(57)【要約】  本明細書では、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物が提供される。本明細書では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、及び、式（Ｉ）の化合物を使用する方法も提供される。    【化１】2018514543.tif 000246
2018514543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
【化１】
2018514543.tif 000236
［式中、
Ｒ1は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｚ1及びＺ2は、独立してＣ又はＮであり、
ここで、Ｚ1又はＺ2の一方のみは、Ｎであってよく、
（Ａ）Ｚ1及びＺ2がＣのとき、
Ｒ2は、−ハロ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ；−ＣＨ＝ＣＨ2；−Ｃ1〜5ハロアルキル；−Ｃ1〜5ハロアルコキシ；−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ；−Ｏ−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン；−Ｏ−チアゾール、−ＣＮで置換されたシクロプロピル；−ＣＮで置換された−シクロブチル；フェニル；−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＯＣＨ3で置換されたフェニル；シクロプロピル、ピリジル；−Ｆ、−ＯＣＨ3又は−ＣＦ3で置換されたピリジル；１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；２−イソプロピルピラゾール−３−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）；ピリミジン−５−イル；−ＮＨＣＨ2−フリル；２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル；及び１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
（Ｂ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2がＣ1〜5アルキルであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、及び２−フルオロフェニルからなる群から選択され、
（Ｃ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2が−Ｃ1〜5アルコキシであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−Ｏ−ベンジル、及び−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2−フェニルからなる群から選択され、
（Ｄ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ5がＨのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、−ＯＣＨ3で置換されたピペリジン、−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン、２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル、及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
（Ｅ）Ｚ1又はＺ2のうちの一方がＮのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ又は−Ｃ1〜5ハロアルキルであり、かつ、
Ｒ4は、Ｈ及び−Ｃ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ5は、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Ｚ1がＮのとき、Ｒ3は存在せず、
あるいは、
（Ｆ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ3及びＲ5がＨであるとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択される］
【請求項２】
Ｒ1は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、−Ｂｒ又は−Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、及び−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ6は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１に記載の（Ａ）に従って定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１に記載の（Ａ）に従って定義され、Ｒ3は、Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１に記載の（Ａ）に従って定義され、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に記載の（Ａ）に従って定義され、Ｒ5は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、
【化２】
2018514543.tif 000237
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に記載の（Ａ）に従って定義され、Ｒ5は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ、−ＯＣＦ2Ｈ、又は−ＯＣＦ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１に記載の（Ｂ）に従って定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１に記載の（Ｃ）に従って定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１に記載の（Ｄ）に従って定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ1は、Ｎであり、Ｚ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１に記載の（Ｅ）に従って定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ1は、Ｃであり、Ｚ2は、Ｎであり、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１に記載の（Ｅ）に従って定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ1は、Ｃであり、Ｚ2は、Ｎであり、Ｒ4は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ又は−ＣＦ3、Ｒ5は、請求項１に記載の（Ｅ）に従って定義され、Ｒ2は、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2Ｈ、又は−ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ2は、Ｃであり、Ｚ1は、Ｎであり、Ｒ4は、Ｈであり、Ｒ5は、請求項１に記載の（Ｅ）に従って定義され、Ｒ2は、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、又は−ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式（ＩＩ）で表される構造を有する請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
【化３】
2018514543.tif 000238
［式中、
Ｒ2は、ハロ又は−Ｃ1〜5アルキルであり、かつ、
Ｒ3は、−ＣＮ、−ＯＣＨ3で置換されたピペリジン、又は１−メチルピラゾール−４−イルである］
【請求項２１】
Ｒ6は、−Ｈ、−Ｆ、又は−ＣＨ3である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の式（ＩＩ）の構造を有する、（Ａ）において定義される、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
【化４】
2018514543.tif 000239
［式中、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又は−ＣＮであり、
Ｒ5は、ハロ、−ＣＨ2ＣＮ、又は−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮである］
【請求項２３】
以下の式（ＩＩ）の構造を有する、（Ｂ）において定義される、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
【化５】
2018514543.tif 000240
［式中、
Ｒ2は、−Ｃ1〜5アルキルであり、かつ、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又は−ＣＮである］
【請求項２４】
以下の式（ＩＩ）の構造を有する、（Ｃ）において定義される、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
【化６】
2018514543.tif 000241
［式中、
Ｒ2は、−Ｃ1〜5アルコキシであり、
Ｒ5は、−Ｃ1〜5ハロアルコキシである］
【請求項２５】
以下の式（ＩＩＩ）で表される構造を有する請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
【化７】
2018514543.tif 000242
［式中、
Ｒ2は、ハロ又は−Ｃ1〜5ハロアルコキシであり、
Ｒ3は、−ＣＮであり、かつ、
Ｒ5は、ハロである］
【請求項２６】
以下の式（ＩＡ）で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
【化８】
2018514543.tif 000243
［式中、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−ＣＮ、又は−Ｃ1〜5ハロアルコキシであり、
Ｒ3は、Ｈ又は−ＣＮであり、
Ｒ4は、Ｈであり、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又は−ＣＮである］
【請求項２７】
Ｒ2は、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又はＣ（ＣＨ3）2ＣＮであり、
Ｒ3は、Ｈ又はＣＮであり、
Ｒ4は、Ｈであり、
Ｒ5は、ハロであり、かつ、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又は−ＣＮである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＡ）の化合物、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物。
【請求項２９】
５−（２，６−ジメチルフェニル）インドリン−２−オン；
５−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）インドリン−２−オン；
５−（２，６−ジクロロフェニル）インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン；
２−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル；
２−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］−２−メチル−プロパンニトリル；
４−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロインドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−フルオロインドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−フルオロインドリン−２−オン；
２−（３−クロロ−２−（７−フルオロ−２−オキソインドリン−５−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
６−ブロモ−５−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）−７−フルオロインドリン−２−オン；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−フェニル］−７−フルオロ−インドリン−２−オン；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシ−フェニル］−７−フルオロ−インドリン−２−オン；
２−クロロ−３−（７−フルオロ−２−オキソ−インドリン−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
５−（３，５−ジメチル−４−ピリジル）−７−フルオロ−インドリン−２−オン；
５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−７−フルオロ−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−フェニル］−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシ−フェニル］−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−フェニル］−７−メチル−インドリン−２−オン；
２−［３−クロロ−２−（７−メチル−２−オキソ−インドリン−５−イル）フェニル］−２−メチル−プロパンニトリル；
４−クロロ−３−（７−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
２−メチル−３−（７−メチル−２−オキソ−インドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
７−メチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン；
３−メチル−２−（７−メチル−２−オキソ−インドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−（２，６−ジメチルフェニル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
３−クロロ−２−（７−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（３，５−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７−メチルインドリン−２−オン；
５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−４−ピリジル］−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−７−メチルインドリン−２−オン；
５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−（３，５−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−（２，４−ジメチル−３−ピリジル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
５−（２，４−ジクロロ−３−ピリジル）−７−メチル−インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン；
２−［３−クロロ−２−（７−クロロ−２−オキソ−インドリン−５−イル）フェニル］−２−メチル−プロパンニトリル；
４−クロロ−３−（７−クロロ−２−オキソ−インドリン−５−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
７−クロロ−５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ピリジル］インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−（２，４−ジメチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−３−ピリジル）インドリン−２−オン；
２−（７−クロロ−２−オキソ−インドリン−５−イル）−３−メチル−ベンゾニトリル；
７−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−エチル−インドリン−２−オン；
２−（７−エチル−２−オキソ−インドリン−５−イル）−３−メチル−ベンゾニトリル；
５−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−７−エチル−インドリン−２−オン；
７−エチル−５−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）インドリン−２−オン；
７−エチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン；
５−（３，５−ジメチル−４−ピリジル）−７−エチル−インドリン−２−オン；
５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−７−エチル−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソ−インドリン−７−カルボニトリル；
５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメトキシ）インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メトキシ−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−３−（４−メトキシ−１−ピペリジル）フェニル］インドリン−２−オンからなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
【請求項３０】
４−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−（２−イソブトキシ−５−メチル−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−（２，５−ジクロロフェニル）−インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−［３−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−インドリン−２−オン；
３−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
４−メチル−３−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
４−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル；
２−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル；
４−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル；
３−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル；
２−メチル−３−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル；
４−メチル−３−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル；
２−メトキシ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−インドリン−２−オン；
３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−（８−キノリル）−インドリン−２−オン；
５−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−インドリン−２−オン；
２−イソプロポキシ−６−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
２−ブロモ−６−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−インドリン−２−オン；
２−（２−オキソインドリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−（２，３，６−トリクロロフェニル）−インドリン−２−オン；
２−メチル−３−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−インドリン−２−オン；
Ｎ−メチル−２−［２−（２−オキソインドリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
５−［２−クロロ−６−（２−フリルメチルアミノ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（３−フリルメチルアミノ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（シクロプロポキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
（±）−５−［２−クロロ−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
２−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ］アセトニトリル；
５−（２−ベンジルオキシ−６−クロロ−フェニル）−インドリン−２−オン；
３−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２−クロロ−６−チアゾール−５−イルオキシ−フェニル）インドリン−２−オン；
５−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−［２−［（４−フルオロフェニル）エトキシ］−６−メトキシ−フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−３−（シクロプロポキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−インドリン−２−オン；
（±）−５−［２−クロロ−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
３−［２−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（３−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−インドリン−２−オン；
（±）−５−［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
（±）−５−［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］−インドリン−２−オン；
２−［３，４−ジクロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル；
２−［２−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトニトリル；
（±）−２−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］プロパンニトリル；
１−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］シクロブタンカルボニトリル；
２−［２−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル；
２−［２，４−ジクロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル；
２−［３−ブロモ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル；
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル；
２−［３−（２−フルオロフェニル）−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル；
２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル；
２−［３−シクロプロピル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル；
５−（２−クロロ−６−シクロプロピル−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−６−ビニル−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−６−フェニル−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フェニル］−インドリン−２−オン；
４−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］ベンゾニトリル；
５−［２−クロロ−６−（３−ピリジル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（５−メトキシ−３−ピリジル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（４−ピリジル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（３−メトキシ−４−ピリジル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（２−イソプロピルピラゾール−３−イル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−クロロ−６−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）フェニル］−インドリン−２−オン；
５−（２−クロロ−６−ピリミジン−５−イル−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−（２−メチル−６−フェニル−フェニル）−インドリン−２−オン；
５−［２−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−フェニル］−インドリン−２−オン；
５−［２−メトキシ−６−（８−キノリル）フェニル］−インドリン−２−オン；
２−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロインドリン−２−オン；
６−ブロモ−５−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）インドリン−２−オン；
２−クロロ−３−（７−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−（７−クロロ−２−オキソインドリン−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
７−クロロ−５−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン；
７−クロロ−５−（４−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）インドリン−２−オン；及び
７−メチル−５−（４−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）インドリン−２−オンからなる群から選択される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
【請求項３１】
前記化合物は、
５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−インドリン−２−オン、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物は、
５−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−インドリン−２−オン、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物は、
５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−４−ピリジル］−７−メチル−インドリン−２−オン、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物は、
５−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ピリジル］−７−メチル−インドリン−２−オン、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物は、
５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−７−メチル−インドリン−２−オン、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物は、
７−クロロ−５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物は、
７−クロロ−５−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物は、
７−クロロ−５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−４−ピリジル］インドリン−２−オン、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物は、
７−クロロ−５−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ピリジル］インドリン−２−オン、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物は、
７−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）インドリン−２−オン、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４１】
（Ａ）有効量の以下の式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物と、
【化９】
2018514543.tif 000244
［式中、
Ｒ1は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｚ1及びＺ2は、独立してＣ又はＮであり、
ここで、Ｚ1又はＺ2の一方のみは、Ｎであってよく、
（Ａ）Ｚ1とＺ2がＣのとき、
Ｒ2は、−ハロ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ；−ＣＨ＝ＣＨ2；−Ｃ1〜5ハロアルキル；−Ｃ1〜5ハロアルコキシ；−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ；−Ｏ−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン；−Ｏ−チアゾール、−ＣＮで置換されたシクロプロピル；−ＣＮで置換された−シクロブチル；フェニル；−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＯＣＨ3で置換されたフェニル；シクロプロピル、ピリジル；−Ｆ、−ＯＣＨ3又は−ＣＦ3で置換されたピリジル；１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；２−イソプロピルピラゾール−３−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）；ピリミジン−５−イル；−ＮＨＣＨ2−フリル；２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル；及び１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
（Ｂ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2がＣ1〜5アルキルであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、及び２−フルオロフェニルからなる群から選択され、
（Ｃ）Ｚ1とＺ2がＣであり、かつＲ2が−Ｃ1〜5アルコキシであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−Ｏ−ベンジル、及び−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2−フェニルからなる群から選択され、
（Ｄ）Ｚ1とＺ2がＣであり、かつＲ5がＨのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、−ＯＣＨ3で置換されたピペリジン、−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン、２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル、及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
（Ｅ）Ｚ1又はＺ2のうちの一方がＮのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ又は−Ｃ1〜5ハロアルキルであり、
Ｒ4は、Ｈ及び−Ｃ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ5は、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Ｚ1がＮのとき、Ｒ3は存在せず、
あるいは、
（Ｆ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ3及びＲ5がＨであるとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択される］
（Ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
有効量の請求項３９に記載された少なくとも１種類の化合物と、少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
有効量の請求項４０に記載された少なくとも１種類の化合物と、少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
ＡＭＰＡ受容体活性に媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又は前記疾患、障害、若しくは医学的状態と診断された対象を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、有効量の、以下の式（Ｉ）の化合物、及び、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物の少なくとも１つを、投与することを含む、方法。
【化１０】
2018514543.tif 000245
［式中、
Ｒ1は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｚ1及びＺ2は、独立してＣ又はＮであり、
ここで、Ｚ1又はＺ2の一方のみは、Ｎであってよく、
（Ａ）Ｚ1及びＺ2がＣのとき、
Ｒ2は、−ハロ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ；−ＣＨ＝ＣＨ2；−Ｃ1〜5ハロアルキル；−Ｃ1〜5ハロアルコキシ；−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ；−Ｏ−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン；−Ｏ−チアゾール、−ＣＮで置換されたシクロプロピル；−ＣＮで置換された−シクロブチル；フェニル；−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＯＣＨ3で置換されたフェニル；シクロプロピル、ピリジル；−Ｆ、−ＯＣＨ3又は−ＣＦ3で置換されたピリジル；１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；２−イソプロピルピラゾール−３−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）；ピリミジン−５−イル；−ＮＨＣＨ2−フリル；２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル；及び１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
（Ｂ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2がＣ1〜5アルキルであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、及び２−フルオロフェニルからなる群から選択され、
（Ｃ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2が−Ｃ1〜5アルコキシであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−Ｏ−ベンジル、及び−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2−フェニルからなる群から選択され、
（Ｄ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ5がＨのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、−ＯＣＨ3で置換されたピペリジン、−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン、２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル、及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
