(57)【要約】  本発明は、溶液または製剤を皮内投与するための、マイクロニードルシステム（ＭＮＳ）に関する。本発明は、カバー要素（１）、作用物質容器（２）、フレーム（３）、マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）（４）、およびベースプレート（５）を含み、ここで、マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）（４）はフレーム（３）に連結され、ベースプレート（５）はマイクロニードルアレイ（４）を受ける開口部を有し、カバー要素（１）およびベースプレート（５）は互いに可動に連結され、ベースプレート（５）は固定プラスタ（６）に接合され、フレーム（３）およびベースプレート（５）は互いに対して直線に可動である、マイクロニードルシステムに関する。本発明によるＭＮＳは、薬剤、作用物質、医薬組成物もしくは化粧組成物、または他の物質を、個人、好ましくは患者に長時間にわたって皮内投与するのに好適である。
2018510734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮内送達のためのマイクロニードルシステムであって：
ｉ）作用物質容器（２）を覆うカバー要素（１）であって、作用物質容器（２）は、マイクロニードルアレイ（４）を含むフレーム（３）に収容されるカバー要素と；
ｉｉ）マイクロニードルアレイ（４）を受ける開口部を有するベースプレート（５）であって、カバー要素（１）およびベースプレート（５）は互いに可動に連結される、ベースプレート（５）とを含み；
ｉｉｉ）該ベースプレート（５）は、全体的または部分的にサージカルテープ（６）に接合され；
ｉｖ）フレーム（３）およびベースプレート（５）は互いに可動に連結され、マイクロニードルアレイ（４）を含むフレーム（３）は、ベースプレート（５）の開口部の方向に直線変位させることができる、前記マイクロニードルシステム。
【請求項２】
フレーム（３）は、ベースプレート（５）の凹部（１０）と係合できる、１つまたはそれ以上のキャッチフック（９）を含む、請求項１に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項３】
カバー要素（１）およびベースプレート（５）は、ねじ山を介して互いに可動に連結される、請求項１または２に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項４】
ベースプレート（５）は、作用物質容器（２）を開けるための、少なくとも１つのオープニング要素（８）を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項５】
ベースプレート（５）は、ベースプレートの縁部に対して内側にオフセットされる、オープニングを含む周縁の突出部を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項６】
サージカルテープ（６）は保護フィルム（７）によって保護される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項７】
マイクロニードルシステムの径は、少なくとも１０ｍｍ、好ましくは少なくとも２５ｍｍ、特に好ましくは少なくとも５０ｍｍである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項８】
マイクロニードルシステムの高さは、３０ｍｍ以下、好ましくは２０ｍｍ以下、特に好ましくは１０ｍｍ以下である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項９】
作用物質容器（２）は、成形同時充填容器、または使い捨て容器である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項１０】
作用物質容器（２）は、１つまたはそれ以上の物質、医薬物、作用剤、溶液または（液体）製剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステムを製造するための方法であって、
ａ）好ましくは成形同時充填法によって製造される作用物質容器（２）が提供され；
ｂ）マイクロニードルアレイ（４）が提供され；
ｃ）作用物質容器（２）およびマイクロニードルアレイ（４）を、フレーム（３）、ベースプレート（５）、およびサージカルテープ（６）と組み合わせて、マイクロニードルシステムを形成する、前記方法。
【請求項１２】
カバー要素（１）およびベースプレート（５）は、ねじ山を介して互いに可動に連結される、請求項１１に記載のマイクロニードルシステムを製造するための方法。
【請求項１３】
ベースプレート（５）に対してカバー要素（１）を回転させることで、オープニング要素（８）によって作用物質容器（２）が開けられる、請求項１１または１２に記載のマイクロニードルシステムを製造するための方法。
【請求項１４】
皮内送達のための方法であって：
ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステムを、サージカルテープ（６）によって個人の皮膚に固定する工程と；
ｂ）マイクロニードルシステムを、収納位置から送達位置に移動させる工程とを含む、前記方法。
【請求項１５】
