(57)【要約】  本発明は全体的に、生物活性剤を対象へ送達するためのポリマー−生物活性剤コンジュゲートに関する。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、ポリマー骨格中のトリアゾール部分、ならびにキノロン、ＮＳＡＩＤ、およびこれらの混合物から選択される生物活性部分を含有する。本発明はまた、クリック環状付加化学反応を使用してポリマーコンジュゲートを調製する方法、ポリマーコンジュゲートの調製に適したモノマー−生物活性剤コンジュゲート、および感染症を治療または予防し、鎮痛効果を与え、かつ炎症を治療する、術後管理用ポリマーコンジュゲートを含む医薬品にも関する。【選択図】図１
2018532717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のトリアゾール部分を含むポリマー骨格と、
ポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤と
を含み、放出性生物活性剤は、キノロン、ＮＳＡＩＤおよびこれらの混合物から成る群から選択される、
ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２】
式（Ｉ）の部分を含む、請求項１に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化１】
2018532717.tif 000140
（式中、
Ｔはトリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄは、キノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される生物活性剤である。）
【請求項３】
式（Ｉｂ）の部分を含む、請求項１または請求項２に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化２】
2018532717.tif 000141
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
Ｄ１とＤ２はそれぞれ生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよく、キノロン、ＮＳＡＩＤ、およびこれらの混合物から成る群から選択される。）
【請求項４】
ポリマー骨格が、下記の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＸ）から成る群から選択される少なくとも１つのトリアゾール部分を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化３】
2018532717.tif 000142
【請求項５】
ポリマー骨格が、下記の式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）から選択される少なくとも１つの部分を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化４】
2018532717.tif 000143
【請求項６】
ポリマー骨格が、下記の式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）から選択される少なくとも１つの部分を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化５】
2018532717.tif 000144
【請求項７】
コンジュゲートがキノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される少なくとも１つの生物活性剤を含み、生物活性剤はＣＯＯＨ基でポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項１から６のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項８】
キノロン類似体が、キノロン活性剤およびＮＳＡＩＤ活性剤のうちの少なくとも１つのカルボン酸と共に形成されたエステル連結基または無水物連結基を介して、ポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項７に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項９】
生物活性剤が複数のキノロンを含み、キノロンはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、およびアリール無水物連結基からなる群から選択される少なくとも１つのエステル基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項８に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１０】
生物活性剤が複数のキノロンを含み、キノロンはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、および［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基からなる群から選択される少なくとも１つのエステル基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項８に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１１】
生物活性剤が式（Ｘｉ）または（Ｘｉｉ）のキノロン抗生物質から選択される、請求項１から１０のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化６】
2018532717.tif 000145
（式中、
Ａ１はＮまたは−ＣＹ１−から選択され、Ｙ１は水素、ハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）、アルキル（特にＣ１〜Ｃ４アルキル）、ハロアルキル（特に、クロロおよびフルオロから選択される１〜３個のハロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−アルキル（特にＣ１〜Ｃ４アルコキシ）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）（好ましくは、ジフルオロメトキシルなどのフルオロアルコキシ）、−Ｓ−アルキル、ニトリル、アミン、アミノラジカル、ＮＯ２、およびＹ１がＢ１と橋（好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される３員の橋であって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい橋、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよいトリメチレン）を形成する基であり、
Ａ２はＮまたは−ＣＹ２−から選択され、Ｙ２は水素、ハロゲン、アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）、−Ｓ−アルキル、アミン、アミノラジカル、ＮＯ２、およびＹ２がＥと橋（好ましくは、メチレンジオキソなどの３員の橋）を形成する基から成る群から選択され、
Ａ３はＮまたは−Ｃ−（好ましくはＮ）から選択され、
Ａ４はＮ、−ＣＢ３から成る群から選択され、Ｂ３はＨであるか、またはＢ１と一緒になって橋−Ｂ３−Ｂ１−を形成し、Ｂ３は−Ｓ−であり、Ｂ１は−ＣＨ（Ｂ４）−であり、Ｂ４はＨまたはメチルであり（好ましくは、橋を形成している実施形態において、化合物は式Ｘｉａのものであり、Ａ３はＮである）、
Ｂ１は、水素、アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、置換アルキル（好ましくは、フルオロＣ１〜Ｃ４アルキルなどのハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいシクロアルキル（好ましくは、シクロプロピルおよびフルオロシクロプロピル）アリール（好ましくはフェニル）、置換アリール（好ましくは、４−フルオロフェニルおよび２，４−ジフルオロフェニルなどのハロアリール）、ヘテロアリール（ピリジルなど）、置換ヘテロアリール（フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換された２−ピリジルなど）、−Ｏ−アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）から成る群から選択され、Ｂ１はＡ１と橋（好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される３員の橋であって、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい橋）をまたはＢ３と橋（Ａ４がＣＢ３である場合）を形成していてもよく、橋−Ｂ３−Ｂ１−において、基Ｂ３は−Ｓ−であり、Ｂ１は−ＣＨ（Ｂ４）−であり、Ｂ４はＨまたはメチルであり（好ましくは、−Ｂ３−Ｂ１−橋を形成している実施形態において、化合物は式Ｘｉａのものであり、Ａ３はＮである）、
Ｂ２は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、またはアミノラジカルであり、
Ｅは水素、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）；アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）；置換されていてもよいアリール（好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、ここで置換フェニルおよび置換ピリジルは、好ましくは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシル）から成る群から選択される１〜３個の置換基を含む）；アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）；アミノラジカル（好ましくは４〜９個の構成環員または融合環員の置換されていてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式であって、１個または２個の窒素を含みかつ酸素原子または硫黄原子のうちの１個を含んでいてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式（好ましい任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、スピロＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、３−（アミノメチル）−４−メトキシイミノから成る群から選択される１〜３個の置換基を含み、メチレン橋を含んでいてもよい））；およびＡ２がＥと橋（好ましくは、メチレンジオキソなどの３員の橋）を形成する基から選択される。）
【請求項１２】
キノロン抗生物質が、Ａ３がＮである式Ｘｉのものである、請求項１１に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１３】
活性剤がアラトロフロキサシン、アミフロキサシン  アバロフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シノキサシン、シプロフロキサシン  クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、デキストロフロキサシン、ジフロキサシン、ＤＳ−８５８７、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、ＫＲＰ  ＡＭ１９７７Ｘ、ＫＲＰ−ＡＭ１９７７Ｙ、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、（Ｓ）−ナジフロキサシン（ＷＣＫ７７１）、ナリジクス酸、ネモノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、オキソリン酸、オゼノキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ウリフロキサシン、ＷＣＫ２３４９、およびザボフロキサシンから成る群から選択されるキノロンである、請求項１から１２のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１４】
活性剤がナリジクス酸、シナキサシン、ピロミド酸、ピペミド酸、およびオキソリン酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン（ｓａｐｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、テマフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびガチフロキサシンから成る群から選択されるキノロンである、請求項１から１３のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１５】
活性剤がベシフロキサシン、ｂｏｃ−モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン（（Ｓ）−オフロキサシン）、デキストロフロキサシン（（Ｒ）−オフロキサシン）、ガチフロキサシン、およびモキシフロキサシンから成る群から選択されるキノロンである、請求項１から１４のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１６】
コンジュゲートが、ＮＳＡＩＤである生物活性剤を含む、請求項１から１５のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１７】
生物活性剤がＮＳＡＩＤを含み、ＮＳＡＩＤは、カルボン酸ＮＳＡＩＤの１−ＣＯＯＨ部分と共に形成されたアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項１から１６のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１８】
生物活性剤がＮＳＡＩＤを含み、ＮＳＡＩＤは、カルボン酸ＮＳＡＩＤの１−ＣＯＯＨ部分と共に形成されたアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、または［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項１から１７のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１９】
生物活性剤が式（ＸＸ）のＮＳＡＩＤである、請求項１７または１８に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化７】
2018532717.tif 000146
（式中、
Ｅは置換されていてもよい環系を表し、
Ｊは結合または官能基から成る群から選択され、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、結合および置換されていてもよい脂肪族から成る群から選択される。）
【請求項２０】
Ｄが、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ブロムフェナク、カルプロフェン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラク、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルニキシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ケトプロフェン、リコフェロン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メチアジン酸、モフェゾラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、イソキセパク、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、バルサラジド、フェンドサール、オルサラジン、キシモプロフェン、メサラミン、スルファサラジン、アセチルサリチルサリチル酸、アルクロフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、５−ブロモサリチル酸アセテート、シンコフェン、ジアセレイン、ジピロセチル、ホスホサール、イブフェナク、インドプロフェン、クロメタシン、ケトロラク、ゾメピラク、アクタリット、クロニキシン、サリチルアミドＯ−酢酸、ジフルニサール、ゲンチシン酸、およびサルサレートから成る群から選択されるカルボン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である、請求項１から９のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２１】
生物活性剤がアセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、バルサラジド、ブロムフェナク、カルプロフェン、クロニキシン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、フルニキシン、ホスホサール、ゲンチジン酸（ｇｅｎｔｒｉｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、サリチルアミドＯ−酢酸、サルサレート、スルファサラジン、トルフェナム酸、キシモプロフェンから成る、分子内に１つ超の求核（ｎｕｃｅｏｐｈｉｌｉｃ）部分を有する群から選択されるカルボン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である、請求項１から２０のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２２】
生物活性剤がブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラクから成る群から選択されるカルボン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である、請求項１から２１のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２３】
Ｚが
（ｉ）  （Ｒ）  −Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｖｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｑ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｖｉｉ）  （Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｖｉｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；および
（ｉｘ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
から成る群から選択される式のものである、請求項２から２２のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
（式中、
（Ｒ）はポリマー骨格中のＲ基へ結合された連結基の末端を表し、（Ｄ）はキノロン薬物へ結合された連結基の末端を表し
Ａｒは置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素であり、
Ｊは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）−、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ−から成る群から選択され、Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。）
【請求項２４】
トリアゾール部分がポリマー骨格の少なくとも１０ｍｏｌ％を構成する、請求項１から２３のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２５】
式（ＩＶ）
【化８】
2018532717.tif 000147
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
ＤはキノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される生物活性剤である。）
の少なくとも１つのモノマーと、式（Ｖ）
【化９】
2018532717.tif 000148
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はＸの末端官能基に対して相補的であり、
Ｌは置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは１以上の整数である。）
のモノマーとのコポリマーであるポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２６】
式（ＩＶ）
【化１０】
2018532717.tif 000149
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄは、キノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される生物活性剤である。）
のモノマーと、式（Ｖ）
【化１１】
2018532717.tif 000150
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキン官能性またはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はＸの末端官能基に対して相補的であり、
Ｌは置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは１以上の整数である。）
のモノマーとを交互に含むコポリマーである、ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２７】
式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ｌが、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含む、請求項２６に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２８】
Ｌが生分解性ポリマーを含む連結部分を含む、請求項２７に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２９】
生分解性ポリマーが、エステル、カーボネート、アミド、ウレタン、尿素およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも１つの生分解性部分を含む、請求項２８に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項３０】
式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ｌがポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む、請求項２５または２６に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項３１】
式（Ｖ）のモノマーにおいて、ｎが１である、請求項２５から３０のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項３２】
式（Ｖ）のモノマーにおいて、ｎが２または３である、請求項２５から３０のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項３３】
全モノマー含量に対して、少なくとも３３ｍｏｌ％の、ｎが２以上である式Ｖのモノマーを含む、請求項２５から３０および３２のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項３４】
架橋間の理論分子量（Ｍｃ）が２，０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、理論架橋密度（ν＝１／（２Ｍｃ））が０．５ｍｍｏｌ／ｇ超である、請求項２５から３０および請求項３２から３３のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項３５】
式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ｌがアミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む、請求項１９から３３のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項３６】
式（ＩＶ）のモノマーにおいて、Ｑが存在し、各Ｑ−Ｘが独立に、下記の群から選択される、請求項２５から３５のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化１２】
2018532717.tif 000151
【請求項３７】
式（ＩＶ）のモノマーにおいて、各Ｑ−Ｘが式（ＶＩＩ）の基である、請求項２５から３５のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化１３】
2018532717.tif 000152
（式中、
Ｘはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
ｍは０〜１０の範囲の整数である。）
【請求項３８】
式（ＩＶ）のモノマーにおいて、Ｒが１〜１２個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素である、請求項２５から３６のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項３９】
式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化１４】
2018532717.tif 000153
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基を表し、
Ｑは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
ＤはキノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される生物活性剤である。）
【請求項４０】
請求項１から３９のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、眼感染症治療用眼内インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[1]本発明は、全体的に、キノロン抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびこれらの薬物の混合物から選択される生物活性剤を送達するためのポリマー−生物活性剤コンジュゲートに関する。本発明はまた、ポリマーコンジュゲートを調製する方法、ポリマーコンジュゲートの調製に適したモノマー−生物活性剤コンジュゲート、および感染症を治療または予防し、鎮痛効果を与え、かつ炎症を治療するための、特に術後管理用ポリマーコンジュゲートを含む医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
[2]キノロンは、広域スペクトルの抗生物質特性を有する抗生物質ファミリーであり、グラム陽性とグラム陰性の両方の細菌感染症を含む広範の感染症を治療するために使用される。キノロン型の基本的なファーマコフォア、すなわち活性構造は、キノロン環系に基づいている（Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｒ．；Ｒｏｄｌｏｆｆ，Ａ．Ｃ．（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００７）．「Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｏｂｌｉｇａｔｅｌｙ  Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｂａｃｔｅｒｉａ」Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｆｏｒｍｅｒｌｙ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ）（Ｂｅｎｔｈａｍ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）６（１）：４９〜５６頁）。大部分の臨床用途のキノロンはフルオロキノロンであり、これは中心環系に、典型的には６位で結合したフッ素原子を有する。
【０００３】
[3]非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、治療別区分において重要な薬物であり、通常炎症のコントロールにも使用され、かつ広範な疾患でかつ外科的介入後に鎮痛効果を与える。例えば、ＮＳＡＩＤは、多岐にわたる状態の治療においてかつ術後の予防策として、眼科診療で次第に使用されるようになっている。ＮＳＡＩＤ点眼剤は、疼痛を改善し、かつ術後細胞を含む眼炎症の兆候および眼科手術後の前房内での再発を軽減することが認められている（Ｋａｂａｔ  ａｎｄ  Ｓｏｗｋａ、Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ（２０１３）Ｊｕｎｅ  １６およびそこに引用されている文献を参照のこと）。ＮＳＡＩＤ点眼剤はまた、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）の発生を低下させることも認められている。
【０００４】
[4]現存する多くの薬物送達システムは、最大でわずか数百ダルトンの分子量を有し、脂質に非常に溶けやすいオクタノール／水分配係数を示し、かつ１日ミリグラム単位以下の用量を必要とする送達薬物のみで有効である（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ＭＲ、Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ  Ｓ、Ｌａｎｇｅｒ  Ｒ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００４；３：１１５〜１２４頁）。係るシステムは、低効力のかつ親水性の薬物送達に無効である。ほぼ全ての抗生物質は、１日１０ミリグラム以上の用量を必要とし、比較的親水性の薬物である。係る抗生物質を、長期間にわたり制御方式で感染症部位に直接送達できるようにすることが望まれる。
【０００５】
[5]眼感染症を治療するために、現在ではフルオロキノロン抗生物質が点眼剤として配合されており、罹患した眼にこれを入念に投与すると感染症が予防され、または既に罹患している感染症が治療される。フルオロキノロン抗生物質は、点眼剤として、単独で（すなわち単剤として）または組み合わせて投与される。例えば、Ａｌｃｏｎ社、Ａｌｌｅｒｇａｎ社、Ａｌｌｅｒｇａｎ社、Ｖｉｓｔａｋｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＬＣ社、Ｓａｎｔｅｎ社、およびＡｌｃｏｎ社がそれぞれ販売する、Ｃｉｌｏｘａｎ（商標）、Ｚｙｍａｒ（商標）、Ｚｙｍａｘｉｄ（商標）、Ｑｕｉｘａｎ（商標）、ＬＱｕｉｘ（商標）、およびＶｉｇａｍｏｘ（商標）点眼剤、Ａｌｌｅｒｇａｎ社が販売するＡｃｕｌａｒ（商標）、ＩＳＴＡ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社が販売するＰｒｏｌｅｎｓａ（商標）およびＢｒｏｍｄａｙ（商標）などの一部の医薬製剤が、眼の術後管理に使用されてきた。
【０００６】
[6]キノロンを非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせると、両方が、感染症を予防することによって、鎮痛効果を与えることによって、かつ炎症を治療することによって術後管理に相加作用をもたらす場合があると想定される。
【０００７】
[7]残念ながら、眼科手術は高齢者において一般的であるが、多くの患者が、自身の点眼剤を有効に投与する点眼技術を有しておらず、治療の妨げとなっている。Ａｎ他による最近の研究では、高齢者の点眼剤技術は低く、白内障手術後、たった７．４％の患者しか自身の点眼剤を有効に投与できていないことが示された（Ａｎ  ＪＡ、Ｋａｓｎｅｒ  Ｏ、Ｓａｍｅｋ  ＤＡ、Ｌｅｖｅｓｑｕｅ  Ｖ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｙｅ  ｄｒｏｐ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ａｆｔｅｒ  ｃａｔａｒａｃｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｊ  Ｃａｔａｒａｃｔ  Ｒｅｆｒａｃｔ  Ｓｕｒｇ．、２０１４；４０：１８５７〜１８６１頁）。したがって、術後の点眼剤治療における点眼技術が１つの課題である。
【０００８】
[8]生物活性剤（薬物など）を所望の作用部位に投与および／または持続的に送達する際に役立つ、様々な薬物送達システムが開発されてきた。対象への薬物送達方式の１つは、特定の位置に薬物を送達する、および／または保持することができるよう、薬物に付帯するポリマーの使用が関係する。
【０００９】
[9]ポリマー／薬物送達システムの一形態では、ポリマーと薬物の混合を活用し、この場合、薬物はポリマーマトリクスと混合される。しかし、係る混合は一般的に、薬物放出を上手く制御できず、投与直後に「放出増加現象」がしばしば発生したり、薬物放出時に混合物の物理的特性が著しく変化したりする結果となる（Ｓｊｏｑｕｉｓｔ，Ｂ．；Ｂａｓｕ，Ｓ．；Ｂｙｄｉｎｇ，Ｐ．；Ｂｅｒｇｈ，Ｋ．；Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９９８、２６、７４５。）。加えて、係る混合物は用量負荷能力が乏しく、その結果、対象の部位によっては都合良く投与するための装置が極端に大きくなってしまう。より多くの薬物が追加されるにつれて、システムはより複雑になり、かつ各薬物を放出制御する能力はより困難になる。
【００１０】
[10]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートにより、ＮＳＡＩＤおよびフルオロキノロンの標的薬物送達を行うための試みで使用されてきた１つのアプローチが示される。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、少なくとも２個の末端反応性官能基を有する生物活性剤官能化モノマーを、相補的末端官能性のコモノマーと共有反応させることによって調製することができる。その一例は、薬物官能化ジヒドロキシモノマーのジイソシアネートコモノマーとの反応による、ポリウレタンポリマー骨格を有するポリマー薬物コンジュゲートの形成である。しかし、重合法における１つの問題は、多様な求核性官能基を含むＮＳＡＩＤおよびキノロンがモノマーの末端官能基と反応し、生物活性剤がポリマー中に鎖内取り込みされる場合があるという点である。結果として、生物活性剤はペンダント基を形成せずに、ポリマー骨格構造の一部となる。
【００１１】
[11]鎖内取込みの選択肢を利用するシステムは、米国特許第６，６１３，８０７号、国際公開第２００８／１２８１９３号、国際公開第９４／０４５９３号、および米国特許第７，１２２，６１５号に記載されている。しかし、係るポリマーシステムは、薬物放出がポリマー骨格の破壊に依存するために、薬物送達が全体的に非効率的である。さらに、ポリマー骨格の破壊は不活性中間体を生じる。係る中間体は規制承認を複雑にする可能性があり、その場合、中間体の安全性の実証が必要となり得る。またこの戦略では、反応性および生分解性が異なるために、多様な薬物を取り込めるようにするのは容易ではない。
【００１２】
