(57)【要約】  （Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびその塩；ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の阻害剤としての使用、ならびにＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置における使用を包含する、それを作製および使用する方法。2018525353.tif 0005832018525353.tif 000584
2018525353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2018525353.tif 000536
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、および１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有し、前記環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ３は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、
フルオロ；−ＣＯ２Ｒ’；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｒ’および−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の基で置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１（ここで、Ｒａ１およびＲｂ１はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−および−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
１個の−ＣＯ２Ｒ’で置換されていてもよいシクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２（ここで、Ｒａ２およびＲｂ２は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”、−ＮＲｃＲｄおよび−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａ３Ｒｂ３（ここで、Ｒａ３およびＲｂ３は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、オキソおよび−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；
−ＳＲａ４（ここで、Ｒａ４は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
−ＣＯ２Ｒ’；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２；
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、各存在において：
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；
Ｒ’は、Ｈ、フェニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル： 
【化２】
2018525353.tif 000537
および、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、フェニル、ヘテロアリール、−ＮＲｆＲｆ（ここで、各Ｒｆは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、１個のオキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルである）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ（ここで、Ｒｈは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される）から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）から独立に選択され；
Ｒ”は、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ：
【化３】
2018525353.tif 000538
および、−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒａ５およびＲｂ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５がそれらが結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）からなる基から独立に選択され、
ただし、前記１〜３個のフェニルおよびヘテロアリール置換基の少なくとも１個は下記から選択される少なくとも１個の基を含んでなる：
−ＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、フェニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、フェニル、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｆ（各Ｒｆは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ（Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルである）、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ（Ｒｈは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；
−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”（ここで、１個のＲ”は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ならびにその他のＲ”は、ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ここで、各存在において：Ｒａ５およびＲｂ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、Ｒａ５およびＲｂ５がそれらが結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）；かつ、
−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”（ここで、１個のＲ”は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ならびにその他のＲ”は、ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ、および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ここで、各存在において：Ｒａ５およびＲｂ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５がそれらが結合している前記炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）］。
【請求項２】
式（Ｉ）の前記化合物が式（Ｉ）（ａ）： 
【化４】
2018525353.tif 000539
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（Ｉ）の前記化合物が式（Ｉ）（ｂ）：を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化５】
2018525353.tif 000540
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１がＨ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、または置換されていてもよい、ｎ−ペンチル、２−エチルブチル、（シクロペンチル）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、もしくは２−ナフチルエチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１がＨであり、およびＲ２が（Ｒ）立体化学を有し；
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨであり、かつ（Ｓ）立体化学を有し、ならびにＲ２が（Ｒ）立体化学であるか；または、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、または１個のヒドロキシ基で置換される（Ｃ２−Ｃ４）直鎖アルキルであり、ならびにＲ１およびＲ２がどちらも（Ｒ）立体化学である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびベンジルから独立に選択され、ならびにＲ”が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚからなる群から独立に選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ３フェニルまたはヘテロアリールの前記１〜３個の置換基のうち少なくとも１個が、少なくとも１個の−ＣＯ２Ｒ’基を含んでなり、ここで、Ｒ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ３フェニルまたはヘテロアリールの前記１〜３個の置換基のうち少なくとも１個が、少なくとも１個の−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”基を含んでなり、ここで、前記Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”の一方または両方のＲ”が独立にＣ３−またはＣ４−アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ３フェニルまたはヘテロアリールの前記１〜３個の置換基のうち少なくとも１個が、少なくとも１個の−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”基を含んでなり、ここで、前記Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”の一方または両方のＲ”が前記ベンジルオキシおよび−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから独立に選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が置換されたフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、３，４−または３，５−二置換フェニルである、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、前記３位においてエトキシで置換され、かつ前記４位または５位において−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”で置換されているフェニルであって、ここで、一方または両方のＲ”が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから独立に選択される、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、３位においてエトキシで置換され、かつ４位または５位において−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）で置換されているフェニルであって、ここで、一方または両方のＲ’が、ベンジル、フェニル、および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、Ｒｇが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルである−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、から独立に選択される、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、３位において−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ’で置換され、かつ４位または５位において−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）で置換されるフェニルであって、ここで、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ’のＲ’、および／または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）のＲ’の一方または両方が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびベンジル、例えば、Ｒ３が、３位において−ＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３で置換され、かつ４位において−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）で置換されるフェニル、から独立に選択される、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ３が１個の−ＣＯ２Ｒ’基で置換されるフェニルであって、ここで、Ｒ’がフェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、フェニル、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｆ（ここで、各ＲｆがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルである）、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ（ここで、ＲｈがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、置換されたヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれか一項にに記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ３がエトキシおよび−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”で置換され、ここで、一方または両方のＲ”が、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ベンジルオキシ、および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから独立に選択されるか；または、
エトキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）で置換され、ここで、一方または両方のＲ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびベンジルから独立に選択されるか；または、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）で置換され、ここで、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ’のＲ’、および／または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）の一方もしくは両方のＲ’が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびベンジルから独立に選択される、請求項１〜１０および請求項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
以下：
【表１】
2018525353.tif 000541
2018525353.tif 000542
2018525353.tif 000543
2018525353.tif 000544
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【請求項２０】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩：
【化６】
2018525353.tif 000545
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、および１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルが、５〜６個の環原子を有し、前記環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ３は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、
フルオロ；−ＣＯ２Ｒ’；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａはＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、かつＲｂは、−ＣＯ２Ｒ’および−−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の基で置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１（ここで、Ｒａ１およびＲｂ１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、および−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
１個の−ＣＯ２Ｒ’で置換されていてもよいシクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２（ここで、Ｒａ２およびＲｂ２は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”、−ＮＲｃＲｄおよび−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａ３Ｒｂ３（ここで、Ｒａ３およびＲｂ３が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、オキソおよび−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；
−ＳＲａ４（Ｒａ４が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
−ＣＯ２Ｒ’；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２；
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各存在において：
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；
Ｒ’は、Ｈ、フェニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、フェニル、ヘテロアリール、−ＮＲｆＲｆ（ここで、各ＲｆがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、１個のオキソで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルである）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ（ここで、ＲｈがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ”は、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ、および、
−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５がそれらと結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）からなる基から独立に選択され、
Ｒ４は、以下に定義される群Ａ〜Ｇから選択される：
Ａ．Ｒｘが以下から選択される、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ：
ａ．−ＮＲｉＲｉ（ここで、１個のＲｉはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつその他が−Ｃ２Ｈ４ＮＨ−トリペプチド基であるか；または各Ｒｉが、Ｈ、フェニル、１〜２個のヒドロキシまたはフェニル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、およびフェニルから独立に選択される）；
ｂ．フェニル（以下から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい：
ヒドロキシ；
ハロ；
各ＲｖがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１個の基のＮＲｖＲｖで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−ＣＯ２Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；
−ＰＯ３Ｈ２；
−ＯＰＯ３Ｈ２；
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
各ＲｊがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが−ＮＨＭｅおよび−ＮＭｅ２から独立に選択される１〜４個の基で置換されていてもよい、−ＮＲｊＲｊ；
−ＣＦ３；
−ＯＣＦ３；
−ＮＯ２；
−Ｂ（ＯＨ）２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ（ここで、各ＲｋがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）；
−１個のオキソ基で置換されていてもよい、１〜２個の環窒素および／または１〜２個の環酸素を含有する（ＣＨ２）０−１ヘテロシクロアルキル；
Ｃ連結ピラノース基：
【化７】
2018525353.tif 000546
で置換されていてもよいヘテロアリール；
各ＲｌがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールから独立に選択され、ヘテロアリールが１個のＣ連結ピラノース基：
【化８】
2018525353.tif 000547
で置換されていてもよい−ＮＲｌＲｌから選択される１個の基で置換される−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに、１個の−ＯＨ基で置換される−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−ＮＲｍＳＯ２Ｒｍ（ここで、各Ｒｍが、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）；
−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２；
【化９】
2018525353.tif 000548
から選択されるＯ連結ピラノース基；
基
【化１０】
2018525353.tif 000549
（式中、ｎ＝１〜２０の整数である）；
基
【化１１】
2018525353.tif 000550
（式中、ｎ１＝１〜５の整数であり、Ｒｏがアミノ酸測鎖である）；および、
基
【化１２】
2018525353.tif 000551
（式中、ｎ２＝１〜５の整数であり、Ｒｐがアミノ酸測鎖である）；
ｃ．ヘテロシクロアルキル環部分に縮合したフェニル環部分を含有する二環式ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は窒素および酸素から選択される１〜４個の環原子を有し、１〜２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい）；
ｄ．基：
【化１３】
2018525353.tif 000552
（式中、ｎ３が１〜５の整数である）；
ｅ．−ＮＲｑＣ２Ｈ４ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ（ここで、ＲｑはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｒは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル；ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいピリジル；および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される）；
ｆ．１〜２個のフェニル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
ｇ．（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；
ｈ．ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなる５または６個の環原子を含んでなる単環式ヘテロアリール；
ｉ．ナフチル；
ｊ．１個の−ＮＲｓＲｓで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、Ｒｓは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｍｅ、およびフェノキシから独立に選択される）；
ｋ．ピペリジニル；
ｌ．ピロリジニル；ならびに、
ｍ．１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
Ｂ．−ＣＲａ６Ｒｂ６ＯＲｙであって、各Ｒａ６およびＲｂ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ６およびＲｂ６はそれらが結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつＲｙが以下から選択される−ＣＲａ６Ｒｂ６ＯＲｙ：
ａ．Ｒｚ１が以下から選択される−ＣＯＲｚ１：
−ＮＲｔＲｔ（ここで、１個のＲｔはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、その他が−Ｃ２Ｈ４ＮＨ−トリペプチド基である）；
ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル；
ベンジル；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；
Ｒｕが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｍｅ、およびフェノキシから独立に選択される、１個の−ＮＲｕＲｕで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、ピリジル；
ピロリジニル；ならびに、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ；
ｂ．各Ｒｚ２が以下から独立に選択される−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ２Ｒｚ２：
Ｈ；
−ＯＨ；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；
ハロ、−ＯＭｅ、および−ＯＥｔから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェノキシ；
ベンジルオキシ；
−ＮＲａ７Ｒｂ７（ここで、Ｒａ７はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｂ７は、−ＣＯ２Ｒ’Ａ（ここで、Ｒ’Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから独立に選択される）；フェニル；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＳＭｅ；および１個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、イミダゾール−４−イル、またはインドール−３−イルで置換されるフェニルから独立に選択される１〜３個の基で置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）；
−ＮＲａ８Ｒｂ８（ここで、Ｒａ８およびＲｂ８はそれらが結合している窒素と共に、１個の−ＣＯ２Ｒ’Ｂ基で置換されていてもよい、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ’ＢはＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから選択される）；
−ＯＣＲａ９Ｒｂ９ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１（ここで、Ｒａ９およびＲｂ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ９およびＲｂ９はそれらが結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつＲｐ１が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）；
ｃ．
【化１４】
2018525353.tif 000553
（式中、Ｒｗが、１個のハロおよびピリジルで置換されていてもよいフェニルから選択される）である基；ならびに、
ｄ．以下から選択される基：
【化１５】
2018525353.tif 000554
；ならびに、
Ｃ．（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル：
【化１６】
2018525353.tif 000555
Ｄ．各Ｒｚ３が以下から独立に選択される、−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ３Ｒｚ３：
Ｈ；
−ＯＨ；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；
ハロ、−ＯＭｅ、および−ＯＥｔから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェノキシ；
ベンジルオキシ；
−ＮＲａ１０Ｒｂ１０（ここで、Ｒａ１０は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｂ１０は、−ＣＯ２Ｒ’Ｃ（ここで、Ｒ’Ｃが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから独立に選択される）；フェニル；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＳＭｅ；および−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、イミダゾール−４−イル、およびインドール−３−イルから選択される１個の基で置換されるフェニルから独立に選択される１〜３個の基で置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）；
−ＮＲａ１１Ｒｂ１１（ここで、Ｒａ１１およびＲｂ１１はそれらが結合している窒素と共に、１個の−ＣＯ２Ｒ’Ｄ基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ’ＤはＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから選択される）；ならびに、
−ＯＣＲａ１２Ｒｂ１２ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２（ここで、Ｒａ１２およびＲｂ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ１２およびＲｂ１２はそれらが結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつＲｐ２が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）；
Ｅ．
【化１７】
2018525353.tif 000556
（式中、Ｒｗ１が、フェニル、１個のハロで置換されるフェニル、およびピリジルから選択される）である基；
Ｆ． 
【化１８】
2018525353.tif 000557
から選択される基
ならびに、
Ｇ．
【化１９】
2018525353.tif 000558
から選択される基］。
【請求項２１】
式（ＩＩ）の前記化合物が式（ＩＩ）（ａ）：
【化２０】
2018525353.tif 000559
を有する、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
式（ＩＩ）の前記化合物が式（ＩＩ）（ｂ）： 
【化２１】
2018525353.tif 000560
を有する、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ１がＨ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ２がＨ、または置換されていてもよいｎ−ペンチル、２−エチルブチル、（シクロペンチル）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、もしくは２−ナフチルエチルである、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が（Ｒ）立体化学を有するか、または、
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨであり、かつ（Ｓ）立体化学を有し、ならびにＲ２が（Ｒ）立体化学であるか；または、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、または１個のヒドロキシ基で置換される（Ｃ２−Ｃ４）直鎖アルキルであり、ならびにＲ１およびＲ２がどちらも（Ｒ）立体化学である、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
前記Ｒ３フェニルおよびヘテロアリール置換基が、以下：
−ＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルである）；
−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”（ここで、１個のＲ”が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され（ここで、Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはそれらが結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびに、Ｒｚが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択され、その他のＲ”が、式（ＩＩ）にしたがってＲ”に対して定義された基（例えば、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５がそれらと結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される））から選択される）；かつ、
−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”（１個のＲ”が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され（ここで、Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５が、それらが結合している前記炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびに、Ｒｚが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択され、その他のＲ”が、式（ＩＩ）にしたがってＲ”に対して定義された基（例えば、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５がそれらと結合している前記炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される））から選択される）
から選択される少なくとも１基を含んでなる、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ’がＨであり、Ｒ”が、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ３がフェニルである、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ３が置換されたフェニルである、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ３が、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ４−ピロリジン、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロパン−１−カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＯＨ）（ＮＨ２）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ４Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（Ｃ２Ｈ４ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＢＢｒ３Ｈ）３、フルオロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個の基で置換されているフェニルである、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒ３が、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個の基で置換されている、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ３が、３，４−または３，５−二置換フェニルである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ｒ３が、３位においてエトキシ、および４位または５位において−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＣＯ２Ｈで置換されたフェニルである、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ｒ３が、３位においてエトキシ、および４位または５位において−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で置換されたフェニルである、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ｒ３が、３位において−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および４位または５位において−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で置換されたフェニルである、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ｒ３が、少なくとも１個の−ＣＯ２Ｒ’基を含んでなる少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルであり、ここでＲ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルである、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ｒ３が、−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”および−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から選択された少なくとも１個の基を含んでなる少なくとも１基の置換基で置換されているフェニルであって、ここで、前記−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”の一方または両方のＲ”が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはそれらが結合している炭素と（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）からなる群から独立に選択される、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
Ｒ３が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
Ｒ３が、以下：−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ４−ピロリジン、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロパン−１−カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＯＨ）（ＮＨ２）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ４Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（Ｃ２Ｈ４ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＢＢｒ３Ｈ）３、フルオロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個の基で置換されている、請求項３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
Ｒ３が、少なくとも１個の−ＣＯ２Ｒ’基を含んでなる少なくとも１個の置換基で置換されており、Ｒ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルである、請求項３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
Ｒ３が、−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”および−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から選択された少なくとも１個の基を含んでなる置換基で置換されており、ここで、前記−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”の一方または両方のＲ”が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および前記−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはそれらが結合している炭素と（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）からなる群から独立に選択される、請求項３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
Ｒ４が、式（ＩＩ）について上記で定義された、Ａ．−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；Ｂ．−ＣＲａ６Ｒｂ６ＯＲｙ；Ｃ．（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；およびＤ．−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ３Ｒｚ３から選択される基である、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
以下：
【表２】
2018525353.tif 000561
2018525353.tif 000562
2018525353.tif 000563
2018525353.tif 000564
2018525353.tif 000565
2018525353.tif 000566
2018525353.tif 000567
2018525353.tif 000568
2018525353.tif 000569
2018525353.tif 000570
2018525353.tif 000571
2018525353.tif 000572
2018525353.tif 000573
2018525353.tif 000574
2018525353.tif 000575
2018525353.tif 000576
2018525353.tif 000577
2018525353.tif 000578
2018525353.tif 000579
2018525353.tif 000580
2018525353.tif 000581
2018525353.tif 000582
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【請求項４４】
前記塩が、薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項４６】
処置を必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項４７】
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４８】
療法において使用するための、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項５０】
ａ）請求項４４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）組合せ相手とを含んでなる、組成物。
【請求項５１】
処置を必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量のａ）請求項４４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）組合せ相手と投与することを含んでなる、方法。
【請求項５２】
ａ）請求項４４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とｂ）組合せ相手との組合せ。
【請求項５３】
請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを混合することによって形成される、組成物。
【請求項５４】
処置を必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項４５または５３に記載の組成物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項５５】
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の前記処置において使用するための、請求項４５または５３に記載の組成物。
【請求項５６】
療法に使用するための、請求項４５または５３に記載の組成物。
【請求項５７】
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項４５または５３に記載の組成物の使用。
【請求項５８】
ａ）請求項４５または５３に記載の組成物；およびｂ）組合せ相手を含んでなる、組成物。
【請求項５９】
処置を必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記対象に治療上有効な量のａ）請求項４５または５３に記載の組成物と、ｂ）組合せ相手とを投与することを含んでなる、方法。
【請求項６０】
ａ）請求項４５または５３に記載の組成物と、ｂ）組合せ相手との組合せ。
【請求項６１】
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患が、心臓、肺、腎臓、肝臓、眼、皮膚、骨格筋、血管系、または神経系の病的線維性状態に関連する疾患から選択される、請求項４６、４７、４９、５１、５４、５５、５７、および５９のいずれか一項に記載の方法、化合物、組成物、または使用。
【請求項６２】
前記疾患が心筋梗塞、心不全、心不整脈、肥厚性心筋症、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、急性腎障害後、慢性腎疾患、移植後腎機能発現遅延、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、緑内障、角膜瘢痕化、筋ジストロフィー、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化、脳卒中、膠原血管病、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、硬皮症、脊髄損傷、および多発性硬化症から選択される、請求項６１に記載の方法、化合物、組成物、または使用。
【請求項６３】
前記ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患が筋肉の機能および／または量の低下を特徴とする筋疾患から選択される、請求項４６、４７、４９、５１、５４、５５、５７、および５９のいずれか一項に記載の方法、化合物または使用。
【請求項６４】
前記筋疾患が、心不全、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、癌、または高齢に関連する、筋ジストロフィー、サルコペニア、および、悪液質から選択される、請求項６３に記載の方法、化合物または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アイソフォーム、特に、ＲＮＡスプライス変異体によりコードされる複数のアイソフォームを含むＢＭＰ１（ＢＭＰ−１、骨形成因子１、骨誘導因子１、プロコラーゲンＣ−プロテイナーゼ、およびプロコラーゲンＣ−エンドペプチダーゼとしても知られる）、トロイド様１（ＴＬＬ１）および／またはトロイド様２（ＴＬＬ２）メタロプロテアーゼを阻害する化合物、および／またはその組成物、ならびにそれを作製および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維状のコラーゲンは、組織の健全性を補助し、正常な生理機能のために細胞の微小環境を維持する細胞外マトリックスの不可欠な部分である。線維状コラーゲンタンパク質ファミリーの主要なアイソフォームであるコラーゲンＩ〜ＩＩＩは、Ｎ末端およびＣ末端プロペプチドを含有するプロコラーゲン前駆体として合成される。プロコラーゲンは、プロリン水酸化により翻訳後修飾を受け、さらなるプロセシングのために血管周辺間隙に分泌される。コラーゲンのＮ末端プロペプチドは、次に、ＡＤＡＭＴＳ（A Distintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin repeats）ファミリーのプロテイナーゼにより切断されるが、Ｃ末端プロペプチドは、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２を含むメタロプロテアーゼのトロイドファミリーにより処理される（Hopkins, D.R. et al., Matrix Biology, 2007, 26, 508-523）。Ｎ末端およびＣ末端両方のプロペプチドの切断は、コラーゲンのさらなる成熟を可能とし、リシン残基の架橋および不溶性線維状構造の形成をもたらす（Shoulders, M.D. et al., Annual Review of Biochemistry, 2009, 78, 929-958）。
【０００３】
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２タンパク質は別個の遺伝子によりコードされるが、このファミリーは、同じ遺伝子産物の選択的スプライシングから生じるＢＭＰ１の複数のアイソフォームを含む、ＢＭＰ１のアイソフォームも含む（例えば、Takahara, K., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1994, 269. 32572-32578；およびCvetjeticanin, B. et al., Medical Hypotheses, 2014, 83, 656-658参照）。ＢＭＰ１の最初に発見された形態は、ＢＭＰ−１−１またはＢＭＰ１−１と呼ばれる。スプライスバリアントＲＮＡ転写物によってコードされたその他のＢＭＰ１アイソフォームは転写レベルで記述されており、連続する接尾語、例えば、ＢＭＰ−１−２、ＢＭＰ−１−３、ＢＭＰ−１−４、ＢＭＰ−１−５、ＢＭＰ−１−６、およびＢＭＰ−１−７で示されている（例えば、Wozney et al., Science (1988), 242: 1528-1534; Kessler et al., Science, (1996) 271: 360-362; Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1996), 93: 5127-5130；Janitz et al., J. Mol. Med. (1998), 76: 141-146; Takahara et al., J. Biol. Chem. (1994), 269: 32572-32578；および、Ge and Greenspan, Birth Defect Res. (2006), 78: 47-68を参照）。
【０００４】
また、いくつかのＢＭＰ１アイソフォームは、様々な疾患を有する患者および健常なヒトの血中に循環していることがタンパク質レベルで確認されている（例えば、国際公開第ＷＯ２００８／０１１１９３Ａ２号および第ＷＯ２０１３／１６３４７９Ａ１号、ならびにGrgurevic et al., J. Am. Soc. Nephrol. (2011), 21:681-692参照）。加えて、様々な疾患において線維症および瘢痕組織形成をもたらす、プロコラーゲンのプロセシングにおけるＢＭＰ１の役割、ならびに様々な疾患を有する患者における個々のＢＭＰ１アイソフォームを含んでなる血液プロフィールの理解はＢＭＰ１を新たな療法を発見するための魅力的な標的とした（例えば、WO2008/011193 A2;WO2013/163479 A1;Grgurevic et al., J. Am. Soc. Nephrol. (2011), 21:681-692, Cvetjeticanin, B. et al., Medical Hypotheses, 2014, 83, 656-658；およびTurtle et al., Expert Opin. Ther. Patents (2004), 14(8):1185-1197参照）。
【０００５】
ＴＬＬ１について、最高６個まで理論上ＲＮＡスプライスバリアント（ｗｗｗ．ｅｎｓｅｍｂｌ．ｏｒｇ；遺伝子識別子ＥＮＳＧ００００００３８２９５）が存在する可能性があり、少なくとも２個の発現タンパク質（www.uniprot.org；タンパク質識別子Ｏ４３８９７）が報告されている。３個のＲＮＡスプライスバリアントがＴＬＬ２をコードする遺伝子について報告されており（www.ensembl.org；遺伝子識別子ＥＮＳＧ００００００９５５８７）、その内の１個が機能タンパク質をコードすると考えられている（www.uniprot.org；タンパク質識別子Ｑ９Ｙ６Ｌ７）。
【０００６】
コラーゲンを含む細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質の過剰な産生は、組織の剛直性の増大、実質組織の置換、異常な電気伝導率、硬化創傷治癒（例えば、梗塞および火傷）、および／または異常な細胞間相互作用に関連し得る様々な器官または組織において線維性病態をもたらし得る。例えば、急性および慢性心疾患、例えば、心不全、不整脈、肥厚性心筋症、および心筋梗塞（Lopez, B. et al., Circulation, 2010, 121, 1645-1654; Ho, C.Y., et al., New England Journal of Medicine, 2010, 363, 552-563; Kostin, S. et al., Cardiovascular Research, 2002, 54, 361-379; F., et al., Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 477-487; Cvetjeticanin, B. et al. Medical Hypotheses, 2014, 83, 656-658参照）、慢性閉塞性肺疾（「ＣＯＰＤ」）（Salazar, L.M., et al., Lung, 2011, 189, 101-109）、肝硬変および非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）（Bataller, R., et al., Journal of Clinical Investigation, 2005, 115, 209-218）、特発性肺線維症（Chakraborty, S, et al., Expert Opin Investig Drugs, 2014, 23, 893-910）、膠原血管病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症（Eckes, B., et al., J Mol Med, 2014, 92, 913-924）、筋ジストロフィー（例えば、Serrano, A.C., et al., Experimental Cell Research, 2010, 316, 3050-3058; Klingler, W., et al., Acta Myoligica, XXXI, 2012, 184-195）、慢性腎疾患（Liu, Y., Nature Reviews Nephro
logy, 2011, 7, 684-696）、急性腎臓損傷（Molitoris, B., The Journal of clinical Investigation, 2014, 124, 2355-2363; Venkatachalam, M. A.et al., Am J Physiol Renal Physiol 298: F1078-F1094, 2010）、糖尿病性腎症（Sun, Y.M., et a., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2013, 433, 359-361）、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥大化ならびに例えば火傷、手術および他の外傷に関連する他の瘢痕化（Meier K., et al., Expert Opinion on Emerging Drugs, 2006, 11, 39-47; Malecaze, F., et al., Investigative Opthalmology and Visual Science, 2014, 55, 6712-6721; van der Weer, W. et al., Burns, 2009, 35,15-29）、脳卒中、多発性硬化症および脊髄損傷（Fernandez-Klett, F. and Piller, J. Brain Pathology, 2014, 24, 404-13; Rimar, D. et al., Arthritis & Rheumatology, Vol. 66, No. 3, March 2014, 726-730）を有する患者では、線維症およびコラーゲン産生の増大が一貫して見られる。従って、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２経路を標的とすることによる過剰なコラーゲン産生および成熟の軽減は、これらの疾患などの線維性病態を治療するための有効な治療戦略となり得る。このことは、小動物における心疾患および腎疾患モデルにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性を阻害する薬理学的薬剤を用いた最近発表された研究により裏づけられる（Grgurevic, L., et al., Journal of the AmericanSociety of Nephrology, 2011, 21, 681-
692; He, W., et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107, 21110-21115; Cvetjeticanin, B. et al., Medical Hypotheses, 2014, 83, 656-658；国際特許出願第ＷＯ２００８／０１１１９３Ａ２号および第ＷＯ２０１３／１６３４７９Ａ１号）。
【０００７】
トロイドファミリーのメタロプロテアーゼ（ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２）は、コラーゲン以外に、ＥＣＭタンパク質産生の促進におけるその役割にも寄与し得るさらなる基質を有する。例えば、リシルオキシダーゼ１（ＬＯＸ１）のプロ型は、ＢＭＰ１の基質であることが示されており、ＢＭＰ１による切断がＬＯＸ酵素活性を促進し、それによりコラーゲン架橋を誘導する（Uzel, M.I., et al., Journal of Biological Chemistry, 2001, 276, 22537-22543）。よって、ＢＭＰ１はまた、例えば、緑内障（Tovar-Vidales, T., et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2013, 54, 4741-4748）および心臓の拡張機能障害（Lopez, B., et al., American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, 2010, 299, H1-H9）における、この機序を介した病的な組織硬化の発生に役割を持つ。ＢＭＰ１はまた、さらなるコラーゲン、例えば、原繊維の大きさおよび形状に影響するプロコラーゲンＶおよびＸＩＩ、ならびに非繊維性プロコラーゲンＶＩＩ（Hopkins, D.R. et al., Matrix Biology, 2007, 26, 508-523）も切断する。潜在型ＴＧＦ−β結合タンパク質（ＬＴＢＰ）もまた、ＢＭＰ１により切断され、さらなるコラーゲン産生を誘導するＴＧＦ−β作用を増強させることが示されている（Ge, G., et al., Journal of Cell Biology, 2006, 175, 111-120）。ＢＭＰ１によるＴＧＦ−βの調節はまた、癌細胞の転移および浸潤の制御などの他の病態に役割を果たす可能性がある（Wu, X., et al. Oncogene, 2014, 33, 1506-1514）。同様に、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２はまた、相互作用タンパク質のタンパク質分解プロセシングにより、ＢＭＰ２および４などの幅広い他のＴＧＦ−β様分子を活性化する（Hopkins, D.R. et al., Matrix Biology, 2007, 26, 508-523）。ＢＭＰ１およびその種々の基質の合わせた作用は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２が組織ＥＣＭ産生／成熟の重要なレギュレーターであること、およびトロイドファミリーのメタロプロテアーゼのメンバーが抗線維症の治療介入に特に有効な標的であることを示唆する。
【０００８】
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２はまた、さらなる基質プロセシングを介した他の生体経路にも影響を及ぼし得る。特に、それらはミオスタチンの活性化を促進することにより筋肉の生物学にも影響を及ぼし得る。ミオスタチンは、筋肉成長に負の調節を行うホルモンである（Lee, S. J., 2004, Annual Review of Cell & Developmental Biology, 20, 61-86）。ＢＭＰ１はミオスタチンの阻害性プロペプチドを切断し、従って、ミオスタチン活性を増強することが示されている（Wolfman N.M., et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2003, 100, 15842-15846）。マウスにおけるＴＬＬ２のノックアウトは筋肉量の増大を示し、それにより、トロイドメタロプロテアーゼとミオスタチンの間の関連に裏付けを与えた（Lee, S.J., PLoS one, 2008, 3, e1628）。従って、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の阻害剤は、筋ジストロフィー、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌または高齢に関連する悪液質を含む、筋肉機能または筋肉量が減退する疾患において有益であり得る。
【０００９】
考え合わせると、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２の生物学は、コラーゲンプロセシング、アセンブリおよび架橋におけるそれらの重要な役割に強い裏づけを与え、組織の健全性および適切な細胞の微小環境を維持する線維状コラーゲンネットワークの形成をもたらす。このファミリーのタンパク質はまた、例えば、心臓、肺、骨格筋、腎臓、肝臓、皮膚、血管系、神経系、および眼における線維状態の病因にも重要な役割を果たす可能性があり、これらのメタロプロテアーゼの阻害剤は、心筋梗塞、心不全、心不整脈、肥厚性心筋症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、急性腎障害後、糖尿病性腎症、移植後腎機能発現遅延、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型）、緑内障、角膜瘢痕化、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化、例えば火傷、手術または他の外傷に関連する他の瘢痕化、脳卒中、膠原血管病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症、脊髄損傷および多発性硬化症などの線維症に関連する疾患の処置のために抗線維性薬剤として幅広い利益を提供し得る。さらに、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２阻害剤は、ミオスタチンの生物学、特に、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型）、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌または高齢に関連する悪液質に対するそれらの影響に基づき、筋疾患におけるさらなる治療適用を持ち得る。
【００１０】
小分子ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２阻害剤が近年開発されており、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号（２０１５年１月９日出願、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号として２０１５年７月１６日公開）に記載される。これら各々は参照によって本明細書に組み込まれる。例えば、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号および同第ＷＯ２０１５／１０４６８４号は、以下の式Ｉの化合物：
【００１１】
【化１】
2018525353.tif 000003
［式中、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルが、５〜６個の環原子を有し、環原子のうちの１〜２個は、窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、該（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、およびヘテロシクリルが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されてもよく；かつ、
Ｒ３が以下から選択される：
ａ）フェニル（以下から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい(optionally substiuted)：
フルオロ（例えば、−ＣＦ３）；−ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ＮＲａＲｂ（ＲａがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、かつＲｂが、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；ならびに、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂが、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
１個の−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよい、シクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂが、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、ＮＲｃＲｄ、およびＮ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂが、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、オキソおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；
−ＳＲａ（Ｒａが、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、かつ、
ｂ）以下から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、ヘテロアリール；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、および−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇ；
（ここで、各存在において：Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；ならびにＲｆおよびＲｇは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから独立に選択される）；
の化合物およびその塩、特に、薬学的に許容可能な塩を開示している。
【００１２】
本明細書にて開示される化合物は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２に対して阻害活性を有することが発見された。
【００１３】
本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤であるか、ならびに／またはインビボ、エクスビボ、もしくはインビトロにおいて、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤を明らかにする（これらに変換する、またはこれらを産生する）、新規の化合物を開示する。いくつかの実施態様では、化合物は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号において開示される、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２阻害剤の誘導体である。いくつかの実施態様では、化合物は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号において開示される、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２阻害剤を明らかにする。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤であるか、ならびに／またはインビボ、エクスビボ、もしくはインビトロにおいて、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤を明らかにする（これらに変換する）、新規の化合物を開示する。いくつかの実施態様では、化合物は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号において開示される、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２阻害剤の誘導体である。いくつかの実施態様では、化合物は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号において開示される、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２阻害剤を明らかにする。
【００１５】
一面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2018525353.tif 000004
またはその塩に関する。
［式中、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルが、５〜６個の環原子を有し、環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、該（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ３は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは以下から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（フルオロ；−ＣＯ２Ｒ’；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｒ’および−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の基で置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１（ここで、Ｒａ１およびＲｂ１はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−および−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
１個の−ＣＯ２Ｒ’で置換されていてもよいシクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２およびＲｂ２が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”、−ＮＲｃＲｄおよび−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３およびＲｂ３が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される）、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、オキソおよび−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
−ＳＲａ４（Ｒａ４が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
−ＣＯ２Ｒ’；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２；から選択され、
ここで、各存在において：
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅが、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；
Ｒ’は、Ｈ、フェニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル： 
【化３】
2018525353.tif 000005
および、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル［ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、フェニル、ヘテロアリール、−ＮＲｆＲｆ（各Ｒｆは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ヘテロシクロアルキル（１個のオキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルである）、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ（Ｒｈは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される）から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい］
から独立に選択され；
Ｒ”は、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ： 
【化４】
2018525353.tif 000006
および、−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ［ここで、Ｒａ５およびＲｂ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５が結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される］
からなる基から独立に選択され、
ただし、少なくとも１個の１〜３個のフェニルおよびヘテロアリール置換基の少なくとも１個は：
−ＣＯ２Ｒ’［ここで、Ｒ’は、フェニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、フェニル、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｆ（各Ｒｆは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ（Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルである）、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ（Ｒｈは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい］；
−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”［ここで、１個のＲ”は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ならびにその他のＲ”は、ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ここで、各存在において：Ｒａ５およびＲｂ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、Ｒａ５およびＲｂ５が結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択され］；かつ、
