(57)【要約】本発明は、システアミンが適応である疾患、特にシスチン蓄積症、脂肪肝疾患、線維症、血栓性疾患、ＭＥＣＰ−２関連障害、遺伝性ミトコンドリア病、神経疾患または障害、炎症およびがんを処置する方法における使用のためのＡＤＯ耐性システアミン類似体を対象とする。本開示は、システアミンを用いた処置が適応である疾患を患っている患者を処置する方法を提供する。方法は、本明細書で開示されている化合物を含む組成物の有効量を患者に投与することを含む。組成物の投与は、患者のシスチンレベルを減少させ、これによって、上昇したシスチンレベルの有害効果を改善することができると想定されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
システアミンを用いた処置が適応である疾患を患っている患者を処置する方法であって、式Ｉの化合物またはそのジスルフィド：
【化１６】
2018525350.tif 000038
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成し、
Ｇは、−ＮＲ５Ｒ６および−ＣＲ７Ｒ８ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の複素環式環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成し、
Ｒ２およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員の複素環式環を形成するか、
Ｒ４およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員の複素環式環を形成するか、
Ｒ２およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成するか、または
Ｒ２およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成し、
ただし、Ｇが−ＮＨ２である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つはＨ以外であることを条件とする）を含む組成物の有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４がメチルである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３がメチルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がメチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｇが−ＣＲ７Ｒ８ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ６が、これらが結合している原子と一緒になって、６員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ５がメチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｇが−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ６が、これらが結合している原子と一緒になって、４または６員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ７およびＲ８が両方ともＨである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの前記化合物が、
【化１７】
2018525350.tif 000039
およびそれらのジスルフィドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉの前記化合物が、
【化１８】
2018525350.tif 000040
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
システアミンを用いた処置が適応である疾患を患っている患者を処置する方法であって、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物またはそのジスルフィド：
【化１９】
2018525350.tif 000041
（式中、
Ｌは炭化水素連結基であり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、およびＣＯ（Ｃ１〜５アルキル）からなる群から選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の複素環式環を形成し、
Ａは、１個のＮ原子を含有する複素環式環であり、
ｎは０、１、２、または３である）であって、
式ＩＩまたは式ＩＩＩの前記化合物中のＳ原子が、前記化合物中のＮ原子から約３．６オングストローム〜約４．７オングストロームの距離にあり、
ただし、式ＩＩの前記化合物がシステアミンではないことを条件とする、
式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはそのジスルフィドを含む組成物の有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
Ｌが３、４、５、６、７、もしくは８員のシクロアルキル環または６員のアリール環である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＬがＣ１〜５アルキルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
Ｌが、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、および−ＣＯ２（Ｃ１〜５アルキル）から選択される１〜４つの基で置換されている、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ａが、３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式ヘテロシクロアルキル環、６、７、もしくは８員の二環式ヘテロシクロアルキル環、または５もしくは６員のヘテロアリール環である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
式ＩＩＩの前記化合物が、構造ＩＩＩａ：
【化２０】
2018525350.tif 000042
（式中、Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される）
を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
Ａが、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、および−ＣＯ２（Ｃ１〜５アルキル）から選択される１〜４つの基で置換されている、請求項１９、２３、または２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの前記化合物中の前記Ｓ原子が、前記化合物中の前記Ｎ原子から約３．８オングストローム〜約４．４オングストロームの距離にある、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
式ＩＩまたは式ＩＩＩ中の前記化合物の前記Ｓ原子が、前記化合物中の前記Ｎ原子から約４．０オングストローム〜約４．２オングストロームの距離にある、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの前記化合物中の前記Ｓ原子が、前記化合物中の前記Ｎ原子から約４．１オングストロームの距離にある、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式ＩＩ、式ＩＩＩの前記化合物、またはそのジスルフィドが、被験体において、システアミンによるシスチンの枯渇レベルの少なくとも７０％である量でシスチンを枯渇させる、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの前記化合物、またはそのジスルフィドがシステアミンジオキシゲナーゼ（ＡＤＯ）による代謝に耐性がある、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
酸素感受性蛍光プローブを使用して酸素消費量によってアッセイした場合、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの前記化合物、またはそのジスルフィドの２０％未満がＡＤＯにより代謝される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患が、シスチン蓄積症、脂肪肝疾患、線維症、血栓性疾患、ＭＥＣＰ−２関連障害、遺伝性ミトコンドリア病、神経疾患または障害、炎症およびがんからなる群から選択される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記脂肪肝疾患が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎から生じる脂肪肝疾患、肥満から生じる脂肪肝疾患、糖尿病から生じる脂肪肝疾患、インスリン抵抗性から生じる脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症から生じる脂肪肝疾患、無ベータリポタンパク質血症、糖原病、ウェーバークリスチャン病、ウォルマン病、妊娠による急性脂肪肝、およびリポジストロフィーからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記線維症が、アテローム性動脈硬化症、喘息、心臓線維症、臓器移植線維症、コロイドおよび肥厚性瘢痕、筋線維症、膵臓線維症、骨髄線維症、間質性肝線維症、肝臓および胆嚢の硬変症、強皮症、肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、間質性肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、原因不明の器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、腎線維症、および慢性腎臓疾患、嚢胞性線維症ならびにアルポート病からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記血栓性疾患が、鎌状赤血球症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心臓塞栓症、凝固亢進状態、栓友病、第Ｖ因子ライデン、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏症、プロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、プロトロンビン遺伝子変異（Ｇ２０２１０Ａ）、高ホモシステイン血症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗カルジオリピン抗体（ＡＣＬＡ）血栓形成症候群、またはループス抗凝固因子（ＬＡ）症候群からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経疾患または障害が、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病  脊髄性筋萎縮症、振盪、脳卒中、および外傷性脳傷害（ＣＴＥ）からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＭＥＣＰ−２関連疾患が、レット症候群、自閉症、広汎性発達障害、非症候性精神遅滞、特発性新生児脳症および特発性脳性麻痺からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記遺伝性ミトコンドリア病が、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミオクローヌスてんかん、および赤色ぼろ線維・ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズセイヤー症候群ならびに亜急性壊死性脳症（リー症候群）からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記がんが、乳がん、黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、頭頸部がん、肺がん、非小細胞肺癌、腎がん、直腸結腸がん、結腸がん、卵巣がん、肝がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
以下の構造を有する化合物またはそのジスルフィド：
【化２１】
2018525350.tif 000043
（式中、Ｒ１はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される）。
【請求項４１】
以下の構造を有する化合物またはそのジスルフィド：
【化２２】
2018525350.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示の分野
本開示は、システアミンを用いた治療が適応である疾患を処置するための物質および方法に関する。特に、本開示は、本明細書で開示されている化合物の患者への投与を含む治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
