(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の抗菌性化合物（式中、Ｒ１、Ｍ、Ｒ２、Ｒ３及びＶは明細書に記載した通りである。）、それらの製造、その塩、医薬としてのそれらの使用、１又は２以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、及び特に抗菌剤としてのそれらの使用に関する。【化１】2018527349.tif 000055【選択図】    なし
2018527349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2018527349.tif 000050
式中、
Ｖは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素又はフッ素を表し；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つであり：
【化２】
2018527349.tif 000051
（基ＭＡにおいて：
Ａは、結合又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１Ａは、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ２Ａは、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３Ａは、
−  （Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；
−  ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は、
−  ＲＮＡ１ＲＮＡ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＲＮＡ１及びＲＮＡ２は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか；又は、ＲＮＡ１及びＲＮＡ２は、それらが結合する窒素と一緒に、１個の環酸素原子を任意に含む４〜６員の飽和環であって、当該環が未置換であるか又は１個のフルオロにより置換された、上記４〜６員の飽和環を形成する。）；
を表し；
基ＭＢにおいて：
Ｒ１Ｂは、
−  ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−  １−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル；
−  １−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、１−（（ホスホノオキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イル、１−［（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル］−シクロプロパ−１−イル、１−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル、１−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル又は１−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、トランス−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−［（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル］−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−［（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル］−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル又は２−フルオロ−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル；
−  トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル；
−  トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル；
−  ＲＮＢ１ＲＮＢ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＲＮＢ１及びＲＮＢ２は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）；
−  １−（ＲＮＢ３ＲＮＢ４Ｎ）−シクロプロパ−１−イル（ＲＮＢ３及びＲＮＢ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、又は、ＲＮＢ３は水素を表し、かつ、ＲＮＢ４は（ホスホノオキシ）メトキシ−カルボニルを表す。）；
−  未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたアゼチジン−３−イルであって、存在する場合、
−−  １個の置換基は、当該アゼチジン−３−イル基の１位に結合し、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ω−フルオロ−（Ｃ２）アルキル又はω−ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され；及び／又は、
−−  １個の置換基は、当該アゼチジン−３−イル基の３位に結合したフルオロである；上記アゼチジン−３−イル；
を表す。）；
Ｒ１は水素を表すか、又は、Ｒ１は、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌ
【化３】
2018527349.tif 000052
（式中、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を表す。
【請求項２】
ＶがＯを表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３がいずれも水素を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素を表すか、又は、Ｒ１が、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又はジメチルアミノメチルカルボニルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｍが、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである
【化４】
2018527349.tif 000053
（基ＭＡにおいて：
−  Ａは結合を表し；
Ｒ１Ａは水素又はフルオロを表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを表すか；又は、
−  Ａは−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１Ａは水素を表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａは、
−  ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は、
−  ＲＮＡ１ＲＮＡ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＲＮＡ１及びＲＮＡ２は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか；又は、ＲＮＡ１及びＲＮＡ２は、それらが結合する窒素と一緒に、１個の環酸素原子を任意に含む４〜６員の飽和環を形成し、当該環
は、未置換であるか又は１個のフッ素により置換される。）；を表し；
基ＭＢにおいて：
Ｒ１Ｂは、
−  ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−  １−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル；
−  １−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、１−（（ホスホノオキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イル又は１−［（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル］−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、トランス−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−［（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル］−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル；
−  トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル；
−  トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル；
−  ＲＮＢ１ＲＮＢ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＲＮＢ１及びＲＮＢ２は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）；
−  １−（ＲＮＢ３ＲＮＢ４Ｎ）−シクロプロパ−１−イル（ＲＮＢ３及びＲＮＢ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、又は、ＲＮＢ３は水素を表し、かつ、ＲＮＢ４は（ホスホノオキシ）メトキシ−カルボニルを表す。）；
−  アゼチジン−３−イル（当該アゼチジン−３−イルは１又は２個の置換基により置換され、
−−  １個の置換基は、当該アゼチジン−３−イル基の１位に結合し、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ω−フルオロ−（Ｃ２）アルキル又はω−ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され；存在する場合、
−−  １個の置換基は、当該アゼチジン−３−イル基の３位に結合したフルオロである。）；
を表す。）；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｍが、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである
【化５】
2018527349.tif 000054
（基ＭＡにおいて：
−  Ａは−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１Ａは水素を表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａはヒドロキシメチルを表し；
基ＭＢにおいて：
Ｒ１Ｂは、
−  １−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル；
−  １−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル；
−  トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、トランス−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ｃｉｓ−２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル；
−  １−アミノシクロプロパ−１−イル又は１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル；
−  Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−エチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イル、Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−エチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル又は３−フルオロ−１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イル；
を表す。）；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｍが基ＭＢである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩：
（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−５−（３−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニ
ル）−４−オキソブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（６−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
リン酸二水素  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル；及び
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【請求項１０】
医薬としての、請求項１〜９のいずれか１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
有効成分としての請求項１〜９の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜９の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
当該細菌感染症がグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症である、請求項１２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性ヘテロ環誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、特にグラム陰性好気性及び嫌気性菌等の多様なヒト及び動物の病原体に対して有用な抗菌剤である。本発明の化合物は、任意で、細菌感染症に有効な１又は２種以上の治療薬と組み合わせて、当該治療薬と同時に又は逐次に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。
【０００４】
従って、耐性グラム陰性菌、特に第３世代のセファロスポリン及びカルバペネムに耐性のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ並びに多剤耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉに対処できる新規な抗菌性化合物が、医学上大いに必要とされている。既存の種類の抗菌剤に対する交差耐性の問題に対処する方法の一つとして、新たな標的の阻害がある。これに関しては、リポ多糖（グラム陰性菌外膜の主構成成分）の生合成における必須酵素であるＬｐｘＣが注目されており、最近ではＬｐｘＣ阻害剤に関する特許出願が幾つか公開されている。
【０００５】
例えば、ＷＯ２０１１／０４５７０３、ＷＯ２０１１／０７３８４５、ＷＯ２０１２／１２０３９７、ＷＯ２０１２／１３７０９４、ＷＯ２０１２／１３７０９９、ＷＯ２０１３／１７０１６５及びＷＯ２０１５／０６６４１３には、単環式芳香又はヘテロ芳香環系に結合したＮ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド側鎖を有する抗菌性化合物が記載されている。
【０００６】
さらに、ＷＯ２０１３／１７０１６５には、特に、式（Ａ０）の抗菌性化合物が記載されている
【０００７】
【化１】
2018527349.tif 000003
【０００８】
式中、Ａは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシである置換されたアルキル基であるか、又はＡは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルである置換されたシクロアルキル基であり；Ｇは、少なくとも１つの炭素−炭素二重若しくは三重結合及び／又はフェニル環を含む基であり；Ｄは、下記から選択される基を表す：
【０００９】
【化２】
2018527349.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｑは、Ｏ又はＮＲ（Ｒは、Ｈ又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）であり；Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及び置換された若しくは未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換の（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基又は４〜６員の未置換のヘテロ環基を形成し；Ｒ３は、水素、置換された又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルキルアルキル、置換された又は未置換のアリール、置換された又は未置換のアリールアルキル、置換された又は未置換のヘテロシクリル、置換された又は未置換のヘテロシクリルアルキル、置換された又は未置換のヘテロアリール及び置換された又は未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。）。
【００１１】
ＷＯ２０１５／０３６９６４において、我々は、一般式（Ａ１）の抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００１２】
【化３】
2018527349.tif 000005
【００１３】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００１４】
【化４】
2018527349.tif 000006
【００１５】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；Ｒ２Ａは、Ｈ、アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ３Ａは、Ｈ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシアルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジアルキルアミノ）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イルアルコキシ、モルフォリン−４−イルアルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表す。）。
【００１６】
ＷＯ２０１５／０９１７４１において、我々は、一般式（Ａ２）の抗菌性１Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００１７】
【化５】
2018527349.tif 000007
【００１８】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍを表し；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００１９】
【化６】
2018527349.tif 000008
【００２０】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す。）。
【００２１】
ＷＯ２０１５／１３２２２８において、我々は、一般式（Ａ３）の抗菌性１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン誘導体について報告している。
【００２２】
【化７】
2018527349.tif 000009
【００２３】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００２４】
【化８】
2018527349.tif 000010
【００２５】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｕは、Ｎ又はＣＨであり；Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル、２−ヒドロキシアセタミド、（カルバモイルオキシ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（カルバモイルオキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（モルフォリン−４−イル）メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、［４−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジン−１−イル］（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル又は３−［ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル］−２−
オキソ−イミダゾリジン−１−イルであり；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００２６】
ＷＯ２０１５／１７３３２９において、我々は、一般式（Ａ４）の抗菌性キナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体について報告している。
【００２７】
【化９】
2018527349.tif 000011
【００２８】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００２９】
【化１０】
2018527349.tif 000012
【００３０】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロ
キシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００３１】
ＷＯ２０１６／０７９６８８において、我々は、一般式（Ａ５）の抗菌性ベンゾチアゾール誘導体及びその塩について報告している。
【００３２】
【化１１】
2018527349.tif 000013
【００３３】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００３４】
【化１２】
2018527349.tif 000014
【００３５】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒド
ロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル又は１−アミノシクロプロパ−１−イルであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル又は１−グリシルアゼチジン−３−イルである。）。
【００３６】
さらに、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５（４）、１６６２−１６７０において、なおさらなるＬｐｘＣ阻害剤、とりわけ式（Ａ６）の化合物が開示されている：
【００３７】
【化１３】
2018527349.tif 000015
【発明の概要】
【００３８】
本発明は、新規な抗菌性ヘテロ環誘導体、すなわち下記の式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
１）  本発明の第１の態様は、は、式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
【化１４】
2018527349.tif 000016
【００４１】
式中、
Ｖは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素又はフッ素を表し；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つであり：
【００４２】
【化１５】
2018527349.tif 000017
【００４３】
（基ＭＡにおいて：
Ａは、結合又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１Ａは、水素又はハロゲン（特にフッ素）を表し；
Ｒ２Ａは、水素又はハロゲン（特にフッ素）を表し；
Ｒ３Ａは、
−  （Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）；
−  ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にヒドロキシメチル）；又は、
−  ＲＮＡ１ＲＮＡ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＲＮＡ１及びＲＮＡ２は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか；又は、ＲＮＡ１及びＲＮＡ２は、それらが結合する窒素と一緒に、１個の環酸素原子を任意に含む４〜６員の飽和環であって、当該環が未置換であるか又は１個のフルオロにより置換された、上記４〜６員の飽和環を形成する。）［特に、そのような基ＲＮＡ１ＲＮＡ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、アミノ−メチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−メチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−メチル、特に（モルフォリン−４−イル）−メチル等のモルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又は（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−メチルである。］；
を表し；
基ＭＢにおいて：
Ｒ１Ｂは、
−  ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にヒドロキシメチル）；
−  １−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル；
−  １−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、１−（（ホスホノオキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イル、１−［（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル］−シクロプロパ−１−イル（特に、１−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル）、１−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル、１−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル又は１−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、トランス−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−［（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル］−シクロプロパ−１−イル（特に、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル）、トランス−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−［（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル］−シクロプロパ−１−イル（特に２−フルオロ−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル）、２−フルオロ−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イル又は２−フルオロ−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシメチル｝−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル；
