(57)【要約】  本発明は、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の流動性および緩いかさ密度を改善する方法、即時使用可能な顆粒およびその製造された分散剤形におけるそのような改善された材料の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
分散性剤形を製造する方法であって、
ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中の反応生成物である官能化された炭酸カルシウム含有材料を提供する工程であって、二酸化炭素は、酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給される工程、
ｂ）  少なくとも１つの崩壊剤を提供する工程；
ｃ）  場合により少なくとも１つのさらなる配合助剤を提供する工程；
ｄ）  工程ａ）の官能化された炭酸カルシウム含有材料、工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤ならびに場合により工程ｃ）の少なくとも１つのさらなる配合助剤を混合する工程；および
ｅ）  工程ｄ）で得られた混合物をローラー圧縮機を用いて２から２０バールの範囲の圧縮圧力でリボンに圧縮する工程；および
ｆ）  工程ｅ）のリボンを粉砕して顆粒にする工程；
ｇ）  工程ｆ）の顆粒を少なくとも１つのメッシュサイズによりふるい分けする工程
を含む該方法。
【請求項２】
工程ｂ）と工程ｃ）または工程ｄ）との間に少なくとも１つの活性成分もしくは不活性前駆体またはその両方を提供する工程ｂ１）をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｄ）の後に少なくとも１つの潤滑剤を提供する工程ｄ１）および圧縮工程ｅ）に先立って、混合工程ｄ２）において工程ｄ）の混合物を工程ｄ１）の少なくとも１つの潤滑剤と混合することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ｄ）の後に少なくとも１つの潤滑剤を提供する工程ｄ１）および圧縮工程ｅ）に先立って、混合工程ｄ２）において工程ｄ）の混合物を工程ｄ１）の少なくとも１つの潤滑剤と混合することをさらに含む請求項２に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１つの活性成分および／または不活性前駆体を提供する工程ｈ）、および場合によりさらなる添加剤を提供する工程ｉ）、および工程ｆ）の顆粒を工程ｇ）の少なくとも１つの活性成分および／または不活性前駆体および場合により提供される工程ｈ）のさらなる添加剤と混合することをさらに含む請求項１または３に記載の方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項の最終工程で得られる材料を打錠する最終工程ｊ）をさらに含む請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の方法によって得られる顆粒。
【請求項８】
請求項６に記載の方法によって得られる錠剤。
【請求項９】
請求項７に記載の顆粒を含む、錠剤、ミニテーブル、ペレット、カプセルを含む剤形。
【請求項１０】
医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用およびパーソナルケア製品における請求項７に記載の顆粒の使用。
【請求項１１】
医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用およびパーソナルケア製品における請求項８に記載の錠剤の使用。
【請求項１２】
請求項７の顆粒または請求項８の錠剤または請求項９の剤形を含む医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用およびパーソナルケア製品。
【請求項１３】
請求項１から６に記載の方法のいずれか一つにおける、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の使用。
【請求項１４】
天然の重質炭酸カルシウムは、大理石、チョーク、石灰石、ドロマイトおよびそれらの混合物を含む群から選択される炭酸カルシウム含有鉱物から選択され、あるいは沈降炭酸カルシウムは、アラゴナイト、バテライトまたはカルサイト鉱物結晶形を有する沈降炭酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
官能化された炭酸カルシウム含有材料は、
ａ）  窒素およびＩＳＯ  ９２７７によるＢＥＴ法を使用して測定された、２０ｍ２／ｇから４５０ｍ２／ｇ、好ましくは２０ｍ２／ｇから２５０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０ｍ２／ｇから１６０ｍ２／ｇ、最も好ましくは４０ｍ２／ｇから１５０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは５０ｍ２／ｇから１４０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有し、および／または
ｂ）  ２から５０μｍ、好ましくは１から３５μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含み、
ｃ）  水銀圧入ポロシメトリー測定に従って計算された、０．１５から１．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．３０から１．３０ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．４０から１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内侵入比細孔容積を有する
請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
顆粒は、１０バールで圧縮し、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのメッシュサイズでふるい分けし、１８０μｍ未満および７１０μｍ超のサイズを有する顆粒を除外した場合、ヨーロッパ薬局方、第７版、ストラスブルグ（フランス）：欧州評議会２０１１に従って５ｍｍから９ｍｍの開口直径で測定したとき、１．３６ｇ／秒から５．７５ｇ／秒の流動性を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
顆粒は、１０バールで圧縮し、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのメッシュサイズでふるい分けし、１８０μｍ未満および７１０μｍ超のサイズを有する顆粒を除外した場合、０．６５ｇ／ｃｍ３の緩いかさ密度を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの崩壊剤は、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸エステル、微結晶性セルロース、アルファデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキル−、ヒドロキシアルキル−、カルボキシアルキル−セルロースエステル、アルギン酸塩、微結晶性セルロースおよびその多形体、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、クレー、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラックまたはそれらの混合物を含む群から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの配合助剤は、少なくとも１つの内相潤滑剤および／または外相潤滑剤であり、かつ、工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の総重量に基づいて、約０．１重量％から約１０．０重量％、好ましくは約０．３重量％から約５．０重量％、より好ましくは約０．５重量％から約２．５重量％の総量で提供される請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、即時使用可能な顆粒を製造する方法、そのような即時使用可能な顆粒を含む剤形、および水性環境中で簡単で迅速な分散性剤形を製造するための簡単で迅速な方法を提供する様々な用途における、官能化された天然または合成炭酸カルシウム含有粒子を含むそのような即時使用可能な顆粒の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの産業において、水性環境中で簡単で迅速な分散性剤形が必要とされる。そのような剤形は、主に粉末から製造される。最終用途に依存して、そのような分散性剤形のための担体材料またはマトリックスは、最初に必要な活性成分または不活性な前駆体物質と混合する必要があり、組成物に依存して多かれ少なかれ容易に水性環境に分散性である剤形を製造することができるためには、相溶性の崩壊剤を見出す必要がある。そのような剤形の製造において生じる頻繁な問題は、粉末形態で提供される担体材料またはマトリックスが必ずしも自由流動性材料ではなく、従って、そのような材料の運搬、輸送および調剤が困難であり、時には不可能でさえあることである。
【０００３】
官能化された天然または合成の炭酸カルシウムを含む粒子は、湿潤状態で分散液または懸濁液として使用されないが、乾燥形態で使用される場合、取り扱いが困難な場合がある上記の材料に属する。
【０００４】
ＷＯ２０１０／０３７７５３号は、表面反応天然または合成炭酸カルシウム、１つ以上の活性剤を含み、該１つ以上の活性剤が該表面反応炭酸カルシウムと会合している、活性剤の制御された放出のための担体に言及する。それはさらに、充填された担体の調製、および異なる用途におけるそれらの使用に関する。
【０００５】
ＷＯ２０１４／０５７０３８号は、官能化された天然または合成炭酸カルシウム、少なくとも１つの活性成分および少なくとも１つの崩壊剤を含み、該官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、天然または合成炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との反応生成物であり、二酸化炭素は酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給され、錠剤は水性環境に導入されたときに２０秒未満で溶解する経口迅速崩壊剤形に言及する。
【０００６】
ＷＯ２０１４／０５７０２６号は、少なくとも１つの官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料および少なくとも１つの薬学的活性成分、および少なくとも１つの配合助剤を含み、該官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、天然および／または合成炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との反応生成物であり、二酸化炭素は酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給される瞬時に浮遊する胃内滞留薬物製剤について言及する。
【０００７】
本出願人の未公開の欧州特許出願第１４１９９０３７．４号は、官能化された天然または合成炭酸カルシウム、活性薬学成分および／または不活性前駆体、ならびに１つ以上の配合助剤を含む混合物のローラー圧縮と、このように得られたローラー圧縮された混合物を薬学的送達系に圧縮することに言及する。
【０００８】
本発明を通して、および引用した従来技術に鑑みて、表面反応天然または合成炭酸カルシウムは、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料と同等である。
【０００９】
全ての従来技術の出願は、官能化された天然または合成炭酸カルシウムをポットから直接使用し、そのことは官能化された天然または合成炭酸カルシウムが粉末形態で使用されることを意味する。
【００１０】
ラボスケールで扱われる限り、粉体の材料は、全ての操作が手動で行われ、永久に制御されるため、技術的な問題は生じない。しかし、工業生産では、自動または半自動の生産ラインおよび／またはシステムで作業しているときに、粉末はかなりの難題になる。
【００１１】
しかし、上記の文献のいずれも、次の剤形の製造のために即時使用可能である顆粒を出発物質として提供するために、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の圧縮を明示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０３７７５３号
【特許文献２】国際公開第２０１４／０５７０３８号
【特許文献３】国際公開第２０１４／０５７０２６号
【特許文献４】欧州特許出願第１４１９９０３７．４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明の第１の態様は、水性環境中で簡単で迅速な分散性剤形である顆粒としても知られている圧縮材料の製造方法に関する。前記顆粒は、それらが製造された粉末と比較して、改良された流動性、緩いかさ密度およびタップかさ密度の利点を有し、著しく少なく散粉するかまたはほとんど散粉しないので、安全に操作でき、自動または半自動生産ラインおよび／またはシステムで容易に使用することができる。
【００１４】
このように、水性環境中で分散性剤形を製造する方法は、
ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中の反応生成物である官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料を提供する工程であって、二酸化炭素は、酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給される工程、
