(57)【要約】一態様では、本開示は、以下の式のシシジマイシン類似体を提供し、式中、変数は本明細書で定義される通りである。別の態様では、本開示は、本明細書に開示の化合物を調製する方法も提供する。別の態様では、本開示は、本明細書に開示の化合物の薬学的組成物、及び本明細書に開示の化合物の使用方法も提供する。加えて、これら化合物の抗体薬物複合体も提供する。2018525346.tif 0003432018525346.tif 000344
2018525346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000241
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｙ２）Ｒ１６であり、式中、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＯＨであり；
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルケニルオキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＨであり；
Ａ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000242
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−若しくは−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０はヒドロキシ、オキソであるか、若しくはＲ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000243
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）であり；
Ｚ１が、ＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは、
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000244
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、水素若しくは
2018525346.tif 000245
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、４、若しくは５であり；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、各々独立してＮ若しくはＣＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；若しくは、
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000246
式中、
Ｙ１が、アルカンジイル（Ｃ≦８）若しくは置換アルカンジイル（Ｃ≦８）であり；
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＲ１９−から選択され、式中、
Ｒ１９が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ７が、アルキル（Ｃ≦１２）若しくは置換アルキル（Ｃ≦１２）である、化合物であり；
但し、
2018525346.tif 000247
ではない、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の式
2018525346.tif 000248
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｙ２）Ｒ１６であり、式中、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＯＨであり；
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＨであり；
Ａ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000249
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−若しくは−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０はオキソであるか、若しくはＲ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000250
式中、
Ｚ１が、ＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは、
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000251
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、水素若しくは
2018525346.tif 000252
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、若しくは４であり；
Ｚ２が、Ｎ若しくはＣＨであり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；若しくは、
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000253
式中、
Ｙ１が、アルカンジイル（Ｃ≦８）若しくは置換アルカンジイル（Ｃ≦８）であり；
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＲ１９−から選択され、式中、
Ｒ１９が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ７が、アルキル（Ｃ≦１２）若しくは置換アルキル（Ｃ≦１２）である、として更に定義され；
但し、
2018525346.tif 000254
ではない、請求項１に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
以下の式中、Ｘ１、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＡ２が、上記の定義の通りである、式：
2018525346.tif 000255
として更に定義される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＡ２が、上記の定義の通りである、式：
2018525346.tif 000256
として更に定義される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式として更に定義され、
2018525346.tif 000257
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、式中、
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルケニルオキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは、以下の式であり、
2018525346.tif 000258
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、
2018525346.tif 000259
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、４、若しくは５であり；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、各々独立してＮ若しくはＣＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物；
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
以下の式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＹ１は、上記の定義の通りである、式
2018525346.tif 000260
として更に定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＹ１が、上記の定義の通りである、式：
2018525346.tif 000261
として更に定義される、請求項１、２、及び６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式中、Ｘ１、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、及びＡ３が、上記の定義の通りである、式：
2018525346.tif 000262
として更に定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１２、及びＡ３が、上記の定義の通りである、式：
2018525346.tif 000263
として更に定義される、請求項１、２、及び８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり、式中、
Ａ３が水素、
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、２又は３である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記アルカンジイル（Ｃ≦８）が−ＣＨ２−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ３が、アルキル（Ｃ≦１２）又は置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ３がメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ３が、アシル（Ｃ≦１２）又は置換アシル（Ｃ≦１２）である、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ３がアセチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｘが２である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｘが３である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項１、３、６、８、及び１０〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１６がアルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１６が、メトキシ又はエトキシである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１６がアルキルアミノ（Ｃ≦８）又は置換アルキルアミノ（Ｃ≦８）である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１６がアルキルアミノ（Ｃ≦８）である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１６がメチルアミノである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が水素である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４がハロである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４がフルオロである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が水素である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５がハロである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５がフルオロである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ１がＯである、請求項１、３、６、８、１０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２又は−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ１のアルカンジイル（Ｃ≦１２）又は置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａ２が、以下の式であり、
2018525346.tif 000264
式中、
ｎが、１又は２であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎが１である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａ２が、以下の式として更に定義され、
2018525346.tif 000265
式中、Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、
請求項３６又は３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１３がヒドロキシである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａ１が以下の式であり、
2018525346.tif 000266
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、又は置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０はヒドロキシ、オキソであるか、又はＲ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、又は以下の式であり、
2018525346.tif 000267
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
Ｚ１が、ＣＲ１７又はＮであり；
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは、
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；又は以下の式であり、
2018525346.tif 000268
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000269
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、又は置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ９が、水素、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０はオキソであるか、又はＲ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、又は以下の式であり、
2018525346.tif 000270
式中、
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは、
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；又は以下の式であり、
2018525346.tif 000271
式中、
Ｒ１４が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、又はジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、
2018525346.tif 000272
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、若しくは４であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、
請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘ４が−Ｏ−である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘ４が−ＣＨ２−である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ８が水素である、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ８が、アルキル（Ｃ≦８）又は置換アルキル（Ｃ≦８）である、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ８がメチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ９が水素である、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ９が、アルコキシ（Ｃ≦８）又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ９がメトキシである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ９が、アルキルチオ（Ｃ≦８）又は置換アルキルチオ（Ｃ≦８）である、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ９が−ＳＣＨ３である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１０がオキソである、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１０が、Ｒ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であり、式中、
Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、又は以下の式であり、
2018525346.tif 000273
式中、
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、
請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）又は置換アリール（Ｃ≦１２）である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ａ４がアリール（Ｃ≦１２）である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ａ４がフェニルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ａ４が置換アリール（Ｃ≦１２）である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ａ４が４−ヒドロキシフェニルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ａ４が、以下の式であり、
2018525346.tif 000274
式中、
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、
請求項５３に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１７がヒドロキシである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１１が水素である、請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１１がヒドロキシである、請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１２が水素である、請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１２が、アルコキシ（Ｃ≦８）又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１２がメトキシである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１２が、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）又はその置換形である、請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１２のアルカンジイル（Ｃ≦８）又は置換アルカンジイル（Ｃ≦８）が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１２のアルキルアミノ（Ｃ≦１２）又は置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）が、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項６６又は６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１２が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１２が、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）又はその置換形である、請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１２のアルカンジイル（Ｃ≦８）又は置換アルカンジイル（Ｃ≦８）が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１２のアルキルアミノ（Ｃ≦１２）又は置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）が、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項７０又は７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１２が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項７０〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１２が、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）又はその置換形である、請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１２のアルカンジイル（Ｃ≦８）又は置換アルカンジイル（Ｃ≦８）が、−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１２のアルキルアミノ（Ｃ≦１２）又は置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）が、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項７４又は７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１２が−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１２が、以下の式であり、
2018525346.tif 000275
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、
請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１２が、以下の式であり、
2018525346.tif 000276
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、
請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１４が、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）又は置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１４がイソプロピルアミノである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１４が、アルコキシ（Ｃ≦１２）又は置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１４がイソプロポキシである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１５が水素である、請求項７９〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１５が、アルコキシ（Ｃ≦８）又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項７９〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１５がメトキシである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ａ２が水素である、請求項４１〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ａ２が、以下の式として更に定義され、
2018525346.tif 000277
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、４、又は５であり；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、各々独立してＮ又はＣＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、
請求項４１〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ａ２が、以下の式であり、
2018525346.tif 000278
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、又は４であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、
請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
ｎが、１、２、又は３である、請求項８８又は８９に記載の化合物。
【請求項９１】
ｎが１である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
ｎが２である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９３】
Ａ２が、以下の式として更に定義され、
2018525346.tif 000279
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、
請求項８８〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｘ５がＯである、請求項８８〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｘ５がＮＲ１８である、請求項８８〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１８が水素である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１３が水素である、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１３がアミノである、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１３がカルボキシである、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１３がヒドラジノである、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１３がヒドロキシである、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１３がハロである、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ１３がフルオロである、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ１３がヨードである、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１３が、アルキル（Ｃ≦１２）又は置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１３がハロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１３がトリフルオロメチルである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ１３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）又は置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１３がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ１３がメトキシである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１３が置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ１３が、２−アミノエトキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−アジドエトキシ、カルボキシメトキシ、又はカルボキシエトキシである、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ１３が、アシルオキシ（Ｃ≦１２）又は置換アシルオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ１３がアシルオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１３がアセトキシである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000280
式中、
Ｙ１が、アルカンジイル（Ｃ≦８）又は置換アルカンジイル（Ｃ≦８）であり；
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ１９−から選択され、式中、
Ｒ１９が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ７が、アルキル（Ｃ≦１２）又は置換アルキル（Ｃ≦１２）である、
請求項１、６、７、及び１０〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｙ１がアルカンジイル（Ｃ≦８）である、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｙ１が、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｘ２が−Ｏ−である、請求項１１６〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｘ３が−Ｏ−である、請求項１１６〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）又は置換アリール（Ｃ≦１８）である、請求項１１６〜１２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ６が、４−メトキシフェニル又は５−ヨード−２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルである、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ６が、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）又は置換ヘテロアリール（Ｃ≦１８）である、請求項１１６〜１２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ６が、
2018525346.tif 000281
である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ７がアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１１６〜１２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ７が置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１１６〜１２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ７が、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、又は６−ヒドロキシヘキシルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
以下の式
2018525346.tif 000282
2018525346.tif 000283
2018525346.tif 000284
2018525346.tif 000285
2018525346.tif 000286
2018525346.tif 000287
2018525346.tif 000288
2018525346.tif 000289
2018525346.tif 000290
2018525346.tif 000291
2018525346.tif 000292
2018525346.tif 000293
2018525346.tif 000294
2018525346.tif 000295
2018525346.tif 000296
2018525346.tif 000297
2018525346.tif 000298
2018525346.tif 000299
2018525346.tif 000300
2018525346.tif 000301
として更に定義される、請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２９】
以下の式として更に定義され、
2018525346.tif 000302
2018525346.tif 000303
2018525346.tif 000304
2018525346.tif 000305
式中、
ａが、０、１、２、３、４、若しくは５であり；
ｂが、１、２、３、４、若しくは５である、
請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３０】
（Ａ）請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の化合物と、
（Ｂ）薬学的に許容される担体と、
を含む、薬学的組成物。
【請求項１３１】
経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、小胞内、硝子体内、リポソーム、局部、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、経膣、クリーム剤中、脂質組成物中、カテーテル経由、潅注経由、連続注入経由、注入経由、吸入経由、注射経由、局所送達経由、又は局所灌流経由の投与のために製剤化されている、請求項１３０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３２】
単位用量として製剤化されている、請求項１３０又は１３１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３３】
患者における疾患又は障害を治療する方法であって、治療を必要とする前記患者に、治療有効量の請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の化合物又は組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１３４】
前記疾患又は障害が癌である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記癌が、上皮性悪性腫瘍、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、又は精上皮腫である、請求項１３３又は１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記癌が、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、消化管、生殖器、尿生殖路、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、首、口腔若しくは鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、睾丸、又は甲状腺の癌である、請求項１３３又は１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記化合物又は組成物を第２の治療手段と共に投与する工程を含む、請求項１３３〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記第２の治療手段が、外科手術、第２の化学療法、放射線療法、又は免疫療法である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記患者が哺乳動物である、請求項１３３〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記患者がヒトである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記化合物が１回投与される、請求項１３３〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記化合物が２回又は３回以上投与される、請求項１３３〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
以下を含む抗体−薬物複合体であって、
Ａ−Ｌ−（Ｘ）ｙ（ＶＩＩＩ）
式中、
Ａが、抗体又はナノ粒子であり、
Ｌが、共有結合又は二官能性リンカーであり、
Ｘが、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の化合物又は組成物であり、
ｙが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０から選択される整数である、
抗体−薬物複合体。
【請求項１４４】
以下の式の化合物を調製する方法であって、
2018525346.tif 000306
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｙ２）Ｒ１６であり、式中、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＯＨであり；
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルケニルオキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＨであるか、若しくはＸ１は、保護されたカルボニルであり、保護されたカルボニルは、式−Ｏ（ＣＨ２）ｃＯ−の基であり、式中ｃが、１、２、３、若しくは４であり；
Ａ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２であるか；又は
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000307
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−若しくは−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり；
Ｒ１０はヒドロキシ、オキソであるか、若しくはＲ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000308
式中、
Ｚ１が、ＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基、若しくは
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000309
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、若しくは
保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、水素若しくは
2018525346.tif 000310
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）である、若しくは；
ｎが、１、２、３、４、若しくは５であり；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、各々独立してＮ若しくはＣＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基であるか；又は
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000311
式中、
Ｙ１が、アルカンジイル（Ｃ≦８）若しくは置換アルカンジイル（Ｃ≦８）であり；
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＲ１９−から選択され、式中、
Ｒ１９が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ７が、アルキル（Ｃ≦１２）若しくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000312
式中、
Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、上記の定義の通りである、化合物を、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000313
式中、
Ｘ４、Ａ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、上記の定義の通りであり；
Ｙ２が、水素若しくは活性化基である、化合物と；又は
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000314
式中、
Ｙ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ６、及びＲ７が、上記の定義の通りであり；
Ｙ３が、脱離基である、化合物と；
式：Ｙ４−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくはＹ４−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２の化合物であって；
式中、
Ｙ４が、脱離基である、化合物と、
ルイス酸の存在下で反応させる工程を含む、前記方法。
【請求項１４５】
前記化合物が、以下の式として更に定義され、
2018525346.tif 000315
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｙ２）Ｒ１６であり、式中、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＯＨであり；
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＨであるか、若しくはＸ１は、保護されたカルボニルであり、保護されたカルボニルは、式−Ｏ（ＣＨ２）ｃＯ−の基であり、式中ｃが、１、２、３、若しくは４であり；
Ａ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２であるか；又は
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000316
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−若しくは−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり；
Ｒ１０はオキソであるか、若しくはＲ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000317
式中、
Ｚ１が、ＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基、若しくは
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000318
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ａ２が、水素若しくは
2018525346.tif 000319
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）である、若しくは；
ｎが、１、２、３、若しくは４であり；
Ｚ２が、Ｎ若しくはＣＨであり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基であるか；又は
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000320
式中、
Ｙ１が、アルカンジイル（Ｃ≦８）若しくは置換アルカンジイル（Ｃ≦８）であり；
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＲ１９−から選択され、式中、
Ｒ１９が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ７が、アルキル（Ｃ≦１２）若しくは置換アルキル（Ｃ≦１２）である、