−  トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル；
−  トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル；
−  ＲＮＢ１ＲＮＢ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＲＮＢ１及びＲＮＢ２は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にメチル）を表す。）［特に、そのような基ＲＮＢ１ＲＮＢ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、アミノメチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−メチル及びジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノメチルから選択される。］；
−  １−（ＲＮＢ３ＲＮＢ４Ｎ）−シクロプロパ−１−イル（ＲＮＢ３及びＲＮＢ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にメチル）を表すか、又は、ＲＮＢ３は水素を表し、かつ、ＲＮＢ４は（ホスホノオキシ）メトキシ−カルボニルを表す（そのような基１−｛［（ホスホノオキシ）メトキシ−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパ−１−イルは、１−アミノ−シクロプロパ−１−イルのプロドラッグを表すものとする。）［特に、そのような基１−（ＲＮＢ３ＲＮＢ４Ｎ）−シクロプロパ−１−イルは、１−アミノシクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、１−（（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）−シクロプロパ−１−イル；１−（メチル
アミノ）シクロプロパ−１−イル；又は１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イルである。）である。］）；
−  未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたアゼチジン−３−イルであって、存在する場合、
−−  １個の置換基は、当該アゼチジン−３−イル基の１位に結合し、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル）、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（特にシクロプロピル）、オキセタン−３−イル、ω−フルオロ−（Ｃ２）アルキル（特に２−フルオロエチル）又はω−ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）から選択され；及び／又は、
−−  １個の置換基は、当該アゼチジン−３−イル基の３位に結合したフルオロである；上記アゼチジン−３−イル［特に、そのようなアゼチジン−３−イル基は、アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−エチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イル、Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−３−イル、１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イル、Ｎ−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル、３−フルオロアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−エチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イル又は３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イルである。］；
を表す。）；
Ｒ１は水素を表すか、又は、Ｒ１は、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌ
【００４４】
【化１６】
2018527349.tif 000018
【００４５】
（式中、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチルアミノメチル）、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にジメチルアミノメチル）、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にホスホノオキシメチル）、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチル）を表す。）を表す（Ｒ１が水素でない場合、そのような基Ｒ１は、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド基のプロドラッグを表すものとする。）。
【００４６】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００４７】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピ
ル，イソ−プロピル、ｎ−ブチル，イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好ましくは、メチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を含む飽和単環式炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基は、３〜４個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル及びシクロブチル、特にシクロプロピルである。
【００４９】
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「Ｃｘ−ｙ−フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。「ω−（Ｃ２−Ｃ３）フルオロアルキル」基は、１、２又は３個の末端水素原子がフッ素で置き換えられた、２又は３個の炭素原子のアルキル基を意味する。フルオロアルキル基の代表的な例としては、特に、ω−（Ｃ２）フルオロアルキル基、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、置換基Ｒ１Ｂに対して用いられるω−（Ｃ２）フルオロアルキル基は、２−フルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特に２−フルオロエチルである。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したヒドロキシアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシアルキル基の代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピル等のヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。好ましくは、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルである。最も好ましくはヒドロキシメチルである。置換基Ｒ１Ｂに対して用いられる「ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル」基は、１個の末端水素原子がヒドロキシで置き換えられた、１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルキル基である。置換基Ｒ１Ｂに対して用いられるω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基の好ましい例は、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル、特に２−ヒドロキシエチルである。
【００５１】
フラグメント−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１（Ｒ１はＨではない。）中の基−Ｏ−Ｒ１、又は、ホスホノオキシ、（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシ（例えば、ジメチルアミノアセトキシ）、［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシ、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシ若しくは［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシ（例えば、［２−（２−ホスホノオキシ−フェニル）−エチル］−カルボニルオキシ）等のヒドロキシ基の誘導体（基Ｍ中に存在する場合）は、それぞれ対応する−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ基、対応するヒドロキシ基のプロドラッグを表すものとする。従って、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ又はヒドロキシ基に関して、プロドラッグという用語は、好ましくは、上記の基［−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ基に対しては、加えて、−Ｏ−ＳＯ３Ｈ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２（ホスホノオキシメチル−オキシ）］を意味し；特に、この用語はホスホノオ
キシを意味する。
【００５２】
とりわけ、
−  プロドラッグ基、（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシは、特に、ジメチルアミノアセトキシを意味する；
−  プロドラッグ基、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシは、特に：
【００５３】
【化１７】
2018527349.tif 000019
【００５４】
−  プロドラッグ基、［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシは、特に：
【００５５】
【化１８】
2018527349.tif 000020
【００５６】
−  プロドラッグ基、［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシは、特に：
【００５７】
【化１９】
2018527349.tif 000021
【００５８】
「アミノアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がアミノ基（−ＮＨ２）で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「アミノ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したアミノアルキル基を意味する。例えば、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分
で定義したアミノアルキル基である。アミノアルキル基の代表的な例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、２−アミノプロパ−２−イル及び３−アミノプロピルが挙げられる。
【００５９】
「アルキルアミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子が前記部分で定義したアルキル基で置き換えられたアミノ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アルキル基がｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルアミノ基を意味する。アルキルアミノ基の代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ及びエチルアミノである。最も好ましくはメチルアミノである。
【００６０】
「ジアルキルアミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、各水素原子が前記部分で定義したアルキル基で置き換えられたアミノ基を意味し、当該アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。「（ジ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、各アルキル基が、独立に、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基を意味する。例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基は、各アルキル基が、独立に、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基である。ジアルキルアミノ基の代表的な例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ及びＮ−イソ−プロピル−Ｎ−メチル−アミノが挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノ及びジエチルアミノである。最も好ましくはジメチルアミノである。
【００６１】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、当該アルキルアミノ基が前記部分で定義したアルキル基を介して分子の残りの部分に結合した、前記部分で定義したアルキルアミノ基を意味する。「（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルキルアミノ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ’、ｘ、ｙ’及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、それぞれｘ’〜ｙ’個及びｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、定義したアルキルアミノアルキル基を意味する。アルキルアミノアルキル基の代表的な例は、メチルアミノメチル、２−メチルアミノ−エチル、２−メチルアミノエタン−２−イル、３−メチルアミノ−プロピル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノ−エチル、３−エチルアミノ−プロピル及びｎ−プロピルアミノメチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；好ましくはメチルアミノメチルである。
【００６２】
「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、当該ジアルキルアミノ基が前記部分で定義したアルキル基を介して分子の残りの部分に結合した、前記部分で定義したジアルキルアミノ基を意味する。「ジ（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルキルアミノ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ’、ｘ、ｙ’及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、２個の（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルキル基が同一であっても異なっていてもよい、それぞれｘ’〜ｙ’個及びｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、定義したジアルキルアミノアルキル基を意味する。ジアルキルアミノアルキル基の代表的な例は、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、ジエチルアミノメチル、２−（ジエチルアミノ）−エチル、３−（ジエチルアミノ）−プロピル、ジ（ｎ−プロピル）アミノメチル、２−（ジ（ｎ−プロピル）アミノ）−エチル及び３−（ジ（ｎ−プロピル）アミノ）−プロピル等の［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；好ましくはジメチルアミノメチルである。
【００６３】
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃ
ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。
【００６４】
基「ＲＮＡ１ＲＮＡ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＲＮＡ１及びＲＮＡ２は、それらが結合する窒素と一緒に、１個の環酸素原子を任意に含む４〜６員の飽和環であって、当該環が未置換であるか又は１個のフルオロにより置換された、上記４〜６員の飽和環を形成する。）」の例は、特に、アゼチジン−１−イル、モルフォリン−４−イル及び３−フルオロアゼチジン−１−イルである。
【００６５】
「モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」という用語は、水素原子の１個がモルフォリン−４−イル基で置き換えられた、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を意味する。モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基の例は、（モルフォリン−４−イル）−メチル及び（２−モルフォリン−４−イル）−エチルである。最も好ましいモルフォリノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基は（モルフォリン−４−イル）−メチルである。いかなる疑義をも避けるために、用語モルフォリノが使用される場合、当該用語はモルフォリン−４−イル基を意味する。
【００６６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素又は塩素を、そして最も好ましくはフッ素を意味する。
【００６７】
「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が１６ｍｇ／Ｌ又はそれより高い菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６８】
「カルバペネム耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、イミペネムによる最小阻害濃度が１６ｍｇ／Ｌ又はそれより高い菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ
Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６９】
「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、３つの異なる抗生物質カテゴリーから選択される少なくとも３種の抗生物質化合物に対して、それぞれの臨床的ブレイクポイントを超える最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す菌株を意味し、当該３種の異なる抗生物質カテゴリーは、ペニシリン、ペニシリンとベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ホスホン酸、テトラサイクリン及びポリミキシンから選択される。臨床的ブレイクポイントは、臨床・検査標準協会（ウェイン、ＰＡ、アメリカ合衆国）発行の入手可能な最新のリストに基づいて定義される。したがって、臨床的ブレイクポイントとはＭＩＣの値であり、その値により、ある時間において、対応する抗生物質又は抗生物質の組み
合わせによる処理に対して細菌が感受性あるいは耐性のいずれを示すかが判断される。
【００７０】
本発明はまた、式Ｉ又はＩＣＥの化合物の薬理学的に許容される塩及び組成物及び製剤に関する。
【００７１】
本明細書における式Ｉ又はＩＣＥの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。
【００７２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００８）；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０１２）を参照されたい。
【００７３】
本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基
【００７４】
【化２０】
2018527349.tif 000022
【００７５】
（式中、Ａは結合であり、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡのそれぞれはいずれもＨを表し、Ｒ３Ａはヒドロキシメチルを表す。）は、（４−ヒドロキシメチル）−フェニル基である。
【００７６】
本明細書において、ＶがＯを表す式Ｉの化合物はベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体であり、ＶがＳを表す式Ｉの化合物は下記の式のベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体であるものとする：
【００７７】
【化２１】
2018527349.tif 000023
【００７８】
基の相対配置が記載されている場合、相対配置が示されているキラル炭素原子の１つは、分子の残りの部分に結合した炭素原子であるものとし：例えば、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルは基、
【００７９】
【化２２】
2018527349.tif 000024
【００８０】
同様に、ｃｉｓ−２−フルオロ−２  ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルは基、
【００８１】
【化２３】
2018527349.tif 000025
【００８２】
２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル基又はその対応するプロドラッグは、特許請求の範囲及び明細書中のいずれかで使用されているかを問わず、好ましくは、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル基又はその対応するプロドラッグである。
【００８３】
以下に、本発明の種々の態様を記載する：
２）  さらなる態様は、ＶがＯを表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００８４】
３）  さらなる態様は、ＶがＳを表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００８５】
４）  さらなる態様は、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素を表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８６】
５）  さらなる態様は、Ｒ１が水素を表すか、又は、Ｒ１が、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル若しくは下記の基Ｌ、
【００８７】
【化２４】
2018527349.tif 000026
【００８８】
（式中、Ｒ４はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にジメチルアミノメチル）を表す（Ｒ１が水素でない場合には、そのような基Ｒ１はＮ−ヒドロキシカルボキサミド基のプロドラッグを表すものとする。）、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８９】
６）  さらなる態様は、Ｒ１が水素を表すか、又は、Ｒ１が、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又はジメチルアミノメチルカルボニルを表す（Ｒ１が水素でない場合には、そのような基Ｒ１は、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド基のプロドラッグを表すものとする。）、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９０】
７）  さらなる態様は、Ｒ１が水素を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９１】
８）  さらなる態様は、Ｍが、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである
【００９２】
【化２５】
2018527349.tif 000027
【００９３】
（基ＭＡにおいて：
−  Ａは結合を表し；
Ｒ１Ａは水素又はフルオロを表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）を表すか；又は、
−  Ａは−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１Ａは水素を表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａは、
−  ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にヒドロキシメチル）；又は、
−  ＲＮＡ１ＲＮＡ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＲＮＡ１及びＲＮＡ２は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にメチル）を表すか；又は、ＲＮＡ１及びＲＮＡ２は、それらが結合する窒素と一緒に、１個の環酸素原子を任意に含む４〜６員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか又は１個のフッ素により置換される。）［特に、そのような基、ＲＮＡ１ＲＮＡ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、アミノ−メチル、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、（モルフォリン−４−イル）−メチル又は（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−メチルである。］；を表し；
基ＭＢにおいて：
Ｒ１Ｂは、
−  ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にヒドロキシメチル）；
−  １−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル；
−  １−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に、当該基は、１−（（ホスホノオキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イル又は１−［（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル］−シクロプロパ−１−イル（特に１−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル）である。）；
−  トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に、当該基は、トランス−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−［（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル］−シクロプロパ−１−イル（特にトランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル）である。）；
−  ２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に、当該基は、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル；
−  トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル；
−  トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル；