ｂ）  少なくとも１つの崩壊剤を提供する工程；
ｃ）  場合により少なくとも１つのさらなる配合助剤を提供する工程；
ｄ）  工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料、工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤ならびに場合により工程ｃ）の少なくとも１つのさらなる配合助剤を混合する工程；および
ｅ）  工程ｄ）で得られた混合物をローラー圧縮機を用いて２から２０バールの範囲の圧縮圧力でリボンに圧縮する工程；および
ｆ）  工程ｅ）のリボンを粉砕して顆粒にする工程；
ｇ）  工程ｆ）の顆粒を少なくとも１つのメッシュサイズによりふるい分けする工程
を含む。
【００１５】
本方法の一実施形態によれば、天然炭酸カルシウム含有材料は、大理石、チョーク、ドロマイト、石灰石およびそれらの混合物を含む群から選択される天然重質炭酸カルシウム含有鉱物から選択され；合成炭酸カルシウム含有材料は、アラゴナイト、バテライトまたはカルサイト鉱物結晶形を有する沈降炭酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００１６】
本方法の別の実施形態によれば、工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウムは、窒素およびＩＳＯ  ９２７７によるＢＥＴ法を使用して測定された、２０．０ｍ２／ｇから４５０．０ｍ２／ｇ、好ましくは２０．０ｍ２／ｇから２５０．０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０．０ｍ２／ｇから１６０．０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは４０．０ｍ２／ｇから１５０．０ｍ２／ｇ、最も好ましくは５０．０ｍ２／ｇから１４０．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有し、および／またはｂ）２．０から５０．０μｍ、好ましくは２．５から２５．０μｍ、より好ましくは２．８から２０．０μｍ、さらにより好ましくは３．０から１０．０μｍ、最も好ましくは４．０から８．０μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含み、および／またはｃ）水銀圧入ポロシメトリー測定から計算された、０．１０から３．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．２５から３．３０ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．７０から３．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内侵入比細孔容積を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】圧縮およびふるい分け後の顆粒の粒度分布
【図２】ＦＣＣ粉末およびローラー圧縮されたＦＣＣ顆粒の細孔径分布の水銀ポロシメトリープロットを示す。ローラー圧縮処理の間に、ＦＣＣ粒子は、異なる粒子の表面が接触するまで互いに接近して滑った。ローラー圧縮中の再配列および結合のこの過程は、ポロシメトリープロットに反映される。この粉末床の緻密化のために、１から１０μｍの直径のＦＣＣ粉末の高いピークは劇的に減少し、同時により小さな細孔直径にシフトした。それにもかかわらず、水銀ポロシメトリープロットは、ＦＣＣの粒子内構造がローラー圧縮中の圧力に耐えることができ、元のままであることも示した。
【図３】ＦＣＣのＳＥＭ写真。図ａ）およびｂ）は顆粒の表面を示し、図ｃ）およびｄ）はＦＣＣ顆粒の断面を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の目的のために、以下の用語は以下の意味を有することが理解されるべきである。
【００１９】
本発明の目的のために、「酸」はブレンステッド・ローリー酸として定義され、即ち、Ｈ３Ｏ＋イオン供給体である。「酸性塩」はＨ３Ｏ＋イオン供給体、例えば、電気陽性元素によって部分的に中和された水素含有塩として定義される。「塩」は、アニオンおよびカチオンから形成される電気的に中性のイオン化合物として定義される。
【００２０】
本発明に従って、ｐＫａは所与の酸中の所与のイオン化可能な水素に関連する酸解離定数を表す記号であり、所与の温度で水中で平衡状態にあるこの酸からのこの水素の自然解離度を示す。そのようなｐＫａ値は、参照文献、例えば、Ｈａｒｒｉｓ、Ｄ．Ｃ．「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：第３版」、１９９１、Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．（米国）、ＩＳＢＮ  ０−７１６７−２１７０−８に見出すことができる。
【００２１】
本発明の目的のために、「官能化された天然または合成炭酸カルシウム」は、炭酸カルシウムおよび好ましくは、炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面から伸びる水不溶性で、少なくとも部分的に結晶性の非炭酸カルシウム塩を含む材料である。少なくとも部分的に結晶性の非炭酸カルシウム塩を形成するカルシウムイオンは、主に官能基された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料コアを形成するのにも役立つ出発炭酸カルシウム材料に由来する。そのような塩は、ＯＨ−アニオンおよび／または結晶水を含み得る。
【００２２】
本発明の意味において、「水不溶性」材料は、ろ液を回収するために脱イオン水と混合し、２０℃で０．２μｍの孔径を有するフィルター上でろ過したときに、ろ液１００ｇを９５から１００℃で蒸発させた後に０．１ｇ以下の回収された固形物を提供する材料として定義される。「水溶性」材料は、ろ液１００ｇを９５から１００℃で蒸発させた後に０．１ｇを超える回収された固形物の回収をもたらす材料として定義される。
【００２３】
本発明の意味における「天然重質炭酸カルシウム」（ＧＣＣ）は、石灰石、大理石、ドロマイト、またはチョーク等の天然源から得られ、湿式および／または乾式処理、例えば、粉砕、スクリーニングおよび／または分画、例えば、サイクロンまたは分級機により処理された炭酸カルシウムである。天然重質炭酸カルシウムは官能化された天然炭酸カルシウムのための原料物質である。
【００２４】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、水性、半乾燥または湿潤環境での二酸化炭素と石灰との反応に続く沈殿、または水中でのカルシウムおよび炭酸イオン源の沈殿によって得られる合成材料である。ＰＣＣは、バテライト、カルサイトまたはアラゴナイトの結晶形態であり得る。沈降炭酸カルシウムは、官能化された合成炭酸カルシウムのベースである。
【００２５】
本明細書を通して、炭酸カルシウムおよび他の材料の「粒径」は、その粒度分布によって記載される。値ｄｘは、粒子のｘ重量％がｄｘ未満の直径を有する直径を表す。これは、ｄ２０値は全粒子の２０重量％がより小さい粒径であり、ｄ７５値は全粒子の７５重量％がより小さい粒径であることを意味する。従って、ｄ５０値は、重量メジアン粒径であり、即ち、全粒子の５０重量％がより大きく、残りの５０重量％がこの粒径よりも小さい。本発明の目的に対し、粒径は、他に示されない限り、重量メジアン粒径ｄ５０として特定される。重量メジアン粒径ｄ５０値を決定するために、セディグラフを使用することができる。本発明の目的に対し、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の「粒径」は、体積決定粒径分布として記載される。官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の体積決定粒度分布、例えば、体積メジアン粒径（ｄ５０）または体積決定トップカット粒径（ｄ９８）を決定するために、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を使用することができる。重量決定粒度分布は、全粒子の密度が等しい場合、体積決定粒径に相当し得る。
【００２６】
本文書を通して使用される材料の「比表面積」（ｍ２／ｇで表される）は、窒素を吸着ガスとして使用するＢｒｕｎａｕｅｒ  Ｅｍｍｅｔｔ  Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）法によっておよびＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓのＧｅｍｉｎｉ  Ｖ機器の使用によって決定することができる。この方法は当業者に周知であり、ＩＳＯ  ９２７７：１９９５に定義されている。測定前に試料を２５０℃で３０分間調整する。材料の全表面積（ｍ２で表される）は、材料の比表面積（ｍ２／ｇで表される）と質量（ｇで表される）との積により求めることができる。
【００２７】
本発明に照らして、「細孔」という用語は、粒子の間および／または粒子内部に見出される、即ち、粉末または圧縮体および／または多孔質粒子内部の空間のような最も近接した接触（粒子間の細孔）下で粒子が密に詰まるにつれて粒子によって形成され、液体によって飽和したときに圧力下での液体の通過を可能にするおよび／または表面湿潤液体の吸収を支持する空間を記載するものとして理解されるべきである。
【００２８】
本発明による「粒子内侵入比細孔容積」は、水銀圧入ポロシメトリー測定から計算することができ、粒子を含む試料の単位質量当たりの顔料粒子内部に見出される測定細孔容積を記載する。侵入した総比空隙容量は、試料の単位質量当たりの、水銀が侵入する可能性のある個々の細孔容積の全ての合計を表し、水銀ポロシメトリーによって、Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  ＩＶ水銀ポロシメータを用いて測定することができる。例示的な水銀ポロシメトリー実験は、捕捉されたガスを除去するための多孔質試料の排気を伴い、その後試料は水銀で取り囲まれる。試料によって置換された水銀の量により、試料のかさ容積Ｖｂｕｌｋの計算が可能になる。次に、圧力が水銀に加えられ、外部表面に接続された細孔を通して試料中に水銀が侵入する。水銀の最大印加圧力は、ラプラススロート直径０．００４μｍに相当する４１４ＭＰａとすることができる。このデータは、水銀およびペネトロメーター効果、およびサンプル圧縮についてのＰｏｒｅ−Ｃｏｍｐ（ＰＡＣ  Ｇａｎｅら、「Ｖｏｉｄ  Ｓｐａｃｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐａｐｅｒ−Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９６，３５（５）：１７５３−１７６４）を用いて補正することができる。累積侵入曲線の一次導関数を取ることにより、存在する場合には細孔遮蔽の影響を必然的に含む等価なラプラス直径に基づく細孔径分布が明らかになる。侵入された総比空隙容積は、水銀ポロシメトリーによって決定された試料の単位質量当たりの空隙容積に相当する。
【００２９】
「含む」という用語が本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、それは他の要素を排除するものではない。本発明の目的に対し、用語「からなる」は、用語「含む」の好ましい実施形態であると考えられる。以下、ある群が少なくとも特定の数の実施形態を含むと定義される場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を開示すると理解されるべきである。
【００３０】
単数名詞を参照するとき、不定冠詞または定冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」が使用される場合、別段の言及がない限り、その名詞の複数形を含む。
【００３１】
「取得可能」または「定義可能」と「取得された」または「定義された」のような用語は、互換的に用いられる。これは、例えば、文脈上明確に別の意味でない限り、例えば「取得された」という用語は、例えば、「取得された」という用語に続く一連のステップによって得られなければならない実施形態を意味するものではないことを意味するが、そのような限定された理解は、「得られた」または「定義された」という用語によって、好ましい実施形態として常に含まれる。  
【００３２】
本発明によれば、ある方法で表面処理された炭酸カルシウムは、薬学送達システムにおける賦形剤として使用することができ、薬学送達システムを効率的に圧縮する可能性を提供することが見出された。
【００３３】
以下では、本発明のさらなる詳細、特に薬学送達システムを製造する方法の前述の工程について言及する。
【００３４】
本方法の工程ａ）によれば、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中の反応生成物である官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料が提供され、二酸化炭素は、酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給される。
【００３５】
本発明に従って使用される官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との水性媒体中の反応生成物であり、二酸化炭素は、酸処理によりその場で形成され、および／または外部供給源から供給される。
【００３６】
本発明の意味における「酸処理」という表現は、水性媒体中の天然の重質または沈降炭酸カルシウムと少なくとも１つの酸との反応を指す。この反応により、二酸化炭素を水性媒体中でその場で形成することができる。
【００３７】
