(57)【要約】  本発明は、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性を阻害する化合物、その医薬組成物、その薬剤の調製における使用、それを使用してＩＲＡＫ４キナーゼ活性を阻害する方法及びそれを使用して哺乳動物（特にヒト）におけるＩＲＡＫ４キナーゼ介在性疾患又は病症を治療及び／又は予防する方法に関する。前記化合物は構造式Ｉの構造を有する。2018523672.tif 000091
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの構造を有し、
【化１】
2018523672.tif 000082
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１から選ばれ、
ＺはＳ、Ｏ又はＮＲ２から選ばれ、
Ａは置換若しくは無置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｂは、１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよい、シクロアルキル基であり、
Ｒ１は水素又はアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアシルアルキル基、アルキルアミノアシルアルキル基、ジアルキルアミノアシルアルキル基、複素環アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、
各Ｒ３は独立に、アルキル基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環オキシ基、複素環アルキルオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記複素環基は、毎回現れる場合、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ３ａとＲ３ｂは、それぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基はハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいことを特徴とする、化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアシルアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アミノシクロアルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、複素環アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル基及び複素環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａは５〜６員のアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、請求項２で定義されるものである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａは以下から選択されるものである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
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【請求項５】
Ｂは以下から選択されるものである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
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【請求項６】
前記化合物は以下から選択されるものである、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
2018523672.tif 000090
【請求項７】
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＩＲＡＫ４活性を阻害する薬剤の調製における、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
ＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌を含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記自己免疫疾患及び前記炎症性疾患は関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び過敏性腸症候群を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記癌はＢ細胞性慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
生体系に対して、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、または、請求項７若しくは請求項８に記載の医薬組成物を投与することを含む、生体系においてＩＲＡＫ４活性を阻害する方法。
【請求項１５】
前記生体系は酵素、細胞又は哺乳動物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
必要とする患者に、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、または、請求項７若しくは請求項８に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、ＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療する方法。
【請求項１７】
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記自己免疫疾患及び前記炎症性疾患は関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び過敏性腸症候群を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌はＢ細胞性慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質と併用してＩＲＡＫ４介在性疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に関し、特に、ＩＲＡＫ４阻害剤、及びその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体ファミリーメンバーは、炎症及び宿主の抵抗力において重要な調節因子である。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリーは、細菌、真菌、寄生虫及びウィルスなどの病原体に由来する分子パターンを認識する（概要について、Ｋａｗａｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７７：３７３−３８４を参照する）。受容体と結合したリガンドは、アダプター分子の二量化を誘導することができ、且つアダプター分子を受容体におけるＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）構造ドメインと呼ばれる保存性細胞質モチーフへリクルートすることができる。ＴＬＲ３以外の全てのＴＬＲｓによってリクルートされるアダプター分子はミエロイド系分化因子８８（ＭｙＤ８８）である。ＩＬ−１受容体ファミリーも、ＴＩＲ構造ドメインを含有するとともに、同様にリガンドと結合した際にＭｙＤ８８をリクルートする（概要について、Ｓｉｍｓ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：８９−１０２を参照する）。
【０００３】
ヒトインターロイキン受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーメンバーはセリン／スレオニンキナーゼに属し、それらはＭｙＤ８８との相互作用により受容体にリクルートされる。ＩＲＡＫファミリーは４つのメンバーからなる。いくつかの証拠により示されたように、ＩＲＡＫ４は、ＭｙＤ８８依存型のＴＬＲとＩＬ−１Ｒファミリーメンバーにより伝達されるシグナルを起動する上で、肝要且つ非冗長な役割を果たす。構造のデータにより確認されたように、ＩＲＡＫ４はＭｙＤ８８と直接相互作用してから、ＩＲＡＫ１又はＩＲＡＫ２を受容体複合物へリクルートし、シグナルを下流へ伝達させる（Ｌｉｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  ４６５：８８５−８９０）。ＩＲＡＫ４はＩＲＡＫ１を直接にリン酸化し、シグナルを下流のＥ３ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６へ伝達させることにより、セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫｌが活性化され、その後続のＮＦ−κＢ経路とＭＡＰＫカスケードが活性化される（Ｆｌａｎｎｅｒｙ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０：１９８１−１９９１）。検出により発見されたように、一部のヒト患者にはＩＲＡＫ４の発現が欠如し（Ｐｉｃａｒｄ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９９：２０７６−２０７９）、このような患者の体から得られた細胞は全てのＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）アゴニスト及びＩＬ−１ファミリーメンバー（ＩＬ−１βとＩＬ−１８とを含む）に対して応答しない（Ｋｕ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：２４０７−２４２２）。マウスでは、ＩＲＡＫ４が欠如すると、ＩＬ−１、ＩＬ−１８及び全てのＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）依存性の反応が強く阻害されることになる（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：７５０−７５４）。逆に、ＩＲＡＫ１（Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：９７８−９８４；Ｓｗａｎｔｅｋ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４３０１−４３０６）又はＩＲＡＫ２（Ｗａｎ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４：１０３６７−１０３７５）が欠如すると、シグナルの伝達が一部阻害されることになる。そして、ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫファミリーにおいてそのキナーゼ活性がシグナル伝達の起動に必要であると証明された唯一のファミリーメンバーである。マウスゲノムにおける野生型ＩＲＡＫ４を不活性型キナーゼ変異体（ＫＤＫＩ）に置換することにより、ＩＬ−１、ＩＬ−１８及び全てのＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）を含むＭｙＤ８８依存性の受容体により伝達される全てのシグナルを阻害することができる。（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１３５５２−１３５６０；Ｋａｗａｇｏｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：１０１３−１０２４；ａｎｄ  Ｆｒａｃｚｅｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：３１６９７−３１７０５）
【０００４】
野生型マウスと比べて、ＩＲＡＫ４キナーゼ不活性変異体（ＫＤＫＩ）を有するマウスは、多発性硬化症（Ｓｔａｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：５６８−５７７）、関節リウマチ（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．６０：１６６１−１６７１）、動脈硬化症（Ｋｉｍ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：２８７１−２８８０；ａｎｄ  Ｒｅｋｈｔｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３６７：６４２−６４８）及び心筋梗塞（Ｍａｅｋａｗａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １２０：１４０１−１４１４）の疾患モデルで、疾患の重症度の有意な低下を示す。上記のように、ＩＲＡＫ４阻害剤は全てのＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達を阻害することができる。ＭｙＤ８８依存性のＴＬＲｓは多発性硬化症、関節リウマチ、心血管疾患、メタボリック症候群、膿血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎とを含む）、自己免疫性ブドウ膜炎、喘息、アレルギー、Ｉ型糖尿病及び臓器移植後の拒絶反応（Ｋｅｏｇｈ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３２：４３５−４４２；Ｍａｎｎ，Ｄ．Ｌ．２０１１，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１０８：１１３３−１１４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，２００５，Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌ．２４：１７２１−１７２９；ａｎｄ  Ｃａｒｉｏ，Ｅ．，２０１０，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１６：１５８３−１５９７）といった病症の原因であることが証明された。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において、発癌性ＭｙＤ８８変異の腫瘍細胞がＩＲＡＫ４阻害に敏感であることが確認された（Ｎｇｏ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ  ４７０：１１５−１２１）。全ゲノム配列決定により、ＭｙＤ８８変異が慢性リンパ性白血病に関係していることも確認され、ＩＲＡＫ４阻害剤の白血病の治療における使用の可能性が明らかになった（Ｐｕｅｎｔｅ，Ｘ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ  ４７５：１０１−１０５）。
【０００５】
ＩＲＡＫ４阻害剤は、ＴＬＲ経路により伝達されるシグナルを阻害することができるに加えて、ＩＬ−１とＩＬ−１ファミリーにより伝達されるシグナルを阻害することもできる。ＩＬ−１を調節することが、痛風、痛風性関節炎、ＩＩ型糖尿病、全身性炎症性疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、脳卒中、移植片対宿主病、無症候性多発性骨髄腫、再発性心膜炎、骨関節炎及び肺気腫などを含む様々な疾患に対して有効であると証明された（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，２０１１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：１２０３−１２１７；ａｎｄ  Ｃｏｕｉｌｌｉｎ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ，２００９．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：８１９５−８２０２）。アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、ＩＬ−１受容体を阻害することにより、認知障害が改善され、タウ（Ｔａｕ）蛋白病変程度の低下とβアミロイド蛋白のオリゴマー形態の減少が図られた（Ｋｉｔａｚａｗａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７：６５３９−６５４９）。ＩＬ−１は獲得免疫における肝要なリンクの１つであり、エフェクターＴ細胞サブセットであるＴｈ１７の分化を駆動することができることも証明された（Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３０：５７６−５８７）。従って、ＩＲＡＫ４阻害剤は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎及び関節リウマチなどを含むＴｈ１７細胞関連の疾患において作用効果を奏し得ると予測される（Ｗｉｌｋｅ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：６０３−６１）。
【０００６】
多くの場合は、患者はタンパク質キナーゼを調節する治療から利点を得ることができる。これから鑑みると、ＩＲＡＫ４のようなタンパク質キナーゼを調節することができる新規化合物、及びこれらの化合物の使用方法を提供することにより、様々な患者に対して大量の治療上の利点を提供することが強く要望されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３０：５７６−５８７
【発明の概要】
【０００８】
本発明の１つの目的は、タンパク質キナーゼＩＲＡＫ４の有効な阻害剤である、新規のアミノ基置換の縮合環ピリミジン化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の一態様によれば、構造式Ｉ（以下、前記化合物は式Ｉの化合物と呼ばれることがある）の構造を有する化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩が提供され、
【化１】
2018523672.tif 000003
ここで、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１から選ばれ、
ＺはＳ、Ｏ又はＮＲ２から選ばれ、
Ａは置換若しくは無置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｂはシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は３〜１０個又は３〜８個又は３〜６個の炭素原子を有することが好ましく、前記シクロアルキル基は１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素又はアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアシルアルキル基、アルキルアミノアシルアルキル基、ジアルキルアミノアシルアルキル基、複素環アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、
各Ｒ３は独立に、アルキル基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、複素環アルキルオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記複素環基は、毎回現れる場合、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル基は、毎回現れる場合、独立に、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル基は、毎回現れる場合、独立に、好ましくはＣ１−６アルキル基である。
【００１０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、各Ｒ４は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアシルアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アミノシクロアルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、複素環アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル基及び複素環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
【００１１】
各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
本発明の他の一態様は本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含むことができる。
【００１３】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害する薬剤の調製における、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１４】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。  
【００１５】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害する薬剤の調製における本発明の医薬組成物の使用に関し、ここで、前記医薬組成物は本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む。さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含むことができる。
【００１６】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における本発明の医薬組成物の使用に関し、ここで、前記医薬組成物は本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む。さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含むことができる。
【００１７】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害するための、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の他の一態様は、生体系に対して、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を投与すること、或いは、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、生体系においてＩＲＡＫ４活性を阻害する方法に関する。
【００２０】
本発明の他の一態様は、必要とする患者に、治療有効量の本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を投与すること、或いは、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療する方法に関する。    
【００２１】
本発明の他の一態様は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質と併用してＩＲＡＫ４介在性疾患を治療するための薬剤の調製における、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２２】
本願において、ＩＲＡＫ４介在性疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
特別な説明がない限り、本発明の全ての技術及び科学用語は、請求項の主題の属する分野における当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を有する。
【００２４】
なお、上記の簡単な説明及び以下の詳細な説明は例示的な目的のために利用され、本発明の主題を限定するものではない。
【００２５】
特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル及び論文を含むがこれらに限定されない、本願に引用される文献のすべて又はその一部は、何れもその全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【００２６】
本明細書で定義される一部の化学基は、それに存在する炭素原子の総数が、先頭の簡略化した符号によって表される。例えば、Ｃ１−６アルキル基とは、合計１〜６個の炭素原子を有する、以下のように定義されるアルキル基を意味する。Ｃ６−１２アリール基とは、合計６〜１２個の炭素原子を有する、以下のように定義されるアリール基を意味する。簡略化した符号における炭素原子の総数は前記基の置換基に存在可能な炭素原子の数を含まない。
【００２７】
本明細書において特別な説明がない限り、本発明に記載の全ての組合基（即ち、２つ又は２つ以上の基を組み合わせた基を意味する）は、その最後に記載された基を結合点として分子における残りの部分に結合するものである。例えば、「複素環アルキル基」とは、複素環基がアルキル基を介して分子における残りの部分に結合するものを意味し、「アルキルオキシ基」とは、アルキル基がオキシ基を介して分子における残りの部分に結合するものを意味する。
【００２８】
前記に加えて、本願の明細書及び特許請求の範囲に用いられる場合、特別な説明がない限り、以下の用語は以下に示すような意味を持つ。
「アミノ基」とは−ＮＨ２基を意味する。
「シアノ基」とは−ＣＮ基を意味する。
「ヒドロキシ基」とは−ＯＨ基を意味する。
「ニトロ基」とは−ＮＯ２基を意味する。
「オキソ」とは＝Ｏ基を意味する。
「カルボニル基」又は「アシル基」とは−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
「カルボキシ基」とは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。
「アミノアシル」とは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基を意味する。
【００２９】
本願において、用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素が好ましい。
【００３０】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる、不飽和結合を含まず単結合により分子における残りの部分に結合する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。アルキル基は、例えば１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有してもよい。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ペンチル基、ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基などを含むが、これらに限定されない。メチル基、エチル基、プロピル基が好ましい。アルキル基における水素は任意の適切な基、例えばハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルコキシ基、アミノアシル基、複素環基などで置換されていてもよい。
【００３１】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「ハロゲン化アルキル基」とは１つ又は複数のハロゲン原子で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。その例として、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ジクロロメチル基、１，２−ジクロロエチル基、３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「ヒドロキシアルキル基」とは１つ又は複数のヒドロキシ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。その例として、メチロール基、２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシプロピル基などを含むが、これらに限定されなく、メチロール基、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。
【００３３】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「シアノアルキル基」とは１つ又は複数のシアノ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。その例として、シアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基、１，２−ジシアノエチル基、１−シアノプロピル基、２−シアノプロピル基、３−シアノプロピル基、１，２−ジシアノプロピル基、１−シアノブチル基、２−シアノブチル基、３−シアノブチル基、４−シアノブチル基などを含むが、これらに限定されなく、３−シアノプロピル基が好ましい。
【００３４】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」は、アルキル基が酸素原子に結合して生成した基であり、−ＯＲａで示すことができる。なお、Ｒａは上記のように定義されたアルキル基である。アルコキシ基又はアルキルオキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを含むが、これらに限定されなく、メトキシ基が好ましい。
【００３５】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルコキシアルキル基」又は「アルキルオキシアルキル基」とは、上記のように定義されたアルコキシ基又はアルキルオキシ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基である。アルコキシアルキル基又はアルキルオキシアルキル基の例として、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、２−イソブトキシエチル基、３−メトキシプロピル基などを含むが、これらに限定されなく、２−メトキシエチル基及び３−メトキシプロピル基が好ましい。
