスク層別化の好ましい実施形態では、対象における腎前性、腎性、または腎後性のＡＲＦに対する１つまたは複数の既知のリスクファクターが以前から存在することに基づいて、リスク層別化のために対象が選択される。例えば、大規模な血管手術、冠動脈バイパス術、または他の心臓手術を経験するもしくは経験した対象；以前から存在する鬱血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、蛋白尿、腎不全、正常範囲を下回る糸球体濾過、肝硬変、正常範囲を上回る血清クレアチニン、または敗血症を患っている対象；またはＮＳＡＩＤ、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、フォスカネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線造影剤、もしくはストレプトゾトシンに曝露された対象は全て、本明細書記載の方法に従ってリスクを監視するのに好適する対象である。このリストは、限定することを意図したものではない。この文脈の「以前から存在する」とは、体液試料を対象から得る時に、リスクファクターが存在することを意味する。特に好ましい実施形態では、腎機能への損傷、腎機能の低下、またはＡＲＦの既存の診断に基づいて、リスク層別化のために対象が選択される。
【００２４】
他の実施形態では、本明細書記載の腎臓の状態を評価する方法は、対象の腎損傷を診断する方法、すなわち、対象が腎機能への損傷、腎機能の低下、またはＡＲＦを患っているか否かを評価する方法である。これらの実施形態では、このアッセイ結果（単一または複数）は、腎臓の状態の変化の発生または不発生と相関する。下記は、好ましい診断の実施形態である。
【００２５】
好ましい診断の実施形態では、これらの方法は、腎機能への損傷の発生または不発生を診断することを含み、このアッセイの結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、このような損傷の発生または不発生と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）の各々を、閾値と比較してもよい。陽性進行を表すマーカーの場合は、腎機能へ損傷が発生する可能性に関して、（測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性が対象に割り当てられるか、あるいは、腎機能へ損傷が発生しない可能性に関して、（測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性が対象に割り当てられてもよい。陰性進行を表すマーカーの場合は、腎機能へ損傷が発生する可能性に関して、（測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性が対象に割り当てられるか、あるいは、腎機能へ損傷が発生しない可能性に関して、（測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性が対象に割り当てられてもよい。
【００２６】
好ましい診断の他の実施形態では、これらの方法は、腎機能低下の発生または不発生を診断することを含み、このアッセイの結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、腎機能の低下を引き起こす損傷の発生または不発生と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）の各々を、閾値と比較してもよい。陽性進行を表すマーカーの場合は、腎機能の低下を引き起こす損傷が発生する可能性に関して、（測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性が対象に割り当てられるか、あるいは、腎機能の低下を引き起こす損傷が発生しない可能性に関して、（測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性が対象に割り当てられてもよい。陰性進行を表すマーカーの場合は、腎機能の低下を引き起こす損傷が発生する可能性に関して、（測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性が対象に割り当てられるか、あるいは、腎機能の低下を引き起こす損傷が発生しない可能性に関して、（測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性が対象に割り当てられてもよい。
【００２７】
好ましい診断のさらに他の実施形態では、これらの方法は、ＡＲＦの発生または不発生を診断することを含み、このアッセイの結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、ＡＲＦを引き起こす損傷の発生または不発生と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）の各々を、閾値と比較してもよい。陽性進行を表すマーカーの場合は、ＡＲＦが発生する可能性に関して、（測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性が対象に割り当てられるか、あるいは、ＡＲＦが発生しない可能性に関して、（測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性が対象に割り当てられてもよい。陰性進行を表すマーカーの場合は、ＡＲＦが発生する可能性に関して、（測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性が対象に割り当てられるか、あるいは、ＡＲＦが発生しない可能性に関して、（測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性が対象に割り当てられてもよい。
【００２８】
好ましい診断のさらに他の実施形態では、これらの方法は、腎置換療法を必要としている対象を診断することを含み、このアッセイの結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、腎置換療法の必要性と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）の各々を、閾値と比較してもよい。陽性進行を表すマーカーの場合は、腎置換療法の必要性をもたらす損傷が発生する可能性に関して、（測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性がその対象に割り当てられるか、あるいは、腎置換療法の必要性をもたらす損傷が発生しない可能性に関して、（測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性がその対象に割り当てられてもよい。陰性進行を表すマーカーの場合は、腎置換療法の必要性をもたらす損傷が発生する可能性に関して、（測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性がその対象に割り当てられるか、あるいは、腎置換療法の必要性をもたらす損傷が発生しない可能性に関して、（測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性がその対象に割り当てられてもよい。
【００２９】
好ましい診断のさらに他の実施形態では、これらの方法は、腎移植を必要としている対象を診断することを含み、このアッセイの結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、腎移植の必要性と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）の各々を、閾値と比較してもよい。陽性進行を表すマーカーの場合は、腎移植の必要性をもたらす損傷が発生する可能性に関して、（測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性がその対象に割り当てられるか、あるいは、腎移植の必要性をもたらす損傷が発生しない可能性に関して、（測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性がその対象に割り当てられてもよい。陰性進行を表すマーカーについては、腎移植の必要性をもたらす損傷が発生する可能性に関して、（測定濃度が閾値を超える時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値より低い時に、高い可能性がその対象に割り当てられるか、あるいは、腎移植の必要性をもたらす損傷が発生しない可能性に関して、（測定濃度が閾値より低い時に割り当てられる可能性に比べて）測定濃度が閾値を超える時に、高い可能性がその対象に割り当てられてもよい。
【００３０】
さらに他の実施形態では、本明細書記載の腎臓の状態を評価する方法は、対象の腎損傷を監視する方法、すなわち、腎機能への損傷、腎機能の低下、またはＡＲＦを患っている対象において、腎機能が改善しているかまたは悪化しているか否かを評価する方法である。これらの実施形態では、アッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、腎臓の状態の変化の発生または不発生と相関する。以下のものは、好ましい監視の実施形態である。
【００３１】
好ましい監視の実施形態では、これらの方法は、腎機能の損傷を患っている対象の腎臓の状態を監視することを含み、アッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、対象の腎臓の状態の変化の発生または不発生と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）を閾値と比較してもよい。陽性進行を表すマーカーの場合は、測定濃度が閾値を超える時に、腎機能の悪化をその対象に割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値より低い時に、腎機能の改善をその対象に割り当ててもよい。陰性進行を表すマーカーの場合は、測定濃度が閾値より低い時に、腎機能の悪化をその対象に割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値を超える時に、腎機能の改善をその対象に割り当ててもよい。
【００３２】
好ましい監視の他の好ましい実施形態では、これらの方法は、低下した腎機能を患っている対象の腎臓の状態を監視することを含み、アッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、対象の腎臓の状態の変化の発生または不発生と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）を閾値と比較してもよい。陽性進行を表すマーカーの場合は、測定濃度が閾値を超える時に、腎機能の悪化をその対象に割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値より低い時に、腎機能の改善をその対象に割り当ててもよい。陰性進行を表すマーカーの場合は、測定濃度が閾値より低い時に、腎機能の悪化をその対象に割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値を超える時に、腎機能の改善をその対象に割り当ててもよい。
【００３３】
さらに他の好ましい監視の実施形態では、これらの方法は、急性腎不全を患っている対象の腎臓の状態を監視することを含み、このアッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、対象の腎臓の状態の変化の発生または不発生と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）を閾値と比較してもよい。陽性進行を表すマーカーの場合は、測定濃度が閾値を超える時に、腎機能の悪化をその対象に割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値より低い時に、腎機能の改善をその対象に割り当ててもよい。陰性進行を表すマーカーの場合は、測定濃度が閾値より低い時に、腎機能の悪化をその対象に割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値を超える時に、腎機能の改善をその対象に割り当ててもよい。
【００３４】
好ましい監視のさらに他の実施形態では、これらの方法は、腎前性、腎性、または腎後性のＡＲＦに対する１つまたは複数の既知のリスクファクターが以前から存在することにより、腎機能の損傷のリスクのある対象の腎臓の状態を監視することを含み、アッセイの結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、その対象の腎臓の状態の変化の発生または不発生と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）を閾値と比較してもよい。陽性進行を表すマーカーの場合は、測定濃度が閾値を超える時に、腎機能の悪化をその対象に割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値より低い時に、腎機能の改善をその対象に割り当ててもよい。陰性進行を表すマーカーの場合は、測定濃度が閾値より低い時に、腎機能の悪化をその対象に割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値を超える時に、腎機能の改善をその対象に割り当ててもよい。
【００３５】
好ましい監視のさらに他の実施形態では、これらの方法は、急性腎障害の将来的な持続性に繋がる腎機能の損傷のある、または腎機能の損傷のリスクのある対象において、腎臓の状態を監視することを含む。本明細書で使用される場合、「将来的な持続性」は、２１日、１４日、７日、５日、９６時間、７２時間、４８時間、３６時間、２４時間、および１２時間からなる群から選択される期間にわたり継続すると想定される既存の急性腎障害を意味する。特定の実施形態では、試料が得られた時点で対象は急性腎障害を有する。これは、試料が得られた時点で対象が急性腎障害でなければならないことを意味するのではなく、むしろ、対象は、急性腎障害の発症時に、持続すると想定される急性腎障害に患っていることを意味する。種々の実施形態では、アッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、対象の急性腎障害の将来的な持続性と相関する。例えば、測定濃度（単一または複数）を閾値と比較してもよい。陽性進行を表すマーカーの場合は、測定濃度が閾値を超える時に、急性腎障害の将来的な持続性をその対象に割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値より低い時に、腎機能の将来的な改善をその対象に割り当ててもよい。陰性進行を表すマーカーの場合は、測定濃度が閾値より低い時に、急性腎障害の将来的な持続性をその対象に割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値を超える時に、腎機能の将来的な改善をその対象に割り当ててもよい。
【００３６】
さらに他の実施形態では、本明細書記載の腎臓の状態を評価する方法は、対象の腎損傷を分類する方法、すなわち、対象の腎損傷が腎前性、腎性、または腎後性であるのかを決定する方法、および／またはこれらのクラスを、急性尿細管損傷、急性糸球体腎炎、急性尿細管間質性腎炎、急性血管腎症、または浸潤性疾患などのサブクラスに細分する方法、および／または対象が特定のＲＩＦＬＥステージへ進行する可能性を割り当てる方法である。これらの実施形態では、アッセイ結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、特定のクラスおよび／またはサブクラスと相関する。下記は、好ましい分類の実施形態である。
【００３７】
好ましい分類の実施形態では、これらの方法は、対象の腎損傷が腎前性、腎性、または腎後性であるのかを決定すること、および／またはこれらのクラスを、急性尿細管損傷、急性糸球体腎炎、急性尿細管間質性腎炎、急性血管腎症、または浸潤性疾患などのサブクラスにさらに細分すること、および／または対象が特定のＲＩＦＬＥステージへ進行する可能性を割り当てることを含み、このアッセイの結果（単一または複数）、例えば、フォリスタチン関連タンパク質３、カテプシンＢ、および／またはテネイシンからなる群より選択される１つまたは複数のマーカーの測定濃度は、その対象の損傷分類と相関する。例えば、測定濃度を閾値と比較してもよく、測定濃度が閾値を超える時に、特定の分類を割り当てるか、あるいは、測定濃度が閾値より低い時に、異なる分類をその対象に割り当ててもよい。
【００３８】
これらの方法に使用するための目的の閾値を得るために、当業者により使用され得る様々な方法を用いてもよい。例えば、この閾値を、健常対象集団において測定される腎臓損傷マーカーの７５、８５、９０、９５、または９９パーセンタイルを表す濃度を選択することにより、このような健常対象から決定してもよい。あるいは、この閾値を、対象の「疾患」集団、例えば、損傷を患うまたは損傷の素因（例えば、ＡＲＦへの進行もしくは死亡、透析、腎移植などのいくつかの他の臨床転帰など）を有する対象から、このような対象において測定される腎臓損傷マーカーの７５、８５、９０、９５、または９９パーセンタイルを表す濃度を選択することにより決定してもよい。別の代替手段では、この閾値を、同じ対象の腎臓損傷マーカーを事前に測定することにより決定してもよい。すなわち、その対象における腎臓損傷マーカーのレベルの時間的変化を用いて、その対象にリスクを割り当ててもよい。
【００３９】
しかし、前述の考察は、本発明の腎臓損傷マーカーを対応する個々の閾値と比較しなければならないことを意味することを意図したものではない。アッセイ結果を組み合わせる方法は、多変量ロジスティック回帰、対数線形モデル、ニューラル・ネットワーク解析、ｎ／ｍ解析、ディシジョンツリー解析、マーカーの比率計算などの使用を含み得る。このリストは、限定することを意図したものではない。これらの方法において、個々のマーカーを組み合わせることにより決定される複合結果を、それがマーカー自体であるかのように取り扱ってもよい。すなわち、個々のマーカーに対して本明細書に記載のようにして、複合結果に対して閾値を決定してもよく、また、個々の患者の複合結果をこの閾値と比較してもよい。
【００４０】
特定の試験の２つの集団を区別する能力を、ＲＯＣ解析を用いて確立することができる。例えば、腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化を受けやすい「第１の」亜集団からＲＯＣ曲線を作成し、そのような変化を受けにくい「第２の」亜集団を用いて、ＲＯＣ曲線を作成することができ、この曲線下の面積は試験の品質の尺度を提供する。好ましくは、本明細書記載の試験は、０．５を超える、好ましくは少なくとも０．６を超える、より好ましくは０．７を超える、さらに好ましくは少なくとも０．８を超える、よりさらに好ましくは少なくとも０．９を超える、最も好ましくは少なくとも０．９５を超えるＲＯＣ曲線下面積をもたらす。
【００４１】
特定の態様では、１つまたは複数の腎臓損傷マーカー、またはこのようなマーカーの混合物の測定濃度を、連続的変数として処理してもよい。例えば、任意の特定の濃度を、対象の腎機能の将来的な低下の対応する可能性、損傷の発生、分類などに変換することができる。さらに別の代替手段において、（例えば、腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化、損傷の発生、分類などを受けやすい）「第１の」亜集団およびそのような影響を受けない「第２の」亜集団などの「ビン」に、対象の集団を分類することにおける許容レベルの特異度および感度を、閾値は提供することができる。試験精度の以下の尺度の内の１つまたは複数を用いて閾値を選択して、この第１および第２の集団を分類する：
１を超える、好ましくは少なくとも約２以上もしくは約０．５以下、より好ましくは少なくとも約３以上もしくは約０．３３以下、さらにより好ましくは少なくとも約４以上もしくは約０．２５以下、さらにより好ましくは少なくとも約５以上もしくは約０．２以下、最も好ましくは少なくとも約１０以上もしくは約０．１以下のオッズ比；
０．５を超える、好ましくは少なくとも約０．６、より好ましくは少なくとも約０．７、さらにより好ましくは少なくとも約０．８、さらにより好ましくは少なくとも約０．９、最も好ましくは少なくとも約０．９５の特異度、および０．２を超える、好ましくは約０．３を超える、より好ましくは約０．４を超える、さらにより好ましくは少なくとも約０．５を超える、さらにより好ましくは約０．６を超える、さらにより好ましくは約０．７を超える、さらにより好ましくは約０．８を超える、より好ましくは約０．９を超える、最も好ましくは約０．９５を超える対応する感度；
０．５を超える、好ましくは少なくとも約０．６、より好ましくは少なくとも約０．７、さらにより好ましくは少なくとも約０．８、さらにより好ましくは少なくとも約０．９、最も好ましくは少なくとも約０．９５の感度、および０．２を超える、好ましくは約０．３を超える、より好ましくは約０．４を超える、さらにより好ましくは少なくとも約０．５を超える、さらにより好ましくは約０．６を超える、さらにより好ましくは約０．７を超える、さらにより好ましくは約０．８を超える、より好ましくは約０．９を超える、最も好ましくは約０．９５を超える対応する特異度；
少なくとも約７５％の感度および少なくとも約７５％の特異度；
１を超える、少なくとも約２、より好ましくは少なくとも約３、さらにより好ましくは少なくとも約５、最も好ましくは少なくとも約１０の（感度／（１−特異度）として計算される）陽性尤度比；または
１より低い、約０．５以下、より好ましくは約０．３以下、最も好ましくは約０．１以下の（（１−感度）／特異度として計算される）陰性尤度比。
上記の尺度のいずれかの文脈における「約」という用語は、既定の尺度の＋／−５％を表す。
【００４２】
複数の閾値を用いて、対象の腎臓の状態を評価してもよい。例えば、腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化、損傷の発生、分類などを受けやすい「第１の」亜集団、およびそのような影響を受けにくい「第２の」亜集団を、単一グループに統合することができる。その後、このグループを、（細分数に応じて、三分位数、四分位数、五分位数などとして知られる）３つ以上の均等な部分に細分する。対象が分類される細分に基づいて、オッズ比を対象に割り当てる。三分位数を考慮する場合、他の細分の比較のための基準として、最も低いまたは最も高い三分位数を用いることができる。この基準細分は、オッズ比を１に割り当てる。第２の三分位数を、その第１の三分位数に対するオッズ比を割り当てる。すなわち、第２の三分位数のあるヒトは、第１の三分位数のヒトと比較して、腎臓の状態における１つまたは複数の将来的な変化を受ける可能性が３倍以上ある。第３の三分位数にも、その第１の三分位数に対するオッズ比を割り当てる。
