(57)【要約】本教示は、癌の治療のための化合物及び組成物に関する。ある実施形態において、組成物は、タンパク質上の官能基と反応するための少なくとも１つの反応基を有する白金（ＩＶ）錯体を含む。
2018518510.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩｂ：
【化１】
2018518510.tif 000049
（式中：
Ｘ及びＹは、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣｌであり、又はＲ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクリル基、前記アリール基及び前記ヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、及び
Ｚは、択一的に、不在、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクリル基、前記アリール基及び前記ヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換される）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣｌである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は結合してオキサレートを形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ３はアルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ３はメチル又はエチルである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物は化合物８：
【化２】
2018518510.tif 000050
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物８の濃度は３〜５ｍｇ／ｍＬである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物８の濃度は５ｍｇ／ｍＬである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１０ｍＬの前記医薬組成物は５０ｍＬのバイアル中に含まれる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
緩衝液をさらに含み、かつ約２〜約６のｐＨを有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
約４〜約５のｐＨを有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
約４又は約４．２５のｐＨを有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記緩衝液は約０．５ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記緩衝液はクエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、乳酸緩衝液、コハク酸緩衝液及び酒石酸緩衝液からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記緩衝液は、クエン酸ナトリウム及びクエン酸、又はクエン酸及び水酸化ナトリウムを含むクエン酸緩衝液である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
賦形剤は約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の重量パーセントを有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記賦形剤は、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、グリシン、ヒスチジン、ポリビニルピロリドン及びイヌリンから選択される１つ又は複数の賦形剤を含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記賦形剤がマンニトールである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
マンニトールの重量パーセントは２．５％（ｗ／ｗ）である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
光から保護される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
約１０℃未満の温度で調製、処理、包装又は貯蔵される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
約２〜８℃の温度で調製、処理、包装又は貯蔵される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
約２〜８℃の温度で調製、処理又は包装され、かつ約２０℃未満で貯蔵される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白金系化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
白金系薬剤は、最も有効でありかつ広く使用されている抗癌剤の１つである。シスプラチンは、ＦＤＡに認可された数少ない白金系癌化学療法薬の１つである。シスプラチンは、いくつかの固形腫瘍、特に精巣癌、膀胱癌及び卵巣癌に対して有効であるが、その臨床用途は、その毒性作用ならびにこの薬剤に対する一部の腫瘍の内因性及び獲得耐性のために限られている。
【０００３】
これらの制限を克服するために、より低い毒性及びシスプラチン耐性腫瘍におけるより高い活性を有する白金類似体が開発され、試験されており、米国においてカルボプラチン及びオキサリプラチンの認可につながった。例えば、カルボプラチンは、腎毒性が低いという利点を有するが、シスプラチンとのその交差耐性により、本来であればシスプラチンで治療可能な疾患においてその用途が限られている。
【０００４】
しかしながら、オキサリプラチンは、シスプラチンのものと異なる抗癌スペクトルを示す。オキサリプラチンは、シスプラチン及びカルボプラチンが実質的に有効でない進行大腸癌のための、５−フルオロウラシル／ロイコボリンと組み合わせた一次又は二次治療として認可されている。これらの白金薬剤は、２＋酸化状態の白金（Ｐｔ（ＩＩ））を有し、経口で活性でない。
【０００５】
４＋酸化状態の白金錯体（Ｐｔ（ＩＶ）錯体）は、いくつかの利点を提供する。白金（ＩＶ）錯体は、４＋酸化状態で実質的に不活性であるが、白金（ＩＩ）状態への還元により活性化される。したがって、Ｐｔ（ＩＶ）錯体は、腫瘍細胞内で活性化されるＰｔ（ＩＩ）薬剤のプロドラッグである。２つのさらなる配位部位（アキシアル部位）も錯体の薬物動態特性を変化させるように修飾され得る。例えば、２つのアキシアル部位及び４つのエクアトリアル部位は、マイケル受容体を有するリガンドを含み得る。本教示に開示されるようにマイケル受容体を含むことは、腫瘍細胞内のＰｔ濃度を高めることができ、一部の例では、本明細書に記載される疾患又は病態を治療する際の有効性を高め得る。一部の例では、本教示のＰｔ（ＩＶ）錯体は、経口で活性であり、及び／又は減少した長期毒性を有し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本教示は、例えば、癌細胞の増殖を低減し、妨げ、もしくは阻害するため、又は癌細胞の死を誘導するための組成物に関する。
組成物は、白金（ＩＶ）化合物を含み得る。様々な実施形態において、白金（ＩＶ）化合物は、タンパク質上の官能基と反応するための好適な反応基を含む。このような化合物は、本明細書においてＰｔ（ＩＶ）Ｍと呼ばれる。反応基は、マイケル受容体であり得る。例えば、マイケル受容体がリガンドによって導入され得る。様々な実施形態において、アキシアルリガンドの一方又は両方は、それぞれ１つ又は複数のマイケル受容体を含む。
【０００７】
本教示は、本明細書に記載される化合物を含む組成物及び本明細書に記載される化合物又は組成物を使用する方法も提供する。様々な実施形態において、本教示の方法は、増加した細胞死又は減少した細胞増殖から利益を得る疾患の予防又は治療に有用である。例えば、本教示の方法は、癌細胞死を増加させるか、又は癌細胞増殖を減少させるのに使用され得る。増加した癌細胞死又は減少した癌増殖は、例えば、体外で（エクスビボ）又は体内で（インビボ）起こり得る。
【０００８】
本教示の特定の実施形態は、疾患を治療又は予防するための薬剤としての、及び／又は例えば疾患の治療に使用するためのこのような薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用も提供する。ある実施形態は、薬剤として使用するための本明細書に記載される化合物の使用を提供する。特定の実施形態において、本教示は、疾患の治療、例えば癌の治療のための、本明細書に記載される化合物又は組成物を提供する。特定の実施形態において、本教示は、腫瘍細胞が１つ又は複数のＫＲＡＳ変異を発現する腫瘍の治療のための、本明細書に記載される化合物又は組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】室温におけるブリトン−ロビンソン緩衝液中の０．１ｍｇ／ｍＬの化合物８中での不純物２の形成を示すグラフ。
【図２】酸性ビヒクル製剤中での不純物２の形成を示すグラフ。
【図３】緩衝液モル濃度に応じた不純物２の形成を示すグラフ。
【図４】明条件対暗条件における不純物１の形成を示す（下側の図は暗条件の製剤の拡大版を表す）グラフ。
【図５】明条件対暗条件における不純物２の形成を示すグラフ。
【図６】室温対低温における模擬スケールアップ（ｍｏｃｋ  ｓｃａｌｅ−ｕｐ）プロセスでの不純物１の形成を示すグラフ。
【図７】室温対低温における模擬スケールアッププロセスでの不純物２の形成を示すグラフ。
【図８】模擬プロセス及び生理食塩水（ＣＢ：クエン酸緩衝液）中の臨床的希釈（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）後の不純物１の形成を示すグラフ。
【図９】模擬プロセス及び生理食塩水（ＣＢ：クエン酸緩衝液）中の臨床的希釈後の不純物２の形成を示すグラフ。
【図１０】ｐＨ約４及び約５の両方における５ｍＭのクエン酸生理食塩水中の２つの異なるＤＳロットにおける不純物１の形成を示すグラフ。
【図１１】ｐＨ約４及び約５の両方における５ｍＭのクエン酸生理食塩水中の２つの異なるＤＳロットにおける不純物２の形成を示すグラフ。
【図１２】注射用の化合物８粉末の製造プロセス流れ図。
【図１３】化合物８（ＢＴＰ−１１４、１５ｍｇ／ｋｇ）及びシスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ）投与後の腫瘍及び血漿中の白金レベルを示すグラフ。
【図１４−１】実施例３９における事象のスケジュール。
【図１４−２】実施例３９における事象のスケジュール。
【図１４−３】実施例３９における事象のスケジュール。
【図１５】化合物８の投与計画を示す流れ図。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本出願人は、タンパク質上の官能基と反応するための好適な反応基を有するＰｔ（ＩＶ）化合物が、細胞増殖及び腫瘍増殖の有効な阻害剤であることを発見した。このような化合物は、本明細書においてＰｔ（ＩＶ）Ｍと呼ばれる。ある実施形態において、タンパク質は、アルブミンであり、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、アルブミンを含まない。反応基は、マイケル受容体であり得る。ある実施形態において、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、モノマレイミドを含む。
【００１１】
これらの化合物の特徴は、腫瘍増殖を阻害し、例えば、減速させ、又は停止させる有効性を維持しながら、生物に対するそれらの比較的低い毒性である。本明細書において使用される際、「毒性」は、細胞、組織生命体（ｔｉｓｓｕｅ  ｏｒｇａｎｉｓｍ）又は細胞環境に対して有害又は有毒である物質又は組成物の能力を指す。低い毒性は、細胞、組織生命体又は細胞環境に対して有害又は有毒である物質又は組成物の低下した能力を指す。このような低下した又は低い毒性は、標準的な測定に対するか、治療に対するか又は治療の非存在に対するものであり得る。
【００１２】
毒性は、対象の体重減少に対してさらに測定されてもよく、ここで、体重の１５％超、２０％超又は３０％超の体重減少が毒性の指標である。無気力及び全身けん怠感を含む患者の症状の測定基準などの毒性の他の測定基準も測定され得る。好中球減少症又は血小板減少症も毒性の測定基準であり得る。
【００１３】
毒性の薬理学的指標としては、上昇したＡＳＴ／ＡＬＴレベル、神経毒性、腎障害、胃腸障害などが挙げられる。
さらに、ある実施形態において、このような化合物は、多くのタイプの腫瘍において、サイズの正味値（重量、表面積又は体積）としてか、又は時間に対する率として測定されるかにかかわらず、腫瘍増殖を阻害するのに有効である。
【００１４】
ある実施形態において、腫瘍のサイズは、６０％以上減少される。ある実施形態において、腫瘍のサイズは、重量、及び／又は面積、及び／又は体積の測定により、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％減少される。
【００１５】
ある実施形態において、固形癌の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ））基準が、固形腫瘍に対する本発明の化合物の効果を特性評価するのに使用される。腫瘍を測定するためのガイドラインは、２００９年１月にヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）（ＥＪＣ）（アイゼンハワー（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ）ら著、２００９年、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第４５巻、ｐ．２２８〜２４７）において更新及び公開されており、その内容は全体が参照により本明細書に援用される。限定されないが、応答、評価及び測定基準を含むＲＥＣＩＳＴ測定基準のいずれかを用いて、腫瘍に対する本発明の化合物の効果が特性評価され得る。
【００１６】
インビトロ細胞増殖を阻害する本発明の化合物の相対能力は、腫瘍増殖を阻害するそれらの相対能力の予測因子ではなく、すなわち、腫瘍増殖を阻害するそれらの相対能力は、インビトロの細胞増殖を阻害するそれらの相対能力より高いことが意外にも分かった。
【００１７】
何らかの理論に制約されることを意図しないが、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の有効な送達は、アルブミンなどのタンパク質への化合物の共有結合に関連し得る。アルブミンへの結合が急速なクリアランスを防ぎ、腫瘍部位に安定したかつ不活性形態の白金を送達する。化合物−アルブミン結合は、腫瘍部位において切断され、活性な白金化合物、例えば、Ｐｔ（ＩＩ）化合物を生じ得る。アルブミンによるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の輸送は、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２及びＢｘＰＣ−３細胞株を用いて試験されている（コミッソ（Ｃｏｍｍｉｓｓｏ）ら著、２０１３年、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第４９７巻、ｐ．６３３〜６３７、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。
【００１８】
ある実施形態において、本明細書に記載されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物が、１つ又は複数のＫＲＡＳ変異を発現する細胞を含む腫瘍を有する対象に投与される。対象の腫瘍は、当該技術分野において公知の方法を用いてＫＲＡＳ変異について分析されてもよく、例えば、アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）著、２０１１年、エキスパート・レビュー・オブ・モレキュラー・ダイアグノスティックス（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ．）、第１１巻、ｐ．６３５〜６４２及びティエリー（Ｔｈｉｅｒｒｙ）ら著、２０１４年、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第２０巻、ｐ．４３０〜４３５（これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。腫瘍がＫＲＡＳ変異を有する場合、腫瘍は、本明細書に開示されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物による治療に反応する可能性が高い。ある実施形態において、腫瘍は、ＫＲＡＳ変異の存在について直接分析される。ある実施形態において、非腫瘍組織、例えば、血漿ＤＮＡがＫＲＡＳ変異の存在について分析される。
【００１９】
この知見はまた、１つ又は複数のＫＲＡＳ変異型を発現する細胞を含有する一部の腫瘍が特定の治療に対して感受性でないため、重要である。例えば、これらの変異のいくつかの存在は、ＥＧＦＲに向けられた治療に対する耐性を予測するため、大腸癌患者は、ＫＲＡＳ変異の存在について試験される（シエナ（Ｓｉｅｎａ）ら著、２００９年、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ）、第１０１巻、ｐ．１３０８〜２４、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。このような患者は、本明細書に記載されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物による治療の候補である。
【００２０】
便宜上、本教示のさらなる説明に先立ち、本明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語のいくつかの定義がここにまとめられている。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、及び当業者によって理解されるように読まれるべきである。特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２１】
本明細書において使用される際に冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、矛盾する明らかな記載がない限り、「少なくとも１つ」を意味することが理解されるべきである。
【００２２】
本明細書において使用される際の「及び／又は」という語句は、そのように結合された要素の「いずれか又は両方」、すなわち、ある場合には接続語的に存在し、他の場合には離接語的に存在する要素を意味することが理解されるべきである。「及び／又は」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素は、矛盾する明らかな記載がない限り、具体的に特定される要素に関連しているか関連していないかにかかわらず、任意選択的に存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンドな語とともに使用される場合、一実施形態において、Ｂを含まないＡ（任意選択的にＢ以外の要素を含む）；別の実施形態において、Ａを含まないＢ（任意選択的にＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態において、Ａ及びＢの両方（任意選択的に他の要素を含む）を指し得る。
【００２３】
本明細書において使用される際、「又は」は、上に定義される「及び／又は」と同じ意味を有することが理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離する場合、「又は」又は「及び／又は」は、包括的、すなわち、いくつかの要素又は要素のリストのうちの少なくとも１つ（２つ以上も含む）と、任意選択的に、列挙されていないさらなる項目との包含であると解釈されるものとする。それとは反対に明確に示される限定的な用語、例えば「〜のうちの１つのみ」もしくは「〜のうちの厳密に１つ」、又は特許請求の範囲において使用される場合の「からなる」は、いくつかの要素又は要素のリストのうちの厳密に１つの要素の包含を指す。
【００２４】
一般に、本明細書において使用される際の「又は」という用語は、排他性の用語、例えば「いずれか」、「〜のうちの１つ」、「〜のうちの１つのみ」、又は「〜のうちの厳密に１つ」が前にある場合、排他的な選択肢（すなわち、「いずれか一方であり、両方ではない」）を示すものとのみ解釈されるものとする。「から本質的になる」は、特許請求の範囲において使用される場合、特許法の分野で使用されるその通常の意味を有するものとする。
【００２５】
本明細書において使用される際、１つ又は複数の要素のリストに関連する「少なくとも１つ」という語句は、要素のリスト内の要素のいずれか１つ又は複数から選択される少なくとも１つの要素を意味し、要素のリスト内に具体的に列挙されたあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、要素のリスト内の要素のいずれの組合せも除外しないことが理解されるべきである。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内に具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連しているか関連していないかにかかわらず、任意選択的に存在してもよいことを許容する。
【００２６】
したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は均等に「Ａ又はＢの少なくとも１つ」、又は均等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態において、少なくとも１つ（任意選択的に２つ以上を含む）の、Ｂが存在しないＡ（任意選択的にＢ以外の要素を含む）を指し；別の実施形態において、少なくとも１つ（任意選択的に２つ以上を含む）の、Ａが存在しないＢ（任意選択的にＡ以外の要素を含む）を指し；さらに別の実施形態において、少なくとも１つ（任意選択的に２つ以上を含む）のＡ及び少なくとも１つ（任意選択的に２つ以上を含む）のＢ（任意選択的に他の要素を含む）を指し得るなどである。
【００２７】
本明細書において使用される際、「含む」、「包含する」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「伴う」、「保持する」などの全ての移行句は、オープンエンドである、すなわち、限定されないが含むを意味することが理解されるべきである。
【００２８】
「からなる」及び「から本質的になる」という移行句のみは、米国特許庁の特許審査基準（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）に記載されるように、それぞれクローズド又はセミクローズド型の移行句とする。
【００２９】
本明細書において使用される際、「対象」又は「患者」は、任意の哺乳動物（例えば、ヒト）、例えば、疾患又は障害、例えば、腫瘍発生又は癌を起こしやすい哺乳動物を指す。例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、又はげっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、又はモルモットが挙げられる。様々な実施形態において、対象は、治療、観察もしくは実験の対象であったもの又はその対象となる予定のものを指す。例えば、対象は、癌と診断された対象もしくは癌であると分かっている対象、又は対象における既知の癌に基づいて治療、観察もしくは実験のために選択された対象であり得る。
【００３０】
本明細書において使用される際、「治療」又は「治療すること」は、疾患もしくは障害、又はその少なくとも１つの兆候もしくは症状の改善を指す。「治療」又は「治療すること」は、例えば、少なくとも１つの兆候もしくは症状の安定化によって決定される疾患もしくは障害の進行の低減、又は少なくとも１つの兆候もしくは症状の進行速度の低下によって決定される進行速度の低下を指し得る。別の実施形態において、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
【００３１】
本明細書において使用される際、「予防」又は「予防すること」は、所定の疾患又は障害の兆候又は症状を得るか又は有するリスクの低減、すなわち、予防的治療を指す。
本明細書において使用される際の「治療有効量」という語句は、所望の治療効果を生じるのに有効な本教示の化合物を含む化合物、材料、又は組成物の量を意味する。したがって、治療有効量は、疾患又は障害を治療又は予防し、例えば、障害の少なくとも１つの兆候又は症状を改善する。様々な実施形態において、疾患又は障害は癌である。
【００３２】
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子（Ｃ）を介して結合される。
「任意選択の」又は「任意選択的に」とは、その後に記載される事象又は状況が起こっても又は起こらなくてもよいこと、及び記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアリール」は、本明細書に定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。１つ又は複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に実現困難、合成不可能、及び／又は本質的に不安定な任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されていないことが当業者によって理解されるであろう。
【００３３】
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、飽和直鎖状又は分枝鎖状炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルと呼ばれる、１〜２２、１〜８、１〜６、又は１〜４個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられる。
【００３４】
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（例えば、「＝」として示される）を有する不飽和直鎖状又は分枝鎖状炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれ（Ｃ２〜Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、及び（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルと呼ばれる、２〜２２、２〜８、２〜６、又は２〜４個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、及び４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられる。
【００３５】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（例えば、「≡」として示される）を有する不飽和直鎖状又は分枝鎖状炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれ（Ｃ２〜Ｃ２２）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、及び（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルと呼ばれる、２〜２２、２〜８、２〜６、２〜４個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指す。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、及び４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられる。
【００３６】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和の単環式、二環式、他の多環式、又は架橋環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、３〜２２、３〜１２、又は３〜８個の環炭素を有することができ、本明細書においてそれぞれ（Ｃ３〜Ｃ２２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルと呼ばれる。シクロアルキル基はまた、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を有し得る。
【００３７】
例示的な単環式シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロペンタン（シクロペンチル）、シクロペンテン（シクロペンテニル）、シクロヘキサン（シクロへキシル）、シクロヘキセン（シクロヘキセニル）、シクロヘプタン（シクロへプチル）、シクロヘプテン（シクロヘプテニル）、シクロオクタン（シクロオクチル）、シクロオクテン（シクロオクテニル）、シクロノナン（シクロノニル）、シクロノネン（シクロノネニル）、シクロデカン（シクロデシル）、シクロデセン（シクロデセニル）、シクロウンデカン（シクロウンデシル）、シクロウンデセン（シクロウンデセニル）、シクロドデカン（シクロドデシル）、及びシクロドデセン（シクロドデセニル）が挙げられる。二環式、多環式、及び架橋環式基を含む他の例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、ビシクロブタン（ビシクロブチル）、ビシクロペンタン（ビシクロペンチル）、ビシクロヘキサン（ビシクロへキシル）、ビシクロヘプタン（ビシクロへプチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン（ビシクロ［２，２，１］へプチル）及びビシクロ［３，２，０］ヘプタン（ビシクロ［３，２，０］へプチル）を含む）、ビシクロオクタン（ビシクロオクチル、オクタヒドロペンタレン（オクタヒドロペンタレニル）、ビシクロ［３，２，１］オクタン（ビシクロ［３，２，１］オクチル）、及びビシクロ［２，２，２］オクタン（ビシクロ［２，２，２］オクチル）を含む）、及びアダマンタン（アダマンチル）が挙げられる。シクロアルキル基は、他の飽和又は不飽和シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基に縮合され得る。
【００３８】
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、単環、二環、又は他の多炭素環式芳香環系を指す。アリールは、６〜２２、６〜１８、６〜１４、又は６〜１０個の炭素を有することができ、本明細書においてそれぞれ（Ｃ６〜Ｃ２２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールと呼ばれる。アリール基は、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の環に任意選択的に縮合され得る。本明細書において使用される際の「二環式アリール」という用語は、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環に縮合されたアリール基を指す。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、ならびにベンゾ縮合炭素環式部分、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルが挙げられる。例示的なアリール基としては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ６）アリール」又はフェニルと呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系も挙げられる。フェニル基はまた、シクロヘキサン又はシクロペンタン環に縮合されて別のアリールを形成し得る。
【００３９】
本明細書において使用される際の「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基（例えば、−アリール−アルキル−）を指す。例示的なアリールアルキル基としては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ６）アリールアルキル」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールアルキルが挙げられる。本明細書において使用される際の「ベンジル」という用語は、基−ＣＨ２−フェニルを指す。
【００４０】
「ヘテロアルキル」という用語は、１つ又は複数の炭素原子がヘテロ原子で置換された本明細書に記載されるアルキル基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられる。ヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、アルコキシ、アミノ、チオエステルなどが挙げられる。
【００４１】
「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、上記のヘテロアルキルと長さ及び可能な置換が類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。
【００４２】
「複素環」という用語は、環原子として少なくとも１つのヘテロ原子、一部の例では、環原子として１〜３個のヘテロ原子を含有し、環原子の残りが炭素原子である環式基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられる。一部の例では、複素環は、環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む３員〜１０員環構造又は３員〜７員環であり得る。「複素環」という用語は、ヘテロアリール基、飽和複素環（例えば、シクロヘテロアルキル）基、又はそれらの組合せを含み得る。複素環は、飽和分子であってもよく、又は１つ又は複数の二重結合を含み得る。一部の例では、複素環は、少なくとも１つの環が少なくとも１つの窒素環原子を含む窒素複素環である。複素環は、他の環に縮合されて多環式複素環を形成し得る。したがって、複素環としては、上記の複素環のいずれかが、アリール、シクロアルキル、及び複素環から独立して選択される１つ又は２つの環に縮合される二環式、三環式、及び四環式基も挙げられる。複素環はまた、スピロ環式基に縮合され得る。
【００４３】
複素環としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、オキサジン、ピペリジン、ホモピペリジン（ヘキサメチレンイミン）、ピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノン及びピロリジノンなど）、スルタム、スルトン、それらの他の飽和及び／又は不飽和誘導体などが挙げられる。
【００４４】
一部の例では、複素環は、ヘテロ原子環原子（例えば、窒素）を介して化合物に結合され得る。一部の例では、複素環は、炭素環原子を介して化合物に結合され得る。一部の例では、複素環は、ピリジン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アクリジン、アクリジン−９−アミン、ビピリジン、ナフチリジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾキノリン、ベンゾイソキノリン、フェナントリジン−１，９−ジアミンなどである。
【００４５】
本明細書において使用される際の「複素芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及び硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式、又は他の多環式芳香環系を指す。ヘテロアリールはまた、非芳香環に縮合され得る。様々な実施形態において、本明細書において使用される際の「複素芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語は、示されない限り、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環を含有する、安定した５員〜７員単環式、安定した９員〜１０員縮合二環式、又は安定した１２員〜１４員縮合三環式複素環系を表す。ある実施形態において、少なくとも１つの窒素は、芳香環内にある。
【００４６】
複素芳香族又はヘテロアリールとしては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール」と呼ばれる、環が２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香環が挙げられる。単環式複素芳香族（又はヘテロアリール）の例示的な例としては、限定されないが、ピリジン（ピリジニル）、ピリダジン（ピリダジニル）、ピリミジン（ピリミジル）、ピラジン（ピラジル）、トリアジン（トリアジニル）、ピロール（ピロリル）、ピラゾール（ピラゾリル）、イミダゾール（イミダゾリル）、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾール（（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル）、ピラジン（ピラジニル）、ピリミジン（ピリミジニル）、テトラゾール（テトラゾリル）、フラン（フリル）、チオフェン（チエニル）、イソオキサゾール（イソオキサゾリル）、チアゾール（チアゾリル）、イソオキサゾール（イソオキサゾリル）、及びオキサゾール（オキサゾリル）が挙げられる。