−  ＲＮＢ１ＲＮＢ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＲＮＢ１及びＲＮＢ２は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にメチル）を表す。）；［特に、そのような基ＲＮＢ１ＲＮＢ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、アミノメチル、メチルアミノ−メチル及びジメチルアミノメチルから選択される。］；
−  １−（ＲＮＢ３ＲＮＢ４Ｎ）−シクロプロパ−１−イル（ＲＮＢ３及びＲＮＢ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にメチル）を表すか、又は、ＲＮＢ３は水素を表し、かつ、ＲＮＢ４は（ホスホノオキシ）メトキシ−カルボニルを表す（そのような基、１−｛［（ホスホノオキシ）メトキシ−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパ−１−イルは、１−アミノ−シクロプロパ−１−イルのプロドラッグを表すものとする。）；［特に、そのような基、１−（ＲＮＢ３ＲＮＢ４Ｎ）−シクロプロパ−１−イルは、１−アミノシクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、１−（（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）−シクロプロパ−１−イル；１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル；又は１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イルである。）である。］；
−  アゼチジン−３−イル（当該アゼチジン−３−イルは１又は２個の置換基により置換され、
−−  １個の置換基は、当該アゼチジン−３−イル基の１位に結合し、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル）、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（特にシクロプロピル）、オキセタン−３−イル、ω−フルオロ−（Ｃ２）アルキル（特に２−フルオロエチル）又はω−ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）から選択され；存在する場合、
−−  １個の置換基は、当該アゼチジン−３−イル基の３位に結合したフルオロである。）；［特に、そのようなアゼチジン−３−イル基は、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−エチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イル、Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−３−イル、１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イル、Ｎ−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−エチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イル又は３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イルである。］；
を表す。）；
態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９４】
９）  さらなる態様は、Ｍが、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである
【００９５】
【化２６】
2018527349.tif 000028
【００９６】
（基ＭＡにおいて：
−  Ａは結合を表し；
Ｒ１Ａは水素又はフルオロを表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａはメトキシを表すか；又は、
−  Ａは−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１Ａは水素を表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａは、
−  ヒドロキシメチル；又は、
−  アミノ−メチル、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、（モルフォリン−４−イル）−メチル又は（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−メチル；を表し；
基ＭＢにおいて：
Ｒ１Ｂは、
−  ヒドロキシメチル；
−  １−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル；
−  １−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に当該基は、１−（（ホスホノオキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イル又は１−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に当該基は、トランス−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ｃｉｓ−２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に当該基は、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチ
ル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル；
−  トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル；
−  トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル；
−  アミノメチル、メチルアミノ−メチル又はジメチルアミノメチル；
−  １−アミノシクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、１−（（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）−シクロプロパ−１−イル；１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル；又は１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イルである。）；
−  アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−エチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イル、Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−３−イル、１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イル、Ｎ−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル、３−フルオロアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−エチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イル又は３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル；
を表す。）；
態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９７】
１０）  さらなる態様は、Ｍが、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである
【００９８】
【化２７】
2018527349.tif 000029
【００９９】
（基ＭＡにおいて：
−  Ａは結合を表し；
Ｒ１Ａは水素又はフルオロを表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａはメトキシを表すか；又は、
−  Ａは−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１Ａは水素を表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａは、
−  ヒドロキシメチル；又は、
−  （モルフォリン−４−イル）−メチル；を表し；
基ＭＢにおいて：
Ｒ１Ｂは、
−  １−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル；
−  １−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、特に１−（（ホスホノオキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；−  トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグで
ある基（特に当該基は、トランス−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ｃｉｓ−２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に当該基は、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル；
−  １−アミノシクロプロパ−１−イル又は１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル；
−  Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−エチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イル、Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−エチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル又は３−フルオロ−１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イル（特にＮ−メチルアゼチジン−３−イル）；
を表す。）；
態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１００】
１１）  さらなる態様は、Ｍが、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである
【０１０１】
【化２８】
2018527349.tif 000030
【０１０２】
（基ＭＡにおいて：
−  Ａは−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１Ａは水素を表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａはヒドロキシメチルを表し；
基ＭＢにおいて：
Ｒ１Ｂは、
−  １−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル；
−  １−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル；
−  トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に当該基は、トランス−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ｃｉｓ−２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル；
−  １−アミノシクロプロパ−１−イル又は１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル；
−  Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−エチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イル、Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−エチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル又は３−フルオロ−１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イル（特にＮ−メチルアゼチジン−３−イル）；
を表す。）；
態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０３】
１２）  本発明は、特に、式ＩＣＥの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する：
【０１０４】
【化２９】
2018527349.tif 000031
【０１０５】
（式中、ＶはＯ又はＳを表し；
Ｒ１は水素を表し；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである
【０１０６】
【化３０】
2018527349.tif 000032
【０１０７】
（基ＭＡにおいて：
−  Ａは結合を表し；
Ｒ１Ａは水素又はフルオロを表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）を表すか；又は、
−  Ａは−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１Ａは水素を表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａは、
−  ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にヒドロキシメチル）；又は、
−  ＲＮＡ１ＲＮＡ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ＲＮＡ１及びＲＮＡ２は、それらが結合する窒素と一緒に、未置換のモルフォリン環を形成する。）；［特に、（モルフォリン−４−イル）−メチル］；を表し；
基ＭＢにおいて：
Ｒ１Ｂは、
−  ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にヒドロキシメチル）；
−  １−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル；
−  １−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に、当該基は、１−（（ホスホノオキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に、当該基は、トランス−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（当該基は、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル；
−  １−（ＲＮＢ３ＲＮＢ４Ｎ）−シクロプロパ−１−イル（ＲＮＢ３及びＲＮＢ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にメチル）を表す。）［特に、そのような基、１−（ＲＮＢ３ＲＮＢ４Ｎ）−シクロプロパ−１−イルは、１−アミノシクロプロパ−１−イル又は１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イルである。］；
−  アゼチジン−３−イル（当該アゼチジン−３−イルは１又は２個の置換基により置換され、
−−  １個の置換基は、当該アゼチジン−３−イル基の１位に結合し、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル）、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（特にシクロプロピル）、オキセタン−３−イル、ω−フルオロ−（Ｃ２）アルキル（特に２−フルオロエチル）又はω−ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）から選択され；存在する場合、
−−  １個の置換基は、当該アゼチジン−３−イル基の３位に結合したフルオロである。）；［特に、そのようなアゼチジン−３−イル基は、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−エチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イル、Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル；特にＮ−メチルアゼチジン−３−イルである。］；を表す。））。
【０１０８】
１３）  さらなる態様は、
ＶがＯ又はＳを表し；
Ｒ１が水素を表し；
Ｍが、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである
【０１０９】
【化３１】
2018527349.tif 000033
【０１１０】
（基ＭＡにおいて：
−  Ａは結合を表し；
Ｒ１Ａは水素又はフルオロを表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａはメトキシを表すか；又は、
−  Ａは−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１Ａは水素を表し；
Ｒ２Ａは水素を表し；かつ、
Ｒ３Ａは、
−  ヒドロキシメチル；又は、
−  （モルフォリン−４−イル）−メチル；を表し；
基ＭＢにおいて：
Ｒ１Ｂは、
−  １−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル；
−  １−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル；
−  トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はそのプロドラッグである基（特に、当該基は、トランス−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イルである。）；
−  ２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル；
−  ３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル；
−  １−アミノシクロプロパ−１−イル；
−  １−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル；又は、
−  Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル；
を表す。）；
態様１２）に従う化合物に関する。
【０１１１】
１４）  さらなる態様は、Ｍが基ＭＢである、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１２】
１５）  さらなる態様は、Ｍが基ＭＡである、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１３】
１６）  従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物及び態様１２）に定義する式ＩＣＥの化合物、又はそれらの各従属関係に応じて態様２）〜１４）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；その塩、そして特にその薬学的に許容される塩；並びに、特に、細菌感染症の治療における、とりわけ、グラム陰性菌により引き起こされる（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａにより引き起こされる；とりわけ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる；及び、特に、キノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる）細菌感染症の予防又は治療のためのそのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）及び（ＩＣＥ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋４＋１、５＋４＋２＋１、５＋４＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、６＋４＋３＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７
＋４＋１、７＋４＋２＋１、７＋４＋３＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋４＋２＋１、８＋４＋３＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋３＋１、８＋５＋４＋１、８＋５＋４＋２＋１、８＋５＋４＋３＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋４＋１、８＋６＋４＋２＋１、８＋６＋４＋３＋１、８＋７＋１、８＋７＋２＋１、８＋７＋３＋１、８＋７＋４＋１、８＋７＋４＋２＋１、８＋７＋４＋３＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋４＋１、９＋４＋２＋１、９＋４＋３＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋５＋４＋１、９＋５＋４＋２＋１、９＋５＋４＋３＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋４＋１、９＋６＋４＋２＋１、９＋６＋４＋３＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋４＋２＋１、９＋７＋４＋３＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋４＋２＋１、１０＋４＋３＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋５＋４＋２＋１、１０＋５＋４＋３＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋６＋４＋２＋１、１０＋６＋４＋３＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋７＋４＋２＋１、１０＋７＋４＋３＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋４＋１、１１＋４＋２＋１、１１＋４＋３＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋５＋３＋１、１１＋５＋４＋１、１１＋５＋４＋２＋１、１１＋５＋４＋３＋１、１１＋６＋１、１１＋６＋２＋１、１１＋６＋３＋１、１１＋６＋４＋１、１１＋６＋４＋２＋１、１１＋６＋４＋３＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋２＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋７＋４＋１、１１＋７＋４＋２＋１、１１＋７＋４＋３＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１３＋１２＋１、１３＋１２＋２＋１、１３＋１２＋３＋１、
１４＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋３＋１、１４＋８＋４＋１、１４＋８＋４＋２＋１、１４＋８＋４＋３＋１、１４＋８＋５＋１、１４＋８＋５＋２＋１、１４＋８＋５＋３＋１、１４＋８＋５＋４＋１、１４＋８＋５＋４＋２＋１、１４＋８＋５＋４＋３＋１、１４＋８＋６＋１、１４＋８＋６＋２＋１、１４＋８＋６＋３＋１、１４＋８＋６＋４＋１、１４＋８＋６＋４＋２＋１、１４＋８＋６＋４＋３＋１、１４＋８＋７＋１、１４＋８＋７＋２＋１、１４＋８＋７＋３＋１、１４＋８＋７＋４＋１、１４＋８＋７＋４＋２＋１、１４＋８＋７＋４＋３＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋２＋１、１４＋９＋３＋１、１４＋９＋４＋１、１４＋９＋４＋２＋１、１４＋９＋４＋３＋１、１４＋９＋５＋１、１４＋９＋５＋２＋１、１４＋９＋５＋３＋１、１４＋９＋５＋４＋１、１４＋９＋５＋４＋２＋１、１４＋９＋５＋４＋３＋１、１４＋９＋６＋１、１４＋９＋６＋２＋１、１４＋９＋６＋３＋１、１４＋９＋６＋４＋１、１４＋９＋６＋４＋２＋１、１４＋９＋６＋４＋３＋１、１４＋９＋７＋１、１４＋９＋７＋２＋１、１４＋９＋７＋３＋１、１４＋９＋７＋４＋１、１４＋９＋７＋４＋２＋１、１４＋９＋７＋４＋３＋１、１４＋１０＋１、１４＋１０＋２＋１、１４＋１０＋３＋１、１４＋１０＋４＋１、１４＋１０＋４＋２＋１、１４＋１０＋４＋３＋１、１４＋１０＋５＋１、１４＋１０＋５＋２＋１、１４＋１０＋５＋３＋１、１４＋１０＋５＋４＋１、１４＋１０＋５＋４＋２＋１、１４＋１０＋５＋４＋３＋１、１４＋１０＋６＋１、１４＋１０＋６＋２＋１、１４＋１０＋６＋３＋１、１４＋１０＋６＋４＋１、１４＋１０＋６＋４＋２＋１、１４＋１０＋６＋４＋３＋１、１４＋１０＋７＋１、１４＋１０＋７＋２＋１、１４＋１０＋７＋３＋１、１４＋１０＋７＋４＋１、１４＋１０＋７＋４＋２＋１、１４＋１０＋７＋４＋３＋１、１４＋１１＋１、１４＋１１＋２＋１、１４＋１１＋３＋１、１４＋１１＋４＋１、１４＋１１＋４＋２＋１、１４＋１１＋４＋３＋１、１４＋１１＋５＋１、１４＋１１＋５＋２＋１、１４＋１１＋５＋３＋１、１４＋１１＋５＋４＋１、１４＋１１＋５＋４＋２＋１、１４＋１１＋５＋４＋３＋１、１４＋１１＋６＋１、１４＋１１＋６＋２＋１、１４＋１１＋６＋３＋１、１４＋１１＋６＋４＋１、１４＋１１＋６＋４＋２＋１、１４＋１１＋６＋４＋３＋１、１４＋１１＋７＋１、１４＋１１＋７＋２＋１、１４＋１１＋７＋３＋１、１４＋１１＋７＋４＋１、１４＋１１＋７＋４＋２＋１、１４＋１１＋７＋４＋３＋１、１４＋１２＋１、１４＋１２＋２＋１、１４＋１２＋３＋１
、１４＋１３＋１２＋１、１４＋１３＋１２＋２＋１、１４＋１３＋１２＋３＋１、
１５＋１、１５＋８＋１、１５＋８＋２＋１、１５＋８＋３＋１、１５＋８＋４＋１、１５＋８＋４＋２＋１、１５＋８＋４＋３＋１、１５＋８＋５＋１、１５＋８＋５＋２＋１、１５＋８＋５＋３＋１、１５＋８＋５＋４＋１、１５＋８＋５＋４＋２＋１、１５＋８＋５＋４＋３＋１、１５＋８＋６＋１、１５＋８＋６＋２＋１、１５＋８＋６＋３＋１、１５＋８＋６＋４＋１、１５＋８＋６＋４＋２＋１、１５＋８＋６＋４＋３＋１、１５＋８＋７＋１、１５＋８＋７＋２＋１、１５＋８＋７＋３＋１、１５＋８＋７＋４＋１、１５＋８＋７＋４＋２＋１、１５＋８＋７＋４＋３＋１、１５＋９＋１、１５＋９＋２＋１、１５＋９＋３＋１、１５＋９＋４＋１、１５＋９＋４＋２＋１、１５＋９＋４＋３＋１、１５＋９＋５＋１、１５＋９＋５＋２＋１、１５＋９＋５＋３＋１、１５＋９＋５＋４＋１、１５＋９＋５＋４＋２＋１、１５＋９＋５＋４＋３＋１、１５＋９＋６＋１、１５＋９＋６＋２＋１、１５＋９＋６＋３＋１、１５＋９＋６＋４＋１、１５＋９＋６＋４＋２＋１、１５＋９＋６＋４＋３＋１、１５＋９＋７＋１、１５＋９＋７＋２＋１、１５＋９＋７＋３＋１、１５＋９＋７＋４＋１、１５＋９＋７＋４＋２＋１、１５＋９＋７＋４＋３＋１、１５＋１０＋１、１５＋１０＋２＋１、１５＋１０＋３＋１、１５＋１０＋４＋１、１５＋１０＋４＋２＋１、１５＋１０＋４＋３＋１、１５＋１０＋５＋１、１５＋１０＋５＋２＋１、１５＋１０＋５＋３＋１、１５＋１０＋５＋４＋１、１５＋１０＋５＋４＋２＋１、１５＋１０＋５＋４＋３＋１、１５＋１０＋６＋１、１５＋１０＋６＋２＋１、１５＋１０＋６＋３＋１、１５＋１０＋６＋４＋１、１５＋１０＋６＋４＋２＋１、１５＋１０＋６＋４＋３＋１、１５＋１０＋７＋１、１５＋１０＋７＋２＋１、１５＋１０＋７＋３＋１、１５＋１０＋７＋４＋１、１５＋１０＋７＋４＋２＋１、１５＋１０＋７＋４＋３＋１、１５＋１１＋１、１５＋１１＋２＋１、１５＋１１＋３＋１、１５＋１１＋４＋１、１５＋１１＋４＋２＋１、１５＋１１＋４＋３＋１、１５＋１１＋５＋１、１５＋１１＋５＋２＋１、１５＋１１＋５＋３＋１、１５＋１１＋５＋４＋１、１５＋１１＋５＋４＋２＋１、１５＋１１＋５＋４＋３＋１、１５＋１１＋６＋１、１５＋１１＋６＋２＋１、１５＋１１＋６＋３＋１、１５＋１１＋６＋４＋１、１５＋１１＋６＋４＋２＋１、１５＋１１＋６＋４＋３＋１、１５＋１１＋７＋１、１５＋１１＋７＋２＋１、１５＋１１＋７＋３＋１、１５＋１１＋７＋４＋１、１５＋１１＋７＋４＋２＋１、１５＋１１＋７＋４＋３＋１、１５＋１２＋１、１５＋１２＋２＋１、１５＋１２＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１、１５＋１３＋１２＋２＋１、１５＋１３＋１２＋３＋１。