[12]効率的な送達のため、薬物など生物活性剤は、骨格ポリマー鎖からペンダント状態にあることが理想である。ペンダント活性剤コンジュゲートを調製するための１つのアプローチは、予め形成されたポリマー骨格への生物活性剤分子の共有結合が関係する。係るポリマーコンジュゲートの例のレビューが、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３：２、３４７〜３６０頁に記載されている。しかし、このアプローチも問題が生じる場合がある。特に、立体構造の制約や熱力学的制約が、共有結合可能な生物活性剤の量に影響を及ぼす可能性があり、また、ポリマー骨格に沿った生物活性剤の分布に影響を及ぼす可能性もある。これらの要因が転じて、生物活性剤の放出制御を低下させ得る。さらに、予め形成されたポリマー骨格の使用は、薬物放出の改善および／または患者の快適性、特に眼の快適性の補助を目的にコンジュゲートの特性の調節が必要となる場合に、生物活性剤の結合後におけるポリマーコンジュゲートの修正範囲が限定的となる。
【００１３】
[13]米国特許第２０１５／０１５０９９９号において、本発明者らは、アリールカルボン酸型のＮＳＡＩＤは、ＮＳＡＩＤのカルボン酸を介してポリウレタンエステル骨格にペンダント状態でコンジュゲートされ得ることを示した。薬物放出の治療レベルを確保するために、ＮＳＡＩＤは、アリールエステルを介してポリマー骨格へコンジュゲートされている必要がある。所望の放出レベルには、比較的高い化学量論量の親水性成分（例えばＰＥＧ）を使用することがしばしば必要とされ、それにより達成可能な最大負荷量は限定される。さらに、他の求核性官能基を有する任意のＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナクまたはブロムフェナク）に関しては、コンジュゲートの作製に使用される逐次重合プロセス中に、鎖内取込みされる危険性がある。
【００１４】
[14]フルオロキノロン−ポリマーコンジュゲートは、Ｐａｒｗｅ他（Ｐａｒｗｅ他、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎａｎｏｍｅｄ（２０１４）Ｖｏｌ  ９、１４６３〜１４７７頁）、Ｒｏｓｅｅｕｗ他（Ｒｏｓｅｅｕｗ他、Ａｎｔｉｍｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２００３）Ｖｏｌ  ４７（１１）３４３５〜１４４１頁）、Ｇａｃ−Ｂｒｅｔｉｎ他（Ｇａｃ−Ｂｒｅｔｉｎ他、Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ（２００４）Ｖｏｌ  １２（５）２９７〜３０７頁）、およびＳｃｈｍｉｄｔ他（Ｓｃｈｍｉｄｔ他、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ（２０１５）Ｖｏｌ  ２６（９）１９５０〜１９６２頁）によって記載されており、どの文献の場合においても、フルオロキノロンは、フルオロキノロンの一般的なカルボン酸官能基に対して反対側にあるアミン官能性を介してコンジュゲートされている。使用される正確な連結は、各フルオロキノロンで異なり、各フルオロキノロンの正確なアミン官能基による。フルオロキノロン部分と関連する一般的なカルボン酸を使用することは有利であり得、したがって送達システムは、全てのフルオロキノロン型に対して広範囲に適用可能であり得、かつフルオロキノロンの送達速度がその型内の全ての薬物にわたって一貫されることを確実にする。
【００１５】
[15]また、製造業者が、骨格に対してペンダント状態にある薬物を多く負荷することを実現可能にするポリマー構造が提供されることも望まれる。骨格の最適な生分解および必要な薬物放出速度を得るために、活性モノマーに加えて、いくつかのコモノマーを重合することが多くのシステムでしばしば必要とされる。これにより不活性モノマーのブロックが生じることがあり、活性モノマー単位の負荷量が全体的に減少する。薬物−ポリマーコンジュゲートの作製に必要とされるモノマー成分数を減少させることによって薬物負荷を増加することは有利であり得る。
【００１６】
[16]また、製造業者が、最終的なコンジュゲートの作製に使用されるモノマー成分毎に化学量論量を一貫することを実現可能にするポリマー構造を使用することも望まれる。１つ超のモノマーを最終的なコンジュゲートの作製に使用する場合、モノマー成分が、最終的な骨格の至る所に不均等に分布する傾向がある。例えば、活性薬物−モノマージオールおよびＰＥＧジオールを一般的なジイソシアネートコモノマーとともに使用すると、活性薬物−モノマージオールおよびＰＥＧジオールの反応性の違いによるブロックポリマー特性が生じることがある。不均等に分布する傾向は、コンジュゲートの製造におけるバッチ間の変動の一因となる場合がある。
【００１７】
[17]既存の材料および／またはそれらの製造方法に付帯する１つまたは複数の不利点または欠点に対処する、またはそれらを改善する、新規のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを提供すること、もしくは少なくとも、係る材料およびそれらの製造方法に代わる有用な代替策を提供することが望ましいと思われる。
【発明の概要】
【００１８】
[18]本発明は、一態様において、複数のトリアゾール部分を含むポリマー骨格と、このポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤とを含み、生物活性部分がキノロン、ＮＳＡＩＤおよびこれらの混合物から成る群から選択される、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを提供する。
【００１９】
[19]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、クリック化学の使用を通じて、特にアジドとアルキンのヒュスゲン１，３双極性環状付加の変形の適用を通じて得られる。クリック化学により、少なくとも２つの適切な相補的末端官能性コモノマーが共有反応してポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成する。コモノマーのうち少なくとも１つは、ペンダント状態の生物活性剤を担持する。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分は、コモノマー上に存在する末端官能基の共有結合から得られる反応生成物である。したがって、コモノマー間での共有反応の結果、ポリマー骨格およびポリマー骨格からペンダント状態にある生物活性剤を、ポリマー骨格構造中のトリアゾール部分と一緒に含む、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートが形成される。
【００２０】
[20]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（Ｉ）の部分を含む。
【００２１】
【化１】
2018532717.tif 000003
【００２２】
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄは放出性生物活性剤である。）
[21]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（Ｉｂ）の部分を含む。
【００２３】
【化２】
2018532717.tif 000004
【００２４】
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびまたはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
Ｄ１とＤ２はそれぞれ放出性生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。）
[22]式（Ｉ）および（Ｉｂ）において、生物活性剤は独立に、キノロン、ＮＳＡＩＤ、およびこれらの混合物から成る群から選択される。
【００２５】
[23]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分は、アジド／アルキン結合の生成物であり、１，２，３−トリアゾール部分である。
[14]本発明の一態様によれば、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、キノロンから選択される生物活性剤を含む。キノロンは好ましくはフルオロキノロン型のものである。キノロンは、キノロンのカルボキシル（ＣＯＯＨ）基でポリマー骨格へコンジュゲートされる。キノロンは、キノロンカルボキシルのカルボニルとエステルを形成するある範囲の基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされていてもよい。好ましい一連の実施形態において、キノロンは、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、および［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル（ａｌｋｙ  ｅｓｔｅｒ）連結基から成る群から選択されるエステルを介して骨格に連結していてもよい。さらに好ましい一連の実施形態において、キノロンは、アルキル無水物連結基およびアリール無水物連結基から成る群から選択される無水物を介して骨格に連結していてもよい。
【００２６】
[24]一連の実施形態において、生物活性剤は式（Ｘｉ）または（Ｘｉｉ）のキノロンから選択される。
【００２７】
【化３】
2018532717.tif 000005
【００２８】
（式中、
Ａ１はＮまたは−ＣＹ１−から選択され、Ｙ１は水素、ハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）、アルキル（特にＣ１〜Ｃ４アルキル）、ハロアルキル（特に、クロロおよびフルオロから選択される１〜３個のハロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−アルキル（特にＣ１〜Ｃ４アルコキシ）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）（好ましくは、ジフルオロメトキシルなどのフルオロアルコキシ）、−Ｓ−アルキル、ニトリル、アミン、アミノラジカル、ＮＯ２、およびＹ１がＢ１と橋（好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される３員の橋であって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよいトリメチレンなどのＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい橋）を形成する基であり、
Ａ２はＮまたは−ＣＹ２−から選択され、Ｙ２は水素、ハロゲン、アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）、−Ｓ−アルキル、アミン、アミノラジカル、ＮＯ２、およびＹ２がＥと橋（好ましくは、メチレンジオキソなどの３員の橋）を形成する基から成る群から選択され、
Ａ３はＮまたは−Ｃ−（好ましくはＮ）から選択され、
Ａ４はＮ、−ＣＢ３から成る群から選択され、Ｂ３はＨであるか、またはＢ１と一緒になって橋−Ｂ３−Ｂ１−を形成し、Ｂ３は−Ｓ−であり、Ｂ１は−ＣＨ（Ｂ４）−であり、Ｂ４はＨまたはメチルであり（好ましくは、橋を形成している実施形態において、化合物は式Ｘｉａのものであり、Ａ３はＮである）、
Ｂ１は、水素、アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、置換アルキル（好ましくは、フルオロＣ１〜Ｃ４アルキルなどのハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいシクロアルキル（好ましくは、シクロプロピルおよびフルオロシクロプロピル）アリール（好ましくはフェニル）、置換アリール（好ましくは、４−フルオロフェニルおよび２，４−ジフルオロフェニルなどのハロアリール）、ヘテロアリール（ピリジルなど）、置換ヘテロアリール（フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換された２−ピリジルなど）、−Ｏ−アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）から成る群から選択され、Ｂ１はＡ１と橋（好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される３員の橋であって、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい橋）をまたはＢ３と橋（Ａ４がＣＢ３である場合）を形成していてもよく、橋−Ｂ３−Ｂ１−において、基Ｂ３は−Ｓ−であり、Ｂ１は−ＣＨ（Ｂ４）−であり、Ｂ４はＨまたはメチルであり（好ましくは、−Ｂ３−Ｂ１−橋を形成している実施形態において、化合物は式Ｘｉａのものであり、Ａ３はＮである）、
Ｂ２は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、またはアミノラジカルであり、
Ｅは水素、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）；アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）；置換されていてもよいアリール（好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、ここで置換フェニルおよび置換ピリジルは、好ましくは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシル）から成る群から選択される１〜３個の置換基を含む）；アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）；アミノラジカル（好ましくは４〜９個の構成環員または融合環員の置換されていてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式であって、１個または２個の窒素を含みかつ酸素原子または硫黄原子のうちの１個を含んでいてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式（好ましい任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、スピロＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、３−（アミノメチル）−４−メトキシイミノから成る群から選択される１〜３個の置換基を含み、メチレンの橋を含んでいてもよい））；およびＡ２がＥと橋（好ましくは、メチレンジオキソなどの３員の橋）を形成する基から選択される。）
[15]本発明の一態様によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選択される生物活性剤を含む。ＮＳＡＩＤは、好ましくは、カルボン酸型ＮＳＡＩＤの類似体である。好ましい一連の実施形態において、カルボン酸型のＮＳＡＩＤは、ＮＳＡＩＤの−ＣＯＯＨ位でポリマー骨格へコンジュゲートされる。カルボン酸型のＮＳＡＩＤは、アルキルエステル連結基、アリールエステル（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、または［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル（ａｌｋｙ  ｅｓｔｅｒ）連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートしていてもよい。さらに好ましい一連の実施形態において、カルボン酸型のＮＳＡＩＤは、アルキル無水物連結基またはアリール無水物連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートしていてもよい。
【００２９】
[25]本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの実施形態の一部において、Ｄは式（ＸＸ）のカルボン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。
【００３０】
【化４】
2018532717.tif 000006
【００３１】
（式中、
Ｅは置換されていてもよい環系を表し、
Ｊは結合または官能基から成る群から選択され、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、結合および置換されていてもよい脂肪族から成る群から選択される。）
[26]一部の実施形態において、本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）：
【００３２】
【化５】
2018532717.tif 000007
【００３３】
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
ＤはキノロンおよびＮＳＡＩＤから選択される生物活性剤である。）
の少なくとも１つのモノマーと、式（Ｖ）：
【００３４】
【化６】
2018532717.tif 000008
【００３５】
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はＸの末端官能基に対して相補的であり、
Ｌは置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは１以上の整数である。）
の少なくとも１つのモノマーとのコポリマーである。
【００３６】
[27]一部の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＸ）の部分は、式（ＩＶ）のモノマーを式（Ｖ）のモノマーとクリック化学条件下で反応させるときに生成することができる。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＸ）の当該部分が、骨格ポリマー鎖の構造の要素を形成する。
【００３７】
[28]一部の実施形態において、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つに記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲートのモノマー成分は、ｎが２以上である式（Ｖ）を有する少なくとも約３３ｍｏｌ％の架橋体モノマーを含む。架橋間の理論平均分子量（Ｍｃ）は２，０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、理論架橋密度（ν＝１／（２Ｍｃ））は０．５０ｍｍｏｌ／ｇ超であることが好ましい。
【００３８】
[29]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、術後管理用の、薬物送達システム、治療用の機器、物品、または製剤、および医薬品に取り込まれていてもよい。これらは、抗生物質による予防法、鎮痛効果、および抗炎症治療を提供するために使用してもよい。
【００３９】
[30]別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、術後管理用の眼内インプラントまたは薬物送達システムとしての医薬品を提供する。インプラントは、対象の眼内に配置するための固体製品、変形可能な固体、ヒドロゲルまたは液体の形態であってもよい。
【００４０】
[31]別の態様において、対象の片眼または両眼における、感染症を治療もしくは予防するための、または炎症を治療もしくは予防するための方法であって、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む物品を眼に投与することを含む方法が提供される。一連の実施形態において、該方法は、針の管腔に該製品を入れ、該製品を針から眼内に注入する工程を含む。
【００４１】
[32]別の態様において、感染症を治療もしくは予防するための、または炎症を治療もしくは予防するための医薬品の製造における本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートの使用が提供される。一連の実施形態において、該医薬品は眼内インプラントの形態である。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む眼内インプラントは、注射型であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
[33]一態様において、本発明は、ポリマー骨格と、このポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤とを含む、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートに関する。この態様によれば、ポリマー骨格は複数のトリアゾール部分を含む。放出性生物活性剤は、キノロン、ＮＳＡＩＤおよびこれらの混合物から成る群から選択される。本発明のポリマーコンジュゲートに使用される生物活性剤は、本明細書において「薬物」または「プロドラッグ」とも呼ばれ得る。
【００４３】
[34]「薬物」という用語は治療用物質を指し、その用途（もしくは１つまたは複数の用途）は、対象の生理系との化学反応または物理化学相互作用、もしくは対象の体内における感染性因子または毒素または他毒物に対する作用、もしくはインビトロでの細胞など生物材料との作用が関係する。
【００４４】
[35]本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は薬物部分の誘導体を指し、該誘導体は薬物部分自体の活性をほとんどまたは全く有さないが、インビボまたはインビトロにて生物活性部分へと転換させることができる。係る誘導体化の一例は、生物活性部分上の１つまたは複数のカルボン酸基のアセチル化により、プロドラッグがインビボで放出された後に脱アセチル化される結果、薬物部分を生じる工程である。ＮＳＡＩＤプロドラッグの一例はアセクロフェナクである。キノリンプロドラッグの一例はプルリフロキサシンである。
【００４５】
[36]本明細書で使用する「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬製剤において安全かつ効果的に使用できる塩を意味する。医薬的に許容される塩は、本発明の化合物中に存在する塩基性または酸性基の塩を含む。好適な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、ジエチルアミン塩、およびピペラジン塩、または酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、塩酸、乳酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸などが挙げられてもよい。医薬的に許容される塩はＳｔａｈｌ  ＰＨ，Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧ，ｅｄｉｔｏｒｓ．２００２．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ．Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡに記載されている。
【００４６】
[37]生物活性剤が共有結合している状態のポリマーは、当該技術分野において「ポリマー−生物活性剤コンジュゲート」と呼ばれる場合もある。場合によっては、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを「生物活性剤−ポリマーコンジュゲート」、「ポリマー−薬物コンジュゲート」、「薬物−ポリマーコンジュゲート」、「ポリマーコンジュゲート」、または単に「コンジュゲート」と呼ぶのが好都合なこともあり得る。
【００４７】
[38]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、複数のトリアゾール部分を含む１つのポリマー骨格を含む。各トリアゾール部分はポリマー鎖の構造内に取り込まれ、ポリマー骨格の要素を形成する。したがって、ポリマー骨格はポリトリアゾールポリマーとみなすことができる。
【００４８】
[39]ポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分は１，２，３−トリアゾール部分である。当業者であれば、係るトリアゾール部分は「クリック」化学条件下で行われるアルキン／アジド環状付加反応の生成物であると理解すると思われる。
【００４９】
[40]本明細書で使用する「ポリマー骨格の要素を形成する」という表現は、トリアゾール部分が、ポリマー鎖を形成できるよう相互結合された一連の原子の要素であるということを意味する。ポリマー骨格が分枝鎖状構造を有する（すなわち主ポリマー鎖から延びる１つまたは複数の分枝鎖または側鎖を有する）実施形態では、トリアゾール部分がポリマー側鎖の要素である他、主鎖の要素であってもよい。ただし、この表現は、トリアゾール部分が側鎖中にしか存在しないポリマー構造を除外することを意図している。
【００５０】
[41]ポリマー骨格中に複数のトリアゾール部分を有する、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、クリック化学の使用を通じて調製することができる。「クリック化学」という用語は、２００１年にＫ．Ｂａｒｒｙ  Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ教授が、モジュール型の性質、高い収率、インビボでの生成物の安定性、立体特異性、高い原子経済および高い熱力学的推進力によって定義される一連の化学反応を表す目的で考案した用語である。多数の「クリック」反応が存在し、これらのうち複数の反応において、安定した環状構造を生み出す、適切な官能基間での環状付加反応が関係する。
【００５１】
[42]クリック化学の使用により、少なくとも２つの適切な相補的末端官能性コモノマーが共有反応して、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成し得る。コモノマーのうち少なくとも１つは、ペンダント状態の生物活性剤を担持する。コンジュゲートを形成するコモノマーの重合過程で、コモノマー中の相補的末端官能基が互いに反応し、トリアゾール部分を共有結合の生成物として形成する。その結果、トリアゾール部分を介して一緒に連結された状態のコモノマーが生成される。したがって、得られたポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、ポリマー骨格構造の要素として、トリアゾール部分を含む。
【００５２】
[43]本明細書で使用する「ポリマー」および「ポリマー骨格」という用語はコンジュゲートの全要素を包含するが、例外として下記の式において部分Ｄ、Ｄ１またはＤ２で表され得る生物活性剤を除く。したがって、ポリマー骨格は、別段に指示される場合を除き、本明細書に記載の式に示される連結基Ｚを包含することになる。
【００５３】
[44]アジド−アルキン環化付加クリック化学により調製されるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、他の方法で調製されるものに比べ、多数の顕著な優位性がある。アジド−アルキン環化付加クリック反応の有意性の１つは、多様な反応性官能性を有する生物活性剤を含有するポリマー−生物活性剤コンジュゲートを調製する簡易な方法の提供に使用することができるという点にある。キノロンおよびＮＳＡＩＤの場合、これらの生物活性剤は多様な求核官能基または求電子官能基を含む。例えば、キノロンは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプタ官能基、ヒドロキシ官能基、アミノ官能基、およびカルボキシ官能基を含むことができ、同時にＮＳＡＩＤもまた、ヒドロキシ官能基、カルボキシ官能基、およびアミノ官能基を含むことができる。係る反応性官能基は、アルコールのイソシアネートとの反応のように、求核官能基または求電子官能基の反応を伴うポリマー合成過程における生物活性剤の望ましくない鎖内取込みの可能性を避ける目的で、別段に保護が必要となり得ることが理解されると思われる。アジド−アルキン環化付加クリック反応は、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプタ基、ヒドロキシル基、アミノ基および他の求核性中心など官能基が呈する反応性に対する反応性に関して、ほぼ完全に直交であることから、保護基戦略は不必要であり、それは生物活性剤中に存在する無保護の反応性官能基（ヒドロキシル基やアミノ基など）がクリック反応に一切関与しないと思われるためである。
【００５４】
[45]クリック反応のさらなる優位性は、例えば多数の従来型の逐次重合技法で使用される温度よりも低い温度条件など、比較的穏やかな条件下でポリマー合成を進めることを可能にし得るという点にある。
【００５５】
[46]「従来の逐次重合」は、重付加がアジド−アルキン環化付加クリック反応の使用を伴う場合を除いて、重縮合と重付加の両方を含むものとして定義される。重縮合の例としては、酸ハロゲン化物およびアルコールからポリエステルを形成し、かつハロゲン化物酸副生成物が生じる反応が挙げられる。重付加の例としては、ジイソシアネートをジオールへ添加することでポリウレタンを形成し、それにより結合の分子内転移が生じ、いずれの原子または分子も失うことなくポリマーを形成する反応が挙げられる。
【００５６】
[47]１，２，３−トリアゾール部分は、アルキンおよび／またはアジドの官能性を含む適切な相補的末端官能基のクリック反応条件下での反応を通じて生産され得る。「相補的末端官能性」および「相補的末端官能基」という用語は、本発明の文脈で使用される場合、別の化学基と反応して相互の間で共有分子間結合を形成する能力のある末端化学基を意味する。
【００５７】
[48]１，２，３−トリアゾールの形成に適するクリック反応は、アジドとアルキンの（熱的）ヒュスゲン１，３双極性環状付加反応で、これにより１，２，３−トリアゾールの１，４位置異性体と１，５位置異性体の混合物が得られる。トリアゾール部分の形成に適するクリック反応は、金属触媒反応であってもよい。例えば、アジドと末端アルキンのヒュスゲン環状付加の変形である銅（Ｉ）触媒アジド−アルキン環状付加（ＣｕＡＡＣ）は、１，２，３−トリアゾールを形成する。ヒュスゲン環状付加反応に銅触媒を使用すると、１，４−置換１，２，３−トリアゾールがアジドと末端アルキンから形成される結果となる一方、ルテニウム触媒を使用すると末端アルキンまたは内部アルキンの使用が可能となり、その結果、代替の１，５−位置異性体が形成される。銀触媒を使用する場合も同じく、１，４−置換１，２，３−トリアゾールが形成される結果となる。他に使用できる金属の例としてＮｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、ＲｈおよびＩｒが挙げられるが、これらに限定されない。これらの金属触媒を使用して得られる１，２，３−トリアゾールの位置化学は定義がまだ不十分である。例示的なクリック官能基がＷ．Ｈ．ＢｉｎｄｅｒおよびＲ．Ｓａｃｈｓｅｎｈｏｆｅｒにより、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．、２００７、２８、１５〜５４頁に記載されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
[49]アジドとアルキンのヒュスゲン環状付加の熱的変形および金属触媒型変形に加え、最近の開発では金属を使用しない、歪み促進型アジド−アルキン環状付加（ＳＰＡＡＣ）の開発が中心である。この変形では、歪み環へのアルキン官能性の取り込みおよび／またはアルキン基の周囲における電子求引官能性とヘテロ原子の選択的配置によって、アルキンが活性化され、反応性が高まることから、触媒は必要ない。このＳＰＡＡＣの位置化学が混合され、１，４−置換１，２，３−トリアゾールと１，５−置換１，２，３−トリアゾールの双方が形成される。
【００５９】
[50]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを調製するための適切に官能化されたコモノマーの使用は、コンジュゲートの組成、構造および分子量の制御を有利に可能にし得る。対照的に、従来型の逐次重合により調製されたポリマーは、分子量の再現性が低くなり、分子量分布が広範囲となり得る。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの構造および／または組成の制御は、規制関連の目的について有利となり得る。
【００６０】
[51]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性コンジュゲートは、式（Ｉ）の部分を含む。
【００６１】
【化７】
2018532717.tif 000009
【００６２】
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびまたはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄは放出性生物活性剤である。）
[52]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは典型的に、式（Ｉ）の複数の部分を含み、Ｑ、Ｒ、ＺおよびＤで表される各基は独立に選択され、また各部分は同一でも異なってもよい。
【００６３】
[53]式（Ｉ）において、生物活性剤（Ｄで表される）はキノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される。キノロンおよびＮＳＡＩＤの例は本明細書に記載される。
[54]式（Ｉ）の複数の部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（Ｉ）の部分が相互に隣接しているか、またはポリマーコンジュゲート内で離れた位置にあってもよい。
【００６４】
[55]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの重要な特徴は、ポリマー骨格が複数のトリアゾール部分を含むことである。式（Ｉ）のトリアゾール部分は、基Ｔで表される。したがって、ペンダント状態の生物活性剤を担持する式（Ｉ）の部分が、トリアゾール部分を介してポリマー骨格の残り部分へカップリングされる。
【００６５】
[56]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＸ）から成る群から選択される少なくとも１つのトリアゾール部分を含む、ポリマー骨格を含む。
【００６６】
【化８】
2018532717.tif 000010
【００６７】
（式（ＩＸ）において、Ａは置換されていてもよい環状基、好ましくは７〜９個の構成環員から成る前記環を表す。）
[57]一部の実施形態において、式（ＩＩ）のトリアゾール部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）から選択される部分を含み得る。
【００６８】
【化９】
2018532717.tif 000011
【００６９】
[58]式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の部分は、１，４−置換トリアゾール部分を含む。係るトリアゾール部分は、本明細書において１，４−位置異性体と呼ばれる場合もある。
【００７０】
[59]一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）のトリアゾール部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）から選択される部分を含み得る。
【００７１】
【化１０】
2018532717.tif 000012
【００７２】
[60]式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の部分は、１，５−置換トリアゾール部分を含む。係るトリアゾール部分は、本明細書において１，５−位置異性体と呼ばれる場合もある。
【００７３】
[61]一連の実施形態において、トリアゾール単位Ｔは式ＩＩＩｃのものである。
【００７４】
【化１１】
2018532717.tif 000013
【００７５】
（式中、
Ａ．ＲＶとＲＺのうち片方は（Ｑ）であり、もう片方は水素であるか、または
Ｂ．ＲＶとＲＺは一緒になって、炭素、硫黄および基Ｎ−Ｒｔ（Ｒｔは水素である）から選択される０〜２個のヘテロ原子基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは基（Ｑ）からなる群から選択される７〜９個の構成環員の環を完成し、この環は、
