(57)【要約】  本発明は、（ａ）少なくとも１つのビニル系基を有し、アミノ酸残基を含まないことを特徴とする１又は複数の重合性モノマー、（ｂ）１又は複数の非官能化側鎖結合アミノ酸、（ｃ）１又は複数の官能化側鎖結合アミノ酸、（ｄ）フリーラジカル開始剤、及び所望に応じて（ｅ）連鎖移動剤を含む重合混合物から作製されたコポリマーに関する。本発明はまた、同じモノマーを含むブロックコポリマーにも関する。本発明はまた、これらのコポリマー及びブロックコポリマーでコーティングされたか、又はこれらのコポリマー及びブロックコポリマーを含むシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ、並びにこれらのコポリマー及びブロックコポリマーをシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズに導入するための方法も包含する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）少なくとも１つのビニル系基を有し、アミノ酸残基を含まないことを特徴とする１又は複数の重合性主要モノマー、
（ｂ）Ｙ及びＺの両方がＨであり、Ａが−Ｏ−である式Ｉ及び／又は式ＩＩの１又は複数の非官能化共主要モノマーであって、
2018532835.tif 000009
式中：Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ３であり；Ｘは、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり；Ｙは、Ｈ、−ＣＯ−ＣｎＨ２ｎ＋１、−ＣＯ−ＣｍＨ２ｍ−１、−ＣＯ−ＣｐＨ２ｐ−３、−ＣＯ−ＣｑＨ２ｑ−５（ここで、ｎ＝１〜２２、ｍ＝３〜２２、ｐ＝９〜２２、ｑ＝１５〜２２）、又は−ＣＯ−コレステンであり；Ｚは、Ｈ、−ＣｎＨ２ｎ＋１、−ＣｍＨ２ｍ−１、−ＣｐＨ２ｐ−３、−ＣｑＨ２ｑ−５（ここで、ｎ＝１〜２２、ｍ＝３〜２２、ｐ＝９〜２２、ｑ＝１５〜２２）であり；及びＡは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、
１又は複数の非官能化共主要モノマー、
（ｃ）Ｙ及び／又はＺがＨではない式Ｉ及び／又は式ＩＩの１又は複数の官能化共主要モノマー、
（ｄ）フリーラジカル開始剤、並びに所望に応じて、
（ｅ）連鎖移動剤
を含む重合混合物から作製されたコポリマー。
【請求項２】
（ａ）アミノ酸基を含まない１又は複数の重合性主要モノマー、式Ｉ及び／又は式ＩＩであるが、但しＹ及びＺのうちの少なくとも１つはＨではない１又は複数の共主要モノマー、フリーラジカル開始剤、並びに所望に応じて連鎖移動剤（ＣＴＡ）を含む反応混合物の、疎水性コポリマーが得られる重合、並びに
（ｂ）式Ｉ及び／又は式ＩＩであるが、但しＹ及びＺはＨであり、Ａは−Ｏ−である１又は複数の共主要モノマー、フリーラジカル開始剤、並びに所望に応じて、アミノ酸基を含まない１又は複数の重合性主要モノマー、及び／又は連鎖移動剤（ＣＴＡ）を含む反応混合物の、親水性ポリマー又はコポリマーが得られる重合、
によって作製され、前記２つの重合は、順次に行われ、前記後者の重合の前記反応混合物は、さらに、前記前者の重合から得られた前記ポリマー又はコポリマーを含む、アミノ酸基を含む疎水性及び親水性ブロックを含むブロックコポリマー。
【請求項３】
式Ｉ及び／又は式ＩＩのモノマーの総量が、前記コポリマー中に含まれるすべてのモノマーの１％から４９．９％（モル）の範囲内である、請求項１に記載のコポリマー。
【請求項４】
式Ｉ及び／又は式ＩＩのモノマーの総量が、前記ブロックコポリマー中に含まれるすべてのモノマーの１％から４９．９％（モル）の範囲内である、請求項２に記載のブロックコポリマー。
【請求項５】
式Ｉ及び／又は式ＩＩのモノマーの総量が、前記コポリマー中に含まれるすべてのモノマーの５％から３５％（モル）の範囲内である、請求項３に記載のコポリマー。
【請求項６】
式Ｉ及び／又は式ＩＩのモノマーの総量が、前記ブロックコポリマー中に含まれるすべてのモノマーの５％から３５％（モル）の範囲内である、請求項４に記載のブロックコポリマー。
【請求項７】
前記コポリマー又はブロックコポリマーが、３から８個の直鎖状のポリマー鎖、コポリマー鎖、若しくはブロックコポリマー鎖を有するマルチアームコポリマー又はブロックコポリマーである、請求項１に記載のコポリマー又は請求項２に記載のブロックコポリマー。
【請求項８】
前記コポリマー又はブロックコポリマーが、８から３２個の直鎖状のポリマー鎖、コポリマー鎖、又はブロックコポリマー鎖が結合されたデンドロン化構造を有する、請求項１に記載のコポリマー又は請求項２に記載のブロックコポリマー。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の浸出性コポリマー又はブロックコポリマーでコーティングされたか、又は請求項１から８のいずれか一項に記載の浸出性コポリマー又はブロックコポリマーを含むシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項１０】
前記浸出性コポリマー又はブロックコポリマーが、レンズ装用中に前記レンズ表面から溶出し、前記レンズ表面を最大６０日間までにわたって潤滑する、請求項９に記載のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項１１】
前記浸出性コポリマー又はブロックコポリマーが、レンズ装用中に前記レンズ表面から溶出し、前記レンズ表面を１２〜２４時間にわたって潤滑する、請求項１０に記載のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項１２】
前記浸出性コポリマー又はブロックコポリマーが、レンズ装用中に前記レンズ表面から溶出し、前記レンズ表面を少なくとも７日間にわたって潤滑する、請求項１０に記載のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項１３】
前記浸出性コポリマー又はブロックコポリマーが、５０００ダルトンから１２００００ダルトンの平均分子量を有する、請求項９に記載のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項１４】
前記浸出性コポリマー又はブロックコポリマー分子の少なくとも８０％（重量）が、５０００ダルトンから１２００００ダルトンの平均分子量を有する、請求項９に記載のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項１５】
前記浸出性コポリマー又はブロックコポリマーが、前記水和されたレンズ中に含有されるすべてのポリマー材料の０．１％から２０％（重量）の量で存在する、請求項９に記載のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の浸出性コポリマー又はブロックコポリマーでコーティングされたシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを作製するための方法であって、
（ａ）前記コポリマー又はブロックコポリマーを作製する工程、及び
（ｂ）シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを、工程（ａ）の前記コポリマー又はブロックコポリマーを含む水性組成物に、前記コポリマー又はブロックコポリマーが前記レンズ中に浸透する条件下で曝露する工程
を含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のコポリマー又はブロックコポリマーを含むシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを作製するための方法であって、
（ａ）前記コポリマー又はブロックコポリマーを作製する工程、及び
（ｂ）工程（ａ）の前記コポリマー又はブロックコポリマーの存在下で、シリコーンヒドロゲルレンズ形成材料を重合する工程
を含む方法。
【請求項１８】
シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズが、前記コポリマー又はブロックコポリマーを含む水溶液に、１１０〜１３４℃の温度で１０〜３０分間にわたって曝露される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記水溶液が、０．２５〜１０％（重量／体積）の濃度で前記コポリマー又はブロックコポリマーを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
長時間にわたる装用後の請求項９に記載の前記コポリマー又はブロックコポリマーでコーティングされたシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを再生するための方法であって、前記レンズが元々コーティングされていた前記コポリマー又はブロックコポリマーを含むレンズケア溶液中で前記コンタクトレンズをインキュベートすることを含む方法。
【請求項２１】
前記レンズケア溶液が、０．１５％（重量／体積）から１．５％（重量／体積）のコポリマー又はブロックコポリマーを含有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記コポリマー又はブロックコポリマーが、すべてのモノマー、マクロマー、及びポリマーの２０％（重量）を超えない量で重合中に存在する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、湿潤剤及び潤滑剤として働く浸出性ポリマー又はコポリマーを含むシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズに関する。このポリマー又はコポリマーは、遊離のアルファ−アミノ基及びアルファ−カルボキシル基を有する側鎖に結合したアミノ酸を有するモノマーを含む。さらに、本発明は、非官能化側鎖結合アミノ酸である親水性モノマー、さらには官能化側鎖結合アミノ酸である疎水性モノマーを含有するコポリマー、好ましくは、ブロックコポリマーに関する。後者のモノマーでは、アミノ酸のアルファ−アミノ基及び／又はアルファ−カルボキシル基が、脂質構造を模倣するために、アルキル又はコレステン残基で官能化されている。前記ブロックコポリマーは、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの表面の湿潤性及び潤滑性を改善し、並びに涙液からの有害な脂質析出物からコンタクトレンズを保護するはずである。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズ表面上に安定で均一な涙膜があることは、良好な視界のための重要な要素である。良好な湿潤特性を有しないコンタクトレンズは、レンズの涙膜をすぐに分裂させ、その結果としての視界の低下を引き起こす。安定なレンズの涙膜はまた、潤滑効果も提供し、レンズ表面上での心地良い瞼の動きをもたらす。湿潤性コンタクトレンズはまた、レンズ表面と角膜との間の連続的な涙膜を安定化する。コンタクトレンズ表面の特性は、生体適合性に影響を与える。湿潤性が悪い又は潤滑性が悪いコンタクトレンズは、特にレンズ表面の一部が乾燥した場合、涙膜の析出物発生を加速させる［１、２］。このような析出物は、涙膜中に存在するタンパク質及び脂質を含み、前記タンパク質及び脂質は、シリコーン及びシリコーン−ヒドロゲルレンズ材料と特に強く結合する傾向にあり、装用時の心地良さ及び視界の低下に繋がる［３］［及びその中の参考文献］。
【０００３】
摩擦とは、物体の一方が他方の物体上を移動する場合に接触する表面間に発現される抵抗である。摩擦係数は、２つの表面間の摩擦とそれらを押し付ける力との比である。潤滑性は、摩擦の逆である。
【０００４】
摩擦係数の高いレンズは、自己免疫反応、眼瞼結膜及び他の眼組織の物理的刺激、並びに場合によっては、著しい不快感を引き起こす。重篤な結果は、コンタクトレンズ乳頭結膜炎（ＣＬＰＣ）の発症である［４、５］。使い捨てレンズの開発により、このような問題は大きく低減された。
【０００５】
ＣＬＰＣの発生は、第一世代のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズで見られた。シリコーンヒドロゲルレンズは、レンズを通しての酸素の輸送を、水ではなくケイ素に依存している。
【０００６】
現在、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズにケイ素を提供するために化学者が用いる材料の２つの大きな種類が存在し、それはＴＲＩＳ［（トリメチルシロキシシリル）プロピルビニルカルバメート］及びシロキシマクロマーである。これまでに、化学を用いて３つの世代のシリコンヒドロゲルレンズが開発された。
【０００７】
第一世代シリコーンヒドロゲルレンズは、ＴＲＩＳ分子のいくつかの形態を用い、シロキシマクロマーを含む場合もある。Ｂａｌａｆｉｌｃｏｎ  Ａ材料は、９９バーラー（barrers）のＤｋ（酸素透過係数、酸素透過性の尺度）を有し、ＴＲＩＳをベースとする手法を利用してケイ素部分を提供している。Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂは、ＴＲＩＳの酸化が親水性のガラス質シリケートアイランドを生成することから、レンズ表面のプラズマ酸化時に、ＴＲＩＳ分子を利用した可能性がある。Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａは、ＴＲＩＳベースのバックボーンに加えて、シロキシマクロマーを用いている。これは、シリコーンヒドロゲル材料の中で最も高いＤｋ（１４０バーラー）を有し、及び最も高い弾性率も有する。Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａは、ＴＲＩＳ及び他の親水性モノマーを利用して、独立して段階的に行い、製造業者が共連続相と称する水相及びゲル相の２つの別個の相を有する材料を製造した。これにより、高い酸素透過性、並びに高い水及びナトリウム透過性が可能となる。
【０００８】
第二世代レンズは、Ｔａｎａｋａモノマーをベースとしており、元の特許（米国特許第４，２３５，９８５号）の期限が切れた後にＶｉｓｔａｋｏｎが改良したものである。Ｇａｌｙｆｉｌｃｏｎ  Ａは、Ｔａｎａｋａモノマー、シロキシマクロマー、並びに親水性モノマーである２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）の混合物である。このレンズは、６０バーラーというすべてのシリコーンヒドロゲルレンズの中で最も低いＤｋを有するが、４７重量％という非常に高い含水率を有する。Ｖｉｓｔａｋｏｎは、類似のポリマーＳｅｎｏｆｉｌｃｏｎ  ＡをそのＡｃｕｖｕｅ  Ｏａｓｙｓレンズに用いている。
【０００９】
Ｃｏｍｆｉｌｃｏｎ  Ａ（Ｂｉｏｆｉｎｉｔｙ、ＣｏｏｐｅｒＶｉｓｉｏｎ）は、最初の第三世代ポリマーであった。ＴＲＩＳベースの誘導体は含まず、この材料の化学に添加されるケイ素はすべて、シロキシマクロマーをベースとしており、これは、レンズのシリコーン及び水の特性を組み合わせる独特の方法である。この材料は、サイズの異なる２つのシロキシマクロマーを用いており、これらは、組み合わせて用いられると、非常に高い酸素透過性を発生させる。このレンズのＤｋは、１２８である。Ｅｎｆｉｌｃｏｎ  Ａ（Ａｖａｉｒａ，ＣｏｏｐｅｒＶｉｓｉｏｎ）は、元々湿潤性である別の第三世代材料である。Ｅｎｆｉｌｃｏｎ  Ａ材料は、４６％の水を有する。このレンズは、０．５ＭＰａという低い弾性率、及び１００のＤｋを有する。
【００１０】
より新しいシリコーンヒドロゲルレンズほど、ＣＬＰＣの頻度が低下しており、それは、含水率の増加及び表面水分を保持するための方法の導入によって実現される改善された潤滑性に起因するものと見なされる。シリコーンヒドロゲルレンズの導入後に報告される病状としては、眼表面を拭く動きをする上眼瞼縁結膜の組織が帯状に影響を受ける上眼瞼縁結膜の上皮症（lid-wiper epitheliopathy）（ＬＷＥ）が挙げられる［６］。下眼瞼縁の上にありこれと平行である眼球結膜の無症状の襞である瞼と平行な結膜襞（ＬＩＰＣＯＦ）は、やはりレンズの最適以下の潤滑性と相関していると思われる関連病状である［７］。
【００１１】
