(57)【要約】  本発明は，眼疾患又は障害の治療又は予防の際に使用するための医薬組成物に関するものであり，前記医薬組成物は，水溶性繊維から形成された不織布又は織布の形態の固体担体，及び少なくとも１種の治療活性薬剤を含み，前記固体担体は前記少なくとも１種の治療活性薬剤を含浸し，前記固体担体は眼と接触すると容易に崩壊する。また，本発明は，眼の容態を治療又は予防する際に使用するためのそのような組成物，及び眼科医薬組成物中の少なくとも１種の治療活性薬剤の担体としての本明細書に記載の不織布／織布の使用も包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼疾患又は障害の治療又は予防の際に使用するための医薬組成物であって，前記医薬組成物は，水溶性繊維から形成された不織布又は織布の形態の固体担体，及び少なくとも１種の治療活性薬剤を含むか，基本的にそれらから成るか，又はそれらのみから成り，前記固体担体は前記少なくとも１種の治療活性薬剤を含浸し，前記固体担体は眼と接触すると，≦１０秒，好ましくは≦５秒，より好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に崩壊することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）  前記水溶性繊維はヒアルロナン（ヒアルロン酸）又はその薬学的に許容可能な塩を含むか又はそれらから成る；又は
（ｂ）  前記水溶性繊維は少なくとも４０重量％，好ましくは５０〜１００重量％のヒアルロナン（ヒアルロン酸）又はその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記水溶性繊維はナノファイバーを含むか，基本的にそれから成るか，又はそれのみから成ることを特徴とする請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記繊維は４０〜９５重量％のヒアルロナン，及び５〜６０重量％の少なくとも１種の水溶性ヒアルロナン誘導体を含み，好ましくはプロピニルアミノヒアルロナン，アジジルヒアルロナン，パルミトイルヒアルロナン，ホルミルヒアルロナン，カプロイルヒアルロナン，パルミトイルホルミルヒアルロナン，オレイルヒアルロナン，オクタノイルホルミルヒアルロナン，リノレノイルヒアルロナン，ヘプタノイルホルミルヒアルロナン，カプロイルホルミルヒアルロナン，ブタノイルヒアルロナン，無水ホルミルヒアルロナン，及びこれらの薬学的に許容可能な塩から成る群より選択されることを特徴とする請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ヒアルロナンの塩又はヒアルロナン誘導体はアルカリ金属塩，好ましくはナトリウム塩であることを特徴とする請求項２〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記固体担体は更に，該固体担体の総重量に対して５〜６０重量％，より好ましくは１５〜３０重量％，更に好ましくは２０重量％の，ヒアルロナン又はヒアルロナン誘導体以外の水溶性ポリマー，好ましくはＰＥＧを含み，かつ，少なくとも４０〜９５重量％，好ましくは７０〜８５重量％，更に好ましくは約８０重量％のヒアルロナンもしくはその塩，又はヒアルロナンと少なくとも１種のヒアルロナン誘導体との混合物を含むことを特徴とする請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記固体担体はストリップの形態であることを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記固体担体はハンドル又はチップに取り付けることを特徴とする請求項１〜７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種の治療活性薬剤はラタノプロスト，ドルゾラミド，ブリンゾラミド，ビマトプロスト，タフルプロスト，トラボプロスト，ブリモニジン，チモロール，オフロキサシン，ゲンタマイシン，デキサメタゾン，ネオマイシン，アゼラスチン，プレドニゾロン，テトリゾリン，ビブロカトール，クロモグリク酸，レボカバスチン，ケトチフェン，ジクロフェナク，ケトロラク，カルボマー，ポビドン，及びこれらの組み合わせから成る群より選択されることを特徴とする請求項１〜８いずれか１項記載の使用するための医薬組成物。
【請求項１０】
前記眼疾患又は障害は緑内障，ドライアイ症候群，黄斑変性症，感染症，炎症及びアレルギーから成る群より選択されることを特徴とする請求項１〜９いずれか１項記載の使用するための医薬組成物。
【請求項１１】
水溶性繊維から形成された不織布又は織布の形態の固体担体，及び少なくとも１種の治療活性薬剤を含むか，基本的にそれらから成るか，又はそれらのみから成る眼科医薬組成物であって，前記固体担体は前記少なくとも１種の治療活性薬剤を含浸し，前記水溶性繊維は好ましくはナノファイバーを含むか，又はそれのみから成り，またかつ，ヒアルロナン又はその薬学的に許容可能な塩を含むか，基本的にそれから成るか，又はそれのみから成り，前記固体担体は眼と接触すると，≦１０秒，より好ましくは≦５秒，更に好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に崩壊することを特徴とする眼科医薬組成物。
【請求項１２】
（ａ）  前記繊維は４０〜９５重量％のヒアルロナン，及び５〜６０重量％のプロピニルアミノヒアルロナン，アジジルヒアルロナン，パルミトイルヒアルロナン，ホルミルヒアルロナン，カプロイルヒアルロナン，パルミトイルホルミルヒアルロナン，オレイルヒアルロナン，オクタノイルホルミルヒアルロナン，リノレノイルヒアルロナン，ヘプタノイルホルミルヒアルロナン，カプロイルホルミルヒアルロナン，ブタノイルヒアルロナン，無水ホルミルヒアルロナン，及びその薬学的に許容可能な塩から成る群より選択される少なくとも１種の水溶性ヒアルロナン誘導体を含む；又は
（ｂ）  前記繊維は少なくとも４０重量％，好ましくは５０〜１００重量％のヒアルロナン（ヒアルロン酸）又はその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする請求項１１記載の眼科医薬組成物。
【請求項１３】
前記ヒアルロナンの塩又はヒアルロナン誘導体はアルカリ金属塩，好ましくはナトリウム塩であることを特徴とする請求項１１又は１２記載の眼科医薬組成物。
【請求項１４】
眼科医薬組成物中の少なくとも１種の治療活性薬剤のための固体担体としてヒアルロナン又はその薬学的に許容可能な塩から形成されたナノファイバーを含むか，又はそれのみから成ることが好ましい水溶性繊維から形成された不織布又は織布の使用であって，前記不織布又は織布は眼と接触すると，好ましくは≦１０秒，より好ましくは≦５秒，更に好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に完全に崩壊することを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，眼科，特に眼に直接投与して眼の状態を治療するために使用する眼科薬の剤形の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬用途において，所望の効果を達成するためには，薬剤などの有効成分は特定の部位に，又は特定の経路を介して投与されることが必須である。更に，有効成分を正しい量で確実に投与するために，投与計画の選択は非常に重要である。解剖学的構造及び生理学の点で眼は特有であることから，眼科障害及び疾患を治療するための眼への薬物の投与が長い間取り組まれてきた。
【０００３】
現在，基本的に全ての眼科薬物は点眼薬の形態で製造されている。しかし，この投与形態には，含有されている治療剤（単数又は複数）を角膜上に十分な時間保持することが困難であり，また摂取及び効率が結膜血流，リンパ間隙及び涙液希釈などの多様な要因に影響を受けるという点で，欠点がある。
