(57)【要約】  置換基が、本明細書において開示されているものの通りである、式（Ｉ）の化合物：  【化１】2018532778.tif 000125ならびにその薬学的に許容される塩が、ここで提供される。これらの化合物、およびそれらを含有する医薬組成物は、ｍＧｌｕＲ５媒介性障害、たとえば、急性および／または慢性の、神経障害、認知障害および記憶欠損、ならびに急性および慢性の疼痛の処置または予防に有用である。
2018532778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2018532778.tif 000123
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ1は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、ここで、前記５〜１０員の環系は、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）−アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記置換基は、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した、任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、または
５〜１０員の単環式もしくは二環式アリール環であり、ここで、前記５〜１０員のアリール環は、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）−アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記置換基は、組み合わさって、５〜７員の縮合した、任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、
Ｒ2は、アルカノイル、アリールアルカノイル、ヘテロアリールアシル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アリールアルコキシカルボニル、アシルアミノであり、ここで、前記アリールもしくはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）アリール、−ＣＨ2−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記置換基は、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、または
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、ここで、前記５〜１０員の環系は、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）−アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記置換基は、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した、任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、または
５〜１０員の単環式もしくは二環式アリール環であり、ここで、前記５〜１０員の環系は、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記置換基は、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよい］。
【請求項２】
Ｒ1が、以下のリスト：
【化２】
2018532778.tif 000124
から選択される置換または無置換の環であり、
ここで、前記環が、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールまたは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記置換基が、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてもよく、
Ｒ3が、存在する場合、−Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ2が、アルカノイル、アリールアルカノイル、ヘテロアリールアシル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アリールアルコキシカルボニル、アシルアミノであり、ここで、前記アリールもしくはヘテロアリールが、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）アリール、−ＣＨ2−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記置換基が、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、または
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、ここで、前記５〜１０員の環系が、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）−アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記置換基が、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した、任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、または
５〜１０員の単環式もしくは二環式アリール環であり、ここで、前記５〜１０員の環系が、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記置換基が、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する任意に一置換または二置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ2が、任意に一置換もしくは二置換されていてもよい５〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する任意に一置換もしくは二置換されていてもよい単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または、任意に置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル−アリールもしくは−Ｓ（Ｏ2）−フェニルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が、２−ピリジニルまたは置換２−ピリジニルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、４−ピリジニルもしくは置換４−ピリジニルであり、または
Ｒ1が、置換もしくは無置換の、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはチアゾリである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物が、
３−フルオロ−５−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−フェニル−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（２−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（３−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（４−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（３−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル、
４−（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）エチニル）−２−メチルチアゾール、
３−（１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が、
３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
２−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）イソニコチノニトリル、
５−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
５−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
６−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピコリノニトリル、
３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
５−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ニコチノニトリル、
３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
（３−クロロフェニル）（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
ピリジン−２−イル（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
フェニル（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
２−フェニル−１−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタノン、
（２−クロロフェニル）（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
１−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ペンタン−１−オン、
３−フェニル−１−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オン、
（４−クロロフェニル）（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
３−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
３−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−トシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
（３−フルオロフェニル）（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
３−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
（３−フルオロフェニル）（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
（３−クロロフェニル）（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
シクロペンチル（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
２，２−ジメチル−１−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オン、
メチル−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
（５−クロロピリジン−３−イル）−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
（４−クロロピリジン−２−イル）（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
（６−クロロピリジン−３−イル）（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
（３−クロロフェニル）（１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
２−メチル−１−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オン、
１−（１−（（６−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）（フェニル）メタノン、
１−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ペンタン−１−オン、
２−メチル−１−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オン、
Ｎ−フェニル−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
Ｎ−プロピル−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
１−（ピリジン−２−イルエチニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、
３−フルオロ−５−（１−（ピラジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−フルオロ−５−（１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−フルオロ−５−（１−（（３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−フルオロ−５−（１−（ピリダジン−３−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（１−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
３−フルオロ−５−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
３−フルオロ−５−（１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−フルオロ−５−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
遊離塩基または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物を、薬学的担体または希釈剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ５受容体により全部または一部が媒介される消化管、尿路または中枢神経系におけるグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性に関連する障害の進行の、予防、処置または遅延において使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、および請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
遊離塩基または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物を、薬学的担体または希釈剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項１３】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性に関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５受容体により全部または一部が媒介される神経系障害を処置する方法であって、前記方法が、そのような処置を必要とする対象に、遊離塩基または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
[0001]本発明は、式Ｉの化合物
【０００２】
【化１】
2018532778.tif 000003
【０００３】
またはその薬学的に許容される塩を対象とし、Ｒ1、Ｒ2の定義が下記で定義する通りである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。ここで開示されている化合物および組成物は、ｍＧｌｕＲ５媒介性障害、たとえば、急性および／または慢性の、神経障害、認知障害および記憶欠損、ならびに急性および慢性の疼痛の処置または予防に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである。
【０００４】
[0002]下記で引用または依拠するすべての文書は、参照によりここに明示的に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００５】
[0003]グルタメートは、体内における最も顕著な神経伝達物質であり、神経組織の５０％超に存在している。グルタメートは、その効果を向イオン性および向代謝性の２つの主要グループの受容体を通じて媒介する。向イオン性グルタメート受容体は、多くの場合に迅速な興奮性伝達を担うイオンチャネル受容体である。これらは、一般に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（kainite）受容体に分けられる。対照的に、向代謝性グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）は、クラスＣ  Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）タンパク質ファミリーに属しており、迅速な興奮性伝達の調節に主として関与している。このように、これらは、グルタメートシグナル伝達の機能不全を伴う障害の処置のための魅力的な治療標的である。ｍＧｌｕＲは、アミノ酸配列相同性、シグナルトランスダクション機構および薬理学的特性に基づいて、３つのグループ（グループＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）にさらに分けられる。グループＩ受容体はｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含み、グループＩＩはｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、グループＩＩＩはｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む。グループＩのｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は、ＧｑファミリーのＧタンパク質、ＧｑおよびＧ１１に結合し、それらの活性化がホスホリパーゼＣの活性化につながり、その結果として膜ホスファチジルイノシトール（４，５）−ビスホスフェートからジアシルグリセロールへの加水分解がもたらされ、その後、これがプロテインキナーゼＣおよびイノシトール三リン酸を活性化し、今度はこれがイノシトール三リン酸受容体を活性化して、細胞内カルシウムの放出を促進する。
【０００６】
[0004]解剖学的研究により、哺乳動物神経系におけるｍＧｌｕＲの広範で選択的な分布が実証されている。たとえば、ｍＧｌｕＲ５は、線条体、皮質、海馬、尾状核被殻および側坐核において豊富に発現している；たとえば：Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｒ．、Ｎｏｍｕｒａ，Ｓ．、Ｈｉｄｅｍｉｔｓｕ，Ｓ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ．１９９３、１６３、５３〜５７を参照。これらの脳領域は、感情、動機付け過程、学習および記憶、ならびに運動制御に関与することが示されているため、ｍＧｌｕＲ５調節因子は、広範囲の適応症に対する治療可能性を有すると長い間みなされてきた。
【０００７】
[0005]ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節することに使用することができ、ｍＧｌｕＲ５媒介性障害、たとえば、急性および／または慢性の、神経障害、認知障害および記憶欠損、急性および慢性の疼痛、薬物または疾患誘発性の肝障害または不全に対する保護、尿に一貫性がないこと（urinary inconsistence）の、処置または予防における使用に使用することができる。他の企図される疾患には、脳虚血、以下を含む慢性神経変性、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神医学的障害、統合失調症、気分障害、感情障害、錐体外路運動機能の障害、肥満、肺系および呼吸、運動制御および機能の障害、注意欠陥障害、集中障害、精神遅滞（脆弱Ｘ症候群に関連する精神遅滞を含む）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、疼痛障害、神経変性障害、てんかん、痙攣性障害、片頭痛、ジスキネジア、摂食障害、嘔吐、筋痙攣、尿に一貫性がないこと、睡眠障害、性的障害、概日障害、薬物禁断症状、薬物依存症、強迫性障害、不安、パニック障害、抑うつ性障害、皮膚障害、網膜虚血、網膜変性、緑内障、臓器移植に関連する障害、喘息、虚血および星状細胞腫、心臓血管系の疾患、胃腸系の疾患、たとえば胃食道逆流疾患および過敏性腸症候群、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚の疾患、がん、ならびに眼系の疾患が含まれる。ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの開発および使用は、多数の総説、たとえば：Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，Ｆ．、Ｂｉｌｂｅ，Ｇ．、Ｇｏｍｅｚ−Ｍａｎｃｉｌｌａ，Ｇ．、およびＳｐｏｏｒｅｎ，Ｗ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎ、６５５〜６６５、２００８、１１（５）；Ｒｏｃｈｅｒ，Ｊ．−Ｐ．、Ｂｏｎｎｅｔ，Ｂ．、Ｂｏｌｅａ，Ｃ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１１、１１、６８０〜６９５；Ｄｅｋｕｎｄｙ，Ａ．、Ｇｒａｖｉｕｓ，Ａ．、Ｈｅｃｈｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｍら、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．２０１１、１１８、１７０３〜１７１６；Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ，Ｃ．Ｍ．；Ｃｏｎｎ，Ｐ．Ｊ．、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ、２０１０、５０、２９５〜３２２；Ｅｍｍｉｔｔｅ  ＫＡ．ｍＧｌｕＲ５  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ａ  ｐａｔｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ（２０１０〜２０１２）．Ｇｕｉｙｉｎｇ  Ｌｉ、Ｍｏｒｔｅｎ  Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．２０１３、Ａｐｒ．２３（４）、３９３〜４０８；ならびにＢｒｉａｎ  Ｍ  Ｃａｍｐｂｅｌｌ．Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ５−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００９〜Ｊｕｌｙ  ２０１３）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｔ．２（６）：７６７〜８０２に要約されている。
【発明の概要】
【０００８】