システアミン（ＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）は、その小さなサイズにより簡単に細胞膜を横断することができる小さなスルフヒドリル化合物である。システアミンは現在、シスチン蓄積症、すなわち、リソソーム内のシスチン貯蔵障害の処置における使用に対してＦＤＡ認可されている。シスチン蓄積症では、システアミンは、シスチンを、システインと、システイン−システアミンの混合ジスルフィドとに変換することによって作用し、次いで、これらの両方は、それぞれシステインおよびリシントランスポーターを介してリソソームを離れることができる（Gahlら、N  Engl  J  Med、３４７巻（２号）：１１１〜２１頁、２００２年）。サイトゾル内で、混合したジスルフィドは、そのグルタチオンとの反応により還元され得、放出されたシステインはさらなるＧＳＨ合成のために使用され得る。システアミンを用いた処置は、循環白血球中の細胞内シスチンレベルの低下をもたらすことが示されている（Dohilら、J.  Pediatr、１４８巻（６号）：７６４〜９頁、２００６年）。
システアミンは、システアミンジオキシゲナーゼ（ＡＤＯ）によりヒポタウリンへと変換され（Colosoら（２００６年）Adv  Exp  Med  Biol、５８３巻、２５〜３６頁；Dominyら（２００７年）J  Biol  Chem、２８２巻、２５１８９〜２５１９８頁；Richersonら（１９８７年）Methods  Enzymol、１４３巻、４１０〜４１５頁）、次いで最終的に体内で最も一般的なアミノ酸であるタウリンへと変換される。システアミンはまた、Prescottら（Lancet、２巻（７７７８号）：６５２頁、１９７９年）；Prescottら（Br  Med  J、１巻（６１１６号）：８５６〜７頁、１９７８年）；Mitchellら（Clin  Pharmacol  Ther、１６巻（４号）：６７６〜８４頁、１９７４年）；de  Ferreyraら（Toxicol  Appl  Pharmacol．、４８巻（２号）：２２１〜８頁、１９７９年）；およびQiuら（World  J  Gastroenterol．、１３巻：４３２８〜３２頁、２００７年）において考察されている。残念なことに、システアミンの急速な代謝および身体からのクリアランスにより、治療効果を得るために必要なシステアミンの濃度の持続を維持することは困難であり、投与されたほぼすべてのシステアミンはほんの数時間ほどでタウリンに変換されてしまう。これらの問題は高い投薬レベルおよび頻度という形態で、結果として生じる、システアミン関連のすべての不快な副作用（例えば、胃腸窮迫および身体臭気）と共に患者に伝わる。ＣＹＳＴＡＧＯＮ（登録商標）（システアミン酒石酸水素塩）のための添付文書を参照されたい。国際公開第２００７／０７９６７０号ならびに米国特許第８，０２６，２８５４号および同第８，１２９，４３３号は、腸溶性コーティングしたシステアミン製品およびシステアミンの投薬頻度を減少させる方法を開示している。
システアミンは、国際特許出願第２００９／０７０７８１号、および同第２００７／０８９６７０号、ならびに米国特許公開第２０１１００７０２７２号、第２００９００４８１５４号、および第２００５０２４５４３３号で取り扱われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７９６７０号
【特許文献２】米国特許第８，０２６，２８５４号明細書
【特許文献３】米国特許第８，１２９，４３３号明細書
【特許文献４】国際公開第２００９／０７０７８１号
【特許文献５】国際公開第２００７／０８９６７０号
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１１００７０２７２号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００９００４８１５４号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００５０２４５４３３号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Gahlら、N  Engl  J  Med、３４７巻（２号）：１１１〜２１頁、２００２年
【非特許文献２】Dohilら、J.  Pediatr、１４８巻（６号）：７６４〜９頁、２００６年
【非特許文献３】Colosoら（２００６年）Adv  Exp  Med  Biol、５８３巻、２５〜３６頁
【非特許文献４】Dominyら（２００７年）J  Biol  Chem、２８２巻、２５１８９〜２５１９８頁
【非特許文献５】Richersonら（１９８７年）Methods  Enzymol、１４３巻、４１０〜４１５頁）
【非特許文献６】Prescottら（Lancet、２巻（７７７８号）：６５２頁、１９７９年）
【非特許文献７】Prescottら（Br  Med  J、１巻（６１１６号）：８５６〜７頁、１９７８年）
【非特許文献８】Mitchellら（Clin  Pharmacol  Ther、１６巻（４号）：６７６〜８４頁、１９７４年）
【非特許文献９】de  Ferreyraら（Toxicol  Appl  Pharmacol．、４８巻（２号）：２２１〜８頁、１９７９年）
【非特許文献１０】Qiuら（World  J  Gastroenterol．、１３巻：４３２８〜３２頁、２００７年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本開示は、システアミンを用いた処置が適応である疾患を患っている患者を処置する方法を提供する。方法は、本明細書で開示されている化合物を含む組成物の有効量を患者に投与することを含む。組成物の投与は、患者のシスチンレベルを減少させ、これによって、上昇したシスチンレベルの有害効果を改善することができると想定されている。
【０００６】
適切な組成物は、式Ｉの化合物：
【化１】
2018525350.tif 000002
またはそのジスルフィドを含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成し、
Ｇは、−ＮＲ５Ｒ６および−ＣＲ７Ｒ８ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の複素環式環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成し、
Ｒ２およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員の複素環式環を形成するか、
Ｒ４およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員の複素環式環を形成するか、
Ｒ２およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成するか、または
Ｒ２およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成する。
【０００７】
ある場合には、Ｇが−ＮＨ２である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つはＨ以外である。
【０００８】
ある場合には、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択される。ある場合には、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員の複素環式環を形成する。
【０００９】
ある場合には、Ｒ４はメチルであり、および／またはＲ３はメチルである。ある場合には、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成する。
【００１０】
ある場合には、Ｒ２はメチルであり、および／またはＲ１はメチルである。ある場合には、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成する。
【００１１】
ある場合には、Ｇは−ＣＲ７Ｒ８ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、６員の複素環式環を形成する。ある場合には、Ｒ５はメチルである。
【００１２】
ある場合には、Ｇは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、４または６員の複素環式環を形成する。ある場合には、Ｒ５はＨである。
【００１３】
ある場合には、Ｒ７およびＲ８は両方ともＨである。
【００１４】
式Ｉの化合物は、これらに限定されないが、以下の化合物：
【化２】
2018525350.tif 000003
およびそれらのジスルフィドを含む。
【００１５】
式Ｉの化合物は、これらに限定されないが、以下の化合物：
【化３】
2018525350.tif 000004
を含む。
【００１６】
ある場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される。ある場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【００１７】
適切な組成物は、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物またはそのジスルフィド：
【化４】
2018525350.tif 000005
を含み、
式中、
Ｌは炭化水素連結基であり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、およびＣＯ（Ｃ１〜５アルキル）からなる群から選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の複素環式環を形成し、
Ａは、１個のＮ原子を含有する複素環式環であり、
ｎは０、１、２、または３である。
【００１８】
ある場合には、式ＩＩの化合物はシステアミンではない。
【００１９】
ある場合には、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物中のＳ原子は、化合物中のＮ原子から約３．６オングストローム〜約４．７オングストローム、例えば、化合物中のＮ原子から約３．８オングストローム〜約４．４オングストローム、約４．０オングストローム〜約４．２オングストローム、または約４．１オングストロームの距離にある。
【００２０】
ある場合には、Ｌは、３、４、５、６、７、もしくは８員のシクロアルキル環または６員のアリール環である。ある場合には、ＬはＣ１〜５アルキルである。ある場合には、Ｌは、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、および−ＣＯ２（Ｃ１〜５アルキル）から選択される１〜４つの基で置換されている。
【００２１】
ある場合には、Ａは、３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式ヘテロシクロアルキル環、６、７、もしくは８員の二環式ヘテロシクロアルキル環、または５もしくは６員のヘテロアリール環である。
【００２２】
ある場合には、式ＩＩＩの化合物は、構造ＩＩＩａ：
【化５】
2018525350.tif 000006
を有し、式中、Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される。
【００２３】
ある場合には、Ａは、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、および−ＣＯ２（Ｃ１〜５アルキル）から選択される１〜４つの基で置換されている。
【００２４】
ある場合には、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはそのジスルフィドは、被験体において、システアミンによるシスチンの枯渇レベルの少なくとも７０％の量でシスチンを枯渇させる。
【００２５】
様々な実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩで表される化合物、またはそのジスルフィド）であって、システアミンが被験体に投与された場合に生成される硫化ジメチルのレベルと比較して、被験体に投与された場合、減少したレベルの硫化ジメチルを生成する化合物もしくはそのジスルフィドを提供する。ある場合には、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物、またはそのジスルフィドが被験体に投与された場合、多くても２分の１の硫化ジメチルが生成される。
【００２６】
様々な実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩで表される化合物、またはそのジスルフィド）であって、グルタメート誘発性興奮毒性を阻害する（すなわち、神経保護を提供する）化合物またはそのジスルフィドを提供する。ある場合には、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物、またはそのジスルフィドは、本明細書中に記載されている条件下で、少なくとも５０％の細胞生存（１００μＭシステアミンに対する細胞生存のパーセントとして表現）を実証する。
【００２７】
様々な実施形態では、本開示は、システアミンを用いた処置が適応である疾患を患っている患者を処置する方法であって、本明細書で開示されている化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩで表される化合物、またはそのジスルフィド）を含む組成物の有効量を患者に投与することを含み、化合物またはそのジスルフィドが、システアミンジオキシゲナーゼ（ＡＤＯ）による代謝に耐性がある、方法を提供する。ある場合には、酸素感受性蛍光プローブを使用して、酸素消費量によってアッセイした場合、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物、またはそのジスルフィドの２０％未満がＡＤＯにより代謝される。