【０００４】
別の大きな問題は，点眼薬は通常，患者自身が投与することである。これは自宅での使用を可能にする点で便利ではあるが，正しい用量，すなわち正しい点眼数で投与することが困難になる可能性がある，自身での投与はそれ自体が患者，特に高齢者にとって問題となり得る点で不利である。従って眼は，大量かつ予測不能な用量を投薬されるか，又は全く投薬されないという危険に晒されている。
【０００５】
従って，当技術分野では依然として，既存の剤形の少なくとも数個の欠点を克服する眼科投薬法の代替的な剤形が必要である。
【０００６】
発明の概要
水溶性繊維の形態の固体担体を含み，容易に溶解し，それにより眼と接触すると治療活性薬剤を放出する医薬組成物は，特定の用量の上記治療活性薬剤を眼に送達させることに理想的に適しているという予想外の発見に本発明は基づいている。その理由は，このような固体担体の投与は比較的簡単であり，眼に接触すると固体担体のみが溶解して治療活性物質を放出するので，正しい量の送達が保証されるためである 。
【０００７】
眼への治療活性物質の安全な放出，及び固体担体の迅速な溶解は好ましくは，ヒアルロン酸又はその塩もしくは誘導体を含むか，基本的にそれから成るか，又はそれのみから成る水溶性繊維の形態の固体担体を含む医薬組成物を提供することにより達成される。
【０００８】
従って，これらの新規な医薬組成物は理想的に，あらゆる種類の用途，特に患者が医療専門家の監督なしに薬物を投与する場合に適している。
【０００９】
従って，第１の態様では，本発明は，眼疾患又は障害の治療又は予防に使用するための医薬組成物に関するものであり，前記医薬組成物は，水溶性繊維から形成された不織布又は織布の形態の固体担体，及び少なくとも１種の治療活性薬剤を含むか，基本的にそれらから成るか，又はそれらのみから成り，前記固体担体は前記少なくとも１種の治療活性薬剤を含浸し，前記固体担体は眼と接触すると崩壊する。
【００１０】
様々な実施形態では，前記固体担体は眼と接触すると，≦１０秒，好ましくは≦５秒，より好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に崩壊する。
【００１１】
様々な実施形態では，前記水溶性繊維はナノファイバーを含むか，基本的にそれから成るか，又はそれのみから成る。
【００１２】
前記水溶性繊維又はナノファイバーはヒアルロナン（ヒアルロン酸）又はその薬学的に許容可能な塩を含を含むか，基本的にそれから成るか，又はそれのみから成り得る。様々な実施形態では，前記水溶性繊維は好ましくはナノファイバーであり，少なくとも４０重量％，好ましくは５０〜１００重量％のヒアルロナン（ヒアルロン酸）又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００１３】
様々な実施形態では，前記繊維は４０〜９５重量％のヒアルロナン又はその塩，及び任意で５〜６０重量％の少なくとも１種の水溶性ヒアルロナン誘導体を含み，好ましくはプロピニルアミノヒアルロナン，アジジルヒアルロナン，パルミトイルヒアルロナン，ホルミルヒアルロナン，カプロイルヒアルロナン，パルミトイルホルミルヒアルロナン，オレイルヒアルロナン，オクタノイルホルミルヒアルロナン，リノレノイルヒアルロナン，ヘプタノイルホルミルヒアルロナン，カプロイルホルミルヒアルロナン，ブタノイルヒアルロナン，無水ホルミルヒアルロナン，及びこれらの薬学的に許容可能な塩から成る群より選択される。
【００１４】
様々な更なる実施形態では，水溶性繊維はヒアルロナン又はその塩を例えば少なくとも４０重量％，好ましくは４０〜９５重量％，ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ），デキストラン，ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン等のヒアルロナン及びヒアルロナン誘導体以外の１種以上の他の水溶性の薬学的に許容可能なポリマーである残りの成分をすなわち５〜６０重量％含む。
【００１５】
様々な実施形態では，前記ヒアルロナンの塩又はヒアルロナン誘導体はアルカリ金属塩，好ましくはナトリウム塩であってもよい。
【００１６】
本発明の様々な実施形態では，ここで請求している医薬組成物は，少なくとも１０重量％，好ましくは少なくとも４０重量％，又はより好ましくは少なくとも８０重量％のヒアルロン酸又はその塩もしくは誘導体を含む固体担体を含むか，基本的にそれから成るか，又はそれのみから成る。いくつかの実施形態では，固体担体は少なくとも９０又は１００重量％のヒアルロナン又はその塩もしくは誘導体を含むか，又はそれのみから成っていてもよい。
【００１７】
投与及び取り扱いを容易にするために，固体担体は，（例えば尿検査又は血液検査に使用する検査ストリップと同様の）ストリップの形態であってもよく，また（例えば尿検査又は血液検査に使用する検査ストリップと同様の）ハンドル又はチップに取り付けてもよい。
【００１８】
一実施形態では，少なくとも１種の治療活性薬剤は，プロスタグランジン，及びラタノプロスト，ドルゾラミド，ビマトプロスト，タフルプロスト，トラボプロストなどのプロスタグランジン類似体，及び／又はブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤，及び／又はブリモニジンなどのイミダゾリン，及び／又はチモロールなどのβ遮断薬，及び／又はオフロキサシン，ゲンタマイシン，デキサメタゾン（Dexamthason），ネオマイシンなどの抗生物質，及び／又はアゼラスチン，レボカバスチン，ケトチフェンなどの抗ヒスタミン剤，及び／又はテトリゾリンなどのアドレナリン作動性αアゴニスト，及び／又はビブロカトールなどの消毒薬，及び／又はプレドニゾロン，クロモグリク酸，ジクロフェナク，ケトロラクなどの抗炎症薬，及び／又はカルボマー，及びポビドンから成る群より選択される。収載した薬剤の２種以上の組み合わせも包含される。
【００１９】
様々な実施形態では，前記眼疾患又は障害は緑内障，ドライアイ症候群，黄斑変性症，感染症，炎症及びアレルギーから成る群より選択される。
【００２０】
更なる態様では，本発明は，水溶性繊維から形成された不織布又は織布の形態の固体担体，及び少なくとも１種の治療活性薬剤を含むか，基本的にそれらから成るか，又はそれらのみから成る眼科医薬組成物であって，前記固体担体は前記少なくとも１種の治療活性薬剤を含浸し，前記水溶性繊維は好ましくはナノファイバーを含むか，基本的にそれらから成るか，又はそれのみから成り，かつ，ヒアルロナン又はその薬学的に許容可能な塩を含むか，基本的にそれから成るか，又はそれのみから成り，前記固体担体は眼と接触すると，≦１０秒，より好ましくは≦５秒，更に好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に崩壊する。
【００２１】
当該組成物の様々な実施形態では，ナノファイバーは上記で定義した通りである。
【００２２】
更なる態様では，本発明は，眼科医薬組成物中の少なくとも１種の治療活性薬剤のための固体担体としてヒアルロナン又はその薬学的に許容可能な塩を含むか，基本的にそれらから成るか，又はそれのみから成るナノファイバーを含むか，基本的にそれらから成るか，又はそれのみから成る水溶性繊維から形成された不織布又は織布の使用も含み，前記不織布又は織布は眼と接触すると，好ましくは≦１０秒，より好ましくは≦５秒，更に好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に完全に崩壊する。
【００２３】
本発明は，詳細な説明を参照し，添付の図面と併せて考慮すると，より詳細に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】固体担体がハンドルに取り付けられている実施形態を概略的に示している。詳細には，固体担体（１）は，使い捨て又は再使用可能なハンドル（２）に取り付ける。
