(57)【要約】  【解決手段】  リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を有する組成物が本明細書に提示される。この相乗的製剤では、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、等量のいずれか１種の抽出物または抽出物の合計によって提供されるよりも高い抗酸化活性またはプロテインキナーゼ調節活性を提供する量で存在する。さらに、酸化ストレス、疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節し、一次治療剤の治療効果を増強する方法が提示される。また、酸化ストレス、疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節し、一次治療剤の治療効果を増強するための活性増強組成物を作製する方法も提示される。  【選択図】    図１
2018510217.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化ストレス調節組成物であって、
リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブの抽出物の組み合わせを、等量のいずれか１つの抽出物、または前記抽出物の合計によって提供されるよりも高い抗酸化活性を提供する量で有する組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記リンゴ抽出物は種マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）の抽出物を有する組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物において、前記ブドウ抽出物は、種ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の抽出物を有する組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物において、前記緑茶抽出物は、種カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉の抽出物を有する組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物において、前記オリーブ抽出物は亜種オレア・エウロパエア・エウロパエア（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）の抽出物を有する組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物において、前記組成物中の前記抽出物の少なくとも１つは、他の抽出物の少なくとも１つの量とは異なる量で存在する組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物において、前記リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブの抽出物は、約１：１：１：１の重量比で前記組成物中に存在する組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物において、前記リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブの抽出物は、約６：１：３：１の重量比で前記組成物中に存在する組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物において、前記リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブの抽出物は、葉、皮、外皮、果肉、果汁、種子、またはこれらの組み合わせを有する組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、さらに、少なくとも１つの一次または二次治療剤を有する組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物において、前記少なくとも１つの一次または二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の組成物において、前記少なくとも１つの一次または二次治療剤は、ベルガモットを有する組成物。
【請求項１３】
請求項１０に記載の組成物において、前記少なくとも１つの一次または二次治療剤は、マンゴスチンを有する組成物。
【請求項１４】
請求項１０に記載の組成物において、前記少なくとも１つの一次または二次治療剤は、ベルベリンを有する組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物において、前記組成物は医薬的に許容可能な担体をさらに有する組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物において、前記組成物は経口投与製剤である組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物において、前記経口剤形は、カプセル、錠剤、粉末、飲料、シロップ、懸濁液、または食品を有する組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の組成物において、前記抗酸化活性は、ストレス関連性病態および代謝障害を調節する組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の組成物において、前記抗酸化活性は酸化ＬＤＬを調節する組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の組成物であって、さらに、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物を有する組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組成物において、前記ブルーベリー濃縮物はバクシニウム・アングスティフォリウム（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍ）を有し、前記トウガラシ抽出物はカプシクム・アンヌウム（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｕｍ）を有し、前記ターメリック抽出物はクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）を有する組成物。
【請求項２２】
請求項２０に記載の組成物であって、さらに、マンゴスチン果実抽出物を有するものである組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の組成物において、前記組成物は、等量のいずれか１つの抽出物もしくは濃縮物の、または前記抽出物と濃縮物との合計の１．５倍を超える抗酸化活性を有する組成物。
【請求項２４】
請求項２０に記載の組成物であって、さらに、ベルガモット抽出物を有する組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物において、前記ベルガモット抽出物はシトラス・ベルガミア・リッソ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）を有する組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組成物において、前記組成物は、等量のいずれか１種の抽出物もしくは濃縮物の、または前記抽出物と濃縮物との合計の１．５倍を超える抗酸化活性を有する組成物。
【請求項２７】
請求項２０に記載の組成物であって、さらに、マンゴスチン果皮抽出物を有する組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の組成物において、前記組成物は、等量のいずれか１種の抽出物もしくは濃縮物の、または前記抽出物と濃縮物との合計の１．２５倍を超える抗酸化活性を有する組成物。
【請求項２９】
請求項２０に記載の組成物であって、さらに、マンゴスチン果皮抽出物およびベルガモット抽出物を有する組成物。
【請求項３０】
対象において酸化ストレスを調節する方法であって、
治療的に有効な組み合わせのリンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブの抽出物を、等量のいずれか１つの抽出物、または前記抽出物の合計によって提供される抗酸化活性よりも高い複合抗酸化活性を提供する量で、前記対象に投与する工程を有する方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法において、
前記リンゴ抽出物は、マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）の皮および果実の抽出物を有し、
前記ブドウ抽出物は、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の種子の抽出物を有し、
前記緑茶抽出物は、カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉の抽出物を有し、
前記オリーブ抽出物はオレア・エウロパエア・エウロパエア（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）の葉を有する、方法。
【請求項３２】
請求項３０に記載の方法において、前記リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブの抽出物は、約１：１：１：１の重量比で存在する方法。
【請求項３３】
請求項３０に記載の方法において、前記リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブの抽出物は、約６：１：３：１の重量比で存在する方法。
【請求項３４】
請求項３０に記載の方法であって、さらに、前記対象に少なくとも１つの二次治療剤を投与する工程を有する方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次治療剤は、前記治療的に有効な組み合わせのリンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブの抽出物と共に前記対象に共投与される方法。
【請求項３６】
請求項３４に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する方法。
【請求項３７】
請求項３０に記載の方法において、前記抗酸化活性は、ストレス関連性病態および代謝障害を調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、２０１５年３月１６日付で出願された米国仮特許出願第６２／１３３，９４５号に対する利益を主張し、当該出願はこの参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
酸化ストレスは、多くのインビボ代謝経路に影響を及ぼし、酸素および窒素の反応種の伝播によって刺激されるプロテインキナーゼ活性の組織特異的調節に関連する障害を含む多くの病態生理学的状態と関係があるとされる。酸化ストレス関連の病態および代謝障害としては、いくつか例を挙げると、メタボリックシンドローム、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、肥満、酸化ＬＤＬコレステロールの増加を伴う高コレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症、動脈性高血圧症およびさまざまな形態の炎症を含むことができる。
【０００３】
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになると思われ、添付の図面と併せて、本発明の特徴を一緒に図示する。これらの図面は、単に例示的な実施形態を示しているだけであり、したがって、範囲を限定するものと考えるべきでないことは理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１は、細胞内の一酸化窒素、スーパーオキシド、ペルオキシナイトライトおよび二酸化窒素の相互作用を模式的に示す。
【図２】図２は、血管内皮のアテローム性動脈硬化プラーク内での初期病変発生中のマクロファージ（Ｍ）によって果たされる役割を模式的に示す。
【図３】図３は、スーパーオキシド、ペルオキシナイトライトおよび特異的キナーゼシグナル伝達カスケードの役割を図示する、糖尿病における心血管機能不全の機序を模式的に示す。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の実施形態を開示し、かつ説明する前に、本明細書に開示された特定の構造、プロセスステップまたは材料に対する限定は意図されておらず、関連技術分野の当業者によって認識されるようなそれらの等価物も含むことを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の例を記載するためのみに使用され、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。異なる図面における同じ参照符号は、同じ要素を表す。フローチャートおよびプロセスで提供される数字は、ステップおよび動作の図示における明確さのために提供され、必ずしも特定の順序または並びを示すものではない。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
【０００６】
本明細書中で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに他のことを指示しない限り、特に複数の指示対象でもある。例えば、「１種の（ａｎ）賦形剤」は、１若しくはそれ以上の賦形剤を指す。
【０００７】
さらに、本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「または」という単語は、「および／または」の「包括的な」意味で使用され、「どちらかの／または」の「排他的な」意味では使用さない。
【０００８】
本明細書で使用される「約」という用語は、ある程度の偏差を指す。それは、ほぼ、大まかな、概ね、またはおよそのことを意味する。「約」という用語が数値範囲と併せて使用される場合、示された数値の上および下の境界を拡張することによってその範囲を変更する。「約」という用語に関連して使用される数値についての本明細書における支持は、正確な数値自体についても、「約」が使用されなかったかのように提供されることが理解されよう。
【０００９】
濃度、量、および他の数値データは、本明細書では範囲形式で表現または提示することもあり得る。このような範囲形式は、単に便宜上および簡潔のために使用されているので、したがって範囲の限界または端点として明確に列挙された数値だけでなく、すべての個々の数値および／またはその範囲内に包含される部分範囲を、各数値（分数を含む）および部分範囲が明示的に列挙されているかのように包含されると柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例示として、「約１〜約５」の数値範囲は、約１〜約５の明示的に列挙された値だけでなく、示された範囲内の個々の値および部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲には、２、２．６、３、３．８および４などの個々の値ならびに１〜３、２〜４、および３〜５などの部分範囲、ならびに１、２、３、４および５が個々に含まれる。
【００１０】
本明細書に含まれるかまたは列挙された製剤または組成成分は、特に断りのない限り重量％であるとみなされるべきである。さらに、比の形態で提示される成分の量は、重量％（例えば、ｗ／ｗ％）比であるとみなされる。このように、１：１：１：１の比で４種の成分を含有する組成物は、各成分が２５重量％の量で存在することを示す。したがって、いくつかの態様において、組成物または製剤中の成分の量は、重量％として、数値的比率から導き出すことができる。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などを意味することができ、米国特許法において付与された意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などは、制約のない用語として一般的に解釈される。「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」という用語は、閉鎖的な用語であり、このような用語と併せて具体的に記載された構成要素、構造、ステップなどのみを含み、米国特許法に従ったものとする。「から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、米国特許法により一般的に付与された意味を有する。特に、このような用語は、関連して使用される品目の基本的かつ新規な特性または機能に重大な影響を与えない追加の品目、材料、構成要素、ステップまたは要素の包含を許すことを除いて、一般的に閉鎖的な用語である。例えば、組成物中に存在するが、組成物の性質または特性に影響を与えない微量元素は、このような用語に続く品目のリストに明示的に記載されていなくとも、「から本質的に成る」という言葉の下に存在する場合には許容され得る。「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような本明細書において制約のない用語を使用する場合、明確に述べられているかのように、「から本質的に成る」という言葉および「から成る」という言葉に直接的な支持を与えるべきであり、逆もまた同様であることが理解されよう。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、材料の分量もしくは量、またはその特定の特性に関して使用される場合、「実質的な」または「実質的に」は、その材料または特性により提供されることが意図された効果を提供するのに十分な量を指す。許容され得る偏差の正確な程度は、場合により、具体的な状況に依存する場合がある。同様に、「実質的に含まない」などは、組成物中の同定された要素または作用物質の欠如を指す。特に、「実質的に含まない」ことが同定された要素は、組成物に完全に存在しないか、または組成物に測定可能な効果を有さないほど十分に少ない量でのみ含まれるかのいずれかである。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、「活性剤」、「活性剤」などは、対象に相当量、例えば有効量または治療有効量を投与した場合、対象に対する測定可能な生理学的効果を有する分子、化合物、混合物、または成分を指す。「活性画分（ａｃｔｉｖｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）」、「活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」および「活性構成要素（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ）」などの同様の用語は、互換的に使用することができる。「活性剤」の活性が、この薬剤が投与された対象において有益な治療効果を発揮するか、さもなければ結果として生じる場合、この「活性剤」は「治療剤」と呼ぶことができる。
【００１４】
「ベルガモット」とは、ベルガモットオレンジ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）を指す。この柑橘類は、南イタリアのカラブリア地域で豊富に生息し、数世紀にわたり心血管疾患を処置するためにカラブリアの民間療法で使用されている。ベルガモットは、天然に存在するフラボノイド配糖体のブルチエリジンおよびメリチジンの２種の３−ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）誘導体を有する。これらの配糖体は、それぞれグルコシル化されたヘスペレチンおよびナリンゲニンのＨＭＧ誘導体であり、スタチン類として知られている市販のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と構造的に類似している。本明細書中で使用される場合、ベルガモットは、果実および／または抽出物を指すために互換的に使用することができる。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「濃縮物」は、濃縮プロセス中にどのような溶媒の使用も含まない成分から誘導された乾燥粉末を指す。
【００１６】
「投薬単位」という用語は、一単位、すなわち対象または患者に投与することができ、かつ容易に処理および包装することができ、活性成分自体または活性成分と固体もしくは液体の医薬用ビヒクル材料との混合物のいずれかを有する物理的および化学的に安定なままの単位用量であり得る、単回用量を意味すると理解されたい。投薬量は、経口、経鼻、経腸、非経口、経皮、経粘膜用などであり得る。
【００１７】
「抽出物」という用語は、例えば、エタノール、水、蒸気、過熱水、メタノール、ヘキサン、クロロホルム液、液体ＣＯ２、液体Ｎ２、プロパン、超臨界ＣＯ２またはこれらの任意の組み合わせの溶媒を使用して調製される物質を指す。本明細書中で使用される場合、抽出物は、液体形態の抽出物を指すことができ、または液体形態のさらなる加工から得られる生成物、例えば乾燥粉末または他の固体形態を指すこともできる。抽出物は、これに限定されるものではないが、固体、液体、粒状、細断、蒸留等を含む多くの形態を取ることができ、いくつもの手順またはプロトコル、例えば、細断、粉砕、微粉化、煮沸、蒸気処理、浸け置き、浸漬、注入、気体の適用などにより実施することができ、任意の適切な試薬、例えば、水、アルコール、蒸気、または他の有機材料などを用いることができる。抽出物は、典型的には所与の純度百分率を有し、比較的高純度であり得る。いくつかの実施形態において、抽出物は、供給源の特定の部分から作られた植物抽出物、例えば、植物の皮、茎の髄、葉、花、果実などであってもよく、または供給源全体から作製されてもよい。いくつかの態様において、抽出物は、１若しくはそれ以上の活性画分または活性剤を含み得る。いくつかの抽出物では、マルトデキストリンを担体として添加することができる。いくつかの態様において、抽出物の純度は、抽出プロセスまたはプロトコルによって制御され得るか、または抽出プロセスまたはプロトコルに応じることができる。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「製剤」および「組成物」は互換的に使用することができ、少なくとも２種の成分の組み合わせを指す。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の成分は活性剤であるか、または対象に投与した場合、生理学的活性を発揮する特性を有する他のものであり得る。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「濃度、分泌または生合成の増加または減少」は、参照化合物の量、濃度、分泌の速度または生合成の量のかなりの増加または減少（例えば、少なくとも３％）を意味する。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「線形阻害効果」または「用量応答」は、用量応答曲線にわたって阻害物質のすべての濃度から生じる分泌または生合成の線形減少を指す。例えば、低濃度での阻害に続く高濃度での阻害の失敗または分泌の増加は、線形阻害効果の欠如を表す。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「リーキーガット症候群（Ｌｅａｋｙ  Ｇｕｔ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＬＧＳ）」は、炎症性変性および／または萎縮性粘膜損傷に関連する内腔マクロ分子、抗原および毒素に対する腸粘膜の透過性の増加である。ＬＧＳは、体内のすべての器官系に影響を及ぼす、一見無関係ないくつもの症状を引き起こす可能性がある。ＬＧＳはまた、多数の異なる病気と関連して、原因となる役割を果たしている。これらの多くは自己免疫疾患であり、これは免疫系が自身の身体の細胞を攻撃することを意味する。ＬＧＳは、食品粒子に対する免疫反応を増加させ、感作食品と化学的に類似している体の組織を免疫形が攻撃することを意味する交差反応性が起こる可能性があるため、これらの型の病気において役割を果たす。リーキーガット症候群が役割を有し得る多数の疾患のサンプリングとしては、関節リウマチ、変形性関節症、喘息、多発性硬化症、血管炎、クローン病、大腸炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群および線維筋痛症が含まれる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容され得る」は、一般に、活性剤または成分に関連して対象への投与に適切な材料を指す。例えば、「医薬として許容され得る担体」は、活性剤と適切に組み合わせて、対象への投与に適切な組成物または製剤を提供することができる任意の物質または材料であり得る。対象に投与するための製剤または組成物に使用される、またはそれらの調製に使用される賦形剤、希釈剤、および他の成分は、このような用語と共に使用することができる。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「一次治療剤」という用語は、組成物中で相乗効果を提供する抽出物の合計配合量よりも多い量で組成物中に存在する治療剤を呼ぶ。
【００２４】
