(57)【要約】  本発明は、式Ｉの新規な化合物、その調製方法、及び疾患を治療するためのその使用に関する。本発明は、ポリヒドロキシ化合物又はその誘導体をＬ‐ドーパカルボキシ基にカップリングすることによるレボドパ（Ｌ‐ドーパ）エステルの合成を開示する。当該合成により、水ならびに水性かつ生体適合性の液体に高可溶性であり、数日間の投与における水又は水性かつ生体適合性の媒体中での加水分解安定性が改善されているＬ‐ドーパ誘導体を生成することが可能になる。本発明は、医学、生物学及び医用工学の分野ならびに製薬産業において応用するためのＬ‐ドーパ物質の製造を支援する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する化合物であって：
【化１】
2018514516.tif 000006
式中、［Ｘ］−は生理学的適合性のアニオンであり、
式中、ｎは０又は１であり、
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、もしくは硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、吉草酸塩、シリルから成る群より選択され、又は
Ｒ１、Ｒ２は共に、リン酸水素塩、硫酸塩、メチレン、イソプロピリデンであり、式中、Ｒ３は２〜１２個の炭素原子及び２〜６個のＯＨ基を有する非分岐、分岐又は環状ポリヒドロキシ残基であり、これらは更に、不飽和基、ハロゲン、又はカルボキシ基やアルデヒドのような有機官能基で置換することが可能である
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
前記生理学的適合性のアニオン［Ｘ］−は、ハロゲン化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、吉草酸塩、ミリスチン酸塩、オクタン酸塩、ステアリン酸塩のようなカルボン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ホスホン酸塩、リン酸エステル、スルホン酸塩（例えばトシル化物）又は硫酸エステル（例えば硫酸エチル）から成る群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は非分岐、分岐又は環状のポリヒドロキシ残基を表し、該非分岐、分岐又は環状のポリヒドロキシ残基はグリセリル、３〜４個のＯＨ基を有するＣ４‐アルキル、３〜６個のＯＨ基を有するＣ６‐アルキル、単糖類、二糖類及び多糖類（環状、鎖状）、ならびにアセトニド（例えばソルケタール残基）、メチラール（例えばグリセリンメチラール残基）、炭酸塩（例えば炭酸グリセリン残基）などのポリヒドロキシ化合物の誘導体、ならびに近接ＯＨ基のオルトエステル及び酢酸エチリデンから成り、ポリヒドロキシ化合物は更に、ケト、ケタール、アミノ、チオ、硫酸塩及びリン酸塩残基で置換してもよく、更に不飽和基、ハロゲン、又はカルボキシ基のような有機及び無機官能基、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、及びこれらの誘導体で置換可能であり、Ｒ３の１つのヒドロキシ残基はアンモニウムカチオンで置換可能であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ３はグリセリル、エリスリル、トリヒドロキシメチルメタン、ペンタエリスリル、グルコシル、フルクトシル、グリセリンメチラール、コリン、リン酸グリセリン、硫酸グリセリン、２，３‐ジヒドロキシプロピル２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩及びソルケチルから成る群より選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
［Ｘ］−はＣｌ−であり、Ｒ１及びＲ２は共に水素であり、Ｒ３はグリセリルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
［Ｘ］−はＣｌ−であり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３は塩化コレニル残基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
［Ｘ］−はＣｌ−であり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３は２，３‐ジヒドロキシプロピル２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩残基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、酸‐触媒反応において、アミノ基及びフェノール性Ｌ‐ドーパ官能基の保護基を有するＬ‐ドーパアルキルエステルと、保護された（又は保護されていない）ポリヒドロキシ化合物とをエステル交換する工程、ならびにその後に前記保護基を選択的に除去する工程が含まれることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、アミノ基及びフェノール性Ｌ‐ドーパ官能基の保護基を有するＬ‐ドーパ誘導体と、保護された（又は保護されていない）ポリヒドロキシ化合物とをエステル化する工程、ならびにその後に前記保護基を選択的に除去する工程が含まれることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、アミノ基及びフェノール性Ｌ‐ドーパ官能基の保護基を有するＬ‐ドーパ誘導体と、エポキシドとをカップリングし、それにより前記エポキシドの環を開環する工程、ならびにその後に前記保護基を選択的に除去する工程が含まれることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項５〜７のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、前記Ｌ‐ドーパエステルは以下の工程：
（ａ）Ｌ‐ドーパのアミノ基及びフェノール性官能基を保護する好適な保護基の導入、
（ｂ）前記アミノ基及び前記フェノール性官能基の保護基を含むＬ‐ドーパ誘導体のカルボキシ基のエステル化、
（ｃ）その後に行う工程（ａ）からの前記保護基の切断
により得られることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、前記Ｌ‐ドーパ誘導体はＬ‐ドーパジ‐又はポリヒドロキシアルキルエステルであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項７〜９のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、前記エポキシドは、１，２‐、２，３‐、３，４‐又は４，５‐エポキシドに関する３つの環原子及び少なくとも１つの付加ＯＨ‐官能基を有する環状エーテルを含む分子であることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項５、６、８及び９のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、前記保護された（又は保護されていない）ポリヒドロキシ化合物は２つ以上の保護された（又は保護されていない）ＯＨ‐官能基及びＬ‐ドーパエステルを形成可能な少なくとも１つの遊離ＯＨ基から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項５〜１１のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、前記保護基は、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シリル、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、ベンジル、フルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリチル、アセトニド等から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項５〜１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、前記化合物は前記調製後に結晶化又は分取クロマトグラフィ法により精製可能であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項５〜１３のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、前記化合物は位置選択的及び／又は立体選択的に生成されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式Ｉを有する化合物、及び医薬用途の１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項１９】
前記１種以上の機能的医薬賦形剤は治療用途の抗酸化剤、安定剤、抗菌剤等から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
神経障害、好ましくはドーパ受容体関連障害などの神経変性障害、特にパーキンソン病の治療方法で使用するための請求項１６又は１７に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１８に記載の神経障害の治療方法で使用するための請求項１６又は１７に記載の組成物であって、前記組成物は１日当たり１００ｍｇ〜７００ｍｇの用量で３〜５日間、ほぼ連続的な様式で投与することを特徴とする組成物。
【請求項２２】
請求項１８に記載の神経障害の治療方法で使用するための請求項１６又は１７に記載の組成物であって、非経口的に投与することを特徴とする組成物。
【請求項２３】
請求項１８に記載の神経障害の治療方法で使用するための請求項１６又は１７に記載の組成物であって、パッチポンプを介して非経口的に投与することを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載の発明は、先行の欧州特許出願第１５０００９２２．３号（２０１５年３月３０日出願）及び第１５００１２７６．３号（２０１５年４月１８日出願）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ポリヒドロキシのような可溶化基ならびに造塩基又はその誘導体をＬ−ドーパカルボキシ基にカップリングすることによるレボドパ（Ｌ‐ドーパ；Ｌ‐３，４‐ジヒドロキシフェニルアラニン）エステルの合成を記載する。この合成により、水ならびに水性かつ生体適合性の液体に可溶性の高いＬ‐ドーパ物質を生成することが可能になる。本発明は、医学、生物学及び医用工学の分野ならびに製薬産業において応用するためのＬ‐ドーパ物質の製造を支援する。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病（ＰＤ）は、神経障害の中でも緩徐に進行する神経変性疾患であり、中枢神経系（ＣＮＳ）の最も高頻度に起こる疾患に属する［非特許文献１］。この疾患は、Ｌ‐ドーパからのカルボキシ基の除去によってＬ‐ドーパから神経伝達物質ドーパミンを生成する中脳内の構造体である黒質においてドーパミン作動性ニューロンが変性することにより誘発される。ドーパミンの不足により最終的に、運動技能ならびに心理的、感覚的及び栄養学的な領域の症状が大幅に制限されることになる。
【０００４】
最も有効な治療法は、Ｌ‐ドーパを錠剤の形態で投与するレボドパ（Ｌ‐ドーパ）の経口投与であることが判明している［非特許文献２］。Ｌ‐ドーパは、活性アミノ酸輸送体により血液脳関門を通過できる神経伝達物質ドーパミンのプロドラッグである。酵素であるドーパ脱炭酸酵素は、脳内のＬ‐ドーパをドーパミンの活性型に変換する。パーキンソン病患者の平均余命は経口Ｌ‐ドーパ療法で大幅に延長することが可能であり、疾患による合併症が回避されるか、又は患者の生活の質を改善することが可能になる。しかし、治療効果は最大５年後に失われ、一方、長期間にわたる経口Ｌ‐ドーパ療法は意図しない過剰な動作を引き起こす場合があり、これは数時間しか持続しないＬ‐ドーパの短い作用時間に起因している可能性が高く、非生理学的な拍動性の受容体刺激と併発する［非特許文献３；非特許文献４］。
【０００５】
他方、パーキンソン病治療のための追加的な治療法として、ドーパミン受容体を刺激するためにドーパミンアゴニストを使用し（例えば、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール）、これはまた、カテコール‐Ｏ‐メチル‐トランスフェラーゼ及びモノアミノオキシダーゼの阻害剤でもあり、無効な代謝物になってしまうＬ‐ドーパのメチル化又は酸化を、これらの酵素を阻害することにより防止する。ドーパミンアゴニスト及び酵素阻害剤は通常、Ｌ‐ドーパと組み合わせて使用する。
【０００６】
Ｌ‐ドーパ及びそれに由来する生物起源アミンであるドーパミンによる治療が最善の治療ではあるが、疾患の後期に生じる有効性の変動は、関係患者に影響を及ぼし、良好な運動性と重度の不動性との間で突発的な変化をもたらす（「オン／オフ現象」）。この医学的リスクを軽く見てはならない。現在理解されていることとして、この重度の合併症の原因は、経口拍動性Ｌ‐ドーパ投与に起因している可能性が高い。
【０００７】
そのため、Ｌ‐ドーパ療法を適用するための新規なアプローチが探求されている。例えば、レボドパとカルビドーパ（ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤として働くカルビドーパ）との組み合わせである医薬品Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）が導入されている［非特許文献５］。他の例は、以前から市販されている製品であるＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）であり、これはＬ‐ドーパの連続的投与を初めて可能にしたものである。ＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）は、レボドパのゲル製剤（１００ｍｌ）であり、経皮腸‐胃瘻造設術（ＰＥＧ）により連続的に十二指腸に投与するものである［非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８］。その治療は運動性合併症に関して患者に大幅な改善をもたらす。しかし、レボドパの水溶性はわずか２０ｍｇ／ｍｌと低いので、比較的多量の液体を投与する必要がある（非特許文献６）。この治療は手術、すなわち、経皮的腹腔ポートを介した人工的な腸内通路の造成も必要であり、機械的に閉塞してしまうために時折このポートを交換する必要もある。これは非常に面倒なため、ＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）は限られた数の患者にのみ使用している。
【０００８】
Ｌ‐ドーパ治療に関する更なる未解決の問題があるために、主要な必須条件を満たす好適なＬ‐ドーパ誘導体を用いて治療法を改善することが緊急に必要であり、特にこれらの誘導体からのＬ‐ドーパの溶解性及び生物学的利用性を鑑みて改善することが必要である。Ｌ‐ドーパのプロドラッグがいくつか既に報告されているが［非特許文献９］、上記併用での経口剤形に関して示されているのみである。生物学的利用性が向上したＬ‐ドーパのプロドラッグを使用するための連続的なアプローチが、直腸投与に関して示されている［非特許文献１０］。
【０００９】
特許文献１は、Ｌ‐ドーパプロドラッグが使用される直腸吸収型のＬ‐ドーパを報告している。これらの使用されるプロドラッグは、Ｌ‐ドーパエステルであり、そのエステル成分は置換又は非置換のモノ、ジ又はポリヒドロキシアルキル残基である。報告された物質を合成するプロセスは、特許文献２及び特許文献３に報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第０２８７３４１号明細書（優先権１９８８年）
【特許文献２】米国特許第３８９１６９６号明細書（優先権１９７３年）