【００３６】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「ヒドロキシアルキルオキシ基」とは、その中のアルキルオキシ基におけるアルキル基が１つ又は複数のヒドロキシ基で置換された基を意味する。ヒドロキシアルキルオキシ基の例として、メチロールオキシ基、２−ヒドロキシエチルオキシ基、３−ヒドロキシプロピルオキシ基、２−ヒドロキシプロピルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルキルカルボニル基」とは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基を意味し、ここでＲａはＨ又は上記のように定義されたアルキル基である。アルキルカルボニル基の例として、ホルミル基、アセチル基、イソプロピオニル基、ｔ−ブタノイル基などを含むが、これらに限定されなく、アセチル基が好ましい。  
【００３８】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルキルアミノ基」とはアミノ基における水素原子の一つが上記のように定義されたアルキル基で置換された基を意味し、式−ＮＨＲａで表すことができ、ここでＲａは上記のように定義されたアルキルである。アルキルアミノ基の例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基などを含むが、これらに限定されなく、メチルアミノ基及びエチルアミノ基が好ましい。
【００３９】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「ジアルキルアミノ基」とはアミノ基における２つの水素が上記のように定義されたアルキル基で置換された基を意味し、式−ＮＲａＲｂで表すことができ、ここで、ＲａとＲｂはそれぞれ独立に上記のように定義されたアルキル基である。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、（メチル）（エチル）アミノ基などを含むが、これらに限定されなく、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が好ましい。
【００４０】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルコキシカルボニル基」とは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ基を意味し、ここでＲａは上記のように定義されたアルキル基である。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アミノアシルアルキル基」とは上記のように定義されたアミノアシル基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。アミノアシルアルキル基の例として、アミノアシルメチル基、２−アミノアシルエチル基、２−アミノアシルプロピル基などを含むが、これらに限定されなく、アミノアシルメチル基が好ましい。
【００４２】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「シクロアルキル基」とは炭素原子と水素原子のみからなる、安定な１価の単環式又は多環式の非芳香族炭化水素基を意味し、縮合環系又は架橋環系を含み得、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子、最も好ましくは３〜６個の炭素原子を有し、また、それは飽和又は部分的に不飽和であり、且つ任意の適切な炭素原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合し得る。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ−インデニル基、２，３−ジヒドロインデニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル基、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクテニル基、ビシクロ［３．２．１］オクテニル基、アダマンチル基、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル基及びオクタヒドロ−２，５−メチレン−シクロペンタジエニル基などを含むが、これらに限定されなく、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が好ましい。シクロアルキル基における水素は任意の適切な基、例えばハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、カルボキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアシル基、アリール基、複素環基、ウレイド基などで置換されていてもよい。
【００４３】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「シクロアルキルオキシ基」とは式ＲｃＯ−基を意味し、ここでＲｃは上記のように定義されたシクロアルキル基である。シクロアルキルオキシ基の例として、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などを含むが、これらに限定されなく、シクロヘキシルオキシ基が好ましい。
【００４４】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「複素環基」とは、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１８員非芳香族環状基を意味する。本明細書において特別な説明がない限り、複素環基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、縮合環系又は架橋環系を含み得る。本発明の目的から、複素環基としては、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定な３〜１０員非芳香族性の単環又は二環基が好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定な５〜８員非芳香族性の単環基がより好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む安定な５〜６員非芳香族単環基がさらに好ましい。複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は酸化されてもよく、窒素原子は４級化されてもよく、且つ複素環基は部分的に又は完全に飽和してもよい。複素環基は炭素原子又はヘテロ原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合し得る。縮合環を含む複素環基において、分子における残りの部分への結合点が非芳香族環原子であれば、１つ又は複数の環はアリール基又はヘテロアリール基であってもよい。複素環基の例として、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、オキサジニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キノリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、フタルイミド基などを含むが、これらに限定されなく、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基が好ましい。複素環基における水素は任意の適切な基、例えばハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アルキルカルボニル基、アミノアシル基などで置換されていてもよい。
【００４５】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「複素環オキシ基」とは、式ＲｈＯ−基を意味し、ここでＲｈは上記のように定義された複素環基である。複素環オキシ基の例として、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基などを含むが、これらに限定されなく、テトラヒドロフラニルオキシ基、例えばテトラヒドロフラン−３−イルオキシ基が好ましい。
【００４６】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「複素環アルキル基」とは、１つ又は複数の上記のように定義された複素環基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。複素環アルキル基の例として、テトラヒドロフラニルアルキル基、テトラヒドロピラニルアルキル基、ピペリジニルアルキル基、ピペラジニルアルキル基、ピロリジニルアルキル基などを含むが、これらに限定されなく、ピペリジン−４−イルメチル基といったピペリジニルアルキル基、１−メチルピペラジン−４−イルメチル基といったピペラジニルアルキル基が好ましい。
【００４７】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「複素環カルボニル基」とは、式Ｒｈ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここでＲｈは上記のように定義された複素環基である。複素環カルボニル基の例として、ピペラジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基などを含むが、これらに限定されなく、４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル基といったピペラジニルカルボニル基、１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル基、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルカルボニル基、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルカルボニル基といったピペリジニルカルボニル基が好ましい。
【００４８】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「複素環アルキルカルボニル基」とは、その中のアルキルカルボニル基におけるアルキル基が少なくとも１つの複素環基で置換された基を意味し、ここで前記アルキルカルボニル基と前記複素環基の何れも上記のように定義されたものである。複素環アルキルカルボニル基の例として、ピペラジニルアルキルカルボニル基、ピペリジニルアルキルカルボニル基、テトラヒドロフラニルアルキルカルボニル基、テトラヒドロピラニルアルキルカルボニル基などを含むが、これらに限定されなく、ピペリジン−４−イルメチルカルボニル基といったピペリジニルアルキルカルボニル基が好ましい。
【００４９】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、「アリール基」とは、６〜１８個（好ましくは６〜１０個）の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する体系を意味する。本発明の目的から、アリール基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、縮合環系又は架橋環系を含むことができる。アリール基は芳香族環原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合する。アリール基は、任意の適切な位置に、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換のアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、置換若しくは無置換のアミノアシル基、アミノアシルアルキル基、複素環オキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環アルキルアシル基、複素環カルボニル基などから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなどを含むが、これらに限定されなく、フェニル基が好ましい。
【００５０】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アリールアルキル基」とは、上述のように定義されたアリール基で置換された、上述のように定義されたアルキル基を意味する。アリールアルキル基の例として、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフタレン−１−イルメチル基などを含むが、これらに限定されない。  
【００５１】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリール基」とは、環内に窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを有する５〜１６員環系の基を意味する。本明細書において特別な説明がない限り，ヘテロアリール基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、結合点が芳香族環原子であれば、縮合環系又は架橋環系を含むことができる。ヘテロアリール基における窒素、炭素又は硫黄原子は酸化されてもよく、窒素原子は４級化されてもよい。本発明の目的から、ヘテロアリール基として、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定な５〜１０員芳香族性の単環又は二環基が好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む安定な５〜６員芳香族性の単環基がより好ましい。ヘテロアリール基の例として、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｄｉｎｙｌ）基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｙｌ）、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フェニルチオ基、インドリジニル基、フェナントロリニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チェニル基、ナフチリジン基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基などを含むが、これらに限定されなく、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基及びチエニル基が好ましい。ヘテロアリール基は、任意の適切な位置に、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換のアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、置換若しくは無置換のアミノアシル基、複素環アルキルアシル基、複素環カルボニル基などから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリールアルキル基」とは、上述のように定義されたヘテロアリール基で置換された、上述のように定義されたアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキル基の例として、ピリジン−３−イルメチル基、ピリジン−４−イルメチル基といったピリジルアルキル基、ピリミジン−２−イルメチル基、ピリミジン−４−イルメチル基といったピリミジニルアルキル基、チオフェン−２−イルメチル基、チオフェン−３−イルエチル基といったチエニルアルキル基、ピロール−２−イルメチル基といったピロリルアルキル基などを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
本願において、「てもよい」、「任意の」又は「任意に」は、後に記載の事件又は状況が発生しても発生しなくてもよいことを示し、且つ、当該記載が当該事件又は状况が発生する場合及び発生しない場合を同時に含む。例えば、「１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいアルキル基」は、アルキル基が置換されていないこと、或いは、１つ又は複数のハロゲンで置換されることを示し、且つ、当該記載が置換されたアルキル基及び置換されていないアルキル基を同時に含む。  
【００５４】
「立体異性体」とは同じ原子からなり、同一の結合によって結合しているが、異なる三次元構造を有する化合物を意味する。立体異性体はエナンチオマー及びジアステレオマーを含み、ここで、ジアステレオマーはシス−トランス異性体（即ち、幾何異性体）及び配座異性体を含む。本発明は、種々の立体異性体及びそれらの混合物を含む。
【００５５】
「互変異性体」とはプロトンが分子における１つの原子から同分子における別の原子へシフトして形成される異性体を意味する。本発明に係る式Ｉの化合物の全ての互変異性型は本発明の範囲内に含まれる。
【００５６】
本願において、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩と薬学的に許容される塩基付加塩とを含む。
【００５７】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、その他の副作用なしに遊離塩基のバイオアベイラビリティを保つことができる、無機酸又は有機酸と形成した塩を意味する。前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含むが、これらに限定されなく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、オクタン酸、ヘキサン酸、デカン酸、ウンデシレン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、蓚酸、セバシン酸、アジピン酸、グルタル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、桂皮酸、ラウリン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、ナフタレンジスルホン酸などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当該技術分野における既知の方法により調製することができる。
【００５８】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、その他の副作用なしに遊離酸のバイオアベイラビリティを保つことができる塩を意味する。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。無機塩基から誘導された塩はナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩は、１級アミン類、２級アミン類、３級アミン類、天然の置換されたアミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン類、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トロメタモール、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む塩基の塩を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
荷電性官能基の数とカチオン又はアニオンの価数により、本願に係る化合物はカチオン又はアニオンを複数含んでもよい。
【００６０】
通常、結晶化作用により本発明の化合物の溶媒和物が生じる。本願において、「溶媒和物」とは、１つ又は複数の本発明の化合物分子と１つ又は複数の溶媒分子とを含む集合体を意味する。これらは、溶媒において反応するか、又は溶媒から沈殿として析出したり、結晶化してできたりする。溶媒は水であってもよく、この場合の溶媒和物は水和物である。或いは、溶媒は有機溶媒であってもよい。本発明の化合物の溶媒和物も、本発明の範囲内にある。  
【００６１】
本願において、「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、当分野で一般的に許容される、哺乳動物（例えば、ヒト）まで生物活性化合物を送達するための媒体とからなる製剤を意味する。この媒体は薬学的に許容される補助剤を含む。本願の医薬組成物は、単一製剤であってもよく、複数の製剤の組み合わせであってもよい。
【００６２】
本願において、「薬学的に許容される補助剤」は、関連した政府管理部門によって認可された、ヒト又は家畜に使用可能な任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶剤又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の一態様によれば、構造式Ｉの構造を有する化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【化２】
2018523672.tif 000004
式Ｉ
ここで、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１から選ばれ、
ＺはＳ、Ｏ又はＮＲ２から選ばれ、
Ａは置換若しくは無置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｂはシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素又はアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアシルアルキル基、アルキルアミノアシルアルキル基、ジアルキルアミノアシルアルキル基、複素環アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、
各Ｒ３は独立にアルキル基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環オキシ基、複素環アルキルオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記複素環基は、毎回現れる場合、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基はハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＹはＯである。他の実施形態において、ＹはＳ、ＳＯ又はＳＯ２から選ばれる。他の実施形態において、ＹはＮＲ１であり、ここで、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、ＹはＮＲ１であり、ここで、Ｒ１はアルキル基である。他の実施形態において、ＹはＮＲ１であり、ここで、Ｒ１はＣ１−４アルキル基であり、好ましくはメチル基である。
【００６４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＺはＳである。他の実施形態において、ＺはＯである。他の実施形態において、ＺはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアシルアルキル基、アルキルアミノアシルアルキル基、ジアルキルアミノアシルアルキル基、複素環アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれる。他の実施形態において、ＺはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２はアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアシルアルキル基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれる。
【００６５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアシルアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アミノシクロアルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、複素環アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル基及び複素環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、好ましくは６−１０員アリール基又は５−１２員ヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４は独立にハロゲン、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアシルアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル基及び複素環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはフェニル基又は５−６員ヘテロアリール基であり、前記フェニル基又は５−６員ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４は独立にハロゲン、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアシルアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル基及び複素環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはフェニル基、又はイソチアゾリル基、ピリジル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基又はチエニル基といった５−６員ヘテロアリール基であり、前記フェニル基又は５−６員ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、各Ｒ４は独立にハロゲン、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノアシルＣ１−４アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環Ｃ１−４アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる。前記フェニル基、シクロアルキル基、複素環基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、複素環基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基及びジＣ１−４アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。前記シクロアルキル基として、毎回現れる場合、３−８員シクロアルキル基が好ましく、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンがより好ましい。前記複素環基として、毎回現れる場合、５−６員複素環基が好ましく、ピペラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基及びモルホリニル基がより好ましい。前記ヘテロアリール基として、５−６員ヘテロアリール基が好ましく、ピリジル基及びピリミジニル基がより好ましい。各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、複素環Ｃ１−４アルキル基、複素環基、フェニル基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記複素環基、フェニル基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記複素環基として、毎回現れる場合、５−６員複素環基が好ましく、ピペラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基及びモルホリニル基がより好ましく、前記ヘテロアリール基として、５−６員ヘテロアリール基が好ましく、ピリジル基及びピリミジニル基がより好ましい。
【００６９】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはフェニル基、又はイソチアゾリル基、ピリジル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基又はチエニル基といった５−６員ヘテロアリール基であり、前記フェニル基又は５−６員ヘテロアリール基は独立に１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４は独立に塩素、メチル基、メトキシ基、２−ヒドロキシエチル基、シクロペンチル基、ピペリジン−３−イル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル基、３−（モルホリン−４−イル）−フェニル基、ピペリジン−４−イルメチルカルボニル基、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル基、４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル基、４−メチル−ピペラジン−１−イル、アミノアシルメチル基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ基、１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル基、４−（メチルアミノ基）−ピペリジン−１−イルカルボニル基、４−（ジメチルアミノ基）ピペリジン−１−イルカルボニル基、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、メチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル基、フェニル基、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルから選ばれる。
