(57)【要約】本発明は、がん細胞増殖を阻害するにあたって活性を有し、正常細胞に対して低毒性を有する一連のクロロベンゼン置換されたアザアリール化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、膀胱がんおよび肝臓がんに対してより強い阻害効果を有する。別のさらなる局面は、式（Ｉ）の化合物を、がんを阻害、予防または処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する、がんを阻害、予防または処置するための方法を提供することである。
2018527321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化４８】
2018527321.tif 000059
を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１は、シクロアルキル；アリールであって、置換されていないか、またはハロ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、もしくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールによって置換されているアリール；ヘテロアルキルであって、置換されていないかまたはハロ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、もしくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールによって置換されているヘテロアルキル；あるいはＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７およびＲ８がＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群より各々独立して選択されるＮＲ７Ｒ８であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有しかつアルキル、アルケニルもしくはアルキニルもしくはアルコキシによって置換されているヘテロアリールによって各々独立して置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであって、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルによって置換されており；そして
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノからなる群より各々独立して選択され；そして
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニルから各々独立して選択され；
ここで上述のヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはアリールによって置換されている、
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ハロは、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒであり；アルキルは、Ｃ１−１０アルキル、好ましくは、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−４アルキルであり；アルケニルは、Ｃ２−１０アルケニル、好ましくは、Ｃ２−６アルケニルであり；アルキニルは、Ｃ２−１０アルキニル、好ましくは、Ｃ２−６アルキニルであり；アルコキシは、Ｃ１−１０アルコキシ、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−４アルコキシであり；アリールは、５員もしくは６員のアリール、好ましくは、フェニルであり；そしてヘテロアリールは、５員もしくは６員のヘテロアリールでありかつＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、Ｃであり；Ｒ１は、フェニルであって、置換されていないかまたはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、もしくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ置換されていないかもしくはＣ１−１０アルキルによって置換されているＣ５−１２ヘテロアリールによって置換されているフェニル；あるいはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていないかまたは置換されているヘテロアリールであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキルであり；そしてＲ５およびＲ６は、各々独立して、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、Ｃであり；Ｒ１は、フェニル、Ｃ１−１０アルキルピペラジニルフェニル、Ｃ１−１０アルキルオキシフェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、フリルもしくはピリジニルであり、より好ましくは、Ｒ１は、（４−エチルピペラジニル−１−イル）フェニル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、ニトロフェニル、２−フリル、３−ピリジニルもしくは４−ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、Ｃであり；Ｒ１は、フェニル、（４−エチルピペラジニル−１−イル）フェニル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、ニトロフェニル、２−フリル、３−ピリジニルもしくは４−ピリジニルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ＣＨ３であり；そしてＲ５およびＲ６は、各々独立して、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、ＣもしくはＮであり；Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７およびＲ８は、Ｈ；Ｃ１−１０アルキルであって、Ｃ１−１０アルキルによって置換されているかもしくは置換されていない６員のヘテロアリールによって置換されているＣ１−１０アルキル；フェニルであって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有しかつＣ１−１０アルキルによって置換されている６員のヘテロアリールによって置換されているフェニルからなる群より各々独立して選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロもしくはフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキルであり；そしてＲ５およびＲ６は、各々独立して、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは、ＣもしくはＮであり；Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７は、Ｃ１−１０アルキルピペラジニルフェニル、ピペリジニルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルピペラジニルＣ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルキルピペラジニルカルボニルフェニルであり、そしてＲ８は、Ｈであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロもしくはフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキルであり；そしてＲ５およびＲ６は、各々独立して、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは、ＣもしくはＮであり；Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７は、エチルピペラジニルフェニル、メチルピペラジニルエチルもしくはエチルピペラジニルカルボニルフェニルであり、そしてＲ８は、Ｈであり；Ｒ２は、Ｈ、フェニルもしくはＣｌであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキルであり；そしてＲ５およびＲ６は、各々独立して、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（４−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（４−クロロ−６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−メチル−１−（６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−メチル−１−（６−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−メチル−１−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（４−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−メチル−１−（６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−メチル−１−（６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；および
１−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
１−（４−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレアであり、以下の式：
【化４９】
2018527321.tif 000060
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
１種もしくはこれより多くの第２の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記第２の治療剤は、有糸分裂インヒビター（例えば、タキサン（好ましくは、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカ・アルカロイド（好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）およびベプシド）；アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシンおよびミトキサントロン）；ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン）；ＥＧＦＲインヒビター（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）；葉酸代謝拮抗剤（例えば、トリメトプリム、ピリメタミンおよびペメトレキセド）；シスプラチンおよびカルボプラチンである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記第２の治療剤は、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、カンプトテシン、アクチノマイシン−Ｄ、マイトマイシンＣ、コンブレタスタチン（単数または複数）であり、より具体的には、ドセタキセル（タキソテール）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル、ビンクリスチン、ゲフィチニブ、エルロチニブである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
被験体においてがんを阻害、防止または処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項１６】
前記がんは、神経芽腫；肺がん；胆管がん；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頚部扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；リンパ腫；鼻咽頭癌；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；結腸がん；子宮頚癌；胆嚢がん；前立腺がん；乳がん；精巣胚細胞腫瘍；結腸直腸がん；神経膠腫；甲状腺がん；基底細胞癌；消化管間質がん；肝芽腫；子宮内膜がん；卵巣がん；膵臓がん；腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）および尿路上皮がんからなる群より選択され、好ましくは、該がんは、膀胱がんおよび肝細胞癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記がんは、膀胱がん、肝臓がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、骨髄腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、乳がんまたは肝細胞癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんは、ＦＧＦＲ活性化がんである、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一連の抗がん化合物およびその薬学的調製物、ならびにそれらの使用法に関する。特に、本発明は、抗がん活性を有するクロロベンゼン置換されたアザアリール化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がん（身体の一部の細胞が制御不能の増殖を経験する疾患）は、最も生命を脅かす疾患のうちの１つである。この疾患は現在、放射線療法および／または化学療法と併用した外科的治療によって主に処置されている。近年の新規な手術技法の開発および新規な抗がん剤の発見にも拘わらず、がんの既存の処置は、いくつかのがんのタイプを除いて、不十分にしか転帰を改善していない。特に、標的化療法の薬物は、膀胱がんを処置するためには開発されておらず、薬物ソラフェニブ（肝臓がんに対して標的化される）は、大部分の患者に関して良好な治療効能を提供できない。米国特許第８７５９５１７号は、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において有用なピリミジニルアリールウレア（ｐｙｒｉｒｎｉｄｉｎｙｌ  ａｒｙｌ  ｕｒｅａ）誘導体を提供する。国際公開第２０１３１４４３３９号は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−ｌ−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−ｌ−イル）−フェニルアミノ］−ピリミド−４−イル｝−ｌ−メチル−ウレアまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはこれらを含む、線維芽細胞増殖因子レセプター媒介性障害の処置において使用するための薬学的組成物に関する。
しかし、がんおよび他の疾患を処置するための治療剤として使用するための化合物を提供することは継続して必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第８７５９５１７号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１３１４４３３９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明の一局面は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2018527321.tif 000003
を有する化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくはエナンチオマー、またその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を提供することである。
【０００５】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供することである。
【０００６】
