(57)【要約】  インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ４）の阻害剤である、式Ｉａの化合物、化合物の互変異性体および薬学的に許容できる塩を開示する。本明細書で定義した治療方法、合成方法、および中間体も開示する。【化１】2018527337.tif 000122
2018527337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ
【化１】
2018527337.tif 000119
（式中、
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立に、ＣＲ６、Ｎ、または−Ｎ＋−Ｏ−であり、Ｙは、独立に、Ｎ、−Ｎ＋−Ｏ−、またはＣＨであり、但し、Ｘ、Ｘ’、またはＹのうちの少なくとも１個は、Ｎでも−Ｎ＋−Ｏ−でもなく、Ｘ、Ｘ’、またはＹのうちの１個以下は、−Ｎ＋−Ｏ−であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、１〜５個のハロゲン、ジューテロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ２は、３〜１０員シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１〜５個のＲ３で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ３は、出現ごとに、独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、もしくは−ＯＲ５であり、前記アルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシは、独立に、１〜５個の重水素、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、または２個のＲ３は、それらが結合している各炭素と一緒になり、３〜６員シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲン、重水素、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、もしくはシアノで置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり、アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオリル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールもしくはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１〜３個のハロゲン、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、またはオキソで置換されていてもよく、
Ｒ７は、独立に、水素、メチル、シアノ、ＯＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＦ３、またはハロゲンであり、
Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ＮＲ１１ａＲ１１ｂもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、３〜６員シクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ＮＲ１１ａＲ１１ｂもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、３〜６員シクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、水素、３〜６員シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記シクロアルキルまたはアルキルは、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、前記アルキルがＣ２〜Ｃ６アルキルである場合、前記アルキルは重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、またはＯＨで置換されていてもよい）の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項２】
ＸがＮ、Ｘ’がＣＲ６、ＹがＣＨであり、ＸがＮ、Ｘ’がＮ、ＹがＣＨであり、ＸがＮ、Ｘ’がＣＲ６、ＹがＮであり、ＸがＣＲ６、Ｘ’およびＹがＮであり、ＸおよびＸ’がＣＲ６、ＹがＮであり、ＸがＣＲ６、ＹがＣＨ、Ｘ’がＮであり、ＸおよびＸ’がＣＲ６、ＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項３】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、またはＩＩｇ
【化２】
2018527337.tif 000120
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、１〜５個のハロゲン、ジューテロ、ＯＲ５、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ２は、３〜７員シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１〜５個のＲ３で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ３は、出現ごとに、独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＲ５であり、前記アルキルは、独立に、１〜５個の重水素、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、または２個のＲ３は、それらが結合している各炭素と一緒になり、３〜６員シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲン、重水素、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、もしくはシアノで置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり、アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオリル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリール、またはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１〜３個のハロゲン、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、またはオキソで置換されていてもよく、
Ｒ７は、独立に、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは各々、フルオロ、３〜６員シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５〜６員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ＮＲ１１ａＲ１１ｂもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、３〜６員シクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、水素、３〜６員シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記シクロアルキルまたはアルキルは、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、前記アルキルがＣ２〜Ｃ６アルキルである場合、前記アルキルは重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、またはＯＨで置換されていてもよい）の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項４】
Ｒ２が、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジン−２−オニル、１，３−オキサジナン−２−オニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、モルホリニル、モルホリン−３−オニル、チアジル、イソチアジル、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシジル、１，２−チアジナン１，１−ジオキシジル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、アゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２（３Ｈ）−オニル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、シクロヘキサ−２−エニル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、１〜４個のＲ３で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮがＲ４で置換されていてもよい、請求項１、２、もしくは３に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項５】
Ｒ３が、出現ごとに、独立に、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、または−ＯＲ５であり、前記アルキルが、独立に、１〜５個のハロゲン、−ＯＲ５、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、または２個のＲ３が、それらが結合している各炭素と一緒になり、３〜６員シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルが、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ５、シアノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシが、ハロゲン、−ＯＲ５で置換されていてもよく、Ｒ５が、水素である、請求項４に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項６】
Ｒ４が、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり、アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが、１〜３個の重水素、フルオロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ＮＲ１１ａＲ１１ｂもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、３〜６員シクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノで置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化３】
2018527337.tif 000121
から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルが、１、２、または３個のＲ３で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項８】
Ｒ３が、独立に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、およびメチルから選択される、請求項７に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルであり、前記Ｒ１が、１、２、または３個のフルオロで置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項１０】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−メトキシキノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−エトキシキノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−７−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−クロロ−１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−２−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シアノプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（ジフルオロメトキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−３−（プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−２−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シアノアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−シアノ−１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−クロロ−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（シクロブチルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−メチル−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シアノプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（３−シアノプロパノイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［１−（シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
６−（ジフルオロメトキシ）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−ブロモ−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［１−（Ｄ−アラニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
１−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（２−シアノプロパノイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−［（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
６−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
６−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
６−メトキシ−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
６−（シクロブチルオキシ）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−グリシルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｓ）−１−（シアノアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−１−（シアノアセチル）−２−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−［（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（ジフルオロアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
６−（プロパン−２−イルオキシ）−４−｛［（３Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−プロパノイルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（２−メチルセリル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−｛［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｓ）−ブタン−２−イルオキシ］−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
６−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
１−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
７−（プロパン−２−イルオキシ）−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
６−エトキシ−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
４−シアノ−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
６−（２−メチルプロポキシ）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；および
２−メチル−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
【請求項１１】
自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性状態、疼痛状態、呼吸、気道、および肺の状態、胃腸（ＧＩ）障害、アレルギー性疾患、感染症に基づく疾患、外傷および組織傷害に基づく状態、線維症疾患、ＩＬ１経路の過剰活性により主導される疾患、眼／眼球疾患、関節、筋肉、および骨の障害、皮膚／皮膚科学的疾患、腎疾患、遺伝子疾患、造血疾患、肝疾患、口腔疾患、糖尿病（例えばＩＩ型）およびその合併症を含む代謝疾患、増殖性疾患、心血管状態、血管状態、神経炎症状態、神経変性状態、癌、敗血症、肺の炎症および損傷、または肺高血圧症からなる群から選択される疾患または状態を有する、ヒトを含めた哺乳動物を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
疾患または状態が、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、痛風、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性腎疾患または急性腎損傷、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、および気管支痙攣である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＩＲＡＫ受容体が介在する、またはそうでなければＩＲＡＫ受容体に関連する疾患または状態を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体と、薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体である第１の化合物と、
全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、痛風、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性腎疾患または急性腎損傷、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、および気管支痙攣の治療に有用な承認薬または臨床候補から選択される第２の化合物と、
任意選択の薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤と
を含む治療上有効な量の組成物を含む医薬組合せ。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩である第１の化合物と、
非ステロイド系抗炎症剤、免疫調節および／または抗炎症剤、抗マラリア剤、抗生剤、抗ＴＮＦα剤、抗ＣＤ２０剤、止痢薬、胆汁酸結合剤、緩下剤、Ｔリンパ球活性化、抗ＩＬ１治療、グルココルチコイド受容体モジュレーター、アミノサリチル酸誘導体、限定する物ではないが、スルファサラジンおよびメサラジン、抗α４インテグリン剤、α１−またはα２−アドレナリン作動性アゴニスト剤、β−アドレナリン作動性アゴニスト、抗コリン作動剤、吸入長時間作用性ベータアゴニスト、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト、長時間作用性コルチコステロイド、ロイコトリエン経路モジュレーター、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ビタミンＤ受容体モジュレーター、Ｎｒｆ２経路活性化剤、ＲＡＲ関連オーファン受容体（ＲＯＲ）ファミリーのモジュレーター、ケモカイン受容体のモジュレーターおよび／またはアンタゴニスト、プロスタグランジン、ＰＤＥ５阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、インターフェロン、スフィンゴシン１−リン酸受容体モジュレーター、補体経路の阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の複数のうちの１種）の阻害剤、他の抗炎症または免疫調節キナーゼの阻害剤、抗酸化剤、ＩＬ５の阻害剤、ＩＬ４の阻害剤、ＩＬ１３の阻害剤、抗ＩＬ６薬剤、ＩＬ１７／ＩＬ１７Ｒの阻害剤／アンタゴニスト、ＩＬ１２および／またはＩＬ２３のアンタゴニスト、ＩＬ３３の阻害剤、ＩＬ９の阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦの阻害剤、抗ＣＤ４剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、Ｂリンパ球刺激物質の阻害剤、ＣＤ２２特異的モノクローナル抗体、インターフェロン−αの阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体の阻害剤、ＦｃγＲＩＩＢアゴニスト、熱ショックタンパク質１０の変性および／または組換え版、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａの阻害剤、キサンチンの阻害剤、ＵＲＡＴ１の阻害剤、痛風の治療および／または尿酸レベルの低減のための薬剤、Ｔｏｌｌ様受容体の阻害剤、ＴＬＲのアゴニスト、活性化剤ＳＩＲＴ１、Ａ３受容体アゴニスト、乾癬治療のための薬剤、抗線維化剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の阻害剤、ＭＡｄＣＡＭの阻害剤、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の阻害剤、カテプシンＣの阻害剤、可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤、ＴＮＦＲ１関連死ドメインタンパク質の阻害剤、抗ＣＤ１９剤、抗Ｂ７ＲＰ１剤、ＩＣＯＳリガンドの阻害剤、胸腺間質性リンパタンパク質の阻害剤、ＩＬ２の阻害剤、ロイシンリッチピート神経タンパク質６Ａの阻害剤、インテグリンの阻害剤、抗ＣＤ４０Ｌ剤、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーター、ガレクチン−３の阻害剤／モジュレーター、糖尿病性腎症を治療するための薬剤、急性腎損傷を治療するための薬剤、インフラマソームのモジュレーター、ブロモドメインのモジュレーター、ＧＰＲ４３のモジュレーター、またはＴＲＰチャネルの阻害剤からなる群から選択される第２の化合物と、
任意選択の薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤と
を含む治療上有効な量の組成物を含む医薬組合せ。
【請求項１７】
第２の化合物が、コルチコステロイド、ヒドロキシクロロキン、シクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート、ヤヌスキナーゼ阻害剤、スタチン、カルシポトリエン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、およびアンギオテンシン受容体遮断剤からなる群から選択される、任意選択の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤との、請求項１６に記載の医薬組合せ。
【請求項１８】
第２の化合物が、ヤヌスキナーゼ阻害剤である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ヤヌスキナーゼ阻害剤が、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、デセルノチニブ、セルドゥラチニブ、ＪＴＥ−０５２、ペフィシチニブ、ＧＬＰＧ−０６３４、ＩＮＣＢ−４７９８６、ＩＮＣＢ−０３９１１０、ＰＦ−０４９６５８４２、ＸＬ−０１９、ＡＢＴ−４９４、Ｒ−３４８、ＧＳＫ−２５８６１８４、ＡＣ−４１０、ＢＭＳ−９１１５４３、およびＰＦ−０６２６３２７６から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）に関連する自己免疫性および炎症性疾患の治療に有用な化合物、より詳細には、ＩＲＡＫ４の機能を調節する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーであり、チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼに大きく分類される。様々な機序によりある種のキナーゼの調節不全から生じる不適切な活性は、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、ならびに神経および神経変性疾患を含むがこれらだけに限らない多くの疾患の原因になっていると考えられる。したがって、キナーゼの強力かつ選択的な阻害剤は、様々なヒト疾患のための潜在的治療として求められている。
【０００３】
自己免疫疾患および無菌性炎症の治療において自然免疫系を標的とすることにかなりの関心が持たれている。自然免疫系の受容体は、細菌およびウイルスによる傷害に対する防御の最前線となる。これらの受容体は、細菌およびウイルス産物ならびに炎症誘発性サイトカインを認識し、それによって、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびインターフェロンなどの炎症性サイトカインの上方制御を最終的にまねくシグナル伝達カスケードを惹起する。近年、核酸などの自身により産生されるリガンド、および高移動度グループタンパク質Ｂ１（ＨＭＧＢ１）などの炎症産物および終末糖化産物（ＡＧＥ）が、自然免疫系の重要な受容体であるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のリガンドであることが明らかになった（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ２００３、Ｋａｎｚｌｅｒら  ２００７、Ｗａｇｎｅｒ、２００６）。これは、自己免疫による炎症の開始および永続におけるＴＬＲの役割を実証するものである。
【０００４】
インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）は、自然免疫の制御に関与する遍在的に発現するセリン／スレオニンキナーゼである（ＳｕｚｕｋｉおよびＳａｉｔｏ、２００６）。ＩＲＡＫ４は、ＴＬＲ、およびＩＬ−１／１８受容体ファミリーのメンバーからのシグナル伝達の開始を担っている。マウスにおいてＩＲＡＫ４のキナーゼ不活性型ノックインおよび標的欠損が、ＴＬＲおよびＩＬ−１に誘発される炎症誘発性サイトカインの減少を引き起こすことが報告された（Ｋａｗａｇｏｅら  ２００７；Ｆｒａｃｚｅｋら  ２００８；Ｋｉｍら  ２００７）。ＩＲＡＫ４キナーゼ失活型ノックインマウスはまた、抗原誘発性関節炎（ＡＩＡ）および血清移入誘発性（Ｋ／ＢｘＮ）関節炎モデルにおいて誘発された関節炎に耐性であることを示した（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ  ２００９）。同様に、ＩＲＡＫ４が欠損しているヒトはまた、ＴｏｌｌリガンドおよびＩＬ−１による負荷に応答不能を示すように見える（ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＢａｓｔｉａｎ、２００６）。しかし、ＩＲＡＫ４欠損の個体の免疫不全の表現型は、グラム陰性細菌、ウイルス、または菌類ではなく、グラム陽性細菌による負荷に厳密に制限される。このグラム陽性感受性はまた、年齢と共に減少して、ＩＲＡＫ４がない状態では自然免疫に対して重複または補償機序を示す（Ｌａｖｉｎｅら  ２００７）。
【０００５】
これらのデータは、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性の阻害剤が、最小の免疫抑制副作用で、サイトカイン主導型自己免疫疾患を治療する際に治療効果を有するはずであることを示している。別の最近の研究は、標的指向型ＩＲＡＫ４が、アテローム性動脈硬化症およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などの他の炎症性病理に有用であり得ることを示唆している（Ｒｅｋｈｔｅｒら  ２００８；Ｎｇｏら  ２０１１）。したがって、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性の阻害剤は、自己免疫、炎症、心血管疾患、癌、および代謝疾患を含むがこれらに限らない多種多様な疾患のための有力な療法である。さらなる情報については以下の参考文献を参照されたい：Ｎ．ＳｕｚｕｋｉおよびＴ．Ｓａｉｔｏ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６、２７、５６６。Ｔ．Ｋａｗａｇｏｅ、Ｓ．Ｓａｔｏ、Ａ．Ｊｕｎｇ、Ｍ．Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｋ．Ｍａｔｓｕｉ、Ｈ．Ｋａｔｏ、Ｓ．Ｕｅｍａｔｓｕ、Ｏ．Ｔａｋｅｕｃｈｉ、およびＳ．Ａｋｉｒａ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、２０４、１０１３。Ｊ．Ｆｒａｃｚｅｋ、Ｔ．Ｗ．Ｋｉｍ、Ｈ．Ｘｉａｏ、Ｊ．Ｙａｏ、Ｑ．Ｗｅｎ、Ｙ．Ｌｉ、Ｊ．−Ｌ．Ｃａｓａｎｏｖａ、Ｊ．Ｐｒｙｊｍａ、およびＸ．Ｌｉ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、２８３、３１６９７。Ｔ．Ｗ．Ｋｉｍ、Ｋ．Ｓｔａｓｃｈｋｅ、Ｋ．Ｂｕｌｅｋ、Ｊ．Ｙａｏ、Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ｋ．−Ｈ．Ｏｈ、Ｙ．Ｖａｎｄｅｎｂｕｒｇ、Ｈ．Ｘｉａｏ、Ｗ．Ｑｉａｎ、Ｔ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｂ．Ｍｉｎ、Ｇ．Ｓｅｎ、Ｒ．Ｇｉｌｍｏｕｒ、およびＸ．Ｌｉ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、２０４、１０２５。Ｍ．Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ、Ａ．Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ、Ｂ．Ｐｏｌｌｉｎｇｅｒ、Ｊ．Ｋｏｖａｒｉｋ、Ｊ．Ｄａｗｓｏｎ、Ｇ．Ｚｅｎｋｅ、Ｃ．Ｂｕｒｋｈａｒｔ、Ｍ．Ｍｕｌｌｅｒ、およびＨ．Ｇｒａｍ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２００９、６０、１６６１。Ｍ．ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＪ．Ｆ．Ｂａｓｔｉａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２００６、６、４６８。Ｅ．Ｌａｖｉｎｅ、Ｒ．Ｓｏｍｅｃｈ、Ｊ．Ｙ．Ｚｈａｎｇ、Ａ．Ｐｕｅｌ、Ｘ．Ｂｏｓｓｕｙｔ、Ｃ．Ｐｉｃａｒｄ、Ｊ．Ｌ．Ｃａｓａｎｏｖａ、およびＣ．Ｍ．Ｒｏｉｆｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００７、１２０、９４８。Ｍ．Ｒｅｋｈｔｅｒ、Ｋ．Ｓｔａｓｃｈｋｅ、Ｔ．Ｅｓｔｒｉｄｇｅ、Ｐ．Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｄ．Ｇｉｆｆｏｒｄ−Ｍｏｏｒｅ、Ｐ．Ｆｏｘｗｏｒｔｈｙ、Ｃ．Ｒｅｉｄｙ、Ｘ．−ｄ．Ｈｕａｎｇ、Ｍ．Ｋａｌｂｆｌｅｉｓｃｈ、Ｋ．Ｈｕｉ、Ｍ．−Ｓ．Ｋｕｏ、Ｒ．Ｇｉｌｍｏｕｒ、およびＣ．Ｊ．Ｖｌａｈｏｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００８、３６７、６４２。Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．（２００３）、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｏｌ��−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３（４）：３９６。Ｋａｎｚｌｅｒ，Ｈら（２００７）、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３：５５２。Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．（２００６）、「Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ＴＬＲ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、９１：１５９。Ｎｇｏ，Ｖ．Ｎ．ら（２０１１）、「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ＭｙＤ８８  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」、Ｎａｔｕｒｅ  ４７０：１１５。
