(57)【要約】  本発明は、３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オン、異性体および他の誘導体を含むミントラクトンおよび関連化合物の合成に使用され得る中間体化合物の合成に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）シアノヒドリン形成を経由して、ヒドロキシケトンからニトリルを含むシアノヒドリン中間体を形成する工程；および、
（ｂ）酸性水溶液の存在下、前記シアノヒドリン中間体の前記ニトリルを加水分解およびラクトン化し、α−ヒドロキシルアセトンを形成する工程
を含むα−ヒドロキシルアセトンを製造する方法であって、前記α−ヒドロキシルアセトンが３−ヒドロキシ−３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンである、方法。
【請求項２】
ヒドロキシケトンが１−（２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）エタノン）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シアノヒドリン形成が、塩化アンモニウム存在下、シアニド塩水溶液混合物を用いて実施される。請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記シアニド塩がシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記シアノヒドリン形成中に、非水相との反応を容易にするために相間移動触媒を使用する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記シアノヒドリン中間体の加水分解工程が強酸性水溶液を用いて実施され、該酸性水溶液が濃塩酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
３−ヒドロキシ−３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンに由来する、式（Ｉ）
【化１】
2018532716.tif 000026
または式（ＩＩ）
【化２】
2018532716.tif 000027
から選択される感覚刺激性化合物、場合により置換されていてよいその誘導体およびその異性体。
【請求項８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の感覚刺激性化合物が芳香製剤を向上させるために使用される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の感覚刺激性化合物が風味製剤を向上させるために使用される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
α−ヒドロキシルアセトンに由来する以下の一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2018532716.tif 000028
〔式中、Ｘはハロゲンである〕
の化合物および／または以下の式（Ｉ）の異性体および／またはそのポリマー誘導体。
【請求項１１】
Ｘが塩素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）以下の式（ＩＶ）：
【化４】
2018532716.tif 000029
を有するα−ヒドロキシルアセトン化合物を提供する工程；
（ｂ）前記α−ヒドロキシルアセトン化合物を脱酸素化する工程
を含む感覚刺激性化合物を製造する方法。
【請求項１３】
ハロゲン化試薬を用いて前記α−ヒドロキシルアセトン化合物をハロゲン化し、その後還元して以下の式（Ｖ）
【化５】
2018532716.tif 000030
および式（ＶＩ）
【化６】
2018532716.tif 000031
を有する異性体の一方または双方を形成させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１４】
α−ヒドロキシルアセトン化合物を、クロロ化し、酸存在下で亜鉛を用いて還元することにより脱酸素化する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸が酢酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
塩化チオニルまたは三塩化リンを用いて前記クロロ化を実施する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
以下の式（ＶＩＩ）：
【化７】
2018532716.tif 000032
を有する化合物の異性体または誘導体を製造する方法であって、
（ａ）塩基存在下で前記化合物を水素化して、以下の式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩ）
【化８】
2018532716.tif 000033
【化９】
2018532716.tif 000034
を含む異性体で富化された異性体混合物を得る、
方法
【請求項１８】
前記塩基を、水素化中の前記化合物の開環および異性化を促進するために導入する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
以下の式（ＸＩＩ）
【化１０】
2018532716.tif 000035
および式（ＸＩＩＩ）
【化１１】
2018532716.tif 000036
を有する異性体の組合せを少なくとも２０％有する異性体３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンを含む、感覚刺激性組成物。
【請求項２０】
（ａ）一般式（ＸＩＶ）：
【化１２】
2018532716.tif 000037
を有する化合物を提供する工程；
（ｂ）前記化合物を脱水する工程
を含む、（Ｒ）−１−（４−メチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル）エタノンを製造する方法。
【請求項２１】
前記脱水が酸により触媒される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記酸がカチオン性樹脂である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記脱水を継続的に実施する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記脱水を昇温して実施する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記温度が８０℃〜１４０℃の間である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）一般式（ＸＶ）：
【化１３】
2018532716.tif 000038
のα−ヒドロキシルアセトンを提供する工程；
（ｂ）前記α−ヒドロキシルアセトンのヒドロキシル基を脱離する工程