潤滑性の増加を実現するために、レンズの湿潤性及び装用中に水分を保持するレンズの能力を高める取り組みが行われた。１つの手法は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、又はヒアルロン酸などの湿潤剤を含めることであった［８］。別の手法は、水分勾配シリコーンヒドロゲルレンズ（water-gradient silicone hydrogel lens）であるＤｅｌｅｆｉｌｃｏｎ  Ａによって例示される［９、１０］。このレンズは、コア部の３３％から表面の約８０％までの範囲内の含水率を有する。最小限に架橋された薄い親水性ゲル層が、シリコーンヒドロゲルレンズの表面に段階的に存在する。この結果、非常に低い摩擦係数を有する表面が得られる［１０］。
【００１２】
市販されているコンタクトレンズの中で、Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａ及びＢレンズの湿潤性は、高い屈折率を有する恒久的な超薄連続親水性プラズマコーティングの形成によって改善された。Ｂａｌａｆｉｌｃｏｎ  Ａでは、酸化プラズマ処理によって、レンズ表面に親水性シリケートの膜が作られた。Ａｓｍｏｆｉｌｃｏｎ  Ａの表面処理は、ナノガラス技術を利用するものであった。Ｄｅｌｅｆｉｌｃｏｎ  Ａ（例：Ｄａｉｌｉｅｓ  Ｔｏｔａｌ  １（登録商標）、ＤＴ−１（登録商標）、Ａｌｃｏｎ）レンズは、２つのヒドロゲル材料から作られており、そのうちの一方は、コアに存在して、含水率は相対的に低いが、高い酸素透過係数を有するシリコーンヒドロゲルであり、他方は、コア材料の表面を覆っている含水率が非常に高いシリコーン非含有ヒドロゲルである。後者の親水性ヒドロゲル層は、これらのレンズの装用時の心地良さを劇的に改善する。Ｃｏｍｆｉｌｃｏｎ  Ａ及びＥｎｆｉｌｃｏｎ  Ａレンズは、レンズ表面に拡散することによって潤滑効果を有する親水性モノマーを含むシリコーンヒドロゲルから作られている。Ｇａｌｙｆｉｌｃｏｎ  Ａ、Ｓｅｎｏｆｉｌｃｏｎ  Ａ、並びにＮａｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａ及びＢレンズでは、ポリビニルピロリドンをベースとする長鎖高分子量剤が、内部湿潤剤として作用している。外部湿潤剤は、ＯｐｔｉＦｒｅｅ  ＲｅｐｌｅｎｉＳＨ、ＢｉｏＴｒｕｅ、ＲｅｖｉｔａＬｅｎｓ、又はＣｌｅａｒＣａｒｅを例とする界面活性剤を含有するレンズのケア溶液によって導入される。湿潤性は、保存溶液中に、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、又はポリビニルピロリドンを添加することによっても改善され得る［８、１１、１２］。上記で述べた外部湿潤剤は、レンズを眼に装用した後１時間足らずでレンズ表面から失われる。
【００１３】
上記で概説したように、シリコーンヒドロゲルレンズの潤滑性を高め得る複数の手法が開示されてきたが、これらの手法のほとんどは、例えば、複数工程の非標準的なレンズ製造が必要であること、レンズの加熱殺菌ができないこと、又は低い生体適合性を引き起こすモノマー若しくはポリマーを導入することなどの望ましくない特徴も含んでいる。本発明は、シリコンヒドロゲルレンズのレンズ潤滑性、生体適合性、心地良さ、及び製造を改善し、さらには脂質の析出を効果的に防止するものと考えられる新規な浸出性ポリマー及びコポリマーの種類について記載する。
【発明の概要】
【００１４】
本開示の官能化及び非官能化共主要モノマーは、式Ｉ及び式ＩＩによって定められ、
【００１５】
2018532835.tif 000002
【００１６】
式中、Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ３であり；Ｘは、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり；Ｙは、Ｈ、−ＣＯ−ＣｎＨ２ｎ＋１、−ＣＯ−ＣｍＨ２ｍ−１、−ＣＯ−ＣｐＨ２ｐ−３、−ＣＯ−ＣｑＨ２ｑ−５（ここで、ｎ＝１〜２２、ｍ＝３〜２２、ｐ＝９〜２２、ｑ＝１５〜２２）、又は−ＣＯ−コレステンであり；Ｚは、Ｈ、−ＣｎＨ２ｎ＋１、−ＣｍＨ２ｍ−１、−ＣｐＨ２ｐ−３、−ＣｑＨ２ｑ−５（ここで、ｎ＝１〜２２、ｍ＝３〜２２、ｐ＝９〜２２、ｑ＝１５〜２２）であり；及びＡは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である。
【００１７】
本開示は、（ａ）少なくとも１つのビニル系基を有し、アミノ酸残基を含まないことを特徴とする１又は複数の重合性主要モノマー、（ｂ）Ｙ及びＺ（式Ｉ）、又はＺ（式ＩＩ）がＨであり、Ａが−Ｏ−である式Ｉ及び／又は式ＩＩの１又は複数の非官能化共主要モノマー、（ｃ）Ｙ及びＺの両方がＨというわけではないか（式Ｉ）若しくはＺがＨではない（式ＩＩ）式Ｉ及び／又は式ＩＩの１又は複数の官能化共主要モノマー、（ｄ）フリーラジカル開始剤、並びに所望に応じて（ｅ）連鎖移動剤を含む重合混合物から作製されたコポリマーに関する。
【００１８】
本開示の特定の実施形態は、アミノ酸基を含む疎水性及び親水性ブロックを含むブロックコポリマーに関し、このブロックコポリマーは、
（ａ）アミノ酸残基を含まない１又は複数の重合性主要モノマー、式Ｉ及び／又は式ＩＩであるが、但しＹ及びＺのうちの少なくとも１つはＨではない１又は複数の共主要モノマー、フリーラジカル開始剤、並びに所望に応じて連鎖移動剤（ＣＴＡ）を含む反応混合物を重合して疎水性コポリマーを得ること、並びに
（ｂ）式Ｉ及び／又は式ＩＩであるが、但しＹ及びＺはＨであり、Ａは−Ｏ−である１又は複数の共主要モノマー、フリーラジカル開始剤、並びに所望に応じて、アミノ酸基を含まない１又は複数の重合性主要モノマー、及び連鎖移動剤（ＣＴＡ）を含む反応混合物を重合して親水性ポリマー又はコポリマーを得ること、
によって作製され、この２つの重合は、順次に行われ、後者の重合の反応混合物は、さらに、前者の重合から得られたポリマー又はコポリマーを含む。
【００１９】
本開示のコポリマー及びブロックポリマー中の式Ｉ及び／又は式ＩＩのモノマーの合計量は、コポリマー又はブロックポリマー中に含まれるすべてのモノマーの１％から４９．９％（モル）の範囲内である。好ましくは、後者のコポリマー及びブロックポリマー中の式Ｉ及び／又は式ＩＩのモノマーの合計量は、コポリマー又はブロックポリマー中に含まれるすべてのモノマーの５％から３５％（モル）の範囲内である。最も好ましくは、後者のコポリマー及びブロックポリマー中の式Ｉ及び／又は式ＩＩのモノマーの合計量は、すべてのモノマーの５％から２０％（モル）の範囲内である。
【００２０】
典型的には、本開示のコポリマーは、０．７５〜４４．９％（モル）の非官能化共主要モノマー、及び０．２５〜５％（モル）の官能化共主要モノマーを含む。好ましくは、これらは、４．５〜３２％（モル）の非官能化共主要モノマー、及び０．５〜３％（モル）の官能化共主要モノマーを含む。最も好ましくは、これらは、４．７５〜１７．７５％（モル）の非官能化共主要モノマー、及び１．２５〜２．２５％（モル）の官能化共主要モノマーを含む。本開示の官能化共主要モノマーの非官能化共主要モノマーに対するモル比は、通常、１：２から１：１８０の範囲内である。好ましくは、本開示の官能化共主要モノマーの非官能化共主要モノマーに対するモル比は、１：４から１：５０の範囲内である。最も好ましくは、本開示の官能化共主要モノマーの非官能化共主要モノマーに対するモル比は、１：５から１：１０の範囲内である。
【００２１】
本開示のコポリマー又はブロックコポリマーは、３〜８個の直鎖状のポリマー鎖、コポリマー鎖、又はブロックコポリマー鎖を有するマルチアームコポリマー又はブロックコポリマーであってよい。コポリマー又はブロックコポリマーはまた、８から３２個の直鎖状のポリマー鎖、コポリマー鎖、又はブロックコポリマー鎖が結合されたデンドロン化構造を有していてもよい。
【００２２】
本開示のコポリマー及びブロックコポリマーの特定の実施形態では、主要モノマーは、アルファ−、ベータ−不飽和カルボン酸のヒドロキシアルキルエステル又はＮ−置換若しくは無置換であってよいアミド、Ｎ−ビニルラクタム、又は２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸であってよい。
【００２３】
他の実施形態では、主要モノマーは、アルキル、シクロアルキル、若しくはアリールのアクリレート又はメタクリレート、一置換若しくは二置換イタコネート、スチレン若しくはスチレン誘導体、アクリロニトリル、ビニルエステル、ビニルエーテル、アリルエステル、又はフッ素若しくはケイ素含有のアクリレート又はメタクリレートである疎水性モノマーであってよい。
【００２４】
本開示のコポリマー及びブロックコポリマーのさらなる実施形態では、主要モノマーは、ヒドロゲルを形成することができる２つのモノマーの組み合わせであり、モノマーの組み合わせは、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレート、ビニルピロリドンとヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドンとメチルメタクリレート、グリセラールメタクリレート（glyceral methacrylate）とメチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドと２から６個の炭素原子を有するアルキル基によるアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとビニルヒドロキシアセテート、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとビニルヒドロキシプロピオネート、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとビニルヒドロキシブチレート、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとＮ−ビニルラクタム、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとアミノエチル、１から２個の炭素原子を有するアルキル基によるＮ−アルキルアミノエチル、又はＮ，Ｎジアルキルアミノエチルのメタクリレート及びアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドと２から４個の炭素原子を有するアルキル基によるヒドロキシアルキルビニルエーテル、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドと１−ビニルオキシ２−ヒドロキシエチレン、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドと１−ビニルオキシ５−ヒドロキシ３−オキサペンタン、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドと１−ビニルオキシ８−ヒドロキシ３，６−ジオキサオクタン、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドと１−ビニルオキシ１４−ヒドロキシ３，６，９，１２テトラオキサテトラデクタン（tetraoxatetradectane）、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとＮ−ビニルモルホリン；ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとアクリルアミド、１から２個の炭素原子を有するアルキル基によるＮ−アルキルアクリルアミド、又はＮ，Ｎジアルキルアクリルアミド；ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドと１から２個の炭素原子を有するアルキル基によるアルキルビニルケトン、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとＮ−ビニルスクシンイミド又はＮ−ビニルグルタルイミド、ヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとＮ−ビニルイミダゾール、並びにヒドロキシエチルメタクリレート又はジアセトンアシルアミドとＮ−ビニル３−モルホリノンから成る群より選択される。
【００２５】
他の特定の実施形態では、主要モノマーは、式ＩＶの化合物であってもよく、
【００２６】
2018532835.tif 000003
【００２７】
式中：
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２、ＣＨ３−（ＣＨ２）２であり；ｍは、０〜１０であり；Ｘは、存在しないか、Ｏ、Ｓ、又はＮＹであり、ここで、Ｙは、Ｈ、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１（ｎ＝１〜１０）、イソ−Ｃ３Ｈ７、Ｃ６Ｈ５、又はＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；Ａｒは、無置換、又はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、イソ−Ｃ３Ｈ７、ＯＣＨ３、Ｃ６Ｈ１１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ６Ｈ５、若しくはＣＨ２Ｃ６Ｈ５で置換されていてもよいいずれかの芳香族環である。
【００２８】
特に、主要モノマーは、２−エチルフェノキシアクリレート、２−エチルフェノキシメタクリレート、２−エチルチオフェニルアクリレート、２−エチルチオフェニルメタクリレート、２−エチルアミノフェニルアクリレート、２−エチルアミノフェニルメタクリレート、フェニルアクリレート、フェニルメタクリレート、ベンジルアクリレート、ベンジルメタクリレート、２−フェニルエチルアクリレート、２−フェニルエチルメタクリレート、３−フェニルプロピルアクリレート、３−フェニルプロピルメタクリレート、３−プロピルフェノキシアクリレート、３−プロピルフェノキシメタクリレート、４−ブチルフェノキシアクリレート、４−ブチルフェノキシメタクリレート、４−フェニルブチルアクリレート、４−フェニルブチルメタクリレート、４−メチルフェニルアクリレート、４−メチルフェニルメタクリレート、４−メチルベンジルアクリレート、４−メチルベンジルメタクリレート、２−２−メチルフェニルエチルアクリレート、２−２−メチルフェニルエチルメタクリレート、２−３−メチルフェニルエチルアクリレート、２−３−メチルフェニルエチルメタクリレート、２−４−メチルフェニルエチルアクリレート、２−４−メチルフェニルエチルメタクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルアクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルアクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチルアクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチルメタクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルアクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルアクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルアクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ベンジルフェニル）エチルアクリレート、又は２−（４−ベンジルフェニル）エチルメタクリレートであってよい。さらに、第一の主要モノマーは、式ＩＶの化合物であってよく、第二の主要モノマーは、親水性モノマーであってよい。後者の実施形態では、第二の主要モノマーは、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−Ｎ−エチルアクリレートピロリドン、２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド：２００モノメチルエーテルモノメタクリレート、ポリエチレンオキシド：２００モノメタクリレート、又はポリエチレンオキシド：１０００ジメタクリレートであってよい。
【００２９】