天然の重質炭酸カルシウム（ＧＣＣ）は、石灰石もしくはチョークのような堆積岩または変成大理石岩から採掘された、天然に存在する炭酸カルシウムの形態であると理解される。炭酸カルシウムは、主に、カルサイト、アラゴナイトおよびバテライトの３種類の結晶多形として存在することが知られている。最も一般的な結晶多形であるカルサイトは、炭酸カルシウムの最も安定な結晶形であると考えられている。アラゴナイトはそれほど一般的ではなく、個別のまたはクラスター化された針状斜方結晶構造を有する。バテライトは、最も珍しい炭酸カルシウム多形で三方晶系の菱面体晶と言われ、炭酸カルシウム多形体の中で最も安定したものを表す、カルサイト多形である。本発明の意味における炭酸カルシウムの用語「供給源」は、そこから炭酸カルシウムが得られる天然の鉱物材料を指す。炭酸カルシウムの供給源は、炭酸マグネシウム、アルミノケイ酸塩等のさらなる天然成分を含むことができる。
【００３８】
一実施形態によれば、天然の重質炭酸カルシウムは、大理石、チョーク、ドロマイト、石灰石、およびそれらの混合物からなる群から選択される炭酸カルシウム含有鉱物から選択される。
【００３９】
本発明の一実施形態によれば、ＧＣＣは乾式粉砕によって得られる。本発明の別の実施形態によれば、ＧＣＣは、湿式粉砕および場合によりその後の乾燥によって得られる。
【００４０】
一般に、粉砕工程は、例えば、粉砕が主に二次体との衝突から生じるような条件下で任意の従来の粉砕装置を用いて、即ち、ボールミル、ロッドミル、振動ミル、ロールクラッシャー、遠心衝撃ミル、垂直ビーズミル、アトリションミル、ピンミル、ハンマーミル、粉砕機、シュレッダー、デ−クランパー、ナイフカッター、または当業者に既知の他のそのような装置の１つ以上の中で行われる。炭酸カルシウム含有鉱物材料が湿式重質炭酸カルシウム含有鉱物材料を含む場合、粉砕工程は、自己粉砕が行われるような条件下で、および／または水平ボールミル粉砕によって、および／または当業者に既知の他のそのような方法によって行うことができる。炭酸カルシウム含有鉱物材料を乾式粉砕するために同じ粉砕方法を用いることができることに留意されたい。このようにして得られた湿式処理重質炭酸カルシウム含有鉱物材料は、周知の方法、例えば、乾燥前の凝集、遠心分離、ろ過または強制蒸発によって洗浄および脱水することができる。乾燥の後続の工程は、噴霧乾燥のような単一の工程で、または少なくとも２つの工程で行うことができる。また、そのような鉱物材料が不純物を除去するために選鉱工程（浮選、漂白または磁気分離工程等）を受けることも一般的である。
【００４１】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、水性環境中での二酸化炭素と石灰との反応後の沈殿、または水中でのカルシウムおよび炭酸イオン源の沈殿またはカルシウムおよび炭酸イオン、例えば、ＣａＣｌ２およびＮａ２ＣＯ３の溶液からの沈殿によって一般に得られた合成された材料である。ＰＣＣを製造するさらなる考えられる方法は、石灰ソーダ法、またはＰＣＣがアンモニア製造の副生成物であるソルベイ法である。沈降炭酸カルシウムは、３つの主要な結晶形、即ち、カルサイト、アラゴナイトおよびバテライトに存在し、これらの結晶形の各々に多くの異なる多形（晶癖）が存在する。カルサイトは、偏三角面体（Ｓ−ＰＣＣ）、菱面体晶形（Ｒ−ＰＣＣ）、六角柱、ピナコイド、コロイド（Ｃ−ＰＣＣ）、立方体、プリズム（Ｐ−ＰＣＣ）等の典型的な晶癖を有する三方晶構造を有する。アラゴナイトは、双晶六角柱状結晶の典型的な晶癖、ならびに薄い細長い角柱状、湾曲したブレード状、鋭いピラミッド状、チゼル状の結晶、分岐樹、およびサンゴまたは虫のような形態の多様な取り合わせを有する斜方晶系構造である。バテライトは六方晶系に属する。得られたＰＣＣスラリーを機械的に脱水し、乾燥することができる。
【００４２】
本発明の一実施形態によれば、沈降炭酸カルシウムはアラゴナイト、バテライトまたは鉱物結晶形を有する沈降炭酸カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４３】
好ましい実施形態では、少なくとも１つの酸および二酸化炭素で処理する前に、天然の重質または沈降炭酸カルシウムは粉砕される。粉砕工程は、当業者に既知の粉砕ミル等の任意の従来の粉砕装置を用いて行うことができる。
【００４４】
好ましい方法では、粉砕等によって細かく分割された、または分割されていないかのいずれかの天然の重質または沈降炭酸カルシウムを水中に懸濁させる。好ましくは、スラリーは、スラリーの重量に基づいて１重量％から８０重量％、より好ましくは３重量％から６０重量％、さらにより好ましくは約５重量％から４０重量％の範囲内の天然の重質または沈降炭酸カルシウムの含有率を有する。
【００４５】
本発明の一実施形態によれば、天然の重質または沈降炭酸カルシウムは、０．１から５０μｍ、好ましくは０．５から２５μｍ、より好ましくは０．８から２０μｍ、さらにより好ましくは１．０から１０μｍ、最も好ましくは１．２から８μｍの重量メジアン粒径ｄ５０を有する。
【００４６】
次の工程において、少なくとも１つの酸が、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを含有する水性懸濁液に添加される。少なくとも１つの酸は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する任意の強酸、中−強酸または弱酸、またはそれらの混合物であり得る。本発明によれば、少なくとも１つの酸は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する酸性塩であってもよい。
【００４７】
一実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、２０℃で０以下のｐＫａを有する強酸である。別の実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する中−強酸である。２０℃におけるｐＫａが０以下である場合、酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、またはそれらの混合物から選択される。２０℃でのｐＫａが０から２．５である場合、酸は、好ましくは、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、シュウ酸、またはそれらの混合物から選択される。好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの酸はＨ３ＰＯ４である。少なくとも１つの酸はまた酸性酸、例えば、対応するカチオン、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋もしくはＫ＋により少なくとも部分的に中和された酸性塩、例えば、ＨＳＯ４−もしくはＨ２ＰＯ４−または対応するカチオン、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋により少なくとも部分的に中和されたＨＰＯ４２−であってもよい。少なくとも１つの酸は、１つ以上の酸と１つ以上の酸性塩との混合物であってもよい。
【００４８】
さらに別の実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、第１の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で測定した場合、２．５より大きく７以下のｐＫａ値を有し、水溶性カルシウム塩を形成することができるこの第１の利用可能な水素の損失時に形成される対応するアニオンを有する弱酸である。好ましい実施形態によれば、弱酸は、２０℃で２．６から５のｐＫａ値を有し、より好ましくは、弱酸は、酢酸、ギ酸、プロパン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４９】
弱酸が使用される場合、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを含有する水性懸濁液に前記酸を添加した後、水素含有塩の場合には第１の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で測定した場合７を超えるｐＫａを有し、その塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる少なくとも１つの水溶性塩がさらに添加される。水溶性塩のカチオンは、好ましくは、カリウム、ナトリウム、リチウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、カチオンはナトリウムである。アニオンの電荷に依存して、カチオンの２つ以上が存在して電気的に中性のイオン化合物を提供することができることに留意されたい。水溶性塩のアニオンは、好ましくは、リン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸一水素塩、シュウ酸塩、ケイ酸塩、それらの混合物およびそれらの水和物からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、アニオンは、リン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸一水素塩、それらの混合物およびそれらの水和物からなる群から選択される。最も好ましい実施形態では、アニオンは、リン酸二水素塩、リン酸一水素塩、それらの混合物およびそれらの水和物からなる群から選択される。水溶性塩の添加は、滴下または一工程で行うことができる。滴下添加の場合、この添加は、好ましくは、１５分の時間内に行われる。１工程で塩を添加することがより好ましい。
【００５０】
本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、対応するカチオン、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋によって少なくとも部分的に中和されているＨ２ＰＯ４−、対応するカチオン、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋により少なくとも部分的に中和されたＨＰＯ４２−およびそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、またはそれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは、少なくとも１つの酸はリン酸である。
【００５１】
本発明の別の実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、１つ以上の酸の混合物である。例えば、少なくとも１つの酸は、リン酸とクエン酸との混合物である。１つ以上の酸は同時にまたは連続して添加されてもよい。
【００５２】
少なくとも１つの酸は、濃縮溶液またはより希釈された溶液として懸濁液に添加することができる。一実施形態によれば、天然の重質または沈降炭酸カルシウムに対する少なくとも１つの酸のモル比は、０．０１から０．６、好ましくは０．０５から０．５５、より好ましくは０．１から０．５である。代替として、天然の重質または沈降炭酸カルシウムが懸濁される前に少なくとも１つの酸を水に添加することも可能である。
【００５３】
次の工程では、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを二酸化炭素で処理する。二酸化炭素は、酸処理によってその場で形成することができ、および／または外部供給源から供給することができる。天然の重質または沈降炭酸カルシウムの酸処理に硫酸もしくは塩酸等の強酸またはリン酸等の中−強酸を用いると、二酸化炭素が必要なモル濃度を達成するのに十分な量で自動的に形成される。代替的にまたは付加的に、二酸化炭素は外部供給源から供給することができる。
【００５４】
一実施形態によれば、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物であり、二酸化炭素は、少なくとも１つの酸と天然の重質または沈降炭酸カルシウムとの接触の結果としてその場で形成され、および／または外部供給源から供給される。
【００５５】
強酸または中−強酸を使用する場合には、酸処理および二酸化炭素による処理を同時に行うことができる。例えば、２０℃で０から２．５の範囲のｐＫａを有する中強酸で酸処理を最初に行い、ここで二酸化炭素はその場で形成され、そのため、酸処理と同時に二酸化炭素処理が自動的に行われ、続いて外部供給源から供給された二酸化炭素による追加の処理を行うことも可能である。
【００５６】
好ましくは、懸濁液中のガス状二酸化炭素の濃度は、体積に関し、比（懸濁液の体積）：（ガス状ＣＯ２の体積）が１：０．０５から１：２０、さらにより好ましくは１：０．０５から１：５である。
【００５７】
好ましい実施形態において、酸処理工程および／または二酸化炭素処理工程は、少なくとも１回、より好ましくは数回繰り返される。
【００５８】
酸処理および二酸化炭素処理に続いて、２０℃で測定した水性懸濁液のｐＨは、当然、６．０より大きい、好ましくは６．５より大きい、より好ましくは７．０より大きい、さらにより好ましくは７．５より大きい値に達し、それにより６．０より大きい、好ましくは６．５より大きい、より好ましくは７．０より大きい、さらにより好ましくは７．５より大きいｐＨを有する水性懸濁液としての官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料が調製される。水性懸濁液を平衡に到達させる場合、ｐＨは７より大きい。６．０より大きいｐＨは、水性懸濁液の撹拌を十分な時間、好ましくは１時間から１０時間、より好ましくは１から５時間続ける場合は、塩基の添加なしで調整することができる。
【００５９】
あるいは、７より大きいｐＨで起こる平衡に達する前に、二酸化炭素処理の後に塩基を添加することによって、水性懸濁液のｐＨを６より大きい値に上昇させることができる。任意の慣用の塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用することができる。
【００６０】
