(57)【要約】本明細書中記載されるのは、マイコバクテリア感染症に対して有効な作用剤としての化合物及び組成物、ならびにそれらの作製方法及びそれらの使用である。【選択図】図１
2018532723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2018532723.tif 000079
式中、各Ｘは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｒ３、またはＣ−Ｒ４であり；ただし、ＮであるＸは２つ以下であり；
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせであり；
式中、各Ｒ３は、独立して、水素、「Ｃ基」、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせであり；かつ
式中、各Ｒ４は、独立して、水素、「Ｄ基」、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせであり；
式中、１つまたは複数のＲ３またはＲ４基は、１つまたは複数の他のＲ３、Ｒ４、またはＲ３基とＲ４基の組み合わせと一緒になって、縮合環を形成することができる；
のうち１つを有する、あるいはその共鳴形、あるいはその塩、あるいはその共鳴形の塩である、化合物。
【請求項２】
各Ｘは、独立して、Ｃ−Ｒ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、「Ｃ基」である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記「Ｃ基」は、環状アミンまたは置換環状アミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｘは、独立して、Ｃ−Ｒ４であり、各Ｒ４は、独立して、同じであるか異なっている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＮであるＸはない、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
１つのＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
２つのＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
２つのＸがＮであり、かつ前記２つのＸは、互いに対してオルト、メタ、またはパラにある、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、「Ｄ基」である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５から選択される「Ｄ基」である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は、Ｆ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５から選択される「Ｄ基」である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
１つまたは複数のＲ３は、独立して、１つまたは複数の、「Ｃ基」、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の化合物：
【化２】
2018532723.tif 000080
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物及び生理学上許容されるキャリアを含む、組成物。
【請求項１６】
対象を治療するために、請求項１に記載の化合物または請求項１５に記載の組成物を、その必要がある前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記対象は、非病原性マイコバクテリア株、Ｍ．  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．  ｖａｃｃａｅ、Ｍ．  ａｕｒｕｍ、グラム陽性細菌、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ、Ｍ．  ｌｕｔｅｕｓ、Ｍ．  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．  グラム陰性細菌、Ｐ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．  ｂａｕｍａｎｉｉ、病原性マイコバクテリア株、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．  ｂｏｖｉｓ、Ｍ．  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．  ｋａｎｓａｓａｉｉ、Ｈ３７Ｒｖ、Ｍ．  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．  ｃａｎｅｔｔｉ、Ｍ．  ｃａｐｒａｅ、Ｍ．  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍ．  ｍｕｎｇｉ、Ｍ．  ｐｉｎｎｉｐｅｄｉｉ、Ｍ．  ａｖｉｕｍ、結核菌群、結核、またはそれらの組み合わせと関連した１つまたは複数の病弊の治療を必要としていることが既知である、またはその必要が疑われる、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年９月１７日出願の米国仮出願番号第６２／２２０，１９２号の便益を主張し、その全内容は、本明細書により参照として援用される。
【０００２】
連邦政府資金による研究に関する声明
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）により認められた助成金第Ｒ０１ＡＩ０５４１９３号の下、政府支援で行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
マイコバクテリア感染症の新たな治療法が、世界的にも国内的にも緊急に必要とされている。マイコバクテリア感染症は、結核（ＴＢ）の原因病原体であるＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ）、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ（ＭＡＣ）などの近縁種のような病原体により引き起こされる。２０秒に１人がＴＢで死亡し、ＭＡＣ感染の治癒率は低くて３０％しかない。地球上の人口の三分の１を超える人々がＭｔｂに感染しており、大きな世界的健康被害となっている。最大の懸念は、死滅が困難な薬物耐性株のＭｔｂが急速に増えていることである。それらに感染した人々は、現在、世界で４５０，０００人にのぼり、米国でも出現してその発生頻度は上昇しつつある。ＴＢは、空気感染病原体であり、人から人へと咳嗽を通じて簡単に伝染するので、たった１人の症例でも非常に危険となる可能性を秘めている。こうした株に利用可能な治療は、効果がわずかしかないのに、非常に費用がかかる。
【０００４】
本明細書中記載されるのは、Ｍｔｂ感染及びＭＡＣ感染の一方または両方の治療法となり得る作用剤である。Ｍｔｂ病原体及びＭＡＣ病原体の一方または両方に対して有効な化合物に対する医学的必要性はまだ満たされておらず、本化合物は、単独作用剤として、または併用療法で、薬物耐性株に対して有効であると見なされる。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】２種の代表的化合物ＮＤ−１１５９８及びＮＤ−１１６２２を、１００ｍｇ／ｋｇで２週間経口投与した場合、及び２５０ｍｇ／ｋｇで１週間経口投与した場合に、マウスで観察されたｉｎ  ｖｉｖｏ忍容性をグラフで示す。マウスは、苦痛の兆候を示さず、体重減少もなく、全頭が処置課程を生き抜いた。
【図２】Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ１０１に感染したマウスに、２５ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合の、ＮＤ−１０８８５のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性をグラフで示す。パネルＡは、ＮＤ−１０８８５（２５及び１００ｍｇ／ｋｇ）、リファンピシン（ＲＭＰ、２０ｍｇ／ｋｇ）、及びＮＤ−１０８８５（１００ｍｇ／ｋｇ）とリファンピシン（２０ｍｇ／ｋｇ）の併用で処置した場合の、肺中の細菌の減少をｌｏｇ１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）で表したものである。パネルＢは、ＮＤ−１０８８５（２５及び１００ｍｇ／ｋｇ）、リファンピシン（ＲＭＰ、２０ｍｇ／ｋｇ）、及びＮＤ−１０８８５（１００ｍｇ／ｋｇ）とリファンピシン（２０ｍｇ／ｋｇ）の併用で処置した場合の、脾臓中の細菌の減少をｌｏｇ１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）で表したものである。パネルＣは、ＮＤ−１０８８５（２５及び１００ｍｇ／ｋｇ）、リファンピシン（ＲＭＰ、２０ｍｇ／ｋｇ）、及びＮＤ−１０８８５（１００ｍｇ／ｋｇ）とリファンピシン（２０ｍｇ／ｋｇ）の併用で処置した場合の、肝臓中の細菌の減少をｌｏｇ１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）で表したものである。肺及び脾臓において薬物併用での有効性の改善が統計的に裏付けられている。
【図３】様々な血清型のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ＋ゲンタマイシン耐性Ｍ．  ａｖｉｕｍ株に対する複数の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を表形式で表す。リファンピンは、陽性対照として含まれており、ＤＭＳＯは、陰性対照として含まれている。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍＬ単位で記録され、レサズリン色素で読む。
【図４】Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ（ＡＴＣＣ  １３９５０）に対する複数の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を表形式で表す。リファンピン、クラリスロマイシン、エタンブトール、及びアジスロマイシンは、陽性対照として含まれており、ＤＭＳＯは、陰性対照として含まれている。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍＬ単位で記録され、レサズリン色素で読む。
【図５】Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍの臨床分離株に対する複数の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を表形式で表しており、クラリスロマイシンを陽性対照として使用した。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍＬ単位で記録され、３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム＝ブロミド（ＭＴＴ）色素で読む。
【図６】Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉの臨床分離株に対する複数の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を表形式で表す；クラリスロマイシンを陽性対照として使用した。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍＬ単位で記録され、３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム＝ブロミド（ＭＴＴ）色素で読む。
【図７】Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓに対してＮＤ−１１１７６及びクロファジミンを、どちらも単独で及び併用で使用した場合のＭＩＣを、「チェッカーボード」評価で図で表す。クラリスロマイシンを陽性対照として使用した。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍＬ単位で記録され、レサズリン色素で読む。図中、暗い四角形は死亡を表し、明るい四角形は生存を表す。
【図８】化合物、ならびにＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ）Ｈ３７Ｒｖに対して種々の培地中（ＧＡＳ、７Ｈ１２）、低酸素条件下（ＬＯＲＡ）、Ｖｅｒｏ細胞に対する毒性、ならびにＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ（１０１及び２１５１）及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅに対する効力について得られたスクリーニングの結果を表形式で表す。レサズリン色素を、Ｍ．ａｖｉｕｍ及びＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅに対するＭＩＣを読むために使用するが、一方ＭＡＢＡを、Ｍｔｂに対するＭＩＣを読むために使用した。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
１つの実施形態において、以下の構造式の１つを有する、あるいは、その共鳴形、またはその塩、またはその共鳴形の塩である、化合物が提供され：
【化１】
2018532723.tif 000003
式中、各Ｘは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｒ３、またはＣ−Ｒ４であり；ただし、ＮであるＸは２つ以下であり、かつ式中、１つまは複数のＣ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４基は、別のＣ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４と一緒になって、縮合環を形成してもよく；
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせであり；
式中、各Ｒ３は、独立して、水素、「Ｃ基」、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせであり；かつ
式中、各Ｒ４は、独立して、水素、「Ｄ基」、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせである。
【０００７】
別の実施形態は、本化合物及び生理学上許容されるキャリアを含む組成物を提供する。
【０００８】
別の実施形態は、対象を治療するために、その必要がある対象に、本化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
実施形態によっては、本化合物の形は、具体的に限定されない。例えば、化合物は、共鳴形、塩形、または共鳴形の塩である場合がある。異なる形の混合物、及び複数の形の混合物を含む組成物が、可能である。
【００１０】
実施形態によっては、化合物は、塩形をしている。実施形態によっては、化合物は、共鳴形をしている。実施形態によっては、共鳴形は、イオン共鳴形である。
【００１１】
実施形態によっては、各Ｒ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、本明細書中記載される置換基の１つまたは複数から選択することができる。実施形態によっては、各Ｒ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、さらに、本明細書中記載される置換基の１つまたは複数で置換することができる。実施形態によっては、各Ｒ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、関連する親構造と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通して関連する親構造と間接的に結合することができる。１、２、３、または４つの二価置換基の介在の組み合わせが可能である。
【００１２】
実施形態によっては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせである。
【００１３】
実施形態によっては、各Ｒ３は、独立して、水素、「Ｃ基」、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせである。各Ｒ３基は、独立して、及び任意選択で、さらに、本明細書中記載される置換基の１つまたは複数で置換することができる。実施形態によっては、各Ｒ３基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、ペンダント基と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通してペンダント基と間接的に結合することができる。１、２、３、または４つの二価置換基の介在の組み合わせが可能である。
【００１４】
実施形態によっては、Ｒ３基が本明細書中記載される置換基でさらに置換されている場合、置換基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、Ｒ３と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通してＲ３基と間接的に結合することができる。Ｒ３基と置換基の間には、１、２、３、または４つの独立した二価置換基の介在の組み合わせが可能である。
【００１５】
実施形態によっては、各Ｒ４は、独立して、水素、「Ｄ基」、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせである。各Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、さらに、本明細書中記載される置換基の１つまたは複数で置換することができる。実施形態によっては、各Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、ペンダント基と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通してペンダント基と間接的に結合することができる。１、２、３、または４つの二価置換基の介在の組み合わせが可能である。
【００１６】
実施形態によっては、Ｒ４基が本明細書中記載される置換基でさらに置換されている場合、置換基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、Ｒ４と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通してＲ４基と間接的に結合することができる。Ｒ４基と置換基の間には、１、２、３、または４つの独立した二価置換基の介在の組み合わせが可能である。
【００１７】
実施形態によっては、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ハロ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アシル基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミジン基、アミド基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロシクロアルキル基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリール基、ペルハロアリールアルキル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせである。
【００１８】
実施形態によっては、各Ｒ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ハロ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アシル基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミジン基、アミド基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせから選択することができる。
【００１９】
実施形態によっては、各Ｒ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ハロ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アシル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミジン基、アミド基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせから選択することができる。
【００２０】
実施形態によっては、各Ｒ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アシル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせから選択することができる。
【００２１】
実施形態によっては、各Ｒ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせから選択することができる。
【００２２】
実施形態によっては、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、アリル、置換アリル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせである。
【００２３】
実施形態によっては、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキルアリル、置換アリル、ヘテロ原子置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ原子置換アリール、ヘテロアリール、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせである。
【００２４】
実施形態によっては、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリル、シクロアルキル、アリール、アシル、アロイル、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせである。
【００２５】
実施形態によっては、各Ｒ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、置換、無置換、飽和、不飽和、またはそれらの組み合わせが可能である。置換されている場合、１つまたは複数の置換基は、本明細書中記載されるもののいずれかから選択することができる。
【００２６】
実施形態によっては、Ｒ１〜Ｒ４の１つまたは複数における１つまたは複数の原子は、独立して、１つまたは複数の独立したヘテロ原子、それらの酸化形、またはそれらの組み合わせと置き換えられる。
【００２７】
実施形態によっては、各Ｒ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、その基の１つまたは複数の原子が、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、それらの酸化形、またはそれらの組み合わせと置き換えられていることができる。
【００２８】
実施形態によっては、Ｒ１〜Ｒ４の１つまたは複数における１つまたは複数の炭素は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択される１つまたは複数の独立したヘテロ原子、またはそれらの組み合わせと置き換えられる。
【００２９】
実施形態によっては、１つまたは複数のＲ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、さらに置換することができ、１つまたは複数のＲ１〜Ｒ４基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、関連する親構造と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の二価置換基の介在を通して関連する親構造と間接的に結合することができる。１、２、３、４、及び５つの二価置換基の介在が可能であり、それらは本明細書中定義されるもののいずれでもよい。
【００３０】
実施形態によっては、１つまたは複数のＲ１基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される独立した置換基でさらに置換することができる。実施形態によっては、１つまたは複数のＲ１基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、ピリジンまたはチアゾール部分と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通してピリジンまたはチアゾール部分と間接的に結合することができる。１、２、３、４、または５つの二価置換基の介在が可能であり、それらは本明細書中定義されるもののいずれでもよい。
【００３１】