【特許文献３】米国特許第４０３５５０７号明細書（優先権１９７６年）
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊ．Ｊａｎｋｏｖｉｃ，Ｓ．Ｆａｈｎ，Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．，９３（１９８０）４６０〜４６５
【非特許文献２】Ｏ. Ｋｏｆｍａｎ，Ｃａｎ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  Ｊ．，１０４（１９７１）４８３〜４８７
【非特許文献３】Ａ．Ｂａｒｂｅａｕ，Ｃａｎ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  Ｊ．，１０１（１９６９）５９〜６８
【非特許文献４】Ｇ．Ｂ．Ｓｔｅｆａｎｏ，Ｋ．Ｊ．Ｍａｎｔｉｏｎｅ，Ｍ．Ｋｒａｌｉｃｋｏｖａ，Ｒ．Ｐｔａｃｅｋ，Ｈ．Ｋｕｚｅｌｏｖａ，Ｔ．Ｅｓｃｈ，Ｒ．Ｍ．Ｋｒｅａｍ，Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ．，１８（２０１２）１３３〜１３７
【非特許文献５】Ｂ．Ｂｏｓｈｅｓ，Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．，９４（１９８１）３６４〜３７０
【非特許文献６】Ｈ．Ｈ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｐ．Ｏｄｉｎ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．，２７（２０１１），９０７〜９１９
【非特許文献７】Ｌ．Ｊａｉｎ，Ｒ．Ｂｅｎｋｏ，Ｓ．Ｓａｆｒａｎｅｋ，Ｊ  Ｆａｍ  Ｐｒａｃｔ．，６１（２０１２）１０６〜１０８
【非特許文献８】Ｊ．Ｓｔａｗｅｋ，Ａ．Ｂｏｇｕｃｋｉ，Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  Ｐｏｌ．，４４（２０１０）３９６〜４０３
【非特許文献９】Ａ．Ｄｉ  Ｓｔｅｆａｎｏ，Ｐ．Ｓｏｚｉｏ，Ｌ．Ｓ．Ｃｅｒａｓａ，Ａ．ｌａｎｎｉｔｅｌｌｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２０１１，１７，３４８２〜３４９３
【非特許文献１０】Ｊ．Ａ．Ｆｉｘ，Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｍ．Ｃｏｒｔｅｓｅ，Ｋ．Ｅｎｇｌｅ，Ｐ．Ｌｅｐｐｅｒｔ，Ａ．Ｊ．Ｒｅｐｔａ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ６，Ｎｏ．６，１９８９，ｐ．５０１〜５０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
これらの合成はＬ‐ドーパの全ての官能基での反応に特異的という訳ではなく、また遊離フェノール性ヒドロキシ基を有さず、かつアミノ基に不定数の置換基を有する置換Ｌ‐ドーパ誘導体を形成する。好ましくは、Ｌ‐ドーパ誘導体のポリマーが生成される。これらのポリマー／置換基は、高い水溶性、酵素的エステルの高速な切断、及び選択した溶媒中の化合物の十分な安定性といった意図した物理化学的特性にとってあまり好適ではない。この出願で請求した特定のＬ‐ドーパ‐エステルは、上記の米国特許に記載された方法を利用して合成することは不可能である。従って本発明は、上記の好適かつ望ましい特性を有するＬ‐ドーパ誘導体を定義し、新規かつ進歩性があり上記米国特許で利用した合成を凌ぐ程の特定の合成工程によりその誘導体を製造することを目的とする。
【００１３】
提示された合成には、未置換のままである必要がある官能基の保護、及びＬ‐ドーパのカルボキシ基の選択的エステル化が含まれる。更にこの合成により、必要に応じてＬ‐ドーパエステルの立体選択性化合物を生成することが可能になる。
【００１４】
新規な誘導体は、例えば、大部分の患者でパーキンソン病に対してＬ‐ドーパを継続的に皮下投与して長期治療を大幅に改善するためのパッチポンプ  ―  糖尿病患者のためのインシュリン送達装置としても知られている  ―  のような革新的な投与システムで使用できる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、ポリヒドロキシ化合物又はその誘導体ならびにカチオン性又はアニオン性残基を含むアルコールをＬ‐ドーパカルボキシ基にカップリングすることによるレボドパ（Ｌ‐ドーパ；Ｌ‐３，４‐ジヒドロキシフェニルアラニン）の合成を説明するものであり、この合成により、水ならびに水性かつ生体適合性液体に溶解性が高く、数日間に渡って投与するために水又は水性液体中での加水分解安定性が改善されたＬ‐ドーパ物質を生成することが可能になる。
【００１６】
従って、本発明は、水及び水性かつ生体適合性の液体に可溶なＬ‐ドーパ誘導体を容易かつ適切な方法で生成する課題に基づいている。これらの物質は水又は水性かつ生体適合性の媒体中での加水分解安定性が改善されており、更にＬ‐ドーパは、生物に投与された後に加水分解又は酵素切断によりエステル誘導体から生物活性成分として放出されなければならない。
【００１７】
この課題は、ポリヒドロキシ化合物、カチオン性又はアニオン性残基を含有するアルコール又はそれらの誘導体でＬ‐ドーパをエステルに変換することにより、本発明に従って好適な方法で達成される。新規なＬ‐ドーパ誘導体は、これまで使用されていた投与物質や形態（表１及び２参照）と比較して利点が多い。溶解性が高いことから、その剤形の体積は大幅に削減可能であり、その結果、投与期間が延長され、患者コンプライアンスが高まる。更に、その安定性が高いことから、これらの新規な誘導体の有効期間は３年まで延びる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１ａ】式Ｉの好ましい化合物の群である。
【図１ｂ】式Ｉの好ましい化合物の群である。
【図１ｃ】式Ｉの好ましい化合物の群である。
【図１ｄ】式Ｉの好ましい化合物の群である。
【図２】変法１の合成経路によるＬ‐ドーパ  Ｓ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩の合成方法（実施例１）である。
【図３ａ】変法２の合成経路によるＬ‐ドーパ  Ｓ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩の合成方法（実施例１）である。
【図３ｂ】変法３の合成経路によるＬ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩の合成方法（実施例１）である。
【図４ａ】変法４の合成経路によるＬ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩の合成方法（実施例１）である。
【図４ｂ】変法５の合成経路によるＬ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩の合成方法（実施例１）である。
【図５ａ】変法６の合成経路によるＬ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩の合成方法（実施例１）である。
【図５ｂ】変法７の合成経路によるＬ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩の合成方法（実施例１）である。
【図６ａ】変法８の合成経路によるＬ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩の合成方法（実施例１）である。
【図６ｂ】変法１の合成経路によるＬ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステルの合成方法（実施例２）である。
【図７】変法２の合成経路によるＬ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステルの合成方法（実施例２）である。
【図８】Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステル塩酸塩の合成方法（実施例３）である。
【図９ａ】Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルトリフルオロ酢酸アンモニウム塩の合成方法（実施例４）である。
【図９ｂ】変法１の合成経路によるＬ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルの合成方法（実施例５）である。
【図１０】変法２の合成経路によるＬ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルの合成方法（実施例５）である。
【図１１】変法３の合成経路によるＬ‐ドーパグリセロールエステルの合成方法（実施例５）である。
【図１２】Ｌ‐ドーパＤ‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩の合成方法（実施例６）である。
【図１３ａ】Ｌ‐ドーパＲ‐（＋）‐グリセロールエステル塩酸塩の合成方法（実施例７）である。
【図１３ｂ】Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐グリセロールエステル塩酸塩の合成方法（実施例８）である。
【図１４ａ】変法１の合成経路によるＬ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステルの合成方法（実施例９）である。
【図１４ｂ】変法２の合成経路によるＬ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステルの合成方法（実施例９）である。
【図１５】Ｌ‐ドーパ３，４‐ジヒドロキシブタン‐１‐オールエステルの合成方法（実施例１０）である。
【図１６】Ｌ‐ドーパエリスリトールモノエステル塩酸塩の合成方法（実施例１１）である。
【図１７】変法１の合成経路によるＬ‐ドーパコリンエステルの合成方法（実施例１２）である。
【図１８】変法２の合成経路によるＬ‐ドーパコリンエステルの合成方法（実施例１２）である。
【図１９】変法３の合成経路によるＬ‐ドーパコリンエステルの合成方法（実施例１２）である。
【図２０】変法４の合成経路によるＬ‐ドーパコリンエステルの合成方法（実施例１２）である。
【図２１】変法５の合成経路によるＬ‐ドーパコリンエステルの合成方法（実施例１２）である。
【図２２】変法１の合成経路によるＬ‐ドーパレシチン類似体の合成方法（実施例１３）である。
【図２３】変法２の合成経路によるＬ‐ドーパレシチン類似体の合成方法（実施例１３）である。
【図２４】変法３の合成経路によるＬ‐ドーパレシチン類似体の合成方法（実施例１３）である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の記載の特長は、例示的な実施形態の以下の説明により実証されるものであり、これは本発明を支援するために提示し、それを限定することを意図するものではない。
【００２０】
本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物であり：
【００２１】
【化１】
2018514516.tif 000002
【００２２】
式中、［Ｘ］−は生理学的適合性のアニオンであり、
式中、ｎは０又は１であり、
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、もしくは硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、吉草酸塩、シリルから成る群より選択され、又は
Ｒ１、Ｒ２は両方ともリン酸水素塩、硫酸塩、メチレン、イソプロピリデンであり、
式中、Ｒ３は２〜１２個の炭素原子及び２〜６個のＯＨ基（好ましくは３〜５個の炭素原子及び２〜４個のＯＨ基）を有する非分岐、分岐又は環状ポリヒドロキシ残基であり、これらは更に、不飽和基、ハロゲン、又はカルボキシ基のような有機及び無機官能基、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、及びこれらの誘導体で置換することが可能である。別の実施形態では、Ｒ３の１つのヒドロキシ残基はアンモニウムカチオンで置換することが可能である。Ｒ３がアンモニウム原子を含む場合、ヒドロキシ基の有無は任意である。
【００２３】
生理学的適合性のアニオン［Ｘ］−は好ましくは、ハロゲン化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、吉草酸塩、ミリスチン酸塩、オクタン酸塩、ステアリン酸塩のようなカルボン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ホスホン酸塩、リン酸エステル、スルホン酸塩（例えばトシル化物）又は硫酸エステル（例えば硫酸エチル）から成る群より選択される。当業者であれば、２つの負電荷を有するアニオンもあり（例えば硫酸塩）、従ってアニオンの量はカチオン１モル当たり半分の量になることを理解している。アニオンが３つの負電荷を有する場合（例えばリン酸塩）、カチオン１モル当たり３分の１モルしか必要としない。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明の対象物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３の非分岐、分岐又は環状のポリヒドロキシ残基はグリセリル、３〜４個のＯＨ基を有するＣ４‐アルキル、３〜６個のＯＨ基を有するＣ６‐アルキル、単糖類、二糖類及び多糖類（環状、鎖状）、ならびにアセトニド（例えばソルケタール残基）、メチラール（例えばグリセリンメチラール残基）、炭酸塩（例えば炭酸グリセリン残基）などのポリヒドロキシ化合物の誘導体、ならびに近接ＯＨ基のオルトエステル及び酢酸エチリデンから成る群より選択され、ポリヒドロキシ化合物は更に、ケト、ケタール、アミノ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、チオ、硫酸塩、置換アルキル硫酸塩、置換アルキルスルホン酸塩及びリン酸塩、置換アルキルリン酸塩、置換アルキルホスホン酸塩残基で置換してもよい。
【００２５】
より好ましい実施形態では、本発明の対象物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３はグリセリル、エリスリル、トリヒドロキシメチルメタン、ペンタエリスリル、グルコシル、フルクトシル、グリセリンメチラール、コリン、リン酸グリセリン、硫酸グリセリン、２，３‐ジヒドロキシプロピル２’‐トリメチル‐アザニウムイルエチルリン酸塩及びソルケチルから成る群より選択される。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物の群は図１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄに説明される。
【００２７】
本発明の更なる対象物は式Ｉの化合物であり、式中、［Ｘ］−はＣｌ−であり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３はグリセロール残基である。
本発明の更なる対象物は式Ｉの化合物であり、式中、［Ｘ］−はＣｌ−であり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３は塩化コレニル残基である。本発明の更なる対象物は式の化合物であり、式中、［Ｘ］−はＣｌ−であり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３は２，３‐ジヒドロキシプロピル２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩残基である。
【００２８】
別の実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法には、酸‐触媒反応において、アミノ基及びフェノール性Ｌ‐ドーパ官能基の保護基を有するＬ‐ドーパアルキルエステルと、保護された（又は保護されていない）ポリヒドロキシ化合物とをエステル交換する工程、ならびにその後に保護基を選択的に除去する工程が含まれる。