を含む、ミントラクトンの製造方法。
【請求項２７】
ヒドロキシル基を脱離する工程を、前記α−ヒドロキシルアセトンをハロゲン化し、ハロゲンを脱離することにより実施する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ヒドロキシル基を脱離する工程を、強酸を用いて昇温して実施する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記強酸がリン酸である、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、合衆国法典第３５章第１１９条（ｅ）のもと、２０１５年９月１１日に出願された米国仮出願第６２／２１７，０９４号および２０１５年１１月２４日に出願された米国仮出願第６２／２５９，２６９の優先権の利益を主張するものである。前記の各特許出願の全体的な開示は、参照により全体に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般に、３−ヒドロキシ−３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンからのミントラクトンの製造方法に関する。より具体的には、本発明はイソプレゴールからの３−ヒドロキシ−３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンの製造方法ならびに新たなおよび既存の感覚刺激性化合物を生産するための３−ヒドロキシ−３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンの誘導化方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
一般に、ミントラクトンはミント油の天然成分であり、３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンの潜在的な前駆体であり、貴重な風味および香料成分である。Ｋｏｃｈ（米国特許第６，５１２，１２６号）により記載されるような式：
【化１】
2018532716.tif 000002
を含むヒドロキシメントフルオロラクトン（Ｉ）の水素化および脱離、および式：
【化２】
2018532716.tif 000003
を含む３−メチルシクロヘキサノン（ＩＩ）の処理を含むミントラクトンのコスト効率的な生産について、多大な努力がなされている。
【０００４】
化合物（ＩＩ）を、Ｘｉｏｎｇ（中国特許第１０２，８５０，３０９号）により記載されるような水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化鉄を含む多段階合成において、ピルビン酸メチルで処理する。これらのアプローチは両方とも実用的であるが、比較的高価な出発物質および試薬（例えばＰｄ／Ｃ、ＮａＢＨ４）を使用する。これらの方法についての別の主な欠点は、これらの方法は光学的富化の高い材料を生成しないことである。シトロネラール（Shishido, et al., Tetrahedron Letters, 33(32), 4589-4592 (1992)）およびアルキニルアルデヒド（Gao et al., Journal of Organic Chemistry, 74(6), 2592 (2009)）の使用を含むさらなるアプローチが記載されているが、これも経済的な実現可能性に欠ける。
【０００５】
天然に存在し、商業的に入手可能なイソプレゴール（ＩＩＩ）の使用により、以下の式、スキームＡに示すように、安価で商業的に利用可能な試薬を使用して所望の天然の立体化学を全て保持することを可能にするミントラクトン（Ｖ）の合成における鍵中間体（ＩＶ）を容易に得ることができる。
【化３】
2018532716.tif 000004
【０００６】
イソプレゴール（ＩＩＩ）は光学的に純粋なミントラクトンの合成のための出発物質として過去に使用されているが（Chavan et al., Tetrahedron Letters, 49(29), 6429-6436 (1993)）、そのアプローチは、ヒドロホウ素化および極低温条件下でのリチウムジイソプロピルアミドを用いた脱プロトン化の使用を含めて、極めてコストが高く商業的な魅力がないという一般的な問題を有していると考えられる。
【０００７】
これらの先のアプローチの限界の結果、ミントラクトンおよび３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オン（コウマラクトン（登録商標）としても知られている）のような数種の関連材料は、特に所望の立体配置を有するものを、商業的に得るには極めて高価であり、従ってそれらの使用は制限されている。
【０００８】
さらに、ミントラクトンの飽和アナログの特定の異性体は、伝統的経路（Gaudin, Tetrahedron Letters 56(27), 4769-4776 (2000); Gaudin (US 5,464,824)）を用いて得ることが困難であり得る。この点において、本明細書に記載の発明はこれらの問題に取り組んでいる。特に、本発明の特定の態様により、化合物（ＩＶ）は脱酸素化され、所望の異性体を容易で高収率な方法で直接的に生成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
先行技術において現在示されている既知のタイプの方法に固有の欠点を考慮して、本発明はミントラクトン、それらの誘導体および関連物質を製造するための改良法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以下の記載は、本明細書のいくつかの態様の基本的な理解を提供するために、本明細書の簡略化した概要を開示する。本概要は明細書の広範な概要ではない。それは明細書の鍵となる要素または重要な要素を特定することも、本明細書の範囲の外延を示すことも意図しない。その唯一の目的は、後に開示されるより詳細な説明の前置きをするために、簡略化した形態で明細書のいくつかの概念を開示することである。
【００１１】
本明細書には、いくつかは風味および香料成分として有用であり得る化合物、組成物および化合物を生産する方法が記載される。
【００１２】
本発明のある態様によって、イソプレゴール（ＩＩＩ）をＯ３で処理して二重結合を開裂させ、亜硫酸ナトリウムまたは任意の適切なクエンチ剤でクエンチし、過酸化物を除去して１−（２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）エタノン（ＶＩ）を生成させる、ミントラクトン（Ｖ）を合成する方法が提供される。本明細書で使用される用語「クエンチする（quenching）」、「クエンチ（quench）」または「クエンチした（quenched）」は、反応を停止させ、中間体生成物を単離または除去できる安定な物質に変換するために、反応性種を分解することを意味することに留意する。このヒドロキシルケトン（ＶＩ）はその後、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム水溶液で、場合により塩化アンモニウムの存在下で処理され、強い酸性水溶液、例えば濃塩酸の存在下で加水分解され、α−ヒドロキシルアセトン（ＩＶ）を生成し得るシアノヒドリン中間体を生成する。イソプレゴールの他の立体異性体は、対応する形の化合物（ＩＶ）を生成させるために同様に使用される。全ての下流の化学反応もまた、イソプレゴールの立体異性体を用いて企図し得る。反応例は以下の式、スキームＢにより説明できる。