「予防する」という用語およびその変形は、特定の望ましくない生理学的状態に対する予防を指す。予防は部分的であっても、または完全であってもよい。部分的な予防は、生理学的状態の発症の遅延をもたらしてもよい。当業者は、生理学的状態の発症を遅延させることの望ましさを認識し、これらの状態の発症を遅らせるために特定の生理学的状態のリスクがある対象に本発明の組成物を投与することを理解すると思われる。例えば、当業者は、肥満の対象が冠動脈疾患のリスクが高いことを認識するであろう。したがって、当業者は組成物を投与して、肥満対象のインスリン感受性を増加させることができ、それによって真性糖尿病または異常脂質血症の発症を完全に予防または遅延させることができる。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「酸化ストレス」とは、活性酸素種（ＲＯＳ）の発現と、反応中間体を容易に解毒する生物学的システムの能力との間の不均衡を指す。ＲＯＳはフリーラジカルの形成をもたらす。フリーラジカル（例えば、ヒドロキシル、硝酸、スーパーオキシド）または非ラジカル（例えば、過酸化水素、脂質過酸化物）は、細胞または組織への結果的損傷を伴う損傷（酸化的損傷と呼ばれる）特異的分子をもたらす。細胞の正常なレドックス状態の撹乱は、タンパク質、脂質およびＤＮＡを含む細胞のすべての成分に損傷を与える過酸化物およびフリーラジカルの生成を介して毒性作用を引き起こす可能性がある。短期間の酸化ストレスは有益であり得るが、経時的な酸化ストレスは、多くの状態および疾患の病因に関与し得る。ＲＯＳ発生の増加は、真菌またはウイルス感染、炎症、老化、Ｕ．Ｖ．放射、汚染、過度のアルコール消費、喫煙などの結果として生じる。内因性（例えば、カタラーゼ、グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ）または外因性（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、バイオフラボノイド、カロテノイド）の抗酸化物質よって、ＲＯＳの除去または中和が達成される。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「酸化ストレス関連の病態」は、細胞酸化状態を増加させ、疾患状態に先行する酸化ストレス応答を生じさせる任意の状態を定義する。これは、細胞性抗酸化防御（抗酸化物質、抗酸化酵素）と比較して、活性酸素または活性窒素種（それぞれ、ＲＯＳおよびＲＮＳ）（スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、ペルオキシナイトライト、一重項酸素）の産生が増加することによりもたらされる。酸化ストレス反応は必ずしも疾患をもたらすわけではないが、多くの疾患の機序における重要な要素である。このような疾患の非限定的な例には、メタボリックシンドローム、肥満、アテローム性動脈硬化症、動脈性高血圧、糖尿病（１、２、３型）、運動能力の低下、早漏、うっ血性心不全、心停止および心筋梗塞を含む心血管疾患、運動機能障害、白内障、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、脆弱Ｘ症候群、膵臓炎、変形性関節症、関節リウマチを含むさまざまな形態の炎症、炎症性腸疾患、大腸炎、リーキーガット症候群、腎疾患および血液透析、ショック、外傷、虚血、パーキンソン病、薬物反応、クローン病、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、前立腺癌および乳癌を含む多くの癌、癌化学療法の増強、遅い創傷治癒、シワ、および早すぎる老化兆候などの皮膚に関連する疾患が含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「二次治療剤」という用語は、組成物中で相乗効果を提供する抽出物の合計配合量よりも少ない量で組成物中に存在する治療剤を呼ぶ。
【００２８】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」または「それを必要とする対象」という用語は、ヒトならびに非ヒト対象、特に飼育動物および家畜を含む。本発明の化合物が投与される対象は、必ずしも特定の外傷性状態に苦しんでいないことは理解されよう。実際、本発明の化合物は、症状のいずれかの発症の前に、予防的に投与することができる。「治療的」、「治療的に」などの用語は、治療的、緩和的および予防的使用を包含するように使用される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「溶媒」という用語は、植物生成物から固体材料を抽出するのに必要な特性を有するガス状、水性または有機性の液体を指す。溶媒の例には、これに限定されるものではないが、水、蒸気、過熱水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、液体ＣＯ２、液体Ｎ２、プロパン、またはこのような物質の任意の組み合わせを含む。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「相乗的」とは、作用機序に対する個々の成分の相加効果を超えることを意味する。例えば、Ｆ１が応答Ｘを生じ、Ｆ２が応答Ｙを生ずる場合、Ｆ１＋Ｆ２の組み合わせはＸ＋Ｙより大きい応答を生ずる。場合により、Ｆ２は応答を生せず、Ｙの値はゼロに等しくなる。
【００３１】
活性成分の「有効量」、「治療有効量」または「治療有効率」という語句は、成分が送達されている疾患または状態の治療において治療結果を達成するための、非毒性であるが十分な活性成分の量または送達率を指す。さまざまな生物学的因子が物質の能力に影響を与え、その意図された作業を行うことが可能であることが理解されよう。したがって、「有効量」、「治療有効量」または「治療有効率」は、場合によっては、このような生物学的因子に依存する場合もある。さらに、治療効果の達成は、医師または他の有資格の医療関係者が当該技術分野で公知の評価を用いて測定することができるが、処置に対する個々の変化および応答が、治療効果の達成を主観的に決定させ得ることが認識される。治療有効量または送達率の決定は、医薬科学および医学分野の当業者の十分な範囲内である。
【００３２】
本明細書において使用され、当技術分野で周知なように、用語「処置する」、「処置する」または「処置」は、処置される対象において、これに限定されるものではないが、臨床結果を含む有益若しくは所望の結果を得るためのアプローチを意味する。有益または所望の結果には、これに限定されるものではないが、状態の１若しくはそれ以上の兆候または症状の緩和または改善、疾患の程度の縮減、疾患または状態の状況の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または減速、疾病状態の改善または緩和、疾患の再発の減少、ならびに検出可能か検出不能かに関わらず（部分的または全体的かに関わらず）寛解を含む。例えば、生理学的状態が耐糖能に乏しい場合、「処置」は、処置された対象の耐糖能を改善することを指す。別の例として、生理学的状態が肥満である場合、「処置」という用語は、対象の体脂肪量を減少させること、体重を改善すること、または体脂肪率を改善することを指す。糖尿病の処置とは、血糖コントロールの改善を意味する。炎症性疾患の処置は、体内の全身または局所のいずれかで炎症反応を低下させることを意味する。「処置する」、「処置する」および「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを意味し、予防的であってもよい。このような予防的処置は、疾患または状態の防止または予防とも呼ぶことができる。予防は部分的であっても、または完全であってもよい。部分的な予防は、生理学的状態の発症の遅延をもたらしてもよい。当業者であれば、処置は、必ずしも常にではないが、寛解または治癒を含み得ることを認識されよう。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「化合物」は、その化学構造、化学名または一般名のいずれかによって同定することができる。化学構造、化学名または一般名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定づける。本明細書に記載の化合物は、１若しくはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を含有することができ、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な）および鏡像異性体と立体異性体との混合物を含む、例示または同定された化合物のすべての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含する。エナンチオマーと立体異性体との混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて、それらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール型、ケト型およびこれらの混合物を含むいくつかの互変異性型で存在し得る。したがって、化学構造は、例示または同定された化合物のすべての可能な互変異性型を包含する。記載された化合物はまた、１若しくはそれ以上の原子が、自然界で通常見出される原子質量と異なる原子質量を有する同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、これに限定されるものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが含まれる。化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態およびＮ−オキシドを含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、化合物は、水和、溶媒和またはＮ−オキシドであり得る。特定の化合物は、多結晶または非晶質形態で存在し得る。同族体、類似体、加水分解生成物、代謝産物、および化合物の前駆体またはプロドラッグもまた企図される。概して、すべての物理的形態は、本明細書で企図される使用に関して同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
【００３４】
「より有効に」、「より大きい」、「改善された」、「増強された」などのような比較用語を使用して、比較される事柄より明らかによりよい、またはより肯定的な成果を有する製剤またはプロセスにより達成される結果、またはこれらに存在する特性を述べることができる。場合によっては、比較は先行技術に対して為される。
【００３５】
以下、本発明の特定の実施形態を詳細に参照する。本発明は、これらの特定の実施形態と併せて記載されるが、本発明をこのような特定の実施形態に限定することを意図するものではないことは理解すべきである。それどころか、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神および範囲内に含まれる代替物、改変物、および等価物を包含することが意図される。以下の説明において、本発明の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細を説明する。本発明は、これらの具体的な詳細の一部または全部を用いずに実施することができる。他の場合には、本発明を不必要に不明瞭にしないために、周知のプロセス操作について詳細には説明していない。
【００３６】
すべての形態の生物は、細胞内の還元性環境を維持する。この還元性環境は、代謝エネルギーの一定の入力によって還元状態を維持する酵素によって維持される。この正常なレドックス状態の撹乱は、タンパク質、脂質、およびＤＮＡを含む細胞のすべての成分に損傷を与える過酸化物およびフリーラジカルの産生を介して毒性作用を引き起こす可能性がある。
【００３７】
ヒトにおいて、酸化ストレスは多くの疾患の病因に関与している。例えば、酸化ストレスは、メタボリックシンドローム、肥満、アテローム性動脈硬化症、動脈性高血圧、糖尿病（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型）、運動能力の低下、早漏、うっ血性心不全、心停止および心筋梗塞を含む心血管疾患、運動機能障害、白内障、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、脆弱Ｘ症候群、膵臓炎、変形性関節症、関節リウマチを含むさまざまな形態の炎症、炎症性腸疾患、大腸炎、リーキーガット症候群、腎疾患、および血液透析、ショック、外傷、虚血、パーキンソン病、薬物反応、クローン病、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、前立腺癌および乳癌を含む多くの癌、癌化学療法の増強、皮膚に関する疾患、例えば、遅い創傷治癒、シワ、および早すぎる老化兆候などと関係があるとされる。
【００３８】
活性酸素種（ＲＯＳ）、活性窒素種（ＲＮＳ）、他のフリーラジカル、および酸化体源（すなわち、合わせてＯ２−、１Ｏ２、ＨＯ−、ＮＯ−、ＯＮＯＯ−、ＨＯＣｌ、ＲＯ（Ｏ）−、Ｏ（Ｏ）−）は、体の細胞に重度の損傷を引き起こす可能性がある。例えば、この損傷は、ＤＮＡ、タンパク質、および他の巨大分子に及ぶ可能性があり、多種多様な炎症に基づく疾患の基礎を形成する。
【００３９】
実験的証拠によると、人体に酸化的損傷を引き起こす６種の主要な活性酸素種が存在することが、直接的または間接的に示唆されている。これらの種には、スーパーオキシドアニオン（Ｏ−）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、ペルオキシルラジカル（ＲＯＯ−）、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ−）、一重項酸素（１Ｏ２）、およびペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）が含まれる。この損傷に対抗するために、抗酸化物質が酸化を抑制し、フリーラジカルの形成を防止する。生物学的系内には、少なくとも４つの一般的な抗酸化物質源がある：（１）酵素（すなわち、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、およびカタラーゼ）；（２）大分子（すなわち、アルブミン、セルロプラスミン、フェリチン、他のタンパク質）；（３）小分子（アスコルビン酸、グルタチオン、尿酸、トコフェロール、カロテノイド、（ポリ）フェノール）；および（４）いくつかのホルモン（エストロゲン、アンジオテンシン、メラトニンなど）。
【００４０】
酸化体および抗酸化物質は、異なる化学的および物理的特性を有し得る。個々の抗酸化物質は、単一の系内で複数の機序によって、または異なる単一の機序によって作用でき、異なるラジカルまたは酸化体源に異なる様式で応答することができる。例えば、カロテノイドは、フェノール類および他の抗酸化物質に比べて特に良好なペルオキシルラジカルの抑制物質ではないが、カロテノイドは、ほとんどの他のフェノール類および抗酸化物質が比較的効果がない一重項酸素を抑制する際には例外的である。一重項酸素はラジカルではなく、ラジカル機序を介しては反応しないが、主に二重結合の付加によって反応し、ラジカル連鎖反応を開始するアルコキシルラジカルに還元することができるエンドペルオキシドを形成する。複数の反応特性および機序ならびに異なる相の局在化が通常関与するため、混合型または複合システムにおけるすべてのラジカル源またはすべての抗酸化物質を単一のアッセイで正確に反映することはできない。
【００４１】
生存細胞は、ＲＯＳ／ＲＮＳを無害な種に変換する酵素的抗酸化物質で構成される生物学的防御系を有する。例えば、Ｈ２Ｏ２は、カタラーゼによって水と酸素に変換され得る。別の例では、Ｏ−はスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）によって酸素と過酸化水素に変換されるか、または一酸化窒素（ＮＯ−）と反応してペルオキシナイトライトを形成する。一酸化窒素とスーパーオキシドとの両方が存在すると、これらは二酸化窒素と反応して、Ｎ２Ｏ３とペルオキシ硝酸塩とを形成することもできる（図１参照）。ペルオキシ硝酸塩は分解して亜硝酸塩と酸素を生成するが、Ｎ２Ｏ３はチオールと反応してニトロソチオールを生成するか、または水酸化物アニオンと反応して亜硝酸塩を生成する。ペルオキシ硝酸塩はまた、ペルオキシナイトライトと拡散制限された速度で反応し、２分子の二酸化窒素と１分子の亜硝酸塩とを生成する。これは、ペルオキシナイトライトのボーラス添加が中性ｐＨで添加され、発生する可能性のある反応の数を実質的に増加させる場合に、より多くの二酸化窒素を生成するサイクルを作り出す。これらの同じ反応は、特に、一酸化窒素がスーパーオキシドよりも速く生成される場合、インビボでも生じる。
【００４２】
ペルオキシナイトライトはまた、肺胞マクロファージによって天然に生成され得る（図２参照）。肺胞マクロファージが刺激されてスーパーオキシドおよび一酸化窒素の両方を生成する場合、生成される一酸化窒素およびスーパーオキシドの量および消費される酸素の量によって証明されるように、ペルオキシナイトライトが定量的に生成される。高濃度のスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の細胞外添加は、形成されたペルオキシナイトライトの量を有意に減少させず、代わりにチロシンニトロ化の触媒として働く。これは、膜表面で生成されたスーパーオキシドおよび膜を通って拡散する一酸化窒素が膜界面で非常に迅速に反応し、バルク相のＳＯＤが競合し得ないことを示唆している。
【００４３】
一酸化窒素（ＮＯ）およびペルオキシナイトライトは、心血管の病態生理学において重要な役割を果たす。ＮＯは、血管拡張、血小板凝集の阻害、抗炎症、抗リモデリング、および抗アポトーシス効果を含む、心血管系におけるさまざまな生理学的／有益な効果を媒介する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）−ｃＧＭＰシグナル伝達経路を活性化することができる。酸化ストレスおよび炎症（心筋梗塞、虚血性心疾患、心筋炎、心筋症、高血圧など）の増加に伴う病態では、ＮＯとスーパーオキシド（Ｏ２−）とが反応してペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）を形成し、これは、脂質過酸化による細胞損傷、酸化およびニトロ化による酵素および他のタンパク質の不活性化、ならびに特にストレスシグナル伝達、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）などの活性化を誘導する。
【００４４】
ペルオキシナイトライトはまた、ミトコンドリアからのシトクロムｃなどのプロアポトーシス因子およびアポトーシス誘導因子（ＡＩＦ）の放出を誘発し、これらは、カスパーゼ依存性および非依存性のアポトーシス死経路を媒介する。さらに、ペルオキシナイトライトは、他の酸化体と協調して、ＤＮＡにおいて鎖切断（ｓｔａｎｄ  ｂｒｅａｋｓ）を引き起こし、核酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）を活性化する。ＤＮＡの軽度の損傷は、ＤＮＡ修復機構を活性化する。対照的に、さまざまな形態の心筋再灌流傷害および心不全のように、ひとたび過度の酸化的およびニトロソ化的ストレス誘導ＤＮＡ損傷が起こると、過剰活性化されたＰＡＲＰが、ＡＤＰ−リボース単位をニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から核タンパク質へ移送することによってエネルギー消費サイクルを開始し、細胞内ＮＡＤ＋およびＡＴＰプールの急速な枯渇をもたらし、解糖およびミトコンドリア呼吸の速度を遅延させ、最終的には細胞機能不全および死をもたらす。ポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）（ＰＡＲ）ポリマーを分解し、遊離ＰＡＲポリマーおよびＡＤＰ−リボースを生成する。過剰に活性化されたＰＡＲＰはまた、炎症および関連する酸化ストレスの増加をもたらすさまざまな炎症性遺伝子の発現を促進し、心血管機能不全および心臓の進行を促進する。
【００４５】
ペルオキシナイトライトはまた、慢性炎症状態において炎症性シグナル伝達を増幅するように機能する。さらに、炎症は、炎症促進性サイトカインおよびケモカインのアレイの上方制御された生成に至る複数のシグナル伝達カスケードの活性化によって誘発される。これらは、炎症細胞の活性化、ならびに大量のＮＯを産生する誘導性ＮＯ合成酵素（ｉＮＯＳ）、およびスーパーオキシド（Ｏ２−）産生酵素ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＡＤＰＨｏｘ）およびキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）を含む酵素の活性の刺激を特徴とするより複雑な炎症反応を開始する。ＮＯとＯ２−の同時産生は、ペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）の生成をもたらし、これは次にタンパク質、グルタチオン（ＧＳＨ）、ミトコンドリア、およびＤＮＡを含む標的分子を損傷する。ＤＮＡ損傷はアポトーシス細胞死を開始する可能性があり、また、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性化を不可避的に誘発し、ＡＴＰ枯渇による細胞壊死を誘導する。ＯＮＯＯ−およびＰＡＲＰは、さらに、炎症促進性シグナル伝達経路の上方制御に関与し、それによって炎症性細胞傷害の自己増幅サイクルを生じる。
【００４６】
スーパーオキシドおよびペルオキシナイトライトはまた、糖尿病における心血管機能不全を調整する（図３参照）。高血糖は、キサンチンおよびＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ、シクロオキシゲナーゼ、非結合型酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）、グルコース自己酸化、ミトコンドリア呼吸鎖、ポリオール経路および終末糖化産物（ＡＧＥ）の形成を含む複数経路の活性化を介した、スーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）産生の増加を誘導する。スーパーオキシドは、ＡＧＥ、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、ポリオール（ソルビトール）、ヘキソサミンならびに炎症性サイトカイン、アンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）、エンドテリン−１（ＥＴ−１）、およびＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼの発現増加につながるストレスシグナル伝達経路を活性化し、これにより、次に複数の機序を介してより多くのスーパーオキシドを生成する。高血糖誘導性のスーパーオキシド生成の増加はまた、ＮＦκＢの活性化による一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の発現の増加を促進し、これにより一酸化窒素（ＮＯ）の生成が増加され得る。スーパーオキシドアニオンはＮＯを抑制することができ、それにより強力な内皮由来血管拡張剤系の有効性が低下する。スーパーオキシドはまた、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）によって過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）に変換され、ＮＯと相互作用して反応性酸化体ペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）を形成することができ、これは、脂質過酸化による細胞損傷、酸化およびニトロ化による酵素および他のタンパク質の不活性化、ならびに特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化などを誘導する。
【００４７】
ペルオキシナイトライトはまた、ミトコンドリアに作用し（膜電位（Ψ）を低下させる）、シトクロムｃ（Ｃｙｔ  ｃ）およびアポトーシス誘導因子（ＡＩＦ）などのプロアポトーシス因子の放出を誘発する。これらの因子は、カスパーゼ依存性およびカスパーゼ非依存性のアポトーシス死経路を媒介する。
【００４８】
ペルオキシナイトライトは、他の酸化体（例えばＨ２Ｏ２）と協調して、ＤＮＡにおいて鎖切断を引き起こし、核酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）を活性化することができる。ＤＮＡに対する軽度の損傷はＤＮＡ修復機構を活性化する。ひとたび過度の酸化的およびニトロソ化的ストレス誘導ＤＮＡ損傷が起こると、過剰活性化されたＰＡＲＰ−１が、ＡＤＰ−リボース単位（小型の赤色球体）をＮＡＤ＋から核タンパク質へ移送することによってエネルギー消費サイクルを開始し、細胞内ＮＡＤ＋およびＡＴＰプールの急速な枯渇をもたらし、解糖およびミトコンドリア呼吸の速度を遅延させ、最終的には細胞機能不全および死をもたらす。ポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）（ＰＡＲ）ポリマーを分解し、遊離ＰＡＲポリマーおよびＡＤＰ−リボースを生成し、これによりミトコンドリアにシグナル伝達し、ＡＩＦの放出を誘導することができる。ＰＡＲＰ−１の活性化はまた、細胞グリセロアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）活性の阻害をもたらし、次にＰＫＣ、ＡＧＥおよびヘキソサミン経路の活性化を促進し、スーパーオキシド生成の増加をもたらす。ＰＡＲＰ−１はまた、糖尿病性心血管合併症の進行を促進し得るさまざまな炎症メディエーターの発現を調節する。
【００４９】
ペルオキシナイトライトの反応生成物が検出され、その形成またはその分解の薬理学的阻害が有益であることが示されているさらなる状態には、血管疾患、虚血−再灌流傷害、循環ショック、疼痛および神経変性が含まれる。
【００５０】
ＲＯＯ−、ＨＯ−、１Ｏ２およびＯＮＯＯ−を捕捉する酵素作用は現在のところ知られていない。したがって、防御の負担は、ビタミンＣおよびＥなどのさまざまな非酵素的抗酸化物質、ならびに酸化体およびフリーラジカルを捕捉する特性を有する多くの植物化学物質に依存する。食品試料の酸化体捕捉能を総合的に評価するために、これらのＲＯＳ（すなわち、ＯＲＡＣ（酸素ラジカル吸収能（Ｏｘｙｇｅｎ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｃａｐａｃｉｔｙ））アッセイ）を含むようにアッセイを設計しなければならない。
【００５１】
細胞レベルでは、シグナル伝達とは、シグナルまたはシグナル伝達部分が細胞の外側から細胞内部に移動することを指す。シグナルは、その標的受容体に到達すると、多くの細胞事象に必要なリガンド−受容体相互作用を開始することができ、そのいくつかは後続のシグナルとしてさらに作用し得る。このような相互作用は、一連のカスケードとしてだけでなく、恒常性プロセスの微調整された制御を提供することができる複雑な相互作用ネットワークまたはシグナル事象のウェブとしても機能する。しかし、このネットワークは調節不能になり、それによって細胞活性の変化および応答細胞内で発現される遺伝子のプログラムの変化が生じる可能性がある。
【００５２】
シグナル伝達受容体は、概して３つのクラスに分類される。受容体の第１のクラスは、原形質膜を貫通し、いくつかの内因性酵素活性を有する受容体である。内因性酵素活性を有する代表的な受容体には、チロシンキナーゼ（例えば、ＰＤＧＦ、インスリン、ＥＧＦおよびＦＧＦ受容体）、チロシンホスファターゼ（例えば、Ｔ細胞およびマクロファージのＣＤ４５［クラスター決定因子−４５］タンパク質）、グアニル酸シクラーゼ（例えば、ナトリウム利尿ペプチド受容体）ならびにセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、アクチビンおよびＴＧＦ−β受容体）が含まれる。内因性チロシンキナーゼ活性を有する受容体は、自己リン酸化および他の基質のリン酸化が可能である。
【００５３】
