(57)【要約】式（Ｉ）2018525379.tif 000410で示される化合物またはその塩が開示され、式中：Ａは、ＣＲ１またはＮであり；Ｂは、ＣＲ３またはＮであり；Ｄは、ＣＲ４またはＮであり；Ｌ１は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｍ−であり；Ｌ２は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−であり；ならびにＸ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に定義されるものである。このような化合物をＴＮＦαの修飾因子として使用する方法、およびこのような化合物を含む医薬組成物もまた開示される。これらの化合物は、炎症および自己免疫疾患を治療する際に有用である。
2018525379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018525379.tif 000408
（Ｉ）
［式中：
Ａは、ＣＲ１またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；
Ｌ１は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−であり；
Ｚは、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される環基であって、前記環基は、０〜３個のＲａで置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜４個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＲｅ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲｃＲｃ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙ；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アミノアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または−ＮＲｈＲｈであるか；あるいは２個のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員スピロカルボサイクリルもしくはスピロヘテロサイクリル基を形成し；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたヘテロサイクリル、０〜６個のＲａで置換されたアリール、０〜６個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、０〜６個のＲｗで置換されたＣ１−７アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４-アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−４アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−４アルキニル）、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ３−７カルボサイクリル、アリール、５〜７員ヘテロサイクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｒ（アリール）、−（ＣＨ２）ｒ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨ（０〜３個のＲｘで置換されたアリール）、−ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−（ＣＨ２）��−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、または−Ｓｉ（Ｃ１−３アルキル）３であって、前記カルボサイクリル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲｚで置換されているか；あるいは２個のＲａは、同一炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；あるいは２個のＲｃは、同一窒素原子に結合して、０〜３個のＲｇで置換された４〜８員ヘテロ環を形成し；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、０〜７個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲａで置換されたアリール、または０〜３個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり；
各Ｒｈは、独立して、Ｈ、０〜２個のＲｘで置換されたＣ１−５アルキル、０〜２個のＲｘで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜２個のＲｘで置換されたアリール、または０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｗは、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
各Ｒｙは、独立して、Ｃ１−５アルキルであり；
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびモルホリニルであるか；あるいは２個のＲｚは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各ｐは、独立して、０、１、または２であり；ならびに
各Ｒは、独立して、０、１、２、３、または４であるが；
但し、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈである場合、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり、ｍおよびｎのうちの１つは、１、２、３、または４であり、ならびにｍおよびｎのもう１つは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａ、Ｂ、およびＤのうちの０または１個が、Ｎであり；
Ｘが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；
Ｚが、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、５〜１０員ヘテロサイクリル、フェニル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択される環基であって、前記環基が、０〜３個のＲａで置換されており；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｒ１ａ、Ｃ１−３フルオロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲ１ａで置換されたＣ２−４アルキニル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−３アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、または−ＮＲｈＲｈであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アミノアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または−ＮＲｈＲｈであるか；あるいは２個のＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員スピロカルボサイクリル基を形成し；
ｍが、０、１、または２であり；
ｎが、０、１、２、または３であり；ならびに
各Ｒが、０、１、または２である、
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｘが、結合または−ＮＲ８−であり；
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２であり；
Ｌ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（シクロプロピル）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（フェニル）−、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｚが、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロペンテニル、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチオフェニルから選択される環基であって、前記環基が０〜３個のＲａで置換されており；
Ｒ１が、ＨまたはＦであり；
Ｒ２が：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ；あるいは
（ｉｉ）ジヒドロピリジノニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が、０〜３個のＲ１ａで置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ５が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ジメチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、または−ＣＨ２Ｏ（ピリジニル）であり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ８が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
各Ｒ１ａが、独立して、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２Ｆ）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２（アゼチジニル）、−ＣＨ２（ピペラジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニルピペラジニル）、−ＣＨ（ＯＨ）（シクロプロピル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（カルボキシピロリジニル）、−ＮＨ（カルバモイルシクロプロピル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル；ヒドロキシブタノニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシピロリジニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ヒドロキシプロピルピロリジニル、ヒドロキシピラニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、ジオキソヒドロキシテトラヒドロチオピラニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたピペリジニル；−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２（テトラゾリル）、およびピロリジノニルから選択される０もしくは１個の置換基で置換されたピペラジニル；ピペラジノニル、カルボキシメチルピペラジノニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはピリジニル；
各Ｒａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ピラゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（メチルピラゾリル）、オキサゾリジノニル、シクロペンテニル、イミダゾリジン−２，４−ジオニル、イミダゾリノニル、メチルイミダゾリル、インドリル、モルホリノニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、ジメトキシピリダジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたフェニル；−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、および−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたピラゾリル；−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたピリジニル；あるいは−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、およびモルホリニルから選択される０〜１個の置換基で置換されたピリミジニルである、
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａが、ＣＲ１；
Ｂが、ＣＲ３；ならびに
Ｄが、ＣＲ４である、
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｌ１が、結合であり；
Ｌ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（シクロプロピル）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘが、−ＮＲ８−であり；
Ｚが、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、またはピリジニル、ピリミジニルから選択される環基であって、各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピラゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（メチルピラゾリル）、シクロペンテニル、フェニル、メチルフェニル、シアノフェニル、アミノフェニルブトキシカルボニルフェニル、メトキシフェニル、オキサゾリジノニル、インドリル、メチルイミダゾリル、イミダゾリノニル、イミダゾリジン−２，４−ジオニル、ピラジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、ジメトキシピリダジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、モルホリニル、モルホリノニル、メチルトリアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたピラゾリル；−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、およびモルホリニルから選択される０〜１個の置換基で置換されたピリミジニル；あるいは−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたピラゾリルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２が、ジヒドロピリジノニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が、０〜３個のＲ１ａで置換されており；ならびに
Ｒ８が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化２】
2018525379.tif 000409
（Ｉ）
［式中： 
Ａは、ＣＲ１またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｘは、−Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＨ２）−、または−ＮＲ８−であり；
Ｌ１は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−であり；
Ｚは、０〜６個のＲｑで置換されたＣ４−８アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜４個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＲｅ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲｃＲｃ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アミノアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または−ＮＲｈＲｈであるか；あるいは２個のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員スピロカルボサイクリルもしくはスピロヘテロサイクリル基を形成し；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたヘテロサイクリル、０〜６個のＲａで置換されたアリール、０〜６個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、０〜６個のＲｗで置換されたＣ１−７アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−４アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−４アルキニル）、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ３−７カルボサイクリル、アリール、５〜７員ヘテロサイクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｒ（アリール）、−（ＣＨ２）ｒ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨ（０〜３個のＲｘで置換されたアリール）、−ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、または−Ｓｉ（Ｃ１−３アルキル）３であって、前記カルボサイクリル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲｚで置換されているか；あるいは２個のＲａは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；あるいは２個のＲｃは、同一窒素原子に結合して、０〜３個のＲｇで置換された４〜８員ヘテロ環を形成し；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、０〜７個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲａで置換されたアリール、または０〜３個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり；
各Ｒｈは、独立して、Ｈ、０〜２個のＲｘで置換されたＣ１−５アルキル、０〜２個のＲｘで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜２個のＲｘで置換されたアリール、または０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｑは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
各Ｒｗは、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
各Ｒｙは、独立して、Ｃ１−５アルキルであり；
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびモルホリニルであるか；あるいは２個のＲｚは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各ｐは、独立して、０、１、または２であり；ならびに
各Ｒは、独立して、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項７】
１つまたはそれ以上の請求項１もしくは６に記載の化合物またはその塩；および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
炎症または自己免疫疾患の治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風、および痛風関節炎から選択されるものである、請求項９に記載の使用のための化合物または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、２０１５年８月３日提出の米国仮出願番号６２／２００４２４の利益を請求するものであって、出典明示によりその内容が具体的に取り込まれるものである。
【背景技術】
【０００２】
説明
本発明は、一般に、ＴＮＦαシグナルの修飾因子として有用であるヘテロ環化合物に関する。ヘテロ環化合物、このような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。本発明は、さらに、ＴＮＦα活性に関連する状態（炎症および自己免疫疾患を含む）の治療に有用である少なくとも１つの本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００３】
ＴＮＦαは、ＴＮＦスーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）のリガンドの最初の原型メンバーである。ＴＮＦＳＦのリガンドは、細胞分化、細胞生存、細胞死、および炎症を含む数種類の重要な生物学的プロセスの調節に関与している。ＴＮＦスーパーファミリーのリガンドは、複数レベルで免疫および炎症応答の調節と組織化における重要な役割を果たしている。ＴＮＦＳＦリガンドの共通する構造的特徴は、特異的なＴＮＦＳＦ受容体に結合し、活性化することができる三量体の形成である。いくつかの他のファミリーメンバーと同様に、ＴＮＦαは、金属プロテアーゼによるタンパク質切断後に可溶型として分泌することができるＩＩ型膜貫通型タンパク質である。ＴＮＦαの膜貫通型と可溶型の両方とも、ＴＮＦ受容体１および２を介してシグナル伝達する生物学的に活性な三量体を形成する。ＴＮＦαは、ＴＮＦＲを介して複数の細胞型（Ｔ細胞、単球、内皮細胞）で作用して、免疫系の活性化、炎症サイトカインの産生、破骨細胞形成、および細胞死を誘導することができる。
【０００４】
それらの生理学的および病態生理学的機能に基づいて、ＴＮＦおよびＴＮＦＳＦリガンドは、多くの炎症および自己免疫疾患の病理発生に関連する（例えば、E.C. Keystone et al., J Rheumatol, 2010, 37, 27-39;およびL.M. Sedger ＆ M.F. McDermott, Cytokine Growth Factor Rev, 2014, 25(4), 453-72を参照）。今日まで、多くのＴＮＦα調節剤が開発され、市販品として入手可能である。ＴＮＦαに対する臨床的に証明されたタンパク質に基づく治療薬の作用メカニズムは、ＴＮＦαを、ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２への結合から妨げる競合アンタゴニストとして作用するものである。これらの薬剤として、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、およびインフリキシマブを含むＴＮＦαに特異的な抗体が挙げられる。ＴＮＦα介在障害の治療のための他の認可された薬剤は、免疫グロブリン分子とＴＮＦＲ２の細胞外ドメインのキメラであって、ＴＮＦαを細胞受容体への結合から阻害するエタネルセプトである。
【０００５】
ヒトＴＮＦα活性の修飾因子であるヘテロ環化合物は、多くのヒト疾患の治療および／または予防に利益を有する。これらの疾患としては、炎症および自己免疫疾患、神経および神経変性疾患、疼痛性および侵害受容性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、眼疾患、および腫瘍性疾患が挙げられる。
【０００６】
ＷＯ２０１３／１８６２２９、ＷＯ２０１４／００９２９５、およびＷＯ２０１４／００９２９６は、ＴＮＦαの修飾因子として有用である化合物を開示する。
【０００７】
ＴＮＦの調節に関する治療によって利益を享受すると考えられる多くの条件を考慮すると、ＴＮＦαのシグナル伝達を調節できる新規な化合物およびこれらの化合物の使用方法が、広範囲の患者に多くの治療上の利益を提供することは明らかである。
【０００８】
本発明は、有効なＴＮＦα活性の阻害剤であることが見出された新規なクラスのヘテロ環化合物に関する。これらの化合物は、それらの薬物可能性に重要である望まれる安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、および毒性値を有する医薬として有用であるように提供される。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＴＮＦαの阻害剤として有用であり、炎症および自己免疫疾患、神経および神経変性障害、心血管疾患、代謝性疾患、眼性疾患、および腫瘍性疾患の治療に有用である式（Ｉ）の化合物；あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００１０】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、ＴＮＦαの調節方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、および炎症性疾患の治療方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１３】
１の実施態様は、炎症および自己免疫疾患の治療方法を提供する。特に、炎症および自己免疫疾患としては、以下に限定されないが、全身性エリテマトーデス、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風、および痛風関節炎が挙げられる。
【００１４】
本発明はまた、治療における使用のための本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明はまた、炎症および自己免疫疾患の治療剤の製造のための、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬組成物の使用説明書を伴うキットにおける前記化合物または組成物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを調製するための方法および中間体を提供する。
【００１８】
本発明のこれらの他の特徴は、下記の開示として拡張された形で説明される。
【００１９】
図面の簡単な説明
本発明は、下記に記載の添付図面を参照して示される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、スキーム１による式（Ｉ）の化合物の一般的な合成を示す。
【図２】図２は、スキーム２による式（Ｉ）の化合物の一般的な合成を示す。
【図３】図３は、スキーム３による式（Ｉ）の化合物の一般的な合成を示す。
【図４】図４は、式（Ｉ）の化合物の一般的な合成を示す。
【図５】図５は、式（Ｉ）の化合物の一般的な合成を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2018525379.tif 000003
（Ｉ）
［式中：
Ａは、ＣＲ１またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；
Ｌ１は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−であり；
Ｚは、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される環基であって、前記環基は、０〜３個のＲａで置換され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜４個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＲｅ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲｃＲｃ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙ；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環またはヘテロ環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アミノアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または−ＮＲｈＲｈであるか；あるいは２個のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員スピロカルボサイクリルまたはスピロヘテロサイクリル基を形成し；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたヘテロサイクリル、０〜６個のＲａで置換されたアリール、０〜６個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、０〜６個のＲｗで置換されたＣ１−７アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（Ｃ１−６-アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−４アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−４アルキニル）、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ３−７カルボサイクリル、アリール、５〜７員ヘテロサイクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｒ（アリール）、−（ＣＨ２）ｒ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨ（０〜３個のＲｘで置換されたアリール）、−ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−（ＣＨ２）��−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、または−Ｓｉ（Ｃ１−３アルキル）３であって、前記カルボサイクリル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲｚで置換されているか；あるいは２個のＲａは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール；あるいは２個のＲｃは、同一窒素原子に結合して、０〜３個のＲｇで置換された４〜８員ヘテロ環を形成し；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、０〜７個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲａで置換されたアリール、または０〜３個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり；
各Ｒｈは、独立して、Ｈ、０〜２個のＲｘで置換されたＣ１−５アルキル、０〜２個のＲｘで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜２個のＲｘで置換されたアリール、または０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｗは、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
各Ｒｙは、独立して、Ｃ１−５アルキルであり；
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびモルホリニルであるか；あるいは２個のＲｚは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各ｐは、独立して、０、１、または２であり；ならびに
各ｒは、独立して、０、１、２、３、または４であるが；
但し、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈである場合、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり、ｍおよびｎのうちの１つは、１、２、３、または４であり、ｍおよびｎの他の１つは、０、１、２、３、または４である］
で示される少なくとも１つの化合物またはその塩を提供する。
【００２２】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2018525379.tif 000004
（Ｉ）
［式中：
Ａは、ＣＲ１またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；
Ｌ１は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−であり；
Ｚは、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される環基であって、前記環基は、０〜３個のＲａで置換され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜４個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＲｅ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲｃＲｃ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環式ヘテロアリール）；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、または−ＮＲｈＲｈであるか；あるいは２個のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員スピロカルボサイクリルもしくはスピロヘテロサイクリル基を形成し；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたヘテロサイクリル、０〜６個のＲａで置換されたアリール、０〜６個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ３−７カルボサイクリル、アリール、５〜７員ヘテロサイクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨ（０〜３個のＲｘで置換されたアリール）、−ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、または−Ｓｉ（Ｃ１−３アルキル）３であるか；あるいは２個のＲａは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；あるいは２個のＲｃは、同一窒素原子に結合して、０〜３個のＲｇで置換された４〜８員ヘテロ環を形成し；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、０〜７個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲａで置換されたアリール、または０〜３個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり；
各Ｒｈは、独立して、Ｈ、０〜２個のＲｘで置換されたＣ１−５アルキル、０〜２個のＲｘで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜２個のＲｘで置換されたアリール、または０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
各Ｒｙは、独立して、Ｃ１−５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各ｐは、独立して、０、１、または２であり；ならびに
各ｒは、独立して、０、１、２、３、または４であるが；
但し、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈである場合、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；ｍおよびｎのうちの１つは、０、１、２、３、または４であり、ならびにｍおよびｎのうちのもう１つは、１、２、３、または４である］
で示される化合物の少なくとも１つまたはその塩を提供する。
【００２３】
本発明の第３の態様は、式（Ｉ）：
【化３】
2018525379.tif 000005
（Ｉ）
［式中：
Ａは、ＣＲ１またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｘは、−Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＨ２）−、または−ＮＲ８−であり；
Ｌ１は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−であり；
Ｚは、０〜６個のＲｑで置換されたＣ４−８アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜４個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＲｅ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲｃＲｃ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環またはヘテロ環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アミノアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または−ＮＲｈＲｈであるか；あるいは２個のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員スピロカルボサイクリルまたはスピロヘテロサイクリル基を形成し；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたヘテロサイクリル、０〜６個のＲａで置換されたアリール、０〜６個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、０〜６個のＲｗで置換されたＣ１−７アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−４アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−４アルキニル）、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ３−７カルボサイクリル、アリール、５〜７員ヘテロサイクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｒ（アリール）、−（ＣＨ２）ｒ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨ（０〜３個のＲｘで置換されたアリール）、−ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、または−Ｓｉ（Ｃ１−３アルキル）３であって、前記カルボサイクリル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲｚで置換されているか；あるいは２個のＲａは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；あるいは２個のＲｃは、同一窒素原子に結合して、０〜３個のＲｇで置換された４〜８員ヘテロ環を形成し；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、ア０〜３個のＲｆで置換されたリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、０〜７個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたヘテロサイクリル、０〜３個のＲａで置換されたアリール、または０〜３個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり；
各Ｒｈは、独立して、Ｈ、０〜２個のＲｘで置換されたＣ１−５アルキル、０〜２個のＲｘで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜２個のＲｘで置換されたアリール、または０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｑは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
各Ｒｗは、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
各Ｒｙは、独立して、Ｃ１−５アルキルであり；
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびモルホリニルであるか；あるいは２個のＲｚは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各ｐは、独立して、０、１、または２であり；ならびに
各Ｒは、独立して、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物の少なくとも１つまたはその塩を提供する。
【００２４】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ａは、ＣＲ１であり；Ｂは、ＣＲ３であり；Ｄは、ＣＲ４であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１または第２の態様で定義されるものである。この実施態様の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化４】
2018525379.tif 000006
（Ｉ−ａ）
で示される構造を有する。
【００２５】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ａは、Ｎであり；Ｂは、ＣＲ３であり；Ｄは、ＣＲ４であり；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１または第２の態様で定義されるものである。この実施態様の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化５】
2018525379.tif 000007
（I−ｂ）
で示される構造を有する。
【００２６】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ａは、ＣＲ１であり；Ｂは、Ｎであり；Ｄは、ＣＲ４であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１または第２の態様で定義されるものである。
【００２７】
この実施態様の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化６】
2018525379.tif 000008
（Ｉ−ｃ）
で示される構造を有する。
【００２８】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ａは、ＣＲ１；Ｂは、ＣＲ３；Ｄは、Ｎ；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１または第２の態様で定義されるものである。。この実施態様の化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
【化７】
2018525379.tif 000009
（Ｉ−ｄ）
で示される構造を有する。
【００２９】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ａは、Ｎ；Ｂは、Ｎ；Ｄは、ＣＲ４；ならびにＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１または第２の態様で定義されるものである。。この実施態様の化合物は、式（Ｉ−ｅ）：
【化８】
2018525379.tif 000010
（Ｉ−ｅ）
で示される構造を有する。
【００３０】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ａは、Ｎ；Ｂは、ＣＲ３；Ｄは、Ｎ；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１または第２の態様で定義されるものである。この実施態様の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
【化９】
2018525379.tif 000011
（Ｉ−ｆ）
で示される構造を有する。
【００３１】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ａは、ＣＲ１；Ｂは、Ｎ；Ｄは、Ｎ；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１または第２の態様で定義されるものである。この実施態様の化合物は、式（Ｉ−ｇ）：
【化１０】
2018525379.tif 000012
（Ｉ−ｇ）
で示される構造を有する。
【００３２】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ａは、ＣＲ１またはＮであり；Ｂは、ＣＲ３またはＮであり；Ｄは、ＣＲ４またはＮであるが；但し、Ａ、Ｂ、およびＤのうちの１個のみがＮであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１または第２の態様で定義されるものである。この実施態様の化合物は、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、および式（Ｉ−ｄ）で示される構造を有する。
【００３３】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ａは、ＣＲ１またはＮであり；Ｂは、ＣＲ３またはＮであり；Ｄは、ＣＲ４またはＮであるが；但し、Ａ、Ｂ、およびＤのうちの２個のみが、Ｎであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１または第２の態様で定義されるものである。この実施態様の化合物は、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｆ）、および式（Ｉ−ｇ）で示される構造を有する。
【００３４】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、
Ａは、ＣＲ１またはＮであり；Ｂは、ＣＲ３またはＮであり；Ｄは、ＣＲ４またはＮであるが；但し、Ａ、Ｂ、およびＤのうちの０または１個は、Ｎであり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８であり；
Ｚは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、５〜１０員ヘテロサイクリル、フェニル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択される環基であって、前記環基は、０〜３個のＲａで置換されているものであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１ａ、Ｃ１−３フルオロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲ１ａで置換されたＣ２−４アルキニル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−３アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、または−ＮＲｈＲｈであり；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アミノアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または−ＮＲｈＲｈであるか；あるいは２個のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員スピロカルボサイクリル基を形成し；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
各Ｒは、０、１、または２であり；ならびに
Ｌ１、Ｌ２、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびｒは、第１の態様で定義されるものである。
【００３５】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中：Ｘは、結合または−ＮＲ８−であり；
Ｌ１は、結合または−ＣＨ２であり；
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（シクロプロピル）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（フェニル）−、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｚは、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロペンテニル、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチオフェニルから選択される環基であって、前記環基は、０〜３個のＲａで置換されており；
Ｒ１は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ；あるいは
（ｉｉ）ジヒドロピリジノニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が０〜３個のＲ１ａで置換されているものであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ジメチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、または−ＣＨ２Ｏ（ピリジニル）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２Ｆ）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２（アゼチジニル）、−ＣＨ２（ピペラジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニルピペラジニル）、−ＣＨ（ＯＨ）（シクロプロピル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（カルボキシピロリジニル）、−ＮＨ（カルバモイルシクロプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキル（−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換された）；ヒドロキシブタノニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシピロリジニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ヒドロキシプロピルピロリジニル、ヒドロキシピラニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、ジオキソヒドロキシテトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル（−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換された）；ピペラジニル（−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２（テトラゾリル）、およびピロリジノニルから選択される０もしくは１個の置換基で置換された）；ピペラジノニル、カルボキシメチルピペラジノニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはピリジニルであり；
各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ピラゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（メチルピラゾリル）、オキサゾリジノニル、シクロペンテニル、イミダゾリジン−２，４−ジオニル、イミダゾリノニル、メチルイミダゾリル、インドリル、モルホリノニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、ジメトキシピリダジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換された）；ピラゾリル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、および−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換された）；ピリジニル（−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換された）；あるいはピリミジニル（−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、およびモルホリニルから選択される０〜１個の置換基で置換された）であり；ならびに
Ａ、Ｂ、およびＤは、第１の態様で定義されるものである。
【００３６】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、
Ｘは、結合または−ＮＲ８−；
Ｌ１は、結合または−ＣＨ２であり；
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（シクロプロピル）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（フェニル）−、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｚは、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロペンテニル、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチオフェニルから選択される環基であって、前記環基は、０〜３個のＲａで置換されているものであり；
Ｒ１は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；あるいは
（ｉｉ）ジヒドロピリジノニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が０〜３個のＲ１ａで置換されおり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ジメチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、または−ＣＨ２Ｏ（ピリジニル）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２Ｆ）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２（アゼチジニル）、−ＣＨ２（ピペラジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニルピペラジニル）、−ＣＨ（ＯＨ）（シクロプロピル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（カルボキシピロリジニル）、−ＮＨ（カルバモイルシクロプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキル（−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換された）；ヒドロキシブタノニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシピロリジニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ヒドロキシプロピルピロリジニル、ヒドロキシピラニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、ジオキソヒドロキシテトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル（−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換された）；ピペラジニル（−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２（テトラゾリル）、およびピロリジノニルから選択される０または１個の置換基で置換された）；ピペラジノニル、カルボキシメチルピペラジノニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはピリジニルであり；
各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ピラゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（メチルピラゾリル）、オキサゾリジノニル、シクロペンテニル、イミダゾリジン−２，４−ジオニル、イミダゾリノニル、メチルイミダゾリル、インドリル、モルホリノニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、ジメトキシピリダジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、フェニル（Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換された）；ピラゾリル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、および−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換された）；ピリジニル（−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換された）；あるいはピリミジニル（−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、およびモルホリニルから選択される０〜１個の置換基で置換された）であり、
ならびにＡ、Ｂ、およびＤは、第１の態様で定義されるものである。
【００３７】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、
Ｌ１は、結合であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（シクロプロピル）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘは、−ＮＲ８−であり；
Ｚは、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、またはピリジニル、ピリミジニルから選択される環基であって、各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピラゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（メチルピラゾリル）、シクロペンテニル、フェニル、メチルフェニル、シアノフェニル、アミノフェニルブトキシカルボニルフェニル、メトキシフェニル、オキサゾリジノニル、インドリル、メチルイミダゾリル、イミダゾリノニル、イミダゾリジン−２，４−ジオニル、ピラジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、ジメトキシピリダジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、モルホリニル、モルホリノニル、メチルトリアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換された）；ピリミジニル（−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、およびモルホリニルから選択される０〜１個の置換基で置換された）；あるいはピラゾリル（−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換された）から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ジヒドロピリジノニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々は、０〜３個のＲ１ａで置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ５、およびＲ６は、第１の態様で定義されるものである。
【００３８】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；ｍは、０、１、２、３、または４であり；ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｈ、およびＲｙは、第１の態様で定義されるものである。
【００３９】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；ｍおよびｎのうちの１つは、０、１、２、３、または４であり、ｍおよびｎのもう１つは、１、２、３、または４であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、第１の態様で定義されるものである。
【００４０】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中：Ｒ５およびＲ６のうちの１つは、Ｈであり；Ｒ５およびＲ６のもう１つは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；ｍおよびｎのうちの１つは、０、１、２、３、または４であり、ｍおよびｎのうちのもう１つは、１、２、３、または４であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｈ、およびＲｙは、第１の態様で定義されるものである。
【００４１】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、結合であり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；ｍは、０、１、２、３、または４であり；ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｈ、およびＲｙは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（ＩＩ）で示される構造を有する化合物が含まれ、式中、ｍとｎの総数は、１、２、または３であり；ならびに式（ＩＩＩ）で示される構造を有する化合物が含まれ、式中、ｍおよびｎは、０である。
【化１１】
2018525379.tif 000013
この実施態様には式（ＩＩ）で示される化合物が含まれる。また、この実施態様には式（ＩＩＩ）で示される化合物も含まれる。
【００４２】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍは、１、２、３、または４であり；ｎは、０であり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙ；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｈ、Ｒｙ、およびｍは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様の化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化１２】
2018525379.tif 000014
（ＩＶ−ａ）
で示される構造を有する。この実施態様には、ｍが１または２である化合物が含まれる。また、この実施態様には、ｍが１である化合物が含まれる。
【００４３】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍは、０であり；ｎは、１、２、３、または４であり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｈ、Ｒｙ、およびｎは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様の化合物は、式（ＩＶ−ｂ）：
【化１３】
2018525379.tif 000015
（ＩＶ−ｂ）
で示される構造を有する。この実施態様には、ｎが１または２である化合物が含まれる。また、この実施態様には、ｎが１である化合物が含まれる。
【００４４】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍは、０であり；ｎは、０であり；ならびにＲ５およびＲ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｈ、およびＲｙは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様の化合物は、式（ＩＶ−ｃ）：
【化１４】
2018525379.tif 000016
（ＩＶ−ｃ）
で示される構造を有する。
【００４５】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；ｍは、０、１、２、３、または４であり；ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｈ、およびＲｙは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（ＩＶ−ａ）、式（ＩＶ−ｂ）、および式（ＩＶ−ｃ）で示される化合物を有する化合物が含まれる。この実施態様には、式（ＩＶ−ａ）（式中、ｍは、１または２である）の化合物が含まれる。また、この実施態様には、式（ＩＶ−ｂ）（式中、ｎは、１または２である）の化合物が含まれる。
【００４６】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−Ｏ−であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈであり；ｍおよびｎのうちの１つが、０、１、２、３、または４であり、ｍおよびｎのもう１つが、１、２、３、または４である化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ５およびＲ６が、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；ｍが、０、１、２、３、または４であり；ならびにｎが、０、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。
【００４７】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−Ｓ−であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈであり；ｍおよびｎのうちの１つが、０、１、２、３、または４であり、ｍおよびｎのもう１つが、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ５およびＲ６が、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；ｍが、０、１、２、３、または４であり；ならびにｎが、０、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。