【００２８】
システアミンを用いた処置が適応である疾患として、これらに限定されないが、シスチン蓄積症、脂肪肝疾患、線維症、血栓性疾患、ＭＥＣＰ−２関連障害、遺伝性ミトコンドリア病、神経疾患または障害、炎症およびがんが挙げられる。
【００２９】
脂肪肝疾患として、これらに限定されないが、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎から生じる脂肪肝疾患、肥満から生じる脂肪肝疾患、糖尿病から生じる脂肪肝疾患、インスリン抵抗性から生じる脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症から生じる脂肪肝疾患、無ベータリポタンパク質血症、糖原病、ウェーバークリスチャン病、ウォルマン病（Wolmans  disease）、妊娠による急性脂肪肝、およびリポジストロフィーが挙げられる。
【００３０】
線維症として、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、喘息、心臓線維症、臓器移植線維症、コロイドおよび肥厚性瘢痕、筋線維症、膵臓線維症、骨髄線維症、間質性肝線維症、肝臓および胆嚢の硬変症、強皮症、肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、間質性肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、原因不明の器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、腎線維症、および慢性腎臓疾患、嚢胞性線維症ならびにアルポート病が挙げられる。
【００３１】
血栓性疾患として、これらに限定されないが、鎌状赤血球症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心臓塞栓症、凝固亢進状態、栓友病、第Ｖ因子ライデン、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏症、プロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、プロトロンビン遺伝子変異（Ｇ２０２１０Ａ）、高ホモシステイン血症（Hyperhomcysteinemia）、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗カルジオリピン抗体（ＡＣＬＡ）血栓形成症候群、またはループス抗凝固因子（ＬＡ）症候群が挙げられる。
【００３２】
神経疾患または障害として、これらに限定されないが、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病  脊髄性筋萎縮症、振盪、脳卒中、および外傷性脳傷害（ＣＴＥ）が挙げられる。
【００３３】
ＭＥＣＰ−２関連疾患として、これらに限定されないが、レット症候群、自閉症、広汎性発達障害、非症候性精神遅滞、特発性新生児脳症および特発性脳性麻痺が挙げられる。
【００３４】
遺伝性ミトコンドリア病として、これらに限定されないが、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミオクローヌスてんかん、および赤色ぼろ線維・ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズセイヤー症候群（Kearn-Sayre  syndrome）ならびに亜急性壊死性脳症（リー症候群）が挙げられる。
【００３５】
がんとして、これらに限定されないが、乳がん、黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、頭頸部がん、肺がん、非小細胞肺癌、腎がん、直腸結腸がん、結腸がん、卵巣がん、肝がんおよび胃がんが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、本明細書で開示されている化合物の硫黄−窒素距離を、そのシスチン枯渇レベルと比較して、その間の関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
詳細な説明
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に文脈上明確に指示されていない限り複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「誘導体」についての言及は、複数のこのような誘導体を含み、「患者」についての言及は、１人または複数人の患者についての言及を含むなどである。
【００３８】
また、「または」の使用は、別途述べられていない限り、「および／または」を意味する。同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は交換可能であり、限定することを意図するものではない。
【００３９】
様々な実施形態の記載が、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を使用している場合、当業者であれば、一部の特定の事例において、実施形態は、「から本質的になる」または「からなる」という言語を使用して代わりに記載され得ることを理解していることをさらに理解されたい。
【００４０】
特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されているものと同様のまたは等しい方法および物質を、開示された方法および製品の実施において使用することができるが、例示的な方法、デバイスおよび物質は本明細書中に記載されている。
【００４１】
上記およびテキスト全体にわたり考察された文献は、本出願の出願日より前に、これらの開示のためだけに提供されている。本明細書のいかなる記載においても、これより前の開示により、このような開示に先行する権利を発明者らが有さないと認めるとは解釈されない。各文献は、それが引用されている本開示に特定の注目が向けられ、その全体が参照により組み込まれている。
【００４２】
以下の参考文献は、本開示において使用されている用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する：Singletonら、DICTIONARY  OF  MICROBIOLOGY  AND  MOLECULAR  BIOLOGY（第２版、１９９４年）；THE  CAMBRIDGE  DICTIONARY  OF  SCIENCE  AND  TECHNOLOGY（Walker編、１９８８年）；THE  GLOSSARY  OF  GENETICS、第５版、R.  Riegerら（編）、Springer  Verlag（１９９１年）；ならびにHaleおよびMarham、THE  HARPER  COLLINS  DICTIONARY  OF  BIOLOGY  （１９９１年）。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」とは、症状の回復、例えば、処置した患者集団において統計学的に有意な改善を通常提供する、関連する医学的状態の処置、治癒、予防もしくは回復、またはこのような状態の処置、治癒、予防もしくは回復の速度における増加をもたらすのに十分な化合物の量を指す。単独で投与される個々の活性成分について言及している場合、治療有効用量はその成分だけを指す。組合せについて言及している場合、治療有効用量は、連続的または同時投与を含めて、組み合わせて投与されるかどうかに関わらず、治療効果をもたらす活性成分の総量を指す。一部の実施形態では、脂肪肝疾患などに対して、治療有効量の化合物は、これらに限定されないが、肝線維症、肝臓の脂肪含有量、硬変症の発症率または進行度、肝細胞癌の発症率、ＡＬＴおよびＡＳＴなどの肝臓のアミノトランスフェラーゼレベルの増加、血清フェリチンの増加、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ガンマ−ＧＴ）のレベルの上昇、ならびに血漿インスリン、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルの上昇を含めた、１つまたは１つより多くの症状を回復させる。一部の実施形態では、神経変性疾患などに対して、治療有効量の化合物は、脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）レベルを増加させる。一部の実施形態では、神経変性疾患などに対して、治療有効量の化合物は、組織トランスグルタミナーゼを阻害する。一部の実施形態では、神経変性疾患などに対して、治療有効量の化合物は、熱ショックＤｎａＪ含有タンパク質１ｂを増加させる。
【００４４】
本明細書で使用される場合「システアミンを用いた処置が適応である疾患」とは、患者において、システアミンレベルの増加および／またはシスチンレベルの減少が有益である疾患を指す。想定される疾患は、これらに限定されないが、「適応症、投薬および投与」セクションの中のものを含む、本明細書で列挙されている疾患のいずれかを含む。
【００４５】
「処置」とは、予防的処置または治療的処置を指す。ある特定の実施形態では、「処置」とは、治療的または予防的目的のために、化合物または組成物を被験体に投与することを指す。
【００４６】
「治療的」処置とは、それらの兆しまたは症状を減退させるまたは排除する目的で、病理の兆しまたは症状を示す被験体に施される処置である。兆しまたは症状は、生化学的、細胞の、組織学的、機能的または肉体的、主観的または客観的であってよい。
【００４７】
「予防的」処置とは、病理を発症する危険性を低減させる目的で、疾患の兆しを示さない、または疾患の早期兆しのみを示す被験体に施される処置である。本開示の化合物または組成物は、病理を発症する可能性を減少させる、または発症した場合、病理の重症度を最小限に抑えるための予防的処置として付与することができる。
【００４８】
「診断用」とは、病的状態の存在、程度および／または性質を特定することを意味する。診断法は、これらの特異性および選択性において異なる。特定の診断法は状態の明確な診断を提供しないこともあるが、方法が診断を補助するポジティブな指標を提供するのであれば、それで十分である。
【００４９】
「医薬組成物」とは、ヒトおよび哺乳動物を含めた被験体動物における薬学的使用に対して適切な組成物を指す。医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物、任意選択で別の生物活性物質、および任意選択で薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、活性成分（複数可）、および担体を構成する不活性成分（複数可）、ならびに任意の生成物（成分の任意の２種もしくは２種より多くの組合せ、複合体形成もしくは凝集から、または１つもしくは１つより多くの成分の解離から、または１つもしくは１つより多くの成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる）を含む組成物を包含する。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤とを混和することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００５０】
「薬学的に許容される担体」とは、標準的な薬学的担体、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝食塩水溶液、ブドウ糖の５％水溶液、および乳剤（例えば、油／水または水／油乳剤）などのいずれかを指す。添加剤の非限定的な例として、アジュバント、結合剤、充填剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、香味剤、および着色剤が挙げられる。適切な薬学的担体、添加剤および賦形剤は、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、第１９版（Mack  Publishing  Co.、Easton、１９９５年）に記載されている。好ましい薬学的担体は、活性剤の意図する投与モードに依存する。投与の典型的モードとして、経腸（例えば、経口）または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは腹腔内注射；または局所的、経皮的、もしくは経粘膜的投与）が挙げられる。
【００５１】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的使用のために化合物に配合することができる塩であり、これらに限定されないが、金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど）およびアンモニアまたは有機アミンの塩を含む。
【００５２】
本明細書で使用される場合「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的、またはその他の点で望ましくない物質、すなわち、任意の望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、あるいはこれが含有されている組成物の構成成分のいずれかと、または個体の体の上もしくは体内に存在する任意の構成成分と有毒な方式で相互作用することなく、個体に投与され得る物質を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「単位剤形」という用語は、ヒトおよび動物被験体に対して単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の効果を生じるのに十分な量で、計算された既定量の本開示の化合物を、任意選択で薬学的に許容される添加剤、賦形剤、担体またはビヒクルと共に含有する。本開示の新規の単位剤形に対する仕様は、用いられる特定の化合物および達成されるべき効果、ならびに宿主における各化合物に関連する薬力学に依存する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、これらに限定されないが、哺乳動物の分類の任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ；実験動物（例えば、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む）が挙げられる。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。様々な実施形態では、被験体はヒトである。様々な実施形態では、被験体は小児または青年である。