−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”［ここで、１個のＲ”は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ならびにその他のＲ”は、ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ、および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ここで、各存在において：Ｒａ５およびＲｂ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５が結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される］。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルが、５〜６個の環原子を有し、環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、該（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ３は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（フルオロ（例えば、−ＣＦ３）；−ＣＯ２Ｒ’；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｒ’および−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の基で置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１およびＲｂ１はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
１個の−ＣＯ２Ｒ’で置換されていてもよいシクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２およびＲｂ２が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”、ＮＲｃＲｄ、およびＮ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３およびＲｂ３が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される）、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、オキソおよび−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
−ＳＲａ４（Ｒａ４が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
−ＣＯ２Ｒ’；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２；
ここで、各存在において：
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅが、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；
Ｒ’が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから独立に選択され；
Ｒ”が、ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚからなる群から独立に選択され、ここで、式中：Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５と結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択され；
ただし、少なくとも１個の１〜３個のフェニルおよびヘテロアリール置換基の少なくとも１個は：
−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルである）；
−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”（ここで、１個のＲ”は、該（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ならびにその他のＲ”は、Ｒ”について上で定義した基（すなわち、ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ここで、Ｒａ５およびＲｂ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５が結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）、
−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”（ここで、１個のＲ”は、該（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ならびにその他のＲ”は、Ｒ”について上で定義した基（すなわち、ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択され、ここで、Ｒａ５およびＲｂ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５が結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される。
【００１７】
一面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化５】
2018525353.tif 000007
およびその塩に関する。
式中、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルが、５〜６個の環原子を有し、環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、該（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ３が、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールが、以下：
フルオロ；−ＣＯ２Ｒ’；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＮＲａＲｂ（ＲａがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、かつＲｂが、−ＣＯ２Ｒ’および−−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の基で置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１およびＲｂ１が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、および−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される個の基で置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
１個の−ＣＯ２Ｒ’で置換されていてもよいシクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２およびＲｂ２が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”、−ＮＲｃＲｄおよび−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３およびＲｂ３が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される）、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、オキソおよび−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
−ＳＲａ４（Ｒａ４が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
−ＣＯ２Ｒ’；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２；
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各存在において：
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅが、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；
Ｒ’が、Ｈ、フェニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、フェニル、ヘテロアリール、−ＮＲｆＲｆ（各ＲｆがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、１個のオキソと置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ（Ｒｇが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルである）、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ（ＲｈがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ”が、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚからなる群から独立に選択され、ここで、式中：Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５と結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択され；かつ、
Ｒ４が、以下に定義される群Ａ〜Ｇから選択される。
Ａ．Ｒｘが以下から選択される、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ：
ａ．−ＮＲｉＲｉ（１個のＲｉがＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつその他が−Ｃ２Ｈ４ＮＨ−トリペプチド基であるか；または各Ｒｉが、Ｈ、フェニル、１〜２個のヒドロキシまたはフェニル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、およびフェニルから独立に選択される）；
ｂ．フェニル（以下から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい：
ヒドロキシ；
ハロ；
各ＲｖがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１基のＮＲｖＲｖで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−ＣＯ２Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；
−ＰＯ３Ｈ２；
−ＯＰＯ３Ｈ２；
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
各ＲｊがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが−ＮＨＭｅおよび−ＮＭｅ２から独立に選択される１〜４個の基で随意に地価される、−ＮＲｊＲｊ；
−ＣＦ３；
−ＯＣＦ３；
−ＮＯ２；
−Ｂ（ＯＨ）２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ（各ＲｋがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）；
−（ＣＨ２）０−１ヘテロシクロアルキル（１個のオキソ基で置換されていてもよい、１〜２個の環窒素および／または１〜２個の環酸素を含有する）；
ヘテロアリール（Ｃ連結ピラノース基で置換されていてもよい）：
【化６】
2018525353.tif 000008
各ＲｌがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールから独立に選択され、ヘテロアリールが１個のＣ連結ピラノース基で置換されていてもよい、−ＮＲｌＲｌから選択される１基で置換される−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル：
【化７】
2018525353.tif 000009
ならびに、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１個の−ＯＨ基で置換される）；
−ＮＲｍＳＯ２Ｒｍ（各Ｒｍが、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）；
−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２；
Ｏ連結ピラノース基（以下の基から選択される）
【化８】
2018525353.tif 000010
基
【化９】
2018525353.tif 000011
（式中、ｎ＝１〜２０の整数である）；
基
【化１０】
2018525353.tif 000012
（式中、ｎ１＝１〜５の整数であり、Ｒｏがアミノ酸測鎖である）；および、
基
【化１１】
2018525353.tif 000013
（式中、ｎ２＝１〜５の整数であり、Ｒｐがアミノ酸測鎖である）；
ｃ．ヘテロシクロアルキル環部分に縮合した(fused)フェニル環部分を含有する二環式ヘテロアリール（前記ヘテロシクロアルキル環が窒素および酸素から選択される１〜４個の環原子を有し、１〜２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい）；
ｄ．基：
【化１２】
2018525353.tif 000014
式中、ｎ３が１〜５の整数である；
ｅ．−ＮＲｑＣ２Ｈ４ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ（ＲｑがＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｒが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；フェニル（ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；ピリジル（ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される；
ｆ．（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（１〜２個のフェニル基で置換されていてもよい）；
ｇ．（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；
ｈ．ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６個の環原子を含有する単環式ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；
ｉ．ナフチル；
ｊ．Ｒｓが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｍｅ、およびフェノキシから独立に選択される、１個の−ＮＲｓＲｓで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
Ｋ．ピペリジニル；
ｌ．ピロリジニル；ならびに、
ｍ．１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
Ｂ．−ＣＲａ６Ｒｂ６ＯＲｙ（各Ｒａ６およびＲｂ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ６およびＲｂ６が結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつＲｙが以下から選択される：
ａ．Ｒｚ１が以下から選択される−ＣＯＲｚ１：
−ＮＲｔＲｔ（１個のＲｔがＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、その他が−Ｃ２Ｈ４ＮＨ−トリペプチド基である）；
フェニル（ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；
ベンジル；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；
Ｒｕが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｍｅ、およびフェノキシから独立に選択される、１個の−ＮＲｕＲｕで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、ピリジル；
ピロリジニル；ならびに、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ；
ｂ．各Ｒｚ２が以下から独立に選択される−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ２Ｒｚ２：
Ｈ；
−ＯＨ；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；
ハロ、−ＯＭｅ、および−ＯＥｔから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェノキシ；
ベンジルオキシ；
−ＮＲａ７Ｒｂ７（Ｒａ７がＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｂ７が、−ＣＯ２Ｒ’Ａ（Ｒ’Ａが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから独立に選択される）；１個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、イミダゾール−４−イル、またはインドール−３−イルで置換されるフェニル；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＳＭｅ；およびフェニルから独立に選択される１〜３個の基で置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）；
−ＮＲａ８Ｒｂ８（Ｒａ８およびＲｂ８と結合している炭素と共に、Ｒ’ＢがＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから選択される１個の−ＣＯ２Ｒ’Ｂ基で置換されていてもよい、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成する）；
−ＯＣＲａ９Ｒｂ９ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１（Ｒａ９およびＲｂ９が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ９およびＲｂ９が結合している前記炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつＲｐ１が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）；
ｃ．基
【化１３】
2018525353.tif 000015
（式中、Ｒｗ  が、１個のハロおよびピリジルで置換されていてもよいフェニルから選択される）；ならびに、
ｄ．以下から選択される基：
【化１４】
2018525353.tif 000016
；ならびに、
Ｃ．（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル：
【化１５】
2018525353.tif 000017
Ｄ．各Ｒｚ３が以下から独立に選択される、−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ３Ｒｚ３：
Ｈ；
−ＯＨ；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；
ハロ、−ＯＭｅ、および−ＯＥｔから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェノキシ；
ベンジルオキシ；
−ＮＲａ１０Ｒｂ１０（Ｒａ１０が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｂ１０が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、イミダゾール−４−イル、およびインドール−３−イルから選択される１個の基で置換される、−ＣＯ２Ｒ’Ｃ（Ｒ’Ｃが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから独立に選択される）；フェニル；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＳＭｅ；およびフェニルから独立に選択される１〜３個の基で置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）；
−ＮＲａ１１Ｒｂ１１（Ｒａ１１およびＲｂ１１が結合している前記炭素と共に、Ｒ’ＤがＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから選択される１個の−ＣＯ２Ｒ’Ｄ基で置換されていてもよい、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成する）；ならびに、
−ＯＣＲａ１２Ｒｂ１２ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２（Ｒａ１２およびＲｂ１２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ１２およびＲｂ１２が結合している前記炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつＲｐ２が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）；
Ｅ．基
【化１６】
2018525353.tif 000018
（式中、Ｒｗ１が、フェニル、１個のハロで置換されるフェニル、およびピリジルから選択される）；
Ｆ．以下から選択される基：
【化１７】
2018525353.tif 000019
かつ、
Ｇ．以下から選択される基。
【化１８】
2018525353.tif 000020
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルが、５〜６個の環原子を有し、環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、該（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ３が、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールが、以下：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（フルオロ（例えば、−ＣＦ３）；−ＣＯ２Ｒ’；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｒ’および−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の基で置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１およびＲｂ１はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
１個の−ＣＯ２Ｒ’で置換されていてもよいシクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２およびＲｂ２が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”、ＮＲｃＲｄ、およびＮ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ’、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３およびＲｂ３が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される）、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、オキソおよび−ＣＯ２Ｒ’から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
−ＳＲａ４（Ｒａ４が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
−ＣＯ２Ｒ’；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２；
ここで、各存在において：
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅが、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；
Ｒ’が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから独立に選択され；
Ｒ”が、−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚからなる群から独立に選択され、ここで、式中：Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５と結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択され；
Ｒ４が、以下に定義される群Ａ〜Ｇから選択される。
Ａ．Ｒｘが以下から選択される、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ：
１個のＲｉがＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、その他のが、−Ｃ２Ｈ４ＮＨ−トリペプチド基、例えば、−Ｃ２Ｈ４ＮＨ（Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＶａｌ）または−Ｃ２Ｈ４ＮＨ（Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＡｌａ）である、−ＮＲｉＲｉ；
ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、フェニル；
ｅ．−ＮＲｑＣ２Ｈ４ＯＣ（Ｏ）Ｒｉｒ（ＲｑがＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｒが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；フェニル（ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；ピリジル（ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される；
ベンジル；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；
Ｒｓが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｍｅ、およびフェノキシから独立に選択される、１個の−ＮＲｓＲｓで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ピロリジニル；
ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、ピリジル；ならびに、
各Ｒｉが、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される、−ＮＲｉＲｉ；
Ｂ．−ＣＲａ６Ｒｂ６ＯＲｙ（各Ｒａ６およびＲｂ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ６およびＲｂ６が結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつＲｙが以下から選択される：
ａ．Ｒｚ１が以下から選択される−ＣＯＲｚ１：
１個のＲｔがＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、その他のが、−Ｃ２Ｈ４ＮＨ−トリペプチド基、例えば、−Ｃ２Ｈ４ＮＨ（Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＶａｌ）または−Ｃ２Ｈ４ＮＨ（Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＡｌａ）である、−ＮＲｔＲｔ；
ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、フェニル；
ベンジル；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；
Ｒｕが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｍｅ、およびフェノキシから独立に選択される、１個の−ＮＲｕＲｕで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＰＯ３Ｈ２、および−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、ピリジル；
ピロリジニル；ならびに、
−ＣＨＣＨＣＯ２Ｈ；
ｂ．各Ｒｚ２が以下から独立に選択される−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ２Ｒｚ２：
Ｈ；
ＯＨ；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；
フェノキシ；
ハロ、−ＯＭｅ、および−ＯＥｔから独立に選択される１〜２個の基で置換される、フェノキシ；
ベンジルオキシ；
−ＮＲａ７Ｒｂ７（Ｒａ７がＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｂ７が、以下：−ＣＯ２Ｒ’Ａ（Ｒ’ＡがＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから選択される）；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；フェニル；ＯＨ；ＳＨ；ＳＭｅ；および、１個のＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、４−イミダゾール、または３−インドール基で置換されたフェニルから独立に選択された１〜３個の基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
−ＮＲａ８Ｒｂ８（Ｒａ８およびＲｂ８と結合している炭素と共に、Ｒ’ＢがＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから選択される１個の−ＣＯ２Ｒ’Ｂ基で置換されていてもよい、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成する）；
−ＯＣＲａ９Ｒｂ９ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１（Ｒａ９およびＲｂ９が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ９およびＲｂ９が結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつＲｐ１が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）；
ｃ．基
【化１９】
2018525353.tif 000021
（式中、Ｒｗが、フェニル；１個のハロおよびピリジルで置換されるフェニルから選択される）；ならびに、
ｄ．以下から選択される基：
【化２０】
2018525353.tif 000022
Ｃ．（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル：
【化２１】
2018525353.tif 000023
Ｄ．各Ｒｚ３が以下から独立に選択される、−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ３Ｒｚ３：
Ｈ；
ＯＨ；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；
フェノキシ；
ハロ、−ＯＭｅ、および−ＯＥｔから独立に選択される１〜２個の基で置換される、フェノキシ；
ベンジルオキシ；
−ＮＲａ１０Ｒｂ１０（Ｒａ１０がＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｂ１０が、以下：−ＣＯ２Ｒ’ｃ（Ｒ’ｃがＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；フェニル；ＯＨ；ＳＨ；ＳＭｅ；ならびに１個のＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、４−イミダゾール、および３−インドールから選択される１個の基で置換されたフェニルから独立に選択される）から独立に選択された１〜３個の基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
−ＮＲａ１１Ｒｂ１１（Ｒａ１１およびＲｂ１１が結合している前記炭素と共に、Ｒ’ＤがＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびベンジルから選択される１個の−ＣＯ２Ｒ’Ｄ基で置換されていてもよい、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成する）；
−ＯＣＲａ１２Ｒｂ１２ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２（Ｒａ１２およびＲｂ１２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ１２およびＲｂ１２が結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつＲｐ２が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）；
Ｅ．基
【化２２】
2018525353.tif 000024
（式中、Ｒｗ１が、フェニル、１個のハロで置換されるフェニル、およびピリジルから選択される）；
Ｆ．以下から選択される基：
【化２３】
2018525353.tif 000025
；ならびに、
Ｇ．以下から選択される基。
【化２４】
2018525353.tif 000026
【００１９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）による化合物、または塩（特に、その薬学的に許容可能な塩）は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤であるか、ならびに／またはインビボ、エクスビボ、もしくはインビトロにおいて、例えば、対象へ投与する際、および／もしくは対象へ投与する前に１つ以上の好適な賦形剤と組み合わせる際に、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤を産生することができる。いくつかの実施態様では、化合物は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号において開示される、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２阻害剤を産生する。
【００２０】
よって、本発明はまた、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２を阻害する方法を対象とし、その方法は、１または複数のタンパク質を含んでなる生体材料を式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる。
【００２１】
本発明はさらに、必要とする対象（例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト）において、例えば、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の阻害が治療利益となる疾患の処置を含む、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置する方法を対象とし、その方法は、前記対象に治療上有効な量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。本発明はさらに、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において、例えば、有効治療物質として使用するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその塩（特に、その薬学的に許容可能な塩）を提供する。本発明はまた、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）による化合物、またはその塩（特に、その薬学的に許容可能な塩）、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物を対象とする。特に、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置のための医薬組成物を対象とし、ここで、前記組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【００２２】
本発明はまた、組成物、例えば、本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることによって形成される医薬組成物、ならびに上記に類似する方法および使用（組成物の投与または使用を含んでなる）も対象とする。
【００２３】
いくつかの実施態様では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、身体の器官または組織の病的線維性状態に関連するもの、例えば、心臓（例えば、心筋梗塞（「ＭＩ」）、心不全（例えば、左室駆出率の低下を伴う心不全、左室駆出率の保存を伴う心不全）、心不整脈（例えば、心房細動）、肥厚性心筋症）、肺（例えば、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、特発性肺線維症（「ＩＰＦ」））、腎臓（例えば、糖尿病性腎症、急性腎障害後、慢性腎疾患（「ＣＫＤ」）、移植後腎機能発現遅延）、肝臓（例えば、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」））、眼（例えば、緑内障、角膜瘢痕化）、骨格筋（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型を含む筋ジストロフィー）、皮膚（例えば、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化および例えば火傷、手術または他の外傷に関連する他の瘢痕化、）、血管系（例えば、脳卒中、および膠原血管病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症）、および神経系（例えば、脊髄損傷、多発性硬化症）などの病態から選択される。いくつかの実施態様では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、筋肉の機能および／または量の低下を特徴とする筋疾患、例えば、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型）、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌、または高齢に関連する悪液質から選択される。
【００２４】
本発明の他の面は本開示に照らして理解される。
【００２５】
発明の詳細な説明
本明細書を通じて提供される式（Ｉ）および式（ＩＩ）の様々な基および置換基の選択的定義は、特に、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。本発明の化合物は、当業者により認識されるように、「化学的に安定」であると思われるもののみである。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、特に断りのない限り、直鎖であっても分岐していてもよい飽和炭化水素部分を表す。用語「Ｃ１−Ｃ２アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ５アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」、および「Ｃ１−Ｃ１１アルキル」とは、それぞれ１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜１０、または１〜１１個の炭素原子を含有するアルキル基または部分を指す。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル（ブチルは「ｂｕｔ」または「Ｂｕｔ」と省略してもよい）、ペンチル（ｎ−ペンチルとしても知られる）、および２−エチルブチル、ならびにヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデシルが挙げられ、これらの基の分岐型異性体が含まれる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和、環式炭化水素環部分を意味する。用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環部分を意味する。例時的な「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】
「アルコキシ」は、酸素連結原子により結合されたアルキルラジカルを意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」、「（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」、および「（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ」とは、酸素連結原子により結合された、それぞれ１〜４、１〜５、１〜６、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」、「（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」、および「（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ」は、別にそれぞれ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）とも呼ばれ得る。例示的アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ（あるいは、「ＯＭｅ」）、エトキシ（あるいは、「ＯＥｔ」）、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、およびオクチルオキシが挙げられる、これらの基の分岐型異性体が含まれる。
【００２９】
「シクロアルコキシ」は、酸素連結原子により結合されたシクロアルキルラジカルを意味する。用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ」は、酸素連結原子により結合された３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルラジカルを意味する。「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ」は、別に−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルと呼ばれ得る。例示的シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ（cyclpentyloxy）、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００３０】
複素環式（別にヘテロシクリルと呼ばれる）基または部分は、少なくとも２つの異なる元素（炭素と、窒素、酸素および／または硫黄のうちの１以上）の環員原子を有する単環式または二環式基または部分である。これらの１または複数の環は、飽和または部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であり得る。複素環式は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを包含する。例えば、ヘテロシクリルは、環原子の１〜４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である、５〜１０個の環原子（すなわち、「５〜１０員」）を有する環式基または部分、例えば、環原子の１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である、５〜６個の環原子を有する単環式環、または環原子の１〜４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である、９〜１０個の環原子を有する二環式環であり得る。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分的不飽和であり、環原子の１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５〜６環原子を有する非芳香族単環式ラジカルである基または部分を表す。ヘテロシクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、およびチオモルホリニルが挙げられ、以上の部分の種々の位置異性体が含まれる。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つが、環原子の１〜４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５〜１０個の環原子芳香族である、一環式または二環式基または部分を意味する。二環式ヘテロアリールでは、環の少なくとも１つが芳香族であり、他の環は芳香族、または飽和もしくは不飽和非芳香族であり得、環の少なくとも１つが複素環式であり、他の環は複素環式または炭素環式であり得る。従って、この用語は、限定されるものではないが、少なくとも１つの芳香族炭素環式または複素環式環部分を含有する二環式複素環式化合物、例えば、フェニル環部分とヘテロシクロアルキル環部分の縮合物を包含する。ヘテロアリールの実例としては、限定されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル、および１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル（例えば、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル）、ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルが挙げられ、以上の部分の種々の位置異性体が含まれる。
【００３３】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、少なくとも１個の窒素環原子を含んでなる５員または６員単環式ヘテロアリール基、例えば、特に本明細書に開示されているような基を含んでなる。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素を含み、場合により、１個の酸素環原子または１、２もしくは３個の付加的窒素環原子を含む。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含む。
【００３４】
他の実施態様では、本発明の化合物は、９員または１０員二環式ヘテロアリール基、例えば、特に本明細書に開示されているような基を含んでなる。選択される９〜１０員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含み、場合により、１、２、または３個の付加的窒素環原子を含む。
【００３５】
複素環式、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのいう用語は、環窒素ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよい（例えば、Ｎ−オキシドを含有する複素環式基、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド）、または環硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよい（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含有する複素環式基、例えば、テトラヒドロチエニル−１−オキシド［テトラヒドロチエニルスルホキシド］、テトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド［テトラヒドロチエニルスルホン］、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル［例えば、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル］）安定な複素環式基を包含するものとされると理解される。
【００３６】
特定の複素環式、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール基が参照された場合（例えば、ピリジル）、種々の位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル等）のいずれか１つを包含するように意図される。特に断りのない限り、炭素環式および複素環式環部分は、それらの環原子（例えば、環窒素原子を含んでなる）のいずれかを介して残りの部分と結合してもよい。
【００３７】
用語「アルキル」が他の基と組み合わせて使用される場合、例えば「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル」および「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリル」では、アルキル部分は二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含するものとされ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリル部分は本明細書で定義される通りである。例えば、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル」では、その（Ｃ１−Ｃ３）アルキル部分は、アリール基フェニルに連結された二価直鎖または分岐鎖炭素ラジカルであり、ベンジル基に存在する結合配置により表される（−ＣＨ２−フェニル）。このような基の特定の例としては、（シクロペンチル）メチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフチルエチルが挙げられる。
【００３８】
「オキソ」は、二重結合した酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合していれば、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味するものとする。「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを意味する。「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ２を意味する。「ＣＯＯ」および「ＣＯ２」は、本明細書において、互換的に使用してもよい（例えば、ＣＯＯＨおよびＣＯ２Ｈ；ＣＯＯＥｔおよびＣＯ２Ｅｔは、それぞれ交換か可能である）。ＰＯ３Ｈ２およびＰ（Ｏ）（ＯＨ）２は、本明細書において、互換可能に使用してもよい。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「アミノ酸測鎖」とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンのＤ型またはＬ型に由来する側鎖である。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「トリペプチド」とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、および／またはバリンのＤ型および／またはＬ型から選択される３個のアミノ酸から形成されるペプチドである。いくつかの実施態様では、トリペプチドは、（リジン−Ｌ−ロイシン−Ｄ−バリン）または（Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン−Ｄ−アラニン）である。
【００４１】
数値範囲、例えば、炭素数の範囲またはヘテロ原子数の範囲が示される場合、その範囲は、その範囲内の特定の整数に相当する、および同様に最も広く示された範囲内の整数の任意の範囲の、特定の実施態様を包含するものとする。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」は、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸もしくは塩基形態として、または塩、特に、その薬学的に許容可能な塩として）およびその任意の物理形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態を含む）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶性形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態）、および種々の形態の混合物での、上記（より具体的な実施態様を含む）で定義されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を意味する。
【００４３】
従って、その任意の塩または非塩形態およびその任意の物理形態、および種々の形態の混合物での、本明細書（より具体的な実施態様を含む）で定義されるような式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が本発明の範囲内に含まれる。このようなものが本発明の範囲内に含まれるが、その任意の塩または非塩形態およびその任意の物理形態での、本明細書で定義されるような式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、種々の活性レベル、異なるバイオアベラビリティーおよび製剤目的に関して種々の取り扱い特性を持ち得る。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」は、基、環または部分（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式基、環または部分）は非置換型であってもよく、または基、環または部分は、定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基、環または部分がいくつかの別の置換基で置換され得るか、または置換される場合、各基、環または部分に関して選択される置換基は同じであっても異なっていてもよく、すなわち、置換基は各基、環または部分に関して独立に選択される。２以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択される場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよく、すなわち、置換基は独立に選択される。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「１つ（aおよびan）」ならびに「該（the）」は、特に断りのない限り、１以上の示された部分を含むものとする。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「少なくとも１つ」は、特に断りのない限り、本開示の範囲内として認められる１つの量、およびその他特定のより多い量を含むものとする。例えば、基が１〜３個の置換基によって置換され得る場合、基が「少なくとも１個の」置換基によって置換されているのであれば、その基は、１個、２個、または３個の置換基によって独立に置換され得る。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２」は、そのアイソフォーム（特に、ＲＮＡスプライス変異体によりコードされるアイソフォームを含む）を含む、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２の１以上を包含する。よって、例えば、本明細書で使用する場合、ＢＭＰ１は、アイソフォームＢＭＰ−１−１、ＢＭＰ−１−２、ＢＭＰ−１−３、ＢＭＰ−１−４、ＢＭＰ−１−５、ＢＭＰ−１−６、およびＢＭＰ−１−７の１以上を含み得る。
【００４８】
参照文献／刊行物は総て引用することによりその全内容が本開示の一部とされる。
【００４９】
一面において、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその塩を対象とする。
【００５０】
別の面において、本発明は、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物、またはその塩を対象とする。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ）（ａ）を有する。
【化２５】
2018525353.tif 000027
【００５２】
他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ）（ｂ）を有する。
【化２６】
2018525353.tif 000028
【００５３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＢＢｒ３Ｈであり、より具体的な実施態様では、Ｈ、エチルまたは−ＣＢＢｒ３Ｈ、より詳しくは、Ｈまたはエチル、特に、エチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルである。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ｎ−ペンチル、２−エチルブチル、（シクロペンチル）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、または３−フェニルプロピル（より具体的な実施態様では、ｎ−ペンチル、（シクロペンチル）メチル、２−フェニルエチル、または３−フェニルプロピル、いっそうより詳しくは、ｎ−ペンチル）であり、ここで、このような基は、式（Ｉ）に関して上記で定義されたように置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２は、式（Ｉ）に関して上記で定義されたように置換されていてもよい２−ナフチルエチルである。いくつかの実施態様では、このような基は非置換型である。いくつかの実施態様では、Ｒ２はｎ−ペンチルである。
【００５５】
いくつかの実施態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、（Ｒ）立体化学を有する。その他の実施態様では、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり、（Ｓ）立体化学を有し、ならびにＲ２は体化学である。その他の実施態様では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルであるか、または１個のヒドロキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）直鎖アルキルであり、ならびにＲ１およびＲ２はどちらも（Ｒ）立体化学を有する。
【００５６】
いくつかの実施態様では、Ｒ’は、フェニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、ここで前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、式（Ｉ）に関して定義されたように置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、少なくとも１個のＲ３フェニルまたはヘテロアリール置換基は少なくとも１個の−ＣＯ２Ｒ’基を含んでなり、ここで、Ｒ’はフェニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、式（Ｉ）に関連して定義されたように置換されていてもよい。
【００５７】
いくつかの実施態様では、Ｒ”は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから独立に選択され、ここで、Ｒａ５、Ｒｂ５、およびＲｚは、式（Ｉ）に関して定義された基から独立に選択される。いくつかの実施態様では、少なくとも１個のＲ３フェニルまたはヘテロアリール置換基は少なくとも１個の−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”基を含んでなり、ここで、一方または両方のＲ”は、フェノキシ、ベンジルオキシ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ、および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから独立に選択され、ここでＲａ５、Ｒｂ５、およびＲｚは、式（Ｉ）に関して定義された基から独立に選択される。
【００５８】
いくつかの実施態様では、Ｒ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびベンジルから独立に選択され、Ｒ”は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚからなる群から独立に選択される。
【００５９】
いくつかの実施態様では、少なくとも１個のＲ３フェニルまたはヘテロアリール置換基は少なくとも１個の−ＣＯ２Ｒ’基を含んでなり、ここで、Ｒ’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルである。
【００６０】
いくつかの実施態様では、少なくとも１個のＲ３フェニルまたはヘテロアリール置換基は少なくとも１個の−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”基を含んでなり、ここで、該−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”の一方または両方のＲ”は、Ｃ３およびＣ４アルキルから独立に選択される。
【００６１】
いくつかの実施態様では、少なくとも１個のＲ３フェニルまたはヘテロアリール置換基は少なくとも１個の−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”基を含んでなり、ここで、該−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”または−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”の一方または両方のＲ”は、該ベンジルオキシおよび−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから独立に選択される。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル（より具体的な実施態様では、フェニル、ピリジル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル）であり、その種々の位置異性体を含み、ここで、そのような基は、式（Ｉ）によって上記で定義されたように置換されていてもよく、式（Ｉ）のより具体的な実施態様を含む。
【００６３】
より具体的な実施態様では、Ｒ３は、式（Ｉ）のより具体的な実施態様を含め、式（Ｉ）に関して上記で定義されたように置換されていてもよいフェニルである。
【００６４】
より具体的な実施態様では、Ｒ３は、３，４−または３，５−二置換フェニルであり、置換基は式（Ｉ）の定義に応じて選択され、式（Ｉ）のより具体的な実施態様を含む（該位置はフェニル環と式（Ｉ）の化合物の残りの部分との結合点に対するものである）。
【００６５】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、３位においてエトキシで置換され、かつ４位または５位（より具体的には５位）において−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”で置換されたフェニルであり、一方または両方のＲ”は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ；および該−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒａ５、Ｒｂ５、およびＲｚは、式（Ｉ）に関して定義された基から独立に選択される）からから独立に選択される。該Ｒ”基のうち１個のみがそのように選択される場合、その他のＲ”は、式（Ｉ）について定義されたそれらの基のいずれかから選択され得るということは理解できよう。特定の実施態様では、Ｒ”基は、−ＯＨ、フェノキシ、−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒａ５およびＲｂ５はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、そしてＲｚは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ）、ならびに（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシから選択されるが、但し、少なくとも１個のＲ”は−ＯＨ以外でなくてはならない。以上の実施態様のいくつかでは、Ｒ”基は同一であり；その他では、一方のＲ”がＯＨであり、他方は上述の基から選択される。いくつかの実施態様では、該−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚは、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｚである。
【００６６】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、３位においてエトキシで置換され、かつ４位または５位（より具体的には４位）にて−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）で置換されたフェニルであり、一方または両方のＲ’は、独立に、ベンジル、フェニル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ（Ｒｇが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルである）、および（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。該Ｒ’基のうち１個のみがそのように選択される場合、その他のＲ’は、式（Ｉ）について定義されたそれらの基のいずれかから選択され得るということは理解できよう。特定の実施態様では、Ｒ’基は、上述の通り置換されていてもよい、−Ｈ、フェニル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択されるが、但し、少なくとも１個のＲ’はＨ以外でなくてはならない。
【００６７】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、３位において−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ’で置換され、かつ４位または５位（より具体的には４位）にて−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）で置換されたフェニルであり、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ’のＲ’、および／または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）の一方または両方のＲ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびベンジルから独立に選択される。
【００６８】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、３位において−ＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２フェニルで置換され、かつ４位において−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２フェニル）（ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２フェニル）で置換されているか；または３位において−ＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３で置換され、かつ４位において−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）で置換されているフェニルである。
【００６９】
その他の実施態様では、Ｒ３が１個の−ＣＯ２Ｒ’基（Ｒ’がフェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）で置換されるフェニルであって、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、フェニル、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｆ（各ＲｆがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ（Ｒｇが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルである）、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ（ＲｈがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。より具体的な実施態様では、−ＣＯ２Ｒ’のＲ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、フェニル、ＮＲｆＲｆ（各ＲｆがＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）、ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ（ここで、ＲｈはＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される）から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；より具体的な実施態様では、該Ｒ’はフェネチルである。
【００７０】
Ｒ３フェニル置換基のその他の具体的な例として、以下：−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ４−ピロリジン、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロパン−１−カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＯＨ）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ４Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（Ｃ２Ｈ４ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＢＢｒ３Ｈ）３、フルオロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２が挙げられる。いくつかの実施態様では、その他の特定のＲ３フェニル置換基は、−ＯＣ２Ｈ５、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはこれらの組合せから選択される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３は、以下から選択された１〜２個のフェニル基で置換されたフェニルである：
ＯＥｔ、
ＯＣＨ２ＣＯＯＭｅ、
ＣＯＯＥｔ、
ＣＯＯブチル、
ＣＯＯＥｔＰｈ、
ＣＯＯＥｔモルホリニル（特に、Ｎ連結）、
ＣＯＯＥｔＮ（Ｍｅ）２、
ＣＯＯＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）２、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＯＯＥｔ）、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＯＯＣ（Ｍｅ）３）、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＯＯＰｈ）、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＯＯＣＨ２−［５−Ｍｅ−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４イル］）、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ｉＰｒ）、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ）、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＭｅ）（ＣＯＯＭｅ）、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＥｔ）（ＣＯＯＥｔ）、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ（Ｍｅ）３）（ＣＯＯＣ（Ｍｅ）３）、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ｉＰｒ）（ＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ｉＰｒ）、
ＰＯ（ＯＨ）（ＯＰｈ）、
ＰＯ（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ｉＰｒ）、
ＰＯ（ＯＨ）（ＯＣＨ２−［５−Ｍｅ−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４イル］）、
ＰＯ（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯｉＰｒ）、
ＰＯ（ＯＰｈ）２、
ＰＯ（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ）２、
ＰＯ（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ｉＰｒ）２、および、
ＰＯ（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯｉＰｒ）２
（いくつかのより具体的な実施態様では、置換基が環Ｎ原子を有する複素環式環を含む場合、環は部分の残りとＮ連結している）。
【００７２】
以上の実施態様のいくつかでは、１個の基はＯＥｔであり、その他は上述の基から選択される。
【００７３】
Ｒ３フェニルおよびＲ３置換フェニルの上述の具体的な実施態様の各々において、いくつかの実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル（特に、エチル）であり、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル（特に、ペンチル）である。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物）のいくつかの実施態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいヘテロアリール、例えば：ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである。いくつかの実施態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいピリジル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル（特に、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、およびインダゾール−６−イルを含む）である。これらの実施態様では、このようなＲ３基は、式（Ｉ）のより具体的な実施態様を含め、式（Ｉ）に関して定義されたように置換されていてもよい。
【００７５】
いくつかの実施態様では、ヘテロアリールまたはフェニルＲ３基は、エトキシ；Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”；−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ’；および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）から独立に選択された１〜３（例えば、１〜２）個の基で置換されており；ここで、少なくとも１個のＲ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり；かつ少なくとも１個のＲ”が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ベンジルオキシ、および該−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚから選択される。
【００７６】
いくつかの実施態様では、ヘテロアリールまたはフェニルＲ３基が、エトキシ、およびＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）；または−−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’）で置換され；ここで、各々の基の少なくとも１個のＲ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジル（一方または両方のＲ’は、該当する場合には、そのような基であってもよい）であり；そして、少なくとも１個のＲ”は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ベンジルオキシ、および該−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（一方または両方がそのような基であってもよい）から選択される。
【００７７】
式（Ｉ）の特定の実施態様に関して、部分における１個のＲ’またはＲ”基が具体的に定義され、かつ他方がそうでない場合、他方は式（Ｉ）にしたがってＲ’またはＲ”について定義された基から各々選択されてもよいことは、理解されよう。
【００７８】
いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（Ｉ）の化合物における全てのＲ’基は、同一である。いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（Ｉ）の化合物における全てのＲ”基は、同一である。いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（Ｉ）の化合物におけるＲ’基は、異なっていてもよい。いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（Ｉ）の化合物におけるＲ”基は、異なっていてもよい。いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（Ｉ）の化合物における全てのＲ’基およびＲ”基は、同一である。いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（Ｉ）の化合物におけるＲ’基およびＲ”基は、異なっていてもよい。
