(57)【要約】  本発明は、薬学的栄養補助配合物の分野、より詳細には、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物ならびにそれらの製造プロセスに関する。本発明によるオルニチンアスパルテートの配合物は、ガス発生成分と、水との接触において二酸化炭素を放出する酸成分とを含む。本発明は、化学的に純粋で安定でありかつ高レベルの発泡を示すそのような配合物の製造のための単純なプロセスを提供する。当該方法は以下の工程：  ・オルニチンアスパルテートとガス発生成分とを含むオルニチンアスパルテートミックスの粒状化により、粒状物Ｇを得る工程、  ・粒状物Ｇを含む最終ミックスの成分と酸成分とを混合して、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得る工程、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
・オルニチンアスパルテートとガス発生成分とを含むオルニチンアスパルテートミックスの粒状化により、粒状物Ｇを得る工程と、
・粒状物Ｇを含む最終ミックスの成分と酸成分とを混合して、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得る工程と、
を含む、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物の製造方法。
【請求項２】
前記オルニチンアスパルテートミックスの粒状化は、以下：湿式造粒法、乾式造粒法、溶融造粒法、から選択される造粒条件下において実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記配合物に加えられる、前記ガス発生成分を構成するガス発生剤の総量が、２０重量％から４０重量％のガス発生成分を含む発泡性配合物を得るのに十分である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ガス発生成分を構成する１種または複数種のガス発生剤が、以下：１種または複数種の炭酸塩、１種または複数種の重炭酸塩、１種または複数種の炭酸塩の混合物、１種または複数種の重炭酸塩の混合物、１種または複数種の炭酸塩と１種または複数種の重炭酸塩との混合物、から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ガス発生成分を構成する１種または複数種のガス発生剤が、以下：炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ガス発生成分は、重炭酸ナトリウムからなる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記酸成分を構成する薬学的に許容される酸が、以下の酸：クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、それらの混合物、ならびに多塩基酸の場合にはそれらの酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属との部分塩、から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記酸成分は、クエン酸からなる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物。
【請求項１０】
以下：粘度調整剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、結合剤、流動化剤、消泡剤、湿潤剤、着色剤、甘味料、および香味料、から選択される１種または複数種の賦形剤を含む、請求項９に記載の、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物。
【請求項１１】
オルニチンアスパルテート１グラム当たり二酸化炭素１５０ｍｇを超えるガス発生能力を示す、請求項９または１０に記載の、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物。
【請求項１２】
請求項９から１１のいずれか一項に記載の、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物を含む、錠剤、ペレット剤、またはサシェ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬学的かつ栄養補助配合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物ならびにそれらの製造のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
十分な強さでの崩壊を可能にし、十分な発泡を発生させることによって良好な味および風味を提供するために、発泡性配合物は、かなりの量のガス発生剤および酸を含有しなければならない。しかしながら、そのようなガス発生剤を含有するオルニチンアスパルテートの発泡性配合物は、製造および／または貯蔵の間に化学的に分解する傾向にあることが見いだされた。
【０００３】
中国特許第１０３８６０５１７（Ａ）号は、この問題を取り扱っている。当該文献では、重炭酸ナトリウムおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）の溶融造粒法を用いることによって化学的不純物の形成を防ぐことを目的とする方法が開示されている。そのようにして得られた生成物は、あらかじめ非水系プロセスを用いて酒石酸と共に共造粒されたオルニチンアスパルテートの粒状物と混合される。しかしながら、中国特許第１０３８６０５１７（Ａ）号において開示された当該プロセスは、多くの欠点を示す。溶融造粒法は、特殊な設備の使用を必要とする比較的複雑なプロセスである。さらに、当該プロセスは、低レベルの不純物を伴う配合物の製造を許容しない。追加的に、当該プロセスは、高含有量のガス発生剤および酸を組み入れることができず、したがって、望ましいレベルの発泡に満たない配合物が得られるだけである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