【００２９】
別の特定の実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法には、アミノ基及びフェノール性Ｌ‐ドーパ官能基の保護基を有するＬ‐ドーパ誘導体と、保護された（又は保護されていない）ポリヒドロキシ化合物とをエステル化する工程、ならびにその後に保護基を選択的に除去する工程が含まれる。
【００３０】
本発明の別の特定の実施形態における対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法には、アミノ基及びフェノール性Ｌ‐ドーパ官能基の保護基を有するＬ‐ドーパ誘導体と、エポキシドとをカップリングする工程、ならびにその後に保護基を選択的に除去する工程が含まれる。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、Ｌ‐ドーパエステルは以下の工程により得られる。
（ａ）Ｌ‐ドーパのアミノを保護する好適な保護基及びフェノール性官能基の導入。
（ｂ）アミノ基及びフェノール性Ｌ‐ドーパ官能基の保護基を含むＬ‐ドーパ誘導体のカルボキシ基のエステル化、ならびに必要に応じてグリセロール部分へのエステル基の変換。
（ｃ）その後に行う工程（ａ）からの保護基の切断。
【００３２】
本発明を実施する好ましい方法として、Ｌ‐ドーパをメチルエステルに変換する。好適な保護基（例えばｂｏｃ、シリル、Ｃｂｚ、ベンジル等）を導入し、メチルエステルを切断した後、確立したエステル化反応によりポリヒドロキシ化合物をカップリングし、必要に応じて、エステル基をグリセロール部分へ変換し、例えば好適なエポキシドの開環によりジヒドロキシ化合物へアルケニルエステルを酸化する。その後、保護基を切断し、それにより関連のＬ‐ドーパポリヒドロキシエステルが得られる。本発明の別の変形例では、Ｌ‐ドーパ又は保護Ｌ‐ドーパ誘導体は、酸‐触媒反応においてポリヒドロキシ化合物又は好適な誘導体により関連するエステルに変換する。保護基を切断した後、Ｌ‐ドーパポリヒドロキシエステル又は誘導体が得られる。当該物質は、必要に応じて再結晶又はカラムクロマトグラフィにより精製可能である。更なる誘導体化のプロセスでは、専門家に公知の方法に基づき、好適なＬ‐ドーパポリヒドロキシエステルを塩、硫酸塩及びリン酸塩に変換する。
【００３３】
更に特定の実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、Ｌ‐ドーパ誘導体はＬ‐ドーパ‐ジ‐又はポリ‐ヒドロキシアルキルエステルである。
【００３４】
本発明の更なる対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法ではエポキシドは、１，２‐、２，３‐、３，４‐又は４，５‐エポキシドに関する３つの環原子及び少なくとも１つの付加ＯＨ‐官能基を有する環状エーテルを含む分子である。
【００３５】
好ましい実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、保護された（又は保護されていない）ポリヒドロキシ化合物は２つ以上の保護された（又は保護されていない）ＯＨ‐官能基及びＬ‐ドーパエステルを形成可能な少なくとも１つの遊離ＯＨ基から成る群より選択される。
【００３６】
より好ましい実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、保護基は、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シリル、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、ベンジル、フルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリチル、アセトニド等から成る群より選択される。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、上記化合物は上記調製後に結晶化又は分取クロマトグラフィ法により精製可能である。
【００３８】
別の特定の実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、上記化合物は位置選択的に生成される。
【００３９】
１つ以上のキラル中心が本発明の対象の式（Ｉ）の化合物に存在すれば、エナンチオマー及び全ての可能性あるジアステレオマーを含むこれらの異性体の形態全てが本発明の文脈に含まれるべきである。最低限１つのキラル中心を含む化合物はラセミ混合体として、この場合はジアステレオマー又はジアステレオマーが豊富な混合体又はエナンチオマーが豊富な混合体として使用してもよい。エナンチオマーが豊富な混合体又はジアステレオマーの混合体は、エナンチオマー又はジアステレオマーを別々に使用できるように、この分野の専門家に公知の方法を用いて必要に応じて分離できる。その場合、炭素‐炭素二重結合が存在すれば、「シス」及び「トランス」異性体の両方が本発明の一部となる。例えばケト‐エノール互変異性など、互変異性形態が存在する可能性がある場合には、全ての互変異性形態が本発明に包含され、これらの形態は平衡状態で、又は主に１つの形態として存在し得る。
【００４０】
更に特定の実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、上記化合物は立体選択的に生成される。
【００４１】
本発明の更なる対象物は一般式Ｉを有する化合物であり、上記化合物の溶解度は水中又は他の水性かつ生体適合性液体中で７５０ｍｇ／ｍｌを超える。
【００４２】
本出願の化合物は、化合物が使用されるべき生理学的範囲に対応する４〜８のｐＨ値である溶液において溶解度が高い。
【００４３】
特定の実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物であり、当該化合物は酸性及びアルカリ性環境（ｐＨ＝１〜８．５）で加水分解安定性が高い。
【００４４】
本出願の化合物の安定性は実施例１２に従った加水分解により決まる。
【００４５】
別の実施形態では、本発明の対象物は一般式Ｉを有する化合物であり、当該化合物は実施例１３に従ったエステラーゼに切断される。本発明の文脈では、エステラーゼは例えば、カルボキシエステラーゼ、好ましくはヒトカルボキシエステラーゼ、より好ましくは組換えヒトカルボキシエステラーゼ、より好ましくは組換えヒトカルボキシエステラーゼ１、より好ましくは実施例１４に従った組換えヒトカルボキシエステラーゼ１イソ型ｃである。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、本発明の対象物は、神経障害の治療方法で使用するための一般式Ｉを有する化合物である。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、本発明の対象物は、神経変性障害の治療方法で使用するための一般式Ｉを有する化合物である。
【００４８】
別の特定の実施形態では、本発明の対象物は、ドーパ受容体関連障害の治療方法で使用するための一般式Ｉを有する化合物である。
【００４９】
本発明の更なる対象物は、パーキンソン病の治療方法において使用するための一般式Ｉを有する化合物である。
【００５０】
別の実施形態では、本発明の対象物は、神経変性疾患の治療方法で使用するための一般式Ｉを有する化合物であり、前記化合物は、医薬技術において一般に知られている適切な剤形として、特に医薬用途の賦形剤、処理剤、及び緩衝液又は溶媒を使用して投与する前に溶解させる即時使用可能な滅菌溶液又は滅菌粉末の形態で処方及び投与する。
【００５１】
別の特定の実施形態では、本発明の対象物は、神経変性疾患の治療方法で使用するための一般式Ｉを有する化合物であり、当該化合物は、最も好適な連続投与として１日当たり１００ｍｇ〜７００ｍｇの用量で３〜５日間投与する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明の対象物は、神経変性疾患の治療方法で使用するための式Ｉの化合物であり、当該化合物は、実質的に連続投与、好ましくは非経口投与の１日当たり１００ｍｇ〜７００ｍｇの用量で３〜５日間投与する。
【００５３】
別の更に特定の実施形態では、本発明の対象物は、一般式Ｉを有する化合物及び医薬用途の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物である。
【００５４】
別の好ましい実施形態では、本発明の対象物は、一般式Ｉを有する化合物及び治療用途の抗酸化剤、安定剤、抗菌剤などの１種以上の機能的医薬賦形剤を含む組成物である。
【００５５】
本明細書で使用しているように、用語「エステル交換」は、保護基を有するＬ‐ドーパアルキルエステルの反応を意味し、これにより、アミノ及びフェノール性Ｌ‐ドーパ官能基は酸‐触媒反応において保護された（又は保護されていない）ポリヒドロキシ化合物と反応し、その後、保護基が選択的に除去される。
【００５６】
本発明では、用語「ポリヒドロキシ化合物」は、不飽和基、ハロゲン、又はカルボキシ基やアルデヒドなどの有機官能基により更に置換可能な非分岐、分岐又は環状ポリヒドロキシ残基を意味する。好ましくは、これらの非分枝、分岐又は環状ポリヒドロキシ残基は、グリセリル、３〜４個のＯＨ基を有するＣ４‐アルキル、３〜６個のＯＨ基を有するＣ６‐アルキル、単糖類、二糖類及び多糖類（環状、鎖状）、ならびにアセトニド（例えばソルケタール残基）、メチラール（例えばグリセリンメチラール残基）、炭酸塩（例えば炭酸グリセリン残基）などのポリヒドロキシ化合物の誘導体、ならびに近接ＯＨ基のオルトエステル及び酢酸エチリデンから成る群より選択され、ポリヒドロキシ化合物は更に、ケト、ケタール、アミノ、チオ、硫酸塩及びリン酸塩残基で置換してもよい。
【００５７】
神経障害は、何らかの中枢神経系の障害である。ドーパミン（受容体）関連疾患は、例えばパーキンソン病、統合失調症又は鬱病である可能性がある。
【００５８】
本発明の文脈において、保護基は、別段の記載がない限り、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シリル、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、ベンジル、フルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリチル、アセトニド等から成る群より選択される。
【００５９】
本明細書において、ハロ又はハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指し; 好ましくは塩素である。
【００６０】
本明細書に記載されているように任意で置換されている構成要素は、特に明記しない限り、化学的に可能な位置であればどのような位置で置換してもよい。
【００６１】
特に明記しない限り、本明細書で述べられている原子価が不十分な複素環のヘテロ原子は全て、原子価を満たす水素原子（単数又は複数）を有するものとする。
【００６２】
いずれかの構成要素に２回以上、不確定要素が発生する場合、各定義は独立している。
【００６３】
本発明は又、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、遊離形態又は薬学的に許容される塩及び生理学的に機能的な誘導体の形態で、その薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に提供する。
【００６４】
医薬組成物は、非経口的に、例えば、注射又は点滴の形態で投与可能である。
【００６５】
式（Ｉ）の活性化合物に加えて、当該医薬組成物は更に、習慣的な通常の不活性担体物質又は賦形剤を含有することが可能である。従って、医薬製剤は、例えば充填剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、香味料又は芳香剤、緩衝物質、更に溶媒又は可溶化剤又はデポ効果を達成するための薬剤、ならびに浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの添加剤を含有することも可能である。それらは２種以上の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬理学的に許容される塩、及び他の治療活性物質を含有することも可能である。
【００６６】
従って、本発明の化合物は、単独で１種の物質の形態で、又は他の活性化合物と組み合わせて  ―  例えば上述した疾患の治療のために既に知られている薬剤と組み合わせて  ―  使用することが可能であり、これにより後者の場合、望ましい添加剤が効果を増幅していることが認められる。
【００６７】
医薬製剤を調製するために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を使用することが可能である。注射溶液の製造に適した賦形剤は、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
【００６８】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物の好適な塩は  ―  置換に応じて  ―  全ての酸付加塩、又は塩基との全ての塩である。薬学において慣習的に使用されている薬学的に許容される無機及び有機酸ならびに塩基が特に挙げられる。好適なものとしては一方では、水不溶性の酸付加塩、及び特に例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ‐グルコン酸、安息香酸、２‐（４‐ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸、又は３‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸などの酸との水溶性酸付加塩であり、これらの酸は塩の調製において  ―  一塩基酸又は多塩基酸のどちらが関連しているか、そしてどのような塩を目的としているかに応じて  ―  等モル量比で、又は異なる量比で、使用する。
【００６９】
専門家の知識によれば、本発明に従った式（Ｉ）の化合物及びその塩は、例えば結晶形態で単離された場合、多様な量の溶媒を含む。従って、本発明の範囲内に含まれるものは、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物、ならびに本発明に従った式（Ｉ）の化合物の塩の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物である。例えば、式（Ｉ）の１、２、３及び４水和物が包含される。
【００７０】
本発明に従った化合物及びこれを用いて調製した医薬製品及び組成物は一般に、神経障害に起因する疾患の治療に適している。
【００７１】
化合物又は対応する医薬製品及び組成物は特に、神経変性障害に起因する疾患の治療、特にドーパ受容体関連障害の治療に適していることが好ましい。
【００７２】
本発明の化合物又は対応する医薬製品及び組成物はパーキンソン病の治療にも有用である。
【００７３】
本発明は、医薬製品及び組成物を製造するための本発明に従った組成物の使用に関する。
【００７４】
確立した保護基及びカップリング戦略が適用されている好適な溶媒中のＬ‐ドーパ及び関連するタイプのアルコールに基づくメチル、エチル又は２‐ヒドロキシエチルエステルなどのアルキルエステルの合成は既に認められており；エステルの水への溶解度はエチルエステル塩酸塩（表１参照）では４００ｍｇ／ｍｌにまで達する。
【００７５】
驚く程に、また予想外に、ポリヒドロキシ基を含むＬ‐ドーパエステルは位置選択的かつ立体選択的に製造可能であり、それらは酵素的に非常に速く切断できるにも関わらず、酸性及びアルカリ性溶液（ｐＨ＝１〜８．５）における加水分解安定性をＬ‐ドーパの単純なアルキルエステルより高くできることが見出された。更に、Ｌ‐ドーパポリヒドロキシエステルの水溶性は非常に高く、すなわち２０００ｍｇ／ｍｌに等しいことも見出された。この優れた溶解性のため、これらの新規なエステルはパーキンソン病の治療用途に非常に適している。
【００７６】
表１は、好適な製剤のための重要なパラメータに関する、Ｌ‐ドーパエチルエステル（エチル‐ドーパ・ＨＣｌ）及びＬ‐ドーパグリセロールエステル（Ｇｌｙ‐ドーパ・ＨＣｌ）の塩酸塩の特性の差異を示している。