【００４７】
本明細書において使用される際の「二環式複素芳香族」又は「二環式ヘテロアリール」という用語は、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環に縮合されたヘテロアリール基を指す。例示的な二環式複素芳香族又はヘテロアリールとしては、限定されないが、一方又は両方の環がヘテロ原子を含有する５，６−又は６，６−縮合系が挙げられる。「二環式複素芳香族」又は「二環式ヘテロアリール」という用語は、一方又は両方の環が環ヘテロ原子を含有する還元型又は部分還元型の縮合芳香族系も包含する。環系は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有し得る。
【００４８】
例示的な二環式複素芳香族（又はヘテロアリール）としては、限定されないが、キナゾリン（キナゾリニル）、ベンゾオキサゾール（ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチオフェン（ベンゾチオフェニル）、ベンゾオキサゾール（ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾール（ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾイミダゾール（ベンゾイミダゾリル）、ベンゾチアゾール（ベンゾチアゾリル）、ベンゾフラン（ベンゾフラニル）、ベンゾイソチアゾール（ベンゾイソチアゾリル）、インドール（インドリル）、インダゾール（インダゾリル）、インドリジン（インドリジニル）、キノリン（キノリニル）、イソキノリン（イソキノリニル）、ナフチリジン（ナフチリジル）、フタラジン（フタラジニル）、フタラジン（フタラジニル）、プテリジン（プテリジニル）、プリン（プリニル）、ベンゾトリアゾール（ベンゾトリアゾリル）、及びベンゾフラン（ベンゾフラニル）が挙げられる。ある実施形態において、二環式複素芳香族（又は二環式ヘテロアリール）は、キナゾリン（キナゾリニル）、ベンゾイミダゾール（ベンゾイミダゾリル）、ベンゾチアゾール（ベンゾチアゾリル）、インドール（インドリル）、キノリン（キノリニル）、イソキノリン（イソキノリニル）、及びフタラジン（フタラジニル）から選択される。特定の実施形態において、二環式複素芳香族（又は二環式ヘテロアリール）は、キノリン（キノリニル）又はイソキノリン（イソキノリニル）である。
【００４９】
本明細書において使用される際の「三環式複素芳香族」又は「三環式ヘテロアリール」という用語は、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環に縮合された二環式ヘテロアリール基を指す。「三環式複素芳香族」又は「三環式ヘテロアリール」という用語は、一方又は両方の環が環ヘテロ原子を含有する還元型又は部分還元型の縮合芳香族系も包含する。三環式複素芳香族（三環式ヘテロアリール）における環のそれぞれは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有し得る。
【００５０】
例示的な三環式複素芳香族（又はヘテロアリール）としては、限定されないが、アクリジン（アクリジニル）、９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル）、フェナントリジン（フェナントリジニル）、ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール（ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾリル）、及びピリド［１，２−ｂ］インダゾール（ピリド［１，２−ｂ］インダゾリル）が挙げられる。
【００５１】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、酸素（−Ｏ−アルキル−）に結合されたアルキル基を指す。「アルコキシ」基は、酸素に結合されたアルケニル基（「アルケニルオキシ」）又は酸素に結合されたアルキニル基（「アルキニルオキシ」）基も含む。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、本明細書においてそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ２２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシと呼ばれる、１〜２２、１〜８、又は１〜６個の炭素原子のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を有する基が挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
【００５２】
本明細書において使用される際の「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合されたシクロアルキル基を指す。
本明細書において使用される際の「アリールオキシ」又は「アロキシ」という用語は、酸素原子に結合されたアリール基を指す。例示的なアリールオキシ基としては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ６）アリールオキシ」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールオキシが挙げられる。本明細書において使用される際の「アリールアルコキシ」という用語は、酸素原子に結合されたアリールアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基は、ベンジルオキシ基である。
【００５３】
本明細書において使用される際の「アミン」又は「アミノ」という用語は、非置換及び置換の両方のアミン、例えば、ＮＲａＲｂＲｂ’を指し、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｂ’が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択され、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｂ’のうちの少なくとも１つが水素ではない。アミン又はアミノは、窒素を介して親分子基に結合され得る。アミン又はアミノはまた、環状であってもよく、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｂ’のいずれか２つが一緒に結合されてもよく、及び／又はＮと一緒に３員〜１２員環（例えば、モルホリノ又はピペリジニル）を形成してもよい。アミノという用語は、任意のアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩も含む。例示的なアミンとしては、Ｒａ  Ｒｂ、もしくはＲｂ’のうちの少なくとも１つがアルキル基であるアルキルアミン、又はＲａ  Ｒｂ、もしくはＲｂ’のうちの少なくとも１つがシクロアルキル基であるシクロアルキルアミンが挙げられる。
【００５４】
本明細書において使用される際の「アンモニア」という用語は、ＮＨ３を指す。
本明細書において使用される際の「アルデヒド」又は「ホルミル」という用語は、−ＣＨＯを指す。
【００５５】
本明細書において使用される際の用語「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールに結合されたカルボニル基を指す。例示的なアシル基としては、限定されないが、アセチル、ホルミル、プロピオニル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書において使用される際の「アミド」という用語は、形態−ＮＲｃＣ（Ｏ）（Ｒｄ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｅを指し、ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅが、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｃ、Ｒｄ、又はＲｅを介して別の基に結合され得る。アミドはまた、環状であってもよく、例えばＲｃ及びＲｅは、結合されて３員〜１２員環、例えば、３員〜１０員環又は５員又は６員環を形成してもよい。「アミド」という用語は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、及びそれらの環状型などの基を包含する。「アミド」という用語は、カルボキシ基に結合されたアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＮａなどの−アミド−ＣＯＯＨ又は塩も包含する。
【００５７】
本明細書において使用される際の「アリールチオ」という用語は、硫黄原子に結合されたアリール基を指す。例示的なアリールチオ基としては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ６）アリールチオ」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールチオが挙げられる。
【００５８】
本明細書において使用される際の「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基に結合されたアリール基、例えば、−Ｓ（Ｏ）２−アリール−を指す。例示的なアリールスルホニル基としては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ６）アリールスルホニル」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールスルホニルが挙げられる。
【００５９】
本明細書において使用される際の「カルバメート」という用語は、−ＲｆＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）−、−ＲｆＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈを指し、ここで、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈが、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。例示的なカルバメートとしては、限定されないが、アリールカルバメート又はヘテロアリールカルバメート（例えば、ここで、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈのうちの少なくとも１つが、独立して、アリール又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択される）が挙げられる。
【００６０】
本明細書において使用される際の「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
本明細書において使用される際の「カルボキシ」又は「カルボキシレート」という用語は、Ｒｊ−ＣＯＯＨ又はその対応するカルボン酸塩（例えば、Ｒｊ−ＣＯＯＮａ）を指し、ここで、Ｒｊが、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され得る。例示的なカルボキシとしては、限定されないが、Ｒｊがアルキルであるアルキルカルボキシ、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルが挙げられる。例示的なカルボキシとしては、例えば、Ｒｊがフェニル及びトリルなどのアリール、又はピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンなどのヘテロアリール基である、アリール又はヘテロアリールカルボキシも挙げられる。カルボキシという用語は、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基に結合されたカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨ又は塩、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａも含む。
【００６１】
本明細書において使用される際の「ジカルボン酸」という用語は、飽和及び不飽和炭化水素ジカルボン酸及びその塩など、少なくとも２つのカルボン酸基を含有する基を指す。例示的なジカルボン酸としては、アルキルジカルボン酸が挙げられる。ジカルボン酸としては、限定されないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、及びテレフタル酸が挙げられる。ジカルボン酸は、そのカルボン酸誘導体、例えば、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸及びスクシンイミド）をさらに含む。
【００６２】
本明細書において使用される際の「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
「エステル」という用語は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉ−、−ＲｊＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉ−、又は−ＲｊＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、Ｏが水素に結合されず、Ｒｉ及びＲｊが、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され得る。Ｒｉは、水素であり得るが、Ｒｊは、水素であることはない。エステルは、環状であってもよく、例えば、炭素原子及びＲｊ、酸素原子及びＲｉ、又はＲｉ及びＲｊが結合されて３員〜１２員環を形成してもよい。例示的なエステルとしては、限定されないが、Ｒｉ又はＲｊのうちの少なくとも１つがアルキルであるアルキルエステル、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−が挙げられる。例示的なエステルとしては、例えば、Ｒｉ又はＲｊのうちの少なくとも１つがフェニルもしくはトリルなどのアリール基、又はピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジンなどのヘテロアリール基であるアリール又はヘテロアリールエステル、例えば、ニコチン酸エステルも挙げられる。例示的なエステルとしては、酸素が親分子に結合された、構造−ＲｊＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステルも挙げられる。例示的な逆エステルとしては、コハク酸エステル、Ｄ−アルギニネート、Ｌ−アルギニネート、Ｌ−リシネート及びＤ−リシネートが挙げられる。エステルとしては、カルボン酸無水物及び酸ハロゲン化物も挙げられる。
【００６３】
「エーテル」という用語は、構造−ＲｋＯ−Ｒｌ−を指し、ここで、Ｒｋ及びＲｌが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びエーテルであり得る。エーテルは、Ｒｋ又はＲｌを介して親分子基に結合され得る。例示的なエーテルとしては、限定されないが、アルコキシアルキル及びアルコキシアリール基が挙げられる。エーテルとしては、例えば、Ｒｋ及びＲｌの一方又は両方がエーテルであるポリエーテルも挙げられる。
【００６４】
本明細書において使用される際の「ハロ」又は「ハロゲン」又は「ハル」又は「ハライド」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
本明細書において使用される際の「ハロアルキル」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルケニル又はアルキニル基も包含する。
【００６５】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合されたヒドロキシを指す。
【００６６】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアリール」という用語は、アリール基に結合されたヒドロキシを指す。
本明細書において使用される際の「ケトン」という用語は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）又は−Ｒｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ−を指す。ケトンは、Ｒｍ又はＲｎを介して別の基に結合され得る。Ｒｍ又はＲｎは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールであり得、又はＲｍ又はＲｎが結合されて、例えば、３員〜１２員環を形成してもよい。
【００６７】
本明細書において使用される際の「モノエステル」という用語は、カルボン酸の一方がエステルとして官能化され、他方のカルボン酸が遊離カルボン酸又はカルボン酸の塩である、ジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例としては、限定されないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸及びマレイン酸のモノエステルが挙げられる。
【００６８】
本明細書において使用される際の「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
本明細書において使用される際の「ニトレート」という用語は、ＮＯ３−を指す。
本明細書において使用される際の「パーフルオロアルキル」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。例示的なパーフルオロアルキル基としては、限定されないが、トリフルオロメチルなどのＣ１〜Ｃ５パーフルオロアルキルが挙げられる。
【００６９】
本明細書において使用される際の「パーフルオロシクロアルキル」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたシクロアルキル基を指す。
本明細書において使用される際の「パーフルオロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたアルコキシ基を指す。
【００７０】
本明細書において使用される際の「ホスフェート」という用語は、−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−ＲｏＯＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｑ）Ｏ−、又は−ＲｏＯＰ（Ｏ）（ＯＲｐ）Ｏ−を指し、ここで、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑが、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は水素であり得る。
【００７１】
本明細書において使用される際の「スルフィド」という用語は、構造−ＲｑＳ−を指し、ここで、Ｒｑがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり得る。スルフィドは、環状であってもよく、例えば、３〜１２員環を形成してもよい。本明細書において使用される際の「硫化アルキル」という用語は、硫黄原子に結合されたアルキル基を指す。
【００７２】
本明細書において使用される際の「スルフィニル」という用語は、構造−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｒＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｒＳ（Ｏ）ＯＲｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）ＯＲｓ−を指し、ここで、Ｒｒ及びＲｓがアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルであり得る。例示的なスルフィニル基としては、限定されないが、Ｒｒ又はＲｓのうちの少なくとも１つがアルキル、アルケニル、又はアルキニルであるアルキルスルフィニルが挙げられる。
【００７３】
本明細書において使用される際の「スルホンアミド」という用語は、構造−（Ｒｔ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ−又は−Ｒｔ（Ｒｕ）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖを指し、ここで、Ｒｔ、Ｒｕ、及びＲｖが、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルであり得る。例示的なスルホンアミドとしては、アルキルスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｖがアルキルである）、アリールスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｖがアリールである）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｖがシクロアルキルである）、及びヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｖがヘテロシクリルである）が挙げられる。
【００７４】
本明細書において使用される際の「スルホネート」という用語は、スルホン酸の塩又はエステルを指す。「スルホン酸」という用語は、ＲｗＳＯ３Ｈを指し、ここで、Ｒｗがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル（例えば、アルキルスルホニル）である。本明細書において使用される際の「スルホニル」という用語は、構造ＲｘＳＯ２−を指し、ここで、Ｒｘがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル（例えば、アルキルスルホニル）であり得る。本明細書において使用される際の「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基に結合されたアルキル基を指す。「アルキルスルホニル」基は、任意選択的に、アルケニル又はアルキニル基を含有し得る。
【００７５】
本明細書において使用される際の「スルホネート」という用語は、ＲｗＳＯ３−を指し、ここで、Ｒｗがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アロキシ、又はアラルコキシであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロキシ、又はアラルコキシのそれぞれが任意選択的に置換される。非限定的な例としては、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネートとしても知られている、ＣＦ３ＳＯ３−）、ベンゼンスルホネート、トシレート（トルエンスルホネートとしても知られている）などが挙げられる。
【００７６】
「チオケトン」という用語は、構造−Ｒｙ−Ｃ（Ｓ）−Ｒｚ−を指す。ケトンは、Ｒｙ又はＲｚを介して別の基に結合され得る。Ｒｙ又はＲｚがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールであり得、又はＲｙ又はＲｚが結合されて、環、例えば、３員〜１２員環を形成してもよい。
【００７７】
上記の基のそれぞれが任意選択的に置換され得る。本明細書において使用される際、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが想定され、「許容される」は、当業者に公知の価数の化学的規則に関するものである。「置換された」は、置換により、例えば、転位、環化、脱離などの変化を自然に起こさない安定した化合物が得られることも含むことが理解されるであろう。一部の例では、「置換された」は、一般に、本明細書に記載される置換基による水素の置換を指し得る。しかしながら、本明細書において使用される際の「置換された」は、例えば、「置換された」官能基が置換によって異なる官能基になるような、分子が特定される官能基の置換及び／又は変化を包含しない。例えば、「置換されたフェニル基」はフェニル部分をなお含む必要があり、置換により、この定義において、例えばピリジン環になるように修飾されることはできない。
【００７８】
広い態様において、許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、、例えば、本明細書に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ又は複数であってもよく、同じか又は異なり得る。本教示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、水素置換基及び／又は本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。
【００７９】
様々な実施形態において、置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択され、これらのそれぞれは、１つ又は複数の好適な置換基で任意選択的に置換される。ある実施形態において、置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択され、ここで、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンのそれぞれは、１つ又は複数の好適な置換基でさらに置換され得る。
【００８０】
置換基の例としては、限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、チオケトン、エステル、ヘテロシクリル、−ＣＮ、アリール、アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルスルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシアルキル、パーハロアルキル、アリールアルキルオキシアルキルなどが挙げられる。ある実施形態において、置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される。
【００８１】
非限定的な例として、様々な実施形態において、本明細書においてアミン又はアミノと呼ばれるＮＲａＲｂＲｂ’中のＲａ、Ｒｂ、及びＲｂ’のうちの１つがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンのそれぞれは、１つ又は複数の好適な置換基でさらに置換され得る。ある実施形態において、アミンがアルキルアミン又はシクロアルキルアミンである場合、アルキル又はシクロアルキルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換され得る。特定の実施形態において、アミンがアルキルアミン又はシクロアルキルアミンである場合、アルキル又はシクロアルキルは、アミノ、カルボキシ、シアノ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換され得る。例えば、アルキルアミン又はシクロアルキルアミンにおけるアルキル又はシクロアルキルは、アミノ基で置換されて、ジアミンを形成する。
【００８２】
本明細書において使用される際、「好適な置換基」は、本発明の化合物又はそれらを調製するのに有用な中間体の合成又は薬学的実用性を無効にしない基を指す。好適な置換基の例としては、限定されないが、（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アルケニル又はアルキニル；（Ｃ６〜Ｃ２２）、（Ｃ６〜Ｃ１８）、（Ｃ６〜Ｃ１４）、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；（Ｃ２〜Ｃ２１）、（Ｃ２〜Ｃ１７）、（Ｃ２〜Ｃ１３）、又は（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール；（Ｃ３〜Ｃ２２）、（Ｃ３〜Ｃ１２）、又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ６〜Ｃ２２）、（Ｃ６〜Ｃ１８）、（Ｃ６〜Ｃ１４）、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ；カルボキシ；アミノ、例えば、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、又は−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２；ホルミル；ケトン、例えば、−ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−ＣＯ（（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）エステル、例えば、−ＣＯ２（（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）及び−ＣＯ２（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）が挙げられる。当業者は、本発明の化合物の安定性ならびに薬理学的及び合成活性に基づいて好適な置換基を容易に選択することができる。
【００８３】
「薬学的に許容される対イオン」という用語は、薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを指す。様々な実施形態において、薬学的に許容される対イオンは、薬学的に許容されるイオンである。例えば、薬学的に許容される対イオンは、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリチレート、タートレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））から選択される。ある実施形態において、薬学的に許容される対イオンは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、アセテート、及びラクテートから選択される。特定の実施形態において、薬学的に許容される対イオンは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、及びホスフェートから選択される。
【００８４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本教示において使用される化合物中に存在し得る酸性又は塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本教示に含まれる化合物は、様々な無機及び有機酸と多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するのに使用され得る酸は、非毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、限定されないが、スルフェート、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリチレート、シトレート、タートレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含む、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩である。アミノ部分を含む本教示に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本質的に酸性である本教示に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩が挙げられる。
【００８５】
さらに、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。
【００８６】
薬学的に許容される塩は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びウンデシレン酸から選択される酸から得ることができる。
【００８７】
特に規定されない限り、これらの化学基は、それらの対応する一価、二価、三価、及び四価基を含む。例えば、メチルは、一価メチル（−ＣＨ３）、二価メチル（−ＣＨ２−、メチリル）、三価メチル（
【００８８】
【化１】
2018518510.tif 000003
【００８９】
）、及び四価メチル（
【００９０】
【化２】
2018518510.tif 000004
【００９１】
）を含む。
特に規定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される成分、反応条件、及び他の特性又はパラメータの量を表す全ての数は、全ての例において、「約」という用語で修飾されているものと理解されるべきである。したがって、特に示されない限り、以下の本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは近似値であることが理解されるべきである。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限することを意図しないが、数値パラメータは、報告された有効数字の数及び通常の丸め法の適用に照らして読まれるべきである。例えば、「約」という用語は、「約」という用語が修飾する数の数値の±１０％、±５％、±２％、±１％、±０．５％、又は±０．１％の変動を包含し得る。様々な実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±５％、±２％、±１％、又は±０．５％の変動を包含する。ある実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±５％、±２％、又は±１％の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±５％の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±２％の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±１％の変動を包含する。
【００９２】
本明細書における全ての数値範囲は、記載された数値範囲内の全ての数値及び全ての数値範囲を含む。非限定的な例として、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとしては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、（Ｃ１〜Ｃ２）、（Ｃ１〜Ｃ３）、（Ｃ１〜Ｃ４）、（Ｃ１〜Ｃ５）、（Ｃ２〜Ｃ３）、（Ｃ２〜Ｃ４）、（Ｃ２〜Ｃ５）、（Ｃ２〜Ｃ６）、（Ｃ３〜Ｃ４）、（Ｃ３〜Ｃ５）、（Ｃ３〜Ｃ６）、（Ｃ４〜Ｃ５）、（Ｃ４〜Ｃ６）、及び（Ｃ５〜Ｃ６）アルキルのいずれか１つも挙げられる。
【００９３】
さらに、本開示の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは、上述されるように近似値であるが、実施例の節に記載される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、このような数値は、測定装置及び／又は測定技術から得られるいくらかの誤差を本質的に含むことが理解されるべきである。
【００９４】
本教示は、一般に、化合物、組成物、及び化合物又は組成物を使用する方法を提供する。
化合物
本明細書において提供される様々な実施形態において、白金（ＩＶ）化合物は、タンパク質上の官能基と反応するための好適な反応基を含む。反応基は、タンパク質結合特性を有し、すなわち、それは、タンパク質に共有結合する。例えば、反応基は、リガンドによって導入され得る。様々な実施形態において、アキシアルリガンドの一方又は両方は、それぞれ１つ又は複数の反応基を含む。ある実施形態において、タンパク質は、アルブミンである。ある実施形態において、反応基は、マイケル受容体である。ある実施形態において、本教示の化合物は、式Ｉ：
【００９５】
【化３】
2018518510.tif 000005
【００９６】
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌであり、又はＲ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成し；
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリ基ル、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれＨであるか、又は一緒にシクロヘキシル環を構成し；
Ｚが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；及び
Ｒ６が、限定されないが、
【００９７】
【化４】
2018518510.tif 000006
【００９８】
などのタンパク質上の官能基と反応するための好適な反応基であり、ここで、Ｒ７がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルである。反応基はまた、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基又はアセチレン基であり得る。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００９９】