ヒドロキシル（好ましくは０〜２個のヒドロキシ）、
オキソ（すなわち＝Ｏ）（好ましくは、０個または１個のオキソ基）、
ハロ（好ましくはクロロ、ブロモ、およびフルオロから選択される０〜２個のハロ、最も好ましくはフルオロ）、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（好ましくは０〜２個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ）、および
７〜９個の構成員の前記環と融合された環（前記融合環は、各々が前記７〜９員の環と融合され、ベンゼン、シクロプロパノン、およびシクロプロパンから選択される、０〜３個の環を含み、融合されたベンゼン環およびシクロプロパン環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（好ましくはクロロ、ブロモ、およびフルオロから選択される０〜２個のハロ、最も好ましくはフルオロ）、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい）
から成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
窒素および炭素から選択される少なくとも１個の環員はさらなるＱポリマー単位で置換される。）
[62]一部の実施形態において、式（ＩＸ）の部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の部分を含み得る。
【００７６】
【化１２】
2018532717.tif 000014
【００７７】
[63]式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）において、Ａは置換されていてもよい環状基を表す。好ましくは環状基は７〜９個の環原子を含む。環原子はそれぞれ独立に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群、好ましくはＣ、ＮおよびＳから成る群から選択される。好適な一実施形態において、ＡはＣ８シクロアルキルである。一連の実施形態において、環「Ａ」は前述の７〜９個の構成環員から成る前記環である。
【００７８】
[64]式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の一連の実施形態において、Ａは、ヒドロキシ（−ＯＨ）、−Ｏアルキル、アルキル、ハロ（好ましくはフルオロ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換される。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの置換基は３〜６個の環原子を含んでいてもよく、またＡに融合されてもよい。任意の置換基を、環状基のどの環原子に配置してもよい。
【００７９】
[65]式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）において、
Ｑは存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはキノロン、ＮＳＡＩＤおよびこれらの混合物から成る群から選択される放出性生物活性剤である。
【００８０】
[66]基Ｑ、Ｒ、ＺおよびＤについてはさらに下記にて詳述する。
[67]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＸ）の、複数のトリアゾール部分を含み得る。トリアゾール部分は出現する毎に、独立に選択され得る。
【００８１】
[68]ポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分は、それぞれ同種であるか、または異種の混合物であってもよい。例えば、ポリマーコンジュゲート中に存在するトリアゾール部分はそれぞれ同じで、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）から選択され得る。あるいは、ポリマーコンジュゲートのポリマー骨格はこれらの種類のトリアゾール部分の混合物を含んでいてもよい。
【００８２】
[69]当該技術分野の当業者であれば、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの合成に使用するモノマーおよび反応条件に応じて、得られたコンジュゲートは式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）から選択される単一種類のトリアゾール部分を含み得るか、または当該部分の組み合わせを含み得ることを理解すると思われる。
【００８３】
[70]一部の実施形態において、コンジュゲートは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から選択されるトリアゾール部分を含んでいてもよく、好ましくは式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）から選択される少なくとも１つの部分を含む。したがって、コンジュゲートのポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分はそれぞれ、１，４−置換トリアゾール部分、１，５−置換トリアゾール部分、またはこれらの位置異性体の組み合わせであってもよい。
【００８４】
[71]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に有用なコモノマーは、アルキンおよび／またはアジドを含む末端官能基を含む。関連技術分野の当業者であれば、適切な反応条件下で、官能基を含有するアルキンおよびアジドの共有反応によりトリアゾール部分を形成し得ることを理解すると思われる。クリック反応条件は、例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８、１０８、２９５２、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  ２００１、４０、２００４、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２００２、Ｊｕｌ  １５、４１（１４）：２５９６〜９頁、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２０１０、４３（１）１５、およびＡｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４４（９）：６６６〜６７６頁に記載されている。
【００８５】
[72]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの一実施形態によれば、トリアゾール部分はポリマー骨格の少なくとも１０ｍｏｌ％を構成し得る。一部の実施形態において、トリアゾール部分はポリマー骨格の少なくとも２０ｍｏｌ％を構成し得る。一部の実施形態において、トリアゾール部分はポリマー骨格の少なくとも３０ｍｏｌ％を構成し得る。
【００８６】
[73]各トリアゾール部分はコモノマーの共有結合からの反応生成物であることから、ポリマー骨格に占めるトリアゾール部分の割合は、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートにおけるモノマー取り込みの度合いの指標となり得る。
【００８７】
[74]トリアゾール部分のｍｏｌ％は、コンジュゲートのポリマー骨格内における当該部分の（モル基準に基づく）割合に基づいて判定される。
[75]一例として、本発明のポリマーコンジュゲートにおいてペンダント状態の生物活性部分が開裂性連結基（本明細書に記載の式ではＺで表される）を介してポリマー骨格へカップリングされる場合、トリアゾール部分の割合は下記の方程式で判定することができる。
【００８８】
【数１】
2018532717.tif 000015
【００８９】
[76]本発明のコンジュゲートのポリマー骨格の分子量は、約２５０ダルトン〜約１０ＭＭダルトン、好ましくは５００ダルトン〜２Ｍダルトンの範囲である。
[77]架橋密度のｍｏｌ％は、コンジュゲートのポリマー骨格内における架橋の割合に基づいて（モル基準で）判定される。
【００９０】
[78]一例として、ペンダント状態の生物活性部分が開裂性連結基（本明細書に記載の式ではＺで表される）を介してポリマー骨格へカップリングされる場合、本発明のポリマーコンジュゲートにおける架橋密度は次の方程式で判定することができる。（ν＝１／（２Ｍｃ））、式中、νは架橋密度であり、Ｍｃは架橋間の分子量である。架橋ポリマーを合成するときは、高架橋密度にすることが望まれる（Ｔ．Ｒ．Ｈｏａｒｅ他、Ｐｏｌｙｍｅｒ（２００８）４９、１９９３〜２００７頁）。高架橋密度によって、物理的強度、機械的性質（Ｉ．Ｋａｔｉｍｅ他、Ｊ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍ  Ｓｃｉ、（２００６）１０２、４０１６〜４０２２頁）、生分解に対する安定性（Ｊ．Ｌ．Ｈｏｌｌｏｗａｙ他、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ（２０１４）１９１、６３〜７０頁）の高いポリマーが得られ、その結果、クリアランス率は低下する。高架橋密度によってまた、水性環境におけるポリマーの膨潤を（Ｈ．Ｖ．Ｃｈａｖｄａ他、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．２０１１  Ｊａｎ−Ｍａｒ；１（１）：１７〜２１頁）、場合により薬物放出率を抑制することが可能になる。対照的に、架橋密度が高められたヒドロキシルおよびアミン系逐次重合は、薬物負荷の弊害となる場合があり、本発明は、提供される活性物の負荷を高めることを全体的に可能にする。例えば、架橋ポリマーコンジュゲートは、式Ｖのモノマーを使用して調製してもよく、式中、ｎは、２〜８、特に２または３などの、２以上である。
【００９１】
[79]本発明のコンジュゲートは、キノロン、ＮＳＡＩＤ、および混合物から選択され、ポリマー骨格へ共有結合しかつポリマー骨格からペンダント状態にある、複数の放出可能な生物活性剤を含む。
【００９２】
[80]一部の実施形態において、本発明のコンジュゲートは少なくとも約５ｍｏｌ％、少なくとも１０ｍｏｌ％、少なくとも１５ｍｏｌ％、少なくとも２０ｍｏｌ％、または少なくとも３０ｍｏｌ％の生物活性剤を含む。生物活性剤のｍｏｌ％は、ポリマーコンジュゲートを形成するモノマーの総モル数を基準に判定することができる。
【００９３】
[81]本発明のコンジュゲートは高い生物活性剤負荷に適応し、ある用量の生物活性剤の送達に必要な材料の量を最小限に抑えることができる。ポリマーコンジュゲートの総重量に対して少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、または少なくとも３０重量％の生物活性剤負荷を達成し得る。
【００９４】
[82]一部の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、ポリマーコンジュゲートを形成するモノマーの総モル数を基準に、最大６０ｍｏｌ％、最大７０ｍｏｌ％、最大８０ｍｏｌ％、最大９０ｍｏｌ％、さらには最大１００ｍｏｌ％のコンジュゲートされた生物活性剤を含む。当業者であれば、生物活性剤のｍｏｌ％はポリマーコンジュゲートの形成に使用されるモノマーの相対モル比に依存し得ることを理解すると思われる。
【００９５】
[83]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（Ｉｂ）の部分を含む。
【００９６】
【化１３】
2018532717.tif 000016
【００９７】
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
Ｄ１とＤ２はそれぞれ生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。）
[84]式（Ｉｂ）の部分は、式（Ｉ）の２つの部分が一緒にポリマーコンジュゲートへ共有結合されるときに発生し得る。
【００９８】
[85]式（Ｉｂ）の部分中、各Ｔは独立に、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＸ）のトリアゾール部分から選択され得る。例えば、各Ｔは独立に、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）のトリアゾール部分から選択され得る。
【００９９】
[86]一連の実施形態において、式（Ｉｂ）の部分中、各Ｔは１，４−置換トリアゾール部分または１，５−置換トリアゾール部分であってもよい。あるいは、式（Ｉｂ）は係る１，４−位置異性体と１，５−位置異性体の組み合わせを含み得る。
【０１００】
[87]式（Ｉｂ）の部分中、各ＱおよびＲは独立に、係る基について本明細書に記載の部分のいずれか１つから選択され得る。
[88]式（Ｉｂ）の部分中、基Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。Ｚ１とＺ２はそれぞれ独立に、基Ｚについて本明細書に記載の基のいずれか１つから選択され得る。Ｚ１とＺ２が異なる場合、生物活性剤放出をさらに制御できる可能性がある。
【０１０１】
[89]生物活性剤Ｄ１とＤ２はそれぞれ、開裂性共有結合を介してＺ１とＺ２へカップリングされる。開裂性共有結合の例は、本明細書において連結基Ｚを参照する形で記載される。
【０１０２】
[90]式（ｉ）における連結基Ｚおよび式（Ｉｂ）における基Ｚ１およびＺ２は、基Ｒと薬物Ｄとの間の連結を形成する。全体的に、Ｚがエステルのアルコール部分でありかつ薬物がエステルのカルボキシル部分である場合、Ｚは、キノロンまたはＮＳＡＩＤ薬物のカルボキシル基でエステルを形成する。基Ｄ、Ｚ、Ｚ１、およびＺ２の好ましい実施形態は、Ｚがエステルのアルコール部分を含みかつＤがエステルのカルボニル部分を含むことと関連して定義される。
【０１０３】
[91]式（Ｉｂ）の部分中、基Ｄ１とＤ２はそれぞれ生物活性剤であり、これらは同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。Ｄ１とＤ２はそれぞれ独立に、基Ｄについて本明細書に記載の生物活性剤のいずれか１つから選択され得る。本発明によれば、Ｄ１とＤ２はそれぞれ独立に、キノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される。
【０１０４】
[92]一部の実施形態において、Ｄ１とＤ２は同じであることが望ましい場合がある。したがって、係る実施形態における生物活性剤は単一種類の薬物である（すなわちキノロンまたはＮＳＡＩＤのいずれかのみ）。
【０１０５】
[93]一部の実施形態において、Ｄ１とＤ２は同一区分の薬物に属するが、同じ薬物区分の範囲内で異なる生物活性剤であることが望ましい場合がある。係る実施形態において、Ｄ１およびＤ２はそれぞれキノロンまたはＮＳＡＩＤであってもよいが、その区分のさまざまな薬物（例えばフルオロキノロン薬物型である、レボフロキサシンとモキシフロキサシンとの混合物）から選択されていてもよい。
【０１０６】
[94]一部の実施形態において、Ｄ１とＤ２は異なることが望ましい場合がある（すなわちキノロンとＮＳＡＩＤの混合物）。この場合、単一のポリマーコンジュゲートにより、異なる治療剤を対象へ送達することが可能となり得る。例えば、フルオロキノロンであるレボフロキサシンはＮＳＡＩＤであるジクロフェナクと組み合わせてもよく、それにより、レボフロキサシンおよびジクロフェナクを同一ポリマーコンジュゲートから放出するポリマーコンジュゲートが得られる。あるいは、フルオロキノロンであるレボフロキサシンはＮＳＡＩＤであるケトロラク（ｋｅｔｏｒｌａｃ）と組み合わせてもよく、それにより、レボフロキサシンおよびケトロラクを同一ポリマーコンジュゲートから放出するポリマーコンジュゲートが得られる。理論に制限されることを望まないが、生物活性剤の混合物の使用は、炎症の予防における治療効果（例えば、相加作用）を高めることを有利に提供し得ると考えられている。ＮＳＡＩＤ点眼剤の抗生物質点眼剤との併用はまた、感染症に対する宿主反応による損傷を抑制するために重要である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ  １  ２００２  Ｂｙ  Ｓｕｎｉｔａ  Ａｇａｒｗａｌ、Ａｔｈｉｙａ  Ａｇａｒｗａｌ、Ｌｕｃｉｏ  Ｂｕｒａｔｔｏ、Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ａｐｐｌｅ、Ｊｏｒｇｅ  Ｌ．  Ａｌｉ）。したがって、異なる生物活性剤の混合物がポリマーコンジュゲートに含まれる場合、単一種類の生物活性剤だけの場合より効力が高くなり得る。
【０１０７】
[95]式（Ｉｂ）の部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、より高い生物活性剤負荷を有し得る。例えば、式（Ｉｂ）の部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、５０ｍｏｌ％を超える生物活性剤を含み得る。一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、ポリマーコンジュゲートを形成するモノマーの総モル数を基準に、最大６０ｍｏｌ％、最大７０ｍｏｌ％、最大８０ｍｏｌ％、最大９０ｍｏｌ％、さらには最大１００ｍｏｌ％のコンジュゲートされた生物活性剤を含み得る。
【０１０８】
[96]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートに使用される「生物活性剤」（本書に記載の一部の式では「Ｄ」とも表される）は、キノロン、ＮＳＡＩＤおよびこれらの混合物から成る群から選択される。
【０１０９】
[97]点眼剤として配合されたキノロン抗生物質の眼科用製剤を、罹患した眼に入念に投与すると感染症が予防され、または既に罹患している感染症が治療される。フルオロキノロン抗生物質は、点眼剤として、単独で（すなわち単剤として）または組み合わせて投与される。点眼剤として配合されたＮＳＡＩＤの眼科用製剤を、罹患した眼に入念に投与すると鎮痛効果が得られ、炎症を治療するために使用される。キノロンを非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせると、両方が、感染症を予防することによって、鎮痛効果を与えることによって、かつ炎症を治療することによって術後管理に相加作用をもたらす場合があると想定される。
【０１１０】
[98]本発明のコンジュゲートのポリマー骨格へ結合されたキノロンおよびＮＳＡＩＤは、ペンダント状態である。「ペンダント」状態にある場合、生物活性剤はポリマー骨格構造の要素を形成するわけではないため、ポリマー骨格の鎖長低減を引き起こすことなく放出され得る。ペンダント構成は、薬物の効率的放出も確保し得る。
【０１１１】
[99]当業者であれば、キノロンやＮＳＡＩＤなどの生物活性剤は官能基を有することを理解すると思われる。生物活性剤中の官能基は、ポリマー骨格への生物活性剤の共有結合促進に使用され得る。
【０１１２】
[100]キノロンおよびＮＳＡＩＤの場合、これらの生物活性剤はカルボン酸、ヒドロキシおよびアミノ官能基を含む。
[101]前述のとおり、生物活性剤が係る官能基を複数含有する場合、これらの官能基が、逐次重合に使用される多数のモノマーにおいて、末端官能基と反応する可能性がある。例えば、ポリウレタンコンジュゲートは、ジイソシアネートモノマーおよびジオールモノマーを使用して形成され得る。コモノマー中のイソシアネート基とヒドロキシル基が反応して、ウレタン連結ポリマーを形成する。ジオールモノマーはコンジュゲートされた生物活性剤を含み得る。そのような事例において、コンジュゲートされた生物活性剤が遊離ヒドロキシル官能基または遊離アミン官能基をも含む場合、遊離ヒドロキシル基または遊離アミン官能基は生物活性剤上でジオールヒドロキシル基と、ジイソシアネートモノマーのイソシアネート基との反応に競合し得る。この競合が発生すると、生物活性剤は、ペンダント状態となるのではなく、コンジュゲートのポリマー骨格中に取り込まれ得る。
【０１１３】
[102]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートはクリック化学を使用して調製されることから、多様な官能基を有する生物活性剤を、保護基戦略を採用する必要なくポリマー骨格へ共有結合させることができることが、本発明の優位性であり、さもなければ保護基戦略は、予め選択される形で生物活性剤がポリマー骨格へ共有結合されることを確保するための手段として、一部の官能基が反応しないよう保護する目的で使用され得る。
【０１１４】
[103]本明細書で使用するキノロンおよびフルオロキノロンという用語は、キノロン型抗生物質およびその下位群のフルオロキノロン型抗生物質をそれぞれ指す。これらの型の抗生物質としては、式（Ｘｉ）および（Ｘｉｉ）の化合物、ならびに好ましい実施形態において、式ＸｉａおよびＸｉｉａのフルオロキノロンが挙げられる。式ＸｉｉおよびＸｉｉａは、化学的な意味でキノロン化合物ではないが、キノロンの窒素が炭素に置換されている類似体である。それにもかかわらず、キノロン型抗生物質は、当該技術分野において係る類似体を含むと理解される。キノロン抗生物質は治療的活性薬物またはプロドラッグの形態とすることができる。
【０１１５】
[104]キノロンまたはその医薬的に許容される塩は、ポリマー骨格へコンジュゲートされる。本発明は、キノロンまたはその医薬的に許容される塩が、治療効果を発揮できるよう所望の部位へ送達されることを可能にする。
【０１１６】
[105]全体的に言えば、６位のフッ素原子（式ＸｉａおよびＸｉｉａ、より好ましくはＸｉａに示されるような）が、トポイソメラーゼＩＩの阻害活性を高めることによるもの、細菌細胞壁への侵入を促進することによるもの、かつブドウ球菌に対する活性を高めることによるものである抗生物質特性を促進する、フルオロキノロン抗生物質が好ましい。
【０１１７】
[106]一態様において、本発明は、ポリマー骨格と、このポリマー骨格にコンジュゲートされるフルオロキノロン型キノロンとを含む、ポリマー−薬物コンジュゲートに関する。
【０１１８】
[107]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートによって送達されるキノロンは、カルボン酸基から成る群から選択される、少なくとも１個の官能基を含む。
[108]カルボン酸基は、キノロン薬物をポリマーへコンジュゲートさせるための反応性官能基の役割を果たし得る。したがって、ポリマーへ連結される薬物部分（本書に記載の式ではＤで表される）は、キノロンをポリマー骨格へコンジュゲートさせるアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物エステル連結基における、酸残基である。したがって、Ｄで表される部分は、放出性キノロンであってもよい。
【０１１９】
[109]キノロンは、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートしていてもよい。アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基は、生物環境中で加水分解的に不安定であると認められており、また十分な量の薬物がポリマーコンジュゲートから効果的に放出されてポリマーコンジュゲート周囲で治療レベルが達成されることの確保に役立ち得る。
【０１２０】
[110]本明細書で使用する「酸残基」という用語は、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、または［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基などのエステルにおいて、生物活性剤のポリマー骨格へのコンジュゲーション後に生物活性剤のカルボン酸官能基から誘導される部分を指す。酸残基は一般的に構造−Ｃ（Ｏ）−を有する。キノロンの場合、カルボン酸基は位置３に位置する。
【０１２１】
[111]全体的に言えば、アリールエステル基、（アシルオキシ）アルキルエステル基、または［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル基が好ましい。これらの基は、全体的に、活性キノロン剤をより有効に放出する。
【０１２２】
[112]一連の実施形態において、生物活性剤は、本明細書で既に記載の式（Ｘｉ）または（Ｘｉｉ）のキノロンから選択される。好ましいキノロンは、式Ｘｉのものであり、Ａ３は窒素である。
【０１２３】
[113]好ましい化合物は、Ａ３がＮである式（Ｘｉ）のものである。
[114]好ましい一連の実施形態において、式（Ｘｉ）または（Ｘｉｉ）における置換基Ａ２はＣＹ１であり、Ｙ１はハロゲン、より具体的にはフッ素であり、すなわち、Ａ２は基Ｃ−Ｆである。本実施形態において、生物活性剤は、式（Ｘｉａ）および（Ｘｉｉａ）のフルオロキノロンの群から選択される。
【０１２４】
【化１４】
2018532717.tif 000017
【０１２５】
（式中、
Ａ１はＮまたは−ＣＹ１−から選択され、Ｙ１は水素、ハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）、アルキル（特にＣ１〜Ｃ４アルキル）、ハロアルキル（特に、フルオロおよびクロロから選択される１〜３個のハロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−アルキル（特にＣ１〜Ｃ４アルコキシ）、ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｋｏｘｙ）（好ましくは、ジフルオロメトキシなどの１〜３個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ）、−Ｓ−アルキル、ニトリル、アミン、アミノラジカル、ＮＯ２から成る群から選択され、またはＹ１はＢ１と橋（好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される３員の橋であって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよいトリメチレンなどのＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい橋）を形成し、
Ａ３は-Ｎ-または−Ｃ−（好ましくはＮ）から選択され、
Ａ４はＮおよび−ＣＢ３から成る群から選択され、Ｂ３はＨであるか、またはＢ１と一緒になって橋−Ｂ３−Ｂ１−を形成し、Ｂ３は−Ｓ−であり、Ｂ１は−ＣＨ（Ｂ４）−であり、Ｂ４はＨまたはメチルであり（好ましくは、橋を形成している実施形態において、化合物は式（Ｘｉａ）のものであり、Ａ３はＮである）、
Ａ３がＮのとき、Ｂ１は水素、アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、置換アルキル（好ましくは、フルオロＣ１〜Ｃ４アルキルなどのハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいシクロアルキル（好ましくは、シクロプロピルおよびフルオロシクロプロピル）アリール（好ましくはフェニル）、置換アリール（好ましくは、４−フルオロフェニルおよび２，４−ジフルオロフェニルなどのハロアリール）、ヘテロアリール（ピリジルなど）、置換ヘテロアリール（フルオロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換された２−ピリジルなど）、または−Ｏ−アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）から成る群から選択され、Ｂ１はＡ１と橋（好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される３員の橋であって、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい橋）をまたはＢ３と橋（Ａ４がＣＢ３である場合）を形成していてもよく、橋−Ｂ３−Ｂ１−において、基Ｂ３は−Ｓ−であり、Ｂ１は−ＣＨ（Ｂ４）−であり、Ｂ４はＨまたはメチルであり（好ましくは、−Ｂ３−Ｂ１−橋を形成している実施形態において、化合物は式Ｘｉａのものであり、Ａ３はＮである）、
Ｂ２は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、またはアミノラジカルから成る群から選択され、
Ｅは水素、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）；アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）；置換されていてもよいアリール（好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、ここで置換フェニルおよび置換ピリジルは、好ましくは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシル）から成る群から選択される１〜３個の置換基を含む）；アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）；アミノラジカル（好ましくは４〜９個の構成環員または融合環員の置換されていてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式であって、１個または２個の窒素を含みかつ酸素原子または硫黄原子のうちの１個を含んでいてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式（好ましい任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、スピロＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、３−（アミノメチル）−４−メトキシイミノから成る群から選択される１〜３個の置換基を含み、メチレンの橋を含んでいてもよい））；およびＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜６環員の脂環式から選択される。
【０１２６】
[115]一連の実施形態において、活性剤は、典型的には式ＸｉまたはＸｉｉのキノロンを含み、かつアラトロフロキサシン、アミフロキサシン  アバロフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シノキサシン、シプロフロキサシン  クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、デキストロフロキサシン、ジフロキサシン、ＤＳ−８５８７、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、ＫＲＰ  ＡＭ１９７７Ｘ、ＫＲＰ−ＡＭ１９７７Ｙ、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、（Ｓ）−ナジフロキサシン（ＷＣＫ７７１）、ナリジクス酸、ネモノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、オキソリン酸、オゼノキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ウリフロキサシン、ＷＣＫ２３４９、およびザボフロキサシンから成る群から選択される。
【０１２７】
[116]本明細書に記載の式（Ｘｉａ）および（Ｘｉｉａ）の放出性フルオロキノロンのいくつかの具体例は、ベシフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン（（Ｓ）−オフロキサシン）、デキストロフロキサシン（（Ｒ）−オフロキサシン）、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、カダゾリド、プルリフロキサシン、フィナフロキサシン、アミフロキサシン、ウリフロキサシン、フルメキン、デラフロキサシン、アバロフロキサシン（ＪＮＪ−Ｑ２）、ザボフロキサシン、ナジフロキサシン、ＷＣＫ７７１、（Ｓ）−ナジフロキサシン、ＷＣＫ２３４９、ＫＲＰ−ＡＭ１９７７Ｘ、ＫＲＰ−ＡＭ１９７７Ｙ、ＤＳ−８５８７、サラフロキサシン、ダノフロキサシン、プラドフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、オルビフロキサシン、ジフロキサシンである。
【０１２８】
[117]一連の実施形態において、活性剤は、典型的には式ＸｉまたはＸｉｉのキノロンを含み、かつベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシンから成る群から選択される。
【０１２９】
[118]本発明によれば、キノロンは位置−ＣＯＯＨでポリマー骨格へ連結される。したがって、ポリマー骨格へ連結するときに、−ＣＯＯＨはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基の酸残基（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）を形成する。本明細書に記載の式において、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基は、キノロン（Ｄで表される）が連結基Ｚとコンジュゲートするときに形成される。すなわち、式（Ｘｉ、Ｘｉｉ、Ｘｉａ、Ｘｉｉａ）のキノロンがＺと一緒になって、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、または（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基を形成する。Ｚのいくつかの具体例については後述する。
【０１３０】
[119]一部の実施形態において、１−ＣＯＯＨは無水物連結を介してポリマー骨格へ連結される。
[120]一部の実施形態において、１−ＣＯＯＨはエステル連結を介してポリマー骨格へ連結される。
【０１３１】
[121]一部の実施形態において、１−ＣＯＯＨはアリールエステル連結を介してポリマー骨格へ連結される。
[122]一部の実施形態において、１−ＣＯＯＨは（アシルオキシ）アルキルエステル、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル、または［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルを介してポリマー骨格へ連結される。
【０１３２】
[123]本発明の文脈において、一般式（ＸｉまたはＸｉｉ）のキノロンを、遊離酸形態と称するのが好都合と考えられる。例えば、モキシフロキサシンの遊離酸形態は、１−シクロプロピル−７−［（１Ｓ、６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロノナン−８−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３カルボン酸である。式（ｉ）および（Ｉｂ）のポリマーコンジュゲートにおいて、基Ｄ、Ｄ１、およびＤ２は酸のカルボニル部分を指し、Ｚ、Ｚ１、およびＺ２はエステルのアルコール部分を指すことは理解されるであろう。
【０１３３】
[124]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートによって送達され得るキノロンの一部の例は、シノキサシン、ガレノキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ネモノキサシン、オキソリニン酸、オゼノキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシンである。これらのキノロンは表１に示される。係る薬物は、キノロンの３位に位置するカルボン酸官能基によって、本発明のポリマーコンジュゲートのポリマー骨格へコンジュゲートされる。
【０１３４】
[125]
【０１３５】
【表１−１】
2018532717.tif 000018
【０１３６】
【表１−２】
2018532717.tif 000019
【０１３７】