請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記ルイス酸がホウ素化合物である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４７】
前記ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテラートである、請求項１４４又は１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
１つ又は２つ以上の脱保護工程を更に含む、請求項１４４〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
（Ａ）塩基の存在下で前記Ｒ１基を脱保護して、以下の基：−アルカンジイル（Ｃ≦８）−ＳＨ又は−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−ＳＨを形成する工程と、
（Ｂ）前記遊離メルカプト基を、以下の式の基であって、
Ｒ２０−（Ｓ）ｙ−Ｒ２１（ＸＩＩ）
式中、
Ｒ２０が活性化基であり；
ｙが１又は２であり；
Ｒ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である基、と反応させて、
式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１が：
−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３又は−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、２又は３である、化合物を形成する工程と、を更に含む、請求項１４４〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記活性化基がフタルイミド基である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
１つ又は２つ以上の脱保護工程を含む、請求項１４４〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
以下の式の化合物を調製する方法であって、
2018525346.tif 000321
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又は置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）、又は保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、又は保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基、又は
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；又は以下の式であり、
2018525346.tif 000322
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；又は
保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、又は保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、以下の式であり、
2018525346.tif 000323
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、４、又は５であり；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、各々独立してＮ又はＣＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基であり、
（Ａ）以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000324
式中、
Ｘ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、上記の定義の通りであり；
Ｒ１９が、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ基である化合物；又は
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000325
式中、
Ｘ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、上記の定義の通りであり；
Ｒ１９が、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ基である化合物を、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000326
式中、
Ｘ５、ｎ、Ｚ２、及びＲ１３が、上記の定義の通りであり；
Ｒ１８が、ハロ基である化合物と、
有機リチウム試薬の存在下で反応させて、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000327
式中、
ｎ、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１９である、
化合物を形成する工程と、
（Ｂ）酸化剤の存在下で前記式（ＸＶＡ又はＸＶＢ）の化合物を前記式ＸＩＩＡ又はＸＩＩＢの化合物に対して反応させる工程と、を含む、前記方法。
【請求項１５３】
前記化合物が、以下の式として更に定義され、
2018525346.tif 000328
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、又は置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）、又は保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、又は保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基、又は
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；又は以下の式であり、
2018525346.tif 000329
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ａ２が、以下の式であり、
2018525346.tif 000330
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、又は４であり；
Ｚ２が、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基である、
請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記有機リチウム試薬がブチルリチウムである、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
前記有機リチウム試薬がｔ−ブチルリチウムである、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記式ＸＩＶの化合物が、前記式ＸＩＩＩの化合物の前に追加される、請求項１５２〜１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記酸化剤が超原子価ヨウ化物試薬である、請求項１５２〜１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記酸化剤がＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンである、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
１つ又は２つ以上の脱保護工程を含む、請求項１５２〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６０】
以下の式の化合物を調製する方法であって、
2018525346.tif 000331
式中、
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２３が、二価保護アミノ基であり；
Ｒ２４及びＲ２４’が、式−Ｏ（ＣＨ２）ｅＯ−の基であり、式中、ｅは、１、２、３、若しくは４であるか、又はＲ２４及びＲ２４’は一緒になってオキソ基であるが；但し、Ｒ２４及びＲ２４’が一緒になるとき、それらが結合される原子は、二重結合の一部であり、原子にＲ２４及びＲ２４’が結合されるとき、Ｒ２４及びＲ２４’はオキソであり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され、
（Ａ）以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000332
式中、
Ｒ２、Ｒ２４、及びＲ２４’が、上記の定義の通りであり；
Ｒ２２が、アルキル（Ｃ≦８）又は置換アルキル（Ｃ≦８）である、化合物を、
鉄源及びプロトン化アミンの存在下で、続けて二価アミン保護剤で反応させて、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000333
式中、
Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ２４、及びＲ２４’が、上記の定義の通りであり；
Ｒ２３が、二価保護アミノ基である、化合物を形成する工程と、
（Ｂ）ルイス酸の存在下で前記式ＸＶＩＩＩの前記化合物を強塩基と反応させて、前記式ＸＶＩの化合物を得る工程と、
を含む、前記方法。
【請求項１６１】
前記鉄源が金属鉄である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記プロトン化アミンが一級プロトン化アミンである、請求項１６０又は１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記プロトン化アミンが塩化アンモニウムである、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記二価アミン保護剤がフタロイルクロリドである、請求項１６０〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記強塩基がジシリルアミドである、請求項１６０〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記強塩基がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記ルイス酸が、２つ又はそれ以上の金属塩の混合物である、請求項１６０〜１６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記ルイス酸が、第１の金属塩及び第２の金属塩の混合物を含む、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記第１の金属塩がランタン塩である、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記第１の金属塩がＬａＣｌ３である、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
前記第２の金属塩がリチウム塩である、請求項１６８〜１７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記第２の金属塩が塩化リチウムである、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記第１の金属塩及び前記第２の金属塩が、約１：４〜約４：１の割合で存在する、請求項１６８〜１７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
前記第１の金属塩と前記第２の金属塩の割合が、１：２である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
１つ又は２つ以上の脱保護工程を更に含む、請求項１６０〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７６】
以下の式の化合物を調製する方法であって、
2018525346.tif 000334
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３又は−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｙ２）Ｒ１６であり、式中、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、又はＮＯＨであり；
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルケニルオキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｒ２４及びＲ２４’は、式−Ｏ（ＣＨ２）ｅＯ−の基であり、式中、ｅは、１、２、３、若しくは４であるか、又はＲ２４及びＲ２４’は一緒になってオキソ基であるが；但し、Ｒ２４及びＲ２４’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にＲ２４及びＲ２４’が結合されるとき、Ｒ２４及びＲ２４’はオキソであり；
Ａ１が、水素又はヒドロキシ保護基であり、
次の工程であって、
（Ａ）以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000335
式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２４、及びＲ２４’が、本明細書に定義された通りである、化合物を、
遷移金属添加剤の存在下で還元剤と反応させて、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000336
式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２４、及びＲ２４’が、本明細書に定義された通りである、化合物を形成する工程と、
（Ｂ）前記式ＸＸＩの化合物を活性化剤と反応させて、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000337
式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２４、及びＲ２４’が、本明細書に定義された通りであり；
Ｒ２０が、脱離基である、化合物を形成する工程と、
（Ｃ）前記式ＸＸＩＩＩの前記化合物を、式：ＨＳＲ２１の化合物であって、式中Ｒ２１が、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である化合物と、ホスフィン（Ｃ≦２４）及びアゾ化合物の存在下で反応させて、前記式ＸＩＸの化合物を形成する工程と、
を含む、前記方法。
【請求項１７７】
前記還元剤がホウ素化合物である、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１７６又は１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記遷移金属添加剤がランタニドである、請求項１７６〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８０】
前記遷移金属添加剤がセリウム化合物である、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
前記遷移金属添加剤が、ＣｅＣｌ３又はその水和物である、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記遷移金属添加剤がＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏである、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
前記活性化剤がトリメチルシリルシアニドである、請求項１７６〜１８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８４】
Ｒ２１が、アシル（Ｃ≦１２）又は置換アシル（Ｃ≦１２）である、請求項１７６〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８５】
Ｒ２１がアセチルである、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
Ｈ３ＣＣ（Ｏ）ＳＨである、請求項１８４又は１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
前記ホスフィン（Ｃ≦２４）がトリフェニルホスフィンである、請求項１７６〜１８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記アゾ化合物が、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルである、請求項１７６〜１８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記アゾ化合物がアゾジカルボン酸ジエチルである、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
以下の式の化合物を調製する方法であって、
2018525346.tif 000338
式中、
Ｒ１及びＲ２が、水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３及びＲ３’は、式−Ｏ（ＣＨ２）ｅＯ−の基であり、式中、ｅは、１、２、３、若しくは４であるか、又はＲ３及びＲ３’は一緒になってオキソ基であるが；但し、Ｒ３及びＲ３’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にＲ３及びＲ３’が結合されるとき、Ｒ３及びＲ３’はオキソであり、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000339
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ３’が、上記の定義の通りである、化合物を、
炭化水素（Ｃ≦１２）溶媒中の式Ｒ４ＯＣｌの化合物であって、
式中、
Ｒ４がアルキル（Ｃ≦８）又は置換アルキル（Ｃ≦８）である、化合物の存在下で反応させて、
前記式ＸＸＶの化合物を形成する工程を含む、前記方法。
【請求項１９１】
Ｒ４がアルキル（Ｃ≦８）である、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
Ｒ４がｔ−ブチルである、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
前記炭化水素（Ｃ≦１２）溶媒が芳香族溶媒（Ｃ≦１２）である、請求項１９０〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９４】
前記炭化水素（Ｃ≦１２）溶媒がベンゼンである、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
以下の式の化合物を調製する方法であって、
2018525346.tif 000340
式中、
Ｒ１及びＲ２が、水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３及びＲ３’は、式−Ｏ（ＣＨ２）ｅＯ−の基であり、式中、ｅは、１、２、３、若しくは４であるか、又はＲ３及びＲ３’は一緒になってオキソ基であるが；但し、Ｒ３及びＲ３’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にＲ３及びＲ３’が結合されるとき、Ｒ３及びＲ３’はオキソであり、
Ｒ４が、水素、アルキルシリル（Ｃ≦１２）、又は置換アルキルシリル（Ｃ≦１２）であり、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000341
式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ３’が、上記の定義の通りである、化合物を、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000342
式中、Ｒ４が、上記の定義の通りである、化合物と、
有機リチウム化合物及び金属塩の存在下で反応させて、続けて求電子性化合物を添加する工程を含む、前記方法。
【請求項１９６】
前記有機リチウム化合物が強リチウム塩基である、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
前記有機リチウム化合物がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記金属塩が金属塩の混合物である、請求項１９５〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記金属塩の混合物が、第１の金属塩又は第２の金属塩である、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記第１の金属塩がランタニド金属塩である、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
前記第１の金属塩がＬａＣｌ３である、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
前記第２の金属塩がリチウム塩である、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０３】
前記第２の金属塩が塩化リチウムである、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記求電子性化合物が水である、請求項１９５〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０５】
前記求電子性化合物がジアシル（Ｃ≦１８）無水物である、請求項１９５〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０６】
前記求電子性化合物が無水酢酸である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
１つ又は２つ以上の脱保護工程を更に含む、請求項１７６〜２０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０８】
１つ又は２つ以上の精製工程を更に含む、請求項１４４〜２０８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年６月２９日出願の米国特許仮出願第６２／１８６，１９１号に対する優先権を主張し、これらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
１．分野
本開示は、医学、薬学、化学、及び腫瘍学の分野に関する。具体的には、シシジマイシンの類似体に関する、新たな化合物、組成物、治療方法、及び合成方法が開示される。
【背景技術】
【０００３】
２．関連技術
自然発生物質は、病気を治療するための最初の薬物をもたらしたうえに、創薬及び薬剤開発のための豊かな供給源及び刺激であり続ける（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ＆  Ｍｏｎｔａｇｎｏｎ，２００８及びＮｉｃｏｌａｏｕ，Ａｎｇｅｗ，２０１４）。これら化合物のいくつかは、細胞傷害性であることが証明されており、したがって癌治療に有用である。これらの化合物が、著しい細胞傷害性を呈する一方、その化合物の多くは、重篤な副作用により臨床用に作製するのに失敗している。Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）などの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の開発以来、新しいパラダイムが、別な方法では臨床用に作製するのに失敗していたこれらの傷害性の強い化合物を使用するために開発された（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７ａ及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７ｂ）。これらの化合物は、これらの化合物を癌の部位に送達するペイロードとして抗体に結合され得る（Ｗｕ  ＆  Ｓｅｎｔｅｒ，２００５及びＣｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。シシジマイシンＡ（１、図１）は、非常に強力な抗腫瘍特性（Ｐ３８８白血病細胞に対してＩＣ５０＝０．４８ｐＭ）を備える希少な海洋天然物である（Ｏｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。強力な抗腫瘍特性のために、シシジマイシンＡ及びその類似体は、抗体薬物複合体の重要な潜在的ペイロードであるが、この潜在性は、シシジマイシンの不足によって妨げられてきた。したがって、抗癌剤として、又は抗体薬物複合体のペイロードとして使用され得るシシジマイシン及びその類似体を調製する新しい方法が必要である。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、癌の治療に有用であり得るシシジマイシンの類似体を提供する。したがって、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000003
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｙ２）Ｒ１６であり、式中、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＯＨであり；
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルケニルオキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＨであり；
Ａ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000004
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−若しくは−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０はヒドロキシ、オキソであるか、若しくはＲ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000005
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）であり；
Ｚ１が、ＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは、
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000006
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、水素若しくは
2018525346.tif 000007
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、４、若しくは５であり；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、各々独立してＮ若しくはＣＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；若しくは、
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000008
式中、
Ｙ１が、アルカンジイル（Ｃ≦８）、若しくは置換アルカンジイル（Ｃ≦８）であり；
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＲ１９−から選択され、式中、
Ｒ１９が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ７が、アルキル（Ｃ≦１２）若しくは置換アルキル（Ｃ≦１２）である、化合物であり、
但し、
2018525346.tif 000009
ではない、化合物、
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００５】
一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000010
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｙ２）Ｒ１６であり、式中、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＯＨであり；
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＨであり；
Ａ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000011
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−若しくは−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０はオキソであるか、若しくはＲ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000012
式中、
Ｚ１が、ＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは、
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000013
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、水素、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、置換ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、若しくは
2018525346.tif 000014
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、若しくは４であり；
Ｚ２が、Ｎ若しくはＣＨであり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；若しくは、
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000015
式中、
Ｙ１が、アルカンジイル（Ｃ≦８）、若しくは置換アルカンジイル（Ｃ≦８）であり；
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＲ１９−から選択され、式中、
Ｒ１９が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ７が、アルキル（Ｃ≦１２）若しくは置換アルキル（Ｃ≦１２）である、化合物であり；
但し、
2018525346.tif 000016
ではない、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【０００６】
一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000017
式中、Ｘ１、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＡ２は、上記の定義の通りである。一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＡ２は、上記の定義の通りである。
【０００７】
一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000019
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、式中、
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルケニルオキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは、以下の式であり、
2018525346.tif 000020
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、
2018525346.tif 000021
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、４、若しくは５であり；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、各々独立してＮ若しくはＣＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形である、化合物；
又はその薬学的に許容される塩。
【０００８】
他の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000022
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＹ１は、上記の定義の通りである。一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000023
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＹ１は、上記の定義の通りである。
【０００９】
他の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000024
式中、Ｘ１、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、及びＡ３は、上記の定義の通りである。一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１２、及びＡ３は、上記の定義の通りである。
【００１０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり、式中、
Ａ３が、水素、
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、２又は３である。
【００１１】
一部の実施形態では、アルカンジイル（Ｃ≦８）は、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ａ３は、アルキル（Ｃ≦１２）又は置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ａ３は、メチルである。他の実施形態では、Ａ３は、アシル（Ｃ≦１２）又は置換アシル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ａ３は、アセチルである。一部の実施形態では、ｘは、２である。一部の実施形態では、ｘは、３である。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。一部の実施形態では、Ｒ１６は、アルコキシ（Ｃ≦８）又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ１６は、アルコキシ（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ１６は、メトキシ又はエトキシである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６は、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。一部の実施形態では、Ｒ１６は、アルキルアミノ（Ｃ≦８）又は置換アルキルアミノ（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ１６は、アルキルアミノ（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ１６は、メチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ４は、水素である。他の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。他の実施形態では、Ｒ５は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ５は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。
【００１３】
一部の実施形態では、Ａ１は、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２又は−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２である。一部の実施形態では、Ａ１のアルカンジイル（Ｃ≦１２）又は置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ａ２は、以下の式であり、
2018525346.tif 000026
式中、
ｎが、１又は２であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
【００１４】
一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、Ａ２は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000027
式中、
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｒ１３は、ヒドロキシである。
【００１６】
一部の実施形態では、Ａ１は、以下の式であり、
2018525346.tif 000028
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、又は置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、オキソであるか、又はＲ１０は、Ｒ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、又は以下の式であり、
2018525346.tif 000029
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
Ｚ１が、ＣＲ１７又はＮであり；
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは、
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；又は以下の式であり、
2018525346.tif 000030
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である。
【００１７】
一部の実施形態では、Ａ１は、以下の式であり、
2018525346.tif 000031
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、又は置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ９が、水素、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０はオキソであるか、又はＲ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、又は以下の式であり、
2018525346.tif 000032
式中、
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは、
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；又は以下の式であり、
2018525346.tif 000033
式中、
Ｒ１４が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、又はジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、
2018525346.tif 000034
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、又は４であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｘ４は、−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｘ４は、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ８は、水素である。他の実施形態では、Ｒ８は、アルキル（Ｃ≦８）又は置換アルキル（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ８は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ９は、アルコキシ（Ｃ≦８）又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ９は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ９は、アルキルチオ（Ｃ≦８）又は置換アルキルチオ（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ９は、−ＳＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１０は、オキソである。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であり、式中、
Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、又は以下の式であり、
2018525346.tif 000035
式中、
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
【００２０】
一部の実施形態では、Ａ４は、アリール（Ｃ≦１２）又は置換アリール（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ａ４は、アリール（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ａ４は、フェニルである。他の実施形態では、Ａ４は、置換アリール（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ａ４は、４−ヒドロキシフェニルである。他の実施形態では、Ａ４は、以下の式であり、
2018525346.tif 000036
式中、
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｒ１７は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１１は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１２は、アルコキシ（Ｃ≦８）又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、メトキシである。
【００２２】
他の実施形態では、Ｒ１２は、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）又はその置換形である。一部の実施形態では、Ｒ１２のアルカンジイル（Ｃ≦８）又は置換アルカンジイル（Ｃ≦８）は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１２のアルキルアミノ（Ｃ≦１２）又は置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１２は、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）又はその置換形である。一部の実施形態では、Ｒ１２のアルカンジイル（Ｃ≦８）又は置換アルカンジイル（Ｃ≦８）は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１２のアルキルアミノ（Ｃ≦１２）又は置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１２は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）又はその置換形である。一部の実施形態では、Ｒ１２のアルカンジイル（Ｃ≦８）又は置換アルカンジイル（Ｃ≦８）は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１２のアルキルアミノ（Ｃ≦１２）又は置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒ１２は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000037
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、以下の式であり、
2018525346.tif 000038
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｒ１４は、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）又は置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１４は、イソプロピルアミである。他の実施形態では、Ｒ１４は、アルコキシ（Ｃ≦１２）又は置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１４は、イソプロポキシである。一部の実施形態では、Ｒ１５は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１５は、アルコキシ（Ｃ≦８）又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ１５は、メトキシである。