【０００６】
２０１５年４月３日にＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃが出願した同時係属の米国特許出願第１４／６７８，１１４号は、ＩＲＡＫ４阻害剤について記載しており、その全体を参照により本明細書に組み込まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉａ
【０００９】
【化１】
2018527337.tif 000003
（式中、
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立に、ＣＲ６、Ｎ、または−Ｎ＋−Ｏ−であり、Ｙは、独立に、Ｎ、−Ｎ＋−Ｏ−、またはＣＨであり、但し、Ｘ、Ｘ’、またはＹのうちの少なくとも１個は、Ｎでも−Ｎ＋−Ｏ−でもなく、Ｘ、Ｘ’、またはＹのうちの１個以下は、−Ｎ＋−Ｏ−であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、１〜５個のハロゲン、ジューテロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ２は、３〜１０員シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１〜５個のＲ３で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ３は、出現ごとに、独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、もしくは−ＯＲ５であり、前記アルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシは、独立に、１〜５個の重水素、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、または２個のＲ３は、それらが結合している各炭素と一緒になり、３〜６員シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲン、重水素、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、もしくはシアノで置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり、アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオリル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリール、またはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１〜３個のハロゲン、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、またはオキソで置換されていてもよく、
Ｒ７は、独立に、水素、メチル、シアノ、ＯＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＦ３、またはハロゲンであり、
Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ＮＲ１１ａＲ１１ｂもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、３〜６員シクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ＮＲ１１ａＲ１１ｂもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、３〜６員シクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、水素、３〜６員シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記シクロアルキルまたはアルキルは、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、前記アルキルがＣ２〜Ｃ６アルキルである場合、前記アルキルは重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、またはＯＨで置換されていてもよい）の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を提供する。
【００１０】
本発明はまた、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を使用する方法、この化合物および他の治療剤を利用する組合せ療法、ならびにこの化合物を調製する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用な中間体を提供する。
【００１１】
特に、本発明の式Ｉａの新規な二環式キナーゼ酵素阻害剤化合物は、癌、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症および疼痛に関連する炎症性疾患および／または障害および／または状態、増殖性疾患、造血障害、血液悪性腫瘍、骨障害、線維症疾患および／または障害、代謝障害、筋肉疾患および／または障害、呼吸器疾患、肺障害、遺伝的発生疾患、神経および神経変性疾患および／または障害、慢性炎症性脱髄性ニューロパチー、心血管、血管または心疾患、眼／眼球疾患、損傷修復、感染性およびウイルス性疾患を含むがこれらだけに限らない疾患および／または障害の分野において有用なＩＲＡＫ４を阻害する治療役割を有する。したがって、ＩＲＡＫ４の阻害は、広範囲の未充足ニーズに対して多角的な治療適応をもたらす可能性があるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、以下の本発明の例示的な実施形態の詳細な記載および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。本発明は、特定の合成方法に制限されず、当然ながら変化し得るものと理解されたい。また、本明細書において使用する専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものであるにすぎず、制限的であることを意図したものではないことを理解されたい。
【００１３】
本明細書において言及するすべての特許、特許出願、および参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００１４】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を説明する本明細書および添付の特許請求の範囲から明らかである。特許請求の範囲によって必ずしも完全には捕らえられない本発明の多くの特徴がある。しかし、そのような新規な主題がすべて本発明の一部であることを理解されたい。
【００１５】
定義
本明細書において別段の定義がない限り、本発明に関して使用される科学技術用語は、当業者により一般に理解される意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上そうでないことが明白に要求されない限り、複数の対象物を含む。
【００１６】
用語「約」は、それが言及する公称値の±１０％、一実施形態では±５％、別の一実施形態では±２％の近似を意味する相対語を示す。この開示の分野に関して、その数値が、より狭い範囲が要求されると具体的に述べられていない限り、このレベルの近似が適切である。
【００１７】
用語「アルキル」は、炭素および水素原子だけからなる、直鎖または分岐の飽和炭化水素部分を指す。一実施形態では、１〜６個の炭素原子、別の一実施形態では、１〜４個の炭素原子、別の一実施形態では、１〜３個の炭素原子。このような置換基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。必要に応じて、アルキルは、特許請求の範囲で定義するように各炭素において置換されていてもよい。典型的な置換として、フルオロ、クロロ、ＯＨ、シアノ、アルキル（置換されていてもよい）、シクロアルキルなどが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００１８】
場合によっては、炭化水素置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）における炭素原子数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキルを指す。
【００１９】
別段の指示がない限り、「アルキレン」は、それ自体で、または別の用語の一部として、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から水素原子を２個取り去ることによって誘導される２個の一価ラジカル中心を有する、規定数の炭素原子、一般に１〜６個の炭素原子の飽和状、分岐鎖状、直鎖状、または環状の炭化水素ジラジカルを指す。典型的なアルキレン基として、フルオロ、クロロ、重陽子、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど、上記で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよい、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、２，２−ジメチレン、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらだけに限らない。本発明の化合物がＣ２〜６アルケニル基を含有している場合、化合物は、純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）形、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）形、または任意のその混合物として存在し得る。
【００２０】
「アルキリデン」または「アルケニル」は、本明細書に記載するように置換されていてもよい、同じ炭素原子から水素原子を２個取り去ることによってアルカンから形成される二価基（その自由原子価は二重結合の一部）を指す。用語アルキリデンはまた、炭素原子上に２個の隣接する炭素中心の各々による二重結合を有する「アレン」、例えばプロパジエンなどを含む。必要に応じて、アルケニルは、フルオロ、クロロ、ジューテロ（ｄｅｕｔｅｒｏ）、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど、上記および本明細書で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよい、特許請求の範囲で定義した各炭素において置換されていてもよい。
【００２１】
「アルキニル」は、本明細書に記載するように置換されていてもよい、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状、分岐鎖状、または環状の基を含めた、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、それは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルである。例えば、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、本明細書で使用する場合、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する、上記で定義した直鎖状または分岐状炭化水素鎖アルキニル基を意味するのに本明細書で使用される。必要に応じて、アルキニルは、特許請求の範囲で定義した各炭素において置換されていてもよい。典型的な置換として、フルオロ、クロロ、ジューテロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど、上記および本明細書で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよいものが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、単環、二環、または三環の環からなる完全に水素添加されている３〜１０個の炭素を含有する非芳香族環を指す。したがって、シクロアルキルは、典型的には３〜７個の環原子を含有する単環であり得る。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらだけに限らない。代わりに、ビシクロデカニルおよびデカリニルなど、２または３個の環が縮合して、一緒になっていてもよい。用語「シクロアルキル」はまた、架橋ビシクロアルキル系を含み、それにはビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびビシクロ［１．１．１］ペンタンなどがあるが、これらだけに限らない。シクロアルキル基は、フルオロ、クロロ、ジューテロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど、上記で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて本明細書に記載するように置換されていてもよい。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜３個の環からなり、１、２、３、または４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳから選択）および３〜１０個の炭素原子を組み込んだ一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義するように置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル部分の例として、置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルフィリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらだけに限らない。ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、クロロ、ジューテロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど、本明細書で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００２４】
別段の指示がない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別段の指示がない限り、規定数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる飽和状、直鎖状、または分岐状鎖炭化水素基を意味し、ここで、窒素および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ原子のＯ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。ヘテロ原子Ｓは、アルキル基が分子の残部に結合されている位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。ヘテロ原子は２個まで連続してよい。
【００２５】
別段の指示がない限り、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル（上記で定義したとおり）に由来する二価基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる。
【００２６】
用語「アルコキシ」および「アルキロキシ」は、互換的に使用され得、式−ＯＲの部分を指し、式中、Ｒは、酸素原子を介して結合された、本明細書で定義した直鎖飽和アルキルまたは分岐鎖飽和アルキル部分である。アルコキシ基は、本明細書で定義するように置換されていてもよい。このようなアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンタオキシなどである。
【００２７】
用語「アリール」は、１または２個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような環は縮合していてもよい。環が縮合している場合、これらの環のうちの１個は、完全不飽和でなければならず、縮合環は、完全飽和でも、部分不飽和でも、または完全不飽和でもよい。用語「縮合」は、第１の環と共通する（すなわち、共有されている）２個の隣接する原子を有することによって、第２の環が存在する（すなわち、結合または形成されている）ことを意味する。用語「縮合（ｆｕｓｅｄ）」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同等である。アリール基は、本明細書で定義するように置換されていてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈインデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどの芳香族基を包含する。アリールは、フルオロ、クロロ、ジューテロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど、上記で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、５〜６個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される芳香環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基；ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリルなどの５員環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、そのヘテロ原子の１個でもよいし、または環炭素原子でもよい。同様に、ヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、そのヘテロ原子の１個に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含有する基を含む。
【００２９】
さらなる例として、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジューテロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど、本明細書で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００３０】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニルを含む）、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニル、およびｖ−トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含む）、ならびにモルホリニルが挙げられる。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」はまた、１または２個の環を有する縮合環系を含み、ここで、このような環は縮合していてもよく、縮合とは上記で定義した通りである。具体的な結合点を示さずに、炭素環部分または複素環部分が種々の環原子を介して指定の基質に結合または他の方法で結合していてよい場合、炭素原子または、例えば、三価窒素原子を介しているかどうかに関わらず、すべての可能な結合点が意図されていることを理解されたい。例えば、用語「ピリジル」は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルを意味し、以下同様である。
【００３２】
ある場合には、１個または複数個のヘテロ原子（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）を含有する環式置換基中の原子の数は、接頭語「ｘ〜ｙ員」により示され、ｘは、その置換基の環部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「５〜６員ヘテロアリール」は、ヘテロアリールの環部分中に１個または複数個のヘテロ原子を含めて５〜６個の原子を含有するヘテロアリールを指す。本発明のヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。
【００３３】
本発明の化合物は、塩基性窒素原子（例えば、アルキルアミン、またはピリジンなどのヘテロ環）を含有し得、これを、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理でＮ−オキシドに転化させて、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏまたは−Ｎ＋−Ｏ−）誘導体に転化され得るすべての窒素含有化合物は、本発明の一部である。
【００３４】
化合物を分解かつ排除する自然生化学過程の一部として代謝産物が形成され得ることを当業者なら理解するであろう。例えば、本発明のいくつかの化合物は、以下に示すように、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物において、または式Ｉａの他の種類の化合物において、Ｎ−オキシドを自然に形成し得る。自然生化学過程の一部として形成されるこれらまたは他のものなどの代謝産物は、本発明の範囲内にある。
【００３５】
【化２】
2018527337.tif 000004
【００３６】
置換基が、複数個の可変基を「独立に」有すると記載されている場合、置換基はそれぞれの場合で、利用可能な可変基のリストから、他のものとは独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも異なっていてもよい。
【００３７】
「患者」または「対象」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
【００３８】
用語「薬学的に許容できる」は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合していなければならないことを意味する。
【００３９】
用語「治療上有効な量」は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数種の症状を減弱、改善、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数種の症状の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味する。
【００４０】
用語「治療する」は、本明細書において使用する場合、別段の指示がない限り、このような用語が適用する障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１種もしくは複数種の症状の進行を逆行、軽減、阻害するか、その進行を遅延させるか、その発症を遅延させるか、またはそれを予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、直前に定義した「治療する」のような治療行為を指す。用語「治療する」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療を含む。疑念を排除するために記すと、「治療」に対する本明細書における言及は、治癒的、緩和的、および予防的治療に対する言及、ならびにそのような治療において使用するための医薬品の投与を含む。
【００４１】
用語「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式ＩＩａ〜ＩＩｇ」、「式ＩＩＩａ」、および「式ＩＩＩｂ」は、本明細書で使用する場合、以下「本発明の化合物」、「本発明」、および総称的に「式Ｉの化合物」と称し得る。したがって、用語「式Ｉの化合物」は、式Ｉａ、ＩＩａ〜ＩＩｇ、ＩＩＩａ、およびＩＩＩｂの化合物を含む。このような用語はまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、互変異性体、ならびにそれらの代謝物を含めて、式Ｉの化合物のすべての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合している場合、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
【００４２】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（
【００４３】
【化３】
2018527337.tif 000005
）、実線のくさび（
【００４４】
【化４】
2018527337.tif 000006
）、または点線のくさび（
【００４５】
【化５】
2018527337.tif 000007
）を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子におけるすべての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式Ｉａの化合物が複数の不斉炭素原子を含有し得ることは可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、すべての可能性がある立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、別段の記載がない限り、式Ｉａの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体およびこれらの混合物として存在し得ることを意図する。式Ｉａの化合物において１個または複数個の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用、および同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を示すための実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことを意味する。
【００４６】
式Ｉａの立体異性体は、複数のタイプの異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなどの光学異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体；ならびにこれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対など）を含む。また、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンも含まれる。
【００４７】
２３、２７および６６などの、本発明の化合物のいくつかは、互変異性の現象を示すことがある。例えば、２３で例示する化合物は、ピロリジン−２−オン形（実施例２３）および５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール形（実施例２３ａ）を含むいくつかの互変異性体で存在し得る。このような互変異性体はすべて、式Ｉａの化合物の範囲内および本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載の実施例の多くが、互変異性を示し、式Ｉａ、ＩＩａ〜ＩＩｇ、ＩＩＩａ、およびＩＩＩｂの化合物の範囲内にあり、このような用語が互換的に使用されることを当業者なら理解し、認識されよう。互変異性体は、溶液中では互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、本発明の化合物およびその塩のすべての互変異性体を含む。互変異性体の例を、例２３および２３ａにより記載する。
【００４８】
【化６】
2018527337.tif 000008
【００４９】
任意のラセミ体が結晶化するとき、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ体）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１種の均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成される。
【００５０】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、塩の１種もしくは複数種の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性の向上など、または水もしくは油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。場合によっては、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用することもある。
【００５１】
塩を（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」は、式Ｉａの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンを有する酸またはカチオンを有する塩基と組み合わせることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物と比較してより高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」に包含される塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００５２】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩として、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸など、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などから誘導されるものが挙げられる。適切な有機酸として、一般に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸が挙げられる。
【００５３】
適切な有機酸の具体例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００５４】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザシン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩を含む非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００５５】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンの塩から生成され得る。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）などの試剤で四級化することができる。
【００５６】
一実施形態では、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成し得る。
【００５７】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。したがって、それ自体が薬理活性をほとんど有さない、またはまったく有さない可能性がある本発明の化合物のいくつかの誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解による切断を受けて、所望の活性を有する本発明の化合物に転化され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ」（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見ることができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉａのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者に公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００５８】
本発明はまた、１個または複数個の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、式Ｉａにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位元素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃの同位元素は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位元素、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要投与量の低減に起因するある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましい場合がある。特許請求の範囲において特許請求される本発明の化合物は、ジューテロまたは重水素による置換を特に定義し得る。置換基において重陽子、重陽子または重水素（すべて互換的に使用される）という用語がなくても、ジューテロの除外を示唆しないものとする。