【００５５】
一態様では、システアミンを用いた処置が適応である疾患を患っている患者を処置するための方法が提供される。方法は、式Ｉの化合物：
【化６】
2018525350.tif 000007
またはそのジスルフィドを含む組成物の有効量を患者に投与することを含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成し、
Ｇは、−ＮＲ５Ｒ６および−ＣＲ７Ｒ８ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の複素環式環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成し、
Ｒ２およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員の複素環式環を形成するか、
Ｒ４およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員の複素環式環を形成するか、
Ｒ２およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成するか、または
Ｒ２およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の炭素環式環を形成する。
【００５６】
ある場合には、Ｇが−ＮＨ２である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つはＨ以外である。
【００５７】
ある場合には、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択される。ある場合には、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員の複素環式環を形成する。
【００５８】
ある場合には、Ｒ４はメチルであり、および／またはＲ３はメチルである。ある場合には、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成する。
【００５９】
ある場合には、Ｒ２はメチルであり、および／またはＲ１はメチルである。ある場合には、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成する。
【００６０】
ある場合には、Ｇは−ＣＲ７Ｒ８ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、６員の複素環式環を形成する。ある場合には、Ｒ５はメチルである。
【００６１】
ある場合には、Ｇは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、４または６員の複素環式環を形成する。ある場合には、Ｒ５はＨである。
【００６２】
ある場合には、Ｒ７およびＲ８は両方ともＨである。
【００６３】
式Ｉの化合物は、これらに限定されないが、以下の化合物：
【化７】
2018525350.tif 000008
およびそれらのジスルフィドを含む。
【００６４】
式Ｉの化合物は、これらに限定されないが、以下の化合物：
【化８】
2018525350.tif 000009
を含む。
【００６５】
ある場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される。ある場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【００６６】
一態様では、システアミンを用いた処置が適応である疾患を患っている患者を処置するための方法が提供される。方法は、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはそのジスルフィド：
【化９】
2018525350.tif 000010
を含む組成物の有効量を患者に投与することを含み、
式中、
Ｌは炭化水素連結基であり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、およびＣＯ（Ｃ１〜５アルキル）からなる群から選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の複素環式環を形成し、
Ａは１個のＮ原子を含有する複素環式環であり、
ｎは０、１、２、または３である。
【００６７】
ある場合には、式ＩＩの化合物はシステアミンではない。
【００６８】
ある場合には、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物中のＳ原子は、化合物中のＮ原子から約３．６オングストローム〜約４．７オングストローム、例えば、化合物中のＮ原子から約３．８オングストローム〜約４．４オングストローム、約４．０オングストローム〜約４．２オングストローム、または約４．１オングストロームの距離にある。
【００６９】
ある場合には、Ｌは３、４、５、６、７、もしくは８員のシクロアルキル環または６員のアリール環である。ある場合には、ＬはＣ１〜５アルキルである。ある場合には、Ｌは、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、および−ＣＯ２（Ｃ１〜５アルキル）から選択される１〜４つの基で置換されている。
【００７０】
ある場合には、Ａは３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式ヘテロシクロアルキル環、６、７、もしくは８員の二環式ヘテロシクロアルキル環、または５もしくは６員のヘテロアリール環である。
【００７１】
ある場合には、式ＩＩＩの化合物は、構造ＩＩＩａ：
【化１０】
2018525350.tif 000011
を有し、式中、Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される。
【００７２】
ある場合には、Ａは、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、および−ＣＯ２（Ｃ１〜５アルキル）から選択される１〜４つの基で置換されている。
【００７３】
本明細書で開示されている化合物はまた、これらに限定されないが、
【化１１】
2018525350.tif 000012
【化１２】
2018525350.tif 000013
【化１３】
2018525350.tif 000014
、本明細書の表に列挙された化合物、およびそれらのジスルフィドを含む。
【００７４】
本明細書で開示されている化合物は、以下の構造を有する化合物またはそのジスルフィド：
【化１４】
2018525350.tif 000015
を含み、
式中、Ｒ１はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される。
【００７５】
本明細書で開示されている化合物は、以下の構造を有する化合物またはそのジスルフィド：
【化１５】
2018525350.tif 000016
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される。
ＡＤＯ耐性システアミン類似体
【００７６】
本開示は、本明細書中に記載されている方法での使用のためのＡＤＯ耐性システアミン類似体を提供する。本開示での「ＡＤＯ耐性システアミン類似体」とは、一般的に式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはそのジスルフィドを指す。ＡＤＯ耐性システアミン類似体は、一般的に３つの特性を実証する：（１）化合物はＡＤＯによる代謝に耐性がある、（２）化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでシスチンを切断する、および（３）化合物は患者のシスチン蓄積症線維芽細胞内で貯蔵されたシスチンを取り除く。
【００７７】
本明細書で使用される場合「システアミンジオキシゲナーゼによる代謝に耐性がある」または「ＡＤＯによる代謝に耐性がある」化合物とは、本明細書中に記載されているような条件下、ＡＤＯの存在下でアッセイした場合、５０％未満の分解、例えば、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．５％未満、および／または１％未満の分解を受ける化合物を指す。ＡＤＯによるシステアミンの急速な代謝および身体からのクリアランスにより、治療効果のために必要なシステアミンの濃度の持続を維持するのが困難となる。有利なことに、ＡＤＯによる代謝に耐性がある化合物であれば、治療効果に対して必要な濃度がより容易に維持される。
【００７８】
シスチンをｉｎ  ｖｉｖｏで切断する化合物とは、シスチンを、システインと、システインおよび化合物を含有する混合ジスルフィドとに変換する化合物を指す。このような化合物は通常、本明細書中に記載されているような条件下で決定した場合、シスチンに対するシステアミンの反応性と同様のまたはそれより大きい、例えば、シスチンに対するシステアミンの反応性の少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、および／または少なくとも２００％の反応性を有する。
【００７９】
患者のシスチン蓄積症線維芽細胞内に貯蔵されたシスチンを取り除く化合物とは、リソソームからのシスチンの輸送を促進する化合物を指す。このような化合物は通常、本明細書中に記載されているような条件下で決定した場合、システアミンによるシスチンの枯渇と同様のまたはそれより大きい量で、例えば、システアミンによる枯渇の少なくとも２５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１０５％、および／または少なくとも１１０％の量でシスチンを枯渇させる。
【００８０】
ＡＤＯ耐性システアミン類似体はまた生物活性のあるその代謝物または誘導体も含み、その塩、エステル、アミド、アルキル化化合物、プロドラッグ、類似体、リン酸化化合物、硫酸化化合物、または他の化学的に修飾された形態を含む（例えば、ラジオヌクレオチドまたは酵素での標識により調製される、化学的に修飾された形態およびポリエチレングリコールなどのポリマーの結合により調製される、化学的に修飾された形態）。したがって、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物は、薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは類似体の形態でまたはそれらの組合せとして投与することができる。
【００８１】
活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび類似体は、合成有機化学の当業者には公知の標準的な、例えば、J.  March、「Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms  and  Structure」第４版（New  York：Wiley-Interscience、１９９２年）により記載されている手順を使用して調製することができる。例えば、塩基性付加塩は、活性剤の遊離ヒドロキシル基の１つまたは１つより多くを、適切な塩基と反応させることを含めた、従来の手段を使用して、中性薬物から調製される。一般的に、中性形態の薬物は、メタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒に溶解し、これに塩基を加える。生じた塩は、沈殿するか、またはより少量の極性溶媒を加えることによって溶液から取り出すことができる。塩基性付加塩を形成するのに適切な塩基として、これらに限定されないが、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどが挙げられる。エステルの調製は、薬物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル基の官能化を含む。エステルは通常、遊離アルコール基のアシル置換された誘導体、すなわち、式Ｒ−ＣＯＯＨのカルボン酸（式中、Ｒはアルキルであり、通常、低級アルキルである）から誘導された部分である。エステルは、所望する場合、従来の水素化分解または加水分解手順を使用することによって、遊離酸へと再変換することができる。アミドおよびプロドラッグの調製は類似の方式で行うことができる。活性剤の他の誘導体および類似体は、合成有機化学の当業者に公知の標準的技術を使用して調製してもよいし、関連文献を参照することにより推測してもよい。
硫化ジメチル（ＤＭＳ）の生成
【００８２】