第２のクラスの受容体は、細胞内でＧＴＰ結合および加水分解タンパク質（Ｇタンパク質と呼ばれる）に結合している受容体である。Ｇタンパク質と相互作用するこのクラスの受容体は、７つの膜貫通ドメインを特徴とする構造を有する。これらの受容体は、セルペンチン受容体と呼ばれる。このクラスの例は、アドレナリン受容体、嗅覚受容体、および特定のホルモン受容体（例えば、グルカゴン、アンギオテンシン、バソプレシンおよびブラジキニン）である。
【００５４】
受容体の第３のクラスは、細胞内で見出され、リガンド結合時にリガンド−受容体複合体が遺伝子転写に直接影響を及ぼす核に移動する受容体として説明することができる。
【００５５】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）をコードするタンパク質は４つの主要ドメイン：ａ）膜貫通ドメイン、ｂ）細胞外リガンド結合ドメイン、ｃ）細胞内調節ドメイン、およびｄ）細胞内チロシンキナーゼドメイン、を含む。ＲＴＫｓのアミノ酸配列は、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼのアミノ酸配列（ＡＴＰおよび基質結合領域内）とともに高度に保存されている。ＲＴＫタンパク質は、システインリッチドメイン、免疫グロブリン様ドメイン、カドヘリンドメイン、ロイシンリッチドメイン、クリングルドメイン、酸性ドメイン、フィブロネクチンＩＩＩ型リピート、ジスコイジンＩ様ドメインおよびＥＧＦ様ドメインを含むそれらの細胞外部分の構造的特徴に基づいてファミリーに分類される。これらのさまざまな細胞外ドメインの存在に基づいて、ＲＴＫｓは少なくとも１４の異なるファミリーに細分されている。
【００５６】
多くの受容体は、リン酸化時に内因性チロシンキナーゼ活性を有し、シグナル伝達カスケードの他のタンパク質と相互作用することができる。これらの他のタンパク質は、ｃ−Ｓｒｃ癌原遺伝子において最初に同定されたドメインと相同なアミノ酸配列のドメインを含有し、これらのドメインはＳＨ２ドメインと呼ばれる。ＳＨ２ドメイン含有タンパク質とＲＴＫｓまたは受容体関連チロシンキナーゼとの相互作用は、ＳＨ２含有タンパク質のチロシンリン酸化を導く。結果として生じたリン酸化は、その活性に（正または負のいずれかで）変化を起こす。内因性酵素活性を有するいくつかのＳＨ２含有タンパク質には、ホスホリパーゼＣ−γ（ＰＬＣ−γ）、癌原遺伝子ｃ−Ｒａｓ関連ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ｒａｓＧＡＰ）、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｃ（ＰＴＰ１Ｃ）、ならびにタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）のＳｒｃファミリーのメンバーが含まれる。
【００５７】
非受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、全般的に酵素活性自体に欠けている細胞受容体に結合している。タンパク質相互作用による受容体シグナル伝達の例は、インスリン受容体（ＩＲ）を含む。この受容体は、内因性チロシンキナーゼ活性を有するが、自己リン酸化の後で、ＳＨ２ドメインを含有する酵素的に活性なタンパク質（例えば、ＰＩ−３ＫまたはＰＬＣ−γ）と直接相互作用しない。代わりに、主要なＩＲの基質はＩＲＳ−１と呼ばれるタンパク質である。
【００５８】
ＴＧＦ−βスーパーファミリーの受容体は、プロトタイプの受容体であるセリン／スレオニンキナーゼ（ＲＳＴＫ）に代表される。ＴＧＦ−βスーパーファミリーの多機能性タンパク質には、アクチビン、インヒビンおよび骨形成タンパク質（ＢＭＰｓ）が含まれる。これらのタンパク質は、細胞の増殖または分化を誘導および／または阻害し、さまざまな細胞型の移動および接着を調節することができる。ＴＧＦ−βの１つの主要な効果は、細胞周期を通した進行の調節である。さらに、ＴＧＦ−βに対する細胞の応答に関与する１つの核タンパク質はｃ−Ｍｙｃであり、これは、Ｍｙｃ結合要素を有する遺伝子の発現に直接影響を与える。ＰＫＡ、ＰＫＣ、およびＭＡＰキナーゼは、非受容体セリン／スレオニンキナーゼの３つの主要なクラスを代表する。
【００５９】
キナーゼ活性と疾患状態間には関係があり得る。このような関係は、疾患自体の原因でもあり得、または疾患に関連する症候および病態の発現および進行に密接に関連していることもあり得る。例えば、キナーゼ活性は、アルツハイマー病を含む認知障害、うっ血性心不全、肺高血圧症、心筋症、運動機能障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、変形性関節症、関節リウマチを含む炎症のさまざまな形態、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、炎症性腸疾患、クローン病、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、および線維筋痛症などと関係があると考えられている。
【００６０】
自己免疫疾患は、身体が、自身の器官、組織および細胞を攻撃する自己抗体を産生する免疫系の機能障害（タンパク質リン酸化により媒介されるプロセス）により生じる。８０以上の臨床的に異なる自己免疫疾患が同定され、米国では合わせて約２４００万人の人々が苦しんでいる。自己免疫疾患は身体のあらゆる組織または器官に影響を及ぼす可能性がある。この多様性のために、自己免疫疾患は、自己免疫攻撃の部位に応じて、幅広い症状および臓器損傷を引き起こす可能性がある。処置法は多くの自己免疫疾患に対して存在するが、そのいずれも決定的な治癒法ではない。重症度を軽減するための処置には、多くの場合有害な副作用がある。
【００６１】
ヒトにおける自己免疫疾患の病因および発症機序は、依然として十分に理解されていないが、開始段階、エフェクター段階および活性化段階の３段階で進行するとみなされる。開始段階において、樹状細胞は自己抗原を自己反応性Ｔ細胞に提示する。Ｔ細胞は、サイトカインを介して自己反応性Ｂ細胞を活性化し、自己抗体の産生をもたらし、これは次に関節において免疫複合体を形成する。エフェクター段階において、免疫複合体は、マクロファージおよび肥満細胞のＦｃｆ受容体に結合し、サイトカインおよびケモカインの放出、炎症および疼痛をもたらす。最終段階である活性化段階において、サイトカインおよびケモカインが、滑膜線維芽細胞、破骨細胞およびプロテアーゼ、酸およびＯ２−などのＲＯＳを放出する多形核好中球を活性化および動員し、不可逆的な軟骨および骨の破壊をもたらす。Ｂ細胞活性化により、抗原受容体誘発後に脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）およびホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を介してシグナルが発信される。Ｂ細胞上の抗原受容体の関与の後、Ｓｙｋは３種のチロシンにおいてリン酸化される。Ｓｙｋは７２ｋＤａのタンパク質チロシンキナーゼであり、免疫認識受容体を複数の下流シグナル伝達経路に結合させる中心的な役割を果たす。この機能は、その触媒活性およびＳＨ２ドメインを含有するエフェクタータンパク質との相互作用に関与するその能力両方の特性である。Ｔｙｒ−３１７、−３４２、および−３４６のリン酸化は、複数のＳＨ２ドメイン含有タンパク質のドッキング部位を作成する。７２ｋＤａのタンパク質−チロシンキナーゼＰｔｋ７２とＢ細胞抗原受容体との関連。本発明の一観点において、自己免疫障害に罹患しているこれらの患者における疼痛緩和のための安全な長期処置アプローチが提供される。ＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ合成の誘導因子はＳｙｋ、ＰＩ３Ｋ、ｐ３８、ＥＲＫ１／２、およびＮＦ−κＢ依存性経路を介してシグナル伝達するため、これらの経路の阻害剤は自己免疫状態、特に関節リウマチ（ＲＡ）または変形性関節症（ＯＡ）患者の、炎症を起こし、変性した関節の治療薬となり得る。
【００６２】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）およびマクロファージまたは好中球Ｆｃ受容体の関与を含むさまざまなシグナルに応答したＰＩ３Ｋの活性化に必要であることが示されている。Ｂ細胞において、ＰＩ３ＫのＢＣＲ刺激活性化は、ＰＩ３Ｋのｐ８５調節サブユニットの結合部位を作り出すＢＣＡＰ、ＣＤ１９、またはＧａｂ１のようなアダプタータンパク質のリン酸化を介して達成することができる。多くのＩｇＧ受容体によって伝達されるシグナルは、ＳｙｋおよびＰＩ３Ｋの両方の活性およびクラスター化受容体の部位へのそれらの動員を必要とする。好中球および単球において、受容体へのＰＩ３Ｋの動員の機序として、ＰＩ３ＫとＦｃｇＲＩＩＡのリン酸化免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ配列との直接的な関連が提唱された。ＳｙｋとＰＩ３Ｋ間の直接分子相互作用が報告されている。
【００６３】
ｃｄｃ様キナーゼＣＬＫ１は、セリン／スレオニンおよびチロシン含有基質の両方に作用する二重特異性キナーゼとして細胞増殖に関与し、これは、スプライセオソーム複合体のセリンリッチタンパク質およびアルギニンリッチタンパク質をリン酸化し、ＳＲタンパク質がＲＮＡスプライシングを制御可能にする調節機序のネットワークの構成要素であり得る。Ｃｌｋｓはまた、微小管関連タンパク質タウの選択的スプライシングを調節し、スプライシング因子のリン酸化を介して前頭側頭型認知症およびパーキンソン病に関与している。Ｃｌｋアイソフォームの阻害剤は、これらの事象を変えることができ、異常なスプライシングを特徴とする疾患の表現型において有用な薬剤であることを証明することができる。
【００６４】
インスリン受容体（ＩＲ）について同定されたシグナル伝達経路には、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路、ＭＡＰＫ活性の活性化、プロテインキナーゼＢ活性の活性化、炭水化物代謝プロセス、成長因子刺激に対する細胞応答、膵外分泌発達、グルコース恒常性、グルコース輸入の正の調節、グリコーゲン生合成プロセスの正の調節、および解糖の正の調節が含まれる。
【００６５】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、グリコーゲン代謝に関与する重要な酵素として最初に記載されたが、今や多種多様な細胞機能を調節することが知られている。この酵素の２つの形態、ＧＳＫ−３ａおよびＧＳＫ−３ｂは以前に同定されている。したがって、ＧＳＫ−３の小分子阻害剤は、神経変性疾患、ＩＩ型糖尿病、双極性障害、脳卒中、癌、および慢性炎症性疾患の処置を含む、いくつかの治療使用を有する可能性がある。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）阻害剤は糖尿病、神経変性、癌、および炎症の新たな有望な薬物である。
【００６６】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、細胞のエネルギー恒常性のマスターレギュレーターとして重要な役割を果たす。このキナーゼは、低グルコース、低酸素、虚血およびヒートショックなどの細胞のＡＴＰ供給を枯渇させるストレスに応答して活性化される。脂質およびグルコース代謝の両方の中心的な調節因子としてのその役割のために、ＡＭＰＫはＩＩ型糖尿病、肥満および癌の処置のための治療標的候補であると考えられている。ＡＭＰＫはまた、ｍＴＯＲおよびサーチュインとのその相互作用を介して老化の重要なモジュレーターとして多くの種に関与している。
【００６７】
本発明の一実施形態において、酸化ストレス調節組成物および関連する方法を提示する。例示的組成物は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の組み合わせを、等量のいずれか１種の抽出物または抽出物の合計によって提供されるよりも高い抗酸化活性を提供する量で有することができる。一例において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、葉、皮、外皮、果肉、果汁、種子、またはこれらの原材料の組み合わせから製剤化された抽出物を有することができる。
【００６８】
一例において、リンゴ抽出物は、マルス・ドメスティカ（Ｍａｌｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）、マルス・シベルシシ（Ｍａｌｕｓ  ｓｉｅｖｅｒｓｉｉ）、マルス・シルウェルシイ（Ｍａｌｕｓ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ）、マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーに由来する抽出物を有することができる。一例において、リンゴ抽出物は、種マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）から得ることができる。一例において、リンゴ抽出物は、マルス・ドメスティカ（Ｍａｌｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）およびマルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）の組み合わせから得ることができる。いくつかの実施形態において、リンゴ抽出物は、これに限定されるものではないが、皮、果肉／果実（外果皮、中果皮および／または内果皮）、種子、柄、茎、葉、またはこれらの組み合わせを含む、リンゴの一部または全部を有することができる。一例において、リンゴ抽出物は、リンゴの皮および果実を有する。いくつかの実施形態において、抽出物は未成熟リンゴから得ることができる。一実施形態において、抽出溶媒はエタノールであってよい。
【００６９】
一例において、ブドウ抽出物は、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）、ヴィティス・ラブルスカ（Ｖｉｔｉｓ  ｌａｂｒｕｓｃａ）、ヴィティス・リパリア（Ｖｉｔｉｓ  ｒｉｐａｒｉａ）、ヴィティス・ロトゥンディフォリア（Ｖｉｔｉｓ  ｒｏｔｕｎｄｉｆｏｌｉａ）、ヴィティス・ルペルストリス（Ｖｉｔｉｓ  ｒｕｐｅｓｔｒｉｓ）、ヴィティス・アエスティヴァリス（Ｖｉｔｉｓ  ａｅｓｔｉｖａｌｉｓ）、ヴィティス・マスタンゲンシス（Ｖｉｔｉｓ  ｍｕｓｔａｎｇｅｎｓｉｓ）、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有することができる。一例において、ブドウ抽出物はヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）から得ることができる。いくつかの実施形態において、ブドウ抽出物は、これに限定されるものではないが、皮、果肉／果実、種子、維管束、つる、葉、またはこれらの組み合わせを含む、ブドウの一部または全部を有することができる。一実施形態において、ブドウ抽出物は、種子から得ることができる。別の実施形態において、ブドウ抽出物は、皮から得ることができる。さらに別の実施形態において、ブドウ抽出物は、ブドウの種子および皮から得ることができる。いくつかの実施形態において、ブドウ抽出物は、乾燥重量基準で約７５重量％〜約９５重量％のフェノール類を有する。他の実施形態において、ブドウ抽出物は乾燥重量基準で約８０重量％〜９７重量％のフェノール類を有することができる。一例において、抽出溶媒は、エタノール、水、またはこれらの混合物であってよい。
【００７０】
一例において、緑茶抽出物は、カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）から得ることができる。いくつかの実施形態において、緑茶抽出物は、これに限定されるものではないが、葉、種子、茎、花、またはこれらの組み合わせを含む、茶の一部または全部を有することができる。一実施形態において、緑茶抽出物は、葉から得ることができる。別の例では、抽出溶媒は、水、エタノール、酢酸エチル、またはこれらの組み合わせであってよい。
【００７１】
一例において、オリーブ抽出物は、亜種エウロパエア（ｅｕｒｏｐｅａ）、クスピダータ（ｃｕｓｐｉｄｉａｔａ）、グアンチカ（ｇｕａｎｃｈｉｃａ）、セラシフォルミス（ｃｅｒａｓｉｆｏｒｍｉｓ）、マロッカナ（ｍａｒｏｃｃａｎａ）、ラペリネイ（ｌａｐｅｒｒｉｎｅｉ）、セラシフォルミス（ｃｅｒａｓｉｆｏｒｍｉｓ）、またはそれらの組み合わせから成る群から選択されるオレア・エウロパエア（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ）の亜種を有する。いくつかの実施形態において、オリーブ抽出物は、これに限定されるものではないが、葉、種子、果肉、果実、茎またはこれらの組み合わせを含む、オリーブの一部または全部を有することができる。一実施形態において、オリーブ抽出物は葉から得ることができる。別の例では、抽出溶媒はエタノールおよび水溶液であってよい。
【００７２】
いくつかの実施形態において、植物またはハーブ対抽出物の比は、約１〜約１０の範囲であり得る。他の例では、生の植物またはハーブ対抽出物の比は、約２〜約５、約４〜約７、または約８〜約１０であり得る。さらに、抽出物の比は、等量のいずれか１種の抽出物または抽出物の合計によって提供されるよりも高い抗酸化活性を提供する、他の抽出物に対する任意の比で製剤中に存在し得る。一例において、組成物中の抽出物の少なくとも１種は、他の抽出物とは異なる量で存在することができる。別の例では、抽出物は全て同じ量で組成物中に存在し得る。
【００７３】
一例として、いくつかの実施形態において、各抽出物は、別の抽出物の量の約１〜約５０倍の割合で存在することができる。これは、以下の実施例に列挙されたものを含め、製剤中のすべての抽出物に適用される。一態様において、リンゴ抽出物は、ブドウ、緑茶、またはオリーブ抽出物の量の１〜５０倍の割合で製剤中に存在することができる。別の態様において、リンゴ抽出物は、ブドウ、緑茶、またはオリーブ抽出物の量の約１〜２５倍の割合で製剤中に存在することができる。さらなる態様において、製剤中のリンゴ抽出物は、ブドウ、緑茶、またはオリーブ抽出物の量の１〜１０倍の割合で存在することができる。さらなる態様において、リンゴ抽出物は、ブドウ、緑茶、またはオリーブ抽出物の量の１〜５倍の割合で存在することができる。さらに別の態様において、リンゴ抽出物は、ブドウ、緑茶、またはオリーブ抽出物の量の１倍の割合で製剤中に存在することができる。数値範囲内の任意の特定の数値が含まれる。実際、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物はそれぞれ、他の抽出物の量の１から５０倍と１倍との間のいずれかの割合で存在することができる。例えば、リンゴ抽出物対ブドウ抽出物対緑茶抽出物対オリーブ抽出物の量は、いくつかの実施形態において、それぞれ１〜２５：１〜２５：１〜２５：１〜２５であり得る。したがって、本明細書に列挙されるような相乗効果をもたらす任意の数の特定の比、例えば２５：１：１：１または１：２５：１：１または１：１：２５：１、１：１：１：２５を使用することができる。重量％で考えると、これは１種の成分が８９．２８重量％の量で存在し、他の３種の成分が３．５７重量％の量で存在することに等しい。これは、全体としての製剤（これらの４種の成分だけが存在する場合）に関してか、または製剤の相乗的抽出物またはエンハンサー部分だけに関してかのいずれかで考えることができる。例えば、これら４種の抽出物だけを含有する製剤において、１：１：１：１の比では、それぞれの相対量はそれぞれ２５重量％（すなわち１００／４＝２５）である。しかし、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の量が全製剤のわずか２０重量％であり、それぞれの抽出物がそれぞれ１：１：１：１の比で存在する製剤では、各抽出物は、それぞれ５重量％（２５×２０×０．００１＝５重量％）の量で全製剤中に存在すると考えることができる。
【００７４】
言及したように、相乗効果（すなわち、いずれか１種の抽出物によって提供される等量の活性より高い、または全抽出物によって提供される活性の単純な合計より高い効果）を生じる、１種の抽出物対別の抽出物の任意の数の比が使用可能である。例えば、一実施形態において、上記の抽出物の順番のままで、その比は、各抽出物について１〜５０の範囲内の任意の数、例えば１〜１０：１〜１０：１〜１０：１〜１０であってよく、これに限定されるものではないが、例えば、１：１：１：１、１：２：１：２、１：５：６：１、１０：１：５：２、３：７：２：４および１：３：５：８が含まれる。さらに、これらの比および比の範囲は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の４種の成分だけでなく、以下の実施例に、ＰＣ  ４．１、４．２、８、９または１０として列挙された他の抽出物にも適用することができる。いくつかの実施形態において、抽出物はすべて約１：１：１：１の重量比で存在することができる。他の実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で存在することができる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、組成物は、一次治療剤または二次治療剤をさらに有する。一実施形態において、一次または二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、アミノゲン（登録商標）、ビオチン、黒豆粉、クエン酸銅、フマル酸鉄、フルクトース、ひよこ豆、アラビアゴム、酸化マグネシウム、クエン酸マンガン、中鎖トリグリセリド、エンドウ豆繊維、エンドウ豆タンパク質単離物、クエン酸カリウム、ビタミンＢ６、リボフラビン、米糠、米タンパク質、クエン酸ナトリウム、セレン酸ナトリウム、チアミンＨＣｌ、ビタミンＤ２、ビタミンＥ、クエン酸亜鉛、アズキ豆、Ｄ−パントテン酸カルシウム、リコペン、ポリフェノール、アスコルビン酸、β−グルカン、ルテイン、ブルーベリー、ボラージオイル、ブロッコリーの花、ニンジンの根、クランベリーの果実、ニコチン酸クロム、シアノコバラミン、亜麻の種子／リヌム・ウシタティスシムム（ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）、葉酸、羅漢抽出物、ナイアシンアミド、ザクロ果実、ビタミンＡ、カロテノイド（ｃａｒｏｔｅｎｔｉｏｄ）、ビタミンＥ、フィトステロール、リグニン、ＣｏＱ１０、グルタチオンおよびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有することができる。
【００７６】
別の実施形態において、一次または二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有することができる。一実施形態において、一次または二次治療剤は、ベルガモット抽出物であり得る。別の例では、一次または二次治療剤は、マンゴスチン抽出物であり得る。マンゴスチン抽出物は、マンゴスチン果実抽出物および／またはマンゴスチン果皮抽出物であり得る。さらなる実施形態において、一次または二次治療剤は、マンゴスチン果皮抽出物およびベルガモット抽出物を有することができる。さらに別の例において、一次または二次治療剤はベルベリンを有することができる。別の例において、一次または二次治療剤は、アルギニンおよびビートまたはシトルリンおよびビートを有することができる。さらなる実施形態において、一次または二次治療剤はフィトステロールを有することができる。別の実施形態において、一次または二次治療剤はタンパク質を有することができる。タンパク質は、乳清タンパク質、大豆タンパク質、エンドウ豆タンパク質、カゼインカルシウムタンパク質、またはこれらの組み合わせであり得る。さらに別の例において、一次または二次治療剤はクルクミンを有する。さらなる実施形態において、一次または二次治療剤は、繊維源および／またはイヌリンを有する。
【００７７】
一実施形態において、ベルガモット抽出物は、シトラス・ベルガミア・リッソ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）から得ることができる。一実施形態において、マンゴスチン抽出物はガルシニア・マンゴサナ（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｍａｎｇｏｓａｎａ）から得ることができる。一例において、マンゴスチン抽出物は、果実、果皮、または果実および果皮の両方の抽出物であり得る。果実抽出物は、これに限定されるものではないが、果肉、外皮、種子、またはこれらの組み合わせを含む、果実の任意の部分から得ることができる。一実施形態において、マンゴスチン果皮抽出物は、果実の外皮単独から得られる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物組成物は、ブルーベリー抽出物／濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物をさらに有する。一例において、ブルーベリー抽出物／濃縮物はバクシニウム・アングスティフォリウム（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍ）から得ることができる。一例において、ブルーベリー濃縮物は、溶媒を使用せずに作製された乾燥粉末であってもよい。一実施形態において、１ｋｇの乾燥粉末を得るために約５ｋｇ、約８ｋｇ、約１０ｋｇ、または約１２ｋｇのブルーベリーが必要である。一実施形態において、トウガラシ抽出物はカプシクム・アンヌウム（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｕｍ）から得ることができる。いくつかの実施形態において、トウガラシ抽出物は、粉末乾燥した完熟果実から得ることができる。一例において、ターメリック抽出物はクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）から得ることができる。いくつかの実施形態において、ターメリック抽出物は、根、根茎、またはこれらの組み合わせの抽出物を有することができる。別の実施形態において、ターメリック抽出物はターメリック粉末から得ることができる。一実施形態において、ターメリック粉末は、約１〜約１０％のクルクミノイド、約３〜約５％のクルクミノイド、約２％〜約８％のクルクミノイド、または約４％〜約１２％のクルクミノイドを有することができる。いくつかの実施形態において、ブドウ抽出物は、ブドウ皮の抽出物、およびブドウ種子抽出物を有することができる。一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物に加えて、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物を有する組成物は、マンゴスチン抽出物をさらに有することができる。マンゴスチン抽出物は、ガルシニア・マンゴスターナ（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｍａｎｇｏｓｔａｎａ）抽出物を有することができ、果実抽出物、果皮抽出物、またはこれらの組み合わせであり得る。他の実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物に加えて、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物を有する組成物は、ベルガモット抽出物をさらに有することができる。別の実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物に加えて、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物を有する組成物は、マンゴスチン抽出物、およびベルガモット抽出物をさらに有することができる。