詳細な説明
したがって、本発明の基礎となる問題は、高レベルの発泡を有する、オルニチンアスパルテートにおける化学的に純粋で安定な配合物の製造のための、単純なプロセスを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この問題は、以下の工程：
・オルニチンアスパルテートとガス発生成分とを含むオルニチンアスパルテートミックスの粒状化により、粒状物Ｇを得る工程、
・粒状物Ｇを含む最終ミックスの成分と酸成分とを混合して、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得る工程、
を含む、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物の製造のためのプロセスを提供する本発明によって解決される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明のプロセスにより、オルニチンアスパルテートの粒状化は、相当量の酸を伴わないで、ガス発生成分の存在下において実施される。ただし、この工程の間の少量の酸の存在は、有意な有害影響を有さない。当業者は、本明細書において説明されるような、不純物の測定および安定性の調査に依拠して、ガス発生成分に加えてこの工程の間に存在することができる酸の好適な最大レベルを特定することができるであろう。他の実施形態において、オルニチンアスパルテートとガス発生成分とを含むオルニチンアスパルテートミッ
クスの粒状化と、それにより粒状物Ｇを得る工程は、以下：Ｒ１＞１０、Ｒ１＞２０、Ｒ１＞３０、Ｒ１＞１００から選択されるモル比Ｒ１＝ｎ（ガス発生成分を形成するガス発生剤の総物質量）／ｎ（酸成分を形成する薬学的に許容される酸の総物質量）において実施される。本発明の別の実施形態では、この工程の間、当該酸成分を形成する薬学的に許容される酸は存在しない。本発明のさらなる別の実施形態では、この工程の間、薬学的に許容される酸は存在しない。
【０００７】
同様に、本発明のプロセスにより、粒状物Ｇを含む最終ミックスの成分と酸成分とを混合し、それよりオルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得る工程は、粒状物Ｇと共に加えられたガス発生剤以外には相当量のガス発生剤を加えずに実施される。
【０００８】
しかしながら、この工程の間に粒状物Ｇと共に加えられるガス発生剤以外に加えられた少量のガス発生剤は、有意な有害影響を有さない。当業者は、本明細書において説明されるような不純物の測定および安定性の研究に依拠して、この工程の間に粒状物Ｇと共に加えられるガス発生剤以外に加えることができるガス発生剤の好適な最大レベルを特定することができるであろう。他の実施形態において、粒状物Ｇを含む最終ミックスの成分と酸成分とを混合し、それよりオルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得る工程は、以下：Ｒ２＞１０、Ｒ２＞２０、Ｒ２＞３０、Ｒ２＞１００から選択されるモル比Ｒ２＝ｎ（酸成分を形成する薬学的に許容される酸の総物質量）／ｎ（この工程の間に粒状物Ｇと共に加えられるガス発生剤以外に加えられるガス発生剤の総物質量）において実施される。本発明の別の実施形態において、この工程の間に粒状物Ｇと共に加えられるガス発生剤以外に、ガス発生成分を形成するガス発生剤は加えられない。本発明のさらなる実施形態において、この工程の間に粒状物Ｇと共に加えられるガス発生剤以外に、ガス発生剤は加えられない。
【０００９】
Ｌ−オルニチン−Ｌ−アスパルテートは、Ｌ−オルニチンとＬ−アスパラギン酸との塩である。適切な食事を摂取する健常人において、Ｌ−オルニチンおよびＬ−アスパルテートは、十分な量において新規に合成されるが、疾患におけるある特定の状態では、組織障害、臓器機能不全、過度の代謝要求、成長、妊娠、または尿素サイクル酵素の欠乏の結果として、これらのアミノ酸を補うことは、有益効果を有することが見いだされた。両方のアミノ酸は、アンモニア解毒ならびにプロリンおよびポリアミンの生合成において重要な役割を果たす。ポリアミンは、ＤＮＡ合成および細胞複製にとって重要であると考えられ、肝再生を刺激することが示されている。動物モデルにおけるオルニチンの補給による実証は、創傷破壊強度およびコラーゲン沈着を増加させた。アンモニアからの尿素合成が内因性オルニチンによって制限されること、およびオルニチン補給が、有意な程度にまで尿素形成を促進することができることが、インビトロ、インビボ、およびかん流臓器において示されている。現在、Ｌ−オルニチン−Ｌ−アスパルテートの低用量および高用量配合物が、上市されている。低用量配合物は、栄養補助食品として主に使用されるが、その一方で、高用量配合物（５ｇを超える）は、例えば、血中アンモニア濃度を下げるため、および肝硬変に関連する肝性脳症の症状を防ぐために使用される（Ｐｏｌ  Ｍｅｒｋｕｒ  Ｌｅｋａｒｓｋｉ．２０１０  Ｊｕｎ；２８（１６８）：４９０−５）。
【００１０】
発泡性配合物は、素早く崩壊して中に含まれる有効成分を水性液体中に迅速におよび一斉に放出することが意図される。これらは、水との接触において二酸化炭素を放出する原料（ガス発生成分および酸成分）の混合物を含む。本発明による発泡性配合物はさらに、追加の薬学的に許容される原料、例えば、粘度調整剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、結合剤、流動化剤、消泡剤、湿潤剤、着色剤、甘味料、および香料から選択される賦形剤および補助剤など、も含み得る。
【００１１】
崩壊剤は、水性液体中での錠剤の急速な崩壊を支援する。崩壊剤は、水中での錠剤の表
面積を増加させ、当該錠剤を小粒子へと急速に崩壊させる。高い崩壊力を有するポリマーとしては、とりわけ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリレートジビニルベンゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコール、微結晶性セルロースなどが挙げられる。崩壊剤の特定の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸のポリマー誘導体、クロスプロビドン（ｃｒｏｓｐｒｏｖｉｄｏｎｅ）、および微結晶性セルロースである。