官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の製造に関するさらなる詳細は、ＷＯ００／３９２２２号、ＷＯ２００４／０８３３１６号、ＷＯ２００５／１２１２５７号、ＷＯ２００９／０７４４９２号、ＥＰ２２６４１０８号、ＥＰ２２６４１０９号およびＵＳ２００４／００２０４１０号に開示されている。
【００６１】
同様に、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料が得られる。ＥＰ２０７０９９１号から詳細に理解されるように、官能化された合成炭酸カルシウム含有材料は、沈降炭酸カルシウムをＨ３Ｏ＋イオンおよび水性媒体中に可溶化され、水不溶性カルシウム塩を形成することができるアニオンと水性媒体中で接触させ、官能化された合成炭酸カルシウム含有材料のスラリーを形成し、官能化された合成炭酸カルシウム含有材料は、沈降カルシウムの少なくとも一部の表面に形成された前記アニオンの不溶性で、少なくとも部分的に結晶性のカルシウム塩を含む。
【００６２】
Ｈ３Ｏ＋イオンは、もっぱらアニオンに対して対イオンの形態で、即ち、酸または非カルシウム酸性塩の形態でのアニオンの添加を介して、さらなるカルシウムイオンまたはカルシウムイオン発生源の不存在下で提供される場合、可溶化されたカルシウムイオンは、Ｈ３Ｏ＋イオンによる沈降炭酸カルシウムの溶解時に自然に生成される可溶化されたカルシウムイオンと比較して過剰の可溶化されたカルシウムイオンに相当する。
【００６３】
過剰の可溶化されたカルシウムイオンは、好ましくは、可溶性の中性もしくは酸性カルシウム塩の添加によって、または酸もしくは可溶性中性または酸性カルシウム塩をその場で生成する中性もしくは酸性の非カルシウム塩の添加によって提供される。
【００６４】
Ｈ３Ｏ＋イオンは、前記アニオンの酸もしくは酸性塩の添加、または過剰の可溶化されたカルシウムイオンの全部または一部を提供するように同時に働く酸もしくは酸性塩の添加によって提供され得る。
【００６５】
本発明の一実施形態によれば、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、以下の工程：
ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムの懸濁液を提供する工程、
ｂ）  工程ａ）の懸濁液に、２０℃で０以下のｐＫａ値を有する、または２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸を添加する工程、および
ｃ）  工程ｂ）の前、最中または後に、工程ａ）の懸濁液を二酸化炭素で処理する工程
を含む方法によって得られる。
【００６６】
一実施形態によれば、２０℃で０以下のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸が、工程ｂ）において、工程ａ）の懸濁液に添加される。別の実施形態によれば、２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸が、工程ｂ）において、工程ａ）の懸濁液に添加される。
【００６７】
工程ｃ）で使用される二酸化炭素は、工程ｂ）の酸処理によってその場で形成することができ、および／または外部供給源から供給することができる。
【００６８】
本発明の一実施形態によれば、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、以下の工程：
Ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムを提供する工程、
Ｂ）  少なくとも１つの水溶性酸を提供する工程、
Ｃ）  ガス状のＣＯ２を供給する工程、
Ｄ）  工程Ａ）の天然の重質または沈降炭酸カルシウムを工程Ｂ）の少なくとも１つの酸および工程Ｃ）のＣＯ２と接触させる工程
を含み、
ｉ）  工程Ｂ）の少なくとも１つの酸が、その第１の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で２．５より大きく７以下のｐＫａを有し、対応するアニオンが水溶性カルシウム塩を形成することができるこの第１の利用可能な水素の損失時に形成され、および
ｉｉ）  少なくとも１つの酸を天然の重質または沈降炭酸カルシウムと接触させた後、水素含有塩の場合にその第１の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で７より大きいｐＫａを有し、その塩アニオンは水不溶性カルシウム塩を形成することができる少なくとも１つの水溶性塩がさらに提供される
ことを特徴とする方法によって得られる。
【００６９】
官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の調製の一実施形態によれば、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを、少なくとも１つの酸および／または二酸化炭素と、ケイ酸塩、酸化マグネシウム、クエン酸、硫酸アルミニウム、硝酸アルミニウム、塩化アルミニウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物の存在下に反応させる。これらの成分は、少なくとも１つの酸および／または二酸化炭素を添加する前に、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを含む水性懸濁液に添加することができる。
【００７０】
官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、懸濁状態に保つことができる。あるいは、上記水性懸濁液を乾燥させることができる。
【００７１】
本発明で使用される官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、好ましくは、乾燥粉末形態で提供される。乾燥の後続工程は、当業者に既知の任意の方法によって行うことができる。例えば、乾燥は、噴霧乾燥のような単一の工程で、または、例えば、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料に第１の加熱工程を適用して、関連する含水量を減少させ、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料に第２の加熱工程を適用して残りの含水量を減らすことにより、少なくとも２つの工程で実施することができる。
【００７２】
用語「乾燥」した官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の重量に対して１．８重量％未満の水分を有する官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料であると理解される。％水分は官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料をＩＳＯ７８７−２に従った方法を使用して乾燥チャンバー内で１０５℃に加熱することにより決定することができる。
【００７３】
本発明で使用される官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、乾燥形態で提供される。官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、好ましくは粉塵または粉末の形態であり、最も好ましくは粉末の形態である。
【００７４】
本発明の一実施形態によれば、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、天然の重質または沈降炭酸カルシウムの表面に形成される、少なくとも１つの酸のアニオンの不溶性で少なくとも部分的に結晶性のカルシウム塩を含む。一実施形態によれば、少なくとも１つの酸のアニオンの不溶性で少なくとも部分的に結晶性の塩は、少なくとも部分的に、好ましくは完全に、天然の重質または沈降炭酸カルシウムの表面を覆う。使用される少なくとも１つの酸によって、アニオンは、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩および／またはギ酸塩であり得る。
【００７５】
好ましい一実施形態によれば、官能化された天然炭酸カルシウム含有材料は、天然の重質炭酸カルシウムと少なくとも１つの酸、好ましくはリン酸との反応生成物である。別の好ましい実施形態によれば、官能化された天然炭酸カルシウム含有材料は、天然の重質炭酸カルシウムとクエン酸と組み合わせたリン酸との反応生成物である。
【００７６】
さらに、好ましい実施形態では、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、窒素およびＩＳＯ  ９２７７  ７７によるＢＥＴ法を使用して測定された、２０．０ｍ２／ｇから４５０．０ｍ２／ｇ、好ましくは２０．０ｍ２／ｇから２５０．０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０．０ｍ２／ｇから１６０．０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは４０．０ｍ２／ｇから１５０．０ｍ２／ｇ、最も好ましくは５０．０ｍ２／ｇから１４０．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【００７７】
一実施形態によれば、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、２．０から５０．０μｍ、好ましくは２．５から２５．０μｍ、より好ましくは２．８から２０．０μｍ、さらにより好ましくは３．０から１０．０μｍ、最も好ましくは４．０から８．０μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含む。好ましくは、体積メジアン粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００  Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで測定される。この方法および装置は当業者に知られており、充填剤および顔料の粒径を決定するために一般に使用される。
【００７８】
付加的にまたは代替的に、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、４０．０μｍ以下、好ましくは３０．０μｍ以下、より好ましくは２０．０μｍ以下、さらにより好ましくは１７．０μｍ以下、より好ましくは１４．０μｍ以下のトップカット粒径（ｄ９８）を有する粒子を含む。好ましくは、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、５．０から４０μｍ、好ましくは６から３０μｍ、より好ましくは７．０から２０．０μｍ、さらにより好ましくは８．０から１７．０μｍ、より好ましくは１１．０から１４．０μｍの範囲のトップカット粒子サイズ（ｄ９８）を有する粒子を含む。
【００７９】
好ましくは、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、実験のセクションに記載された水銀圧入ポロシメトリー測定から計算された、０．１５から１．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．３０から１．３０ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．４０から１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内侵入比細孔容積を有する。累積圧入データに見られる総細孔容積は、圧入データが２１４μｍから強く寄与する任意の凝集構造間の試料の粗い充填を示す約１から４μｍまでの２つの領域に分離することができる。これらの直径未満では、粒子自体の微細な粒子間充填がある。それらがまた粒子内の細孔を有する場合、この領域は二峰性を示す。これらの３つの領域の合計は、粉末の全細孔容積を与えるが、その分布の粗い細孔終端における粉末の元の試料の圧縮／沈降に強く依存する。
【００８０】
累積圧入曲線の一次導関数を取ることによって、必然的に細孔遮蔽を含む同等のラプラス直径に基づく細孔径分布が明らかになる。微分曲線は、粗い凝集体の細孔構造領域、粒子間の細孔領域、およびもし存在するならば、粒子内の細孔領域を明らかに示す。粒子内細孔直径範囲を知ることにより、単位質量当たりの比細孔容積として内部細孔単独の所望の比細孔容積を得るために、総細孔容積から残りの粒子間および凝集体間細孔容積を差し引くことが可能である。当然のことながら、同じ引き算の原理は、目的の他の細孔径領域のいずれかを単離するために適用される。
【００８１】
官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の細孔直径は、水銀ポロシメトリー測定により決定される、好ましくは４から５００ｎｍの範囲内、より好ましくは２０から８０ｎｍの間の範囲内、特に３０から７０ｎｍの範囲内にあり、例えば、５０ｎｍである。
【００８２】
好ましい実施形態によれば、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の粒子内および／または粒子間細孔は中空であり、そのため官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は充填されていない。換言すれば、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、担持剤として使用されない。
【００８３】
好ましくは、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、実験のセクションに記載された水銀ポロシメトリー測定から計算された、５０体積％（ｖ／ｖ）から９９体積％（ｖ／ｖ）、好ましくは７０体積％（ｖ／ｖ）から９８体積％（ｖ／ｖ）、特には８０体積％（ｖ／ｖ）から９５体積％（ｖ／ｖ）の範囲内の粒子内空隙を有する。
【００８４】