【００７０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは以下の基から選ばれる。
【化３】
2018523672.tif 000005
【００７１】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｂはシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、各Ｒ３は独立にアルキル基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環オキシ基、複素環アルキルオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる。前記複素環基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基はハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｂはシクロアルキル基であり、好ましくは３−８員シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。前記シクロアルキル基は１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、各Ｒ３は独立にアルキル基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる。
【００７３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｂはシクロアルキル基であり、好ましくは３−８員シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。前記シクロアルキル基は１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、各Ｒ３は独立にヒドロキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メチロール基、メトキシ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立に水素、メチル基、エチル基又は２−ヒドロキシエチル基から選ばれる。
【００７４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｂは以下の基から選ばれる。
【化４】
2018523672.tif 000006
【００７５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、前記化合物は以下の基から選ばれる。
【化５】
2018523672.tif 000007
【化６】
2018523672.tif 000008
【化７】
2018523672.tif 000009
【化８】
2018523672.tif 000010
【００７６】
本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数のキラル中心、キラル軸又はキラル面を含むことができ、当該化合物はメソ体、ラセミ体又は単一キラル体として存在することができ、当該化合物の全ての異性体形態は本発明の範囲内にある。従って、化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー又はそれらの混合物として存在してもよい。上記化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを原料又は中間体として選択することができる。光学活性な異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製するか、又は、例えばキラルクロマトグラフィー又は分別晶析法といった一般的な技術を使用して分離することができる。
【００７７】
個別的な異性体を調製／分離するための一般的な技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、或いは例えばキラル高速液体クロマトグラフィーを用いてラセミ体（又は、その塩若しくは誘導体のラセミ体）を解析することを含み、例えばＧｅｒａｌｄ  Ｇｕｂｉｔｚ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．），Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，２００４；Ａ．Ｍ．Ｓｔａｌｃｕｐ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３：３４１−６３，２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  Ｅｄ．，Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９−８１６；Ｈｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照することができる。
【００７８】
本発明の他の一態様は１種又は複数の種類の本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、固体、半固体、液体又は気体の形態で製剤化することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ペースト剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアゾールが挙げられる。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、製薬分野における公知の方法により調製することができる。例えば、注射により投与しようとする医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを滅菌蒸留水と組み合わせることで調製して、液剤を形成することができる。界面活性剤は、均一な溶液又は懸濁液の形成を促進するために添加することができる。医薬組成物を調製する一般的な方法は、当業者にとって知られているものであり、例えばＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（製薬科学と実践），２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照することができる。    
【００８１】
本発明の医薬組成物の投与経路は、経口、局所、経皮、筋肉内、静脈内、吸入、非経口、舌下、直腸、膣及び鼻腔内を含むが、これらに限定されない。例えば、経口投与に適する剤型は、カプセル、錠剤、顆粒剤及びシロップ剤などを含む。これらの製剤に含まれる本発明の式Ｉの化合物は、固体粉末又は顆粒、水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液、油中水型若しくは水中油型のエマルジョンなどであってもよい。これらの剤形は、活性化合物と、１種又は複数の種類の担体若しくは補助剤を用いて一般的な薬剤学方法により製造し得る。前記担体は、活性化合物又は他の補助剤と相容性を有する必要がある。固形製剤では、一般的な非毒性担体はマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどを含むが、これらに限定されない。液剤に用いられる担体は水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エチレングリコール及びポリエチレングリコールなどを含むが、これらに限定されない。活性化合物と上記の担体は溶液又は懸濁液を形成することができる。具体的な投与方法や剤型は、化合物自身の物理化学的性質と治療される疾患の重症度などに依存する。当業者は上記の要因に応じて、自身の知識を組み合わせて特定の投与経路を決定することができる。例えば、李俊，《臨床薬理学》，人民衛生出版社，２００８．０６；丁玉峰，臨床医薬の要素と薬物使用の合理化，医薬導報，２６（５），２００７；Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ａｎｓｅｌ，Ｌｏｙｄ  Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．，Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｃｈ著，江志強主訳，《医薬剤型と投与システム》（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），中国医薬科技出版社，２００３．０５を参照することができる。
【００８２】
本発明の式Ｉの化合物又は本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１種又は複数の種類のその他の活性物質と併用又は組み合わせて使用することもできる。本発明の式Ｉの化合物又は本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物と併用することができる活性物質として、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８４】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
【００８５】
本願の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８６】
本願の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
【００８７】
本発明の他の一態様は生体系においてＩＲＡＫ４活性を阻害する方法に関し、前記方法は、生体系に対して、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を投与すること、若しくは本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態において、前記生体系は酵素、細胞、哺乳動物である。哺乳動物の例として、ヒト、ヒト以外の霊長類動物（例えばチンパンジー、その他の猿類及びサル）、家畜（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）、家庭動物（例えばウサギ、イヌ及びネコ）、げっ歯類の動物（例えばラット、マウス及びモルモットなど）を含む実験動物を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の他の一態様は、必要とする哺乳動物（特にヒト）に、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、哺乳動物（特にヒト）におけるＩＲＡＫ４活性を阻害する方法に関する。  
【００８９】
本発明の他の一態様は、必要とする哺乳動物（特にヒト）に、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、ＩＲＡＫ４介在性疾患を治療又は予防する方法に関する。  
【００９０】
本発明の他の一態様は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質と併用してＩＲＡＫ４介在性疾患を治療する薬剤における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００９１】
本願において、言及された免疫抑制剤において、アザチオプリン系薬剤の例として、６−メルカプトプリン、アザチオプリンなどを含むが、これらに限定されなく、シクロスポリン系薬剤の例として、シクロスポリン、タクロリムスなどを含むが、これらに限定されなく、生物学的製剤の例として、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔａｃモノクローナル抗体、バシリキシマブなどを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
グルココルチコイドの例として、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンなどを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
非ステロイド性抗炎症薬の例として、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ロフェコキシブ、セレコキシブなどを含むが、これらに限定されない。
【００９４】
ビンカアルカロイド系化合物の例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンなどを含むが、これらに限定されない。
【００９５】
言及されたＤＮＡ損傷剤には、ナイトロジェンマスタード系化合物の例として、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、イソシクロホスファミドなどを含むが、これらに限定されなく、ニトロソウレア系化合物の例として、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンなどを含むが、これらに限定されない。
【００９６】
Ｂｃｌ−２阻害剤の例として、ナビトクラックス（Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、オバトクラックスメシレート（Ｏｂａｔｏｃｌａｘ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ）などを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
ＢＴＫ阻害剤の例として、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＨＭ７１２２４などを含むが、これらに限定されない。
【００９８】
ＪＡＫ阻害剤の例として、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、セルジュラチニブ（Ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、バリシチニブ（Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）などを含むが、これらに限定されない。
【００９９】
Ｈｓｐ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤の例として、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、ルミネスピブ（Ｌｕｍｉｎｅｓｐｉｂ）、ガネテスピブ（Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１００】
ＡＬＫ阻害剤の例として、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
Ｆｌｔ３阻害剤の例として、ドビチニブ（Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ、Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂなどを含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、ＬＹ２９４００２、Ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ、Ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂなどを含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
ＳＹＫ阻害剤の例として、フォスタマチニブ（Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、Ｒ４０６、Ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ、ピセアタンノール（Ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
本願において、言及されたＩＲＡＫ４介在性疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌などを含む。前記自己免疫疾患及び炎症性疾患は関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び過敏性腸症候群などを含む。前記癌はＢ細胞性慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症などを含む。  
【０１０５】
本発明の組成物は、医学的実践規範に従って製造、定量、投与する。本発明の化合物の「治療有効量」とは、本発明の化合物が哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される場合、哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患又は病症を効果的に治療するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。「治療有効量」となる本発明の化合物の量は、使用される特定の化合物、治療される特定の症状、病症の原因、薬剤のターゲット、病症の重症度、投与方法及び治療される哺乳動物の年齢、体重、健康状態などに依存するものの、一般的に当業者が自分の知識と本願の開示内容によって決定することができる。通常、非経口投与量は１−２００ｍｇ／ｋｇであってもよく、経口投与量は１−１０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０１０６】
本明細書において提供される有効な投与量の範囲は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、好ましい投与量の範囲を表している。しかし、当業者であれば、最も好ましい投与量は個別的な個体に応じて調整することが可能であると理解し、また決定することも可能である（例えばＢｅｒｋｏｗら編著，メルクマニュアル，第１６版，Ｍｅｒｃｋ社，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９９２を参照する）。
【０１０７】
本発明の化合物の調製
下記の反応経路は、本発明の化合物の調製方法を例示的に説明するものである。
なお、本明細書の記載において、置換基の組合わせは、このような組合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【０１０８】
なお、後述する方法において、中間体化合物の官能基は適切な保護基「ＰＧ」を必要とする場合がある。このような官能基はヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシ基を含む。適切なヒドロキシ基の保護基はトリアルキルシリル基又はジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などを含む。適切なアミノ基、アミジノ基、及びグアニジノ基の保護基はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを含む。適切なカルボキシ基の保護基はアルキルエステル、アリールエステル又はアラルキルエステルを含む。
【０１０９】
保護基は、当業者の既知の標準的な技術及び本明細書に記載されるようなものに基づいて導入及び除去することができる。
【０１１０】
保護基の使用はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．とＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），（１９９９），４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。保護基はポリマー樹脂であってもよい。
【０１１１】
本発明の式Ｉの化合物は、ＺがＳ又はＯである場合、下記の反応経路Ｉに示す方法により調製することができる。
【０１１２】
反応経路Ｉ
【化９】
2018523672.tif 000011
ここで、各式におけるＹ、Ｚ、Ａ及びＢは、何れも上記のように式Ｉで定義される。
【０１１３】
反応経路Ｉは以下のステップを含む。
ステップ１  式１の化合物と式２の化合物を置換反応させて式３の化合物を調製す
このステップは、アルカリの存在下で行うことが好ましい。この反応に用いるアルカリはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基から選ぶことができ、この反応に用いるアルカリは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基から選ぶこともできる。この反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うこともできる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。反応温度は−８０℃〜１２０℃である。この反応に用いる溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、メタノール、エタノール、無水エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノールなどから選ぶことができる。
【０１１４】
ステップ２  式３の化合物と式４の化合物を置換反応させて対応する式Ｉの化合物を得る
このステップにおいて、反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うことができる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。この反応は、アルカリの存在下で行うこともできる。この反応に用いるアルカリは水酸化ナトリウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強アルカリから選ぶことができる。当該反応は、パラジウム触媒の存在下で行うこともできる。本発明に用いることができるパラジウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及び塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）から選ばれる。この条件で用いることができるアルカリとして、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましい。反応温度は８０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、水又はそれらの混合物から選ぶことができる。
【０１１５】
本発明の式Ｉの化合物は、ＺがＮＲ２である場合、下記の反応経路ＩＩに示す方法により調製することができる。
【０１１６】
反応経路ＩＩ
【化１０】
2018523672.tif 000012
ここで、各式におけるＹ、Ａ、Ｂ及びＲ２は、何れも上記のように式Ｉで定義され、且つ式３におけるＸがハロゲンである。
【０１１７】
反応経路ＩＩは以下のステップを含む。
ステップ１  式１の化合物と、式２若しくは式３の化合物とをカップリング反応させて式４の化合物を調製する
【０１１８】
このステップにおいて、反応は銅触媒の存在下で行うことができる。本発明に用いることができる銅触媒は酢酸銅、硫酸銅、塩化第二銅などから選ばれる。この条件で用いることができるアルカリはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどから選ばれる。反応温度は８０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒は１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール及び水から選ぶことができる。
【０１１９】
この反応は、アルカリの存在下で行うこともできる。この反応に用いるアルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどから選ぶことができる。反応温度は−２０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及びベンゼンから選ぶことができる。
【０１２０】
ステップ２  式４の化合物と式５の化合物とを置換反応させて式６の化合物を調製する
このステップにおいて、アルカリの存在下で行うことが好ましい。この反応に用いるアルカリはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基から選ぶことができる。この反応に用いるアルカリは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基から選ぶこともできる。この反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うこともできる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。反応温度は−８０℃〜１４０℃である。この反応に用いる溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどから選ぶことができる。
【０１２１】
ステップ３  式６の化合物と式７の化合物とを置換反応させて対応する式Ｉの化合物を得る
このステップにおいて、反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うことができる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。この反応は、アルカリの存在下で行うこともできる。この反応に用いるアルカリは水酸化ナトリウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強アルカリから選ぶことができる。当該反応は、パラジウム触媒の存在下で行うこともできる。本発明に用いることができるパラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及び塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）から選ばれる。この条件で用いることができるアルカリとして、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましい。反応温度は８０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、水又はそれらの混合物から選ぶことができる。  
【０１２２】
当業者であれば、上記の反応路線及び調製方法は簡潔且つ明確に説明するためのものであり、限定的なものではなく、合理的な反応原料（市販のもの、又は当該技術分野における公知の方法により調製して得たもの）を選択することで、上記と類似する方法の場合でも本発明の式Ｉの化合物が得られると理解することができる。
【実施例】
【０１２３】
以下に記載の実験、合成方法及びかかる中間体は、本発明に対する説明であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２４】
本発明において、実験で使用される出発原料は、試薬のサプライヤーから購入されるか、又は既知の出発物質から当該技術分野における公知の方法により調製される。特別な説明がない限り、本明細書の実施例は、以下の条件を適用する。
【０１２５】
温度の単位は摂氏温度（℃）であり、室温が１８〜２５℃と定義されている。
【０１２６】
有機溶剤は無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。減圧昇温条件下で、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥するまで蒸発させる（例えば、１５ｍｍＨｇ、３０℃）。
【０１２７】
フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の場合、担体として２００〜３００メッシュのシリカゲルを使用する。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表す。
【０１２８】
通常、反応の進度はＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによりモニタリングされる。
【０１２９】
最終生成物の同定は、ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００，３００ＭＨｚ）とＬＣ−ＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ  ｅｓｑｕｉｎｅ  ６０００，Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ｓｅｒｉｅｓ）により行われる。
【０１３０】
実施例１
トランス−４−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製    
【化１１】
2018523672.tif 000013
ステップ１  トランス−４−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製    
【化１２】
2018523672.tif 000014
エタノール（５ｍＬ）に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を終夜還流攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により分離し、白色の固体（２００ｍｇ、収率７０．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．４５（ｍ，８Ｈ）。
【０１３１】
ステップ２  トランス−４−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化１３】
2018523672.tif 000015
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液をマイクロ波、１００℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝８：１）により分離し、淡い黄色の固体（３０ｍｇ、収率４１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１３２】