【００１２】
充填剤または希釈剤は、粉末の圧縮を容易にし、圧縮後の錠剤の硬度に影響を及ぼす。さらに、それらは、効力に対する量を調節する。そのような化合物は、ポリオール、セルロース、デンプンおよびその誘導体、ラクトース、イソマルト、マルトデキストリンを含む。
【００１３】
潤滑剤は、錠剤内における粒子間摩擦を下げて圧縮または圧密化の際に型壁に生じる反力を下げる賦形剤である。潤滑剤は、例えば、タルク、フマル酸ステアリル、ポリエチレングリコール、安息香酸の塩、例えば、ナトリウム塩またはリチウム塩など、Ｌ−ロイシン、およびステアリン酸マグネシウムである。
【００１４】
香味付与剤（香味料）は、味、例えば、天然果実の味、例えば、オレンジ、レモン、リンゴ、イチゴ、バニラ、ベリー、またはハーブの味、例えば、ペパーミントなど、または焼いたもしくはフライした肉の味、例えば、レバーまたは酵母からの抽出物など、に貢献する。
【００１５】
甘味料は、例えば、サッカリン、アスパルテーム、シクラメート、ソルビトール、砂糖、ポリオール、およびそれらの混合物である。
【００１６】
着色剤は、心地よい外観を与える役割を果たす。そのような着色剤は、規制当局によって承認された薬学的にまたは栄養補助的に許容される着色剤のいずれか、例えば、タートラジン（Ｅ１０２）、クリノリンイエロー（Ｅ１０４）、イエローオレンジ（Ｅ１１０）、およびアントシアニンなどの天然色から選択される。
【００１７】
結合剤の例は、ポピドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、アクリルポリマー、ゴム、ＰＶＡである。
【００１８】
流動化剤の例は、コロイド状の無水シリカ、タルク、Ｌ−ロイシン、ステアレートである。
【００１９】
消泡剤の例は、シミトン（ｓｉｍｉｔｏｎｅ）である。
【００２０】
湿潤剤の例は、ポリソルベートである。
【００２１】
粉末または粒状物の形態の本発明による発泡性配合物は、多くの剤形、例えば、錠剤またはペレット剤などのモノリス形、ならびに充填されたサシェ剤へと製造することができる。本発明の発泡性配合物を含む錠剤配合物は、例えば、既知の圧縮ペレット化技術によって形成することができる。場合によって、乾式高密度化プロセス、例えば、ブリケット化、圧縮成形、およびローラー圧密化など、を使用することができる。
【００２２】
投与するために、本発明の発泡性配合物または本発明の発泡性配合物を含む剤形は、典型的には、室温において水または他の水性液体に分散されて経口投与される。液体の量は
、典型的には、好都合に飲み込むことができる量である。動物の場合、当該配合物または剤形は、食品に加えてもよく、または水中で崩壊させて、この形態を食品に加えてもよく、またはピペットによって口に注入してもよい。
【００２３】
本発明のプロセスの過程において粒状化されたオルニチンアスパルテートミックスは、オルニチンアスパルテートとガス発生成分とを含む。この粒状化の生成物は、粒状物Ｇである。オルニチンアスパルテートおよびガス発生成分に加えて、当該オルニチンアスパルテートミックスは、以下の、粘度上製剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、消泡剤、湿潤剤、着色剤、甘味料、および香味料のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。
【００２４】
本発明により、オルニチンとアスパラギン酸との塩であるオルニチンアスパルテートが、オルニチンアスパルテートミックスに加えられる。本開示との関連において、オルニチンアスパルテートは、Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテートを意味し、これは、Ｌ−オルニチンとＬ−アスパラギン酸との塩である。
【００２５】
本発明によるガス発生成分は、１種または複数種のガス発生剤からなる。これらのガス発生剤は、酸成分の存在下において、水と接触される場合、二酸化炭素を放出する。したがって、ガス発生成分を構成するガス発生剤は、酸成分の存在下において水と接触した場合に二酸化炭素を放出する化合物である。
【００２６】
本発明の他の実施形態において、ガス発生成分を構成するガス発生剤は、以下：１種または複数種の炭酸塩、１種または複数種の重炭酸塩、１種または複数種の炭酸塩の混合物、１種または複数種の重炭酸塩の混合物、１種または複数種の炭酸塩と１種または複数種の重炭酸塩との混合物、から選択される。
【００２７】
本発明の他の実施形態において、ガス発生成分を構成するガス発生剤は、以下：炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、から選択される。
【００２８】
本発明の他の実施形態において、当該ガス発生成分は、重炭酸ナトリウムからなる。
【００２９】
本発明の他の実施形態において、当該配合物に加えられる、ガス発生成分を構成するガス発生剤の総量は、２０重量％から４０重量％のガス発生成分を含む、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得るのに十分である。
【００３０】
本発明により、オルニチンアスパルテートとガス発生成分とを含むオルニチンアスパルテートミックスが粒状化され、その結果として、粒状物Ｇを得る。
【００３１】
オルニチンアスパルテートミックスの粒状化は、当技術分野において既知いくつかの方法のいずれか、例えば、水性造粒法、非水性溶媒ベースの造粒法、乾式造粒法、圧密化、スラッギング、溶融造粒法、熱の適用による凝集化、およびそれらの組み合わせなど、によって実施することができる。粒状化のためのそのような方法は、当技術分野において確立されており、したがって、当業者にとって周知である。それらは、文献にも詳細に記載されている（例えば、Ａｕｌｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｇｒａｎｕｌｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｋｅｖｉｎ  Ｍ．Ｇ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｐａｒｔ  ５，４７２〜４８５ページ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｅｄｉｔｏｒ  Ｊａｍｅｓ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，ＰｈａｒｍａｃｅｕＴｅｃｈ