【００４８】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−ＮＲ８−であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１、Ｌ２、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈであり；ならびにｍおよびｎのうちの１つが、０、１、２、３、または４であり、ｍおよびｎのもう１つが、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ５およびＲ６が、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙ；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；ｍが、０、１、２、３、または４であり；ならびにｎが、０、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。
【００４９】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１、Ｌ２、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈであり；ｍおよびｎのうちの１つが、０、１、２、３、または４であり、ｍおよびｎのもう１つが、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ５およびＲ６が、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙ；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；ｍが、０、１、２、３、または４であり；ならびにｎが、０、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。
【００５０】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１、Ｌ２、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈであり；ｍおよびｎの１つが、０、１、２、３、または４であり、ｍおよびｎのもう１つが、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ５およびＲ６が、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙ；あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；ｍが、０、１、２、３、または４であり；ならびにｎが、０、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。
【００５１】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈであり；ｍおよびｎのもう１つが、０、１、２、３、または４であり、ｍおよびｎのもう１つが、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ５およびＲ６が、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙ；あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；ｍが、０、１、２、３、または４であり；ならびにｎが、０、１、２、３、または４である、化合物が含まれる。
【００５２】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｌ１は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｍ−であり；ｍは、１、２、３、または４であり；各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、または−ＮＲｈＲｈであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ７が、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＨである、化合物が含まれる。
【００５３】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｌ２は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−であり；ｎは、１、２、３、または４であり；各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、または−ＮＲｈＲｈであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ１、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ７が、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＨである化合物が含まれる。
【００５４】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｚは、３〜１４員カルボサイクリル、５〜１０員ヘテロサイクリル、アリール、および単環式および二環式ヘテロアリールから選択される環基であって、前記環基は、０〜３個のＲａで置換されており；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｚが、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロサイクリル、フェニル、ナフタレニル、および単環式および二環式ヘテロアリールから選択される環基であって、各々が、０〜３個のＲａで置換されている化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｚが、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜７員ヘテロサイクリル、フェニル、ならびに単環式および二環式ヘテロアリールから選択される環基であって、各々が、０〜３個のＲａで置換されている化合物が含まれる。
【００５５】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｚは、０〜３個のＲａで置換された３〜１４員カルボサイクリル；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｚが、０〜３個のＲａで置換されたＣ３−７シクロアルキルである、化合物が含まれる。また、Ｚが、０〜３個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキルである化合物が含まれる。
【００５６】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｚは、０〜３個のＲａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリルであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｚが、０〜３個のＲａで置換された５〜７員ヘテロサイクリルである、化合物が含まれる。また、Ｚが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルであって、各々が、０〜３個のＲａで置換されている化合物が含まれる。
【００５７】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｚは、アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであって、各々は、０〜３個のＲａで置換されており；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｚが、フェニル、ナフタレニル、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであって、各々が、０〜３個のＲａで置換されている、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｚが、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、トリアジニル、ピロロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、トリアゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであって、各々が、０〜３個のＲａで置換されている、化合物が含まれる。
【００５８】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｚは、０〜３個のＲａで置換されたアリールであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｚが、フェニルまたはナフタレニルであって、各々が、０〜３個のＲａで置換されている化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｚが、０〜３個のＲａで置換されたフェニルである、化合物が含まれる。
【００５９】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｚは、０〜３個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｚが、０〜３個のＲａで置換された単環式ヘテロアリールである、化合物が含まれる。適する単環式ヘテロアリールの例として、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルが挙げられる。また、この実施態様には、Ｚが、０〜３個のＲａで置換された二環式ヘテロアリールである化合物が含まれる。適する二環式ヘテロアリールの例として、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、トリアジニル、ピロロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、トリアゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルが挙げられる。
【００６０】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ａは、ＣＲ１であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；ならびにＢ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、またはＣ１−２アルコキシである化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である化合物；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、または−ＣＨ３である化合物；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、または−ＣＨ３である化合物；Ｒ１が、Ｈまたは−ＣＨ３である化合物；ならびにＲ１が、Ｈである化合物が含まれる。
【００６１】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１ａ、Ｃ１−４ハロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲ１ａで置換されたＣ２−４アルキニル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒｇ、ｒ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ２が、Ｈ、Ｒ１ａ、Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたＣ３−７シクロアルキル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ２が、Ｈ、Ｒ１ａ、Ｃ１−３フルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたＣ３−７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である、化合物が含まれる。さらに、この実施態様には、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−２アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２であり；ｐが、第１の態様で定義される、化合物が含まれる。
【００６２】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｂは、ＣＲ３であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＲｅ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲｃＲｃ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環式ヘテロアリール）であり；ならびにＡ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｇ、ｐ、ｒ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ１−３アルキル、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＨ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＨ２、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたＣ３−７シクロアルキル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環式ヘテロアリール）である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、０〜６個のＲ１ａで置換されたＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたＣ３−７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環式ヘテロアリール）である、化合物が含まれる。
【００６３】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｄは、ＣＲ４であり；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ１−２アルコキシである、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である、化合物が含まれる。
【００６４】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍとｎの総数は、０ではなく；各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、または−ＮＨ２である、化合物が含まれる。また、Ｒ７が、Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物が含まれる。
【００６５】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍとｎの総数は、０ではなく；２個のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員スピロカルボサイクリルもしくはスピロヘテロサイクリルを形成し；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ７が、３〜７員スピロカルボサイクリル基である化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ７が、３〜７員スピロヘテロサイクリル基である化合物が含まれる。
【００６６】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−ＮＲ８−であり；Ｒ８は、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１、Ｌ２、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ８が、Ｈまたは−ＣＨ３である化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ８が、Ｈである化合物が含まれる。
【００６７】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−３アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜６個のＲａで置換されたフェニル、０〜６個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｃ、ｏｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｃであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｐ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ１ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−３アルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ１ａが、独立して、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜６個のＲａで置換されたフェニル、または０〜６個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである、化合物が含まれる。
【００６８】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜７員ヘテロサイクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨ（０〜３個のＲｘで置換されたアリール）、−ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（フェニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、または−Ｓｉ（Ｃ１−３アルキル）３であるか；あるいは２個のＲａは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシである、化合物が含まれる。また、この実施態様には、２個のＲａが同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成する化合物が含まれる。
【００６９】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−３アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒｂが、独立して、０〜６個のＲｆで置換されたＨまたはＣ１−３アルキルである、化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒｂが、独立して、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである、化合物が含まれる。
【００７０】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒｃは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−３アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；あるいは２個のＲｃは、同一窒素原子に結合して、０〜３個のＲｇで置換された４〜８員ヘテロ環を形成し；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒｃが、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−３アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである、化合物が含まれる。また、この実施態様には、２個のＲｃが、同一窒素原子に結合して、０〜３個のＲｇで置換された４〜８員ヘテロ環を形成する化合物が含まれる。
【００７１】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒｄが、独立して、Ｈまたは０〜６個のＲｆで置換されたＣ１−３アルキルである、化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒｄが、独立して、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである、化合物が含まれる。
【００７２】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、０〜７個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒｅが、独立して、Ｈまたは０〜７個のＲｆで置換されたＣ１−３アルキルである、化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒｅが、独立して、０〜６個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜３個のＲｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである、化合物が含まれる。
【００７３】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル、０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜３個のＲａで置換されたアリール、または０〜３個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒｆが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−３アルキル、または０〜７個のＲａで置換されたＣ１−３アルコキシである、化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒｆが、独立して、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜３個のＲａで置換されたアリール、または０〜３個のＲａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである、化合物が含まれる。
【００７４】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒｇが、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒｇが、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物が含まれる。
【００７５】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒｈは、独立して、Ｈ、０〜２個のＲｘで置換されたＣ１−３アルキル、０〜２個のＲｘで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜２個のＲｘで置換されたフェニル、または０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒｈが、Ｈまたは０〜２個のＲｘで置換されたＣ１−３アルキルである、化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒｈが、独立して、０〜２個のＲｘで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜２個のＲｘで置換されたフェニル、または０〜２個のＲｘで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである、化合物が含まれる。
【００７６】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒｘが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、またはＣ１−３アルコキシである、化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒｘが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である、化合物が含まれる。
【００７７】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒｙは、独立して、Ｃ１−３アルキルであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒｙが、独立して、Ｃ１−２アルキルである化合物が含まれる。また、各Ｒｙが、−ＣＨ３である化合物が含まれる。
【００７８】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各ｐは、独立して、１または２であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各ｐが、２である、化合物が含まれる。
【００７９】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒは、独立して、０、１、２、または３であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、およびＺは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、ｐが、０、１、または２である、化合物が含まれる。また、各ｐが、０または１である化合物が含まれる。
【００８０】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中：Ａは、ＣＲ１であり；Ｂは、ＣＲ３であり；Ｄは、ＣＲ４であり；Ｒ２は、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；Ｒ５は、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−３アルキルであり；Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり；ｍは、０または１であり；ｎは、０または１であり；Ｘは、−ＮＲ８−であり；ならびにＺは、０〜３個のＲａで置換されたフェニルであり；ならびにＬ１、Ｌ２、ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｒａ、またはＲｇは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒａが、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ（０〜２個のＲｘで置換されたフェニル）である、化合物が含まれる。また、Ｒ１が、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈであり；ならびにＲ４が、Ｈである、化合物が含まれる。
【００８１】
１の実施態様式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中：Ａは、ＣＨであり；Ｂは、ＣＨであり；Ｄは、ＣＨであり；Ｒ２は、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々は、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで置換されており；Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ（ジメチルフェニル）であり；Ｒ６は、Ｃｌであり；Ｌ１は、結合であり；Ｌ２は、結合であり；Ｘは、−ＮＨ−であり；ならびにＺは、ジメチルフェニルである。
【００８２】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｚ、Ｒ５、およびＲ６は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである、化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ２が、Ｈである、化合物が含まれる。
【００８３】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ２は、０〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルまたはピリミジニルであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１ａは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ２が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで置換されたフェニルまたはピリミジニルである、化合物が含まれる。また、Ｒ２が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで置換されたピリミジニルである、化合物が含まれる。
【００８４】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ２は、０〜３個のＲ１ａで置換されたピリミジニルであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１ａは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ２が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで置換されたピリミジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたピペラジニル、ピペラジノニル、またはシアノピリジニルである、化合物が含まれる。
【００８５】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｚは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたフェニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｚが、ジメチルフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ブロモ、フルオロフェニル、およびトリフルオロメチルフェニルである、化合物が含まれる。
【００８６】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｚは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたピリジニルであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、第１の態様で定義されるものである。
【００８７】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中：Ｘは、−Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＨ２）−、または−ＮＲ８−であり；Ｚは、０〜６個のＲｑで置換されたＣ４−８アルキルであり；Ｒ８は、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲｑは、第３の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｌ１が、結合である、化合物が含まれる。また、Ｌ２が、結合である、化合物が含まれる。さらに、この実施態様には、Ｌ１が、結合であり、Ｌ２が、結合である、化合物が含まれる。
【００８８】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中：Ｘは、−Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＨ２）−、または−ＮＨ−であり；Ｚは、０〜６個のＲｑで置換されたＣ４−８アルキルであり；各Ｒｑは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；Ｌ１は、結合であり；Ｌ２は、結合であり；ならびにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、第３の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ａ、Ｂ、およびＤのうちの０または１個が、Ｎである、化合物が含まれる。また、Ａが、ＣＲ１であり、Ｂが、ＣＲ３であり、ならびにＤが、ＣＲ４である、化合物が含まれる。さらに、この実施態様には、Ｚが、０〜３個のＲｑで置換されたＣ５−７アルキルである、化合物が含まれる。
【００８９】
１の実施態様は、第２の実施態様による化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−である。
【００９０】
１の実施態様は、第２の実施態様による化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−であり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルキルチオ、０〜６個のＲａで置換されたアリールチオ、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−５アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されたアリールオキシ、−ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、または−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｙであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；ならびにｍおよびｎのうちの１つは、０、１、または２であり、ｍおよびｎのもう１つは、１または２である。
【００９１】
１の実施態様は、第２の実施態様による化合物またはその塩を提供するものであって、式中：Ａは、ＣＲ１であり；Ｂは、ＣＲ３であり；ならびにＤは、ＣＲ４である。
【００９２】
１の実施態様は、第２の実施態様による化合物またはその塩を提供するものであって、式中：Ａは、ＣＲ１であり；Ｂは、ＣＲ３であり；Ｄは、ＣＲ４であり；Ｘは、−ＮＲ８−であり；Ｚは、０〜３個のＲａで置換されたフェニルであり；Ｒ２は、−（ＣＲｇＲｇ）ｒ（０〜３個のＲ１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；Ｒ５は、０〜６個のＲａで置換されたＣ１−３アルキルであり；Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり；ｍは、０または１であり；ならびにｎは、０または１である。
【００９３】
１の実施態様は、第２の実施態様による化合物またはその塩を提供するものであって、式中：Ａは、ＣＨであり；Ｂは、ＣＨであり；Ｄは、ＣＨであり；Ｒ２は、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々は、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで置換されており；Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ（ジメチルフェニル）であり；Ｒ６は、Ｃｌであり；Ｌ１は、結合であり；Ｌ２は、結合であり；Ｘは、−ＮＨ−であり；ならびにＺは、ジメチルフェニルである。
【００９４】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、前記化合物は：２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１）；３−クロロ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４−アミン（２）；５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（３）；２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４）；エチル ３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシレート（５）；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６）；３−クロロ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）キノリン−４−アミン（７）；５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（８）；５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピコリン酸（９）；２−（５−（３−クロロ−４−（（２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０）；２−（５−（３−クロロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１）；２−（５−（３−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１２）；（Ｓ）−（４−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ベンジル）グリシン（１３）；メチル （Ｓ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（１４）；（Ｓ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（１５）；（Ｓ）−２−（４−（４−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸（１６）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−アミン（１７）；４−（５−（３，８−ジクロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（１８）；３，８−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−アミン（１９）；３，８−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４−アミン（２０）；２−（４−（３，８−ジクロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（２１）；４−（３，８−ジクロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２２）；６−（１−（（３−クロロ−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロピコリンアミド（２３）；６−（１−（（３−クロロ−６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）キノリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロピコリンアミド（２４）；６−（１−（（３−クロロ−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアミド（２５および２６）；６−（１−（（３−クロロ−６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアミド（２７）；６−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアミド（２８）；（Ｒ）−３−クロロ−６−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（２９）；（Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（３０）；３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボン酸（３１）；３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド（３２）；３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド（３３）；３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド（３４）；３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−フェニルキノリン−２−カルボキサミド（３５）；３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（３６）；６−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド（３７）；６−（１−（（３−クロロ−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−フェニルピコリンアミド（３８）；６−（１−（（３−クロロ−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−５−フルオロピコリンアミド（３９）；５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（４０）；５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（４１）；５−（２−（アジドメチル）−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（４２）；５−（２−（アミノメチル）−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（４３）；２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４４）；２−（４−（５−（２−アミノ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（４５）；２−（４−（５−（２−アミノ−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（４６）；２−（５−（３−クロロ−４−（インドリン−１−イルアミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４７）；２−（５−（３−クロロ−４−（（２−メチルインドリン−１−イル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４８）；１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（４９）；２−（５−（３−クロロ−４−（（１−シクロブチルプロピル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５０）；２−（５−（３−クロロ−４−（（２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５１）；２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５２）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５３）；２−（５−（３−クロロ−４−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５４）；２−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５５）；２−（５−（４−（（４−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−クロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５６）；２−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−シクロヘキシルエチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５８）；（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−シクロヘキシルエチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５９）；ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０）；ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６１）；２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（４−クロロピリジン−２−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（６２）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−ｅｎ−１−イル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（６３）；２−（５−（４−（（１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）−３−クロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（６４）；Ｎ−（４−アミノブチル）−５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピコリンアミド（６５）；２−（５−（３−クロロ−４−（（エチル（フェニル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（６６）；２−（５−（３−クロロ−４−（（（２−フルオロフェニル
）（メチル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（６７）；２−（５−（３−クロロ−４−（（エチル（２−フルオロフェニル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（６８）；１−（（５−（２−アミノ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（６９）；２−（（５−（２−アミノ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール（７０）；２−（（５−（２−アミノ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール（７１）；４−（５−（２−アミノ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（７２）；３−（（５−（２−アミノ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール（７３）；（Ｓ）−４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（７４）；（Ｓ）−４−アミノ−１−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７５）；（Ｓ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸（７６）；２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸（７７）；（Ｓ）−２−（１−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸（７８）；（Ｓ）−４−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（７９）；（Ｓ）−１−（（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（８０）；（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸（８１）；（Ｒ）−２−（１−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸（８２）；（（Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（８３）；（（Ｓ）−４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール（８４）；（（Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（８５）；（（Ｓ）−４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール（８６）；（（Ｓ）−４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（８７）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン（８８）；（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（８９）；（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（９０）；（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（９１）；（Ｓ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（９２）；（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（９３）；（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（９４）；（Ｓ）−３−アセトアミド−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（９５）；２−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（９６および９７）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（９８）；メチル （Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパノエート（９９）；２−アミノ−２−（４−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）エタン−１−オール（１００）；（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピコリンアミド（１０１）；（Ｒ）−６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（１０２）；（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１０３）；（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１０４）；２−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エチルピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０５）；３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（１０６）；１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１０７）；１−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１０８）；メチル （Ｓ）−３−アセトアミド−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパノエート（１０９）；（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ベンジル）アセトアミド（１１０）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）シクロブチル）メタンスルホンアミド（１１１）；３−（４−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（１１２）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）シクロブチル）アセトアミド（１１���）；（Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オン（１１４）；３−アミノ−３−（４−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン酸（１１５）；２−アミノ−３−（４−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン酸（１１６）；（Ｒ）−２−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）−１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（１１７）；（Ｒ）−６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（１１８）；（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）シクロブタン−１−オール（（１１９）；（Ｒ）−１−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）シクロペンタン−１−オール（１２０）；（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（１２１）；６−ブロモ−３，８−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（１２２）；（Ｒ）−１−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２３）；（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（１２４）；（Ｒ）−１−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（１２５）；２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（３−フルオロ−６−ビニルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）キノ
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シクロプロピル（２−フルオロフェニル）メチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１９１）；２−（４−（３−クロロ−４−（（１−（フラン−２−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２
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（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（２２４）；（Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）チオモルホリン １，１−ジオキシド（２２５）；（Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（２２６）；（Ｒ）−３−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２���フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール（２２７）；（Ｒ）−２−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（２２８）；２−（５−（３−クロロ−４−（（２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２２９）；２−（５−（３−クロロ−４−（（３−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２３０）；２−（４−（３−クロロ−４−（（３−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（２３２）；（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル（２３３）；（Ｒ）−６−（２−（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（２３７）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（３−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２３８）；±２−（５−（８−（（１−（３−アミノフェニル）エチル）アミノ）−７−クロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２３９）；（Ｒ）−２−（５−（４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−３−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２４０）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（ホモキラル）（２４１）；２−（４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（２４２）；エチル−１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２４３）；１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２４４）；２−（１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（２４５）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２４６）；２−（５−（３−クロロ��８−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２４７）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２４８）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２４９）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２５０）；４−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（２５１）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２５２）；２−（５−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２５３）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（２５４）；５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル（２５５）；１−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）エタン−１，２−ジオール（２５６）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（２５７）；２−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（２５８）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−
イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（２５９）；（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）（シクロプロピル）メタノール（２６０）；（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）（シクロプロピル）メタノール（２６１）；（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）（シクロプロピル）メタノール（２６２）；（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）（シクロプロピル）メタノール（２６３）；（１−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノール（２６４）；（１−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノール（２６５）；２−（１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸（２６６）；２−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（２６７）；２−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（２６８）；（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−７−フルオロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２６９）；（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−７−フルオロキノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２７０）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２７１）；１−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）−２−モルホリノエタン−１−オール（２７２）；１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−２−モルホリノエタン−１−オール（２７３）；１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−２−モルホリノエタン−１−オール（２７４）；１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−２−モルホリノエタン−１−オール（２７５）；１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−２−モルホリノエタン−１−オール（２７６）；１−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）−２−モルホリノエタン−１−オール（２７７）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２７８）；２−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（２７９）；（Ｒ）−２−（４−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸（２８０）；メチル １−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２８１）；１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（２８２）；２−（１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール（２８３）；１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（２８４）；（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（２８５）；１−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）−２−モルホリノエタン−１−オール（２８６）；４−（５−（７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２８７）；１−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）−２−モルホリノエタン−１−オール（２８８）；４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（２８９）；１−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）エタン−１，２−ジオール（２９０）；１−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフ��ニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）エタン−１，２−ジオール（２９１）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−オール（２９２）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−オール（２９３）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（２９４）；４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンｅ−１−カルボン酸（２９５）；２−（５−（３，５−ジクロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２９６）；（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−８−フルオロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２９７）；２−（５−（３−クロロ−８−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２９８）；（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２９９）；１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（３００）；２−（５−（３−クロロ−８−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０１）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−８−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾニトリル（３０２）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−８−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（３０３）；（Ｒ）−（２−（４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセチル）グリシン（３０４）；（Ｓ）−２−（４−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（３０５）；２−（５−（３−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−４−（（１��フェニルエチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０６）；２−（５−（３−クロロ−８−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０７）；±２−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（３０８）；２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（３０９）；４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（３１０）；３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−６−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）キノリン−４−アミン（３１１）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（３１２）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−２−メチル−６−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（３１３）；（Ｒ）−４−フルオロ−３−（１−（（６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（３１４）；（Ｒ）−４−フルオロ−３−（１−（（６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（３１５）；（Ｒ）−２−（５−（４−（（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３１６）；２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３１７）；（Ｒ）−２−（５−（４−（（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）アミ