別のさらなる局面は、式（Ｉ）の化合物を、がんを阻害、予防または処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する、がんを阻害、予防または処置するための方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、ＭＰＴ０Ｌ１４５がＦＧＦＲシグナル伝達を阻害し、ＦＧＦＲ活性化がん細胞株に対して抗増殖効果を発揮することを示す。Ａ．膀胱がん細胞の生存性に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果。ＲＴ−１１２細胞、ＲＴ４細胞およびＴ２４細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５で７２時間処理した。細胞生存性は、ＭＴＴアッセイを評価した。データは、平均±Ｓ．Ｄ．として表す（コントロールと比較して＊＊＊Ｐ＜０．００１）。Ｂ．ＭＰＴ０Ｌ１４５は、正常細胞に対して低い毒性を有する。ＨＵＶＥＣを、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５で７２時間処理し、生存性をＭＴＴアッセイによって試験した。データを、平均±Ｓ．Ｄ．として表す（コントロール群と比較して＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、ＭＰＴ０Ｌ１４５がＦＧＦＲシグナル伝達を阻害し、ＦＧＦＲ活性化がん細胞株に対して抗増殖効果を発揮することを示す。Ａ．膀胱がん細胞の生存性に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果。ＲＴ−１１２細胞、ＲＴ４細胞およびＴ２４細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５で７２時間処理した。細胞生存性は、ＭＴＴアッセイを評価した。データは、平均±Ｓ．Ｄ．として表す（コントロールと比較して＊＊＊Ｐ＜０．００１）。Ｂ．ＭＰＴ０Ｌ１４５は、正常細胞に対して低い毒性を有する。ＨＵＶＥＣを、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５で７２時間処理し、生存性をＭＴＴアッセイによって試験した。データを、平均±Ｓ．Ｄ．として表す（コントロール群と比較して＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
【０００８】
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｄは、ＲＴ−１１２細胞におけるＭＰＴ０Ｌ１４５によるＦＧＦＲシグナル伝達の阻害を示す。Ａ．ＲＴ−１１２細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５およびＢＧＪ−３９８で１時間処理し、リン酸化されたＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３およびＦＲＳ２のレベルを、ウェスタンブロットを介して検出した。（Ｂ〜Ｄ）ＦＧＦＲ下流シグナル伝達に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果。細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５またはＢＧＪ−３９８で１時間（Ｂ）、４時間（Ｃ）、および８時間（Ｄ）処理した。タンパク質溶解物を、示された抗体でのウェスタンブロット分析に供した。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｄは、ＲＴ−１１２細胞におけるＭＰＴ０Ｌ１４５によるＦＧＦＲシグナル伝達の阻害を示す。Ａ．ＲＴ−１１２細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５およびＢＧＪ−３９８で１時間処理し、リン酸化されたＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３およびＦＲＳ２のレベルを、ウェスタンブロットを介して検出した。（Ｂ〜Ｄ）ＦＧＦＲ下流シグナル伝達に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果。細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５またはＢＧＪ−３９８で１時間（Ｂ）、４時間（Ｃ）、および８時間（Ｄ）処理した。タンパク質溶解物を、示された抗体でのウェスタンブロット分析に供した。
【図２Ｃ】図２Ａ〜２Ｄは、ＲＴ−１１２細胞におけるＭＰＴ０Ｌ１４５によるＦＧＦＲシグナル伝達の阻害を示す。Ａ．ＲＴ−１１２細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５およびＢＧＪ−３９８で１時間処理し、リン酸化されたＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３およびＦＲＳ２のレベルを、ウェスタンブロットを介して検出した。（Ｂ〜Ｄ）ＦＧＦＲ下流シグナル伝達に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果。細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５またはＢＧＪ−３９８で１時間（Ｂ）、４時間（Ｃ）、および８時間（Ｄ）処理した。タンパク質溶解物を、示された抗体でのウェスタンブロット分析に供した。
【図２Ｄ】図２Ａ〜２Ｄは、ＲＴ−１１２細胞におけるＭＰＴ０Ｌ１４５によるＦＧＦＲシグナル伝達の阻害を示す。Ａ．ＲＴ−１１２細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５およびＢＧＪ−３９８で１時間処理し、リン酸化されたＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３およびＦＲＳ２のレベルを、ウェスタンブロットを介して検出した。（Ｂ〜Ｄ）ＦＧＦＲ下流シグナル伝達に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果。細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５またはＢＧＪ−３９８で１時間（Ｂ）、４時間（Ｃ）、および８時間（Ｄ）処理した。タンパク質溶解物を、示された抗体でのウェスタンブロット分析に供した。
【０００９】
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｄは、細胞周期分布に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果を示す。Ａ．ＲＴ−１１２細胞を、ＭＰＴ０Ｌ１４５（４μＭ）、ＢＧＪ−３９８（４μＭ）およびパクリタキセル（０．１μＭ）で示された時間にわたって処理し、細胞周期分布を、フローサイトメトリーを介して分析した（ＣＴＬ：コントロール群、１４５：ＭＰＴ０Ｌ１４５、３９８：ＢＧＪ−３９８、Ｔａｘ：パクリタキセル）。Ｂ．ＲＴ−１１２細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５およびＢＧＪ−３９８（８μＭ）に２４時間曝し、フローサイトメトリーに供した。Ｃ．細胞周期調節因子タンパク質に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果。ＲＴ−１１２細胞を、種々の濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５で２４時間処理し、ウェスタンブロットに供した。Ｄ．ＲＴ−１１２細胞を、ＭＰＴ０Ｌ１４５およびパクリタキセルで７２時間処理した。切断型カスパーゼ−３およびＰＡＲＰの検出を介してアポトーシスを評価した。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｄは、細胞周期分布に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果を示す。Ａ．ＲＴ−１１２細胞を、ＭＰＴ０Ｌ１４５（４μＭ）、ＢＧＪ−３９８（４μＭ）およびパクリタキセル（０．１μＭ）で示された時間にわたって処理し、細胞周期分布を、フローサイトメトリーを介して分析した（ＣＴＬ：コントロール群、１４５：ＭＰＴ０Ｌ１４５、３９８：ＢＧＪ−３９８、Ｔａｘ：パクリタキセル）。Ｂ．ＲＴ−１１２細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５およびＢＧＪ−３９８（８μＭ）に２４時間曝し、フローサイトメトリーに供した。Ｃ．細胞周期調節因子タンパク質に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果。ＲＴ−１１２細胞を、種々の濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５で２４時間処理し、ウェスタンブロットに供した。Ｄ．ＲＴ−１１２細胞を、ＭＰＴ０Ｌ１４５およびパクリタキセルで７２時間処理した。切断型カスパーゼ−３およびＰＡＲＰの検出を介してアポトーシスを評価した。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｄは、細胞周期分布に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果を示す。Ａ．ＲＴ−１１２細胞を、ＭＰＴ０Ｌ１４５（４μＭ）、ＢＧＪ−３９８（４μＭ）およびパクリタキセル（０．１μＭ）で示された時間にわたって処理し、細胞周期分布を、フローサイトメトリーを介して分析した（ＣＴＬ：コントロール群、１４５：ＭＰＴ０Ｌ１４５、３９８：ＢＧＪ−３９８、Ｔａｘ：パクリタキセル）。Ｂ．ＲＴ−１１２細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５およびＢＧＪ−３９８（８μＭ）に２４時間曝し、フローサイトメトリーに供した。Ｃ．細胞周期調節因子タンパク質に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果。ＲＴ−１１２細胞を、種々の濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５で２４時間処理し、ウェスタンブロットに供した。Ｄ．ＲＴ−１１２細胞を、ＭＰＴ０Ｌ１４５およびパクリタキセルで７２時間処理した。切断型カスパーゼ−３およびＰＡＲＰの検出を介してアポトーシスを評価した。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｄは、細胞周期分布に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果を示す。Ａ．ＲＴ−１１２細胞を、ＭＰＴ０Ｌ１４５（４μＭ）、ＢＧＪ−３９８（４μＭ）およびパクリタキセル（０．１μＭ）で示された時間にわたって処理し、細胞周期分布を、フローサイトメトリーを介して分析した（ＣＴＬ：コントロール群、１４５：ＭＰＴ０Ｌ１４５、３９８：ＢＧＪ−３９８、Ｔａｘ：パクリタキセル）。Ｂ．ＲＴ−１１２細胞を、示された濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５およびＢＧＪ−３９８（８μＭ）に２４時間曝し、フローサイトメトリーに供した。Ｃ．細胞周期調節因子タンパク質に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果。ＲＴ−１１２細胞を、種々の濃度のＭＰＴ０Ｌ１４５で２４時間処理し、ウェスタンブロットに供した。Ｄ．ＲＴ−１１２細胞を、ＭＰＴ０Ｌ１４５およびパクリタキセルで７２時間処理した。切断型カスパーゼ−３およびＰＡＲＰの検出を介してアポトーシスを評価した。
【００１０】
【図４Ａ】図４Ａおよび４Ｂは、Ａ５４９細胞における細胞生存性の結果（Ａ）およびＣＩ値の結果（Ｂ）を示す。
【図４Ｂ】図４Ａおよび４Ｂは、Ａ５４９細胞における細胞生存性の結果（Ａ）およびＣＩ値の結果（Ｂ）を示す。
【００１１】
【図５Ａ】図５Ａおよび５Ｂは、Ｐａｎｃ１細胞における細胞生存性の結果（Ａ）およびＣＩ値の結果（Ｂ）を示す。
【図５Ｂ】図５Ａおよび５Ｂは、Ｐａｎｃ１細胞における細胞生存性の結果（Ａ）およびＣＩ値の結果（Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、がん細胞増殖を阻害することにおける活性および正常細胞に対する低い毒性を有する、一連のクロロベンゼン置換されたアザアリール化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、膀胱がんおよび肝臓がんに対してより強い阻害効果を有する。
【００１３】
本明細書で具体的に定義されない用語は、開示および状況に鑑みて当業者によってこれらの用語に与えられる意味に従って理解されるものとする。しかし、本明細書で使用される場合、そうでないと特定されなければ、以下の用語は、示される意味を有し、そして以下の取り決めが順守される。
【００１４】
用語「１つの、ある（ａ）」および「１つの、ある（ａｎ）」とは、１もしくはこれより多いことを意味する。
【００１５】
用語「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」および「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、本明細書では、交換可能に使用され得る。
【００１６】
用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、防止的な、すなわち、予防的な、または治療的な、すなわち、治癒的および／または緩和的な、処置をともに包含する。従って、用語「処置」および「処置する」は、上記の状態を、特に、明白な形態で既に発生させている患者の治療的処置を含む。治療的処置は、その特定の適応症の症状を軽減するために、対症療法であり得るか、あるいはその適応症の状態を逆転させるかもしくは部分的に逆転させるため、または上記疾患の進行を止めるかもしくは遅らせるための、原因処置であり得る。従って、本発明の化合物、組成物および方法は、例えば、ある期間にわたる治療的処置として、および長期治療のために、使用され得る。さらに、上記用語「処置」および「処置する」は、予防的処置、すなわち、本明細書上記で言及された状態を発生させるリスクにある患者の処置、従って、上記リスクを低減させる処置を包含する。
【００１７】
用語「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、（ｉ）上記特定の疾患または状態を処置または防止する、（ｉｉ）上記特定の疾患または状態の１もしくはこれより多くの症状を和らげる、改善する、または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書で記載される特定の疾患または状態の１もしくはこれより多くの症状の発生を防止するかまたは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００１８】
用語「置換され（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、本明細書で使用される場合、指定される原子、ラジカルまたは部分の上のいずれか１個もしくはこれより多くの水素が、その原子の通常の原子価を超えない条件で、そしてその置換が、受容可能に安定な化合物を生じる条件で、示される基からの選択物で置き換えられることを意味する。
【００１９】
用語「薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に適しており、かつ妥当な利益／リスク比で釣り合っている、それらの化合物、物質、組成物、および／または剤形に言及するために本明細書で使用される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」とは、開示される化合物の誘導体であって、ここでその親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することにより改変されるものに言及する。薬学的に受容可能な塩の例としては、アミン、ピリジン、ピリミジンおよびキナゾリンのような塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩もしくは有機物塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」とは、空間中でのそれらの原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的用語である。それは、互いの鏡像（ジアステレオ異性体）でない、１より多くのキラル中心を有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を包含する。
【００２２】
用語「キラル中心（ｃｈｉｒａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）」とは、４種の異なる基が結合されている炭素原子をいう。
【００２３】
用語「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」および「エナンチオマーの（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」とは、その鏡像に対して重ね合わせできず、従って、光学的に活性であり、ここでそのエナンチオマーが一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物が反対方向に偏光面を回転させる分子をいう。
【００２４】
用語「ラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）」とは、光学的に不活性である、エナンチオマーの等重量部の混合物をいう。
【００２５】