【００２５】
一部の実施形態では、Ａ２は、水素である。他の実施形態では、Ａ２は、以下の式であり、
2018525346.tif 000039
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、４、又は５であり；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、各々独立してＮ又はＣＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。一部の実施形態では、Ａ２は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000040
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、又は４であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
【００２６】
一部の実施形態では、ｎは、１又は２である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、Ａ２は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000041
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｏである。他の実施形態では、Ｘ５は、ＮＲ１８である。一部の実施形態では、Ｒ１８は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１３は、アミノである。他の実施形態では、Ｒ１３は、カルボキシである。他の実施形態では、Ｒ１３は、ヒドラジノである。他の実施形態では、Ｒ１３は、ヒドロキシである。他の実施形態では、Ｒ１３は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、フルオロである。他の実施形態では、Ｒ１３は、ヨードである。他の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル（Ｃ≦１２）又は置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、ハロアルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、Ｒ１３は、アルコキシ（Ｃ≦１２）又は置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。他の実施形態では、Ｒ１３は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ１３は、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、２−アミノエトキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−アジドエトキシ、カルボキシメトキシ、又はカルボキシエトキシである。他の実施形態では、Ｒ１３は、アシルオキシ（Ｃ≦１２）又は置換アシルオキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アシルオキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アセトキシである。
【００２８】
他の実施形態では、Ａ１は、以下の式であり、
2018525346.tif 000042
式中、
Ｙ１が、アルカンジイル（Ｃ≦８）、又は置換アルカンジイル（Ｃ≦８）であり；
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ１９−から選択され、式中、
Ｒ１９が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ７が、アルキル（Ｃ≦１２）又は置換アルキル（Ｃ≦１２）である。
【００２９】
一部の実施形態では、Ｙ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｙ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｘ２は、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｘ３は、−Ｏ−である。
【００３０】
一部の実施形態では、Ｒ６は、アリール（Ｃ≦１８）又は置換アリール（Ｃ≦１８）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、４−メトキシフェニル又は５−ヨード−２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルである。他の実施形態では、Ｒ６は、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）又は置換ヘテロアリール（Ｃ≦１８）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
2018525346.tif 000043
である。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｒ７は、アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ７は、置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ７は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、又は６−ヒドロキシヘキシルである。
【００３２】
一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000044
2018525346.tif 000045
2018525346.tif 000046
2018525346.tif 000047
2018525346.tif 000048
2018525346.tif 000049
2018525346.tif 000050
2018525346.tif 000051
2018525346.tif 000052
2018525346.tif 000053
2018525346.tif 000054
2018525346.tif 000055
2018525346.tif 000056
2018525346.tif 000057
2018525346.tif 000058
2018525346.tif 000059
2018525346.tif 000060
2018525346.tif 000061
2018525346.tif 000062
2018525346.tif 000063
又はその薬学的に許容される塩。
【００３３】
他の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000064
2018525346.tif 000065
2018525346.tif 000066
2018525346.tif 000067
であり；
式中、
ａが、０、１、２、３、４、若しくは５であり；
ｂが、１、２、３、４、若しくは５である、化合物；
又はその薬学的に許容される塩。
【００３４】
更にまた別の態様では、本開示は、以下を含む薬学的組成物を提供する。
（Ａ）本開示の化合物、及び
（Ｂ）薬学的に許容される担体。
【００３５】
一部の実施形態では、薬学的組成物は、経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、小胞内、硝子体内、リポソーム、局部、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、経膣、クリーム剤中、脂質組成物中、カテーテル経由、潅注経由、連続注入経由、注入経由、吸入経由、注射経由、局所送達経由、又は局所灌流経由の投与のために製剤化される。一部の実施形態では、薬学的組成物は、単位用量として製剤化される。
【００３６】
更にまた別の態様では、本開示は、患者における疾患又は障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の本開示の化合物又は組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、疾患又は障害は癌である。一部の実施形態では、癌は、上皮性悪性腫瘍、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、又は精上皮腫である。他の実施形態では、癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、消化管、生殖器、尿生殖路、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、首、口腔若しくは鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、睾丸、又は甲状腺の癌である。一部の実施形態では、方法は、化合物又は組成物を第２の治療手段と共に投与することを含む。一部の実施形態では、第２の治療手段は、外科手術、第２の化学療法、放射線療法、又は免疫療法である。一部の実施形態では、患者は、ヒトなどの哺乳動物である。一部の実施形態では、本化合物は１回投与される。他の実施形態では、本化合物は２回又は３回以上投与される。
【００３７】
更にまた別の態様では、本開示は、以下を含む抗体−薬物複合体を提供する：
Ａ−Ｌ−（Ｘ）ｙ（ＶＩＩＩ）
式中、
Ａが、抗体又はナノ粒子であり、
Ｌが、共有結合又は二官能性リンカーであり、
Ｘが、本開示の化合物又は組成物であり、
ｙが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０から選択される整数である。
【００３８】
また更に別の態様では、本開示は、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000068
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｙ２）Ｒ１６であり、式中、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＯＨであり；
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルケニルオキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＨであるか、若しくはＸ１は、保護されたカルボニルであり、保護されたカルボニルは、式−Ｏ（ＣＨ２）ｃＯ−の基であり、式中ｃは、１、２、３、若しくは４であり；
Ａ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２であるか；又は
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000069
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−若しくは−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、オキソであるか、若しくはＲ１０は、Ｒ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000070
式中、
Ｚ１が、ＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基、若しくは
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000071
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、若しくは
保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、水素若しくは
2018525346.tif 000072
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）である、若しくは；
ｎが、１、２、３、４、若しくは５であり；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、各々独立してＮ若しくはＣＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基であるか；又は
Ａ１は、以下の式であり、
2018525346.tif 000073
式中、
Ｙ１が、アルカンジイル（Ｃ≦８）若しくは置換アルカンジイル（Ｃ≦８）であり；
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＲ１９−から選択され、式中、
Ｒ１９が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ７が、アルキル（Ｃ≦１２）若しくは置換アルキル（Ｃ≦１２）である、化合物を調製する方法であって、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000074
式中、
Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、上記の定義の通りである、化合物を；
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000075
式中、
Ｘ４、Ａ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、上記の定義の通りであり；
Ｙ２が、水素若しくは活性化基である、化合物と；又は
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000076
式中、
Ｙ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ６、及びＲ７が、上記の定義の通りであり；
Ｙ３が、脱離基である、化合物と；
式、Ｙ４−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくはＹ４−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２の化合物であって；
式中、
Ｙ４が、脱離基である、化合物と；
ルイス酸の存在下で反応させることを含む、方法を提供する。
【００３９】
一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000077
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｙ２）Ｒ１６であり、式中、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＯＨであり；
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＨであるか、若しくはＸ１は、保護されたカルボニルであり、保護されたカルボニルは、式−Ｏ（ＣＨ２）ｃＯ−の基であり、式中ｃが、１、２、３、若しくは４であり；
Ａ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくは−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２であるか；又は
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000078
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−若しくは−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり；
Ｒ１０はオキソであるか、若しくはＲ１０はＲ１１と一緒になって−ＯＣＨＡ４Ｏ−であるが、但し、Ｒ１０がオキソであるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、Ｒ１０がＲ１１と一緒になるとき、Ｒ１０及び結合する炭素原子は単結合によって結合され；
式中、Ａ４が、アリール（Ｃ≦１２）若しくは置換アリール（Ｃ≦１２）であるか、若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000079
式中、
Ｚ１が、ＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ；若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基、若しくは
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；若しくは以下の式であり、
2018525346.tif 000080
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ａ２が、水素若しくは
2018525346.tif 000081
であり；
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、若しくは置換アシル（Ｃ≦８）である、若しくは；
ｎが、１、２、３、若しくは４であり；
Ｚ２が、Ｎ若しくはＣＨであり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基であるか；又は
Ａ１が、以下の式であり、
2018525346.tif 000082
式中、
Ｙ１が、アルカンジイル（Ｃ≦８）若しくは置換アルカンジイル（Ｃ≦８）であり；
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＲ１９−から選択され、式中、
Ｒ１９が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ６が、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ７が、アルキル（Ｃ≦１２）若しくは置換アルキル（Ｃ≦１２）である、化合物であり；
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000083
式中、
Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、上記の定義の通りである、化合物を；
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000084
式中、
Ｘ４、Ａ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、上記の定義の通りであり；
Ｙ２が、水素若しくは活性化基である、化合物と；又は
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000085
式中、
Ｙ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ６、及びＲ７が、上記の定義の通りであり；
Ｙ３が、脱離基である、化合物と；
式、Ｙ４−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２若しくはＹ４−置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２の化合物であって；
式中、
Ｙ４が、脱離基である、化合物と；
ルイス酸の存在下で反応させることを含む。一部の実施形態では、ルイス酸は、ホウ素化合物である。一部の実施形態では、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートである。一部の実施形態では、本方法は、１つ又は２つ以上の脱保護工程を更に含む。一部の実施形態では、本方法は、以下を更に含む：
（Ａ）塩基の存在下でＲ１基を脱保護して以下の基を形成すること：−アルカンジイル（Ｃ≦８）−ＳＨ又は−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−ＳＨ；及び
（Ｂ）遊離メルカプト基を以下の式の基であって、
Ｒ２０−（Ｓ）ｙ−Ｒ２１（ＸＩＩ）
式中、
Ｒ２０が活性化基であり；
ｙが１又は２であり；
Ｒ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である基、と反応させて、
式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１が：
−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３又は−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
ｘが、２又は３である、化合物を形成すること。
【００４０】
一部の実施形態では、活性化基は、フタルイミド基である。一部の実施形態では、本方法は、１つ又は２つ以上の脱保護工程を含む。
【００４１】
更に別の態様では、本開示は、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000086
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又は置換シクロアルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）、又は保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、又は保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基、又は
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；又は以下の式であり、
2018525346.tif 000087
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−ＮＲａＲｂであり、式中、
Ｒａ及びＲｂが各々、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、置換アルケニル（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｒｃ、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；式中、
Ｒｃが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；又は
保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、又は保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ａ２が、以下の式であり、
2018525346.tif 000088
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、４、又は５であり；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、各々独立してＮ又はＣＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基である、化合物を調製する方法であって、
（Ａ）以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000089
式中、
Ｘ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、上記の定義の通りであり；
Ｒ１９が、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ基である化合物；又は
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000090
式中、
Ｘ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、上記の定義の通りであり；
Ｒ１９が、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ基である化合物を；
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000091
式中、
Ｘ５、ｎ、Ｚ２、及びＲ１３が、上記の定義の通りであり；
Ｒ１８が、ハロ基である化合物と；
有機リチウム試薬の存在下で反応させて、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000092
式中、
ｎ、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１９である化合物を形成することと、
（Ｂ）酸化剤の存在下で式（ＸＶＡ又はＸＶＢ）の化合物を式ＸＩＩＡ又はＸＩＩＢの化合物に対して反応させることと、を含む、方法を提供する。
【００４２】
一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される：
2018525346.tif 000093
式中、
Ｘ４が、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、又は置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルチオ（Ｃ≦８）、置換アルキルチオ（Ｃ≦８）、又は保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、又は保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基、又は
−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＣ（Ｏ）−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか；又は以下の式であり、
2018525346.tif 000094
式中、
Ｒ１４が、アミノ若しくはヒドロキシ；若しくはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり；
Ｒ１５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは置換アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくは保護されたヒドロキシ基であり；
Ａ２が、以下の式であり、
2018525346.tif 000095
式中、
Ｘ５が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１８であり；式中、
Ｒ１８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）、又は置換アシル（Ｃ≦８）であり；
ｎが、１、２、３、又は４であり；
Ｚ２が、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１３が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ；
アルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基である、化合物であり；
（Ａ）以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000096
式中、
Ｘ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、上記の定義の通りであり；
Ｒ１９が、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ基である化合物；又は
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000097
式中、
Ｘ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、上記の定義の通りであり；
Ｒ１９が、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ基である化合物を；
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000098
式中、
Ｘ５、ｎ、Ｚ２、及びＲ１３が、上記の定義の通りであり；
Ｒ１８が、ハロ基である化合物と；
有機リチウム試薬の存在下で反応させて、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000099
式中、
ｎ、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１９である化合物を形成することと、
（Ｂ）酸化剤の存在下で式（ＸＶＡ又はＸＶＢ）の化合物を式ＸＩＩＡ又はＸＩＩＢの化合物に対して反応させることと、を含む。
【００４３】
一部の実施形態では、有機リチウム試薬はブチルリチウムである。一部の実施形態では、有機リチウム試薬は、ｔ−ブチルリチウムである。一部の実施形態では、式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物の前に追加される。一部の実施形態では、酸化剤は、超原子価ヨウ化物試薬である。一部の実施形態では、酸化剤は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンである。一部の実施形態では、本方法は、１つ又は２つ以上の脱保護工程を含む。
【００４４】
また更に別の態様では、本開示は、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000100
式中、
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２３が、二価保護アミノ基であり；
Ｒ２４及びＲ２４’が、式−Ｏ（ＣＨ２）ｅＯ−の基であり、式中、ｅは、１、２、３、若しくは４であるか、又はＲ２４及びＲ２４’は一緒になってオキソ基であるが；但し、Ｒ２４及びＲ２４’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にＲ２４及びＲ２４’が結合されるとき、Ｒ２４及びＲ２４’はオキソであり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択される、化合物を調製する方法であって、
（Ａ）以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000101
式中、
Ｒ２、Ｒ２４、及びＲ２４’が、上記の定義の通りであり；
Ｒ２２が、アルキル（Ｃ≦８）又は置換アルキル（Ｃ≦８）である、化合物を；
鉄源及びプロトン化アミンの存在下で、続けて二価アミン保護剤で反応させて、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000102
式中、
Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ２４、及びＲ２４’が、上記の定義の通りであり；
Ｒ２３が、二価保護アミノ基である、化合物を形成することと、
（Ｂ）ルイス酸の存在下で式ＸＶＩＩＩの化合物を強塩基と反応させて、式ＸＶＩの化合物を得ることと、を含む方法を提供する。
【００４５】
一部の実施形態では、鉄源は、金属鉄である。一部の実施形態では、プロトン化アミンは、一級プロトン化アミンである。一部の実施形態では、プロトン化アミンは、塩化アンモニウムである。一部の実施形態では、二価アミン保護剤は、フタロイルクロリドである。一部の実施形態では、強塩基は、ジシリルアミドである。一部の実施形態では、強塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。一部の実施形態では、ルイス酸は、２つ又はそれ以上の金属塩の混合物である。一部の実施形態では、ルイス酸は、第１の金属塩及び第２の金属塩の混合物を含む。一部の実施形態では、第１の金属塩は、ランタン塩である。一部の実施形態では、第１の金属塩は、ＬａＣｌ３である。一部の実施形態では、第２の金属塩は、リチウム塩である。一部の実施形態では、第２の金属塩は、塩化リチウムである。一部の実施形態では、第１の金属塩及び第２の金属塩は、約１：４〜約４：１の割合で存在する。一部の実施形態では、第１の金属塩と第２の金属塩の割合は、１：２である。一部の実施形態では、本方法は、１つ又は２つ以上の脱保護工程を更に含む。
【００４６】
更に別の態様では、本開示は、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000103
式中、
Ｒ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３又は−置換アルカンジイル（Ｃ≦８）−（Ｓ）ｘ−Ａ３であり；式中、
Ａ３が、水素若しくはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、
ｘが、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｙ２）Ｒ１６であり、式中、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、又はＮＯＨであり；
Ｒ１６が、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり；
Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロから各々独立して選択され；
Ｒ２４及びＲ２４’は、式−Ｏ（ＣＨ２）ｅＯ−の基であり、式中、ｅは、１、２、３、若しくは４であるか、又はＲ２４及びＲ２４’は一緒になってオキソ基であるが；但し、Ｒ２４及びＲ２４’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にＲ２４及びＲ２４’が結合されるとき、Ｒ２４及びＲ２４’はオキソであり；
Ａ１が、水素又はヒドロキシ保護基である、化合物を調製する方法であって、
次の工程であって、
（Ａ）以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000104
式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２４、及びＲ２４’が、本明細書に定義された通りである、化合物を；
遷移金属添加剤の存在下で還元剤と反応させて、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000105
式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２４、及びＲ２４’が、本明細書に定義された通りである、化合物を形成する工程と、
（Ｂ）式ＸＸＩの化合物を活性化剤と反応させて、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000106
式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２４、及びＲ２４’が、本明細書に定義された通りであり；
Ｒ２０が、脱離基である、化合物を形成する工程と、
（Ｃ）式ＸＸＩＩＩの化合物を、式：ＨＳＲ２１の化合物であって、式中Ｒ２１が、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である化合物と、ホスフィン（Ｃ≦２４）及びアゾ化合物の存在下で反応させて、式ＸＩＸの化合物を形成する工程と、を含む、方法を提供する。
【００４７】
一部の実施形態では、還元剤は、ホウ素化合物である。一部の実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。一部の実施形態では、遷移金属添加剤は、ランタニドである。一部の実施形態では、遷移金属添加剤は、セリウム化合物である。一部の実施形態では、遷移金属添加剤は、ＣｅＣｌ３又はその水和物である。一部の実施形態では、遷移金属添加剤は、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏである。一部の実施形態では、活性化剤は、トリメチルシリルシアニドである。一部の実施形態では、Ｒ２１は、アシル（Ｃ≦１２）又は置換アシル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２１は、アセチルである。一部の実施形態では、Ｈ３ＣＣ（Ｏ）ＳＨである。一部の実施形態では、ホスフィン（Ｃ≦２４）は、トリフェニルホスフィンである。一部の実施形態では、アゾ化合物は、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルである。一部の実施形態では、アゾ化合物は、アゾジカルボン酸ジエチルである。
【００４８】
また更に別の態様では、本開示は、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000107
式中、
Ｒ１及びＲ２が、水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３及びＲ３’は、式−Ｏ（ＣＨ２）ｅＯ−の基であり、式中、ｅは、１、２、３、若しくは４であるか、又はＲ３及びＲ３’は一緒になってオキソ基であるが；但し、Ｒ３及びＲ３’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にＲ３及びＲ３’が結合されるとき、Ｒ３及びＲ３’はオキソである、化合物を調製する方法であって、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000108
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ３’が、上記の定義の通りである、化合物を；
炭化水素（Ｃ≦１２）溶媒中の式Ｒ４ＯＣｌの化合物であって、
式中、
Ｒ４がアルキル（Ｃ≦８）又は置換アルキル（Ｃ≦８）である、化合物の存在下で反応させて、
式ＸＸＶの化合物を形成することを含む、方法を提供する。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、アルキル（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、ｔ−ブチルである。一部の実施形態では、炭化水素（Ｃ≦１２）溶媒は、芳香族溶媒（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、炭化水素（Ｃ≦１２）溶媒は、ベンゼンである。
【００５０】
また更に別の態様では、本開示は、以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000109
式中、
Ｒ１及びＲ２が、水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３及びＲ３’は、式−Ｏ（ＣＨ２）ｅＯ−の基であり、式中、ｅは、１、２、３、若しくは４であるか、又はＲ３及びＲ３’は一緒になってオキソ基であるが；但し、Ｒ３及びＲ３’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にＲ３及びＲ３’が結合されるとき、Ｒ３及びＲ３’はオキソであり；
Ｒ４が、水素、アルキルシリル（Ｃ≦１２）、又は置換アルキルシリル（Ｃ≦１２）である、化合物を調製する方法であって、
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000110
式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ３’が、上記の定義の通りである、化合物を；
以下の式の化合物であって、
2018525346.tif 000111
式中、Ｒ４が、上記の定義の通りである、化合物と；
有機リチウム化合物及び金属塩の存在下で反応させて、続けて求電子性化合物を添加することを含む、方法を提供する。
【００５１】
一部の実施形態では、有機リチウム化合物は、強リチウム塩基である。一部の実施形態では、有機リチウム化合物は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。一部の実施形態では、金属塩は、金属塩の混合物である。一部の実施形態では、金属塩の混合物は、第１の金属塩又は第２の金属塩である。一部の実施形態では、第１の金属塩は、ランタニド金属塩である。一部の実施形態では、第１の金属塩は、ＬａＣｌ３である。一部の実施形態では、第２の金属塩は、リチウム塩である。一部の実施形態では、第２の金属塩は、塩化リチウムである。一部の実施形態では、求電子性化合物は、水である。他の実施形態では、求電子性化合物は、ジアシル（Ｃ≦１８）無水物である。一部の実施形態では、求電子性化合物は、無水酢酸である。
【００５２】
一部の実施形態では、本方法は、１つ又は２つ以上の脱保護工程を更に含む。更に他の実施形態では、本方法は、１つ又は２つ以上の精製工程を更に含む。
【００５３】
本明細書に記載のいずれの方法又は組成物も、本明細書に記載のいずれの他の方法又は組成物に対しても織り込み得ることが企図される。例えば、ある方法によって合成した化合物を、異なる方法に従う最終化合物の調製に使用してもよい。
【００５４】
「１つ（ａ）」又は「１つ（ａｎ）」という語の使用は、本特許請求の範囲及び／又は本明細書において「含む」という用語と共に使用される場合、「１つの」を意味し得るが、これは、「１つ又はそれ以上の」、「少なくとも１つの」、及び「１つ又は２つ以上の」の意味とも一致する。「約」という語は、示される数のプラスマイナス５％を意味する。
【００５５】
本開示の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、詳細な説明及び具体的な例は、本開示の特定の実施形態を示すが、本開示の趣旨及び範囲内の様々な変化及び修正がこの詳細な説明から当業者には明らかとなるため、例示目的のみで付与されることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示のある特定の態様を更に示すために含まれる。本発明は、これらの図面のうちの１つ又は２つ以上を、詳細な説明と併せて参照することによってよりよく理解され得る。
【図１】シシジマイシンＡの逆合成。ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＥＳ＝トリエチルシリル；Ａｃ＝アセチル；Ａｌｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル；Ｂｚ＝ベンゾイル；ＭＥＭ＝（２−メトキシエトキシ）メチル；Ｎａｐ＝２−ナフチルメチル；ＮＢ＝ｏ−ニトロベンジル。
【図２】シシジマイシンＡ及び類似体のＭＥＳ  ＳＡ細胞（図２Ａ）、ＭＥＳ  ＤＸ細胞（図２Ｂ）、及び２９３Ｔ細胞（図２Ｃ）における細胞傷害性のプロット。
【図３】シシジマイシンＡ類似体（ＫＣＮ−ＬＬ−３、ＫＣＮ−ＬＬ−４、及びＫＣＮ−ＬＬ−５と、陽性対照であるＮ−アセチルカリケアマイシン）のＭＥＳ  ＳＡ細胞（図３Ａ）、ＭＥＳ  ＤＸ細胞（図３Ｂ）、及び２９３Ｔ細胞（図３Ｃ）における細胞傷害性のプロット。
【図４】シシジマイシン類似体（ＫＣＮ−ＬＬ−３、ＫＣＮ−ＬＬ−４、及びＫＣＮ−ＬＬ−５）のＭＥＳ  ＳＡ細胞（図４Ａ）、ＭＥＳ  ＤＸ細胞（図４Ｂ）、及び２９３Ｔ細胞（図４Ｃ）における細胞傷害性のプロット。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本開示は、癌又は別の過剰増殖性疾患の治療に有用なシシジマイシンの新たな類似体に関する。一部の実施形態では、トリサルファ部分は、ジスルフィドと置き換えられている。一部の実施形態では、これらの化合物は、癌の治療に有用であり得る抗体薬物複合体で使用される。
【００５８】
Ｉ．化合物及びその製剤
Ａ．化合物
本開示が提供する化合物は、例えば、上記の「発明の概要」の節において、並びに以下の「実施例」及び「特許請求の範囲」において示される。これらは、実施例の節で概説する方法を使用して作製され得る。本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、例えば、以下の「実施例」の節で記載される方法に従って合成することができる。これらの方法は、当業者によって用いられる有機化学の原理及び技法を使用して、更に修正及び最適化することができる。かかる原理及び技法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２００７）中で教示されている。
【００５９】
本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、１つ又は２つ以上の非対称に置換された炭素又は窒素原子を含んでもよく、光学活性形態又はラセミ形態で単離されてもよい。このため、特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されない限り、化学式の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、エピマー形態、及び全ての幾何異性体形態が意図される。化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。一部の実施形態では、単一のジアステレオマーが得られる。本開示の化合物のキラル中心は、Ｓ又はＲ配置を有し得る。
【００６０】
本明細書に記載のシシジマイシン類似体を表すために使用される化学式は、典型的には、いくつかある可能性がある異なる互変異性体のうちの１つしか示さない。例えば、多くの種類のケトン基が、対応するエノール基と平衡に存在することが知られている。同様に、多くの種類のイミン基がエナミン基と平衡に存在する。どの互変異性体が所与の化合物について図示されるかに関わらず、またどれが最も優勢であるかに関わらず、所与の式の全ての互変異性体が意図される。
【００６１】
本明細書に記載のシシジマイシン類似体はまた、本明細書で示される指標における使用について、ないしは別様に、それらが、先行技術において既知である化合物と比較して、より効果的、より毒性が低い、より長期間作用性である、より強力である、副作用がより少ない、より容易に吸収される、かつ／又はより優れた薬物動態特性（例えば、より高い経口生体可用性及び／又はより低いクリアランス）を有し、かつ／又は他の有用な薬理学的、物理学的、若しくは化学的特性を有し得るという利点を有しうる。
