(57)【要約】  本明細書に記載の発明は、長年にわたって有効量のＡＭＤ３１００を投与することにより、患者内の癌、または腫瘍細胞を、治療するための組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製品であって、
７〜１４日の期間にわたる投与のための、約５０〜３５０ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００の凝集体単位用量を含む、
医薬製品。
【請求項２】
パーツのキットであって、
約５０〜３５０ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００の凝集体単位用量を含む第一のコンテナー、および、抗癌剤または治療を含む第二のコンテナーを含む、
パーツのキット。
【請求項３】
請求項２のパーツのキットであって、
前記抗癌剤の投与の前に前記のＡＭＤ３１００の凝集体単位用量の完全な投与を指示する可読媒体をさらに含む、
パーツのキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
特定の刺激に応答した細胞運動が原核生物および真核生物において生じることが観察されている。これらの生物で見られる細胞運動は、３つのタイプ：化学走性または化学物質の濃度の増大に向かう勾配に沿った細胞の運動；化学刺激の勾配を下がる運動として定義されているネガティブ化学走性；および、化学運動性または化学的薬剤によって誘導される細胞の増大されたランダムな運動に、分類されている。
【０００２】
化学走性および化学運動性は、ケモカインと呼ばれるタンパク質のクラスに応答して、哺乳類細胞において生じることが観察されている。加えて、化学忌避物質、またはｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性が、哺乳類細胞において観察されている。例えば、一部の腫瘍細胞は、腫瘍の部位から免疫細胞を忌避するのに十分なケモカインの濃度を分泌し、それにより、腫瘍を標的化および根絶する免疫系の能力を低減させる。転移性癌細胞は、免疫系を回避するための同様のメカニズムを使用し得る。
【０００３】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を阻害して、患者の免疫系が腫瘍を標的化するのを可能にすると記載されている（ＵＳ２００８／０３００１６５を参照、その全体で参照により本明細書中に援用される）。しかしながら、そのような薬剤を用いた治療は、腫瘍のタイプ、腫瘍のサイズ、転移の数、転移の部位（単数または複数）、患者の健康などによって、全ての患者で腫瘍を根絶するのに十分でない可能性がある。
【０００４】
腫瘍および／または転移性癌細胞を効率的に殺すために腫瘍を標的化する組成物および治療に関する必要性が残っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、固形腫瘍においてｆｕｇｅｔａｘｉｓのレベルを阻害する、ＡＭＤ３１００の凝集体単位用量に関する。具体的には、本発明は、従来の治療を用いた腫瘍の治療に治療的手段を提供するＡＭＤ３１００の凝集体単位用量を提供し、一方で、腫瘍は、前記凝集体単位用量の結果としてそのような治療の影響を受けやすい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、一実施態様では、７日の期間にわたり、５０〜３５０ｍｇ／ｋｇの範囲のＡＭＤ３１００の凝集体単位用量が提供されて、前記単位用量は、前記凝集体単位用量の量、患者の年齢、体重および状態、ならびに、腫瘍によるｆｕｇｅｔａｘｉｓの阻害率に応じて、より短い期間（例えば、５日）またはより長い期間（例えば、１４日）にわたって投与され得ることが理解される。
【０００７】
この凝集体単位用量の使用は、腫瘍に対する内因性の免疫防御を全体的または部分的に回復させるＡＭＤ３１００のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果の減衰を可能にし、腫瘍を低減または根絶するために抗癌剤（例えば、化学療法薬、免疫療法薬、放射線療法薬など）が腫瘍により良好にアクセスするのも可能にする。理論に拘束されずに、ＡＭＤ３１００の凝集体単位用量は、治療の有効性を改善するように抗癌治療の同時投与または連続的な投与のいずれかを可能にすると考えられる。
【０００８】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤単独は癌治療に関して示唆されているが、本明細書に記載の併用療法は、より効率的な腫瘍標的化およびより良好の患者結果をもたらすと考えられる。理論に拘束されずに、そのような方法は、非限定的な例として、腫瘍のサイズが大きく、患者内に多発性腫瘍が存在し、患者の免疫系が損なわれているような場合に、特に有益であると考えられる。
【０００９】
８５％もの固形腫瘍および白血病が、腫瘍からの免疫細胞の反発のようなｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するのに十分なレベルで、ＣＸＣＬ１２を発現する。そのようなレベルでＣＸＣＬ１２を発現する癌は、限定されないが、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、および白血病を含む。
【００１０】
本発明の一態様は、腫瘍の周辺、腫瘍のそば、または腫瘍の、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ防御を阻害するのに効果的な、凝集体単位用量に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、癌を有する患者における腫瘍部位への免疫細胞の遊走を増大するための凝集体単位用量の使用に関する。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が投与される。