【００５９】
本発明の式Ｉａの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記のスキームならびに／または実施例および調製において開示する手順を実施することによって、同位体標識していない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識した試薬を用いることによって調製することができる。
【００６０】
本明細書で特定したすべての特許および刊行物は、その全体がすべての目的のために参照により組み込まれている。
【００６１】
本発明の化合物
一実施形態では、上記におよび本明細書により完全に記載するように、本発明は、式Ｉａ
【００６２】
【化７】
2018527337.tif 000009
（式中、
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立に、ＣＲ６、Ｎ、または−Ｎ＋−Ｏ−であり、Ｙは、独立に、Ｎ、−Ｎ＋−Ｏ−、またはＣＨであり、但し、Ｘ、Ｘ’、またはＹのうちの少なくとも１個は、Ｎでも−Ｎ＋−Ｏ−でもなく、Ｘ、Ｘ’、またはＹのうちの１個以下は、−Ｎ＋−Ｏ−であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、１〜５個のハロゲン、ジューテロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ２は、３〜１０員シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１〜５個のＲ３で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ３は、出現ごとに、独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、もしくは−ＯＲ５であり、前記アルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシは、独立に、１〜５個の重水素、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、または２個のＲ３は、それらが結合している各炭素と一緒になり、３〜６員シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲン、重水素、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、もしくはシアノで置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり、アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオリル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリール、またはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１〜３個のハロゲン、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、またはオキソで置換されていてもよく、
Ｒ７は、独立に、水素、メチル、シアノ、ＯＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＦ３、またはハロゲンであり、
Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ＮＲ１１ａＲ１１ｂもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、３〜６員シクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ＮＲ１１ａＲ１１ｂもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、３〜６員シクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、水素、３〜６員シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記シクロアルキルまたはアルキルは、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、前記アルキルがＣ２〜Ｃ６アルキルである場合、前記アルキルは重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、またはＯＨで置換されていてもよい）の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を対象とする。
【００６３】
一実施形態では、ＸはＮ、Ｘ’はＣＲ６、ＹはＣＨであり、ＸはＮ、Ｘ’はＮ、ＹはＣＨであり、ＸはＮ、Ｘ’はＣＲ６、ＹはＮであり、ＸはＣＲ６、Ｘ’およびＹはＮであり、ＸおよびＸ’はＣＲ６、ＹはＮであり、ＸはＣＲ６、ＹはＣＨ、Ｘ’はＮであり、ＸおよびＸ’はＣＲ６、ＹはＣＨであり、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記塩の互変異性体。
【００６４】
別の一実施形態では、本発明は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、またはＩＩｇ
【００６５】
【化８】
2018527337.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、１〜５個のハロゲン、ジューテロ、ＯＲ５、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ２は、３〜７員シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１〜５個のＲ３で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ３は、出現ごとに、独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＲ５であり、前記アルキルは、独立に、１〜５個の重水素、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、または２個のＲ３は、それらが結合している各炭素と一緒になり、３〜６員シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲン、重水素、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、もしくはシアノで置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり、アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオリル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリール、またはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１〜３個のハロゲン、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、またはオキソで置換されていてもよく、
Ｒ７は、独立に、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは各々、フルオロ、３〜６員シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５〜６員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ＮＲ１１ａＲ１１ｂもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、３〜６員シクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、水素、３〜６員シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記シクロアルキルまたはアルキルは、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、前記アルキルがＣ２〜Ｃ６アルキルである場合、前記アルキルは重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、またはＯＨで置換されていてもよい）の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を含む。
【００６６】
別の一実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジン−２−オニル、１，３−オキサジナン−２−オニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、モルホリニル、モルホリン−３−オニル、チアジル、イソチアジル、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシジル、１，２−チアジナン１，１−ジオキシジル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、アゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２（３Ｈ）−オニル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、シクロヘキサ−２−エニル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１〜４個のＲ３で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール上のヘテロ原子がＮである場合、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【００６７】
さらなる一実施形態では、Ｒ３は、出現ごとに、独立に、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、または−ＯＲ５であり、前記アルキルは、独立に、１〜５個のハロゲン、−ＯＲ５、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、または２個のＲ３は、それらが結合している各炭素と一緒になり、３〜６員シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ５、シアノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、−ＯＲ５で置換されていてもよく、Ｒ５は、水素であり、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【００６８】
さらなる一実施形態では、Ｒ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり、アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、１〜３個の重水素、フルオロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ＮＲ１１ａＲ１１ｂもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、３〜６員シクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノで置換されていてもよく、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【００６９】
さらに別の一実施形態では、Ｒ２は、
【００７０】
【化９】
2018527337.tif 000011
から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲ３で置換されていてもよく、
または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ３は、独立に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、およびメチルから選択され、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルであり、前記Ｒ１は、１、２、または３個のフルオロで置換されていてもよく、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【００７２】
さらなる一実施形態では、本発明は、
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−メトキシキノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−エトキシキノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−７−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−クロロ−１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−２−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シアノプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（ジフルオロメトキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−３−（プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−２−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シアノアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−シアノ−１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−クロロ−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（シクロブチルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−メチル−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シアノプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（３−シアノプロパノイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［１−（シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
６−（ジフルオロメトキシ）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−ブロモ−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［１−（Ｄ−アラニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
１−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（２−シアノプロパノイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−［（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
６−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
６−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
６−メトキシ−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
６−（シクロブチルオキシ）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−グリシルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｓ）−１−（シアノアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−１−（シアノアセチル）−２−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−［（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（ジフルオロアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
６−（プロパン−２−イルオキシ）−４−｛［（３Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−プロパノイルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（２−メチルセリル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−｛［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｓ）−ブタン−２−イルオキシ］−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
６−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
１−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
７−（プロパン−２−イルオキシ）−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
６−エトキシ−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
４−シアノ−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；
１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
６−（２−メチルプロポキシ）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド；および
２−メチル−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体からなる群から選択される。
【００７３】
別の一実施形態では、本発明は、合成スキームおよび／もしくは調製に記載の中間化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を対象とする。
【００７４】
別の一実施形態では、本発明は、本明細書に記載のスキームおよび調製セクションで詳述するように、本明細書に記載の中間化合物の合成プロセスおよび調製を対象とする。別の一態様では、本発明は、本明細書に記載のスキームおよび調製セクションで詳述するように、表１または３の化合物の合成プロセスおよび調製を対象とする。
【００７５】
ＩＲＡＫ４適応
本発明の化合物はまた、ＩＲＡＫ酵素が介在する、またはそうでなければＩＲＡＫ酵素に関連する疾患もしくは状態の治療および／または予防に有用であり、その方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００７６】
この疾患は、以下のクラスのうちの１つであり得るが、これらだけに限らない：自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝疾患、感染症に基づく疾患、外傷または組織傷害に基づく疾患、線維症疾患、遺伝子疾患、ＩＬ１経路の過剰活性により主導される疾患、心血管疾患、血管疾患、心疾患、神経疾患、神経変性疾患、呼吸器疾患、肺疾患、気道疾患、腎疾患、皮膚および／または皮膚科学的疾患、肝疾患、胃腸疾患、口腔疾患、疼痛および知覚疾患、造血疾患、関節疾患、筋肉疾患、骨疾患、ならびに眼および／または眼球疾患。
【００７７】
特定の自己免疫疾患として、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、全身性エリトマトーデス（およびその結果生じる合併症）、シェーグレン症候群、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、ベーチェット病、ループス腎炎、強皮症、全身性強皮症、１型もしくは若年発症糖尿病、全身性脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、悪性貧血の萎縮性胃炎、自己免疫性脱毛症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、セリアック病、慢性肝炎、コーガン症候群、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病（または橋本甲状腺炎）、溶血性貧血、汗腺膿症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、膜性糸球体症、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、統合失調症、交感性眼炎、全身性硬化症、側頭動脈炎、甲状腺炎、血管炎、白斑（ｖｉｔｉｇｌｉｏ）、外陰部痛、ウェーグナー肉芽腫症、掌蹠角皮症、全身発症若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、または本明細書で別の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００７８】
特定の炎症性疾患として、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、嚢胞性線維症、急性呼吸促迫症候群、副鼻腔炎、鼻炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、歯周病、または本明細書で別の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００７９】
特定の疼痛状態として、炎症性疼痛、外科性疼痛、内臓疼痛、歯痛、月経前痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫、もしくは細菌感染、外傷後損傷、過敏性腸症候群に関連する疼痛、痛風、本明細書内に列挙した他の適応のいずれかに関連する疼痛、または本明細書で別の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８０】
特定の呼吸、気道、および肺の状態として、喘息（慢性、遅発、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、もしくは塵を包含し得る）、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、肺動脈高血圧症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、急性肺障害、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、慢性咳嗽、気管支炎、再発性気道閉塞、肺気腫、もしくは気管支痙攣、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８１】
特定の胃腸（ＧＩ）障害として、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道仙痛および他の胆管障害、腎仙痛、下痢優性ＩＢＳ、ＧＩ膨張に関連する疼痛、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８２】
特定のアレルギー性疾患として、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息；食物、薬物、昆虫刺傷、花粉に対するアレルギー反応、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８３】
特定の感染症に基づく疾患として、敗血症、敗血症性ショック、ウイルス性疾患、マラリア、ライム病、眼感染症、結膜炎、ウィップル病、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８４】
特定の外傷および組織傷害に基づく状態として、腎性糸球体損傷、再灌流障害（例えば、心臓、腎臓、肺への）、脊髄損傷、組織瘢痕、組織癒着、組織修復、移植片拒絶（例えば、心臓、肺、骨髄、軟骨、角膜、腎臓、肢、肝臓、筋肉、筋芽細胞、膵臓、膵島、皮膚、神経、小腸、気管への）、過敏症、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８５】
特定の線維症疾患として、特発性肺線維症、肝線維症、腎性線維症、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８６】
ＩＬ１経路の過剰活性により主導されると考えられる特定の疾患として、クリオピリン関連周期性症候群、筋炎、ならびに以下の総説に含まれる適応：Ｃ．Ａ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ、Ａ．Ｓｉｍｏｎ、およびＪ．Ｗ．Ｍ．ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｅｒ、Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｉｎ  ａ  ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、２０１２、１１（８）、６３３〜６５２、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｄ３８００およびそこに含まれる補助情報、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８７】
特定の眼／眼球疾患として、ぶどう膜炎、加齢黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、角結膜炎、ベーチェット病に関連するぶどう膜炎、春季結膜炎、角膜炎（ｋｅｔａｔｉｔｉｓ）、水晶体原性ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎、フリクテン、虹彩毛様体炎、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、眼内血管新生、ドライアイ症候群、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８８】
特定の関節、筋肉、および骨障害として、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、手のびらん性骨関節炎、関節線維性／外傷性膝損傷、前十字膝靱帯裂傷、再発性多発性軟骨炎、再発性多発性骨髄炎、マジード症候群、強直性脊椎炎、腰椎痛風、抗合成酵素症候群、特発性炎症性筋疾患、関節軟骨石灰化症、全身発症若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、痛風、およびピロリン酸塩結晶性関節炎、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８９】
特定の皮膚／皮膚科学的疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚ループス、座瘡、皮膚筋炎、湿疹、そう痒症、強皮症、スウィート症候群／好中球性皮膚症、好中球性脂肪組織炎、肢端皮膚炎（膿疱性乾癬の形態）、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００９０】
特定の腎疾患として、急性腎損傷（ＡＫＩ）（敗血症−ＡＫＩ、冠動脈バイパス移植−ＡＫＩ、心臓外科−ＡＫＩ、非心臓外科−ＡＫＩ、移植手術−ＡＫＩ、シスプラチン−ＡＫＩ、造影／画像化剤誘発−ＡＫＩ）、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、半月体性ＧＮ、ループス腎炎、ＨＩＶ関連腎症、膜性腎症、Ｃ３糸球体症、デンスデポジット病、ＡＮＣＡ血管炎、糖尿病性腎症、溶血性尿毒症症候群、異型溶血性尿毒症症候群、ネフローゼ症候群、腎炎症候群、高血圧性腎硬化症、ＡｐｏＬ１腎障害、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、ファンコーニ症候群、結晶性腎障害、腎結石症、ネフローゼ症候群、腎移植拒絶、アミロイドーシス、ＳＪＩＡにおける糸球体腎炎、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００９１】
特定の遺伝子疾患として、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＣＡＰＳ（ＦＣＡＳ、マックル−ウェルズ症候群、ＮＯＭＩＤ／ＣＩＮＣＡ）、ＣＡＰＳにおける男性の機能低下不妊症（ｈｙｐｏｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）、ＮＬＲＰ１２自己炎症性症候群、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００９２】
特定の造血疾患として、溶血性貧血または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００９３】
特定の肝疾患として、肝線維症、肝硬変症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００９４】
特定の口腔疾患として、歯肉炎、歯周病、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００９５】
特定の代謝疾患として２型糖尿病（およびその結果生じる合併症）、痛風および高尿酸血症、代謝異常症候群、インスリン抵抗性、肥満、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００９６】
本発明の化合物はまた、良性もしくは悪性腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨、もしくは甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化器癌、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頸部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮内新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキン病および非ホジキン病、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、くすぶり型無痛性多発性骨髄腫、もしくは血液悪性腫瘍（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応から選択される増殖性疾患の治療に有用である。
【００９７】
心血管状態として、冠動脈心疾患、急性冠状動脈症候群、虚血性心疾患、初回もしくは再発性心筋梗塞、二次心筋梗塞、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞、もしくはＳＴ部分上昇型心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症、狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全（鬱血性心不全など）、拡張機能障害（左心室拡張機能障害、拡張期心不全、および障害性拡張期充満など）、収縮機能障害（駆出率低下に伴う収縮期心不全など）、血管炎、ＡＮＣＡ血管炎、心筋梗塞後心臓リモデリング心房細動、不整脈（心室）、虚血、肥大型心筋症、突然心臓死、心筋および脈管線維症、障害性動脈コンプライアンス、心筋壊死病変、血管損傷、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚、冠状動脈の線維素様壊死、逆リモデリング、脳卒中など、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。また、静脈血栓症、深部静脈血栓、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁もしくは他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工物表面に血液を接触させる他の操作から生じる血栓症が挙げられる。血栓症には、閉塞（例えば、バイパス後）および再閉塞（例えば、経皮経管冠動脈形成中または後）が含まれることに留意されたい。
【００９８】
２型糖尿病の心血管系の合併症は、炎症に関連しており、したがって、本発明の化合物は、糖尿病ならびに糖尿病合併症、例えば、大血管疾患、高血糖症、代謝異常症候群、耐糖能障害、高尿酸血症、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、異脂肪血症、高血圧症、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性症候群など、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応の治療に使用することができる。
【００９９】