【００４３】
特定の実施形態では、アッセイ法はイムノアッセイである。このようなアッセイで使用する抗体は、目的の全長腎臓損傷マーカーと特異的に結合し、また、それと「関連する」（この用語は下記で定義される）１種または複数のポリペプチドとも結合してもよい。多数のイムノアッセイ形式が当業者に知られている。好ましい体液試料は、尿、血液、血清、唾液、涙、および血漿からなる群から選択される。
【００４４】
前述の方法のステップは、腎臓損傷マーカーアッセイの結果（単一または複数）を、本明細書記載の方法において、単独で使用することを意味すると解釈されるべきではない。むしろ、追加変数または他の臨床的徴候を本明細書記載の方法に含めてもよい。例えば、リスク層別化、診断、分類、監視などの方法は、人口学的情報（例えば、体重、性別、年齢、人種）、病歴（例えば、家族の病歴、手術の種類、動脈瘤、鬱血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、タンパク尿、腎不全、もしくは敗血症などの以前から存在する疾患、ＮＳＡＩＤ、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、フォスカネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線造影剤、もしくはストレプトゾトシンなどの毒物曝露の種類）、臨床的変数（例えば、血圧、温度、呼吸速度）、リスクスコア（ＡＰＡＣＨＥスコア、ＰＲＥＤＩＣＴスコア、ＵＡ／ＮＳＴＥＭＩ用のＴＩＭＩリスクスコア、フラミンガムリスクスコア）、糸球体濾過量、推定糸球体濾過量、尿生成率、血清もしくは血漿クレアチニン濃度、尿クレアチニン濃度、ナトリウムの排泄率、尿ナトリウム濃度、血清もしくは血漿のクレアチニンに対する尿クレアチニンの比、尿比重、尿浸透圧、血漿中の尿素窒素に対する尿中の尿素窒素の比、クレアチニンに対する血漿ＢＵＮの比、尿ナトリウム／（尿クレアチニン／血漿クレアチニン）として計算される腎不全指数、血清または血漿の好中球ゼラチナーゼ（ＮＧＡＬ）濃度、尿のＮＧＡＬ濃度、血清もしくは血漿のシスタチンＣ濃度、血清もしくは血漿の心筋トロポニン濃度、血清もしくは血漿のＢＮＰ濃度、血清もしくは血漿のＮＴｐｒｏＢＮＰ濃度、および血清もしくは血漿のｐｒｏＢＮＰ濃度からなる群から選択される、対象について測定される１つまたは複数の変数と、アッセイ結果（単一または複数）とを組み合わせてもよい。１つまたは複数の腎臓損傷マーカーのアッセイ結果（単一または複数）と組み合わせてもよい腎機能の他の尺度は、本明細書で下記に、ならびにＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  １７４１−１８３０、およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２００８，４７ｔｈ  Ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ７８５−８１５（これらの文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる）に記載されている。
【００４５】
２種類以上のマーカーを測定する時、これらの個々のマーカーを、同時に得られる試料で測定してもよく、または別の（例えば、より早くまたはより遅い）時に得られる試料から測定してもよい。これらの個々のマーカーを、同じまたは異なる体液試料について測定してもよい。例えば、１種類の腎臓損傷マーカーを血清または血漿試料で測定し、別の腎臓損傷マーカーを尿試料で測定してもよい。さらに、可能性の割り当ては、個々の腎臓損傷マーカーアッセイの結果と、１つまたは複数の追加変数における時間的変化とを組み合わせてもよい。
【００４６】
関連する様々な態様では、本発明は、本明細書記載の方法を実行するための装置およびキットにも関連する。適切なキットは、記載の閾値比較を実行するための説明書と共に、記載の腎臓損傷マーカーの内の少なくとも１つに関するアッセイを実行するのに十分な試薬を含む。
【００４７】
特定の実施形態では、このようなアッセイを実行するための試薬はアッセイ装置に供給されており、また、このようなアッセイ装置がこのようなキットに含まれてもよい。好ましい試薬は、１種または複数の固相抗体を含み、この固相抗体は、固形支持体に結合した目的のバイオマーカーの標的（単一または複数）を検出する抗体を含み得る。サンドイッチイムノアッセイの場合、このような試薬は、１種または複数の検出可能なように標識された抗体も含み、この検出可能なように標識された抗体は、検出可能な標識に結合した目的のバイオマーカーの標的（単一または複数）を検出する抗体を含み得る。アッセイ装置の一部として提供され得る追加の任意の要素を、本明細書の以下に記載する。
【００４８】
検出可能な標識は、それら自体検出可能な分子、（例えば、蛍光部分、電気化学的標識、ｅｃｌ（電気化学発光）標識、金属キレート、コロイド金属粒子など）および検出可能な反応産物の生成によって間接的に検出され得る分子（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼなどの酵素）、または、それ自体検出可能であり得る特異的結合分子の使用により間接的に検出され得る分子（例えば、二次抗体、ビオチン、ジゴキシゲニン、マルトース、オリゴヒスチジン、２，４−ジニトロベンゼン、フェニルヒ酸、ｓｓＤＮＡ、ｄｓＤＮＡなど）を含み得る。
【００４９】
シグナル発生要素からのシグナルの生成を、当該技術分野において周知の様々な光学的、音響学的、電気化学的方法を用いて行うことができる。検出モードの例として、蛍光発光、放射化学検出、反射率、吸光度、電流測定、伝導度、インピーダンス、インターフェロメトリー、偏光解析法などが挙げられる。これらの内の特定の方法では、固相抗体は、シグナル生成用トランスデューサー（例えば、回折格子、電気化学センサーなど）に結合するが、他の方法において、固相抗体から空間的に離れたトランスデューサー（例えば、励起光源および光学検出器を使用する蛍光光度計）によりシグナルを生成する。このリストは、限定することを意図したものではない。抗体系のバイオセンサーを使用して、必要に応じて標識分子を必要としない検体の存在または量を決定してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明は、１つまたは複数の腎臓損傷マーカーの測定により、腎機能への損傷、腎機能の低下、および／または急性腎不全を患う対象もしくはそれらを患うリスクのある対象における診断、鑑別診断、リスク層別化、監視、分類ならびに治療計画の決定のための方法および組成物に関する。様々な実施形態では、フォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、カテプシンＢ、およびテネイシンまたはこれらに関連する１つまたは複数のマーカー、ならびに必要に応じて当該技術分野において既知の１つまたは複数の追加の腎臓損傷マーカーからなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーの測定濃度は、対象の腎臓の状態と相関する。
【００５１】
本明細書の目的のために、以下の定義を適用する。
本明細書で使用する「腎機能への損傷」は、腎機能の尺度における突然（１４日以内、好ましくは７日以内、より好ましくは７２時間以内、さらにより好ましくは４８時間以内）の測定可能な低下である。このような損傷を、例えば、糸球体濾過量または推定ＧＦＲの減少、尿量の低下、血清クレアチニンの増加、血清シスタチンＣの増加、腎置換療法の必要性などによって明らかにしてもよい。「腎機能の改善」は、腎機能の尺度における突然（１４日以内、好ましくは７日以内、より好ましくは７２時間以内、さらにより好ましくは４８時間以内）の測定可能な増加である。ＧＦＲを測定および／または推定する好ましい方法を、本明細書の以下に記載する。
本明細書で使用される場合、「腎機能の低下」は、０．１ｍｇ／ｄＬ以上（≧８．８μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニンの絶対的増加、２０％（ベースラインから１．２倍）以上の血清クレアチニンの増加の割合、または尿量の低下（１時間当たり０．５ｍｌ／ｋｇより低い実証された乏尿）によって明らかにされる腎臓機能における突然（１４日以内、好ましくは７日以内、より好ましくは７２時間以内、さらにより好ましくは４８時間以内）の低下である。
本明細書で使用する「急性腎不全」または「ＡＲＦ」は、０．３ｍｇ／ｄＬ以上（≧２６．４μｍｏｌ／ｌ）の血清クレアチニンの絶対的増加、５０％（ベースラインから１．５倍）以上の血清クレアチニンの増加の割合、または尿量の低下（少なくとも６時間の間、１時間当たり０．５ｍｌ／ｋｇより低い実証された乏尿）によって明らかにされる腎臓機能における突然（１４日以内、好ましくは７日以内、より好ましくは７２時間以内、さらにより好ましくは４８時間以内）の低下である。この用語は、「急性腎臓損傷」または「ＡＫＩ」と同義である。
【００５２】
この点において、当業者は、イムノアッセイから得られるシグナルが、１種または複数の抗体と抗体が結合するのに必要なエピトープ（単一または複数）を含む標的生体分子（すなわち、検体）およびポリペプチドとの間で形成される複合体の直接的な結果であると理解するであろう。このようなアッセイは完全長のバイオマーカーを検出し、このアッセイ結果は目的のバイオマーカーの濃度として表され得るが、実際は、このアッセイのシグナルは、試料中に存在する全てのこのような「免疫反応性」ポリペプチドの結果である。バイオマーカーの発現を、タンパク質測定（ドットブロット、ウエスタンブロット、クロマトグラフ法、質量分析法など）および核酸測定（ｍＲＮＡ定量化）を含むイムノアッセイ以外の手段によって測定してもよい。このリストは、限定することを意図したものではない。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「フォリスタチン関連タンパク質３」という用語は、下記のフォリスタチン関連タンパク質３前駆体（ヒト前駆体Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ登録番号Ｏ９５６３３（配列番号１））から誘導される生体試料中に存在する１種または複数のポリペプチドを意味する。
【化１】
2018518676.tif 000003
【００５４】
以下のドメインが、フォリスタチン関連タンパク質３において特定された。
【表２】
2018518676.tif 000004
【００５５】
本明細書で使用される場合、「カテプシンＢ」という用語は、下記のカテプシンＢ前駆体（ヒト前駆体Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ登録番号Ｐ０７８５８（配列番号２））から誘導される生体試料中に存在する１種または複数のポリペプチドを意味する。
【化２】
2018518676.tif 000005
【００５６】
以下のドメインが、カテプシンＢにおいて特定された。
【表３】
2018518676.tif 000006
【００５７】
本明細書で使用される場合、「テネイシン」という用語は、下記のテネイシン前駆体（ヒト前駆体Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ登録番号Ｐ２４８２１（配列番号３））から誘導される生体試料中に存在する１種または複数のポリペプチドを意味する。
【化３】
2018518676.tif 000007
2018518676.tif 000008
2018518676.tif 000009
【００５８】
以下のドメインが、テネイシンにおいて特定された。
【表４】
2018518676.tif 000010
【００５９】
本明細書で使用される場合、「ベイシジン」という用語は、下記のベイシジン前駆体（ヒト前駆体Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ登録番号Ｐ３５６１３（配列番号４））から誘導される生体試料中に存在する１種または複数のポリペプチドを意味する。
【化４】
2018518676.tif 000011
【００６０】
以下のドメインが、ベイシジンにおいて特定された。
【表５】
2018518676.tif 000012
【００６１】
本明細書で使用される場合、検体の「存在または量をシグナルに関連づける」という用語は、以下の考え方を意味する。通常、目的の検体の既知濃度を用いて計算される検量線の使用により、アッセイシグナルが検体の存在または量と関連づけられる。この用語が本明細書で使用される場合、アッセイが、生理的に適切な濃度の検体の存在または量を示す検出可能なシグナルを生成することができる場合、アッセイは、検体を「検出するように構成」されている。ポリペプチドがこのアッセイにおいて使用される抗体または複数の抗体に結合するのに必要なエピトープ（単一または複数）を含む限り、抗体エピトープは約８アミノ酸であるので、目的のマーカーを検出するように構成されるイムノアッセイは、マーカー配列と関連するポリペプチドも検出することが想定される。
【００６２】
本明細書記載の腎臓損傷マーカーの１つなどのバイオマーカーに関して、本明細書で使用される場合、「関連マーカー」という用語は、マーカーそれ自体の代替としてもしくは独立したバイオマーカーとして検出され得る特定のマーカーまたはその生合成の親マーカーの内の１つまたは複数の断片、バリアントなどを意味する。この用語は、生体試料中に存在し、結合タンパク質類、受容体、ヘパリン、脂質、糖類などの追加種と複合体を形成するバイオマーカー前駆体から誘導される１つまたは複数のポリペプチドも表す。
【００６３】
本明細書で使用する「陽性進行」マーカーという用語は、疾患または状態を患わない対象に比べて、疾患または状態を患う対象において上昇していると判断されるマーカーを意味する。本明細書で使用する「陰性進行」マーカーという用語は、疾患または状態を患わない対象に対して、疾患または状態を患う対象において減少していると判断されるマーカーを意味する。
【００６４】
本明細書で使用する「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト生物を表す。したがって、本明細書記載の方法および組成物は、ヒトおよび動物の両方の疾患に適用できる。さらに、対象は生物であることが好ましいが、本明細書記載の発明は、死後分析にも同様に使用してよい。好ましい対象はヒトであり、最も好ましくは「患者」であり、本明細書で使用する患者は、疾患または病気の医療を受けている、生きているヒトを意味する。これには、病気が分からない、病状の兆候について調べられているヒトが含まれる。
【００６５】
検体は試料で測定されることが好ましい。このような試料を、対象から取得するか、または対象に提供されることが意図される生体物質から取得してもよい。例えば、試料は、対象への移植の可能性について評価されている腎臓から取得してもよく、検体測定を用いて、以前から存在する損傷についてこの腎臓を評価してもよい。試料は、体液試料であることが好ましい。
【００６６】
本明細書で使用する「体液試料」という用語は、患者または移植提供者などの目的の対象の診断、予後診断、分類または評価の目的のために取得される体液の試料を意味する。特定の実施形態では、このような試料を、進行している状態の転帰または状態の治療計画の効果を決定する目的のために取得してもよい。好ましい体液試料には、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、痰、および胸水が含まれる。さらに、特定の体液試料は、分画または精製の手順後に、例えば、全血を血清または血漿の成分へ分離した後に、より容易に解析されるということを当業者は理解するであろう。
【００６７】
本明細書で使用する「診断」という用語は、患者が一定の疾患または状態を患っているか否かの可能性（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）（「可能性（ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ）」）を当業者が推定および／または決定できる方法を意味する。本発明の場合、「診断」は、必要に応じて、他の臨床的特徴と共に本発明の腎臓損傷マーカーについてのアッセイ、最も好ましくはイムノアッセイの結果を用いて、試料を取得し、アッセイする対象の急性腎障害またはＡＲＦの診断（すなわち、発生もしくは不発生）に至ることを含む。このような診断が「決定される」ということは、この診断が１００％正確であることを意味することを意図するものではない。多くのバイオマーカーが複数の状態を示す。熟練した臨床医は、情報が欠如している状態においてバイオマーカーの結果を用いるのではなく、むしろ、他の臨床的徴候と共に試験結果を用いて、診断に至る。したがって、一方の所定の診断の閾値における測定バイオマーカーのレベルは、他方の所定の診断の閾値の測定レベルに比べて、対象における疾患の発生の可能性が高いことを示す。
【００６８】
同様に、予後診断のリスクは、一定の経過または転帰が起こる可能性（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）（「可能性（ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ）」）を示唆する。罹患率の増加（例えば、腎機能の悪化、将来的なＡＲＦ、または死）とも関連する、予後指標のレベルまたはレベルの変化を、患者における有害事象の「可能性の増加を示している」と見なす。
【００６９】
マーカーアッセイ
一般に、イムノアッセイは、目的のバイオマーカーを含むまたは含むと思われる試料と、このバイオマーカーと特異的に結合する少なくとも１種類の抗体とを接触させるステップを含む。その後、この試料中のポリペプチドとこの抗体が結合することにより形成される複合体の存在または量を示すシグナルが生成される。その後、このシグナルは、この試料中のバイオマーカーの存在または量と関連づけられる。バイオマーカーの検出および解析のための多くの方法および装置が当業者に周知である。例えば、米国特許第６，１４３，５７６号、同第６，１１３，８５５号、同第６，０１９，９４４号、同第５，９８５，５７９号、同第５，９４７，１２４号、同第５，９３９，２７２号、同第５，９２２，６１５号、同第５，８８５，５２７号、同第５，８５１，７７６号、同第５，８２４，７９９号、同第５，６７９，５２６号、同第５，５２５，５２４号、および同第５，４８０，７９２号、ならびにＴｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｄａｖｉｄ  Ｗｉｌｄ，ｅｄ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４を参照されたい。これらの各々は、全ての表、図および特許請求の範囲を含めて、その全体が参照により本明細書に組込まれる。
【００７０】
当該技術分野において知られるこれらのアッセイ装置および方法は、様々なサンドイッチアッセイ、競合アッセイ、または非競合アッセイの形式で標識分子を利用し、目的のバイオマーカーの存在または量と関連するシグナルを生成することができる。適切なアッセイ形式には、クロマトグラフ法、質量分析法、およびタンパク質「ブロッティング」法も含まれる。さらに、標識分子を必要とせず、バイオセンサーおよび光学イムノアッセイなどの特定の方法および装置を用いて、検体の存在または量を決定してもよい。例えば、米国特許第５，６３１，１７１号、および同第５，９５５，３７７号明細書を参照されたい。これらの各々は、全ての表、図および特許請求の範囲を含めて、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。Ｂｅｃｋｍａｎ社のＡＣＣＥＳＳ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ社のＡＸＳＹＭ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ社のＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）、Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ社のＳＴＲＡＴＵＳ（登録商標）のシステムを含むがそれらに限定されないロボット計測手段は、イムノアッセイを実行することができるイムノアッセイ分析器に含まれることも当業者は理解する。しかし、任意の適切なイムノアッセイとして、例えば、酵素結合イムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、競合結合アッセイなどを利用し得る。
【００７１】
抗体または他のポリペプチドを、アッセイで使用するための様々な固形支持体上に固定化してもよい。特異的結合メンバーを固定化するために使用され得る固相は、固相結合アッセイの固相として開発および／または使用される固相を含む。適切な固相の例として、メンブランフィルター、セルロースベースのペーパー、（ポリマー、ラテックス、常磁性の粒子を含む）ビーズ、ガラス、シリコンウエハー、微小粒子、ナノ粒子、ＴｅｎｔａＧｅｌ、ＡｇｒｏＧｅｌ、ＰＥＧＡゲル、ＳＰＯＣＣゲルならびにマルチウェルプレートが挙げられる。アッセイストリップは、固形支持体上のアレイに抗体または複数の抗体をコーティングすることにより調製することができる。その後、このストリップを試験試料に浸し、洗浄および検出ステップを迅速に処理し、カラースポットなどの測定可能なシグナルを生成させることができる。抗体または他のポリペプチドを、アッセイ装置表面に直接結合させるか、または間接的に結合させるかのいずれかにより、アッセイ装置の特異的ゾーンに結合させてもよい。後者の例では、抗体または他のポリペプチドを、粒子または他の固形支持体上に固定化してもよく、その固形支持体をこの装置表面に固定化してもよい。
【００７２】