[0006]本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物を対象とし、疾患および障害を処置する方法を対象とする。ここで開示されている化合物および組成物は、急性および／または慢性の、神経障害、認知障害および記憶欠損、ならびに急性および慢性の疼痛を含む、ｍＧｌｕＲ５媒介性障害の処置に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである。
【発明の詳細な説明】
【０００９】
[0007]本発明の一態様において、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化２】
2018532778.tif 000004
【００１１】
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ1は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、ここで、５〜１０員の環系は、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）−アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、置換基は、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した、任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、または
５〜１０員の単環式もしくは二環式アリール環であり、ここで、５〜１０員のアリール環は、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）−アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、置換基は、組み合わさって、５〜７員の縮合した、任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよい。
【００１２】
Ｒ2は、アルカノイル、アリールアルカノイル、ヘテロアリールアシル（herteroaryl acyl）、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アリールアルコキシカルボニル、アシルアミノであり、ここで、アリールもしくはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）アリール、−ＣＨ2−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、置換基は、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した炭素環式（carbacyclic）もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、または
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、ここで、５〜１０員の環系は、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）−アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、置換基は、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した、任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、または
５〜１０員の単環式もしくは二環式アリール環であり、ここで、５〜１０員の環系は、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、置換基は、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよい。］
が提供される。
【００１３】
[0008]本発明のさらなる態様において、
Ｒ1が、以下のリスト：
【００１４】
【化３】
2018532778.tif 000005
【００１５】
から選択される置換または無置換の環であり、
ここで、環が、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールまたは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、置換基が、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてもよく、
Ｒ3が、存在する場合、−Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ2が、アルカノイル、アリールアルカノイル、ヘテロアリールアシル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アリールアルコキシカルボニル、アシルアミノであり、ここで、アリールもしくはヘテロアリールが、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）アリール、−ＣＨ2−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、置換基が、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、または
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、ここで、５〜１０員の環系が、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）−アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、置換基が、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した、任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよく、または
５〜１０員の単環式もしくは二環式アリール環であり、ここで、５〜１０員の環系が、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル、−Ｓ（Ｏ2）アリール、−ＣＨ2−アリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロアリールもしくは置換低級アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、置換基が、組み合わさって、任意に置換されていてもよい５〜７員の縮合した炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成していてもよい、
式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１６】
[0009]本発明のさらなる態様において、
Ｒ1が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する任意に一置換または二置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ2が、任意に一置換もしくは二置換されていてもよい５〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する任意に一置換もしくは二置換されていてもよい単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または、任意に置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル−アリールもしくは−Ｓ（Ｏ2）−フェニルである、
式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１７】
[00010]本発明のさらなる態様において、
Ｒ1が、２−ピリジニルもしくは置換２−ピリジニル、４−ピリジニルもしくは置換４−ピリジニルであり、または
Ｒ1が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはチアゾリ（thiazoly）である、
式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１８】
[00011]本発明のさらなる態様において、
Ｒ1が、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で任意に置換されていてもよい２−ピリジニルであり、ここで、ハロゲンが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒもしくは−Ｉを含み、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルが、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含み、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルが、限定されるものではないが、メトキシル、エチオキシル（ethyoxyl）、プロポキシル、イソ−プロポキシル、ブトキシル、イソ−ブトキシルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシルを含み、または
Ｒ1が、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で任意に置換されていてもよい４−ピリジニルであり、ここで、ハロゲンが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒもしくは−Ｉを含み、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルが、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含み、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルが、限定されるものではないが、メトキシル、エチオキシル、プロポキシル、イソ−プロポキシル、ブトキシル、イソ−ブトキシルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシルを含み、または
Ｒ1が、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で任意に置換されていてもよい、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはチアゾリであり、ここで、ハロゲンが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒもしくは−Ｉを含み、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルが、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含み、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルが、限定されるものではないが、メトキシル、エチオキシル、プロポキシル、イソ−プロポキシル、ブトキシル、イソ−ブトキシルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシルを含み、
Ｒ2が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０員の単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリール環であり、ここで、５〜１０員の環系が、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＳＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ2）−ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、フェニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、ハロゲンが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒもしくは−Ｉを含み、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルが、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含み、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルが、限定されるものではないが、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソ−プロキシル、ブトキシル、イソ−ブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシルを含み、ここで、５〜１０員の環系が、好ましくは、フェニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリルであり、または
Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−ＣＯ−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル−Ｓ（Ｏ2）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル−ＣＦ3であり、ここで、−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオ−ペンチルを含む。置換基中のベンジルもしくはフェニルが、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＮもしくは−Ｏ−ＣＦ3から選択される１もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されていてもよい、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＮもしくは−Ｏ−ＣＦ3から選択される１もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、ここで、ハロゲンが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒもしくは−Ｉを含み、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルが、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含む、
式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１９】
[00011]本発明のなおさらなる態様において、式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
[00012]ここで用いられる用語は、特定の態様を説明することを目的とするものであって、限定することを意図するものではないことを理解されたい。さらに、ここで記載するものと類似または同等の任意の方法、装置および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置および材料をここに記載する。
【００２１】
[00013]ここで使用される場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは他の基との組み合わせで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分枝または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
【００２２】
[00014]ここで使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独でまたは他の基との組み合わせで、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１６個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子の、オレフィン結合を有する直鎖または分枝の炭化水素残基を指す。
【００２３】
[00015]「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価の単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、ラジカル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニルなどによりさらに例示される。好ましい態様において、「シクロアルキル」部分は、１、２、３または４個の置換基で任意に置換されていてもよいが、前記置換基は、下記の例または特許請求の範囲では、別段の指示がない限り、さらにまた置換されてはいないことを理解されたい。各置換基は、別段の明確な指示がない限り、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルまたは酸素（Ｏ＝）であり得る。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、任意に置換されていてもよいシクロプロピル、任意に置換されていてもよいシクロブチル、任意に置換されていてもよいシクロペンチル、任意に置換されていてもよいシクロペンテニル、任意に置換されていてもよいシクロヘキシル、任意に置換されていてもよいシクロヘキシレン、任意に置換されていてもよいシクロヘプチルなど、またはここで具体的に例示されているものが挙げられる。
【００２４】
[00016]「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素環原子の１、２または３個が、ヘテロ原子、たとえばＮ、ＯまたはＳにより置きかえられている、単環式または多環式アルキル環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても置換されていてもよく、結合は、それらの炭素骨格を介したものであっても、または適切な場合には、それらのヘテロ原子を介したものであってもよいが、前記置換基は、下記の例または特許請求の範囲では、別段の指示がない限り、さらにまた置換されてはいないことを理解されたい。
【００２５】
[00017]「低級アルキル」という用語は、単独でまたは他の基との組み合わせで、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子の、分枝または直鎖のアルキルラジカルを指す。この用語は、ラジカル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどによりさらに例示される。
【００２６】
[00018]「アリール」という用語は、少なくとも１個の芳香族環を有する、６〜１２個の炭素原子の、芳香族の単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。このような基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどが挙げられる。
【００２７】
[00019]アルキル、低級アルキルおよびアリール基は、置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、一般に、たとえば、１〜４個の置換基が存在するが、前記置換基は、下記の例または特許請求の範囲では、別段の指示がない限り、さらにまた置換されてはいないことを理解されたい。これらの置換基は、それらが結合している、アルキル、低級アルキルまたはアリール基とともに、環を任意に形成していてもよい。置換基には、たとえば：炭素含有基、たとえば、アルキル、アリール、アリールアルキル（たとえば、置換および無置換フェニル、置換および無置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、たとえば、ハロアルキル（たとえば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、たとえば、アルコール（たとえば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（たとえば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、より好ましくは、たとえば、メトキシおよびエトキシ）、アルデヒド（たとえば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（たとえば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル（arycarbonylalkyl））、酸（たとえば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、たとえば、エステル（たとえば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（たとえば、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（たとえば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））および尿素（たとえば、モノもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、たとえば、アミン（たとえば、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（たとえば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、たとえば、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（たとえば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに１個以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環基（たとえば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル���ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（naphthridinyl）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）を含めてもよい。
【００２８】
[00020]「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の原子の芳香族の単環式または多環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の１または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置きかえられていてもよい。このような基の例としては、限定されるものではないが、ピリミジニル、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピリドン−２−イル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルなどが挙げられる。
【００２９】