【００１２】
本発明の一態様は、癌細胞を殺すための凝集体単位用量の使用に関する。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が投与される。
【００１３】
一実施態様では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は非固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は白血病である。
【００１４】
一実施態様では、前記の少なくとも１つのさらなる抗癌剤は、化学療法薬、放射線療法薬、および／または、抗癌ワクチンである。
【００１５】
理論に拘束されずに、凝集体単位用量は、十分な期間、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ能力を下方制御して、患者自身の免疫系および／または従来の治療が、腫瘍と効果的に相互作用するのを可能にすると考えられる。
【００１６】
凝集体単位用量は、約５〜約１４日の期間またはその間、投与することができる。より短いまたはより長い期間も適切であることが理解される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
この説明を読んだ後は、様々な代替の実施態様および代替の適用での本発明の実施のやり方が、当業者に明らかになるであろう。しかしながら、本発明の全ての実施態様が本明細書に記載されるわけではない。ここに示される実施態様は例としてのみ示され、制限ではないことが理解されよう。したがって、様々な代替の実施態様の、この詳細な説明は、以下に記載の本発明の範囲または幅を制限すると解釈されるべきではない。
【００１８】
本発明が開示および記載される前に、以下に記載される態様は、特定の組成物、そのような組成物を調製する方法、またはそれらの使用に限定されず、したがってもちろん変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で用いられる専門用語は、特定の態様を説明する目的のためのみであり、限定されることを意図しないことも理解されるべきである。
【００１９】
定義
別段の定義がされない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者の１人によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。
【００２０】
本明細書において、および、その後の特許請求の範囲において、以下の意味を有することが定義されるいくつかの用語に対して参照がなされる：
【００２１】
本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施態様を説明する目的のためのみであり、本発明の限定を意図しない。本明細書において用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数形も同様に含むことが意図される。
【００２２】
範囲を含む全ての数字表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、量、および分子量は、適切な場合、１０％、１％、または０．１％（＋）または（−）に変動する近似値である。常に明示的に述べられるわけではないが、全ての数字表示は、用語「約」が前に付いてよいことが理解される。また、常に明示的に述べられるわけではないが、本明細書に記載される試薬は単なる例示であること、および、そのような同等物は当技術分野で知られていることも理解される。
【００２３】
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載される事象または状況が生じ得るまたは生じ得ないこと、および、事象または状況が生じる事実およびそうでない事実をその記載が含むことを意味する。
【００２４】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、組成物および方法が、挙げられたエレメントを含むが、他のものを除かないことを意味することを意図する。「から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために用いられる場合、組み合わせに対する任意の本質的な意義の他のエレメントを除くことを意味する。例えば、本明細書に定義されるエレメントから本質的になる組成物は、特許請求の範囲に記載された発明の基礎および新規の特徴（単数または複数）に実質的に影響を与えない他のエレメンツを除外しない。「からなる」は、微量より多い他の成分および挙げられた実質的な方法ステップを除くことを意味する。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内である。
【００２５】
用語「患者」、「対象」、「個体」などは、本明細書において相互交換可能に用いられ、インビトロまたはインサイチュであろうと、本明細書に記載の方法に適している任意の動物またはその細胞を指す。好ましい実施態様では、患者、対象、または個体は、哺乳類である。一部の実施態様では、哺乳類は、マウス、ラット、モルモット、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、または家畜動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ）である。特に好ましい実施態様では、患者、対象または個体は、ヒトである。
