(57)【要約】  本発明は、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）を抑制する式（Ｉ）：  【化１】2018524386.tif 001027の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを開示する。本発明は、ＲＳＶ感染症に罹患している対象に投与するための上述の化合物を含む医薬組成物にさらに関する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによる、対象のＲＳＶ感染症を処置する方法にも関する。【選択図】なし
2018524386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018524386.tif 000984
（式中、
Ｒ１は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、および
５）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｒ１１、からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ５は、
１）水素、および
２）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、からなる群よりそれぞれ独立に選択され、
Ａは、
１）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
２）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
３）任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、
４）任意に置換されてもよいアリール、および
５）任意に置換されてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはＲ１１であり、
Ｒ４は、
１）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
２）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
３）任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクリル、
４）任意に置換されてもよいアリール、
５）任意に置換されてもよいヘテロアリール、
６）任意に置換されてもよいアリール−Ｏ−、
７）任意に置換されてもよいヘテロアリール−Ｏ−、
８）任意に置換されてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、および
９）任意に置換されてもよいヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、からなる群から選択され、
各Ｒ６は、同じまたは異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、シアノ、アミノ、保護アミノ、ニトロ、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、任意に置換されてもよい−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されてもよい−Ｓ−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−ＮＨ−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＮＨ−ＳＯ２−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、から独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、
１）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
２）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
３）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
４）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
５）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、
６）任意に置換されてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
７）任意に置換されてもよいアリール、および
８）任意に置換されてもよいヘテロアリール、からなる群よりそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１２、ならびに任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、からそれぞれ独立に選択され、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロ環を形成し、およびｎは０、１、２、３または４である）により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
下記：
【化２】
2018524386.tif 000985
から選択されるエナンチオマーの１種である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、次記：
【化３】
2018524386.tif 000986
（式中、上記に示すそれぞれは、可能な場合には、任意に置換されてもよい）から選択される１種から、２個の水素原子の除去により形成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４は、次記：
【化４】
2018524386.tif 000987
（式中、上記に示すそれぞれは、可能な場合には、任意に置換されてもよい）から選択される１種から、１個の水素原子の除去により形成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、下記の置換基：
ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、任意に置換されてもよい−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、任意に置換されてもよいＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル、および任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、
の内の１個または２個または３個により任意に置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、下記の置換基：
ＣＨ３、ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＣＨ３Ｏ−、−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、
【化５】
2018524386.tif 000988
の内の１個または２個または３個により任意に置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−２：
【化６】
2018524386.tif 000989
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＡは、請求項１で定義の通りである）またはその薬学的に許容可能な塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＶ−１、ＩＶ−２、ＩＶ−３、ＩＶ−４：
【化７】
2018524386.tif 000990
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは請求項１で定義の通りである）またはその薬学的に許容可能な塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３、Ｖ−４：
【化８】
2018524386.tif 000991
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは請求項１で定義の通りである）またはその薬学的に許容可能な塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記：
【表１】
2018524386.tif 000992
2018524386.tif 000993
2018524386.tif 000994
2018524386.tif 000995
2018524386.tif 000996
2018524386.tif 000997
2018524386.tif 000998
2018524386.tif 000999
2018524386.tif 001000
2018524386.tif 001001
2018524386.tif 001002
2018524386.tif 001003
2018524386.tif 001004
2018524386.tif 001005
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2018524386.tif 001009
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2018524386.tif 001011
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2018524386.tif 001013
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2018524386.tif 001019
2018524386.tif 001020
2018524386.tif 001021
2018524386.tif 001022
2018524386.tif 001023
2018524386.tif 001024
2018524386.tif 001025
2018524386.tif 001026
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくは化合物の組合せ、または薬学的に許容可能なそれらの塩を、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または化合物の組合せを個体に投与することを含む、それを必要としている前記個体のＲＳＶ感染症を処置または予防する方法。
【請求項１３】
ステロイド抗炎症化合物、例えば、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて、前記個体に投与することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
抗インフルエンザ化合物と組み合わせた前記個体への投与、および同時に起きるＲＳＶおよびインフルエンザ感染症の処置におけるこのような組合せの使用をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物および前記少なくとも１種の追加の治療薬が同時に処方される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物および前記少なくとも１種の追加の治療薬が同時に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物の投与が、前記少なくとも１種の追加の治療薬の、それを必要としている個体のＲＳＶ感染症の予防的処置において類似の結果を達成するのに必要な単独での投与に比較して、より少ない用量または頻度での前記少なくとも１種の追加の治療薬の投与を可能にする、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年７月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／１９５，６４８号および２０１６年５月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／３３５，２２７号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）阻害剤として有用な化合物および医薬組成物に関する。特に、本発明は、ＲＳＶ活性を阻害でき、また、ＲＳＶ感染症を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト呼吸器多核体ウイルス（ＨＲＳＶ）は、マイナスセンス一本鎖ＲＮＡパラミクソウイルスである（ＫＭ．Ｅｍｐｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ．Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ，２０１０，５０（１  Ｍａｙ），１２５８−１２６７）。ＲＳＶは乳幼児における急性下気道感染症（ＡＬＲＩ）の主要原因であり、全ての年齢層の患者に感染する。成人の症状は通常、重篤ではなく、典型的には軽度の風邪に似ている。しかし、乳児および幼児では、細気管支炎または肺炎を含む下気道感染症を引き起こすことがあり、これらの患者の多くが入院を必要とする。ほぼ全ての子供が３才までに感染している。ＲＳＶの感染がＡＬＲＩに進行する可能性のより大きい、既知の高リスク群が存在する。未熟児および／または肺疾患または心臓病を患っている乳児は、ＡＬＲＩに進行するリスクが最も高い。さらなる高リスク群には、慢性の心臓病および／または肺疾患の高齢者、幹細胞移植患者および免疫抑制患者が含まれる。
【０００４】
現在、ＨＲＳＶ感染の予防に利用できるワクチンは存在しない。パリビズマブは、高リスクの乳児、例えば、未熟児、および心臓病および／または肺疾患の乳児のＨＲＳＶ感染症を防ぐために予防的に使用されるモノクローナル抗体である。パリビズマブ処置は高コストであるため、汎用薬としてのこの薬剤の使用は限られている。リバビリンもまた、ＨＲＳＶ感染症の処置に使用されてきたが、その有効性は限られている。全ての種類および年齢の集団に広く使用できる、新規で効果的なＨＲＳＶ治療に対する大きな医療ニーズが存在する。
【０００５】
いくつかのＲＳＶ融合阻害剤が存在し、これらは下記の刊行物で開示されている：国際公開第２０１０／１０３３０６号、国際公開第２０１２／０６８６２２号、国際公開第２０１３／０９６６８１号、国際公開第２０１４／０６０４１１号、国際公開第２０１３／１８６９９５号、国際公開第２０１３／１８６３３４号、国際公開第２０１３／１８６３３２号、国際公開第２０１２／０８０４５１号、国際公開第２０１２／０８０４５０号、国際公開第２０１２／０８０４４９号、国際公開第２０１２／０８０４４７号、国際公開第２０１２／０８０４４６号、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，１６３０−１６４３。ＨＲＳＶ処置用のその他のＮタンパク質阻害剤の例は、次の刊行物に開示されている：国際公開第２００４／０２６８４３号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，２３１１−２３１９、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１６８５−１６９２。ＨＲＳＶ処置用のその他のＬタンパク質阻害剤の例は、次の刊行物に開示されている：国際公開第２０１１／００５８４２、国際公開第２００５／０４２５３０号、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２００５，６５，１２５−１３１、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，６７８９−６７９３。ヌクレオシド／ポリメラーゼ阻害剤の例は、次の刊行物に開示されている：国際公開第２０１３／２４２５２５号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，１８６２−１８７８。
【０００６】
ＨＲＳＶの効果的治療の開発が必要とされている。本発明は、アミノヘテロアリール置換ベンゾジアゼピンである、ＨＲＳＶを阻害する化合物を特定した。本発明は、該化合物の調製方法、ならびに疾患を処置するためのこれらの化合物の使用方法を含む。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ウイルス感染症（特にＨＲＳＶ感染症）の処置または予防に使用できる、式（Ｉ）：
【化１】
2018524386.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、および
５）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｒ１１、からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ５は、
１）水素、および
２）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、からなる群よりそれぞれ独立に選択され、
Ａは、
１）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
２）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
３）任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、
４）任意に置換されてもよいアリール、および
５）任意に置換されてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはＲ１１であり、
Ｒ４は、
１）水素、
２）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
３）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
４）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
５）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
６）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
７）任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクリル、
８）任意に置換されてもよいアリール、
９）任意に置換されてもよいヘテロアリール、
１０）−ＮＲ１３Ｒ１４、
１１）−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、および
１２）−ＳＯ２−ＮＲ１３Ｒ１４、からなる群から選択され、
各Ｒ６は、同じまたは異なり、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、シアノ、アミノ、保護アミノ、ニトロ、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、任意に置換されてもよい−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されてもよい−Ｓ−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−ＮＨ−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＮＨ−ＳＯ２−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、から独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、
１）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
２）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
３）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
４）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
５）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、
６）任意に置換されてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
７）任意に置換されてもよいアリール、および
８）任意に置換されてもよいヘテロアリール、からなる群よりそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１２、から独立に選択され、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロ環を形成し、およびｎは０、１、２、３または４である）で表される化合物、および薬学的に許容可能なその塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０００８】
上記で述べたそれぞれの好ましい基は、その他の好ましい基の１つ、いずれかまたは全てと組み合わせて用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の１つの実施形態は、上述のように、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００１０】
本発明の化合物のベンゾジアゼピン環系の３位の炭素原子は、キラルである。したがって、本発明の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化２】
2018524386.tif 000004
で示される立体化学を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａおよびｎは、上記で定義されている。本発明の組成物は、本発明の化合物を、式Ｉａのおよび式Ｉｂのラセミ混合物、式Ｉａもしくは式Ｉｂの純粋なエナンチオマー、または１つのエナンチオマーがその他のエナンチオマーより過剰に存在する状態として含む。例えば、組成物は、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％の鏡像体過剰率の化合物を含み得る。一実施形態では、鏡像体過剰率は、少なくとも９５％である。２つまたはそれを超えるキラル原子を有する化合物では、このような化合物は、純粋な立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマーの混合物などの立体異性体の混合物として組成物中に存在し得る。一実施形態では、本発明の組成物は、ラセミ混合物、単一立体異性体または少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の鏡像体過剰率のエナンチオマーを含む。
【００１１】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ）で表される。本発明の組成物は、好ましくは、実質的に純粋な式（Ｉｂ）の化合物、または式（Ｉｂ）の化合物および対応する式（Ｉａ）の化合物の、式（Ｉｂ）の化合物が上述のような鏡像体過剰率である混合物を含む。
【００１２】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１は水素ではない。他の実施形態では、Ｒ１は、水素、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、または任意に置換されてもよいＣＨ３である。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１は、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、または任意に置換されてもよいＣＨ３、例えば、ＣＦ３である、
【００１３】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ２は、水素、または任意に置換されてもよいＣＨ３である。
【００１４】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ５は、水素、または任意に置換されてもよいＣＨ３である。
【００１５】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１は、水素または任意に置換されてもよいＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ５は水素である。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ３は任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ３は、フェニルであり、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＳＯ２Ｍｅ、およびシアノ、からなる群より選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは任意に置換されてもよい３〜８員ヘテロシクリルである。好ましくは、Ａは、任意に置換されてもよいアリールまたは任意に置換されてもよいヘテロアリールである。より好ましくは、Ａは、任意に置換されてもよい単環式５員ヘテロアリール、単環式６員ヘテロアリールまたは８〜１０員縮合ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、５員窒素含有ヘテロアリール基である。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、次の１種から、２個の水素原子の除去により誘導され、
【化３】
2018524386.tif 000005
式中、それぞれの上記に示す単環式ヘテロアリールは、可能な場合には、任意に置換されてもよい。
【００１９】
特定の実施形態では、Ａは、限定されないが、以下に示す基から選択され、示した結合手の１つは、ヘテロアリール基のＲ４への結合点であり、もう一方は、アミノ窒素原子への結合点である。それぞれのこれらの基は、可能な場合には、さらに任意に置換されてもよい。ＡをＲ４に連結するＡの原子は、炭素原子、または、可能な場合には、窒素原子とすることができる。
【化４】
2018524386.tif 000006
【００２０】
好ましくは、任意の置換基は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、から独立に選択される。ヘテロアリール基に応じて、０、１、２または３個の置換基とすることができることを理解されたい。好ましい実施形態では、０〜２個の置換基が存在し、より好ましくは、０または１個の置換基が存在する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、次の１種から選択される縮合二環状基から、２個の水素原子の除去により誘導される。
【化５】
2018524386.tif 000007
【００２２】
この実施形態では、Ａは、任意の利用可能な環原子を介して、アミノ窒素原子およびＲ４に結合する。５／６縮合環では、Ａは、好ましくは、５員環の利用可能な原子を介して、アミノ窒素原子に結合する。６／６縮合環では、Ａは、好ましくは、窒素含有環の炭素原子を介して、アミノ窒素原子に結合する。
【００２３】
特定の実施形態では、Ａは、下記に示す基から選択され、
【化６】
2018524386.tif 000008
式中、アミノ窒素原子への結合点が示され、Ｒ４は任意のその他の利用可能な環位置に結合し、好ましくは水素である。一実施形態では、Ｒ４はベンゾ環の原子に結合する。Ａがナフチルの場合、Ｒ４およびアミノ窒素原子は、好ましくは、異なる環由来の炭素原子に結合する。それぞれの上記に示す基は、任意に置換されてもよく、好ましくは、任意の置換基は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、から独立に選択される。好ましくは、Ｒ４に加えて、０、１、２または３個の置換基、より好ましくは０、１または２個の置換基、およびより好ましくは０または１個の置換基が存在する。
【００２４】
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は、水素ではない。本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール−Ｏ−、任意に置換されてもよいヘテロアリール−Ｏ、任意に置換されてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは任意に置換されてもよいヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ナフチル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい。特定の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されてもよい６員アリール、ヘテロアリール、炭素環またはヘテロ環と縮合した５または６員ヘテロアリール、例えば、ベンゾ縮合５員または６員ヘテロアリールまたはピリド縮合５員または６員ヘテロアリールである。
【００２５】
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は、次の１種から１個の水素原子の除去により誘導される基であり、
【化７】
2018524386.tif 000009
式中、上記に示すそれぞれは、可能な場合には、任意に置換されてもよい。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｒ４は、以下に示す基から選択され、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい。
【化８】
2018524386.tif 000010
【００２７】
特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、任意に置換されてもよい−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、任意に置換されてもよいＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル、および任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、から独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。別の実施形態では、置換基は、次記から独立に選択される。ＣＨ３、ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＣＨ３Ｏ−、−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、
【化９】
2018524386.tif 000011
【００２８】
別の実施形態では、置換基は、次記から独立に選択される。ＣＨ３、ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＣＨ３Ｏ−、−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、
【化１０】
2018524386.tif 000012
【００２９】
特定の実施形態では、０〜４、０〜３、０〜２、１または０個の置換基が存在する。好ましくは、０〜２個の置換基、より好ましくは、０または１個の置換基が存在する。より好ましくは、任意に置換されてもよい基は、２個以上とすることができる。
【００３０】
本発明の化合物の特定の実施形態では、上述のように、Ａは、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは任意に置換されてもよい３〜８員ヘテロシクリルである。この実施形態では、上述のように、Ｒ４は、任意に置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。この実施形態では、Ｒ４は、好ましくは、任意に置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである。
【００３１】
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は独立に、ハロ、任意に置換されてもよいメチル、ＣＮまたはＣＦ３である。特定の実施形態では、ｎは、０〜３、０〜２、１または０である。より好ましくは、ｎは０である。
【００３２】
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ａは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、シアノ、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、および任意に置換されてもよいメチルからなる群より独立に選択される１〜２個の置換基で任意に置換されてもよい単環式５員ヘテロアリールであり；Ｒ１は水素または任意に置換されてもよいメチルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は任意に置換されてもよいアリールであり；Ｒ４は任意に置換されてもよいアリールまたは任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；Ｒ５は水素であり；ｎは０である。好ましくは、Ａは、任意に置換されてもよいトリアゾール、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリルである。
【００３３】
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ａは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、シアノ、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、および任意に置換されてもよいメチルからなる群より選択される１〜２個の置換基で任意に独立に置換されてもよい単環式６員ヘテロアリールであり；Ｒ１は水素または任意に置換されてもよいメチルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は任意に置換されてもよいアリールであり；Ｒ４は任意に置換されてもよいアリールまたは任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素である。好ましくは、Ａは、任意に置換されてもよいピリジルまたは任意に置換されてもよいピリミジニルである。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩａ−１）、（ＩＩａ−２）、（ＩＩｂ−１）および（ＩＩｂ−２）：
【化１１】
2018524386.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａおよびｎは上記で定義の通りである）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩａ−１）、（ＩＩＩａ−２）、（ＩＩＩｂ−１）、および（ＩＩＩｂ−２）：
【化１２】
2018524386.tif 000014
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ａおよびｎは上記で定義の通りである）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ−１）〜（ＩＶ−４）、（ＩＶａ−１）〜（ＩＶａ−４）、および（ＩＶｂ−１）〜（ＩＶｂ−４）：
【化１３】
2018524386.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは上記で定義の通りである）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ−１）〜（Ｖ−３）、（Ｖａ−１）〜（Ｖａ−３）、および（Ｖｂ−１）〜（Ｖｂ−３）：
【化１４】
2018524386.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは上記で定義の通りである）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩａ−１）、（ＶＩａ−８）、式（ＶＩｂ−１）〜（ＶＩｂ−８）：
【化１５】
2018524386.tif 000017
2018524386.tif 000018
（式中、Ｒ６およびＲ４は、式（Ｉ）のｎ＝０に対応してＲ６を非存在とすることができることを除いて、上記で定義の通りである）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。好ましくは、Ｒ６は、非存在、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、任意に置換されてもよいメトキシ、または任意に置換されてもよいメチルであり、より好ましくは、Ｒ６は非存在である。式（ＶＩａ−５）〜（ＶＩａ−８）および（ＶＩｂ−５）〜（ＶＩｂ−８）の化合物では、Ｒ４は、任意の利用可能な環原子に結合でき、好ましくは、ベンゾ環の炭素原子に結合する。特定の実施形態では、式（ＶＩａ−１）〜（ＶＩａ−８）、（ＶＩｂ−１）〜（ＶＩｂ−８）のＲ４は、表１に示す群（表１の番号１〜番号１８４）から選択され、さらに任意に置換されてもよい。
【表１】
2018524386.tif 000019
2018524386.tif 000020
2018524386.tif 000021
2018524386.tif 000022
2018524386.tif 000023
2018524386.tif 000024
【００３９】
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理に適合するように解釈されるべきであると理解されよう。いくつかの事例では、置換基を収容するためにいずれかの所定の位置における水素原子の除去が必要な場合がある。
【００４０】
分子内の特定の位置における任意の置換基または可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、など）の定義は、その分子内の他の位置での定義とは無関係であることが意図されている。例えば、式（Ｖ−１）において、ｎが２の場合、２個のＲ６基はそれぞれ同じであっても異なっていてもよい。
【００４１】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含んでもよく、また、ラセミ型、ジアステレオ異性体型、および光学的活性型で存在してもよいこともさらに理解されよう。本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在してもよいこともさらに理解されよう。全ての互変異性体は、本発明の範囲内に入ることが意図されている。
【００４２】
特定の実施形態では、本発明は、ＲＳＶの活動の予防または処置のための、および対象のＲＳＶ感染症を処置するための方法を提供する。該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００４３】
本発明は、ＲＳＶ感染症の防止または処置用の薬物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【００４４】
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ステロイド抗炎症化合物、例えば、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わされる。好ましい実施形態では、ステロイドを低用量で投与して、免疫抑制効果を最小限にする。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、非ステロイド抗炎症化合物、例えば、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（Ｍｅｒｃｋ）またはＡｃｃｏｌａｔｅ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）などのロイコトリエン拮抗薬、ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Ａｌｔａｎａ）などのホスホジエステラーゼ４阻害剤、エンブレル（Ａｍｇｅｎ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、Ｈｕｍｉｒａ（Ａｂｂｏｔｔ）もしくはＣＤＰ８７０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）などのＴＮＦアルファ阻害剤またはＮＳＡＩＤと組み合わされる。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、インターロイキン８またはインターロイキン９阻害剤と組み合わされる。したがって、本発明は、ＲＳＶ感染症の処置における、同時、別々のまたは逐次使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および抗炎症化合物を含む製品にも関する。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、抗インフルエンザ化合物との組合せ、およびＲＳＶおよびインフルエンザ混合感染の処置におけるこのような組合せの使用にも関する。したがって、本発明は、ＲＳＶおよびインフルエンザ混合感染の処置における、同時、別々のまたは逐次使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および抗インフルエンザ化合物を含む製品にも関する。本発明の化合物は、種々の剤形で投与してよい。したがって、これらは、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または粒剤として、経口投与できる。本発明の化合物は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮によりまたは点滴技術により、非経口的に投与してもよい。組成物は坐剤として投与してもよい。
【００４６】
ある実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内または気管支内投与により投与される。本発明はまた、（ａ）上記で定義の、式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を含む薬物を含む吸入器または噴霧器も提供する。
【００４７】
本発明は、このようなベンゾジアゼピン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００４８】
本発明の化合物は通常、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に投与するように処方される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはグリコール酸ナトリウムデンプン；発泡剤；色素；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸；および一般的に医薬製剤に使用される無毒で薬理学的に不活性な物質を含み得る。このような医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖コーティング、またはフィルムコーティングプロセスにより、製造し得る。
【００４９】
経口投与用の液体分散液は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁液であってよい。シロップは、キャリアとして、例えば、サッカロースまたはグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールと一緒にサッカロースを含んでよい。
【００５０】
懸濁液およびエマルジョンは、キャリアとして、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容可能なキャリア、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、および必要に応じ、適量の塩酸リドカインを含み得る。
【００５１】
注射または点滴用の溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含んでよく、または好ましくは、それらは、無菌の水性の等張食塩水の形態であってよい。
【００５２】
本発明はまた、ヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、上記で定義の新規化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。本発明は、上記で定義の新規化合物および薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアを含む医薬組成物にも関する。好ましくは、医薬組成物は、上記で定義の新規化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。薬学的に許容可能な塩は、上記で定義の通りである。本発明の新規化合物は通常、上記定義の方法で投与され、該化合物は通常、上記定義の方法で投与するために処方される。
【００５３】
好ましくは、医薬組成物は、本発明の新規化合物の光学的に活性な異性体を含む。したがって、例えば、ただ１個のキラル中心を含む本発明の好ましい新規化合物は、実質的に純粋な形態のＲエナンチオマー、実質的に純粋な形態のＳエナンチオマーおよび過剰のＲエナンチオマーまたは過剰のＳエナンチオマーを含むエナンチオマー混合物を含む。医薬品は、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含むのが特に好ましい。誤解を避けるために記すと、本発明の新規化合物は、必要に応じ、溶媒和物の形態で使用できる。
【００５４】
なおさらなる本発明の態様は、本明細書で示される合成手段のいずれかを用いた本明細書で示されるいずれかの化合物の製造方法である。
【００５５】
定義
以下に記載されるのは、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きなグループの一部として、特定の事例において別義が示されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語の「アルキル」は、飽和、一価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。好ましいアルキルラジカルには、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ８アルキルラジカルが含まれる。Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカルの例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルラジカルが挙げられ；Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルラジカルが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語の「アルケニル」は、１個の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。好ましいアルケニル基には、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基が含まれる。アルケニル基には、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語の「アルキニル」は、１個の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。好ましいアルキニルラジカルには、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ２−Ｃ８アルキニルラジカルが挙げられる。代表的なアルキニルラジカルには、限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【００５９】
本明細書で記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル部分は、脂肪族基、脂環式基またはヘテロ環基とすることもできると理解される。「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素またはその他の原子の組合せを含んでよく、必要に応じて、不飽和、例えば、二重および／または三重結合の１つまたは複数の単位を含んでもよい非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分枝状または環状であってよく、好ましくは、約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基には、例えば、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンが含まれる。このような脂肪族基は、さらに置換されてもよい。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語の「脂環式」は、１個の水素原子の除去による、単環式または二環式飽和炭素環化合物由来の一価の基を意味する。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。このような脂環式基は、さらに置換されてもよい。
【００６１】
用語の「アルキニレン」は、追加の水素原子が除去され、ジラジカル基を形成しているアルキニル基を意味する。アルキニレン基には、限定されないが、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、１−メチル−２−ブチン−１−イレン、ヘプチニレン、オクチニレン、などが挙げられる。
【００６２】
用語の「炭素環」は、０個のヘテロ原子環原子を含む飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）または完全に不飽和（例えば、「アリール」）環系を意味する。「環原子」または「環員」は、一緒に結合して環または複数環を形成する原子である。炭素環基が示した化学構造中の２つの他の成分に結合している二価の部分である場合には、炭素環基は、任意の２個の置換可能な環原子を介して、２つの他の成分に結合できる。Ｃ４−Ｃ６炭素環化合物は、４〜６個の環原子を有する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語の「シクロアルキル」は、単環式または多環式飽和炭素環化合物を意味し、炭素原子は任意にオキソ置換されてもよい。多環式シクロアルケニルは、縮合環を含み得る。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルの例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語の「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環化合物を意味し、炭素原子は任意にオキソ置換されてもよい。多環式シクロアルケニルは、縮合環、共有結合環またはこれらの組み合わせを含むことができる。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルの例には、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられ；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルの例には、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
【００６５】
用語の「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環式」は、同義に使用でき、非芳香族３、４、５、６、７もしくは８もしくは９〜１２員環または縮合もしくは架橋もしくはスピロ系二環式もしくは三環式基を意味し、（ｉ）それぞれの環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）それぞれの５員環は０〜１個の二重結合を有し、それぞれの６、７、８、または９〜１２員環は０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素およびイオウへテロ原子は任意に酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素へテロ原子は、任意に四級化されてもよく、（ｖ）上記環のいずれかは、ベンゼン環に縮合されてもよく，（ｖｉ）残りの環原子は、任意にオキソ置換されてもよい炭素原子である。代表的ヘテロシクロアルキル基には、限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられる。このようなヘテロ環基は、さらに置換されて、置換ヘテロ環基を生じてもよい。ヘテロアリールまたはヘテロ環基はＣ結合またはＮ結合とすることができる（可能な場合）。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語の「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を含む単環式または多環式炭素環系を意味し、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。多環式アリールは、少なくとも１個の芳香環を含む多環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合環またはこれらの組み合わせを含むことができる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語の「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１個または複数の環原子を有し、残りの環原子は炭素である単環式または多環式芳香族ラジカルを意味し、環内に含まれるいずれかのＮまたはＳは、任意に酸化されてもよい。好ましいヘテロアリール基は、単環式または二環式基である。ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられる。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合環またはこれらの組み合わせを含むことができる。 
【００６８】
本発明では、芳香族基は置換または非置換とすることができる。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語の「アリールアルキル」は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基を意味する。例には、限定されないが、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。用語の「置換アリールアルキル」は、アリール基が置換されているアリールアルキル官能基を意味する。同様に、用語の「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味する。例には、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。用語の「置換ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
【００７０】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語の「アルコキシ」は、別に定める場合を除き、酸素原子を介して分子の残りに結合した指定数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）およびさらに高級の同族体および異性体を意味する。好ましいアルコキシは、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）である。
【００７１】
本発明で使用する場合、用語の「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００７２】
用語の「水素」は、水素および重水素を含む。さらに、原子の記述は、得られる化合物が薬学的に許容可能である限りにおいて、その原子の他の同位体を含む。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語の「置換される」は、１個、２個、３個またはそれを超える水素原子の、限定されないが、下記を含む置換基による独立した置換を意味する：重水素、トリチウム、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ３、保護アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、チオキソ、−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または−Ｌ’−Ｒ’（式中、Ｌ’はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、Ｒ’はアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである）。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどは、さらに置換され得ると理解される。いくつかの事例では、置換部分のそれぞれの置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２からそれぞれ独立に選択される１個または複数の基によりさらに任意に置換されてもよい。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語の「任意に置換されてもよい」は、言及した基が置換されても、または置換されなくてもよいことを意味する。一実施形態では、言及した基はゼロ置換基で任意に置換されてもよい、すなわち、言及した基は置換されない。別の実施形態では、言及した基は、本明細書で記載の基から個別におよび独立に選択される１個または複数の追加の基（単一または複数）で、任意に置換されてもよい。
【００７５】
本発明では、本明細書で記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基とすることができる。芳香族基は置換または非置換とすることができる。
【００７６】
本明細書で記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環式およびシクロアルケニル部分は、脂肪族基または脂環式基とすることもできると理解される。
【００７７】
「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素またはその他の原子の組合せからなり、必要に応じて、不飽和、例えば、二重および／または三重結合の１つまたは複数の単位を含む非芳香族部分である。脂肪族基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、などの官能基、１個または複数の官能基、非芳香族炭化水素（任意に置換されてもよい）を含む基、および非芳香族炭化水素（任意に置換されてもよい）の１個または複数の炭素が官能基により置換されている基である。脂肪族基の炭素原子は、任意にオキソ置換されてもよい。脂肪族基は、直鎖、分枝状または環状、またはこれらの組み合わせであってよく、好ましくは、約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、本明細書で使用される場合、脂肪族基は、例えば、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンが明示的に含まれる。脂肪族基は、任意に置換されてもよい。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語の「脂環式」は、１個の水素原子の除去による、単環式または多環式飽和炭素環化合物由来の一価の基を意味する。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。このような脂環式基は、さらに置換されてもよい。
【００７９】
本明細書で記載の、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、脂肪族部分などは、２個またはそれを超える基または置換基（同じまたは異なる原子（単一または複数）の位置であってよい）に結合する連結部として使用する場合、二価または多価基であり得ると理解される。当業者は、任意のこのような基の価数をそれが生じた状況から容易に判断できる。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語の「ヒドロキシ活性化基」は、置換または脱離反応の場合のように、ヒドロキシ基が活性化されて、合成手順中に離脱することが当該技術分野において既知である不安定な化学的部分を意味する。ヒドロキシ活性化基の例には、限定されないが、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートなどが挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語の「活性化ヒドロキシ」は、上記で定義のヒドロキシ活性化基（例えば、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基が含まれる）で活性化されたヒドロキシ基を意味する。
【００８２】
本明細書で使用される場合、用語の「保護ヒドロキシ」は、上記で定義のヒドロキシ保護基（例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基が含まれる）で保護されたヒドロキシ基を意味する。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語の「ヒドロキシ保護基」は、合成手順中に望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護することが当該技術分野において既知である、取り外し易い化学的部分を意味する。前述の合成手順（単一または複数）の後で、本明細書に記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去し得る。既知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．，Ｓ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）、に一般的に記載されている。ヒドロキシ保護基の例には下記が挙げられる：ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシキメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなど。本発明用として好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）、およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）などである。
【００８４】
本明細書で使用される場合、用語の「ヒドロキシプロドラッグ基」は、親薬物の物理化学的、したがって、ヒドロキシ基を覆うまたはマスクすることにより、生物学的特性を一時的に変えることが当該技術分野において既知であるプロ成分基を意味する。前述の合成手順（単一または複数）の後で、本明細書に記載のヒドロキシプロドラッグ基は、インビボでヒドロキシ基に戻すことが可能でなければならない。当技術分野において既知のヒドロキシプロドラッグ基は、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｂ．Ｓｌｏａｎ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｖｏｌｕｍｅ  ５３），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）、に一般的に記載されている。
【００８５】
本明細書で使用される場合、用語の「アミノ保護基」は、合成手順中に望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが、当該技術分野において既知である取り外しが容易な化学的部分を意味する。前述の合成手順（単一または複数）の後で、本明細書に記載のアミノ保護基を選択的に除去し得る。当技術分野において既知のアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）、に一般的に記載されている。アミノ保護基の例には、限定されないが、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用される場合、用語の「保護アミノ」は、上記で定義のアミノ保護基で保護されたアミノ基を意味する。
【００８７】
用語の「脱離基」は、求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子により置換できる官能基または原子を意味する。例えば、代表的脱離基には、クロロ、ブロモおよびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が挙げられる。
【００８８】
本明細書で記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、アミノ酸に対し絶対立体配置の観点から（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体型を生じる。本発明は全てのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ型および光学的に純粋な型を含むことを意図している。光学異性体は、上記手順により、またはラセミ混合物を分割することにより、それらそれぞれの光学的に活性な前駆物質から調製し得る。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーにより、または反復結晶化により、またはこれらのいくつかの技術の組合せにより、実施できる。これらの技術は、当業者に既知である。分割に関する更なる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）、で見つけることができる。本明細書で記載の化合物がオレフィン系二重結合またはその他の幾何学的不斉中心を含み、特に他に指示がない場合には、その化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図されている。本明細書で現れる任意の炭素−炭素二重結合の配置は、文言によりそのように述べられていない限り、便宜上選択しているに過ぎず、したがって、本明細書で任意にトランスとして示された炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、またはこれら２種の任意の比率の混合物であってよい。
【００８９】
本発明の特定の化合物は、異なる安定な、分離可能な立体構造型で存在してもよい。例えば、立体障害または環ひずみによる、非対称単結合のまわりの束縛回転に起因するねじり非対称は、異なる配座異性体の分離を可能とし得る。本発明は、これら化合物のそれぞれの立体構造異性体およびこれらの混合物を含む。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物を意味する。したがって、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、モルモットなどを意味する。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象は、本明細書においては、患者と呼んでよい。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、およびアレルギー反応などもなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触下の使用に適し、また、合理的利益／リスク比率に見合っている本発明のプロセスにより形成された化合物の塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。
【００９２】
Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）、中で薬学的に許容可能な塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイツで、または別途に、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより、調製可能である。薬学的に許容可能な塩の例には、限定されないが、無毒の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と形成されたアミノ酸の塩、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されたアミノ酸の塩、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法の使用による塩である。その他の薬学的に許容可能な塩には、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などの塩が含まれるさらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合には、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６炭素原子を有するアルキルのスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンの使用により形成される、アミンカチオンが含まれる。
【００９３】
薬学的に許容可能な塩は、親化合物を好適な塩基を用いて脱プロトン化し、それにより親化合物のアニオン性共役塩基を形成することによっても調製できる。このような塩では、対イオンはカチオンである。好適なカチオンには、アンモニウムおよび金属カチオン、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣｓ＋などのアルカリ金属カチオン、およびアルカリ土類金属カチオン、例えば、Ｍｇ２＋およびＣａ２＋が含まれる。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なエステル」という用語は、本発明のプロセスにより形成された化合物の、インビボで加水分解するエステルを意味し、人体中で容易に分解し、親化合物またはその塩を残すエステルを含む。好適なエステル基には、例えば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特に、好都合なものには、６以下の炭素原子を有する、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されたものを含む。特定のエステルの例には、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート  およびエチルスクシネート挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、健全な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、およびアレルギー反応などもなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触下の使用に適し、また、合理的利益／リスク比率に見合っており、それらの使用目的に対し有効な本発明のプロセスにより形成された化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、本発明の化合物の双性イオン型を意味する。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、代謝作用により（例えば、加水分解により）インビボで変換して、本発明の式により示されるいずれかの化合物をもたらすことができる化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが当技術分野で知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．）．”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）、において考察されている。
【００９６】
追加の種類のプロドラッグも同様に包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化できる。遊離ヒドロキシ基は、限定されないが、ヘミスクシネート、エチルクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使って、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５で概要が述べられているように、誘導体化し得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも包含され、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステルおよびサルフェートエステルも同様に包含される。（アシロキシ）メチルおよび（アシロキシ）エチルエーテル（アシル基はアルキルエステルであってもよく、これは、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で任意に置換されてもよく、またはアシル基は上述のアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化生成物も包含される。この種類のプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０、に記述されている。また、遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらすべてのプロドラッグ部分は、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基含む基を組み込んでもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、インビボで代謝的に除去されて活性な親化合物を生じる、２種またはそれを超える基を組み込みことができる。例えば、Ｒ１がアミノ酸残基である式Ｉの化合物を、例えば、糖残基のヒドロキシル基の位置でエステル化して、インビボで除去されて活性化合物を生ずる２個の基を有する化合物を形成することもできる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、用語の「処置」は、病態または状態の緩和、減少、低減、除去、調節、または回復、すなわち、退行を生じさせることを意味する。処置はまた、例えば、病態または状態が既に存在し得る場合、既存の病態または状態の抑制、すなわち、進行の停止、および既存の病態または状態の緩和または回復、すなわち退行を生じさせることを含む。