Ｉｎｃ．Ｐｉｎｅｈｕｒｓｔ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ．２００５  ｂｙ  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ，ＬＬＣ．Ｃｈａｐｔｅｒ，Ｔｈｅｏｒｙ  Ｏｆ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ：Ａｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ、７〜６０ページを参照のこと）。
【００３２】
本発明の他の実施形態において、オルニチンアスパルテートミックスの粒状化ために用いられる粒状化条件は、以下：湿式造粒法、乾式造粒法、溶融造粒法、から選択される。
【００３３】
溶融造粒法は、特殊な設備の使用を必要とする比較的複雑なプロセスであるが、本発明のプロセスは、使用すべき溶融造粒条件を必要としないということから、本発明の特定の実施形態では、当該プロセスにおいて溶融造粒条件を用いない。
【００３４】
したがって、本発明により、粒状物Ｇを含む最終ミックスの成分と酸成分とが混合され、その結果として、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得る。
【００３５】
粒状物Ｇおよび酸成分に加えて、本発明による最終ミックスは、以下：粘度調整剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、結合剤、流動化剤、消泡剤、湿潤剤、着色剤、甘味料、および香味料、のうちの１つまたは複数を含み得る。
【００３６】
最終ミックスの混合は、当技術分野において既知のいずれかの方法、例えば、混和、高せん断混合、幾何混合、タンブリング、共粉砕など、によって実施することができる。混合のためのそのような方法は、当技術分野において確立されており、したがって、当業者にとって周知である。それらは、文献にも詳細に記載されている（例えば、Ｐｏｗｄｅｒ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９７，４３〜５６ページ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｌｅｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｉｘｉｎｇ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｐ．Ｊ．Ｃｕｌｌｅｎ，Ｒｏｄｏｌｆｏ  Ｒｏｍａ  Aａｃｈ，Ｎｉｃｏｌａｓ  Ａｂａｔｚａｇｌ
ｏｕ，Ｃｈｒｉｓ  Ｄ．Ｒｉｅｌｌｙ．Ｗｉｌｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｍｉｘｉｎｇ．１０２〜４８４ページを参照のこと）。
【００３７】
本発明の他の実施形態において、最終ミックスの混合のために用いられる混合条件は、以下：混和、高せん断混合、幾何混合、から選択される。
【００３８】
本発明による酸成分は、１種または複数種の有機または無機の薬学的に許容される塩からなる。ガス発生剤は、酸成分の存在下において水と接触したときに、二酸化炭素を放出する。したがって、酸成分を構成する薬学的に許容される酸は、ガス発生成分の存在下において水と接触したときに二酸化炭素の放出を誘起する化合物である。
【００３９】
本発明の他の実施形態において、酸成分を構成する薬学的に許容される酸は、以下の酸：クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、それらの混合物、ならびに多塩基酸の場合にはそれらの酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属との部分塩、から選択される。
【００４０】
本発明の他の実施形態において、当該酸成分は、クエン酸からなる。
【００４１】
本発明により、当該酸成分を構成する薬学的に許容される酸は、ガス発生成分を構成するガス発生成分に対して過剰な全モルにおいて加えられる。典型的には、酸成分を構成する薬学的に許容される酸とガス発生成分を構成するガス発生剤は、酸成分とガス発生成分のモル比が７：１から１．１：１の範囲である発泡性配合物を得るような量において当該
配合物に加えられる。
【００４２】
本発明のプロセスの利点は、高レベルの湿度、例えば、最高で５０％までの相対湿度の湿度レベルなど、において実施することができるという事実に存している。
【００４３】
本発明はさらに、本発明によるプロセスによって得ることができるオルニチンアスパルテートの発泡性配合物を含む。
【００４４】
オルニチンアスパルテート、ガス発生成分、および酸成分に加えて、本発明による発泡性配合物は、さらに、以下：粘度調整剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、結合剤、流動化剤、消泡剤、湿潤剤、着色剤、甘味料、および香味料、から選択される１種または複数種の賦形剤を含み得る。
【００４５】
本発明の特定の実施形態において、本発明による発泡性配合物は、充填剤、潤滑剤、希釈剤、結合剤、流動化剤、着色剤、甘味料、および香味料、から選択される１種または複数種の追加の薬学的に許容される原料を含有する。
【００４６】
典型的には、本発明による発泡性配合物は、オルニチンアスパルテート、ガス発生成分、酸成分、および追加の薬学的に許容される原料を、以下の百分率において含有する：
オルニチンアスパルテート：１０％〜６０％
ガス発生成分：１０％〜４０％
酸成分：１５％〜５０％
充填剤／希釈剤：０％〜２５％
潤滑剤／流動化剤：０％〜１５％