表１：エチル‐ドーパ・ＨＣｌ及びＧｌｙ‐ドーパ・ＨＣｌの特性の比較
【００７７】
【表１】
2018514516.tif 000003
【００７８】
新規なＬ‐ドーパ誘導体は、これまで使用されていた物質や投与形態と比較して、大幅に利点を示す。表２は、ＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）と、高可溶性のＬ‐ドーパ誘導体及び革新的な投与システムから構成された可能性あるシステムとの比較を示している。
表２：ＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）と高可溶性Ｌ‐ドーパ誘導体との比較及び評価
【００７９】
【表２】
2018514516.tif 000004
【００８０】
高溶解性Ｌ‐ドーパ誘導体は、例えば、
Ｌ‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩、
Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステル、
Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステル塩酸塩、
Ｌ‐ドーパ３，４‐ジヒドロキシブタン‐１‐オールエステル塩酸塩、
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルトリフルオロ酢酸アンモニウム塩、
Ｌ‐ドーパ１，２：３，４‐ジ‐Ｏ‐イソプロピリデン‐Ｄ‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩、又は
Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステルである。
【００８１】
パッチポンプは、無傷の皮膚に接着パッチのように付着させる電子ミニポンプであり、皮下に針をセッティングした後、１日又は最大５日間の継続的な投与を可能にする。当該薬物は小さい（２〜５ｍｌ）リザーバに収容する。
【００８２】
このような革新的な剤形に適したＬ‐ドーパ誘導体は：
１．Ｌ‐ドーパより少なくとも３０倍高い溶解度
２．数日に渡る生体適合性媒体の安定性
３．投与後の酵素切断による高速加水分解
を示す可能性が高い。
【００８３】
Ｌ‐ドーパを１日用量５００ｍｇを用いて３日間連続して投与するには、そのような投与を可能にするために少なくとも７５０〜１０００ｍｇ／ｍｌの溶解度が必要である。Ｌ‐ドーパ自体、及びレボドパ、特にＬ‐ドーパメチル及びエチルエステルの既知のアルカノールエステルは、そのような革新的な投与を支える程に十分な溶解度を持たない。Ｌ‐ドーパの溶解度は２０ｍｇ／ｍｌであると報告されており（Ｈ．Ｈ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｐ．Ｏｄｉｎ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．，２７（２０１１年））、Ｌ‐ドーパアルギニン又はメグルミン塩の溶解度はｐＨ９で１００ｍｇ／ｍｌであると報告されており（国際公開特許第２０１２／０６６５３８号（サーチレポート付））、革新的なパッチポンプ技術により目的の投与を可能にするには明らかに不十分である。Ｌ‐ドーパエチルエステルの溶解度はＬ‐ドーパ、又はその溶解性増強塩と比較して高く、遊離塩基ではｐＨ８．２で５２ｍｇ／ｍｌに達し（米国特許第６６９６６００号登録特許、米国公開特許第２００３／０１６２８３２号）、塩酸塩では４００ｍｇ／ｍｌ水に達すると報告されている（表１を参照）。更に、上記アルカノールエステルは水溶液中での安定性が不十分であり、その加水分解生成物、特にメタノールがあるために目的の革新的投与には適していない。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、本発明の一般的又は具体的に記載された反応物及び／又は操作条件を置き換えることにより、反復しても同様の成功が得られる。当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することが可能であり、例示としての本発明の実施例を理解すると考えられる。従って、以下の実施例は本発明の対象物を限定するものではない。
【００８５】
本明細書で開示された実施例は、本発明を何ら限定することなく、より詳細に説明するように意図している。
【００８６】
実施例１
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩の合成
変法１
工程１
Ｌ‐ドーパメチルエステル
８０ｍｌのメタノールを０℃に冷却し、１．７８ｍｌ（２４．５４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下した。室温まで加熱した後、４ｇ（２０．２９ｍｍｏｌ）のＬ‐ドーパを添加し、混合液を１８時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、Ｌ‐ドーパメチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用する。
【００８７】
工程２
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパメチルエステル
工程１のＬ‐ドーパメチルエステルを３０ｍｌのＴＨＦに溶解し、６０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、０℃に冷却した。次いで２２．２ｍｌのＴＨＦに溶解した４．８５ｇ（２２．２２ｍｍｏｌ）のジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネートを滴下し、混合液を室温まで加熱した。１時間後、ＴＨＦを蒸発させ、水相をエチルエステルで２回抽出した。合わせた有機層を順次、水、５％ＨＣｌで、水で、更に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、溶媒を蒸発させて粗生成物を残し、これをｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパメチルエステルが得られた。
【００８８】
工程３
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステル
３．１２ｇ（１０．０１ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパメチルエステルを５０ｍｌのアセトンに溶解した後、３．８８ｇ（２８．０３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、１９５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム及び３．２ｍｌ（２７．０３ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で１８時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、５％ＨＣｌ溶液で洗浄し、水で１回、更に飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステルが得られた。
【００８９】
工程４
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ
２．５ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステルを３０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（１：１）に溶解し、続いて７ｍｌの３Ｍ  ＮａＯＨを添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。その後、混合液を５％ＨＣｌで約ｐＨ＝３まで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパが得られた。
【００９０】
工程５
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル
３ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを、１５０ｍｌのトルエン中に１．６２ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、１１０℃で５分間撹拌した。次いで、２１０μｌ（３．１６ｍｍｏｌ）のＳ‐（−）‐グリシドールを添加し、混合液を１１０℃で更に２０分間撹拌した。各２０、４０及び６０分後に、更に２１０μｌ（３．１６ｍｍｏｌ）のＳ‐（−）‐グリシドールを添加した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルが得られた。
【００９１】
工程６
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル
１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルを４０ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、オートクレーブ中、３〜２５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルが得られた。
【００９２】
工程７
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩
４００ｍｇのＮ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパグリセロールエステルを、３０ｍｌの酢酸エチル及び９．９６ｍｌのＨＣｌ（３７％）との混合液中で室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで３回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空乾燥した。Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
【００９３】
変法２
工程１
３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニン
６．８８ｇ（４５．６４ｍｍｏｌ）の塩化ＴＢＤＭＳを９０ｍｌのアセトニトリルに溶解した後、３ｇ（１５．２１ｍｍｏｌ）のＬ‐ドーパを添加した。反応混合液を０℃に冷却した。その後、６．８２ｍｌ（４５．６４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１，８‐ジアザビシクロ［５.４．０］ウンデカ‐７‐エン）を添加し、室温に温め、２４時間撹拌した。その後、１００ｍｌの氷冷したアセトニトリルを添加し、沈殿物を濾別した。乾燥後、３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンが得られた。
【００９４】
工程２
Ｎ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニン
４．６７ｇ（１０．９６ｍｍｏｌ）の３，４‐ビス（t-ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニン及び１．０７ｇ（１１．７３ｍｍｏｌ）のＮａ‐ＨＣＯ３を２８ｍｌの水に溶解した。次いで２８ｍｌのＴＨＦに溶解した２．７３ｇ（１２．５０ｍｍｏｌ）のジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネートを滴下し、混合液を一晩撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗い流し、希ＨＣｌでｐＨ値を約５にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１９：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンが得られた。
【００９５】
工程３
Ｎ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニングリセロールエステル
１ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンを、５０ｍＬのトルエン中に０．４９ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、１１０℃で５分間撹拌した。次いで６３μｌ（０．９５ｍｍｏｌ）のＳ‐（−）‐グリシドールを添加し、混合液を１１０℃で更に２０分間撹拌した。各２０、４０及び６０分後に、更に６３μｌ（０．９５ｍｍｏｌ）のＳ‐（−）‐グリシドールを添加した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンＳ‐（−）‐グリセロールエステルが得られた。
【００９６】
工程４
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル
５００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンＳ‐（−）‐グリセロールエステルを５ｍｌのＴＨＦに溶解した。その後、７００μｌの１Ｍ  ＴＢＡＦ水溶液を添加し、室温で５分間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、５ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応混合液をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパ‐グリセロールエステルが得られた。
【００９７】
工程５
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩
５００ｍｇのＮ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルを３０ｍｌの酢酸エチルと９．９６ｍｌのＨＣｌ（３７％）との混合液中で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで３回洗い流し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
【００９８】
変法３
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩
実施例４、変法２、工程３に記載したように調製した１００ｍｇのＬ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルを１ｍｌの水に溶解した。次いで０．５ｍｌの１０％ＨＣｌを添加した。混合液を室温で５分間撹拌した。その後、溶媒を真空蒸発させた。Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
【００９９】
変法４
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ塩酸塩
５ｇ（２５．３６ｍｍｏｌ）のＬ‐ドーパを２５０ｍｌのアセトンに溶解した後、１７．５２ｇ（１２６．７８ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、１９５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム及び１２．０５ｍｌ（１０１．４３ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で９６時間加熱し、溶媒を蒸発させた。次いで５０ｍｌのジオキサン及び４４ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、４５分間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨが約２になるまで酸性化し、−１８℃で一晩維持した。析出物を濾別し、真空乾燥した。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ及び主としてＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパの塩酸塩の混合液が得られた。物質はｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