【０１１４】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１０＋４＋２＋１」は、態様１０）であって、態様４）に従属し、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１０＋４＋２＋１」は、態様２）、４）及び１０）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式Ｉの化合物に相当する。
【０１１５】
１７）  態様１）に従う具体的な化合物は、下記からなる群から選択される：
（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【０１１６】
１８）  態様１）に従うさらなる具体的な化合物は、下記からなる群から選択される：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブ
タ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−５−（３−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（６−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
リン酸二水素  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−（（Ｒ）−４−（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−３−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−４−ｏｘｏｂｕｔｙｌ）−２−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｙｎ−１−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；及び
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【０１１７】
態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１１８】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ
ｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１１９】
従って、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、細菌感染症の予防又は治療、特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌による細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容される塩）を少なくとも１種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらに追加の公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【０１２１】
態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、生物学的環境において（すなわち、ホスファターゼ、エステラーゼ、スルファターゼ又は水素ではない基であるＲ１を除去することができ、基Ｍ／Ｒ３Ａ／Ｒ１Ｂ中に存在するホスホノ基又は（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシメチル（例えば、ジメチルアミノアセチル）等の他のプロドラッグ基を除去することができるその適宜な等価物のいずれかの存在下において）、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に好適である。当該化合物は、獣医学用途、例えば家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。更に、本化合物は、無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質を構成するものであってもよい。
【０１２２】
従って、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる感染障害、とりわけ感受性及び多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされるものの治療又は予防に使用することができる。そのようなグラム陰性菌の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ又はＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｆａｅｃａｌｉｓ等のＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ等のＡｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ等のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｎａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ
ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ等のＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  Ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ等のＢｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ等のＢｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ又はＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ等のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ又はＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ等のＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｅｄｅｃｅａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等のＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）又はＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ等のＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ
ｐ．、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ等のＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ等のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｓｐｐ．、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（以下、「ＥＳＢＬ」）、カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）、セフォタキシマーゼ−Ｍｕｎｉｃｈ（ｃｅｆｏｔａｘｉｍａｓｅ−Ｍｕｎｉｃｈ）（ＣＴＸ−Ｍ）、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びＡｍｐＣ−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ等のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ等のＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等のＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ等のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ又はＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ等のＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ又はＰｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ又はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（セフタジジム、セフピロム及びセフェピム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ又はキノロン耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む。）又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ等のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ等のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ又はＳｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ等のＳｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ���ａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＶｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ又はＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ等のＹｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．が挙げられる。
【０１２３】
従って、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎ
ｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．（例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療）に適する。
【０１２４】
従って、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の）予防又は治療に適する。
【０１２５】
従って、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる種々の感染症、特に、下記の感染症の治療に有用である：院内感染肺炎（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａによる感染に関わるもの）；尿路感染症；全身感染症（菌血症及び敗血症）；皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）；外科感染症；腹腔内感染症；肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（及び、それに伴う消化性潰瘍、胃発がん等の消化器系合併症の緩和）；内膜炎；糖尿病性足感染症；骨髄炎；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによる感染に関連した中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎及び乳突炎；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｒｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによる感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽。本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及びそのような感染症に関連した障害としては、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈ
ｅｒａｐｙ、Ｉｎｃ．、１９９６）が参照される。
【０１２６】
従って、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、（菌血症及び敗血症等の）全身感染症、皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）、外科感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１２７】
従って、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適し、とりわけ尿路感染症及び腹腔内感染症から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１２８】
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈されるものであり、限定を意図するものでは全くない。
【０１２９】
さらに、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物は、固有の抗菌特性を示し、また、他の抗菌剤のグラム陰性菌の外膜に対する透過性を改善する能力を有する。本化合物を別の抗菌剤と組み合わせて使用すると、用量が減ったり治療期間が短縮したりすることによって副作用が減少する、感染症からの回復が早くなり入院期間が減少する、コントロールされる病原体のスペクトルが広がる、抗生物質に対する耐性獲得の機会が減少する等、更なる利点が得られるかもしれない。態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、（アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリン  ｇ、アモキシシリン又はチカルシリン等の）ペニシリン抗生物質、（セフトリアクソン、セフタジジム（ｃｅｆａｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフェピム、セフォタキシム等の）セファロスポリン抗生物質、（イミペネム又はメロペネム等の）カルバペネム抗生物質、（アズトレオナム等の）モノバクタム抗生物質、（シプロフロキサシン、モキシフロキサシン又はレボフロキサシン等の）フルオロキノロン抗生物質、（エリスロマイシン又はアジスロマイシン等の）マクロライド抗生物質、（アミカシン、ゲンタマイシン又はトブラマイシン等の）アミノグリコシド抗生物質、（バンコマイシン又はテイコプラニン等の）グリコペプチド抗生物質、（テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はチゲサイクリン）等のテトラサイクリン抗生物質並びにリネゾリド、クリンダマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、ノボビオシン、リファンピシン及びポリミキシンからなる群より選択される。好ましくは、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、バンコマイシン、チゲサイクリン及びリファンピシンからなる群より選択される。
【０１３０】
態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、アメリカ疾病予防管理センターにより挙げられた生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体（そのような生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体は、ウェブサイト  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｅｌｅｃｔａｇｅｎｔｓ．ｇｏｖ／ＳｅｌｅｃｔＡｇｅｎｔｓａｎｄＴｏｘｉｎｓＬｉｓｔ．ｈｔｍｌに記載されている。）、特にＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（野兎病）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉからなる群より選択されるグラム陰性菌病原体を原因とする感染症の予防又は治療のための医薬の製造に用いてもよく、その予防又は治療（そして特に治療）に好適である。
【０１３１】
ヒトと同様、細菌感染症は、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種にお
いても治療し得る。
【０１３２】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法、とりわけキノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉキノロン耐性菌又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法）を提供する。
【０１３３】
さらに、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去するか、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【０１３４】
Ｒ１がＨではなく、又は、基Ｍが、ホスホノオキシ基又は（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシ（例えば、ジメチルアミノアセトキシ）、［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−カルボニルオキシ、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシ又は［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−カルボニルオキシ（例えば、［２−（２−ホスホノオキシ−フェニル）−エチル］−カルボニルオキシ）等の別のプロドラッグ基を含む式Ｉの化合物は、ホスファターゼ及び／又はエステラーゼ及び／又はヒトに投与するとそれらの抗菌活性を奏する生物学的システムのいずれかにより生物学的に活性化されることを必要とするかもしれないことが理解されるべきである。
【０１３５】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【０１３６】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【０１３８】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水溶液
ＣＣ              シリカゲルカラムクロマトグラフィー
Ｃｉｐｒｏ        シプロフロキサシン
ｃｏｎｃ．        濃縮した
Ｃｙ              シクロヘキシル
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＯＢＴ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ            イソプロピル
ＩＴ              内部温度
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ        メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ    ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＧ              保護基
Ｐｈ              フェニル
ＰＰＴＳ          パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  分取用ＨＰＬＣ
Ｐｙｒ            ピリジン
ｑｕａｎｔ．      定量的収率
Ｑ−Ｐｈｏｓ      １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ＲＥ              参照実施例
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ  ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ
）クロリド  ジノルボルニルホスフィン錯体
Ｓ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＨＰ            テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ＴＭＳＥ          ２−（トリメチルシリル）エチル
ｔＲ              保持時間
トリチル          トリフェニルメチル
一般的反応技術：
一般的反応技術１（ヒドロキサム酸保護基の除去）：
ヒドロキサム酸エステル誘導体（−ＣＯ−ＮＨ−ＯＰＧ）の保護基、ホスホン酸エステル誘導体（Ｐ（Ｏ）（ＯＰＧ’）２の保護基は、下記の通りに除去される：
−  ＰＧ又はＰＧ’が、ＴＨＰ、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕである場合：ＤＣＭ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ又はＭｅＯＨ等の有機溶媒中、０℃からｒｔの間における、例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌによる酸性処理か、又は、ＥｔＯＨ中、ｒｔから＋８０℃の間におけるピリジニウム  パラ−トルエンスルホネートによる処理により；
−  ＰＧ又はＰＧ’が、トリチルである場合：ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の有機溶媒中、クエン酸又はＨＣｌ等の希釈酸による処理により；
−  ＰＧ又はＰＧ’が、ＴＭＳＥである場合：０℃におけるＭｅＣＮ中のＢＦ３．エテレート錯体、０℃から＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ若しくは水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件を用いることにより；
−  ＰＧ又はＰＧ’が、アリルである場合：Ｋ２ＣＯ３又はジメドン、モルフォリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、ＭｅＯＨ等の溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４による処理により。
【０１３９】
ヒドロキサム酸保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１４０】
一般的反応技術２（アミド結合形成）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴＵ又は炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃から＋６０℃の間にて、ヒドロキシアミン誘導体と反応させる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１中のｇ．Ｂｅｎｚ参照。）。あるいは、カルボン酸を、ニート又はＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−２０℃から＋６０℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃ
ｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）、ｎｉｔｌｒｉｌｅｓ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓの項、ｐ．１９４１−１９４９（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ）中に見出すことができる。
【０１４１】
一般的反応技術３（Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応）：
芳香族ハライド（典型的には臭化物）を、パラジウム触媒とＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、通常、水（２０〜５０％）の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物（例えば、ピナコールエステル）と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ３又はＰ（ｔＢｕ）３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ）又はＮ−ヘテロ環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｍｉｙａｕｒａ及びＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、２４５７−２４８３、Ｂｅｌｌｉｎａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、２４１９?２４４０、Ｍａｕｇｅｒ及びＭｉｇｎａｎｉ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４、Ｋａｎｔｃｈｅｖら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、９７−１１１、Ｆｕ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００８）、４１、１５５５−１５６４並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
【０１４２】
一般的反応技術４（アルキン−アルキンクロスカップリング、ハロアリール−アルキン又はアルキン−ハロアルキンクロスカップリング）；
アルキン誘導体を、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃から１００℃の間の温度で、触媒量のパラジウム塩、ＴＥＡ等の有機塩基及び触媒量の銅誘導体（通常、ヨウ化銅）を用いて、第２のアルキン又はハロアルキン誘導体と結合させる（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｆ．、Ｓｔａｎｇ、Ｐ．Ｊ．、Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９８）中のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．参照。）。あるいは、アルキン−ハロアルキンクロスカップリング反応は、ヒドロキシアミン水溶液及びピペリジン又はピロリジン等の塩基の存在下、触媒量の銅誘導体のみを用いて行うことができる（Ｃｈｏｄｋｉｅｗｉｃｚ及びＣａｄｉｏｔ、Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９５５）、２４１、１０５５−１０５７参照。）。
【０１４３】
一般的反応技術５（エステルの酸への変換）：
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中、０℃から８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔＢｕである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートＴＦＡ又はエーテル若しくはＴＨＦ等の有機溶媒で希釈したＴＦＡ若しくはＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルフォリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等
の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ；１９９９、３６９−４４１；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１４４】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造：