[126]好ましくは、キノロンはフルオロキノロンから選択される。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートによって送達され得るフルオロキノロンの一部の例はベシフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン（（Ｓ）−オフロキサシン）、デキストロフロキサシン（（Ｒ）−オフロキサシン）、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、カダゾリド、プルリフロキサシン、フィナフロキサシン、アミフロキサシン、ウリフロキサシン、フルメキン、デラフロキサシン、アバロフロキサシン（ＪＮＪ−Ｑ２）、ザボフロキサシン、ナジフロキサシン、ＷＣＫ７７１、（Ｓ）−ナジフロキサシン、ＷＣＫ２３４９、ＫＲＰ−ＡＭ１９７７Ｘ、ＫＲＰ−ＡＭ１９７７Ｙ、ＤＳ−８５８７、サラフロキサシン、ダノフロキサシン、プラドフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、オルビフロキサシン、ジフロキサシンである。
【０１３８】
[127]これらのフルオロキノロンは表２に示される。係る薬物は、フルオロキノロンの６位に位置するカルボン酸官能基によって、本発明のポリマーコンジュゲートのポリマー骨格へコンジュゲートされる。
【０１３９】
[128]
【０１４０】
【表２−１】
2018532717.tif 000020
【０１４１】
【表２−２】
2018532717.tif 000021
【０１４２】
【表２−３】
2018532717.tif 000022
【０１４３】
【表２−４】
2018532717.tif 000023
【０１４４】
【表２−５】
2018532717.tif 000024
【０１４５】
【表２−６】
2018532717.tif 000025
【０１４６】
[129]より好ましくは、放出性フルオロキノロンは、ベシフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン（（Ｓ）−オフロキサシン）、デキストロフロキサシン（（Ｒ）−オフロキサシン）およびガチフロキサシンから選択される。
【０１４７】
[130]全体的に、ＮＳＡＩＤは、治療別区分において重要な薬物であり、典型的には、疼痛および炎症を抑えるために使用される。この区分に属する薬物は、典型的には、鎮痛効果（炎症を抑える以外の機構によって疼痛の緩和を与えること）、解熱効果（上昇した体温を低下する能力）、抗炎症効果（炎症を抑える能力）、および尿酸排泄効果（例えば通風を治療するために、尿酸の排泄を促進する能力）の４つの主な活性のうちの１つまたは複数を有する。
【０１４８】
[131]ＮＳＡＩＤは、化学構造に従って区分することができる。１つの重要なＮＳＡＩＤ型は、置換カルボン酸ＮＳＡＩＤである。このＮＳＡＩＤ型のメンバーとしては、インドール酢酸誘導体およびピロール酢酸誘導体などの酢酸誘導体、ならびにプロピオン酸誘導体、ならびにカルボン酸基で置換されたアスピリンなどの芳香族環を挙げることができる。一実施形態において、ＮＳＡＩＤはアルカン酸ＮＳＡＩＤである。
【０１４９】
[132]例えば、ジクロフェナクは、下図の化学構造を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【０１５０】
【化１５】
2018532717.tif 000026
【０１５１】
[133]ジクロフェナクは、抗炎症特性、鎮痛特性、および解熱特性を有する。従来の治療において、ジクロフェナクは、筋骨格系障害の治療に、かつ疼痛管理に使用され、しばしは、係る使用のための局所用のゲル、ローション、およびパッチ、経口配合剤、ならびに注射可能な形態に配合される。例えば、ジクロフェナクは、眼科手術後の、眼の不快感、炎症、および腫れの治療に使用することができ、かつ典型的には、係る治療用の点眼剤で投与される。それはまた、変形性関節症と関連する関節の炎症および腫れの治療に使用することもでき、典型的には、係る治療用の局所用ゲルまたは経口用錠剤として投与される。
【０１５２】
[134]例えば、ケトロラクは、下図の化学構造を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【０１５３】
【化１６】
2018532717.tif 000027
【０１５４】
[135]ケトロラクは、抗炎症特性、鎮痛特性、および解熱特性を有する。従来の治療において、ケトロラクは、疼痛および炎症の管理に使用され、しばしは、係る使用のための局所用のゲル、ローション、およびパッチ、点眼剤、経口用配合剤、ならびに注射可能な形態に配合される。例えば、ケトロラクは、眼科手術後の、眼の不快感、炎症、および腫れの治療に使用することができ、かつ典型的には、係る治療用の点眼剤で投与される。それはまた、変形性関節症と関連する関節の炎症および腫れの治療に使用することもでき、典型的には、係る治療用の関節内注射として投与される。
【０１５５】
[136]例えば、ブロムフェナクは、下図の化学構造を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【０１５６】
【化１７】
2018532717.tif 000028
【０１５７】
[137]ブロムフェナクは、抗炎症特性、鎮痛特性、および解熱特性を有する。従来の治療において、ブロムフェナクは、疼痛および炎症の管理に使用され、しばしは、係る使用のための点眼剤に配合される。例えば、ブロムフェナクは、白内障に関わる不快感、炎症、および腫れの治療に使用することができ、かつ典型的には、係る治療用の点眼剤で投与される。
【０１５８】
[138]一態様において、本発明は、生分解性ポリマー骨格、およびアリールエステル基を介してポリマー骨格へペンダント状態でコンジュゲートされた非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに関する。
【０１５９】
[139]前述のとおり、本発明のポリマーＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリマー骨格へコンジュゲートされた置換カルボン酸ＮＳＡＩＤを含む。コンジュゲートされたＮＳＡＩＤ薬物部分は、本明細書に記載の式において「Ｄ」で表される。Ｄで表された薬物部分は、放出性ＮＳＡＩＤ類似体であってもよい。
【０１６０】
[140]一部の実施形態において、Ｄは、上述の式（ＸＸ）の置換カルボン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。
[141]本発明によれば、ＮＳＡＩＤは１−ＣＯＯＨ部位でポリマー骨格へ連結される。したがって、ポリマー骨格へ連結するときに、１−ＣＯＯＨはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基の酸残基（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）を形成する。本明細書に記載の式において、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基は、ＮＳＡＩＤ（Ｄで表される）が連結基Ｚとコンジュゲートするときに形成される。すなわち、式（ＸＸ）のＮＳＡＩＤがＺと一緒になって、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基を形成する。Ｚのいくつかの具体例については後述する。
【０１６１】
[142]好ましい実施形態において、１−ＣＯＯＨは無水物連結を介してポリマー骨格へ連結される。
[143]好ましい実施形態において、１−ＣＯＯＨはエステル連結を介してポリマー骨格へ連結される。
【０１６２】
[144]一部の実施形態において、１−ＣＯＯＨはアリールエステル連結を介してポリマー骨格へ連結される。
[145]一部の実施形態において、１−ＣＯＯＨは（アシルオキシ）アルキルエステル連結、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結、または［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結を介してポリマー骨格へ連結される。
【０１６３】
[146]全体的に、アリールエステル、（アシルオキシ）アルキルエステル、および［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルは、活性ＮＳＡＩＤ剤のより有利な放出をもたらす。
【０１６４】
[147]式（ＸＸ）において、部分「Ｅ」は置換されていてもよい環系を表す。一部の実施形態において、Ｅは、置換されていてもよい脂環式環系（これは非芳香族炭素環式または非芳香族ヘテロ環式であってもよい）および置換されていてもよいアリール環系（これは炭素環式アリールまたはヘテロ環式アリールであってもよい）から成る群から選択される。好適な環系は、５〜１６環員、５〜１２環員、５〜６環員を含んでいてもよい。
【０１６５】
[148]式（ＸＸ）において、部分「Ｊ」は結合または官能基から成る群から選択される。Ｊが結合であるとき、それは好適には単一の共有結合である。Ｊが官能基であるとき、Ｊはエステル官能基（−Ｏ（ＣＯ）−）であることが好ましい。
【０１６６】
[149]式（ＸＸ）において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、結合および置換されていてもよい脂肪族から成る群から選択される。
[150]一部の実施形態において、Ｒ４は置換されていてもよい脂肪族である。好適な脂肪族は、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３、（好ましくはＣ１〜Ｃ２）ヒドロカルビル（例えば、メチレンヒドロカルビルまたはエチレンヒドロカルビル）であってもよい。好適な任意の置換基としては、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３アルキル、好ましくはＣ１アルキル（メチル）が挙げられてもよい。
【０１６７】
[151]一部の実施形態において、Ｒ５は置換されていてもよい脂肪族である。好適な脂肪族は、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３、（好ましくはＣ１〜Ｃ２）ヒドロカルビル（例えば、メチレンヒドロカルビルまたはエチレンヒドロカルビル）であってもよい。好適な任意の置換基としては、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３アルキル、好ましくはＣ１アルキル（メチル）が挙げられてもよい。
【０１６８】
[152]一部の実施形態において、Ｒ５は結合である。
[153]一部の実施形態において、Ｄは、式（ＸＸａ）の構造を有する置換ＮＳＡＩＤの酸残基である。
【０１６９】
【化１８】
2018532717.tif 000029
【０１７０】
（式中、
Ｇは出現する毎に独立に、炭素原子およびヘテロ原子から成る群から選択され、
----は任意の結合を表し、
Ｒ６は置換基であり、
ｐは置換基の数を表し、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは０または１であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＪは、式（ＸＸ）で定義されたとおりである。）
[154]式（ＸＸａ）の実施形態の一部において、Ｒ４は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２ヒドロカルビルであり、ＪおよびＲ５はそれぞれ結合を表す。係る化合物は式（ＸＸｂ）または（ＸＸｃ）の化合物で表してもよい。
【０１７１】
【化１９】
2018532717.tif 000030
【０１７２】
（式中、Ｇ、Ｒ６、ｐ、およびｍは、本明細書で定義されたとおりである。
[155]当業者であれば、様々な置換カルボン酸ＮＳＡＩＤの化学構造を確認できるようになると思われる。本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートによって送達され得る置換カルボン酸ＮＳＡＩＤの例は、表１に示される。式（Ｉ）および（Ｉｂ）のコンジュゲートにおいて、放出性生物活性剤Ｄ、Ｄ１、Ｄ２は、酸エステルのカルボニル部分を表し、リンカーＺ、Ｚ１、Ｚ２はエステルのアルコール部分であることは理解されると思われる。
【０１７３】
[156]カルボキシル基でコンジュゲートさせるための好適なＮＳＡＩＤの具体例としては、表３で示すものがある。
【０１７４】
【表３−１】
2018532717.tif 000031
【０１７５】
【表３−２】
2018532717.tif 000032
【０１７６】
【表３−３】
2018532717.tif 000033
【０１７７】
【表３−４】
2018532717.tif 000034
【０１７８】
【表３−５】
2018532717.tif 000035
【０１７９】
【表３−６】
2018532717.tif 000036
【０１８０】
[157]表１に記載されたものなどの置換カルボン酸ＮＳＡＩＤは、酢酸誘導体またはプロピオン酸誘導体であってもよい。本発明は、カルボン酸基が薬物をアリールエステル連結へコンジュゲートしているという点で薬物化合物の構造が類似しているために、置換カルボン酸ＮＳＡＩＤ型に全体的に適用可能である。したがって、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの性能は、薬物放出の点から、本薬物型における全ての範囲にわたって適用可能である。
【０１８１】
[158]本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの特定の実施形態の一部において、Ｄは、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ブロムフェナク、カルプロフェン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラク、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルニキシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ケトプロフェン、リコフェロン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メチアジン酸、モフェゾラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、イソキセパク、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、バルサラジド、フェンドサール、オルサラジン、キシモプロフェン、メサラミン、スルファサラジン、アセチルサリチルサリチル酸、アルクロフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、５−ブロモサリチル酸アセテート、シンコフェン、ジアセレイン、ジピロセチル、ホスホサール、イブフェナク、インドプロフェン、クロメタシン、ケトロラク、ゾメピラク、アクタリット、クロニキシン、サリチルアミドＯ−酢酸、ジフルニサール、ゲンチシン酸、およびサルサレートから成る群から選択されるカルボン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。
【０１８２】
[159]特定の実施形態において、Ｄは、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、バルサラジド、ブロムフェナク、カルプロフェン、クロニキシン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、フルニキシン、ホスホサール、ゲンチジン酸（ｇｅｎｔｒｉｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、サリチルアミドＯ−酢酸、サルサレート、スルファサラジン、トルフェナム酸、キシモプロフェンから成る、分子内に１つ超の求核（ｎｕｃｅｏｐｈｉｌｉｃ）部分を有する群から選択されるカルボン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。
【０１８３】
[160]特定の実施形態において、Ｄは、ジクロフェナク、ケトロラク、およびインドメタシンから成る群から選択されるカルボン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。
[161]特定の実施形態において、Ｄは、他の求核部分を含むカルボン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。好ましい一連の実施形態において、Ｄは、ジクロフェナクおよびブロムフェナクから成る群から選択されるカルボン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。
【０１８４】
[162]一連の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは下記の式（Ｉ）の部分を含む。
【０１８５】
【化２０】
2018532717.tif 000037
【０１８６】
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄは式（Ｘ）のキノロンおよび／または式（ＸＸ）のＮＳＡＩＤから選択される放出性生物活性剤である。）
[163]本発明のポリマーコンジュゲートへ結合されるキノロンおよびＮＳＡＩＤは、放出性生物活性剤である。本明細書において生物活性剤との関連で使用する「放出性」という用語は、生物活性剤がポリマー骨格から共有的に分離または開裂されることにより、生物活性形態または生理活性形態で環境中に放出され得ることを意味する。例えば、生物活性剤は上記の一般式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）にて定義のＺ（またはＺ１およびＺ２）基から、放出または開裂され得る。生物活性剤の放出は、コンジュゲートが生理学的条件または生物学的環境へ曝露されることによって促進され得る。放出された後、生物活性剤は生物活性の状態であるか、もしくはインビボまたはインビトロで生物活性形態へと転換される（例えばプロドラッグ生物活性剤の場合がそうである）。
【０１８７】
[164]生物活性剤が放出性となる能力は一般的に、本明細書に記載の式では部分「Ｚ」またはＺ１およびＺ２で表される開裂性連結基を介して、生物活性剤がそれぞれペンダント形態でポリマー骨格へカップリングされる結果である。開裂性連結基は、生物活性剤をポリマー骨格へ直接、またはスペーサー部分を介してカップリングさせることができる。したがって、開裂性連結基の開裂は、生物活性剤の放出を促進することになる。Ｚのいくつかの具体例については後述する。
【０１８８】
[165]一実施形態において、キノロンおよびＮＳＡＩＤは、ポリマー骨格または連結基Ｚから誘導される残基を含まない状態で放出される。これは、個々の生物活性剤が実質的に元来の形態（すなわちコンジュゲートされる前の形態）で放出され、本質的に遊離形態である、例えばポリマー骨格および／または生物活性剤をポリマー骨格へ連結する基から誘導された、オリゴマーまたはポリマーの断片であることを意味する。したがって、これに関して、本明細書に記載の式における連結基Ｚは、コンジュゲートのポリマー骨格の要素とみなされる。
【０１８９】
[166]式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の部分中、生物活性剤（Ｄ）またはＤ１およびＤ２はＺまたはＺ１およびＺ２で表される開裂性連結基を介して、Ｒへカップリングされる。本明細書で使用する「連結基」という用語は一般的に、ＤをＲへカップリングする二価置換基を指す。置換基が開裂性であることにより、生物活性剤は放出性である。
【０１９０】
[167]一部の実施形態において、Ｚで表される開裂性連結基は、生物活性剤をポリマー骨格へ直接カップリングする開裂性共有結合である。
[168]他の実施形態において、Ｚで表される開裂性連結基は、スペーサー部分および開裂性共有結合を含む。スペーサー部分はポリマー骨格へ付着する一方、開裂性結合はスペーサー部分を生物活性剤へ結合する。本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの実施形態の一部では前提条件として、Ｚはトリアゾール部分を含まない。したがって、本発明のポリマーコンジュゲートは、クリック化学反応の生成物を介してポリマー骨格へカップリングされた生物活性剤を含まない。
【０１９１】
[169]生物活性剤（Ｄ）を連結基（Ｚ）と結合する共有結合は、炭素−炭素結合ではない。したがって、開裂性共有結合は一般的に、アルキルエステル、アリールエステル、（アシルオキシ）アルキルエステル、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル、アルキル無水物、またはアリール無水物から選択される官能基の要素を形成することになる。これらの官能基のうち、アリールエステルおよび（アシルオキシ）アルキルエステルまたは［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルが好ましい。当業者であれば、係る基は例えば加水分解的に、酵素的に、および／またはラジカル機構により、生物活性剤を放出できるよう開裂され得ることを理解すると思われる。
【０１９２】
[170]本発明は、好ましくはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基から選択される基を採用することにより生物活性剤をポリマー骨格へコンジュゲートさせるが、これは係る連結基が生物環境中で加水分解的に不安定であると認められているからである。係る連結基はまた一般的に、例えば本発明の実施形態の一部におけるポリマーコンジュゲートのポリマー骨格中に存在し得る生分解性部分など、ポリマー−生物活性剤コンジュゲート中に存在し得る他の基または部分よりも不安定な場合もある。アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基はさらに、十分な量の薬物がポリマーコンジュゲートから効果的に放出されてポリマーコンジュゲート周囲で治療レベルが達成されることの確保に役立ち得る。
【０１９３】
[171]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートに特に有用なＮＳＡＩＤは、カルボキシル基またはその塩を含む。カルボキシルは、大部分のＮＳＡＩＤの場合と同様にアルカンカルボキシルであってもよく、またはアスピリンおよびクロニキシンの場合と同様に芳香族置換基であってもよい。生物活性剤がＮＳＡＩＤである場合、生物活性剤が置換カルボン酸のカルボン酸（−ＣＯＯＨ）部分を介してポリマー骨格へコンジュゲートされるために、開裂性共有結合はアルキルエステル基、アリールエステル基、（アシルオキシ）アルキルエステル基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル基、アルキル無水物基、またはアリール無水物基の一部を形成する。
【０１９４】
[172]存在する場合、上記の式（Ｘ）のキノロンおよび式（ＸＸ）のＮＳＡＩＤはそれぞれ、基Ｚによってポリマー骨格へカップリングされる。
[173]生物活性剤が式（ＸｉまたはＸｉｉ）のキノロンまたは式（ＸＸまたはＸＸａ）のＮＳＡＩＤである場合、薬物およびリンカーＺは、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、または（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基などのエステルを形成する。したがって、式（ＸまたはＸａ）または（ＸＸまたはＸＸａ）において、活性キノロンまたはＮＳＡＩＤは、エステル連結のカルボニル部分を形成するよう、Ｚへ共有連結し、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２はエステル連結のアルコール部分を形成する。エステルは、アルキルエステル連結、アリールエステル連結、（アシルオキシ）アルキルエステル連結、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結、または［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結であってもよい。係る実施形態において、キノロンまたはＮＳＡＩＤは、エステルの酸残基（カルボニル部分）を含むことになり、同時にＺはエステルのアルコール残基を含むことになる。エステル連結基、（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、または［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、または［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基の加水分解または開裂の後、カルボン酸基がキノロンまたはＮＳＡＩＤ上に形成されることになる。無水物は、アルキル無水物連結またはアリール無水物連結であってもよい。係る実施形態において、キノロンまたはＮＳＡＩＤは、エステルの酸残基（カルボニル部分）を含むことになり、同時にＺは無水物の他の酸残基を含むことになる。無水物の加水分解または開裂の後、カルボン酸基がキノロンまたはＮＳＡＩＤ上に、かつＺの部分を形成するアルキルまたはアリール基上に形成されることになる。
【０１９５】
[174]開裂性共有結合の破壊は加水分解的に促進され得（すなわち加水分解開裂）、また水と酸または塩基の存在下で発生し得る。一部の実施形態において、開裂は、開裂プロセスを触媒する、または少なくとも補助する、１つまたは複数の加水分解酵素または他の内因性生体化合物の存在下で発生し得る。例えば、エステル結合は加水分解的に開裂してカルボン酸とアルコールを生じ得る。
【０１９６】
[175]少なくとも、生物活性剤はコンジュゲート自体から放出可能となる。しかし、追って詳述するとおり、ポリマー骨格はインビボまたはインビトロでも生分解し得ることから、ポリマー骨格はより分子量の少ない断片へと分裂し、残存生物活性剤はＺを介して、そのような断片に繋留された状態となる。その場合、生物活性剤はそれでもなお、Ｚから放出または開裂される余力があり、これは引き続きポリマーコンジュゲート自体に付帯する場合もあれば、しない場合もある。
【０１９７】
[176]一部の実施形態において、リンカーは分枝鎖状であってもよい。リンカーが分枝鎖状の場合、２つ以上の放出性生物活性剤がリンカー部分へ付着し得る。
[177]Ｚの要素を形成し得るスペーサー部分のいくつかの具体例として、−Ｏ−、および置換されていてもよい−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲａ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−が挙げられ、Ｒａは上記の定義のとおりである。
【０１９８】
[178]本発明の一形態において、例示的なスペーサー部分として以下が挙げられる：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（例：−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ２〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ５〜６Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ５〜６Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）。
【０１９９】
[179]スペーサー部分の選択は、ポリマー骨格からの生物活性剤の間隔を決定付ける。当業者であれば、立体構造の制約、位相化学および表面化学の評価に基づき、適切なスペーサー部分を選択できると思われる。例えば、大きめの生物活性剤の場合、長めのスペーサー部分を選択することにより、モノマーからの間隔設定を有利に行うことができる。
【０２００】
[180]本発明のポリマーコンジュゲートの実施形態の一部において、生物活性剤（Ｄ）は式（Ｘｉ）またはＸｉｉの（好ましくは、Ａ３がＮである場合、式（Ｘｉ）の）キノロンであり、式中、ＣＯＯＨは酸残基（−Ｃ（Ｏ）−）であり、Ｚは、
（ｉ）  （Ｒ）  −Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｖｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｑ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
から成る群から選択される式のものである。
（式中、
（Ｒ）はポリマー骨格中のＲ基へ結合された連結基の末端を表し、（Ｄ）はキノロン薬物へ結合された連結基の末端を表し
Ａｒは置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素であり、
Ｊは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）−、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ−から成る群から選択され、Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。）
[181]好ましくは、Ｊは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から成る群から選択される。
【０２０１】
[182]好ましいアルキレンは、直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであってもよく、好ましいＣ１〜Ｃ１２アルキレンとしては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）で置換されたＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキレン（好ましくはメチレン）が挙げられる。
【０２０２】
[183]本発明のポリマーコンジュゲートの実施形態の一部において、生物活性剤（Ｄ）は式（ＸＸ）のＮＳＡＩＤであり、式中、１−ＣＯＯＨは、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、または（アシルオキシ）アルキルエステル連結基、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基、または［（アリールオキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基の酸残基（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）であり、Ｚは
（ｉ）  （Ｒ）  −Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｖｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｑ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
から成る群から選択される式のものである。
（式中、
（Ｒ）はポリマー骨格中のＲ基へ結合された連結基の末端を表し、（Ｄ）はＮＳＡＩＤ薬物へ結合された連結基の末端を表し
Ａｒは置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素であり、
Ｊは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）−、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ−から成る群から選択され、Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。）
[184]好ましくは、Ｊは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から成る群から選択される。
【０２０３】
[185]好ましいアルキレンは、直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであってもよく、好ましいＣ１〜Ｃ１２アルキレンとしては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）で置換されたＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキレン（好ましくはメチレン）が挙げられる。
【０２０４】
[186]「芳香族炭化水素」および「ヘテロ芳香族炭化水素」という用語は、ＲとＺの（基「Ａｒ」との関連での）定義を含め、少なくとも１個の芳香族環またはヘテロ芳香族環を含む任意の環系を指す。芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素は場合により、本明細書に記載の１個または複数の置換基に置換され得る。
【０２０５】
[187]芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素は、適切な数の環員を含み得る。一部の実施形態において、芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素は５〜１２個の環員を含む 「環員」という用語は、環系の要素を形成する原子を指す。アリール基の場合、環原子はそれぞれ炭素である。ヘテロ芳香族炭化水素基の場合、環原子のうち１個または複数がヘテロ原子である。ヘテロ原子の例としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＳｅ、特にＯ、ＮおよびＳが挙げられる。ヘテロ芳香族炭化水素基中に２つ以上のヘテロ原子が存在する場合、これらのヘテロ原子は同一であるか、または出現する毎に異なってもよい。
【０２０６】
[188]適切な芳香族炭化水素は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イデニル、アズレニルなどから成る群から選択され得る。
[189]適切なヘテロ芳香族炭化水素は、フラニル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサジアゾリニル、トリアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゼニル、インドリル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニルなどから成る群から選択され得る。
【０２０７】
[190]本発明の実施形態の一部において、Ａｒは置換されていてもよいＣ５〜１２芳香族炭化水素である。一部の実施形態において、Ａｒは置換されていてもよいフェニル（Ｃ６芳香族炭化水素）である。特定の実施形態において、Ａｒはパラ置換フェニルまたはメタ置換フェニルである。特定の実施形態において、Ａｒは置換されていてもよいピリジル（Ｃ５ヘテロ芳香族）である。
【０２０８】
[191]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの実施形態の一部において、生物活性剤（式（Ｉ）のＤまたは式（ＩＩ）のＤ１、Ｄ２）がＣＯＯＨを介してポリマー骨格へ連結されたキノロンまたはＮＳＡＩＤである場合、連結基（式（Ｉ）のＺおよび式（ＩＩ）のＺ１、Ｚ２）は
（Ｒ）  −Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
から成る群から選択される式のものである。
【０２０９】
[192]一実施形態において、キノロンがＣＯＯＨを介してポリマー骨格へ連結される場合、Ｚは−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２１０】
[193]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの実施形態の一部において、生物活性剤（Ｄ）が、ＣＯＯＨを介してポリマー骨格へ連結されたフルオロキノロンである場合、Ｚは
（Ｒ）  −Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
から成る群から選択される式のものである。
【０２１１】
[194]一実施形態において、フルオロキノロンがＣＯＯＨを介してポリマー骨格へ連結される場合、Ｚは−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２１２】
[195]好ましい実施形態は、アルキル、アセタール（ａｃｔｅｔａｌ）の場合である。
[196]さらに好ましい実施形態は、アリール、特にＰＨＢ、ＭＨＢ、およびピリドキシンの場合である。
【０２１３】
[197]本発明のコンジュゲートは、式（Ｉ）または（Ｉｂ）の部分に加え、リンカーセグメントを、ポリマー骨格構造の要素として含む。リンカーセグメントは、式（Ｉ）または（Ｉｂ）の１つまたは複数の部分へカップリングされ得る。式（Ｉ）または（Ｉｂ）の部分への結合は個別に、トリアゾール部分を介して発生する。したがって、存在する場合、リンカーセグメントはコンジュゲートにおける式（Ｉ）または（Ｉｂ）の部分の間隔を空ける目的で使用され得る。