【化４】
2018532716.tif 000005
【００１３】
化合物（ＩＶ）はその後、既知の条件で処理され、アルコールを脱離して光学的に純粋なミントラクトンを生成し（Shishido et al., Tetrahedron Letters, 33(32), 4589-4592 (1992)）、その後還元されて光学的に富化した３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンを生成し得る。化合物（ＩＶ）はまた、脱酸素化され（例えばハロゲン化および還元により）、光学的に富化した３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンを生成し得る。従って、式（ＩＶ）の化合物はミントラクトンを製造するための重要な中間体を表す。
【００１４】
別の実施態様において、化合物（ＩＶ）はまた、エステル化またはアルキル化により誘導化され、新たな感覚刺激性化合物を製造でき、それらのいくつかは本明細書に記載のものである。
【００１５】
別の実施態様において、ミントラクトン（Ｖ）はまた、接触水素化条件下、塩基で処理され、異性体の所望の混合物を生成し得る。特に、水素化条件下、塩基でのミントラクトン（Ｖ）の処理により、所望の異性体（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）が生成するが、所望の異性体（ＩＸ）および（Ｘ）もまた得られ、極めて望ましい嗅覚特性が混合物に付与される。
【００１６】
この点において、本発明は以下の式：
【化５】
2018532716.tif 000006
および／または式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化６】
2018532716.tif 000007
および／または式（ＩＸ）の化合物
【化７】
2018532716.tif 000008
および／または式（Ｘ）の化合物
【化８】
2018532716.tif 000009
を有する異性体を提供する。
【００１７】
別の実施態様において、化合物（ＩＶ）はヒドロキシル位で誘導化され、新たな感覚刺激性化合物（ＸＩ）
【化９】
2018532716.tif 000010
および（ＸＩＩ）
【化１０】
2018532716.tif 000011
を生成する。
【００１８】
この点において、化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩ）は３−ヒドロキシ−３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンに由来する。化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩ）はココナッツおよびバターに類似する微かな、甘い、クリーミーな香りを含む。従って、化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩ）は香料および風味製剤において使用される。
【００１９】
特定の実施態様において、化合物（ＩＶ）はハロゲン化され、化合物（ＸＩＩＩ）：
【化１１】
2018532716.tif 000012
〔式中、Ｘはハロゲンである〕
を提供する。このハライド中間体（ＸＩＩＩ）は脱ハロゲン化され、化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）を提供し得る。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明はミントラクトン、その誘導体および関連物質の産業上利用可能であり、経済的で有利な製造方法に関する。当業者に明らかな種々の変更は、本発明の概念および範囲内であるとみなされる。
【００２１】
用語「典型的な」は、例、場合または説明として提供することを意味するために本明細書で使用される。「典型的な」として本明細書に記載されるあらゆる態様または設計は、必ずしも他の態様または設計よりも好ましいまたは有利であるものとして理解されない。むしろ、用語「典型的な」の使用は、具体的な方法における概念を開示することを意図する。本出願で使用される用語「または」は、包括的な「または」ではなく排他的な「または」を意味する。本出願および添付の特許請求の範囲において使用される冠詞「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」は一般的に、特に明記されない限りまたは単一の形態を示す状況から明確でない限り、「１以上」または「少なくとも１つ」と理解されるべきである。さらに、「式」、「化合物」および「構造」は、特に明記されない限り、互換的に使用される。
【００２２】
ヒドロキシケトン（ＶＩ）を得るためのイソプレゴール（ＩＩＩ）のオゾン分解は既知の反応であり、水の存在下、良好な収率で実施できる。しかしながら、驚くべきことに、このβ−ヒドロキシケトンは、塩化アンモニウムの存在下、ＮａＣＮまたはＫＣＮのようなシアニド塩で処理したとき、対応するエノンへ容易に脱離しない。むしろこのケトンは環境温度および圧力でシアノヒドリンを良好な収率で形成する。また驚くべきことに、塩化アンモニウムが存在するとき、ストレッカー型の条件（Strecker, Annalen der Chemie und Pharmazie, 91(3), 349-351 (1854)）に類似していると予想されるようなアミノ酸を一切形成しない。さらに、このシアノヒドリンは酸性水溶液の存在下で容易に加水分解され、その位置で一見同時の分子内ラクトン化が起こり、化合物（ＩＶ）をα−ヒドロキシ位についての立体異性体の混合物として得る。シアノヒドリン形成中、非水層との反応を容易にするために相間移動触媒を使用することに留意する。
【００２３】
理論に縛られることを望まないが、反応は化合物（ＶＩ）へのシアニド付加を経て進行し、以下の式で示される構造（ＸＩＶ）により表される中間体を生成する。このニトリル（ＸＩＶ）はその後対応する酸へ加水分解されるが、所望の化合物への同時の分子ラクトン化を受けても受けなくてもよい。この経路を以下の式、スキームＣに示す。
【化１２】
2018532716.tif 000013
【００２４】
この独創的な、ニトリルにより補助される増炭およびラクトン化は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、塩化アンモニウムおよび塩酸のような安価な試薬を用いて既知のヒドロキシケトンを化合物（ＩＶ）に変換することを可能にする。得られた後すぐに、化合物（ＩＶ）はピリジンのような塩基存在下、トシルクロリド、メシルクロリド、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンなどの試薬を用いた脱離を経て脱水され、ミントラクトン（Ｖ）を与え得る。加熱、強酸（例えばＨ２ＳＯ４、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ）およびラジカルにより補助される脱酸素化のような他の脱離技術もまた、使用され得る。