以下の化合物（表１）は、類似する出発原料を利用して、実施例１と類似する合成方法により調製されたものである。
【表１−１】
2018523672.tif 000016
【表１−２】
2018523672.tif 000017
【表１−３】
2018523672.tif 000018
【表１−４】
2018523672.tif 000019
【０１３３】
実施例２４
１−メチル−４−（メチル（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化１４】
2018523672.tif 000020
ステップ１  １−メチル−４−（メチルアミノ）シクロヘキサノールの調製
【化１５】
2018523672.tif 000021
メチルアミンのメタノール溶液（１０ｍＬ）に４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、白色の固体（１００ｍｇ、収率９０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１４４．０。
【０１３４】
ステップ２  ４−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサノールの調製
【化１６】
2018523672.tif 000022
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びステップ１の生成物（１４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により分離し、白色の固体（２５０ｍｇ、収率８０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．０。
【０１３５】
ステップ３  １−メチル−４−（メチル（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化１７】
2018523672.tif 000023
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液をマイクロ波、１４０℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、調製カラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、淡い黄色の固体（１０ｍｇ、収率１６．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．２．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例２５
トランス−４−（（２−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製      
【化１８】
2018523672.tif 000024
ステップ１  ４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化１９】
2018523672.tif 000025
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸銅（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリジン（１．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応瓶が開放されて空気に連通し、反応液は１００℃で終夜攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して反応液を希釈した後、濾過し、濾液を適量の０．５Ｎ希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）で再結晶し、白色の固体（４６６ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．０。
【０１３７】
ステップ２  １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化２０】
2018523672.tif 000026
メタノール（２０ｍＬ）に４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解し、５％パラジウム炭素（１９ｍｇ）を添加し、水素ガスを添加し、室温で３時間攪拌反応させた。反応液を濾過し、濃縮した後、薄紫色の固体（１６０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１６０．１。
【０１３８】
ステップ３  トランス−４−（（２−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化２１】
2018523672.tif 000027
実施例１のステップ１で得られた生成物（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び本実施例のステップ２で得られた生成物（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を密閉管に添加し、２−ブタノール（１．５ｍＬ）及び触媒量のトリフルオロ酢酸（２滴）を添加した。この密閉管を１００℃で終夜反応させた。反応系を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で留去し、エタノールで再結晶し、灰白色の固体生成物（１０ｍｇ、収率２４．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．４；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２５（ｂｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】
以下の化合物（表２）は、類似する出発原料を利用して、実施例２５と類似する合成方法により調製されたものである。
【表２−１】
2018523672.tif 000028
【表２−２】
2018523672.tif 000029
【表２−３】
2018523672.tif 000030
【表２−４】
2018523672.tif 000031
【０１４０】
実施例４５
（５−（（４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）イソチアゾール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
【化２２】
2018523672.tif 000032
ステップ１  （５−ニトロイソチアゾール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
【化２３】
2018523672.tif 000033
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に５−ニトロイソチアゾール−３−ギ酸（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（５６．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４７．１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で終夜攪拌し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により分離し、黄色の固体（３０ｍｇ、収率２０．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．３。
【０１４１】
ステップ２  （５−アミノイソチアゾール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
【化２４】
2018523672.tif 000034
酢酸（５ｍＬ）に（５−ニトロイソチアゾール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を溶解し、鉄粉（３３．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１０分間還流攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により分離し、黄色の固体（１０ｍｇ、収率３６．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１。
【０１４２】
ステップ３  （５−（（４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）イソチアゾール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
【化２５】
2018523672.tif 000035
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）に実施例１のステップ１で得られた生成物（１２．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、本実施例のステップ２で得られた生成物（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（５．０８ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．６９ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をマイクロ波、１００℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、淡い黄色の固体（５ｍｇ、収率２４．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
以下の化合物（表３）は、類似する出発原料を利用して、実施例４５と類似する合成方法により調製されたものである。
【表３−１】
2018523672.tif 000036
【表３−２】
2018523672.tif 000037
【表３−３】
2018523672.tif 000038
【表３−４】
2018523672.tif 000039
【表３−５】
2018523672.tif 000040
【０１４４】
実施例６９
トランス−４−（（２−（（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化２６】
2018523672.tif 000041
ステップ１  ３−（４−ニトロフェニルオキシ）テトラヒドロフランの調製
【化２７】
2018523672.tif 000042
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２ｍＬ）にｐ−フルオロニトロベンゼン（２４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、無水炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス雰囲気下で、マイクロ波で１２０℃まで加熱し、２時間反応させた。冷却し、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により分離し、淡い黄色の固体（１２０ｍｇ、収率２８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．１。
【０１４５】
ステップ２  ４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリンの調製
【化２８】
2018523672.tif 000043
メタノール（１０ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（１２０ｍｇ）を溶解し、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加し、水素ガスを導入して２時間反応させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体（９７ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１８０．１。
【０１４６】
ステップ３  トランス−４−（（２−（（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化２９】
2018523672.tif 000044
１，４−ジオキサン／水（２０／１、５ｍＬ）に上記のステップ２で得られた生成物（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、実施例１のステップ１で得られた生成物（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液をマイクロ波、１００℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝８：１）により分離し、淡い黄色の固体（１８ｍｇ、収率８．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】
以下の化合物（表４）は、類似する出発原料を利用して、実施例６９と類似する合成方法により調製されたものである。
【表４−１】
2018523672.tif 000045
【０１４８】
実施例７６
トランス−４−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）フラン［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製          
【化３０】
2018523672.tif 000046
ステップ１  トランス−４−（（２−クロロフラン［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化３１】
2018523672.tif 000047
エタノール（５ｍＬ）に２，４−ジクロロフラン［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（９１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を終夜還流攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物８０ｍｇを得、そのまま次のステップの合成に用いた。収率は５６．４％であった。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．１。
【０１４９】
ステップ２  トランス−４−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）フラン［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化３２】
2018523672.tif 000048
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１００℃、マイクロ波条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝８：１）により分離し、黄色の固体（１５ｍｇ、収率２３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０１５０】
実施例７７
Ｎ４−（トランス−３−アミノシクロブチル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化３３】
2018523672.tif 000049
ステップ１  トランス−３−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【化３４】
2018523672.tif 000050
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（トランス−３−アミノシクロブチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３時間攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により分離し、白色の固体（３００ｍｇ、収率８４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．０。
【０１５１】
ステップ２  トランス−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【化３５】
2018523672.tif 000051
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（３３ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１４０℃、マイクロ波条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、淡い黄色の固体（５０ｍｇ、収率４１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１５２】
ステップ３  Ｎ４−（トランス−３−アミノシクロブチル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化３６】
2018523672.tif 000052
塩化メチレン（２０ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を溶解し、反応液に塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を添加し、室温で４時間攪拌し、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝５：１）により分離し、淡い黄色の固体（１０ｍｇ、収率６２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
以下の化合物（表５）は、類似する出発原料を利用して、実施例７７と類似する合成方法により調製されたものである。
【表５−１】
2018523672.tif 000053
【表５−２】
2018523672.tif 000054
【０１５４】
実施例８６
Ｎ４−（トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化３７】
2018523672.tif 000055
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に実施例７７のステップ３で得られた生成物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を溶解し、反応液に水素化アルミニウムリチウム（０．８８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流下で２時間撹拌反応させ、水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝５：１）により分離し、白色の固体（５ｍｇ、収率６３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７．０；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６４−６．６５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
以下の化合物（表６）は、類似する出発原料を利用して、実施例８６と類似する合成方法により調製されたものである。
【表６−１】
2018523672.tif 000056
【０１５６】
実施例９１
Ｎ４−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化３８】
2018523672.tif 000057
ステップ１  トランス−４−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【化３９】
2018523672.tif 000058
無水エタノール（２０ｍＬ）に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を溶解し、３時間加熱還流した。減圧下でエタノールを留去し、残りの混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。有機相は水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。濃縮して白色の固体（３４３ｍｇ、収率９０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．３。
【０１５７】
ステップ２  トランス−Ｎ１−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−１，４−ジアミンの調製
【化４０】
2018523672.tif 000059
メタノール（１０ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（３４３ｍｇ）を溶解し、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。濃縮して白色の固体（２８６ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．３。
【０１５８】
ステップ３  トランス−Ｎ１−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシクロヘキシル−１，４−ジアミンの調製
【化４１】
2018523672.tif 000060
メタノール（１０ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を溶解し、触媒量の酢酸（３滴）を添加し、２時間加熱還流した。反応液を室温まで自然冷却し、反応液のｐＨ＞７になるように適宜飽和炭酸ナトリウム溶液で調整し、塩化メチレン（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝５：１）により分離し、白色の固体（１７６ｍｇ、収率８０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．１。
【０１５９】
ステップ４  Ｎ４−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化４２】
2018523672.tif 000061
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）にステップ３で得られた生成物（１７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１１５℃、マイクロ波条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、黄色の固体（５０ｍｇ、収率２２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
以下の化合物（表７）は、類似する出発原料を利用して、実施例９１と類似する合成方法により調製されたものである。
【表７−１】
2018523672.tif 000062
【表７−２】
2018523672.tif 000063
【０１６１】
実施例９８
Ｎ４−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化４３】
2018523672.tif 000064
ステップ１  （トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【化４４】
2018523672.tif 000065
アセトニトリル（５ｍＬ）に（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，５−ジヨードペンタン（３２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で２時間反応させた。反応液を濃縮して蒸発乾固し，酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体（２５０ｍｇ、収率８８．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．３。
【０１６２】
ステップ２  トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシルアミンの調製
【化４５】
2018523672.tif 000066
メタノール（５ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を溶解し、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加し、室温で４８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、そのまま次のステップに投入した。収率は１００％であった。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．２。
【０１６３】
ステップ３  ２−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化４６】
2018523672.tif 000067
イソプロパノール（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ステップ２で得られた生成物（１８２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃で終夜反応させた後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、塩化メチレン（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体（３００ｍｇ、収率８５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．２。
【０１６４】
ステップ４  Ｎ４−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化４７】
2018523672.tif 000068
１，４−ジオキサン／水（１０／１、３ｍＬ）にステップ３で得られた生成物（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をマイクロ波、１２０℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、珪藻土により濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、淡い黄色の固体（５０ｍｇ、収率５８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．９９（ｍ，４Ｈ）。
【０１６５】
以下の化合物（表８）は、類似する出発原料を利用して、実施例９８と類似する合成方法により調製されたものである。
【表８】
2018523672.tif 000069
【０１６６】
実施例１０４
トランス−４−（（５−メチル−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化４８】
2018523672.tif 000070
ステップ１  トランス−４−（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノールの調製
【化４９】
2018523672.tif 000071
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１５１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を終夜還流攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝２０：１）により分離し、生成物（７５ｍｇ、収率５３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．３。
【０１６７】
ステップ２  （トランス−４−（（５−メチル−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化５０】
2018523672.tif 000072
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）に上記のステップ１で得られた生成物（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１００℃、マイクロ波条件下で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝８：１）により分離し、黄色の固体（１５ｍｇ、収率１５．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５０−１−５５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６８】
実施例１０５
５−（３−メトキシプロピル）−Ｎ４−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化５１】
2018523672.tif 000073
ステップ１  ２，４−ジクロロ−５−（３−メトキシプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化５２】
2018523672.tif 000074
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で１時間撹拌した。その後、そこに１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により分離し、白色の固体（２００ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．１。
【０１６９】
ステップ２  ２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化５３】
2018523672.tif 000075