【００９８】
本明細書で使用される場合、用語の「予防」は、患者または対象の病態または状態の発生を、特に患者または対象がこのような病態または状態に罹りやすいまたは病態または状態に罹患するリスクがある場合に、完全にまたはほぼ完全に停止させることを意味する。
【００９９】
加えて、本発明の化合物は、その化合物の塩を含めて、水和または非水和（無水）型として、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物、などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、などが挙げられる。
【０１００】
「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は結晶固体中に一定モル比の溶媒分子を閉じ込める傾向を有し、それにより溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１つまたは複数の水分子を物質の１つと組み合わせることにより形成され、この場合、水は、Ｈ２Ｏとしてその分子状態を保持し、このような組み合わせにより、１つまたは複数の水和物を形成することができる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、別のものと構造的に類似するが、組成がわずかに異なる化学化合物を意味する（１つの原子の異なる元素の原子による、もしくは特定の官能基の存在下での置換、または１つの官能基の別の官能基による置換などの場合）。したがって、類似体は、参照化合物と、機能および外観が類似または同等である化合物である。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、用語の「非プロトン性溶媒」は、プロトン活性に対し比較的不活性な、すなわち、プロトンドナーとして作用しない溶媒を意味する。例としては、限定されないが、例えば、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリドンなどのヘテロ環式化合物、およびジエチルエーテル、ビスメトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。このような溶媒は、当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて、個々の溶媒またはこれらの混合物が特定の化合物および反応条件に対し好ましい場合がある。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書または専門的研究論文、例えば、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６、中の、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．編，Ｖｏｌ．ＩＩ、で見つけ得る。  
【０１０３】
本明細書で使用される場合、用語の「プロトン性有機溶媒」または「プロトン性溶媒」は、プロトンを提供する傾向があるアルコールなどの溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどを意味する。このような溶媒は、当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて、個々の溶媒またはこれらの混合物が特定の化合物および反応条件に対し好ましい場合がある。プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書または専門的研究論文、例えば、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６、中の、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．編，Ｖｏｌ．ＩＩ、で見つけ得る。
【０１０４】
本発明により想定される置換基の組み合わせおよび可変要素は、安定化合物を形成するものに限られる。本明細書で使用される場合、用語の「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述した目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）に有用な十分な時間にわたり化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【０１０５】
合成した化合物は、反応混合物から分離でき、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によりさらに生成できる。さらに、別の手順または順序で種々の合成ステップを実施して、目的の化合物を生成し得る。さらに、本明細書で示される溶媒、温度、反応持続時間、などは、例示のみを目的とするものであり、種々の反応条件により、目的の本発明の架橋大環状生成物を製造することができる。本明細書で記載の化合物の合成に有用な合成化学変換法および保護基法（保護および脱保護）は、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、に記載のものを包含する。
【０１０６】
本発明の化合物は、本明細書で示す合成手法により、種々の官能基を付加することにより修飾し、生物学的特性を選択的に強化し得る。このような修飾は、所与の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的侵入を増大し、経口利用能を高め、注射による投与を可能とするために溶解度を高め、代謝を変え、および排出速度を変えるものを含む。
【０１０７】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容可能なキャリアと共に処方された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なキャリア」という用語は、非毒性不活性の固体、半固形または液体フィラー、希釈剤、封入材料または任意の種類の配合補助材料を意味する。薬学的に許容可能なキャリアとして機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、ブドウ糖およびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性で適合性のある潤滑剤であり、さらに着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、配合技術者の判断に従って、組成物中に存在し得る。本発明の医薬組成物は、ヒトおよびその他の動物に、経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または点滴として）、頬側に、または口腔または鼻内噴霧として、投与することができる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入噴霧により、局所、直腸内、経鼻、頬側、経膣により、または埋め込み型貯蔵容器を介して、好ましくは、経口投与もしくは注射による投与で、投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性薬学的に許容可能なキャリア、アジュバントまたはビークルを含んでよい。いくつかの事例では、製剤のｐＨを、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝液を用いて調節して、配合化合物またはその送達型の安定性を高め得る。本明細書で使用される場合、用語の非経口は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節腔内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１０９】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、トウゴマおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含んでよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、調味料、および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１１０】
注射可能製剤、例えば、無菌注射可能水性または油性の懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従い処方してよい。無菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１、３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。許容され得るビークルおよび溶媒中でも特に使用してよいのは、水およびリンゲル溶液、米国薬局方および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から採用されている。この目的には、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の銘柄の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射可能製剤中に入れて使用される。
【０１１１】
注射可能製剤は、例えば、除菌フィルターを通した濾過により、または無菌水またはいくつかのその他の無菌の注射可能媒体中に使用前に溶解もしくは分散できる無菌固体組成物の形態の殺菌剤を混合することにより、滅菌することができる。
【０１１２】
薬物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉注射から薬物の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、低い水溶性の結晶質または非晶質物質の懸濁液の使用により実現し得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、次に、結晶寸法および結晶型に依存し得る。あるいは、非経口投与の薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビークル中に溶解または懸濁することにより実現される。注射可能デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比率および用いた特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御できる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、薬物を体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することにより調製される。
【０１１３】
直腸または腟投与用の組成物は、坐剤であるのが好ましく、これは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔中では溶解し活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合物ことにより調製できる。
【０１１４】
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤、および粒剤が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は少なくとも１種の不活性の薬学的に許容可能な、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの賦形剤またはキャリアおよび／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム、ｃ）保水剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土；ｉ）潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１１５】
類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使って、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルのフィラーとして用いてもよい。
【０１１６】
活性化合物はまた、１種または複数の上述の賦形剤を使って、マイクロカプセル化形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品処方技術分野で公知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使って調製できる。このような固形剤形では、活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどと混合してよい。このような剤形はまた、通常の実施方法と同じく、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。これらは、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、有効成分（単一または複数）を腸管の特定の部分でのみまたはそこで選択的に、必要に応じて遅延方式で、放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および貼付剤が挙げられる。活性化合物は無菌条件下で薬学的に許容可能なキャリア、および必要に応じて、必要な任意の保存剤、緩衝剤と混合される。眼製剤、点耳剤、眼軟膏、眼粉剤および眼液剤も、本発明の範囲内に入ることが意図されている。
【０１１８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛またはこれらの混合物を含んでよい。
【０１１９】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含むことができる。噴霧剤には、さらに、よく使われる噴射剤、例えば、フロンを含めることができる。
【０１２０】
経皮貼付剤は、化合物の身体への制御送達を可能とするという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または調剤することにより作製できる。吸収促進薬を使って、化合物の皮膚を通る流れを高めることもできる。この速度は、速度制御膜を設けることによりまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることにより制御できる。
【０１２１】
別に定めのない限り、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的な用語は、当業者に一般的に知られている意味と同じである。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願公開、およびその他の参考文献は、参照によりその全体が本開示に組み込まれる。
【０１２２】
略語
以下の方式および実施例の記載に使用されている略語配下の通りである。
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＢＡＳＴ：ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド；
ＢＭＥ：２−メルカプトエタノール；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＢＴＣ：ビス（トリクロロメチル）カルボネート；トリホスゲン；
ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル；
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；
ＣＯＤ：シクロオクタジエン；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド；
ＤＡＢＣＹＬ：６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホラミダイト；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン；
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル；
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカーボネート；
ＤＵＰＨＯＳ：
【化１６】
2018524386.tif 000025
ＥＤＡＮＳ：５−（２−アミノエチルアミノ）ナフタレン−１−スルホン酸；
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エチルアルコール；
ＨＡＴＵ：Ｏ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＣｌ：塩酸；
ホベイダ触媒；ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）
Ｉｎ：インジウム；
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
Ｍｓ：メシル；
ＮＭＭ：Ｎ−４−メチルモルホリン；
ＮＭＩ：Ｎ−メチルイミダゾール；
ＮＭＯ：Ｎ−４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド；
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＰＥ：石油エーテル；
Ｐｈ：フェニル；
ＲＣＭ：閉環メタセシス；
ＲＴ：逆転写；
ＲＴ−ＰＣＲ：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応；
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＣＤＩ：１，１’−チオカルボニルジイミダゾール；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
（ＴＭＳ）２ＮＨ：ヘキサメチルジシラザン；
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート；
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル；
ＴＭＳ：トリメチルシリル；
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；
ＴＰＰまたはＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；
ＴｒＣｌ：トリチルクロリド；
ＤＭＴｒＣｌ：４，４’−ジメトキシトリチルクロリド；
ｔＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
キサントホス：４，５−ビスジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン；および
Ｚｈａｎ  １Ｂ：
【化１７】
2018524386.tif 000026
。
【０１２３】
合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製し得る方法を示す下記の合成スキームと関連付けることによりさらによく理解されよう。これらのスキームは、例示のためのみを目的として示すものであり、本発明の範囲を限定する意図はない。開示した実施形態に対する種々の変更および修正が当業者には明らかであり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、および／または方法に関連するものを含むこのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく実施し得る。
【０１２４】
スキーム１に示すように、新規ＲＳＶ類似体の式１０または１１の化合物は、化合物１、２、および３から出発して調製される。ＳｈｅｒｒｉｌｌとＳｕｇｇにより記載された手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７３０−７３４）と類似の手順により、式８の中間体を得た。最初に、１、２、および３を、限定されないが、トルエンなどの適切な溶媒中で加熱し、化合物４を形成する。化合物４を、適切な条件を用いて対応する酸塩化物に変換し、その後、５と反応させて、化合物６を形成させる。ここで、ｎ、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は上記で定義した通りである。化合物６をアンモニアを反応させ、続けて、酢酸中で酢酸アンモニウムと反応させて、化合物７を形成させる。ＨＢｒ酢酸溶液を使って、７のＣｂｚ基を除去し、中間体アミン８を得る。化合物８は、種々の方法で式（１０または１１）の化合物に到達するために使用されることになる共通の中間体である。経路１に従って、ハロゲン（Ｘ）の置換を介して、またはＰｄまたはＣｕ触媒を使用した適切なカップリング条件により、８と９とを反応させて式１０の化合物を得る。ここで、ＡおよびＲ４は、上記で定義の通りである。化合物１０を、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入して式１１の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。反応手順を逆転させた経路２に従って、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化８により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりＲ２を導入して１２を得て、これを、置換またはＰｄ／Ｃｕ触媒反応により９とさらに反応させて式１１の化合物が得られる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。
【化１８】
2018524386.tif 000027
【０１２５】
スキーム２は式（１１）の化合物を調製する別法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＡは、上記で定義の通りである。経路１に従って、化合物１２をジハロゲン化物１３と、１個のハロゲン（Ｘ）の置換を介して、またはＰｄまたはＣｕ触媒を使用した適切なカップリング条件により反応させて式１４の化合物を得る。ここで、Ｘは、同じであっても、または同じでなくてもよいハロゲンである。化合物１４を、適切なＰｄ、Ｎｉ、またはＣｕ触媒と組み合わせて、限定されないが、ボロン酸、ボロン酸エステル、有機亜鉛試薬、有機マグネシウム試薬、有機ケイ素試薬、アミン、およびアルコールから選択される適切なカップリング相手とさらに反応させて、式１１の化合物を得る。上述の反応は、一酸化炭素の雰囲気中で実行して、対応する式１１のケトン、アミド、およびエステルを得ることもできる。化合物１４を、適切なアミン、アルコール、またはチオールと置換反応により反応させて、１１を形成させることもできる。経路２に従って、１２とハライド１５とを、ハロゲン（Ｘ）の置換を介して、またはＰｄまたはＣｕ触媒を使用した適切なカップリング条件により反応させて式１６の化合物を得る。化合物１６を、銅（Ｉ）チオフェンカルボキシレートおよび適切なＰｄ、Ｎｉ、またはＣｕ触媒と組み合わせて、限定されないが、ボロン酸、ボロン酸エステル、有機スズ試薬および有機亜鉛試薬から選択される適切なカップリング相手とさらに反応させて、式１１の化合物を得る。あるいは、化合物１６を、限定されないが、ｍ−ＣＰＢＡ、Ｈ２Ｏ２、またはオキソンなどの適切な酸化剤を用いて対応するスルフォキシドまたはスルホンに酸化させ、続けて、適切なアミン、アルコール、またはチオールと置換を行って、１１を形成することができる。
【化１９】
2018524386.tif 000028
【０１２６】
スキーム３は式２０、２１、２２および２３の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。経路１に従って、アミン８を、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）と反応させて、中間体１７を生成させ、これを、ヒドラジドと直接反応させて式１８の化合物を得る。式１８の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）と反応させて、式２０のオキサジアゾールを得る。化合物２０を、アルキル化により、または還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入して式２１の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。式１８の化合物を、トシルクロリド（ＴｓＣｌ）と反応させて、式２２のチアジアゾールを得て、これを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入して式２３の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。経路２に従って、中間体１７を、ヒドラジンと直接反応させて、化合物１９を形成させる。その後、化合物１９を、限定されないが、ＨＯＢｔとＥＤＣＩまたはＨＡＴＵなど適切なカップリング試薬を使ってカルボン酸にカップリングし、化合物１８を得る。化合物１８は、上述のように、化合物２０、２１、２２、および２３に変換される。
【化２０】
2018524386.tif 000029
【０１２７】
スキーム４は式２０および（２１）の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。式８の化合物を、限定されないが、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬の存在下でオキサジアゾロンと反応させて、式２０の化合物を得て、これを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させてＲ２を導入し、式２１の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。あるいは、化合物１２を、（ＢＯＰ）の存在下でオキサジアゾロンと反応させて、式２１の化合物を得ることができる。
【化２１】
2018524386.tif 000030
【０１２８】
スキーム５は式２３、２４、２６および２７の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。経路１に従って、アミン８を、ＴＣＤＩと反応させて、中間体１７を生成させ、これを、アルファアジドケトンと反応させてオキサゾール２３を生成する。化合物２３を、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式２４の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。経路２に従って、化合物８を、ＴＣＤＩと反応させて、中間体チオ尿素２５を生成し、これを、アルファブロモケトンとさらに反応させて、２６のような式を有するチアゾールを形成する。これを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式２７の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。
【化２２】
2018524386.tif 000031
【０１２９】
スキーム６は式２９、３０、３２および３３の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。経路１に従って、アミン８を、イソチオシアネートと反応させて、中間体（２８）を得て、これを、ヒドラジンとさらに反応させて式２９を有するトリアゾールを得る。化合物２９を、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式３０の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。経路２に従って、（８）をＴＣＤＩと反応させ、続けて、アルファアミノケトンと反応させて、チオ尿素３１を得る。３１と、硫酸との反応により式３２を有するチアゾールを得て、これを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式３３の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。
【化２３】
2018524386.tif 000032
【０１３０】
スキーム７は式２０および２１の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。アミン８を、ＢＴＣと反応させて、中間体イソシアネート３４を得て、これを、ヒドラジドとさらに反応させて中間体３５を得る。３５と、ＰＰｈ３およびＣＣｌ４との反応によりオキサジアゾール２０を得て、次にこれを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式３３の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。
【化２４】
2018524386.tif 000033
【０１３１】
スキーム８は式３７および３８の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。アミン８を、イソチオシアネートと反応させて、中間体２８を得て、これを、ヨウ化メチルとさらに反応させて中間体３６を得る。３６と、ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ塩との反応により１，２，４−オキサジアゾール３７を得て、次にこれを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式３８の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。
【化２５】
2018524386.tif 000034
【０１３２】
スキーム９は式４３の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。化合物３９を、塩基性条件下でハロゲン化アルキルと反応させて化合物４０を得る。化合物４０を、再度塩基性条件下で求電子性アジド源（トリシルアジドなど）と反応させ、中間体アジド４１を得る。４１の、ＰＰｈ３、またはいくつかの他の好適な還元剤による還元により、アミン４２が得られ、これを、スキーム１〜８の記載と同様に反応させて、目標化合物４３を得ることができる。
【化２６】
2018524386.tif 000035
【０１３３】
スキーム１０は式４３の化合物を調製する方法を示し、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。アミン８をアリールアルデヒドと縮合して、対応するイミン４４を得る。イミン４４を、塩基性条件下でハロゲン化アルキルと反応させて化合物４５を得る。酸性条件下でイミン４５の加水分解によりアミン４２が得られ、これを、スキーム１〜８の記載と同様に反応させて、目標化合物４３を得ることができる。
【化２７】
2018524386.tif 000036
【０１３４】
スキーム１１は式４８の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。ラセミアミン８を、２つの異なる経路１および２により、純粋な鏡像異性体アミン４４に変換する。経路１に従って、Ｓｈｅｒｒｉｌｌ  ａｎｄ  Ｓｕｇｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７３０−７３４）により記載の方法を使って、キラルアミン４４を得る。あるいは、キラルアミン４４は、ラセミアミン８のＳＦＣ分離により得ることができる。アミン４４を、ＣＤＩと反応させて、中間体４５を得て、これを、ヒドラジド４６とさらに反応させて対応するアミノセミカルバジド４７を得る。アミノセミカルバジド４７を、ＴｓＣｌ、ＰＯＣｌ３、および関連活性化剤を用いて、対応するオキサジアゾール４８に環化することができる。
【化２８】
2018524386.tif 000037
【０１３５】
実施例
本発明の化合物およびプロセスは、下記の実施例と関連付けることによりさらによく理解されよう。これらの実施例は、例示のためのみを目的として示すものであり、本発明の範囲を限定する意図はない。開示した実施形態に対する種々の変更および修正が当業者には明らかであり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、配合物および／または方法に関連するものを含むこのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく実施し得る。特に指示がない限り、下記実施例のそれぞれの化合物は、ラセミ混合物または、可能な場合には、ジアステレオマー混合物として調製および試験された。
【０１３６】
実施例１：
【化２９】
2018524386.tif 000038
実施例１  ステップａ：
【化３０】
2018524386.tif 000039
機械的撹拌機構を備えた２５０ｍＬのフラスコに、２−オキソ酢酸水和物（９．２ｇ、０．１ｍｏｌ）、ベンジルカルバメート（１５．１ｇ、０．１ｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（９．２ｇ、０．１ｍｏｌ）、およびトルエン（３００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を油浴中、１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体残留物を石油エーテル（３ｘ）で洗浄し、減圧下乾燥して、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸（２８．６ｇ、８７％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１３７】
実施例１  ステップｂ：
【化３１】
2018524386.tif 000040
５００ｍＬの３口丸底フラスコに、２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］酢酸（４６．３ｇ、９１．９４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１７．６ｇ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を滴加し、続けて、ＤＭＦ（８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌後、Ｎ−メチルモルホリン（２８．６ｇ、２８０．７ｍｍｏｌ）および２−ベンゾイルアニリン（２２．３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６０ｍＬ）を使って、０℃で少しずつ分けて処理した。冷浴を取り外し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を蒸発乾固させて、ベンジル  Ｎ−［［（２−ベンゾイルフェニル）カルバモイル］（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル］カルバメート（４０．４ｇ、８７％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３８】
実施例１  ステップｃ：
【化３２】
2018524386.tif 000041
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  Ｎ−［［（２−ベンゾイルフェニル）カルバモイル］（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル］カルバメート（４０．４ｇ、８０．００ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）、およびアンモニア（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ベンジル  Ｎ−［アミノ［（２−ベンゾイルフェニル）カルバモイル］メチル］カルバメート（３０．２ｇ、９３％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。５００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  Ｎ−［アミノ［（２−ベンゾイルフェニル）カルバモイル］メチル］カルバメート（３０．２ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、酢酸（２００ｍＬ）、およびＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（２８．００ｇ、３６３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ：エーテル＝１：３（１００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を１Ｍの水酸化ナトリウムで８に調節し、沈殿物を濾過により収集して、（Ｚ）−ベンジル  ２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１４．５ｇ、５０％）をピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例１  ステップｄ：
【化３３】
2018524386.tif 000042
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−ベンジル  ２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中、７０℃で３０分撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのエーテルで希釈した。固形物を濾過により収集し、２７０ｍｇ（粗製）の（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例１  ステップｅ：
【化３４】
2018524386.tif 000043
ステップｄからの粗製（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩（３８．７ｇ）を５０ｍＬの水に溶解した後、氷水浴中でＮＨ３・Ｈ２Ｏをゆっくり加えて、ｐＨを１４に調節した。固体を濾過し、少量の水で洗浄した。固体を収集し、減圧下で乾燥して、（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１６．８ｇ）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例１  ステップｆ：
【化３５】
2018524386.tif 000044
メチル  ３−ヒドロキシベンゾエート（４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（７．３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３のアセトン（５０ｍＬ）中溶液を、１６時間還流させ、混合物を室温まで冷却後濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭに溶解して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的の化合物を淡黄色油（３．３ｇ、５９．６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例１  ステップｇ：
【化３６】
2018524386.tif 000045
ステップｆからの化合物（３．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を４８時間還流した。混合物を濃縮し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈して、得られ沈殿物を濾過により収集し、目的の化合物（２．６ｇ、７９％）を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接に次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例１  ステップｈ：
【化３７】
2018524386.tif 000046
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（３．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ステップｇからの化合物（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で滴加し、これを１６時間加熱還流した。反応を水でクエンチして、濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを黄色固体（６００ｍｇ、４１％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例１  ステップｉ：
【化３８】
2018524386.tif 000047
ステップｈからの化合物（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６５４ｍｇ、１．４８ｍｍｌ）、（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、室温で３６時間撹拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体（１０ｍｇ、４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５７（ｍ，９Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例２：
【化３９】
2018524386.tif 000048
実施例２を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使用して、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例３：
【化４０】
2018524386.tif 000049
実施例３を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例４：
【化４１】
2018524386.tif 000050
実施例４を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例５：
【化４２】
2018524386.tif 000051
実施例５を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７８−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
実施例６：
【化４３】
2018524386.tif 000052
実施例６を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），７．５８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
実施例７：
【化４４】
2018524386.tif 000053
実施例７を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，５．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
実施例７ａ：
【化４５】
2018524386.tif 000054
実施例７ａを、逆相キラルカラム（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ）を使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例７ｂ：
【化４６】
2018524386.tif 000055
実施例７ｂを、逆相キラルカラム（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ）を使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例８：
【化４７】
2018524386.tif 000056
実施例８を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
実施例９：
【化４８】
2018524386.tif 000057
実施例９を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
実施例１０：
【化４９】
2018524386.tif 000058
実施例１０を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（フラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
実施例１０ａ：
【化５０】
2018524386.tif 000059
実施例１０ａを、逆相キラルカラム（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ）を使って、ラセミ実施例１０から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例１０ｂ：
【化５１】
2018524386.tif 000060
実施例１０ｂを、逆相キラルカラム（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ）を使って、ラセミ実施例１０から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例１１：
【化５２】
2018524386.tif 000061
実施例１１を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
実施例１２：
【化５３】
2018524386.tif 000062
実施例１２を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリルを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０９（ｍ，４Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
実施例１３：
【化５４】
2018524386.tif 000063
実施例１３を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８９（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例１４：
【化５５】
2018524386.tif 000064
実施例１４を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９４（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６３（ｍ，１１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
実施例１５：
【化５６】
2018524386.tif 000065
実施例１５を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（３−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），４．６８（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
実施例１６：
【化５７】
2018524386.tif 000066
実施例１６を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（ナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．９２−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３４−８．４５（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
実施例１７：
【化５８】
2018524386.tif 000067
実施例１７を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（ナフタレン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０２−９．１３（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
実施例１８：
【化５９】
2018524386.tif 000068
実施例１８を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３２（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
実施例１９：
【化６０】
2018524386.tif 000069
実施例１９を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５２（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６１（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
実施例２０：
【化６１】
2018524386.tif 000070
実施例２０  ステップａ：
【化６２】
2018524386.tif 000071
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、２０分間撹拌後、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、目的の化合物を淡黄色固体（５ｇ、７６％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例２０  ステップｂ：
【化６３】
2018524386.tif 000072
ステップａからの化合物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５−クロロフラン−２−カルボン酸（５４ｍｇ、０．４ｍｍｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、２時間撹拌した。混合物を、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、目的の化合物を白色固体（１１０ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例２０  ステップｃ：
【化６４】
2018524386.tif 000073
ステップｂからの化合物（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で３０分間撹拌した。これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を黄色固体（２７ｍｇ、２７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
実施例２１：
【化６５】
2018524386.tif 000074
実施例２１  ステップａ：
【化６６】
2018524386.tif 000075
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を２０分間撹拌後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジド（１５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、直接次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例２１  ステップｂ：
【化６７】
2018524386.tif 000076
ステップａからの化合物（３５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、６０℃で６０分間撹拌した。これを分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物を白色固体（５４ｍｇ、１７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６９（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
実施例２２：
【化６８】
2018524386.tif 000077
実施例２２を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、２−フェニルアセトヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１１（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８５−１１．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
実施例２３：
【化６９】
2018524386.tif 000078
実施例２３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−フルオロピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
実施例２４：
【化７０】
2018524386.tif 000079
実施例２４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−シアノピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，６．８，５．５Ｈｚ，５Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３−９．２２（ｍ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
実施例２５：
【化７１】
2018524386.tif 000080
実施例２５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
実施例２６：
【化７２】
2018524386.tif 000081
実施例２６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−メチルピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５４（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．７５（ｍ，１０Ｈ），７．７４−７．９２（ｍ，２Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７７】
実施例２７：
【化７３】
2018524386.tif 000082
実施例２７を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１９（ｍ，４Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
実施例２８：
【化７４】
2018524386.tif 000083
実施例２８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（トリフルオロメチル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例２９：
【化７５】
2018524386.tif 000084
実施例２９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−（トリフルオロメチル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），９．３０−９．４０（ｄ，Ｊ  ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
実施例３０：
【化７６】
2018524386.tif 000085
実施例３０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６１（ｍ，１１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．００（ｍ，２Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１８１】
実施例３１：
【化７７】
2018524386.tif 000086
実施例３１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−スルファモイル安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．８０（ｍ，１２Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，４Ｈ），９．２０−９．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１８２】
実施例３２：
【化７８】
2018524386.tif 000087
実施例３２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−シアノ−４−フルオロ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
実施例３３：
【化７９】
2018524386.tif 000088
実施例３３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−シアノ−３−フルオロ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    ５．１９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
実施例３４：
【化８０】
2018524386.tif 000089
実施例３４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−シアノ−３−メチル安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５７（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８７−８．００（ｍ，２Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
実施例３５：
【化８１】
2018524386.tif 000090
実施例３５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−シアノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
実施例３６：
【化８２】
2018524386.tif 000091
実施例３６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
実施例３７：
【化８３】
2018524386.tif 000092
実施例３７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．７４（ｍ，１０Ｈ），８．１４−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例３８：
【化８４】
2018524386.tif 000093
実施例３８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−シアノイソニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．６，７．０Ｈｚ，５Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，０Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】
実施例３９：
【化８５】
2018524386.tif 000094
実施例３９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．５３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例４０：
【化８６】
2018524386.tif 000095
実施例４０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１８（ｓ，１Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，２Ｈ）。
【０１９１】
実施例４１：
【化８７】
2018524386.tif 000096
実施例４１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ  ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１９２】
実施例４２：
【化８８】
2018524386.tif 000097
実施例４２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，９Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
実施例４３：
【化８９】
2018524386.tif 000098
実施例４３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
実施例４４：
【化９０】
2018524386.tif 000099
実施例４４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２８．９，５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
実施例４５：
【化９１】
2018524386.tif 000100
実施例４５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、ピペリジン−４−カルボヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】
実施例４６：
【化９２】
2018524386.tif 000101
実施例４６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，５．３Ｈｚ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
実施例４７：
【化９３】
2018524386.tif 000102
実施例４７を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、１−アセチルピペリジン−４−カルボヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔｄ，Ｊ＝１５．２，７．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１９８】
実施例４８：
【化９４】
2018524386.tif 000103
実施例４８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。Ｂｏｃ保護中間体（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、次に、ＨＣｌ（ガス）飽和ジオキサン（１０ｍＬ）をその混合物に加え、室温で２時間撹拌した。固体Ｋ２ＣＯ３を加えてＨＣｌを中和し、固形物を濾別した。濾液を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体（４９ｍｇ、４８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
実施例４９：
【化９５】
2018524386.tif 000104
実施例４９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。実施例４８で記載のものに類似の手順を使ってＢｏｃ保護中間体を脱保護した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．４５（Ｓ，０．２３Ｈ），８．７９−８．８９（ｍ，１Ｈ），１０．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２００】
実施例５０：
【化９６】
2018524386.tif 000105
実施例５０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２，４−ジフルオロ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．６１（ｍ，１０Ｈ），７．６１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
実施例５１：
【化９７】
2018524386.tif 000106
実施例５１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−メトキシピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６１（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
実施例５２：
【化９８】
2018524386.tif 000107
実施例５２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−メトキシピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．７３（ｍ，１０Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
実施例５３：
【化９９】
2018524386.tif 000108
実施例５３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−フルオロニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，０．５１８Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
実施例５４：
【化１００】
2018524386.tif 000109
実施例５４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−メトキシニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    ３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
実施例５５：
【化１０１】
2018524386.tif 000110
実施例５５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−フルオロイソニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．７６（ｍ，１１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
実施例５６：
【化１０２】
2018524386.tif 000111
実施例５６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−メトキシイソニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
実施例５７：
【化１０３】
2018524386.tif 000112
実施例５７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−メトキシピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７−１１．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０２０８】
実施例５８：
【化１０４】
2018524386.tif 000113
実施例５８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピラジン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    ５．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．８２（ｍ，２Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
実施例５９：
【化１０５】
2018524386.tif 000114
実施例５９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
実施例６０：
【化１０６】
2018524386.tif 000115
実施例６０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−５−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
実施例６１：
【化１０７】
2018524386.tif 000116
実施例６１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、イソニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６３−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．７３−８．８８（ｍ，２Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２１２】
実施例６２：
【化１０８】
2018524386.tif 000117
実施例６２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピリダジン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０２１３】
実施例６３：
【化１０９】
2018524386.tif 000118
実施例６３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，８Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
実施例６４：
【化１１０】
2018524386.tif 000119
実施例６４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−（メトキシメチル）ピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．４０（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８６−８．０５（ｍ，２Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
実施例６５：
【化１１１】
2018524386.tif 000120
実施例６５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１１（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．７４（ｍ，１０Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
実施例６６：
【化１１２】
2018524386.tif 000121
実施例６６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９２（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２１７】
実施例６７：
【化１１３】
2018524386.tif 000122
実施例６７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９２（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
実施例６８：
【化１１４】
2018524386.tif 000123
実施例６８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７２（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
実施例６９：
【化１１５】
2018524386.tif 000124
実施例６９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、チアゾール−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．１５（ｍ，２Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
実施例７０：
【化１１６】
2018524386.tif 000125
実施例７０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、オキサゾール−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６２（ｍ，１０Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
実施例７１：
【化１１７】
2018524386.tif 000126
実施例７１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−メチルフラン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３９（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２２２】
実施例７２：
【化１１８】
2018524386.tif 000127
実施例７２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−（メトキシメチル）フラン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２８（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ）。