結合剤：０％〜１０％
甘味料：０％〜１０％
香味料：０％〜２％
（それぞれの特定の配合物において、百分率は、最高で１００％までとなるように加算されるよう選択されなければならない）。
【００４７】
本発明の特定の実施形態において、本発明による発泡性配合物は、オルニチンアスパルテート、ガス発生成分、および酸成分、ならびに以下の薬学的に許容される原料：充填剤、潤滑剤、希釈剤、結合剤、流動化剤、着色剤、甘味料、および香味料、を含有する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、多量のガス発生剤を含有する、オルニチンアスパルテートの安定な発泡性配合物の製造のためのプロセスを提供する。多量のガス発生剤を含有する配合物は、それらによって得られる飲料に対して液体の炭酸化およびガス状の二酸化炭素の放出によって良好な嗜好性を付与することができるため、多くの用途にとって望ましい。この効果の理由の１つは、溶存する二酸化炭素が、酸味の味蕾と直接的に相互作用することによって味に貢献することである。さらに、放出されたガス状の二酸化炭素は、風味を向上させることに役立ち、その結果、嗅覚感知により間接的にも味に貢献する。したがって、発泡性配合物によって生成され得る二酸化炭素の量は重要な因子であり、それは、本明細書との関連において、発泡性配合物のガス発生能力と呼ばれる。それらによって得られる飲料に対して有益な味覚特性を付与するために、当該飲料を二酸化炭素で飽和させるのに十分なガス発生能力を示す発泡性剤形を適用することが望ましい。発泡性配合物から得られる飲料の典型的な量は約１００ｍＬであるという事実、さらに、１００ｍＬの水は、室温（２５℃）において約１５０ｍｇの二酸化炭素を溶解させることができるということから、１５０ｍｇの二酸化炭素のガス発生能力は、通常、対応する有益な味覚特性を付与するのに十分である。
【００４９】
したがって、一実施形態において、本発明のプロセスは、オルニチンアスパルテート１グラム当たり二酸化炭素１５０ｍｇを超えるガス発生能力を示すオルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得ることを可能にする。
【００５０】
したがって、さらに、一実施形態において、本発明は、オルニチンアスパルテート１グラム当たり二酸化炭素１５０ｍｇを超えるガス発生能力を示す、本発明のプロセスによって得ることができるオルニチンアスパルテートの発泡性配合物を提供する。
【００５１】
上記において示されるように、粉末状または粒状の本発明による発泡性配合物は、例えば、錠剤またはペレット剤などのモノリス形、ならびに充填されたサシェ剤などの多くの剤形へと製造することができる。したがって、別の実施形態において、本発明は、本発明によるオルニチンアスパルテートの発泡性配合物を含む、錠剤、ペレット剤、またはサシェ剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】製造プロセスのフローチャート。
【図２】２５℃での水（１００ｍＬ）中における試料ＧＩの発泡／ＣＯ２発生特性。
【図３】２５℃での水（１００ｍＬ）中における試料ＨＩ、ＪＩ、ＮＩ、ＯＣ、ＰＩ、ＱＣの発泡／ＣＯ２発生特性。
【図４】２５℃での水（１００ｍＬ）中における試料ＶＩの発泡／ＣＯ２発生特性。
【実施例】
【００５３】
（１）分析方法
以下のセクションでは、下記の試料ＡからＶを分析するために使用する分析方法について説明する。
【００５４】
不純物分析の方法：
クロマトグラフ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  Ａｍｉｎｏ  ５μ（２５０×４．６）ｍｍ
移動相：緩衝剤：アセトニトリル（２７．５：７２．５）
緩衝剤：０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４
波長：２１０ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入量：１００μＬ
流量：１．０ｍＬ／分
ランタイム：１２０分
試料温度：周囲温度
使用する溶媒は、ＨＰＬＣグレードのものであった。
希釈剤：移動相
【００５５】
基準物質の調製
Ｌ−オルニチンラクタム不純物（（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オン・ＨＣｌ）溶液：５ｍｇの不純物を秤量し、１００ｍＬのメスフラスコに移した。３０ｍＬの水を加え、超音波処理により溶解させた。水によって１００ｍＬまで希釈した（およその濃度：５０ｐｐｍ）。
フマル酸溶液：２０ｍｇのフマル酸を秤量し、１０００ｍＬのメスフラスコに移した。３００ｍＬの水を加え、超音波処理により溶解させた。水によって１０００ｍＬまで希釈した（およその濃度：２０ｐｐｍ）。
リンゴ酸溶液：１５０ｍｇのリンゴ酸を秤量し、１００ｍＬのメスフラスコに移した。
３０ｍＬの水を加え、超音波処理により溶解させた。水によって１００ｍＬまで希釈した（およその濃度：１５００ｐｐｍ）。
Ｌ−アルギニン溶液：５０ｍｇのＬ−アルギニンを秤量し、１００ｍＬのメスフラスコに移した。３０ｍＬの水を加え、超音波処理により溶解させた。水によって１００ｍＬまで希釈した（およその濃度：５００ｐｐｍ）。
【００５６】
システム適合性溶液の調製：
１３０ｍｇのＬ−オルニチンＬ−アスパルテートＡＰＩを秤量し、５０ｍＬのメスフラスコに移した。それぞれの不純物のストック溶液から２ｍＬを当該フラスコに移し、希釈剤によって５０ｍＬまで希釈した（およその濃度：ラクタム：２ｐｐｍ、フマル酸：０．８ｐｐｍ、リンゴ酸：６０ｐｐｍ、Ｌ−アルギニン：２０ｐｐｍ、Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテート：２６００ｐｐｍ）。
【００５７】
試料の調製：