【０１００】
工程２
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩
工程１から得たＮ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパの塩酸塩の混合液１ｇを５０ｍｌのトルエン中に０．５５ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、１１０℃で５分間撹拌した。次いで７２μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）のＳ‐（−）‐グリシドールを添加し、混合液を１１０℃で更に２０分間撹拌した。各２０、４０及び６０分後に、更に７２μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）のＳ‐（−）‐グリシドールを添加した。反応が完了したら（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパグリセロールエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液が得られた。
【０１０１】
工程３
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩
工程２から得たＮ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパグリセロールエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパグリセロールエステルの塩酸塩の混合液１ｇを４０ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液をオートクレーブ中、３〜２５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
【０１０２】
変法５
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステル
５ｇ（１６．０４ｍｍｏｌ）のＬ‐ドーパメチルエステルを２５０ｍｌのアセトンに溶解した後、１７．５２ｇ（１２６．７８ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、１９５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム及び１２．０５ｍｌ（１０１．４３ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で９６時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で、５％ＨＣｌで、水で、更に飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を、エタノールからの再結晶により精製した。Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液が得られた。物質はｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
【０１０３】
工程２
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ塩酸塩
Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液３ｇを４０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（１：１）に溶解した後、９ｍｌの３Ｍ  ＮａＯＨを添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合液を４ＮのＨＣｌでｐＨが約３になるまで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで溶媒を蒸発させた。Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパの塩酸塩の混合液が得られた。生成物はｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製できた。
【０１０４】
工程３及び４
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩
Ｌ‐ドーパグリセロールエステルを得るために、合成は実施例１、変法４、工程２及び３に従う。
【０１０５】
変法６
Ｌ‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩
１ｇのＬ‐ドーパソルケタールエステルを２０ｍｌのメタノールに溶解し、ＤＯＷＥＸ  ５０Ｗを多少添加し、混合液を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
【０１０６】
変法７
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩
４０ｍｌの乾燥グリセロールを０℃に冷却し、３．６８ｍｌ（５０．７２ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下した。室温まで加熱した後、２ｇ（１０．１４ｍｍｏｌ）のＬ‐ドーパを添加し、混合液を数時間撹拌した。次いで溶媒を高真空下で除去した。Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルは、得られた混合グリセロールエステルであった。粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、第一級及び第二級エステルを得た。
【０１０７】
変法８
工程１
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパ
４ｇ（２０．２９ｍｍｏｌ）のＬ‐ドーパをＴＨＦに溶解し、６０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、０℃に冷却した。次いで２２．２ｍｌのＴＨＦに溶解した４．８５ｇ（２２．２２ｍｍｏｌ）のジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネートを滴下し、混合液を室温まで加熱した。１時間後、ＴＨＦを蒸発させ、水相をエチルエステルで２回抽出した。合わせた有機層を、水で、５％ＨＣｌで洗浄し、水で１回、更に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパが得られた。
【０１０８】
工程２
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ
６ｇ（２０．２０ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパを２５０ｍｌのアセトンに溶解した後、１７．５２ｇ（１２６．７８ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、３９０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム及び１２．０５ｍｌ（１０１．４３ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で９６時間加熱し、溶媒を蒸発させた。次いで６０ｍｌのジオキサン及び６０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、４５分間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨが約２になるまで酸性化し、−１８℃で一晩維持した。析出物を濾過し、乾燥した。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパが得られた。
【０１０９】
工程３
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルを得るために、合成は実施例１、変法１の工程５に従う。
【０１１０】
工程４
Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩
１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパグリセロールエステルを３０ｍｌの酢酸エチルと９．９６ｍｌのＨＣｌ（３７％）との混合液中で３０分間撹拌した後、溶媒を周囲温度で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで３回洗い流し、溶媒を蒸発させた。Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルが得られた。
【０１１１】
工程５
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩
５００ｍｇのＯ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパグリセロールエステルを４０ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、オートクレーブ中、３〜２５ｂａｒのＨ２圧力下で約１２時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
【０１１２】
実施例２
Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステルの合成
変法１
Ｌ‐ドーパソルケタールエステル
２０ｍｌのｒａｃ．‐ソルケタール（（２，２‐ジメチル‐１,３‐ジオキソラン‐４‐イル）メタノール）を０℃に冷却し、０．９８ｍｌ（１２．２７ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下した。室温まで加熱した後、２ｇ（１０．１４ｍｍｏｌ）のＬ‐ドーパを添加し、混合液を１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合液をＮａ２ＣＯ３で中和し、溶媒を真空蒸発させた。Ｌ‐ドーパグリセロールエステルを含む生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステルが得られた。
【０１１３】
変法２
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステル
２．９３６ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、９７５μｌ（７．８５ｍｍｏｌ）のｒａｃ．‐ソルケタール、１．６２ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＣ及び１９ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで反応混合液を濾過し、有機層を５％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステルが得られた。
【０１１４】
工程２
Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステル
Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステルを得るために、合成は実施例１、変法４、工程２及び３に従う。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステルが得られた。
【０１１５】
実施例３
Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステル塩酸塩の合成
工程１
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステル
３ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、９７５μｌ（７．８５ｍｍｏｌ）のｒａｃ．‐ソルケタール、１．６２ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＣ及び１９ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、混合液を一晩撹拌した。その後、反応混合液を濾過し、有機層を５％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４ - ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステルが得られた。
【０１１６】
工程２
Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステル塩酸塩
Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステルを得るために、合成は実施例１、変法８、工程４及び５に従う。Ｌ‐ドーパグリセロールエステルを含む生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐ソルケタールエステルが得られた。
【０１１７】
実施例４
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルトリフルオロ酢酸アンモニウム塩
２００ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンＳ‐（−）‐グリセロールエステルを２ｍｌのＴＦＡ（９５％ｖ/ｖ）と共に室温で４時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで数回洗い流した。溶媒を蒸発させ、Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルトリフルオロ酢酸アンモニウム塩が得られた。
【０１１８】
実施例５
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル
変法１
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル
２００ｍｇのＬ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル塩酸塩（変法１、工程７）を１ｍｌの水に溶解した。当該溶液に１ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。混合液を１０分間撹拌した。その後、水を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルが得られた。
【０１１９】
変法２
工程１
Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニン
２ｇ（１０．１４ｍｍｏｌ）のＬ‐ドーパを１００ｍｌの水／ジオキサン（１：２）に溶解した。１２．９ｇ（１２１．７ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３を添加した後、混合液を０℃に冷却し、５．８２ｍｌ（４０．７４ｍｍｏｌ）のクロロ蟻酸ベンジルを滴下した。次いで、混合液を室温まで温め、４８時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンが得られた。
【０１２０】
工程２
Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンＳ‐（−）‐グリセロールエステル
１ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のＮ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニン及び０．４３ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラエチルアンモニウムを５０ｍｌのトルエンに溶解し、１１０℃で５分間攪拌した。その後、５３μｌ（０．８１ｍｍｏｌ）のＳ‐（−）‐グリシドールを添加し、混合液を１１０℃で更に２０分間攪拌した。各２０、４０及び６０分後に、更に５３μｌ（０．８１ｍｍｏｌ）のＳ‐（−）‐グリシドールを添加した。反応が完了したら（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンＳ‐（−）‐グリセロールエステルが得られた。
【０１２１】
工程３
Ｌ‐ドーパグリセロールエステル
１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のＮ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンＳ‐（−）‐グリセロールエステルを４０ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、オートクレーブ中、３〜２５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルが得られた。
【０１２２】
変法３
工程１
Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンメチルエステル
Ｌ‐ドーパメチルエステル（変法１、工程１；２ｇ（１０．１４ｍｍｏｌ）のＬ‐ドーパから開始）を１００ｍｌの水／１，４‐ジオキサン（１：２）に溶解した。８．６ｇ（８１．１４ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３を添加した後、混合液を０℃に冷却し、７．８２ｍｌ（５４．７７ｍｍｏｌ）のクロロ蟻酸ベンジルを滴下した。次いで、混合液を室温まで加熱し、９６時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、溶媒を蒸発させた。生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンメチルエステルが得られた。
【０１２３】
工程２
Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニン
３．０６７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＮ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンメチルエステルを４０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（１：１）に溶解した後、９ｍｌの３Ｍ  ＮａＯＨを添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。その後、混合液を４ＮのＨＣｌでｐＨが約３になるまで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで溶媒を蒸発させた。生成物をｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，４‐ビス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンが得られた。
【０１２４】
工程３及び４
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステル
Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルを得るために、合成は変法２の工程２及び３に従う。
【０１２５】
実施例６
Ｌ‐ドーパ１，２：３，４‐ジ‐Ｏ‐イソプロピリデン‐Ｄ‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ１，２：３，４‐ジ‐Ｏ‐イソプロピリデン‐Ｄ‐ガラクトピラノースエステル
２．９３６ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２．０４３ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）の１，２：３，４‐ジ‐Ｏ‐イソプロピリデン‐Ｄ‐ガラクトピラノース、１．６２ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＣ及び１９ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層を５％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ１，２：３，４‐ジ‐Ｏ‐イソプロピリデン‐Ｄ‐ガラクトピラノースエステルが得られた。
【０１２６】
工程２
Ｌ‐ドーパ１，２：３，４‐ジ‐Ｏ‐イソプロピリデン‐Ｄ‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩
Ｌ‐ドーパ１，２：３，４‐ジ‐Ｏ‐イソプロピリデン‐Ｄ‐ガラクトピラノースエステルを得るために、合成は実施例１、変法８、工程４及び５と同様に従う。Ｌ‐ドーパＤ‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩を含有する粗生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｌ‐ドーパ１，２：３，４‐ジ‐Ｏ‐イソプロピリデン‐Ｄ‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩が得られた。
【０１２７】
実施例７
Ｌ‐ドーパＲ‐（＋）‐グリセロールエステル塩酸塩
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステル
１５ｇ（４８．１ｍｍｏｌ）のＬ‐ドーパメチルエステルを７００ｍｌのアセトンに溶解した後、５０ｇ（３８０．３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、０．６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム及び３６ｍｌ（３０４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で９６時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で、５％ＨＣｌで、水で、更に飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液が得られた。物質はｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
【０１２８】
工程２
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ塩酸塩
Ｎ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液５ｇを７０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（１：１）に溶解した後、１６ｍｌの３Ｍ  ＮａＯＨを添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合液を４ＮのＨＣｌでｐＨが約３になるまで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで溶媒を蒸発させた。Ｎ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパの塩酸塩の混合液が得られた。生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製できた。
【０１２９】
工程３
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＲ‐（＋）‐グリセロールエステル塩酸塩
工程１から得たＮ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパの塩酸塩の混合液１ｇを５０ｍｌのトルエン中に、０．５５ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、１１０℃で５分間撹拌した。次いで７２μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）のＲ‐（＋）‐グリシドールを添加し、混合液を１１０℃で更に２０分間攪拌した。各２０、４０及び６０分後に、更に７２μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）のＲ‐（＋）‐グリシドールを添加した。反応が完了したら（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパグリセロールエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＲ‐（＋）‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液が得られた。
【０１３０】
工程４
Ｌ‐ドーパＲ‐（＋）‐グリセロールエステル塩酸塩
工程３から得たＮ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＲ‐（＋）‐グリセロールエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＲ‐（＋）‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液１ｇを４０ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、オートクレーブ中、３〜２５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパＲ‐（＋）‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
【０１３１】
実施例８
Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐グリセロールエステル塩酸塩
工程１            
Ｎ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ／Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ混合液
１０ｇのＬ‐ドーパ（５０．７１ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのアセトンに溶解した後、３５．０４ｇ（２５３．５６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、１．６８ｇ（１０．１４ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム及び３６．１４ｍｌ（３０４．２８ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で９６時間加熱し、溶媒を蒸発させた。次いで１５０ｍｌの１，４‐ジオキサン及び２００ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、９０分間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜６まで酸性化し、一晩低温で維持した。析出物を濾過し、乾燥させた。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。Ｎ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液が得られた。物質はｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
【０１３２】
工程２
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐グリセロールエステル塩酸塩
工程１から得たＮ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパの塩酸塩の混合液１ｇを５０ｍｌのトルエン中に、０．５５ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、１１０℃で５分間撹拌した。次いで７２μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）のｒａｃ．‐グリシドールを添加し、混合液を１１０℃で更に２０分間撹拌した。各２０、４０及び６０分後に、更に７２μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）のｒａｃ．‐グリシドールを添加した。反応が完了したら（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐グリセロールエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液が得られた。
【０１３３】
工程３
Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐グリセロールエステル塩酸塩
工程２から得たＮ‐ベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐グリセロールエステル及びＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液１ｇを４０ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、オートクレーブ中、３〜２５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパｒａｃ．‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
【０１３４】
実施例９
Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステル
変法１
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステル
２．９３６ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１．０４ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）の４，４‐ジメチル‐３，５‐ジオキサシクロヘキサノール、１．６２ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＣ及び２０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層をＨＣｌで処理し、次いで飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステルが得られた。
【０１３５】
工程２
Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステル
工程１から得た１ｇのＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールを４０ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液をオートクレーブ中、３〜２５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステルが得られた。
【０１３６】
変法２
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステル
２．９３６ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１．１６ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）の２，２‐ジメチル‐１,３‐ジオキサ‐２‐シラシクロヘキサン‐５‐オール、１．６２ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＣ及び２０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層をＨＣｌで処理した後、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステルが得られた。
【０１３７】
工程２
Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステル
工程１から得た１ｇのＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステルを４０ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液をオートクレーブ中、３〜２５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパｓｅｃ．‐グリセロールエステルが得られた。
【０１３８】
実施例１０
Ｌ‐ドーパ３，４‐ジヒドロキシブタン‐１‐オールエステル
工程１
２．０ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを３０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、０．４６ｍｌ（５．３４ｍｍｏｌ）の３‐ブテン‐１‐オール、１．１ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＣ及び２０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層をＨＣｌで処理した後、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｂｕｔ‐３‐エン‐１‐オールエステルが得られた。
【０１３９】
工程２
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ３，４‐ジヒドロキシブタン‐１‐オールエステル
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパｂｕｔ‐３‐エン‐１‐オールエステルを、ＫＭｎＯ４を用いて穏和な塩基性条件下、例えば、トリエチルアミンの存在下で酸化する。濾過し、溶媒を蒸発させた後、物質を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。生成物をｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ３，４‐ジヒドロキシブタン‐１‐オールエステルが得られた。
【０１４０】
工程３
Ｌ‐ドーパ３，４‐ジヒドロキシブタン‐１‐オールエステル
工程２から得た１ｇのＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ３，４‐ジヒドロキシブタン‐１‐オールエステルを４０ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液をオートクレーブ中、３〜２５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ制御）、混合液をろ過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパ３，４‐ジヒドロキシｂｕｔ‐１‐イルエステルが得られた。
【０１４１】
実施例１１
Ｌ‐ドーパペンタエリスリトールモノエステル
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパペンタエリスリトールモノエステル
３．５ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１．１ｇ（８．０８ｍｍｏｌ）のペンタエリスリトール、１．７ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＣ及び２０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層を５％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：４）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパペンタエリスリトールモノエステルが得られた。
【０１４２】
工程２
Ｌ‐ドーパペンタエリスリトールモノエステル
１ｇのＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパペンタエリスリトールモノエステルを４０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液をオートクレーブ中、２５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパペンタエリスリトールモノエステルが得られた。
【０１４３】
実施例１２
Ｌ‐ドーパコリンエステル
変法１
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステル
５００ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを１０ｍｌのアセトンに溶解した後、２２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加した。２５０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の塩化コリンを５ｍｌの水に溶解し、溶液に添加した。溶液を０℃に冷却した後、５１６ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）のＥＤＣ・ＨＣｌを添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌し続け、次いでそれを室温まで温め、一晩撹拌し続けた。続いて、溶媒を真空除去した。生成物を、クロロホルム／メタノール（９：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステルが得られた。
【０１４４】
工程２
Ｌ‐ドーパコリンエステル
１ｇのＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステルを４０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液をオートクレーブ中、１５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパコリンエステルが得られた。
【０１４５】
変法２
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＮ，Ｎ‐ジメチル２‐アミノエチルエステル
１．９ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した後、４４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ及び４０９μｌ（４．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルエタノールアミン及び８４１ｍｇ（４．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加した。溶液を２４時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＮ，Ｎ‐ジメチル２‐アミノエチルエステルが得られた。
【０１４６】
工程２
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステル
１．０ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＮ，Ｎ‐ジメチル２‐アミノエチルエステルを１００ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した後、１０９μ１（１．７５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加した。溶液を一晩撹拌した。次いで２０ｍｌのメタノールを添加し、溶液を１０分間攪拌した。次いで、溶液を真空乾燥した。生成物を再結晶により精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステルが得られた。
【０１４７】
工程３
Ｌ‐ドーパコリンエステル
１ｇのＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステルを４０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液をオートクレーブ中、１５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパコリンエステルが得られた。
【０１４８】
変法３
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＮ‐ＢＯＣ２‐アミノエチルエステル
９９０ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した後、２２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、３４３ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）のＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）エタノールアミン及び４４０ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加した。溶液を２４時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物をｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＮ‐ＢＯＣ２‐アミノエチルエステルが得られた。
【０１４９】
工程２．１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２‐アミノエチルエステル
５００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，０４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＮ‐ＢＯＣ２‐アミノエチルエステルを３０ｍｌの酢酸エチルと９．９６ｍｌのＨＣｌとの混合液中で室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで３回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空乾燥した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２‐アミノエチルエステルが得られた。
【０１５０】
工程２．２
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２‐アミノエチルエステル
５００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，０４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＮ‐ＢＯＣ２‐アミノエチルエステルを２８．５ｍｌのジクロロメタンと１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸との混合液中で撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ制御）、
溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで３回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空乾燥した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２‐アミノエチルエステルが得られた。
【０１５１】
工程３
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステル
１．１４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２‐アミノエチルエステルを１００ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した後、３０６μｌ（４．９０ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル及び２０ｍｌのピリジンを添加した。溶液を一晩撹拌した。次いで２０ｍｌのメタノールを添加し、溶液を１０分間攪拌した。その後、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物を再結晶により精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステルが得られた。
【０１５２】
工程４
Ｌ‐ドーパコリンエステル
１ｇのＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステルを４０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液をオートクレーブ中、１５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパコリンエステルが得られた。
【０１５３】
変法４
工程１
Ｎ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンコリンエステル
０．４７ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンを１０ｍｌのアセトンに溶解した後、２２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加した。２５０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の塩化コリンを５ｍｌの水に溶解し、溶液に添加した。溶液を０℃に冷却した後、５１６ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）のＥＤＣ・ＨＣｌを添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌し続け、次いでそれを室温まで温め、一晩撹拌し続けた。続いて溶媒を真空除去した。生成物をｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンコリンエステルが得られた。
【０１５４】
工程２
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパコリンエステル
５００ｍｇのＮ‐Ｂｏｃ‐３，４‐ビス（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐Ｌ‐フェニルアラニンコリンエステルを５ｍｌのＴＨＦに溶解した。次いで７００μｌの１Ｍ  ＴＢＡＦ水溶液を添加し、室温で１０分間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、５ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応混合液をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパコリンエステルが得られた。