【００２６】
用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ヒトなどの対象における、本明細書に記載の疾患または障害の治療をカバーし、および、（ｉ）疾患または障害を阻害する、すなわち、その進行を停止させる；（ｉｉ）疾患または障害を緩和させる、すなわち、障害の回帰を生じさせる；（ｉｉｉ）障害の進行を遅延させる；および／または、（ｉｖ）疾患または障害の１つまたは複数の症候の進行を阻害、緩和、または遅延させることを含む。例えば、癌または腫瘍の治療は、制限されないが、腫瘍のサイズの縮小、腫瘍および／またはその転移の除去、腫瘍の転移の阻害、癌の寛解、癌の少なくとも１つの兆候の低減または除去などを含む。
【００２７】
対象への、薬剤、薬、または、ナチュラルキラー細胞の「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、その意図した機能を発揮するために、化合物を対象に導入または送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下）、または局所的を含む、任意の適切な経路によって行なうことができる。投与は、自己投与および他人による投与を含む。
【００２８】
また、記載される医学的疾患および症状の治療または予防の様々なモデルは、「実質的」を意味することが意図されることも理解されるべきであり、それは、全てを含むが、全てよりも少ない治療または予防も含み、一部の生物学的または医学的に関連のある結果が達成される。
【００２９】
用語「別個の」投与は、異なる経路による同時または実質的に同時の少なくとも２つの有効成分の投与を指す。
【００３０】
用語「連続的な」投与は、異なる時の、少なくとも２つの有効成分の投与を指し、投与経路は同一または異なる。より具体的には、連続的な使用は、他方（単数または複数）の投与の開始前の、有効成分のうちの一方の全体的な投与を指す。したがって、他方の有効成分（単数または複数）の投与の前に、有効成分のうちの一方を、数分、数時間、または数日にわたって投与することが可能である。この場合は、同時の治療は存在しない。
【００３１】
用語「同時の」治療的使用は、少なくとも２つの有効成分を、同一経路によって、同時または実質的に同時に投与することを指す。
【００３２】
本明細書において用いられる用語「治療的」は、治療および／または予防を意味する。治療的効果は、病状の抑制、寛解、または根絶によって得られる。
【００３３】
用語「治療的に有効量」または「有効量」は、投与された場合に、所望の効果を生じるのに十分な薬剤の量を指す。
【００３４】
「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性」は、遊走能力のある真核生物細胞（すなわち、忌避刺激から去ることができる細胞）を忌避する（または化学忌避する）、薬剤の能力を意味する。したがって、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を有する薬剤は、「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤」である。そのような活性は、当技術分野でよく知られている任意の様々なシステムを用いて検出することができる（例えば、米国特許第５，５１４，５５５号および米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５を参照、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される）。本明細書における使用に好ましいシステムは、米国特許第６，４４８，０５４号に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００３５】
用語「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果」は、腫瘍細胞のような細胞によって分泌されるケモカインの化学忌避効果を指す。通常、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果は、細胞の周りの領域に存在し、そこでは、ケモカインの濃度は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を与えるのに十分である。インターロイキン８およびＣＸＣＬ１２を含む一部のケモカインは、高濃度（例えば、約１００ｎＭよりも上）でｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を発揮し得て、一方で、低濃度は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を示さず、化学誘引物質にさえもなり得る。
【００３６】
用語「抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果」は、ＡＭＤ３１００のような抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤が、ケモカインのｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰または除去する効果を指す。
【００３７】
本明細書において用いられる用語「抗癌治療」は、化学療法および放射線療法、ならびにワクチン療法を含む、従来の癌治療を指す。
【００３８】
ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル；１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン］）。ＡＭＤ３１００は、米国特許第５，５８３，１３１号に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００３９】
化学療法薬
本発明の一態様では、ＡＭＤ３１００は、化学療法薬と組み合わせて投与される。化学療法薬は、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意の薬剤であり得る。多くの化学療法薬が、現在のところ、当技術分野で知られている。化学療法薬のタイプは、非限定的な例として、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｔｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、分裂阻害剤、コルチコステロイドなどを含む。
【００４０】
化学療法薬の非限定の例は、：ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、およびメルファラン）；ニトロソウレア、例えば、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、およびロムスチン；ブスルファンのようなスルホン酸アルキル；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）およびテモゾロミド（テモダール（登録商標））のようなトリアジン類；チオテパおよびアルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）のようなエチレンイミン類；シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン（ｏｘａｌａｐｌａｔｉｎ）のようなプラチナ薬；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；シタラビン（Ａｒａ−Ｃ（登録商標））；フロクスウリジン；フルダラビン；ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；ヒドロキシ尿素；メトトレキサート；ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））；アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、エピルビシン、イダルビシン；アクチノマイシン−Ｄ；ブレオマイシン；マイトマイシン−Ｃ；ミトキサントロン；トポテカン；イリノテカン（ＣＰＴ−１１）；エトポシド（ＶＰ−１６）；テニポシド；ミトキサントロン；タキサン：パクリタキセル（タキソール（登録商標））およびドセタキセル（タキソテレ（登録商標））；エポチロン類：イキサベピロン（イグゼンプラ（登録商標））；ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、およびビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；プレドニゾン；メチルプレドニソロン（ソルメドロール（登録商標））；デキサメタゾン（デカドロン（登録商標））；Ｌ−アスパラギナーゼ；ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））を含む。さらなる化学療法薬は、例えば、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に挙げられ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００４１】
化学療法薬に関する投与量および投与プロトコルは、当技術分野でよく知られている。熟練した臨床医は、投与される化学療法薬（単数または複数）、治療される癌のタイプ、癌のステージ、患者の年齢および状態、患者サイズ、腫瘍の位置などを含む因子に基づいて、使用すべき適切な投与レジメンを容易に決定することができる。
【００４２】
放射線療法薬
本発明の一態様では、ＡＭＤ３１００は、放射線療法薬と組み合わせて投与される。放射線療法薬は、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意のそのような薬剤であってよい。多くの放射線療法薬が、現在のところ、当技術分野で知られている。放射線療法薬のタイプは、非限定的な例として、Ｘ線、γ線、および荷電粒子を含む。一実施態様では、放射線療法薬は、体の外側の機械によって届けられる（体外照射療法）。好ましい実施態様では、放射線療法薬は、腫瘍／癌細胞付近の体内に置かれ（近接照射療法）、または、全身放射線療法である。
【００４３】
体外照射療法は、任意の手段によって投与され得る。例示的な、体外照射療法の非限定的なタイプは、直線加速器によって投与される放射線療法、３次元原体照射法（３Ｄ−ＣＲＴ）、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）、トモセラピー、定位放射線手術、光子療法、定位放射線療法、陽子線療法、および、電子ビーム療法を含む。
【００４４】
内部放射線療法（近接照射療法）は、任意の技術または薬剤によるものであってよい。例示的な、内部放射線療法の非限定的な例は、腫瘍の近位または腫瘍内に置くことのできる任意の放射性薬剤、例えば、ラジウム−２２６（Ｒａ−２２６）、コバルト−６０（Ｃｏ−６０）、セシウム−１３７（Ｃｓ−１３７）、セシウム−１３１、イリジウム−１９２（Ｉｒ−１９２）、金−１９８（Ａｕ−１９８）、ヨウ素−１２５（Ｉ−１２５）、パラジウム−１０３、イットリウム−９０などを含む。そのような薬剤は、シード、ニードル、または任意の他の投与経路によって投与されてよく、一時的または永久であってよい。