生物アッセイは検出法を必要とし、結果の定量化の最も一般的な方法の１つは、試験対象の生物システム中の成分の１つに親和性を有するタンパク質または核酸に、検出可能な標識を結合させることである。検出可能な標識には、それ自体検出可能な（例えば、蛍光部分、電気化学標識、金属キレートなどの）分子、および検出可能な反応生成物（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼなどの酵素）の生成によって、またはそれ自体検出可能である特異的結合分子（例えば、ビオチン、ジゴキシゲニン、マルトース、オリゴヒスチジン、２，４−ジニトロベンゼン、フェニルヒ酸、ｓｓＤＮＡ、ｄｓＤＮＡなど）によって間接的に検出され得る分子が含まれ得る。
【００７３】
固相および検出可能な標識複合体の調製には、多くの場合、化学的架橋剤の使用が含まれる。クロスリンク試薬には少なくとも２つの反応基が含まれ、一般的に、（同一の反応基を含む）ホモ官能性クロスリンカーおよび（同一ではない反応基を含む）ヘテロ官能性クロスリンカーに分けられる。アミン、スルフヒドリル基を介して結合するか、または非特異的に反応するホモ二官能性クロスリンカーは、多くの商業的供給源から入手可能である。マレイミド、アルキルおよびアリールハロゲン化物、α−ハロアシル、ピリジルジスルフィドは、チオール反応基である。マレイミド、アルキルおよびアリールハロゲン化物、およびα−ハロアシルはスルフヒドリル基と反応し、チオールエーテル結合を形成するが、ピリジルジスルフィドはスルフヒドリル基と反応し、混合ジスルフィドを生成する。このピリジルジスルフィド生成物は切断可能である。イミドエステルは、タンパク質−タンパク質架橋にも非常に有用である。結合を成功させるために異なる性質を各々組み合わせている、様々なヘテロ二官能性クロスリンカーが市販されている。
【００７４】
特定の態様では、本発明は、記載の腎臓損傷マーカーの解析のためのキットを提供する。このキットは、腎臓損傷マーカーに結合する少なくとも１種類の抗体を含む少なくとも１種類の試験試料の解析のための試薬を含む。このキットは、本明細書記載の診断および／または予後の相関の内の１つまたは複数を行う装置および使用説明書も含み得る。好ましいキットには、検体について、サンドイッチアッセイを実行するための抗体ペア、または競合アッセイを実行するための標識種が含まれるであろう。抗体ペアは、固相に結合する一次抗体および検出可能な標識に結合する二次抗体を含むことが好ましく、この一次および二次抗体の各々は、腎臓損傷マーカーと結合する。これらの抗体の各々は、モノクローナル抗体であることが最も好ましい。このキットを使用するための、および相関を取るための使用説明書はラベルの形式とすることができ、このラベルは、その製造、輸送、販売または使用の期間のいかなる時にも、キットに付着しているか、またはそうでなければ、キットに付随する任意の記入または記録がなされた資料を意味する。例えば、ラベルという用語は、広告ビラおよびパンフレット、包装材料、使用説明書、オーディオまたはビデオカセット、コンピューターディスク、および直接キットにインプリントされた文書を包含する。
【００７５】
抗体
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原またはエピトープと特異的に結合することができる免疫グロブリン遺伝子もしくは複数の免疫グロブリン遺伝子、もしくはその断片に由来する、それらを模倣するまたはそれらによって実質的にコードされるペプチドもしくはポリペプチドを意味する。例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｅ．Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）；Ｗｉｌｓｏｎ（１９９４；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １７５：２６７−２７３；Ｙａｒｍｕｓｈ（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５：８５−９７、を参照されたい。抗体という用語は、抗原に結合する能力を保有する抗原結合部分、すなわち「抗原結合部位」（例えば、断片、部分配列、相補性決定領域（ＣＤＲ））を含み、これらには、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって結合される２つのＦａｂ断片からなる二価の断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。一本鎖抗体も、参照により「抗体」という用語に含まれる。
【００７６】
本明細書記載のイムノアッセイにおいて使用する抗体は、本発明の腎臓損傷マーカーに特異的に結合することが好ましい。「特異的に結合する」という用語は、抗体は、上記のように、その抗体が結合するエピトープ（単一または複数）を提示する任意のポリペプチドと結合するので、抗体は、その目的の標的との排他的な結合を示すことを意図するものではない。むしろ、適切なエピトープ（単一または複数）を提示しない非標的分子に対する親和性と比較した時、抗体の目的の標的に対する親和性が約５倍を超える場合、抗体は「特異的に結合する」。非標的分子に対する親和性よりも標的分子に対する抗体の親和性は、好ましくは少なくとも約５倍を超える、好ましくは１０倍を超える、より好ましくは２５倍を超える、さらにより好ましくは５０倍を超える、最も好ましくは１００倍以上であろう。好ましい実施形態では、好ましい抗体は少なくとも約１０７Ｍ−１の親和性、好ましくは約１０８Ｍ−１〜約１０９Ｍ−１の間の親和性、約１０９Ｍ−１〜約１０１０Ｍ−１の間の親和性、または約１０１０Ｍ−１〜約１０１２Ｍ−１の間の親和性で結合する。
【００７７】
親和性は、Ｋｄ＝ｋｏｆｆ／ｋｏｎ（ｋｏｆｆは解離速度定数であり、ｋｏｎは会合速度定数であり、Ｋｄは平衡定数である）として計算される。親和性は、様々な濃度（ｃ）における標識リガンドの結合の割合（ｒ）を測定することによって、平衡状態で決定することができる。データは、スキャッチャードの式：ｒ／ｃ＝Ｋ（ｎ−ｒ）（式中、ｒ＝平衡状態における結合リガンドのモル数／受容体のモル数；ｃ＝平衡状態における遊離リガンド濃度；Ｋ＝平衡結合定数；およびｎ＝１つの受容体分子当たりのリガンド結合部位の数）を用いて、グラフ化される。グラフ解析により、ｒ／ｃをＹ軸上にプロットするのに対して、ｒをＸ軸上にプロットし、このようにして、スキャッチャードプロットを作成する。スキャッチャード解析による抗体親和性測定法は、当該技術分野において周知である。例えば、ｖａｎ  Ｅｒｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  １２：４２５−４３，１９９１；Ｎｅｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．２７：６５−８，１９８８、を参照されたい。
【００７８】
「エピトープ」という用語は、抗体に特異的に結合することができる抗原決定基を意味する。エピトープは、通常、アミノ酸または糖の側鎖などの分子の化学的な活性表面集団からなり、通常、特定の３次元構造の特性および、特定の電荷特性を有する。立体構造エピトープおよび非立体構造エピトープを、変性溶媒の存在下で、前者との結合を失うが後者との結合は失わないという点において区別する。
【００７９】
多数の報告が、選択される検体に結合するポリペプチドのライブラリーを作製し、スクリーニングを行うファージディスプレイ法の使用について考察している。例えば、Ｃｗｉｒｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７，６３７８−８２，１９９０；Ｄｅｖｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，４０４−６，１９９０，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，３８６−８８，１９９０；およびＬａｄｎｅｒらの米国特許第５，５７１，６９８号を参照されたい。ファージディスプレイ法の基本概念は、スクリーニングされるポリペプチドをコードするＤＮＡと、このポリペプチドとの間の物理的結合の確立である。この物理的結合は、このポリペプチドをコードするファージゲノムを封入するカプシドの一部としてポリペプチドを提示するファージ粒子によってもたらされる。ポリペプチドとそれらの遺伝物質との間の物理的結合の確立は、異なるポリペプチドを有する非常に多数のファージの同時マススクリーニングを可能にする。標的に対する親和性を有するポリペプチドを提示するファージはこの標的に結合し、これらのファージを、この標的に対する親和性スクリーニングによって濃縮する。これらのファージから提示されるポリペプチドの同一性を、それらのそれぞれのゲノムから決定することができる。その後、これらの方法を用いて、所望の標的に対する結合親和性を有するとして特定されるポリペプチドを、従来法により、大量に合成することができる。例えば、米国特許第６，０５７，０９８号明細書を参照されたい。この特許は、全ての表、図および特許請求の範囲を含めて、その全体が本明細書に組込まれる。
【００８０】
その後、これらの方法によって生成される抗体を、目的の精製ポリペプチドとの親和性および特異度について最初にスクリーニングし、必要であれば、これらの結果を、結合から排除されることが望まれるポリペプチドとの抗体の親和性および特異度を比較することによって選択してもよい。このスクリーニング手順は、マイクロタイタープレートの別々のウェルに、精製ポリペプチドを固定化することを含み得る。その後、可能な抗体または抗体群を含む溶液を、それぞれのマイクロタイターウェルに入れ、約３０分〜２時間の間インキュベートする。その後、このマイクロタイターウェルを洗浄し、標識二次抗体（例えば、生成される抗体がマウス抗体である場合、アルカリホスファターゼに結合した抗マウス抗体）をこれらのウェルに添加し、約３０分間インキュベートし、その後洗浄する。基質をこれらのウェルに添加し、固定化ポリペプチド（単一または複数）に対する抗体が存在する場合、呈色反応が現れる。
【００８１】
その後、そのように特定される抗体を、選択されるアッセイデザインにおいて親和性および特異度についてさらに解析をしてもよい。標的タンパク質のイムノアッセイの開発において、選択された抗体を用いて、イムノアッセイの感度および特異度を判断するために、精製標的タンパク質は標準物質として作用する。様々な抗体の結合親和性は異なり、（例えば、サンドイッチアッセイにおいて）特定の抗体ペアは立体的にお互い干渉し得るなどの理由により、抗体アッセイの性能は、抗体の絶対的な親和性および特異度よりも重要な尺度であり得る。
【００８２】
アッセイの相関
バイオマーカーの使用に関して本明細書で使用される場合、「相関する」という用語は、患者におけるバイオマーカー（単一または複数）の存在または量と、一定の状態を患っているとわかっている、もしくは一定の状態を患うリスクのあることがわかっているヒト、または一定の状態を患っていないことがわかっているヒトにおけるバイオマーカーの存在または量とを比較することを意味する。多くの場合、これは、バイオマーカー濃度の形式のアッセイ結果と、疾患の発生もしくは不発生またはある将来的な転帰の可能性を示すとして選択される所定の閾値とを比較する形式をとる。
【００８３】
診断の閾値を選択することには、とりわけ、疾患の可能性の考慮、異なる試験の閾値における正確な診断と正確ではない診断の分布、診断に基づく処置（または処置ができないこと）の結果の予測が含まれる。例えば、非常に有効であり、リスクのレベルが低い特異療法を施すことを考慮する時、臨床医はかなりの診断の不確実性を容認することができるので、試験をほとんど必要としない。一方、処置の選択における効果が小さく、リスクが高い状況において、多くの場合、臨床医は、診断の高度の確実性を必要とする。したがって、費用便益分析には、診断の閾値を選択することが含まれる。
【００８４】
適切な閾値を、様々な方法で決定することができる。例えば、心筋トロポニンを用いる急性心筋梗塞の診断のための１つの推奨される診断の閾値は、健常集団において見られる濃度の９７．５パーセンタイルである。別の方法では、同じ患者の一連の試料を調べて、事前のベースラインの結果を用いて、バイオマーカーレベルの時間的変化を監視してもよい。
【００８５】
集団調査も用いて、判定閾値を選択してもよい。受信者動作特性（「ＲＯＣ」）は、第二次世界大戦中に、レーダー画像解析のために開発されたシグナル検出理論の分野から生じ、多くの場合、ＲＯＣ解析を用いて、「病気の」亜集団と「無病の」亜集団とを最も良好に区別することができる閾値が選択される。この場合の偽陽性は、ヒトの試験結果は陽性であるが、実際には病気ではない時に起こる。一方、偽陰性は、ヒトの試験結果は陰性であり、健常であると示唆されるが、実際には疾患を有する時に起こる。判定閾値が絶えず変化するので、ＲＯＣ曲線を描くために、真陽性率（ＴＰＲ）および偽陽性率（ＦＰＲ）を決定する。ＴＰＲは感度と同等のものであり、ＦＰＲは１−特異度と同等であるので、ＲＯＣグラフは、時々、感度対（１−特異度）のプロットと呼ばれる。完璧な試験では、ＲＯＣ曲線下面積は１．０であり、ランダム試験では、面積は０．５となるであろう。閾値を、特異度および感度の許容レベルをもたらすように選択する。
【００８６】
この文脈において、「病気の」とは、１つの特徴（疾患もしくは状態の存在またはある転帰の発生）を有する集団を表すことを意味し、「無病の」とは、その特徴を欠く集団を表すことを意味する。単一の判定閾値は、このような方法の最も単純な適用であるが、複数の判定閾値を使用してもよい。例えば、第１の閾値を下回る場合、比較的高い信頼度で疾患が存在しないと割り当てることができ、また、第２の閾値を超える場合、比較的高い信頼度で疾患の存在を割り当てることができる。２つの閾値の間は、確定できないと見なすことができる。上記は、例示としての性質上、典型例を示すことのみを意図している。
【００８７】
閾値の比較に加えて、アッセイ結果と、患者の分類（疾患の発生もしくは不発生、転帰の可能性など）との相関を取る他の方法には、決定木、ルールセット、ベイズ法、およびニューラル・ネットワーク法が含まれる。これらの方法は、対象が多数の分類から１つの分類に属する程度を表す確立値を生成することができる。
【００８８】
試験精度の尺度を、Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２９：１０４３−５１，２００３、に記載のように取得してもよく、これらを用いて、所定のバイオマーカーの有効性を決定してもよい。これらの尺度には、感度および特異度、予測値、尤度比、診断オッズ比、およびＲＯＣ曲線下面積が含まれる。ＲＯＣプロットの曲線下面積（「ＡＵＣ」）は、分類指標が、ランダムに選択される陰性の場合よりも、ランダムに選択される陽性の場合を高く位置づける確率に等しい。ＲＯＣ曲線下の面積は、２つのグループが連続データである場合を考慮する、２つのグループ間において得られるスコア間の中央値の違いについて検定をするマン・ホイットニーＵ検定、またはウィルコクソン検定のランクと同等であると考えてよい。
【００８９】
上記で考察したように、適切な検定は、これらの様々な尺度に関する以下の結果の内の１つまたは複数を示し得る：０．５を超える、好ましくは少なくとも０．６、より好ましくは少なくとも０．７、さらにより好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも０．９５の特異度、および０．２を超える、好ましくは０．３を超える、より好ましくは０．４を超える、さらにより好ましくは少なくとも０．５、さらにより好ましくは０．６、さらにより好ましくは０．７を超える、さらにより好ましくは０．８を超える、より好ましくは０．９を超える、最も好ましくは０．９５を超える対応する感度；０．５を超える、好ましくは少なくとも０．６、より好ましくは少なくとも０．７、さらにより好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも０．９５の感度、および、０．２を超える、好ましくは０．３を超える、より好ましくは０．４を超える、さらにより好ましくは少なくとも０．５、さらにより好ましくは０．６、さらにより好ましくは０．７を超える、さらにより好ましくは０．８を超える、より好ましくは０．９を超える、最も好ましくは０．９５を超える対応する特異度；少なくとも７５％特異度と組み合わせて少なくとも７５％の感度；０．５を超える、好ましくは少なくとも０．６、より好ましくは０．７、さらにより好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも０．９５のＲＯＣ曲線下面積；１とは異なり、好ましくは少なくとも約２以上もしくは約０．５以下、より好ましくは少なくとも約３以上もしくは約０．３３以下、さらにより好ましくは少なくとも約４以上もしくは約０．２５以下、さらにより好ましくは少なくとも約５以上もしくは約０．２以下、最も好ましくは少なくとも約１０以上もしくは約０．１以下のオッズ比；１を超える、少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、さらにより好ましくは少なくとも５、最も好ましくは少なくとも１０の（感度／（１−特異度）として計算される）陽性尤度比；または１より低い、０．５以下、より好ましくは０．３以下、最も好ましくは０．１以下の（１−感度／特異度として計算される）陰性尤度比。
【００９０】
追加の臨床的徴候を、本発明の腎臓損傷マーカーアッセイの結果（単一または複数）と組み合わせてもよい。これらには、腎臓の状態と関連する他のバイオマーカーが含まれる。例としては、下記が挙げられるが、下記には、一般的なバイオマーカー名、続いてそのバイオマーカーまたはその親のＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ登録番号を記載する：アクチン（Ｐ６８１３３）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＤＰＰ４、Ｐ２７４８７）、α−１−酸性糖タンパク質１（Ｐ０２７６３）、α−１−ミクログロブリン（Ｐ０２７６０）、アルブミン（Ｐ０２７６８）、アンジオテンシノゲナーゼ（レニン、Ｐ００７９７）、ナイドジェン−１（Ｐ０７３５５）、β−グルクロニダーゼ（Ｐ０８２３６）、β−２−ミクログロブリン（Ｐ６１７６９）、β−ガラクトシダーゼ（Ｐ１６２７８）、ＢＭＰ−７（Ｐ１８０７５）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ｐｒｏＢＮＰ、ＢＮＰ−３２、ＮＴｐｒｏＢＮＰ；Ｐ１６８６０）、カルシウム結合タンパク質β（Ｓ１００−β、Ｐ０４２７１）、炭酸脱水酵素９（Ｑ１６７９０）、カゼインキナーゼ２（Ｐ６８４００）、クラスタリン（Ｐ１０９０９）、補体Ｃ３（Ｐ０１０２４）、システインリッチタンパク質（ＣＹＲ６１、Ｏ００６２２）、シトクロムＣ（Ｐ９９９９９）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ、Ｐ０１１３３）、エンドセリン−１（Ｐ０５３０５）、エキソソームフェチュイン−Ａ（Ｐ０２７６５）、脂肪酸結合タンパク質、心臓（ＦＡＢＰ３、Ｐ０５４１３）、脂肪酸結合タンパク質、肝臓（Ｐ０７１４８）、フェリチン（軽鎖、Ｐ０２７９２；重鎖、Ｐ０２７９４）、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｐ０９４６７）、ＧＲＯ−α（ＣＸＣＬ１、（Ｐ０９３４１）、成長ホルモン（Ｐ０１２４１）、肝細胞増殖因子（Ｐ１４２１０）、インスリン様増殖因子Ｉ（Ｐ０５０１９）、免疫グロブリンＧ、免疫グロブリン軽鎖（κおよびλ）、インターフェロンγ（Ｐ０１３０８）、リゾチーム（Ｐ６１６２６）、インターロイキン−１α（Ｐ０１５８３）、インターロイキン−２（Ｐ６０５６８）、インターロイキン−４（Ｐ０５１１２）、インターロイキン−９（Ｐ１５２４８）、インターロイキン−１２ｐ４０（Ｐ２９４６０）、インターロイキン−１３（Ｐ３５２２５）、インターロイキン−１６（Ｑ１４００５）、Ｌ１細胞接着分子（Ｐ３２００４）、乳酸脱水素酵素（Ｐ００３３８）、ロイシンアミノペプチダーゼ（Ｐ２８８３８）、メプリンＡ−αサブユニット（Ｑ１６８１９）、メプリンＡ−βサブユニット（Ｑ１６８２０）、ミッドカイン（Ｐ２１７４１）、ＭＩＰ２−α（ＣＸＣＬ２、Ｐ１９８７５）、ＭＭＰ−２（Ｐ０８２５３）、ＭＭＰ−９（Ｐ１４７８０）、ネトリン−１（Ｏ９５６３１）、中性エンドペプチダーゼ（Ｐ０８４７３）、オステオポンチン（Ｏ１４７８８）、腎乳頭抗原１（ＲＰＡ１）、腎乳頭抗原２（ＲＰＡ２）、レチノール結合タンパク質（Ｐ０９４５５）、リボヌクレアーゼ、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ６（Ｐ０６７０３）、血清アミロイドＰ成分（Ｐ０２７４３）、ナトリウム／水素交換アイソフォーム（ＮＨＥ３、Ｐ４８７６４）、スペルミジン／スペルミンＮ１−アセチルトランスフェラーゼ（Ｐ２１６７３）、ＴＧＦ−β１（Ｐ０１１３７）、トラスフェリン（Ｐ０２７８７）、トレフォイル因子３（ＴＦＦ３、Ｑ０７６５４）、Ｔｏｌｌ様タンパク質４（Ｏ００２０６）、総タンパク質、尿細管間質性腎炎抗原（Ｑ９ＵＪＷ２）、ウロモジュリン（タム−ホースフォールタンパク質、Ｐ０７９１１）。
【００９１】