【００７９】
いくつかの実施態様では、Ｒ３ヘテロアリールは、−ＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２フェニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２フェニル）（ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２フェニル）；または−ＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）で置換されている。
【００８０】
Ｒ３ヘテロアリール置換基のその他の具体的な例として、以下：−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ４−ピロリジン、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロパン−１−カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＯＨ）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ４Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（Ｃ２Ｈ４ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＢＢｒ３Ｈ）３、フルオロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２が挙げられる。いくつかの実施態様では、その他のＲ３ヘテロアリール置換基は、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはこれらの組合せ；より具体的には、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｈ、またはこれらの組合せから独立に選択される。
【００８１】
いくつかの実施態様では、本明細書における式（Ｉ）は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号において開示される化合物を包含しない。いくつかの実施態様では、本明細書における式（Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号において開示される化合物ではなく、例えば、式（Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号の表題化合物、実施例１６、２６、３１、３６、４５、４７、４８、５０、５１、５７、５８、６３、９５、または１０１ではない。ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号は、そこに開示されるあらゆる主題を除外する本発明の実施態様を定義する目的を含み、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８２】
よって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩であってもよい。本発明の代表的化合物としては、本明細書に記載の特定の化合物、該当する場合には、例えば、実施例の式（Ｉ）の化合物、ならびに任意の別の立体異性体、遊離酸／塩基形態、塩形態、およびその別の塩形態（特に、薬学的に許容可能な塩またはその別の塩形態）が含まれる。よって、いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、以下から選択される。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物：
【表１】
2018525353.tif 000029
2018525353.tif 000030
2018525353.tif 000031
またはその塩（より具体的な実施態様では、その薬学的に許容可能な塩）である。
【００８４】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物：
【表２】
2018525353.tif 000032
2018525353.tif 000033
2018525353.tif 000034
2018525353.tif 000035
またはその塩（より具体的な実施態様では、その薬学的に許容可能な塩）である。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物
いくつかの実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）（ａ）を有する。
【化２７】
2018525353.tif 000036
【００８６】
他の実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）（ｂ）を有する。
【化２８】
2018525353.tif 000037
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＯＨであり、より具体的な実施態様では、Ｈ、エチルまたは−ＣＨ２ＯＨ、より詳しくは、Ｈまたはエチル、特に、エチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルである。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ｎ−ペンチル、２−エチルブチル、（シクロペンチル）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、または３−フェニルプロピル（より具体的な実施態様では、ｎ−ペンチル、（シクロペンチル）メチル、２−フェニルエチル、または３−フェニルプロピル、いっそうより詳しくは、ｎ−ペンチル）であり、ここで、このような基は、式（Ｉ）に関して上記で定義されたように置換されていてもよい。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２は、式（Ｉ）に関して上記で定義されたように置換されていてもよい２−ナフチルエチルである。いくつかの実施態様では、このような基は非置換型である。いくつかの実施態様では、Ｒ２はｎ−ペンチルである。
【００８９】
いくつかの実施態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、（Ｒ）立体化学を有する。その他の実施態様では、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり、（Ｓ）立体化学を有し、ならびにＲ２は体化学である。その他の実施態様では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルであるか、または１個のヒドロキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）直鎖アルキルであり、ならびにＲ１およびＲ２はどちらも（Ｒ）立体化学を有する。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、少なくとも１個の該Ｒ３フェニルおよびヘテロアリールの随意の置換基は、以下から選択される少なくとも個の１基を含んでなる：
−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルである）；
−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”（一方のＲ”が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５と結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびに、Ｒｚが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）から選択され；ならびに、他方のＲ”が、式（ＩＩ）によってＲ”について定義された基から選択される）；ならびに、
−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”（一方のＲ”が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５と結合している炭素と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびに、Ｒｚが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）から選択され；ならびに、他方のＲ”が、式（ＩＩ）によってＲ”について定義された基から選択される）。
【００９０】
いくつかの実施態様では、Ｒ’はＨであり、Ｒ”は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される（いくつかの実施態様では、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（例えば、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ））。
【００９１】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル（より具体的な実施態様では、フェニル、ピリジル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル）であり、その種々の位置異性体を含み、ここで、これらの基は上で定義された式（ＩＩ）にしたがって置換されていてもよく、式（ＩＩ）のより具体的な実施態様を含む。
【００９２】
いくつかの実施態様では、Ｒ３はフェニルである。
【００９３】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、式（Ｉ）のより具体的な実施態様を含め、式（Ｉ）に関して上記で定義されたように置換しているフェニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ３は、３，４−または３，５−二置換フェニルであり、置換基は式（ＩＩ）の定義に応じて選択され、式（ＩＩ）のより具体的な実施態様を含む（該位置はフェニル環と式（ＩＩ）の化合物の残りの部分との結合点に対するものである）。
【００９４】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、１個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されているフェニルである。
【００９５】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、１個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、および１個の基−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２で置換されているフェニルである（ここで、Ｒａ２およびＲｂ２はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１〜３個のＣＯＯＨ基で置換されていてもよい）。より具体的なそのような実施態様では、Ｒａ２はＨであり、Ｒｂ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のＣＯＯＨ基（例えば、２個のＣＯＯＨ基）で置換されていてもよい）である。
【００９６】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、以下：−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ４−ピロリジニル、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロパニル−１−カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＢＢｒ３Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＯＨ）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ４Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（Ｃ２Ｈ４ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＢＢｒ３Ｈ）３、−Ｃ（Ｏ）ピリジル、フルオロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個（例えば、１〜２個）の基で置換されているフェニルである。より具体的な実施態様では、Ｒ３は、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個（例えば、１〜２個）の基で置換されているフェニルである。
【００９７】
いくつかのより具体的な実施態様では、Ｒ３は、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択され、さらにより具体的な実施態様では、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択され、さらにより具体的な実施態様では、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択された、１〜２個の基で置換されているフェニルである。
【００９８】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、１個のエトキシ基（より具体的な実施態様では、３位において）で置換されているフェニルである。
【００９９】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、１個のエトキシ基および１個の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で置換されているフェニルである。
【０１００】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、以下：
３位においてエトキシで置換され、かつ４位もしくは５位において−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくは−ＣＯ２Ｈで置換され（より具体的な実施態様では−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、より具体的には５位において）；
３位においてエトキシで置換され、かつ４位もしくは５位において−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で置換され（より具体的な実施態様では−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、より具体的には４位において）、または、
３位において−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈで置換され、かつ４位もしくは５位において−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で置換される（より具体的な実施態様では、４位において）、フェニルである。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、少なくとも１個の−ＣＯ２Ｒ’基（Ｒ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルである）を含んでなる少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルである。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”および−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から選択された少なくとも１個の基を含んでなる少なくとも１基の置換基で置換されているフェニルであって、ここで、該−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”および−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”の一方または両方のＲ”が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５が結合している炭素と（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）からなる群から独立に選択される。より具体的な実施態様では、一方もしくは両方のＲ”は、独立にＣ３−アルコキシもしくはＣ４−アルコキシであるか、ならびに／または一方もしくは両方のＲ”は、該ベンジルオキシおよび−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ）から独立に選択される。
【０１０３】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、および−ＣＯＮＨＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２から選択される１〜２個の基で置換されていないか、または置換されているかのいずれかであるフェニルである。
【０１０４】
Ｒ３フェニルおよびＲ３置換フェニルの上述の具体的な実施態様の各々において、いくつかの実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル（特に、エチル）であり、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル（特に、ペンチル）である。非限定的な例として、いくつかの実施態様では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル（特にエチル）であり、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル（特にペンチル）であり、ならびにＲ３は、フェニル、または−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜２個の基で置換されるフェニルである。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいヘテロアリール、例えば：ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである。いくつかの実施態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいピリジル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル（特に、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、およびインダゾール−６−イルを含む）である。これらの実施態様では、このようなＲ３基は、式（ＩＩ）のより具体的な実施態様を含め、上で定義された式（ＩＩ）に関して定義されたように置換されていてもよい。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、以下：−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ４−ピロリジン、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロパン−１−カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＯＨ）（ＮＨ２）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ４Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（Ｃ２Ｈ４ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＢＢｒ３Ｈ）３、フルオロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個（例えば、１〜２個）の基で置換されている。より具体的な実施態様では、Ｒ３ヘテロアリールは、１〜３個（例えば、１〜２個）の−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されている。
【０１０７】
いくつかの実施態様では、ヘテロアリールＲ３は、以下：
エトキシ、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくは−ＣＯ２Ｈ（特に、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）；または、
エトキシ、および−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）（特に、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；または、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で置換されている。
【０１０８】
いくつかの実施態様では、ヘテロアリールＲ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個、例えば１〜２個の基で置換されている。いくつかのそのような実施態様では、ヘテロアリールＲ３は、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個、例えば１〜２個の基で置換されている。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、ヘテロアリールＲ３は、少なくとも１個の−ＣＯ２Ｒ’基（Ｒ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルである）を含んでなる少なくとも１個の置換基で置換されている。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、ヘテロアリールＲ３は、−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”および−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”から選択された少なくとも１個の基を含んでなる少なくとも１基の置換基で置換されており、ここで、該−Ｐ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”および−ＯＰ（Ｏ）Ｒ”Ｒ”の一方または両方のＲ”が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ベンジルオキシ；および−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ（Ｒａ５およびＲｂ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲａ５およびＲｂ５が結合している炭素と（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；ならびにＲｚが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、およびフェニルから選択される）からなる群から独立に選択される。より具体的な実施態様にでは、一方もしくは両方のＲ”がＣ３−アルコキシもしくはＣ４−アルコキシであるか、ならびに／または一方または両方のＲ”が、該ベンジルオキシおよび−ＯＣＲａ５Ｒｂ５ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ）から選択される。
【０１１１】
式（ＩＩ）の特定の実施態様に関して、部分における１個のＲ’またはＲ”基が具体的に定義され、かつ他方がそうでない場合、他方は式（ＩＩ）にしたがってＲ’またはＲ”について定義された基から各々選択されてもよいことは、理解されよう。
【０１１２】
いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（ＩＩ）の化合物における全てのＲ’基は、同一である。いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（ＩＩ）の化合物における全てのＲ”基は、同一である。いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（ＩＩ）の化合物におけるＲ’基は、異なっていてもよい。いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（ＩＩ）の化合物におけるＲ”基は、異なっていてもよい。いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（ＩＩ）の化合物における全てのＲ’基およびＲ”基は、同一である。いくつかの実施態様では、特定の部分、および／または式（ＩＩ）の化合物におけるＲ’基およびＲ”基は、異なっていてもよい。
【０１１３】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ４は、式（ＩＩ）について上で定義された、Ａ．−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；Ｂ．−ＣＲａ６Ｒｂ６ＯＲｙ；Ｃ．（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；およびＤ．−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ３Ｒｚ３から選択される基である。より具体的な実施態様では、Ｒ４は、Ａ群：−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；Ｂ群：−ＣＲａ６Ｒｂ６ＯＲｙ（ここで、Ｒｙは−ＣＯＲｚ１または−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ２Ｒｚ２である）；Ｃ群（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；およびＤ群：−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ３Ｒｚ３（ここで、Ｒｚ３は、フェノキシ、およびＮＲ式（ＩＩ）について定義されたａ１０Ｒｂ１０式（ＩＩ）から独立に選択される）から選択される。さらにより具体的な実施態様では、Ｒ４は、Ａ：−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ（ここで、Ｒｘは置換されていてもよいフェニルである）、およびＢ：−ＣＲａ６Ｒｂ６ＯＲｙ（ここで、Ｒａ６およびＲｂ６はＨであり、Ｒｙは−Ｐ（Ｏ）Ｒｚ２Ｒｚ２であり、そして各Ｒｚ２は−ＯＨである）から選択される。前述の実施態様では、Ａ群が置換されていてもよいフェニルである場合、より具体的な実施態様において、フェニル置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；−（ＣＨ２）０−１ヘテロシクロアルキル（１個のオキソ基で置換された１〜２個の環窒素および／または１〜２個の環酸素、ならびにヘテロアリールを含有）から独立に選択される。前述のＲ４基を有する式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル（特にエチル）であり、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル（特にペンチル）であり、そしてＲ３は、置換されていてもよいフェニル（より具体的に、本明細書中上記にて定義された置換されていてもよいフェニル実施態様、およびより具体的に、−ＣＯＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、および−ＣＯＮＨＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２）から選択された１〜２個の基で置換されていないか、または置換されているかのいずれかであるフェニル）である。
【０１１４】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）フェニル；置換−Ｃ（Ｏ）フェニル；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２フェニル；Ｃ（Ｏ）ｔ−ブチル；−Ｃ（Ｏ）ピリジル；−ＣＯＯＣＨ３；−ＣＯＯｔ−ブチル；−ＣＢＢｒ３Ｃ（Ｏ）ｔ−ブチル；−ＣＢＢｒ３ＰＯ３Ｈ２；および（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル：
【化２９】
2018525353.tif 000038
から選択される。
【０１１５】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ４は、以下から選択される：
−ＣＯＰｈ（ここで、Ｐｈは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、Ｍｅ、ｉＰｒ、−ＣＨ２モルホリニル（特に、Ｎ連結）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ、−ＯＣＢＢｒ３ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ピロリジニル（１個のオキソ基、例えば、２−オキソ−ピロリジニル、モルホリニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルで置換されていてもよい）から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；
−ＣＨ２（２−オキソ−１，３−ジオキソール−４イル）；
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）３；
−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２；
−ＣＯＣ（Ｍｅ）３；
−ＣＯＣ８Ｈ１７；
−ＣＯＣＨ（プロピル）２；
−ＣＯＣＨ（Ｅｔ）２；
−ＣＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＣＯＣＨ（Ｐｈ）２；
−ＣＯ（１−メチル−シクロプロピル）；
−ＣＯ（２−メチル−シクロプロピル）；
−ＣＯナフチル；
１〜２個のＭｅ基で置換されていてもよい、−ＣＯピリジニル；
１〜２個のＭｅ基で置換されていてもよい、−ＣＯ−イソキサゾリル；
１個のＭｅ基で置換されていてもよい、−ＣＯジヒドロベンゾジオキシニル；
−ＣＯピペリジニル；
１個のＭｅ基で置換されていてもよい、−ＣＯベンゾオキサジニル；
−ＣＯＮＨＭｅ；
−ＣＯＮＨＣＨ（Ｍｅ）２；
−ＣＯＮＨＣ（Ｍｅ）３；
−ＣＯＮＨＰｈ；
−ＣＯＮＨＣ（Ｍｅ）２Ｐｈ；
−ＣＯＮＭｅＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｍｅ）３；
−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｍｅ）３；および、
−ＰＯ（ＯＰｈ）ＮＨＣＨ２（Ｍｅ）（ＣＯＯＭｅ）
（いくつかのより具体的な実施態様では、置換基が環Ｎ原子を有する複素環式環を含む場合、環は部分の残りとＮ連結している）。
【０１１６】
前述のＲ４基のいずれかを有する式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル（特にエチル）であり、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル（特にペンチル）であり、そしてＲ３は、置換されていてもよいフェニル（より具体的に、本明細書中上記にて定義された置換されていてもよいフェニル実施態様、およびより具体的に、−ＣＯＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、および−ＣＯＮＨＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２）から選択された１〜２個の基で置換されていないか、または置換されているかのいずれかであるフェニル）である。
【０１１７】
よって、本発明の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩であってもよい。本発明の代表的化合物としては、本明細書に記載の特定の化合物、該当する場合には、例えば、実施例の式（ＩＩ）の化合物、ならびに任意の別の立体異性体、遊離酸／塩基形態、塩形態、およびその別の塩形態（特に、薬学的に許容可能な塩またはその別の塩形態）が含まれる。
【０１１８】
よって、いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物である：
【表３】
2018525353.tif 000039
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またはその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）。
【０１１９】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物である：
【表４】
2018525353.tif 000056
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または、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）。
【０１２０】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物である：
【表５】
2018525353.tif 000075
または、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）。
【０１２１】
いくつかの実施態様では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２を阻害する方法を対照とし、その方法は、タンパク質を含んでなる生体材料を、本発明の化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩と、または本発明の化合物および少なくとも１つの賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤を組み合わせることによって形成した組成物と接触させることを含んでなる。いくつかの実施態様では、接触はインビトロで行われ、生体材料は、例えば、細胞培養物または細胞組織である。他の実施態様では、接触はインビボで行われる。
【０１２２】
他の実施態様では、本発明は、必要とする対象（例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物）においてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置する方法であって、対象に治療上有効な量の本発明の化合物（特に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）、化合物を含んでなる医薬組成物、または化合物を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることによって形成される医薬組成物を投与することを含んでなる方法を対象とする。本発明はなおさらに、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置するための、本発明の化合物または本発明の化合物（特に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩）含んでなる医薬組成物、または１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることによって形成される医薬組成物の使用を対象とする。本発明はさらに、療法において、特に、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において有効治療物質として使用するための、本発明の化合物（（特に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩）、または本発明の化合物を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって形成される組成物を対象とする。本発明はさらに、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、本発明の化合物（特に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩）、または本発明の化合物を賦形剤と組み合わせることによって形成される組成物の使用を対象とする。
【０１２３】
いくつかの実施態様では式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、疾患の処置において有効である。その他の実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、疾患の処置において有効である化合物に変換される（例えば、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号において開示される化合物へ変換される）。
【０１２４】
いくつかの実施態様では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、身体器官または組織の病的線維性状態に関連するもの、例えば、心臓、肺、腎臓、肝臓、眼、骨格筋、皮膚、血管系、および神経系のこのような病態、例えば、心筋梗塞（「ＭＩ」）、心不全（例えば、左室駆出率の低下を伴う心不全、左室駆出率の保存を伴う心不全）、心不整脈（例えば、心房細動）、肥厚性心筋症、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、特発性肺線維症（「ＩＰＦ」）、糖尿病性腎症、急性腎障害後、慢性腎疾患（「ＣＫＤ」）、移植後腎機能発現遅延、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）、緑内障、角膜瘢痕化、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型を含む）、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化および例えば火傷、手術または他の外傷に関連するその他の瘢痕化、脳卒中、膠原血管病（例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症）、脊髄損傷、および多発性硬化症から選択される。
【０１２５】
いくつかの実施態様では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、筋肉の機能および／または量の低下を特徴とする筋疾患、例えば、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型）、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌、または高齢に関連する悪液質から選択される。
【０１２６】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性形として、またはその混合物として存在し得る。キラル炭素、硫黄またはリンなどのキラル中心も本発明の化合物に存在し得る。本発明の化合物に存在するキラル中心の立体化学（例えば、本明細書に示される化合物名または任意の化学構造における）が明示されない場合、その化合物、化合物名、または構造は、総ての個々の立体異性体およびその総ての混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。
【０１２７】
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性性塩、複合体またはその他の誘導体の形成によるか、（２）例えば、酵素的酸化または還元によるなど、立体異性体特異的試薬との選択的反応によるか、または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドを結合させたシリカなどのキラル支持体でのまたはキラル溶媒の存在下でのガス−液体または液体クロマトグラフィーにより行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つにより別の化学実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他のものへ不斉変換により変換することにより合成され得る。
【０１２８】
固体形態の本発明の化合物は結晶形、非結晶形またはそれらの混合物で存在し得ると理解される。このような結晶形は、多形（すなわち、異なる結晶形態で存在する能力）を示す場合がある。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体の状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を呈し、これらを同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調節することによって異なる多形体は作製され得ることを認識するであろう。
【０１２９】
それらの医薬での潜在的使用のために、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の塩は好ましくは薬学的に許容可能な塩である。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, S.M. et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19により記載されるものが含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物が塩基である（塩基性部分を含む）場合、所望の塩形態は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、およびサリチル酸などの有機酸、またはグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、またはクエン酸もしくは酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、または安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、またはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。これらの酸は、正荷電した窒素原子を有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物において負の対イオンを提供するために使用することができる。
【０１３１】
好適な酸付加塩としては、酢酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヒドロフマル酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パーム脂肪酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が挙げられる。
【０１３２】
他の例示的酸付加塩としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩（phenyl butrate）、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【０１３３】
発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を無機塩基または有機塩基、好適にはその化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知の好適な方法のいずれかによって作製され得る。
【０１３４】
本発明の化合物が酸である（酸性部分を含む）場合、所望の塩は、遊離酸を、アミン（第１級、第２級、第３級または第４級）、水酸化アルカリ金属またはアルカリ土類金属、アルコキシド（例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシド）、またはアルキルエステル（例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、例えば、酢酸塩）などの無機塩基または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知の好適な方法のいずれかによって作製され得る。好適な塩の実例としては、グリシン、リシン、およびアルギニンなどのアミノ酸から誘導される有機塩、アンモニア、第１級、第２級、第３級および第４級アミン、環状アミン、およびアミノ糖、例えば、２−アミノ−２−デオキシ糖、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、コリン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、トリス（ＴＨＡＭ、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとしても知られる）、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、および２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）、メグルミン（１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとしても知られる）、ガラクトサミン、グルコサミン、およびＮ−アセチルグルコサミン、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩（例えば、このようなアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、（Ｃ１−４）アルコキシド、および（Ｃ１−４）アルキルエステル）が挙げられる。
【０１３５】
遊離酸を含有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を無機塩基もしくは有機塩基で処理すること、または遊離塩基を含有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を酸で処理することによる式（Ｉ）の化合物の塩の形成は、当技術分野で公知の方法により行うことができる。例えば、遊離酸を好適な溶媒（例えば、それに遊離酸は可溶である）と混合し、撹拌、および場合により加熱および／または温度周期を伴って塩基で処理することができる。同様に、遊離塩基を含有する式（Ｉ）または式または式（ＩＩ）の化合物の場合には、遊離塩基を好適な溶媒（例えば、それに遊離塩基は可溶である）と混合し、撹拌、および場合により加熱および／または温度周期を伴って酸で処理することができる。本発明の化合物のあるものは、１当量以上の酸（化合物は塩基性部分を含む場合）または塩基（化合物が酸性部分を含む場合）とともに塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に総ての可能性のある化学量論的および非化学量論的塩形態を含む。
【０１３６】
塩基性部分と酸性部分の両方を有する本発明の化合物は、両性イオン、塩基性部分の酸付加塩または酸性部分の塩基塩の形態であり得る。
【０１３７】
本発明はまた、本発明の化合物のある薬学的に許容可能な塩の、本発明の化合物の別の薬学的に許容可能な塩への変換を提供する。
【０１３８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物およびその塩（薬学的に許容可能な塩を含む）は、溶媒和物の形態であり得る。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の塩の溶媒和物を含め、結晶形である式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の溶媒和物に関して、当業者ならば、結晶化中に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。溶媒和物としては、化学量論的溶媒和物ならびに変動量の組み込み溶媒を含有する組成物を含み、例えば、水和物は、化学量論的水和物および変動量の水を含有する組成物を含む。本発明は、このような総ての溶媒和物、特に、水和物を含む。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の化合物に関して「その塩、特に、薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物」などの用語は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の塩、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の塩の溶媒和物、および式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物（例えば、組み込まれる溶媒が水である場合、前記溶媒和物は水和物である）をそれぞれ包含すると理解される。
【０１３９】
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物（例えば、水和物）は、医薬組成物における使用が意図されるので、それらはそれぞれ好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量である）で提供されることが容易に理解される。これらの化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る。
【０１４０】
一般製造方法
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、下記のスキームに示される合成手順を使用することにより、または熟練の有機化学者の知識を利用することにより得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、適当な前駆体を使用し、様々な異なるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、および該当する場合にはＲ４基を有する本発明の化合物を作製するために適用可能である。当業者ならば、本発明の化合物の製造において、望ましくない副反応を防ぐために、分子または適当な中間体内の１以上の感受性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合があることを認識するであろう。本発明に記載の使用のための好適な保護基は当業者に周知であり、従来の様式で使用され得る。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W Green and P.G.M Wuts (Wiley & Sons, 1991）または“Protecting Groups” by P.J.Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994）を参照されたい。必要であればその後の脱保護により、一般に開示されている性質の化合物が得られる。これらのスキームは式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を用いて示されるが、それらは本発明の化合物を作製するために使用可能な方法の例である。
【０１４１】
化合物名は、Perkin Elmer, 940 Winter Street, Waltham, Massachusetts, 02451, USAから入手可能なソフトウエア命名プログラムChem Draw Ultra v12.0を用いて作成した（http://www.perkinelmer.com/）。実施例９５および前述の中間体は、Advanced Chemistry Development, Inc. 110 Yonge Street 14th Floor Toronto, Ontario M5C 1T4, Canadaより入手可能である、Advanced Chemistry Development, Inc. ACD/Labs Release: 11:00 Product Version 11.01 (Build 22379, 18-Oct-2007）を用いて命名した。
【０１４２】
【化３０】
2018525353.tif 000076
【０１４３】
【化３１】
2018525353.tif 000077
【０１４４】
一般法では、式Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に従って製造され得る。
スキーム１
【化３２】
2018525353.tif 000078
（ＩＩＩ）と（ＩＶ）を、室温または５０℃などの高温で、ＴＭＳＣｌの存在下、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＯ）の存在下、アミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵ、ｉＰｒＯＣ（Ｏ）Ｃｌ、ｉＢｕＯＣ（Ｏ）Ｃｌ、ＥｔＯＣ（Ｏ）Ｃｌ）の存在下または非存在下で反応させて、最終生成物（Ｉ）を得る。
【０１４５】
一般法では、式（ＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム２に従って製造され得る。
スキーム２
【化３３】
2018525353.tif 000079
１．式（Ｖ）の化合物と（ＶＩ）を、室温で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下で反応させる。２．Ｆｍｏｃ脱保護は、アセトニトリルなどの好適な溶媒中でのモルホリンなどの第２級アミンとの反応により達成され得る。３．脱ベンジル化は、大気圧および大気温度にて、Ｐｄ／Ｃなどの触媒および水素源（例えば、水素ガスまたはギ酸アンモニウム）を用いた水素化により達成され得る。
【０１４６】
上記スキーム１〜２に関して、
式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、または文献で既知の方法によりまたは当業者に公知の方法により製造され得る。
【０１４７】
化合物（ＶＩ）は、当業者の公知の方法により製造され得る。
一般法では、式（Ｖ）の化合物は、反応スキーム３に従って製造され得る。
スキーム３
【化３４】
2018525353.tif 000080
【０１４８】
１．ＴＨＦなどの好適な溶媒中、（ＶＩＩ）の適当な鏡像異性体をブチルリチウムなどの塩基と、次いで、適当な塩化アシル（ＶＩＩＩ）と反応させる。２．ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＮＭＰなどの好適な添加剤を用い、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下でＴｉＣｌ４と反応させた後、適当なアルデヒド（ＩＸ）と反応させる。３．トリメチルアルミニウムの存在下、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。４．溶媒としてピリジンなどの好適な塩基を用い、塩化メタンスルホニルと反応させる。５．２−メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、水酸化テトラブチルアンモニウムと反応させる。６．ホルミル化は、室温で、ＤＣＭなどの溶媒中、ＣＤＩ／ギ酸の混合物を用いて達成され得る。
【０１４９】
一般法では、式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム４に従って製造され得る。
スキーム４
【化３５】
2018525353.tif 000081
１．（Ｉ）と（ＸＶ）を、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ）中、好適な塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３）の存在下において反応させる。
【０１５０】
上記のスキーム４に関して、
（ＸＶ）の化合物は市販されているおり、文献で既知の方法によりまたは当業者に公知の方法により製造され得る。Ｙは、ハロゲン、適当な無水物、またはその他の脱離基として定義してもよい。
【０１５１】
一般法では、Ｒ３がカルボン酸（例えば、式（ＩＩｂ））またはホスホン酸（例えば、式（ＩＩｄ）または式（ＩＩｆ））を含有する式（ＩＩ）の化合物は、上記のスキーム１〜４に従って、それらの対応するエステル官能基（ＩＩａ）および（ＩＩｃ）または（Ｉｉｅ）から、スキーム５に示されるように製造され得る。スキーム５における変換はフェニル環Ｒ３で説明されているが、スキーム５は同様に、本明細書に開示されているＲ３の総ての実施態様（例えば、Ｒ３がヘテロアリールであり、かつ／またはさらに置換されていてもよい場合を含む）を用いた場合の式（ＩＩａ−ｂ）の対応する分子の製造にも当てはまる。
【０１５２】
スキーム５
【化３６】
2018525353.tif 000082
【０１５３】
１．エステル除去は、以下を含み得る：脱ベンジル化は、スキーム２の工程３に記載の通りに達成され得る。エステル加水分解は、ＴＨＦ／水混合物またはアルコール溶媒（例えば、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ／水混合物）などの好適な溶媒中でのリチウムまたは水酸化ナトリウムとの反応により達成され得る。式（ＩＩｃ）の化合物に関して、加水分解は別法として、０℃〜室温で、ＤＣＭなどの好適な溶媒中でのＴＭＳ−Ｂｒとの反応により達成され得る。くわえて、エステル加水分解は、ＤＣＭなどの好適な溶媒中でのＴＦＡとの処理により達成され得る。
【０１５４】
本発明の化合物の製造に関するさらなる詳細は、以下の中間体および実施例の節に示される。
【０１５５】
本発明の化合物の使用
本発明の化合物は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤であるか、ならびに／またはインビボ、エクスビボ、もしくはインビトロにおいて、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤を明らかにする（これらに変換する、またはこれらを産生する）。いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、どちらもそれら自体が、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤であり、ならびにインビボ、エクスビボ、もしくはインビトロにおいて、異なるＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤を明らかにする。いくつかの実施態様では、化合物は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号において開示される、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２阻害剤の誘導体である。いくつかの実施態様では、化合物は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号において開示される、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２阻害剤を明らかにする。
【０１５６】
本発明の化合物は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２阻害剤を、例えば以下のような１つ以上の条件下において産生することができる。
ａ）本発明の化合物は、インビボにおいて対象へ投与した後、例えば血漿中（例えば、注射後）へ、もしくは経口投与後に、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／もしくはＴＬＬ２阻害剤を生産することができ、ならびに／または本発明の化合物は、エクスビボにおいて、単離血漿中でＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤を生産することができる（ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、および／またはＴＬＬ２阻害剤の、例えば注射後におけるインビボでの生産を予測するために使用してもよい）。そのような本発明の化合物は「プロドラッグ」と表現することができ、および／または
ｂ）本発明の化合物は、１つ以上の好適な賦形剤と組み合わせた場合にＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤を生産して、例えば対象へ投与する前にＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤を明らかにすることができる。例えば、本発明の化合物は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤の産生を促進する薬剤を含有し得る好適なｐＨの溶液（例えば、ビーズ、機能樹脂（functionalized resin）などにおける酵素）と組み合わせてもよい。そのような本発明の化合物は、「プレドラッグ」と表現することができる。
【０１５７】
プロドラッグまたはプレドラッグの、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤への変換は、本明細書に記載の血漿安定性アッセイまたは溶液安定性アッセイを用いて、それぞれ評価することができる。インビボにおいて対象に投与した後のプロドラッグの、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤への変換は、一般的な薬物動態学技術によって測定してもよい。
【０１５８】
したがって、本発明の化合物は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性の阻害剤であり、例えば、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の阻害が治療利益となる疾患の処置を含む、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置に特に有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、特に、組織ＥＣＭ（細胞外マトリックス）産生および／または成熟の阻害が有益となるか、またはミオスタチン活性の阻害が有益となる疾患の処置に有用であり得る。
【０１５９】
いくつかの実施態様では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、身体の器官または組織の病的線維性状態に関連するもの、例えば、
心臓（例えば、心筋梗塞（「ＭＩ」）、心不全（例えば、左室駆出率の低下を伴う心不全、左室駆出率の保存を伴う心不全）、心不整脈（例えば、心房細動）、肥厚性心筋症）、
肺（例えば、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、突発性肺線維症（「ＩＰＦ」））、
腎臓（例えば、糖尿病性腎症、急性腎障害後、慢性腎疾患（「ＣＫＤ」）、移植後腎機能発現遅延）、
肝臓（例えば、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」））、
眼（例えば、緑内障、角膜瘢痕化）、
骨格筋（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型を含む筋ジストロフィー）、
皮膚（例えば、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化および例えば火傷、手術または他の外傷に関連する他の瘢痕化、）、
血管系（例えば、脳卒中、および膠原血管病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症）、および
神経系（例えば、脊髄損傷、多発性硬化症）などの病態から選択される。
【０１６０】
いくつかの実施態様では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、筋肉の機能および／または量の低下を特徴とする筋疾患、例えば、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型）、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌、または高齢に関連する悪液質から選択される。
【０１６１】
よって、本発明は、必要とする対象（例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト）においてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患、例えば、本明細書に列挙される疾患を処置する方法であって、前記対象に治療上有効な量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１６２】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、ＭＩ後に（すなわち、ＭＩを受けた対象に）、例えば、心筋梗塞に関連する線維症を処置するために投与される。いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、心筋梗塞に関連する線維症を予防するために投与される。
【０１６３】
いくつかの実施態様では、本処置方法は、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合にはその任意の代替的な立体異性体、遊離酸／塩基形態、塩形態、または別の塩形態（特に、薬学的に許容可能な塩または別の薬学的に許容可能な塩形態）を投与することを含んでなる。
【０１６４】
本発明はまた、療法において使用するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明は、具体的には、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患、例えば、本明細書に列挙される疾患の処置における有効治療物質としての式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１６５】
本発明は、具体的には、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患、例えば、本明細書に列挙される疾患の処置における有効治療物質として使用するための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１６６】
いくつかの実施態様では、療法において使用するため、例えば、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための化合物は、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合には、その任意の別の立体異性体、遊離酸／塩基形態、塩形態、または別の塩形態（特に、薬学的に許容可能な塩または別の薬学的に許容可能な塩形態）である。
【０１６７】
本発明はまた、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患、例えば、本明細書に列挙される疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１６８】
いくつかの実施態様では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合には、その任意の別の立体異性体、遊離酸／塩基形態、塩形態、または別の塩形態（特に、薬学的に許容可能な塩または別の薬学的に許容可能な塩形態）の使用を提供する。
【０１６９】
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置は、本発明の化合物を単剤療法として、または二重もしくは多重併用療法で使用して達成され得る。例えば、本発明の化合物は、抗凝固薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ベータ（「β」）−遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿薬、血管拡張薬、コレステロール降下薬（例えば、スタチン、フィブラート、ナイアシン、レジン）、スタチン、血小板拮抗薬、抗不整脈薬、カルシウムチャネル遮断薬、赤血球新生刺激薬（ＥＳＡ）、鉄、β作動薬、吸入または経口ステロイド、抗コリン作動薬、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、抗生物質、その他の抗線維薬、ＰＤＥ５阻害剤、免疫調節薬、ネプリライシン阻害剤、およびジギタリス製剤、例えば、当技術分野で公知のこのような任意の薬剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される１以上の治療上有効な薬剤と組み合わせて投与され得る。これらのクラスの特定の治療薬には、米国薬局方（ＵＳＰ）中のものが含まれる。特定の有効薬剤は以上のクラスの１以上の範囲内にあり得ると理解される。このような薬剤は、例えば、当技術分野で公知のような治療上有効な量、または投与量が治療上で有効である限り、当技術分野で公知のものよりも少ないまたは多い量で投与され得る。
【０１７０】
例えば、心疾患の処置は、抗凝固薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、β−遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿薬、血管拡張薬（例えば、硝酸塩）、コレステロール降下薬（例えば、スタチン、フィブラート、ナイアシン、レジン）、血小板拮抗薬、抗不整脈薬、カルシウムチャネル遮断薬、ネプリライシン阻害剤、ジギタリス製剤、およびそれらの組合せの群から選択される１以上の薬剤の投与を含み得る。特定の実施態様では、心房細動、心不全、または肥厚性心筋症の処置は、このような１以上の薬剤の投与を含んでなり得る。
【０１７１】
別の例として、ＣＫＤの処置は、ＥＳＡ、鉄、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、β−遮断薬、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、スタチン、およびそれらの組合せから選択される１以上の薬剤の投与を含み得る。
【０１７２】
他の例示的実施態様では、ＣＯＰＤ処置は、β作動薬、吸入または経口ステロイド、抗コリン作動薬、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、抗生物質、およびそれらの組合せの群から選択される１以上の薬剤の投与を含み得る。
【０１７３】
例えば、特発性肺線維症は、抗線維薬、ＰＤＥ５阻害剤、免疫調節薬、およびそれらの組合せの群から選択される１以上の薬剤の投与を含み得る。
【０１７４】
例えば心疾患を処置するために本発明の１以上の化合物と併用可能な他の治療上有効な薬剤としては、
抗凝固薬、例えば、ダルテパリン（ＦＲＡＧＭＩＮ）、ダナパロイド（ＯＲＧＡＲＡＮ）、エノキサパリン（ＬＯＶＥＮＯＸ）、ヘパリン、チンザパリン（Ｉｎｎｏｈｅｐ）、ワーファリン（ｏｕｍａｄｉｎ）、アルテプラーゼ、アスピリン、アルデパリン、フォンダパリヌクス、レピルジン、デシルジン、ビバリルジン、ウロキナーゼ、リバロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン、アルガトロバン；
ＡＣＥ阻害剤、例えば、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ）、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ）、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ）、フォシノプリル（ＭＯＮＯＰＲＩＬ）、リシノプリル（ＰＲＩＮＩＶＩＬ、ＺＥＳＴＲＩＬ）、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ）、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮ）、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ）、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ）、トランドラプリル（ＭＡＶＩＫ）、イミダプリル；
ＡＲＢ、例えば、カンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤ）、エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＥＮ）、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ）、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ）、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ）、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ）、オルメサルタン、アジルサルタン；
Β遮断薬、例えば、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（ＺＩＡＣ）、ビソプロロール（ＺＥＢＥＴＡ）、カルテオロール（ＣＡＲＴＲＯＬ）、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ、ＴＯＰＲＯＬ  ＸＬ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、プロプラノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ）；
アルドステロン拮抗薬、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン（カンレノ酸カリウム）、プロレノン（プロレノエートカリウム）、メクスレノン（メクスレノ酸カリウム）；
利尿薬、例えば、アミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ）、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ）、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ）、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ）、フロセミド（ＬＡＳＩＸ）、ヒドロ−クロロチアジド（ＥＳＩＤＲＩＸ、ＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ）、インダパミド（ＬＯＺＯＬ）、スピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ）、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン；
血管拡張薬、例えば、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド（ＩＳＯＲＤＩＬ）、一硝酸イソソルビド、ネシリチド（ＮＡＴＲＥＣＯＲ）、ヒドララジン（ＡＰＲＥＳＯＬＩＮＥ）
コレステロール降下薬、例えば、スタチン、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ＡＤＶＩＣＯＲ（ロバスタチン／ナイアシン長期放出）、ＳＩＭＣＯＲ（シンバスタチン／ナイアシン長期放出）、およびＶＹＴＯＲＩＮ（シンバスタチン／エゼチミブ）などの組合せ製剤を含む；ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート、例えば、ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ）、フェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲ、ＦＩＢＲＩＣＯＲ）、クロフィブラート；
血小板拮抗薬、例えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ）、ジピリダモール；
抗不整脈薬、例えば、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニジン、プロパフェノン、モリシジン、カルベジロール、プロプラノロール、エスモロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、ドロネダロン、ベラパミル、ジルチアゼム、アデノシン、ジゴキシン、硫酸マグネシウム；
カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＬＯＴＲＥＬ）、ベプリジル（ＶＡＳＣＯＲ）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ、ＴＩＡＺＡＣ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＩＳＯＰＴＩＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、イスラジピン、ニカルジピン；
ネプリライシン阻害剤、例えば、サクビトリル、例えば、サクビトリルとバルサルタンの組合せ、例えば、ＬＣＺ６９６を含む；
ジギタリス製剤、例えば、ジゴキシン、ジギトキシン
【０１７５】
併用療法は、治療上有効な薬剤の、別個の投与形での、またはともに単一の投与形での投与を含む。併用療法は、治療上有効な薬剤の同時投与または個別投与を含み得、実質的に同時または実質的に個別の投与を含み得る。一般に、併用療法は、各薬剤の治療上有効な量が対象の体内に少なくともある重複した期間存在するような各薬剤の投与を含む。
【０１７６】
いくつかの実施態様では、併用療法は、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合には、その任意の別の立体異性体、遊離酸／塩基形態、塩形態、または別の塩形態（特に、薬学的に許容可能な塩または別の薬学的に許容可能な塩形態）と１以上のさらなる治療上有効な薬剤を投与することを含んでなる。
【０１７７】
よって、本発明は、ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とｂ）組合せ相手とを含んでなる組成物を提供する。本明細書で使用する場合、好適な組合せ相手は、分類によりまたはより詳しく上記されたものなどの１以上の他の治療上有効な薬剤を含む。
【０１７８】
本発明はさらに、必要とする対象（例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト）においてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記対象に治療上有効な量のａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とｂ）組合せ相手を投与することを含んでなる方法を提供する。組合せの個々の成分は、任意の便宜な経路により、別個または組み合わせた医薬製剤で逐次にまたは同時に投与され得る。
【０１７９】
本発明はさらに、ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とｂ）組合せ相手の組合せを提供する。
【０１８０】
組合せ相手を含んでなる本発明の組成物、方法および組合せでは、好適な組合せ相手は、分類によりまたはより詳しく上記されたものなどの他の治療上有効な薬剤を含む。
【０１８１】
いくつかの実施態様では、組合せ相手、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、本発明の組成物、方法、および組合せは、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合には、任意の別の立体異性体、遊離酸／塩基形態、，薬学的に許容可能な塩形態、またはその別の薬学的に許容可能な塩形態である。
【０１８２】