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１４５】
以下のセクションに、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｍ、ＭＡ、ＭＢ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ及びＲ１Ｂは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、記載されている。場合によっては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。
【０１４６】
Ｒ１＝Ｈである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【０１４７】
【化３２】
2018527349.tif 000034
【０１４８】
（式中、ＰＧ１は、ＴＨＰ、ＴＭＳＥ、ベンジル、トリチル、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、アリル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕを表す。）を、一般的反応技術１を用いて脱保護することにより得ることができる。この反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、キラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）エナンチオマーを得ることができる。
【０１４９】
Ｒ１≠Ｈである式Ｉの化合物の製造
Ｒ１≠Ｈである式Ｉの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  Ｒ１＝Ｈである式Ｉの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【０１５０】
【化３３】
2018527349.tif 000035
【０１５１】
（式中、ＰＧＡはｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを表す。）と反応させる。この反応は、テトラゾール等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中、０℃付近のの温度にて行われる。次いで、過酸化水素水又はＭＣＰＢＡを酸化試薬として用いて、酸化反応が行われる。このシークエンスは式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。上記の反応条件に適合しないＲ３上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれカーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護できる。ＰＧＡの最後の開裂は、一般的反応技術５を用いて行うことができ、Ｒ１＝ＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を生成する。
【０１５２】
ｂ）  Ｒ１＝Ｈである式Ｉの化合物を、式ＩＶの化合物
【０１５３】
【化３４】
2018527349.tif 000036
【０１５４】
と反応させる。この反応は一般的反応技術２を用いて行うことができ、Ｒ１＝Ｃ（Ｏ）Ｒ４である式Ｉの化合物を生成する。この反応は式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。上記の反応条件に適合しないＲ４及びＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれカーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護できる。
【０１５５】
ｃ）  Ｒ１＝Ｈである式Ｉの化合物を、式Ｖの化合物
【０１５６】
【化３５】
2018527349.tif 000037
【０１５７】
（式中、Ｘａは、ヨウ素、臭素又は塩素を表し、ＰＧＡは式ＩＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と反応させる。この反応は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下又はＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、約−５０℃からｒｔの範囲の温度にて行うことができる。上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれカーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護できる。このシークエンスは式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。ＰＧＡの最後の開裂は、一般的反応技術５を用いて行うことができ、Ｒ１＝ＣＨ２−Ｏ
−ＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を生成する。
【０１５８】
ｄ）  Ｒ１＝Ｈである式Ｉの化合物を、Ｐｙｒ．ＳＯ３錯体又はＭｅ２ＮＣＨＯ．ＳＯ３錯体とＤＭＦ又はピリジン等の溶媒中で反応させ、Ｒ１＝ＳＯ３Ｈである式Ｉの化合物を生成する。上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれカーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護できる。このシークエンスは式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１５９】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
【０１６０】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／ｍｉｎの流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。
【０１６１】
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物
【０１６２】
【化３６】
2018527349.tif 000038
【０１６３】
（式中、ＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術２を用いて反応させ（この反応は式ＶＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、一般的反応技術２に言及するカップリング条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれカーバメート又はＴＨＰ／シリルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護できる；又は、
ｂ）  式ＶＩＩＩのボロン誘導体
【０１６４】
【化３７】
2018527349.tif 000039
【０１６５】
（式中、Ｄ１及びＤ２は、Ｈ、メチル又はエチルを表すか、又はＤ１及びＤ２は、一緒にＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２又はＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２を表す。）を、式ＩＸの化合物
【０１６６】
【化３８】
2018527349.tif 000040
【０１６７】
（式中、Ｘｂは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表し、ＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術３を用いて反応させる（この反応は式ＩＸのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｃ）  式Ｘの化合物
【０１６８】
【化３９】
2018527349.tif 000041
【０１６９】
を、Ｘｂがヨウ素を表す、上記のセクションｂ）において定義する式ＶＩＩＩの化合物と、一般的反応技術４を用いて反応させ（この反応は式ＩＸのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｄ）  式ＸＩの化合物
【０１７０】
【化４０】
2018527349.tif 000042
【０１７１】
（式中、Ｘｃは、ヨウ素又は臭素（好ましくはヨウ素）を表す。）を、式ＶＩＩＩａの化合物
【０１７２】
【化４１】
2018527349.tif 000043
【０１７３】
（式中、Ｘｂはエチニルを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術４を用いて反応させ（この反応は式ＩＸａのラセミ体化合物を用いて
行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｅ）  式ＸＩＩの化合物
【０１７４】
【化４２】
2018527349.tif 000044
【０１７５】
（式中、Ｘｄは、ヨウ素又は臭素を表す。）を、上記のセクションｄ）において定義する式ＩＸａの化合物と、一般的反応技術４を用いて反応させる（この反応は式ＩＸａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）。
【０１７６】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの合成中間体の製造：式ＶＩの化合物
式ＶＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
【０１７７】
【化４３】
2018527349.tif 000045
【０１７８】
スキーム１において、Ｒ’はＥｔ又はｔＢｕである。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１７９】
式Ｉ−３の誘導体は、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、ｒｔから８０℃の範囲の温度、好ましくは約８０℃にて、式Ｉ−１の誘導体を式Ｉ−２のブロミドと反応させることにより得ることができる（スキーム１）。式Ｉ−３の誘導体は、一般的反応
技術５を用いて、式ＶＩの化合物に変換することができる。
【０１８０】
式ＶＩＩの化合物：
式ＶＩＩの化合物は、市販されているか（ＰＧ１＝ＴＭＳＥ、トリチル、メトキシメチル、ＴＨＰ、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はアリル）、又は、ＷＯ２０１０／０６０７８５（ＰＧ１＝（２−メチルプロポキシ）エチル）又はＭａｒｍｅｒ及びＭａｅｒｋｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、３７、３５２０−３５２３（ＰＧ１＝ＣＯｔＢｕ）に従って製造することができる。
【０１８１】
式ＶＩＩＩの化合物：
Ａが結合であり、Ｄ１及びＤ２が、それぞれＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は、トリ（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）ボレート及び対応する市販のブロモ誘導体を出発物質として、Ｓｌｅｖｅｌａｎｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．（２０１２）、１６、１１２１−１１３０に従い、（任意で、次いで酸性加水分解により）製造することができる。Ａが結合を表し、Ｄ１及びＤ２が、一緒にＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２又はＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２を表す式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は、ビス（ピナコラート）ジボラン又は５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（どちらも市販）を、対応する市販の式ＶＩＩＩのブロモ誘導体とともに出発物質として、ＷＯ２０１２／０９３８０９に従って製造することができる。
【０１８２】
式ＩＸ及びＩＸａの化合物：
式ＩＸ及びＩＸａの化合物は、下記のスキーム２に要約する通りに製造することができる。
【０１８３】
【化４４】
2018527349.tif 000046
【０１８４】
スキーム２において、Ｒ’はＥｔ又はｔＢｕであり、Ｘｂは、（ヨウ素又は臭素等の）
ハロゲン又はエチニルを表し、ＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜のいずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１８５】
式ＩＩ−２の誘導体は、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、ｒｔから約８０℃の範囲の温度、好ましくは約８０℃にて、式ＩＩ−１の誘導体を式Ｉ−２のブロミドと反応させることにより得ることができる（スキーム２）。Ｘｂ＝Ｂｒである式ＩＩ−１及びＩＩ−２の化合物は、銅（Ｉ）塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、又はマイクロ波オーヴン中約１５０℃にて、ＮａＩとの反応により、Ｘｂ＝ヨウ素である対応する式ＩＩ−１又はＩＩ−２の化合物に変換することができる。Ｘｂ＝エチニルである式ＩＩ−２の化合物は、Ｘｂ＝ヨウ素である式ＩＩ−２の化合物を、一般的反応技術４を用いて、トリメチルシリルアセチレン（ＩＩＩ−１）と反応させ、次いで、ＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することにより得ることができる。式ＩＩ−３の誘導体は、一般的反応技術５を用いて、式ＩＩ−２の誘導体から得ることができる。式ＩＩ−３の化合物は、一般的反応技術２を用いて、式ＶＩＩの化合物と反応させることができ、式ＩＸ又はＩＸａの化合物を与える。Ｘｂ＝エチニルである式ＩＸａの化合物は、上記のシークエンスを用いて、Ｘｂ＝臭素又はヨウ素である式ＩＸの化合物の反応により得ることができる。
【０１８６】
式Ｘの化合物：
式Ｘの化合物は、市販されているか、又は、下記のスキーム３に要約する通りに製造することができる。
【０１８７】
【化４５】
2018527349.tif 000047
【０１８８】
Ｘｃがヨウ素を表す式ＸＩの化合物は、一般的反応技術４を用いて、トリメチルシリルアセチレン（ＩＩＩ−１）と反応させることができ（スキーム３）、次いで、ＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することにより、式ＸＩの誘導体を与える。
【０１８９】
式ＸＩの化合物：
Ｙｃが臭素を表す式ＸＩの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。Ｘｃ＝がヨウ素を表す式ＸＩの化合物は、銅（Ｉ）塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、又はマイクロ波オーヴン中約１５０℃にて、ＮａＩとの反応により、対応する臭素誘導体から得ることができる。
【０１９０】
式ＸＩＩの化合物：
Ｘｄがヨウ素を表す式ＸＩＩの化合物は、ＫＯＨ等の無機塩基の存在下、ＸｄがＨである対応する化合物をヨウ素でヨウ化することにより製造することができる。Ｘｄが臭素を表す式ＸＩＩの化合物は、ＡｇＮＯ３の存在下、アセトン又はＭｅＣＮ等の溶媒中、ＮＢＳで処理することにより、ＸｄがＨである対応する化合物から製造することができる。
【０１９１】
他の合成中間体及び出発物質：
式ＩＩ−１の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０１９２】
式Ｉ−２の化合物は、以下の実験の項に記載の方法（製造Ａ及びＢを参照。）と同様に、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０１９３】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０１９４】
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。
反応混合物の後処理手順の液−液抽出から得られた有機層を合わせたものは、特に断らない限り、最少量の塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、いわゆる蒸発残渣を与える。
【０１９５】
分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ
６０Ｆ２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行う。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
【０１９６】
ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）を用いて、又はＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム及び充填済みＳｉＯ２カートリッジを用いて行い；溶出は、Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物のいずれかにより、適宜な勾配を用いて行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。化合物が塩基性官能基を含む場合には、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液を溶出液に添加した。
【０１９７】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００又は５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ
５００  Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ
ＡＰＩ  ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ６１４０）によって；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）；又は融点によって特徴を明らかにした。
【０１９８】
分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３０．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４０．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。
【０１９９】
各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【０２００】
分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムにて、下記の各条件を用いて行った：
方法１：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２０１】
方法２：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．５％ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ；−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２０２】
方法３：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２０３】
さらに、半分取用キラルＨＰＬＣは、下記の条件を用いて行った。
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２０４】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ
−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２０５】
手順：
手順Ａ：
ブロモ誘導体（０．４４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸又はボロン酸エステル誘導体（０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１０５ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５５ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５ｍｉｎフラッシュする。ジオキサン（４．８ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を１ｈ還流する。冷却後、水（１５ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、二層を分離する。水層をＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。次いで、蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製する。
【０２０６】
手順Ｂ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰＴＳ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて２ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）若しくはｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより又は適宜なｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ法により直接精製する。
【０２０７】
手順Ｃ：
ＣｕＩ（０．０３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２ｍｍｏｌ）、末端アルキン誘導体（０．１７ｍｍｏｌ）及びヨードアルキン（０．１８ｍｍｏｌ）を二口丸型フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で３０ｍｉｎの間フラッシュし、次いで、脱気ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（０．４３ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、ｒｔ℃にて１６ｈ撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により又は適宜なｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ法により精製する。
【０２０８】
手順Ｄ：
ＣｕＩ（０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４ｍｍｏｌ）、ヨード誘導体（０．３４ｍｍｏｌ）及び末端アルキン誘導体（０．３６ｍｍｏｌ）を、二口丸型フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で３０ｍｉｎの間フラッシュし、次いで、脱気ＴＨＦ（２ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（１．２２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、５０℃にて４ｈ撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により又は適宜なｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０２０９】
手順Ｅ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．１６９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。ｒｔにて１時間撹拌した後、混合物を、適宜な方法を用いてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０２１０】
手順Ｆ：
ＣｕＣｌ（０．０４６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＮＨ２（３０％水溶液、０．１７ｍＬ）に添加する。末端アルキン（０．３４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷冷する。ジオキサン（０．２ｍＬ）中のハロ−アルキン（０．４６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を０℃にて１ｈ進行させる。次いで、反応混合物を１ｈに渡ってｒｔまで温まるようにする。水（５ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、二相を分離する。水層をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出する。次いで、蒸発残渣を、適宜な方法を用いて、ＣＣにより又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ビス−アルキン生成物を得る。
【０２１１】
手順Ｇ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ；１．２ｍｍｏｌ）を添加する。完了するまで反応混合物をｒｔにて撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した後、反応混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。次いで、蒸発残渣を適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０２１２】
手順Ｈ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．２２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（０．３ｍＬ）に溶解したものをｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を適宜な方法を用いてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０２１３】
製造：
製造Ａ：    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ａ．ｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルスルフォニル）プロパノエート：
ナトリウム  メタンスルフィネート（１００ｇ；９２９ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（３５０ｍＬ）中に懸濁したものに、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモプロピオネート（１５０ｍＬ；８７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、約９０℃にて２４ｈ撹拌し、次いで、ｒｔに冷却し、濃縮乾固した。残渣を水（７５０ｍＬ）とＥＡ（６００ｍＬ）の間で分画した。水層をＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により表題化合物を白黄色の固体（１７５ｇ、収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１４】
Ａ．ｉｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉ（１３０ｇ；６２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５０ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、温度を７℃未満に保ちながら、ＮａＨ（鉱油中６０％；３２．１ｇ；８０２ｍｍｏｌ）を少しずつ１．５ｈ添加した。混合物を０℃にて１．５ｈ撹拌し、ｒｔに到達するようにし、ｒｔにて０．５ｈ撹拌した。混合物をアイスバスで１２℃に冷却し、次いで、温度を２２℃未満に保ちながら、１，２−ジブロモエタン（１６６ｍＬ；１．９ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。混合物を冷水（１Ｌ）とＥｔ２Ｏ（１Ｌ）上に注ぎ、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を冷水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を薄黄色がかったオイル（１１６．８ｇ；収率５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６３−３．７１（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．７２−２．６２（ｍ、１Ｈ）；２．４３−２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、３Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２１５】