自然免疫および炎症と疾患との連関は、神経炎症および神経変性状態で実証された。したがって、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物における神経炎症および神経変性状態（すなわち、障害または疾患）、例えば、多発性硬化症、片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳損傷；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、および低酸素性虚血性脳症を含む）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病関連認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、せん妄、および軽度認知障害を含む）；精神遅滞（ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群を含む）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、錯睡眠、および睡眠遮断を含む）ならびに精神障害（例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および強迫性障害を含む）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含む）、衝動制御障害（ギャンブル依存症および間欠性爆発性障害を含む）；気分障害（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、および産後うつ病を含む）；精神運動障害；精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想障害を含む）、薬物依存（麻薬依存症、アルコール依存症、アンフェタミン依存、コカイン中毒、ニコチン依存、および退薬症候群を含む）；摂食障害（食欲不振、過食症、多食症、食欲異常亢進および食氷を含む）、ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／活動亢進障害、行為障害、および自閉症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（、慢性疲労症候群、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応の治療における使用が特に示唆される。
【０１００】
一般に、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に効果的な量で投与する。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、そうした経路に適合させた医薬組成物の形で、意図された治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行を処置するのに必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者により容易に確認される。
【０１０１】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内部器官に直接投与することができる。非経口投与に適する手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適するデバイスとして、有針（顕微針を含む）注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、眼または耳に直接投与することができる。
【０１０４】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与レジメンは多種多様となり得る。体重１ｋｇあたり１日に約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回または分割した用量で投与される）本発明の化合物の１日の全用量は、一般に、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の１日の全用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投与量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（一般に４回以下）繰り返される。所望により、典型的には、１日あたり複数回の用量を使用して、１日の全用量を増やすことができる。
【０１０５】
経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、または別の実施形態では約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入中の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【０１０６】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物として、限定するものではないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【０１０７】
別の一実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬品を調製するための、１種または複数種の本発明の化合物の使用を含む。
【０１０８】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医療用途に適する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の有効化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤として、本化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることができる。他の薬理学的に有効な物質が存在してもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、意図された治療に効果的な用量を投与することができる。有効化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【０１１１】
固体投与形態の経口投与は、例えば、所定量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤で提供することができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒の形態でもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉａの化合物は、１種または複種数のアジュバントと組み合わされるのが普通である。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出配合物を含有してよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【０１１２】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形として、例えば、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できるエマルジョン剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、フレーバリング剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などのアジュバントを含み得る。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」として、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が挙げられる。注射用製剤（例えば、無菌注射用の水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って配合することができる。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」として、例えば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が挙げられる。局所投与用の組成物として、例えば、局所用ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての有効成分の吸収または浸透を高める化合物を包含し得る。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵器および多孔質膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実施される。この目的のための典型的な製剤として、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏剤、およびマイクロエマルジョン剤が挙げられる。また、リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱物オイル、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を組み込むことができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９  １０月）を参照されたい。
【０１１５】
眼への局所投与に適する製剤として、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の滴剤の形であり得る。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）ならびに非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウエハ、レンズ、およびニオソームまたはリポソームなどの粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に組み込むことができる。こうした製剤をまた、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１１６】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の有効化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は、典型的には、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末用吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を使用して微細ミストを生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。このような直腸投与形態は、例えば、坐薬の形をしていてもよい。カカオ脂が従来の坐薬基剤であるが、必要に応じて様々な代替品を使用することができる。
【０１１８】
医薬分野で公知の他の担体材料および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、効果的な製剤化手順および投与手順などの周知の薬学技術のいずれかによって調製することができる。効果的な製剤化手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当技術分野で周知であり、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（１９９９）で論述されている。
【０１１９】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物および他の治療剤は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
【０１２０】
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施してもよく、または同時点であるが、異なる解剖学的部位においてもしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施してもよい。
【０１２１】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」は、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１２２】
本発明は、式Ｉａの化合物において提供されているＩＲＡＫ阻害剤化合物と、１種または複数種の追加の薬学的に有効な薬剤との組合せの使用を含む。有効剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において組み合わせて、逐次的にまたは同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）式Ｉａの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤と、（ｂ）第２の薬学的に有効な薬剤と、（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物を含む。
【０１２３】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「組合せ療法」は、本発明の化合物および１種または複数種の追加の治療剤を、治療している哺乳動物に並行して投与することを意味する。組み合わせて投与した場合、各成分は、同時に、または異なる時点で任意の順序で逐次的に適時投与され得る。したがって、各成分は、所望の治療効果をもたらすように別々にしかし十分に密接に適時投与され得る。したがって、本明細書に記載の予防および治療の方法は、組合せ剤の使用を含む。
【０１２４】
組合せ剤は、ヒトを含めた哺乳動物に治療上有効な量で投与される。「治療上有効な量」は、本発明の化合物の量が、単独で、または追加の治療剤と組み合わされて哺乳動物に投与されたとき、所望の疾患／状態、例えば、全身性エリトマトーデスなどの炎症性状態の治療に効果的であることを意味する。また、ループスの治療に有用な治療剤については、Ｔ．ＫｏｕｔｓｏｋｅｒａｓおよびＴ．Ｈｅａｌｙ、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  ａｎｄ  ｌｕｐｕｓ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、２０１４、１３（３）、１７３〜１７４を参照されたい。
【０１２５】
特に、本発明の化合物が以下の治療剤と共に投与され得ることが企図されている：
非ステロイド系抗炎症薬ＮＳＡＩＤ）、限定するものではないが、これには、非選択性ＣＯＸ１／２阻害剤、例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、フルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、エトドラク（ロジン）、メファナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン（フェニルブタゾンなど）、サリチル酸塩（アスピリンなど）など；選択的ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカムなどがある；
免疫調節および／または抗炎症剤、限定するものではないが、メトトレキセート、レフルノミド、シクレソニド、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、スルファサラジン、アウロチオマレイン酸ナトリウム、シクロスポリン、アザチオプリン、クロモリン、ヒドロキシカルバミド、レチノイド、フマル酸塩（フマル酸モノメチルやフマル酸ジメチルなど）、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、テリフルノミド、トシル酸スプラタスト、ミコフェノール酸モフェチルおよびシクロホスファミド、ラキニモド、ボクロスポリン、ＰＵＲ−１１８、ＡＭＧ  ３５７、ＡＭＧ  ８１１、ＢＣＴ１９７がある；
抗マラリア剤、限定するものではないが、これには、ヒドロキシクロロキン（プラケニル）およびクロロキン（アラレン）、シクロホスファミド（シトキサン）、メトトレキセート（リウマトレックス）、アザチオプリン（イムラン）、メサラミン（アサコール）およびスルファサラジン（アザルフィジン）がある：
抗生剤、限定するものではないが、これには、フラジールまたはシプロフロキサシンがある；
抗ＴＮＦα剤、限定するものではないが、これには、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、およびエタネルセプトがある；
抗ＣＤ２０剤、限定するものではないが、これには、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、およびＰＦ−０５２８０５８６がある；
止痢薬、例えば、ジフェノキシレート（ロモティル）およびロペラミド（イモジウム）など；
胆汁酸結合剤、例えば、コレスチラミン、アロセトロン（ロトロネックス）、およびウビプロストン（ｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（アミティーザ）など；
緩下剤、例えば、マグネシアミルク剤、ポリエチレングリコール（ミララックス）、ドゥルコラックス、コレクトールおよびセノコット、ならびにジサイクロミン（ベンチル）などの抗コリン作用剤または鎮痙剤など；
Ｔリンパ球活性化阻害剤、限定するものではないが、これには、アバタセプトがある：
抗ＩＬ１治療剤、限定するものではないが、これには、アナキンラ、リロナセプト、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、ＭＡＢｐ１、およびＭＥＤＩ−８９６８がある；
経口的に、吸入により、注射により、局所的に、直腸に、眼送達により投与することができるグルココルチコイド受容体モジュレーター、限定するものではないが、これには、ベタメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノリンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｉｎｅ）、ベクロメタゾン、ジプロピオナート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、デスオキシメタゾン、メチルプレドニゾロン、またはＰＦ−０４１７１３２７がある；
アミノサリチル酸誘導体、限定するものではないが、これには、スルファサラジンおよびメサラジンがある；
抗α４インテグリン剤、限定するものではないが、これには、ナタリズマブがある；
α１−またはα２−アドレナリン作動性アゴニスト剤、限定するものではないが、これには、プロピルヘキシドリン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｉｄｒｉｎｅ）、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンまたは塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンがある；
β−アドレナリン作動性アゴニスト、限定するものではないが、これには、メタプロテレノール、イソプロテネロール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ボトルテロール、ピルブテロールがある；
抗コリン作動剤、限定するものではないが、これには、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリジニウム（ａｃｌｉｎｄｉｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、グリコピロレート、ピレンジピン（ｐｉｒｅｎｚｉｐｉｎｅ）、またはテレンゼピンがある；
吸入型長時間作用性ベータ−アゴニスト、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト、および長時間作用性コルチコステロイド、限定するものではないが、これには、以下の参考文献に含まれるものがある：Ｙ．Ｍｕｓｈｔａｑ、Ｔｈｅ  ＣＯＰＤ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、２０１４、１３（４）、２５３〜２５４。ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｄ４２５；
ロイコトリエン経路モジュレーター、限定するものではないが、これには、５−ＬＯ阻害剤（ジロートンなど）、ＦＬＡＰアンタゴニスト（ベリフラポン、フィボフラポンなど）、ＬＴＤ４アンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト、またはプランルカストなど）がある；
Ｈ１受容体アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、セチリジン、ロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミンがある；
ＰＤＥ４阻害剤、限定するものではないが、これには、アプレミラスト、ロフルミラスト、またはＡＮ２７２８がある；
ビタミンＤ受容体モジュレーター、限定するものではないが、これには、パリカルシトールがある；
Ｎｒｆ２経路活性化剤、限定するものではないが、これには、フマル酸塩、スルフォロファン、およびバルドキソロンメチルがある；
ＲＡＲ関連オーファン受容体（ＲＯＲ）ファミリーのモジュレーター、特に、ＲＯＲｇ；
ケモカイン受容体のモジュレーターおよび／またはアンタゴニスト、限定するものではないが、これには、ＣＣＲ２アンタゴニスト（ＣＣＸ１４０、ＢＭＳ−７４１６７２、ＰＦ−４６３４８１７、ＣＣＸ−８７２、ＮＯＸ−Ｅ３６など）、ＣＣＲ２／５アンタゴニスト（ＰＦ−４６３４８１７など）、ＣＣＲ９（ベルシルノン、ＣＣＸ５０７など）、ＣＣＲ１モジュレーター、ＣＣＲ４モジュレーター、ＣＣＲ５モジュレーター、ＣＣＲ６モジュレーター、ＣＸＣＲ６モジュレーター、ＣＸＣＲ７モジュレーター）、およびＣＸＣＲ２モジュレーター（ダニリキシン、ＡＺＤ５０６９など）がある；
プロスタグランジン、限定するものではないが、これには、プロスタシクリンがある；
ＰＤＥ５阻害剤、限定するものではないが、これには、シルデナフィル、ＰＦ−４８９７９１、バルデナフィル、およびタダラフィルがある；
エンドセリン受容体アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、ボセンタン、アンブリセンタン、スパルセンタン、アトラセンタン、ジボテンタン、およびマシテンタンがある；
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、限定するものではないが、これには、リオシグアトがある；
インターフェロン、限定するものではないが、これには、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂがある；
スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーター、限定するものではないが、これには、フィンゴリモドおよびポネシモドがある；
補体経路の阻害剤、限定するものではないが、これには、Ｃ５ａＲアンタゴニスト（ＣＣＸ１６８、ＰＭＸ−５３、ＮＮ８２１０など）、Ｃ５阻害剤（エクリズマブなど）、補体因子ＢおよびＤの阻害剤、ＭＡＳＰ２の阻害剤（ＯＭＳ−７２１など）、ならびにＡＲＣ−１９０５がある；
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の複数のうちの１種）の阻害剤、限定するものではないが、これには、デセルノチニブ、セルドゥラチニブ、ＪＴＥ−０５２、ルキソリチニブ、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｎｉｂ）、バリシチニブ、ペフィシチニブ、ＧＬＰＧ−０６３４、ＩＮＣＢ−４７９８６、ＩＮＣＢ−０３９１１０、ＰＦ−０４９６５８４２、ＸＬ−０１９、ＡＢＴ−４９４、Ｒ−３４８、ＧＳＫ−２５８６１８４、ＡＣ−４１０、ＢＭＳ−９１１５４３、およびＰＦ−０６２６３２７６がある；
他の抗炎症または免疫調節キナーゼの阻害剤、限定するものではないが、これには、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＰＦ−３７１５４５５、ＰＨ−７９７８０４、ＡＺＤ−７６２４、ＡＫＰ−００１、ＵＲ−１３８７０、ＦＸ−００５、セマピモド、ペクスメチニブ、ＡＲＲＹ−７９７、ＲＶ−５６８、ディルマピモド、ラリメチニブなど）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＧＳＫ−２１２６４５８、ピララリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７など）、ＰＩ３Ｋｇおよび／またはＰＩ３Ｋｄ阻害剤（ＣＡＬ−１０１／ＧＳ−１１０１、ドゥベリシブなど）、ＪＮＫ阻害剤、ＥＲＫ１および／または２阻害剤、ＩＫＫｂ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤（ＧＳ−４９９７など）、ＰＫＣ阻害剤（ソトラスタウリンなど）、ＴｒｋＡアンタゴニスト（ＣＴ−３２７など）、ＭＥＫ１阻害剤（Ｅ６２０１など）がある；
抗酸化剤、限定するものではないが、これには、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＡＺＤ−３２４１など）、ＮＯＸ４および他のＮＯＸ酵素（ＧＫＴ−１３７８３１など）、ならびにＮ−アセチルシステインがある；
ＩＬ５の阻害剤、限定するものではないが、これには、メポリズマブ、レスリズマブ、およびベンラリズマブがある；
ＩＬ４の阻害剤、限定するものではないが、これには、パソコリズマブ、アルトラキンセプト、およびピトラキンラがある；
ＩＬ１３の阻害剤、限定するものではないが、これには、トラロキヌマブ、アンルキンズマブ、およびレブリキズマブがある；
抗ＩＬ６剤、限定するものではないが、これには、トシリズマブ、オロキズマブ、シルツキシマブ、ＰＦ−４２３６９２１、およびシルクマブがある；
ＩＬ１７／ＩＬ１７Ｒの阻害剤／アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、セクキヌマブ、ＲＧ−７６２４、ブロダルマブ、およびイクセキズマブがある；
ＩＬ１２および／またはＩＬ２３のアンタゴニスト、限定するものではないが、これには、チルドラキズマブ、グセルクマブ、ＭＥＤＩ２０７０、およびＡＭＧ  １３９がある；
ＩＬ３３の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＡＭＧ  ２８２がある；
ＩＬ９の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＭＥＤＩ−５２８がある；
ＧＭ−ＣＳＦの阻害剤、限定するものではないが、これには、ＭＴ２０３がある；
抗ＣＤ４薬剤、限定するものではないが、これには、トレガリズマブおよびリゲリモドがある；
ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、ＡＺＤ−１９８１がある；
Ｂリンパ球刺激物質（ＢＬＹＳ；ＢＡＦＦとしても公知）、ＳＬＥ患者においてしばしば増加するタンパク質の阻害剤、限定するものではないが、これには、ベリムマブ、タバルマブ、ブリシビモド、およびアタシセプトがある；
ＣＤ２２特異的モノクローナル抗体、限定するものではないが、これには、エプラツズマブがある；
インターフェロン−αの阻害剤、限定するものではないが、これには、シファリムマブおよびロンタリズマブがある；
Ｉ型インターフェロン受容体の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＭＥＤＩ−５４６がある；
ＦｃγＲＩＩＢアゴニスト、限定するものではないが、これには、ＳＭ−１０１がある；
熱ショックタンパク質１０（Ｈｓｐ１０、シャペロニン１０またはＥＰＦとしても公知）の変性および／または組換え版、限定するものではないが、これには、ＩＮＶ−１０３がある；
ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａ（ＴＷＥＡＫ受容体）の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＢＩＩＢ−０２３、エナバツズマブ、およびＲＧ−７２１２がある；
キサンチンオキシダーゼの阻害剤、限定するものではないが、これには、アロプリノール、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、トピロキソスタット、チソプリン、およびイノシトールがある；
ＵＲＡＴ１（ＳＬＣ２２Ａ１２としても公知）の阻害剤、限定するものではないが、これには、レシヌラド、ＲＤＥＡ  ３１７０、ＵＲ１１０２、およびレボトフィスパム（ｌｅｖｏｔｏｆｉｓｐａｍ）がある；
痛風の追加治療および／または尿酸レベルの低減、限定するものではないが、これには、コルヒチン、ペグロチカーゼ、ベンズヨーダロン、イソブロミニジオン、ＢＣＸ４２０８、およびアルハロフェナートがある；
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９（ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−３１００、ＤＶ−１１７９など）、ＴＬＲ２、および／またはＴＬＲ  ４（ＶＢ−２０１、ＯＰＮ−３０５など）のうちの１種または複数種がある；
ＴＬＲのアゴニスト、限定するものではないが、これには、ＴＬＲ７（ＧＳＫ２２４５０３５、ＡＺＤ８８４８など）、ＴＬＲ９（ＡＺＤ１４１９など）がある；
活性化剤ＳＩＲＴ１、限定するものではないが、これには、ＳＲＴ２１０４がある；
Ａ３受容体アゴニスト、限定するものではないが、これには、ＣＦ１０１がある；
乾癬の治療に役立つ他の薬剤、限定するものではないが、これには、ＩＤＰ−１１８、ＬＡＳ４１００４、ＬＥＯ  ８０１８５、ＬＥＯ  ９０１００、ＰＨ−１０、ＷＢＩ−１００１、ＣＮＴ０１９５９、ＢＴ−０６１、シムジア、ウステキヌマブ、ＭＫ−３２２２／ＳＣＨ  ９００２２２、ＡＣＴ−１２８８００、ＡＥＢ０７１、アリトレチノイン、ＡＳＰ０１５Ｋ、Ａｐｏ８０５Ｋ１、ＢＭＳ−５８２９４９、ＦＰ１８７、ヘクトラール（ドキセルパルシフェロール）、ＬＥＯ  ２２８１１、Ｌｙ３００９１０４（ＩＮＣＢ２８０５０）、カルシポトリエンフォーム（ＳＴＦ  １１５４６９）、トファシチニブ（ＣＰ−６９０、５５０）、Ｍ５１８１０１、およびＣｙｃｌｏＰｓｏｒｂ（商標）がある；
抗線維化剤、限定するものではないが、これには、ピルフェニドン、ＬＯＸＬ２の阻害剤（シムツズマブなど）、ＦＴ−０１１、エピレグリンおよび／またはＴＧＦαのモジュレーター（ＬＹ−３０１６８５９など）、ＴＧＦβのモジュレーター（ＬＹ−２３８２７７０、フレソリムマブなど）がある；
プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、限定するものではないが、これには、ＧＳＫ１２７８８６３、ＦＧ−２２１６、ＡＳＰ−１５１７／ＦＧ−４５９２、ＡＫＢ−６５４８、ＪＴＺ−９５１、ＢＡＹ−８５−３９３４、およびＤＳ−１０９３がある；
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＧＳＫ３１９６１６５（ＭＯＲ１０３）、ＰＤ−０３６０３２４、およびマブリリムマブがある；
ＭＡｄＣＡＭおよび／またはα４β７インテグリンの阻害剤、限定するものではないが、これには、ＰＦ−００５４７６５９およびＭＥＤＩ７１８３（アブリルマブ）がある；
結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＰＦ−０６４７３８７１がある；カテプシンＣの阻害剤、限定するものではないが、これには、ＧＳＫ２７９３６６０がある；
可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＧＳＫ２２６９５５７がある；
ＴＮＦＲ１関連死ドメインタンパク質の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＧＳＫ２８６２２７７がある；
抗ＣＤ１９剤、限定するものではないが、これには、ＭＥＤＩ−５５１およびＡＭＧ  ７２９がある；
ＩＣＯＳリガンドの抗Ｂ７ＲＰ１剤／阻害剤、限定するものではないが、これには、ＭＥＤＩ５８７２およびＡＭＧ−５５７がある；
胸腺間質性リンパタンパク質の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＡＭＧ１５７がある；
ＩＬ２の阻害剤、限定するものではないが、これには、ダクリズマブがある；
ロイシンリッチリピート神経タンパク質６Ａの阻害剤、限定するものではないが、これには、抗リンゴ（バイオゲン）がある；
インテグリンの阻害剤、限定するものではないが、これには、アルファ−Ｖ／ベータ−６（ＳＴＸ−１００）およびアルファ−Ｖ／ベータ−３（ＶＰＩ−２６９０Ｂ）がある；
抗ＣＤ４０Ｌ剤、限定するものではないが、これには、ＣＤＰ−７６５７がある；
ドーパミンＤ３受容体のモジュレーター、限定するものではないが、これには、ＡＢＴ−６１４がある；
ガレクチン−３の阻害剤および／またはモジュレーター、限定するものではないが、これには、ＧＣＳ−１００およびＧＲ−ＭＤ−０２がある；
糖尿病性腎症を治療するための薬剤、限定するものではないが、これには、ＤＡ−９８０１およびＡＳＰ−８２３２がある；
急性腎損傷を治療するための薬剤、限定するものではないが、これには、ＴＨＲ−１８４、ＴＲＣ−１６０３３４、ＮＸ−００１、ＥＡ−２３０、ＡＢＴ−７１９、ＣＭＸ−２０４３、ＢＢ−３、およびＭＴＰ−１３１がある；
インフラマソームのモジュレーター、限定するものではないが、これには、ＮＬＲＰ３の阻害剤がある；
ブロモドメインのモジュレーター、限定するものではないが、これには、ＢＲＤ４がある；
ＧＰＲ４３のモジュレーター；ならびに
ＴＲＰチャネルの阻害剤、限定するものではないが、これには、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ５、ＴＲＰＣ６、およびＴＲＰＣ６がある。