ノ）−３−クロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３１８）；（Ｒ）−２−（５−（４−（（１−（３−ブロモフェニル）エチル）アミノ）−３−クロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３１９）；（Ｓ）−２−（５−（４−（（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３２０）；（Ｒ）−２−（５−（４−（（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３．２．１）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−２−メチル−４−（（１−フェニルエチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３２２）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３２３）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３２４）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３２５）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３２６）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３２７）；（Ｒ）−６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル）−２−メチルキノリン−４−アミン（３２８）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル）−２−メチルキノリン−４−アミン（３２９）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３３０）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３３１）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（４−フルオロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３３２）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３３３）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３３４）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３３５）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３３６）；ｔｅｒｔ−ブチル 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ルオロフェニル）エチル）アミノ）−３−クロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３７４）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾニトリル（３７５）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾニトリル（３７６）；（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（３７７）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゾニトリル（３７８）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾニトリル（３７９）；（Ｓ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゾニトリル（３８０）；（Ｓ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゾニトリル（３８１）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾニトリル（３８２）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（３８３）；エチル （Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−２−カルボキシレート（３８４）；（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド（３８５）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（３８６）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（３８７）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２��（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（３８８）；（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（（１−（５−カルバモイル−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（３８９）；（Ｓ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンズアミド（３９０）；（Ｓ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンズアミド（３９１）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（３９２）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（３９３）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（３９４）；（Ｒ）−４−（（１−（５−カルバモイル−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド（３９５）；（Ｒ）−２−（５−（４−（（１−（５−ベンジル−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３９６）；１−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（３９７）；１−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（３９８）；３−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（３９９）；１−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（４００）；１−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオ��フェニル）エタン−１，２−ジオール（４０１）；１−（３−（（Ｓ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（４０２）；２−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（４０３）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェノール（４０４）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェノール（４０５）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４０６）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロ安息香酸（４０７）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール、ＴＦＡ塩（４０８）；（Ｒ）−１−（３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（４０９）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１０）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（フェニルエチニル）フェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１１）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１２）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１３）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１４）；メチル （Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−���−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾエート（４１５）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（４１６）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４１７）；（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１８）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１９）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４２０）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４２１）；５−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（４２２および４２３）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアルデヒドオキシム（４２４）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４２５）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン
−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４２６）；メチル （Ｒ）−３−（（３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）スルホニル）プロパノエート（４２７）；（Ｒ）−３−（３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４２８）；（Ｒ）−２−（５−（４−（（１−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−３−クロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４２９）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４３０）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４３１）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）−４，５−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４３２）；２−（５−（３−クロロ−４−（（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４３３）；２−（５−（４−（（（１Ｓ）−１−（５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４３４）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４３５）；（Ｒ）−２−（３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）酢酸（４３６）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４３７）；（Ｒ）−２−（３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェノキシ）酢酸（４３８）；（Ｒ）−２−（３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェノキシ）酢酸（４３９）；（Ｒ）−２−（５−（３−ク��ロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４４０）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４４１）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４４２）；（Ｒ）−３−（３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−オール（４４３）；（Ｒ）−３−（３−（１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−オール（４４４）；（Ｒ）−３−（３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）プロパンアミド（４４５）；（Ｒ）−３−（３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）プロパン酸（４４６）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−２−メチル−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（４４７）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（４４８）；（Ｒ）−５−（４−（（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−３−クロロ−７−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４９）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾニトリル（４５０）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４５１）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−アリル−２−フルオロフェニル）エチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（４５２）；３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）プロピル）キノリン−４−アミン（４５３）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４５４）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェ��ル）エチル）キノリン−４−アミン（４５５）；（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４５６）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（アリルオキシ）−２−フルオロフェニル）エチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（４５７）；（Ｒ）−３−（３−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−オール（４５８）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）キノリン−４−アミン（４５９）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４６０）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４６１）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４６２）；３−クロロ−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４６３）；（Ｒ）−３−（３−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（４６４）；（Ｒ）−１−（４−（３−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（４６５）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（４６６）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４６７）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４６８）；（Ｒ）−２−（５−（３−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４６９）；Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−クロロ−２−メチルキノリン−４−アミン（４７０）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４７１）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４７２）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４７３）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４７４）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４７５）；（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ��５−メトキシフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４７６）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４７７）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（４７８）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４７９）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（４８０）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（４８１）；Ｎ−（１−（４−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（４８２）；（Ｒ）−１−（１−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）シクロブチル）ウレア（４８３）；４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（４８４）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ安息香酸（４８５）；（Ｒ）−２−（５−（７−クロロ−８−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４８６）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンズアミド（４８７）；１−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフ
チリジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（４８８）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゾニトリル（４８９）；（Ｒ）−２−（４−（３−クロロ−４−（（１−（ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（４９０）；１−（３−（（Ｓ）−１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（４９１）；１−（３−（（Ｓ）−１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（４９２）；（Ｓ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンズアミド（４９３）；（Ｓ）−２−（５−（７−クロロ−８−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）エチル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４９４）；（Ｓ）−２−（５−（７−クロロ−８−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）エチル）アミノ）−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４９５）；（Ｓ）−２−（５−（７−クロロ−８−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４９６）；（Ｓ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンズアミド（４９７）；（Ｓ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゾニトリル（４９８）；（Ｓ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゾニトリル（４９９）；（Ｒ）−２−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（５００）；（Ｓ）−２−（５−（７−クロロ−８−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５０１）；２−（４−（３−クロロ−２−メチル−４−（（１−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（５０２）；２−（４−（３−クロロ−２−メチル−４−（（１−（チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（５０３）；１−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（５０４）；（Ｒ）−２−（５−（７−クロロ−３−フルオロ−８−（（１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５０５）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５０６）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５０７）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（６−エチルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５０８）；（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（５０９）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（５１０）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（５１１）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（５１２）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５１３）；（Ｒ）−５−（３−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）ピコリノニトリル（５１４）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５１５）；Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−クロロキノリン−４−アミン（５１６）；３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）キノリン−４−アミン（５１７）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５１８）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５１９）；（Ｒ）−５−（３−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシニコチノニトリル（５２０）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（５２１）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５２２）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５２３）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５２４）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５２５）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（３’−アミノ−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（５２６）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５２７）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５２８）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５２９）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−２−メチルキノリン−４−アミン（５３０）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−メチルキノリン−４−アミン（５３１）；（Ｒ）−６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５３２）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−２−メチルキノリン−４−アミン（５３３）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−２−メチルキノリン−４−アミン（５３４）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５３５）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５３６）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５３７）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−３−クロロ−２−メチルキノリン−４−アミン（５３８）；（Ｒ）−３’−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（５３９）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミン（５４０）；（Ｒ）−５−（３−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（５４１）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（チアゾール−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５４２）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５４３）；（Ｒ）−３−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５４４）；（Ｒ）−３，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５４５）；（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５４６）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（２’−アミノ−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）−３−クロロキノリン−４−アミン（５４７）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５４８）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）キノリン−４−アミン（５４９）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４−アミン（５５０）；（Ｒ）−（５−（３−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（５５１）；（Ｒ）−３’−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（５５２）；（Ｒ）−２−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミ
ジン−２−イル）プロパン−２−オール（５５３）；（Ｒ）−２−（３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）アセトアミド（５５４）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン（５５５）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−２−メチル−１，８−ナフチリジン−４−アミン（５５６）；（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロピル）キノリン−４−アミン（５５７）；（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロピル）キノリン−４−アミン（５５８）；（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）キノリン−４−アミン（５５９）；（Ｒ）−４−（５−（４−（（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−３−クロロ−７−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（５６０）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾニトリル（５６１）；４−（５−（４−（（１−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−３−クロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（５６２）；２−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５６３）；２−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５６４）；（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（５６５）；２−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５６７）；（Ｒ）−２−（（１−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）エタン−１−オール（５６８）；（Ｒ）−１−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ベンジル）ウレア（５６９）；１−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（５７０）；（Ｒ）−２−（５−（７−クロロ−３−フルオロ−６−メチル−８−（（１−（３−ビニルフェニル）エチル）アミノ）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７１）；（Ｒ）−２−（５−（７−クロロ−３−フルオロ−８−（（１−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）エチル）アミノ）−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７２）；（Ｒ）−１−（（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキサミド（５８７）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（５８８）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（５８９）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾニトリル（５９０）；２−（（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパンアミド（５９１）；Ｎ−（２−（４−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（５９２）；（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（５９３）；（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（５９４）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（５９５）；１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（５９６）；１−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（５９７）；３−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（４−（モルホリン−３−イル）フェニル）キノリン−４−アミン（５９８）；３−（１−（（３−クロロ−６−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）−７−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾニトリル（５９９）；１−（４−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エタン−１−オール（６００）；３−（１−（（３−クロロ−６−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）−７−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（６０１）；４−（４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（６０２）；１−（４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（６０３）；（２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン（６０４）；（３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（６０５）；（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン（６０６）；（３Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（６０７）；３−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−アミン（６０８）；２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（６０９）；１−（２−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸（６１０）；（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（５−（３−クロロ−７−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（６１１）；または２−（５−（４−（（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（６１２）である。
【００９５】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、前記化合物は：１−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）エタン−１，２−ジオール（５７３）；（Ｒ）−２−（５−（７−クロロ−３−フルオロ−８−（（１−（３−ビニルフェニル）エチル）アミノ）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７４）；１−（３−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）エタン−１，２−ジオール（５７５）；（Ｒ）−２−（５−（７−クロロ−３−フルオロ−８−（（１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７６）；（Ｒ）−２−（５−（７−クロロ−３−フルオロ−８−（（１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７７）；（Ｒ）−２−（５−（７−クロロ−３−フルオロ−８−（（１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７８）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロ安息香酸（５７９）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（５８０）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（５８１）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロ安息香酸（５８２）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（５８３）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（５８４）；（Ｒ）−２−（（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）アセトアミド（５８５）；（Ｒ）−３−（１−（（３−クロロ−７−フルオロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンゾニトリル（５８６）；または（Ｒ）−２−（５−（７−クロロ−３−フルオロ−８−（（１−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）アミノ）−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールである。
【００９６】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、前記化合物は：（Ｓ）−２−（５−（３−クロロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２３４）；または（２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（２３５および２３６）である。
【００９７】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、前記化合物は：２−（４−（６−クロロ−５−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（２３１）；または（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（５６６）である。
【００９８】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、前記化合物は：２−（５−（３−クロロ−４−（（４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１３５）；１−（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）−２，４−ジメチルペンタン−１−オール（３５５）；±１−（３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルキノリン−４−イル）−２−メチルペンタン−１−オン（３５６）；または２−（５−（４−（１−アミノ−２−メチルペンチル）−３−クロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３５７および３５８）である。
【００９９】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、前記化合物は：２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１）；３−クロロ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４−アミン（２）；５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（３）；または２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４）である。
【０１００】
定義
本発明の特徴および利点は、下記の詳細な説明を読んだ当業者によってより容易に理解されうる。明確にするために上記に記載され、別の実施態様で下記に記載される本発明の一定の特徴は、単一の実施態様を形成するために組み合わされてもよい。反対に、簡略化のために単一の実施例で記載されている本発明の様々な特徴は、それらの部分的な組み合わせを形成するように組み合わされてもよい。例示され、または好ましいとして本明細書で同定されている実施態様は、例示を目的としており、限定されるものではない。
【０１０１】
本明細書で特に示されていない限り、単数形でなされた対象にも複数形が含まれてもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つ、あるいは１つまたはそれ以上のいずれかを意味していてもよい。
【０１０２】
本明細書で用いられるように、用語「化合物」は、少なくとも１つの化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉ）の化合物；および２つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物が含まれる。特に断りがなければ、原子価を満たしていないヘテロ原子は、原子価を満たすように水素原子を有すると推定される。
【０１０３】
本明細書で説明される定義は、出典明示により本明細書に取り込まれる特許、特許出願、および／または特許出願公開のいずれで説明される定義より優先される。
【０１０４】
本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義が下記に記載される。これらの定義は、（それらが特定の例で限定されていない限り）個別に、または大きな群の一部として、本明細書を通して用いられるように用語に適用する。
【０１０５】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するために当業者によって選択されうる。
【０１０６】
当該技術分野で用いられる慣習に従って、
【化１５】
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は、中心または骨格構造に対する部分または置換基の結合点である結合を示すために本明細書の構造式で用いられる。
【０１０７】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で用いられるように、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
【０１０８】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【０１０９】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を意味する。
【０１１０】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
【０１１１】
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を意味する。
【０１１２】
用語「オキソ」は、基＝Ｏを意味する。
【０１１３】
用語「アルキル」は、本明細書で用いられるように、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、および１〜４個の炭素原子を含有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。数字が記号「Ｃ」後に下付き文字で表されている場合、その下付き文字は、特定の基が含有しうる炭素原子のより特定の数を定義し、例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を示す。
【０１１４】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いられるように、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換された直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を含むものとされる。ハロアルキル基のの代表的な例としては、以下に限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【０１１５】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で用いられるように、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を含むものとされる。フルオロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【０１１６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルが挙げられる。
【０１１７】
用語「アミノアルキル」には、１つまたはそれ以上のアミン基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「アミノアルキル」としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＣ１−４アミノアルキルが挙げられる。
【０１１８】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。このような基の典型例としては、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルケニル基を示す。
【０１１９】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。このような基の典型例としては、エチニルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキニル基を示す。
【０１２０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いられるように、１つの水素原子を飽和環炭素原子から除去することによって飽和単環式もしくは多環式炭化水素分子から生じた基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。数字が記号「Ｃ」後に下付き文字で表されている場合、その下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子のより特定の数を定義する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
【０１２１】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で用いられるように、１つの水素原子を飽和環炭素原子から除去することによって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式もしくは多環式炭化水素分子から生じた基を意味する。シクロアルケニル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。数字が記号「Ｃ」後に下付き文字で表されている場合、その下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子のより特定の数を定義する。例えば、「Ｃ４−６シクロアルケニル」は、４〜６個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を示す。
【０１２２】
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いられるように、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味し、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）である。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を示す。
【０１２３】
用語「ハロアルコキシ」および「−Ｏ（ハロアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合している上記で定義されるハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−４ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４ハロアルコキシ基を含むものとされる。
【０１２４】
用語「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合している上記で定義されるフルオロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むものとされる。
【０１２５】
用語「ヒドロキシアルコキシ」および「−Ｏ（ヒドロキシアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合している上記で定義されるヒドロキシアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４ヒドロキシアルコキシ基を含むものとされる。
【０１２６】
用語「アルキルチオ」は、本明細書で用いられるように、硫黄分子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味し、例えば、メチルチオ基（−ＳＣＨ３）である。例えば、「Ｃ１−３アルキルチオ」は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基を示す。
【０１２７】
用語「アリールチオ」は、本明細書で用いられるように、硫黄分子を介して親分子部分に結合しているアリール基を意味し、例えば、フェニルチオ基（−Ｓ（フェニル））を示す。
【０１２８】
用語「カルボシクロ」、「炭素環」または「カルボサイクリル」は、交換可能に用いられてもよく、全ての環の全ての原子が炭素である少なくとも１つの飽和または部分的な飽和非芳香族環を有する環基を意味する。前記カルボサイクリル環は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容されるように１つまたはそれ以上の置換基を含有していてもよい。よって、用語には、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル環などの非芳香族環が含まれる。典型的な二環式カルボサイクリル基としては、インダニル、インデニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフテニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、およびビシクロノナニルが挙げられる。
【０１２９】
用語「アリール」は、本明細書で用いられるように、芳香族環に結合している１つの水素原子を芳香族環から除去することによって芳香族環を含有する分子から生じる原子の基を意味する。２つまたはそれ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環のみを含まれなくてはならない。アリール基の代表的な例としては、以下に限定されないが、フェニル、およびナフチルが挙げられる。前記アリール環は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容されるように１つまたはそれ以上の置換基を含有していてもよい。
【０１３０】
用語「ベンジル」は、本明細書で用いられるように、水素原子の１つがフェニル基によって置換されているメチル基を意味する。前記フェニル基は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容されるように１つまたはそれ以上の置換基を含有していてもよい。
【０１３１】
用語「アリールオキシ」は、本明細書で用いられるように、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアリール基を意味し、例えば、フェノキシ基（−Ｏ（フェニル））である。
【０１３２】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）を意味する。
【０１３３】
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、または「ヘテロサイクリル」は、交換可能に用いられてもよく、少なくとも飽和または部分的な飽和非芳香族環を有する環基を意味し、環の１つまたはそれ以上が少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有し、前記ヘテロ原子は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するこのような基の環は、１もしくは２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有することができるが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個またはそれ以下であることとし、さらに、前記環は、少なくとも１つの炭素原子を含有するものとする。前記窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、前記窒素原子は、適宜四級化されてもよい。前記ヘテロシクロ基は、いずれの利用可能な窒素または炭素原子で結合していてもよい。ヘテロ環基は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容されるように１つまたはそれ以上の置換基を含有していてもよい。
【０１３４】
典型的な単環式ヘテロサイクリル基としては、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【０１３５】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する置換および非置換の芳香族５または６員単環式基および９または１０員二環式基を意味し、前記ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する前記ヘテロアリール基の各環は、１もしくは２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有することができるが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個またはそれ以下であり、各環は、少なくとも１つの炭素原子を有するものとする。二環式基を有する前記縮合環は、芳香族であり、炭素原子のみを含有していてもよい。前記窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、前記窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。二環式ヘテロアリール基は、芳香族環のみを含んでいなければならない。前記ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれの利用可能な窒素または炭素原子に結合していてもよい。前記ヘテロアリール環基は、置換されていなくてもよく、あるいは原子価が許容されるように１つまたはそれ以上の置換基を含有していてもよい。
【０１３６】
典型的な単環式ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【０１３７】
典型的な二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、およびピロロピリジルが挙げられる。
【０１３８】
用語「スピロカルボ環」、「スピロ炭素環」、または「スピロカルボサイクリル」は、分子部分を共有する炭素環中の炭素原子によって分子部分に結合している炭素環を意味する。
【０１３９】
用語「スピロヘテロシクロ」、「スピロヘテロ環」、または「スピロヘテロサイクリル」は、分子部分を共有するヘテロ環中の炭素原子によって分子部分に結合しているヘテロ環を意味する。
【０１４０】
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書中で用いられるように、正当な医学上の判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適する化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味する。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、アモルファス固形物または結晶性固形物として提供することができる。凍結乾燥は、式（Ｉ）の化合物をアモルファス固形物として提供するために用いることができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた本発明の範囲内であるとさらに理解されるべきである。用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物と１つまたはそれ以上の溶媒分子との有機または無機のいずれかでの物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。ある例において、前記溶媒和物は、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれる場合、単離することができる。「溶媒和物」には、液相および分離可能な溶媒和物の両方が包含される。典型的な溶媒和物としては、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は、当該技術分野で公知である。
【０１４３】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で周知であり、
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); 
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); and
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
【０１４４】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの調製後、単離し、精製して、９９％と同等またはそれ以上の重量の式（Ｉ）の化合物（「実質的に純粋な」）を含有する組成物を得ることができ、これは、本明細書に記載されるように使用され、または製剤化される。このような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物もまたは本発明の一部として本明細書に包含される。
【０１４５】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な精製度で単離し、有効な治療剤に製剤化するのに十分強固である化合物を示すものとされる。本発明は、安定な化合物を具体化したものとされる。
【０１４６】
「治療上の有効量」は、本発明の化合物のみの量、あるいは本発明化合物の組み合わせの量またはＴＮＦαの阻害剤として作用するのに有効であるか、あるいは自己免疫および／または炎症性病状（例えば、多発性硬化症および関節リウマチ）を治療し、または予防するのに有効である他の活性成分と組み合わせた本発明化合物の量を含むものとされる。
【０１４７】
本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特に、ヒトにおける病状の治療を網羅し、（ａ）前記病状を、特に、このような哺乳類が病状に罹りやすいが、罹っているとまだ診断されていない場合、哺乳類において生じることを抑えること；（ｂ）前記病状を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること；および／または（ｃ）前記病状を緩和すること、すなわち、前記病状の退縮を生じることを含む。
【０１４８】
本発明の化合物には、本発明化合物中に存在する原子の全ての同位体が含まれるものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例示であって限定するものではないが、水素の同位体には、重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）が含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的な技術、または、他に用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。例えば、メチル（−ＣＨ３）には、重水素化メチル基（例えば、−ＣＤ３）も含まれる。
【０１４９】
式（Ｉ）による化合物は、治療される状態に適した方法によって投与することができ、部位特異的な治療または送達されるべき式（Ｉ）の化合物の量についての必要性に依存しうる。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物、ならびに１つまたはそれ以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、「担体」物質とも総称される）を含み、必要であれば、他の活性成分を含む医薬組成物の１クラスが本発明内に包含される。式（Ｉ）の化合物は、いずれの適当な経路により、好ましくは、このような経路に適合された医薬組成物の形態で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、従来の医薬的に許容される担体、補助剤、およびベヒクルを含有する用量単位製剤で経口、粘膜、または非経口（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む）で投与されてもよい。例えば、前記医薬担体は、マンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含有していてもよい。該混合物は、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および崩壊剤（例えば、クロスポビドン）などのさらなる成分を含有していてもよい。前記担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されるか、錠剤として圧縮されてもよい。前記医薬組成物は、例えば、経口製剤または吸入剤として投与されてもよい。
【０１５１】