皮内送達に使用するため、液体製剤に作用物質を含む作用物質容器（２）を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶液または製剤を皮内に送達するための、マイクロニードルシステム（略してＭＮＳ）に関する。本発明は、カバー要素（１）、作用物質容器（２）、フレーム（３）、マイクロニードルアレイ（略してＭＮＡ）（４）、およびベースプレート（５）を含み、ここで、マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）（４）はフレーム（３）に連結され、ベースプレート（５）はマイクロニードルアレイ（４）を受ける開口部を有し、カバー要素（１）およびベースプレート（５）は互いに可動に連結され、ベースプレート（５）はサージカルテープ（６）に接合され、フレーム（３）およびベースプレート（５）は互いに対して直線変位させることができる、マイクロニードルシステムに関する。
【０００２】
本発明によるＭＮＳは、医薬物、作用物質、医薬組成物もしくは化粧組成物、または他の物質を、個人、好ましくは患者に長時間にわたって皮内投与するのに好適である。
【背景技術】
【０００３】
マイクロニードルアレイが医薬物を無痛で皮内投与するために使用される、マイクロニードルシステムおよびデバイスが、従来技術で知られている。
【０００４】
皮膚は数層から構成される。角質層である皮膚の最外層は、外部の物質が体に貫入するのを防ぎ、かつ体内の物質が体から出るのを防ぐ、既知の遮蔽特性を有する。約１０〜３０マイクロメートルの厚さを有する、凝縮された角質細胞の残滓から構成される複雑な構造である角質層は、体を防護する目的のための水密膜を形成する。角質層の本来の不浸透性は、ほとんどの薬剤および他の物質が、皮内送達の一環として皮膚を通して投与されるのを妨げる。
【０００５】
その結果として、たとえば角質層に微小孔を生成するか、もしくは切開して、医薬物を角質層内もしくは角質層下に供給または送達することによって、種々の物質が投与される。このように、いくつかの医薬物を、たとえば皮下または皮内に投与することも可能である。
【０００６】
使用するためには、マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）、および考えられる別の構成要素から構成されるマイクロニードルシステム（ＭＮＳ）は、ＭＮＡによって角質層に貫入させて、外部の医薬物のリザーバ（容器など）と皮膚との間に流体チャネルを確立するために、皮膚上の送達箇所に対してアレイ（ＭＮＡ）のマイクロニードルを押圧する要素（皮膚貫入要素とも称される）を必要とする。液体製剤が医薬物として選択される場合、作用物質容器を開ける要素、および設計によっては医薬物を作用物質容器から押し出す要素もまた、ＭＮＳに必要である。作用物質容器を開けるために、一般的に機械式エネルギー貯蔵（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｅｎｅｒｇｙ  ｓｔｏｒｅ）を採用する従来の要素を実装する種々の実施形態が知られている。たとえばＭＮＳに一体化されたシリンジ、または小型ポンプが、作用物質容器からの押出しを実行する。
【０００７】
対応する簡易なマイクロニードルシステムが、特許文献１に記載されている。このデバイスは、可撓性空気袋の形態である作用物質の内部容器を有する、ハウジングを含む。可撓性空気袋は、ハウジング内の空洞部に位置する。空洞部はカバー部材で覆われ、カバー部材は、ハウジングの底部に配置されたマイクロニードルアレイに可撓性空気袋を押付けるように、下方に押圧される。これによって作用物質容器を開け、可撓性空気袋に含まれる液体が、いくつかのマイクロニードルに流れる。
【０００８】
特許文献２は、ハウジングおよびカートリッジから構成されるデバイスを開示している。カートリッジは、作用物質を含む溶液のための容器を含み、加えてその底壁に、底壁から離隔された下部の外壁を含み、一体化されたニードルアレイを有している。ハウジングは、ベース部、周縁の側壁、および開位置と閉位置との間で枢動して、ヒンジ連結、スナップ嵌め、締り嵌め、または摩擦嵌めによってベース部と連結される、カバー部材を含む。マイクロニードルシステムは、カートリッジをハウジングに位置することによって組立てられ、カートリッジは、ノッチによってハウジング内で画成された位置に合わせられる。マイクロニードルシステムは、ハウジングのカバー部材が閉位置に枢動する前に、ニードルアレイが皮膚の表面を穿孔するように、患者の皮膚の表面に位置される。カバー部材が閉じると、作用物質容器が穿孔される。ハウジングのカバー部材は、カートリッジに圧力を加えるためのばねを含み、カバー部材が閉じられると、作用物質を含む溶液が供給される。さらに、リストバンドが固定のために必要となる。
【０００９】
作用物質を皮内送達するための、従来技術の既知のデバイスおよび方法は、ある程度までの成果に過ぎない。
【００１０】
既知のマイクロニードルシステムは、短い使用の間（数秒以下）だけＭＮＡに力を加えるという欠点があり、後続の使用段階の間（数分から数日）のＭＮＡは、皮膚から再度取り外す傾向にある。しかし数々の使用状況のため、送達の間または長時間にわたって、皮膚に適合した継続する力を保証することが必要である。
【００１１】