【０２２３】
実施例７３：
【化１１９】
2018524386.tif 000128
実施例７３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７９（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２４】
実施例７４：
【化１２０】
2018524386.tif 000129
実施例７４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３４（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２５】
実施例７５：
【化１２１】
2018524386.tif 000130
実施例７５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、オキサゾール−５−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２２６】
実施例７６：
【化１２２】
2018524386.tif 000131
実施例７６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、チアゾール−５−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
実施例７７：
【化１２３】
2018524386.tif 000132
実施例７７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、チアゾール−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２８】
実施例７８：
【化１２４】
2018524386.tif 000133
実施例７８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−エトキシ−２−オキソ酢酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０２２９】
実施例７９：
【化１２５】
2018524386.tif 000134
実施例７９  ステップａ：
2018524386.tif 000135
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）、ＢＴＣ（１１６．７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で３０分間撹拌した。これを水で希釈し、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、目的の化合物をオレンジ色固体（３３１ｍｇ、１００％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例７９  ステップｂ：
【化１２６】
2018524386.tif 000136
ステップａからのイソシアネート（３３１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ホルミルヒドラジン（１０８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、２時間撹拌した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、目的の化合物を白色固体（２２０ｍｇ、５５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例７９  ステップｃ：
【化１２７】
2018524386.tif 000137
ステップｂからの化合物（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（０．４ｍＬ）、およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液を、３０分間撹拌した。水を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、有機成分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を黄色固体（１２ｍｇ、７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．７８（ｍ，９Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
実施例８０：
【化１２８】
2018524386.tif 000138
実施例８０  ステップａ：
【化１２９】
2018524386.tif 000139
実施例８０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。標記化合物は、実施例７を調製するためにも使用した。
【０２３３】
実施例８０  ステップｂ：
【化１３０】
2018524386.tif 000140
ステップａで調製した２−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド（４４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴｓＣｌ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、目的の化合物を淡黄色固体（１４２ｍｇ、３３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
実施例８１：
【化１３１】
2018524386.tif 000141
実施例８１を、４−フルオロ安息香酸の代わりに、安息香酸を使って、実施例８０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４２−７．６４（ｍ，８Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．９４（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３５】
実施例８２：
【化１３２】
2018524386.tif 000142
実施例８２を、４−フルオロ安息香酸の代わりに、４−シアノ安息香酸を使って、実施例８０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３＝  ２：１）δ  ５．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
実施例８３：
【化１３３】
2018524386.tif 000143
実施例８３を、４−フルオロ安息香酸の代わりに、イソニコチン酸を使って、実施例８０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．６３−８．７２（ｍ，２Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
実施例８４：
【化１３４】
2018524386.tif 000144
実施例８４  ステップａ：
【化１３５】
2018524386.tif 000145
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。冷えた塊りを除去し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、目的の生成物を黄色発泡体（３２０ｍｇ）として得て、これを、何ら精製をせずに直接使用する。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例８４  ステップｂ：
【化１３６】
2018524386.tif 000146
２−アジド−１−フェニルエタノン（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ステップａからの化合物（２９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を、Ｎ２下、９０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記生成物を白色固体（２０ｍｇ、５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．５８（ｍ，１１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３−１１．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０２３９】
実施例８５：
【化１３７】
2018524386.tif 000147
実施例８５  ステップａ：
【化１３８】
2018524386.tif 000148
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間撹拌後、２−アミノ−１−フェニルエタノンをＨＣｌ塩（３４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）としておよびＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、生成物を黄色固体（１８０ｍｇ、４２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例８５  ステップｂ：
【化１３９】
2018524386.tif 000149
ステップａからの化合物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ中溶液に、５０ｍｇのＨ２ＳＯ４（９８％）を０℃で加えた。３０分間の撹拌後、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物を白色固体（３５ｍｇ、４６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．５９（ｍ，１４Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例８６：
【化１４０】
2018524386.tif 000150
実施例８６  ステップａ：
【化１４１】
2018524386.tif 000151
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（３９０ｍｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例８６  ステップｂ：
【化１４２】
2018524386.tif 000152
ステップａからの化合物（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（ｘ４）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物をピンク色固体（３０ｍｇ、１０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．７２（ｍ，１３Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，０．１８５Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
実施例８７：
【化１４３】
2018524386.tif 000153
２０ｍＬのバイアルに、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を７０℃に一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３５ｍｇ、１５％）を灰色がかった白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例８８：
【化１４４】
2018524386.tif 000154
実施例８８  ステップａ：
【化１４５】
2018524386.tif 000155
２０ｍＬのバイアルに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３２４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−１，２，４−チアジアゾール（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を４０℃に５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１９０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例８８  ステップｂ：
【化１４６】
2018524386.tif 000156
２０ｍＬのバイアルに、ジオキサン（０．７５ｍＬ）中のステップａからの化合物（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１７ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例８９：
【化１４７】
2018524386.tif 000157
実施例８９を、５−クロロ−３−フェニル−１，２，４−チアジアゾールの代わりに、５−クロロ−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールを使って、実施例８７の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例９０：
【化１４８】
2018524386.tif 000158
実施例９０  ステップａ：
【化１４９】
2018524386.tif 000159
固体のジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。固体のＮＨ４Ｃｌ（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物を褐色固体（２５０ｍｇ、８１％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例９０  ステップｂ：
【化１５０】
2018524386.tif 000160
ステップａからの化合物（２４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１５８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（９４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した後、水中に注ぎ込んだ。混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、標記化合物を淡黄色固体（１４２ｍｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．６０（ｍ，１２Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，３Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例９１：
【化１５１】
2018524386.tif 000161
実施例９１  ステップａ：
【化１５２】
2018524386.tif 000162
（Ｚ）−ベンジル  ２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（６．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ：実施例１ステップｃから）、ＰＭＢＣｌ（３．７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、５０℃に一晩加熱した。その溶液を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的の生成物（５．０ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例９１  ステップｂ：
【化１５３】
2018524386.tif 000163
ステップａからの化合物（５．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、７０℃に３０分間加熱した。この溶液にエーテルを添加し、得られた固形物を濾過により収集した。収集した固形物を飽和ＮａＨＣＯ３に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２．４ｇ、５６％）を黄色発泡体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例９１  ステップｃ：
【化１５４】
2018524386.tif 000164
ステップｂからの（Ｚ）−３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、目的の生成物を黄色固体（１５５ｍｇ、５８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例９１  ステップｄ：
【化１５５】
2018524386.tif 000165
固体のＮａＨ（１５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中（２０ｍＬ）中のステップｃからの化合物（１５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。３０分撹拌後、未希釈のＭｅＩ（８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を直接次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例９１  ステップｅ：
【化１５６】
2018524386.tif 000166
ステップｄからの粗製化合物をエタノール（５ｍＬ）中に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃に３時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。得られた沈殿物を濾別して目的の化合物（１００ｍｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例９１  ステップｆ：
【化１５７】
2018524386.tif 000167
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のステップｅからの化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＣＡＮ（１５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。溶液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物を白色固体（２７ｍｇ、１９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．８０（ｍ，１２Ｈ），７．９３−８．１４（ｍ，３Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
実施例９２：
【化１５８】
2018524386.tif 000168
実施例９２  ステップａ：
【化１５９】
2018524386.tif 000169
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、４，６−ジクロロピリミジン（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥して、目的の化合物を白色固体（８００ｍｇ、５５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例９２  ステップｂ：
【化１６０】
2018524386.tif 000170
ステップａからの化合物（１０９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、フェニルボロン酸（７３．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１７４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波中で混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で直接精製し、目的の化合物を白色固体（２２ｍｇ、１８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６１（ｍ，１２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１０．９０−１０．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０２５７】
実施例９３：
【化１６１】
2018524386.tif 000171
実施例９２ステップａからの化合物（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波中で混合物を１４０℃に１時間加熱した後、を水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製して、標記化合物を白色固体（６３ｍｇ、３０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．４３（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．９Ｈｚ，４Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−６．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５８】
実施例９４：
【化１６２】
2018524386.tif 000172
実施例９２ステップａからの化合物（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（２８２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波中で混合物を１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で直接精製し、目的の化合物を白色固体（２０ｍｇ、１０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．５６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３７−７．５７（ｍ，７Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
実施例９５：
【化１６３】
2018524386.tif 000173
実施例９５  ステップａ：
【化１６４】
2018524386.tif 000174
実施例９１ステップｂからの３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−フェニルピリダジン（２５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ブレットホス（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、窒素下、室温で３０分間撹拌した後、第三世代ブレットホスプレ触媒（１２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈後、水（ｘ２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、目的の化合物を淡黄色固体（１００ｍｇ、１４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例９５  ステップｂ：
【化１６５】
2018524386.tif 000175
ステップａからの化合物（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアニソール（５ｍＬ）中溶液に、ＡｌＣｌ３（２２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物を白色固体（３１ｍｇ、４７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．７０（ｍ，１３Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
実施例９６：
【化１６６】
2018524386.tif 000176
実施例９６  ステップａ：
【化１６７】
2018524386.tif 000177
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中溶液を、９０℃に一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物をベージュ色の固体（５３０ｍｇ、４１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例９６  ステップｂ：
【化１６８】
2018524386.tif 000178
ステップａからの化合物（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（５００ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中で１００℃に１．５時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体（２６ｍｇ、１１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ５．８０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．５８（ｍ，２１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６３】
実施例９７：
【化１６９】
2018524386.tif 000179
実施例９７  ステップａ：
【化１７０】
2018524386.tif 000180
３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（３ｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例９７  ステップｂ：
【化１７１】
2018524386.tif 000181
ステップａからの化合物（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物を白色固体（５ｍｇ、４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．２１（ｍ，１４Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．０７（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６５】
実施例９８：
【化１７２】
2018524386.tif 000182
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、２−クロロキナゾリン（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的の化合物を白色固体（１７ｍｇ、４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．５９−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２６６】
実施例９９：
【化１７３】
2018524386.tif 000183
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（４４９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、水中に注ぎ込んだ。混合物ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製し、目的の化合物を白色固体（５００ｍｇ、６２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．７６（ｍ，１２Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
実施例１００：
【化１７４】
2018524386.tif 000184
実施例１００を、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾールを使って、実施例９９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１０１：
【化１７５】
2018524386.tif 000185
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、１−ヨード−２−イソチオシアナトベンゼン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＢｒ（９１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＢｒ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的の化合物を淡黄色固体（１２ｍｇ、１７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．６１（ｍ，１０Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，２Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
実施例１０２：
【化１７６】
2018524386.tif 000186
実施例１０２  ステップａ：
【化１７７】
2018524386.tif 000187
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１．０５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物を油中６０％ＮａＨ（２１３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌し、室温まで暖め、ＰＭＢ−Ｃｌ（０．７２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、３．５時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル−ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物（１．２６２ｇ）を無色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例１０２  ステップｂ：
【化１７８】
2018524386.tif 000188
２５ｍＬの丸底フラスコに、ステップａからの化合物（０．５６９ｇ、１．０当量、１．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、−６５℃に冷却した。反応混合物をｔ−ＢｕＯＫ（１．６８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ヨウ化メチル（０．１０９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を管を介して反応物に加え、１．５時間かけて２℃までゆっくり温め、室温で１５分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：アセトン）で精製し、標記化合物（５１９．６ｍｇ）を無色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例１０２  ステップｃ：
【化１７９】
2018524386.tif 000189
２５ｍＬの丸底フラスコに、ステップｂからの化合物（０．１ｇ、１．０当量、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＨＰＭＡ（０．２８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃に冷却した。反応混合物をＫＨＭＤＳ（ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、１００分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のトリシルアジド（５７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を管を介して反応物に加え、２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（０．２８ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）で処理し、１００分かけて室温までゆっくり暖めた。その後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：アセトン）で精製し、標記化合物を無色固体（約６０％純度）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１０２  ステップｄ：
【化１８０】
2018524386.tif 000190
ステップｃからの化合物（６２ｍｇ、約６０％の純度）およびＨ２Ｏ（１滴）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）中混合物に、ＰＰｈ３（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間加熱し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物（１４ｍｇ）を無色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例１０３：
【化１８１】
2018524386.tif 000191
実施例１０３を、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに、２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールを使って、実施例９９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１０４：
【化１８２】
2018524386.tif 000192
実施例１０４を、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに、２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールを使って、実施例９９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１０５：
【化１８３】
2018524386.tif 000193
実施例１０５を、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに、２−クロロ−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールを使って、実施例９９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例１０６：
【化１８４】
2018524386.tif 000194
実施例１０６を、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに、２−クロロ−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを使って、実施例９９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例１０７：
【化１８５】
2018524386.tif 000195
実施例１０７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−（メチルスルホニル）ピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．４１（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０２７８】
実施例１０８：
【化１８６】
2018524386.tif 000196
実施例１０８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−（ジメチルアミノ）ピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０２（ｓ，６Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
実施例１０９：
【化１８７】
2018524386.tif 000197
実施例１０９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−クロロ−５−メトキシピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９７（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８０】
実施例１１０：
【化１８８】
2018524386.tif 000198
実施例１１０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−フルオロ−６−メチルピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５０（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
実施例１１１：
【化１８９】
2018524386.tif 000199
実施例１１１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１０−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．７３（ｍ，１４Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．９９−９．０９（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
実施例１１２：
【化１９０】
2018524386.tif 000200
実施例１１２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ，４Ｈ），５．１０−５．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．７３（ｍ，８Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
実施例１１３：
【化１９１】
2018524386.tif 000201
実施例１１３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−メチル−４−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，３Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
実施例１１４：
【化１９２】
2018524386.tif 000202
実施例１１４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−モルホリノピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３１（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．８７（ｍ，１１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
実施例１１５：
【化１９３】
2018524386.tif 000203
実施例１１５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−モルホリノニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例１１６：
【化１９４】
2018524386.tif 000204
実施例１１６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（シクロヘキシルアミノ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８−１．０５（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例１１７：
【化１９５】
2018524386.tif 000205
実施例１１７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（（２−メトキシエチル）アミノ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
実施例１１８：
【化１９６】
2018524386.tif 000206
実施例１１８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．４３（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７２−７．５５（ｍ，３Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
実施例１１９：
【化１９７】
2018524386.tif 000207
実施例１１９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−フルオロ−２−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７５−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．８４（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２９０】
実施例１２０：
【化１９８】
2018524386.tif 000208
実施例１２０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０７−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例１２１：
【化１９９】
2018524386.tif 000209
実施例１２１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（メチルスルホニル）−２−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８６−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．７１（ｍ，８Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例１２２：
【化２００】
2018524386.tif 000210
実施例１２２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−クロロ−４−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．５８−７．７９（ｍ，２Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
実施例１２３：
【化２０１】
2018524386.tif 000211
実施例１２３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．８２（ｍ，１１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２９４】
実施例１２４：
【化２０２】
2018524386.tif 000212
実施例１２４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２２−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１２−５．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．９３−８．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
実施例１２４ａ：
【化２０３】
2018524386.tif 000213
実施例１２４ａを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ２＊２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００４Ｓ９０ＩＣ０ＳＣＪ−ＱＦ００１カラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例１２４ｂ：
【化２０４】
2018524386.tif 000214
実施例１２４ｂを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ２＊２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００４Ｓ９０ＩＣ０ＳＣＪ−ＱＦ００１カラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例１２５：
【化２０５】
2018524386.tif 000215
実施例１２５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６１−７．８３（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２９８】
実施例１２５ａ：
【化２０６】
2018524386.tif 000216
実施例１２５ａを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ２＊２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００４Ｓ９０ＩＣ０ＳＣＪ−ＱＦ００１カラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例１２５ｂ：
【化２０７】
2018524386.tif 000217
実施例１２５ｂを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ２＊２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００４Ｓ９０ＩＣ０ＳＣＪ−ＱＦ００１カラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例１２６：
【化２０８】
2018524386.tif 000218
実施例１２６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，２Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０３０１】
実施例１２６ａ：
【化２０９】
2018524386.tif 000219
実施例１２６ａを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３  １００＊３ｍｍ、３μｍカラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１２６ｂ：
【化２１０】
2018524386.tif 000220
実施例１２６ｂを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３  １００＊３ｍｍ、３μｍカラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例１２７：
【化２１１】
2018524386.tif 000221
実施例１２７  ステップａ：
【化２１２】
2018524386.tif 000222
化合物  ２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、４−フルオロ−２−モルホリノ安息香酸を白色固体（９００ｍｇ、１３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例１２７  ステップｂ：
【化２１３】
2018524386.tif 000223
実施例１２７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ−２−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，２Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３０５】
実施例１２８：
【化２１４】
2018524386.tif 000224
実施例１２８  ステップａ：
【化２１５】
2018524386.tif 000225
２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を灰色がかった白色の固体（２００ｍｇ、５４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例１２８  ステップｂ：
【化２１６】
2018524386.tif 000226
実施例１２８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９７−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），５．１６−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．１７−９．１９（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０３０７】
実施例１２９：
【化２１７】
2018524386.tif 000227
実施例１２９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸［これは、実施例１２８ステップａにおける２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９６−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），５．１６−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．５８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．１２−９．１４（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
実施例１３０：
【化２１８】
2018524386.tif 000228
実施例１３０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸［これは、実施例１２８ステップａにおける２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１８−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ），９．３３−９．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
実施例１３１：
【化２１９】
2018524386.tif 000229
実施例１３１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−シアノ−２−モルホリノ安息香酸［これは、実施例１２８ステップａにおける２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９２−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１７−５．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），９．２９−９．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
実施例１３２：
【化２２０】
2018524386.tif 000230
実施例１３２  ステップａ：
【化２２１】
2018524386.tif 000231
３−クロロピコリン酸（１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、３時間還流した。これを濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル  ３−クロロピコリネートを黄色油（０．８５ｇ、７２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１３２  ステップｂ：
【化２２２】
2018524386.tif 000232
エチル  ３−クロロピコリネート（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のモルホリン（未希釈）（２ｍｌ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮して、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、エチル  ３−モルホリノピコリネートを黄色固体（０．１７ｇ、３５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１３２  ステップｃ：
【化２２３】
2018524386.tif 000233
エチル  ３−モルホリノピコリネート（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、一晩還流した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３−モルホリノピコリノヒドラジドを黄色油（０．１１ｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１３２  ステップｄ：
【化２２４】
2018524386.tif 000234
実施例１３２を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、３−モルホリノピコリノヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８７−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，４Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例１３３：
【化２２５】
2018524386.tif 000235
実施例１３３  ステップａ：
【化２２６】
2018524386.tif 000236
４−クロロニコチン酸（１．００ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．２６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。これをＥｔＯＨで希釈し、固形物を濾別した。濾液を濃縮し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を添加することにより沈殿させて、１．０６ｇ（７１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１３３  ステップｂ：
【化２２７】
2018524386.tif 000237
実施例１３３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、カリウム  ４−モルホリノニコチネートを使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０３（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
実施例１３４：
【化２２８】
2018524386.tif 000238
実施例１３４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、カリウム  ４−（ピペリジン−１−イル）ニコチネート［これは、実施例１３３ステップａにおけるカリウム  ４−モルホリノニコチネートと同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５７（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
実施例１３５：
【化２２９】
2018524386.tif 000239
実施例１３５  ステップａ：
【化２３０】
2018524386.tif 000240
３−クロロ−５−フルオロピコリン酸（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。次に、この混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、エチル  ３−クロロ−５−フルオロピコリネートを灰色がかった白色の固体（４００ｍｇ、６９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１３５  ステップｂ：
【化２３１】
2018524386.tif 000241
エチル  ３−クロロ−５−フルオロピコリネート（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、モルホリン（４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間撹拌した。次に、この混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル  ３−クロロ−５−モルホリノピコリネートを灰色がかった白色の固体（１２０ｍｇ、９１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例１３５  ステップｃ：
【化２３２】
2018524386.tif 000242
エチル  ３−クロロ−５−モルホリノピコリネート（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル  ３−クロロ−５−モルホリノピコリノヒドラジドを灰色がかった白色の固体（１００ｍｇ、８９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例１３５  ステップｄ：
【化２３３】
2018524386.tif 000243
実施例１３５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、３−クロロ−５−モルホリノピコリノヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２８−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．１５−９．１７（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０３２１】
実施例１３６：
【化２３４】
2018524386.tif 000244
実施例１３６  ステップａ：
【化２３５】
2018524386.tif 000245
３，５−ジフルオロピコリン酸（３．３ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。その後、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を濃縮し、エチル  ３，５−ジフルオロピコリネートを淡黄色固体（３．４４ｇ、８８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１３６  ステップｂ：
【化２３６】
2018524386.tif 000246
エチル  ３，５−ジフルオロピコリネート（３．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．４４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．８７ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液を、室温で一晩攪拌した。この溶液を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮し、エチル  ５−フルオロ−３−モルホリノピコリネートおよび異性体のエチル  ３−フルオロ−５−モルホリノピコリネートを淡黄色固体（３．３７ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例１３６  ステップｃ：
【化２３７】
2018524386.tif 000247
ステップｂからの異性体混合物（３．３７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（７９６ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液のｐＨをＨＣｌで２〜３に調節し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、８１７ｍｇの目的の化合物：５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例１３６  ステップｄ：
【化２３８】
2018524386.tif 000248
５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸（８１７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨＢｏｃ（９５６ｍｇ、７．２４ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３４ｍｇ、７．２４ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４４ｇ、３．８０ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１．５時間撹拌した。これをＨ２Ｏ（ｘ３）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−フルオロ−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを必要量の白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１３６  ステップｅ：
【化２３９】
2018524386.tif 000249
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−フルオロ−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートのＥＡ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（３ｍＬ、濃塩酸）を加えた。その後、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、５−フルオロ−３−モルホリノピコリノヒドラジドを淡黄色固体（２９３ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例１３６  ステップｆ：
【化２４０】
2018524386.tif 000250
上記化合物（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）を、Ｓｈｅｒｒｉｌｌ  ａｎｄ  Ｓｕｇｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７３０−７３４），Ｒｉｔｔｌｅ  ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，５２１−５２２）により記載の手順、および後述の方法を含むいくつかの方法で作製した。
未希釈の（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オ−ル（１２．６ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をモルホリン（６０ｍＬ）に溶解し、この混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、高真空で３時間排気した。材料（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール（１４．０ｇ、８６％）をさらに精製することなく直接使用した。
【０３２７】
実施例１３６  ステップｇ：
【化２４１】
2018524386.tif 000251
固体のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（６．４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール（７．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８．３ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の材料（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（４−ニトロフェニル）カーボネート（１０．２ｇ、８４％）を黄色ガムとして得て、これを直接次のステップに使用する。
【０３２８】
実施例１３６  ステップｈ：
【化２４２】
2018524386.tif 000252
未希釈のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．１ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（４−ニトロフェニル）カーボネート（６．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびラセミアミンの（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１４０ｍＬ）に加え、混合物を一晩、６０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート（３．９２ｇ、４４％収率、第１の、より少ない極性のスポット）および（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート（３．５６ｇ、４０％収率、第２の、より大きい極性のスポット）を淡黄色固体として得た。（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメートに対して：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．２３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；および（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメートに対して：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．２３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例１３６  ステップｉ：
【化２４３】
2018524386.tif 000253
未希釈の（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート（４．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の３３％ＨＢｒに溶解し、この混合物を室温で加熱した。２時間後、混合物は不均一になり、その溶液を氷浴で冷却して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を滴加することにより、ｐＨを約８に調節した。一晩の後、白色固体が沈殿し、これを濾過し、冷水、冷ＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥して、純粋な（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）（２．８１ｇ、７９％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５２．１５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｅｅ％＝９８．４％（保持時間９．３９分、方法Ａ）；［α］Ｄ＝−１９５．５６（ｃ＝０．１９、ＭｅＯＨ）。
【０３３０】
実施例１３６  ステップｊ：
【化２４４】
2018524386.tif 000254
化合物（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中の２５重量％ＮａＯＭｅをゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で２０時間撹拌し、ジアステレオマーの比率がほぼ１：１であることを１Ｈ  ＮＭＲで確認した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄して、乾燥、留去した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−３−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート）（０．９０ｇ、４５％収率）を得た。また、（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート（０．８４ｇ、４２％収率）をリサイクルした。（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメートに対し、実施例１３６ステップｉを再度実施し、目的の（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを得た。
【０３３１】
実施例１３６  ステップｋ：
【化２４５】
2018524386.tif 000255
ＣＤＩ（１９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）（２７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に加えた後、室温で１時間撹拌した。ステップｅからの化合物（２９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その後４８時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ）−２−（５−フルオロ−３−モルホリノピコリノイル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミドを淡黄色固体（３７１ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１３６  ステップｌ：
【化２４６】
2018524386.tif 000256
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−３−モルホリノピコリノイル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミド（３７１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴｓＣｌ（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。これを１時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、（Ｓ）−３−（（５−（５−フルオロ−３−モルホリノピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを白色固体（１２２ｍｇ、３４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０７（ｓ，１Ｈ），２．８５−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．８１（ｍ，９Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０３３３】
実施例１３７および１３８：
【化２４７】
2018524386.tif 000257
実施例１３７および１３８  ステップａ：
【化２４８】
2018524386.tif 000258
３，５−ジフルオロピコリン酸（１．６０ｇ、１０．０ｍｏｌ）、モルホリン（０．８７０ｇ、１０．０ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４２ｇ、１７６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３−フルオロ−５−モルホリノピコリン酸および５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸の混合物を黄色固体（１．９０ｇ、８４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例１３７および１３８  ステップｂ：
【化２４９】
2018524386.tif 000259
実施例１３７および１３８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−フルオロ−５−モルホリノピコリン酸および５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸をそれぞれ使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。実施例１３７：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．１７（ｍ，９Ｈ），７．８２−７．６２（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．２２（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。実施例１３８：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１０−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．４４（ｍ，７Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３３５】
実施例１３９：