経口投与においては、前記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。前記医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する用量単位の形態で調製される。例えば、前記医薬組成物は、約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．２５〜２５０ｍｇ、より好ましくは、約０．５〜１００ｍｇの範囲の活性成分の量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳類に対する適する１日の用量は、患者の状態および他の因子によって広範囲で変動しうるが、通常の方法を用いて決定することができる。
【０１５２】
本発明に包含される医薬組成物のいずれも、例えば、許容され、適切な経口製剤により経口で送達することができる。典型的な経口製剤としては、以下に限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性および油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与のための医薬組成物は、経口投与のための医薬組成物を製造するための当技術分野で周知の方法のいずれかにより製造することができる。医薬的に口当たりの良い製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味料、香料、着色剤、鎮痛剤、抗酸化剤、および保存剤から選択される少なくとも１つの薬剤を含有しうる。
【０１５３】
錠剤は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、錠剤の製剤に適する少なくとも１つの非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。典型的な賦形剤としては、以下に限定されないが、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；顆粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアゴムなど；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクが挙げられる。さらに、錠剤は、コーティングされていないか、あるいは公知技術によりコーティングされて、不快な味覚の薬物の悪い味をマスクするか、または胃腸管における活性成分の崩壊および吸収を遅らせて活性成分の効果を長期間にわたって持続させうる。典型的な水可溶性味覚マスキング物質としては、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースが挙げられる。典型的な遅延物質としては、以下に限定されないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【０１５４】
硬ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどと混合することによって調製することができる。
【０１５５】
軟ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの水可溶性担体、例えば、ポリエチレングリコールなど；および少なくとも１つの油性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、およびオリーブオイルなどと混合することによって調製することができる。
【０１５６】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することによって調製することができる。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤としては、以下に限定されないが、例えば、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル−ピロリドン、タラカントガム、およびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール；エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから生じる部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；ならびにエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から生じる部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。水性懸濁液はまた、少なくとも１つの保存剤、例えば、エチルおよびｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの香料；および／または少なくとも１つの甘味料（以下に限定されないが、例えば、ショ糖、サッカリン、およびアルパルテームを含有しうる。
【０１５７】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、植物油（例えば、落花生油；オリーブオイル；ゴマ油；およびココナッツ油）；または鉱油（例えば、液体パラフィン）中に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液はまた、少なくとも１つの増粘剤、例えば、蜜蝋；固形パラフィン；およびセチルアルコールを含有しうる。口当たりの良い油性懸濁液を提供するために、上記に記載の少なくとも１つの甘味料および／または少なくとも１つの香料が油性懸濁液に添加されうる。油性懸濁液は、少なくとも１つの保存剤（以下に限定されないが、例えば、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびアルファ−トコフェロールを含む）を含有しうる。
【０１５８】
分散性散剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁化剤；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することによって調製することができる。適する散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上記に記載されているとおりである。典型的な保存剤としては、以下に限定されないが、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸が含まれる。さらに、分散性散剤および顆粒剤もまた、少なくとも１つの賦形剤（以下に限定されないが、 例えば、甘味料；香料；および着色剤を含む）を含有しうる。
【０１５９】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の乳濁液は、例えば、水中油型乳濁液として調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含む前記乳濁液の油相は、公知の手法で公知の成分から構成されうる。前記油相は、下記に限定されないが、例えば、植物油、例えば、オリーブオイルおよび落花生油；鉱油、例えば、液体パラフィン；およびこれらの混合物によって提供されうる。前記相は、乳化剤のみを含みうるが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油との混合物または脂肪および油の両方と混合物を含みうる。適する乳化剤としては、以下に限定されないが、例えば、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆レシチン；脂肪酸およびヘキシトール無水物から生じるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート；ならびに部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定化剤を含むか、または含まない乳化剤は、いわゆる、乳化蝋を形成し、油と脂肪を含む蝋は、いわゆる、乳化軟膏基剤（クリーム製剤の油で分散する相を形成する）を形成する。乳濁液はまた、甘味料、香料、保存剤、および／または抗酸化剤を含有することができる。本発明の製剤における使用に適する乳化剤および乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリンのみ、またはこれらのワックスを含むもの、あるいは当該技術分野で周知の他の物質が挙げられる。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、医薬的に許容され、適する注射形態により静脈内、皮下、および／または筋肉内で送達することもできる。典型的な注射形態としては、以下に限定されないが、例えば、許容可能なベヒクルおよび溶媒を含む無菌水溶液、例えば、水、リンガー溶液、および等張食塩水溶液；無菌水中油型マイクロエマルション；および水性もしくは油性懸濁液が挙げられる。
【０１６１】
非経口投与のための製剤は、水性もしくは非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤における使用のために記載される１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌散剤または顆粒剤から調製されうる。前記化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガム、および／または様々な緩衝液に溶解されうる。他の補助剤および投与様式は、医薬分野において十分に広く公知である。前記活性成分はまた、適する担体（生理食塩水、デキストロース、または水を含む）を含むか、あるいはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ ８０）を含む組成物として注射によって投与されうる。
【０１６２】
無菌注射製剤はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いられうる許容可能なベヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液、および等張食塩水溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、従来技術を用いて、溶媒または懸濁媒体として用いられる。このため、合成モノもしくはジグリセリドを含む混合した固定油が用いられうる。また、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な製剤の調製に用いられる。
【０１６３】
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、１）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、油相、例えば、大豆油およびレシチンの混合物中に溶解させ；２）油相を含有する式（Ｉ）を、水およびグリセロール混合物と合わせ；ならびに３）前記組み合わせを処理して、マイクロエマルションを生成することによって調製することができる。
【０１６４】
無菌の水性もしくは油性懸濁液は、当該技術分野ですでに公知の法に従って調製することができる。例えば、無菌の水溶液または水性懸濁液は、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール）を用いて調製することができ；無菌の油性懸濁液は、無菌の非毒性の許容可能な溶媒または懸濁媒体、例えば、無菌の固定油（例えば、合成モノもしくはジグリセリド）；および脂肪酸（例えば、オレイン酸）を用いて調製することができる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物で用いられてもよい医薬的に許容される担体、補助剤、およびベヒクルとしては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、コハク酸ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、医薬製剤で用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ界面活性剤（ＢＡＳＦ）、または他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解液、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリン、または化学的に改変された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む）、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達性を高めるために有効に用いられうる。
【０１６６】
前記医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を含む１つまたはそれ以上の単位製剤を含有することができる包装またはディスペンサー装置で提供することができる。前記包装は、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含みうる。前記パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書を添付することができる。
【０１６７】
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者（ヒトおよび他の哺乳類を含む）への投与のための治療剤を調製するための薬学の従来の方法により処理することができる。前記医薬組成物は、従来の医薬的操作、例えば、無菌化にかけてもよく、および／または従来の補助剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含有していてもよい。錠剤およびピルは、腸溶性コーティングを用いてさらに調製することができる。このような組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、甘味料、香味料、および香料などを含んでいてもよい。
【０１６８】
病状を本発明の化合物および／または組成物で治療するための投与される化合物の量および投薬計画は、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度、ならびに用いられる特定の化合物を含む様々な因子による。よって、前記投薬計画は、広く変動しうるが、通常、標準的な方法を用いて決定することができる。１日の用量として、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．００２５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重が適切でありうる。前記１日の用量は、１日あたり１〜４回の用量で投与することができる。他の投薬計画として、１週間に１回および２週間に１回の間隔が挙げられる。
【０１６９】
治療のために、本発明の活性化合物は、通常、示される投与経路に適する１つまたはそれ以上の補助剤と合わされる。経口で投与される場合、前記化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、続いて利便的な投与のために錠剤化またはカプセル化されてもよい。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散で供されるような徐放性製剤を含有していてもよい。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含み、適宜、いずれの医薬的に許容される担体、補助剤、およびベヒクルから選択されるさらなる薬剤を含んでいてもよい。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、補助剤、またはベヒクルを含む。
【０１７１】
前記医薬組成物は、他の治療薬を含有していてもよく、例えば、医薬製剤の分野で周知な技術などの技術に従って、従来の固形または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望される投与様式に適するタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など）を用いることによって製剤化されてもよい。
【０１７２】
本発明はまた、製品を包含する。本明細書で用いられるように、製品は、下記に限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとされる。本発明の製品は：（ａ）第１の容器；（ｂ）前記第１の容器内に配置される医薬組成物（前記組成物は：本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含む第１の治療剤を含む）；ならびに（ｃ）医薬組成物が（上記に定義されるように）心血管および／または炎症疾患の治療に用いることができることを記載する添付文書を含む。別の態様において、前記添付文書は、前記医薬組成物が（上記で定義されるように）心血管および／または炎症疾患を治療するための第２の治療剤と組み合わせて用いることができることを記載する。前記製品は、さらに；（ｄ）第２の容器（構成要素（ａ）および（ｂ）は、前記第２の容器内に配置され、構成要素（ｃ）は、前記第２の容器内または外に配置される。第１および第２の容器内に配置されるとは、各容器がその境界内にそのアイテムを保持することを意味する。
【０１７３】
前記第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保存、配送、および／または個別／大量販売のためのものでありうる。
【０１７４】
第１の容器は、ボトル、瓶、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用）、または医薬品を製造し、保存し、貯蔵し、または配布するために用いられるいずれの他の容器を包含するものとされる
【０１７５】
前記第２の容器は、前記第１の容器、必要に応じて、添付文書を保持するために用いられるものである。前記第２の容器の例としては、以下に限定されないが、箱（例えば、ボール紙またはプラスチック製）、木箱、カートン、バッグ（例えば、紙またはプラスチック製バッグ）、ポーチ、および袋が挙げられる。前記添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、または別の結合方法により、第１の容器の外側に物理的に接着されているか、あるいは第１の容器への物理的な結合方法によらず、第２の容器の内側に配置することができる。あるいは、前記添付文書は、第２の容器の外側に配置される。第２の容器の外側に配置される場合、添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、または別の結合方法により物理的に結合されることが好ましい。あるいは、前記添付文書は、物理的に結合することなく前記第２の容器の外側に結合させ、または接着させることができる。
【０１７６】
前記添付文書は、前記第１の容器内に配置される医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーなどである。記載される前記情報は、通常、前記製品が販売される地域を統括する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）によって決定される。１の実施態様において、前記添付文書は、前記医薬組成物が認可された表示を具体的に記載する。前記添付文書は、その中またはその上に含まれる情報を読むことができる物質から構成されうる。例えば、前記添付文書は、所望される情報が掲載されている（例えば、印刷されるか、または添付される）印刷可能な物質（例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙、またはプラスチックなど）である。
【０１７７】
有用性
本発明の化合物は、ＴＮＦαの活性を調節する。よって、式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦαの調節に関連する状態を治療するのに有用性を有する。
【０１７８】
本発明による化合物は、様々なヒト疾患の治療および／または予防に有益である。本発明による化合物は、独立した治療として、または治療上より大きな利益を提供しうる他の療法と組み合わせて有益でありうる。本発明の化合物が利益となりうる疾患としては、炎症および自己免疫疾患、神経および神経変性疾患、疼痛性および侵害受容性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、眼疾患、および腫瘍性疾患が挙げられる。
【０１７９】
炎症および自己免疫疾患としては、全身性自己免疫疾患、自己免疫内分泌疾患、および器官特異的自己免疫疾患が挙げられる。全身性自己免疫疾患としては、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節症、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性強皮症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、非特異性炎症関節炎、若年性炎症関節炎、若年性特発性関節炎（その少数関節型および多関節型を含む）、慢性疾患の貧血、スチル病（若年性および／または成人）、ベーチェット病およびシェーグレン症候群が挙げられる。自己免疫内分泌疾患としては、甲状腺炎が挙げられる。器官特異的自己免疫疾患としては、アジソン病、溶血性もしくは悪性貧血、急性腎傷害、糖尿病性腎障害、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体介在性糸球体腎炎、および抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎、微小変化型ネフローゼ症候群、グレーブス病、突発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、未定大腸炎、および嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性間質性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自然不妊症、骨粗鬆症、骨減少症、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性および／または破壊、線維性障害（肝臓および肺の線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）、および臓器移植拒絶反応（腎臓同種移植拒絶反応を含む）が挙げられる。
【０１８０】
神経および神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、てんかん発作、およびてんかんが挙げられる。
【０１８１】
心血管疾患としては、血栓症、心臓の肥大化、高血圧症、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全時）、および心筋梗塞が挙げられる。
【０１８２】
代謝性疾患としては、糖尿病（インスリン依存型糖尿病および若年性糖尿病を含む）、脂質異常症、メタボリックシンドロームが挙げられる。
【０１８３】
眼性疾患としては、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症、および未熟児の網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性症、血管新生（角膜血管新生および新血管新生を含む）、網膜静脈閉塞症、ならびに様々な型のブドウ膜炎および角膜炎が挙げられる。
【０１８４】
急性もしくは慢性でありうる腫瘍性疾患としては、増殖性疾患、特に、癌、および癌に付随する合併症（骨格合併症、悪液質、および貧血を含む）が挙げられる。癌の特定のカテゴリーとしては、血液悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫を含む）および非血液悪性腫瘍（固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、多形神経膠芽腫、神経芽細胞腫、メラノーマ、胃癌、および腎細胞癌を含む）が挙げられる。慢性白血病は、骨髄性もしくはリンパ系でありうる。
【０１８５】
１の実施態様は、自己免疫および炎症疾患；神経および神経変性疾患；疼痛および侵害受容性疾患；心血管疾患；代謝性疾患；眼性疾患；および腫瘍性疾患から選択される疾患の治療方法であって、治療を必要とする哺乳類に、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、前記患者は、ヒトである。例えば、疾患を治療するための治療上の有効量は、本実施態様の方法で投与されてもよい。
【０１８６】
１の実施態様は、ＴＮＦα活性に関連する疾患もしくは障害の治療方法であって、治療を必要とする哺乳類患者に、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、前記患者は、ヒトである。例えば、疾患を治療するための治療上の有効量は、本実施態様の方法で投与されてもよい。
【０１８７】
１の実施態様は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。本実施態様において、治療における使用には、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物の投与が含まれうる。
【０１８８】
本発明はまた、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症疾患の治療剤または予防剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本実施態様において、薬剤の製造のための使用には、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症疾患の治療または予防のための治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物の投与が含まれうる。
【０１８９】
本発明はまた、癌の治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本実施態様において、薬剤の製造のための使用には、癌の治療または予防のための治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物の投与が含まれうる。
【０１９０】
本発明は、新規な薬剤の研究または新規な生物学的アッセイの開発における薬理学的ツールとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、放射性リガンドとして有用であるか、あるいはフルオロフォアに結合され、薬理学的に活性な化合物を同定するためのアッセイで有用でありうる。
【０１９１】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦ誘導ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイによって測定されるように、１０μＭ以下（例えば、０．００１〜１０μＭ）のＩＣ５０値でＴＮＦαの機能活性を阻害する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、１μＭ以下（例えば、０．００１〜１μＭ）のＩＣ５０値でＴＮＦαの機能活性を阻害する。他の好ましい化合物は、１００ｎＭおよびそれ以下（例えば、１〜１００ｎＭ）のＩＣ５０値でＴＮＦαの機能活性を阻害する。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物の例は、下記の「実施例」項目で特定されるように、下記に記載のアッセイのうちの１つまたはそれ以上で試験されている。
【０１９３】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されてもよい。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームが下記に記載されている。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するために用いうることができる技術を限定することを意味するものではない。本発明の化合物を調製するための異なる方法は当業者にとって自明である。さらに、合成における様々な工程は、所望化合物を得るために別の順序で実施されてもよい。一般的なスキームに記載の方法によって調製される本発明の化合物の例は、下記に説明される調製および実施例の項目で付与される。ホモキラル実施例の調製は、当業者に公知の技術によって行われてもよい。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相プレパラティブＨＰＬＣによるラセミ生成物の分割によって調製されてもよい。あるいは、実施例化合物は、鏡像異性体に富んだ生成物を付与することが公知の方法によって調製されてもよい。
【０１９４】
この項目に記載の反応および技術は、用いられる試薬および物質に適当な溶媒中に行われ、もたらされる変換に適するものである。また、下記に記載の合成方法において、全ての推奨される反応条件（溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ手順を含む）は、反応に標準的な条件であるように選択されることが理解されるべきであって、当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基は、水晶される試薬および反応に適合するはずであることは、有機合成の当業者によって理解される。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者にとって自明であり、別の方法が用いられるべきである。これは、本発明の所望化合物を得るために、合成工程の順番を変更するか、または別のスキームから１つの特定の方法スキームを選択する判断を要する場合がある。この分野における合成経路の計画時の別の主な検討事項が本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることも理解される。熟練した研究者による多くの代替を記載する権威ある説明は、Ｇｒｅｅｎｅらの文献（Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999)）に記載されている。
【０１９５】
スキーム１（図１）は、タイプＩの化合物の一般的な合成を示す。適当に置換されたアニリン化合物１を、熱的条件下でジエチル アセチレンジカルボキシレートとコンラッド・リンパック反応させて、タイプ２のキノロン化合物を生じる。あるいは、この反応は、イートン試薬を用いて温和な条件下で行うことができる（J. Org. Chem., 2007, 72, 4276）。例えば、ＮＣＳを用いる３位におけるハロゲン化により、３−ハロキノロン化合物が供され、ＰＯＣｌ３との反応により、３−ハロ−４−クロロキノリン中間体３が供される。化合物３の４−クロロ基を、熱的もしくはブッフワルド・ハートウィッグ条件下で適当に置換されたアニリン化合物で置換すると（Aldrichimica Acta, 2012, 45, 59 and Synlett, 2011, 268）、４−アニリノ誘導体を生じ、スズキ−ミヤウラクロスカップリング条件下で（Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5270）中間体４を生じる。例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、化合物４のエステル基を還元して、化合物５が生じ、例えば、with デス・マーチンペルヨージナン試薬を用いて酸化し、続いて、例えば、グリニャール試薬を用いて、有機金属系化合物と反応させて、第二級アルコール化合物６が生じる。中間体４は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、酸化合物７に加水分解することができ、クルチウス転位（Synthesis, 2011, 1477）により、アミン化合物８を生じる。アミン化合物をジアゾ化し、続いて、例えば、臭化銅（ＩＩ）でハロゲン化して、２−ブロモキノリン化合物９を生じさせることができる。化合物９の２−ブロモ部分を、例えば、アルコキシド、チオアルコキシド、ニトリル、アミン、置換アミンなどを用いて様々な求核試薬により置換させ、あるいはスズキ−ミヤウラクロスカップリング条件にかけて、タイプ１２の類似体を生じさせることができる。酸化合物７は、カップリング試薬、例えば、Ｔ３Ｐ（ｎ−プロパンホスホン酸無水物）を用いて、第一級または第二級アミン化合物と反応させて、タイプ１０のアミド化合物を生じさせることができる。タイプ１１のアミドおよび置換アミン化合物は、ブッフワルド・ハートウィッグ条件を用いて、あるいはＴ３Ｐを用いて酸化合物とカップリングさせることで合成されてもよい。
【０１９６】
本発明に記載のキノリン化合物の別のプロトコールがスキーム２（図２）に記載されている。アニリン化合物をβ−ケトエステル化合物（１４）と熱的に反応させて、タイプ１５のキノロン化合物を生じさせ、ＰＯＣｌ３と反応させて、４−クロロキノリン化合物１６が生じる。ブッフワルド・ハートウィッグ条件を用いるパラジウム介在カップリングにより（Aldrichimica Acta, 2012, 45, 59 and Synlett, 2011, 268）、化合物１７の４−アニリノ誘導体が生じる。あるいは、スズキ−ミヤウラクロスカップリング条件により（Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5270）、化合物１７の炭素結合類似体の中間体が生じる。メトキシ基の三臭化ホウ素介在切断により、アルコール誘導体が生じ、トリフラート化およびスズキ−ミヤウラクロスカップリングにより、化合物１８が生成する。
【０１９７】
スキーム３（図３）は、本発明に記載の１，７−ナフチリジン化合物への別の方法を概略する。５−アミノ−２−メトキシピリジンを強塩基（ｎ−ＢｕＬｉなど）で直接メタル化し、続いてタイプ２０のワインレブアミド化合物で処理して、中間体２１を生成することができる。ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いて環化して、４−ヒドロキシキノリン中間体２２が生じ、スキーム１に記載されるように生成物２４および２５が生成される。
【０１９８】
略語
ＡｃＯＨ          酢酸
Ａｃ２Ｏ           無水酢酸
ＢＩＮＡＰ        ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ−ＢＥＴＡ−ＡＬＡ−ＯＳＵ
Ｂｏｃ−ベータ−アラニン Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
Ｂｏｃ２Ｏ         炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＢｕＬｉ          ブチルリチウム
ＤＡＳＴ          （ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ            ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＡＤ          アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン      
ＤＭＡ            Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ          ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ          ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｅｔ２Ｏ           ジエチルエーテル
ｈ                時間
Ｈ−ＤＡＰ（ＢＯＣ）−ＯＭＥ ＨＣｌ
メチル （Ｓ）−２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート塩酸塩
ＨＯＡｃ          酢酸
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＤ          重水素化メタノール
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ｍｍｏｌ          ミリモル
ＮＣＳ            Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ４Ｏａｃ       酢酸アンモニウム
ＮＭＯ            Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＰ            Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ            核磁気共鳴分光法
Ｐｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２   酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ｔ−ＢｕＯＨ      第三級ブタノール
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｃｌ      クロロトリメチルシラン
【０１９９】
実施例
下記実施例は、本発明の特定の好ましい実施態様を示し、本発明の範囲を限定するものではない。化学的な略語および記号、ならびに科学的な略語および記号は、特に示されていなければ、それらの通常および慣用的な意味を有する。本願の実施例およびその他の箇所で用いられているさらなる略語は上記で定義されている。共通の中間体は、一般に、１つ以上の実施例の調製に有用であり、連続的に記載され（例えば、中間体１、中間体２など）、Ｉｎｔ．１、Ｉｎｔ．２などと略される。実施例の化合物は、それらが調製された実施例およびステップによって同定され（例えば、「１−Ａ」は、実施例１のステップＡを意味する）、あるいは化合物が実施例の表題化合物である場合のみの実施例によって同定される（例えば、「１」は、実施例１の表題化合物を示す）。ある例においては、中間体または実施例化合物の別の調製が記載されている。合成化学の当業者は、反応時間の短さ、より安価な出発物質、操作の簡便性、触媒への適性、毒性試薬の回避、特殊な器具の利用性、および同等ステップの減少などの１つまたはそれ以上の検討事項に基づいて望ましい別の調製方法を考え出しうる。別の調製方法を記載する目的は、本発明の実施例化合物をさらなる調製を可能にすることである。ある例において、示される実施例および特許請求の範囲におけるある官能基は、当該技術分野で公知の周知な生物学的等価性の置換、 例えば、カルボン酸基のテトラゾールまたはリン酸部分への置換によって置き換えられてもよい。
【０２００】
下記実施例は、本発明の特定の好ましい実施態様を示し、本発明の範囲を限定するものではない。化学的な略語および記号、ならびに科学的な略語および記号は、特に示されていなければ、それらの通常および慣用的な意味を有する。本願の実施例およびその他の箇所で用いられているさらなる略語は上記で定義されている。共通の中間体は、一般に、１つ以上の実施例の調製に有用であり、それらが調製された中間体番号およびステップによって（例えば、中間体１，ステップＡ）、あるいは化合物が表題化合物である場合に中間体番号のみによって連続的に同定される。実施例化合物は、化合物が中間体である場合、それらが調製された実施例番号およびステップによって（例えば、実施例１，ステップＡ）、あるいは化合物が実施例の表題化合物である場合、実施例番号のみによって同定される。ある例においては、中間体または実施例化合物の別の調製が記載されている。合成化学の当業者は、反応時間の短さ、より安価な出発物質、操作の簡便性、触媒への適性、毒性試薬の回避、特殊な器具の利用性、および同等ステップの減少などの１つまたはそれ以上の検討事項に基づいて望ましい別の調製方法を考え出しうる。別の調製方法を記載する目的は、本発明の実施例化合物をさらなる調製を可能にすることである。ある例において、示される実施例および特許請求の範囲におけるある官能基は、当該技術分野で公知の周知な生物学的等価性の置換、例えば、カルボン酸基のテトラゾールまたはリン酸部分への置換によって置き換えられてもよい。調製が明確に示されていない出発物質および中間体は、市販されているか、文献で公知であるか、あるいは文献に公知の同様の化合物に類似する方法によって調製されうる。
【０２０１】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて密封バイアル内で行われた。溶媒留去は、減圧濃縮によって行った。カラムクロマトグラフィーは、通常、フラッシュクロマトグラフィー技術（J. Org. Chem. 1978, 43, 2933）を用いて、あるいは予め充填されたシリカゲルカートリッジによるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）自動化クロマトグラフィー装置（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ）（示される溶媒または溶媒混合液で溶出）を用いて行った。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離は、各ケースに記載の条件を用いて行った。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化を用いて液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）によって取得した。化学名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，ｖｅｒｓｉｏｎ１４.０.０.１２６（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）を用いて決定した。
【０２０２】
ＨＰＬＣ分析条件
条件Ａ： カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、 ２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．０ｍＬ／分。
条件Ｂ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ，Ｃ１８（２．１ｘ５０）ｍｍ、２．６ミクロン；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；グラジエント：０−１００％ Ｂで１．５分間、続いて１００％ Ｂで０．５分保持；流速：１ｍＬ／分。
条件Ｃ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；温度：５０℃；グラジエント：２−９８％ Ｂで１分間、続いて９８％ Ｂで０．５分保持；流速：０．８ｍＬ／分。
条件Ｄ：カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｒｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ  ４．６ｘ５０ｍｍ、２．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有）；グラジエント：０−１００％ Ｂで４分間、４．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
条件Ｅ：カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｒｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ ４．６ｘ５０ｍｍ、２．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：０−１００％ Ｂで４分間、流速：４ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
条件Ｆ：カラム：Ｗａｔｅｒs ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。
カラムＧ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで１分間、続いて９８％ Ｂで０．５分保持；流速：０．８ｍＬ／分。
【０２０３】
プレパラティブＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣ条件
条件Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ： ５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；流速：２０ｍＬ／分。
条件Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ： ５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；流速：２０ｍＬ／分。
条件Ｃ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＯＨ：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；流速：２５ｍＬ／分。
【０２０４】
中間体Ｉ−１
エチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシレート
【化１６】
2018525379.tif 000018
（Ｉ−１）
中間体Ｉ−１Ａ：ジエチル ２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタ−２−エンジオエート
【化１７】
2018525379.tif 000019
（Ｉ−１Ａ）
エタノール（２００ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（２０ｇ，１１６ｍｍｏｌ）および２−ブチン二酸ジエチル（２１．７６ｇ，１２７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間攪拌し、続いて減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４２．１，３４４．１．
【０２０５】
中間体Ｉ−１Ｂ：エチル ６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化１８】
2018525379.tif 000020
（Ｉ−１Ｂ）
ジフェニルエーテル（７０ｍＬ）を三頚フラスコに加えた。該溶媒を２２０〜２３０℃に加熱した。ジフェニルエーテル（４０ｍＬ）中のジエチル ２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタ−２−エンジオエート（３５．３ｇ，１０３ｍｍｏｌ）の溶液を、該フラスコに滴下して加えて、２２０℃〜２２５℃の間の内部温度に保った。次いで、反応混合液を同一温度で１５分間加熱し、〜７０℃に冷ました。ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。該スラリーを室温に冷まし、濾過し、ヘキサン（６０ｍＬ）で洗浄して、エチル ６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート（９．７ｇ，３２．８ｍｍｏｌ，収率３１．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９８、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.78 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H). 
【０２０６】
中間体Ｉ−１Ｃ：エチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化１９】
2018525379.tif 000021
（Ｉ−１Ｃ）
アセトニトリル（１２０ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）中のエチル ６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート（５ｇ，１６．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（２．３６７ｇ，１７．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で５時間攪拌した。該固形物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、エチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート（５．２３ｇ，１５．８２ｍｍｏｌ，収率９４％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）： ３３０、３３２；ＬＣ保持時間：０．９８０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H). 
【０２０７】
中間体Ｉ−１Ｄ：エチル ６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート
【化２０】
2018525379.tif 000022
（Ｉ−１Ｄ）
エチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート（５．２ｇ，１５．７３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのフラスコに加え、続いてＰＯＣｌ３（２３ｍＬ）を加えた。反応混合液を窒素下において１０５℃で１．５時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と混合した。氷（２０ｇ）を氷水浴で冷却しながら加え、濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌した。該固形物を濾過し、水、続いてＥｔＯＡｃで洗浄して、生成物の第１のバッチ（２．０６ｇ）を白色の固形物として得た。濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、生成物の第２のバッチ（３．４４ｇ）を固形物として得た。固形物の両方のバッチをエチル ６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート（５．５ｇ，１５．７６ｍｍｏｌ，収率１００％）として同定した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４９．９；ＬＣ保持時間：１．４６３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.56 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２０８】
中間体Ｉ−１：
エチル ６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート（３．２４ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸（１．０７８ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）、および２，５−ジメチルアニリン（４．５ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において１４０℃で２．５時間攪拌した。該混合物を冷ました。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。該混合物をセライトパッドに通して濾過し、該濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により（８０ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中で０〜３０％の酢酸エチル）、粗エチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシレート（７．５ｇ）（２，５−ジメチルアニリンを含有）を液体として得た。該混合物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３３、４３５；ＬＣ保持時間：１．４５７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；
【０２０９】
中間体Ｉ−２
（６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−イル）メタノール
【化２１】
2018525379.tif 000023
（Ｉ−２）
中間体Ｉ−２Ａ：６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート
【化２２】
2018525379.tif 000024
（Ｉ−２Ａ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（６ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下において０℃でアセチレンジカルボン酸ジエチル（４．４９ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のアセチレンジカルボン酸ジメチル（１ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮して、ＭｅＯＨを留去した。残渣に、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ，６３．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を予め２２０℃に加熱した砂浴に置いた。該混合物を１８０℃（内部温度）で１時間攪拌し、冷まし、ヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。該固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、メチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０．７ｇ，２．４８１ｍｍｏｌ，収率７．１１％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８２、２８４；ＬＣ保持時間：０．８３８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０２１０】
中間体Ｉ−２Ｂ：メチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート
【化２３】
2018525379.tif 000025
（Ｉ−２Ｂ）
アセトニトリル（１７ｍＬ）および酢酸（０．８５ｍＬ）中のメチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０．６１ｇ，２．１６２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（０．３０３ｇ，２．２７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で５時間攪拌した。該固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、メチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート （０．６３５ｇ，２．００６ｍｍｏｌ，収率９３％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１６，３１８；ＬＣ保持時間：０．９１５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
【０２１１】
中間体Ｉ−２Ｃ：メチル ６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート
【化２４】
2018525379.tif 000026
（Ｉ−２Ｃ）
メチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０．６３ｇ，１．９９０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのフラスコに加え、続いてＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を加えた。反応混合液を窒素下にて１０５℃で１．５時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮した。残渣を氷（１５ｇ）でクエンチし、濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびヘキサン（５ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌した。該固形物を濾過し、水、続いてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で洗浄して、白色の固形物（３３９ｍｇ）を得た。濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮して、白色の固形物（３３０ｍｇ）を得た。両方の固形物をメチル ６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート（０．６６９ｇ，１．９９７ｍｍｏｌ，収率１００％）として同定した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３４，３３６，３３８；ＬＣ保持時間：１．３７０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
【０２１２】
中間体Ｉ−２： 
２，５−ジメチルアニリン（０．１５７ｍＬ，１．２５４ｍｍｏｌ）、メチル ６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸（４８．５ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＡ（０．３ｍＬ）の混合物を、１４０℃で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出した（４ｘ１ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＢＨ４（３１．６ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、続いて濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ，３ｘ２ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、（６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−イル）メタノール（３６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，収率２１．９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９１，３９３；ＬＣ保持時間：０．９４３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；そのTFA塩の1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 
【０２１３】
中間体Ｉ−３
６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボン酸
【化２５】
2018525379.tif 000027
（Ｉ−３）
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のエチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−１，１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（３．９０ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）の１Ｎ水溶液を加えた。該混合物を室温で２時間、続いて７０℃で１．５時間攪拌した。さらなる量のＮａＯＨの１Ｎ水溶液（１ｍＬ）を加え、該反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。該固形液体混合物を冷ました。ヘキサン（３ｍＬ）を加えた。有機層をデカンタで移した。残存した該固形液体混合物を０℃でＡｃＯＨ（０．４４７ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ）にて中和させた。１時間攪拌し、該固形物を濾過し、水（３ｘ１ｍＬ）、続いてヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物（３ｘ１ｍＬ）で洗浄して、固形物を得た。該固形物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボン酸（０．５２ｇ，１．２８２ｍｍｏｌ，収率９９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０５，４０７；ＬＣ保持時間：０．９５３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２１４】
中間体Ｉ−４
６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ４−（２，５−ジメチルフェニル）キノリン−２，４−ジアミン
【化２６】
2018525379.tif 000028
（Ｉ−４）
無水ＤＭＦ（１．９７２ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボン酸（中間体Ｉ−３，０．２ｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下において室温でＤＩＥＡ（０．１７２ｍＬ，０．９８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＰＰＡ（０．２１２ｍＬ，０．９８６ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を室温で２時間、次いで６０℃で１．５時間攪拌した。該混合物を冷まし、水（２ｍＬ）で希釈した。該固形物を濾過により分離し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄して、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ４−（２，５−ジメチルフェニル）キノリン−２，４−ジアミン（０．２ｇ，収率１０８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６，３７８；ＬＣ保持時間：０．９７８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；
【０２１５】
中間体Ｉ−５
Ｎ−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）メチル）アニリン
【化２７】
2018525379.tif 000029
（Ｉ−５）
中間体Ｉ−５Ａ：（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール
【化２８】
2018525379.tif 000030
（Ｉ−５Ａ）
５−ブロモインドール−３−カルボキシアルデヒド（１ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、およびＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＢＨ４（０．１６９ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。該混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６ｍＬ）と混合した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール（０．９８ｇ，４．３３ｍｍｏｌ，収率９７％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）：２１０．０；ＬＣ保持時間：０．８５５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；
【０２１６】
中間体Ｉ−５Ｂ：（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）メタノール
【化２９】
2018525379.tif 000031
（Ｉ−５Ｂ）
水酸化ナトリウム（０．３４７ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）を水（０．４ｍＬ，２２．２０ｍｍｏｌ）中に溶解させた。該溶液を、０℃でＣＨＣｌ３（２０ｍＬ，２４８ｍｍｏｌ）中の（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール（０．９８ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）およびテトラブチル塩化アンモニウム（０．１８１ｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。続いて、該混合物を室温で１日攪拌させた。さらなる量のＮａＯＨを加え、該混合物を６０℃で１時間攪拌させた。該混合物を冷ました。水（１０ｍＬ）を加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（２４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチル）、（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）メタノール（０．２８ｇ，１．０２７ｍｍｏｌ，収率２３．７０％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７１．９，２７３．９；ＬＣ保持時間：０．８３８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）。
【０２１７】
中間体Ｉ−５：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）メタノール（１６７ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９３ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下において−７８℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（１２０ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、同一温度で３０分間、続いて０℃で１．５時間攪拌した。アニリン（０．２２４ｍＬ，２．４５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を、０℃で３０分間、次いで室温で３日間攪拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いて逆相ＨＰＬＣを用いてさらに精製した（Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ ５μ ３０ｘ１００ｍｍ（ＡＸＩＡ）；グラジエント ３０〜１００％の溶媒Ｂで７分間；溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。所望生成物を含有するフラクションを濃縮した。残渣をＫ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎ−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）メチル）アニリン（１８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，収率８．４５％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４７．０，３４９．０；ＬＣ保持時間：１．３５３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 4.78 (s, 2H).
