(57)【要約】  本発明は、クチナシの水性抽出物を有効成分として含む皮膚を着色することを目的とした化粧組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クチナシ（Gardenia）の水性抽出物を有効成分として含んでなる、皮膚を着色するための化粧組成物の使用。
【請求項２】
前記抽出物が、クチナシ（Gardenia jasminoides）種に由来する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記抽出物が、クロシンを質量分率０．１〜１０％、優先的には１〜５％含有する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記組成物が、経口経路を介して投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記組成物が、パプリカおよび／またはβ−カロテンをさらに含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記クチナシの水性抽出物が、
−ペクチナーゼの存在下での果実丸ごとからの抽出、
−固体−液体分離、
−濾液の殺菌、および
−８０℃未満の温度での乾燥
によって得られる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化粧組成物を投与することからなる、皮膚を着色するための美容処理方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、皮膚を着色するためのクチナシ抽出物の使用に関する。
【０００２】
顔色（complexion）とも呼ばれるヒトの皮膚色は、時としてバラ色または銅色調を伴う、白色からほぼ黒暗褐色までの連続的なグラデーションである。皮膚色は、人種または社会経済的な目印と考えられることが多い顕著な個性である。皮膚に含まれる色素の量および性質は、その分布と同様に、皮膚色を決定する主要な基準である。遺伝子は顔色を決定する際に重要な役割を果たすが、日光曝露も重要な役割を果たし、このためほとんどのヒトは紫外線の影響の下で日焼けを行う。特定の医薬品および疾病の吸収は共に色素沈着過度または色素沈着減少を引き起こす場合がある。３種の色素の表面分布が皮膚色に関与している。カロチンの色は黄色から橙色に及ぶ。それは、角膜層および下皮の脂肪細胞に蓄積し、メラニン合成を促進する。それはニンジンなどの特定の植物に存在している。第二の色素はヘモグロビンであり、皮膚がよく酸素化されている場合、ヘモグロビンによって明るい皮膚にバラ色が付与される。酸素化が不十分な場合、帯青色が付与される。メラニンは皮膚色の最も重要な色素である。メラニンレベルが皮膚色を決定し、紫外線に対して相応の強力な保護を提供する。頭および身体の表皮および毛髪はメラニンによって着色され、それは、表皮の最も深い層である基底層で見つかり、かつ大型細胞であるメラノサイトによって生産される。メラニンはアミノ酸であるチロシンからのメラノソーム中で合成される。チロシナーゼはメラニン合成での重要な酵素である。ある肌タイプから別の肌タイプまでのメラニンレベルを変化させるのはメラノソームの数およびサイズである。メラニンは紫外線および赤外線を吸収し、ほとんどの太陽の悪影響に関与している毒性の強い遊離基を捕捉する。
【０００３】
セルフ−タナー（Self-tanner）は、太陽に曝露することなく、日焼けによって得られるものに類似する一時的な日焼けを得るために用いられる化粧品である。表皮を着色するために身体に適用しなければならない。セルフ−タナーは、皮膚を着色する化学薬剤、ジヒドロキシアセトンを含有している。従って、例えば単純な経口投与により効果的に皮膚を着色する、新しく使用が簡単な製品の開発に大きな需要がある。
【０００４】
本発明者らは、予期せずに、経口または局所の経路を介したクチナシ（Gardenia）抽出物が皮膚の着色に有用であり得ることを見出した。
【０００５】
中国および日本に由来する、クチナシ（Gardenia jasminoides J. Ellis）は、アカネ（Rubiaceae）科の常緑低木であり、一般に高さは約１〜２ｍである。この植物は高温多湿の熱帯諸国で栽培されている。暗緑葉は対生であり、長円状（elliptic）から楕円形（oval-oblong）であり、長さは５〜１０ｃｍであり、幅は２〜７．５ｃｍであり、基部は楔型であり、頂部は鋭くまたは先端がとがっていて、短い葉柄および対で結合した托葉を有している。白色〜アイボリー色の花はベル型であり、サイズは３〜４ｃｍであり、単生、末端、無柄であって、非常に香りが高い。果実は固く、５つの面を持つ実であり、長さは１〜１．５ｃｍであり、卵形または楕円形であり、持続的な萼で被覆され、成熟期では黄色〜赤色であり種子を多く含有している。秋に収穫され、乾燥させられた熟果は、中国薬局方に登録されている。