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に実施例９８のステップ２で得られた生成物（１３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び本実施例のステップ１で得られた生成物（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、終夜還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機相を乾燥した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、灰白色の固体（３５ｍｇ、収率１７．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．４。
【０１７０】
ステップ３  ５−（３−メトキシプロピル）−Ｎ４−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化５４】
2018523672.tif 000076
１，４−ジオキサン／水（５／１、１．５ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶解し、反応液をマイクロ波、１１０℃条件下で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、珪藻土により濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、灰白色の固体（７ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．４；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．３０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３７（ｍ，７Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１７１】
以下の化合物（表９）は、類似する出発原料を利用して、実施例１０５と類似する合成方法により調製されたものである。
【表９】
2018523672.tif 000077
【０１７２】
生物活性評価
試験実施例１：ＩＲＡＫ４キナーゼ活性阻害実験
反応バッファ（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）を使用してＩＲＡＫ４キナーゼ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入、ＣａｔＮｏ．ＰＲ５６１２Ｕ）を最終濃度の２倍まで希釈し（最終濃度が０．７６ｎｇ／μＬである）、５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに加えた。被験薬物を１０μＭから、１０倍段階希釈して６つの薬物濃度を設定し、２．５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートの実験ウェルに加えた。２５℃で１０分間インキュベーションした後、１０μＭ  ＡＴＰ及び０．１μｇ／μＬ酵素反応の基質であるミエリン塩基性タンパク質ＭＢＰ（ｍｙｅｌｉｎ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍから購入、ＣａｔＮｏ．Ｍ４２−５１Ｎ）を２．５μＬ／ウェルで加え、２５℃で６０分間反応させた。反応終了後、説明書に従ってＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼ検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａから購入、ＣａｔＮｏ．Ｖ９１０２）を用いてキナーゼ活性の検出を行い、即ち、まず、ＡＤＰ−Ｇｌｏ反応試薬を１０μＬ加え、２５℃で４０分間反応させた後、その中から被験液を１０μＬ採取して１０μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ検出試薬と混合し、２５℃で３０分間反応させた後、検出し、被験薬物ＩＣ５０を算出した。結果は表１０に示す。
【０１７３】
表１０はＩＲＡＫ４の活性阻害解析における選択された本発明の化合物の活性を示す。ここで、符号「＋＋＋」は化合物のＩＣ５０が≦０．１μＭであることを示し、符号「＋＋」は化合物のＩＣ５０が０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭであることを示し、符号「＋」は化合物のＩＣ５０が１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭであることを示す。  
【０１７４】
【表１０−１】
2018523672.tif 000078
【表１０−２】
2018523672.tif 000079
【０１７５】
試験実施例２：ＴＭＤ−８細胞増殖の阻害実験
本発明の実施例９、９８及び１０５の化合物に対してＴＭＤ−８細胞増殖の阻害実験を行った。ＴＭＤ−８細胞（韓国韓美研究センターから）を１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．１００９９−１４１）を含むＲＭＰＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．２２４４０）で培養した。対数増殖期のＴＭＤ−８細胞を採取して９６ウェルプレートに２０，０００ｃｅｌｌ／ウェル／１００μＬで接種した一方、ブランクコントロールウェルにＲＭＰＩ−１６４０培地（１００μＬ）を加えた。被験サンプルをＲＭＰＩ−１６４０培地を用いて段階希釈して、最終濃度（１０μＭから、１０倍希釈して６つの薬物濃度を設定し、各濃度で複数のウェルにて試験を行った）の２倍とした。細胞が接種された実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを１００μＬ／ウェルで加えた。陽性対照ウェル及びブランクコントロールウェルに、それぞれ、ＲＭＰＩ−１６４０培地（１００μＬ）を加えた。９６ウェルプレートをインキュベーターに戻し、３７℃、５％ＣＯ２で９６時間作用させた。作用終了後、インキュベーターから９６ウェルプレートを取り出し、各ウェルにＣＣＫ−８（１００μＬ）（ＤＯＪＩＮＤＯから購入、ＣａｔＮｏ．ＣＫ０４−１１）を加えて、９６ウェルプレートをインキュベーターに戻して、引き続き２時間インキュベーションした。光吸収を４５０ｎｍで測定し、これによりＩＣ５０を算出し、結果は表１１に示す。  
【０１７６】
表１１はＴＭＤ−８細胞増殖の阻害分析における選択された本発明の化合物の活性を示す。ここで、符号「＋＋＋」は化合物のＩＣ５０が≦０．５μＭであることを示す。
【０１７７】
【表１１】
2018523672.tif 000080
【０１７８】
試験実施例３：ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α分泌実験
本発明の実施例９、９８及び１０５の化合物に対してＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α分泌実験を行った。ヒトのＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣから購入、ＣａｔＮｏ．ＴＩＢ−２０２）を１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．１００９９−１４１）及び０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．２１９８５）を含むＲＭＰＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．２２４４０）で培養した。対数増殖期のＴＨＰ−１細胞を採取して、９６ウェルプレートに２×１０５ｃｅｌｌ／ウェル／１００μＬで接種した。被験サンプルをＲＭＰＩ−１６４０培地を用いて段階希釈し、最終濃度（１０μＭから、５倍希釈して６つの薬物濃度を設定し、各濃度で複数のウェルにて試験を行った）の４倍とした。細胞が接種された実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを５０μＬ／ウェルで加え、陽性対照ウェル及び陰性対照ウェルに、それぞれ、ＲＭＰＩ−１６４０培地（５０μＬ）を加えた。９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに戻し、２時間プレインキュベーションした。９６ウェルプレートを取り出し、実験ウェルと陽性対照ウェルのそれぞれに、さらに、４００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（５０μＬ）（Ｓｉｇｍａから購入、ＣａｔＮｏ．Ｌ６５２９−１ＭＧ）を加え、陰性対照ウェルにはＲＭＰＩ−１６４０培地（５０μＬ）を加えた。３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで２４時間インキュベーションした後、細胞培養上澄み液を採取し、ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（ＤＫＷから購入、ＣａｔＮｏ．１２−１７２０−０９６）を用いて上澄みのＴＮＦ−α含有量を測定し、ＩＣ５０を算出し、結果は表１２に示す。
【０１７９】
表１２はＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α分泌実験における選択された本発明の化合物の活性を示す。ここで、符号「＋＋＋」は化合物のＩＣ５０が≦０．５μＭであることを示す。
【０１８０】
【表１２】
2018523672.tif 000081
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月13日(2018.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に関し、特に、ＩＲＡＫ４阻害剤、及びその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体ファミリーメンバーは、炎症及び宿主の抵抗力において重要な調節因子である。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリーは、細菌、真菌、寄生虫及びウィルスなどの病原体に由来する分子パターンを認識する（概要について、Ｋａｗａｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７７：３７３−３８４を参照する）。受容体と結合したリガンドは、アダプター分子の二量化を誘導することができ、且つアダプター分子を受容体におけるＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）構造ドメインと呼ばれる保存性細胞質モチーフへリクルートすることができる。ＴＬＲ３以外の全てのＴＬＲｓによってリクルートされるアダプター分子はミエロイド系分化因子８８（ＭｙＤ８８）である。ＩＬ−１受容体ファミリーも、ＴＩＲ構造ドメインを含有するとともに、同様にリガンドと結合した際にＭｙＤ８８をリクルートする（概要について、Ｓｉｍｓ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：８９−１０２を参照する）。
【０００３】
ヒトインターロイキン受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーメンバーはセリン／スレオニンキナーゼに属し、それらはＭｙＤ８８との相互作用により受容体にリクルートされる。ＩＲＡＫファミリーは４つのメンバーからなる。いくつかの証拠により示されたように、ＩＲＡＫ４は、ＭｙＤ８８依存型のＴＬＲとＩＬ−１Ｒファミリーメンバーにより伝達されるシグナルを起動する上で、肝要且つ非冗長な役割を果たす。構造のデータにより確認されたように、ＩＲＡＫ４はＭｙＤ８８と直接相互作用してから、ＩＲＡＫ１又はＩＲＡＫ２を受容体複合物へリクルートし、シグナルを下流へ伝達させる（Ｌｉｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  ４６５：８８５−８９０）。ＩＲＡＫ４はＩＲＡＫ１を直接にリン酸化し、シグナルを下流のＥ３ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６へ伝達させることにより、セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫｌが活性化され、その後続のＮＦ−κＢ経路とＭＡＰＫカスケードが活性化される（Ｆｌａｎｎｅｒｙ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０：１９８１−１９９１）。検出により発見されたように、一部のヒト患者にはＩＲＡＫ４の発現が欠如し（Ｐｉｃａｒｄ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９９：２０７６−２０７９）、このような患者の体から得られた細胞は全てのＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）アゴニスト及びＩＬ−１ファミリーメンバー（ＩＬ−１βとＩＬ−１８とを含む）に対して応答しない（Ｋｕ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：２４０７−２４２２）。マウスでは、ＩＲＡＫ４が欠如すると、ＩＬ−１、ＩＬ−１８及び全てのＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）依存性の反応が強く阻害されることになる（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：７５０−７５４）。逆に、ＩＲＡＫ１（Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：９７８−９８４；Ｓｗａｎｔｅｋ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４３０１−４３０６）又はＩＲＡＫ２（Ｗａｎ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４：１０３６７−１０３７５）が欠如すると、シグナルの伝達が一部阻害されることになる。そして、ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫファミリーにおいてそのキナーゼ活性がシグナル伝達の起動に必要であると証明された唯一のファミリーメンバーである。マウスゲノムにおける野生型ＩＲＡＫ４を不活性型キナーゼ変異体（ＫＤＫＩ）に置換することにより、ＩＬ−１、ＩＬ−１８及び全てのＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）を含むＭｙＤ８８依存性の受容体により伝達される全てのシグナルを阻害することができる。（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１３５５２−１３５６０；Ｋａｗａｇｏｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：１０１３−１０２４；ａｎｄ  Ｆｒａｃｚｅｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：３１６９７−３１７０５）
【０００４】
野生型マウスと比べて、ＩＲＡＫ４キナーゼ不活性変異体（ＫＤＫＩ）を有するマウスは、多発性硬化症（Ｓｔａｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：５６８−５７７）、関節リウマチ（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．６０：１６６１−１６７１）、動脈硬化症（Ｋｉｍ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：２８７１−２８８０；ａｎｄ  Ｒｅｋｈｔｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３６７：６４２−６４８）及び心筋梗塞（Ｍａｅｋａｗａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １２０：１４０１−１４１４）の疾患モデルで、疾患の重症度の有意な低下を示す。上記のように、ＩＲＡＫ４阻害剤は全てのＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達を阻害することができる。ＭｙＤ８８依存性のＴＬＲｓは多発性硬化症、関節リウマチ、心血管疾患、メタボリック症候群、膿血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎とを含む）、自己免疫性ブドウ膜炎、喘息、アレルギー、Ｉ型糖尿病及び臓器移植後の拒絶反応（Ｋｅｏｇｈ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３２：４３５−４４２；Ｍａｎｎ，Ｄ．Ｌ．２０１１，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１０８：１１３３−１１４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，２００５，Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌ．２４：１７２１−１７２９；ａｎｄ  Ｃａｒｉｏ，Ｅ．，２０１０，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１６：１５８３−１５９７）といった病症の原因であることが証明された。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において、発癌性ＭｙＤ８８変異の腫瘍細胞がＩＲＡＫ４阻害に敏感であることが確認された（Ｎｇｏ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ  ４７０：１１５−１２１）。全ゲノム配列決定により、ＭｙＤ８８変異が慢性リンパ性白血病に関係していることも確認され、ＩＲＡＫ４阻害剤の白血病の治療における使用の可能性が明らかになった（Ｐｕｅｎｔｅ，Ｘ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ  ４７５：１０１−１０５）。
【０００５】
ＩＲＡＫ４阻害剤は、ＴＬＲ経路により伝達されるシグナルを阻害することができるに加えて、ＩＬ−１とＩＬ−１ファミリーにより伝達されるシグナルを阻害することもできる。ＩＬ−１を調節することが、痛風、痛風性関節炎、ＩＩ型糖尿病、全身性炎症性疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、脳卒中、移植片対宿主病、無症候性多発性骨髄腫、再発性心膜炎、骨関節炎及び肺気腫などを含む様々な疾患に対して有効であると証明された（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，２０１１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：１２０３−１２１７；ａｎｄ  Ｃｏｕｉｌｌｉｎ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ，２００９．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：８１９５−８２０２）。アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、ＩＬ−１受容体を阻害することにより、認知障害が改善され、タウ（Ｔａｕ）蛋白病変程度の低下とβアミロイド蛋白のオリゴマー形態の減少が図られた（Ｋｉｔａｚａｗａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７：６５３９−６５４９）。ＩＬ−１は獲得免疫における肝要なリンクの１つであり、エフェクターＴ細胞サブセットであるＴｈ１７の分化を駆動することができることも証明された（Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３０：５７６−５８７）。従って、ＩＲＡＫ４阻害剤は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎及び関節リウマチなどを含むＴｈ１７細胞関連の疾患において作用効果を奏し得ると予測される（Ｗｉｌｋｅ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：６０３−６１１）。
【０００６】
多くの場合は、患者はタンパク質キナーゼを調節する治療から利点を得ることができる。これから鑑みると、ＩＲＡＫ４のようなタンパク質キナーゼを調節することができる新規化合物、及びこれらの化合物の使用方法を提供することにより、様々な患者に対して大量の治療上の利点を提供することが強く要望されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３０：５７６−５８７
【発明の概要】
【０００８】
本発明の１つの目的は、タンパク質キナーゼＩＲＡＫ４の有効な阻害剤である、新規のアミノ基置換の縮合環ピリミジン化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の一態様によれば、構造式Ｉ（以下、前記化合物は式Ｉの化合物と呼ばれることがある）の構造を有する化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩が提供され、
【化１】
2018523672.tif 000092
ここで、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１から選ばれ、
ＺはＳ、Ｏ又はＮＲ２から選ばれ、
Ａは置換若しくは無置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｂはシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は３〜１０個又は３〜８個又は３〜６個の炭素原子を有することが好ましく、前記シクロアルキル基は１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素又はアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアシルアルキル基、アルキルアミノアシルアルキル基、ジアルキルアミノアシルアルキル基、複素環アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、
各Ｒ３は独立に、アルキル基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、複素環アルキルオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記複素環基は、毎回現れる場合、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル基は、毎回現れる場合、独立に、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル基は、毎回現れる場合、独立に、好ましくはＣ１−６アルキル基である。
【００１０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、各Ｒ４は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアシルアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アミノシクロアルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、複素環アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル基及び複素環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
【００１１】
各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
本発明の他の一態様は本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含むことができる。
【００１３】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害する薬剤の調製における、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１４】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。  
【００１５】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害する薬剤の調製における本発明の医薬組成物の使用に関し、ここで、前記医薬組成物は本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む。さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含むことができる。
【００１６】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における本発明の医薬組成物の使用に関し、ここで、前記医薬組成物は本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む。さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含むことができる。
【００１７】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害するための、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の他の一態様は、生体系に対して、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を投与すること、或いは、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、生体系においてＩＲＡＫ４活性を阻害する方法に関する。
【００２０】
本発明の他の一態様は、必要とする患者に、治療有効量の本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を投与すること、或いは、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療する方法に関する。    
【００２１】
本発明の他の一態様は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質と併用してＩＲＡＫ４介在性疾患を治療するための薬剤の調製における、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２２】
本願において、ＩＲＡＫ４介在性疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
特別な説明がない限り、本発明の全ての技術及び科学用語は、請求項の主題の属する分野における当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を有する。
【００２４】
なお、上記の簡単な説明及び以下の詳細な説明は例示的な目的のために利用され、本発明の主題を限定するものではない。
【００２５】
特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル及び論文を含むがこれらに限定されない、本願に引用される文献のすべて又はその一部は、何れもその全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【００２６】
本明細書で定義される一部の化学基は、それに存在する炭素原子の総数が、先頭の簡略化した符号によって表される。例えば、Ｃ１−６アルキル基とは、合計１〜６個の炭素原子を有する、以下のように定義されるアルキル基を意味する。Ｃ６−１２アリール基とは、合計６〜１２個の炭素原子を有する、以下のように定義されるアリール基を意味する。簡略化した符号における炭素原子の総数は前記基の置換基に存在可能な炭素原子の数を含まない。
【００２７】
本明細書において特別な説明がない限り、本発明に記載の全ての組合基（即ち、２つ又は２つ以上の基を組み合わせた基を意味する）は、その最後に記載された基を結合点として分子における残りの部分に結合するものである。例えば、「複素環アルキル基」とは、複素環基がアルキル基を介して分子における残りの部分に結合するものを意味し、「アルキルオキシ基」とは、アルキル基がオキシ基を介して分子における残りの部分に結合するものを意味する。
【００２８】
前記に加えて、本願の明細書及び特許請求の範囲に用いられる場合、特別な説明がない限り、以下の用語は以下に示すような意味を持つ。
「アミノ基」とは−ＮＨ２基を意味する。
「シアノ基」とは−ＣＮ基を意味する。
「ヒドロキシ基」とは−ＯＨ基を意味する。
「ニトロ基」とは−ＮＯ２基を意味する。
「オキソ」とは＝Ｏ基を意味する。
「カルボニル基」又は「アシル基」とは−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
「カルボキシ基」とは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。
「アミノアシル」とは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基を意味する。
【００２９】
本願において、用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素が好ましい。