【００２５】
さらに、化合物（Ｖ）は、触媒（例えばＰｄ、Ｒｕ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｃｕなど）存在下での水素化、ヒドリド還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（商品名Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）として入手可能）を用いたヒドリド還元または酵素的還元のような、あらゆるエノン還元技術を用いて３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンへ還元され得る。本明細書で使用される用語「水素化」は、水素が還元剤である還元反応を意味することに留意する。
【００２６】
塩基存在下での水素化は、塩基非存在下での水素化により容易に得ることができない所望の異性体混合物を、予想外に提供できたことに留意するべきである。特に塩基処理、例えばナトリウムメトキシドまたは水酸化ナトリウムを用いた処理は、化合物（Ｖ）のより嵩高い面からの水素化をもたらし、恐らく「開環」中間体を経て化合物（ＶＩＩ）
【化１３】
2018532716.tif 000014
および化合物（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2018532716.tif 000015
をもたらし得る。しかしながら、予期せぬことに、塩基での処理はいくつかの生成物がヒドロキシル炭素の位置−いわゆる炭素７ａ−で反転することを可能とし、化合物（ＩＸ）
【化１５】
2018532716.tif 000016
および化合物（Ｘ）
【化１６】
2018532716.tif 000017
をもたらし、これらが混合物に強力なクリーミーなまたはラクトン系の性質を付加する。
【００２７】
さらに、式（ＸＶＩ）
【化１７】
2018532716.tif 000018
および式（ＸＶＩＩ）
【化１８】
2018532716.tif 000019
を有する化合物を形成する。
【００２８】
次の表１は３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンの異性体混合物の割合を示し、ここで、条件Ａはメタノールを溶媒として用いた、室温でラネーニッケル存在下での化合物（Ｖ）の水素化であり、そして塩基処理は水素化前に室温で２時間、ナトリウムメトキシド（４．０当量）の存在下、メタノール中での化合物（Ｖ）の撹拌である。
【表１】
2018532716.tif 000020
【００２９】
化合物（ＩＶ）はまた、直接的に脱酸素化され得て、それにより、化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）におけるような所望の立体化学の保持が可能となる。例えば、化合物（ＩＶ）は塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、ＨＣｌ、シアヌル酸クロリド、ＰＣｌ５、ＳＯ２Ｃｌ２、ＣＣｌ４、ＰＢｒ３、ＨＢｒ、ＨＩまたは任意の他のハロゲン化試薬のような試薬を用いてハロゲン化され得る。本明細書で使用される用語「ハロゲン化試薬」は、ハロゲン原子により芳香族環系の水素原子をハロゲンに置換することができる化合物を意味する。ハライド中間体はその後、触媒（例えばＰｄ、Ｒｕ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｃｕ）存在下での接触水素化を用いることにより、電気分解により、または酢酸のような適切な酸中Ｚｎを用いて処理することにより、還元される。スキームＤに示すように、これらの変換は段階的にまたは連続して実施される。
【化１９】
2018532716.tif 000021
【００３０】
本発明の好ましい実施態様は、化合物（ＸＶＩＩＩ）を生成させるためのＳＯＣｌ２またはＰＣｌ３を用いた化合物（ＩＶ）の塩素化、および化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）を高収率かつ高純度で得るために酢酸中高温（７０〜１００℃）でＺｎを用いてクロロ化生成物をその後処理することを含む。化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）は極めて強いラクトンおよびクマリンタイプの芳香を有する、極めて需要の高い香料物質であることに留意するべきである。この反応は以下のスキームＥにおいて示される。
【化２０】
2018532716.tif 000022
【００３１】
化合物（ＩＶ）はさらにヒドロキシル位で誘導化され、感覚刺激性化合物を生成し得る。例えば、化合物（ＩＶ）はアセチル化されて以下のスキームＦに示される化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩ）を生成し得る。これらの生成物の混合物はココナッツおよびバターを連想させる微かな、甘い、そしてクリーミーな芳香を有する。同様に望ましい性質を有する可能性が高い他のエステルおよびエーテルもまた製造できることが想定される。
【化２１】
2018532716.tif 000023
【００３２】
最後に、ヒドロシアノ化およびその後の加水分解中に形成される主な副生成物は、（Ｒ）−１−（４−メチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル）エタノンとしても知られる、キラルなエノン（ＸＩＸ）であることが観察された。
【化２２】
2018532716.tif 000024
【００３３】
この共生成物の純度およびキラル合成中間体としてのその潜在的な使用が得られたため、化合物（ＶＩ）からの直接的なその製造を探求した。化合物（ＶＩ）を高温で、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）のような酸で処理することにより、優れた変換および純度が得られ得ることが分かった。この経路を以下のスキームＧに示す。
【化２３】
2018532716.tif 000025
【００３４】
実施例
実施例１：化合物（ＩＩＩ）からの化合物（ＶＩ）の合成
イソプレゴール（１５０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を水と混合させ、この混合物をオーバーヘッドスターラーおよびガスディフューザを備えたジャケットガラス反応器で１０℃に冷却した。反応物が１５℃を超えないように注意しながら、Ｏ３／Ｏ２混合物を反応中５時間バブリングした。出発物質の消費が完了した後、ＮａＨＳＯ３（１２１ｇ）を０℃で添加し、一晩室温まで昇温させた。水相をその後ＭＴＢＥ（３５０ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３（１０％水溶液）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