【０２１８】
中間体Ｉ−６
２−（５−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化３０】
2018525379.tif 000032
（I−６）
中間体Ｉ−６Ａ：２−（５−（３−クロロ−４−ビニルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化３１】
2018525379.tif 000033
（Ｉ−６Ａ）
ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．２６４ｍＬ，１．５５６ｍｍｏｌ）、２−（５−（３，４−ジクロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体Ｉ−４５，０．４ｇ，１．１９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９９２ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、窒素で２分間泡立て、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７７ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスでさらに２分間泡立て、該反応混合物を、密封した圧力バイアル内にて９０℃で２０時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ，３ｘ３ｍＬ）。有機溶液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（２４ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチル）、２−（５−（３−クロロ−４−ビニルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．３９ｇ，１．１９７ｍｍｏｌ，収率１００％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２６．１；ＬＣ保持時間：１．０８３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；
【０２１９】
中間体Ｉ−６Ｂ：３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−カルバルデヒド
【化３２】
2018525379.tif 000034
（Ｉ−６Ｂ）
１，４−ジオキサン（９．５８ｍＬ）中の２−（５−（３−クロロ−４−ビニルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．３９ｇ，１．１９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（２．３９４ｍＬ）、２，６−ルチジン（０．２７９ｍＬ，２．３９４ｍｍｏｌ）、酸化オスミウム（０．７５１ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）（ｔ−ＢｕＯＨ中の２．５ｗｔ％溶液）、および過ヨウ素酸ナトリウム（１．０２４ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた薄い懸濁液を室温で３時間攪拌した。さらなる量の過ヨウ素酸ナトリウムを加え、該反応混合物を５０℃で１時間加熱した。水（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびヘキサン（５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチル）、３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−カルバルデヒド（０．３ｇ，０．９１５ｍｍｏｌ，収率７６％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２８．１；ＬＣ保持時間：０．９９３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）。
【０２２０】
中間体Ｉ−６：
３−クロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−カルバルデヒド（１８８ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ，１．７２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で処理した。該混合物をＴＨＦおよびＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルパッドに通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合液でトリチュレートして、２−（５−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（９０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ，収率４７．６％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３０．１；ＬＣ保持時間：０．８１５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.23 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 1.65 (s, 6H).
【０２２１】
中間体Ｉ−７
±６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン
【化３３】
2018525379.tif 000035
（Ｉ−７）
中間体Ｉ−７Ａ：２−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール
【化３４】
2018525379.tif 000036
（Ｉ−７Ａ）
２−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノールは、中間体Ｉ−１の最後の合成ステップで用いられた一般的な方法に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９５．０，３９７．０；ＬＣ保持時間：０．８４２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２２２】
中間体Ｉ−７
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール（４３ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、−７８℃でＤＡＳＴ（０．０７２ｍＬ，０．５４３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。該混合物を、０℃で３時間、室温で１７時間、次いで４５℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を０℃で加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（４ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチル）、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（２６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，収率６０．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９７．０，３９９．０；ＬＣ保持時間：０．９８０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 5.48-5.33 (m, 2H), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H).
【０２２３】
中間体Ｉ−８
３−クロロ−６−（２−クロロピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２，５−ジメチルフェニル）キノリン−２，４−ジアミン
【化３５】
2018525379.tif 000037
（Ｉ−８）
６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ４−（２，５−ジメチルフェニル）キノリン−２，４−ジアミン（中間体Ｉ−４，０．４６ｇ，１．２２１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．４６５ｇ，１．８３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８０ｇ，１．８３２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８９ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素で２分間泡立て、続いて９０℃で２時間攪拌した。５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．４７２ｇ，２．４４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム （２Ｍ溶液）（１．５２７ｍＬ，３．０５ｍｍｏｌ）を該反応物に加えた。窒素ガスで２分間泡立て、該反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合液を冷まし、ヘキサン（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２４ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチル）、少量の不純物が混入した所望生成物を得た。ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いてさらに結晶化して、３−クロロ−６−（２−クロロピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２，５−ジメチルフェニル）キノリン−２，４−ジアミン（０．１１ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ，収率２１．９５％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１０．１；ＬＣ保持時間：０．９４３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２２４】
中間体Ｉ−９
（±）Ｎ１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化３６】
2018525379.tif 000038
（Ｉ−９）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール（中間体Ｉ−７Ａ，２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下において０℃でメタンスルホニルクロリド（５．８８μｌ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ，０．１５２ｍｍｏｌ）を、同一温度で滴下して加えた。反応混合液を０℃で１．５時間攪拌した。次に、ジメチルアミン（０．２５３ｍＬ，０．５０５ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合液を６０℃で１８時間攪拌した（反応は完了していなかった）。反応混合液を濃縮し、残渣を、密封したチューブ内で無水ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）と混合した。該チューブを乾燥させた氷浴内で冷まし、１ｍＬのジメチルアミンを濃縮させた。該チューブを密封し、該清澄な溶液を８０℃で３時間、続いて９０℃で２時間攪拌した。反応混合液を冷まし、濃縮し、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチル）、Ｎ１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，収率９４％（２０％の望ましくない位置異性体を含有））を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２２．１，４２４．１；ＬＣ保持時間：０．７７７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.24 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.39 (dt, J=7.9, 5.7 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.31 (s, 6H).
【０２２５】
中間体Ｉ−１０
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アミノ）アセテート
【化３７】
2018525379.tif 000039
（Ｉ−１０）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル グリシネート（０．１７７ｇ，１．３４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１８６ｇ，１．３４７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４−（ブロモメチル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（０．４ｇ，１．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。該固形物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチル）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アミノ）アセテート（０．０６８ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，収率１４．５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）： ３４８．３；ＬＣ保持時間：０．９４８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２２６】
中間体Ｉ−１１およびＩ−１２
±３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（I−１１）および±メチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）ブタノエート（Ｉ−１２）
【化３８】
2018525379.tif 000040
中間体Ｉ−１２Ａ：±メチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタノエート
【化３９】
2018525379.tif 000041
（Ｉ−１２Ａ）
メチル ２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタノエート（０．５２ｇ，１．５９４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．３８８ｇ，１．５９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ，１．７１８ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（７ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下において６０℃で３時間、続いて５０℃で６４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および ヘキサン（４ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＩＳＣＯを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の５〜１００％の酢酸エチル）、メチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタノエート（０．４７ｇ，０．９６２ｍｍｏｌ，収率６０．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８８．１，４９０．０；ＬＣ保持時間：１．０３７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２２７】
中間体Ｉ−１１および中間体Ｉ−１２Ｂ：メチル ４−アミノ−２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタノエート
【化４０】
2018525379.tif 000042
（Ｉ−１２Ｂ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）および１００％ エタノール（６ｍＬ）中のメチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタノエート（０．４７ｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）清澄な溶液に、ヒドラジン水和物（０．０９３ｍＬ，１．９２５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を７０℃で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−ＴＨＦ−ＤＣＭと混合し、該固形物を濾過して除去した。濾液をクロマトグラフに付して（２４ｇシリカゲルカラム；１０−１００％ ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の２−２０％ ＭｅＯＨで溶出）、３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｉ−１１，０．１９ｇ，０．５８２ｍｍｏｌ，収率６０．５％）、およびメチル ４−アミノ−２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタノエート（中間体Ｉ−１２Ｂ，０．０４５ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，収率１３．０５％）を得た。３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｉ−１１）についての分析データ：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２８．０；ＬＣ保持時間：０．７１０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）。メチル ４−アミノ−２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタノエート（中間体Ｉ−１２Ｂ）についての分析データ：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８．０；ＬＣ保持時間：０．７５２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２２８】
中間体Ｉ−１２：
メチル ４−アミノ−２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタノエート（４０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の攪拌混濁混合物に、窒素下において室温でＢＯＣ−ＢＥＴＡ−ＡＬＡ−ＯＳＵ（４７．９ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＩＳＣＯを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）、メチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）ブタノエート（３６ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，収率６０．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３１．１；ＬＣ保持時間：０．８９０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２２９】
中間体Ｉ−１３
（Ｓ）−メチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
【化４１】
2018525379.tif 000043
（Ｉ−１３）
中間体Ｉ−１３Ａ：（Ｓ）−メチル ２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
【化４２】
2018525379.tif 000044
（Ｉ−１３Ａ）
エタノール（５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン（２５０ｍｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）およびＨ−ＤＡＰ（ＢＯＣ）−ＯＭＥ ＨＣＬ（２７４ｍｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．８８１ｍＬ，１０．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた無色の溶液を１２０℃で１２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）でクエンチし、該混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗性化合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した（ヘキサン中の２０−３０％ 酢酸エチルで溶出）。該所望フラクションを濃縮して、無色の油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７８．４．
【０２３０】
中間体Ｉ−１３Ｂ：（Ｓ）−メチル ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）プロパノエート
【化４３】
2018525379.tif 000045
（Ｉ−１３Ｂ）
トリフルオロエタノール（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル ２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２．５ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１４１ｇ，１．３２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗色溶液を、１ｋｇ／ｃｍ３の水素圧力下で４時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、該濾液を減圧濃縮して、該化合物を無色の油状物として得て、さらに精製することなくそのまま後のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８８．２．
【０２３１】
中間体Ｉ−１３Ｃ：（Ｓ）−メチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
【化４４】
2018525379.tif 000046
（Ｉ−１３Ｃ）
ＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）プロパノエート（１．２ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．８０８ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた黄色の溶液を、マイクロ波において１２０℃で４時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。該有機溶液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した（ヘキサン中の２０−３０％ 酢酸エチルで溶出）。該所望フラクションを濃縮して、白色の固形物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４４．２．
【０２３２】
中間体Ｉ−１４
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１，３−ジフルオロプロパン−２−オール
【化４５】
2018525379.tif 000047
（Ｉ−１４）
ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液（０．７０２ｍＬ，１．７５５ｍｍｏｌ）および無水トルエン（４ｍＬ）の混合物に、窒素下において−７８℃で無水トルエン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（０．５ｇ，１．７５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた懸濁液を同一温度で１５分間攪拌した。次に、１，３−ジフルオロアセトン（０．２４８ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で２分かけて滴下して加えた。該混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、温度を１時間かけてゆっくり０℃に昇温した。該反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の５〜１００％の酢酸エチル）、２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（０．２２８ｇ，０．９０１ｍｍｏｌ，収率５１．３％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５４．９；ＬＣ保持時間：０．７８２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.94-8.77 (m, 2H), 4.86-4.71 (m, 4H).
【０２３３】
中間体Ｉ−１５
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン
【化４６】
2018525379.tif 000048
（Ｉ−１５）
８−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−オール（１ｇ，１．５８６ｍｍｏｌ，中間体Ｉ−１４と同様の方法で調製）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ溶液（８ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間攪拌した。該混合物を冷まし、炭酸水素ナトリウム（１ｇ，１１．９０ｍｍｏｌ）で塩基性にした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（２４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチル）、４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン（０．５ｇ，１．８４４ｍｍｏｌ）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７３；ＬＣ保持時間：０．７６２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.24 (s, 2H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.00-0.81 (m, 4H), 0.53-0.43 (m, 2H).
【０２３４】
中間体Ｉ−１６
±６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロピコリンアミド
【化４７】
2018525379.tif 000049
（Ｉ−１６）
中間体Ｉ−１６Ａ：±ｔｅｒｔ−ブチル （１−（３−フルオロ−６−ビニルピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート
【化４８】
2018525379.tif 000050
（Ｉ−１６Ａ）
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のビニルボロン酸ピナコールエステル（０．２９１ｍＬ，１．７１６ｍｍｏｌ）、１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（中間体Ｉ−７５，２００ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ溶液，１．０７３ｍＬ，２．１４５ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７０．１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素ガスで２分間泡立て、該反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１ｍＬ）、有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。Ｂｏｃ２Ｏ（５６２ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の２〜１００％の酢酸エチル）、ｔｅｒｔ−ブチル （１−（３−フルオロ−６−ビニルピリジン−２−イル）プロピル） カルバメート（１７０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ，収率７０．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８１．２；ＬＣ保持時間：１．２７３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）.
【０２３５】
中間体Ｉ−１６Ｂ：±ｔｅｒｔ−ブチル （１−（３−フルオロ−６−ホルミルピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート
【化４９】
2018525379.tif 000051
（Ｉ−１６Ｂ）
室温で水（０．１２６ｍＬ，０．６０６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （１−（３−フルオロ−６−ビニルピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート（１７０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）およびＮＭＯの溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．３０５ｍＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）中の２．５％ 酸化オスミウムを加えた。反応混合液を室温で８０分間攪拌し、水（２ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１９５ｍｇ，０．９１０ｍＭｏｌ）の溶液で処理した。反応混合液を、窒素下において室温で６０分間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （１−（３−フルオロ−６−ホルミルピリジン−２−イル）プロピル）カルバメートを得て、さらに精製することなく後のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８２．９．
【０２３６】
中間体Ｉ−１６Ｃ：±ｔｅｒｔ−ブチル （１−（６−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート
【化５０】
2018525379.tif 000052
（Ｉ−１６Ｃ）
水（３ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（０．１７０ｇ，１．５００ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（０．４０８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （１−（３−フルオロ−６−ホルミルピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート（０．１６９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、続いてＤＣＭ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で留去して、６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５−フルオロピコリン酸を得て、さらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。上記ステップからの酸化合物を、塩化アンモニウム（０．２５７ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．６ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）と混合した。ＢＯＰ（０．３９８ｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の５〜１００％の酢酸エチル）、ｔｅｒｔ−ブチル （１−（６−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート（０．１１ｇ，０．３７０ｍｍｏｌ，収率６１．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：３２０．１；ＬＣ保持時間：０．９６８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２３７】
中間体Ｉ−１６Ｄ：±６−（１−アミノプロピル）−５−フルオロピコリンアミド
【化５１】
2018525379.tif 000053
（Ｉ−１６Ｄ）
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （１−（６−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート（０．１１ｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロエタン（２ｍＬ）を加え、該混合物を濃縮した。残渣をＫ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ＴＨＦ（５ｍＬ）と混合した。該混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、６−（１−アミノプロピル）−５−フルオロピコリンアミド（５５ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ，収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９８．０；ＬＣ保持時間：０．４８７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２３８】
中間体Ｉ−１６Ｅ：±６−（１−（（６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロピコリンアミド
【化５２】
2018525379.tif 000054
（Ｉ−１６Ｅ）
６−ブロモ−４−クロロキノリン（１３３ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）、６−（１−アミノプロピル）−５−フルオロピコリンアミド（５４ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸（１２．７２ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０１９ｍＬ，０．１１０ｍＭｏｌ）、および無水ＮＭＰ（０．１ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下において１２０℃で１時間攪拌した。ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＤＢＵ（０．０５０ｍＬ，０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチル）、６−（１−（（６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロピコリンアミド（５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０３，４０５；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H) 
【０２３９】
中間体Ｉ−１６：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の６−（１−（（６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロピコリンアミド（１５０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ−クロロコハク酸イミド（１４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間、続いて室温で終夜攪拌した。さらなる量のＮ−クロロコハク酸イミド（１４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。さらなる量のＮ−クロロコハク酸イミド（７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で９０分間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチル）、６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロピコリンアミド（４７ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，収率４８．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３７．０，４３９．０；ＬＣ保持時間：０．８５０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (d, J=1.2 Hz, 2H), 8.04 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.64 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.62 (t, J=7.0 Hz, 1H), 2.31-2.00 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０２４０】
中間体Ｉ−１７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピコリンアミド）ブチル）カルバメート
【化５３】
2018525379.tif 000055
（Ｉ−１７）
中間体Ｉ−１７Ａ：（Ｒ）−メチル ５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピコリネート
【化５４】
2018525379.tif 000056
（Ｉ−１７Ａ）
中間体Ｉ−１７Ａは、中間体Ｉ−５８を用いて中間体Ｉ−１Ｃに開示の一般的な方法に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３６．１；ＬＣ保持時間：０．８８５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２４１】
中間体Ｉ−１７：
中間体Ｉ−１７は、対応するアミンおよびエステル化合物から実施例８９に開示の一般的な方法に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９２．３；ＬＣ保持時間：１．０１０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２４２】
中間体Ｉ−１８
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロペンタノール
【化５５】
2018525379.tif 000057
（Ｉ−１８）
この化合物は、中間体Ｉ−１４に開示の一般的な方法に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４２．８；ＬＣ保持時間：０．９０２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２４３】
中間体Ｉ−１９
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（単一ジアステレオマー）
【化５６】
2018525379.tif 000058
（Ｉ−１９）
中間体Ｉ−１９Ａ：５−ブロモ−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリミジン
【化５７】
2018525379.tif 000059
（Ｉ−１９Ａ）
無水ピリジン（２０００μｌ，２４．７３ｍｍｏｌ）中の１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロペンタノール（中間体Ｉ−１８，２８０ｍｇ，１．１５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下において室温で塩化ホスホリル（１６１μｌ，１．７２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、室温で３時間、続いて１００℃で１０分間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（３ｍＬ）を加え、該混合物を、ジエチルエーテル（２ｘ２ｍＬ）および酢酸エチル（３ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチル）、５−ブロモ−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリミジンを固形物として得て、さらに精製することなく後のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２６．９；ＬＣ保持時間：１．１６０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２４４】
中間体Ｉ−１９：
室温で水（０．１４７ｍＬ，０．７１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリミジン（１６０ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）およびＮＭＯの溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．３５７ｍＬ，０．０２８ｍｍｏｌ）中の酸化オスミウムを加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、クロマトグラフに付して（４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ）、表題化合物を得て、さらに精製することなくそのまま後のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５９．０；ＬＣ保持時間：０．７４３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２４５】
中間体Ｉ−２０
±６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアミド
【化５８】
2018525379.tif 000060
（Ｉ−２０）
中間体Ｉ−２０Ａ：Ｎ−（１−（３−フルオロ−６−ビニルピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化５９】
2018525379.tif 000061
（Ｉ−２０Ａ）
Ｎ−（１−（３−フルオロ−６−ビニルピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、（メチルグリニャールとともに）中間体Ｉ−６５ＡおよびＩ−６５Ｂの合成で用いられた一般的な方法に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７１．１；ＬＣ保持時間：０．９８５，１．０５３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２４６】
中間体Ｉ−２０Ｂ：±６−ブロモ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−６−ビニルピリジン−２−イル）エチル）キノリン−４−アミン
【化６０】
2018525379.tif 000062
（Ｉ−２０Ｂ）
０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（１−（３−フルオロ−６−ビニルピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ，１．８４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（１．３８７ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で４５分間攪拌した。ＤＩＥＡ（１．９３８ｍＬ，１１．１０ｍＭｏｌ）を加え、該混合物を減圧濃縮した。６−ブロモ−４−クロロキノリン（１．３５ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１２０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。該固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチル）、６−ブロモ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−６−ビニルピリジン−２−イル）エチル）キノリン−４−アミン（２１０ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ，収率３０．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７２．０；ＬＣ保持時間：０．９１８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=17.4, 10.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.12 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J=6.5 Hz, 3H). 
【０２４７】
中間体Ｉ−２０Ｃ：１−（６−（１−（（６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール
【化６１】
2018525379.tif 000063
（Ｉ−２０Ｃ）
室温で水（０．１１７ｍＬ，０．５６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−６−ビニルピリジン−２−イル）エチル）キノリン−４−アミン（２１０ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）および５０％ ＮＭＯの溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．２８３ｍＬ，０．０２３ｍｍｏｌ）中の２．５％ 酸化オスミウムを加えた。反応混合液を室温で８０分間攪拌した。反応混合液を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、クロマトグラフに付して（４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ）、１−（６−（１−（（６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（１８８ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０６．０，４０８．０；ＬＣ保持時間：０．７５８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２４８】
中間体Ｉ−２０Ｄ：１−（６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール
【化６２】
2018525379.tif 000064
（Ｉ−２０Ｄ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１−（６−（１−（（６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（１８８ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ−クロロコハク酸イミド（６８．０ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、０℃で１０分間、続いて室温で２時間攪拌した。反応混合液を０．５ｍＬの体積に濃縮し、得られた固形物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、１−（６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（１３２ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ，収率６３．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４０．１，４４２．０；ＬＣ保持時間：０．７９０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２４９】
中間体Ｉ−２０Ｅ：±６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド
【化６３】
2018525379.tif 000065
（Ｉ−２０Ｅ）
室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−（６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（７４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（７１．８ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を窒素下において室温で３時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出した（４ｍＬ，３ｘ１ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（７０ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，収率１０２％）を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０８．０，４１０．０；ＬＣ保持時間：０．９０７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２５０】
中間体Ｉ−２０：
水（１ｍＬ）中のリン酸二水素カリウム（１１７ｍｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＨＦ（２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）中の６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（７０ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（０．８５６ｍＬ，１．７１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて亜塩素酸ナトリウム（１９．３７ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。さらなる量の亜塩素酸ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で留去して、酸化合物を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。該酸化合物を、塩化アンモニウム（７３．３ｍｇ，１．３７０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．１５０ｍＬ，０．８５６ｍｍｏｌ）と混合した。ＢＯＰ（１１４ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）、６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアミド（５２ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ，収率６８．１％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２３，４２５；ＬＣ保持時間：０．８０７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (d, J=14.8 Hz, 2H), 8.04 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.78 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3H). 
【０２５１】
中間体Ｉ−２１
±６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリン酸
【化６４】
2018525379.tif 000066
（Ｉ−２１）
中間体Ｉ−２１Ａ：±４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
【化６５】
2018525379.tif 000067
（Ｉ−２１Ａ）
１−（６−（１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（中間体Ｉ−２０Ｄ）は、実施例１Ｃに概略される手順を用いて、４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オンに変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３８．２；ＬＣ保持時間：０．７５２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２５２】
中間体Ｉ−２１Ｂ：６−（１−（（３−クロロ−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド
【化６６】
2018525379.tif 000068
Ｉ−２１Ｂ
４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オンは、中間体Ｉ−２０Ｅの一般的な手順を用いて、６−（１−（（３−クロロ−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアルデヒドに変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０６．１；ＬＣ保持時間：０．７８８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２５３】
中間体Ｉ−２１
水（１ｍＬ）中のリン酸二水素カリウム（１０２ｍｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で６−（１−（（３−クロロ−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（７６ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（０．７５１ｍＬ，１．５０２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）の攪拌混合物を加え、続いて亜塩素酸ナトリウム（２５．５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。該固形物を濾過し、水、ジエチルエーテル、そしてメタノールで洗浄して、６−（１−（（３−クロロ−６−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロピコリン酸（７０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ，収率８５％）を得て、さらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２２．１；ＬＣ保持時間：０．７６５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０２５４】
下記中間体は、中間体Ｉ−１Ｅの調製で開示される一般的な手順に従って、対応するキノリンおよびアミン化合物から調製した。
【表１】
2018525379.tif 000069
【０２５５】
下記中間体は、中間体Ｉ−８の調製で開示される一般的な手順に従って、中間体Ｉ−２２から調製した。
【表２】
2018525379.tif 000070
【０２５６】
下記中間体は、中間体Ｉ−１Ｃの調製で開示される一般的な手順に従って、対応する中間体Ｉ−５８から調製した。
【表３】
2018525379.tif 000071
【０２５７】
中間体Ｉ−２７
（Ｓ）−６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−７−フルオロキノリン−４−アミン
2018525379.tif 000072
（Ｉ−２７）
ＤＭＡ（０．２００ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（１９．６９ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（中間体Ｉ−７３，４４．５ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロキノリン（中間体Ｉ−４２Ｃ，５０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１８時間攪拌した。粗製物質を、条件Ｂを用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製して、（Ｓ）−６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−７−フルオロキノリン−４−アミン（３５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，収率４５．２％）を褐色のゴム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３３；ＬＣ保持時間：１．００分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.17 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 2H), 6.46-6.04 (m, 2H), 5.78-5.61 (m, 1H).