【０１２６】
追加の治療剤として、抗凝血剤または凝血阻害剤、抗血小板剤または血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤または線維素溶解剤、抗不整脈剤、降圧剤、カルシウムチャネル遮断剤（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩などのＮＯ供与剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤などのＮＯ促進剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法、抗糖尿病剤、抗うつ剤、抗炎症剤（ステロイド系および非ステロイド系）、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、経口避妊剤、抗肥満剤、抗不安剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流性疾患剤、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣剤（甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを含む）、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、ならびに抗真菌剤が挙げられる。
【０１２７】
ＩＣＵセッティングで使用される薬剤として、例えば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどが挙げられる。
【０１２８】
血管炎の治療に有用な組合せ剤として、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸塩、モフェチル、リツキシマブなどが挙げられる。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、第２の薬剤が、第Ｘａ因子阻害剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、および線維素溶解剤から選択される少なくとも１種の薬剤である組合せを提供する。例示的な第Ｘａ因子阻害剤として、アピキサバンおよびリバロキサバンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗凝血薬の例として、ヘパリン（例えば、エノキサパリンやダルテパリンなどの未分画および低分子量ヘパリン）が挙げられる。
【０１３０】
別の実施形態では、第２の薬剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバナス（ａｒｇａｔｒｏｂａｎａｓ）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、変性組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１種の薬剤である。
【０１３１】
別の実施形態では、薬剤は、少なくとも１種の抗血小板剤である。特に好ましい抗血小板剤は、アスピリンおよびクロピドグレルである。抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、血小板の凝集、粘着、または顆粒分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤として、様々な公知の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカムなど、および薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグが挙げられるが、これらだけに限らない。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびセレコキシブやピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害剤が好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害剤、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、プレタール、ジピリダモール）、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。
【０１３２】
抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語はまた、本明細書で使用する場合、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくは、プリン作動性受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストを含むことを意図しており、Ｐ２Ｙ１２がより好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして、薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを含めて、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが挙げられる。クロピドグレルは、より好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルはまた、使用時に胃腸管に優しいことが公知であることから、好ましい化合物である。
【０１３３】
トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、本明細書で使用する場合、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を示す。トロンビンを阻害することにより、トロンビンにより媒介される様々な過程、例えば、トロンビンにより媒介される血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、ならびに／またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１および／もしくはセロトニンの顆粒分泌）および／またはフィブリン形成が撹乱される。いくつかのトロンビン阻害剤が当業者に公知であり、これらの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用することが企図される。このような阻害剤として、薬学的に許容できるその塩およびプロドラッグを含めて、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが挙げられるが、これらだけに限らない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとして、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、および対応するそのイソチオウロニウム類似体のＣ末端アルファ−アミノボロン酸誘導体が挙げられる。ヒルジンという用語は、本明細書で使用する場合、ジスルファトヒルジンなどの、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体を含む。血栓溶解剤または線維素溶解剤という用語は、本明細書で使用する場合、血餅（血栓）を溶解する薬剤を示す。このような薬剤として、薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを含めて、組織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の不活性化剤）、アルファ２−抗プラスミン阻害剤、ならびにアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体が挙げられる。アニストレプラーゼという用語は、本明細書で使用する場合、例えば、開示が参照により本明細書に組み込まれているＥＰ０２８，４８９に記載されているように、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指す。ウロキナーゼという用語は、本明細書で使用する場合、二重鎖および単鎖のウロキナーゼを示すことを意図し、後者は、本明細書ではプロウロキナーゼとも呼ぶ。適切な抗不整脈剤の例として、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（メトプロロール、アテノロール、カルバジオール（ｃａｒｖａｄｉｏｌ）、およびプロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、およびイブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジチアゼム（ｄｉｔｉａｚｅｍ）およびベラパミルなど）、ＩＡｃｈ阻害剤などのＫ＋チャネル開口剤、ならびにＩＫｕｒ阻害剤（例えば、ＷＯ０１／４０２３１で開示されているものなどの化合物）が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物は、降圧剤と組み合わせて使用することができ、そのような降圧活性は、標準のアッセイ（例えば、血圧測定）に従って当業者により容易に判定される。適切な降圧剤の例として、アルファ−アドレナリン作動性遮断剤；ベータ−アドレナリン作動性遮断剤；カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、およびアムロジピン）；血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、利尿剤（例えば、クロロサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、フルメサイアザイド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロライド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号に開示の化合物）；ＥＴ／ＡＩＩ二重アンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプシダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、ゲモパトリラトおよびナイトレート）が挙げられる。例示的な抗狭心症剤は、イバブラジンである。
【０１３５】
適切なカルシウムチャネル遮断剤（Ｌ型またはＴ型）の例として、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピンおよびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ）が挙げられる。適切な強心配糖体の例として、ジギタリスおよびウアベインが挙げられる。
【０１３６】
一実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種の利尿剤と共投与することができる。適切な利尿剤の例として、（ａ）ループ利尿剤、例えば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ベメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）など；（ｂ）チアジド型利尿剤、例えば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）など；（ｃ）フタルイミジン型利尿剤、例えば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）など；（ｄ）キナゾリン型利尿剤、例えば、キネサゾンなど；ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿剤、例えば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）などが挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ループ利尿剤と共投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿剤は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物は、フロセミドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物は、トルセミドと共投与することができ、これは場合により、制御型または調節型放出形態のトルセミドであり得る。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、チアジド型利尿剤と共投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド型利尿剤は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物は、クロロチアジドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物は、ヒドロクロロチアジドと共投与することができる。別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物は、フタルイミジン型利尿剤と共投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン型利尿剤は、クロルタリドンである。
【０１３８】
適切な組合せミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例として、スピロノラクトンおよびエプレレノンが挙げられる。適切な組合せホスホジエステラーゼ阻害剤の例として、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（シロスタゾールなど）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（シルデナフィルなど）が挙げられる。
【０１３９】
本発明の化合物は、コレステロール調節剤（コレステロール低下剤を含む）、例えば、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合せ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、またはミポメルセンなどと組み合わせて使用することができる。
【０１４０】
適切なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法の例として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（別称、イタバスタチンまたはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、およびＺＤ−４５２２（別称、ロスバスタチンまたはアタバスタチンまたはビサスタチン））；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；胆汁酸捕捉剤（クエストランなど）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；ならびにコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤が挙げられる。
【０１４１】
抗炎症剤として、ｓＰＬＡ２およびｌｐＰＬＡ２阻害剤（ダラプラディブなど）、５ＬＯ阻害剤（アトレルエトンなど）、ならびにＩＬ−１およびＩＬ−１ｒアンタゴニスト（カナキヌマブなど）も挙げられる。
【０１４２】
他のアテローム性動脈硬化の薬剤として、例えばボコシズマブなど、ＰＣＳＫ９の作用を調節する薬剤が挙げられる。
【０１４３】
２型糖尿病の心血管系の合併症は、炎症と関連しており、したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、特に２型抗糖尿病剤と組み合わせて使用することができる。適切な抗糖尿病剤の例として、例えば、インスリン、メトホミン（ｍｅｔｆｏｍｉｎ）、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、類似体、および模倣剤、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害剤が挙げられる。適切な抗糖尿病剤として、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のものなど、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、例えば、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８など、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンジド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシド加水分解酵素阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エンジリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えば、アゴニスト（例えば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４など、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロダスケミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、リスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼ（ｐｅｐｔｉｄａｓｅ）ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４にあるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕ��）、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫａ）、例えば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ−００１など、インスリン、インスリン模倣剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含めて、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、９、５５１〜５５９（２０１０  ７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４にあるものなど、グルカゴン受容体モジュレーター、例えば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のものなど、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト、例えば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）など、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、例えば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２００９、１０（４）、３５９〜３６４に記載のものなど、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、例えば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のもの、およびＩＮＴ７７７など、ＧＰＲ４０アゴニスト、例えば、限定するものではないがＴＡＫ−８７５を含めて、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のものなど、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化剤、ならびにＳＧＬＴ１阻害剤、例えば、ＧＳＫ１６１４２３５などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらなる代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８ページ３５行〜３０ページ１９行に見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤として、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター���フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドース還元酵素の阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸合成酵素の阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタイン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲαのモジュレーターを挙げることができる。さらに、適切な抗糖尿病剤には、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１に列挙されている機序が含まれる。
【０１４４】
当業者なら、本発明の化合物を、ＰＣＩ、ステント留置、薬物溶出性ステント、幹細胞療法、および移植されたペースメーカー、除細動器、心臓再同期療法などの医療用デバイスを含めた、他の心血管または脳血管の治療と併せて使用してもよいことを認識するであろう。
【０１４５】
本発明の化合物は、哺乳動物において神経炎症および神経変性用薬剤と組み合わせて使用することができる。追加の神経炎症および神経変性用薬剤の例として、抗うつ剤、抗精神病剤、抗疼痛剤、抗アルツハイマー病剤、および抗不安剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる特定のクラスの抗うつ剤の例として、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ならびに非定型抗うつ剤が挙げられる。適切なノルエピネフリン再取込み阻害剤として、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が挙げられる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例として、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが挙げられる。適切なＳＳＲＩの例として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが挙げられる。モノアミン酸化酵素阻害剤の例として、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミンが挙げられる。適切なモノアミン酸化酵素の可逆阻害剤の例として、モクロベミドが挙げられる。本発明に役立つ適切なＳＮＲＩの例として、ベンラファキシンが挙げられる。適切な非定型抗うつ剤の例として、ブプロピオン、リチウム、トラゾドン、およびビロキサジンが挙げられる。抗アルツハイマー病剤の例として、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ならびにドネペジルおよびガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗不安剤の適切なクラスの例として、ベンゾジアゼピン、セロトニン１Ａ受容体（５−ＨＴ１Ａ）アゴニスト、およびＣＲＦアンタゴニストが挙げられる。適切なベンゾジアゼピンとして、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとして、ブスピロンおよびイプサピロンが挙げられる。適切なＣＲＦアンタゴニストとして、ベルセルフォントが挙げられる。適切な非定型抗精神病剤として、パリペリドン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが挙げられる。適切なニコチンアセチルコリンアゴニストとして、ＣＰ−６０１９２７およびバレニクリンが挙げられる。抗疼痛剤として、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが挙げられる。
【０１４６】
本発明はさらに、前述の治療方法を行う際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数種を含む第１の剤形と、その剤形用の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含有している。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明のキットは、本発明の１種または複数種の化合物を含む。
【０１４８】
本発明はさらに、本発明の化合物の塩および／または互変異性体を含めた、本発明の化合物の合成に有用な中間化合物を含む。
【０１４９】
一般合成スキーム
式Ｉａの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および変換によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当技術分野で公知の常法［例えば、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に開示の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、以下に記載の方法が挙げられるが、これらだけに限らない。
【０１５０】
以下の合成順序のいずれにおいても、関与する任意の分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、（１９８１）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、（１９９１）；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、（１９９９）に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらは参照により本明細書に組み込まれている。
【０１５１】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書で以下に論述する反応スキームに従って調製することができる。別段の指示がない限り、スキーム中の置換基は、上記で定義した通りである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に公知の標準的な手順によって実施される。
【０１５２】
当業者なら、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解するであろう。さらに、当業者なら、多くの場合に、これらの化合物が、限定するものではないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して合成スキームの様々な段階で分離して、単一のエナンチオマーを得ることができる混合物およびジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーであることを認識するであろう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課すものではない。
【０１５３】
本発明の化合物を調製するための方法は、２０１５年４月３日出願の米国特許出願第１４／６７８，１１４号（ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５２２５１）に記載されているものと同様であり、その全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれている。加えて、本発明の化合物を調製するための方法を、以下のスキームにおいて以下に記載する。
【０１５４】
【化１０】
2018527337.tif 000012
【０１５５】
スキーム１は、式Ｉａの化合物を調製するための方法を説明している。Ｌｖが置き換え可能な脱離基（例えば、クロロまたはフルオロなど）である式Ａの化合物を、式Ｂの化合物（例えば、市販品として）で処理して、式Ｉａの生成物を得る。この反応は、典型的には、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、またはカリウムヘキサメチルジシラジドなどの適切な塩基の存在下で、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒または溶媒混合物中で行われる。式Ａの化合物は、後続のスキームに記載するように調製してもよい。式Ｒ２−ＯＨの化合物は、販売業者から得ても、または化学文献に報告されている方法で調製してもよい。
【０１５６】
所望により、式Ｉａの化合物にさらなる変換を実施してよい。例えば、式Ｉａ（式中、Ｒ６＝ＣＮ）の化合物にニトリル加水分解反応を施して、式Ｉａ（式中、Ｒ６＝ＣＯＮＨ２）の化合物を得ることができる。この反応は、当業者に公知の様々な方法、例えば、過酸化水素などの酸化剤の存在下で酸もしくは塩基を場合により使用することによって、または化学もしくは酵素触媒を使用することによって行うことができる。他の場合、式Ｉａの化合物を、酸などの試薬でさらに処理して、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を開裂させる、かつ／または他の試薬でさらに処理して、カルボキシル、アミノ、もしくはヒドロキシル基などの官能基を誘導することができる。
【０１５７】
【化１１】
2018527337.tif 000013
【０１５８】
スキーム２は、式Ｉａの化合物を調製するための別の方法を説明しており、特に、式Ａの化合物のＸ、Ｘ’およびＹがすべて炭素である場合に適している。この方法により、当業者に公知の方法を使用して、式Ａの化合物を、式Ｂの化合物（Ｒ１２Ｏ−基がヒドロキシルまたはスルホネートエステル、例えば、ｐ−トルエンスルホネートもしくはメタンスルホネートなど；例えば、（または市販品として）を用いてアルキル化して、式Ｉａの生成物を得ることが可能となる。例えば、この反応は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシラートエステルの存在下で式Ａの化合物を式Ｂの化合物（Ｒ１２＝Ｈ）で処理（「Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応」）することにより行うことができる。別法として、式Ａの化合物のアルキル化は、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で式Ｂの化合物（Ｒ１２Ｏ＝ＴｓＯまたは他のスルホネートエステル）を使用して行うことができる。
【０１５９】
所望により、式Ｉａの化合物にさらなる変換を実施してよい。例えば、式Ｉａ（式中、Ｒ６＝ＣＮ）の化合物にニトリル加水分解反応を施して、式Ｉａ（式中、Ｒ６＝ＣＯＮＨ２）の化合物を得ることができる。この反応は、当業者に公知の様々な方法、例えば、過酸化水素などの酸化剤の存在下で酸もしくは塩基を場合により使用することによって、または化学もしくは酵素触媒を使用することによって行うことができる。他の場合、式Ｉａの化合物を、酸などの試薬でさらに処理して、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を開裂させる、かつ／または他の試薬でさらに処理して、カルボキシル、アミノ、もしくはヒドロキシル基などの官能基を誘導することができる。
【０１６０】
【化１２】
2018527337.tif 000014
【０１６１】
所望により、生成物３ｉは、一般的な保護基（例えば、Ｒ３＝ＢＯＣまたはベンジルである）の脱保護によるアミンへの転化により、およびさらなる官能化により、さらに修飾することができる。例えば、ジオキサンなどの適切な溶媒中でのトリフルオロ酢酸または乾燥ＨＣｌなどの乾燥酸の作用による、ｔ−ブチルオキシカルボニル基などのアミンパートナー上の保護基の除去により、アミンを露わにすることができる。得られたアミンは、最終生成物となり得るか、または入手可能なカルボン酸（Ｒ４ＣＯ２Ｈ）、および酸とアミンパートナーとを結合させるＢＯＰまたはＨＡＴＵなどの適切なカップリング剤を使用して、アミドへのさらに修飾された転化物となり得る。場合によっては、アミドパートナーＲ４ＣＯ２Ｈは、それ自体、ｔ−ブチルオキシカルボニル基などの保護基を有し得、これを上で言及したような乾燥酸による脱保護に供して、本発明の最終生成物を生成し得る。ジクロロメタンまたはＴＨＦ中でのアミンとスルホニルクロリドおよび適切な塩基、例えばピリジンまたは第三級アミンとの反応によるスルホニル基など、追加の官能化を導入してもよい。
【０１６２】
【化１３】
2018527337.tif 000015
【０１６３】
スキーム４は、本発明のキノリン化合物を調製するための手法を説明している。塩基および適切なアルキル化剤、アルコールのハロゲン化物もしくはスルホニルエステルによるアルキル化を介した、またはＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンおよびアルコールとの反応（「Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応」）による、２−アルキルカルボキシ−４−ニトロフェノール４ｉなどのフェノール化合物のアルキル化を用いて、エーテル化合物４ｉｉを調製することができる。当業者に公知の方法によるニトロ還元によって、化合物４ｉｉｉを得、続いてエタノールなどのアルコール性溶媒中で加温したメルドラム酸およびトリアルコキシオルトエステルの反応によって、Ｒ６置換基または水素原子を有し得る化合物４ｉｖなどのメルドラム酸のエナミドを生成する。典型的には２８０℃のダウサムなどの不活性溶媒中で高温を施す場合、４ｉｖなどの化合物から４ｖなどのキノロン中間体化合物への環化が起こり得る。この化合物をけん化して、酸キノロン４ｖｉを得、次いで還流温度などの高温にてオキシ塩化リンなどの適切な塩素化剤で処理して、二塩化物を生成することができる。この物質を、メタノールなどの溶媒中、アンモニア源およびカップリング試薬で処理して、示されるアミドキノリンクロリド化合物４ｖｉｉを得ることができる。この化合物は、スキーム１に、および実験セクションの方法に記載したように、さらに加工することができる。