本開示は、さらに、本明細書で述べるコポリマー又はブロックコポリマーでコーティングされたか、又は前記コポリマー又はブロックコポリマーを含むシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズにも関する。コポリマー又はブロックコポリマーは、シリコンヒドロゲルレンズ材料と共有結合しておらず、レンズ装用中にレンズから浸出して、レンズ表面を潤滑することができる。具体的な実施形態では、レンズ表面は、最大６０日間までにわたって潤滑される。他の具体的な実施形態では、レンズ表面は、少なくとも７日間にわたって潤滑される。なお他の具体的な実施形態では、レンズは、ワンデーレンズであり、コポリマー又はブロックコポリマーは、１２〜２４時間の間にレンズ表面から溶出する。特定の実施形態では、シリコンヒドロゲルレンズは、５０００ダルトンから１２００００ダルトンの平均分子量を有する本開示のコポリマー又はブロックコポリマーでコーティングされているか、又は前記コポリマー又はブロックコポリマーを含む。他の特定の実施形態では、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの中又は上に存在するコポリマー又はブロックコポリマー分子の少なくとも８０％（重量）は、５０００ダルトンから１２００００ダルトンの平均分子量を有する。本開示のコポリマー又はブロックコポリマーでコーティングされたか、又は前記コポリマー又はブロックコポリマーを含むシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズのなお他の特定の実施形態では、コポリマー又はブロックコポリマーは、水和されたレンズ中に含有されるすべてのポリマー材料の０．１％から２０％（重量）の範囲内の量で存在する。
【００３０】
本開示はまた、本明細書で述べる浸出性コポリマー又はブロックコポリマーでコーティングされたシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを作製するための方法も包含する。この方法は、（ａ）コポリマー又はブロックコポリマーを作製する工程、及び（ｂ）コポリマー又はブロックコポリマーがレンズ中に浸透する条件下で、工程（ａ）のコポリマー又はブロックコポリマーを含む水性組成物にシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを曝露する工程を含む。この方法の具体的な実施形態では、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、１１０〜１３４℃の温度で１０〜３０分間にわたって、コポリマー又はブロックコポリマーを含む水溶液に曝露される。典型的には、後者の水溶液は、０．２５〜１０％（重量／体積）の濃度でコポリマー又はブロックコポリマーを含む。本開示のコポリマー又はブロックコポリマーがレンズ全体に分布されるシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを作製するための方法は、（ａ）コポリマー又はブロックコポリマーを作製する工程、及び（ｂ）工程（ａ）のコポリマー又はブロックコポリマーの存在下で、シリコーンヒドロゲルレンズ形成材料を重合する工程を含む。典型的には、コポリマー又はブロックコポリマーは、すべてのモノマー、マクロマー、及びポリマーの２０％（重量）を超えない量で、工程（ｂ）の重合反応中に存在する。
【００３１】
また、長時間にわたる装用後のコポリマー又はブロックコポリマーでコーティングされたシリコンヒドロゲルコンタクトレンズを再生するための、レンズが元々コーティングされていたコポリマー又はブロックコポリマーを含むレンズケア溶液中でコンタクトレンズをインキュベートすることを含む方法も包含される。典型的には、レンズケア溶液は、０．１５％（重量／体積）から１．５％（重量／体積）のコポリマー又はブロックコポリマーを含有する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】脂質様構造を有するＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマー。構造の例が、パネルＡ及びＢに示される。パネルＣは、Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーとシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズとの提案される相互作用の概略を示す。
【図２】Ａ：ＲＡＦＴ試薬の一般式。チオカルボニルチオ系連鎖移動剤の主要な４つの種類が、１〜４に示される。Ｂ：ＲＡＦＴ重合によって合成された異なる平均分子量（Ｍｗ）を有するジメチルアクリレート／アクリロイル−Ｌ−リジン（ＤＭＡ／ＡＫ）コポリマーのゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）測定。
【図３】Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーのシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズとの相互作用試験。Ａ：レンズからの異なるＣｅｌｌｏｐｈｉｌの溶出。異なるＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーでコーティングされたＨＥＭＡベースのシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズからのコポリマーの放出の経時変化の視覚的表示。コポリマーは、ニンヒドリンで染色されている。Ｂ〜Ｄ：ＨＥＭＡベースのシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ断面のニンヒドリン染色。Ｂのレンズは、コーティングされておらず、Ｃ及びＤのレンズは、それぞれ、Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌ（ＨＥＭＡ）コポリマー及びＣｅｌｌｏｐｈｉｌ（ＮＩＰＡＡｍ）コポリマーでコーティングされたものであった。
【図４】Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーでコーティングされたシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ（Ｎａｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａ）の接触角測定。Ａ：未コーティングのままのコンタクトレンズ、又は異なる分子サイズのＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーでコーティングされたコンタクトレンズの接触角。データは、４個のコンタクトレンズについての平均及びＳＤを示す。Ｂ：結果の視覚的表示。
【図５】未コーティングのままの、又はＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーＭＨ０３、ＭＨ０４、若しくはＭＨ０６でコーティングされたＬｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ｂシリコーンヒドロゲルレンズ（Ａｉｒ  Ｏｐｔｉｘ  Ａｑｕａ（登録商標）、Ａｌｃｏｎ）の接触角測定。包装溶液から取り出したばかりのＤａｉｌｙ  ｔｏｔａｌ  １（登録商標）（ＤＴ−１、Ａｌｃｏｎ）をレファレンスとして用いた。データは、５個のコンタクトレンズについての平均及びＳＤを示す。
【図６】疑似コーティングされた、又はＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーＭＨ０４でコーティングされたＬｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ｂシリコーンヒドロゲルレンズ（Ａｉｒ  Ｏｐｔｉｘ  Ａｑｕａ（登録商標）、Ａｌｃｏｎ）の摩擦係数のマイクロトライボロジー測定。包装溶液から取り出したばかりのＤａｉｌｙ  ｔｏｔａｌ  １（登録商標）（ＤＴ−１、Ａｌｃｏｎ）及びＡｉｒ  Ｏｐｔｉｘ  Ａｑｕａレンズをレファレンスとして含めた。データは、１０個のコンタクトレンズについての平均及びＳＤを示す。＊両側ｔ検定によって有意差あり（ｐ＝２．９７×１０−５）；＊＊両側ｔ検定によって有意差なし（ｐ＝０．０６）。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「シリコーンヒドロゲル」又は「シリコーンヒドロゲル材料」の用語は、少なくとも１つのシリコーン含有ビニル系モノマー、シリコーン含有マクロマー、又は架橋性シリコーン含有プレポリマーを含む重合性組成物の共重合によって得られるシリコーン含有ヒドロゲルを意味する。
【００３４】
「マクロマー」とは、さらなる重合及び／又は架橋反応を起こすことができる官能基を有する中及び高分子量の化合物又はポリマーを意味する。中及び高分子量とは、典型的には、７００ダルトン超の平均分子量を意味する。好ましくは、マクロマーは、エチレン性不飽和基を有し、熱重合又は光重合可能である。
【００３５】
「プレポリマー」とは、放射線硬化、熱硬化、又は化学硬化（例：架橋及び／又は重合）して、出発ポリマーよりも高い分子量を有する架橋及び／又は重合ポリマーを得ることができる出発ポリマーを意味する。
【００３６】
「モノマー」とは、重合することができる低分子量化合物を意味する。本明細書で用いられる場合、「ビニル系モノマー」とは、エチレン性不飽和基を有する低分子量化合物を意味し、放射線又は熱によって重合することができる。低分子量は、典型的には、８００ダルトン未満の分子量を意味する。ポリマーに関して言及される場合、「モノマー」の用語は、ポリマーの最も小さいビルディングブロックを意味する。
【００３７】
「ヒドロゲル」とは、水和後に少なくとも１０重量パーセントの水を吸収することができるポリマー材料を意味する。
【００３８】
本開示の状況において、「浸出性」の用語は、レンズ中に非共有結合的に存在するポリマー又はコポリマーが、レンズ材料からレンズと涙液との間の界面に拡散する能力を表すために用いられる。
【００３９】
「コーティング」の用語は、レンズ表面上に、レンズ材料との共有結合による相互作用なしにポリマー又はコポリマーが吸着するプロセスを意味する。ポリマーのサイズ、組成、及び例えば曝露時間、温度、圧力などのコーティングプロセスの条件に応じて、コンタクトレンズ中へのある程度深い浸透が実現され得る。したがって、「コーティング」の用語は、本開示の状況で用いられる場合、吸着だけではなく、含浸のプロセスも含む。
【００４０】
「側鎖結合アミノ酸」の用語は、アミノ酸が、側鎖を通して（例：エステル又はアミド結合を通して）アクリロイル基を有する部分と共有結合している分子を意味する。
【００４１】
「主要モノマー」及び「共主要モノマー」の用語は、主として、本発明の記述を容易とするために用いられる。主要モノマーとは、アミノ酸基を含まないモノマーを意味し、共主要モノマーとは、アミノ酸基を有するモノマーを意味する（以下で説明されるように、官能化又は非官能化）。さらに、主要モノマー（又は単一の主要モノマー）は、典型的には、本発明のコポリマー中に支配的に存在するモノマーである（存在するすべてのモノマーの５０％（モル）以上を占める）。共主要モノマー（又は単一の共主要モノマー）は、典型的には、本発明のポリマー又はコポリマー中に支配的ではなく存在するモノマーである（存在するすべてのモノマーの５０％（モル）未満を占める）。
【００４２】
「シリコーンヒドロゲルレンズ形成材料」とは、熱硬化、放射線硬化、又は化学硬化（すなわち、重合及び／又は架橋）して、シリコーン含有ポリマーを得ることができる重合性組成物を意味する。レンズ形成材料は、当業者に公知である。本開示において、シリコーンヒドロゲルレンズ形成材料は、少なくとも１つのケイ素含有モノマー又はマクロマーを含む。例示的なシリコンヒドロゲルレンズ形成材料としては、限定されないが、ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａ、ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ｂ、ｅｔａｆｉｌｃｏｎ  Ａ、ｇｅｎｆｉｌｃｏｎ  Ａ、ｌｅｎｅｆｉｌｃｏｎ  Ａ、ｐｏｌｙｍａｃｏｎ、ａｃｑｕａｆｉｌｃｏｎ  Ａ、ｂａｌａｆｉｌｃｏｎ、ｓｅｎｏｆｉｌｃｏｎ  Ａ、及びｃｏｍｆｉｌｃｏｎ  Ａの反応混合物／製剤が挙げられる。シリコンヒドロゲルレンズ形成材料は、一般的に、重合を開始するための開始剤（例：アセトフェノン型の光開始剤、又はアンモニウムペルオキシド型の熱開始剤）を含み、さらに、視認性着色剤（visibility tinting agent）、ＵＶ遮断剤、又は光増感剤などの他の成分を含んでいてもよい。
【００４３】
シリコーン含有モノマーの例としては、限定されないが、メタクリロキシアルキルシロキサン、３−メタクリロキシプロピルペンタメチルジシロキサン、ビス（メタクリロキシプロピル）テトラメチル−ジシロキサン、モノメタクリル化ポリジメチルシロキサン、メルカプト末端ポリジメチルシロキサン、Ｎ−［トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］アクリルアミド、Ｎ−［トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］メタクリルアミド、トリス（ペンタメチルジシロキサニル）−３−メタクリラートプロピルシラン（Ｔ２）、及びトリストリメチルシリルオキシシリルプロピルメタクリレート（ＴＲＩＳ）が挙げられる。好ましいシロキサン含有モノマーは、３−メタクリロキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シランを意味するＴＲＩＳであり、ＣＡＳ番号１７０９６−０７−０で表される。「ＴＲＩＳ」の用語は、３−メタクリロキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シランの二量体も含む。
【００４４】
ケイ素含有モノマー、開始剤、並びに視認性着色剤、ＵＶ遮断剤、及び光増感剤を含む他の所望に応じて含まれてよい成分に加えて、シリコーンヒドロゲルレンズ形成材料は、典型的には、親水性ビニル系モノマーも含む。中でも、好ましい親水性モノマーは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、トリメチルアンモニウム２−ヒドロキシプロピルメタクリレート塩酸塩、ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）、ジメチルアミノエチルメタクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド、アリルアルコール、ビニルピリジン、グリセロールメタクリレート、Ｎ−（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）、アクリル酸、及びメタクリル酸である。
【００４５】
シリコーンヒドロゲルレンズ形成材料はまた、さらなる疎水性モノマー（ケイ素含有モノマーに加えて）も含んでよい。さらなる疎水性ビニル系モノマーを重合性液体組成物に組み込むことによって、得られるポリマーの機械的特性（例：弾性率）が改善され得る。シリコーンヒドロゲルレンズ形成材料は、さらに、浸出性湿潤剤も含んでよい。「浸出性湿潤剤」は、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズのポリマーマトリックスと共有結合しておらず、レンズと涙液との間の界面に拡散することができる湿潤材料を表す。
【００４６】
本開示は、非官能化側鎖結合アミノ酸（遊離アルファ−アミノ基及びアルファ−カルボキシル基を有するアミノ酸）を有するモノマー、さらには脂質構造を模倣するためにアルファ−アミノ基がアルキル残基又はコレステリル残基（又は、アミノアルキル残基若しくはアミノコレステリル残基）で官能化された、及び／又はアルファ−カルボキシル基がアルキル残基（又は、アミノアルキル残基）で官能化された側鎖結合アミノ酸（官能化側鎖結合アミノ酸）を有するモノマーを含む浸出性コポリマーを含むシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズに関する。より具体的な実施形態では、本発明は、非官能化側鎖結合アミノ酸を含む親水性ブロック、さらには官能化側鎖結合アミノ酸を含む疎水性ブロックを有する浸出性ブロックコポリマーを含むシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズに関する。シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、装用中に涙膜からタンパク質及び脂質を結合する傾向を有する［３］。後者の官能化側鎖結合アミノ酸は、シリコーンレンズ材料と相互作用することが期待され、その結果、レンズ表面の飽和をもたらし、そして脂質の堆積が防止される。ブロックコポリマーの親水性ブロック中に存在する非官能化側鎖結合アミノ酸は、レンズ表面とは反対側に向くことが期待され、その水分子を結合する高い能力によって、レンズの湿潤性及び潤滑性が高められる。そうして形成された水性層は、レンズの潤滑性を改善し、脂質堆積に対する追加のバリアとして機能する。この原理の説明は、図１に見出すことができる。