用語「分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」とは、ある分子の２つのエナンチオマー形態のうちの一方の分離または濃縮または枯渇をいう。
【００２６】
本明細書で使用される場合、ハロまたはハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、特定の数の炭素原子を含む直線状または分枝状の炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６  ａｌｋｙｌ）」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状のおよび分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的な分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」とは、特定の数の炭素原子および１もしくはこれより多くの二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル（Ｃ２−Ｃ６  ａｌｋｅｎｙｌ）」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖および分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、および３−ヘキセニルが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル（「Ｃ２−Ｃ６  ａｌｋｙｎｙｌ）」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖および分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖および分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基としては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチリル、−２−ブチリル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、および−５−ヘキシニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、および好ましくはＣ３−８シクロアルキルから選択される基をいう。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロノニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」とは、特定の数の炭素原子を含む直線状または分枝状のアルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、および最大で６個の炭素原子を含む直線状または分枝状のアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される場合の「アルコキシ」の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ。結合点は、酸素原子上にあっても炭素原子上にあってもよい。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ）」（アルキルスルファニルともいわれる）は、直鎖または分枝状のアルキル基（好ましくは１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ））であって、アルキル基の中の任意の結合において硫黄原子を介して分子の残りに結合されるものをいう。Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオの例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオに関して言及されるものとは別に、１−ペンチルチオ、２−ペンチルチオおよび３−ペンチルチオ、１−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオおよび３−ヘキシルチオ、ならびにこれらの位置異性体が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル（ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ）」とは、−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２基であって、ここでａｌｋ１は、アルキルまたはアルケニルであり、かつａｌｋ２は、アルキルまたはアルケニルであるものをいう。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」とは、−−ＮＲＲ’基であって、ここでＲはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルであるものをいう。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アリール（ａｒｙｌ）」とは、Ｃ６−１４アリール、特に、Ｃ６−１０アリールから選択される基をいう。代表的なＣ６−１４アリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、５〜１４個の環原子；環状アレイの中で共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有し；かつ炭素原子ならびに１個、２個または３個の酸素、窒素および／または硫黄ヘテロ原子を含む基をいう。ヘテロアリール基の例としては、以下が挙げられる：インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、モルホリニル、チアゼピニル、ジアゼピニル、チアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチオフェニル  オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、インダニル、アザインダゾリル、デアザプリニルおよびイソインドリル。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、症状を改善または防止するために有効な活性薬剤または薬剤の組み合わせの量に言及することが意味される。治療上有効な量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示に鑑みれば、当業者の能力の十分に範囲内である。
【００３８】
一局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化２】
2018527321.tif 000004
を有する化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１は、シクロアルキル；アリールであって、置換されていないか、またはハロ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、もしくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールによって置換されているアリール；ヘテロアルキルであって、置換されていないか、またはハロ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、もしくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールによって置換されているヘテロアルキル；あるいはＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７およびＲ８は、Ｈ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群より各々独立して選択されるＮＲ７Ｒ８であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルもしくはアルコキシによって置換されているヘテロアリールによって各々独立して置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであって、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルによって置換されており；そして
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルもしくはアルキルアミノからなる群より各々独立して選択され；そして
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニルから各々独立して選択され；
ここで上述のヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはアリールによって置換されている、
化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩
を提供する。
【００３９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ハロは、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒであり；アルキルは、Ｃ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルもしくはＣ１−４アルキルであり；アルケニルは、Ｃ２−１０アルケニル、好ましくは、Ｃ２−６アルケニルであり；アルキニルは、Ｃ２−１０アルキニル、好ましくは、Ｃ２−６アルキニルであり；アルコキシは、Ｃ１−１０アルコキシ、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−４アルコキシであり；アリールは、５員もしくは６員のアリール、好ましくは、フェニルであり；そしてヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏｚｒｙｌ）は、５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。
【００４０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃであり；Ｒ１は、フェニルであって、置換されていないか、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、もしくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有しかつ置換されていないかもしくはＣ１−１０アルキルによって置換されているＣ５−１２ヘテロアリールによって置換されているフェニル；あるいはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていないかまたは置換されているヘテロアリールであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキルであり；そしてＲ５およびＲ６は、各々独立して、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである。好ましくは、Ｘは、Ｃであり；Ｒ１は、フェニル、Ｃ１−１０アルキルピペラジニルフェニル、Ｃ１−１０アルキルオキシフェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、フリルもしくはピリジニルである。より好ましくは、Ｘは、Ｃであり；Ｒ１は、（４−エチルピペラジニル−１−イル）フェニル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、ニトロフェニル、２−フリル、３−ピリジニルもしくは４−ピリジニルである。より好ましくは、Ｒ１は、フェニル、（４−エチルピペラジニル−１−イル）フェニル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、ニトロフェニル、２−フリル、３−ピリジニルもしくは４−ピリジニルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ＣＨ３であり；そしてＲ５およびＲ６は、各々独立して、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである。
【００４１】
式（Ｉ）のいくつかの他の実施形態において、Ｘは、ＣもしくはＮであり；Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７およびＲ８は、Ｈ；Ｃ１−１０アルキルであって、Ｃ１−１０アルキルによって置換されているかまたは置換されていない６員のヘテロアリールによって置換されている、Ｃ１−１０アルキル；フェニルであって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有しかつＣ１−１０アルキルによって置換されている６員のヘテロアリールによって置換されているフェニルからなる群より各々独立して選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロもしくはフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキルであり；そしてＲ５およびＲ６は、各々独立して、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである。好ましくは、Ｘは、ＣもしくはＮであり；Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７は、Ｃ１−１０アルキルピペラジニルフェニル、ピペリジニルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルピペラジニルＣ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルキルピペラジニルカルボニルフェニルであり、そしてＲ８は、Ｈであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロもしくはフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキルであり；そしてＲ５およびＲ６は、各々独立して、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである。より好ましくは、Ｘは、ＣもしくはＮであり；Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７は、エチルピペラジニルフェニル、メチルピペラジニルエチルもしくはエチルピペラジニルカルボニルフェニルであり、そしてＲ８は、ＨであるＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ２は、Ｈ、フェニルもしくはＣｌであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキルであり；そしてＲ５およびＲ６は、各々独立して、ＨもしくはＣ１−１０アルキルである。
【００４２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、上記化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（４−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（４−クロロ−６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−メチル−１−（６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−メチル−１−（６−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−メチル−１−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（４−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−メチル−１−（６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−（６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
１−メチル−１−（６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；および
１−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア；
またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【００４３】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、１−（４−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア
【化３】
2018527321.tif 000005
である。
【００４４】