[00021]上記のヘテロアリール基は、１、２または３個の置換基で独立に置換されていてもよいが、前記置換基は、下記の例または特許請求の範囲では、別段の指示がない限り、さらにまた置換されてはいないことを理解されたい。これらの置換基は、それらが結合しているヘテロアリール基とともに、環を任意に形成していてもよい。置換基には、たとえば：炭素含有基、たとえば、アルキル、アリール、アリールアルキル（たとえば、置換および無置換フェニル、置換および無置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、たとえば、ハロアルキル（たとえば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、たとえば、アルコール（たとえば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（たとえば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（たとえば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（たとえば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（たとえば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、たとえば、エステル（たとえば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（たとえば、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（たとえば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）および尿素（たとえば、モノもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、たとえば、アミン（たとえば、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（たとえば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、たとえば、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（たとえば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに１個以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環基（たとえば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル��ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、ベンゾチアゾイルおよびカルボリニル）を含めてもよい。
【００３０】
[00022]ここで使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−を意味し、「アルカノイル」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、たとえば、１個以上のアルキル基により置換されていてもよいが、前記置換基は、下記の例または特許請求の範囲では、別段の指示がない限り、さらにまた置換されてはいないことを理解されたい。
【００３１】
[00023]ここで使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカル、好ましくは、フッ素、塩素または臭素ラジカル、より好ましくは、フッ素または塩素ラジカルを意味する。
【００３２】
[00024]式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、たとえば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学的に活性な形態は、たとえば、ラセミ体の分割によるか、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００３３】
[00025]ここで使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製してもよい。このような酸には、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸である。許容される塩基塩には、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（たとえば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウム塩が含まれる。
【００３４】
[00026]本発明の方法の実施においては、本発明の化合物のうちのいずれか１種、もしくは本発明の化合物のうちのいずれかの組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、当技術分野で公知の通常かつ許容される方法のうちのいずれかにより、単独または組み合わせのいずれかで投与する。したがって、化合物または組成物は、経口的に（たとえば、口腔）、舌下に、非経口的に（たとえば、筋肉内、静脈内、または皮下に）、直腸内に（たとえば、坐剤または洗浄液により）、経皮的に（たとえば、皮膚エレクトロポレーション）、または吸入により（たとえば、エアロゾルにより）、錠剤および懸濁剤を含む、固体、液体または気体の投与剤形で、投与することができる。投与は、継続治療での単一単位投与剤形で、または単回投与治療で適宜実施することができる。治療用組成物はまた、親油性塩、たとえば、パモ酸を併用した油乳剤もしくは分散剤の形態であっても、または皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態であってもよい。
【００３５】
[00027]ここでの組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体または気体であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティングまたは他の保護製剤（たとえば、イオン交換樹脂上で結合させるまたは脂質−タンパク質小胞中にパッケージする）、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとり得る。担体は、石油、動物、植物または合成起原の油、たとえば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む、種々の油から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが好ましい液体担体であり、特に（血液と等張である場合）注射用液剤に好ましい液体担体である。たとえば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を生成し、溶液を滅菌することにより調製される、滅菌水溶液、または活性成分の滅菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物は、従来の医薬品添加物、たとえば、防腐剤、安定化剤、湿潤または乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などに付してもよい。適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。このような組成物には、いずれにしても、受容者への適切な投与のための適切な投与剤形を調製するために、活性化合物の有効量を適切な担体とともに含有させることになる。
【００３６】
[00028]本発明の化合物の用量は、多くの要因、たとえば、投与方法、対象の年齢および体重、ならびに処置される対象の状態に依存し、最終的には担当の医師または獣医により決定されることになる。担当の医師または獣医により決定される活性化合物のこのような量を、ここで、および特許請求の範囲において、「治療有効量」と称する。たとえば、本発明の化合物の用量は、典型的には、１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。好ましくは、治療有効量は、１日あたり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量である。
【００３７】
[00029]本発明における一般式Ｉの化合物を官能基で誘導体化して、インビボでの親化合物への逆変換が可能な誘導体を得てもよいことは理解されよう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することが可能な、生理学的に許容される代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００３８】
[00030]本発明の化合物は、市販の出発材料から開始し、当業者に公知の一般的な合成技術および手順を利用して調製することができる。化学物質は、企業、たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＶＷＲおよびＬａｎｃａｓｔｅｒから購入してもよい。
【００３９】
[00031]式Ｉの化合物は、以下の一般的反応スキームにより調製することができる：
【００４０】
【化４】
2018532778.tif 000006
【００４１】
スキーム１において、式１の化合物は、ＰＧが保護基、たとえば、１，１−ジメチルエトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、共通中間体として公知であり、化合物１の調製は、スキーム３に記載される。
【００４２】
[00032]アルキン３を形成するための、化合物１および２の反応は、Ｐｄ（ＰＰＨ3）2Ｃｌ2、Ｅｔ3ＮおよびＣｕＩを添加し、次いで、反応が完了した後、反応混合物を中温、たとえば９０℃でマイクロ波処理することによる、適切な不活性溶媒、たとえばＴＨＦ中での、アルキン１およびハロ炭化水素２の薗頭カップリングにより達成することができ、新たに形成された化合物３は、従来の技術を使用して、たとえば、反応物を水溶液でクエンチし、続いて生成物を有機溶媒中に抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、必要に応じて、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけることにより単離することができる（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．（２００２）、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｄ−Ｃｕ  ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｃｅｔｙｌｅｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｐ2−ｃａｒｂｏｎ  ｈａｌｉｄｅｓ」、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．６５３：４６〜４９；Ｋｉｎｇ，Ａ．Ｏ．；Ｙａｓｕｄａ，Ｎ．（２００４）、「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｏｐ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．６：２０５〜２４５）。
【００４３】
[00033]構造４の化合物を得るための、３における保護基の除去のための条件は、用いられる保護基の特定の選択に依存する。当業者の有機化学者であれば、種々の潜在的な保護、およびそれらの除去のための手順に精通しているであろう。この点に関しては、保護基の概説、たとえば、上記で引用した、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４thｅｄ．への参照が有用であり得る。１つの好都合な実施において、Ｂｏｃ（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）基を使用してもよい。この場合、構造４の化合物を得るためのその除去は、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中、酸、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理し、続いて従来の後処理を行うことにより、容易に達成することができる。
【００４４】
[00034]構造４の化合物から本発明の化合物へのさらなる変換は、所望される特定の標的化合物に依存する。構造８の化合物を得るためにスルホニル基の導入が所望される場合、構造４の化合物を、Ｌｖが脱離基、たとえば、塩化物である、活性化スルホニル誘導体５で処理してもよい。このような変換は、適切な溶媒、たとえば、ジクロロメタン中、有機または無機塩基、たとえば、トリメチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で一般に行われる。当業者の有機化学者であれば、一般的な反応範囲に精通しており、目的の標的化合物のための適切な条件を選択することができるであろう。
【００４５】
[00035]構造９のアミドまたはカルバメートが所望される場合（Ｒ4＝アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシ、またはアリールアルコキシ）、構造４の化合物を、Ｌｖがアシル化反応に適した脱離基、たとえば、ハロゲン原子、たとえば、塩化物である、活性化エステル誘導体６で処理してもよい。このような反応は、当業者の有機化学者に周知の多種多様な条件下で行ってもよい。１組の条件では、Ｌｖが塩化物である塩化アシル６を、塩基、たとえばＴＥＡの存在下、適切な温度、たとえば室温で、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン中、アミン４と反応させ、それに続いて、水溶液でクエンチし、生成物を有機溶媒中に抽出し、乾燥させ、蒸発させ、残留物のクロマトグラフィー精製を任意に行うことを含む従来の後処理を行うことができる。
【００４６】
[00036]所望の化合物が構造１１のＮ−アリールまたはＮ−ヘテロアリール誘導体である場合、構造４の化合物を、構造７の化合物（式中、Ｌｖは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応またはＣｈａｎ−Ｌａｍカップリング反応への関与に適した脱離基を表し、Ｒ2’’は、本発明のＲ2を表すか、または、カップリング反応後の置換基および保護基の操作を通じて本発明のＲ2に変換することができる官能基を組み込む）と反応させてもよい。典型的な基には、ヨウ化物、臭化物および塩化物が含まれる。反応は、典型的には、パラジウム触媒および適切なリガンドの存在下、強塩基、たとえばＬｉＨＭＤＳ、またはより弱い塩基、たとえばＣｓ2ＣＯ3のいずれかであり得る塩基の存在下で行う。特定の所望の変換のための塩基、溶媒およびリガンドの選択は、先行する文献（Ｓｕｒｒｙ，Ｄ．Ｓ．およびＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１１、２：２７〜５０；Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｃｈａｎ、Ｋ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ、Ｒ．−Ｐ．Ｗａｎｇ、Ｍ．Ｐ．Ｗｉｎｔｅｒｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８、３９：２９３３〜２９３６）により手引きを受けてもよい。高反応性脱離基を有するアリールおよびヘテロアリール部分、たとえば２−フルオロピリジンについては、高温、たとえば９０〜１３０℃で、適切な塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下での、その化合物と化合物４との間の直接反応が、構造１１の化合物へのそれらの変換に作用し得る。
【００４７】
[00037]所望の化合物が、１２の構造の尿素誘導体（Ｒ5＝アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチルアルキルであり、Ｒ5’＝水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、ここで、Ｒ5、Ｒ5’およびそれらが結合している窒素原子は、組み合わされて、アザシクロアルカンを形成していてもよい）である場合、構造４の化合物を、塩基、たとえばＴＥＡの存在下、イソシアネートで処理するか、またはＣＤＩの存在下、アミンで処理して、１２の構造の所望の化合物を得てもよい（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｄｏｕｇｌａｓ  Ｓ．、Ａｈｎ  Ｋａｙ、Ｋｅｓｔｅｎ  Ｓｕｚａｎｎｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９、１９（１０）：２８６５〜２８６９；Ｓａｔｏｓｈｉ  Ｓａｓａｋｉ、Ｎｏｂｕｏ  Ｃｈｏ、Ｙｏｓｈｉ  Ｎａｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６（１）：１１３〜１２４）。
【００４８】
【化５】
2018532778.tif 000007
【００４９】
[00038]式Ｉの化合物の調製のための方法（Ｒ2＝３−シアノ−５−フルオロフェニルについて）をスキーム２に示す。スキーム１に記載されている化合物１は、脱保護することにより、アルキン１３を得、次いで、Ｘ’が、ハロゲン、たとえば、ヨウ化物、臭化物および塩化物である化合物１４とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応に付して、化合物１５を得てもよい。化合物１５および１６を、薗頭カップリング反応（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｄ−Ｃｕ  ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｃｅｔｙｌｅｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｐ2−ｃａｒｂｏｎ  ｈａｌｉｄｅｓ」、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２、６５３：４６〜４９）に付して、式Ｉの化合物を得る（Ｒ2＝３−シアノ−５−フルオロフェニルについて）。
【００５０】
【化６】
2018532778.tif 000008
【００５１】
[00039]化合物１の調製のための手順をスキーム３に示す。化合物ＡはＷｕｘｉ  ＡｐｐＴｅｃｈから市販されており、Ａを、不活性溶媒、たとえばＤＭＳＯ中、適切な酸化剤、たとえばＩＢＸで処理して、アルデヒドＢを得る（Ｆｒｉｇｅｒｉｏ，Ｍ．；Ｓａｎｔａｄｏｓｔｉｎｏ，Ｍ．；Ｓｐｕｔｏｒｅ，Ｓ．；Ｐａｌｍｉｓａｎｏ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、７２７２）。溶媒、たとえばメタノール中、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下でのＳｅｙｆｅｒｔｈ−Ｇｉｌｂｅｒｔ増炭反応を介して、ＢをＢｅｓｔｍａｎｎ−大平試薬であるジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）−ホスホネートと反応させて、式１の所望の化合物を得る（Ｓ．Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｂ．Ｌｉｅｐｏｌｄ、Ｇ．Ｊ．Ｒｏｔｈ、Ｈ．Ｊ．Ｂｅｓｔｍａｎｎ、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９６、５２１〜５２２；Ｏｈｉｒａ、Ｓ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９、１９：５６１〜５６４）。
【００５２】
[00040]本発明を、これより下記の実施例においてさらに説明するが、これは例示のみを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５３】
［実施例］
例１
ｔｅｒｔ−ブチル１−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの調製：
【００５４】
【化７】
2018532778.tif 000009
【００５５】
実験セクション：
Ｂの調製のための手順：
【００５６】
【化８】
2018532778.tif 000010
【００５７】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の化合物Ａ（３．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（６．８９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物Ａが完全に消費されたことを示した。白色懸濁液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドにより濾過した。フィルターを飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、次いで飽和Ｎａ2ＳＯ3（５０ｍＬ）（ＫＩ紙試験、陰性）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物Ｂ（２．９５ｇ、収率：８５％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
１の調製のための手順：
【００５８】
【化９】
2018532778.tif 000011
【００５９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物Ｂ（２．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５．７９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣ（４．８３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物Ｂが完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１（２．７０ｇ、収率：９３％）を得た。
【００６０】
例２
１−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製のための手順：
【００６１】
【化１０】
2018532778.tif 000012
【００６２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、次いでｐＨを塩基性樹脂により８〜９に中和し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物２（１．０ｇ、粗製）を得、これを精製することなく次の工程に使用した。
【００６３】
例３
３−（１−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：
【００６４】
【化１１】
2018532778.tif 000013
【００６５】
実験セクション：
４の調製のための手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２（１．０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）および３（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物４（４５０ｍｇ、収率：２１％）を得た。
【００６６】
例４
１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【００６７】
【化１２】
2018532778.tif 000014
【００６８】
実験セクション：
５の調製のための手順：
【００６９】
【化１３】
2018532778.tif 000015
【００７０】
１（６４０．００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、４（７３２．３３ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２１６．８９ｍｇ、３０９．００μｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（６２５．３５ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５８．８５ｍｇ、３０９．００μｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をＮ2で２回脱気し、次いでマイクロ波下、９０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを示した。室温に冷却した後、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフカラムにより精製して、生成物５（８００．００ｍｇ、収率：９１．０５％）を得た。
LCMS: m/z, 285 (M+H)+.