多くの既知のマイクロニードルシステムはさらに、アプリケータを必要とするという欠点がある。アプリケータはマイクロニードルシステムの一体部材ではなく、追加の別個のユニットとして提供される必要がある。皮内送達のためには、ＭＮＳと送達システムを１つのユニットに組み合わせる実施形態が望ましく、システム全体の設計、特に高さおよび径は、ＭＮＳの快適な使用または装着に影響しない。
【００１２】
作用物質容器を含む全ての既知のデバイスはさらに、マイクロニードルアレイと、作用物質を含む溶液を供給するためのシリンジ、ポンプ、またはばねとの組合せから構成される。設計によっては、これらのデバイスは使用するには不便で、製造するには複雑となる。製造および使用が容易であるデバイスに対する要望が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ０２／０５８８９Ａ１
【特許文献２】ＤＥ６０３０５９０１Ｔ２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この目的は、特許請求項１およびその従属請求項に記載の、カバー要素（１）、作用物質容器（２）、フレーム（３）、マイクロニードルアレイ（４）、ベースプレート（５）、およびサージカルテープ（６）を含むマイクロニードルシステム（ＭＮＳ）によって、本発明で実現される。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によるＭＮＳにおいて、マイクロニードルアレイ（４）はフレーム（３）に、好ましくはフレーム（３）の下面に連結され、ベースプレート（５）はマイクロニードルアレイ（４）を受けるための開口部を有する。
【００１６】
フレーム（３）は、マイクロニードルアレイ（４）の支持具としても見なされ、マイクロニードルアレイ（４）を固定するために、かつ作用物質容器（２）を受けるために使用される。
【００１７】
カバー要素（１）およびベースプレート（５）は、好ましくはねじ山を介して、互いに可動に連結される。ベースプレート（５）はさらに、全体的または部分的にサージカルテープ（６）と接合するか、またはサージカルテープ（６）を供給され、フレーム（３）とベースプレート（５）とは互いに直線変位させることができる。
【００１８】
ＭＮＳは、好ましくは使用するまで保護フィルム（７）によって、詳細にはサージカルテープ（６）上で、保護される。
【００１９】
そのため、従来技術の既知のマイクロニードルシステムとは対照的に、本発明によるＭＮＳは実質的に、サージカルテープによって１つのユニットで皮膚に接合される、作用物質容器から構成される。本発明によるＭＮＳは、追加のアプリケータ、ポンプ、シリンジ、またはばねを必要としない。製造が簡易で経済的である。ＭＮＳには、必須ではないが、別の一体部材が追加される。ＭＮＳは、医薬物、作用物質、医薬組成物もしくは化粧組成物、または他の物質を、個人、好ましくは患者に長時間にわたって皮内投与するのに好適である。本発明によるＭＮＳは取扱いが簡単であり、自宅または治療場所で、たとえば、患者による自己治療の一環として、または美容に使用するため、個人によって直接実施される。特に、マイクロニードルを皮膚に穿孔することは日常的な処理であり、医師による検査および監視、または医療スタッフの指示を必要としない。これは、長い送達の期間、または繰り返される送達に特に有利である。なぜなら、患者または個人は、医療スタッフによる、または長時間にわたる繰り返される治療を必要としないからである。これは、ＭＮＡの針が容易に角質層に導入されるために可能となり、再押圧することもなく、針は長時間にわたってとどまり、その結果、医薬製品、作用物質、医薬組成物、または他の物質を、患者または個人によって直接、所望の量だけ送達することが、本発明によるＭＮＳによって保証される。
【００２０】
したがって、本発明は皮内送達のためのマイクロニードルシステムに関し、マイクロニードルシステムは：
ｉ）作用物質容器（２）を覆うカバー要素（１）であって、作用物質容器（２）は、マイクロニードルアレイ（４）を含むフレーム（３）に収容される、カバー要素（１）と；
ｉｉ）マイクロニードルアレイ（４）を受ける開口部を有するベースプレート（５）であって、カバー要素（１）およびベースプレート（５）は互いに可動に連結される、ベースプレート（５）とを含み；
ｉｉｉ）ベースプレート（５）は、全体的または部分的にサージカルテープ（６）に接合され；
ｉｖ）フレーム（３）およびベースプレート（５）は互いに可動に連結され、マイクロニードルアレイ（４）を含むフレーム（３）は、ベースプレート（５）の開口部の方向に直線変位させることができる。
【００２１】
さらに、カバー要素（１）およびベースプレート（５）は、好ましくはねじ山を介して、互いに可動に連結される。
【００２２】
本発明による「皮内送達」という用語は、ＭＮＡを介して皮膚の中に物質を投与することを表現し、マイクロニードルを皮膚に穿孔することを要する。
【００２３】
本発明によると、サージカルテープ（６）によってマイクロニードルシステムを皮膚上に固定した後、第１の工程で、ねじ山を介してカバー要素（１）をベースプレート（５）上で回転させることによって、マイクロニードルアレイ（４）を含むフレーム（３）がベースプレート（５）の開口部の方向に移動される。
【００２４】