【００３０】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる、不飽和結合を含まず単結合により分子における残りの部分に結合する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。アルキル基は、例えば１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有してもよい。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ペンチル基、ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基などを含むが、これらに限定されない。メチル基、エチル基、プロピル基が好ましい。アルキル基における水素は任意の適切な基、例えばハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルコキシ基、アミノアシル基、複素環基などで置換されていてもよい。
【００３１】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「ハロゲン化アルキル基」とは１つ又は複数のハロゲン原子で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。その例として、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ジクロロメチル基、１，２−ジクロロエチル基、３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「ヒドロキシアルキル基」とは１つ又は複数のヒドロキシ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。その例として、メチロール基、２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシプロピル基などを含むが、これらに限定されなく、メチロール基、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。
【００３３】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「シアノアルキル基」とは１つ又は複数のシアノ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。その例として、シアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基、１，２−ジシアノエチル基、１−シアノプロピル基、２−シアノプロピル基、３−シアノプロピル基、１，２−ジシアノプロピル基、１−シアノブチル基、２−シアノブチル基、３−シアノブチル基、４−シアノブチル基などを含むが、これらに限定されなく、３−シアノプロピル基が好ましい。
【００３４】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」は、アルキル基が酸素原子に結合して生成した基であり、−ＯＲａで示すことができる。なお、Ｒａは上記のように定義されたアルキル基である。アルコキシ基又はアルキルオキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを含むが、これらに限定されなく、メトキシ基が好ましい。
【００３５】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルコキシアルキル基」又は「アルキルオキシアルキル基」とは、上記のように定義されたアルコキシ基又はアルキルオキシ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基である。アルコキシアルキル基又はアルキルオキシアルキル基の例として、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、２−イソブトキシエチル基、３−メトキシプロピル基などを含むが、これらに限定されなく、２−メトキシエチル基及び３−メトキシプロピル基が好ましい。
【００３６】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「ヒドロキシアルキルオキシ基」とは、その中のアルキルオキシ基におけるアルキル基が１つ又は複数のヒドロキシ基で置換された基を意味する。ヒドロキシアルキルオキシ基の例として、メチロールオキシ基、２−ヒドロキシエチルオキシ基、３−ヒドロキシプロピルオキシ基、２−ヒドロキシプロピルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルキルカルボニル基」とは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基を意味し、ここでＲａはＨ又は上記のように定義されたアルキル基である。アルキルカルボニル基の例として、ホルミル基、アセチル基、イソプロピオニル基、ｔ−ブタノイル基などを含むが、これらに限定されなく、アセチル基が好ましい。  
【００３８】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルキルアミノ基」とはアミノ基における水素原子の一つが上記のように定義されたアルキル基で置換された基を意味し、式−ＮＨＲａで表すことができ、ここでＲａは上記のように定義されたアルキルである。アルキルアミノ基の例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基などを含むが、これらに限定されなく、メチルアミノ基及びエチルアミノ基が好ましい。
【００３９】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「ジアルキルアミノ基」とはアミノ基における２つの水素が上記のように定義されたアルキル基で置換された基を意味し、式−ＮＲａＲｂで表すことができ、ここで、ＲａとＲｂはそれぞれ独立に上記のように定義されたアルキル基である。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、（メチル）（エチル）アミノ基などを含むが、これらに限定されなく、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が好ましい。
【００４０】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルコキシカルボニル基」とは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ基を意味し、ここでＲａは上記のように定義されたアルキル基である。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アミノアシルアルキル基」とは上記のように定義されたアミノアシル基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。アミノアシルアルキル基の例として、アミノアシルメチル基、２−アミノアシルエチル基、２−アミノアシルプロピル基などを含むが、これらに限定されなく、アミノアシルメチル基が好ましい。
【００４２】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「シクロアルキル基」とは炭素原子と水素原子のみからなる、安定な１価の単環式又は多環式の非芳香族炭化水素基を意味し、縮合環系又は架橋環系を含み得、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子、最も好ましくは３〜６個の炭素原子を有し、また、それは飽和又は部分的に不飽和であり、且つ任意の適切な炭素原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合し得る。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ−インデニル基、２，３−ジヒドロインデニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル基、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクテニル基、ビシクロ［３．２．１］オクテニル基、アダマンチル基、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル基及びオクタヒドロ−２，５−メチレン−シクロペンタジエニル基などを含むが、これらに限定されなく、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が好ましい。シクロアルキル基における水素は任意の適切な基、例えばハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、カルボキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアシル基、アリール基、複素環基、ウレイド基などで置換されていてもよい。
【００４３】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「シクロアルキルオキシ基」とは式ＲｃＯ−基を意味し、ここでＲｃは上記のように定義されたシクロアルキル基である。シクロアルキルオキシ基の例として、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などを含むが、これらに限定されなく、シクロヘキシルオキシ基が好ましい。
【００４４】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「複素環基」とは、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１８員非芳香族環状基を意味する。本明細書において特別な説明がない限り、複素環基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、縮合環系又は架橋環系を含み得る。本発明の目的から、複素環基としては、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定な３〜１０員非芳香族性の単環又は二環基が好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定な５〜８員非芳香族性の単環基がより好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む安定な５〜６員非芳香族単環基がさらに好ましい。複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は酸化されてもよく、窒素原子は４級化されてもよく、且つ複素環基は部分的に又は完全に飽和してもよい。複素環基は炭素原子又はヘテロ原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合し得る。縮合環を含む複素環基において、分子における残りの部分への結合点が非芳香族環原子であれば、１つ又は複数の環はアリール基又はヘテロアリール基であってもよい。複素環基の例として、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、オキサジニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キノリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、フタルイミド基などを含むが、これらに限定されなく、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基が好ましい。複素環基における水素は任意の適切な基、例えばハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アルキルカルボニル基、アミノアシル基などで置換されていてもよい。
【００４５】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「複素環オキシ基」とは、式ＲｈＯ−基を意味し、ここでＲｈは上記のように定義された複素環基である。複素環オキシ基の例として、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基などを含むが、これらに限定されなく、テトラヒドロフラニルオキシ基、例えばテトラヒドロフラン−３−イルオキシ基が好ましい。
【００４６】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「複素環アルキル基」とは、１つ又は複数の上記のように定義された複素環基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。複素環アルキル基の例として、テトラヒドロフラニルアルキル基、テトラヒドロピラニルアルキル基、ピペリジニルアルキル基、ピペラジニルアルキル基、ピロリジニルアルキル基などを含むが、これらに限定されなく、ピペリジン−４−イルメチル基といったピペリジニルアルキル基、１−メチルピペラジン−４−イルメチル基といったピペラジニルアルキル基が好ましい。
【００４７】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「複素環カルボニル基」とは、式Ｒｈ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここでＲｈは上記のように定義された複素環基である。複素環カルボニル基の例として、ピペラジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基などを含むが、これらに限定されなく、４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル基といったピペラジニルカルボニル基、１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル基、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルカルボニル基、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルカルボニル基といったピペリジニルカルボニル基が好ましい。
【００４８】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「複素環アルキルカルボニル基」とは、その中のアルキルカルボニル基におけるアルキル基が少なくとも１つの複素環基で置換された基を意味し、ここで前記アルキルカルボニル基と前記複素環基の何れも上記のように定義されたものである。複素環アルキルカルボニル基の例として、ピペラジニルアルキルカルボニル基、ピペリジニルアルキルカルボニル基、テトラヒドロフラニルアルキルカルボニル基、テトラヒドロピラニルアルキルカルボニル基などを含むが、これらに限定されなく、ピペリジン−４−イルメチルカルボニル基といったピペリジニルアルキルカルボニル基が好ましい。
【００４９】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、「アリール基」とは、６〜１８個（好ましくは６〜１０個）の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する体系を意味する。本発明の目的から、アリール基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、縮合環系又は架橋環系を含むことができる。アリール基は芳香族環原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合する。アリール基は、任意の適切な位置に、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換のアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、置換若しくは無置換のアミノアシル基、アミノアシルアルキル基、複素環オキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環アルキルアシル基、複素環カルボニル基などから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなどを含むが、これらに限定されなく、フェニル基が好ましい。
【００５０】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アリールアルキル基」とは、上述のように定義されたアリール基で置換された、上述のように定義されたアルキル基を意味する。アリールアルキル基の例として、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフタレン−１−イルメチル基などを含むが、これらに限定されない。  
【００５１】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリール基」とは、環内に窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを有する５〜１６員環系の基を意味する。本明細書において特別な説明がない限り，ヘテロアリール基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、結合点が芳香族環原子であれば、縮合環系又は架橋環系を含むことができる。ヘテロアリール基における窒素、炭素又は硫黄原子は酸化されてもよく、窒素原子は４級化されてもよい。本発明の目的から、ヘテロアリール基として、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定な５〜１０員芳香族性の単環又は二環基が好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む安定な５〜６員芳香族性の単環基がより好ましい。ヘテロアリール基の例として、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｄｉｎｙｌ）基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｙｌ）、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フェニルチオ基、インドリジニル基、フェナントロリニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チェニル基、ナフチリジン基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基などを含むが、これらに限定されなく、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基及びチエニル基が好ましい。ヘテロアリール基は、任意の適切な位置に、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換のアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、置換若しくは無置換のアミノアシル基、複素環アルキルアシル基、複素環カルボニル基などから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリールアルキル基」とは、上述のように定義されたヘテロアリール基で置換された、上述のように定義されたアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキル基の例として、ピリジン−３−イルメチル基、ピリジン−４−イルメチル基といったピリジルアルキル基、ピリミジン−２−イルメチル基、ピリミジン−４−イルメチル基といったピリミジニルアルキル基、チオフェン−２−イルメチル基、チオフェン−３−イルエチル基といったチエニルアルキル基、ピロール−２−イルメチル基といったピロリルアルキル基などを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
本願において、「てもよい」、「任意の」又は「任意に」は、後に記載の事件又は状況が発生しても発生しなくてもよいことを示し、且つ、当該記載が当該事件又は状况が発生する場合及び発生しない場合を同時に含む。例えば、「１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいアルキル基」は、アルキル基が置換されていないこと、或いは、１つ又は複数のハロゲンで置換されることを示し、且つ、当該記載が置換されたアルキル基及び置換されていないアルキル基を同時に含む。  
【００５４】
「立体異性体」とは同じ原子からなり、同一の結合によって結合しているが、異なる三次元構造を有する化合物を意味する。立体異性体はエナンチオマー及びジアステレオマーを含み、ここで、ジアステレオマーはシス−トランス異性体（即ち、幾何異性体）及び配座異性体を含む。本発明は、種々の立体異性体及びそれらの混合物を含む。
【００５５】
「互変異性体」とはプロトンが分子における１つの原子から同分子における別の原子へシフトして形成される異性体を意味する。本発明に係る式Ｉの化合物の全ての互変異性型は本発明の範囲内に含まれる。
【００５６】
本願において、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩と薬学的に許容される塩基付加塩とを含む。
【００５７】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、その他の副作用なしに遊離塩基のバイオアベイラビリティを保つことができる、無機酸又は有機酸と形成した塩を意味する。前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含むが、これらに限定されなく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、オクタン酸、ヘキサン酸、デカン酸、ウンデシレン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、蓚酸、セバシン酸、アジピン酸、グルタル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、桂皮酸、ラウリン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、ナフタレンジスルホン酸などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当該技術分野における既知の方法により調製することができる。
【００５８】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、その他の副作用なしに遊離酸のバイオアベイラビリティを保つことができる塩を意味する。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。無機塩基から誘導された塩はナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩は、１級アミン類、２級アミン類、３級アミン類、天然の置換されたアミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン類、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トロメタモール、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む塩基の塩を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
荷電性官能基の数とカチオン又はアニオンの価数により、本願に係る化合物はカチオン又はアニオンを複数含んでもよい。
【００６０】
通常、結晶化作用により本発明の化合物の溶媒和物が生じる。本願において、「溶媒和物」とは、１つ又は複数の本発明の化合物分子と１つ又は複数の溶媒分子とを含む集合体を意味する。これらは、溶媒において反応するか、又は溶媒から沈殿として析出したり、結晶化してできたりする。溶媒は水であってもよく、この場合の溶媒和物は水和物である。或いは、溶媒は有機溶媒であってもよい。本発明の化合物の溶媒和物も、本発明の範囲内にある。  
【００６１】
本願において、「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、当分野で一般的に許容される、哺乳動物（例えば、ヒト）まで生物活性化合物を送達するための媒体とからなる製剤を意味する。この媒体は薬学的に許容される補助剤を含む。本願の医薬組成物は、単一製剤であってもよく、複数の製剤の組み合わせであってもよい。
【００６２】
本願において、「薬学的に許容される補助剤」は、関連した政府管理部門によって認可された、ヒト又は家畜に使用可能な任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶剤又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の一態様によれば、構造式Ｉの構造を有する化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【化２】
2018523672.tif 000093
式Ｉ
ここで、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１から選ばれ、
ＺはＳ、Ｏ又はＮＲ２から選ばれ、
Ａは置換若しくは無置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｂはシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素又はアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアシルアルキル基、アルキルアミノアシルアルキル基、ジアルキルアミノアシルアルキル基、複素環アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、
各Ｒ３は独立にアルキル基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環オキシ基、複素環アルキルオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記複素環基は、毎回現れる場合、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基はハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＹはＯである。他の実施形態において、ＹはＳ、ＳＯ又はＳＯ２から選ばれる。他の実施形態において、ＹはＮＲ１であり、ここで、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、ＹはＮＲ１であり、ここで、Ｒ１はアルキル基である。他の実施形態において、ＹはＮＲ１であり、ここで、Ｒ１はＣ１−４アルキル基であり、好ましくはメチル基である。
【００６４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＺはＳである。他の実施形態において、ＺはＯである。他の実施形態において、ＺはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアシルアルキル基、アルキルアミノアシルアルキル基、ジアルキルアミノアシルアルキル基、複素環アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれる。他の実施形態において、ＺはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２はアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアシルアルキル基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれる。
【００６５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアシルアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アミノシクロアルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、複素環アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル基及び複素環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、好ましくは６−１０員アリール基又は５−１２員ヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４は独立にハロゲン、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアシルアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル基及び複素環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはフェニル基又は５−６員ヘテロアリール基であり、前記フェニル基又は５−６員ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４は独立にハロゲン、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアシルアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル基及び複素環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはフェニル基、又はイソチアゾリル基、ピリジル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基又はチエニル基といった５−６員ヘテロアリール基であり、前記フェニル基又は５−６員ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、各Ｒ４は独立にハロゲン、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノアシルＣ１−４アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環Ｃ１−４アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる。前記フェニル基、シクロアルキル基、複素環基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、複素環基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基及びジＣ１−４アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。前記シクロアルキル基として、毎回現れる場合、３−８員シクロアルキル基が好ましく、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンがより好ましい。前記複素環基として、毎回現れる場合、５−６員複素環基が好ましく、ピペラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基及びモルホリニル基がより好ましい。前記ヘテロアリール基として、５−６員ヘテロアリール基が好ましく、ピリジル基及びピリミジニル基がより好ましい。各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、複素環Ｃ１−４アルキル基、複素環基、フェニル基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記複素環基、フェニル基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記複素環基として、毎回現れる場合、５−６員複素環基が好ましく、ピペラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基及びモルホリニル基がより好ましく、前記ヘテロアリール基として、５−６員ヘテロアリール基が好ましく、ピリジル基及びピリミジニル基がより好ましい。