「治療上有効な量」は、そのような処置を必要とする対象に投与された際に、本明細書で定義されるような処置を達成するために十分な化合物の量を意味するものとする。従って、例えば、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、必要とする対象（例えば、ヒト）に投与された際にその活性により媒介または阻害される病態が軽減、緩和または予防されるように、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の活性を調節または阻害するのに十分な、このような薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、その特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）および生体半減期）、病態およびその重篤度、および処置を必要とする対象の特性（例えば、齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。同様に、その化合物の処置期間および投与時間（投与間の時間および投与の時機、例えば、食前／食中／食後）も、処置を必要とする対象の特性（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬学的特徴）、疾患およびその重篤度、および使用される特定の組成物および方法によって異なるが、当業者ならば決定することができる。
【０１８３】
いくつかの実施態様では、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば、０．１〜５００ｍｇ、または０．１〜１００ｍｇ）の本発明の化合物、特に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、１日１回、週１回の頻度、またはその間の頻度で投与される。いくつかの実施態様では、本発明の化合物、特に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、一用量当たり１００ｍｇ未満（例えば、一用量当たり０．１〜＜１００ｍｇ）の量で皮下投与される。
【０１８４】
「処置（“treat”、“treating”、または“treatment”）」は、対象における疾患の少なくとも緩和を意味するものとする。疾患の緩和のための処置の方法としては、例えば、疾患の防止、遅延、予防、治療、改善または治癒のための、従来から許容される任意の様式での、本発明における化合物の使用を含む。従って、処置は、疾患の１以上の症状の少なくとも緩和を含み得る。本発明の化合物を用いた処置に特に感受性を示し得る特定の疾患としては、本明細書に記載のものが含まれる。
【０１８５】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路により投与可能である。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。経口投与には、腸管（消化管）および口内または舌下投与が含まれる。非経口投与は、腸管、経皮、または吸入によるもの以外の投与経路、一般に組織または血液中への注射または注入によるものを意味する。非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、および経皮埋植注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を経るものであれまたは鼻道を経るものであれ、対象の肺への投与を意味する。局所投与には、皮膚への塗布が含まれる。
【０１８６】
療法において使用するためには、本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、対象への投与前に医薬組成物に処方される。よって、本発明はまた、本発明の化合物、特に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１８７】
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、有効量の本発明の化合物が抽出された後、散剤、シロップ、および注射溶液とともに対象に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位投与形で調製および包装されてもよい。経口適用のためには、例えば、１以上の錠剤またはカプセル剤が投与され得る。医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、薬学的に許容可能な塩）を含有する。単位投与形で調製される場合、本医薬組成物は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば、０．１〜５００ｍｇ、または０．１〜１００ｍｇ）の本発明の化合物を含有し得る。
【０１８８】
本医薬組成物は、１以上の本発明の化合物および／または１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本発明の医薬組成物は一般に、本発明の１つの化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２以上の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１以上のさらなる薬学上有効な化合物、例えば、分類によりまたはより詳しく上記された治療上有効な薬剤をさらに含んでなってもよい。
【０１８９】
いくつかの実施態様では、本医薬組成物は、ａ）０．０１〜１００ｍｇの式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とｂ）０．００１〜９００ｍｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。いくつかの実施態様では、本医薬組成物は、ａ）０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とｂ）０．００１〜９００ｍｇ／ｍＬの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【０１９０】
いくつかの実施態様では、本医薬組成物は、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合には、その任意の別の立体異性体、遊離酸／塩基形態、薬学的に許容可能な塩形態または別の薬学的に許容可能な塩形形態を含んでなる。
【０１９１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、疾患を処置するために意図される薬学的有効成分（例えば、本発明の化合物）以外の材料、組成物またはビヒクルを意味する。薬学的に許容可能な賦形剤は、医薬組成物に有用な特性または機能を提供する上で含まれ、例えば、賦形剤は、組成物の物理的特性、感覚的特性、安定性、もしくは薬物動態的特性を改質する上で、例えば、組成物に形状もしくは稠度を与える上で、有効成分を増量する上で（例えば、便宜かつ正確な分配のため）、治療を増進する（例えば、薬物の吸収もしくは溶解、または他の薬物動態特性を助長する）上で、製造プロセスにおいて（例えば、取り扱いもしくは加工補助として）、組成物を安定化させる上で、または対象のコンプライアンスを向上させる（例えば、組成物の嗜好性または外観を向上させる）上で含めることができきる。各賦形剤は、混合した際に、相互作用が対象に投与された際の本発明の化合物（または存在する場合には他の任意の有効成分）の有効性を実質的に低下させないように、また、相互作用がそれを薬学的に許容可能とするのに十分な高純度である医薬組成物をもたらすように、医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。
【０１９２】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤または賦形剤は一般に、所望の投与経路による対象への投与に適合した投与形に処方される。従来の投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌溶液、懸濁液、凍結乾燥品、微粒子、ナノ担体、インプラント、プレフォームインプラントおよび再構成用散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）エアゾールおよび溶液などの吸入に適合したもの；および（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、ゲル、皮膚用パッチ、および経皮パッチまたはスプレーなどの局所投与に適合したものが含まれる。
【０１９３】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中で働き得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を補助する、安定な投与形の製造を補助する、対象にひと度投与された本発明の１または複数の化合物をある器官もしくは身体部分から別の器官もしくは身体部分に運搬もしくは輸送することを補助する、および／または対象のコンプライアンスを向上させるそれらの能力に関して選択されてもよい。
【０１９４】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化薬、保存剤、安定剤、界面活性剤、担体、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どれだけの賦形剤が処方物中に存在するか、および他のどんな成分が処方物中に存在するかに応じて択一的機能を果たす場合があることを認識するであろう。
【０１９５】
当業者には、本発明における使用に適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技量がある。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る、当業者が利用可能ないくつかの情報源がある。例として、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)（最新版および過去版を含む）が挙げられる。
【０１９６】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company）に記載されている。
【０１９７】
一面において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤、および場合により、結合剤、崩壊剤、および／または滑沢剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が挙げられる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０１９８】
別の面では、本発明は、本発明の化合物、界面活性剤および／またはポリマー担体および／または可溶化賦形剤および／またはモル浸透圧濃度を制御するための賦形剤を含んでなる、皮下および／または筋肉内投与後に化合物の放出を制御するための非経口製剤、例えば、インサイツゲル、ミクロスフェア、ナノスフェア、ナノ懸濁液、または凍結乾燥品を対象とする。好適な界面活性剤としては、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組合せが挙げられる。好適なポリマー担体としては、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリグラクチン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（無水エステル）およびそれらの組合せが挙げられる。好適な可溶化賦形剤としては、ｎ−メチルピロリドン、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、クレモフォール、例えば、クレモフォールＥＬ）、ポリソルベート、ソルトール（商標）（ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５  Ｐｈ．Ｅｕｒ；ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル１５  ＵＳＰ）、エタノールおよびそれらの組合せが挙げられる。モル浸透圧濃度を制御するため（凍結乾燥品の場合には、凍結乾燥材料に嵩を持たせるため）の好適な賦形剤としては、マンニトール、スクロース、グリシン、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１９９】
インサイツゲルは、溶媒相および１または複数の水不溶性ポリマー担体中で本発明の化合物を可溶化することにより製造することができる。次に、この溶液を例えばγ線照射により滅菌する。
【０２００】
ナノ懸濁液またはミクロンサイズ懸濁液は、本発明の化合物、界面活性剤、ポリマー担体および水相中のモル浸透圧濃度を制御するための賦形剤を合わせた後、ビーズで粉剤するか、またはこの組合せを水相中でマイクロ流体化して、５μｍ未満の大きさ（例えば１μｍ、または例えば、１００ｎｍ〜５μｍ未満もしくは１μｍ未満）の化合物粒子を分配することにより製造することができる。ナノ懸濁液は、例えば最終加熱滅菌法またはγ線照射技術を用いることにより滅菌される。
【０２０１】
ミクロスフェアおよびナノスフェアは、水／油／水エマルション法、溶媒／油／水エマルション法、油／水エマルション法、有機相分離または溶融押出し／凍結粉砕技術を含む、本発明の化合物と薬物送達を制御するための１または複数のポリマーの包含を含む当技術分野で公知の種々の方法により製造することができる。粒子は、ミクロスフェアでは１００μｍ未満に、ナノスフェアでは１００ｎｍ〜１μｍ未満の間に分配される。ミクロスフェアおよびナノスフェアは、凍結乾燥を含むさらなる処理を経てもよく、例えばγ線照射による滅菌を必要とする。
【０２０２】
凍結乾燥品は、好適には、０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬ濃度の本発明の化合物、界面活性剤、ポリマー担体、および可溶化賦形剤を含み得る。凍結乾燥品を提供するための一般条件としては、製品成分の溶液または懸濁液を形成すること、その溶液または懸濁液をガラス転移以下に減量すること、水性相および／または溶媒相を抜き取るために差圧をかけること、およびゆっくり温度を上げて凍結乾燥ケークを形成することを含む。
【０２０３】
別の面では、医薬組成物は、例えば、経口、局所、または非経口投与のための液体バルクまたは単位投与形である。例えば、本発明の化合物は、プレドラッグとして１つ以上の好適な薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤が対象への組成物投与前に明らかにされる、液体組成物を得ることができる。そのような組成物は、本発明の化合物に加えて、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、塩化ナトリウム、、マンニトール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、トロメタミン（またはその他の好適なバッファー）、および水から選択された薬学的に許容可能な賦形剤を好ましくは含有する。
【０２０４】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた場合、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤へと変換する。したがって、本発明は組成物（例えば、本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることによって形成された医薬組成物）を包含することは理解されよう。さらに、本発明はまた、組成物（例えば、本発明の化合物を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることによって形成された医薬組成物）の投与または使用を含んでなる、本明細書に記載されるものと類似の処置、使用、組成物、および組合せの方法も包含することも理解されよう。
【実施例】
【０２０５】
以下、実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０２０６】
当業者は、精製方法（酸性または塩基性の修正因子を用いる）または化合物後処理手順（酸性または塩基性の条件を用いる）が、表題化合物（例えば、臭化水素酸、ギ酸、塩化水素、トリフルオロ作酸塩、または表題化合物のアンモニア塩）の塩の形成をもたらし得ることを理解できよう。本発明は、そのような塩を包含するよう意図される。実施例では、親化合物は構造的に図示される。
【０２０７】
以下の実験の記載では、下記の略号が使用される場合がある。
【表６】
2018525353.tif 000083
2018525353.tif 000084
2018525353.tif 000085
2018525353.tif 000086
2018525353.tif 000087
【０２０８】
中間体１：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（アミノメチル）カルバミン酸、４−メチル塩スルホン酸塩
【化３７】
2018525353.tif 000088
【０２０９】
工程１：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸
【化３８】
2018525353.tif 000089
２−アミノアセトアミド、塩酸塩（２５０ｇ、２１４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２Ｌ）中に取り出した。反応物をオーバーヘッドで撹拌して混合した。ＤＩＰＥＡ（８２６ｍＬ、４７２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を室温で１５分環撹拌した。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）（５８２ｇ、２２５６ｍｍｏｌ）を５等分にして４５分かけて加えた。撹拌を１時間続け、ＤＣＭ（１．１Ｌ）で希釈した。反応物を水（１．３３Ｌ）でクエンチし、撹拌を室温で２０分間続けた。生成物を濾取によって単離し、漏斗上で１時間乾燥した。その後、ケークを乳鉢および乳棒で砕き、熱を加えず高真空下で乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（純度７７％）。（１２７２ｇ、１００％）
【０２１０】
工程２：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（アミノメチル）カルバミン酸、４−メチル塩スルホン酸塩
【化３９】
2018525353.tif 000090
オーバーヘッドで撹拌した６Ｌの二重ラボリアクター（jacketed laboratory reactor）およびＨｕｂｅｒ温度制御装置を、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバメート（４０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（３８４ｍＬ）で装填した。懸濁液を撹拌し、５０℃（内部温度）まで加熱した。固体の大半が溶解した。温かい混合物を５重量％のＮａＨＣＯ３水溶液（４８ｍＬ）で洗浄し、あらゆる排気を制御するためにゆっくりと装填した。その後、混合物を水（４８ｍＬ）で２回洗浄した。反応物を、２０℃まで冷却し、その間に出発物質が沈殿した。冷却した混合物へ、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（ＰＩＦＡ）（４１．９ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を一部の固体として加え、続いて水（１９．２ｍＬ）を加えた。水を加えた後、混合物を約５分以内で溶液をほぼ形成するまで観察した。反応物を２０℃で９０分撹拌した。混合物の撹拌を激しくし、その後水（１９．２ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）の溶液（１３．１ｇ、６８ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。約２５％が加えられた時点から混合物の乳白度は装填中増加した。約６６％が加えられた際、混合物はスラリーであった。スラリーを１５℃で３０分間撹拌し、その後０℃で４０分間撹拌した。固体を減圧濾過によって単離した。ケークをＭｅＣＮ（４８ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で熱を加えずに１２〜２０時間乾燥させ、その後生成物が真空下で４時間残存する一方でゆっくりとした流れのＮ２を導入して、表題化合物を無色の固体として得た。（２１．８ｇ、７６％）。
【０２１１】
中間体２：（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド
【化４０】
2018525353.tif 000091
【０２１２】
工程１：（Ｒ）−４−ベンジル−３−ヘプタノイルオキサゾリジン−２−オン
【化４１】
2018525353.tif 000092
（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（９．９５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、この混合物をドライアイスアセトン浴で冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．７Ｍ、２０．８０ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を窒素下で５分かけて加えたところ、暗黄色に変色した。この色をジオキサン中ＨＣｌの添加により滴定した後、この混合物をやや黄色がかった色に戻すために十分なＢｕＬｉで再処理した。次に、塩化ヘプタノイル（８．８７ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、さらなる塩化ヘプタノイル（３ｍＬ）を追加した。次に、この反応物を、水（１０ｍＬ）をゆっくり加えることで急冷した。固体の形成が見られたので、溶液を得るためにさらなる水を追加した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンに溶かした後、濃縮して粘稠な油状物を得た。残渣をヘプタン（１００ｍＬ）に溶かし、この混合物をアセトン／ドライアイス浴で撹拌しながら冷却した。生じた沈澱を濾取し、真空下で一晩乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た。（１５．１ｇ、収率９３％）。
【０２１３】
工程２：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ヘプタノイル）オキサゾリジン−２−オン
【化４２】
2018525353.tif 000093
Ｎ２下、氷−アセトン浴で、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−ヘプタノイルオキサゾリジン−２−オン（１５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（６．００ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ＤＩＰＥＡ（９．９６ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いてＮＭＰ（９．９８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１５分間撹拌した。その後、プロピオンアルデヒド（７ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間撹拌した。次いで、反応物を、ＤＣＭ中のＡｃＯＨ溶液（１５ｍＬ、混合物対体積５０：５０）を加えることでクエンチした。飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅｓ塩水溶液を加え、続いてＨｃｌ水溶液（５０％ｖ／ｖ）を加えて、あらゆる固体を溶解した。次に、層を分離し、水層をさらなるＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＳＯ３水溶液で３０分間処理し、分離漏斗中で一晩層を安定化させた。その後、有機層を分離し、シリカプラグ（約３ｃｍ）で濾過した。濾液を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて標題化合物を得（１９ｇ、収率８７％）、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２１４】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ヘプタンアミド
【化４３】
2018525353.tif 000094
２ＬのＪＬＲからＴＨＦを煮沸除去し、反応槽を室温に冷却しながらＮ２でパージした。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．９６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この容器をＮ２でパージした。次に、ＴＨＦ（８００ｍＬ）を加え、この混合物を０℃に冷却した。次に、トリメチルアルミニウム（５０ｍＬ、トルエン中２Ｍ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この白色スラリーを１５分間撹拌して透明な溶液を得た。次に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ヘプタノイル）オキサゾリジン−２−オン（１８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して５分かけて添加し、この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を５℃に温めた。別に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、０℃にてトリメチルアルミニウム（１７ｍＬ、トルエン中２Ｍ、３４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を溶液が得られるまで撹拌した後、最初の反応物にカニューレを介して加えた。次に、この反応物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液の添加により急冷した。ＫＨＳＯ４。ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ水、５００ｍＬ濃ＨＣｌ）を加え、層を分離した。有機層の容量を減じ、再び水層と合わせた。揮発成分をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）により除去したところ、白色沈殿が形成された。これらの固体を濾取し、１０％ＨＣｌ、次いで、水で洗浄した。次に、濾過ケーキをトルエン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、標題化合物を得た（１０．６５ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
工程４：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−３−ペンチルアゼチジン−２−オン
【化４４】
2018525353.tif 000095
Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ヘプタンアミド（４．６１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をピリジン（１４ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。その後、塩化メタンスルホニル（２．４５ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴加して内部温度を１０℃以下に維持した。次いで反応物を２時間撹拌した。反応物を、ＴＢＭＥ（２３ｍＬ）を加えることで希釈した。希釈した反応溶液を氷浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌ（４６ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌ（２３ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９ｍＬ）、およびブライン（９ｍＬ）で洗浄し、その後最少量まで濃縮した。粗材料をアセトン（４６ｍＬ）中に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（６．５１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応物を５０ｏＣで１時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、濾過した。このフラスコおよび濾過ケーキをアセトン（２×２３ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、標題化合物（４．２６ｇ、収率９８％）を得た。
【０２１６】
工程５：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）アミノ）プロピル）ヘプタン酸
【化４５】
2018525353.tif 000096
【０２１７】
工程６：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド
【化４６】
2018525353.tif 000097
カルボニルジイミダゾール（８２２ｇ、５．０７ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５３４０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。ギ酸（８８％、２７６ｍＬ、６．３３ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴加した。反応物を５℃で１０分間撹拌し、その後室温までさらに３０分間温めた。反応物を５℃まで再度冷却し、２−メチルテトラヒドロフラン中（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）アミノ）プロピル）ヘプタン酸（前工程からの１７８０ｍＬ溶液）を加えた。反応物を室温まで温め、４０分間撹拌した。別の容器で、カルボニルジイミダゾール（２７９ｇ、１．７２ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ギ酸（８８％、９３．８ｍＬ、２．１６ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴加し、５℃で１０分間撹拌し、その後室温までさらに３０分間温めた。次いで、この反応物を、５℃で、添加漏斗を介して元の反応物に滴加した。反応物を室温まで温め、６０分間撹拌した。その後、反応物を１０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（４Ｍ、２１２２ｍＬ）をｐＨ９まで加えることでクエンチした。相を分離し、有機相を６ＭのＨＣｌと飽和ブライン水溶液の１：１混合物（ｖ／ｖ）（４５６１ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機相を３．５容量（１２４６ｍＬ）まで濃縮し、標題化合物を２−メチルテトラヒドロフランの３０重量％溶液として得た（１．１５ｋｇ、３４６ｇの粗標題生成物に相当）。
【０２１８】
工程５および工程６を（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−３−ペンチルアゼチジン−２−オン（３６５ｇ）規模で繰り返して、第２バッチの（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタン酸を、２−メチルテトラヒドロフラン中３６重量％として得た（１．０９ｋｇ、３６３ｇの粗表題化合物に相当）。この工程（工程５および工程６）を２０ｇ規模で再び繰り返し、２−メチルテトラヒドロフラン中３０重量％溶液として（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタン酸を得た（６６ｇ、１９．８ｇの粗表題化合物に相当）。
【０２１９】
２−メチルテトラヒドロフラン中、粗標題化合物の３０重量％溶液（１．１５ｋｇ、３４６ｇ粗生成物）を濃縮し、ヘキサンと３回共沸させた後、ヘキサン（２５００ｍＬ）で希釈した。この溶液に従前のＳＦＣ精製から得られた結晶を播種した。次に、この溶液に、一晩撹拌しながら窒素を通した。生じた結晶性材料を崩し、ヘキサンで希釈し、室温で３０分間撹拌した後、濾過し、標題化合物を淡黄色結晶固体として得た（２７５ｇ）。
【０２２０】
粗標題化合物の３６重量％（１．０９ｋｇ、３６３ｇ粗生成物）および３０重量％（６６．０４ｇ、１９．８ｇの粗生成物）溶液を濃縮し、ＭｅＯＨと３回共沸させ、最初の３０重量％バッチからの濾液と合わせた。残渣を２００ｍｇ／ｍＬ濃度となるようにＭｅＯＨで希釈し、ＳＦＣ（Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−７０、ＤＥＡＰカラム、５μＭ、３０×２５０ｍｍ径、３５％無勾配ＭｅＯＨ補助溶媒で溶出、６０ｇ／分、実施７分）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た。この油状物をヘキサン（２５００ｍＬ）で希釈し、この溶液に従前の単離から得られた結晶を播種した。この溶液に一晩撹拌しながら窒素を通した。生じた結晶性材料を崩し、ヘキサンで希釈し、室温で３０分間撹拌した後、濾過し、標題化合物を淡黄色結晶固体として得た（３６０ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
工程７：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＲ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバミン酸ベンジル
【化４７】
2018525353.tif 000098
０℃で氷浴において、ＴＨＦ（９３７ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタン酸を含有する溶液（４７ｇ、１４６ｍｍｏｌ）へ、ＨＡＴＵ（５５．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（７７ｍＬ、４３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間０℃で撹拌した。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（アミノメチル）カルバメート、４−メチルベンゼンスルホン酸塩（６４．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を１０分間０℃で撹拌し、その後室温で２時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）を加え、反応物を一晩撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水とで分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。（８４ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
工程８：（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド
【化４８】
2018525353.tif 000099
ＴＨＦ（４６６ｍＬ）中に（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバメート（８４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ジヘキシルアミン（３１７ｍＬ、１４６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を５００ｍＬのヘキサンで摩砕した。ヘキサン層をデカントし、この工程を、油状物が非常に粘稠／増粘になり、かつ粘着性の淡黄色になるまで５回繰り返した。その後、粗油状物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：５０）で取り、Ｓｉ上で濃縮した。Ｓｉ（７５０ｇ）上における溶離剤としてＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨａｓを用いた精製で、表題化合物を黄色油状物として得た（３５．１１ｇ、収率６８．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
工程９：（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド
【化４９】
2018525353.tif 000100
１０００ｍＬのＲＢＦへＰｄ−Ｃ（４．８９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（１７．６０ｍＬ）を窒素下において加えた。ＥｔＯＨ（６１６ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（３２．１１ｇ、９２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下においてゆっくりと加えた。その後、反応物を密封し、窒素でパージした。水素バルーンを取り付け、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をセライトの大きく厚いプラグを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮して、暗褐色の油状物を得た。油状物を１０００ｍＬのヘキサンで摩砕した。オフハワイトの固体が沈殿し、それを余分なヘキサン中にて洗浄しながら濾過し、その後風乾して、表題化合物を無色の固体として得た（１８．２２ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
中間体３：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化５０】
2018525353.tif 000101
【０２２５】
工程１：２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化５１】
2018525353.tif 000102
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、２−アミノスクシネート、４−メチルベンゼンスルフィン酸塩（Ｓ）−ジベンジル（５６．７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（２５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、ならびにＨＡＴＵ（５２．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（４０．２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、そしてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、Ｓｉ上で濃縮した。Ｓｉ（２２０ｇ）上における溶離剤として０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた精製で、表題化合物を無色のガラス質として得た（３７．８６ｇ、収率６４．１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
工程２：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−おオキソエトキシ）−４−ブロモベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化５２】
2018525353.tif 000103
アセトン（２００ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（３７．８６ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ベンジル２−ブロモ酢酸（１２．８８ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．４３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＳｉ上で濃縮した。Ｓｉ（３３０ｇ）上における溶離剤として０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた精製で、表題化合物を淡黄色のガラス質として得た（４２．２６ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
工程３：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化５３】
2018525353.tif 000104
１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−ブロモベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１３．１８ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で５分間脱気した。この時、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．０７ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．８８ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．４６７ｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で５分間脱気し、その後９０℃まで１８時間、Ｎ２下において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＳｉ上で濃縮したＯ２。Ｓｉ（２２０ｇ）上における溶離剤として０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた精製で、表題化合物を渋色の油状物として得た（１０．０５ｇ、収率７１．２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
工程４：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化５４】
2018525353.tif 000105
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（９．８ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を１０分間Ｎ２で脱気した。この時、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモフラン−２−カルボン酸（３．７６ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１Ｍの水溶液、４１．６ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．６２２ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で５分間脱気し、その後Ｎ２下において５０℃まで３０分間加熱した。周囲温度まで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１００回）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＳｉ上で濃縮した。Ｓｉ（３３０ｇ）上における溶離剤として０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた精製で、表題化合物を淡茶色の油状物として得た（１５．６７ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
工程５：（Ｓ）−５−（３−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（（１，４−ビス（ベンジルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）フェニル）フラン−２−カルボン酸
【化５５】
2018525353.tif 000106
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５．６７ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＴＦＡ（３２．３ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２×ＤＣＭ（１００ｍＬ）、２×トルエン（１００ｍＬ）、および１ＸＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）で共沸して、表題化合物を褐色泡沫として得た（１４．４９ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９１．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
工程６：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化５６】
2018525353.tif 000107
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−５−（３−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（（１，４−ビス（ベンジルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）フェニル）フラン−２−カルボン酸（０．７６ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．５７６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソプロピルカルボノクロリデート（１．２０９ｍＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。活性化したエステルを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（０．２９９ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ０℃で滴加した。反応を１時間０℃で撹拌し、その後室温まで２時間温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＳｉＯ２上で濃縮した。Ｓｉ（４０ｇ）上における溶離剤として０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた精製で、表題化合物を茶色の泡沫として得た（０．５１ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
中間体４：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化５７】
2018525353.tif 000108
【０２３２】
工程１：４−ブロモ−２−エトキシベンゾエートエチル
【化５８】
2018525353.tif 000109
ヨウ化エチル（７４．５ｍＬ、９２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（５０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１５９ｇ、１１５２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ滴加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層をブラインで洗浄した（３回）。合わせた洗浄物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を洗浄したＥｔＯＡｃ層と合わせた。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上における溶離剤として０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた精製で、表題化合物を黄色固体として得た（５４．７ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
工程２：４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸
【化５９】
2018525353.tif 000110
ＴＨＦ（６６８ｍＬ）中４−ブロモ−２−エトキシベンゾエートエチル（５４．７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、６ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ、６０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌し、その後水性スラリーまで濃縮した。濃縮物をさらに水で希釈し、６ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ、６０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、その後洗浄しながら濾過して、表題化合物を無色の固体として得た。（４９．３ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
工程３：２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化６０】
2018525353.tif 000111
ＤＭＦ（４０２ｍＬ）中、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（４９．２７ｇ、２０１ｍｍｏｌ）、２−アミノスクシネート４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−ジベンジル（１１７ｇ、２４１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９２ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（１０５ｍＬ、６０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および水（１Ｌ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄した（２×５００ｍＬ）。合わせた洗浄物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を黄色のガム質として得た。（１１０．４ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
工程４：２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化６１】
2018525353.tif 000112
１，４−ジオキサン（１１８ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１９．０６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０．７５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．３８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．５８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、５分間Ｎ２で脱気した。この反応物をＮ２下において９０℃まで１２時間加熱した。水を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉにおける精製（０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を濃い橙色の油状物として得た（１７．１３ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
工程５：（Ｓ）−５−（４−（（１，４−ビス（ベンジルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸
【化６２】
2018525353.tif 000113
Ｎ２を、１，４−ジオキサン（１９４ｍＬ）中２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１７．１３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液を介して１０分間泡立てた。５−ブロモフラン−２−カルボン酸（６．６８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．２８０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いて１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（８７ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃までＮ２下において２時間加熱した。ジオキサンを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ（１％のＡｃＯＨを有する０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）における精製で、表題化合物を得た（５．９５ｇ、収率２６．８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
工程６：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化６３】
2018525353.tif 000114
ＨＡＴＵ（４．７１ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（６８．８ｍＬ）中、（Ｓ）−５−（４−（（１，４−ビス（ベンジルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸（５．９０ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５．２７ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）との撹拌混合物へ加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（２．９４ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。水を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過紙、そして濃縮した。Ｓｉにおける精製（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を濃い褐色の油状物として得た（８．４３ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
中間体５：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化６４】
2018525353.tif 000115
【０２３９】
工程１：１−ブロモ−３−エトキシ−５−ヨードベンゼン
【化６５】
2018525353.tif 000116
ＣＨ３ＣＮ（２０１ｍＬ）中３−ブロモ−５−ヨードフェノール（１５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（３４．７ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨードエタン（４．４６ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を加えた。白色の懸濁液を８０℃で一晩加熱還流した。この反応物を濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中で撹拌し、余分なヘキサンで洗浄しながら濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た（１６．１ｇ、収率９８％）。
【０２４０】
工程２：（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル
【化６６】
2018525353.tif 000117
１，４−ジオキサン（１４１ｍＬ）中１−ブロモ−３−エトキシ−５−ヨードベンゼン（１６．１ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、亜リン酸トリメチル（１４．５５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（１．３８２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で一晩加熱還流した。次に、この反応物を冷却し、ヘキサンおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。ＥｔＯＡｃおよびヘキサン層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。Ｓｉにおける精製（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で、表題化合物を黄褐色の油状物として得た（９．８５ｇ、収率６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
工程３：（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）酢酸
【化６７】
2018525353.tif 000118
ＤＣＭ（１０６ｍＬ）中ジメチル（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）ホスホン酸（９．８５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ブロモトリメチルシラン（８．２７ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ブロモトリメチルシラン（４．１３ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を再び加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、２００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶かし、そして濃縮した。この工程を４回繰り返して、表題化合物を褐色油状物として得た（１０．８ｇ、約１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
工程４：（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化６８】
2018525353.tif 000119
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）ホスホン酸（６．２６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＭＦ（２６Ｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５分間加熱還流し、続いて塩化オキサリル（５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発達が観察された。反応混合物は透き通った褐色へと変わり、そしてさらに１時間加熱した。その後、反応混合物を濃縮し、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に取り出した。溶液を０℃まで冷却した。ベンジルアルコールを加え（７．４ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（９．９ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。（ガスの発達を観測）。反応混合物を室温まで冷却させ、１２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で一晩乾燥し、そして濃縮した。Ｓｉにおける精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を透明の油状物として得た（１０．２ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
工程５：（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化６９】
2018525353.tif 000120
１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）中、（３−（ブロモ）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジベンジル（１０．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ酸（６．１８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８．６８ｇ、８８ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃まで１２時間加熱し、その後室温まで冷却した。この反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機相を濃縮して、暗色の残渣を得た。Ｓｉにおける精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を透明の油状物として得た（１２．４ｇ、８０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸
【化７０】
2018525353.tif 000121
ジオキサン／水（２１：７ｍＬ）中Ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモフラン−２−カルボン酸（１．４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下において１５分間パージした。．ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．３４７ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（２．８８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム２Ｍ（８．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下において５０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉにおける精製（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を透明の油状物として得た（１．５２ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
工程７：５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸
【化７１】
2018525353.tif 000122
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸（１．５２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＴＦＡ（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応物を濃縮乾固して、表題化合物を褐色油状物として得た（１．３３ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
工程８：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化７２】
2018525353.tif 000123
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸（１．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、そしてＨＡＴＵ（０．９６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（０．６２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、酸性溶液へ加えた。反応物を２時間撹拌した。この時、混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ中へ抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉにおける精製（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を褐色の油状物として得た（１．２ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４７】
中間体６：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンゾイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化７３】
2018525353.tif 000124
無水安息香酸（２７８ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．６ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７１μｌ、１．２３０ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へゆっくりと室温で加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その後濃縮乾固した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。（８６ｍｇ、収率３６．２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
中間体７：（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンゾイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化７４】
2018525353.tif 000125
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水安息香酸（６９．１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液が形成され、反応物を１時間撹拌した。この時、反応物を濃縮した。Ｓｉ上における精製（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を淡褐色の固体として得た。（９０ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
中間体８：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（２−フェニルアセトイル）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化７５】
2018525353.tif 000126
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−塩化フェニルアセチル（４７．２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液が形成され、反応物を１時間撹拌した。この時、反応物を濃縮した。Ｓｉ上における精製（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を淡褐色の固体として得た。（８５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
中間体９：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（２−フェニルアセトイル）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化７６】
2018525353.tif 000127
無水ＣＨ３ＣＮ（２．６６ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．３２５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（０．１３９ｍＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−塩化フェニルアセチル（０．０６３ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４時間撹拌し、その後濃縮乾固した。Ｓｉ上における精製（０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（０．０７５ｇ、収率１９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５１】
中間体１０：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ピバロイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化７７】
2018525353.tif 000128
無水ＣＨ３ＣＮ（２．８３ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．３４５ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（０．２９６ｍＬ、２．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、その後無水ピバル酸（pivalic anhydride）（０．８７０ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、この反応物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を黄色の固体として得た。（０．１７０ｇ、収率４２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
中間体１１：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化７８】
2018525353.tif 000129
Ｅｔ３Ｎ（２６３μｌ、１．８８６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（２２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）塩化ベンゾイル（２３３ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。水を加え、有機層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（１４８ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
中間体１２：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンゾイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化７９】
2018525353.tif 000130
Ｅｔ３Ｎ（１７０μｌ、１．２２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．６ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（２２８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および無水安息香酸（２７６ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を渋色色の固体として得た。（１５３ｍｇ、収率６０．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
中間体１３：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化８０】
2018525353.tif 000131
Ｅｔ３Ｎ（１４０μｌ、１．００７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．３ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１８８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）および２−塩化メチルベンゾイル（１３１μｌ、１．００７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を渋色色の固体として得た。（１５７ｍｇ、収率７０．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
中間体１４：ピバル酸ヨードメチル
【化８１】
2018525353.tif 000132
ピバル酸クロロメチル（１０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１１．９４ｇ、８０ｍｍｏｌ）との混合物を、アセトン（７５ｍＬ）中で５時間室温にて撹拌した。混合物を蒸発させ、エーテルを加えた。混合物を濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を橙色の液体として得た。（６．９ｇ、収率３８．６％）。生成物はよくイオン化されていない（ＮＭＲによって確認）。
【０２５６】
中間体１５：（４Ｒ，５Ｒ）−１０−（５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−イル）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−２−オキサ−３，７，９−ピバル酸トリアザデシル
【化８２】
2018525353.tif 000133
ＴＨＦ（２ｍＬ）中（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（２００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８１８ｍｍｏｌ）およびピバル酸ヨードメチル（１３２ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１２時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を淡褐色の固体として得た。（１１８ｍｇ、収率５１．１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
中間体１６：（（４Ｒ，５Ｒ）−１０−（５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−イル）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−２−オキサ−３，７，９−トリアザデシル）リン酸水素ベンジル
【化８３】
2018525353.tif 000134
ＴＨＦ（４ｍＬ）中（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（６４７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、室温でＤＩＰＥＡ（０．４６２ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いて（クロロメチル）リン酸ジベンジル（８６４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６６．１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４日間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を黄色の固体として得た。（３１４ｍｇ、収率３８％）ＭＳ（ｍ／ｚ）９３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
中間体１７：Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
【化８４】
2018525353.tif 000135
５−フェニルフラン−２−カルボン酸（０．７３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（１．００６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］カルボニル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．６１８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．０３３ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で溶かし、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（０．８６ｇ、収率５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
中間体１８：２−（４−（５−（（（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（（（ベンゾイルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）スクシネート（２Ｓ）−ジベンジル
【化８５】
2018525353.tif 000136
ＤＩＰＥＡ（１１２μｌ、０．６４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とジベンジル（クロロメチル）ホスフェート（２１０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）との撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を室温で４日間撹拌し、濃縮した。Ｓｉにおける濃縮（０〜４０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、濃縮の後シリカとされた生成物を得た。濃縮物をＥｔＯＡｃ中へ取り出し、シリンジフィルターで風袋計量されたバイアル（tared vial）を介して濾過して、表題化合物を黄色の固体として得た。（１０６ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１３３．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
中間体１９：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−アセトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）へプアタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化８６】