実施形態によっては、１つまたは複数のＲ２基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される独立した置換基でさらに置換することができる。実施形態によっては、１つまたは複数のＲ２基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、イミダゾール部分と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通してイミダゾール部分と間接的に結合することができる。１、２、３、４、または５つの二価置換基の介在が可能であり、それらは本明細書中定義されるもののいずれでもよい。
【００３２】
実施形態によっては、１つまたは複数のＲ３基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される独立した置換基でさらに置換することができる。実施形態によっては、１つまたは複数のＲ３基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、ペンダント基と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通してペンダント基と間接的に結合することができる。１、２、３、４、または５つの二価置換基の介在が可能であり、それらは本明細書中定義されるもののいずれでもよい。
【００３３】
実施形態によっては、１つまたは複数のＲ４基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される独立した置換基でさらに置換することができる。実施形態によっては、１つまたは複数のＲ４基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、ペンダント基と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通してペンダント基と間接的に結合することができる。１、２、３、４、または５つの二価置換基の介在が可能であり、それらは本明細書中定義されるもののいずれでもよい。
【００３４】
実施形態によっては、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ニトロである。
【００３５】
実施形態によっては、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ニトロである。
【００３６】
実施形態によっては、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３７】
実施形態によっては、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルコキシである。
【００３８】
実施形態によっては、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。
【００３９】
実施形態によっては、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００４０】
実施形態によっては、Ｒ３は、「Ｃ基」である。実施形態によっては、Ｒ３は、Ｒ３上に１つまたは複数の独立した「Ｄ基」を有することができる。実施形態によっては、Ｒ３は、Ｒ３上に１つまたは複数の独立したＲ４基を有することができる。実施形態によっては、Ｒ３は、「Ｃ基」が可能であり、同じくＲ３上に１つまたは複数の独立したＲ４基を有することもできる。実施形態によっては、Ｒ３は、「Ｃ基」が可能であり、Ｒ３上に１つまたは複数の独立した「Ｄ基」を有することができる。実施形態によっては、少なくとも１つのＲ３がハロゲンである。
【００４１】
実施形態によっては、Ｒ４は、「Ｄ基」である。実施形態によっては、少なくとも１つのＲ４がハロゲンである。
【００４２】
実施形態によっては、Ｒ１は、水素ではない。実施形態によっては、Ｒ２は、水素ではない。実施形態によっては、Ｒ３は、水素である。実施形態によっては、Ｒ４は、水素である。
【００４３】
以下の式中：
【化２】
2018532723.tif 000004
以下の部分：
【化３】
2018532723.tif 000005
を、本明細書中「ペンダント基」と示す。
【００４４】
実施形態によっては、ペンダント基中：
【化４】
2018532723.tif 000006
Ｘのどれも、窒素ではない。そのような実施形態において、ペンダント基中の各Ｘは、独立して、Ｃ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４であり、かつ複数のＣ−Ｒ３が存在する場合、それらは、同じでも異なっていてもよく、かつ複数のＣ−Ｒ４が存在する場合、それらは、同じでも異なっていてもよい。実施形態によっては、ＸのどれもＣ−Ｒ３ではない。実施形態によっては、ＸのどれもＣ−Ｒ４ではない。実施形態によっては、Ｃ−Ｒ４及びＣ−Ｒ３の両方が存在する。実施形態によっては、１つまたは複数のＣ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４基は、１つまたは複数の他のＣ−Ｒ３基、１つまたは複数の他のＣ−Ｒ４基、あるいはＣ−Ｒ３基とＣ−Ｒ４基の組み合わせとともに環を形成して、ペンダント基の環と縮合した環を形成することができる。
【００４５】
他の実施形態において、ペンダント基中：
【化５】
2018532723.tif 000007
１つまたは２つのＸ’は窒素であり、かつペンダント基は、以下の構造のうち１つを有し：
【化６】
2018532723.tif 000008
式中、各Ｘは、独立して、Ｃ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４であり、かつ複数のＣ−Ｒ３が存在する場合、それらは、同じでも異なっていてもよく、かつ複数のＣ−Ｒ４が存在する場合、それらは、同じでも異なっていてもよい。実施形態によっては、ＸのどれもＣ−Ｒ３ではない。実施形態によっては、ＸのどれもＣ−Ｒ４ではない。実施形態によっては、Ｃ−Ｒ４及びＣ−Ｒ３の両方が存在する。実施形態によっては、１つまたは複数のＣ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４基は、１つまたは複数の他のＣ−Ｒ３基、１つまたは複数の他のＣ−Ｒ４基、あるいはＣ−Ｒ３基とＣ−Ｒ４基の組み合わせとともに縮合環を形成することができる。
【００４６】
実施形態によっては、１つまたは複数のＣ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４基は、１つまたは複数の他のＣ−Ｒ３基、１つまたは複数の他のＣ−Ｒ４基、あるいはＣ−Ｒ３基とＣ−Ｒ４基の組み合わせと一緒になって縮合環を形成することができる。
【００４７】
実施形態によっては、１つまたは複数のＣ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４基が、１つまたは複数の他のＣ−Ｒ３基、１つまたは複数の他のＣ−Ｒ４基、あるいはＣ−Ｒ３基とＣ−Ｒ４基の組み合わせと一緒になって縮合環を形成することができる場合に、ペンダント基：
【化７】
2018532723.tif 000009
は、以下の縮合環構造のうち１つを有し：
【化８】
2018532723.tif 000010
式中、各Ｘは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｒ３、またはＣ−Ｒ４であり；かつ「Ｅ」は、点線で示される環を表し、この環は、１つまたは複数のＲ３またはＲ４基が１つまたは複数の他のＲ３、Ｒ４、またはＲ３基とＲ４基の組み合わせと一緒になることで形成される。Ｅ環は、炭素環でも複素環でも、飽和でも不飽和でも、置換でも無置換でもよい。炭素環により、Ｅ環がシクロアルカン、シクロアルケン、アリール、などであることを意図する。複素環である場合、Ｅ環は、１、２、または３個の環炭素を、独立して、１個または複数の独立した酸素、窒素、硫黄、またはそれらの組み合わせと置き換えて有することができる。Ｃ−Ｒ３及びＣ−Ｒ４の縮合炭素を計算すると、Ｅ環は、四員〜十二員環が可能であり、この範囲には、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二員を含めることができる。実施形態によっては、Ｅ環を形成するＣ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４基は隣接しているが、もっともそれらは、間にＮ、Ｃ−Ｒ３、またはＣ−Ｒ４が存在することで離れていてもよい。
【００４８】
実施形態によっては、Ｅ環は、２つの隣接する独立したＣ−Ｒ３基が一緒になることにより形成される。実施形態によっては、Ｅ環は、２つの隣接する独立したＣ−Ｒ４基が一緒になることにより形成される。実施形態によっては、Ｅ環は、Ｃ−Ｒ３基と隣接するＣ−Ｒ４基とが一緒になることにより形成される。
【００４９】
実施形態によっては、Ｅ環は、炭素環または複素環の、飽和または不飽和の、置換または無置換の五、六、七、または八員環である。実施形態によっては、Ｅ環は、炭素環または複素環の、五〜六員環であり、この環は、飽和でも不飽和でもよく、置換でも無置換でもよい。実施形態によっては、飽和または不飽和の、置換または無置換の、あるいは環にヘテロ原子を含むかまたは含まないものであるのは、上記図中の点線で表されたＥ環の一部分であり；縮合環とペンダント基環の両方に共通するのは、Ｅ環炭素ではない。
【００５０】
実施形態によっては、Ｅ環が存在する場合、ペンダント基は、以下の式のうち１つを有し：
【化９】
2018532723.tif 000011
式中、各Ｙは、独立して、Ｃ−Ｒ５、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２であり；ただし、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２であるＹは、２つ以下であり；
式中、２つの隣接するＹが、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ５であるか、またはＮ及びＣ−Ｒ５である場合、この隣接するＹの間の結合は、二重結合の場合があり；
かつ式中、各Ｒ５は、独立して、水素、「Ｃ基」、「Ｄ基」、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの置換形、それらのヘテロ原子形、またはそれらの組み合わせである。
【００５１】
各Ｒ５基は、独立して、及び任意選択で、さらに、本明細書中記載される置換基の１つまたは複数で置換することができる。実施形態によっては、各Ｒ５基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、Ｅ環と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通してＥ環と間接的に結合することができる。１、２、３、または４つの二価置換基の介在が可能である。
【００５２】
実施形態によっては、Ｒ５基が、本明細書中記載される置換基でさらに置換される場合、置換基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、Ｒ５基と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通してＲ５基と間接的に結合することができる。Ｒ５基と置換基の間には、１、２、３、または４つの独立した二価置換基の組み合わせが可能である。
【００５３】
実施形態によっては、Ｅ環が存在する場合、ペンダント基は、以下の式のうち１つを有する：
【化１０】
2018532723.tif 000012
【００５４】
例えば、ペンダント基は、以下の式のうち１つを有することができる：
【化１１】
2018532723.tif 000013
2018532723.tif 000014
【００５５】
上記のペンダント基の式中、互いに相対的な種々のＲ３基及びＲ４基のペンダント基環上の位置、窒素の位置、及び／または縮合環の位置は、限定することを意図しない。例として１つ挙げると、特に記載がない限り、以下のとおり記載される構造：
【化１２】
2018532723.tif 000015
は、以下のとおり示すことも可能である：
【化１３】
2018532723.tif 000016
【００５６】
さらに、前述のペンダント基の式中、１つの−Ｒ３が示されている場合、１つまたは複数の−Ｒ３が、それぞれ独立して、ペンダント基環と結合してる場合がある。同様に、１つの−Ｒ４が示されている場合、１つまたは複数の−Ｒ４が、それぞれ独立して、ペンダント基環と結合してる場合がある。
【００５７】
実施形態によっては、Ｅ環が存在する場合、ペンダント基は、以下の式のうち１つを有することができ、式中、１つまたは複数のＹ、以下でＧとして指定されるものは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２から選択され：
【化１４】
2018532723.tif 000017
式中、残存するＹで示されているものはそれぞれ、独立して、Ｃ−Ｒ５、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）、またはＣ＝Ｏであり；
かつ式中、２つの隣接するＹが、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ５であるか、またはＮ及びＣ−Ｒ５である場合、この隣接するＹの間の結合は、二重結合の場合がある。
【００５８】
実施形態によっては、Ｒ３は、以下の式を有する基であり：
【化１５】
2018532723.tif 000018
式中、Ｉは、登場する場合それぞれが、独立して、本明細書中記載される二価置換基であり；かつｍは、０、１、または２であり、かつｏは、０、１、または２であり；
式中、Ｊは、任意選択で置換された第二級アミン、第三級アミン、環状アミン、複素環、スピロ基含有複素環、Ｎ含有複素環、Ｏ含有複素環、Ｎ及びＯ含有複素環、ヘテロアリール、Ｎ含有へテロアリール、アリール、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、それらの置換形、またはそれらの組み合わせであり；
式中、Ｋは、登場する場合それぞれが、独立して、Ｒ４、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、それらの置換形、またはそれらの組み合わせであり；かつｎは、０、１、または２であり；
かつ式中、Ｌは、登場する場合それぞれが、独立して、任意選択で置換されるＲ４、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、それらの置換形、またはそれらの組み合わせであり；かつｐは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【００５９】
実施形態によっては、Ｉは、登場する場合それぞれが、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキレンオキシ、アルケニレンオキシ、またはアルキニレン、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、あるいはそれらの置換形である場合があり；かつｍは、０または１であり、かつｏは、０または１である。
【００６０】
実施形態によっては、Ｊは、任意選択で置換される「Ｃ基」、第三級アミン、環状アミン、複素環、Ｎ含有複素環、Ｏ含有複素環、Ｎ及びＯ含有複素環、ヘテロアリール、Ｎ含有へテロアリール、アリール、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、それらの置換形、またはそれらの組み合わせである。
【００６１】
実施形態によっては、Ｋは、登場する場合それぞれが、独立して、任意選択で置換されるＲ４、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、それらの置換形、またはそれらの組み合わせであり；かつｎは、０または１である。
【００６２】
実施形態によっては、Ｌは、登場する場合それぞれが、独立して、任意選択で置換されるＲ４または「Ｄ基」、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、あるいはそれらの置換形であり；かつｐは、０、１、２、３、３、５、または６である。
【００６３】
実施形態によっては、ｎ、ｏ、及びｐが０である場合、Ｊは、任意選択で置換される「Ｃ基」、第三級アミン、環状アミン、複素環、Ｎ含有複素環、Ｏ含有複素環、Ｎ及びＯ含有複素環、ヘテロアリール、Ｎ含有へテロアリール、アリール、またはそれらの組み合わせの一価残基であるが、ｎ、ｏ、またはｐのいずれかが０ではない場合、Ｊは、任意選択で置換される「Ｃ基」、第三級アミン、環状アミン、複素環、Ｎ含有複素環、Ｏ含有複素環、Ｎ及びＯ含有複素環、ヘテロアリール、Ｎ含有へテロアリール、アリール、またはそれらの組み合わせの二価残基である。
【００６４】
実施形態によっては、ｏ及びｐが０である場合、Ｋは、任意選択で置換されるＲ４、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、環状基、またはそれらの組み合わせの一価残基であるが、ｏまたはｐいずれかが０ではない場合、Ｋは、任意選択で置換されるＲ４、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、環状基、またはそれらの組み合わせの二価残基である。
【００６５】
実施形態によっては、Ｒ３は、三員、四員、五員、六員環、またはそれより大きい環であるか、そのような環を含むように置換され、そのような環は、１つまたは複数の炭素、置換炭素、及び／またはヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ）を、それらの酸化体も含めて含有し、そのようなＲ３として、アルケン及びシクロアルケン、複素環、ならびに炭素環部分と複素環部分が混合したものが挙げられる。
【００６６】
実施形態によっては、Ｒ３として、窒素及び炭素がＣ３−Ｃ１０環状アミンを形成する環状アミンが挙げられる。
【００６７】
実施形態によっては、Ｒ３として、窒素及び炭素がＣ３−Ｃ６環状基を形成する環状アミンが挙げられる。
【００６８】
実施形態によっては、環状アミンは、以下の構造を有する：
【化１６】
2018532723.tif 000019
【００６９】
環状アミンのｘは、特に限定されず、任意の値をとることができる。実施形態によっては、ｘは、１〜１０である。この範囲には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０をはじめとするその範囲内にあるすべての値及びサブ範囲が含まれる。
【００７０】
実施形態によっては、上記環状アミン構造の１つまたは複数の炭素原子は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される独立した置換基で置換することができる。実施形態によっては、環状アミン構造の１つまたは複数の炭素原子は、酸化されている。実施形態によっては、１つまたは複数の置換基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、環状アミン構造と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される二価置換基の介在を通して環状アミン構造と間接的に結合することができる。１、２、３、４、または５つの独立した二価置換基の介在が可能であり、それらは本明細書中定義されるもののいずれでもよい。実施形態によっては、環状アミン構造の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ、Ｏ、またはＮなどのヘテロ原子と置き換えられる。実施形態によっては、環状アミンは「Ｃ基」から選択される。
【００７１】
窒素が存在するかぎり、環状アミンの残りの環部分は、特に限定されない。残りの環部分は、二価シクロアルキレン基、二価ヘテロシクロアルキレン基、二価アリーレン基、二価ヘテロアリーレン基、１つまたは複数の二価置換基の介在、それらの酸化形、またはそれらの組み合わせに適切に由来することができる。環状アミンは、１つまたは複数の環を有することができる。異なる環の組み合わせが可能である。
【００７２】
環状アミン中、１つまたは複数の環原子は、任意選択で、及び独立して、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、それらの酸化形、またはそれらの組み合わせと置き換えることができる。
【００７３】
環状アミン中、１つまたは複数の環原子は、任意選択で、及び独立して、１つまたは複数のＲ６置換基で置換することができる。複数の置換基が存在する場合、それらは同じでも異なっていてもよい。
【００７４】
環状アミン中、１つまたは複数のＲ６置換基は、さらに、１つまたは複数のさらなる置換基で置換することができる。複数のさらなる置換基が存在する場合、それらは同じでも異なっていてもよい。
【００７５】
実施形態によっては、各置換基及び／またはさらなる置換基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の本明細書中記載される置換基から選択することができる。
【００７６】
実施形態によっては、各Ｒ６基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の、「Ｄ基」、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ハロ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アシル基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミジン基、アミド基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、それらの置換形、またはそれらの組み合わせから選択することができる。
【００７７】
実施形態によっては、各Ｒ６基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の、「Ｄ基」、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ハロ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アシル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミジン基、アミド基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、それらの置換形、またはそれらの組み合わせから選択することができる。
【００７８】
実施形態によっては、各Ｒ６基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アシル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、それらの置換形、またはそれらの組み合わせから選択することができる。
【００７９】
実施形態によっては、各Ｒ６基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、それらの酸化形、それらのヘテロ原子形、それらの置換形、またはそれらの組み合わせから選択することができる。
【００８０】
各Ｒ６基は、独立して、及び任意選択で、さらに置換することができ、各Ｒ６基は、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の化学結合を介して、関連する親構造と直接結合することができ、あるいは、独立して、及び任意選択で、１つまたは複数の二価置換基の介在を通して関連する親構造と間接的に結合することができる。
【００８１】
実施形態によっては、化合物は、以下の式のうち１つを有し：
【化１７】
2018532723.tif 000020
式中、Ａは、＝Ｃ−または−Ｓ−であり、及び「Ａ−Ｃ−Ｎ」及び点線で定義される環は、五員〜六員環であり；
式中、Ｒ１及びＲ２は、既に定義されており；
式中、複数のＲ１が存在する場合、それらは同じでも異なっていてもよく；
かつ式中、Ｂは、以下の構造のうち１つを有し：
【化１８】
2018532723.tif 000021
式中、Ｘ及びＥは、既に定義されている。
【００８２】
実施形態によっては、Ｂは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどのような様々なシクロヘテロアルキルで置換されたベンジルアミンの場合があり、様々な位置で縮合または置換されている場合があり、そのようなシクロヘテロアルキルは、環状アミンまたは置換環状アミンから容易に派生させることができる。環状アミンの限定ではなく例として、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、などが挙げられる。
【００８３】
実施形態によっては、Ｂは、以下の構造のうち１つを有し：
【化１９】
2018532723.tif 000022
2018532723.tif 000023
2018532723.tif 000024
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＹは、既に定義されている。
【００８４】
Ｂのいくつかの非限定的な例を以下に示す：
【化２０】
2018532723.tif 000025
【００８５】
Ｒ３、または「Ｃ基」のいくつかの非限定的な例を以下に示す：
【化２１】
2018532723.tif 000026
2018532723.tif 000027
【００８６】
実施形態によっては、「Ｄ基」は、水素、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５である。
【００８７】
実施形態によっては、「Ｄ基」は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５である。
【００８８】
実施形態によっては、「Ｄ基」は、Ｆ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５である。
【００８９】