本発明の化合物は、本開示に鑑みて、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。例えば、本発明の好ましい化合物は、以下のスキームに示されるように調製され得る：
スキーム１
【化４】
2018527321.tif 000006
＊試薬および条件
（ａ）濃ＨＣｌ（水性）、Ｈ２Ｏ、−７８℃、次いで、ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、ＤＣＭ、０℃〜室温  （ｂ）ＴＨＦ中の２Ｍ  メチルアミン、ＩＰＡ、室温
（ｃ）５、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、還流  （ｄ）１４、トリホスゲン、ｐ−ジオキサン、トルエン、還流、次いで、トルエン、還流
スキーム２
【化５】
2018527321.tif 000007
＊試薬および条件
（ａ）置換されたアミン、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、還流  （ｂ）１４、トリホスゲン、ｐ−ジオキサン、トルエン、還流、次いで、トルエン、還流
スキーム３
【化６】
2018527321.tif 000008
＊試薬および条件
（ａ）置換されたボロン酸、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｃｓ２ＣＯ３、ｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ、還流
（ｂ）１４、トリホスゲン、ｐ−ジオキサン、トルエン、還流、次いで、トルエン、還流
【００４５】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。医薬として使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬分野において周知の様式で調製され得、少なくとも１種の活性化合物を含む。一般に、本発明の化合物は、薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、代表的には、直接関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などが挙げられる）に鑑みて、医師によって決定される。
【００４６】
一実施形態において、上記化合物は、その意図された治療目的を達成するために有効である量で、上記組成物に存在する。個々のニーズは変動し得る一方で、各化合物の有効量の至適範囲の決定は、当該分野の技術範囲内である。代表的には、上記化合物は、特定の障害を処置、防止または改善するために、哺乳動物、例えば、ヒトに、１日あたり、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの用量、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物で経口投与され得る。好ましくは、上記用量は、１日につき、哺乳動物の体重１ｋｇあたり、約０．１〜約９０ｍｇ、約０．１〜約８０ｍｇ、約０．１〜約７０ｍｇ、約０．１〜約６０ｍｇ、約０．１〜約５０ｍｇ、約０．１〜約４０ｍｇ、約０．１〜約３０ｍｇ、約０．１〜約２０ｍｇ、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、約０．５〜約１００ｍｇ、約０．５〜約９０ｍｇ、約０．５〜約８０ｍｇ、約０．５〜約７０ｍｇ、約０．５〜約６０ｍｇ、約０．５〜約５０ｍｇ、約０．５〜約４０ｍｇ、約０．５〜約３０ｍｇ、約０．５〜約２０ｍｇ、約０．５〜約１０ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、約１〜約９０ｍｇ、約１〜約８０ｍｇ、約１〜約７０ｍｇ、約１〜約６０ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約１〜約４０ｍｇ、約１〜約３０ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約５〜約１００ｍｇ、約５〜約９０ｍｇ、約５〜約８０ｍｇ、約５〜約７０ｍｇ、約５〜約６０ｍｇ、約５〜約５０ｍｇ、約５〜約４０ｍｇ、約５〜約３０ｍｇ、約５〜約２０ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１００、約２０〜約１００、約３０〜約１００、約４０〜約１００、約５０〜約１００、約６０〜約１００、約７０〜約１００、約８０〜約１００、約５〜約９０、約１０〜約９０、約１０〜約８０、約１０〜約７０、約１０〜約６０、約１０〜約５０、約１０〜約４０、約１０〜約３０、約２０〜約９０、約２０〜約８０、約２０〜約７０、約２０〜約６０、約２０〜約５０、約２０〜約４０、約３０〜約９０、約３０〜約８０、約３０〜約７０、約３０〜約６０、約３０〜約５０、約４０〜約９０、約４０〜約８０、約４０〜約６０、約５０〜約９０、約５０〜約８０、約５０〜約７０、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の範囲に及ぶ。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約５〜約１００ｍｇ（好ましい用量は、上記で言及されるとおりである）、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。筋肉内注射に関しては、その用量は、代表的には、経口用量の約１／２である。
【００４７】
単位経口用量は、約０．１〜約１００ｍｇ、および好ましくは、約１〜約８０ｍｇの化合物を含み得る。上記単位用量は、１日に１回もしくはこれより多く、例えば、１もしくはこれより多くの錠剤またはカプセル剤（各々、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む）として、投与され得る。
【００４８】
本発明の薬学的組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、および鼻内を含む種々の経路によって投与され得る。意図される送達経路に依存して、本発明の化合物は、好ましくは、注射用組成物または経口組成物のいずれかとして製剤化される。
【００４９】
経口投与のための組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁物、またはバルク散剤の形態をとり得る。しかし、より一般には、上記組成物は、正確な投与を容易にするために単位剤形で提示される。用語「単位剤形」とは、適切な薬学的賦形剤、ビヒクルもしくはキャリアと合わさって、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投薬量（各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を含む）として適切な物理的に分離した単位に言及する。代表的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合には、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。
【００５０】
本発明の範囲内の薬学的組成物は、本発明の化合物が薬学的に受容可能なキャリアと合わされた全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、上記化合物は、その意図された治療目的を達成するために有効である量で、上記組成物に存在する。個々のニーズは変動し得る一方で、各化合物の有効量の至適範囲の決定は、当該分野の技術範囲内である。
【００５１】
本発明の化合物および／または薬学的組成物は、１種もしくはこれより多くの第２の治療剤との組み合わせにおいて有用であり得、そして例示的な薬学的組成物は、本明細書中に記載される１種もしくはこれより多くの第２の治療剤のいずれか、特に、以前に示された状態および疾患の処置および／または防止に適した治療剤を含み得るか、または除外し得る。例えば、がんの処置において、上記第２の治療剤は、有糸分裂インヒビター（例えば、タキサン（好ましくは、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカ・アルカロイド（好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）ならびにベプシド）；アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシンおよびミトキサントロン）；ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン）；ＥＧＦＲインヒビター（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）；葉酸代謝拮抗剤（例えば、トリメトプリム、ピリメタミンおよびペメトレキセド）；シスプラチンならびにカルボプラチンであり得る。例示的な化合物および／または例示的な薬学的組成物において、含まれ得るかまたは除外され得る上記第２の治療剤の例としては、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、カンプトテシン、アクチノマイシン−Ｄ、マイトマイシンＣ、コンブレタスタチン（単数または複数）、より具体的には、ドセタキセル（タキソテール）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、メトトレキサート、パクリタキセルおよびビンクリスチン、ならびにこれらの誘導体およびプロドラッグが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００５２】
さらに有用な例示的な第２の治療剤としては、ＤＮＡ複製、有糸分裂、染色体分離および／またはチューブリン活性に干渉する化合物が挙げられる。このような化合物としては、アドリアマイシン（ドキソルビシンとしても公知）、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン（単数または複数）、コンブレタスタチン（単数または複数）などが挙げられる。ポリヌクレオチド前駆体の合成および忠実性を妨げる薬剤も、使用され得る。徹底的な試験を受けたかつ容易に入手可能な薬剤は、特に有用である。よって、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような薬剤は、新生物組織において優先的に使用されるので、この薬剤を、新生物細胞を標的化するために特に有用にする。
【００５３】
別の局面において、本発明は、被験体においてがんを阻害、防止または処置するための方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明の化合物および／または薬学的組成物を上記被験体に投与する工程を包含する。一局面において、本発明は、被験体においてユビキチン化−プロテアソーム系のブロックと関連する疾患を処置するための方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明の化合物を上記被験体に投与する工程を包含する。例えば、上記がんとしては、神経芽腫；肺がん；胆管がん；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頚部扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；リンパ腫；鼻咽頭癌；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；結腸がん；子宮頚癌；胆嚢がん；前立腺がん；乳がん；精巣胚細胞腫瘍；結腸直腸がん；神経膠腫；甲状腺がん；基底細胞癌；消化管間質がん；肝芽腫；子宮内膜がん；卵巣がん；膵臓がん；腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺癌（ｍａｍｍａｒｙ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、肝臓がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、骨髄腫および尿路上皮がんからなる群より選択されるものが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、上記がんは、膀胱がんおよび肝細胞癌である。本発明の化合物および薬学的組成物は、ＦＧＦＲインヒビターとして使用され得、従って、ＦＧＦＲ活性化がんの処置または防止において有効である。よって、本発明は、有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を包含する、被験体におけるＦＧＦＲ活性化がんを阻害、防止または処置するための方法を提供する。
【００５４】
経口投与に関しては、本発明の適切な薬学的組成物としては、散剤、粒剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ、チュアブル錠（ｃｈｅｗ）、ゲルおよびカプセル剤、ならびに液体、シロップ剤、懸濁物、エリキシル剤、およびエマルジョンが挙げられる。これらの組成物はまた、抗酸化剤、香料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、保存剤、懸濁剤、濃化剤および乳化剤、着色剤、矯味矯臭剤および他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。経口投与のための製剤は、即時放出または改変された放出であるように製剤化され得、ここで改変された放出としては、遅延された放出、徐放、パルス状の放出（ｐｕｌｓｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、制御された放出、標的化された放出およびプログラムされた放出が挙げられる。
【００５５】
非経口投与に関しては、本発明の化合物および薬学的組成物は、血流内へと、筋内へと、または内部器官内へと、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下または他の注射もしくは注入を介して、直接投与される。非経口製剤は、本発明の化合物に加えて、このような溶液中で一般に使用される緩衝物質、抗酸化剤、静菌剤、塩、炭水化物、および他の添加剤を含み得る水性注射溶液に調製され得る。非経口投与は、即時放出または改変された放出（例えば、注射されるかまたは埋め込まれるデポー）であり得る。
【００５６】
本発明の化合物および薬学的組成物はまた、局所に、皮膚（皮内）に、または経皮的に、皮膚または粘膜へと投与され得る。代表的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏、包帯、発泡物、皮膚パッチ、ウェハ、埋め込み物およびマイクロエマルジョンが挙げられる。本発明の化合物はまた、吸入または鼻内投与を介して、例えば、乾燥散剤、エアロゾルスプレーで、または滴剤として投与され得る。本発明の例示的な化合物および組成物のさらなる投与経路としては、腟内および直腸（坐剤、ペッサリーまたは浣腸によって）、眼および耳が挙げられる。
【００５７】
以下の実施例は、本発明を例証する目的で示され、本発明の範囲もしくは趣旨に対する限定であるとは解釈されないものとする。
【実施例】
【００５８】
実施例１：２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン  （８１）の調製
【化７】
2018527321.tif 000009
７８（３．０ｇ，  ３３．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２Ｏ（１３ｍｌ）中に溶解し、次いで、−７８℃において濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を充填した別のフラスコに添加した。その得られた混合物を、−７８℃において１５分間撹拌し、次いで、−３５℃へと１５分間加熱した。次いで、その混合物を０℃へと冷却し、濾過して、沈殿物を生成した。室温においてＤＭ（１０ｍｌ）を充填した別のフラスコをとり、ＰＯＣｌ３（１．８４ｍｌ，  １９．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５３ｍｌ，  １９．７１ｍｍｏｌ）を、そのフラスコに０℃において添加した。しばらく撹拌した後、その得られた混合物を、上記の沈殿物に少しずつ添加し、次いで、室温において一晩撹拌した。その反応を、水によってクエンチし、次いで、その混合物を、酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，  Ｒｆ＝０．６３）、８１（０．６４ｇ，  １３．１３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ）。
【００５９】
実施例２：６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン  （８３）の調製
【化８】
2018527321.tif 000010