この動きまたは行程の中で、マイクロニードルアレイ（４）を含むフレーム（３）は、ベースプレート（５）の開口部の面に到達し、ここで、突出したマイクロニードルが皮膚に貫入する。同時に、一緒に移動した作用物質容器（２）が、１つまたはそれ以上のオープニング要素（ｏｐｅｎｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔ）（８）（マンドレルなど）に到達して、その結果容器は破れて開き、溶液または製剤が、より詳細には提供されたＭＮＡの中に供給される。マイクロニードルアレイ（４）がベースプレート（５）の開口部の面（送達位置と称される）に到達するとすぐ、オープニング要素（８）が作用物質容器（２）と接触して作用物質容器（２）を開けるように、オープニング要素（８）は提供される。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態において、マイクロニードルシステムのフレーム（３）は、好ましくは突出してベースプレート（５）と係合できる、少なくとも１つまたはそれ以上のキャッチフック（９）を含む。ベースプレート（５）は適切な凹部（１０）を含むことができる。さらにキャッチフック（９）は、ベースプレート（５）に対するカバー要素（１）の上述の回転運動の行程が終わる際の、係合点としての役割を担う。
【００２６】
キャッチフック（９）は、フレーム（３）に、ベースプレート（５）に対して画成された位置を提供し、またフレーム（３）の（全）回転またはベースプレート（５）上の回転を防止する。同時に、フレーム（３）がベースプレート（５）に可動に取り付けられるように、キャッチフックがフレーム（３）上に形成され、凹部（１０）がベースプレート（５）に形成される。
【００２７】
フレーム（３）がベースプレート（５）の面またはサージカルテープ（６）に配置された後で、ＭＮＡ（４）はベースプレート（５）の開口部で局所配置される。
【００２８】
フレーム（３）およびベースプレート（５）は、互いに可動に連結されるが、互いに対して直線変位させることができ、ここでキャッチフック（９）は、ベースプレート（５）上でのフレーム（３）の回転運動または回転を防止するためのものである。
【００２９】
マイクロニードルシステムの特に好ましい実施形態において、カバー要素（１）およびベースプレート（５）は、ねじ山を介して互いに可動に連結される。マイクロニードルシステムの好ましい実施形態において、作用物質容器は、ねじ山を４分の１回すことによって開けられる。好ましい回転角度は９０°である。設計によっては、回転角度は１０°と３５０°の間とされる。最大回転角度に達したときに、最も簡単なケースとして、たとえば停止位置にマーキングを付けることによって、使用者に示される。
【００３０】
マイクロニードルシステムの別の好ましい実施形態において、サージカルテープ（６）が保護フィルム（７）によって保護される。
【００３１】
マイクロニードルシステムの別の好ましい実施形態において、マイクロニードルシステムの径は、少なくとも１０ｍｍ、好ましくは少なくとも２５ｍｍ、および特に好ましくは少なくとも５０ｍｍである。
【００３２】
マイクロニードルシステムの別の好ましい実施形態において、マイクロニードルシステムの高さは、３０ｍｍ以下、好ましくは２０ｍｍ以下、特に好ましくは１０ｍｍ以下である。
【００３３】
マイクロニードルシステムの別の好ましい実施形態において、作用物質容器（２）は成形同時充填（ｂｌｏｗ−ｆｉｌｌ−ｓｅａｌ）容器、または使い捨て容器である。
【００３４】
マイクロニードルシステムの別の好ましい実施形態において、作用物質容器（２）は、１つまたはそれ以上の物質、医薬物、作用物質、詳細には医薬作用剤または詳細には抗生物質の医薬組成物の溶液または（液体）製剤、抗ウィルス性作用剤、鎮痛薬物、麻酔薬、食欲抑制剤、関節炎薬物、抗うつ剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍薬、ＤＮＡワクチンなどを含むワクチン、タンパク質、ペプチドまたはその一部分、核酸またはその一部、ならびに化粧品、栄養補給剤、日焼け止め剤、防虫剤、ラジカル捕捉剤、水和剤、および染料液を含む。
【００３５】
作用物質容器（２）は、好ましくは作用剤または補助剤を含む溶液または（液体）製剤を含む。
【００３６】
「溶液」または「（液体）製剤」という用語は、１つまたはそれ以上の物質が関係し、室温で所定の送達期間内に、物質がＭＮＡ（４）によって皮内送達されるような凝集状態を、少なくとも有していることを意味する。好適な粘度は、０から２００ｍＰａ・ｓ（ミリパスカル秒）の間の値である。
【００３７】
同様に本発明は、本発明によるマイクロニードルシステムを製造するための方法に関し、以下の工程を含む：
ａ）好ましくは成形同時充填法によって製造される作用物質容器（２）を提供する工程；
ｂ）マイクロニードルアレイ（４）を提供する工程；
ｃ）作用物質容器（２）およびマイクロニードルアレイ（４）を、フレーム（３）、ベースプレート（５）、およびサージカルテープ（６）と組み合わせて、マイクロニードルシステムを形成する工程。
【００３８】
本発明はまた、皮内送達を実行する方法に関し、以下の工程を含む：
ａ）本発明によるマイクロニードルシステムを、サージカルテープ（６）によって皮膚に固定する工程；
ｂ）マイクロニードルシステムを、収納位置（第１の位置）から送達位置（第２の位置）に、たとえばカバー要素（１）をベースプレート（５）に対して回転させることによって移動する工程。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態は、皮内送達を実行する方法に関し、以下の工程を含む：
ａ）