（Ｅ）Ｚ1又はＺ2のうちの一方がＮのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ又は−Ｃ1〜5ハロアルキルであり、
Ｒ4は、Ｈ及び−Ｃ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ5は、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Ｚ1がＮのとき、Ｒ3は存在せず、
あるいは、
（Ｆ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ3及びＲ5がＨであるとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択される］
【請求項４５】
前記ＡＭＰＡ媒介性状態は、脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙直、食品毒による神経障害、各種神経変性病、各種精神疾患、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害（ギランバレー症候群）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーバ−ビニャーミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック病、バロー病、ＨＩＶ−若しくはＨＴＬＶ−脊髄症、進行性多巣性白質脳症、二次的脱髄障害（ＣＮＳ紅斑性狼瘡、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、限局性脳血管炎など）、統合失調症、前駆期統合失調症、認知障害、うつ病、及び双極性障害からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＡＭＰＡ媒介性の疾患、障害、又は状態は、うつ病、心的外傷後ストレス障害、てんかん、統合失調症、前駆期統合失調症、又は認知障害である、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰＡ受容体調節特性を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学プロセス、及び、動物、特にヒトにおける、ＡＭＰＡ受容体活性に関連する疾患の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳類の脳における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸作動性のシグナル伝達は、学習と記憶、長期増強、及びシナプス可塑性などの広範な神経機能に関与している。
【０００３】
グルタミン酸受容体は、２つの群に分けることができる。イオノトロピック型グルタミン酸受容体は、イオンチャネルを形成しており、アゴニストに結合すると活性化して、カチオンを通すことができる細孔を細胞膜を貫通して開口する。代謝型グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質共役受容体であり、細胞内シグナル伝達カスケードを活性化する。イオノトロピック型グルタミン酸受容体は、配列相同性及び外因性のアゴニストに対する選択性に基づいて、更に４つのサブファミリーに細分化できる。これらのサブファミリーは、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシル−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）受容体、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体、カイニン酸受容体、及びデルタ受容体である。
【０００４】
グルタミン酸受容体のＡＭＰＡサブタイプは、中枢神経系における興奮性シナプスのシナプス後膜上に主に発現するグルタミン酸開口型（glutamate-gated）イオンチャネルである。ＡＭＰＡ受容体は、サブユニットからなる四量体として、構築される。哺乳類は、４つのＡＭＰＡ受容体サブユニットを発現し、これらのサブユニットは、ＧｌｕＡ１〜ＧｌｕＡ４と呼ばれる。各ＧｌｕＡサブユニットは、複数のスプライスバリアントとして発現し得る。スプライスバリアントのうち最も優勢な２種類は、フリップ型及びフロップ型と呼ばれる。ＧｌｕＡサブユニットは、機能的なホモ四量体、及びヘテロ四量体を自由に形成する。ＧｌｕＡ２サブユニットをコードするＲＮＡの大半は、転写後に、遺伝的にコードされたグルタミンをアルギニンへと変更する編集を受ける。このＲＮＡ編集により、ＡＭＰＡ受容体が優先的に２つのＧｌｕＡ２ユニットから形成されるようになると共に、活性化した受容体を通ったカルシウム流入が防がれるようになる。
【０００５】
本来の環境下では、細孔形成性のＧｌｕＡ四量体は、ＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）の輸送、局在化、ゲート特性、及び薬学的特性を変化させる、多くの補助タンパク質と直接的、又は間接的な関連性を有する。これらの補助的サブユニットには、細胞骨格タンパク質及びアンカータンパク質、他のシグナル蛋白質、並びに、機能が知られていない複数の細胞内タンパク質及び膜貫通タンパク質が含まれる。ＡＭＰＡ受容体複合体に関与し得るこれらの広範なタンパク質類により、ニューロンのシナプスにおける応答特性の調節能力は著しく高められる。
【０００６】
膜貫通ＡＭＰＡ受容体調節性タンパク質（ＴＡＲＰ）は、ごく最近になって発見されたタンパク質の一群であり、ＡＭＰＡ受容体の活性に関与し、調節していることがわかってきている。（Ｇｉｌｌ  ａｎｄ  Ｂｒｅｄｔ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６（１）：３６２〜３６３（２０１１）。何種類かのＴＡＲＰは、脳において位置特異的に発現し、これにより、ＡＭＰＡ受容体活性の生理学的な差異がもたらされる。例えば、ＴＡＲＰγ２−依存性ＡＭＰＡ受容体は、小脳及び大脳皮質に主に局在化している一方で、ＴＡＲＰγ８−依存性ＡＭＰＡ受容体は、海馬に主に局在化している。
【０００７】
ＡＭＰＡ受容体は、シナプス間隙を介した高速な神経伝達の多くを媒介する。それ故、ＡＭＰＡ受容体を阻害したり、又は抑制的に調節することは、過剰な神経活動により特徴付けられるＣＮＳ障害における治療介入として、魅力的な手段である。しかしながら、ＡＭＰＡ受容体活性のＣＮＳ内における遍在性は高く、そのため、一般的な拮抗作用は、ＣＮＳのほとんどの部分に影響し、運動失調、鎮静作用、及び／又はめまいなどの、望ましくない影響が引き起こされ、こうした影響は、全ての既知の一般的なＡＭＰＡ受容体アンタゴニストに共通している。
【０００８】
てんかんの罹患者は、全世界で５千万人を超え、治療を受けている患者のうち３０〜４０％は、現在の薬物療法に抵抗性を示し、発作のない状態が維持されているのは、治療を受けている患者のうち、わずか約８％である。多くの場合、てんかんとは、２回以上の非誘発性のてんかん発作を起こした患者について定義される。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ（ＩＬＡＥ）では、てんかん発作を、「脳における異常性の過剰な又は同時的な神経活動に起因する徴候及び／又は症状が一時的に発生すること」と定義している。発作には、多くの隠れた因果関係があると考えられており、これにより、てんかんの治療は更に困難なものとなっている。発作は、臨床症状に従って、全般発作（欠神発作、脱力発作、強直間代発作（大発作）、及びミオクロニー発作）、単純型及び複合型の部分起始発作、笑い発作、泣き（dacrystic）発作、及びてんかん重積状態などに分類されてきた。現在の治療では、ＧＡＢＡγ−アミノ酪酸）受容体作動性、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル調整剤、シナプス小胞たんぱく質ＳＶ２Ａの調節、及びＧＡＢＡアミノ基転移酵素の阻害などの様々な機構が標的となっている。より最近では、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストについても同様に、発作の治療のための研究が行われている。
【０００９】
ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、公知の抗けいれん薬である。典型的には、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの治療投与濃度域は非常に狭い。抗けいれん活性を得るために必要な投与量は、望ましくない影響が観察される投与量に近いか、又は重複している。（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ａ．Ｒｏｇａｗｓｋｉ．「Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ  ＡＭＰＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎ  ＡｎｔｉＥｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ」Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｃｕｒｒｅｎｔｓ  １１．２（２０１１））しかしながら、タランパネル（（８Ｒ）−７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８，９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン）、セルランパネル（selurampanel）（ＢＧＧ４９２）（Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］メタンスルホンアミド）、及びペランパネル（５’−（２−シアノフェニル）−１’−フェニル−２，３’−ビピリジニル−６’（１’Ｈ）−オン）などの特定の抗けいれん薬は、一般的（非ＴＡＲＰ依存性／非特定的）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。しかしながら、こうした一般的な拮抗作用は、ＣＮＳのほとんどの領域に及んでしまい、望ましくない影響を与える。
【００１０】
興奮性神経伝達物質としてのグルタミン酸は、例えば、中枢神経の異常興奮などにより、神経毒性を誘導することが知られている。神経毒性は、神経系に構造的又は機能的な悪影響を与え、微小又は全体的な生化学的変化、軸索変性、樹状突起剪定若しくは発芽、シナプス消失若しくは再配列、又は細胞死などの形態を取り得る。神経毒性成分は、多くの神経疾患に関与しており、そうした神経疾患としては、以下に限定されるわけではないが、脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ神経障害、てんかん、精神障害、運動障害（mobility disturbance）、疼痛、痙直、食品毒による神経障害、各種神経変性病、各種精神疾患、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、及び糖尿病性神経障害などが挙げられる。
【００１１】
興奮性神経伝達物質の受容体に対してアンタゴニストとしての作用を示す物質であれば、上述した状態の治療において有用となる可能性がある。例えば、ＷＯ２０００００１３７６では、グルタミン酸とＡＭＰＡ及び／又はカイニン酸受容体複合体との相互作用の阻害剤が、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害（ギランバレー症候群）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーバ−ビニャーミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック病、バロー病、ＨＩＶ−若しくはＨＴＬＶ−脊髄症、進行性多巣性白質脳症などの脱髄障害、及び、例えば、ＣＮＳ紅斑性狼瘡、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、限局性（isolated）脳血管炎などの二次的脱髄障害の治療において有用となり得ることを示唆している。
【００１２】
海馬は、大脳辺縁系と前頭皮質とを繋ぐことにより、感情と認知を連係させる（Ｓｍａｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：５８５〜６０１，２０１１）。死体解剖による神経病理学的研究のメタ分析からは、気分障害を有する患者の海馬の体積が減少していることが示唆されている（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ  １２５：１４２８〜１４４９，２００２）。海馬のニューロンは、ストレスに関連した萎縮を特に受けやすい。海馬内の過剰な活動によって特徴付けられる病理学的状態は、海馬の興奮を選択的に抑制する治療介入によって改善され得る。海馬内の神経興奮の調節により、気分障害において有益な治療効果がもたらされ得る。
【００１３】
双極性障害の患者では、情緒的な刺激に対する応答として、対照群と比較して異常な海馬の活動が観察されている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．によるレビュー、Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄ．，１３：１〜１５，２０１１）。リチウム又はバルプロ酸などの精神安定薬による長期治療では、海馬でのＡＭＰＡ受容体の表面発現が減少した（Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２８：６８〜７９，２００８）。三環系抗うつ薬は、双極性障害の患者において躁病を誘引し得る（Ｎｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｅｍｋｏｌｋ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，４２  Ｓｕｐｐｌ  １：１１〜７，２０００）。これらの治療薬は、海馬におけるＡＭＰＡ受容体の表面発現を増加させ得る（Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２４：６５７８〜６５８９，２００４）。
【００１４】
ＧｒａｙによるＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ（２００３）によれば、隔膜及び海馬は、不安を誘発する葛藤状態の間に活性化する「行動抑制系」を形成する。この理論からは、抗不安薬が、この「行動抑制系」を抑制することにより作用していることが導かれる。実際、ＧＡＢＡAアゴニストの海馬内での微小注入は、その抗不安効果を再現させるのに十分である（Ｅｎｇｉｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅｉｔ，Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８：３６５〜３７４，２００７）。ＧＡＢＡA受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ1A受容体アンタゴニスト、及びＳＳＲＩなどの様々な作用メカニズムを有する従来の抗不安薬は、海馬内の脳幹刺激型シータ律動を抑制する（ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８：３２９〜３４６，２００７）。げっ歯類の海馬に神経興奮の阻害剤を直接注入することにより、海馬のシータ律動が低減され、抗不安性表現型が産生されることがわかっている。ＨＣＮチャネル阻害剤であるＺＤ７２８８の海馬内投与により、麻酔をかけたラットにおける脳幹刺激型シータ律動は遅くなり、また、ラットが、高架式十字迷路において壁の無い道で過ごす時間が増加する（Ｙｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２３：２７８〜２８６，２０１３）。電位ゲート型ナトリウムチャネル阻害剤及び抗けいれん薬である、フェニトインの海馬内投与では、麻酔をかけたラットにおいては、脳幹刺激型シータ律動の周波数に同様の効果が見られ、覚醒ラットにおいては抗不安性であった（Ｙｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６２：１５５〜１６０，２０１２）。
【００１５】
海馬の過剰活動は、統合失調症を患う患者において観察されている（Ｈｅｃｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｋｏｎｒａｄｉ，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：５２９〜５５３，２０１０）。過剰活動の程度は、重症度に対して正の相関を示す（Ｔｒｅｇｅｌｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １７１：５４９〜５５６，２０１４）。海馬（特にＣＡ１領域）における代謝亢進は、リスクを有する個人の疾患進行、及び統合失調症と診断された患者における病状の重症度と相関する（Ｓｃｈｏｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈ，６６：９３８〜９４６，２００９）。この過剰活動と海馬のニューロンの興奮毒性の損傷に対する感受性とが組み合わさることで、統合失調症の患者において、海馬の体積の減少が観察される要因となり得る。前駆期及び初期段階における神経保護により、進展損傷を防ぐことができる（Ｋａｕｒ  ａｎｄ  Ｃａｄｅｎｈｅａｄ，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ＡＭＰＡ受容体の臨床的重要性を考慮すれば、ＡＭＰＡ受容体の機能を調節する化合物を特定することは、新しい治療薬の開発につながる魅力的な手段である。このような化合物が、本明細書中で提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本明細書では、ＡＭＰＡ受容体調節因子である化合物が提供される。他の態様において、本明細書では、特定のＴＡＲＰ依存性ＡＭＰＡ受容体を調節する化合物が提供される。本明細書に記載する化合物は、ＡＭＰＡ受容体活性が関与する状態の治療、及び、ＴＡＲＰ依存性ＡＭＰＡ受容体活性の選択的調節を伴う状態の治療に好適であり、これにより、シナプス間隙にわたる異常な神経伝達、過剰な神経活動、異常な過剰的若しくは同時的な脳内の神経活動、神経毒性（例えば、神経系における構造的又は機能的な悪影響、微小又は全体的な生化学的変化、軸索変性、樹状突起剪定若しくは発芽、シナプス消失若しくは再配列、又は細胞死など）、海馬内の神経興奮性、ニューロン興奮毒性、海馬の過剰活動などの状態の治療が可能となる。
【００１８】
本発明は、参照により本明細書に組み入れられる、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態に関する。本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
【００１９】
【化１】
2018514543.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｚ1及びＺ2は、独立してＣ又はＮであり、ここで、Ｚ1又はＺ2の一方のみは、Ｎであってよく、
（Ａ）Ｚ1及びＺ2がＣのとき、
Ｒ2は、−ハロ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ；−ＣＨ＝ＣＨ2；−Ｃ1〜5ハロアルキル；−Ｃ1〜5ハロアルコキシ；−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ；−Ｏ−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン；−Ｏ−チアゾール、−ＣＮで置換されたシクロプロピル；−ＣＮで置換された−シクロブチル；フェニル；−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＯＣＨ3で置換されたフェニル；シクロプロピル、ピリジル；−Ｆ、−ＯＣＨ3又は−ＣＦ3で置換されたピリジル；１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；２−イソプロピルピラゾール−３−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）；ピリミジン−５−イル；−ＮＨＣＨ2−フリル；２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル；及び１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
（Ｂ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2がＣ1〜5アルキルであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、及び２−フルオロフェニルからなる群から選択され、
（Ｃ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2が−Ｃ1〜5アルコキシであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−Ｏ−ベンジル、及び−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2−フェニルからなる群から選択され、
（Ｄ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ5がＨのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、−ＯＣＨ3で置換されたピペリジン、−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン、２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル、及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
（Ｅ）Ｚ1又はＺ2のうちの一方がＮのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ又は−Ｃ1〜5ハロアルキルであり、
Ｒ4は、Ｈ及び−Ｃ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ5は、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Ｚ1がＮのとき、Ｒ3は存在せず、
あるいは、
（Ｆ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ3及びＲ5がＨであるとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択される］、
及び、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物に関する。
【００２０】
更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬剤として活性のある代謝物によって提供される。
【００２１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明にて記載又は例示する種から選択される化合物である。
【００２２】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
更なる態様において、本発明は、有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の薬剤として活性のある代謝物から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明による医薬組成物は、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み得る。
【００２５】
他の態様において、本発明の化学的実施形態は、ＡＭＰＡ受容体調節因子として有用である。それ故、本発明は、ＡＭＰＡ受容体活性を調節する方法に関し、この方法は、このような受容体が対象に存在するとき、ＡＭＰＡ受容体を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬剤として活性のある代謝物から選択される少なくとも１種類の化合物に暴露することを含む。
【００２６】
他の態様において、本発明は、ＡＭＰＡ受容体活性に媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又は当該疾患、障害、若しくは医学的状態と診断された対象を治療する方法に関し、この方法は、有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬剤として活性のある代謝物から選択される少なくとも１種類の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。治療方法の更なる実施形態が、「発明を実施するための形態」に記載される。
【００２７】
他の態様において、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いた）、反応動力学研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出又は造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定を含む）、又は患者の放射線処置における、式（Ｉ）の同位体標識化合物を研究する方法。例えば、18Ｆ又は11Ｃ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。
【００２８】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の薬剤として活性のある代謝物の作製方法を含む。
【００２９】
本発明の１つの目的は、従来の方法論及び／又は従来の先行技術が有する欠点のうちの少なくとも１つを克服若しくは軽減するか、又はその有用な代替を提供することにある。
【００３０】
以下の詳細な説明から及び本発明の実践によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【００３１】
他の態様では、本明細書において、式（ＩＡ）の化合物、並びに式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）の薬剤として活性のある代謝物が提供される。
【００３２】
更なる態様では、本明細書において、有効量の、式（ＩＡ）の化合物、並びに式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）の薬剤として活性のある代謝物を含む、医薬組成物が提供される。
【００３３】
更なる態様において、本明細書では、ＡＭＰＡ受容体調節因子として有用な、式（ＩＡ）の化合物、並びに式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）の薬剤として活性のある代謝物が提供される。それ故、一実施形態では、式（ＩＡ）の化合物、並びに式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）の薬剤として活性のある代謝物は、ＡＭＰＡ受容体活性を調節するために、並びに本明細書に記載するいずれかの状態を治療するために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
一態様において、本明細書では、以下の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物が提供される。
【００３５】
【化２】
2018514543.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｚ1及びＺ2は、独立してＣ又はＮであり、
ここで、Ｚ1又はＺ2の一方のみは、Ｎであってよく、
（Ａ）Ｚ1及びＺ2がＣのとき、
Ｒ2は、−ハロ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ；−ＣＨ＝ＣＨ2；−Ｃ1〜5ハロアルキル；−Ｃ1〜5ハロアルコキシ；−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ；−Ｏ−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン；−Ｏ−チアゾール、−ＣＮで置換されたシクロプロピル；−ＣＮで置換された−シクロブチル；フェニル；−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＯＣＨ3で置換されたフェニル；シクロプロピル、ピリジル；−Ｆ、−ＯＣＨ3又は−ＣＦ3で置換されたピリジル；１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル；１−メチルピラゾール−４−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；２−イソプロピルピラゾール−３−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）；ピリミジン−５−イル；−ＮＨＣＨ2−フリル；２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル；及び１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
（Ｂ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2がＣ1〜5アルキルであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、及び２−フルオロフェニルからなる群から選択され、
（Ｃ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2が−Ｃ1〜5アルコキシであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−Ｏ−ベンジル、及び−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2−フェニルからなる群から選択され、
（Ｄ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ5がＨのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、−ＯＣＨ3で置換されたピペリジン、−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン、２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル、及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
（Ｅ）Ｚ1又はＺ2のうちの一方がＮのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ又は−Ｃ1〜5ハロアルキルであり、
Ｒ4は、Ｈ及び−Ｃ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ5は、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Ｚ1がＮのとき、Ｒ3は存在せず、
あるいは、
（Ｆ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ3及びＲ5がＨであるとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択される］
本発明の更なる実施形態は、Ｒ1が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ1は、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ1が−Ｂｒ又は−Ｆである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ6が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ6が、Ｈ、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、及び−ＣＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ1及びＲ6がＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、（Ａ）に従って定義される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、（Ａ）に従って定義され、Ｒ3は、Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、（Ａ）に従って定義され、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2及びＲ3は、（Ａ）に従って定義され、Ｒ5は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、
【００４５】
【化３】
2018514543.tif 000005
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2及びＲ3は、（Ａ）に従って定義され、Ｒ5は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ、−ＯＣＦ2Ｈ、又は−ＯＣＦ3である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、（Ｂ）に従って定義される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、（Ｃ）に従って定義される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、（Ｄ）に従って定義される、式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1は、Ｎであり、Ｚ2は、Ｃであり、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、（Ｅ）に従って定義される、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1は、Ｃであり、Ｚ2は、Ｎであり、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、（Ｅ）に従って定義される、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ1は、Ｃであり、Ｚ2は、Ｎであり、Ｒ4は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ又は−ＣＦ3であり、Ｒ5は、（Ｅ）に従って定義され、Ｒ2は、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2Ｈ、又は−ＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の更なる実施形態は、Ｚ2は、Ｃであり、Ｚ1は、Ｎであり、Ｒ4は、Ｈであり、Ｒ5は、（Ｅ）に従って定義され、Ｒ2は、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、又は−ＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明の更なる実施形態は、以下の式（ＩＩ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である。
【００５５】
【化４】
2018514543.tif 000006
［式中、
Ｒ2は、ハロ又は−Ｃ1〜5アルキルであり、かつ、
Ｒ3は、−ＣＮ、−ＯＣＨ3で置換されたピペリジン、又は１−メチルピラゾール−４−イルであり、
かつ、Ｒ1及びＲ6は、式（Ｉ）における上述の定義と同様である］。
【００５６】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ6が、−Ｈ、−Ｆ、又は−ＣＨ3である、式（ＩＩ）の化合物である。
【００５７】
本発明の更なる実施形態は、以下の式（ＩＩ）の構造を有する、（Ａ）において定義される、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である。
【００５８】
【化５】
2018514543.tif 000007
［式中、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又は−ＣＮであり、
Ｒ5は、ハロ、−ＣＨ2ＣＮ、又は−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮであり、
かつ、Ｒ1及びＲ6は、式（Ｉ）における上述の定義と同様である］。
【００５９】
本発明の更なる実施形態は、以下の式（ＩＩ）の構造を有する、（Ｂ）において定義される、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である。
【００６０】
【化６】
2018514543.tif 000008
［式中、
Ｒ2は、−Ｃ1〜5アルキルであり、かつ、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ又は−ＣＮであり、
かつ、Ｒ1及びＲ6式（Ｉ）における上述の定義と同様である］。
【００６１】
本発明の更なる実施形態は、以下の式（ＩＩ）の構造を有する、（Ｃ）において定義される、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である。
【００６２】
【化７】
2018514543.tif 000009
［式中、
Ｒ2は、−Ｃ1〜5アルコキシであり、かつ、
Ｒ5は、−Ｃ1〜5ハロアルコキシであり、
かつ、Ｒ1及びＲ6は、式（Ｉ）における上述の定義と同様である］。
【００６３】
本発明の更なる実施形態は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である。
【００６４】
【化８】
2018514543.tif 000010
［式中、
Ｒ2は、ハロ又は−Ｃ1〜5ハロアルコキシであり、
Ｒ3は、−ＣＮであり、かつ、
Ｒ5は、ハロであり、
かつ、Ｒ1及びＲ6は、式（Ｉ）における上述の定義と同様である］。
【００６５】
本発明の更なる実施形態は、以下の式（ＩＡ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である。
【００６６】
【化９】
2018514543.tif 000011
［式中、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−ＣＮ、又は−Ｃ1〜5ハロアルコキシであり、
Ｒ3は、Ｈ又は−ＣＮであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又は−ＣＮである］
本発明の更なる実施形態は、
Ｒ2は、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又はＣ（ＣＨ3）2ＣＮであり、