【０１６４】
【化１４】
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【０１６５】
本発明のある種の化合物は、ハロゲン化によって、および所望によりその後の官能化によってアクセスすることができる。例えば、５ｉなどの化合物をＮＣＳまたはＮＢＳなどの試薬で処理して、Ｘが塩素または臭素などのハロゲンである対応するハロゲン化化合物５ｉｉを生成することができる。このような化合物は、他の箇所および実験セクションに記載したようにさらに官能化することができる。パラジウムなどの金属による触媒作用により、ハロゲン化物は、脱気ＭｅＣＮなどの溶媒、またはこのような変換に一般的であり得、高温７０〜１２５℃に加熱し得るようなＤＭＦもしくは水などの他の溶媒中、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３などの塩基およびＺｎ（ＣＮ）２またはアルキルトリフルオロボレートカリウム塩を用いて、ニトリルおよびアルキルまたはアリール基などの他の官能基Ｘに転化することができる。Ｘ基からニトリルまたは他の基への転化は、Ｒ基がアミドである場合にも行うことができる。
【０１６６】
【化１５】
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【０１６７】
スキーム６は、本発明の化合物６ｖを調製するためのさらなる方法を説明している。６ｉなどの化合物から開始して、スキーム１に記載した通りの適切な極性溶媒中でのアルコールおよび塩基とのＳＮＡｒ反応により、エーテル化合物６ｉｉがもたらされ得る。低温でＴＨＦなどの溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いる指向性メタル化、続いて乾燥二酸化炭素源による処理によって、カルボン酸６ｉｉｉが得られる。この化合物を、ＢＯＰおよび水酸化アンモニウムによる処理を含む当業者に公知のいくつかの手段により、その対応するアミドに転化して、化合物６ｉｖを得ることができる。ＤＭＦ中での６ｉｖとアルコールＲ１ＯＨおよびＫＯ−ｔ−Ｂｕなどの塩基とのＳＮＡｒ反応により、６ｖなどの化合物がもたらされ、これは他の箇所に記載したようにさらに加工することができる。Ｒ１が除去可能な基、例えば、ベンジル基である場合、６ｖのＲ１＝Ｈ  フェノールへの転化は、標準的な反応方法によって、例えば、水素ガスおよびパラジウム炭素などの適切な触媒を用いる水素化によって実施することができる。このフェノールのさらなる加工は、本明細書で他の箇所に記載したように実施することができる。
【実施例】
【０１６８】
実験手順および実施例
本発明の様々な化合物の合成を以下で説明する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において説明する方法を単独でまたは当技術分野で通常公知の技術と組み合わせて使用して、調製することができる。
【０１６９】
上述の本発明の中間化合物が、示した特定のエナンチオマーに限定されず、すべての立体異性体およびその混合物も含むことが理解されるであろう。式Ｉａの化合物が、式Ｉａの化合物の中間体を含み得ることも理解されるであろう。
【０１７０】
実験手順
実験は、通常、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒（通常、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めた市販の溶媒および試薬をさらに精製することなく通常使用した。生成物は、真空下で通常乾燥させた後、さらなる反応を行うか、または生物学的試験にかけた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学電離（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）装置により報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残存ピークを参照し、百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１７１】
他の実施例または方法における合成参照手順に関して、反応条件（反応の長さおよび温度）は変わり得る。通常、反応の後に薄層クロマトグラフィーおよび／または液体クロマトグラフィー−質量分析が続き、適宜、ワークアップにかけた。精製は実験間で変わり得、通常、収着媒、溶媒、および溶離液／勾配に使用される溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を提供するように選択されたことを当業者なら認識するであろう。また、ＨＰＬＣ精製が、順相固定相、逆相固定相、キラル固定相、および超臨界溶離液の使用を含めた様々なやり方で達成され得ることを当業者なら認識するであろう。当業者なら、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ精製の条件の適当な選択を見出すであろう。
【０１７２】
以下の調製は、後に続く方法および実施例で使用するいくつかの中間体の調製について記載している。以下の調製、方法、および実施例は、本発明の特定の実施形態およびその調製を説明するためのものであり、どのような形ででも特許請求の範囲を含めて本明細書を限定するものではない。別段の注記がない限り、反応物はすべて商業的に得た。
【０１７３】
本記載で以下に述べる非限定的な実施例および調製において、かつ上記のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順が参照され得る：
ＡｃＯＨは、酢酸であり、
ａｑは、水性であり、
ＢＯＣ、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
ＢＯＰは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ｂｒは、広幅であり、
℃は、摂氏度であり、
ＣＤＣｌ３は、ジューテロクロロホルムであり、
δは、化学シフトであり、
ｄは、二重線であり、
ＤＣＭは、ジクロロメタン；塩化メチレンであり、
ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＥｔＯＨは、エタノールであり、
ｇは、グラムであり、
ｈは、時間であり、
Ｈ２Ｏ２は、過酸化水素であり、
Ｈ２ＳＯ４は、硫酸であり、
ＨＡＴＵは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＣｌは、塩酸であり、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムであり、
Ｌは、リットルであり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒｔ＝保持時間）であり、
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、
ｍは、多重線であり、
Ｍは、モル濃度であり、
Ｍｅは、メチルであり、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、
ＭｅＯＨは、メタノールであり、
ＭＴＢＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、
ｍｇは、ミリグラムであり、
ＭＨｚは、メガヘルツであり、
ｍｉｎは、ｍｉｎであり、
ｍＬは、ミリリットルであり、
ｍｍｏｌは、ミリモルであり、
ｍｏｌは、モルであり、
ＭＳ  ｍ／ｚは、質量スペクトルピークであり、
ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり、
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり、
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり、
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり、
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり、
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３は、チオ硫酸ナトリウムであり、
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり、
ＮＣＳは、Ｎ−クロロスクシンイミドであり、
ＮＨ３またはＮＨ４ＯＨは、アンモニアまたは水酸化アンモニウムであり、
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン、
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンであり、
ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、
ｐＨは、水素イオン指数であり、
ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リンであり、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドであり、
ｐｐｍは、百万分率であり、
ｑは、四重線であり、
Ｒｔは、保持時間であり、
ｓは、一重線であり、
ｔは、三重線であり、
ｔＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、
ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
μＬは、マイクロリットルであり、
μｍｏｌは、マイクロモルであり、
Ｘ−Ｐｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
【０１７４】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの名称についての従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅を使用して、テトラメチルシランから低磁場側に（１Ｈ−ＮＭＲについて）ｐｐｍで示されている。一般的な溶媒については、以下の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３、ジューテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジューテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ３ＯＤ、ジューテロメタノール。
【０１７５】
質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。関連する場合で、かつ別段の指示がない限り、提供されているｍ／ｚデータは同位元素１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒおよび１２７Ｉに関するものである。
【０１７６】
【化１６】
2018527337.tif 000018
ステップ１：適切なアミノアルコール（１５０μｍｏｌ）に、１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（調製３５、１０００μＬのＤＭＦ中０．１５Ｍ溶液、１５０μｍｏｌ）、続いてｔ−ＢｕＯＫ（３３．６ｍｇ、３００μｍｏｌ）を添加した。反応容器に蓋をし、１００℃で１６時間振とうした。反応混合物を真空中で濃縮し、水（１ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
ステップ２：ＤＭＳＯ（１１００μＬ）中のステップ１からの残留物の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、４５０μｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ２（水中４０％、４００μＬ）を添加した。反応容器に蓋をし、６０℃で２０分間振とうした。反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１．５ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、水（１．５ｍＬ）、ブライン（１．５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
ステップ３：ＤＣＭ（２０００μＬ）中のステップ２からの残留物の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４００μＬ）を添加した。反応容器に蓋をし、３０℃で１．５時間振とうした。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
ステップ４：ステップ３からの残留物に、ＴＥＡ（４２μＬ、３００μｍｏｌ）、シアノ酢酸（５００μＬのＤＭＳＯ中０．２５Ｍ溶液、１２５μｍｏｌ）およびＢＯＰ（５００μＬのＤＭＳＯ中０．３Ｍ溶液、１５０μｍｏｌ）を添加した。追加のＴＥＡ（４２μＬ、３００μｍｏｌ）を添加し、反応混合物に蓋をし、３０℃で１６時間振とうした。反応混合物をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、以下に記載した通りの分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
精製方法Ａ：Ａｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；０．２２５％ギ酸含有の水中２３〜６３％ＭｅＣＮ。勾配時間＝１０分；流速＝３０ｍＬ／分。
精製方法Ｂ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、５μｍ；０．２２５％ギ酸含有の水中２４〜５４％ＭｅＣＮ。勾配時間＝１０分；流速＝３０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法１：ＸＢＲＩＤＧＥ  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０１８７５％ＴＦＡ；勾配は、０．６０分の時点で１％Ｂ〜５％Ｂ、さらに４．００分の時点で１００％Ｂにし、最後に４．３０〜４．７０分の時点で１％Ｂに戻す；流速０．８ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法２：ＸＢＲＩＤＧＥ  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ；勾配は、３．４０分の時点で５％Ｂ〜１００％Ｂにし、４．２０分まで１００％Ｂに保持し、最後に４．２１〜４．７０分の時点で５％Ｂに戻す；流速０．８ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法３：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：９５％水／５％ＭｅＣＮ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５％ＭｅＣＮ／５％水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；２．５分間で０％Ｂの勾配；流速０．８ｍＬ／分。
【０１７７】
実施例１〜３は、１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（調製３５）および以下に記載した通りの適切なアミノアルコールを使用して、ライブラリープロトコール１、ステップ１〜４について記載した方法に従って調製した。実施例は、ギ酸塩として単離した。
【０１７８】
【表１】
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【０１７９】
【化１７】
2018527337.tif 000020
ステップ１：（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド（実施例５８、２００μＬのＤＭＦ中０．６２５Ｍ溶液、１２５μｍｏｌ）に、所望のカルボン酸（２００μＬのＤＭＦ中０．５Ｍ溶液、１００μｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３０μＬ、２１６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２００μＬのＤＭＦ中０．５Ｍ溶液、１００μｍｏｌ）を添加した。反応容器に蓋をし、３０℃で１６時間振とうした。反応混合物を真空中で濃縮し、以下に記載した通りの分取ＨＰＬＣを使用して精製した。残留物をＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（ｖ：ｖ  １：１０、２ｍＬ）で処理し、蓋をし、３０℃で３０分間振とうした。反応物を真空中で濃縮して、以下に記載した通りの所望の化合物を得た。
精製方法Ａ：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  Ｃ１８  ＯＤＳ−Ｒ  １５０×３０ｍｍ、５μｍ；有機移動相：ＭｅＣＮ；水性移動相：０．２２５％ギ酸含有の水。勾配時間＝９分；流速＝３０ｍＬ／分。
精製方法Ｂ：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  Ｃ１８  ２００×２０ｍｍ、５μｍ；有機移動相：ＭｅＣＮ；水性移動相：０．２２５％ギ酸含有の水。勾配時間＝８分；流速＝３５ｍＬ／分。
精製方法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、４μｍ；有機移動相：ＭｅＣＮ；水性移動相：０．２２５％ギ酸含有の水。勾配時間＝１２分；流速＝２５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法１：ＸＢＲＩＤＧＥ  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０１８７５％ＴＦＡ；勾配は、０．６０分の時点で１％Ｂ〜５％Ｂ、さらに４．００分の時点で１００％Ｂにし、最後に４．３０〜４．７０分の時点で１％Ｂに戻す；流速０．８ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法２：ＸＢＲＩＤＧＥ  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ；勾配は、３．４０分の時点で５％Ｂ〜１００％Ｂにし、４．２０分まで１００％Ｂに保持し、最後に４．２１〜４．７０分の時点で５％Ｂに戻す；流速０．８ｍＬ／分。
【０１８０】
実施例４〜１５は、（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド（実施例５８）および以下に記載した通りの適切なカルボン酸を使用して、ライブラリープロトコール２、ステップ１〜２について記載した方法に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製において使用される有機勾配も注記する。実施例は、ギ酸塩として単離した。
【０１８１】
【表２−１】
2018527337.tif 000021
【０１８２】
【表２−２】
2018527337.tif 000022
【０１８３】
【表２−３】
2018527337.tif 000023
【０１８４】
【化１８】
2018527337.tif 000024
ステップ１：適切なＮ−ＢＯＣ−アミノアルコール（２５０μｍｏｌ）に、ＤＭＦ中の４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミドの０．１２５Ｍ溶液（調製３８、１ｍＬ、１２５μｍｏｌ）、続いてＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫの１Ｍ溶液（２５０μＬ、２５０μｍｏｌ）を添加した。反応容器に蓋をし、３０℃で１６時間振とうした。反応物を水（１００μＬ）の添加によりクエンチし、凍結乾燥し、次のステップにおいて直接使用した。
ステップ２：ステップ１からの残留物に、ＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（１ｍＬ、ｖ：ｖ  １：８）を添加し、反応容器に蓋をし、３０℃で２時間振とうした。反応物を真空中で濃縮し、次のステップにおいて直接使用した。
ステップ３：ステップ２からの残留物に、シアノ酢酸（１０．６ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（４７．５ｍｇ、１２５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５μＬ、２５０μｍｏｌ）を添加した。反応容器に蓋をし、３０℃で１６時間振とうした。反応混合物を真空中で濃縮し、直接精製し、以下に記載した通りの分取ＨＰＬＣを使用した。
精製方法：Ａｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；０．２２５％ギ酸含有の水中２３〜６３％ＭｅＣＮ。勾配時間＝１０分；流速＝３０ｍＬ／分。
有機勾配は５〜４７％の間であった。
ＬＣＭＳ方法１：ＸＢＲＩＤＧＥ  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０１８７５％ＴＦＡ；勾配は、０．６０分の時点で１％Ｂ〜５％Ｂ、さらに４．００分の時点で１００％Ｂにし、最後に４．３０〜４．７０分の時点で１％Ｂに戻す；流速０．８ｍＬ／分。
【０１８５】
実施例１６〜１８は、４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミド（調製３８）および適切なアルコールを使用して、ライブラリープロトコール３について記載した方法に従って調製した。実施例は、ギ酸塩として単離した。
【０１８６】
【表３】
2018527337.tif 000025
【０１８７】
【化１９】
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ステップ１：適切なＮ−ＢＯＣ−アミノアルコール（１６２．５μｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ中の１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリルの０．１２５Ｍ溶液（調製３５、１０００μＬ、１２５μｍｏｌ）、続いてＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫの１Ｍ溶液（１６２．５μＬ、１６２．５μｍｏｌ）を添加した。反応容器に蓋をし、５５℃で１時間振とうした。反応物を冷却し、反応混合物を次のステップにおいて直接使用した。
ステップ２：ステップ１からの反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、５００μｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ２（水中３０％、２００μＬ）を添加した。反応容器に蓋をし、６０℃で１５分間振とうした。反応物を０℃にて飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を次のステップにおいて直接使用した。
ステップ３：ＭｅＯＨ（５００μＬ）中のステップ２からの残留物の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応容器に蓋をし、３０℃で２時間振とうした。反応混合物を真空中で濃縮し、以下に記載した通りの分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
精製方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍ；有機移動相：ＭｅＣＮ；水性移動相：水酸化アンモニウム、ｐＨ＝１０；勾配時間＝８または９分；流速＝３０ｍＬ／分。有機勾配は１５〜５３％の間であった。
ＬＣＭＳ方法１：ＸＢＲＩＤＧＥ  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０１８７５％ＴＦＡ；勾配は、０．６０分の時点で１％Ｂ〜５％Ｂ、さらに４．００分の時点で１００％Ｂにし、最後に４．３０〜４．７０分の時点で１％Ｂに戻す；流速０．８ｍＬ／分。
【０１８８】
実施例１９〜２１は、１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（調製３５）および適切なアルコールを使用して、ライブラリープロトコール４について記載した方法に従って調製した。
【０１８９】
【表４】
2018527337.tif 000027
【０１９０】
【化２０】
2018527337.tif 000028
ステップ１：所望のアルコール（５００μｍｏｌ）に、ＴＨＦ（４００μＬ）、続いてＴＨＦ中のｔＢｕＯＫの１Ｍ溶液（４５０μＬ、４５０μｍｏｌ）を添加し、反応容器に蓋をし、３０℃で１５分間振とうした。反応混合物に、ＴＨＦ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（７−カルバモイル−６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの０．４Ｍ溶液（調製１５、２５０μＬ、１００μｍｏｌ）を添加し、反応容器に蓋をし、６０℃で１６時間振とうした。反応混合物を真空中で濃縮し、以下に記載した通りの分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
ステップ２：ステップ１からの残留物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１５０μＬ）で処理した。反応物に蓋をし、３０℃で３０分間振とうした。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。
精製方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍ；有機移動相：ＭｅＣＮ；水性移動相：水酸化アンモニウム、ｐＨ＝１０；勾配時間＝１０分；流速＝３０ｍＬ／分。有機勾配は４２〜７２％の間であった。
精製方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍ；有機移動相：ＭｅＣＮ；水性移動相：０．１％ＨＣｌ；勾配時間＝１２分；流速＝３０ｍＬ／分。有機勾配は３６〜６６％の間であった。
ＬＣＭＳ方法：ＸＢＲＩＤＧＥ  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ；勾配は、３．４０分の時点で５％Ｂ〜１００％Ｂにし、４．２０分まで１００％Ｂに保持し、最後に４．２１〜４．７０分の時点で５％Ｂに戻す；流速０．８ｍＬ／分。
【０１９１】
実施例２２および２３は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（７−カルバモイル−６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１５）および適切なアルコールを使用して、ライブラリープロトコール５について記載した方法に従って調製した。
【０１９２】
【表５】
2018527337.tif 000029
【０１９３】
【化２１】
2018527337.tif 000030
ステップ１：適切なＮ−ＢＯＣ−アミノアルコール（３００μｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、続いてＴＨＦ中のｔＢｕＯＫの２Ｍ溶液（１００μＬ、２００μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ中の４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミドの０．２Ｍ溶液（調製３８、５００μＬ、１００μｍｏｌ）を添加し、反応容器に蓋をし、３０℃で１６時間振とうした。反応物を真空中で濃縮し、以下に記載した通りの分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
ステップ２：ステップ１からの残留物に、ＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（２ｍＬ、ｖ：ｖ  １：１０）を添加し、反応容器に蓋をし、３０℃で１時間振とうした。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。
精製方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍ；有機移動相：ＭｅＣＮ；水性移動相：水酸化アンモニウム、ｐＨ＝１０；勾配時間＝１０分；流速＝３０ｍＬ／分。有機勾配は３８〜７２％の間であった。
精製方法Ｂ：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  Ｃ１８  ２００×２０ｍｍ、５μｍ；有機移動相：ＭｅＣＮ；水性移動相：０．２２５％ギ酸含有の水。勾配時間＝８分；流速＝３５ｍＬ／分。有機勾配は１８〜４８％の間であった。
ＬＣＭＳ方法：ＸＢＲＩＤＧＥ  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ；勾配は、３．４０分の時点で５％Ｂ〜１００％Ｂにし、４．２０分まで１００％Ｂに保持し、最後に４．２１〜４．７０分の時点で５％Ｂに戻す；流速０．８ｍＬ／分。
【０１９４】
実施例２４〜２６は、４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミド（調製３８）および適切なアルコールを使用して、ライブラリープロトコール６について記載した方法に従って調製した。
【０１９５】
【表６】
2018527337.tif 000031
【０１９６】
（実施例２７）
４−［（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０１９７】
【化２２】
2018527337.tif 000032
ＤＭＳＯ（５００μＬ）中の３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１００μｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のｔＢｕＯＫの１Ｍ溶液（１００μＬ）を添加し、反応混合物を３０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ中の４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミドの０．１Ｍ溶液（調製３８、５００μＬ、５０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で１６時間振とうした。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０μＬ、１００μｍｏｌ）の添加によりクエンチし、濾過し、以下に記載した通りの分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
精製方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍ；有機移動相：ＭｅＣＮ；水性移動相：水酸化アンモニウム、ｐＨ＝１０；勾配時間＝１０分；流速＝３０ｍＬ／分。有機勾配は１８〜４８％の間であった。
ＬＣＭＳ方法：ＸＢＲＩＤＧＥ  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ；勾配は、３．４０分の時点で５％Ｂ〜１００％Ｂにし、４．２０分まで１００％Ｂに保持し、最後に４．２１〜４．７０分の時点で５％Ｂに戻す；流速０．８ｍＬ／分。Rt = 1.97分 MS m/z 330 [M+H]+
【０１９８】
（実施例２８）
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０１９９】
【化２３】
2018527337.tif 000033
ＤＣＭ中の（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド（実施例５８、５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に、２−シアノ酢酸（１４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（７３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５７ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭおよびジエチルエーテルとすり混ぜて、黄色固体を得、これを、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。残留物をＤＣＭおよびジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を白色固体（２７１ｍｇ、５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62-8.60 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H),
7.70-7.50 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 2H),
4.30-3.60 (m, 5H), 3.40-3.10 (m, 3H), 2.10-1.70 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 6H).