６の調製のための手順：
【００７１】
【化１４】
2018532778.tif 000016
【００７２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５（７００．００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で一度に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下、５０℃で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物６（４００．００ｍｇ、収率：８８．２６％）を得た。
【００７３】
例化合物１
３−フルオロ−５−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【００７４】
【化１５】
2018532778.tif 000017
【００７５】
実験セクション：
化合物１の調製のための手順：
トルエン（２０ｍＬ）中の６（４００．００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および３（８６８．０４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１２４．８４ｍｇ、２１７．００μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．４１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１２５．６２ｍｇ、２１７．００μｍｏｌ）をＮ2雰囲気下、室温で一度に添加した。次いで、混合物を１１０℃で加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下、６０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１（２９２．００ｍｇ、収率：４４．０６％）を得た。
LCMS: m/z, 304 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (d, J = 4.65Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.76, 1.59Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.09, 5.38Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.58Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 3.72 (d, J = 9.05Hz, 1H), 3.41-3.54 (m, 3H), 2.19 (dt, J = 8.31, 4.40Hz, 1H), 1.43 (dd, J = 8.07, 4.89Hz, 1H), 0.98 (t, J = 5.01Hz, 1H).
例化合物２
３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【００７６】
【化１６】
2018532778.tif 000018
【００７７】
実験セクション：
化合物２の調製のための手順：
トルエン（５．００ｍＬ）中の６（１００．００ｍｇ、５４２．７７μｍｏｌ）および７（３６１．４９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｂａ）2（３１．２１ｍｇ、５４．２８μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３５３．６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３１．４１ｍｇ、５４．２８μｍｏｌ）をＮ2雰囲気下、室温で一度に添加した。次いで、混合物を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下、６０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２（１５．００ｍｇ、収率：９．７２％）を得た。
LCMS: m/z, 279 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 4.85Hz, 1H), 7.56 (td, J = 7.72, 1.76Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.94Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 1H), 6.86 (t, J = 8.71Hz, 2H), 6.37-6.47 (m, 2H), 3.69 (d, J = 8.60Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.82Hz, 1H), 3.19-3.35 (m, 2H), 2.07 (dt, J = 8.21, 4.38Hz, 1H), 1.27 (dd, J = 8.05, 4.52Hz, 1H), 1.05 (t, J = 4.63Hz, 1H).
例化合物３
１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【００７８】
【化１７】
2018532778.tif 000019
【００７９】
実験セクション：
化合物３の調製のための手順：
トルエン（５．００ｍＬ）中の６（１００．００ｍｇ、５４２．７７μｍｏｌ）および８（２９９．７３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｂａ）2（３１．２１ｍｇ、５４．２８μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３５３．６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３１．４１ｍｇ、５４．２８μｍｏｌ）をＮ2雰囲気下、室温で一度に添加した。次いで、混合物を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下、６０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３（８．００ｍｇ、収率：４．３６％）を得た。
LCMS: m/z, 345 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (d, J = 4.85Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.72, 1.76Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.06, 5.51Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.60Hz, 2H), 6.51 (d, J=9.26Hz, 2H), 3.76 (d, J = 8.82Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.04Hz, 1H), 3.32-3.46 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 8.05, 4.52Hz, 1H), 1.05 (t, J = 4.63Hz, 1H).
例化合物４
３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【００８０】
【化１８】
2018532778.tif 000020
【００８１】
実験セクション：
化合物４の調製のための手順：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６（１００．００ｍｇ、５４２．７７μｍｏｌ）および９（１５２．９６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１９７．１７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２８．８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を開放空気中、室温で一度に添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、続いて分取ＨＰＬＣ精製を行って、所望の生成物化合物４（３０．００ｍｇ、収率：１９．６４％）を得た。
LCMS: m/z, 280.0 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55-8.54 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.04-1.01 (m, 1H).
例化合物５
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【００８２】
【化１９】
2018532778.tif 000021
【００８３】
実験セクション：
化合物５の調製のための手順：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６（１５０．００ｍｇ、８１４．１６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４７．１５ｍｇ、２．４４ｍｏｌ）の混合物に、１０（２８７．５９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物化合物５（１００．００ｍｇ、収率：３３．５１％）を得た。
LCMS: m/z, 325.0 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51-8.49 (m, 1H), 7.80-7.79 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 4H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 1H), 1.14-1.11 (m, 1H).
例化合物６
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【００８４】
【化２０】
2018532778.tif 000022
【００８５】
実験セクション：
化合物６の調製のための手順：
６（１００．００ｍｇ、５４２．７７μｍｏｌ）、１１（１９１．０４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．４１ｍｇ、５４．２８μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５３０．５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）2（３１．２１ｍｇ、５４．２８μｍｏｌ）の混合物を、トルエン（８ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１３０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示し、室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、続いて分取ＨＰＬＣ精製を行って、化合物６（１７．００ｍｇ、収率：５．１０％）を得た。
LCMS: m/z, 280.0 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54-8.53 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.31-6.28 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 1H), 1.02-1.00 (m, 1H).
例化合物７
３−フルオロ−５−（１−（ピラジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【００８６】
【化２１】
2018532778.tif 000023
【００８７】
実験セクション：
１３の調製のための手順：
【００８８】
【化２２】
2018532778.tif 000024
【００８９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１（３００．００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および１２（３４５．１６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（５０．８０ｍｇ、７２．３７μｍｏｌ）、ＴＥＡ（４３９．３８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２７．５７ｍｇ、１４４．７４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、９０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示し、反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物１３（３００．００ｍｇ、収率：７２．４１％）を得た。
１４の調製のための手順：
【００９０】
【化２３】
2018532778.tif 000025
【００９１】
化合物１３（３００．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を室温で３時間撹拌すると、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより塩基性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固して、生成物１４（１６０．００ｍｇ、粗製）を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物７の調製のための手順：
【００９２】
【化２４】
2018532778.tif 000026
【００９３】
３（１６０．００ｍｇ、８６３．８４μｍｏｌ）、１４（３２０．０６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（４９．６７ｍｇ、８６．３８μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（８４４．３７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４１．１８ｍｇ、８６．３８μｍｏｌ）の混合物を、トルエン（４ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。室温に冷却した後、ＥＡ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物化合物７（８５．００ｍｇ、収率：３２．３３％）を得た。
LCMS: m/z, 305.1 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06 (t, J = 5.2Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 5.2, 8.0Hz, 1H), 2.25 (t, J = 4.0Hz, 1H), 3.48-3.53 (m, 3H), 3.76 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.8Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
例化合物８
３−フルオロ−５−（１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【００９４】
【化２５】
2018532778.tif 000027
【００９５】
実験セクション：
１６の調製のための手順：
【００９６】
【化２６】
2018532778.tif 000028
【００９７】
１（３００．００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１５（４６０．２１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７．５７ｍｇ、１４４．７４μｍｏｌ）、ＴＥＡ（４３９．３８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（５０．８０ｍｇ、７２．３７μｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、９０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物１６（３００．００ｍｇ、収率：６１．８９％）を得た。
LCMS: m/z, 230.2 (M+H)+.
１７の調製のための手順：
【００９８】
【化２７】
2018532778.tif 000029
【００９９】
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の１６（２５０．００ｍｇ、８７６．１５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で一度に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物に、飽和Ｎａ2ＣＯ3（３ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物１７（１５０．００ｍｇ、粗製）を得た。
LCMS: m/z, 186.1 (M+H)+.
化合物８の調製のための手順：
【０１００】
【化２８】
2018532778.tif 000030
【０１０１】
１７（１５０．００ｍｇ、８０９．８５μｍｏｌ）、３（４００．０８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６．８６ｍｇ、８０．９８μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７９１．５９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）2（４６．５７ｍｇ、８０．９８μｍｏｌ）の混合物を、トルエン（８ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示し、室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物化合物８（３０．００ｍｇ、収率：１２．１５％）を得た。
LCMS: m/z, 305.1 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71-8.69 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 1H).
例化合物９
３−フルオロ−５−（１−（（３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【０１０２】
【化２９】
2018532778.tif 000031
【０１０３】
実験セクション：
１９の調製のための手順：
【０１０４】
【化３０】
2018532778.tif 000032
【０１０５】
１（５００．００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、１８（５３９．４６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．９７ｍｇ、１２０．６２μｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７３２．３１ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（８４．６６ｍｇ、１２０．６２μｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、９５℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、表題化合物が検出されたことを示した。室温に冷却した後、ＥＡ（８０ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3の飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１９（６００．００ｍｇ、収率：８３．４４％）を得た。
LCMS: m/z, 299.1 (M+H)+.
２０の調製のための手順：
【０１０６】
【化３１】
2018532778.tif 000033
【０１０７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１９（３５０．００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、表題化合物が検出されたことを示し、次いで、反応混合物を濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ＝７まで塩基性化し、水層をＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、生成物２０（２００．２４ｍｇ、粗製）を得た。
LCMS: m/z, 199.2 (M+H)+.
化合物９の調製のための手順：
【０１０８】
【化３２】
2018532778.tif 000034
【０１０９】
２０（１５０．００ｍｇ、７５６．５８μｍｏｌ）、３（２２４．２６ｍｇ、９０７．９０μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３．６１ｍｇ、７．５７μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７３９．５３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）2（４．３５ｍｇ、７．５７μｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。室温に冷却した後、ＥＡ（８０ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3の飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物化合物９（５９．００ｍｇ、収率：２４．４２％）を得た。
LCMS: m/z, 318.1 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 4.19Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45-6.41 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.00 (t, J = 4.96Hz, 1H).