【化２５０】
2018524386.tif 000260
実施例１３９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸［これは、実施例１２８ステップａにおける２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
実施例１４０：
【化２５１】
2018524386.tif 000261
実施例１４０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸［これは、実施例１２８ステップａにおける２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０２−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），５．１９−５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．００−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．４２−９．４４（ｍ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
実施例１４１：
【化２５２】
2018524386.tif 000262
実施例１４１  ステップａ：
【化２５３】
2018524386.tif 000263
３−フルオロイソニコチン酸（１．３０ｇ、１．０ｍｏｌ）、ピペリジン（１．１６ｇ、１３．３ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２５ｇ、１７．６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３−（ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸を白色固体（１．１２ｇ、４９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例１４１  ステップｂ：
【化２５４】
2018524386.tif 000264
実施例１４１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−（ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．８２（ｍ，１１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３３９】
実施例１４２：
【化２５５】
2018524386.tif 000265
実施例１４２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−モルホリノイソニコチン酸［これは、実施例１４１ステップａにおける３−（ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，９．１，５．２Ｈｚ，５Ｈ），７．８５−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３７．４Ｈｚ，２Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０３４０】
実施例１４３：
【化２５６】
2018524386.tif 000266
実施例１４３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−モルホリノピラジン−２−カルボン酸［これは、実施例１４１ステップａにおける３−（ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２７−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１７−５．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），８．２２−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．３３−９．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
実施例１４４：
【化２５７】
2018524386.tif 000267
実施例１４４  ステップａ：
【化２５８】
2018524386.tif 000268
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（８５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２ｍＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、１３０℃で３時間撹拌した。固形物を濾別して、溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、６−メチル−２−モルホリノニコチン酸を白色固体（６６６ｍｇ、６０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例１４４  ステップｂ：
【化２５９】
2018524386.tif 000269
実施例１４４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−メチル−２−モルホリノニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３４３】
実施例１４５：
【化２６０】
2018524386.tif 000270
実施例１４５  ステップａ：
【化２６１】
2018524386.tif 000271
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１０５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（３ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、５−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸を白色固体（９０４ｍｇ、６７％）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例１４５  ステップｂ：
【化２６２】
2018524386.tif 000272
５−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸（９０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。その後、ｐＨ＝９に調節し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、エチル  ５−フルオロ−２−モルホリノニコチネートを白色固体（７６２ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例１４５  ステップｃ：
【化２６３】
2018524386.tif 000273
エチル  ５−フルオロ−２−モルホリノニコチネート（７６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、５−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドを白色固体（４８０ｍｇ、６７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例１４５  ステップｄ：
【化２６４】
2018524386.tif 000274
実施例１４５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、５−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０９（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．７５（ｍ，６Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０３４７】
実施例１４６：
【化２６５】
2018524386.tif 000275
実施例１４６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸［これは、実施例１４１ステップａにおける３−（ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０３４８】
実施例１４７：
【化２６６】
2018524386.tif 000276
実施例１４７  ステップａ：
【化２６７】
2018524386.tif 000277
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．５ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９０ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（２００μｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０．５時間撹拌した。これに、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出して、３００ｍｇ（粗製）のベンジル  ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。
【０３４９】
実施例１４７  ステップｂ：
【化２６８】
2018524386.tif 000278
ベンジル  ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３００ｍｇ、粗製）のモルホリン（５ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物に水を加え、ＥＡで抽出して、目的の化合物の４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを黄色油（１．０７ｇ、粗製）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１４７  ステップｃ：
【化２６９】
2018524386.tif 000279
ベンジル  ４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．０７ｇ、粗製）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物の４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを白色固体（１３９ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例１４７  ステップｄ：
【化２７０】
2018524386.tif 000280
実施例１４７を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０３５２】
実施例１４８：
【化２７１】
2018524386.tif 000281
実施例１４８  ステップａ：
【化２７２】
2018524386.tif 000282
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、１６時間還流した。これを濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル  ２−クロロ−３−フルオロベンゾエートを黄色油（１．１ｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例１４８  ステップｂ：
【化２７３】
2018524386.tif 000283
エチル  ２−クロロ−３−フルオロベンゾエート（１．１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のモルホリン（未希釈）（６ｍｌ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮して、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、エチル  ３−フルオロ−２−モルホリノベンゾエートを黄色固体（０．２５ｇ、１８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例１４８  ステップｃ：
【化２７４】
2018524386.tif 000284
エチル  ３−フルオロ−２−モルホリノベンゾエート（０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、一晩還流した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３−フルオロ−２−モルホリノベンゾヒドラジドを白色固体として得た（０．１６ｇ、６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例１４８  ステップｄ：
【化２７５】
2018524386.tif 000285
実施例１４８を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、３−フルオロ−２−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．７３（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，１１Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０３５６】
実施例１４９および１５０：
【化２７６】
2018524386.tif 000286
実施例１４９および１５０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−フルオロ−６−モルホリノニコチン酸および６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸［これらは、実施例１３７および１３８における３−フルオロ−５−モルホリノピコリン酸および５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸と同様にして調製した］をそれぞれ使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。実施例１３７：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ  １Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。実施例１３８：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０９−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，０．３５Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
実施例１５１：
【化２７７】
2018524386.tif 000287
実施例１５１  ステップａ：
【化２７８】
2018524386.tif 000288
６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸［これは、実施例１４５ステップａにおける５−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸と同様にして調製した］（２８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１６１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを白色固体（４００ｍｇ、９６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例１５１  ステップｂ：
【化２７９】
2018524386.tif 000289
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）のＥＡ（２ｍＬ）中溶液を、１時間撹拌した。これを濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いてｐＨ＝７〜８に調節した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドを淡黄色固体（２１０ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例１５１  ステップｃ：
【化２８０】
2018524386.tif 000290
ＣＤＩ（１６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、実施例１３６ステップｆおよび／またはｉからの（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）（２４２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に加えた後、室温で１時間撹拌した。次に、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジド（２１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で４８時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミドを淡黄色固体（３００ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例１５１  ステップｄ：
【化２８１】
2018524386.tif 000291
（Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、１時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、（Ｓ）−３−（（５−（６−フルオロ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを白色固体（５９ｍｇ、２０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１１−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
実施例１５２：
【化２８２】
2018524386.tif 000292
実施例１５２  ステップａ：
【化２８３】
2018524386.tif 000293
２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ、０．３５ｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、８６９ｍｇ（粗製）のエチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例１５２  ステップｂ：
【化２８４】
2018524386.tif 000294
ステップ１からの化合物（８６９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を１３時間還流した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（６５１ｍｇ、７８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例１５２  ステップｃ：
【化２８５】
2018524386.tif 000295
ＣＤＩ（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、実施例１３６ステップｆおよび／またはｉからの（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に加えた後、１時間撹拌した。ステップｂからの化合物（３１５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、その後７２時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（２８３ｍｇ、６３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例１５２  ステップｄ：
【化２８６】
2018524386.tif 000296
ステップｃからの化合物（２８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、１６時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、標記化合物を淡黄色固体（２０５ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．５Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．６３（ｍ，１０Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９８（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０３６５】
実施例１５３：
【化２８７】
2018524386.tif 000297
実施例１５３  ステップａ：
【化２８８】
2018524386.tif 000298
モルホリン（０．８５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、メチル  ２，６−ジクロロニコチネート（２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）に滴加した。これを室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）して、メチル  ６−クロロ−２−モルホリノニコチネートを淡黄色固体（０．６ｇ、２４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例１５３  ステップｂ：
【化２８９】
2018524386.tif 000299
メチル  ６−クロロ−２−モルホリノニコチネート（０．６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．５４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。これをＥＡで希釈し、水（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−モルホリノニコチネートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例１５３  ステップｃ：
【化２９０】
2018524386.tif 000300
メチル  ６−シアノ−２−モルホリノニコチネート、ＬｉＯＨ（０．１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、６−シアノ−２−モルホリノニコチン酸を白色固体（０．４ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例１５３  ステップｄ：
【化２９１】
2018524386.tif 000301
実施例１５３を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、６−シアノ−２−モルホリノニコチン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２１（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０３６９】
実施例１５４：
【化２９２】
2018524386.tif 000302
実施例１５４  ステップａ：
【化２９３】
2018524386.tif 000303
化合物１（９４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。次に、ｐＨを８〜９に調節し、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して目的の化合物を白色固体（１０５２ｍｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｘ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例１５４  ステップｂ：
【化２９４】
2018524386.tif 000304
ステップａからの化合物（５２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波により７０℃に１．５時間加熱した。その後、これを水に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を褐色油（３１５ｍｇ、７０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例１５４  ステップｃ：
【化２９５】
2018524386.tif 000305
ステップｂからの化合物（３１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のモルホリン（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を褐色油（３３１ｍｇ、８６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例１５４  ステップｄ：
【化２９６】
2018524386.tif 000306
実施例１５４を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ６−シクロプロピル−２−モルホリノニコチネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ０．８７−１．１３（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．７１（ｍ，９Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７３】
実施例１５５：
【化２９７】
2018524386.tif 000307
実施例１５５  ステップａ：
【化２９８】
2018524386.tif 000308
２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル  ２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色油（９５０ｍｇ、８１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例１５５  ステップｂ：
【化２９９】
2018524386.tif 000309
エチル  ２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル  ２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色油（４５０ｍｇ、８９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例１５５  ステップｃ：
【化３００】
2018524386.tif 000310
エチル  ２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１１２７ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３０３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、フラッシュにより精製して、エチル  １−メチル−２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色油（３２０ｍｇ、７６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１５５  ステップｄ：
【化３０１】
2018524386.tif 000311
実施例１５５を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  １−メチル−２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２１−３．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８６（ｍ，１Ｈ），９．０１−９．０４（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
実施例１５６：
【化３０２】
2018524386.tif 000312
実施例１５６  ステップａ：
【化３０３】
2018524386.tif 000313
実施例１５５ステップｂからのエチル  ２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＮａＨ（１０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＳＥＭＣｌ（４２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで暖め、２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、エチル  ２−クロロ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色油（５１０ｍｇ、６７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例１５６  ステップｂ：
【化３０４】
2018524386.tif 000314
エチル  ２−クロロ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を５時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、２−クロロ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドを黄色固体（３００ｍｇ、６１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例１５６  ステップｃ：
【化３０５】
2018524386.tif 000315
ＣＤＩ（１３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、実施例１３６ステップｆおよび／またはｉからの（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）（１８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に加えた後、１時間撹拌した。次に、２−クロロ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた後、７２時間撹拌し、その後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミドを灰色がかった白色固体（３００ｍｇ、６３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例１５６  ステップｄ：
【化３０６】
2018524386.tif 000316
（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１３２．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、２時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ）−３−（（５−（２−モルホリノ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを黄色固体（２００ｍｇ、６９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例１５６  ステップｅ：
【化３０７】
2018524386.tif 000317
（Ｓ）−３−（（５−（２−モルホリノ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解した後、２回濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−３−（（５−（２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを白色固体（５１ｍｇ、３２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０３８２】
実施例１５７：
【化３０８】
2018524386.tif 000318
実施例１５７を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１３１で調製した４−シアノ−２−モルホリノ安息香酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９４−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４  −７．７５（ｍ，１１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３８３】
実施例１５８：
【化３０９】
2018524386.tif 000319
実施例１５８  ステップａ：
【化３１０】
2018524386.tif 000320
エチル  ２−クロロ−５−シアノ−６−メチルニコチネート（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で３時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥを使ったシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９７０ｍｇの目的の化合物を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例１５８  ステップｂ：
【化３１１】
2018524386.tif 000321
ステップ１からの化合物（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、０．５ＭのＨＣｌを用いて、ｐＨを２に調節した。溶媒を除去した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物をピンク色の固体（８０ｍｇ、８９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例１５８  ステップｃ：
【化３１２】
2018524386.tif 000322
実施例１５８を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、５−シアノ−６−メチル−２−モルホリノニコチン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５５（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０３８６】
実施例１５９：
【化３１３】
2018524386.tif 000323
実施例１５９  ステップａ：
【化３１４】
2018524386.tif 000324
実施例１２７で調製した４−フルオロ−２−モルホリノ安息香酸（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。水層をｐＨ９〜１０に調節し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、エチル  ４−フルオロ−２−モルホリノベンゾエートを白色固体（１２７０ｍｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例１５９  ステップｂ：
【化３１５】
2018524386.tif 000325
実施例１５９を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ４−フルオロ−２−モルホリノベンゾエートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ２．９４−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），６．８２−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．８３（ｍ，１０Ｈ）。
【０３８８】
実施例１６０：
【化３１６】
2018524386.tif 000326
実施例１６０  ステップａ：
【化３１７】
2018524386.tif 000327
メチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のモルホリン（１０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色油（９５０ｍｇ、７４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例１６０  ステップｂ：
【化３１８】
2018524386.tif 000328
ステップａからの化合物（９００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６９６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色油（３３０ｍｇ、４４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例１６０  ステップｃ：
【化３１９】
2018524386.tif 000329
実施例１６０を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ５−シアノ−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０２−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），５．１９−５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．４２−９．４５（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０３９１】
実施例１６１：
【化３２０】
2018524386.tif 000330
実施例１６１  ステップａ：
【化３２１】
2018524386.tif 000331
メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７５６ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その後、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、目的の生成物を黄色固体（８５０ｍｇ）として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例１６１  ステップｂ：
【化３２２】
2018524386.tif 000332
実施例１６１を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ５−モルホリノピラジン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６２−３．７９（ｍ，８Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．８０（ｍ，９Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３−１０．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０３９３】
実施例１６２：
【化３２３】
2018524386.tif 000333
実施例１６２  ステップａ：
【化３２４】
2018524386.tif 000334
エチル  ４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（０．６ｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例１６２  ステップｂ：
【化３２５】
2018524386.tif 000335
ステップ１からの化合物（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１８９ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を、７０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（０．４５ｇ、８２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１６２  ステップｃ：
【化３２６】
2018524386.tif 000336
実施例１６２を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０３９６】
実施例１６３：
【化３２７】
2018524386.tif 000337
実施例１６３  ステップａ：
【化３２８】
2018524386.tif 000338
２−アミノピリジン（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびエチルグリオキサレート溶液（トルエン中５０％溶液）（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＡＢＣＯ（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を、０〜５℃に冷却し、ＴＭＳＣＮ（１．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で加熱した。反応の完了（ＴＬＣでモニター、１５分）後、溶媒を減圧下留去した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色油（６００ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例１６３  ステップｂ：
【化３２９】
2018524386.tif 000339
ステップａからの化合物（６００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．０１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で４時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色固体（５００ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例１６３  ステップｃ：
【化３３０】
2018524386.tif 000340
実施例１６３を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ３．９０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．７０（ｍ，１０Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９９】
実施例１６４：
【化３３１】
2018524386.tif 000341
実施例１６４  ステップａ：
【化３３２】
2018524386.tif 000342
メチル  １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮して、目的の化合物を白色固体（８００ｍｇ、９５％）として得た。
【０４００】
実施例１６４  ステップｂ：
【化３３３】
2018524386.tif 000343
ステップａからの化合物（７７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン（１４２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（４５０ｍｇ、４０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例１６４  ステップｃ：
【化３３４】
2018524386.tif 000344
実施例１６４を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  １−メチル−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９４（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），５．０９−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．７５（ｍ，７Ｈ），９．０５（ｍ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０４０２】
実施例１６５：
【化３３５】
2018524386.tif 000345
実施例１６５  ステップａ：
【化３３６】
2018524386.tif 000346
エチル  ４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（８６９ｍｇ、７４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例１６５  ステップｂ：
【化３３７】
2018524386.tif 000347
実施例１６５を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４０４】
実施例１６６：
【化３３８】
2018524386.tif 000348
実施例１６６を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート［これは、実施例１６５ステップａにおけるエチル  ２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレートと同様にして調製した］を使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８２−１１．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０４０５】
実施例１６７：
【化３３９】
2018524386.tif 000349
実施例１６７  ステップａ：
【化３４０】
2018524386.tif 000350
モルホリン（０．７９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、エチル  ２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）に滴加した。これを室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）して、目的の化合物を淡黄色固体（１．０ｇ、４１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例１６７  ステップｂ：
【化３４１】
2018524386.tif 000351
ステップａからの化合物（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。これをＥＡで希釈し、水（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で精製して、目的の化合物を黄色固体（４２０ｍｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例１６７  ステップｃ：
【化３４２】
2018524386.tif 000352
ステップｂからの化合物（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１４０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（２００ｍｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例１６７  ステップｄ：
【化３４３】
2018524386.tif 000353
実施例１６７を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、２−シクロプロピル−４−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８５−１．１０（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４０９】
実施例１６８：
【化３４４】
2018524386.tif 000354
実施例１６８を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、実施例１６０ステップａで調製したメチル  ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１０】
実施例１６９：
【化３４５】
2018524386.tif 000355
実施例１６９  ステップａ：
【化３４６】
2018524386.tif 000356
実施例１６０ステップａで調製したメチル  ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネート（７５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．０７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中、８０℃で１時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、１．０ｇ（粗製）の目的の化合物を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例１６９  ステップｂ：
【化３４７】
2018524386.tif 000357
実施例１６９を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ５−シクロプロピル−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８９（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔｔ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１２】
実施例１７０および１７１：
【化３４８】
2018524386.tif 000358
実施例１７０および１７１  ステップａ：
【化３４９】
2018524386.tif 000359
２，４，６−トリフルオロ安息香酸（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、２．３４ｇ（粗製）の目的の化合物を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｎｅｅｄ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例１７０および１７１  ステップｂ：
【化３５０】
2018524386.tif 000360
エチル  ２，４，６−トリフルオロベンゾエート（２．３４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（９９９ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７６ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で１２時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、２．３１ｇ（粗製）の目的の化合物を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例１７０および１７１  ステップｃ：
【化３５１】
2018524386.tif 000361
ステップｂからの化合物（２．３１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、５時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（１．７９ｇ、８６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例１７０および１７１  ステップｄ：
【化３５２】
2018524386.tif 000362
実施例１７０および１７１を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、２，６−ジフルオロ−４−モルホリノ安息香酸および２，４−ジフルオロ−６−モルホリノ安息香酸をそれぞれ使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。実施例１７０：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。実施例１７１：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
実施例１７２：
【化３５３】
2018524386.tif 000363
実施例１７２  ステップａ：
【化３５４】
2018524386.tif 000364
実施例１４５で記載の方法と同様にして調製した、エチル  ２−クロロ−４−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（０．２７ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を濃縮し、黄色固体（０．６ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
実施例１７２  ステップｂ：
【化３５５】
2018524386.tif 000365
ステップａからの化合物（０．６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（２００ｍｇ、３７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例１７２  ステップｃ：
【化３５６】
2018524386.tif 000366
実施例１７２を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０４１９】
実施例１７３：
【化３５７】
2018524386.tif 000367
実施例１７３を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、４−モルホリノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸［これは、実施例１７２ステップｂに記載の４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸と同様にして調製した］を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５５（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０４２０】
実施例１７４：
【化３５８】
2018524386.tif 000368
実施例１７４  ステップａ：
【化３５９】
2018524386.tif 000369
メチル  ５−ブロモ−２−クロロニコチネート（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のモルホリン（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。
これを濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色固体（５．４ｇ、９０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例１７４  ステップｂ：
【化３６０】
2018524386.tif 000370
ステップａからの化合物（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５１７ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）（１／１）中溶液を、室温で一晩撹拌した。３ＮのＨＣｌで溶液のｐＨ値を４に調節し、ＥＡで抽出した。溶液を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を灰色がかった白色の固体（１．１ｇ、８８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例１７４  ステップｃ：
【化３６１】
2018524386.tif 000371
ステップｂからの化合物（１．１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（６０７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を灰色がかった白色の固体（１．３ｇ、８５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
実施例１７４  ステップｄ：
【化３６２】
2018524386.tif 000372
ステップｃからの化合物（１．３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（７５２ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。溶液を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−シアノ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの灰色がかった白色の固体（１．０ｇ、８９％）として精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
実施例１７４  ステップｅ：
【化３６３】
2018524386.tif 000373
実施例１７４を、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−シアノ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．６７（ｍ，４Ｈ），５．１４−５．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），，８．２５（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．７０（ｍ，１Ｈ），９．２２−９．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０４２５】
実施例１７５：
【化３６４】
2018524386.tif 000374
実施例１７５  ステップａ：
【化３６５】
2018524386.tif 000375
メチル  ５−ブロモ−２−クロロニコチネナート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（２．１３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．３６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。Ｍｎ（ＯＡｃ）３・２Ｈ２Ｏ（１１．６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で混合物を７０℃に加熱した。４８時間後、混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた後、固形物を濾別した。濾液をＥＡ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜５０：１）で精製し、白色固体として目的の生成物（２６９ｍｇ）、および出発材料（６９６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
実施例１７５  ステップｂ：
【化３６６】
2018524386.tif 000376
ステップａからの化合物（２６９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をモルホリン（３ｍＬ）に溶解し、これを１００℃に１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥、濃縮し、目的の生成物を黄色油（４００ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
実施例１７５  ステップｃ：
【化３６７】
2018524386.tif 000377
ステップｂからの化合物（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（５６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、６ＭのＨＣｌ溶液を加えてｐＨを３に調節後、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（３００ｍｇ、７８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例１７５  ステップｄ：
【化３６８】
2018524386.tif 000378
ステップｃからの化合物（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＢｏｃＮＨＮＨ２（２４２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（６９７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、目的の生成物を黄色固体（３５０ｍｇ、８６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例１７５  ステップｅ：
【化３６９】
2018524386.tif 000379
ステップ４からの化合物（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１８３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８３．２８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下で混合物を１２０℃に１時間加熱した。その後、これを室温に冷却し、飽和ＦｅＳＯ４溶液を加え、混合物をＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的の化合物を黄色固体（２９０ｍｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
実施例１７５  ステップｆ：
【化３７０】
2018524386.tif 000380
実施例１７５を、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−シアノ−６−シクロプロピル−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９５−１．２３（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４３１】
実施例１７６：
【化３７１】
2018524386.tif 000381
実施例１７６を、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−シアノ−６−エチル−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート［これは、実施例１７５ステップｅに記載のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−シアノ−６−シクロプロピル−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートと同様にして調製した］を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４３２】
実施例１７７：
【化３７２】
2018524386.tif 000382
実施例１７７  ステップａ：
【化３７３】
2018524386.tif 000383
化合物エチル  ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物７００ｍｇ（粗製）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例１７７  ステップｂ：
【化３７４】
2018524386.tif 000384
実施例１７７を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  １−メチル−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ３．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０４３４】
実施例１７８：
【化３７５】
2018524386.tif 000385
実施例１７８  ステップａ：
【化３７６】
2018524386.tif 000386
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．０３ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＥｔＢｒ（３ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を、６０℃で１時間撹拌した。その後、これを水に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、目的の化合物を淡黄色固体（９９５ｍｇ、８３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
実施例１７８  ステップｂ：
【化３７７】
2018524386.tif 000387
ステップａからの化合物（９９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、２５℃で３時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮して、目的の化合物を淡褐色固体（８４５ｍｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例１７８  ステップｃ：
【化３７８】
2018524386.tif 000388
ステップｂからの化合物（８４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を褐色油（７２０ｍｇ、６０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
実施例１７８  ステップｄ：
【化３７９】
2018524386.tif 000389
実施例１７８を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  １−メチル−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８４−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，９Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０４３８】
実施例１７９：
【化３８０】
2018524386.tif 000390
実施例１７９  ステップａ：
【化３８１】
2018524386.tif 000391
エチル  ３−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレート（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。その後、この混合物に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機層を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡褐色油（５３０ｍｇ、４０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例１７９  ステップｂ：
【化３８２】
2018524386.tif 000392
実施例１７９を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−モルホリノベンゾフラン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．７５（ｍ，１２Ｈ），７．８６−８．００（ｍ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
実施例１８０：
【化３８３】
2018524386.tif 000393
実施例１８０  ステップａ：
【化３８４】
2018524386.tif 000394
エチル  ３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機層を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡褐色油（５００ｍｇ、７６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
実施例１８０  ステップｂ：
【化３８５】
2018524386.tif 000395
実施例１８０を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−モルホリノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３０−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０４４２】
実施例１８１：
【化３８６】
2018524386.tif 000396
実施例１８１  ステップａ：
【化３８７】
2018524386.tif 000397
エチル  ３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、フラッシュにより精製して、目的の化合物を黄色油（６１０ｍｇ、８７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例１８１  ステップｂ：
【化３８８】
2018524386.tif 000398
実施例１８１を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  １−メチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１４−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．０７−５．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，６Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．９０−８．９３（ｍ，１Ｈ），１０．８６−１１．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０４４４】
実施例１８２：
【化３８９】
2018524386.tif 000399
実施例１８２  ステップａ：
【化３９０】
2018524386.tif 000400
メチル  ３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（８８０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．７３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で一晩撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色油（５４０ｍｇ、４８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例１８２  ステップｂ：
【化３９１】
2018524386.tif 000401
実施例１８２を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ５−ブロモ−３−モルホリノチオフェン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０６−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，４Ｈ），５．０９−５．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１１−９．１３（ｍ，１Ｈ），１０．９４−１０．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０４４６】
実施例１８３：
【化３９２】
2018524386.tif 000402
実施例１８３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−シアノチオフェン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例１８４：
【化３９３】
2018524386.tif 000403
実施例１８４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９８（ｑ，Ｊ＝４．７，３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝４．７，３．１Ｈｚ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．７７（ｍ，３Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４４８】
実施例１８５：
【化３９４】
2018524386.tif 000404
実施例１８５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０４４９】
実施例１８６：
【化３９５】
2018524386.tif 000405
実施例１８６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４５（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０４５０】
実施例１８７：
【化３９６】