【０２１４】
[198]本明細書で使用する「リンカーセグメント」という用語は、一般的に二価であるセグメントを指す。
[199]リンカーセグメントの存在は有利となり得るが、これはコンジュゲートの物理的特性を、所望のリンカーセグメントの選択によって調節できるようにする結果、特定の用途に合わせたマクロ分子の提供手段となるからである。例えば、適切なリンカーセグメントの選択を通じて、コンジュゲートのポリマー骨格へ硬質セグメントおよび／または軟質セグメントを取り込むことができる。
【０２１５】
[200]リンカーセグメントは、ペンダント状態の生物活性剤を含むモノマーとリンカー部分を含むコモノマーとの重合により、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格へ取り込むことができる。係る実施形態において、リンカーセグメントはコモノマーのリンカー部分から誘導され得る。
【０２１６】
[201]一部の実施形態において、リンカーセグメントは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいポリマーリンカーセグメントおよびこれらの組み合わせから成る群から選択され得る。
【０２１７】
[202]置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素リンカーセグメントは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から選択され得る。脂肪族炭化水素は、飽和または未飽和の炭化水素であってもよい。置換されていてもよい脂肪族炭化水素リンカーセグメントは、脂肪酸（例：酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸およびカプロン酸）、糖アルコール（例：キシリトールおよびマンニトール）およびアミノ酸（例：グルタミン酸およびリシン）から誘導され得る。
【０２１８】
[203]置換されていてもよいカルボシクリルリンカーセグメントは、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の炭素環員を含み得る。
[204]置換されていてもよいヘテロシクリルリンカーセグメントは、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の環員、および１個、２個、３個または４個以上のヘテロ原子を、環の要素として含み得る。ヘテロ原子は独立に、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択され得る。
【０２１９】
[205]置換されていてもよいアリールリンカーセグメントは、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の炭素環員および少なくとも１つの不飽和を含み得る。
[206]置換されていてもよいヘテロアリールリンカーセグメントは、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の環員、および１個、２個、３個または４個以上のヘテロ原子を、環の要素として含み得る。ヘテロ原子は独立に、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択され得る。ヘテロアリールリンカーセグメントも、少なくとも１つの不飽和を含む。
【０２２０】
[207]置換されていてもよいポリマーリンカーセグメントは、適切な任意のポリマーまたはコポリマーを含み得る。一部の実施形態において、ポリマーは生体適合性および／または生分解性であることが望ましい場合がある。当業者であれば、適切な生体適合性および／または生分解性のポリマーを選択できると思われる。典型的な生体適合性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーから選択され得る。コポリマーの例としてポリ（エーテル−エステル）、ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）、ポリ（エステル−アミド）などが挙げられる。好ましい生体適合性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーである。
【０２２１】
[208]例示的なポリエーテルとしてＣ２〜Ｃ４アルキレンジオール、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２２２】
[209]例示的なポリエステルとしてポリカプロラクトン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸−グリコール酸コポリマー）が挙げられる。
[210]一形態において、ポリマーリンカーセグメントは生分解性ポリマーを含み得る。適切な生分解性ポリマーは、エステル、アミド、ウレタン（カルバメート）、尿素およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも１つの生分解性部分、好ましくはエステルまたはウレタン部分を含み得る。ポリマーリンカーセグメントに使用される生分解性ポリマーは、係る部分の組み合わせを有し得る。
【０２２３】
[211]リンカーセグメントは、コンジュゲートの特性を修正し、生物活性剤放出に影響を及ぼし得る。例えば、ポリエーテルリンカーセグメント（例：ポリエチレングリコール）は、コンジュゲートの親水性を高め得る。理論に制限されることを望まないが、親水性セグメントをポリマー骨格の要素として含むコンジュゲートは、生物活性剤の放出を促進し得ると考えられている。これは、より迅速な生物活性剤放出が望まれる場合に有利となり得る。逆に、疎水性セグメントをポリマー骨格の要素として含むコンジュゲートは、生物活性剤の放出を遅延させ得る。疎水性セグメントは、疎水性ポリマーリンカー（例：ポリカプロラクトン連結部分）をコンジュゲートへ取り込むことによって導入することができる。
【０２２４】
[212]一連の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートはポリエーテルセグメントをポリマー骨格の要素として含む。ポリエーテルセグメントは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から誘導され得る。一部の実施形態において、ポリエーテルセグメントは、分子量の範囲が約２００〜１０，０００、好ましくは約２００〜３，０００であるＰＥＧから誘導される。
【０２２５】
[213]ポリエーテルセグメントは、ポリエーテルを含むリンカーＬを提供することによって式（Ｖ）のモノマーに取り込まれていてもよく、ポリエーテルは、ｎが１のとき、直鎖状であってもよく、またはｎが２以上のとき、分枝鎖状であり、かつ３個以上の末端基「Ａ」を含んでいてもよい。選択肢は、式ＶａおよびＶｂを参照しながら後述する。式中、基は、ＰＥＧなどのポリエーテルであってもよい。
【０２２６】
[214]一部の実施形態において、ポリマー骨格中のトリアゾール部分は、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの特性に影響を及ぼす硬質セグメントを含み得る。
[215]一部の実施形態において、本発明の１つまたは複数の実施形態のポリマー−生物活性剤コンジュゲートが生分解性であることが望ましい場合がある。
【０２２７】
[216]本発明の文脈において、「生分解性」は、生理学的条件下または生物環境において、時間の経過に伴ってポリマーが実質的分解を受けることを意味する。言い換えれば、ポリマーは、物理的分解と対照的に、生物環境中（例：対象の体内または血液や組織など生物材料と接触する状態）での化学的分解による破壊（すなわち分子量の減少）を起こしやすい分子構造を有する。係る化学的分解は典型的に、ポリマーの分子構造の要素を形成する、不安定または生分解性の部分の加水分解を介して発生する。
【０２２８】
[217]ポリマー骨格中に生分解性ポリマーリンカーセグメントが存在すると、本発明のポリマーコンジュゲートが生分解性となり得る。
[218]ポリマー骨格中に存在する不安定または開裂性の官能基も分解を起こしやすく、ポリマーコンジュゲートの浸食後に分子量が低下した断片の発生に繋がり得る。
【０２２９】
[219]本発明の生分解性ポリマーコンジュゲートは、分解性基の組み合わせを含み得る。例えば、コンジュゲートは生分解性ポリマーリンカーの他、開裂性官能基も、ポリマー骨格の要素として含み得る。
【０２３０】
[220]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）
【０２３１】
【化２１】
2018532717.tif 000038
【０２３２】
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
ＤはキノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される生物活性剤である。）
のモノマーを相補的官能性を有する少なくとも１つのモノマーと反応させることによって形成され得る。
【０２３３】
[221]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）
【０２３４】
【化２２】
2018532717.tif 000039
【０２３５】
（式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ、ＺおよびＤは本明細書にて定義のとおりである。）
の少なくとも１つのモノマーを相補的官能性を有する１つのモノマーと反応させることによって形成され得る。
【０２３６】
[222]式（ＩＶ）のモノマーにおいて、基Ｑ、Ｒ、ＺおよびＤは、係る基について本明細書に記載の部分のいずれか１つから選択され得る。
[223]一連の実施形態において、相補的官能性のモノマーは下記の式（Ｖ）のモノマーであってもよい。
【０２３７】
【化２３】
2018532717.tif 000040
【０２３８】
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はＸの末端官能基に対して相補的であり、
Ｌは置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは１以上の整数である。）
[224]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは式（Ｖ）のモノマーと共に形成され、Ｌは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含むリンカー基である。
【０２３９】
[225]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｌは生分解性ポリマーを含む。生分解性ポリマーは、エステル部分、アミド部分、ウレタン部分、尿素部分、およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも１つの生分解性部分を含み得る。
【０２４０】
[226]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｌは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、およびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む。
【０２４１】
[227]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｌは、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素、および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む。
[228]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、ｎは１または２である。
【０２４２】
[229]別の実施形態において、相補的官能性のモノマーは下記の式（ＩＶ）のさらなるモノマーであってもよい。係る実施形態において、式（ＩＶ）の少なくとも２つのモノマーは一緒に反応し得るが、式（ＩＶ）のモノマーが相補的末端官能性を有することが前提である。
【０２４３】
[230]一部の実施形態において、式（ＩＶ）の、相補的末端官能性を有するモノマーは、同一官能性であってもよい。つまり、コモノマーはそれぞれ、１種類の末端官能基を含み得る。コモノマーの末端官能基は相補的で、相互に反応してトリアゾール部分を形成する能力を有することになる。例えば、式（ＩＶ）の１つのコモノマーはアルキン官能性を含む末端官能基を含み得る一方、式（ＩＶ）の他のコモノマーはアジド官能性を含む末端官能基を含む。これらのコモノマーは、適切な条件下で共重合され、ポリマー骨格中にトリアゾール部分を有するポリマーコンジュゲートを形成することができると思われる。
【０２４４】
[231]共重合によりポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成する能力のある、式（ＩＶ）の相補的モノマーの例が下記の式（ＩＶａ）と式（ＩＶｂ）に示されている。
【０２４５】
【化２４】
2018532717.tif 000041
【０２４６】
（式中、
Ａｌｋはアルキン官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ１は開裂性連結基であり、
Ｄ１はキノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される生物活性剤である。）
【０２４７】
【化２５】
2018532717.tif 000042
【０２４８】
（式中、
Ａｚはアジド官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ２は開裂性連結基であり、
Ｄ２はキノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される生物活性剤である。）
[232]当業者であれば、式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）においてＡｌｋとＡｚで表される末端官能基は反転し得ることを理解すると思われる。つまり、一部の実施形態において、基Ａｚが式（ＩＶａ）に存在し、基Ａｌｋが式（ＩＶｂ）に存在する場合もある。
【０２４９】
[233]式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のコモノマー上でＡｌｋとＡｚで表される末端官能基は、反応してトリアゾール部分を生成し得る。トリアゾール部分は、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＸ）のものであってもよい。
【０２５０】
[234]式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のモノマーの共重合から生産される、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、本明細書に記載の式（Ｉｂ）の部分を含み得る。式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のモノマーは、相互にモル比１：１で反応し得る。
【０２５１】
[235]本明細書に記載の式において、Ａｌｋで表される末端官能基は、アルキン官能性を含む直鎖状の脂肪族基または脂環式基であってもよい。脂環式末端官能基は、４〜１２個の環員、好ましくは７〜８個の環員を含み得る。末端官能基を含有する脂環式アルキンは、歪み促進型、無触媒でのアジドとの環状付加反応によるトリアゾール部分の形成において有利となり得る。
【０２５２】
[236]本発明のポリマーコンジュゲート調製に使用され得る式（ＩＶａ）の式のモノマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の構造（ＩＶａｉ）および（ＩＶａｉｉ）のうち１つを有していてもよく、その場合、アルキン官能性は、末端アルキンまたは内部アルキンとしての末端官能基の要素である。
【０２５３】
【化２６】
2018532717.tif 000043
【０２５４】
[237]本発明のポリマーコンジュゲート調製に使用され得る式（ＩＶｂ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の構造（ＩＶｂｉ）を有し得る。
【０２５５】
【化２７】
2018532717.tif 000044
【０２５６】
[238]式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のモノマーにおいて、基ＱおよびＲは独立に、出現する毎に、係る基について本明細書に記載の部分のいずれか１つから選択され得る。
[239]式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のモノマーにおいて、基Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じであるか、または異なってもよい。Ｚ１とＺ２はそれぞれ独立に、Ｚについて本明細書に記載の基のいずれか１つから選択され得る。
【０２５７】
[240]式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のモノマーにおいて、基Ｄ１とＤ２はそれぞれ生物活性剤であり、これらは同じであるか、または異なってもよい。Ｄ１とＤ２はそれぞれ独立に、Ｄについて本明細書に記載の基のいずれか１つから選択され得る。
【０２５８】
[241]一部の実施形態において、相補的末端官能性を有する式（ＩＶ）のモノマーは、ヘテロ官能性で、少なくとも２個の異なる種類の末端官能基を含み得る。異なるモノマー上の末端官能基は相補的で、相互に反応してトリアゾール部分を生成する能力を有することになる。トリアゾール部分は、トリアゾール部分について本明細書に記載の式のいずれかから選択され得る。ヘテロ官能性モノマーは、適切な条件下で自己と重合（単独重合）または別の相補的官能性モノマーと重合（共重合）して、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成し得る。
【０２５９】
[242]重合によりポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成し得る、式（ＩＶ）のモノマーの例が下記の式（ＩＶｃ）に示されている。
【０２６０】
【化２８】
2018532717.tif 000045
【０２６１】
（式中、
Ａｌｋはアルキン官能性を含む末端官能基を表し、
Ａｚはアジド官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
ＤはキノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される生物活性剤である。）
[243]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に使用されるモノマーに応じて、一部の実施形態において本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の反復単位を含み得る。
【０２６２】
【化２９】
2018532717.tif 000046
【０２６３】
（（ＶＩａ）と（ＶＩｂ）において、Ｔ、Ｑ、Ｒ、Ｚ、ＤおよびＬは本明細書にて定義のとおりである。）
[244]式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の反復単位は、式（ＩＶ）のモノマーが式（Ｖ）の相補的モノマーと反応するときに発生し得る。
【０２６４】
[245]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＶＩｃ）の反復単位を含み得る。
【０２６５】
【化３０】
2018532717.tif 000047
【０２６６】
（式中、Ｔ、Ｑ、Ｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｄ１およびＤ２は本明細書にて定義のとおりである。）
[246]式（ＶＩｃ）の反復単位は、式（ＩＶ）の２つの相補的モノマーが一緒に反応するときに発生し得る。
【０２６７】
[247]生物活性剤がペンダント状態で付着しているモノマーを、本明細書ではモノマー−生物活性剤コンジュゲートと呼ぶ。モノマー−生物活性剤コンジュゲートの一例が、上記の式（ＩＶ）に記載されている。
【０２６８】
[248]別の態様において、本発明は下記の式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲートを提供する。
【０２６９】
【化３１】
2018532717.tif 000048
【０２７０】
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
ＤはキノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される生物活性剤である。）
[249]式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲートにおいて、各Ｘは、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表す。Ｘ中の末端官能基は、同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。末端官能基（Ｘ）が同じである場合、モノマーは一般的にジアジドまたはジアルキニルのモノマーとなる。
【０２７１】
[250]当該技術分野の当業者であれば、「アルキン」および「アジド」は下記の構造を表すことを理解すると思われる。
アルキン：
【０２７２】
【化３２】
2018532717.tif 000049
【０２７３】
アジド：
【０２７４】
【化３３】
2018532717.tif 000050
【０２７５】
[251]一連の実施形態において、Ｘで表される末端官能基は、アルキン官能性を含む、置換されていてもよい直鎖状脂肪族を含み得る。係る実施形態において、Ｘはアルキン官能性を末端アルキンとして含み得る。一連の実施形態において、基Ｘは末端アルキン官能性を含む。末端アルキン官能性は、以下のとおり表される構造を有し得る。
【０２７６】
【化３４】
2018532717.tif 000051
【０２７７】
[252]一連の実施形態において、Ｘで表される末端官能基は、アルキン官能性を含む、置換されていてもよい環状基を含む。係る実施形態において、アルキン官能性は、環状基の環状構造の要素を形成することになるため、内部アルキンとみなされ得る。内部アルキンは、以下のとおり表される構造を有し得る。
【０２７８】
【化３５】
2018532717.tif 000052
【０２７９】
[253]環状基に含有される内部アルキンは、環状付加反応へ参加するために、環状構造上に存在する１個または複数の置換基（例：電子求引基）の存在により、もしくは環状構造内の環歪みを手段として、活性化され得る。
【０２８０】
[254]
一連の実施形態において、アルキン官能性を含む置換されていてもよい環状基をＸが含む場合、この基は下記の式（ＸＶ）の構造を有し得る。
【０２８１】
【化３６】
2018532717.tif 000053
【０２８２】
（式中、
各Ｍは環原子であり、また独立に、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から成る群から選択され、ただし少なくとも３個のＭが炭素であることを前提とし、
ｐは１、２または３、好ましくは２である。）
[255]一実施形態において、ｐは１であり、また少なくとも１個のＭはＮ、ＯおよびＳから成る群から選択され、好ましくはＳである。
【０２８３】
[256]別の実施形態において、ｐは２であり、また各Ｍは炭素（Ｃ）であるか、または少なくとも１個のＭはＮ、ＯおよびＳから成る群から選択され、好ましくはＳである。
[257]別の実施形態において、ｐは３であり、各Ｍは炭素（Ｃ）である。
【０２８４】
[258]式（ＸＶ）に存在し得る任意の置換基は、ヒドロキシ（−ＯＨ）、−Ｏアルキル、アルキル、ハロ（好ましくはフルオロ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され得る。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの置換基はそれぞれ独立に、３〜６個の環原子を含んでいてもよく、また環状基に融合されてもよい。任意の置換基を、環状基のどの環原子に配置してもよい。好適な一実施形態において、１個または複数の任意の置換基は、アルキン官能性に対してオルトの環原子の位置にある。
【０２８５】
[259]一連の実施形態において、Ｘは下記の式ＸＶＩのシクロアルキンを含む。
【０２８６】
【化３７】
2018532717.tif 000054
【０２８７】
（式中、シクロアルキンは炭素から選択される７〜９個の構成環員を含み、また場合により硫黄および基Ｎ−Ｒｔ（Ｒｔは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは基（Ｑ）である）から選択される１個または２個のヘテロ原子団を含み、また環は場合により
ヒドロキシ（好ましくは０〜２個のヒドロキシ）、
オキソ（すなわち＝Ｏ）（好ましくは０個または１個のオキソ）、
ハロ（好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択される０〜２個のハロ、最も好ましくはフルオロ）、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（好ましくは０〜２個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ）、および
７〜９構成員の前記環と融合された環（前記融合環は、前記７〜９員環と融合され、ベンゼン、シクロプロパノンおよびシクロプロパンから選択される０〜３個の環を含む）
（融合されたベンゼン環およびシクロプロパン環は場合によりさらに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択され、最も好ましくはフルオロである０〜２個のハロ）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選択される１〜３個の置換基に置換される、
また窒素および炭素から選択される少なくとも１個の環員はＱへ結合される。）
から成る群から選択される少なくとも１個の置換基に置換される。）
[260]本明細書にて定義の式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）に存在する部分「Ｑ」は、出現する毎に、存在する場合もあれば存在しない場合もある。存在する場合、Ｑは連結基を表し、また出現する毎に、独立に選択される。式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）に存在し得るＱの例については後述する。
【０２８８】
[261]式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の実施例の一部において、２個のＱが存在し、各Ｑが基「Ｒ」へ付着する。式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の他の実施例において、１個のＱが存在し、１個のＱが不存在である。
【０２８９】
[262]一連の実施形態において、本明細書にて定義の式に存在する連結基Ｑは、連結部分を含み得る。一部の実施形態において、連結部分は、置換されていてもよい脂肪族部分であってもよい。適切な脂肪族連結部分は、飽和状態のＣ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族部分から選択され得る。脂肪族部分は場合により１個または複数の置換基に置換され得る。
【０２９０】
[263]本明細書に記載のモノマー−生物活性剤コンジュゲートにおいて、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基へ結合された連結基Ｑの存在は、末端官能基周囲における立体的込み合いの低減により、モノマーの重合を推進し得る。
【０２９１】
[264]一部の実施形態において、式（ＩＶ）のモノマー中、各Ｑ−Ｘは下記の式（ＶＩＩ）の基である。
【０２９２】
【化３８】
2018532717.tif 000055
【０２９３】
（式中、
Ｘはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
ｍは０〜１０の範囲の整数である。）
[265]式（ＶＩＩ）の実施形態の一部において、ｍは１〜５の範囲の整数である。
【０２９４】
[266]一部の実施形態において、本明細書にて定義の式に存在する連結基Ｑは、官能基を含み得る。この官能基は、連結部分に加わる形で存在し得る。このように、連結部分と官能基が一緒になって、連結基Ｑを形成する。
【０２９５】
[267]一連の実施形態において、Ｑは、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から選択される官能基を含む。
[268]一部の実施形態において、連結基Ｑは下記の式（ＶＩＩＩ）で表され得る。
【０２９６】
【化３９】
2018532717.tif 000056
【０２９７】
（式中、
Ｙは官能基を表し、
Ｍは連結部分を表す。）
[269]一実施形態において、Ｍは、置換されていてもよい脂肪族連結部分であってもよい。
【０２９８】
[270]式（ＩＶ）のモノマーにおいて、Ｑが官能基を含む場合、基Ｑ−Ｘは下記の式（ＶＩＩＩａ）で表され得る。
【０２９９】
【化４０】
2018532717.tif 000057
【０３００】
（式中、
Ｙは官能基であり、
Ｍは連結部分であり、
Ｘはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基である。）
[271]一部の実施形態において、Ｍは、置換されていてもよい、飽和状態のＣ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族連結部分である。
【０３０１】
[272]一部の実施形態において、式（ＩＶ）のモノマーにおける基Ｑ−Ｘは下記の式（ＶＩＩＩｂ）で表され得る。
【０３０２】
【化４１】
2018532717.tif 000058
【０３０３】
（式中、
Ｙは官能基であり、
Ｘはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
ｍは０〜１０の範囲の整数である。）
[273]式（ＶＩＩＩｂ）の実施形態の一部において、ｍは１〜５の範囲の整数である。
【０３０４】
[274]式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）においてＹで表される官能基は、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から選択され得る。
【０３０５】
[275]一部の実施形態において、式（ＩＶ）のモノマー中にＱが存在し、各Ｑ−Ｘは独立に、下記の群から選択される。
【０３０６】
【化４２】
2018532717.tif 000059
【０３０７】
[276]連結基Ｑを有するモノマー−生物活性剤コンジュゲートが本発明のポリマーコンジュゲートの調製に使用される場合、連結基Ｑはポリマー骨格へ取り込まれる。したがって、Ｑ中に存在するどの連結部分および官能基も、ポリマーコンジュゲートの骨格要素となる。
【０３０８】
[277]アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルなどの官能基（本明細書にて定義の式においてＹで表される）をＱが含む場合、係る官能基は全体に開裂性官能基となり、また係る基を含むモノマー−生物活性剤コンジュゲートがポリマーコンジュゲートの形成に使用される場合、ポリマー骨格中の浸食点または分解点を提供し得る。ポリマー骨格中の官能基から誘導される開裂性基の存在は、ポリマーコンジュゲートの破壊を推進する結果、分子量が低下した断片の形成を可能にし得る。
【０３０９】
[278]本明細書にて定義の式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）に存在する部分「Ｒ」は、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を表す。一部の実施形態において、炭化水素は１〜１２個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子もしくは２個または３個の炭素原子を有し得る。炭化水素は部分的または完全に飽和状態の場合もあれば未飽和状態（芳香族部分を含む）の場合もある。Ｒの具体例は、下記の構造のうち１つを有する部分を含む。
【０３１０】
【化４３】
2018532717.tif 000060
【０３１１】
[279]当業者であれば、部分「Ｒ」を含むモノマー−生物活性剤コンジュゲートの重合によりポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成させる場合、Ｒがコンジュゲートのポリマー骨格の部分になることを理解すると思われる。
【０３１２】
[280]式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲート中に存在する部分「Ｚ」は、本明細書に記載の開裂性連結基を表す。
[281]式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲート中に存在する部分「Ｄ」は、本明細書に記載の放出性生物活性剤を表す。生物活性剤はモノマーへコンジュゲートされる過程で放出性であるが、生物活性剤はモノマー−生物活性剤コンジュゲートがポリマーコンジュゲートを形成するために反応した後に限り放出されるよう意図されているという点が理解されると思われる。
【０３１３】
[282]カルボン酸を介して連結されたペンダント状態のコンジュゲートされた生物活性剤としてキノロンを含むジアルキニルモノマーコンジュゲートの例を以下に示す。
【０３１４】
【化４４】
2018532717.tif 000061
【０３１５】
[283]カルボン酸を介して連結されたペンダント状態のコンジュゲートされた生物活性剤としてキノロンを含むジアルキニルモノマーコンジュゲート中間体の例を以下に示す。
【０３１６】
【化４５】
2018532717.tif 000062
【０３１７】
[284]１−カルボン酸基を介して連結されたペンダント状態のコンジュゲートされた生物活性剤としてＮＳＡＩＤを含む、ジアルキン、ジアジドおよびアジド／アルキンのモノマーコンジュゲートの例を以下に示す。
【０３１８】
【化４６】
2018532717.tif 000063
【０３１９】
[285]本発明のモノマー−生物活性剤コンジュゲートは、前駆体化合物を含有する適切に官能化されたアルキンまたはアジドへの生物活性剤の共有結合によって調製することができる。本発明のモノマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に使用され得るアルキン前駆体化合物の例を以下に示す。
【０３２０】
【化４７−１】
2018532717.tif 000064
【０３２１】
【化４７−２】
2018532717.tif 000065
【０３２２】
[286]上記のジアルキン化合物において、ヒドロキシルの官能基は、生物活性剤中の相補的官能基（特に酸または酸誘導体）と共有反応して、生物活性剤がジアルキン化合物へカップリングされる結果、クリック化学反応に参加し得るモノマー−生物活性剤コンジュゲートを生成することを可能にする能力がある。得られたモノマーにおいて、形成されたエステル基は、ジアルキン由来のアルコール部分および生物活性剤由来のアシル部分（Ｃ（Ｏ））を含む。当該技術分野の当業者であれば、上記化合物における１つまたは複数のアルキン官能性はアジド官能基に置き換えられ得ることを理解すると思われる。
【０３２３】
[287]一連の実施形態において、式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲートは、好ましくはジアルキンモノマーである。したがって、式（ＩＶ）における基Ｘはそれぞれ、アルキン官能性を含む末端官能基である。アルキン官能性を含む末端官能基を含むモノマー−生物活性剤コンジュゲートが好適であるが、係るモノマー−生物活性剤は、対応するジアジドに比べ、より安全に処理できるからである。