本発明の一実施形態は、ＸがＲ３と一緒に、
【０１００】
【化５】
2018518510.tif 000007
【０１０１】
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、反応基は、マレイミドである。このような化合物は、本明細書において「モノマレイミド化合物」、すなわち、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物と呼ばれ得る。本明細書において使用される際、「モノマレイミド化合物」は、単一のマレイミド基を有する化合物である。モノマレイミド化合物は、式
【０１０２】
【化６】
2018518510.tif 000008
【０１０３】
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌであり、又はＲ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成し；
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれＨであるか、又は一緒にシクロヘキシル環を構成し；及び
Ｚが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
【０１０４】
何らかの理論に制約されることを意図しないが、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の非対称性は、白金薬剤の放出の調節を可能にする。
本発明の別の実施形態は、ＹがＺ及びマレイミドと一緒に、
【０１０５】
【化７】
2018518510.tif 000009
【０１０６】
からなる群から選択されるマレイミド化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩａ：
【０１０７】
【化８】
2018518510.tif 000010
【０１０８】
で表されるマレイミド化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌであり、又はＲ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成し；
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；及び
Ｚが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｂ：
【０１１０】
【化９】
2018518510.tif 000011
【０１１１】
で表されるマレイミド化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌであり、又はＲ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成し；
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；及び
Ｚが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
【０１１２】
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の非限定的な例は、列挙される化合物：
【０１１３】
【化１０】
2018518510.tif 000012
【０１１４】
2018518510.tif 000013
【０１１５】
2018518510.tif 000014
【０１１６】
からなる群から選択される化合物である。
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の別の非限定的な例は、列挙される化合物：
【０１１７】
【化１１】
2018518510.tif 000015
【０１１８】
からなる群から選択される化合物である。
本明細書に記載されるように、本教示のいくつかの化合物は、荷電した白金錯体及び対イオン（薬学的に許容される対イオンを含む）を含む塩として提供され得る。対イオンは、（−１）、（−２）、（−３）、（＋１）、（＋２）、（＋３）などの電荷を有する弱イオン又は非求核性安定化イオンであり得る。ある実施形態において、対イオンは、（−１）の電荷を有する。他の実施形態において、対イオンは、（−２）の電荷を有する。ある実施形態において、対イオンは、（＋１）の電荷を有する。他の実施形態において、対イオンは、（＋２）の電荷を有する。
【０１１９】
本教示は、本明細書に記載される化合物の１つ又は複数、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をそれぞれ含む組成物（医薬組成物を含む）をさらに含む。
製剤化、送達、投与、及び投薬
ある実施形態において、組成物は、ヒト、ヒト患者又は対象に投与される。本開示の趣旨では、「活性成分」という語句は、一般に、本明細書に記載されるように、送達されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を指す。
【０１２０】
本明細書において提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられているが、このような組成物は、一般に、任意の他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳動物への投与に好適であることが当業者によって理解されるであろう。ヒトへの投与に適した医薬組成物を様々な動物への投与に適するようにするための変性は、十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、あるとしても通常の実験のみでこのような変性を設計しかつ／又は行うことができる。医薬組成物の投与が想定される対象としては、限定されないが、ヒト及び／又は他の霊長類；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び／又はラットなどの商業に関連する哺乳動物を含む哺乳動物；及び／又は家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／又はシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類を含む鳥類が挙げられる。
【０１２１】
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の分野で公知であるか又は今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、活性成分を賦形剤及び／又は１つ又は複数の他の補助成分と結合させ、次に、必要及び／又は所望に応じて生成物を分割、成形及び／又は包装して、所望の単回又は複数回投与単位にする工程を含む。ある実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、約１５〜３０℃の温度で調製、処理、包装又は貯蔵され得る。温度は、３０℃未満であり得る。温度は、１０℃未満であり得る。温度は、約０℃〜約１０℃、約２℃〜約８℃であり得る。医薬組成物は、０℃未満、約−１０℃未満、又は約−２０℃未満の温度で貯蔵され得る。
【０１２２】
ある実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、光から保護され得る。本明細書に記載される医薬組成物は、光への曝露を最小限に抑えるために琥珀色のバイアルなどの任意の不透明又は光フィルタリングバイアル中で包装又は貯蔵され得る。
【０１２３】
本発明に係る医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、及び／又は複数の単一の単位用量として調製、包装及び／又は販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量及び／又はこのような投与量の好都合な割合、例えば、このような投与量の２分の１又は３分の１に等しい。
【０１２４】
本発明に係る医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は任意のさらなる成分の相対量は、治療される対象の固有性、サイズ及び／又は状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、組成物は、０．１％〜１００％、例えば、０．５〜５０％、１〜３０％、５〜８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０１２５】
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、（１）安定性を高め；（２）持続又は遅延放出を可能にし（例えば、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物のデポー製剤から）；（３）生体内分布を変化させ（例えば、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物で特定の組織又は細胞型をターゲティングする）；（４）インビボでのＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の放出プロファイルを変化させるために、１つ又は複数の賦形剤を用いて製剤化され得る。賦形剤の非限定的な例としては、あらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、及び防腐剤が挙げられる。本発明の賦形剤としては、限定されないが、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、ミセル、デンドリマー、エキソソーム、シクロデキストリン、リポプレックス、コアシェル型ナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ヒアルロニダーゼを含む酵素、ナノ粒子模倣体及びそれらの組合せも挙げられる。したがって、本発明の製剤は、それぞれがＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の安定性を一緒に高める量で１つ又は複数の賦形剤を含み得る。
【０１２６】
ある実施形態において、医薬組成物のｐＨ値は、約３〜約７、３〜６、３〜５、約３、約４、約５、約６又は約７である。
賦形剤
医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよく、本明細書において使用される際、薬学的に許容される賦形剤としては、所望の特定の剤形に適したあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤、増量剤などが挙げられる。レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシ、第２１版（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）（リピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）、ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）及びウィルキンス（Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６年；全体が参照により本明細書に援用される）には、医薬組成物を製剤化するのに使用される様々な賦形剤及びその調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の賦形剤媒体が、何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、又は他に医薬組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互作用することにより、物質又はその誘導体と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
【０１２７】
ある実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％純粋である。ある実施形態において、賦形剤は、ヒトへの使用及び動物への使用が承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、医薬品グレードである。ある実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ：Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、欧州薬局方（ＥＰ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、及び／又は国際薬局方（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）の基準を満たす。
【０１２８】
医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては、限定されないが、不活性希釈剤、分散及び／又は造粒剤、表面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／又は油が挙げられる。このような賦形剤は、任意選択的に医薬組成物に含まれていてもよい。
【０１２９】
例示的な希釈剤としては、限定されないが、デキストロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖など、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【０１３０】
例示的な造粒及び／又は分散剤としては、限定されないが、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（スターチ１５００（ｓｔａｒｃｈ  １５００））、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物など、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【０１３１】
例示的な表面活性剤及び／又は乳化剤としては、限定されないが、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標）［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミテート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６０］、ソルビタントリステアレート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート［ＭＹＲＪ（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びソルトール（ＳＯＬＵＴＯＬ）（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）１８８（プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標）Ｆ−６８）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）４０７（プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標）Ｆ−１２７）、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムなど及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【０１３２】
例示的な結合剤としては、限定されないが、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びデンプン糊）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス（Ｉｒｉｓｈ  ｍｏｓｓ）の抽出物、パンワルガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）（登録商標））、及びカラマツアラボガラクタン）；アルギネート；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコールなど；及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１３３】
例示的な防腐剤としては、限定されないが、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び／又は他の防腐剤が挙げられ得る。例示的な酸化防止剤としては、限定されないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び／又は亜硫酸ナトリウムが挙げられる。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及び／又はエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗菌防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及び／又はチメロサールが挙げられる。例示的な抗真菌防腐剤としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び／又はソルビン酸が挙げられる。例示的なアルコール防腐剤としては、限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及び／又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。例示的な酸性防腐剤としては、限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及び／又はフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤としては、限定されないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダントプラス（ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ）登録商標）、フェノニップ（ＰＨＥＮＯＮＩＰ）（登録商標）、メチルパラベン、ガーモール（ＧＥＲＭＡＬＬ）（登録商標）１１５、ガーマベン（ＧＥＲＭＡＢＥＮ）（登録商標）ＩＩ、ネオロン（ＮＥＯＬＯＮＥ）（商標）、ケーソン（ＫＡＴＨＯＮ）（商標）、及び／又はユーキシル（ＥＵＸＹＬ）（登録商標）が挙げられる。
【０１３４】
例示的な緩衝剤としては、限定されないが、コハク酸、酒石酸、及び乳酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【０１３５】
例示的な滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１３６】
例示的な油としては、限定されないが、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリヂサ、ビャクシン属の木（ｃａｄｅ）、カモミール、キャノーラ、キャラウェー、カルナバ、ヒマシ、シナモン、カカオ脂、ヤシ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ウリ類、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィ、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、ナタネ、米ヌカ、ローズマリ、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、及びコムギ胚芽油が挙げられる。例示的な油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【０１３７】
カカオ脂及び坐薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び／又は芳香剤などの賦形剤が配合者の判断に従って組成物中に存在し得る。
ある実施形態において、賦形剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、又は約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の重量パーセントを有する。
【０１３８】
ある実施形態において、賦形剤は、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、及び／又はイヌリンを含む。一実施形態において、賦形剤は、約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の重量パーセントを有するマンニトールを含む。マンニトールの濃度は、約１％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、又は４％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１３９】
ある実施形態において、賦形剤は、約２〜約６、又は約４〜約５のｐＨを有する緩衝液を含む。緩衝液の濃度は、約０．５ｍＭ〜約１００ｍＭ、約１ｍＭ〜約５０ｍＭ、約１ｍＭ〜約２０ｍＭ、約１ｍＭ〜約１０ｍＭ、又は約１ｍＭ〜約５ｍＭであり得る。
【０１４０】
ある実施形態において、賦形剤は、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸及び／又は酒石酸緩衝液を含み得る。緩衝液の濃度は、約０．５ｍＭ〜約１００ｍＭ、約１ｍＭ〜約１０ｍＭであり得る。
【０１４１】
一実施形態において、賦形剤は、クエン酸ナトリウム及びクエン酸、又はクエン酸及び水酸化ナトリウムを含むクエン酸緩衝液を含む。クエン酸緩衝液の濃度は、少なくとも約５ｍＭであり得る。
投与
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、治療的に有効な結果をもたらす任意の経路によって投与され得る。これらとしては、限定されないが、腸内、胃腸、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ）、経口、経皮、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ（ｐｅｒｉｄｕｒａｌ））、脳内（大脳の中）、脳室内（脳室の中）、経皮（皮膚への適用）、皮内（皮膚自体の中）、皮下（皮膚の下）、経鼻投与（鼻から）、静脈内（静脈の中）、動脈内（動脈の中）、筋肉内（筋肉の中）、心臓内（心臓の中）、骨内注入（骨髄の中）、鞘内（脊柱管の中）、腹腔内（腹膜内への注入もしくは注射）、膀胱内注入、硝子体内（眼から）、海綿体内注入（陰茎基部の中）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身への分布のために無傷の皮膚を通して拡散）、経粘膜（粘膜を通して拡散）、吹送（鼻から）、舌下、舌下、かん腸剤、点眼薬（結膜へ）、又は点耳薬が挙げられる。特定の実施形態において、組成物は、それらが血液脳関門、血管バリア、又は他の上皮バリアをわたることを可能にするように投与され得る。投薬
本発明は、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、疾患、障害、及び／又は病態（例えば、作業記憶障害に関連する疾患、障害、及び／又は病態）を予防又は治療又は画像化するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて対象に投与され得る。正確な必要量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、具体的な組成物、その投与方法、その活性形態などに応じて対象ごとに異なる。
【０１４２】
本発明に係る組成物は、典型的に、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定され得ることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療的に有効であるか、予防的に有効であるか、又は適切なイメージング線量レベルは、治療される疾患及び疾患の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食習慣；用いられる具体的な化合物の投与時期、投与経路、及び排せつ速度；治療期間；用いられる具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤；及び医学分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に応じて決まる。
【０１４３】
ある実施形態において、本発明に係る組成物は、所望の治療、診断、予防、又はイメージング効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象の体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ送達するのに十分な投与量レベルで投与され得る。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、２日おき、毎週、隔週、３週間ごと、又は４週間ごとに送達され得る。ある実施形態において、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、又はそれを超える投与）を用いて送達され得る。複数回投与が用いられる場合、本明細書に記載されるものなどの分割投与計画が使用され得る。
【０１４４】
ある実施形態において、本発明に係る組成物は、所望の治療、診断、予防、又はイメージング効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象の体表面積の約１０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約４００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約４００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の投与量レベルで投与され得る。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、２日おき、毎週、隔週、３週間ごと、又は４週間ごとに送達され得る。ある実施形態において、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、又はそれを超える投与）を用いて送達され得る。複数回投与が用いられる場合、本明細書に記載されるものなどの分割投与計画が使用され得る。
【０１４５】
本明細書において使用される際、「分割用量」は、単一の単位用量又は１日当たりの総用量を２つ以上の用量、例えば、単一の単位用量の２回以上の投与に分割することである。本明細書において使用される際、「単一の単位用量」は、１回用量／一度で／単一の経路／単一の接触点、すなわち、単一の投与事象で投与される任意の治療用量である。本明細書において使用される際、「１日当たりの総用量」は、２４時間の期間の所定又は規定の量である。それは、単一の単位用量として投与され得る。一実施形態において、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、分割用量で対象に投与される。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、緩衝液のみの中又は本明細書に記載される製剤中で製剤化され得る。
剤形
本明細書に記載される医薬組成物は、経口、局所、鼻腔内、気管内、又は注射用（例えば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下）などの本明細書に記載される剤形に製剤化され得る。
液体剤形
非経口投与用の液体剤形としては、限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及び／又はエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、限定されないが、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含む、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。非経口投与に関する特定の実施形態において、組成物は、可溶化剤、例えば、クレモフォール（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及び／又はそれらの組合せと混合され得る。
注射用
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、公知の技術に従って製剤化されてもよく、好適な分散剤、湿潤剤、及び／又は懸濁化剤を含み得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤及び／又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、及び／又はエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、限定されないが、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤の調製に使用され得る。
【０１４６】
注射用製剤は、例えば、乾式加熱、湿式加熱、もしくは照射に対する曝露により、又は細菌保持フィルタを通したろ過により、及び／又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
【０１４７】
活性成分の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの活性成分の吸収を遅らせることが望ましいことがある。これは、難水溶性の結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その際、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の吸収速度は、その溶解速度に左右され、これは、したがって結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。あるいは、非経口投与されたＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の遅延吸収は、モノマリミドを油媒体に溶解又は懸濁させることによって達成され得る。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。ポリマーに対するＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリ乳酸、ポリラクトン、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を、生体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルションに取り込むことによって調製され得る。
肺用
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内投与にも使用され得る。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約０．２μｍ〜５００μｍの平均粒径を有する粗粉末であり得る。このような製剤は、嗅ぎ薬が吸われる方法で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通した急速な吸入によって投与され得る。
【０１４８】
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）及び１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ又は複数を含み得る。医薬組成物は、口腔投与に好適な製剤中で調製、包装、及び／又は販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤及び／又はトローチの形態であってもよく、例えば、約０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有してもよく、残りは、口腔内で溶解可能及び／又は分解可能な組成物と、任意選択的に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ又は複数とを含み得る。あるいは、口腔投与に好適な製剤は、活性成分を含む粉末及び／又はエアロゾル化及び／又は霧状溶液及び／又は懸濁液を含み得る。このような粉末、エアロゾル化、及び／又はエアロゾル化製剤は、分散されると、約０．１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均粒径及び／又は液滴サイズを有してもよく、本明細書に記載される任意のさらなる成分の１つ又は複数をさらに含み得る。
【０１４９】
医薬品の製剤化及び／又は製造における概論は、例えば、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシ、第２１版（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  ｅｄ．）、リピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）、ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）及びウィルキンス（Ｗｉｌｋｉｎｓ）、２００５年（全体が参照により本明細書に援用される）に見出される。
コーティング又はシェル
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬品製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。それらは、任意選択的に乳白剤を含んでもよく、それらが、活性成分のみ又は活性成分を優先的に、腸管の特定の部分で、任意選択的に遅延方式で放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物が、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ得る。
医薬組成物及び使用方法
本教示の実施形態はまた、本明細書に記載される技術及び組成物及び組成物の組合せのいずれかに従って過剰増殖性疾患、癌及び／又は腫瘍を治療することに関する。
【０１５０】
様々な実施形態において、癌に罹患した対象を治療するための方法であって、本明細書に記載されるように、治療有効量の化合物を、癌に罹患した対象、癌の疑いがある又は癌の素因を有する対象に投与することを含む方法が提供される。本発明によれば、癌は、無制御な細胞増殖、例えば、過剰増殖によって特徴付けられる任意の疾患又は疾病を包含する。癌は、腫瘍、例えば、固形腫瘍又は任意の新生物によって特徴付けられ得る。
【０１５１】
ある実施形態において、対象は、化合物による治療に特に適応がなくてもよい。ある実施形態において、方法は、限定されないが、哺乳動物の癌細胞を含む癌細胞の使用を含む。一部の例では、哺乳動物の癌細胞は、ヒト癌細胞である。
【０１５２】
ある実施形態において、本教示の化合物は、癌及び／又は腫瘍増殖を阻害することが分かった。それらはまた、細胞増殖、侵襲性、及び／又は転移を低減し得るため、癌の治療に有用である。
【０１５３】
ある実施形態において、本教示の化合物は、腫瘍もしくは癌の増殖を防止し、かつ／又は腫瘍もしくは癌の転移を防止するのに使用され得る。ある実施形態において、本教示の組成物は、癌を縮小又は破壊するのに使用され得る。
【０１５４】
ある実施形態において、本明細書において提供される化合物は、癌細胞の増殖を阻害するのに有用である。ある実施形態において、本明細書において提供される化合物は、細胞増殖の阻害、例えば、細胞増殖の速度の抑制、細胞増殖の防止、及び／又は細胞死の誘導に有用である。一般に、本明細書に記載される化合物は、癌細胞の細胞増殖を阻害し、又は癌細胞の増殖の阻害及び／もしくは細胞死の誘導の両方が可能である。
【０１５５】
本教示の方法によって治療可能な癌は、一般に、哺乳動物において生じる。哺乳動物としては、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、フェレット、モルモット、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、及びウシが挙げられる。様々な実施形態において、癌は、肺癌、例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、乳癌、例えば、変異型ＢＲＣＡ１及び／又は変異型ＢＲＣＡ２乳癌、非ＢＲＣＡ関連乳癌、大腸癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系の癌、骨髄腫、黒色腫、中皮腫、胃癌、直腸癌、大腸の癌、小腸の癌、食道癌、子宮癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、眼癌、甲状腺癌、精巣癌、胆管癌、肝臓癌、腎臓癌、下垂体癌、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、皮膚の基底細胞癌、肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、及び線維肉腫である。ある実施形態において、癌は、肺癌である。特定の実施形態において、癌は、ヒトの肺癌、卵巣癌、膵臓癌又は大腸癌である。
【０１５６】