発泡性粒状物を含有するサシェ剤の場合、サシェ剤の平均重量を得るために、５つのサシェ剤の全内容物を空にして秤量した。発泡性錠剤の場合、錠剤の平均重量を得るために５つの錠剤を秤量し、次いで、粉末状に粉砕した。１０００ｍｇのＬ−オルニチンＬ−アスパルテートに相当する量の分析すべき発泡性配合物を秤量し、１００ｍＬのメスフラスコに移した。３０ｍＬの水を加え、発泡を消失させた。超音波処理によって溶解させ、目印まで水で希釈した。これは、約１００００ｐｐｍのＬ−オルニチンＬ−アスパルテートを含有するストック溶液であった。さらに、３ｍＬのストック溶液を１０ｍＬのメスフラスコに移し、目印まで移動相によって希釈した（およそのＬ−オルニチンＬ−アスパルテート濃度：３０００ｐｐｍ）。当該溶液を０．４５μのナイロンフィルターでろ過した。最初の数ｍＬのろ液は破棄した。これは、クロマトグラフシステムにおいて注入のために使用される試料溶液であった。
【００５８】
プラセボの調製：
１０００ｍｇのＬ−オルニチンＬ−アスパルテートに相当する量のプラセボ（プラセボの量＝サシェ剤または錠剤の平均重量−各サシェ剤または錠剤中のＬ−オルニチンＬ−アスパルテートの含有量（すなわち、１０００ｍｇ））を秤量し、１００ｍＬのメスフラスコに移した。３０ｍＬの水を加え、発泡を消失させた。超音波処理によって溶解させ、目印まで水で希釈した。これはストック溶液であった。さらに、３ｍＬのストック溶液を１０ｍＬのメスフラスコに移し、目印まで移動相によって希釈した。当該溶液を０．４５μのナイロンフィルターでろ過した。最初の数ｍＬのろ液は破棄した。これは、クロマトグラフシステムにおいて注入のために使用されるプラセボ溶液であった。
【００５９】
手順：
希釈剤、システム適合性溶液、フマル酸溶液（０．８ｐｐｍ）、およびプラセボ溶液のそれぞれ１００μｌを、クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。システム適合性パラメータが満たされており、ならびにブランクおよびプラセボのクロマトグラムから、メインピークおよび不純物ピークの保持時間において干渉がないことを確認した。典型的に続く６つのバッチに対する試料シークエンスは、下記に示される通りであった。６つを超えるバッチに対しては、同じシークエンスを採用した。
【００６０】
【表０】
2018525338.tif 000002
【００６１】
システム適合性：
以下のシステム適合性評価基準は、システム適合性溶液の注入から測定した：
Ｌ−アスパラギン酸ピークに対する理論段は、２０００以上である。
不純物ピークの面積に対する％ＲＳＤは、３％以下である。
【００６２】
計算：
試料中の個々の既知の不純物の％＝
【００６３】
【数１】
2018525338.tif 000003
【００６４】
この場合：
Ａ  ｓｍｐ：試料溶液の測定から得られる不純物の面積
Ａ  ｓｔｄ：システム適合性溶液の一連の測定から得られる不純物の平均面積
Ｗｔ  ｓｔｄ：ｍｇでの不純物基準物質の重量
Ｗｔ  ｓｍｐ：ｍｇでの試料の重量
Ｄ  ｓｔｏｃｋ：ｍＬでの不純物ストック溶液の最終希釈量
ＬＣ：ｍｇでの各サシェ剤または錠剤中のＬ−オルニチンＬ−アスパルテート含有量
Ａｖｇ：ｍｇでの各サシェ剤または錠剤の平均重量
注釈：既知の不純物の計算は、システム適合性溶液において観察される個々の不純物ピークの面積を使用して行った。
【００６５】
試料中の未知の不純物の％＝
【００６６】
【数２】
2018525338.tif 000004
【００６７】
この場合：
Ａ  ｓｍｐ：試料調製物中の不純物の面積
Ａ  ｔｏｔ：試料クロマトグラムにおける総面積
Ａ  ｐｌｃ：試料クロマトグラムにおけるプラセボのピークの面積
Ａ  ｂｌｋ：試料クロマトグラムにおけるブランクのピークの面積
【００６８】
試料中の総不純物の％
個々の既知の不純物の％＋個々の未知の不純物の％
【００６９】
試料中の総不純物（ｐｐｍ）
総不純物の％×１００００
【００７０】
発泡特性の特定のための分析方法
試料を、２５℃の温度において脱イオン水１００ｍＬの入ったガラスビーカーに入れた。好適なデジタル天秤を使用して、１０分間における内容物の総重量の変化を記録した。目視による発泡の消滅に必要な総時間も記録した。理論上のガス発生能力から、１０分間で放出されたガスの量を引き算することにより、水に溶存するＣＯ２の量を算術計算した。
【００７１】
（２）配合物の詳細
原料のリスト
下記の実施例において使用した賦形剤、製造業者、および規格の一覧は以下の通りである（ＵＳＰ＝米国薬局方、ＢＰ＝英国薬局方）：
【００７２】
【表１】
2018525338.tif 000005
【００７３】
製造プロセスのフローチャートを図１に示す。
【００７４】
Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテートの経口配合物
接尾語は、実施例のタイプを示している：Ｃ＝比較例、Ｉ＝本発明の実施例。
【００７５】
【表２】
2018525338.tif 000006
【００７６】
【表３】
2018525338.tif 000007
【００７７】
試料の調製の詳細な方法
実施例ＢＣ＆ＣＣ：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテートを、精製水を使用して粒状化し、乾燥させ、分粒して、クエン酸（実施例Ｂ）または重炭酸ナトリウム（実施例Ｃ）のどちらかと混合した。
実施例ＤＣ：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテートを、精製水を使用してクエン酸および重炭酸ナトリウムと共に粒状化し、乾燥させ、分粒した。
実施例ＥＣ＆ＦＩ：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテートを、精製水を使用してクエン酸（実施例Ｅ）または重炭酸ナトリウム（実施例Ｆ）のどちらかと共に粒状化し、乾燥させ、分粒した。そのような粒状物をさらに、重炭酸ナトリウム（実施例Ｅ）またはクエン酸（実施例Ｆ）と混合した。
実施例ＧＩ：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテート、ポピドンＰＶＰ  Ｋ２５、着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、混合し、水で粒状化した。乾燥させた粒状物（Ａ部分）を分粒し、アスパルテーム、オレンジ香味料、イソマルト、および無水クエン酸（Ｂ部分）と混合した。
【００７８】
結果として得られる混合粒状物をＨＤＰＥボトルに充填し、４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）において１２日間の安定性調査を実施した。