【００４７】
後者のコポリマー又はブロックコポリマーは、一般名としてＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマー又はブロックコポリマーとも称され、修飾語「Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌ」は、その物質中に側鎖結合アミノ酸が存在することを示す役割を有する。側鎖結合アミノ酸のアミノ酸としては、リジン（Ｋ）、チロシン（Ｙ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、システイン（Ｃ）、４−ヒドロキシプロリン（ＨＯ−Ｐ）、オルニチン（ＯＲＮ）、及び４−アミノ−フェニルアラニン（ＨＯＸ）が挙げられる。アミノ酸は、Ｌ型若しくはＤ型、又はラセミ混合物であってもよい。コポリマー又はブロックコポリマーにおいて、単一種類の側鎖結合アミノ酸、又は複数種類の側鎖結合アミノ酸が存在してもよい。例えば、コポリマーは、アクリロイル−Ｌ−リジン（ＡＫ）及びアクリロイル−Ｌ−スレオニン（ＡＴ）の両方を含んでいてもよい。アミノ酸含有コポリマー又はブロックコポリマーは、レンズのシリコーンヒドロゲル材料と共有結合せず、レンズ全体か、又はレンズの表面近傍領域内に分散されており、レンズから浸出することができる。
【００４８】
典型的には、本開示のアミノ酸含有コポリマー又はブロックコポリマーは、少なくとも１つのビニル系基を有する（及びアミノ酸残基を含まない）ことを特徴とする１又は複数の重合性主要モノマー、式Ｉ又は式ＩＩ（Ｙ及びＺは、Ｈであり、Ａは、−Ｏ−である）の１又は複数の非官能化共主要モノマー、及び式Ｉ又は式ＩＩ（Ｙ及びＺは、両方がＨというわけではなく（式Ｉ）、又はＺは、Ｈではない（式ＩＩ））の１又は複数の官能化共主要モノマーを含む。
【００４９】
2018532835.tif 000004
【００５０】
式中、Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ３であり；Ｘは、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり；Ｙは、Ｈ、−ＣＯ−ＣｎＨ２ｎ＋１、−ＣＯ−ＣｍＨ２ｍ−１、−ＣＯ−ＣｐＨ２ｐ−３、−ＣＯ−ＣｑＨ２ｑ−５（ここで、ｎ＝１〜２２、ｍ＝３〜２２、ｐ＝９〜２２、ｑ＝１５〜２２）、又は−ＣＯ−コレステンであり、並びにＺは、Ｈ、−ＣｎＨ２ｎ＋１、−ＣｍＨ２ｍ−１、−ＣｐＨ２ｐ−３、−ＣｑＨ２ｑ−５（ここで、ｎ＝１〜２２、ｍ＝３〜２２、ｐ＝９〜２２、ｑ＝１５〜２２）であり7；並びにＡは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である。
【００５１】
2018532835.tif 000005
【００５２】
式中、Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ３であり；Ｚは、Ｈ（ＡがＯである場合）、−ＣｎＨ２ｎ＋１、−ＣｍＨ２ｍ−１、−ＣｐＨ２ｐ−３、−ＣｑＨ２ｑ−５（ここで、ｎ＝１〜２２、ｍ＝３〜２２、ｐ＝９〜２２、ｑ＝１５〜２２）であり；及びＡは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である。
【００５３】
典型的には、共主要モノマーは、全モノマーの１％（モル）から４９．９％（モル）、より好ましくは、５％（モル）から３５％（モル）、最も好ましくは、５％（モル）から２０％（モル）の量で重合混合物中に存在する。
【００５４】
非官能化側鎖結合アミノ酸の合成は、既に報告されている［１３］。そのようなモノマーは、リジン、チロシン、セリン、スレオニン、システイン、又は４−ヒドロキシプロリンのアミノ酸銅複合体と、塩化アクリロイル、塩化メタクリロイル、塩化エチル−アクリロイル、又は塩化プロピル−アクリロイルのいずれかとの反応、及びそれに続く硫化水素ガス流又は硫化ナトリウムの酸性溶液による処理によって脱保護モノマーを得ることによって作製することができる。スレオニン、セリン、オルニチン、及びチロシンの場合、最適化された合成プロトコルは、本発明の開発過程で作られた。さらに、非標準的側鎖活性化アミノ酸（４−アミノ−フェニルアラニンを含む）の合成のための新規な経路も確立された。プロトコルはすべて、実施例に開示される。官能化側鎖結合アミノ酸の合成についても、実施例に記載される。
【００５５】
２つ以上の種類の式Ｉ及び／又は式ＩＩの共主要モノマー、並びに１又は複数種類の主要モノマーを含むコポリマーは、典型的には、適切な溶媒中で作製され、溶媒の選択は、対応するモノマーの溶解性に依存する。主要モノマー及び共主要モノマー、並びにフリーラジカル開始剤を含む重合混合物は、制御されたラジカル重合技術が用いられる場合、連鎖移動剤（ＣＴＡ）も含む。この混合物は、次に、適切な容器又は金型中に注ぎ入れられ、そこで重合が誘発される。開始剤は、熱開始剤、レドックス開始剤、又は光開始剤であってよい。典型的な熱フリーラジカル開始剤としては、ベンゾフェノンペルオキシドなどのペルオキシド、ビス−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネートなどのペルオキシカーボネート、又はアゾビスイソブチロニトリルなどのアゾニトリルが挙げられる。好ましい熱開始剤は、ビス−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネートである。水溶液中での重合に適するレドックス開始剤は、過硫酸アンモニウムを例とするペルオキシドであり、これは、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＤＥＡ又はＴＥＭＥＤ）を例とする触媒との反応によって不安定化される。別の選択肢として、モノマーは、アクリル系モノマーの重合を開始することができる波長の放射線に対して透過性である容器又は金型中で光重合されてもよい。ベンゾフェノン型光開始剤を例とする光開始剤化合物が、重合を促進するために導入されてもよい。より長い波長の使用を可能とするために、光増感剤も導入されてよい。用いられる開始剤化合物に応じて、重合は、加熱、放射線、又は触媒の添加によって開始される。
【００５６】
ある実施形態では、例えば、強い求核剤が重合方法又はその後のポリマー誘導体修飾に干渉する場合、アミノ酸のアルファ−アミノ基を、対応する側鎖結合アミノ酸の合成の過程で保護することが必要であり得る。これらの実施形態の状況における「ポリマー誘導体修飾」の用語は、元のポリマーの重合度を変化させることなく特定の化学官能基を変換するためにポリマー鎖に沿って行われる反応を意味する。保護基の除去も、ポリマー誘導体修飾として理解される。
【００５７】
好ましい保護基は、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、これらの基は、重合後、ジメチルホルムアミド、及びそれぞれピペリジン（８：１）［ＦＭＯＣ］又はトリフロロ酢酸（ＴＦＡ）［ＢＯＣ］中での脱保護によって除去することができる。これらの実施形態における共主要モノマーのα−アミノ基に対する他の適切な保護基としては、限定されないが、（Ｃｂｚ）［カルボキシベンジル］、Ｍｏｚ［ｐ−メトキシベンジルカルボニル］、Ｂｓｍｏｃ［１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メトキシカルボニル］が挙げられる。
【００５８】
本開示のコポリマーは、コンタクトレンズに導入されることを意図していることから、一般的には、重合後にコポリマーを精製することが好ましい。この工程は、そうでなければコポリマー含有レンズからレンズ装用者の眼及び周囲組織中へ浸出する可能性のある残留開始剤、モノマー、又は触媒を含む有害な可能性のある成分を除去する。本発明のコポリマーに対する好ましい精製法は、透析、キャピラリー限外ろ過（capillary ultrafiltration）、又は純溶媒中での沈澱及び続いての溶解の繰り返しである。
【００５９】
コンタクトレンズからの放出の速度が、コポリマー又はブロックコポリマーのサイズに依存することから、本開示のコポリマー又はブロックコポリマーは、狭いサイズ分布を有することが重要である。狭いサイズ分布を得るためには、重合プロセス中のフリーラジカルの数を制御する必要がある。これは、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）、ニトロキシド媒介重合（ＮＭＰ）、又は可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ重合）を含む重合技術を用いることによって実現することができる。ＲＡＦＴは、広範囲のモノマー、特にアクリル系との適合性を有し、水性系で行うことができることから、本明細書で述べるコポリマーにおいて最も好ましい技術である。さらに、ＲＡＦＴ重合は、ブロックコポリマーの作製に用いることができる。ＲＡＦＴ技術は、オーストラリア連邦科学産業研究機構（ＣＳＩＲＯ）の研究グループによって１９９８年に発明された［１４］。重合の制御は、成長ポリマー鎖から連鎖移動剤への連鎖移動反応を介して実現される。このいわゆるＲＡＦＴ剤は、中間体を形成し、成長鎖上のラジカルと別のＲＡＦＴ剤とに開裂することができる。その結果、ラジカルの数が限定され、すべての成長ポリマー鎖が類似の成長の可能性を有し、狭いサイズ分布のコポリマーが得られることになる。ＲＡＦＴ重合で得られる典型的な多分散指数（ＰＤＩ）［ＤＭ＝Ｍｗ／Ｍｎ、Ｍｗは、ポリマーの重量平均モル質量であり、Ｍｎは、ポリマーの数平均モル質量である］は、１．０５から１．４の範囲内である。
【００６０】
本明細書で開示されるコポリマーのＲＡＦＴ重合における適切な連鎖移動剤は、チオカルボニルチオ化合物である。チオカルボニルチオ化合物は、４つの主要な種類、すなわち、ジチオベンゾエート、トリチオカーボネート、ジチオカルバメート、及びキサンテートに分けられ得る（図２）。ＲＡＦＴ重合は、本発明の明確に定められたブロックコポリマーの合成に特に有用である。反応混合物中のすべてのモノマーが消費された後、各ポリマー鎖は、依然として活性な連鎖移動剤（ＣＴＡ）基を有する。これらの活性ポリマー鎖は、したがって、マクロ−ＣＴＡと定義され得る。新しいモノマー及び開始剤が反応混合物に添加されると、重合が再度開始され、第二のポリマーブロックが付加される結果となる。この段階的なプロセスが、所望されるポリマー構造が得られるまで繰り返されてよい。典型的には、前に行われた重合反応の副生物が、次の重合プロセスに干渉する可能性があることから、反応混合物は、第二のモノマー種（又は第二セットのモノマー種）が添加される前に精製される。コポリマー／マクロ−ＣＴＡに対する一般的な精製法は、限定されないが、透析、キャピラリー限外ろ過、沈澱、及び分取用ゲル浸透クロマトグラフィが挙げられる。
【００６１】
意図する用途に応じて、本開示のコポリマーは、異なる構造を有していてよく、例えば、それらは、直鎖状コポリマー（統計的共重合又はブロック共重合による）、又はマルチアームコポリマーであってよい。単一の分岐点から複数の直鎖状ポリマー／コポリマー鎖又はアームがそれぞれ生ずるこれらのマルチアーム又は星形Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーは、同じサイズの直鎖状コポリマーとは異なる粘弾性を有する（例：多くの場合、低い粘度を有する）。コア構造に応じて、直鎖状ポリマー／コポリマーアームの数は、通常は３から８の範囲内である。デントロン化（Dentronized）コポリマー又はデントリマー（dentrimers）は、はるかに多い数のアームを有し得る。これらのコポリマー構造は、２つの異なる合成経路によって得ることができ、直鎖状Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーがまず合成され、続いてコア構造に結合されるアームファースト手法（arm-first approach）、又は直鎖状ポリマー／コポリマー鎖を、ＲＡＦＴ剤が結合されたコアを例とする前駆体構造上に直接成長させるコアファースト手法（core-first approach）である。
【００６２】
式Ｉ又はＩＩの共主要モノマーは、１又は複数の主要モノマーと共重合される。親水性主要モノマーとしては、例えば、アルファ−、ベータ−不飽和カルボン酸のＮ−置換及びＮ−無置換のいずれであってもよいヒドロキシアルキルエステル及びアミド（例：Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、Ｎ−ビニルラクタム、並びに２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸が挙げられる。本発明において有用であるアルファ−、ベータ−不飽和酸は、アクリル酸、クロトン酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、又はフマル酸である。ヒドロキシアルキルエステルを形成する多官能性アルコールとしては、グリコール、グリセロール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、及び他の多価アルカノール、２から１２個の炭素原子のジアルキレングリコール、並びにポリアルキレングリコールが挙げられる。ポリアルキレングリコールは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、及びヘキサエチレングリコールに例示される。好ましい親水性モノマーとしては、ヒドロキシアルキルエステル、具体的には、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）が挙げられる。適切な疎水性主要モノマーとしては、シクロアルキルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、多環式アクリレート、又はメタクリレート、並びにこれらの混合物が挙げられる。より詳細には、多環式アクリルは、イソボルニルアクリレート、イソボルニルメタクリレート、ジシクロペンタンジエニルアクリレート、ジシクロペンタンジエニルメタクリレート、アダマンチルアクリレート、アダマンチルメタクリレート、イソピノカンフィルアクリレート、イソピノカンフィルメタクリレートなど、並びにこれらの混合物であってよい。シクロアルキルエステルモノマーは、以下の式ＩＩＩである（特許第４，６６８，５０６号からの式Ｉ）。これらのシクロアルキルエステルの実例は、メンチルメタクリレート、メンチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルメタクリレート、イソヘキシルシクロペンチルアクリレート、及びメチルイソペンチルシクロオクチルアクリレートである。
【００６３】
2018532835.tif 000006
【００６４】
式中、Ｄは、３から６個の炭素原子の分岐鎖状又はノルマルアルキルであり、Ｅは、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｚは、Ｈ又はＣＨ３であり、ｎは、３から８の整数である。
【００６５】
少なくとも１つのシリコーン又はフッ素原子を組成の一部として有するモノマーを含む他の公知の疎水性モノマーが、本開示のコポリマーの製剤中の主要モノマーとして用いられてもよい。疎水性モノマーとしては、アルキル（２から２２個の炭素原子の鎖長）、シクロアルキル、及びアリールのアクリレート及びメタクリレート、並びに一置換又は二置換イタコネート、スチレン及びその誘導体、アクリロニトリル、酢酸ビニル又はペンタセチルグルコン酸ビニルなどのビニルエステル、ビニルブチルエーテルなどのビニルエーテル、酢酸アリル、プロピオン酸アリル、又は酪酸アリルなどのアリルエステル、オクタフルオロペンチルメタクリレートなどのフッ素含有モノマー、並びに１，１，１−トリス（トリメトキシシロキシ）−３−メタクリロキシプロピルシラン又はヘプタメチルトリシロキサニルエチルアクリレートを例とするシリコーン含有モノマーが挙げられる。
【００６６】