【０００６】
漢方医学では、様々な調合でクチナシ果実を処方している：乾燥果実（Zhi-zi）、油で揚げた果実（Chaozhi-zi）または炭化させた果実（Jiaozhi-zi）。それは、細菌性赤痢、肺および尿路の感染ならびに肝炎に対する解熱剤、または熱が原因の鼻出血の止血薬として、内服のために処方され、かつ損傷、眼炎症、打撲傷、創傷およびおでき(boil)を治療するための外用として処方される。日本の漢方医学では、果実は痛み、肺疾患および黄疸を治療するために使用される。これらの伝統的使用は、止血性、抗炎症性、刺激性、利胆性（ cholagogic）、催吐性（emetic）、利尿性という果実の薬理学的性質によって説明することができる。
【０００７】
クチナシの他の部位には多くの長所がある。マレーシアでは、解熱性の葉を粉砕して片頭痛および肺炎症を治療するための湿布剤が製造されている。解熱性であり、かつ強壮性の樹皮は、熱、赤痢および胃痛に使用される。インドでは、根を消化不良および神経障害に使用している。緩和性の花は眼炎、淋疾および腟の炎症を治療するのに有用である。種子は、黄疸、リウマチおよび憩室症を治療するために、ペースト状で外部的に使用する。
【０００８】
これらの医薬用途に加えて、果実は、サフランと同一の色素であるクロシンを高度な量で含有するために、食品または織物を黄色〜橙色に染色するためにも使用される。
【０００９】
果実の主要な化合物は次のとおりである:
−主にゲニポシド（geniposide）およびガルデノサイド（gardenoside）として表わされるイリドイド類。他のイリドイドもより少ない量で次の化合物と同様に呈する：６”−Ｏ−トランス-シナポイルゲニピン  ゲンチオビオシド、６”−Ｏ−トランス−ｐ−クマロイルゲニピン  ゲンチオビオシド、６”−Ｏ−トランス-シンナモイルゲニピン  ゲンチオビオシド、６”−Ｏ−トランス−ｐ−クマロイルゲニポシド、６’ −Ｏ−トランス-ｐ-クマロイルゲニポシド酸、１０−Ｏ−スクシノイルゲニポシド、６’ −Ｏ−アセチルゲニポシド、ガーデナール−Ｉ（Gardenal-I）、ガーデナール−ＩＩ（Gardenal-II）、ガーデナール-ＩＩＩ（Gardenal-III）、６−β−ヒドロキシゲニポシド、６−α−ヒドロキシゲニポシド、６−α−メトキシゲニポシド、フェレトシド（ feretoside）、ゲニピン−１−β−ゲンチオビオシド、シャンジシド、ラマルビジン酸およびピクロクロシン酸（ picrocrocinic acids）。
−クロセイン酸、クロセチンおよびクロシンなどのカロテノイド類、クロセチンのグリコシル化した誘導体。クロシン１（クロセチンゲンチオビオシド）、クロシン２（クロセチンゲンチオビオシドグルコシド）およびクロシン３（クロセチングルコシド）と分けることができる。
−フラボノイド類：ガルデニン（gardenin）、ケルセチン、ケルセチン−３−ルチノシド、ケルセチン−３−Ｏ−グルコピラノシド、イソケルシトリン、コリンボシン（corymbosin）、ウムヘンゲリン（umuhengerin）、ニコチフロリン（nicotiflorin）。
−カフェオイルキナ酸系誘導体（caffeylquinic derivatives）（３−カフェオイルキナ酸、４−カフェオイルキナ酸）、３，４−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸、４，５−ジカフェオイルキナ酸、５−Ｏ−カフェオイルキナ酸エチル、５−Ｏ−カフェオイル３−Ｏ−シナポイルキナ酸メチル、５−Ｏ−カフェオイル３−Ｏ−シナポイルキナ酸エチル、５−Ｏ−カフェオイル４−Ｏ−シナポイルキナ酸メチル、５−Ｏ−カフェオイル４−Ｏ−シナポイルキナ酸エチル、３，５−ジ−Ｏ−カフェオイル−４−Ｏ−（３−ヒドロキシ−３−メチル）グルタロイルキナ酸メチル、３−Ｏ−カフェオイル−４−Ｏ−シナポイルキナ酸、３−Ｏ−カフェオイル−４−Ｏ−シナポイルキナ酸メチル、３−Ｏ−カフェオイル−５−Ｏ−シナポイルキナ酸メチル、３，４−ジ−Ｏ−カフェオイル−５−Ｏ−（３−ヒドロキシ−メチル）グルタロイルキナ酸、３，５−ジ−Ｏ−カフェオイル−４−Ｏ−（３−ヒドロキシメチル）グルタロイルキナ酸。
−クロロゲン酸、コーヒー酸および３，４-ジヒドロキシ-安息香酸などのフェノール酸類。
−リグナン類：ガルデニナンＡ（gardenianan A）、シリンガレジノール（syringaresinol）、ピノレジノール、シリンガレジノール−４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド、ラリシレジノール（lariciresinol）、アランギリグノシドＤ（alangilignoside D）、リノイレジノール（lyoniresinol）、リノイレジノール−９−Ｏ−β−Ｄ-グルコピラノシド、バラノホニン（balanophonin）、グリコスミシック酸（glycosmisic acid）、フィクサル（ficusal）およびセプリグナン（ceplignan）。