７９（０．５０ｇ，  ３．３６ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（１．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、ＴＨＦ中の２Ｍ  メチルアミン（４．２ｍｌ，  ８．４０ｍｍｏｌ）を、０℃においてそれに添加した。その得られた混合物を、一晩撹拌しながら室温へと戻した。上記反応を水によってクエンチし、次いで、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２０）、８３（０．４７ｇ，  ９７．４３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．２６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ）。
【００６０】
実施例３：６−クロロ−Ｎ−メチル−２−フェニルピリミジン−４−アミン  （８４）の調製
【化９】
2018527321.tif 000011
８０（０．２５ｇ，  １．１１ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（３ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、ＴＨＦ中の２Ｍ  メチルアミン（１．３９ｍｌ，  ２．７８ｍｍｏｌ）を、０℃においてそれに添加した。その得られた混合物を、一晩撹拌しながら室温へと戻した。上記反応を水によってクエンチし、次いで、その混合物を、酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，  Ｒｆ＝０．１８）、８４（０．２２ｇ，  ９０．２３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．０２  （ｄ，  Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．０９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３５−８．３７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【００６１】
実施例４：４−クロロ−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン  （８５）の調製
【化１０】
2018527321.tif 000012
８１（０．１０ｇ，  ０．６７ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（３ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、ＴＨＦ中の２Ｍ  メチルアミン（０．６７ｍｌ，  １．３４ｍｍｏｌ）を、０℃においてそれに添加した。その得られた混合物を、一晩撹拌しながら室温へと戻した。上記反応を水によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．５０）、８５（０．０７ｇ，  ７２．２７％）を青白い固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．０３−３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ４２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【００６２】
実施例５：４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン  （８６）の調製
【化１１】
2018527321.tif 000013
８２（２．０ｇ，  １０．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．７８ｍｌ，  ２１．７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物を、−７８℃においてしばらく撹拌し、次いで、メチルアミンＨＣｌ（０．７２ｇ，  １０．８５ｍｍｏｌ）を、−７８℃において１時間撹拌しながらそれに添加した。上記反応を水によってクエンチし、次いで、その混合物をジクロロメタンによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を濾過して、８６（０．５６ｇ，  ２８．８３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．３５  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【００６３】
実施例６：Ｎ４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン  （８７）の調製
【化１２】
2018527321.tif 000014
５（０．４９ｇ，  ２．３９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．７５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（３ｍｌ）の混合物を、８３（０．１５ｇ，  ３．１３ｍｍｏｌ）と混合し、一晩還流した。上記反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．２５）、８７（０．６０ｇ，  ８０．２０％）を淡橙色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｑ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ）。
【００６４】
実施例７：Ｎ４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ６−メチル−２−フェニルピリミジン−４，６−ジアミン（８８）の調製
【化１３】
2018527321.tif 000015
５（０．１６ｇ，  ０．７７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１．６ｍｌ）の混合物を、８４（０．２２ｇ，  １．００ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、一晩還流した。上記反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．３５）、８８（０．２２ｇ，  ７３．５４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｑ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３１−８．３３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【００６５】
実施例８：Ｎ２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン  （８９）の調製
【化１４】
2018527321.tif 000016
５（０．１０ｇ，  ０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ，  ０．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）の混合物を、８５（０．０７ｇ，  ０．４８ｍｍｏｌ）と混合し、２．５時間還流した。上記反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．２８）、８９（０．０５ｇ，  ３３．２４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｑ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．１７−５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ４４．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【００６６】
実施例９：６−クロロ−Ｎ２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン  （９０）の調製
【化１５】
2018527321.tif 000017
５（０．１１ｇ，  ０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ，  ０．５６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物を、８６（０．１０ｇ，  ０．５６ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、室温において一晩撹拌した。上記反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１，  Ｒｆ＝０．１８）、９０（０．０６ｇ，  ３０．８０％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｑ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．３０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４８  （ｓ，  １Ｈ）。
【００６７】
実施例１０：１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （９１）の調製
【化１６】
2018527321.tif 000018
１４（０．２５ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４８ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記８７（０．２５ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）を、その得られた混合物に添加し、一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝６：１，  Ｒｆ＝０．３５）、９１（０．１０ｇ，  ２０．７５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１４  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｑ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．７６  （ｓ，  １Ｈ）。
【００６８】
実施例１１：１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （９２）の調製
【化１７】
2018527321.tif 000019
１４（０．２０ｇ，  ０．７６ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．３８ｇ，  １．２６ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記８８（０．２５ｇ，  ０．６４ｍｍｏｌ）を、その混合物に添加し、一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝６：１，  Ｒｆ＝０．３５）、９２（０．０４ｇ，  ９．３１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｑ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４８−８．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．７２  （ｓ，  １Ｈ）。
【００６９】
実施例１２：１−（４−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （９３）の調製
【化１８】
2018527321.tif 000020
１４（０．３９ｇ，  １．５２ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．７５ｇ，  ２．５２ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記８９（０．４０ｇ，  １．２８ｍｍｏｌ）を、その混合物に添加し、一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１，  Ｒｆ＝０．３５）、９３（０．１２ｇ，  １５．７３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｑ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９−３．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．５９−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７０】
実施例１３：１−（４−クロロ−６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （９４）の調製
【化１９】
2018527321.tif 000021
１４（０．２６ｇ，  １．０３ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．５１ｇ，  １．７１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記９０（０．３０ｇ，  ０．８６ｍｍｏｌ）を、その混合物に添加し、次いで、一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．２５）、９４（０．０４ｇ，  ７．３８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９７−３．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．６５−６．９５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １１．５０  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７１】
実施例１４：Ｎ４−メチル−Ｎ６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリミジン−４，６−ジアミン  （９５）の調製
【化２０】
2018527321.tif 000022
８３（０．０５ｇ，  ０．３５ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）の混合物を、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ，  ０．８８ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（０．０５ｍｌ，  ０．３５ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、一晩撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１，  Ｒｆ＝０．１５）、９５（０．０４ｇ，  ４８．５６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４７−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７２】
実施例１５：Ｎ４−メチル−Ｎ６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ピリミジン−４，６−ジアミン  （９６）の調製
【化２１】
2018527321.tif 000023
８３（０．０５ｇ，  ０．３５ｍｍｏｌ）および２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（０．３５ｇ，  ２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝６：１，  Ｒｆ＝０．１３）、９６（０．０２ｇ，  ２２．８３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），３．２９−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７３】
実施例１６：（４−エチルピペラジン−１−イル）（４−（（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタノン  （９７）の調製
【化２２】
2018527321.tif 000024