【００６２】
加えて、本明細書に記載のシシジマイシン類似体を構成している原子は、かかる原子の全ての同位形態を含むことが意図される。同位体は、本明細書で使用される場合、原子数は同じであるが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として非限定的に、水素の同位体はトリチウム及びジュウテリウムを含み、炭素の同位体１３Ｃ及び１４Ｃを含む。
【００６３】
本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグは、医薬品の多数の望ましい性質（例えば、可溶性、生体可用性、製造など）を強化することが知られているため、本開示の一部の方法において用いられる化合物は、所望の場合、プロドラッグ形態で送達されてもよい。このため、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、及びプロドラッグを送達する方法を企図する。本明細書に記載のシシジマイシン類似体のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾し、そうすることで、その修飾が、慣習的な操作又はインビボでのいずれかで、親化合物へと切断されるようにすることによって、調製され得る。したがって、プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシ基が、プロドラッグが患者に投与されるときに切断して、それぞれ、ヒドロキシ酸、アミノ酸、又カルボン酸を形成する任意の基に結合する、本明細書に記載の化合物を含む。
【００６４】
本明細書で提供される化合物の任意の塩形態の一部を形成する特定のアニオン又はカチオンは、塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないことを認識されたい。薬学的に許容される塩の更なる例、並びにその調製及び使用方法は、参照により本明細書に組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）中に提示されている。
【００６５】
有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が溶媒と複合物を形成し、それらがその溶媒中で反応するか、又はその溶媒から沈殿するか若しくは結晶化され得ることを理解するであろう。これらの複合物は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合物は「水和物」として知られる。本明細書に記載のシシジマイシン類似体の溶媒和物は本発明の範囲内である。多くの有機化合物が２つ以上の結晶形態で存在し得ることも、有機化学の当業者によって理解されるであろう。例えば、結晶形態は、溶媒和物ごとに異なり得る。このため、本明細書に記載のシシジマイシン類似体の全ての結晶形態が本発明の範囲内である。
【００６６】
Ｂ．製剤
本開示の一部の実施形態では、化合物は、薬学的製剤に含まれる。ミクロスフェア及び／又はマイクロカプセルの調製における使用のための材料は、例えば、ポリガラクチン（polygalactin）、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）、及びポリ（乳酸）等の生分解性／生体内分解性ポリマーである。制御放出非経口製剤を製剤化するときに使用され得る生体適合性担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えば、アルブミン）、リポタンパク質、又は抗体である。移植片における使用のための材料は、非生分解性（例えば、ポリジメチルシロキサン）、又は生分解性（例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、若しくはポリ（オルトエステル）、若しくはこれらの組み合わせ）であり得る。
【００６７】
経口使用のための製剤としては、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物において活性成分（複数可）（例えば、本明細書に記載のシシジマイシン類似体）を含有する錠剤が挙げられる。かかる製剤は、当業者には既知である。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、じゃがいもデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導剤、じゃがいもデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸）、結着剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）、並びに平滑剤、滑剤、及び付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、又はタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、着香剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
【００６８】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又はそれらは、任意に胃腸管において崩壊及び吸収を遅延させ、それによって、長期間にわたり、維持された作用を提供するように、既知の技術によってコーティングされてもよい。コーティングは、既定のパターンにおいて活性薬物を放出するように（例えば、制御放出製剤を達成するために）適合されてもよく、又はそれは、胃の通過後まで活性薬物を放出させないように適合されてもよい（腸溶コーティング）。コーティングは、糖コーティング、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、及び／若しくはポリビニルピロリドンに基づく）、又は腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、及び／若しくはエチルセルロースに基づく）であってもよい。更に、例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料が用いられてもよい。
【００６９】
ＩＩ．癌及び他の過剰増殖性疾患
過剰増殖性疾患は、細胞を制御不能に増殖させる任意の疾患と関連付けられ得るが、原型的例は、癌である。癌の重要な要素のうちの１つは、細胞の正常なアポトーシスのサイクルが妨害されることであり、このため、細胞の成長を妨害する薬剤は、これらの疾患を治療するための治療薬剤として重要である。本開示において、本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、細胞数の減少をもたらすために使用され得、したがって、可能性として、多様なタイプの癌株を治療するために使用することができる。一部の態様では、本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、事実上いかなる悪性腫瘍を治療するためにも使用され得ることが見込まれる。
【００７０】
本開示の化合物で治療され得る癌細胞としては、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、膵臓、睾丸、舌、子宮頸部、又は子宮からの細胞が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、癌は、具体的には次の組織型であり得るが、これらに限定されない：腫瘍（悪性）；癌腫；癌腫、未分化；巨細胞紡錘形細胞癌；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮細胞癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛母癌；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；ガストリノーマ（悪性）；胆管癌；肝細胞癌；肝細胞癌及び胆管癌の合併；索状腺癌；腺様癌；腺腫様ポリープ内の腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；充実癌；カルチノイド腫瘍（悪性）；上皮内肺腺癌；乳頭状腺癌；色素嫌性癌；好酸性癌；好酸性腺癌；塩基好性癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞状腺癌；乳頭状濾胞状腺癌；非カプセル化硬化性癌；副腎皮質癌；子宮内膜様癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘膜表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；膠様腺癌；印環細胞癌；浸潤性導管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；パジェット病、乳房；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平化生を伴う腺癌；胸腺腫（悪性）；卵巣間質腫（悪性）；卵胞膜細胞腫（悪性）；顆粒膜細胞腫（悪性）；男性胚細胞腫（悪性）；セルトリ細胞腫；間質細胞腫（悪性）；脂質細胞腫（悪性）；傍神経節腫（悪性）；乳房外傍神経節腫（悪性）；褐色細胞腫；血管球血管肉腫；悪性黒色腫；メラニン欠乏性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑内の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；青色母斑（悪性）；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫（悪性）；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児型横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質性肉腫；混合腫瘍（悪性）；ミュラー管混合腫瘍；腎芽細胞腫；肝芽細胞腫；癌肉腫；間葉細胞腫（悪性）；ブレナー腫瘍（悪性）；葉状腫瘍（悪性）；滑膜肉腫；中皮腫（悪性）；未分化胚細胞腫；胎生期癌；奇形腫（悪性）；卵巣甲状腺腫（悪性）；絨毛腫瘍；中腎腫（悪性）；血管肉腫；血管内皮腫（悪性）；カポジ肉腫；血管周囲細胞腫（悪性）；リンパ肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫（悪性）；間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍（悪性）；エナメル上皮歯牙肉腫；エナメル上皮腫（悪性）；エナメル上皮線維肉腫；松果体腫（悪性）；脊索腫；神経膠腫（悪性）；上衣芽細胞腫；星状細胞腫；原形質性星状細胞腫；原線維性星状細胞腫；星状芽細胞腫；神経膠芽細胞腫；乏突起神経膠腫；乏突起神経膠芽細胞腫；原始神経外胚葉性；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽腫；嗅神経腫瘍；髄膜腫（悪性）；神経線維肉腫；神経線維鞘腫（悪性）；顆粒細胞腫（悪性）；悪性リンパ腫；ホジキン病；側肉芽腫；悪性リンパ腫（小リンパ球性）；悪性リンパ腫（大細胞性、びまん性）；悪性リンパ腫（毛包性）；菌状息肉腫；他の指定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球増加症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；プラズマ細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄性肉腫；及び有毛細胞白血病。ある特定の態様では、腫瘍は、骨肉腫、血管肉腫、横紋肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、又は白血病を含み得る。
【００７１】
ＩＩＩ．細胞標的化部分
一部の態様では、本開示は、細胞標的化部分に直接、又はリンカーを介して、複合される化合物を提供する。一部の実施形態では、細胞標的化部分への化合物の複合は、疾患又は障害を治療するうえでの化合物の有効性を増加させる。実施形態に従う細胞標的化部分は、例えば、抗体、成長因子、ホルモン、ペプチド、アプタマー、ホルモン等の小分子、造影剤、若しくは共因子、又はサイトカインであってもよい。例えば、実施形態に従う細胞標的化部分は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞等の肝臓癌細胞に結合し得る。ｇｐ２４０抗原が、正常組織においてではなく、多様な黒色腫において発現されることが実証されている。このため、一部の実施形態では、本開示の化合物は、正常組織においてではなく、癌細胞によって発現される特異的な抗原に対する抗体との複合体において使用されてもよい。
【００７２】
ある特定の追加の実施形態では、癌細胞標的化部分が、複数のタイプの癌細胞に結合することが想定される。例えば、８Ｈ９モノクローナル抗体、及びそれから誘導される単鎖抗体は、乳癌、肉腫、及び神経芽細胞腫上で発現される糖タンパク質に結合する（Ｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。別の例は、多様な癌タイプ上で発現される抗原であるＭＵＣ−１に結合する、米国特許出願公開第２００４／００５６４７号及びＷｉｎｔｈｒｏｐ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）に記載の細胞標的化剤である。このため、ある特定の実施形態では、実施形態に従う細胞標的化構築物は、複数の癌又は腫瘍タイプに対して標的化され得ることが理解されよう。
【００７３】
更に、ヒト絨毛性ゴナドトロピン受容体及びゴナドトロピン放出ホルモン受容体等のホルモン受容体を含む、ある特定の細胞表面分子は、腫瘍細胞において高度に発現される（Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。したがって、対応するホルモンが、癌療法における細胞特異的標的化部分として使用され得る。更に、使用され得る細胞標的化部分としては、共因子、糖、薬物分子、造影剤、又は蛍光染料が挙げられ得る。多くの癌性細胞は、葉酸受容体を過剰発現することが既知であり、このため、葉酸又は他の葉酸誘導体は、本開示の複合体と細胞との間の細胞特異的相互作用を促すように、複合体として使用され得る（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｗｅｉｔｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。
【００７４】
多数の細胞表面受容体が、様々な系統の造血細胞において識別されているため、これらの受容体に特異的なリガンド又は抗体は、細胞特異的標的化部分として使用され得る。ＩＬ−２もまた、ＩＬ−２Ｒ＋細胞を標的化するために、キメラタンパク質における細胞特異的標的化部分として使用され得る。代替的に、Ｂ７−１、Ｂ７−２、及びＣＤ４０などの他の分子が、活性化されたＴ細胞を特異的に標的化するために使用され得る（Ｔｈｅ  ＬｅｕｃｏｃｙｔｅＡｎｔｉｇｅｎ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，１９９３，Ｂａｒｃｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。更に、Ｂ細胞は、ＣＤ１９、ＣＤ４０、及びＩＬ−４受容体を発現し、ＣＤ４０リガンド、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、及びＣＤ２８等のこれらの受容体に結合する部分によって標的化され得る。Ｔ細胞及びＢ細胞等の免疫細胞の排除は、リンパ性腫瘍の治療において特に有用である。
【００７５】
特異的細胞サブセットを標的化するために使用され得る他のサイトカインとしては、インターロイキン（ＩＬ−１〜ＩＬ−１５）、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、白血病阻害因子、腫瘍壊死因子、形質転換成長因子、表皮成長因子、インスリン様成長因子、及び／又は線維芽細胞成長因子が挙げられる（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（ｅｄ．），１９９４，Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）。一部の態様では、標的化ポリペプチドは、ＴＷＥＡＫなどの、Ｆｎ１４受容体に結合するサイトカインである（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷｉｎｋｌｅｓ，２００８；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１及びＢｕｒｋｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７を参照されたい）。
【００７６】
当業者は、ヘマトポエチン（４ヘリックスバンドル）（ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＩＬ−２（Ｔ細胞増殖因子）、ＩＬ−３（マルチコロニーＣＳＦ）、ＩＬ−４（ＢＣＧＦ−１、ＢＳＦ−１）、ＩＬ−５（ＢＣＧＦ−２）、ＩＬ−６、ＩＬ−４（ＩＦＮ−β２、ＢＳＦ−２、ＢＣＤＦ）、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３（Ｐ６００）、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−１５（Ｔ細胞増殖因子）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、ＯＳＭ（ＯＭ、オンコスタチンＭ）、及びＬＩＦ（白血病阻害因子）など）；インターフェロン（ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、及びＩＦＮ−βなど）；免疫グロブリンスーパーファミリー（Ｂ７．１（ＣＤ８０）、及びＢ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６）など）；ＴＮＦファミリー（ＴＮＦ−α（カヘクチン）、ＴＮＦ−β（リンホトキシン、ＬＴ、ＬＴ−α）、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＣＤ２７リガンド（ＣＤ２７Ｌ）、ＣＤ３０リガンド（ＣＤ３０Ｌ）、及び４−１ＢＢＬ）など）；及び特定のファミリー（ＴＧＦ−β、ＩＬ  １α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１０（サイトカイン合成阻害剤Ｆ）、ＩＬ−１２（ＮＫ細胞刺激因子）、ＭＩＦ、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７（ｍＣＴＬＡ−８）、及び／又はＩＬ−１８（ＩＧＩＦ、インターフェロン−γ誘導因子）など）に割り当てられていないもの、を含む多様な周知のサイトカインがあることを認識している。更に、抗体の重鎖のＦｃ部分は、標的マスト細胞及び好塩基球に対するＩｇＥ抗体のＦｃ部分の使用など、標的Ｆｃ受容体発現細胞に使用してもよい。
【００７７】
更に、一部の態様では、細胞標的化部分は、ペプチド配列又は環式ペプチドであってもよい。本明細書に記載の実施形態で使用され得る細胞標的化ペプチド及び組織標的化ペプチドの例は、例えば、米国特許第６，２３２，２８７号、同第６，５２８，４８１号、同第７，４５２，９６４号、同第７，６７１，０１０号、同第７，７８１，５６５号、同第８，５０７，４４５号、及び同第８，４５０，２７８号に提供され、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【００７８】
このため、一部の実施形態では、細胞標的化部分は、抗体又はアビマー（avimer）である。抗体及びアビマーは、実質的にあらゆる細胞表面マーカーに対して生成することができるため、実質的にあらゆる関心の細胞集団へのＧｒＢの送達に標的化するための方法を提供する。細胞標的化部分として使用し得る抗体を生成するための方法を以下に詳述する。所与の細胞表面マーカーに結合するアビマーを生成するための方法は、各々参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０２３４２９９号及び同第２００６／０２２３１１４号に詳述されている。
【００７９】
更に、本明細書に記載の化合物は、ナノ粒子又は他のナノ材料に結合され得ることが企図される。ナノ粒子のいくつかの非限定的な例として、金若しくは銀ナノ粒子などの金属ナノ粒子又はポリＬ乳酸若しくはポリ（エチレン）グリコールポリマーなどの高分子ナノ粒子が挙げられる。本化合物に結合され得るナノ粒子及びナノ材料は、米国特許出願公開第２００６／００３４９２５号、同第２００６／０１１５５３７号、同第２００７／０１４８０９５号、同第２０１２／０１４１５５０号、同第２０１３／０１３８０３２号、及び同第２０１４／００２４６１０号並びに国際公開第２００８／１２１９４９号、同第２０１１／０５３４３５号、及び同第２０１４／０８７４１３号に記載されるものを含み、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【００８０】
ＩＶ．療法
Ａ．薬学的製剤及び投与経路
臨床的用途が企図される場合、意図される用途に対して適切な形態の薬学的組成物を調製する必要がある。一部の実施形態では、本開示の化合物を有するかかる製剤が企図される。一般的に、これは、発熱物質、並びにヒト又は動物に対して有害であり得る他の不純物を本質的に含まない組成物を調製することを伴う。
【００８１】
一般的に、送達ベクターを安定にし、かつ標的細胞による摂取を可能にするように、適切な塩及び緩衝剤を用いることが望まれるであろう。緩衝剤はまた、組み換え細胞が患者に導入されるときに、採用される。本発明の水性組成物は、薬学的に許容される担体又は水性媒体中に溶解又は分散された、細胞に対して有効量のベクターを含む。かかる組成物はまた、接種材料と称される。「薬学的に又は薬理学的に許容される」という句は、動物又はヒトに投与されたときに、有害、アレルギー、又は他の不適当な反応をもたらさない、分子的実体及び組成物を指す。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」としては、いずれかの及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延在などが挙げられる。薬学的に活性な物質に対するかかる媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野においては公知である。いずれの従来の媒体又は薬剤も、本発明のベクター又は細胞と不適合である場合を除き、治療組成物中のその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、組成物に組み込むことができる。
【００８２】
本発明の活性組成物は、古典的な薬学的調製物を含んでもよい。本発明に従うこれらの組成物の投与は、標的組織がその経路を介して利用可能である限り、任意の一般的な経路を介する。かかる経路としては、経口、経鼻、頬側、直腸、膣内、又は局所経路が挙げられる。代替的に、投与は、同所、皮内、皮下、筋肉内、腫瘍内、腹腔内、頭蓋内、髄腔内、又は静脈内注射によってであってもよい。かかる組成物は、通常、上に記載される薬学的に許容される組成物として投与される。
【００８３】
活性化合物もまた、非経口又は腹腔内投与されてもよい。遊離塩基又は薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合された水において調製することができる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物において、並びに油において、調製することができる。通常の保管及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するように、防腐剤を含有する。
【００８４】
注射可能な使用に対して好適な薬学的形態としては、無菌水溶液又は分散液、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は、無菌でなければならず、かつ容易な注射針通過性（syringability）が存在する程度に流体でなければならない。それは、製造及び保管条件下で安定していなければならず、かつ細菌及び真菌等の微生物の汚染作用から保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、並びに植物油を含有する、溶媒又は分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散液の場合、必要とされる粒径の維持によって、及び表面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行うことができる。多くの場合において、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、組成物における、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって行うことができる。
【００８５】
無菌の注射可能な溶液は、必要とされる量の活性化合物を、必要に応じて、上で列挙される他の成分のうちの様々なものを有する適切な溶媒に組み込むこと、続いて、濾過殺菌によって、調製される。一般的に、分散液は、様々な殺菌された活性成分を、塩基性分散媒体、及び上で列挙されるものから必要とされる他の成分を含有する、無菌ビヒクルに組み込むことによって、調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これらは、事前に無菌濾過されたその溶液から、活性成分の粉末と、任意の追加の所望される成分をもたらす。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」としては、いずれかの及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延在などが挙げられる。薬学的に活性な物質に対するかかる媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野においては公知である。任意の従来の媒体又は薬剤が、活性成分と不適合である場合を除き、治療組成物のその使用が、企図される。補助的な活性成分もまた、組成物に組み込むことができる。
【００８７】
経口投与に対しては、本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、賦形剤と共に組み込まれてもよく、摂取不可能な洗口液及び歯磨剤の形態で使用されてもよい。洗口液は、必要とされる量の活性成分を、ホウ酸ナトリウム溶液（ドーベル液）等の適切な溶媒に組み込んで調製されてもよい。代替的に、活性成分は、ホウ酸ナトリウム、グリセリン、及び重炭酸カリウムを含有する、消毒洗浄液に組み込まれてもよい。活性成分はまた、ゲル、ペースト、粉末、及びスラリを含む、歯磨剤に分散されてもよい。活性成分は、治療有効量で、水、結合剤、研磨剤、着香剤、発泡剤、及び保湿剤を含んでもよい、ペースト歯磨剤に添加されてもよい。
【００８８】
本開示の組成物は、中性又は塩形態で製剤化されてもよい。薬学的に許容される塩としては、酸添加塩（タンパク質の遊離アミノ基と共に形成される）が挙げられ、これらは、例えば、塩酸若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸など等の有機酸と共に形成される。遊離カルボキシル基と共に形成される塩もまた、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、又は第二鉄等の無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなど等の有機塩基から誘導され得る。
【００８９】
製剤化時に、溶液は、用量製剤と適合する様態で、かつ治療的に有効であるような量で、投与される。製剤は、注射可能な溶液、薬物放出カプセルなど等の多様な用量形態において、容易に投与される。水溶液における非経口投与に対して、例えば、溶液は、必要に応じて、好適に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、最初に、十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に対して特に好適である。これに関連して、用いることができる無菌水性媒体は、本開示を踏まえれば、当業者には既知であろう。例えば、一用量は、１ｍＬの等張ＮａＣｌ溶液に溶解され得、かつ１０００ｍＬの皮下点滴液に添加され得るか、又は提唱された注入部位に注射され得る（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅｓ  １０３５〜１０３８及び１５７０〜１５８０を参照されたい）。用量における何らかの変更は、治療されている対象の状態に依存して、必然的に生じる。投与を担う人物は、いかなる場合においても、個々の対象に対して適切な用量を判断する。更に、ヒトへの投与に対して、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓによって必要とされる無菌性、発熱性、一般的な安全性及び純度基準を満たすべきである。
【００９０】
Ｂ．治療方法
具体的には、対象（例えば、ヒト対象）において、微生物感染及び癌を治療するうえで使用され得る組成物を、本明細書に開示する。上に記載される組成物は、好ましくは、有効量、つまり、治療された対象において望ましい結果をもたらす（例えば、癌性細胞のアポトーシスを引き起こす、又は細菌細胞を殺滅させる）ことが可能な量で、哺乳動物（例えば、齧歯類、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ネコなど）に投与される。本発明の方法において利用される組成物の毒性及び治療有効性は、標準的な薬学的手順によって判断することができる。医学的及び獣医学的分野において公知の通り、任意の１体の動物に対する用量は、対象の大きさ、体表面積、体重、年齢、投与されるべき特定の組成物、投与時間及び経路、健康全般、感染症又は癌の臨床的症状、並びに同時に投与されている他の薬物を含む、多くの要因に依存する。本明細書に記載の組成物は、典型的に、血液学的パラメータ（全血球数（complete blood count、ＣＢＣ）、又は癌細胞成長若しくは増殖における低減を識別することによってアッセイされる際、細菌細胞の成長又は増殖を阻害する、バイオフィルムの成長を阻害する、又は癌性細胞の死滅を誘導する（例えば、癌細胞のアポトーシスを誘導する）用量で投与される。一部の実施形態では、細菌成長を阻害する、又は癌細胞のアポトーシスを誘導するために使用される、シシジマイシン類似体の量は、約０．０１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ／日であると計算される。一部の実施形態では、量は、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、これらの用量は、薬物の代謝分解の増加若しくは減少、又は経口投与された場合の消化管による摂取の減少等の特定の患者の生物学的要因に基づいて、低減又は増加してもよい。更に、シシジマイシンの誘導体は、より効果的であり得、このため、同様の効果を達成するために、より小さい用量が必要とされる。かかる用量は、典型的に、数週間にわたり、又は癌細胞の十分な低減が達成されるまで、１日１回投与される。
【００９１】
一般的に、本発明の治療方法（予防的治療を含む）は、哺乳動物、具体的には、ヒトを含む、それを必要とする対象への、治療有効量の本明細書に記載の組成物の投与を含む。かかる治療は、疾患、障害、又はその症状に見舞われている、有している、影響を受けやすい、又は危険性がある、対象、具体的には、ヒトに好適に投与される。それらの「危険性がある」対象の判断は、診断試験、又は対象若しくは医療提供者の意見（例えば、遺伝子試験、酵素若しくはタンパク質マーカー、マーカー（本明細書に定義されるような）、家族歴など）による、任意の客観的又は主観的判断によって行うことができる。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、治療の進捗を監視する方法を提供する。方法は、診断マーカー（例えば、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ９０、及びＣＤ１１７が挙げられ得るが、これらに限定されない）として、細胞表面タンパク質を用いた、血液学的パラメータ及び／又は癌幹細胞（cancer stem cell、ＣＳＣ）分析における、あるいは癌に関連する障害若しくはその症状（例えば、白血病）に見舞われているか、又はその影響を受けやすい対象における、診断的測定（例えば、スクリーン、アッセイ）（対象には治療量の本明細書に記載の組成物が投与されている）における、変化のレベルを判断する工程を含む。方法において判断されるマーカーのレベルは、対象の疾患状態を確立するように、健康で正常な対照又は他の罹患患者のいずれかにおける既知のレベルのマーカーと比較することができる。好ましい実施形態では、対象における第２のレベルのマーカーは、第１のレベルの判断よりも後の時点で判断され、２つのレベルは、疾患の過程又は療法の有効性を監視するために比較される。ある特定の好ましい実施形態では、対象における治療前のマーカーのレベルは、本明細書に記載の方法に従って治療の開始前に判断され、この治療前のマーカーのレベルを、次に治療開始後の対象におけるマーカーのレベルと比較して治療の有効性を判断することができる。
【００９３】
Ｃ．併用療法
本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、１つ若しくは２つ以上の癌療法、又は患者によって経験される副作用のうちの１つ若しくは２つ以上を軽減する化合物との併用療法において使用され得ることが想定される。癌療法の分野において、治療様式を組み合わせることは、一般的である。以下は、本開示の療法と併せて使用され得る療法の一般考察である。
【００９４】
本開示の方法及び組成物を使用して癌を治療するために、一般的には、腫瘍細胞又は対象を、化合物及び少なくとも１つの他の療法剤と接触させるであろう。これらの療法剤は、１つ又は２つ以上の疾患パラメータの低減を達成するために有効な組み合わされた量において提供されるであろう。このプロセスは、例えば、両方の薬剤を含む単一の組成物若しくは薬理学的製剤を使用して、又は細胞／対象を、２つの別個の組成物若しくは製剤と同時に接触させることによって、細胞／対象を、両方の薬剤／療法剤と同時に接触させることを含み得、一方の組成物は、化合物を含み、他方は、他の薬剤を含む。
【００９５】
代替的に、本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、数分〜数週間の範囲の間隔で、他の治療に先行又は後続してもよい。療法剤が、有利に組み合わされた効果を細胞／対象に依然として発揮することができるように、一般的には、著しい期間が、各送達時間の間に経過しなかったことを確認するであろう。かかる場合、細胞を、両方の様式と、互いに約１２〜２４時間内に、互いに約６〜１２時間内に、又は約１〜２時間のみの遅延時間を伴って、接触させるであろうことが企図される。一部の状況では、治療のための期間を著しく延長することが望ましくあり得るが、しかしながら、ここでは、数日間（２、３、４、５、６、又は７）〜数週間（１、２、３、４、５、６、７、又は８）が、それぞれの投与間に経過する。
【００９６】
また、化合物又は他方の療法のいずれかの１回を超える投与が所望されることも、考えられる。様々な組み合わせが用いられ得、ここでは、以下で例示されるように、本開示の化合物が「Ａ」であり、他方の療法が「Ｂ」である。
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【００９７】
他の組み合わせもまた、企図される。以下は、本開示の化合物と組み合わせて使用され得る癌療法の一般考察である。
【００９８】
１．化学療法
「化学療法」という用語は、癌を治療するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、癌の治療において投与される化合物又は組成物を示唆するために使用される。これらの薬剤又は薬物は、細胞内でのそれらの作用形態、例えば、それらが細胞周期に影響を及ぼすかどうか、及びどの段階で影響を及ぼすかによって、カテゴリ化される。代替的に、薬剤は、ＤＮＡに直接架橋する、ＤＮＡの中へ間在する、又は核酸合成に影響を及ぼすことによって染色体及び有糸分裂異常を誘導する、その能力に基づいて、特徴付けられ得る。ほとんどの化学療法剤は、以下のカテゴリに入る：アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、及びニトロソウレア。
【００９９】
化学療法薬の例として、以下が挙げられる。チオテパ及びシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾデパ（benzodopa）、カルボクオン、メツレデパ（meturedopa）、及びウレデパ（uredopa）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミン（trimethylolomelamine）を含むエチレンイミン及びメチロールメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼルシン、及びビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオルカマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン（spongistatin）；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１及びカリケアマイシンω１；ジネマイシンＡ、ウンシアラマイシン、及びこれらの誘導体を含むジネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団、及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ヂアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリン−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、例えばマイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝抵抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキ���ウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（anti-adrenals）；フォリン酸などの葉酸補填剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキセート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン（elformithine）；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；ガリウムトリニトラート；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（lonidainine）；マイタンシン及びアンサマイトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（mopidanmol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖類複合物）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（verracurin）Ａ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｌｏｄａ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害薬ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン（plicomycin）、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結着剤、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ｎａｖｅｌｂｉｎｅ、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（tansferase）阻害剤、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びメトトレキサート、並びに薬学的に許容される塩、酸、又は上記のいずれかの誘導体。
【０１００】
２．放射線療法
放射線療法（radiation therapy）とも呼ばれる放射線療法（radiotherapy）は、電離放射線での癌及び他の疾患の治療である。電離放射線は、それらの遺伝物質を損傷させ、これらの細胞が成長し続けることを不可能にすることによって、治療されている領域内の細胞を負傷又は破壊させるエネルギーを堆積させる。放射線は、癌細胞及び正常細胞の両方を損傷させるが、後者は、それら自身を修復し、適切に機能することができる。
【０１０１】
本発明に従って使用される放射線療法は、γ線、Ｘ線、及び／又は腫瘍細胞への放射性同位体の指向送達の使用が挙げられ得るが、これらに限定されない。マイクロ波及び紫外線照射等の他の形態のＤＮＡ損傷因子もまた、企図される。これらの因子の全ては、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製及び修復、並びに染色体の集合及び維持に広範な損傷を誘導する可能性が最も高い。Ｘ線に対する用量範囲は、長期間にわたり（３〜４週）５０〜２００レントゲンの１日用量から、２０００〜６０００レントゲンの単回用量までの範囲である。放射性同位体に対する用量範囲は、広く異なり、かつ同位体の半減期、放射される放射線の強度及びタイプ、並びに新生細胞による摂取に依存する。
【０１０２】
放射線療法は、癌部位に放射線の用量を直接送達するために、放射性標識抗体の使用を含み得る（放射免疫療法）。抗体は、抗原（免疫系によって外来と認識される物質）の存在に応答して、身体によって作製される高度に特異的なタンパク質である。一部の腫瘍細胞は、腫瘍特異的抗体の産生を促す特異的抗原を含有する。多量のこれらの抗体は、研究室において作製し、放射性物質に付着させることができる（放射性標識として知られるプロセス）。一度体内へ注射されると、抗体は、能動的に癌細胞を探し、これらは、放射線の細胞死滅（細胞傷害性）作用によって破壊される。このアプローチは、健康な細胞への放射線損傷の危険性を最小化することができる。
【０１０３】
原体放射線療法は、通常の放射線療法治療と同じ放射線療法機械、を使用するが、その形状を変化させて癌細胞線形加速器のそれと一致させるように、金属ブロックがｘ線ビームの経路に配置される。これは、より高い放射線用量が腫瘍に与えられることを確実にする。健康な周辺細胞及び近傍の構造は、良い低い用量の放射線を受けるため、副作用の可能性は、低減される。マルチリーフコリメータと呼ばれる装置が開発されており、金属ブロックの代替物として使用されてもよい。マルチリーフコリメータは、線形加速器に固定されるいくつかの金属シートからなる。各層は、金属ブロックに対する必要性を伴わずに、放射線療法ビームを治療領域に合わせて成形することができるように、調節することができる。放射線療法機械の正確な位置付けは、原体放射線療法治療にとって非常に重要であり、特殊な走査機械は、各治療の開始時に、内臓の位置をチェックするために使用されてもよい。
【０１０４】
高分解能強度変調放射線療法もまた、マルチリーフコリメータを使用する。この治療中、マルチリーフコリメータの層は、治療が行われている間に移動する。この方法は、治療ビームの更により正確な成形を達成する可能性が高く、放射線療法の用量が治療領域全体にわたって一定していることを可能にする。
【０１０５】
調査研究では、原体放射線療法及び強度変調放射線療法が、放射線療法治療の副作用を低減し得ることを示しているが、治療領域をそのように正確に成形することは、治療領域のすぐ外側の微細な癌細胞が破壊されることを停止し得るという可能性がある。これは、将来、癌が再発する危険性が、これらの特殊化された放射線療法技術では、より高くなり得ることを意味する。
【０１０６】
科学者はまた、放射線療法の有効性を増加させる方法を探している。２つタイプの治験薬が、放射線を受けている細胞におけるそれらの効果に関して研究されている。放射線増感剤は、腫瘍細胞が損傷される可能性をより高くし、放射線保護剤は、放射線の影響から正常細胞を保護する。熱の使用である、温熱療法もまた、放射線に対して細胞を増感させるうえでのその有効性に関して研究されている。
【０１０７】
３．免疫療法
癌治療の文脈において、免疫療法薬は、一般的に、癌細胞を標的化及び破壊するために、免疫エフェクタ細胞及び分子の使用に依存する。トラスツズマブ（Herceptin（商標））は、かかる例である。免疫エフェクタは、例えば、腫瘍細胞の表面上の一部のマーカーに対して特異的な抗体であり得る。抗体単独では、療法のエフェクタとして機能し得るか、又はそれは、他の細胞を動員して、実際に細胞殺滅に影響を及ぼし得る。抗体はまた、薬物又は毒素（化学療法薬、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）に複合され得、標的化薬剤としてのみ機能する。代替的に、エフェクタは、腫瘍細胞標的と直接的又は間接的のいずれかで相互作用する表面分子を担持するリンパ球であり得る。様々なエフェクタ細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞及びＮＫ細胞を含む。治療様式の組み合わせ、即ち、直接的な細胞傷害活性、及びＥｒｂＢ２の阻害又は低減は、ＥｒｂＢ２過剰発現癌の治療において、治療的利益を提供するであろう。
【０１０８】