例化合物１０
３−フェニル−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１１０】
【化３３】
2018532778.tif 000035
【０１１１】
実験セクション：
化合物１０の調製のための手順：
トルエン（５ｍＬ）中の６（１００．００ｍｇ、５４２．７７μｍｏｌ）および２１（１１０．７３ｍｇ、５４２．７７μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｂａ）2（３１．２１ｍｇ、５４．２８μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３５３．６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３１．４１ｍｇ、５４．２８μｍｏｌ）をＮ2雰囲気下、室温で一度に添加した。次いで、混合物を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下、６０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物化合物１０（９．００ｍｇ、収率：６．１４％）を得た。
LCMS: m/z, 261.1 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.54 (d, J = 4.41Hz, 1H), 7.55-7.69 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.72Hz, 3H), 6.72 (t, J = 7.28Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.16Hz, 2H), 3.80 (d, J = 8.82Hz, 1H), 3.59 (d, J = 9.26Hz, 1H), 3.31-3.46 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 8.05, 4.52Hz, 1H), 1.08 (t, J = 4.63Hz, 1H).
例化合物１１
３−フルオロ−５−（１−（ピリダジン−３−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【０１１２】
【化３４】
2018532778.tif 000036
【０１１３】
実験セクション：
２３の調製のための手順：
【０１１４】
【化３５】
2018532778.tif 000037
【０１１５】
１（３００．５４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２２（４４８．０１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０１．７８ｍｇ、１４５．００μｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２９３．４５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２７．６２ｍｇ、１４５．００μｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をＮ2で２回脱気し、次いでマイクロ波下、９０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを示した。室温に冷却した後、ＥＡ（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフカラムにより精製して、生成物２３（２２０．００ｍｇ、収率：５３．１７％）を得た。
LCMS: m/z, 286.1 (M+H)+.
２４の調製のための手順：
【０１１６】
【化３６】
2018532778.tif 000038
【０１１７】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２３（２２０．００ｍｇ、７７１．０１μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下、５０℃で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物２４（１００．００ｍｇ、粗製）を得た。
LCMS: m/z, 186.1 (M+H)+.
化合物１１の調製のための手順：
【０１１８】
【化３７】
2018532778.tif 000039
【０１１９】
トルエン（５ｍＬ）中の２４（８０．００ｍｇ、４３１．９２μｍｏｌ）および３（１６０．０３ｍｇ、６４７．８８μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｂａ）2（２４．８４ｍｇ、４３．１９μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２８１．４６ｍｇ、８６３．８４μｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４．９９ｍｇ、４３．１９μｍｏｌ）をＮ2雰囲気下、室温で一度に添加した。次いで、混合物を１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下、６０℃で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物１１（３．４０ｍｇ、収率：２．５３％）を得た。
LCMS: m/z, 305.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (dd, J=5.01, 1.59Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.37 (dd, J=8.44, 5.01Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.83Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.34-6.40 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.20 (dt, J=8.31, 4.40Hz, 1H), 1.44 (dd, J=8.19, 5.01Hz, 1H), 1.00 (t, J=5.01Hz, 1H).
例化合物１２
化合物３−（１−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：
【０１２０】
【化３８】
2018532778.tif 000040
【０１２１】
実験セクション：
化合物１２の調製のための手順：
【０１２２】
【化３９】
2018532778.tif 000041
【０１２３】
ＴＥＡ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物４（３０．０ｍｇ、１３２．６μｍｏｌ）、２５（３１．７ｍｇ、１３２．６μｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．５ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３．４ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．６ｍｇ、６．６３μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、３５〜４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物１２（１５ｍｇ、収率：３３％）を得た。
LCMS: m/z, 337.1 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 4.8Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.37 (dt, J = 13.6Hz, 1H), 3.67 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.48(m, 3H), 2.14(m, 1H), 1.36 (dd, J = 8.4Hz, 1H), 0.99 (t, J = 10Hz, 1H).
例化合物１３
３−フルオロ−５−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【０１２４】
【化４０】
2018532778.tif 000042
【０１２５】
実験セクション：
化合物１３の調製のための手順：
ＴＥＡ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物４（７０．０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）、２６（５３．０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．８ｍｇ、３０．９μｍｏｌ）、ＰＰｈ3（８．１ｍｇ、３０．９μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０．８ｍｇ、１５．４μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（１０ｍｌ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物１３（２３ｍｇ、収率：２３％）を得た。
LCMS: m/z, 317.1 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.45 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.55 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 1.48 (s, 1H), 1.01 (t, J = 9.6Hz, 1H).
例化合物１４
３−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：
【０１２６】
【化４１】
2018532778.tif 000043
【０１２７】
実験セクション：
化合物１４の調製のための手順：
ＴＥＡ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物４（８０．０ｍｇ、３５３μｍｏｌ）、２７（６８．０ｍｇ、３５３μｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．７ｍｇ、３５．３μｍｏｌ）、ＰＰｈ3（９．２ｍｇ、３５．３μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１２．４ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、３５〜４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（１０ｍｌ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物１４（２６ｍｇ、収率：２１％）を得た。
LCMS: m/z, 337.1 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (t, J = 16Hz, 1H), 7.35 (t, J = 18Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.56 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.04 (t, J = 10Hz, 1H).
例化合物１５
３−フルオロ−５−（１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【０１２８】
【化４２】
2018532778.tif 000044
【０１２９】
実験セクション：
化合物１５の調製のための手順：
ＴＥＡ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物４（８０．０ｍｇ、３５３μｍｏｌ）、２８（６６．４ｍｇ、３５３μｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．７ｍｇ、３５．３μｍｏｌ）、ＰＰｈ3（９．２ｍｇ、３５．３μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１２．４ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、３５〜４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（１０ｍｌ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物１５（１５．０、収率：１２％）を得た。
LCMS: m/z, 333.1 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (t, J = 15.6Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2Hz, 2H), 6.73 (t, J = 19.6Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.55 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.49 (t, J = 13.2Hz, 1H), 1.02 (t, J = 10Hz, 1H).
例化合物１６
３−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１３０】
【化４３】
2018532778.tif 000045
【０１３１】
実験セクション：
化合物１６の調製のための手順：
ジオキサン（４ｍＬ）中の６（６０．０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、２９（７２．３ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２１２．０ｍｇ、６５１μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１８．８ｍｇ、３２．５μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（２９．８ｍｇ、３２．５μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物１６（３０ｍｇ、収率：３３％）を得た。
LCMS: m/z, 304.1 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.6Hz, 2H).
例化合物１７
３−（２−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１３２】
【化４４】
2018532778.tif 000046
【０１３３】
実験セクション：
化合物１７の調製のための手順：
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、３０（１２９ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．４ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（４９．７ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物１７（３３ｍｇ、収率：２０％）を得た。
LCMS: m/z, 278.1 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 4Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.76 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.50 (t, J = 9.2Hz, 1H), 1.20 (m, 1H).
例化合物１８
３−（３−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１３４】
【化４５】
2018532778.tif 000047
【０１３５】
実験セクション：
化合物１８の調製のための手順：
ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物６（８０ｍｇ、４３４μｍｏｌ）、３１（１０３ｍｇ、４３４μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２８２ｍｇ、８６８μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４．１ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（３９．７ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物１８（３４ｍｇ、収率：２６％）を得た。
LCMS: m/z, 294.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.48 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 16Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.70 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.97 (t, J = 9.6Hz, 1H).
例化合物１９
３−（４−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１３６】
【化４６】
2018532778.tif 000048
【０１３７】
実験セクション：
化合物１９の調製のための手順：
ジオキサン（４ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、３２（１２９ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．４ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（４９．７ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物１９（４３ｍｇ、収率：２６％）を得た。
LCMS: m/z, 294.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3):δ 8.58 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.51 (d, J = 9.2Hz, 2H), 3.79 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.58 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.10 (t, J = 9.2Hz, 1H).
例化合物２０
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１３８】
【化４７】
2018532778.tif 000049
【０１３９】
実験セクション：
化合物２０の調製のための手順：
ジオキサン（４ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、３３（１１３ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．４ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（４９．７ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２０（３５ｍｇ、収率：２０％）を得た。
LCMS: m/z, 294.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.58 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.46 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.17 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.03 (t, J = 9.6Hz, 1H).
例化合物２１
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１４０】
【化４８】
2018532778.tif 000050
【０１４１】
実験セクション：
化合物２１の調製のための手順：
ジオキサン（４ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、３４（１３９ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．４ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（４９．７ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２１（４３ｍｇ、収率：２５％）を得た。
LCMS: m/z, 312.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.58 (d, J = 4Hz, 1H), 7.67 (t, J = 14Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.24 (t, J = 12Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 1.32 (m, 2H).
例化合物２２
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１４２】
【化４９】
2018532778.tif 000051
【０１４３】
実験セクション：
化合物２２の調製のための手順：
ジオキサン（４ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、３５（１３９ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．４ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（４９．７ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２２（３０ｍｇ、収率：１７％）を得た。
LCMS: m/z, 312.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.58 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.67 (t, J = 14Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.36 (m, 2H), 3.75 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.07 (t, J = 9.2Hz, 1H).
例化合物２３
２−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）イソニコチノニトリルの調製：
【０１４４】
【化５０】
2018532778.tif 000052
【０１４５】
実験セクション：
化合物２３の調製のための手順：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物６（９９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および３６（９９ｍｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．１５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させた後、残留物をＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、次いで水で洗浄し、有機層を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２３（１００ｍｇ、収率：６４％）を得た。
LCMS: m/z, 286.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.58 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 0.98 (t, J =10 Hz, 1H).
例化合物２４
５−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製：
【０１４６】
【化５１】
2018532778.tif 000053
【０１４７】
実験セクション：
化合物３９の調製のための手順：
【０１４８】
【化５２】
2018532778.tif 000054
【０１４９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３７（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで３８（３８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０〜２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３７が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３７（３８０ｍｇ、収率：７６％）を得た。
４０の調製のための手順：
【０１５０】
【化５３】
2018532778.tif 000055
【０１５１】
ジオキサン（３ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、８１４μｍｏｌ）、３９（２６６ｍｇ、８１４μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４７ｍｇ、８１μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（７４ｍｇ、８１μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温で水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物４０（２００ｍｇ、収率：５７％）を得た。
化合物２４の調製のための手順：
【０１５２】
【化５４】
2018532778.tif 000056
【０１５３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４０（２００ｍｇ、４６４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、６９６ｕＬ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４０が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２４（６．０２ｍｇ、収率：４．３％）を得た。
LCMS: m/z, 300.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 11.79 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.57 (t, J = 8Hz, 1H), 8.17(m, 2H), 8.02 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.22 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.98 (m, 3H), 2.63 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.30 (m, 1H).