付加的にまたは代替的に、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、実験のセクションに記載された水銀ポロシメトリー測定から計算された、１体積％（ｖ／ｖ）から３０体積％（ｖ／ｖ）、好ましくは５体積％（ｖ／ｖ）から２０体積％（ｖ／ｖ）、特に１０体積％（ｖ／ｖ）から１５体積％（ｖ／ｖ）の範囲内のコア空隙を有する。
【００８５】
官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、粉塵または粉末の形態であってもよく、好ましくは粉末の形態であってもよい。
【００８６】
一実施形態によれば、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、ナノスケールの粒子、例えば、少なくとも１つの寸法が２００ｎｍ未満の粒子を含まない。本発明の意味における「ナノスケール粒子」は、少なくとも１つの寸法が２００ｎｍ未満の微粒子を指す。本発明の一実施形態によれば、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、２００ｎｍ未満の数に基づくメジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含まない。数に基づくメジアン粒径ｄ５０値を決定するために、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳを使用して、動的光散乱を用いて同等の球状流体力学的ストークス直径を決定することができる。
【００８７】
工程ｂ）によれば、顆粒の崩壊を促進するために、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）が一般に使用される。このような崩壊剤は当業者に知られており、その作用機序も知られている。
【００８８】
３つの主要な機序および錠剤の崩壊に影響を与える要因がある：
−  膨潤
−  多孔性と毛細管作用
−  変形
【００８９】
膨潤
全ての有効な崩壊剤が水と接触して膨潤するわけではないが、膨潤は、特定の崩壊剤（デンプン等）が崩壊効果を与える機序であると考えられている。水と接触して膨潤することにより、錠剤中の他の成分の接着性が克服され、錠剤が崩壊する。
【００９０】
多孔性＆毛細管作用
膨潤しない有効な崩壊剤は、それらの崩壊作用を多孔性および毛細管作用によって与えると考えられている。顆粒の多孔性は、顆粒への流体の浸透のための経路を提供する。凝集性および圧縮性が低いことがある崩壊剤粒子は、それ自体が多孔性を高め、これらの経路を顆粒中に提供するように作用する。液体は毛細管作用によりこれらの経路に引き込まれ、粒子間結合を破壊して顆粒を崩壊させる。
【００９１】
変形
デンプン粒は一般に本来は弾性であると考えられ、圧力下で変形する粒子がその圧力が除去されると元の形状に戻ることを意味する。しかし、ローラー圧縮に関与する圧縮力では、これらの粒子はより永久に変形し、エネルギーが豊富であると言われ、水に暴露されるとこのエネルギーが放出される。換言すれば、デンプンが膨潤する能力は、圧力下で変形しなかったデンプン粒子よりも、エネルギーの豊富なデンプン粒子においてより高い。
【００９２】
ほとんどの崩壊剤の作用に関与する単一の機序はないと考えられている。しかし、むしろ、これらの主要な機序間の相互関係の結果である可能性が最も高い。
【００９３】
本発明の文脈の中で、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）または崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）という用語は、上記の機序を示す崩壊剤を包含する。
【００９４】
本発明による顆粒は、上記の機序の１つを示す少なくとも１つの崩壊剤を含む。好ましくは、本発明による顆粒は、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸エステル、微結晶性セルロース、アルファデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキル−、ヒドロキシアルキル−、カルボキシアルキル−セルロースエステル、アルギン酸塩、微結晶性セルロースおよびその多形体、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、クレー、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラックまたはそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１つの崩壊剤を含む。
【００９５】
適切な崩壊剤の例は、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（Ｒ）、ＦＭＣ、米国（変性セルロースガムである）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ＣＬ、ＢＡＳＦ、独国（不溶性架橋ポリビニルピロリドンである）；Ｖｉｖａｓｔａｒ（Ｒ）、ＪＲＳ、独国（デンプングリコール酸ナトリウムである）；ＭＣＣ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  ＩＩ（ＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ  Ｂｕｒｓｔ（Ｒ）、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ  ＡＧ、スイス（標準微結晶性セルロース（ＭＣＣ）としての微結晶セルロースＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ  １０２の安定結晶多型ＩＩ）である。
【００９６】
上記の崩壊剤は単なる説明のためのものであり、限定するものではないことは、当業者の理解の範囲内にある。
【００９７】
少なくとも１つの崩壊剤は、官能化された天然および／または合成の炭酸カルシウム含有材料の重量に基づいて約０．３重量％から約１０重量％、好ましくは約０．５重量％から約８重量％、より好ましくは約１重量％から約５重量％の範囲で存在する。特定の実施形態では、崩壊剤は、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の重量に基づいて３重量％から４重量％の量で存在する。
【００９８】
本方法のさらなる実施形態によれば、工程ｃ）の任意選択の少なくとも１つの配合助剤は、少なくとも１つの内相潤滑剤および／または外相潤滑剤であり、かつ、工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の総重量に基づいて、約０．１重量％から約１０．０重量％、好ましくは約０．３重量％から約５．０重量％、より好ましくは約０．５重量％から約２．５重量％の総量で提供される。
【００９９】
少なくとも１つの内相潤滑剤は、脂肪酸のソルビタンエステルおよびポリオキシエチル化硬化ヒマシ油（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（Ｒ）の商品名で販売されている製品）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｒ）およびＰＯＬＯＸＡＭＥＲの商品名で販売されている製品）、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸のソルビタンエステルおよびポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリルアルコール、ジベヘン酸グリセロール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセロールならびにそれらの組み合わせを含む群から選択することができる。好ましくは、少なくとも１つの内相潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【０１００】
少なくとも１つの外相潤滑剤は、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸塩、食用脂肪酸のモノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル酒石酸エステル、食用脂肪酸のモノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のサッカロースエステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、エステル交換ヒマシ油酸（Ｅ４７６）のポリグリセロールエステル、ステアロイル乳酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウム、硬化植物油、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイドシリカ、タルクおよびそれらの組み合わせを含む群から選択することができる。好ましくは、少なくとも１つの外相潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウム、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
【０１０１】
本方法のさらなる実施形態によれば、工程ｃ）の任意選択の少なくとも１つの配合助剤は、ポリマー、充填剤、バインダー、希釈剤、潤滑剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、天然もしくは合成香付け剤、天然もしくは合成香味剤、天然もしくは合成着色剤、天然もしくは合成甘味料、天然もしくは合成匂いマスキング剤、天然もしくは合成香味料もしくは味マスキング剤、天然および／もしくは合成の食感改善剤ならびに／またはそれらの混合物からさらに選択することができる。
【０１０２】
本方法の工程ｄ）によれば、工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料、工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤および工程ｃ）の任意選択の少なくとも１つの配合助剤は混合される。
【０１０３】
工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料、工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤および工程ｃ）の任意選択の少なくとも１つの配合助剤の混合は同時にまたは任意の順序で別々に実施して、混合物を形成することができる。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、方法の工程ｄ）は、工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料は、工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤および工程ｃ）の１つの配合助剤と同時に組み合わされる。例えば、方法の工程ｄ）は、工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料を工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤および工程ｃ）の任意選択の１つの配合助剤からなるブレンドと組み合わされる。即ち、工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤および工程ｃ）の少なくとも１つの任意選択の配合助剤は、工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料への添加前に予備混合されてもよい。
【０１０５】
好ましくは、混合工程ｄ）は、工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤および工程ｃ）の少なくとも１つの任意選択の配合助剤を、互いに無関係に工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料に添加するように実施される。
【０１０６】
本発明の目的に対し、当技術分野で既知の任意の適切な混合手段を使用することができる。しかし、混合工程ｄ）は、好ましくはミキサーおよび／またはブレンダー、好ましくは回転筒ミキサーのようなミキサー中で行われる。
【０１０７】
本方法の工程ｅ）によれば、工程ｄ）で得られた混合物は、２から２０バールの範囲の圧縮圧力でローラー圧縮機によって圧縮される。
【０１０８】
「ローラー圧縮」という用語は、微粉を２つの逆回転ロールの間に押し込み、圧縮して固体の成形体またはリボンにする処理を指す。
【０１０９】
本発明の目的に対し、ローラー圧縮は、当業者に既知の任意の適切なローラー圧縮機を用いて行うことができる。例えば、ローラー圧縮は、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国のＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（Ｒ）  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ＩＲ２２０ローラー圧縮機を用いて実施される。
【０１１０】
方法の工程ｅ）が、２から２０バールの範囲の圧縮圧力で実施されることは、本方法の１つの要件である。好ましくは、ローラー圧縮工程ｅ）は、４から１５バールの範囲、より好ましくは４から１０バールの範囲、最も好ましくは４から７バールの範囲のローラー圧縮圧力で行われる。
【０１１１】
付加的にまたは代替的に、ローラー圧縮工程中の送り速度および／またはロール速度は、０．２から６ｍｍ、好ましくは０．３から３ｍｍ、より好ましくは０．４から１ｍｍのリボン厚さが得られるように調整される。例えば、ローラー圧縮工程ｅ）中の送り速度またはロール速度は、０．４から０．８ｍｍ、好ましくは０．５から０．７ｍｍ、最も好ましくは約０．６ｍｍのリボン厚さが得られるように調整される。あるいは、ローラー圧縮工程ｅ）中の送り速度およびロール速度は、０．４から０．８ｍｍ、好ましくは０．５から０．７ｍｍ、最も好ましくは約０．６ｍｍのリボン厚さが得られるように調整される。