−糖類（マンニトール）。
【００１０】
本発明は、クチナシの水性抽出物を有効成分として含んでなる、皮膚を着色するための化粧組成物の使用に関する。
【００１１】
好ましくは、クチナシの水性抽出物はクチナシ種（Gardenia jasminoides）に由来する。
【００１２】
本発明の実施態様によれば、皮膚を着色するために使用するクチナシの水性抽出物は、クロシンを０．１〜１０％、優先的には１〜５％質量分率含有している。
【００１３】
本発明による組成物は、ヒトへ投与するために製剤化することができる。本発明による組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、鼻腔内の経路を介して投与することができる。有利的には、本発明による組成物は局所経路を介した投与を対象とする。一層より有利的には、本発明による組成物は経口経路を介した投与を対象とする。
【００１４】
後者の場合では、クチナシの水性抽出物は、従来の薬学的担体と混合して、単位投薬形態でヒトに投与することができる。好適な単位投薬形態は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または経口懸濁剤などの経口形態、舌下および口腔投薬形態、皮下または経皮投薬形態、局所、筋肉内、静脈内または鼻腔内投薬形態を含んでなる。
【００１５】
固形組成物が錠剤形態で調製された場合、主要な有効成分は、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム、シリカなどの薬学的担体と混合する。錠剤はスクロースまたは他の好適な物質でコーティングすることができ、またはそれらが持続性または遅延性の活性を有し、かつ所定量の有効成分を連続的に放出するように処理することができる。
【００１６】
カプセル剤の製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、かつ得られた混合物を軟カプセル剤または硬カプセル剤へ注入することにより得られる。
【００１７】
シロップまたはエリキシル形態の製剤には、有効成分と一緒に甘味料、防腐剤、同様に香味剤および好適な染料を含有することができる。
【００１８】
本発明の特定の実施態様では、組成物は、単位容量あたり、クチナシ抽出物を１０ｍｇ〜１ｇ、優先的には２０ｍｇ〜５００ｍｇ、有利的に５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、より優先的には１００ｍｇ〜２００ｍｇ含んでなる。
【００１９】
本発明の特定の実施態様では、組成物は、単位容量あたり、クロシンを０．２ｍｇ〜２０ｍｇ、優先的には１ｍｇ〜５ｍｇ、より優先的には２ｍｇ〜４ｍｇ含んでなる。
【００２０】
本発明の実施態様によれば、クチナシ抽出物は、クロシンを質量分率０．１〜１０％、優先的には０．５〜８％、好ましくは１〜５％、一層より優先的には１〜３％含んでなる。
【００２１】
本発明の実施態様によれば、クチナシ抽出物は、クロセチンを質量分率０．０１〜５％、優先的には０．０３〜３％、一層より優先的には０．１〜１％含んでなる。
【００２２】
本発明の特に有利な実施態様によれば、化粧組成物はパプリカおよび／または植物、微生物または微細藻類に由来する他のカルテノイド源、優先的にはパプリカ(トウガラシ（Capsicum annuum）の抽出物；アスタキサンチンが富化したヘマトコッカス藻（Haematoccus pluvialis）；ルテインおよびゼアキサンチンが富化したセンジュギク（テーゲィテス・エレクタ（Tagetes erecta））；リコピン源であるトマト；カロテン源である、シオヒゲムシ（Dunaliella salina）、赤色酵母（Xanthophyllomyces dendrorhous）およびブラケスレア・トリスポラ（Blakeslea trispora）をさらに含んでなる。
【００２３】
また本発明は、発明によるクチナシの水性抽出物を含んでなる化粧組成物の投与からなる、皮膚を着色する美容処理方法に関する。
【００２４】
最後に、本発明は、クチナシ果実を抽出する方法に関する。
【００２５】
クチナシ果実は、水、または水と有機溶媒との混合物、エタノールなどのアルコールまたはアセトンなどのエステルからなる溶媒で抽出する。抽出は果実丸ごと(whole fruit)、または事前に粗く粉砕した果実に対して行うことができる。抽出果汁を液化することによってそれらの抽出および／または濾過を改善するために、ペクチナーゼなどの酵素を添加することができる。抽出は、酵素が存在するか否かによって、20℃〜100℃の温度で超音波またはマイクロ波によって反応器内で行うなど、当業者に既知な従来の方法によって実施することができる。抽出は大気圧または亜臨界水で減圧下にて実施することができる。