ｉ）作用物質容器（２）を覆うカバー要素（１）であって、作用物質容器（２）は、マイクロニードルアレイ（４）を含むフレーム（３）に収容されるカバー要素（１）と；
ｉｉ）ベースプレート（５）はマイクロニードルアレイ（４）を受ける開口部を有するベースプレート（５）であって、カバー要素（１）およびベースプレート（５）は互いに可動に連結される、ベースプレート（５）とを含み；
ｉｉｉ）ベースプレート（５）は、全体的または部分的にサージカルテープ（６）に接合され；
ｉｖ）フレーム（３）およびベースプレート（５）は互いに可動に連結され、マイクロニードルアレイ（４）を含むフレーム（３）は、ベースプレート（５）の開口部の方向に直線変位させることができる、
マイクロニードルシステムを、サージカルテープ（６）によって皮膚に固定する工程；
ｂ）マイクロニードルシステムを、収納位置（第１の位置）から送達位置（第２の位置）に、たとえばカバー要素（１）をベースプレート（５）に対して回転させることによって移動させる工程であって、作用物質容器（２）がオープニング要素（８）によって開けられる、工程。
【００４０】
本発明はまた、皮内送達のための方法に関し、以下の工程を含む：
ａ）本発明によるマイクロニードルシステムを、サージカルテープ（６）によって皮膚に固定する工程；
ｂ）本発明によるマイクロニードルシステムを、収納位置から送達位置に、たとえばカバー要素（１）とベースプレート（５）との間のねじ山を回すことによって移動させる工程；
ｃ）１つまたはそれ以上の物質を、個人の皮膚の選択された領域に送達する工程。
【００４１】
本発明はさらに、１つまたはそれ以上の物質、医薬物、作用物質、本発明によるマイクロニードルシステムで皮内送達する溶液または（液体）製剤の調製に関する。
【００４２】
本発明によるＭＮＳは、１つまたはそれ以上のＭＮＡ（４）、および１つまたはそれ以上の作用物質容器（２）を含むことができる。本発明によるＭＮＳによって、無痛で角質層を穿孔することができ、マイクロニードルを、ほとんど力を使うことなく皮膚に貫入することができる。本発明によるＭＮＳは、特に有利に、一定の力で皮膚と適合でき、皮膚とＭＮＡ（４）との間の一定かつ継続する力の適合が、送達の間維持される。本発明によるＭＮＳは、使用中にまず皮膚に貼って固定するように設計される。ＭＮＡ（４）は第１の位置にあり、これが収納位置である。カバー要素（１）をベースプレート（５）の周りを回転させることによって、フレーム（３）がベースプレート（５）に対して直線変位される（送達機構）。ＭＮＡ（４）は、収納位置から送達位置に移動し、その一方で作用物質容器（２）がオープニング要素（８）によって開けられる。作用物質容器（２）に含まれた溶液が、作用物質容器（２）から流れ出て、ＭＮＡまたはマイクロニードルに入る。送達位置において、マイクロニードルは角質層を穿孔して皮膚に貫入する。液体は、マイクロニードルを通って皮内送達される。送達機構を作動させることによって一定の張力が発生して、皮膚とＭＮＳとの間で維持される。その結果、皮内送達の全期間において、ＭＮＳと皮膚との間に継続する力が適合され、それによって溶液もまた長時間にわたって投与される。ＭＮＡ（４）は、ＭＮＡ（４）の針が皮膚から外れることなく、送達の全期間において皮膚にとどまる。
【００４３】
カバー要素（１）は、ベースプレート（５）の形状および寸法に対して相補的な形状および寸法を有する。カバー要素（１）およびベースプレート（５）は、ハウジングを形成する。好ましくはカバー要素（１）は、カバー要素（１）を閉位置にロックするための、およびＭＮＡを収納位置から送達位置に移動させるための、ねじ山を含む。
【００４４】
カバー要素（１）は、上面および底面を有し、底面はベースプレート（５）に対向して内側に向き、好ましくはキャッチフック（９）と接触している。カバー要素（１）は、たとえば湾曲した蓋の形状を有する。カバー要素（１）の上面は、好ましくは収納位置から送達位置への移動を容易にする構造を有する。たとえば、カバー要素（１）の上面は、すべりを防止する１つまたはそれ以上の溝を有する。さらにカバー要素（１）は、ＭＮＳが収納位置から送達位置まで、いかに移動されるかを画成する、１つまたはそれ以上のマーキングを含むことができる。底面は、ベースプレート（５）のねじ山に対して相補的である周縁のねじ山を含み、それによって、カバー要素（１）およびベースプレート（５）は、ねじ山を回すことにより連結される。同時に、カバー要素（１）とベースプレート（５）との間のねじ山を回すことによって、ＭＮＡを収納位置から送達位置へ移動させる。
【００４５】
カバー要素（１）およびベースプレート（５）は、フレーム（３）、ＭＮＡ（４）、および作用物質容器（２）を収容するのに適する内部空洞を有するハウジングを形成する。
【００４６】
ベースプレート（５）は、ベースプレートの縁部に対して内側にオフセットされる、開口部を含む周縁の突出部を有する。この突出部は、空洞を生成するためのスペーサの役割を担う。縁部の外側には、カバー要素（１）のねじ山に対して相補的な、ねじ山が提供される。空洞を生み出すため、カバー要素（１）はベースプレート（５）上に配設され、ねじ山は回されない。カバー要素（１）およびベースプレート（５）によって範囲を定められた空洞は、ねじ山を一部または全て回すことによって、またはねじ山を複数周回すことによって減少する。
【００４７】