実施形態によっては、アルキル基は、一価の、非環式の、直鎖または分岐鎖の、置換または無置換の、飽和または不飽和の、炭化水素ラジカルである。実施形態によっては、アルキル基は、一般式（任意選択の不飽和、置換などがあったとしても）−ＣｎＨ２ｎ−１を有する。実施形態によっては、ｎは、１〜２０であり（（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル）、これには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、及びＣ２０アルキル基が適切に含まれる。実施形態によっては、アルキル基は、直鎖または分岐鎖、置換または無置換、飽和または不飽和、あるいはそれらの任意の組み合わせが可能である。実施形態によっては、１個または複数の水素は、任意選択で、及び独立して、１つまたは複数の置換基により置き換えることができる。実施形態によっては、１個または複数の炭素原子は、任意選択で、及び独立して、１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｂ、またはそれらの任意の組み合わせなどと置き換えることができる。実施形態によっては、アルキル基は、１つまたは複数の二重結合、１つまたは複数の三重結合、またはそれらの任意の組み合わせを含有することができる。実施形態によっては、アルキル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合している。アルキル基のいくつかの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃｏｎｄａｒｙ−ブチル、ｔｅｒｔｉａｒｙ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されないものとする。
【００９０】
実施形態によっては、シクロアルキル基は、一価の、単環または多環式の、置換または無置換の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルである。実施形態によっては、シクロアルキル基は、一般式（任意選択の不飽和、置換などがあったとしても）−ＣｎＨ２ｎ−１を有する。実施形態によっては、ｎは、３〜２０（（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル）であり、これには、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、及びＣ２０シクロアルキル基が適切に含まれる。実施形態によっては、シクロアルキル基は、置換または無置換の、飽和または不飽和の、単環、二環、三環、または多環式の、あるいはそれらの任意の組み合わせである。実施形態によっては、１個または複数の水素は、任意選択で、及び独立して、１つまたは複数の置換基により置き換えることができる。実施形態によっては、シクロアルキル基は、１箇所または複数箇所の不飽和部位を有することができ、例えば、シクロアルキル基は、１つまたは複数の二重結合、１つまたは複数の三重結合、またはそれらの任意の組み合わせを含有することで、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル基、またはそれらの組み合わせを形成することができる。実施形態によっては、１個または複数の炭素原子は、任意選択で、及び独立して、１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｂ、またはそれらの任意の組み合わせなどと置き換えることができる。実施形態によっては、シクロアルキル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合している。シクロアルキル基のいくつかの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びビシクロ［５．２．０］ノナニルなどが挙げられるが、これらに限定されないものとする。多環式基の場合、１つまたは複数の環は、結合または他の二価置換基の介在を通じて互いに連結されているか、縮合しているか（例えば、１つまたは複数の環が２個または複数の炭素原子またはヘテロ原子を共有している）、単独原子を介して一緒になっているか（例えば、スピロ化合物）、または架橋されている場合がある。
【００９１】
実施形態によっては、アルケニル基は、一価の、直鎖または分岐鎖の、置換または無置換の、不飽和炭化水素ラジカルである。実施形態によっては、アルケニル基は、一般式（任意選択の置換、より高度の不飽和などがあったとしても）−ＣｎＨ２ｎ−２を有する。実施形態によっては、ｎは、２〜２０（（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル）であり、これにはＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、及びＣ２０アルケニル基が適切に含まれる。実施形態によっては、アルケニル基は、直鎖または分岐鎖であるか、置換または無置換であるか、１より高い不飽和度を持つか、あるいはそれらの任意の組み合わせである場合がある。実施形態によっては、１個または複数の炭素原子は、任意選択で、及び独立して、１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｂ、またはそれらの任意の組み合わせなどと置き換えることができる。実施形態によっては、アルケニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合している。アルケニル基のいくつかの例として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、アルカジエン、アルカトリエンなどが挙げられるが、これらに限定されないものとする。
【００９２】
実施形態によっては、アルキニル基は、一価の、直鎖または分岐鎖の、置換または無置換の、１つまたは複数の炭素炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルである。実施形態によっては、アルケニル基は、一般式（任意選択の置換、より高度の不飽和などがあったとしても）−ＣｎＨ２ｎ−３を有する。実施形態によっては、ｎは、２〜２０（（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル）であり、これには、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、及びＣ２０アルキニル基が適切に含まれる。実施形態によっては、アルキニル基は、直鎖または分岐鎖であるか、置換または無置換であるか、１より高い不飽和度を持つか、あるいはそれらの任意の組み合わせである場合がある。実施形態によっては、１個または複数の炭素原子は、任意選択で、及び独立して、１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｂ、またはそれらの任意の組み合わせなどと置き換えることができる。実施形態によっては、アルキニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合している。アルキニル基のいくつかの例として、アルカジイン、アルカトリイン、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されないものとする。
【００９３】
実施形態によっては、アリール基は、一価の、置換または無置換の、単環式または多環式の芳香族炭化水素ラジカルである。実施形態によっては、アリール基は、ヒュッケル理論に従って、環状非局在化（４ｎ＋２）π電子系を有するラジカルである。実施形態によっては、アリール基は、Ｃ５−Ｃ２０アリール基である。Ｃ５−Ｃ２０アリール基には、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、及びＣ２０アリール基が適切に含まれる。実施形態によっては、アリール基は、置換または無置換であるか、２つ以上の基で置換されてそれらと一緒になって環状基を形成するか、それらの任意の組み合わせである場合がある。実施形態によっては、アリール基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合している。アリール基のいくつかの例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、ピレニル、アントリル、インダニル、クリセニル、などが挙げられるが、これらに限定されないものとする。
【００９４】
実施形態によっては、複素環基は、一価、置換または無置換の、飽和または不飽和の、単環または多環式の、１つまたは複数の環に１個または複数のヘテロ原子を有する炭化水素ラジカルである。実施形態によっては、複素環基は、Ｃ３−Ｃ２０環状基であり、１個または複数の環炭素は、独立して、１個または複数のヘテロ原子と置き換えられる。Ｃ３−Ｃ２０複素環基として、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、及びＣ２０環状基が適切に含まれ、１個または複数の環炭素は、独立して、１個または複数のヘテロ原子と置き換えられる。実施形態によっては、ヘテロ原子は、１個または複数の、Ｎ、Ｏ、またはＳ、あるいはそれらの任意の組み合わせから選択される。実施形態によっては、ＮまたはＳあるいは両方を、独立して、１つまたは複数の置換基で置換することができる。実施形態によっては、複素環基は、置換または無置換の、飽和または不飽和の、単環、二環、三環、または多環式の、あるいはそれらの任意の組み合わせである。実施形態によっては、１個または複数の水素を、任意選択で、及び独立して、１つまたは複数の置換基で置き換えることができる。実施形態によっては、複素環基は、１つまたは複数の炭素炭素二重結合、炭素炭素三重結合、炭素窒素二重結合、あるいはそれらの任意の組み合わせを有することができる。実施形態によっては、複素環基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合している。複素環基のいくつかの例として、環状アミン、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン，１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリニル，１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル，モルホリニル，１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどが挙げられるが、これらに限定されないものとする。
【００９５】
実施形態によっては、ヘテロアリール基は、一価、置換または無置換の、単環式または多環式の芳香族炭化水素ラジカルであり、１個または複数の環炭素は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個または複数のヘテロ原子と置き換えられる。実施形態によっては、ヘテロアリール基は、このヘテロ原子の他に、任意選択で、最大１、２、３、または４個のＮ原子を環中に有することができる。実施形態によっては、ヘテロアリール基は、１個または複数の環炭素が、独立して、１個または複数のヘテロ原子で置き換えられているアリール基である。実施形態によっては、ヘテロアリール基は、芳香族ラジカルであり、この基は、１個または複数のヘテロ原子を有し、かつヒュッケル理論に従って、環状非局在化（４ｎ＋２）π電子系を有する。実施形態によっては、ヘテロアリール基は、Ｃ５−Ｃ２０ヘテロアリール基である。Ｃ５−Ｃ２０ヘテロアリール基には、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、及びＣ２０アリール基が適切に含まれ、１個または複数の環炭素は、独立して、１個または複数のヘテロ原子と置き換えられる。実施形態によっては、ヘテロアリール基は、置換または無置換であるか、２つ以上の基で置換されてそれらと一緒になって環状基を形成するか、それらの任意の組み合わせである場合がある。実施形態によっては、ヘテロアリール基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合している。ヘテロアリール基のいくつかの例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどが挙げられるが、これらに限定されないものとする。
【００９６】
実施形態によっては、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基は、それぞれアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリーレン基、及びヘテロアリーレン基などから水素を除去することに由来する二価ラジカルである。
【００９７】
実施形態によっては、アリールアルキル基は、１つまたは複数のアリール基が１つまたは複数の、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、またはそれらの組み合わせと結合したことに由来する一価ラジカルである。アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は、それぞれアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基から水素を除去することに由来する二価ラジカルである。この文脈では、アリール基とアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基との任意の組み合わせが企図される。実施形態によっては、アリール基は、適宜１つまたは複数の、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、またはそれらの組み合わせを通じて親構造と結合する。実施形態によっては、アリールアルキル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【００９８】
実施形態によっては、ヘテロアリールアルキル基は、１つまたは複数のヘテロアリール基が１つまたは複数のアルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、またはそれらの組み合わせと結合したことに由来する一価ラジカルである。アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は、それぞれアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基から水素を除去することに由来する二価ラジカルである。この文脈では、ヘテロアリール基とアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基との任意の組み合わせが企図される。実施形態によっては、ヘテロアリール基は、適宜１つまたは複数の、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、またはそれらの組み合わせを通じて親構造と結合する。実施形態によっては、ヘテロアリールアルキル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【００９９】
実施形態によっては、ハロ基は、一価ハロゲンラジカルまたはハロゲン含有置換基、例えば、１個または複数のＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはそれらの組み合わせであるか、あるいはそれらを含有するものである。本明細書中使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、あるいはフルオリド、クロリド、ブロミド、またはヨージドを含む。実施形態によっては、ハロゲン含有置換基として、１個または複数の水素原子が、独立して、１個または複数のハロゲンと置き換えられている置換基を適切に挙げることができる。実施形態によっては、ハロ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１００】
実施形態によっては、ヒドロキシ基は、一価ヒドロキシルラジカル（−ＯＨ）またはヒドロキシ含有置換基、例えば、１つまたは複数の−ＯＨであるか、あるいはそれらを含有するものである。本明細書中使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を含む。実施形態によっては、ヒドロキシ含有置換基として、１個または複数の水素原子が、独立して、１つまたは複数の−ＯＨと置き換えられている置換基を適切に挙げることができる。実施形態によっては、ヒドロキシル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１０１】
実施形態によっては、オキソ基は、炭素または別の元素と二重結合で結合した酸素原子、＝Ｏを有する一価ラジカルである。実施形態によっては、オキソ基は、２個の炭素または２個の他の元素と結合した酸素原子、−Ｏ−を有する二価ラジカルである。実施形態によっては、オキソ基として、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、アミド、エステル、及びそれらの組み合わせを適切に挙げることができる。実施形態によっては、オキソ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１０２】
実施形態によっては、メルカプトまたはチオール基は、一価−ＳＲラジカルまたは−ＳＲ含有基である。Ｒ基は、置換基のいずれかから適切に選択される。実施形態によっては、メルカプト基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１０３】
実施形態によっては、アミノ基は、一価−ＮＨ２ラジカルまたは−ＮＨ２含有置換基である。実施形態によっては、アミノ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１０４】
実施形態によっては、アルキルアミノ基は、一価−ＮＲＨラジカルまたは−ＮＲＨ含有置換基である。Ｒ基は、置換基のいずれかから適切に選択される。実施形態によっては、アルキルアミノ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１０５】
実施形態によっては、ジアルキルアミノ基は、一価−ＮＲＲラジカルまたは−ＮＲＲ含有置換基である。Ｒ基は、同じでも異なっていてもよく、適切に及び独立して、置換基のいずれかから選択される。実施形態によっては、ジアルキルアミノ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１０６】
実施形態によっては、アシルまたはカルボニル基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を有する一価ラジカルである。実施形態によっては、アシル基として、アルデヒド、ケトン、及びそれらの組み合わせが適切に挙げられる。Ｒ基は、置換基のいずれかから適切に選択される。実施形態によっては、カルボニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１０７】
実施形態によっては、カルボン酸基は、一価−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨラジカルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ含有置換基である。実施形態によっては、カルボン酸基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１０８】
実施形態によっては、カルボキシラート基は、一価−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アニオン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭ（式中、Ｍは、金属カチオンである）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アニオン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭ含有置換基である。Ｒ基は、置換基のいずれかから適切に選択される。金属カチオンは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどから適切に選択される。実施形態によっては、カルボキシラート基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１０９】
実施形態によっては、アミジン基は、一価−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲラジカルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ含有置換基である。Ｒ基は、同じでも異なっていてもよく、適切に及び独立して、置換基のいずれかから選択される。実施形態によっては、アミジン基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１１０】
実施形態によっては、アミド基は、一価−Ｅ（＝Ｏ）ＮＲＲラジカルまたは−Ｅ（＝Ｏ）ＮＲＲ含有置換基であり、式中、Ｅは、炭素以外、例えば、カルコゲン（例えば、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ）、またはＰでも可能である。実施形態によっては、アミド基として、一価ラクタム、ペプチド、ホスホルアミド、またはスルファミド、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＲＲなどが適切に挙げられる。Ｒ基は、同じでも異なっていてもよく、適切に独立して、置換基のいずれかから選択される。実施形態によっては、アミド基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１１１】
実施形態によっては、カルバモイル基は、一価−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲラジカルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ含有置換基である。Ｒ基は、同じでも異なっていてもよく、適切に及び独立して、置換基のいずれかから選択される。実施形態によっては、カルバモイル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１１２】
実施形態によっては、スルホニル基は、一価−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒラジカルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ含有置換基である。Ｒ基は、置換基のいずれかから適切に選択される。実施形態によっては、スルホニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１１３】
実施形態によっては、アルキルチオまたはスルフィド基は、一価−ＳＲラジカルまたは−ＳＲ含有置換基である。Ｒ基は、置換基のいずれかから適切に選択される。実施形態によっては、アルキルチオ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１１４】
実施形態によっては、アルコキシ基は、−Ｏ−アルキル基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、アルキルチオ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１１５】
実施形態によっては、アリールオキシ基は、−Ｏ−アリール基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、アリールオキシ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１１６】
実施形態によっては、ヘテロアリールオキシ基は、−Ｏ−ヘテロアリール基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ヘテロアリールオキシ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１１７】
実施形態によっては、アリールアルコキシ基は、−Ｏ−アリールアルキル基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、アリールアルコキシ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１１８】
実施形態によっては、ヘテロアリールアルコキシ基は、−Ｏ−ヘテロアリール基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ヘテロアリールアルコキシ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１１９】
実施形態によっては、アルキルカルボニル基は、−カルボニル−アルキル基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、アルキルカルボニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１２０】
実施形態によっては、アルコキシカルボニル基は、−カルボニル−Ｏ−アルキル基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、アルコキシカルボニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１２１】