2018525353.tif 000137
Ｅｔ３Ｎ（１１５μｌ、０．８２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．１ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および２−（クロロカルボニル）酢酸フェニル（１６４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（１４５ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
中間体２０：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化８７】
2018525353.tif 000138
ＴＨＦ（２ｍＬ）中（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（１１７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、酢酸カリウム（６６．１ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（７１．１ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化ナトリウム（１１．９５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。（７０ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
中間体２１：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ニコチノイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化８８】
2018525353.tif 000139
ＴＨＦ（２ｍＬ）中２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を含有する室温の懸濁液へ、Ｅｔ３Ｎ（３２．５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および塩化ニコチノイル（４５．５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）へ加えた。暗黄色の溶液が形成され、反応物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を黄色の固体として得た。（６７ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．７（Ｍ＋Ｈ）＋／２
【０２６３】
中間体２２：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０，１０−ジメチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−７，９−ジオキサ−２，６−ジアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化８９】
2018525353.tif 000140
Ｅｔ３Ｎ（１１６μｌ、０．８３１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．１ｍＬ）中２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−二炭酸ブチル（１８１ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１００ｍｇ、収率５８．３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
中間体２３（Ｓ）−５−（４−（（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボン酸
【化９０】
2018525353.tif 000141
【０２６５】
工程１：２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル
【化９１】
2018525353.tif 000142
ＤＩＰＥＡ（７９ｍＬ、４６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２３２ｍＬ）中、４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（５０．３ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７ｇ、２５５ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌混合物へ加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いて２−アミノスクシネート塩酸塩（Ｓ）−ジメチル（４７．２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の一部を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１８時間室温で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を橙色のガム質として得た。（８１．７６ｇ、収率８５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
工程２：２−（４−ブロモ−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル
【化９２】
2018525353.tif 000143
２−ブロモ酢酸メチル（４７．３ｍＬ、４９９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２５ｇ、９０８ｍｍｏｌ）を、アセトン（６４９ｍＬ）中２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド）スクシネート（１６３．５２ｇ、４５４ｍｍｏｌ）（Ｓ）−ジメチルの撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を橙色の油状物として得た。（１２９．１６ｇ、収率６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
工程３：２−（２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル
【化９３】
2018525353.tif 000144
１，４−ジオキサン（１２００ｍＬ）中２−（４−ブロモ−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル（１２９．１６ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８３ｇ、３２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２１．９６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８８ｇ、８９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。その後、混合物を９０℃まで１２時間加熱した。水を加え、混合物をセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカ上において濃縮した。Ｓｉにおける精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を橙色の固体として得た（１４３．４９ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
工程４：２−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル
【化９４】
2018525353.tif 000145
Ｎ２を、１，４−ジオキサン（９７４ｍＬ）中２−（２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル（７０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液を介して３０分間泡立てた。Ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモフラン−２−カルボン酸（３９．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６．５６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸ナトリウム（４３８ｍＬ、４３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃までＮ２下において２５分間加熱した。水を加え、混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（４３．７５ｇ、収率５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６９】
工程５：（Ｓ）−５−（４−（（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボン酸
【化９５】
2018525353.tif 000146
ＴＦＡ（３４８ｍＬ、４５１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３７６ｍＬ）中２−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル（５８．６４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンで３回共沸して、表題化合物を橙色／褐色のガム質として得た。（５５．６ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
中間体２５：（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−（ベンジルオキシ）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化９６】
2018525353.tif 000147
ＴＨＦ（２ｍＬ）中（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．２２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）塩化ベンゾイル（０．２２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。Ｓｉにおける精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を得た。（０．１５ｇ、収率５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９４４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
中間体２６：３−（（４Ｒ，５Ｒ）−１０−（５−（３−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（（（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）フェニル）フラン−２−イル）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−２−オキサ−３，７，９−トリアザデカン−１−オイル）安息香酸
【化９７】
2018525353.tif 000148
ＭｅＣＮ中２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、４−メチルモルホリン（３２．５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソフタル酸（１７．８１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４．６６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１７．５１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その後濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（１００ｍｇ、収率８６％）。
【０２７２】
中間体２７：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（１−メチルシクロプロパンカルボニル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化９８】
2018525353.tif 000149
ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６４３μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（２４．１４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７３．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ加えた。混合物を１時間撹拌し、その後濃縮乾固した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の固体として得た。（１４２ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
中間体２８：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチルシクロプロパンカルボニル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（２Ｓ）−ジベンジル
【化９９】
2018525353.tif 000150
ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６４３μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、２−メチルシクロプロパンカルボン酸（シスおよびトランス）（２４．１４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７３．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ加えた。混合物を１時間撹拌し、その後濃縮乾固した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の固体として得た。（１６３ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０１５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
中間体２９：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１００】
2018525353.tif 000151
ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６４３μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および４−メトキシ塩化ベンゾイル（８２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。混合物を１時間撹拌し、その後濃縮乾固した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の固体として得た。（１５０ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７５】
中間体３０：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（６Ｒ，７Ｒ）−６−エチル−５−ホルミル−３，８−ジオキソ−７−ペンチル−４−オキサ−２，５，９−トリアザデカン−１０−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１０１】
2018525353.tif 000152
ＴＥＡ（１３２μｌ、０．９４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１２６５μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１７７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および塩化メチルカルバミン酸（８９ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。得られた混合物を１８時間撹拌し、その後蒸発させた。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（９４ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
中間体３１：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−アミノベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１０２】
2018525353.tif 000153
ＤＭＡＰ（２．６２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７１５μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（４５．５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ならびにＤＩＰＥＡ（７４．９μｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。反応混合物を６０℃まで１時間加熱し、その後室温で１８時間撹拌した。シリカゲルを混合物へ加え、溶媒を蒸発させた。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の固体として得た。（２００ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０５２．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７７】
中間体３２：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（メチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１０３】
2018525353.tif 000154
ＤＭＡＰ（２．６２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７１５μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（４９．４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ならびにＤＩＰＥＡ（７４．９μｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、その後室温で１８時間撹拌した。シリカゲルを混合物へ加え、溶媒を蒸発させた。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色のガム質として得た。（１６１ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
中間体３３：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−エチルブタノイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１０４】
2018525353.tif 000155
Ｎ−メチルモルホリン（１０６μｌ、０．９６５ｍｍｏｌ）を、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｒ）−ジベンジル（３００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、２−エチルブタン酸（６０．９μｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉを用いた精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（３０８ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
中間体３４：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボニル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１０５】
2018525353.tif 000156
ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０７２μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボン酸（２４．９６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ならびにＨＡＴＵ（７３．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（９８ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８０】
中間体３５：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２，４−ジメチルニコチノイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１０６】
2018525353.tif 000157
ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０７２μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および２，４−ジメチルニコチン酸（２６．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ならびにＨＡＴＵ（７３．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（７６ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
中間体３６：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２，２−ジフェニルアセトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１０７】
2018525353.tif 000158
ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０７２μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および２，２−ジフェニル酢酸（３４．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ならびにＨＡＴＵ（７３．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製で、表題化合物を淡黄色の固体として得た。（８３ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
中間体３７：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−イソプロピルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１０８】
2018525353.tif 000159
ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０７２μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および２−イソプロピル安息香酸（２９．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ならびにＨＡＴＵ（７３．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。得られた混合物を５０℃で１時間加熱し、その後室温で１８時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製で、表題化合物を黄色の固体として得た。（１１２ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０７９．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
中間体３８：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０，１０−ジメチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−７−オキサ−２，６，９−トリアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１０９】
2018525353.tif 000160
２−イソシアネート−２−メチルプロパン（８０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３２２μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。得られた混合物を１８時間撹拌し、蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製で、表題化合物を白色の固体として得た。（１２５ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
中間体３９：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０−メチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−７−オキサ−２，６，９−トリアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１１０】
2018525353.tif 000161
２−イソシアネートプロパン（６８．４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３２２μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。得られた混合物を１８時間撹拌し、蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製で、表題化合物を白色の固体として得た。（１１２ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０１８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
中間体４０：２−（（４Ｒ，５Ｒ）−１０−（５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−イル）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−２−オキサ−３，７，９−トリアザデカン−１−オイル）フェニルジメチルカルバメート
【化１１１】
2018525353.tif 000162
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（１５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）安息香酸（４７．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を暗黄色の油状物として得た。（１０６ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
中間体４１：２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）安息香酸
【化１１２】
2018525353.tif 000163
【０２８７】
工程１：２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）ベンゾエートメチル
【化１１３】
2018525353.tif 000164
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、メチル２−ヒドロキシベンゾエート（０．０８５ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４５４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、塩化ジメチルカルバミン酸（０．６０５ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１８時間撹拌した。この反応物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、ＭｅＣＮで希釈し、再び濾過し、そして濃縮して、表題化合物を透明の油状物として得た。（１９４ｍｇ、収率約１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
工程２：２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）安息香酸
【化１１４】
2018525353.tif 000165
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）ベンゾエートメチル（１９４．７ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＬｉＯＨ（４７．２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。さらなるＬｉＯＨ（１５ｍｇ）を加え、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌで酸性化した。ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。（１４４ｍｇ、収率１００％）。
【０２８９】
中間体４２：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１１５】
2018525353.tif 000166
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）安息香酸（４９．３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。そして水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットを通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（２０６ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１２４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
中間体４３：（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（（Ｎ−（１−ナフトイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−（カルボキシメトキシ）ベンズアミド）コハク酸
【化１１６】
2018525353.tif 000167
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、０℃で２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＴＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−塩化ナフトイル（０．０５１ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は混合物であり、室温で２時間撹拌した。さらなる１−塩化ナフトイル（０．０５１ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。反応物を濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な油状物として得た。（５３ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４４：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−ナフトイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）へプアタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１１７】
2018525353.tif 000168
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、０℃で２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＴＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−塩化ナフトイル（６１．３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は混合物であり、室温で２時間撹拌した。さらなる２−塩化ナフトイル（６１．３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。反応物を濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な油状物として得た。（８０ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
中間体４５：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−４（（モルホリノメチル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１１８】
2018525353.tif 000169
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．６６ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＨＡＴＵ（０．４０３ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）、４−（モルホリノメチル）安息香酸、塩酸塩（０．１８２ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４９４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌し、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を褐色の油状物として得た。（１９０ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
中間体４６：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０−メチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−１０−フェニル−７−オキサ−２，６，９−トリアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１１９】
2018525353.tif 000170
ＤＣＭ（３２２μｌ）中２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１２μｌ、０．８０４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、（２−イソシアネートプロパン−２−イル）ベンゼン（１３０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な油状物として得た。（１１０ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
中間体４７：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（２Ｓ）−ジベンジル
【化１２０】
2018525353.tif 000171
ＤＣＭ（２ｍＬ）中２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．３６６ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中フェニルホスホノジクロリダート（０．０５９ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液へ−６０℃で滴加した。−６０℃で０．５時間撹拌した後、２−アミノプロパン酸（Ｓ）−メチル、塩酸塩（０．０５５ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（２ｍＬ）中ＴＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し（２回）、そして反応物を室温まで３時間かけて温めた。水を加え、反応物をＤＣＭで抽出した。有機層を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な油状物として得た。（４５ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８７．９（Ｍ／２＋Ｈ）＋
【０２９４】
中間体４８：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−フルオロー６−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１２１】
2018525353.tif 000172
Ｎ−メチルモルホリン（７０．７μｌ、０．６４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２１４４μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｒ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および２‐フルオロ−６−塩化メチルベンゾイル（５５．５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な固体として得た。（１１３ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
中間体４９：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシ−２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１２２】
2018525353.tif 000173
塩化メタンスルホニル（０．０１４ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中０℃で４−メトキシ−２−メチル安息香酸（０．０２７ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（０．０２６ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。３０分間０℃で撹拌した後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１５ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、反応混合物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な固体として得た。（９１ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４１．３（Ｍ／２＋Ｈ）＋
【０２９６】
中間体５０：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（３−メチルイソニコチノイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１２３】
2018525353.tif 000174
塩化メタンスルホニル（０．０１４ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０７２ｍＬ）中０℃で３−メチルイソニコチン酸（０．０２２ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（０．０２６ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１５ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温め、２．５日間撹拌した。水を加え、反応物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の泡沫として得た。（７８ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６．８（Ｍ／２＋Ｈ）＋
【０２９７】
中間体５１：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチル−４−（モルホリノメチル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１２４】
2018525353.tif 000175
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中２−メチル−４−（モルホリノメチル）安息香酸、塩酸塩（０．２６１ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＨＡＴＵ（０．４９９ｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６１１ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、この時、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．８１６ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に加えた。反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮しセライト上で濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を褐色の油状物として得た。（４３８ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１５０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９８】
中間体５２：２−メチル−４−（モルホリノメチル）安息香酸、塩酸塩
【化１２５】
2018525353.tif 000176
【０２９９】
工程１：４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾエートエチル
【化１２６】
2018525353.tif 000177
カルボンテトラクロリドエチル（１００ｍＬ）中、２，４−ジメチルベンゾエート（１０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＮＢＳ（１０．６９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１６６ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で４０時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。得られた溶液を濃縮して、黄色油状物を得た。油状物を１４０℃まで９０分間加熱した。得られた油状物を冷却し、ヘキサンと共に撹拌して不要なラクトンの沈殿を生じさせ、これを濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。さらなる沈殿が濃縮において観測された。溶液を再度濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液をセライト上において濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（４．５ｇ、収率３１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
工程２：２−メチル−４−（モルホリノメチル）ベンゾエートエチル
【化１２７】
2018525353.tif 000178
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中モルホリン（２．２６４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ヨウ化カリウム（０．５８１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．０５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゾエートエチル（４．５ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜７５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（２．７ｇ、収率５９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
工程３：２−メチル−４−（モルホリノメチル）安息香酸、塩酸塩
【化１２８】
2018525353.tif 000179
２−メチル−４−（モルホリノメチル）ベンゾエートエチル（２．７１ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（１５．４４ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）中に取り出し、１８時間撹拌した。塩酸（１０．２９ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃まで冷却し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。（２．４３ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
中間体５３：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（３，４−ジメトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１２９】
2018525353.tif 000180
塩化メタンスルホニル（０．０１６ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．９０８ｍＬ）中、３，４−ジメトキシベンゾエート（０．０３５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（０．０３０ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。０℃で３０分間の撹拌の後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１７８ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（９５ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９．３（Ｍ／２＋Ｈ）＋
【０３０３】
中間体５４：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−プロピルペンタノイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１３０】
2018525353.tif 000181
Ｎ−メチルモルホリン（７０．７μｌ、０．６４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０７２μｌ）中、２−プロピルペンタン酸（５１．５μｌ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。この混合物を１０分間撹拌した。２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０７２μｌ）中へ加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後５０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（１５７ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０５９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
中間体５５：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１３１】
2018525353.tif 000182
塩化メタンスルホニル（０．０１１ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．２８６ｍＬ）中、２，４−ジメトキシ安息香酸（０．０２３ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（０．０２１ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。０℃で３０分間の撹拌の後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１２ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（８４ｍｇ、収率６０％）。
【０３０５】
中間体５６：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−エチルブタノイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１３２】
2018525353.tif 000183
２−塩化エチルブタノイル（２８．０μｌ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＣＮ（１３６３μｌ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５７．０μｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を室温まで１時間かけて温め、その後濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（１１４ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
中間体５７：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−フルオロー６ーメチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１３３】
2018525353.tif 000184
２−フルオロー−６−塩化メチルブタノイル（２３．５２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＣＮ（１３６３μｌ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５７．０μｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を室温まで１時間かけて温め、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（１０９ｍｇ、収率９１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０７】
中間体５８：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１３４】
2018525353.tif 000185
Ｎ−メチルモルホリン（４４．９μｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６８１μｌ）およびＤＭＦ（６８１μｌ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシ安息香酸（３１．１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（１０４ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
中間体５９：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−エチルブタノイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１３５】
2018525353.tif 000186
２−塩化エチルブタノイル（２５．３μｌ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＣＮ（１２３０μｌ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１．４μｌ、０．３６９ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を室温まで１時間かけて温め、その後濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（９１ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１１．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０９】
中間体６０：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−フルオロー６−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１３６】
2018525353.tif 000187
２−フルオロ−６−塩化メチルベンゾイル（２１．２３μｌ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＣＮ（１２３０μｌ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１．４μｌ、０．３６９ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を室温まで１時間かけて温め、その後濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（７７ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９４９．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
中間体６１：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１３７】
2018525353.tif 000188
塩化メタンスルホニル（０．０１８ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（０．０３９ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（０．０３３ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。０℃で３０分間の撹拌後、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（８０ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
中間体６２：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１３８】
2018525353.tif 000189
Ｎ−メチルモルホリン（４０．６μｌ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６１５μｌ）およびＤＭＦ（６１５μｌ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０．２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、および４−メトキシ安息香酸（２８．１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（１２４ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９４７．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
中間体６３：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１３９】
2018525353.tif 000190
二塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（３３５μｌ、０．６６９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（３．９９μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１７１６μｌ）中、２−イソプロピル−４−メトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温まで温めたまま１８時間撹拌した。その後、混合物を濃縮乾固して、２−イソプロピル−４−メトキシ塩化ベンゾイルを得た。粗生成物を０℃まで冷却し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１２０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて４−メチルモルホリン（１０４ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１８時間かけて室温にした。混合物を濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色のガム質として得た。（１０２ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１０９．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１３】
中間体６４：２−イソプロピル−４−メトキシベンゾエートメチル
【化１４０】
2018525353.tif 000191
【０３１４】
工程１：４−メトキシ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾエートメチル
【化１４１】
2018525353.tif 000192
２−ブロモ−４−メトキシベンゾエートメチル（１．２０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３８１ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、この溶液を１０分泡立てることでＮ２によって脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．２００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａ２ＣＯ３（１４．６９ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相をブラインで洗浄した（２回）。水洗浄物（Aqueous washes）は、ＥｔＯＡｃを用いて逆抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（６１９ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
工程２：２−イソプロピル−４−メトキシベンゾエートメチル
【化１４２】
2018525353.tif 000193
１０％のＰｄ−Ｃ（０．１６１ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．９１８ｍＬ）中４−メトキシ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾエートメチル（０．６２５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。ＭｅＯＨ（９．１８ｍＬ）をＮ２下において加えた。反応バイアルを取り除き、Ｎ２で再び充填し（３回）、その後除去し、Ｈ２で再び充填した（３回）。この混合物を水素下において３日間撹拌した。混合物を取り除き、Ｎ２で再び充填し（３回）、シリンジフィルターを介してＭｅＯＨで洗浄しながら濾過し、濃縮して、表題化合物を橙色の油状物として得た。（５６９ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
工程３：２−イソプロピル−４−メトキシベンゾエートメチル
【化１４３】
2018525353.tif 000194
水酸化ナトリウム（６Ｍ）（２．７３ｍＬ、１６．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９．１１ｍＬ）中２−イソプロピル−４−メトキシベンゾエートメチル（０．５６９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。水酸化ナトリウム（６Ｍ）の第２部分（２．７３ｍＬ、１６．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間５０℃で撹拌した。反応物を、水および塩の粘着性の溶液になるまで濃縮し、ＨＣｌ（２．７３ｍＬ、１６．３９ｍｍｏｌ）を注意深く加え、続いてさらなる水を加えた。沈殿物を濾過し、回収して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。（４７７ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１７】
中間体６５：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−フルオロー２−イソプロピルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１４４】
2018525353.tif 000195
二塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（４５７μｌ、０．９１３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２３４２μｌ）中、４−フルオロ−２−イソプロピル安息香酸（１２８ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．４４μｌ、０．０７０ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へゆっくりと加えた。得られた混合物を室温に温めたまま１８時間撹拌した。その後、混合物を濃縮乾固して、４−フルオロ−２−イソプロピル塩化ベンゾイルを得た。酸塩化物を０℃まで冷却し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１６４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて４−メチルモルホリン（１４２ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１８時間かけて室温にした。混合物を濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色のガム質として得た。（１０２ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０９７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
中間体６６：４−フルオロ−２−イソプロピル安息香酸
【化１４５】
2018525353.tif 000196
【０３１９】
工程１：４−フロオロ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾエートメチル
【化１４６】
2018525353.tif 000197
２−ブロモ−６−フルオロベンゾエートメチル（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２１０ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、この溶液を１０分泡立てることでＮ２によって脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７５ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａ２ＣＯ３（１２．８７ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。混合物をブラインで洗浄した（２回）。水洗浄物は、ＥｔＯＡｃを用いて逆抽出した（２回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な油状物として得た。（６２５ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
中間体２：４−フルオロ−２−イソプロピルベンゾエートメチル
【化１４７】
2018525353.tif 000198
Ｐｄ−Ｃ（０．１２３ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７０１ｍＬ）中２−フルオロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾエートメチル（０．４４９ｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。ＭｅＯＨ（７．０１ｍＬ）をＮ２下において加えた。反応バイアルを取り除き、Ｎ２で再び充填し（３回）、その後除去し、Ｈ２で再び充填した（３回）。混合物をＨ２下において１８時間撹拌した。混合物を取り除き、Ｎ２で再び充填し（３回）、シリンジフィルターを介してＭｅＯＨで洗浄しながら濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た。（１９５ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
工程３：４−フルオロ−２−イソプロピル安息香酸
【化１４８】
2018525353.tif 000199
水酸化ナトリウム（２９８１μｌ、５．９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３３１３μｌ）中４−フルオロ−２−イソプロピルベンゾエートメチル（１９５ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＣｌ（９９４μｌ、５．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮乾固した。先生物は油状物であるため、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得た。（１２８ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
中間体６７：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシ−２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１４９】
2018525353.tif 000200
ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中、４−メトキシ−２−メチル安息香酸（０．０４１ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。３０分間の撹拌後、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、この反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を薄いフィルムとして得た。（１００ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
中間体６８：（３−エトキシ−５−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０，１０−ジメチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−７−オキサ−２，６，９−トリアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１５０】
2018525353.tif 000201
ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．３６３ｍＬ）中２−イソシアネート−２−メチルプロパン（０．０７８ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。その後、ＴＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで１８時間かけて温めた。反応物を濃縮した。Ｓｉ上による精製（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を薄いフィルムとして得た。（９０ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２４】
中間体６９：（３−エトキシ−５−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０−メチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−１０−フェニル−７−オキサ−２，６，９−トリアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１５１】
2018525353.tif 000202
ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．３６３ｍＬ）中（２−イソシアネートプロパン−２−イル）ベンゼン（０．１１０ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。その後、ＴＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで１８時間かけて温めた。反応物を濃縮した。Ｓｉ上による精製（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を薄いフィルムとして得た。（８０ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
中間体７０：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−モルホリノベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１５２】
2018525353.tif 000203
塩化メタンスルホニル（０．０２３ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１.５ｍＬ）中、４−モルホリノ安息香酸（０．０５６ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（０．０４３ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。０℃で１５分間の撹拌後、次いで室温で１５分間撹拌し、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．２ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＤＣＭとで分配した。有機相を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１３０ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２６】
中間体７１：（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１５３】
2018525353.tif 000204
塩化メタンスルホニル（０．０２３ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸（０．０５１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（０．０４３ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。０℃で３０分間の撹拌後、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．２ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１６０ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２７】
中間体７２：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１５４】
2018525353.tif 000205
塩化メタンスルホニル（０．０２３ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（０．０５６ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（０．０４３ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後室温で２０分間撹拌した。反応物を氷浴中で再び冷まし、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．２ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＤＣＭとで分配した。有機相を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１３４ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
中間体７３：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１５５】
2018525353.tif 000206
塩化メタンスルホニル（０．０２３ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（０．０５３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（０．０４３ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。この反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後室温で２０分間撹拌した。反応物を氷浴中で再び冷まし、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．２ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１１６ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
中間体７４：（２−（（４Ｒ，５Ｒ）−１０−（５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−イル）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−２−オキサ−３，７，９−トリアザデカン−１−オイル）−３−メチルフェノキシ）メチル二水素ホスフェート
【化１５６】
2018525353.tif 000207
【０３３０】
工程１：（２−（（４Ｒ，５Ｒ）−１０−（５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−イル）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−２−オキサ−３，７，９−トリアザデカン−１−オイル）−３−メチルフェノキシ）メチルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５７】
2018525353.tif 000208
２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）−６−メチル安息香酸（０．１８ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４．３３ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（０．１８１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジベンジル（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（０．２５ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１５１ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１９０ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０９０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
工程２：（２−（（４Ｒ，５Ｒ）−１０−（５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−イル）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−２−オキサ−３，７，９−トリアザデカン−１−オイル）−３−メチルフェノキシ）メチル二水素ホスフェート
【化１５８】
2018525353.tif 000209
（２−（（４Ｒ，５Ｒ）−１０−（５−（３−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−イル）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−２−オキサ−３，７，９−トリアザデカン−１−オイル）−３−メチルフェノキシ）メチルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中へ取り出し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応物を１８時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。（１５０ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