ある実施形態において、本教示の化合物は、ＢＲＣＡ１変異、ＢＲＣＡ２変異、ＥＲＣＣ１又はＥＲＣＣ２変異、ファンコーニ貧血遺伝子、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＰＴＥＮの変異、ＤＮＡ修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、非相同ＤＮＡ修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、ＤＮＡミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、ＤＮＡ修復に欠陥を有する腫瘍を同定する遺伝子検査、ＥＲＣＣ１又はＥＲＣＣ２などのＤＮＡ修復に関与する遺伝子の発現の変化などを有する癌細胞に投与され得る。変異は、生殖細胞系又は体細胞であり得る。
【０１５７】
別の態様において、本教示の化合物は、アルブミンの取り込みが増加した細胞、例えば、限定されないが、微飲作用を増加させる変異を有する細胞、マイトジェン活性化キナーゼ経路変異を有する細胞、ＫＲＡＳ変異を有する細胞、ＢＲＡＦ変異を有する細胞、ＲＡＣ変異を有する細胞、ＲＡＳ過剰発現を有する細胞、ＲＡＣ１活性化を有する細胞、又はＣＤＣ４２活性化を有する細胞に投与され得る。
【０１５８】
ある実施形態において、アルブミンの取り込みが増加した細胞は、イメージング技術を用いて同定され得る。例えば、造影剤が患者に投与され、腫瘍部位における造影剤の蓄積レベルがイメージング技術を用いて測定される。イメージング技術は、超音波、Ｘ線、単一光子放射断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ：ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ／ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、ポジトロン放出型断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ：ｐｏｓｉｔｒｏｎ−ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ／ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ：ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ：ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ：ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、蛍光断層撮影、及び蛍光分光法であり得る。
【０１５９】
さらに別の態様において、本教示の化合物は、高いレベルの血管透過性滞留性亢進（ＥＰＲ：ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果を有する腫瘍に投与され得る。ある実施形態において、高いレベルの血管透過性滞留性亢進効果を有する腫瘍は、イメージング技術を用いて同定され得る。非限定的な例として、酸化鉄ナノ粒子磁気共鳴イメージングは、患者に施してもよく、ＥＰＲ効果が測定される。
【０１６０】
ある実施形態において、本教示の化合物は、国際公開第２０１５０１７５０６号パンフレット（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される方法により選択される対象に投与されてもよく、この方法は、
（ａ）造影剤を対象に投与することと；
（ｂ）少なくとも１つの治療目標部位における造影剤の蓄積レベルを測定することと；
（ｃ）造影剤の蓄積レベルに基づいて対象を選択することと
を含み、ここで、治療目標部位は、腫瘍である。
キット及び装置
本発明は、本発明の方法を好都合に及び／又は有効に行うための様々なキット及び装置を提供する。典型的に、キットは、使用者が対象の複数の処理を行い、及び／又は複数の実験を行うことが可能であるのに十分な量及び／又は数の成分を含み得る。
【０１６１】
一実施形態において、本発明は、インビトロ又はインビボで腫瘍細胞の増殖を阻害するためのキットであって、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物又は本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の組合せを任意選択的に任意の他の活性薬剤と組み合わせて含むキットを提供する。
【０１６２】
キットは、製剤組成物を形成するために、包装及び使用説明書及び／又は送達剤をさらに含み得る。送達剤は、生理食塩水、緩衝液、又は本明細書に開示される任意の送達剤を含み得る。各成分の量は、一貫した再現可能な高濃度生理食塩水又は単純緩衝液製剤を可能にするように変化され得る。成分はまた、一定の期間にわたって及び／又は様々な条件下で緩衝液中のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の安定性を高めるために変化され得る。
【０１６３】
本発明は、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を組み込み得る装置を提供する。これらの装置は、それを必要とする対象、例えば、ヒト患者に直ちに送達することが可能な安定した製剤で含む。ある実施形態において、対象は、癌に罹患している。
【０１６４】
装置の非限定的な例としては、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧された嗅覚器送達装置、イオン導入装置、多層マイクロ流体素子が挙げられる。装置は、単回、複数回又は分割投与計画に従って本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を送達するのに用いられ得る。装置は、生体組織に、皮内、皮下、又は筋肉注射で本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を送達するのに用いられ得る。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を送達するのに好適な装置のさらなる例としては、限定されないが、国際公開第２０１４０３６５５５号パンフレットに開示される嚢内薬剤送達用の医療機器、米国特許出願公開第２００８０１０８６９７号明細書に開示されるＩ型ガラス製のガラス瓶、米国特許出願公開第２０１４０３０８３３６号明細書に開示される分解性ポリマー及び活性薬剤で作製されるフィルムを含む薬剤溶出装置、注入マイクロポンプ、又は米国特許第５７１６９８８号明細書に開示される活性薬剤の薬学的に安定な製剤を含む容器を有する注入装置、国際公開第２０１５０２３５５７号パンフレットに開示されるリザーバ及びリザーバと流体連結しているチャネル部材を含む埋め込み可能な装置、米国特許出願公開第２００９０２２０６１２号明細書に開示される１つ又は複数の層を有する中空繊維ベースの生体適合性薬剤送達装置、国際公開第２０１３１７００６９号パンフレットに開示される固体又は半固体形態の薬剤を含むリザーバを画定する筐体を有する細長い可撓性の装置を含む薬剤送達用の埋め込み可能な装置、米国特許第７３２６４２１号明細書に開示される生体吸収性インプラント装置（これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される）が挙げられる。以下の実施例は、本発明を例示することを意図し、限定することを意図しないことが理解されるであろう。様々な他の例ならびに上記の説明及び例の変更形態は、本開示を読んだ後、本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずに当業者に明らかになるであろう。また、全てのこのような例又は変更形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本明細書に引用される全ての刊行物及び特許は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０１６５】
（実施例）
実施例１．Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の調製
Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の合成及びＨＰＬＣ分析方法は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０３７０７１号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）の実施例１〜１９に記載されている。
実施例２．注射用の化合物８の粉末の組成
化合物８の安定した製剤化を決定するために、いくつかの実験を行って、ｐＨ、緩衝液モル濃度、光への曝露、及び温度を含む様々な条件下で化合物８の安定性を評価した。２つの主な不純物が製剤化手順（以下に示される）の際に生じることが分かった。第１の不純物、不純物−１は、製剤が光に曝されると発生し得る白金族を含まない遊離アミンである。第２の不純物、不純物−２は、５を超えるｐＨ値を形成するマレイミド基の開環生成物である。広範な評価後、最終的な製剤が、注射用の水中５％のマンニトールを含む、ｐＨ約４の５ｍＭのクエン酸緩衝液中の３〜５ｍｇ／ｍｌの化合物８の溶液であることが分かった。ビヒクルの同定後、いくつかの薬剤物質ロットの飽和溶解度が最適なビヒクル中で決定された。製剤化中及び製剤化後、組成物は、光から保護され、製剤化中に２〜８℃に維持され、両方の不純物の形成を最小限に抑えるために貯蔵時に冷蔵されなければならない。
【０１６６】
【化１２】
2018518510.tif 000016
【０１６７】
結果
ｐＨ安定性：１２０ｍＭのブリトン−ロビンソンユニバーサル緩衝液を用いたｐＨ範囲スクリーン
マレイミド基が生理学的ｐＨ値で開環生成物になりやすいことは、文献において十分に確立されている。ある範囲のｐＨ値で化合物８の安定性を決定するために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１０ｍｇ／ｍｌの化合物８のストック溶液を、２、４、５、６、７．３、及び８の値に設定されたｐＨの一連のブリトン−ロビンソン緩衝液に混合して０．１ｍｇ／ｍｌの最終濃度の化合物８を作製した。室温で２４時間中に生成された不純物２（マレイミド開環不純物）の量が図１に示される。
【０１６８】
この予備実験から、不純物２が最大で２４時間にわたって４未満のｐＨ値で生成されないことが分かった。より短い期間で、化合物８は、より高いｐＨ値で安定している。例えば、不純物２は、ｐＨ５において４時間の時点で検出されず、ｐＨ６でも不純物２は１時間以内に検出されない。しかしながら、より長い貯蔵条件又は使用安定性時間の場合、総不純物プロファイルに対する不純物２の寄与を最小限に抑えるために、より低いｐＨが好ましい。
ｐＨ安定性：酸性化製剤の評価
緩衝液が安定性を維持するのに必要とされるかどうかを決定するために、２つの酸性化剤、塩酸及びクエン酸を５ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水中の対照製剤に対して評価した。全てのビヒクルは、生理食塩水中で４のｐＨにし、各製剤は、各ビヒクル中の１ｍｇ／ｍｌの濃度で作製した。室温で貯蔵される２４時間にわたって生成される不純物２の相対量が図２に示される。
【０１６９】
クエン酸緩衝製剤は、おそらく製剤を緩衝するその能力により、不純物２の形成を阻害する。対照的に、酸性化剤で作製される製剤の両方は、より高い不純物２の形成を示し、塩酸が２４時間後に２面積％超を形成する。したがって、これらのデータに基づいて、緩衝された製剤が好ましい。
ｐＨ安定性：緩衝能力
酸性ビヒクル試験によって作成されるデータに基づいて、緩衝された製剤が好ましいことが確認された。臨床投薬の場合、注射時に製剤の緩衝能力が血液の緩衝能力によって覆されるように、投与される緩衝液の量を減少させるのが最適である。生理学的値に対するｐＨのこの変化は、薬剤におけるマレイミド基へのアルブミンの結合のために理想的である。さらに、非臨床試験において投与される緩衝液の量を１０ｍＭ未満に抑えることが文献によって示唆されている。
【０１７０】
緩衝能力の影響を評価するために、製剤は、５ｍＭ及び１００ｍＭのクエン酸生理食塩水（ｐＨ約４）で作製された。２つの製剤は、１００ｍＭのシトレート中において、一方が０．１ｍｇ／ｍｌ及び他方が１ｍｇ／ｍｌで作製された。１ｍｇ／ｍｌで５ｍＭのシトレートの第３の製剤は、緩衝能力の増加が製剤の安定性を向上させたかどうかを決定するために比較のために作製した。
【０１７１】
緩衝能力は、図３に示されるように、化合物８の安定性に対する影響をほとんど与えないようであった。１０時間にわたる不純物プロファイルは、５ｍＭ対１００ｍＭで同様であった。したがって、より多い量の緩衝液を使用するリスクを軽減するために、より低いモル濃度の緩衝液が選択された。
ｐＨ安定性：ｐＨの最終的な決定
薬剤製品の安定性に対するｐＨの寄与の徹底的分析後、最後の２つのビヒクルは、ｐＨが４又は５のいずれかに調整された５ｍＭのクエン酸生理食塩水からなると見なされた。両方のプロトタイプは、模擬製造プロセス及び模擬臨床的希釈試験において評価した。
バイアルの選択：透明対琥珀色
化合物８生成物は、水溶液中に２つの主な分解経路、すなわち、不純物１及び不純物２を有する。不純物１が光に曝されると急速に形成される一方、不純物２はｐＨ依存性である。両方の不純物の成長は独立しているようであるが、アミン生成物（不純物１）が高濃度で形成される場合、それは、製剤のｐＨを上昇させ、したがって不純物２の生成を触媒する。これらの不純物の形成を最小限に抑えるために、薬剤製品を琥珀色のバイアル中に貯蔵することが推奨される。以下の実験は、琥珀色のバイアルに対して透明のバイアル中に貯蔵されるときの製剤を監視する。
【０１７２】
明条件対暗条件を比較するために、化合物８は、ｐＨ約４の５ｍＭのクエン酸緩衝液生理食塩水中で製剤化され、２つの別個のバイアル（一方は透明で、他方は琥珀色）に入れた。製剤が室温で２４時間貯蔵され、不純物１及び不純物２の量を観察した。図４及び５から、透明のバイアル中で化合物８溶液を光に曝すと、琥珀色のバイアルに含まれる溶液と比較して不純物１の量が増加したことが分かる（約０．７５％の不純物１と比較して約１０％の不純物１）。同様に、不純物２の量も、暗条件で貯蔵される場合、０．５％（透明のバイアル）から約０．２５％（琥珀色のバイアル）に減少した。また、これらの実験から、不純物２の形成は、感光性ではなく、製剤のｐＨに依存性であると結論付けられた。
温度の影響
２つの主な分解生成物の形成に対する温度及び光の両方の影響を決定するために、模擬製造プロセス及び模擬臨床的希釈試験を行った。模擬プロセスは、大規模な製造プロセスをシミュレートする、わずかな時間にわたる室温又は低温条件（例えば、氷浴）下での化合物８薬剤製品の製剤化及び保持によってシミュレートした。試料が模擬製造プロセスを経たら、それらは、凍結溶液として−２０℃で貯蔵し、その後、投与前に臨床用に解凍した。模擬臨床的希釈試験では、各溶液は、臨床で予想される最も低い希釈係数で生理食塩水中において希釈した。次に、希釈された製剤は、室温でシリンジ中に貯蔵し、次に、最後に（両方の手順について）効力及び総不純物について分析した。
【０１７３】
模擬製造プロセスでは、室温試料が製剤化され、室温で合計８時間貯蔵され、次に一晩冷蔵された。対照的に、低温試料は、氷上で製剤化され、２〜８℃で合計８時間貯蔵され、最後に−２０℃に凍結された。不純物１及び不純物２の総量がそれぞれ図６及び７に示される。
【０１７４】
不純物１の形成は、低温条件下での製剤化（２４時間後に＜０．３％）とは対照的に、室温で製剤化される場合により多かった（２４時間後に約０．８％）。この傾向は、取られる時点のそれぞれにおいて観察された。同様に、不純物２の形成は、低温条件下での製剤化（２４時間後に約０．１％）と比較して、室温で製剤化される場合にわずかに多かった（２４時間後に約０．３％）。したがって、分解生成物、不純物１及び不純物２を最小限に抑えるために、低温条件（２〜８℃）下で化合物８薬剤製品を製造し、貯蔵することが推奨される。
【０１７５】
臨床的希釈が不純物の総量にどのように寄与するかを理解するために、擬似製造プロセス試料を解凍し、生理食塩水中で希釈した。さらに、明条件と暗条件との比較が、臨床において製剤を光に曝すリスクを理解するために行われた。生理食塩水中での２．５倍の希釈後、化合物８溶液を２つのシリンジ中に吸い取った。暗条件の試料は、アルミニウム箔で光から保護し、明条件の試料は、蛍光電球の直下で貯蔵した。両方の模擬製造された化合物８溶液（室温及び低温）を模擬臨床的希釈試験において評価し、結果が図８及び９に示される。
【０１７６】
最初の時点で、両方の分解生成物は、室温での製剤化と比較した場合より、低温条件下で製剤化される場合により少量で形成される。光への曝露又は８時間の暗条件後、不純物１及び不純物２の量は両方とも低温試料より室温試料でより多い。不純物の総量は、低温で製造され、希釈中に光から保護された製剤で最も少ない。
【０１７７】
上記の結果に基づいて、化合物８を琥珀色のバイアル中で供給するのが推奨される。薬剤製品は、低温で製剤化され、冷凍貯蔵されるべきである。使用中の投与では、解凍及び希釈中の光への曝露は最小限に抑えられるべきであり、投与溶液は琥珀色の袋で覆われるべきである。
ロット依存性
異なる純度を有する２つのロットの化合物８が、製剤化中に生成される分解生成物の総量の差があるかどうかを決定するために比較された。化合物８のロットＣＡＬ−６９−７３Ａ（９９％の純度）及びＣＡＬ−６９−７４Ａ（９７％の純度）は、５ｍＭのクエン酸生理食塩水（ｐＨ約４及び約５）中で評価した。
【０１７８】
図１０及び１１は、試験される２つの化合物８の純度ロット間で有意な差が観察されなかったことを示した。
飽和溶解度：５ｍＭのクエン酸生理食塩水（ｐＨ約４）
飽和溶解度は、５ｍＭのクエン酸生理食塩水（ｐＨ約４）中の１０〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度を目標にすることによって試験した。製剤は、室温で１時間撹拌することによって調製した。それらは、製剤化中にアミン生成物（不純物１）の形成を最小限に抑えるために光から保護された。また、飽和溶解度は、いくつかのロットについて２４時間の期間にわたって試験したが、化合物の分解のため、それは全てのロットについてさらに追跡されなかった。５つの薬剤物質ロットの飽和溶解度が表１に示される。
【０１７９】
【表１】
2018518510.tif 000017
【０１８０】
５つの異なるロットの化合物８の飽和溶解度は、ビヒクル中で８〜２３ｍｇ／ｍｌの範囲であった。一部の例では、溶液は、ろ過し、４℃で３〜５日間貯蔵した。濃度が時間とともにわずかに低下した。調製の直後に溶液をろ過し、次に、後の沈殿を引き起こし得るシーディングのリスクを最小限に抑えるために冷凍することが提案される。全体的に、飽和溶解度は、９ｍｇ／ｍｌであると推定される。
方法
全ての試料は、バイナリポンプ及びダイオードアレイ検出器を備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１２６０  ＨＰＬＣにおいて分析した。２．７μｍのビーズ直径を有するアジレント・ポロシェル（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ）１２０  ＥＣ−Ｃ８カラム（カラムサイズ４．６×５０ｍｍ）を使用した。カラムは、３０℃に平衡化し、移動相は、Ａ（精製蒸留水中０．１％のトリフルオロ酢酸［ＴＦＡ］）及びＢ（アセトニトリル［ＡＣＮ］中０．１％のＴＦＡ）からなった。勾配は以下の通りであった。
【０１８１】
【表２】
2018518510.tif 000018
【０１８２】
流量は、１．５ｍｌ／分に設定し、試料は、５ｍＭのクエン酸緩衝液を用いて１ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈し、５μｌの注入量でＨＰＬＣに注入した。クロマトグラムは、２つの波長で分析した。不純物２の効力、面積パーセント純度、及び面積パーセントを決定するために、２５４ｎｍの波長を監視した。不純物１の相対量は、３１０ｎｍの波長を観察することによって決定した。標準は、試験のためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で作製した。
賦形剤
マンニトールは、最も一般的に使用される凍結乾燥増量剤である。バルク充填溶液中のマンニトールの濃度、２．５％（ｗ／ｗ）は、許容されるケーキをもたらす、実験的に評価されるものの最小濃度である。
【０１８３】
クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せは、バルク充填溶液中の５ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ約４〜５）を形成する。クエン酸緩衝液は、一般的に使用される非経口緩衝液である。５ｍＭの濃度は、処理中に化合物８を安定させるのに有効である実験的に評価される緩衝液強度の最小値である。
【０１８４】
マンニトールを用いた組成物又は用いない組成物を比較した。２〜８℃における溶液の安定性が７日間にわたって追跡された。凍結融解（Ｆ／Ｔ）安定性が３サイクルにわたって追跡された。以下の表に示されるように、マンニトールを用いた場合、化合物８の％Ｔ０（％Ｔ０は、濃度についてＴ０（初期）と比較した回収パーセントである）は、２〜８℃で７日間貯蔵した後に９９．８％であった。化合物８の面積％は、９８．５％であり、不純物１（Ｉｍ．１）及び不純物２（Ｉｍ．２）についてわずか０．１２％及び０．１８％であった。マンニトールを用いない場合、化合物８の％Ｔ０は、２〜８℃で７日間貯蔵した後にわずか９７．６％であった。化合物８の面積％は、わずか９７．６％であった一方、不純物１は、０．６７の面積％を有し、不純物２は、０．２２の面積％を有した。したがって、以下の表中のデータは、化合物８の製剤化安定性に対するマンニトールの予想外の利益を示した。化合物８は、２〜８℃で及びＦ／Ｔサイクル下で、マンニトールを含む組成物中でより安定していた。
【０１８５】
【表３】
2018518510.tif 000019
【０１８６】
結論
化合物８は、約ｐＨ４の５ｍＭのクエン酸緩衝液及び５％のマンニトール中において３〜５ｍｇ／ｍＬの薬剤濃度で製剤化する。製剤は、低温条件（２〜８℃）下において琥珀色のバイアル中で調製し、分解生成物、不純物１及び不純物２の形成を最小限に抑えるために、冷凍貯蔵することが推奨される。臨床的希釈中、化合物８は、光から保護することが提案される。化合物８は、光、ｐＨ、及び温度に感受性である。製剤開発の初期段階で、化合物８が水溶液中で２つの主な不純物を形成することが発見された。第１の不純物、不純物１は、製剤が光に曝されると発生し得る白金族を含まない遊離アミンである。第２の不純物、不純物２は、主に、６を超えるｐＨ値で形成される、マレイミド基の開環生成物である。両方のプロセスの速度は、温度の低下とともに低下する。
【０１８７】
したがって、高レベルの純度を確実にし、安定性を最大にするために、化合物８は、クエン酸緩衝液（低いｐＨを維持するため）を用いて製剤化され、凍結乾燥され（加水分解を最小限に抑えるため）、琥珀色のバイアル中に包装される（光への曝露を最小限に抑えるため）。
【０１８８】
要約すると、注射用の化合物８の粉末は、化合物８、シスプラチンプロドラッグをマンニトール、クエン酸ナトリウム及びクエン酸とともに含有する滅菌した凍結乾燥粉末である。各投与単位は、栓付きの５０ｍＬの琥珀色のバイアル中に１００ｍｇの化合物８を含む。公称充填は、２０ｍＬである。投与前に、生成物が０．４５％の塩化ナトリウムの２０ｍＬの水溶液でもどされて、５ｍＭのクエン酸緩衝液、０．４５％の塩化ナトリウム及び２．５％のマンニトール中の化合物８の５ｍｇ／ｍＬの等張液を得る。
【０１８９】
注射用の化合物８の粉末の組成が表２に示される。
【０１９０】
【表４】
2018518510.tif 000020
【０１９１】
あるいは、注射用の化合物８の粉末の各投与単位はまた、栓付きの５０ｍＬの琥珀色のバイアル中に５０ｍｇの化合物８を含有し得る。ｐＨは、５ｍＭのクエン酸緩衝液／生理食塩水を用いて約４に維持する。各バイアル中の公称充填は、１０ｍＬである。
実施例３．注射用の化合物８の粉末の製造プロセス
薬剤製品プロセスは、２．５％のマンニトール及び５ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ約４〜５）溶液の冷却された溶液の調製から開始し、これに化合物８薬剤物質を５ｍｇ／ｍＬの濃度で加える。この緩衝液中の薬剤物質の飽和溶解度は、１６〜１７ｍｇ／ｍＬであることが実験的に示された。バルク溶液は、バイアルに無菌充填され、凍結乾燥され、滅菌されたフィルタ（０．２μｍ）である。化合物８の分解を最小限に抑えるために、バルク溶液は、処理中、冷却状態に維持し、光から保護する。乾燥粉末としての化合物８の凍結乾燥が貯蔵中の加水分解を最小限に抑えるための最良の手段として選択された。最後に、ろ過滅菌が薬剤製品を滅菌するための最も良好な手段として選択された。
容器施栓システム［注射用の化合物８の粉末］
容器施栓システムは、滅菌した凍結乾燥製品用の標準的な医薬品容器施栓成分を使用する。琥珀色の血清瓶が光から製品を保護するために選択された。ゴム栓は、栓との薬剤製品の相互作用を最小限に抑えるように設計されたフルロポリマーフィルムバリアで構成される。
適合性［注射用の化合物８の粉末］
薬剤製品をもどした溶液は、市販の静脈内（ｉ．ｖ．）輸液バッグ及び投与セット用量と適合性である。
バッチ処方［注射用の化合物８の粉末］
化合物８薬剤製品の本バッチサイズが表３に示され、バッチ処方が表１５に示される。
【０１９２】
【表５】
2018518510.tif 000021
【０１９３】
【表６】
2018518510.tif 000022
【０１９４】
製造プロセス
注射用の化合物８の粉末薬剤製品のための製造及び包装プロセスの流れ図が図１２に示される。
製造プロセスの説明
注射用の化合物８の粉末の製造は、黄色灯下でクラス１００，０００の部屋において行われる。無菌処理工程は、ＶＨＰ汚染除去アイソレータにおいて行われる。
【０１９５】
バルク溶液は、周囲温度で撹拌器付きの２５Ｌのステンレス鋼被覆容器中で所要量のクエン酸ナトリウム、クエン酸及びマンニトールを９０％の必要量のＷＦＩに溶解させることによって調製する。次に、バルク溶液が２〜８℃に冷却され、ｐＨが４．０〜４．５の許容範囲内に確実にされた後、化合物８薬剤物質を加え、溶解するまで混合する。さらなるＷＦＩをＱＳに加えて目標の体積にする。
【０１９６】
無菌バイアル充填は、黄色灯下でＶＨＰ汚染除去アイソレータにおいて、自動化された充填／栓／キャッパー機（ｃａｐｐｅｒ  ｍａｃｈｉｎｅ）によって行われる。バルク溶液は、アイソレータ壁のポート（ｐｏｒｔｉｎｇ）及び一連のリダンダント滅菌フィルタ（ｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ｓｔｅｒｉｌｅ  ｆｉｌｔｅｒ）（０．２μｍ）を介して、閉じられた蒸気滅菌ステンレス鋼被覆（２〜８℃）収集容器中に断続的にポンプ注入する。収集容器から溶液が５０ｍＬの琥珀色のバイアル中に分配される（公称充填２０ｍＬ）。あるいは、溶液が、バイアルの破損を低減するために５０ｍＬの琥珀色のバイアル中に分配される（公称充填１０ｍＬ）。バイアルが部分的に施栓されてトレーに移され、次にそれを５℃の棚設定点温度を有する凍結乾燥機に移す。バイアル移動中、凍結乾燥機は、アイソレータに開口している。
【０１９７】
凍結乾燥サイクルは、−４５℃（棚設定点）への急速凍結から開始し、−１０℃（棚設定点）におけるアニーリングが続く。一次乾燥が−４５℃（棚設定点）への急速凍結から開始し、真空が開始し、棚温度設定点が−１０℃（生成物臨界温度：−５℃）に上昇した。一次乾燥が完了したら、棚温度設定点を３０℃に上昇させることによって二次乾燥が開始する。サイクルが完了したら、凍結乾燥機に滅菌窒素をバックフィルし、栓を完全に固定する。
【０１９８】
バイアルは、凍結乾燥機からアイソレータ中に移動させ、蓋をする。生成物のバイアルは、検査及び放出試験のための試料採取前に２〜８℃に保持する。次に、バイアルは−２０℃で貯蔵され、一次ラベル付け、貯蔵及び流通のためにドライアイス上で配給業者に輸送される。
工程内管理の説明
化合物８の溶解
安定性を維持するために、溶液中の化合物８は、低いｐＨ及び温度に保持し、光から保護しなければならない。これは、以下の管理手段によって行われる：
−  全てのオープン製造プロセスは黄色灯下で行われる；
−  バルク溶液は配合され、処理中に温度が２〜８℃に維持された閉じられたステンレス鋼被覆容器中で貯蔵される；
−  充填中、バルク溶液は、２〜８℃に制御された閉じられたステンレス鋼被覆サージ容器中に維持される；
−  クエン酸緩衝液はｐＨ約４．２になるように配合される；
−  充填されたバイアルは、充填が完了するまで５℃の棚温度設定点で凍結乾燥機中に維持される。
無菌性
生成物の無菌性を確実にするために、以下の管理を用いる：
−  環境モニタリング；
−  生成物は、リダンダント滅菌フィルタ（０．２μｍ）に通してろ過する（後工程完全性合格（ｐｏｓｔ−ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ）は、バブルポイント試験に合格する単一フィルタに基づく）；
−  無菌充填プロセスは、充填ラインで使用される最大及び最小の容器を覆う微生物培地（ＴＳＢ）を用いてプロセスシミュレーションによって確認する；
−  アイソレータＶＨＰ汚染除去手順が確認された；
−  凍結乾燥機滅菌サイクルが確認された。
凍結乾燥
良好な品質を確実にするために、低い水分含量で容易にもどされるケーキ及び以下の管理を用いた：
−  凍結乾燥サイクルは、生成物の熱的特性に基づいて設計し、パイロット規模試験において確認した；
−  サイクルは凍結乾燥機中に予めプログラムし、温度及び圧力は連続して記録し、監視する。
重要な工程及び中間体の管理［注射用の化合物８の粉末］
表５に列挙される工程内試験は、注射用の化合物８の粉末の薬剤製品の製造プロセスの重要な工程のいくつかを管理するのに用いられる。
【０１９９】
【表７】
2018518510.tif 000023
【０２００】
バッチ情報及び分析結果
提案される臨床試験に使用するための、薬剤製品である注射用の化合物８の粉末、５０ｍＬのバイアル中１００ｍｇ／バイアル、又は５０ｍＬのバイアル中５０ｍｇ／バイアルは、工程内管理の説明（Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ）に記載されるプロセスを用いて無菌環境中で製造した。３つのバッチ（２つは開発及び１つは臨床）が同じプロセス、同じグレードの賦形剤及び溶液組成を用いて調製された。第１の開発バッチは、凍結乾燥前に２ｍＬの充填で１０ｍｇ／バイアルにおいて調製した。その後のバッチは、凍結乾燥前に２０ｍＬの充填で１００ｍｇ／バイアル、又は１０ｍＬの充填で５０ｍｇ／バイアルにおいて調製した。再構成後、１０ｍｇ及び１００ｍｇは両方とも表６に示されるように５ｍｇ／ｍＬである。また、再構成後、５０ｍｇのバイアルは、５ｍｇ／ｍＬである。１０ｍｇ及び１００ｍｇバッチの関連するバッチ分析データが表７に示される。
【０２０１】
【表８】
2018518510.tif 000024
【０２０２】
【表９】
2018518510.tif 000025
【０２０３】
実施例４．化合物８の毒物学的試験
化合物８は、シスプラチンの新規なアルブミン結合プロドラッグである。その薬物動態特性の評価は、それが、タンパク質結合性が高く（＞９９％）、静脈内投与後、マウス、ラット及びイヌの血漿中の高い白金レベルをもたらすことを示した。
【０２０４】
化合物８毒性は、単回及び反復投与非臨床毒物学的試験において評価した。この節に要約される試験のリストが以下の表８に示される。
【０２０５】
【表１０】
2018518510.tif 000026
【０２０６】
単回投与試験は、反復投与毒性試験の用量及び種の選択ならびにイヌの心血管毒性試験の用量の選択を補助するために用量範囲設定（ＤＲＦ：ｄｏｓｅ  ｒａｎｇｅ−ｆｉｎｄｉｎｇ）試験として設計した。
【０２０７】
ラットは、ラット及びイヌのＤＲＦ試験の結果、ラットが白金薬剤の予測モデルであることを示す文献データ（ポールＡアンドリュー（Ｐａｕｌ  Ａ  Ａｎｄｒｅｗｓ）、デビッドＤ．スミス（Ｄａｖｉｄ  Ｄ．Ｓｍｉｔｈ）ら著、「白金抗癌剤の前臨床毒物学的試験の予測値（Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｖａｌｕｅ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ）」、クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ）、１９９９年、第５巻、ｐ．１１６１〜１１６７）（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に基づき、より感受性の高い種として反復投与試験のために選択された。ラットＤＲＦ試験において決定されるＭＴＤ又はＳＴＤ１０、１９ｍｇ／ｋｇ（１２２ｍｇ／ｍ２）は、イヌＤＲＦ試験において決定される１０ｍｇ／ｋｇ（２００ｍｇ／ｍ２）のＭＴＤより低い。さらに、１２ｍｇ／ｋｇ（２４０ｍｇ／ｍ２）までイヌの死亡又は治療に関連する臨床的観察はなかった一方、ラットの予定外の死亡が２７ｍｇ／ｋｇ（１６２ｍｇ／ｍ２）で観察され、ラットにおいてより低い用量で死亡はなかった。
【０２０８】
ラットの反復投与試験はまた、測定可能な毒性を生じることが予測され、かつ潜在的な臨床的毒性の基準となるシスプラチン臨床範囲（２０〜１００ｍｇ／ｍ２）内に入る３６ｍｇ／ｍ２のＨＥＤに当てはめられた（ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｅｄ）６ｍｇ／ｋｇの用量で比較例としてシスプラチンを含んでいた。
【０２０９】
毒性及びトキシコキネティクス（ＴＫ：ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）評価が化合物８及びシスプラチンの両方について行われた。被験物質（化合物８又はシスプラチン）への曝露は、血漿、血漿限外ろ過液、及び赤血球（ＲＢＣ：ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ）ペレット中の総白金濃度を分析することによって決定した。血漿限外ろ過液中の白金は遊離薬剤（非タンパク質結合）と見なされた一方、血漿中の白金は、タンパク質結合及び遊離薬剤の組合せであった。これらの２つの濃度の差は、タンパク質結合薬剤（化合物８又はシスプラチン）を表す。
【０２１０】
化合物８について、白金への平均全身曝露は、血漿、ＲＢＣペレット及び限外ろ過液について用量範囲にわたってほぼ用量に比例して増加し、血漿中で最も高く、限外ろ過液中で最も低く、これは、血漿中の薬剤の主要な画分がタンパク質結合されることを意味している。シスプラチン群では、血漿中の用量正規化曝露は、化合物８で処理された動物における血漿曝露より低いが、ＲＢＣペレット及び限外ろ過液中の用量正規化曝露は、化合物８で処理された動物からのものより多かった。
【０２１１】
化合物８による処理後の臨床的観察、機能観察バッテリー（ＦＯＢ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｂａｔｔｅｒｙ）評価又は眼科検査において死亡はなく、何らの効果も示されなかった。シスプラチン群におけるＦＯＢ所見は、１日目の投与後の眼瞼閉鎖状態の発生の軽度の増加、２回目の投与後の熱応答時間の増加及び回復期の最後における平均前肢強度のわずかな低下を含んでいた。
【０２１２】
体重は、７日目まで一時的に（９ｍｇ／ｋｇ）又は治療期間全体にわたって（１４及び１９ｍｇ／ｋｇ）、ビヒクル群と比べて化合物８で処理された動物において減少した。シスプラチン投与（６ｍｇ／ｋｇ）群は、化合物８の最高用量（１９ｍｇ／ｋｇ）の群のラットと同等であったビヒクル群と比べて、雄及び雌ラットにおいて治療に関連する体重減少を示した。回復期中、１４ｍｇ／ｋｇの化合物８を投与された雄及び１９ｍｇ／ｋｇの化合物８を投与された雌の体重は、ビヒクルで処理された動物と同等であり、これは、正常状態に向かうわずかな好転を示す。逆に、シスプラチンで処理された動物は、体重減少を示し続け、これは、ビヒクル群と比べて回復期中によりひどくなる傾向にあった。
【０２１３】
血液学及び臨床化学所見の大部分は、シスプラチン（６ｍｇ／ｋｇ）及び最高用量（１９ｍｇ／ｋｇ）化合物８群について同様であった。しかしながら、腎機能の変化に起因する変化は、一般に、シスプラチン群においてより大きかった。例えば、６ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを投与されたラット群におけるクレアチニンの＋２８８％（雄）及び＋１０３％（雌）の増加と比較して、１９ｍｇ／ｋｇでは＋７６％（雄）及び＋１８％（雌）のクレアチニン濃度の用量依存的な軽度の増加が観察された。６ｍｇ／ｋｇのシスプラチンにおける＋３８６％（雄）及び１５０％（雌）と比較して、１９ｍｇ／ｋｇの化合物８では雄ラットにおける＋１４％の尿素窒素の軽度の増加が観察された。
【０２１４】
シスプラチン群に特有の臨床的化学的変化は、ナトリウム、カリウム及び／又は塩化物濃度の軽度から中程度の低下を含んでいた。化合物８で処理された動物に特有の変化は、終末期の最後におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の用量依存的な軽度の増加に限られ、回復期中に完全に消失した。両方の群で見られるが、化合物８で処理された動物においてより顕著な変化は、増加したフィブリノゲン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アミラーゼ、リパーゼ、グロブリン、及びトリグリセリドレベルを含み、これらは全て回復期中に減少するか又は完全に消失した。
【０２１５】
最終解剖（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｎｅｃｒｏｐｓｙ）において、化合物８に関連する顕微鏡的所見は、雄の腎臓（≧９ｍｇ／ｋｇ）及び雌の腎臓（≧１４ｍｇ／ｋｇ）；雄及び雌の骨髄（大腿骨／胸骨）及び膵臓（≧９ｍｇ／ｋｇ）；雄の胸腺及び雌の胸腺（≧１４ｍｇ／ｋｇ）、最後の注射部位、雄及び雌の胃（腺胃及び非腺胃）及び皮膚（１９ｍｇ／ｋｇ）、ならびに雄の精巣及び精巣上体（≧９ｍｇ／ｋｇ）に限定された。