好ましくは、本開示のアミノ酸含有コポリマーは、それらが中に導入されるか、又はコーティングするシリコーンヒドロゲルレンズ材料よりも高い含水率を有する。より好ましくは、それらの含水率は、３０％から９０％であり、最も好ましくは、５０％から８０％である。
【００６７】
ヒドロゲルコポリマーを作製するための式Ｉ及び／又は式ＩＩの共主要モノマーの存在下で共重合されてよい主要モノマーの適切な組み合わせは、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレート、ビニルピロリドンとヒドロキシエチルメタクリレート又はメチルメタクリレート；グリセラールメタクリレートとメチルメタクリレート；ヒドロキシエチルメタクリレート／ジアセトンアシルアミドと２から２２個の炭素原子を含むアルキル基によるヒドロキシアルキルメタクリレート、アクリレート；ビニルヒドロキシアセテート、ビニルヒドロキシプロピオネート、ビニルヒドロキシブチレート；Ｎ−ビニルラクタム、すなわち、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、及びＮ−ビニルピペリドン；アミノエチル、１から２個の炭素原子を有するアルキル基によるＮ−アルキルアミノエチル、又はＮ，Ｎジアルキルアミノエチルメタクリレート及びアクリレート；２から４個の炭素原子を有するアルキル基によるヒドロキシアルキルビニルエーテル；１−ビニルオキシ２−ヒドロキシエチレン、１−ビニルオキシ５−ヒドロキシ３−オキサペンタン、１−ビニルオキシ８−ヒドロキシ３，６−ジオキサオクタン、１−ビニルオキシ１４−ヒドロキシ３，６，９，１２テトラオキサテトラデカン；Ｎ−ビニルモルホリン；アクリルアミド、１から２個の炭素原子を有するアルキル基によるＮ−アルキルアクリルアミド、又はＮ，Ｎジアルキルアクリルアミド；１から２個の炭素原子を有するアルキル基によるアルキルビニルケトン；Ｎ−ビニルスクシンイミド及びＮ−ビニルグルタルイミド；Ｎ−ビニルイミダゾール；並びにＮ−ビニル３−モルホリノンを含む。
【００６８】
シリコーンヒドロゲルレンズ形成材料中に導入するために、又はそのような材料から形成されたレンズをコーティングするために適するのは、さらに、式Ｉ及び／又は式ＩＩのモノマー（このうち、少なくとも１つは、非官能化共主要モノマーであり、別の方は、官能化共主要モノマーである）、並びにヒドロキシエチルメタクリレート及びメチルメタクリレートのコポリマーである。他のコポリマーでは、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの組み合わせが、ビニルピロリドンとヒドロキシエチルメタクリレート又はメチルメタクリレート；グリセラールメタクリレートとメチルメタクリレート；ヒドロキシエチルメタクリレート／ジアセトンアシルアミドと、２から６個の炭素原子を有するアルキル基によるヒドロキシアルキルメタクリレート及びアクリレート；ビニルヒドロキシアセテート、ビニルヒドロキシプロピオネート、ビニルヒドロキシブチレート；Ｎ−ビニルラクタム、すなわち、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、及びＮ−ビニルピペリドン；アミノエチル、１から２個の炭素原子を有するアルキル基によるＮ−アルキルアミノエチル、又はＮ，Ｎジアルキルアミノエチルメタクリレート及びアクリレート；２から４個の炭素原子を有するアルキル基によるヒドロキシアルキルビニルエーテル；１−ビニルオキシ２−ヒドロキシエチレン、１−ビニルオキシ５−ヒドロキシ３−オキサペンタン、１−ビニルオキシ８−ヒドロキシ３，６−ジオキサオクタン、１−ビニルオキシ１４−ヒドロキシ３，６，９，１２テトラオキサテトラデクタン；Ｎ−ビニルモルホリン；アクリルアミド、１から２個の炭素原子を有するアルキル基によるＮ−アルキルアクリルアミド、又はＮ，Ｎジアルキルアクリルアミド；１から２個の炭素原子を有するアルキル基によるアルキルビニルケトン；Ｎ−ビニルスクシンイミド及びＮ−ビニルグルタルイミド；Ｎ−ビニルイミダゾール；並びにＮ−ビニル３−モルホリノンなどの様々な他のモノマーとに置き換えられてもよい。
【００６９】
本発明の他の（ヒドロゲル）コポリマーは、式Ｉ及び／又は式ＩＩの共主要モノマー（このうち、少なくとも１つは、非官能化共主要モノマーであり、別の方は、官能化共主要モノマーである）、並びに１又は複数の式ＩＶの主要モノマーの共重合によって作製することができる。
【００７０】
2018532835.tif 000007
【００７１】
式中：
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２、ＣＨ３−（ＣＨ２）２であり；ｍは、０〜１０であり；Ｘは、存在しないか、Ｏ、Ｓ、又はＮＹであり、ここで、Ｙは、Ｈ、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１（ｎ＝１〜１０）、イソ−Ｃ３Ｈ７、Ｃ６Ｈ５、又はＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；Ａｒは、無置換、又はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、イソ−Ｃ３Ｈ７、ＯＣＨ３、Ｃ６Ｈ１１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ６Ｈ５、若しくはＣＨ２Ｃ６Ｈ５で置換されていてもよいベンゼンなどのいずれかの芳香族環である。
【００７２】
式ＩＶの適切なモノマーとしては、限定されないが、２−エチルフェノキシメタクリレート、２−エチルチオフェニルメタクリレート、２−エチルアミノフェニルメタクリレート、フェニルメタクリレート、ベンジルメタクリレート、２−フェニルエチルメタクリレート、３−フェニルプロピルメタクリレート、３−プロピルフェノキシメタクリレート、４−ブチルフェノキシメタクリレート、４−フェニルブチルメタクリレート、４−メチルフェニルメタクリレート、４−メチルベンジルメタクリレート、２−２−メチルフェニルエチルメタクリレート、２−３−メチルフェニルエチルメタクリレート、２−４−メチルフェニルエチルメタクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチルメタクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート）、２−（４−ベンジルフェニル）エチルメタクリレート、及び対応するアクリレートが挙げられる。少なくとも２つの式Ｉ及び／又は式ＩＩのモノマー（このうち、少なくとも１つは、非官能化共主要モノマーであり、別の方は、官能化共主要モノマーである）、少なくとも１つの式ＩＶのモノマー、及び親水性モノマーを含むコポリマーがより適するものであり得る。適切な親水性モノマーとしては、２−ヒドロキシエチルアクリレート；２−ヒドロキシエチルメタクリレート；２−Ｎ−エチルアクリレートピロリドン；２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアクリレート；２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート；２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート；２−Ｎ−ビニルピロリドン；ポリエチレンオキシド：２００モノメチルエーテルモノメタクリレート；ポリエチレンオキシド：２００モノメタクリレート；ポリエチレンオキシド：１０００ジメタクリレートが挙げられる。本発明での使用が好ましい親水性モノマーとしては、２−ヒドロキシエチルアクリレート；２−ヒドロキシエチルメタクリレート；及びポリエチレンオキシド：１０００ジメタクリレートである。
【００７３】
本発明のコポリマーの、重合されたシリコーンヒドロゲル材料又はそのような材料から形成されたレンズへの導入は、重合された材料又はレンズを本発明のコポリマーを含有する溶液／懸濁液に曝露させること（コーティング）によって行われてよい。効率を高めるために、後者の曝露は、典型的には、適切な継続時間にわたって高められた温度で行われる。典型的な手順は、１１０〜１３４℃での約１０〜３０分間にわたるオートクレーブ処理を含み、続いて、より低い温度での後インキュベーションが行われても、又は行われなくてもよい。別の選択肢として、本発明のコポリマーは、重合の過程でシリコーンヒドロゲルレンズ形成材料中に導入されてもよく、すなわち、本発明のコポリマー（いかなる反応性結合又は基も含まない）は、シリコーンヒドロゲルレンズ形成反応混合物の成分であってもよい。
【００７４】
そのように充填されたシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、レンズの表面及び裏面をレンズ装用の意図する期間にわたって潤滑された状態で維持する速度で、アミノ酸含有コポリマー（又はブロックコポリマー）を溶出又は浸出させる。本開示のコポリマー又はブロックコポリマーの機能持続期間を延長する目的で、例えば、装用期間が数週間から数か月のレンズの場合、新しいコポリマー又はブロックコポリマーでシリコーンヒドロゲルレンズを再コーティングすることが有用であり得る。これは、少ないパーセントの（例：０．１５〜１．５％（重量／体積））本発明のコポリマー又はブロックコポリマーを含有するレンズケア溶液中に、通常は一晩、レンズをインキュベートすることによって実現され得る。
【００７５】
潤滑効果、さらには潤滑効果が装用者の眼で維持され得る継続期間の長さは、いくつかの因子に依存し、前記因子としては、アミノ酸含有コポリマーの分子量、レンズ中（又はレンズの領域中）のアミノ酸含有コポリマーの濃度、レンズ中のアミノ酸含有コポリマーの分布、及びアミノ酸含有コポリマーの組成が挙げられる。アミノ酸含有コポリマーの組成に関して、存在する共主要モノマーのレベル及び性質の両方、並びに主要モノマーの性質が重要である。後者のパラメーターは、対象となるレンズに対して最適化される。
【００７６】
レンズの意図する装用期間にわたって持続する所望されるレベルの潤滑性に到達するために、所望される結果が得られるまで、上述したパラメーターが系統的に変動される。典型的には、実験用レンズが、まず生体外で試験され、続いて、動物及びヒト対象で試験される。生体外の方法は、湿潤性を測定する方法を含む。湿潤性の尺度は、セシルドロップ法（sessile drop technique）、キャプティブバブル法（captive bubble technique）、又はウィルヘルミーバランス法（Wilhelmy balance method）［１、１５］を含むいくつかの方法によって特定することができる接触角である。
【００７７】
潤滑性を測定するより直接的な手法は、ヒドロゲルコンタクトレンズの摩擦を評価することを含み、前記摩擦から潤滑性の評価を誘導することができる［１６］。ヒドロゲルコンタクトレンズの摩擦及び潤滑性の測定方法は、例えば、［１７］に報告された。
【００７８】
有用なパラメーター値を定めることは、パラメーターの数が限定的であること、及びいくつかのパラメーター値の好ましい範囲が公知であることの両方から、典型的には、過度な労力を必要としないことには留意されたい。アミノ酸含有コポリマー中の共主要モノマーのレベルは、好ましくは、重合混合物中に存在するすべてのモノマーの５％（モル）から３５％（モル）、最も好ましくは、５％（モル）から２０％（モル）である。アミノ酸含有コポリマーの平均分子量は、一般的には、５０００から１２００００ダルトン、好ましくは、５０００から３００００Ｄａ、最も好ましくは、５０００から１２０００Ｄａである。
【実施例】
【００７９】
注記：側鎖結合アミノ酸の合成に関する例において、名称は、まずＵＰＡＣ命名法で与えられる。その後、略称が用いられる。表１は、その対応を示す。
【００８０】
2018532835.tif 000008
【００８１】
例１：銅複合体を介する（Ｓ）−６−アクリルアミド−２−アミノヘキサン酸モノマーの合成
Ｌ−リジン（１４．６２ｇ；１００ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｌの脱イオン水に溶解し、約８０℃に加熱した。炭酸銅（１６．６ｇ；７５ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって少しずつ添加した。この反応液を、さらに３０分間撹拌した。この高温の深青色懸濁液を、シリカゲルを通してろ過した。フィルターを少量の水で洗浄した。翌日、１つにまとめたリジン銅複合体含有ろ液を、氷浴中で冷却し、１００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）中の塩化アクリロイルの溶液（８．９ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって滴下した。ｐＨは、最初、１０％水酸化ナトリウム溶液を並行して滴下することで８から１０に維持した。塩化アクリロイル溶液の半分を添加した後、生成物が沈澱し始めた。塩化アクリロイルのほとんどを添加した時点で、水酸化ナトリウムの添加速度を落として、ｐＨを約６に低下させ、反応混合物の温度を、室温に到達させた。青色懸濁液を、さらに２時間にわたって撹拌し、次にろ過した。フィルター上に保持された固体物を、水及びアセトンで洗浄し、次に乾燥した。収量６．５ｇのアクリロイル−Ｌ−リジン銅複合体を得た。
【００８２】
アクリロイル−Ｌ−リジン銅複合体（２９．５ｇ）を、３００ｍｌの脱イオン水中に懸濁し、氷浴中で冷却した。硫化銅の沈澱が完了するまで、Ｈ２Ｓガスをこの懸濁液中にバブリングした。３グラムの活性炭を懸濁液に添加した。懸濁液を僅かの間１００℃に加熱した。室温に冷却後、５００ｍｌのアセトンを懸濁液に添加し、次にこの懸濁液をシリカゲルでろ過した。透明なろ液をロータリーエバポレーターに入れた。溶媒の蒸発後、固体生成物を、２００ｍｌの５０％アセトン水溶液から再結晶した。収量１７．７６ｇ（６９．７６％）の白色粉末を得た。この化合物の構造を、ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ分光分析で確認した。
【００８３】
例２：（２Ｓ）−３−（アクリロイルオキシ）−２−アミノプロパン酸の合成
水（５０ｍｌ）中のＬ−セリン（５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、固体炭酸銅（５．７９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１０分間撹拌した。続いて、未溶解の残渣をろ過によって回収し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。１つにまとめたろ液を氷浴中で冷却し、ＫＯＨ（２７．１ｍｌ、４７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この溶液に、アセトン（３０ｍｌ）中の塩化アクリロイル（４．５２ｍｌ、５９．５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。次に、この反応混合物を、撹拌しながら４℃で一晩インキュベートした。形成された固体を単離し、水（５０ｍｌ）／メタノール（５０ｍｌ）／エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）（ＭＴＢＥ）で洗浄し、最後に減圧乾燥して、Ｏ−アクリロイル−ｌ−セリン−Ｃｕ２＋複合体を得た（３．８ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ；収率４２．１％）。続いて、この複合体中の銅を、例１で述べた手順に類似の手順によって除去した。収量１．４３ｇ（４５％）のアクリロイル−Ｌ−セリンを白色粉末として得た。ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ分光分析によって化合物の同定を確認した。
【００８４】
例３：（２Ｓ）−３−（アクリロイルオキシ）−２−アミノブタン酸の合成
６ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を入れた反応容器を氷浴で冷却した。続いて、固体Ｌ−スレオニン（２．００ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．１８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アクリロイル（２．５ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間インキュベートした。反応の完了後、生成物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で沈澱させた。固体の単離後、生成物をＭＴＢＥ及びアセトンで洗浄した。最後にＯ−アクリロイル−Ｌ−スレオニン塩酸塩を減圧乾燥して、白色粉末を得た（収率３２．４％）。ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ分光分析によって化合物の構造を確認した。