Ｒ3は、Ｈ又はＣＮであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5は、ハロであり、かつ、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又は−ＣＮである、式（ＩＡ）の化合物である。
【００６７】
本明細書では、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＡ）の化合物、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物が提供される。
【００６８】
本発明の更なる実施形態は、以下に示す化合物
【００６９】
【表１−１】
2018514543.tif 000012
【００７０】
【表１−２】
2018514543.tif 000013
並びに、その薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である。
【００７１】
本発明の更なる実施形態は、以下の表２に示す化合物
【００７２】
【表２−１】
2018514543.tif 000014
【００７３】
【表２−２】
2018514543.tif 000015
【００７４】
【表２−３】
2018514543.tif 000016
並びに、その薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である。
【００７５】
本発明の更なる実施形態は、
（Ａ）有効量の以下の式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物
【００７６】
【化１０】
2018514543.tif 000017
［式中、
Ｒ1は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｚ1及びＺ2は、独立してＣ又はＮであり、
ここで、Ｚ1又はＺ2の一方のみは、Ｎであってよく、
（Ａ）Ｚ1及びＺ2がＣのとき、
Ｒ2は、−ハロ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ；−ＣＨ＝ＣＨ2；−Ｃ1〜5ハロアルキル；−Ｃ1〜5ハロアルコキシ；−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ；−Ｏ−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン；−Ｏ−チアゾール、−ＣＮで置換されたシクロプロピル；−ＣＮで置換された−シクロブチル；フェニル；−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＯＣＨ3で置換されたフェニル；シクロプロピル、ピリジル；−Ｆ、−ＯＣＨ3又は−ＣＦ3で置換されたピリジル；１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；２−イソプロピルピラゾール−３−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）；ピリミジン−５−イル；−ＮＨＣＨ2−フリル；２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル；及び１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
（Ｂ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2がＣ1〜5アルキルであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、及び２−フルオロフェニルからなる群から選択され、
（Ｃ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2が−Ｃ1〜5アルコキシであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−Ｏ−ベンジル、及び−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2−フェニルからなる群から選択され、
（Ｄ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ5がＨのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、−ＯＣＨ3で置換されたピペリジン、−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン、２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル、及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
（Ｅ）Ｚ1又はＺ2のうちの一方がＮのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ又は−Ｃ1〜5ハロアルキルであり、
Ｒ4は、Ｈ及び−Ｃ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ5は、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Ｚ1がＮのとき、Ｒ3は存在せず、
あるいは、
（Ｆ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ3及びＲ5がＨであるとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択される］、
及び、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物と、
（Ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
【００７７】
本発明の更なる実施形態は、有効量の、式（ＩＡ）（並びに式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ））の少なくとも１種類の化合物、及び、式（ＩＡ）（並びに式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ））の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＡ）（並びに式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ））の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、並びに、式（ＩＡ）（並びに式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ））の薬剤として活性のある代謝物と、少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
【００７８】
本発明の更なる実施形態は、有効量の、表１の少なくとも１種類の化合物、並びに、表１の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、表１の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び表１の薬剤として活性のある代謝物と、少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
【００７９】
本発明の更なる実施形態は、有効量の、表２の少なくとも１種類の化合物、並びに、表２の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、表２の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び表２の薬剤として活性のある代謝物と、少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
【００８０】
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、並びに、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の薬剤として活性のある代謝物も、本発明の範囲内である。
【００８１】
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の同位体バリエーション（例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物など）も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の同位体バリエーションの薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の同位体バリエーションの薬学的に許容されるプロドラッグ、並びに、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の同位体バリエーションの薬剤として活性のある代謝物も、本発明の範囲内である。
【００８２】
本発明の更なる実施形態は、ＡＭＰＡ受容体活性に媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又は当該疾患、障害、若しくは医学的状態と診断された対象を治療する方法であり、この方法は、有効量の、以下の式（Ｉ）の化合物
【００８３】
【化１１】
2018514543.tif 000018
［式中、
Ｒ1は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｚ1及びＺ2は、独立してＣ又はＮであり、
ここで、Ｚ1又はＺ2の一方のみは、Ｎであってよく、
（Ａ）Ｚ1及びＺ2がＣのとき、
Ｒ2は、−ハロ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−ＣＮ、及び−ＣＨ2ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ；−ＣＨ＝ＣＨ2；−Ｃ1〜5ハロアルキル；−Ｃ1〜5ハロアルコキシ；−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ；−Ｏ−ＣＨ2ＣＮ；−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン；−Ｏ−チアゾール、−ＣＮで置換されたシクロプロピル；−ＣＮで置換された−シクロブチル；フェニル；−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＯＣＨ3で置換されたフェニル；シクロプロピル、ピリジル；−Ｆ、−ＯＣＨ3又は−ＣＦ3で置換されたピリジル；１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；２−イソプロピルピラゾール−３−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）；ピリミジン−５−イル；−ＮＨＣＨ2−フリル；２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル；及び１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
（Ｂ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2がＣ1〜5アルキルであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、及び２−フルオロフェニルからなる群から選択され、
（Ｃ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ2が−Ｃ1〜5アルコキシであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−Ｏ−ベンジル、及び−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2−フェニルからなる群から選択され、
（Ｄ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ5がＨのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、及び−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキル、−ＯＣＨ3で置換されたピペリジン、−ＣＯ2ｔＢｕで置換された−Ｏ−アゼチジン、２つの−Ｆで置換された−Ｏ−ＣＨ2シクロプロピル、及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、及び−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択され、
（Ｅ）Ｚ1又はＺ2のうちの一方がＮのとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ又は−Ｃ1〜5ハロアルキルであり、
Ｒ4は、Ｈ及び−Ｃ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ5は、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Ｚ1がＮのとき、Ｒ3は存在せず、
あるいは、
（Ｆ）Ｚ1及びＺ2がＣであり、かつＲ3及びＲ5がＨであるとき、
Ｒ2は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、及び−Ｃ1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
Ｒ4は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜5アルキルからなる群から選択される］、
及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物から選択される少なくとも１つの化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００８４】
本発明の一実施形態では、ＡＭＰＡ受容体活性に媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又は当該疾患、障害、若しくは医学的状態と診断された対象を治療する方法であり、この方法は、有効量の、式（ＩＡ）（並びに式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ））の化合物、式（ＩＡ）（並びに式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ））の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＡ）（並びに式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ））の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）（並びに式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ））の薬剤として活性のある代謝物から選択される少なくとも１種類の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００８５】
グルタミン酸受容体のＡＭＰＡサブタイプは、中枢神経系における興奮性シナプスのシナプス後膜上に主に発現するグルタミン酸開口型イオンチャネルである。ＡＭＰＡ受容体は、サブユニットからなる四量体として、構築される。哺乳類は、４つのＡＭＰＡ受容体サブユニットを発現し、これらのサブユニットは、ＧｌｕＡ１〜ＧｌｕＡ４と呼ばれる。本来の環境下では、細孔形成性のＧｌｕＡ四量体は、多くの補助タンパク質と直接的、又は間接的な関連性を有する。ＡＭＰＡ受容体複合体に関与し得るこれらの広範なタンパク質類により、ニューロンのシナプスにおける応答特性の調節能力は著しく高められる。
【００８６】
ＡＭＰＡ受容体は、シナプス間隙を介した高速な神経伝達の多くを媒介する。しかしながら、ＡＭＰＡ受容体活性のＣＮＳ内における遍在性は高く、そのため、一般的な拮抗作用は、ＣＮＳのほとんどの部分に影響し、運動失調、鎮静作用、及び／又はめまいなどの、望ましくない影響が引き起こされ、こうした影響は、全ての既知の一般的なＡＭＰＡ受容体アンタゴニストに共通している。
【００８７】
上述した副作用による問題を回避するため、本明細書では、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節によって、効果的な治療薬を提供すると共に、非選択的なＡＭＰＡ受容体調節因子の投与に関連する副作用を回避又は低減することが提案される。ＴＡＲＰγ８は、海馬及び毛皮質において主に発現され、ＴＡＲＰγ２は、小脳において主に発現される。一態様においては、ＴＡＲＰγ８の選択的調節により、小脳においてより多く存在するＴＡＲＰγ２−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の調節を避けて、これによって、一般的な（非ＴＡＲＰγ依存性／非選択的）ＡＭＰＡ拮抗作用に関連する副作用を低減できる可能性がある。
【００８８】
例えば、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節は、一般的な（非ＴＡＲＰ依存性／非選択的）ＡＭＰＡアンタゴニストに関連する副作用（例えば、鎮静作用、運動失調、及び／又はめまい）が少ない、効果的な抗発作／抗てんかん治療薬と考えられる。同様に、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節によって、海馬の過剰興奮を抑制することにより、統合失調症の症状を正常化させることができ、また、後発的な海馬の体積の減少を予防することができる。更なる例では、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節により、海馬の興奮を選択的に弱めることで、双極性障害の患者に対して有益な治療効果を提供し得る。同様に、海馬内でのＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節は、効果的な抗不安薬を提供することもできる。
【００８９】
したがって、本明細書では、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節因子である、化合物が提供される。ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節因子である化合物により、一般的な（非ＴＡＲＰ依存性／非選択的）ＡＭＰＡ受容体調節因子の副作用（例えば、鎮静作用、運動失調、及び／又はめまい）が緩和され、かつ／又はなくなる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本明細書では、ＴＡＲＰγ８タンパク質に関連する、ＧｌｕＡ１受容体を含む複合体の活性を選択的に調節する化合物が提供される。
【００９１】
一実施形態では、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節とは、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的拮抗作用を指す。他の実施形態では、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節は、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的部分的阻害を指す。更なる実施形態では、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的拮抗作用は、ＴＡＲＰγ８−関連ＡＭＰＡ受容体複合体のネガティブなアロステリック調節を指す。
【００９２】
本発明は、ＡＭＰＡ受容体活性に媒介される疾患、障害、若しくは状態と診断されたか、又は当該疾患、障害、若しくは状態に罹患している対象を治療するために、本明細書に記載する化合物を使用する方法に関する。これらの方法は、対象に、本発明の化合物を投与することによって達成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、ＴＡＲＰγ８関連ＡＭＰＡ受容体複合体の調節に関して選択的である。
【００９３】
ＡＭＰＡ受容体媒介性疾患、障害、又は状態としては、以下に限定されるわけではないが、脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙直、食品毒による神経障害、各種神経変性病、各種精神疾患、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害（ギランバレー症候群）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーバ−ビニャーミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック病、バロー病、ＨＩＶ−若しくはＨＴＬＶ−脊髄症、進行性多巣性白質脳症、二次的脱髄障害（ＣＮＳ紅斑性狼瘡、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、限局性脳血管炎など）、統合失調症、うつ病、及び双極性障害などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＡ媒介性の疾患、障害、又は状態は、うつ病、不安障害、不安うつ病、心的外傷後ストレス障害、てんかん、統合失調症、前駆期統合失調症、又は認知障害である。
【００９４】
実施形態の一群において、ＡＭＰＡ受容体媒介性の疾患、障害、又は状態は、海馬の過剰興奮に関連する状態である。一実施形態において、本明細書では、必要とする対象への本明細書に記載する化合物の投与を含む、脳の海馬の活性を選択的に鎮める方法が提供される。一実施形態では、本明細書において、必要とする対象への本明細書に記載する化合物の投与を含む、うつ病である、ＡＭＰＡ受容体媒介性の疾患、障害、又は状態の治療のための方法が提供される。本明細書で使用するとき、うつ病には、大うつ病、精神病性うつ病、持続性抑うつ障害、産後うつ病、季節性感情障害、他の抗うつ薬に抵抗性のうつ病、双極性障害に関連する躁うつ病、心的外傷後ストレス障害などが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本明細書において、必要とする対象への本明細書に記載する化合物の投与を含む、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、ＡＭＰＡ受容体媒介性の疾患、障害、又は状態の治療のための方法が提供される。他の実施形態では、本明細書において、必要とする対象への本明細書に記載する化合物の投与を含む、てんかん、統合失調症、又は前駆期統合失調症である、ＡＭＰＡ受容体媒介性の疾患、障害、又は状態の治療のための方法が提供される。更なる他の実施形態では、本明細書において、必要とする対象への本明細書に記載する化合物の投与を含む、認知障害である、ＡＭＰＡ受容体媒介性の疾患、障害、又は状態の治療のための方法が提供される。本明細書で使用するとき、認知障害には、軽度の認知障害、記憶喪失、認知症、せん妄、不安障害、気分障害、精神病性障害に関連する認知障害などが含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、疾患の予防に効果的であり、例えば、疾患、状態、又は障害にかかりやすいと考えられるものの、まだ、疾患の病状又は徴候を経験していないか又は表していない個人において、その疾患、状態、又は障害を予防することなどが挙げられる。
【００９６】
以下の詳細な説明から及び本発明の実践によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【００９７】
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の詳細を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用された特許を含む刊行物の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９８】
特定の定義
本明細書で使用するとき、用語「含む」、「含有する」及び「含む」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００９９】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ1〜6アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ1〜5アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び、当技術分野における通常の技術水準及び本明細書で提供される教示に照らして、前述の例のいずれかと均等と考えられる基が挙げられる。
【０１００】
用語「ハロアルキル」は、直鎖又は分枝鎖アルキル基であって、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有し、かつ、水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子で置き換えられているものを指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ1〜6ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ1〜5ハロアルキル基である。１つの例示的な置換基は、フルオロである。本発明の好ましい置換アルキル基には、トリフルオロメチル基のようなトリハロゲン化アルキル基が挙げられる。ハロアルキルとしては、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する単環式の非芳香族系炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びこれらに類するものが挙げられる。
【０１０２】
用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ1〜6アルコキシ基である。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ1〜5アルコキシ基である。アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。
【０１０３】
用語「ハロアルコキシ」は、直鎖又は分岐鎖アルキル基であって、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有し、かつ、水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子で置き換えられているものを含む。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、Ｃ1〜6ハロアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、Ｃ1〜5ハロアルコキシ基である。ハロアルコキシとしては、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
用語「チオフェニル」と「チエニル」は同じ意味で用いられる。
【０１０５】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【０１０６】
用語「ベンジル」と、−ＣＨ2−フェニルは同じ意味で用いられる。
【０１０７】
用語「置換されている」は、指定された基又は部分が１つ又は２つ以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換」は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。用語「置換されていていてもよい」は、特定の基が非置換であるか、又は１つ若しくは２つ以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場合、その置換は、その系上の結合価の許容するどの位置でも起こることが意図される。指定された部分又は基が、置換されていていてもよい、又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合には、そのような部分又は基は、非置換であるものと理解される。
【０１０８】
用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合部位に隣接した両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、並びに結合部位に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位において置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置を更に明らかにするため、以下に説明するように、２つの異なるオルト位は、オルト及びオルト’と表され、２つの異なるメタ位は、メタ及びメタ’と表される。
【０１０９】
【化１２】
2018514543.tif 000019
【０１１０】
ピリジル基上の置換基をいう場合、用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、ピリジル環の結合部位に関する置換基の位置をいう。例えば、以下の構造は、オルト位にＸ1置換基、メタ位にＸ2置換基、及びパラ位にＸ3置換基を有する３−ピリジルを記載したものである。
【０１１１】
【化１３】
2018514543.tif 000020
【０１１２】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に記載されている全ての量は、実際の所定の値を指すことを意味し、更にまた、そのような所定の値の実験及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当業者によって妥当に推論され得るそのような所定の値の近似値を指すことを意味すると理解される。収率を百分率として示す場合にはいつでも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な実体の最大量に関する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
【０１１３】
本明細書で使用するとき、用語「緩衝された」溶液又は「緩衝」液は、それらの標準的な意味に従って同義的に使用される。緩衝された溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、これらの選択、使用及び機能は、当業者に公知である。例えば、とりわけ、緩衝溶液、及び、緩衝剤成分の濃度がどのように緩衝剤のｐＨに関係するかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５ｔｈ  ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝された溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ4及びＮａＨＣＯ3を溶液に１０：１の重量比で添加することにより得られる。
【０１１４】
本明細書に示す式はいずれも、その構造式で表される構造を有する化合物のみならず、特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー型で存在し得る。一般式で表される化合物の光学異性体及びこれらの混合物の全てが当該式の範囲内であるとみなされる。このように、本明細書に示すいかなる式も、そのラセミ体、１種又は２種以上のエナンチオマー型、１種又は２種以上のジアステレオマー型、１種又は２種以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すと意図される。その上、特定の構造は、幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。
【０１１５】
同じ分子式を有するが性質において異なるか、又はその原子の結合の配列において異なるか、又は空間におけるその原子の配置において異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。空間におけるその原子の配置において異なる異性体を、「」と呼ぶ。
【０１１６】
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば不斉中心が異なる４つの基に結合する場合、１対のエナンチオマーが生じ得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、カーン・プレログのＲ−及びＳ−順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって、右旋性若しくは左旋性（即ち、それぞれ（＋）異性体又は（−）異性体）として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物として、存在し得る。等比率のエナンチオマーを含む混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【０１１７】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の相互交換可能な形態であり、水素原子及び電子の置き換えにおいて変動する化合物をいう。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、等価であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であって、これらは、酸又は塩基による処理により、同様に形成される。
【０１１８】
互変異性体形態は、目的の化合物の最適な化学的反応性及び生物学的活性の達成に関連し得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の不斉中心を有し得る。したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として作製することができる。
【０１２０】
そうでないことが示されない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は呼称は、個々のエナンチオマーと、それらのラセミ混合物又はそれ以外の混合物との両方を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該分野で周知である。
【０１２１】
特定の例は、絶対エナンチオマーとして示される化学構造を含むが、未知の配置のエナンチオピュアな物質を示すことを意図する。これらの場合、対応する立体中心の絶対立体化学が未知であることを示すために、（Ｒ*）又は（Ｓ*）が、名称において使用される。従って、（Ｒ*）と名付けられた化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有するエナンチオピュアな化合物をいう。絶対立体化学が確認されている場合、構造は、（Ｒ）又は（Ｓ）を用いて命名される。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、「回転異性体」、即ち異なる配座に至る回転が妨害されて、それによって１つの配座異性体からもう１つの配座異性体に変換するための回転エネルギー障壁が克服される場合に起こる配座異性体としても存在し得る。
【０１２３】
【数１】
2018514543.tif 000021
は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、
【０１２４】
【数２】
2018514543.tif 000022
は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。
【０１２５】
【数３】
2018514543.tif 000023
は、分子の残部と繋がっている箇所を示したものである。
【０１２６】
更に、本明細書に示すいかなる式も、こうした化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにそれらの混合物を、たとえこれらの形態が明示されていなくても指すと意図される。特定の式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物、又は式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として得られ得る。溶媒和物は、溶液で又は固体若しくは結晶の形態で、本発明の化合物と１つ又は２つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物である。加えて、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の特定の結晶型、又は式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の薬学的に許容される塩は、共結晶として得られ得る。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶型で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶型は、本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、結晶型で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの多形型のうちの１つで、結晶形態の混合物として、多形型として、又は非晶質型として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で、１つ又は２つ以上の結晶型及び／又は多形型の間で変換される。
【０１２７】