【００７９】
【表４】
2018525338.tif 000008
【００８０】
実施例ＡＣからＧＩにおける不純物に関する所見：本発明の実施例（ＦＩからＧＩ）において発生した不純物は、比較例（ＢＣからＥＣ）において発生した不純物よりも少なかった。
【００８１】
試料ＧＩを、２５℃における水（１００ｍＬ）中での発泡／ＣＯ２発生特性について分析した（図２を参照のこと）。
【００８２】
【表５】
2018525338.tif 000009
【００８３】
２５℃での水における二酸化炭素の溶解度は約１．４５ｇ／Ｌ（Ｗｉｋｉｐｅｄｉａにおける報告）であることを考慮すると、試料Ｇは、飲料を二酸化炭素で過飽和し、良好な味を付与するのに十分な炭酸化を実現できた。
【００８４】
上記のデータに基づいて、プロセスの効果および上記のプロセスを採用することによる当該配合物中の酸性化剤の量をさらに調査するために、さらなる実験を計画した。
【００８５】
【表６】
2018525338.tif 000010
【００８６】
実施例ＨＩ、ＩＩ、およびＪＩの調製の詳細な方法
Ａ部分：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテート、ポピドンＰＶＰ  Ｋ２５、着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてＬＯＤ＜１％まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して＃２５  ＡＳＴＭを通過する粒状物を得た。
Ｂ部分：アスパルテーム、香味料、イソマルト、および無水クエン酸を＃２５  ＡＳＴＭの篩を通過させた。
Ａ部分およびＢ部分を一緒に５分間混合した。
【００８７】
【表７】
2018525338.tif 000011
【００８８】
実施例ＫＣ、ＬＣ、およびＭＣの調製の詳細な方法
Ａ部分：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテート、ポピドンＰＶＰ  Ｋ２５，着色剤、およびクエン酸を正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてＬＯＤ＜１％まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して＃２５  ＡＳＴＭを通過する粒状物を得た。
Ｂ部分：アスパルテーム、香味料、イソマルト、および重炭酸ナトリウムを＃２５  ＡＳＴＭの篩を通過させた。
Ａ部分およびＢ部分を一緒に５分間混合した。
【００８９】
これらの試料（ＨからＭ）を、貯蔵の際の不純物発生について試験した。その結果を以下の表８に示す。
【００９０】
【表８】
2018525338.tif 000012
【００９１】
実施例ＨＩからＭＣにおける不純物に関する所見：本発明の実施例（ＨＩからＪＩ）において発生した不純物は、比較例（ＫＣからＭＣ）において発生した不純物より著しくも少なかった。これは、酸性成分およびガス発生成分の添加の方法の有意性を意味する。
【００９２】
上記の結果に基づいて、配合物に固有の様々なガス発生能力を用いて発泡特性を評価するために、さらなる実験（ＮＩ、ＯＣ、およびＰＩ）を計画した。追加的に、先行技術（中国特許第１０３８６０５１７号）の比較特性を調査するために、実施例ＱＣを計画した。
【００９３】
【表９】
2018525338.tif 000013
【００９４】
実施例ＮＩ、ＯＣ、ＰＩの調製の詳細な方法
Ａ部分：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテート、ポピドンＰＶＰ  Ｋ２５，着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてＬＯＤ＜１％まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して＃２５  ＡＳＴＭを通過する粒状物を得た。
Ｂ部分：アスパルテーム、香味料、イソマルト、および無水クエン酸を＃２５  ＡＳＴＭの篩を通過させた。
Ａ部分およびＢ部分を一緒に５分間混合した。
【００９５】
実施例Ｎの場合：
Ａ部分、Ｂ部分、ＰＥＧ６０００、およびＬ−ロイシンを一緒に混合し、２５ｍｍの錠剤製造機を使用して圧縮した。
【００９６】
【表１０】
2018525338.tif 000014
【００９７】
実施例ＱＣの調製の詳細な方法
Ａ部分：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテートおよび酒石酸を一緒に混合した。コリドンＶＡ６４をエタノールに溶解させて、８％の溶液を得た。この溶液を使用して、粉末混合物を粒状化し乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して＃２５  ＡＳＴＭを通過する粒状物を得た。
Ｂ部分：ＰＥＧ６０００を重炭酸ナトリウムと混合し、水浴において６０℃で溶融造粒した。冷却し粉砕して得たものを、＃２５  ＡＳＴＭ篩を通過させた。
Ａ部分およびＢ部分を一緒に５分間混合した。
【００９８】
２５℃における水（１００ｍＬ）中での発泡／ＣＯ２発生特性について、試料ＨＩ、ＪＩ、ＮＩ、ＯＣ、ＰＩ、ＱＣを分析した（図３を参照のこと）。
【００９９】
【表１１】
2018525338.tif 000015
【０１００】
実施例ＨＩ、ＪＩ、およびＮＩからＱＣの発泡特性に関する所見：２５℃での水への二酸化炭素の溶解度は約１．４５ｇ／Ｌ（Ｗｉｋｉｐｅｄｉａにおける報告）であることを考慮すると、比較例（ＯＣおよびＱＣ）の試料を除く全ての試料は、飲料を二酸化炭素で過飽和し、良好な味を付与するのに十分な炭酸化を実現できた。
【０１０１】
実施例ＨＩ、ＮＩ、およびＱＣによる不純物発生を下記の表に示す。
【０１０２】
【表１２】
2018525338.tif 000016
【０１０３】
実施例ＨＩ、ＮＩ、およびＱＣにおける不純物に関する所見：本発明の実施例（ＨＩおよびＮＩ）において発生した不純物は、先行技術の比較例（ＱＣ）において発生した不純物よりも著しく少なかった。これは、酸性成分およびガス発生成分の添加の方法の有意性を意味する。