中間体７５：２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）−６−メチル安息香酸
【化１５９】
2018525353.tif 000210
【０３３３】
工程１：２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエートアリル
【化１６０】
2018525353.tif 000211
２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（１．８２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）ＭｅＣＮ（５８．６ｍＬ）を含有する溶液へ、炭酸セシウム（３．８２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−ブロモプロプ−１−エン（１．１１６ｍＬ、１２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１２５０ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
工程２：２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）−６−メチルベンゾエートアリル
【化１６１】
2018525353.tif 000212
ＤＭＦ（７ｍＬ）中、アリル２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（０．８８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１０１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、水酸化ナトリウム（０．２７５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間撹拌し、その後ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（クロロメチル）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を５０℃まで一晩加熱し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１．４１ｇ、収率７４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
工程３：２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）−６−メチル安息香酸
【化１６２】
2018525353.tif 000213
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）−６−メチルベンゾエートアリル（０．２ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．２２６ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３ｐ）４（０．１１２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を橙色の油状物として得た。（１００ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．１（Ｍ＋２３）＋
【０３３６】
中間体７６：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１６３】
2018525353.tif 000214
ＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．３６３ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（０．０４７ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。３０分間の撹拌後、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１６０ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３７】
中間体７７：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（３−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１６４】
2018525353.tif 000215
ＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中、３−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（０．０４３ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。３０分間の撹拌後、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１５２ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
中間体７８：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−（メチル−４−（モルホリノメチル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１６５】
2018525353.tif 000216
Ｎ−メチルモルホリン（４４．９μｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６８１μｌ）およびＤＭＦ（６８１μｌ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、および２−メチル−４−（モルホリノメチル）安息香酸塩酸塩（３７．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、その後ＥｔＯＡｃにて５％のＭｅＯＨ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１１８ｍｇ、収率９１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
中間体７９：（３−エトキシ−５−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０−メチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−７−オキサ−２，６，９−トリアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１６６】
2018525353.tif 000217
２−イソシアネートプロパン（２０．０９μｌ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６８１μｌ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５７．０μｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（９８ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
中間体８０：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１６７】
2018525353.tif 000218
二塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（３３５μｌ、０．６６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７１６μｌ）中、２−イソプロピル−４−メトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．９９μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温まで温めたまま１８時間撹拌した。その後、混合物を濃縮乾固して、２−イソプロピル−４−メトキシ塩化ベンゾイルを得た。粗生成物を０℃まで冷却し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１０５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＴＥＡ（２１５μｌ、１．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１８時間かけて室温にした。混合物を濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（７８ｍｇ、収率１２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
中間体８１：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−フルオロー２−イソプロピルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１６８】
2018525353.tif 000219
二塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（３５７μｌ、０．７１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８３０μｌ）中、４−フルオロ−２−イソプロピル安息香酸（１００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．２５μｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温まで温めたまま１８時間撹拌した。その後、混合物を濃縮乾固して、４−フルオロ−２−イソプロピル塩化ベンゾイルを得た。粗生成物を０℃まで冷却し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１１２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＴＥＡ（２３０μｌ、１．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで１８時間かけて温め、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（５２ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
中間体８２：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−フルオロー２ーイソプロピルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１６９】
2018525353.tif 000220
二塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（３５７μｌ、０．７１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８３０μｌ）中、４−フルオロ−２−イソプロピル安息香酸（１００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．２５μｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温まで温めたまま１８時間撹拌した。その後、混合物を濃縮乾固して、４−フルオロ−２−イソプロピル塩化ベンゾイルを得た。粗生成物を０℃まで冷却し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（１０１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＴＥＡ（２３０μｌ、１．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで１８時間かけて温め、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１０３ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
中間体８３：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ノナノイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１７０】
2018525353.tif 000221
Ｎ−メチルモルホリン（４４．９μｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６８１μｌ）およびＤＭＦ（６８１μｌ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、およびノナン酸（３５．７μｌ、０．２０４ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１３２ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
中間体８４：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４（モルホリノメチル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１７１】
2018525353.tif 000222
Ｎ−メチルモルホリン（３２．５μｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４９２μｌ）およびＤＭＦ（４９２μｌ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、および４−（モルホリノメチル）安息香酸塩酸塩（２５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１１５ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
中間体８５：４−（モルホリノメチル）安息香酸、塩酸塩
【化１７２】
2018525353.tif 000223
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中モルホリン（５．６５ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を芽乳する溶液へ、ヨウ化カリウム（１．４４９ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５．０８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−（ブロモメチル）ベンゾエートメチル（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を水酸化ナトリウム（６５．５ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）中へ取り出し、１８時間拡販した。塩酸（４３．７ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃まで冷却し、１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を無色の固体として得た。（１０．１ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
中間体８６：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチル−４（モルホリノメチル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１７３】
2018525353.tif 000224
Ｎ−メチルモルホリン（３２．５μｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４９２μｌ）およびＤＭＦ（４９２μｌ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、および２−メチル−４−（モルホリノメチル）安息香酸塩酸塩（２６．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、その後ＥｔＯＡｃにて５％のＭｅＯＨ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１０７ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
中間体８７：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０−メチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−７−オキサ−２，６，９−トリアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１７４】
2018525353.tif 000225
２−イソシアネートプロパン（１４．５１μｌ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（９８４μｌ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１．２μｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、その後ＥｔＯＡｃにて５％のＭｅＯＨ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（６０ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
中間体８８：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（モルホリノメチル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１７５】
2018525353.tif 000226
Ｎ−メチルモルホリン（４４．９μｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６８１μｌ）およびＤＭＦ（６８１μｌ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、および４−（モルホリノメチル）安息香酸塩酸塩（３５．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、その後ＥｔＯＡｃにて５％のＭｅＯＨ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１３２ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
中間体８９：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０，１０−ジメチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−７−オキサ−２，６，９−トリアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１７６】
2018525353.tif 000227
２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．２３０ｍＬ）中２−イソシアネート−２−メチルプロパン（０．０７０ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。Ｓｉによる精製（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（８０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
中間体９０：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０−メチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−１０−フェニル−７−オキサ−２，６，９−トリアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１７７】
2018525353.tif 000228
２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．２３０ｍＬ）中２−イソシアネートプロパン−２−イル）ベンゼン（０．０９９ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。Ｓｉによる精製（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（９０ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
中間体９１：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（３−（ピロリジン−１ーイル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１７８】
2018525353.tif 000229
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、３−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（０．０３９ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、この反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を淡黄色の泡沫として得た。（７２ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５２】
中間体９２：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（３−フルオロー４−（ピロリジン−１ーイル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１７９】
2018525353.tif 000230
ＨＡＴＵ（０．０７０ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（０．０３５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。３０分間の撹拌後、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、この反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を淡黄色の固体として得た。（７４ｍｇ、収率４３％）。
【０３５３】
中間体９３：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１８０】
2018525353.tif 000231
ＨＡＴＵ（０．０７７ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸（０．０３５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。２０分間の撹拌後、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、この反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（１０２ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
中間体９４：２−（４−（５−（（（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（（（ベンゾイルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（２Ｓ）−ジベンジル
【化１８１】
2018525353.tif 000232
【０３５５】
工程１：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＲ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバミン酸
【化１８２】
2018525353.tif 000233
ＭｅＯＨ（１１５ｍＬ）中、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバメート（９．９ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｐｄ−Ｃ（１．８４３ｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）を窒素下において充填した。溶液を真空ポンプにかけ、窒素で３回パージした。水素をバルーンで加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。さらなるＭｅＯＨ：ＤＣＭを加えて生成物を溶かし、これを沈殿させた。反応物を濾過し、ＭｅＯＨｄ洗浄した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中へ取り出し、再び濾過した。濃縮の際、残渣を水中に懸濁させ、１ＮのＨＣｌで酸性化させ、その後ＥｔＯＡｃ中に３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ−Ｃ１８逆相による精製（Ｈ２Ｏ中２０〜６０％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ）で、表題化合物を得た。（３．８ｇ、収率４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
工程２：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバメート
【化１８３】
2018525353.tif 000234
ＴＨＦ（１０４ｍＬ）中、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバメート（５．０ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、（クロロメチル）リン酸ジベンジル（７．１２ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．２４５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．６３ｍＬ、２０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封した管の中で窒素下において４日間撹拌し、その後濾過した。沈殿物をＭｅＣＮで洗浄し、その後濾液を濃縮した。Ｓｉ−Ｃ１８逆相による精製（ＢＢｒ３中２０〜７０％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ）で、表題化合物を黄色の固体として得た。（１ｇ、収率１４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
工程３：（（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（アミノメチル）カルバモイル）ノナン−３−イル）ホルムアミド）オキシ）メチルベンジルリン酸水素
【化１８４】
2018525353.tif 000235
ＤＣＭ（２６．４ｍＬ）中、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  （（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバメート（１．８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ピペリジン（０．６６０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下において室温で１８時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ−Ｃ１８逆相による精製（Ｈ２Ｏ中２０〜７０％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（６００ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
工程４：２−（４−（５−（（（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（（（ベンゾイルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（２Ｓ）−ジベンジル
【化１８５】
2018525353.tif 000236
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中、（（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（アミノメチル）カルバモイル）ノナン−３−イル）ホルムアミド）オキシ）メチルベンジルリン酸水素（６００ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−（４−（（１，４−ビス（ベンジルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸（８９６ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＥＤＣ（７５１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾカルボニル（５３３ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．７２ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下において室温で１８時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ｐＨ＝４に１ＮのＨＣｌで酸性化させ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ−Ｃ１８逆相による精製（Ｈ２Ｏ中１０〜７０％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ）で、表題化合物を得た。（５７２ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
中間体９５：（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１８６】
2018525353.tif 000237
ＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（０．０４１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。３０分間の撹拌後、２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を淡黄色の泡沫として得た。（１７７ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】
中間体９６：（３−エトキシ−５−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０，１０−ジメチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−７，９−ジオキサ−２，６−ジアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１８７】
2018525353.tif 000238
ＴＥＡ（４２．７μｌ、０．３０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０２２μｌ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（７５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３５．６μｌ、０．１５３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。混合物を３０分間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（７２ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
中間体９７：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１８８】
2018525353.tif 000239
ＨＡＴＵ（０．０８４ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。３０分間の撹拌後、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．２ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、この反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を淡黄色の固体として得た。（１６２ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６２】
中間体９８：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１８９】
2018525353.tif 000240
ＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（０．０４３ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。３０分間の撹拌後、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を淡黄色の固体として得た。（１５９ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
中間体９９：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１９０】
2018525353.tif 000241
ＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（０．０４３ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。３０分間の撹拌後、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．２０８ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の泡沫として得た。（７６ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９８９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
中間体１００：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１０，１０−ジメチル−３，８−ジオキソ−４−ペンチル−７，９−ジオキサ−２，６−ジアザウンデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１９１】
2018525353.tif 000242
ＴＥＡ（３８．６μｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（９２３μｌ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（７５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３２．１μｌ、０．１３８ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（２９ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６５】
中間体１０１：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メトキシ−２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−６−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１９２】
2018525353.tif 000243
ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０７２μｌ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−６−メチル安息香酸（２９．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ならびにＨＡＴＵ（７３．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：水  ＴＦＡ５０〜１００％）による精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（６２ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６６】
中間体１０２：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシ−２ーメチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１９３】
2018525353.tif 000244
ＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中、４−メトキシ−２−メチル安息香酸（０．０４５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８１８ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。３０分間の撹拌後、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．２ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の泡沫として得た。（１６５ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
中間体１０３：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１９４】
2018525353.tif 000245
二塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（３３５μｌ、０．６６９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１７１６μｌ）中、２−イソプロピル−４−メトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．９９μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）を含有する溶液へゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温まで温めたまま１８時間撹拌した。その後、混合物を濃縮乾固して、２−イソプロピル−４−メトキシ塩化ベンゾイルを得た。粗生成物を０℃まで冷却し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（９４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＴＥＡ（２１５μｌ、１．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで１８時間かけて温め、濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（９６ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６８】
中間体１０４：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（フェニルカルバモイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１９５】
2018525353.tif 000246
ビス（トリクロロメチル）カルボネート（２３．５４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中へ溶かし、０℃まで冷却した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中、ＴＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．０２０ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌し、続いてＴＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで１８時間かけて温め、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（１００ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０５３．４（Ｍ＋２Ｈ）＋
【０３６９】
中間体１０５：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（３，４ジメトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１９６】
2018525353.tif 000247
塩化メタンスルホニル（０．０１３ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−メチルイミダゾール（０．０２４ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシ安息香酸（０．０２７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で加えた。０℃で３０分間の撹拌の後、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（７０ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７０】
中間体１０６：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（フェニルカルバモイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化１９７】
2018525353.tif 000248
トリホスゲン（０．０３０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．３６３ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却した。ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中、アニリン（０．０２５ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで１８時間温めた。反応混合物を濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（８０ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
中間体１０７：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１９８】
2018525353.tif 000249
ＴＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および２−メチル塩化ベンゾイル（０．０８０ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の泡沫として得た。（２２ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
中間体１０８：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−１１，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−４−ペンチル−７，９−ジオキサ−２，６−ジアザドデシル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化１９９】
2018525353.tif 000250
２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）およびピバル酸ヨードメチル（０．０８９ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）およびピバル酸ヨードメチル（０．０８９ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を再び加え、３時間撹拌し、そして濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（８０ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７３】
中間体１０９：Ｎ−（｛２−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−４−（５−｛［（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−６−ホルミル−９，１２，１２−トリメチル−３，８，１０−トリオキソ−４−ペンチル−７，１１−ジオキサ−２，６，９−トリアザトリデク−１−イル］カルバモイル｝フラン−２−イル）フェニル｝カルボニル）−Ｌ−アスパレートジベンジル
【化２００】
2018525353.tif 000251
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−メチル−Ｂｏｃクロロメチル（０．０７２ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を１８時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の泡沫として得た。（５０ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７４】
中間体１１０：Ｎ−メチルカルバメートクロロメチル
【化２０１】
2018525353.tif 000252
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、ＤＭＡＰ（０．０５２ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．５９ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルカルバメート（２．８ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＤＣＭ（１０７ｍＬ）中クロロメチルカルボノクロリデート（１．９９３ｍＬ、２２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へゆっくりと加えた。溶液を室温まで１．５時間かけて温め、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な油状物として得た。（２．５６ｇ、収率５４％）。
【０３７５】
中間体１１１：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２，４ジメトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２０２】
2018525353.tif 000253
ＴＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、および２，４−ジメトキシ塩化ベンゾイル（０．１ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の泡沫として得た。（６０ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７６】
中間体１１２：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチル−４−モルホリノベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル
【化２０３】
2018525353.tif 000254
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−モルホリノ安息香酸（０．０４５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間撹拌した。（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（０．１５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間拡販した。水を加え、反応物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の泡沫として得た。（１２１ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７７】
中間体１１３：２−メチル−４−モルホリノ安息香酸
【化２０４】
2018525353.tif 000255
【０３７８】
工程１：２−メチル−４−モルホリノベンゾエートメチル
【化２０５】
2018525353.tif 000256
Ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−メチルベンゾエートメチル（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５７０ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液へ加えた。反応物をＮ２下において１５分間撹拌し、その後１１０℃で６時間撹拌した。反応物を冷却し、水を加え、そして反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
Ｓｉ上による精製（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（８５７ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７９】
工程２：２−メチル−４−モルホリノ安息香酸
【化２０６】
2018525353.tif 000257
ＴＨＦ（１４ｍＬ）および水（７ｍＬ）中、２−メチル−４−モルホリノベンゾエートメチル（０．８５７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．４２０ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。次に、この反応物を冷まし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とで分配した。水層を６ＮのＨＣｌで約ｐＨ５まで酸性化させた。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、風乾して、表題化合物を淡灰色の固体として得た。（７２０ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８０】
中間体１１４：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−イソプロピルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２０７】
2018525353.tif 000258
ＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−イソプロピル安息香酸（０．０２５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、および２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１２５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（６０ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８１】
中間体１１５：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２，４ジメチルニコチノイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２０８】
2018525353.tif 000259
ＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２，４−ジメチルニコチン酸（０．０２６ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、および２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１２５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（８０ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
中間体１１６：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートエチル
【化２０９】
2018525353.tif 000260
【０３８３】
工程１：（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートエチル
【化２１０】
2018525353.tif 000261
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、４−ブロモベンゾエートエチル（０．３５６ｍＬ、２．１８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ酸（０．６６５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８５７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８９ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに置いた。バイアルを密封し、波（wave）中にて１４０℃まで２０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通した。有機相を相分離器に通し、この有機相を濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（８７６ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
工程２：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートエチル
【化２１１】
2018525353.tif 000262
マイクロ波バイアルへ、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンゾエートエチル（０．８７６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（１．３５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（水中１Ｍ）（７．７５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０６ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）と共に加えた。この反応物を波中において１００℃まで６分間加熱した。
【０３８５】
反応混合物をブライン（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通じて濾過した。相を分離し、相分離器に通し、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を桃色の固体として得た。（８９２ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８６】
中間体１１７：Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
【化２１２】
2018525353.tif 000263
ＤＭＦ（６９．４ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（１０．６７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、調製した。ＭｅＣＮ（６９．４ｍＬ）中、５−ブロモフラン−２−カルボン酸（５．３０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．６６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４．５４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で３０分間撹拌し、その後アミン溶液へゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。合わせた洗浄物をＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（１４．１ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８７】
中間体１１８：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートブチル
【化２１３】
2018525353.tif 000264
工程１：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
【化２１４】
2018525353.tif 000265
ＥｔＯＨ（１６．００ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートエチル（２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＬｉＯＨ（０．２４３ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をボルテックスして溶かし、室温で３．５時間撹拌し、この時、反応物をを濃縮した。水層を約ｐＨ４まで酸性化させ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。（１．７ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８８】
工程２：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートブチル
【化２１５】
2018525353.tif 000266
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、酢酸カリウム（１２３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン（０．０３８ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で１８時間撹拌し、この時、これを冷却し、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を白色の固体として得た。（２４ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
中間体１１９：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートフェネチル
【化２１６】
2018525353.tif 000267
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１２３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０４８ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で２１時間撹拌し、その後室温まで冷却した。この反応物を濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を白色の固体として得た。（１１２ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９０】
中間体１２０：２ーモルホリノエチル−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエート
【化２１７】
2018525353.tif 000268
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３１．９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、および４−（２−クロロエチル）モルホリン、塩酸塩（６６．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＴＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で６５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を水で２回洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を橙色の固体として得た。（７２ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９１】
中間体１２１：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエート２−（ジメチルアミノ）エチル
【化２１８】
2018525353.tif 000269
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３１．９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、塩酸塩（５１．１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＴＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で６５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を水で２回洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を橙色の固体として得た。（１９ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９２】
中間体１２２：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエート２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル
【化２１９】
2018525353.tif 000270
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３１．９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０３６ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＴＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６５時間撹拌した。さらなる２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０３６ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３１．９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で９６時間撹拌した。
【０３９３】
この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を水で２回洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を黄色の固体として得た。（８６ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９４】
中間体１２３：（（４Ｒ，５Ｒ）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−１０−（５−フェニルフラン−２−イル）−２−オキサ−３，７，９−トリアザデシル）ホスフェートジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２０】
2018525353.tif 000271
ＴＨＦ（３８８０μｌ）中、ＤＩＰＥＡ（３０５μｌ、１．７４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、および（クロロメチル）ホスフェートジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４５２ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌し、蒸発させた。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色のガム質として得た。（３２０ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
中間体１２４：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−（（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−６−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−いる）−２−エトキシベンズミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２１】
2018525353.tif 000272
【０３９６】
工程１：２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−６−メチルベンゾエートアリル
【化２２２】
2018525353.tif 000273
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、アリル２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（３００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３４．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、水酸化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。１５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホロクロリデート（３５７ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０分間５０℃で撹拌した。反応物を慎重に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機相を水およびブラインで洗浄し、その後、疎水性フリットを通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（１８１ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２．９（Ｍ（−２ＸｔＢｕ）＋Ｈ）＋
【０３９７】
工程２：２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−６−メチル安息香酸
【化２２３】
2018525353.tif 000274
ＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中、アリル２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−６−メチルベンゾエート（１８１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を含有する溶液へ、マイクロ波バイアル中、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（４０２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を泡立てることによって反応混合物を脱気し、その後管を密封し、室温で３時間撹拌した。反応物をセライトプラグで濾過し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）でプラグを洗浄し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を橙色の残渣として得た。（１１４ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９８】
工程３：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−（（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−６−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−いる）−２−エトキシベンズミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２４】
2018525353.tif 000275
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、および２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−６−メチル安息香酸（１１１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．１６９ｍＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加え、その後ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、次いで１００％のＭｅＯＨ）で、表題化合物を橙色の残渣として得た。（１３０ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９５９．５（Ｍ−（２ＸｔＢｕ）＋Ｈ）＋
【０３９９】
中間体１２５：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２５】
2018525353.tif 000276
工程１：２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２６】
2018525353.tif 000277
室温でＤＣＭ（４０ｍＬ）中、２−アミノスクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、塩酸塩（６．９０ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（５ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＨＡＴＵ（９．３１ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１０．６９ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、セライト上で濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。（５．２ｇ、収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．２（Ｍ）＋
【０４００】
工程２：２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２７】
2018525353.tif 000278
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．２３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で５分間脱気した。この時、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、酢酸カリウム（３．２６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．８１４ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で５分間脱気し、その後９０℃までＮ２下において６時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＳｉＯ２上で濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を褐色の油状物として得た。（５．３ｇ、収率９３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０１】
工程３：（Ｓ）−５−（４−（（１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−エトキシフェニル）
フラン−２−カルボン酸
【化２２８】
2018525353.tif 000279
Ｎ２を、１，４−ジオキサン（６８．４ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．３３ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間泡立てた。５−ブロモフラン−２−カルボン酸（２．４５０ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．４６１ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸ナトリウム（１Ｍ）（３０．８ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃までＮ２下において３０分間加熱し、室温まで冷却した。粗反応混合物のｐＨを、６ＮのＨＣｌを慎重に加えることによって、４まで調節した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、有機相を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。合わせた洗浄物をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を橙色の固体として得た。（３．５ｇ、収率６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０２】
工程４：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンゾイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２９】
2018525353.tif 000280
ＤＭＦ（７．０５ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（１．０３５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。ＭｅＣＮ（７．０５ｍＬ）中、（Ｓ）−５−（４−（（１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸（１．４２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２８７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．４７８ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、その後アミン溶液へゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。合わせた洗浄物をＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１．５８ｇ、収率６６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０３】
工程５：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３０】
2018525353.tif 000281
Ｐｄ−Ｃ（１０％のデグサタイプ）（０．１６９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．６５ｍＬ）中、２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２７ｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＭｅＯＨ（１３．２４ｍＬ）をＮ２下において加えた。ギ酸アンモニウム（１．００２ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ラインをフラスコに固定した。混合物を２時間撹拌し、この時、この混合物を水素バルーン下に２０分置いた。混合物を取り除き、Ｎ２でフラッシュし（３回）、セライトパッドで濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、その後ＥｔＯＡｃにて３％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を灰色の固体として得た。（１．１ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０４】
中間体１２６：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンゾイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートｔｅｒｔ−ブチル
【化２３１】
2018525353.tif 000282
【０４０５】
工程１：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートｔｅｒｔ−ブチル
【化２３２】
2018525353.tif 000283
マイクロ波バイアルにおいて、１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）中、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）および（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１１７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎａ２ＣＯ３（水中１Ｍ）（１．４３６ｍＬ、１．４３６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３９．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波リアクター中で１００℃まで６分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で希釈し、０．４５ｕＭのＰＴＦＥフィルターおよび分離層を通した。有機相を疎水性フリットに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を橙色の油状物として得た。（３１６ｍｇ、収率約１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