2018524386.tif 000406
実施例１８７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０４５１】
実施例１８８：
【化３９７】
2018524386.tif 000407
実施例１８８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、イソ酪酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．０２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４５２】
実施例１８９：
【化３９８】
2018524386.tif 000408
実施例１８９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピバル酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９（ｓ，９Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４５３】
実施例１９０：
【化３９９】
2018524386.tif 000409
実施例１９０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、酪酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５８（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０４５４】
実施例１９１：
【化４００】
2018524386.tif 000410
実施例１９１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−メトキシ酢酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０４５５】
実施例１９２：
【化４０１】
2018524386.tif 000411
実施例１９２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４，４，４−トリフルオロブタン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４５６】
実施例１９３：
【化４０２】
2018524386.tif 000412
実施例１９３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−シアノプロパン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０４５７】
実施例１９４：
【化４０３】
2018524386.tif 000413
実施例１９４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（メチルスルホニル）酢酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１３（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０４５８】
実施例１９５：
【化４０４】
2018524386.tif 000414
実施例１９５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７７−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．５８（ｍ，８Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０４５９】
実施例１９６：
【化４０５】
2018524386.tif 000415
実施例１９６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、シクロブタンカルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５８（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０４６０】
実施例１９７：
【化４０６】
2018524386.tif 000416
実施例１９７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、シクロペンタンカルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２５（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４６１】
実施例１９８：
【化４０７】
2018524386.tif 000417
実施例１９８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．７１（ｍ，６Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０４６２】
実施例１９９：
【化４０８】
2018524386.tif 000418
実施例１９９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−フェニルプロパン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９０−３．０９（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．７１（ｍ，１４Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４６３】
実施例２００：
【化４０９】
2018524386.tif 000419
実施例２００を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−６−メチルピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７３（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０４６４】
実施例２０１：
【化４１０】
2018524386.tif 000420
実施例７（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液。この混合物を室温で６時間撹拌し、ＥＡで希釈して、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥させた後、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的の生成物を白色固体（３１．２ｍｇ、１５．２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．４４（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．６２（ｍ，９Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９６（ｍ，２Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６５】
実施例２０２：
【化４１１】
2018524386.tif 000421
実施例２０２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．９４−８．０６（ｍ，３Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０４６６】
実施例２０３：
【化４１２】
2018524386.tif 000422
実施例２０３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３，３，３−トリフルオロプロパン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１１（ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０４６７】
実施例２０４：
【化４１３】
2018524386.tif 000423
実施例２０４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０４６８】
実施例２０５：
【化４１４】
2018524386.tif 000424
実施例２０５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９４−１．００（  ｍ，５Ｈ  ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．７０−８．７３（ｍ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４６９】
実施例２０６：
【化４１５】
2018524386.tif 000425
実施例２０６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３，３−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４７０】
実施例２０７：
【化４１６】
2018524386.tif 000426
実施例２０７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９３−２．０１（  ｍ，２Ｈ  ），２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．０８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．９３−８．９６（ｍ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０４７１】
実施例２０８：
【化４１７】
2018524386.tif 000427
実施例２０８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２−１．３０（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０４７２】
実施例２０９：
【化４１８】
2018524386.tif 000428
実施例２０９  ステップａ：
【化４１９】
2018524386.tif 000429
実施例９１ステップｂからの、３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＣＤＩ（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０．５時間撹拌した。４−フルオロベンゾヒドラジド（１６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間撹拌した。ＥＤＣＩ（７６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で１時間撹拌した。次に、これをフラッシュにより精製して、生成物を白色固体（０．３ｇ、５６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
実施例２０９  ステップｂ：
【化４２０】
2018524386.tif 000430
ステップａからの化合物（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液。この混合物を室温で６時間撹拌し、ＥＡで希釈して、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥、濃縮し、生成物を黄色固体（０．３ｇ、９８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例２０９  ステップｃ：
【化４２１】
2018524386.tif 000431
ステップｂからの化合物（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のアニソール（５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下で７０℃に３時間加熱した。溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を淡黄色固体（７９．６ｍｇ、５０．４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５５（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０４７５】
実施例２１０：
【化４２２】
2018524386.tif 000432
実施例２１０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１０−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．７３（ｍ，１４Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．９９−９．０９（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０４７６】
実施例２１１：
【化４２３】
2018524386.tif 000433
実施例２１１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０４７７】
実施例２１２：
【化４２４】
2018524386.tif 000434
実施例２１２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６３−７．９０（ｍ，５Ｈ），７．９８−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０４７８】
実施例２１３：
【化４２５】
2018524386.tif 000435
実施例２１３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４９（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２−１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０４７９】
実施例２１４：
【化４２６】
2018524386.tif 000436
実施例２１４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ−ＮＭＲ−ＰＨ−ＥＴＡ−Ａ１−４２６−０：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７５−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．３，５．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４８０】
実施例２１５：
【化４２７】
2018524386.tif 000437
実施例２１５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０３−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，０．２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８１】
実施例２１６：
【化４２８】
2018524386.tif 000438
実施例２１６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）、
【０４８２】
実施例２１７：
【化４２９】
2018524386.tif 000439
実施例２１７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３０（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．７４（ｍ，１０Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０４８３】
実施例２１８：
【化４３０】
2018524386.tif 000440
実施例２１８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６７（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，３Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０４８４】
実施例２１９：
【化４３１】
2018524386.tif 000441
実施例２１９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．８１（ｍ，１３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０４８５】
実施例２２０：
【化４３２】
2018524386.tif 000442
実施例２２０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，９．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．８４（ｍ，３Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４８６】
実施例２２１：
【化４３３】
2018524386.tif 000443
実施例２２１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピロリジン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝８．２，６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．１０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８７】
実施例２２２：
【化４３４】
2018524386.tif 000444
実施例２２２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６３（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝３４．９，５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８８】
実施例２２３：
【化４３５】
2018524386.tif 000445
実施例２２３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−メチルピロリジン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０４８９】
実施例２２４：
【化４３６】
2018524386.tif 000446
実施例２２４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．５９−７．７５（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０４９０】
実施例２２５：
【化４３７】
2018524386.tif 000447
実施例２２５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０４９１】
実施例２２６：
【化４３８】
2018524386.tif 000448
実施例２２６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（ピリジン−４−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｔｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６，１．７Ｈｚ，３Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４９２】
実施例２２７：
【化４３９】
2018524386.tif 000449
実施例２２７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピペリジン−４−イル−Ｌ−プロリンを使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，６Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝７．９，６．９Ｈｚ，５Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．４４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０４９３】
実施例２２８：
【化４４０】
2018524386.tif 000450
実施例２２７（１８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（０．５ｍＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、５０℃で１時間撹拌した。ＥＡ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、目的の化合物を黄色固体（１０ｍｇ、２６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．９６（ｍ，８Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．７３（ｍ，６Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０４９４】
実施例２２９：
【化４４１】
2018524386.tif 000451
実施例２２９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（２−メトキシエトキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２７（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４９５】
実施例２３０：
【化４４２】
2018524386.tif 000452
実施例２３０  ステップａ：
【化４４３】
2018524386.tif 000453
実施例９１ステップｂからの、３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１．０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３１４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、４Ａ分子篩（１０ｇ）およびＭｇＳＯ４（１０ｇ）の５０ｍＬのＤＣＭ中溶液を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。その後、固形物を濾別し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
実施例２３０  ステップｂ：
【化４４４】
2018524386.tif 000454
ステップａからの化合物（１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、−７０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（２．４ｍＬ）に加えた。５分間撹拌後、ＭｅＩ（３４０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、室温に暖め、一晩攪拌した。これをブラインでクエンチし、溶媒を除去した。残留物を２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。混合物を３０分間攪拌し、２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これをシリカゲルカラムで精製し、生成物を薄い固形物（１６０ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例２３０  ステップｃ：
【化４４５】
2018524386.tif 000455
ステップｂからの化合物（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でチオホスゲン（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、４−フルオロベンゾヒドラジド（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。これをさらに１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、生成物を黄色固体（７０ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施例２３０  ステップｄ：
【化４４６】
2018524386.tif 000456
ステップｃからの化合物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、６０℃に１時間加熱した。その後、これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、生成物を黄色固体（４８ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
実施例２３０  ステップｇ：
【化４４７】
2018524386.tif 000457
ステップｄからの化合物（４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアニソール（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下で７０℃に５時間加熱した。溶媒を除去した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、生成物を黄色固体（６ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．６２（ｍ，８Ｈ），７．７５−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
実施例２３１：
【化４４８】
2018524386.tif 000458
実施例２３１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１５（  ｓ，１Ｈ  ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５１−  ７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１１．０３−１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０５０１】
実施例２３２：
【化４４９】
2018524386.tif 000459
実施例２３２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．７４（ｍ，１１Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０５０２】
実施例２３３：
【化４５０】
2018524386.tif 000460
実施例２３３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ−ＮＭＲ−ＰＨ−ＥＴＡ−Ａ１−４３３−０：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．０４（ｍ，４Ｈ），９．２３（ｓ，３Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０５０３】
実施例２３４：
【化４５１】
2018524386.tif 000461
実施例２３４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．６１−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５０４】
実施例２３５：
【化４５２】
2018524386.tif 000462
実施例２３５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．８１（ｍ，１４Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．６０（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０５０５】
実施例２３６：
【化４５３】
2018524386.tif 000463
実施例２３６  ステップａ：
【化４５４】
2018524386.tif 000464
メチル  ４−ヒドロキシベンゾエート（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（１．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（５ｍＬ）およびＰＰｈ３（５ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例２３６  ステップｂ：
【化４５５】
2018524386.tif 000465
ＮａＯＨ（５０ｍＬ、３．０Ｍ）を、ステップａの反応混合物に添加した後、室温で４時間撹拌した。これを濃縮し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。水性層を合わせて、ＨＣｌでｐＨを１〜２に調節した後、ＥＡ（ｘ３）抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、目的の化合物を白色固体（９００ｍｇ、４６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
実施例２３６：
【化４５６】
2018524386.tif 000466
実施例２３６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３１（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．８７（ｍ，３Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０５０８】
実施例２３７：
【化４５７】
2018524386.tif 000467
実施例２３７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１６（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．７Ｈｚ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５０９】
実施例２３８：
【化４５８】
2018524386.tif 000468
実施例２３８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニル酢酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５８（ｍ，１３Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１０】
実施例２３９：
【化４５９】
2018524386.tif 000469
実施例２３９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．６０−７．７４（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５１１】
実施例２４０：
【化４６０】
2018524386.tif 000470
実施例２４０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３１（ｓ，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．８１（ｍ，２Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０５１２】
実施例２４１：
【化４６１】
2018524386.tif 000471
実施例２４１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（ピペリジン−１−イル）ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５１３】
実施例２４２：
【化４６２】
2018524386.tif 000472
実施例２４２を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−モルホリノニコチネート［これは、実施例１３２ステップｂにおけるエチル  ３−モルホリノピコリネートと同様にして調製した］を使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．１９８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
実施例２４３：
【化４６３】
2018524386.tif 000473
実施例２４３を、モルホリンおよびメチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシレートの代わりに、それぞれ、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンおよびエチル  ２−クロロ−４−フルオロベンゾエートを使って、実施例１６１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例２４４：
【化４６４】
2018524386.tif 000474
実施例２４４を、モルホリンおよびメチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシレートの代わりに、それぞれ、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびエチル  ２−クロロ−４−フルオロベンゾエートを使って、実施例１６１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
実施例２４５：
【化４６５】
2018524386.tif 000475
実施例２４５  ステップａ：
【化４６６】
2018524386.tif 000476
メチル  ２−フルオロニコチネート（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）（Ｒ）−３−メチルモルホリン（７２２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄し、有機層を合わせて、乾燥、濃縮して、１．２ｇ（粗製）の目的の化合物を無色の油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例２４５  ステップｂ：
【化４６７】
2018524386.tif 000477
ステップａからの化合物（１．２ｇ、５．０ｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を２時間還流した。これを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（１ｇ、８３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
実施例２４５  ステップｃ：
【化４６８】
2018524386.tif 000478
実施例２４５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、（Ｒ）−２−（３−メチルモルホリノ）ニコチノヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．７９（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５１９】
実施例２４６：
【化４６９】
2018524386.tif 000479
実施例２４６を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、３，３−ジフルオロピペリジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．５８（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０５２０】
実施例２４７：
【化４７０】
2018524386.tif 000480
実施例２４７を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（Ｓ）−３−メトキシピロリジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８４−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０５２１】
実施例２４８：
【化４７１】
2018524386.tif 000481
実施例２４８を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０５２２】
実施例２４９：
【化４７２】
2018524386.tif 000482
実施例２４９を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、１，４−オキサゼパンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０５２３】
実施例２５０：
【化４７３】
2018524386.tif 000483
実施例２５０を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例２５１：
【化４７４】
2018524386.tif 000484
実施例２５１を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
実施例２５２：
【化４７５】
2018524386.tif 000485
実施例２５２を、メチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、メチル  ２−クロロ−６−メチルニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例２５３：
【化４７６】
2018524386.tif 000486
実施例２５３を、メチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、エチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
実施例２５４：
【化４７７】
2018524386.tif 000487
実施例２５４を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、４−メトキシピペリジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５２８】
実施例２５５：
【化４７８】
2018524386.tif 000488
実施例２５５を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、ピペリジン−４−オールを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５２９】
実施例２５６：
【化４７９】
2018524386.tif 000489
実施例２５６を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、４−フルオロピペリジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７２−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．６２（ｍ，１０Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，２Ｈ）。
【０５３０】
実施例２５７：
【化４８０】
2018524386.tif 000490
実施例２５７を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（Ｒ）−３−メトキシピロリジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５３１】
実施例２５８：
【化４８１】
2018524386.tif 000491
実施例２５８を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、３−メトキシアゼチジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．２６（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５３２】
実施例２５９：
【化４８２】
2018524386.tif 000492
実施例２５９を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、３，３−ジフルオロアゼチジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４１（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．７８（ｍ，９Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０５３３】
実施例２６０：
【化４８３】
2018524386.tif 000493
実施例２６０を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、ピペリジン−４−カルボニトリルを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７７−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０５３４】
実施例２６１：
【化４８４】
2018524386.tif 000494
実施例２６１を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（Ｓ）−３−メチルモルホリンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０２（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．８２（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），９．１３−９．３４（ｍ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０５３５】
実施例２６２：
【化４８５】
2018524386.tif 000495
実施例２６２を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（Ｒ）−２−メチルモルホリンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３６（ｍ，１Ｈ），９．０９−９．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０５３６】
実施例２６３：
【化４８６】
2018524386.tif 000496
実施例２６３を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（Ｓ）−２−メチルモルホリンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．９３（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．５１（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｍ，１Ｈ），１０．８３−１１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０５３７】
実施例２６４：
【化４８７】
2018524386.tif 000497
実施例２６４を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７９（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５３８】
実施例２６５：
【化４８８】
2018524386.tif 000498
実施例２６５を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０３（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．１６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ），．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．３０−９．４２（ｍ，１Ｈ），９．１４−９．１６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５３９】
実施例２６６：
【化４８９】
2018524386.tif 000499
実施例２６６を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，７．４，１．３Ｈｚ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５４０】
実施例２６７：
【化４９０】
2018524386.tif 000500
実施例２６７を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロールを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９０（ｄｑ，Ｊ＝７．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４２−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５４１】
実施例２６８：
【化４９１】
2018524386.tif 000501
実施例２６８を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、４−メトキシピペリジンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
実施例２６９：
【化４９２】
2018524386.tif 000502
実施例２６９を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、４−フルオロピペリジンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
実施例２７０：
【化４９３】
2018524386.tif 000503
実施例２７０を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．７４（ｍ，１０Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０５４４】
実施例２７１：
【化４９４】
2018524386.tif 000504
実施例２７１を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−メトキシアゼチジンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５０．１８３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
実施例２７２：
【化４９５】
2018524386.tif 000505
実施例２７２  ステップａ：
【化４９６】
2018524386.tif 000506
オーブン乾燥バイアル中に、メチル  ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をモルホリン（４ｍｌ、４６．４ｍｍｏｌ）に溶解し、密封した。反応物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、余剰のモルホリンを除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサン  ０％〜１００％で溶出し、メチル  ２−メチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（０．１２６ｇ、２５％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
実施例２７２  ステップｂ：
【化４９７】
2018524386.tif 000507
実施例２７２を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ２−メチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
実施例２７３：
【化４９８】
2018524386.tif 000508
実施例２７３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１８−５．２０（  ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ  ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５３−  ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０９（ｍ，１Ｈ），９．２２−９．２４（ｍ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０５４８】
実施例２７４：
【化４９９】
2018524386.tif 000509
実施例２７４を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、アゼチジン−３−カルボニトリルを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ３．６９（ｔｔ，Ｊ＝８．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．７２（ｍ，１０Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ）。
【０５４９】
実施例２７５：
【化５００】
2018524386.tif 000510
実施例２７５を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびエチル  ２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
実施例２７６：
【化５０１】
2018524386.tif 000511
実施例２７６を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびエチル  ２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例２７７：
【化５０２】
2018524386.tif 000512
実施例２７７を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｒ）−２−メチルモルホリンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
実施例２７８：
【化５０３】
2018524386.tif 000513
実施例２７８を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｓ）−２−メチルモルホリンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例２７９：
【化５０４】
2018524386.tif 000514
実施例２７９を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびメチル  ２−クロロ−６−メチルニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．３８（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０５５４】
実施例２８０：
【化５０５】
2018524386.tif 000515
実施例２８０を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびメチル  ２−クロロ−６−メチルニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７７（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５３（ｄ，２Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０８（ｄ，２Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５５５】
実施例２８１：
【化５０６】
2018524386.tif 000516
実施例２８１を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１３１の４−シアノ−２−モルホリノ安息香酸と同様に調製した２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−シアノ安息香酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．７４（ｍ，１２Ｈ），９．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０５５６】
実施例２８２：
【化５０７】
2018524386.tif 000517
実施例２８２  ステップａ：
【化５０８】
2018524386.tif 000518
エチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネート（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（５８３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８４８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１３０℃で１時間撹拌した。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル  ５−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−２−カルボキシレートを白色固体（５１３ｍｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
実施例２８２  ステップｂ：
【化５０９】
2018524386.tif 000519
実施例２８２を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ５−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．６３（ｍ，２Ｈ），９．２１（ｍ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０５５８】
実施例２８３：
【化５１０】
2018524386.tif 000520
実施例２８３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．７８（ｍ，１３Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０５５９】
実施例２８４：
【化５１１】
2018524386.tif 000521
実施例２８４を、エチル  ４−フルオロ−２−モルホリノベンゾエートの代わりに、エチル  ２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−フルオロベンゾエートを使って、実施例１５９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
実施例２８５：
【化５１２】
2018524386.tif 000522
実施例２８５を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１３１の４−シアノ−２−モルホリノ安息香酸と同様に調製した（Ｒ）−４−シアノ−２−（３−メチルモルホリノ）安息香酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
実施例２８６：
【化５１３】
2018524386.tif 000523
実施例２８６を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｒ）−３−メチルモルホリンおよびメチル  ２−クロロ−６−メチルニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９９−１．０１（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．１６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），９．０８−９．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５６２】
実施例２８７：
【化５１４】
2018524386.tif 000524
実施例２８７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、キヌクリジン−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，６Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０５６３】
実施例２８８：
【化５１５】
2018524386.tif 000525
実施例２８８を、エチル  ４−フルオロ−２−モルホリノベンゾエートの代わりに、エチル  ２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾエートを使って、実施例１５９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
実施例２８９：
【化５１６】
2018524386.tif 000526
実施例２８９を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１３１の４−シアノ−２−モルホリノ安息香酸と同様に調製した２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−シアノ安息香酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ），９．２４−９．２６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５６５】
実施例２９０：
【化５１７】
2018524386.tif 000527
実施例２９０を、モルホリンの代わりに、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使って、実施例１６２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６９（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５６６】
実施例２９１：
【化５１８】
2018524386.tif 000528
実施例２９１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．８９（ｍ，１１Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１２．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０５６７】
実施例２９２：
【化５１９】
2018524386.tif 000529
実施例２９２を、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
実施例２９３：
【化５２０】
2018524386.tif 000530
実施例２９３を、実施例２８２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９２（ｍ  ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５６９】
実施例２９４：
【化５２１】
2018524386.tif 000531
実施例２９４を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｒ）−３−メチルモルホリンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，０．２９Ｈ），８．７２−８．７８（ｍ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５７０】
実施例２９５：
【化５２２】
2018524386.tif 000532
実施例２９５を、、メチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、メチル  ２−クロロ−６−メトキシニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１１−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０５７１】
実施例２９６：
【化５２３】
2018524386.tif 000533
実施例２９６を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、１−メチルピペラジン−２−オンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．７８（ｍ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５７２】
実施例２９７：
【化５２４】
2018524386.tif 000534
実施例２９７を、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０５７３】
実施例２９８：
【化５２５】
2018524386.tif 000535
実施例２９８  ステップａ：
【化５２６】
2018524386.tif 000536
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．０８６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（８５２ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０２ｇ、９．２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で３時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄し、有機層を乾燥、濃縮して、７５０ｍｇ（粗製）の目的の化合物を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
実施例２９８  ステップｂ：
【化５２７】
2018524386.tif 000537
実施例２９８を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、２−メトキシエチル  １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．８２（ｍ，３Ｈ），９．４７−９．６４（ｍ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０５７５】
実施例２９９：
【化５２８】
2018524386.tif 000538
実施例２９９を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１３６の５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７１（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．７８（ｍ，１０Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｄ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０５７６】
実施例３００：
【化５２９】
2018524386.tif 000539
実施例３００  ステップａ：
【化５３０】
2018524386.tif 000540
メチル  ４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６９ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−ブロモ−２−メチロエタン（９０２ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に一晩加熱し、水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥＡ（１５０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、目的の化合物を黄色固体（１．７ｇ、９０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
実施例３００  ステップｂ：
【化５３１】
2018524386.tif 000541
ステップａからの化合物（１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１．３６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下で混合物を１２０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＦｅＳＯ４溶液を加えた。混合物をＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物をゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を白色固体（１．２ｇ、７８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
実施例３００  ステップｃ：
【化５３２】
2018524386.tif 000542
実施例３００を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ４−シアノ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．５８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５７９】
実施例３０１：
【化５３３】
2018524386.tif 000543
実施例３０１を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０の５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した（Ｒ）−５−シアノ−３−（３−メチルモルホリノ）ピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５８０】
実施例３０２：
【化５３４】
2018524386.tif 000544
実施例３０２を、モルホリンおよびエチル  ３，５−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、ジメチルアミンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１３６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
実施例３０３：
【化５３５】
2018524386.tif 000545
実施例３０３を、モルホリンおよびエチル  ３，５−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−アミノプロパンニトリルおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１３６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．３４（ｍ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０５８２】
実施例３０４：
【化５３６】
2018524386.tif 000546
実施例３０４を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０の５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シアノピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７１（ｓ，２Ｈ），２．０７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．１９−５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６９（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），９．４０−９．４２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０５８３】
実施例３０５：
【化５３７】
2018524386.tif 000547
実施例３０５を、モルホリンおよびエチル  ３，５−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、２−メトキシエタン−１−アミンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１３６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０５８４】
実施例３０６：
【化５３８】
2018524386.tif 000548
実施例３０６を、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸の代わりに、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を使って、実施例２９８の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０５８５】
実施例３０７：
【化５３９】
2018524386.tif 000549
実施例３０７を、モルホリンおよびエチル  ３，５−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、メチルアミンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１３６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．８２（ｍ，１１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０５８６】
実施例３０８：
【化５４０】
2018524386.tif 000550
実施例３０８を、モルホリンおよびエチル  ３，５−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１３６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０４（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．４７（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０５８７】
実施例３０９：
【化５４１】
2018524386.tif 000551
実施例３０９  ステップａ：
【化５４２】
2018524386.tif 000552
メチル  ２−ブロモ−４−シアノベンゾエート（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（３０７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。ＥＡ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、目的の化合物を褐色固体（３８９ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：シグナルなし。
【０５８８】
実施例３０９  ステップｂ：
【化５４３】
2018524386.tif 000553
実施例３０９を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ４−シアノ−２−（チオフェン−３−イル）ベンゾエートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．９６（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．０６（ｍ，３Ｈ），９．１１（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０５８９】
実施例３１０：
【化５４４】
2018524386.tif 000554
実施例３１０を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，２Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０５９０】
実施例３１１：
【化５４５】
2018524386.tif 000555
実施例３１１  ステップａ：
【化５４６】
2018524386.tif 000556
５−ブロモ−３−フルオロピコリン酸（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＢｏｃＮＨＮＨ２（１．２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、目的の生成物を白色固体（１．３ｇ、８３％）として得た。
【０５９１】
実施例３１１  ステップｂ：
【化５４７】
2018524386.tif 000557