【００７９】
抗酸化組成物は、さまざまな作用機序を有することができる。一実施形態において、抗酸化組成物はフリーラジカルを抑制することができる。別の実施形態において、抗酸化組成物は、ペルオキシ硝酸塩形成を調節することができる。一例において、抗酸化組成物は、マトリックスメタロプロテイナーゼおよびミエロペルオキシダーゼなどのストレスシグナル伝達酵素を調節する。
【００８０】
抗酸化組成物は、それを必要とする哺乳動物において酸化ストレスを調節するために使用することができる。酸化ストレス関連の状態は、これに限定されるものではないが、メタボリックシンドローム、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型糖尿病、肥満、酸化ＬＤＬコレステロールの増加を伴う高コレステロールレベル、変形性関節症、関節リウマチを含むさまざまな形態の炎症、内毒素血症、炎症性腸疾患、リーキーガット、クローン病、前立腺肥大、下部尿路通過障害（ＬＵＴＳ）、肺動脈性高血圧症、運動能力の低下、早漏、女性の性行為の低下、うっ血性障害、心不全、肺高血圧症、さまざまな心血管疾患、運動機能障害、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、シワ、シミおよびたるみなどの皮膚障害、およびＤＮＡに対する酸化損傷から引き起こされる癌、ならびに酸素および窒素の活性種の増殖を介して刺激されたプロテインキナーゼ活性の組織特異的調節に関連する他の障害を含むことができる。一例において、それを必要とする哺乳動物は、酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）コレステロールが増加している。別の例において、それを必要とする哺乳動物は、メタボリックシンドローム、Ｉ型、ＩＩ型またはＩＩ型糖尿病の少なくとも１つを有する。別の例において、それを必要とする哺乳動物は、リーキーガット、内毒素血症、または炎症性腸疾患の少なくとも１つを有する。
【００８１】
抗酸化組成物は、酸化ストレスが病因、発現、または進行に関与するさまざまな生理学的障害を処置するために有用であり得る。酸化ストレスを調節して、多数の疾患関連の兆候および症状および付属物を処置するため使用できるフィトコンプレックスおよびこれらのさまざまな組み合わせは、生活の質を向上させる。得られた組成物は、酸化ストレス、良性前立腺肥大、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、運動持久力の増加または他の炎症性病態に関連するリスク因子に対処するための栄養補助食品として摂取することができる。
【００８２】
いくつかの実施形態において、抗酸化活性は、等量のいずれか１種の抽出物または抽出物の合計によって提供されるよりも高い抗酸化活性を有することができる。相乗的抗酸化活性は、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供される抗酸化活性よりも、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．５倍または約３倍以上高くなり得る。一実施形態において、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ、ターメリック、リンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブおよびマンゴスチン果実抽出物を有する組成物は、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供される抗酸化活性の１．２倍以上を有することができる。いくつかの実施形態において、この組成物は、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供される抗酸化活性の１．５倍以上を有することができる。別の実施形態において、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ、ターメリック、リンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブおよびマンゴスチン果皮抽出物を有する組成物は、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供される抗酸化活性の１．３倍以上を有することができる。さらに別の実施形態において、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ、ターメリック、リンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、マンゴスチン果実、およびベルガモット抽出物を有する組成物は、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供される抗酸化活性の２．５倍以上を有することができる。さらなる実施形態において、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ、ターメリック、リンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、マンゴスチン果皮およびベルガモット抽出物を有する組成物は、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供される抗酸化活性の１．５倍以上を有することができる。
【００８３】
リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の組み合わせを、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供されるよりも高いプロテインキナーゼ調節活性を提供する量で有する、プロテインキナーゼ調節組成物もまた本明細書において提示される。この組成物は、上記の追加の抽出物、一次治療剤、および／または二次治療剤をさらに有することができる。抽出物、成分の量、一次治療剤、および／または二次治療剤は、上記のとおりであり得る。
【００８４】
プロテインキナーゼ調節組成物は、表１４に示されるプロテインキナーゼのいずれかのキナーゼシグナル伝達を劇的かつ相乗的に調節することができる。一例において、プロテインキナーゼ調節組成物は、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、Ｓｙｋおよびこれらの組み合わせの発現を調節する。一実施形態において、プロテインキナーゼ調節活性は、ＰＩ３キナーゼを有し得る。別の実施形態において、プロテインキナーゼ調節活性は、ＭＥＴキナーゼを有し得る。さらに別の実施形態において、プロテインキナーゼ調節活性は、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、およびＡｕｒｏｒａ−Ｃの少なくとも１つを有し得る。
【００８５】
いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼ活性は、前立腺癌、ＬＵＴＳ、肺動脈性高血圧症、運動能力の低下、うっ血性心不全、肺高血圧症、さまざまな心血管疾患、運動機能障害、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、変形性関節症、関節リウマチを含むさまざまな形態の炎症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、内毒素血症、炎症性腸疾患、リーキーガット、クローン病、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、およびプロテインキナーゼ活性の組織特異的調節に関連する他の障害、から成る群から選択される疾患または状態に関連する兆候および症状を処置するために、選択された標的組織において調節され得る。
【００８６】
プロテインキナーゼの調節は、対象における酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）コレステロールの産生または存在を低減、最小化、または阻害し、メタボリックシンドローム、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、またはＩＩＩ型糖尿病の少なくとも１つを改善することができ、リーキーガット、内毒素血症、または炎症性腸疾患の少なくとも１つを改善することができ、肥満、変形性関節症、関節リウマチを含む炎症状態、クローン病、前立腺肥大、下部尿路通過障害、肺動脈性高血圧症、運動能力の低下、早漏、女性の性行為の低下、うっ血性障害、心不全、肺高血圧症、心血管疾患、運動機能障害、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、および皮膚のシワ、皮膚のシミおよび皮膚のたるみを含む皮膚障害の少なくとも１つを改善することができ、または骨格筋脂肪酸酸化および筋肉のグルコース取り込み、肝脂肪酸酸化およびケトン体生成の刺激、コレステロール合成、脂質生成、トリグリセリド合成の阻害、脂肪細胞脂肪分解および脂肪生成の阻害、ならびに膵β細胞によるインスリン分泌の調節の少なくとも１つをもたらすことができる。
【００８７】
一実施形態において、プロテインキナーゼの調節は、肥満、変形性関節症および関節リウマチを含む炎症状態、クローン病、前立腺肥大、下部尿路通過障害、肺動脈性高血圧症、運動能力の低下、早漏、女性の性行為の低下、うっ血性障害、心不全、肺高血圧症、心血管疾患、運動機能障害、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、および皮膚のシワ、皮膚のシミおよび皮膚のたるみを含む皮膚障害の少なくとも１つを改善することができる。別の実施形態において、プロテインキナーゼの調節は、リーキーガット、内毒素血症、および炎症性腸疾患の少なくとも１つを改善することができる。さらなる実施形態において、プロテインキナーゼの調節は、メタボリックシンドローム、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、およびＩＩＩ型糖尿病の少なくとも１つを改善することができる。別の実施形態において、プロテインキナーゼの調節は、対象における酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）コレステロールの産生または存在を低減、最小化、または阻害する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼ調節活性は、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供されるよりも高いプロテインキナーゼ調節活性を有することができる。相乗的プロテインキナーゼ調節活性は、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供されるプロテインキナーゼ調節活性よりも、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．５倍または約３倍以上高くなり得る。
【００８９】
本明細書においてさらに、一次治療剤と、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の組み合わせとを、一次治療剤の治療効果を、等量のいずれか１種の抽出物によって提供される治療効果の増加よりも増加させる量で有する治療用組成物が提示される。この組成物は、上記の追加の抽出物および／または二次治療剤をさらに有することができる。抽出物、量、および二次治療剤は、上記のとおりであり得る。
【００９０】
一次治療剤は、任意の抗酸化物質、代謝作用剤、またはキナーゼ経路シグナル伝達物質であり得る。一実施形態において、一次治療剤は抗酸化物質であり得る。別の実施形態において、一次治療剤は代謝作用剤であり得る。さらに別の実施形態において、一次治療剤は、キナーゼ経路シグナル伝達物質であり得る。他の実施形態において、一次治療剤は、ＮＯ産生を増強する薬剤であり得る。一実施形態において、一次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、アミノゲン（登録商標）、ビオチン、黒豆粉、クエン酸銅、フマル酸鉄、フルクトース、ひよこ豆、アラビアゴム、酸化マグネシウム、クエン酸マンガン、中鎖トリグリセリド、エンドウ豆繊維、エンドウ豆タンパク質単離物、クエン酸カリウム、ビタミンＢ６、リボフラビン、米糠、米タンパク質、クエン酸ナトリウム、セレン酸ナトリウム、チアミンＨＣｌ、ビタミンＤ２、ビタミンＥ、クエン酸亜鉛、アズキ豆、Ｄ−パントテン酸カルシウム、リコペン、ポリフェノール、アスコルビン酸、β−グルカン、ルテイン、ブルーベリー、ボラージオイル、ブロッコリーの花、ニンジンの根、クランベリーの果実、ニコチン酸クロム、シアノコバラミン、亜麻の種子／リヌム・ウシタティスシムム（ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）、葉酸、羅漢抽出物、ナイアシンアミド、ザクロ果実、ビタミンＡ、カロテノイド（ｃａｒｏｔｅｎｔｉｏｄ）、ビタミンＥ、フィトステロール、リグニン、ＣｏＱ１０、グルタチオンおよびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有することができる。
【００９１】
一例において、一次治療剤は代謝機能不全を調節する。いくつかの実施形態において、代謝機能不全を調節する一次治療剤は、アミノゲン（登録商標）、ビオチン、黒豆粉末、クエン酸銅、フマル酸鉄、フルクトース、ひよこ豆、アラビアゴム、イヌリン、酸化マグネシウム、クエン酸マンガン、中鎖トリグリセリド、エンドウ豆繊維、エンドウ豆タンパク質単離物、クエン酸カリウム、ビタミンＢ６、リボフラビン、米糠、米タンパク質、クエン酸ナトリウム、セレン酸ナトリウム、チアミンＨＣｌ、ビタミンＤ２、ビタミンＥ、クエン酸亜鉛、アズキ豆、Ｄ−パントテン酸カルシウム、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。別の実施形態において、この治療剤は、アミノゲン（登録商標）であり得る。別の例では、一次治療剤はイヌリンであり得る。
【００９２】
別の例では、一次治療剤は抗酸化物質であり得る。いくつかの実施形態において、抗酸化物質は、リコペン、ポリフェノール、アスコルビン酸、β−グルカン、ルテイン、ブルーベリー、ボラージオイル、ブロッコリーの花、ニンジンの根、クランベリーの果実、ニコチン酸クロム、シアノコバラミン、亜麻の種子／リヌム・ウシタティスシムム（ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）、葉酸、羅漢抽出物、ナイアシンアミド、ザクロ果実、ビタミンＡ、カロテノイド（ｃａｒｏｔｅｎｔｉｏｄ）、ビタミンＥ、亜鉛、セレン酸ナトリウム、フィトステロール、リグニン、ＣｏＱ１０、グルタチオン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。一実施形態において、抗酸化物質は、アスコルビン酸、β−グルカン、ブルーベリー、ボラージオイル、ブロッコリーの花、ニンジンの根、クランベリーの果実、ニコチン酸クロム、シアノコバラミン、亜麻の種子／リヌム・ウシタティスシムム（ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）、葉酸、羅漢抽出物、ナイアシンアミド、ザクロ果実、ビタミンＡ、フィトステロール、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。
【００９３】
一例において、一次治療剤は魚油を有することができる。一例において、魚油は、ＴＧ、ＬＤＬｃ、ｏｘＬＤＬｃを下げることができ、ＨＤＬｃを上げることができ、またはこれらの組み合わせができる。抽出物を魚油と組み合わせると、魚油のＴＧ低下特性が強化され、ＮＯ形成が改善され、血圧を低下させることができる。一例において、魚油は、１〜５グラムの間で組成物中に含むことができる。
【００９４】
別の例において、一次治療剤はベルベリンであり得る。一例において、ベルベリンは、体内の内毒素血症および炎症に影響を及ぼすことができる。一例において、この製剤は、ｅＮＯＳおよびＮＯ産生を次に阻害または除去することが知られている酵素であるＭＰＯを阻害または下方制御することができる。内毒素血症（ｅｎｄｏｔｅｘｅｍｉａ）および炎症は、代謝機能不全／ＣＶＤおよび肥満の初発因子である。一次治療剤としてベルベリンを含む治療用組成物を使用して、代謝機能不全と戦うことができる。
【００９５】
酸化ストレス調節組成物、プロテインキナーゼ調節組成物、および／または上記の治療用組成物は、任意の好都合な形態として提供することができる。これらの組成物は、カプセルまたは錠剤形態の栄養補助食品として提供することができる。それらは、食物または飲料に製剤化され、例えばスナックバー、シリアル、飲料、ガム、または任意の他の容易に摂取される形態で提供され得る。これらは、局所適用のためのクリームまたはローションとして提供することもできる。一例において、組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する、カプセル、サシェ剤、錠剤、軟質ゲルまたはトローチ剤などの個別単位の形態；粉末または顆粒の形態；水性液体またはエタノールもしくはグリセロールなどの非水性液体中の溶液または懸濁液の形態；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形態の経口組成物であり得る。このような油は、食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油、ヒマワリ油またはピーナッツ油であってよい。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アルギン酸塩、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなどの合成または天然ゴムが含まれる。別の実施形態において、経口剤形は、カプセル、錠剤、粉末、飲料、シロップ、懸濁液、または食品を有することができる。
【００９６】
さらに、組成物はデポー製剤として製剤化することができる。このような長時間作用性組成物は、移植（例えば、皮下、腹腔内、または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、活性成分は、適切なポリマー性または疎水性材料（例えば、医薬として許容され得る油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂とともに製剤化することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態において、酸化ストレス調節組成物、プロテインキナーゼ調節組成物、および／または上記の治療用組成物は、医薬として許容され得る担体をさらに有することができる。いくつかの実施形態において、製剤は医薬として許容され得る賦形剤を有することができる。例示的な医薬として許容され得る賦形剤は、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤、結合剤、接着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、甘味剤、吸収剤、界面活性剤および乳化剤から成る群から選択することができる。
【００９８】
製剤が乳化剤を含む場合、この乳化剤を添加することにより、最終製品の安定性を改善することができる。例示的な乳化剤には、これに限定されるものではないが、レシチン（例えば、卵または大豆由来）、またはモノ−およびジ−グリセリドが含まれる。他の乳化剤は当業者には容易に明らかであり、適切な乳化剤の選択は、ある程度、製剤および最終製品に依存する。
【００９９】
この製剤はさらに、香味料、着色剤、香辛料、ナッツ、保存料、抗酸化物質、ビタミン、ミネラル、タンパク質、脂肪および／または炭水化物を含むことができる。他の成分の量は、特定の設計、意図された投与量、および投与方法に基づいて変更可能である。他の成分の総量は、ある程度、対象の状態および体重にも依存し得る。
【０１００】
香味料、着色剤、香辛料、ナッツなどを製品に組み込むことができる。香味料は、香味抽出物、揮発油、チョコレート香味料（例えば、非カフェイン化ココアまたはチョコレート、キャロブ等のチョコレート代用品）、ピーナッツバター香味料、クッキークラム、クリスピーライス、バニラまたは任意の市販の香味料の形態であってよい。香味料は混合トコフェロールで保護することができる。有用な香味料の例には、これに限定されるものではないが、純粋なアニス抽出物、模造バナナ抽出物、模造チェリー抽出物、チョコレート抽出物、純粋なレモン抽出物、純粋なオレンジ抽出物、純粋なペパーミント抽出物、模造パイナップル抽出物、模造ラム抽出物、模造イチゴ抽出物または純粋なバニラ抽出物；または揮発油、例えば、バーム油、ベイ油、ベルガモット油、シダーウッド油、チェリー油、クルミ油、シナモン油、クローブ油またはペパーミント油；ピーナッツバター、チョコレートフレーバー、バニラクッキークラム、バタースコッチまたはタフィーが含まれる。一実施形態において、製剤はベリーまたは他のフルーツフレーバーを含有することができる。食品組成物は、さらに、例えば、ヨーグルトコーティングでコーティングされてもよい。
【０１０１】
保存料または安定剤を製剤に添加して、製品の貯蔵寿命を延ばすことができる。例示的な保存料には、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、またはＥＤＴＡカルシウム二ナトリウムが含まれる。
【０１０２】
製剤はまた、天然または人工の甘味料を含むことができる。一実施形態において、甘味料候補としては、グルコース、スクロース、フルクトース、サッカライド、シクラメート、アスパルタミン、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫ、ソルビトール、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。
【０１０３】
製剤はさらに、ビタミン、ミネラルおよび他の栄養素の医薬として許容され得る形態を含むことができる。製剤に含めるために選択される栄養素は、特定の設計、意図される投与量、投与方法、および対象の状態に依存して変更可能である。当業者は、製剤に組み込むことができるビタミン、ミネラル、および他の栄養素、およびこれらを組み込む方法を認識している。
【０１０４】
製剤中の成分は塩として含まれていてもよい。特に、成分の医薬として許容され得る塩が企図される。「医薬として許容され得る塩」は、化合物の組み合わせであり、塩（例えば、本明細書では「Ｍｇ」または「Ｍａｇ」と表記されるマグネシウム塩など）を形成する酸または塩基のいずれかと該化合物との組み合わせである。医薬として許容され得る塩は、治療条件下の対象によって忍容可能である。一般に、化合物の医薬として許容され得る塩は、１若しくはそれ以上の治療指数（最も低い毒性用量対最も低い治療有効用量の比）を有するものである。当業者は、最も低い治療有効用量は、対象ごとに、および兆候ごとに変化し、それに従って、製剤を調整することを認識している。
【０１０５】
さらに、ポリマーは、所定の化合物の持続放出のための当技術分野の標準的方法に従って添加することができる。
【０１０６】
疾患または状態を処置するために使用される任意の組成物は、医薬品グレードの化合物を使用し、さらに医薬として許容され得る担体を含む。本発明のこれらの組成物は、投与経路ならびに処置される疾患および患者の両方に適切な単位剤形で調製できることがさらに企図される。組成物は、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製される単位剤形で都合よく提示することができる。全ての方法は、活性成分を１若しくはそれ以上の補助構成要素を構成するビヒクルと合わせる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体ビヒクルまたは細かく分割された固体ビヒクルまたはその両方と均一かつ密接に合わせ、次いで必要であれば生成物を所望の組成物に成形することによって調製される。
【０１０７】
対象における酸化ストレスを調節する方法も本明細書に提示される。この方法は、治療的に有効な組み合わせのリンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供される抗酸化活性よりも高い複合抗酸化活性を提供する量で、対象に投与する工程を有することができる一例において、この方法は、対象に少なくとも１種の二次治療剤を投与する工程をさらに有することができる。二次治療剤は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の投与との、単一の製剤での共投与、別々の投与、または逐次的投与が可能である。この方法は、追加の抽出物、および／または上記の二次治療剤のいずれかを投与する工程を有することができる。抽出物、量、および二次治療剤は、上記のとおりであり得る。
【０１０８】
本方法は、メタボリックシンドローム、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、高コレステロールレベル、酸化ＬＤＬコレステロール、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、内毒素血症、炎症性腸疾患、リーキーガット、クローン病、前立腺肥大、下部尿路通過障害、肺動脈性高血圧症、運動能力の低下、早漏、女性の性行為の低下、うっ血性障害、心不全、肺高血圧症、さまざまな心血管疾患、運動機能障害、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、皮膚障害、シワ、皮膚のシミ、皮膚のたるみ、ＤＮＡに対する酸化損傷から引き起こされる癌およびこれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーを有するストレス関連の病態および代謝障害を調節することができる。
【０１０９】