リスク層別化を目的として、アディポネクチン（Ｑ１５８４８）、アルカリホスファターゼ（Ｐ０５１８６）、アミノペプチダーゼＮ（Ｐ１５１４４）、カルビンジンＤ２８ｋ（Ｐ０５９３７）、シスタチンＣ（Ｐ０１０３４）、Ｆ１ＦＯＡＴＰ分解酵素の８サブユニットグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、Ｐ０８（Ｐ０３９２８）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（Ｐ１９４４０）、ＧＳＴａ（α−２６３）、ＧＳＴｐｉ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼＰ、ＧＳＴクラス−ｐｉ、Ｐ０９２１１）、ＩＧＦＢＰ−１（Ｐ０８８３３）、ＩＧＦＢＰ−２（Ｐ１８０６５）、ＩＧＦＢＰ−６（Ｐ２４５９２）、内在性膜タンパク質１（Ｉｔｍ１、Ｐ４６９７７）、インターロイキン−６（Ｐ０５２３１）、インターロイキン−８（Ｐ１０１４５）、インターロイキン−１８（Ｑ１４１１６）、ＩＰ−１０（１０ｋＤａのインターフェロン−γ−誘導タンパク質、Ｐ０２７７８）、ＩＲＰＲ（ＩＦＲＤ１、Ｏ００４５８）、イソバレリル−ＣｏＡ脱水素酵素（ＩＶＤ、Ｐ２６４４０）、Ｉ−ＴＡＣ／ＣＸＣＬ１１（Ｏ１４６２５）、ケラチン１９（Ｐ０８７２７）、Ｋｉｍ−１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１、Ｏ４３６５６）、Ｌ−アルギニン：グリシンアミジノトランスフェラーゼ（Ｐ５０４４０）、レプチン（Ｐ４１１５９）、リポカリン２（ＮＧＡＬ、Ｐ８０１８８）、ＭＣＰ−１（Ｐ１３５００）、ＭＩＧ（γ−インターフェロン誘導モノカインＱ０７３２５）、ＭＩＰ−１ａ（Ｐ１０１４７）、ＭＩＰ−３ａ（Ｐ７８５５６）、ＭＩＰ−１β（Ｐ１３２３６）、ＭＩＰ−１ｄ（Ｑ１６６６３）、ＮＡＧ（Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ、Ｐ５４８０２）、有機イオン輸送体（ＯＣＴ２、Ｏ１５２４４）、オステオプロテジェリン（Ｏ１４７８８）、Ｐ８タンパク質（Ｏ６０３５６）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１、Ｐ０５１２１）、ＰｒｏＡＮＰ（１−９８）（Ｐ０１１６０）、タンパク質ホスファターゼ１−β（ＰＰＩ−β、Ｐ６２１４０）、Ｒａｂ  ＧＤＩ−β（Ｐ５０３９５）、腎カリクレイン（Ｐ０６８７０）、内在性膜タンパク質のＲＴ１．Ｂ−１（α）鎖（Ｑ５Ｙ７Ａ８）、可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ａ（ｓＴＮＦＲ−Ｉ、Ｐ１９４３８）、可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ｂ（ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、Ｐ２０３３３）、メタロプロテイナーゼ３の組織阻害剤（ＴＩＭＰ−３、Ｐ３５６２５）、ｕＰＡＲ（Ｑ０３４０５）を、本発明の腎臓損傷マーカーアッセイの結果（単一または複数）と組み合わせてもよい。
【００９２】
本発明の腎臓損傷マーカーアッセイの結果（単一または複数）と組み合わせてもよい他の臨床的徴候には、人口学的情報（例えば、体重、性別、年齢、人種）、病歴（例えば、家族の病歴、手術の種類、動脈瘤、鬱血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、タンパク尿、腎不全、もしくは敗血症など以前から存在する疾患、ＮＳＡＩＤ、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、フォスカネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線造影剤、もしくはストレプトゾトシンなどの毒物曝露の種類）、臨床的変数（例えば、血圧、温度、呼吸速度）、リスクスコア（ＡＰＡＣＨＥスコア、ＰＲＥＤＩＣＴスコア、ＵＡ／ＮＳＴＥＭＩのＴＩＭＩリスクスコア、フラミンガムリスクスコア）、尿総タンパク質量測定値、糸球体濾過量、推定糸球体濾過量、尿産生率、血清もしくは血漿のクレアチニン濃度、腎乳頭抗原１（ＲＰＡ１）測定、腎乳頭抗原２（ＲＰＡ２）測定、尿クレアチニン濃度、ナトリウムの分画排泄率、尿ナトリウム濃度、血清もしくは血漿のクレアチニンに対する尿クレアチニンの比、尿比重、尿浸透圧、血漿の尿素窒素に対する尿の尿素窒素の比、クレアチニンに対する血漿ＢＵＮの比、および／または尿ナトリウム／（尿クレアチニン／血漿クレアチニン）として計算される腎不全指標が含まれる。腎臓損傷マーカーアッセイの結果（単一または複数）と組み合わせてもよい腎機能の他の尺度は、本明細書の以下に、およびＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  １７４１−１８３０、ならびにＣｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２００８，４７ｔｈ  Ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ７８５−８１５、に記載されている。これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
【００９３】
このようなアッセイ結果／臨床的徴候の組み合わせは、多変数ロジスティック回帰、対数線形モデル、ニューラル・ネットワーク解析、ｎ／ｍ解析、ディシジョンツリー解析などの使用を含み得る。このリストは、限定することを意図したものではない。
【００９４】
急性腎不全の診断
上記のように、本明細書で使用される場合、「急性腎（ｒｅｎａｌ）（または腎（ｋｉｄｎｅｙ））損傷」および「急性腎（ｒｅｎａｌ）（または腎（ｋｉｄｎｅｙ））不全」という用語を、１つには、ベースラインの値からの血清クレアチニンの変化の観点から定義する。ＡＲＦのほとんどの定義は、血清クレアチニンおよび、多くの場合、尿量の使用を含む共通要素を有する。この比較において使用する腎機能の利用できるベースライン尺度のない、腎機能障害の患者が存在し得る。このようなイベントでは、最初は、患者が正常なＧＦＲを有していたと仮定することにより、ベースラインの血清クレアチニンの値を推定し得る。糸球体濾過量（ＧＦＲ）は、単位時間当たりの腎（ｒｅｎａｌ）（腎（ｋｉｄｎｅｙ））糸球体毛細血管からボーマン嚢に濾過される液体の体積である。血液中に定常レベルで存在し、腎臓によって自由に濾過されるが、再吸収または分泌のいずれも起こらない任意の化学物質を測定することにより、糸球体濾過量（ＧＦＲ）を計算することができる。通常、ＧＦＲはｍｌ／分の単位で表す。
ＧＦＲ＝（尿濃度×尿流量）／（血漿中濃度）
【００９５】
ＧＦＲを体表面積で正規化することによって、約１．７３ｍ２当たり約７５〜１００ｍｌ／分のＧＦＲが想定できる。したがって、測定される濾過量は、計算可能な血液量に由来する尿中の物質の量である。
【００９６】
糸球体濾過量（ＧＦＲまたはｅＧＦＲ）を計算または推定するために用いられるいくつかの異なる技術がある。しかし、診療においては、クレアチニン・クリアランスを用いてＧＦＲを測定する。クレアチニンは体内で自然に作られる（クレアチニンは、筋肉内で見出されるクレアチンの代謝物である）。クレアチニンは糸球体で自由に濾過され、極少量が尿細管によって能動的に分泌され、それにより、クレアチニン・クリアランスが実際のＧＦＲを１０〜２０％過剰評価する。この誤差の範囲は、クレアチニン・クリアランスが測定される容易さを考慮すると許容できる。
【００９７】
クレアチニンの尿中濃度の値（ＵＣｒ）、尿流量（Ｖ）、およびクレアチニンの血漿濃度（ＰＣｒ）の値が分かっている場合、クレアチニン・クリアランス（ＣＣｒ）を計算することができる。尿中濃度と尿流量の積はクレアチニンの排出量をもたらすので、クレアチニン・クリアランスは、クレアチニン排出量（ＵＣｒ×Ｖ）をクレアチニン血漿濃度で割ったものとも言われる。これは、一般に、以下のように、数学的に表される。
ＣＣｒ＝（ＵＣｒ×Ｖ）／ＰＣｒ
【００９８】
一般的に、１日目の朝の空の膀胱から、次の日の朝の膀胱の内容物までの２４時間の採尿が行われ、その後、血液の比較試験が行われる。
ＣＣｒ＝（ＵＣｒ×２４時間の体積）／（ＰＣｒ×２４×６０分）
【００９９】
異なるサイズを有するヒト間での結果の比較を可能にするために、多くの場合、ＣＣｒは体表面積（ＢＳＡ）について補正され、平均サイズを有するヒトと比較して、ｍｌ／分／１．７３ｍ２として表される。ほとんどの成人は、１．７（１．６〜１．９）に近いＢＳＡを有するが、極度の肥満または極度に細い患者は、かれらの実際のＢＳＡについて補正されたＣＣｒを有するべきである。
ＣＣｒ−補正＝（ＣＣｒ×１．７３）／ＢＳＡ
【０１００】
糸球体濾過量（ＧＦＲ）が低下するにつれて、クレアチニン分泌が増加し、それ故に、血清クレアチニンの上昇はより少なくなるので、（収集が完全である時でさえ、）クレアチニン・クリアランス測定の精度は制限される。したがって、クレアチニン排出は、濾過した量よりもはるかに多くなり、ＧＦＲの潜在的に大きい過剰評価（２倍もの差異）をもたらす。しかし、臨床目的には、腎機能が安定か、または悪くなっているのか、もしくは良くなっているのかを判定することが重要である。多くの場合、これを、血清クレアチニンのみを監視することにより決定する。クレアチニン・クリアランスのように、血清クレアチニンは、ＡＲＦの非定常状態の条件下では、ＧＦＲを正確に反映するものではないだろう。それにもかかわらず、血清クレアチニンがベースラインから変化する程度は、ＧＦＲの変化を反映するであろう。血清クレアチニンは、容易に、簡単に測定され、腎機能に特異的である。
【０１０１】
ｍＬ／ｋｇ／ｈｒに基づく尿量を決定する目的のために、１時間当たりの採尿および測定が適切である。例えば、２４時間の累積尿量のみが利用でき、患者の体重が分からない場合には、ＲＩＦＬＥ尿量判定基準を少し変更することが記載されている。例えば、Ｂａｇｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２３：１２０３−１２１０，２００８、は、患者の平均体重を７０ｋｇと想定し、以下に基づくＲＩＦＬＥ分類を患者に割り当てる：＜３５ｍＬ／ｈ（リスク）、＜２１ｍＬ／ｈ（損傷）または＜４ｍＬ／ｈ（不全）。
【０１０２】
治療計画の選択
一度診断が得られると、腎置換療法の開始、腎臓に損傷をあたえると知られる化合物送達の取りやめ、腎臓移植、腎臓に損傷をあたえることが知られる処置の遅延または回避、改良された利尿薬の投与、目標指向型治療の開始などのその診断に適合する治療計画を、臨床医は容易に選択することができる。当業者は、本明細書記載の診断法に関して考察した多数の疾患の適切な処置をわかっている。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１７ｔｈ  Ｅｄ．Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，１９９９、を参照されたい。さらに、本明細書記載の方法および組成物は予後の情報を提供するので、本発明のマーカーを用いて、処置経過を監視することが可能である。例えば、予後の状態の改善または悪化は、特定の処置が有効であるかまたは有効ではないかを示し得る。
【０１０３】
本発明は目的を実行し、言及した結果および利点、ならびにその中で固有の結果および利点を得るのに十分適することを、当業者は容易に理解する。本明細書に提供した実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１０４】
実施例１：造影剤腎症試料の収集
この試料収集調査の目的は、血管内への造影剤の投入前後の、患者の血漿および尿の試料ならびに臨床データを収集することである。ヨード造影剤の血管内投与を含むＸ線検査／血管造影検査を行う約２５０人の成人を登録する。この試験に登録するためには、それぞれの患者は以下の選択規準の全てを満たさなければならず、また、以下の除外基準のいずれも満たしてはならない：
選択規準
１８歳以上の男性および女性であること；
造影剤の血管内投与を含む（ＣＴスキャンまたは冠状動脈インターベンションなどの）Ｘ線検査／血管造影検査を受けていること；
造影剤投与後少なくとも４８時間の間は入院することが予測されること；
試験の参加について書面によるインフォームド・コンセントを提出すること、また、全ての試験手順に従うことができ、およびその意思があること。
除外基準
腎臓移植患者であること；
造影の手順に先立って、急に腎機能が悪化すること；
（緊急でまたは長期にわたり）透析をすでに受けているか、または登録時に透析の切迫した必要性があること：
造影剤投与後４８時間以内に、（例えば、心肺バイパスを含む）大手術、またはさらなる腎損傷の大きなリスクを有する造影剤による追加の画像診断を受けることが予測されること；
試験前３０日以内に実験的治療を伴う介入的臨床試験に参加すること；
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または肝炎ウイルスによる感染が判明していること。
【０１０５】
第１の造影剤の投与の直前に（および任意の術前水分補給の後に）、ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（１０ｍＬ）をそれぞれの患者から収集する。その後、血液および尿の試料を、屈折率コントラスト法実施の間、最後の造影剤投与後４（±０．５）、８（±１）、２４（±２）、４８（±２）、および７２（±２）時間の時点で収集する。血液を、直接静脈穿刺により、または既存の大腿鞘、中心静脈ライン、末梢静脈ラインもしくはヘパロックなどの、他に利用可能な静脈アクセスにより収集する。これらの試験の血液試料を臨床現場で血漿まで処理し、凍結し、Ａｓｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、に輸送する。この試験の尿試料を凍結し、Ａｓｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．に輸送する。
【０１０６】
第１の造影剤投与の直前（任意の術前水分補給後に）、最後の造影剤投与後４（±０．５）、８（±１）、２４（±２）、４８（±２）、および７２（±２）時間の時点において（理想的には、試験試料を得るのと同時に）、血清クレアチニンをその現場で評価する。さらに、それぞれの患者の状態を、追加の血清および尿のクレアチニン測定、透析の必要性、入院状態、および（死亡を含む）有害な臨床転帰に関して、３０日間評価する。
【０１０７】
造影剤投与に先立って、それぞれの患者に、以下の評価に基づくリスクを割り当てる：収縮期血圧８０ｍｍＨｇ未満＝５ポイント；動脈内バルーンポンプ＝５ポイント；鬱血性心不全（クラスＩＩＩ−ＩＶまたは肺水腫の病歴）＝５ポイント；７５歳を超える年齢＝４ポイント；男性の場合３９％未満のヘマトクリット値、女性の場合３５％未満のヘマトクリット値＝３ポイント；糖尿病＝３ポイント；造影剤の体積＝１００ｍＬごとに１ポイント；１．５ｇ／ｄＬを超える血清クレアチニンレベル＝４ポイントまたは推定ＧＦＲ４０〜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２＝２ポイント、２０〜４０ｍＬ／分／１．７３ｍ２＝４ポイント、２０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満＝６ポイント。割り当てられるリスクは以下のものである：ＣＩＮおよび透析のリスク：５以下の合計ポイント＝ＣＩＮのリスク−７．５％、透析のリスク−０．０４％；６〜１０の合計ポイント＝ＣＩＮのリスク−１４％、透析のリスク−０．１２％；１１〜１６の合計ポイント＝ＣＩＮのリスク−２６．１％、透析のリスク−１．０９％；１６を超える合計ポイント＝ＣＩＮのリスク−５７．３％、透析のリスク−１２．８％。
【０１０８】
実施例２：心臓手術試料の収集
この試料収集調査の目的は、心臓血管手術（腎臓機能に潜在的に損傷を与えると知られる手術）を受ける前後の、患者の血漿および尿の試料ならびに臨床データを収集することである。このような手術を受ける約９００人の成人を登録する。この試験に登録するためには、それぞれの患者は以下の選択規準の全てを満たさなければならず、また、以下の除外基準のいずれも満たしてはならない：
選択規準
１８歳以上の男性および女性であること；
心臓血管手術を受けていること；
腎置換リスクスコアのＴｏｒｏｎｔｏ／Ｏｔｔａｗａ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｒｉｓｋ  Ｉｎｄｅｘ（Ｗｉｊｅｙｓｕｎｄｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  ２９７：１８０１−９，２００７）が少なくとも２であること；および試験の参加について書面によるインフォームド・コンセントを提出すること、また、全ての試験手順に従うことができ、かつその意思があること。
除外基準
妊娠が判明していること；
腎移植の前歴があること；
登録に先立って、急に腎機能が悪化すること（例えば、ＲＩＦＬＥ判定基準のいずれかのカテゴリー）；
（緊急でまたは長期にわたり）透析をすでに受けているか、または登録時に透析の切迫した必要性があること：
ＡＫＩのための薬剤注入もしくは治療的介入を伴う心臓手術後７日以内に、別の臨床試験に現在登録している、または別の臨床試験へ登録することが予測されること；
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または肝炎ウイルスによる感染が判明していること。
【０１０９】
第１の切開前３時間以内に（および任意の術前水分補給の後に）、ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）、全血（３ｍＬ）、および尿試料（３５ｍＬ）をそれぞれの患者から収集する。その後、血液および尿の試料を、この手順後３（±０．５）、６（±０．５）、１２（±１）、２４（±２）および４８（±２）時間の時点で収集し、その後、患者が病院に留まる場合、３日目から７日目まで毎日収集する。血液を、直接静脈穿刺により、または既存の大腿鞘、中心静脈ライン、末梢静脈ラインもしくはヘパロックなどの、他に利用可能な静脈アクセスにより収集する。これらの試験の血液試料を凍結し、Ａｓｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡに輸送する。この試験の尿試料を凍結し、Ａｓｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．に輸送する。
【０１１０】
実施例３：急性疾患対象の試料の収集
この調査の目的は、急性疾患患者の試料を収集することである。少なくとも４８時間にわたりＩＣＵにいることが想定される約９００人の成人を登録する。
この試験に登録するためには、それぞれの患者は以下の選択規準の全てを満たさなければならず、また、以下の除外基準のいずれも満たしてはならない：
選択規準
１８歳以上の男性および女性であること；
試験集団１：ショック状態（９０ｍｍＨｇ未満のＳＢＰおよび／または６０ｍｍＨｇを超えるＭＡＰを維持するために昇圧剤の支援の必要性および／または少なくとも４０ｍｍＨｇのＳＢＰの診断例のある急降下）；ならびに敗血症；の内の少なくとも１つを有する約３００人の患者。
試験集団２：以下の少なくとも１つを有する約３００人の患者：
登録の２４時間以内に医師向けオーダーエントリシステム（ＣＰＯＥ）で注文した抗生物質の静脈投与；
登録の２４時間以内の造影剤への曝露；
急性非代償性心不全を伴う腹圧の増加；
ならびに登録後４８時間の間のＩＣＵ入院およびＩＣＵに入院する可能性の主な理由として重症外傷；
試験集団３：急性腎障害（例えば、敗血症、低血圧症／ショック状態（ショック＝９０ｍｍＨｇ未満の収縮期のＢＰおよび／もしくは６０ｍｍＨｇを超えるＭＡＰを維持するために昇圧剤の支援の必要性および／もしくは４０ｍｍＨｇを超えるＳＢＰの診断例のある急降下）、大外傷、出血、または大手術）のリスクファクターが判明した、救急処置の環境（ＩＣＵまたはＥＤ）を通して入院することが予測される約３００人の患者；及び/または登録後24時間以上ICUに入院すると予想される。
除外基準
妊娠が判明していること；
入院している個人；
腎移植の前歴があること；
登録に先立って、腎機能の急激な悪化が判明していること（例えば、ＲＩＦＬＥ判定基準のいずれかのカテゴリー）；
登録前５日以内に（緊急でまたは長期にわたり）透析を受けたか、または登録時に透析の切迫した必要性があること：
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または肝炎ウイルスによる感染が判明していること；
上記の選択基準の９０ｍｍＨｇ未満のＳＢＰのみを満たし、主治医または研究責任者の意見にショックを受けないこと。
【０１１１】
インフォームド・コンセントを提出した後、ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（２５〜３０ｍＬ）をそれぞれの患者から収集する。その後、血液および尿の試料を、（適用できる場合）造影剤投与後４（±０．５）および８（±１）時間の時点で、登録後１２（±１）、２４（±２）、および４８（±２）時間の時点で、ならびにその後、患者の入院中７〜１４日目まで毎日収集する。血液を、直接静脈穿刺により、または既存の大腿鞘、中心静脈ライン、末梢静脈ラインもしくはヘパロックなどの、他に利用可能な静脈アクセスにより収集する。これらの試験の血液試料を臨床現場で血漿まで処理し、凍結し、Ａｓｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、に輸送する。この試験の尿試料を凍結し、Ａｓｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．に輸送する。
【０１１２】
実施例４：イムノアッセイ形式
標準的なサンドイッチ酵素イムノアッセイ技術を用いて、検体を測定する。検体と結合する一次抗体を９６ウェルポリスチレンマイクロプレートのウェルの中に固定化する。検体標準および試験試料を適切なウェルの中にピペッターで入れ、存在する全検体を固定化抗体と結合させる。結合しなかった全物質を洗い流した後、検体に結合する西洋ワサビペルオキシダーゼ標識二次抗体をこれらのウェルに添加し、それによって、検体（存在する場合）と一次抗体とでサンドイッチ複合体を形成させる。結合しなかった全ての抗体−酵素試薬を除去するための洗浄後、テトラメチルベンジジンおよび過酸化水素を含む基質溶液をウェルに添加する。試料中に存在する検体量に比例して発色する。発色を止め、色の強度を５４０ｎｍまたは５７０ｎｍで測定する。検体標準から作成した標準曲線と比較することにより、検体濃度を試験試料に割り当てる。フォリスタチン関連タンパク質３、ベイシジン、テネイシンの本明細書で報告される単位はｐｇ／ｍＬであり、カテプシンＢの単位はｎｇ／ｍＬである。
【０１１３】
実施例５：外見上健康な提供者および慢性疾患患者の試料
慢性または急性疾患が判明していない提供者（「外見上健康な提供者」）のヒトの尿試料を２社（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｗｅｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，２７６２５  Ｃｏｍｍｅｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｄｒ．，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ  ９２５９０、およびＶｉｒｇｉｎｉａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，９１５  Ｆｉｒｓｔ  Ｃｏｌｏｎｉａｌ  Ｒｄ．，Ｖｉｒｇｉｎｉａ  Ｂｅａｃｈ，ＶＡ  ２３４５４）から購入した。これらの尿試料を輸送し、−２０℃未満の温度で凍結保存した。これらの会社が、性別、人種（白人／黒人）、喫煙状態および年齢を含む個々の提供者の人口学的情報を提供した。
【０１１４】