【０２１６】
６ｍｇ／ｋｇにおけるシスプラチンに関連する顕微鏡的所見は、終末期の雄及び雌の腎臓、骨髄、胸腺、及び皮膚に限定され、顕微鏡的所見は、化合物８群について上述されるのと同様の特徴のものであった。ＢＴＰ１１４で処理された雄において示される所見より増加した発生／重症度の精巣の変化が、シスプラチンで処理された動物において示された。最後の注射部位における顕微鏡的所見は、終末期の雄の炎症の重症度のわずかな増加に限定され、膵臓アポトーシスの発生の増加は、終末期の雌のみで示された。一般に、顕微鏡的所見は、１９ｍｇ／ｋｇの化合物８群と比較して増加した発生及び／又は重症度というものであった。
【０２１７】
３週間の回復期の完了後、化合物８で処理された群において示される所見は、一般に、血小板数、コレステロール濃度、尿ｐＨ、クレアチニンクリアランスの示される変化、及び精巣の変化を除いて、正常状態に向かって好転する傾向があった。同様の所見が、３週間の回復期の最後にシスプラチンで処理された群において示された。
【０２１８】
化合物８投与群において示される有害な所見に基づいて、ラット反復投与試験に基づいたＳＴＤ１０（動物の１０％において死亡又は不可逆的な強い毒性を引き起こす用量）は、≧１９ｍｇ／ｋｇ（≧１１４ｍｇ／ｍ２）であると推定された。
【０２１９】
シスプラチンを含む複数の白金化合物の前臨床的評価に関する広範な公開された文献がある。白金化合物に関連する毒性は、十分に確立されており、主な毒性は、吐き気及び嘔吐；腎毒性；神経毒性（知覚神経障害）；中毒性難聴；及び骨髄抑制を含む。フェーズ１試験に見られる白金薬剤のＤＬＴ、すなわち、骨髄抑制、胃腸毒性腎毒性、及び神経毒性は、げっ歯類及びイヌの試験において非臨床的に予測された（ダイアナＬ．クラーク（Ｄｉａｎａ  Ｌ．Ｃｌａｒｋ）、ポールＡアンドリュー（Ｐａｕｌ  Ａ  Ａｎｄｒｅｗｓ）、デビッドＤ．スミス（Ｄａｖｉｄ  Ｄ．Ｓｍｉｔｈ）ら著、「白金抗癌剤の前臨床毒物学的試験の予測値（Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｖａｌｕｅ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ）」、クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ）、１９９９年、第５巻、ｐ．１１６１〜１１６７、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。
【０２２０】
白金薬剤、特にシスプラチンについて得られる広範な非臨床及び臨床データを考慮して、化合物８についての非臨床的な毒物学的プログラムは、ラット及びイヌの２つの単回投与毒性試験、及びラットの反復投与毒性試験に限定される。単回投与試験は、ＧＬＰ反復投与毒性試験の用量及び種の選択ならびにイヌのＧＬＰ安全性薬理学的試験の用量の選択を補助するために、ＤＲＦ試験として設計した。
【０２２１】
ラットは、ラット及びイヌのＤＲＦ試験の結果ならびにラットが白金薬剤の予測モデルであることを示す文献（ダイアナＬ．クラーク（Ｄｉａｎａ  Ｌ．Ｃｌａｒｋ）、ポールＡアンドリュー（Ｐａｕｌ  Ａ  Ａｎｄｒｅｗｓ）、デビッドＤ．スミス（Ｄａｖｉｄ  Ｄ．Ｓｍｉｔｈ）ら著、「白金抗癌剤の前臨床毒物学的試験の予測値（Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｖａｌｕｅ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ）」、クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ）、１９９９年、第５巻、ｐ．１１６１〜１１６７、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に基づいて、より感受性の高い種として反復投与試験のために選択された。ラットＤＲＦ試験において決定されるＭＴＤ及びＳＴＤ１０、１９ｍｇ／ｋｇ（１２２ｍｇ／ｍ２）は、イヌＤＲＦ試験において決定される１０ｍｇ／ｋｇ（２００ｍｇ／ｍ２）のＭＴＤより低い。さらに、１２ｍｇ／ｋｇ（２４０ｍｇ／ｍ２）までイヌの死亡又は治療に関連する臨床的観察はなかった一方、ラットの予定外の死亡が２７ｍｇ／ｋｇ（１６２ｍｇ／ｍ２）で観察された。
【０２２２】
ラットの反復投与試験は、６ｍｇ／ｋｇの用量、測定可能な毒性を生じることが予測され、かつ３６ｍｇ／ｍ２のＨＥＤに当てはめられた用量、臨床的毒性の基準となるシスプラチン臨床範囲（２０〜１００ｍｇ／ｍ２）内の用量で比較例としてシスプラチンを含んでいた。
単回投与試験
２つの単回投与毒物学的試験は、１つはラットにおいて、もう１つはビーグル犬において化合物８を用いて行った。
雄ラットにおける単回投与静脈内用量範囲設定毒性試験
この試験（化合物８−ＴＸ−００１）は、ラットにおける反復投与静脈内（ＩＶ）毒性ＧＬＰ試験（化合物８−ＴＸ−００７）の用量の選択を補助するために用量範囲設定試験として設計した。
【０２２３】
被験物質、化合物８は、２．７、１．４、１．９、及び２．３ｍｇ／ｍＬの公称濃度で５ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水（０．９％の塩化ナトリウム）中の溶液（ｐＨ約４〜４．５）として投与前に製剤化した。化合物８は、それぞれ２７、１４、１９、及び２３ｍｇ／ｋｇの用量で３匹の動物の群への静脈内（ＩＶ）注射によって投与した。用量処方は全て目標濃度の９８．８〜１０６．２パーセントの範囲の許容基準（目標濃度の±１０％）内であった。毒性の評価は、死亡率、臨床的観察、体重、及び食物消費、ならびに臨床及び解剖病理学に基づいていた。
【０２２４】
試験の過程で２つの予定外の死亡があった。群１の２匹のラット（２７ｍｇ／ｋｇ）は、７日目に死亡しているのが発見された。両方の動物は、試験を通して体重が減少し、痩せた外観、鼻の周りの赤色物、立毛、活動の低下、及び／又は冷たい感触を含む臨床的観察が観察された。さらに、胸腺細胞の軽度から中程度の減少、脾臓における白脾髄及び赤脾髄の中程度の減少、及び中程度から顕著な腎症が示された。試験の病理学者は、両方のラットの死亡の原因は急性腎不全であったと見なした。生存している動物において示されるさらなる観察は、２７ｍｇ／ｋｇの化合物８を投与された１匹の動物において痩せた外観、ならびに２３ｍｇ／ｋｇの化合物８を投与された１匹の動物において後肢及び前肢の冷たい感触を含んでいた。
【０２２５】
体重の減少が≧２３ｍｇ／ｋｇの用量で試験を通して示された。さらに、体重の一時的な減少が４日目まで≦１９ｍｇ／ｋｇの用量で示された。体重の減少は、全ての群において食物消費の減少と相関していた。
【０２２６】
以下の１つ又は複数を含む腎機能の低下及び腎障害のエビデンスが、≧１４ｍｇ／ｋｇの用量で化合物８を投与されたラットにおいて示された：血清尿素窒素、クレアチニン、及びリンの増加、低い尿比重、尿中のグルコース及び／又はタンパク質の存在、及び／又は尿腎障害マーカ（すなわち、腎障害分子−１、好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン、アルブミン、及びオステオポンチン）の増加。尿素窒素及びクレアチニンの変化は、１４及び１９ｍｇ／ｋｇの化合物８を投与されたラットの最終収集（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）において部分的乃至完全な解消を示したが、２３及び２７ｍｇ／ｋｇを投与された雄において大きさが進行した。ナトリウム及び塩化物の減少、及び／又はカリウムの増加を含む、腎障害に続発すると見なされる電解質変化も≧１９ｍｇ／ｋｇの用量で存在していた一方、アルブミンの減少も≧１９ｍｇ／ｋｇを投与されたラットにおいて示されたが、これはおそらく尿中のタンパク質減少に続発する。
【０２２７】
総白血球、好中球、単球、及び／又はリンパ球の増加を含む炎症反応のエビデンスが≧１９ｍｇ／ｋｇの用量のラットにおいて示された。さらに、おそらく造血の減少（網状赤血球及び血小板の減少）に起因する変化が、２３ｍｇ／ｋｇの化合物８を投与されたラットにおいて示された。
【０２２８】
示される病理組織学的に重要な所見は、軽度から顕著な急性腎症、軽度から重度の胸腺減少、ならびに軽度から中程度の脾臓減少及びリンパ過形成を含んでいた。重要でない所見も肝臓、精巣、及び潜在的に甲状腺において観察された。群１及び４（それぞれ２７及び２３ｍｇ／ｋｇ、）は、最も顕著な腎臓所見を有していた一方、群２及び３（それぞれ１４及び１９ｍｇ／ｋｇ）は、可逆的変化により典型的な腎臓所見を有していた。
【０２２９】
この試験の結果に基づいて及び１群当たりの動物の少ない数（Ｎ＝３）を考慮して、ＭＴＤ及びＳＴＤ１０は、約１９ｍｇ／ｋｇであると決定された。したがって、１９ｍｇ／ｋｇがラットの反復投与静脈内（ＩＶ）毒性試験において最高用量として選択された。
ビーグル犬における単回投与静脈内用量範囲設定毒性試験
この試験（化合物８−ＴＸ−００２）は、急性毒性を評価及び特性評価し、イヌへの静脈内（ＩＶ）注射によって１回投与されたときの化合物８のＭＴＤを決定し、その後のイヌ心血管試験（化合物８−ＴＸ−００５）の用量の選択を補助するために行った。被験物質、化合物８は、１．２、２．４、４．０、及び４．８ｍｇ／ｍＬの公称濃度で５ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水（０．９％の塩化ナトリウム）（ｐＨ約４〜４．５）中の溶液として投与前に製剤化した。用量処方は全て目標濃度の９２．１〜９９．８パーセントの範囲の許容基準（目標濃度の±１０％）内であった。
【０２３０】
それぞれ２匹の動物の群（１匹は雄、１匹は雌）は、３、６、１０、又は１２ｍｇ／ｋｇの用量の化合物８を投与された。毒性の評価は、死亡率、臨床的観察、体重、及び質的な食物評価；身体検査；及び臨床病理学に基づいていた。トキシコキネティクス評価は、血漿及び血漿限外ろ過液中の白金濃度について行った。
【０２３１】
試験中の死亡及び治療に関連する臨床的観察はなかった。
体重の減少（一般に、投与に関連する）が全ての投与群の雄及び雌イヌにおいて示され、１２ｍｇ／ｋｇの動物の１０％を超えていた。１０及び１２ｍｇ／ｋｇ投与群において、この体重減少は、質的な食物消費の散発的な減少に相関していた。
【０２３２】
血液学パラメータ（網状赤血球、赤血球量、好中球及び血小板の減少）の一般的な傾向は、両方の性別及び全ての群において示され、用量反応に一貫して従わず、２日目と比べて４及び１０日目より顕著になる傾向にあった骨髄／造血効果を示した。化学、凝固、又は尿検査パラメータに対する化合物８の決定的な効果はなかった。
【０２３３】
この試験の結果に基づいて、ＭＴＤは、１０ｍｇ／ｋｇ（２００ｍｇ／ｍ２）であると決定された。これらの結果に基づいて、イヌ心血管毒性試験の用量の選択は、６及び１０ｍｇ／ｋｇであった。
反復投与試験
１つの反復投与毒物学的試験がラットにおいて行われた。
３週間の回復期を含むラットの反復投与静脈内毒性試験
化合物８毒性は、３週間の回復期を含むラットの反復投与静脈内（ＩＶ）毒性試験（化合物８−ＴＸ−００７）において評価した。この試験は、１及び２１日目に投与されたときのラットにおける被験物質、化合物８の潜在的な反復投与毒性を評価し、３週間の投与後観察期間後に観察された変化の可逆性、進行、又は遅延した出現を評価するために行った。３０匹の動物の群（１５匹／性別）は、９、１４、１９、又は６ｍｇ／ｋｇのビヒクル対照又は化合物８をそれぞれ投与された。２０匹の動物の群（１０匹／性別）は、９、１４、１９、又は６ｍｇ／ｋｇの化合物８を投与され、６匹の動物（３匹／性別）は、試験のＴＫ部分においてビヒクル対照を投与された。
【０２３４】
毒性の評価は、死亡率、臨床的観察、機能観察バッテリー評価、体重、ならびに食物消費及び効率；検眼鏡検査；ならびに臨床及び解剖病理学に基づいていた。ＲＢＣペレット分析が総白金含量について行われた。
【０２３５】
毒性及びＴＫ評価は、被験物質及び陽性対照について行った。陽性対照、シスプラチンは、臨床毒性の基準となる比較例として使用した。ラットにおける６ｍｇ／ｋｇのシスプラチン投与は、３６ｍｇ／ｍ２のヒト推定用量（ＨＥＤ：ｈｕｍａｎ  ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｄｏｓｅ）に当てはめられ、これは、シスプラチンの臨床的用量範囲（２０〜１００ｍｇ／ｍ２、シスプラチンの最も一般的に使用される臨床的用量は、７５ｍｇ／ｍ２である）内に入る。
【０２３６】
化合物８による処理後の臨床的観察、ＦＯＢ、又は眼科検査において死亡はなく、何らの効果も示されなかった。シスプラチンで処理された動物において示されるＦＯＢ所見は、１日目の投与後の眼瞼閉鎖状態の発生の軽度の増加；２回目の投与後の熱応答時間の増加；及び回復期の最後における平均前肢握力のわずかな低下を含んでいた。
【０２３７】
体重は、７日目まで一時的に（９ｍｇ／ｋｇ）又は治療期間を通して（１４及び１９ｍｇ／ｋｇ）化合物８で処理された動物において減少された。食物消費は、ＢＷと同様の効果を示した。シスプラチン投与（６ｍｇ／ｋｇ）群は、化合物８の最高用量（１９ｍｇ／ｋｇ）群のラットと同等であったビヒクル群と比べて、雄及び雌ラットにおいて治療に関連する体重減少を示した。回復期中、１４ｍｇ／ｋｇの化合物８を投与された雄及び１９ｍｇ／ｋｇの化合物８を投与された雌の体重は、ビヒクルで処理された動物と同等であり、これは、正常状態に向かうわずかな好転を示す。逆に、シスプラチンで処理された動物は、体重減少を示し続け、これは、ビヒクル群と比べて回復期中によりひどくなる傾向にあった。
【０２３８】
化合物８で処理された動物は、全ての投与レベルで両方の性別において、網状赤血球数の減少ならびに単球数及びフィブリノゲン及びグロブリン濃度の増加を示した。血小板数も１４及び１９ｍｇ／ｋｇの雄において増加した。腎機能の変化に起因する変化（クレアチニン濃度、尿素窒素濃度、リン及びカルシウム濃度の増加；尿比重の低下と同時に尿量の増加；糖尿の増加；ならびに尿ｐＨ及びクレアチニンクリアランスの減少）が全ての化合物８用量レベルで両方の性別において示された。アミラーゼ及びリパーゼ活性の増加ならびにＡＳＴ、ＡＬＴ、及び／又は乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性の増加も全ての用量レベルで両方の性別において存在していた。コレステロールの増加及びトリグリセリドの減少も、グルコース値の増加とともに、化合物８で処理された動物において示された。全ての化合物８用量レベルの雄における活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ：ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐａｒｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ  ｔｉｍｅ）の減少及び全ての化合物８用量レベルの雌におけるプロトロンビン時間の延長も示された。
【０２３９】
シスプラチンで処理された動物は、１９ｍｇ／ｋｇの化合物８で処理された群において観察されるのと同様の所見（シスプラチン６ｍｇ／ｋｇを投与された両方の性別における網状赤血球数及び血小板の減少を含む）を示したが、網状赤血球数は、１９ｍｇ／ｋｇの化合物８投与群より大きく減少し、シスプラチン６ｍｇ／ｋｇを投与された両方の性別において総白血球数は中程度に減少した。腎機能の変化に起因する変化（クレアチニン濃度、尿素窒素濃度、リン及びカルシウム濃度の増加；尿比重の低下と同時に尿量の増加；糖尿の増加；ならびに尿ｐＨ及びクレアチニンクリアランスの減少）が、シスプラチン６ｍｇ／ｋｇを投与された両方の性別において示されたが、一般に、１９ｍｇ／ｋｇの化合物８でいずれかの性別において観察されるものより大きい程度であった。ＡＳＴ、ＬＤＨ、及びアミラーゼ活性の増加も６ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを投与された動物において示されたが、これらの検体の変化は、雄及び雌間で一貫性なく示され、１９ｍｇ／ｋｇの化合物８でいずれかの性別において観察されるものより少ない程度に生じた。シスプラチン６ｍｇ／ｋｇを投与された動物に特有の臨床化学検体間の変化は、ナトリウム、カリウム、及び／又は塩化物濃度の軽度から中程度の減少を含んでいた。ａＰＴＴの軽度の減少も６ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを投与された雄の最終収集時に存在していた。
【０２４０】
≧１４ｍｇ／ｋｇの化合物８で処理された群における臓器重量の変化は、雄及び雌における絶対及び相対胸腺重量の減少、雄における絶対及び相対前立腺重量の減少、ならびに雄における精嚢及び凝固腺の絶対及び相対重量の減少を含んでいた。化合物８で処理された群における顕微鏡的変化は、≧９ｍｇ／ｋｇでの終末期及び回復期の雄における及び≧１４ｍｇ／ｋｇでの雌における腎尿細管変性／壊死及び／又は再生；≧９ｍｇ／ｋｇでの終末期及び回復期の雄及び雌における骨髄造血細胞充実性の減少；≧１４ｍｇ／ｋｇでの終末期の雄及び雌における胸腺のリンパ皮質減少；１９ｍｇ／ｋｇでの終末期の雄及び雌の最後の注射部位における亜急性／慢性炎症及び／又は出血；ならびに≧９ｍｇ／ｋｇでの終末期及び回復期の雄における精巣上体精子減少症／胚細胞残屑を伴うかもしくは伴わない散発的な両側もしくは片側精巣精細管変性／萎縮又は精細管拡張を含んでいた。１９ｍｇ／ｋｇでの終末期の雄の非腺胃のびらん／潰瘍；１９ｍｇ／ｋｇでの終末期の雄及び雌における腺胃粘膜萎縮；１９ｍｇ／ｋｇでの数匹の終末期の雄及び雌における皮膚の脱毛症／減毛症；１９ｍｇ／ｋｇでの１匹の終末期の雌の肝臓における帯状肝壊死；１９ｍｇ／ｋｇでの１匹の終末期の雌における個々の肝細胞壊死；ならびに≧９ｍｇ／ｋｇの化合物８での終末期の雄及び雌における膵腺房細胞アポトーシスも顕微鏡的に示された。
【０２４１】
シスプラチンで処理された群における臓器重量の変化は、絶対及び相対胸腺重量の減少を含んでいた。絶対及び相対臓器重量の減少も、６ｍｇ／ｋｇ（シスプラチン）での終末期の雄及び雌の脾臓及び甲状腺／副甲状腺、ならびに６ｍｇ／ｋｇ（シスプラチン）での終末期の雄の肝臓、前立腺、及び精嚢及び凝固腺において示された。シスプラチンで処理された動物において示される顕微鏡的変化は、一般に、１９ｍｇ／ｋｇの化合物８と比較して増加した重症度の腎尿細管変性／壊死及び／又は再生；１９ｍｇ／ｋｇの用量の化合物８で処理された動物と比較して増加した重症度の、骨髄造血細胞充実性の減少；ならびに１９ｍｇ／ｋｇの化合物８動物と比較して増加した重症度の、胸腺のリンパ皮質減少の発生／重症度の増加を含んでいた。シスプラチンで処理された動物において脾臓のリンパの減少も示され、これは、化合物８で処理された動物において示されなかった。最後の注射部位の亜急性／慢性炎症及び／又は出血の発生／重症度の増加、及び腺胃粘膜萎縮の発生の増加は全て、１９ｍｇ／ｋｇの化合物８で処理された群と同様の発生及び／又は重症度で、シスプラチンで処理された動物において示された。精巣の変化は、化合物８で処理された雄において示される所見より増加した発生／重症度で、シスプラチンで処理された雄において示された。
【０２４２】
３週間の回復期の完了後、化合物８で処理された群において示される所見は、一般に、血小板数、コレステロール濃度、尿ｐＨ、クレアチニンクリアランスの示される変化、及び精巣の変化を除いて、正常状態に向かって好転する傾向にあった。同様の所見が、３週間の回復期の最後にシスプラチンで処理された群において示された。
【０２４３】
化合物８投与群において示される有害な所見に基づいて、ＳＴＤ１０（動物の１０％において死亡又は不可逆的な強い毒性を引き起こす用量）は、≧１９ｍｇ／ｋｇ（１１４ｍｇ／ｍ２）であると推定された。
局所耐性
雄及び雌ラットへの静脈内（ＩＶ）投与後の化合物８ｌの局所耐性は、反復投与ＧＬＰ試験（化合物８−ＴＸ−００７）において評価した。評価は、最後の注射部位の顕微鏡的評価によって行った。
【０２４４】
最後の注射部位において、血管周囲の亜急性／慢性炎症及び／又は出血の発生及び／又は重症度のわずかな増加が１９ｍｇ／ｋｇでの終末期の雄及び雌において示された。混合炎症細胞及び／又はＲＢＣの溢出が、全ての群にわたって動物の大部分において血管周囲で観察され、これらのタイプの所見は、注入プロセスに関してある程度予測される。しかしながら、発生及び／又は重症度のわずかな増加は、１９ｍｇ／ｋｇでの最小限に増加した刺激を反映し得る。
【０２４５】
最後の注射部位におけるシスプラチンに関連する顕微鏡的所見は、終末期の雄の炎症の重症度のわずかな増加に限られ、膵臓アポトーシスの発生の増加は、終末期の雌のみにおいて示された。
他の試験：
遺伝毒性試験、発癌性試験、生殖及び発生毒性試験も化合物８を用いて行う。例えば、以下の試験を行う：抗原性、免疫毒性、機構（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ）試験、依存性、代謝産物に関する試験、不純物に関する試験、生殖及び初期胚発生、胚・胎児発生（ｅｍｂｒｙｏｆｅｔａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、出生前及び出生後発生（母性機能を含む）、ならびに子孫（幼動物）が投与され、及び／又はさらに評価される試験。
【０２４６】
化合物８のインビボ評価及びシスプラチンとの比較の要約が以下の表９に示される。
【０２４７】
【表１１】
2018518510.tif 000027
【０２４８】
実施例５．インビボ薬理学
マウス異種移植モデルにおける抗腫瘍活性
化合物８の潜在的な抗腫瘍活性は、卵巣、膵臓、及び肺を含む様々なマウス異種移植モデルにおいて評価した。
卵巣異種移植モデル
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ：ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）に対する化合物８の効果は、Ａ２７８０ヒト卵巣癌ヌードマウス（雌Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）異種移植モデルにおいて評価した。このモデルにおいて、合計で６つの用量の化合物８（２０ｍｇ／ｋｇ）、比較例としてのシスプラチン（４ｍｇ／ｋｇ）、及びビヒクル対照処理は、３日ごと（ｑ３）にスケジュールの最後まで静脈内（ＩＶ）投与し、パーセント腫瘍増殖阻害（％ＴＧＩ）をその後決定した。化合物８及びシスプラチン処理は、ビヒクル対照と比較して腫瘍増殖の有意な（ｐ＜０．０００１）減少（それぞれ７２％のＴＧＩ及び５５％のＴＧＩ）をもたらした。化合物８についての腫瘍増殖の減少は、シスプラチンについての腫瘍増殖の減少より大きく、群間の差は統計的有意性に達しなかった（ｐ＝０．２４２）（表１１）。
【０２４９】
【表１２】
2018518510.tif 000028
【０２５０】
全ての群において、わずかな平均ＢＷ減少が認められ、平均最大ＢＷ減少は、化合物８について１５日目に７．４％であり、シスプラチンについて５日目に２．３％であり、ビヒクルについて５日目に０．３％であった。いずれの処理群でも治療に関連する副作用は見られなかった。
膵臓異種移植モデル
ＴＧＩに対する化合物８の効果は、ＢｘＰＣ−３ヒト膵臓腺癌ヌードマウス（雌Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）異種移植モデルにおいて評価した。このモデルにおいて、合計で７つの用量の化合物８（２０ｍｇ／ｋｇ）、比較例としてのシスプラチン（４ｍｇ／ｋｇ）、及びビヒクル対照処理は、３日ごと（ｑ３）にスケジュールの最後まで静脈内（ＩＶ）投与し、その後、％ＴＧＩを２０日目に決定した。化合物８及びシスプラチン処理は、それぞれこのモデルのビヒクル対照と比べて３１％のＴＧＩをもたらし、各群とビヒクル対照との間の差は有意でなかった。
【０２５１】
全ての群において、わずかな平均ＢＷ減少が認められた。化合物８群における治療に関連する副作用は、全ての動物において１３日目に膨張した尾を含み、これは深刻になり、１６日目に１匹の動物において潰瘍を生じた。シスプラチン又はビヒクル対照群において治療に関連する副作用は見られなかった。
【０２５２】
別の膵臓異種移植モデル、ＭＩＡ  Ｐａｃａ−２ヒト膵臓腺癌ヌードマウス（雌Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）モデルにおいて、合計で７つの用量の化合物８（１０ｍｇ／ｋｇ）、比較例としてのオキサリプラチン（７ｍｇ／ｋｇ）、及びビヒクル対照は、３日ごと（ｑ３）にスケジュールの最後まで静脈内（ＩＶ）投与し、その後、ＴＧＩを１８日目に決定した。オキサリプラチン及び化合物８の両方によるＭＩＡ  Ｐａｃａ−２異種移植片腫瘍の処理は、ビヒクル対照と比べて、それぞれ６１％（ｐ＝０．００２３）及び６４％（ｐ＝０．００１４）の統計的に有意なＴＧＩをもたらした。化合物８及びオキサリプラチンは、この分析において互いに有意に異なっていなかった（表１１）。
【０２５３】
【表１３】
2018518510.tif 000029
【０２５４】
わずかな平均ＢＷ減少が各群において見られ、平均最大ＢＷ減少は、化合物８について１８日目に３．７％、オキサリプラチンについて５．３日目に８．１％、ビヒクル対照について０％であった。化合物８又はビヒクル対照で治療に関連する有害な影響は見られなかった。オキサリプラチン群における治療に関連する効果が見られ、群における全ての動物が青白く、脱水状態であり、１８日目に点状出血があった。
肺異種移植モデル
化合物８の効果は、Ｃａｌｕ−６ヒトＮＳＣＬＣヌードマウス（雌Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）異種移植モデルにおいて評価した。このモデルにおいて、合計で４つの用量の化合物８（１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ）、比較例としてのシスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ）、及びビヒクル対照は、２週間にわたって週に２回静脈内（ＩＶ）投与され、その後、ＴＧＩ及びパーセント腫瘍増殖遅延（％ＴＧＤ）をそれぞれ３３日目及び５４日目に決定した。ビヒクル対照と比べて８１％及び７４％の有意なＴＧＩがそれぞれ化合物８  １５ｍｇ／ｋｇ及びシスプラチンで見られ（ｐ＜０．０００１）、化合物８とシスプラチンとの間の差は有意でなかった。４２％のパーセントＴＧＩが、１０ｍｇ／ｋｇのより低い化合物８用量で見られ、これは、ビヒクル（ｐ＝０．０２１）及び化合物８  １５ｍｇ／ｋｇ（ｐ＝０．０３）の両方と有意に異なっていたが、シスプラチンと有意に異なっていなかった（表１２）。
【０２５５】
【表１４】
2018518510.tif 000030
【０２５６】
ビヒクル対照と比べて、１８％、５１％、及び４７％の腫瘍増殖遅延がそれぞれ化合物８  １０ｍｇ／ｋｇ、化合物８  １５ｍｇ／ｋｇ、及びシスプラチンで見られた。より高い化合物８用量レベルにおいて、ＴＧＤは、ビヒクル対照と比べて有意であったが（ｐ＜０．０１）、シスプラチンと統計的に異なっていなかった（ｐ＞０．０５）（表１３）。
【０２５７】
【表１５】
2018518510.tif 000031
【０２５８】
わずかな平均ＢＷ減少が各群において見られ、平均最大ＢＷ減少は、化合物８  １０ｍｇ／ｋｇについて４日目に０．９％、化合物８  １５ｍｇ／ｋｇの用量について５日目に３．２％であり、シスプラチン及びビヒクル対照群においてＢＷ減少は見られなかった。化合物８又はビヒクル対照で治療に関連する副作用は見られなかった。シスプラチン群の１つの動物において４日目に深刻な点状出血が認められた。
【０２５９】
化合物８の効果はまた、ＮＣＩ−Ｈ５２０ヒトＮＳＣＬＣヌードマウス（雌ＣｒＴａｃ：ＮＣｒ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）異種移植モデルにおいて評価した。このモデルにおいて、化合物８の合計で５回の反復投与（１５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）、比較例としてのシスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ）、及びビヒクル対照は、週に２回静脈内（ＩＶ）投与され、その後、ＴＧＩを３１日目に決定した。ビヒクルと比べて５６％、８３％、及び６０％のパーセントＴＧＩがそれぞれ化合物８  １０ｍｇ／ｋｇ、化合物８  １５ｍｇ／ｋｇ、及びシスプラチンで見られた。全ての処理は、ビヒクルと比較して統計的に有意であった（ｐ＜０．０００１）。化合物８群とシスプラチンとの間の差は有意でなかった（表１４）。
【０２６０】
【表１６】
2018518510.tif 000032
【０２６１】
全ての群においてわずかな平均ＢＷ減少が認められ、平均最大ＢＷ減少は、化合物８  １５ｍｇ／ｋｇについて１７日目に１１％、化合物８  １０ｍｇ／ｋｇについて４日目に２．７％、シスプラチンについて４日目に０．４３％、ビヒクル対照について４日目に０．４２％であった。いずれの処理群でも治療に関連する有害な影響は見られなかった。
安全性薬理学
心血管及び呼吸器系
放射性標識アンタゴニストを用いたｈＥＲＧの膜調製物への化合物８の結合のインビトロ評価を行った。このアッセイにおいて、化合物８は、それぞれ３μＭ及び１０μＭの濃度で、ヒト血清アルブミンに結合されるとき及びヒト血清アルブミンに結合されていないときに試験した。所見は、ヒト血清アルブミンに結合された３ｕＭの濃度の化合物８、及び／又はヒト血清アルブミンに結合されていない１０ｕＭの濃度の化合物８で有意な心血管毒性のエビデンスを示さなかった。
【０２６２】
静脈内（ＩＶ）投与された化合物８の心血管及び呼吸作用は、ビーグル犬（化合物８−ＴＸ−００５）において評価した。所見は、６及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で雌ビーグル犬に単回静脈（ＩＶ）注射として投与された化合物８が死亡、又は体温、心拍数、心電図（ＥＣＧ：ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ）パラメータ（ＰＲ、ＲＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、もしくはＱＴｃ間隔）、もしくは呼吸数の変化を生じなかったことを示した。被験物質に関連する効果は、心血管モニタリング期間（投与後約２４時間）の最後に全ての動物について示された嘔吐、及び両方の処理の６〜１２時間後に示された血圧のわずかな非用量依存性の上昇（対照より≦９〜１６％高い）の観察を含んでいた。
【０２６３】
要約すると、化合物８の静脈内（ＩＶ）投与は、２００ｍｇ／ｍ２以下のＨＥＤに対応する１０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、雌ビーグル犬の心血管又は肺機能に対する観察可能な有害な影響を生じなかった。呼吸機能の評価は、１０ｍｇ／ｋｇ以下の用量での雌ビーグル犬への化合物８の静脈内（ＩＶ）投与後、試験中に示される呼吸数の被験物質に関連する変化がなかったことを示した。
動物の薬物動態及び薬剤代謝
一連の非臨床試験が、ラット及びヒト血漿におけるインビトロタンパク質結合；マウス、ラット、及びイヌへの化合物８の静脈内（ＩＶ）投与後の血漿及び血漿限外ろ過液における白金のＰＫ、ならびにインビトロ及びインビボで化合物８からの白金のＲＢＣ分配の評価を含め、化合物８のＰＫ特性を評価するために行われた。さらに、化合物８及びシスプラチンについての血漿中の腫瘍における相対的な白金レベルは、マウス異種移植片試験において測定した。最後に、化合物８及びアルブミンに結合された形態の化合物８がＣＹＰ阻害について試験された。
吸収
化合物８は静脈内（ＩＶ）投与するため、吸収は関連していなくてもよい。
分布
組織分布
化合物８についての正式な組織分布試験は行わなかった。
インビトロ血漿タンパク質結合
ラット及びヒト血漿（化合物８−ＤＭＰＫ−００８）を用いたインビトロタンパク質結合アッセイにおいて、化合物８は、３７℃で１０分間のインキュベーション後にタンパク質結合性が非常に高い（＞９９％）ことが示された。これらの結果は、迅速かつ効率的にアルブミンに結合する化合物８の設計と一致する。
マウス、ラット及びイヌの総血漿及び血漿限外ろ過液白金薬物動態
非臨床試験は、マウス、ラット、及びイヌへの化合物８の静脈内（ＩＶ）投与後の血漿中の白金のＰＫを評価するために行った。分析は、総血漿ならびに血漿限外ろ過液の両方における白金レベルを含んでいた。評価される全ての種において、化合物８は、白金の大部分が、限外ろ過液中で遊離状態であると見出されるより、血漿タンパク質に結合されていたことを示した。
【０２６４】
マウス（化合物８−ＤＭＰＫ−０１１；化合物８−ＤＭＰＫ−０１２）において、化合物８の単回静脈内（ＩＶ）ボーラス投与の投与は、投与後５分の時点で２８２μモル／Ｌの総白金血漿最高濃度（Ｃｍａｘ）をもたらした。血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ：ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ｃｕｒｖｅ）は３６８０ｈ・μｍｏｌ／Ｌであり、排出相における半減期は２３．２時間であった。血漿中遊離白金Ｃｍａｘは１５．９μモル／Ｌであり、ＡＵＣは２０．６ｈ・μｍｏｌ／Ｌであった。排出相における半減期は７．２７時間であった。
【０２６５】
総血漿白金の半減期はマウスにおけるアルブミンの半減期と類似しており、これは、化合物８がインビボでアルブミンへの共有結合を形成することと一致している。これらのデータはまた、血漿限外ろ過液中の非結合白金が総循環白金のごく一部に過ぎないことを示す。Ｃｍａｘにおいて、限外ろ過液白金対総白金の比率は０．０６であり、限外ろ過液対総白金ＡＵＣの比率は０．００５６であり、これは、循環中の白金のごく一部（＜１％）が限外ろ過液中で遊離状態であることを示す。
【０２６６】
化合物８は、マウスにおいて２つの異なる配合物中で投与した。薬理学試験において使用される製剤は、５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／１０％のソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）／生理食塩水であり、ＰＫ試験において使用される製剤は、５ｍＭのシトレート（ｐＨ約４）であり、この後者の製剤は、ラットのＧＬＰ毒物学的試験において使用されるものであり、ヒト臨床製剤である。総血漿のＡＵＣ（０−４８ｈ）値は、ＤＭＳＯ／ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）製剤について３４４０μＭ・ｈｒであり、シトレート製剤について３２７０μＭ・ｈｒであった。これらの２つの値の平均差は５％であり、これは、マウス試験において使用される２つの異なる製剤間で観察されるＰＫのわずかな差があり、したがって、アッセイ結果に対する製剤の効果はほとんど又は全くないことを示す。
【０２６７】
ラット及びイヌにおける総血漿白金ＰＫパラメータの要約が表１５に示される。
【０２６８】
【表１７】
2018518510.tif 000033
【０２６９】
９、１４、又は１９ｍｇ／ｋｇ（化合物８−ＴＸ−００７）の化合物８静脈内（ＩＶ）ボーラス投与で処理されたラット、及び３、６、１０、又は１２ｍｇ／ｋｇ（化合物８−ＴＸ−００２）の化合物８静脈内（ＩＶ）ボーラス投与で処理されたイヌの両方において、総白金の曝露は、試験範囲にわたって用量線形性を示した。総白金のクリアランスは、ラット（０．０７ｍＬ／分／ｋｇ）及びイヌ（０．０３ｍＬ／分／ｋｇ）の両方において非常に低く、両方の種において低い分布容積（Ｖｚ）を有し、これは、血漿コンパートメントへの白金の著しい制限と一致している。排出半減期は、ラット（５３時間）及びイヌ（１０９時間）において長く、これらの種においてアルブミン半減期と一致している。
【０２７０】
ラット及びイヌの限外ろ過液レベルは、分布相において急速に低下し、総白金と並行して長い排出相半減期を有していた。限外ろ過液レベルは、分布相を通して総白金レベルの約１％であった。
【０２７１】
化合物８は、アルブミンへの結合の制限、及び分布のアルブミン領域への制限を一貫して有して作用する。これは、化合物８白金が、白金がコンジュゲートから放出されるまで分布の水領域全体に分配するのを防ぐ。細胞外液が３００ｍＬ／ｋｇであり、血漿が４０ｍＬ／ｋｇであるため、３２６ｍＬ／ｋｇの平均Ｖｚは、アルブミンコンジュゲートの予測される血漿及び細胞外空間への分布を反映している。対照的に、シスプラチンのＶｚは、非常に高く、広く分配するより高い傾向を反映している。
インビトロの赤血球分配
化合物８のＲＢＣ分配の分析は、ヒト及びラット全血（化合物８−ＤＭＰＫ−００９）においてインビトロで行った。ヒトの血液中、白金（９２％）の大部分が、試験される全ての時点で血漿において観察され、低いレベル（＜８％）が、４時間にわたってＲＢＣにおいて観察された。同様の分配が最も早い時点でラットＲＢＣにおいて見られ、４時間までＲＢＣにおける中程度に増加した蓄積があり、１８％はその時点で観察された。これらのデータは、全血中に導入される化合物８からの白金の大部分が血漿と結合されたままであり、白金の一部がＲＢＣ中で検出されることを示す。ＲＢＣと結合された白金のレベルは、ヒトの全血において時間とともに変化せず、ラット全血において４時間にわたって中程度に増加する（表１６）。
【０２７２】
【表１８】
2018518510.tif 000034
【０２７３】
赤血球白金濃度
ＲＢＣ白金濃度は、ラットの反復投与毒物学的試験（化合物８−ＴＸ−００７）において評価した。シスプラチン（６ｍｇ／ｋｇ）の投与は、１日目と比べて２１日目に、投与の９６時間後の時点でＲＢＣにおける白金の蓄積をもたらした一方、化合物８（１９ｍｇ／ｋｇ）は、１日目と比べて２１日目に、ＲＢＣにおける白金の有意な蓄積をもたらさなかった。これは、より少ない化合物８白金薬剤送達がＲＢＣ中で失われることを示唆している。
腫瘍曝露