【０３２４】
[288]前述のとおり、一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）の少なくとも１つのモノマーを、前述の式（Ｖ）の少なくとも１つのモノマーと重合させることによって得られる。
【０３２５】
[289]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）
【０３２６】
【化４８】
2018532717.tif 000066
【０３２７】
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
ＤはキノロンおよびＮＳＡＩＤから成る群から選択される生物活性剤である。）
の少なくとも１つのモノマーと、下記の式（Ｖ）
【０３２８】
【化４９】
2018532717.tif 000067
【０３２９】
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はＸの末端官能基に対して相補的であり、
Ｌは置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは１以上の整数である。）
の少なくとも１つのモノマーとのコポリマーである。
【０３３０】
[290]式（Ｖ）における基Ａ、Ｌおよびｎについては追って詳述する。
[291]式（ＩＶ）のモノマー上の末端官能基（Ｘ）と式（Ｖ）のモノマー上の相補的末端官能基との間での共有反応は、トリアゾール部分を生成する。トリアゾール部分は、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＸ）のものであってもよい。好ましくは、トリアゾール部分は本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）で表される１，４−位置異性体、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）で表される１，５−位置異性体である。当業者であれば、１，４−位置異性体はモノマーの反応過程で銅触媒を使用して形成することができ、１，５−位置異性体はモノマーの反応過程でルテニウム触媒を使用して形成することができる、という点を理解すると思われる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７（４６）、１５９９８〜１５９９９頁、Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｋｙｎｅｓ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｚｉｄｅｓ、Ｚｈａｎｇ他、Ｂｏｒｅｎ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００８；１３０：８９２３〜８９３０頁）。
【０３３１】
[292]トリアゾールは、金属を使用しない、歪み促進型アジド−アルキン環状付加（ＳＰＡＡＣ）の使用を通じて形成することもでき、この場合、触媒は不要である。ＳＰＡＡＣの位置化学が混合され、１，４−置換１，２，３−トリアゾールと１，５−置換１，２，３−トリアゾールの双方が形成される。シクロアルキンおよびヘテロ環式アルキン化合物の調製、ならびにＳＰＡＡＣクリック化学におけるこれらの使用は、以下をはじめ多数の文献に記載されている。
Ｊｅｗｅｔｔ他、「Ｃｕ−ｆｒｅｅ  ｃｌｉｃｋ  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．、２０１０、３９、１２７２〜１２７９頁。
Ｂａｓｋｉｎ他、「Ｃｏｐｐｅｒ−Ｆｒｅｅ  Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｔａｇｇｉｎｇ  Ａｚｉｄｅｓ」、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、第４３巻、第１号、２０１０、１５〜２３頁。
Ｒｅｃｅｒ他、「Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｅｙｏｎｄ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００９、４８、４９００〜４９０８頁。
Ａｌｍｅｉｄａ他、「Ｔｈｉａｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｐｐｅｒ−ｆｒｅｅ  ｃｌｉｃｋ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．編、２０１２、５１、２４４３〜２４４７頁。
Ｓｌｅｔｔｅｎ他、「Ａｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ａｚａｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ  ｆｏｒ  Ｃｕ−Ｆｒｅｅ  Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｏｒｇ．Ｌｅｔ.、第１０巻、第１４号、２００９、３０９７〜３０９９頁。
【０３３２】
[293]これらの文献に記載の方法および化合物は、過度の実験を行わず、広範な置換基を有する式ＸＶＩのシクロアルキンの調製に使用することができる。本発明の方法は、式ＩＶに記載のようなトリアゾール単位を有する式ＩＸの多様なポリマーを提供する目的で使用することができる。トリアゾールを形成する共重合反応が多くの場合、触媒不要で発生し得るという点が、この実施形態の利点である。
【０３３３】
[294]式（ＩＶ）と（Ｖ）のモノマーは、相互にモル比１：１で反応し得る。一部の実施形態において、アルキニル官能性を有する末端官能基を含むモノマーについて、モル過剰を有することが望ましい場合がある。理論に制限されることを望まないが、官能基を含有するアジドは生物環境にとって有毒となり得ると考えられている。結果として、コンジュゲートを調製するためのアルキニル官能基を含むモノマーにおけるモル過剰の使用は、未反応の残存アジド官能基がコンジュゲートの構造中に残留しないことの確保に役立ち得る。
【０３３４】
[295]式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ａは、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表す。部分「Ａ」の末端官能基中に存在するアジドまたはアルキンの官能性は、式（ＩＶ）におけるＸの末端官能基中に存在するアジドまたはアルキンの官能性に対して相補的であるため、ＡとＸの官能基がクリック反応条件下で反応すると、トリアゾール部分が形成される。
【０３３５】
[296]式（Ｖ）のモノマーにおいて、ｎは１以上の整数である。一部の実施形態において、ｎは１、２、３、４、５、６、７および８から成る群から選択される整数である。式（Ｖ）のモノマーの一形態において、ｎは１または２である。式（Ｖ）のモノマーは少なくとも２つのＡ部分を含みこれらは同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。
【０３３６】
[297]ｎが１の場合、式（Ｖ）のモノマーは二官能性で、２つのＡ部分を含む。ｎが２以上の場合、式（Ｖ）のモノマーは多官能性で、３つ以上のＡ部分を含む。係る実施形態において、式（Ｖ）のモノマーは分枝鎖状モノマーであってもよい。Ｌが分枝鎖状の場合、３つ以上のＡ部分が存在し得る。式（Ｖ）のモノマーは、少なくとも３個の末端官能基を含む場合、本発明のポリマーコンジュゲート向けの分枝鎖状アーキテクチャを提供する潜在を有する。ｎが３以上のとき、式（Ｖ）のモノマーは、多官能性でありかつ４個以上のＡ部分を含む。係る実施形態において、式（Ｖ）のモノマーは架橋モノマーであってもよい。４個以上のＡ部分が存在していてもよい。少なくとも４個の末端官能基を含む式（Ｖ）のモノマーは、本発明のポリマーコンジュゲート向けの架橋連結アーキテクチャを提供する潜在性を有する。
【０３３７】
[298]本明細書で使用する「末端官能基を含む基」という用語は、基が末端官能基自体を表す実施形態はもとより、末端官能基がより大型の化学基の要素である実施形態も包含する。
【０３３８】
[299]式（Ｖ）における部分「Ｌ」は、置換されていてもよいリンカー基を表す。一部の実施形態において、Ｌは二価基であってもよい。あるいは、Ｌは多価の分枝鎖状基であってもよい。式（ＩＶ）と（Ｖ）のモノマーが共重合すると、Ｌはコンジュゲートのポリマー骨格中でリンカーセグメントを形成する。
【０３３９】
[300]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは式（Ｖ）のモノマーと共に形成され、Ｌは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含むリンカー基である。
【０３４０】
[301]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｌは生分解性ポリマーを含む。生分解性ポリマーは、エステル部分、アミド部分、ウレタン部分、尿素部分、およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも１つの生分解性部分を含み得る。
【０３４１】
[302]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｌは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、およびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む。
【０３４２】
[303]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｌは、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素、および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む。
[304]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、ｎは１、２、または３などの１〜８である。
【０３４３】
[305]式（ＩＶ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｑが存在し、前記Ｑは、アミド官能基、エーテル官能基、エステル官能基、ウレタン官能基、尿素官能基、および炭酸エステル官能基から成る群から選択される官能基を含む。
【０３４４】
[306]式（ＩＶ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｑが存在し、各Ｑ−Ｘは独立に、下記の群から選択される。
【０３４５】
【化５０】
2018532717.tif 000068
【０３４６】
[307]式（ＩＶ）のモノマーの実施形態の一部において、各Ｑ−Ｘは下記の式（ＶＩＩ）の基である。
【０３４７】
【化５１】
2018532717.tif 000069
【０３４８】
（式中、
Ｘはアルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基であり、
ｍは０〜１０の範囲、好ましくは１〜５の範囲の整数である。）
[308]式（ＩＶ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｒは１〜１２個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素である。
【０３４９】
[309]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）のうちの少なくとも１個のモノマーを式（Ｖ）のモノマーと反応させる結果、式（Ｉ）によるトリアゾール含有ポリマー骨格に対して薬物がペンダント状態となるときに形成される。
【０３５０】
[310]発明の一形態において、式（ＩＶ）の２つ以上モノマーを式（Ｖ）のモノマーと反応させる。係る実施形態において、式（ＩＶ）のモノマーは異なる生物活性剤（Ｄ）を含有してもよく、その結果生じるポリマーコンジュゲートは異なる生物活性剤の混合物を含む。異なる生物活性剤は、例えばキノロンとＮＳＡＩＤとの混合物であってもよい。
【０３５１】
[311]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）のモノマーを式（ＩＶ）の相補的モノマーと反応させる結果、式（Ｉｂ）によるトリアゾール含有ポリマー骨格に対して生物活性剤がペンダント状態となるときに形成される。
【０３５２】
[312]一部の実施形態において、Ｌは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいポリマーセグメントおよびこれらの組み合わせから成る群から選択される、リンカー部分を含み得る。
【０３５３】
[313]置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素リンカー部分は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から選択され得る。脂肪族炭化水素は、飽和または未飽和の炭化水素であってもよい。
【０３５４】
[314]置換されていてもよいカルボシクリルリンカー部分は、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の炭素環員を有し得る。
[315]置換されていてもよいヘテロシクリルリンカー部分は、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の環員、および１個、２個、３個または４個以上のヘテロ原子を、環の要素として有し得る。ヘテロ原子は独立に、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択され得る。
【０３５５】
[316]置換されていてもよいアリールリンカー部分は、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の炭素環員および少なくとも１つの不飽和を有し得る。
[317]置換されていてもよいヘテロアリールリンカー部分は、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の環員、および１個、２個、３個または４個以上のヘテロ原子を、環の要素として有し得る。ヘテロ原子は独立に、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択され得る。ヘテロアリールリンカー部分も、少なくとも１つの不飽和を含む。
【０３５６】
[318]置換されていてもよいポリマーリンカー部分は、適切な任意のポリマーまたはコポリマーを含み得る。一部の実施形態において、ポリマー部分は生体適合性および／または生分解性のポリマーを含むことが望ましい場合がある。当業者であれば、適切な生体適合性および／または生分解性のポリマーを選択できると思われる。例示的な生体適合性ポリマーとして、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、およびこれらのコポリマー（例：ポリ（エーテル−エステル）、ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）、ポリ（エステル−アミド）など）が挙げられる。好ましい生体適合性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーである。
【０３５７】
[319]例示的なポリエーテルとしてＣ２〜Ｃ４アルキレンジオール、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０３５８】
[320]例示的なポリエステルとしてポリカプロラクトン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸−グリコール酸コポリマー）が挙げられる。
[321]一形態において、ポリマーリンカー部分は生分解性ポリマーを含み得る。一般的に、生分解性ポリマーは少なくとも１つの生分解性部分を含む。生分解性部分は、エステル、アミド、ウレタンおよびジスルフィド部分から成る群から選択され得る。生分解性ポリマーは、係る部分の組み合わせを含む。当該技術分野の当業者であれば、係る生分解性部分は生物環境または生理環境において分解または開裂の過程を経る可能性があることを理解すると思われる。
【０３５９】
[322]置換されていてもよいポリマーリンカー部分は適切な分子量の部分であってもよく、望ましい分子量はポリマーの種類および特性に依存し得る。一部の実施形態において、Ｌは分子量が１，５００以下のポリマー部分を含む。
【０３６０】
[323]一連の実施形態において、Ｌはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から誘導されたポリエーテルリンカー部分を含む。ポリエーテルセグメントは、適切な分子量のＰＥＧから誘導され得る。一部の実施形態において、ＰＥＧの分子量範囲は約２００〜１０，０００、好ましくは約２００〜約３，０００である。
【０３６１】
[324]より具体的には、Ｌは、分子量が４００ｇ／ｍｏｌ、１，０００ｇ／ｍｏｌ、または３，０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）由来の直鎖状ポリエーテルリンカー部分を含む。Ｌはまた、分子量が４５０ｇ／ｍｏｌ、８００ｇ／ｍｏｌ、１，０００ｇ／ｍｏｌ、２，０００ｇ／ｍｏｌ、または８，０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）由来の３アームまたは４アーム分枝状ポリエーテルリンカー部分も含む。
【０３６２】
[325]一連の実施形態において、Ｌは、エチル−２，６−ビス（（（３−アジドプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエート（ＥＬＤＮ３）などリシンのエチルエステル、リシンのエチルエステルのジ（１−ペンチノール）ウレタン、およびリシンの１−ペンチノールエステルのジ（１−ペンチノール）ウレタンを含む、リシンから誘導されたリンカー部分を含む。
【０３６３】
[326]一部の実施形態において、式（Ｖ）における基「Ｌ」は官能基を含み得る。官能基は、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から選択され得る。係る官能基は一般的に、生物環境中で分解し得る開裂性官能基となる。
【０３６４】
[327]一連の実施形態において、リンカー部分および官能基を含む。
[328]一部の実施形態において、式（Ｖ）のモノマーは下記の式（Ｖａ）の構造を有し得る。
【０３６５】
【化５２】
2018532717.tif 000070
【０３６６】
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基におけるアルキンまたはアジドの官能性は、式（ＩＶ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘのアルキンまたはアジドの官能性に対して相補的であり、
Ｙは官能基を表し、
Ｂは存在していてもいなくてもよく、存在する場合は置換されていてもよいリンカー部分を表し、
ｎは１または２である。）
[329]一部の実施形態において、式（Ｖ）のモノマーは下記の式（Ｖｂ）の構造を有し得る。
【０３６７】
【化５３】
2018532717.tif 000071
【０３６８】
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基におけるアルキンまたはアジドの官能性は、式（ＩＶ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘのアルキンまたはアジドの官能性に対して相補的であり、
Ｙは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、官能基を表し、
Ｂは置換されていてもよいリンカー部分を表し、
ｎは１以上、１〜８など、好ましくは１、２または３である。）
[330]式（Ｖｂ）の実施形態の一部において、Ｂは直鎖状リンカー部分（例：直鎖状脂肪族リンカー部分）を表し、ｎは１以上である。係る実施形態において、Ｂは３個たった２個の−Ｙ−Ａ置換基を含む。
【０３６９】
[331]式（Ｖｂ）の実施形態の一部において、Ｂは分枝鎖状リンカー部分（例：直鎖状脂肪族リンカー部分）を表し、ｎは２または３以上である。係る実施形態において、Ｂは３個または４個以上の−Ｙ−Ａ置換基をそれぞれ含む。
【０３７０】
[332]式（Ｖｂ）の実施形態の一部において、Ｂは置換されていてもよいポリマーリンカー部分を表す。ポリマーリンカー部分は、本明細書に記載の生体適合性および／または生分解性のポリマーを含み得る。一連の実施形態において、Ｂは好ましくはポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、またはこれらのコポリマーを含む。
【０３７１】
[333]式（Ｖｂ）の一連の実施形態において、Ｂはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から誘導されたポリマーリンカー部分である。ポリエチレングリコール部分は、分子量範囲が好ましくは約２００〜１０，０００、より好ましくは約２００〜３，０００である。
【０３７２】
[334]より具体的には、Ｂは、分子量が４００ｇ／ｍｏｌ、１，０００ｇ／ｍｏｌ、または３，０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）由来の直鎖状ポリエーテルリンカー部分を含む。Ｂはまた、分子量が４５０ｇ／ｍｏｌ、８００ｇ／ｍｏｌ、１，０００ｇ／ｍｏｌ、２，０００ｇ／ｍｏｌ、または８，０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）由来の３アームまたは４アーム分枝状ポリエーテルリンカー部分も含む。
【０３７３】
[335]式（Ｖａ）および（Ｖｂ）におけるＹは独立に、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から、好ましくはエステルまたはウレタンの官能基から選択され得る。
【０３７４】
[336]式（Ｖａ）および（Ｖｂ）のモノマーにおいて、部分ＢとＹの組み合わせは一緒になって、式（Ｖ）に記載のとおり、リンカー基Ｌを形成する。
[337]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に使用され得る、式（Ｖ）のモノマーのいくつかの具体例が、表4に示されている。
【０３７５】
【表４−１】
2018532717.tif 000072
【０３７６】
【表４−２】
2018532717.tif 000073
【０３７７】
【表４−３】
2018532717.tif 000074
【０３７８】
[338]表３に記載の構造の一部において、ｎは反復単位数を表し、かつ０および１以上から選択され得る整数であり、同じであるか、または出現する毎に異なってもよい。
[339]式（ＩＶ）のジアルキンモノマーおよび式（Ｖ）のジアジドモノマーで形成される、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの例が、下記のスキーム１に示されている。
【０３７９】
【化５４】
2018532717.tif 000075
【０３８０】
[340]式（ＩＶ）のジアルキンモノマーおよび式（Ｖ）のジアジドモノマーで形成される、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの別の例が、下記のスキーム２に示されている。
【０３８１】
【化５５】
2018532717.tif 000076
【０３８２】
[341]式（ＩＶ）のジアジドモノマーおよび式（Ｖ）のジアルキンモノマーで形成される、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの例が、下記のスキーム３に示されている。
【０３８３】
【化５６】
2018532717.tif 000077
【０３８４】
[342]スキーム４は、本発明の実施形態による、異なる末端官能基を含むコモノマーを異なるクリック化学反応条件下で使用して形成されるポリマー−生物活性剤コンジュゲートの全般的構造の図解である。
【０３８５】
【化５７】
2018532717.tif 000078
【０３８６】
[343]当該分野の当業者であれば、各モノマーの構成成分、例えば式（ＩＶ）の開裂性連結基または式（Ｖ）のモノマーのリンカー基を変えることにより、特定の用途に合わせてポリマー−生物活性剤コンジュゲートの特性を適応させることができると理解すると思われる。
【０３８７】
[344]式Ｖ（これはＶａまたはＶｂなどの形態であってもよい）のモノマー中の整数ｎが２以上（２〜８、２、３、もしくは４、または２もしくは３など）の値を有する実施形態において、モノマーは架橋体（分枝状モノマーとも呼ばれる）であることは理解されるであろう。一部の実施形態において、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つに記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、ｎが２以上である式（Ｖ）を有する少なくとも約３３ｍｏｌ％の係る架橋体モノマーを含む。本実施形態において、架橋間の理論平均分子量（Ｍｃ）は２，０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、理論架橋密度（ν＝１／（２Ｍｃ））は０．５ｍｍｏｌ／ｇ超であることが好ましい。
【０３８８】
[345]本発明のポリマーコンジュゲートは、複数種類の生物活性剤を含有し得る。
[346]本発明のポリマーコンジュゲートは、複数種類のリンカーセグメントをポリマー骨格中に含有し得る。
【０３８９】
[347]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に使用され得るモノマー−生物活性剤コンジュゲートおよびコモノマーのいくつかの具体例を以下に示す。
【０３９０】
【化５８】
2018532717.tif 000079
【０３９１】
[348]前述のとおり、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）の部分を含み得る。式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および（ＶＩｃ）の部分は、式（ＩＶ）のモノマーが相補的官能性のモノマーと重合するときに形成され得る。相補的官能性のモノマーは式（Ｖ）のモノマーであるか、または式（ＩＶ）のさらなるモノマーであってもよい。上記の図解のとおり、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および（ＶＩｃ）の部分はＱを含み、式（ＶＩａ）と（ＶＩｂ）の場合はＬをも含む。
【０３９２】
[349]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、例えば式（ＩＶ）の２つ以上のモノマーコンジュゲートの混合物などモノマーの混合物と、場合により、または付加的に、式（Ｖ）の２つ以上の相補的モノマーの混合物とのコポリマーであってもよい。異なる種類のモノマーの混合物を含むモノマー組成物を使用できれば、ポリマーコンジュゲートの特性を様々な用途に合わせて適応させることが可能となる。例えば、式（ＩＶ）の少なくとも２つの異なるモノマーコンジュゲートの共重合において、モノマーコンジュゲートがキノロンおよび生物活性剤ＤとしてのＮＳＡＩＤを含む場合、キノロンとＮＳＡＩＤの混合物をペンダント状態の生物活性剤として含む、単一のポリマーコンジュゲートの取得が可能となる。
【０３９３】
[350]ＱとＬが官能基を含む場合、本発明のコンジュゲートは、複数の開裂性官能基を有するポリマー骨格を含み得る。開裂性官能基は一般的にポリマー骨格の要素を形成し、これらはトリアゾール部分の片側または両側に位置し得る。したがって、ポリマー骨格中の官能基が開裂すると、本発明のポリマーコンジュゲートの生分解時にトリアゾールを含有する断片が放出され得る。例えば、Ｑおよび／またはＬがエステル官能基を含む場合、ポリマー分解の二次生成物として生じるトリアゾール断片は、エステルの方向に応じてジヒドロキシトリアゾール、二酸トリアゾールまたはヒドロキシル酸トリアゾールとなり得る。
【０３９４】
[351]ポリマー薬物コンジュゲートの利点の１つは、比較的高い割合で生物活性ＮＳＡＩＤおよびまたはキノロンモノマーが含まれることを可能にする点である。例えば、一実施形態において、コンジュゲートは、キノロンコンジュゲートモノマー、ＮＳＡＩＤコンジュゲートモノマー、およびこれらのモノマー混合物から成る群から選択される少なくとも３０ｍｏｌ％の生物活性モノマーを含む。好ましくは、前記生物活性モノマーの割合は、少なくとも４０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも５０ｍｏｌ％である。多くの場合、前記生物活性モノマーを少なくとも約６０ｍｏｌ％にすることができる。本明細書において既に論じられたような架橋剤の使用は、生物活性モノマーの割合を最適化する上で一部の実施形態において有用である。
【０３９５】
[352]本発明はまた、下記の一般式（Ｉ）
【０３９６】
【化５９】
2018532717.tif 000080
【０３９７】
の部分をポリマー骨格要素として含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、下記の式（ＩＶ）
【０３９８】
【化６０】
2018532717.tif 000081
【０３９９】
の少なくとも１つのモノマーを下記の式（Ｖ）
【０４００】
【化６１】
2018532717.tif 000082
【０４０１】
の少なくとも１つの相補的モノマーと、クリック環状付加反応条件下で反応させることによって調製する方法をも提供する。
[353]本発明の実施形態において、クリック環状付加反応は金属によって触媒され得る。例示的な金属として銅（例：Ｃｕ（Ｉ）（Ｃｕ（ＩＩ）とアスコルビン酸からインサイチュで生成され得る）やルテニウム（例：Ｒｕ（ＩＩ））が挙げられる。他に使用され得る金属の例としてＡｇ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、ＲｈおよびＩｒが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、金属を使用しない、歪み促進型アジド−アルキン環状付加（ＳＰＡＡＣ）もある。この実施例では、歪み環へのアルキン官能性の取り込みによってアルキンが活性化されるため、金属触媒は不要である。
【０４０２】
[354]一部の実施形態において、１つまたは複数のさらなるモノマーが、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの合成に採用され得る。使用する場合、１つまたは複数のさらなるモノマーは、例えば可撓性もしくは硬質セグメントまたは軟質セグメントをポリマー骨格へ導入することにより、分子量を増やす、またはポリマー骨格の特性を適応させる形で、鎖延長剤の役割を果たし得る。１つまたは複数のさらなるモノマーをポリマー骨格へ取り込むには、アルキンおよびアジドの官能基から選択される末端官能基を有することが必要となる。末端官能基の性質に応じて、１つまたは複数のさらなるモノマーは、式（ＩＶ）および式（Ｖ）のモノマーから成る群から選択される少なくとも１つのコモノマーと反応できるようになる。
【０４０３】
[355]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの分子量、分枝の度合い（モノマー官能性の制御による）および末端基の官能性を、ある程度、コンジュゲートの合成に使用するモノマーのモル比や官能性の調節によって、制御することができる。
【０４０４】
[356]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製形態に関係なく、ポリマー骨格を構成する反復単位はすべて、トリアゾール部分を介してカップリングされる。
[357]一実施形態において、本発明の方法は、多様な生物活性剤、既知の負荷、ポリマー鎖における生物活性剤の均等な分布、既定の相対割合および既定の相対位置と併せて、生分解性部分の形成を可能にする。
【０４０５】
[358]一部の実施形態において、特にキノロンに関して、ポリマー生成物を高収率で得るために、第１級アミン基および第２級アミン基などの求核基を保護して、副反応を阻害することは有利である。Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）などの好適な保護基、および保護されている求核基であって、反応で生じることを意図されない求核基におけるその使用は、当該技術分野において周知である。この場合に、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ベシフロキサシン、またはこれらの混合物などのキノロンのアミン基を保護してから、モノマーコンジュゲートを形成してもよい。一部の例において、保護基を重合前後に除去し、キノロン−ポリマーコンジュゲートを形成してもよい。除去に関する最適な工程は、過度の実験を行わずに判定してもよい。保護されたモノマー−キノロンコンジュゲートおよび保護されたキノロン−ポリマーは、キノロンポリマーコンジュゲートの調製における有用な中間体である。したがって、さらなる実施形態において、生物活性剤が、Ｂｏｃなどの保護基で保護された第１級アミンまたは第２級アミンなどのアミンを含む、生物活性−ポリマーコンジュゲートおよび生物活性モノマーコンジュゲートが提供される。具体的な例としては、式（Ｉ）、（ＩＩ）のポリマーコンジュゲートおよび式（Ｖ）のモノマーコンジュゲートがあり、式中、Ｄは（特に、Ｄ、Ｄ１、および／またはＤ２がフルオロキノロンなどのキノロンである場合）、Ｂｏｃなどの保護基で保護された第１級アミンまたは第２級アミンを含む。より具体的な例において、Ｄ、Ｄ１、およびＤ２のうちの少なくとも１つはＢｏｃ−モキシフロキサシン、Ｂｏｃ−シプロフロキサシン（ｃｉｐｒａｆｌｏｘａｃｉｎ）、Ｂｏｃ−ガチフロキサシン、Ｂｏｃ−ノルフロキサシン、およびＢｏｃ−ベシフロキサシンから成る群から選択される。
【０４０６】
[359]本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、対象への投与に適するよう（すなわちインビボ用途に適する）、有利に調製することができる。
[360]一実施形態によれば、対象への生物活性剤送達方法であって、本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートの対象への送達を含む、方法が提供される。
【０４０７】
[361]ポリマーコンジュゲートが対象への投与に「適する」状態は、コンジュゲートを対象へ投与しても、アレルギー反応や疾患状態を含め、許容し難い毒性を生じる結果に至らないことを意味する。「対象」という用語は、対象である動物またはヒトを意味する。
【０４０８】
[362]対象へのコンジュゲートの「投与」は、生物活性剤が放出されるよう、組成物が対象へ移送されることを意味する。キノロンおよびＮＳＡＩＤは、緑内障など眼圧上昇を伴う眼疾患の治療での使用を意図しており、ポリマーコンジュゲートは罹患した対象の眼に投与されることが好ましい。目への投与は、前房内投与または結膜下投与が手段となり得る。
【０４０９】
[363]ポリマーコンジュゲートは、楽に投与できるよう、微粒子状のものを医薬的に許容される担体と混合した形態で提供され得る。「医薬的に許容される」とは、担体自体が対象への投与に適していることを意味する。言い換えれば、担体を対象へ投与しても、アレルギー反応や疾患状態を含め、許容し難い毒性を生じる結果に至らないことを意味する。「担体」は、投与前のコンジュゲートが含まれるビヒクルを指す。
【０４１０】
[364]単に指針として、当業者は「医薬的に許容される」という表現を、動物、特にヒトへの使用について、連邦規制機関または州政府から承認されている、もしくは米国薬局方または他の一般に認められている薬局方のリストに記載されている主体と捉えると考えられる。医薬的に許容される適切な担体についてはＭａｒｔｉｎ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、（１９９０）に記載されている。
【０４１１】