【０２５８】
中間体Ｉ−２８
６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）キノリン−４−アミン
【化６７】
2018525379.tif 000073
（I−２８）
ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）中の１−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（４１．０ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロキノリン（中間体Ｉ−４２Ｃ，４０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸（１５．７５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１８時間攪拌した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）キノリン−４−アミン（１７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，収率２９．１％）を褐色のゴム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１０９；ＬＣ保持時間：０．８０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０２５９】
中間体Ｉ−２９
±メチル １−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化６８】
2018525379.tif 000074
（Ｉ−２９）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、メチル ３−ピロリジンカルボキシレートＨＣｌ（３４．４ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１８時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でで洗浄した（２ｘ１５ｍＬ）。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル １−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１９ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，収率２４．６９％）をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 2H), 4.00-3.78 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.31 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H).
【０２６０】
中間体Ｉ−３０
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２H−ピラン−４−オール
【化６９】
2018525379.tif 000075
（Ｉ−３０）
窒素雰囲気下において−７８℃で無水エチルエーテル（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（５００ｍｇ，１．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．７７２ｍＬ，１．９３１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を−７８℃で６０分間攪拌した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１７６ｍｇ，１．７５５ｍｍｏｌ）を−７８℃で該混合物に加えた。反応混合液を室温に温め、室温で３時間攪拌した。該反応物を１０％ 塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１２９ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ，収率２６．９％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５９；ＬＣ保持時間：０．６１分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.06-3.87 (m, 4H), 2.52 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.38 (ddd, J=13.0, 11.2, 6.4 Hz, 2H).
【０２６１】
中間体Ｉ−３１
±２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−オール
【化７０】
2018525379.tif 000076
（Ｉ−３１）
中間体Ｉ−３１は、中間体Ｉ−３０に記載の一般的な手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４７；ＬＣ保持時間：１．１２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (s, 2H), 4.27 (d, J=0.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.81-0.73 (m, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.11 (s, 3H).
【０２６２】
中間体Ｉ−３２
±２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−オール
【化７１】
2018525379.tif 000077
（Ｉ−３２）
中間体Ｉ−３２は、実施例３０に記載の一般的な手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４７；ＬＣ保持時間：０．６２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.86 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.62 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
【０２６３】
中間体Ｉ−３３
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
【化７２】
2018525379.tif 000078
（Ｉ−３３）
中間体Ｉ−３３Ａ：４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
【化７３】
2018525379.tif 000079
（Ｉ−３３Ａ）
窒素下において−７８℃で無水トルエン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（５００ｍｇ，１．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムの溶液（０．７７２ｍＬ，１．９３１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を−７８℃で６０分間攪拌した。ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（２０４ｍｇ，１．７５５ｍｍｏｌ）を−７８℃で該混合物に加えた。反応混合液を室温に温め、室温で３時間攪拌した。該反応物を１０％ 塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（２９３ｍｇ，１．０１２ｍｍｏｌ，収率５７．６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４５；ＬＣ保持時間：０．７６分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.38 (td, J=13.1, 3.5 Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H). 
【０２６４】
中間体Ｉ−３３：
アセトン（２．０ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中の４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１５０ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（１３４０ｍｇ，２．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３５ｍＬ）で洗浄した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド（１１２ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ，収率６３．５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０７；ＬＣ保持時間：０．５７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.62 (td, J=13.7, 3.6 Hz, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.91 (td, J=13.9, 3.5 Hz, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H).
【０２６５】
中間体Ｉ−３４
メチル ２−（４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート
【化７４】
2018525379.tif 000080
（Ｉ−３４）
中間体Ｉ−３４Ａ；メチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート
【化７５】
2018525379.tif 000081
（Ｉ−３４Ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１３７ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ酢酸メチル（０．６２９ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（２ｘ６５ｍＬ）。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、メチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（１．１５ｇ，３．４７ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１５；ＬＣ保持時間：０．５５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０２６６】
中間体Ｉ−３４：
ジオキサン（６．０ｍＬ）中のメチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（６００ｍｇ，１．９０４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４８３ｍｇ，１．９０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７４ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、８０℃で１８時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、メチル ２−（４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（２６７ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ，収率３６．８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６３；ＬＣ保持時間：０．６６分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 2H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.70-2.57 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
【０２６７】
中間体Ｉ−３５は、中間体Ｉ−３４の調製で用いられる一般的な手順に従って調製した。
【表４】
2018525379.tif 000082
【０２６８】
中間体Ｉ−３６
エチル １−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化７６】
2018525379.tif 000083
（Ｉ−３６）
ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中のエチル ピペリジン−４−カルボキシレート（１６３ｍｇ，１．０４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２５０ｍｇ，１．０４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４３５ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、エチル １−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１６９ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ，収率４２．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 2H), 4.74 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J=2.6 Hz, 2H), 2.68-2.53 (m, 1H), 1.98 (d, J=3.3 Hz, 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.34 (s, 12H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２６９】
中間体Ｉ−３７
６−ブロモ−３，４−ジクロロ−８−フルオロ−２−メチルキノリン
【化７７】
2018525379.tif 000084
（I−３７）
中間体Ｉ−３７Ａ：５−（１−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）エチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化７８】
2018525379.tif 000085
（Ｉ−３７Ａ）
１，１，１−トリメトキシエタン（１７．０７ｇ，１４２ｍｍｏｌ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８．１９ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間攪拌した。該混合物を８０℃に冷ました。アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（９．０ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、該反応混合物を１００℃に１８時間加熱し、室温に冷まし、エチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。該固形物を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、５−（１−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）エチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４．３０ｇ，１２．０１ｍｍｏｌ，収率２５．３％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.59 (br. s., 1H), 7.42 (t, J=9.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.74 (s, 6H). 
【０２７０】
中間体Ｉ−３７Ｂ：６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オール
【化７９】
2018525379.tif 000086
（Ｉ−３７Ｂ）
５−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを、２４５℃でＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（３０ｍＬ）に少しずつ加えた。該混合物を２４５℃で５分間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、ヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、該沈殿物を濾過により回収した。該固形物を高真空下で乾燥させて、粗６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オール（２．８８ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ，収率２２．５６％）を褐色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５６；ＬＣ保持時間：０．６３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.72 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).
【０２７１】
中間体Ｉ−３７Ｃ：６−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オール
【化８０】
2018525379.tif 000087
（Ｉ−３７Ｃ）
酢酸（５．００ｍＬ）およびアセトニトリル（３５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オール（２．８０ｇ，１０．９３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１．４６０ｇ，１０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１８時間攪拌した。固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、粗６−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９０；ＬＣ保持時間：０．７５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０２７２】
中間体Ｉ−３７：
６−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールおよびオキシ塩化リン（５．１０ｍＬ，５４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で６０分間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、濃縮した。該混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０グラジエント）、６−ブロモ−３，４−ジクロロ−８−フルオロ−２−メチルキノリン（２．５４ｇ，７．８１ｍｍｏｌ，収率７１．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０９；ＬＣ保持時間：１．０７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.18-8.09 (m, 1H), 7.58 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H).
【０２７３】
中間体Ｉ−３８
（Ｓ）−６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−８−フルオロキノリン−４−アミン
【化８１】
2018525379.tif 000088
（Ｉ−３８）
ＤＭＡ（０．２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（中間体Ｉ−７３，４４．５０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）、（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（１９．６９ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、および６−ブロモ−３，４−ジクロロ−８−フルオロキノリン（中間体Ｉ−４４，５０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１８時間攪拌した。さらなる量の（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（４４．５ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１４０℃で１８時間攪拌した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、（Ｓ）−６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−８−フルオロキノリン−４−アミンを清澄なゴム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３３；ＬＣ保持時間：１．０３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０２７４】
中間体Ｉ−３９
±６−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルキノリン−４−アミン
【化８２】
2018525379.tif 000089
（Ｉ−３９）
中間体Ｉ−３９は、中間体Ｉ−３７を出発物質として用いて、中間体Ｉ−３８の調製について記載の一般的な手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１１；ＬＣ保持時間：０．８５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 2H), 5.30-5.12 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２７５】
中間体Ｉ−４０
（Ｓ）−６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−８−フルオロ−２−メチルキノリン−４−アミン
【化８３】
2018525379.tif 000090
（Ｉ−４０）
中間体Ｉ−４０は、中間体Ｉ−３７を出発物質として用いて、中間体Ｉ−３８の調製について記載の一般的な手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４７；ＬＣ保持時間：１．０１分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.57 (td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.35-7.16 (m, 2H), 6.33-5.97 (m, 1H), 5.52 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 2.81 (s, 3H).
【０２７６】
中間体Ｉ−４１
２−（５−（３，４−ジクロロ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化８４】
2018525379.tif 000091
（Ｉ−３８）
密封バイアル内において窒素下にてジオキサン（３．０ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０９ｍｇ，１．４２４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３４５ｍｇ，１．３５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５４ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５２．９ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。次に、６−ブロモ−３，４−ジクロロ−８−フルオロ−２−メチルキノリン（中間体Ｉ−３７，４００ｍｇ，１．２９５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ リン酸カリウム溶液（１．２９５ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（２ｘ１５ｍＬ）。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、２−（５−（３，４−ジクロロ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２５２ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ，収率５０．５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６６；ＬＣ保持時間：０．９５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０２７７】
中間体Ｉ−４２
６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロキノリンおよび６−ブロモ−３，４−ジクロロ−５−フルオロキノリンの混合物
【化８５】
2018525379.tif 000092
（Ｉ−４２）
中間体Ｉ−４２Ａ：５−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化８６】
2018525379.tif 000093
（Ｉ−４２Ａ）
オルトギ酸トリメチル（１．７４５ｍＬ，１５．７９ｍｍｏｌ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．９１０ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で９０分間攪拌した。該混合物を８０℃に冷まし、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１．０ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を１００℃で３．５時間攪拌し、室温に冷まし、エチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。該固形物を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、５−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．３６ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，収率７１．３％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４４；ＬＣ保持時間：０．９６分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.31-11.18 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.43 (dt, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H).
【０２７８】
中間体Ｉ−４２Ｂ：６−ブロモ−７−フルオロキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−５−フルオロキノリン−４−オールの混合物
【化８７】
2018525379.tif 000094
（Ｉ−４２Ｂ）
２４５℃でＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（７．０ｍＬ）に、５−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．３６ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２４５℃で１０分間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。ヘキサン（３５ｍＬ）を加え、該固形物を濾過により回収して、６−ブロモ−５−フルオロキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−７−フルオロキノリン−４−オールの混合物（１：１）（８５０ｍｇ，１．４９２ｍｍｏｌ，収率３７．８％）（４５：５５，ＬＣＭＳによる）を褐色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４２；ＬＣ保持時間：０．６０分および０．６２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０２７９】
中間体Ｉ−４２Ｃ：６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロキノリンおよび６−ブロモ−３，４−ジクロロ−５−フルオロキノリンの混合物
【化８８】
2018525379.tif 000095
（Ｉ−４２Ｃ）
アセトニトリル（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロキノリン−４−オール、６−ブロモ−７−フルオロキノリン−４−オール（７９６ｍｇ，１．６４４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２２０ｍｇ，１．６４４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１８時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。該固形物を溶液から分離し、濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロキノリン−４−オールの混合物（１：１）（９４２ｍｇ，１．３６３ｍｍｏｌ，収率８３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７７；ＬＣ保持時間：０．６９分および０．７４分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０２８０】
中間体Ｉ−４２：
６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロキノリン−４−オール（９４２ｍｇ，１．３６３ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（３．０７ｍＬ，３２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で６０分間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）にゆっくり加えた。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、６−ブロモ−３，４−ジクロロ−５−フルオロキノリン化合物および６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロキノリンの混合物（４５：５５，ＬＣＭＳによる）（６４２ｍｇ，１．０３４ｍｍｏｌ，収率６２．９％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９６；ＬＣ保持時間：１．１８分および１．２０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０２８１】
中間体Ｉ−４３
６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン異性体および６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン異性体の混合物
【化８９】
2018525379.tif 000096
（Ｉ−４３）
ＤＭＡ（７００μＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジクロロ−５−フルオロキノリン、６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロキノリン（６４０ｍｇ，１．０８５ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（９０６ｍｇ，６．５１ｍｍｏｌ）、および（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（１２６ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で６時間攪拌し、該混合物を室温に冷ました。該混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０グラジエント）、続いてキラル分割を行った（ＡＳＨカラム，ＣＯ２中で５％ ＭＥＯＨ、３ｍＬ／分、４０℃、１４０ｂａｒｓ、２２０ｎｍ）。
【０２８２】
４つのピークを分離した。該ピークの絶対立体化学は決定しなかった。
ピーク１（保持時間３．０４分）として、６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（１１５ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ，収率２５．３％）を得た；
ピーク２（保持時間３．３８分）として、６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（１１６ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ，収率２５．５％）を得た；
ピーク３（保持時間３．７４分）として、６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン （１６７ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ，収率３６．８％）を得た；
ピーク４（保持時間４．７０分）として、６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（１６８ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ，収率３７．０％）を得た。
（Ｒ）−６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミンおよび（Ｓ）−６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミンについて、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９８；ＬＣ保持時間：０．９０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.78-7.58 (m, 2H), 7.36-7.17 (m, 2H), 7.14-6.96 (m, 2H), 6.38-6.16 (m, 1H), 5.84-5.67 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 3H).
（Ｓ）−６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミンおよび（Ｒ）−６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミンについて、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９８；ＬＣ保持時間：０．９８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０２８３】
中間体Ｉ−４４
６−ブロモ−３，４−ジクロロ−８−フルオロキノリン
【化９０】
2018525379.tif 000097
（Ｉ−４４）
中間体Ｉ−４４は、４−ブロモ−２−フルオロアニリンを用いることにより、中間体Ｉ−４２に記載の一般的な手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９４；ＬＣ保持時間：１．０３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.63 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H).
【０２８４】
中間体Ｉ−４５
２−（５−（３，４−ジクロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化９１】
2018525379.tif 000098
（Ｉ−４５）
密封チューブ内の２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．６０ｇ，７．３７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２５ｇ，８．８５ｍｍｏｌ，１．２当量）、酢酸カリウム（１．０９ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｐｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３７７ｇ，０．７３７ｍｍｏｌ，０．１０当量）、および１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）を加えた。Ｎ２ガスを該反応混合物に通して５分間泡立てた。反応混合液を密封チューブ内にて８０℃で２時間加熱した。室温に冷まし、６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン（２．０４ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（９．２１ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ，２．５当量）を該反応物に加えた。Ｎ２ガスを５分間泡立て、該反応混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（４０ｇ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０−５０％）で溶出）、２−（５−（３，４−ジクロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．５０ｇ，４．４９ｍｍｏｌ，収率６０．９％）を黄褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．９４分（方法Ｃ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 1.70 (s, 6H). 
【０２８５】
表１の中間体は、中間体Ｉ−４５を調製するために用いられた一般的な方法に従って調製した。
表１
【表５】
2018525379.tif 000099
【０２８６】
中間体Ｉ−５０
２−（５−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化９２】
2018525379.tif 000100
（Ｉ−５０）
中間体Ｉ−５０Ａ：６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリン
【化９３】
2018525379.tif 000101
（Ｉ−５０Ａ）
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ，１０．９当量）中の２−フルオロマロン酸（１．２０ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃に１時間加熱した。続いて、該混合物を室温に冷ました。４−ブロモアニリン（１．６９ｇ，９．８３ｍｍｏｌ，１．０当量）を少しずつ加えた。添加完了後、該反応混合物を１１０℃に加温し、この温度で４時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、減圧濃縮した。生じた残渣を注意しながら砕いた氷に入れ、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬｘ２）。抽出物を合わせて、１０％ 水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固形物を得た。粗生成物をシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜５％）で溶出）、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリン （０．７０ｇ，２．３７ｍｍｏｌ，収率２４．１％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ１．１８分（方法Ｃ）．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H). 
【０２８７】
中間体Ｉ−５０Ｂ：６−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシキノリン
【化９４】
2018525379.tif 000102
（Ｉ−５０Ｂ）
メタノール（２ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリン（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタノール中の０．５Ｍ ナトリウムメトキシド溶液（１．６８ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応混合液を８５℃に２時間加熱し、室温に冷ました。該溶媒を減圧下で留去した。生じた残渣を氷水（１０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固形物を得た。粗生成物をシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜１０％）で溶出）、６−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシキノリン（１２０ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ，収率６０．９％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ１．２０分（方法Ｃ）．
【０２８８】
中間体Ｉ−５０：
２−（５−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールは、６−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシキノリンを用いて、中間体Ｉ−４５を調製するために用いられた方法と同一の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ１．０１分（方法Ｃ）．
【０２８９】
中間体Ｉ−５１
２−（５−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化９５】
2018525379.tif 000103
（Ｉ−５１）
中間体Ｉ−５１Ａ：２−（５−（２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化９６】
2018525379.tif 000104
（Ｉ−５１Ａ）
２−（５−（２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールは、中間体Ｉ−５０Ａを用いて、中間体Ｉ−４５に記載の一般的な方法に従って調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ  １．００分（方法Ｃ）．
【０２９０】
中間体Ｉ−５１：
メチルボロン酸（７．５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．１当量）、２−（５−（２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ 炭酸カリウム溶液（０．１４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ，０．２５当量）を、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）と混合した。Ｎ２ガスを、該反応混合物に通して２分間泡立てた。Ｐｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３．９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，０．１５当量）を加えた。Ｎ２ガスをさらに２分間泡立てた。該管を密封した。該混合物を１００℃で１時間激しく攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜２０％）で溶出）、２−（５−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３３．２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ ０．９２分（方法Ｃ）．
【０２９１】
表２の中間体は、中間体Ｉ−５１を調製するために用いられた一般的な方法に従って調製した。
表２
【表６】
2018525379.tif 000105
【０２９２】
中間体Ｉ−５４
２−（５−（４−クロロ−３−フルオロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化９７】
2018525379.tif 000106
（Ｉ−５４）
２−（５−（２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体Ｉ−５１Ａ，５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，１８当量）および１，４−ジオキサン／水（２：１，０．５ｍＬ）の溶媒混合液と混合した。窒素ガスを該溶液に通して５分間泡立て、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ，１０ｗｔ％）を加えた。Ｎ２で２分間泡立て、ギ酸（２６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，４．０当量）を加えた。反応混合液を８０℃で１時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜５０％）で溶出）、２−（５−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．８７分（方法Ｃ）．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 2H), 8.91 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 1.41-1.13 (m, 6H). 
【０２９３】
中間体Ｉ−５５
２−（５−（７，８−ジクロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化９８】
2018525379.tif 000107
（Ｉ−５５）
中間体Ｉ−５５Ａ：５−（（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化９９】
2018525379.tif 000108
（Ｉ−５５Ａ）
エタノール（１２０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミン（１２．０ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１．３ｇ，７９．０ｍｍｏｌ，１．２５当量）およびトリエトキシメタン（１０．６ｍＬ，６３．５ｍｍｏｌ，１．０１当量）を加えた。反応混合液を２時間加熱還流した。室温に冷ますと、沈殿物が形成した。濾過後、５−（（（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１８．５ｇ，５３．６ｍｍｏｌ，収率８５．０％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４６．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．８２分（方法Ｃ）．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H). 
【０２９４】
中間体Ｉ−５５Ｂ：６−ブロモ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−オール
【化１００】
2018525379.tif 000109
（Ｉ−５５Ｂ）
５−（（（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１８．０ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）を、還流ジフェニルエーテル（１８０ｍＬ）に１時間で少しずつ加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、室温に２時間かけて冷ました。濾過後、６−ブロモ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−オール（１０．５ｇ，４３．２ｍｍｏｌ，収率８３．０％）を褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４２．８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．５０分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br. s., 1H), 8.16-7.85 (m, 2H), 6.27 (br. s., 1H). 
【０２９５】
中間体Ｉ−５５Ｃ：６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−オール
【化１０１】
2018525379.tif 000110
（Ｉ−５５Ｃ）
６−ブロモ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−オール（５．０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３．０２ｇ，２２．６ｍｍｏｌ，１．１０当量）の混合物に、酢酸（６０ｍＬ）を加えた。反応混合液を６５℃で２時間攪拌し、室温に冷ました。濾過後、６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−オール（５．０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ，収率８８．０％）を灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７８．６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．５６分（方法Ｃ）．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (br. s., 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H) 
【０２９６】
中間体Ｉ−５５Ｄ：２−ブロモ−７，８−ジクロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン
【化１０２】
2018525379.tif 000111
（Ｉ−５５Ｄ）
６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−オール（５．０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのフラスコ、続いてＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）に加えた。反応混合液を１０５℃で２時間攪拌し、室温に冷ました。ＰＯＣｌ３を減圧下で留去した。残渣を０℃にて水（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを〜６に調整した。該スラリーを室温で１時間攪拌し、濾過して、２−ブロモ−７，８−ジクロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン（４．６ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，収率７８．０％）を灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ１．０１分（方法Ｃ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20-9.18 (m, 1H), 8.72 (d, J=8.7 Hz, 1H). 
【０２９７】
中間体Ｉ−５５：
２−（５−（７，８−ジクロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールは、２−ブロモ−７，８−ジクロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジンを用いることにより、中間体Ｉ−４５を調製するために用いられた方法と同一の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．９７分（方法Ｃ）．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 1.71 (s, 6H). 
【０２９８】
中間体Ｉ−５６
２−（５−（７，８−ジクロロ−３−フルオロ−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１０３】
2018525379.tif 000112
（Ｉ−５６）
中間体Ｉ−５６Ａ：３−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イルイミノ）−１−エトキシブタ−１−エン−１−オール
【化１０４】
2018525379.tif 000113
（Ｉ−５６Ａ）
エタノール（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミン （３．３０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、エチル ３−オキソブタノエート（２．４７ｇ，１９．０ｍｍｏｌ，１．１０当量）、硫酸マグネシウム（４．１６ｇ，３４．６ｍｍｏｌ，２．０当量）、および酢酸（０．０７３ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ，０．０７４当量）の混合物を、３日間加熱還流した。室温に冷まし、該粗反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。該セライトパッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で乾燥させ、残渣をシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜２０％）で溶出）、３−（（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）イミノ）−１−エトキシブタ−１−エン−１−オール（１．８０ｇ，５．９４ｍｍｏｌ，収率３４．４％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ１．０３分（方法Ｇ）．
【０２９９】
中間体Ｉ−５６Ｂ：６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−オール
【化１０５】
2018525379.tif 000114
（Ｉ−５６Ｂ）
６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−オール（１．０ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を室温でジフェニルエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させ、厚い懸濁液が形成されるまで２５０℃に０．５時間加熱した。室温に冷まし、該懸濁液を濾過した。該固形物をエーテルで洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、続いて減圧下で乾燥させて、６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−オール（０．５０ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，収率５９．０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．４５分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.36 (s, 3H). 
【０３００】
中間体Ｉ−５６Ｃ：６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−オール
【化１０６】
2018525379.tif 000115
（Ｉ−５６Ｃ）
中間体Ｉ−５６Ｃは、中間体Ｉ−５５Ｃに記載の方法に従って調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．５６分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H). 
【０３０１】
中間体Ｉ−５６Ｄ：６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロ−２−メチル−１，５−ナフチリジン
【化１０７】
2018525379.tif 000116
（Ｉ−５６Ｄ）
中間体Ｉ−５６Ｄは、中間体Ｉ−５５Ｄに記載の方法に従って調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ１．０５分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H). 
【０３０２】
中間体Ｉ−５６：
２−（５−（７，８−ジクロロ−３−フルオロ−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールは、６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロ−２−メチル−１，５−ナフチリジンを用いて、中間体Ｉ−４５を調製するために用いられた一般的な方法に従って調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．９７分（方法Ｃ）．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 1.71 (s, 6H). 
【０３０３】
中間体Ｉ−５７
±６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン
【化１０８】
2018525379.tif 000117
（Ｉ−５７）
６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミンは、中間体Ｉ−１の最後の合成ステップに記載の一般的な方法を用いて、６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリンおよび１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンから合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．８０分（方法Ｃ）．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.19-7.04 (m, 2H), 5.42-5.26 (m, 1H), 5.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H). 
【０３０４】
中間体Ｉ−５８
（Ｒ）−６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン
【化１０９】
2018525379.tif 000118
（Ｉ−５８）
ラセミ体６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（１．８０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）は、プレパラティブキラルＳＦＣ（５０ｘ２５０ｍｍ １０μｍ ＡＤカラム、１０／９０ ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含有）移動相、２５０ｍＬ／分の流速、３５℃、１００ｂａｒｓ、ＵＶ２２０ｎｍ）により分割した。（Ｒ）−６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミンは、第１の溶出エナンチオマー（０．６０ｇ，１．５８ｍｍｏｌ，収率３３％）であった。キラル分析ＳＦＣ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ ＡＤ−Ｈカラム、２０／８０ ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含有）移動相、３ｍＬ／分 流速、４０℃、１４０ｂａｒｓ、ＵＶ２００−４００ｎｍ）保持時間：３．２５分（＞９９％ｅｅ）．中間体Ｉ−５８の絶対立体配置は、実施例２１７の単一結晶Ｘ線から確認した。
【０３０５】
中間体Ｉ−５９
±６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルキノリン−４−アミン
【化１１０】
2018525379.tif 000119
（Ｉ−５９）
６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルキノリン−４−アミンは、中間体Ｉ−１の最後の合成ステップに記載の一般的な方法を用いて、６−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−メチルキノリン および１−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（中間体Ｉ−６８）から合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９４．８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．８１分（方法Ｃ）．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 2H), 5.29-5.19 (m, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 2.73 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０３０６】
中間体Ｉ−６０
±３−クロロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ）−１，７−ナフチリジン−６−イル トリフルオロメタンスルホネート
【化１１１】
2018525379.tif 000120
（Ｉ−６０）
中間体Ｉ−６０Ａ：３−クロロ−６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−４−オール
【化１１２】
2018525379.tif 000121
（Ｉ−６０Ａ）
３−クロロ−６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−４−オールは、中間体Ｉ−５５Ｃと同様に、６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（Tetrahedron 2008, 64, 2772）から合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．５２分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br. s., 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.29 (d, J=0.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H). 