被験体に投与された場合、減少したレベルの硫化ジメチルを生成する化合物が望ましい（システアミンが投与された場合に生成されるレベルと比較して）。これは、システアミンに関連する不快な副作用（例えば、口臭）を減少させることができるからである。減少したレベルの硫化ジメチルを生成する化合物は、被験体に投与された場合、本明細書中に記載されているような条件下で、同じ用量でおよび投与後の同じ時間において、システアミンが被験体に投与された場合に生成される硫化ジメチルのレベルと比較して、多くても２分の１の硫化ジメチル（at  least  2-fold  less  dimethyl  sulfide）、例えば、多くても３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、８分の１、１０分の１、１５分の１、および／または２０分の１の硫化ジメチルを一般的に生成する。例えば、硫化ジメチルのレベルは、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、および／または約５００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物を投与することによって、ならびに投与後約１０分〜４時間、例えば、投与後約１５分〜約２時間、約３０分〜約１時間、約１５分、約３０分、約１時間、および／または約２時間に硫化ジメチルレベルを測定することによって、測定することができる。
神経保護
【００８３】
興奮毒性障害は、中枢神経系および末梢神経系に影響を与え、進行性の神経変性をもたらす可能性がある。興奮毒性は、脳内において、免疫細胞およびニューロンを含む様々な細胞により分泌された過剰のグルタメートから生じる。グルタメートは哺乳動物の神経系において主要な興奮性神経伝達物質である。グルタメートの長引くシグナル伝達は、ミトコンドリア活性の上昇、ゆっくりとしたグルタチオン（ＧＳＨ）枯渇、酸化ストレスおよびアポトーシスにより特徴付けられる毒性タイプをもたらす（Shihら、J  Neurosci.  ２６巻：１０５１４〜５２３頁、２００６年）。システアミンは、Ｓｔ−ＨｄｈＱ１１１／１１１細胞においてグルタメート誘発性興奮毒性を阻害することが可能である。グルタメート誘発性興奮毒性を阻害する（すなわち、神経保護を提供する）化合物は一般的に、本明細書中に記載されているような条件下で、少なくとも５０％の細胞生存（１００μＭシステアミンに対する細胞生存のパーセントとして表現）、例えば、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、および／または少なくとも９５％の細胞生存を提供する。
医薬製剤
【００８４】
本開示は、システアミンを用いた治療が適応である疾患の処置に有用な化合物を提供する。本開示の化合物を患者または試験動物に投与するためには、１つまたは１つより多くの薬学的に許容される担体を含む組成物に化合物を製剤化することが好ましい。薬学的または薬理学的に許容される担体またはビヒクルとは、以下に記載されている当技術分野で周知の経路を使用して投与された場合、アレルギー性、または他の有害反応を生じないか、または経口的もしくは非経口的に投与された医薬品に対する許容される添加物として米国食品医薬品局もしくは同等の外国監督官庁で認可されている分子実体および組成物を指す。薬学的に許容される担体は、任意のおよびすべての臨床的に有用な溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。
【００８５】
薬学的担体は、特に塩基性基または酸性基が化合物中に存在する場合、薬学的に許容される塩を含む。例えば、−−ＣＯＯＨなどの酸性置換基が存在する場合、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどの塩が投与に対して想定される。加えて、酸性基が存在する場合、化合物の薬学的に許容されるエステル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチル、スクシニルなど）が化合物の好ましい形態として想定され、このようなエステルは、持続放出またはプロドラッグ製剤として使用するために、溶解度および／または加水分解特性を改変することが当技術分野で公知である。
【００８６】
塩基性基（例えば、アミノまたは塩基性ヘテロアリール原子団、例えば、ピリジル）が存在する場合には、酸性塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが投与のための形態として想定される。
【００８７】
加えて、化合物は、水または一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物もまた想定されている。
【００８８】
化合物は、経口的、非経口的、経眼的、鼻腔内、経皮的、経粘膜、吸入スプレーにより、経膣、直腸内、または頭蓋内注射により投与され得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内注射、または注入技術を含む。静脈内、皮内、筋肉内、乳房内、腹腔内、髄腔内、眼球後部、肺内注射による投与および／または特定の部位での外科的インプランテーションもまた想定されている。一般的に、上記方法のいずれかによる投与のための組成物は、パイロジェンを本質的に含まず、ならびにレシピエントにとって有害となり得る他の不純物を含まない。さらに、非経口的投与のための組成物は滅菌されている。
【００８９】
活性成分として本明細書で開示されている化合物を含有する本開示の医薬組成物は、投与経路に応じて、薬学的に許容される担体または添加物を含有し得る。このような担体または添加物の例として、水、薬学的に許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリルナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアガム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヴァセリン（Ｖａｓｅｌｉｎｅ）、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学的に許容される界面活性剤などが挙げられる。使用される添加物は、これらに限定されないが、必要に応じて、上記またはそれらの組合せから本開示の剤形に応じて選択される。
【００９０】
医薬組成物の製剤は選択された投与経路に従い異なる（例えば、溶剤、乳剤）。投与される化合物を含む適当な組成物は、生理学的に許容されるビヒクルまたは担体中に調製することができる。液剤または乳剤に対して、適切な担体として、例えば、食塩水および緩衝された媒体を含む、水性またはアルコール性／水性の溶液、乳剤または懸濁剤が挙げられる。非経口ビヒクルとして、塩化ナトリウム溶液、リンゲルブドウ糖、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液または不揮発性油を挙げることができる。静脈内ビヒクルとして、様々な添加物、保存剤、または液体、栄養素または電解質補充薬を挙げることができる。
【００９１】
様々な水性担体、例えば、水、緩衝水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシン、または水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な添加剤と混和して活性化合物を含有することができる。このような添加剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は、天然由来のホスファチド、例えばレシチン、または酸化アルキレンの脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、または酸化エチレンの長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンの脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または酸化エチレンの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁剤はまた、１つまたは１つより多くの保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたは１つより多くの着色剤、１つまたは１つより多くの香味剤、および１つまたは１つより多くの甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【００９２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、貯蔵のために凍結乾燥し、使用前に適切な担体中で再構成させることができる。任意の適切な凍結乾燥および再構成技術を用いることができる。凍結乾燥および再構成は、異なる程度の活性喪失をもたらすことができ、使用レベルは補正するために調整しなければならないこともあることは当業者により認識されている。
【００９３】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末および粒剤は、活性化合物を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたは１つより多くの保存剤と混和して提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述されたものにより例示されている。追加の添加剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してもよい。
【００９４】
一実施形態では、本開示は、腸溶性コーティングした組成物の使用を提供する。腸溶コーティングは、活性剤が腸管、通常小腸に到達するまで放出を長引かせる。腸溶コーティングにより、小腸への送達は改善され、これにより、胃の副作用を減少させながら活性成分の取り込みを改善する。例示的な腸溶性コーティングした製品は、その全体が本明細書に組み込まれている、２００７年８月９日に公開された国際公開第ＷＯ２００７／０８９６７０号に記載されている。
【００９５】
一部の実施形態では、コーティング物質は、剤形が小腸またはｐＨがｐＨ４．５より大きい領域に到達したときに治療活性剤が放出されるように選択される。コーティングは、胃のより低いｐＨ環境ではそのままの状態であるが、患者の小腸中で一般的に見出されるｐＨで崩壊または溶解するｐＨ感受性の物質であってよい。例えば、腸溶コーティング物質は、約４．５〜約５．５の間または約５．５〜６．５の間のｐＨで水溶液に溶解し始める。例えば、ｐＨ感受性の物質は、剤形が胃から出るまで、有意な溶解を起こさない。小腸のｐＨは、十二指腸球部での約４．５〜約６．５から、小腸末端部分での約７．２へと徐々に増加する。約３時間（例えば、２〜３時間）という小腸通過時間に対応する予想可能な溶解を提供し、その中での再現可能な放出を可能にするために、コーティングは、小腸内でのｐＨ範囲で溶解を開始すべきである。したがって、腸溶ポリマーコーティングの量は、小腸、例えば、近位小腸および中腸内で約３時間の通過時間中に実質的に溶解するのに十分であるべきである。
【００９６】
腸溶コーティングは、長年の間、経口的に摂取可能な剤形からの薬物の放出を抑止するために使用されてきた。組成物および／または厚さに応じて、腸溶コーティングは、これらが胃の下側または小腸の上側部分で崩壊し始め、薬物の放出が可能になる前に、必要とされる期間の間胃酸に対して耐性がある。一部の腸溶コーティングの例が、本明細書で完全に参照により組み込まれている米国特許第５，２２５，２０２号で開示されている。米国特許第５，２２５，２０２号で示されているように、以前に用いられていたコーティングの一部の例は、蜜ろうおよびグリセリルモノステアレート；蜜ろう、セラックおよびセルロース；ならびにセチルアルコール、マスチックおよびセラック、ならびにセラックおよびステアリン酸（米国特許第２，８０９，９１８号）；ポリビニルアセテートおよびエチルセルロース（米国特許第３，８３５，２２１号）；ならびにポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ）（F.  W.  Goodhartら、Pharm.  Tech.、６４〜７１頁、１９８４年４月）；メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ）、または金属ステアリン酸塩を含有するポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｍｅｈｔａら、米国特許第４，７２８，５１２号および第４，７９４，００１号）である。このようなコーティングは、脂肪および脂肪酸、セラックおよびセラック誘導体ならびにセルロース酸フタレート（phthlates）の混合物、例えば、遊離のカルボキシル含有量を有するものを含む。適切な腸溶コーティング組成物の記載については、Remingtonの１５９０頁、およびZeitovaら（米国特許第４，４３２，９６６号）を参照されたい。したがって、生成物組成物の腸溶コーティングによる小腸内でのより高い吸着は、改善された効力をもたらすことができる。
【００９７】
一般的に、腸溶コーティングは、胃の低いｐＨ環境では生成物の放出を阻止するが、わずかに高いｐＨ、通常４または５のｐＨでイオン化し、したがって、その中の活性剤を徐々に放出するよう小腸内で十分に溶解するポリマー材を含む。したがって、中でも最も有効な腸溶コーティング物質は、約３〜５の範囲のｐＫａを有するポリ酸である。適切な腸溶コーティング物質として、これらに限定されないが、重合したゼラチン、セラック、メタクリル酸コポリマータイプＣＮＦ、セルロースブチレートフタレート、セルロース水素フタレート、セルロースプロピオネートフタレート（cellulose  proprionate  phthalate）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ならびにアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、通常、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーと共に形成されるもの（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）が挙げられる。一実施形態では、生成物組成物は、これらに限定されないが、錠剤またはカプセル剤形態を含む経口送達ビヒクルで投与される。錠剤は、最初に生成物を腸溶性コーティングすることによって製造する。本明細書の錠剤を形成するための方法は、腸溶性コーティングした生成物を、任意選択で、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤などと組み合わせて含有する粉末の直接圧縮による。直接圧縮の代替法として、圧縮錠は、湿式造粒法または乾式造粒法プロセスを使用して、調製することができる。錠剤はまた、適切な水溶性滑沢剤を含有する湿性物質から開始して、圧縮よりもむしろ成型してもよい。