【図２】ハンドル（２）を使用して固体担体に触れることなく患者がどのように固体担体を眼に付着させるかを概略的に示している。眼の水性涙液と接触すると，固体担体は溶解し，治療活性薬剤を放出する。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は，固体投与形態，すなわち不織布又は織布の形態で繊維から形成された固体担体の利用により，溢流又は過剰投与のリスクなく眼薬剤を容易に投与できるという驚くべき知見に基づいている。当該繊維は，目の涙液などの水性媒体と接触すると容易かつ迅速に溶解し，製造中に繊維に含浸された活性薬剤を放出する。通常，ストリップの形態の固体担体の利用は比較的容易であり，繊維の溶解速度が急速であることから，驚くほど快適である。この挙動により固形担体は，特定の用量の当該活性薬剤を眼に送達させることに理想的に適したものになる。眼の湿った表面と接触すると固体担体だけが溶解するということは，活性剤の尚早な放出を防ぎ，正確な投薬を確実にする。
【００２６】
上記のように，本発明は第１の態様では，眼疾患又は障害の治療に使用するための医薬組成物を目的としており，当該医薬組成物は，少なくとも１種の治療活性薬剤を含浸させた水溶性の繊維から形成された不織布又は織布の形態の固体担体を含み，当該固体担体は眼と接触すると崩壊する。
【００２７】
本明細書中で使用されているように，用語「固体担体」とは有効成分を治療部位に送達する薬学的に許容可能な物質を指す。本発明に従って使用する担体は標準的な圧力及び温度（２０°C，１０１３mbar）で固体であり，不織布又は織布を形成する繊維の形態で提供される。繊維は水溶液と接触すると容易に溶解する水溶性であり，それにより固体担体の崩壊を容易にする。繊維は水溶液と接触すると完全に溶解することが好ましい。
【００２８】
本明細書で使用されているように，用語「不織布」とは，挿入されてはいるが規則的で反復的な様式ではない個別の繊維又は糸の構造を有する織物を指す。不織布の織物は，例えばメルトブロー法，スパンボンド法，接着カードウェブ法などの多様なプロセスにより，またナノファイバーに関しては電子紡糸，電子ブロー及び電子噴霧により形成できる。
【００２９】
同様に，用語「織布」とは，規則的な反復様式で挿入した個別の繊維又は糸から形成された布地を指す。
【００３０】
本明細書で使用されているように，用語「崩壊する」とは，織布又は不織布を形成する繊維の形態の固体担体の内部構造が，通常溶媒中の（固体担体を形成する繊維の）溶解により，被験者が投与されたことを感じたり気付いたりすることがない程度まで分解されるという特徴を指す。この崩壊では，水溶性繊維が分解及び／又は分離及び／又は溶解し，それにより担体がその構造的完全性を失い，外来（固体）物体として被験者が知覚できないものとなる。固体担体が崩壊すると，好ましくは５０重量％以上，より好ましくは７０重量％以上，最も好ましくは９０重量％以上の繊維が水和，加湿又は溶解する。
【００３１】
様々な実施形態では，本発明の意味合いにおいて「崩壊する」とは，本発明の固体担体がより小さい粒子へと分解されることを意味する。これらの粒子のサイズは１０μm以下，５μm以下，２μm以下，又は１μm以下である。分解は溶媒，例えば水，又は眼のような湿った表面と接触している固体担体の一部でのみ起こる場合もある。
【００３２】
崩壊は例えば，固体担体を所定の時間，溶媒と接触させることにより，また例えば所定の孔径での濾過で溶媒を固体担体とを分離することにより，そして濾液中の溶解した繊維材料の量，又はフィルターに保持された固体の残量を（例えば重量測定により）求めることにより，測定できる。
【００３３】
あるいは，溶解は溶媒／固体担体の混合物の濁度を経時的に測定することにより監視することが可能である。濁度は光度計を用いて測定してもよい。固体担体の吸収を測定するために様々な波長を使用してもよい。例えば，固体担体がヒアルロン酸を含有する場合，光度測定において４０６nm，４５０nm又は５４０nmの波長を用いてもよい。
【００３４】
様々な好ましい実施形態では，固体担体の崩壊及び溶解を判定するために使用する方法は，Monosol社のMSTM25の下に２００３年３月３１に記載されている方法などの，包装用水溶性フィルムの溶解特性を判定するために使用する方法から適合させた方法である。そのような適合させた方法によれば，固体担体は好適な固定具に動かないように固定し，特定の温度の水が入ったビーカーに浸漬する。固体担体の崩壊及び溶解に要する時間を測定し記録する。試験では，固相担体をクランプ装置などの固定具に固定し，５００mlの蒸留水が入ったビーカーに浸漬する。これは撹拌しない。クランプ装置の深さ調節は，落下させたときに固体担体に固定されたクランプの端部が水面から０．６cm下になるように設定する必要がある。１つの動作で，留めた固体担体が水中に落下し，タイマーが始動する。崩壊は固体担体が破壊したときに起こる。固体担体断片が全て見えなくなり，溶液が透明になったとき，溶解したことになる。特段の指示がない限り，本明細書で言及した溶解特性はこの方法に従って判定する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「溶媒と接触」とは，溶媒との直接的な接触，又は固体担体内の接着力による溶媒との接触を意味する。様々な実施形態では，少なくとも７０重量％，少なくとも８０重量％，少なくとも９０重量％，少なくとも９５重量％，少なくとも９８重量％又は１００重量％の（溶媒と接触した）固体担体が１０秒以内に崩壊する。より好ましい実施形態では，少なくとも７０重量％，少なくとも８０重量％，少なくとも９０重量％，少なくとも９５重量％，少なくとも９８重量％又は１００重量％の（溶媒と接触した）固体担体が５秒，好ましくは２秒，より好ましくは１秒以内に崩壊する。この程度の崩壊は，（直接又は間接的に接着によって）溶媒と接触した固体担体の領域にのみ関連する。例えば，本発明の医薬組成物の５cmストリップのうち２cmを眼に接触させ，眼と接触したこの２cm領域は接触後１秒以内に２μm未満の断片へと分解し，目と接触していない３cm領域は固体のままである。本発明の意味合いでは，崩壊速度は溶媒，例えば水，眼，緩衝液等と接触している固体担体の領域にのみ関連するので，ストリップの３cm領域が固体のままであっても，これは（残存する粒子サイズが２μm未満であれば）１００％の崩壊であると見なす。
【００３６】
従って，本明細書で使用されているように，用語「崩壊する」及び「溶解する」は，固体担体の内部構造が最初に，例えばより小さい粒子へと破壊又は分解（崩壊）し，次いで，断片が見えなくなる（溶解）まで更に破壊されるプロセスを指すように使用している。溶解／崩壊の言及は全て，明確に特段の指示がない限り，基準条件，すなわち２０°C，１０１３mbar及び溶媒としての蒸留水での条件を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「完全に溶解した」とは，固体担体が水性媒体と接触すると崩壊すること，しかも繊維を構成する個々の分子が水和する程度まで水溶性繊維が溶解することを意味し，例えば，ヒアルロナンを含むか，又はそれのみから成る水溶性繊維の場合，繊維は個々のヒアルロナン分子に崩壊する。様々な実施形態では，完全溶解は，５０％以上，より好ましくは７０％以上，最も好ましくは９０％以上の水溶性繊維が個々の分子へと分解されることが必須条件である。
【００３８】