例化合物２５
５−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製：
【０１５４】
【化５５】
2018532778.tif 000057
【０１５５】
実験セクション：
４２の調製のための手順：
【０１５６】
【化５６】
2018532778.tif 000058
【０１５７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４１（４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１４６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで３８（５０７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０〜２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４１が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物４２（５０３ｍｇ、収率：７５％）を得た。
４３の調製のための手順：
【０１５８】
【化５７】
2018532778.tif 000059
【０１５９】
ジオキサン（４ｍＬ）中の６（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４２（３５６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（９９ｍｇ、１０９μｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２０９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、室温で水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物４３（２５９ｍｇ、収率：５５％）を得た。
化合物２５の調製のための手順：
【０１６０】
【化５８】
2018532778.tif 000060
【０１６１】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４３（２２７．００ｍｇ、５２７．１５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．１５ｍＬ、１Ｎ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、ＴＬＣは、４３の大部分が消費されたことを示し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２５（３０．００ｍｇ、収率：１８．９５％）を得た。
LCMS: m/z, 300.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz MeOD): δ 9.12 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.58 (t, J = 8Hz, 1H), 8.12(d, J = 8Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.01 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.79 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.56 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.30 (m, 1H).
例化合物２６
（３−クロロフェニル）（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０１６２】
【化５９】
2018532778.tif 000061
【０１６３】
実験セクション：
化合物２６の調製のための手順：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６（５０．０ｍｇ、２７１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５４．９ｍｇ、５４２μｍｏｌ）および４４（４９．８ｍｇ、２８４μｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、０℃の水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２６（３１．０ｍｇ、収率：３５％）を得た。
LCMS: m/z, 322.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 7.65 (t, J = 15.6Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.23 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 2.09 (dt, J = 3.6Hz, 1H), 1.39 (t, J = 13.2Hz, 1H), 0.85 (s, 1H).
例化合物２７
ピリジン−２−イル（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０１６４】
【化６０】
2018532778.tif 000062
【０１６５】
実験セクション：
化合物２７の調製のための手順：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、５９７．０５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４５（７３．５ｍｇ、５９７μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２７（５９．０ｍｇ、収率：３７％）を得た。
LCMS: m/z, 289.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.61 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.77 (t, J = 12.8Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.92 (m, 1H).
例化合物２８
フェニル（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０１６６】
【化６１】
2018532778.tif 000063
【０１６７】
実験セクション：
化合物２８の調製のための手順：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４６（８０．１ｍｇ、５６９μｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２８（６７ｍｇ、収率：４２％）を得た。
LCMS: m/z, 288.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (d, J = 6Hz, 4 H), 7.36 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 7.50 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 0.85 (s, 1H).
例化合物２９
２−フェニル−１−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタノンの調製：
【０１６８】
【化６２】
2018532778.tif 000064
【０１６９】
実験セクション：
化合物２９の調製のための手順：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および４７（９２．３ｍｇ、５９７μｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物２９（７６．０ｍｇ、収率：４６％）を得た。
LCMS: m/z, 302.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.55 (d, J = 2.8Hz, 1 H), 7.64 (m, 1H), 7.34 (m, 7 H), 4.16 (d, J = 11.6Hz, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.68(m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.76 (m, 1H).
例化合物３０
（２−クロロフェニル）（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０１７０】
【化６３】
2018532778.tif 000065
【０１７１】
実験セクション：
化合物３０の調製のための手順：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６（５０．０ｍｇ、２７１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５４．９ｍｇ、５４２μｍｏｌ）および４８（４７．５ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３０（３５．０ｍｇ、収率：３９％）を得た。
LCMS: m/z, 322.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.56 (m , 1 H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 4 H), 7.34 (m, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 3.72 (m, 2 H), 3.46(m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.00 (s, 1H).
例化合物３１
１−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ペンタン−１−オンの調製：
【０１７２】
【化６４】
2018532778.tif 000066
【０１７３】
実験セクション：
化合物３１の調製のための手順：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および４９（６８．７ｍｇ、５６９μｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３１（９８ｍｇ、収率：６７％）を得た。
LCMS: m/z, 268.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.53 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (t, J = 14Hz, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 4.10 (d, J = 12Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 12Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.72 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.36 (m, 3H), 0.92 (m, 3H),0.81 (t, J = 10Hz, 1H).
例化合物３２
３−フェニル−１−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オンの調製：
【０１７４】
【化６５】
2018532778.tif 000067
【０１７５】
実験セクション：
化合物３２の調製のための手順：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および５０（９１．５ｍｇ、５４２μｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３２（８６．０ｍｇ、収率：５０％）を得た。
LCMS: m/z, 316.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.55 (d, J = 4.4Hz, 1 H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (m, 7 H), 4.12 (m, 1 H), 3.70 (m, 3 H), 2.98 (t, J = 15.6Hz, 2 H), 2.56 (m, 2 H), 2.02(m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.72 (m, 1H).
例化合物３３
（４−クロロフェニル）（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０１７６】
【化６６】
2018532778.tif 000068
【０１７７】
実験セクション：
化合物３３の調製のための手順：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６（５０．０ｍｇ、２７１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５４．９ｍｇ、５４２μｍｏｌ）および５１（４７．５ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３３（３４．０ｍｇ、収率：３８％）を得た。
LCMS: m/z, 322.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.86 (m, 3H),2.09 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.85(s, 1H).
例化合物３４
３−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１７８】
【化６７】
2018532778.tif 000069
【０１７９】
実験セクション：
化合物３４の調製のための手順：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および５２（１２０ｍｇ、５６９μｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３４（９３．０ｍｇ、収率：４７％）を得た。
LCMS: m/z, 358.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.55 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8Hz, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 3.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.23 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.17 (t, J = 10.4 Hz, 1 H).
例化合物３５
３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１８０】
【化６８】
2018532778.tif 000070
【０１８１】
実験セクション：
化合物３５の調製のための手順：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および５３（１２０ｍｇ、５６９μｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３５（８４．０ｍｇ、収率：４３％）を得た。
LCMS: m/z, 358.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.50 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.19 (t, J = 6Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.13 (t, J = 10Hz, 1H).
例化合物３６
３−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１８２】
【化６９】
2018532778.tif 000071
【０１８３】
実験セクション：
化合物３６の調製のための手順：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および５４（１２０ｍｇ、５６９μｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３６（７３．０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
LCMS: m/z, 358.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 8.55 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.85 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10Hz, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.15 (t, J = 10Hz, 1H).
例化合物３７
１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−トシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０１８４】
【化７０】
2018532778.tif 000072
【０１８５】
実験セクション：
化合物３７の調製のための手順：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および５５（１０８ｍｇ、５６９μｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２０℃で水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３７（６８．０ｍｇ、収率：３７％）を得た。
LCMS: m/z, 338.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 8.54 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.38 (t, J = 17.2Hz, 3H), 7.22 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.77 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.27 (m, 2H).
例化合物３８
６−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピコリノニトリルの調製：
【０１８６】
【化７１】
2018532778.tif 000073
【０１８７】
実験セクション：
化合物３８の調製のための手順：
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、５４（１０９ｍｇ、５９７μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．４ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（４９．７ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質６の１０％が残っていることを示した。反応混合物を、室温でＨ2Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３８（９．００ｍｇ、収率：５％）を得た。
LCMS: m/z, 286.1 (M+H)+;
1H NMR(400MHz CDCl3): δ 8.56 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.98 (d, J = 10Hz, 1H), 3.82 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 0.96 (t, J = 6Hz, 1H).
例化合物３９
３−フルオロ−５−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【０１８８】
【化７２】
2018532778.tif 000074
【０１８９】
実験セクション：
５８の調製のための手順：
【０１９０】
【化７３】
2018532778.tif 000075
【０１９１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）中の１（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、５７（９４４ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９１．８ｍｇ、４８２μｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１２６ｍｇ、４８２μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１６９ｍｇ、２４１μｍｏｌ）の混合物を、脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、３５〜４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、反応物質１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を真空下、４０℃で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物５８（９２１ｍｇ、収率：６２％）を得た。
５９の調製のための手順：
【０１９２】
【化７４】
2018532778.tif 000076
【０１９３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５８（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７．６５ｍｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質５８が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、次いでｐＨを塩基性樹脂により８〜９にデバッグ（debug）し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、生成物５９（３０２ｍｇ、粗製）を得、これを精製することなく次の工程に使用した。
LCMS: m/z, 205.2 (M+H)+;
化合物３９の調製のための手順：
【０１９４】
【化７５】
2018532778.tif 000077
【０１９５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５９（１５０ｍｇ、７３４μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および３（１１２ｍｇ、８０７μｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質５９の２８％が残っていることを示した。反応混合物を、２０℃で水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物３９（７３．０ｍｇ、収率：３０％）を得た。
LCMS: m/z, 323.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 7.28 (d, J = 6.4Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 3.73 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.54 (m, 3H), 2.72(s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H).
例化合物４０
３−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【０１９６】
【化７６】
2018532778.tif 000078
【０１９７】
実験セクション：
化合物４０の調製のための手順：
無水ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の６（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘｔａｎｐｈｏｓ）（９４．３２ｍｇ、１６３．００μｍｏｌ）、６０（３７３．３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１４９．２６ｍｇ、１６３．００μｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を１５℃に冷却し、濃縮してジオキサンを除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物４０（４４．２５ｍｇ、収率：９％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 286.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 2H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 2.17-2.21 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物４１
（３−フルオロフェニル）−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０１９８】
【化７７】
2018532778.tif 000079
【０１９９】
実験セクション：
化合物４１の調製のための手順：
ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の化合物６（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（５４９ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌した。次いで、６１（２５８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を上記混合物に５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を５〜１０℃のＨ2Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物４１（２５．１５ｍｇ、収率：６％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 307.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 8.55 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 4H), 4.25-4.48 (m, 1H), 3.50-3.85 (m, 3H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 0.84 (br.s, 1H).