０、３、７、及び１０日目の化合物８（１０及び１５ｍｇ／ｋｇ）及びシスプラチン（６ｍｇ／ｋｇ）の投与後の腫瘍及び血漿中の相対的な白金レベルは、ＮＣＩ−Ｈ５２０ヒトＮＳＣＬＣヌードマウス（雌ＣｒＴａｃ：ＮＣｒ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）異種移植モデル（化合物８−ＤＭＰＫ−０１３）において測定した。白金のモル濃度基準で、ＭＴＤにおける化合物８はシスプラチンより３０％多く投与されたが、腫瘍白金ＡＵＣは１２．８倍高く、血漿白金の曝露は６４倍高かった（図１３）。これらの差は、血漿及び腫瘍曝露の有意な増加が、化合物８、アルブミンに共有結合されたシスプラチンのプロドラッグを用いて得られたことを示す。
代謝
ミクロソーム安定性は、陰性対照が失敗したために行うことができなかった。安定性試験において、化合物８は、ＮＡＤＰＨフリー対照（化合物８−ＤＭＰＫ−０１１）における定量下限未満であった。これは、ミクロソームがタンパク質チオールを含有し、化合物８と反応するであろうことを報告する文献と一致している（リーブラＤＣ（Ｌｉｅｂｌｅｒ  ＤＣ）、メレディスＭＪ（Ｍｅｒｅｄｉｔｈ  ＭＪ）、ゲンゲリッチＦＰ（Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ  ＦＰ）著、ミクロソーム及び単離された肝細胞における塩化ビニリデンの反応性代謝産物によるグルタチオンコンジュゲートの形成（Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｂｙ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ）、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ）、１９８５年、第４５巻（１）、ｐ．１８６〜９３、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。ＣＹＰ阻害は、化合物８がミクロソームに対する阻害効果を与えるかどうかを決定するために試験した。
排出
化合物８についての排出試験は行わなかった。
薬剤間相互作用
化合物８がＮＡＤＰＨの非存在下でミクロソーム製剤中において急速に消失したことが知られており、これは、化合物８と反応し得る、ミクロソームにおける高いタンパク質チオール含量を示唆する文献と一致している（リーブラＤＣ（Ｌｉｅｂｌｅｒ  ＤＣ）、メレディスＭＪ（Ｍｅｒｅｄｉｔｈ  ＭＪ）、ゲンゲリッチＦＰ（Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ  ＦＰ）著、ミクロソーム及び単離された肝細胞における塩化ビニリデンの反応性代謝産物によるグルタチオンコンジュゲートの形成（Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｂｙ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ）、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ）、１９８５年、第４５巻（１）、ｐ．１８６〜９３、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。また、マレイミドがアルブミンと急速に結合することが文献において広く確立されている（クラッツＦ（Ｋｒａｔｚ  Ｆ）著、薬剤担体としてのアルブミン：プロドラッグ、薬剤コンジュゲート及びナノ粒子の設計（Ａｌｂｕｍｉｎ  ａｓ  ａ  ｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒ：  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｎｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ）、２００８年、第１３２巻（３）、ｐ．１７１〜８３、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。したがって、両方の化合物８及びインビトロでアルブミンに結合された化合物８（化合物８Ｓ）は、ＣＹＰ阻害試験において評価し、結果が表１７に要約されている。
【０２７４】
【表１９】
2018518510.tif 000035
【０２７５】
化合物８は、試験されるＣＹＰの範囲にわたって活性の中程度のレベルを示した。化合物８が循環中のアルブミンと迅速に反応するため（ＣＹＰの阻害）、これは懸念事項であると見なされない。プレコンジュゲート（ｐｒｅｃｏｎｊｕｇａｔｅ）調製物は、ＣＹＰ２Ｂ６を除いて、ＣＹＰのパネルに対してより低い活性を示した。この観察を考慮すると、主にＣＹＰ２Ｂ６によって代謝される薬剤は、化合物８臨床試験において禁止される。
実施例６．ヒトにおける効果
化合物８は、シスプラチンプロドラッグである。白金化合物の臨床評価の広範な公開された文献がある。シスプラチンの臨床試験は、１９７１年に開始し（レブウォールＤ（Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｄ）、カネッタＲ（Ｃａｎｅｔｔａ  Ｒ）著、癌治療における白金錯体の臨床開発：歴史的視点及び更新（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ：ａｎ  ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ａｎ  ｕｐｄａｔｅ）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ）、１９９８年、第３４巻（１０）、ｐ．１５２２〜３４、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）、この化合物は、１９７８年に転移性精巣癌及び卵巣癌の治療についてＦＤＡによって最初に承認され、その後、進行膀胱癌の治療について承認された。
【０２７６】
シスプラチンは、米国においてジェネリック医薬品として現在入手可能であるため、販売及び使用の追跡が難しい。しかしながら、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）ら（ミラーＲＰ（Ｍｉｌｌｅｒ  ＲＰ）、タダガバディＲＫ（Ｔａｄａｇａｖａｄｉ  ＲＫ）、ラメッシュＧ（Ｒａｍｅｓｈ  Ｇ）、リーブスＷＢ（Ｒｅｅｖｅｓ  ＷＢ）著、シスプラチン腎毒性の機構（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）、トキシンズ（Ｔｏｘｉｎｓ）（バーゼル（Ｂａｓｅｌ））、２０１０年、第２巻（１１）、ｐ．２４９０〜５１８、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）によって報告されるように、クリニカルトライアルズ・ドット・ゴブ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）データベースの調査は、シスプラチンに関与する５００を超える有効な臨床試験を公表しており、これは、シスプラチンの現在行われている広い臨床用途を示す。
【０２７７】
シスプラチンは、肺、卵巣、膀胱、精巣、乳房、頭頸部、食道、胃及び膵臓の上皮性悪性腫瘍に対する最前線の化学療法として、また、黒色腫、前立腺、中皮腫、平滑筋肉腫、悪性神経膠腫などの癌を含むいくつかの転移性悪性腫瘍に対する二次及び三次治療として使用される。シスプラチンは、放射線療法と組み合わせて、子宮頸癌に対するゴールドスタンダード治療と見なされる（パセットＬＭ（Ｐａｓｅｔｔｏ  ＬＭ）、ダンドレアＭＲ（Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  ＭＲ）、ブランデスＡＡ（Ｂｒａｎｄｅｓ  ＡＡ）、ロッシＥ（Ｒｏｓｓｉ  Ｅ）、モンファルディーニＳ（Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉ  Ｓ）著、白金化合物及びそれらの可能な組合せの開発（Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、クリティカル・レビューズ・イン・オンコロジー・ヘマトロジー（Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ）、２００６年、第６０巻（１）、ｐ．５９〜７５、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。
【０２７８】
ほとんどの進行癌において、シスプラチンに対する反応率は、最前線の設定において約５０％であり、二次又は三次の設定において１５％である。２５〜５０％の反応率は、ゲムシタビン又はタキサンと併用してシスプラチン又はカルボプラチンで治療された、化学療法を受けたことのない進行ＮＳＣＬＣ患者において観察され、例外的な事例において、これらの率は、放射線療法の追加により最大で８０％である（パセットＬＭ（Ｐａｓｅｔｔｏ  ＬＭ）、ダンドレアＭＲ（Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  ＭＲ）、ブランデスＡＡ（Ｂｒａｎｄｅｓ  ＡＡ）、ロッシＥ（Ｒｏｓｓｉ  Ｅ）、モンファルディーニＳ（Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉ  Ｓ）著、白金化合物及びそれらの可能な組合せの開発（Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、クリティカル・レビューズ・イン・オンコロジー・ヘマトロジー（Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ）、２００６年、第６０巻（１）、ｐ．５９〜７５、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。
【０２７９】
アロメトリーを用いてヒトにおいて推定される開始用量は、ＧＬＰ反復投与毒性試験（化合物８−ＴＸ−００７）においてＳＴＤ１０でラットにおいて観察されるＡＵＣの１０分の１をもたらす用量である。化合物８−ＴＸ−００７におけるラットＳＴＤ１０は１９ｍｇ／ｋｇであった。ラットにおいて１９ｍｇ／ｋｇで観察されるＡＵＣは７，０６０μＭ・ｈｒであり、したがってＡＵＣの１０分の１は７０６μＭ・ｈｒである。用量＝ＡＵＣ×ＣＬ関係式を用いて、ヒトにおける提案される開始用量は２０ｍｇ／ｍ２である（表１８）。
【０２８０】
【表２０】
2018518510.tif 000036
【０２８１】
相対成長率は、前臨床種におけるＰＫ及び薬理学に基づいて、９８ｍｇ／ｍ２の有効な用量及び３８３ｍｇ／ｍ２のＭＴＤで、ヒトにおける総白金の低いクリアランス及び長い半減期を予測する（表１９）。
【０２８２】
【表２１】
2018518510.tif 000037
【０２８３】
潜在的リスク
化合物８についての非臨床データは、ヒトへの安全な投与を裏付ける。以下のサブセクションは、腫瘍学設定における化合物８についての非臨床データ及び他の白金化合物についての臨床データに基づいて、臨床設定における化合物８についての潜在的リスクを記載している。
吐き気及び嘔吐
シスプラチンは、吐き気及び嘔吐と関連している。
【０２８４】
嘔吐は、化合物８を用いた非臨床試験において観察された。化合物８の臨床試験に参加する患者は、標準的な組織的な実施に従って各化合物８投与前に予防的な５−ＨＴ３受容体アンタゴニストベースの制吐治療を受けてもよい。
腎毒性
シスプラチンは、用量依存性で累積する腎不全（急性腎不全を含む）と関連している。
【０２８５】
非臨床試験の所見に基づいて、シスプラチンと比べて腎毒性の低下したリスクが化合物８で予測される。ラットにおいて、２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量の化合物８の単回静脈内（ＩＶ）投与は、評価される最高用量で軽度から最小の腎臓壊死を生じた一方、シスプラチン７ｍｇ／ｋｇの単回投与による処理は、腎臓の中等度の急性腎尿細管壊死の高い発生を生じた。さらに、臨床化学所見は、シスプラチンと比較して化合物８による尿素窒素及びクレアチニンに対するより小さい効果を示し、これは、低下した腎毒性を示す。これらの所見は、シスプラチンと比べて化合物８による低下した腎毒性を同様に示した、ラットのＧＬＰ反復投与毒性試験の結果によって裏付けられた。
【０２８６】
腎毒性のリスクを低下させるために、化合物８の臨床試験に参加する患者は、正常血清クレアチニン又は６０ｍＬ／分（コッククロフトとゴールトの式）以上の計算されたクレアチニンクリアランスを有する必要がある。さらに、患者は、臨床試験プロトコルに記載されるように、各化合物８投与の前後に静脈内（ＩＶ）ハイドレーションを受ける必要がある。マンニトール又はフロセミドによる利尿薬治療は、必須ではないが、組織的な実施に従って投与されてもよい。
【０２８７】
化合物８の臨床試験に参加する患者は、各化合物８投与前に臨床化学及び尿検査を行い、腎毒性の兆候を有する患者は、臨床試験プロトコルに記載されるように管理されるべきである。
中毒性難聴
シスプラチンは、主観的な聴力低下、耳痛、及び／又は耳鳴りに現れる中毒性難聴と関連している。
【０２８８】
化合物８の臨床試験に参加する患者は、中毒性難聴の兆候について監視され、臨床試験プロトコルに記載されるように管理されるべきである。
神経毒性
シスプラチンは、先端感覚異常及び無感覚の症状によって特徴付けられる知覚神経障害と関連している。
【０２８９】
ラットの反復投与毒性試験において、１９ｍｇ／ｋｇ以下の用量の化合物８の影響はＦＯＢ評価において見られず、神経毒性の他の兆候は示されなかった。
既存のグレード２以上の末梢神経障害を有する患者は、化合物８の臨床試験に参加するのが禁止される。さらに、化合物８の臨床試験に参加する患者は、知覚神経障害の兆候について監視され、臨床試験プロトコルに記載されるように管理される。
骨髄抑制
シスプラチンは、治療される患者の２５〜３０％における骨髄抑制（すなわち、白血球減少症及び血小板減少症）と関連している。
【０２９０】
非臨床試験において、化合物８は、網状赤血球、赤血球量、好中球、及び血小板の減少を含む、ラット及びイヌの両方における血液学的異常と関連している。
患者は、化合物８臨床試験への参加に適格であるように十分な骨髄機能を有する必要がある。化合物８臨床試験に参加する患者は、各化合物８投与前に血液学的検査を行い、血液毒性を有する患者は、臨床試験プロトコルに記載されるように管理されるべきである。
過敏性反応
シスプラチンは、治療される患者の２０％以下に起こる過敏性反応と関連している。
【０２９１】
化合物８に対するアレルギー反応を示す兆候は、非臨床試験において見られなかった。しかしながら、予防措置として、アナフィラキシーの管理のための設備が化合物８注入中に利用可能でなければならない。注射用のエピネフリン（１：１０００）、蘇生装置、及びそれらの使用に慣れた職員が直ちに利用可能であるべきである。患者は、それらが起こった場合に直ちに治療を開始することができるように、このような症状について慎重に監視されるべきである。
潜在的な薬剤相互作用
化合物８及びアルブミンに結合された化合物８の予め結合された形態がＣＹＰの阻害について試験された。化合物８の予め結合された形態では、０．０７０μＭのＩＣ５０を有するＣＹＰ２Ｂ６を除いて、弱いＣＹＰ阻害が示された。この所見のため、ＣＹＰ２Ｂ６によって除去される薬剤（例えば、リファンピン）の併用は、化合物８の臨床試験において禁止される。
発癌、突然変異生成、及び生殖障害
その発癌可能性又は生殖能力を損なう可能性についての非臨床試験は、試験化合物８に対して行わなかった。
【０２９２】
シスプラチンの非臨床発癌性試験において、３×１ｍｇ／ｋｇの体重／週で３週間にわたってシスプラチンで処理された５０匹のラットにおいて、悪性腫瘍による１３匹の死亡が見られた。さらに、二次性悪性腫瘍の発生が、シスプラチンで処理された患者において報告された（シスプラチン処方情報）。
妊娠
化合物８についての動物の繁殖試験は行わなかった。化合物８が妊婦に投与されたときに胎児に害を及ぼし得るか、又は生殖能力に影響を与え得るかどうかは不明である。
【０２９３】
シスプラチンは、妊婦に投与されたときに胎児に害を及ぼし得る。化合物８は、妊婦に投与してはならない。臨床試験プロトコルに定義されるように、最初の化合物８投与の３０日前から最後の化合物８投与の３０日後まで、化合物８の臨床試験に参加する妊娠可能な女性ならびに生殖能力のある男性及びそのパートナは、性交を控えるか、又は十分な避妊法を使用することに合意しなければならない。
授乳期間中の母親
化合物８がヒトの乳中に排出されるかどうかは不明である。化合物８は、授乳期間中の母親に投与されるべきではない。
潜在毒性及び過剰摂取の管理
３〜４週間ごとに１回、１００ｍｇ／ｍ２／サイクルを超えるシスプラチン投与は、臨床環境においてほとんど使用されない。一部の例では致死的であったシスプラチン過剰摂取の事例が文献において報告されている（シャルリエＣ（Ｃｈａｒｌｉｅｒ  Ｃ）、キンツＰ（Ｋｉｎｔｚ  Ｐ）、デュボワＮ（Ｄｕｂｏｉｓ  Ｎ）、プラトーＧ（Ｐｌｏｍｔｅｕｘ  Ｇ）著、シスプラチンの致死的な過剰摂取（Ｆａｔａｌ  ｏｖｅｒｄｏｓａｇｅ  ｗｉｔｈ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ジャーナル・オブ・アナリティカル・トキシコロジー（Ｊ  Ａｎａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ）、２００４年、第２８巻（２）、ｐ．１３８〜４０；ホフマンＧ（Ｈｏｆｍａｎｎ  Ｇ）、バーワンホファーＴ（Ｂａｕｅｒｎｈｏｆｅｒ  Ｔ）、クリップルＰ（Ｋｒｉｐｐｌ  Ｐ）、ラン−ロイドルトＤ（Ｌａｎｇ−Ｌｏｉｄｏｌｔ  Ｄ）、ホーンＳ（Ｈｏｒｎ  Ｓ）、ゲスラーＷ（Ｇｏｅｓｓｌｅｒ  Ｗ）ら著、血漿交換は、シスプラチン過剰摂取の全ての副作用を好転させる−−事例報告及び治療勧告（Ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ａｌｌ  ｓｉｄｅ−ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ−−ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ）、ＢＭＣキャンサー（ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ）、２００６年１月４日、第６巻、ｐ．１；ヤマダＹ（Ｙａｍａｄａ  Ｙ）、イクタＹ（Ｉｋｕｔａ  Ｙ）、ノサカＫ（Ｎｏｓａｋａ  Ｋ）、ミヤナリＮ（Ｍｉｙａｎａｒｉ  Ｎ）、ハヤシＮ（Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎ）、ミツヤＨ（Ｍｉｔｓｕｙａ  Ｈ）、ババＨ（Ｂａｂａ  Ｈ）著、血漿交換によるシスプラチン過剰摂取の成功的治療（Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ  ｗｉｔｈ  ｐｌａｓｍａ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）、ケース・レポート・イン・メディシン（Ｃａｓｅ  Ｒｅｐ  Ｍｅｄ）、２０１０年、２０１０：８０２３１２；ジュレックＴ（Ｊｕｒｅｋ  Ｔ）、ロラットＭ（Ｒｏｒａｔ  Ｍ）、ディスＰ（Ｄｙｓ  Ｐ）、スウィアーテックＢ（Ｓｗｉａｔｅｋ  Ｂ）著、ＥＳＨＡＰ計画による縦隔リンパ腫の治療における致死的なシスプラチン過剰摂取−薬剤の有害事象の原因の分析（Ｆａｔａｌ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＥＳＨＡＰ  ｒｅｇｉｍｅｎ  −  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｄｒｕｇ  ｅｖｅｎｔ）、オンコロジー（Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ）、２０１３年、第３６巻（１−２）、ｐ．４９〜５２、これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される）。
【０２９４】
中毒性難聴は、シスプラチン過剰摂取のいくつかの事例において主症状として報告された。シスプラチン過剰摂取に関連して報告される他の毒性としては、吐き気及び嘔吐、腎不全、電解質異常、骨髄抑制、末梢神経障害、肝毒性、及び網膜症が挙げられる。下痢、膵炎、発作、及び呼吸器不全も報告されている（チャンＲＹ（Ｔｓａｎｇ  ＲＹ）、アルファイドＴ（Ａｌ−Ｆａｙｅａ  Ｔ）、アウＨＪ（Ａｕ  ＨＪ）著、シスプラチン過剰摂取：毒性及び管理（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ：ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）、ドラッグ・セイフティ（Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ）、２００９年、第３２巻（１２）、ｐ．１１０９〜２２、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。
【０２９５】
シスプラチンの対処解毒法は存在しない。毒性を低下させる主な管理の原則及び手法は、浸透圧利尿薬を用いた又は用いない積極的な静脈内（ＩＶ）ハイドレーションを伴う腎臓保護性かつ促進性の薬物消失、及び腎毒性薬剤の回避を含む。チオ硫酸ナトリウム及び血液透析の補助を用いた又は用いない血漿交換が強く考慮されるべきである（チャン（Ｔｓａｎｇ）ら、２００９年、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。このような治療は、３日間にわたって毎日シスプラチン８０ｍｇ／ｍ２（２４０ｍｇ／ｍ２の総用量）で不注意に処理された患者において成功したことが報告された（ヤマダ（Ｙａｍａｄａ）ら、２０１０年、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。臨床及び検査パラメータの厳重なモニタリング、ならびに制吐薬及び造血コロニー刺激因子の補助を含む支持療法の施設が保証される（チャン（Ｔｓａｎｇ）ら、２００９年、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。
【０２９６】
シスプラチン過剰摂取の管理について上述されるものと同様の手段が化合物８の過剰摂取の設定において開始されるべきである。
貯蔵
注射用の化合物８の粉末は、−２０℃以下で冷凍貯蔵され、光から保護されるべきである。化合物８は、適切な試験員のみが利用可能である施錠された領域中に貯蔵されるべきである。
実施例７．進行固形腫瘍を有する患者における単剤化合物８の静脈内投与、続いて、変異陽性固形腫瘍を有する患者における拡大のフェーズ１、非盲検、用量漸増試験のプロトコル
化合物８は、アルブミンに共有結合され、それによりシスプラチンと比べて血清半減期を増加させ、その結果、血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を増加させるように設計されたシスプラチンの小分子プロドラッグである。これは、腫瘍組織におけるプロドラッグ及び活性薬剤の蓄積の増加をもたらし、ならびに関連する毒性を伴わずにシスプラチンと比較して有効性を高めることが想定される。この根拠は、化合物８がインビトロ及びインビボで血漿中のアルブミンに効率的に結合することを示した非臨床試験所見によって裏付けられる。腫瘍異種移植モデルにおいて、化合物８は、より高いパーセント腫瘍増殖阻害によって示されるように、シスプラチンと比べて向上した抗腫瘍活性を示した。ラット及びイヌに静脈内（ＩＶ）ボーラスとして投与されるとき、化合物８は、シスプラチンと比較して血漿ＡＵＣの増加及び半減期の延長を有していた。さらに、非臨床試験所見に基づいて、化合物８は、シスプラチンと比べて向上した安全性プロファイルを有することが予測される。これらの所見に基づいて化合物８の臨床試験が保証される。
【０２９７】
用量漸増期に入った患者は、治癒的療法が存在しない集団を表す。ＤＮＡ修復経路の欠損によって特徴付けられる癌は、白金による治療により感受性であり得、したがって潜在的な患者の選択手法を特定することが最近示された。ＤＮＡ修復の欠損は、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２に変異を有する卵巣及び乳癌においてよく特徴付けられる（ワデルＮ（Ｗａｄｄｅｌｌ  Ｎ）、パジックＭ（Ｐａｊｉｃ  Ｍ）、パッチＡＭ（Ｐａｔｃｈ  ＡＭ）、チャンＤＫ（Ｃｈａｎｇ  ＤＫ）、カッサンＫＳ（Ｋａｓｓａｈｎ  ＫＳ）、ベイリーＰ（Ｂａｉｌｅｙ  Ｐ）ら著、全ゲノムが膵臓癌の変異ランドスケープを再定義する（Ｗｈｏｌｅ  ｇｅｎｏｍｅｓ  ｒｅｄｅｆｉｎｅ  ｔｈｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２０１５年、第５１８巻（７５４０）、ｐ．４９５〜５０１、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。より最近、これらの欠損は、膵臓及び前立腺癌を含む他の進行悪性腫瘍において記載されている。予備的エビデンスは、膵臓、前立腺のこれらのＤＮＡ修復欠損サブグループを示唆している（バイシャンパヤンＵＮ（Ｖａｉｓｈａｍｐａｙａｎ  ＵＮ）、フォンタナＪ（Ｆｏｎｔａｎａ  Ｊ）、ハイルブランＬＫ（Ｈｅｉｌｂｒｕｎ  ＬＫ）、スミスＤ（Ｓｍｉｔｈ  Ｄ）、ヒースＥ（Ｈｅａｔｈ  Ｅ）、ディコＢ（Ｄｉｃｋｏｗ  Ｂ）、フィグＷＤ（Ｆｉｇｇ  ＷＤ）、これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される）。ドセタキセルで前処理された転移性去勢抵抗性前立腺癌におけるベバシズマブ及びサトラプラチンのフェーズＩＩ試験（ウロロジック・オンコロジー（Ｕｒｏｌ  Ｏｎｃｏｌ）、２０１４年、第３２巻（１）、３１．ｅ２５−３３）、及び乳癌（イザコフＳＪ（Ｉｓａｋｏｆｆ  ＳＪ）、メイヤーＥＬ（Ｍａｙｅｒ  ＥＬ）、ヒーＬ（Ｈｅ  Ｌ）、トレイナＴＡ（Ｔｒａｉｎａ  ＴＡ）、キャリーＬＡ（Ｃａｒｅｙ  ＬＡ）、クラッグＫＪ（Ｋｒａｇ  ＫＪ）ら著、ＴＢＣＲＣ００９：転移性トリプルネガティブ乳癌のバイオマーカ評価を用いた白金単剤療法の多施設フェーズＩＩ臨床試験（Ａ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｉｔｈ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｔｒｉｐｌｅ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）、ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ）、２０１５年、これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される）は、白金治療から利益を得られる可能性がより高い。
【０２９８】
患者の選択のこの可能性は、安全性プロファイル及びＭＴＤ又は推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ２  ｄｏｓｅ）が用量漸増期において確立されてから、腫瘍特異的拡大患者コホートにおいて化合物８の予備的活性を調べるための基礎を形成した。コホート拡大期において、化合物８の予備的安全性及び活性は、以下の異なる患者コホートにおいて評価する：１）進行疾患設定における化学療法の２回以下の前治療を有する、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２変異進行膵臓癌；２）進行疾患設定における化学療法（無制限のホルモン療法が許容される）の１回以下の前治療を有する、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２変異進行前立腺癌；及び３）進行疾患設定における化学療法の２回以下の前治療を有する、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２変異を有する他の固形腫瘍（トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ：ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）及び卵巣癌を含む）。
目的：
用量漸増期
第一目的
用量漸増期の第一目的は、進行固形腫瘍を有する患者における単剤療法として２１日ごとに静脈内（ＩＶ）投与される化合物８の安全性、忍容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）、用量規定毒性（ＤＬＴ：ｄｏｓｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ）、最大耐量（ＭＴＤ：ｍａｘｉｍｕｍ  ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  ｄｏｓｅ）、及び推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  ｐｈａｓｅ  ２  ｄｏｓｅ）を決定することである。
副次的目的
用量漸増期の副次的目的は、進行固形腫瘍を有する患者における単剤療法としての化合物８の血漿薬物動態（ＰＫ：ｐｌａｓｍａ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）を評価することである。
【０２９９】
固形癌の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）、第１．１版（アイゼンハワー（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ）ら著、２００９年、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）を用いて調査者によって決定されるように、進行固形腫瘍を有する患者における単剤療法としての化合物８の抗腫瘍活性の予備的エビデンスを評価するためである。
コホート拡大期
第一目的
コホート拡大期の第一目的は、以下の通りである：
−  以下の腫瘍特異的コホートにおける単剤療法としての化合物８の安全性、忍容性、及び抗腫瘍活性をさらに評価するためである：
−  進行疾患設定における化学療法の１又は２回の前治療を受けたことがある進行ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ  ２変異陽性膵臓癌の患者（Ｎが約１０〜１５）における単剤療法としての化合物８；
−  進行疾患設定における化学療法の１回以下の前治療を受けたことがある進行ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ  ２変異陽性前立腺癌の患者（Ｎが約１０〜１５）における単剤療法としての化合物８；
−  進行疾患設定における化学療法の２回以下の前治療を受けたことがある進行ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ  ２変異陽性固形腫瘍の患者（Ｎが約２０〜３０）における単剤療法としての化合物８。拡大コホート３に入ることが予定された２０〜３０人の患者のうち、最小で１０人の患者は、それぞれ以下の２つのカテゴリーのうちの１つでなければならない：
−  進行疾患設定における化学療法の２回以下の前治療を受けたことがあるＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ  ２変異陽性トリプルネガティブ乳癌の患者；
−  進行疾患設定における化学療法の２回以下の前治療を受けたことがあるＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ  ２変異陽性卵巣癌の患者。
方法
プロトコル化合物８−００１は、進行固形腫瘍を有する患者における単剤療法としての化合物８を評価する非盲検、フェーズ１試験である。この試験は、２つの段階、すなわち、進行固形腫瘍の患者における用量漸増期、及び予測される機能喪失型ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ  ２変異陽性固形腫瘍（膵臓癌、前立腺癌、乳癌、及び卵巣癌を含む）を有する患者におけるコホート拡大期を有する。
【０３００】
書面によるインフォームドコンセントの提供後、患者は、最初の試験薬剤投与前１４日以内に試験適格性についてスクリーニングされる。スクリーニング評価に基づいて適格であると判定された患者は、サイクル１、１日目（Ｃ１Ｄ１；ベースライン）に試験に参加することになる。治療サイクルは、２１日間の長さである。全ての患者は、２１日ごとに１日目に静脈内（ＩＶ）投与された化合物８を与えられ、投与される化合物８の用量は、患者が入るコホート／期に依存する。治療中、患者は、研究センターに来院し、各治療サイクルのＤ１、Ｄ８、及びＤ１５に試験評価を行われる。用量漸増期において、患者はまた、Ｃ１Ｄ３又はＣ１Ｄ４に研究センターに来院する。全ての試験来院は、外来患者に基づいて行うが、施設の指針に従って入院患者に基づいて行ってもよい。
【０３０１】
許容されない化合物８治療に関連する毒性又は進行がない場合、患者は、調査者の裁量で最大で１年間、及び調査者及びスポンサーの合意の上で１年間を超えて化合物８治療を受ける。
【０３０２】
試験薬剤の中断後、患者は、最後の試験薬剤投与後３０日以内に治療終了（ＥＯＴ：Ｅｎｄ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）来院を完了させる。その後、患者は、生存状態について３ヶ月ごとに電話で連絡を取られる。
【０３０３】
安全性は、有害事象（ＡＥ：ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ）の報告、臨床検査、身体検査、バイタルサイン測定、心電図（ＥＣＧ）、及び米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）のパフォーマンスステータス（ＰＳ：ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｔｕｓ）によって試験中に評価する。
【０３０４】
ＰＫのための連続血液試料は、用量漸増期において全ての患者から採取する。
スクリーニング中、疾患の全ての部位は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）によって評価する。解剖学的領域がＣＴによって十分に画像化できない場合、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）が、メディカルモニターの承認を得て代わりに使用され得る。腫瘍測定は、Ｃ３から開始して１サイクルおきに最初の試験薬剤投与の７日以内及びＥＯＴ来院時に繰り返される。（このような評価は、指示される場合、より頻繁に行われることになる）。反復評価は、ベースラインで使用されるのと同じ放射線学的方法を使用する。疾患応答は、ＲＥＣＩＳＴ、第１．１版（アイゼンハワーＥＡ（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ＥＡ）、テラッセＰ（Ｔｈｅｒａｓｓｅ  Ｐ）、ボガーツＪ（Ｂｏｇａｅｒｔｓ  Ｊ）、シュワルツＬＨ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＬＨ）、サージェントＤ（Ｓａｒｇｅｎｔ  Ｄ）、フォードＲ（Ｆｏｒｄ  Ｒ）、ダンシーＪ（Ｄａｎｃｅｙ  Ｊ）、アーバックＳ（Ａｒｂｕｃｋ  Ｓ）、グアイザーＳ（Ｇｗｙｔｈｅｒ  Ｓ）、ムーニＭ（Ｍｏｏｎｅｙ  Ｍ）、ルービンシュタインＬ（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ  Ｌ）、シャンカルＬ（Ｓｈａｎｋａｒ  Ｌ）、ドッドＬ（Ｄｏｄｄ  Ｌ）、カプランＲ（Ｋａｐｌａｎ  Ｒ）、ラクームＤ（Ｌａｃｏｍｂｅ  Ｄ）、フェルヴァイＪ（Ｖｅｒｗｅｉｊ  Ｊ）著、固形癌の新しい治療効果判定基準（Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ）：改訂版ＲＥＣＩＳＴガイドライン（第１．１版）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ）、２００９年、第４５巻（２）、ｐ．２２８〜４７、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）を用いて調査者によって評価する。
用量漸増期：
進行固形腫瘍を有する患者は、用量漸増期に参加するのに適格である。
【０３０５】
用量漸増期は、最初に各コホートに１人の患者が参加する（すなわち、単一患者コホート）加速性滴定設計を用いる。初期の患者は、２０ｍｇ／ｍ２の開始用量で化合物８単剤療法を受ける。米国（ＵＳ）国立癌研究所（ＮＣＩ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ：Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ）、第４．０３版に従って決定した際にグレード２以上の毒性（脱毛症を除く）に直面するまで、用量は１００％の増分で漸増され（すなわち、倍加）、その時点で、そのコホート及び全てのその後の単剤療法コホートは従来の「３＋３」用量漸増設計（すなわち、標準コホート）に従う。（試験薬剤に関連していると調査者が見なすグレード２以上の毒性なしで８０ｍｇ／ｍ２の用量に達する場合、加速性滴定手順は停止し、８０ｍｇ／ｍ２コホートから開始する標準的な用量漸増手順に従う）。用量は、安全性審査委員会（ＳＲＣ：Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の決定に基づいて、ＭＴＤに達するまで２５〜５０％の増分でさらに漸増される。前の用量レベルの安全性及び忍容性データの一時的な評価に基づいて、増加が中間用量レベルで行われることも決定され得る。
【０３０６】