様々な実施形態では，水又は眼などの湿った表面と接触すると，固体担体は≦１０秒，好ましくは≦５秒，より好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に崩壊する。これが有利である要因としては，固形担体の迅速な崩壊により，不慣れな患者，又は普段から点眼薬などの眼科薬剤の投与が難しい若干の震えの有る高齢者患者でさえ医薬組成物の活性薬剤を容易に自身で投与できることである。特に好ましい実施形態では，固体担体は，眼の涙液（通常は角膜を濡らしている）などの水性媒体と接触するとすぐに崩壊する。すなわち崩壊時間は≦１秒，好ましくは≦０．５，０．１，０．０５，０．０２又は０．０１秒である。
【００３９】
様々な実施形態では，水又は眼などの湿った表面と接触すると，固体担体は≦１０秒，好ましくは≦５秒，より好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に完全に溶解する。特に好ましい実施形態では，固体担体は，眼の涙液などの水性媒体と接触するとすぐに溶解する。すなわち溶解時間は≦１秒，好ましくは≦０．５，０．１，０．０５，０．０２又は０．０１秒である。
【００４０】
この迅速な崩壊／溶解速度は水溶性繊維の迅速な崩壊／溶解に起因し，その結果，当該繊維から形成される固体担体も急速に溶解する。従って様々な実施形態では，固体担体は，水と接触すると≦１０秒，好ましくは≦５秒，より好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に崩壊する水溶性繊維から形成される。最も好ましい実施形態では，崩壊時間は≦１秒，好ましくは≦０．５，０．１，０．０５，０．０２又は０．０１秒である。水溶性繊維は上記時間内に溶解するか，又は完全に溶解することが好ましい。
【００４１】
活性薬剤の眼への投与がほぼ瞬間的で，患者にとって痛み，刺激又は不快感を引き起こさないことから，固体担体の迅速な崩壊／溶解のこのような実施形態が特に好ましい。言い換えれば，医薬組成物を投与している人が瞬きをするとすぐに，有効成分がもう投与されている。このことは従来の点眼薬バイアルの圧搾が困難であることを経験している人，又は握力の弱い患者，及び／又はパーキンソン病などの神経変性疾患の患者にとって特に有利である。
【００４２】
更に，有効成分が眼に投与されたか否かについて明確にフィードバックできることから，本明細書に記載の医薬組成物は非常に有利である。投与されれば，固体担体は少なくとも部分的に溶解／崩壊する。例えば震えのある人が点眼を逸らした場合，固体担体は依然として変わらず，よって患者は投与をやり直す可能性がある。
【００４３】
本明細書に記載の医薬組成物を用いれば，特定の明確な用量の有効成分を眼に送達できる。
【００４４】
目の角膜の湿った表面など微量の水との接触時において望ましい溶解速度を達成するためには，固体担体の織布又は不織布を構成する繊維はナノファイバーであることが好ましい。本明細書で使用されているように，用語「ナノファイバー」とは厚さ，すなわち直径５０〜１２００nmの繊維を指す。ナノファイバーは，既知の方法全て，例えばランダムに，又は基本的に互いに平行に配置又は積層された順序で配置することが可能であり，そうすることにより繊維は，基本的に（各層における繊維の長軸に対して）互いに直交する層状に配置される。ナノファイバーが配列される方法によれば，ナノファイバー不織布の繊維強度は２０００〜１４０００MPaの範囲にできる。
【００４５】
ナノファイバーの利点は繊維径が小さく，比表面が非常に大きく，繊維間の細孔が多いことである。このことにより，寸法が小さいためにナノファイバーの反応性が高くなり，結果的に，取り込んだ有効成分の放出が迅速になり，拡散経路が短くなり，固体ナノファイバー担体の分解が迅速になる。
【００４６】
様々な実施形態では，有効成分の放出プロファイルはナノファイバー材料の構造を変えることにより変更してもよい。
【００４７】
好ましい実施形態では，固体担体はナノファイバーから成る水溶性不織布である。
【００４８】
様々な実施形態では，ナノファイバー不織布の面積当たり質量は，０．５〜２００g/m2，好ましくは１〜１０g/m2，より好ましくは１．５〜５g/m2，最も好ましくは２．５〜３．５g/m2である。
【００４９】
固体担体は特定の用途に従って選択した様々なサイズ及び形状で提供できるが，通常，眼への付着に適した寸法のストリップの形態である。様々な実施形態では，このようなストリップは，１〜６cm，好ましくは１．５〜４cmの長さ，１〜１５mm，好ましくは３〜１０mmの幅，及び１〜１０００μm，好ましくは１０〜５００μmの厚さを有する略長方形の形状である。固体担体は水性溶液，すなわち眼の涙液と接触して崩壊するまで有効成分を保持する。様々な実施形態では，固体担体の面積当たりの質量は１〜１０g/m2，好ましくは１．５〜５g/m2，より好ましくは２．５〜３．５g/m2である。
【００５０】
水溶性繊維から形成される水溶性不織布の形態の固体担体には，固体担体が約数秒の間に非常に迅速に溶解し得るという利点がある。この効果は，固体の水溶性不織布担体がナノファイバーから成る場合に特に顕著である。従って，当該医薬組成物を付着させる際に患者が経験するかもしれない不快感が非常に速く制止される。このような状況では，初期の不快感は，患者にとって当該医薬組成物が正しく投与されたことの確認に過ぎない。
【００５１】
好ましい実施形態では，固体担体の織布又は不織布を構成する水溶性繊維，好ましくはナノファイバーはヒアルロナンを含むか，又はそれのみから成る。
【００５２】
用語「ヒアルロナン」及び「ヒアルロン酸」及び「ＨＡ」は本明細書では同義であり，それらは全て，結合組織，上皮組織及び神経組織に広く分布するアニオン性の非硫酸化グリコサミノグリカンに関連し，これは交互に配置されているβ‐１，４及びβ‐１，３グリコシド結合を介して接続したＤ‐グルクロン酸及びＤ‐Ｎ‐アセチルグルコサミンモノマーから形成される。それは一般に式（Ｉ）のポリマーである。
2018518514.tif 000003
【００５３】
当該ヒアルロン酸は硫酸化されておらず，ゴルジではなく原形質膜で産生され，その分子量は１，０００，０００Daの範囲である場合が多く，かなり大型になり得るという点で，グリコサミノグリカンの中では特有である。細胞外マトリクスの主要成分の１つとして，ヒアルロナンは細胞増殖及び遊走に大きく寄与する。
【００５４】
ヒアルロナン分子の長さは例えば２５，０００の二糖の反復であり，すなわち，式（Ｉ）のｎは≦２５，０００にすることが可能である。ヒアルロナンのサイズはインビボで５，０００〜２０，０００，０００Daの範囲にすることが可能である。ヒト滑液中の平均分子量は３，０００，０００〜４，０００，０００Daであり，ヒト臍帯から精製したヒアルロナンは約３，０００，０００〜３，２００，０００Daである。
【００５５】
本発明の様々な好ましい実施形態では，固体担体は水溶性繊維の形態のヒアルロナンを，少なくとも２０重量％，３０重量％，４０重量％，４５重量％，５０重量％，５５重量％ ６０重量％，６５重量％，７０重量％，７５重量％，８０重量％，８５重量％，９０重量％又は９５重量％含む。更に他の様々な実施形態では，固体担体は水溶性繊維の形態の少なくとも１種の水溶性ヒアルロナン誘導体を，少なくとも５重量％，１０重量％，１５重量％，２０重量％，２５重量％，３０重量％ ３５重量％，４０重量％，４５重量％，５０重量％，５５重量％又は６０重量％含む。様々な実施形態では，上述の量のヒアルロナン及び少なくとも１種の水溶性ヒアルロナン誘導体は，水溶性繊維の形態の単一種類の固体担体中で組み合わせることが可能である。従って様々な実施形態では，繊維又はナノファイバーは４０〜９５重量％のヒアルロナン及び／又は５〜６０重量％の少なくとも１種の水溶性ヒアルロナン誘導体を含む。本発明の様々な他の好ましい実施形態では，繊維又はナノファイバーはヒアルロナンを，少なくとも２０重量％，３０重量％，４０重量％，４５重量％，５０重量％，５５重量％ ６０重量％，６５重量％，７０重量％，７５重量％，８０重量％，８５重量％，９０重量％又は９５重量％含む。更に他の様々な実施形態では，繊維又はナノファイバーは少なくとも１種の水溶性ヒアルロナン誘導体を，少なくとも５重量％，１０重量％，１５重量％，２０重量％，２５重量％，３０重量％ ３５重量％，４０重量％，４５重量％，５０重量％，５５重量％又は６０重量％含む。様々な実施形態では，上記量のヒアルロナン及び少なくとも１種の水溶性ヒアルロナン誘導体は，単一種の繊維又はナノファイバー中で組み合わせることが可能である。様々な他の実施形態では，繊維又はナノファイバーはヒアルロナン又はその塩のみから成り，すなわち，他の材料又はヒアルロナン誘導体を全く含まない。