工程２：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートｔｅｒｔ−ブチル
【化２３３】
2018525353.tif 000284
ＤＣＭ（０．７００ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（５０．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＭｅＯＨ（２．８０ｍＬ）中、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートｔｅｒｔ−ブチル（３１５．８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、収率１０６％）を加えた。ギ酸アンモニウム（１５１ｍｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）を加え、２５分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（２２９ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０７】
工程３：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンゾイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートｔｅｒｔ−ブチル
【化２３４】
2018525353.tif 000285
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾエートｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．２２３ｍＬ、１．２７４ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．０９９ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の残渣として得た。（２３８ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０８】
中間体１２７：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（フェニルカルバモイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３５】
2018525353.tif 000286
０℃でＤＣＭ（２．０１４ｍＬ）中、トリホスゲン（０．０４４ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＣＭ（２．０１４ｍＬ）中、アニリン（０．０３７ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２３ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭ（２．０１４ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で１０分撹拌した。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（８０ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０９】
中間体１２８：（Ｓ）−４−ベンジル１−（（イソブチリルオキシ）メチル）２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート
【化２３６】
2018525353.tif 000287
工程１：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）−４−オキソブタン酸
【化２３７】
2018525353.tif 000288
１，４−ジオキサン（６８１ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１１０．４２ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を含有するＮ２脱気溶液へ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６２．３ｇ、２４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６０．２ｇ、６１３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１６．６９ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃まで６時間加熱した。さらなる量の各試薬を、（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５ｇ）、酢酸カリウム（１５ｇ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３ｇ））へ加え、反応物を９０℃で４時間以上撹拌させた。混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。水を冷却した反応物へ加え、粗混合物をセライトパッドで濾過した。セライトを余分なＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で充分に洗浄した。層を分離し、さらなる有機層を水層からＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜７５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を橙色の油状物として得た。（５４ｇ、収率５３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１０】
工程２：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）−４−オキソブタン酸
【化２３８】
2018525353.tif 000289
１，４−ジオキサン（７．６６ｍＬ）：２ＭのＮａ２ＣＯ３（７．６６ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）−４−オキソブタン酸（１．７１４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（１．２ｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１８８ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下において５０℃まで１時間加熱した。この反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムおよび脱色炭素で乾燥させ、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液を真空濃縮し、水（２００ｍＬ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、この際、生成物を沈殿させた。溶液を１時間室温で撹拌し、この時、溶液を濾過し、ヘキサンで２回洗浄し、吸引濾過で一晩乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。（１．５８ｇ、収率８５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１１】
工程３：（Ｓ）−４−ベンジル１−（（イソブチリルオキシ）メチル）２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート
【化２３９】
2018525353.tif 000290
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）−４−オキソブタン酸（２００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、炭酸ナトリウム（１０４ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロメチルイソブチレート（１２４μｌ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封した管において室温で２時間撹拌した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。（１９８ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１２】
中間体１２９：（（（３（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）二炭酸ジイソプロピル
【化２４０】
2018525353.tif 000291
【０４１３】
工程１：（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホスホネートジメチル
【化２４１】
2018525353.tif 000292
１，４−ジオキサン（１６３ｍＬ）中、（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）ホスホネートジメチル（１２．６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ２を１０分間泡立てることによって脱気した。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１．３９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１２．００ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。その後、混合物を９０℃まで１２時間加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄したセライトで濾過した。層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカ上にいおて濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を橙色の油状物として得た。（１６．４ｇ、収率約１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１４】
工程２：５−（３−（ジメトキシホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボキシレートｔｅｒｔ−ブチル
【化２４２】
2018525353.tif 000293
１，４−ジオキサン（１８４ｍＬ）中、ジメチル（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（１６．３８ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間Ｎ２を泡立てることによって脱気した。５−ブロモフラン−２−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．０６６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１３８ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。その後、混合物を５０℃まで３０分間加熱した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を褐色の油状物として得た。（１６．５ｇ、収率８５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１５】
工程３：５−（３−（ジメトキシホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸
【化２４３】
2018525353.tif 000294
０℃のＤＣＭ（５１２ｍＬ）中、５−（３−（ジメトキシホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．２３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（９５ｍＬ、１２２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温まで２時間かけて温め、室温で２時間撹拌した。混合物を再び０℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、反応混合物のｐＨが８以上になるまでゆっくりと加えた。ＤＣＭを蒸発させ、有機層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。固体をエーテル中に取りだし、５分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を褐色／灰色の固体として得た。（９．９ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１６】
工程４：（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル
【化２４４】
2018525353.tif 000295
ＭｅＣＮ（８．００ｍＬ）中、５−（３−（ジメトキシホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸（０．５４４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＨＡＴＵ（０．６６９ｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１１８ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（０．５６ｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を褐色の油状物として得た。（０．５ｇ、収率４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１７】
工程５：（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸
【化２４５】
2018525353.tif 000296
Ｎ２下において０℃で、ＭｅＣＮ（１．４８９ｍＬ）およびＤＣＭ（５．９５ｍＬ）中、（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル（０．５ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ブロモトリメチルシラン（０．４８３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で５分間撹拌し、その後室温で１時間撹拌した。反応物を０℃まで再度冷却し、１ＮのＨＣｌ（約５ｍＬ）でクエンチした。その後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を淡黄色のカリカリとした泡沫として得た。（０．４ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１８】
工程６：（（（３（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）二炭酸ジイソプロピル
【化２４６】
2018525353.tif 000297
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸（０．１２５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、クロロメチルイソプロピルカルボネート（０．１０３ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１０７ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な泡沫として得た。（４０ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１９】
中間体１３０：（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジフェニル
【化２４７】
2018525353.tif 000298
ＤＣＭ（１．５５４ｍＬ）中、（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸（０．１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、塩化オキサリル（０．０３０ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、カリカリとした泡沫を得た。フェノール（０．０２９ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を泡沫へ加え、反応物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶かし、氷浴中で冷却した。ＴＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を室温まで一晩温めた。水およびＤＣＭを加え、層を分離した。有機層を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な泡沫として得た。（１３ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２０】
中間体１３１：（（（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２−メチルプロパノエート）
【化２４８】
2018525353.tif 000299
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中、（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸（０．１７５ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、クロロメチルイソブチレート（０．０７６ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０８３ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。クロロメチルイソブチレート（０．０７６ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０８３ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で２４時間撹拌し、その後室温で４８時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を透明な泡沫として得た。（５５ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２１】
中間体１３２：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−フェニル
【化２４９】
2018525353.tif 000300
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）−４−オキソブタン酸（１２０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液へ、塩化メタンスルホニル（１２．６５μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（２３．５３μｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、その後フェノール（１３．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温まで温めた。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（４５ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８８９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２２】
中間体１３３：（Ｓ）−ビス（（イソブチリルオキシ）メチル）２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート
【化２５０】
2018525353.tif 000301
【０４２３】
工程１：２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル
【化２５１】
2018525353.tif 000302
ＤＣＭ（４２０ｍＬ）（水浴中に置いて温まるのを防いだ）中、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（４３．２７ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ジメチル２−アミノスクシネート、塩酸塩（３６．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７３．８ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１５０ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を滴加した（１時間１０分）。添加が完了した後、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水および１ＮのＨＣｌで洗浄し、その後飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の油状物として得た。（６２．７ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．０（Ｍ）＋／３９０．０（Ｍ＋２Ｈ）＋
【０４２４】
工程２：２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル
【化２５２】
2018525353.tif 000303
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル（３１．９３ｇ、８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ酸（２５．０６ｇ、９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３３ｇ、３３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．６９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応物を冷却し、ヘキサン（約８００ｍＬ）を加え、反応物をシリカゲルパッドで濾過した。シリカゲルをＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ（１／３）で、全ての生成物が取り出されるまで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得た。（１４８ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２５】
工程３：（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
【化２５３】
2018525353.tif 000304
ＴＨＦ（３２．４ｍＬ）：水（１０．８０ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジメチル（１．８８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＬｉＯＨ（０．３１０ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。水溶液をｐＨ４までＨＣｌで酸性化させた。白色のガム質が形成され、これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。（１．４ｇ、収率８０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２６】
工程４：２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ビス（（イソブチリルオキシ）メチル）
【０４２７】
【化２５４】
2018525353.tif 000305
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（２００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、クロロメチルイソブチレート（１２４μｌ、０．９８２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７３．６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。さらなるＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、クロロメチルイソブチレート（１２４μｌ、０．９８２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（７３．６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４８時間撹拌した。応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）へ抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、小型のシリカプラグで濾過し、濃縮し、乾燥させて、表題化合物を黄色油状物として得た。（２９５ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２８】
工程５：（Ｓ）−ビス（（イソブチリルオキシ）メチル）２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート
【化２５５】
2018525353.tif 000306
１，４−ジオキサン（７１８μｌ）：水（２３９μｌ）中、（Ｓ）−ビス（（イソブチリルオキシ）メチル）２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（１２８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１５．６３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２６．５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で１時間撹拌した。２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ビス（（イソブチリルオキシ）メチル）（１２８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）へ抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（２５ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２９】
中間体１３４：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（２−オキソピロリジン−１ーイル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２５６】
2018525353.tif 000307
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（０．０３５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７１ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間撹拌した。２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、この反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を黄色の固体として得た。（１００ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５００．６（Ｍ／２＋Ｈ）＋
【０４３０】
中間体１３５：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−エチル
【化２５７】
2018525353.tif 000308
【０４３１】
工程１：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）−４−オキソブタン酸
【化２５８】
2018525353.tif 000309
Ｎ２を、１，４−ジオキサン（６７．０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）−４−オキソブタン酸（５．００ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を通じて３０分間泡立てた。５−ブロモフラン−２−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（２．７３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４５２ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸ナトリウム（１Ｍ）（３０．２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃までＮ２下において１５分間加熱した。余分に水を加え、混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を橙色の油状物として得た。（１．８ｇ、収率３３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３２】
工程２：２−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−エチル
【化２５９】
2018525353.tif 000310
ヨウ化エチル（１．０７６ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６．６５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）−４−オキソブタン酸（１．７９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．３０１ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を含有する撹拌スラリーへ加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相をブラインで洗浄した（３回）。合わせた洗浄物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を洗浄したＥｔＯＡｃ層と合わせた。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１．５ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３３】
工程３：（Ｓ）−５−（４−（（４−（ベンジルオキシ）−１−エトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸
【化２６０】
2018525353.tif 000311
ＴＦＡ（５．９７ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．８２ｍＬ）中、２−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−エチル（１．４６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を含有する０℃の撹拌溶液へゆっくりと加えた。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌し、室温まで温めた。４時間後、次いで混合物を濃縮（ＰｈＭｅで数回共沸）して、表題化合物を褐色の固体として得た。（１．４ｇ、収率約１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３４】
工程４：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−エチル
【化２６１】
2018525353.tif 000312
ＤＭＦ（１３．７ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（０．７８４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＣＤＩ（０．５１２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。（Ｓ）−５−（４−（（４−（ベンジルオキシ）−１−エトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸（１．４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた洗浄物をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をＭｅＯＨおよび水中に取り出し、１８時間加熱還流し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で、表題化合物を褐色の泡沫として得た。（１．０４ｇ、収率５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３５】
中間体１３６：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６２】
2018525353.tif 000313
【０４３６】
工程１：２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６３】
2018525353.tif 000314
ＤＩＰＥＡ（７．４８ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（３．５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−塩化アミニウム（４．９６ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６．５２ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液へ加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水を加え、続いてＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブラインで洗浄した（２回）。合わせた洗浄物を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（７．０３ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３７】
工程２：２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６４】
2018525353.tif 000315
１，４−ジオキサン（６９．４ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル（７．０３ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）を含有するＮ２脱気溶液へ、ビス（ピナコラト）二ホウ酸（４．２３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．０９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．１３４ｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃まで１２時間加熱した。水を冷却した反応物へ加え、粗混合物をセライトパッドで濾過した。セライトを余分なＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で充分に洗浄した。層を分離し、さらなる有機層を水層からＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（１．１４ｇ、収率６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３８】
工程３：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６５】
2018525353.tif 000316
１，４−ジオキサン（４．１２ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（０．４７３ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、炭酸ナトリウム（２．４７２ｍＬ、２．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。水を加え、続いてＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブラインで洗浄した（２回）。合わせた洗浄物を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（３７９ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３９】
中間体１３７：（（（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジアセテート
【化２６６】
2018525353.tif 000317
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中、（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸（０．１３５ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ブロモエチルアセテート（０．０４８ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１８時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（６３ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４０】
中間体１３８：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−１−（（ベンゾイルオキシ）メチル）４−ベンジル
【化２６７】
2018525353.tif 000318
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）−４−オキソブタン酸（２００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０４ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、クロロメチルベンゾエート（１３６μｌ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）へ抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカプラグで濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得た。（２６４ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９４７．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４１】
中間体１３９：１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６８】
2018525353.tif 000319
【０４４２】
工程１：２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル
【化２６９】
2018525353.tif 000320
ＭｅＣＮ（２２ｍＬ）中で撹拌した、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（１．０７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８２６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．８３９ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−アミノスクシネート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル、塩酸塩（１．０４７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌し、水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）へ抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトプラグで濾過し、真空濃縮して、橙色の残渣を得た。Ｓｉ上による精製（１０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（６８３ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４３】
工程２：２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル
【化２７０】
2018525353.tif 000321
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル（６８６ｍｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ酸（６０７ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５２．１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４６９ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、１００℃で１８時間撹拌した。ビス（ピナコラト）二ホウ酸（６０７ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５２．１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、１時間１１０℃で撹拌した。この反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムおよび脱色炭素で乾燥させ、短いシリカプラグで濾過した。濾液を濃縮し、一晩乾燥させて、表題化合物を黄色の油状物として得た。（８２７ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４４】
工程３：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル
【化２７１】
2018525353.tif 000322
【０４４５】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）：２ＭのＮａ２ＣＯ３（３ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル（５８７ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、５−ブロモ−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド（６１８ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（９１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌し、その後７０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃへ抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカプラグで濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（２５０ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４６】
工程４：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）−４−オキソブタン酸
【化２７２】
2018525353.tif 000323
ＴＨＦ（２２７８μｌ）：水（７５９μｌ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル（２５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た。（２００ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８０９．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４７】
工程４：１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７３】
2018525353.tif 000324
ＤＭＦ（１２３６μｌ）中、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔオキシ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）−４−オキソブタン酸（２００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１０８μｌ、０．９８９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０５ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ中へ抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（５０ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４８】
中間体１４０：５−ブロモ−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
【化２７４】
2018525353.tif 000325
【０４４９】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
【化２７５】
2018525353.tif 000326
ＭｅＣＮ（７９ｍＬ）中、５−ブロモフラン−２−カルボン酸（３ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．５７ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．０２ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（４．０７ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトプラグで濾過し、真空濃縮して、淡い橙色の固体を得た。固体をジエチルエーテル中に懸濁し、３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。（４．９ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５０】
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
【化２７６】
2018525353.tif 000327
ＤＣＭ（１１．６ｍＬ）中、５−ブロモ−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド（１ｇ、２．３１３ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３４５μｌ、３．４７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０１０μｌ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、９０℃まで１時間加熱した。ＮａＩ（触媒）を加え、続いて１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３４５μｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物１８時間を撹拌し、１１０℃まで２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカプラグで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を橙色の油状物として得た。（６１８ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５１】
中間体１４１：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
【化２７７】
2018525353.tif 000328
【０４５２】
工程１：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル
【化２７８】
2018525353.tif 000329
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中、５−（３−（ジメトキシホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸（２１．２４ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、ＴＥＡ（１２．１８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＨＡＴＵ（２４．９２ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を別々の２Ｌフラスコで２０分間撹拌し、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（１７．３２ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中に懸濁し、ＴＥＡ（２４ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＭＳＣｌ（１６．７５ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を氷浴に２０分間浸した。上記のＨＡＴＵ付加物溶液を、アミンシラン混合物へゆっくりと加えた（約２５分間）。氷浴を取り除き、反応物を１．５時間撹拌した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌し、その後濃縮した。残渣へ水（７００ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄した。水層をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を使用して、上記で収集した個体を溶かし、疎水性カートリッジを通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜−１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、次いで０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で、不純物と混合した表題化合物を得た。この材料をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に取り出し、水で洗浄し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、その後再度水で洗浄した（２回）。有機層を疎水性カートリッジに通し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）を泡沫状の残渣へ加え、フラスコをロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）上にて５５℃の設定で、泡沫が完全に溶けるまで回転させた。室温まで冷ました後、ヘキサンを撹拌しながらゆっくりと加えた。接触の際にいくつかの固体が形成されたが、数秒間の撹拌の後に溶解した。固体が無くならない場合、ヘキサン（約１６０ｍＬ）を加えるのを止めた。固体を溶かすのに充分なだけの数滴のＥｔＯＡｃを加え、反応物を４８時間撹拌した。固体の沈殿物を濾取し、風乾して、表題化合物を無色の固体として得た。（２２．５ｇ、収率６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５３】
工程２：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
【化２７９】
2018525353.tif 000330
ＴＭＳＢｒ（１７．９６ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（３７０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中、ジメチル（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（２６．８３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液へゆっくりと加えた。この反応物を０℃で５分間撹拌した。氷浴を取り除き、反応物を３．５時間撹拌した。ＴＭＳＢｒ（５ｍＬ）を再び加え、反応物を１．５時間撹拌した。その後、ＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍＬ）を激しく撹拌しながら素早く滴加した。撹拌を止め、フラスコを氷浴に１０分間浸した。液体をデカントし、得られた残渣を水（３回）で洗浄し、ＭｅＣＮ（３回）で洗浄した。この時、残渣は固い固体になった。固体を崩し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、温かいＭｅＯＨに取り出した。温かいうちに溶液を濾過した。濾液を撹拌しながら室温まで冷却し、ＭｅＣＮ（４４０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。溶液を４時間撹拌し、この時、得られた固体を濾取し、ＡＣＮで洗浄し、一晩風乾して、表題化合物を無色の固体として得た。（１５．６ｇ、収率６１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５４】
中間体１４２：４−（ヨードメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン
【化２８０】
2018525353.tif 000331
ＭｅＣＮ（１．１２２ｍＬ）中、４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（０．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．９０８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液を３０℃で約３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を加え、反応物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、層を分離した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２％）の溶液で洗浄し、疎水性カートリッジを通し、濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得た。（０．７ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５５】
中間体１４３：（Ｓ）−５−（４−（（１，４−ジエトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸
【化２８１】
2018525353.tif 000332
【０４５６】
工程１：２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジエチル
【化２８２】
2018525353.tif 000333
室温でＤＣＭ（４０ｍＬ）中、２−アミノスクシネート（Ｓ）−ジエチル、塩酸塩（５．５３ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（５ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＨＡＴＵ（９．３１ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１０．６９ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてセライト上で濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。（８．１ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５７】
工程２：２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジエチル
【化２８３】
2018525353.tif 000334
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジエチル（８．０９ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で５分間脱気した。この時、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．９４ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．７２ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．４２８ｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で５分間脱気し、その後Ｎ２下において９０℃まで６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＳｉＯ２上で濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（８．５ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５８】
工程３：２−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジエチル
【化２８４】
2018525353.tif 000335
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジエチル（８．４５ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で１０分間脱気した。この時、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモフラン−２−カルボン酸（４．９６ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５４．７ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．８１９ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で５分間脱気し、その後Ｎ２下において５０℃まで２０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＳｉＯ２上で濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（６．０４ｇ、収率６６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５９】
工程４：（Ｓ）−５−（４−（（１，４−ジエトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸
【化２８５】
2018525353.tif 000336
ＴＦＡ（２７．７ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３６．３ｍＬ）中、０℃の２−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジエチル（６．０４ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へゆっくりと加えた。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌し、室温まで温めた。４時間後、次いで混合物を濃縮（ＰｈＭｅで数回共沸）して、表題化合物を褐色の固体として得た。（５．９９ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６０】
中間体１４４：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２８６】
2018525353.tif 000337
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．１ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、および４−フルオロ−２−メチル塩化ベンゾイル（０．１０６ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＴＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、蒸発させた。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を泡沫として得た。（７７ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６１】
中間体１４５：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（ピペリジン−４−カルボニル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル、トリフルオロ酢酸塩
【化２８７】
2018525353.tif 000338
【０４６２】
工程１：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルバモイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２８８】
2018525353.tif 000339
ＭｅＣＮ（１．０４６ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（０．１１９ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６９ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）、および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．０７２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＭｅＣＮ（１．０４６ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（０．１７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を含有する溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を１８時間撹拌し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（３０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の油状物として得た。（２００ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０２４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６３】
工程２：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（ピペリジン−４−カルボニル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル、トリフルオロ酢酸塩
【化２８９】
2018525353.tif 000340
２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルバモイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（０．２ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。（２００ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６４】
中間体１４６：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４（トリフルオロメチル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２９０】
2018525353.tif 000341
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、および４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５６．１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、４−メチルモルホリン（０．０８１ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（２０２ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６５】
中間体１４７：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２９１】
2018525353.tif 000342
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、および４−ニトロ安息香酸（４９．３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、４−メチルモルホリン（０．０８１ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、次いでＥｔＯＡｃにて５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１９２ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９６２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６６】
中間体１４８：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４ーアセトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２９２】
2018525353.tif 000343
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中、４−アセトキシ安息香酸（８９ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１３５ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（２００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭおよび水（各５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１６６ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６７】
中間体１４９：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−４−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２９３】
2018525353.tif 000344
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、室温で２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（９６．１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（２４．１４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６７．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３９ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、有機層をブラインで洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１０９ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９６５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６８】
中間体１５０：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４ーメトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２９４】
2018525353.tif 000345
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、室温で２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（８３．１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２７．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５８．３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３４ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、有機層をブラインで洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（８１ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６９】
中間体１５１：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４ーメトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化２９５】
2018525353.tif 000346
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、室温で２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（７６．４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２６．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５３．６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、有機層をブラインで洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（９３ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７０】
中間体１５２：（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンゾイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）メチル）ホスホネートジベンジル
【化２９６】
2018525353.tif 000347
【０４７１】
工程１：（（トリチルアミノ）メチル）ホスホネートジベンジル
【化２９７】
2018525353.tif 000348
パラホルムアルデヒド（１．２５９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．４３７ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０１ｍＬ）中、トリフェニルメタンアミン（９．９９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。反応物を８０℃まで１時間加熱した。ジベンジルホスホン酸（８．４２ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、４８時間撹拌した。ＴＥＡ（２．１２６ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１８．６ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７２】
工程２：（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）塩化メタンアミニウム
【化２９８】
2018525353.tif 000349
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４０．７ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ジベンジル（（トリチルアミノ）メチル）ホスホン酸（１７．３９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。（１０．７ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７３】
工程３：（（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）メチル）ホスホネートジベンジル
【化２９９】
2018525353.tif 000350
ＤＭＦ（１４３ｍＬ）中、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（７．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）塩化メタンアミニウム（１０．７７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．２１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（３．８９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（１２．５６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を飽和水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。合わせた洗浄物をＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（４．０５ｇ、収率２２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７４】
工程４：（（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホネートジベンジル
【化３００】
2018525353.tif 000351
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２４．４５ｇ、９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１．５ｇ、３２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．６２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３２１ｍＬ）中、（（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）メチル）ホスホネートジベンジル（３３．２７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）のＮ２脱気した溶液へ加えた。反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。水を加え、粗混合物をセライトパッドで濾過した。セライトを余分なＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で充分に洗浄した。層を分離し、さらなる有機層を水層からＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（２８．５ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７５】
工程５：（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホネートジベンジル
【化３０１】
2018525353.tif 000352
１，４−ジオキサン（１７．６９ｍＬ）中、（（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブロラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホネートジベンジル（２．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド（１．７６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５９ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、炭酸ナトリウム（１０．６１ｍＬ、１０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌し、その後１８時間５０℃で加熱した。水およびＥｔＯＡｃ（過剰）を加え、有機層を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。合わせた洗浄物をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１回）。合わせた有機層をＭＧＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（９２４ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７６】