【００９８】
さらなる実施形態では、生成物はカプセル剤として製剤化する。一実施形態では、カプセル剤は生成物を含み、次いでカプセル剤を腸溶性コーティングする。カプセル剤製剤は、当技術分野で公知の技術を使用して調製する。
【００９９】
所望の薬物動態学的特徴を有する、遅延性、制御性または持続性／延長性放出形態の医薬組成物の調製は当技術分野で公知であり、様々な方法で達成することができる。例えば、経口制御送達システムとして、溶解制御放出（例えば、封入溶解制御またはマトリックス溶解制御）、拡散制御放出（リザーバーデバイスまたはマトリックスデバイス）、イオン交換樹脂、浸透圧制御放出または胃内滞留性システムが挙げられる。溶解制御放出は、例えば、消化管での薬物の溶解速度を遅らせること、不溶性ポリマーに薬物を組み込むこと、および異なる厚さのポリマー材で薬物粒子または顆粒をコーティングすることにより得ることができる。拡散制御放出は、例えば、ポリマー膜またはポリマーマトリックスを介して拡散を制御することにより得ることができる。浸透圧制御放出は、例えば、半透過膜を通過する溶媒流入を制御することにより得ることができ、これが今度は、レーザードリル開口部を介して薬物を外側に運ぶ。膜のいずれかの側での浸透圧および静水圧の差異が、流体輸送を左右する。長時間にわたる胃内滞留は、例えば、製剤の密度を変えること、胃内壁への生体接着、または胃での浮遊時間を増加させることにより達成することができる。さらなる詳細については、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Handbook  of  Pharmaceutical  Controlled  Release  Technology、Wise編、Marcel  Dekker,  Inc.、New  York、NY（２０００年）、例えば第２２章（「An  Overview  of  Controlled  Release  Systems」）を参照されたい。
【０１００】
これらの製剤中の生成物の濃度は、例えば約０．５重量％未満から、普通は約１重量％、または少なくとも約１重量％から１５または２０重量％までも広範囲に変動させることができ、選択された特定の投与モードに従い、主に液量、製造特徴、粘度などに基づき選択される。投与可能な組成物を調製するための実際の方法は当業者には公知であるか、または明らかであり、より詳細には、例えば、Remington's  Pharmaceutical  Science、第１５版、Mack  Publishing  Company、Easton、Pa.（１９８０年）に記載されている。
【０１０１】
投与に対して有用な組成物は、これらの効力を増加させるために、取り込み促進剤または吸収促進剤と共に製剤化することができる。このような促進剤として、例えば、サリチレート、グリココレート／リノレート、グリコレート、アプロチニン、バシトラシン、ＳＤＳ、カプレートなどが挙げられる。例えば、Fix（J.  Pharm.  Sci.、８５巻：１２８２〜１２８５頁、１９９６年）ならびにOliyaiおよびStella（Ann.  Rev.  Pharmacol.  Toxicol.、３２巻：５２１〜５４４頁、１９９３年）を参照されたい。
【０１０２】
腸溶性コーティングした生成物は、薬学分野で周知の様々な添加剤を、このような添加剤が組成物中のいずれの構成成分に対しても不安定化効果を示さないという条件で含むことができる。したがって、結合剤、増量剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、充填剤、担体などの添加剤を、システアミン生成物と組み合わせることができる。本明細書での使用に対して想定されている経口送達ビヒクルは、錠剤またはカプセル剤を含む。固体組成物に対して、賦形剤は通常、実用的なサイズが圧縮に対して得られるように、錠剤またはカプセル剤の嵩を増加させるのに必要である。適切な賦形剤として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉糖が挙げられる。結合剤は、経口送達ビヒクル製剤に粘着性の特質を付与し、したがって錠剤が圧縮後にそのままの状態であることを確実にするために使用される。適切な結合剤物質として、これらに限定されないが、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、ブドウ糖およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えば、アカシア  アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースなどを含む）、およびビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられる。滑沢剤は、経口送達ビヒクルの製造を促進するために使用される。適切な滑沢剤の例として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸が挙げられ、通常、錠剤重量に対して約１重量パーセント以下で存在する。崩壊剤は、投与後の経口送達ビヒクル（例えば、錠剤）の崩壊または「ブレークアップ」を促進するために使用され、一般的にデンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。所望する場合、投与される医薬組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤などの微量の非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン  酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートなどを含有し得る。所望する場合、香味剤、着色剤および／または甘味剤も加えることができる。本明細書の経口製剤への組込みのための他の任意選択の構成成分として、これらに限定されないが、保存剤、懸濁化剤、増粘剤などが挙げられる。充填剤として、例えば、二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、微結晶性セルロースなどの不溶性物質、ならびにマンニトール、ウレア、スクロース、ラクトース、ブドウ糖、塩化ナトリウム、ソルビトールなどの溶解性物質が挙げられる。
【０１０３】
医薬組成物はまた、米国特許第４，３０１，１４６号に開示されているヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの安定化剤を含んでもよい。他の安定化剤として、これらに限定されないが、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；ならびにビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレンビニルアセテートコポリマーなどが挙げられる。安定化剤は、所望の安定化効果を得るのに有効な量で存在する。一般的に、これは、システアミン生成物と安定化剤との比率が少なくとも約１：５００ｗ／ｗ、より一般的には約１：９９ｗ／ｗであることを意味する。
【０１０４】
錠剤、カプセル剤または他の経口送達システムは、最初に生成物を腸溶性コーティングすることにより製造される。本明細書の錠剤を形成するための方法は、腸溶性コーティングしたシステアミン生成物を、任意選択で賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤などと組み合わせて含有する粉末の直接圧縮による。直接圧縮の代替法として、圧縮錠は、湿式造粒法または乾式造粒法プロセスを使用して調製することができる。錠剤はまた、適切な水溶性滑沢剤を含有する湿性物質から開始して、圧縮よりもむしろ成型してもよい。
【０１０５】
代替の実施形態では、腸溶性コーティングした生成物は、顆粒化し、顆粒を圧縮して錠剤にするか、またはカプセル剤に充填する。カプセル剤材料は、硬質または軟質のいずれかであってよく、通常ゼラチンバンドなどで密閉される。経口使用のための錠剤およびカプセル剤は、一般的には、本明細書中で論じた、一般的に使用されている１つまたは１つより多くの添加剤を含む。
【０１０６】
剤形、すなわち、腸溶性コーティングした生成物を含む錠剤またはカプセル剤の投与に対して、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の総重量が使用される。剤形は、システアミンを用いた処置が通常適応である状態を患っている患者に経口投与される。
適応症、投薬および投与
【０１０７】
本開示は、システアミンを用いた治療が適応である疾患を患っている患者（例えば、ヒト患者）を処置する方法であって、本明細書で開示されている化合物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
方法の一部の実施形態では、疾患はシスチン蓄積症である。一部の実施形態では、疾患は腎性シスチン蓄積症である。方法の一部の実施形態では、疾患は脂肪肝疾患である。一部の実施形態では、脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎から生じる脂肪肝疾患、肥満から生じる脂肪肝疾患、糖尿病から生じる脂肪肝疾患、インスリン抵抗性から生じる脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症から生じる脂肪肝疾患、無ベータリポタンパク質血症、糖原病、ウェーバークリスチャン病、ウォルマン病、妊娠による急性脂肪肝、およびリポジストロフィーまたは他の脂肪肝疾患である。「脂肪肝疾患」という用語はＮＡＳＨを含んでもよいし、または除外してもよい。方法の一部の実施形態では、疾患は線維症である。一部の実施形態では、線維症はアテローム性動脈硬化症、喘息、心臓線維症、臓器移植線維症、コロイドおよび肥厚性瘢痕、筋線維症、膵臓線維症、骨髄線維症、間質性肝線維症、肝臓および胆嚢の硬変症、強皮症、肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、間質性肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、原因不明の器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、腎線維症、慢性腎臓疾患、嚢胞性線維症、またはアルポート病である。方法の一部の実施形態では，疾患は血栓性疾患である。一部の実施形態では、血栓性疾患は鎌状赤血球症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心臓塞栓症、凝固亢進状態、栓友病、第Ｖ因子ライデン、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏症、プロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、プロトロンビン遺伝子変異（Ｇ２０２１０Ａ）、高ホモシステイン血症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗カルジオリピン抗体（ＡＣＬＡ）血栓形成症候群、またはループス抗凝固因子（ＬＡ）症候群である。方法の一部の実施形態では、疾患はＭＥＣＰ−２関連障害、例えば、レット症候群、自閉症、広汎性発達障害、非症候性精神遅滞、特発性新生児脳症または特発性脳性麻痺である。方法の一部の実施形態では、疾患は遺伝性ミトコンドリア病、例えば、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミオクローヌスてんかん、および赤色ぼろ線維・ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズセイヤー症候群または亜急性壊死性脳症（リー症候群）である。方法の一部の実施形態では、疾患は神経疾患または障害、例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病  脊髄性筋萎縮症、振盪、脳卒中、または外傷性脳傷害（ＣＴＥ）である。方法の一部の実施形態では、疾患は炎症である。方法の一部の実施形態では、疾患はがん、例えば、乳がん、黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、頭頸部がん、肺がん、非小細胞肺癌、腎がん、直腸結腸がん、結腸がん、卵巣がん、肝がんまたは胃がんである。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「腎線維症または慢性腎臓疾患」とは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な堆積物（複数可）に特徴付けられ、糸球体の硬化および腎臓の細管間質性線維症をもたらす腎臓の進行性障害を指す。繊維状組織の過剰な堆積は健康な腎臓組織に取って代わり、腎臓構造にダメージを与え、腎臓機能を障害する。例示的な腎線維症または慢性腎臓疾患として、これらに限定されないが、慢性腎不全（ＣＲＩ）、ステージＩＩＩ、ＩＶまたはＶの慢性腎臓疾患、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、糖尿病、線維嚢胞性腎臓疾患、線維性腎臓がん、または腎臓の間質性線維症が挙げられる。