これにより１３８．７ｇの白色結晶性固体を得て、理論収率は９１．３％、概算純度は９７．９％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）、δ０．８７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ、−ＣＨ３）、０．８６−０．９６（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、１．１６−１．２５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．３７−１．４４（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ３）、１．６２−１．６７（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、２．１０（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、２．２２−２．２７（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、３．００（ｓ、ブロード、１Ｈ、−ＯＨ）、３．７１−３．７６（ｍ、１Ｈ、−ＣＨＯ−）。
【００３５】
実施例２：化合物（ＶＩ）からの化合物（ＩＶ）の合成
３１．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のヒドロキシケトン（ＩＩ）、メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１ｇ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を、温度計および２５０ｍＬの滴下漏斗を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに充填した。十分に換気しているフードの中で器具を組み立て、フラスコを氷浴に浸した。温度を１５℃以下に保持するように注意しながら、ＮａＣＮ（１９．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）を滴下漏斗により滴下添加した。反応物をこの条件でさらに２時間撹拌した。メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を分液漏斗に移し、水層を除去した。
有機層を再び水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をその後蒸発させ、粗生成物を透明な油状物として得た。生成物をその後８０℃〜９０℃で、ＨＣｌ（３５％）で２時間処理した。反応物をその後Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＣＯ３（１０％）水溶液でｐＨ＝５〜６まで中性にした。水性混合物を抽出するためにメチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬｘ２）を用い、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて全ての溶媒を除去した。得られた半固体をヘプタン（５０ｍＬ）で結晶化させ、即時に白色粉末が形成された。
【００３６】
液相をデカンテーションし、固体を再びヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で１時間乾燥させ、生成物を白色固体（２２．２ｇ）として得た。水相を硫酸鉄で処理し、廃棄物として別個に保存した。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲはカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によりさらに分離できる２つの異性体が約１：４の比で存在することを示した。
主要異性体：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）、δ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ、−ＣＨ３）、０．９５−１．０１（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．１２−１．２２（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、１．２２（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、１．４６−１．５４（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．７１−１．７４（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．７７−１．８２（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．８４−１．８９（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、２．１１−２．１５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、３．７２（ｔｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨＯ−）、３．８１（ｓ、ブロード、１Ｈ、−ＯＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７．５、２１．６、２２．１、３０．９、３３．５、３８．５、５３．４、７４．６、７９．５、１８０．３。
【００３７】
実施例３：化合物（ＩＶ）からの化合物（Ｖ）の合成