実施形態によっては、アルキルアミノカルボニル基は、−カルボニル−アルキルアミノ基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ヘテロアリールアルコキシ基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１２２】
実施形態によっては、ジアルキルアミノカルボニル基は、−カルボニル−ジアルキルアミノ基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ジアルキルアミノカルボニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１２３】
実施形態によっては、アリールカルボニル基は、−カルボニル−アリール基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、アリールカルボニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１２４】
実施形態によっては、ヘテロアリールカルボニル基は、−カルボニル−ヘテロアリール基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ヘテロアリールカルボニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１２５】
実施形態によっては、アリールオキシカルボニル基は、−カルボニル−Ｏ−アリール基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、アリールオキシカルボニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１２６】
実施形態によっては、アルキルスルホニル基は、−スルホニル−アルキル基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、アルキルスルホニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１２７】
実施形態によっては、アリールスルホニル基は、−スルホニル−アリール基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、アリールスルホニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１２８】
実施形態によっては、ペルハロアルキル基は、完全にまたは実質的に完全にハロゲン化されたアルキル基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ペルハロアルキル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１２９】
実施形態によっては、ペルハロアルコキシ基は、完全にまたは実質的に完全にハロゲン化されたアルコキシ基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、アリールスルホニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１３０】
実施形態によっては、ペルハロシクロアルキル基は、完全にまたは実質的に完全にハロゲン化されたシクロアルキル基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ペルハロシクロアルキル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１３１】
実施形態によっては、ペルハロアルケニル基は、完全にまたは実質的に完全にハロゲン化されたアルケニル基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ペルハロアルケニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１３２】
実施形態によっては、ペルハロアルキニル基は、完全にまたは実質的に完全にハロゲン化されたアルキニル基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ペルハロアルキニル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１３３】
実施形態によっては、ペルハロアリール基は、完全にまたは実質的に完全にハロゲン化されたアリール基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ペルハロアリール基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１３４】
実施形態によっては、ペルハロアリールアルキル基は、完全にまたは実質的に完全にハロゲン化されたアリールアルキル基に由来する一価ラジカルである。実施形態によっては、ペルハロアリールアルキル基は、１つまたは複数の独立した二価置換基の介在を通じて親構造と結合することができる。
【０１３５】
実施形態によっては、各基の１つまたは複数の原子を１つまたは複数のヘテロ原子と置き換えると記述する場合、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、またはそれらの任意の組み合わせから適切に選択することができる。
【０１３６】
置換基は、特に限定されない。実施形態によっては、置換基は、適切に、及び独立して、１つまたは複数の、アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ハロ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、またはそれらの組み合わせから選択することができる。基の酸化形が可能である。実施形態によっては、置換基は、任意選択で、及び独立して、１つまたは複数の化学結合を介して関連する親構造と直接結合することができる。実施形態によっては、置換基は、任意選択で、及び独立して、１つまたは複数の二価置換基の介在を通して関連する親構造と間接的に結合することができる。実施形態によっては、置換基は、任意選択で、及び独立して、１つまたは複数の置換基でさらに置換される。
【０１３７】
介在する二価置換基は、特に限定されない。実施形態によっては、介在する二価置換基は、適切に、及び独立して、１つまたは複数の、アゾ基、アジノ基、アゾキシ基、カルボニル基、ジオイル基、ジアゾアミノ基、ジスルフィニル基、ジチオ基、オキシ基、ヒドラゾ基、オキサリル基、スルホニル基、チオカルボニル基、チオニル基、ホスホノエステル基、カルボキシラート基、チオ基；１つまたは複数の以下の基の二価残基：アシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミド基、アミジン基、アミノ基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アジド基、カルバミド基、カルバモイル基、カルバゾイル基、カルボニル基、カルボキシラート基、カルボン酸基、シアナト基、シアノ基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ基、グアニジノ基、グアニル基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、複素環基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ基、イミノ基、イソシアナト基、イソシアノ基、メルカプト基、ニトロ基、オキソ基、ペルハロアルケニル基、ペルハロアルコキシ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルキニル基、ペルハロアリールアルキル基、ペルハロアリール基、ペルハロシクロアルキル基、ホスファート基、ホスフィン基、ホスホ基、スルファート基、スルホ基、スルホニル基、それらの酸化形、それらの組み合わせ；それらの酸化形、またはそれらの組み合わせから選択することができる。これらの基の酸化形が可能である。
【０１３８】
当然のことながら、一価及び二価という用語は、ほとんどの場合、親基または分子から１個または複数のプロトンまたは他の原子を除去することで生じるラジカル種を示す。例えば、メチル基（−ＣＨ３）は、メタンの一価形ラジカルすなわち残基である。同様に、メチレン基（−ＣＨ２−）は、メタンの二価形ラジカルすなわち残基である。これらの用語は、本明細書中の様々な構造及び式を説明する上での利便性のため使用されており、特定の合成経路に限定するものとしてみなされるべきではない。
【０１３９】
実施形態によっては、化合物は、ジアステレオマー混合物に含まれている場合がある。望まれる場合には、ジアステレオマーを、それらの物性の違いを利用して、例えば、再結晶またはクロマトグラフィーいずれか、あるいはそれらの組み合わせを用いて、分離させることができる。再結晶は、有機溶媒で達成することができ、そのような溶媒として例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン、クロロブタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、またはブタノール、あるいは有機溶媒の組み合わせに、水を含むまたは含まないものなどであるが、これらに限定されない。クロマトグラフィーは、シリカゲルまたはアルミナ固相を用いて、有機溶媒の混合物に酸性または塩基性修飾剤、例えば、トリエチルアミン、アンモニア水、酢酸、または塩酸水を含むまたは含まないものを用いて達成することができる。
【０１４０】
実施形態によっては、化合物は、マイコバクテリアの活動または感染を特徴とする疾患及び障害の治療及び／または予防に適している。マイコバクテリアは、病原性の場合も非病原性の場合もある。マイコバクテリアは、グラム陽性の場合もグラム陰性の場合もある。
【０１４１】
実施形態によっては、１種または複数の化合物、及び任意選択で、生理学上許容されるキャリアを含む組成物が提供される。
【０１４２】
実施形態によっては、対象を治療するために、その必要がある対象に、化合物または組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０１４３】
実施形態によっては、化合物、組成物、及び方法は、ヒト（免疫適格性及び易感染性のいずれかまたは両方である）及び動物における、結核性、らい腫性、及び非結核性マイコバクテリアの治療に適している。そのようなマイコバクテリアの限定ではなく例として、以下の種及び株が挙げられるが、それらに限定されない：結核性マイコバクテリア、例えば、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．  ｂｏｖｉｓ、Ｍ．  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍ．  ｃａｎｅｔｔｉ；らい腫性マイコバクテリア、例えば、Ｍ．  ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．  ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ；非結核性マイコバクテリア、例えば、Ｍ．  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．  ａｂｃｅｓｓｕｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍ．  ａｖｉｕｍ、Ｍ．  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒａｅ、Ｍ．  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍ．  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．  ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．  ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．  ｆｌａｖｅｎｃｅｓ、Ｍ．  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．  ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．  ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍ．  ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．  ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．  ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．  ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．  ｔｅｒｒａｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍ．  ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｍ．  ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．  ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ、Ｍ．  ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．  ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．  ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．  ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ、Ｍ．  ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ、Ｍ．  ｘｅｎｏｐｉ。
【０１４４】
実施形態によっては、化合物、組成物、及び方法は、ヒト（免疫適格性及び易感染性の両方）及び動物における、非マイコバクテリア感染症の治療に適している。
【０１４５】
実施形態によっては、対象は、非病原性マイコバクテリア株、Ｍ．  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．  ｖａｃｃａｅ、Ｍ．  ａｕｒｕｍ、またはそれらの組み合わせと関連した１種または複数の病弊の治療を必要としていることが、既知であるまたは疑われる。
【０１４６】
実施形態によっては、対象は、グラム陽性細菌、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ、Ｍ．  ｌｕｔｅｕｓ、またはそれらの組み合わせと関連した１種または複数の病弊の治療を必要としていることが、既知であるまたは疑われる。
【０１４７】
実施形態によっては、対象は、グラム陰性細菌、Ｐ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．  ｂａｕｍａｎｉｉ、またはそれらの組み合わせと関連した１種または複数の病弊の治療を必要としていることが、既知であるまたは疑われる。
【０１４８】
実施形態によっては、対象は、病原性マイコバクテリア株、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．  ｂｏｖｉｓ、Ｍ．  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．  ｋａｎｓａｓａｉｉ、Ｈ３７Ｒｖ、Ｍ．  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．  ｃａｎｅｔｔｉ、Ｍ．  ｃａｐｒａｅ、Ｍ．  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍ．  ｍｕｎｇｉ、Ｍ．  ｐｉｎｎｉｐｅｄｉｉ、Ｍ．  ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．  ａｖｉｕｍ、結核菌群、結核、またはそれらの組み合わせと関連した１種または複数の病弊の治療を必要としていることが、既知であるまたは疑われる。
【０１４９】
実施形態によっては、対象は、非病原性マイコバクテリア株、Ｍ．  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．  ｖａｃｃａｅ、Ｍ．  ａｕｒｕｍ、グラム陽性細菌、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ、Ｍ．  ｌｕｔｅｕｓ、グラム陰性細菌、Ｐ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．  ｂａｕｍａｎｉｉ、病原性マイコバクテリア株、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．  ｂｏｖｉｓ、Ｍ．  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．  ｋａｎｓａｓａｉｉ、Ｈ３７Ｒｖ、Ｍ．  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．  ｃａｎｅｔｔｉ、Ｍ．  ｃａｐｒａｅ、Ｍ．  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍ．  ｍｕｎｇｉ、Ｍ．  ｐｉｎｎｉｐｅｄｉｉ、Ｍ．  ａｖｉｕｍ、結核菌群、結核、またはそれらの組み合わせと関連した１種または複数の病弊の治療を必要としていることが、既知であるまたは疑われる。
【０１５０】
実施形態によっては、１種または複数の非病原性マイコバクテリア株、Ｍ．  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．  ｖａｃｃａｅ、Ｍ．  ａｕｒｕｍ、グラム陽性細菌、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ、Ｍ．  ｌｕｔｅｕｓ、グラム陰性細菌、Ｐ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．  ｂａｕｍａｎｉｉ、病原性マイコバクテリア株、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．  ｂｏｖｉｓ、Ｍ．  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．  ｋａｎｓａｓａｉｉ、Ｈ３７Ｒｖ、Ｍ．  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．  ｃａｎｅｔｔｉ、Ｍ．  ｃａｐｒａｅ、Ｍ．  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍ．  ｍｕｎｇｉ、Ｍ．  ｐｉｎｎｉｐｅｄｉｉ、Ｍ．  ａｖｉｕｍ、結核菌群、結核、またはそれらの組み合わせの集団の１つまたは複数のメンバーと、化合物または組成物を接触させることにより、その集団を死滅させるまたはその成長を阻害することを含む方法が提供される。
【０１５１】
実施形態によっては、化合物、組成物、及び方法は、単独での、または１種または複数の追加治療と、例えば同時または遅れての投与のいずれかで、併用しての、使用あるいは治療に適している。
【０１５２】
実施形態によっては、化合物、組成物、及び方法は、抗菌剤を用いた１種または複数の追加治療と併用するのに適しており、抗菌剤として、例えば、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、リファブチン、アミノグリコシド系（例えば、ストレプトマイシン、アミカシン、トブラマイシン）、マクロライド系（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン）、キノロン（例えば、オフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン）、テトラサイクリン系（例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、スルホンアミド系及びそれらの合剤（例えば、スルホンアミド、トリメトプリム／スルファメトキサゾール）、ベータ−ラクタム含有抗菌剤（ペニシリン、及びセファロスポリンを含む）、ベンゾフラン（例えばニトロフラントイン）、オキサゾリジノン（例えばリネゾリド）、グリコペプチド（例えばバンコマイシン）、リポペプチド（例えばダプトマイシン）、ストレプトグラミン系（例えばキヌプリスチン／ダルホプリスチン）、プレウロムチリン系（例えばレタパムリン）、ポリミキシン系（例えばコリスチン）、リポグリコペプチド系（例えばテラバンシン）、グリシルサイクリン系（例えばチゲサイクリン）、ポリエン抗真菌剤（例えばアンホテリシンＢ）、イミダゾール抗真菌剤（例えばケトコナゾール）、アリルアミン抗真菌剤（例えばアモロルフィン）、トリアゾール抗真菌剤（例えばボリコナゾール）、チアゾール抗真菌剤（例えばアバフンギン）、エキノカンジン抗真菌剤（例えば、アニデュラファンギン）、クロファジミンなど、または他の抗菌剤（例えば抗マラリア剤、抗蠕虫剤、抗原生動物剤）、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害剤、１−アミノベンゾトリアゾール（ＡＢＴ）、シメチジン、アミオダロン、エリスロマイシン、フルコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ベラパミル、デラビルジン、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、コニバプタン、リトナビルが挙げられる。併用が可能である。
【０１５３】
実施形態によっては、例えば、ＴＢの場合、化合物は、その必要がある対象に、１種または複数の、イソニアジド、リファンピン、リファジン、リマクタン、エタンブトール、ミアンブトール、ピラジナミド、抗生物質、フルオロキノロン、アミカシン、カナマイシン、カプレオマイシン、ベダキリン、デラマニド、ＰＡ−８２４、リネゾリド、ステゾリド、またはそれらの任意の組み合わせと一緒に、あるいはそれらに加えて、投与することができる。
【０１５４】
実施形態によっては、化合物、組成物、及び方法は、単独作用剤としてまたは合剤として炎症性疾患の治療に使用するのに適している。抗炎症薬も、治療中に同時投与することができる。炎症性疾患は、周知であり、典型的には、炎症に関連した、炎症を特徴とする、炎症を引き起こす、炎症から生じる、または炎症の影響を受けるものである。炎症性疾患または障害の限定ではなく例として、制限なく、喘息、肺炎症、ＣＯＰＤ、感染後炎症、粥状動脈硬化、疼痛、皮膚炎、慢性肉芽腫性疾患、例えば、結核、ハンセン病、類肉腫症、及び珪肺症など、腎炎、アミロイド症、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、慢性気管支炎、強皮症、狼瘡、多発性筋炎、虫垂炎、炎症性腸疾患、潰瘍、シェーグレン症候群、ライター症候群、乾癬、骨盤内炎症性疾患、眼窩炎性疾患、血栓性疾患、ならびにアトピー性皮膚炎及び接触皮膚炎をはじめとする、環境刺激、例えばツタウルシ、花粉、虫刺され、及び特定食品などに対する不適切なアレルギー反応が挙げられる。
【０１５５】
実施形態によっては、対象は、哺乳類、ヒト、家畜、ウシ、ブタ、ウマなどである。
【０１５６】
実施形態によっては、集団は表面に存在しており、化合物または組成物をこの表面と接触させる。
【０１５７】
実施形態によっては、化合物は、化合物そのものとしてまたは医薬組成物に入れて、ヒト患者に投与することができ、医薬組成物の場合、化合物は、マイコバクテリアの活動または感染を特徴とする種々の症状を治療または寛解させる用量で適切なキャリアまたは賦形剤と混合することができる。治療上有効な用量は、マイコバクテリアの活動または感染を阻害するのに十分な化合物の量を示す場合があり、当然ながら、そのような阻害は、標的とするマイコバクテリアの活動または感染を阻害するのに必要とされる化合物の投薬量を当業者が決定することができるように、様々な濃度で起こる可能性がある。治療上有効な用量は、単独でも他の治療と組み合わせた補助療法としても投与することができる。化合物の配合及び投与の技法のいくつかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９９０）に見つけることができる。
【０１５８】
適切な投与経路として、例えば、経口、静脈内、吸入、腹腔内、直腸内、経粘膜、頬側、膣内、腸管、外用、皮内、非経口送達、筋肉内、皮下、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、腹膜、胸膜、及び任意選択で、デポーまたは徐放性配合物を挙げることができるが、これらに限定されないものとする。そのうえさらに、化合物は、標的指向性薬物送達系、例えば、リポソームに入れて投与することができる。
【０１５９】
化合物は、全身性（例えば、経口、静脈内、吸入、腹膜内、直腸内）で、または局所的（例えば、外用、皮内、くも膜下腔内、腹膜、胸膜、眼内、小胞内、膣内、または感染部位に特異的に送達される）に投与することができる。
【０１６０】
医薬組成物及び化合物は、既知であるとおりの様式で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、ドラジェ作成プロセス、浮揚プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセス、または凍結乾燥プロセスなどにより製造することができる。すなわち、医薬組成物は、従来様式で、賦形剤及び活性化合物を製剤へと加工しやすくする助剤を含む１種または複数の生理学上許容されるキャリアを用いて、配合することができ、キャリアは薬学上使用可能なものである。適切な配合は、選択した投与経路に依存する可能性がある。