【００５６】
固体担体が水溶性ヒアルロナン誘導体を（更に）含む様々な実施形態では，当該誘導体は好ましくは，プロピニルアミノヒアルロナン，アジジルヒアルロナン，パルミトイルヒアルロナン，ホルミルヒアルロナン，カプロイルヒアルロナン，パルミトイルホルミルヒアルロナン，オレイルヒアルロナン，オクタノイルホルミルヒアルロナン，リノレノイルヒアルロナン，ヘプタノイルホルミルヒアルロナン，カプロイルホルミルヒアルロナン，ブタノイルヒアルロナン，無水ホルミルヒアルロナン及びこれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される。特に好ましい水溶性ヒアルロン酸誘導体は，パルミトイルヒアルロン酸ナトリウム，カプロイルヒアルロン酸ナトリウム，パルミトイルホルミルヒアルロン酸ナトリウム，オレイルヒアルロン酸ナトリウム，オクタノイルホルミルヒアルロン酸ナトリウム，リノレノイルヒアルロン酸ナトリウム，ヘプタノイルホルミルヒアルロン酸ナトリウム，カプロイルホルミルヒアルロン酸ナトリウム，ブタノイルヒアルロン酸ナトリウム，無水ホルミルヒアルロン酸ナトリウムである。これは，これら誘導体が生物学的活性物質のための固体担体の調製に特に適している例である。
【００５７】
様々な実施形態では，固体担体は，ヒアルロン酸又はその塩及び／もしくは少なくとも１種のヒアルロナン誘導体以外に，ヒアルロナン及びその誘導体とは異なる少なくとも１種の更なる水溶性ポリマーを含む。これらの追加の水溶性ポリマーには，ポリマー鎖に沿って負又は正に帯電した基を有するポリマーが挙げられる。好ましい水溶性ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ），デキストラン，ポリビニルアルコール，及びポリビニルピロリドンである。様々な実施形態では，当該医薬組成物はヒアルロン酸とポリエチレングリコールとの組み合わせを含む。これらの組み合わせでは，ＰＥＧなどの他の水溶性ポリマーの量は，固体担体の総重量に対して好ましくは５〜６０重量％，より好ましくは１５〜３０重量％，更に好ましくは２０重量％である。このような実施形態では，残りの成分は，上記のようにヒアルロナン又はその塩及び／もしくはヒアルロナン誘導体であってもよく，ヒアルロナン又はその塩は好ましくは固体担体の総重量の少なくとも４０重量％を構成する。従って，様々な実施形態では，固体担体は，該固体担体の総重量に対して５〜６０重量％，より好ましくは１５〜３０重量％，更に好ましくは２０重量％の，ヒアルロナン又はヒアルロナン誘導体以外の水溶性ポリマー，好ましくはＰＥＧを含み，かつ，少なくとも４０〜９５重量％，好ましくは７０〜８５重量％，更に好ましくは約８０重量％のヒアルロナン（もしくはその塩）又はヒアルロナンと少なくとも１種のヒアルロナン誘導体との混合物を含む。
【００５８】
ヒアルロナン又はヒアルロナン誘導体を塩の形態で使用する場合，塩はアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩，好ましくはナトリウム塩としてもよい。
【００５９】
上述のように，ヒアルロナン及び少なくとも１種のヒアルロナン誘導体及び／又は他の水溶性ポリマーを含む水溶性繊維，好ましくはナノファイバーは，水溶液との接触時の崩壊速度，多孔性，及び癒着防止特性などのパラメータの変更を介して異なる用途の特定の必要性に合わせて調整できるという利点を有する。従って，化合物もしくは薬剤の共有結合又は架橋に関連している可能性のある表面特性も制御し得る。使用のヒアルロナン誘導体及び／又は他の水溶性ポリマーのタイプ及び量に従って，ナノファイバー，ひいては固体担体の溶解性は，所与の用途に対して最適化できる。更に，有効成分の放出プロファイルはヒアルロナンのタイプ，又はヒアルロナン／ヒアルロナン誘導体／他の水溶性ポリマーの比を変更することにより変えてもよい。
【００６０】
上記の実施形態では，ヒアルロナン，ヒアルロナン誘導体及び他の水溶性ポリマーはそれぞれ別個の繊維を形成し，固体担体を形成する織布又は不織布において組み合わせてもよく，あるいは２種以上の当該ポリマーを１種の繊維の織布又は不織布において組み合せ，固体担体を形成してもよい。
【００６１】
水溶性ヒアルロナン繊維，特にナノファイバーから形成される上記で定義した不織布又は織布の例は当技術分野で公知であり，組織工学の足場として，又は創傷被覆材の層として普及及び使用されている。それらは例えば，Contipro社（チェコ共和国，Dolni Dobrouc）から市販されている。同会社は更に，異なる分子量及び／又は化学修飾を有する様々な水溶性ヒアルロン酸をベースとする化合物を提供している。本発明の固体担体を得るために使用し得る水溶性ヒアルロン酸誘導体の別の例はUS 8,143,391 B2に開示されている。
【００６２】
本明細書で使用される用語「医薬組成物」は，それが動物又はヒトへの投与に適するように，例えば「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則」（ＧＭＰ; good manufacturing practice）条件下で製造されるように形成した組成物を指す。組成物は固体形態であり，ストリップの形態でもよい。典型的には，組成物は活性薬剤，及び場合により他の成分を含浸させた固体担体材料から形成される。
【００６３】
従って，様々な実施形態では，組成物は，固体担体に加えて，活性薬剤に添加する薬学的に許容可能な賦形剤，例えば希釈剤，界面活性剤，安定化剤，増量剤，緩衝物質，補助剤，可溶化剤，結合剤及びキレート剤を含んでもよいが，これらに限定されるものではない。
【００６４】
希釈剤は例えば，プロピレングリコール及びその誘導体，グリセロール及びその誘導体，セルロース誘導体，スクロース及びその誘導体，脂肪アルコール，脂肪酸及びそのエステルを含んでもよい。
【００６５】
補助剤は酸化防止剤，防腐剤，天然又は合成油成分，アルコール，増粘剤，ビタミン及び無機塩又はこれらの組み合わせから成る群より選択してもよい。無機塩には，塩化ナトリウム，塩化カルシウム，塩化マグネシウム，及び塩化カリウムが含まれるが，これらに限定されるものではない。
【００６６】
好適な抗酸化剤にはトコフェロール，トコトリエノール，トコモノエノール及び海洋性トコフェロール（ＭＤＴ）が挙げられるが，これらに限定されるものではない。具体的には，抗酸化剤はα‐，β‐，γ‐，δ‐トコフェロール，α‐，β‐，γ‐，δ‐トコトリエノール，α‐，β‐，γ‐，δ‐トコモノエノール，α‐，β‐，γ‐，δ‐ＭＤＴ及びこれらの混合物から成る群より選択してもよい。
【００６７】
医薬組成物は更に防腐剤を含んでもよい。有用な防腐剤は，皮膚又は眼に対して非刺激性であり，医薬組成物の成分に適合している。好適な保存剤には，ソルビン酸及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が挙げられるが，これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では，防腐剤にはポリヘキサニドが挙げられる。防腐剤は，組成物の汚染を防止する生物静止量で使用してもよい。代替的な実施形態では，医薬組成物は防腐剤を含まない。このような実施形態では，医薬組成物は滅菌包装，例えば滅菌パウチ又はブリスター中に提供することが好ましい。滅菌は例えば湿熱，エチレンオキシド（ＥＴＯ）又はガンマ線照射により実行可能である。