[365]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、製品または装置の要素を形成する、またはこれらに組み込まれる、もしくは製品または装置に被覆として塗布され、対象の体内に埋め込まれる場合もある。「埋め込まれる」という表現は、製品または装置が完全に、または部分的に対象の体内へ医学的に導入され、処置後も体内に残るよう意図されていることを意味する。
【０４１２】
[366]適切な、生物活性剤の用量およびポリマーコンジュゲートの適切な投与方式は医師が判断することができ、また特定の治療条件、ポリマー骨格からの薬剤放出率、症状の重篤度の他、対象の全般的な年齢、健康状態および体重にも左右され得る。
【０４１３】
[367]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの形態は、被覆、フィルム、ペレット、カプセル、ファイバー、積層、泡など、要求される用途に応じて適応させることができる。コンジュゲートの形態の違いは、生物活性剤の放出プロファイルを変える要因である。例えば、ポリマーおよび生物活性剤の量は２通りの異なる構造において同じであってもよいが、表面積対容積比、水和率、そして様々な物理的形態または構造からの拡散経路の違いにより、本質的に同じポリマーからでも生物活性剤の放出率が異なってくる結果となり得る。
【０４１４】
[368]用途に合わせたポリマーコンジュゲートの形態の調節、そしてさらに、生物活性剤の放出をさらに制御するための形態の調節は、生物活性剤の放出プロファイルを制御するための純粋な組成的手段やポリマー構造的手段に比べ、付加的利点をもたらす。
【０４１５】
[369]生物活性剤の放出プロファイルを制御するための組成的／構造的手段の例として以下が挙げられる：生物活性剤の負荷の制御、疎水性、可撓性、分解に対する感受性、断片によるポリマー分解自己触媒応力、ポリマーの熱安定性、成形性、成型を補助するポリマーの可溶性などの基準を調節するための他のコモノマーの組成。
【０４１６】
[370]一連の実施形態において、生物活性剤は、持続的生物活性剤送達システムに対応できるよう、ポリマーコンジュゲートから放出され得る。そのような送達システムは、最も単純な形で、例えばペレットまたはもっと複雑な形状など、望ましい形状のポリマーコンジュゲートであってもよい。生理条件下または生物環境中におけるポリマーコンジュゲートの表面接触を促進するため、発泡型製品または基質表面被覆の形で提供することもできる。
【０４１７】
[371]「持続的生物活性剤送達システム」は、生物活性剤がコンジュゲートから長時間にわたり、例えば１０分以上、３０分以上、６０分以上、２時間以上、４時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日以上、５日以上、１０日以上、３０日以上、２か月以上、４か月以上または６か月以上にわたり放出されることを意味する。
【０４１８】
[372]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、高眼圧症を治療するための薬物送達システム、治療用の製品、装置または製剤、および医薬品に組み込むことができる。
【０４１９】
[373]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、１つまたは複数の、他のポリマー（例：生分解性ポリマー）と混合され得る。
[374]本発明は、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む持続的薬物送達システムをも提供する。一実施形態において、持続的薬物送達システムはインプラントの形態であってもよい。持続的薬物送達システムは、キノロンおよび／またはＮＳＡＩＤを持続的期間にわたり、例えば１５日間以上、３０日間以上、４５日間以上、６０日間以上、または９０日間以上にわたり投与することを可能にし得る。持続的薬物送達システムは、長期間にわたる治療レベルの薬物の継続的投与や、薬物治療スケジュールを患者の通院スケジュールに合わせることを可能にすることから、より便利な、キノロンおよび／またはＮＳＡＩＤの投与手段となり得る。
【０４２０】
[375]本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、製品または装置へ組み込む形で形成することができる。製品または装置は、広範な形態で製造することができる。適切には、製品または装置は医療器具、好ましくは眼内インプラントである。本発明によるポリマーコンジュゲートは、標的となるインビトロおよびインビボでの用途向けに、組み込むまたは被覆化することもできる。
【０４２１】
[376]本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、眼への投与に適する製品または装置へ組み込む形で形成することができる。
[377]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、対象の眼内に配置するための固体製品（例：粒子、棒またはペレット）、半固体、変形可能な固体、ゲルまたは液体の形態であってもよい。
【０４２２】
[378]別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、緑内障治療用眼内インプラントを提供する。
[379]一形態において、インプラントは棒状であり、例えば２０〜２３ゲージの針の管腔内に収容することができる。インプラントの外形は０．５ｍｍ未満、好ましくは約０．４ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍと想定される。インプラントの長さは、必要量の薬物を送達できるよう選択することができる。
【０４２３】
[380]インプラントは多種多様な構造形態を取り得る。眼内インプラントは固体、半固体、さらにはゲルであってもよい。固体インプラントは、ガラス転移温度（示差走査熱量法による測定）が３７℃以上の材料を含み、半固体はガラス転移温度が２５〜３７℃以下と想定される。ゲルは、適切な可塑剤を使用してポリマーコンジュゲートを適切に配合することにより形成することができる。一連の実施形態において、インプラントはヒドロゲルであってもよい。
【０４２４】
[381]本発明のさらに別の態様は、対象の眼内に配置するための注射用製品であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、注射用製品を提供する。一形態において、注射用製品は注射用ゲルである。
【０４２５】
[382]眼内インプラントは二成分ポリマー構造であってもよく、この場合、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを二成分構造の外側または内側いずれかの層に組み込むことができると企図される。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを外側の層に組み込む場合、測定された用量を提供する形で行うことができる。加えて、内側のポリマー層は、針経由での送達を可能にする構造的完全性を持たせることが目的となる。加えて、内側のポリマーは、ポリマーコンジュゲート層よりも分解速度が速くなるか、または遅くなるよう設計することができる。これを行うには、インプラントの生物浸食率を変えるとよい。
【０４２６】
[383]棒状インプラント生産手段の可能な例として以下が挙げられる。
・ポリマー−生物活性剤コンジュゲートまたはこれを含有する材料の、成型済み金型経由での溶融押出。
・ポリマー−生物活性剤コンジュゲートおよび他の、外側または内側の層の形成材料の、適切な金型経由での同時二成分押出。
・１つのポリマー層と別のポリマー層の連続上塗り押出。例えば、ＰＬＧＡのコアポリマー繊維を溶融し、これにポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含有するポリマーを上塗りすることができる。
・適切な内側ポリマー担体材料（例：ＰＬＧＡ）を、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含有する溶液で被覆することもできる。
【０４２７】
[384]別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、対象の眼感染症治療用眼内インプラントを提供する。一部の実施形態において、インプラントは、対象の眼内への配置に適する固体、半固体、ゲルまたは液体の形態である。
【０４２８】
[385]さらに別の態様において、本発明は、対象の眼感染症を治療するための医薬品であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、医薬品を提供する。医薬品は眼感染症治療用の眼内インプラントまたは薬物送達システムであってもよい。一形態において、医薬品は、対象の眼内に配置するための固体製品、半固体、変形可能な固体、ゲル（ヒドロゲルを含む）、または液体の形態である。
【０４２９】
[386]本発明のさらに別の態様は、対象の眼内に配置するための注射用製品であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、注射用製品を提供する。一形態において、注射用製品はゲルの形態である。
【０４３０】
[387]別の態様において、片眼または両眼に感染症を罹患した対象における眼感染症治療方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートの、感染症を罹患した眼への投与を含む、方法が提供される。
【０４３１】
[388]一連の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは固体製品に含まれ、該方法は罹患した対象の眼内へのこの製品の埋め込みを含む。一連の実施形態において、該方法は、針の管腔に固体製品を入れ、製品を針から眼内に注入する工程を含む。
【０４３２】
[389]別の態様において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートの、眼感染症治療用医薬品製造における使用が提供される。一連の実施形態において、該医薬品は眼内インプラントの形態である。眼内インプラントは固体製品であり、これは注射用であってもよい。
【０４３３】
[390]本明細書において、「置換されていてもよい」という表現は、ある基が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、アシル基、アラルキル基、アルカリル基、アルクヘテロシクリル基、アルクヘテロアリール基、アルクカルボシクリル基、ハロ基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、ハロアリール基、ハロカルボシクリル基、ハロヘテロシクリル基、ハロヘテロアリール基、ハロアシル基、ハロアリールアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシアルキニル基、ヒドロキシカルボシクリル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシヘテロシクリル基、ヒドロキシヘテロアリール基、ヒドロキシアシル基、ヒドロキシアラルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボシクリル基、アルコキシアリール基、アルコキシヘテロシクリル基、アルコキシヘテロアリール基、アルコキシアシル基、アルコキシアラルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリールオキシ基、カルボシクリルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アシルオキシ基、ハロアルコキシ基、ハロアルケニルオキシ基、ハロアルキニルオキシ基、ハロアリールオキシ基、ハロカルボシクリルオキシ基、ハロアラルキルオキシ基、ハロヘテロアリールオキシ基、ハロヘテロシクリルオキシ基、ハロアシルオキシ基、ニトロ基、ニトロアルキル基、ニトロアルケニル基、ニトロアルキニル基、ニトロアリール基、ニトロヘテロシクリル基、ニトロヘテロアリール基、ニトロカルボシクリル基、ニトロアシル基、ニトロアラルキル基、アミノ（ＮＨ２）基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アラルキルアミノ基、ジアラルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアシルアミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、カルボキシ基、カルボキシエステル基、アミド基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルフェニルオキシ基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、チオ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、カルボシクリルチオ基、ヘテロシクリルチオ基、ヘテロアリールチオ基、アシルチオ基、スルホキシド基、スルホニル基、スルホンアミド基、アミノアルキル基、アミノアルケニル基、アミノアルキニル基、アミノカルボシクリル基、アミノアリール基、アミノヘテロシクリル基、アミノヘテロアリール基、アミノアシル基、アミノアラルキル基、チオアルキル基、チオアルケニル基、チオアルキニル基、チオカルボシクリル基、チオアリール基、チオヘテロシクリル基、チオヘテロアリール基、チオアシル基、チオアラルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルケニル基、カルボキシアルキニル基、カルボキシカルボシクリル基、カルボキシアリール基、カルボキシヘテロシクリル基、カルボキシヘテロアリール基、カルボキシアシル基、カルボキシアラルキル基、カルボキシエステ���アルキル基、カルボキシエステルアルケニル基、カルボキシエステルアルキニル基、カルボキシエステルカルボシクリル基、カルボキシエステルアリール基、カルボキシエステルヘテロシクリル基、カルボキシエステルヘテロアリール基、カルボキシエステルアシル基、カルボキシエステルアラルキル基、アミドアルキル基、アミドアルケニル基、アミドアルキニル基、アミドカルボシクリル基、アミドアリール基、アミドヘテロシクリル基、アミドヘテロアリール基、アミドアシル基、アミドアラルキル基、ホルミルアルキル基、ホルミルアルケニル基、ホルミルアルキニル基、ホルミルカルボシクリル基、ホルミルアリール基、ホルミルヘテロシクリル基、ホルミルヘテロアリール基、ホルミルアシル基、ホルミルアラルキル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アシルカルボシクリル基、アシルアリール基、アシルヘテロシクリル基、アシルヘテロアリール基、アシルアシル基、アシルアラルキル基、スルホキシドアルキル基、スルホキシドアルケニル基、スルホキシドアルキニル基、スルホキシドカルボシクリル基、スルホキシドアリール基、スルホキシドヘテロシクリル基、スルホキシドヘテロアリール基、スルホキシドアシル基、スルホキシドアラルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアルケニル基、スルホニルアルキニル基、スルホニルカルボシクリル基、スルホニルアリール基、スルホニルヘテロシクリル基、スルホニルヘテロアリール基、スルホニルアシル基、スルホニルアラルキル基、スルホンアミドアルキル基、スルホンアミドアルケニル基、スルホンアミドアルキニル基、スルホンアミドカルボシクリル基、スルホンアミドアリール基、スルホンアミドヘテロシクリル基、スルホンアミドヘテロアリール基、スルホンアミドアシル基、スルホンアミドアラルキル基、ニトロアルキル基、ニトロアルケニル基、ニトロアルキニル基、ニトロカルボシクリル基、ニトロアリール基、ニトロヘテロシクリル基、ニトロヘテロアリール基、ニトロアシル基、ニトロアラルキル基、シアノ基、硫酸基およびリン酸基から選択されるものを含む１個、２個または３個以上の有機基または無機基（すなわち任意の置換基）により（凝縮多環式基を形成するよう）置換または融合される場合もあればされない場合もあることを意味するものと解釈される。
【０４３４】
[391]好ましい任意の置換基の例として前述の反応性官能基または部分、ポリマー鎖およびアルキルが挙げられる（例：Ｃ１〜６アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、ヒドロキシアルキル（例：ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル）、アルコキシアルキル（例：メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）、アルコキシ（例：Ｃ１〜６アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ）、ハロ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリブロモエチル、ヒドロキシ、フェニル（それ自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノなどによってさらに置換され得る）、ベンジル（ベンジル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、フェノキシ（フェニル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、ベンジルオキシ（ベンジル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置き換えられ得る）、アミノ、アルキルアミノ（例：Ｃ１〜６アルキル（例：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、ジアルキルアミノ（例：Ｃ１〜６アルキル（例：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、アシルアミノ（例：ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、フェニルアミノ（フェニル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、ニトロ、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例：Ｃ１〜６アルキル（例：アセチル））、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例：Ｃ１〜６アルキル（例：アセチルオキシ））、ベンゾイル（フェニル基自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、ＣＨ２とＣ＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルとの置換（例：Ｃ１〜６アルキル（例：メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル））、ＣＯ２フェニル（フェニル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさら���置換され得る）、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨフェニル（フェニル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、ＣＯＮＨベンジル（ベンジル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、ＣＯＮＨアルキル（例：Ｃ１〜６アルキル（例：メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ブチルアミド））、ＣＯＮＨジアルキル（例：Ｃ１〜６アルキル）、アミノアルキル（例：ＨＮＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＨＮ−Ｃ１−６アルキル−および（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ１−６アルキル−）、チオアルキル（例：ＨＳＣ１−６アルキル−）、カルボキシアルキル（例：ＨＯ２ＣＣ１−６アルキル−）、カルボキシエステルアルキル（例：Ｃ１−６アルキルＯ２ＣＣ１−６アルキル−）、アミドアルキル（例：Ｈ２Ｎ（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−、Ｈ（Ｃ１−６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−）、ホルミルアルキル（例：ＯＨＣＣ１−６アルキル−）、アシルアルキル（例：Ｃ１−６アルキル（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−）、ニトロアルキル（例：Ｏ２ＮＣ１−６アルキル−）、スルホキシドアルキル（Ｒ３（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル（例：Ｃ１〜６アルキル（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル−）、スルホニルアルキル（例：Ｒ３（Ｏ）２ＳＣ１〜６アルキル（例：Ｃ１−６アルキル（Ｏ）２ＳＣ１〜６アルキル−）、スルホンアミドアルキル（例：２ＨＲＮ（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、Ｈ（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル））。
【０４３５】
[392]理解される点として、本発明の化合物（モノマーおよびポリマーを含む）は、１つまたは複数の立体異性体形態（例：鏡像体、ジアステレオマー）で存在し得る。本発明は、これらの立体異性体をすべて、単離物（例：鏡像体単離物）または組み合わせ物（ラセミ混合物を含む）のいずれかにて、適用範囲に含む。
【０４３６】
[393]以下の実施例は、本発明の適用範囲を例示することと、再現および比較を可能にすることが目的である。開示範囲を何らかの形で制限する意図はない。
[394]実施例は、図面を参考にしながら記述される。
【０４３７】
[395]
【図面の簡単な説明】
【０４３８】
【図１】[396]直鎖状（実施例２９）および架橋（実施例３０、実施例３１、実施例３２）薬物ポリトリアゾールコンジュゲートからのレボフロキサシンの放出量を示すグラフである。
【図２】[397]ポリトリアゾールコンジュゲートからのレボフロキサシンの累積放出量を示すグラフである。レボフロキサシンは、ｐ−ヒドロキシ安息香酸（実施例３８、実施例３９、実施例４０）リンカーまたはピリドキシン（実施例４１、実施例４２、実施例４３）リンカーのいずれかを介し、直鎖状ポリマーアーキテクチャ（実施例４０、実施例４３）または架橋ポリマーアーキテクチャ（実施例３８、実施例３９、実施例４１、実施例４２）を有するポリマー骨格へコンジュゲートされる。
【図３】[398]［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結を介してポリマー骨格へコンジュゲートされた、モキシフロキサシンを有する直鎖状ポリトリアゾールコンジュゲート（実施例１７０）からのモキシフロキサシンの累積放出量を示すグラフである。
【図４】[399]直鎖状ポリトリアゾールコンジュゲートからのジクロフェナクの累積放出量を示すグラフである。ジクロフェナクはアルキルエステル連結（実施例１０８）およびアリールエステル連結（実施例１１２、実施例１１３）を用いてポリマーへコンジュゲートされる。実施例１１２はエチルリシン系コモノマーを用いて生成されたが、実施例１１３はより親水性のＰＥＧ系コモノマーを用いて生成された。
【図５】[400]架橋ポリトリアゾールヒドロゲルコンジュゲートからのジクロフェナクの累積放出量を示すグラフである。ジクロフェナクは、アルキルエステル連結（実施例１０９）、アリールエステル連結（実施例３６、実施例３７、実施例１１０）、および［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル（実施例１１８）を用いてポリマーへコンジュゲートされる。
【図６】[401]架橋ポリトリアゾールヒドロゲルコンジュゲートからのジクロフェナクの累積放出量を示すグラフである。いずれの場合も、ジクロフェナクは、ｐ−ヒドロキシ安息香酸連結を用いてポリマーへコンジュゲートされる。実施例１１０は４アームＰＥＧアジドを用いて生成されたが、実施例１１１はエステル部分を含む４アームＰＥＧアジドを用いて生成され、実施例１１４はカルバメート部分を含む４アームＰＥＧアジドを用いて生成された。
【図７】[402]ポリトリアゾールコンジュゲートからのケトロラクの累積放出量を示すグラフである。ケトロラクはアルキルエステル連結（実施例１０２、実施例１１６）およびアリールエステル連結（実施例１１９、実施例１２２、実施例１２７）を用いてポリマーへコンジュゲートされる。実施例１０２および実施例１２７は直鎖状ポリマーアーキテクチャを有するが、実施例１１６、実施例１１９、および実施例１２２は架橋ヒドロゲルポリマーアーキテクチャを有する。
【図８】[403]通常のポリマー骨格へ共有結合された、レボフロキサシンおよびジクロフェナクを有する直鎖状ポリトリアゾールコンジュゲート（実施例１６６）からのレボフロキサシンおよびジクロフェナクの累積放出量を示すグラフである。レボフロキサシンおよびジクロフェナクは、両方とも、ｐ−ヒドロキシ安息香酸リンカーを介してポリマー骨格へコンジュゲートされる。
【図９】[404]通常のポリマー骨格へ共有結合された、レボフロキサシンおよびケトロラクを有する直鎖状ポリトリアゾールコンジュゲート（実施例１６４）からのレボフロキサシンおよびケトロラク（ｋｅｔｏｒｌａｃ）の累積放出量を示すグラフである。レボフロキサシンおよびケトロラクは、両方とも、ｐ−ヒドロキシ安息香酸リンカーを介してポリマー骨格へコンジュゲートされる。
【実施例】
【０４３９】
実験手順
概要
本発明に必要とされる以下の化合物は、文献の方法に従って、または別段に記載される場合を除き当業者に周知の技術を使用して調製した。
【０４４０】
２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（ＣＡＳ４３２０２７−９６−８）、（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノエート）（ＣＡＳ１６２７１０１−８７−４）、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−ヒドロキシベンゾエート（ＣＡＳ１６２７１０１−８９−６）［２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ３−ヒドロキシベンゾエートは同様に調製した］、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）ベンズアミド（ＣＡＳ１６２７１０１−９１−０）、（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）  ビス（ヘキサ−５−イノエート）（ＣＡＳ１６２７１０１−９２−１）［（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）  ビス（ヘプタ−６−イノエート）は同様に調製した］、１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−２−オール（ＣＡＳ１６１６９−２２−５）は、国際公開第２０１４１３４６８９（Ａ１）号、Ｓｅｐ  １２、２０１４に記載の手順に従って全て調製した。Ｎ−Ｂｏｃ  モキシフロキサシン（ＣＡＳ９２５６８４−４２−０）、Ｎ−Ｂｏｃ  ガチフロキサシン（ＣＡＳ９２５６８４−４４−２）、Ｎ−Ｂｏｃ  シプロフロキサシン（ＣＡＳ９３５９４−４８−０）、およびＮ−Ｂｏｃ  ベシフロキサシンは、文献の手順（米国特許第２００８／２８７３９６（Ａ１）号、２００８）に従って全て調製した。
モノマー−生物活性剤コンジュゲートの調製
本発明のモノマー−生物活性剤は、当業者に周知の方法で、かつ以下に示す代表的な化合物の合成および実験手順に記載のように調製してもよい。
実施例２：４−（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）フェニル  ９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシレートの調製
レボフロキサシン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２５０μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）氷冷溶液に、クロロギ酸エチル（１５８μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そこへ２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル−４−ヒドロキシベンゾエート（３６８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、次いで、さらに１８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配溶出）により、表題化合物を淡黄色の固体として得た（３７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４６％）。
実施例３：２−（（９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボニル）オキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノエート）の調製
２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノエート）（０．６６７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量(e.q.)）、レボフロキサシン（１．０３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＢＴＵ（１．０８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ジクロロメタン２５ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（０．９６３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を反応混合物へゆっくりと添加し、室温で７２時間撹拌した。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％メタノール）により直接精製し、生成物を黄色の油として得た（０．７１８ｇ）。
実施例４：２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシレートの調製
レボフロキサシン（１．０ｇ、２．７６７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．７８５ｇ、３．５９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３３．８ｍｇ、０．２７６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカプラグに通した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ジクロロメタン／メタノール勾配溶出）により、表題化合物を黄色の固体として得た（０．５１０ｇ、４０％）。
実施例９：１−（（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル（３Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシレートの調製
１−クロロエチル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）カルボネート
【０４４１】
【化６２】
2018532717.tif 000083
【０４４２】
２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（２．０ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）氷冷溶液に、１−クロロエチルクロロギ酸（３．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を酢酸エチルでスラリーにし、シリカプラグに通した。表題化合物を透明琥珀色の液体として単離した（３．０１ｇ、収率８０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 4H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
レボフロキサシン（０．２８０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液に、炭酸カリウム（０．４７５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および１−クロロエチル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）カルボネート（０．３３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で４日間、光が当たらない状態で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で乾燥した。粗残留物を、ＤＣＭ中０％〜３０％ＭｅＯＨ勾配溶出を使用した自動フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の１：１のジアステレオマーを無色透明の油として得た（０．１１４６ｇ、収率２７％）。
実施例４７：６−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３−（（（２−メチル−４，５−ビス（（（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノイル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【０４４３】
【化６３】
2018532717.tif 000084
【０４４４】
（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ジメタノール（１．７７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸（１．９３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５４．８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（３．０６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で１７時間撹拌してから、得られた沈殿物を濾過除去した。濾過物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油勾配溶出）で精製し、（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）  ビス（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエート）（２．８４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、９１％）を得た。Rf = 0.40 (50% EtOAc/石油エーテル)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 5.31-5.24 (m, 4H), 4.84 (s, 2H), 4.33-4.13 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.4, 172.3, 160.1, 154.6, 152.1, 145.7, 135.7, 130.1, 129.2, 128.2, 114.3, 78.92, 78.89, 76.4, 75.4, 73.11, 73.07, 62.0, 57.9, 57.3, 55.5, 20.1, 18.59, 18.56.