本明細書において、対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法であって、治療的に有効な組み合わせのリンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物を、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供されるキナーゼ調節活性よりも高い複合キナーゼ調節活性を提供する量で、対象に投与する工程を含む方法がさらに提示される。一例において、前記方法は、対象に少なくとも１種の二次治療剤を投与する工程をさらに有することができる。二次治療剤は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の投与との、単一の製剤での共投与、別々の投与、または逐次的投与が可能である。この方法は、追加の抽出物、および／または上記の二次治療剤のいずれかを投与する工程を有することができる。抽出物、量、および二次治療剤は、上記のとおりであり得る。
【０１１０】
前記方法は、表１４に示されるプロテインキナーゼの任意のプロテインキナーゼの活性を調節することができる。一例において、この方法は、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、Ｓｙｋおよびこれらの組み合わせの発現を調節する。一実施形態において、プロテインキナーゼ調節活性は、ＰＩ３キナーゼを有し得る。別の実施形態において、プロテインキナーゼ調節活性は、ＭＥＴキナーゼを有し得る。さらに別の実施形態において、プロテインキナーゼ調節活性は、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、およびＡｕｒｏｒａ−Ｃの少なくとも１つを有し得る。
【０１１１】
酸化ストレスを調節する方法の投与工程および疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法は、このような活性を必要とする対象に投与することができる。本方法における製剤は、経口、経皮、経粘膜、直腸、眼科（硝子体内または腔内を含む）、経鼻、吸入による経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣内、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および気管内を含む）の形態で、移植により、または筋肉内に投与することができる。一例示的な実施形態において、この方法は、製剤を経口投与する。
【０１１２】
投与される量は、各成分の推奨１日量と同じであってよい。単位投薬量当たりの各成分の実際の量は、それを必要とする個体に毎日投与される単位の数に依存する。これは製品設計上の問題であり、栄養補助剤の策定者の技術の十分範囲内である。
【０１１３】
さらに、一次治療剤の治療効果を増強する方法が提示される。一例において、本方法は、１次治療剤とリンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物とを、一次治療剤の治療効果を、等量のいずれか１種の抽出物によって提供される増加よりも増加させる量で組み合わせる工程を有することができる。一例において、この方法は、それを必要とする対象に本製剤を投与する工程をさらに有することができる。一実施形態において、本方法はさらに、二次治療剤を投与する工程を有し、前記二次治療剤は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の投与との、単一の製剤での共投与、別々の投与、または逐次的投与が可能である。この方法は、追加の抽出物、および／または上記の二次治療剤のいずれかを投与する工程を有することができる。抽出物、量、一次治療剤、および二次治療剤は、上記のとおりであってよい。
【０１１４】
さらに、酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法、プロテインキナーゼ調節組成物を製造する方法、および治療特異的組成物を含む治療用組成物を製造する方法が本明細書に提示される。酸化ストレス調節組成物およびプロテインキナーゼ調節組成物を製造する方法は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供されるよりも高い抗酸化活性を提供する量で組み合わせる工程を有することができる。治療用組成物を製造する方法はさらに、一次治療剤を提供する工程と、前記一次治療剤を、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物と組み合わせる工程と有する。
【０１１５】
上記の方法のいずれかまたはすべてにおいて、抽出物は原材料から作り出すことができる。原材料からの調合の際には、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を水、エタノール、酢酸エチル、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される抽出溶媒を用いて抽出することができる。一例において、抽出プロセスは、原料の果肉濃縮物を形成する工程と、原料を抽出する工程と、原料を精製する工程と、原料を溶出する工程と、溶出された材料を回収する工程と、材料を濃縮する工程と、および材料を噴霧乾燥する工程とを含むことができる。別の例において、抽出プロセスは、材料を濾過する工程をさらに有することができる。
【０１１６】
一例において、この方法は、少なくとも１種の二次治療剤を、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物と組み合わせる工程をさらに有することができる。抽出物、量、一次治療剤、および二次治療剤は、上記のとおりであってよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、酸化ストレス調節組成物、プロテインキナーゼ調節組成物、および／または上記の治療用組成物、その使用方法、および製造方法は、前記組成物を医薬品パックまたはキットの形態で製剤化する工程を含むことができる。医薬品パックまたはキットは、本発明の組成物の１若しくはそれ以上の成分で満たされた１若しくはそれ以上の容器を有することができる（例えば、粉末およびカプセルの形態の栄養補助食品）。任意選択で、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態の通知であって、製造者の前記機関による承認、ヒト投与のための販売の使用を反映する通知を添付することができる。パックまたはキットは、投与様式、投与順序（例えば、別々に、逐次的にまたは同時に）などに関する情報をラベリングすることができる。パックまたはキットは、患者に療法を行うことを気づかせる手段をさらに含むことができる。パックまたはキットは、併用療法の単回の単位投薬量であってもよく、または複数回の単位投薬量であってもよい。特に、薬剤は、製剤または錠剤中に分離されて存在しも、任意の組み合わせで一緒に混合されて存在してよい。
【０１１８】
実施形態
一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の組み合わせを、等量のいずれか１種の抽出物または抽出物の合計によって提供されるよりも高い抗酸化活性を提供する量で有する、酸化ストレス調節組成物が提供される。
【０１１９】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、リンゴ抽出物は、種マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）の抽出物を有する。
【０１２０】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、組成物中のリンゴ抽出物は、マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）の皮および果実の両方を有する。
【０１２１】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、ブドウ抽出物は、種ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の抽出物を有する。
【０１２２】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、組成物中のブドウ抽出物は、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の種子を有する。
【０１２３】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、組成物中のブドウ抽出物は、乾燥重量基準で約７５重量％〜約９５重量％のフェノール類を有する。
【０１２４】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、緑茶抽出物は、種カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉の抽出物を有する。
【０１２５】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、オリーブ抽出物は亜種オレア・エウロパエア・エウロパエア（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）の抽出物を有する。
【０１２６】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、組成物中のオリーブ抽出物は、オレア・エウロパエア・エウロパエア（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ）の葉を有する。
【０１２７】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、組成物中の抽出物の少なくとも１種は、他の抽出物の少なくとも１種の量とは異なる量で存在する。
【０１２８】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で組成物中に存在する。
【０１２９】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で組成物中に存在する
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、葉、皮、外皮、果肉、果汁、種子、またはこれらの組み合わせの抽出物を有する。
【０１３０】
一実施形態において、酸化ストレス調節組成物は、少なくとも１種の一次または二次治療剤をさらに有する。
【０１３１】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０１３２】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、ベルガモットを有する。
【０１３３】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、マンゴスチンを有する。
【０１３４】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、ベルベリンを有する。
【０１３５】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の組み合わせを有する組成物は、少なくとも１種の二次治療剤をさらに有する。
【０１３６】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、アルギニンおよびビートを有する。
【０１３７】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、シトルリンおよびビートを有する。
【０１３８】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤はフィトステロールを有する。
【０１３９】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤はタンパク質を有する。
【０１４０】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、タンパク質は、乳清タンパク質、大豆タンパク質、エンドウ豆タンパク質、カゼインカルシウムタンパク質、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーを有する。
【０１４１】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤はクルクミンを有する。
【０１４２】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、繊維源およびイヌリンを有する。
【０１４３】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、組成物は、医薬として許容され得る担体をさらに有する。
【０１４４】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、該組成物は経口投与製剤である。
【０１４５】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、経口剤形は、カプセル、錠剤、粉末、飲料、シロップ、懸濁液、または食品を有する。
【０１４６】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、抗酸化活性は、ストレス関連の病態および代謝障害を調節する。
【０１４７】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、酸化ストレス調節組成物の抗酸化活性は、ストレス関連の病態および代謝障害を調節する。
【０１４８】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、ストレス関連の病態および代謝障害は、メタボリックシンドローム、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、高コレステロールレベル、酸化ＬＤＬコレステロール、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、内毒素血症、炎症性腸疾患、リーキーガット、クローン病、前立腺肥大、下部尿路通過障害、肺動脈性高血圧症、運動能力の低下、早漏、女性の性行為の低下、うっ血性障害、心不全、肺高血圧症、さまざまな心血管疾患、運動機能障害、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、皮膚障害、シワ、皮膚のシミ、皮膚のたるみ、ＤＮＡに対する酸化損傷から引き起こされる癌およびこれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーを有する。
【０１４９】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、抗酸化活性は、酸化ＬＤＬを調節する。
【０１５０】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、抗酸化活性は、メタボリックシンドローム、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、またはＩＩＩ型糖尿病の少なくとも１つを調節する。
【０１５１】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、抗酸化活性は、リーキーガット、内毒素血症、または炎症性腸疾患の少なくとも１つを調節する。
【０１５２】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、酸化ストレス調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物をさらに有する。
【０１５３】
ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物をさらに有する酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、ブルーベリー濃縮物はバクシニウム・アングスティフォリウム（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍ）を有し、トウガラシ抽出物はカプシクム・アンヌウム（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｕｍ）を有し、ターメリック抽出物はクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）を有する。
【０１５４】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、ブドウ抽出物は、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）由来のブドウの皮およびブドウ種子を有し、前記酸化ストレス調節組成物中に、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物をさらに有する。
【０１５５】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、酸化ストレス調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、およびマンゴスチン果実抽出物をさらに有する。
【０１５６】
上記の酸化ストレス調節組成物の実施形態において、組成物は、等量のいずれか１種の抽出物もしくは濃縮物の、または抽出物と濃縮物の合計の１．５倍を超える抗酸化活性を有する。
【０１５７】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、酸化ストレス調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、およびベルガモット抽出物をさらに有する。
【０１５８】
上記の酸化ストレス調節組成物の実施形態において、組成物は、等量のいずれか１種の抽出物もしくは濃縮物の、または抽出物と濃縮物の合計の１．５倍を超える抗酸化活性を有する。
【０１５９】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、ベルガモント抽出物はシトラス・ベルガミア・リッソ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）を有する。
【０１６０】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、酸化ストレス調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、およびマンゴスチン果皮抽出物をさらに有する。
【０１６１】
上記の酸化ストレス調節組成物の実施形態において、組成物は、等量のいずれか１種の抽出物もしくは濃縮物の、または抽出物と濃縮物との合計の１．２５倍を超える抗酸化活性を有する。
【０１６２】
酸化ストレス調節組成物の一実施形態において、酸化ストレス調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、およびベルガモット抽出物をさらに有する。
【０１６３】
一実施形態において、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、およびベルガモット抽出物をさらに有する酸化ストレス調節組成物は、酸化ＬＤＬを調節する。
【０１６４】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の組み合わせを、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供されるよりも高いプロテインキナーゼ調節活性を提供する量で有する。
【０１６５】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、リンゴ抽出物は、種マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）の抽出物を有する。
【０１６６】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、リンゴ抽出物は、マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）の皮および果実の両方を有する。
【０１６７】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、ブドウ抽出物は、種ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の抽出物を有する。
【０１６８】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、ブドウ抽出物は、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の種子を有する。
【０１６９】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、ブドウ抽出物は、乾燥重量基準で約７５重量％〜約９５重量％のフェノール類を有する。
【０１７０】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、緑茶抽出物は、種カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉の抽出物を有する。
【０１７１】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、オリーブ抽出物は亜種オレア・エウロパエア・エウロパエア（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）の抽出物を有する。
【０１７２】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、オリーブ抽出物は、オレア・エウロパエア・エウロパエア（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ）の葉を有する。
【０１７３】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、組成物中の抽出物の少なくとも１種は、他の抽出物の少なくとも１種の量とは異なる量で存在する。
【０１７４】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で存在する。
【０１７５】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で存在する
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、葉、皮、外皮、果肉、果汁、種子、またはこれらの組み合わせを有する。
【０１７６】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は、少なくとも１種の一次または二次治療剤をさらに有する。
【０１７７】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、ビート、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーを有する。
【０１７８】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、ベルガモットを有する。
【０１７９】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、マンゴスチンを有する。
【０１８０】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、ベルベリンを有する。
【０１８１】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、アルギニンおよびビートを有する。
【０１８２】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、シトルリンおよびビートを有する。
【０１８３】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、フィトステロールを有する。
【０１８４】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、タンパク質を有する。
【０１８５】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、タンパク質は、乳清タンパク質、大豆タンパク質、エンドウ豆タンパク質、カゼインカルシウムタンパク質、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーを有する。
【０１８６】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、クルクミンを有する。
【０１８７】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、繊維源およびイヌリンを有する。
【０１８８】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は、医薬として許容され得る担体をさらに有する。
【０１８９】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は経口投与製剤である。
【０１９０】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、経口剤形は、カプセル、錠剤、粉末、飲料、シロップ、懸濁液、または食品を有する。
【０１９１】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、プロテインキナーゼ調節活性は、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、Ｓｙｋおよびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーである。
【０１９２】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、プロテインキナーゼの調節は、肥満、変形性関節症および関節リウマチを含む炎症状態、クローン病、前立腺肥大、下部尿路通過障害、肺動脈性高血圧症、運動能力の低下、早漏、女性の性行為の低下、うっ血性障害、心不全、肺高血圧症、心血管疾患、運動機能障害、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、および皮膚のシワ、皮膚のシミおよび皮膚のたるみを含む皮膚障害の少なくとも１つを改善する。