免疫療法の一態様では、腫瘍細胞は、標的化に適している、即ち、他の細胞の大半には存在しない、一部のマーカーを有しなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのうちのいずれも、本発明の文脈における標的化に対して好適であり得る。一般的な腫瘍マーカーとしては、癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、泌尿器腫瘍関連抗原、胎児性抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂ  Ｂ、及びｐ１５５が挙げられる。免疫療法の代替的な態様は、抗癌効果を、免疫刺激効果と組み合わせることである。サイトカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、γ−ＩＦＮ、ケモカイン、例えば、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−８、及び成長因子、例えば、ＦＬＴ３リガンドを含む、免疫刺激分子もまた、存在する。タンパク質として、又は腫瘍抑制因子と組み合わせた遺伝子送達を使用してのいずれかで、免疫刺激分子を組み合わせることは、抗腫瘍効果を増強させることが示されている（Ｊｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。更に、これらの化合物のうちのいずれに対する抗体も、本明細書で述べられる抗癌剤を標的化するために使用され得る。
【０１０９】
現在研究中又は使用中の免疫療法の例は、免疫アジュバント（例えば、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、ジニトロクロロベンゼン及び芳香族化合物（米国特許第５，８０１，００５号及び同第５，７３９，１６９号；Ｈｕｉ  ａｎｄ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，１９９８；Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８））、サイトカイン療法（例えば、インターフェロンα、β、及びγ；ＩＬ−１、ＧＭ−ＣＳＦ及びＴＮＦ（Ｂｕｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８））、遺伝子治療（例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ｐ５３（Ｑｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ａｕｓｔｉｎ−Ｗａｒｄ  ａｎｄ  Ｖｉｌｌａｓｅｃａ，１９９８；米国特許第５，８３０，８８０号及び同第５，８４６，９４５号））、及びモノクローナル抗体（例えば、抗ガングリオシドＧＭ２、抗ＨＥＲ−２、抗ｐ１８５（Ｐｉｅｔｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｈａｎｉｂｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；米国特許第５，８２４，３１１号））である。１つ又は２つ以上の抗癌療法が、本明細書に記載の遺伝子サイレンシング療法と共に用いられてもよいことが企図される。
【０１１０】
能動免疫療法において、抗原ペプチド、ポリペプチド、若しくはタンパク質、又は自己若しくは同種腫瘍細胞組成物若しくは「ワクチン」は、一般的に、別個の細菌性アジュバントと共に投与される（Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔｏｎ，１９９１；Ｍｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。
【０１１１】
養子免疫療法において、患者の循環リンパ球、又は腫瘍浸潤リンパ球は、インビトロで単離され、ＩＬ−２などのリンホカインによって活性化され、又は腫瘍壊死のための遺伝子で形質導入され、再投与される（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；１９８９）。
【０１１２】
４．外科手術
癌を有する人物の約６０％は、予防的、診断的、又はステージ分類、根治的、及び緩和的外科手術を含む、何らかのタイプの外科手術を受ける。根治的外科手術は、本発明の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、及び／又は代替療法などの他の療法と併用され得る癌治療である。
【０１１３】
根治的外科手術は、癌組織の全て又は一部を物理的に除去、切除、及び／又は破壊する摘除を含む。腫瘍摘除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍摘除に加えて、外科手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気手術、及び顕微鏡下手術（モース術）が含まれる。本発明は、表在性癌、前癌状態、又は付随する量の正常組織の除去と併用されてもよいことが更に企図される。
【０１１４】
癌性細胞、組織、又は腫瘍の一部又は全てを切除すると、身体に空洞が形成され得る。治療は、更なる抗癌療法によるその領域の灌流、直接注射、又は局所的適用によって達成され得る。かかる治療は、例えば、１、２、３、４、５、６、若しくは７日ごと、又は１、２、３、４、及び５週ごと、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２カ月ごとに繰り返してもよい。これらの治療はまた、異なる投薬量で行ってもよい。
【０１１５】
一部の特定の実施形態では、腫瘍除去の後、本開示の化合物による補助療法が腫瘍の再発の低減に特に有効であると考えられている。加えて、本開示の化合物は、新補助状況において使用することもできる。
【０１１６】
５．他の薬剤
他の薬剤を本発明と共に使用し得ることが企図される。これらの追加の薬剤には、免疫調節剤、細胞表面受容体及びＧＡＰ結合の上方調節に影響する薬剤、細胞増殖抑制及び分化剤、細胞接着阻害剤、過剰増殖性細胞のアポトーシス誘導剤への感受性を増加させる薬剤、又は他の生物剤が含まれる。免疫調節剤は、腫瘍壊死因子；インターフェロンα、β、及びγ；ＩＬ−２及び他のサイトカイン；Ｆ４２Ｋ及び他のサイトカイン類似体；又はＭＩＰ−１、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、及び他のケモカインを含む。細胞表面受容体又はそれらのリガンド、例えば、Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド、ＤＲ４、又はＤＲ５／ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ−２リガンド）の上方調節は、過剰増殖性細胞に対する自己分泌又は傍分泌効果を確立することによって、本発明のアポトーシス誘導能力を増強し得ることが更に企図される。ＧＡＰ結合の数を上昇させることによって細胞間シグナル伝達を増加させることで、近隣の過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖性効果を増加させ得る。他の実施形態では、治療の抗過剰増殖有効性を改善するために、細胞増殖抑制又は分化剤を本発明と併用してもよい。細胞接着の阻害剤は本発明の有効性を改善することが企図される。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ（focal adhesion kinase、ＦＡＫ）阻害剤及びロバスタチンである。抗体ｃ２２５などの過剰増殖性細胞のアポトーシスに対する感受性を増加させる他の薬剤を本発明と併用して治療有効性を改善し得ることが、更に企図される。
【０１１７】
細胞傷害性化学療法薬の導入後の癌療法の進歩は数多く存在する。しかしながら、化学療法の結果のうちの１つは、薬物耐性表現型の発現／獲得、及び複数の薬物耐性の発現である。薬物耐性の発現は依然としてかかる腫瘍の治療における主要な障害であるため、遺伝子療法などの代替的なアプローチの必要性は明らかである。
【０１１８】
化学療法と併用するための療法の別の形態である放射線療法又は生物学的療法には温熱療法が含まれ、これは、患者の組織を高温（最大４１℃（１０６°Ｆ））に露出させる手順である。外部又は内部加熱装置が、局所、領域的、又は全身温熱療法の適用に関与し得る。局所温熱療法は、腫瘍などの小さい面積に熱を適用することを伴う。熱は、体外の装置からの腫瘍を標的化する高周波によって外的に生成され得る。内部熱には、細い加熱したワイヤー若しくは温水を充填した中空管、埋め込んだマイクロ波アンテナ、又は高周波電極を含む無菌プローブが関与し得る。
【０１１９】
領域的療法については、患者の器官又は手足を加熱し、これは、磁石などの高エネルギーを生成する装置を使用して達成される。代替的に、患者の血液の一部を取り出し、加熱した後で、内部加熱することになる領域に灌流してもよい。癌が全身に広がっている場合には、全身加熱も実施し得る。温水ブランケット、ホットワックス、誘導性コイル、及び熱チャンバが、この目的に使用され得る。
【０１２０】
当業者は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ３３、特に６２４〜６５２頁を参考にされたい。用量における何らかの変更は、治療されている対象の状態に依存して、必然的に生じる。投与を担う人物は、いかなる場合においても、個々の対象に対して適切な用量を判断する。更に、ヒトへの投与に対して、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準によって必要とされる無菌性、発熱性、一般的な安全性及び純度基準を満たすべきである。
【０１２１】
前述の療法のうちのいずれも癌の治療において有用であり得ることが分かっていることも指摘するべきであろう。
【０１２２】
Ｖ．合成方法
一部の態様では、本発明の化合物は、本出願に記載の有機化学法を使用して合成することができる。これらの方法は、当業者によって用いられる有機化学の原理及び技法を使用して、更に修正及び最適化することができる。かかる原理及び技法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２００７）中で教示されている。
【０１２３】
Ａ．プロセスの拡大
本明細書に記載の合成方法は、当業者によって応用されるプロセス化学の原理及び技法を使用して、分取、パイロット、又は大規模定量的、連続のいずれかのバッチのために更に改変及び最適化することができる。かかる原理及び技法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０００）中で教示されている。本明細書に記載の合成方法を使用して、分取規模の量の本明細書に記載のシシジマイシン類似体を生成し得る。
【０１２４】
Ｂ．化学的定義
化学基の観点から使用される場合、「水素」は、−Ｈを意味し；「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味し；「オキソ」は、＝Ｏを意味し；「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し；「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味し（−ＣＯＯＨ又は−ＣＯ２Ｈとも書かれる）；「ハロ」は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味し；「アミノ」は、−ＮＨ２を意味し；「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨを意味し；「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味し；イミノは、＝ＮＨを意味し；「シアノ」は、−ＣＮを意味し；「イソシアネート」は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを意味し；「アジド」は、−Ｎ３を意味し；「ヒドラジン」は、−ＮＨＮＨ２を意味し；一価の状況において「ホスフェート」は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその脱プロトン化体を意味し；二価の状況において「ホスフェート」は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−又はその脱プロトン化体を意味し；「メルカプト」は、−ＳＨを意味し；「チオ」は、＝Ｓを意味し；「ヒドロキシスルホニル」は、−ＳＯ３Ｈ、「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味し；「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０１２５】
化学式の観点では、「−」という記号は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。
2018525346.tif 000113
という記号は任意選択の結合を表し、これは、存在する場合、単結合か二重結合のいずれかである。
2018525346.tif 000114
という記号は、単結合又は二重結合を表す。このため、例えば、式
2018525346.tif 000115
は、
2018525346.tif 000116
を含む。また、１つのかかる環原子が１つを超える二重結合の一部を形成することはないことが理解される。更に、「−」という共有結合記号は、１つ又は２つの立体原子を繋いでいる場合、いずれの好ましい立体化学も示さないことに留意されたい。むしろこれは、全ての立体異性体及びそれらの混合物を網羅する。
2018525346.tif 000117
という記号は、結合を横切って垂直に描かれる場合（例えば、メチルについて
2018525346.tif 000118
）、基の付着点を示す。付着点は、典型的には、読者が付着点を明確に特定することを助けるために、より大きい基についてこの様式で特定されるのみであることに留意されたい。
2018525346.tif 000119
という記号は、楔形の幅が広い方の端部に付いた基が「ページ外」である単結合を意味する。
2018525346.tif 000120
という記号は、楔形の幅が広い方の端部に付いた基が「ページ内」である単結合を意味する。
2018525346.tif 000121
という記号は、二重結合の周りの幾何（例えば、Ｅ又はＺのいずれか）が未定義である単結合を意味する。したがって、両方の選択肢及びそれらの組み合わせが意図される。本出願において示される構造の原子上のいずれの未定義の原子価も、その原子に結合した水素原子を暗黙的に表す。炭素原子上の太字の点は、その炭素に付着した水素が紙面の外に配向されることを示す。
【０１２６】
「Ｒ」基が環系上で「浮動基」として描出される場合、例えば、以下の式
2018525346.tif 000122
において、Ｒは、安定した構造が形成される限り、描出された、暗示された、又は明確に定義された水素を含む環原子のいずれかに付着するいずれの水素原子も代置し得る。「Ｒ」基が縮合環上で「浮動基」として描出される場合、例えば、以下の式
2018525346.tif 000123
において、Ｒは、別途示されない限り、縮合環のいずれかの環原子のいずれかに付着したいずれの水素も代置し得る。代置可能な水素には、安定した構造が形成される限り、描出される水素（例えば、上式における窒素に付着した水素）、暗示される水素（例えば、示されてはいないが存在することが理解される上式の水素）、明確に定義された水素、及び存在が環原子のアイデンティティに依存する任意選択の水素（例えば、Ｘが−ＣＨ−と等しいときにＸ基に付着する水素）が含まれる。描出される例では、Ｒは、縮合環系の５員環又は６員環のいずれかの上に存在し得る。上式では、丸括弧で囲まれた「Ｒ」基の直後の「ｙ」という下付き文字は、数値変数を表す。別途指定のない限り、この変数は、０、１、２、又は２を超える任意の整数であることができ、これは、環又は環系の代置可能な水素原子の最大数によってのみ制限される。
【０１２７】
下記の基及びクラスについて、以下の挿入的下付き文字は、以下のようにその基／クラスを更に定義する：「（Ｃｎ）」は、その基／クラスにおける炭素原子の正確な数（ｎ）を定義する。「（Ｃ≦ｎ）」は基／クラス中にあり得る炭素原子の最大数（ｎ）を定義し、最小数は問題の基について可能な限り小さく、例えば、「アルケニル（Ｃ≦８）」基又は「アルケン（Ｃ≦８）」クラス中の炭素原子の最小数は２であることが理解される。例えば、「アルコキシ（Ｃ≦１０）」は、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を指定する。（Ｃｎ〜ｎ’）は、基における炭素原子の最小数（ｎ）及び最大数（ｎ’）の両方を定義する。同様に、「アルキル（Ｃ２〜１０）」は、２〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を指定する。
【０１２８】
「飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、そのように修飾された化合物又は基が、以下に記述するものを除き、炭素−炭素二重結合及び炭素−炭素三重結合を有しないことを意味する。飽和基の置換形の場合、１つ又は２つ以上の炭素酸素二重結合又は炭素窒素二重結合が存在してもよい。またかかる結合が存在する場合には、ケト−エノール互変異性又はイミン／エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素−炭素二重結合は除外されない。
【０１２９】
「脂肪族」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、そのように修飾された化合物／基が、非環式又は環式であるが、非芳香族炭化水素化合物又は基であることを表す。脂肪族化合物／基において、炭素原子は、直鎖、分岐鎖、又は非芳香環（脂環式）で共に接合され得る。脂肪族化合物／基は、単結合によって接合されている飽和である（アルカン／アルキル）か、あるいは１つ若しくは２つ以上の二重結合（アルケン／アルケニル）又は１つ若しくは２つ以上の三重結合（アルキン／アルキニル）による不飽和であることができる。
【０１３０】
「アルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子を付着点とし、線状又は分岐非環式構造を有し、炭素及び水素以外の原子を有しない、一価飽和脂肪族基を指す。−ＣＨ３（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｐｒ又はプロピル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ−Ｐｒ、ｉＰｒ又はイソプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（イソブチル）、−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｕ又はｔＢｕ）、及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ネオ−ペンチル）基が、アルキル基の非限定的な例である。「アルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、１つ又は２つの飽和炭素原子（複数可）を付着点（複数可）とし、線状又は分岐非環式構造を有し、炭素−炭素二重又は三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、二価飽和脂肪族基を指す。−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基は、アルカンジイル基の非限定的な例である。「アルキリデン」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒ及びＲ’が独立して水素又はアルキルである二価基＝ＣＲＲ’を指す。アルキリデン基の非限定的な例として、＝ＣＨ２、＝ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、及び＝Ｃ（ＣＨ３）２が挙げられる。「アルカン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒはアルキルであり、この用語は上で定義される通りである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。以下の基は、置換アルキル基の非限定的な例である：−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ。「ハロアルキル」という用語は、１つ又は２つ以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素、及び炭化水素以外の原子が存在しない、置換アルキルのサブセットである。−ＣＨ２Ｃｌ基がハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」という用語は、１つ又は２つ以上の水素原子がフルオロ基で置換されており、炭素、水素、及びフッ素以外の原子が存在しない、置換アルキルのサブセットである。−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３は、フルオロアルキル基の非限定的な例である。
【０１３１】
「シクロアルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子を付着点とする一価飽和脂肪族基を指し、この炭素原子は、１つ又は２つ以上の非芳香環構造、シクロ又は環式構造の一部を形成し、炭素−炭素二重又は三重結合並びに炭素及び水素以外の原子を形成しない。シクロアルキル基の非限定的な例として以下が挙げられる：−ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル。「シクロアルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、１つ又は２つの炭素原子を付着点（複数可）とする二価飽和脂肪族基を指し、この炭素原子（複数可）は、１つ又は２つ以上の非芳香環構造、シクロ又は環式構造の一部を形成し、炭素−炭素二重又は三重結合並びに炭素及び水素以外の原子を形成しない。
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が、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒはシクロアルキルであり、この用語は上で定義される通りである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。以下の基が置換シクロアルキル基の非限定的な例である。−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２、
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【０１３２】
「アルケニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子を付着点とし、線状又は分岐非環式構造、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、一価不飽和脂肪族基を指す。アルケニル基の非限定的な例として以下が挙げられる：−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２。「アルケンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、２つの炭素原子を付着点とし、線状又は分岐、シクロ、環式、又は非環式構造、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、二価不飽和脂肪族基を指す。−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−基が、アルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、この基は、両端で接続されると、芳香族構造の形成部分から除外されないことに留意されたい。「アルケン」及びは、式Ｈ−Ｒを有する化合物を指し、式中、Ｒはアルケニルであり、この用語は上で定義される通りである。「末端アルケン」は、炭素−炭素二重結合を１つだけ有するアルケンを指し、その結合は、分子の一端でビニル基を形成する。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。−ＣＨ＝ＣＨＦ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ、及び−ＣＨ＝ＣＨＢｒの基は、置換アルケニル基の非限定的な例である。
【０１３３】
「アルキニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子を付着点とし、線状又は分岐非環式構造、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、炭素及び水素以外の原子を有しない、一価不飽和脂肪族基を指す。本明細書で使用される場合、アルキニルという用語は、１つ又は２つ以上の非芳香族炭素−炭素二重結合の存在を除外しない。−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、及び−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３基が、アルキニル基の非限定的な例である。「アルキン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒはアルキニルである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。
【０１３４】
「アリール」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、芳香族炭素原子を付着点とする一価不飽和芳香族基を指し、この炭素原子は、１つ又は２つ以上の六員芳香環構造の一部を形成し、これらの環原子は全て炭素であり、この基は炭素及び水素のみの原子から構成される。１つを超える環が存在する場合、環は縮合であっても非縮合であってもよい。本明細書で使用される場合、本用語は、第１の芳香環又は存在する任意の更なる芳香環に結合した１つ又は２つ以上のアルキル又はアラルキル基（炭素数制限による）の存在を除外しない。アリール基の非限定的な例には、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、ナフチル、及びビフェニル由来の一価基が含まれる。「アレーンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、２つの芳香族炭素原子を付着点とする二価芳香族基を指し、この炭素原子は、１つ又は２つ以上の六員芳香環構造（複数可）の一部を形成し、これらの環原子は全て炭素であり、この一価基は炭素及び水素のみの原子から構成される。本明細書で使用される場合、本用語は、第１の芳香環又は存在する任意の更なる芳香環に結合した１つ又は２つ以上のアルキル、アリール、又はアラルキル基（炭素数制限による）の存在を除外しない。１つを超える環が存在する場合、環は縮合であっても非縮合であってもよい。非縮合環は、共有結合、アルカンジイル、又はアルケンジイル基（炭素数制限による）のうちの１つ又は２つ以上を介して接続され得る。アレーンジイル基の非限定的な例には、
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が含まれる。
【０１３５】
「アレーン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒはアリールであり、この用語は上で定義される通りである。ベンゼン及びトルエンがアレーンの非限定的な例である。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。
【０１３６】
「アラルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、一価基アルカンジイル−アリールを指し、ここでは、アルカンジイル及びアリールという用語は、各々、上で提供される定義と一致する様式で使用される。アラルキルの非限定的な例は、フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）及び２−フェニル−エチルである。アラルキルという用語が「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、アルカンジイル及び／又はアリール基からの１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。置換アラルキルの非限定的な例は、以下である：（３−クロロフェニル）−メチル、及び２−クロロ−２−フェニル−エタ−１−イル。
【０１３７】
「ヘテロアリール」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、芳香族炭素原子又は窒素原子を付着点とする一価芳香族基を指し、この炭素原子又は窒素原子は、１つ又は２つ以上の芳香環構造の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、又は硫黄であり、ヘテロアリール基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、及び芳香族硫黄のみの原子から構成される。１つを超える環が存在する場合、環は縮合であっても非縮合であってもよい。本明細書で使用される場合、本用語は、芳香環又は芳香環系に結合した１つ又は２つ以上のアルキル、アリール、及び／又はアラルキル基（炭素数制限による）の存在を除外しない。ヘテロアリール基の非限定的な例には、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、及びトリアゾリルが含まれる。その用語を本明細書で使用するとき、ヘテロアリールという用語は、ピリミジン塩基及び塩基類似体を含む。「Ｎ−ヘテロアリール」という用語は、窒素原子を付着点とするヘテロアリール基を指す。「ヘテロアレーンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、２つの芳香族炭素原子、２つの芳香族窒素原子、又は１つの芳香族炭素原子及び１つの芳香族窒素原子を２つの付着点とする二価芳香族基を指し、これらの原子は、１つ又は２つ以上の芳香環構造（複数可）の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、又は硫黄であり、二価基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、及び芳香族硫黄のみの原子から構成される。１つを超える環が存在する場合、環は縮合であっても非縮合であってもよい。非縮合環は、共有結合、アルカンジイル、又はアルケンジイル基（炭素数制限による）のうちの１つ又は２つ以上を介して接続され得る。本明細書で使用される場合、本用語は、芳香環又は芳香環系に結合した１つ又は２つ以上のアルキル、アリール、及び／又はアラルキル基（炭素数制限による）の存在を除外しない。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例には、
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が含まれる。
【０１３８】
「ヘテロアレーン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒはヘテロアリールである。ピリジン及びキノリンがヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語が「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。
【０１３９】
「アシル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、これらの用語は上で定義される通りである。−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）（イミダゾリル）基が、アシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、類似した様式で定義されるが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基の酸素原子が硫黄原子−Ｃ（Ｓ）Ｒで代置されていることを除く。「アルデヒド」は上で定義されるアルカンに対応し、水素原子のうちの少なくとも１つが−ＣＨＯ基で代置されている。「無水物」は、式ＲＯＲ’の基であり、式中Ｒ及びＲ’は、上で定義されたようにアシル基である。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つ又は２つ以上の水素原子（存在する場合には、カルボニル又はチオカルボニル基に直接結合する水素原子を含む）は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ（カルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ３（メチルカルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（カルバモイル）、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２基が、置換アシル基の非限定的な例である。
【０１４０】
「アルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒがアルキルである−ＮＨＲ基を指し、この用語は上で定義される通りである。アルキルアミノ基の非限定的な例として以下が挙げられる：−ＮＨＣＨ３及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ３。「ジアルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒ及びＲ’が各々独立して、同じ又は異なるアルキル基であり得るか、又はＲ及びＲ’が一緒になって、アルカンジイルを表し得る−ＮＲＲ’基を指す。ジアルキルアミノ基の非限定的な例として以下が挙げられる：−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及びＮ−ピロリジニル。「アルコキシアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」、及び「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒが、それぞれ、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルスルホニルである−ＮＨＲとして定義される基を指す。アリールアミノ基の非限定的な例は−ＮＨＣ６Ｈ５である。「アミド」（アシルアミノ）という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒがアシルである−ＮＨＲ基を指し、この用語は上で定義される通りである。アミド基の非限定的な例は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。「アルキルイミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒがアルキルである二価基＝ＮＲを指し、この用語は上で定義される通りである。「アルキルアミノジイル」という用語は、二価基−ＮＨ−アルカンジイル−、−ＮＨ−アルカンジイル−ＮＨ−、又は−アルカンジイル−ＮＨ−アルカンジイル−を指す。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３基が置換アミド基の非限定的な例である。
【０１４１】
「アルコキシ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒがアルキルである−ＯＲ基を指し、この用語は上で定義される通りである。非限定的な例として以下が挙げられる：−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロポキシ）、及び−ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブトキシ）。「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、及び「アシルオキシ」は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒが、それぞれ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びアシルである−ＯＲとして定義される。「アルコキシジイル」という用語は、二価基−Ｏ−アルカンジイル−、−Ｏ−アルカンジイル−Ｏ−、若しくは−アルカンジイル−Ｏ−アルカンジイル−を指す。「アルキルチオ」及び「アシルチオ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒが、それぞれ、アルキル及びアシルである−ＳＲ基を指す。「アルキルチオジイル」は、二価基−Ｓ−アルカンジイル−、−Ｓ−アルカンジイル−Ｓ−、若しくは−アルカンジイル−Ｓ−アルカンジイル−を指す。「アルコール」という用語は、水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基で代置されている、上で定義されるアルカンに対応する。「エーテル」という用語は、水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシ又はシクロアルコキシ基で代置されている、上で定義されるアルカン又はシクロアルカンに対応する。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。
【０１４２】
「アルキルシリル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、それぞれ、各Ｒがアルキルである−ＳｉＲ３基を指し、この用語は上で定義される通りである。「アルケニルシリル」、「アルキニルシリル」、「アリールシリル」、「アラルキルシリル」、「ヘテロアリールシリル」、及び「ヘテロシクロアルキルシリル」という用語は、類似の方法で定義される。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。
【０１４３】
「ホスフィン」及び「ホスファン」という用語は、本明細書では同意語として使用される。「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、これらの用語は、式ＰＲ３の化合物を指し、式中各Ｒは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、又はアラルキルであり、それらの用語は上で定義される通りである。非限定的な例として、ＰＭｅ３、ＰＰｈ３、及びＰＣｙ３（トリシクロヘキシルホスフィン）が挙げられる。「トリアルキルホスフィン」及び「トリアルキルホスファン」という用語もまた同義である。かかる基は、ホスフィンのサブセットであり、式中各Ｒは、アルキル基である。「ジホスフィン」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、式Ｒ２−Ｐ−Ｌ−Ｐ−Ｒ２の化合物を指し、式中各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、又はアラルキルであり、また式中Ｌは、アルカンジイル、シクロアルカンジイル、アルケンジイル、又はアレーンジイルである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、炭素原子に付く１つ又は２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。
【０１４４】
上で示されるように、一部の態様では、細胞標的化部分が抗体である。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、指定のタンパク質若しくはペプチド、又はその断片に対して特異的に反応性である免疫グロブリン及びその断片を含むことが意図される。好適な抗体としては、ヒト抗体、霊長類化抗体、脱免疫化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、複合抗体（即ち、他のタンパク質、放射性標識、細胞毒素に複合又は融合された抗体）、小モジュラー免疫薬（Small Modular Immuno Pharmaceuticals（「ＳＭＩＰ（商標）」））、一本鎖抗体、ラクダ様抗体、抗体様分子（例えば、アンチカリン）、及び抗体断片が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語には、完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一ドメイン抗体（例えば、サメ単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲ又はその断片））、少なくとも２つの完全抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片も、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、含まれる。本明細書における使用のための抗体ポリペプチドは、いずれのタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）のものであってもよい。一般に、ＩｇＧ及び／又はＩｇＭが好ましく、これは、それらが生理学的状況において最も一般的な抗体であるため、またそれらが研究室環境において最も容易に作製されるためである。本明細書で使用される場合、抗体という用語はまた、例えば、抗体の抗原結合又は可変領域などの完全抗体の一部といった抗体断片を包含する。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ及びＦｖ断片；トリアボディ；テトラボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子；並びに抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。「抗体断片」という用語はまた、特定の抗原に結合して複合物を形成する抗体のように作用する任意の合成又は遺伝子操作されたタンパク質を含む。例えば、抗体断片には、単離断片、重鎖及び軽鎖の可変領域から構成される「Ｆｖ」断片、軽鎖及び重鎖可変領域がペプチドリンカー（「ＳｃＦｖタンパク質」）によって接続される組み換え一本鎖ポリペプチド分子、並びに超可変領域を模倣するアミノ酸残基から構成される最小認識単位が含まれる。酸素結合抗体は、抗体とリンカー又は化合物との間の結合が酸素原子を介して接合されるように化学的官能基を有する抗体である。同様に、窒素結合抗体は、抗体とリンカー又は化合物との間の連結が窒素原子を介して接合されるように化学的官能基を有する抗体である。
【０１４５】
本出願の文脈において「活性化剤」は、化合物の反応性を高める試薬である。一部の実施形態では、活性化剤は、脱離基を導入し、したがって置換反応を通じて置換され得る反応性基にほとんど又は全く反応性がない基を転換する化合物又は複合物である。活性化剤のいくつかの非限定的な例として、ジカルボン酸、シアン化物含有化合物カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物、又はＢＯＰ及びＰｙＢＯＰなどのベンゾトリアゾールホスホニウム試薬が挙げられる。「脱離基」という用語は、官能基と活性化剤の反応の反応生成物である。
【０１４６】
「塩基」は、本出願の文脈において、陽子を受け入れることができる孤立電子対を有する化合物である。塩基の非限定的な例としては、トリエチルアミン、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属水素化物、又は金属アルカンを挙げることができる。アルキルリチウム又は有機リチウムは、式、アルキル（Ｃ≦１２）−Ｌｉの化合物である。窒素塩基は、塩基が陽子を受け入れて正電荷を持つ種を形成する、アルキルアミン、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミン、窒素含有ヘテロシクロアルカン、又はヘテロアレーンである。例えば、非限定的に、窒素塩基は、４，４−ジメチルピリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、ジイソプロピルエチレンアミン、又はトリエチルアミンであり得る。金属アルコキシドは、接続点であった酸素原子が、余分の電子、故に金属イオンによって釣り合って荷電する負電荷を有する、アルコキシ基である。例えば、金属アルコキシドは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムメトキシドであり得る。本明細書で使用するとき、用語「強塩基」は、２０超のｐＫａを有する塩基を示す。
【０１４７】
本出願の文脈において「求電子性化合物」は、求核攻撃を受け得る分極した結合を有する化合物である。求電子性化合物のいくつかの非限定的な例として、水、無水物、又はルイス酸が挙げられる。
【０１４８】
本出願の文脈において「酸化剤」は、電子を受容することによって化合物の酸化をもたらす化合物である。酸化剤のいくつかの非限定的な例は、酸素ガス、過酸化物、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、超原子価ヨウ化物複合物、又はクロム化合物、例えば塩化クロム酸ピリジニウム若しくはヒドロクロム酸である。
【０１４９】
本出願の文脈において「還元剤」は、電子の供与を通じて化合物の還元をもたらす化合物である。弱還元剤（soft reducing agent）は、水素化物の求核強度を弱める電子非局在化リガンドを含む還元剤である。還元剤のいくつかの非限定的な例は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素ガス、又は金属水素化物である。
【０１５０】
本出願の文脈において「金属」は、遷移金属又はＩ若しくはＩＩ族の金属である。限定するものではないが、ホウ素及びアルミニウムなどの１３族の元素でもあり得る。
【０１５１】
「ルイス酸」は、一対の電子を受容することができる原子又は官能基である。一部の実施形態では、ルイス酸は、金属原子である。理論に束縛されるものではないが、ルイス酸は、結合の分極性を高めることによってルイス酸が付着した１つ又は２つ以上の基の反応性を高める。ルイス酸のいくつかの非限定的な例として、金属塩又はホウ素化合物が挙げられる。