【００４５】
全身放射線療法は、任意の技術または薬剤によるものであってよい。例示的な、全身放射線療法の非限定的なタイプは、放射性ヨウ素、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ  １３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、サマリウム−１５３−レキシドロナム（クアドラメット（登録商標））、塩化ストロンチウム−８９（メタストロン（登録商標））、メタヨードベンジルグアニジン、ルテチウム−１７７、イットリウム−９０、ストロンチウム−８９などを含む。
【００４６】
一実施態様では、放射線増感剤も患者に投与される。放射線増感剤は、癌細胞に対する放射線の損傷効果を高める。
【００４７】
放射線療法薬に関する投与量および投与プロトコルは、当技術分野でよく知られている。熟練した臨床医は、投与される薬剤（単数または複数）、治療される癌のタイプ、癌のステージ、腫瘍の位置、患者の年齢および状態、患者サイズなどを含む因子に基づいて、使用すべき適切な投与レジメンを容易に決定することができる。
【００４８】
抗癌ワクチン
本発明の一態様では、ＡＭＤ３１００は、抗癌ワクチン（癌ワクチンとも呼ばれる）と組み合わせて投与される。抗癌ワクチンは、免疫反応を刺激することによって既存の癌を治療または癌の進行を防止して癌細胞を殺すワクチンである。好ましい実施態様では、抗癌ワクチンは、既存の癌を治療する。
【００４９】
抗癌ワクチンは、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意のそのようなワクチンであり得る。多くの抗癌ワクチンが、現在のところ、当技術分野で知られている。そのようなワクチンは、制限されずに、ｄａｓｉｐｒｏｔｉｍｕｔ−Ｔ、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、タリモジーン・ラハーパレプベック、ＨＳＰＰＣ−９６複合体（ビテスペン）、Ｌ−ＢＬＰ２５、ｇｐ１００メラノーマワクチン、および、患者に投与された場合に癌細胞に対する免疫応答を刺激する任意の他のワクチンを含む。
【００５０】
癌
本明細書に記載の化合物および方法によって治療することのできる癌または腫瘍は、限定されないが：胆管癌；グリア芽腫および髄芽腫を含む脳腫瘍；乳癌；子宮頸癌；絨毛癌；大腸癌；子宮内膜癌；食道癌、胃癌；急性リンパ性および骨髄性白血病を含む血液腫瘍；多発性骨髄腫；ＡＩＤＳ関連の白血病および成人Ｔ細胞白血病リンパ腫；ボーエン病およびパジェット病を含む上皮内腫瘍；肝癌（肝細胞癌）；肺癌；ホジキン病およびリンパ性リンパ腫を含むリンパ腫；神経芽細胞腫；扁平上皮細胞癌腫を含む口腔癌；上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉系細胞から生じるものを含む卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む肉腫；メラノーマ、カポシ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌；初期の腫瘍（セミノーマ、非セミノーマ［テラトーマ、絨毛癌］）、間質腫瘍および胚細胞腫瘍を含む精巣癌；甲状腺癌および髄様癌を含む甲状腺癌；および、腺癌およびウィルムス腫瘍を含む腎癌を含む。重要な実施態様では、免疫認識を回避する癌または腫瘍は、グリオーマ、大腸癌腫、結腸直腸癌、リンパ系細胞由来の白血病、絨毛癌、およびメラノーマを含む。
【００５１】
好ましい実施態様では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は白血病である。特に好ましい実施態様では、腫瘍は、ＣＸＣＬ１２を過剰発現する。一実施態様では、腫瘍のＣＸＣＬ１２の発現は、本明細書に記載の組成物の投与の前に評価され得る。例えば、ＣＸＣＬ１２を発現または過剰発現することが判定された腫瘍を有する患者は、本明細書に記載の方法および／または組成物を用いて治療される。
【００５２】
一実施態様では、腫瘍は脳腫瘍である。手術不可能な脳腫瘍のような脳腫瘍は、本明細書に記載の組成物が注入され得ることが検討される。一実施態様では、ＡＭＤ３１００は、脳腫瘍内または近位の血管中に、カテーテルを介して、脳腫瘍に直接投与される。カテーテルまたはマイクロカテーテル投与のさらなる議論を以下に述べる。
【００５３】
投与量および投与
本明細書に記載の組成物は、有効量で投与される。有効量は、投与モード、治療される特定の状態および所望の成果に依存する。また、上述のように、状態のステージ、対象の年齢および健康状態、あるならば同時的な治療の性質、および、医師によく知られている同様の因子にも依存する。治療的適用については、医学的に望ましい結果を達成するのに十分な量である。
【００５４】
本明細書に記載の薬剤は、任意の適切な方法によって投与され得る。化学療法薬、放射線療法薬、および、抗癌ワクチンを含む抗癌剤、ならびに、免疫療法薬に関する、用量、治療プロトコル、および投与経路は、当技術分野で知られていて、および／または、治療のタイプ、癌のタイプなどに基づいて熟練した臨床医が決定する能力の範囲内である。
【００５５】
一般に、本発明のＡＭＤ３１００の投与量は、１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ体重〜１日あたり約５０ｍｇ／ｋｇであり、その間の全ての値および範囲を含み、エンドポイントを含む。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、その間の全ての値および範囲を含み、エンドポイントを含む。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約５０ｍｇを超えない。