１−エチルピペラジン（０．１０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物を、炭酸カリウム（０．１８ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルクロリド（０．１６ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、室温において４時間撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．２０）、生成物を得た。１０％  Ｐｄ／Ｃを、上記生成物およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物に触媒として添加し、その混合物を次いで、水素ガス下で室温において２時間撹拌した。その混合物を濾過して、濾液を得、次いで、その溶媒を除去して、粗製生成物を得た。８３（０．１４ｇ，  ０．９５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍｌ）の混合物を、上記の粗製生成物に添加し、次いで、一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．０６）、９７（０．０７ｇ，  ２８．１７％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０７  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７４】
実施例１７：１−メチル−１−（６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （９８）の調製
【化２３】
2018527321.tif 000025
１４（０．１６ｇ，  ０．６１ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中のトリホスゲン（０．３０ｇ，  １．０１ｍｍｏｌ）と混合し（ｎｉｘｅｄ）、次いで、一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記９５（０．１２ｇ，  ０．５１ｍｍｏｌ）を、その混合物に添加し、その混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１，  Ｒｆ＝０．３５）、９８（０．０６ｇ，  ２２．７２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５４  （ｂｒ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｂｒ，  ７Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８２  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７５】
実施例１８：１−メチル−１−（６−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （９９）の調製
【化２４】
2018527321.tif 000026
１４（０．０９ｇ，  ０．３３ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．１６ｇ，  ０．５５ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記９６（０．０７ｇ，  ０．２８ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、次いで、その混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．２０）、９９（０．０３ｇ，  ２０．１１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １２．７７  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７６】
実施例１９：１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１００）  １９−２３７０−２Ｂの調製
【化２５】
2018527321.tif 000027
１４（０．３６ｇ，  １．４０ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．７０ｇ，  ２．３２ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記９７（０．４０ｇ，  １．１８ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、その混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１，  Ｒｆ＝０．２５）、１００（０．０１ｇ，  １．３６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  ４Ｈ）  ３．９２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  ５Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６０  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７７】
実施例２０：６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン  （１０１）の調製
【化２６】
2018527321.tif 000028
１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（０．１５ｇ，  ０．６２ｍｍｏｌ）およびアセトン（５ｍｌ）の混合物を、炭酸カリウム（０．１７ｇ，  １．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．０８ｍｌ，  １．００ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、室温において４時間撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．４３）、生成物を得た。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０４ｇ，  ０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５５ｇ，  ５．５８ｍｍｏｌ）およびビスピナコラクトボロン（ｂｉｓｐｉｎａｃｏｌａｃｔｏｂｏｒｏｎ）（０．７１ｇ，  ２．７９ｍｍｏｌ）を、上記生成物およびｐ−ジオキサン（１０ｍｌ）の混合物に添加し、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．４８）、生成物を得た。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０４ｇ，  ０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５５ｇ，  ５．５８ｍｍｏｌ）およびビスピナコラクトボロン（０．７１ｇ，  ２．７９ｍｍｏｌ）を、８３（０．０６ｇ，  ０．４１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（４ｍｌ）の混合物へと添加し（ａｓｓｅｄ）、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１，  Ｒｆ＝０．１９）、１０１（０．０８ｇ，  ６５．６１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．００  （ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７８】
実施例２１：Ｎ−メチル−６−フェニルピリミジン−４−アミン  （１０２）の調製
【化２７】
2018527321.tif 000029
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１４ｇ，  ０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ，  ３．９０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．２４ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）を、８３（０．２８ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３０）、１０２（０．２５ｇ，  ６９．２１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７９】
実施例２２：６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン  （１０３）の調製
【化２８】
2018527321.tif 000030
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１４ｇ，  ０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ，  ３．９０ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンボロン酸（０．３０ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）を、８３（０．２８ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．１８）、１０３（０．３０ｇ，  ７１．４７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．０１  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８０】
実施例２３：６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン  （１０４）の調製
【化２９】
2018527321.tif 000031
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１４ｇ，  ０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ，  ３．９０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンボロン酸（０．２７ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）を、８３（０．２８ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．１５）、１０４（０．１６ｇ，  ４０．３８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．０２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６−８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８１】
実施例２４：６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン  （１０５）の調製
【化３０】
2018527321.tif 000032
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１４ｇ，  ０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ，  ３．９０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンボロン酸（０．３０ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）を、８３（０．２８ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．０６）、１０５（０．２０ｇ，  ４６．６９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．０２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８２】
実施例２５：４−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル  （１０６）の調製
【化３１】
2018527321.tif 000033
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１４ｇ，  ０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ，  ３．９０ｍｍｏｌ）および４−シアノベンゼンボロン酸（０．２９ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）を、８３（０．２８ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２３）、１０６（０．３０ｇ，  ７３．１８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ３．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８３】
実施例２６：３−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル  （１０７）の調製
【化３２】
2018527321.tif 000034
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１４ｇ，  ０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ，  ３．９０ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゼンボロン酸（０．２９ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）を、８３（０．２８ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．１３）、１０７（０．３３ｇ，  ８０．４５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８４】
実施例２７：Ｎ−メチル−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン  （１０８）の調製
【化３３】
2018527321.tif 000035
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１４ｇ，  ０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ，  ３．９０ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンボロン酸（０．３３ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）を、８３（０．２８ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．３８）、１０８（０．１９ｇ，  ４２．３２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８５】
実施例２８：６−（フラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン  （１０９）の調製
【化３４】
2018527321.tif 000036
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１４ｇ，  ０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ，  ３．９０ｍｍｏｌ）および２−フランボロン酸（０．２２ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）を、８３（０．２８ｇ，  １．９５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．１３）、１０９（０．１０ｇ，  ２９．２７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ３．０１  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８６】
実施例２９：Ｎ−メチル−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン  （１１０）の調製
【化３５】
2018527321.tif 000037
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０３ｇ，  ０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２３ｇ，  ０．７０ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｂｏｒｏｎｉｃ）（０．０４ｇ，  ０．３５ｍｍｏｌ）を、８３（０．０５ｇ，  ０．３５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（４ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その得られた混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．４４）、１１０（０．０５ｇ，  ７６．７２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１−８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８７】