【０１５５】
工程５
Ｌ‐ドーパコリンエステル
５００ｍｇのＮ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパコリンエステルを３０ｍｌの酢酸エチルと１０ｍｌのＨＣｌ（３７％）との混合液中で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで３回洗い流し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパコリンエステルが得られた。
【０１５６】
変法５
工程１
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２‐クロロエチルエステル
１．０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した後、２５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、１４５μｌ（２．１６ｍｍｏｌ）の２‐クロロエタノール及び４４６ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加した。溶液を２４時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物をｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２‐クロロエチルエステルが得られた。
【０１５７】
工程２
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステル塩化物
１．０ｇのＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２‐クロロエチルエステルを５０ｍｌのＴＨＦに溶解した。続いて、５ｍｌのトリメチルアミン溶液（エタノール中約３３％）を添加した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、全ての溶媒を減圧下で除去し、Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステル塩化物を得た。
【０１５８】
工程３
Ｌ‐ドーパコリンエステル塩化物
１ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパコリンエステル塩化物を４０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液をオートクレーブ中、２０ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパコリンエステル塩化物が得られた。
【０１５９】
実施例１３
Ｌ‐ドーパレシチン推法
変法１
工程１
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステル
１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパＳ‐（−）‐グリセロールエステルを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した後、４５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、４１０μｌ（４．０８ｍｍｏｌ）の２，３‐ジヒドロキシプロピル２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩、及び８４５ｍｇ（４．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加した。混合液を２４時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物をｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステルが得られた。
【０１６０】
工程２
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステル
０．５ｇのＮ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステルを４０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液をオートクレーブ中、３〜２５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステルが得られた。
【０１６１】
工程３
Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステル
５００ｍｇのＮ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステルを３０ｍｌの酢酸エチルと５ｍｌのＨＣｌ（３７％）との混合液中で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで３回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した。Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステルが得られた。
【０１６２】
変法２
工程１
コレニルグリシジルリン酸塩
５ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）のグリシドールを１００ｍｌのクロロホルムに溶解した。 １３ｍｌのＤＩＰＥＡを添加し、混合液を０℃に冷却した。７．０ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを０℃で滴下した。その後、混合液を室温まで温めた。８時間撹拌した後、ｇ（７５ｍｍｏｌ）のトシル化コリンを含む２５ｍｌのピリジンを添加した。混合液を一晩攪拌した。次いで２０ｍｌの水をゆっくり添加し、混合液を更に２時間撹拌した。全ての溶媒をほとんど蒸発させ、残渣を１００ｍｌの水と混合する。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、コレニルグリシジルリン酸塩が得られる。
【０１６３】
工程２
Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステル
１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＮ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。５０ｍｇの炭酸セシウムを添加し、混合液を室温で３０分間撹拌した。次いで、０．５５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のコレニルグリシジルリン酸塩を添加した。混合液を数時間かけて８０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、７５ｍｌの水を室温で添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステルが得られた。
【０１６４】
工程３
Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステル
Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステルを得るために、変法１、工程２及び工程３に従って合成を行った。
【０１６５】
変法３
工程１
コレニルグリシジルリン酸塩
５ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）のグリシドールを１００ｍｌのクロロホルムに溶解した。 １３ｍｌのＤＩＰＥＡを添加し、混合液を０℃に冷却した。１６ｇ（７５ｍｍｏｌ）の２‐ジクロロホスホリルオキシエチル（トリメチル）アザニウムを０℃で滴下した。その後、混合液を室温まで温めた。８時間撹拌した後、１５ｍｌのＤＩＰＥＡを添加し、次いで２０ｍｌの水をゆっくり添加し、混合液を更に２時間撹拌した。全ての溶媒をほとんど蒸発させ、残渣を１００ｍｌの水と混合する。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、コレニルグリシジルリン酸塩が得られる。
【０１６６】
工程２
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステル
１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパを２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。５０ｍｇの炭酸セシウムを添加し、混合液を室温で３０分間撹拌した。次いで、０．５５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のコレニルグリシジルリン酸塩を添加した。混合液を数時間かけて８０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、室温で７５ｍｌの水を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステルが得られた。
【０１６７】
工程３
Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステル
０．５ｇのＮ，Ｎ‐ジベンジル‐Ｏ３，Ｏ４‐ジベンジル‐Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステルを４０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合液オートクレーブ中、１５ｂａｒのＨ２圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ制御）、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｌ‐ドーパ２’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩２‐ヒドロキシプロピル３‐エステルが得られた。
【０１６８】
実施例１４
溶解度
４０ｍｇの凍結乾燥したＬ‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩を２０μｌの水に溶解し、粘性の液体を得た。Ｌ‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩の水溶解度は＞２ｇ／ｍｌである。
【０１６９】
実施例１５
加水分解安定性
各２０ｍｇの凍結乾燥Ｌ‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩及びＬ‐ドーパエチルエステル塩酸塩を２５０μｌの緩衝液に溶解し、これをアルゴン下で５分間脱気した。表３に示すｐＨ値を用いた。
表３：選択したｐＨ値での加水分解安定性
【０１７０】
【表３】
2018514516.tif 000005
【０１７１】
エステル溶液を３２℃で保管した。１、６、８時間後、及び１、２、３、６、７、１４日後に、１μｌの試料を、シリカゲル及び酢酸エチル／ＭｅＯＨ／水（８：３：１）を用いた薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により調べた。
【０１７２】
Ｌ‐ドーパグリセロールエステルは１４日間に渡って全てのｐＨ値で安定である。対照的に、Ｌ‐ドーパエチルエステルは、ｐＨ７．４及び８．５で２日以内に、ｐＨ＝４．５で１４日以内に切断されるが、ｐＨ＝１では測定期間全体に渡って安定である。
【０１７３】
実施例１６
細胞可溶化物を用いた酵素的エステル切断
遠心分離により、約１．６４×１０６個のＳＤ‐１細胞（ヒトリンパ芽球様Ｂ細胞株）を単離した。細胞ペレットをｐＨ値７．４の１２．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ溶液４００μｌに再懸濁した。その後、細胞懸濁液をＳｏｎｏｐｕｌｓ  ＨＤ２２００（Ｂａｎｄｅｌｉｎ社）を用いて５０％の電力で３０秒間冷却（氷浴）下で超音波処理した。その後、５ｍｇ／ｍｌのＬ‐ドーパグリセロールエステルを含む水１００μｌを添加した。混合液を３７℃で３０分間及び１８０分間インキュベートした。切断はシリカゲル及び酢酸エチル／ＭｅＯＨ／水（８：３：１）を使用するＴＬＣにより制御した。切断は３０分後にほぼ完了する。１８０分後、Ｌ‐ドーパグリセロールエステルはごく微量しか観察できなかった。比較のために、同じ条件下でＬ‐ドーパエチルエステルを調べた。エチルエステル切断はグリセロールエステルに比べて低度である。
【０１７４】
実施例１７
単離カルボキシエステラーゼを用いた酵素的エステル切断
５ｍｇ／ｍｌのＬ‐ドーパグリセロールエステルを含む水１０μｌを、ｐＨ値７．４の１４．３ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ溶液３５μlに添加した。その後、≧１０００単位／ｍｇタンパク質の活性を有する５μｌのカルボキシエステラーゼ１（イソ型ｃ、ヒト、組換え体（Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ社、ドイツ、Ｍｕｎｉｃｈ））（濃度：５ｍｇｇ／ｍｌ）を添加した。混合液を３７℃で６０及び１８０分間インキュベートした。
切断はシリカゲル及び酢酸エチル／ＭｅＯＨ／水（８：３：１）を使用するＴＬＣにより制御した。比較のために、同じ条件下でＬ‐ドーパエチルエステルを調べた。エチルエステルの切断は６０分後に完了する。１８０分後、Ｌ‐ドーパグリセロールエステルはごく微量しか観察できなかった。
【図１ａ】
2018514516.tif 000007
【図１ｂ】
2018514516.tif 000008
【図１ｃ】
2018514516.tif 000009
【図１ｄ】
2018514516.tif 000010
【図２】
2018514516.tif 000011
【図３ａ】
2018514516.tif 000012
【図３ｂ】
2018514516.tif 000013
【図４ａ】
2018514516.tif 000014
【図４ｂ】
2018514516.tif 000015
【図５ａ】
2018514516.tif 000016
【図５ｂ】
2018514516.tif 000017
【図６ａ】
2018514516.tif 000018
【図６ｂ】
2018514516.tif 000019
【図７】
2018514516.tif 000020
【図８】
2018514516.tif 000021
【図９ａ】
2018514516.tif 000022
【図９ｂ】
2018514516.tif 000023
【図１０】
2018514516.tif 000024
【図１１】
2018514516.tif 000025
【図１２】
2018514516.tif 000026
【図１３ａ】
2018514516.tif 000027
【図１３ｂ】
2018514516.tif 000028
【図１４ａ】
2018514516.tif 000029
【図１４ｂ】
2018514516.tif 000030
【図１５】
2018514516.tif 000031
【図１６】
2018514516.tif 000032
【図１７】
2018514516.tif 000033
【図１８】
2018514516.tif 000034
【図１９】
2018514516.tif 000035
【図２０】
2018514516.tif 000036
【図２１】
2018514516.tif 000037
【図２２】
2018514516.tif 000038
【図２３】
2018514516.tif 000039
【図２４】
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【国際調査報告】
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