【００６８】
医薬組成物が界面活性剤を含む場合，界面活性剤は非イオン性であることが好ましい。好適な例には，ポリソルベート，エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体（Pluronic（登録商標）），ポリエトキシル化ヒマシ油（Cremophor（登録商標）），アクリル酸とＣ１０‐Ｃ３０アクリル酸アルキルとの架橋共重合体（Pemulen（登録商標））が挙げられる。
【００６９】
使用可能な緩衝物質には，イオン力が低い酸性成分により適正なｐＨに調整されたトリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン），ＮａＯＨ，ヒスチジン，トリシン，リジン，グリシン及びセリンが挙げられるが，これらに限定されるものではない。
【００７０】
医薬組成物はまた，ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース），キトサン，ラブリシン，キサンタンガム，パラベン，塩化ベンザルコニウム，ポリヘキサメチレンビグアニド，アルギニン，グリシン，ヘパリン，ペントサン多硫酸ナトリウム，リジン及びこれらの組み合わせから選択される追加の補助剤も含んでもよい。
【００７１】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能な」は，活性薬剤の薬理活性の許容できない喪失が生じず，許容できない有害な副作用がない物質を指す。従ってこの用語は，通常医薬品で使用され，動物及びヒトにとって安全であることが知られている薬剤を包含する。
【００７２】
当該医薬組成物は２０°Cの水に溶解すると，そのｐＨは約６〜約９，好ましくは約７〜約８．５，又は６〜８，又はより好ましくは７．３〜７．５，又は約７．３の範囲であってよい。
【００７３】
本明細書で使用されているように，用語「活性薬剤」又は「有効成分」は，送達させることを意図した物質，すなわち所望の作用又は効果を達成できる物質を指す。このような物質には医薬品が含まれるが，これに限定されるものではない。代替的な実施形態では，活性薬剤には診断剤，化粧剤，栄養補助剤，及びこれらの混合物が挙げられる。望ましい作用又は効果には，（i）生体への予防効果，すなわち感染予防など，望ましからざる生物学的影響の予防，（ii）疾患に起因する状態の緩和，例えば疾患の結果として起こる疼痛もしくは炎症の緩和，及び／又は（iii）生体に起因する疾患の緩和，軽減もしくは完全な排除が挙げられるが，これらに限定されるものではない。その効果は局所的であっても，又は全身性であってもよい。それに応じて，「治療活性薬剤」は，例えば上述のように，治療する生体に対して治療効果を有する物質を指す。治療する生体は通常，哺乳動物，好ましくはヒトである。
【００７４】
有効成分の非限定的な例には，抗生物質，抗真菌剤，鎮痛剤，麻酔剤，抗アレルギー剤，抗炎症剤，及び緑内障治療剤，例えば，Xalatan（登録商標），Lumigan（登録商標）及びTravatan Z（登録商標）などのプロスタグランジン類似体，Timolol などのβ遮断薬，Alphaagan（登録商標）P及びIopidine（登録商標）などのαアゴニスト，ならびに炭酸脱水酵素阻害剤が挙げられる。
【００７５】
様々な実施形態では，少なくとも１種の治療活性薬剤は，プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似体，炭酸脱水酵素阻害剤，β遮断薬，抗生物質，抗ヒスタミン剤，αアンタゴニスト，防腐剤，抗炎症薬ならびに人工涙液製剤から成る群より選択される。
【００７６】
様々な実施形態では，少なくとも１種の治療活性薬剤はプロスタグランジン，プロスタグランジン類似体のラタノプロスト，ドルゾラミド，ビマトプロスト，タフルプロスト及びトラボプロスト，炭酸脱水酵素阻害剤のブリンゾラミド，イミダゾリンのブリモニジン，β遮断薬のチモロール，抗生物質のオフロキサシン，ゲンタマイシン，デキサメタゾン及びネオマイシン，抗ヒスタミン剤のアゼラスチン，レボカバスチン及びケトチフェン，αアンタゴニストのテトリゾリン，防腐剤のビブロカトール，抗炎症薬のプレドニゾロン，クロモグリク酸，ジクロフェナク及びケトロラク，カルボマー，ならびにポビドン，更にこれらの組み合わせから選択される。
【００７７】
様々な実施形態では，有効成分は有効量で医薬組成物中に存在する。本明細書で使用されているように，「有効量」は，妥当なリスク／利益比で所望の局所的又は全身性効果及び性能を提供するに十分な有効成分の量を意味する。
【００７８】
好ましい実施形態では，当該医薬組成物は単回投与形態であり，すなわち，投与時に所望の治療効果を引き出すに十分な量の有効成分を含む。これは単に，各医薬組成物が単回使用のためのものであり，すなわち２回以上は使用できないという性質を意味する。しかし，２種以上の単回投与組成物を１日，１週間，１か月等のコースでほぼ同時に（例えば，各眼に１回，又は有効成分の用量を増やすために各眼に２回以上），又は異なる時点で使用することは可能である。
【００７９】
様々な実施形態では，固体担体はハンドル又はチップに取り付ける。そのようなハンドル又はチップは，使い捨て又は再使用可能にすることも可能である。ハンドル又はチップは通常，水溶性ではないことから，固体担体とは異なる材料組成を有していてもよい。好ましくは，市販のプラスチック又は紙で形成する。あるいは，ハンドルは固体担体と同じ材料で形成してもよいが，特殊なコーティングにより操作中の溶解から保護してもよい。固体担体が基本的に長方形のストリップに形成される場合，ハンドル又はチップは固体担体の短辺側に取り付けてもよい。このようなタイプの取り付けは図１に示しており，ここではハンドル（２）が固体担体に取り付けられている。チップ又はハンドルはストリップも形成可能であり，また固体担体と同等の幅にもできる。様々な実施形態では，チップ又はハンドルの幅は０．５〜２．５cm，より好ましくは１．０〜１．５cmである。チップ又はハンドルの長さは好ましくは１〜３cm，より好ましくは１．５〜２cmの範囲にしてもよい。
【００８０】
このような場合，固体担体はハンドル又はチップを介して付着させ，よって患者が直接把持する必要がないために非常に小さくできるので，上記の態様は有利である。特に高齢者などの震えのある患者にとって，上記の態様は有益である。更に，固体担体をできるだけ小さくする場合，付着時に経験するかもしれない何らかの不快感，ならびに固体担体の崩壊時間が最小限に抑えられる。
【００８１】
好ましい実施形態では，有効成分をその製造中にナノファイバーに塗布するか，また／あるいは少なくとも１種の有効成分をその製造中に不織布／織布に塗布するか，また／あるいは有効成分をその製造後に固体担体に塗布する。繊維，不織布／織布又は固体担体に，例えば粉末又は溶液，好ましくは繊維の時期尚早な溶解を防ぐための非水性溶液の形態の活性薬剤を含浸させることにより有効成分，すなわち治療活性薬剤を投与できる。このような粉末又は溶液を固体担体に噴霧もしくは印刷してもよく，固体担体を上記粉末に付けるかもしくは溶液に浸漬してもよく，又は活性薬剤を含む固体担体を含浸させるための任意の他の好適な技術を使用してもよい。この文脈で使用される「含浸」は，活性薬剤が固体担体上にコーティングされる実施形態，ならびに活性薬剤が固体担体構造に浸透し，例えば細孔に吸収される実施形態を包含すると理解されているものとする。
【００８２】
本発明はそのような眼科用途の上記医薬組成物を包含するが，様々な実施形態では，本発明はまた，眼疾患又は障害などの眼の容態の治療又は予防において使用するための上記医薬組成物も目的としている。本明細書で使用されているように，「眼の容態」という用語は，疾患のない患者が経験する不快感から，眼を構成する全ての組織，体液及び筋肉を含む眼の重篤で非治癒的な疾患まで，眼の状態，疾患又は障害を指す。