【０１９３】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、プロテインキナーゼの調節は、リーキーガット、内毒素血症、および炎症性腸疾患の少なくとも１つを改善する。
【０１９４】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、プロテインキナーゼ結果の調節は、メタボリックシンドローム、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、およびＩＩＩ型糖尿病の少なくとも１つを改善する。
【０１９５】
プロテインキナーゼ調節組成物の一実施形態において、プロテインキナーゼの調節は、対象における酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）コレステロールの産生または存在を低減、最小化、または阻害する。
【０１９６】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物をさらに有する。
【０１９７】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物をさらに有し、ブルーベリー濃縮物はバクシニウム・アングスティフォリウム（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍ）を有し、トウガラシ抽出物はカプシクム・アンヌウム（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｕｍ）を有し、ターメリック抽出物はクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）を有する。
【０１９８】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物をさらに有し、ブドウ抽出物は、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）由来のブドウ皮およびブドウ種子を有する。
【０１９９】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、およびマンゴスチン果実抽出物をさらに有する。
【０２００】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、およびベルガモット抽出物シトラス・ベルガミア・リッソ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）をさらに有する。
【０２０１】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、およびマンゴスチン果皮抽出物をさらに有する。
【０２０２】
一実施形態において、プロテインキナーゼ調節組成物は、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、およびベルガモット抽出物シトラス・ベルガミア・リッソ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）をさらに有する。
【０２０３】
一実施形態において、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、およびベルガモット抽出物シトラス・ベルガミア・リッソ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）をさらに有するプロテインキナーゼ調節組成物は、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、Ｓｙｋおよびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有するプロテインキナーゼ調節活性を有する。
【０２０４】
一実施形態において、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、およびベルガモット抽出物シトラス・ベルガミア・リッソ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）をさらに有するプロテインキナーゼ調節組成物は、ＰＩ３キナーゼの調節を有するプロテインキナーゼ調節活性を有する。
【０２０５】
一実施形態において、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、およびベルガモット抽出物シトラス・ベルガミア・リッソ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）をさらに有するプロテインキナーゼ調節組成物は、ＭＥＴキナーゼの調節を有するプロテインキナーゼ調節活性を有する。
【０２０６】
一実施形態において、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、ターメリック抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、およびベルガモット抽出物シトラス・ベルガミア・リッソ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）をさらに有するプロテインキナーゼ調節組成物は、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、およびＡｕｒｏｒａ−Ｃの少なくとも１種を有するプロテインキナーゼ調節活性を有する。
【０２０７】
一実施形態において、一次治療剤と、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の組み合わせとを、一次治療剤の治療効果を、等量のいずれか１種の抽出物によって提供される治療効果の増加よりも増加させる量で有する治療用組成物が本明細書に提示される。
【０２０８】
治療用組成物の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で組成物中に存在する。
【０２０９】
治療用組成物の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で組成物中に存在する
一実施形態において、治療用組成物は、少なくとも１種の二次治療剤をさらに有する。
【０２１０】
治療用組成物の一実施形態において、少なくとも１種の二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０２１１】
治療用組成物の一実施形態において、少なくとも１種の二次治療剤はマンゴスチンを有し、このマンゴスチンは、マンゴスチン果実抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、またはこれらの組み合わせを有する。
【０２１２】
治療用組成物の一実施形態において、少なくとも１種の二次治療剤は、ベルガモットを有する。
【０２１３】
治療用組成物の一実施形態において、該組成物はアルギニンおよびシトルリンをさらに有する。
【０２１４】
治療用組成物の一実施形態において、治療剤は代謝機能不全を調節する。
【０２１５】
治療用組成物の一実施形態において、治療剤は、アミノゲン（登録商標）、ビオチン、黒豆粉末、クエン酸銅、フマル酸鉄、フルクトース、ひよこ豆、アラビアゴム、イヌリン、酸化マグネシウム、クエン酸マンガン、中鎖トリグリセリド、エンドウ豆繊維、エンドウ豆タンパク質単離物、クエン酸カリウム、ビタミンＢ６、リボフラビン、米糠、米タンパク質、クエン酸ナトリウム、セレン酸ナトリウム、チアミンＨＣｌ、ビタミンＤ２、ビタミンＥ、クエン酸亜鉛、アズキ豆、Ｄ−パントテン酸カルシウム、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０２１６】
治療用組成物の一実施形態において、治療剤は抗酸化物質を有する。
【０２１７】
治療用組成物の一実施形態において、治療剤は、アスコルビン酸、β−グルカン、ブルーベリー、ボラージオイル、ブロッコリーの花、ニンジンの根、クランベリーの果実、ニコチン酸クロム、シアノコバラミン、亜麻の種子／リヌム・ウシタティスシムム（ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）、葉酸、羅漢抽出物、ナイアシンアミド、ザクロ果実、ビタミンＡ、フィトステロール、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される抗酸化物質を有する。
【０２１８】
一実施形態において、対象において酸化ストレスを調節する方法であって、治療的に有効な組み合わせのリンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供される抗酸化活性よりも高い複合抗酸化活性を提供する量で、対象に投与する工程を有する方法が本明細書において提示される。
【０２１９】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、リンゴ抽出物は、マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）の皮および果実の抽出物を有し、ブドウ抽出物は、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の種子の抽出物を有し、緑茶抽出物は、カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉の抽出物を有し、オリーブ抽出物はオレア・エウロパエア・エウロパエア（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）の葉を有する。
【０２２０】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で存在する。
【０２２１】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で存在する
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象に少なくとも１種の一次または二次治療剤を投与する工程をさらに有する。
【０２２２】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、治療的に有効な組み合わせのリンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物と共に対象に共投与される。
【０２２３】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０２２４】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、抗酸化活性は、ストレス関連の病態および代謝障害を調節する。
【０２２５】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、抗酸化活性は、ストレス関連の病態および代謝障害を調節し、このストレス関連病態および代謝障害は、メタボリックシンドローム、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、高コレステロールレベル、酸化ＬＤＬコレステロール、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、内毒素血症、炎症性腸疾患、リーキーガット、クローン病、前立腺肥大、下部尿路通過障害、肺動脈性高血圧症、運動能力の低下、早漏、女性の性行為の低下、うっ血性障害、心不全、肺高血圧症、さまざまな心血管疾患、運動機能障害、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、皮膚障害、シワ、皮膚のシミ、皮膚のたるみ、ＤＮＡに対する酸化損傷から引き起こされる癌およびこれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーを有する。
【０２２６】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象にブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物を投与する工程をさらに有する。
【０２２７】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象にマンゴスチン果実抽出物を投与する工程をさらに有する。
【０２２８】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象にベルガモット抽出物を投与する工程をさらに有する。
【０２２９】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象にマンゴスチン果皮抽出物を投与する工程をさらに有する。
【０２３０】
対象において酸化ストレスを調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象にマンゴスチン果皮抽出物、およびベルガモット抽出物を投与する工程をさらに有する。
【０２３１】
一実施形態において、対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法であって、治療的に有効な組み合わせのリンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物を、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供されるキナーゼ調節活性よりも高い複合キナーゼ調節活性を提供する量で対象に投与する工程を含む方法が本明細書において提示される。
【０２３２】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、リンゴ抽出物は、マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）の皮および果実の抽出物を有し、ブドウ抽出物は、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の種子の抽出物を有し、緑茶抽出物は、カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉の抽出物を有し、オリーブ抽出物はオレア・エウロパエア・エウロパエア（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）の葉を有する。
【０２３３】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で存在する。
【０２３４】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で存在する。
【０２３５】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象に少なくとも１種の一次または二次治療剤を投与する工程をさらに有する。
【０２３６】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、治療的に有効な組み合わせのリンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物と共に対象に共投与される。
【０２３７】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０２３８】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、プロテインキナーゼ調節活性は、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、Ｓｙｋおよびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーである。
【０２３９】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象にブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物を投与する工程をさらに有する。
【０２４０】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象にマンゴスチン果実抽出物を投与する工程をさらに有する。
【０２４１】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象にベルガモット抽出物を投与する工程をさらに有する。
【０２４２】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象にマンゴスチン果皮抽出物を投与する工程をさらに有する。
【０２４３】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法の一実施形態において、該方法は、対象にマンゴスチン果皮抽出物およびベルガモット抽出物を投与する工程をさらに有する。
【０２４４】
一実施形態において、一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法であって、一次治療剤と、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物とを、一次治療剤の治療効果を、等量のいずれか１種の抽出物によって提供される治療効果の増加よりも増加させる量で組み合わせる工程を有する方法が本明細書において提示される。
【０２４５】
一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法の一実施形態において、リンゴ抽出物は、マルス・プミラ（Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ）の皮および果実の抽出物を有し、ブドウ抽出物は、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の種子の抽出物を有し、緑茶抽出物は、カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉の抽出物を有し、オリーブ抽出物はオレア・エウロパエア・エウロパエア（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）の葉を有する。
【０２４６】
一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で組み合わされる。
【０２４７】
一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で組み合わされる。
【０２４８】
一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤とリンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物とを、少なくとも１種の二次治療剤と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２４９】
一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法の一実施形態において、少なくとも１種の二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０２５０】
一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤とリンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物とを、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２５１】
一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果実抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２５２】
一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、ベルガモット抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２５３】
一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果皮抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２５４】
一次治療剤によって提供される治療効果を増強する方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果皮抽出物およびベルガモット抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２５５】
一実施形態において、対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物の製造方法であって、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、等量のいずれか１種の抽出物または抽出物の合計によって提供されるよりも高い抗酸化活性を提供する量で組み合わせる工程を有する方法が本明細書において提示される。
【０２５６】
対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、水、エタノール、酢酸エチル、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される抽出溶媒を用いて抽出される。
【０２５７】
対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で組み合わされて存在する。
【０２５８】
対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は約６：１：３：１の重量比で組み合わされる。
【０２５９】
対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、少なくとも１種の一次または二次治療剤と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２６０】
対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、少なくとも１種の一次または二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０２６１】
対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物、およびターメリック抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２６２】
対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果実抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２６３】
対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、ベルガモット抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２６４】
対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果皮抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２６５】
対象において酸化ストレスを調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果皮抽出物およびベルガモット抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２６６】
一実施形態において、対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物の製造方法であって、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、等量のいずれか１種の抽出物、または抽出物の合計によって提供されるよりも高いプロテインキナーゼ調節活性を提供する量で組み合わせる工程を有する方法が本明細書において提示される。
【０２６７】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、水、エタノール、酢酸エチル、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される抽出溶媒を用いて抽出される。
【０２６８】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で組み合わされて存在する。
【０２６９】
対象における疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は約６：１：３：１の重量比で組み合わされる。
【０２７０】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、少なくとも１種の二次治療剤と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２７１】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、少なくとも１種の二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０２７２】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物およびターメリック抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２７３】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果実抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２７４】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、ベルガモット抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２７５】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果皮抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２７６】