鬱血性心不全、冠動脈疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、真性糖尿病および高血圧を含む様々な慢性疾患を患う提供者（「慢性疾患患者」）のヒトの尿試料を、Ｖｉｒｇｉｎｉａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，９１５  Ｆｉｒｓｔ  Ｃｏｌｏｎｉａｌ  Ｒｄ．，Ｖｉｒｇｉｎｉａ  Ｂｅａｃｈ，ＶＡ  ２３４５４、から購入した。これらの尿試料を輸送し、−２０℃未満の温度で凍結保存した。この会社が、年齢、性別、人種（白人／黒人）、喫煙状態およびアルコールの使用、身長、体重、慢性疾患診断（単一または複数）、現在の投薬ならびに既往手術を含む各提供者についての症例報告書を提供した。
【０１１５】
実施例６：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのフォリスタチン関連タンパク質３の使用：ＲＩＦＬＥのＩおよびＦからＲＩＦＬＥの０への回復
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のフォリスタチン関連タンパク質３を、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０１１６】
腎臓の状態を、試料収集後１２、２４、４８、または７２時間に開始する期間の間、または試料収集後７日以内の任意の時間に、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「回復」集団および「非回復」集団を表す２つのコホートを定義した。「回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）である患者を示す。「非回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが損傷リスク（Ｒ）、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示す。患者が登録の９日以内に死亡するまたは腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「非回復」と見なされる。
【０１１７】
「回復」および「非回復」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０１１８】
表６．１：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後１２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【０１１９】
表６．２：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後２４時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【０１２０】
表６．３：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）に比較−回復は試料収集後４８時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【０１２１】
表６．４：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【０１２２】
表６．５：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７日以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【０１２３】
実施例７：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのフォリスタチン関連タンパク質３の使用：ＲＩＦＬＥのＩおよびＦからのＲＩＦＬＥの０およびＲへの回復
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のフォリスタチン関連タンパク質３を、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０１２４】
腎臓の状態を、試料収集後１２、２４、４８、または７２時間に開始する期間の間、または試料収集後７日以内の任意の時間に開始する期間の間、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「回復」集団および「非回復」集団を表す２つのコホートを定義した。「回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）または損傷のリスク（Ｒ）である患者を示す。「非回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示す。患者が登録の９日以内に死亡するまたは腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「非回復」と見なされる。
【０１２５】
「回復」および「非回復」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０１２６】
表７．１：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後１２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【０１２７】
表７．２：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後２４時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【０１２８】
表７．３：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）に比較−回復は試料収集後４８時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【０１２９】
表７．４：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【０１３０】
表７．５：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７日以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【０１３１】
実施例８：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのベイシジンの使用：ＲＩＦＬＥのＩおよびＦからＲＩＦＬＥの０への回復
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のベイシジンを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０１３２】
腎臓の状態を、試料収集後１２、２４、４８、または７２時間に開始する期間の間、または試料収集後７日以内の任意の時間に開始する期間の間、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「回復」集団および「非回復」集団を表す２つのコホートを定義した。「回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）である患者を示す。「非回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが損傷リスク（Ｒ）、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示す。患者が登録の９日以内に死亡するまたは腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「非回復」と見なされる。
【０１３３】
「回復」および「非回復」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０１３４】
表８．１：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後１２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【０１３５】
表８．２：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後２４時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【０１３６】
表８．３：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後４８時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【０１３７】
表８．４：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【０１３８】
表８．５：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７日以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【０１３９】
実施例９：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのベイシジンの使用：ＲＩＦＬＥのＩおよびＦからＲＩＦＬＥの０およびＲへの回復
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のベイシジンを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０１４０】
腎臓の状態を、試料収集後１２、２４、４８、または７２時間に開始する期間の間、または試料収集後７日以内の任意の時間に開始する期間の間、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「回復」集団および「非回復」集団を表す２つのコホートを定義した。「回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）または損傷のリスク（Ｒ）である患者を示す。「非回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示す。患者が登録の９日以内に死亡するまたは腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「非回復」と見なされる。
【０１４１】
「回復」および「非回復」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０１４２】
表９．１：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後１２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【０１４３】
表９．２：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後２４時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【０１４４】
表９．３：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後４８時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【０１４５】
表９．４：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【０１４６】
表９．５：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７日以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【０１４７】
実施例１０：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのカテプシンＢの使用：ＲＩＦＬＥのＩおよびＦからＲＩＦＬＥの０への回復
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のカテプシンＢを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０１４８】
腎臓の状態を、試料収集後１２、２４、４８、または７２時間に開始する期間の間、または試料収集後７日以内の任意の時間に開始する期間の間、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「回復」集団および「非回復」集団を表す２つのコホートを定義した。「回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）である患者を示す。「非回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが損傷リスク（Ｒ）、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示す。患者が登録の９日以内に死亡するまたは腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「非回復」と見なされる。
【０１４９】
「回復」および「非回復」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０１５０】
表１０．１：「回復」および「非回復」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後１２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
2018518676.tif 000096
【０１５１】
表１０．２：「回復」および「非回復」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後２４時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表９０】
2018518676.tif 000097
【表９１】
2018518676.tif 000098
【表９２】
2018518676.tif 000099
【表９３】
2018518676.tif 000100
【０１５２】
表１０．３：「回復」および「非回復」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後４８時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表９４】
2018518676.tif 000101
【表９５】
2018518676.tif 000102
【表９６】
2018518676.tif 000103
【表９７】
2018518676.tif 000104
【０１５３】
表１０．４：「回復」および「非回復」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表９８】
2018518676.tif 000105
【表９９】
2018518676.tif 000106
【表１００】
2018518676.tif 000107
【表１０１】
2018518676.tif 000108
【０１５４】
表１０．５：「回復」および「非回復」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７日以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１０２】
2018518676.tif 000109
【表１０３】
2018518676.tif 000110
【表１０４】
2018518676.tif 000111
【表１０５】
2018518676.tif 000112
【０１５５】
表１０．６：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後１２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１０６】
2018518676.tif 000113
【表１０７】
2018518676.tif 000114
【表１０８】
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【表１０９】
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【０１５６】
表１０．７：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後２４時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１１０】
2018518676.tif 000117
【表１１１】
2018518676.tif 000118
【表１１２】
2018518676.tif 000119
【表１１３】
2018518676.tif 000120
【０１５７】
表１０．８：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後４８時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１１４】
2018518676.tif 000121
【表１１５】
2018518676.tif 000122
【表１１６】
2018518676.tif 000123
【表１１７】
2018518676.tif 000124
【０１５８】
表１０．９：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１１８】
2018518676.tif 000125
【表１１９】
2018518676.tif 000126
【表１２０】
2018518676.tif 000127
【表１２１】
2018518676.tif 000128
【０１５９】
表１０．１０：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７日以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１２２】
2018518676.tif 000129
【表１２３】
2018518676.tif 000130
【表１２４】
2018518676.tif 000131
【表１２５】
2018518676.tif 000132
【０１６０】
実施例１１：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのカテプシンＢの使用：ＲＩＦＬＥのＩおよびＦからＲＩＦＬＥの０への回復
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のカテプシンＢを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０１６１】
腎臓の状態を、試料収集後１２、２４、４８、または７２時間に開始する期間の間、または試料収集後７日以内の任意の時間に開始する期間の間、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「回復」集団および「非回復」集団を表す２つのコホートを定義した。「回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）または損傷のリスク（Ｒ）である患者を示す。「非回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示す。患者が登録の９日以内に死亡するまたは腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「非回復」と見なされる。
【０１６２】
「回復」および「非回復」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０１６３】
表１１．１：「回復」および「非回復」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後１２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１２６】
2018518676.tif 000133
【表１２７】
2018518676.tif 000134
【表１２８】
2018518676.tif 000135
【表１２９】
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【０１６４】
表１１．２：「回復」および「非回復」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後２４時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１３０】
2018518676.tif 000137
【表１３１】
2018518676.tif 000138
【表１３２】
2018518676.tif 000139
【表１３３】
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【０１６５】
表１１．３：「回復」および「非回復」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後４８時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１３４】
2018518676.tif 000141
【表１３５】
2018518676.tif 000142
【表１３６】
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【表１３７】
2018518676.tif 000144
【０１６６】
表１１．４：「回復」および「非回復」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１３８】
2018518676.tif 000145
【表１３９】
2018518676.tif 000146
【表１４０】
2018518676.tif 000147
【表１４１】
2018518676.tif 000148
【０１６７】