【００８３】
本明細書で使用しているように，用語「障害」及び「疾患」は，罹患した人の痛み，機能不全，苦痛，社会的問題，又は怪我，能力低下，障害，症候群，感染症及び隔離症状の人と接触する者の同様の問題を引き起こす状態を指す。
【００８４】
様々な実施形態では，眼疾患又は障害は，緑内障，網膜芽腫，結膜炎，ドライアイ症候群，黄斑変性症，感染症，炎症及びアレルギーから成る群より選択される。
【００８５】
緑内障は視神経損傷をもたらし，眼内の液圧上昇（眼内圧）を伴うことが多い眼障害の一群を表す用語である。この障害は２つの主要なカテゴリー，「開放角」及び「閉塞隅角」緑内障に大きく分類できる。開放角慢性緑内障は痛みがなく，時間の経過と共に緩徐に発症する傾向にあり，疾患の進行が顕著になるまで症状がないことが多い。それは，圧力を下げるための緑内障薬剤，又は多様な減圧緑内障手術で治療する。しかし，閉塞隅角緑内障は突然の眼の痛み，発赤，悪心及び嘔吐，ならびに眼内圧の急激な上昇に起因する他の症状を特徴とし，医療緊急事態として扱われる。緑内障は，初めに周囲視力が狭まり（視野の減少），次に未治療のまま放置すると失明を招く可能性があり，障害された眼（単数又は複数）の視力が永久的に損なわれる可能性がある。緑内障の多くの異なるサブタイプは，全て視神経症の一種であると考えられる。神経損傷は特徴的なパターンの網膜神経節細胞喪失を伴う。眼圧上昇（２１mmHg又は２．８kPa超）は緑内障の最も重要かつ唯一の修正可能な危険因子である。数年間，眼圧が高くても損傷，「高眼圧」として知られる状態になっていない者もいる。逆に，用語「低眼圧」又は「正常眼圧」は，視神経損傷及びそれに伴う視野喪失があるが眼内圧が正常又は低い者に使用している。
【００８６】
ドライアイ症候群は目の乾燥に起因する眼疾患であり，これは同様に，涙液産生の減少又は涙膜蒸発の増加により引き起こされる。これは人口の５〜６％が罹患する最も一般的な眼疾患である。
【００８７】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）である頻度が高い黄斑変性症（診断）（ＭＤＤ）は通常，高齢者が発症し，網膜の損傷に起因して視野の中心部（黄斑）の視力を失う病態である。黄斑変性症は識字や表面（顔）の認識を困難又は不可能にする可能性があるが，周囲視野は十分に残り，日常生活の他の活動は可能である。乾燥（非滲出性）形態では，ドルーゼンという細胞破片が網膜と脈絡膜との間に蓄積し，網膜に萎縮及び瘢痕を引き起こす。より重度の湿潤（滲出性）形態では，網膜の背後の脈絡膜から血管が成長し，滲出液及び体液を漏出させ，出血を招く可能性がある。これはレーザー凝固により，より一般的には血管の成長を停止し，逆行させることもある薬剤により治療可能である。
【００８８】
また，本発明は，本明細書に記載のように，眼科医薬組成物中の少なくとも１種の治療活性薬剤の固体担体としての，ヒアルロナン又はその薬学的に許容可能な塩から形成されたナノファイバーを含むか，又はそれのみから成る水溶性繊維から形成された不織布又は織布の使用にも関連しており，ここでは不織布又は織布は眼と接触すると，好ましくは医薬組成物について上記で開示した時間内に，崩壊，溶解，又は完全に溶解する。
【００８９】
医薬組成物の観点から記載している特徴及び実施形態，特に固体担体について開示している特徴及び実施形態の全ては，本明細書により，眼科医薬組成物，及び水溶性繊維から形成された不織布又は織布の使用についても明確に開示している。
【００９０】
実施例
実施例１：活性医薬成分（ＡＰＩ）でのナノファイバーのコーティング
本実施例は，ナノファイバーが水溶性ＡＰＩで容易にコーティング可能であり，コーティングした層が水中に溶解した後，ＡＰＩが溶液中で回収されることを実証する。本実施例では，１０×２０mmの非常に薄い層（組成：８０％ヒアルロン酸（８２kDa）‐ＨＡ２０％ポリエチレングリコール（４００kDa）‐ＰＥＧ；面積当たりの質量：８〜１０g/m2）を使用している。活性医薬成分は欧州薬局方の硫酸ゲンタマイシンである。
【００９１】
実験手順は以下の通りであった：
１．５種のナノファイバー層の重量の測定。
２．各層を固体粉末中で回転させることによりＡＰＩを含浸させる。
３．各含浸ナノファイバー層の重量の測定。
４．５種の各含浸層を小型のガラスバイアルに入れ，約１mlのＣＯ２を含まない水Ｒに溶解した（欧州薬局方）。
５．薄層クロマトグラフィー法Ａ，欧州薬局方モノグラフの硫酸ゲンタマイシンを利用して，５種の各溶液におけるＡＰＩを同定した。
表１
2018518514.tif 000004
【００９２】
ナノファイバー層にはＡＰＩ，硫酸ゲンタマイシンを容易に含浸できた。コーティング後，層の重量は２倍以上になった。層４のＡＰＩは他の層より多く，これは，層をＡＰＩ中で回転させずに，その層によりＡＰＩをかき出したためである。
【００９３】
コーティングした層は，容易かつ即時に，完全に溶解した。 溶液はやや混濁しており，粘性はあまり高くなかった。
【００９４】
実施例２：ヒト眼へのナノファイバーの拡散の評価
本実施例では，ナノファイバーがヒト眼に容易に拡散できることを実証する。本実施例では，１０×２０mmの非常に薄い層（組成：８０％ヒアルロン酸（８２kDa）‐ＨＡ；２０％ポリエチレングリコール（４００kDa）‐ＰＥＧ；面積当たりの質量：３g/m2）を使用している。
【００９５】
試験の設定は以下の通りであった：親指と人差し指との間で，又はピンセットで把持した１本のストリップの手動による付着。被験者は，無菌状態を確保し，試験品目の時期尚早な溶解につながる手汗との接触を避けるために，ストリップを含むナノファイバーの付着中は手袋を装着した。眼の表面又は結膜嚢を一方の側から他方の側に静かに拭くことによりストリップを付着させた。ストリップのナノファイバーは涙膜と接触すると即時に溶解した。カメラシステムによる監視に非常に明るい光が必要なため，眼を手動で支持して開いたまま維持した。溶解／崩壊の速度はタイムラインを有するカメラシステムで監視した。
【００９６】
ナノファイバー層は容易に溶解した。ヒアルロン酸ナノファイバーの１．５cmストリップを溶解するのに必要な時間は約０．４秒であった。高速カメラ設定により，溶解時間が眼との接触に依存することを確認する。接触がないと，試験製品は溶解せず，眼の表面と接触すると溶解する。これにより，眼の表面に触れたか否か，そして有効成分が眼に送達されたか否かを患者が１００％制御することが可能になる。
【００９７】
実施例３：点眼薬（ＥＤ）と比較したナノファイバーストリップの快適性評価
本実施例は，本発明のナノファイバーストリップの使用性及び使用快適性を点眼薬のものと比較するために行った。本試験では，表面に付着させた活性物質を眼内へ標的として送達するために設計したヒアルロン酸ナトリウムマイクロファイバー（３g/m2）を使用している。当該ストリップを点眼薬VISMED（登録商標）（TRB Chemedica社：眼の乾燥感覚を治療するための発酵由来の０．１８％ヒアルロン酸ナトリウムを含有する防腐剤フリー滑性点眼薬；製剤：単回投与単位）と比較する。
【００９８】
試験集団はボランティアで参加し，インフォームドコンセントにサインした男性及び女性成人被験者群であった。
【００９９】
各被験者は，本発明のナノファイバーストリップ及び点眼薬（VISMED（登録商標））を１回で（片眼当たり１種の試験品目）投与しなければならなかった。各眼への試験品目の付着は鏡を使用せずに，被験者が１回で実行した。
【０１００】
実験では，滅菌したはさみを用いて試験調製担当者によりナノファイバーシート（３g/m2ＨＡ）を薄いストリップ（幅３mm以下，長さ４cm）へと切断した。被験者は，無菌状態を確保し，試験品目の時期尚早な溶解につながる手汗との接触をさけるために，ストリップの付着中は手袋を装着した。眼の表面又は結膜嚢を一方の側から他方の側に静かに拭くことによりストリップを付着させた。ストリップのナノファイバーは涙膜と接触すると即時に溶解した。