本明細書に記載の化合物の言及は、以下のいずれか１つへの言及を表す：（ａ）そのような化合物の実際に列挙された形態、及び（ｂ）当該化合物の命名のときに考慮される、化合物が存在する媒質中でのそのような化合物の任意の形態。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨなどの化合物について言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)及びＲ−ＣＯＯ-(sol)の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)は、例えば、錠剤又は他のある種の固体の医薬組成物又は調製物中に存在し得る固体化合物を指し、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)は、溶媒中での化合物の非解離型を指し、Ｒ−ＣＯＯ-(sol)は、溶媒中での化合物の解離型、例えばそのような解離型がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ-を生じる他の任意の実体に由来するかによらず、水性環境中での化合物の解離型などを指す。別の例として、「ある実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、そのような曝露が起こる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの形態に、そのような実体を曝露することを指す。また別の例として、「ある実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒質中に存在する、そのような実体の化学的に妥当な形態の実体が、（ｂ）そのような反応が起こる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に妥当な形態と、反応を起こすことを指す。この点に関して、そのような実体が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒質中に存在することで、実体がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ-(aq)［ここで、下つき文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す］などの化学種に曝露されると理解される。これらの命名の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例を他の官能基に関しても示すことができると理解され、そのような官能基には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバ、例えばアミン中の窒素メンバ、及び化合物を含有している媒質中で公知の様式に従って相互作用又は変換を起こす他の任意の基が挙げられる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化及び脱プロトン化が含まれる。本明細書ではこの点に関して更なる例を示さないが、その理由は、所定の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に公知であるからである。
【０１２８】
別の実施形態では、明確に両性イオン型で命名されていないとしても、両性イオンを形成することがわかっている化合物を参照することにより、両性イオン性化合物は本明細書に包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、周知であり、しかも定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前である。この点で、両性イオンという名称は、分子実体の辞書である、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。一般的によく知られているように、両性イオン又は両性イオン性化合物は、正反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は「分子内塩」という用語で呼ばれる場合もある。これらの化合物を「双極性イオン」と呼ぶ文献もあるが、この用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。これらの用語の公知の十分に確立された意味における、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極子イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当業者によってそのように認識されるであろう。当業者により認識されるであろうそれぞれの実施形態を示す必要はないことから、本発明の化合物に関連する両性イオン化合物の構造は、本明細書には明示されない。しかしながら、それらも本発明の実施形態の一部である。所定の化合物を様々な形態に導く、所定の媒質中での相互作用及び変換は、当業者に周知であることから、この点についての更なる例は本明細書には提供されない。
【０１２９】
また、本明細書に示すいかなる式も、当該化合物の非標識型のみならず同位体標識型も表わすと意図される。同位体標識化合物は、１個又は２個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込むことが可能な同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いた）、反応動力学研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出又は造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定を含む）、又は患者の放射線治処置で用いるのに有用である。詳細には、18Ｆ又は11Ｃ標識付き化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特別に好適であり得る。更に、重水素又は三重水素（即ち、2Ｈ、3Ｈ）などのより重い同位体による置換によって、例えば、長いインビボ半減期又は低い用量条件などの、高い代謝安定性に起因する特定の治療上の効果を得られる場合がある。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、以下に記載のスキーム、又は実施例及び調製において開示する手順を実施することで調製することができる。
【０１３０】
本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定された可変部に関して可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他のいずれかの場所に現れる可変部に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定リストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の場所に位置する同じ可変部に関する種の選択とは独立している。
【０１３１】
指定及び命名法に関する上述の解釈に従えば、本明細書において１つの組み合わせに明白に言及することは、化学的に意味がある場合で特に指示がない限り、そのような組み合わせの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されている組み合わせのサブセットについて可能な実施形態のそれぞれについて言及することを意味するとして理解される。
【０１３２】
置換基の用語の第１の例として、置換基Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2のいずれかであり、かつ、置換基Ｓ2exampleがＳ3及びＳ4のいずれかである場合、これらの指定は、Ｓ1exampleをＳ1とし、Ｓ2exampleをＳ3とする選択、Ｓ1exampleをＳ1とし、Ｓ2exampleをＳ4とする選択、Ｓ1exampleをＳ2とし、Ｓ2exampleをＳ3とする選択、Ｓ1exampleをＳ2とし、Ｓ2exampleをＳ4とする選択、及びこれらの選択のうちの各々の均等物により与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、簡明さのため、限定的な意味ではなく、より短い用語「Ｓ1exampleは、Ｓ1及びＳ2のいずれかであり、Ｓ2exampleは、Ｓ3及びＳ4のいずれかである」を用いる。上述の一般的表現で記述した置換基の用語に関する第１の例は、本明細書に記述する様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基に関して本明細書で提供される前述の規則は、可能な場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ6、Ｚ1、Ｚ2、ＰＧ、ＬＧ、Ｒa、Ｈａｌ1、及びＨａｌ2、並びに、本明細書で使用される任意の他の一般的な置換基記号などにも拡張される。
【０１３３】
その上、いずれかの構成要素又は置換基に関して２つ以上の指定がある場合、本発明の実施形態は、列挙により指定されたものから、独立して選択することにより、また、これらの均等物から作り出し得る様々な組み分けを含む。置換基用語の第２の例として、本明細書において、置換基ＳexampleがＳ1、Ｓ2、及びＳ3のうちのいずれかであると記載された場合、この列挙により、ＳexampleがＳ1である、ＳexampleがＳ2である、ＳexampleがＳ3である、ＳexampleがＳ1及びＳ2のいずれかである、ＳexampleがＳ1及びＳ3のいずれかである、ＳexampleがＳ2及びＳ3のいずれかである、ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3のうちのいずれかである、並びに、Ｓexampleがこれらの選択のうちの各々の均等物である場合の、本発明の実施形態が示される。したがって、本明細書では、簡明さのため、限定的な意味ではなく、より短い用語「Ｓexampleは、Ｓ1、Ｓ2、及びＳ3のいずれかである」を用いる。上記に一般的表現で述べた置換基の用語に関する第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の指定を例示するためのものである。置換基に関して本明細書で提供される前述の規則は、可能な場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ6、Ｚ1、Ｚ2、ＰＧ、ＬＧ、Ｒa、Ｈａｌ1、及びＨａｌ2、並びに、本明細書で使用される任意の他の一般的な置換基記号などにも拡張される。
【０１３４】
命名法「Ｃi〜j」（ｊ＞ｉ）について、置換基の一群について本明細書で適用される際は、本発明の実施形態において、ｉ〜ｊ（ｉ及びｊを含む）である炭素原子メンバ数の各々が、独立して実在していることを意味する。例を挙げると、用語「Ｃ1〜3」は、１つの炭素原子メンバ（Ｃ1）を有する実施形態、２つの炭素原子メンバ（Ｃ2）を有する実施形態、及び３つの炭素原子メンバ（Ｃ3）を有する実施形態を、独立して示す。
【０１３５】
用語「Ｃn〜mアルキル」は、直鎖状であるか又は分岐鎖状であるかを問わず、ｎ≦Ｎ≦ｍ（ｍ＞ｎ）である、総数Ｎの炭素原子メンバを鎖中に含む脂肪族鎖を指す。本明細書で言及されるいずれの二置換基も、１つよりも多くの結合の可能性が認容される場合には、それらの様々な可能性を包含することを意図している。例えば二置換基−Ａ−Ｂ−（ただし、Ａ≠Ｂ）と言う場合、本明細書では、Ａが第１の置換員と結合しており、Ｂが第２の置換員と結合しているような二置換基を指し、更に、Ａが第２の置換員と結合しており、Ｂが第１の置換員と結合しているような二置換基も指すものである。
【０１３６】
また、本発明には、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物、好ましくは上述した化合物、及び本明細書で例示した特定の化合物の薬学的に許容される塩、並びに、そうした塩を用いた治療方法も同様に含まれる。
【０１３７】
用語「薬学的に許容される」とは、連邦若しくは州政府の規制機関、又は米国以外の国の相当機関によって認可されているか、若しくは認可可能であること、又は、動物及び特にヒトに用いるための、米国薬局方若しくは他の一般的に知られた薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１３８】
「薬学的に許容される塩」とは、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩であって、毒性がないか、生物学的に許容可能であるか、又は、対象への投与に関して生物学的に好適であるものを意味する。これは、特許化合物の所望の薬学的活性を保有しているべきである。概要は、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。薬学的に許容される塩の例は、薬学的に有効であり、なおかつ過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適した塩である。式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物は、十分に酸性である基、十分に塩基性である基、又は両タイプの官能基を有し得ることから、多くの無機塩基又は有機塩基、及び無機酸又は有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。
【０１３９】
薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【０１４０】
式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物が塩基性窒素を含有する場合、薬学的に許容される塩として望ましいものを、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法により調製できる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などの無機酸、又は、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸若しくはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくはケイ皮酸など）、スルホン酸（ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸、本明細書の例で与えられた酸などの任意の酸の適合性のある酸混合物、及び、当技術分野における通常の技術水準に照らした、均等物又は可能な代替物として認識される任意の他の酸又は混合物による、遊離塩基の処理。
【０１４１】
式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物がカルボン酸又はスルホン酸などの酸である場合、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機塩基又は有機塩基で処理することにより、所望の薬学的に許容される塩を調製でき、ここで、無機塩基又は有機塩基としては、例えば、（１級、２級、又は３級）アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書で記載する例に示されたものなどの塩基の任意の適当な混合物、当技術分野における通常の技術水準に照らして、均等と考えられる、任意の他の塩基及びそれらの混合物又は認容可能な代替物などがある。好適な塩の例としては、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン、及びアルギニンなどのアミノ酸に由来する有機塩、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、１級、２級、３級アミン、並びに、トロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなどの環状アミン、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムなどに由来する無機塩などが挙げられる。
【０１４２】
また、本発明は、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的に許容されるプロドラッグなどを用いた治療方法に関する。用語「プロドラッグ」とは、対象への投与後に、ソルボリシス若しくは酵素による開裂などの化学プロセス若しくは生理学的プロセスを介して、又は生理学的条件下にて、ｉｎ  ｖｉｖｏに本化合物を産生する（例えば、生理学的ｐＨに置かれたプロドラッグが式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物に変換される）指定の化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、無毒性であるか、生物学的に許容可能であるか、又は対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な操作手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【０１４３】
例示的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシル、又はカルボン酸基に、アミド又はエステル結合を介して共有結合した、アミノ酸残基、又は、２つ以上の（例えば、２つ、３つ、又は４つ）アミノ酸残基からなるポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号で表わされる天然に存在する２０種類のアミノ酸のみならず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βーアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
【０１４４】
プロドラッグの更なる種類を、例えば、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の構造における遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することによって、産生させることができる。アミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン、及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから誘導されるアミドが挙げられる。第二級アミンには、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから誘導されるアミドが挙げられる。本発明のエステルの例には、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグはまた、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概略が示されている手順に従って、遊離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することにより調製することも可能である。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体もまた、プロドラッグを生じ得る。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもまた、プロドラッグを生成し得る。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、１個又は２個以上のエーテル、アミン若しくはカルボン酸官能基で置換されていていてもよいアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は、上述のアミノ酸エステルである）としてヒドロキシ基を誘導体化することもプロドラッグを生じるために有効である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記載されているように調製することができる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。そのようなプロドラッグ部分の全てにエーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基が組み込まれている可能性がある。
【０１４５】
また、本発明は、同様に本発明の方法で使用され得る、式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物の薬剤として活性のある代謝物に関する。「薬剤として活性のある代謝物」とは、（可能な場合）式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物又はその塩の、体内での代謝による薬剤として活性のある産生物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６、Ｓｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
【０１４６】
本発明の式（Ｉ）（並びに式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＡ））の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、並びに薬剤として活性のある代謝物は、本発明の方法におけるＡＭＰＡ受容体の調節因子として有用である。化合物は、そのような調節物質として、拮抗薬、作動薬、又は逆作動薬として作用することができる。用語「調節因子」には、阻害剤と活性化剤の両方が含まれ、ここで、「阻害剤」とは、ＡＭＰＡ受容体の発現又は活動について抑制、防止、非活性化、脱感作（desensitize）、又はダウンレギュレートする化合物を指し、「活性化剤」とは、ＡＭＰＡ受容体の発現又は活動について、増加、活性化、促進、感作、又はアップレギュレートする化合物である。
【０１４７】
用語「薬学的に許容されるビヒクル」とは、本発明の化合物の投与に用いられる希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的組成物に添加されるか、そうでなければ作用物質の投与を容易にするビヒクル、担体又は希釈剤として用いられ、かつそれらと適合性がある、非毒性であり、生物学的に許容される、そうでなければ患者に投与するのに生物学的に適した物質、例えば不活性物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４８】
用語「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において同じ意味で使用される。
【０１４９】
何らかの疾患又は障害に関する用語「治療する」又は「治療」は、一実施形態では、その疾患又は障害を緩和すること（即ち、疾患又は疾患の臨床的症状のうちの少なくとも１つの進行を阻止又は抑制すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、対象により認識され得ない少なくとも１つの身体的パラメータを寛解させることを指す。なお別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか又はその両方において、疾患又は障害を調節することを指す。なお別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延することを指す。
【０１５０】
本発明による治療方法では、そのような疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか、又は当該疾患、障害、若しくは状態と診断された対象に、本発明による薬剤の治療的有効量を投与する。「治療有効量」は、指定の疾患、障害又は状態に対してそのような治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的利益を一般にもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの通常の方法によって、並びに日常的な要素、例えば、投与様式若しくは経路又は薬剤送達、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤への応答、治療する医者の判断を考慮に入れることによって、確定することができる。化合物の用量の例は、１回若しくは分割用量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で、対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、好適な投与量の例示的範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、又は約１０ｍｇ〜約２．５ｇ／日である。
【０１５１】
「本発明の化合物」及び同等の表現は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を包含することが意図され、この表現は、薬学的に許容される塩及び文脈が容認する場合は溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されていても、いなくても、それらの塩及び文脈が容認する場合は溶媒和物を包含することが意図される。
【０１５２】
患者の疾患、障害又は状態の改善が生じると、用量を予防的又は維持的治療のために調整することができる。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方を、症状に応じて所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減することができる。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和される場合は、治療を停止してもよい。しかしながら、症状が再発する場合には、患者は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
【０１５３】
加えて、本発明の化合物を追加の活性成分と組み合わせて、上記状態の治療に使用することができる。追加の活性成分を、本発明の化合物と別々に同時投与することもできるし、又はそのような作用物質を本発明の医薬組成物に含めることもできる。例示的な実施形態において、追加の活性成分は、オレキシン活性が媒介する状態、障害又は疾患の治療に有効であることが知られている又は発見されているもの、例えば、別のオレキシン調節因子又は特定の状態、障害若しくは疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物である。こうした組み合わせは、（例えば、本発明の活性剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることにより）有効性を増加させること、１つ又は２つ以上の副作用を減少させること又は本発明の活性剤の必要用量を減少させることに役立ち得る。
【０１５４】
本発明の化合物を、単独で又は１つ又は２つ以上の追加の活性成分と組み合わせて使用して、本発明の医薬組成物を処方する。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効量の少なくとも１つの本発明の化合物と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
【０１５５】
１つ又は２つ以上の投与単位の活性剤を含有する医薬組成物の送達形態は、適切な薬学的賦形剤及び当業者に既知であるか、又は利用可能になる配合技術を用いて調製することができる。組成物は、本発明の方法において、適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸内、局所若しくは眼経路により又は吸入により投与することができる。
【０１５６】
調合剤は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉末剤、液体調合剤又は坐剤の形態であり得る。好適には、本組成物は、静脈内輸液、局所投与又は経口投与用に調合される。
【０１５７】
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤又はカプセルの形態で、又は溶液、乳液若しくは懸濁液として提供され得る。経口組成物の調製では、本化合物は、例えば１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量になるように調合され得る。例えば、１日当たり約５ｍｇ〜５ｇの１日の総用量は、１日１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成され得る。
【０１５８】
経口錠は、薬学的に許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤と混合した本発明に従う化合物を含み得る。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース及びアルギン酸が、適切な崩壊剤である。結合剤には、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。望ましい場合、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような材料で被覆して、胃腸管内での吸収を遅延させてもよいし、又は腸溶性被覆により被覆してもよい。
【０１５９】
経口投与用カプセルには硬及び軟ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するため、本発明の化合物を、固体、半固体又は液体希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチンカプセル剤は、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油のような油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。
【０１６０】
経口投与用の液体剤は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態であってもよいし、あるいは使用前における水若しくは他の適切なビヒクルによる再構成のために、凍結乾燥されていてもよいし、又は乾燥させた製品として提示されてもよい。このような液体組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び所望に応じて矯味剤又は着色剤を任意に含んでよい。
【０１６１】
本発明の活性剤を非経口経路により投与することもできる。例えば、組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油中で提供され得る。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張食塩水が挙げられる。そのような形態は、アンプル又は使い捨て注射装置のような単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルのような多用量形態又は注射可能製剤を調製するために使用できる固体形態若しくは予濃縮液により提示され得る。例示的な注入用量は、数分間から数日間の範囲の期間にわたって約１〜１０００μｇ（.mu.g）／ｋｇ／分の範囲の、薬学的担体と混合された化合物であり得る。
【０１６２】
局所投与では、化合物を、ビヒクルに対して、約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で薬学的担体と混合することができる。本発明の化合物の別の投与様式は、経皮送達を行うパッチ製剤を利用することができる。
【０１６３】
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を、経鼻又は経口吸入により、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）により投与することも可能である。
【０１６４】
ここに本発明の方法に有用な例示的な化合物を、下記の一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の特定の例を参照することにより記載する。本明細書に示す様々な化合物を得るために、適宜保護を用い、あるいは用いずに、最終的に望ましい置換基を反応スキーム全体にわたって担持させることで、所望の生成物が生成されるよう、出発材料を適切に選択することができることを当業者は理解するであろう。別法として、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームにわたって担持されかつ適宜望ましい置換基と置き換わり得る適切な基を用いることが必要であるか、あるいはその方が好ましいこともある。特に指示がない限り、各可変部は、式（Ｉ）並びに式（ＩＡ）に関して上に定義されたとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、密閉圧力容器において溶媒の通常の還流温度を上回って実施することもできる。
【０１６５】
略語
【０１６６】
【表３】
2018514543.tif 000024
【０１６７】
調製例
ここに本発明の方法に有用な例示的な化合物を、下記の一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することにより記載する。
【０１６８】
【化１４】
2018514543.tif 000025
【０１６９】
スキームＡによると、Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ5は、−Ｃｌであり、Ｒaは、Ｈである、式（ＩＩｄ）のフェノール化合物を、当業者に公知の条件下で、保護基（ＰＧ）により保護する。ここで、ＰＧは、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）などの従来のフェノール保護基である。続いて、メタル化し、その後ハロゲン化することにより、式（ＩＩＩｄ）の化合物が得られる。例えば、保護したフェノールを、−７８℃などの温度の、ＴＨＦなどの好適な溶媒中の、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）などの強塩基及びヨウ素などの求電子性のハロゲン源と反応させることにより、Ｈａｌ1は、−Ｉであり、ＰＧは、メトキシメチルエーテルである、式（ＩＩＩｄ）の化合物が得られる。当業者に公知の条件を用いた、式（ＩＩＩｄ）の化合物の保護基の除去により、Ｒ2aが−ＯＨである、式（ＩＶ）の化合物が得られる。例えば、２０〜５０℃の範囲の温度の、ジオキサン、エーテルなどの溶媒中のＨＣｌなどの酸との反応により、式（ＩＶ）の化合物が得られる。好ましい方法では、この酸は、ジオキサン中のＨＣｌである。同様の方法ではＺ1又はＺ2の一方は、Ｎであり、Ｒ5は、−Ｃｌであり、Ｒaは、Ｈである、式（ＩＩｄ）の化合物を、既に記載した方法を用いて、好適な保護基により同様に保護し、式（ＩＩＩｄ）の化合物を得る。既に記載したメタル化／ハロゲン化条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることにより、Ｚ1又はＺ2の一方は、Ｎであり、Ｒ5は、−Ｃｌであり、Ｒaは、Ｈであり、Ｈａｌ1は、−Ｉである、式（ＩＶ）の化合物が得られる。当業者に公知の条件を用いた、式（ＩＩＩ）の化合物の保護基の除去により、Ｒ2aが−ＯＨである、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【０１７０】
代替的な方法において、Ｒaは、−Ｃ1〜5ハロアルキルであり、Ｒ5は、−Ｃｌである、式（ＩＩｄ）の化合物を、−７８℃などの温度にて、ＴＨＦなどの好適な溶媒中のｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）などの強塩基、及び、Ｉ2、Ｂｒ2、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などの求電子性のハロゲン源で、脱プロトン化することにより、Ｈａｌ1は、−Ｉ又は−Ｂｒであり、Ｒ2aは、−Ｃ1〜5ハロアルコキシであり、Ｒ5は、−Ｃｌである、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【０１７１】
Ｚ1及びＺ2は、Ｃであり、Ｒ4aは、−ＯＨ、Ｒ5は、−Ｃｌ、Ｒaは、−Ｃ1〜5ハロアルキルである、式（ＩＩｄ）のフェノール化合物を、温度約０℃〜室温のトルエンなどの溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、リン酸カリウムなどの好適な塩基と反応させることにより、Ｒ4aは、−ＯＬＧ（ＬＧは、トリフラートである）である、活性化した式（ＩＩＩａ）の化合物が得られる。式（ＩＩＩａ）の化合物の−ＯＬＧ（ＬＧは、トリフラートである）を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、従来の加熱法を用い、１２０℃などの温度にて、シアン化亜鉛などのシアン化源で置換すると、Ｒ4aが−ＣＮである、式（ＩＩＩａ）のベンゾニトリル化合物が得られる。Ｒ4aが−ＣＮである、式（ＩＩＩａ）のベンゾニトリル化合物を、亜鉛クロロ２，２，６，６−テトラメチルピペリジド塩化リチウム錯体（zinc chloro 2,2,6,6-tetramethylpiperidide lithium chloride complex）（ＴＭＰＺｎＣｌ*ＬｉＣｌ）などの混合Ｚｎ／Ｌｉ塩基によって、ＴＨＦなどの好適な溶媒中にて、従来の加熱法を用い、６０℃などの温度にて、１６時間にわたって、脱プロトン化し、続いて、ヨウ素などの求電子剤で、６０℃などの温度にて処理することにより、Ｒ4は、−ＣＮであり、Ｈａｌ1は、−Ｉである、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【０１７２】
【化１５】
2018514543.tif 000026
【０１７３】
スキームＢによると、Ｒ5は、ハロであり、Ｚ1又はＺ2は、Ｃ又はＮであり（ここで、Ｚ1及びＺ2が両方共Ｎになることはできない）、Ｈａｌ1は、−Ｉであり、Ｒaは、Ｈである、式（Ｖ）の化合物を、水酸化カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、アセトニトリル、ＤＭＦ、水などの好適な溶媒中で、従来の加熱法及び冷却法を用いて、−７８℃〜１００℃の範囲の温度にて、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム又は（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチルなどのアルキル化試薬で処理することにより、Ｒ2は、−Ｃ1〜5ハロアルコキシである、式（ＶＩ）のジフルオロメトキシ化合物が得られる。
【０１７４】
Ｒ5は、ハロであり、Ｚ1又はＺ2は、Ｃ又はＮであり（ここで、Ｚ1及びＺ2が両方共Ｎになることはできない）、Ｈａｌ1は、−Ｉであり、Ｒaは、Ｈである、式（Ｖ）の化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中にて、従来の冷却法及び加熱法を用いて、０℃〜８０℃の範囲の温度にて、ジブロモジフルオロメタンなどのアルキル化試薬で処理することにより、式（ＶＩＩ）のブロモジフルオロメトキシ化合物が得られる。式（ＶＩＩ）のブロモジフルオロメトキシ化合物を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、従来の冷却法を用いて、−７８℃〜室温の範囲の温度にて、四フッ化ホウ酸銀などのフッ化源により処理することにより、Ｒ2は、−Ｃ1〜5ハロアルコキシである、式（ＶＩ）のトリフルオロメトキシ化合物が得られる。
【０１７５】
【化１６】
2018514543.tif 000027
【０１７６】
スキームＣによると、Ｒ2は、ハロであり、Ｒ5aは、−ＣＨ3であり、Ｈａｌ1は、−Ｉである、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＡＩＢＮ、ＡＢＣＮなどの好適な触媒の存在下で、四塩化炭素などの好適な溶媒中で、従来の加熱法を用いて、９０℃などの温度にて、ＮＢＳなどの臭素化試薬で処理することにより、Ｒ5aは、−ＣＨ2Ｂｒである、臭化メチル化合物が得られる。続いて、Ｒ5aは、−ＣＨ2Ｂｒである、臭化メチル化合物を、ＤＭＦ及び水などの好適な溶媒中にて、従来の加熱法を用いて、４０℃などの温度にて、シアン化カリウムなどのシアン化源と、反応させることにより、Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＮである、式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【０１７７】
Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＮである、式（ＩＸ）の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＮａＨなどの塩基の存在下で、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの好適な溶媒中にて、従来の冷却法を用いて、−７８℃〜室温の範囲の温度にて、ヨードメタン、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジブロモプロパンなどのアルキル化剤と更に反応させることにより、Ｒ5は、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、又はＣＮで置換された−Ｃ3〜6シクロアルキルである、式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【０１７８】
【化１７】
2018514543.tif 000028
【０１７９】
スキームＤによると、Ｒ2は、−ハロであり、Ｒ5aは、−ＣＨ2Ｂｒであり、Ｈａｌ1は、−Ｉである、式（ＩＸ）の臭化メチル化合物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＤＣＭなどの好適な溶媒中にて、市販の、又は合成により入手可能な置換されていてもよい５〜６員の複素環式アミン（モルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジンなど）と置換反応させることにより、Ｒ2は、−Ｃｌであり、Ｒ5は、５〜６員の複素環式アミン（モルホリニル、ピペリジニル、又はＮ−メチルピペラジニルなど）で置換されていてもよく、Ｈａｌ1は、−Ｉである、式（Ｘ）の化合物が得られる。
【０１８０】
【化１８】
2018514543.tif 000029
【０１８１】
スキームＤによると、Ｒ3は、−Ｂｒであり、Ｈａｌ1は、−Ｂｒである、式（ＸＩ）の化合物を、当業者に公知の条件下でアミノ化することにより、式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。例えば、Ｒ3は、−Ｂｒであり、Ｈａｌ1は、−Ｂｒである、式（ＸＩ）の化合物を、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒、ＢＩＮＡＰなどのホスフィン配位子、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）などの好適な塩基の存在下で、トルエンなどの溶媒中にて、従来の加熱法又はマイクロ波加熱法を用いて、１４０℃などの温度にて、好適な１級又は２級の環式又は非環式アミンで処理することにより、Ｒ2は、−Ｃｌであり、Ｒ3は、４−メトキシピペリジニルであり、Ｈａｌ1は、−Ｂｒである、式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。好ましい方法では、触媒は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3である。
【０１８２】
Ｒ2は、−Ｃｌ、Ｒ3は、−Ｂｒであり、Ｈａｌ1は、−Ｂｒである、式（ＶＩＩ）の化合物を、当業者に公知の鈴木反応条件下で、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2、ＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）などのパラジウム触媒、リン酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、ジオキサン、水、又はそれらの混合物などの溶媒中にて、従来の加熱法又はマイクロ波加熱法を用いて、１００℃などの温度にて、市販の、又は合成により入手可能な好適なアリール又はヘテロアリールボロン酸又はボロン酸エステルとカップリングすることにより、Ｒ2は、−Ｃｌであり、Ｒ3は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、Ｈａｌ1は、−Ｂｒである、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。
【０１８３】
【化１９】
2018514543.tif 000030
【０１８４】
スキームＥによると、Ｒ6は、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又は−Ｃ1〜5アルコキシである、市販の、又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）のイサチン化合物を、ＡｃＯＨなどの好適な溶媒中で、臭素などの求電子性のハロゲン源で処理することにより、Ｈａｌ2は、−Ｂｒである、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。式（ＸＩＶ）の化合物を、ｎ−ブタノールなどの好適な溶媒中で、従来の加熱法を用いて、８０℃などの温度にて、ヒドラジンで処理し、続いて、トリメチルアミンなどの塩基で処理し、更に、１００℃などの温度にて、加熱することにより、Ｈａｌ2は、−Ｂｒであり、Ｒ6は、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又は−Ｃ1〜5アルコキシである、式（ＸＶ）の化合物が得られる。
【０１８５】
代替的な方法において、Ｒ6は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、又は−ＣＮである式（ＸＶＩ）のインドロン化合物を、ＴＦＡなどの溶媒中で、従来の冷却法を用いて、０℃などの温度にて、ＮＢＳなどの求電子性のハロゲン源で処理することにより、Ｈａｌ2は、−Ｂｒであり、Ｒ6は、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、又は−ＣＮである、式（ＸＶ）の化合物が得られる。
【０１８６】
【化２０】
2018514543.tif 000031
【０１８７】
スキームＦによると、Ｒ1は、−Ｈ又はハロであり、Ｒ6は、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜5アルキル、−Ｃ1〜5ハロアルキル、−Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｃ1〜5ハロアルコキシ、又は−ＣＮであり、Ｈａｌ2は、−Ｂｒである、市販の、又は合成により入手可能な式（ＸＶ）の化合物を、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒、酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、ジオキサン、ＤＭＦなどの好適な溶媒中にて、従来の加熱法を用いて、６０〜８５℃の範囲の温度にて、約１２〜１８時間にわたって、ビス（ピナコラト）ジボロンで処理することにより、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。
【０１８８】
【化２１】
2018514543.tif 000032
【０１８９】
スキームＧによると、Ｈａｌ2は、−Ｂｒ、Ｒ1及びＲ6は、式（Ｉ）において定義されるとおりである、式（ＸＶ）の化合物を、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2、ＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒の存在下で、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、リン酸カリウムなどの好適な塩基を使用するか又は使用せず、トルエン、ジオキサン、水、又はそれらの混合物などの溶媒中にて、従来の加熱法又はマイクロ波加熱法を用い、１００℃などの温度にて、市販の、又は合成により入手可能な、好適に置換したフェニル又はピリジルボロン酸又はエステルと、鈴木反応でカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１９０】
【化２２】
2018514543.tif 000033
【０１９１】
スキームＨによると、Ｒ1及びＲ6は、式（Ｉ）において定義されるとおりである、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、既に記載した方法を用いて、市販の、又は合成により入手可能な、好適に置換した、上記のスキームで既に記載したような式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、又は（ＸＩＩ）の化合物と、鈴木反応でカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物を当業者に既知の方法を使用して対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＣＨ3ＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中の、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理することにより、対応する塩形態が得られる。代替的には、逆相ＨＰＬＣ精製条件により、トリフルオロ酢酸又はギ酸の塩を得る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）から、又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）からの再結晶により、結晶型を得ることができる。
【０１９３】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在する可能性がある。化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、更にジアステレオマーとして存在しうる。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【０１９４】
上述したスキームにより調製した化合物は、形態特異的な合成法又は分割により、単一形態（単一のエナンチオマーなど）として得られてもよい。上述のスキームにより調製した化合物は、代替的には、ラセミ（１：１）混合物、又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。エナンチオマーのラセミ混合物又は非ラセミ混合物が得られた場合、単体のエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィー、再結晶、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加物への誘導体化、生体変換、又は酵素変換などの、当業者に既知の従来の分離方法を用いて単離してよい。位置異性体又はジアステレオマーの混合物が得られた場合、可能であれば、クロマトグラフィー、又は結晶化などの従来の方法を用いて、単体の異性体を分離してよい。
【０１９５】
以下の具体的実施例は本発明及び好適な様々な実施形態を更に例示する目的で示すものである。
【実施例】
【０１９６】
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得ようとするとき、特に指示のない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【０１９７】
特に断らない限り、反応混合物は、室温（ｒｔ）で窒素雰囲気下、磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、溶液は、概ねＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤によって乾燥させた。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮する」場合、それらは、一般的にはロータリーエバポレータにより減圧下で濃縮した。マイクロ波照射条件下の反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（マイクロ波反応器）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ装置において行った。
【０１９８】
連続フロー条件下で実施された反応に関して、「ＬＴＦ−ＶＳミキサを通して流した」とは、特に指示のない限り、１／１６’’のＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）の配管を介してＬＴＦ−ＶＳミキサ（Ｌｉｔｔｌｅ  Ｔｈｉｎｇｓ  Ｆａｃｔｏｒｙ  ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ−ｇｍｂｈ．ｃｏｍ）に接続されたＣｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎ  １００  Ｔｏｕｃｈ  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｐｕｍｐを使用することを意味する。
【０１９９】
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、充填済みカートリッジを使用してシリカゲル（ＳｉＯ2）上で実施した。
【０２００】
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、
Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００若しくは５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００若しくは５０×１５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣで、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中５％  ＡＣＮの移動相で２分間、次いで１５分間かけて５〜９９％  ＡＣＮのグラジエント、次いで９９％  ＡＣＮで５分間を４０又は８０ｍＬ／分の流速で行うか、
又は、
Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣで、（両方とも０．０５％  ＴＦＡを含む）Ｈ2Ｏ中５％  ＡＣＮの移動相で１分間、次いで６分間かけて５〜９９％  ＡＣＮのグラジエント、次いで９９％  ＡＣＮで３分間を８０ｍＬ／分の流速で行うか、
又は、
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣで、（両方とも０．０５％  ＴＦＡを含む）Ｈ2Ｏ中５％  ＡＣＮの移動相で１分間、次いで１４分間かけて５〜９９％  ＡＣＮのグラジエント、次いで９９％  ＡＣＮで１０分間を８０ｍＬ／分の流速で行うか、
又は、
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×５０ｍｍ）を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中５〜９９％  ＡＣＮの移動相を１０分間かけて、次いで９９  ＡＣＮで２分間、８０ｍＬ／分の流速で行うか、のうちのいずれかで実施した。
【０２０１】
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＡＰＳ  １０１０）に加えたＳＦＣシステム又はＳＦＣ−ＰＩＣＬＡＢ−ＰＲＥＰ  ２００（ＰＩＣ  ＳＯＬＵＴＩＯＮ、Ａｖｉｇｎｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）のうちいずれかで実施した。分離は、１００〜１５０ｂａｒで４０〜６０ｍＬ／分の範囲の流速で実施した。カラムは、３５〜４０℃まで加熱した。
【０２０２】
質量スペクトル（ＭＳ）は、特に指示のない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、計算精密質量に相当する。
【０２０３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計で得た。多重度の定義は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広である。交換可能なプロトンを含む化合物では、そのプロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルにおいて視認できる又は視認できない場合があることが理解されよう。
【０２０４】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン１０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して発生させた。
【０２０５】
Ｒ*又はＳ*で示された化合物は、絶対配置が決定されていないエナンチオピュアな化合物である。
【０２０６】
中間体１：１−クロロ−２−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【０２０７】
【化２３】
2018514543.tif 000034
【０２０８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、４１ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。撹拌を−７８℃で１時間継続し、次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨウ素（２６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で３０分間かけて滴下して加えた。添加後、温度を−７８℃に１時間維持し、次いでｒｔまで昇温させ、全部で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮して表題化合物を油状物として得た（２８ｇ、８５％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０９】
中間体２：２−（３−クロロ−２−ヨードフェニル）アセトニトリル
【０２１０】
【化２４】
2018514543.tif 000035
【０２１１】
工程Ａ：１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−ヨードベンゼン。ＣＣｌ4（１２ｍＬ）中の１−クロロ−２−ヨード−３−メチルベンゼン（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＩＢＮ）（３．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素により脱気し、次いで９０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却後、シリカゲルを加え、溶媒を真空で除去した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を油状物として得た（３．７ｇ、７０％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０２１２】
工程Ｂ：２−（３−クロロ−２−ヨードフェニル）アセトニトリル。ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に水（１．３ｍＬ）中のシアン化カリウム（２３６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して生成物を白色固体として得た（７７０ｍｇ、９２％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜３．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
中間体３：２−クロロ−３−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０２１４】
【化２５】
2018514543.tif 000036
【０２１５】
工程Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル。トルエン（１２．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に３０重量％リン酸カリウム水溶液（１２．５ｍＬ）を加えた。０℃で１０分後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴加して加え、生じた混合物をｒｔで２時間撹拌した。水相を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物を得た。これを更なる精製をせずに次の工程に粗製物で使用した。
【０２１６】
工程Ｂ：２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル。
トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルをＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、次いでシアン化亜鉛（６８１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（３３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素により１０分間脱気し、次いで１２０℃で２時間加熱した。ｒｔまで冷却後、粗反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を油状物として得た（２２０ｍｇ、３４％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜６．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０２１７】
工程Ｃ：２−クロロ−３−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−４（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のヨウ素（１０１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加熱した反応混合物に加え、撹拌を６０℃で１５分間継続した。ｒｔまで冷却後、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を白色固体として得た（１０５ｍｇ、７４％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｑ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１８】
中間体４：７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【０２１９】
【化２６】
2018514543.tif 000037
【０２２０】
ジオキサン（８．０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−フルオロインドリン−２−オン（５８５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７７５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2（１８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素により脱気し、次いで８５℃で２時間加熱した。ｒｔまで冷却後、反応混合物を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、粗生成物をＤＣＭで粉末化して表題化合物を白色固体として得た（５３５ｍｇ、７５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ17ＢＦＮＯ3の質量計算値、２７７．１、ｍ／ｚ実測値、２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２２１】
中間体５：７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【０２２２】
【化２７】
2018514543.tif 000038
【０２２３】
表題化合物は、中間体４に類似する方法で、５−ブロモ−７−フルオロインドリン−２−オンを５−ブロモ−７−メチルインドリン−２−オンに代えて調製した。粗生成物をＤＣＭで粉末化して表題化合物を白色固体として得た（５４％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ12ＣｌＦ2ＮＯ2の質量計算値、２７３．１、ｍ／ｚ実測値、２７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２２４】
中間体６：４−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０２２５】
【化２８】
2018514543.tif 000039
【０２２６】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（１．０Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のヨウ素（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱した反応混合物に加え、撹拌を６０℃で１５時間継続した。ｒｔまで冷却後、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を白色固体として得た（９８０ｍｇ、６２％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２７】
中間体７：３，５−ジクロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０２２８】
【化２９】
2018514543.tif 000040
【０２２９】
表題化合物は、中間体６に類似する方法で、４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルを３，５−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンに代え、かつ６０℃での加熱を１５分間の代わりに１６時間行って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
中間体８：３−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン
【０２３１】
【化３０】
2018514543.tif 000041
【０２３２】
工程Ａ：３−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−クロロピリジン−３−オール（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．６ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を次いでｒｔまで加温し、３０分間撹拌した。反応物を再び（０℃）まで冷却し、クロロメチルメチルエーテル（７．４ｍＬ、９６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を更に３時間ｒｔで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮して表題化合物を油状物として得た。これを更に精製することなく使用した（４．３ｇ、６５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ7Ｈ8ＣｌＮＯ2の質量計算値、１７３．０、ｍ／ｚ実測値、１７４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
工程Ｂ：３−クロロ−４−ヨード−５−（メトキシメトキシ）ピリジン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（３．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、１３ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加えた。撹拌を−７８℃で１時間継続し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（６．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で３０分間かけて滴下して加えた。添加後、生じた混合物を次いでｒｔまで昇温させ、更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮して表題化合物を黄色固体として得た（２．８ｇ、４７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ7Ｈ7ＣｌＩＮＯ2の質量計算値、２９８．９、ｍ／ｚ実測値、３００．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
工程Ｃ：５−クロロ−４−ヨードピリジン−３−オール。３−クロロ−４−ヨード−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）に加え、混合物をｒｔで２４時間撹拌した。生じた黄色沈殿をろ過し、ＤＣＭで洗浄して表題化合物を得た（２．２ｇ、９３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ5Ｈ3ＣｌＩＮＯの質量計算値、２５４．９、ｍ／ｚ実測値、２５５．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
工程Ｄ：３−（ブロモジフルオロメトキシ）−５−クロロ−４−ヨードピリジン。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−４−ヨードピリジン−３−オール（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に水素化ナトリウム（１．３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を次いでｒｔまで加温し、１時間激しく撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いでＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のジブロモジフルオロエタン（４．６ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続けてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を密封バイアル瓶中で８０℃で２４時間加熱した。ｒｔまで冷却後、粗反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を白色固体として得た（３５０ｍｇ、１５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ5Ｈ3ＣｌＩＮＯの質量計算値、３８２．８、ｍ／ｚ実測値、３８３．８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３６】
工程Ｅ：３−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（ブロモジフルオロメトキシ）−５−クロロ−４−ヨードピリジン（３０６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）の溶液にテトラフルオロホウ酸銀（３４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を次いでｒｔまで加温し、２０時間撹拌した。粗反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。ろ液をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を白色固体として得た（１６０ｍｇ、６２％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３７】
中間体９：３−クロロ−４−ヨード−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
【０２３８】
【化３１】
2018514543.tif 000042
【０２３９】
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の５−クロロ４−ヨードピリジン−３−オール（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に水（４ｍＬ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＣｓ2ＣＯ3（３．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで１００℃で２４時間加熱した。ｒｔまで冷却後、粗混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を白色固体として得た（３２６ｍｇ、２７％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４０】
中間体１０：７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【０２４１】
【化３２】
2018514543.tif 000043
【０２４２】
工程Ａ：５−ブロモ−７−クロロインドリン−２−オン。ＴＦＡ（１１ｍＬ）中の７−クロロインドリン−２−オン（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を同じ温度で６時間撹拌した。ＴＦＡを真空でＤＣＭ（２５ｍＬ）と共に、次いでＥｔＯＡｃと共に濃縮した。粗生成物をエタノールで粉末化して表題化合物を白色固体として得た（８６１ｍｇ、５８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ8Ｈ5ＢｒＣｌＮＯの質量計算値、２４４．９、ｍ／ｚ実測値、２４６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０２４３】
工程Ｂ：７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン。表題化合物は、中間体４に類似する方法で、５−ブロモ−７−フルオロインドリン−２−オンを５−ブロモ−７−クロロインドリン−２−オンに代えて調製した。粗生成物をＤＣＭで粉末化して表題化合物を白色固体として得た（８４％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ17ＢＣｌＮＯ3の質量計算値、２９３．１、ｍ／ｚ実測値、２９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２４４】
中間体１１：７−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【０２４５】
【化３３】
2018514543.tif 000044
【０２４６】
表題化合物は、中間体１０に類似する方法で、工程Ａにおいて７−クロロインドリン−２−オンを７−エチルインドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ22ＢＮＯ3の質量計算値、２８７．２、ｍ／ｚ実測値、２８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４７】
中間体１２：２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−７−カルボニトリル
【０２４８】
【化３４】
2018514543.tif 000045
【０２４９】
表題化合物は、中間体１０に類似する方法で、工程Ａにおいて５−ブロモ−７−クロロインドリン−２−オンを５−ブロモ−２−オキソインドリン−７−カルボニトリルに代えて調製した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を白色固体として得た（２０３ｍｇ、６２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ17ＢＮ2Ｏ3の質量計算値、２８４．１、ｍ／ｚ実測値、２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）。
【０２５０】
中間体１３：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
【０２５１】
【化３５】
2018514543.tif 000046
【０２５２】
工程Ａ：５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオン。ＡｃＯＨ（２．３ｍＬ）中の７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に臭素（０．１４ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで撹拌し、２４時間後に追加の１００μＬの臭素を加えた。反応物をｒｔで更に２４時間撹拌し、次いで氷に注ぎ入れて０．５時間撹拌した。生じた混合物をろ過し、固体をＨ2Ｏで洗浄して表題化合物をオレンジ色固体として得た（５８５ｍｇ、８５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９９〜７．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０２５３】
工程Ｂ：５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン。ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオン（５８５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１１７μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間加熱した。温度を８０℃に維持してＴＥＡ（２７７μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。温度を次いで１００℃まで上げ、還流で２４時間撹拌した。反応物をｒｔまで冷却し、真空で濃縮した。粗残留物をヘキサン中に懸濁し、生じた混合物をろ過した。固体をヘキサンで洗浄して表題化合物を得た（４９６ｍｇ、８８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．００（ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２５４】