【０１１０】
化合物は治療有効量で投与される。投与される化合物の量は、患者の年齢、体重、および全身状態、処置を受けている状態の重症度、ならびに処方する医師の判断に依存する。適切な治療用の量は、当業者により標準的方法で決定される。一部の実施形態では、用量は、１日当たり１回または２回のいずれかで投与される。一部の実施形態では、用量は１日当たり複数回投与される。一部の実施形態では、化合物の有効な投与量は１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内である。さらに、有効用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ／  ２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇであってよく、１０００ｍｇ／ｋｇまで２５ｍｇ／ｋｇずつの増加で増加させてもよいし、または前述の値のいずれか２つの間の範囲であってよい。一部の実施形態では、投与経路は経口である。一部の実施形態では、投与経路は経皮である。
【０１１１】
化合物は治療有効量で投与される。通常、組成物は単位剤形である。投与される化合物の量は当然、患者の年齢、体重、および全身状態、処置を受けている状態の重症度、および処方する医師の判断に依存する。適切な治療用の量は当業者には公知であり、および／または関連のある参考書および文献に記載されている。一態様では、用量は、１日当たり１回または１日当たり複数回のいずれかで投与される。生成物は、１日当たり１回、２回または３回または４回投与されてもよい。一部の実施形態では、生成物の有効な投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内であってよい。さらに、有効用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３２５ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４２５ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、４７５ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５２５ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、５７５ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６２５ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、６７５ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７２５ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、７７５ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８２５ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、８７５ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９２５ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、９７５ｍｇ／ｋｇもしくは１０００ｍｇ／ｋｇであってもよいし、前述の値のいずれか２つの間の範囲であってもよい。一部の実施形態では、上記用量は総１日用量であってもよいし、毎日の１回、２回もしくは３回の投与うちの１回において投与される用量であってよい。一部の実施形態では、生成物は、約０．２５ｇ／ｍ２〜４．０ｇ／ｍ２身体表面積の総１日用量で、例えば、少なくとも約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９もしくは２ｇ／ｍ２、または約０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．２、２．５、２．７、３．０、もしくは３．５ｇ／ｍ２までで投与されるか、または前述の値のいずれか２つの間の範囲であってよい。一部の実施形態では、生成物は、約０．５〜２．０ｇ／ｍ２身体表面積、または１〜１．５ｇ／ｍ２身体表面積、または０．５〜１ｇ／ｍ２身体表面積、または約０．７〜０．８ｇ／ｍ２身体表面積、または約１．３５ｇ／ｍ２身体表面積の総１日用量、または約１．３〜約１．９５グラム／ｍ２／日、または約０．５〜約１．５グラム／ｍ２／日、または約０．５〜約１．０グラム／ｍ２／日で、好ましくは１日当たり４回より少ない頻度、例えば、１日当たり３回、２回または１回投与されてもよい。同じ活性成分の塩またはエステルは、塩またはエステル部分のタイプおよび重量に応じて分子量が変動し得る。剤形、例えば、腸溶性コーティングした生成物を含む錠剤またはカプセル剤または他の経口剤形の投与のために、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の総重量が使用される。ある特定の実施形態では、錠剤またはカプセル剤中の活性成分の量は、約１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００または５００ｍｇである。投与は、少なくとも３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、またはこれより長く継続することができる。
【０１１２】
本発明の組成物は、本明細書で想定されている各適応症に対する他の薬物または治療法と組み合わせて使用することができる。各適応症に対する標準的ケアの一部である他の薬物または治療法との組合せが本明細書で具体的に想定されている。
【０１１３】
化合物および他の薬物／治療法は、単一組成物中で同時にまたは別個の組成物中で組み合わせて投与され得る。あるいは、投与は逐次的である。一部の実施形態では、患者は、他の薬物／治療の投与前に、化合物を予め投薬される。
【０１１４】
本明細書中に記載されている方法または組成物の有効性は、例えば、シスチン蓄積症により影響を受けた被験体において白血球シスチン濃度を測定することにより評価することができる。本開示の方法の効力の追加の尺度として、これらに限定されないが、肝線維症、肝臓の脂肪含有量、硬変症の発症率または進行度、肝細胞癌の発症率、肝臓のアミノトランスフェラーゼレベルの上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加、および血清フェリチンの上昇を含めた、脂肪肝疾患に関連する症状の軽減を評価することが挙げられる。投与量の調節および治療は、例えば、脂肪肝疾患の重症度および／またはシスチンの濃度に応じて、専門医により行うことができる。例えば、脂肪肝疾患の処置は、処置前のレベルと比較して、約１０％〜４０％の間の肝臓のトランスアミナーゼの減少をもたらすことができる。関連した実施形態では、処置は、処置した患者におけるアラニンアミノトランスフェラーゼレベルを、正常なＡＬＴレベルより約３０％、２０％または１０％を超えて、または正常なＡＬＴレベルに（≧４０ｉｕ／Ｌ）減少させる。別の実施形態では、システアミン生成物を用いた処置は、患者におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルを、正常なＡＳＴレベルより約３０％、２０％または１０％を超えて減少させる、または正常なＡＳＴレベルまで戻す。
【０１１５】
本発明の方法はまた、システアミンの投与が適応である疾患の処置のための医薬の調製における本明細書で開示されている化合物の使用、およびシステアミンの投与が適応である疾患を処置するための別の薬剤と組み合わせた投与のための医薬の調製における本明細書で開示されている化合物の使用も含む。システアミンの投与が適応である疾患の処置のための本明細書で開示されている化合物と、任意選択で処置のための別の薬剤と、システアミンの投与が適応である疾患の処置における使用のための説明書とを含むキットがさらに提供される。
動物モデル
【０１１６】
本明細書で開示されている化合物は、本明細書で想定されている疾患適応症に対して、当技術分野で公知の動物モデルで評価することができる。
【０１１７】
例えば、脂肪変性／脂肪性肝炎を示すいくつかのマウスモデルが存在し、これらは、遺伝的に変化させたレプチン不足（ｏｂ／ｏｂ）またはレプチン耐性（ｄｂ／ｄｂ）および食餌性メチオニン／コリン不足の（ＭＣＤ）モデルを含む。ＮＡＳＨに対するモデルとして、異なる系統の雄と雌のラット（Ｗｉｓｔａｒ、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ）をマウス系統（Ｃ５７ＢＬ／６）と比較する研究を行うことができる。より最近では、動物における超栄養食の使用が、ヒト表現型に生理学的により類似しているＮＡＦＬＤモデルをもたらした。ＮＡＦＬＤに最も一般的に付随する医学的状態は肥満、ＩＩ型糖尿病および脂質異常症である。これらの状態は、マウスおよびラットに高脂肪または高スクロースの餌を与えることによって誘発させることができる。＞７０％脂肪が豊富な餌を３週間与えたラットは、汎小葉性脂肪変性、不釣り合い炎症、酸化ストレスの増強、およびインスリン抵抗性を示唆する血漿インスリン濃度の増加を発症する。ＮＡＳＨマウスは、胃内飼料過給を介して誘発した。マウスには、それらの標準摂取を最大８５％超える餌を９週間与えた。マウスは、最終体重が７１％増加し、肥満となった。マウスは、白色脂肪組織の増加、高血糖、高インスリン血症、高レプチン血症、耐糖能障害およびインスリン抵抗性を実証した。これらのマウスのうち、４６％において、ＡＬＴの増加（１２１＝／−２７ｖｓ１３＋／−１Ｕ／Ｌ）ならびにＮＡＳＨを示唆する組織学的特色が生じた。過剰に餌を与えたマウスの肝臓は、予想の約２倍大きくなり、色はベージュ色であり、脂質滴、細胞質の空胞および炎症のクラスターという微視的証拠があった。
【０１１８】
ＮＡＳＨのマウスモデルは、特定の食餌（メチオニンコリン不足、ＭＣＤ）または胃内飼料過給を介して作り出す。これらのマウスはＮＡＳＨの血清学および組織学的特色を生じる。ＮＡＳＨマウスは、ＮＡＳＨ関連の疾患および障害に対する、本明細書で開示されている化合物の効果をスクリーニングおよび測定するのに有用である。
【０１１９】
腎臓線維症に対する動物モデルは当技術分野で公知であり、例えば、Eddyら、「Investigating  mechanisms  of  chronic  kidney  disease  in  mouse  models」Pediatr  Nephrol.、２０１１年６月２２日に記載されている。
【０１２０】
ハンチントン病およびパーキンソン病の動物モデルは当技術分野で記載されており、疾患を患っている被験体における本明細書で開示されている化合物の効果を決定するのに有用である。例えば、Karpujら、「Evidence  for  a  role  for  transglutaminase  in  Huntington's  disease  and  the  potential  therapeutic  implications」、Neurochem  Int.（２００２年）１月；４０巻（１号）：３１〜６頁およびBoveら、「Neurotoxin-based  models  of  Parkinson's  disease.」Neuroscience.、２０１１年１１月１０日を参照されたい。
【０１２１】
他の適応症に対する追加の動物モデルは当技術分野で利用可能であり、前記障害における本明細書で開示されている化合物の効力を測定するのに有用である。
【０１２２】
本開示はその具体的な実施形態と併せて記載されているが、前述の記載ならびにそれに続く実施例は、本開示を例示することを意図し、範囲を制限することを意図するものではない。本開示の範囲内での他の態様、利点および改変は当業者には明らかである。
【実施例】
【０１２３】
一般的方法
シスチン反応性アッセイ
３ｍＭ試験化合物を、１００ｎＭ  ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ  Ｌ−シスチン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ．）と共に３０℃、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中でインキュベートすることによってシスチン反応性を評価した。初期蛍光率（励起λ４８５ｎｍおよび発光λ５３５ｎｍ）の増加を、シスチン反応性の尺度、したがってシステイン形成として使用した。化合物のシスチン反応性を３ｍＭシステアミンの反応性のパーセンテージとして表現した。
【０１２４】
安静時の状態で、クエンチを引き起こす２つのＢＯＤＩＰＹ分子の空間的近接性により、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ  Ｌ−シスチンの特有の蛍光は、非常に低かった。化学反応下で（Ｓ−Ｓ結合の破壊）、空間的な距離が増加し、クエンチが喪失し、測定された蛍光が増加した。時間（分）対蛍光（相対蛍光単位−ＲＦＵ）をプロットし、直線回帰分析を実施して、反応速度（ＲＦＵ／分）に対応する傾き値およびＲ２値を生成した。
ＡＤＯ代謝アッセイ
【０１２５】
１５ｍＭ試験化合物を、６０μｇ／ｍｌのヒト組換え型ＡＤＯおよび２０ｎＭ  ＭｉｔｏＸｐｒｅｓｓ（登録商標）Ｏ２感受性蛍光プローブ（Ｌｕｘｃｅｌ）と共に３７℃でアッセイ緩衝液／塩中、密閉したアッセイチャンバー内でインキュベートすることによって、ＡＤＯ代謝速度を決定した。初期蛍光率（励起λ３８０ｎｍおよび発光λ６５０ｎｍ）の増加を使用してＡＤＯ依存性酸素枯渇活性を測定した。化合物を代謝し、酸素を同時に消費するＡＤＯの能力を、１５ｍＭシステアミンの能力と比べて表現した。