【０１０１】
単回用量のVISMED（登録商標）を提供元の指示に従って使用した。
【０１０２】
付着直後に，被験者には，２種の試験品目の使用性及び使用快適性を比較した患者アンケートを完了するように求めた。これらアンケートの結果を図４にまとめてある。
【０１０３】
両試験品目を付着させた後に，両付着形態の全体的な使用性を評価した。被験者は，本発明のストリップの主要な目的，すなわち，ストリップ中に仮に含まれているとする規定量の医薬化合物が標的へ確実に送達されていると考えて異なる態様を評価するよう求められた。詳細な結果を図４に示す。点眼薬と比較してナノファイバーストリップが使用者にとって扱い易いことは，大多数の被験者（７１．４％）に「良好」であると評価された。被験者の２１．４％は差がないと感じ，７．１％は点眼薬使用の方を好んだ。
【０１０４】
全被験者で，ナノファイバーを定期的に使用するという意思が仮定的にあることが確認された（１００％）。
【０１０５】
大部分（５７．１％）の被験者は，ナノファイバーストリップの投与形態が好ましいと述べ，２８．６％はいずれの試験品目においてもどちらでもよいと述べた。１４．３％は点眼薬の方を好んだ。
【図１】
2018518514.tif 000005
【図２】
2018518514.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成29年4月24日(2017.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼疾患又は障害の治療又は予防の際に使用するための医薬組成物であって，前記医薬組成物は，水溶性繊維から形成された不織布又は織布の形態の固体担体，及び少なくとも１種の治療活性薬剤を含むか，基本的にそれらから成るか，又はそれらのみから成り，前記固体担体は前記少なくとも１種の治療活性薬剤を含浸し，前記固体担体は眼と接触すると，≦１０秒，好ましくは≦５秒，より好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に崩壊し，
前記水溶性繊維は少なくとも４０重量％，好ましくは５０〜１００重量％のヒアルロナン（ヒアルロン酸）又はその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記水溶性繊維はナノファイバーを含むか，基本的にそれから成るか，又はそれのみから成ることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記繊維は４０〜９５重量％のヒアルロナン，及び５〜６０重量％の少なくとも１種の水溶性ヒアルロナン誘導体を含み，好ましくはプロピニルアミノヒアルロナン，アジジルヒアルロナン，パルミトイルヒアルロナン，ホルミルヒアルロナン，カプロイルヒアルロナン，パルミトイルホルミルヒアルロナン，オレイルヒアルロナン，オクタノイルホルミルヒアルロナン，リノレノイルヒアルロナン，ヘプタノイルホルミルヒアルロナン，カプロイルホルミルヒアルロナン，ブタノイルヒアルロナン，無水ホルミルヒアルロナン，及びこれらの薬学的に許容可能な塩から成る群より選択されることを特徴とする請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ヒアルロナンの塩又はヒアルロナン誘導体はアルカリ金属塩，好ましくはナトリウム塩であることを特徴とする請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記固体担体は更に，該固体担体の総重量に対して５〜６０重量％，より好ましくは１５〜３０重量％，更に好ましくは２０重量％の，ヒアルロナン又はヒアルロナン誘導体以外の水溶性ポリマー，好ましくはＰＥＧを含み，かつ，少なくとも４０〜９５重量％，好ましくは７０〜８５重量％，更に好ましくは約８０重量％のヒアルロナンもしくはその塩，又はヒアルロナンと少なくとも１種のヒアルロナン誘導体との混合物を含むことを特徴とする請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記固体担体はストリップの形態であることを特徴とする請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記固体担体はハンドル又はチップに取り付けることを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種の治療活性薬剤はラタノプロスト，ドルゾラミド，ブリンゾラミド，ビマトプロスト，タフルプロスト，トラボプロスト，ブリモニジン，チモロール，オフロキサシン，ゲンタマイシン，デキサメタゾン，ネオマイシン，アゼラスチン，プレドニゾロン，テトリゾリン，ビブロカトール，クロモグリク酸，レボカバスチン，ケトチフェン，ジクロフェナク，ケトロラク，カルボマー，ポビドン，及びこれらの組み合わせから成る群より選択されることを特徴とする請求項１〜７いずれか１項記載の使用するための医薬組成物。
【請求項９】
前記眼疾患又は障害は緑内障，ドライアイ症候群，黄斑変性症，感染症，炎症及びアレルギーから成る群より選択されることを特徴とする請求項１〜８いずれか１項記載の使用するための医薬組成物。
【請求項１０】
水溶性繊維から形成された不織布又は織布の形態の固体担体，及び少なくとも１種の治療活性薬剤を含むか，基本的にそれらから成るか，又はそれらのみから成る眼科医薬組成物であって，前記固体担体は前記少なくとも１種の治療活性薬剤を含浸し，前記水溶性繊維は好ましくはナノファイバーを含むか，又はそれのみから成り，またかつ，ヒアルロナン又はその薬学的に許容可能な塩を含むか，基本的にそれから成るか，又はそれのみから成り，前記固体担体は眼と接触すると，≦１０秒，より好ましくは≦５秒，更に好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に崩壊し，
前記水溶性繊維は少なくとも４０重量％，好ましくは５０〜１００重量％のヒアルロナン（ヒアルロン酸）又はその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする眼科医薬組成物。
【請求項１１】
前記繊維は４０〜９５重量％のヒアルロナン，及び５〜６０重量％のプロピニルアミノヒアルロナン，アジジルヒアルロナン，パルミトイルヒアルロナン，ホルミルヒアルロナン，カプロイルヒアルロナン，パルミトイルホルミルヒアルロナン，オレイルヒアルロナン，オクタノイルホルミルヒアルロナン，リノレノイルヒアルロナン，ヘプタノイルホルミルヒアルロナン，カプロイルホルミルヒアルロナン，ブタノイルヒアルロナン，無水ホルミルヒアルロナン，及びその薬学的に許容可能な塩から成る群より選択される少なくとも１種の水溶性ヒアルロナン誘導体を含むことを特徴とする請求項１０記載の眼科医薬組成物。
【請求項１２】
前記ヒアルロナンの塩又はヒアルロナン誘導体はアルカリ金属塩，好ましくはナトリウム塩であることを特徴とする請求項１０又は１１記載の眼科医薬組成物。
【請求項１３】
眼科医薬組成物中の少なくとも１種の治療活性薬剤のための固体担体としてヒアルロナン又はその薬学的に許容可能な塩から形成されたナノファイバーを含むか，又はそれのみから成ることが好ましい水溶性繊維から形成された不織布又は織布の使用であって，前記不織布又は織布は眼と接触すると，好ましくは≦１０秒，より好ましくは≦５秒，更に好ましくは≦２秒，最も好ましくは≦１秒以内に完全に崩壊し，
前記水溶性繊維は少なくとも４０重量％，好ましくは５０〜１００重量％のヒアルロナン（ヒアルロン酸）又はその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする使用。
【国際調査報告】
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