実施例３０：Ｎ−メチル−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン  （１１１）の調製
【化３６】
2018527321.tif 000038
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１８ｇ，  ０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５９ｇ，  ４．８８ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｂｏｒｏｎｉｃ）（０．３０ｇ，  ２．４４ｍｍｏｌ）を、８３（０．３５ｇ，  ２．４４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その得られた混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．１０）、１１１（０．２５ｇ，  ５５．０２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【００８８】
実施例３１：１−（６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１１２）の調製
【化３７】
2018527321.tif 000039
１４（０．２４ｇ，  ０．９２ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４５ｇ，  １．５３ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その沈殿物をトルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１０１（０．２３ｇ，  ０．７７ｍｍｏｌ）を、その混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その得られた混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１，  Ｒｆ＝０．４３）、１１２（０．０７ｇ，  １５．６８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１４  （ｔ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５９  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８９】
実施例３２：１−メチル−１−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１１３）の調製
【化３８】
2018527321.tif 000040
１４（０．２５ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４８ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１０２（０．１５ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．５５）、１１３（０．２２ｇ，  ５８．０７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０６−８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５０  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９０】
実施例３３：１−（６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１１４）の調製
【化３９】
2018527321.tif 000041
１４（０．２５ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４８ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１０３（０．１７ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．４５）、１１５（０．２３ｇ，  ５７．０５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５４  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９１】
実施例３４：１−（６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１１５）の調製
【化４０】
2018527321.tif 000042
１４（０．２５ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４８ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１０４（０．１６ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３３）、１１５（０．１０ｇ，  ２５．４２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．２０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８−８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４６  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９２】
実施例３５：１−（６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１１６）の調製
【化４１】
2018527321.tif 000043
１４（０．２５ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４８ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１０５（０．１５ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３８）、１１６（０．１１ｇ，  ２７．０４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４４  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９３】
実施例３６：１−（６−（４−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１１７）の調製
【化４２】
2018527321.tif 000044
１４（０．２５ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４８ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１０６（０．１７ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２３）、１１７（０．１２ｇ，  ３０．０７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９４】
実施例３７：１−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１１８）の調製
【化４３】
2018527321.tif 000045
１４（０．２５ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４８ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１０７（０．１７ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．３３）、１１８（０．１２ｇ，  ３０．０７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３３  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９５】
実施例３８：１−メチル−１−（６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１１９）の調製
【化４４】
2018527321.tif 000046
１４（０．２５ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４８ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、次いで、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１０８（０．１９ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３１）、１１９（０．０６ｇ，  １４．４５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９−８．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３６  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９６】
実施例３９：１−（６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１２０）の調製
【化４５】
2018527321.tif 000047
１４（０．１５ｇ，  ０．５８ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．２９ｇ，  ０．９６ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１０９（０．０９ｇ，  ０．４９ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，  Ｒｆ＝０．２０）、１２０（０．０５ｇ，  ２２．２９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９７】
実施例４０：１−メチル−１−（６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１２１）の調製
【化４６】
2018527321.tif 000048
１４（０．２５ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４８ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１１０（０．１５ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．５５）、１２１（０．０４ｇ，  １０．５４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３８  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９８】
実施例４１：１−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （１２２）の調製
【化４７】
2018527321.tif 000049
１４（０．２５ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中に溶解したトリホスゲン（０．４８ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、その混合物を一晩撹拌および還流した。その溶媒を直接除去し、その生じた沈殿物を、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した。上記１１０（０．１５ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、その得られた混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）によってクエンチし、その混合物を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．３０）、１２２（０．２０ｇ，  ５２．６８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２９  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９９】
実施例４２：生物学的アッセイ−ＭＴＴアッセイ
細胞を、１０％  ＦＢＳ（ｖ／ｖ）およびペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ）を有する、ＲＰＭＩ−１６４０中で（ＲＴ−１１２、ＫＭＳ−１１、ＳＮＵ−１６、ＨＴ−２９、ＨＣＴ−１１６、ＮＣＩ−Ｈ５２０、Ｈｅｐ３Ｂ、ＰＬＣ／ＰＲＦ／５、ＨＬ−６０、ＭＯＬＴ−４）およびＤＭＥＭ中で（ＨｅｐＧ２、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）培養した。ＦＵ−ＤＤＬＳ−１細胞株を、１０％  ＦＢＳを有するＤＭＥＭ：Ｆ１２培地中で維持した。ＬｉＳａ−２細胞株を、４：１比で、１０％  ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−グルタミン、および０．１ｍｇ／ｍＬ  ゲンタマイシンを補充したＩＭＤＭ  ／ＲＰＭＩ−１６４０中で維持した。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、１％  コラーゲン上でコンフルエントになるまで増殖させ、２５  Ｕ／ｍｌ  ヘパリン、１．５ｇ／Ｌ  炭酸水素ナトリウムを含むように調節した３０μｇ／ｍｌ  内皮細胞増殖補充物（ＥＣＧＳ）、１０％  ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ）を有する９０％  Ｍｅｄｉｕｍ  １９９中で維持した。培養物を、３７℃において５％  ＣＯ２／９５％  空気の加湿雰囲気中で維持した。
【０１００】
細胞を、９６ウェルプレート（５，０００細胞／ウェル）の中に播種し、接着のために一晩インキュベートし、次いで、示される薬剤で、１０％  ＦＢＳを補充した培地中で７２時間処理した。その培地を、３７℃において１時間、ＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）で置き換えた。培地の除去後、上記細胞を、１００μＬ／ウェル  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解し、５５０ｎｍでの吸光度を、マイクロプレートリーダーで測定した。その相対的細胞生存性（％）を、ＤＭＳＯコントロール細胞に対するパーセンテージとして表した。そのＩＣ５０値を、細胞生存性をＤＭＳＯコントロールの５０％へと低減させるために必要とされる化合物の濃度（平均±Ｓ．Ｄ．）として決定した。その試験化合物およびそれらのＭＴＴアッセイの結果を、以下の表に列挙する。
【表１】
2018527321.tif 000050
【０１０１】
異なるがん細胞株をＭＴＴアッセイにおいて使用して、例示的なクロロベンゼン置換されたアザアリール化合物（ＭＰＴ０Ｌ１４５）の抗がん活性を試験した。既知の化合物、ＢＪＧ３９８（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア）を、比較のための参照化合物として使用した。その結果は、ＭＰＴ０Ｌ１４５が例示的な膀胱がんおよび例示的な肝臓がんを阻害するにあたって、ＢＪＧ３９８を超える予測外の効能およびＢＪＧ３９８より遙かに低い毒性を有することを示す。
【表２】
2018527321.tif 000051
【０１０２】
実施例４２：膀胱がん細胞におけるＭＰＴ０Ｌ１４５の抗増殖活性