３．７ｇ（２ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアセトンおよびピリジン（１０ｍＬ）を水コンデンサーを備えた２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに加えた。撹拌しながらトシルクロリド（５．７ｇ、３ｍｍｏｌ）を固体でゆっくりと添加した。反応物をその後１２０℃で１０時間加熱した。反応物をその後室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝５〜６までＨＣｌ（１Ｎ）を添加した。メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬｘ２）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物として赤色液体を得た。その後クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５〜２５％）、生成物（２ｇ）を液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）、δ０．９０−１．０６（ｍ、５Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−）、１．６５−１．７４（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．７９−１．８０（ｍ、３Ｈ、−ＣＨ３）、１．９１−１．９５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、２．１８（ｔｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、２．３８−２．４３（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、２．７８（ｄｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨＯ−）。
【００３８】
実施例４：化合物（ＩＶ）からの化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の合成
工程１：化合物（ＩＶ）からの化合物（ＸＶＩＩＩ）の合成
室温で、丸底フラスコで化合物（ＩＶ）（３６．８ｇ、０．２ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、その後ＳＯＣｌ２（４７．６ｇ、０．４ｍｏｌ）で処理した。反応物をその後還流させた。２０分後、ピリジン（２０ｍＬ）を反応物にゆっくりと添加した。全ての出発物質が消費されるまで、反応をＧＣおよびＴＬＣにより約３時間観察した。反応物をその後室温まで冷却し、相が分離するまで水をゆっくりと添加した。有機相を除去し、水相をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で２回抽出した。その後有機相を合わせ、水相がｐＨ８になるまで塩基性水溶液で処理した。
相分離後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ヘプタン（３ｘ１００ｍＬ）でその後結晶化し、以下の１Ｈ  ＮＭＲを有する主要異性体として灰白色固体（２２．０ｇ）として化合物（ＸＶＩ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）、δ１．００−１．１２（ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２−、−ＣＨ３）、１．１８−１．２５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．４９−１．７２（ｍ、６Ｈ、−ＣＨ２−、−ＣＨ３）、１．７２−１．８７（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、２．２４−２．２７（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、４．１１−４．１８（ｍ、１Ｈ、−ＣＨＯ−）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１．９、２２．９、２３．８、３１．０、３３．４、３７．８、５５．５、６５．６、８０．２、１７３．９。
【００３９】
工程２：化合物（ＸＶＩＩＩ）からの化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の合成
化合物（ＸＶＩ）（２２．０ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し（６２ｍｌ）、マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコで８０℃に昇温した。亜鉛粉末（１４ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくりと添加した。ＧＣおよびＴＬＣが出発原料の完全な消費を示すまで、反応物を２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し（２００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。水相が塩基性になるまで、合わせた有機相を１０重量％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮し、１８．８ｇの粗製の固体を得た。この固体をその後冷却したヘプタンを用いて結晶化させ、ろ過し、主要異性体として９．０ｇの（ＶＩＩ）の白色結晶および少量異性体として（ＶＩＩＩ）を得た。
次の１Ｈ  ＮＭＲを有する主要異性体（約９５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）、δ０．９７−１．１５（ｍ、４Ｈ、−ＣＨ−、−ＣＨ３）、１．１３−１．２７（ｍ、５Ｈ、−ＣＨ２−、−ＣＨ３）、１．３９−１．４７（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．５６−１．６３（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．７６−１．７９（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．８８−．１９１（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、２．１７−２．２５（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、３．６９−３．７５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨＯ−）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．４、２１．９、２６．６、３１．３、３４．１、３８．２、４１．３、５１．４、８２．３、１７９．３。
【００４０】
実施例５：化合物（ＩＶ）からの化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の合成
マグネティックスターラーおよびラバーセプタムを備えた丸底フラスコで、化合物（ＩＶ）（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。シリンジを用いて無水酢酸（４．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＧＣ  ＦＩＤ分析により反応が完了したとき、０．８ｍＬのＨ２Ｏを添加して、残りの無水物をクエンチし、その後さらに１０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。その後ロータリーエバポレーターを用いて混合物からＴＨＦを除去し、ｐＨ＝８まで１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。水性の混合物をその後酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して５．９ｇの有機残渣を得た。