シスチン枯渇アッセイ
【０１２６】
３７℃、９５％（ｖ／ｖ）大気／５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２、Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉａ  Ｅａｇｌｅ中で、６０分間化合物を細胞と共にインキュベートすることによって、シスチン蓄積症ヒト線維芽細胞（Ｃｏｒｉｅｌｌ）からシスチンを枯渇させる試験化合物の能力を決定した。続いて、処置した細胞試料を収集し、次いでホモジナイズして、血漿およびリソソーム膜を確実に破壊した。タンパク質を酸沈殿により除去し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳおよびＨＩＬＩＣクロマトグラフィーを使用して上清中のシスチンを測定した。タンパク質レベルを決定し、シスチンレベルを、タンパク質１ｍｇ／ｍｌ当たりのｎＭとして報告した。試験化合物の処置後のシスチンレベルを、未処置の対照細胞のシスチンレベルのパーセンテージとして表現した。
ラット肝細胞アッセイ
【０１２７】
ラット肝細胞を使用して、ＡＤＯ酵素によるｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の肝臓クリアランスをモデル化した。簡単に説明すると、凍結保存したラット肝細胞を使用して肝細胞安定性アッセイを行った。試験化合物を約３μＭの濃度（５０μＬの１０ｍＭ溶液）で細胞（例えば、１０６細胞）に加えた。他の濃度もまた使用できる。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析で化合物の存在を異なる時間点（０、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０分間）で測定し、内因性クリアランス（ＣＬｉｎｔ）速度を測定した。例えば、Lubberstedtら、HepaRG  human  hepatic  cell  line  utility  as  a  surrogate  for  primary  human  hepatocytes  in  drug  metabolism  assessment  in  vitro、J  Pharmacol  Toxicol  Methods、６３巻：５９〜６８頁、２０１０年；または  Zanelliら、Comparison  of  cryopreserved  HepaRG  cells  with  cryopreserved  human  hepatocytes  for  prediction  of  clearance  for  26  drugs,  Drug  Metab  Dispos、４０巻：１０４〜１１０頁、２０１２年を参照されたい。
げっ歯類薬物動態学的アッセイ
【０１２８】
静脈内および強制経口投与経路を介して、１経路当たり３匹の動物群に、１ｋｇ当たり２および１０ｍｇの遊離塩基当量で試験化合物を投与することによって、げっ歯種（マウスおよび／またはラット）における試験化合物の薬物動態学的パラメーターを決定した。
【０１２９】
投与後の様々な時間に血液試料を採取し、血漿を調製し、正規のＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを使用した、親薬物に対する分析に供した。非コンパートメント分析を使用して、血漿の分析用データから誘導された薬物動態学的パラメーターを決定した。
（実施例１）
Ｎ置換化合物の活性
【０１３０】
上に記載されている一般的な方法に従い、５０μＭまたは１００μＭの濃度で化合物をアッセイした。
【表１】
2018525350.tif 000017
【０１３１】
表１に示されている通り、化合物１ｂおよび１ｃは、システアミンと比較して、同様のシスチン枯渇レベルと共に、シスチンとの反応性が増加したこと実証している。化合物１ａは、システアミンに対するシスチン枯渇レベルと比較した場合、シスチン枯渇レベルがわずかに低減したことを実証している。有利なことに、化合物１ａ、１ｂ、および１ｃは、システアミンと比較して、ＡＤＯによる代謝が有意に減少したことを実証している。
（実施例２）
環式Ｎ置換化合物の活性
【０１３２】
上に記載されている一般的方法に従い、化合物を５０μＭまたは１００μＭの濃度でアッセイした。
【表２】
2018525350.tif 000018
【０１３３】
表２に示されている通り、化合物２ｂおよび２ｄは、システアミンと比較して、シスチンとの反応性が増加したことを実証している。化合物はまた、システアミンに対するシスチン枯渇レベルと比較した場合、同様の（化合物２ｂ）またはわずかに低減した（化合物２ａ、２ｃ、２ｄ）シスチン枯渇レベルを実証している。有利なことに、化合物２ａ、２ｂ、２ｃ、および２ｄは、システアミンと比較して、ＡＤＯによる代謝が有意に減少したことを実証している。
（実施例３）
アルキル鎖置換化合物の活性
【０１３４】
上に記載されている一般的方法に従い、化合物を５０μＭまたは１００μＭの濃度でアッセイした。
【表３】
2018525350.tif 000019
【０１３５】
表３に示されている通り、化合物３ｃは、システアミンと比較して、シスチンとの反応性が増加したことを実証している。化合物はまた、システアミンに対するシスチン枯渇レベルと比較した場合、シスチン枯渇レベルが同様（化合物３ｂ、３ｃ）またはわずかに低減している（化合物３ａ、３ｄ）ことを実証している。有利なことに、化合物３ａ、３ｃ、および３ｄは、システアミンと比較して、ＡＤＯによる代謝が有意に減少したことを実証している。
（実施例４）
硫黄−窒素距離および化合物の活性
【０１３６】
以下の手順に従い、量子力学計算を使用して、表４の化合物のそれぞれに対する硫黄−窒素距離を計算した。最初に、２Ｄ化学構造をＳｐａｒｔａｎ’１４に読み込ませ、３Ｄモデルへと自動変換させた。次いで、ＭＭＦＦ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｏｒｃｅ  Ｆｉｅｌｄ）（中性形態の化合物）を使用して、各３Ｄ構造を最小化した。次いで、最小化した各ＭＭＦＦ構造（中性形態）に対して、量子力学計算を以下の通り作動させた：Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  Ｇｅｏｍｅｔｒｙ；Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ、Ｂ３ＬＹＰ、６−３１Ｇ＊；真空；中性形態；不対電子なし。
【０１３７】
化合物に対するシスチン枯渇レベルを、同様の濃度においてシステアミンで達成されたシスチン枯渇と比べて（比較参照：システアミン１００％）、パーセントとして表４で表現している。
【０１３８】
Ｖｏｒｔｅｘ（登録商標）散布図（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ（登録商標）から作成）を使用して、硫黄−窒素距離と、化合物に対するシスチン枯渇の程度との間の関係をグラフで表した。図１に示されている通り、高レベルのシスチン枯渇が、約３．６〜４．７Å、および特に、約４．１Åの硫黄−窒素距離を有する化合物に対して観察された。
【０１３９】
指摘されていない限り（「Ａｂｓ」という用語で）、相対立体化学は表４に示されている。
【表４−１】
2018525350.tif 000020
【表４−２】
2018525350.tif 000021
【表４−３】
2018525350.tif 000022
【表４−４】
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【表４−５】
2018525350.tif 000024
【表４−６】
2018525350.tif 000025
【表４−７】
2018525350.tif 000026
【表４−８】
2018525350.tif 000027
（実施例５）
化合物の活性
【０１４０】
表５の化合物のそれぞれに対するシスチン枯渇レベルを、同様の濃度においてシステアミンで達成されたシスチン枯渇と比べて（比較参照：システアミン１００％）、パーセントとして表現した。
【０１４１】
指摘されていない限り（「Ａｂｓ」という用語で）、相対立体化学は表５に示されている。
【表５−１】
2018525350.tif 000028
【表５−２】
2018525350.tif 000029
【表５−３】
2018525350.tif 000030
【表５−４】
2018525350.tif 000031
【表５−５】
2018525350.tif 000032
【表５−６】
2018525350.tif 000033
【表５−７】
2018525350.tif 000034
（実施例６）
経口での化合物投与後のラット全血中の硫化ジメチル（ＤＭＳ）検出値
【０１４２】
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（２００〜２５０ｇ）を、１２時間の明／暗サイクル下、飼料および水を自由摂取させながらケージ内で飼育した。温度および湿度は、ＵＫ  Ｈｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ規制に従い制御した。経口投与（ｐｏ）に対して、試験化合物は、３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、水中で製剤化して、５ｍＬ／ｋｇの投薬量で経口的に投与した場合、１５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供した。ラット（１種の化合物当たりｎ＝１５）への化合物または水（ビヒクル）の投与後、ＣＯ２下、経口投薬後の定義された時点（投薬前、０．２５時間、０．５時間、１時間および２時間）において、心臓穿刺により末端血液試料（＞５ｍＬ）を採取した。湿った氷上の密閉したヘパリン処置済みエッペンドルフチューブに血液を入れ、４℃で貯蔵してから、ＤＭＳレベルをガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析した。
【０１４３】
ラット血液の各試料は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）内部標準を含有する真空排気した２０ｍＬのＧＣ−ヘッドスペースバイアルに１ｍＬを加えた。圧着キャップおよびセプタムを用いてヘッドスペースバイアルを密閉し（揮発性硫黄化合物の外気への蒸発を阻止するため）、十分にボルテックス混合した。ガスクロマトグラフィーを使用してすべての試料を処理して、ＤＭＳレベルを測定した。簡単に説明すると、硫黄を含有する化合物を気体担体の流れに熱的に遊離させて、ガスクロマトグラフィーカラム（３０ｍ×０．３２ｍｍ  ＤＢ−６２４  １．８μｍ）に注入した（１μＬ）。この状態で、硫化ジメチル（ＤＭＳ）およびＴＨＦ内部標準に対する保持時間はそれぞれ約１．８３分間および３．８２分間であった。
【０１４４】
分析した各血液試料に対して、ＤＭＳピークエリアとＴＨＦピークエリアとの比率を計算した。ＤＭＳ較正曲線およびアッセイ直線性のチェックのため、基準のＤＭＳ標準物質の濃度に対してこの比率をグラフでプロットした（ブランク、６０ｎＭ、１８０ｎＭ、３６０ｎＭ、６００ｎＭ、１２００ｎＭ、１８００ｎＭおよび３０００ｎＭ）。直線回帰分析によるこのプロットで作成した方程式から各血液試料中のＤＭＳ濃度を計算した。結果は表６に示されている。検出の下限は６０ｎＭであり、＜６０の値は、試料クロマトグラムにおいてＤＭＳピークが検出されなかったことを示す。有利なことに、試験した化合物は、システアミンと比較して、減少したＤＭＳレベルをもたらし、これは、これらの化合物が、システアミン治療と比較して、不快な副作用（例えば、口臭）を減少させたことを示唆している。
【表６】
2018525350.tif 000035
（実施例７）
グルタメート誘発性ニューロン興奮毒性アッセイ
【０１４５】
Ｓｔ−ＨｄｈＱ１１１／１１１細胞においてグルタメート誘発性興奮毒性（神経保護）を阻害する試験化合物の能力を、３３℃、９５％（ｖ：ｖ）大気／５％（ｖ：ｖ）ＣＯ２、ダルベッコ改変イーグル培地中で化合物を細胞と共に６０分間インキュベートすることによって決定した。この後、６ｍＭ  Ｌ−グルタメートを２４時間加えることによって興奮毒性を誘発させた。発光性ベースのＣｅｌｌＴｉｔｒｅ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＡＴＰレベルを測定することにより、細胞生存度を評価した。化合物神経保護（％細胞生存）を、１００μＭシステアミン（１００％細胞生存として表される）で記録した効果の％として表現した。有利なことに、試験した化合物は、システアミンのものと非常に類似した細胞生存レベルを含めて（例えば、１００μＭシステアミンに対する効果の％として表現した場合、少なくとも８０％の細胞生存）、高レベルの細胞生存（例えば、１００μＭシステアミンに対する効果の％として表現した場合、少なくとも５０％の細胞生存）をもたらし、これは、これらの化合物が、システアミン治療と比較した場合、同様の神経保護レベルを有することを示唆している。
【表７−１】
2018525350.tif 000036
【表７−２】
2018525350.tif 000037
【０１４６】
上記の例証的な例に示された本発明における多くの改変および変動が、当業者に生じることが予想されている。結果的に、添付の特許請求の範囲に出現するようなこのような制限のみが本発明に課されるべきである。
【図１】
2018525350.tif 000045
【国際調査報告】
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