【０１６１】
１種または複数の本化合物、それらの塩、それらの共鳴形、プロドラッグ、代謝産物、同位体標識化化合物、互変異性体、異性体、及び／またはアトロプ異性体の任意の組み合わせが、組成物において可能である。
【０１６２】
注射の場合、化合物は、水溶液、好ましくは生理学的適合性のある緩衝液、例えば、ハンクス液、リンガー液、または生理食塩水緩衝液などに配合することができる。経粘膜投与の場合、透過させたいバリアに対して適切な浸透剤が配合物に使用される。そのような浸透剤は、当該分野で既知である。
【０１６３】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当該分野で周知の薬学上許容されるキャリアと組み合わせることにより、容易に配合することができる。そのようなキャリアにより、化合物を、治療される患者による経口摂取用の錠剤、丸剤、ドラジェ剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして配合することができる。経口用医薬製剤は、化合物を固形賦形剤と組み合わせ、任意選択で、得られる混合物を粉砕し、そして所望であれば適切な助剤を加えた後、顆粒混合物を加工して、錠剤またはドラジェ核を得ることにより、得ることができる。適切な賦形剤として、充填剤、例えば糖類、これにはラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどが含まれ；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント・ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など、が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどを加えることができる。
【０１６４】
ドラジェ核には、適切なコーティングが付与される。この目的のため、濃厚糖溶液を使用することができ、溶液は、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。活性化合物用量の組み合わせの違いを特定するまたは特徴付けるため、染料または顔料を錠剤またはドラジェコーティングに加えることができる。
【０１６５】
経口で使用可能な医薬製剤として、ゼラチン製の押込み型カプセル剤、並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）製の密閉型軟カプセル剤が挙げられる。押込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤との混合物になった活性成分を、含有することができる。軟カプセル剤中、活性化合物は、適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁していることができる。また、安定剤を加えることができる。経口投与用配合物は全て、そのような投与に適した投薬量になっていなければならない。
【０１６６】
頬側投与の場合、組成物は、従来様式で配合された錠剤またはロゼンジ剤の形を取ることができる。
【０１６７】
吸入による投与の場合、化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを用いて圧縮パックまたはネブライザーから出てくるエアロゾルスプレーの形状で簡便に送達することができる。圧縮エアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送達する弁を備え付けることにより決定することができる。吸入器または吹送器に使用するための、例えばゼラチンの、カプセル剤及びカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材との粉末混合物を含有させて配合することができる。
【０１６８】
化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に配合することができる。注射用配合物は、単位剤型で、例えば、アンプルに入れて、または複数用量容器に入れて、保存料を加えて、提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルに含まれた懸濁剤、液剤、または乳剤などの形状を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、及び／または分散剤などの配合用剤を含有することができる。
【０１６９】
非経口投与用の医薬配合物として、水溶性形の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液を、適切な油性注射用懸濁剤として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとして、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を上昇させる物質、例えばポリイオン性ブロック（共）重合体、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどを含有することができる。任意選択で、懸濁剤は、安定剤または化合物の溶解性を高める作用剤も含有することができる。
【０１７０】
あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、パイロジェンフリーの滅菌水を用いて構築するように、使用前は粉末状をしている場合がある。
【０１７１】
化合物は、直腸内組成物、例えば、坐剤または停留注腸剤などにも配合することができ、それらは、例えば、従来の坐剤基材、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどを含有する。
【０１７２】
化合物は、デポー製剤として配合することもできる。そのような長期作用型配合物は、移植により（例えば、皮下または筋肉内で）あるいは筋肉内注射により投与することができる。すなわち、例えば、化合物は、適切な重合体材料または疎水性材料（例えば、許容される油の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難容性誘導体として、例えば、難容性塩として、配合することができる。
【０１７３】
医薬組成物は、適切な固相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤も含むことができる。そのようなキャリアまたは賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどの重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
実施形態によっては、化合物は、医薬上適合性のあるカウンターイオンとの塩として提供することができる。医薬上適合性のある塩は、多くの酸、または塩基で形成させることができ、そのような酸として、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学上許容される塩の限定ではなく例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、及びマレイン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
概して、医薬組成物は、活性化合物を、それらが意図する目的を達成するのに有効な量で含有する。１つの実施形態において、治療上有効量は、治療される対象におけるマイコバクテリア感染症またはその活動を特徴とする疾患の発症または進行を予防または阻害するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、本明細書中提供される記載に照らして当業者の能力の範囲内にある。
【０１７６】
本明細書中記載される基はどれでも、それが「基」として明白に表されているかいないか（例えば、「アルキル」、「アリール」、「アロイル」などの用語を単独で用いる）にかかわらず、任意選択で、及び独立して、直鎖でも分岐鎖でもよく；任意選択で、及び独立して、１つまたは複数の独立した置換基で置換されてもよく；任意選択で、及び独立して、関連する親構造と直接結合していてもよく；任意選択で、及び独立して、１つまたは複数の二価置換基の介在を通して関連する親構造と間接的に結合していてもよく；及び／または、その基の１個または複数の原子が任意選択で、及び独立して、１個または複数の独立したヘテロ原子と置き換えられていてもよい。
【０１７７】
「ａ」または「ａｎ」という語の使用は、請求項及び／または明細書中で「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という用語と関連して使用される場合、「ｏｎｅ」を意味する場合があるが、しかし「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」、及び「１つまたは１つより多い」という意味とも一致する。
【０１７８】
「約」という用語は、ある値が標準偏差を含むことを示すのに使用される。
【０１７９】
「ｏｒ」という用語は、どれか１つだけが選択できる、または選択肢が互いに排他的であることを示すと明示されていないかぎり、「及び／または」を意味するが、本開示は、どれか１つだけが選択できること及び「及び／または」を示すという定義を支持する。
【０１８０】
「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」（及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇのあらゆる形、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」など）、「ｈａｖｉｎｇ（有する）」（及びｈａｖｉｎｇのあらゆる形、例えば「ｈａｖｅ」及び「ｈａｓ」など）、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」（及びｉｎｃｌｕｄｉｎｇのあらゆる形、例えば「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｅ」など）、または「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」（及びｃｏｎｔａｉｎｉｎｇのあらゆる形、例えば「ｃｏｎｔａｉｎｓ」及び「ｃｏｎｔａｉｎ」など）という語は、包括的または非限定的であり、さらなる、未記載の要素または方法工程を排除しない。
【０１８１】
本発明の他の実施形態が、本出願全体を通じて説明される。１つの態様に関して説明される実施形態はどれでも、他の実施形態にも当てはまり、逆もまたそのとおりである。本明細書中記載される各実施形態及びその任意の明らかな変異形態は、当然ながら、本発明の全ての実施形態に当てはまる。本明細書中の説明を前提として、本発明が関連する分野の当業者の知識と組み合わせると、本明細書中記載される実施形態はどれでも、容易に達成可能であり、及び／または、あらゆる用途、方法、化合物、組成物、キット、それらの明らかな変異形態、またはそれらの任意の組み合わせに関してもさらに実現可能である。
【実施例】
【０１８２】
本明細書中の実施例は、例示のため提供され、特に記載がないかぎり、限定することを意図しない。
【０１８３】
本化合物は、優れた効力、薬物動態、及び低い毒性を有する。例えば、ＮＤ−１０８２３は、マウスで用量制限毒性が１００ｍｇ／ｋｇであることがわかった。このため、１００ｍｇ／ｋｇより多い用量ではマウスが死ぬ可能性があるとしてＮＤ−１０８２３の有用性の可能性が制限された。しかしながら、３−フッ素を付加することにより、ＮＤ−１０８９０では効力が上がり、ｉｎ  ｖｉｖｏ毒性は２５０ｍｇ／ｋｇに実質的に低下した。
【化２２】
2018532723.tif 000028
【０１８４】
３−フッ素部分を有することを特徴とする他の化合物は、優れたｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力（ナノモルレベル）及び高いｉｎ  ｖｉｖｏ安全性（例えば、ＮＤ−１１５４３、ＮＤ−１１５４４、ＮＤ−１１５９８、ＮＤ−１１６２２は全て、ＭＴＤ≧２５０ｍｇ／ｋｇを有していた）を示した。
【０１８５】
図１に示すのは、２種の代表化合物ＮＤ−１１５９８及びＮＤ−１１６２２を１００ｍｇ／ｋｇで２週間経口投与した場合及び２５０ｍｇ／ｋｇで１週間経口投与した場合のｉｎ  ｖｉｖｏ忍容性である。マウスは、苦痛の兆候を示さず、体重減少もなく、全頭が処置課程を生き抜いた。これは、これらの化合物について最大忍容用量が＞２５０ｍｇ／ｋｇであることを示唆する。
【０１８６】
図２に示す結果は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ１０１に感染したマウスに、２５ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合の、ＮＤ−１０８８５のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を検証するものである。パネルＡは、ＮＤ−１０８８５（２５及び１００ｍｇ／ｋｇ）、リファンピシン（ＲＭＰ、２０ｍｇ／ｋｇ）、及びＮＤ−１０８８５（１００ｍｇ／ｋｇ）とリファンピシン（２０ｍｇ／ｋｇ）の併用で処置した場合の、肺中の細菌の減少をｌｏｇ１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）で表したものである。パネルＢは、ＮＤ−１０８８５（２５及び１００ｍｇ／ｋｇ）、リファンピシン（ＲＭＰ、２０ｍｇ／ｋｇ）、及びＮＤ−１０８８５（１００ｍｇ／ｋｇ）とリファンピシン（２０ｍｇ／ｋｇ）の併用で処置した場合の、脾臓中の細菌の減少をｌｏｇ１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）で表したものである。パネルＣは、ＮＤ−１０８８５（２５及び１００ｍｇ／ｋｇ）、リファンピシン（ＲＭＰ、２０ｍｇ／ｋｇ）、及びＮＤ−１０８８５（１００ｍｇ／ｋｇ）とリファンピシン（２０ｍｇ／ｋｇ）の併用で処置した場合の、肝臓中の細菌の減少をｌｏｇ１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）で表したものである。肺及び脾臓において薬物併用での有効性の改善が統計的に裏付けられている。
【０１８７】
図３に示す結果は、様々な血清型のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ＋ゲンタマイシン耐性Ｍ．  ａｖｉｕｍ株に対する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を実証する。リファンピンは、陽性対照として含まれており、ＤＭＳＯは、陰性対照として含まれている。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍＬ単位で記録され、レサズリン色素により読む。
【０１８８】
図４に示す結果は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ（ＡＴＣＣ  １３９５０）に対する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を実証する。リファンピン、クラリスロマイシン、エタンブトール、及びアジスロマイシンは、陽性対照として含まれており、ＤＭＳＯは、陰性対照として含まれている。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍＬ単位で記録され、レサズリン色素により読む。
【０１８９】
図５に示す結果は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍの臨床分離株に対する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を実証し、クラリスロマイシンを陽性対照として使用した。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍＬ単位で記録され、３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム＝ブロミド（ＭＴＴ）色素により読む。
【０１９０】
図６に示す結果は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉの臨床分離株に対する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を実証する；クラリスロマイシンを陽性対照として使用した。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍＬ単位で記録され、３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム＝ブロミド（ＭＴＴ）色素により読む。
【０１９１】
図７に示す結果は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓに対するＮＤ−１１１７６及びクロファジミンの相乗効果を、「チェッカーボード」評価で実証する。クラリスロマイシンを陽性対照として使用した。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍＬ単位で記録され、レサズリン色素により読む。図中、暗い四角形は死亡を表し、明るい四角形は生存を表す。
【０１９２】
図８は、化合物、ならびにＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ）Ｈ３７Ｒｖに対して種々の培地中（ＧＡＳ、７Ｈ１２）、低酸素条件下（ＬＯＲＡ）、Ｖｅｒｏ細胞に対する毒性、ならびにＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ（１０１及び２１５１）及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅに対する効力についてのスクリーニングの結果の表である。レサズリン色素を、Ｍ．  ａｖｉｕｍ及びＭ．  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅに対するＭＩＣを読むために使用し、一方ＭＡＢＡを、Ｍｔｂに対するＭＩＣを読むために使用した。
【０１９３】
アッセイ：
Ｍｔｂに対するＩｎ  ｖｉｔｒｏ活性−Ｈ３７Ｒｖを、ＧＡＳ（グリセロール−アラニン塩）培地及び７Ｈ１２培地両方中で評価し、代謝活性は、Ｃｈｏ，  Ｓ．；  Ｌｅｅ，  Ｈ．  Ｓ．；  Ｆｒａｎｚｂｌａｕ，  Ｓ．  Ｇ．による論文‘‘Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ  Ａｓｓａｙ  （ＭＡＢＡ）  ａｎｄ  Ｌｏｗ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  Ａｓｓａｙ  （ＬＯＲＡ）  ｆｏｒ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．’’  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ２０１５，  ２８１−２９２に記載されるプロトコルによりマクロプレートアラマーブルーアッセイ（ＭＡＢＡ）を用いて測定した。非複製（潜在性）Ｍｔｂに対する活性を、低酸素回復アッセイ（ＬＯＲＡ）を用いて発光読み取りで評価した。
【０１９４】
ＴＢの複製に対するＭＩＣ９０値を求めるためのマクロプレートアラマーブルーアッセイ（ＭＡＢＡ）によるＴＢ（ＧＡＳ、７Ｈ１２）の説明：
Ｍｔｂ  Ｈ３７Ｒｖ（ＡＴＣＣ＃２７２９４）に対する試験化合物のＭＩＣを、リファンピン及びＰＡ−８２４を陽性対照として用いて、ＭＡＢＡ（Ｃｈｏ，  Ｓ．；  Ｌｅｅ，  Ｈ．  Ｓ．；  Ｆｒａｎｚｂｌａｕ，  Ｓ．  Ｇ．  ‘‘Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ  Ａｓｓａｙ  （ＭＡＢＡ）  ａｎｄ  Ｌｏｗ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  Ａｓｓａｙ  （ＬＯＲＡ）  ｆｏｒ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．’’  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ２０１５，  ２８１−２９２）により評価した。化合物の貯蔵原液を、ＤＭＳＯで濃度１２８μΜで調製し、最終試験濃度を、１２８μΜ〜０．５μΜの範囲にした。化合物の２倍希釈物を、ＧＡＳアッセイ用に９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ  Ｏｐｔｉｌｕｘ（商標）、９６ウェルマイクロプレート、黒色／透明平底）中、体積１００ｕＬのグリセロール−アラニン−塩培地（Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｌ．、ａｎｄＦｒａｎｚｂｌａｕ、Ｓ．Ｇ．（１９９７）ＭｉｃｒｏｐｌａｔｅａｌａｍａｒｂｌｕｅａｓｓａｙｖｅｒｓｕｓＢＡＣＴＥＣ４６０ｓｙｓｔｅｍｆｏｒｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｇａｉｎｓｔＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓａｎｄＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１、１００４−１００９）で、ＧＡＳＴアッセイ中に２０％Ｔｗｅｅｎ８０を添加した鉄欠乏グリセロール−アラニン−塩培地で、及びＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ１２培地（０．１％ｗ／ｖのカジトン、５．６μｇ／ｍＬのパルミチン酸、５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、４ｍｇ／ｍＬのカタラーゼを含有する、７Ｈ９ブロス；Ｄｅ  Ｖｏｓｓ，  Ｊ．Ｊ．，  Ｒｕｔｔｅｒ，  Ｋ．，  Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，  Ｂ．Ｇ．，  Ｓｕ，  Ｈ．，  Ｚｈｕ，  Ｙ．，  ａｎｄ  Ｂａｒｒｙ，  Ｃ．Ｅ．  （２０００）  Ｔｈｅ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍｙｃｏｂａｃｔｉｎ  ｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅｓ  ｏｆ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ａｒｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９７，  １２５２−１２５７）で、調製した。７Ｈ１２アッセイ用の９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ  Ｏｐｔｉｌｕｘ（商標）、９６ウェルマイクロプレート、黒色／透明平底）中、体積１００ｕＬ中。ＴＢ培養物（２×１０５ｃｆｕ／ｍＬの接種菌液を１００μＬ）を培地に加え、最終試験体積を２００μＬとした。プレートを３７℃でインキュベートした。インキュベーションの７日目、１２．５μＬの２０％Ｔｗｅｅｎ８０、及び２０μＬのアマラーブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ（商標））を、試験プレートのウェルに加えた。３７℃で１６〜２４時間インキュベーション後、ウェルの蛍光を、５３０ｎｍ（励起）及び５９０ｎｍ（発光）で測定した。ＭＩＣは、複製細菌のみの対照の平均に対して≧９０％の蛍光の減少を実現した最低濃度と定義した。
【０１９５】
ＭＤＲ−及びＸＤＲ−Ｍｔｂアッセイの説明：
ＭＩＣを、Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｗｏｎｇ，  Ｓ．Ｙ．，  Ｌｅｅ  Ｊ．Ｓ．，  Ｋｗａｋ，  Ｈ．Ｋ．，  Ｖｉａ，  Ｌ．Ｅ．，  Ｂｏｓｈｏｆｆ，  Ｈ．Ｉ．，  ａｎｄ  Ｂａｒｒｙ，  Ｃ．Ｅ．  ３ｒｄ．  （２０１１）  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ５５，  ２５１５−２２．）に記載されるとおりに設定した。
【０１９６】
簡単に述べると、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株を、１０％アルブミン−ブドウ糖−カタラーゼ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０、及び０．２％グリセロールを補充したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９ブロス（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＮＪ）中、吸光度が６５０ｎｍで０．２５になるまで成長させた。細胞を、上記の培地に１０００倍希釈した。化合物を、丸底９６ウェルプレートの第一カラムに、３つ組で加え、希釈剤として補充Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地を用いて残りのカラムを横断して２倍系列希釈を作成した。等体積の希釈した細胞浮遊液をウェルに加え、１ウェルあたりの最終体積を１００μｌとした。プレートを３７℃で１４日間インキュベートし、その後、細胞増殖を目視で検査した。ＭＩＣ値は、目視で全ての成長を完全に阻害する最低薬物濃度と定義した。
【０１９７】