表１１．５：「回復」および「非回復」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７日以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１４２】
2018518676.tif 000149
【表１４３】
2018518676.tif 000150
【表１４４】
2018518676.tif 000151
【表１４５】
2018518676.tif 000152
【０１６８】
表１１．６：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後１２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１４６】
2018518676.tif 000153
【表１４７】
2018518676.tif 000154
【表１４８】
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【表１４９】
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【０１６９】
表１１．７：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後２４時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１５０】
2018518676.tif 000157
【表１５１】
2018518676.tif 000158
【表１５２】
2018518676.tif 000159
【表１５３】
2018518676.tif 000160
【０１７０】
表１１．８：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後４８時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１５４】
2018518676.tif 000161
【表１５５】
2018518676.tif 000162
【表１５６】
2018518676.tif 000163
【表１５７】
2018518676.tif 000164
【０１７１】
表１１．９：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１５８】
2018518676.tif 000165
【表１５９】
2018518676.tif 000166
【表１６０】
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【表１６１】
2018518676.tif 000168
【０１７２】
表１１．１０：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７日以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１６２】
2018518676.tif 000169
【表１６３】
2018518676.tif 000170
【表１６４】
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【表１６５】
2018518676.tif 000172
【０１７３】
実施例１２：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのテネイシンの使用：ＲＩＦＬＥのＩおよびＦからＲＩＦＬＥの０への回復
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のテネイシンを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０１７４】
腎臓の状態を、試料収集後１２、２４、４８、または７２時間に開始する期間の間、または試料収集後７日以内の任意の時間に開始する期間の間、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「回復」集団および「非回復」集団を表す２つのコホートを定義した。「回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）である患者を示す。「非回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが損傷リスク（Ｒ）、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示す。患者が登録の９日以内に死亡するまたは腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「非回復」と見なされる。
【０１７５】
「回復」および「非回復」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０１７６】
表１２．１：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後１２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１６６】
2018518676.tif 000173
【表１６７】
2018518676.tif 000174
【表１６８】
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【表１６９】
2018518676.tif 000176
【０１７７】
表１２．２：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後２４時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１７０】
2018518676.tif 000177
【表１７１】
2018518676.tif 000178
【表１７２】
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【表１７３】
2018518676.tif 000180
【０１７８】
表１２．３：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後４８時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１７４】
2018518676.tif 000181
【表１７５】
2018518676.tif 000182
【表１７６】
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【表１７７】
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【０１７９】
表１２．４：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１７８】
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【表１７９】
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【表１８０】
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【表１８１】
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【０１８０】
表１２．５：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７日以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１８２】
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【表１８３】
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【表１８４】
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【表１８５】
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【０１８１】
実施例１３：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのテネイシンの使用：ＲＩＦＬＥのＩおよびＦからＲＩＦＬＥの０およびＲへの回復
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のテネイシンを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０１８２】
腎臓の状態を、試料収集後１２、２４、４８、または７２時間に開始する期間の間、または試料収集後７日以内の任意の時間に開始する期間の間、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「回復」集団および「非回復」集団を表す２つのコホートを定義した。「回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）または損傷のリスク（Ｒ）である患者を示す。「非回復」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最大ＲＩＦＬＥステージが損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示す。患者が登録の９日以内に死亡するまたは腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「非回復」と見なされる。
【０１８３】
「回復」および「非回復」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０１８４】
表１３．１：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後１２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１８６】
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【表１８７】
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【表１８８】
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【表１８９】
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【０１８５】
表１３．２：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後２４時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１９０】
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【表１９１】
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【表１９２】
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【表１９３】
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【０１８６】
表１３．３：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後４８時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１９４】
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【表１９５】
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【表１９６】
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【表１９７】
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【０１８７】
表１３．４：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７２時間に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表１９８】
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【表１９９】
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【表２００】
2018518676.tif 000207
【表２０１】
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【０１８８】
表１３．５：「回復」および「非回復」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−回復は試料収集後７日以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２０２】
2018518676.tif 000209
【表２０３】
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【表２０４】
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【表２０５】
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【０１８９】
実施例１４：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのフォリスタチン関連タンパク質３の使用：ＲＩＦＬＥのＦの持続性
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のフォリスタチン関連タンパク質３を、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０１９０】
腎臓の状態を、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「持続性」集団および「非持続性」集団を表す２つのコホートを定義した。「持続性」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが不全（Ｆ）である患者を示し、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。「非持続性」は、不全（Ｆ）で持続性でない患者を示し、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）、損傷のリスク（Ｒ）、または損傷（Ｉ）であり、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。患者が、不全（Ｆ）後死亡するかまたは試料収集から試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までの任意の時間に腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「持続性」と見なされる。
【０１９１】
「持続性」および「非持続性」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０１９２】
表１４．１：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後２４時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２０６】
2018518676.tif 000213
【表２０７】
2018518676.tif 000214
【表２０８】
2018518676.tif 000215
【表２０９】
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【０１９３】
表１４．２：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後４８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２１０】
2018518676.tif 000217
【表２１１】
2018518676.tif 000218
【表２１２】
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【表２１３】
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【０１９４】
表１４．３：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後７２時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２１４】
2018518676.tif 000221
【表２１５】
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【表２１６】
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【表２１７】
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【０１９５】
表１４．４：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後９６時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２１８】
2018518676.tif 000225
【表２１９】
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【表２２０】
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【表２２１】
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【０１９６】
表１４．５：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後１６８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２２２】
2018518676.tif 000229
【表２２３】
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【表２２４】
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【表２２５】
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【０１９７】
実施例１５：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのフォリスタチン関連タンパク質３の使用：ＲＩＦＬＥのＩまたはＦの持続性
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のフォリスタチン関連タンパク質３を、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０１９８】
腎臓の状態を、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「持続性」集団および「非持続性」集団を表す２つのコホートを定義した。「持続性」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示し、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。「非持続性」は、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）で持続性でない患者を示し、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）または損傷のリスク（Ｒ）であり、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。患者が、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）後死亡するかまたは試料収集から、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までの任意の時間に腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「持続性」と見なされる。
【０１９９】
「持続性」および「非持続性」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０２００】
表１５．１：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後２４時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２２６】
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【表２２７】
2018518676.tif 000234
【表２２８】
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【表２２９】
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【０２０１】
表１５．２：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後４８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２３０】
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【表２３１】
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【表２３２】