【０１１２】
本発明の工程ｆ）によれば、ローラー圧縮工程ｅ）で得られたローラー圧縮混合物は粉砕工程に供される。粉砕は、当業者に既知の任意の従来のミルを用いて行われる。例えば、粉砕は、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国のＦｉｔｚＭｉｌｌ（Ｒ）を用いて実施される。
【０１１３】
本発明の工程ｇ）によれば、工程ｆ）の顆粒は、少なくとも１つのメッシュサイズで少なくともふるい分け工程ｇ）に供される。そのようなふるい分けは、当業者に既知の任意の従来のふるい分け手段を用いて行うことができる。ふるい分けは、１つ以上のメッシュサイズを用いて行うことができる。適切なメッシュサイズは、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍ程度のメッシュサイズであるが、これに限定されない。
【０１１４】
従って、ふるい分けられた混合物は、異なるメッシュサイズでふるい分けすることにより、好ましくは１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍ程度のメッシュサイズでふるい分けすることにより得られる１８０から７１０μｍの粒径を有する。より好ましくは、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍ程度のメッシュサイズでふるい分けし、１８０μｍ未満および７１０μｍ超の粒径が除かれるようにふるい分けられた混合物を合わせることによる。例えば、ふるい分けはＶｉｂｒｏ  Ｒｅｔｓｃｈ、スイスの振動ふるい分け塔で行う。
【０１１５】
他のメッシュサイズおよび他のメッシュサイズの組み合わせが本発明の精神の範囲内にあることは、本発明の理解の範囲内にある。
【０１１６】
本発明のさらなる態様は、工程ｇ）で得られた本発明の顆粒が、表１に示すように、工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料と比較して改善された流動性を有することである。これに付け加えて、工程ｇ）で得られた顆粒は、分散性剤形を製造するためのさらなる方法における即時使用可能な顆粒である。そのような剤形は、これらの顆粒を含む錠剤、ミニ錠剤、ペレット、カプセル、ゼリービーンまたはチューインガムである。
【０１１７】
これに付け加えて、顆粒および上記剤系は、医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用およびパーソナルケア製品に含まれ得る。
【０１１８】
表１：顆粒の特性。両方の製剤、１０バールで圧縮した（および１８０μｍから７１０μｍのふるい分け画分を合わせたもの）顆粒および粉末は、９７重量％のＦＣＣおよび３重量％の崩壊剤（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（Ｒ）  ＦＭＣ、米国）から構成された。
【０１１９】
【表１】
2018510162.tif 000002
【０１２０】
本発明のさらなる態様によれば、工程ｇ）で得られた本発明の顆粒は、１０バールでローラー圧縮し、粉砕し、１８０μｍから７１０μｍの粒径を有する画分にふるい分けした場合に、０．６５ｇ／ｃｍ３の範囲の緩いかさ密度および０．７０ｇ／ｃｍ３の範囲のタップ密度を有する。
【０１２１】
本発明のさらなる態様によれば、工程ａ）からｇ）を含む方法は、工程ｂ）と工程ｃ）または工程ｄ）との間に少なくとも１つの活性成分もしくは不活性前駆体またはその両方を提供する工程ｂ１）をさらに含むことができる。
【０１２２】
本発明の文脈の中で、活性成分は、後の段階で活性化される不活性な薬学的および生物学的前駆体も包含する。
【０１２３】
従って、本発明の顆粒は、少なくとも１つの活性成分をさらに含み得、好ましくは活性成分は、薬学活性成分、不活性薬学前駆体、生物学的活性成分、不活性生物学的前駆体またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【０１２４】
そのような不活性前駆体の活性化は当業者に知られ、一般に使用されており、酸性活性化、トリプシン、キモトリプシンまたはペプシノゲン切断のような、胃および／または胃腸経路における活性化が挙げられる。
【０１２５】
記載された活性化方法は単なる説明のためであり、限定するものではないことは当業者の理解の範囲内にある。
【０１２６】
本方法のさらに別の実施形態によれば、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤たはその薬学的に不活性な前駆体は、合成起源、半合成起源、天然起源およびそれらの組み合わせの薬学的に活性な薬剤または薬学的に不活性な前駆体を含む群から選択される。
【０１２７】
本発明の別の態様によれば、工程ａ）からｇ）を含む方法は、工程ｄ）の後に少なくとも１つの潤滑剤を提供する工程ｄ１）および圧縮工程ｅ）に先立って、混合工程ｄ２）において工程ｄ）の混合物を工程ｄ１）の少なくとも１つの潤滑剤と混合することをさらに含むことができる。
【０１２８】
本発明の別の態様によれば、上述の工程ｂ１）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法は、上述の工程ｄ１）およびｄ２）をさらに含むことができる。
【０１２９】
本発明のなおさらなる態様によれば、工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ａ）からｇ）を含み、さらに上述の工程ｄ１）およびｄ２）を含む方法は、少なくとも１つの活性成分および／または不活性前駆体を提供する工程ｈ）、および場合によりさらなる添加剤を提供する工程ｉ）、および工程ｇ）の顆粒を工程ｈ）の少なくとも１つの活性成分および／または不活性前駆体および場合により提供される工程ｉ）のさらなる添加剤と混合することをさらに含むことができる。
【０１３０】
本発明のさらに別の態様によれば、工程ａ）からｇ）を含む方法、または上述の工程ｂ１）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または上述の工程ｄ１）およびｄ２）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ｂ１）を含み、さらに工程ｄ１）およびｄ２）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ａ）からｇ）を含み、さらに上述の工程ｄ１）およびｄ２）を含み、さらに上述の工程ｈ）および場合により工程ｉ）を含む方法は、工程ａ）からｇ）を含む方法、または上述の工程ｂ１）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または上述の工程ｄ１）およびｄ２）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ｂ１）を含み、さらに工程ｄ１）およびｄ２）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ａ）からｆ）を含む方法、または工程ａ）からｇ）を含み、さらに上述の工程ｄ１）およびｄ２）を含み、さらに上述の工程ｈ）および場合により工程ｉ）を含む方法の最終工程で得られる材料を打錠する最終工程ｊ）をさらに含むことができる。
【０１３１】
本発明のさらに別の態様は、打錠工程ｊ）の後に本明細書に記載の方法によって得られる錠剤に言及する。打錠工程ｊ）は、０．５から５００ＭＰａの範囲の圧縮圧力で行われる。好ましくは、打錠工程ｉ）は、１から４００ＭＰａの範囲、最も好ましくは１０から４００ＭＰａの範囲の圧縮圧力で行われる。例えば、打錠工程ｊ）は、５０から３００ＭＰａの範囲、最も好ましくは５０から２００ＭＰａの範囲または１００から２００ＭＰａの範囲の圧縮圧力で実施される。
【０１３２】
例えば、打錠は、Ｍｅｄｅｌ’Ｐｈａｒｍ、仏国のＳｔｙｌ’Ｏｎｅ  １０５ｍｌ錠剤プレスのような錠剤プレスを用いて実施される。錠剤の特性を表２に要約する。
【０１３３】
表２：錠剤の特性。全ての圧縮錠剤の容量は一定に保たれた（Ｖ＝３９０±２ｍｍ３）。値は、硬度および崩壊時間（ｎ＝１）を除いて、ｎ＝３の実験の平均±標準偏差（ＳＤ）である。
【０１３４】
【表２】
2018510162.tif 000003
【０１３５】
錠剤は、表２に示すように、６０から２３０Ｎの硬度、および９から１４秒の崩壊時間を有する。
【０１３６】
打錠工程ｊ）は、錠剤よりも他の剤形を生じる他の圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｎｇ）または圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ）工程に置き換えることもできることは本発明の精神の範囲にある。そのような他の剤形は、限定されるものではないが、ミニ錠剤、ペレット、カプセル、ゼリービーンまたはチューインガムを含む。
【０１３７】
従って、本発明の第１の実施形態は、
ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中の反応生成物である官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料を提供する工程であって、二酸化炭素は、酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給される工程；
ｂ）  少なくとも１つの崩壊剤を提供する工程；
ｃ）  場合により少なくとも１つのさらなる配合助剤を提供する工程；
ｄ）  工程ａ）の官能化された然および／または合成炭酸カルシウム含有材料、工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤ならびに場合により工程ｃ）の少なくとも１つのさらなる配合助剤を混合する工程；および
ｅ）  工程ｄ）で得られた混合物をローラー圧縮機を用いて２から２０バールの圧縮圧力でリボンに圧縮する工程；および
ｆ）  工程ｅ）のリボンを粉砕して顆粒にする工程；
ｇ）  工程ｆ）の顆粒を少なくとも１つのメッシュサイズでふるい分けする工程
を含む水性環境中で分散性剤形を製造する方法である。
【０１３８】
第２の実施形態は、第１の実施形態であって、工程ｂ）と工程ｃ）または工程ｄ）の間に少なくとも１つの活性成分もしくは不活性前駆体またはその両方を提供する工程ｂ１）をさらに含む。
【０１３９】
第３の実施形態は、第１の実施形態であって、工程ｄ）の後に少なくとも１つの潤滑剤を提供する工程ｄ１）、および圧縮工程ｅ）に先立って混合工程ｄ２）において工程ｄ）の混合物を工程ｄ１）の少なくとも１つの潤滑剤と混合することをさらに含む。
【０１４０】
第４の実施形態は、第２の実施形態であって、工程ｄ）の後に少なくとも１つの潤滑剤を提供する工程ｄ１）、および圧縮工程ｅ）に先立って混合工程ｄ２）において工程ｄ）の混合物を工程ｄ１）の少なくとも１つの潤滑剤と混合することをさらに含む。
【０１４１】
第５の実施形態は、第１または第３の実施形態であって、少なくとも１つの活性成分および／または不活性前駆体を提供する工程ｈ）、および場合によりさらなる添加剤を提供する工程ｉ）、および工程ｇ）の顆粒を工程ｈ）の少なくとも１つの活性成分および／または不活性前駆体ならびに場合により提供される工程ｉ）のさらなる添加剤と混合することをさらに含む。
【０１４２】
第６の実施形態は、第１から第５の実施形態のいずれか１つであって、第１から第５の実施形態のいずれかの最終工程で得られた材料を打錠する最終工程ｊ）をさらに含む。
【０１４３】
さらなる実施形態は、第１から第５の方法のいずれか１つであって、ふるい分け工程ｇ）をさらに含み、粉砕工程ｆ）の顆粒が異なるメッシュサイズで、好ましくは１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのメッシュサイズでふるい分けされる。
【０１４４】
上記の方法は、打錠工程ｈ）をさらに含む。
【０１４５】
本発明のさらに別の態様は、
ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中の反応生成物である官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料を提供する工程であって、二酸化炭素は、酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給される工程；
ｂ）  少なくとも１つの崩壊剤を提供する工程；
ｃ）  場合により少なくとも１つのさらなる配合助剤を提供する工程；
ｄ）  工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料、工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤ならびに場合により工程ｃ）の少なくとも１つのさらなる配合助剤を混合する工程；および
ｅ）  工程ｄ）で得られた混合物をローラー圧縮機を用いて２から２０バールの範囲の圧縮圧力でリボンに圧縮する工程；および
ｆ）  工程ｅ）のリボンを粉砕して顆粒にする工程；
ｇ）  工程ｆ）の顆粒を少なくとも１つのメッシュサイズでふるい分けする工程
を含む分散性剤形の製造方法における官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の使用である。
【０１４６】
本発明のさらなる態様は、工程ａ）からｆ）を含み、工程ｂ）と工程ｃ）または工程ｄ）との間に少なくとも１つの活性成分もしくは不活性前駆体またはその両方を提供する工程ｂ１）をさらに含む方法における、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の使用である。
【０１４７】