ステップａからの化合物（１．３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、モルホリン（６５８ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。これをＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、１．２ｇ（８１％）の白色生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
実施例３１１  ステップｃ：
【化５４８】
2018524386.tif 000558
ステップｂからの化合物（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（３６８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のｉ−Ｐｒ２ＮＨ（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した後、室温に冷却した。これを濾過、濃縮した後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（４５１ｍｇ、８６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
実施例３１１  ステップｄ：
【化５４９】
2018524386.tif 000559
ステップｃからの化合物（４５１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３：１〜１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−エチニル−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色固体（３４８ｍｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
実施例３１１  ステップｅ：
【化５５０】
2018524386.tif 000560
実施例３１１を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−エチニル−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９９（ｄ，４Ｈ），３．７０（ｄ，４Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５９５】
実施例３１２：
【化５５１】
2018524386.tif 000561
実施例３１２  ステップａ：
【化５５２】
2018524386.tif 000562
５−ブロモ−３−フルオロピコリン酸（４．０ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を、８０℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。これを濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、目的の化合物を黄色油（４．４５ｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
実施例３１２  ステップｂ：
【化５５３】
2018524386.tif 000563
ステップａからの化合物（４．４５ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．４６ｇ、５４．０６ｍｍｏｌ）のモルホリン（２０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した後、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製して、目的の化合物を黄色固体（４．７９ｇ、８５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
実施例３１２  ステップｃ：
【化５５４】
2018524386.tif 000564
ステップｂからの化合物（１．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（４８１ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、一晩撹拌した。これを濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、エチル  ５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−モルホリノピコリネートを黄色油（４４０ｍｇ、４４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
実施例３１２  ステップｄ：
【化５５５】
2018524386.tif 000565
実施例３１２を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．８４−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄ，４Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），６．３６−６．５１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０５９９】
実施例３１３：
【化５５６】
2018524386.tif 000566
実施例３１３  ステップａ：
【化５５７】
2018524386.tif 000567
実施例３１２ステップｃからのエチル  ５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−モルホリノピコリネート（４６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の１０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液を、Ｈ２下、室温で３時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮して、エチル  ５−シクロヘキシル−３−モルホリノピコリネートを黄色油（５００ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
実施例３１３  ステップｂ：
【化５５８】
2018524386.tif 000568
実施例３１３を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ５−シクロヘキシル−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３９（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０６０１】
実施例３１４：
【化５５９】
2018524386.tif 000569
実施例３１４  ステップａ：
【化５６０】
2018524386.tif 000570
実施例１６０ステップａからの化合物メチル  ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネート（８００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３６２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。これを濾過した後、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、エチル  ３−モルホリノ−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリネートを黄色油（３７６ｍｇ、４８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
実施例３１４  ステップｂ：
【化５６１】
2018524386.tif 000571
実施例３１４を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−モルホリノ−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８７−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．７９−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０６０３】
実施例３１５：
【化５６２】
2018524386.tif 000572
実施例３１５を、チオフェン−３−イルボロン酸の代わりに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使って、実施例３０９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．４７（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０６０４】
実施例３１６：
【化５６３】
2018524386.tif 000573
実施例３１６  ステップａ：
【化５６４】
2018524386.tif 000574
３−ブロモイソキノリン−４−アミン（９８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を褐色固体（５００ｍｇ、３９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
実施例３１６  ステップｂ：
【化５６５】
2018524386.tif 000575
ステップａからの化合物（４７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液。この溶液を２０気圧のＣＯ（ｇ）下、１００℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、メチル  ４−モルホリノイソキノリン−３−カルボキシレートを黒色固体（１．０ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
実施例３１６  ステップｃ：
【化５６６】
2018524386.tif 000576
実施例３１６を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ４−モルホリノイソキノリン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３２．０，８．０，６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０６０７】
実施例３１７：
【化５６７】
2018524386.tif 000577
実施例３１７  ステップａ：
【化５６８】
2018524386.tif 000578
メチル  ４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のモルホリン（４ｍＬ）中溶液を、１００℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理（シリカ、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）して、目的の化合物をピンク色固体（９９０ｍｇ、７１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
実施例３１７  ステップｂ：
【化５６９】
2018524386.tif 000579
ステップａからの化合物（９９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジブロモブタン（８９８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に２４時間加熱した後、室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理（シリカ、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）して、メチル  ２−モルホリノ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾエートをピンク色固体（２００ｍｇ、１６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
実施例３１７  ステップｃ：
【化５７０】
2018524386.tif 000580
実施例３１７を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ２−モルホリノ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾエートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９１−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０６１０】
実施例３１８：
【化５７１】
2018524386.tif 000581
実施例３１８  ステップａ：
【化５７２】
2018524386.tif 000582
６−クロロ−３−フルオロピコリン酸（５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。次に、ｐＨを８〜９に調節し、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して目的の化合物を白色固体として得た（６１０ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例３１８  ステップｂ：
【化５７３】
2018524386.tif 000583
ステップａからの化合物（４０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８６０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃に２時間加熱した。その後、これを水に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、目的の粗製化合物を褐色油（１ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
実施例３１８  ステップｃ：
【化５７４】
2018524386.tif 000584
ステップｂからの化合物（１ｇ、粗製）のモルホリン（３０ｍＬ）中溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、目的の粗生成物のエチル  ６−シクロプロピル−３−モルホリノピコリネートを褐色油（１．２ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
実施例３１８  ステップｄ：
【化５７５】
2018524386.tif 000585
実施例３１８を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ６−シクロプロピル−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  １．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０６１４】
実施例３１９：
【化５７６】
2018524386.tif 000586
実施例３１９を、チオフェン−３−イルボロン酸の代わりに、フラン−３−イルボロン酸を使って、実施例３０９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８８−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０６１５】
実施例３２０：
【化５７７】
2018524386.tif 000587
実施例３２０を、チオフェン−３−イルボロン酸の代わりに、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸を使って、実施例３０９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１５（ｍ，２Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０６１６】
実施例３２１：
【化５７８】
2018524386.tif 000588
実施例３２１を、メチル  ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネートの代わりに、実施例１６０のメチル  ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネートと同様にして調製したメチル  ３−（８−オキサ３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−ブロモピコリネートを使って、実施例１６９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８（ｓ，２Ｈ），１．６（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），４．２５−５．１５（ｍ，３Ｈ），７．１４−８．２７（ｍ，１１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），１１．１５（ｄ，１Ｈ）。
【０６１７】
実施例３２２：
【化５７９】
2018524386.tif 000589
実施例３２２を、３−ブロモイソキノリン−４−アミンの代わりに、２−ブロモキノリン−３−アミンを使って、実施例３１６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９４−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０６１８】
実施例３２３：
【化５８０】
2018524386.tif 000590
実施例３２３  ステップａ：
【化５８１】
2018524386.tif 000591
実施例１８２ステップａで調製したメチル  ５−ブロモ−３−モルホリノチオフェン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１．１８ｍｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却しに冷却し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色油（４００ｍｇ、４７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
実施例３２３  ステップｂ：
【化５８２】
2018524386.tif 000592
ステップａからの化合物（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＮＨＮＨ２（３６２．１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．０４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、目的の化合物を黄色油（２３０ｍｇ、４１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
実施例３２３  ステップｃ：
【化５８３】
2018524386.tif 000593
Ｎ２雰囲気下、ステップｂからの化合物（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰ３）４（１３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１３１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に２時間加熱した。ＦｅＳＯ４溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−シアノ−３−モルホリノチオフェン−２−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色油（１２８ｍｇ、６４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
実施例３２３  ステップｄ：
【化５８４】
2018524386.tif 000594
実施例３２３を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−シアノ−３−モルホリノチオフェン−２−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０２−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０６２２】
実施例３２４：
【化５８５】
2018524386.tif 000595
実施例３２４  ステップａ：
【化５８６】
2018524386.tif 000596
６−クロロ−３−フルオロピコリン酸（１．４０ｇ、８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）およびＨＡＴＵ（３．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、これをＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（１．７４ｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６００．９［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６２３】
実施例３２４  ステップｂ：
【化５８７】
2018524386.tif 000597
ステップａからの化合物（７２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中で１４０℃に１時間加熱した。混合物を濾過し、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、溶媒を除去し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（２２４ｍｇ、３２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
実施例３２４  ステップｃ：
【化５８８】
2018524386.tif 000598
ステップｂからの化合物（２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のモルホリン（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−シアノ−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色固体（２０８ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
実施例３２４  ステップｄ：
【化５８９】
2018524386.tif 000599
実施例３２４を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−シアノ−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０８（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．５８（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３４−９．４２（ｍ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０６２６】
実施例３２５：
【化５９０】
2018524386.tif 000600
実施例３２５を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０で調製した５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
実施例３２６：
【化５９１】
2018524386.tif 000601
実施例３２６を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０の５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した（Ｒ）−５−シアノ−３−（２−メチルモルホリノ）ピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０８（ｄ，３Ｈ），δ  ２．５４−２．６２（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０６２８】
実施例３２７：
【化５９２】
2018524386.tif 000602
実施例３２７を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、１−メチルピペラジンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），５．１９−５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．３５−９．３７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０６２９】
実施例３２８：
【化５９３】
2018524386.tif 000603
実施例３２８を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、ピペリジン−４−オ−ルおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６７（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），５．１９−５．２１（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．３１−９．３３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０６３０】
実施例３２９：
【化５９４】
2018524386.tif 000604
実施例３２９を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０の５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した（Ｓ）−５−シアノ−３−（２−メチルモルホリノ）ピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０８（ｄ，３Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．９１（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０６３１】
実施例３３０：
【化５９５】
2018524386.tif 000605
実施例３３０  ステップａ：
【化５９６】
2018524386.tif 000606
エチル  ２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（５．４２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩還流した。混合物を室温に冷却した後、水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、エチル  ５−メチル−２−モルホリノチオフェン−３−カルボキシレートを白色固体（７００ｍｇ、２８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
実施例３３０  ステップｂ：
【化５９７】
2018524386.tif 000607
実施例３３０を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ５−メチル−２−モルホリノチオフェン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（３Ｈ，ｄ），２．９７（４Ｈ，ｄｄ），３．３２（４Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．４４（９Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｄ），１０．９６（１Ｈ，ｓ）。
【０６３３】
実施例３３１：
【化５９８】
2018524386.tif 000608
実施例３３１  ステップａ：
【化５９９】
2018524386.tif 000609
エチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネート（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＮＨ２（４．９４ｇ、３６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液を、１１０℃で１８時間撹拌した。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（１．４ｇ、２７％）として得た。
【０６３４】
実施例３３１  ステップｂ：
【化６００】
2018524386.tif 000610
ステップａからの化合物（１．０６ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（５８５ｍｇ、８３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
実施例３３１  ステップｃ：
【化６０１】
2018524386.tif 000611
ステップｂからの化合物（４２１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（１．７８ｇ、１８ｍｍｏｌ）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（５４０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を、９０℃で１８時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、エチル  ３−（（シアノメチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを褐色油（３２８ｍｇ、６７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
実施例３３１  ステップｄ：
【化６０２】
2018524386.tif 000612
実施例３３１を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−（（シアノメチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６３−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０６３７】
実施例３３２：
【化６０３】
2018524386.tif 000613
実施例３３２  ステップａ：
【化６０４】
2018524386.tif 000614
実施例３１１ステップｂで調製された、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解した後、モルホリン（１．０４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を薄い灰色の固体（１．９６ｇ、８２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
実施例３３２  ステップｂ：
【化６０５】
2018524386.tif 000615
ステップａからの化合物（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン−２−オン（６ｍＬ）に溶解した後、ＮａＳＣＨ３（２４５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７２５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を褐色固体（５１５ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
実施例３３２  ステップｃ：
【化６０６】
2018524386.tif 000616
ステップｂからの化合物（４９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびオキソン（１．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）アセトン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。これを濃縮し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、２５４ｍｇ（４７％）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（メチルスルホニル）−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色生成物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
実施例３３２：
【化６０７】
2018524386.tif 000617
実施例３３２を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（メチルスルホニル）−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０９（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．４４（ｄ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０６４１】
実施例３３３：
【化６０８】
2018524386.tif 000618
実施例３３３を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０の５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−シアノピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８６（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９７（ｄ，２Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），９．３９（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０６４２】
実施例３３４：
【化６０９】
2018524386.tif 000619
実施例３３４を、メチル  ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル  ４−ブロモ−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
実施例３３５：
【化６１０】
2018524386.tif 000620
実施例３３５  ステップａ：
【化６１１】
2018524386.tif 000621
エチル  ５−アミノ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（１．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、５０℃に７時間加熱した後、室温に冷却した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル  ５−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートをオレンジ色の油（８５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、３９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
実施例３３５  ステップｂ：
【化６１２】
2018524386.tif 000622
実施例３３５を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ５−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０６４５】
実施例３３６：
【化６１３】
2018524386.tif 000623
実施例３３６  ステップａ：
【化６１４】
2018524386.tif 000624
オーブン乾燥バイアル中で、メチル  ５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２．４ｍＬ）に溶解した。モルホリン（８７ｕＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）をそのバイアルに順次添加した。バイアルを密封し、８０℃で５時間加熱した。バイアルを室温に冷却し、水でクエンチした。水層（３ｘ）をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：０％〜８０％）で精製し、メチル  ５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
実施例３３６  ステップｂ：
【化６１５】
2018524386.tif 000625
実施例３３６を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８８．１５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
実施例３３７：
【化６１６】
2018524386.tif 000626
実施例３３７を、メチル  ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル  ５−ブロモオキサゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
実施例３３８：
【化６１７】
2018524386.tif 000627
実施例３３８  ステップａ：
【化６１８】
2018524386.tif 000628
オーブン乾燥バイアル中で、実施例３３６で調製したメチル  ５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（２４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．４ｍＬ）に溶解した。バイアルに、ＮＢＳ（２０８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、室温で１度に添加した。出発材料が消費されるまで、反応物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：０％〜８０％）で精製し、メチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（２５６ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
実施例３３８  ステップｂ：
【化６１９】
2018524386.tif 000629
バイアルに、メチル２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（２１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、窒素で排気した。トルエン（２．９ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）をシリンジを使ってバイアルに加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で２０時間撹拌した。バイアルを室温に冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜１００％で溶出し、メチル  ２−シクロプロピル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（７６ｍｇ、４１％）を固体として得た。
【０６５０】
実施例３３８  ステップｃ：
【化６２０】
2018524386.tif 000630
実施例３３８を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ２−シクロプロピル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７２−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．９０（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０６５１】
実施例３３９：
【化６２１】
2018524386.tif 000631
実施例３３９を、メチル  ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル  ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
実施例３４０：
【化６２２】
2018524386.tif 000632
実施例３４０を、シクロプロピルボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸を使って、実施例３３８の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．１８２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
実施例３４１：
【化６２３】
2018524386.tif 000633
実施例３４１  ステップａ：
【化６２４】
2018524386.tif 000634
オーブン乾燥バイアルに、メチル  ２−ブロモ−５−クロロチアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、窒素を用いて排気および再充填を行った（３ｘ）。密封バイアルに、ＴＨＦ（３．９ｍＬ）およびピリジン−２−イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１．９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を順次加えた。バイアルを６５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜１００％で溶出し、メチル  ５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１０６ｍｇ、５３％）を固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
実施例３４１  ステップｂ：
【化６２５】
2018524386.tif 000635
実施例３４１を、メチル  ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル  ５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
実施例３４２：
【化６２６】
2018524386.tif 000636
実施例３４２  ステップａ：
【化６２７】
2018524386.tif 000637
バイアルに、メチル  ２−ブロモ−５−クロロチアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（１４２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し、窒素を用いて排気した（３ｘ）。トルエン（３．２ｍＬ）および水（６５０μＬ）を密封バイアルに加えた。バイアルを８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、メチル  ５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、６８％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
実施例３４２  ステップｂ：
【化６２８】
2018524386.tif 000638
実施例３４２を、メチル  ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル  ５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
実施例３４３：
【化６２９】
2018524386.tif 000639
実施例３４３を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
実施例３４４：
【化６３０】
2018524386.tif 000640
実施例３４４  ステップａ：
【化６３１】
2018524386.tif 000641
オーブン乾燥バイアル中で、エチル  ２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２９ｍＬ）に大気開放状態で溶解して、黄色溶液を得た。１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（１．１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜２０％で溶出し、エチル  ５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（２５７ｍｇ、２１％収率）を油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
実施例３４４：
【化６３２】
2018524386.tif 000642
実施例３４４を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
実施例３４５：
【化６３３】
2018524386.tif 000643
実施例３４５  ステップａ：
【化６３４】
2018524386.tif 000644
オーブン乾燥バイアル中で、メチル  ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５８７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）および水（４３６μｌ）に窒素下で溶解し、黄色懸濁液を得た。得られた混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜４０％で溶出し、メチル  ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（１７０ｍｇ、２８％収率）を白色固体として得た。
【０６６１】
実施例３４５  ステップｂ：
【化６３５】
2018524386.tif 000645
実施例３４５を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
実施例３４６：
【化６３６】
2018524386.tif 000646
丸底フラスコ中で、（Ｓ）−３−（（５−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例３４５）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、透明溶液を得た。パラジウム炭素（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１度に添加した。フラスコを密封し、水素バルーンを用いて排気した。反応物を水素下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濃縮し、（Ｓ）−３−（（５−（２−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１７ｍｇ、７４％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
実施例３４７：
【化６３７】
2018524386.tif 000647
実施例３４７を、メチル  ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル  ５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例３４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
実施例３４８：
【化６３８】
2018524386.tif 000648
実施例３４８  ステップａ：
【化６３９】
2018524386.tif 000649
オーブン乾燥丸底フラスコ丸底フラスコ中で、ヨウ化カリウム（７０６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、およびメチル  ３−アミノフラン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＡ（６．０ｍＬ）に溶解し、透明な懸濁液を得た。フラスコを密封し、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（５４２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、反応混合物にシリンジにより添加した。フラスコを１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。フラスコを室温に冷却し、水で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜１００％で溶出し、メチル  ３−モルホリノフラン−２−カルボキシレート（２５７ｍｇ、５７％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
実施例３４８  ステップｂ：
【化６４０】
2018524386.tif 000650
実施例３４８を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ３−モルホリノフラン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
実施例３４９：
【化６４１】
2018524386.tif 000651
実施例３４９  ステップａ：
【化６４２】
2018524386.tif 000652
凝縮器を備えた丸底フラスコ中で、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解した。フラスコを０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（１．２ｍＬ、１６．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。フラスコを６０℃に暖め、一晩撹拌した。フラスコを室温に冷却し、水でクエンチした。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。メチル  １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．９３ｇ、８７％収率）を白色固体として単離した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
実施例３４９  ステップｂ：
【化６４３】
2018524386.tif 000653
実施例３４９を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
実施例３５０：
【化６４４】
2018524386.tif 000654
実施例３５０  ステップａ：
【化６４５】
2018524386.tif 000655
凝縮器を備えた丸底フラスコ中で、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した。フラスコを０℃に冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン（２．７ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ、２Ｍ）をフラスコに滴加した。フラスコを室温に暖め、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、メチル  １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３６ｍｇ、５１％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
実施例３５０  ステップｂ：
【化６４６】
2018524386.tif 000656
実施例３５０を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
実施例３５１：
【化６４７】
2018524386.tif 000657
実施例３５１を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
実施例３５２：
【化６４８】
2018524386.tif 000658
実施例３５２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−ヨード安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
実施例３５３：
【化６４９】
2018524386.tif 000659
実施例３５３を、メチル  ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、３−（（５−（２−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを使って、実施例３４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
実施例３５４：
【化６５０】
2018524386.tif 000660
実施例３５４を、（Ｓ）−３−（（５−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの代わりに、３−（（５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを使って、実施例３４６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
実施例３５５：
【化６５１】
2018524386.tif 000661
実施例３５５  ステップａ：
【化６５２】
2018524386.tif 000662
２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、ＰｈＭｇＢｒ（１２０ｍＬ、３Ｍ）に、Ｎ２下、０℃で３０分かけて滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ、６Ｍ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。有機層を除去し、残留相をＥＡ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜１０／１）で精製して、目的の化合物を黄色固体（３１．５ｇ、７８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
実施例３５５  ステップｂ：
【化６５３】
2018524386.tif 000663
３−アミノ−９−フルオロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを、２−ベンゾイルアニリンの代わりに、（２−アミノ−３−フルオロフェニル）（フェニル）メタノンを使って、実施例１における（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンの調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
実施例３５５  ステップｃ：
【化６５４】
2018524386.tif 000664
実施例３５５を、（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、アミノ−９−フルオロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンおよび２−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．４Ｈｚ，４Ｈ），５．１５−５．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．７２（ｍ，８Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７７】
実施例３５５（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をキラル分離により精製し、生成物３５５ａを淡黄色固体（１０２ｍｇ、３３％）として、および３５５ｂを淡黄色固体（１０３ｍｇ、３５％）として得た。
【０６７８】
実施例３５５ａ：
【化６５５】
2018524386.tif 000665
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．５Ｈｚ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．７２（ｍ，８Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０６７９】
実施例３５５ｂ：
【化６５６】
2018524386.tif 000666
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．７２（ｍ，８Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０６８０】
実施例３５６：
【化６５７】
2018524386.tif 000667
実施例３５５を、２−モルホリノベンゾヒドラジドの代わりに、４−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例３５５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．６Ｈｚ，４Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．７２（ｍ，８Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０６８１】
実施例３５７および３５８：
【化６５８】
2018524386.tif 000668
実施例３５７および３５８を、２−モルホリノベンゾヒドラジドの代わりに、２−モルホリノニコチノヒドラジドを使って、実施例３５５の調製と類似の手順を使って調製し、続けて、キラル分離を行った。
実施例３５７：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。実施例３５８：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１４（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０６８２】
実施例３５９および３６０：
【化６５９】
2018524386.tif 000669
実施例３５９および３６０を、２−モルホリノベンゾヒドラジドの代わりに、３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドを使って、実施例３５５の調製と類似の手順を使って調製し、続けて、キラル分離を行った。
実施例３５９：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６１−３．７７（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．７５（ｍ，６Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６０：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０２−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，４Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．７０（ｍ，６Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０６８３】
実施例３６１：
【化６６０】
2018524386.tif 000670
実施例３６１を、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの代わりに、（Ｓ）−３−アミノ−９−フルオロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを使って、実施例３２５の調製と類似の手順を使って調製した。（Ｓ）−３−アミノ−９−フルオロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンは、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）と類似の方法で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０３（ｓ，４Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，４Ｈ），５．２３−５．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．６６（ｍ，６Ｈ），８．１３−  ８．１４（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｍ，１Ｈ），９．４１−９．４９（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０６８４】
実施例３６２：
【化６６１】
2018524386.tif 000671
実施例３５５を、２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに、２−アミノ−３−クロロベンゾニトリルを使って、実施例３５５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０６８５】
実施例３６３：
【化６６２】
2018524386.tif 000672
実施例３６３を、ベンゾイルイソチオシアネートの代わりに、４−フルオロベンゾイルイソチオシアネートを使って、実施例８６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．７２（ｍ，１２Ｈ），７．７９−７．９３（ｍ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０６８６】
実施例３６４：
【化６６３】
2018524386.tif 000673
実施例３６４  ステップａ：
【化６６４】
2018524386.tif 000674
実施例９０ステップａからの、１−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）チオ尿素（１．２ｇ、３．９ｍｏｌ）およびＭｅＩ（５７７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を１時間還流した。これを濃縮して、１．４ｇ（粗製）の目的の化合物をオレンジ色の個体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
実施例３６４  ステップｂ：
【化６６５】
2018524386.tif 000675
ステップａからの化合物（１５０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド（１０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液を、油浴中で１時間還流した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、標記化合物を白色固体（２７ｍｇ、１３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．５８（ｍ，９Ｈ），７．５７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０６８８】
実施例３６５：
【化６６６】
2018524386.tif 000676
実施例３６５を、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジドの代わりに、４−シアノベンゾヒドラジドを使って、実施例３６４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−８．０８（ｍ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０６８９】
実施例３６６：
【化６６７】
2018524386.tif 000677
実施例３６６を、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジドの代わりに、イソニコチノヒドラジドを使って、実施例３６４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５４（ｍ，８Ｈ），７．５７−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．５１−８．６９（ｍ，２Ｈ），１０．９８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０６９０】
実施例３６７：
【化６６８】
2018524386.tif 000678
実施例３６７を、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジドの代わりに、２−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例３６４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．６８（ｍ，２Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０６９１】
実施例３６８：
【化６６９】
2018524386.tif 000679
実施例３６８を、２−アジド−１−フェニルエタノンの代わりに、４−（２−アジドアセチル）ベンゾニトリル使って、実施例８４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．８６（ｍ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０６９２】
実施例３６９：
【化６７０】
2018524386.tif 000680
実施例３６９を、２−アジド−１−フェニルエタノンの代わりに、２−アジド−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン使って、実施例８４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１７−５．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，７Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．７０−８．７３（ｍ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０６９３】
実施例３７０：
【化６７１】
2018524386.tif 000681
実施例３７０を、２−アジド−１−フェニルエタノンの代わりに、２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オン使って、実施例８４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１７−５．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０６９４】
実施例３７１：
【化６７２】
2018524386.tif 000682
実施例３７１を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、２−クロロ−５−フェニルピリミジン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１０Ｈ），７．６２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０６９５】
実施例３７２：
【化６７３】
2018524386.tif 000683
実施例３７２を、ベンゾイルイソチオシアネートの代わりに、シクロプロパンカルボニルイソチオシアネートを使って、実施例８６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７７（ｄ，Ｊ＝３５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０６９６】
実施例３７３：
【化６７４】
2018524386.tif 000684
実施例３７３を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．４８−８．５８（ｍ，１Ｈ），１０．７６−１１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０６９７】
実施例３７４：
【化６７５】
2018524386.tif 000685
実施例３７４を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．１８（ｍ，３Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０６９８】
実施例３７５：
【化６７６】
2018524386.tif 000686
実施例３７５を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、３−クロロ−６−（ピリジン−４−イル）ピリダジン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．７２（ｍ，２Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０６９９】
実施例３７６：
【化６７７】
2018524386.tif 000687
実施例３７６を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、３−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７９（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９５（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０７００】
実施例３７７：
【化６７８】
2018524386.tif 000688
実施例３７７を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０７０１】
実施例３７８：
【化６７９】
2018524386.tif 000689
実施例３７８を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、４−（２−（６−クロロピリダジン−３−イル）フェニル）モルホリン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６６−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．６６（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０７０２】
実施例３７９：
【化６８０】
2018524386.tif 000690
実施例３７９  ステップａ：
【化６８１】
2018524386.tif 000691
アニリン（４．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液を、０℃で１０分間撹拌した。その後、ＢＣｌ３（５５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１Ｍ）をゆっくり加えた後、０℃で３０分間撹拌した。２−フルオロベンゾニトリル（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（７．３８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に一晩加熱した。固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
実施例３７９  ステップｂ：
【化６８２】
2018524386.tif 000692
ステップａからの化合物（８．７９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６０ｍＬ）中溶液を、０℃で４０分間撹拌した。溶液を８０℃に１時間加熱した。粗生成物をフラッシュ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色固体（２．３ｇ、２７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
実施例３７９  ステップｃ：
【化６８３】
2018524386.tif 000693
（ＣＯＣｌ）２（１．８５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、実施例１ステップａで調製した、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に０℃で滴加し、１時間撹拌後、（２−アミノフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノン（１．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物に加え、室温で１時間撹拌した。濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（７Ｎ）を加え、２時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）により溶解した後、ＮＨ４ＯＡｃ（４．３７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、ｐＨを９〜１０に調節し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、目的の化合物を灰色がかった白色の固体（９４０ｍｇ、４７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