ＬＣＭＳ方法３：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：９５％水／５％ＭｅＣＮ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５％ＭｅＣＮ／５％水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；２．５分間で０％Ｂの勾配；流速０．８ｍＬ／分。MS m/z 397 [M+H]+
【０２００】
実施例２９〜３５は、以下に記載した通りの適切なピペリジンおよび別段の記載がない限り、２−シアノ酢酸を使用して、実施例２８について記載した方法に従って調製した。精製が元の方法と異なる場合、表中にそのように注記する。
【０２０１】
【表７−１】
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【０２０２】
【表７−２】
2018527337.tif 000035
【０２０３】
【表７−３】
2018527337.tif 000036
【０２０４】
（実施例３６）
１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２０５】
【化２４】
2018527337.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−カルバモイル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製３、１６４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈して、固体の沈殿を可能にした。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルとすり混ぜた。固体をＤＭＦに溶解し、ＴＥＡ（０．２１３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（２５６ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（３６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１３２ｍｇ、８７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.40-9.30 (br s, 1H), 9.10-9.00 (br s,
1H), 8.20 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.80-7.70 (br s, 1H),
7.45 (d, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H),
3.15-3.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 6H). MS m/z 397 [M+H]+
【０２０６】
（実施例３７）
４−クロロ−１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２０７】
【化２５】
2018527337.tif 000038
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−カルバモイル−４−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１４）を使用して、実施例３６について記載した通りに調製し、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。LCMS方法3: Rt = 1.59分。MS
m/z 431 [M+H]+
【０２０８】
（実施例３８）
４−シアノ−１−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２０９】
【化２６】
2018527337.tif 000039
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−カルバモイル−４−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２）を使用して、実施例３６について記載した通りに調製し、分取ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60-8.55 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.80
(br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.95-4.80
(m, 1H), 4.40-3.60 (m, 5H), 2.20-1.50 (m, 5H), 1.42-1.38 (m, 6H). MS m/z 422 [M+H]+
【０２１０】
（実施例３９）
４−｛［（３Ｓ）−１−（シアノアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０２１１】
【化２７】
2018527337.tif 000040
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［７−カルバモイル−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレート（調製１０、２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃとすり混ぜ、次いでＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌した。ＢＯＰ（４２７ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、続いて２−シアノ酢酸（４７ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２ステップにわたって３０ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66-8.63 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (br
s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 4.90-4.80 (m,
1H), 4.00-3.60 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.40-1.35 (m, 6H). MS m/z 383 [M+H]+
【０２１２】
（実施例４０）
４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０２１３】
【化２８】
2018527337.tif 000041
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［７−カルバモイル−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレート（調製１１）を使用して、実施例３９について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66-8.63 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (br
s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 4.90-4.80 (m,
1H), 4.00-3.60 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.40-1.35 (m, 6H). MS m/z 383 [M+H]+
【０２１４】
（実施例４１）
１−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２１５】
【化２９】
2018527337.tif 000042
ＤＭＦ（１．８２ｍＬ）中の１−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（実施例６０、６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン−２−オール（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を完了まで６０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。LCMS方法3: Rt = 2.87分;
MS m/z 388 [M+H]+
【０２１６】
（実施例４２）
４−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０２１７】
【化３０】
2018527337.tif 000043
ＤＣＭ中の（Ｒ）−６−イソプロポキシ−２−メチル−４−（ピペリジン−３−イルオキシキノリン−７−カルボキサミド（実施例６８、３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）アセチルクロリド（２３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、水酸化パラジウム炭素で処理した。水素ガスを混合物に通してバブリングし、次いで反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空中で濃縮し、０．１％ギ酸を含有する水中３５〜９０％ＭｅＯＨで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２１８】
（実施例４３）
４−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０２１９】
【化３１】
2018527337.tif 000044
表題化合物は、４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミド（調製３８）および１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オンを使用して、実施例５８、ステップ１について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65-8.60 (m, 1H), 8.40-8.30 (m, 1H), 7.60
(br s, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 5.00-4.70 (m, 2H), 4.20-3.90
(m, 2H), 3.70-3.00 (m, 4H), 2.00-1.30 (m, 11H). MS m/z
372 [M+H]+
【０２２０】
（実施例４４）
１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２２１】
【化３２】
2018527337.tif 000045
表題化合物は、１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド（調製３７）および１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オンを使用して、実施例５８、ステップ１について記載した方法に従って調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。LCMS方法3: Rt = 3.47分
MS m/z 372 [M+H]+
【０２２２】
（実施例４５）
４−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０２２３】
【化３３】
2018527337.tif 000046
表題化合物は、４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミド（調製３８）および１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−オールを使用して、実施例５８、ステップ１について記載した方法に従って調製した。生成物を、ＴＥＡで修飾した水中５〜９５％ＭｅＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65-8.63 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75-7.65
(br m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.85-4.78 (m,
1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.90 (s, 3H),
2.00-1.85 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 6H). MS m/z 408 [M+H]+
【０２２４】
（実施例４６）
４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シアノプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【０２２５】
【化３４】
2018527337.tif 000047
ステップ１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（実施例５８、２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を３０分間撹拌した後、ＢＯＰ（３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シアノプロパン酸（８７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣを使用して精製した。
ステップ２：ステップ１からの残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃にてＴＦＡ（０．６ｍＬ）で滴下処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物（２ステップにわたって３０ｍｇ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65-8.60 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H),
7.80-7.70 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 5.00-4.75 (m, 2H),
4.10-3.50 (m, 4H), 3.00-2.50 (m, 3H), 2.10-1.50 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 6H). MS
m/z 426 [M+H]+
【０２２６】
実施例４７および４８は、以下に記載した通りの適切なピペリジンおよびカルボン酸を使用して、実施例４６について記載した方法に従って調製した。精製または方法が元の方法と異なる場合、表中にそのように注記する。
【０２２７】
【表８】
2018527337.tif 000048
【０２２８】
（実施例４９）
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２２９】
【化３５】
2018527337.tif 000049
ステップ１：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（調製３７、２４７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（特許ＵＳ２０１１  ００９２６９８においてジアステレオマーについて記載されている通りに調製することができる、２５８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（１４５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を完了まで６０℃に加熱した。ステップ２：反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．３５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、水に注ぎ入れた。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、最少量のジオキサンに溶解した。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間静置した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた固体をＭｅＣＮ、続いてジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させた。ステップ３：固体を、ＤＣＭ中の２−シアノ酢酸（４６ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２４２ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３２％）を得た。
【０２３０】
実施例５０〜５２は、以下に記載した通りの適切なイソキノリン、ヒドロキシピペリジンおよびカルボン酸を使用して、実施例４９について記載した方法に従って調製した。精製または方法が元の方法と異なる場合、表中にそのように注記する。
【０２３１】
【表９−１】
2018527337.tif 000050
【０２３２】
【表９−２】
2018527337.tif 000051
【０２３３】
（実施例５３）
１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド塩酸塩
【０２３４】
【化３６】
2018527337.tif 000052
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−カルバモイル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製３、１４７ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．７１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を塩酸塩（１２７ｍｇ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H),
7.90-7.80 (m, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.50-3.35 (m,
3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.40-1.30 (m,
6H). MS m/z 330 [M+H]+
【０２３５】
実施例５４〜５７は、以下に記載した通りの適切なＢＯＣ保護ピペリジンを使用して、実施例５８について記載した方法に従って調製した。実施例は塩酸塩として単離した、または精製もしくは方法が元の方法と異なる場合に表中にそのように注記する。
【０２３６】
【表１０−１】
2018527337.tif 000053
【０２３７】
【表１０−２】
2018527337.tif 000054
【０２３８】
（実施例５８）
（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド塩酸塩
【０２３９】
【化３７】
2018527337.tif 000055
ステップ１：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミド（調製３８、４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−Ｎ−ＢＯＣ−２−ヒドロキシピペリジン（３８４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、続いてｔＢｕＯＫ（２１０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に３時間加熱した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）中に抽出した。有機層を収集し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルおよびヘキサンとすり混ぜて、白色固体を得た。
ステップ２：ステップ１からの中間体残留物をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間静置した後、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜて、塩酸塩としての表題化合物を黄色固体（４９０ｍｇ、８９％）として得た。
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩は、以下のように調製することができる：ステップ１からの中間体残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にてＴＦＡ（１０ｍＬ）で滴下処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜて、トリフルオロ酢酸塩としての表題化合物を固体（収率９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10-8.70 (s, 3H), 8.30 (d, 1H), 7.90 (s,
1H), 7.80 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.60-3.10 (m, 4H),
2.20-1.80 (m, 4H), 1.40 (m, 6H).
【０２４０】
実施例５９〜６３は、以下に記載した通りの適切なヘテロアリールクロリドを使用して、実施例５８について記載した方法に従って調製した。実施例は塩酸塩もしくはＴＦＡ塩として単離した、または精製もしくは方法が元の方法と異なる場合に表中にそのように注記する。
【０２４１】
【表１１−１】
2018527337.tif 000056
【０２４２】
【表１１−２】
2018527337.tif 000057
【０２４３】
【表１１−３】
2018527337.tif 000058
【０２４４】
（実施例６４）
１−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド塩酸塩
【０２４５】
【化３８】
2018527337.tif 000059
表題化合物は、１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（調製３５）およびｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例５３ならびに調製１７および３について記載した通りに調製した。表題化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
LCMS方法3: Rt = 2.56分; MS m/z 330 [M+H]+
【０２４６】
（実施例６５）
（Ｒ）−６−エトキシ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド塩酸塩
【０２４７】
【化３９】
2018527337.tif 000060
ステップ１：ＴＨＦ（３．８５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（７−カルバモイル−６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１５、１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（８９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（２００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃に６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機溶液を乾燥させ、真空中で濃縮した。
ステップ２：残留物をＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルおよびアセトニトリルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩（１０４ｍｇ、７０％）として得た。物質をさらに精製することなく使用した。
【０２４８】
（実施例６６）
１−｛［（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−７−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２４９】
【化４０】
2018527337.tif 000061
ＤＭＳＯ（１０．６ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オン（ＡＳＤＩ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ＃１２７６０１８−１６−６、４００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（３２０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（調製３７、５２６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃に３５分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、水（３×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物の一部（７５ｍｇ）をＤＭＳＯ（１．４３ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃に加熱し、次いでＨ２Ｏ２（３０％水溶液、０．２ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を７０℃で２５分間撹拌し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。LCMS方法3: Rt = 3.51分;
MS m/z 368 [M+H]+
【０２５０】
（実施例６７）
（Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０２５１】
【化４１】
2018527337.tif 000062
ステップ１：ＤＭＦ（５．４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（７−カルバモイル−６−ヒドロキシキノリン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（調製７、２０９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（１６１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで１００℃に６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜて、白色固体を得た。
ステップ２：ステップ１からの固体をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で２時間静置した後、真空中で濃縮した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (br s,
1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50, 7.30および7.15
(t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.80-2.55 (m, 3H),
2.15-2.05 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H). MS m/z 338 [M+H]+
【０２５２】
（実施例６８）
（Ｒ）−６−イソプロポキシ−２−メチル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【０２５３】
【化４２】
2018527337.tif 000063
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（７−カルバモイル−６−ヒドロキシ−２−メチルキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製８）を使用し、炭酸セシウムを塩基として７０℃で使用して調製３０により記載した方法に従って調製し、続いて実施例４６、ステップ２について記載した方法に従ってＴＦＡで処理した。物質をさらに精製することなく使用した。
【０２５４】
（実施例６９）
（Ｒ）−３−イソプロポキシ−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２−ナフトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２５５】
【化４３】
2018527337.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（７−イソプロポキシ−６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２５）を、調製２２、ステップ２における通りに水酸化アンモニウムで処理し、次いで得られた物質を、実施例４６、ステップ２に従ってＤＣＭ中ＴＦＡで処理した。残留物をＥｔＯＡｃとすり混ぜて、表題化合物（２ステップにわたって３９％）を得た。
【０２５６】
（実施例７０）
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２５７】
【化４４】
2018527337.tif 000065
表題化合物は、実施例４９について記載した通りのステップ１〜３に従って調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.75-7.60 (br s,
2H), 7.60 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H),
3.05-2.95 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H),
1.40-1.30 (m, 1H), 1.00 (d, 6H).
【０２５８】
（実施例７１）
４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０２５９】
【化４５】
2018527337.tif 000066
表題化合物は、４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミド（調製３８）および１−メチルピペリジン−３−オールを使用して、調製９について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (br s,
1H), 7.68 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 3.00-2.90
(m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.00 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H),
1.70-1.50 (m, 2H), 1.40 (d, 6H). MS m/z 344 [M+H]+
【０２６０】
（実施例７２）
６−［（２Ｓ）−ブタン−２−イルオキシ］−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド
【０２６１】
【化４６】
2018527337.tif 000067
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（７−カルバモイル−６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１５）および（Ｓ）−ブタン−２−オールを使用して、ライブラリープロトコール５について記載した方法に従って調製した。
【０２６２】
（実施例７３）
４−シアノ−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２６３】
【化４７】
2018527337.tif 000068
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−カルバモイル−４−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２）を使用して、実施例５８、ステップ２について記載した方法に従って調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (br s,
1H), 7.82 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H),
3.20-3.10 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H),
1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.40 (d, 6H).
【０２６４】
（実施例７４）
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０２６５】
【化４８】
2018527337.tif 000069
表題化合物は、４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミド（調製３８）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（ＵＳ２０１１  ００９２６９８）を使用して、実施例５８について記載した方法に従って調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。LCMS方法3: Rt = 2.53分;
MS m/z 344 [M+H]+
【０２６６】
（実施例７５）
１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２６７】
【化４９】
2018527337.tif 000070
表題化合物は、１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（調製３５）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、調製１７、調製３および実施例５３について記載した方法を使用して調製することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.75-7.72
(m, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.45 (d, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H),
3.45-3.40 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H),
1.40 (d, 6H). MS m/z 330 [M+H]+
【０２６８】
（実施例７６）
６−（２−メチルプロポキシ）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド
【０２６９】
【化５０】
2018527337.tif 000071
表題化合物は、１−ブロモ−２−メチルプロパンを使用して、実施例４１について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (br s,
1H), 7.72 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.08-3.98
(m, 1H), 3.50-3.10 (m, 5H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.80-1.70 (m,
1H), 1.05 (d, 6H). MS m/z 344 [M+H]+
【０２７０】
（実施例７７）
６−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］キノリン−７−カルボキサミド
【０２７１】
【化５１】
2018527337.tif 000072
表題化合物は、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピロリジン−３−オールおよび精製方法Ａを使用して、ライブラリープロトコール６について記載した通りに調製および精製した。LCMS方法3: LCMS Rt = 1.76分; MS m/z 316 [M+H]+
【０２７２】
（実施例７８）
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−７−カルボキサミド
【０２７３】
【化５２】
2018527337.tif 000073
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよび精製方法Ａを使用して、ライブラリープロトコール６について記載した通りに調製および精製した。
LCMS方法3: LCMS Rt = 2.41分; MS m/z 344 [M+H]+
【０２７４】
（実施例７９）
７−（プロパン−２−イルオキシ）−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２７５】
【化５３】
2018527337.tif 000074
表題化合物は、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用し、最終の脱保護ステップにおいてＴＦＡを使用して、ライブラリープロトコール４について記載した通りに調製および精製した。LCMS方法3: LCMS Rt = 2.14分; MS m/z 316 [M+H]+
【０２７６】
（実施例８０）
１−［（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０２７７】
【化５４】
2018527337.tif 000075
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを使用し、最終の脱保護ステップにおいてＴＦＡを使用して、ライブラリープロトコール４について記載した通りに調製および精製した。LCMS方法3: LCMS Rt = 2.21分; MS m/z 356 [M+H]+
【０２７８】
調製１
メチル２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート
【０２７９】
【化５５】
2018527337.tif 000076
濃Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）を、乾燥ＭｅＯＨ（５Ｌ）中の２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（１０００ｇ、５．４ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を２４時間加熱還流した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、固体残留物を得た。この残留物および先の沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で２回洗浄した。次いで、ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。（９００ｇ、８４％）1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 11.42 (s, 1 H), 8.80 - 8.79 (d, 1 H), 8.35 - 8.31 (dd, 1 H), 7.10 -
7.07 (d, 1 H), 4.04 (s, 3 H).
【０２８０】
調製２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−カルバモイル−４−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８１】
【化５６】
2018527337.tif 000077
ＮＭＰ（２．２４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−ブロモ−６−カルバモイル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製５、１１４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（４０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１５０℃に４５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）でさらに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１５〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（８６ｍｇ、８４％）として得た。MS m/z 455 [M+H]+
【０２８２】
調製３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−カルバモイル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８３】
【化５７】
2018527337.tif 000078
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１７、１６３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、続いて水中のＨ２Ｏ２の３０％溶液（１．１ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃に２５分間加熱した。反応物を冷却し、水および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）中に抽出し、有機層を収集し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30-8.10 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H),
7.80-7.60 (m, 2H), 7.55-7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.30-5.20 (br m, 1H),
4.80-4.70 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H),
3.0-2.90 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 15H).
【０２８４】
調製４〜６は、以下に記載した通りの適切なヘテロアリールニトリルを使用して、調製３について記載した方法に従って調製した。
【０２８５】
【表１２】
2018527337.tif 000079
【０２８６】
調製７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（７−カルバモイル−６−ヒドロキシキノリン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８７】
【化５８】
2018527337.tif 000080
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−（ベンジルオキシ）−７−カルバモイルキノリン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１２、６．１４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。水素をバルーンから溶液中に３分間バブリングした。反応物を６０℃で１．７５時間加熱した。窒素を溶液に通して３分間バブリングし、続いてＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を得、これを次のステップに直接持ち込んだ（４．２４ｇ、７７％）。
【０２８８】
調製８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（７−カルバモイル−６−ヒドロキシ−２−メチルキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８９】
【化５９】
2018527337.tif 000081
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−（ベンジルオキシ）−７−カルバモイル−２−メチルキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１３）を使用して、調製７により記載した方法に従って調製した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、次のステップに直接持ち込んだ。
【０２９０】
調製９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［７−カルバモイル−６−（プロパン−２−イルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２９１】
【化６０】
2018527337.tif 000082
ｔＢｕＯＫ（４．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシピペリジン（３．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて１０分間で添加した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミド（調製３８、５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．５ｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 2H),
7.50 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.90 (s,
1H), 3.30 (d, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.50 (s, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.80
(s, 6H). MS m/z 430 [M+H]+
【０２９２】
調製１０〜１３は、以下に記載した通りの適切なアルコールおよびヘテロアリールクロリドを使用して、調製９により記載した方法に従って調製した。
【０２９３】
【表１３−１】
2018527337.tif 000083
【０２９４】
【表１３−２】
2018527337.tif 000084
【０２９５】
調製１４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−カルバモイル−４−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２９６】
【化６１】
2018527337.tif 000085
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−クロロ−６−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１９）を使用して、調製３により記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40-8.30 (br m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85
(br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.20 (br m, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H),
4.30-4.20 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H),
2.10-1.80 (m, 3H), 1.60-1.10 (m, 15H).  MS m/z 464
[M+H]+
【０２９７】
調製１５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（７−カルバモイル−６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２９８】
【化６２】
2018527337.tif 000086
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロキノリン−７−カルボン酸（調製１６、２．６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．４１ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（３．５７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を添加した。反応物を反応完了まで室温で撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃとすり混ぜて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, 1H), 8.25-8.10 (br m, 1H),
8.05-7.95 (m, 1H), 7.80-7.55 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H),
4.20-4.05 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 1H), 3.25-2.90 (m, 2H), 2.05-1.30 (m, 4H),
0.90 (s, 9H).
【０２９９】
調製１６
（Ｒ）−４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロキノリン−７−カルボン酸
【０３００】
【化６３】
2018527337.tif 000087
窒素下、０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．３３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉの２Ｍ溶液（１３．３ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。このＬＤＡ溶液を、カニューレにより、同じく−７８℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２１、８．８０ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をこの温度で９０分間撹拌した後、ＣＯ２を混合物に通して−７８℃で５分間バブリングし、反応物を室温に加温しながら続けた。反応物を真空中で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を収集し、１０％クエン酸（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物（２．７０ｇ、２７％）を得、これを次のステップに直接持ち込んだ。
【０３０１】
調製１７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３０２】
【化６４】
2018527337.tif 000088
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（調製３５、１２３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、続いてｔＢｕＯＫ（７２ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に２時間加熱した後、冷却した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１５〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色泡状物（１６３ｍｇ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55-8.50 (br s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H),
7.60 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H),
4.30-3.90 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H),
1.60-1.50 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 16H).
【０３０３】
調製１８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−シアノ−４−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３０４】
【化６５】
2018527337.tif 000089
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−ブロモ−６−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２０、４９０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）およびメチルトリフルオロボレートカリウム塩（５３ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気したＭｅＣＮ（１．４２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中に懸濁させ、反応物をマイクロ波照射下で１２５℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１５〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６７ｍｇ、５５％）を得た。MS m/z 445 [M+H]+
【０３０５】
調製１９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−クロロ−６−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３０６】
【化６６】
2018527337.tif 000090
アセトニトリル（７．３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１７、１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（５９ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色泡状物（１３５ｍｇ、８３％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55  (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.20 (m, 1H),
4.95-4.90 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H),
3.00-2.90 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.60-1.30 (m, 15H).
【０３０７】
調製２０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−ブロモ−６−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３０８】
【化６７】
2018527337.tif 000091
表題化合物は、ＮＢＳを室温で１時間使用し、調製１９について記載した方法に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−シアノ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１７）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50-8.40 (br m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65
(s, 1H), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.25-4.19 (br m, 0.5H),
3.95-3.85 (br m, 0.5H), 3.30-3.20 (m, 3H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.60-1.25 (m,
7H), 0.75 (br s, 9H).