【０１５２】
「リンカー」は、本出願の文脈において、１つ又は２つ以上の分子を本開示の化合物に接合するために使用され得る二価化学基である。リンカーはまた、カルボキシ及びアミノ末端がリンカーの捕捉点として機能するアミノ酸鎖でもあり得る。一部の実施形態では、リンカーは、各端部に、１つ又は２つ以上の分子を本開示の化合物を接合するために使用される、カルボキシル、アミド、アミン、ヒドロキシ、メルカプト、アルデヒド、又はケトン等の反応性官能基を含有する。一部の非限定的な例では、ｎが１〜１０００である−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−が、リンカーである。
【０１５３】
「アミン保護基」は、当該技術分野で十分に理解されている。アミン保護基は、分子の何らかの他の部分を修飾する反応中のアミン基の反応性を防止する基であり、所望のアミンを生成するために容易に除去することができる。アミン保護基は、少なくとも、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，１９９９中で見出すことができる。アミノ保護基のいくつかの非限定的な例として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；アルコキシ−又はアリールオキシカルボニル基（保護されたアミンと反応してウレタンを生じる）、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられる。加えて、「アミン保護基」は、一級アミン上の両方の水素原子が単一の保護基で代置されるように、二価保護基であることができる。かかる状況では、アミン保護基は、フタルイミド（ｐｈｔｈ）又はその置換された誘導体であることができ、「置換された」という用語は上で定義される通りである。一部の実施形態では、ハロゲン化フタルイミド誘導体は、テトラクロロフタルイミド（ＴＣｐｈｔｈ）であってもよい。本明細書で使用されるとき、「保護されたアミノ基」は、式ＰＧＭＡＮＨ−又はＰＧＤＡＮ−の基であり、式中ＰＧＭＡは、一価のアミン保護基であり、「一価的に（monvalently）保護されたアミノ基」とも呼ばれ得、またＰＧＤＡは、上述されたように二価のアミン保護基であり、「二価的に保護されたアミノ基」とも呼ばれ得る。
【０１５４】
「ヒドロキシル保護基」は、当該技術分野で十分に理解されている。ヒドロキシル保護基は、分子の何らかの他の部分を修飾する反応中のヒドロキシル基の反応性を防止する基であり、所望のヒドロキシルを生成するために容易に除去することができる。ヒドロキシル保護基は、少なくとも、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，１９９９中で見出すことができる。ヒドロキシル保護基のいくつかの非限定的な例として、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；アシルオキシ基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられる。本明細書で使用されるとき、保護されたヒドロキシ基は、式ＰＧＨＯ−の基であり、式中ＰＧＨは、上述されたようにヒドロキシル保護基である。
【０１５５】
「チオール保護基」は、当該技術分野で十分に理解されている。チオール保護基は、分子の何らかの他の部分を修飾する反応中のメルカプト基の反応性を防止する基であり、所望のメルカプト基を生成するために容易に除去することができる。チオール保護基は、少なくとも、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，１９９９中で見出すことができる。チオール保護基のいくつかの非限定的な例として、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；アシルオキシ基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられる。本明細書で使用されるとき、保護されたチオール基は、式ＰＧＴＳ−の基であり、式中ＰＧＴは、上述されたようにチオール保護基である。
【０１５６】
「立体異性体」又は「光学異性体」は、同じ原子が同じもう一方の原子に結合するが、これらの原子の三次元構成が異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左手及び右手のように互いの鏡像である、所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオ異性体」は、鏡像異性体ではない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心又は不斉中心とも称されるキラル中心を含有し、これは、任意の２つの基の交換により立体異性体がもたらされるように基を有する分子における、必ずしも原子である必要はない任意の点である。有機化合物中では、キラル中心は、典型的に、炭素、リン、又は硫黄原子であるが、他の原子が有機及び無機化合物中の立体中心であることも可能である。分子は複数の立体中心を有することができ、多くの立体異性体を付与する。立体異性が４面体不斉中心（例えば、４面体炭素）に起因する化合物においては、仮定として可能な立体異性体の総数は２ｎを超過することはなく、ここで、ｎは４面体立体中心の数である。対称性を有する分子は、高い頻度で、可能である最大数より少ない立体異性体を有する。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物と称される。代替的に、鏡像異性体の混合物は、１つの鏡像異性体が５０％を超える量で存在するように、鏡像異性体を富化させ得る。典型的には、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーは、当該技術分野で既知の技法を使用して分解又は分離させることができる。立体化学が定義されていない全ての立体中心又はキラリティの軸について、その立体中心又はキラリティの軸がＲ体、Ｓ体内に、又はラセミ及び非ラセミ混合物を含むＲ及びＳ体の混合物として存在し得ることが想到される。本明細書で使用される場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」という語句は、組成物が、１５％以下、より好ましくは１０％以下、更により好ましくは５％以下、又は最も好ましくは１％以下の別の立体異性体（複数可）を含有することを意味する。
【実施例】
【０１５７】
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。当業者であれば、以下の実施例中で開示される技法は、発明者らによって発見された技法が本発明の実施において十分に機能し、そのため、その実施に好ましい様式であると見なすことができる技法を表すことを理解するはずである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される特定の実施形態において成され得、それでも本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様又は類似の結果を得ることができることを理解するはずである。
【０１５８】
実施例１−シシジマイシン及び類似体の合成
シシジマイシンＡ（１）（Ｏｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）とカリケアマイシンγ１Ｉ（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７ａ及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７ｂ）の類似性は、それらの共通のエンジイン部分から、二本鎖ＤＮＡ開裂を伴う作用のバーグマン環化芳香族化に基づく機序（Ｊｏｎｅｓ  ＆  Ｂｅｒｇｍａｎ，１９７２）までに渡る。それらの構造は、しかしながら、シシジマイシンＡのカルボリン系、及びカリケアマイシンγ１Ｉの全置換ヨードフェニル環（両者とも周知のＤＮＡ結合構造モチーフ（Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１及びＧｏｍｅｚ  Ｐａｌｏｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）である）を含む、５環性のＤＮＡ結合ドメインの構成に関して実質的に異なる。シシジマイシンＡ（１）に向かう合成ロードマップを、図１に示される逆合成解析に基づいて開発した。したがって、フェノール（ＴＢＳ）基、アミノ（Ａｌｌｏｃ）基、及び三級ヒドロキシル（ＴＥＳ）基の保護及び標的分子のメチルトリスルフィドのチオアセテート部分への変換は、逆合成の意味において保護されたエンジインチオアセテート２を潜在的前駆体として生じた。チオアセテート前駆体２のエンジインドメインをその５環性の付加物と結び付けているグリコシド結合の切断は、合成方向におけるカップリングの潜在的な後段階の中間体（advanced intermediates）としてエンジインチオアセテート断片４及びトリクロロアセトイミダート３を顕在化した。エンジインチオアセテート断片４を、容易に入手可能である主要なビルディングブロック５まで遡及したが、これはカリケアマイシンγ１Ｉの全合成（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３及びＮｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）で以前に使用されたものである。５環性の後段階の中間体３を、カルボリン構造モチーフを二糖ドメインに架橋する指示された炭素−炭素結合で更に切断し、ヨードカルボリン６及び二糖アルデヒド（disaccharide aldehyde）７を［トリクロロアセトイミダート基の光解離性ｏ−ニトロベンジル（ＮＢ）エーテル保護基への変性時に］潜在的前駆体として供給した。最後に、ヨードカルボリン６を、トリプタミン誘導体８まで遡及したが、二糖７は、ビルディングブロックとして明白な単糖ユニット９（受容体）及び１０（ドナー）に切断した（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。
【０１５９】
必要とされるエンジインチオアセテート前駆体４のビルディングブロック５（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）からの合成は、スキーム１に示されるように進行した。この経路は、チオアセテートエンジイン４（カリケアマイシンγ１Ｉの全合成で使用される）に相当するベンゾエートのオリジナルの合成の合理化かつ改善されたバージョンを表す（１９工程、５からの全収率２１％、対２１工程、５からの全収率１．７％）（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３及びＮｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。チオアセテート４が、シシジマイシンＡ及びカリケアマイシンγ１Ｉの両方に必要なメチルトリスルフィド単位へのより先進的な前駆体であり、したがってカップリング後の最終目標へのシーケンスにおいて省工程であることも留意するべきである。このようにして、またスキーム１に示されるように、オキシム５の対応のニトリル−オキシド（５ａ）への酸化（ｔ−ＢｕＯＣｌに続けて後の方の中間体の自発性の［３＋２］双極子環状付加を伴う改善された条件による（５ａ、スキーム１を参照））は、全収率８１％及び≧１０：１ｄｒ（以前の経路での収率５１％及び約４：１ｄｒと比較して）で１１を生じた（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。後の方の化合物のケトン１２への変換（脱保護／酸化）は、以前に報告された通り、円滑に進行した（２工程、全収率９２％）（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。しかしながら、エンジイン断片１３を用いた後続の１２のカップリングを、ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌの存在下でＬｉＨＭＤＳを使用することによって改善して（Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００６ａ）、その場でアセチル化した後、所望されるエンジイン１４を全収率９０％（元来使用された条件下での収率６９％と比較して）で得た（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。１４からのＭＥＭ基の除去、続いて結果として生じる二級アルコールのスワーン酸化及びイソオキサゾリンのイソオキサゾール部分への付随する酸化は、ケト−イソオキサゾール１５（２工程で全収率８５％）を供給した。後の方の中間体は、その後の排他的なＥ選択的ＨＷＥオレフィン化の基材として見事に役割を果たし（１５ａ：（ＭｅＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ，ＬｉＨＭＤＳ）、Ｅ−α，β−不飽和メチルエステル１６を収率９６％で生じた。ＴＩＰＳ−アセチレンアセテート１６を、次に、末端アセチレンＴＥＳ−エーテル１７へ、アセテート基の除去（Ｋ２ＣＯ３）、ＴＩＰＳ部分の開裂（ＴＢＡＦ）、及びシリル化（ＴＥＳＯＴｆ）を伴うシーケンスを通じて、全収率９４％で変換した。１７内部のイソオキサゾール部分の断裂を、次に以前（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）より簡便に効率よく、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８３％）中のＦｅの使用によって達成し、結果として生じたアミノアルデヒドを、ピリジンの存在下でフタロイルクロリド（ＰｈｔｈＣｌ）によって捕捉してＮ−フタリドアルデヒド１８（８１％）を得た。末端アセチレンアルデヒド１８の環状エンジイン１９への直接かつ立体選択的環化（中間体１８ａ経由、スキーム１を参照）は、収率８５％でＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ−ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌ（Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）を用いて行なわれたもので、トルエン中のＫＨＭＤＳの使用により同じ基材（１８）から得られたＣ８において反対の構成の反転を必要とする、以前使用された３工程シーケンス（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）からの改善を表す。環状エンジイン１９のＮ−フタリド部を次に、以前に報告されたように、ＭｅＮＨＮＨ２との反応、続けて結果として生じたアミンの、ピリジン及びＭｅＯＨの存在下でのトリホスゲンへの曝露（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）によって所望のメチルカルバメート基に変換して、エンジインラクトン２０を全収率８１％で得た。２０内のラクトン部分の還元を、ＮａＢＨ４−ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏの使用により、１工程及び収率９２％で達成し（オリジナルの経路の２工程及び全収率８４％と対照的に）（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）、エンジインジオール２１への全シーケンスにおいて付加的な改善をもたらした。最後に、２１の、目標とされるエンジインチオアセテート断片４への変換を、過剰のＴＭＳＣＮ（ビスシリル化）、ＡｃＯＨ（選択的一次ＴＭＳ開裂）、Ｐｈ３Ｐ−ＤＥＡＤ−ＡｃＳＨ（光延反応、チオアセテート生成）及びＨＦ・ｐｙ（二次ＴＭＳ開裂）による連続処理で、全収率９５％で効率よく達成した。
【０１６０】
2018525346.tif 000128
スキーム１：エンジインチオアセテート断片４の合成。試薬及び条件：ａ）ｔ−ＢｕＯＣｌ（３．０当量）、ベンゼン、２５℃、３０分、８１％；ｂ）１３（３．０当量）、ＬｉＨＭＤＳ（２．８当量）、ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌ（５．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、３０分；次に１２、−７８℃、３０分；次にＡｃ２Ｏ（１０．０当量）、−７８〜２５℃、２時間、９０％；ｃ）ＴＭＳＣｌ（４．０当量）、ＮａＩ（２．０当量）、ＭｅＣＮ、０〜２５℃、３０分；ｄ）（ＣＯＣｌ）２（４．０当量）、ＤＭＳＯ（８．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、３０分；次にＥｔ３Ｎ（１０．０当量）、−７８〜２５℃、１．５時間、２工程で８５％；ｅ）（ＭｅＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（１５ａ、２．０当量）、ＬｉＨＭＤＳ（１．５当量）、ＴＨＦ、−７８〜２５℃、１．５時間、９６％；ｆ）Ｋ２ＣＯ３（１．０当量）、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）、０〜２５℃、３時間；ｇ）ＴＢＡＦ（１．０当量）、ＴＨＦ、０℃、１０分；ｈ）ＴＥＳＯＴｆ（１．５当量）、２，６−ｌｕｔ．（２．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２５℃、２時間、３工程で９４％；ｉ）Ｆｅ（２５当量）、ＮＨ４Ｃｌ（５０当量）、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）、６０℃、８時間、８３％；ｊ）ＰｈｔｈＣｌ（１．５当量）、ｐｙ（４．０当量）、ＭｅＮＯ２、０℃、３０分、８１％；ｋ）ＬｉＨＭＤＳ（２．０当量）、ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌ（３．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、１時間、８５％；ｌ）ＮａＢＨ４（２．０当量）、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（３．０当量）、ＭｅＯＨ、２５℃、２時間、９２％；ｍ）ＴＭＳＣＮ（無溶媒）、２５℃、３０分；次に過剰のＴＭＳＣＮを除去する；次にＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１）で溶解する，ＡｃＯＨ（５．０当量）、０℃、３０分；ｎ）ＰＰｈ３（５．０当量）、ＤＥＡＤ（５．０当量），ＡｃＳＨ（５．０当量）、ＴＨＦ、０℃、５分、２工程で９６％；ｏ）ＨＦ・ｐｙ：ＴＨＦ（１：２０）、０℃、３０分、９９％。ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＤＭＳＯ＝ジメチスルホキシド；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム；２，６−ｌｕｔ．＝２，６−ルチジン；Ｐｈｔｈ＝フタロイル；ｐｙ＝ピリジン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル。
【０１６１】
スキーム２は、ヨードカルボリン６（スキーム２Ａ）及び二糖アルデヒド７（スキーム２Ｂ）の形成を要約している。このようにして、カルボリン２２（スキーム２Ａ、周知の３工程シーケンスによって市販の５−メトキシトリプタミン８から全収率５２％で調製された）（Ｓｃｈｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）をシリル化して（ＴＢＳＯＴｆ、Ｅｔ３Ｎ、収率９７％）、２３を得、これをカルバメート２４（ＫＨＭＤＳ、ＣｌＣＯ２Ｍｅ、収率９８％）に変換した。後の方の化合物を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジルマグネシウムクロリド・塩化リチウム複合物（ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ）（Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００６ｂ）及びＩ２と反応させて、所望のヨードカルボリン６を収率８３％で供給した。
【０１６２】
2018525346.tif 000129
スキーム２：ヨードカルボリン６（ａ）及び二糖７（ｂ）の合成。試薬及び条件：ａ）ＴＢＳＯＴｆ（１．０５当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０当量）、ＤＭＦ、０℃、３０分、９７％；ｂ）ＣｌＣＯ２Ｍｅ（１．１当量）、ＫＨＭＤＳ（１．０５当量）、ＴＨＦ、０℃、３０分、９８％；ｃ）ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（４．０当量）、ＴＨＦ、−７８〜２５℃、４時間；次にＩ２（５．０当量）、ＴＨＦ、−７８〜０℃、３０分、８３％；ｄ）ＢｚＣｌ（１．０５当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、３０分、９７％；ｅ）Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（５．０当量）、ＮａＨＣＯ３（２５当量）、アセトン：Ｈ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：３：４）、２５℃、４時間；次にｏ−ＮＢＯＨ（３．０当量）、ＺｎＣｌ２（１．５当量）、４Å  ＭＳ、ＴＨＦ、−７８〜２５℃、４時間、５４％；ｆ）ＴＢＳＯＴｆ（１．０５当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、３０分；ｇ）ＮａＯＭｅ（１０．０当量）、ＭｅＯＨ、４０℃、２４時間；ｈ）ＤＭＰ（１．２当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２５℃、１時間、３工程で８９％；ｉ）ＴＭＳＳＭｅ（２．５当量）、ＴＭＳＯＴｆ（１．５当量）、トルエン、−２０〜０℃、３０分、６１％；ｊ）ＴＭＳＣＮ（３．５当量）、ＳｎＣｌ４（１．５当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、３時間、８７％（約９：１ｄｒ）；ｋ）ＴＢＡＦ（５．０当量）、ＮＨ４Ｆ（１０．０当量）、ＴＨＦ、０℃、１時間、９５％；ｌ）１０（２．２当量）、ＡｇＣｌＯ４（２．５当量）、ＳｎＣｌ２（２．５当量）、４Å  ＭＳ、ＴＨＦ、−７８〜２５℃、１２時間、８５％；ｍ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、４５分、８７％。ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＴＭＰ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル；ＤＭＤＯ＝ジメチルジオキシラン；ｏ−ＮＢＯＨ＝ｏ−ニトロベンジルアルコール；ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム。
【０１６３】
必要とされる二糖７を、容易に入手可能であるグルカール２５（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）及びグリコシルフルオリド１０（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１及びＢａｄａｌａｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）からスキーム２Ｂに示されるように合成した。このようにして、２５の遊離ヒドロキシル基のベンゾイル化（ＢｚＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、収率９７％）、続けて結果として生じたベンゾエートグルカール２６のその場で生成されたＤＭＤＯ及びｏ−ニトロベンジルアルコール（ｏ−ＮＢＯＨ）による連続処理は、対応のエポキシド中間体を介してヒドロキシ−ｏ−ニトロベンジルエーテル２７を全収率５４％で供給した（Ｈａｌｃｏｍｂ  ＆  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，１９８９）。新しく生成された後の方の化合物のヒドロキシル基を、ＴＢＳエーテル（ＴＢＳＯＴｆ、Ｅｔ３Ｎ）に変換し２８を得、そこからベンゾエート部分を切断して（ＮａＯＭｅ）アルコール２９を得た。この中間体のＤＭＰ酸化は、ケトン３０を２７から３工程の間に全収率８９％で生じた。ＴＭＳＯＴｆの存在下でケトン３０とＴＭＳＳＭｅの反応は、対応のメチルチオケタール（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１及びＥｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７）を供給し、これはＴＭＳＣＮ及びＳｎＣｌ４に曝露されると立体選択的シアノ化反応を起こして（Ｒｅｅｔｚ  ＆  Ｓｔａｒｋｅ，１９８４）、ニトリル３１及び４−エピ−３１を得た（約９：１ｄｒ、２工程で収率５３％）。ニトリル３１からのＴＢＳ基の除去（ＴＢＡＦ、ＮＨ４Ｆ）（Ｆｕｒｓｔｎｅｒ  ＆  Ｗｅｉｎｔｒｉｔｔ，１９９８）は、炭水化物受容体９（収率９５％）をもたらし、その炭水化物ドナー１０（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１及びＢａｄａｌａｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）とのカップリングは、ＡｇＣｌＯ４及びＳｎＣｌ２の存在下で円滑に進行して、立体選択的に所望のα−グリコシド３２を収率８５％で得た。最後に、３２内のニトリル基のＤＩＢＡＬ−Ｈ還元は、目標とされるアルデヒド７を収率８７％で生じた。
【０１６４】
ヨードカルボリン６及び二糖アルデヒド７のカップリングは、先のリチオ−誘導体（ｔ−ＢｕＬｉを用いて−７８℃で生成された）を通じて進行し、スキーム３に示されるようにアルコール３３（収率８６％、約１：１ｄｒ、重要でない）を生じた。ＥｔＯＨ中のＮａＯＨによるカルボリンカルバメート３３の処理は、対応の遊離アミンを生じ、ＤＭＰによるその酸化は、ケトン３４を２工程にわたり収率６８％でもたらした。後の方の化合物からのｏ−ニトロベンジルエーテル部分の光分解性開裂（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）、続けて、ＤＤＱ（ナフチル基の除去）及びＣｌ３ＣＣＮ−ＮａＨ（トリクロロアセトイミダート形成）による連続処理は、立体選択的に、非常に望まれるトリクロロアセトイミダート３の形成物をもたらした（全収率５３％、β−アノマーのみ）。
【０１６５】
2018525346.tif 000130
スキーム３：ヨードカルボリン６及びアルデヒド７のカップリング並びにトリクロロアセトイミダート３への生成物の合成。試薬及び条件：ａ）６（３．０当量）、ｔ−ＢｕＬｉ（６．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、３０分；次に７、−７８〜−３５℃、４０分、７基準で８６％（約１：１ｄｒ）；ｂ）ＮａＯＨ（３．０当量）、ＥｔＯＨ、０〜２５℃、２．５時間；ｃ）ＤＭＰ（１．１当量）、ＣＨＣｌ３、０〜３５℃、１０分、２工程で６８％；ｄ）ｈν、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１）、４．５時間；ｅ）ＤＤＱ（２．５当量）、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（１０：１）、３０℃、１．５時間；ｆ）ＮａＨ（２．０当量）、Ｃｌ３ＣＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：２）、２５℃、５分、３工程で５３％。ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン。
【０１６６】
２つの後段階の中間体、トリクロロアセトイミダート３及びヒドロキシエンジイン４を組立てたので、次の目的は、それらのカップリング及び結果として生じた生成物のシシジマイシンＡへの合成となった（１）。スキーム４は、この困難なタスクを達成した方法を示している。確かに、（３及び４などの）２つの断片をＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの作用を通じて結合して、選択的に、β−グリコシド２（収率２６％）を得たのはかなりの数の実験後であった。対応のナフチルエーテルトリクロロアセトイミダートは、推定上重大な立体障害という、観察された、３と４との間の反応の低めの収率の原因であると想定される効果、のためにグリコシド化反応に耐性を示すことを証明したことに留意されたい。エンジインチオアセテート２を、シシジマイシンＡの保護された形態である前駆体３６に、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（アセテート開裂）及びＮ−メチルジチオフタルイミド（ＰｈｔｈＮＳＳＭｅ（Ｈａｒｐｐ  ＆  Ａｓｈ，１９７１）、全収率５０％）による、チオール誘導体３５を介した連続処理によって変換した。Ｈｆ・ｐｙによる３６の脱シリル化は、後段階の中間体３７を供給し（収率８０％）、そこからＡｌｌｏｃ保護基をＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒への曝露によって除去して、シシジマイシンＡの最後から２番目の前駆体ケタール３８（収率９１％）を生じた。最後に、前駆体３８からのケタール部分の開裂は、目標とされる天然物、シシジマイシンＡ（１）を収率７３％でもたらした。合成１の物理データは、天然物質について報告されたものと一致した（Ｏｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２５：２０４４〜２０４５，２００３）。
【０１６７】
2018525346.tif 000131
スキーム４：断片３及び４のカップリング並びにシシジマイシンＡ（１）の全合成。試薬及び条件：ａ）ＢＦ３・ＯＥｔ２（３．５当量）、４Å  ＭＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜−４０℃、１時間、３基準で２６％；ｂ）ＫＯＨ（１０．０当量）、ＭｅＯＨ、−５℃、１．５時間；次にＡｃＯＨ（１０．０当量）；ｃ）ＰｈｔｈＮＳＳＭｅ（６．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１５分、２工程で５０％；ｄ）ＨＦ・ｐｙ：ＴＨＦ（１：２０）、０〜２５℃、４時間、８０％；ｅ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）、モルホリン（１５当量）、ＴＨＦ、０℃、４５分、９１％；ｆ）ｐ−ＴＳＡ（３．０当量）、ＴＨＦ：アセトン：Ｈ２Ｏ（２０：２０：１）、２５℃、４８時間、７３％。ｐ−ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸。
【０１６８】
単糖類似体４５（ＫＣＮ−ＬＬ−４）を、スキーム５に概略が述べられているように調製した。修飾された糖３９から開始し、ＮａＨなどの強塩基の存在下でメチルヨウ化物を使用して遊離ヒドロキシル基を収率６８％でメチル化して、メチル化糖４０を生成した。メチル化糖４０を、ＤＩＢＡＬ−Ｈにより還元してアルデヒド４１を生成する。アルデヒド４１を、ヨードカルボリン６と反応させ、ｔＢｕＬｉによって実行して７７％の収率でカップリング生成物アルコール４２ａ及び４２ｂを生成した（ジアステレオマーとして）。基本的なワークアップに続き、ジアストレオマー混合物４２ａ及び４２ｂを、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンによって酸化して、ケトン４３を収率６３％で生成した。アルデヒド４３のカップリングは、４工程中に１０％の収率で、糖類のいくつかのヒドロキシル基の脱保護によりエンジイン単位４の影響を受けて、エンジインチオアセテート４４を生成した。エンジインチオアセテート４４を活性化されたメチルジスルフィドと反応させ、フッ化物及び酸による脱保護を受けて、単糖類シシジマイシン類似体４５（ＫＣＮ−ＬＬ−４）を３工程中に４２％の収率で生成した。
【０１６９】
スキーム５：単糖誘導体ＫＣＮ−ＬＬ−４（４５）の合成
2018525346.tif 000132
【０１７０】
ケトン３４から開始し、低級糖類（lower saccharide）中の二級アミンを脱保護し、次に無水酢酸を使用してアセチル化してＮ−アセチル誘導体４６を収率７８％で生成した。脱保護に続き、エンジイン成分４をＮ−アセチル誘導体４６と４工程にわたり収率７．４％で結合して、基本条件下で、対応のトリスルフィド類似体４８に含まれるエンジインチオアセテート４７を生成し、続けてフッ化物及び酸を用いて脱保護を行った。
【０１７１】
スキーム６：シシジマイシンＡ類似体、ＫＣＮ−ＬＬ−３（４８）の合成
2018525346.tif 000133
【０１７２】
カルボニル４９から開始し、カルボニルをＴＭＳＳＭｅ及びＴＭＳトリフレートの反応によってジメチルチオ化合物５０に収率９４％で変換した。ジメチルチオ化合物５０を塩化スズ（ＩＶ）の存在下でＴＭＳシアン化物と反応させてシアノ化合物５１を得た。この化合物を、ラジカル開始剤ＡＩＢＮの存在下で水素化トリブチルスズを使用して反応させて、収率９９％及び１．４：１のジアストレオマー比で還元されたシアノ化合物５２を得た。アノマー性シアノ化合物５３を４工程で収率６３％でシアノ化合物１７から調製した。化合物５３中のピバロイル保護基を、収率７１％でＬｉＯＨで除去してヒドロキシル５４を得た。糖１０を塩化スズ（ＩＩ）及び過塩素酸銀とのカップリングによってヒドロキシル５４に収率９５％で結合して、二糖５５を生成した。５５のシアノ基をＤＩＢＡＬ−Ｈで還元してアルデヒド５６を収率８５％で得た。ヨードカルボリン６と二糖５６を、ｔ−ブチルリチウムの存在下で結合して、ジアストレオマーアルコール５７ａ及び５７ｂを得た。カルボリンの脱保護に続けてアルコールの酸化により、２工程にわたってカルボニル５８を収率７０％で生成した。脱保護及び活性化に続き、エンジイン単位４をカルボニル５８に３工程で収率１５％で結合してエンジインチオアセテート５９を得た。アセチル基の除去後、メチルトリスルフィド６０を生成した。後にフッ化物、次にパラジウム（０）、及び最後に酸を使用してメチルトリスルフィド６０を脱保護して、シシジマイシン類似体６１（ＫＣＮ−ＬＬ−５）を生成した。
【０１７３】
スキーム７：シシジマイシンＡ類似体、ＫＣＮ−ＬＬ−５（６１）の合成
2018525346.tif 000134
【０１７４】
実施例２−一般的方法及び材料
全ての反応は、別途記載のない限り、無水条件下の乾燥溶媒を用いたアルゴン雰囲気下で実行した。乾燥アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びトルエンは、市販の予め乾燥した無酸素製剤を活性アルミナカラムに通すことによって調達した。無水ベンゼン、アセトン、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、及びニトロメタン（ＭｅＮＯ２）は、業者から購入し、アルゴン下で貯蔵した。収率は、別途記述のない限り、クロマトグラフィー及び分光学（１Ｈ  ＮＭＲ）に基づいて均一な材料を指す。最も高い業務用品質の試薬を購入し、別途記載のない限り、更に精製することなく使用した。反応は、可視化剤としてＵＶ光、及び現像液としてリンモリブデン酸のエタノール溶液、硫酸セリウムの水溶液、又は過マンガン酸カリウムの塩基性水溶液を使用して、Ｓ−２  ０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実行した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０、粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー用に使用した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−６００機器で記録し、残留非重水素溶媒（ＣＤＣｌ３、δＨ＝７．２６ｐｐｍ、δＣ＝７７．１６ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６、δＨ＝７．１６ｐｐｍ、δＣ＝１２８．０６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ、δＨ＝３．３１ｐｐｍ、δＣ＝４９．００ｐｐｍ；）を内部基準として使用して較正した。多重度を指定するために以下の略記を使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広幅。赤外（ＩＲ）スペクトルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １００  ＦＴ−ＩＲ分光計上で記録した。高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）を、ＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化法）又はＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  ＥＳＩ−ＴＯＦ（飛行時間）質量分析計上で記録した。旋光度を５８９ｎｍのＰＯＬＡＲＴＲＯＮＩＣ  Ｍ１００偏光計上で記録し、１０−１（ｄｅｇ  ｃｍ２ｇ−１）の単位で報告した。
【０１７５】
実施例３−化合物特性評価
2018525346.tif 000135
ベンゾエート１１：ベンゼン（１８００ｍＬ）中のアルドキシム５（１８．５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２５℃で、ｔ−ＢｕＯＣｌ（１４．８ｇ、１５．４ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。結果として生じた混合物を、この温度で３０分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：１）によって精製して無色油としてベンゾエート１１（１４．９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
2018525346.tif 000136
【０１７６】
ケトン１２：ケトン１２を、上述されたようにベンゾエート１１から調製した（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。物理及びスペクトルデータは、報告されたものと合致する（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。
【０１７７】
ＴＩＰＳ−エンジイン１３：ＴＩＰＳ−エンジイン１３を、上述されたように調製した（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。物理及びスペクトルデータは、報告されたものと合致する（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。
【０１７８】
2018525346.tif 000137
エンジイン１４：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエンジイン１３（１１．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、−７８℃で、ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌ（１３８ｍＬ、ＴＨＦ中０．６Ｍ、８２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＬｉＨＭＤＳ（４６．２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、４６．２ｍｍｏｌ、２．８当量）を連続的に添加した。結果として生じた混合物を、この温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のケトン１２（４．９９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、上記反応混合物に−７８℃で滴加した。−７８℃で３０分後、Ａｃ２Ｏ（１６．８ｇ、１５．６ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、冷却浴を除去し、反応混合物を２５℃まで温めて、この温度で２時間攪拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４→１：１）によって精製して無色油としてエンジイン１４（８．５８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
2018525346.tif 000138
【０１７９】
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ケト−イソオキサゾール１５：ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中のエンジインＭＥＭ−エーテル１４（７．９４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＩ（４．１４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＭＳＣｌ（６．００ｇ、７．０１ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。結果として生じた混合物を、２５℃まで温めて、この温度で３０分間攪拌してから、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発後、そのように得られた粗アルコールを更に精製することなく次の工程に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（７．０１ｇ、４．７４ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（８．５９ｇ、７．８１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、８．０当量）の溶液を、−７８℃で添加した。その溶液をこの温度で３０分間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の上記粗アルコールを滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次にＥｔ３Ｎ（１４．０ｇ、１９．２ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。結果として生じた混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次に２５℃まで温めて、更に１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０→１：４）によって精製して無色油としてケト−イソオキサゾール１５（５．６８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２工程で８５％）を得た。
2018525346.tif 000140
【０１８０】
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Ｅ−α，β−不飽和メチルエステル１６：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（ＭｅＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（４．２６ｇ、３．７９ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１７．６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で添加した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のケト−イソオキサゾール１５（５．６８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、この温度で滴加した。反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次に２５℃まで温めて、この温度で１時間撹拌した。結果として生じた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３０→１：５）によって精製して無色油としてＥ−α，β−不飽和メチルエステル１６（６．０４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
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【０１８１】
2018525346.tif 000143
末端アセチレン１７：ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチルエステル１６（５．４５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃まで温めて、この温度で３時間攪拌した。結果として生じた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、そのように得られた残渣を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ（１０．１ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、撹拌溶液に０℃で滴加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、そのように得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、２，６−ルチジン（２．１６ｇ、２．３４ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＥＳＯＴｆ（４．０２ｇ、３．４４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で連続的に添加した。結果として生じた混合物を２５℃まで温めて、この温度で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０→１：５）によって精製して、無色の固体として末端アセチレン１７（４．３１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、３工程で９４％）を得た。