【００８５】
例４：（Ｓ）−３−（４−（アクリロイルオキシ）フェニル）−２−アミノプロパン酸の合成
Ｏ−アクリロイル−Ｌ−チロシン−Ｃｕ２＋複合体の合成を、例１で述べた手順に従って行った。複合体からの銅の除去は以下の手順で行った：７３．１５ｇ（１４０ｍｍｏｌ）のＯ−アクリロイル−Ｌ−チロシン−Ｃｕ２＋複合体を、粉砕皿中で２２０ｍｌの２Ｎ  ＨＣＬに溶解した。この混合物を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）ＰＴ  ３０００装置を用いてホモジナイズした。続いて、この混合物をろ過し、残渣を、５０ｍｌの２Ｎ  ＨＣＬで２回洗浄した。次に、固体化合物を、ＮａＯＨ上、４０℃で減圧乾燥して、Ｏ−アクリロイル−Ｌ−チロシン塩酸塩を得た（４６．９６ｇ、収率６３％）。
【００８６】
例５：（Ｓ）−２−（４−アクリルアミドフェニル）−２−アミノ酢酸の合成
Ｂｏｃ−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン（２．５０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）を、２５ｍｌのクロロホルムに溶解した。トリエチルアミン（２．４７ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、この混合物を−１５℃に冷却した。続いて、クロロホルム中の塩化アクリロイル（０．７９ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらこの混合物に滴下した。塩化アクリロイルの添加完了後、この反応混合物をさらに３時間撹拌した。その後、反応混合物をガラスフィルターに通し、保護された（Ｓ）−２−（４−アクリルアミドフェニル）−２−アミノ酢酸をカラムクロマトグラフィで精製し、残留溶媒を蒸発させた。保護された（Ｓ）−２−（４−アクリルアミドフェニル）−２−アミノ酢酸（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（８００μｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、５ｍｌのＤＣＭを添加し、溶媒を再度減圧除去した。この手順を数回繰り返した。最後に、生成物を３ｍｌのＤＣＭに溶解し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で沈澱させた。この固体をガラスフィルターで回収し、真空乾燥して、純粋なアクリロイル−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンを１５％の収率で得た。ＮＭＲによって化合物の構造を確認した。
【００８７】
例６：（２Ｓ）−４−（アクリルロイルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｒ）−３−（アクリロイルチオ）−２−アミノプロパン酸の合成
これらの化合物の合成を、例１で述べたようにして行った。（２Ｓ）−４−（アクリルロイルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｒ）−３−（アクリロイルチオ）−２−アミノプロパン酸に対する出発物質は、それぞれ、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン及びＬ−システインであった。
【００８８】
例７：Ｆｍｏｃ−アクリルロイル−リジンの合成
アクリルロイル−Ｌ−リジン（１０ｇ）を、１０％（重量／体積）炭酸ナトリウム水溶液の１０６ｍｌに溶解し、この溶液を１００ｍｌのジオキサンで希釈した。５０ｍｌのジオキサンに溶解したＦｍｏｃ−塩化物（１４ｇ）を、１５〜２５℃で、３０分間にわたってこの反応混合物に添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に、１０％のＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調節した。酢酸エチルで抽出した後、有機相を蒸発乾固させた。得られた透明の黄色がかったオイル（２１．４ｇ）を、２００ｇのシリカゲルクッション上に載せ、酢酸エチルで洗浄した。生成物を、３：１（体積／体積）の酢酸エチル／メタノールを用いてシリカゲルから抽出した。溶媒の蒸発後、白色粉末（１０．４ｇ、収率５０％）を得た。ＮＭＲによって化合物の構造を確認した。
【００８９】
例８：Ｆｍｏｃ−アクリルロイル−Ｌ−セリン、Ｆｍｏｃ−アクリルロイル−Ｌ−スレオニン、Ｆｍｏｃ−アクリルロイル−Ｌ−チロシン、Ｆｍｏｃ−アクリルロイル−Ｌ−オキシプロリン、及びＦｍｏｃ−アクリルロイル−Ｌ−システインの合成
これらの化合物の合成を、例７で述べたようにして行った。
【００９０】
例９：アルファ−アミノ保護されたアミノ酸及び脱保護されたアミノ酸のメタクリル／エチルアクリル／プロピルアクリル誘導体の合成
メタクリル／エチルアクリル／プロピルアクリル誘導体の合成を、塩化メタクリロイルを例とする対応する酸塩化物を用い、例１から８で述べた条件下で行った。
【００９１】
例１０：（Ｓ）−６−アクリルアミド−２−パルミトアミドヘキサン酸の合成
以下の手順は、側鎖結合アミノ酸の遊離アルファアミノ基を脂肪酸で官能化するための一般的合成経路を表す。
【００９２】
パルミチン酸（５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２．１２ｍｌ、２９．２ｍｍｏｌ）に溶解した。この反応混合物を、還流下、気体の形成が止まるまで加熱した。続いて、過剰の塩化チオニルを真空除去して、塩化パルミトイルを得た（５．３６ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ；収率１００％；黄色オイル）。次に、塩化パルミトイル（５．３６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ混合物（５／２、７０ｍｌ）中のアクリロイル−Ｌ−リジン（３．９０ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３．１ｇ、２９．３ｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を撹拌しながら一晩インキュベートした。続いて、Ｎε−アクリロイル−Ｎα−パルミチル−Ｌ−リジンを、エタノール／ＴＢＭＥからの再結晶によって精製し、化合物の同定をＮＭＲ（１Ｈ、１３Ｃ）で確認した（収率５５％）。
【００９３】
例１１：（Ｓ，Ｅ）−６−アクリルアミド−２−オクタデカ−９−エンアミドヘキサン酸の合成
例１０と同じ手順を用いて、アクリロイル−Ｌ−リジンのα−アミノ基をオレイン酸で官能化し、不飽和脂肪酸鎖を有するモデル化合物を作製した。
【００９４】
例１２：Ｎε−アクリロイル−Ｎα−コレステン−３β−カルボキシル−Ｌ−リジンの合成
コレステロールを、［１８］に記載の手順によってコレステロール酸に変換した。続いて、コレステロール酸を用い、例１０で述べた通りのプロトコルを用いて、アクリロイル−Ｌ−リジンのα−アミノ基を官能化した。
【００９５】
例１３：フリーラジカル重合を用いたＨＥＭＡ／アクリロイル−Ｌ−リジンコポリマーの合成
２００ｍｌの反応容器中、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びアクリロイル−Ｌ−リジン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの脱イオン水に溶解した。この溶液を超音波浴で脱気した。過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（０．１ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を、脱気した溶液に添加した。室温で４時間重合を行い、反応容器を４℃に冷却することによって重合を停止した。得られたコポリマーを、３．５ｋＤａ分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）の透析管を用いた脱イオン水に対する充分な透析によって精製した。精製されたコポリマーを凍結乾燥し、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）によってその分子量を推定した。この方法の詳細な記述は、例１４に提示する。
【００９６】
例１４：ＲＡＦＴ重合を用いたサイズの異なるＤＭＡ／アクリロイル−Ｌ−リジンコポリマーの合成
ジメチルアクリレート（ＤＭＡ）（０．３１２ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）及びアクリロイル−Ｌ−リジン（６７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、水溶性ＲＡＦＴ剤（２−（エチルチオカルボノチオイルチオ）−２−メチルプロパン酸）（７．６２ｍｇ、３４μｍｏｌ、ＲＡＦＴ剤対モノマーのモル比：１：１００）を含有する脱イオン水１５ｍｌ中に溶解した。この混合物を超音波浴を用いて脱気した。２，２アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル））二塩酸塩（ＲＡＦＴ剤モル量に対して１／５の開始剤モル量；２．２ｍｇ、６．８μｍｏｌ）を添加し、続いて４５℃に加熱することによって重合を開始し、この温度を６時間維持した。得られたコポリマーを、３．５ｋＤａ  ＭＷＣＯの透析膜を用いた脱イオン水に対する充分な透析によって精製した。精製されたコポリマーを最終的に凍結乾燥した。このコポリマーの分子サイズが、ＲＡＦＴ剤対モノマーの比の関数であったことには留意されたい。１：１００のモル比では、１４ｋＤａのコポリマーが、１：２５０のモル比では、３５ｋＤａのコポリマーが、１：６００のモル比では、８０ｋＤａのコポリマーが得られた。コポリマーの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）で確認した。ＧＰＣ分析では、３．３３ｍｇ／ｍｌのコポリマーストック溶液を、溶出緩衝液（０．０５％（重量／体積）のＮａＮ３を含有する脱イオン水）で作製し、０．４５μｍのシリンジフィルターでろ過した。続いて、０．４ｍｌのストック溶液を、ＧＰＣ装置（１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ−Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ、サンタクララ、ＣＡ）のポートに注入した。クロマトグラフィを、０．５ｍｌ／分の一定流速の溶出緩衝液で行った。コポリマーサンプルを、５５℃の外部カラムオーブン中に配置したＳｕｐｒｅｍａ  ３カラムシステム（プレカラム、１０００Å、３０Å；５μｍ粒子サイズ；ＰＳＳ、マインツ、ドイツ）上で分離した。コポリマーを、ＲＩ（屈折率）及びＵＶ検出器によって分析した。検量線（１０点）を、プルラン標準を用いて作成した。同定したコポリマーの分子量を、この標準をレファレンスとして推定した。分子量の異なるＤＭＡ／アクリロイル−Ｌ−リジンコポリマーの混合物の例示的なクロマトグラムを、図２Ｂに示す。
【００９７】
例１５：異なるＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーとＨＥＭＡベースのシリコーンヒドロゲルレンズとの相互作用
ＨＥＭＡベースのシリコーンヒドロゲルレンズを様々なＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーでコーティングする過程で、結合挙動に著しい相違が見られた。驚くべきことに、処理されるべきレンズ中にも存在する主要モノマーを含むＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーが、そのような主要モノマーを含まないＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーよりも強くそのレンズに結合することが見出された。例を図３に示す。実験では、ＨＥＭＡを含む４つのコンタクトレンズを、ＨＥＭＡを含むＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマー（１％（重量／体積）（ＨＥＭＡ（５０ｍｏｌ％）／ＡＫ（５０ｍｏｌ％）、７２ｋＤａ、ＰＤＩ  ３．１）又はｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）を含むＣｅｌｌｏｐｈｉｌ（ＮＩＰＡＡｍ（５０ｍｏｌ％）／ＡＫ（５０ｍｏｌ％）、７５ｋＤａ、ＰＤＩ  ２．９）のいずれかと、１１６℃で２０分間インキュベートした。Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーで処理したレンズは、過剰のＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で、それぞれ３若しくは６時間さらにインキュベートするか、又はそのようなインキュベーションを行わなかった。次に、すべてのレンズを、９５℃に加熱したニンヒドリン溶液中で２時間インキュベートした。赤紫色の染色が、アミノ酸含有Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーの存在を示す。結果から、ＮＩＰＡＡｍを含むＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーよりも、ＨＥＭＡを含むＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーで処理したレンズの染色の方が、より耐久性が高いことが示された（図３Ａ）。本発明者らは、ＨＥＭＡを含むＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーが、ＮＩＰＡＡｍを含むＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーよりも、ＨＥＭＡを含むレンズ中により効率的に浸透し、及び／又はより良好に保持されたものと結論付けた。
【００９８】
この効果をより詳細に分析するために、上記で述べたようにしてＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーでコーティングしたＨＥＭＡベースのシリコンヒドロゲルレンズを、ニンヒドリンで染色し、手作業で切断し、写真分析によって特性を調べた。ＨＥＭＡを含むＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーは、コーティング手順の過程でコンタクトレンズ中に浸透することができたが、ＮＩＰＡＡｍを含むより疎水性のＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーではそうではなかった（図３Ｃ及びＤ）。このことから、レンズのヒドロゲル部分は、ＨＥＭＡを含むより親水性のＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーと相互作用を起こし得るが、斥力を受ける可能性があるためにレンズ中に深く浸透することができないＮＩＰＡＡｍを含むより疎水性のＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーとは相互作用を起こさないことが示唆される。これらの驚くべき知見は、特定のレンズ材料にＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーを適合させるために有用であり得るものであり、コーティングプロセスの最適な実施に繋がる。
【００９９】
例１６：フリーラジカル重合を用いたＤＭＡ／アクリロイル−Ｌ−リジン／６−アクリルアミド−２−パルミトアミドヘキサン酸トリ−コポリマーの合成