Ｃ１を完了したコホート内の全ての患者は、Ｃ２Ｄ１を通して安全性評価を行われ、次のコホートへの参加が開始し得る前にＤＬＴについて評価される。コホート内の３３％未満の患者がＤＬＴを有する場合（すなわち、６以下のうちの２未満）、次のコホートへの参加はメディカルモニターからの承認を得て開始し得る。コホート内の３３％以上（６以下のうちの２以上）の患者がＤＬＴを受ける場合、ＤＬＴ用量レベルに達しており、前のより低い用量レベルが予備的ＭＴＤと見なされる。合計で６〜１０人の患者がＭＴＤ又はＲＰ２Ｄにおいて処理されて、化合物８の安全性、忍容性、及びＰＫのさらなる特性評価が得られる。
【０３０７】
ＲＰ２Ｄは、用量漸増期において単剤療法を受けた患者における化合物８の安全性、忍容性、ＰＫ、及び活性プロファイルの所見に基づく。このＲＰ２Ｄは、コホート拡大期において拡大コホートに使用される。
コホート拡大期：
コホート拡大期は、ＭＴＤにおけるＣ２Ｄ１を通した全ての患者の参加及び／又は治療が用量漸増期に完了しない場合でも、ＲＰ２Ｄが特定されたら開始する。ＲＰ２Ｄは、コホート拡大期の実施中に変更されてもよく、患者の用量は、ＰＫに関連する観察及び複数のサイクル後に観察される何らかの蓄積毒性に基づいて相応に調整される。ＲＰ２Ｄは、予備的ＭＴＤ以上であってもよいが、非耐性用量（すなわち、２人以上の患者がＤＬＴを生じた用量）未満であり得る。
【０３０８】
コホート拡大期において、化合物８単剤療法は、用量漸増期において特定されるＲＰ２Ｄを用いて評価する。選択されたＢＲＣＡ１又は２変異陽性固形腫瘍を有する患者の異なるサブセットからなる３つ以下の拡大コホートが参加される（腫瘍型については、目的、コホート拡大期を参照されたい）。いずれの拡大コホートを試験するかについての最終決定は、用量漸増期のデータ及び／又は非臨床データに基づく。
【０３０９】
化合物８の安全性及び抗腫瘍活性は、拡大コホートにおいて評価する。同様に、患者の固形腫瘍に適した腫瘍マーカ（例えば、癌胎児性抗原［ＣＥＡ］及び膵臓癌の癌抗原［ＣＡ］−１９−９；卵巣癌のＣＡ−１２５；前立腺癌の前立腺特異的抗原［ＰＳＡ］）が測定される。
患者の数：
用量漸増期：
標準的なフェーズ１用量漸増スキームに基づいて、１人の患者が各単一患者コホートに参加し、３〜６人の患者が各標準コホートに参加する。各患者は、１つの用量コホートのみに参加する。用量漸増期に参加する患者の総数は、観察される安全性プロファイルに応じて決まり、これは、１用量コホート当たりの患者の数、ならびに化合物８のＭＴＤを達成し、ＲＰ２Ｄを確立するのに必要な用量漸増の回数を決定する。
【０３１０】
限界ＤＬＴ率（３３％）の場合に６人の患者に拡大する、各標準コホートにおける少なくとも３人の患者の試料サイズは、新規な抗癌剤の用量漸増における安全な従来の手法と見なされた。５％以下の真のＤＬＴ率を仮定すると、３％の変化があり、用量漸増が所与のコホートにおいて停止される（すなわち、ＤＬＴを有する２人以上の患者を観察する）。５０％の真のＤＬＴ率が仮定される場合、８３％の変化があり、用量漸増が所与のコホートにおいて停止される。
【０３１１】
前述されるように、さらなる６〜１０人の患者がＭＴＤ又はＲＰ２Ｄにおいて参加して、化合物８の安全性、忍容性、及びＰＫのさらなる特性評価が得られる。
コホート拡大期：
各拡大コホート１及び２における１０〜１５人の患者ならびに拡大コホート３における２０〜３０人の患者（各拡大コホート３Ａ及び３Ｂに少なくとも１０人の患者を含む）を含む、合計で６０人以下の患者がコホート拡大期に参加する。１コホート当たり少なくとも１０人の患者の試料サイズは、異なる腫瘍型を有する患者における化合物８の忍容性及び予備的活性を評価するのに十分であると見なされる。正式な試料サイズの計算は行わなかった。
【０３１２】
診断及び包含のための主な基準：
全ての患者
全ての患者は、参加するのに適格であるように以下の基準の全てを満たさなければならない：
−  １８歳以上の男性又は女性；
−  脳転移歴を有する患者は、以下の基準を全て満たす場合、試験に適格である：ａ）脳転移を治療した；ｂ）治療後に進行又は出血のエビデンスがない；ｃ）デキサメタゾンをＣ１Ｄ１前の少なくとも２週間中断した；及びｄ）デキサメタゾン及び／又は抗てんかん薬による治療が試験参加中に必要でない；
−  ０〜１のＥＣＯＧ  ＰＳスコア；
−  以下のように定義される、Ｃ１Ｄ１前の１４日以内の十分な臓器機能：
−  骨髄：絶対好中球数（ＡＮＣ：ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｃｏｕｎｔ）≧１．５×１０９／Ｌ、血小板数≧１００×１０９／Ｌ、及びヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ．；
−  肝臓：正常上限（ＵＬＮ：ｕｐｐｅｒ  ｌｉｍｉｔ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ）の１．５倍以下の総ビリルビンならびにＵＬＮの１．５倍以下（肝臓転移が存在する場合、ＵＬＮの５倍以下）のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ：ａｌａｎｉｎｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ：ａｓｐａｒｔａｔｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）；
−  腎臓：正常血清クレアチニン又は６０ｍＬ／分（コッククロフトとゴールトの式）以上の推定クレアチニンクリアランス。
【０３１３】
−  妊娠可能な女性の場合、Ｃ１Ｄ１前の７２時間以内の陰性血清妊娠検査を受け、Ｃ１Ｄ１の３０日前から最後の試験薬剤投与の３０日後まで、医師に承認された避妊法を使用するのに合意する；
−  男性の場合、外科的に不妊であるか、又はＣ１Ｄ１の３０日前から最後の試験薬剤投与の３０日後まで、医師に承認された避妊法を使用するのに合意する；
−  試験手順の開始前にインフォームドコンセント用紙にサインすることを理解する能力及びサインしようとする意思；
−  ＲＥＣＩＳＴ、第１．１版（アイゼンハワー（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ）ら著、２００９年、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に従って測定可能な疾患、（すなわち、従来の技術による２０ｍｍ以上又はＣＴスキャンもしくはＭＲＩによる１０ｍｍ以上の少なくとも１つの測定可能な病変）、最後のイメージングは、最初の試験薬剤投与前の１４日以内に行う。
用量漸増期における患者
用量漸増期における患者はまた、以下のさらなる基準を満たさなければならない：
−  患者が化学療法の３回以下の前治療を受けたことがある、原発性中枢神経系（ＣＮＳ：ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ）腫瘍以外の局所進行固形腫瘍。（標的薬剤、免疫療法、又はホルモン療法による過去の治療を受けたことに関する制限はない）。
コホート拡大期における患者
コホート拡大期における患者はまた、以下のさらなる基準を満たさなければならない：
−  以下のカテゴリーのうちの１つの組織学的に又は病理学的に確認された固形腫瘍：
−  患者が進行疾患設定における化学療法の１又は２回の前治療を受けたことがある、進行ＢＲＣＡ１又は２変異陽性膵臓癌（拡大コホート１）；
−  患者が進行疾患設定における化学療法の１回以下の前治療を受けたことがある、進行ＢＲＣＡ１又は２変異陽性前立腺癌（拡大コホート２）；
−  患者が進行疾患設定における化学療法の２回以下の前治療を受けたことがある、以下を含む進行ＢＲＣＡ１又は２変異陽性固形腫瘍（拡大コホート３）：
−  患者が進行疾患設定における化学療法の２回以下の前治療を受けたことがある、ＢＲＣＡ１又は２変異陽性トリプルネガティブ乳癌（拡大コホート３Ａ）；
−  患者が進行疾患設定における化学療法の２回以下の前治療を受けたことがある、ＢＲＣＡ１又は２変異陽性卵巣癌（拡大コホート３Ｂ）。
【０３１４】
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験参加に適格でない：
−  軟膜疾患又は脊髄の圧迫の病歴；
−  Ｃ１Ｄ１前の４週間以内に大手術を受けたか、又はＣ１Ｄ１前の１４日以内（マイトマイシンＣ及びニトロソウレアの場合には６週間以内）又は薬剤の５半減期以内（いずれか短い方）に癌の治療（化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法又は免疫療法など）又は治験薬もしくは機器を与えられた。治験薬の停止と、化合物８の投与との間に最小で１０日間が必要とされる。さらに、脱毛症を除く、薬剤に関連する毒性がグレード１以下に回復したはずである；
−  ベースライン（Ｃ１Ｄ１）におけるグレード２以上の末梢神経障害；
−  女性の場合、妊娠中又は授乳期間中である；
−  患者が、併用療法による毒性のリスクが増加した状態にあり得るか、疾患に関連する症状が化合物８の安全性の正確な評価を除外し得るような、既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ：ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ）感染又はＢ型肝炎又はＣ型肝炎感染；
−  何らかの原発性ＣＮＳ腫瘍（例えば、星細胞腫、膠芽細胞腫）；
−  任意の白金含有薬剤に対する過敏性；
−  何らかの他の病態が、調査者の考えによれば、患者の安全性を損ない、又は試験の実施を妨げ得る。
治験薬、投与量及び投与方法：
注射用の化合物８の粉末は、マンニトール、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸とともに、化合物８、シスプラチンプロドラッグを含有する滅菌した凍結乾燥粉末である。この製品は、等張液でもどされ、静脈内（ＩＶ）注入されることが意図される。注射用の化合物８の粉末は、５０ｍＬの琥珀色のＩ型ガラス瓶中で供給される。
【０３１５】
患者は、２１日ごとにＤ１に６０分間にわたって静脈内（ＩＶ）投与された化合物８を与えられる。患者は、各化合物８投与の前後に標準治療に従って静脈内（ＩＶ）ハイドレーションを受けるべきである。
【０３１６】
用量漸増期において、単剤療法としての化合物８の開始用量は、２０ｍｇ／ｍ２である。用量漸増は、加速性滴定設計（サイモンＲ（Ｓｉｍｏｎ  Ｒ）、フリードリンＢ（Ｆｒｅｉｄｌｉｎ  Ｂ）、ルービンシュタインＬ（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ  Ｌ）、アーバックＳＧ（Ａｒｂｕｃｋ  ＳＧ）、コリンズＪ（Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｊ）、クリスチャンＭＣ（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  ＭＣ）著、腫瘍学におけるフェーズ１臨床試験のための加速性滴定設計（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｄｅｓｉｇｎｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｓｅ  １  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ）、１９９７年、第８９巻、ｐ．１１３８〜４７、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に従って、及び次に標準的な３＋３設計によって行う。計画された用量レベルは、以下の通りであり、表２０に列挙される。
【０３１７】
【表２２】
2018518510.tif 000038
【０３１８】
前述されるように、前の用量レベルの安全性及び忍容性データの一時的な評価に基づいて、増加が中間用量レベルで行われることも決定され得る。用量漸増のレベル及び中間用量レベルに進む決定は、用量漸増前にＳＲＣによって決定されるが、予め規定されるスキーマに従って計画された用量を超えない。
【０３１９】
用量漸増期において、患者が進行のエビデンスなしで化合物８に耐性がある場合、患者は、Ｃ１後、スポンサーのメディカルモニターの合意の上で、ＳＲＣによって耐性があることが既に確立された用量に増加された用量を有し得る。
【０３２０】
コホート拡大期において、化合物８は、用量漸増期に確立されるようにＲＰ２Ｄに投与される。
治療の期間：
許容されない化合物８治療に関連する毒性又は進行がない場合、患者は、調査者の裁量で最大で１年間、及び調査者及びスポンサーの合意の上で１年間を超えて化合物８治療を受けてもよい。
評価の基準：
安全性：安全性は、定期的な身体検査、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査評価、及びＡＥのモニタリングによって評価する。ＡＥは、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、第４．０３版を用いて等級分けする。
【０３２１】
スポンサーのメディカルモニター及び参加している調査者からなるＳＲＣは、用量漸増期中に約１〜２週間ごとの遠隔会議を行って、現コホートにおいて生じている毒性を検討し、ＤＬＴを決定する。その検討に基づいて、ＳＲＣは、次の用量レベルへの漸増が開始し得るかどうかもしくは現コホートが拡大されるべきかどうか、又は調査される中間用量レベルを決定する。
抗腫瘍活性：
疾患応答は、ＲＥＣＩＳＴ、第１．１版を用いて調査者によって評価される。コホート拡大期において、患者の固形腫瘍に適した腫瘍マーカ（例えば、膵臓癌におけるＣＥＡ及びＣＡ−１９−９；卵巣癌におけるＣＡ−１２５；前立腺癌におけるＰＳＡ）も測定される。
薬物動態：
ＰＫプロファイルは、試験を通して間隔を空けて化合物８の血漿中濃度を決定することによって用量漸増期において評価する。
統計的方法：
ＰＫは、適切なコンパートメントモデルを各患者についての完全な一連のデータに適合させることによって特性評価される。安全性、ＰＫ、及び抗腫瘍活性の統計的分析は、試験の目的がさらなる調査に使用される化合物８のＤＬＴ、ＭＴＤ、及び推奨用量を決定することであるため、基本的に性質が記述的である。この目的は、決定性アルゴリズムの結果によって達成され、したがって、これに関連して統計的仮説検定は意図されず適切でもない。
【０３２２】
連続型変数は、記述統計学［ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値］を用いて要約される。カテゴリー変数は、各分類内の患者の数及びパーセンテージ（ｎ、％）を示して要約される。
事象のスケジュール：
事象のスケジュールは、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される。Ｃ＝サイクル；Ｄ＝日；ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ；ＥＯＴ＝治療終了。
【０３２３】
−  ＥＯＴ来院の完了後、研究センター職員は、生存状態について３ヶ月ごとに電話で患者と連絡を取る；
−  スクリーニング血清学は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、及びＣ型肝炎ウイルスデオキシリボ核酸（ＨＣＶ  ＤＮＡ）を含む；
−  スクリーニング評価がベースライン（Ｃ１Ｄ１）前の７日以内に行われる場合、それはＣ１Ｄ１に反復される必要がない；
−  体表面積（ＢＳＡ：Ｂｏｄｙ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ）は、計算のデュボイス法を用いて研究センター職員によって計算されるべきである。ＢＳＡは、Ｃ１Ｄ１における試験薬剤投与前に計算され、Ｃ３から開始して１治療サイクルおきの試験薬剤投与前に再計算されるべきである；
−  血液学パラメータは、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球（ＲＢＣ）数、血小板数、及び白血球（ＷＢＣ：ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ）百分率数を含む。試験薬剤投与日に結果が得られ、試験薬剤投与前に再検討されなければならない；
−  スクリーニング評価がベースライン（Ｃ１Ｄ１）前の７２時間以内に行われる場合、Ｃ１Ｄ１に繰り返される必要がない；
−  臨床化学は、塩化物、二酸化炭素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、血中尿素窒素、クレアチニン、グルコース、アルブミン、アルカリホスファターゼ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、及び総タンパク質を含む。試料は、予定された来院の４８時間前までに採取され得る。試験薬剤投与日において、、試験薬剤投与前に結果が調査者によって再検討されなければならない；
−  凝固検査は、プロトロンビン時間（ＰＴ：ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｔｉｍｅ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を含む；
−  尿検査は、比重、ｐＨ、血液、グルコース、タンパク質、ケトン、及び堆積物の顕微鏡検査を含む；
−  血清妊娠検査は、妊娠可能な女性のみに必要とされ、妊娠検査は、試験中、妊娠が疑われるときはいつでも繰り返されるべきである；
−  ベースライン腫瘍評価のため、疾患の全ての部位は、ＣＴによって画像化されるべきである。解剖学的領域が、ＣＴによって十分に画像化できない場合、ＭＲＩが、メディカルモニターの承認を得て代わりに使用され得る。腫瘍測定は、Ｃ３から開始して１サイクルおきに最初の試験薬剤投与の７日以内及びＥＯＴ来院時に繰り返される。反復評価は、ベースラインで使用されるのと同じ放射線学的方法を使用すべきである；
−  疾患応答は、ＲＥＣＩＳＴ、第１．１版（アイゼンハワーＥＡ（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ＥＡ）、テラッセＰ（Ｔｈｅｒａｓｓｅ  Ｐ）、ボガーツＪ（Ｂｏｇａｅｒｔｓ  Ｊ）、シュワルツＬＨ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＬＨ）、サージェントＤ（Ｓａｒｇｅｎｔ  Ｄ）、フォードＲ（Ｆｏｒｄ  Ｒ）、ダンシーＪ（Ｄａｎｃｅｙ  Ｊ）、アーバックＳ（Ａｒｂｕｃｋ  Ｓ）、グアイザーＳ（Ｇｗｙｔｈｅｒ  Ｓ）、ムーニＭ（Ｍｏｏｎｅｙ  Ｍ）、ルービンシュタインＬ（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ  Ｌ）、シャンカルＬ（Ｓｈａｎｋａｒ  Ｌ）、ドッドＬ（Ｄｏｄｄ  Ｌ）、カプランＲ（Ｋａｐｌａｎ  Ｒ）、ラクームＤ（Ｌａｃｏｍｂｅ  Ｄ）、フェルヴァイＪ（Ｖｅｒｗｅｉｊ  Ｊ）著、固形癌の新しい治療効果判定基準（Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ）：改訂版ＲＥＣＩＳＴガイドライン（第１．１版）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ）、２００９年、第４５巻（２）、ｐ．２２８〜４７、これらのそれぞれの内容が参照により本明細書に援用される）を用いて、試験薬剤の最初の投与前の１４日以内に調査者によって評価され、Ｃ３から開始して１サイクルおきに最初の試験薬剤投与の７日以内に、及びＥＯＴ来院時に繰り返される；
−  用量漸増期のみにおいて、ＰＫ評価のための連続血液試料がＣ１Ｄ１投与前ならびに注入開始の０．５、１、２、４、及び６時間後の時点で採取される；
−  用量漸増期のみにおいて、ＰＫ評価のための血液試料がＣ１Ｄ１における注入の開始の７２〜９６時間後の任意の時点で採取され；
−  用量漸増期のみにおいて、トラフ薬剤レベルの血液試料が、投与前に採取され；
−  用量漸増期のみにおいて、≧Ｃ２において、ＰＫ評価のための血液試料が、Ｄ１投与前ならびに及び注入の開始の０．５、１、及び２時間後の時点で採取される。ＳＲＣが、十分なＰＫデータが採取され、ＰＫのためのさらなる試料が≧Ｃ２において必要でないと決定する場合、このような試料は、もはや採取されない；
−  患者の固形腫瘍に適した腫瘍マーカ（例えば、膵臓癌におけるＣＥＡ及びＣＡ−１９−９；卵巣癌におけるＣＡ−１２５；前立腺癌におけるＰＳＡ）が、試験薬剤の最初の投与前の１４日以内にスクリーニング中に測定され、Ｃ３から開始して１サイクルおきに最初の試験薬剤投与の７日以内及びＥＯＴ来院時に繰り返される。腫瘍マーカは、該当する場合、腫瘍測定の±７日以内に測定される。
患者の治療
試験薬剤の供給
注射用の化合物８の粉末は、マンニトール、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸とともに、化合物８、シスプラチンプロドラッグを含有する滅菌した凍結乾燥粉末である。この製品は、等張液でもどされ、静脈内（ＩＶ）注入されるべきである。各投与単位は、栓付きの５０ｍＬの琥珀色のバイアル中の１００ｍｇの化合物８を含有し、１００ｍｇの化合物８は、５１ｍｇのシスプラチン当量を含有する。あるいは、各投与単位は、栓付きの５０ｍＬの琥珀色のバイアル中の５０ｍｇの化合物８を含有する。
【０３２４】
注射用の化合物８の粉末は、５０ｍＬの琥珀色のＩ型ガラス瓶中で供給される。
試験薬剤の包装及びラベル付け
試験薬剤ラベルは、誤り又は誤解を与える記載を確かに含み、又は試験薬剤が安全であり、又はそれを調べる目的のために有効であることを表す。ラベル付けの内容は、該当する場合、ＦＤＡ及びその場所の国家規制規定（Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）及び要件に従う。
試験薬剤の貯蔵
注射用の化合物８の粉末は、≦−２０℃で冷凍貯蔵され、光から保護されるべきである。化合物８は、適切な試験員のみが利用可能である施錠された領域中に貯蔵されるべきである。
試験薬剤の説明責任
ＦＤＡは、各研究センターが受け取る全ての治験薬の説明を求めている。必要とされる薬剤の体内動態の記録は、センターが受け取った日付、投与された日付、投与された量、及び試験薬剤を投与した患者を含む。調査者には、全ての使用及び未使用試験薬剤容器ならびに未使用試験薬剤についての説明責任がある。
【０３２５】
各研究センターは、試験薬剤の体内動態を報告するために試験薬剤の説明責任ログを使用する。この形式における全ての項目は、全て記入される。スポンサーを表す治験担当者（ＣＲＡ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅ）は、試験薬剤が貯蔵され、説明責任記録が保持される場所を承認することになる。
【０３２６】
調査者の識別番号ならびに患者の頭文字及び識別番号が各試験薬剤の説明責任ログに記録される。毎回、試験員は、試験薬剤を患者に投薬し、投薬された日付、投薬された試験薬剤の量、及び患者の頭文字を記録する。試験員は、臨床用の供給品の在庫を監視し、全ての使用及び未使用試験薬剤の数を維持する。ＣＲＡは、定期的なモニタリング訪問中、試験薬剤の説明責任記録及び残りの薬剤供給を見直す。
試験薬剤の用量調製
化合物８用量は、患者が参加するコホート／試験段階に依存する。化合物８用量は、ベースラインにおいて及びＣ３から出発してその後の１サイクルおきにＤ１において計算されるように、体表面積（ＢＳＡ）に基づいて計算される。
【０３２７】
静脈内（ＩＶ）注入の場合、注射用の化合物８の粉末の各瓶が２０ｍＬの０．４５％の塩化ナトリウム注入、ＵＳＰでもどされて、５ｍＭのクエン酸緩衝液、２．５％のマンニトール及び０．４５％の塩化ナトリウム中の化合物８の５ｍｇ／ｍＬの溶液が得られる。もどされた溶液は、塩化ナトリウム注入、静脈内（ＩＶ）注入用のＵＳＰ  ０．９％（１時間にわたって２５０ｍＬ）でさらに希釈される。もどした後、研究センターの薬剤師は、もどされた溶液を注入セットに移すであろう。化合物８は可能な限り早く注入され、もどした後、約３、４、又は５時間より長くならない。それは、光から保護される必要があり得る。
【０３２８】
試験薬剤の用量調製及び投与に関する詳細については、薬剤学のマニュアル（Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｍａｎｕａｌ）を参照されたい。
試験薬剤投与
全ての患者は、各治療サイクルのＤ１に６０分間にわたって静脈内（ＩＶ）注入によって化合物８を投与される。
【０３２９】
化合物８の投与計画が図１５に要約されている。示されるように、全ての患者は、各化合物８投与前の１〜２時間にわたり、２０ｍＥｑの塩化カリウム及び２ｇの硫酸マグネシウムを含有する１，０００ｍＬの０．９％の塩化ナトリウムによる静脈内（ＩＶ）ハイドレーションを受ける必要がある。プレハイドレーションの投与後、患者は、組織的な実施に従ってマンニトールフロセミドによる利尿薬治療を受けてもよい。利尿薬の投与後、患者は、存在する場合、組織的な実施に従って予防的な５−ＨＴ３受容体アンタゴニストベースの制吐治療（例えば、オンダンセトロン）を受けてもよい。その後、試験薬剤が投与される。化合物８注入の完了後、患者は、１〜２時間にわたって２０ｍＥｑの塩化カリウム及び２ｇの硫酸マグネシウムを含有する１，０００ｍＬの０．９％の塩化ナトリウムによる静脈内（ＩＶ）ハイドレーションを受ける。患者は、化合物８投与後の２〜３日間にわたって１日当たり１〜２Ｌの流体を飲むことが指示される。
【０３３０】
各化合物８注入について、日付、注入開始及び停止時間（２４時制）、計画された及び実際の注入用量、及び注入体積がソースドキュメントにおいて報告され、ｅＣＲＦにおいて書き写される。
用量漸増期
化合物８の開始用量は、２０ｍｇ／ｍ２である。計画された用量レベルは、表２１に要約されている。
【０３３１】
【表２３】
2018518510.tif 000039
【０３３２】
化合物８用量は、スポンサー、メディカルモニター、及び参加する調査者からの適切な説明、現用量レベルにおいて参加する患者からＣ１中に収集された安全性データの検討により、ＳＲＣ後に連続して漸増される。
【０３３３】
用量コホートにおける各患者は、ＤＬＴの評価に適格であるように、Ｃ２Ｄ１を通して化合物８を投与され、追跡調査安全性評価を完了させなければならない。
Ｃ１を完了する前にＤＬＴ以外の理由で試験を中断する患者は交換される。
【０３３４】
ＤＬＴがさらなる患者のコホートへの参加を余儀なくする場合、ＳＲＣは、全ての患者がＣ２Ｄ１を通して化合物８を投与され、追跡調査安全性評価を完了させた後、そのコホートについての全ての安全性データを検討する。前の用量レベルの安全性及び忍容性データの一時的な評価に基づいて、増加が中間用量レベルで行われ得ることも決定され得る。ＳＲＣは、委員会の注目を必要とする重要な安全性問題が生じる場合、スポンサーの裁量でより早く開催され得る。
加速性滴定手順
毒性は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、第４．０３版を用いて、調査者によって等級分けされる。
【０３３５】
最初に１人の患者が第１の用量コホートに参加する。患者が化合物８を投与され、Ｃ２Ｄ１を通して安全性評価を行われた後：
−  患者が、化合物８に関連していると調査者が見なすグレード２以上の毒性を生じない場合、次の患者は、ＳＲＣの承認を得て次の用量コホートに参加してもよい；
−  患者が、ＤＬＴ（コホート拡大期）の定義を満たさない、化合物８に関連していると調査者が見なすグレード２以上の毒性（脱毛症を除く）を生じる場合、標準的な用量漸増手順（次のサブセクションを参照されたい）に従ってそのコホートへの参加が継続する；
−  患者がＤＬＴ（コホート拡大期）を生じる場合、標準的用量漸増手順（次のサブセクションを参照されたい）に従ってそのコホートへの参加が継続する。
【０３３６】
試験薬剤に関連していると調査者が見なすグレード２以上の毒性なしで８０ｍｇ／ｍ２の用量に達する場合、加速性滴定手順は停止し、８０ｍｇ／ｍ２コホートから開始する標準的な用量漸増手順に従う（次のサブセクションを参照されたい）。
標準的な用量漸増手順
用量漸増手順は、表２２に要約されている。
【０３３７】
３人以下の患者が最初に各コホートに参加する。
３人の患者が化合物８を投与され、Ｃ２Ｄ１を通して安全性評価を行われた後：
−  ３人の患者のいずれもＤＬＴ（コホート拡大期）を生じない場合、次のコホートへの参加は、ＳＲＣからの承認を得て開始し得る；
−  コホート内の３人の患者のうちの１人がＤＬＴ（コホート拡大期）を生じる場合、最大で３人のさらなる患者がその用量レベルで連続して参加することになる。さらなる３人の患者のいずれもＤＬＴを生じない（すなわち、６人の患者のうちの１人がＤＬＴを有する）場合、次の計画された用量における参加は、ＳＲＣからの承認を得て開始し得る；
−  コホート内の２人以上の患者がＤＬＴ（コホート拡大期）を生じる場合、ＤＬＴ用量レベルに達し、前のより低い用量レベルがＭＴＤと見なされる；
−  １０人の患者のうちの合計で６人が、ＭＴＤ又はフェーズ２におけるさらなる調査のために推奨される他の用量（すなわち、ＲＰ２Ｄ）で処理されて、化合物８の安全性、忍容性、及びＰＫのさらなる特性評価が得られる。
【０３３８】
次の用量コホートへの参加は、現用量コホートに参加する最後の患者がＣ１を完了し、ＤＬＴについて評価され、ただし、現用量コホートにおける２人未満の患者がＤＬＴを生じる場合のみ開始し得ることに留意されたい。
【０３３９】
用量漸増に関する決定は、Ｃ１からのデータの検討に基づいて行われるが、安全性データはまた、治療を継続している全ての患者から収集され、これは、ＳＲＣによって定期的に見直される。検出された蓄積毒性は、後の減量又は必要に応じて他の措置（ＲＰ２Ｄのさらなる改善を含む）を必要とし得る。
【０３４０】
【表２４】
2018518510.tif 000040
【０３４１】
コホート拡大期
コホート拡大期において、全ての患者は、用量漸増期において特定されるようにＭＴＤ又はＲＰ２Ｄにおける化合物８を投与される。
【０３４２】
ＲＰ２Ｄは、コホート拡大期の実施中に変更されてもよく、患者の用量は、ＰＫに関連する観察及び複数のサイクル後に観察される何らかの蓄積毒性に基づいて相応に調整される。ＲＰ２Ｄは、予備的ＭＴＤ以上であってもよいが、非耐性用量（すなわち、２人以上の患者がＤＬＴを生じた用量）未満であり得る。
用量規定毒性（ＤＬＴ）の定義
ＤＬＴは、少なくともおそらく化合物８に関連していると調査者が見なす、治療の最初のサイクル内（すなわち、Ｃ２Ｄ１を通して）の以下の事象のいずれかの発生として定義される：
−  化合物８に関連する毒性（血液学的又は非血液学毒性のいずれか）のため、計画された通りに（すなわち、試験２２日目に）Ｃ２を開始することができない；
−  ７日間以上の期間のグレード４の血液学的毒性；
−  グレード２以上の出血に関連するグレード３以上の血小板減少症；
−  発熱性好中球減少症；
−  以下を除く、グレード３以上の非血液学的毒性：
−  最大の補助的治療を開始する４８時間以内にグレード３未満に改善される吐き気及び／又は嘔吐及び下痢；
−  ７２時間以内にグレード３未満に改善される、グレード３の下痢、発熱（好中球減少症がない場合）、又は疲労。
【０３４３】
症状に関連せず、Ｃ２Ｄ１によってグレード１又はベースラインまで改善するグレード３の検査所見の異常。
用量制限毒性であると調査者及びスポンサーの医薬情報担当者が見なす他の著しい毒性（例えば、Ｃ１中の患者の離脱につながる、少なくともおそらく化合物８に関連していると見なされる毒性）。
最大耐量（ＭＴＤ）の定義
ＭＴＤは、３３％未満の患者がＣ１においてＤＬＴを生じる最高用量レベルとして定義される。
推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）の定義
ＲＰ２Ｄは、予備的ＭＴＤ以上であってもよいが、非耐性用量（すなわち、３３％以上の患者がＤＬＴを生じた用量）未満であり得る。ＲＰ２Ｄは、スポンサー、メディカルモニター、及び調査者との協議で決定される。さらに、ＰＫに関する観察及び複数のサイクル後に観察される何らかの蓄積毒性が、ＲＰ２Ｄを裏付ける根拠として含まれ得る。
用量の調節
用量漸増期
用量漸増期において、全ての患者は、Ｃ１において所定の用量の化合物８を投与されなければならない。Ｃ１後、調査者の判断において患者が用量レベルに耐性でない場合、メディカルモニターは、より低い化合物８用量レベルへの減量、又は必要に応じて治療の中断に関して連絡を取られるべきである。患者がＰＤのエビデンスなしで化合物８に耐性である場合、患者は、Ｃ１後、スポンサーのメディカルモニターの合意の上で、ＳＲＣによって安全でかつ耐性があることが既に確立された用量に増加された用量を有し得る。
コホート拡大期
可能な場合、毒性は、症候的に管理されるべきである。吐き気及び嘔吐のための制吐薬、下痢のための下痢止め薬、及び発熱のための解熱薬を含む適切な治療が、兆候及び症状を改善するために使用されるべきである。
【０３４４】
用量の再度の漸増なしで、１回以下の減量が各患者について実施されるべきである。
血液学的毒性のための用量の調節
好中球減少症
好中球減少症は、医学的に示されるように治療されるべきである。さらに、表２３に列挙される手段が推奨される。
【０３４５】
【表２５】
2018518510.tif 000041
【０３４６】
血小板減少症
グレード３又は４の血小板減少症の場合、血小板数が１００×１０９／Ｌ以上になるまで最大で２週間治療を遅らせる。血小板数が１００×１０９／Ｌ以上に戻ったら、２５％減少された用量で試験薬剤を再開する。
【０３４７】
最大で２週間（すなわち、前の試験薬剤投与後５週間以内）治療を遅らせた後、血小板数が１００×１０９／Ｌ以上に戻らない場合、試験薬剤は中断されるべきである。
貧血
グレード２又は３の貧血の場合、貧血がグレード１又はベースライン（ヘモグロビン≧１０ｇ／ｄＬ）に改善されるまで、最大で２週間（すなわち、前の試験薬剤投与後５週間以内）治療を遅らせる。輸血及び／又はエリスロポエチンによる治療が許容される。ヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬ以上に戻ったら、２５％減少された用量で試験薬剤を再開する。
【０３４８】
最大で２週間（すなわち、前の試験薬剤投与後５週間以内）治療を遅らせた後、ヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬ以上に戻らない場合、試験薬剤は中断される。
試験薬剤は、グレード４の貧血の場合に中断されるべきである。
非血液学的毒性
末梢神経障害
グレード３以上の末梢神経障害の場合、グレード２以下に改善されるまで最大で２週間治療を遅らせる。末梢神経障害がグレード２以下に改善されたら、２５％減少された用量で試験薬剤を再開する。
【０３４９】
最大で２週間（すなわち、前の試験薬剤投与後５週間以内）治療を遅らせた後、末梢神経障害がグレード２以下に改善されない場合、試験薬剤は中断されるべきである。
腎毒性
クレアチニンクリアランスは、各サイクルのＤ１における試験薬剤投与前にコッククロフトとゴールトの式を用いて推定されるべきである。患者の推定クレアチニンクリアランスが、
−  ６０ｍＬ／分超である場合、１００％で再治療する；
−  ４５〜６０ｍＬ／分である場合、２５％減少された用量で再治療する；
−  ４５ｍＬ／分未満である場合、試験薬剤を中断する。
中毒性難聴
試験薬剤は、化合物８に関連していると調査者が見なすグレード３以上の中毒性難聴の場合に中断される。
吐き気及び嘔吐
グレード２以下の吐き気及び嘔吐の場合、症候的に管理され、予定通りに１００％で再治療する。
【０３５０】
グレード３以上の吐き気及び嘔吐の場合、症候的に管理され、グレード２以下又はベースラインに改善されるまで最大で２週間治療を遅らせる。その後、２５％減少された用量で試験薬剤を再開する。吐き気及び嘔吐が、最大で２週間の遅延後（すなわち、前の試験薬剤投与の５週間後）にグレード２以下に改善されない場合、試験薬剤は中断される。
選択される用量の根拠
ヒト開始用量
アロメトリーを用いてヒトにおいて推定される最終用量は、ＧＬＰ反復投与毒性試験において動物の１０％で極めて有毒な用量（ＳＴＤ１０）でラットにおいて観察されるＡＵＣの１０分の１をもたらす用量である。この試験におけるＳＴＤ１０に最も近い用量は１９ｍｇ／ｋｇのＭＴＤであった。ラットにおいて１９ｍｇ／ｋｇで観察されるＡＵＣは７，０６０μＭ・時間であり、したがって曝露の１０分の１は７０６μＭ・時間である。用量＝ＡＵＣ×クリアランス関係式を用いて、ヒトにおいて得られる開始用量は、２０ｍｇ／ｍ２であると推定される（表２４）。
【０３５１】
【表２６】
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【０３５２】
併用薬
化合物８の最初の投与の３０日前からＥＯＴ来院まで摂取される、薬理学的用量のビタミン、植物薬、又は他の非伝統的薬剤を含む全ての処方薬及び非処方箋薬及び治療は、ｅＣＲＦに記録されなければならない。ＰＫ試料採取日において、併用薬及び治療の日付及び時刻の両方が記録されなければならない。
除外される薬剤
以下の薬剤及び治療が試験参加中に禁止される。
【０３５３】
固形腫瘍の治療について調査中である、患者の固形腫瘍以外の適応症のための市販の薬剤を含む、化合物８以外の任意の治験薬又は機器；
−  試験薬剤以外の固形腫瘍に対する活性を有する任意の抗腫瘍治療。これは、高用量のコルチコステロイドを含む；
−  腎毒性であることが知られている薬剤（例えば、アミノグリコシド抗生物質［ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン］、アムホテリシンＢ、シクロスポリン、タクロリムス、バンコマイシン）；
−  ＣＹＰ２Ｂ６によって除去される薬剤（例えば、リファンピン）；
−  ピリドキシン；
−  抗けいれん薬（例えば、クロナゼパム、フェニトイン）の血漿中濃度は、化合物８治療中に治療量以下になり得る。このような薬剤を投与される患者は監視されるべきであり、抗てんかん薬の用量は調査者の裁量で調整される。
【０３５４】
標的病変に対する放射線治療又は標的病変の外科的除去は、ＰＤを示すものと見なされ、患者が疾患応答について評価不能となる。
許容される薬剤
疾患に関連する症状のための緩和ケア及び支持療法を含む、除外される薬剤において規定されるもの以外の薬剤及び治療が試験中に許容される。患者は厳重に監視されるべきであり、必要に応じて疾患に関連する症状に合わせた治療が行われるべきである。
【０３５５】