実施例３７９  ステップｄ：
【化６８４】
2018524386.tif 000694
ステップｃからの化合物（９４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、濾過して目的の化合物を黄色固体（１４２ｍｇ、２３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
実施例３７９  ステップｅ：
【化６８５】
2018524386.tif 000695
ステップｄからの化合物（１４２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）およびＴＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌した。その後、４−フルオロベンゾヒドラジド（１２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、６０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加えた。固形物を集め、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物を淡黄色固体（２１ｍｇ、９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．５０−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．９４（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０７０７】
実施例３８０：
【化６８６】
2018524386.tif 000696
実施例３８０を、２−フルオロベンゾニトリルの代わりに、３−フルオロベンゾニトリルを使って、実施例３７９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９６（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０７０８】
実施例３８１：
【化６８７】
2018524386.tif 000697
実施例３８１を、２−フルオロベンゾニトリルの代わりに、イソフタロニトリルを使って、実施例３７９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９６（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０７０９】
実施例３８２：
【化６８８】
2018524386.tif 000698
実施例３８２を、２−フルオロベンゾニトリルの代わりに、４−フルオロベンゾニトリルを使って、実施例３７９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９５（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０７１０】
実施例３８３：
【化６８９】
2018524386.tif 000699
実施例３８３  ステップａ：
【化６９０】
2018524386.tif 000700
メチル  ２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（６．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４０ｍＬ）に溶解した後、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２６．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７．５ｇ、１１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。これをＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を褐色液体（８．０ｇ）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
実施例３８３  ステップｂ：
【化６９１】
2018524386.tif 000701
ヨードソベンゼンジアセテート（４．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の、ステップａからの化合物（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＦ３（２．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（８７０ｍｇ）に加え、室温で０．５時間撹拌した。これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、粗製メチル  ２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボキシレートを褐色油（５ｇ）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
実施例３８３  ステップｃ：
【化６９２】
2018524386.tif 000702
実施例４０４を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１１−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．７２（ｍ，２Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０７１３】
実施例３８４：
【化６９３】
2018524386.tif 000703
実施例３８４  ステップ：
【化６９４】
2018524386.tif 000704
実施例３８３ステップａからの、メチル  ２−モルホリノチオフェン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）のＥＡ（４ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機相を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を褐色固体（１．６ｇ、２４％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
実施例３８４  ステップｂ：
【化６９５】
2018524386.tif 000705
ステップａからの化合物（４８８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２７６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｃｙ３・ＨＢＦ４（１１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。これを濃縮し、ＥＡで希釈した。固形物を濾別した。濾液をブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、メチル  ５−シクロプロピル−２−モルホリノチオフェン−３−カルボキシレートを褐色油６６０ｍｇとして得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
実施例３８４  ステップｃ：
【化６９６】
2018524386.tif 000706
実施例３８４を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ５−シクロプロピル−２−モルホリノチオフェン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．６０−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．８４−１．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３，８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，４Ｈ），５．０８−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２−９．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５−１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０７１６】
実施例３８５：
【化６９７】
2018524386.tif 000707
実施例３８５  ステップａ：
【化６９８】
2018524386.tif 000708
エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（１０．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４．０７６ｇ、４６．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解した後、ＤＢＵ（９．７１２ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、目的の化合物を黄緑色固体（６．１７ｇ、６０％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
実施例３８５  ステップｂ：
【化６９９】
2018524386.tif 000709
ステップａからの化合物（６．１７ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４．９ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを淡黄色固体（７．５３ｇ、９２％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
実施例３８５  ステップｃ：
【化７００】
2018524386.tif 000710
エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＺｎＥｔ２（２２９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流し、その後、濃縮した。反応混合物を飽和氷水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル  ２−エチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色固体（３２０ｍｇ）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
実施例３８５  ステップｄ：
【化７０１】
2018524386.tif 000711
実施例３８５を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−エチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（３Ｈ，ｔ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．０７（４Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｄｄ），５．１５（１Ｈ，ｄ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｄ），１０．９６（１Ｈ，ｓ）。
【０７２０】
実施例３８６：
【化７０２】
2018524386.tif 000712
【０７２１】
実施例３８７：
【化７０３】
2018524386.tif 000713
実施例３８７  ステップａ：
【化７０４】
2018524386.tif 000714
シクロブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（７．６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、実施例３８５で調製したエチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃で滴加した。混合物を１６時間、還流下攪拌した。溶液を水でクエンチし、濃縮して、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、エチル  ２−シクロブチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色油（７４０ｍｇ、８１％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
実施例３８７  ステップｂ：
【化７０５】
2018524386.tif 000715
実施例３８７を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−シクロブチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８−１１．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０７２３】
実施例３８８：
【化７０６】
2018524386.tif 000716
実施例３８８を、シクロプロピルボロン酸の代わりに、３−ピリジルボロン酸を使って、実施例３３８の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１９−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６７（ｍ，１Ｈ），９．０６−９．７７（ｍ，１Ｈ），９．１８−９．２０（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０７２４】
実施例３８９：
【化７０７】
2018524386.tif 000717
実施例３８９  ステップａ：
【化７０８】
2018524386.tif 000718
実施例３８５で調製した、エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、（５−フルオロピリジン−２−イル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１４８８ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、６５℃で５時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル  ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色固体（１１０ｍｇ、１１％）として得た。
【０７２５】
実施例３８９  ステップｂ：
【化７０９】
2018524386.tif 000719
実施例３８９を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６６（ｍ，１Ｈ），９．１７−９．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０７２６】
実施例３９０：
【化７１０】
2018524386.tif 000720
実施例３９０  ステップａ：
【化７１１】
2018524386.tif 000721
実施例３８５で調製した、エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（４６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で、９０℃で２時間撹拌した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、エチル  ５−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキシレートを黄色固体（４６０ｍｇ、５４％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
実施例３９０  ステップｂ：
【化７１２】
2018524386.tif 000722
実施例３９０を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ５−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，Ｊ＝１８．２，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．５３（ｍ，１Ｈ），９．１９−９．２７（ｍ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０７２８】
実施例３９１：
【化７１３】
2018524386.tif 000723
【０７２９】
実施例３９２：
【化７１４】
2018524386.tif 000724
【０７３０】
実施例３９３：
【化７１５】
2018524386.tif 000725
【０７３１】
実施例３９４および３９５：
【化７１６】
2018524386.tif 000726
実施例３９４および３９５  ステップａ：
【化７１７】
2018524386.tif 000727
バイアルに、エチル  ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（５１６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２で排気および再充填を行い、密封する。トルエン（８ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）をシリンジで加える。（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４３２ｍＬ、２．０３６ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加する。バイアルを８０℃に加熱し、一晩撹拌する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。有機層を乾燥、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出して、エチル  （Ｅ）−５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（２６４ｍｇ、５３％収率）を油として得た。
【０７３２】
実施例３９４および３９５  ステップｂ：
【化７１８】
2018524386.tif 000728
オーブン乾燥バイアルに、エチル  （Ｅ）−４−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２．８ｍＬ）を加える。−１０℃に冷却する。ジエチル亜鉛（４．５ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．７２１ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）、順次。反応混合物を室温に暖め、２日間撹拌する。ジエチル亜鉛（４．５ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．７２ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、３日間撹拌する。約５日後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出して、エチル  ４−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（５１ｍｇ、１８％収率）を油として得た。
【０７３３】
実施例３９４および３９５  ステップｃ：
【化７１９】
2018524386.tif 000729
実施例３９４および３９５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例１５２ステップｂの記載と同様に、エチル  ４−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレートをその対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製し、シクロプロパンに対して、トランス異性体の混合物として目的の化合物を得た。（カラム＝ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ＥｔＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
実施例３９６：
【化７２０】
2018524386.tif 000730
【０７３５】
実施例３９７：
【化７２１】
2018524386.tif 000731
【０７３６】
実施例３９８：
【化７２２】
2018524386.tif 000732
【０７３７】
実施例３９９：
【化７２３】
2018524386.tif 000733
実施例３９９  ステップａ：
【化７２４】
2018524386.tif 000734
実施例３８５で調製した、エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（９７６ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解後、混合物を９０℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、エチル  ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを淡黄色固体（２１１ｍｇ、２１％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
実施例３９９  ステップｂ：
【化７２５】
2018524386.tif 000735
実施例３９９を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１７−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０７３９】
実施例４００：
【化７２６】
2018524386.tif 000736
実施例４００を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例１５２ステップｂの記載と同様に、エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１３（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄ，４Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１６（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０７４０】
実施例４０１：
【化７２７】
2018524386.tif 000737
実施例４０１  ステップａ：
【化７２８】
2018524386.tif 000738
ＮａＨ（３６０ｍｇ、０．０１５ｍｏｌ）を、エチル  ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌した。ブロモエタン（１．６７ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶液を水でクエンチし、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製し、混合物を黄色油（１．２５ｇ、５３％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
実施例４０１  ステップｂ：
【化７２９】
2018524386.tif 000739
ステップ１からの混合物（１．２５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３．１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル  １−エチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを白色固体（５８０ｍｇ、３４％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
実施例４０１  ステップｃ：
【化７３０】
2018524386.tif 000740
実施例４０１を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  １−エチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３６（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０７４３】
実施例４０２：
【化７３１】
2018524386.tif 000741
実施例４０２を、ブロモエタンの代わりに、１−ブロモ−２−メトキシエタンを使って、実施例４０１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，６Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０７４４】
実施例４０３：
【化７３２】
2018524386.tif 000742
実施例４０３  ステップａ：
【化７３３】
2018524386.tif 000743
３−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、５時間還流した。溶液を濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調節し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮して、目的の１．０９ｇ（粗製物）をオレンジ色の油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
実施例４０３  ステップｂ：
【化７３４】
2018524386.tif 000744
ステップａからの化合物（１．０９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、エチル  １−イソプロピル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートをオレンジ色の油（１ｇ、６７％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４６】
実施例４０３  ステップｃ：
【化７３５】
2018524386.tif 000745
実施例４０３を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  １−イソプロピル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０７４７】
実施例４０４：
【化７３６】
2018524386.tif 000746
実施例４０４  ステップａ：
【化７３７】
2018524386.tif 000747
エチル  ３−アミノフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３８７ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１０分間撹拌後、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．６７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル  ３−モルホリノフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを黄色固体（３１０ｍｇ、４６％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
実施例４０４  ステップｂ：
【化７３８】
2018524386.tif 000748
実施例４０４を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−モルホリノフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３６−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．２０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４６（ｍ，２Ｈ），９．３９−９．４１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０７４９】
実施例４０５：
【化７３９】
2018524386.tif 000749
実施例４０５  ステップａ：
【化７４０】
2018524386.tif 000750
実施例３８５で調製した、エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（３０３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解後、混合物を１００℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、黄色油（５７１ｍｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５０】
実施例４０５  ステップｂ：
【化７４１】
2018524386.tif 000751
ステップａからの化合物（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（３０３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解後、混合物を１００℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、エチル  ２−シクロヘキシル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色油（５７１ｍｇ、８１％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
実施例４０５  ステップｃ：
【化７４２】
2018524386.tif 000752
実施例４０５を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−シクロヘキシル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５５−１．１６（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄ，２Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．６１（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０７５２】
実施例４０６：
【化７４３】
2018524386.tif 000753
実施例４０６  ステップａ：
【化７４４】
2018524386.tif 000754
ステップａからの化合物（２．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１４２０ｍｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．２８ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で２０分間撹拌した。その後、ＣｕＩ（２．４ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、６５℃で２時間撹拌した。次に、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、目的の化合物を黄色油（１．２５ｇ、５９％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
実施例４０６  ステップｂ：
【化７４５】
2018524386.tif 000755
ステップａからの化合物（１．２５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（４４４ｍｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で５時間撹拌し、溶液のｐＨ値を１０に調節した。これを、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物を黄色固体（５８０ｍｇ、６６％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
実施例４０６  ステップｃ：
【化７４６】
2018524386.tif 000756
実施例４０６を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、２−エチニル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１７−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），，９．１７−９．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０７５５】
実施例４０７：
【化７４７】
2018524386.tif 000757
実施例４０７  ステップａ：
【化７４８】
2018524386.tif 000758
実施例３８５で調製した、エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下、室温で、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（９０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、１１０℃で２．５時間還流し、その後、濃縮した。反応混合物を水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、目的の化合物を白色固体（３００ｍｇ、７７％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５６】
実施例４０７  ステップｂ：
【化７４９】
2018524386.tif 000759
ステップａからの化合物（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジオキサン（８ｍＬ）中のＨＣｌ（５ｍＬ）に加えた。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、精製して目的の化合物生成物を白色固体（１５０ｍｇ、５４％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
実施例４０７  ステップｃ：
【化７５０】
2018524386.tif 000760
ＢＡＳＴ（２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ステップｂからの化合物（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で３日間攪拌した。この期間中、追加のＢＡＳＴ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、エチル  ２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色固体（１６０ｍｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
実施例４０７  ステップｄ：
【化７５１】
2018524386.tif 000761
実施例４０７を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（１Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｔ），３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７４（４Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ），７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｄ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）。
【０７５９】
実施例４０８：
【化７５２】
2018524386.tif 000762
実施例４０８  ステップａ：
【化７５３】
2018524386.tif 000763
６−メトキシキノリン−４−フカルボン酸（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、エチル  ６−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを黄色固体（４５０ｍｇ、７９％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
実施例４０８  ステップｂ：
【化７５４】
2018524386.tif 000764
実施例４０８を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ６−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．９１−８．９３（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｍ，１Ｈ），１０．９３−１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０７６１】
実施例４０９：
【化７５５】
2018524386.tif 000765
実施例４０９  ステップａ：
【化７５６】
2018524386.tif 000766
６−ブロモキノリン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）の溶液を、８０℃で４時間撹拌した。これをＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、褐色固体生成物（４２０ｍｇ、７５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６２】
実施例４０９  ステップｂ：
【化７５７】
2018524386.tif 000767
ステップａからの化合物（７６７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（メトキシメチル）ボレート（１．２５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．６８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を脱気ＣＰＭＥ（４．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶解後、混合物を、Ｎ２下、１００℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、エチル  ６−（メトキシメチル）キノリン−４−カルボキシレートをオレンジ色の油（２０６ｍｇ、３０％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
実施例４０９  ステップｃ：
【化７５８】
2018524386.tif 000768
実施例４０９を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ６−（メトキシメチル）キノリン−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３３（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），９．０１−９．１４（ｍ，２Ｈ），９．５４（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０７６４】
実施例４１０：
【化７５９】
2018524386.tif 000769
実施例４１０を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９２（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０７６５】
実施例４１１：
【化７６０】
2018524386.tif 000770
実施例４１１  ステップａ：
【化７６１】
2018524386.tif 000771
メチル  ４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、カリウム  トリフルオロ（２−メトキシエチル）ボレート（４９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７３４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＣＰＭＥ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、１００℃で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（１４０ｍｇ、３０％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
実施例４１１  ステップｂ：
【化７６２】
2018524386.tif 000772
実施例４１１を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ４−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート）を使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．９４−９．０６（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０７６７】
実施例４１２および４１３：
【化７６３】
2018524386.tif 000773
実施例４１２および４１３  ステップａ：
【化７６４】
2018524386.tif 000774
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、エチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネート（１．６４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニルボロン酸（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１００℃で２時間攪拌した。溶液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（０．５３ｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６８】
実施例４１２および４１３  ステップｂ：
【化７６５】
2018524386.tif 000775
ステップａからの化合物（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、２時間還流した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ＡおよびＢの混合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ、７０％）（約２０％のオレフィンをＡとした）。Ａ：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｂ：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
実施例４１２および４１３  ステップｃ：
【化７６６】
2018524386.tif 000776
実施例４１２および４１３を、２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに、（Ｅ）−３−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドおよび３−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。実施例４１８：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９５−９．１０（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。実施例４１９：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７２−１．９６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８８−９．１０（ｍ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０７７０】
実施例４１４：
【化７６７】
2018524386.tif 000777
実施例４１４  ステップａ：
【化７６８】
2018524386.tif 000778
化合物３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ＢｏｃＮＨＮＨ２（２．５ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、目的の生成物を黄色固体（２．０ｇ、６５％）として得た。
【０７７１】
実施例４１４  ステップｂ：
【化７６９】
2018524386.tif 000779
ステップａで調製した、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ヒドラジンカルボキシレート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミン（１９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（３４０ｍｇ、６８％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
実施例４１４  ステップｃ：
【化７７０】
2018524386.tif 000780
ステップｂからの化合物（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＺｎＢｒ２（３７１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、１５０ｍＬのＥＡで希釈し、水（ｘ３）で洗浄した。有機層を濃縮し、１．６５ｇを黄色油として得た。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、２００ｍｇの、３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドを得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７３】
実施例４１４  ステップｄ：
【化７７１】
2018524386.tif 000781
実施例４１４を、２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに、３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９−１．４７（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５３（ｓ，２Ｈ），５．１８−５．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０９（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４８−９．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６−１１．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０７７４】
実施例４１５：
【化７７２】
2018524386.tif 000782
実施例４１５を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−アミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（３Ｈ，ｄ），２．９７（４Ｈ，ｄｄ），３．６９（４Ｈ，ｔ），５．１２（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６７（５Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｄ），１０．９６（１Ｈ，ｓ）。
【０７７５】
実施例４１６：
【化７７３】
2018524386.tif 000783
実施例４１６を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６０−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０７７６】
実施例４１７および４１８：
【化７７４】
2018524386.tif 000784
実施例４１７および４１８を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、（ｃｉｓ）−２−アミノシクロブタノール塩酸塩を使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して、４１７を黄色固体（１４ｍｇ）として、および４１８を黄色固体（１４ｍｇ）として得た。実施例４１７：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．３８（ｍ，２Ｈ），９．４９（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。実施例４１８：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．６２（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．５５（ｍ，２Ｈ），９．５０（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０７７７】
実施例４１９：
【化７７５】
2018524386.tif 000785
実施例４１９を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．５１−９．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０７７８】
実施例４２０：
【化７７６】
2018524386.tif 000786
実施例４２０を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．５１−９．５３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０７７９】
実施例４２１：
【化７７７】
2018524386.tif 000787
実施例４２１を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、フラン−２−イルメタンアミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６６−４．６８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．１８−５．２０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．４０−６．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．５１−９．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０７８０】
実施例４２２：
【化７７８】
2018524386.tif 000788
実施例４２２を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．８４−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２５（ｍ，１Ｈ），９．４３−９．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９−１１．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０７８１】
実施例４２３：
【化７７９】
2018524386.tif 000789
実施例４２３を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８０（ｓ，１Ｈ），１．８０−１．８７（ｓ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４２−９．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８−１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０７８２】
実施例４２４：
【化７８０】
2018524386.tif 000790
実施例４２４を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、３−メチルテトラヒドロフラン−３−アミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０７８３】
実施例４２５：
【化７８１】
2018524386.tif 000791
実施例４２５  ステップａ：
【化７８２】
2018524386.tif 000792
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、（Ｅ）−エチル  ２−シアノ−３−エトキシアクリレート（１．３７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、３−ヒドラジニルピリジンジヒドロクロリド（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ−ＥＴＯＨ（１０．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で９０分間攪拌した。１，４−ジオキサン（８．１ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加え、溶液を２時間還流した。溶液を濃縮し、１ＭのＮａＯＨを使ってｐＨ＝１０〜１３に調節し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥および濃縮した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物をオレンジ色の固体（３６０ｍｇ、１９％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３１（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７８４】
実施例４２５  ステップｂ：
【化７８３】
2018524386.tif 000793
ＮａＨ（８８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、ステップａからの化合物（３４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で４０分間攪拌した。１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（６７４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、エチル  ３−モルホリノ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを黄色固体（１８０ｍｇ、４１％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８５】
実施例４２５  ステップｃ：
【化７８４】
2018524386.tif 000794
実施例４２５を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−モルホリノ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２５−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．０３−９．１７（ｍ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０７８６】
実施例４２６：
【化７８５】
2018524386.tif 000795
実施例４２６  ステップａ：
【化７８６】
2018524386.tif 000796
メチル  １Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２７４ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。４５分間撹拌後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（９４６ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。これを水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗製メチル  １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを黄色油（６８０ｍｇ、５１％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
実施例４２６  ステップｂ：
【化７８７】
2018524386.tif 000797
実施例４２６を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５７（ｍ，９Ｈ），７．６９（ｍ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０７８８】
実施例４２７：
【化７８８】
2018524386.tif 000798
実施例４２７  ステップａ：
【化７８９】
2018524386.tif 000799
実施例３８５で調製した、エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（５３０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３９５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル  ２−（２−フルオロフェニル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色油（６８０ｍｇ、８７％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８９】
実施例４２７  ステップｂ：
【化７９０】
2018524386.tif 000800
実施例４２７を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−（２−フルオロフェニル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２１−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，１Ｈ），９．１６−９．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０７９０】
実施例４２８：
【化７９１】
2018524386.tif 000801
実施例４２８を、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸の代わりに、４−フルオロフェニルボロン酸を使って、実施例３９０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１６−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ），９．１５−９．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０７９１】
実施例４２９：
【化７９２】
2018524386.tif 000802
実施例４２９を、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸の代わりに、４−ピリジルボロン酸を使って、実施例３９０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２３−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７６（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），８．７０−８．７２（ｍ，２Ｈ），９．２０−９．３０（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０７９２】
実施例４３０：
【化７９３】
2018524386.tif 000803
実施例４３０  ステップａ：
【化７９４】
2018524386.tif 000804
ＮａＨ（４２１ｍｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、エチル  ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２５ｇ、０．００９ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。ブロモシクロブタン（２．１６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶液を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を無色油（６００ｍｇ、３３％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２４（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０７９３】
実施例４３０  ステップｂ：
【化７９５】
2018524386.tif 000805
ステップａからの化合物（６００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、エチル  １−シクロブチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを黄色油（５９０ｍｇ、７４％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９４】
実施例４３０  ステップｃ：
【化７９６】
2018524386.tif 000806
実施例４３０を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  １−シクロブチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０７９５】
実施例４３１：
【化７９７】
2018524386.tif 000807
実施例４３１を、３−ヒドラジニルピリジンジヒドロクロリドの代わりに、２−ヒドラジニルピリジンジヒドロクロリドを使って、実施例４３０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３２−３．４０（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０７９６】
実施例４３２：
【化７９８】
2018524386.tif 000808
実施例４３２  ステップａ：
【化７９９】
2018524386.tif 000809
化合物４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、エチル  ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３に加え、６０℃で１８時間撹拌した。これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、エチル  ３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを褐色油（１４３ｍｇ、１２％）として得た。
【０７９７】
実施例４３２  ステップｂ：
【化８００】
2018524386.tif 000810
実施例４３２を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  １．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３５（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．３６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．６２（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０７９８】
実施例４３３：
【化８０１】
2018524386.tif 000811
実施例４３３  ステップａ：
【化８０２】
2018524386.tif 000812
エチル  ３−クロロキノキサリン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、４５０ｍｇ（粗製）の目的の化合物を黄色油として得て、これをさらに精製することなく直接に次のステップに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
実施例４３３  ステップｂ：
【化８０３】
2018524386.tif 000813
実施例４３３を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−モルホリノキノキサリン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３３−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０８００】
実施例４３４：
【化８０４】
2018524386.tif 000814
実施例４３４  ステップａ：
【化８０５】
2018524386.tif 000815
化合物２−クロロキノリン−３−カルボン酸（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）中溶液を、６０℃で２時間撹拌した。これを０℃でＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によりクエンチし、ｐＨを８〜９に調節し、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、目的の化合物を黄色固体（３５４ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０１】
実施例４３５  ステップｂ：
【化８０６】
2018524386.tif 000816
ステップａからの化合物（１．０６ｇ、３ｍｍｏｌ）のモルホリン（２０ｍＬ）中の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。ＥＡ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、目的の化合物を淡黄色固体（３２６ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
実施例４３４  ステップｃ：
【化８０７】
2018524386.tif 000817
実施例４３４を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ２−モルホリノキノリン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１２−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０８０３】
実施例４３５：
【化８０８】
2018524386.tif 000818
実施例４３５  ステップａ：
【化８０９】
2018524386.tif 000819
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、６−ブロモキノリン−４−カルボン酸（５０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（５２８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で６時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（６８０ｍｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０４】
実施例４３５  ステップｂ：
【化８１０】
2018524386.tif 000820
ステップａからの化合物（６８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４３２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−シアノキノリン−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色油（４３５ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０５】
実施例４３５  ステップｃ：
【化８１１】
2018524386.tif 000821
実施例４３５を、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−シアノキノリン−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２６−５．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−  ７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３１（ｍ，１Ｈ），９．２４−９．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．６１−９．６６（ｍ，２Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０８０６】
実施例４３６：
【化８１２】
2018524386.tif 000822
実施例４３６を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−アミンを使って、実施例４２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３５（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），４．３３（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），９．５８（１Ｈ，ｄ），１１．０２（１Ｈ，ｓ）。
【０８０７】
実施例４３７：
【化８１３】
2018524386.tif 000823
実施例４３７  ステップａ：
【化８１４】
2018524386.tif 000824
実施例３８５で調製した、エチル  ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下、室温で、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（９０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、１１０℃で２．５時間還流し、その後、濃縮した。反応混合物を水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、目的の化合物を白色固体（３００ｍｇ、７７％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０８】
実施例４３７  ステップｂ：
【化８１５】
2018524386.tif 000825
ステップａからの化合物（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジオキサン（８ｍＬ）中のＨＣｌ（５ｍＬ）に加えた。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、精製して目的の化合物生成物を白色固体（１５０ｍｇ、５５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０９】
実施例４３７  ステップｃ：
【化８１６】
2018524386.tif 000826
ステップｂからの化合物（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（０．２７ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で２．５時間攪拌した後、濃縮した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／５）で精製して、目的の化合物を灰色がかった白色の固体（１７５ｍｇ、８３％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
実施例４３７  ステップｄ：
【化８１７】
2018524386.tif 000827
実施例４３７を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（４Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ），３．６７（３Ｈ，ｄ），５．１２（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．４９（５Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ）。
【０８１１】
実施例４３８：
【化８１８】
2018524386.tif 000828
実施例４３８  ステップａ：
【化８１９】
2018524386.tif 000829
ＮａＨ（６１．５ｍｇ、１．５４ｍｏｌ）を、エチル  ４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（３５３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱した。溶液を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色油（２６０ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１２】