収納位置において、ＭＮＡ（４）は皮膚上に配置され、マイクロニードルは角質層に貫入していない。送達位置に移動する間、空洞は減少し、ＭＮＡ（４）は下げられる。このプロセスにおいて、マイクロニードルは、皮膚に、好ましくは角質層の中または角質層を越えて貫入し、送達が継続する間またはＭＮＳの使用が継続する間、この位置にとどまる。
【００４８】
フレーム（３）は、作用物質容器（２）を収容できるように寸法設定される。好ましくは作用物質容器（２）は、ねじ山を回す間、ベースプレート（５）に対して同様に直線変位されるように、フレーム（３）に挿入または固定される。
【００４９】
作用物質容器（２）は、少なくとも１つのオープニング要素（８）によって開けられる材料で作られる。本発明の好ましい実施形態において、作用物質容器（２）は、成形同時充填プロセスによって製造される。適切な方法が、たとえばＡｎｄｒｅｗ．Ｗ．Ｇｏｌｌによる「ＩＳＰＥ（２０１２）Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｂｒｉｅｆ，ＫＢ−００２５−Ｊｕｎ１２」に記載される従来技術で知られている。本発明によるＭＮＳの特に好ましい実施形態は、成形同時充填容器が使用されるＭＮＳに関する。
【００５０】
本発明によるＭＮＳは、ＭＮＳを皮膚に取り付けるためのサージカルテープ（６）をさらに含む。サージカルテープ（６）という用語は、ＭＮＳを皮膚の表面に取り付けるのに好適な、任意の取り付け方法を包含する。たとえば、サージカルテープ（６）は、固定キャリア、および化学物質または生体物質、ならびに好ましくは粘着剤を含むことができる。サージカルテープ（６）はまた、１つもしくはそれ以上の化学物質および／もしくは生体物質のみを含むか、または１つもしくはそれ以上の化学物質および／もしくは生体物質のみで構成され、この１つまたはそれ以上の化学物質および／もしくは生体物質は、ベースプレート（５）の下面に直接貼られ、皮膚の表面にＭＮＳを取り付けるのに好適である。サージカルテープ（６）はまた、たとえばナノ構造などの、構造化された表面を含むか、または構造化された表面で構成され、構造化された表面は、ＭＮＳを皮膚の表面に取り付けるのに好適である。重要な態様は、サージカルテープ（６）が、皮膚の表面上に適切に強く取り付けて固定し、それによって皮膚とＭＮＡ（４）との間で一定の力の適合が生じ、皮膚とＭＮＡ（４）との間での一定の力の適合が送達の間維持されることである。好適なサージカルテープ（６）の選択は、特定の領域（たとえば腹部または背中）の皮膚の堅さ、特定の領域の角質層中および角質層下の脂肪組織量、個人の体容積指数、個人の年齢、個人の食習慣（液体の摂取など）、個人の生活習慣（特定の皮膚領域の日光曝露など）、および考えられる他の要因に依存する。したがって当業者は、さまざまな個人もしくは患者、および／または皮膚の領域のための、それぞれ好適なサージカルテープ（６）を選択することができる。サージカルテープ（６）の選択は、ＭＮＳおよびＭＮＳに使用される材料のサイズ、ならびに／またはそれらの材料の重量に、さらに依存する。好適なサージカルテープ（６）の例として、両面被覆を含むこともまた可能である、通常の市販のキャリア上の（感圧性の）粘着剤が挙げられる。
【００５１】
サージカルテープ（６）は、しっかりとベースプレート（５）に接合される。特定の実施形態において、サージカルテープ（６）はベースプレート（５）の一体部材を形成する。サージカルテープ（６）は、１つまたはそれ以上の凹部を有し、送達位置に設定されると、ＭＮＡ（４）のマイクロニードルは凹部を介して通り抜け、送達中にマイクロニードルは凹部を介して突出する。サージカルテープ（６）の凹部領域は、送達まで、または皮膚上に固定するまで、場合により保護フィルム（７）などによって保護される。
【００５２】
本発明によると、マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）（４）（同義語：マイクロニードルパスまたはマイクロニードルパッド）は、１つまたはそれ以上の皮膚貫入要素を保持する。いくつかの実施形態において、皮膚貫入要素は、行および列のアレイで配置され、実質的に等距離で互いに離隔される。皮膚貫入要素の実際の長さおよび間隔は、投与される溶液および個人または患者の体の投与箇所に依存する場合がある。典型的には、皮膚貫入要素は針、好ましくは中空針であり、これらはキャリア上またはキャリアの中で固定され、このキャリアから突出する。皮膚貫入要素は、効果的な溶液量を規定の時間期間にわたって、個人／患者の皮膚を通して投与するために提供されるアレイに配置される。典型的には、マイクロニードルアレイ（４）は、約１ｃｍ２〜約１０ｃｍ２、好ましくは約２〜５ｃｍ２の表面積を有する。
【００５３】
皮膚貫入要素は、好ましくは、各針が軸方向の通路、および個人／患者の皮膚を穿孔するために面取りを施して尖らせた外側先端部を有する、中空針である。皮膚貫入要素は、溶液が作用物質容器（２）から中空針の軸方向通路を通って流れることができるように、固定キャリアの穴に取り付けられる。皮膚貫入要素は、好適な接着剤または締り嵌めによって、固定キャリアの開口部に取り付けることができる。代替の実施形態において、微小な皮膚貫入要素は、固定キャリアを伴って１つの部品に設計される。皮膚貫入要素は、好ましくは各々が、作用物質容器（２）と患者の皮膚内の皮内箇所との間の流体連結を確立するように、１つの面取りを施したテーパーが付いた先端部、および１つの軸方向通路を有する。
【００５４】