【００６９】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはフェニル基、又はイソチアゾリル基、ピリジル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基又はチエニル基といった５−６員ヘテロアリール基であり、前記フェニル基又は５−６員ヘテロアリール基は独立に１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４は独立に塩素、メチル基、メトキシ基、２−ヒドロキシエチル基、シクロペンチル基、ピペリジン−３−イル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル基、３−（モルホリン−４−イル）−フェニル基、ピペリジン−４−イルメチルカルボニル基、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル基、４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル基、４−メチル−ピペラジン−１−イル、アミノアシルメチル基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ基、１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル基、４−（メチルアミノ基）−ピペリジン−１−イルカルボニル基、４−（ジメチルアミノ基）ピペリジン−１−イルカルボニル基、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、メチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル基、フェニル基、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルから選ばれる。
【００７０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは以下の基から選ばれる。
【化３】
2018523672.tif 000094
【００７１】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｂはシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、各Ｒ３は独立にアルキル基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環オキシ基、複素環アルキルオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる。前記複素環基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基はハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｂはシクロアルキル基であり、好ましくは３−８員シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。前記シクロアルキル基は１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、各Ｒ３は独立にアルキル基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる。
【００７３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｂはシクロアルキル基であり、好ましくは３−８員シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。前記シクロアルキル基は１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、各Ｒ３は独立にヒドロキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メチロール基、メトキシ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立に水素、メチル基、エチル基又は２−ヒドロキシエチル基から選ばれる。
【００７４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｂは以下の基から選ばれる。
【化４】
2018523672.tif 000095
【００７５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、前記化合物は以下の基から選ばれる。
【化５】
2018523672.tif 000096
【化６】
2018523672.tif 000097
【化７】
2018523672.tif 000098
【化８】
2018523672.tif 000099
【００７６】
本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数のキラル中心、キラル軸又はキラル面を含むことができ、当該化合物はメソ体、ラセミ体又は単一キラル体として存在することができ、当該化合物の全ての異性体形態は本発明の範囲内にある。従って、化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー又はそれらの混合物として存在してもよい。上記化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを原料又は中間体として選択することができる。光学活性な異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製するか、又は、例えばキラルクロマトグラフィー又は分別晶析法といった一般的な技術を使用して分離することができる。
【００７７】
個別的な異性体を調製／分離するための一般的な技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、或いは例えばキラル高速液体クロマトグラフィーを用いてラセミ体（又は、その塩若しくは誘導体のラセミ体）を解析することを含み、例えばＧｅｒａｌｄ  Ｇｕｂｉｔｚ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．），Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，２００４；Ａ．Ｍ．Ｓｔａｌｃｕｐ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３：３４１−６３，２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  Ｅｄ．，Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９−８１６；Ｈｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照することができる。
【００７８】
本発明の他の一態様は１種又は複数の種類の本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、固体、半固体、液体又は気体の形態で製剤化することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ペースト剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアゾールが挙げられる。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、製薬分野における公知の方法により調製することができる。例えば、注射により投与しようとする医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを滅菌蒸留水と組み合わせることで調製して、液剤を形成することができる。界面活性剤は、均一な溶液又は懸濁液の形成を促進するために添加することができる。医薬組成物を調製する一般的な方法は、当業者にとって知られているものであり、例えばＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（製薬科学と実践），２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照することができる。    
【００８１】
本発明の医薬組成物の投与経路は、経口、局所、経皮、筋肉内、静脈内、吸入、非経口、舌下、直腸、膣及び鼻腔内を含むが、これらに限定されない。例えば、経口投与に適する剤型は、カプセル、錠剤、顆粒剤及びシロップ剤などを含む。これらの製剤に含まれる本発明の式Ｉの化合物は、固体粉末又は顆粒、水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液、油中水型若しくは水中油型のエマルジョンなどであってもよい。これらの剤形は、活性化合物と、１種又は複数の種類の担体若しくは補助剤を用いて一般的な薬剤学方法により製造し得る。前記担体は、活性化合物又は他の補助剤と相容性を有する必要がある。固形製剤では、一般的な非毒性担体はマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどを含むが、これらに限定されない。液剤に用いられる担体は水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エチレングリコール及びポリエチレングリコールなどを含むが、これらに限定されない。活性化合物と上記の担体は溶液又は懸濁液を形成することができる。具体的な投与方法や剤型は、化合物自身の物理化学的性質と治療される疾患の重症度などに依存する。当業者は上記の要因に応じて、自身の知識を組み合わせて特定の投与経路を決定することができる。例えば、李俊，《臨床薬理学》，人民衛生出版社，２００８．０６；丁玉峰，臨床医薬の要素と薬物使用の合理化，医薬導報，２６（５），２００７；Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ａｎｓｅｌ，Ｌｏｙｄ  Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．，Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｃｈ著，江志強主訳，《医薬剤型と投与システム》（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），中国医薬科技出版社，２００３．０５を参照することができる。
【００８２】
本発明の式Ｉの化合物又は本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１種又は複数の種類のその他の活性物質と併用又は組み合わせて使用することもできる。本発明の式Ｉの化合物又は本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物と併用することができる活性物質として、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８４】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
【００８５】
本願の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８６】
本願の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
【００８７】
本発明の他の一態様は生体系においてＩＲＡＫ４活性を阻害する方法に関し、前記方法は、生体系に対して、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を投与すること、若しくは本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態において、前記生体系は酵素、細胞、哺乳動物である。哺乳動物の例として、ヒト、ヒト以外の霊長類動物（例えばチンパンジー、その他の猿類及びサル）、家畜（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）、家庭動物（例えばウサギ、イヌ及びネコ）、げっ歯類の動物（例えばラット、マウス及びモルモットなど）を含む実験動物を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の他の一態様は、必要とする哺乳動物（特にヒト）に、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、哺乳動物（特にヒト）におけるＩＲＡＫ４活性を阻害する方法に関する。  
【００８９】
本発明の他の一態様は、必要とする哺乳動物（特にヒト）に、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、ＩＲＡＫ４介在性疾患を治療又は予防する方法に関する。  
【００９０】
本発明の他の一態様は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質と併用してＩＲＡＫ４介在性疾患を治療する薬剤における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００９１】
本願において、言及された免疫抑制剤において、アザチオプリン系薬剤の例として、６−メルカプトプリン、アザチオプリンなどを含むが、これらに限定されなく、シクロスポリン系薬剤の例として、シクロスポリン、タクロリムスなどを含むが、これらに限定されなく、生物学的製剤の例として、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔａｃモノクローナル抗体、バシリキシマブなどを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
グルココルチコイドの例として、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンなどを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
非ステロイド性抗炎症薬の例として、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ロフェコキシブ、セレコキシブなどを含むが、これらに限定されない。
【００９４】
ビンカアルカロイド系化合物の例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンなどを含むが、これらに限定されない。
【００９５】
言及されたＤＮＡ損傷剤には、ナイトロジェンマスタード系化合物の例として、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、イソシクロホスファミドなどを含むが、これらに限定されなく、ニトロソウレア系化合物の例として、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンなどを含むが、これらに限定されない。
【００９６】
Ｂｃｌ−２阻害剤の例として、ナビトクラックス（Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、オバトクラックスメシレート（Ｏｂａｔｏｃｌａｘ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ）などを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
ＢＴＫ阻害剤の例として、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＨＭ７１２２４などを含むが、これらに限定されない。
【００９８】
ＪＡＫ阻害剤の例として、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、セルジュラチニブ（Ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、バリシチニブ（Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）などを含むが、これらに限定されない。
【００９９】
Ｈｓｐ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤の例として、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、ルミネスピブ（Ｌｕｍｉｎｅｓｐｉｂ）、ガネテスピブ（Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１００】
ＡＬＫ阻害剤の例として、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
Ｆｌｔ３阻害剤の例として、ドビチニブ（Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ、Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂなどを含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、ＬＹ２９４００２、Ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ、Ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂなどを含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
ＳＹＫ阻害剤の例として、フォスタマチニブ（Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、Ｒ４０６、Ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ、ピセアタンノール（Ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
本願において、言及されたＩＲＡＫ４介在性疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌などを含む。前記自己免疫疾患及び炎症性疾患は関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び過敏性腸症候群などを含む。前記癌はＢ細胞性慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症などを含む。  
【０１０５】
本発明の組成物は、医学的実践規範に従って製造、定量、投与する。本発明の化合物の「治療有効量」とは、本発明の化合物が哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される場合、哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患又は病症を効果的に治療するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。「治療有効量」となる本発明の化合物の量は、使用される特定の化合物、治療される特定の症状、病症の原因、薬剤のターゲット、病症の重症度、投与方法及び治療される哺乳動物の年齢、体重、健康状態などに依存するものの、一般的に当業者が自分の知識と本願の開示内容によって決定することができる。通常、非経口投与量は１−２００ｍｇ／ｋｇであってもよく、経口投与量は１−１０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０１０６】
本明細書において提供される有効な投与量の範囲は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、好ましい投与量の範囲を表している。しかし、当業者であれば、最も好ましい投与量は個別的な個体に応じて調整することが可能であると理解し、また決定することも可能である（例えばＢｅｒｋｏｗら編著，メルクマニュアル，第１６版，Ｍｅｒｃｋ社，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９９２を参照する）。
【０１０７】
本発明の化合物の調製
下記の反応経路は、本発明の化合物の調製方法を例示的に説明するものである。
なお、本明細書の記載において、置換基の組合わせは、このような組合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【０１０８】
なお、後述する方法において、中間体化合物の官能基は適切な保護基「ＰＧ」を必要とする場合がある。このような官能基はヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシ基を含む。適切なヒドロキシ基の保護基はトリアルキルシリル基又はジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などを含む。適切なアミノ基、アミジノ基、及びグアニジノ基の保護基はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを含む。適切なカルボキシ基の保護基はアルキルエステル、アリールエステル又はアラルキルエステルを含む。
【０１０９】
保護基は、当業者の既知の標準的な技術及び本明細書に記載されるようなものに基づいて導入及び除去することができる。
【０１１０】
保護基の使用はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．とＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），（１９９９），４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。保護基はポリマー樹脂であってもよい。
【０１１１】
本発明の式Ｉの化合物は、ＺがＳ又はＯである場合、下記の反応経路Ｉに示す方法により調製することができる。
【０１１２】
反応経路Ｉ
【化９】
2018523672.tif 000100
ここで、各式におけるＹ、Ｚ、Ａ及びＢは、何れも上記のように式Ｉで定義される。
【０１１３】
反応経路Ｉは以下のステップを含む。
ステップ１  式１の化合物と式２の化合物を置換反応させて式３の化合物を調製す
このステップは、アルカリの存在下で行うことが好ましい。この反応に用いるアルカリはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基から選ぶことができ、この反応に用いるアルカリは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基から選ぶこともできる。この反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うこともできる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。反応温度は−８０℃〜１２０℃である。この反応に用いる溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、メタノール、エタノール、無水エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノールなどから選ぶことができる。
【０１１４】
ステップ２  式３の化合物と式４の化合物を置換反応させて対応する式Ｉの化合物を得る
このステップにおいて、反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うことができる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。この反応は、アルカリの存在下で行うこともできる。この反応に用いるアルカリは水酸化ナトリウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強アルカリから選ぶことができる。当該反応は、パラジウム触媒の存在下で行うこともできる。本発明に用いることができるパラジウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及び塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）から選ばれる。この条件で用いることができるアルカリとして、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましい。反応温度は８０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、水又はそれらの混合物から選ぶことができる。
【０１１５】
本発明の式Ｉの化合物は、ＺがＮＲ２である場合、下記の反応経路ＩＩに示す方法により調製することができる。
【０１１６】
反応経路ＩＩ
【化１０】
2018523672.tif 000101
ここで、各式におけるＹ、Ａ、Ｂ及びＲ２は、何れも上記のように式Ｉで定義され、且つ式３におけるＸがハロゲンである。
【０１１７】
反応経路ＩＩは以下のステップを含む。
ステップ１  式１の化合物と、式２若しくは式３の化合物とをカップリング反応させて式４の化合物を調製する
【０１１８】
このステップにおいて、反応は銅触媒の存在下で行うことができる。本発明に用いることができる銅触媒は酢酸銅、硫酸銅、塩化第二銅などから選ばれる。この条件で用いることができるアルカリはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどから選ばれる。反応温度は８０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒は１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール及び水から選ぶことができる。
【０１１９】
この反応は、アルカリの存在下で行うこともできる。この反応に用いるアルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどから選ぶことができる。反応温度は−２０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及びベンゼンから選ぶことができる。
【０１２０】
ステップ２  式４の化合物と式５の化合物とを置換反応させて式６の化合物を調製する
このステップにおいて、アルカリの存在下で行うことが好ましい。この反応に用いるアルカリはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基から選ぶことができる。この反応に用いるアルカリは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基から選ぶこともできる。この反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うこともできる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。反応温度は−８０℃〜１４０℃である。この反応に用いる溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどから選ぶことができる。
【０１２１】
ステップ３  式６の化合物と式７の化合物とを置換反応させて対応する式Ｉの化合物を得る
このステップにおいて、反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うことができる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。この反応は、アルカリの存在下で行うこともできる。この反応に用いるアルカリは水酸化ナトリウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強アルカリから選ぶことができる。当該反応は、パラジウム触媒の存在下で行うこともできる。本発明に用いることができるパラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及び塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）から選ばれる。この条件で用いることができるアルカリとして、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましい。反応温度は８０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、水又はそれらの混合物から選ぶことができる。  
【０１２２】
当業者であれば、上記の反応路線及び調製方法は簡潔且つ明確に説明するためのものであり、限定的なものではなく、合理的な反応原料（市販のもの、又は当該技術分野における公知の方法により調製して得たもの）を選択することで、上記と類似する方法の場合でも本発明の式Ｉの化合物が得られると理解することができる。
【実施例】