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【０１８２】
2018525346.tif 000145
遊離アミン１７ａ−ＳＩ：ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のイソオキサゾール１７（１０５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６１５ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５０当量）及びＦｅ（１２８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。結果として生じた懸濁液を、６０℃で撹拌し、Ｆｅ（６３．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を、２時間ごとに添加した（合計３ポーション）。反応混合物を、更に２時間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、それから残渣を、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５→１：１）によって精製して無色油として遊離アミン１７ａ−ＳＩ（８７．３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
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【０１８３】
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Ｎ−フタリドアルデヒド１８：ＭｅＮＯ２（２００ｍＬ）中の遊離アミン１７ａ−ＳＩ（４．５１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ピリジン（３．１２ｇ、３．１９ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ、４．０当量）及びフタロイルクロリド（３．００ｇ、２．１３ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。この温度で３０分間攪拌した後、結果として生じた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。シリカゲル（２０ｇ）をこの溶液に添加し、結果として生じた懸濁液を、２５℃で２時間撹拌してから、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＡｃ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、２５℃で１時間撹拌した。過剰のＡｃ２Ｏを減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５→１：１）によって精製して無色油としてＮ−フタリドアルデヒド１８（４．７０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
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【０１８４】
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ラクトン１９：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ−フタリドアルデヒド１８（２．１７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌ（１８．５ｍＬ、ＴＨＦ中０．６Ｍ、１１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を−７８℃で添加した。結果として生じた混合物をこの温度で３０分間撹拌してから、ＬｉＨＭＤＳ（７．３８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５→１：１）によって精製して無色油としてラクトン１９（１．７４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
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【０１８５】
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メチルカルバメート２０：ベンゼン（１５０ｍＬ）中のラクトン１９（２．２５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２５℃で、ＭｅＮＨＮＨ２（１．８７ｇ、２．１４ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。結果として生じた混合物を、この温度で３０分間撹拌した。溶媒及び過剰のＭｅＮＨＮＨ２を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２→２：１）によって精製して対応の遊離アミンを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のそのように得られた遊離アミンの撹拌溶液に、ピリジン（４．８１ｇ、４．９２ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ、１５当量）及びトリホスゲン（３．６２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を、この温度で１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で処理した。結果として生じた混合物をこの温度で更に１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：１）によって精製して無色油としてメチルカルバメート２０（１．５９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２工程で８１％）を得た。
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【０１８６】
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ジオール２１：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチルカルバメート２０（２０２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２５℃で、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（４６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。結果として生じた混合物を、この温度で３０分間撹拌してから、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（３１．６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、２．０当量）をこの温度で添加し、結果として生じた混合物を、２５℃まで温めて、更に２時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→３：１）によって精製して無色油としてジオール２１（１８８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
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【０１８７】
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チオアセテート２１ａ−ＳＩ：ＴＭＳＣＮ（１．０ｍＬ）中のジオール２１（１８８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。過剰のＴＭＳＣＮを減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＡｃＯＨ（１．９３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、１．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、上記反応混合物に０℃で添加した。この温度で３０分間攪拌した後（一級ＴＭＳ基を除去した）、結果として生じた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、結果として生じた一級アルコールを更に精製することなく次の工程に使用した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（５０６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（３３６ｍｇ、３０３μＬ、１．９３ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。結果として生じた混合物を、この温度で３０分間撹拌してから、ＡｃＳＨ（１４７ｍｇ、１３６μＬ、１．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＴＨＦ中（２．０ｍＬ）のそのように得られた一級アルコールを０℃で連続的に添加した。この温度で５分間攪拌した後、結果として生じた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そのように得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５→１：２）によって精製して無色油としてＴＭＳ−保護された二級アルコール２１ａ−ＳＩ（２２９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、３工程で９６％）を得た。
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【０１８８】
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チオアセテート４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＭＳ−保護されたチオアセテート２１ａ−ＳＩ（２２９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、ＨＦ・ｐｙ（０．５ｍＬ、ピリジン中３０％  ＨＦ）を添加した。結果として生じた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：１）によって精製して無色油としてチオアセテート４（２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
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【０１８９】
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ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル２３：ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−β−カルボリン２２（Ｓｃｈｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）（５．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．０７ｇ、８．３６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃でゆっくり添加し、続けてＴＢＳＯＴｆ（４．６７ｇ、３．８０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を同じ温度でゆっくり添加した。反応混合物を、０℃で更に３０分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製してＴＢＳ−エーテル２３（５．７７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、９７％）を得た。これはＣＨ２Ｃｌ２から淡黄色の固体として結晶化されたものである。
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【０１９０】
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Ｎ−メトキシカルボニル−β−カルボリン２４：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル２３（５．０４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（１７．７ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で添加した。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌してから、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（１．７６ｇ、１．４５ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）をこの温度で添加した。結果として生じた混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４→１：１）によって精製して黄色の固体としてＮ−メトキシカルボニル−β−カルボリン２４（５．８８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
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【０１９１】
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ヨードカルボリン６：ＴＨＦ（８ｍＬ）中のβ−カルボリン２４（４９４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、調製したてのＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５．６０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．６０ｍｍｏｌ、４．０当量）（Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ，ｅｔ  ａｌ．，２００６ｂ）を−７８℃で添加した。結果として生じた赤みがかった溶液を、最高２５℃まで温めて、４時間撹拌した。反応混合物を、次に−７８℃まで冷却し戻し、続けてＩ２溶液（６．９５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）をゆっくり添加した。反応混合物を、最高０℃まで３０分かけて温めてから、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、二層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１５→１：１０）によって精製して無色油としてヨードカルボリン６（５５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
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【０１９２】
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ベンゾエート２６：ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のグルカール２５（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）（１３．５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．５６ｇ、７．６６ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びベンゾイルクロリド（７．３８ｇ、６．１０ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で連続的に添加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０→１：１２）によって精製して白色の発泡体としてベンゾエート２６（１８．２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
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【０１９３】
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Ｏ−ニトロベンジル−β−ピラノシドアルコール２７：ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のベンゾエート２６（９．４５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、アセトン（１１．９ｇ、１５．０ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ、８．０当量）、ＮａＨＣＯ３（５３．０ｇ、６３１ｍｍｏｌ、２５当量）及びＨ２Ｏ（４５ｍＬ）を連続的に添加し、続けてＯｘｏｎｅ（登録商標）（３８．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ、５．０当量）をゆっくり添加した。混合物を、出発物質が存在しなくなるまで（ＴＬＣ）、４時間激しく撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で分液した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、揮発物を真空下で蒸発させた。そのように得られた粗エポキシドを、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、続けてｏ−ニトロベンジルアルコール（１１．６ｇ、７５．５ｍｍｏｌ、３．０当量）及び４Åモレキュラーシーブ（５０ｇ）を撹拌しながら添加した。結果として生じた混合物を−７８℃まで冷却し３０分間撹拌してから、ＺｎＣｌ２溶液（３８．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの温度でゆっくり添加した。反応混合物を２５℃まで４時間かけて温めて、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の層を通して濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で分液した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。そのように得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：７→１：３）によって精製して白色の固体としてアルコール２７（７．４１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
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【０１９４】
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ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル２８：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のアルコール２７（１．５９ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３２６ｍｇ、０．４４９ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＢＳＯＴｆ（８１２ｍｇ、０．６６１ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。そのように得られた粗ＴＢＳ−エーテル２８を更に精製することなく次の工程に使用した。
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【０１９５】
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二級アルコール２９：ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の粗ＴＢＳ−エーテルベンゾエート２８（１．９５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（１．６０ｇ，２９．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で分液した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。そのように得られた粗二級アルコール２９を更に精製することなく次の工程に使用した。
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【０１９６】
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ケトン３０：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の粗二級アルコール２９（１．９０ｇ、約２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（１．３９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を、２５℃まで温めて１時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を撹拌しながら連続的に添加した。有機層を次に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１５→１：１０）によって精製して白色の発泡体としてケトン３０（１．４４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２７から３工程で８９％）を得た。
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【０１９７】
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ビス−（メチルチオ）−ケタール３０ａ−ＳＩ：トルエン（６０ｍＬ）中のケトン３０（３．６４ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＳＭｅ（１．９８ｇ、２．３４ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＴＭＳＯＴｆ（２．２２ｇ、１．８０ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を−２０℃で連続的に添加し、反応混合物を０℃まで温めた。飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５．０ｍＬ、約５．０ｍｍｏｌ）をこの温度で添加し、結果として生じた混合物を、同じ温度で３０分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０→１：１５）によって精製して淡黄色の油としてビス−（メチルチオ）−ケタール３０ａ−ＳＩ（２．５４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
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【０１９８】
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ニトリル３１及び４−エピ−３１：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のビス−（メチルチオ）−ケタール３０ａ−ＳＩ（１．１３ｇ，１．７９ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（６３４ｍｇ、０．８００ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ、３．５当量）及びＳｎＣｌ４（２．６８ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、２．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を、０℃で３時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の層を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で分液した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１５→１：１０）によって精製して白色の発泡体としてニトリル３１及び４−エピ−３１の混合物（９４６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、８７％、約９：１ｄｒ）を得た。
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【０１９９】
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二級アルコール９：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のニトリル３１（１．２１ｇ，１．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｆ（７４０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び調製したてのＴＢＡＦ溶液（Ｆｕｒｓｔｎｅｒ  ＆  Ｗｅｉｎｔｒｉｔｔ，１９９８）（１０．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。そのように得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０→１：３）によって精製して白色の発泡体として二級アルコール９（９３４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
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【０２００】
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二糖ニトリル（Disaccharide nitrile）３２：無水ＡｇＣｌＯ４（９２０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＳｎＣｌ２（８４４ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、ベンゼン（３×３ｍＬ）の共沸除去によって乾燥した。その塩を次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、そして粉状の活性化された４Åモレキュラーシーブ（２．０ｇ）を添加した。懸濁液を、暗いところで、２５℃で１５分間撹拌し、次に−７８℃まで冷却した。結果として生じた混合物を、その温度で３０分間撹拌して、モレキュラーシーブによって全水分を吸収させた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフッ化物１０７（１．０８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、２．２当量）及び二級アルコール９（８８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、この懸濁液に撹拌しながらゆっくり添加し、その混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２５℃まで１２時間かけてゆっくりと温めて、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。結果として生じた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８→１：４）によって精製して白色の発泡体として二糖ニトリル３２（１．１３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、９基準で収率８５％）を得た。
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【０２０１】
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二糖アルデヒド７：ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中の二糖ニトリル３２（１．０４ｇ，１．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．１５ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、４．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）を−７８℃で添加した。反応混合物を、その温度で４５分間撹拌してから、Ｋ／Ｎａタータラート水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：６→１：３）によって精製して白色の発泡体として二糖アルデヒド７（９０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
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【０２０２】
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カップリング生成物アルコール３３（２つのジアステレオマー、ａ及びｂ）：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨードカルボリン６（６０２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．４７ｍＬ、ヘキサン中１．７Ｍ、２．５０ｍｍｏｌ、６．０当量）を−７８℃でゆっくり添加した。そのように得られた暗色の溶液をその温度で更に３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のアルデヒド７（３１４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で１０分間撹拌し、次に最高−３５℃まで３０分かけて温めてから、ＡｃＯＨ（１８０ｍｇ、０．１７６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、７．２当量）により−７８℃でクエンチした。結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１２→１：３）によって精製してジアステレオマーの混合物（３９７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、７基準で収率８６％、約１：１ｄｒ、重要でない）としてカップリング生成物アルコール３３を茶色の発泡体として得た。
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【０２０３】
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ケトン３４：ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のカップリング生成物アルコール３３（ジアステレオマーの混合物、ａ及びｂ、６３６ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ（３．４５ｍＬ、０．５Ｍ、１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）中のＮａＯＨの溶液を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を最高２５℃まで温めて、その温度で更に２．５時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、全ての揮発物を除去し、そのように得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（２６８ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を撹拌溶液に０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を最高３５℃まで５分かけて温めて、その温度で更に５分間撹拌を続行した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４→１：２）によって精製して黄色の発泡体としてケトン３４（４０７ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、２工程で６８％）を得た。
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【０２０４】
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ヒドロキシトリクロロアセトイミダート３：ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｏ−ニトロベンジルエーテルケトン３４（２００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｈａｎｏｖｉａ水銀ランプ（４５０Ｗ）で４．５時間照射した。結果として生じた黒化した溶液を、真空下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、対応の粗ラクトール（約１：１のアノマーの混合物）を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の上述のように得られた粗ラクトールの激しく撹拌した懸濁液に、ＤＤＱ（１０８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で添加した。反応混合物を３０℃で１．５時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。そのように得られた粗ヒドロキシラクトールを、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）及びＣｌ３ＣＣＮ（２．５ｍＬ）で溶解し、２５℃で激しく撹拌した溶液にＮａＨ（９．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を、その温度で更に５分間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄層を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝５０：１０：１→５０：２５：１）によって精製して黄色の発泡体としてヒドロキシトリクロロアセトイミダート３（９３．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、３工程で５３％、β−アノマーのみ）を得た。
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【０２０５】
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エンジインチオアセテート２：調製したてのヒドロキシトリクロロアセトイミダート３（４０．０ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びチオアセテート４（３８．０ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ、１．６当量）の混合物を、ベンゼン（３×３ｍＬ）の共沸除去によって乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した。活性化された４Åモレキュラーシーブ（１２０ｍｇ）をこの溶液に添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、３０分間撹拌してから、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１５２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．１５２ｍｍｏｌ、３．５当量）を同じ温度で添加した。赤みがかった溶液を、−７８℃で３０分間、−６０℃で３０分間、及び最後に−４０℃で１０分間撹拌し、その温度で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物を、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製して黄色の発泡体としてエンジインチオアセテート２（１４．７ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ、３基準で収率２６％）を得た。
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【０２０６】
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メチルトリスルフィド３６：ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のエンジインチオアセテート２（９．２ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（０．１４ｍＬ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、０．０７０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を−１５℃で添加した。反応混合物を、出発物質が存在しなくなるまで（ＴＬＣ）、−５℃で１．５時間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１４ｍＬ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、０．０７０ｍｍｏｌ、１０．０当量）をその温度で添加して、結果として生じた溶液を中和した。ＰｈｔｈＮＳＳＭｅ（９．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で添加して、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。そのように得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）によって精製して黄色の発泡体としてメチルトリスルフィド３６（４．７ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ、２工程で５０％）を得た。
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【０２０７】
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フェノール３７：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のメチルトリスルフィド３６（４．８ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＦ・ｐｙ（７５μＬ、ピリジン中７０％ＨＦ）を０℃で添加した。反応混合物を、２５℃まで温めて、更に４時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）によって精製して黄色の発泡体としてフェノール３７（３．２ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
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【０２０８】
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アミン３８：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のフェノール３７（２．５ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．５当量）及びモルホリン（３．０ｍｇ、３．０μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ、１５当量）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を、同じ温度で４５分間撹拌してから、真空下で濃縮した。そのように得られた残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ＝１２：１）によって精製して黄色の発泡体として遊離アミン３８（２．１ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。注意：そのように得られた遊離アミン３８をＴＦＡで速やかに安定化させた。
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【０２０９】
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シシジマイシンＡ（１）：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のアミン３８（２．０ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、アセトン（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５μＬ）を連続的に添加し、続けてｐ−ＴＳＡ（ＴＨＦ中０．１Ｍ、５８μＬ、０．００５８ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃でゆっくり添加した。わずかに黒化した反応混合物を、２５℃で４８時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、φ１９×１５０ｍｍ、Ａｔｌａｎｔｉｓ、４７．５％→５２．５％  ０．０５％  ＴＦＡを含む水性ＭｅＣＮ）によって精製して黄色の発泡体としてシシジマイシンＡ（１）（１．４ｍｇ、収率７３％）を得た。
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【０２１０】
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メチルエーテル４０：ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のアルコール３９（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５）（１７０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＨ３Ｉ（１４６ｍｇ、６４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、洗浄した水素化ナトリウム（１６．５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ添加した。赤みがかった反応混合物を、この温度で４０分間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：７→１：５）によって精製して白色の発泡体としてメチルエーテル４０（１１９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
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【０２１１】
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アルデヒド４１：ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中のメチルエーテル４０（１２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．７０８ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．７０８ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくり添加した。反応混合物を、この温度で更に５分間撹拌してから、飽和ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：６→１：３）によって精製して白色の発泡体としてアルデヒド４１（６６．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