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【表２３３】
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【０２０２】
表１５．３：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後７２時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２３４】
2018518676.tif 000241
【表２３５】
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【表２３６】
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【表２３７】
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【０２０３】
表１５．４：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後９６時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２３８】
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【表２３９】
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【表２４０】
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【表２４１】
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【０２０４】
表１５．５：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後１６８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２４２】
2018518676.tif 000249
【表２４３】
2018518676.tif 000250
【表２４４】
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【表２４５】
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【０２０５】
実施例１６：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのベイシジンの使用：ＲＩＦＬＥのＦの持続性
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のベイシジンを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０２０６】
腎臓の状態を、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「持続性」集団および「非持続性」集団を表す２つのコホートを定義した。「持続性」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが不全（Ｆ）である患者を示し、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。「非持続性」は、不全（Ｆ）で持続性でない患者を示し、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）、損傷のリスク（Ｒ）、または損傷（Ｉ）であり、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。患者が、不全（Ｆ）後死亡するかまたは試料収集から試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までの任意の時間に腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「持続性」と見なされる。
【０２０７】
「持続性」および「非持続性」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０２０８】
表１６．１：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後２４時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２４６】
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【表２４７】
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【表２４８】
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【表２４９】
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【０２０９】
表１６．２：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後４８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２５０】
2018518676.tif 000257
【表２５１】
2018518676.tif 000258
【表２５２】
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【表２５３】
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【０２１０】
表１６．３：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後７２時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２５４】
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【表２５５】
2018518676.tif 000262
【表２５６】
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【表２５７】
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【０２１１】
表１６．４：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後９６時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２５８】
2018518676.tif 000265
【表２５９】
2018518676.tif 000266
【表２６０】
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【表２６１】
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【０２１２】
表１６．５：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後１６８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２６２】
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【表２６３】
2018518676.tif 000270
【表２６４】
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【表２６５】
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【０２１３】
実施例１７：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのベイシジンの使用：ＲＩＦＬＥのＩまたはＦの持続性
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のベイシジンを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０２１４】
腎臓の状態を、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「持続性」集団および「非持続性」集団を表す２つのコホートを定義した。「持続性」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示し、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。「非持続性」は、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）で持続性でない患者を示し、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）または損傷のリスク（Ｒ）であり、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。患者が、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）後死亡するかまたは試料収集から、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までの任意の時間に腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「持続性」と見なされる。
【０２１５】
「持続性」および「非持続性」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０２１６】
表１７．１：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後２４時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２６６】
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【表２６７】
2018518676.tif 000274
【表２６８】
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【表２６９】
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【０２１７】
表１７．２：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後４８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２７０】
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【表２７１】
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【表２７２】
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【表２７３】
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【０２１８】
表１７．３：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後７２時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２７４】
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【表２７５】
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【表２７６】
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【表２７７】
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【０２１９】
表１７．４：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後９６時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２７８】
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【表２７９】
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【表２８０】
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【表２８１】
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【０２２０】
表１７．５：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後１６８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２８２】
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【表２８３】
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【表２８４】
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【表２８５】
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【０２２１】
実施例１８：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのカテプシンＢの使用：ＲＩＦＬＥのＦの持続性
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のカテプシンＢを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０２２２】
腎臓の状態を、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「持続性」集団および「非持続性」集団を表す２つのコホートを定義した。「持続性」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが不全（Ｆ）である患者を示し、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。「非持続性」は、不全（Ｆ）で持続性でない患者を示し、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）、損傷のリスク（Ｒ）、または損傷（Ｉ）であり、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。患者が、不全（Ｆ）後死亡するかまたは試料収集から試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までの任意の時間に腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「持続性」と見なされる。
【０２２３】
「持続性」および「非持続性」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０２２４】
表１８．１：「持続性」および「非持続性」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後２４時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２８６】
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【表２８７】
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【表２８８】
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【表２８９】
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【０２２５】
表１８．２：「持続性」および「非持続性」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後４８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２９０】
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【表２９１】
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【表２９２】
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【表２９３】
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【０２２６】
表１８．３：「持続性」および「非持続性」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後７２時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２９４】
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【表２９５】
2018518676.tif 000302
【表２９６】
2018518676.tif 000303
【表２９７】
2018518676.tif 000304
【０２２７】
表１８．４：「持続性」および「非持続性」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後９６時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表２９８】
2018518676.tif 000305
【表２９９】
2018518676.tif 000306
【表３００】
2018518676.tif 000307
【表３０１】
2018518676.tif 000308
【０２２８】
表１８．５：「持続性」および「非持続性」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後１６８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３０２】
2018518676.tif 000309
【表３０３】
2018518676.tif 000310
【表３０４】
2018518676.tif 000311
【表３０５】
2018518676.tif 000312
【０２２９】
表１８．６：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後２４時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３０６】
2018518676.tif 000313
【表３０７】
2018518676.tif 000314
【表３０８】
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【表３０９】
2018518676.tif 000316
【０２３０】
表１８．７：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後４８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３１０】
2018518676.tif 000317
【表３１１】
2018518676.tif 000318
【表３１２】
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【表３１３】
2018518676.tif 000320
【０２３１】
表１８．８：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後７２時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３１４】
2018518676.tif 000321
【表３１５】
2018518676.tif 000322
【表３１６】
2018518676.tif 000323
【表３１７】
2018518676.tif 000324
【０２３２】
表１８．９：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後９６時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３１８】
2018518676.tif 000325
【表３１９】
2018518676.tif 000326
【表３２０】
2018518676.tif 000327
【表３２１】
2018518676.tif 000328
【０２３３】
表１８．１０：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後１６８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３２２】
2018518676.tif 000329
【表３２３】
2018518676.tif 000330
【表３２４】
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【表３２５】
2018518676.tif 000332
【０２３４】
実施例１９：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのカテプシンＢの使用：ＲＩＦＬＥのＩまたはＦの持続性
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のカテプシンＢを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０２３５】