Ｅｔ３ＳｉＨ（１．０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を、（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）  ビス（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエート）（２．８４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）撹拌溶液に添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌してから、ＴＦＡ（２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を溶解し（ＣＨ２Ｃｌ２）、洗浄し（ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いでＨ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油勾配溶出）により、（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）  ビス（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエート）（１．９３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、８９％）を得た。Rf = 0.60 (EtOAc)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.33-4.24 (m, 4H), 4.18 (ddd, J = 16.0, 6.0, 2.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
Ｎ−Ｂｏｃ−モキシフロキサシン（１．０５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＮＥｔ３（３８０μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（２４０μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で５０分間撹拌してから、（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）  ビス（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエート）（８８３．４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をカニューレ経由で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌してから、室温に温め、さらに１８時間撹拌した。反応物を急冷し（Ｈ２Ｏ）、抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油勾配溶出）により、（５−（（７−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）  ビス（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエート）（１．４６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、８０％）を白色の結晶性固体として得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ）。
【０４４５】
（５−（（７−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）  ビス（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエート）（２８１．５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを添加した。生成物を抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、６−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３−（（（２−メチル−４，５−ビス（（（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノイル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートを得た（２３０．４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、８１％）。
実施例１１：２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエートの調製
ジクロフェナク遊離酸（２０２．３ｍｇ、０．６８３ｍｇ）、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−ヒドロキシベンゾエート（１９４．７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）冷蔵（０℃）溶液に、ＤＣＣ（１７３．１ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を５分にわたって滴下してから、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、２０時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過除去し、濾過物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油勾配溶出）により、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエートを得た（３１７．７ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、８９％）。
実施例１２：（Ｓ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）フェニル）プロパノエートの調製
ビルディングブロック：（Ｓ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
【０４４６】
【化６４】
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【０４４７】
ＮａＨ（６０％分散体、１６３．１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−チロシン（１．２７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）冷却（０℃）溶液に添加し、混合物を室温に温め、１５分間撹拌した。２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イルメタンスルホネート（６５０．０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、カニューレ経由で添加し、混合物を室温で４６時間撹拌した。混合物を５０℃で７１時間、次いで６０℃２４時間、続いて７０℃で４８時間、次いで８０℃で２３時間加熱してから、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。生成物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出）により、（Ｓ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを得た（９２１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、７４％）。(ESI-MS: m/z = 384.2 [M-H]-). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.04, 155.27, 154.96, 130.60, 127.95, 115.68, 80.97, 80.88, 80.25, 70.76, 66.13, 54.77, 37.81, 36.26, 28.45, 19.96, 19.92.
ジクロフェナク（３０１．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３８３．３ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１４．２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、ＤＣＣ（２９１．３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、実施例１１の調製にて概説の手順に従って滴下した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出）により、（Ｓ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）フェニル）プロパノエートを白色の固体として得た（４８３．９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、７４％）。
実施例１３：（Ｓ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ２−アミノ−３−（４−（２−（２−（（２，６ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）フェニル）プロパノエートの調製
（Ｓ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）フェニル）プロパノエート（４８０ｍｇ）および２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の混合物を、０℃で１．５時間撹拌してから、室温に温め、さらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残留物に添加した。生成物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。再び粗材料をＥｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌ中でさらに２時間撹拌してから、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、生成物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配溶出）により、（Ｓ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ２−アミノ−３−（４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）フェニル）プロパノエートを白色の固体として得た（２３５．２ｍｇ、５８％）。
実施例１４：１−（（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル  ２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
ジクロフェナクナトリウム塩（３２２．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、１−クロロエチル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）カルボネート（４０４．３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌してから、室温に温め、さらに１４日間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、生成物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油勾配溶出）により、１−（（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル  ２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテートを得た（２１２．２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、４３％）。
実施例８０：２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ２−（２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル）アセテートの調製
ブロムフェナク（２００．５ｍｇ）を、トルエンより共沸的に乾燥してから（乾燥後のブロムフェナクは１８８．３ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却してから、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散体、２２．９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イルメタンスルホネート４０８．５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をカニューレ経由で添加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌してから、室温に温め、さらに１９時間撹拌した。混合物を４０℃に加熱し、４９時間撹拌してから、５０℃でさらに７１時間加熱した。反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油勾配溶出）により、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ２−（２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル）アセテートを茶色の油として得た（７１．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、２９％）。
実施例８６：３−（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）フェニル  ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（０．３ｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ３−ヒドロキシベンゾエート（０．３１２ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（０．２４２ｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を酢酸エチルでスラリーにし、懸濁された固体をシリカプラグに通した。濾過物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油勾配溶出）で精製し、３−（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）フェニル  ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレートを琥珀色の粘性油として得た（０．４ｇ、７１％）。
【０４４８】
前述の方法を使用して、表５および表６のモノマー生物活性剤も調製した。
【０４４９】
【表５−１】
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【０４５０】
【表５−２】
2018532717.tif 000087
【０４５１】
【表５−３】
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【０４５２】
【表５−４】
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【０４５３】
【表５−５】
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【０４５４】
【表５−６】
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【０４５５】
【表５−７】
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【０４５６】
【表５−８】
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【０４５７】
【表５−９】
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【０４５８】
【表５−１０】
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【０４５９】
【表５−１１】
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【０４６０】
【表５−１２】
2018532717.tif 000097
【０４６１】
【表５−１３】
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【０４６２】
【表５−１４】
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【０４６３】
【表５−１５】
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【０４６４】
【表５−１６】
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【０４６５】
【表５−１７】
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【０４６６】
【表５−１８】
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【０４６７】
【表５−１９】
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【０４６８】
【表５−２０】
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【０４６９】
【表６−１】
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【０４７０】
【表６−２】
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【０４７１】
【表６−３】
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【０４７２】
【表６−４】
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【０４７３】
【表６−５】
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【０４７４】
【表６−６】
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【０４７５】
【表７−１】
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【０４７６】
【表７−２】
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【０４７７】
コモノマーの調製
実施例１５：（Ｓ）−エチル  ２，６−ビス（（（３−アジドプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエートを、国際公開第２０１４／１３４６８９号の実施例４３の手順に従って調製した。
実施例１６：ビス（３−アジドプロピル）ヘキサン−１，６−ジイルジカルバメートを、国際公開第２０１４／１３４６８９号の実施例４４の手順に従って調製した。
実施例１７：４アームＰＥＧ２０００−カルバメート−テトラアジドコモノマーの合成
【０４７８】
【化６５】
2018532717.tif 000114
【０４７９】
４アームＰＥＧ２０００−ＯＨ（６ｇ、３ｍｍｏｌ）、ジブチルスズジラウレート（０．１９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１８ｍＬ）を、セプタムおよび磁気子を備えたＲＢＦへ入れた。３−クロロプロピルイソシアネート（２．１５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分光法により分析した。
【０４８０】
４アームＰＥＧ２０００−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３Ｈ６−Ｂｒ（４．５６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１０．２、１５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）を丸底フラスコに入れた。溶液を５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、濾過し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝４０：６０〜１００：０、次いでアセトン１００）で精製した。
実施例１８：２−アジド−Ｎ−（３−アジドプロピル）アセトアミドを、国際公開第２０１４／１３４６８９号の実施例４６の手順に従って調製した。
実施例１９：（Ｓ）−エチル  ２，６−ビス（（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエートを、国際公開第２０１４／１３４６８９号の実施例４７の手順に従って調製した。
実施例２０：ＰＥＧ３０００−ジリシンジアジドコモノマーを、国際公開第２０１４／１３４６８９号の実施例４３の手順に従って調製した。
【０４８１】
【化６６】
2018532717.tif 000115
【０４８２】
実施例２１：ＰＥＧ３０００−ジリシンプロパルギルコモノマーを、国際公開第２０１４／１３４６８９号の実施例４９の手順に従って調製した。
【０４８３】
【化６７】
2018532717.tif 000116
【０４８４】
実施例２２：４アームＰＥＧ２０００−エステル−テトラアジドコモノマーの合成
【０４８５】
【化６８】
2018532717.tif 000117
【０４８６】
４アームＰＥＧ２０００ＯＨ（５．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．２３ｇ、３．１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ、８．８当量）、およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を、撹拌子を備えた丸底フラスコに入れ、窒素下に置いた。溶液を撹拌し、０℃に冷却した。次いで、５−ブロモバレリルクロリド（３．９９ｇ、２．６８ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ、８当量）のＤＣＭ１０ｍＬ中の混合物を滴下した。溶液を一晩撹拌し、室温に温めた。濾過後、ブライン３０ｍＬを混合物に添加し、水相をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で３回洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝４０：６０〜１００：０、次いでアセトン１００）で精製した。
【０４８７】
４アームＰＥＧ２０００−Ｂｒ（４．３６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（４．２７ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を丸底フラスコに入れた。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をアセトンに溶解し、濾過した。次いで、アセトンを蒸発させ、ブライン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥した。
実施例２３：ポリ（エチレングリコール）ビス（アジド）４００の合成
【０４８８】
【化６９】
2018532717.tif 000118
【０４８９】
ポリ（エチレングリコール）４００（３．００ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を、メタンスルホニルクロリド（１．７２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ２５ｍＬ中、アルゴン雰囲気下、室温Ｔで４８時間反応させた。不溶性材料を濾過除去し、粗混合物を真空中で乾燥し、生成物を白色の固体として得た（３．９２ｇ、９３．３％）。同一性および純度を１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよびＭＡＬＤＩ−ＴｏＦにより確認した。
【０４９０】
ポリ（エチレングリコール）ビス（メタンスルホネート）４００（３．９０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（４．５４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ２０ｍＬ中、６０℃で４８時間反応させた。濾過により固体を除去し、溶液を真空中で乾燥し、所望の生成物であるポリ（エチレングリコール）ビス（アジド）４００が黄色の油として得られ（１．５９ｇ、５０．８％）、これを１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩ−ＴｏＦによって確認した。
実施例２４：３−（１，３−ビス（プロ−２−インイルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパ−１−インの合成
【０４９１】
【化７０】
2018532717.tif 000119
【０４９２】
グリセロール（１．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を臭化プロピレン（４．４３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（１．４９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）存在下、無水ＤＭＦ１５ｍＬ中で７２時間反応させることによって、トリアルキン（３−（１，３−ビス（プロ−２−インイルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパ−１−イン）を調製した。生成物を、２：１のヘキサン：酢酸エチル溶液を使用したカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、真空中で乾燥し、所望の生成物が透明黄色の油として得られ（０．１２３ｇ、５．５２％）、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって確認された。
実施例２５：ポリ（エチレングリコール）ビス（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメトキシ）アザシクロオクタ−５−イン−１−イル）−４−オキソブタノエート）の合成
【０４９３】
【化７１】
2018532717.tif 000120
【０４９４】
ＤＣＣ（２．２当量）は、ポリエチレングリコール（１当量）、４−（（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメトキシ）アザシクロオクタ−５−イン−１−イル）−４−オキソブタン酸（２．５当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）のＤＣＭ中溶液へ、添加することができる。粗材料の沈殿により、表題化合物であるポリ（エチレングリコール）ビス（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメトキシ）アザシクロオクタ−５−イン−１−イル）−４−オキソブタノエート）を得られる。
実施例２６：（Ｓ）−エチル２，６−ビス（（（（（１Ｒ，８Ｓ，９ｒ）−１，８−ジメチルビシクロ［６．１．０］ノン−４−イン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエートの合成
【０４９５】
【化７２】
2018532717.tif 000121
【０４９６】
（Ｓ）−エチル２，６−ジイソシアネートヘキサノエート（１当量）、（（１Ｒ，８Ｓ，９ｒ）−１，８−ジメチルビシクロ［６．１．０］ノン−４−イン−９−イル）メタノール（２．２当量）およびジラウリン酸ジブチルすず（触媒、約０．０５当量）の無水ＤＣＭ中溶液を、一緒に反応させることができる。溶媒は減圧条件下で除去することができ、また粗材料のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得られる。
実施例２７：（Ｓ）−エチル２，６−ビス（（（（（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノン−４−イン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエートの合成
【０４９７】
【化７３】
2018532717.tif 000122
【０４９８】
（Ｓ）−エチル２，６−ジイソシアネートヘキサノエート（１当量）、（（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノン−４−イン−９−イル）メタノール（２．２当量）およびジラウリン酸ジブチルすず（触媒、約０．０５当量）の無水ＤＣＭ中溶液を、一緒に反応させることができる。溶媒は減圧条件下で除去することができ、また粗材料のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得られる。
ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製
本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、代表的なコンジュゲートの実験手順における下記の方法ならびに当業者に既知の方法によって調製してもよい。
方法１：銅（Ｃｕ（ＩＩ））が触媒するアジド−アルキン環化付加（ＣｕＡＡＣ）「クリック」反応
（ａ）ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート
実施例１０２の調製
実施例７７（４３．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）、実施例２３（６５．６ｍｇ、０．１２２、１当量）、およびアスコルビン酸ナトリウム（５．９３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．４５当量）を、撹拌子を備えた４ｍＬのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。Ｎ２でプレパージされた無水ＤＭＦ０．５ｍＬをバイアルに入れ、一定流量のＮ２下で、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。続いて、ＣｕＢｒ２０．２ｍＬ（４．０７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰＭＤＥＴＡ（３．１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）原液（２０ｍｇ／ｍＬ、Ｎ２でパージされたＤＭＦ中）を反応混合物に添加し、一定流量のＮ２下、溶液を室温Ｔで２４時間撹拌した。反応完了時に、溶液をＴＨＦ３ｍＬで希釈し、中性アルミナカラムに通した。カラムをＴＨＦ１０ｍＬ、続いてＤＣＭ１０ｍＬでさらに洗浄し、残りのポリマーを採取した。次いで、溶液を約１ｍＬに濃縮し、次いで、４０ｍＬのヘキサン中で沈殿させ、真空中で乾燥すると、透明の灰色がかった粘性油を得た。
（ｂ）ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０４９９】
ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）とジアルキンコモノマー（１当量）を、最適な溶媒に溶解する。溶液を不活性ガスで３０分間パージした後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液に加える。不均一な混合物を室温で終夜、ＴＬＣによる指示に応じて開始材料の消費が完了するまで激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ＤＭＦからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
（ｃ）ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーに添加剤を加えて調製されるポリマーコンジュゲート（直鎖状）。
【０５００】
ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーおよびジアジドコモノマー１とジアジドコモノマー２を、アルキン単位とアジド単位の数の等モル比を維持しながら、最適な溶媒に溶解する。溶液を不活性ガスで３０分間パージした後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液に加える。不均一な混合物を不活性ガス雰囲気下、室温で２４時間にわたり撹拌する。次いで反応混合物を塩基性アルミナのカラムに通してＣｕＢｒ２触媒を除去し、次いで真空中で濃縮した後、多めの量のジエチルエーテル中で複数回沈殿させ、所望のポリマーを固体として得る。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
（ｄ）２つの異なるジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート
実施例１６５の調製
実施例２（３５．６５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．５当量）、実施例７７．０１（２１．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．５当量）、実施例２３（６５．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）を、撹拌子を備えた４ｍＬのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。Ｎ２でプレパージされた無水ＤＭＦ０．５ｍＬをバイアルに入れ、一定流量のＮ２下で、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。続いて、ＣｕＢｒ２０．２ｍＬ（４．０７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰＭＤＥＴＡ（３．１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）原液（２０ｍｇ／ｍＬ、Ｎ２でパージされたＤＭＦ中）を反応混合物に添加し、一定流量のＮ２下、溶液を室温Ｔで２４時間撹拌した。反応完了時に、溶液をＴＨＦ３ｍＬで希釈し、中性アルミナカラムに通した。カラムをＴＨＦ１０ｍＬ、続いてＤＣＭ１０ｍＬでさらに洗浄し、残りのポリマーを採取した。次いで、溶液を約１ｍＬに濃縮し、次いで、４０ｍＬのジエチルエーテル中で沈殿させ、真空中で乾燥すると、茶色がかった粘性油を得た。
（ｅ）アルキン−アジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー（薬物モノマーのみ）を使用して調製されるポリマーコンジュゲート
アルキン−アジド生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）を最適な溶媒に溶解する。溶液を不活性ガスで３０分間パージした後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液に加える。不均一な混合物を終夜、ＴＬＣによる指示に応じて開始材料の消費が完了するまで激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ＤＭＦからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
（ｆ）アルキン−アジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー（およびコモノマー）を使用して調製されるポリマーコンジュゲート
アルキン−アジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）とアルキン−アジドコモノマー（１当量）を、最適な溶媒に溶解する。溶液を不活性ガスで３０分間パージした後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液に加える。不均一な混合物を終夜、ＴＬＣによる指示に応じて開始材料の消費が完了するまで激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ＤＭＦからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
（ｇ）ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーおよび架橋体を使用して調製されるポリマーコンジュゲート
ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマー、ジアジドコモノマー１、およびトリアルキン−コモノマーモノマー２を、アルキンとアジドを全体的に当モル比で維持しながら、最適な溶媒に溶解する。溶液を不活性ガスで３０分間パージした後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液に加える。不均一な混合物を不活性ガス雰囲気下、室温で２４時間にわたり撹拌する。次いで反応混合物を塩基性アルミナのカラムに通してＣｕＢｒ２触媒を除去し、次いで真空中で濃縮した後、多めの量のＤＥＥ中で複数回沈殿させ、所望のポリマーを固体として得る。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
（ｈ）ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーおよびアジドモノマー架橋体を使用して調製されるポリマーコンジュゲート
実施例１０５の調製
実施例７７（４３．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）、４アームＰＥＧ２０００−Ｎ３（１２１．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびアスコルビン酸ナトリウム（５．９３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．４５当量）を、撹拌子を備えた４ｍＬのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。Ｎ２でプレパージされたＤＭＦ０．５ｍＬをバイアルに入れ、一定流量のＮ２下で、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。続いて、ＣｕＢｒ２０．２ｍＬ（４．０７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰＭＤＥＴＡ（３．１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）原液（２０ｍｇ／ｍＬ、Ｎ２でパージされたＤＭＦ中）を反応混合物に添加し、一定流量のＮ２下、溶液を室温Ｔで撹拌すると、１時間以内にゲルが形成された。ゲルを単離し、アセトニトリル（５０ｍＬ×４）中で透析し、銅を除去し、真空中で乾燥し、暗色の粘性ゲルを得た。
方法２：銅（Ｃｕ（Ｉ））が触媒するアジド−アルキン環化付加（ＣｕＡＡＣ）「クリック」反応
ａ）ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート
実施例１１２の調製
実施例１１（６３．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）、実施例２３（６５．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）を、撹拌子を備えた４ｍＬのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。Ｎ２でプレパージされたトルエン０．５ｍＬをバイアルに入れ、一定流量のＮ２下で、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。続いてＣｕＢｒ０．２ｍＬ（２．６２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰＭＤＥＴＡ（３．１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）原液（２０ｍｇ／ｍＬ、トルエン中、使用前にＮ２下で３０分間撹拌した）を反応混合物に添加し、一定流量のＮ２下、溶液を室温Ｔで２４時間撹拌した。反応完了時に、溶液をＴＨＦ３ｍＬで希釈し、中性アルミナカラムに通した。カラムをＴＨＦ１０ｍＬ、続いてＤＣＭ１０ｍＬでさらに洗浄し、全てのポリマーを確実に採取した。次いで、溶液を約１ｍＬに濃縮し、次いで、４０ｍＬのジエチルエーテル中で沈殿させ、真空中で乾燥すると、透明の黄色がかった粘性油を得た。
ｂ）ジアルキン−薬物コンジュゲートモノマーおよび架橋体を使用して調製される架橋クリックポリマーコンジュゲート
実施例１１４の調製
実施例１１（６３．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃ−（ＰＥＧ−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ３）４（７４．２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．５当量）を、撹拌子を備えた４ｍＬのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。Ｎ２でプレパージされたトルエン０．５ｍＬをバイアルに入れ、一定流量のＮ２下で、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。続いて、ＣｕＢｒ０．２ｍＬ（２．６２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰＭＤＥＴＡ（３．１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）原液（２０ｍｇ／ｍＬ、トルエン中、使用前にＮ２下で３０分間撹拌した）を反応混合物に添加し、一定流量のＮ２下、溶液を室温Ｔで撹拌すると、１時間以内にゲルが形成された。ゲルを単離し、アセトニトリル（５０ｍＬ×４）中で透析し、銅を除去し、真空中で乾燥し、オフホワイト色の脆性固体を得た。収率＝７８．６ｍｇ
c）２つの異なるジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート
実施例１６４の調製
実施例２（３５．６５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．５当量）、実施例７７（２１．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．５当量）、実施例２３（６５．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）を、撹拌子を備えた４ｍＬのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。Ｎ２でプレパージされたトルエン０．５ｍＬをバイアルに入れ、一定流量のＮ２下で、混合物を５０℃で撹拌し、透明溶液を得た。続いてＣｕＢｒ０．２ｍＬ（２．６２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰＭＤＥＴＡ（３．１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）原液（２０ｍｇ／ｍＬ、トルエン中、使用前にＮ２下で３０分間撹拌した）を反応混合物に添加し、一定流量のＮ２下、溶液を５０℃で１時間撹拌し、続いて室温で２３時間撹拌した。反応完了時に、溶液をＴＨＦ３ｍＬで希釈し、中性アルミナカラムに通した。カラムをＴＨＦ１０ｍＬ、続いてＤＣＭ１０ｍＬでさらに洗浄し、全てのポリマーを確実に採取した。次いで、溶液を約１ｍＬに濃縮し、次いで、４０ｍＬのジエチルエーテル中で沈殿させ、真空中で乾燥すると、緑色がかったわずかに粘性の油を得た。
方法３：ルテニウム触媒クリック反応
ポリマーを含有する１．５二置換１，２，３トリアゾールは、Ｚｈａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７（４６）、１５９９８〜１５９９９頁に記載の手順を用いて形成することができる。
（ａ）ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０５０１】
ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）、ジアジドコモノマー（１当量）およびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２を最適な溶媒（ベンゼン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサン）に溶解し、反応が完了するまで６０〜８０℃で撹拌する。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲまたはＴＬＣにより観察する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
（ｂ）ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０５０２】
ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）、ジアルキンコモノマー（１当量）およびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２を最適な溶媒（ベンゼン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサン）に溶解し、反応が完了するまで６０〜８０℃で撹拌する。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲまたはＴＬＣにより観察する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
（ｃ）アジド−アルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０５０３】
アジド−アルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーおよびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）2を最適な溶媒（ベンゼン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサン）に溶解し、反応が完了するまで６０〜８０℃で撹拌する。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲまたはＴＬＣにより観察する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
ｄ）ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート
ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）、ジアジドコモノマー（１当量）、およびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２を、最適な溶媒（ベンゼン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはジオキサン）に溶解し、６０〜８０℃で反応が完了するまで撹拌した。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートが得られる。
方法４：歪み促進型アジド−アルキン環状付加
ａ）ジシクロアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーとジアジドコモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０５０４】
ジシクロアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマー基質およびジアジドモノマー基質を別々に溶媒（ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦ）に溶解し、１：１の比率で混合することができる。反応混合物を室温で１２時間撹拌することができる。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取することができる。ＤＭＦおよびジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。
ｂ）ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマーとジアルキン（シクロオクチン）コモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０５０５】
ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマーとジシクロアルキンコモノマーを別々に溶媒（ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦ）に溶解し、方法４ａ）について記載の手順と同じ手順で反応させることができる。
【０５０６】
上記の方法により、表８に記載のポリマーを調製した。
方法５：重合後の脱保護
前述の方法のうちのいずれかを使用して、保護基を含む生物活性剤モノマーコンジュゲートから調製されたポリマーは、重合後に保護基を除去することができる。
実施例１３１の調製 
実施例１３１（７２．０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌してから、混合物を減圧下で濃縮し、真空下で終夜乾燥し、実施例１６９（９４．７ｍｇ）を得た。
【０５０７】
本方法を使用して、表９のポリマーを調製した。
【０５０８】
【表８−１】
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【０５０９】
【表８−２】
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【０５１０】
【表８−３】
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【０５１１】
【表８−４】
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【０５１２】
【表８−５】
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【０５１３】
【表８−６】
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【０５１４】
【表８−７】
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【０５１５】
【表８−８】
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【０５１６】
【表９】
2018532717.tif 000131
【０５１７】
上記の方法を使用して、表ＺＺに示すポリマーも調製してもよい。
【０５１８】
【表１０−１】
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【０５１９】
【表１０−２】
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【０５２０】
【表１０−３】
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【０５２１】
薬物放出方法
国際標準化機構の推奨ガイドラインに従って、ポリマーのインビボ薬物放出試験を行った。サンプルをワイヤーメッシュで吊り下げ、ｐＨ７．４の０．０６７Ｍ等張リン酸緩衝液（ＩＰＢ）中に浸し、連続撹拌しながら３７℃でインキュベートした。
【０５２２】
受容体溶液のアリコートを既定の時点でＨＰＬＣ分析用に採取し、等量のＩＰＢと交換した。放出された生物活性薬物の累積放出量が、少なくても３つの時点で（誤差の範囲内で）未変化のときに、実験終了点に到達した。
放出された製品および不純物の定量化
薬物放出中にサンプルから測定された生物活性薬物の量を、ＵＶ吸光度検出器を備えた逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。複数のアッセイをＨＰＬＣ分析用に行った。使用したクロマトグラフィー条件および検出波長を、下記の表１１で説明する。
【０５２３】
【表１１−１】
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【０５２４】
【表１１−２】
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【０５２５】
[405]以下の表は、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびガチフロキサシンのポリトリアゾールコンジュゲートからのレボフロキサシンの放出量を示す。放出実験は、前述の方法に従って行った。既知の材料サンプルを、放出期間にわたって等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４、３７℃）１５．０ｍｌに入れた。薬物放出量を、前述の方法に従ってＨＰＬＣを用いて判定した。
【０５２６】
【表１２】
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【０５２７】
薬物放出方法
国際標準化機構の推奨ガイドラインに従って、本発明のポリトリアゾールのインビトロ薬物放出試験を行った。既知の質量の各サンプルをワイヤーメッシュで吊り下げ、ｐＨ７．４の０．０６７Ｍ等張リン酸緩衝液（ＩＰＢ）中に浸し、連続撹拌しながら３７℃でインキュベートした。 
【０５２８】
受容体溶液のアリコートを既定の時点でＨＰＬＣ分析用に採取し、等量のＩＰＢと交換した。放出されたレボフロキサシンの累積放出量が、少なくても３つの時点で（誤差の範囲内で）未変化のときに、実験終了点に到達した。
以下の表は、試験されたポリトリアゾールコンジュゲートのサンプル重量を説明する。
【０５２９】
【表１３−１】
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【０５３０】
【表１３−２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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