工程６：（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）メチル）ホスホネートジベンジル
【化３０２】
2018525353.tif 000353
ＭｅＣＮ（９４８μｌ）中、（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホネートジベンジル（７５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および無水安息香酸（１０７ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＥＡ（６６．１μｌ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その後濃縮乾固した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（６３ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８９５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７７】
中間体１５３：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−ブロモ−４−メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−アトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０３】
2018525353.tif 000354
ＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）中、室温で２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（３３．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６８．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３９ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、その後有機層をブラインで洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（８１ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７８】
中間体１５４：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタナミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−アトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０４】
2018525353.tif 000355
ＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）中、室温で２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メトキシ安息香酸（２６．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６８．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３９ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、その後有機層をブラインで洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（８８ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１３．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７９】
中間体１５５：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチル−４（トリフルオロメチル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化３０５】
2018525353.tif 000356
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、室温で２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（７４．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２２．４２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５２．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３０ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃まで温め、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、その後有機層をブラインで洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（６１ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８０】
中間体１５６：（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチル−４−ニトロソベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸および（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸
【化３０６】
2018525353.tif 000357
【化３０７】
2018525353.tif 000358
【０４８１】
工程１：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化３０８】
2018525353.tif 000359
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、室温で２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（９１．２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−ｎｉｔｒｏ安息香酸（２４．３９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６４．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモホリン（０．０３７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、その後有機層をブラインで洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を得た。（１０７ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８２】
工程２：（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチル−４−ニトロソベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸および（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸
【化３０９】
2018525353.tif 000360
【化３１０】
2018525353.tif 000361
Ｎ２下においてＤＣＭ（１ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル（１０７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、パラジウム（１１．６７ｍｇ、１０．９６μｍｏｌ）を加え、続いてＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。フラスコを取り除き、Ｎ２で２回再充填し、その後取り除き、Ｈ２で２回再充填した。得られた混合物を２３℃で２０分間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、表題化合物を混合物として得た。（５５ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋および（１５ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８３】
中間体１５７：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（４Ｈ−１，２，４ートリアゾール−４−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化３１１】
2018525353.tif 000362
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中、４−（４Ｈ−１，２，４−カルボニル−４−イル）安息香酸（２５．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５１．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）で、表題化合物を透明な泡沫として得た。（１０１ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８４】
中間体１５８：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化３１２】
2018525353.tif 000363
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸（２５．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜８５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、続いて逆相Ｓｉ−Ｃ１８による精製（０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮを伴う０〜９０％の水）で、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。（７６ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８５】
中間体１５９：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化３１３】
2018525353.tif 000364
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中、４−（メチルメチルスルホンアミド）安息香酸（３１．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜８５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、続いて逆相Ｓｉ−Ｃ１８による精製（０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮを伴う０〜９０％の水）で、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。（８５ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１２．８（Ｍ／２＋Ｈ）＋
【０４８６】
中間体１６０：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化３１４】
2018525353.tif 000365
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（２５．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉによる精製（０〜９０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、続いて逆相Ｓｉ−Ｃ１８による精製（０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮを伴う０〜９０％の水）で、表題化合物を無色の固体として得た。（７５ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８７】
中間体１６１：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化３１５】
2018525353.tif 000366
ＭｅＣＮ（６１５μｌ）中、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（２５．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＤＩＰＥＡ（６４．５μｌ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（１１２ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８８】
中間体１６２：（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシ−２ーメチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホネートジベンジル
【化３１６】
2018525353.tif 000367
ＭｅＣＮ（４７４μｌ）中、４−メトキシ−２−メチル安息香酸（１８．９１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（３１．３μｌ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、その後ＤＭＦ（４７４μｌ）中、（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジベンジル（７５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、その後濃縮乾固した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（４２ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８９】
中間体１６３：（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−（メチル−４−（モルホリノメチル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホネートジベンジル
【化３１７】
2018525353.tif 000368
ＭｅＣＮ（４７４μｌ）中、４−（４−カルボキシ−３−メチルベンジル）モルホリン−４−塩化イウム（３０．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（４１．７μｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、その後ＤＭＦ（４７４μｌ）中、（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジベンジル（７５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、その後濃縮乾固した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（６０ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．２（（Ｍ＋２）／２）＋
【０４９０】
中間体１６４：（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホネートジベンジル
【化３１８】
2018525353.tif 000369
ＭｅＣＮ（４７４μｌ）中、４−メトキシ安息香酸（１７．３１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（３１．３μｌ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、その後ＤＭＦ（４７４μｌ）中、（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジベンジル（７５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、その後濃縮乾固した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を渋色の固体として得た。（６４ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２５．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９１】
中間体１６５：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イイル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１９】
2018525353.tif 000370
ＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）安息香酸（７６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（６６μｌ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、濃縮して、溶媒を除去した。反応物を各々ＤＣＭおよび水（各５ｍＬ）で希釈した。有機相を相分離器に通した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１６７ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９２】
中間体１６６：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イイル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２０】
2018525353.tif 000371
ＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（７１．７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（６６μｌ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、濃縮して、溶媒を除去した。反応物をＤＣＭおよび水（各５ｍＬ）で希釈した。有機相を相分離器に通した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（１３５ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９６４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９３】
中間体１６７：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ））メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イイル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２１】
2018525353.tif 000372
ＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中、４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸（７６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（６６μｌ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、濃縮して、溶媒を除去した。反応物をＤＣＭおよび水（各５ｍＬ）で希釈した。有機相を相分離器に通した。Ｓｉ上による精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、表題化合物を無色の固体として得た。（７７ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９４】
中間体１６８：２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）スクシネート（Ｓ）−ジベンジル
【化３２２】
2018525353.tif 000373
ＭｅＣＮ（２７５６μｌ）中、４−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）安息香酸（２１８ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（ｈｕｎｉｇ’ｓｂａｓｅ）（３６１μｌ、２．０６７ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（５６０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物一晩を一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。２０分間の撹拌後、層を分離した。有機層を水（１×１ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色の泡沫として得た。（７６６ｍｇ、収率１００％）。
【０４９５】
実施例１
（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンゾイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸
【化３２３】
2018525353.tif 000374
Ｐｄ／Ｃ（９．９８ｍｇ、９．３８μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８８μｌ）中、室温の２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンゾイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ加えた。ＭｅＯＨ（７５０μｌ）を加え、混合物を取り除き、Ｎ２で再充填した（３回）。その後、混合物を取り除き、Ｈ２（バルーン）で再充填した。得られた混合物を水素下において１時間撹拌た。次いで、混合物をシリンジフィルターに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。（６８．３ｍｇ、収率９４％）。
【０４９６】
実施例２〜１３５は、示された中間体から、実施例１に関して以下の表に列挙される中間体より記載したものと同様の方法により製造された。
【表７】
2018525353.tif 000375
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【０４９７】
実施例５１、５４、および７８〜８０の化合物の具体的な調製：
実施例５１
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
【０４９８】
【化３２４】
2018525353.tif 000446
１０％のＰｄ−Ｃ（１３．９３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２１８μｌ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（１２４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）へ加えた。ＭｅＯＨ（１０９１μｌ）をＮ２下において加えた。反応バイアルを取り除き、Ｎ２で再び充填し（３回）、その後除去し、Ｈ２で再び充填した（３回）。混合物をバルーンのもと２０分間水素化した。混合物を取り除き、Ｎ２で再充填し（３回）、ＭｅＯＨで洗浄しながらシリンジフィルターで濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製で、表題化合物を橙色の固体として得た。（３７ｍｇ、収率３５％）。
【０４９９】
実施例５４
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４ーメトキシ−２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸、２アンモニア塩
【化３２５】
2018525353.tif 000447
Ｐｄ／Ｃ（１１．０７ｍｇ、１０．４１μｍｏｌ）を、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−メトキシ−２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコへＮ２下において加えた。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え、反応物をＮ２で１５分間パージした。その後、反応物をＨ２（バルーン）で２０分間パージし、次いでＨ２（バルーン）で２時間パージした。反応物をＮ２で３０分間パージした後、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮した。ベーシック逆相ＨＰＬＣによる精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（２９ｍｇ、収率３４％）。
【０５００】
実施例７８
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸、２アンモニア塩
【化３２６】
2018525353.tif 000448
Ｐｄ／Ｃ（１０．６４ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）を、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（１００ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を含有するフラスコへＮ２化において加えた。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え、反応物をＮ２で１５分間パージした。その後、反応物をＨ２（バルーン）で２０分間パージし、次いでＨ２（バルーン）で２時間パージした。反応物をＮ２で３０分間パージした後、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮した。ベーシック逆相ＨＰＬＣによる精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（３１ｍｇ、収率３６％）。
【０５０１】
実施例７９
（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミノ）コハク酸、２アンモニア塩
【化３２７】
2018525353.tif 000449
Ｐｄ／Ｃ（８．５ｍｇ、８．００μｍｏｌ）を、２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジベンジル（１０２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコへＮ２下において加えた。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え、反応物をＮ２で１５分間パージした。その後、反応物をＨ２（バルーン）で２０分間パージし、次いでＨ２（バルーン）で２時間パージした。反応物をＮ２で３０分間パージした後、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮した。ベーシック逆相ＨＰＬＣによる精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（３２ｍｇ、収率３７％）。
【０５０２】
実施例８０
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（ホスホノオキシ）メトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸、アンモニア塩
【化３２８】
2018525353.tif 000450
ＭｅＯＨ（５６４６μｌ）中、２−（４−（５−（（（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸（２Ｓ）−ジベンジル（５７２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（６０．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を真空ポンプにかけ窒素で３回再充填した。窒素をバルーンによって水で置換した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空ポンプにかけ、窒素で最充填した。反応物をセライトパッドで濾過し、濃縮した。Ｓｉ−Ｃ１８における精製（Ｈ２Ｏ中、０〜５０％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ）で、表題化合物をガラス質として得た。（５０ｍｇ、収率１２％）。
【０５０３】
実施例１３６
５−フェニルーＮ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ピバロイルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
【化３２９】
2018525353.tif 000451
無水ピバル酸（７０９μｌ、３．４９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中、Ｅｔ３Ｎ（３２５μｌ、２．３２８ｍｍｏｌ）およびＮ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ室温でゆっくりと加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その後濃縮した。Ｓｉ上における精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、表題化合物を無色の固体として得た。（９９ｍｇ、収率７９％）。
【０５０４】
実施例１３７〜１４０は、示された中間体から、実施例１３６に関して以下の表に列挙される中間体より記載したものと同様の方法により製造された。実施例１３７は、酸塩化物を対応する無水物の変わりに用いて調製した。
【０５０５】
【表８】
2018525353.tif 000452
2018525353.tif 000453
【０５０６】
実施例１４１
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
【０５０７】
【化３３０】
2018525353.tif 000454
【０５０８】
室温のＤＣＭ（１ｍＬ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジベンジル（７０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＭＳ−Ｂｒ（０．０３７ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製した。画分を合わせ、凍結して、表題化合物を無色の固体として得た。（７．７ｍｇ、収率７％）。
【０５０９】
実施例１４２
（Ｓ）−ジメチル２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）スクシネート
【化３３１】
2018525353.tif 000455
（Ｓ）−５−（４−（（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボン酸（５５．６２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２８０ｍＬ）に取り出し、得られた室温溶液をＤＩＰＥＡ（５９．１ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）で処理した。ＨＡＴＵ（５１．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（２８０ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（３１．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、続いてブライン（５００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した（３回）。合わせたブライン洗浄物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×２）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｉにおける複数回の精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、続いて１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を褐色のガム質として得た。（１９．５ｇ、収率２５％）。
【０５１０】
実施例１４３は、示された中間体から、実施例１４２に関して以下の表に列挙される中間体より記載したものと同様の方法により製造された。
【０５１１】
【表９】
2018525353.tif 000456
【０５１２】
実施例２００
（４Ｒ，５Ｒ）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−１０−（５−フェニルフラン−２−イル）−２−オキサ−３，７，９−トリアザデシル二水素ホスフェート、２アンモニア塩
【化３３２】
2018525353.tif 000457
ＴＦＡ（１０６４μｌ、１３．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５３４μｌ）中、（（４Ｒ，５Ｒ）−４−エチル−３−ホルミル−６，１０−ジオキソ−５−ペンチル−１０−（５−フェニルフラン−２−イル）−２−オキサ−３，７，９−トリアザデシル）ホスフェートジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。得られた溶液を１８時間撹拌し、濃縮した。粗反応混合物の逆相ベーシックＨＰＬＣによる精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（２１ｍｇ、収率８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１３】
実施例２０１〜２０９は、示された中間体から、実施例２００に関して以下の表に列挙される中間体より記載したものと同様の方法により製造された。
【０５１４】
【表１０】
2018525353.tif 000458
2018525353.tif 000459
2018525353.tif 000460
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2018525353.tif 000463
【０５１５】
実施例３００
（（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）イソ酪酸メチル
【化３３３】
2018525353.tif 000464
ＤＭＰＵ（１ｍＬ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（０．１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、クロロメチルイソプロピルカルボネート（０．０５３ｍＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１０１ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、６０℃で一晩撹拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加え、反応物をシリンジフィルターで濾過した。逆相ＨＰＬＣによる精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（２２ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１６】
実施例３０１〜３０２は、示された中間体から、実施例３００に関して以下の表に列挙される中間体より記載したものと同様の方法により製造された。
【０５１７】
【表１１】
2018525353.tif 000465
【０５１８】
実施例４００
水素フェニル（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸、アンモニア塩
【化３３４】
2018525353.tif 000466
ＴＨＦ（２．６９ｍＬ）中、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジフェニル（０．１９０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）（０．６７３ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣を水およびＥｔＯＡｃで抽出して、残ったＳＭを除去した。水層を６ＮのＨＣｌで約ｐＨ２まで酸性化させた。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（８５ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１９】
実施例５００
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
【化３３５】
2018525353.tif 000467
酢酸（１ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（２−メチル−４−ニトロソベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（３６．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸（９．９３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ナトリウムペルボレートテトラヒドレート（５６．８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを５５℃まで９０分間加熱した。逆相Ｓｉ−Ｃ１８による精製（０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮを伴う０〜１００％の水）で、表題化合物を得た。（１６ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２０】
実施例６００
（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（（Ｎ−（３−アミノベンゾイル）オキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸
【化３３６】
2018525353.tif 000468
ＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有する溶液へ、ＨＡＴＵ（６９．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およｈびＤＩＰＥＡ（３２μｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、さらなるＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌し、その後５０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製で、表題化合物を無色の固体として得た。（３ｍｇ、収率３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７５２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２１】
実施例６０１〜６０２は、示された中間体から、実施例６００に関して以下の表に列挙される中間体より記載したものと同様の方法により製造された。
【表１２】
2018525353.tif 000469
【０５２２】
実施例１〜１４、１６〜１４３、２００〜２０９、３００〜３０２、４００、５００、および６００〜６０２の分光分析データの表：
【表１３】
2018525353.tif 000470
2018525353.tif 000471
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2018525353.tif 000529
【０５２３】
分析方法：
【０５２４】
ａＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｘｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８  ５．０μｍカラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ径）を搭載、水中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１０．０分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で１．６分間保持、流速１．０ｍＬ／分を使用。
【０５２５】
ｂＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５．０μｍカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ径）を搭載、水中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：２．５分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で１．７分間保持、流速１．０ｍＬ／分を使用。
【０５２６】
ｃＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５．０μｍカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ径）を搭載、水中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：２．５分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で１．７分間保持、流速１．０ｍＬ／分を使用。
【０５２７】
ｄＵＰＬＣ法：ＳＱＤ  ＭＳＤを備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍカラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ径）を搭載、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１．５分で３〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で０．４分間保持、流速１．０ｍＬ／分を使用。
【０５２８】
ｅＬＣＭＳ法：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ７５ＣおよびＰＥ  Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  １０Ａｖｐ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  １．９μｍカラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ径）を搭載、水中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１．８８分で４〜９５％（溶媒Ｂ）および４％で０．９分間保持、流速１．４ｍＬ／分を使用。
【０５２９】
ｆＬＣＭＳ法：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ７５ＣおよびＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  １０Ａｖｐ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  １．９μｍカラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ径）を搭載、水中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１．８８分で４〜９５％（溶媒Ｂ）および４％で０．９分間保持、流速１．４ｍＬ／分を使用。
【０５３０】
ｇＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８  ５．０μｍカラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ径）を搭載、水中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１２．５分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で１．８分間保持、流速１．０ｍＬ／分を使用。
【０５３１】
ｈＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ２．５μｍカラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ径）を搭載、水中０．０５ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：２．５分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で０．２分間保持、流速１．３ｍＬ／分を使用。
【０５３２】
ｉＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＢＤ−Ｃ１８  ５．０μｍカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ径）を搭載、水中０．０５ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１〜９９％（溶媒Ｂ）、流速１．０ｍＬ／分を使用。
【０５３３】
ｊＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＢＤ−Ｃ１８  ５．０μｍカラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ径）を搭載、水中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１２分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で１分間保持、流速１．０ｍＬ／分を使用。
【０５３４】
ｋＵＰＬＣ法：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣおよびＳＱＤ  ＭＳＤエレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  １．９μｍ（２０ｍｍ×２．１ｍｍ径）を搭載、水中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１．９分で０．５〜９８％（溶媒Ｂ）、流速１．６ｍＬ／分を使用。
【０５３５】
医薬組成物
【０５３６】
実施例Ａ−錠剤は従来の方法を用いて製造され、下記のように調剤される：
【表１４】
2018525353.tif 000530
【０５３７】
実施例Ｂ−カプセル剤は従来の方法を用いて製造され、下記のように調剤される：
【表１５】
2018525353.tif 000531
【０５３８】
実施例Ｃ−ナノ懸濁液およびミクロンサイズ懸濁液は従来の水性粉砕技術（ビーズ粉砕法など）を用いて製造され、下記のように調剤される：
【０５３９】
【表１６】
2018525353.tif 000532
【０５４０】
実施例Ｄ−溶融押出し品は、下記のように適切な粒径を達成するための従来の溶融押出し技術および凍結粉砕を用いて製造される：
【表１７】
2018525353.tif 000533
【０５４１】
実施例Ｅ−凍結乾燥品は従来の方法により製造され、下記のように調剤される：
【０５４２】
【表１８】
2018525353.tif 000534
【０５４３】
実施例Ｆ−注射溶液は従来の方法により製造され、下記のように調剤される：
【表１９】
2018525353.tif 000535
【０５４４】
生物学的アッセイ
化合物（本発明の化合物を含む）は、以下の酵素阻害アッセイにしたがって、ＢＭＰ−１／ＴＬＬ１／ＴＬＬ２阻害剤活性について試験してもよい。
【０５４５】
化合物（本発明の化合物を含む）は、以下の細胞アッセイにしたがって、インビボで線維症を誘導する細胞種である繊維芽細胞により産生される天然酵素によるプロコラーゲン基質のプロセシングの阻害について、試験してもよい。
【０５４６】
材料：
バッファー成分は、Sigma-Aldrich（セントルイス、ＭＯ）または同等の供給者から購入する。プロミオスタチンペプチド基質は、Hopkins, D.R., et al., 2007 Matrix Biology, 26, 508-523に総説される切断部位周辺のミオスタチンタンパク質配列（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｏ１４７９３）を用いてAmerican Peptide Company（サニーヴェール、ＣＡ）により特注合成するものである。ハイエンザイムＢＭＰ１切断アッセイで使用されるプロコラーゲンペプチド基質は、Hopkins, D.R., et al., 2007 Matrix Biology, 26, 508-523に総説される切断部位周辺のプロコラーゲンＩαタンパク質配列（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ０２４５２）を用いて21st Century Biochemicals（マルボロ、ＭＡ）により特注合成するものである。
【０５４７】
ヒトＢＭＰ１タンパク質の調製：
Ｎ末端にヒトＲＡＧＥシグナル配列（ＮＭ＿００１１３６のａａ１〜２２）およびＣ末端にＦＬＡＧ−６ｘＨｉｓエピトープタグを有する、ヒトＢＭＰ１（ＮＭ＿００１１９９．３）のアミノ酸２３〜７２１をコードするＤＮＡ配列をＰＣＲ技術により増幅する。得られたRgss-BMP1(23-721)-FLAG-6xHis断片をＣＭＶプロモーターにより誘導され、かつ、ヌクレオシド不含細胞培養培地での選択を可能とするＤＨＦＲ遺伝子を含有する哺乳動物発現ベクターｐＣＤＮにサブクローニングする。この構築物をＣＨＯＥ１ａ細胞にエレクトポレーションにより導入する。選択後、個々のクローンからの細胞馴化培地を、プロミオスタチンにより誘導されるペプチダーゼ活性に関するＢＭＰ１アッセイ（下記のアッセイ参照）を用いて分析する。最高活性を有するいくつかのクローンからの細胞馴化培地をウエスタンブロットにより分析し、発現を確認する。最高の発現およびペプチダーゼ活性を有するクローンをタンパク質発現に使用する。
【０５４８】
安定トランスフェクトされたＣＨＯ細胞株から分泌された成熟型のヒトＢＭＰ１（１２１〜７２１）を精製する。精製工程は全て４℃で行う。１０ｌの細胞馴化培地を、Watson Marlowダイアフィルトレーションシステム（A/G Technology Corpraton、モデル＃ＵＦＰ−１０〜Ｃ−５５）で、１０ｋＤａカットオフカートリッジを用いて１．２ｌまで濃縮する。その後のバッファー交換は、同じシステムで、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、２０％グリセロール、１ｍｍのＣＨＡＰＳ、５ｍｍのＣａＣｌ２、１０μＭ  ＺｎＣｌ２、および２０ｍｍイミダゾールを含有する５０ｍｍトリスバッファー、ｐＨ８．０  ５ｌを用いて行う。ダイアフィルトレーション媒体に対して、５０ｍｌ、３０ｍｌ、および１５ｍｌのレジン容量を用い、それぞれ４℃で一晩、連続的ニッケルＮＴＡスーパーフロークロマトグラフィー（Qiagen、バレンシア、ＣＡ）を行うと、大部分のＢＭＰ１を含有する非結合画分が保持される。この非結合画分１００ｍｌを、２０％グリセロール、１０ｍｍのＮａＣｌ、５ｍｍのＣａＣｌ２、１０μＭ  ＺｎＣｌ２、および１ｍｍのＣＨＡＰＳを含有する、１０００ｍｌの５０ｍｍトリスバッファー、ｐＨ８．０で希釈し、２０ｍｌのQ Sepharose Fast Flow（GE Healthcare Life Sciences）に適用する。ＢＭＰ１を含有するQ Sepharos非結合画分をさらに、Viva Spin、１０ｋＤａカットオフカートリッジ（Viviproducts、リトルトン、ＭＡ）で濃縮する。
【０５４９】
ヒトＴＬＬ１タンパク質の調製：
全長天然ヒトＴＬＬ１（ＮＭ＿０１２４６４．４）の、３つのアミノ酸置換Ｉ１５６Ｖ、Ｎ２２１Ｓ、Ｖ２８４Ａを含む天然変異体をコードするＤＮＡ配列をヒト心臓および脳ｃＤＮＡから増幅し、ｐＣＤＮ発現ベクターにサブクローニングする。このプラスミドをＣＨＯＥ１Ａ細胞にエレクトロポレーションにより導入する。選択後、高レベルのＴＬＬ１を発現するクローンを掻き取り、タンパク質精製に用する。
【０５５０】
精製工程は全て４℃で行う。ＣＨＯ細胞馴化培地を５ｍＭトリスバッファー、ｐＨ８．４で３倍希釈し、ヒトＴＬＬ１をSource 30 Qレジン（GE Healthcare Life Sciences）により捕捉する。０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ８．０で十分に洗浄した後、ヒトＴＬＬ１を、５０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ８．０中０〜０．５Ｍ  ＮａＣｌの直線勾配で溶出させる。２０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ７．４に３．６倍希釈した後、Source 30QプールからのヒトＴＬＬ１をMacro-prepセラミックヒドロキシアパタイト（ＨＡ）タイプＩ  ４０μｍレジン（BioRad、ハーキュリーズ、ＣＡ）に捕捉する。ＨＡレジンを２０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ７．４で洗浄し、ヒトＴＬＬ１を、０．５Ｍリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４で、洗浄バッファーからの直線勾配として溶出させる。ＨＡプールからのヒトＴＬＬ１は４０％飽和硫酸アンモニウムを用いて塩分画し、０．２５Ｍ  ＮａＣｌおよび７ｍｍのＣａＣｌ２を含有する２０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ７．０で再可溶化した。
【０５５１】
ヒトＴＬＬ２タンパク質の調製：
ヒトＴＬＬ２（ＮＭ＿０１２４６５）のアミノ酸２６〜１０１５をコードするＤＮＡ配列を、Ｎ末端にヒトＲＡＧＥシグナル配列を有し、Ｃ末端にＡｖｉ−６ｘＨｉｓエピトープタグを有するＤＮＡ鋳型（ＧＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＨＨＨＨＨＨ）からＰＣＲ増幅する。Ｒｇｓｓ−ＴＬＬ２  Ａｖｉ−６ｘＨｉｓ断片をGateway（商標）組換え（Life Technologies、グランド・アイランド、ＮＹ）によりｐＣＤＮ発現ベクターにサブクローニングする。ＤＨＦＲ欠損ＣＨＯＥ１ａ細胞は、３７℃、５％ＣＯ２中、ヌクレオシドを添加したＭＲ１培地（Life Technologies）で維持する。線状化したプラスミドＤＮＡをエレクトロポレーションにより細胞に導入し、ヌクレオシド不含培地でクローンを生成する。クローンを、最適なレベルの活性化型ＴＬＬ２を発現したクローンの同定を可能とするプロミオスタチンにより誘導されるペプチダーゼアッセイ（下記参照）において、ＴＬＬ２活性に関してスクリーニングする。
【０５５２】
ＴＬＬ２を安定発現するＣＨＯ細胞の細胞馴化培地をＢＭＰ１に関して記載されたダイアフィルトレーションにより濃縮する。３２５ｍｌの濃縮培地をニッケルＮＴＡスーパーフロークロマトグラフィー（２０ｍｌ  Ｎｉ−ＮＴＡ  ＳＦ、４℃で一晩）により精製する。このレジンを１５ｍＭ〜１００ｍＭのイミダゾール直線勾配で洗浄し、タンパク質をバッファーＡ（５０ｍｍのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、２０％グリセロール、１ｍｍのＣＨＡＰＳ、５ｍｍのＣａＣｌ２、１０μＭ  ＺｎＣｌ２）中、０．３Ｍのイミダゾールで溶出させる。
【０５５３】
ヒトＢＭＰ１に関する酵素阻害アッセイ：
【０５５４】
（ｉ）低酵素濃度
本発明の試験化合物によるＢＭＰ１ペプチダーゼ活性の阻害は、組換え型の成熟ＢＭＰ１タンパク質（BMP1(121~721)-Flag-His）によるプロミオスタチンペプチド基質の切断をモニタリングすることにより測定する。二重標識ペプチド（（５−ＦＡＭ）−ＥＬＩＤＱＹＤＶＱＲＤＤＳＳＤＧＳＬＥＤ−Ｋ（５，６  ＴＡＭＲＡ）−ＣＯＮＨ２）のＦＲＥＴクエンチングはＢＭＰ１により触媒される切断によって軽減される。このアッセイは、３８４ウェル形式で１０μｌのエンドポイントアッセイとして実施し、この場合、反応物は０．０１％Ｂｒｉｊ−３５洗剤、５ｍｍのＣａＣｌ２、および１μＭ  ＺｎＣｌ２を含有する２５ｍｍのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中に、０．５ｎＭ  ＢＭＰ１および０．８μＭプロミオスタチンペプチド基質を含有する。このアッセイは、ＤＭＳＯ中、１００ｎｌの試験化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート（Greiner  ７８４０７６）に５μｌの酵素溶液を加えることによって行う。１０分後、５μｌの基質を加え、この反応物を周囲温度でさらに６０分間インキュベートする。この反応物を５μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡで急冷し、プレートは、ViewLux（PerkinElmer）マルチラベルプレートリーダーにて、４８０ｎｍの励起フィルターと５４０ｎｍの発光フィルターを用いて読み取る。試験化合物は無希釈のＤＭＳＯにて１０ｍＭ濃度で調製する。阻害曲線については、化合物をＤＭＳＯで、３倍連続希釈を用いて希釈し、１１種類の濃度（１００μＭ〜１．７ｎＭ、最終１％ＤＭＳＯ）で試験する。応答は各プレート内の非阻害対照および無酵素対照に対して正規化する。用量反応曲線は、ActivityBaseにて４パラメーターロジスティックフィットを用いて解析し、結果はｐＩＣ５０値として表す。
【０５５５】
ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号、実施例１〜１１５、および実施例１１７〜１４９の化合物を試験し、このアッセイにしたがってｐＩＣ５０＞６．９が示された。
【０５５６】
（ｉｉ）高酵素濃度
例えば、Habiｇ、M., et al., Journal of Biomolecular Screening, 2009, 14, 679-689に記載されるように、高酵素濃度アッセイの使用は有用であり得る。
【０５５７】
このアッセイは、３８４ウェル形式で１０μｌのエンドポイントアッセイとして実施し、この場合、反応物は０．０１％Ｂｒｉｊ−３５洗剤、５ｍｍのＣａＣｌ２、および１μＭ  ＺｎＣｌ２を含有する２５ｍｍのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中に、５０ｎＭ  ＢＭＰ１酵素および６μＭプロコラーゲンＩペプチド基質（（５−ＦＡＭ）−ＤＧＧＲＹＹＲＡＤＤＡＮＶＶＲＤ−Ｋ（５，６−ＴＡＭＲＡ）−ＣＯＮＨ２）を含有する。このアッセイは、ＤＭＳＯ中、１００ｎｌの試験化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート（Greiner ７８４０７６）に５μｌの酵素溶液を加えることによって行う。１０分後、５μｌの基質を加え、この反応物を周囲温度でさらに３０分間インキュベートする。この反応物を５μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡで急冷し、プレートは、ViewLux(PerkinElmer）マルチラベルプレートリーダーにて、４８０ｎｍの励起フィルターと５４０ｎｍの発光フィルターを用いて読み取る。データフィッティングおよび化合物の調製は、低酵素濃度に関して上記した通りに行う。
【０５５８】
ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号、実施例１〜１１５、実施例１１７〜１４６、および実施例１４９の化合物を試験し、このアッセイにしたがってｐＩＣ５０＞６．７が示された。
【０５５９】
本発明の実施例１００〜１０１、１０４、１０８、１１２−１１６、１４２〜１４３、３０２、および４００の化合物は、低酵素濃度および高酵素濃度阻害アッセイの両方にて試験され、両方のアッセイにしたがってｐＩＣ５０＞６．５が示された。
【０５６０】
ヒトＴＬＬ１およびＴＬＬ２に関する酵素阻害アッセイ：
ヒトＴＬＬ１およびＴＬＬ２組換え酵素の阻害は、上記のヒトＢＭＰ１に関する酵素阻害アッセイで使用したものと同じプロミオスタチンペプチド基質を用い、３８４ウェル形式で１０μｌのエンドポイントアッセイとして測定する。ＴＬＬ１反応は、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５洗剤、５ｍｍのＣａＣｌ２、および１μＭ  ＺｎＣｌ２を含有する２５ｍｍのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中に２ｎＭ  ＴＬＬ１および０．８μＭプロミオスタチンペプチド基質を含む。ＴＬＬ１アッセイは、ＤＭＳＯ中、１００ｎｌの試験化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート（Greiner ７８４０７６）に５μｌの酵素溶液を加えることによって行った。酵素と阻害剤の１０分のプレインキュベーション後に、５μｌの基質溶液を加える。ＴＬＬ１反応物を周囲温度でさらに６０分間インキュベートする。ＴＬＬ２反応物は、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５洗剤、５ｍｍのＣａＣｌ２、および１μＭ  ＺｎＣｌ２を含有する２５ｍｍのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中に１８ｎＭ  ＴＬＬ２および５μＭプロミオスタチンペプチド基質を含む。ＴＬＬ２  アッセイは、酵素−阻害剤のプレインキュベーションを行わずに、ＤＭＳＯ中、１００ｎｌの化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に５μｌの酵素溶液および５μｌの基質溶液を加えることによって行う。ＴＬＬ２反応を周囲温度で６０分間インキュベートする。ＴＬＬ１およびＴＬＬ２反応物は５μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡで急冷し、プレートは、ＶｉｅｗＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）マルチラベルプレートリーダーにて、４８０ｎｍの励起フィルターと５４０ｎｍの発光フィルターを用いて読み取る。データフィッティングおよび化合物の調製は、ヒトＢＭＰ１に関する酵素阻害アッセイに関して上記した通りに行う。
【０５６１】
ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号、実施例１〜３３、実施例３５〜７１、実施例７３〜８４、実施例８６〜１１５、実施例１１７〜１４０、および実施例１４２〜１４６の化合物を、ＴＬＬ１酵素阻害アッセイで試験し、このアッセイにしたがってｐＩＣ５０＞６．４が示された。
【０５６２】
ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号、実施例１〜２４、実施例２６〜３３、実施例３５〜７１、実施例７３〜７８、実施例８０〜８４、実施例８６〜１１５、実施例１１７〜１４０、および実施例１４２〜１４６の化合物を、ＴＬＬ２酵素阻害アッセイで試験し、このアッセイにしたがってｐＩＣ５０＞６．１が示された。
【０５６３】
酵素アッセイの結果は、ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号の供試化合物が、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１、およびＴＬＬ２酵素活性の１以上の有効な阻害剤であることを示す。供試化合物は、単離された酵素およびペプチド基質を用いた生化学アッセイにおいてこれらのメタロプロテアーゼの１以上を阻害した。
【０５６４】
本発明の実施例１００〜１０１、１０４、１１２−１１６、１４２〜１４３、３０２、および４００の化合物は、ＴＬＬ１酵素阻害アッセイで試験され、このアッセイにしたがってｐＩＣ５０＞６．６が示された。
【０５６５】
本発明の実施例１００〜１０１、１０４、１１２−１１６、１４２〜１４３、３０２、および４００の化合物は、ＴＬＬ２酵素阻害アッセイで試験され、このアッセイにしたがってｐＩＣ５０＞６．４が示された。
【０５６６】
プロコラーゲンＩ  Ｃ末端プロペプチド（ＰＩＣＰ）および成熟コラーゲンの生成の細胞に基づく阻害アッセイ：
Chen, C.Z.C., et al., British Journal of Pharmacology, 2009, 158, 1196-1209により記載されているコラーゲン沈着アッセイを、プロコラーゲンＩのプロセシングおよびコラーゲンの沈着に対する化合物の効果を検討するために用いる。適合されたアッセイにおいて、ヒト心臓線維芽細胞を用する。プロコラーゲンＩのプロセシングはPICP ELISAアッセイにより判定し、成熟コラーゲンの沈着は免疫染色により判定する。
【０５６７】
ヒト心臓線維芽細胞は、５％ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベーターにてＦＧＭ−３培地（Ｌｏｎｚａ、＃ＣＣ−３１３２）で６代まで培養および維持する。次に、それらを９６ウェル黒色壁、透明底のプレートに、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Life Technologies  ＃１００８２１４７）、１％グルタマックス（Life Technologies  ＃３５０５００６１）および１％ペニシリンおよびストレプトマイシン（Life Technologies  ＃１５０７００６３）を含有するイーグルの最小必須培地（ＥＭＥＭ、ＡＴＣＣ  ＃３０〜２００３）中、１０，０００〜１５，０００細胞／ウェルで播種する。これらの培養物を３７℃のインキュベーターに置く。翌日、吸引により培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水ですすぐ。クラウディング培地（フィコール培地とも呼ばれる）は、１１２．５ｍｇ／ｍｌのフィコール７０および７５ｍｇ／ｍｌのフィコール４００（それぞれGE healthcare  ＃１７−０３１０−１０および１７−０３００−１０）、１００μＭアスコルビン酸、１％グルタマックスおよび１％ペニシリンおよびストレプトマイシンをＥＭＥＭ培地に加えることにより調製する。試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）をクラウディング培地に希釈した後、細胞に加える。クラウディング培地中のＤＭＳＯの終濃度は０．３％未満である。細胞は３７℃インキュベーターにて２４〜４８時間処理する。処理期間の終了時に、細胞培地を回収する。培地中のＰＩＣＰのレベルは、ＰＩＣＰ  ＥＬＩＳＡアッセイ（Quidel  ＃８００３）により、製造者のプロトコールに従って測定する。試験化合物の効力は、無処理対照に対するＰＩＣＰレベルをｌｏｇ（阻害剤）として、Graphpad Prismソフトウエア５．０を用いた応答式に対してフィットさせることにより計算し、ｐＩＣ５０として表す。
【０５６８】
一部の化合物では、ＰＩＣＰレベルに加えて、成熟コラーゲンの沈着を免疫染色により評価する。処理期間の終了時に、培養プレート上の細胞を１００％メタノールで１０分間固定する（−２０℃に急冷）。次いで、細胞をマウス抗成熟コラーゲンＩ抗体（１：５００希釈、Ｓｉｇｍａ＃Ｃ２４５６）、抗マウス二次抗体Ａｌｅｘａ６４７（１：５００希釈、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ａ２１２３６）およびＨｏｅｃｈｓｔ（核用、２μｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｈ３５９６）で免疫染色する。蛍光画像の取得はOperetta High Contentイメージングシステム（Perkin Elmer）を用いて行う。各画像視野に関して、成熟コラーゲン染色の強度を核の数で正規化する。正規化したコラーゲンレベルを上記のようにGraphpad Prismソフトウエアを用いた試験化合物の効力の計算に使用する。
【０５６９】
ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号、実施例１、５、１２〜１４、１６、１８、２２〜３０、３３〜３５、３９〜４５、４７〜５３、５５、５９〜６２、６４、６５、６７、７０〜７８、８０〜８９、９１〜１０６、１０８、１１１〜１１５、および１１７〜１４６の化合物をＰＩＣＰ細胞阻害アッセイで試験したところ、このアッセイによればｐＩＣ５０＞５．４が示された。
【０５７０】
ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号、実施例５、２４、３９、４７、７４、７５、７７、８０〜８２、８６、９３、９６、９８、９９、１１１〜１１３、１２１〜１２４、１２６〜１２８、１３２、および１３９の化合物を成熟コラーゲン細胞阻害アッセイで試験したところ、このアッセイによればｐＩＣ５０＞６．０が示された。
【０５７１】
上記の細胞アッセイの結果は、ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号の供試化合物が、インビボで線維症を誘導する細胞種である線維芽細胞により産生される天然酵素によるプロコラーゲン基質のプロセシングを阻害することを示す。
【０５７２】
上記の生体データから、ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号化合物は、病的線維形成により駆動される多様な疾患、およびこれらの酵素に関する他のインビボ基質に関連する、例えば、筋肉機能または筋肉量が減退する疾患において抗線維薬として有益であるはずである。
【０５７３】
本発明の実施例１００〜１０１、１０４、１１２−１１６、１４２〜１４３、３０２、および４００の化合物は、ＰＩＣＰ細胞阻害アッセイで試験され、このアッセイにてｐＩＣ５０＞６．４が示された。
【０５７４】
ヒト血漿安定性アッセイ
血漿安定性アッセイは、血漿中における、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤（例えば、ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号にて開示される化合物）へ変換される本発明の吾郷物の能力を判定するために、使用してもよい。
【０５７５】
ヘパリン処置し、プールした男性ヒト血漿は、市販品（BioreclamationIVT、Baltimore、ＭＤ）より得る。血漿は使用するまで−８０℃または約−８０℃で保存し、複数の凍結／解凍サイクルを避けるためにアリコートで保存する。供試化合物保存溶液はＤＭＳＯにて調製する。解凍した血漿を遠心分離して、デブリを除去する；必要に応じて、ｐＨは１％のリン酸水溶液でおよそ７．５に調節する。血漿を３７℃の水浴中にておよそ５分間予熱する。インキュベーション混合物を予熱した血漿に加えることで、供試化合物ＤＭＳＯ保存溶液のアリコートを加えることで調製する。最終供試化合物インキュベーション濃度は、１００〜２０００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、インキュベーション混合物における最終ＤＭＳＯ濃度は＜０．４％、例えば、０．２％である。インキュベーションを、完全な混合を確実にするためボルテックスし、３７℃の水浴中にて穏やかに震盪しながらインキュベートする。試料（３０ｕＬ）を、試験化合物を加えた後、種々の所定の時点（典型的には、最大４時間または２４時間のいずれか）で集める。タンパク質を、適切な分析内部標準を含む１２０ｕＬのアセトニトリルまたは１５０ｕＬのメタノールを加えることによって各資料を集めた直後、沈殿させる。試料は、分析まで−８０℃または約−８０℃でで保存する。供試化合物、ならびに血漿試料中に明らかにされてもよい、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤（例えば、ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号にて開示された化合物）の両方の濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定する。各時点での濃度は、インキュベーションにおける最初の供試化合物（例えば、プロドラッグ）の割合として表される。供試化合物が消失するための半減期は、対数変換した百分率対時間曲線の勾配から計算する。
【０５７６】
一般的に、例えばスクリーニング工程のために、このアッセイによる４時間以内の供試化合物の１０％以上の変換をプロドラッグとして追求してもよいが、変換率の低い化合物もまた、プロドラッグとして使用することができる。
【０５７７】
実施例１〜１４、１６〜９９、１０２〜１０３、１０５〜１０７、１０９〜１１１、１１５、１１７〜１４１、２００〜２０９、３００〜３０１、５００、および６００〜６０２の化合物がヒト血漿安定性アッセイにて試験され、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤へ２４時間以内に転換されることが見出される。
【０５７８】
実施例２、３、９、１０、１６、３１、４５〜４７、５０、５５〜６５、６８、６９、７３、８１、８２、８４、８８、８９、９２、９７、１０９、１１５、１４１、３００、３０１の表題化合物が、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４における実施例９６の表題化合物）を明らかにした。
【０５７９】
実施例１、４、５、４８、４９、５１、５４、６６、６７、７０〜７２、７４〜８０、８３、８５、８６、９１、９３、９４、９６、９８、９９、１０６、１１０、１１１、１１７〜１２４、１２６〜１３１、１３５、２０１、２０３〜２０９、５００、６００〜６０２の表題化合物が、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４における実施例７４の表題化合物）を明らかにした。
【０５８０】
実施例６〜８、１１〜１４、１７〜３０、３２〜４４、５２、５３、８７、９０、９５の表題化合物が、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘｐタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４における実施例１２６の表題化合物）を明らかにした。
【０５８１】
実施例１３６〜１４０、および２００の表題化合物が、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド（ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４における実施例２４の表題化合物）を明らかにした。
【０５８２】
実施例１０２、１０３、１０５、２０２の表題化合物が、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４における実施例７１の表題化合物）を明らかにした。
【０５８３】
実施例１２５および１３２〜１３４表題化合物が、（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸（ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４における実施例１３９の表題化合物）を明らかにした。
【０５８４】
実施例１０７の表題化合物が、（（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチルイソプロピルカルボネート（最新の出願における実施例３０２の表題化合物）を明らかにした。
【０５８５】
少なくとも、実施例１〜１４および１３６〜１４１の化合物がヒト血漿安定性アッセイにて試験され、＞１０％（４時間以内）をＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤に変換することが見出された。
【０５８６】
溶液安定性アッセイ
溶液安定性アッセイは、溶液中における、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害誘導体（例えば、ＰＣＴ特許公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０１７９号またはＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１５／１０４６８４号にて開示される化合物）へ変換される本発明の吾郷物の能力を判定するために、使用してもよい。
【０５８７】
１００ｍｍのBritton RobinsonバッファーｐＨ７．９６における１ｍｇ／ｍＬの供試化合物を、琥珀色のバイアルに入れ４０℃まで加熱する。アリコートを２４時間の間隔で取り除き、ＬＣＭＳで５階注入する。試料を３００ｎＭでモニターし、相対割合純度は、０時間、および２００時間までの各以降時点での５回の注入を平均化することによって測定される。各時点で存在する供試化合物の量は、存在する割合を５回の実施より測定され、１００％である０ポイント時点に対して存在する割合が報告される。線形回帰を実施し、相対％純度を２００時間で測定する。
【０５８８】
ｆＬＣＭＳ法：Sedere Sedex 75CおよびWaters ZQシングル四重極を備えたShimadzu 10Avp、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Thermo Hypersil Gold  Ｃ１８  １．９μｍカラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ径）を搭載、水中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１．８８分で４〜９５％（溶媒Ｂ）および４％で０．９分間保持、流速１．４ｍＬ／分を使用。
【０５８９】
一般的に、例えばスクリーニング工程のために、２００時間での８０％未満の純度（供試化合物の少なくとも２０％の変換率を反映）をプレドラッグとして追求してもよいが、変換率の低い化合物もまた、プレドラッグとして使用することができる。
【０５９０】
実施例１〜９、１２〜１４、および１３６〜１４２の化合物が溶液安定性アッセイで試験され、２００時間で＜８０％の純度の存在を有することが見出された。
【国際調査報告】
2018525353.tif 000585
2018525353.tif 000586
2018525353.tif 000587