腎臓の状態を、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「持続性」集団および「非持続性」集団を表す２つのコホートを定義した。「持続性」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示し、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。「非持続性」は、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）で持続性でない患者を示し、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）または損傷のリスク（Ｒ）であり、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。患者が、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）後死亡するかまたは試料収集から、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までの任意の時間に腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「持続性」と見なされる。
【０２３６】
「持続性」および「非持続性」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０２３７】
表１９．１：「持続性」および「非持続性」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後２４時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３２６】
2018518676.tif 000333
【表３２７】
2018518676.tif 000334
【表３２８】
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【表３２９】
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【０２３８】
表１９．２：「持続性」および「非持続性」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後４８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３３０】
2018518676.tif 000337
【表３３１】
2018518676.tif 000338
【表３３２】
2018518676.tif 000339
【表３３３】
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【０２３９】
表１９．３：「持続性」および「非持続性」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後７２時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３３４】
2018518676.tif 000341
【表３３５】
2018518676.tif 000342
【表３３６】
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【表３３７】
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【０２４０】
表１９．４：「持続性」および「非持続性」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後９６時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３３８】
2018518676.tif 000345
【表３３９】
2018518676.tif 000346
【表３４０】
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【表３４１】
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【０２４１】
表１９．５：「持続性」および「非持続性」コホートに対する尿試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後１６８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３４２】
2018518676.tif 000349
【表３４３】
2018518676.tif 000350
【表３４４】
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【表３４５】
2018518676.tif 000352
【０２４２】
表１９．６：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後２４時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３４６】
2018518676.tif 000353
【表３４７】
2018518676.tif 000354
【表３４８】
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【表３４９】
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【０２４３】
表１９．７：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後４８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３５０】
2018518676.tif 000357
【表３５１】
2018518676.tif 000358
【表３５２】
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【表３５３】
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【０２４４】
表１９．８：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後７２時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３５４】
2018518676.tif 000361
【表３５５】
2018518676.tif 000362
【表３５６】
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【表３５７】
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【０２４５】
表１９．９：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後９６時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３５８】
2018518676.tif 000365
【表３５９】
2018518676.tif 000366
【表３６０】
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【表３６１】
2018518676.tif 000368
【０２４６】
表１９．１０：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後１６８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３６２】
2018518676.tif 000369
【表３６３】
2018518676.tif 000370
【表３６４】
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【表３６５】
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【０２４７】
実施例２０：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのテネイシンの使用：ＲＩＦＬＥのＦの持続性
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のテネイシンを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０２４８】
腎臓の状態を、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「持続性」集団および「非持続性」集団を表す２つのコホートを定義した。「持続性」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが不全（Ｆ）である患者を示し、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。「非持続性」は、不全（Ｆ）で持続性でない患者を示し、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）、損傷のリスク（Ｒ）、または損傷（Ｉ）であり、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。患者が、不全（Ｆ）後死亡するかまたは試料収集から試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までの任意の時間に腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「持続性」と見なされる。
【０２４９】
「持続性」および「非持続性」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０２５０】
表２０．１：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後２４時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３６６】
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【表３６７】
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【表３６８】
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【表３６９】
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【０２５１】
表２０．２：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後４８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３７０】
2018518676.tif 000377
【表３７１】
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【表３７２】
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【表３７３】
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【０２５２】
表２０．３：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後７２時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３７４】
2018518676.tif 000381
【表３７５】
2018518676.tif 000382
【表３７６】
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【表３７７】
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【０２５３】
表２０．４：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後９６時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３７８】
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【表３７９】
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【表３８０】
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【表３８１】
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【０２５４】
表２０．５：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後１６８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３８２】
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【表３８３】
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【表３８４】
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【表３８５】
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【０２５５】
実施例２１：ＩＣＵ入室患者の腎臓の状態を評価するためのテネイシンの使用：ＲＩＦＬＥのＩまたはＦの持続性
損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）のＲＩＦＬＥステージの、集中治療室（ＩＣＵ）の患者を以下の試験のために登録した。ＥＤＴＡ抗凝固処理血液試料（１０ｍＬ）および尿試料（５０ｍＬ）を、登録時、および対象が入院している間、１２時間毎に３日目まで、さらにその後２４時間毎に７日目まで、それぞれの患者から収集した。登録時試料中のテネイシンを、市販されているアッセイ試薬を使って標準的イムノアッセイ法により測定する。
【０２５６】
腎臓の状態を、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方を基準にしてＲＩＦＬＥ判定基準により評価する。「持続性」集団および「非持続性」集団を表す２つのコホートを定義した。「持続性」は、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）である患者を示し、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。「非持続性」は、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）で持続性でない患者を示し、２４、４８または７２時間の期間の間、最小ＲＩＦＬＥステージが非損傷（ＲＩＦＬＥの０）または損傷のリスク（Ｒ）であり、持続期間は、試料収集時間から開始して、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までとすることができる。患者が、損傷（Ｉ）または不全（Ｆ）後死亡するかまたは試料収集から、試料収集後の２４、４８、７２、９６または１６８時間までの任意の時間に腎置換療法（ＲＲＴ）を受ける場合は、患者は「持続性」と見なされる。
【０２５７】
「持続性」および「非持続性」コホートを識別する能力は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて決定される。
【０２５８】
表２１．１：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後２４時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３８６】
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【表３８７】
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【表３８８】
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【表３８９】
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【０２５９】
表２１．２：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後４８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３９０】
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【表３９１】
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【表３９２】
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【表３９３】
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【０２６０】
表２１．３：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後７２時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３９４】
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【表３９５】
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【表３９６】
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【表３９７】
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【０２６１】
表２１．４：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後９６時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表３９８】
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【表３９９】
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【表４００】
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【表４０１】
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【０２６２】
表２１．５：「持続性」および「非持続性」コホートに対するＥＤＴＡ試料中のマーカーレベルおよびＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）の比較−持続性は試料収集後１６８時間以内に開始し、腎臓の状態は血清クレアチニン（ｓＣｒ）のみ、尿量（ＵＯ）のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のＲＩＦＬＥ判定基準で評価される。
【表４０２】
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【表４０３】
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【表４０４】
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【表４０５】
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【０２６３】
当業者が本発明を行い、かつ使用するために、本発明を十分に詳細に記載し、実証してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な代替方法、変更、および改良が行われることは明らかである。本明細書に提供した実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者なら、その中での変更および他の使用を思いつくであろう。これらの変更は、本発明の趣旨に包含され、特許請求の範囲で定められる。
【０２６４】
本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、本明細書で開示される本発明に対して、様々な代替および変更をなし得ることを当業者は容易に理解するであろう。
【０２６５】
本明細書に記述した全ての特許文献および刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示すものである。個々の刊行物が、参照により、具体的かつ個別に組込まれるように示されたのと同じ程度に、全ての特許文献および刊行物は、参照により本明細書に組込まれる。
【０２６６】
本明細書に適切に、例示的に記載した本発明は、本明細書で具体的に開示されない任意の（単一または複数の）要素、（単一または複数の）制限がない状態で実行され得る。したがって、例えば、本明細書の各事例において、「含む」、「基本的に〜からなる」および「〜からなる」という用語のいずれも、他の２つの用語のいずれかと置き換えられ得る。使用された用語および表現は、説明の用語として、制限なく使用される。示され、記載される特徴の全ての同等物またはその一部を排除するそのような用語および表現の使用は意図しないが、本発明の特許請求の範囲の中で、様々な変更が可能であることは理解される。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されているが、当業者は、本明細書に開示される概念の変更および変形を行うことが可能であり、このような変更および変形は、添付の特許請求の範囲によって定められるように、本発明の範囲に入ると考えられることを理解されたい。
【０２６７】
他の実施形態を、以下の特許請求の範囲に記載する。
【国際調査報告】
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