対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節するための活性増強組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果皮抽出物およびベルガモット抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２７７】
一実施形態において、治療用組成物を製造する方法であって、一次治療剤を提供する工程と、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、一次治療剤の治療効果を、等量のいずれか１種の抽出物単独によって提供される治療効果の増加よりも増加させる量で一次治療剤と組み合わせる工程を含む方法が本明細書に提示される。
【０２７８】
治療用組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を水、エタノール、酢酸エチル、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される抽出溶媒を用いてまず抽出する工程をさらに有する。
【０２７９】
治療用組成物を製造する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で組み合わされて存在する。
【０２８０】
治療用組成物を製造する方法の一実施形態において、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で組み合わされる。
【０２８１】
治療用組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物を、少なくとも１種の二次治療剤と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２８２】
治療用組成物を製造する方法の一実施形態において、少なくとも１種の二次治療剤は、ベルガモット、マンゴスチン、ベルベリン、アルギニン、シトルリン、グルタミン、亜鉛、ビート、ロクロ（ｌｏｃｌｏ）、タンパク質、クルクミン、フィトステロール、魚油、ＣｏＱ１０、ビタミン、繊維、イヌリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０２８３】
治療用組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤、リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物と、ブルーベリー濃縮物、トウガラシ抽出物およびターメリック抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２８４】
治療用組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果実抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２８５】
治療用組成物の製造方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、ベルガモット抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２８６】
治療用組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果皮抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２８７】
治療用組成物を製造する方法の一実施形態において、該方法は、一次治療剤、ブルーベリー濃縮物とリンゴ、ブドウ、緑茶、オリーブ、トウガラシ、およびターメリック抽出物とを、マンゴスチン果皮抽出物およびベルガモット抽出物と組み合わせる工程をさらに有する。
【０２８８】
本開示の実施形態を、以下の実施例を参照して説明するが、これらの実施例は、単なる例示目的で提供され、本発明の範囲または解釈を限定するために使用されるべきではない。
【実施例１】
【０２８９】
１０成分のフィトコンプレックス（「ＰＣ１０」）は、酸素ラジカル吸収能において相乗効果を示す。
【０２９０】
酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）アッセイを用いた酸素ラジカルを吸収するその能力において相乗作用を示す１０成分フィトコンプレックス（ＰＣ１０）を下記のように調製する。
【０２９１】
化学物質−すべての化学物質は、標準的な化学物質供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入し、市販されている最高純度であった。使用した試薬には、７５ｍＭリン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ  ４）（ｐＨ＝７．４）；０．６４Ｍ  ＡＡＰＨ（２’２’−アゾビス（２−アミジノ−プロパン）二塩酸塩）；１０ｍＭ  Ｔｒｏｌｏｘ（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）；４．４×１０−６  Ｍストックフルオレセイン、ナトリウム塩；および１：１のアセトン／水が含まれていた。
【０２９２】
ＰＣ１０の材料−１０種の市販試料、リンゴ果実抽出物（Ｒ１１３０９）、ベルガモット果実抽出物（Ｒ１３２１６）、ブルーベリー果実濃縮物（Ｒ１０９９０）、トウガラシ果実（Ｒ１１５０５）、ブドウ種子抽出物（Ｒ１３５４５）、ブドウの皮抽出物（Ｒ１３５５５）、緑茶の葉抽出物（Ｒ１３５６８）、マンゴスチン果皮抽出物（Ｒ２６６９９）、オリーブの葉抽出物（Ｒ１５０２０）、およびターメリックの根および根茎抽出物（Ｒ１７０６５）を、それらの酸素ラジカル捕捉活性について個別、およびさまざまな組み合わせで試験した。
【０２９３】
試料調製−試料を微粉に粉砕し、完全に混合した。５０ｍｇの試料（０．１ｍｇまで正確に）を３５ｍｌの遠心チューブに移し、２５ｍｌのアセトン／水（５０：５０、ｖ／ｖ）抽出溶液と混合した。次いで、試料を６０分間超音波処理し（２０〜４０分間振とう）、３．５Ｋ  ｒｐｍで１０分間遠心分離した。
【０２９４】
ＰＣ１０材料は、リンゴ果実抽出物、ベルガモット果実抽出物、ブルーベリー果実濃縮物、トウガラシ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウの皮抽出物、緑茶の葉抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、オリーブの葉抽出物、ターメリックの根および根茎抽出物を、１：１：１：１：１：１：１：１：１：１の数値比から開始して、ＯＲＡＣ活性と成分のコストに基づいて成分の相対量を増減させて組み合わせることによって製剤化した。
【０２９５】
アッセイ方法論−ブランク、標準および試料のキュベットを２８±１℃の乾燥浴に入れ、１００μＬの８．８×１０−８Ｍフルオレセインおよび２．５０ｍＬの緩衝液を各キュベットに添加し、５０μＬの緩衝液をブランクに添加した。５０μＬの試料溶液を試料キュベットに添加した。キュベットに蓋をして短時間混合した。キュベットをＲＦ−１５０蛍光分光光度計のホルダーに入れ、初期蛍光（ｆｌｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）をｆ０として記録した。時間ｔ＝０に１００μＬのＡＡＰＨを各キュベットに添加した。キュベットに蓋をして短時間ボルテックス混合した。蛍光（ＲＦＵ）を、蛍光減衰が終わるまで、または蛍光値が初期蛍光読み取り値の５％未満になるまで、５分間隔で測定した。ＲＦＵはｆ１、ｆ２等として記録した。蛍光減衰は６０分で完了した。
【０２９６】
計算−この実施例における酸素ラジカル捕捉活性の半抑制濃度（ＩＣ５０）は、２０分以内に蛍光減衰を５０％抑制するために必要な濃度を補間することによって計算した。次いで、試験成分の相乗効果を、併用指数（ＣＩ）パラメータを用いて定量化した。このパラメータは、相乗効果または拮抗作用ではなく、相加効果のみを定義する。しかし、以下に記載するように、相乗効果を、予想される相加効果より高い（ＣＩ>１）として定義し、拮抗作用を、予想される相加効果未満（ＣＩ<１）として定義した。
【０２９７】
任意の複数成分組み合わせの予想半抑制濃度を、下記の関係を用いて推定した：
［１／予想ＩＣ５０］＝［Ｆａ／ＩＣ５０Ａ］＋［Ｆｂ／ＩＣ５０Ｂ］＋．．．＋［Ｆｎ／ＩＣ５０Ｎ］
およびＦａ＋Ｆｂ＋．．．＋Ｆｎ＝１
（式中、Ｆａ＝組み合わせにおける成分Ａのモル分率、およびＦｎ＝組み合わせにおけるｎ番目の成分のモル分率ならびにＩＣ５０Ａ＝成分Ａの観測ＩＣ５０。次いで、ＣＩは以下のように計算した、ＣＩ＝予想［ＩＣ５０］／観測［ＩＣ５０］。ＣＩ＝１の表示を相加効果として用いて、同じ作用様式を有する相互に排他的な化合物、または完全に独立した作用様式を有する相互に非排他的な薬物について、以下の関係が定義される：ＣＩ<１、＝１、および>１は、それぞれ拮抗作用、相加性および相乗性を示す。
【０２９８】
結果−表１に見られるように、１０成分のフィトコンプレックスの観測ＩＣ５０は１８．６ｍｇ／Ｌであったが、計算された予想ＩＣ５０値は２６．５ｍｇ／Ｌであり、ＣＩ＝１．４３となった。このレベルの相違は予想外であり、ＰＣ１０製剤の酸素ラジカル捕捉活性に関する新規で予想外の発見であった。
【０２９９】
【表１】
2018510217.tif 000003
【０３００】
結論：約６：５０：１：１：１：１：３：１：１：６の比の１０成分フィトコンプレックス（ＰＣ１０）は、この個別の成分の合計と比較して、１．４２倍の予想外の酸素ラジカル捕捉活性の増加を示した。
【実施例２】
【０３０１】
８成分のフィトコンプレックスは、酸素ラジカル吸収能において相乗効果を示す。
【０３０２】
標準ＯＲＡＣアッセイにおけるその成分の予想寄与の合計に対する９成分フィトコンプレックスを、以下に示すように調製する。
【０３０３】
化学薬品−この実施例で使用した全ての化学薬品は、実施例１において先に記載したものであった。
【０３０４】
ＰＣ８の材料−ベルガモットおよびマンゴスチン果皮を除外して、この実施例で使用した試験材料は、実施例１について先に記載したものを含んだ。
【０３０５】
アッセイ方法論−この方法論は、アッセイを９６ウェルマイクロプレート蛍光光度計において波長４９３ｎｍ（励起）／５２０ｎｍ（発光）で２分ごとに２０分間実施したことを除いて、実施例１に概説したとおりであった。
【０３０６】
計算−酸素ラジカル捕捉活性についての半抑制濃度（ＩＣ５０）を、ＣａｌｃｕＳｙｎ（ＢＩＯＳＯＦＴ、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、ＭＯ）を用いて計算した。この統計的パッケージは、Ｔ−Ｃ  ＣｈｏｕおよびＰ．Ｔａｌａｌｙ［（１９８４）  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ  ２２，２７−５５．］により記載された半有効法を用いて多剤用量−効果計算を実施し、当該文献はこの参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０７】
簡潔には、この分析は、「用量」および「効果」を最も単純な可能な形態で相関させる：ｆａ／ｆｕ＝（Ｃ／Ｃｍ）ｍ（式中、Ｃは化合物の濃度または用量であり、Ｃｍは効力を表す半有効用量である）。Ｃｍは半有効プロットのｘ切片から決定される。試験材料の濃度によって影響される割合はｆａであり、濃度の影響を受けない割合はｆｕ（ｆｕ＝１−ｆａ）である。指数ｍは、用量−効果曲線のシグモイド曲線性または形状を示すパラメータであり、半有効プロットの傾きによって推定される。
【０３０８】
半有効プロットは、ｘ＝ｌｏｇ（Ｃ）対ｙ＝ｌｏｇ（ｆａ／ｆｕ）のグラフであり、対数形式のＣｈｏｕの半有効方程式に基づく。半有効方程式に対するデータの適合度は、半有効プロットの線形相関係数ｒによって表される。通常、酵素または受容体系からの実験データは、ｒ>０．９６、組織培養由来でｒ>０．９０、動物系でｒ>０．８５を有する。
【０３０９】
試験成分の相乗効果を、実施例１で定義した併用指標（ＣＩ）パラメータを用いて定量化した。
【０３１０】
任意の複数成分の組み合わせの予想半抑制濃度を、下記の関係を用いて推定した：
［１／予想ＩＣ５０］＝［Ｆａ／ＩＣ５０Ａ］＋［Ｆｂ／ＩＣ５０Ｂ］＋．．．＋［Ｆｎ／ＩＣ５０Ｎ］および
およびＦａ＋Ｆｂ＋．．．＋Ｆｎ＝１
（式中、Ｆａ＝組み合わせにおける成分Ａのモル分率、およびＦｎ＝組み合わせにおけるｎ番目の成分のモル分率ならびにＩＣ５０Ａ＝成分Ａの観測ＩＣ５０。次いで、ＣＩは以下のように計算した、ＣＩ＝予想［ＩＣ５０］／観測［ＩＣ５０］。
【０３１１】
ＣＩ＝１の表示を相加効果として用いて、本発明者らは、同じ作用様式を有する相互に排他的な化合物、または完全に独立した作用様式を有する相互に非排他的な薬物について、以下の関係を得た：ＣＩ<１、＝１、および>１は、それぞれ拮抗作用、相加効果および相乗効果を示す。
【０３１２】
結果−ＰＣ８の半抑制濃度（ＩＣ５０）は０．０３５０μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は０．０４３６μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝１．３１となった。したがって、ＰＣ８は、その成分の活性の合計から予想されるよりも１．３倍の酸素ラジカル捕捉活性を相乗的に生成した。
【０３１３】
【表２】
2018510217.tif 000004
【０３１４】
結論−ＣＩ＝１．３１で、ＰＣ８はその成分の合計から予想されるよりも１．３１倍の酸素ラジカル捕捉活性を予想外に生成した。
【実施例３】
【０３１５】
マンゴスチン果実を含有する９成分のフィトコンプレックス（「ＰＣ９ｆ」）は、酸素ラジカル吸収能において相乗効果を示す。
【０３１６】
標準ＯＲＡＣアッセイにおいて関連する成分の予想寄与の合計に対する９成分フィトコンプレックスを、以下に示すように調製する。
【０３１７】
すべての化学物質、方法および計算は、実施例２に記載のように行った。
【０３１８】
ＰＣ９ｆの材料−この実施例で使用した試験材料は、表３に記載した成分および相対量を含有していた。
【０３１９】
結果−ＰＣ９ｆのＩＣ５０は０．０４１０μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は０．０．０４９μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝１．２０となった。したがって、ＰＣ９ｆは、その成分の合計の活性から予想されるよりも１．２０倍の酸素ラジカル捕捉活性を相乗的に生成した。
【０３２０】
【表３】
2018510217.tif 000005
【０３２１】
結論−ＣＩ＝１．２０で、ＰＣ９ｆはその成分の合計から予想されるよりも１．２倍の酸素ラジカル捕捉活性を予想外に生成した。
【実施例４】
【０３２２】
８成分のフィトコンプレックス（ＰＣ８）はフリーラジカルのクエンチングにおいて相乗効果を示す。
【０３２３】
フリーラジカルを捕捉するためのその成分の予想寄与の合計に対する８成分フィトコンプレックスを、以下に示すように調製する。
【０３２４】
方法論−２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）アッセイを用いて、試験材料によるフリーラジカルの捕捉を評価した。このアッセイは、水素供与体が抗酸化物質であるという理論に基づいている。アッセイは、ラジカルスカベンジャーである化合物を測定する。安定なフリーラジカルＤＰＰＨ＊は抗酸化物質から水素を受容する。抗酸化効果は、試験試料中のＤＰＰＨ−の消失に比例する。Ｄｕｄｏｎｎｅによって記載された手順を、アッセイを９６ウェルマイクロタイタープレートで行うように変更して用いた［Ｄｕｄｏｎｎｅ，Ｓ．，Ｖｉｔｒａｃ，Ｘ．，Ｃｏｕｔｉｅｒｅ，Ｐ．，Ｗｏｉｌｌｅｚ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｍｅｒｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｍ．（２００９）  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｐｈｅｎｏｌｉｃ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  ３０  Ｐｌａｎｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  Ｕｓｉｎｇ  ＤＰＰＨ，ＡＢＴＳ，ＦＲＡＰ，ＳＯＤ，ａｎｄ  ＯＲＡＣ  Ａｓｓａｙｓ，Ｊ  Ａｇｒｉｃ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  ５７，１７６８−１７７４］。
【０３２５】
ＰＣ８の材料−この研究で使用した試験材料は、実施例２と表２および４とに記載したとおりであった。
【０３２６】
計算−実施例２に記載のように計算を行った。
【０３２７】
結果−ＰＣ８の半抑制濃度（ＩＣ５０）は１５．６μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は１７．９μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝１．１５となった。したがって、ＰＣ８は、その成分の合計の１．２倍のフリーラジカルクエンチング活性を相乗的に生成した。
【０３２８】
【表４】
2018510217.tif 000006
【０３２９】
結論−ＣＩ＝１．１５で、ＰＣ８はその成分の合計よりも１．２倍のフリーラジカルクエンチング活性を予想外に生成した。
【実施例５】
【０３３０】
マンゴスチン果実を含有する９成分のフィトコンプレックス（「ＰＣ９ｆ」）は、フリーラジカルクエンチングにおいて相乗効果を示す。
【０３３１】
フリーラジカルを捕捉するためのその成分の予想寄与の合計に対する９成分フィトコンプレックスを、以下に示すように調製する。
【０３３２】
すべての化学物質および計算は実施例２に記載のとおりであり、方法は実施例４に先に提示したとおりであった。
【０３３３】
ＰＣ９ｆの材料−この実施例で使用した試験材料は、表３および５に記載された成分および相対量を含有していた。
【０３３４】
結果−ＰＣ９ｆのＩＣ５０は１６．２μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は１８．８μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝１．１６となった。したがって、ＰＣ９ｆは、その成分の合計の活性から予想されるよりも１．８倍の酸素ラジカル捕捉活性を相乗的に生成した。
【０３３５】
【表５】
2018510217.tif 000007
【０３３６】
結論−ＣＩ＝１．１６で、ＰＣ９ｆはその成分の合計から予想されるよりも１．２倍の酸素ラジカル捕捉活性を予想外に生成した。
【実施例６】
【０３３７】
マンゴスチン果皮を含有する９成分フィトコンプレックス（「ＰＣ９ｐ」）は、フリーラジカルクエンチングにおいて相乗効果を示す。
【０３３８】
フリーラジカルを捕捉するためのその成分の予想寄与の合計に対する９成分フィトコンプレックスを、以下に示すように調製する。
【０３３９】
化学物質および方法は実施例４に先に提示したとおりであり、計算は実施例２に記載したとおりであった。
【０３４０】
ＰＣ９ｐの材料−この実施例で使用した試験材料は、表６に記載した成分および相対量を含有した。
【０３４１】
【表６】
2018510217.tif 000008
【０３４２】
結果−ＰＣ９ｐのＩＣ５０は０１３．４μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は１８．２μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝１．３６となった。したがって、ＰＣ９ｐは、その成分の合計の活性から予想されるよりも１．４倍のフリーラジカルクエンチング活性を相乗的に生成した。
【０３４３】
結論−ＣＩ＝１．３６で、ＰＣ９ｐはその成分の合計よりも１．４倍のフリーラジカルクエンチング活性を予想外に生成した。
【実施例７】
【０３４４】
９成分フィトコンプレックス（「ＰＣ９ｂ」）は、ペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）捕捉能において相乗効果を示す。
【０３４５】
ペルオキシナイトライトの捕捉において、その成分の予想寄与の合計に対して相乗作用の可能性がある９成分フィトコンプレックスを、以下に示すように調製する。
【０３４６】
方法論−ペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）捕捉能を、Ｋｉｍらにより記載された手順［Ｋｉｍ，Ｊ．Ｙ．，Ｋｉｍ，Ｈ．Ｓ．，Ｋａｎｇ，Ｈ．Ｓ．，Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ．，Ｙｏｋｏｚａｗａ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｈ．Ｙ．（２００８）  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍａｔｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ  （ｒｅｄ  ｓａｇｅ）  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｆｏｏｄ  １１，２１−２８］に従って、アッセイをキュベットの代わりに９６ウェルマイクロタイタープレートに変更して測定した。
【０３４７】
計算は実施例２に記載のとおりであった。
【０３４８】
ＰＣ９ｂの材料−実施例１に記載のベルガモット抽出物に加えて、この研究で使用した残りの試験材料は、実施例２と表２および４とにＰＣ８として記載したとおりであった。
【０３４９】
ＰＣ９ｂのＩＣ５０は０．９７４μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は１．６７μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝１．７１となった。したがって、ＰＣ９ｂは、その成分の合計から予想されるよりも、１．７倍のペルオキシナイトライト捕捉能を相乗的に生成した。
【０３５０】
【表７】
2018510217.tif 000009
【０３５１】
結論−ＣＩ＝１．７１で、ＰＣ９ｂは、その成分の合計から予想されるより１．７倍のペルオキシナイトライト捕捉能を予想外に生成した。
【実施例８】
【０３５２】
９成分フィトコンプレックス（「ＰＣ９ｆ」）は、ペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）捕捉能において相乗効果を示す。
【０３５３】
ペルオキシナイトライトの捕捉においてその成分の予想寄与の合計に対する、マンゴスチン果実を含有する新規な相乗作用の可能性がある９成分フィトコンプレックスを評価した。
【０３５４】
方法論−方法および計算は実施例７に先に記載したとおりであり、計算は実施例２に記載したとおりであった。
【０３５５】
ＰＣ９ｆの材料−実施例３および表３および８に記載されたＰＣ９ｆおよび成分がこの実施例の試験材料であった。ＰＣ９ｆのＩＣ５０は０．４８６μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は０．７７７μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝１．６０となった。したがって、ＰＣ９ｆは、その成分の合計から予想されるよりも、１．６倍のペルオキシナイトライト捕捉能を相乗的に生成した。
【０３５６】
【表８】
2018510217.tif 000010
【０３５７】
結論−ＣＩ＝１．６０で、ＰＣ９ｆは、その成分の合計から予想されるより１．６倍のペルオキシナイトライト捕捉能を予想外に生成した。
【実施例９】
【０３５８】
９成分フィトコンプレックス（「ＰＣ９ｆ」）＋ベルガモットは、ペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）捕捉能において相乗効果を示す。
【０３５９】
ペルオキシナイトライトの捕捉において、マンゴスチン果実とベルガモットを含有する新規な９成分フィトコンプレックスの相乗作用の可能性を、その成分の予測寄与の合計に対して評価した。
【０３６０】
方法論−方法および計算は、それぞれ実施例７および２に先に記載したとおりであった。
【０３６１】
ＰＣ９ｆ＋ベルガモットの材料−実施例３と表３および９とに記載されたＰＣ９ｆおよび成分が、実施例１に記載のベルガモット抽出物と併せてこの実施例の試験材料であった。ＰＣ９ｆ＋ベルガモット果実抽出物のＩＣ５０は０．５５６μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は１．６９μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝３．０４となった。したがって、ＰＣ９ｆ＋ベルガモット果実抽出物は、その成分の合計から予想されるよりも、３．０倍のペルオキシナイトライト捕捉能を相乗的に生成した。
【０３６２】
【表９】
2018510217.tif 000011
【０３６３】
結論−ＣＩ＝３．０４で、ＰＣ９ｆ＋ベルガモット果実抽出物は、その成分の合計から予想されるよりも３．０倍のペルオキシナイトライト捕捉能を予想外に生成した。
【実施例１０】
【０３６４】
９成分フィトコンプレックス（「ＰＣ９ｐ」）は、ペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）捕捉能において相乗効果を示す。
【０３６５】
ペルオキシナイトライトの捕捉において、マンゴスチン果皮を含有する新規な９成分フィトコンプレックス（ＰＣ９ｐ）の相乗作用の可能性を、その成分の予想寄与の合計に対して評価した。
【０３６６】
方法論−方法および計算は、それぞれ実施例７および２に先に記載したとおりであった。
【０３６７】
ＰＣ９ｐの材料−ＰＣ９ｐおよび表１０に記載されている成分がこの実施例の試験材料であった。ＰＣ０ｐのＩＣ５０は０．５２３μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は０．７６８μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝１．４７となった。したがって、ＰＣ９ｐは、その成分の合計から予想されるよりも、１．５倍のペルオキシナイトライト捕捉能を相乗的に生成した。
【０３６８】
【表１０】
2018510217.tif 000012
【０３６９】
結論−ＣＩ＝１．４７で、ＰＣ９ｐは、その成分の合計から予想されるより１．５倍のペルオキシナイトライト捕捉能を予想外に生成した。
【実施例１１】
【０３７０】
１０成分フィトコンプレックス（「ＰＣ１０」）は、ペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）捕捉能において相乗効果を示す。
【０３７１】