製造Ｂ：    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
製造Ａの化合物（６９ｇ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ９−１；流速：３４ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎＭにおけるＵＶ検出）により分離した；保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）はそれぞれ９．１及び１０．５ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーを無色のオイル（２９．５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．７１−３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．７２−２．６２（ｍ、１Ｈ）；２．４３−２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、３Ｈ）；１．４６（ｓ、９
Ｈ）。
【０２１６】
製造Ｃ：    ２−（ＲＳ）−４−（６−ブロモ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｃ．ｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
製造Ａの化合物（０．３４８ｇ；１．１ｍｍｏｌ）及び６−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（ＥＰ１９８８０７７に記載の通りに製造、０．２１４ｇ；１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（０．２１２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０℃にて１６ｈ進行させた。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で３回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）により精製して、表題化合物（０．３９６ｇ；収率８８％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．００−３．９１（重複ｍ、１Ｈ）；３．９１−３．８１（重複ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．６６−２．５６（ｍ、１Ｈ）；２．１９−２．１０（ｍ、１Ｈ）；１．５８（ｓ、３Ｈ）；１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ６ＢｒＳに対して４４８．０４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０２１７】
Ｃ．ｉｉ．    （２ＲＳ）−４−（６−ブロモ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸：
中間体Ｃ．ｉ（０．３９６ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５．５ｍＬ）中に混合したものに、水（０．２１２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２４ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔ２Ｏと２回共蒸発させて、粗製の表題化合物（０．３８６ｇ；収率＞９５％）を茶色のフォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２−３．８４（ｍ、２Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．６４−２．５１（重複ｍ、１Ｈ）；２．２２−２．１０（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ６ＢｒＳに対して３９１．９４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２１８】
Ｃ．ｉｉｉ．    （２ＲＳ）−４−（６−ブロモ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｃ．ｉｉ（粗製物、０．３８６ｇ）をＤＭＦ（３．６ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＯＢＴ（０．２７７ｇ；１．９９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３６９ｍＬ；２．６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯＮＨ２（０．２２９ｇ；１．９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（０．３４６ｇ；１．７９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物をｒｔにて２４ｈ撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）の間で分画した。有機層を水（１０ｍＬ）、ａｑ．ＮａＨＳＯ４（５％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣により表題化合物（０．４０７ｇ；収率９４％）を黄色がかったフォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：（ジアステレオマーの混合物）  １１．４２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．９４−４．８２（ｍ、１Ｈ）；４．１６−３．９６（重複ｍ、１Ｈ）；３．９６−３．８５（重複ｍ、１Ｈ）；３．８３−３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．５４−３．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；３．０２（ｓ、１．５Ｈ）；２．７４−２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．６０（重複ｍ、３Ｈ）
；１．６１（重複ｂｒ  ｓ、３Ｈ）；１．５８−１．２２（重複ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ７ＢｒＳに対して４９１．１６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０２１９】
製造Ｄ：    （２ＲＳ）−４−（６−ヨード−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｄ．ｉ．    ６−ヨードベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン：
６−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（０．６５１ｇ；３．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解したものに、トランス−Ｎ−Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５ｍＬ；０．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．９３４ｇ；６．２３ｍｍｏｌ）、次いでＣｕＩ（０．０４３ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて４０ｍｉｎ加熱した。冷却後、反応混合物を水（１５ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で３回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物（０．３５２ｇ；収率４４％）を赤色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２０】
Ｄ．ｉｉ．    （２ＲＳ）−４−（６−ヨード−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｄ．ｉ（０．３５２ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｃ、工程Ｃ．ｉ（収率７１％）、工程Ｃ．ｉｉ（収率＞９５％）及びＣ．ｉｉｉ（収率９７％）と同様に進めて、表題化合物（０．３２２ｇ）を茶色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：（ジアステレオマーの混合物）  １１．４４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３−７．５９（ｍ、１Ｈ）；７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）；４．９３−４．８９（ｍ、０．５Ｈ）；４．８５−４．８１（ｍ、０．５Ｈ）；４．１５−４．０５（ｍ、１Ｈ）；３．９５−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．８０−３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；３．０１（ｓ、１．５Ｈ）；２．７１−２．５７（ｍ、１Ｈ）；２．１１−２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．４８（重複ｍ、６Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．６０（ｓ、１．５Ｈ）。
【０２２１】
製造Ｅ：    （２Ｒ）−４−（６−エチニル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｅ．ｉ．    （２ＲＳ）−４−（６−ヨード−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｄ．ｉ（９．４５ｇ；４４．２ｍｍｏｌ）及び製造Ｂの化合物（１５．３１ｇ；４８．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｃ、工程Ｃ．ｉ（収率５５％）、Ｃ．ｉｉ（収率８４％）及びＣ．ｉｉｉ（収率８６％）と同様に進めて、表題化合物（９．２４ｇ）を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：（ジアステレオマーの混合物）  １１．４４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｍ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、１Ｈ）；７．１３（ｍ、１Ｈ）；４．９２（ｍ、０．５Ｈ）；４．８４（ｍ、０．５Ｈ）；４．１１（ｍ、０．５Ｈ）；４．０３（ｍ、０．５Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７７（ｍ、０．５Ｈ）；３．６９（ｍ、０．５Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；
２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．７１−１．６４（重複ｍ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．５８−１．４９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ７ＩＳに対して５３８．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。
【０２２２】
Ｅ．ｉｉ．    （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−オキソ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
ＣｕＩ（０．６７０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｅ．ｉ（９．２４０ｇ；１７．６ｍｍｏｌ）を脱気したＴＨＦ（１２９ｍＬ）中に混合したものに、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２３５ｇ；１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。トリメチルシリルアセチレン（３．７６ｍＬ；２６．４ｍｍｏｌ）及び脱気したＴＥＡ（７．３６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて２０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物（７．５４ｇ；収率８４％）をベージュ色のフォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．４４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．４６（ｍ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．２８（ｍ、１Ｈ）；４．９２（ｍ、０．５Ｈ）；４．８６（ｍ、０．５Ｈ）；４．１１（ｍ、０．５Ｈ）；４．０３（ｍ、０．５Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７７（ｍ、０．５Ｈ）；３．７０（ｍ、０．５Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．６４（ｍ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．５８−１．４８（ｍ、３Ｈ）；０．２３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ７ＳＳｉに対して５０９．０４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【０２２３】
Ｅ．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−エチニル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｅ．ｉｉ（７．５４０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１．３ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３１．３ｍＬ；３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１５ｍｉｎ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（４．２８ｇ；収率６６％）を灰白色のフォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．４４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（ｍ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．９２（ｍ、０．５Ｈ）：４．８６（ｍ、０．５Ｈ）；４．１１（ｍ、０．５Ｈ）；４．０３（ｍ、０．５Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７８（ｍ、０．５Ｈ）；３．７１（ｍ、０．５Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０２（ｓ、１．５Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．７１−１．６３（ｍ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．５７−１．５０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓに対して４３７．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０２２４】
製造Ｆ：    １−（ブロモエチニル）シクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
Ｆ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−ホルミルシクロプロピル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カーバメート（市販、１５ｇ；８０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３５ｍＬ）中に溶解した−２０℃に冷却した溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５ｍＬ；２６３ｍｍｏｌ）を１５ｍｉｎに渡ってゆっくりと添加した。Ｐｙｒ．ＳＯ３（３８．７５ｇ；１１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０８ｍＬ；１．５２ｍｏｌ）中に溶解したものを、４５ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を０℃にて２ｈ４５撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）の間で分画した。二層
を分離し、水層をＤＣＭ（３００ｍＬ）でもう１回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物（１３．１８ｇ；収率８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．９９（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｓ、１Ｈ）；１．４４−１．３１（重複ｍ、２Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）；１．１９−１．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ３に対して１８６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０２２５】
Ｆ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）カーバメート：
ＣＢｒ４（１８．３ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却したＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、トリフェニルホスフィン（２９．６ｇ；１０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６５ｍＬ）中に溶解したものを１ｈに渡って滴下した。溶液をゆっくりと０℃に温まるようにし、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＥＡ（７．５ｍＬ；５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。中間体Ｆ．ｉ（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃にて４５ｍｉｎに渡って滴下した。ＩＴを−７２℃未満に保った。懸濁液をこの温度にて３０ｍｉｎ撹拌し続けた後、１５℃に温めた。混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、固体をろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）により精製して、表題化合物（７．７ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４６（ｓ、１Ｈ）；６．４８（ｓ、１Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）；０．９７−０．９４（ｍ、２Ｈ）；０．９２−０．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０２２６】
Ｆ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）カーバメート：
中間体Ｆ．ｉｉ（１．５ｇ；４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものを、ｔ−ＢｕＯＫ（２．７１ｇ；２４．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２４．２ｍＬ）中に懸濁した新たに調製した懸濁液で、１ｈ３０に渡って滴下処理した。ＩＴを−７３℃未満に保った。混合物を−７５℃にて２ｈ撹拌した。懸濁液をゆっくりと０℃に温まるようにし、混合物をこの温度にて１ｈ撹拌した。塩水（５０ｍＬ）を２ｍｉｎに渡ってゆっくりと添加した。ＩＴが９℃に上昇した。混合物をｒｔに到達するようにした。Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１．０８ｇ；収率９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６１（ｓ、１Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）；１．０７−１．０３（ｍ、２Ｈ）；０．９５−０．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０２２７】
Ｆ．ｉｖ．    １−（ブロモエチニル）シクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
中間体Ｆ．ｉｉｉ（２．６６ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１０．２ｍＬ）中に溶解したものを、１ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、固体を真空乾燥して、表題化合物（１．９７ｇ；収率８４％）を白色の固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．９４（ｓ、２Ｈ）；１．３４−１．２７（ｍ、２Ｈ）；１．２７−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０２２８】
製造Ｇ：    １−（ブロモエチニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
Ｇ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カーバメート（３．５ｇ；１８．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．５４ｇ；３７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．１１ｍＬ；１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４ｈ撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し
た。二層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）により精製して、表題化合物（８．８５ｇ；収率＞９５％）を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６４−７．６０（ｍ、４Ｈ）；７．４９−７．４０（ｍ、６Ｈ）；７．２０（ｓ、１Ｈ）；３．６６（ｓ、２Ｈ）；１．３６（ｂｒ．  ｓ、９Ｈ）；１．００（ｓ、９Ｈ）；０．７１−０．６５（ｍ、２Ｈ）；０．６４−０．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ３Ｓｉに対して４２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ。
【０２２９】
Ｇ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）（メチル）カーバメート：
ＮａＨ（オイル分散液中６０％、１．３３ｇ；３３．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２１ｍＬ）中に懸濁したものを、中間体Ｇｉ（７．８５ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に滴下した。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１．３８ｍＬ；２２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。ｒｔにて３ｈ撹拌した後、水（２００ｍＬ）を注意深く添加し、得られた懸濁液をＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物（５．７８ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉに対して４４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ。
【０２３０】
Ｇ．ｉｉｉ．    １−（ブロモエチニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
中間体Ｇ．ｉｉ（６．５７ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉｉ（収率９７％）及び製造Ｆ、工程Ｆ．ｉ（収率９１％）、Ｆ．ｉｉ（収率９１％）、Ｆ．ｉｉｉ（収率９８％）及びＦ．ｉｖ（収率９８％）と同様に進めて、表題化合物（２．４ｇ）を、最後にＥｔ２Ｏ中で粉砕した後、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．７３（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ８ＮＢｒに対して１７３．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ。
【０２３１】
製造Ｈ：    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メタノール：
Ｈ．ｉ．    （（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
ＣＢｒ４（３０．０ｇ；８８．９ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却したＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰｈ３（４５．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものを４５ｍｉｎに渡って滴下した。混合物をこの温度にて３０ｍｉｎ撹拌し続け、次いで−７８℃に冷却した。ＩＴを−７０℃未満に保ちながら、（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ホルミルシクロプロピル）メチル  アセテート（６．１８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１５４２０４に記載の通りに製造。）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解したものを４５ｍｉｎに渡って滴下した。混合物をこの温度にて３０ｍｉｎ撹拌し、１ｈに渡ってｒｔに温まるようにした。溶媒を真空除去し、残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題のアセテートを透明なオイル（４．８４ｇ；収率３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、２Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．３３（ｍ、１Ｈ）；０．９２−０．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１０Ｏ２Ｂｒ２に対して２９５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、２Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．３３（ｍ、１Ｈ）；０．９２−０．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１０Ｏ２Ｂｒ２に対して２９５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０２３２】