ＩＣ５０値を求めるためのＶＥＲＯ（Ｆａｌｚａｒｉ，  Ｋ．，  Ｚｈｏｕ，  Ｚ．，  Ｐａｎ，  Ｄ．，  Ｌｉｕ，  Ｈ．，  Ｈｏｎｇｍａｎｅｅ，  Ｐ．，  ａｎｄ  Ｆｒａｎｚｂｌａｕ，  Ｓ．Ｇ．  （２００５）  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ４９，  １４４７−１４５４）細胞毒性アッセイの説明：
試料を、ＤＭＳＯに１２．８ｍＭで溶解させた。幾何学的３倍希釈を成長培地ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）で行った。培地は、１０％Ｓ５ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、２５ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ、Ｇｉｂｃｏ）、０．２％のＮａＨＣＯ３（Ｇｉｂｃｏ）、及び２ｍＭのグルタミン（Ｉｒｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎｔａ  Ａｎａ、ＣＡ）を含有するものであった。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％ｖ／ｖを超えなかった。薬物希釈物は、９６ウェル組織培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ、ＮＪ）に１ウェルあたり体積５０μｌで２つ組で分配した。５×１０５ｌｏｇ相のＶＥＲＯ細胞（サバンナモンキー腎臓細胞、ＣＣＬ−８１；アメリカ培養細胞系統保存機関、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を含有するようにして等体積で各ウェルに加え、培養物を５％のＣＯ２含有雰囲気中３７℃でインキュベートした。７２時間後、細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６水性非放射性細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、取扱説明書に従って測定した。次いで４９０ｎｍでの吸光度を、Ｖｉｃｔｏｒマルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読んだ。ＩＣ５０値（５０％阻害濃度）を、カーブフィッティングプログラムを用いて求めた。
【０１９８】
ＭＡＣに対するＩｎ  ｖｉｔｒｏ活性−１１のＭ．  ａｖｉｕｍ株を、化合物と３日間接触させ、代謝活性及び静菌／殺菌活性を、レサズリンで測定した。これは、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  （２００７）  ６０（１）：１５２−１５５に記載される方法により行った。
【０１９９】
ＭＡＣ感染に対する有効性−ＮＤ−１０８９０のような化合物は、マウス感染モデルで有効性を示してきた。ＭＡＣ感染モデルの総説については、ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ  ＡＧＥＮＴＳ  ＡＮＤ  ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ，  １９９５，  ３９（８），  １６４７−１６５４を、典型的な実験（クラリスロマイシンで行われる）については、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９２，  ３６（１１）：２４１３−７を参照。Ｂａｌｂ／ｃマウスでＮＤ−１０８９０を２５ｍｇ及び１００ｍｇ用量で用いた２週間感染実験において、処置マウスの肺中のＭ．  ａｖｉｕｍの量は、＞２ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低下した。これは、対照リファンピシン（１．８ｌｏｇ１０  ＣＦＵ）よりも良好な細菌除去であった。ＮＤ−１０８９０（１００ｍｇ）及びリファンピシン（２０ｍｇ）併用療法は、さらに一層効果的であり、Ｍ．  ａｖｉｕｍ細菌をほぼ殺菌した（約３ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低下）。これらのデータは、これらの化合物がマイコバクテリア感染症の治療に有効となることを示唆する。
【０２００】
リード化合物一式を、多様な生物体のパネルに対してスクリーニングした。パネルには、５種のグラム陽性株（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＶＲＥ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  Ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｃｃａｅ）、２種のグラム陰性株（Ｅ．  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、酵母菌（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ  ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ）、及び真菌（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｎｏｔａｔｕｍ）が含まれていた。目立ったこととして、このクラスは、Ｍ．  ｖａｃｃａｅならびに他のマイコバクテリアに対して良好な活性であったことを除いて、試験した対照生物体の全てに対して弱かった。非結核性マイコバクテリア（ＮＴＭ）株のパネルに対しては、このクラスは、Ｍ．  ａｖｉｕｍ、Ｍ．  ｂｏｖｉｓ  ＢＣＧ、Ｍ．  ｋａｎｓａｓｉｉ（＜０．０８ｍＭ）の強力な阻害剤であり、最も弱いのは、Ｍ．  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．  ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．  ｍａｒｉｎｕｍ、及びＭ．  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ（＞１０ｍＭ）に対してであることがわかった。これらの化合物は、単剤耐性、多剤耐性（ＭＤＲ）、及び広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）Ｍｔｂに対してナノモルの効力を有する。Ｍｔｂ変異体の生成を介した作用機序（ＭＯＡ）研究から、高頻度の自然突然変異（＞１０−８）、及びこれらの化合物が呼吸ｂｃｌ複合体（複合体ＩＩＩ）を標的とすることが明らかとなった。リード化合物を、６種の哺乳類細胞株（ＰＣ−３、ＭＣＦ−７、Ｈｕｖｅｃ、Ｋ−５６２、ＨｅＬａ、及びＶＥＲＯ）に対してスクリーニングしたところ、毒性は見られずＩＣ５０＞５０μΜであった。
【０２０１】
合成：
【化２３】
2018532723.tif 000029
一般合成は、最初に、ジメトキシエタンまたはエタノールなどのような適切な溶媒中、２−アミノ−ピリジン１または２−アミノ−チアゾール６を、α−ハロケトン２（すなわち２−ブロモアセト酢酸エステルまたは２−クロロアセト酢酸エステル）とともに加熱することにより、複素環骨格をメチルまたはエチルエステルとして形成することを含む。適切なアルコール溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）中、塩基（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、など）を用いて脱エステル化し、続いてＨＣｌで酸性にすることにより、複素環カルボン酸核（４及び８）とする。次いで、複素環カルボン酸（４または８）を、種々のアミン（ＮＨ２Ｒ’’）とカップリングさせ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ，  Ｍ．  ｉｎ  ‘‘Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’  ｆｒｏｍ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  １９８８に記載されるとおりのアミド形成反応のいずれかの方法により、所望のアミド５及びアミド９とする。
【０２０２】
構造体２である様々な試薬が市販されており、例えば、２−クロロアセト酢酸エチル［ＣＡＳ：６０９−１５−４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］及び２−ブロモ−３−オキソブタン酸エチル［ＣＡＳ：６０９−１３−２、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ］などがあるが、他のものも、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ３７（２３），  ４１４９−４１５６；２００７の方法で、ＤＭＳＯ中Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）またはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いることにより；
【化２４】
2018532723.tif 000030
またはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５７（１２），  ５２９３−５３０５；２０１４に記載の方法（ジエチルエーテル中ＮＢＳまたはＮＣＳを酢酸アンモニウムとともに用いる）によりのいずれかで、調製することができる。
【化２５】
2018532723.tif 000031
【０２０３】
具体的には、２−ブロモ−３−オキソブタン酸エチルは、以下の方法で調製することができる：
【化２６】
2018532723.tif 000032
【０２０４】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）に、アセト酢酸エチル（５．２ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて乾燥ＤＭＳＯを４０ｍＬ加えた。反応物をＲＴで２時間、またはＴＬＣ（５０％ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）により反応が完了となるまで撹拌した。反応混合物を、ヘキサンで希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×）、水で洗い、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、減圧濃縮して、粗物質を、シリカゲルカラムで５０％ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製することにより、２−ブロモ−３−オキソブタン酸エチルを明黄色油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１７１８、１４６２、１２２７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ４．６７ （１Ｈ， ｓ）， ４．２８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， １．３２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ （５０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １９７．６， １６７．３， ６．８， ５４．６， ２７．１， １４．２．
【０２０５】
具体的には、２−ブロモ−３−オキソペンタン酸メチルは、以下の方法で調製することができる：
【化２７】
2018532723.tif 000033
【０２０６】
氷浴で冷却した丸底フラスコ中、プロピオニル酢酸メチル（８．７ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１３．５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（５３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を一緒に入れて粘稠なスラリーとして３時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル２５ｍＬを加え、反応物を室温に昇温させて、その温度で３時間撹拌したところ、反応物は白色になった。その時点で、反応物をジエチルエーテル１００ｍＬに移し入れ、水（３×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ別し、有機物を濃縮して、２−ブロモ−３−オキソペンタン酸メチルを透明油状物として、１３．４５グラム得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２）， ２．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＢｒ）．
【０２０７】
種々のアミン（ＮＨ２Ｒ’’）とカップリングさせて一般を得るためのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸核（４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ）の一般的な合成
【化２８】
2018532723.tif 000034
具体的には、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸核４ａ及び４ｂは、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１３，  ４（７），  ｐｐ  ６７５−６７９及びＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１１，  ２（６），  ｐｐ４６６−４７０に見られる方法により調製することができる。
【０２０８】
具体例として、２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸は、以下のようにして調製することができる。２−アミノ−４−ピコリン（１０．０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロアセト酢酸エチル（７．９３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）９２ｍＬに溶解させ、３６時間加熱還流させた。反応混合物をろ過し、（２−アミノ−４−ピコリン塩酸塩）固体を集めてヘキサンで洗った。濾液を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、５％酢酸溶液（２×）及びブラインで洗った。有機相を収集し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、そして減圧濃縮した。得られる粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで２０％酢酸エチル：ＣＨ２Ｃｌ２溶媒系を用いて精製し、エチル＝２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキラート７．８ｇ（７８％）を黄褐色固体として得た。Ｍｐ５９−６１℃；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＩ）、Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２のＭ＋１計算値、２１９．１１５５；実測値２１９．１１２８。
【０２０９】
エチル＝２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（６．６４ｇ、３０．４ｇ）をエタノール（９５：５）７５ｍＬに溶解させ、１ＮのＬｉＯＨ溶液６１ｍＬを加えた（６１ｍｍｏｌ）。反応物を３６時間還流撹拌した。反応が完了したら、反応物を減圧濃縮してほぼ乾固させ、氷浴中で冷却しながら４ＮのＨＣｌをゆっくりと加えて、ｐＨを３に調整した。得られる固体をろ過して集め、一晩真空で乾燥させて、２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸３．８６ｇ（６７％）をオフホワイト色固体として得た。Ｍｐ１８０−１８３℃；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＩ）、Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ２のＭ＋１計算値、１９１．０８１５；実測値１９１．０８３７。
【０２１０】
２−エチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸核４ｃは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５７（１２），  ５２９３−５３０５；  ２０１４に記載の方法により調製することができる。２−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸核４ｄ（ＣＡＳ：１２１６０３６−３６−０）は、上記の手順を修飾することにより調製することができ、適切な溶媒（ＤＭＥ、ＥｔＯＨ）中、２−アミノ−４−ピコリン（ＣＡＳ：６９５−３４−１）及び２−ブロモ−３−オキソペンタン酸メチル（ＣＡＳ：１１７４８１−９７−７）を加熱し、続いて、得られるメチルエステルを鹸化することにより所望のカルボン酸を得ることを含む。
【０２１１】
【化２９】
2018532723.tif 000035
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４ａ〜４ｄ）を合成するために上記に記載したのと同じ方法を用いて、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（８ａ〜８ｄ）を調製することができる。
【０２１２】
例えば、２，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（４ａ）は、５−メチル−２−アミノチアゾール（１０ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）と２−クロロアセト酢酸エチル（１３．３ｍＬ、８６．７ｍｍｏｌ）を一緒にし、撹拌を助けるため最小量の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を加えて、アルゴン下で一晩６０℃に加熱することにより、調製することができる。この時点で、重炭酸ナトリウムを加え（１当量）、反応物に５分間通気した。反応物を送風で濃縮してほぼ乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水（２×）、続いて１ＮのＨＣｌ（３×）、ブラインで洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカゲルカラムでＣＨ２Ｃｌ２により上部ランニングスポットを除去し、続いて２０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出させることにより精製して、生成物を集めた。これは濃縮すると黄橙色固体となった。エチル＝２，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボキシラート４．７８ｇ（２５％）。１Ｈ ＮＭＲ  （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２１３】
エチル＝２，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボキシラート（４．７８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ９０ｍＬに溶解させ、次いで４ＮのＮａＯＨ水溶液（１０．６ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣがより極性の高い点への変換を示すまで、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物に送風することにより、反応物を濃縮して１／４体積にした。残渣を氷浴中で冷却し、次いで濃ＨＣｌ（約２ｍＬ）を注意しながら加え、続いて４ＮのＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを２〜３に調整した。生成物が溶液から沈殿するので、これをろ過して集め、一晩真空乾燥させた。２，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（４ａ）１．９グラムを、淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， １Ｈ）．
【０２１４】
実施形態によっては、一般構造のＢ、
【化３０】
2018532723.tif 000036
は、以下のアミンのうち１つに由来する場合がある。
【化３１】
2018532723.tif 000037
【０２１５】
実施形態によっては、以下のＲ３基、例えば、ペンダント基中の「Ｃ基」、
【化３２】
2018532723.tif 000038
は、以下に示す環状アミン及び置換環状アミンのうち１つに由来する場合がある：
【化３３】
2018532723.tif 000039
【０２１６】
ピペリジン−アリール誘導体は、例えば、米国特許出願公開第２００７００３２４６９号、２００７年２月８日；ＰＣＴ国際出願第２００４０５８７２７号、２００４年７月１５日、及びＰＣＴ国際出願第２０１１０２８９４７号、２０１１年３月１０日により調製することができる。
【化３４】
2018532723.tif 000040
【０２１７】
スピロ−ピペリジン誘導体は、例えば、ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ５（５），  ５８７−５９１；  ２０１４；  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２４（１０），  ２２８８−２２９４；  ２０１４；  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ８，  １７００−１７０４，  Ｎｏ．１９３；  ２０１２により調製することができる。
【化３５】
2018532723.tif 000041
【０２１８】
ピペラジン−アリール誘導体は、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５６（２４），  １０１５８−１０１７０；  ２０１３；ＰＣＴ国際出願第９９００３８６号、１９９９年１月７日；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ４７（１５），  ２５４９−２５５２；２００６；ＰＣＴ国際出願第２００９０９５７７３号，２００９年８月６日；米国特許出願公開第２０１４０１４２１１４号、２０１４年５月２２日；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５７（３），  １０６３−１０７８；２０１４；及びＰＣＴ国際出願第２０１００９４１２６号、２０１０年８月２６日により調製することができる。
【０２１９】
他の環状アミン及び置換環状アミンも可能である。
【０２２０】
以下の一般スキームは、Ｒ３のＣ基（反応スキーム中「Ｃ」）とアリール−フルオリド（１１）とのＳＮＡｒ反応を通じたカップリング方法を示す（ＰＣＴ国際出願第２０１００９７４１０号、２０１０年９月２日を参照）。ＳＮＡＲ反応は、極性溶媒（ＤＭＦまたはＤＭＳＯなど）中、高温（典型的には１００℃以上）で非求核塩基（Ｋ２ＣＯ３など）を用いることで進行する。得られる中間体（１１）は、あらゆる方法（パラジウム及び水素、ＰｔＯ２及び水素、ラネーニッケル、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化アルミニウムリチウム、ボラン）によりニトリル１１を還元することにより、Ｂ基アミン１２を生じさせる。
【化３６】
2018532723.tif 000042
【０２２１】
先行スキーム中、実施形態によっては、Ｃ＝環状アミン及び置換環状アミン；かつＤ＝水素、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５である。
【０２２２】
ＳＮＡＲ置換反応によりニトリル１１とし、続いて還元によりアミン１２とすることを利用する具体例として、以下が挙げられ：
【化３７】
2018532723.tif 000043
【０２２３】
これは、［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピペラジン［ＣＡＳ：１３２８３４−５８−３］（９ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）、及び３，４−ジフルオロベンゼンニトリル（５．４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦ中混合することにより調製することができる。反応物を一晩１００℃に加熱した。
【０２２４】
反応物に送風して乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃに移し入れて、水（２×）、ブラインで洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機層を濃縮して、黄褐色固体とした。粗固体は、シリカゲルカラムまたは熱イソプロパノールからの再結晶により精製することで、３−フルオロ−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル１１．９５ｇを淡黄色固体として得ることができる。
【０２２５】