この残渣をその後、シリカクロマトグラフィーを用いて精製した。ヘプタン中８〜１５％  酢酸エチルの溶媒系を溶出液として使用し２つの主生成物を得た。
次の１Ｈ  ＮＭＲを有する主要異性体として一方の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）、δ１．０１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ、−ＣＨ３）、１．０１−１．０８（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．２６−１．４０（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、１．４１（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、１．５５−１．６１（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．７９−１．８８（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、２．０８（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、２．２５（ｄｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、２．６５−２．７０（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、３．７８（ｔｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨＯ−）。
【００４１】
実施例６：化合物（ＶＩ）からの化合物（ＸＩＸ）の合成
４．６ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５触媒を充填した２３０ｇ（１．４７ｍｏｌ）の化合物（ＶＩ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液を、水を除去するためのＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を備えた丸底フラスコに充填した。全ての水の生成が停止していると考えられるまで、混合物を８０〜１４０℃（その間の全ての範囲および部分範囲を含む）、好ましくは１１０〜１３０℃で７時間加熱した。いくつかの実施態様において、脱水は継続的に実施した。その後Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）をろ過し、トルエンを除去した。単離した残渣を１．０ミリバール付近および６５〜７０℃（ヘッド温度４２〜４８℃）で加熱し、純度＞９７％の所望の生成物（１７３．２ｇ）、（Ｒ）−１−（４−メチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル）エタノン（すなわち、化合物（ＸＩＸ））を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）、δ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ、−ＣＨ３）、１．１３−１．２１（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．６１−１．６７（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．８０−１．８８（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、２．０５−２．１４（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、２．２７（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、２．３０−２．４５（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、６．８５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ＝Ｃ）。
以下の１Ｈ  ＮＭＲを有する第２の少量異性体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）、δ１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ、−ＣＨ３）、１．００−１．０８（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．１３−１．２０（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．２８−１．３６（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．６１（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、１．５７−１．６３（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、１．８２−１．８６（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２−）、１．８９−１．９３（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、２．０６（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、２．２４−２．２８（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、４．１３−４．１９（ｍ、１Ｈ、−ＣＨＯ−）。
【００４２】
従って、本発明は最も実用的かつ好ましいと考えられる実施態様において示され、記載されていると考える。しかしながら、本発明の範囲内で逸脱する可能性があること、および当業者に明らかな変更が行われることが認識される。また上記について、大きさ、物質、形、形態、機能ならびに操作、組立ておよび使用方法を含む本発明の一部との最適な次元的関係は当業者にとって容易に明らかかつ明白であると考えられ、図に示される関係および明細書に記載される関係と同等の関係は全て、本発明により包含されることを意図する。
【００４３】
従って、前記は本発明の原則としてのみ例示的であると考えられる。さらに、多くの修正および変更が当業者により容易に実施されるため、本発明を、示され、記載される正確な構築および操作に限定することを望んでおらず、従って、全ての適切な修正物および均等物は、本発明の範囲内に入ると再分類され得る。
【国際調査報告】
2018532716.tif 000039