本発明のさらに別の態様は、工程ａ）からｆ）を含み、工程ｄ）の後に少なくとも１つの潤滑剤を提供する工程ｄ１）および圧縮工程ｅ）に先立って混合工程ｄ２）において工程ｄ）の混合物を工程ｄ１）の少なくとも１つの潤滑剤と混合することを含む方法における、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の使用である。
【０１４８】
本発明のなおさらなる態様は、上述の工程ｂ１）を含む工程ａ）からｇ）を含み、上述の工程ｄ１）およびｄ２）をさらに含む方法における、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の使用である。
【０１４９】
本発明のなおさらなる態様は、工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ａ）からｇ）を含み、上述の工程ｄ１）およびｄ２）をさらに含み、少なくとも１つの活性成分および／または不活性前駆体を提供する工程ｈ）および場合によりさらなる添加剤を提供する工程ｉ）および工程ｇ）の顆粒を工程ｈ）の少なくとも１つの活性成分および／または不活性前駆体ならびに場合により提供される工程ｉ）のさらなる添加剤と混合することをさらに含む法における、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の使用である。
【０１５０】
本発明のさらに別の態様は、工程ａ）からｇ）を含む方法、または上述の工程ｂ１）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または上述の工程ｄ１）およびｄ２）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ｂ１）を含み、さらに工程ｄ１）およびｄ２）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ａ）からｇ）を含み、さらに上述の工程ｄ１）およびｄ２）を含み、さらに上述の工程ｈ）および場合により工程ｉ）を含み、工程ａ）からｇ）を含む方法、または上述の工程ｂ１）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または上述の工程ｄ１）およびｄ２）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ｂ１）を含み、さらに工程ｄ１）およびｄ２）を含む工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ａ）からｇ）を含む方法、または工程ａ）からｇ）を含み、さらに上述の工程ｄ１）およびｄ２）を含み、さらに上述の工程ｈ）および場合により工程ｉ）を含む方法の最終工程で得られる材料を打錠する最終工程ｊ）をさらに含む方法における、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の使用である。
【０１５１】
本発明のさらに別の態様によれば、ふるい分け工程ｇ）をさらに含み、粉砕工程ｆ）の顆粒は異なるメッシュサイズ、好ましくは１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのメッシュサイズでふるい分けられる、上記の任意の方法における官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の使用である。
【０１５２】
さらなる実施形態によれば、工程ｄ１）の少なくとも１つの潤滑剤は、少なくとも１つの内相潤滑剤および／または外相潤滑剤であり、工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の総重量に基づいて約０．１重量％から約１０．０重量％、好ましくは約０．３重量％から約５．０重量％、より好ましくは約０．５重量％から約２．５重量％の総量で提供される。
【０１５３】
本発明の文脈の中で、工程ｇ）を含む上記の方法で述べた活性成分または不活性前駆体は、後の段階で活性化される不活性薬学的および生物学的前駆体も包含する。
【０１５４】
従って、本発明の顆粒は、薬学活性成分、不活性薬学前駆体、生物学的活性成分、不活性生物学的前駆体またはそれらの組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの活性成分をさらに含むことができる。
【０１５５】
そのような不活性前駆体の活性化は当業者に知られ、一般に使用されており、酸性活性化、トリプシン、キモトリプシンまたはペプシノゲン切断のような、胃および／または胃腸経路における活性化が挙げられる。
【０１５６】
記載された活性化方法は単なる説明のためのものであり、限定するものではないことは当業者の理解の範囲内にある。
【０１５７】
本方法のさらに別の実施形態によれば、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、合成起源、半合成起源、天然起源およびそれらの組み合わせの薬学的に活性な薬剤または薬学的に不活性な前駆体を含む群から選択される。
【０１５８】
また、本発明の意味の範囲内で、上記の方法における工程ｈ）において場合により提供されるさらなる添加剤としては、上記の崩壊剤、充填剤、バインダー、希釈剤、潤滑剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、天然もしくは合成香付け剤、天然もしくは合成香味剤、天然もしくは合成着色剤、天然もしくは合成甘味料、天然もしくは合成匂いマスキング剤、天然もしくは合成香味料もしくは味マスキング剤、天然および／もしくは合成の食感改善剤ならびに／またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
適切な天然または合成の香付け剤には、ヒトまたは動物が嗅覚によって知覚する、一般に非常に低い濃度の１つ以上の揮発された化合物が含まれる。
【０１６０】
適切な天然または合成香味剤または味マスキング剤には、ペパーミント等のミント、メントール、バニラ、シナモン、様々なフルーツフレーバー、チモール、ユーカリプトール、メントールおよびサリチル酸メチル等の個々のまたは混合の精油、アリルピラジン、メトキシピラジン、２−イソブチル−３−メトキシピラジン、アセチル−Ｌ−ピラジン、２−アセトキシピラジン、アルデヒド、アルコール、エステル、ケトン、ピラジン、フェノール、テルペノイドおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
香味剤は、一般に、個々の風味に応じて変化する量で利用され、例えば、最終組成物の約０．５重量％から約４重量％の量の範囲であり得る。
【０１６２】
適切な天然または合成の着色剤には、二酸化チタン、フラボン染料、イソキノリン染料、ポリエン着色剤、ピラン着色剤、ナフトキノン染料、キノンおよびアントラキノン染料、クロメン染料、ベンゾピロン染料ならびにインジゴイド染料およびインドール着色剤が含まれるが、これらに限定されない。その例は、カラメル着色、アナット、クロロフィリン、コチニール、ベタニン、ターメリック、サフラン、パプリカ、リコピン、パンダンおよびチョウマメである。
【０１６３】
適切な天然または合成甘味料または味マスキング剤には、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、ステビオールグリコシド、部分加水分解デンプンまたはコーンシロップ固形物および糖アルコール、例えば、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、およびそれらの混合物；可溶性サッカリン塩、即ち、ナトリウムまたはカルシウムサッカリン塩、シクラメート塩、アセスルファム−Ｋなどの水溶性人工甘味料、ならびにＬ−アスパルチル−フェニルアラニンメチルエステル、Ａｌｉｔａｍｅ（Ｒ）またはＮｅｏｔａｍｅ（Ｒ）等のサッカリンおよびアスパルテーム系甘味料の遊離酸形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
一般に、甘味料の量は、特定の最終組成物のために選択される甘味料の所望の量によって変化する。
【０１６５】
住友精化、大阪、Ｌｏｔ．Ｌ２０１４１０１７Ａにより提供されるポリエチレンオキシド（ＰＥＯ−１ＮＦ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−１１（Ｒ））、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ、日本、Ｌｏｔ．５０５２００、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＥＰ）、Ｌｏｔ．ＬＤ２５００１２Ｎ２３、Ｇｕｍｍｉ  ａｒａｂｉｃｕｍ  Ｐｈｅｕｒ、Ｒｏｔｈ、独国、Ｌｏｔ．０２４２０８２１３、またはインスタントガムＡＡ、Ｎｅｘｉｒａ、フランスまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
９７％ＦＣＣ  Ｓ０２および３％ＡｃＤｉＳｏｌを１０バールでローラー圧縮した。リボンを、メッシュ１７２９−００１を有するＦｉｔｚｍｉｌｌハンマーミルを用いて３００ｒｐｍで粉砕した。顆粒をふるい分けして、１８０μｍから５００μｍおよび５００μｍから７１０μｍの粒子の２つの画分を得た。上記の食感改善剤を５％（ｗ／ｗ）、７．５％（ｗ／ｗ）および１０％（ｗ／ｗ）の量で添加した。
【０１６７】
１８０μｍから５００μｍ（平均粒径３４０μｍを生じる）、５００μｍから７１０μｍ（平均粒径６０５μｍを生じる）およびこれらの２つの画分の１：１（ｗ／ｗ）混合物（平均粒径４７３μｍを生じる）という３つの異なる粒径の画分を調べた。
【０１６８】
製剤は、実施例のセクションの錠剤調製に記載したようにＦＣＣ／ＡｃｄｉＳｏｌ顆粒の画分を採取し、食感改善剤を混合し、混合物を錠剤に圧縮することにより製造した。
【０１６９】
崩壊時間をＫｒｕｓｓ  Ｔｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒ  Ｋ１００で分析し、データを以下の式に従ってモデル化した。
【数１】
2018510162.tif 000004
【０１７０】
Ｎ（０）は錠剤の合力（Ｎ＝ｍｇ−Ｖρｇ、ｍは錠剤の質量、Ｖは錠剤の体積、ρは水の密度、ｇは重力の加速度である）であり、ｒ（ｔ）は水の摂取量、ｋ１は重量増加率定数、ｋ２は重量損失率定数である。
【０１７１】
これらの方程式は、崩壊中に起こる２つの同時の処理を記述する。ｋ１によって決定される水の摂取速度、およびｋ２によって決定される質量損失の速度。
【０１７２】
フィッティングの結果を表３に示す。調整されたＲ２の高い値は、選択されたモデルの妥当性を示す。応答表面分析によれば、全ての因子（添加剤の種類、添加剤の量、粒径）は有意であった（ｐ＜０．０５）。
【０１７３】
食感は感覚刺激パネルによって試験され、全ての添加剤は食感を向上させており、試験セット内で差異は見られなかった。
【０１７４】
【表３】
2018510162.tif 000005
【実施例】
【０１７５】
材料および方法
官能化された炭酸カルシウム（ＦＣＣ）、Ｏｍｙａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＧ、スイス）を充填剤として使用した。変性セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（Ｒ）、ＦＭＣ、米国）を崩壊剤として使用した。ステアリン酸マグネシウム（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）を打錠用潤滑剤として使用した。
【０１７６】
方法
ローラー圧縮および粉砕
ローラー圧縮の前に、ＦＣＣを３％（ｗ／ｗ）の崩壊剤とブレンドした。従って、ＦＣＣおよび崩壊剤を、回転筒ミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃ、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ、スイス）で３２ｒｐｍで１０分間混合した。ローラー圧縮は、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（Ｒ）  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ＩＲ２２０ローラー圧縮機（Ｔｈｅ  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国）を用いて１０バールの圧力で行った。リボンの厚さが０．６ｍｍになるように送り速度およびロール速度を調整した。得られたリボンをＦｉｔｚＭｉｌｌ（Ｒ）  Ｌ１Ａ（Ｔｈｅ  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国）を用いて３００ｒｐｍで顆粒に粉砕した。
【０１７７】
顆粒分析
振動式ふるい分け塔を使用して、粒度分布を分析した。１００ｇの顆粒を、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのメッシュサイズを有する鋼線ふるい（Ｖｉｂｒｏ  Ｒｅｔｓｃｈ、独国）上に置き、ふるい分け塔を振盪変位１．５ｍｍで１０分間振盪した。各ふるい上に残った粉末の量を秤量し、一方１８０μｍ未満または７１０μｍ超のサイズを有する顆粒はその後の処理のために除外した。
【０１７８】
このようにして得られた、３％（ｗ／ｗ）の崩壊剤を含むＦＣＣ顆粒の粒度分布は、図１に示すように、混合物が主として粗粒を含有することを示した。
【０１７９】
選択された顆粒画分（１８０μｍから７１０μｍ）の流動性をヨーロッパ薬局方、第７版、ストラスブルグ（フランス）：欧州評議会２０１１に従って測定した。Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＰＭ４６０天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、スイス）および３つの異なる開口部（５ｍｍ、７ｍｍ、９ｍｍ）を有する漏斗を用いて流動性を測定した。
【０１８０】
緩いかさ密度