膀胱がんにおけるＦＧＦＲ３の活性化変異、遺伝子融合および過剰発現を記録した。これは、膀胱がんが新規ＦＧＦＲインヒビターの発見に関する有望な適応症であることを示す。本発明者らは、膀胱がん細胞に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の抗増殖効果を、ＦＧＦＲ３の種々の遺伝的バックグラウンドで試験した。ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３融合を有する細胞（ＲＴ−１１２、ＲＴ４）は、正常ＦＧＦＲ３状態を有する細胞（Ｔ２４）よりＭＰＴ０Ｌ１４５に対してより感受性であった（図１Ａ）。顕著なことには、ＭＰＴ０Ｌ１４５は、正常細胞（ＨＵＶＥＣ）において、公知のＦＧＦＲインヒビターであるＢＧＪ−３９８よりも有意に低い毒性を誘導した（図１Ｂ）。ＲＴ−１１２およびＨＵＶＥＣにおけるＭＰＴ０Ｌ１４５のＩＣ５０値は、それぞれ、１１．１μＭおよび０．０５μＭであった。ＲＴ−１１２細胞は、報告では、増殖に関してＦＧＦＲに依拠し、従って、ＦＧＦＲシグナル伝達に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果を確認するために選択される［２２，２３］。ＢＧＪ−３９８（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ３の公知の選択的インヒビター）を、参照化合物として含めた。そのデータは、ＭＰＴ０Ｌ１４５が、１時間で、ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ３の自己リン酸化、ならびにその下流ドッキングタンパク質であるＦＲＳ２に対して阻害活性を発揮することを明らかにした（図２Ａ）。ＦＧＦＲの主要な下流経路は、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、およびＰＬＣ−γである。ＲＴ−１１２細胞（これは、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３を発現する）は、報告では、ＦＧＦＲ３の最後のエキソンの欠失に起因して、ＰＬＣγを活性化できない。次に、本発明者らは、ＲＴ−１１２細胞において１から８時間までのＦＧＦＲの下流にあるシグナル伝達経路に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の動的効果を試験した。ＭＰＴ０Ｌ１４５は、濃度依存性様式において１時間でＥＲＫのリン酸化を阻害した（図２Ｂ）。上記化合物は、１〜４時間まで、ＡＫＴリン酸化を阻害するにあたってＢＧＪ−３９８より良好な有効性を示した（図２Ｂ、２Ｃ）。ＥＲＫおよびＡＫＴのリン酸化は、８時間でＭＰＴ０Ｌ１４５によって完全に抑制された（図２Ｄ）。これらのデータは、膀胱がん細胞におけるＦＧＦＲシグナル伝達経路に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の観察された阻害効果を裏付ける。
【０１０３】
実施例４３：ＭＰＴ０Ｌ１４５は、膀胱がん細胞において、Ｇ０／Ｇ１期において細胞周期停止を誘導する
本発明者らは、細胞周期進行と関連する遺伝子がＭＰＴ０Ｌ１４５処理細胞において低下することを観察した。よって、本発明者らは、ＲＴ−１１２細胞における細胞周期進行に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果をさらに試験した。そのデータは、ＭＰＴ０Ｌ１４５が２４時間で劇的な程度までＧ０／Ｇ１細胞周期停止を誘導することを明らかにした。この現象は、ＢＧＪ−３９８で処理した細胞においても観察された（図３Ａ）。しかし、興味深いことに、ＭＰＴ０Ｌ１４５は、７２時間で、アポトーシス細胞死のマーカーであるｓｕｂ−Ｇ１期でのたまりを促進しなかったのに対して、ＢＧＪ−３９８およびパクリタキセルは、４８時間〜７２時間で顕著なアポトーシスを誘導した。さらに、Ｇ０／Ｇ１停止に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の効果は、濃度依存性であった（図３Ｂ）。これらの知見は、ＭＰＴ０Ｌ１４５の抗増殖活性が、少なくとも部分的には、Ｇ０／Ｇ１期での細胞周期進行を妨げることを通じて起こることを示す。次に、本発明者らは、Ｇ０／Ｇ１調節タンパク質の発現を、ウェスタンブロットを介して試験した。本発明者らのデータは、ｐ１６における僅かな増大およびサイクリンＥレベルにおける顕著な低下を示した（図３Ｃ）。ＭＰＴ０Ｌ１４５誘導性アポトーシスの可能性を、パクリタキセルと比較して、７２時間でのカスパーゼ−３の切断およびその基質ＰＡＲＰの切断を調べることによってさらに排除した（図３Ｄ）。その結果は、まとめると、ＭＰＴ０Ｌ１４５が、Ｇ０／Ｇ１細胞周期停止の誘導を少なくとも部分的に介して、膀胱がん細胞における抗増殖活性を示すことを示唆する。
【０１０４】
実施例４４：ＲＴ−１１２異種移植片モデルにおけるＭＰＴ０Ｌ１４５の抗腫瘍活性
前臨床状況においてＭＰＴ０Ｌ１４５の抗がん活性を評価するために、本発明者らは、確立されたＲＴ−１１２腫瘍異種移植片を有する無胸腺ヌードマウスにおいてその効果を試験した。８週齢の雌性無胸腺ヌードマウスを、ＴＭＵ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｔａｉｐｅｉ，  Ｔａｉｗａｎ）において、一定の光周期（２１〜００２３℃および６０〜８５％  湿度において１２時間明／１２時間暗）の条件下で、滅菌した飼料および水へのアクセスを制約なしにして集団飼育した。全ての動物実験は、倫理的標準および以前に記載されたとおりのプロトコル［５０］に従った。各マウスを、５０％  Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含む総容積０．１ｍＬの無血清培地中で１×１０６  ＲＴ−１１２細胞を皮下接種した。腫瘍が確立されたとき（約１００ｍｍ３）、マウスを４群に無作為化し（ｎ＝５）、以下の処置を受けさせた：腹腔内注射（ｉｐ）によって、（ａ）０．５％  カルボキシメチルセルロース／０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０ビヒクル、（ｂ）５ｍｇ／ｋｇ／週のシスプラチン、（ｃ）５ｍｇ／ｋｇ／日のＭＰＴ０Ｌ１４５または（ｄ）１０ｍｇ／ｋｇ／日のＭＰＴ０Ｌ１４５。腫瘍を、カリパスを使用して１週間に１回測定した。腫瘍容積（ｍｍ３）を、ｗ２×ｌ／２（ｗ＝腫瘍の幅（ｍｍ単位）、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ単位））から計算した。
【０１０５】
ＭＰＴ０Ｌ１４５は、用量依存性様式で腫瘍増殖を有意に抑制した。シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ）およびＭＰＴ０Ｌ１４５（５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍増殖阻害（％  ＴＧＩ）のパーセンテージは、それぞれ、５６．３％、６１．４％および７４．６％である。ＭＰＴ０Ｌ１４５は、シスプラチンに匹敵する抗腫瘍活性を示したのみならず、処置後の体重減少の評価から確証されるように、より良好な安全性をも示した。よって、本発明者らは、ＭＰＴ０Ｌ１４５がインビボで有意な抗腫瘍活性を有すると結論づける。
【表３】
2018527321.tif 000052
【０１０６】
実施例４５：プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼに対するＭＰＴ０Ｌ１４５のインビトロ阻害効果
キナーゼアッセイ。  大部分のアッセイに関して、キナーゼタグ化Ｔ７ファージ株を、ＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主において調製した。Ｅ．ｃｏｌｉを、対数増殖期へと増殖させ、Ｔ７ファージに感染させ、振盪しながら３２℃において、溶解するまでインキュベートした。その溶解物を遠心分離し、濾過して、細胞デブリを除去した。残りのキナーゼを、ＨＥＫ−２９３細胞において生成し、その後、ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ化した。ストレプトアビジン被覆磁性ビーズを、ビオチン化低分子リガンドで３０分間、室温において処理して、キナーゼアッセイのためのアフィニティー樹脂を生成した。そのリガンド付加ビーズを、過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して、結合していないリガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。結合反応を、キナーゼ、リガンド付加アフィニティービーズ、および試験化合物を、１×結合緩衝液（２０％  ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中に合わせることによってアセンブリした。全ての反応を、最終容積０．１３５ｍｌにおいてポリスチレン９６ウェルプレート中で行った。このアッセイプレートを、室温において振盪しながら１時間インキュベートし、そのアフィニティービーズを、洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗浄した。次いで、そのビーズを、溶離緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．５μＭ  非ビオチン化アフィニティーリガンド）中に再懸濁し、室温において振盪しながら３０分間インキュベートした。その溶離液中のキナーゼ濃度を、ｑＰＣＲによって測定した。
【０１０７】
化合物取り扱い。  各試験化合物の１１点の３倍段階希釈物を、１００×最終試験濃度において１００％  ＤＭＳＯ中に調製し、その後、アッセイにおいて１×に希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度＝１％）。大部分のＫｄを、化合物のトップ濃度＝３０，０００ｎＭを使用して決定した。決定した最初のＫｄが＜０．５ｎＭ（試験した最低濃度）であった場合、その測定を、より低いトップ濃度で出発する段階希釈物で反復した。４０，０００ｎＭと報告されたＫｄ値は、Ｋｄが＞３０，０００ｎＭであると決定されたことを示す。
【０１０８】
結合定数（Ｋｄ）。  結合定数（Ｋｄ）を、Ｈｉｌｌの式を使用して、標準的な用量応答曲線で計算した：
【数１】
2018527321.tif 000053
【０１０９】
Ｈｉｌｌ傾きを、−１に設定した。曲線を、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムで非線形最小二乗適合を使用して適合させた。
【０１１０】
プロテインキナーゼに対するＭＰＴ０Ｌ１４５のインビトロ阻害効果の結果は、以下の表に示される。
【表４】
2018527321.tif 000054
【０１１１】
脂質キナーゼに対するＭＰＴ０Ｌ１４５のインビトロ阻害効果の結果は、以下の表に示される。
【表５】
2018527321.tif 000055
【０１１２】
実施例４６：変異ＦＧＦＲ３に対するＭＰＴ０Ｌ１４５のインビトロ阻害効果
ＦＧＦＲ異常は、広く種々のがんにおいて共通している（例えば、遺伝子増幅または活性化変異）。最も一般に影響を及ぼされているがんは、尿路上皮（３２％  ＦＧＦＲ異常）；乳房（１８％）；子宮内膜（１３％）、肺の扁平上皮がん（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）（１３％）、および卵巣がん（９％）であった。尿路上皮がんでは、異常の大部分が、ＦＧＦＲ３における活性化変異（Ｓ２４９Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、およびＫ６５０Ｍが挙げられる）であった（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１６  Ｊａｎ  １；２２（１）：２５９−６７．）。多発性骨髄腫では、活性ＦＧＦＲ３変異（Ｙ３７３ＣおよびＫ６５０Ｅ）は、報告では、腫瘍進行において重要である（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２００１  Ｊｕｎ  １４；２０（２７）：３５５３−６２．）。ＦＧＦＲ３の変異（Ｖ５５５Ｍ）はまた、ＦＧＦＲインヒビターへの耐性を獲得する機構として同定されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２０１３  Ｊｕｎ  ２０；３２（２５）：３０５９−７０．）。さらに、ＦＧＦＲ３ｂの構成的活性化変異（Ｇ６９７Ｃ）は、口腔扁平上皮癌において見出される（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００５  Ｏｃｔ  ２０；１１７（１）：１６６−８．）。従って、本発明者らは、活性変異を有するＦＧＦＲ３に対するＭＰＴ０Ｌ１４５の阻害剤活性を試験した。野生型ＦＧＦＲ３と比較すると、ＭＰＴ０Ｌ１４５は、ＦＧＦＲ３を阻害するにおいて匹敵する活性を示し（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ３を特異的に阻害することにおいてより良好な活性を示した（Ｋ６５０Ｅ）。このデータは、ＭＰＴ０Ｌ１４５が、野生型ＦＧＦＲ３を阻害し得るのみならず、活性変異（Ｋ６５０Ｅ、Ｇ６９７Ｃ）を有するＦＧＦＲ３をも阻害し得ることを示唆する。
【０１１３】
上記化合物およびアッセイ方法は、実施例４５で言及したものに類似である。変異ＦＧＦＲ３に対するＭＰＴ０Ｌ１４５のインビトロ阻害効果の結果は、以下の表に示される。
【表６】
2018527321.tif 000056
【０１１４】
実施例４７：ＭＰＴ０Ｌ１４５と生存促進性オートファジー（ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｕｔｏｐｈａｇｙ）を誘導することが既知の薬剤とのがんの処置における合理的併用
オートファジーは、サイトゾルもしくはオルガネラのうちの一部が二重膜構造へと引き離され、分解のためにリソソームへと送達される、重要な細胞リサイクル機構である。従って、オートファジー阻害と、生存促進性応答としてオートファジーを誘導する薬剤とを併用して、それらの治療効能を増大させることによって、がんにおけるオートファジー傾倒（ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）を標的化する原理を提唱した。本発明者らのデータから、ＭＰＴ０Ｌ１４５は、ＰＩＫ３Ｃ３の強力なインヒビターであり、そしてこれはオートファジーの進行において重要である（ＫＤ＝０．５３ｎＭ）。従って、本発明者らは、ＭＰＴ０Ｌ１４５と、生存促進性オートファジーを誘導することが既知の薬剤との併用を試験した。本発明者らの予備データは、ＭＰＴ０Ｌ１４５を、非小細胞肺がんＡ５４９細胞においてゲフィチニブと、および膵臓がんＰａｎｃ１細胞においてゲムシタビンと併用した場合に、相乗効果的相互作用を示唆した。
【０１１５】
ＭＴＴアッセイを、Ａ５４９細胞またはＰａｎｃ１細胞において使用した（７２時間）。細胞を、９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＳＯまたは示された化合物に７２時間曝した。細胞生存性を、以前に記載されたとおり［４６］、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイを使用して評価した。簡潔には、１００μｌの０．５ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＴを、各ウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。その後、１００μｌの抽出試薬（懸濁細胞に関しては０．１Ｍ  酢酸ナトリウム緩衝液または接着細胞に関してはＤＭＳＯ）を各ウェルに添加して、細胞を溶解し、５５０ｎｍでの吸光度を測定した。細胞生存性を、ＤＭＳＯ処理コントロール細胞（これを１００％生存性とみなした）に対する薬物処理細胞における生存細胞のパーセンテージとして表した。細胞増殖の５０％を阻害する濃度（ＩＣ５０）を、用量−効果曲線に従って決定した。併用指数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）値を、ＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェア（ＣｏｍｂｏＳｙｎ，  Ｉｎｃ．）を使用することによってＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法に従って、各薬物併用の割合に影響を受ける値（ｆｒａｃｔｉｏｎ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｖａｌｕｅ）から決定した。１未満の併用指数値は相乗効果を表す（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．  ２００６  Ｓｅｐ；５８（３）：６２１−８１．）。Ａ５４９細胞における細胞生存性の結果およびＣＩ値の結果は、それぞれ、図４Ａおよび４Ｂに示され、以下の表にも示される。
【表７】
2018527321.tif 000057
【０１１６】
Ａ５４９細胞における細胞生存性の結果およびＣＩ値の結果は、それぞれ、図５Ａおよび５Ｂに示され、以下の表にも示される。
【表８】
2018527321.tif 000058
【図１Ａ】
2018527321.tif 000061
【図１Ｂ】
2018527321.tif 000062
【図２Ａ】
2018527321.tif 000063
【図２Ｂ】
2018527321.tif 000064
【図２Ｃ】
2018527321.tif 000065
【図２Ｄ】
2018527321.tif 000066
【図３Ａ】
2018527321.tif 000067
【図３Ｂ】
2018527321.tif 000068
【図３Ｃ】
2018527321.tif 000069
【図３Ｄ】
2018527321.tif 000070
【図４Ａ】
2018527321.tif 000071
【図４Ｂ】
2018527321.tif 000072
【図５Ａ】
2018527321.tif 000073
【図５Ｂ】
2018527321.tif 000074
【国際調査報告】
2018527321.tif 000075