ペルオキシナイトライトの捕捉において、新規な１０成分フィトコンプレックス（ＰＣ１０）の相乗作用の可能性を、その成分の予想寄与の合計に対して評価した。
【０３７２】
方法論−方法および計算は、それぞれ実施例７および２に先に記載したとおりであった。
【０３７３】
ＰＣ１０の材料−ＰＣ１０および実施例１および表１に記載の成分がこの実施例の試験材料であった。
【０３７４】
結論−ＰＣ１０のＩＣ５０は１．０２μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は１．６８μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝１．６４となった。したがって、ＰＣ１０は、その成分の合計から予想されるよりも、１．６倍のペルオキシナイトライト捕捉能を相乗的に生成した。
【０３７５】
【表１１】
2018510217.tif 000013
【０３７６】
結論−ＣＩ＝１．６４で、ＰＣ１０は、その成分の合計から予想されるより１．６倍のペルオキシナイトライト捕捉能を予想外に生成した。
【実施例１２】
【０３７７】
４成分フィトコンプレックス（ＰＣ４）の２種の製剤は、ペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）捕捉能において相乗効果を示す。
【０３７８】
２種の製剤で試験した場合のペルオキシナイトライトの捕捉において、新規な４成分フィトコンプレックス（ＰＣ４）の相乗作用の可能性を、その成分の予想寄与の合計に対して評価した。
【０３７９】
方法論−方法および計算は、それぞれ実施例７および２に先に記載したとおりであった。
【０３８０】
ＰＣ４の材料−ＰＣ４は、表１２および１３に記載された成分と実施例１に記載された成分とから成った。個々の４種の成分の相対量は、１：１：１：１＝ＰＣ４．１（表１３）および６：３：１：１＝ＰＣ４．２であった。
【０３８１】
結論−ＰＣ４．１のＩＣ５０は０．２１６μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は０．４２０μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝１．９５となった。したがって、ＰＣ４．１は、その成分の合計から予想されるよりも、２．０倍のペルオキシナイトライト捕捉能を相乗的に生成した。
【０３８２】
【表１２】
2018510217.tif 000014
【０３８３】
結論−ＣＩ＝１．９５で、ＰＣ４．１は、その成分の合計から予期されるよりも２．０倍のペルオキシナイトライト捕捉能を予想外に生成した。
【０３８４】
【表１３】
2018510217.tif 000015
【０３８５】
結果−ＰＣ４．２のＩＣ５０は０．２０１μｇ／ｍＬであったが、計算された予想ＩＣ５０は０．４２２μｇ／ｍＬであり、ＣＩ＝２．１０となった。したがって、ＰＣ４．２は、その成分の合計から予想されるよりも、２．０倍のペルオキシナイトライト捕捉能を相乗的に生成した。
【０３８６】
結論−ＣＩ＝２．１０で、ＰＣ４．２は、その成分の合計から予期されるより２．０倍のペルオキシナイトライト捕捉能を予想外に生成した。
【実施例１３】
【０３８７】
２９５プロテインキナーゼに対するＰＣ９ｐとベルガモット（ＰＣ１０）の相乗的相互作用
【０３８８】
プロテインキナーゼは、リン酸基をドナー分子（通常はＡＴＰ）からタンパク質のアミノ酸残基（通常スレオニン、セリンまたはチロシン）に転移することができるトランスフェラーゼクラスの酵素を表す。キナーゼは、酵素の調節のためのシグナル伝達に使用され、すなわち、コレステロール生合成、アミノ酸変換、またはグリコーゲン代謝回転などの酵素の活性を阻害または活性化することができる。大部分のキナーゼは１種類のアミノ酸残基に特化しているが、いくつかのキナーゼは２種類の異なるアミノ酸をリン酸化することができる二重の活性を示す。
【０３８９】
方法−ＰＣ９ｐ、ベルガモットおよびＰＣ９ｐとベルガモット（ＰＣ１０製剤）との組み合わせの阻害効果を、ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）アッセイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．Ｄｕｎｄｅｅ、英国）の２９５キナーゼのパネルにおいて、ヒトキナーゼ活性について個別に試験した。表１４に列挙する特異的キナーゼのアッセイプロトコルは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｔｅｃｈ１／ｐｆ３０３６に要約されている。
【０３９０】
用量応答を、半有効濃度を得る３種の濃度にわたって観測して、半抑制濃度（ＩＣ５０）を、単純な補間によって、ＰＣ９ｐ、ベルガモット、およびＰＣ１０に関して決定した。ＰＣ１０製剤の推定ＩＣ５０を、ＰＣ９ｐおよびＰＣ１０に関して観測されたＩＣ５０を３：７の比で用いて、実施例２に記載のように計算した。
【０３９１】
次いで、試験成分の相乗効果を、併用指数（ＣＩ）パラメータを用いて定量化した。このパラメータは、相乗効果または拮抗作用ではなく、相加効果のみを定義する。しかし、以下に記載するように、相乗効果を、予想される相加効果より高い（ＣＩ>１）として定義し、拮抗作用を、予想される相加効果未満（ＣＩ<１）として定義した。
【０３９２】
任意の複数成分の組合せの予想される半抑制濃度を、以下の関係を用いて推定した：
［１／予想ＩＣ５０］＝［０．３／ＩＣ５０ＰＣ９ｐ］＋［０．７／ＩＣ５０ベルガモット］
次いでＣＩを、ＣＩ＝予想［ＩＣ５０］／観測［ＩＣ５０］のように計算した。ＣＩ＝１の表示を相加効果として用いて、同じ作用様式を有する相互に排他的な化合物、または完全に独立した作用様式を有する相互に非排他的な薬物について、以下の関係が定義される：ＣＩ<１、＝１、および>１は、それぞれ拮抗作用、相加効果および相乗効果を示す。これらの研究において、ＣＩ>１．１０は、製剤間の相乗作用の証拠と考えられた。
【０３９３】
【表１４】
2018510217.tif 000016
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【０３９４】
上記のキナーゼは全て、本明細書で提供されるプロテインキナーゼ調節組成物によって調節することができる。
【０３９５】
以下のパラグラフでは、ＣＩ>１．０５で証拠立てられるように、物質の相乗的相互作用によって最も影響を受けるキナーゼの細胞機能を簡潔に要約する。このグループ分けは、キナーゼが機能する主要なシグナル伝達経路を強調するためにのみ提供され、包括的であることを意図するものではない。
【０３９６】
ＰＣ１０は、骨格筋脂肪酸酸化および筋肉のグルコース取り込み、肝脂肪酸酸化およびケトン体生成の刺激、コレステロール合成、脂質生成、およびトリグリセリド合成の阻害、脂肪細胞脂肪分解および脂肪生成の阻害、ならびに膵β細胞によるインスリン分泌の調節をもたらす、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、およびＳｙｋのキナーゼシグナル伝達を劇的かつ相乗的に調節する。
【０３９７】
興味深いことに、グルコース代謝に関与する多数のキナーゼは、ＰＩ３およびＭＥＴキナーゼならびにインスリン受容体（ＩＲ）それ自体を含むＰＣ１０製剤によって相乗的に影響を受けた。ＡＭＰＫの両方のアイソフォームもまた、ＰＣ１０製剤によって相乗的に阻害された。
【０３９８】
ＰＣ１０は、７つ全てのＭＥＴキナーゼを相乗的に阻害した。成人では、ＭＥＴは創傷治癒ならびに臓器再生、組織リモデリングおよび脳の発達の特定の局面に関与している。ＭＥＴ経路はまた、免疫応答および胃腸管の発達および修復を調節する。
【０３９９】
ＭＥＴは、肝細胞成長因子／ＨＧＦリガンドに結合することによって、細胞外マトリックスからのシグナルを細胞質に伝達する受容体チロシンキナーゼである。ＭＥＴは、増殖、散乱、形態形成および生存を含む多くの生理学的過程を調節する。細胞表面でのリガンド結合は、下流のシグナル伝達分子のドッキング部位を提供するその細胞内ドメインにおいてＭＥＴの自己リン酸化を誘導する。リガンドによる活性化後、ＰＩ３−キナーゼサブユニットＰＩＫ３Ｒ１、ＰＬＣＧ１、ＳＲＣ、ＧＲＢ２、ＳＴＡＴ３またはアダプターＧＡＢ１と相互作用する。
【０４００】
３種のオーロラキナーゼはすべてＰＣ１０によって相乗的に阻害された。大部分のヒト癌細胞は、染色体の不安定性および異数性をもたらすＤＮＡの量または組織化の変化を特徴とする。いくつかの有糸分裂キナーゼ、中でもＡｕｒｏｒａキナーゼは、有糸分裂による細胞の進行を調節する。これまでのところ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−ＢおよびＡｕｒｏｒａ−Ｃの３種のオーロラキナーゼがヒトにおいて同定されている。オーロラキナーゼは、最近、抗癌治療の標的候補として同定され、さまざまなＡｕｒｏｒａ−ＡおよびＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ阻害剤が開発中である［Ｋｉｔｚｅｎ，Ｊ．Ｊ．，ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｖｅｒｗｅｉｊ，Ｊ．（２０１０）  Ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ７３，９９−１１０］。癌性細胞では、これらの酵素の過剰発現は遺伝情報の不均等な分布を引き起こし、癌の特徴である異数性細胞を生成する。
【０４０１】
Ａｂｌの６つのアイソフォームのうち４つは、ＰＣ１０によって相乗的に阻害された。Ａｂｌは、細胞外の刺激、細胞の運動性および接着、受容体エンドサイトーシス、自己貪食、ＤＮＡ損傷応答およびアポトーシスに応答する細胞骨格リモデリングなどの、細胞成長および生存に関連する多くの主要プロセスにおいて役割を果たす非受容体チロシン−プロテインキナーゼである。
【実施例１４】
【０４０２】
正常および前糖尿病患者におけるＰＣ１０の臨床的評価
【０４０３】
上記のＰＣ１０の処方の臨床的安全性および有効性は、オープンラベルの観測的臨床試験において研究された。研究集団には、以下の脂質変動を示す１８〜７２歳の男性と女性が含まれた：血清トリグリセリド≧１５０ｍｇ／ｄｌおよび／または血清低密度リポタンパクコレステロール（計算値）≧１５０ｍｇ／ｄｌ。１２週間の研究の間、対象は３つのグループの１つに割り当てられ、それぞれ５００、７５０、または１０００ｍｇのＰＣ１０を、夜間食事とともに１日１回摂取の２、３または４カプセルとして与えられた。
【０４０４】
対象は、試験に参加している間は、食事、運動、心身と精神の実践を含め、現在のライフスタイルをそのまま維持するよう指示された。対象はまた、研究中に現在の処方薬、非処方薬、医療食品または栄養補助食品に変更を加えないように指示された。
【０４０５】
１ヶ月、２ヶ月および３ヶ月で、全血球数（ＣＢＣ）、完全代謝パネル（ＣＭＰ）、総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬｃ、ＬＤＬｃ、ｏｘＬＤＬ、ＭＰＯ、ＰＡＩ−１、およびＨｂＡ１ｃを含む空腹時脂質パネルを含む分析のために採血を行った。
【０４０６】
この１２週間の試験中、５００、７５０、または１０００ｍｇ／日の群（Ｎ＝３５）においてＰＣ１０に関連する有害事象は報告されなかった。有効性は、５００ｍｇのＰＣ１０（ｎ−１１）の市販製剤候補についてのみ評価した。
【０４０７】
表１５は、３ヶ月間にわたり１日５００ｍｇのＰＣ１０製剤を摂取している対象において脂質変動中央値の変化（初期−３ヶ月）をまとめたものである。総コレステロール、総コレステロール／ＨＤＬ比、ＬＤＬ−ｃ（計算値）、Ａｐｏ  Ｂおよび非ＨＤＬにおいて統計的に有意な変化が群の１１人に認められた。総コレステロールの７％およびＬＤＬ−ｃ（計算値）の１０％の変化は、臨床的に意味があると考えられる。
【０４０８】
さらに、ＨｂＡ１Ｃが５．５％超過の対象（すべてがＨＯＭＡスコア２以上のインスリン抵抗性を有する対象）について、部分群分析を行った。総コレステロール、総コレステロール／ＨＤＬ比、ＬＤＬ−ｃ（計算値）、Ａｐｏ  Ｂ、ＬＤＬ−ｃ（計算値）／ＨＤＬ比、ｏｘＬＤＬ、ｏｘＬＤＬ／ＨＤＬ比、非ＨＤＬ、トリグリセリド、ＴＧ／ＨＤＬ比、およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害因子−１（ＰＡＩ−１）は、この群の８人において、統計学的に有意な変化が認められた。総コレステロールの１０％、ＬＤＬ−ｃ（計算値）の１０％、ｏｘＬＤＬの１９％、ＴＧの２７％およびＰＡＩ−１の３７％の変化は臨床的に意味があり、ＰＣ１０製剤の広範囲の作用を明示している。
【０４０９】
【表１５】
2018510217.tif 000024
【０４１０】
ｏｘＬＤＬレベルに対するＰＣ１０の効果は両方の群で特に興味深く、ｏｘＬＤＬレベルはアテローム性動脈硬化症の発症の最も重要なリスク因子であると考えられている［Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｎ．，Ｊｅｒｎｂｅｒｇ，Ｔ．，Ｌａｇｅｒｑｖｉｓｔ，Ｂ．，Ｓｉｅｇｂａｈｎ，Ａ．，ａｎｄ  Ｗａｌｌｅｎｔｉｎ，Ｌ．（２００６）  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ９７，６４０−６４５］。群全体では、１０％の低下があり、完了時には対象はほぼ低リスク群に位置した。部分群は中程度のリスクで試験を開始し、完了までに低リスク群に収まり、改善した。冠状動脈疾患の発症の重要なリスク因子のこの低下は、健康な老化を促進するさらなる機会を提供する。この処方の抗酸化成分は、ｏｘＬＤＬレベルを低下させる助けとなり、健康なコレステロール代謝を促進して臓器系の保護を提供するように機能する。
【０４１１】
これは、ｏｘＬＤＬを低下させるベルガモット含有製剤の最初の臨床的実証である。さらに、ＰＣ１０の残りの果実およびハーブ成分は、本研究で使用された用量におけるｏｘＬＤＬの低下−ＰＣ１０および関連する製剤の開発に組み入れられた調和された相乗効果のさらなる指標が示されていない。
【実施例１５】
【０４１２】
ＬＤＬ酸化のエクスビボ阻害に対するＰＣ８およびベルガモット（ＰＣ１０）の相乗的相互作用
【０４１３】
目的−本実施例の目的は、ＬＤＬ酸化のエクスビボ阻害に対するフィトコンプレックスおよびベルガモットのさまざまな形態間の相乗的相互作用を実証することである。
【０４１４】
方法−この方法は、Ｐｒｙｏｒおよび共同研究者によって報告されたように［Ｐｒｙｏｒ，Ｗ．Ａ．；Ｃｏｒｎｉｃｅｌｌｉ，Ｊ．Ａ．；Ｄｅｖａｌｌ，Ｌ．Ｊ．；Ｔａｉｔ，Ｂ．；Ｔｒｉｖｅｄｉ，Ｂ．Ｋ．；Ｗｉｔｉａｋ，Ｄ．Ｔ．；Ｗｕ，Ｍ．Ａ  ｒａｐｉｄ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３５２１−３５３２］、Ｃｕ（ＩＩ）またはアゾ開始剤のいずれかによってリノール酸またはＬＤＬの自己酸化を人工的に誘導する。自己酸化の進行は、２３４ｎｍにおけるＵＶ吸光度によってモニターする。
【０４１５】
材料−この実施例では、ＰＣ８、ＰＣ９ｆ、ＰＣ９ｐおよびベルガモットを使用し、その組成物は先の実施例で前に記載したとおりである。
【０４１６】
計算−半抑制濃度（ＩＣ５０）は、半有効を均等に囲む最低４つの濃度から計算する。併用指数（ＣＩ）は、先に記載したように計算する。
【０４１７】
結論−ＰＣ８＋ベルガモット、ＰＣ９ｆ＋ベルガモットおよびＰＣ９ｆ＋ベルガモットのＣＩはいずれも３．０より大きく、ＬＤＬのエクスビボの酸化防止において高度の相乗効果を示している。これらの結果は、実施例１４の臨床所見を支持し、組み合わせについての酸化ＬＤＬの阻害の新規性を強調している。
【０４１８】
したがって、教示されたさまざまな製剤の中には、いくつかの構成にわたって異なる酸化体に対して相乗的抗酸化活性を示した果実およびハーブの抽出物の新規な方法および組成物が開示されている。
【実施例１６】
【０４１９】
フィトコンプレックス（ＰＣ４）によるペルオキシナイトライト形成の阻害
【０４２０】
この実施例は、マクロファージＯＮＯＯ−生成の相乗的阻害剤として機能するＰＣ４．１またはＰＣ４．２の添加により、以前に記載されたような酸化ストレスに関連する代謝障害を標的とする製剤の機能強化のための処方を記載する（図２参照）。酸化ストレスおよび炎症（心筋梗塞、虚血性心疾患、心筋炎、心筋症、高血圧、肥満、慢性中毒など）の増加に伴う病態では、ＮＯとスーパーオキシド（Ｏ２−）が反応してＯＮＯＯ−を形成し、これは、脂質過酸化による細胞損傷、酸化およびニトロ化による酵素および他のタンパク質の不活性化、ならびにストレスシグナル伝達酵素、例えば特にマトリックスメタロプロテイナーゼおよびミエロペルオキシダーゼの活性化を誘導する。このようなストレスシグナル伝達は、もともとこれらの状態に対処するように設計された多くの製品の減弱をもたらす。
【０４２１】
特定の製品製剤と組み合わせた治療量のＰＣ４．１またはＰＣ４．２の投与は、酸化ストレスを緩和し、製品性能を改善するように機能すると思われる。ＰＣ４．１またはＰＣ４．２が性能の増強のために有用である製剤の例は、以下の表に見出すことができる。しかし、ＰＣ８、ＰＣ９、およびＰＣ１０として上に記載した他の製剤は、いくつかの実施形態においても使用することができることに留意されたい。
【０４２２】
【表１６】
2018510217.tif 000025
【０４２３】
【表１７】
2018510217.tif 000026
【０４２４】
【表１８】
2018510217.tif 000027
【０４２５】
【表１９】
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【０４２６】
【表２０】
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【０４２７】
【表２１】
2018510217.tif 000030
【０４２８】
【表２２】
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【０４２９】
【表２３】
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【０４３０】
【表２４】
2018510217.tif 000033
2018510217.tif 000034
【０４３１】
【表２５】
2018510217.tif 000035
【０４３２】
【表２６】
2018510217.tif 000036
【０４３３】
【表２７】
2018510217.tif 000037
【０４３４】
【表２８】
2018510217.tif 000038
【０４３５】
例示的実施形態
以下の発明の例示的実施形態は、本開示のさらなる態様に関する。
【０４３６】
一例において、対象に投与した場合、酸素および窒素の複数の生物学的活性型に対して治療効果を有する組成物であって、リンゴ果実抽出物、ブドウ種子抽出物、緑茶の葉抽出物、およびオリーブの葉抽出物を有し、等量の組成物中の任意の単一抽出物より、酸素および窒素の生物学的活性型に対してより有効である組成物が提供される。
【０４３７】
一例において、組成物は、ブルーベリー果実抽出物、トウガラシ果実抽出物、およびブドウの皮抽出物をさらに有し、組成物中の等量の任意の単一抽出物よりも酸素および窒素の生物学的活性型に対してより有効である。
【０４３８】
一例において、組成物は、ベルガモット果実抽出物、マンゴスチン果実もしくは果皮抽出物またはこれらの組み合わせをさらに有し、組成物中の等量の任意の単一抽出物よりも酸素および窒素の生物学的活性型に対してより有効である。
【０４３９】
一例において、組成物は、ベルガモット果実抽出物をさらに有する。
【０４４０】
一例において、組成物はマンゴスチン果実抽出物をさらに有する。
【０４４１】
一例において、組成物はマンゴスチン果皮抽出物をさらに有する。
【０４４２】
一例において、組成物は、ベルガモット果実抽出物と、マンゴスチン果実またはマンゴスチン果皮の抽出物のいずれかの組み合わせをさらに有する。
【０４４３】
一例において、組成物中の抽出物はそれぞれ、等量で存在する。
【０４４４】
一例において、組成物中のすべての抽出物についての比は１：１である。
【０４４５】
一例において、少なくとも１種の抽出物は他の抽出物とは異なる量で存在する。
【０４４６】
一例において、対象において酸化ストレス関連の病態を処置するための方法は、前記対象に上記実施例のいずれかに列挙される治療有効量の組成物を投与する工程を有する。
【０４４７】
一例において、酸化ストレス関連の病態は、酸化ＬＤＬコレステロール（ｏｘＬＤＬ）の増加である。
【０４４８】
一例において、酸化ストレス関連の病態は、メタボリックシンドローム、１型糖尿病、２型糖尿病、または３型糖尿病のいずれか１つである。
【０４４９】
一例において、酸化ストレスに関連する病態は、リーキーガット、内毒素血症、または炎症性腸疾患のいずれか１つである。
【０４５０】
一例において、酸化ストレス関連の病態は、肥満、変形性関節症および関節リウマチを含む炎症状態、クローン病、前立腺肥大、下部尿路通過障害、肺動脈性高血圧症、運動能力の低下、早漏、女性の性行為の低下、うっ血性障害、心不全、肺高血圧症、さまざまな心血管疾患、運動機能障害、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、皮膚のシワ、皮膚のシミおよび皮膚のたるみを含む皮膚障害、およびＤＮＡに対する酸化損傷から引き起こされる癌のいずれか１つである。
【０４５１】
一例において、対象の健康に有益な様式で対象において疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法は、前記対象に上記実施例のいずれか１つに列挙される治療有効量の組成物を投与する工程を有する。
【０４５２】
一例において、疾患関連プロテインキナーゼは、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、Ｓｙｋおよびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーであり、該プロテインキナーゼの調節は、対象において酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）コレステロールの産生または存在を低減、最小化、または阻害する。
【０４５３】
一例において、疾患関連プロテインキナーゼは、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、Ｓｙｋおよびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーであり、該プロテインキナーゼの調節は、メタボリックシンドローム、１型糖尿病、２型糖尿病、または３型糖尿病の少なくとも１つを改善する。
【０４５４】
一例において、疾患関連プロテインキナーゼは、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、Ｓｙｋおよびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーであり、該プロテインキナーゼの調節は、リーキーガット、内毒素血症、または炎症性腸疾患の少なくとも１つを改善する。
【０４５５】
一例において、疾患関連プロテインキナーゼは、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、Ｓｙｋおよびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーであり、該プロテインキナーゼの調節は、肥満、変形性関節症および関節リウマチを含む炎症状態、クローン病、前立腺肥大、下部尿路通過障害、肺動脈性高血圧症、運動能力の低下、早漏、女性の性行為の低下、うっ血性障害、心不全、肺高血圧症、心血管疾患、運動機能障害、アルツハイマー病を含む認知障害、レイノー現象、本態性高血圧症、脳卒中、喘息、多発性硬化症、血管炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症、ならびに皮膚のシワ、皮膚のシミおよび皮膚のたるみを含む皮膚障害の少なくとも１つを改善する。
【０４５６】
一例において、疾患関連プロテインキナーゼは、Ａｂｌ、ＡＣＫ１、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＡＭＰＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ、ＧＳＫ３、ＩＧＦ−１（活性化）、ＩＫＫ、ＩＲ、ＭＡＰＫ１、Ｍｅｔ、ＭＴＯＲ、ＮＥＫ１／２／６、ＰＡＫ１／４／５／６、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＯＣＫＩ／ＩＩ、ＲＳＫ１／２／３４、ＳＲＣ、Ｓｙｋおよびこれらの組み合わせから成る群から選択されるメンバーであり、該プロテインキナーゼの調節は、骨格筋脂肪酸酸化および筋肉のグルコース取り込み、肝脂肪酸酸化およびケトン体生成の刺激、コレステロール合成、脂質生成、およびトリグリセリド合成の阻害、脂肪細胞脂肪分解および脂肪生成の阻害、ならびに膵β細胞によるインスリン分泌の調節の少なくとも１つをもたらす。
【０４５７】
一例において、対象において血清脂質の障害または状態を処置する方法は、上記実施例組成物のいずれか１つに記載の、治療有効量の組成物を対象に投与する工程を有する。
【０４５８】
一例において、脂質の障害または状態は、異常に上昇したＬＤＬを含む。
【０４５９】
一例において、ＬＤＬは酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）を含む。
【０４６０】
一例において、脂質の障害または状態は、異常に低いＨＤＬを含む。
【０４６１】
一例において、対象において血清酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）を最小限に抑える方法は、上記実施例組成物のいずれか１つに記載の、治療有効量の組成物を対象に投与する工程を有する。
【０４６２】
したがって、酸化ストレスおよびプロテインキナーゼ活性を相乗的に調節する新規な組成物ならびに酸化ストレス、疾患関連プロテインキナーゼ活性を調節する方法、ならびにこのような活性を増強する組成物の製造方法を開示している。しかし、明白な性質のさまざまな変更および修正が、開示された発明の実施形態の精神から逸脱することなく行い得ることは当業者には容易に明らかであり、このような変更および修正は全て、添付の特許請求の範囲を含む、本明細書に列挙された発明の範囲内にあるとみなされる。このような変更および修飾の例には、これに限定されるものではないが、カプセル、錠剤、粉末、ローション、食品またはバーの製造プロセス、ならびにビタミン、香料および担体に影響を及ぼすために加えられる初期成分を含むことができる。このような変更または修正の他の例には、上に開示された好ましい実施形態の組み合わせを含む、ハーブまたは他の植物性製品の使用を含むことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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