実施例４３８  ステップｂ：
【化８２０】
2018524386.tif 000830
実施例４３８を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ４−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０８１３】
実施例４３９：
【化８２１】
2018524386.tif 000831
実施例４３９  ステップａ：
【化８２２】
2018524386.tif 000832
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−オール（２２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２８９．８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＣｂｚＣｌ（３６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、目的の生成物を白色固体（２５０ｍｇ、６６％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１４】
実施例４３９  ステップｂ：
【化８２３】
2018524386.tif 000833
ステップａからの化合物（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、氷浴を用いて冷却した。プロトンスポンジ（６８９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、次に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。水を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、目的の生成物を黄色固体（１２１ｍｇ、４６％）として、および出発材料（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１５】
実施例４３９  ステップｃ：
【化８２４】
2018524386.tif 000834
ステップｂからの化合物（１２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物の雰囲気をＨ２で３回置換した後、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６−メトキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを白色固体（３０ｍｇ、５５％）として得た。生成物のＬＣＭＳでシグナルが認められなかった。
【０８１６】
実施例４３９  ステップｄ：
【化８２５】
2018524386.tif 000835
実施例４３９を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、６−メトキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０８１７】
実施例４４０：
【化８２６】
2018524386.tif 000836
実施例４４０  ステップａ：
【化８２７】
2018524386.tif 000837
エチル  ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．５５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（１．９５ｇ、６５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３１（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８１８】
実施例４４０  ステップｂ：
【化８２８】
2018524386.tif 000838
ＮａＨ（３６０ｍｇ、０．０１５ｍｏｌ）を、ステップａからの化合物（１．９５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．６４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥および濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（３５０ｍｇ、１５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
実施例４４０  ステップｃ：
【化８２９】
2018524386.tif 000839
実施例４４０を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−モルホリノ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３９（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８８−８．９６（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０８２０】
実施例４４１：
【化８３０】
2018524386.tif 000840
実施例４４１を、６−ブロモキノリン−４−カルボン酸の代わりに、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を使って、実施例４３５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１８−５．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−  ７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．７０（ｍ，２Ｈ），９．０１−９．１１（ｍ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）。５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸。
【０８２１】
実施例４４２および４４３：
【化８３１】
2018524386.tif 000841
実施例４４２および４４３  ステップａ：
【化８３２】
2018524386.tif 000842
トリメチルアルミニウムのヘキサン中２Ｍの溶液（２３ｍＬ、４４．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３ｇ、４４．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に加え、反応物を０℃で４０分間撹拌した。３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（９ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を１ＮのＨＣｌで注意深くクエンチし、ＤＣＭで希釈した。３０分撹拌後、層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して目的の化合物を黄色固体（９ｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２２】
実施例４４２および４４３  ステップｂ：
【化８３３】
2018524386.tif 000843
ヘキサン中のＭｅＭｇＣｌの（３Ｍ）溶液（１０．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のステップａからの化合物（９ｇ、２８．２０ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、０℃で滴下した。これを０℃で２時間攪拌した。混合物を、水ＥＡで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して目的の化合物を黄色油（７．２ｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２３】
実施例４４２および４４３  ステップｃ：
【化８３４】
2018524386.tif 000844
ＨＢｒ−ＡｃＯＨを、ステップｂからの化合物（７．２０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。その後、ピリジニウムトリブロミド（９．２０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これを室温で２時間撹拌した。固形物をＡｃＯＨで洗浄して、ＥＡ／飽和ＮａＨＣＯ３間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して目的の化合物を黄色固体（６．１ｇ、６６％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２４】
実施例４４２および４４３  ステップｄ：
【化８３５】
2018524386.tif 000845
ステップ３からの化合物（３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．６１ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のアセトン／Ｈ２Ｏ＝２／１（１５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥＡ中の１０ｍｌまで濃縮した。これを直接次のステップに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２５】
実施例４４２および４４３  ステップｅ：
【化８３６】
2018524386.tif 000846
ＴＣＤＩ（１．９７ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を、化合物（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２．１４ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。これを２０分間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、イソチオシアネート中間体を得た。ステップｄからの化合物のＥＡ中溶液を、ジオキサン中の、イソチオシアネートおよびＰＰｈ３（２．７０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）にＮ２下で加えた。混合物を９０℃で４０分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色固体（２３０ｍｇ、４％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
実施例４４２および４４３  ステップｆ：
【化８３７】
2018524386.tif 000847
ＥＤＣＩ（２６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ステップｅからの化合物（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に加えた。これを９０℃で５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、目的の化合物を黄色固体（７０ｍｇ、３８％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
実施例４４２および４４３  ステップｇ：
【化８３８】
2018524386.tif 000848
ステップｆからの化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４４２（２１ｍｇ、２９％）を黄色固体として、および、標記化合物４４３（２２ｍｇ、３１％）を黄色固体として、得た。実施例４４２：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５８−８．７１（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。実施例４４３：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０８２８】
実施例４４４および４４５：
【化８３９】
2018524386.tif 000849
実施例４４４および４４５  ステップａ：
【化８４０】
2018524386.tif 000850
エチル  ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．５５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物の混合物を黄色固体（１．０４ｇ、３５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２９】
実施例４４４および４４５  ステップｂ：
【化８４１】
2018524386.tif 000851
ＮａＨ（１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ステップａからの化合物（１．０４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（９６６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を白色固体（２８０ｍｇ、２２％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３０】
実施例４４４および４４５  ステップｃ：
【化８４２】
2018524386.tif 000852
実施例４４４および４４５を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ３−モルホリノ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよびエチル  ５−モルホリノ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。異性体を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＦＡ）により分離した。実施例４４４：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，Ｊ  ５Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），９．０９−９．１６（ｍ，２Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。実施例４４５：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１４（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），９．１２−９．２１（ｍ，２Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０８３１】
実施例４４６および４４７：
【化８４３】
2018524386.tif 000853
実施例４４６および４４７  ステップａ：
【化８４４】
2018524386.tif 000854
ＮａＨ（１．６ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、エチル  ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．１０ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。次に、（ブロモメチル）シクロプロパン（２．６８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（１．８１ｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３２】
実施例４４６および４４７  ステップｂ：
【化８４５】
2018524386.tif 000855
ステップａからの化合物（１．８１ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（６．０ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．６４ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を灰色がかった白色の固体（１．０８ｇ、４５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３３】
実施例４４６および４４７  ステップｃ：
【化８４６】
2018524386.tif 000856
ステップｂからの化合物（１．０８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を３時間還流した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、目的の化合物を黄色油（８１０ｍｇ、７９％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３４】
実施例４４６および４４７  ステップｄ：
【化８４７】
2018524386.tif 000857
（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７５３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で１時間撹拌し、ステップｃからの化合物（８１０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、室温で２時間撹拌した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（９５０ｍｇ、５７％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３５】
実施例４４６および４４７  ステップｅ：
【化８４８】
2018524386.tif 000858
ＥＤＣＩ（９８０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を、ステップｄからの化合物（９５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。次に、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）および分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＦＡ）で精製して、目的の化合物を黄色固体（５００ｍｇ、５６％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３６】
実施例４４６および４４７  ステップｆ：
【化８４９】
2018524386.tif 000859
ステップｅからの化合物（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣで分離して、４４６を灰色がかった白色の固体（１０１ｍｇ）として、および４４７を黄色固体（１６２ｍｇ）として得た。実施例４４６：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．３５−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．５７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．８８−８．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。実施例４４７：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．３６−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５５（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．８８−８．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０８３７】
実施例４４８：
【化８５０】
2018524386.tif 000860
実施例４４８を、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２，５−ジフルオロピリジンを使って、実施例４４８の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３１（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８３８】
実施例４４９：
【化８５１】
2018524386.tif 000861
実施例４４９  ステップａ：
【化８５２】
2018524386.tif 000862
エチル  ５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（４４８ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４５ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．４２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解後、混合物を１００℃で２時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、目的の化合物をオレンジ色の固体（５８９ｍｇ、７７％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３９】
実施例４４９  ステップｂ：
【化８５３】
2018524386.tif 000863
ステップａからの化合物（４３４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（５１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（３９８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（６ｍＬ）に室温で溶解後、混合物を７８℃で１時間撹拌した。撹拌完了後、混合物を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を合わせて、水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で順に洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色固体（４１５ｍｇ、６９％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４０】
実施例４４９  ステップｃ：
【化８５４】
2018524386.tif 000864
ＮａＨ（９６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、０℃で５分間撹拌後、ステップｂからの化合物（３７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。これを５０℃に１時間加熱した。撹拌完了後、混合物を氷酢酸の氷水溶液に注ぎ込み、ＥＡ（２５ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してメチル  ５−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートを淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４１】
実施例４４９  ステップｄ：
【化８５５】
2018524386.tif 000865
実施例４４９を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ５−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３８（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０８４２】
実施例４５０：
【化８５６】
2018524386.tif 000866
実施例４５０  ステップａ：
【化８５７】
2018524386.tif 000867
エチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２−［（Ｅ）−２−エトキシエテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を水の添加により希釈した。得られた溶液をＥＡで抽出した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物（５５０ｍｇ、６９％）を灰色がかった白色の油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４３】
実施例４５０  ステップｂ：
【化８５８】
2018524386.tif 000868
ステップａからの化合物（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ、４Ｎ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応をＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、目的の化合物（３８８ｍｇ、１０７％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４４】
実施例４５０  ステップｃ：
【化８５９】
2018524386.tif 000869
ステップｂからの化合物（３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２．９ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これを０℃で３０分間攪拌した。次に、反応を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、減圧下濃縮した。有機層を、シリカゲルカラムで精製し、目的の化合物１６０ｍｇを灰色がかった白色の油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４５】
実施例４５０  ステップｄ：
【化８６０】
2018524386.tif 000870
ステップｃからの化合物（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。次に、反応を水の添加により洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、減圧下濃縮し、３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジド（１００ｍｇ、６６％）を灰色がかった白色の油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４６】
実施例４５０  ステップｅ：
【化８６１】
2018524386.tif 000871
実施例４５０を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝５．８，５．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９２−９．０５（ｍ，１Ｈ），９．３８−９．５６（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０８４７】
実施例４５１：
【化８６２】
2018524386.tif 000872
実施例４５１を、モルホリンの代わりに、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを使って、実施例３３９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４８】
実施例４５２：
【化８６３】
2018524386.tif 000873
実施例４５２を、モルホリンの代わりに、（Ｓ）−２−メトキシプロパン−１−アミンを使って、実施例３３９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４９】
実施例４５３：
【化８６４】
2018524386.tif 000874
実施例４５３  ステップａ：
【化８６５】
2018524386.tif 000875
実施例４５３ステップａを、メチル  ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル  ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例３４５の調製と類似の手順を使って調製した。
【０８５０】
実施例４５３  ステップｂ：
【化８６６】
2018524386.tif 000876
実施例４５３ステップｂを、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
実施例４５４：
【化８６７】
2018524386.tif 000877
実施例４５４  ステップａ：
【化８６８】
2018524386.tif 000878
オーブン乾燥丸底フラスコ中で、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパンアミド（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（２９．９ｍＬ）中に溶解し、呈色溶液を得た。反応混合物にローソン試薬（２．９８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を冷却し、エチル  ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１．９２ｍＬ、１５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを再度８０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、エチル  ２−（ペルフルオロエチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１．２９ｇ、３８％収率）を白色固体として得た。
【０８５２】
実施例４５４  ステップｂ：
【化８６９】
2018524386.tif 000879
エチル  ２−（ペルフルオロエチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１．２９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、−７８℃で、ＴＨＦ（３２．０ｍＬ）中のＬＤＡ（２．９３ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、同じ温度で４５分間攪拌した。これに、１，２−ジブロモテトラクロロエタン（２．２９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）中溶液を滴下し、２時間かけて室温まで暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチした。水を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。その有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、エチル  ５−ブロモ−２−（ペルフルオロエチル）チアゾール−４−カルボキシレート（０．８９４ｇ、５４％収率）を白色固体として得た。
【０８５３】
実施例４５４  ステップｃ：
【化８７０】
2018524386.tif 000880
実施例４５４を、メチル  ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル  ５−ブロモ−２−（ペルフルオロエチル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５５：
【化８７１】
2018524386.tif 000881
実施例４５５  ステップａ：
【化８７２】
2018524386.tif 000882
エチル  ５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．２ｍＬ）中の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１５分間攪拌し、シクロブタノン（０．１５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。反応物を１時間撹拌した後、飽和重炭酸塩水溶液の添加によりクエンチした。冷浴を取り外し、反応物を室温に暖めた。酢酸エチルを加え、相分離させた。水層を追加の酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機成分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製標記化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、エチル  ２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（４２７ｍｇ、６６％収率）を黄色固体として得た。
【０８５４】
実施例４５５  ステップｂ：
【化８７３】
2018524386.tif 000883
実施例４５５を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル  ２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５５】
実施例４５６：
【化８７４】
2018524386.tif 000884
実施例４５６を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例３３９のエチル  ５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートと同様に調製した、エチル  （５）−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５６】
実施例４５７：
【化８７５】
2018524386.tif 000885
実施例４５７を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例３３９のエチル  ５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートと同様に調製した、エチル  （Ｓ）−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５７】
実施例４５８：
【化８７６】
2018524386.tif 000886
実施例４５８  ステップａ：
【化８７７】
2018524386.tif 000887
実施例４５８ステップａを、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパンアミドの代わりに、１−フルオロシクロブタン−１−カルボキサミドを使って、実施例４５４の調製と類似の手順を使って調製し、エチル  ２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得た。
【０８５８】
実施例４５８  ステップｂ：
【化８７８】
2018524386.tif 000888
エチル  ２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボン酸（１９７ｍｇ、９８％収率）を白色固体として単離した。
２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボン酸（１９７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ）中の溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１５分かけて室温まで暖め、その後、再度−７８℃まで冷却した。臭素（５５μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）のヘキサン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温まで暖めた後、１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、メタノール／ジクロロメタンの０％〜１０％で溶出し、５−ブロモ−２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボン酸（２１９ｍｇ、８０％収率）を白色固体として得た。
【０８５９】
実施例４５８  ステップｃ：
【化８７９】
2018524386.tif 000889
バイアル中で、５−ブロモ−２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボン酸（２１８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１２３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、大気に開放した状態でＤＭＦ（７．２ｍＬ）に溶解して、黄色溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（２７２μｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１度に添加した。室温で２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、粗製反応混合物をシリカゲルプラグにロードする。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、８８％収率）を白色固体として得た。
【０８６０】
実施例４５８  ステップｄ：
【化８８０】
2018524386.tif 000890
オーブン乾燥バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、大気に開放した状態でモルホリン（１３７０μｌ）中に溶解し、呈色懸濁液を得た。Ｋ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。８０℃で３時間撹拌する。濾過し、ＤＣＭで洗浄し、有機層を濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、エチル  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（１−フルオロシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１９８ｍｇ、７２％収率）を白色固体として得た。
【０８６１】
実施例４５８  ステップｅ：
【化８８１】
2018524386.tif 000891
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（１−フルオロシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および塩酸、３７％（１．１２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１１．２ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いてｐＨ＝７〜８に調節した。ＤＣＭ（３ｘ）で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、メタノール／ジクロロメタンの０％〜１０％で溶出し、２−（１−エトキシシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボヒドラジド（５１ｍｇ、３２％収率）を白色固体として得た。
【０８６２】
実施例４５８  ステップｆ：
【化８８２】
2018524386.tif 000892
実施例４５８を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、２−（１−エトキシシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉ−ＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６３】
実施例４５９：
【化８８３】
2018524386.tif 000893
実施例４５９  ステップａ：
【化８８４】
2018524386.tif 000894

オーブン乾燥バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、大気に開放した状態でモルホリン（０．８７ｍＬ）中に溶解し、黄色懸濁液を得た。Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、エチル  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−モルホリノ−２−（２−モルホリノプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、９１％収率）を白色固体として得た。
【０８６４】
実施例４５９  ステップｂ：
【化８８５】
2018524386.tif 000895

バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−モルホリノ−２−（２−モルホリノプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）およびＴＦＡ（０．６ｍＬ）中に溶解した。反応物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に溶解した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。５−モルホリノ−２−（２−モルホリノプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジド（１３５ｍｇ、９６％収率）をさらに精製することなく、次にステップに進めた。
【０８６５】
実施例４５９  ステップｃ：
【化８８６】
2018524386.tif 000896
実施例４５９を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、５−モルホリノ−２−（２−モルホリノプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉ−ＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ−Ｃ４Ｈ９ＮＯ］＋。
【０８６６】
実施例４６０：
【化８８７】
2018524386.tif 000897
実施例４６０ステップａを、１−フルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの代わりに、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを使って、実施例４５８の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ＥｔＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６７】
実施例４６１：
【化８８８】
2018524386.tif 000898
実施例４６１  ステップａ：
【化８８９】
2018524386.tif 000899
オーブン乾燥バイアルに、メチル  ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネート（３４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８５８ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１４０２ｍｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、ＮＭＰ（２０ｍＬ）をシリンジにより加えた。この混合物に、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（１４０２ｍｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）洗浄した。濾液を濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィー（３０〜９５％  ＭｅＣＮ：水）により精製し、メチル  ５−（ジフルオロメチル）−３−モルホリノピコリネート（３０ｍｇ、１０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６８】
実施例４６１  ステップｂ：
【化８９０】
2018524386.tif 000900
実施例４６１を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ５−（ジフルオロメチル）−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６９】
実施例４６２：
【化８９１】
2018524386.tif 000901
実施例４６２  ステップａ：
【化８９２】
2018524386.tif 000902
オーブン乾燥バイアルに、３，５−ジクロロピリダジン（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびＱ−Ｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、トルエン（５ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）をシリンジにより加えた。反応混合物を７０℃で２２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、３−クロロ−５−フェニルピリダジン（１１０ｍｇ、８６％）を黄褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７０】
実施例４６２  ステップｂ：
【化８９３】
2018524386.tif 000903
オーブン乾燥バイアルに、３−クロロ−５−フェニルピリダジン（８０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１５８ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１４１ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ−パラジウムＧ３（３３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、生成物を黄褐色固体（２５ｍｇ、１５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７１】
実施例４６３：
【化８９４】
2018524386.tif 000904
実施例４６３  ステップａ：
【化８９５】
2018524386.tif 000905
オーブン乾燥バイアルに、３，５−ジクロロピリダジン（１１５ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）をシリンジにより加えた。モルホリン（０．２２ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌後、濃縮した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（６０〜１００％  ＭｅＣＮ：水）で精製して、４−（６−クロロピリダジン−４−イル）モルホリンを黄色油（１１５ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７２】
実施例４６３  ステップｂ：
【化８９６】
2018524386.tif 000906
オーブン乾燥バイアルに、４−（６−クロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１２０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（７６ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１０１ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ−パラジウムＧ３（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、逆相高速液体クロマトグラフィー（３０〜１００％  ＭｅＣＮ：水）で精製し、生成物を黄褐色固体（２０ｍｇ、１６％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７３】
実施例４６４：
【化８９７】
2018524386.tif 000907
実施例４６４を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７４】
実施例４６５：
【化８９８】
2018524386.tif 000908
実施例４６５を、エチル  ３−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル  ５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例４３０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７５】
実施例４６６：
【化８９９】
2018524386.tif 000909
実施例４６６を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７６】
実施例４６７：
【化９００】
2018524386.tif 000910
実施例４６７を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、２−（トリフルオロメチル）モルホリンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７７】
実施例４６８：
【化９０１】
2018524386.tif 000911
実施例４６８を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７８】
実施例４６９：
【化９０２】
2018524386.tif 000912
実施例４６９を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、オキセタン−３−アミンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７９】
実施例４７０：
【化９０３】
2018524386.tif 000913
実施例４７０を、モルホリンおよびメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンおよびエチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８０】
実施例４７１：
【化９０４】
2018524386.tif 000914
実施例４７１を、エチル  ３−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル  ２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートを使って、実施例４３０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８１】
実施例４７２：
【化９０５】
2018524386.tif 000915
実施例４７２を、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンの代わりに、１−ブロモ−２−メトキシエタンを使って、実施例４７１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８２】
実施例４７３：
【化９０６】
2018524386.tif 000916
実施例４７３を、モルホリンの代わりに、２−メトキシエタン−１−アミンを使って、実施例３３９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８３】
実施例４７４：
【化９０７】
2018524386.tif 000917
実施例４７４を、モルホリンの代わりに、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを使って、実施例３３９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８４】
実施例４７５：
【化９０８】
2018524386.tif 000918
実施例４７５を、モルホリンの代わりに、オキセタン−３−イルメタンアミンを使って、実施例３３９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８５】
実施例４７６：
【化９０９】
2018524386.tif 000919
実施例４７６  ステップａ：
【化９１０】
2018524386.tif 000920
８ｍＬのバイアル中で、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１５０ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）をアセトン（２１８８μｌ）に溶解した。その溶液に、エチル  ２−ブロモ酢酸（１２１μｌ、１．０９４ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを絶縁テープで密封し、４０℃に１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０：２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。目的の生成物、エチル  ３−アミノ−６−フルオベンゾフラン−２−カルボキシレートを白色固体（１８６ｍｇ、７６％収率）として得た。
【０８８６】
実施例４７６  ステップｂ：
【化９１１】
2018524386.tif 000921
実施例４７６を、エチル  ３−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル  ３−アミノ−６−フルオベンゾフラン−２−カルボキシレートを使って、実施例４３０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８７】
実施例４７７：
【化９１２】
2018524386.tif 000922
実施例４７７を、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリルを使って、実施例４７６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８８】
実施例４７８：
【化９１３】
2018524386.tif 000923
実施例４７８を、１−フルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの代わりに、１−メチルシクロブタン−１−カルボキサミドを使って、実施例４５８の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ＥｔＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８９】
実施例４７９：
【化９１４】
2018524386.tif 000924
実施例４７９  ステップａ：
【化９１５】
2018524386.tif 000925
メチル  メチル  ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０６８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．５２５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の窒素スパージ溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４７０ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。追加の２分のスパージング後、混合物を６６℃で１６時間撹拌し、この時点で、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフ処理し、メチル（Ｅ）−５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（３１０．１ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ、６７．８％収率）（ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、ｒｆ値＝約０．２）を黄色がかった油として得た。
【０８９０】
実施例４７９  ステップｂ：
【化９１６】
2018524386.tif 000926
オーブン乾燥２０ｍＬバイアルに、メチル（Ｅ）−５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（２５７ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（１１．３０８ｍＬ）を充填した。その後、フラスコを水素でパージし、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗製残留物を、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として使ってシリカゲルプラグを通して濾過した。その後、粗製残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル  ５−（３−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（１９５．１ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、７５％収率）を無色油として得た。
【０８９１】
実施例４７９  ステップｃ：
【化９１７】
2018524386.tif 000927
実施例４７９を、エチル  ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル  ５−（３−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９２】
実施例４８０、４８１、４８２、および４８３：
【化９１８】
2018524386.tif 000928
実施例４８０、４８１、４８２、および４８３  ステップａ：
【化９１９】
2018524386.tif 000929
Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１Ｍ）（１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＰＨ−ＥＴＡ−Ａ１−７７０−１（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた後、ＣＨ２Ｉ２（５．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）およびキラル分取ＨＰＬＣで精製し、目的の化合物を黄色油（０．２３ｇ、７３％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９３】
実施例４８０、４８１、４８２、および４８３  ステップｂ：
【化９２０】
2018524386.tif 000930
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のステップａからの化合物（２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、目的の化合物の混合物を黄色油（１５０ｍｇ、６８％）として得た。混合物をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、Ａ（６７ｍｇ、４５％）およびＢ（７０ｍｇ、４７％）を得た。Ａ：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｂ：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９４】
実施例４８０、４８１、４８２、および４８３  ステップｃ：
【化９２１】
2018524386.tif 000931
実施例４８０および４８１（ステップｂからのヒドラジドＡを使って）ならびに４８２および４８３（ステップｂからのヒドラジドＢを使って）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドに代わりに、ヒドラジドＡおよびヒドラジドＢを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。化合物４８１および４８２をキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。化合物４８３および４８４をキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。実施例４８０：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．８３−９．０４（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。実施例４８１：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０５（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４−９．０８（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。実施例４８２：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０５（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。実施例４８３：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９８−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０８９５】
実施例４８４、４８５、４８６、および４８７：
【化９２２】
2018524386.tif 000932
実施例４８４、４８５、４８６、および４８７  ステップａ：
【化９２３】
2018524386.tif 000933
エチル  ２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１．３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、ＬＤＡ（５．８ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で滴下した。混合物を、同じ温度で４５分間攪拌した。これに、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（５．５８ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、室温まで暖めて、２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチした。水を加え、混合物をＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル）で精製し、目的の化合物を黄色油볯馼볯邼뷯螽胣閼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꖼ볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯钼胣钼볯閼胣钼볯隼胣誁苣뎁볯颼볯ₗ릂菣莃菣芽볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌴㘸琮晩㸢〲㠱㈵㌴㘸琮晩ꃂ〰㤰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰠牢ਾ†苣蚃菣鞃뷯讁苣꺁賥袐觧袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣궂苣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂菣ꦡ藩ꦡ볯閼볯閼뷯螽胣鎼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯颼뷯겼볯꺁볯궼볯꾼볯钼뷯겼볯궸뫦늶苣膀볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣鎁苣銂볯ꆼ볯銼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧貾뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁臣膀苣誃菣膃苣麃菣랷郥ꦉ苣ꪂ菣뎃苣늉臣릲볯钼볯鎼뷯螽胣閼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣랷郥ꦉ苣궂菣ꮃ裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁胣ꆼ볯銼볯邼뷯螽胣钼볯薼볯誁苣뎁볯袼볯醼볯趽뷯膀볯钼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯₩궼볯₳趽볯骽볯閼볯馼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀臣袂臣钼볯鞼†苣蚃菣鞃뷯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㐲㠳⸶楴≦㈾㄰㔸㐲㠳⸶楴쉦゠〰㌹㰵愯㰾䐯噉ਾ 戼㹲 龮雦设볯颼볯誁苣뎁볯颼볯袼苣蚃菣鞃뷯讁苣꺁菣覃菣뢂菣ꆼ苣뾽臣ꚁ볯ꪁ苣뎁臣钼볯隼臣袂臣钼볯鞼볯릂菣莃菣芽臣覂臣銃菣ꦃ苣覃볯銂뷤ꎁ臣覼苣膀껥붖뻤钼볯邼胣钼볯醼胣钼볯銼臣袂臣钼볯鎼臣뾪ꏨꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀껥붖뻤钼볯钼볯ꖼ볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵���ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯醼볯覼볯醼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼胣龮雦设볯颼볯骼볯뎼볯₩궼볯₳趽볯骽볯閼볯颼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼†볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯馼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀껥붖뻤钼볯隼볯ꖼ볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯鎼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯馼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀껥붖뻤钼볯鞼볯ꖼ볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯閼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯醼볯覼볯醼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣袂臣钼볯馼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌴㘸琮晩㸢〲㠱㈵㌴㘸琮晩ꃂ〰㤰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰠牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼���袂臣钼볯馼†苣蚃菣鞃뷯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㐲㠳⸶楴≦㈾㄰㔸㐲㠳⸶楴쉦゠〰㌹㰷愯㰾䐯噉ਾ 戼㹲 ꢂ菣ꮃ†볯銈苣龃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯螽胣邼볯邼볯閼뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯閼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯螽胣邼볯邼볯閼뷯辽뷯覼臣袂臣醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣벃菣ꢂ苣뎃볯醼볯躼볯螽胣邼볯邼볯閼뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ諥袁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁뻥膀뿦꺸臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뒰룤ꮁ돦躁뻨뾁胣ꖼ볯袼볯颽볯閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎟닦ꢂ菣蚃菣銈藩뢅苣膃菣覼臣뺲ꏨ鞁胣꺛髧꺁賥袐觧銂믩늉鯥鎽볯銼볯閼뷯膀볯钼볯覼臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯₩궼볯₳趽볯骽볯銼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯颼볯誁苣뎁볯颼볯ₙ릂菣莃菣芽볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌴㘸琮晩㸢〲㠱㈵㌴㘸琮晩ꃂ〰㤰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰠牢ਾ†苣蚃菣鞃볯讁苣꺁賥袐觧袼볯躼볯螽胣邼볯邼볯醼뷯辽뷯覼臣꒼볯ꆼ볯鎼볯趽볯覼룤릒详뚺뛦ꮁ胣醼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯銈菣궃菣ꢂ菣궂苣覼苣뾂菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯貽볯誁苣뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯閼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯貽볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯邼볯莄臣隼駦鎖铦貋臣龁뻥膀뿦꺸臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰룤ꮁ돦躁뻨뾁胣ꖼ볯袼볯颽볯閼볯趽뷯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼鿧릲苣벃菣ꮃ裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣膀鯧蒚臣隌郥ꦉ苣蒻觨몛뷤袼볯邼볯趽뷯膀볯醼볯覼臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯₩궼볯₳趽볯骽볯鎼볯颼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯颼볯誁苣뎁볯颼볯ₙ릂菣莃菣莽볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌴㘸琮晩㸢〲㠱㈵㌴㘸琮晩ꃂ〰㤰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰠牢ਾ†苣蚃菣鞃볯讁苣꺁賥袐觧袼볯邼볯趽뷯膀볯���볯钼뷯趽뷯貽볯꺁볯钽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮃볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯钼뷯겼볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣閼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚀鯧ꎼ볯颼苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧銂믩늉鯥鎽볯鎼볯邼뷯螽胣銼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꖼ볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣袂臣钼볯馼†苣蚃菣鞃뷯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㐲㠳⸶楴≦㈾㄰㔸㐲㠳⸶楴쉦゠〰㐹㰰愯㰾䐯噉ਾ 戼㹲 龮雦设볯颼볯誁苣뎁볯颼볯銂胣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣覃菣뢂菣꺁믤辂苣ꮁ胣鎼裢ꊃ菣鮃菣躃裢醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣銃菣ꦃ苣覃苣뾽臣ꚁ胣龮雦设볯醼臣뾪ꏨꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀껥붖뻤钼볯颼臣袂臣钼볯馼苣궂菣ꮃ裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀껥붖뻤钼볯颼볯ꖼ볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯銼裢鎼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯醼볯鎼볯钼볯骽볯钼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯閼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼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