工程Ｃ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン。ジオキサン（１．２ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素により脱気し、次いで８５℃で３時間加熱した。ｒｔまで冷却後、反応混合物を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。精製（ＦＦＣ、ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により所望の生成物を得た（７２ｍｇ、６２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ17ＢＦ3ＮＯ3の質量計算値、３２７．１、ｍ／ｚ実測値、３２８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）。
【０２５５】
中間体１４：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）インドリン−２−オン
【０２５６】
【化３６】
2018514543.tif 000047
【０２５７】
表題化合物は、中間体１３に類似する方法で、工程Ａにおいて７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンを７−（トリフルオロメトキシ）インドリン−２，３−ジオンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ17ＢＦ3ＮＯ4の質量計算値、３４３．１、ｍ／ｚ実測値、３４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２５８】
中間体１５：７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【０２５９】
【化３７】
2018514543.tif 000048
【０２６０】
表題化合物は、中間体１３に類似する方法で、工程Ａにおいて７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンを７−メトキシインドリン−２，３−ジオンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ20ＢＮＯ4の質量計算値、２８９．２、ｍ／ｚ実測値、２９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２６１】
実施例１：５−（２，６−ジメチルフェニル）インドリン−２−オン
【０２６２】
【化３８】
2018514543.tif 000049
【０２６３】
トルエン（１．０ｍＬ）中の（２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−ブロモインドリン−２−オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（９．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（５．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１０分間脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ｒｔまで冷却後、反応物をシリカゲルカラムに直接移し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を白色固体として得た（５６ｍｇ、６１％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ15ＮＯの質量計算値、２３７．１、ｍ／ｚ実測値、２３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．０６〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０２６４】
実施例２：５−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）インドリン−２−オン
【０２６５】
【化３９】
2018514543.tif 000050
【０２６６】
４：１のジオキサン：水（３．０ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼン（３７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を一度に加え、生じた混合物を窒素により更に１０分間脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ｒｔまで冷却後、水を加え、次いで水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を白色固体として得た（１８９ｍｇ、６１％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ9ＢｒＣｌＮＯの質量計算値、３２１．０、ｍ／ｚ実測値、３２１．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）。
【０２６７】
実施例３：５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）インドリン−２−オン
【０２６８】
【化４０】
2018514543.tif 000051
【０２６９】
表題化合物は、実施例２に類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−３−メチルベンゼンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯの質量計算値、２５７．１、ｍ／ｚ実測値、２５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
実施例４：５−（２，６−ジクロロフェニル）インドリン−２−オン
【０２７１】
【化４１】
2018514543.tif 000052
【０２７２】
表題化合物は、実施例２に類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１，３−ジクロロ−２−ヨードベンゼンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ9Ｃｌ2ＮＯの質量計算値、２７７．０、ｍ／ｚ実測値、２７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０２７３】
実施例５：５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０２７４】
【化４２】
2018514543.tif 000053
【０２７５】
表題化合物は、実施例２に類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（中間体１）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ2の質量計算値、３２７．０、ｍ／ｚ実測値、３２７．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）。
【０２７６】
実施例６：２−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル
【０２７７】
【化４３】
2018514543.tif 000054
【０２７８】
表題化合物は、実施例２に類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−（３−クロロ−２−ヨードフェニル）アセトニトリル（中間体２）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、２８２．１、ｍ／ｚ実測値、２８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１３〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７９】
実施例７〜実施例８０は、仮想化合物であり、実施例２と類似する方法で作製されてもよい。
【０２８０】
実施例７：４−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル。
【０２８１】
【化４４】
2018514543.tif 000055
【０２８２】
予想化学式：Ｃ16Ｈ8ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2、計算精密質量：３５２．０２。
【０２８３】
実施例８：５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）インドリン−２−オン。
【０２８４】
【化４５】
2018514543.tif 000056
【０２８５】
予想化学式：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯ、計算精密質量：２５７．０６。
【０２８６】
実施例９：５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−２−オン。
【０２８７】
【化４６】
2018514543.tif 000057
【０２８８】
予想化学式：Ｃ15Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ、計算精密質量：３１１．０３。
【０２８９】
実施例１０：５−（２−イソブトキシ−５−メチルフェニル）インドリン−２−オン
【０２９０】
【化４７】
2018514543.tif 000058
【０２９１】
予想化学式：Ｃ19Ｈ21ＮＯ2、計算精密質量：２９５．１６。
【０２９２】
実施例１１：５−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）インドリン−２−オン
【０２９３】
【化４８】
2018514543.tif 000059
【０２９４】
予想化学式：Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯ2、計算精密質量：３０１．０９。
【０２９５】
実施例１２：５−（２，５−ジクロロフェニル）インドリン−２−オン
【０２９６】
【化４９】
2018514543.tif 000060
【０２９７】
予想化学式：Ｃ14Ｈ9Ｃｌ2ＮＯ、計算精密質量：２７７．０１。
【０２９８】
実施例１３：５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）インドリン−２−オン
【０２９９】
【化５０】
2018514543.tif 000061
【０３００】
予想化学式：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯ、計算精密質量：２５７．０６。
【０３０１】
実施例１４：５−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン
【０３０２】
【化５１】
2018514543.tif 000062
【０３０３】
予想化学式：Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ2、計算精密質量：３３５．１１。
【０３０４】
実施例１５：５−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）インドリン−２−オン
【０３０５】
【化５２】
2018514543.tif 000063
【０３０６】
予想化学式：Ｃ15Ｈ11Ｃｌ2ＮＯ、計算精密質量：２９１．０２。
【０３０７】
実施例１６：５−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン
【０３０８】
【化５３】
2018514543.tif 000064
【０３０９】
予想化学式：Ｃ15Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ、計算精密質量：３１１．０３。
【０３１０】
実施例１７：５−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）インドリン−２−オン
【０３１１】
【化５４】
2018514543.tif 000065
【０３１２】
予想化学式：Ｃ21Ｈ16ＦＮＯ2、計算精密質量：３３３．１２。
【０３１３】
実施例１８：５−［３−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０３１４】
【化５５】
2018514543.tif 000066
【０３１５】
予想化学式：Ｃ15Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ2、計算精密質量：３２７．０３。
【０３１６】
実施例１９：５−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン
【０３１７】
【化５６】
2018514543.tif 000067
【０３１８】
予想化学式：Ｃ15Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ、計算精密質量：３１１．０３。
【０３１９】
実施例２０：５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）インドリン−２−オン
【０３２０】
【化５７】
2018514543.tif 000068
【０３２１】
予想化学式：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯ、計算精密質量：２５７．０６。
【０３２２】
実施例２１：３−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３２３】
【化５８】
2018514543.tif 000069
【０３２４】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12Ｎ2Ｏ、計算精密質量：２４８．０９。
【０３２５】
実施例２２：４−メチル−３−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３２６】
【化５９】
2018514543.tif 000070
【０３２７】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12Ｎ2Ｏ、計算精密質量：２４８．０９。
【０３２８】
実施例２３：４−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３２９】
【化６０】
2018514543.tif 000071
【０３３０】
予想化学式：Ｃ15Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：２６８．０４。
【０３３１】
実施例２４：３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル
【０３３２】
【化６１】
2018514543.tif 000072
【０３３３】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ3、計算精密質量：３０１．０５。
【０３３４】
実施例２５：２−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル
【０３３５】
【化６２】
2018514543.tif 000073
【０３３６】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ3、計算精密質量：３０１．０５。
【０３３７】
実施例２６：４−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル
【０３３８】
【化６３】
2018514543.tif 000074
【０３３９】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ3、計算精密質量：３０１．０５。
【０３４０】
実施例２７：３−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル
【０３４１】
【化６４】
2018514543.tif 000075
【０３４２】
予想化学式：Ｃ17Ｈ15ＮＯ3、計算精密質量：２８１．１１。
【０３４３】
実施例２８：２−メチル−３−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル
【０３４４】
【化６５】
2018514543.tif 000076
【０３４５】
予想化学式：Ｃ17Ｈ15ＮＯ3、計算精密質量：２８１．１１。
【０３４６】
実施例２９：４−メチル−３−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル
【０３４７】
【化６６】
2018514543.tif 000077
【０３４８】
予想化学式：Ｃ17Ｈ15ＮＯ3、計算精密質量：２８１．１１。
【０３４９】
実施例３０：２−メトキシ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）安息香酸メチル
【０３５０】
【化６７】
2018514543.tif 000078
【０３５１】
予想化学式：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ４、計算精密質量：２９７．１０。
【０３５２】
実施例３１：５−（２，６−ジフルオロフェニル）インドリン−２−オン
【０３５３】
【化６８】
2018514543.tif 000079
【０３５４】
予想化学式：Ｃ14Ｈ9Ｆ2ＮＯ、計算精密質量：２４５．０７。
【０３５５】
実施例３２：５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）インドリン−２−オン
【０３５６】
【化６９】
2018514543.tif 000080
【０３５７】
予想化学式：Ｃ14Ｈ9ＣｌＦＮＯ、計算精密質量：２６１．０４。
【０３５８】
実施例３３：５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）インドリン−２−オン
【０３５９】
【化７０】
2018514543.tif 000081
【０３６０】
予想化学式：Ｃ15Ｈ12ＦＮＯ、計算精密質量：２４１．０９。
【０３６１】
実施例３４：５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）インドリン−２−オン
【０３６２】
【化７１】
2018514543.tif 000082
【０３６３】
予想化学式：Ｃ16Ｈ15ＮＯ2、計算精密質量：２５３．１１。
【０３６４】
実施例３５：３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３６５】
【化７２】
2018514543.tif 000083
【０３６６】
予想化学式：Ｃ15Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：２６８．０４。
【０３６７】
実施例３６：５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン
【０３６８】
【化７３】
2018514543.tif 000084
【０３６９】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12Ｆ3ＮＯ、計算精密質量：２９１．０９。
【０３７０】
実施例３７：５−（８−キノリル）インドリン−２−オン
【０３７１】
【化７４】
2018514543.tif 000085
【０３７２】
予想化学式：Ｃ17Ｈ12Ｎ2Ｏ、計算精密質量：２６０．０９。
【０３７３】
実施例３８：５−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン
【０３７４】
【化７５】
2018514543.tif 000086
【０３７５】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12Ｆ3ＮＯ、計算精密質量：２９１．０９。
【０３７６】
実施例３９：５−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン
【０３７７】
【化７６】
2018514543.tif 000087
【０３７８】
予想化学式：Ｃ15Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ、計算精密質量：３１１．０３。
【０３７９】
実施例４０：２−イソプロポキシ−６−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３８０】
【化７７】
2018514543.tif 000088
【０３８１】
予想化学式：Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ2、計算精密質量：２９２．１２。
【０３８２】
実施例４１：２−ブロモ−６−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３８３】
【化７８】
2018514543.tif 000089
【０３８４】
予想化学式：Ｃ15Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ、計算精密質量：３１１．９９。
【０３８５】
実施例４２：５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）インドリン−２−オン
【０３８６】
【化７９】
2018514543.tif 000090
【０３８７】
予想化学式：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯ、計算精密質量：２５７．０６。
【０３８８】
実施例４３：２−（２−オキソインドリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０３８９】
【化８０】
2018514543.tif 000091
【０３９０】
予想化学式：Ｃ16Ｈ9Ｆ3Ｎ2Ｏ、計算精密質量：３０２．０７。
【０３９１】
実施例４４：５−（２，３，６−トリクロロフェニル）インドリン−２−オン
【０３９２】
【化８１】
2018514543.tif 000092
【０３９３】
予想化学式：Ｃ14Ｈ8Ｃｌ3ＮＯ、計算精密質量：３１０．９７。
【０３９４】
実施例４５：２−メチル−３−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３９５】
【化８２】
2018514543.tif 000093
【０３９６】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12Ｎ2Ｏ、計算精密質量：２４８．０９。
【０３９７】
実施例４６：２−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３９８】
【化８３】
2018514543.tif 000094
【０３９９】
予想化学式：Ｃ15Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：２６８．０４。
【０４００】
実施例４７：５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）インドリン−２−オン
【０４０１】
【化８４】
2018514543.tif 000095
【０４０２】
予想化学式：Ｃ13Ｈ8Ｃｌ2Ｎ2Ｏ、計算精密質量：２７８．００。
【０４０３】
実施例４８：５−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
【０４０４】
【化８５】
2018514543.tif 000096
【０４０５】
予想化学式：Ｃ14Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：２５８．０６。
【０４０６】
実施例４９：Ｎ−メチル−２−［２−（２−オキソインドリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【０４０７】
【化８６】
2018514543.tif 000097
【０４０８】
予想化学式：Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏ2、計算精密質量：３４８．１１。
【０４０９】
実施例５０：５−［２−クロロ−６−（２−フリルメチルアミノ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４１０】
【化８７】
2018514543.tif 000098
【０４１１】
予想化学式：Ｃ19Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2、計算精密質量：３３８．０８。
【０４１２】
実施例５１：５−［２−クロロ−６−（３−フリルメチルアミノ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４１３】
【化８８】
2018514543.tif 000099
【０４１４】
予想化学式：Ｃ19Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2、計算精密質量：３３８．０８。
【０４１５】
実施例５２：５−［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４１６】
【化８９】
2018514543.tif 000100
【０４１７】
予想化学式：Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ3、計算精密質量：３５１．１１。
【０４１８】
実施例５３：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４１９】
【化９０】
2018514543.tif 000101
【０４２０】
予想化学式：Ｃ19Ｈ16Ｆ3ＮＯ3、計算精密質量：３６３．１１。
【０４２１】
実施例５４：５−［２−クロロ−６−（シクロプロポキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４２２】
【化９１】
2018514543.tif 000102
【０４２３】
予想化学式：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ2、計算精密質量：２９９．０７。
【０４２４】
実施例５５：５−［２−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４２５】
【化９２】
2018514543.tif 000103
【０４２６】
予想化学式：Ｃ18Ｈ16ＣｌＮＯ2、計算精密質量：３１３．０９。
【０４２７】
実施例５６：（±）−５−［２−クロロ−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］フェニル］インドリン−２−オン
【０４２８】
【化９３】
2018514543.tif 000104
【０４２９】
予想化学式：Ｃ18Ｈ14ＣｌＦ2ＮＯ2、計算精密質量：３４９．０７。
【０４３０】
実施例５７：５−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４３１】
【化９４】
2018514543.tif 000105
【０４３２】
予想化学式：Ｃ15Ｈ10ＣｌＦ2ＮＯ2、計算精密質量：３０９．０４。
【０４３３】
実施例５８：５−［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４３４】
【化９５】
2018514543.tif 000106
【０４３５】
予想化学式：Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ2、計算精密質量：３４１．０４。
【０４３６】
実施例５９：５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４３７】
【化９６】
2018514543.tif 000107
【０４３８】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12ＣｌＦ2ＮＯ2、計算精密質量：３２３．０５。
【０４３９】
実施例６０：２−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ］アセトニトリル
【０４４０】
【化９７】
2018514543.tif 000108
【０４４１】
予想化学式：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2、計算精密質量：２９８．０５。
【０４４２】
実施例６１：５−（２−ベンジルオキシ−６−クロロ−フェニル）−インドリン−２−オン
【０４４３】
【化９８】
2018514543.tif 000109
【０４４４】
予想化学式：Ｃ21Ｈ16ＣｌＮＯ2、計算精密質量：３４９．０９。
【０４４５】
実施例６２：３−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４６】
【化９９】
2018514543.tif 000110
【０４４７】
予想化学式：Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ4、計算精密質量：４１４．１３。
【０４４８】
実施例６３：５−（２−クロロ−６−チアゾール−５−イルオキシフェニル）インドリン−２−オン
【０４４９】
【化１００】
2018514543.tif 000111
【０４５０】
予想化学式：Ｃ17Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ、計算精密質量：３４２．０２。
【０４５１】
実施例６４：５−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシフェニル］インドリン−２−オン
【０４５２】
【化１０１】
2018514543.tif 000112
【０４５３】
予想化学式：Ｃ17Ｈ15Ｆ2ＮＯ3、計算精密質量：３１９．１０。
【０４５４】
実施例６５：５−［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４５５】
【化１０２】
2018514543.tif 000113
【０４５６】
予想化学式：Ｃ17Ｈ14Ｆ3ＮＯ3、計算精密質量：３３７．０９。
【０４５７】
実施例６６：５−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）インドリン−２−オン
【０４５８】
【化１０３】
2018514543.tif 000114
【０４５９】
予想化学式：Ｃ22Ｈ19ＮＯ3、計算精密質量：３４５．１４。
【０４６０】
実施例６７：５−［２−［（４−フルオロフェニル）エトキシ］−６−メトキシフェニル］インドリン−２−オン
【０４６１】
【化１０４】
2018514543.tif 000115
【０４６２】
予想化学式：Ｃ22Ｈ18ＦＮＯ3、計算精密質量：３６３．１３。
【０４６３】
実施例６８：５−［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン
【０４６４】
【化１０５】
2018514543.tif 000116
【０４６５】
予想化学式：Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ2、計算精密質量：３３５．１１。
【０４６６】
実施例６９：５−［２−クロロ−３−（シクロプロポキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４６７】
【化１０６】
2018514543.tif 000117
【０４６８】
予想化学式：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ2、計算精密質量：２９９．０７。
【０４６９】
実施例７０：５−（２−クロロ−３−イソプロポキシフェニル］インドリン−２−オン
【０４７０】
【化１０７】
2018514543.tif 000118
【０４７１】
予想化学式：Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯ2、計算精密質量：３０１．０９。
【０４７２】
実施例７１：（±）−５−［２−クロロ−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］フェニル］インドリン−２−オン
【０４７３】
【化１０８】
2018514543.tif 000119
【０４７４】
予想化学式：Ｃ18Ｈ14ＣｌＦ2ＮＯ2、計算精密質量：３４９．０７。
【０４７５】
実施例７２：５−［２−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４７６】
【化１０９】
2018514543.tif 000120
【０４７７】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12ＣｌＦ2ＮＯ2、計算精密質量：３２３．０５。
【０４７８】
実施例７３：５−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４７９】
【化１１０】
2018514543.tif 000121
【０４８０】
予想化学式：Ｃ15Ｈ10ＣｌＦ2ＮＯ2、計算精密質量：３０９．０４。
【０４８１】
実施例７４：３−［２−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８２】
【化１１１】
2018514543.tif 000122
【０４８３】
予想化学式：Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ4、計算精密質量：４１４．１３。
【０４８４】
実施例７５：５−（３−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）インドリン−２−オン
【０４８５】
【化１１２】
2018514543.tif 000123
【０４８６】
予想化学式：Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯ2、計算精密質量：３０１．０９。
【０４８７】
実施例７６：（±）−５−［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４８８】
【化１１３】
2018514543.tif 000124
【０４８９】
予想化学式：Ｃ17Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ2、計算精密質量：３５５．０６。
【０４９０】
実施例７７：（±）−５−［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０４９１】
【化１１４】
2018514543.tif 000125
【０４９２】
予想化学式：Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ3、計算精密質量：３５１．１１。
【０４９３】
実施例７８：２−［３，４−ジクロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル
【０４９４】
【化１１５】
2018514543.tif 000126
【０４９５】
予想化学式：Ｃ16Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ、計算精密質量：３１６．０２。
【０４９６】
実施例７９：２−［２−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトニトリル
【０４９７】
【化１１６】
2018514543.tif 000127
【０４９８】
予想化学式：Ｃ17Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ2、計算精密質量：３３２．０８。
【０４９９】
実施例８０：（±）−２−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］プロパンニトリル
【０５００】
【化１１７】
2018514543.tif 000128
【０５０１】
予想化学式：Ｃ17Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：２９６．０７。
【０５０２】
実施例８１：２−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル
【０５０３】
【化１１８】
2018514543.tif 000129
【０５０４】
工程Ａ：２−（３−クロロ−２−ヨードフェニル）−２−メチルプロパンニトリル。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６０重量％水素化ナトリウム／鉱油（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−２−ヨードフェニル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．０６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１６時間撹拌後、反応混合物を水（１．０ｍＬ）で停止し、溶媒を真空で除去した。粗残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して生成物を油状物として得た（３７０ｍｇ、９０％収率）。これを次の反応に直接使用した。
【０５０５】
工程Ｂ：２−（３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル。表題化合物は、実施例２に類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−（３−クロロ−２−ヨードフェニル）−２−メチルプロパンニトリルに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ15ＣｌＦＮ2Ｏの質量計算値、３１０．１、ｍ／ｚ実測値、３１１．７［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）。
【０５０６】
実施例８２〜実施例１１４、実施例１１６及び実施例１２０は、仮想化合物であり、実施例１と類似する方法で作製されてもよい。
【０５０７】
実施例８２：１−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル
【０５０８】
【化１１９】
2018514543.tif 000130
【０５０９】
予想化学式：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：３０８．０７。
【０５１０】
実施例８３：１−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
【０５１１】
【化１２０】
2018514543.tif 000131
【０５１２】
予想化学式：Ｃ19Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：３２２．０９。
【０５１３】
実施例８４：２−［２−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル
【０５１４】
【化１２１】
2018514543.tif 000132
【０５１５】
予想化学式：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：２８２．０６。
【０５１６】
実施例８５：２−［２，４−ジクロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル
【０５１７】
【化１２２】
2018514543.tif 000133
【０５１８】
予想化学式：Ｃ16Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ、計算精密質量：３１６．０２。
【０５１９】
実施例８６：２−［３−ブロモ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル
【０５２０】
【化１２３】
2018514543.tif 000134
【０５２１】
予想化学式：Ｃ16Ｈ11ＢｒＮ2Ｏ、計算精密質量：３２６．０１。
【０５２２】
実施例８７：２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル
【０５２３】
【化１２４】
2018514543.tif 000135
【０５２４】
予想化学式：Ｃ22Ｈ15ＦＮ2Ｏ、計算精密質量：３４２．１２。
【０５２５】
実施例８８：２−［３−（２−フルオロフェニル）−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル
【０５２６】
【化１２５】
2018514543.tif 000136
【０５２７】
予想化学式：Ｃ22Ｈ15ＦＮ2Ｏ、計算精密質量：３４２．１２。
【０５２８】
実施例８９：２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル
【０５２９】
【化１２６】
2018514543.tif 000137
【０５３０】
予想化学式：Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ2、計算精密質量：３５４．１４。
【０５３１】
実施例９０：２−［３−シクロプロピル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］アセトニトリル
【０５３２】
【化１２７】
2018514543.tif 000138
【０５３３】
予想化学式：Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ、計算精密質量：２８８．１３。
【０５３４】
実施例９１：５−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）インドリン−２−オン
【０５３５】
【化１２８】
2018514543.tif 000139
【０５３６】
予想化学式：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ、計算精密質量：２８３．０８。
【０５３７】
実施例９２：５−（２−クロロ−６−ビニルフェニル）インドリン−２−オン
【０５３８】
【化１２９】
2018514543.tif 000140
【０５３９】
予想化学式：Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ、計算精密質量：２６９．０６。
【０５４０】
実施例９３：５−（２−クロロ−６−フェニルフェニル）インドリン−２−オン
【０５４１】
【化１３０】
2018514543.tif 000141
【０５４２】
予想化学式：Ｃ20Ｈ14ＣｌＮＯ、計算精密質量：３１９．０８。
【０５４３】
実施例９４：５−［２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５４４】
【化１３１】
2018514543.tif 000142
【０５４５】
予想化学式：Ｃ20Ｈ13ＣｌＦＮＯ、計算精密質量：３３７．０７。
【０５４６】
実施例９５：４−［３−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］ベンゾニトリル
【０５４７】
【化１３２】
2018514543.tif 000143
【０５４８】
予想化学式：Ｃ21Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：３４４．０７。
【０５４９】
実施例９６：５−［２−クロロ−６−（３−ピリジル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５５０】
【化１３３】
2018514543.tif 000144
【０５５１】
予想化学式：Ｃ19Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：３２０．０７。
【０５５２】
実施例９７：５−［２−クロロ−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５５３】
【化１３４】
2018514543.tif 000145
【０５５４】
予想化学式：Ｃ19Ｈ12ＣｌＦＮ2Ｏ、計算精密質量：３３８．０６。
【０５５５】
実施例９８：５−［２−クロロ−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５５６】
【化１３５】
2018514543.tif 000146
【０５５７】
予想化学式：Ｃ19Ｈ12ＣｌＦＮ2Ｏ、計算精密質量：３３８．０６。
【０５５８】
実施例９９：５−［２−クロロ−６−（５−メトキシ−３−ピリジル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５５９】
【化１３６】
2018514543.tif 000147
【０５６０】
予想化学式：Ｃ20Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2、計算精密質量：３５０．０８。
【０５６１】
実施例１００：５−［２−クロロ−６−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］インドリン−２−オン
【０５６２】
【化１３７】
2018514543.tif 000148
【０５６３】
予想化学式：Ｃ20Ｈ12ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ、計算精密質量：３８８．０６。
【０５６４】
実施例１０１：５−［２−クロロ−６−（４−ピリジル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５６５】
【化１３８】
2018514543.tif 000149
【０５６６】
予想化学式：Ｃ19Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：３２０．０７。
【０５６７】
実施例１０２：５−［２−クロロ−６−（３−メトキシ−４−ピリジル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５６８】
【化１３９】
2018514543.tif 000150
【０５６９】
予想化学式：Ｃ20Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2、計算精密質量：３５０．０８。
【０５７０】
実施例１０３：５−［２−クロロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］フェニル］インドリン−２−オン
【０５７１】
【化１４０】
2018514543.tif 000151
【０５７２】
予想化学式：Ｃ20Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ2、計算精密質量：３６７．１１。
【０５７３】
実施例１０４：５−［２−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５７４】
【化１４１】
2018514543.tif 000152
【０５７５】
予想化学式：Ｃ18Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ、計算精密質量：３２３．０８。
【０５７６】
実施例１０５：５−［２−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５７７】
【化１４２】
2018514543.tif 000153
【０５７８】
予想化学式：Ｃ19Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2、計算精密質量：３３８．０８。
【０５７９】
実施例１０６：５−［２−クロロ−６−（２−イソプロピルピラゾール−３−イル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５８０】
【化１４３】
2018514543.tif 000154
【０５８１】
予想化学式：Ｃ20Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ、計算精密質量：３５１．１１。
【０５８２】
実施例１０７：５−［２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５８３】
【化１４４】
2018514543.tif 000155
【０５８４】
予想化学式：Ｃ17Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ、計算精密質量：３０９．０７。
【０５８５】
実施例１０８：５−［２−クロロ−６−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）フェニル］インドリン−２−オン
【０５８６】
【化１４５】
2018514543.tif 000156
【０５８７】
予想化学式：Ｃ19Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ、計算精密質量：３３７．１０。
【０５８８】
実施例１０９：５−（２−クロロ−６−ピリミジン−５−イルフェニル）インドリン−２−オン
【０５８９】
【化１４６】
2018514543.tif 000157
【０５９０】
予想化学式：Ｃ18Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ、計算精密質量：３２１．０７。
【０５９１】
実施例１１０：５−（２−メチル−６−フェニルフェニル）インドリン−２−オン
【０５９２】
【化１４７】
2018514543.tif 000158
【０５９３】
予想化学式：Ｃ21Ｈ17ＮＯ、計算精密質量：２９９．１３。
【０５９４】
実施例１１１：５−［２−（２−フルオロフェニル）−６−メチルフェニル］インドリン−２−オン
【０５９５】
【化１４８】
2018514543.tif 000159
【０５９６】
予想化学式：Ｃ21Ｈ16ＦＮＯ、計算精密質量：３１７．１２。
【０５９７】
実施例１１２：５−［２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルフェニル］インドリン−２−オン
【０５９８】
【化１４９】
2018514543.tif 000160
【０５９９】
予想化学式：Ｃ21Ｈ16ＦＮＯ、計算精密質量：３１７．１２。
【０６００】
実施例１１３：５−［２−メトキシ−６−（８−キノリル）フェニル］インドリン−２−オン
【０６０１】
【化１５０】
2018514543.tif 000161
【０６０２】
予想化学式：Ｃ24Ｈ18Ｎ2Ｏ2、計算精密質量：３６６．１４。
【０６０３】
実施例１１４：２−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０６０４】
【化１５１】
2018514543.tif 000162
【０６０５】
予想化学式：Ｃ16Ｈ8ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2、計算精密質量：３５２．０２。
【０６０６】
実施例１１５：４−クロロ−３−（２−オキソインドリン−５−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０６０７】
【化１５２】
2018514543.tif 000163
【０６０８】
表題化合物は、実施例２に類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを４−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（中間体６）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ8ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３５２．０、ｍ／ｚ実測値、３５３．７［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０６０９】
実施例１１６：５−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロインドリン−２−オン
【０６１０】
【化１５３】
2018514543.tif 000164
【０６１１】
予想化学式：Ｃ15Ｈ8ＣｌＦ4ＮＯ2、計算精密質量：３４５．０２。
【０６１２】
実施例１１７：５−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−フルオロインドリン−２−オン
【０６１３】
【化１５４】
2018514543.tif 000165
【０６１４】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体４）に、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンに、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2をＰｄＣｌ2（ｄｔｐｆ）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ8ＣｌＦ4ＮＯ2の質量計算値、３４５．６、ｍ／ｚ実測値、３４６．６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１５】
実施例１１８：５−（２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−フルオロインドリン−２−オン
【０６１６】
【化１５５】
2018514543.tif 000166
【０６１７】
工程Ａ：２−ブロモ−１−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン。アセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−クロロフェノール（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（５．４ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２０分後、反応混合物をｒｔまで加温し、１６時間撹拌した。混合物を次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して生成物を油状物として得た（１．２ｇ、８７％収率）。これを次の反応に直接使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３８〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝７３．１，１Ｈ）。
【０６１８】
工程Ｂ：５−（２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−フルオロインドリン−２−オン。表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−１−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体４）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ2の質量計算値、３２７．６、ｍ／ｚ実測値、３２８．６［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０６１９】
実施例１１９：２−（３−クロロ−２−（７−フルオロ−２−オキソインドリン−５−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【０６２０】
【化１５６】
2018514543.tif 000167
【０６２１】
表題化合物は、実施例８１と類似した方法で、工程Ｂにおいて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体４）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ14ＣｌＦＮ2Ｏの質量計算値、３２８．７、ｍ／ｚ実測値、３２９．７。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．００（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０６２２】
実施例１２０：６−ブロモ−５−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）インドリン−２−オン
【０６２３】
【化１５７】
2018514543.tif 000168
【０６２４】
予想化学式：Ｃ15Ｈ8ＢｒＣｌＦ3ＮＯ2、計算精密質量：４０４．９４。
【０６２５】
実施例１２１：５−（２−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）−７−フルオロインドリン−２−オン
【０６２６】
【化１５８】
2018514543.tif 000169
【０６２７】
工程Ａ：１−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン。トルエン（３．０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−２−クロロベンゼン（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン（１６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を窒素により１０分間脱気し、次いで１４０℃で１時間、マイクロ波中で加熱した。ｒｔまで冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を油状物として得た（１６８ｍｇ、５０％  収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ15ＢｒＣｌＮＯの質量計算値、３０４．６、ｍ／ｚ実測値、３０５．６［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．２，８．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６２８】
工程Ｂ：５−（２−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）−７−フルオロインドリン−２−オン。表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体４）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＣｌＦＮ2Ｏ2の質量計算値、３７４．８、ｍ／ｚ実測値、３７５．８。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２４〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０６２９】
実施例１２２：５−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルフェニル］−７−フルオロインドリン−２−オン
【０６３０】
【化１５９】
2018514543.tif 000170
【０６３１】
表題化合物は、実施例１１８に類似した方法で、工程Ａにおいて２−ブロモ−３−クロロフェノールを２−ブロモ−３−メチルフェノールに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ12Ｆ3ＮＯ2の質量計算値、３０７．１、ｍ／ｚ実測値、３０８．００［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２〜６．５３（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０６３２】
実施例１２３：５−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシフェニル］−７−フルオロインドリン−２−オン
【０６３３】
【化１６０】
2018514543.tif 000171
【０６３４】
表題化合物は、実施例１１８に類似した方法で、工程Ａにおいて２−ブロモ−３−クロロフェノールを２−ブロモ−３−メトキシフェノールに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ12Ｆ3ＮＯ3の質量計算値、３２３．１、ｍ／ｚ実測値、３２４．００［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６１〜３．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０６３５】
実施例１２４：２−クロロ−３−（７−フルオロ−２−オキソインドリン−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０６３６】
【化１６１】
2018514543.tif 000172
【０６３７】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−クロロ−３−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（中間体３）に、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体４）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ7ＣｌＦ4Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３７０．０、ｍ／ｚ実測値、３７０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０６３８】
実施例１２５：５−（３，５−ジメチル−４−ピリジル）−７−フルオロインドリン−２−オン
【０６３９】
【化１６２】
2018514543.tif 000173
【０６４０】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩に、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ13ＦＮ2Ｏの質量計算値、２５６．１、ｍ／ｚ実測値、２５７．００［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２８（ｓ，２Ｈ）、６．９２〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０６４１】
実施例１２６：５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−７−フルオロインドリン−２−オン
【０６４２】
【化１６３】
2018514543.tif 000174
【０６４３】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ7Ｃｌ2ＦＮ2Ｏの質量計算値、２９６．０、ｍ／ｚ実測値、２９６．９０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０６４４】
実施例１２７：５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチルインドリン−２−オン
【０６４５】
【化１６４】
2018514543.tif 000175
【０６４６】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンに代えて調製した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ2の質量計算値、３４１．７、ｍ／ｚ実測値、３４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０６４７】
実施例１２８：５−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチルインドリン−２−オン
【０６４８】
【化１６５】
2018514543.tif 000176
【０６４９】
表題化合物は、実施例１１８と類似した方法で、工程Ｂにおいて７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ12ＣｌＦ2ＮＯ2の質量計算値、３２３．１、ｍ／ｚ実測値、３２４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０６５０】
実施例１２９：５−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルフェニル］−７−メチルインドリン−２−オン
【０６５１】
【化１６６】
2018514543.tif 000177
【０６５２】
表題化合物は、実施例１１８と類似した方法で、工程Ａにおいて２−ブロモ−３−クロロフェノールを２−ブロモ−３−メチルフェノールに、かつ工程Ｂにおいて７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ15Ｆ2ＮＯ2の質量計算値、３０３．１、ｍ／ｚ実測値、３０４．２０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｔ，Ｊ＝７４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０６５３】
実施例１３０：５−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシフェニル］−７−メチルインドリン−２−オン
【０６５４】
【化１６７】
2018514543.tif 000178
【０６５５】
表題化合物は、実施例１１８と類似した方法で、工程Ａにおいて２−ブロモ−３−クロロフェノールを２−ブロモ−３−メトキシフェノールに、かつ工程Ｂにおいて７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ15Ｆ2ＮＯ3の質量計算値、３１９．１、ｍ／ｚ実測値、３２０．００［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０６５６】
実施例１３１：５−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］−７−メチルインドリン−２−オン
【０６５７】
【化１６８】
2018514543.tif 000179
【０６５８】
表題化合物は、実施例１１８と類似した方法で、工程Ａにおいて２−ブロモ−３−クロロフェノールを２−ブロモ−３−フルオロフェノールに、かつ工程Ｂにおいて７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ12Ｆ3ＮＯ2の質量計算値、３０７．１、ｍ／ｚ実測値、３０８．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０６５９】
実施例１３２：２−［３−クロロ−２−（７−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル
【０６６０】
【化１６９】
2018514543.tif 000180
【０６６１】
表題化合物は、実施例８１と類似した方法で、工程Ｂにおいて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、３２４．１、ｍ／ｚ実測値、３２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０６６２】
実施例１３３：４−クロロ−３−（７−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０６６３】
【化１７０】
2018514543.tif 000181
【０６６４】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−クロロ−３−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（中間体６）に、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３６６．０、ｍ／ｚ実測値、３６７．０５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０６６５】
実施例１３４：２−メチル−３−（７−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０６６６】
【化１７１】
2018514543.tif 000182
【０６６７】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏの質量計算値、２６２．１、ｍ／ｚ実測値、２６３．２０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０６６８】
実施例１３５：５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０６６９】
【化１７２】
2018514543.tif 000183
【０６７０】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−クロロ−２−ヨードトルエンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ14ＣｌＮＯの質量計算値、２７１．１、ｍ／ｚ実測値、２７２．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０６７１】
実施例１３６：５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０６７２】
【化１７３】
2018514543.tif 000184
【０６７３】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−フルオロトルエンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ14ＦＮＯの質量計算値、２５５．１、ｍ／ｚ実測値、２５６．２０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １０．００（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０６７４】
実施例１３７：７−メチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン
【０６７５】
【化１７４】
2018514543.tif 000185
【０６７６】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−メチルベンゾトリフルオリドに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ14Ｆ3ＮＯの質量計算値、３０５．１、ｍ／ｚ実測値、３０６．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０６７７】
実施例１３８：３−メチル−２−（７−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０６７８】
【化１７５】
2018514543.tif 000186
【０６７９】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏの質量計算値、２６２．１、ｍ／ｚ実測値、２６３．２０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０６８０】
実施例１３９：５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０６８１】
【化１７６】
2018514543.tif 000187
【０６８２】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−フルオロアニソールに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ14ＦＮＯ2の質量計算値、２７１．１、ｍ／ｚ実測値、２７２．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８１〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０６８３】
実施例１４０：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０６８４】
【化１７７】
2018514543.tif 000188
【０６８５】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ11Ｆ2ＮＯの質量計算値、２５９．１、ｍ／ｚ実測値、２６０．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０６８６】
実施例１４１：５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０６８７】
【化１７８】
2018514543.tif 000189
【０６８８】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロベンゼンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ11ＣｌＦＮＯの質量計算値、２７５．１、ｍ／ｚ実測値、２７６．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０６８９】
実施例１４２：５−（２，６−ジメチルフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０６９０】
【化１７９】
2018514543.tif 000190
【０６９１】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−ｍ−キシレンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより得られた生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて粉末化することにより更に精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ17ＮＯの質量計算値、２５１．１、ｍ／ｚ実測値、２５２．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０６９２】
実施例１４３：３−クロロ−２−（７−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル
【０６９３】
【化１８０】
2018514543.tif 000191
【０６９４】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−クロロベンゾニトリルに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、２８２．１、ｍ／ｚ実測値、２８３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６３（ｓ，１Ｈ）、７．９５〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０６９５】
実施例１４４：５−（３，５−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０６９６】
【化１８１】
2018514543.tif 000192
【０６９７】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３，５−ジクロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて調製した。粗残留物をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中１０〜１００％  ＡＣＮの移動相を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た（２５ｍｇ、２３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ9Ｃｌ2Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値、３６０．０、ｍ／ｚ実測値、３６０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０６９８】
実施例１４５：５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−４−ピリジル］−７−メチルインドリン−２−オン
【０６９９】
【化１８２】
2018514543.tif 000193
【０７００】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（中間体８）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３４２．０、ｍ／ｚ実測値、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０７０１】
実施例１４６：５−（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０７０２】
【化１８３】
2018514543.tif 000194
【０７０３】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードピリジン（中間体９）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ11ＣｌＦ2Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３２４．０、ｍ／ｚ実測値、３２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０７０４】
実施例１４７：５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０７０５】
【化１８４】
2018514543.tif 000195
【０７０６】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンに代えて調製した。粗生成物をＤＣＭで粉末化することにより精製し、表題化合物を得た（４２ｍｇ、４０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏの質量計算値、２９２．０、ｍ／ｚ実測値、２９４．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０７０７】