皮膚貫入要素は、好ましくは所望の皮膚貫入深さを実現するために、好適な長さを有する。皮膚貫入要素の長さおよび厚さは、投与する溶液、皮膚の厚さ、およびＭＮＳが提供される対象領域に基づいて選択される。本発明の実施形態において、皮膚貫入要素は、マイクロニードル、マイクロチューブ、中実針または中空針、ランセットなどであってよい。好ましい実施形態において、皮膚貫入要素は、ステンレス鋼で作られた中空針またはカニューレである。針のサイズは、約２４ゲージ〜５０ゲージ、好ましくは約３０ゲージ〜約３６ゲージ、最も好ましい変形におけるサイズは約３４ゲージである。より小さい針はより大きい針よりも、皮膚の表面により容易に貫入し、一般的に好ましい。針は、約５０マイクロメートル〜約５０００マイクロメートルの有効長を提供するように、ＭＮＳのフレーム（３）の下面に配置される。別の実施形態によると、針は約５００マイクロメートル〜約３０００マイクロメートルの有効長を有する。別の実施形態によると、針は約１０００マイクロメートル〜約２０００マイクロメートルの範囲の有効長を有することができる。典型的に、針は約５００マイクロメートル〜約１０００マイクロメートルの有効長を有する。
【００５５】
ＭＮＳの一体部材、特にカバー要素（１）、フレーム（３）、ベースプレート（５）、場合によりＭＮＡ（４）のキャリア材料、および／または場合によりサージカルテープ（６）のキャリア材料は、好適なプラスチック材料で作られる。典型的には、たとえば皮膚科学的にテスト済みの、非反応性、不活性、耐容性、生体適合性であるプラスチック材料が、この目的のために使用される。好適なプラスチック材料として、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、およびそれらの共重合体が挙げられる。
【００５６】
ＭＮＡ（４）において、皮膚貫入要素は、たとえば行および列が互いに離隔された形態のアレイ（すなわち配列）を形成する。１本、少なくとも２本、それ以上すなわち複数、たとえば１０本〜１，０００，０００本、好ましくは５０本〜１００，０００本、特に好ましくは１００本〜１０，０００本の皮膚貫入要素が、ＭＮＡ（４）に提供される。ＭＮＡ（４）は、たとえば個々の針を形成するように加工、エッチングされる、シリコンウェハから製造される。代替の実施形態において、ＭＮＡ（４）は、ステンレス鋼、タングステン鋼、および、ニッケルとモリブデンとクロムとコバルトとチタンとの合金から製造することができる。別の実施形態において、ＭＮＡ（４）は、セラミック材料、ガラス、ポリマ、および他の非反応性材料から製造することができる。
【００５７】
皮膚貫入要素のアレイは、通常は行および列に配置される；しかし皮膚貫入要素は他の好適なパターンで配置される場合がある。皮膚貫入要素は、互いに干渉することなく、アレイ全体にわたって実質的に同一の深さまで皮膚に貫入できるように、好ましくは互いに十分離隔させる。針の好ましい貫入深さは、好ましくは完全に、または実質的に完全に穿孔される角質層によって画成される。好ましい実施形態において、皮膚貫入要素は皮膚の同一の深さまで貫入し、および／または選択された皮膚の深さに溶液を投与するように皮膚を穿孔し、物質の投与中の漏れのリスクを減少させる。アレイ内の皮膚貫入要素の数は、皮膚貫入要素の寸法、投与する物質、および貫入深さに応じて変化させてよい。
【００５８】
本発明によるＭＮＳは、１つまたはそれ以上の作用物質容器（２）を含むことができる。作用物質容器（２）は異なる容積を有することができ、または異なる容積の溶液を詰めるように設計することができる。容積の選択は、投与する（作用）物質または投与する薬剤、選択した製剤、投与量、治療法、および他の要因に依存する。送達継続時間は、作用物質容器（２）の容積、投与する（作用）物質、選択した製剤、投与量、治療法、選択したＭＮＡ（４）（皮膚貫入要素の内径など）、特定の領域における皮膚の特性、および他の要因に依存する。たとえばＭＮＳは、０．５分〜１０日、特に５分〜１日、好ましくは１〜５時間、特に好ましくは約２時間の送達に好適である。この時間の間、本発明によるＭＮＳは、針を再押圧する必要なく、皮膚とＭＮＡ（４）との間における、一定の力の適合を保証する。
【００５９】
本発明によるＭＮＳの一実施形態が、以下の図面および実施例によって、例として示される。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】本発明によるＭＮＳの一体部材の分解図である。示される例示の実施形態において、システム全体の最大径は、サージカルテープ（６）および保護フィルム（７）に着目した場合には５０ｍｍであり、全高は約７ｍｍである。
【図２】収納位置にあるＭＮＳの断面図である。
【図３】送達位置にあるＭＮＳの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
〔実施例１〕
図１によるＭＮＳの構成：
作用物質の溶液は、成形同時充填容器（２）内に配置され、フレーム（３）に配置される。ＭＮＡ（４）はフレーム（３）の下面に連結される。フレーム（３）はベースプレート（５）に可動に取り付けられ、フレーム（３）とベースプレート（５）とは互いに対して直線変位可能であり、フレーム（３）のキャッチフックは行程を画成して回転運動を防止する。ベースプレート（５）は、サージカルテープ（６）にしっかりと接合され、使用まで保護フィルム（７）によって保護される。蓋（１）およびベースプレート（５）は、ねじ山を介して可動に連結される。