Ｈ．ｉｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体Ｈ．ｉ（３．９４ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ三水和物（２３．２ｇ；７２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて４ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（６０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（１．７６ｇ、収率６１％）として得た。ラセミ体生成物を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ９−１；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、２２３ｎｍでのＵＶ検出）にて分離し、それぞれの保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、５．９及び８．７ｍｉｎであった。表題のエナンチオマーを透明なオイル（各０．６４ｇ）として得た。
【０２３３】
最初に溶出するエナンチオマー、（１Ｓ，２Ｓ）−配置：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。［α］Ｄ＝＋９６°（ｃ＝１．０３；ＭｅＯＨ）。
【０２３４】
２番目に溶出するエナンチオマー、（１Ｒ，２Ｒ）−配置：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。［α］Ｄ＝−９４°（ｃ＝１．０１；ＭｅＯＨ）。
【０２３５】
これらの化合物の各絶対配置は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（２００３）、５１、４４８−４５１にＴｓｕｄａらにより記載されるように、２番目に溶出するエナンチオマーを対応する（Ｓ）及び（Ｒ）α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルエステルへと変換し、続いてそれらをＮＭＲスペクトル分析することにより求めた。
【０２３６】
Ｈ．ｉｉｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メタノール：
（１Ｓ，２Ｓ）−配置中間体Ｈ．ｉｉ（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２２．９ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１．２７３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発褪せた。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（１００ｍＬ）で希釈し、１５％ＮａＨＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題化合物（０．８０３ｇ、収率＞９５％）を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．１８（ｍ、１Ｈ）；１．２９−１．２０（ｍ、２Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）；０．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．２、６．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３７】
製造Ｉ：    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
Ｉ．ｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メタノール：
エチル  （１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．５ｇ；１．２５ｍ
ｍｏｌ；Ｓａｋａｇａｍｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）、１６（８）、４３５９−４３６６に記載の通りに製造）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解した−７８℃に冷却した溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ；２．２ｍＬ；４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔに到達させ、ｒｔにて２４ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した後、表題化合物を無色のオイル（０．４２９ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．７２−７．６０（ｍ、４Ｈ）；７．４５−７．３６（ｍ、６Ｈ）；３．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、６．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．７８−３．７０（ｍ、２Ｈ）；１．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．３３−１．２４（ｍ、１Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；０．８８−０．７９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｏ２ＦＳｉに対して３５８．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
【０２３８】
Ｉ．ｉｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｉ．ｉ（５．５１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９３ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（６ｍＬ；４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化ベンゾイル（３．６ｍＬ；３０．７ｍｍｏｌ）を２ｍｉｎに渡って０℃にて滴下した。反応混合物を０℃にて５ｈ撹拌した後、水（７５ｍＬ）上に注いだ。水層をＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（６．４９ｇ；収率９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１２−８．０９（ｍ、２Ｈ）；７．７０−７．６７（ｍ、４Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．４４−７．４０（ｍ、４Ｈ）；７．３８−７．３５（ｍ、４Ｈ）；４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、１３．０、２３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．６、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．４、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．４６（ｍ、１Ｈ）；１．３０（ｍ、１Ｈ）；１．０２（ｓ、７Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．９１−０．８４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｏ３ＦＳｉに対して４６３．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ。
【０２３９】
Ｉ．ｉｉｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｉ．ｉｉ（６．４９ｇ；１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（２．８１ｇ；収率８９％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１０−８．０８（ｍ、２Ｈ）；７．５８（ｍ、１Ｈ）；７．４８−７．４５（ｍ、２Ｈ）；４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．８、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、８．７、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．１２−１．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０２４０】
Ｉ．ｉｖ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジブロモビニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｉ．ｉｉｉ（２．７７ｇ；１２．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｆ、工程Ｆ．ｉ（収率８４％）、Ｆ．ｉｉ（２ｅｑ．ＴＥＡを添加、収率７７％）と同様に進めて、エナンチオマーの混合物（２．７１ｇ）を得た。半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｃ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ３−７；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、２２４ｎｍにおけるＵＶ検出）による分離の後、表題のエナンチオマー（最初に溶出するエナンチオマー）を白色の固体（
１．２５ｇ）として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ３−７；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）上における保持時間は５．３ｍｉｎであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０１−７．９９（ｍ、２Ｈ）；７．６９（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）；６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７５−４．５７（ｍ、２Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０２４１】
Ｉ．ｖ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｉ．ｉｖ（２．０５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２ｍＬ；２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、有機層をＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物（１．１ｇ；収率６８％）を黄色がかったオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０３−７．９９（ｍ、２Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）；４．６７−４．５１（ｍ、２Ｈ）；２．０９−２．０４（ｍ、１Ｈ）；１．４９−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４２】
製造Ｊ：    ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
Ｊ．ｉ．    炭酸  ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）：
３−ブロモプロパ−２−イン−１−オール（１ｇ；７．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（２．１ｍＬ；１４．８ｍｍｏｌ）及びＤＳＣ（６．０ｇ；２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題の生成物（１．３８ｇ；収率６７％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．１３（ｓ、２Ｈ）；２．８３（ｓ、４Ｈ）。
【０２４３】
Ｊ．ｉｉ．    ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｊ．ｉ（１．３８ｇ；５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６５ｍＬ）中に溶解したものに、３−ヒドロキシアゼチジン  塩酸塩（０．５５９ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３９ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）を添加した。４５ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物（０．８７５ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．３５（ｍ、１Ｈ）；４．２６−４．２２（ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．８２（ｓ、４Ｈ）；１．３９（ｍ、９Ｈ）。
【０２４４】
製造Ｋ：    ３−（ブロモエチニル）アゼチジン  塩酸塩：
Ｋ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１４／１６５０７５に記載の通りに製造、９ｇ；４９．４ｍｍｏｌ、）をアセトン（２００ｍＬ）中に溶解した撹拌した溶液に、ＮＢＳ（１０．６ｇ；５９．５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．９０ｇ；５．２７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を２ｈ撹拌した。蒸発乾固後、残渣をＣＣ（Ｈｅｘ−ＴＢＭＥ）で精製して、表題化合物（１１．８ｇ、収率９１％）を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．１４（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．３４（ｍ、１Ｈ）；１
．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２４５】
Ｋ．ｉｉ．    ３−（ブロモエチニル）アゼチジン  塩酸塩：
中間体Ｋ．ｉ（１１．７７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｆ、工程Ｆ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中での粉砕の後に、灰白色の固体（８．７ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．１０−９．４４（ｍ、２Ｈ）；４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．９６−３．８７（ｍ、２Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ５Ｈ６ＮＢｒに対して１６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ。
【０２４６】
製造Ｌ：    （２Ｒ）−４−（６−エチニル−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｌ．ｉ．    ６−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−（３Ｈ）−オン（１２．５００ｇ；５４．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．０６９ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１６．２８６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（７０ｍＬ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３．４３ｍＬ；２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８ｈ還流した。冷却後、ＥＡ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＥＡ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。濃縮残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題生成物（４．１９ｇ；収率２８％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０８（ｓ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、１Ｈ）；４．０６−３．９９（ｍ、３Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．５７（ｍ、１Ｈ）；２．１０（ｍ、１Ｈ）；１．６４（ｓ、３Ｈ）；１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４７】
Ｌ．ｉｉ．    （２Ｒ）−エチル  ４−（６−ヨード−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｌ．ｉ（４．１ｇ；１５．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−エチル  ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート（４．４ｇ；１５．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｃ、工程Ｃ．ｉ（収率７９％）と同様に進めて、表題化合物（５．７７ｇ）を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０８（ｓ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、１Ｈ）；４．０６−３．９９（ｍ、３Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．５７（ｍ、１Ｈ）；２．１０（ｍ、１Ｈ）；１．６４（ｓ、３Ｈ）；１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ５ＩＳ２に対して４８３．８５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０２４８】
Ｌ．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−ヨード−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸：
中間体Ｌ．ｉｉ（５．７７ｇ；１１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水混合物（２−２−１、１２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８４５ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除いた。水層のｐＨを１０％ＮａＨＳＯ４溶液の添加により４に調整した。得られた沈殿物をろ過し、水で軽く（ｓｃａｒｃｅｌｙ）洗浄し、一定の重量になるまで減圧下で乾燥した。表題化合物（５．３８ｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０６（ｓ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１０（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、１Ｈ）；３．０
８（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ５ＩＳ２に対して４５５．７１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０２４９】
Ｌ．ｉｖ．    （２Ｒ）−４−（６−ヨード−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｌ．ｉｉｉ（５．３８ｇ；１１．８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｃ、工程Ｃ．ｉｉｉ（収率７３％）と同様に進めて、表題化合物（４．７８ｇ）を、精製することなく、ベージュ色のフォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：（ジアステレオマーの混合物）  １１．４６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、１Ｈ）；４．９８（ｍ、０．５Ｈ）；４．９５（ｍ、０．５Ｈ）；４．１４（ｍ、０．５Ｈ）；４．０９−３．９７（ｍ、１．５Ｈ）；３．８２（ｍ、０．５Ｈ）；３．７２（ｍ、０．５Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；３．０２（ｓ、１．５Ｈ）；２．５５（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．６６（ｍ、３Ｈ）；１．６４−１．６０（ｍ、３Ｈ）；１．５８−１．５０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ６ＩＳ２に対して５５４．８６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０２５０】
Ｌ．ｖ．    （２Ｒ）−４−（６−エチニル−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｌ．ｉｖ（４．７８ｇ；８．６２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉ（収率６９％）及びＥ．ｉｉｉ（収率９１％）と同様に進めて、表題化合物（２．４６ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、ベージュ色のフォームとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４５２．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。
【０２５１】
製造Ｍ：    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メタノール：
製造Ｉの化合物（０．６ｇ；２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉｉ（収率８８％）と同様に進めて、表題化合物（０．３４４ｇ）を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかったオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．１７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８−３．５２（ｍ、２Ｈ）；１．７２（ｍ、１Ｈ）；１．２８−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０２５２】
製造Ｎ：    リン酸  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ  ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）：
Ｎ．ｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メタノール：（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート（ＷＯ２００５／０３６９６４に記載の通りに製造、１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２２．９ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１．２７３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１００ｍＬ）で希釈し、有機層を１５％ＮａＨＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題生成物（０．８０３ｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．１９（ｍ、１Ｈ）；１．２９−１．２０（ｍ、２Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）；０．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．２
、６．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５３】
Ｎ．ｉｉ．    リン酸  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル：
中間体Ｎ．ｉ（０．５７０ｇ；３．２６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１９５ｇ；４．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて１ｈ撹拌した。０℃に冷却した後、クロロリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２０１０／３２１４７に記載の通りに製造、１．０４３ｇ；４．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５ｈ撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物（０．６３８ｇ；収率５３％）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．４７（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．５７（ｓ、１Ｈ）；３．１９−３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．０９−３．００（ｍ、２Ｈ）；１．９６−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．８８−１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２４Ｏ４ＢｒＰに対して３６６．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０２５４】
参照実施例：