例化合物４２
３−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０２００】
【化７８】
2018532778.tif 000080
【０２０１】
実験セクション：
化合物４２の調製のための手順
ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の化合物６（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（５４９ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌した。次いで、６３（３１７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を上記混合物に５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を５〜１０℃でＨ2Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物４２（２８．１８ｍｇ、収率：６％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 343.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 4H), 3.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.39-3.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.24-1.28 (m, 1 H), 1.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
例化合物４３
３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０２０２】
【化７９】
2018532778.tif 000081
【０２０３】
実験セクション：
６５の調製のための手順：
【０２０４】
【化８０】
2018532778.tif 000082
【０２０５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（６．８３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２６（９９４．９６ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１６９．１６ｍｇ、２４１．００μｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１２６．４２ｍｇ、４８２μｍｏｌ）およびＣｕＩ（９１．８ｍｇ、４８２μｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃にてＮ2でバブリングした。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、主スポットが検出されたことを示した。混合物を５〜１０℃でＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物６４（０．６５ｇ、収率：４５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H) 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.45-3.66 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.94-1.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.83 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
６６の調製のための手順：
【０２０６】
【化８１】
2018532778.tif 000083
【０２０７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物６４（６５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．４７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮して、生成物６５（１．２０ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを次の工程に直接使用した。
1H NMR(400 MHz CDCl3): δ 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.73 (m, 3H), 3.58-3.74 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 1.53-1.56 (m, 2H).
化合物４３の調製のための手順：
【０２０８】
【化８２】
2018532778.tif 000084
【０２０９】
無水ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の化合物６５（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．４８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘｔａｎｐｈｏｓ）（８７．４ｍｇ、１５１．００μｍｏｌ）、６６（２６６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１３８．２７ｍｇ、１５１．００μｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物をＮ2で３回脱気し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、主スポットが検出されたことを示した。混合物を１５℃に冷却した。混合物を０〜５℃でＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物４３（２３．１５ｍｇ、収率：５％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 294.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51-6.55 (m, 1H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.42-3.58 (m, 3H), 2.18-2.22 (m, 1H), 1.42-1.45 (m, 1H), 1.02 (t, J = 4.8 Hz, 1 H).
例化合物４４
（３−フルオロフェニル）−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０２１０】
【化８３】
2018532778.tif 000085
【０２１１】
実験セクション：
化合物４４の調製のための手順：
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の化合物６５（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌した。６７（２４０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を上記混合物に５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物４４（４２．１５ｍｇ、収率：１０％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 321.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 7.48-7.51 (m, 1 H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.06-7.23 (m, 5H), 4.21-4.44 (m, 1H), 3.46-3.82 (m, 3H), 2.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 1.31-1.35 (m, 1H), 0.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H 1H).
例化合物４５
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０２１２】
【化８４】
2018532778.tif 000086
【０２１３】
実験セクション：
化合物４５の調製のための手順：
無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の１７（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、化合物７２（３８９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘｔａｎｐｈｏｓ）（９３．７ｍｇ、１６２μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１４８ｍｇ、１６２μｍｏｌ）を５〜１５℃で添加した。混合物をＮ2で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を１５℃に冷却し、濃縮してジオキサンを除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物４５（２０．１３ｍｇ、収率：４％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 298.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) :δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物４６
３−（３−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０２１４】
【化８５】
2018532778.tif 000087
【０２１５】
実験セクション：
化合物４６の調製のための手順：
無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の１７（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘｔａｎｐｈｏｓ）（９３．７ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、化合物６９（３５９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１４８ｍｇ、１６２μｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を脱気およびＮ2でのパージを行い、次いで混合物をＮ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物４６（３４．２９ｍｇ、収率：８％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 280.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42-6.43 (m, 1H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.11 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物４７
３−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【０２１６】
【化８６】
2018532778.tif 000088
【０２１７】
実験セクション：
化合物４７の調製のための手順：
無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の５９（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．４４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘｔａｎｐｈｏｓ）（８５．１ｍｇ、１４７μｍｏｌ）、６０（３３７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１３５ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を脱気およびＮ2でのパージを３回行い、次いで混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物４７（４２．５４ｍｇ、収率：９％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 306.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) :δ 7.27-7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.75 (m, 2H), 3.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41-3.46 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 1H), 1.36-1.39 (m, 1H), 1.00 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物４８
４−（（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）エチニル）−２−メチルチアゾールの調製：
【０２１８】
【化８７】
2018532778.tif 000089
【０２１９】
実験セクション：
化合物４８の調製のための手順：
無水ジオキサン（２．００ｍＬ）中の５９（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．４４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘｔａｎｐｈｏｓ）（８５．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）、６６（２５８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１３４ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物をＮ2で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、主スポットが検出されたことを示した。混合物を１５℃に冷却した。混合物を０〜５℃のＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物４８（２３．０６ｍｇ、収率：５％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 300.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.51-6.55 (m, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.37-1.41 (m, 1H), 1.01 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物４９
（３−クロロフェニル）−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０２２０】
【化８８】
2018532778.tif 000090
【０２２１】
実験セクション：
化合物４９の調製のための手順：
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の５９（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌した。６９（２５６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を上記混合物に５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物４９（４２．３４ｍｇ、収率：１０％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 343.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3) : δ 7.37-7.43 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.23-4.45 (m, 1H), 3.50-3.81 (m, 3H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.30-1.33 (m, 1H), 0.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物５０
５−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ニコチノニトリルの調製：
【０２２２】
【化８９】
2018532778.tif 000091
【０２２３】
実験セクション：
化合物５０の調製のための手順：
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、８１４μｍｏｌ）、７０（１４９ｍｇ、８１４μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７９６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７４．６ｍｇ、８１．４μｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４７．１ｍｇ、８１．４μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、４５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物５０（１８．０ｍｇ、収率：７．７％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 287.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 8.53 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 2H), 7.79 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.39-3.46 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物５１
シクロペンチル（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０２２４】
【化９０】
2018532778.tif 000092
【０２２５】
実験セクション：
化合物５１の調製のための手順：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、６８０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで７１（１０８ｍｇ、８１６μｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物５１（３５．０ｍｇ、収率：１８％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 281.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO): δ 8.49-8.55 (m, 1H), 7.77 (tt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.35 (br. dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 3.88-4.01 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.75 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 1H), 2.03-2.18 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.44-1.68 (m, 6H), 1.24-1.31 (m, 1H), 0.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物５２
２，２−ジメチル−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オンの調製：
【０２２６】
【化９１】
2018532778.tif 000093
【０２２７】
実験セクション：
化合物５２の調製のための手順：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、６８０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで５２（９８．３４ｍｇ、８１６μｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物５２（３８．０ｍｇ、収率：２１％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 269.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 8.49-8.54 (m, 1H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.08 (br. d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (br. d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.39-3.67 (m, 2H), 2.08 (br. s, 1H), 1.23 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物５３
メチル１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの調製：
【０２２８】
【化９２】
2018532778.tif 000094
【０２２９】
実験セクション：
化合物５３の調製のための手順：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、６８０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで７３（７７．１ｍｇ、８１６μｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物５３（４０．０ｍｇ、収率：２４％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 243.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO): δ 8.49-8.54 (m, 1H), 7.77 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 3.74 (br. d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41-3.53 (m, 3H), 2.08 (br. s, 1H), 1.28 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 0.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
例化合物５４
（５−クロロピリジン−３−イル）（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０２３０】
【化９３】
2018532778.tif 000095
【０２３１】
実験セクション：
化合物５４の調製のための手順：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、８１４μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６５９ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで７４（１４３ｍｇ、８１４μｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物５４（３４．０ｍｇ、収率：１３％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 324.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (br. dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.12 (m, 1H), 7.72-7.83 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 4.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 (br. d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.35-3.66 (m, 1H), 3.38 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 1.28 (br. t, J = 6.0 Hz, 1H), 0.96-1.05 (m, 1H).
例化合物５５
（４−クロロピリジン−２−イル）−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０２３２】
【化９４】
2018532778.tif 000096
【０２３３】
実験セクション：
化合物５５の調製のための手順：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、８１４μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６５９ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで７５（１４３ｍｇ、８１４μｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物５５（５０．０ｍｇ、収率：１９％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 324.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) :δ 8.60 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 8.49 - 8.55 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.35 (dddd, J = 7.6, 6.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.01-4.23 (m, 1H), 3.74-4.01 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.29 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.89-0.95 (m, 1H).
例化合物５６
（６−クロロピリジン−３−イル）−（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０２３４】
【化９５】
2018532778.tif 000097
【０２３５】
実験セクション：
化合物５６の調製のための手順：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、６８０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５５０．１９ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで７６（１４４ｍｇ、８１６μｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物５６（４０．０ｍｇ、収率：１８％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 324.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 8.48-8.57 (m, 2H), 7.99 (br. t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 7.60 (br. d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 3.96-4.26 (m, 1H), 3.90 (br. d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37-3.66 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 1H), 1.28 (br. t, J = 6.0 Hz, 1H), 0.97 (br. d, J = 4.4 Hz, 1H).
例化合物５７
Ｎ−フェニル−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製：
【０２３６】
【化９６】
2018532778.tif 000098
【０２３７】
実験セクション：
化合物５７の調製のための手順：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、６８０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで７７（９７．２ｍｇ、８１６μｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物５７（４５．０ｍｇ、収率：２２％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 304.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 8.51-8.56 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.35 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 3.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.49-3.56 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 1H), 1.29 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物５８
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−プロピル−１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製：
【０２３８】
【化９７】
2018532778.tif 000099
【０２３９】
実験セクション：
化合物５８の調製のための手順：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、６８０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで７８（６９．４ｍｇ、８１６μｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物５８（２８．０ｍｇ、収率：１５％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 270.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 8.48-8.54 (m, 1H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.39 (sxt, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.78-0.85 (m, 4H).
例化合物５９
（１−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの調製：
【０２４０】
【化９８】
2018532778.tif 000100
【０２４１】
実験セクション：
化合物５９の調製のための手順：
ＡＣＮ（２．００ｍＬ）中のＣＤＩ（１３２ｍｇ、８１４μｍｏｌ）の溶液に、ＡＣＮ（２．００ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、８１４μｍｏｌ）の溶液をＮ2下、０℃で滴下添加した。２５℃で１時間撹拌した後、７９（２９０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物５９（４７．０ｍｇ、収率：２０％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 282.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 8.48-8.54 (m, 1H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 4H), 1.18 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物６０
１−（ピリジン−２−イル−エチニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製：
【０２４２】
【化９９】
2018532778.tif 000101
【０２４３】
実験セクション：
化合物６０の調製のための手順：
ＡＣＮ（６．００ｍＬ）中のＣＤＩ（２６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、８０（１６１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＮ2下、２５℃で滴下添加した。１時間撹拌した後、ＡＣＮ（４．００ｍＬ）中の６（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物６０（３８．０ｍｇ、収率：７．５％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 310.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 3H), 3.57 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.46 (m, 2H), 2.09 (dt, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 1.26 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物６１
（３−クロロフェニル）−（１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノンの調製：
【０２４４】
【化１００】
2018532778.tif 000102
【０２４５】
実験セクション：
化合物６１の調製のための手順：
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の１７（１１４ｍｇ、６１５．４８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６２３ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。８１（１２９ｍｇ、７３９μｍｏｌ）を上記混合物に２５℃で添加する。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、１７が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物６１（２６．０ｍｇ、収率：１３％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 324.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 8.76 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 3H), 3.97-4.27 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.33-3.60 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 0.98 (q, J = 5.2 Hz, 1H).