実施例１４８：５−（３，５−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０７０８】
【化１８５】
2018514543.tif 000196
【０７０９】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏの質量計算値、２５２．１、ｍ／ｚ実測値、２５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３６〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．８２〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｔ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７１０】
実施例１４９：５−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０７１１】
【化１８６】
2018514543.tif 000197
【０７１２】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−ブロモ−２−クロロ−４−ピコリンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、２７２．１、ｍ／ｚ実測値、２７３．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０７１３】
実施例１５０：５−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０７１４】
【化１８７】
2018514543.tif 000198
【０７１５】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2の質量計算値、２６８．１、ｍ／ｚ実測値、２６９．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９５〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０７１６】
実施例１５１：５−（２，４−ジメチル−３−ピリジル）−７メチルインドリン−２−オン
【０７１７】
【化１８８】
2018514543.tif 000199
【０７１８】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−ブロモ−２，４−ジメチルピリジンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏの質量計算値、２５２．１、ｍ／ｚ実測値、２５３．２０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０７１９】
実施例１５２：５−（２，４−ジクロロ−３−ピリジル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０７２０】
【化１８９】
2018514543.tif 000200
【０７２１】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−ブロモ−２，４−ジクロロピリジンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏの質量計算値、２９２．０、ｍ／ｚ実測値、２９３．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０７２２】
実施例１５３：７−クロロ−５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０７２３】
【化１９０】
2018514543.tif 000201
【０７２４】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体１０）に、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ8Ｃｌ2Ｆ3ＮＯ2の質量計算値、３６１．０、ｍ／ｚ実測値、３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７２５】
実施例１５４：７−クロロ−５−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
【０７２６】
【化１９１】
2018514543.tif 000202
【０７２７】
表題化合物は、実施例１１８と類似した方法で、工程Ｂにおいて７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ9Ｃｌ2Ｆ2ＮＯ2の質量計算値、３４３．０、ｍ／ｚ実測値、３４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）。
【０７２８】
実施例１５５：２−［３−クロロ−２−（７−クロロ−２−オキソインドリン−５−イル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル
【０７２９】
【化１９２】
2018514543.tif 000203
【０７３０】
表題化合物は、実施例８１と類似した方法で、工程Ｂにおいて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏの質量計算値、３４４．０、ｍ／ｚ実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０７３１】
実施例１５６：４−クロロ−３−（７−クロロ−２−オキソインドリン−５−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０７３２】
【化１９３】
2018514543.tif 000204
【０７３３】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを４−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ7Ｃｌ2Ｆ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３８６．０、ｍ／ｚ実測値、３８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７３４】
実施例１５７：７−クロロ−５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【０７３５】
【化１９４】
2018514543.tif 000205
【０７３６】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ7Ｃｌ2Ｆ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３６１．９、ｍ／ｚ実測値、３６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０７３７】
実施例１５８：７−クロロ−５−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ピリジル］インドリン−２−オン
【０７３８】
【化１９５】
2018514543.tif 000206
【０７３９】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−クロロ−４−ヨード−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ8Ｃｌ2Ｆ2Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３４４．０、ｍ／ｚ実測値、３４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．００（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０７４０】
実施例１５９：７−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）インドリン−２−オン
【０７４１】
【化１９６】
2018514543.tif 000207
【０７４２】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンに代えて調製した。粗生成物をＤＣＭで粉末化することにより精製し、表題化合物を得た（４４ｍｇ、４２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ7Ｃｌ3Ｎ2Ｏの質量計算値、３１２．０、ｍ／ｚ実測値、３１４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０７４３】
実施例１６０：７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
【０７４４】
【化１９７】
2018514543.tif 000208
【０７４５】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−ブロモ−２−クロロ−４−ピコリンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏの質量計算値、２９２．０、ｍ／ｚ実測値、２９３．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．８，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０７４６】
実施例１６１：７−クロロ−５−（２，４−ジメチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
【０７４７】
【化１９８】
2018514543.tif 000209
【０７４８】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−ブロモ−２，４−ジメチルピリジンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、２７２．１、ｍ／ｚ実測値、２７３．１５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０７４９】
実施例１６２：７−クロロ−５−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
【０７５０】
【化１９９】
2018514543.tif 000210
【０７５１】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2の質量計算値、２８８．１、ｍ／ｚ実測値、２８９．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０７５２】
実施例１６３：７−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−３−ピリジル）インドリン−２−オン
【０７５３】
【化２００】
2018514543.tif 000211
【０７５４】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−ブロモ−２，４−ジクロロピリジンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ7Ｃｌ3Ｎ2Ｏの質量計算値、３１２．０、ｍ／ｚ実測値、３１３．００［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０７５５】
実施例１６４：２−（７−クロロ−２−オキソインドリン−５−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０７５６】
【化２０１】
2018514543.tif 000212
【０７５７】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、２８２．１、ｍ／ｚ実測値、２８３．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０７５８】
実施例１６５：７−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）インドリン−２−オン
【０７５９】
【化２０２】
2018514543.tif 000213
【０７６０】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−クロロ−２−ヨードトルエンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ11Ｃｌ2ＮＯの質量計算値、２９１．０、ｍ／ｚ実測値、２９２．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄｔ，Ｊ＝１．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０７６１】
実施例１６６：７−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）インドリン−２−オン
【０７６２】
【化２０３】
2018514543.tif 000214
【０７６３】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−フルオロトルエンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ11ＣｌＦＮＯの質量計算値、２７５．１、ｍ／ｚ実測値、２７６．１５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０７６４】
実施例１６７：７−クロロ−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン
【０７６５】
【化２０４】
2018514543.tif 000215
【０７６６】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−メチルベンゾトリフルオリドに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯの質量計算値、３２５．０、ｍ／ｚ実測値、３２６．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０７６７】
実施例１６８：５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−エチルインドリン−２−オン
【０７６８】
【化２０５】
2018514543.tif 000216
【０７６９】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ2の質量計算値、３５５．１、ｍ／ｚ実測値、３５６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７０】
実施例１６９：２−（７−エチル−２−オキソインドリン−５−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０７７１】
【化２０６】
2018514543.tif 000217
【０７７２】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏの質量計算値、２７６．１、ｍ／ｚ実測値、２７７．２０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７３】
実施例１７０：５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−エチルインドリン−２−オン
【０７７４】
【化２０７】
2018514543.tif 000218
【０７７５】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３−クロロ−２−ヨードトルエンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯの質量計算値、２８５．１、ｍ／ｚ実測値、２８６．２０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７６】
実施例１７１：７−エチル−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）インドリン−２−オン
【０７７７】
【化２０８】
2018514543.tif 000219
【０７７８】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−フルオロトルエンに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ16ＦＮＯの質量計算値、２６９．１、ｍ／ｚ実測値、２７０．１５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、３．６７〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．３３〜１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０７７９】
実施例１７２：７−エチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］インドリン−２−オン
【０７８０】
【化２０９】
2018514543.tif 000220
【０７８１】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを２−ブロモ−３−メチルベンゾトリフルオリドに、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯの質量計算値、３１９．１、ｍ／ｚ実測値、３２０．１０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８２】
実施例１７３：５−（３，５−ジメチル−４−ピリジル）−７−エチルインドリン−２−オン
【０７８３】
【化２１０】
2018514543.tif 000221
【０７８４】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩に、かつ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏの質量計算値、２６６．１、ｍ／ｚ実測値、２６７．２０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３７〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，６Ｈ）、１．３２〜１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０７８５】
実施例１７４：５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−７−エチルインドリン−２−オン
【０７８６】
【化２１１】
2018514543.tif 000222
【０７８７】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを３，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏの質量計算値、３０６．０、ｍ／ｚ実測値、３０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８８】
実施例１７５：５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソインドリン−７−カルボニトリル
【０７８９】
【化２１２】
2018514543.tif 000223
【０７９０】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−７−カルボニトリルに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ8ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３５２．０、ｍ／ｚ実測値、３５３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．５１（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０７９１】
実施例１７６：５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
【０７９２】
【化２１３】
2018514543.tif 000224
【０７９３】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ8ＣｌＦ6ＮＯ2の質量計算値、３９５．０、ｍ／ｚ実測値、３９５．８０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ  １１．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０７９４】
実施例１７７：５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメトキシ）インドリン−２−オン
【０７９５】
【化２１４】
2018514543.tif 000225
【０７９６】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ8ＣｌＦ6ＮＯ3の質量計算値、４１１．０、ｍ／ｚ実測値、４１１．８０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ  １１．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０７９７】
実施例１７８：５−［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メトキシインドリン−２−オン
【０７９８】
【化２１５】
2018514543.tif 000226
【０７９９】
表題化合物は、実施例２と類似した方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（メトキシ）インドリン−２−オンに、かつ１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ3の質量計算値、３５７．０、ｍ／ｚ実測値、３５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０８００】
実施例１７９：５−［２−クロロ−３−（４−メトキシ−１−ピペリジル）フェニル］インドリン−２−オン
【０８０１】
【化２１６】
2018514543.tif 000227
【０８０２】
工程Ａ：１−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン。トルエン（３．０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−２−クロロベンゼン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン塩酸塩（１６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１０分間脱気した。反応混合物を１４０℃でマイクロ波中１時間加熱した。ｒｔまで冷却後、水を加え、次いで水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を油状物として得た（１６８ｍｇ、５０％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．２，８．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８０３】
工程Ｂ：５−（２−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）インドリン−２−オン。表題化合物は、実施例２に類似した方法で、１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼンを１−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジンに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2の質量計算値、３５６．１、ｍ／ｚ実測値、［Ｍ＋Ｈ］＝３５７．８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．３７〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．１，２．９，２Ｈ）、２．０２〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｑｄ，Ｊ＝１１．７，１０．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８０４】
実施例１８０〜実施例１８４は、仮想化合物であり、実施例２と類似する方法で作製されてもよい。
【０８０５】
実施例１８０：２−クロロ−３−（７−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０８０６】
【化２１７】
2018514543.tif 000228
【０８０７】
予想化学式：Ｃ17Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2、計算精密質量：３６６．０４。表題化合物は、実施例２と類似する方法で中間体３及び中間体５を使用して作製されてもよい。
【０８０８】
実施例１８１：２−クロロ−３−（７−クロロ−２−オキソインドリン−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０８０９】
【化２１８】
2018514543.tif 000229
【０８１０】
予想化学式：Ｃ16Ｈ7Ｃｌ2Ｆ3Ｎ2Ｏ2、計算精密質量：３８５．９８。表題化合物は、実施例２と類似する方法で中間体３及び中間体１０を使用して作製されてもよい。
【０８１１】
実施例１８２：７−クロロ−５−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【０８１２】
【化２１９】
2018514543.tif 000230
【０８１３】
予想化学式：Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ、計算精密質量：２７２．０７。表題化合物は、実施例２と類似する方法で中間体１０を使用して作製されてもよい。
【０８１４】
実施例１８３：７−クロロ−５−（４−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【０８１５】
【化２２０】
2018514543.tif 000231
【０８１６】
予想化学式：Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2、計算精密質量：３０８．０１。表題化合物は、実施例２と類似する方法で３−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシピリジン及び中間体１０を使用して作製されてもよい。
【０８１７】
実施例１８４：７−メチル−５−（４−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【０８１８】
【化２２１】
2018514543.tif 000232
【０８１９】
予想化学式：Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2、計算精密質量：２８８．０７。表題化合物は、実施例２と類似する方法で３−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシピリジン及び中間体５を使用して作製されてもよい。
【０８２０】
生物学的アッセイ
カルシウム流入アッセイ
このアッセイは、化合物のＴＡＲＰγ８依存性ＡＭＰＡ受容体活性を阻害する能力について試験するために使用された。ＡＭＰＡ受容体は、グルタミン酸により活性化される非選択的カチオンチャネルである。イオノトロピック型グルタミン酸受容体は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて検出可能なカルシウム流入を可能にするにはあまりにも速やかに通常は脱感作する（Ｓｔｒａｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｏｍｏｍｅｒｉｃ  ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＧｌｕＲ１−ＧｌｕＲ６  ｉｎ  ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｓｓａｙ．」  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ  ９（２）：１４７〜１５８）。しかし、この脱感作は、不完全であり、相当程度の定常電流により、グルタミン酸は持続して存在したままとなる（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）．「Ｔｗｏ  ｆａｍｉｌｉｅｓ  ｏｆ  ＴＡＲＰ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｔｈａｔ  ｈａｖｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ．」  Ｎｅｕｒｏｎ  ５５（６）：８９０〜９０４）。
【０８２１】
インビトロアッセイは、ＧｌｕＡ１ｏ−γ８により形成されたチャネルのグルタミン酸応答の阻害剤としての試験化合物の有効性を判定するために使用された。発現されたチャネルにおけるＧｌｕＡ１ｏ及びγ８サブユニットの１：１化学量論を確実にするために、ＧＲＩＡ１ｏ及びＣＡＣＮＧ８に関するｃＤＮＡの融合が使用された。Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ（２００９）「Ｔｈｅ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ＴＡＲＰｓ  ｖａｒｉｅｓ  ｂｙ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｙｐｅ．」  Ｎｅｕｒｏｎ  ６２（５）：６３３〜６４０）に従って、ＧＲＩＡ１ｏに関するｃＤＮＡのＣ末端は、γ８に関するｃＤＮＡのＮ末端と融合された。リンカー配列は、ＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＥＦＡＴであった。この構築物により発現されたチャネルは、ＧＲＩＡ１ｏの過剰のＣＡＣＮＧ８（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．２００９）との共発現により形成されたチャネルに対して類似の性質を有するように見える。この構築物を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞におけるクローン細胞株は、ジェネティシン選択マーカにより、このアッセイで使用するために作製された。
【０８２２】
ＧＲＩＡ１ｏ−ＣＡＣＮＧ８融合構築物を発現する細胞は、９６ウェル又は３８４ウェルのマイクロタイタープレートで単層で成長させた。これらの細胞は、アッセイ緩衝液（１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５ｍＭグルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３００ｍＯｓ）によりＢｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートワッシャを使用して洗浄した。細胞は、次いでカルシウム感受性色素（カルシウム５又はカルシウム６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）及びある濃度範囲の試験化合物が添加された。１５μＭグルタミン酸の添加に続くカルシウム流入は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａを使用してモニタした。
【０８２３】
それぞれのウェルでの蛍光は、陰性対照及び陽性対照ウェルの蛍光に対して正規化された。陰性対照ウェルは、添加された化合物を有さず、陽性対照ウェルは、１０μＭ  ＣＰ４６５０２２（非サブタイプ選択性ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト）（Ｌａｚｚａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＰ−４６５，０２２，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．」  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４２（２）：１４３〜１５３）と共にインキュベートされた。試験化合物濃度の関数としてのグルタミン酸に対する応答は、４パラメータロジスティック関数に適合した。中点に相当する適合されたパラメータは、化合物の阻害の有効性とみなされた。以下の表４のデータは、本明細書に記載の化合物の観察された有効性を示したものである。ｐＩＣ50は、モル濃度でのＩＣ50の負の対数を意味する。
【０８２４】
類似のプロトコルを使用して、化合物はまた、ＴＡＲＰγ２依存性ＡＭＰＡ受容体活性を阻害する能力について試験された。ＴＡＲＰγ２  ＡＭＰＡ受容体活性について試験された化合物は、６未満のｐＩＣ50値を有した。
【０８２５】
【表４−１】
2018514543.tif 000233
【０８２６】
【表４−２】
2018514543.tif 000234
【０８２７】
【表４−３】
2018514543.tif 000235
ＮＴは、未試験を意味する。
【０８２８】
電気生理学的アッセイ
選択された化合物の内因性γ８含有ＡＭＰＡ受容体電流への効果は、急性分離性マウス海馬ニューロンでの全細胞電気生理学を使用して評価した。海馬を、このアッセイ用に選択した理由は、ＣＡＣＮＧ８（この遺伝子によりコードされたタンパク質は、Ｉ型膜貫通ＡＭＰＡ受容体調節タンパク質、即ち、ＴＡＲＰ）は、この脳の領域で優先的に濃縮されるためである（Ｔｏｍｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｎｅ  ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １６１（４）：８０５〜８１６．２００３）。
【０８２９】
海馬は、Ｂｒｅｗｅｒにより記載されたプロトコルに従って、Ｃ５７ｂｌａｃｋ６マウスから生後４〜１２週目に分離された（Ｂｒｅｗｅｒ，Ｇ．Ｊ．（１９９７）．「Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ７１（２）：１４３〜１５５）。以下は、処理の簡単な概要である。マウスは、ＣＯ2により窒息させ、次いで頭部切断した。脳を迅速に除去し、次いで氷冷ＨＡＢＧ培地中に定置した。ＨＡＢＧ培地の処方は、２％  Ｂ２７及び０．５ｍＭ  ＧｌｕｔａｍａｘによりサプリメントされたＨｉｂｅｒｎａｔｅＡであった（全ての試薬はＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手）。海馬は、脳から顕微解剖され、次いでカルシウムを含まないＨＡＢＧで洗浄した（カルシウムなしのＨｉｂｅｒｎａｔｅ  Ａ、ＢｒａｉｎＢｉｔｓ、２％  Ｂ２７、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、０．５ｍＭ  ｇｌｕｔａｍａｘ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【０８３０】
海馬は、次いで２ｍｇ／ｍＬパパイン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）でサプリメントされた、カルシウムを含まないＨＡＢＧに移した。海馬は、３０℃でローラー上で４０分間インキュベートし、次いでファイヤーポリッシュしたガラスピペットにより穏やかに粉砕した。分離されたニューロンを含む上澄みを集め、次いで２００ｇで２分間遠心分離した。細胞ペレットを集め、次いで８ｍＬのＨＡＢＧ中に再懸濁した。生細胞を計数し、次いで２４ウェルプレート内のＨＡＢＧ（２ｍＬ）中の１２ｍｍガラスカバースリップ上に、カバースリップ当たり５０〜１００細胞の密度でプレーティングした。これらの細胞は、使用するまで室温で維持した。
【０８３１】
全細胞電気生理学は、Ｓｕｔｔｅｒ  Ｐ−９７マイクロピペットプラーにより微細先端部が引き伸ばされた、直径１．５ｍｍのガラスキャピラリー管（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＷ１５０−４）を使用して実施した。細胞内緩衝液は、９０ｍＭ  ＫＦ、３０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び５ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４、２９０ｍＯｓであった。細胞外緩衝液は、１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５ｍＭグルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３００ｍＯｓであった。これらの溶液を使用するマイクロピペットの開口先端抵抗は、２〜４ＭΩであった。ニューロン細胞体の全細胞記録は、Ａｘｏｎ  Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂアンプを使用する電圧クランプモードで実施した。全細胞電流は、５ｋＨｚローパスフィルタを使用して、細胞の内部を−６０ｍＶに保持して測定した。細胞は、ソレノイド制御溶液切替装置（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＰＦ−７７Ｂ）を使用して７ｍｍ方形ガラスバレルを通して連続的に灌流した。５秒ごとに１０ｍＭグルタミン酸への５００ｍｓ暴露に応答するピーク電流を、試験化合物への暴露の前後に測定した。
【０８３２】
分析用に、試験化合物の存在下での５回記録の平均ピーク電流は、試験化合物を添加する前の５回記録の平均ピーク電流で除算した。受容体のほぼ飽和する占有率を確実にするために、化合物は、カルシウム流入アッセイにおけるその予想有効性よりも少なくとも１０倍高い濃度で試験された。
【０８３３】
本明細書において参照される特許、特許出願、出版物、及び発表物は全て、その全体を参照することにより組み込まれる。
【０８３４】
様々な可変部において、上記群の任意の組み合わせが本明細書において想定されている。本明細書全体において、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物をもたらすために当業者によって選択される。
【０８３５】
上記の明細書は、本発明の原理、及び例示目的のために説明されている本発明の特定の実施形態、及び例示目的のために提供されている実施例を教示しているが、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2018514543.tif 000247
2018514543.tif 000248