参照実施例１：    （２ＲＳ）−４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｃの化合物（０．２０２ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．０７７ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率＞９５％）及び手順Ｂ（収率４７％）と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿及びＥｔ２Ｏ中での粉砕の後に、灰白色の固体（０．０８７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）；７．４０−７．３３（ｍ、２Ｈ）；６．９８−６．８５（ｍ、２Ｈ）；４．００−３．９０（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；３．７６−３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７３−２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．０３（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ７ＦＳ２に対して４５３．１０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。
【０２５５】
参照実施例２：    （２ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：製造Ｃの化合物（０．０７４ｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及び３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−オール（ＷＯ２００５／０３６９６４に記載の通りに製造、０．０４１ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｃ（収率＞８４％）及び手順Ｂ（収率１９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、茶色がかった固体（０．０１２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．６９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ８Ｓに対して４４９．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。
【０２５６】
参照実施例１〜２のラセミ体混合物は、例えば半分取用キラルＨＰＬＣを用いて、それ
らのエナンチオマーに分離することができる。従って、下記のさらなる発明化合物が得られるであろう：
（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【０２５７】
本発明の化合物の実施例：
実施例１：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１８３ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び（４−エチニルフェニル）メタノール（０．０４８ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率８１％）及び手順Ｂ（収率５３％）と同様に進めて、ラセミ体表題化合物（０．０６８ｇ）を黄色の固体として得た。後者を、半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ（ＥｔＯＨ＋１％ＴＦＡ）；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、２９８ｎｍにおけるＵＶ検出）により分離し、保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）はそれぞれ６．４及び８．７ｍｉｎであった。表題のエナンチオマーを２番目に溶出するエナンチオマーとして特定し、黄色の固体（０．０２２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０５（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓに対して４５９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２５８】
実施例２：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
２．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｅの化合物（０．１５０ｇ；０．３４４ｍｍｏｌ）及び（（１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（ＷＯ２００５／０３６９６４に記載の通りに製造、０．１９１ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率６８％）と同様に進めて、表題化合物（０．１８０ｇ）を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）による精製の後に、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ４８Ｎ２Ｏ８ＳＳｉに対して７６９．０８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ。
【０２５９】
２．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体２．ｉ（０．１８ｇ；０．２３４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉｉ（収率７４％）及び手順Ｂ（収率＞９５％）と同様に進めて、表題化合物（０．０５５ｇ）を水から沈殿させ、一定の重量になるまで乾燥した後、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｓ、
１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．０３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．０３（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；０．９６−０．８７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓに対して４４６．９８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。
【０２６０】
実施例３：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタンアミド：
製造Ｅの化合物（０．１６１ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び４−（４−エチニルベンジル）モルフォリン（市販、０．０６２ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率９２％）及び手順Ｅ（収率５０％）と同様に進めて、表題化合物をギ酸塩として、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製の後、黄色がかった固体（０．０８０ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ９Ｓに対して５２８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０２６１】
実施例４：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｅの化合物（０．１５０ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造Ｇの化合物（０．０９７ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率６５％）及び手順Ｇ（収率６０％）と同様に進めて、表題化合物（０．０６８ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．１１−１０．９０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．３２−９．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．７０（ｍ、１Ｈ）；３．０３（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．３４（ｓ、３Ｈ）；２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．００−０．９４（ｍ、２Ｈ）；０．９０−０．８４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓに対して４４６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２６２】
実施例５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｅの化合物（０．１１８ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｈの化合物（０．０４８ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率６６％）及び手順Ｂ（収率９８％）と同様に進めて、表題化合物（０．０５４ｇ）を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０３（ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．７１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．４２（ｍ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．０５（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４７−１．３７（ｍ、２Ｈ）；０．９５−０．８３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓに対して４４７．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２６３】
実施例６：    （２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ
［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
６．ｉ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（（３−（（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソ−４−（（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル
ベンゾエート：
製造Ｅの化合物（０．１１８ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｉの化合物（０．０８２ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率８１％）と同様に進めて、表題化合物（０．１２１ｇ）を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：（ジアステレオマーの混合物）
１１．４４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．０３−８．００（ｍ、２Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．６１−７．５５（ｍ、３Ｈ）；７．５０（ｍ、１Ｈ）；７．３０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．９２（ｍ、０．５Ｈ）；４．８５（ｍ、０．５Ｈ）；４．７３−４．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１０（ｍ、０．５Ｈ）；４．０２（ｍ、０．５Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７８（ｍ、０．５Ｈ）；３．７０（ｍ、０．５Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；３．０２（ｓ、１．５Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．２９（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．７１−１．４９（ｍ、１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｎ２Ｏ９ＦＳに対して６５２．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ。
【０２６４】
６．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体６．ｉ（０．１２ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉｉ（収率３３％）及び手順Ｂ（収率４２％）と同様に進めて、表題化合物（０．０１０ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ中での粉砕の後に、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０３（ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）；９．２４（ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）；７．５９（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７４−３．５６（ｍ、３Ｈ）；３．０２（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．０５（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４３−１．３１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ７ＦＳに対して４６４．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２６５】
実施例７：    （３Ｒ）−５−（３−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
製造Ｅの化合物（０．１００ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）及び製造Ｊの化合物（０．０６４ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率８７％）及び手順Ｂ（収率７２％）と同様に進めて、表題化合物（０．０５４ｇ）を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；５．７４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．８４（ｓ、２Ｈ）；４．４４（ｍ、１Ｈ）；４．０６−４．１９（ｍ、２Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．６４−３．７４（ｍ、３Ｈ）；３．０２（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ９Ｓに対して５０５．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０２６６】
実施例８：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｅの化合物（０．１２０ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｆの化合物（０．０６４ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率８２％）及び手順Ｂ（収率４１％）と同様に進めて、表題化合物（０．０３４ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８５−１１．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．３２−９．１２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｍ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．０５（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；０．９８−０．９３（ｍ、２Ｈ）；０．８８−０．８２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓに対して４７３．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０２６７】
実施例９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
９．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（アゼチジン−３−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｅの化合物（０．１７５ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造Ｋの化合物（０．０９１ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率６５％）と同様に進めて、表題化合物（０．１４ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５８（ｍ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、１Ｈ）；７．３１（ｍ、１Ｈ）；４．９１（ｍ、０．５Ｈ）；４．８６（ｍ、０．５Ｈ）；４．０９（ｍ、０．５Ｈ）；４．０１（ｍ、０．５Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｍ、０．５Ｈ）；３．７３（ｍ、０．５Ｈ）；３．６６−３．４５（ｍ、６Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；３．０２（ｓ、１．５Ｈ）；２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．６２（ｍ、３Ｈ）；１．６２−１．５８（ｍ、３Ｈ）；１．５３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｓに対して５５７．１１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２６８】
９．ｉｉ．    （２Ｒ）−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体９．ｉ（０．１１０ｇ；０．２１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．７ｍＬ）中に混合したものに、３７％  ａｑ．ホルムアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（０．０９３４ｇ、収率８３％）を白色のフォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、１Ｈ）；７．３０（ｍ、１Ｈ）；４．９１（ｍ、０．５Ｈ）；４．８６（ｍ、０．５Ｈ）；４．０９（ｍ、０．５Ｈ）；４．０１（ｍ、０．５Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７８（ｍ、０．５Ｈ）；３．７１（ｍ、０．５Ｈ）；３．５４−３．４４（ｍ、３Ｈ）；３．３６（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；３．０２（ｓ、１．５Ｈ）；２．９９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；２．６５
（ｍ、１Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．６４（ｍ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．５７−１．４９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ７Ｓに対して５７１．０８［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。
【０２６９】
９．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体９．ｉｉ（０．０９３ｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂ（収率３２％）と同様に進めて、表題化合物（０．０２５ｇ）を、ＣＣ（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｓ、３Ｈ）；３．００（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓに対して４４６．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０２７０】
実施例１０：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｌの化合物（０．２ｇ；０．３７６ｍｍｏｌ）及び製造Ｋの化合物（０．１０７ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率６８％）、実施例９、工程９．ｉｉ（収率８６％）及び手順Ｇ（収率％）と同様に進めて、表題化合物（０．１４ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．３０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．０９（ｍ、１Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）；３．４９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．３６（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｓ、３Ｈ）；３．００（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．５６（ｍ、１Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して５０３．００［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０２７１】
実施例１１：    （２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｌの化合物（０．２ｇ；０．３７６ｍｍｏｌ）及び製造Ｍの化合物（０．１０７ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率６８％）及び手順Ｂ（収率％）と同様に進めて、表題化合物（０．１４ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ中での粉砕の後に、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５８（ｍ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、１Ｈ）；７．３１（ｍ、１Ｈ）；４．９１（ｍ、０．５Ｈ）；４．８６（ｍ、０．５Ｈ）；４．０９（ｍ、０．５Ｈ）；４．０１（ｍ、０．５Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｍ、０．５Ｈ）；３．７３（ｍ、０．５Ｈ）；３．６６−３．４５（ｍ、６Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；３．０２（ｓ、１．５Ｈ）；２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．６２（ｍ、３Ｈ）；１．６２−１．５８（ｍ、３Ｈ）；１．５３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ６ＦＳ２に対して４８０．９４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２７２】
実施例１２：    リン酸二水素  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−（（３Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル：
製造Ｅの化合物（０．１３０ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）及び製造Ｎの化合物（０．１５０ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率８９％）及び手順Ｈ（収率５４％）と同様に進めて、表題化合物（０．１２１ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．７４−３．５８（ｍ、２Ｈ）；３．０２（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．０５（ｍ、１Ｈ）；１．６３−１．５６（ｍ、５Ｈ）；１．０３（ｍ、１Ｈ）；０．９６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ１０ＰＳに対して５２６．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０２７３】
実施例１３：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体Ｌ．ｉｖ（０．１９７ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）及び（４−エチニルフェニル）メタノール（０．０５２ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率８１％）及び手順Ｂ（収率５３％）と同様に進めて、表題化合物（０．０７１ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０６（ｓ、１Ｈ）；９．３１（ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４０−７．３５（ｍ、３Ｈ）；５．３０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．１４−４．０５（ｍ、１Ｈ）；３．８０−３．７１（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｓ、３Ｈ）；２．６５−２．４６（重複ｍ、１Ｈ）；２．０３−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４７５．９３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２７４】
発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、（２００６）中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０２７５】
結果：
全実施例化合物を、数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ａ−６５１は、多剤耐性（特に、キノロン耐性）株であり、一方、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３は、キノロン感受
性株である。
【０２７６】
【表１】
2018527349.tif 000048
【０２７７】
実施例５及び１２の化合物を、アルカリホスファターゼ又はエステラーゼの非存在下、アルカリホスファターゼの存在下、そしてエステラーゼの存在下において、野生株Ｅ．ｃｏｌｉ  Ａ−１２６１に対して試験した。対応する抗菌試験の結果を下記の表２に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【０２７８】
【表２】
2018527349.tif 000049
【国際調査報告】
2018527349.tif 000056
2018527349.tif 000057
2018527349.tif 000058