【００２６】
固体−液体分離の後、濾液を水上で濃縮し、殺菌し、その後そのまま乾燥またはマルトデキストリンまたはシリカなどの乾燥助剤で乾燥させた。高温では不安定なクロシン分子が分解しないように８０℃未満の温度で乾燥を行なった。これは例えば、マイクロ波または噴霧乾燥による、当業者に既知の技術で実施することができる。
【実施例】
【００２７】
以下の例は本発明の内容を説明するものであるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
例１：抽出方法
クチナシ果実を丸ごと、２時間、水で９０℃にて抽出した。固体／液体分離後、ペクチナーゼを添加した。濾液を４０％乾燥抽出物に適量（q.s.）な水上で濃縮し、殺菌し、その後マイクロ波で乾燥させた。
【００２９】
得られた乾燥水性抽出物は赤色粉末であった。収率は約２５％であった。クロシン含有量は０．１〜１０％であり、クロシン平均含有量は約２％であった。
【００３０】
例２：ヒト皮膚外植片モデルに対する薬学上の効果
細胞および動物の薬学モデルが不足しているために、本発明者らは活性薬の吸収と関係する課題を克服するためにｅｘ  ｖｉｖｏモデルを開発した。確かに、第一に腸の加水分解およびクロセチンおよびこれらの誘導体が通過した後の低度の同化作用なくクロシンの吸収はない。
【００３１】
試験計画
この研究の目的は、７２時間の生存条件下でのヒト皮膚外植片に適用した様々な抽出物の着色効果を評価することであった。生存条件の維持は培地を含有する６−ウェル培養皿で行った。これらの培養皿は５％ＣＯ２が入った３７℃のインキュベーターに設置した。研究は４つのドナーに対して実施した。
【００３２】
活性薬またはコントロールを含有する各培地の着色はＰｉｘｉｅｎｃｅ  ＳＡＳからのＣ−Ｃｕｂｅ  Ｄｅｒｍｏｓｃｏｐｅ（臨床版）で評価した。その評価は、得ることができる最大の着色に関係がする（即ち、各活性薬に関するカラーマップスケールの１００％レベル）。各外植片の着色はＣ−Ｃｕｂｅ  Ｄｅｒｍｏｓｃｏｐｅ（臨床版）を使用して測定した。最初に、外植片表面に存在し、かつ皮膚に浸透していなかった活性薬分子の外植片をすすぐために、外植片を活性薬が入っていない培地の溶液中に置いた。
試験試料：
−対照：培地
−パプリカ含油樹脂（１０％カロテノイド）
−クチナシ水性抽出物（４％クロシン）
−化学的に加水分解したクチナシ水性抽出物（２．７％クロセチン） 
−クロシン（１００％）
−クロシンの化学的加水分解によって得られたクロセチン（８７％）。
【００３３】
選択した培地は、グルタミン、抗真菌剤および抗生物質を追加したＤｕｌｂｅｃｃｏの変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）であり、Ｊａｃｑｕｅｓらの研究、2010 (Toxicol. In Vitro 24(5), 1426-34)に記載されている。
【００３４】
皮膚外植片の写真および唯一の添付図面で説明された比色分析上の差異から、クロセチン、クチナシ、および加水分解したクチナシの着色力が高いことが示された。
【００３５】
これらの条件下では、パプリカおよびクロシンの着色力は、クロセチン、クチナシおよび加水分解したクチナシの着色力より劣っていた。
【００３６】
これらの研究は、クチナシ抽出物を使用した着色外植片だけでなく、クチナシの加水分解抽出物およびクロセチンを使用した着色外植片の概念の実証を提供する。これらの結果は、様々な時点で、かつ異なる実験者らで、４つのドナーに対して得られたため、これらの結果の再現性を実証するものであった。
【００３７】
例３：クロシンのバイオアベイラビリティ
クロシンの薬物動態の特性を調査するために行なわれた研究はほとんどない。例２の研究は、確かにクロシンの着色力を示したが、この結果はヒト皮膚外植片上で得られたものである。しかしながら、２００７年にＸｉらが行った研究（Xi et al., Phytomedicine 14; 633-636, 2007）では、クロシンがラットで少なくとも２０％のバイオアベイラビリティを有することが示され、このことからヒトで一層より良好な結果となることが示唆される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】
【図１】
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【国際調査報告】
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