【０３０７】
中間体Ｉ−６０Ｂ：３，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，７−ナフチリジン
【化１１３】
2018525379.tif 000122
（Ｉ−６０Ｂ）
３，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，７−ナフチリジンは、中間体Ｉ−５５Ｄと同一の方法を用いて、３−クロロ−６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−４−オールから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．９７分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.31 (d, J=0.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H) 
【０３０８】
中間体Ｉ−６０Ｃ：±３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−４−アミン
【化１１４】
2018525379.tif 000123
（Ｉ−６０Ｃ）
３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−４−アミンは、中間体Ｉ−１の最後の合成ステップに記載の一般的な方法を用いて、３，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，７−ナフチリジンおよび１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンから合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３３．２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．８３分（方法Ｃ）．
【０３０９】
中間体Ｉ−６０Ｄ：±３−クロロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ）−１，７−ナフチリジン−６−オール
【化１１５】
2018525379.tif 000124
（Ｉ−６０Ｄ）
３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。ＰＢｒ３（０．１０ｍＬ）を室温で加えた。該混合物を８０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却し、水（５ｍＬ）を加えて、該反応をクエンチした。ＤＣＭ（５ｍＬｘ３）を用いて、該生成物を抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにおり精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜５０％）で溶出）、３−クロロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ）−１，７−ナフチリジン−６−オール（１００ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，収率５２．２％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．７３分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.16-7.02 (m, 4H), 5.57-5.41 (m, 1H), 5.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3H). 
【０３１０】
中間体Ｉ−６０：
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−６−オール（９０ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ，５．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４８ｍＬ，０．２８３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。反応混合液を３０分間攪拌した。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）でクエンチした。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜２０％）で溶出）、３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−６−イル トリフルオロメタンスルホネート（１１０ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ，収率８６．０％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ１．１１分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 2H), 5.46-5.33 (m, 2H), 1.77 (d, J=6.1 Hz, 3H). 
【０３１１】
中間体Ｉ−６１
±６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−１，８−ナフチリジン−４−アミン
【化１１６】
2018525379.tif 000125
（Ｉ−６１）
中間体Ｉ−６１Ａ：６−ブロモ−３−クロロ−１，８−ナフチリジン−４−オール
【化１１７】
2018525379.tif 000126
（Ｉ−６１Ａ）
３−クロロ−６−ブロモ−１，７−ナフチリジン−４−オールは、中間体Ｉ−５５Ｃの合成に記載の一般的な方法を用いて、６−ブロモ−１，７−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 434）から調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．６１分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br. s., 1H), 8.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H). 
【０３１２】
中間体Ｉ−６１Ｂ：６−ブロモ−３，４−ジクロロ−１，８−ナフチリジン
【化１１８】
2018525379.tif 000127
（Ｉ−６１Ｂ）
６−ブロモ−３，４−ジクロロ−１，８−ナフチリジンは、中間体Ｉ−５５Ｄの合成に記載の一般的な方法を用いて、６−ブロモ−３−クロロ−１，８−ナフチリジン−４−オール）から調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．８８分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1H). 
【０３１３】
中間体Ｉ−６１：
６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−１，８−ナフチリジン−４−アミンは、中間体Ｉ−１の最後の合成ステップに記載の一般的な方法を用いて、６−ブロモ−３，４−ジクロロ−１，８−ナフチリジンおよび１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンから合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．７４分（方法Ｃ）．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 2H), 5.38-5.20 (m, 2H), 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3H). 
【０３１４】
中間体Ｉ−６２
±６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル）キノリン−４−アミン
【化１１９】
2018525379.tif 000128
（Ｉ−６２）
中間体Ｉ−６２Ａ：±１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イルアミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１２０】
2018525379.tif 000129
（Ｉ−６２Ａ）
１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール，ＨＣｌ塩（４７６ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，３．０当量）、６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン（２００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＤＢＵ（０．２７２ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ，２．５当量）、および無水ＤＭＡ（０．６ｍＬ）の混合物を、１４０℃で１８時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜５０％）で溶出）、１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（２２０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ，収率７１．９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．７７分（方法Ｃ）．
【０３１５】
中間体Ｉ−６２：
無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の１−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（１８０ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、−７８℃でＤＡＳＴ（０．２８１ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ，５．０当量）に滴下して加えた。該混合物を−７８℃で１時間、続いて室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を０℃で加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｍＬｘ２）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜１０％）で溶出）、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル）キノリン−４−アミン（２６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．９０分（方法Ｃ）．
【０３１６】
中間体Ｉ−６３
±６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル）キノリン−４−アミン
【化１２１】
2018525379.tif 000130
（Ｉ−６３）
中間体Ｉ−６３Ａ：±３−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
【化１２２】
2018525379.tif 000131
（Ｉ−６３Ａ）
３−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オールは、中間体Ｉ−１の最後の合成ステップに記載の一般的な方法を用いて、６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリンおよび３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オールから合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．７３分（方法Ｃ）．
【０３１７】
中間体Ｉ−６３：
無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の３−（（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（１３０ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、−７８℃でＤＡＳＴ（０．２１０ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ，５．０当量）に滴下して加えた。該混合物を−７８℃で１時間、続いて室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を０℃で加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｍＬｘ２）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜１０％）で溶出）、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル）キノリン−４−アミン （８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．８１分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.44-5.34 (m, 2H), 4.82-4.45 (m, 2H), 2.55-2.33 (m, 2H).
【０３１８】
中間体Ｉ−６４
±３，３−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン
【化１２３】
2018525379.tif 000132
（Ｉ−６４）
中間体Ｉ−６４Ａ：±２−（１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１２４】
2018525379.tif 000133
（Ｉ−６４Ａ）
エチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−カルボキシレート（２．６４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏの１：１混合液（３４ｍＬ）中の３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（１．７０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびカルボン酸ナトリウム（１．６０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，１．５当量）の混合物に加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌し、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。該水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬｘ２）、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜４０％）で溶出）、２−（１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８０ｇ，６．０１ｍｍｏｌ，収率５９．９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．８２分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90-7.80 (m, 2H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.18 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 5.95 (dd, J=10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.90-3.63 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.45 (ddt, J=14.0, 8.6, 5.3 Hz, 1H).
【０３１９】
中間体Ｉ−６４Ｂ：±３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパナール
【化１２５】
2018525379.tif 000134
（Ｉ−６４Ｂ）
無水ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．７４ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ，３．０当量）中の２−（１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）イソインドリンe−１，３−ジオン（１．２０ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下において０℃でＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン（１．９１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、該反応物を氷水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％ 酢酸溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜２０％）で溶出）、３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパナール（０．７０ｇ，２．４ｍｍｏｌ，収率５８％）を油状固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．８５分（方法Ｃ）．
【０３２０】
中間体Ｉ−６４Ｃ：±２−（３，３−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１２６】
2018525379.tif 000135
（Ｉ−６４Ｃ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパナール（２００ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（０．４４４ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ，５．０当量）を滴下して加えた。該混合物を−７８℃で１時間、続いて室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を０℃で加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜２０％）で溶出）、２−（３，３−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，収率２３．２８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．９７分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.78-7.63 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.19 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J=10.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.12-5.71 (m, 2H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.84-2.62 (m, 1H). 
【０３２１】
中間体Ｉ−６４：
２−（３，３−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル）イソインドリンｅ−１，３−ジオン（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（６．１μｌ，０．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）、および１００％ ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物を、８５℃で３時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜５０％）で溶出）、３，３−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン（１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，収率６３％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (td, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.08 (ddd, J=10.9, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.14-5.78 (m, 1H), 4.41 (dd, J=8.1, 6.1 Hz, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 1.63 (br. s., 2H).
【０３２２】
中間体Ｉ−６５
±２，２−ジフルオロ−１−（３−ビニルフェニル）エタンアミン
【化１２７】
2018525379.tif 000136
（Ｉ−６５）
中間体Ｉ−６５Ａ：±Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１２８】
2018525379.tif 000137
（Ｉ−６５Ａ）
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２００７年１２月２１日出願のＰＣＴ国際出願第２００７１４５５７１号）（３．２０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびジフルオロメチルトリメチルシラン（４．００ｇ，３２．２ｍｍｏｌ，２．９当量）の攪拌溶液に、Ｎ２下において−７８℃でカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（３２．２ｍＬ，３２．２ｍｍｏｌ，２．９当量）を滴下して加えた。該混合物を−７８℃で１時間攪拌した。該温度を１時間かけて室温に昇温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて、該反応をクエンチした。該混合物をヘキサン（４０ｍＬ）、続いて酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（８０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜１００％）で溶出）、不純生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でトリチュレートして、Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４８ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，収率１２．７％）を灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．９０分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.17-5.82 (m, 1H), 4.65 (tdd, J=12.9, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H), J=10.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.12-5.71 (m, 2H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.84-2.62 (m, 1H). 
【０３２３】
中間体Ｉ−６５Ｂ：±Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（３−ビニルフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１２９】
2018525379.tif 000138
（Ｉ−６５Ｂ）
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のビニルボロン酸ピナコールエステル（０．４７９ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ，２．０当量）、Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４８０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、２Ｍ 炭酸カリウム溶液（１．７６ｍＬ，３．５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１５ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，０．１当量）の混合物に、Ｎ２ガスを２分間泡立てた。反応混合液を１００℃で２時間攪拌した。室温に冷まし、該溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜５０％）で溶出）、Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（３−ビニルフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６０ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ，収率６４．１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．８９分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48-7.35 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.74 (dd, J=17.6, 10.9 Hz, 1H), 6.18-5.84 (m, 1H), 5.80 (dd, J=17.5, 0.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.67 (tdd, J=12.8, 5.8, 3.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=5.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H). 
【０３２４】
中間体Ｉ−６５：
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（３−ビニルフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６０ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．５６５ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ，２．５当量）をＮ２下において０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。該溶媒を留去し、残渣をエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートした。２，２−ジフルオロ−１−（３−ビニルフェニル）エタンアミンＨＣｌ塩を、濾過により白色の固形物として回収した。該ＨＣｌ塩をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中に溶解させ、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（４ｍＬ）で洗浄した。Ｋ２ＣＯ３水溶液をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で逆洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、２，２−ジフルオロ−１−（３−ビニルフェニル）エタンアミン（１００ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ，収率６０．３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49-7.29 (m, 4H), 6.75 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 5.95-5.62 (m, 2H), 5.31 (dd, J=11.1, 0.7 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J=13.5, 9.4, 4.5 Hz, 1H), 1.66 (br. s., 2H).
【０３２５】
中間体Ｉ−６６
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）エタン−１−アミン
【化１３０】
2018525379.tif 000139
（Ｉ−６６）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のビニルボロン酸ピナコールエステル（０．６６８ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ，２．０当量）、（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタンアミン（中間体Ｉ−７６からのエナンチオマー２，５００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム溶液（２．４６ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ，２．５当量）、およびＰｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６１ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，０．１当量）の混合物に、Ｎ２を２分間泡立てた。反応混合液を１００℃で２時間攪拌した。室温に冷まし、該溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（グラジエント０〜５０％）で溶出）、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）エタンアミン（１９０ｍｇ，０．９４４ｍｍｏｌ，収率４８．０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．５６分（方法Ｃ）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J=6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=8.5, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.13-5.72 (m, 1H), 4.54 (ddd, J=15.1, 9.0, 3.8 Hz, 1H), 1.75 (br. s., 2H). 
【０３２６】
中間体Ｉ−６７
（Ｒ）−３−（１−（（６−ブロモ−３−クロロ−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド
【化１３１】
2018525379.tif 000140
（Ｉ−６７）
中間体Ｉ−６７Ａ：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−４−フルオロベンゾニトリル
【化１３２】
2018525379.tif 000141
（Ｉ−６７Ａ）
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（１．１ｇ，４．３２ｍｍｏｌ，中間体Ｉ−７０）、ジシアノ亜鉛（１．０１５ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．３６７ｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９６ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）、および亜鉛（５６５ｍｇ，８．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封チューブ内にて窒素下において９５℃で１時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、セライトパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−４−フルオロベンゾニトリル（７１０ｍｇ）を含む粗混合物を得て、そのまま後のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６５；ＬＣ保持時間：０．４４分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０３２７】
中間体Ｉ−６７Ｂ：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−４−フルオロベンズアミド
【化１３３】
2018525379.tif 000142
（Ｉ−６７Ｂ）
１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（１３．０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）および３０％ 過酸化水素水（４４１ｍｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−４−フルオロベンゾニトリル（中間体Ｉ−６７Ａ，７１０ｍｇ）の混合物に加えた。室温で１時間攪拌し、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１３ｍＬ）でクエンチした。ほとんどの溶媒を減圧下で留去した。残渣を逆相クロマトグラフィーにおり精製して（１００ｇのＣ１８カラム，グラジエント溶離液 水中の０〜３０％のメタノール）、（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−４−フルオロベンズアミド（３８０ｍｇ，２ステップで収率４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７４；ＬＣ保持時間：０．４０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０３２８】
中間体Ｉ−６７Ｃ：（Ｒ）−３−（１−（（６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド
【化１３４】
2018525379.tif 000143
（Ｉ−６７Ｃ）
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−２−メチルキノリン（５６．３ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−４−フルオロベンズアミド（４０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、および（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（２５．５ｍｇ，０．１１０ｍＭｏｌ）の混合物を、密封チューブ内にて１２５℃で６時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により（１２ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノール）、（Ｒ）−３−（１−（（６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（１３．０ｍｇ，収率１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０２，４０４；ＬＣ保持時間：０．６４分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13-7.97 (m, 2H), 7.90 (ddd, J=8.6, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=10.1, 8.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.42 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 3H).
【０３２９】
中間体Ｉ−６７：
Ｎ−クロロコハク酸イミド（５．１８ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（（６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（１３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。周囲温度で１時間攪拌し、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により（４ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノール）、（Ｒ）−３−（１−（（６−ブロモ−３−クロロ−２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−フルオロベンズアミド（１２．０ｍｇ，収率８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３６，４３８；ＬＣ保持時間：０．６７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22-8.11 (m, 2H), 7.84 (ddd, J=8.6, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.18 (dd, J=10.1, 8.6 Hz, 1H), 5.58-5.32 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3H). 
【０３３０】
中間体Ｉ−６８
６−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−メチルキノリン
【化１３５】
2018525379.tif 000144
（Ｉ−６８）
中間体Ｉ−６８Ａ：６−ブロモ−３−クロロ−２−メチルキノリン−４−オール
【化１３６】
2018525379.tif 000145
（Ｉ−６８Ａ）
Ｎ−クロロコハク酸イミド（１．７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において８０℃で６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−オール（３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）−酢酸（６．００ｍＬ）の懸濁液に１時間かけて少しずつ加えた。。生じた混合物を８０℃でさらに３時間加熱した。室温に冷まし、該懸濁液を濾過した。該固形物をＭｅＣＮで洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、減圧下で乾燥させて、６−ブロモ−３−クロロ−２−メチルキノリン−４−オールを白色の固形物として得た（３．１３ｇ，収率９１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７４；ＬＣ保持時間：０．６７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
【０３３１】
中間体Ｉ−６８：
６−ブロモ−３−クロロ−２−メチルキノリン−４−オール（３．１３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＰＯＣｌ３（１０．７ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）懸濁液を、１００℃に３時間加熱した。室温に冷まし、得られた懸濁液を氷冷水（２００ｍＬ）に滴下して加えた。さらなる量の氷を該懸濁液に加えて、過剰に加熱することを防いだ。固形Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生じた懸濁液を濾過した。該固形物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧下で乾燥させて、６−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−メチルキノリンを白色の固形物（３．０４ｇ，収率９１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９２；ＬＣ保持時間：１．１８分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 2.84 (s, 3H).
【０３３２】
中間体Ｉ−６９
６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロ−２−メチルキノリン
【化１３７】
2018525379.tif 000146
（Ｉ−６９）
中間体Ｉ−６９Ａ：（１Ｅ，３Ｚ）−３−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミノ）−１−エトキシブタ−１−エン−１−オール
【化１３８】
2018525379.tif 000147
（Ｉ−６９Ａ）
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）、エチル ３−オキソブタノエート（３．７７ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（６．３３ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０７７ｍＬ，１．３４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液を、２０時間加熱還流した。さらなる量のエチル ３−オキソブタノエート（１ｇ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。さらに２４時間加熱を続けた。室温に冷まし、該粗混合物をセライトの短ベッドに通して濾過した。該濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、濃縮し、室温で終夜保存した。（１Ｅ，３Ｚ）−３−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミノ）−１−エトキシブタ−１−エン−１−オールを針状結晶（４．７２ｇ，収率５９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０４；ＬＣ保持時間：１．１６分（方法Ｇ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.46 (br. s., 1H), 7.46 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J=0.4 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H). 
【０３３３】
中間体Ｉ−６９Ｂ：６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールの混合物
【化１３９】
2018525379.tif 000148
（Ｉ−６９Ｂ）
固形（１Ｅ，３Ｚ）−３−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミノ）−１−エトキシブタ−１−エン−１−オール（７．７ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を、２５０℃に予め加熱したＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（１６ｍＬ）に加えた。生じた溶液を２５０℃で１０分間加熱した。オフホワイト色の固形物を析出させた。該混合物を室温に冷まし、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。生じた懸濁液を濾過した。該固形物をヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールの３：１混合物（４．０１ｇ，収率６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５６，２５８；ＬＣ保持時間：０．５９および０．６３分（方法Ｃ）．
【０３３４】
中間体Ｉ−６９Ｃ：６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールの混合物
【化１４０】
2018525379.tif 000149
（Ｉ−６９Ｃ）
１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．０５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールの混合物（中間体Ｉ−６９Ｂ，２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５５．５ｍＬ）−酢酸（２．９ｍＬ）溶液に加えた。該懸濁液を９０℃で１８時間攪拌した。室温に冷まし、得られた懸濁液を濾過した。該固形物をアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールの混合物（１．９４ｇ，収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９０，２９２；ＬＣ保持時間：０．６７および０．７２分（方法Ｃ）．
【０３３５】
中間体Ｉ−６９：
６−ブロモ−３−クロロ−７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−オールの混合物（中間体Ｉ−６９Ｃ，１．９４ｇ，６．７ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を１０５℃に１時間加熱し、室温に冷ました。該粗混合物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）溶液に滴下して加えた。固形Ｋ２ＣＯ３を加えて、ｐＨを７−１０に調整した。生じた懸濁液を濾過した。該固形物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して（０−１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、純粋な６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロ−２−メチルキノリン（０．１４ｇと不溶性固形物から０．７６ｇ）を得た。混合したフラクションをＳＦＣによりさらに精製して（ＩＣ３ｘ２５ｃｍ、５μｍカラム、３５℃、１００ｂａｒｓ、８５：１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ移動相、流速１８０ｍＬ／分）、さらなる量の６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロ−２−メチルキノリン（第１溶出異性体，０．１４ｇ）および６−ブロモ−３，４−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルキノリン（第２溶出異性体，０．３２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１３％）を得た。６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロ−２−メチルキノリンについての合計の収率は、１．０４ｇ（３．３４ｍｍｏｌ，収率４３％）であった。６−ブロモ−３，４−ジクロロ−７−フルオロ−２−メチルキノリンについての分析データ：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１０；ＬＣ保持時間：１．２０分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (d, JFH = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, JFH = 9.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H).６−ブロモ−３，４−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルキノリンについての分析データ：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１０；ＬＣ保持時間：１．１８分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81-7.74 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 2.80 (s, 3H).
【０３３６】
中間体Ｉ−７０
（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１−アミン
【化１４１】
2018525379.tif 000150
（Ｉ−７０）
中間体Ｉ−７０Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１４２】
2018525379.tif 000151
（Ｉ−７０Ａ）
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（１２．２ｍＬ，４１．３ｍｍｏｌ）を、室温で１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（５．３７ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（２０．６ｍＬ）溶液に加えた。該混合物をＮ２下において９０℃で２４時間加熱し、次いで−３５℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を−３５〜０℃で３時間攪拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）でクエンチした。生じたスラリーを０℃で１時間攪拌し、セライトの短ベッドに通して濾過した。該ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（４ｘ３０ｍＬ）。合わせた濾液の二層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（８０ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．５１ｇ，収率５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２２、３２４；ＬＣ保持時間：０．９２分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 (dd, J=6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=8.7, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.9, 8.7 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H).
【０３３７】
中間体Ｉ−７０Ｂ：（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１−アミン，ＨＣｌ塩
【化１４３】
2018525379.tif 000152
（Ｉ−７０Ｂ）
ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．５１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。該溶媒を留去し、残渣をエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートした。（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１−アミンＨＣｌ塩（２．２３ｇ，収率８１％）を、白色の固形物として濾過により回収した。キラルＳＦＣ分析（４．６ｘ２５０ｍｍ ５μｍＡＤ−Ｈカラム、１０／９０ ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含有）移動相、流速３．０ｍＬ／分、４０℃、１４０ｂａｒｓ、ＵＶ２２０ｎｍ）：保持時間＝２．８９分（＞９９％ｅｅ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１８，２２０；ＬＣ保持時間：０．５８分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (br. s., 3H), 7.85 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.01 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０３３８】
中間体Ｉ−７０：
（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１−アミンＨＣｌ塩（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３．９ｍＬ）中に溶解させ、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（３．９ｍＬ）で洗浄した。Ｋ２ＣＯ３溶液をＥｔＯＡｃ（３．９ｍＬ）で逆洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（１３４ｍｇ，収率７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１８，２２０；ＬＣ保持時間：０．５３分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=8.6, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=10.0, 8.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J=6.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H) 
【０３３９】
中間体Ｉ−７１
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エタン−１−アミン，ＨＣｌ塩
【化１４４】
2018525379.tif 000153
（Ｉ−７１）
中間体Ｉ−７０の合成に類似する条件を用いて、１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エタノン（１ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．６ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エタンアミン，ＨＣｌ塩（０．２２６ｇ，収率２２％）に変換した。分析キラルＳＦＣ（４．６ｘ２５０ｍｍ ５μｍ ＡＤ−Ｈカラム、１５／８５ ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含有）移動相、流速３．０ｍＬ／分、４０℃、１４０ｂａｒｓ、ＵＶ２２０ｎｍ）：保持時間＝１．９０分（９７％ｅｅ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１７０；ＬＣ保持時間：０．５０分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 (dd, J=5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.77 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3H). 
【０３４０】
下記中間体は、中間体Ｉ−７０およびＩ−７６の調製について記載の一般的な手順を用いて合成した。
【表７】
2018525379.tif 000154
【０３４１】
中間体Ｉ−７６
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミン
【化１４５】
2018525379.tif 000155
（Ｉ−７６）
中間体Ｉ−７６Ａ：１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
【化１４６】
2018525379.tif 000156
（Ｉ−７６Ａ）
ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液（２５．１ｍＬ，６２．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃でジイソプロピルアミン（８．９６ｍＬ，６２．９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１９０ｍＬ）溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１０分間攪拌し、続いて−７８℃に冷却した。１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。生じた溶液を−７８℃で２．５時間攪拌した。エチル ２，２−ジフルオロアセテート（８．５１ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。生じた混合物を−５０℃で１０分間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。二層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（１２０ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（１１ｇ，収率７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (dd, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J=8.8, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=10.2, 8.9 Hz, 1H), 6.58-6.24 (m, 1H).
【０３４２】
中間体Ｉ−７６Ｂ：（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンおよび（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの混合物
【化１４７】
2018525379.tif 000157
（Ｉ−７６Ｂ）
中間体Ｉ−７０の合成に類似する条件を用いて、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（５．７ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．３ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンおよび（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの３：１混合物（４ｇ，収率８４％）に変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５４，２５６；ＬＣ保持時間：０．５４分（方法Ｃ）．
【０３４３】
中間体Ｉ−７６Ｂ：（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミン
【化１４８】
2018525379.tif 000158
（Ｉ−７６Ｂ）
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンおよび（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの混合物（中間体Ｉ−７６Ａ，４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をプレパラティブＳＦＣにより分離した（３０ｘ２５０ｍｍ ５μｍＯＪ−Ｈカラム、１０／９０ ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含有）移動相、１８０ｍＬ／分の流速、３５℃、１００ｂａｒｓ、ＵＶ２２０ｎｍ）。（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンは、第１溶出エナンチオマー（２．２５ｇ，収率５６％）であり、（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンは、第２溶出エナンチオマー（０．４８ｇ，収率１１％）であった。（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンについての分析データ：キラル分析ＳＦＣ（４．６ｘ２５０ｍｍ  ５μｍ  ＯＪ−Ｈカラム、１０／９０ ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含有）移動相、３ｍＬ／分の流速、４０℃、１４０ｂａｒｓ、ＵＶ２００−４００ｎｍ）保持時間：１．７９１分（＞９９％ｅｅ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５４，２５６；ＬＣ保持時間：０．５４分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d δ 7.62 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8.7, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.03-5.70 (m, 1H), 4.48 (ddd, J=14.6, 9.4, 3.7 Hz, 1H), 1.68 (br. s., 2H).（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンについての分析データ：キラル分析ＳＦＣ（４．６ｘ２５０ｍｍ ５μｍ ＯＪ−Ｈカラム、１０／９０ ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有）移動相、３ｍＬ／分流速、４０℃、１４０ｂａｒｓ、ＵＶ２００−４００ｎｍ）保持時間：２．２４９分（８６％ｅｅ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５４，２５６；ＬＣ保持時間：０．５４分（方法Ｃ）．
【０３４４】
中間体Ｉ−７７
２−（５−（３，４−ジクロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１４９】
2018525379.tif 000159
（Ｉ−７７）
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．６７ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３５ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．１３３ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（３４．４ｍＬ）溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を２回繰り返した。該密封チューブを８０℃で４時間加熱し、室温で１６時間攪拌した。中間体Ｉ−６８（２ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（８．５９ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。該脱気サイクルを繰り返し、該密封バイアルを９０℃で１時間加熱した。該粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。生じた懸濁液を濾過した。該固形物を水で洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）、減圧中で乾燥させて、２−（５−（３，４−ジクロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．２７ｇ）を得た。該濾液の二層を分離した。該ＥｔＯＡｃ層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、さらなる量の２−（５−（３，４−ジクロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．７３ｇ）を得た。合計収率は、２ｇ（５．７３ｍｍｏｌ，収率８３％）であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４８；ＬＣ保持時間：０．９８分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 2H), 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.68 (s, 6H). 