【００５６】
一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約５０ｍｇ／ｋｇ〜１週あたり約３５０ｍｇ／ｋｇであり、その間の全ての値および範囲を含み、エンドポイントを含む。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約７０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約８０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約９０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約１００ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約１１０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約１２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約１３０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約１４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約１５０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約１６０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約１７０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約１８０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約１９０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約２００ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約２１０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約２２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約２３０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約２４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約２５０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約２６０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約２７０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約２８０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約２９０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約３００ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約３１０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約３２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約３３０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約３４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、１週あたり約３５０ｍｇ／ｋｇである。
【００５７】
本発明の一態様では、ＡＭＤ３１００および免疫療法薬は、連続して投与される。すなわち、ＡＭＤ３１００は、抗−ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するのに十分な一定期間投与されて、免疫療法薬が続いて投与される。一実施態様では、抗癌治療が任意選択で投与される。
【００５８】
本発明の一態様では、ＡＭＤ３１００の投与は拍動性である。一実施態様では、ある量のＡＭＤ３１００が、１時間毎〜２４時間毎、例えば、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、５時間毎、６時間毎、７時間毎、８時間毎、９時間毎、１０時間毎、１１時間毎、１２時間毎、１３時間毎、１４時間毎  １５時間毎、１６時間毎、１７時間毎、１８時間毎、１９時間毎、２０時間毎、２１時間毎、２２時間毎、２３時間毎、または、２４時間毎に投与される。一実施態様では、ある量のＡＭＤ３１００が、１日毎、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、９日毎、１０日毎、１１日毎、１２日毎、１３日毎、または１４日毎に投与される。
【００５９】