選択した顆粒画分の顆粒（１８０μｍから７１０μｍ）１２０ｇをブラシで０．５ｍｍのふるいにかける。この試料１００±０．５ｇを、粉末漏斗を通して２５０ｍＬのメスシリンダーに注意深く充填し、体積を最も近い１ｍＬまで読み取った。緩いかさ密度は、以下の式：
緩いかさ密度［ｇ／ｍＬ］＝かさ容積［ｍＬ］／秤量した試料［ｇ］
に従って計算し、結果を最も近い０．０１ｇ／ｍＬまで記録した。
【０１８１】
材料のＢＥＴ比表面積
ＢＥＴ比表面積は、２５０℃で３０分間加熱して試料を調整した後に、窒素を用いたＩＳＯ  ９２７７に従ったＢＥＴ法により測定した。そのような測定の前に、試料を濾過し、すすぎ、オーブン中１１０℃で少なくとも１２時間乾燥させた。
【０１８２】
細孔径分布は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  Ｖ  ９６２０水銀ポロシメーターで測定した。このポロシメーターは、水銀４１４ＭＰａ（６０，０００ｐｓｉａ）の最大印加圧力を有し、これは細孔直径０．００４μｍ（約４ｎｍ）に相当する。
【０１８３】
各圧力で使用した平衡時間は２０秒であった。この装置は、０．００４μｍから１１００μｍの範囲にわたる細孔直径を測定することができる。
【０１８４】
水銀ポロシメトリーは、非反応性非湿潤性の液体が、進入するのに十分な圧力が加えられるまで、孔に浸透しないという物理的原理に基づいている。加えられた圧力と水銀が侵入する細孔径との間の関係はヤング−ラプラス方程式によって与えられる。
【数２】
2018510162.tif 000006
式中、Ｐは加えられた圧力であり、Ｄは直径であり、γは水銀の表面張力（４８０ダイン  ｃｍ−１（０．４８Ｎｍ−１））であり、Θは水銀と細孔壁との間の接触角であり、通常１４０°とされる。必要な圧力は細孔のサイズに反比例し、大きなマクロ孔に水銀を浸透させるには僅かな圧力しか必要とされないが、水銀を細小孔に押し込むためにはより大きな圧力が必要である。
【０１８５】
全ての結果は、水銀およびペネトロメーターの効果、ならびに試料の骨格の圧縮（Ｇａｎｅ、ＰＡＣ、Ｋｅｔｔｌｅ、Ｊ．Ｐ．、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＧＰおよびＲｉｄｇｗａｙ  ＣＪ（１９９６）：「Ｖｏｉｄ  ｓｐａｃｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｐａｐｅｒ−ｃｏａｔｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ＆Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ３５（５）、１７５３−１７６４）について、ソフトウェアＰｏｒｅ−Ｃｏｍｐを使用して修正した。
【０１８６】
錠剤の調製
１８０μｍから７１０μｍのサイズを有する全ての顆粒を打錠に使用した。圧縮前に、顆粒を回転筒ミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃ、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ、スイス）で３２ｒｐｍで１０分間混合した。顆粒を、Ｓｔｙｌ’Ｏｎｅ  １０５ｍＬ錠剤プレス（Ｍｅｄｅｌ’Ｐｈａｒｍ、仏国）を使用して、１１．２８ｍｍの丸い平らな工具で圧縮した。錠剤プレスは、Ａｎａｌｉｓソフトウェア・バージョン２．０１（Ｍｅｄｅｌ’Ｐｈａｒｍ、仏国）を装備していた。５００ｍｇの重量および１００Ｎの硬度を有する錠剤を、選択された顆粒画分から圧縮した。得られたパンチ間隙の設定は、５２ＭＰａから１１６ＭＰａの圧縮圧力範囲全体にわたって一定に保った。パンチおよびダイを、ステアリン酸マグネシウムで手動で潤滑化した。
【０１８７】
錠剤分析（重量、直径、高さ、破砕力、引張強さ、および崩壊）
錠剤の圧縮後、錠剤重量、直径、高さ、および破砕力を直接測定した。重量は、Ｄｅｌｔａ  Ｒａｎｇｅ  ＡＸ２０４天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、スイス）を用いて決定した。直径および高さは、タイプＣＤ−１５ＣＰＸ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ、日本）のマイクロメータースクリューを用いて測定した。破砕力は、錠剤硬度試験機（８Ｍ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ博士、スイス）を用いて測定した。
【０１８８】
引張強さは、式（１）を用いて計算した：
【数３】
2018510162.tif 000007
ここで、σｔは半径方向の引張強さ（ＭＰａ）、Ｆは破砕力（Ｎ）、ｄは錠剤直径（ｍｍ）、ｈは錠剤厚さ（ｍｍ）である。
【０１８９】
Ｓｔｉｒｎｉｍａｎｎ  Ｔ、Ｍａｉｕｔａ  ＮＤ、Ｇｅｒａｒｄ  ＤＥ、Ａｌｌｅｓ  Ｒ、Ｈｕｗｙｌｅｒ  Ｊ、Ｐｕｃｈｋｏｖ  Ｍにより記載された方法に従って、テンシオメータ（Ｋｒｕｓｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｔｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒ  Ｋ１００ＭＫ２、独国）を用いて錠剤の崩壊および分散動態を測定した。経口的に分散性の錠剤の調製（Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ、２０１３年７月１日、３０（７）：１９１５−２５）またはこの研究のための新規な医薬賦形剤としての官能化された炭酸カルシウムを分散媒として室温で蒸留水中で使用した。
【図１】
2018510162.tif 000008
【図２】
2018510162.tif 000009
【図３】
2018510162.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月20日(2016.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分散性剤形を製造する方法であって、
ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中の反応生成物である官能化された炭酸カルシウム含有材料を提供する工程であって、二酸化炭素は、酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給される工程、
ｂ）  少なくとも１つの崩壊剤を提供する工程；
ｃ）  場合により少なくとも１つのさらなる配合助剤を提供する工程；
ｄ）  工程ａ）の官能化された炭酸カルシウム含有材料、工程ｂ）の少なくとも１つの崩壊剤ならびに場合により工程ｃ）の少なくとも１つのさらなる配合助剤を混合する工程；および
ｅ）  工程ｄ）で得られた混合物をローラー圧縮機を用いて２００から２０００ｋＰａ（２から２０バール）の範囲の圧縮圧力でリボンに圧縮する工程；および
ｆ）  工程ｅ）のリボンを粉砕して顆粒にする工程；
ｇ）  工程ｆ）の顆粒を少なくとも１つのメッシュサイズによりふるい分けする工程
を含む該方法。
【請求項２】
工程ｂ）と工程ｃ）または工程ｄ）との間に少なくとも１つの活性成分もしくは不活性前駆体またはその両方を提供する工程ｂ１）をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｄ）の後に少なくとも１つの潤滑剤を提供する工程ｄ１）および圧縮工程ｅ）に先立って、混合工程ｄ２）において工程ｄ）の混合物を工程ｄ１）の少なくとも１つの潤滑剤と混合することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ｄ）の後に少なくとも１つの潤滑剤を提供する工程ｄ１）および圧縮工程ｅ）に先立って、混合工程ｄ２）において工程ｄ）の混合物を工程ｄ１）の少なくとも１つの潤滑剤と混合することをさらに含む請求項２に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１つの活性成分および／または不活性前駆体を提供する工程ｈ）、および場合によりさらなる添加剤を提供する工程ｉ）、および工程ｆ）の顆粒を工程ｇ）の少なくとも１つの活性成分および／または不活性前駆体および場合により提供される工程ｈ）のさらなる添加剤と混合することをさらに含む請求項１または３に記載の方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項の最終工程で得られる材料を打錠する最終工程ｊ）をさらに含む請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の方法によって得られる顆粒。
【請求項８】
請求項６に記載の方法によって得られる錠剤。
【請求項９】
請求項７に記載の顆粒を含む、錠剤、ミニテーブル、ペレット、カプセルを含む剤形。
【請求項１０】
医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用およびパーソナルケア製品における請求項７に記載の顆粒の使用。
【請求項１１】
医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用およびパーソナルケア製品における請求項８に記載の錠剤の使用。
【請求項１２】
請求項７の顆粒または請求項８の錠剤または請求項９の剤形を含む医薬品、栄養補助食品、化粧品、家庭用およびパーソナルケア製品。
【請求項１３】
請求項１から６に記載の方法のいずれか一つにおける、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の使用。
【請求項１４】
天然の重質炭酸カルシウムは、大理石、チョーク、石灰石、ドロマイトおよびそれらの混合物を含む群から選択される炭酸カルシウム含有鉱物から選択され、あるいは沈降炭酸カルシウムは、アラゴナイト、バテライトまたはカルサイト鉱物結晶形を有する沈降炭酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
官能化された炭酸カルシウム含有材料は、
ａ）  窒素およびＩＳＯ  ９２７７によるＢＥＴ法を使用して測定された、２０ｍ２／ｇから４５０ｍ２／ｇ、好ましくは２０ｍ２／ｇから２５０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０ｍ２／ｇから１６０ｍ２／ｇ、最も好ましくは４０ｍ２／ｇから１５０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは５０ｍ２／ｇから１４０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有し、および／または
ｂ）  ２から５０μｍ、好ましくは１から３５μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含み、
ｃ）  水銀圧入ポロシメトリー測定に従って計算された、０．１５から１．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．３０から１．３０ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．４０から１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内侵入比細孔容積を有する
請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
顆粒は、１０００ｋＰａ（１０バール）で圧縮し、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのメッシュサイズでふるい分けし、１８０μｍ未満および７１０μｍ超のサイズを有する顆粒を除外した場合、ヨーロッパ薬局方、第７版、ストラスブルグ（フランス）：欧州評議会２０１１に従って５ｍｍから９ｍｍの開口直径で測定したとき、１．３６ｇ／秒から５．７５ｇ／秒の流動性を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
顆粒は、１０００ｋＰａ（１０バール）で圧縮し、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのメッシュサイズでふるい分けし、１８０μｍ未満および７１０μｍ超のサイズを有する顆粒を除外した場合、０．６５ｇ／ｃｍ３の緩いかさ密度を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの崩壊剤は、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸エステル、微結晶性セルロース、アルファデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキル−、ヒドロキシアルキル−、カルボキシアルキル−セルロースエステル、アルギン酸塩、微結晶性セルロースおよびその多形体、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、クレー、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラックまたはそれらの混合物を含む群から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの配合助剤は、少なくとも１つの内相潤滑剤および／または外相潤滑剤であり、かつ、工程ａ）の官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有材料の総重量に基づいて、約０．１重量％から約１０．０重量％、好ましくは約０．３重量％から約５．０重量％、より好ましくは約０．５重量％から約２．５重量％の総量で提供される請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2018510162.tif 000011
2018510162.tif 000012
2018510162.tif 000013