【０３４５】
表３の中間体は、中間体Ｉ−７７の調製のために用いた一般的な手順に従って調製した。
表３
【表８】
2018525379.tif 000160
【０３４６】
中間体Ｉ−８１
２−（５−（３，４−ジクロロ−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１５０】
2018525379.tif 000161
（Ｉ−８１）
中間体Ｉ−８１Ａ：３，４−ジクロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−２−カルボン酸
【化１５１】
2018525379.tif 000162
（Ｉ−８１Ａ）
１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−８０（２０ｍｇ，４９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ溶液（０．２５ｍＬ）で中和し、濾過した。該固形物を水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、３，４−ジクロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−２−カルボン酸（１２．４ｍｇ，収率６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７８；ＬＣ保持時間：０．７５分（方法Ｃ）．
【０３４７】
中間体Ｉ−８０Ｂ：３，４−ジクロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１５２】
2018525379.tif 000163
（Ｉ−８０Ｂ）
ＤＩＰＥＡ（２５μＬ，０．１４３ｍｍｏｌ）を、３，４−ジクロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）キノリン−２−カルボン酸（１２．４ｍｇ，３３μｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（７ｍｇ，７４μｍｏｌ）およびＢＯＰ（２１ｍｇ，４７μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）懸濁液に加えた。室温で１８時間攪拌し、該混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３，４−ジクロロ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド（１７．８ｍｇ，収率９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５４；ＬＣ保持時間：０．６９分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.84 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 8.03 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 1.70 (s, 6H). 
【０３４８】
中間体Ｉ−８２
（Ｒ）−２−（３−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オール
【化１５３】
2018525379.tif 000164
（Ｉ−８２）
中間体Ｉ−８２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（１−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）エチル）カルバメート
【化１５４】
2018525379.tif 000165
（Ｉ−８２Ａ）
中間体Ｉ−７０のＨＣｌ塩（６００ｍｇ，２．３５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液、２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンピリジニウム塩（２８５ｍｇ，１．１７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９３ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）、固形リン酸三カリウム（１ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）、および２Ｍ リン酸三カリウム溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を２回繰り返した。続いて、該密封チューブを９０℃で１時間加熱した。室温に冷まし、Ｂｏｃ２Ｏ（５５０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、該混合物をＩＳＣＯにより精製して（８０ｇシリカゲルカートリッジ、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （１−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）エチル）カルバメート（４５０．３ｍｇ，収率７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ−５５）：２１０；ＬＣ保持時間：１．０１分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.30 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (td, J=5.4, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=10.4, 8.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.12-4.88 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.48-1.34 (m, 12H).
【０３４９】
中間体Ｉ−８２Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチル） カルバメート
【化１５５】
2018525379.tif 000166
（Ｉ−８２Ｂ）
ＢＨ３−ＴＨＦ錯体の１Ｍ ＴＨＦ溶液（１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）エチル）カルバメート（０．４０５４ｇ，１．５２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。０℃で４時間攪拌し、３５ｗｔ％ Ｈ２Ｏ２（０．２６８ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を終夜室温に温めた。減圧濃縮し、残渣をＩＳＣＯにより精製して（２ｘ１２ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）カルバメート（０．２４ｇ，収率５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ−５５）：２２８；ＬＣ保持時間：０．８４分（方法Ｃ）．
【０３５０】
中間体Ｉ−８２：
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（１−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）カルバメート（０．２４ｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で３０分間攪拌し、該混合物を減圧濃縮した。生じたＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、イオン交換カートリッジにより遊離塩基化させて（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ ３３ｕポリマー強カチオン１ｇ／１２ｍＬ Ｇｉｇａ Ｔｕｂｅｓ）、（Ｒ）−２−（３−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オール（０．１１６ｇ，収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１８４；ＬＣ保持時間：０．４７分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29-7.25 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.96 (dd, J=10.4, 8.3 Hz, 1H), 4.37 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.86 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０３５１】
中間体Ｉ−８３
（Ｒ）−２−（３−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）エタン−１−オール
【化１５６】
2018525379.tif 000167
（Ｉ−８３）
中間体Ｉ−７０のＨＣｌ塩（０．２ｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）、塩化銅（ＩＩ）（５．２８ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．３２６ｇ，２．３５７ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（０．７８６ｍＬ，１４．０９ｍｍｏｌ）溶液を、密封バイアル内で１３０℃で２０時間加熱した。該粗製物をＭｅＯＨ（９ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製して（条件Ｃ、０−１００％ 溶媒Ｂで１０分間、続いて１００％ Ｂで２分保持）、イオン交換カートリッジで遊離塩基化して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ ３３μ ポリマー強カチオン１ｇ／１２ｍＬ Ｇｉｇａ Ｔｕｂｅｓ）、（Ｒ）−２−（３−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）エタン−１−オール（８１．２ｍｇ，収率５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２００；ＬＣ保持時間：０．４６分（方法Ｃ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.00 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.73 (dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.7 Hz, 3H).
【０３５２】
中間体Ｉ−８４
６−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン
【化１５７】
2018525379.tif 000168
（Ｉ−８４）
中間体Ｉ−８４は、対応するベンジルアミン化合物を用いることにより、中間体Ｉ−３８に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９７；ＬＣ保持時間：０．９２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０３５３】
中間体Ｉ−８５
６−ブロモ−３，７−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミンおよび６−ブロモ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミンの混合物
【化１５８】
2018525379.tif 000169
（Ｉ−８５）
中間体Ｉ−８５Ａ：５−（（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化１５９】
2018525379.tif 000170
（Ｉ−８５Ａ）
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４．１９ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１３．３８ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で９０分間攪拌した。該混合物を８０℃に冷ました。４−ブロモ−３−クロロアニリン（５．０ｇ，２４．２２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）を該混合物に加え、該反応混合物を１００℃で３．５時間攪拌した。該混合物をエチルエーテル（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。該固形物を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、５−（（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．０１ｇ，１５．８３ｍｍｏｌ，６５．４％，オフホワイト色の固形物）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６０；ＬＣ保持時間：１．００分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H). 
【０３５４】
中間体Ｉ−８５Ｂ：６−ブロモ−７−クロロキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−５−クロロキノリン−４−オールの混合物
【化１６０】
2018525379.tif 000171
（Ｉ−８５Ｂ）
５−（（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．０ｇ，１６．６４ｍｍｏｌ）およびＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（５０ｍＬ）の混合物を、２４５℃で２０分間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。ヘキサン（３５ｍＬ）を加え、該固形物を濾過により回収した。該固形物は、褐色の固形物として６−ブロモ−５−クロロキノリン−４−オール化合物および６−ブロモ−７−クロロキノリン−４−オールの混合物（３．１０ｇ，５．７０ｍｍｏｌ，収率３４．２％）（４５：５５，ＬＣＭＳによる）であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６０；ＬＣ保持時間：０．６７および０．７１分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０３５５】
中間体Ｉ−８５Ｃ：６−ブロモ−３，４，７−トリクロロキノリンおよび６−ブロモ−３，４，５−トリクロロキノリンの混合物
【化１６１】
2018525379.tif 000172
（Ｉ−８５Ｃ）
アセトニトリル（１０ｍＬ）および酢酸（２．０００ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロキノリン−４−オール化合物および６−ブロモ−７−クロロキノリン−４−オール（１：１）（２００ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（６２．０ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１８時間攪拌した。固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、６−ブロモ−３，５−ジクロロキノリン−４−オール化合物および６−ブロモ−３，７−ジクロロキノリン−４−オールの粗混合物（１：１）を淡い褐色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９２；ＬＣ保持時間：０．７６および０．７９分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０３５６】
６−ブロモ−３，５−ジクロロキノリン−４−オールおよび６−ブロモ−３，７−ジクロロキノリン−４−オール（１：１）およびＰＯＣｌ３（０．７２１ｍＬ，７．７４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で６０分間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、続いて濃縮した。該混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）。該白色の固形物は、６−ブロモ−３，４，５−トリクロロキノリン化合物および６−ブロモ−３，４，７−トリクロロキノリンの混合物（１：１）（１４６ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，収率５４．５％であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１０；ＬＣ保持時間：１．１３および１．２７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）．
【０３５７】
中間体Ｉ−８５：
ＤＭＡ（０．１００ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４，５−トリクロロキノリン化合物および６−ブロモ−３，４，７−トリクロロキノリン（１：１）（７０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（４６．９ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸（１３．０５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２．５時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。ＬＣＭＳにより、反応が完了していないことが示された。該混合物を１４０℃でさらに２時間攪拌した。さらなる量の１−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（４６．９ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸（１３．０５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１４０℃で２時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した（条件Ａ）。２つのピークを同定した。１Ｈ ＮＭＲにより、第１の溶出ピークが６−ブロモ−３，７−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（１２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，収率２４．４９％）であることが示された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１３；ＬＣ保持時間：０．９７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 2H), 5.72 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.87 (d, J=6.6 Hz, 3H).第２の溶出ピークは、６−ブロモ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）キノリン−４−アミン（２９ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，収率５９．２％）であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１３；ＬＣ保持時間：１．０３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｃ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 2H), 5.83 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０３５８】
実施例１
２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１６２】
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（１）
中間体１Ａ：６−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メチルキノリン−４−アミン
【化１６３】
2018525379.tif 000174
（１Ａ）
６−ブロモ−４−クロロ−２−メチルキノリン（０．１ｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸（０．０４５ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、および２，５−ジメチルアニリン（０．２ｍＬ，１．６０１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において１４０℃で２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）の間で分液処理した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により（１２ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の１５〜１００％の酢酸エチル）、６−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メチルキノリン−４−アミン（０．１３ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４１，３４３；ＬＣ保持時間：０．９５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). 
【０３５９】
中間体１Ｂ：６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メチルキノリン−４−アミン
【化１６４】
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（１Ｂ）
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メチルキノリン−４−アミン（１０６ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（４１．５ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜攪拌した。該混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより（４ｇシリカゲルカラム，グラジエント溶離液 ヘキサン中の５〜１００％の酢酸エチル）、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メチルキノリン−４−アミン（２０ｍｇ）を含む粗混合物を得て、そのまま後のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７５，３７７；ＬＣ保持時間：０．９８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）．
【０３６０】
実施例１：
上記混合物（２０ｍｇ）、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１６．８７ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（６６．５μｌ，０．１３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１７７μｌ）と混合した。窒素ガスを２分間泡立て、Ｐｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．５２ｍｇ，７．９９μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスをさらに２分間泡立てた。該管を密封し、該混合物を窒素下において１００℃で３時間攪拌した。粗製物質を下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：２０−６０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール，ＴＦＡ（８．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３３；ＬＣ保持時間：２．１３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.91 (s, 2H), 8.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
【０３６１】
実施例２
３−クロロ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４−アミン
【化１６５】
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（２）
中間体２Ａ：６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート
【化１６６】
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（２Ａ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（６ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下において０℃でアセチレンジカルボン酸ジメチル（４．４９ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のアセチレンジカルボン酸ジメチル（１ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮して、ＭｅＯＨを留去した。残渣に、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ，６３．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２２０℃に予め加熱した砂浴に置いた。該混合物を１８０℃の内部温度で１時間攪拌し、冷まし、ヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。該固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、メチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０．７ｇ，２．４８１ｍｍｏｌ，収率７．１１％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８２，２８４；ＬＣ保持時間：０．８３８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０３６２】
中間体２Ｂ：メチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート
【化１６７】
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（２Ｂ）
アセトニトリル（１７ｍＬ）および酢酸（０．８５ｍＬ）中のメチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０．６１ｇ，２．１６２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（０．３０３ｇ，２．２７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で５時間攪拌した。該固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、メチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０．６３５ｇ，２．００６ｍｍｏｌ，収率９３％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１６，３１８；ＬＣ保持時間：０．９１５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H). 
【０３６３】
中間体２Ｃ：メチル ６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート
【化１６８】
2018525379.tif 000179
（２Ｃ）
メチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０．６３ｇ，１．９９０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのフラスコに加え、続いてＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を加えた。反応混合液を、窒素下において１０５℃で１．５時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮した。残渣を氷（１５ｇ）でクエンチし、続いて濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびヘキサン（５ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌した。該固形物を濾過し、水、続いてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で洗浄して、白色の固形物（３３９ｍｇ）を得た。濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色の固形物（３３０ｍｇ）を得た。両方の固形物は、メチル ６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート（０．６６９ｇ，１．９９７ｍｍｏｌ，収率１００％）であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３４，３３６，３３８；ＬＣ保持時間：１．３７０分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
【０３６４】
中間体２Ｄ：（６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−イル）メタノール
【化１６９】
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（２Ｄ）
メチル ６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＢＨ４（３３．９ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を０℃で１．５時間、次いで室温で１時間攪拌した。該反応物をアセトンでクエンチした。水（１ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。該固形物を濾過し、水（２ｘ１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で洗浄して、白色の固形物（８４ｍｇ）を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該固形残渣をメタノールでトリチュレートして、オフホワイト色の固形物（３９ｍｇ）を得た。両方の固形物は、（６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−イル）メタノール（１２．３ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ，収率８９％）であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０６、３０８、３１０；ＬＣ保持時間：１．２２７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J=4.6 Hz, 1H).
【０３６５】
実施例２：
２，５−ジメチルアニリン（３６．６μｌ，０．２９３ｍｍｏｌ）、（６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン−２−イル）メタノール（３０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸（１１．３５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（０．０３ｍＬ）の混合物を、窒素下において１４０℃で２時間攪拌した。次いで、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４．４０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２４４μｌ，０．４８９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３２６μｌ）を室温で加えた。窒素を該反応混合物に通して２分間泡立てた。Ｐｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．９７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を該反応物に通してさらに２分間泡立てた。該管を密封した。該混合物を１００℃で３時間激しく攪拌した。粗製物質を下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：４５−９０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ｐｈｅｎｙｌ、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：４０−６５％ Ｂで２５分間、続いて６５％ Ｂで２分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４−アミン（７．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，収率１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９６；ＬＣ保持時間：２．２２７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (br. s., 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
【０３６６】
実施例３
５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル
【化１７０】
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（３）
実施例３は、実施例２について最終ステップで用いられた反応条件を用いて調製した。 ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１８；ＨＰＬＣ保持時間：２．４３９分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）．
【０３６７】
実施例４
２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１７１】
2018525379.tif 000182
（４）
ジオキサン（１６２μｌ）中の２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸 ピナコール エステル（１５．３７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、（６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−イル）メタノール（１９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液（６０．６μｌ，０．１２１ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．３２ｍｇ，７．２８μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを２分間泡立てた。該管を密封した。該混合物を窒素下において１００℃で３時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２５−６５％ Ｂで２５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（８．３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，収率３７．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４９；ＬＣ保持時間：１．９９３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 2H), 8.22 (d, J=9.7 Hz, 2H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
【０３６８】
実施例５
エチル ３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシレート
【化１７２】
2018525379.tif 000183
（５）
２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．８５６ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、エチル ６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−１，３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３８０ｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（３．８８ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０．３３ｍＬ）と混合した。該混合物をＮ２ガスで２分間泡立てた。該管を密封した。該混合物を窒素下において１００℃で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。該有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、エチル ３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシレート（１．２４ｇ，２．７１ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５７．２；ＬＣ保持時間：２．２９２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H). 
【０３６９】
下記化合物は、対応するブロモ中間体およびボロン酸／エステル化合物から実施例５と同様の方法で調製した。
【表９】
2018525379.tif 000184
2018525379.tif 000185
2018525379.tif 000186
2018525379.tif 000187
* キラル分割についてのカラムおよび条件：ＯＪＨ（３ｘ２５ｃｍ、再充填、ＯＪ３２４）、ＣＯ２中で３０％ ＭＥＯＨ、１４０ｍＬ／分、４０Ｃ、１００ｂａｒｓ ＢＰＲ、２２０ｎｍ．
【０３７０】
実施例３１
３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボン酸
【化１７３】
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（３１）
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のエチル ３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシレート（実施例５，１００ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３０％ ＮａＯＨ溶液（８８ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間激しく攪拌した。水（２ｍＬ）およびヘキサン（１ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ヘキサン（１ｍＬ）で抽出した。水層をＨＯＡｃで酸性にした。該固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボン酸（４５ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ，収率４７．９％）を黄色の固形物として得た。該物質（７ｍｇ）を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：１５−５５％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで４分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、６．０ｍｇであった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２９．０；ＬＣ保持時間：１．２９９分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 
【０３７１】
実施例３２
３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１７４】
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（３２）
３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボン酸（実施例３１，１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（８．７８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（３ｍＬ）の攪拌混濁混合物に、窒素下において室温でＢＯＰ（４１．３ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：３０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで４分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は７．５ｍｇであった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０５．２；ＬＣ保持時間：２．００４分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 
【０３７２】
下記化合物は、対応する中間体から実施例３２と同様の方法で調製した。
【表１０】
2018525379.tif 000190
2018525379.tif 000191
【０３７３】
実施例４０
５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル
【化１７５】
2018525379.tif 000192
（４０）
エチル ３−クロロ−６−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシレート（実施例５，０．５１ｇ，１．１１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＢＨ４（０．０８４ｇ，２．２３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。さらなる量のＮａＢＨ４（０．０８４ｇ，２．２３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を０℃で５時間、続いて室温で終夜攪拌した。アセトン（１ｍＬ）を０℃で加えて、該反応をクエンチした。該混合物を濃縮して、溶媒を留去した。残渣を水（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、および炭酸カリウム（０．５ｇ）と混合した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機溶液を合わせて、水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートして、５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（０．１７ｇ，０．４１０ｍｍｏｌ，収率３６．７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１５．２；ＬＣ保持時間：０．８９３分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【０３７４】
実施例４１
５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル
【化１７６】
2018525379.tif 000193
（４１）
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０１９ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（実施例４０，２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピリジン（５．５０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２５．３ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を室温に温め、３時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：１５−５５％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで４分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は１１．９ｍｇであった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９１．９；ＬＣ保持時間：２．１６７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31-8.24 (m, 2H), 8.21-8.10 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.27-7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.18 (s, 6H). 
【０３７５】
実施例４２
５−（２−（アジドメチル）−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル
【化１７７】
2018525379.tif 000194
（４２）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（実施例４０，７３ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下において室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０３７ｍＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０５３ｍＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、５−（２−（アジドメチル）−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，収率３６．８％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４０.２；ＬＣ保持時間：１.１０７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.78 (br. s., 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 
【０３７６】
実施例４３
５−（２−（アミノメチル）−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル
【化１７８】
2018525379.tif 000195
（４３）
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の５−（２−（アジドメチル）−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（実施例４２，３０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（実施例４２，２６．８ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜攪拌した。該混合物を減圧濃縮して、ＴＨＦおよび水を留去した。残渣をメタノールでトリチュレートして、５−（２−（アミノメチル）−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピコリノニトリル（１８ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，収率６３．８％）を得た。生成物を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：２０−６０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで４分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１４．２；ＬＣ保持時間：１．６５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 
【０３７７】
実施例４４
２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１７９】
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（４４）
２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１５．３７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、（６−ブロモ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−２−イル）メタノール（中間体Ｉ−２，１９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液（６０．６μｌ，０．１２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１６２μｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．３２ｍｇ，７．２８μｍｏｌ）のの混合物に、Ｎ２ガスを２分間泡立てた。該管を密封した。該混合物を窒素下において１００℃で３時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２５−６５％ Ｂで２５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（８．３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，収率３７．７％，純度９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４９；ＬＣ保持時間：１．９９分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 2H), 8.22 (d, J=9.7 Hz, 2H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). 
【０３７８】
実施例４５
２−（４−（５−（２−アミノ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸
【化１８０】
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（４５）
６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ４−（２，５−ジメチルフェニル）キノリン−２，４−ジアミン（中間体Ｉ−４，４０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、（２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（１５６ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７．３４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液（１８６μｌ，０．３７２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３５４μｌ）と混合した。反応混合液を窒素ガスで２分間パージした。該管を密封した。該混合物を１００℃で３時間激しく攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１ｍＬ）。有機溶液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）と混合し、３０％ ＮａＯＨ溶液（１５０ｍｇ，１．１２５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を７０℃に１時間加熱した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：５−４５％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、２１．２ｍｇであった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１８．３；ＬＣ保持時間：１．３１８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；
【０３７９】
下記化合物は、同様の方法で調製した。
【表１１】
2018525379.tif 000198
【０３８０】
実施例４７
２−（５−（３−クロロ−４−（インドリン−１−イルアミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１８１】
2018525379.tif 000199
（４７）
インドリン−１−アミン，ＨＣｌ（２２．９８ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、２−（５−（３，４−ジクロロキノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体Ｉ−４５，１５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０１４ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＡ（０．０５ｍＬ）の混合物を、窒素下において９０℃で１時間、続いて１００℃で１時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：４０−８０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持； 流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−（５−（３−クロロ−４−（インドリン−１−イルアミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（６．９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ；収率３４．５％，純度９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３２；ＬＣ保持時間：２．０１分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 9.08 (br. s., 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 3.00 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H). 
【０３８１】
下記化合物は、実施例４７について概略される方法と同様の方法で調製した。
【表１２】
2018525379.tif 000200
【０３８２】
下記類似体は、中間体Ｉ−４５を出発物質として中間体１Ａまたは中間体１２６Ａに記載の一般的方法に従って調製した。
【表１３】
2018525379.tif 000201
2018525379.tif 000202
【０３８３】
実施例６５
Ｎ−（４−アミノブチル）−５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピコリンアミド
【化１８２】
2018525379.tif 000203
（６５）
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピコリン酸（実施例９，７０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ｎ−（４−アミノブチル）カルバメート（０．０６４ｍＬ，０．３３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１７ｍＬ，０．６７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下において室温でＢＯＰ（１４８ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピコリンアミド）ブチル）カルバメート（７５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，収率７６％）を固形物として得た。ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピコリンアミド）ブチル）カルバメート（７２ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。ＤＣＥ（１ｍＬ）を加え、該溶媒を減圧中で留去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させた。ＨＣｌの１Ｎ水溶液（０．２４５ｍＬ，０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。凍結乾燥させて、Ｎ−（４−アミノブチル）−５−（３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（８８ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８８．２；ＬＣ保持時間：０．７５７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (td, J=4.0, 2.3 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.00 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 4H). 
【０３８４】
実施例６６
２−（５−（３−クロロ−４−（（エチル（フェニル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１８３】
2018525379.tif 000204
（６６）
２−（５−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体Ｉ−６，２０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（２２．２７ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１４．０３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、窒素下において−７８℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を加えた。該混合物を、同一温度で３０分間、続いて０℃で１．５時間攪拌した。Ｎ−エチルアニリン（０．０７６ｍＬ，０．６０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１９時間攪拌し、濃縮した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：３０−１００％ Ｂで１５分間、続いて１００％ Ｂで４分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、１０．６ｍｇであった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３２.９；ＬＣ保持時間：２．２７４分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 5.07 (s, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.93 (t, J=6.3 Hz, 3H). 
【０３８５】
下記類似体は、実施例６６について概略される方法と同様の実験手順を用いて調製した。
【表１４】
2018525379.tif 000205
【０３８６】
実施例６９
１−（（５−（２−アミノ−３−クロロ−４−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１８４】
2018525379.tif 000206
（６９）
３−クロロ−６−（２−クロロピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２，５−ジメチルフェニル）キノリン−２，４−ジアミン（中間体Ｉ−８，１２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２６．１ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＡ（０．０５ｍＬ）の混合物を、窒素下において１００℃で１時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：１０−５０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで４分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、１５．９ｍｇであった。 ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６２.９；ＬＣ保持時間：１．６９２分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 2H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J=6.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.32 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (s, 6H). 
【０３８７】
下記類似体は、実施例６９について概略される方法と同様の方法で合成した。
表４
【表１５】
2018525379.tif 000207
2018525379.tif 000208
2018525379.tif 000209
2018525379.tif 000210
【０３８８】
実施例８９
（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１８５】
2018525379.tif 000211
（８９）
（Ｒ）−エチル ２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（実施例２２４，２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１０９ｍＬ，０．１０９ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。該混合物をドライアイスで中和し、減圧濃縮し、凍結乾燥させて、固形物（分析データについては、実施例２８５を参照）を得た。該固形物をメチルアミン塩酸塩（２４．５９ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）と混合した。ＢＯＰ（３２．２ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：４０−８０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、９．７ｍｇであった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３４.０；ＬＣ保持時間：２.０８７分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (q, J=6.7 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.82-5.72 (m, 1H), 3.87 (br. s., 4H), 2.99 (br. s., 2H), 2.64 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H).４個のプロトンは溶媒ピーク下に埋もれている。
【０３８９】
下記類似体は、同様の方法で調製することができる。
【表１６】
2018525379.tif 000212
【０３９０】
実施例９１
（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
【化１８６】
2018525379.tif 000213
（９１）
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．２８ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（５．４８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（実施例２８５，１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０．５５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１５−５５％ Ｂで２５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、１１．３ｍｇであった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９８．２；ＬＣ保持時間：１．５７５分（ＨＰＬＣ分析 方法Ａ）
【０３９１】
実施例９２
（Ｓ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸
【化１８７】
2018525379.tif 000214
（９２）
（Ｓ）−メチル ２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（実施例１４，８９ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ） in ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の攪拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４６８μｌ，０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該有機溶媒を減圧中で留去した。残渣を水（３ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２００μｌ，３．４９ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）、およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）と混合した。該固形物を濾過し、水（３ｘ０．５ｍＬ）、エーテル（３ｘ０．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｓ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−（（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（８２ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ，収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５７．１；ＬＣ保持時間：０．７９８分（ＨＰＬＣ分析 方法Ｂ）；
【０３９２】
下記類似体は、実施例９２について概略されるプロトコールと同様のプロトコールを用いて調製した。
【表１７】
2018525379.tif 000215
【０３９３】
実施例９６および９７
２−（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１８８】
2018525379.tif 000216
（９６および９７）
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