本発明の一態様では、ＡＭＤ３１００の投与量は、抗−ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有する（例えば、腫瘍細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させる）のに十分な期間、拍動性の様式で投与される。一実施態様では、期間は、約１日〜約１４日である。例えば、期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日などであってよい。
【００６０】
本発明の一態様では、免疫療法薬は、投与の期間後、例えば、１０日後に投与される。一実施態様では、免疫療法薬は、癌細胞／腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果がＡＭＤ３１００によって減衰される期間、投与される。時間の長さおよび免疫療法薬の投与モードは、用いられる免疫療法薬、治療される腫瘍のタイプ、患者の状態などによって変化する。そのようなパラメーターの決定は、熟練した臨床医の能力の範囲内である。
【００６１】
一実施態様では、免疫療法薬、および、ある期間（例えば１０日）のＡＭＤ３１００は、交互にされる。例えば、ＡＭＤ３１００を１０日の期間投与して、その後に免疫療法薬の投与を続けて、その後に１０日のＡＭＤ３１００を続けるなどすることができる。好ましい実施態様では、ＡＭＤ３１００および免疫療法薬の投与は、患者の状態が改善するまで交互にされる。改善は、制限されずに、腫瘍および／またはその転移のサイズの縮小、腫瘍および／またはその転移の除去、癌の寛解、および／または、癌の少なくとも１つの兆候の減衰を含む。
【００６２】
様々な投与経路が利用可能である。本発明の方法は、一般的に言えば、医学的に許容できる任意の投与モード（臨床上許容できない副作用を引き起こすことなく効果的なレベルの活性化合物を産生する任意のモードを意味する）を用いて実施され得る。
【００６３】
投与モードは、経口、直腸、局所、経鼻、皮内、または非経口経路を含む。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、または注入を含む。静脈内または筋肉内経路は、長期の治療および予防に特に適切でない。しかしながら、それらは、緊急の状況に好ましくあり得る。経口投与は、患者ならびに投与スケジュールに便利であるため、予防的治療に好ましい。ペプチドが治療的に用いられる場合、特定の実施態様では、望ましい投与経路は、肺のエアロゾルによる。ペプチドを含むエアロゾル送達システムを調製する技術は、当業者によく知られている。一般に、そのようなシステムは、抗体の生物学的特性、例えば、パラトープ結合能力を著しく損なわない構成要素を利用すべきである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの第１８版、１９９０年１６９４〜１７１２頁の、Ｓｃｉａｒｒａ  ａｎｄ  Ｃｕｔｉｅ「Ａｅｒｏｓｏｌｓ」を参照；参照により援用される）。当業者は、過度の実験をせずに、抗体またはペプチドエアロゾルを産生するための様々なパラメーターおよび状態を容易に決定することができる。
【００６４】
経口投与に適切な組成物は、カプセル、錠剤、トローチのような個別単位として提供され得て、それぞれ、所定の量の活性剤（単数または複数）を含む。他の組成物は、水性液体または非水性液体中の懸濁液、例えば、シロップ、エリキシル剤またはエマルションを含む。
【００６５】
非経口投与のための製剤は、滅菌水または非水性溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油類、および、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性担体は、水、アルコール／水溶液、エマルションまたは懸濁液を含み、生理食塩水および緩衝化媒体を含む。非経口ビヒクルは、食塩水、リンガーブドウ糖、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸加リンガーまたは固定化２５油類を含む。静脈内ビヒクルは、流体および栄養補充、電解質補充（例えばリンガーブドウ糖に基づくもの）などを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなどのような、防腐剤および他の添加剤が存在してもよい。より少ない投与量は、他の投与形態、例えば静脈内投与に起因する。対象における応答が、与えられた初期投与量では不十分である場合、より高い投与量（または、異なる、より局所的な送達経路による、効果的により高い投与量）が、患者の耐用性が許す程度に用いられ得る。１日あたり多数の投与量が、化合物の適切な全身性レベルを達成するために検討される。
【００６６】
一実施態様では、ＡＭＤ３１００は、非経口的に投与される。一実施態様では、ＡＭＤ３１００は、腫瘍に近位の血管中に、マイクロカテーテルを介して投与される。一実施態様では、ＡＭＤ３１００は、腫瘍内の血管中に、マイクロカテーテルを介して投与される。一実施態様では、ＡＭＤ３１００は、皮下に投与される。一実施態様では、ＡＭＤ３１００は、皮内に投与される。
【００６７】
他の送達システムは、時間放出、遅延放出、または持続放出送達システムを含むことができる。そのようなシステムは、ＡＭＤ３１００の繰り返し投与を避けることができ、対象および医師の利便性を高める。多くのタイプの放出送達システムが利用可能であり、当業者に公知である。それらは、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート類、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物類のような、ポリマー系システムを含む。薬を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載される。また、送達システムは、非ポリマーシステム、すなわち：ステロール、例えば、コレステロール、コレステロールエステル類、および、モノ−  ジ−およびトリ−グリセリドのような脂肪酸または中性脂肪を含む、脂質類；ヒドロゲル放出システム；シラスティック（ｓｙｌａｓｔｉｃ）システム；ペプチド系システム；ワックスコーティング；従来のバインダーおよび賦形剤を用いた圧縮錠剤；部分的に融合された移植；などを含む。