【００６２】
〔実施例２〕
送達機構の使用：
図２による収納位置におけるＭＮＳの断面図からの手順として、まず、保護フィルム（７）が取り除かれ、ＭＮＳがサージカルテープ（６）によって皮膚に固定される。蓋（１）のねじ山を、ベースプレート（５）の周りに４分の１回すことによって、成形同時充填容器、フレーム（３）、およびＭＮＡ（４）は、ベースプレート（５）に対して直線変位され、作用物質容器（２）はベースプレート（５）上のマンドレル（オープニング要素（８））によって開けられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年7月1日(2017.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮内送達のためのマイクロニードルシステムであって：
ｉ）作用物質容器（２）を覆うカバー要素（１）であって、作用物質容器（２）は、マイクロニードルアレイ（４）を含むフレーム（３）に収容される、カバー要素と；
ｉｉ）マイクロニードルアレイ（４）を受ける開口部を有するベースプレート（５）であって、カバー要素（１）およびベースプレート（５）は、ねじ山を介して互いに可動で連結される、ベースプレート（５）とを含み；
ｉｉｉ）該ベースプレート（５）は、全体的または部分的にサージカルテープ（６）に接合され；
ｉｖ）フレーム（３）およびベースプレート（５）は互いに可動で連結され、マイクロニードルアレイ（４）を含むフレーム（３）は、ベースプレート（５）の開口部の方向に直線変位され、ベースプレート（５）は、作用物質容器（２）を開けるための少なくとも１つのオープニング要素（８）を含む、前記マイクロニードルシステム。
【請求項２】
フレーム（３）は、ベースプレート（５）の凹部（１０）と係合できる、１つまたはそれ以上のキャッチフック（９）を含む、請求項１に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項３】
ベースプレート（５）は、ベースプレートの縁部に対して内側にオフセットされる、オープニングを含む周縁の突出物を有し、該縁部の外側に、カバー要素（１）のねじ山に対して相補的なねじ山が提供される、請求項１または２に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項４】
カバー要素（１）の底面が、ベースプレート（５）のねじ山に対して相補的な周縁のねじ山を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項５】
カバー要素（１）は、マイクロニードルシステムが収納位置から送達位置まで、いかに移動されるかを画成する、１つまたはそれ以上のマーキングを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項６】
サージカルテープ（６）は保護フィルム（７）によって保護される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項７】
マイクロニードルシステムの径は、少なくとも１０ｍｍ、好ましくは少なくとも２５ｍｍ、特に好ましくは少なくとも５０ｍｍである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項８】
マイクロニードルシステムの高さは、３０ｍｍ以下、好ましくは２０ｍｍ以下、特に好ましくは１０ｍｍ以下である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項９】
作用物質容器（２）は、成形同時充填容器、または使い捨て容器である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項１０】
作用物質容器（２）は、１つまたはそれ以上の物質、医薬物、作用剤、溶液または（液体）製剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステムを製造するための方法であって、
ａ）好ましくは成形同時充填法によって製造される作用物質容器（２）が提供され；
ｂ）マイクロニードルアレイ（４）が提供され；
ｃ）作用物質容器（２）およびマイクロニードルアレイ（４）を、フレーム（３）、ベースプレート（５）、およびサージカルテープ（６）と組み合わせてマイクロニードルシステムを形成して、カバー要素（１）およびベースプレート（５）は、ねじ山を介して互いに可動で連結し、カバー要素（１）のベースプレート（５）に対する回転によって、オープニング要素（８）が作用物質容器（２）を開ける、前記方法。
【請求項１２】
皮内送達のための方法であって：
ａ）請求項１〜１０のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステムを、サージカルテープ（６）によって個人の皮膚に固定する工程と；
ｂ）マイクロニードルシステムを、収納位置から送達位置に移動させる工程とを含む、前記方法。
【請求項１３】
皮内送達に使用するため、液体製剤に作用物質を含む作用物質容器（２）を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のマイクロニードルシステム。
【国際調査報告】
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