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【０２１２】
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カップリング生成物アルコール４２（２つのジアステレオマー、ａ及びｂ）：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のヨードカルボリン６（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５）２５０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（０．６１０ｍＬ、ヘキサン中１．７Ｍ、１．０４ｍｍｏｌ、６．０当量）を、−７８℃でゆっくり添加した。そのように得られた暗色の溶液をその温度で３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のアルデヒド４１（８８．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で１０分間撹拌し、次に最高−３５℃まで３０分かけて温めてから、ＡｃＯＨ（１０２ｍｇ、０．１００ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、９．８当量）により−７８℃でクエンチした。結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１２→１：３）によって精製してジアステレオマーの混合物（１１５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、４１基準で収率７７％、約１：１の重要でないジアステレオマーの混合物）としてカップリング生成物アルコール４２を茶色の発泡体として得た。
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【０２１３】
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ケトン４３：ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中のカップリング生成物アルコール４２（ジアステレオマーの混合物、ａ及びｂ、１１０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ（０．７６０ｍＬ、０．５Ｍ、０．３８０ｍｍｏｌ、３．０当量）中のＮａＯＨの溶液を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を最高２５℃まで温めて、その温度で更に２．５時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３．０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、全ての揮発物を除去し、そのように得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（５９．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を撹拌溶液に０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を最高３５℃まで５分かけて温めて、その温度で更に５分間撹拌を続行した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４→１：２）によって精製して黄色の発泡体としてケトン４３（６４．６ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ、２工程にわたり収率６３％）を得た。
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【０２１４】
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エンジインチオアセテート４４：ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のｏ−ニトロベンジルエーテルケトン４３（６０．０ｍｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｈａｎｏｖｉａ水銀ランプ（４５０Ｗ）で４．５時間照射した。結果として生じた黒化した溶液を、真空下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、対応の粗ラクトール（約１：１のアノマーの混合物）を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の上述のように得られた粗ラクトールの激しく撹拌した懸濁液に、ＤＤＱ（４２．１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で添加した。反応混合物を３０℃で１．５時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。そのように得られた粗ヒドロキシラクトールを、ＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）及びＣｌ３ＣＣＮ（０．８ｍＬ）で溶解し、２５℃で激しく撹拌した溶液にＮａＨ（３．６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を、その温度で更に５分間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄層を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ  ５０：１０：１→５０：２５：１）によって精製して黄色の発泡体としてヒドロキシトリクロロアセトイミダート（２１．７ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ、３工程にわたり収率４３％）を得た。このヒドロキシトリクロロアセトイミダートを次の工程に直接使用した。
【０２１５】
調製したてのヒドロキシトリクロロアセトイミダート（１２．０ｍｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びチオアセテート４（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５）（１５．５ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ、１．６当量）の混合物を、ベンゼン（３×３ｍＬ）の共沸除去によって乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）に溶解した。活性化された４Åモレキュラーシーブ（８０．０ｍｇ）をこの溶液に添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、３０分間撹拌してから、ＢＦ３・ＯＥｔ２（６２．０μＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．０６２０ｍｍｏｌ、３．５当量）を同じ温度で添加した。赤みがかった溶液を、−７８℃で３０分間、−６０℃で３０分間、及び最後に−４０℃で１０分間撹拌し、その温度で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物を、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製して淡黄色の発泡体としてエンジインチオアセテート８（４．５ｍｇ、４．２μｍｏｌ、ヒドロキシトリクロロアセトイミダート基準で収率２４％）を得た。８：Ｒｆ＝０．５６（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）のＣ５３Ｈ６９Ｎ３Ｏ１２Ｓ２Ｓｉ２Ｎａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値１０８２．３７５３、実測値１０８２．３７７０。
【０２１６】
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ＫＣＮ−ＬＬ−４（４５）：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のエンジインチオアセテート４４（４．０ｍｇ、３．８μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３８ｍＬ、ＭｅＯＨ中０．４Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ、４０当量）の溶液を−１５℃で添加した。反応混合物を、出発物質が存在しなくなるまで（ＴＬＣ）、この温度で２０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、ＭｅＯＨ中１．０Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ、４０当量）をその温度で添加して、結果として生じた溶液を中和した。ＰｈｔｈＮＳＳＭｅ（４．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加し、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。そのように得られた溶液を真空下で濃縮し、更に精製することなく次の工程に使用した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の粗メチルトリスルフィドの溶液に、ＨＦ・ｐｙ（３０μＬ、ピリジン中７０％ＨＦ）を０℃で添加した。反応混合物を、２５℃まで温めて、更に４時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、次の工程に直接使用される粗フェノールを得た。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のそのように得られた粗フェノールの撹拌溶液に、アセトン（０．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０μＬ）を連続的に添加し、続けてｐ−ＴＳＡ（ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．１９ｍＬ、１９μｍｏｌ、５．０当量）を２５℃でゆっくり添加した。わずかに暗黄色化した反応混合物を、２５℃で４８時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＰＴＬＣによって精製して黄色の発泡体としてＫＣＮ−ＬＬ−４（４５、１．３ｍｇ、３工程にわたり収率４２％）を得た。
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【０２１７】
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Ｎ−アセチル二糖４６：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−Ａｌｌｏｃ二糖３４（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５）（１６５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６．０ｍｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ、０．２当量）及びモルホリン（４１．１ｍｇ、４１．２μＬ、０．４７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を、同じ温度で４５分間撹拌してから、真空下で濃縮した。そのように得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（８０．２ｍｇ、７８．５μＬ、０．７８７ｍｍｏｌ、５．０当量）、ピリジン（１２４ｍｇ、０．１３５ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＤＭＡＰ（１９．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を２０℃まで温めて、この温度で更に４８時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５→１：３）によって精製して黄色がかった発泡体としてＮ−アセチル二糖４６（１２３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
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【０２１８】
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エンジインチオアセテート４７：ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮ−アセチル二糖４６（１１０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｈａｎｏｖｉａ水銀ランプ（４５０Ｗ）で４．５時間照射した。結果として生じた黒化した溶液を、真空下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、対応の粗ラクトールを得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の上述のように得られた粗ラクトールの激しく撹拌した懸濁液に、ＤＤＱ（６１．９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６．０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。そのように得られた粗ヒドロキシラクトールを、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）及びＣｌ３ＣＣＮ（１．０ｍＬ）で溶解し、２５℃で激しく撹拌した溶液にＮａＨ（５．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を、その温度で更に５分間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄層を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝６０：２０：１→４０：４０：１）によって精製して黄色の発泡体としてヒドロキシトリクロロアセトイミダート（５４．４ｍｇ、０．０６２１ｍｍｏｌ、３工程にわたり収率５７％）を得た。このヒドロキシトリクロロアセトイミダートを次の工程に直接使用した。
【０２１９】
調製したてのヒドロキシトリクロロアセトイミダート（２８．０ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びチオアセテート４（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５）（２２．７ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を、ベンゼン（３×３ｍＬ）の共沸除去によって乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）に溶解した。活性化された４Åモレキュラーシーブ（１２０ｍｇ）をこの溶液に添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、３０分間撹拌してから、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１１２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．１１２ｍｍｏｌ、３．５当量）を同じ温度で添加した。赤みがかった溶液を、−７８℃で３０分間、−６０℃で３０分間、及び最後に−４０℃で１０分間撹拌し、その温度で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物を、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって精製して淡黄色の発泡体としてエンジインチオアセテート１２（５．２ｍｇ、４．１μｍｏｌ、ヒドロキシトリクロロアセトイミダート基準で収率１３％）を得た。１２：Ｒｆ＝０．４２（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）のＣ６３Ｈ８６Ｎ４Ｏ１５Ｓ２Ｓｉ２Ｎａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値１２８１．４９６２、実測値１２８１．４９４８。
【０２２０】
ＫＣＮ−ＬＬ−３（４８）：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のエンジインチオアセテート４７（４．０ｍｇ、３．２μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４００ｍＬ、ＭｅＯＨ中０．４Ｍ、０．１６０ｍｍｏｌ、５０当量）の溶液を−１５℃で添加した。反応混合物を、出発物質が存在しなくなるまで（ＴＬＣ）、この温度で２０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１６０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１．０Ｍ、０．１６０ｍｍｏｌ、５０当量）をその温度で添加して、結果として生じた溶液を中和した。ＰｈｔｈＮＳＳＭｅ（４．３ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で添加して、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。そのように得られた溶液を真空下で濃縮し、更に精製することなく次の工程に使用した。ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の粗メチルトリスルフィドの溶液に、ＨＦ・ｐｙ（４０μＬ、ピリジン中７０％  ＨＦ）を０℃で添加した。反応混合物を、２５℃まで温めて、更に４時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、次の工程に直接使用される粗フェノールを得た。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のそのように得られた粗フェノールの撹拌溶液に、アセトン（０．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０μＬ）を連続的に添加し、続けてｐ−ＴＳＡ（０．１６０ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．０１６０ｍｍｏｌ、５．０当量）を２５℃でゆっくり添加した。黄色がかった反応混合物を２５℃で４８時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＰＴＬＣによって精製して黄色の発泡体としてＫＣＮ−ＬＬ−３（４８、１．５ｍｇ、１．５μｍｏｌ、３工程にわたり収率４６％）を得た。
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【０２２１】
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ビス−（メチルチオ）−ケタール５０：トルエン（４５ｍＬ）中のケトン４９（Ｚｈａｏ  ＆  Ｌｉｕ，２００１）（１．３７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＳＭｅ（１．６９ｇ、１．９９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＴＭＳＯＴｆ（１．８７ｇ、１．５２ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を−２０℃で連続的に添加し、反応混合物を０℃まで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４．２０ｍＬ、約４．２０ｍｍｏｌ、０．７５当量）をこの温度で添加し、結果として生じた混合物を、同じ温度で１５分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１５→１：１２）によって精製して淡黄色の油としてビス−（メチルチオ）−ケタール５０（１．７０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
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【０２２２】
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α−メチルチオニトリル５１：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のビス−（メチルチオ）−ケタール５０（１．７０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．５６ｇ、２．０９ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＳｎＣｌ４（７．９０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、７．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の層を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で分液した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１０→１：８）によって精製して白色の発泡体としてα−メチルチオニトリル５１（１．５１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
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【０２２３】
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ニトリル５２：ベンゼン（５０ｍＬ）中のニトリル５１（１．０１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（１．９５ｇ、１．７７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＡＩＢＮ（５５．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、更に１．５時間撹拌してから、冷却し、真空下で濃縮した。そのように得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：８→１：４）によって精製して白色の発泡体としてニトリル５２及び４−エピ−５２（８４７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率９９％、約１．４：１ｄｒ）を得た。
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【０２２４】
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ο−ニトロベンジルエーテル５３：Ａｃ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中のニトリル５２（５１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１９６ｍｇ、０．１０６ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。過剰のＡｃ２Ｏを、トルエンと共沸除去し、結果として生じた残渣をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、粗アセテートを得、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に０℃でメタノール性ＮＨ３（２．８６ｍＬ、７．０Ｍ、２０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、反応混合物を次にこの温度で２時間撹拌した。揮発物を全て真空下で除去し、ラクトールを得、更に精製することなく次の工程に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のそのように得られたラクトールの撹拌溶液に、Ｃｌ３ＣＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮａＨ（１４４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃まで温めて、更に２時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の層を通して濾過した。揮発物を全て真空下で除去し、粗トリクロロアセトイミダートを得、直ちに次の工程に使用した。調製したてのヒドロキシトリクロロアセトイミダート及びｏ−ニトロベンジルアルコール（６１３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物をベンゼン（３×６ｍＬ）の共沸除去によって乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解した。活性化された４Åモレキュラーシーブ（１．０ｇ）をこの溶液に添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、３０分間撹拌してから、ＢＦ３・ＯＥｔ２（４２６ｍｇ、０．３７０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を同じ温度で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その温度で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物を、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５→１：４）によって精製して白色の発泡体としてｏ−ニトロベンジルエーテル５３（４７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、４工程にわたり収率６３％）を得た。
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【０２２５】
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アルコール５４：メタノール（５．０ｍＬ）中のｏ−ニトロベンジルエーテル５３（３３０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１．０Ｍ、２４．０ｍｍｏｌ、２７当量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃まで温めて、更に２０分撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。メタノールを減圧下で除去し、結果として生じた水相を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３→１：２）によって精製して白色の発泡体としてアルコール５４（１８３ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
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【０２２６】
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二糖ニトリル５５：無水ＡｇＣｌＯ４（３１４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＳｎＣｌ２（２８７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物をベンゼン（３×５ｍＬ）の共沸除去によって乾燥した。その塩を次にＴＨＦ（４．０ｍＬ）中に懸濁させ、そして粉状の活性化された４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を添加した。懸濁液を、暗いところで、２５℃で１５分間撹拌し、次に−７８℃まで冷却した。結果として生じた混合物を、その温度で３０分間撹拌して、モレキュラーシーブによって全水分を吸収させた。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のフッ化物１０（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１１）（３６７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．２当量）及びアルコール５４（１７７ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、この懸濁液に撹拌しながらゆっくり添加し、その混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２５℃まで１２時間かけてゆっくりと温めて、Ｅｔ２Ｏ（７．０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。結果として生じた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４→１：２）によって精製して白色の発泡体として二糖ニトリル５５（３１７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、５４基準で収率９５％）を得た。
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【０２２７】
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二糖アルデヒド５６：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の二糖ニトリル５５（３１３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．７１ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を−７８℃で添加した。反応混合物を、その温度で４５分間撹拌してから、飽和ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２→１：０）によって精製して白色の発泡体として二糖アルデヒド５６（２６７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
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【０２２８】
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カップリング生成物アルコール５７（２つのジアステレオマー、ａ及びｂ）：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヨードカルボリン６（７００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７１ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ、２．９０ｍｍｏｌ、６．０当量）を−７８℃でゆっくり添加した。そのように得られた暗色の溶液をその温度で３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の二糖アルデヒド５６（２６５ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で１０分間撹拌し、次に最高−３５℃まで３０分かけて温めてから、ＡｃＯＨ（２０８ｍｇ、０．１９８ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ、７．２当量）により−７８℃でクエンチした。結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：３０→１：１５）によって精製してジアステレオマーの混合物（２６６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、５６基準で収率６１％、約３：１の重要でないジアステレオマーの混合物）としてカップリング生成物アルコール５７を茶色の発泡体として得た。
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【０２２９】
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ケトン５８：ＥｔＯＨ（１２．０ｍＬ）中のカップリング生成物アルコール５７（ジアステレオマーの混合物、ａ及びｂ、２４０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ（１．５９ｍＬ、０．５Ｍ、０．７９４ｍｍｏｌ、３．０当量）中のＮａＯＨの溶液を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を最高２５℃まで温めて、その温度で更に２時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、全ての揮発物を除去し、そのように得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（１２４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を撹拌溶液に０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を最高３５℃まで５分かけて温めて、その温度で更に５分間撹拌を続行した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：６→１：３）によって精製して黄色の発泡体としてケトン５８（１５７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、２工程にわたり収率７０％）を得た。
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【０２３０】
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エンジインチオアセテート５９：ＴＨＦ（１４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中のｏ−ニトロベンジルエーテルケトン５８（１５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｈａｎｏｖｉａ水銀ランプ（４５０Ｗ）で４．５時間照射した。結果として生じた黒化した溶液を、真空下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、対応の粗ラクトールを得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
【０２３１】
そのように得られた粗ラクトールを、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）及びＣｌ３ＣＣＮ（１．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で激しく撹拌した溶液にＮａＨ（８．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を、その温度で更に５分間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄層を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ  ５０：１０：１→５０：２５：１）によって精製して黄色の発泡体としてトリクロロアセトイミダート（８０．８ｍｇ、０．０９４４ｍｍｏｌ、２工程にわたり収率５３％）を得た。このトリクロロアセトイミダートを次の工程に直接使用した。
【０２３２】
調製したてのヒドロキシトリクロロアセトイミダート（２７．０ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びチオアセテート４（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１１）（２５．０ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、ベンゼン（３×３ｍＬ）の共沸除去によって乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した。活性化された４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）をこの溶液に添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、３０分間撹拌してから、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１１０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．１１０ｍｍｏｌ、３．５当量）を同じ温度で添加した。赤みがかった溶液を、−７８℃で３０分間、−６０℃で３０分間、及び最後に−４０℃で１０分間撹拌し、その温度で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物を、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって精製して淡黄色の発泡体としてエンジインチオアセテート５９（１１．３ｍｇ、９．１２μｍｏｌ、トリクロロアセトイミダート基準で収率２９％）を得た。
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【０２３３】
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ＫＣＮ−ＬＬ−５（６１）：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のエンジインチオアセテート５９（５．０ｍｇ、４．０μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２００ｍＬ、ＭｅＯＨ中０．８Ｍ、０．１６０ｍｍｏｌ、４０当量）の溶液を−１５℃で添加した。反応混合物を、出発物質が存在しなくなるまで（ＴＬＣ）、この温度で２０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１６０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１．０Ｍ、０．１６０ｍｍｏｌ、４０当量）をその温度で添加して、結果として生じた溶液を中和した。ＰｈｔｈＮＳＳＭｅ（５．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で添加して、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。そのように得られた溶液を真空下で濃縮し、粗メチルトリスルフィド６０を得、更に精製することなく次の工程に使用した。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のそのように得られた粗メチルトリスルフィド６０の溶液に、ＨＦ・ｐｙ（２５μＬ、ピリジン中７０％ＨＦ）を０℃で添加した。反応混合物を、２５℃まで温めて、更に４時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗フェノールを得、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解した。結果として生じた溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｇ、２．４μｍｏｌ、０．６当量）及びモルホリン（５．２ｍｇ、５．３μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、１５当量）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を、同じ温度で４５分間撹拌してから、真空下で濃縮した。そのように得られた残渣をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、これにアセトン（０．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０μＬ）を連続的に添加し、続けてｐ−ＴＳＡ（０．２００ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．０２００ｍｍｏｌ、５．０当量）を２０℃でゆっくり添加した。わずかに暗黄色化した反応混合物を、２０℃で４８時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  １５：１）によって精製して黄色の発泡体としてＫＣＮ−ＬＬ−５（６１、１．５ｍｇ、１．６μｍｏｌ、４工程にわたり収率４１％）を得た。
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【０２３４】
実施例４−生物活性
ｉ．細胞傷害性アッセイ
細胞をＴ７５フラスコ中でおよそ５０〜８０％の密集度に培養し、トリプシンを用いて単一細胞懸濁液中に採取した。ウェルあたり５００個の細胞を５０μＬ／ウェルの培地中の組織培養プレートに播種し、１８〜２４時間３７℃でインキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で４００倍の所望の最終濃度に希釈した。次に、ＤＭＳＯ中の連続希釈物を培地中で０．２５％の最終ＤＭＳＯ濃度に希釈し、５０μＬ／ウェルの最終希釈物を細胞に添加した（Ｖｆ＝１００μＬ）。プレーティング及び処理の後、細胞を更に７２時間インキュベーターに戻した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を製造業者の指示に従って調製し、１００μＬ／ウェルで培養物に添加した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、細胞内のＡＴＰ濃度を定量化することによって、代謝的に活性な細胞の相対的計数を可能にする。周囲温度でのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏとのインキュベーションの５分後、１２５μＬ／ウェルのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ／細胞溶解液を黒色のアッセイプレートに移し、これを次に３０分以内に照度計で読み取った。いずれの処理も受けなかった培養物（細胞培地のみ）から得た照度計読み値を１００％対照として設定し、全ての他の発光値をこれらの対照に対して正規化した（例えば、正規化ＲＬＵ、相対的発光単位）。
【０２３５】
ｉｉ．細胞株
ＭＥＳ  ＳＡ及びＭＥＳ  ＳＡ／Ｄｘ細胞は子宮肉腫である。ＭＥＳ  ＳＡ  Ｄｘ細胞株をＭＥＳ  ＳＡから生成して、ＭＤＲ１の上方調節を達成した。ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ細胞は、いくつかの化学療法剤（ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ビンクリスチン、タキソール、コルヒチンを含む）に対する顕著な交差耐性、並びにマイトマイシンＣ及びメルファランに対する中等度の交差耐性を呈する。２９３Ｔ細胞はヒト胎児腎臓細胞株である。
【０２３６】
ｉｉｉ．活性
化合物の活性は、図２Ａ〜図４Ｃに記載されている。ＩＣ５０を、化合物：ＫＣＮ−ＬＬ１、ＫＣＮ−ＬＬ２、ＫＣＮ−ＬＬ３、ＫＣＮ−ＬＬ４、及びＫＣＮ−ＬＬ５について決定した。またこれを表１に示す。
【０２３７】
（表１）化合物のＩＣ５０
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【０２３８】
本明細書で開示され、特許請求される組成物及び／又は方法の全てを、本開示を踏まえて必要以上の実験を行わずに成し、実施することができる。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態の観点から説明してきたが、当業者であれば、本明細書に記載の組成物及び／又は方法、方法の工程若しくは一連の工程に、本発明の概念、趣旨、及び範囲から逸脱することなく変更を適用し得ることが理解されるだろう。より具体的には、化学的及び生理学的共に関係しているある特定の薬剤が、同じ又は類似の結果を達成しながら本明細書に記載の薬剤を置き換え得ることが理解されるだろう。当業者には明らかである全てのかかる類似の置き換え及び修飾は、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨、範囲、及び概念の範囲内であると見なされる。
【０２３９】
Ｖ．参照文献
以下の参照文献は、それらが例示的な手順又は本明細書に示されるものに対して補足的な他の詳細を提供する範囲で、参照により本明細書に組み込まれる。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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