２０ｍｌの反応容器中、ジメチルアクリレート（ＤＭＡ）（０．２６ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）、アクリロイル−Ｌ−リジン（６３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、及びＮε−アクリロイル−Ｎα−パルミチル−Ｌ−リジン（２７．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの脱イオン水に溶解し、ＴＭＥＤＡ（０．０７ｍｌ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を超音波浴を用いて脱気した。過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）（６．６２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を脱気した溶液に添加した。室温で４時間重合反応を行い、反応容器を４℃に冷却することによって反応を停止した。その後、コポリマーを、３．５ｋＤａ  ＭＷＣＯの透析管を用いた脱イオン水に対する充分な透析によって精製した。精製されたコポリマーを最終的に凍結乾燥し、その平均分子量（１２７ｋＤａ）及びＰＤＩ（２．７）を、ＧＰＣ）によって推定した。この方法の詳細な記述は、例１４に示した。
【０１００】
例１７：脂質様構造を有するＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマー
シリコーン及びシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ材料は、装用中に涙膜からのタンパク質及び脂質と結合する傾向にある。タンパク質及び脂質堆積物の累積は、装用の心地良さ及び視界の低下に繋がる［１９、２０］。このような望ましくない反応を低減するために、ブロックコポリマーを合成した。レンズ表面にこれらのブロックコポリマーが存在することにより、脂質及びタンパク質のレンズ表面上への堆積が防止されるという仮説を立てた。ブロックコポリマーは、式Ｉ又は式ＩＩの親水性非官能化側鎖結合アミノ酸を含む第一のブロック、及びそのアルファ−アミノ基及び／又はカルボキシル基がアルキル又はコレステリル残基で官能化された式Ｉ又は式ＩＩの疎水性側鎖結合アミノ酸、並びに他の疎水性モノマーを含む第二のブロックを有する。アルキル又はコレステロール残基は、レンズ表面に有害な堆積物を形成する原因であることが知られているヒト涙膜中に典型的に見出される脂質の構造を模倣するはずである［２１〜２３］。ブロックコポリマーは、コーティング手順の過程で、コンタクトレンズのシリコーン表面と強く相互作用を起こすものと期待された。シリコーンレンズ表面をブロックコポリマーで飽和させることにより、脂質の堆積が防止されるはずである。ブロックコポリマーの親水性ブロックは、レンズ表面とは反対側に向くことになる。それらは、水分子との高い結合能を有することから、レンズの表面湿潤性及び潤滑性が高められるはずである。形成された水性層は、疎水性の涙液脂質との相互作用に対する効果的なバリアとして機能するはずである。
【０１０１】
上記で述べた仮説を、アクリロイル−Ｌ−リジンモノマーを含む親水性ブロック、並びにアクリル化脂肪アルコール（イソ−デシルアクリレート）及びジメチルアクリレート（ＤＭＡ）を含む疎水性／親油性ブロックを有するブロックコポリマーを用いてまず試験した。親水性ブロック、すなわち、１若しくは複数の式Ｉ及び／又は式ＩＩの非官能化側鎖結合アミノ酸モノマーを含むブロック、並びに１若しくは複数の主要モノマーを含む疎水性ブロックを有するブロックコポリマーも、シリコーンヒドロゲルレンズのコーティングにこれらのコポリマーが有用であることから、本発明に包含される。
【０１０２】
親水性Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌポリマー及び脂質様コポリマーを含むブロックコポリマーのＲＡＦＴ重合を用いた作製
工程Ａ
５０ｍｌの丸底フラスコ中、２−（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）−２−メチルプロパン酸（６．１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ジメチルアクリレート（０．６２４ｍｌ、６．０５ｍｍｏｌ）、及びイソ−デシルアクリレート（０．１６３ｍｌ、０．６７３ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ  ＤＭＦ中の溶液を、超音波処理を用いて脱気した。続いて、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−４’−モルホリノブチロフェノン（６．４０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、ＵＶ光で重合を誘発した。撹拌下での４時間の重合後、反応混合物を、３．５ｋＤａ  ＭＷＣＯの膜を用いた脱イオン水に対する充分な透析によって精製した。続いて、この混合物を凍結乾燥した。ブロックコポリマーの平均分子量（１２ｋＤａ）及びＰＤＩ（１．１９）を、ＧＰＣ測定によって確認した。
【０１０３】
工程Ｂ
工程Ａで作製し、凍結乾燥したマクロ−ＣＴＡ（３００ｍｇ、６．８２μｍｏｌ）を、１０ｍｌの脱イオン水中、アクリロイル−Ｌ−リジン（１００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を超音波処理を用いて脱気した。２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩（４．６２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。反応容器中でこの混合物を５０℃に加熱することによって重合を誘発した。５０℃で４時間の重合後、得られたブロックコポリマーを、３．５ｋＤａ  ＭＷＣＯの膜を用いた脱イオン水に対する充分な透析によって精製した。続いて、Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーを凍結乾燥した。ブロックコポリマーの平均分子量（１８ｋＤａ）及びＰＤＩ（１．２５）を、ＧＰＣ測定によって確認した。工程ＡでのＣＴＡ対モノマー比を、それぞれ、１／１００から１／２００（３２ｋＤＡ）、及び１／４００（５８ｋＤａ）に低下させることによって、より大きいブロックコポリマー（３２ｋＤａ、ＰＤＩ  １．２８；５８ｋＤａ、ＰＤＩ  １．２４）が得られ、一方イソ−デシルアクリレート（７．５ｍｏｌ％）、ＤＭＡ（６３．９ｍｏｌ％）、及びＡＫ（２８．６ｍｏｌ％）のモル比は一定に保持された。
【０１０４】
シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの湿潤性に対するこれらのＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーの効果を、接触角の測定によって試験した。低い接触角は、良好な表面湿潤性を示す。この実験では、Ｎａｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａベースのレンズを、１８ｋＤａ、３２ｋＤａ、又は５８ｋＤａのＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーでコーティングした。このコーティングを実現するために、レンズを、Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーの１％（重量／体積）溶液中、１１６℃で２０分間インキュベートし、次に、ゆっくり室温に冷却した。このコーティング後、レンズを、５ｍｌのＰＢＳ中、僅かに撹拌しながら室温で１０分間インキュベートして、過剰のブロックコポリマーを除去し、２４時間風乾した。続いて、鋭利なナイフを用いて、レンズから長方形の小片（０．５×０．５ｃｍ）を切り出した。このレンズ片を、脂肪を含まないスライドガラス上に置いた接着性フィルム上に載せ、このスライドを、液滴プロファイル分析器（drop profile analyzer）（ＣＡＭ−１００、ＫＳＶ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ヘルシンキ、フィンランド）に導入した。測定では、小水滴を、細い針を用いて材料上に置いた。液滴の接触角を、ＣＡＭ２００８ソフトウェア（ＫＳＶ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いた写真分析によって推定した。コーティングされていないレンズから同様にして得た片を、コントロールとして用いた。
【０１０５】
この実験の結果を、図４Ａに示す。データは、４つのレンズに対する平均接触角及び標準偏差を表す。図のＢでは、代表的な画像により、異なるコーティングによる接触角の低下が示されている。データは、脂質様ブロックを有するＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーでのコーティングが、接触角を低下させ得ることを示しており、このことは、レンズ表面の湿潤性の増加を示唆している。この効果は、ブロックコポリマーのサイズに依存していた。およそ１８ｋＤａの小さいブロックコポリマーでは、湿潤性に対して著しい効果が示されなかったのに対し、より高い分子量（３２ｋＤａ及び５８ｋＤａ）のブロックコポリマーでは、著しい改善が見られた。これらの中でも、３２ｋＤａのコポリマーの方が、接触角の大きい低下を示した。このことは、湿潤性に対する最良の効果のための最適なブロックコポリマーサイズが、１８Ｋｄａ超であることを示唆している。
【０１０６】
アクリロイル−Ｌ−リジンモノマーを含む親水性ブロックを含む第一のブロック、並びにＮε−アクリロイル−Ｎα−パルミチル−Ｌ−リジン（ＡＫ−ＰＡＬ）及びジメチルアクリレート（ＤＭＡ）を含む疎水性／親油性ブロックを有する、式Ｉの疎水性モノマーの量が異なる他のブロックコポリマーを合成した。この結果、以下のブロックコポリマーが得られる：
ＭＨ０２［ＤＭＡ（９０．６％ｍｏｌ）／ＡＫ−ＰＡＬ（０．６％ｍｏｌ）／ＡＫ（９．９％ｍｏｌ］、ＰＤＩ  １．２６；
ＭＨ０３［ＤＭＡ（９０．１％ｍｏｌ）／ＡＫ−ＰＡＬ（１．１％ｍｏｌ）／ＡＫ（８．８％ｍｏｌ］、ＰＤＩ  １．２６；
ＭＨ０４；［ＤＭＡ（８９．６％ｍｏｌ）／ＡＫ−ＰＡＬ（１．６％ｍｏｌ）／ＡＫ（８．８％ｍｏｌ］、ＰＤＩ  １．２８；
ＭＨ０５；［ＤＭＡ（８４．０％ｍｏｌ），ＡＫ−ＰＡＬ（０．５％ｍｏｌ）／ＡＫ（１５．５％ｍｏｌ］、ＰＤＩ  １．２９、
ＭＨ０６［ＤＭＡ（８３．６％ｍｏｌ），ＡＫ−ＰＡＬ（１．１％ｍｏｌ）／ＡＫ（１５．４％ｍｏｌ］、ＰＤＩ  １．２５、
ＭＨ０７［ＤＭＡ（８３．２％ｍｏｌ），ＡＫ−ＰＡＬ（１．５％ｍｏｌ）／ＡＫ（１５．３％ｍｏｌ］、ＰＤＩ  １．２５
【０１０７】
上記ブロックコポリマーのサイズは、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）により、約８ｋＤａ（８〜１０ｋＤａ）と特定された。ＭＡＬＤＩに関する技術的情報については、Ｋａｒａｓ，Ｍ．ａｎｄ  Ｋｒｕｇｅｒ，Ｒ．（２００３）Ｉｏｎ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＭＡＬＤＩ：ｔｈｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０３（２）：４２７−４０を参照されたい。
【０１０８】
これらのブロックコポリマーの結合挙動を、３つの異なる市販のシリコーンヒドロゲルレンズ材料（Ａｉｒ  ｏｐｔｉｃｓ  ａｑｕａ（登録商標）／Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ｂ；Ｐｕｒｅ  Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）／Ｂａｌａｆｉｌｃｏｎ  Ａ、及びＢｉｏｆｉｎｉｔｙ（登録商標）／Ｃｏｍｆｉｌｃｏｎ  Ａ）をコーティングすることによって試験した。この分析では、レンズを、Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーの１％（重量／体積）溶液中、１１６℃で２０分間インキュベートし、次に、ゆっくり室温に冷却した。このコーティング後、レンズを、５ｍｌのＰＢＳ中、僅かに撹拌しながら室温で１０分間インキュベートして、過剰のブロックコポリマーを除去した。コーティングされていないレンズをコントロールとして用いた。続いて、コーティングレンズ及びコントロールレンズを、Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーの一級アミノ基と反応して黄色の接合体を形成するピクリルスルホン酸の０．０１％（重量／体積）水溶液中、３７℃で２時間インキュベートした。次に、レンズ表面と結合したＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーの量を、目視検査で推定した。この実験により、Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーを、コーティングされるべきレンズ材料に関して適合／最適化させる必要があることが確認された。Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーの３つのレンズ材料との結合は異なっていた。例えば、ＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーＭＨ０５は、Ｃｏｍｆｉｌｃｏｎ  Ａ及びＢａｌａｆｉｌｃｏｎ  Ａのレンズ材料との強い結合を示したが、Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ｂのレンズ材料との結合は弱かった。このような相違はあるが、全体として、ブロックコポリマー中における式Ｉの親水性モノマーの式Ｉの疎水性モノマーに対する比が低い方が、レンズ表面とのより良好な結合と相関していた。
【０１０９】
既に述べたように、第一の重合反応でのＣＴＡ対モノマー比を低下させることによって、ブロックコポリマーＭＨ０４の２つのより長いバージョンを合成した。これらのブロックコポリマーのサイズは、それぞれ、約１６ｋＤａ及び２４ｋＤａと推定された。３つの異なるサイズのＭＨ０４ブロックコポリマーの各々でシリコンヒドロゲルレンズをコーティングし、ピクリルスルホン酸で染色し、前述のセクションで考察した通りに分析した。８ｋＤａのＭＨ０４ブロックコポリマーが、レンズ中に良好に浸透したのに対し、１６ｋＤａ及び２４ｋＤａのブロックコポリマーでは、非常に少ない染色／浸透が観察された。以下に詳述する実験では、８ｋＤａのブロックコポリマーのみを用いた。
【０１１０】
ＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーＭＨ０３、ＭＨ０４、及びＭＨ０６（これらのコポリマーは、Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａ（Ａｉｒ  ｏｐｔｉｃｓ  ａｑｕａ（登録商標）、Ａｌｃｏｎ）シリコーンヒドロゲルレンズとの良好な結合を示した）の湿潤性効果を、上記で述べたプロトコルに類似のプロトコルを用いた接触角測定によって特定した。ＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーでコーティングしたＬｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａレンズ及び未コーティングのままとしたＬｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａレンズの湿潤性を、包装溶液から取り出して測定まで２４時間風乾させておいたｄａｉｌｙ  ｔｏｔａｌ  ｏｎｅ（登録商標）（ＤＴ−１）レンズと比較した。ＤＴ−１は、市販されているすべてのシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの中で最良の表面湿潤性を有することが知られている。眼の環境を模擬的に再現するために、これらの測定を、合成涙液（［２４］に従うが、脂質混合物は含めない）中で行った。結果を図５に示す。試験したすべてのＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーは、未コーティングのコントロールと比較して、表面湿潤性を大きく改善した。Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  ＡレンズをＣｅｌｌｏｐｈｉｌブロックコポリマーＭＨ０４及びＭＨ０６でコーティングすることにより、ＤＴ−１で見られる接触角と同等の接触角が得られた。ＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーＭＨ０４を、さらなる試験用として選択した。