【００６８】
一実施態様では、ＡＭＤ３１００は、時間放出、遅延放出または持続放出送達システムで投与される。一実施態様では、ＡＭＤ３１００を含む時間放出、遅延放出または持続放出送達システムは、腫瘍に直接挿入される。一実施態様では、ＡＭＤ３１００を含む時間放出、遅延放出または持続放出送達システムは、腫瘍に近位の患者内に埋め込まれる。さらなる埋め込み型の製剤は、例えば、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００６９】
加えて、本発明の重要な実施態様は、ポンプに基づくハードウェア送達システムを含み、その一部は埋め込みに適合される。そのような埋め込み型ポンプは、制御放出マイクロチップを含む。好ましい制御放出マイクロチップは、Ｓａｎｔｉｎｉ，ＪＴ  Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，３９７：３３５−３３８に記載され、その内容は参照により本明細書中に明示的に援用される。
【００７０】
投与される場合、本発明の医薬品は、薬学的に許容できる量および薬学的に許容できる組成で適用される。そのような製剤は、日常的に、塩、緩衝剤、防腐剤、適合性の担体、および任意選択で他の治療剤を含んでよい。医薬で使用する場合、塩類は、薬学的に許容できるべきであるが、薬学的に許容できない塩類を好適に用いてそれらの薬学的に許容できる塩類を調製してよく、本発明の範囲から除外されない。そのような薬理学的および薬学的に許容できる塩類は、限定されないが、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸などから調製されるものを含む。また、薬学的に許容できる塩類は、アルカリ金属またはアルカリ土類の塩類、例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩として調製することができる。
【００７１】
治療の方法
本明細書に記載の組成物は、それを必要とする患者において、ＡＭＤ３１００の凝集体単位用量の投与によって、癌の治療、腫瘍の転移の阻害、腫瘍増殖の遅延などの方法において用いることができる。好ましい実施態様では、ＡＭＤ３１００の凝集体単位用量は、抗癌剤、例えば、化学療法薬、放射線療法薬、抗癌ワクチン（癌ワクチンとも呼ばれる）などと組み合わせて投与される。組み合わせとしての投与は、例えば、治療の有効性を改善するように、抗癌治療の同時投与または連続的投与を介してすることができる。
【００７２】
一実施態様では、抗癌治療または薬剤は、ＡＭＤ３１００の凝集体単位用量の投与の期間後に投与される。一実施態様では、免疫療法薬は、ＡＭＤ３１００が減衰される期間中に投与される。
【００７３】
パーツのキット
本発明は、さらに、本明細書に記載の少なくとも１つの免疫療法薬およびＡＭＤ３１００を含むパーツのキットに関する。一実施態様では、パーツのキットは、ＡＭＤ３１００を含む第一のコンテナーおよび免疫療法薬を含む第二のコンテナーを含む。一実施態様では、パーツのキットは、ＡＭＤ３１００および免疫療法薬の投薬および／または投与に関する、可読媒体での説明書をさらに含む。
【００７４】
本明細書において用いられる用語「可読媒体」は、例えばヒトまたは機械によって読み取ることのできるデータの表示を指す。ヒト可読形式の非限定的な例は、パンフレット、インサート、または他の書面形式を含む。機械可読形式の非限定的な例は、機械（例えば、コンピューター、タブレット、および／またはスマートフォン）によって可読な形式で情報を提供する（すなわち、保管および／または伝送する）任意のメカニズムを含む。例えば、機械可読媒体は、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）；ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）；       磁気ディスク記憶媒体；光記憶媒体；およびフラッシュメモリ装置を含む。一実施態様では、機械可読媒体はＣＤ−ＲＯＭである。一実施態様では、機械可読媒体はＵＳＢドライブである。一実施態様では、機械可読媒体はクイックレスポンスコード（ＱＲＣｏｄｅ）または他のマトリックスバーコードである。
【実施例】
【００７５】
以下の実施例は、説明目的のためのみであり、特許請求の範囲に記載された発明の限定として解釈されるべきでない。当業者が利用できる様々な代替の技術および手順が存在し、意図された発明をうまく実施するのを同様に可能にする。
【００７６】
実施例１：
高レベルのＣＸＣＬ１２を発現する腫瘍由来の腫瘍細胞をマウスに注入して（皮下注入）、そして、腫瘍を進行させる。腫瘍が形成された時点で、１日１回５日間、ＡＭＤ３１００またはビヒクルをマウスに（腫瘍と同じ脇腹の皮下に）注入する。
【００７７】
ＡＭＤ３１００の最終投与の１〜３日後に、腫瘍増殖のアッセイの１８時間前に、治療的に有効量のシスプラチンをマウスに腹腔内注入を介して注入する。マウスでの腫瘍増殖は、シスプラチン処理によって遅らされるが、ＡＭＤ３１００が投与されなかったマウスでは、処理が中断された直後に再開する。シスプラチンによる処理の前のＡＭＤ３１００による処理は、共処理が、シスプラチンのみよりも長い腫瘍増殖の遅延をもたらすように、相乗効果を有すると考えられる。
【国際調査報告】
2018514586.tif 000002