【０３０９】
調製２１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３１０】
【化６８】
2018527337.tif 000092
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．５８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（３．７５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、溶液を、カニューレにより、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロキノリン（５．４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に移し、反応物を６０℃で４５分間加熱した。反応物を氷水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を固体（８．８０ｇ、８５％）として得、調製１６において直接使用した。
【０３１１】
調製２２
６−（ベンジルオキシ）−４−クロロキノリン−７−カルボキサミド
【０３１２】
【化６９】
2018527337.tif 000093
ステップ１：オキシ塩化リン（３０ｍＬ）中のメチル６−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシキノリン−７−カルボキシレート（調製２４、３．３９ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、氷水（２００ｇ−１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中８〜３３％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
ステップ２：得られた黄色固体（２．３４ｇ）をエタノール（６０ｍＬ）中に懸濁させ、２８〜３０％水酸化アンモニウム溶液で処理した。反応物を密封容器内７０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物（２ステップにわたって１．９０ｇ、５８％）を得、これをさらに精製することなく調製１２において使用した。
【０３１３】
調製２３
６−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルボキサミド
【０３１４】
【化７０】
2018527337.tif 000094
表題化合物は、メチル６−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルボキシレート（調製３６）を使用して、調製２２により記載した方法に従って調製した。物質をさらに精製することなく調製１３において使用した。
【０３１５】
調製２４
メチル６−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシキノリン−７−カルボキシレート
【０３１６】
【化７１】
2018527337.tif 000095
エタノール（８０ｍＬ）中のメチル５−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンゾエート（１２ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、メルドラム酸（７．７８ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）、続いてオルトギ酸トリエチル（７．６８ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間加熱還流した。反応物を氷水浴中で冷却し、得られた沈殿物を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。固体を熱（２５０〜２６０℃）ダウサム（４００ｍＬ）に少量ずつ添加すると、激しくガスが発生した。添加完了後、反応物を５分間撹拌し、次いで室温に冷却した。ヘキサン（２５０ｍＬ）を混合物に添加し、溶媒をデカントした。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、デカントした。残った固体をＤＣＭ中３％ＭｅＯＨに溶解し、ＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（３．４４ｇ、３５％）を得た。物質をさらに精製することなく調製２２において使用した。
【０３１７】
調製２５
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（７−イソプロポキシ−６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３１８】
【化７２】
2018527337.tif 000096
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（７−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２６）および炭酸セシウムを使用して、調製３０について記載した方法に従って調製した。残留物をヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃとすり混ぜた。物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３１９】
調製２６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（７−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２０】
【化７３】
2018527337.tif 000097
ＴＨＦ中のメチル３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエート（ＪＡＣＳ  ２０１３、１３５（１７）、６４５０〜６４５５、２１８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２４１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（２４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、残留物を冷ＭｅＯＨとすり混ぜて、表題化合物を得、これを次のステップに直接持ち込んだ。
【０３２１】
調製２７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−カルバモイル−７−イソプロポキシナフタレン−１−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２２】
【化７４】
2018527337.tif 000098
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび５−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−２−ナフトアミド（調製２８）を使用して、調製２６について記載した方法に従って調製した。物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３２３】
調製２８
５−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−２−ナフトアミド
【０３２４】
【化７５】
2018527337.tif 000099
３−イソプロポキシ−５−（メトキシメトキシ）−２−ナフトアミド（調製２９、２２９０ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中６Ｎ  ＨＣｌで処理した。完了したら、反応物を真空中で濃縮して、表題化合物（８７０ｍｇ、４５％）を得た。物質をさらに精製することなく調製２７において使用した。
【０３２５】
調製２９
３−イソプロポキシ−５−（メトキシメトキシ）−２−ナフトアミド
【０３２６】
【化７６】
2018527337.tif 000100
表題化合物は、メチル３−イソプロポキシ−５−（メトキシメトキシ）−２−ナフトエートを使用して、調製２２、ステップ２について記載した方法に従って調製した。メチル３−イソプロポキシ−５−（メトキシメトキシ）−２−ナフトエートは、メチル３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエートおよびクロロメチルメチルエーテルを使用してＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１２、１４、１４０８〜１４１１に記載されている方法により調製したメチル３−ヒドロキシ−５−（メトキシメトキシ）−２−ナフトエートから調製した。物質をさらに精製することなく使用した。
【０３２７】
調製３０
３−ブロモ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド
【０３２８】
【化７７】
2018527337.tif 000101
無水ＤＭＳＯ（１５Ｌ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５００ｇ、７．５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２９０ｇ、９．３ｍｏｌ）の混合物を、２−ブロモプロパン（１０１０ｇ、８．２ｍｏｌ）で処理し、５５℃で終夜撹拌した。追加の２００ｇ（１．６ｍｏｌ）の２−ブロモプロパンを添加し、反応混合物をさらに約４時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２２．５Ｌ）および水（２２．５Ｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃ相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ７．５Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を水（２×１５Ｌ）、続いてブライン（１５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１８００ｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.82 (s, 1 H), 8.07 - 8.08 (d, 1 H), 7.76 - 7.79 (d, 1 H), 6.98 (d,
1 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 1.42 - 1.44 (d, 6 H).
【０３２９】
調製３１
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）アクリル酸
【０３３０】
【化７８】
2018527337.tif 000102
無水ピリジン（７．５６Ｌ）中の３−ブロモ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド（調製３０、１８００ｇ、７．４ｍｏｌ）をマロン酸（１００２ｇ、９．６ｍｏｌ）およびピペリジン（３１６ｇ、３．７ｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下での蒸留により除去した。これを冷水（３７．８Ｌ）で処理し、３０分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（３００ｍＬ）で酸性化してｐＨ４に調整した。懸濁液を１時間激しく撹拌して、次いで生成物を濾過により収集し、水（３．６Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（２０１４ｇ、９５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.94 - 7.95 (d, 1 H) 7.64 - 7.67 (dd, 1 H), 7.48 - 7.52 (d, 1 H),
7.14 - 7.16 (d, 1 H), 6.43 - 6.47 (d, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 1.29 - 1.31
(d, 6 H).
【０３３１】
調製３２
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）アクリロイルアジド
【０３３２】
【化７９】
2018527337.tif 000103
アセトン（１７．５Ｌ）中の（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）アクリル酸（調製３１、１０００ｇ、３．５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３５５ｇ、３．５ｍｏｌ）を添加し、混合物を−５℃に冷却した。クロロギ酸エチル（４９５ｇ、４．５６ｍｏｌ）を、温度を−５℃に維持しながら滴下添加した。添加完了後、混合物を−５℃で１時間撹拌した。水（１２６４ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（３４２ｇ、５．３ｍｏｌ）の溶液を−５℃でゆっくりと添加した。アジ化ナトリウム溶液の添加が完了した後、反応混合物を２５℃にゆっくりと加温し、３０分間撹拌した。反応を、水（５０Ｌ）の添加により２５℃で３０分間撹拌することによりクエンチした。沈殿物を濾過し、水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た（９７８ｇ、９０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 - 8.08 (d, 1 H), 7.74 - 7.77 (dd, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.16 -
7.20 (d, 1 H), 6.60 - 6.66 (d, 1 H), 4.74 - 4.82 (m, 1 H), 1.29 - 1.32 (d, 6
H).
【０３３３】
調整３３
６−ブロモ−７−イソプロポキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０３３４】
【化８０】
2018527337.tif 000104
２３０℃に予熱したジフェニルエーテル（８Ｌ）およびトリｎ−ブチルアミン（３２８ｇ、１．７７ｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルエーテル（２．５Ｌ）に溶解した（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）アクリロイルアジド（調製３２、５５０ｇ、１．７７ｍｏｌ）を、温度を２３０℃に維持しながら添加した。添加が完了した後、撹拌および加熱を３０分間続けた。反応混合物を２５℃に冷却し、ヘキサン（２７．５Ｌ）にゆっくりと添加した。得られたスラリーを０℃に冷却し、３０分間撹拌した。粗沈殿物を濾過し、沈殿物を冷ヘキサン（５．５Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを真空下で乾燥させた。
【０３３５】
この反応をさらに３回繰り返して、１０６４ｇの粗製物質を得た。これを還流下のＴＨＦ（５．３Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。スラリーを３０分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、追加の１８１ｇを得、表題化合物を得た（７５５ｇ、４６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.26 - 8.24 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.56 - 7.55 (d,
1 H), 4.91 - 4.85 (m, 1 H), 1.52 - 1.51 (d, 6 H).
【０３３６】
調製３４
７−イソプロポキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル
【０３３７】
【化８１】
2018527337.tif 000105
６−ブロモ−７−イソプロポキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（調製３３、４９０ｇ、１．７４ｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２６５ｇ、２．２５ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（９．８Ｌ）に添加し、２５℃で５分間よく撹拌した。反応混合物を窒素で２０分間脱気し、その後、テトラ（キス）トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１２０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で５分間撹拌した後、１００℃に加熱した。混合物を１００℃に１６時間維持した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４．９Ｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を７５℃にて１０Ｔｏｒｒの圧力で濃縮した。水（４．９Ｌ）を残留物に添加し、混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空下６０℃で乾燥させた。沈殿物をＭＴＢＥ（４．９Ｌ）とともに３０分間撹拌し、濾過した。このプロセスをさらに２回繰り返し、その後、濾過ケークをＭＴＢＥ（０．５Ｌ）で洗浄し、真空下６０℃で乾燥させて、表題化合物を得た（３９０ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.26 - 8.24 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.56 - 7.54 (d,
1 H), 4.99 - 4.85 (m, 1 H), 1.52 - 1.51 (d, 6 H).
【０３３８】
調製３５
１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（Ｐ２）
【０３３９】
【化８２】
2018527337.tif 000106
７−イソプロポキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（調製３４、３９０ｇ、１．７ｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０．９７ｋｇ、７１．５ｍｏｌ）を２５℃で５分間撹拌し、次いで１００℃に加熱し、１００℃に３０分間維持した。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下６０℃で濃縮した。残留物を氷（７．８ｋｇ）でクエンチし、次いで、ｐＨ＝７まで、撹拌しながら２５％Ｋ２ＣＯ３溶液（７．８Ｌ）で中和した。混合物をＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出し、合わせた抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×３．９Ｌ）で洗浄した。ＤＣＭを分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ｎ−ヘプタン（３．９Ｌ）を残留物に添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケークをｎ−ヘプタン（３９０ｍＬ）で洗浄し、真空下６０℃で乾燥させて、表題化合物を得た（３３８ｇ、８０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.73 (s, 1 H), 8.29 - 8.31 (d, 1 H), 7.89 - 7.91 (d, 1 H), 7.67 (s,
1 H), 5.02 - 5.06 (m, 1 H), 1.41 - 1.43 (d, 6 H).
【０３４０】
調製３６
メチル６−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルボキシレート
【０３４１】
【化８３】
2018527337.tif 000107
表題化合物は、メチル６−イソプロポキシ−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート（調製４１）を使用して、調製３５により記載した方法に従って調製した。残留物を、ヘプタン中８〜３３％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３４２】
調製３７
１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド
【０３４３】
【化８４】
2018527337.tif 000108
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（調製３５、４８５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（１９．７ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃に１時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。水層を収集し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られたオフホワイトの固体を乾燥させて、表題化合物（４７０ｍｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (d, 1H),
7.75 (br s, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 1.40 (d, 6H).
【０３４４】
調製３８
４−クロロ−６−イソプロポキシキノリン−７−カルボキサミド
【０３４５】
【化８５】
2018527337.tif 000109
６−イソプロポキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（調製３９、１２９ｇ、５２０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２Ｌ）の混合物を、６時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮して、暗色油状物を得、これを０℃にて１０Ｌのジオキサン中アンモニアの飽和溶液で直ちに処理した。次いで、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水で洗浄した。ＤＣＭ抽出物を濃縮して、固体残留物を得、これを、ジエチルエーテルとすり混ぜることにより精製して、表題化合物（５５ｇ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.72-8.71 (d, 1H), 7.80 (br
s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 1.47 (d, 6H).
【０３４６】
調製３９
６−イソプロポキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸
【０３４７】
【化８６】
2018527337.tif 000110
メチル６−イソプロポキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート（調製４０、３１１ｇ、１．１９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５５Ｌ）および水（１．５５Ｌ）に添加した。水酸化リチウム一水和物（１９９ｇ、４．７６ｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、メチル６−イソプロポキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−カルボキシレートが水相に存在しなくなるまでＥｔＯＡｃで４回抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ１に調整し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１２９ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00-11.60 (br s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H),
7.84 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.22-6.20 (d, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 1.32-1.30 (d,
6H).
【０３４８】
調製４０
メチル６−イソプロポキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート
【０３４９】
【化８７】
2018527337.tif 000111
メチル５−（（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）メチル）アミノ）−２−イソプロポキシベンゾエート（調製４２、２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、２４０℃の予熱したダウサムＡ（４８０ｍＬ）に少量ずつ添加した。その温度での加熱および撹拌を、添加完了後さらに約５分間続けた。混合物を２０℃に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物およびメチル６−イソプロポキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−カルボキシレートの混合物を６．２ｇ得た。この手順を同じ規模でさらに２９回繰り返して、表題化合物およびメチル６−イソプロポキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−カルボキシレートの混合物（３１１ｇ、７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (s, 2H), 7.94-7.92 (d, 1H), 7.87-7.86 (d, 1H), 7.83 (s, 1H),
7.62-7.54 (m, 3H), 6.02-6.01 (d, 1H), 5.93-5.91 (d, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H),
4.62-4.56 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.31-1.29 (d, 6H), 1.22-1.20 (d,
6H).
【０３５０】
調製４１
メチル６−イソプロポキシ−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート
【０３５１】
【化８８】
2018527337.tif 000112
表題化合物は、メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（（１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）エチル）アミノ）ベンゾエート（調製４３）を使用して、調製４０について記載した方法に従って調製した。残留物を、ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３５２】
調製４２
メチル５−（（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）メチル）アミノ）−２−イソプロポキシベンゾエート
【０３５３】
【化８９】
2018527337.tif 000113
ＥｔＯＨ（７Ｌ）中のメチル５−アミノ−２−イソプロポキシベンゾエート（調製４４、６００ｇ、２．８８ｍｏｌ）、メルドラム酸（６４０ｇ、３．４４ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（５６０ｇ、３．４４ｍｏｌ）の混合物を、終夜加熱還流した。混合物を２０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過により収集して、表題化合物（６２０ｇ、６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.17-11.07 (br d, 1H), 8.58-8.53 (d, 1H),
7.70-7.69 (d, 1H), 7.33-7.29 (dd, 1H), 7.05-7.02 (d, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H),
2.91 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.40-1.38 (d, 6H).
【０３５４】
調製４３
メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（（１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）エチル）アミノ）ベンゾエート
【０３５５】
【化９０】
2018527337.tif 000114
表題化合物は、メチル５−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンゾエート（ＰＣＴ国際出願第２０１１  ０３７６１０号）およびオルト酢酸トリメチルを使用して、調製４２について記載した方法に従って調製した。物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３５６】
調製４４
メチル５−アミノ−２−イソプロポキシベンゾエート
【０３５７】
【化９１】
2018527337.tif 000115
ＥｔＯＨ（１２Ｌ）中のメチル２−イソプロポキシ−５−ニトロベンゾエート（調製４５、７６０ｇ、３．１７ｍｏｌ）の溶液をパラジウム炭素（７６ｇ）で処理し、この混合物を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケークを追加のＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、表題化合物（６００ｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.85-6.83 (d, 1H), 6.79-6.76 (dd, 1H),
4.37- 4.31 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60-2.80 (br s, 2H), 1.31-1.29 (d, 6H).
【０３５８】
調製４５
メチル２−イソプロポキシ−５−ニトロベンゾエート
【０３５９】
【化９２】
2018527337.tif 000116
メチル２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（調製１、９００ｇ、４．５６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３３ｋｇ、５．０２ｍｏｌ）および２−プロパノール（３．８ｋｇ、５．０２ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１８Ｌ）に溶解し、５℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１．０１ｋｇ、５．０２ｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃に加温し、終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で処理した。残った未溶解固体を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７６０ｇ、７０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.60 (d, 1 H), 8.34 - 8.29 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.77 - 4.73 (m,
1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.33 (d, 6 H).
【０３６０】
生物活性
ＩＲＡＫ４酵素ＤＥＬＦＩＡアッセイ。これは、０．６ｍＭのＡＴＰ（ＫＭ）におけるＩＲＡＫ４阻害剤および対照化合物を特徴付けるために、ヒトＩＲＡＫ４キナーゼドメイン（ａａ  １５４−４６０）構造を用い、ＤＥＬＦＩＡ（解離促進ランタニド蛍光免疫アッセイ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）プラットフォームを利用してＩＲＡＫ４酵素活性を測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイである。アッセイにおける酵素の最終量は１１４ｐＭのＩＲＡＫ４キナーゼドメインであり、基質の最終濃度は２００ｎＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は５％である。
【０３６１】
試験化合物を、３０ｍＭのストック濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。用量応答プレートを２ｍＭの初期化合物濃度で調製し、次いで、ＤＭＳＯで４倍希釈系列を作製し、全部で１０のデータポイントを得た。最終の、アッセイにおける濃度の２０倍として化合物を調製した。
【０３６２】
アッセイを開始するために、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．５、５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、６００μＭのＡＴＰ、２２８ｐＭのリン酸化組換えヒトＩＲＡＫ４キナーゼドメイン（ａａ  １５４−４６０；ＧｅｎＢａｎｋ  ＩＤ  ＡＦ４４５８０２）を含有する反応混合物４５μＬを、超透明ポリプロピレン製９６ウェルのＵボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に等分した。用量−応答プレートからの試験化合物５μＬを反応混合物に添加し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００２５％のＢｒｉｊ−３５、６００μＭのＡＴＰ、および４００ｎＭのＥＲＭビオチン化ペプチド（ＡＧＡＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲ）を５０μＬ添加して、反応を開始した。反応を室温で９０分間インキュベートし、０．５ＭのＥＤＴＡ２５μＬを添加して停止させた。
【０３６３】
反応混合物１００μＬを、ストレプトアビジン被覆検出プレート（ＥｖｅｎＣｏａｔストレプトアビジン被覆プレート、９６ウェル、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）に移し、室温で３０分間インキュベートした。プレートを、１ウェル当たり、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ１００μＬで４回洗浄した。次いで、プレートを、１ウェル当たり、１：５０００希釈の抗ｐＥＲＭ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と０．２４２μｇ／ｍｌの抗ウサギＩｇＧ  ＥｕＮ１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）との抗体カクテルを含む１０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ＝７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０２％ＮａＮ３、１％ＢＳＡ、０．１％ゼラチンの溶液５０μＬと共に４５分間インキュベートした。プレートを、１ウェル当たり、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ１００μＬで４回洗浄した。次いで、１ウェル当たりＤＥＬＦＩＡ促進溶液１００μＬをプレートに添加し、次いで、３４０ｎｍの励起波長および６６５ｎｍの発光検出を使用して、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ２１０３で読み取った。
【０３６４】
【表１４−１】
2018527337.tif 000117
【０３６５】
【表１４−２】
2018527337.tif 000118
【国際調査報告】
2018527337.tif 000123
2018527337.tif 000124