例化合物６２
３−（１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリルの調製：
【０２４６】
【化１０１】
2018532778.tif 000103
【０２４７】
実験セクション：
化合物６２の調製のための手順：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１７（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．０６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６２．３ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、８２（１９７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（９８．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物をＮ2で３回脱気し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、１７が完全に消費され、主スポットが検出されたことを示した。混合物を１５℃に冷却した。混合物を０〜５℃のＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物６２（２３．０ｍｇ、収率：７．４％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 287.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO): δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 7.02 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物６３
３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリミジン−２−イルエチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製：
【０２４８】
【化１０２】
2018532778.tif 000104
【０２４９】
実験セクション：
化合物６３の調製のための手順：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１７（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．０６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６２．３ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、６６（１９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（９８．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物をＮ2で３回脱気し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、１７が完全に消費されたことを示した。混合物を２５℃に冷却した。混合物を０〜５℃のＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物６３（２３．０ｍｇ、収率：７．６％）を黄色固体として得た。
LCMS: m/z, 281.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 8.77 (br. d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.86 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.47 (br. s, 1H), 6.92 (br. d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.90 (br. d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.65 (br. d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.39 (br. d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.33 (br. s, 1H), 1.38 (br. s, 1H), 1.05 (br. s, 1H).
例化合物６４
２−メチル−１−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オンの調製：
【０２５０】
【化１０３】
2018532778.tif 000105
【０２５１】
実験セクション：
化合物６４の調製のための手順：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６５（２００ｍｇ、６４０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５１８ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで８３（８１．９ｍｇ、７６９μｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物化合物６４（５６．０ｍｇ、収率：３３％）を黄色油状物として得た。
LCMS: m/z, 269.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz DMSO) : δ 7.62-7.68 (m, 1H), 7.65 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.02-2.17 (m, 1H), 1.24-1.31 (m, 1H), 0.94 - 1.00 (m, 6H), 0.80 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
例化合物６５
１−（１−（（６−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの調製：
【０２５２】
【化１０４】
2018532778.tif 000106
【０２５３】
実験セクション：
８５の調製のための手順：
【０２５４】
【化１０５】
2018532778.tif 000107
【０２５５】
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（８４．７ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、８４（３５５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４５．９ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、ＰＰｈ3（６３．２ｍｇ、２４１μｍｏｌ、０．１０当量）を１５℃で添加した。混合物を１５℃にてＮ2でバブリングした。次いで、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、主スポットが検出されたことを示した。混合物を５〜１０℃のＨ2Ｏ（１０ｍＬ×３）に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物８５（３５０ｍｇ、収率：４５％）を黄色油状物として得た。
８６の調製のための手順：
【０２５６】
【化１０６】
2018532778.tif 000108
【０２５７】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の８５（３００ｍｇ、９４１μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．９３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をＮ2下、１５℃で２時間一度に添加した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。混合物を濃縮して、所望の生成物８６（３１０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。
化合物６５の調製のための手順：
【０２５８】
【化１０７】
2018532778.tif 000109
【０２５９】
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の８６（３１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．４４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌した。８７（１８１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を上記混合物に５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、凍結乾燥して、所望の生成物化合物６５（３３．０ｍｇ、収率：８．０％）を白色油状物として得た。
LCMS: m/z, 275.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.57-7.62 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 3.70-4.13 (m, 3H), 3.46-3.53(m, m,1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 1.35-1.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.09-1.11 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.82-0.85 (t, J = 8.6Hz, 1H).
例化合物６６
（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）（フェニル）メタノンの調製：
【０２６０】
【化１０８】
2018532778.tif 000110
【０２６１】
実験セクション：
化合物６６の調製のための手順：
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の５９（１５０ｍｇ、７３４μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（７４２．９９ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌した。４６（１２３ｍｇ、８８１μｍｏｌ）を上記混合物に５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物５９が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、凍結乾燥して、所望の生成物化合物６６（３５．０ｍｇ、収率：１５％）を白色油状物として得た。
LCMS: m/z, 309.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.13 (s, 5H), 7.19 (s, 1H), 4.25-4.47 (m, 1H), 3.50-3.80 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.26-1.29 (m, 1H), 0.82 (s, 1H).
例化合物６７
１−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ペンタン−１−オンの調製：
【０２６２】
【化１０９】
2018532778.tif 000111
【０２６３】
実験セクション：
化合物６７の調製のための手順：
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の化合物５９（１５０ｍｇ、７３４μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（７４３ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌した。塩化ペンタノイル（１０６ｍｇ、８８１μｍｏｌ）を上記混合物に５〜１０℃で添加する。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５９が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、５９が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、凍結乾燥して、所望の生成物化合物６７（２７．０ｍｇ、収率：１３％）を白色固体として得た。
LCMS: m/z, 289.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.23 (s, 1H), 3.87-4.10 (m, 1H) , 3.57-3.78 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.19-2.24 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 3H), 0.92 (t, J = 14.4 Hz, 3H) ,0.79 (t, J = 9.6 Hz, 1H).
例化合物６８
２−メチル−１−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オンの調製：
【０２６４】
【化１１０】
2018532778.tif 000112
【０２６５】
実験セクション：
化合物６８の調製のための手順：
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の５９（１５０ｍｇ、７３４μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（７４３ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌した。８８（９３．９ｍｇ、８８１μｍｏｌ）を上記混合物に５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５９が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、５９が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、凍結乾燥して、所望の生成物化合物６８（１７．０ｍｇ、収率８．４％）を白色固体として得た。
LCMS: m/z, 275.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.23 (s, 1H), 4.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 1H), 2.70 (s, 3 H), 2.53-2.69 (m, 1 H), 1.97-2.03 (m, 1H) ,1.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
例化合物６９
２，２−ジメチル−１−（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オンの調製：
【０２６６】
【化１１１】
2018532778.tif 000113
【０２６７】
実験セクション：
化合物６９の調製のための手順：
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の５９（１５０ｍｇ、７３４μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（７４２．９９ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌した。８８（１０６ｍｇ、８８１μｍｏｌ）を上記混合物に５〜１０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５９が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、凍結乾燥して、所望の生成物化合物６９（１７．０ｍｇ、収率：８．０％）を白色固体として得た。
LCMS: m/z, 275.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.23 (s, 1 H),.4.16 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.98(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 2.70 (s , 3H), 1.95 (s, 1H), 1.23(s, 10 H), 0.76-0.78(t, J = 4.8 Hz, 1 H).
機能カルシウムフラックスアッセイ方法
[00041]機能アッセイでは、組換えラットｍＧｌｕＲ５を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、３８４ウェルプレートに播種し、Ｆｌｕｏ−８を使用して色素負荷した。次いで、細胞を洗浄して、取り込まれなかった色素を除去した。アンタゴニスト評価は、試験化合物の１５分間のインキュベーションに続いて最大下濃度のグルタメートを添加し、それに続いて実施した。細胞内カルシウム（［Ｃａ2+］i）測定を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して実施した。試験化合物の存在下での［Ｃａ2+］iのグルタメート誘発性増加を、グルタメート単独（陽性対照）に対する応答と比較した。アンタゴニスト阻害曲線は、反復非線形曲線フィッティングアルゴリズムを使用して、ＩＣ50値およびＨｉｌｌ係数を与える４パラメーターロジスティック方程式に当てはめた。
【０２６８】
[00042]下記の表は、このアッセイにおけるＩＣ５０データを示す。活性の欄では、Ａ＝ＩＣ50＞１，０００および≦５，０００ｎＭ；Ｂ＝ＩＣ50＞５００および≦１，０００ｎＭ、ならびにＣ＝ＩＣ50≦５００ｎＭである。
【０２６９】
[00043]
【０２７０】
【表１−１】
2018532778.tif 000114
【０２７１】
【表１−２】
2018532778.tif 000115
【０２７２】
【表１−３】
2018532778.tif 000116
【０２７３】
【表１−４】
2018532778.tif 000117
【０２７４】
【表１−５】
2018532778.tif 000118
【０２７５】
【表１−６】
2018532778.tif 000119
【０２７６】
【表１−７】
2018532778.tif 000120
【０２７７】
【表１−８】
2018532778.tif 000121
【０２７８】
【表１−９】
2018532778.tif 000122
【０２７９】
例１１
ラットｍＧｌｕＲ５を発現する膜調製物を使用する放射性リガンド結合アッセイ
[00044]放射性標識アロステリックアンタゴニスト［3Ｈ］−２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を使用して、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、［Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７８：１１０５〜１１２３、２０１０］に記載されている通りに、ｍＧｌｕＲ５上のＭＰＥＰ部位と相互作用する試験化合物の能力を評価した。膜は、ラットｍＧｌｕＲ５を発現するＨＥＫ２９３細胞から調製した。放射性リガンド結合アッセイは、２５０μＬの最終アッセイ容量および膜４０μｇ／ウェルで、結合緩衝液（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＫＣｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ  ＣａＣｌ2）を含有する９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で実施した。
【０２８０】
[00045]飽和等温線を、１２種類の増加濃度の［3Ｈ］−ＭＰＥＰ（０．１〜１００ｎＭ）の存在下でのインキュベーションにより決定する一方、１２種類の増加濃度の試験化合物（１〜３０，０００ｎＭ）の存在下、固定濃度（４ｎＭ）の［3Ｈ］−ＭＰＥＰで競合実験を実施した。インキュベーションを４℃で１時間実施した。非特異的結合を、１００μＭ  ＭＴＥＰを使用して推定した。インキュベーションの終わりに、膜を、室温で２時間０．１％ＢＳＡ中に予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で濾過した。次いで、フィルタープレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して氷冷緩衝液（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４＋０．１％ＢＳＡ）で５回洗浄し、３７℃のオーブン内で終夜乾燥させた。５０μＬのｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、プレートをオービタルシェーカー上で１５分間インキュベートした後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ上で２分間／ウェルで計数した。
【０２８１】
[00046]特定の態様の変形を作製してもよく、これが依然として添付の特許請求の範囲内にあることから、本発明は、上述した本発明の特定の態様に限定されないことを理解されたい。
【国際調査報告】
2018532778.tif 000126
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2018532778.tif 000128