３−フルオロ−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（４．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。次に、９．５ｍＬのＨＣｌ（１１４．２ｍｍｏｌ、１０当量）及びＰｄ／ｃ（５％、２．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で加えた。水素ガスの風船３個で溶液をバブリングし、反応物を１ａｔｍのＨ２下で３時間撹拌した。反応は、ＴＬＣ（ニンヒドリン染色、ＥｔＯＨ溶出）により確認し、完了したら停止させた。その時点で、反応物をガラス繊維紙（またはセライト）でろ過してパラジウムを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗い、次いで濾液を減圧濃縮した。残渣を４ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に入れて１０分間撹拌し（塩基性になるまで）、ＣＨ２Ｃｌ２（５×）で抽出した。有機層をブラインで洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を濃縮して、（３−フルオロ−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン３．８５ｇをオフホワイト色固体を得た。
【０２２６】
【化３８】
2018532723.tif 000044
１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン［ＣＡＳ：８６８０６３−７９−０］（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、３，４−ジフルオロベンゼンニトリル（１．１４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１００℃に加熱した。反応物を送風乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃに移し入れて、水（２×）、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を濃縮した。残渣は、シリカゲルまたは熱イソプロパノールからの再結晶により精製することで、３−フルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾニトリル２グラムを明黄褐色固体として得ることができる。
【０２２７】
３−フルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾニトリル（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。次に、４．６ｍＬのＨＣｌ及びＰｄ／ｃ（５％、１．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、加えた。水素ガスの風船２個で溶液をバブリングし、反応物を１ａｔｍのＨ２下で３時間撹拌した。反応は、ＴＬＣ（ニンヒドリン染色、ＥｔＯＨ溶出）により確認し、完了したら停止させた。その時点で、反応物をガラス繊維紙（またはセライト）でろ過してパラジウムを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗い、次いで濾液を減圧濃縮した。残渣を４ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に入れて１０分間撹拌し（塩基性になるまで）、ＣＨ２Ｃｌ２（５×）で抽出した。有機層をブラインで洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を濃縮して、（３−フルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）メタンアミン１．８ｇを得た。
【０２２８】
【化３９】
2018532723.tif 000045
チオモルホリン（４．９ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．４ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、３，４−ジフルオロベンゼンニトリル（６．７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１００℃に加熱した。反応物を送風乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃに移し入れて、水（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、次いで有機物を濃縮して、残渣を熱イソプロパノールから再結晶させて、３−フルオロ−４−チオモルホリノベンゾニトリル８．７４ｇを淡黄色固体として得た。残渣は、シリカゲルでも精製することができる。
【０２２９】
３−フルオロ−４−チオモルホリノベンゾニトリル（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、アルゴン下、０℃（氷浴温度）に冷却した。冷却した溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（１１．３ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。完了したら、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を、０℃（氷浴温度）に冷却しながら、水１ｍＬでクエンチした。次いで、２０ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加え、反応物を３０分間撹拌した。溶液をセライトろ過し、パッドをＴＨＦで洗った。濾液を減圧濃縮し、残渣を５０ｍＬの４ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（５×）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を濃縮して、黄色半固体とした。粗物質を、シリカゲルカラムで、１０％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＨへと極性を上げながら溶出させて精製し、（３−フルオロ−４−チオモルホリノフェニル）メタンアミン２．２ｇを淡色固体として収集した。
【０２３０】
【化４０】
2018532723.tif 000046
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン［ＣＡＳ：１８０１６０−９１−２］（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、３，４−ジフルオロベンゼンニトリル（１．１４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１００℃に加熱した。反応物を送風乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃに移し入れて、水（２×）、ブラインで洗い、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機層を濃縮した。残渣は、シリカゲルまたは熱イソプロパノールからの再結晶により精製することで、３−フルオロ−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル１．７５グラムを明黄褐色固体として得ることができる。
【０２３１】
３−フルオロ−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１．７５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。次に、４ｍＬのＨＣｌ及びＰｄ／ｃ（５％、１．０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、加えた。水素ガスの風船２個で溶液をバブリングし、反応物を１ａｔｍのＨ２下で３時間撹拌した。反応は、ＴＬＣ（ニンヒドリン染色、ＥｔＯＨ溶出）により確認し、完了したら停止させた。その時点で、反応物をガラス繊維紙（またはセライト）でろ過してパラジウムを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗い、次いで濾液を減圧濃縮した。残渣を４ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に入れて１０分間撹拌し（塩基性になるまで）、ＣＨ２Ｃｌ２（５×）で抽出した。有機層をブラインで洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を濃縮して、（３−フルオロ−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン１．１ｇを得た。
【０２３２】
あるいは、ニトリル１１の形成は、ピペリジニルカルボニル（ホモ）ピペラジンの調製についてのＰＣＴ国際出願第２０１２１１３８５０号、２０１２年８月３０日、ＰＣＴ国際出願第２００８０７６２４３号、２００８年６月２６日、及びＰＣＴ国際出願第２０１３１２２８９７、２０１３年８月２２日、に記載されるとおりのＢｕｃｈｗａｌｄパラジウムクロスカップリング反応を通じて達成することができる
【化４１】
2018532723.tif 000047
【０２３３】
さらに、ニトリル１２の形成は、他の方法を通じて達成することができる。例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０２２，  ５０（３６），  ８３２５−８３２８に記載されるとおりのグリニャール試薬のチタン介在アミノ化である。これを使用して４−フルオロ−３−モルホリノベンゾニトリルを調製し、次いでそれを還元して所望のアミンとした。
【化４２】
2018532723.tif 000048
【０２３４】
（４−（２，６−ジメチルモルホリノ）−３−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩を調製するために、ニトリル１１を、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ５０，  ３６５１−３６６０に記載されるとおりにボランで還元してアミン１２とすることもできる。
【化４３】
2018532723.tif 000049
（４−（２，６−ジメチルモルホリノ）−３−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩
【０２３５】
具体的には、４−（２，６−ジメチルモルホリノ）−３−フルオロベンゾニトリル（１．２３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに入れ、続いて１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流させた。２時間後、溶液を周辺温度に冷却し、３ＮのＮａＯＨ溶液を注意しながら加えて３０分間撹拌することにより、反応物をクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで分配し、分離した有機相をブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、化合物を無色油状物として得た。（２，５−ジフルオロ−４−（８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２−［１，３］ジオキソラン］−８−イル）フェニル）メタンアミン、収率７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．９４ （ｍ， ８Ｈ）．
【０２３６】
塩酸塩を調製するために、ニトリル１１を、米国特許出願第２００５０１１３５７６号、２００５年５月２６日に記載されるとおりにＬｉＡｌＨ４で還元することにより、アミン１２とすることもできる。
【化４４】
2018532723.tif 000050
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）メタンアミン
【０２３７】
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−３−フルオロベンジルアミン。ＴＨＦ中、水素化アルミニウムリチウム（１．６ｇ；４３．２ｍｍｏｌ）に４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（２．４８ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）を滴下して、処理した。加え終わったら、スラリーを２時間還流させ、周辺温度まで放冷し、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５％メタノール含有塩化メチレン）で処理した。４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−３−フルオロベンジルアミン。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２３８】
【化４５】
2018532723.tif 000051
４−フルオロベンゾペンタフルオロスルフィド（ＣＡＳ：１０６３６２５−８６−３、１．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ピペラジン（２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を一晩（１２時間）１１０℃に加熱した。反応物を濃縮乾固させ、残渣を、シリカゲルカラム（１１０ｇ）で、ＥｔＯＡｃ（上部ランニングスポット、ジカップリング生成物を除去するため）から次いで溶媒極性を１００％ＥｔＯＨまで段階的に上げながら溶出させて精製し、１−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）ピペラジン（最も極性の高いスポット）１．１グラムを収集した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２−３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．２３ （ｍ， ４Ｈ）．
【０２３９】
１−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）ピペラジン（ＣＡＳ：１２１１５８１−１７−７）は、上記の方法により、ただし代わりに３−フルオロベンゾペンタフルオロスルフィド（ＣＡＳ：１４２２−４１−９）を用いて、調製することができる。
【化４６】
2018532723.tif 000052
【０２４０】
あるいは、ＳＮＡｒ反応で、Ｂｏｃ保護したピペラジン（ＣＡＳ：５７２６０−７１−６）を４−フルオロベンゾペンタフルオロスルフィドまたは３−フルオロベンゾペンタフルオロスルフィドとともに加熱することができる。次いで、カップリングした生成物を、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＨＣｌガスで脱保護して、それぞれ、ＴＦＡまたはＨＣｌ塩として、１−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）ピペラジンまたは１−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）ピペラジンを得る。これらの塩は、塩基（ＮａＯＨ含有メタノール）で中和して、遊離アミンを得ることができる。
【０２４１】
【化４７】
2018532723.tif 000053
４−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）ピペリジン（ＣＡＳ：１２１１５９０−３０−５）及び４−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）ピペリジン（ＣＡＳ：１２１１５２０−０７−８）は、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１４，  ５７（１２），  ５２９３−５３０５の方法により、ただし鈴木カップリング反応中のハライドとして代わりに４−ブロモベンゾペンタフルオロスルフィド（ＣＡＳ：７７４−９３−６）、４−クロロベンゾペンタフルオロスルフィド（ＣＡＳ：５３１０−６８−９）または３−ブロモベンゾペンタフルオロスルフィド（ＣＡＳ：６７２−３０−０）、３−クロロベンゾペンタフルオロスルフィド（ＣＡＳ：１４６２９９０−４５−９）を用いて、調製することができる。得られる鈴木カップリング生成物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＨＣｌガスいずれかで脱保護し、次いで塩を、塩基で中和して、遊離アミンを得ることができる。
【０２４２】
【化４８】
2018532723.tif 000054
あるいは、４−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）ピペリジン（ＣＡＳ：１２１１５９０−３０−５）は、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１５，  ６（７），  ８１４−８１８の方法により、ただし鈴木カップリング反応のボロン酸として（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ：８７６０１０−９２−３）を代わりに用いて、調製することができる。次いで、鈴木反応生成物を、パラジウム炭素及び水素で還元し、続いてＢｏｃ脱保護及び中和により、遊離アミンを得る。
【０２４３】
アミン１２と複素環核（４ａ〜４ｄ；８ａ〜８ｄ）のカップリングは、標準のアミド結合形成反応（‘‘Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’  ｂｙ  Ｍ．  Ｂｏｄａｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｂｏｄａｎｓｋｙ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．  １９９４，  ２ｎｄ  ｅｄ．に記載されるとおり）を通じて達成されるか、あるいはカルボン酸を酸クロリドに変換し（塩化オキサリルまたは塩化チオニルを介して）、次いで非プロトン性溶媒（ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ）中、塩基（トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン）を用いて、１２とともに撹拌することで達成される。
【０２４４】
所望の化合物を調製するアミドカップリングの例として以下が挙げられる：
【化４９】
2018532723.tif 000055
２，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（１．１７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いでＥＤＣ−ＨＣｌ（１．３８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。次いで（３−フルオロ−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン（２．２９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下で１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラムにより、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボキサミドを、オフホワイト色固体として得た、９４５ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５−３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）．
【０２４５】
【化５０】
2018532723.tif 000056
２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（５１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。次いで、（３−フルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）メタンアミン（８７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３２３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下、１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラムにより、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを、オフホワイト色固体として得た、８４７ｍｇ。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２Ｈ）， ５．９８ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２４６】
【化５１】
2018532723.tif 000057
６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（９２１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。次いで、（３−フルオロ−４−チオモルホリノフェニル）メタンアミン（９９８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５８７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下、１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラムにより、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−チオモルホリノベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、７７７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２４７】
【化５２】
2018532723.tif 000058
２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８１４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７５７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。次いで、（３−フルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン（１．１９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５２３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、アルゴン下、一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラムにより、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、１．１ｇを得た。
【０２４８】
【化５３】
2018532723.tif 000059
２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ−ＨＣｌ（４．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ３ＣＮに一緒に加えて、反応物を１０分間撹拌した。次いで、５−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（ＣＡＳ：５５７４５−７４−９、３．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、アルゴン下、１６時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラムにより、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た、４．２ｇ。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ）４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （近似ｔ， ２Ｈ， 隠れている）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １６１．４， １５９．７， １４６．３， １３８．４， １３０．３， １２７．７， １２７．３， １２７．２， １２４．７， １１５．７， １１５．０， １１４．９， １０９．４， ７１．４， ４３．２， ２９．７， ２１．３， １６．７．融点＝１４０−１４１．５℃．ＨＲＭＳ（ＥＩ）、Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ２のＭ＋１計算値、３２２．１５５０；実測値３２２．１５６８．ＨＰＬＣのｔＲ＝１．２−１．４分（純度９９％）。
【０２４９】
【化５４】
2018532723.tif 000060