−  利尿薬及び制吐薬：試験薬剤投与の節に記載されるように、必要とされるプレハイドレーションを受けた後かつ各化合物８投与前に、患者は、組織的な実施に従ってマンニトール又はフロセミドによる利尿薬治療を受けてもよい。利尿薬の投与後で化合物８投与前に、患者は、存在する場合、組織的な実施に従って予防的な５−ＨＴ３受容体アンタゴニストベースの制吐治療（例えば、オンダンセトロン）を受けてもよい；
−  造血成長因子：造血成長因子が、メディカルモニターの承認を得て、及びアメリカ臨床腫瘍学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）のガイドラインに従って使用され得る。５日以上続くグレード４の好中球減少症；３８．５℃以上の口腔体温でグレード３／４の好中球減少症；又はグレード３／４の好中球減少症による感染を有する患者は、調査者の裁量でコロニー刺激因子による治療を受けてもよい；
−  黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ：ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）アゴニスト：前立腺癌を有する患者は、調査者の裁量でＬＨＲＨアゴニストによる併用治療を受けてもよい。
ランダム化及び盲検法
これは非盲検、用量漸増試験であり、ランダム化又は盲検法は用いられない。
薬物動態評価
用量漸増期における全ての患者について、ＰＫ評価のための連続血液試料が以下の時点で採取される：
−  Ｃ１Ｄ１：投与前ならびに試験薬剤注入の開始の０．５、１、２、４、６、及び７２〜９６時間後の時点；
−  Ｃ１Ｄ８；
−  Ｃ１Ｄ１５；
−  ≧Ｃ２Ｄ１：投与前ならびに試験薬剤注入の開始の０．５及び１時間後及び２時間後の時点（ＳＲＣが、十分なＰＫデータが収集され、ＰＫのためのさらなる試料が≧Ｃ２において必要でないと決定する場合、このような試料はもはや採取されない）；
−  ＰＫ試料採取の時間は、試験薬剤注入の開始に対するものである；
−  ＰＫ評価のための血液試料採取のカレンダー日付及び正確な２４時制の時間がソースドキュメント及びｅＣＲＦにおいて報告される；
−  ＰＫ評価のための血液試料は、試験マニュアルに記載されるように処理、貯蔵及び輸送されるべきである。
抗腫瘍活性評価
腫瘍マーカ
患者の固形腫瘍型に該当する腫瘍マーカ（例えば、膵臓癌におけるＣＥＡ及びＣＡ−１９−９；卵巣癌におけるＣＡ−１２５；前立腺癌におけるＰＳＡ）が、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される時点又は拡大コホートにおける患者において測定される。腫瘍マーカ評価のための血液は、該当する場合、腫瘍測定の±７日以内に採取される。
腫瘍測定及び疾患応答の評価
腫瘍測定及び疾患応答評価は、全ての患者について行う。（全ての患者は、スクリーニング中に測定可能な疾患を有する必要がある）。疾患応答評価は、Ｃ３から開始して１サイクルおきに最初の試験薬剤投与の７日以内及びＥＯＴ来院時に行う。
【０３５６】
このような患者の場合、疾患の全ての部位は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）によって画像化されるべきである。メディカルモニターの承認を得て、解剖学的領域がＣＴによって十分に画像化できない場合、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）が代わりに使用され得る。その後の評価は、スクリーニング中に使用されるのと同じ放射線学的方法を使用すべきである。解剖学的測定（標的病変にわたって交差される）は、スクリーニング及びそれぞれのその後の評価中に報告される。客観的評価がスクリーニング中及びＣ３から開始して１サイクルおきに最初の試験薬剤投与前に行われる。変動を減少させるために、可能であれば、資格のある同じ医師が結果を解釈する。Ｘ線画像が研究センターにおいて保持され、試験結果及び調査者の所見が患者のソースドキュメントにファイルされる。
【０３５７】
スクリーニング中、腫瘍病変は、以下のように測定可能対測定不可能及び標的対非標的として分類される。
測定可能対測定不可能
測定可能：少なくとも１次元がＣＴスキャンもしくは臨床検査による測径器測定によって１０ｍｍ以上であるか、又は胸部Ｘ線によって２０ｍｍ以上であることが正確に測定され得る病変；最長径が記録される。
【０３５８】
測定不可能：小さい病変（１０ｍｍ未満の最長径又は１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満の短軸を有する病理学的リンパ節）及び全く測定不可能な病変を含む、全ての他の病変。
標的対非標的
標的：１つの臓器当たり最大２つの病変及び全ての病変のある臓器を代表する全部で５つの病変までの全ての測定可能な病変が標的病変として特定され、スクリーニングにおいて測定され、記録される。標的病変は、それらのサイズ（すなわち、最長径を有するもの）及び正確な反復測定への適格性に基づいて選択される。全ての標的病変の最長径の和が計算され、ベースライン長径和としてｅＣＲＦにおいて記録される。
【０３５９】
非標的：標的病変（又は疾患の部位）として分類されない全ての他の病変が非標的病変として特定され、ｅＣＲＦにおいて記録される。非標的病変の測定は必要でない。
標的及び非標的病変における疾患応答が、表２５に記載されるカテゴリー及び基準に従って、ＲＥＣＩＳＴガイドライン、第１．１版（アイゼンハワー（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ）ら著、２００９年、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）を用いて調査者によって評価される。各患者の最良総合効果が、表２６中でカテゴリー及び基準を用いて記録される一連の客観的状態で報告される最良効果として報告される。
【０３６０】
【表２７】
2018518510.tif 000043
【０３６１】
【表２８】
2018518510.tif 000044
【０３６２】
ＣＲ又はＰＲを有するいずれの患者も、応答を確認するために４週間後に反復評価を行われる。
安全性評価
患者背景
年齢、性別、人種、及び民族性を含む患者背景がスクリーニング中に報告される。
癌の病歴を含む病歴
全病歴がスクリーニング中に報告され、最初の化合物８投与の投与前にベースラインで更新される。
【０３６３】
病歴は、患者の原発腫瘍型を含む癌の病歴、現在の病期、診断日及び診断時の病期、診断方法、及び全ての過去の治療（全身治療、放射線治療、及び外科手術を含む）、ならびにこのような治療に対する応答を含む。
【０３６４】
各患者のＢＲＣＡ状態が報告される。
患者の癌の病歴の一部として、研究センターは、入手可能であれば、参加前に得られた局所的な組織構造又は細胞診レポートを提出する。さらに、パラフィンブロック（好ましい）又は入手可能な保管腫瘍組織の最小１０個の染色されていないスライドが患者の地域の医療機関から取り寄せられ、収集される。
身体検査
精密身体検査が、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される時点で行われる。精密身体検査は、以下の評価を含む：
−  全身外観；
−  頭、眼、耳、鼻、及び喉；
−  心血管系；
−  呼吸器系；
−  胸部；
−  胃腸系（腹部）；
−  リンパ系；
−  筋骨格系；
−  皮膚；
−  精神医学；
−  神経学（患者が何らかの無感覚及び／又は疼痛ならびに軽い接触、鋭い接触［皮膚プリック］、及び温度、位置［固有受容］、及び振動感覚試験を受けているかどうかに関する質問を含む。さらなる神経学的評価が、必要に応じて調査者の裁量で患者の状態について行われるべきである）。
【０３６５】
症状に対する（すなわち、簡略）身体検査が全ての他の試験来院時に行われる。
投与日において、身体検査は注入前に完了されるべきである。スクリーニング中及びＣ１Ｄ１における投与前に特定の患者について臨床的に有意であると調査者が見なす異常な身体検査所見は、患者の病歴の一部として報告される。Ｃ１Ｄ１における投与の開始後の異常な臨床的に有意な検査所見は、所見がベースラインからの変化を表す場合、ＡＥとして報告される。
バイタルサイン
血圧、脈拍、呼吸数、及び体温を含むバイタルサインが、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される時点で測定される。脈拍数及び血圧は、５分間の試験後に座位の患者で測定される。
【０３６６】
バイタルサインは、任意の計画された血液試料採取前に測定されるべきである。投与日において、バイタルサインは、試験薬剤注入の開始前及び任意の計画された血液試料採取前に測定される。
【０３６７】
スクリーニング中及びＣ１Ｄ１における投与前に特定の患者について臨床的に有意であると調査者が見なすバイタルサインの異常は、患者の病歴の一部として報告される。Ｃ１Ｄ１における投与の開始後に観察される異常な臨床的に有意なバイタルサイン結果は、所見がベースラインからの変化を表す場合、ＡＥとして報告される。
体重及び身長
身長が、スクリーニング中に全ての患者について測定されるべきである。
【０３６８】
体重が、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される時点ならびに患者が体重の著しい変化（±１０％）を生じた任意の時点で測定される。
ベースラインにおいて、ＢＳＡは、スクリーニング身長及びベースライン体重測定を用いてデュボイス法によって計算される。ベースラインＢＳＡは、患者の試験薬剤用量を決定するのに使用される。その後、ＢＳＡは、Ｃ３から開始して１治療サイクルおきのＤ１に再計算され、患者の試験薬剤用量は相応に調整される。
心電図（ＥＣＧ）
１２誘導ＥＣＧが、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される時点で行われる。
実験室評価
実験室評価が地域の実験室によって行われる。
【０３６９】
スクリーニング中及びベースラインにおける試験薬剤投与前に特定の患者について臨床的に有意であると調査者が見なす検査所見の異常は、患者の病歴の一部として、及びベースラインにおける試験薬剤投与の開始後に所見がベースラインからの変化を表す場合、ＡＥとして報告される。
血液学及び臨床化学
血液学及び臨床化学用の血液試料は、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される時点で採取される。スクリーニング試料がＣ１Ｄ１前の７２時間以内に採取される場合、試料はＣ１Ｄ１に採取される必要はない。
【０３７０】
Ｃ１Ｄ１後、試料は、計画された研究センター来院の４８時間前までに採取される。血液学及び臨床化学結果は、試験薬剤投与前に調査者によって検討されなければならない。何らかの臨床的に関連する血液学又は臨床化学異常が、患者が研究センターを出た後に確認される場合、患者は連絡を取られ、適切な追跡調査が行われる。
【０３７１】
以下の臨床検査パラメータが測定される。
【０３７２】
【表２９】
2018518510.tif 000045
【０３７３】
臨床検査評価は、患者の臨床状態に基づいて、調査者によって決定されるスケジュールで治療中に必要に応じて繰り返される。
尿検査
尿検査用の尿は、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される時点で採取される。スクリーニング試料がＣ１Ｄ１前の７２時間以内に採取される場合、試料はＣ１Ｄ１に採取される必要はない。
【０３７４】
以下の尿検査パラメータが決定される。
【０３７５】
【表３０】
2018518510.tif 000046
【０３７６】
凝固検査
プロトロンビン時間及び活性化部分トロンボプラスチン時間を含む凝固試験用の血液試料は、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される時点で採取される。スクリーニング試料がＣ１Ｄ１前の７２時間以内に採取される場合、試料はＣ１Ｄ１に採取される必要はない。
妊娠検査
β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン妊娠検査用の血清試料は、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される時点で、妊娠可能な女性（ＦＯＣＢＰ：ｆｅｍａｌｅｓ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｂｅａｒｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）から採取される。スクリーニング試料がＣ１Ｄ１前の７２時間以内に採取される場合、試料はＣ１Ｄ１に採取される必要はない。
【０３７７】
妊娠検査は、妊娠が疑われるときはいつでも繰り返される。
ＦＯＣＢＰは、初経を経験し、かつ成功した避妊手術（子宮摘出術、卵管結紮術、又は両側卵巣摘出術）を受けていないか、又は閉経後（１２ヶ月以上連続の無月経；又は３５ｍＩＵ／ｍＬ以上の血清中卵胞刺激ホルモンレベルが報告されたホルモン補充療法中の女性として定義される）でない女性として定義される。避妊するために、経口用、埋め込み式、又は注射用の避妊ホルモン又は機械製品（避妊具など）又はバリア式方法（ペッサリー、コンドーム、殺精子剤）を使用している女性、禁欲を実施している女性、又はパートナが無精子症である（例えば、精管切除術）女性は、妊娠可能な女性であると見なされる。
【０３７８】
試験参加前、ＦＯＣＢＰは、試験参加中の妊娠及び予期せぬ妊娠の潜在的リスク因子を避けることの重要性について知らされなければならない。この情報は、患者がサインしなければならないインフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ：ｉｎｆｏｒｍｅｄ  ｃｏｎｓｅｎｔ  ｆｏｒｍ）に含まれる。さらに、全てのＦＯＣＢＰ又は妊娠可能なパートナを有する生殖能力のある男性は、ＦＯＣＢＰ又は妊娠可能なパートナが試験参加中のいずれかの時点で妊娠の疑いがある場合（例えば、月経期がない又は月経期の遅れ）、直ちに調査者と連絡を取るように指示されるべきである。
【０３７９】
したがって、患者は、Ｃ１Ｄ１の３０日前から最後の試験薬剤投与の３０日後までの十分な避妊に合意しなければならない。
スクリーニング中又はＣ１Ｄ１に陽性の妊娠検査結果を有する患者は、試験参加に適格でない。試験薬剤投与の開始後の任意の時点で陽性結果を有する患者は、試験薬剤を永久的に中断される。
スクリーニング血清学
ＨＩＶ、Ｂ型肝炎表面抗原、及びＣ型肝炎ＤＮＡを含む血清学的検査用の血液試料は、スクリーニング中に採取される。
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、図１４−１、１４−２及び１４−３に示される時点で決定される。
【０３８０】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータススケール、及び相当するカルノフスキー（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ）パフォーマンスステータススコア値は、以下の通りである。
【０３８１】
【表３１】
2018518510.tif 000047
【０３８２】
有害事象
各患者は、ＡＥの発生について慎重に監視されなければならない。この情報は、非誘導的質問（例えば、「具合はいかがですか？」）の形態で、各検査中に検出される兆候及び症状、試験員の観察、及び患者の自発報告から得られるべきである。
【０３８３】
ＡＥについての情報は、Ｃ１Ｄ１における化合物８投与の開始から試験薬剤の最後の投与の３０日後まで収集される。
有害事象の定義、記録、及び報告
有害事象の定義
有害事象（ＡＥ）
ＡＥは、医薬品を投与された患者又は臨床試験対象における有害な医療上の出来事であり、これは、必ずしもこの治療との因果関係を有する必要はない。したがって、ＡＥは、治験薬に関連しているか否かにかかわらず治験薬の使用に時間的に関連する、好ましくない予期せぬ兆候（検査所見の異常を含む）、症状、又は疾患であり得る。
【０３８４】
臨床的に有意であると調査者が見なす異常な臨床又は検査所見は、試験薬剤投与の開始前に生じる場合、患者の病歴の一部としてｅＣＲＦにおいて記録され、ベースラインにおける試験薬剤投与の開始後に生じる場合、所見がベースラインからの変化を表す場合、ＡＥとして記録されるべきである。
【０３８５】
この試験の目的のため、死亡及び進行（すなわち、ＰＤ）はＡＥと見なされず、それ自体で報告されるべきではない。死亡は、１つ又は複数の重要なＡＥの結果と見なされ、ＰＤは、基礎疾患の悪化と見なされ、試験薬剤の中断の基準である。ＰＤは、ＰＤが死亡の結果をもたらさない限り、ＡＥとして記録されるべきではなく、このような場合、ＰＤは、死亡の結果を伴うＡＥ／重篤な有害事象（ＳＡＥ：ｓｅｒｉｏｕｓ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ）として報告されるべきである。
予期せぬ有害事象
予期せぬＡＥは、性質又は重症度が現在の調査者の概要書における情報と一致しない事象である。
重篤な有害事象（ＳＡＥ）
ＡＥ又は疑われる有害反応は、調査者又はスポンサーのいずれかを考慮して、それが以下の通りである場合、重篤であると見なされる：
−  死亡をもたらす場合；
−  生命に関わる場合。生命に関わるとは、患者が、それが起こると反応に起因する死亡の差し迫ったリスクがあることを意味し、すなわち、それは、より重篤な形態でそれが起こると場合に死亡を引き起こし得る反応を含まない；
−  患者の入院又は現在の入院の延長を必要とする場合：試験期間中に行うことが計画されるが、試験参加前に予定される入院及び／又は外科手術は、患者が試験に参加する前に病気又は疾患が存在していた場合、それが試験中に予想外に悪化しなければＡＥと見なされない（例えば、予定より早く行われる外科手術）。ＳＡＥ報告のさらなる除外は、以下の理由での入院を含む：
−  選択的手続き；
−  ＡＥなしで、社会的／管理上の理由；
−  ＰＤによって引き起こされる予期される悪化；
−  永続的な又は重大な身体の障害／無能力をもたらす場合。身体の障害は、正常な生活機能を行う人の能力の実質的な崩壊として定義される；
−  先天異常／先天性欠損である場合；
−  重大な医療事象である場合。重大な医療事象は、死亡をもたらさず、生命に関わらず、又は入院を必要としないことがあり得るが、それが患者を危険に曝すおそれがあり、ＳＡＥの定義に列挙される結果のうちの１つを防ぐために医学的又は外科的介入を必要とし得る場合、適切な医学的判断に基づいてＳＡＥと見なされ得る事象である。このような医療事象の例としては、緊急治療室もしくは自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支けいれん、患者の入院をもたらさない血液の悪液質もしくはけいれん、又は薬物依存もしくは薬物乱用の発生が挙げられる。
【０３８６】
患者が参加した後、治療前、治療中、又は治療の停止後３０日以内に起こる全てのＳＡＥは、それらが試験薬剤に関連しているか否かにかかわらず、報告されなければならない。
有害事象評価
強度
各ＡＥの強度は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、第４．０３版に従って調査者によって評価されるべきである。ＡＥが、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥに含まれない場合、調査者は、以下の基準に従ってＡＥの強度を決定することになる：
軽度（グレード１）：試験薬剤の継続により消失するか又は楽に耐えられるＡＥ。
中等度（グレード２）：通常の作業活動の支障を引き起こすのに十分に不快なＡＥ。
重度（グレード３）：作業又は日常活動を行うことができない、身体能力を奪うＡＥ。
生命に関わる（グレード４）：潜在的に生命に関わるＡＥ。
死亡（グレード５）：ＡＥに関連する死亡。
【０３８７】
試験薬剤に対する各ＡＥの因果関係は、最良の医学的判断に従って調査者により、以下のように決定される：
明らかに関連あり：このカテゴリーは、慎重な医学的検討後、他の原因がほぼ考え付かない場合に該当する。
おそらく関連あり：ＡＥの発現と試験薬剤投与との間に臨床的に妥当な時間系列がある。ＡＥは、併発症及び／又は基礎疾患、他の薬剤、又は手順によって引き起こされる可能性が低い。該当する場合、ＡＥは、試験薬剤の離脱により臨床的に一貫した解消パターンを辿る。
関連する可能性あり：ＡＥの発現と試験薬剤投与との間に臨床的に妥当な時間系列があるが、ＡＥは、併発症／基礎疾患、他の薬剤、又は手順によって引き起こされた可能性もある。試験薬剤離脱に関する情報は、不足しているか又は不明確であり得る。「可能性あり」は、試験薬剤投与がＡＥのいくつかの生物学的に妥当な原因のうちの１つである場合に使用されるべきである。
おそらく関連なし：ＡＥは、試験薬剤に関連しない原因による可能性が最も高い。しかしながら、試験薬剤との関連を完全に除外することはできない。
関連なし：ＡＥの別の原因が最も妥当であり、臨床的に妥当な時系列がＡＥの発現及び試験薬剤投与と一致せず、及び／又は因果関係が生物学的に妥当でないと見なされる。
【０３８８】
ＡＥ／ＳＡＥと試験薬剤との間の関係が「可能性あり」、「おそらく関連あり」、又は「明らかに関連あり」と判断される場合、事象は、迅速な規制報告及び安全性分析のために治療に関連すると見なされる。
有害事象の記録
各患者は、ＡＥの発生について慎重に監視されなければならない。この情報は、非誘導的質問（例えば、「具合はいかがですか？」）の形態で、各検査中に検出される兆候及び症状、試験員の観察、及び患者の自発報告から得られるべきである。
【０３８９】
患者によって自発的に報告され、かつ／あるいは試験員からの自由回答式の質問に応答した、又は観察、身体検査もしくは他の診断手順によって明らかにされる全てのＡＥ（重篤及び非重篤）は、患者のソースドキュメントにおいて報告され、ｅＣＲＦにおいて記録される。実験室評価又は他の臨床所見における臨床的に関連する（調査者によって決定される）悪化はＡＥと見なされ、患者のソースドキュメント及びｅＣＲＦにおいて記録されなければならない。
【０３９０】
ＡＥについての情報は、ベースラインにおける化合物８投与の開始から試験薬剤の最後の投与の３０日後まで収集される。ＡＥの用語は、可能であれば標準的な医学用語で報告されるべきである。また、可能であれば、共通の基礎病変を示す兆候及び症状は、１つの総合的な事象として示されるべきである。各ＡＥについて、調査者は、発現、解消、強度、因果関係、取られた措置、重篤な結果（該当する場合）、及びそれが患者に試験を中断させるか否かを評価し、報告する。
重篤な有害事象の報告
スクリーニングからＥＯＴ来院（最後の試験薬剤投与の３０日後）までに起こる全てのＳＡＥ（関連あり及び関連なし）が報告される。
【０３９１】
調査者は、全てのＳＡＥを発見の２４時間以内にノヴェラ（Ｎｏｖｅｌｌａ）に報告しなければならない。
さらなる追跡調査情報は、必要とされるか又は入手可能な場合、受け取ってから１営業日内にノヴェラ（Ｎｏｖｅｌｌａ）に送られ、元のＳＡＥ情報とともに置かれ、ｅＣＲＦ及び／又は試験ファイルの担当部門より保管されるべきである。
【０３９２】
スポンサーは、特定の事象を関連する規制機関に知らせる責任を負う。研究センターにおいて発生する全てのＳＡＥをＩＲＢに知らせることが調査者の責任である。調査者も、臨床試験中に起こる全ての予期せぬ事象、重篤な事象、薬剤に関連する事象を知らされる（７／１５日安全性報告）。各研究センターは、これらのさらなるＳＡＥをそのＩＲＢＣに知らせる責任を負う。
有害事象の追跡調査
調査者は、全ての治療により発現したＳＡＥ及び試験薬剤に少なくとも関連する可能性があると見なされる重篤でないＡＥを、解消するまで、あるいは事象が安定しているか、又は患者の安定したもしくは慢性的な状態もしくは併発疾患によるものと明らかに判断されるまで追跡し続けなければならない。この追跡調査は、試験の終了後に延長し得る。
妊娠
試験薬剤は、患者の妊娠の場合、直ちに中断されなければならない。患者は、さらなる評価及びカウンセリングのために生殖毒性に精通した産科医／婦人科医に診せるべきである。
【０３９３】
調査者は、妊娠の完了まで患者／患者のパートナを追跡し、５日以内に結果をメディカルモニターに知らせなければならない。調査者は、追跡調査としてのこの情報を最初の報告に提供する。
【０３９４】
妊娠の結果が、ＳＡＥ（すなわち、自然流産［中絶された胎児において検出された先天異常が報告されるべきである］、死産、新生児死亡、又は先天異常）としての即時の分類の基準を満たす場合、調査者は、それ自体を報告すべきである。さらに、出生の３０日以内に起こる全ての新生児死亡が、因果関係に関係なくＳＡＥとして報告されるべきである。さらに、試験薬剤への子宮内曝露に関連すると調査者が疑う３０日後の乳児死亡も報告されるべきである。
過剰摂取
過剰摂取の兆候及び症状は、ＡＥとして報告されるべきである。
【０３９５】
プロトコルからの逸脱は、個々の場合に及び緊急事態のみに許容されると判断される。このような緊急事態を担当する調査者又は他の医師は、緊急の状況を説明するために可能な限り早くメディカルモニターと連絡を取らなければならない。
【０３９６】
メディカルモニターは、調査者とともに、患者が試験に参加し続けるべきかどうかを決定する。全てのプロトコルの逸脱及びこのような逸脱の理由は、患者のソース記録において報告されなければならない。
緊急事態又は有害事象によるプロトコルの逸脱
プロトコルからの逸脱は、個々の場合に及び緊急事態のみに許容されると判断される。このような緊急事態を担当する調査者又は他の医師は、緊急の状況を説明するために可能な限り早くメディカルモニターと連絡を取らなければならない。
【０３９７】
メディカルモニターは、調査者とともに、患者が試験に参加し続けるべきかどうかを決定する。全てのプロトコルの逸脱及びこのような逸脱の理由は、患者のソース記録において報告されなければならない。
統計学
一般的な統計的考慮事項
プロトコル化合物８−００１は、進行固形腫瘍を有する患者における単剤療法として化合物８を評価する非盲検、フェーズ１試験である。試験は、２つの段階、すなわち、進行固形腫瘍の患者における用量漸増期、及び選択されたＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２変異陽性固形腫瘍（膵臓癌、前立腺癌、乳癌、及び卵巣癌を含む）を有する患者におけるコホート拡大期を有する。
【０３９８】
用量漸増期の目的は、進行固形腫瘍を有する患者における単剤療法として２１日おきに静脈内（ＩＶ）投与される化合物８の安全性、忍容性、ＤＬＴ、ＭＴＤ、血漿ＰＫ、予備的抗腫瘍活性及びＲＰ２Ｄを決定することである。コホート拡大期の目的は、４つの腫瘍特異的コホート（膵臓、前立腺、乳房、及び卵巣）における単剤療法として化合物８の安全性、忍容性、及び予備的抗腫瘍活性をさらに評価することである。
【０３９９】
記述統計学は、全ての安全性、有効性、及びＰＫパラメータに用いられる。カテゴリー変数は、度数分布（患者の数及びパーセンテージ）によって要約され、連続型変数は、平均、標準偏差、中央値、最小値、最大値によって要約され、時間事象変数は、カプランマイヤー法及び推定平均時間の数値を用いて要約される。
【０４００】
全てのデータは、試験段階（用量漸増及びコホート拡大）、癌適応症（膵臓癌、前立腺癌、乳房癌、及び卵巣癌）及び投与される化合物８用量によって要約される。収集された全てのデータは患者のリストにも示される。
試料サイズの決定
用量漸増期
用量漸増期に参加する患者の総数は、観察された安全性プロファイルに依存し、この安全性プロファイルは、１用量コホート当たりの患者の数、ならびに化合物８のＭＴＤを達成し、ＲＰ２Ｄを確立するのに必要な用量漸増の回数を決定する。標準的なフェーズ１用量漸増スキームに基づいて、１人の患者が単一患者コホートに参加し、３〜６人の患者が各標準コホートに参加する。各患者は、１つの用量コホートのみに参加する。
【０４０１】
この試験の用量漸増期の動作特性が表２８に示される。
【０４０２】
【表３２】
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【０４０３】
例えば、５％の真のＤＬＴ率を仮定すれば、用量漸増の９７％の確率がある。逆に、５０％の真のＤＬＴ率の場合、用量漸増の確率は１７％である。
合計で６〜１０人の患者が、化合物８の安全性、忍容性、及びＰＫのさらなる特性評価を提供するためにＭＴＤ又はＲＰ２Ｄにおいて処理される。
コホート拡大期
正式な試料サイズの計算は行わなかった。合計で６０人以下の患者がコホート拡大期に参加する。これは、各拡大コホート１、２、３Ａ、及び３Ｂにおける１０〜１５人の患者を含む。１コホート当たり少なくとも１０人の患者の試料サイズは、特定の統計的閾値を満たすように選択されなかったが、異なる腫瘍型を有する患者における化合物８の忍容性及び予備的活性を評価するのに十分であると見なされる。
患者の交換
追跡不能であるか、又は化合物８を投与される前の試験参加のための合意を撤回した患者、又は用量漸増期においてＤＬＴ以外の理由でＣ１において離脱する患者は交換され得る。
分析のための集団
安全性及び有効性集団については、治療企図（ＩＴＴ：ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）原理に従うことになる。これは、試験に参加し、任意の量の化合物８を投与される全ての患者として定義される。ＰＫ分析は、任意の量の化合物８を投与され、ＰＫ分析のための十分なデータを有する全ての患者として定義されるＰＫ集団において行われる。
患者の体内動態
データ表は、以下の患者の数を要約する：
−  参加した；
−  化合物８用量を投与された；
−  安全性及び有効性について評価可能；
−  プロトコル違反；
−  プロトコル完了；
−  ＡＥ；調査者の要請；合意の撤回；追跡不能；ｅＣＲＦにおいて収集された他の理由による試験からの離脱。
患者の特性
患者の人口動態及びベースライン特性が、記述統計学：年齢；性別；人種；民族性；ベースラインＥＣＯＧ  ＰＳ；一次診断；診断時及びベースラインにおける病期；過去の治療（全身治療、放射線治療、及び外科手術を含む）；ｅＣＲＦにおいて収集された他のベースライン特性を用いて要約される。
併用薬
様々な併用薬を用いた安全性分析セットにおける患者の数及び割合が表にされ、ＷＨＯ薬剤解剖治療化学（ＡＴＣ）分類及び基本語によって要約される。
有効性分析
予備的抗腫瘍活性のエビデンスが、ＲＥＣＩＳＴ、第１．１版によって定義されるように客観的反応によって評価される。これは、全奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）、ならびに個々のカテゴリーの奏効率（すなわち、ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、及びＰＤ）を要約するのに使用される。
安全性分析
任意の量の化合物８を投与された全ての患者は、安全性データの最終的な要約及びリストに含まれる。
【０４０４】
要約表は、治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ）及び対応するパーセンテージについて観察される患者の数を示し、ここで、治療により発現したとは、試験薬剤の最初の投与の投与後から試験薬剤の最後の投与の３０日後までに起こる何らかのＡＥ、事象の開始日にかかわらず試験薬剤に関連すると見なされる何らかの事象、又はベースラインにおいて存在するが、強度が悪化するか、又は調査者によって試験薬剤に関連すると後に見なされる何らかの事象として定義される。
【０４０５】
発生率を計算するのに使用される分母は、任意の量の化合物８を投与される患者からなる。各要約表内で、ＡＥは、医薬規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）器官別大分類（ｓｙｓｔｅｍ  ｏｒｇａｎ  ｃｌａｓｓ）及び基本語に従って分類される。さらなるサブカテゴリーは、事象強度（ＣＴＣＡＥ、第４．０３版に従って等級分けされる重症度）及び試験薬剤に対する関係に基づく。
【０４０６】
試験薬剤の中断につながる死亡、ＳＡＥ、及びＴＥＡＥは、データによって保証されるように患者ごとに表にされる。
用量漸増期では、ＤＬＴ、ＭＴＤ、及びＲＰ２Ｄが特定される。
【０４０７】
臨床検査パラメータのベースラインからの変化が試験中に時間にわたって要約される。さらに、最大ベースライン後ＣＴＣＡＥグレードによる検査所見の異常の頻度が、少なくともヘモグロビン、白血球数、ＡＮＣ、リンパ球、血小板数、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビン、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、及び電解質を含む選択された検査パラメータについて、サイクル及び全体によって表にされる。変化の表も、サイクル及び全体により、ベースラインＣＴＣＡＥグレード及び最大ＣＴＣＡＥグレードに基づいてこれらのパラメータについて作成され得る。
【０４０８】
バイタルサインパラメータ（最高及び最低血圧及び心拍数を含む）及び体重の変化が時間の経過とともに要約され、異常値が表にされる。治療により発現した臨床的に有意なＥＣＧ異常を有する患者の割合が表にされ、ＥＣＧ所見の変化がデータ列挙形式で示される。
【０４０９】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスがサイクル及び最悪状態全体によって要約され、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスがデータ列挙形式で示される。
さらなる安全性分析が、毒性の率を最も明確に列挙し、化合物８の安全性プロファイルをさらに定義するために、先入観なしで任意の時点で決定され得る。
薬物動態分析
ＰＫは、適切なコンパートメントモデルを各患者についての完全な一連のデータに適合させることによって特性評価される。使用されるモデルは、データから決定され、クリアランス及び分布容積に関してパラメータ化される。
均等物及び範囲
本教示のいくつかの実施形態が本明細書に記載され、例示されてきたが、当業者は、本明細書に記載される機能を実行し、かつ／又は本明細書に記載される結果及び／もしくは利点の１つもしくは複数を得るための、様々な他の手段及び／又は構造を容易に予測し、このような変形形態及び／又は変更形態のそれぞれは、本教示の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示的なものであることが意図され、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成が、本開示の教示が使用される１つ又は複数の具体的な用途に左右されることを理解するであろう。当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載される本教示の特定の実施形態の多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。
【０４１０】
したがって、上記の実施形態が例として示されるに過ぎず、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、本教示が、具体的に記載され、特許請求される以外に実施され得ることが理解されるべきである。本教示は、本明細書に記載される各個々の特徴及び／又は方法に関する。さらに、２つ以上のこのような特徴及び／又は方法の任意の組合せは、このような特徴及び／又は方法が互いに矛盾しない場合、本教示の範囲内に含まれる。
【０４１１】
本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図されず、添付の特許請求の範囲に記載される通りである。
特許請求の範囲において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、矛盾する記載がない限り又は文脈上他の意味であることが明らかでない限り、１つ又は２つ以上を意味し得る。群の１つ又は複数の要素間に「又は」を含む請求項又は説明は、矛盾する記載がない限り又は文脈上他の意味であることが明らかでない限り、群の要素のうちの１つ、２つ以上、又は全てが所定の製品又はプロセスに存在し、用いられ、又は他に関連する場合に満たされると見なされる。本発明は、群のうちの厳密に１つの要素が所定の製品又はプロセスに存在し、用いられ、又は他に関連する実施形態を含む。本発明は、群の要素のうちの２つ以上、又は全てが所定の製品又はプロセスに存在し、用いられ、又は他に関連する実施形態を含む。
【０４１２】
「含む」という用語は、オープンであることが意図され、さらなる要素又は工程の包含を許容するが必須ではないことにも留意されたい。「含む」という用語が本明細書において使用される場合、「からなる」という用語もしたがって包含され、開示される。
【０４１３】
範囲が与えられる場合、端点が含まれる。さらに、特に示されない限り又は文脈上及び当業者の理解から他の意味であることが明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、本発明の異なる実施形態において記載される範囲内の任意の特定の値又は部分範囲を範囲の下限の単位の１０分の１まで取り得ることが理解されるべきである。
【０４１４】
さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態が請求項の任意の１つ以上から明らかに除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明示されていない場合でも除外され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、何らかの理由により、任意の１つ以上の請求項から除外され得る。
【０４１５】
全ての引用元、例えば、本明細書に引用される参考文献、刊行物、データベース、データベース登録、及び技術は、引用に明示されていない場合でも、参照により本出願に援用される。引用元及び本出願の記載が矛盾する場合、本出願の記載が優先されるものとする。
【０４１６】
節及び表の見出しは、限定的であることを意図されていない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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