【０１０４】
本発明の不純物発生挙動に対する酸のタイプの違いの効果を確かめるために、追加の実施例を調査した。
【０１０５】
【表１３】
2018525338.tif 000017
【０１０６】
実施例ＲＩの調製の詳細な方法
Ａ部分：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテート、ポピドンＰＶＰ  Ｋ２５，着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてＬＯＤ＜１％まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して＃２５  ＡＳＴＭを通過する粒状物を得た。
Ｂ部分：アスパルテーム、香味料、イソマルト、および酒石酸を＃２５  ＡＳＴＭの篩を通過させた。
Ａ部分およびＢ部分を一緒に５分間混合した。
【０１０７】
【表１４】
2018525338.tif 000018
【０１０８】
実施例ＳＣの調製の詳細な方法
Ａ部分：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテート、ポピドンＰＶＰ  Ｋ２５、着色剤、および酒石酸を正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてＬＯＤ＜１％まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して＃２５  ＡＳＴＭを通過する粒状物を得た。
Ｂ部分：アスパルテーム、香味料、イソマルト、および重炭酸ナトリウムを＃２５  ＡＳＴＭの篩を通過させた。
Ａ部分およびＢ部分を一緒に５分間混合した。
【０１０９】
【表１５】
2018525338.tif 000019
【０１１０】
実施例ＲＩおよびＳＣにおける不純物に関する所見：本発明の実施例（ＲＩ）において発生した不純物は、比較例（ＳＣ）において発生した不純物よりも著しく少なかった。したがって、予想されるように、酸のタイプの違いにかかわらず、当該配合物の不純物発生挙動は、影響を受けないままである。
【０１１１】
造粒技術のタイプに対する本発明の適用性を調査するために、さらなる実験（ＴＩおよびＵＩ）を計画した。溶融造粒法および乾式造粒法の効果を調査した。
【０１１２】
【表１６】
2018525338.tif 000020
【０１１３】
乾式造粒（実施例ＴＩ）の調製の詳細な方法：
Ａ部分：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテート、ポピドンＰＶＰ  Ｋ２５、着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、＃４０  ＡＳＴＭ篩を通過させて、５分間混合した。結果として得られるブレンドを圧密して圧密体を得た。当該圧密体を粉砕し、＃２５  ＡＳＴＭ篩により分粒した。
Ｂ部分：アスパルテーム、香味料、イソマルト、および無水クエン酸を＃２５  ＡＳＴＭの篩を通過させた。
Ａ部分およびＢ部分を一緒に５分間混合した。
【０１１４】
溶融造粒法（実施例ＵＩ）：
Ａ部分：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテート、ＰＥＧ６０００、着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、＃４０  ＡＳＴＭ篩を通過させ、混合した。結果として得られるブレンドミックスをガラスビーカーに移し、ホットプレート上において６５℃に加熱し、混合させて均一なミックスを確保した。ＰＥＧ６０００が完全に溶解した後、溶融した塊をホットプレートから外し、冷却し、＃  ２５  ＡＳＴＭの篩にかけた。
Ｂ部分：アスパルテーム、香味料、イソマルト、および無水クエン酸を＃２５  ＡＳＴＭの篩を通過させた。
Ａ部分およびＢ部分を一緒に５分間混合した。
【０１１５】
貯蔵における不純物発生について、試料ＴＩおよびＵＩを試験した。結果を以下の表に示す。
【０１１６】
【表１７】
2018525338.tif 000021
【０１１７】
実施例ＴＩおよびＵＩの不純物に関する所見：両方の本発明の実施例（ＴＩおよびＵＩ）において発生する不純物は、著しくは増加しておらず、その挙動は、前に言及した他の本発明の実施例と同様であった。したがって、造粒技術のタイプの違いにかかわらず、当該配合物の不純物発生挙動は、影響を受けないままである。
【０１１８】
酸性成分としてアスコルビン酸を、着色剤および香味料としてエルダーベリー抽出物を使用して、下記において説明する別の実験（試料ＶＩ）を計画した。
【０１１９】
【表１８】
2018525338.tif 000022
【０１２０】
実施例Ｖの調製の詳細な方法
Ａ部分：Ｌ−オルニチンＬ−アスパルテートおよび重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてＬＯＤ＜１％まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して＃２５  ＡＳＴＭを通過する粒状物を得た。
Ｂ部分：アスパルテーム、エルダーベリー抽出物、イソマルト、およびアスコルビン酸を＃３０  ＡＳＴＭの篩を通過させた。
Ａ部分およびＢ部分を一緒に５分間混合した。
【０１２１】
２５℃における水（１００ｍＬ）中での発泡／ＣＯ２発生特性について、試料ＶＩを分析した（図４を参照のこと）。
【０１２２】
【表１９】
2018525338.tif 000023
【０１２３】
実施例ＶＩにおける発泡特性に関する所見：他の本発明の実施例において観察されるように、実施例ＶＩは、許容可能な発泡発生特性を示した。酸性成分、着色剤、または香味料における違いの有意な効果は全く観察されなかった。
【図１】
2018525338.tif 000024
【図２】
2018525338.tif 000025
【図３】
2018525338.tif 000026
【図４】
2018525338.tif 000027
【国際調査報告】
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2018525338.tif 000029