２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ−ＨＣｌ（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌの乾燥ＣＨ３ＣＮ（モレキュラーシーブで乾燥）に溶解させた。次いで、３−トリフルオロメトキシベンジルアミン（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン下、室温で１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（１０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２で上部ランニングアミンを除去し、そして極性を５０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２にあげて生成物を収集する）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、２，７−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た、２６５ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １６１．２， １４９．５， １４６．５， １４５．５， １４０．９， １３８．５， １３０．１， １２７．２， １２５．７， １２０．７ （ｑ， Ｊ ＝ ２５７．４ Ｈｚ）， １２０．０， １１９．９， １１５．８， １１５．０， １１４．７， ４２．７， ２１．３， １６．７．融点＝１１０−１１１℃．ＨＲＭＳ（ＥＩ）、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＭ＋１計算値、３６４．１２６７；実測値３６４．１２７１．ＨＰＬＣのｔＲ＝２．８分（純度９９％）。
【０２５０】
【化５５】
2018532723.tif 000061
２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、アルゴン下、１０分間撹拌した。次いで、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、アルゴン下、１６時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラムにより、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た、５．１グラム。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３８ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．融点＝１１０．５−１１１．１℃．ＨＲＭＳ（ＥＩ）、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ３ＯのＭ＋１計算値、３４８．１３１８；実測値３４８．１３３２．ＨＰＬＣのｔＲ＝２．７−２．９分（純度９９％）。
【０２５１】
【化５６】
2018532723.tif 000062
２，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ−ＨＣｌ（２６８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに一緒に加えて、反応物を１０分間撹拌した。次いで、５−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン塩酸塩（ＣＡＳ：６３５３０９−６２−５、２３６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３４２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、アルゴン下、１６時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−２，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボキサミドを白色固体（ＮＤ−１１４５９）として得た、１７３ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｓ， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．６６−４．４９ （ｍ， ４Ｈ， 重複） ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２５２】
【化５７】
2018532723.tif 000063
６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ−ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに一緒に加えて、反応物を１０分間撹拌した。次いで、５−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン塩酸塩（ＣＡＳ：６３５３０９−６２−５、１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、アルゴン下、１６時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、６−クロロ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＮＤ−１１４９７）を白色固体として得た、８１ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ２）， ４．５８ （ｍ， ４Ｈ， 重複）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２５３】
【化５８】
2018532723.tif 000064
２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を７ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１８１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１０分間撹拌した。次いで、アルゴン下、４−（ペンタフルオロ硫黄）ベンジルアミン（ＣＡＳ：７７１５７３−３５−４、２０２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下、１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、２，７−ジメチル−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＮＤ−１１８５７）１８０ｍｇを白色固体として得た。Ｍｐ＝１８６−１８７℃、安息香酸標準物質の測定結果１１３−１１４℃；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ２）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８４．４ （五重項， Ｊ ＝ １５０．０ Ｈｚ， １Ｆ）， ６３．０ （ｄ， Ｊ ＝ １５０．０７ Ｈｚ， ４Ｆ）．
【０２５４】
【化５９】
2018532723.tif 000065
６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を７ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１０分間撹拌した。次いで、アルゴン下、４−（ペンタフルオロ硫黄）ベンジルアミン（ＣＡＳ：７７１５７３−３５−４、１７１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下、１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＮＤ−１１８５８）１１５ｍｇを白色固体として得た。Ｍｐ＝１９１−１９２℃、安息香酸標準物質の測定結果１１３−１１４℃；；１Ｈ ＮＭＲ  （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ２） ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８４．４ （五重項， Ｊ ＝ １５０．１ Ｈｚ， １Ｆ）， ６３．０ （ｄ， Ｊ ＝ １５０．１ Ｈｚ， ４Ｆ）．
【０２５５】
【化６０】
2018532723.tif 000066
２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を７ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１８１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１０分間撹拌した。次いで、アルゴン下、４−（ペンタフルオロ硫黄）ベンジルアミン（ＣＡＳ：７７１５７３−３５−４、２０２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下、１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＮＤ−１１８５９）１８０ｍｇを白色固体として得た。Ｍｐ＝１７６−１７７℃、安息香酸標準物質の測定結果１１３−１１４℃；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ２）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８４．５ （五重項， Ｊ ＝ １５０．０ Ｈｚ， １Ｆ）， ６３．０ （ｄ， Ｊ ＝ １５０．０５ Ｈｚ， ４Ｆ）．
【０２５６】
【化６１】
2018532723.tif 000067
２，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を７ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１９６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１０分間撹拌した。次いで、アルゴン下、４−（ペンタフルオロ硫黄）ベンジルアミン（ＣＡＳ：７７１５７３−３５−４、１９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下、１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボキサミド（ＮＤ−１１８６０）１３１ｍｇを白色固体として得た。Ｍｐ＝１４７−１４８℃、安息香酸標準物質の測定結果１１３−１１４℃；１Ｎ ＨＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ２）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８４．５ （五重項， Ｊ ＝ １５０．１ Ｈｚ， １Ｆ）， ６３．０ （ｄ， Ｊ ＝ １５０．０４ Ｈｚ， ４Ｆ）．
【０２５７】
【化６２】
2018532723.tif 000068
２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（８２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１０分間撹拌した。次いで、アルゴン下、３−（ペンタフルオロ硫黄）ベンジルアミン（ＣＡＳ：７７１５７３−３４−３、１３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下、１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、２，７−ジメチル−Ｎ−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＮＤ−１１８６４）１１１ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１， １Ｈ）， ６．３２ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ２）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８４．４ （五重項， Ｊ ＝ １４９．５ Ｈｚ， １Ｆ）， ６２．９ （ｄ， Ｊ ＝ １５０．００ Ｈｚ， ４Ｆ）．
【０２５８】
【化６３】
2018532723.tif 000069
６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１０分間撹拌した。次いで、アルゴン下、３−（ペンタフルオロ硫黄）ベンジルアミン（ＣＡＳ：７７１５７３−３４−３、１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下、１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＮＤ−１１８６５）７１ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ２）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８４．６ （五重項， Ｊ ＝ １４９．８ Ｈｚ， １Ｆ）， ６２．８ （ｄ， Ｊ ＝ １５０．００ Ｈｚ， ４Ｆ）．
【０２５９】
【化６４】
2018532723.tif 000070
２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（８２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１０分間撹拌した。次いで、アルゴン下、３−（ペンタフルオロ硫黄）ベンジルアミン（ＣＡＳ：７７１５７３−３４−３、１３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下、１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、２，６−ジメチル−Ｎ−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＮＤ−１１８６６）７５ｍｇを白色固体として得た。；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ２）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８４．４ （五重項， Ｊ ＝ １４９．５ Ｈｚ， １Ｆ）， ６２．３ （ｄ， Ｊ ＝ １５０．００ Ｈｚ， ４Ｆ）．
【０２６０】
【化６５】
2018532723.tif 000071
２，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１０分間撹拌した。アルゴン下、３−（ペンタフルオロ硫黄）ベンジルアミン（ＣＡＳ：７７１５７３−３４−３、１１８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応物を、アルゴン下、１２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、２，６−ジメチル−Ｎ−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボキサミド（ＮＤ−１１８６７）１０９ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ２）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２６１】
【化６６】
2018532723.tif 000072
２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ−ＨＣｌ（１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ３ＣＮに一緒に加えて、反応物を１０分間撹拌した。次いで、５−（アミノメチル）ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ：１６３０２６１−７４−３）（１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、アルゴン下、１６時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。
【０２６２】
残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃまたはＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、所望の生成物である２，７−ジメチル−Ｎ−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０２６３】
【化６７】
2018532723.tif 000073
２，７−ジメチル−Ｎ−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４５（５），  １４４１−６；１９８９またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６，  １０６１−１０６９，  Ｎｏ．１２１；２０１０に記載されるとおりにしてＮａＢＨ４で還元した可能である。
【０２６４】
【化６８】
2018532723.tif 000074
アルコール体は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４５（３），  ８８７−８９６；２００８にあるとおりに、ＤＡＳＴを用いてフッ化物へと変換することができる。
【０２６５】
【化６９】
2018532723.tif 000075
２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ−ＨＣｌ（１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ３ＣＮに一緒に加えて、反応物を１０分間撹拌した。次いで、５−（アミノメチル）ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（ＣＡＳ：１６９３３７２６−５７−９）（１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、アルゴン下、１６時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。
【０２６６】
残渣をＣＨ２Ｃｌ２に移し入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、５％酢酸水溶液（２×）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、有機物を減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃまたはＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ勾配）により、または熱ＣＨ３ＣＮで再結晶させることにより精製して、所望の生成物である２，７−ジメチル−Ｎ−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０２６７】
【化７０】
2018532723.tif 000076
２，７−ジメチル−Ｎ−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４５（５），  １４４１−６；１９８９またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６，  １０６１−１０６９，  Ｎｏ．１２１；２０１０に記載されるとおりにしてＮａＢＨ４で還元した可能である。
【０２６８】
【化７１】
2018532723.tif 000077
アルコール体は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４５（３），  ８８７−８９６；２００８にあるとおりに、ＤＡＳＴを用いてフッ化物へと変換することができる。
【０２６９】
【化７２】
2018532723.tif 000078
あるいは、Ｎ−（（２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを合成し、続いてＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９（１６），  ４８８２−４８８４；２００９の方法により三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）で脱メチル化することを通じて、ヒドロキシル化合物に到達することができる。
【０２７０】
Ｎ−（（２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドは、上述した一般手順による、２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸と（２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（ＣＡＳ：１４３１８５１−４３−２）とのＥＤＣを介したカップリングにより調製される。
【０２７１】
図中に示す化合物はそれぞれ、本明細書により援用され、本説明の一部分を成す。
【０２７２】
本明細書中記載される各参照、特許文書、論文などの全内容は、独立して、本明細書により参照として援用される。
【図１】
2018532723.tif 000081
【図２】
2018532723.tif 000082
【図３】
2018532723.tif 000083
【図４】
2018532723.tif 000084
【図５】
2018532723.tif 000085
【図６】
2018532723.tif 000086
【図７】
2018532723.tif 000087
【図８−１】
2018532723.tif 000088
【図８−２】
2018532723.tif 000089
【図８−３】
2018532723.tif 000090
【図８−４】
2018532723.tif 000091
【図８−５】
2018532723.tif 000092
【図８−６】
2018532723.tif 000093
【図８−７】
2018532723.tif 000094
【図８−８】
2018532723.tif 000095
【図８−９】
2018532723.tif 000096
【図８−１０】
2018532723.tif 000097
【図８−１１】
2018532723.tif 000098
【図８−１２】
2018532723.tif 000099
【図８−１３】
2018532723.tif 000100
【図８−１４】
2018532723.tif 000101
【図８−１５】
2018532723.tif 000102
【図８−１６】
2018532723.tif 000103
【図８−１７】
2018532723.tif 000104
【図８−１８】
2018532723.tif 000105
【図８−１９】
2018532723.tif 000106
【図８−２０】
2018532723.tif 000107
【図８−２１】
2018532723.tif 000108
【図８−２２】
2018532723.tif 000109
【図８−２３】
2018532723.tif 000110
【図８−２４】
2018532723.tif 000111
【図８−２５】
2018532723.tif 000112
【図８−２６】
2018532723.tif 000113
【図８−２７】
2018532723.tif 000114
【図８−２８】
2018532723.tif 000115
【図８−２９】
2018532723.tif 000116
【図８−３０】
2018532723.tif 000117
【図８−３１】
2018532723.tif 000118
【図８−３２】
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【図８−３３】
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【図８−３４】
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【図８−３５】
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【図８−３６】
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【図８−３７】
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【図８−３８】
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【図８−３９】
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【図８−４０】
2018532723.tif 000127
【図８−４１】
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【図８−４２】
2018532723.tif 000129
【図８−４３】
2018532723.tif 000130
【図８−４４】
2018532723.tif 000131
【図８−４５】
2018532723.tif 000132
【図８−４６】
2018532723.tif 000133
【国際調査報告】
2018532723.tif 000134
2018532723.tif 000135
2018532723.tif 000136