【０１１１】
コーティングプロセスの性能をさらに解明するために、マイクロトライボロジー測定を行って、コーティングされたコンタクトレンズの摩擦係数を分析した。Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａシリコーンヒドロゲルレンズ（Ａｉｒ  ｏｐｔｉｘ  ａｑｕａ（登録商標）、Ａｌｃｏｎ）を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４、レンズあたり１０ｍｌ）中、室温で６時間インキュベートして、元の包装溶液からの存在し得る界面活性剤を除去した。続いて、１．５ｍｌの反応管中（反応管あたり１つのレンズ）のＣｅｌｌｏｐｈｉｌ脂質ブロックコポリマーＭＨ０４（ＰＢＳの１重量／体積％）の溶液中、又はＰＢＳ（ｐＨ７．４、＝ブランク）中にレンズを入れ、１１６℃で２０分間インキュベートした。その後、溶液を室温までゆっくり冷却した。コーティングされたレンズ及びコーティングされていないレンズを、マイクロトライボメーター（ＢＡＳＡＬＴ（登録商標）−ＭＵＳＴ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｔｅｓｔｅｒ、ＴＥＴＲＡ  ＧｍｂＨ、イルメナウ、ドイツ）で分析した。分析されるべきレンズをレンズ容器中に入れた。レンズの裏側をプレシジョンワイプで軽く拭き、レンズを球状サンプルホルダー（ｒ＝８．６ｍｍ）中に置いた。６０秒間でホルダー表面にレンズを密着させた後、ホルダーをトライボメーターに載せた。１００μｌの合成涙液（上記参照）を、キャピラリーブリッジを形成する球状ホルダーと固定した対向ボディ（fixed counter body）との間の接触領域に配置した。対向ボディとしては、ＰＥＴフィルムを用いた（Ｇｏｏｄ  Ｆｅｌｌｏｗ、厚さ０．１ｍｍ、幅２０ｍｍ、透明、二軸延伸）。ＰＥＴフィルムは、顕微鏡用スライドガラス上にシアノアクリレート接着剤で予め固定した。接着剤は、接触領域が不均一になることを避けるために、ストライプの始端部と終端部に塗布した。測定は、３０ｍＮの荷重及び３０ｍｍ／分の速度で、固定した対向ボディ上を１０ｍｍの距離にわたってホルダーを移動させることによって行った。１０回の往復サイクルを行って測定完了とした。最後の７サイクルをデータ分析に用いた。これらのデータセットは、得られた摩擦係数が動摩擦と静摩擦との平均を表すように、変向点の値を含んでいた。包装溶液から取り出したＬｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａ（Ａｉｒ  ｏｐｔｉｃｓ  ａｑｕａ（登録商標）、Ａｌｃｏｎ）及びＤａｉｌｙ  ｔｏｔａｌ  ｏｎｅ（登録商標）（ＤＴ−１）のシリコーンヒドロゲルレンズをレファレンスとして用いた。各条件について１０個のレンズを分析した。この実験の結果を、図６にグラフで表す。Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーのコーティングは、コーティングされていないコンタクトレンズ（ブランク）と比較した場合、有意に（ｐ値＝２．９７×１０−５）摩擦係数を低下させた。具体的には、コーティングは、摩擦の平均値を、０．１３３  ＋／−０．０３９から０．０３５  ＋／−０．０１６に低下させており、包装から取り出したばかりのＤＴ−１コンタクトレンズの値（０．０１９  ＋／−０．００４）に近い。両側ｔ検定により、これら２つの群の間に統計的有意差がないことが分かった（Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコーティングされたレンズ対ＤＴ−１；ｐ値＝０．０６）。コーティングされていないＡｉｒ  Ｏｐｔｉｘレンズ（ブランク）及び包装から取り出したばかりのＡｉｒ  Ｏｐｔｉｘ  レンズは、摩擦係数に有意差を示さなかった（ｐ値＝０．５５）。このことは、この手順（洗浄及びＰＢＳでのオートクレーブ処理）が、コーティングされていないコンタクトレンズの性能を大きく低下させることはなかったことを示している。したがって、摩擦の低下（＝潤滑性の上昇）は、Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーコーティングの直接の結果であった。
【０１１２】
例１８：６−及び４−アームＲＡＦＴ剤の合成
以下のプロトコルは、マルチアームＣｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーの作製に有用であるマルチアームＲＡＦＴ剤の合成のための一般手順について記載するものである。当業者であれば、ＲＡＦＴ前駆体分子又はコア構造の交換を例とする特定の用途に有用であるこれらのマルチアームＲＡＦＴ剤の変形体を得る目的で、パラメーターを変更することができる。
【０１１３】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−ブロモプロピオニルブロミド（１０．９７ｍＬ、１０５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、０℃にて、トリエチルアミン（１４．６１ｍＬ、１０５．００ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジペンタエリスリトール（４．００ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を、室温まで加温し、１６時間撹拌した。固体をろ過によって除去し、ろ液の溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、及び鹹水（５０ｍＬ）で順に洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、橙色オイルを得た。ジエチルエーテルからの結晶化により、ジペンタエリスリトールヘキサキス（２−ブロモプロピオネート）（２．００ｇ、１２％）を白色固体として得た。
【０１１４】
ジエチルエーテル（１３ｍＬ）中の二硫化炭素（０．９５ｍＬ、１５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中のナトリウムエタンチオレート（１．１１ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１．５ｍＬ）中のジペンタエリスリトールヘキサキス（２−ブロモプロピオネート）（１．００ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で滴下した。この懸濁液を、室温でさらに４時間撹拌し、鹹水（１０ｍＬ）で反応停止した。水相を分離し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を、水（２×２０ｍＬ）、塩酸水溶液（２×１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、４：１、体積／体積）で精製して、６−アームＲＡＦＴ開始剤（１．００ｇ、７６％）を黄色オイルとして得た。
【０１１５】
ジペンタエリスリトールヘキサキス（２−ブロモプロピオネート）の合成において記載したものと同じ手順を、ペンタエリスリトールテトラキス（２−ブロモプロピオネート）の合成に適用した。ペンタエリスリトール（３．００ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１３．２２ｍＬ、９５．００ｍｍｏｌ）の存在下で２−ブロモプロピオニルブロミド（９．９２ｍＬ、９５．００ｍｍｏｌ）と反応させた。ジエチルエーテルからの結晶化により、ペンタエリスリトールテトラキス（２−ブロモプロピオネート）（５．１０ｇ、３４％）を白色固体として得た。
【０１１６】
水（４ｍＬ）によるエタンチオール（１．９２ｍＬ、２６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分間撹拌した。その後、水（１．０８ｍＬ）による水酸化ナトリウム（１．０８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いて、アセトン（１．５ｍＬ）を添加した。この溶液を、室温で３０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のペンタエリスリトールテトラキス（２−ブロモプロピオネート）（３．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（２×２０ｍＬ）、塩酸水溶液（２×１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相をろ過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、４：１、体積／体積）で精製して、４−アームＲＡＦＴ開始剤（３．２０ｇ、８０％）を黄色オイルとして得た。
【０１１７】
すべての生成物は、ＮＭＲ測定によって確認した。合成プロトコルは、参考文献［２５〜２７］から適合させた。
【０１１８】
例１９：３２アームデントリマーＲＡＦＴ剤の合成
以下のプロトコルは、Ｃｅｌｌｏｐｈｉｌコポリマーのデントリマー誘導体の作製に有用であるデントリマーＲＡＦＴ剤の合成のための一般手順について記載するものである。
【０１１９】
５０ｍｌの反応容器中、１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルエチルカルボノトリチオエート（０．７５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を２ｍｌのクロロホルムに溶解した。この溶液に、２５ｍｌのクロロホルム中のＰＥＧ１３６−ＤＥＯＨ３２（０．４５８ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ブーフス、スイス）を添加し、この混合物を、室温で３０分間インキュベートした。続いて、トリエチルアミン（０．２１５ｍｌ、１．５４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、さらに３０分間インキュベートした。その後、溶媒を減圧除去し、残渣を水（５０ｍｌ）で洗浄した。得られたエマルジョンを遠心分離し、上相を除去した。残留物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）（５０ｍｌ）を加え、振とうによって混合し、得られたエマルジョンを遠心分離によって分離した。最後に、生成物を、４０℃の減圧下、水酸化ナトリウム上で乾燥した（０．２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ；収率２５．８％）。生成物をＮＭＲ測定によって確認した。
【０１２０】
例２０：６アームＣｅｌｌｏｐｈｉｌ  ＤＭＡ／ＡＫ−ＰＡＬ／ＡＫトリブロックコポリマーの合成
１０ｍｌのＤＭＦ中の６−アームＲＡＦＴ剤（例１８）（２０ｍｇ、１．４μｍｏｌ）及びＤＭＡ（１．７５６ｍｌ、１７．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、超音波浴で脱気し、ＡＩＢＮ（４．６６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加して６０℃に加熱することによって重合を開始した。６時間後、得られた６−アームポリマーをｔＢＭＥで沈澱させ、４０℃で減圧乾燥した。
【０１２１】
続いて、精製したマクロ−ＲＡＦＴ剤（１ｇ、８．３３μｍｏｌ）を、１０ｍｌの水中でのＮε−アクリロイル−Ｎα−パルミチル−Ｌ−リジン（７３ｍｇ、１６７μｍｏｌ）及び２，２’アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩（２．２６ｍｇ、８．３３μｍｏｌ）との第二の重合に用いた。重合は、４５℃に加熱することによって誘発し、６時間継続した。得られた６−アームＤＭＡ／ＡＫ−ＰＡＬブロックコポリマーを、３．５  ＭＷＣＯの膜を用いた透析によって精製し、凍結乾燥した。次に、同じ重合及び精製手順を用いるが、Ｎε−アクリロイル−Ｎα−パルミチル−Ｌ−リジンをアクリロイル−Ｌ−リジンで置き換えて第三の親水性アクリロイル−Ｌ−リジンブロックを付加するために、この６−アームＤＭＡ／ＡＫ−ＰＡＬブロックコポリマーをマクロ−ＲＡＦＴ剤として用いた。
【０１２２】
例２１：メチル６−アクリルアミド−２−ドデカンアミドヘキサノエートの合成
強力凝縮器（intensive condenser）を備えた二口フラスコ中、ＡＫ−Ｌａｕ（例１０に示した手順に従って合成）（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＭＦに溶解した。この溶液に、炭酸ナトリウム（０．５５４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、ヨードメタン（０．６５４ｍｌ、１０．４６ｍｍｏｌ）を、膜（septum）を通して滴下した。この反応液を室温で一晩撹拌し、その後２０ｍｌの酢酸エチルを添加した。有機相を、脱イオン水及び鹹水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を乾固するまで真空除去した。次に、固体生成物を酢酸エチルに溶解し、活性炭を通してろ過して残留ヨウ素を除去した。溶媒を真空除去して、純粋なメチル６−アクリルアミド−２−ドデカンアミドヘキサノエート（０．７ｇ、収率６７．５％）を得た。生成物をＮＭＲ測定によって確認した。
【０１２３】
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において特に断りのない限り、その範囲内に含まれる各個別の値を個々に述べる簡潔な方法として用いることを意図しているだけであり、各個別の値は、それが本明細書において個々に列挙されているかのごとく本明細書に組み入れられる。特に断りのない限り、本明細書で提供されるすべての厳密な数値は、対応する近似的値を代表するものである（例：特定の因子又は測定値に関して提供されるすべての厳密な例示的値は、該当する場合、「約」で修飾されて、対応する近似的測定値も提供するものと見なされ得る）。
【０１２４】
本明細書で提供されるすべての例又は例示的言語（例：「など」）の使用は、本発明をより明らかにすることを意図しているだけであり、特に断りのない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１２５】
本明細書における特許文献の引用及び援用は、単に便宜上行うものであり、そのような特許文献の有効性、特許性、及び／又は権利行使性のいかなる見解も反映するものではない。要素に関するなどの用語を用いた本発明のいかなる態様又は実施形態の本明細書における記述も、特に断りのない限り、又は文脈からそうでないことが明らかではない限り、その特定の要素から「成る」、「本質的に成る」、若しくはその特定の要素を「実質的に含む」本発明の類似の態様又は実施形態に対する支持を提供することを意図している（例：特定の要素を含むとして本明細書で記載される組成物は、特に断りのない限り、又は文脈からそうでないことが明らかではない限り、その要素から成る組成物についても記載しているものとして理解されるべきである）。
【０１２６】
本発明は、該当する法の許す最大限まで、本明細書で提示される態様又は請求項に列挙される主題のすべての改変及び均等物を含む。
【０１２７】
本明細書で引用されるすべての刊行物及び特許文献は、各個々の刊行物又は特許文献が参照により援用されると具体的に及び個々に示されているかのごとく、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１２８】
上述の発明を、理解の明確性を目的とする説明及び例によってある程度詳細に述べてきたが、当業者であれば、本発明の教示事項に照らして、添付の請求項の趣旨又は範囲から逸脱することなく、特定の変更及び改変が本発明に行われてもよいことは容易に明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月15日(2018.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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