【０１２３】
以下に記載の実験、合成方法及びかかる中間体は、本発明に対する説明であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２４】
本発明において、実験で使用される出発原料は、試薬のサプライヤーから購入されるか、又は既知の出発物質から当該技術分野における公知の方法により調製される。特別な説明がない限り、本明細書の実施例は、以下の条件を適用する。
【０１２５】
温度の単位は摂氏温度（℃）であり、室温が１８〜２５℃と定義されている。
【０１２６】
有機溶剤は無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。減圧昇温条件下で、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥するまで蒸発させる（例えば、１５ｍｍＨｇ、３０℃）。
【０１２７】
フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の場合、担体として２００〜３００メッシュのシリカゲルを使用する。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表す。
【０１２８】
通常、反応の進度はＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによりモニタリングされる。
【０１２９】
最終生成物の同定は、ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００，３００ＭＨｚ）とＬＣ−ＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ  ｅｓｑｕｉｎｅ  ６０００，Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ｓｅｒｉｅｓ）により行われる。
【０１３０】
実施例１
トランス−４−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製    
【化１１】
2018523672.tif 000102
ステップ１  トランス−４−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製    
【化１２】
2018523672.tif 000103
エタノール（５ｍＬ）に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を終夜還流攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により分離し、白色の固体（２００ｍｇ、収率７０．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．４５（ｍ，８Ｈ）。
【０１３１】
ステップ２  トランス−４−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化１３】
2018523672.tif 000104
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液をマイクロ波、１００℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝８：１）により分離し、淡い黄色の固体（３０ｍｇ、収率４１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１３２】
以下の化合物（表１）は、類似する出発原料を利用して、実施例１と類似する合成方法により調製されたものである。
【表１−１】
2018523672.tif 000105
【表１−２】
2018523672.tif 000106
【表１−３】
2018523672.tif 000107
【表１−４】
2018523672.tif 000108
【０１３３】
実施例２４
１−メチル−４−（メチル（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化１４】
2018523672.tif 000109
ステップ１  １−メチル−４−（メチルアミノ）シクロヘキサノールの調製
【化１５】
2018523672.tif 000110
メチルアミンのメタノール溶液（１０ｍＬ）に４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、白色の固体（１００ｍｇ、収率９０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１４４．０。
【０１３４】
ステップ２  ４−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサノールの調製
【化１６】
2018523672.tif 000111
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びステップ１の生成物（１４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により分離し、白色の固体（２５０ｍｇ、収率８０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．０。
【０１３５】
ステップ３  １−メチル−４−（メチル（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化１７】
2018523672.tif 000112
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液をマイクロ波、１４０℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、調製カラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、淡い黄色の固体（１０ｍｇ、収率１６．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．２．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例２５
トランス−４−（（２−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製      
【化１８】
2018523672.tif 000113
ステップ１  ４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化１９】
2018523672.tif 000114
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸銅（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリジン（１．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応瓶が開放されて空気に連通し、反応液は１００℃で終夜攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して反応液を希釈した後、濾過し、濾液を適量の０．５Ｎ希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）で再結晶し、白色の固体（４６６ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．０。
【０１３７】
ステップ２  １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化２０】
2018523672.tif 000115
メタノール（２０ｍＬ）に４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解し、５％パラジウム炭素（１９ｍｇ）を添加し、水素ガスを添加し、室温で３時間攪拌反応させた。反応液を濾過し、濃縮した後、薄紫色の固体（１６０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１６０．１。
【０１３８】
ステップ３  トランス−４−（（２−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化２１】
2018523672.tif 000116
実施例１のステップ１で得られた生成物（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び本実施例のステップ２で得られた生成物（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を密閉管に添加し、２−ブタノール（１．５ｍＬ）及び触媒量のトリフルオロ酢酸（２滴）を添加した。この密閉管を１００℃で終夜反応させた。反応系を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で留去し、エタノールで再結晶し、灰白色の固体生成物（１０ｍｇ、収率２４．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．４；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２５（ｂｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】
以下の化合物（表２）は、類似する出発原料を利用して、実施例２５と類似する合成方法により調製されたものである。
【表２−１】
2018523672.tif 000117
【表２−２】
2018523672.tif 000118
【表２−３】
2018523672.tif 000119
【表２−４】
2018523672.tif 000120
【０１４０】
実施例４５
（５−（（４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）イソチアゾール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
【化２２】
2018523672.tif 000121
ステップ１  （５−ニトロイソチアゾール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
【化２３】
2018523672.tif 000122
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に５−ニトロイソチアゾール−３−ギ酸（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（５６．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４７．１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で終夜攪拌し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により分離し、黄色の固体（３０ｍｇ、収率２０．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．３。
【０１４１】
ステップ２  （５−アミノイソチアゾール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
【化２４】
2018523672.tif 000123
酢酸（５ｍＬ）に（５−ニトロイソチアゾール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を溶解し、鉄粉（３３．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１０分間還流攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により分離し、黄色の固体（１０ｍｇ、収率３６．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１。
【０１４２】
ステップ３  （５−（（４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）イソチアゾール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
【化２５】
2018523672.tif 000124
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）に実施例１のステップ１で得られた生成物（１２．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、本実施例のステップ２で得られた生成物（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（５．０８ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．６９ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をマイクロ波、１００℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、淡い黄色の固体（５ｍｇ、収率２４．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
以下の化合物（表３）は、類似する出発原料を利用して、実施例４５と類似する合成方法により調製されたものである。
【表３−１】
2018523672.tif 000125
【表３−２】
2018523672.tif 000126
【表３−３】
2018523672.tif 000127
【表３−４】
2018523672.tif 000128
【表３−５】
2018523672.tif 000129
【０１４４】
実施例６９
トランス−４−（（２−（（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化２６】
2018523672.tif 000130
ステップ１  ３−（４−ニトロフェニルオキシ）テトラヒドロフランの調製
【化２７】
2018523672.tif 000131
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２ｍＬ）にｐ−フルオロニトロベンゼン（２４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、無水炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス雰囲気下で、マイクロ波で１２０℃まで加熱し、２時間反応させた。冷却し、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により分離し、淡い黄色の固体（１２０ｍｇ、収率２８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．１。
【０１４５】
ステップ２  ４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリンの調製
【化２８】
2018523672.tif 000132
メタノール（１０ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（１２０ｍｇ）を溶解し、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加し、水素ガスを導入して２時間反応させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体（９７ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１８０．１。
【０１４６】
ステップ３  トランス−４−（（２−（（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化２９】
2018523672.tif 000133
１，４−ジオキサン／水（２０／１、５ｍＬ）に上記のステップ２で得られた生成物（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、実施例１のステップ１で得られた生成物（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液をマイクロ波、１００℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝８：１）により分離し、淡い黄色の固体（１８ｍｇ、収率８．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】
以下の化合物（表４）は、類似する出発原料を利用して、実施例６９と類似する合成方法により調製されたものである。
【表４−１】
2018523672.tif 000134
【０１４８】
実施例７６
トランス−４−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）フラン［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製          
【化３０】
2018523672.tif 000135
ステップ１  トランス−４−（（２−クロロフラン［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化３１】
2018523672.tif 000136
エタノール（５ｍＬ）に２，４−ジクロロフラン［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（９１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を終夜還流攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物８０ｍｇを得、そのまま次のステップの合成に用いた。収率は５６．４％であった。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．１。
【０１４９】
ステップ２  トランス−４−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）フラン［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化３２】
2018523672.tif 000137
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１００℃、マイクロ波条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝８：１）により分離し、黄色の固体（１５ｍｇ、収率２３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０１５０】
実施例７７
Ｎ４−（トランス−３−アミノシクロブチル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化３３】
2018523672.tif 000138
ステップ１  トランス−３−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【化３４】
2018523672.tif 000139
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（トランス−３−アミノシクロブチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３時間攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により分離し、白色の固体（３００ｍｇ、収率８４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．０。
【０１５１】
ステップ２  トランス−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【化３５】
2018523672.tif 000140
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（３３ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１４０℃、マイクロ波条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、淡い黄色の固体（５０ｍｇ、収率４１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１５２】
ステップ３  Ｎ４−（トランス−３−アミノシクロブチル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化３６】
2018523672.tif 000141
塩化メチレン（２０ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を溶解し、反応液に塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を添加し、室温で４時間攪拌し、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝５：１）により分離し、淡い黄色の固体（１０ｍｇ、収率６２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
以下の化合物（表５）は、類似する出発原料を利用して、実施例７７と類似する合成方法により調製されたものである。
【表５−１】
2018523672.tif 000142
【表５−２】
2018523672.tif 000143
【０１５４】
実施例８６
Ｎ４−（トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化３７】
2018523672.tif 000144
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に実施例７７のステップ３で得られた生成物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を溶解し、反応液に水素化アルミニウムリチウム（０．８８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流下で２時間撹拌反応させ、水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝５：１）により分離し、白色の固体（５ｍｇ、収率６３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７．０；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６４−６．６５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
以下の化合物（表６）は、類似する出発原料を利用して、実施例８６と類似する合成方法により調製されたものである。
【表６−１】
2018523672.tif 000145
【０１５６】
実施例９１
Ｎ４−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化３８】
2018523672.tif 000146
ステップ１  トランス−４−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【化３９】
2018523672.tif 000147
無水エタノール（２０ｍＬ）に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を溶解し、３時間加熱還流した。減圧下でエタノールを留去し、残りの混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。有機相は水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。濃縮して白色の固体（３４３ｍｇ、収率９０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．３。
【０１５７】
ステップ２  トランス−Ｎ１−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−１，４−ジアミンの調製
【化４０】
2018523672.tif 000148
メタノール（１０ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（３４３ｍｇ）を溶解し、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。濃縮して白色の固体（２８６ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．３。
【０１５８】
ステップ３  トランス−Ｎ１−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシクロヘキシル−１，４−ジアミンの調製
【化４１】
2018523672.tif 000149
メタノール（１０ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を溶解し、触媒量の酢酸（３滴）を添加し、２時間加熱還流した。反応液を室温まで自然冷却し、反応液のｐＨ＞７になるように適宜飽和炭酸ナトリウム溶液で調整し、塩化メチレン（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝５：１）により分離し、白色の固体（１７６ｍｇ、収率８０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．１。
【０１５９】
ステップ４  Ｎ４−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化４２】
2018523672.tif 000150
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）にステップ３で得られた生成物（１７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１１５℃、マイクロ波条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、黄色の固体（５０ｍｇ、収率２２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
以下の化合物（表７）は、類似する出発原料を利用して、実施例９１と類似する合成方法により調製されたものである。
【表７−１】
2018523672.tif 000151
【表７−２】
2018523672.tif 000152
【０１６１】
実施例９８
Ｎ４−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化４３】
2018523672.tif 000153
ステップ１  （トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【化４４】
2018523672.tif 000154
アセトニトリル（５ｍＬ）に（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，５−ジヨードペンタン（３２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で２時間反応させた。反応液を濃縮して蒸発乾固し，酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体（２５０ｍｇ、収率８８．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．３。
【０１６２】
ステップ２  トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシルアミンの調製
【化４５】
2018523672.tif 000155
メタノール（５ｍＬ）にステップ１で得られた生成物（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を溶解し、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加し、室温で４８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、そのまま次のステップに投入した。収率は１００％であった。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．２。
【０１６３】
ステップ３  ２−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化４６】
2018523672.tif 000156
イソプロパノール（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ステップ２で得られた生成物（１８２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃で終夜反応させた後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、塩化メチレン（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体（３００ｍｇ、収率８５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．２。
【０１６４】
ステップ４  Ｎ４−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化４７】
2018523672.tif 000157
１，４−ジオキサン／水（１０／１、３ｍＬ）にステップ３で得られた生成物（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をマイクロ波、１２０℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、珪藻土により濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、淡い黄色の固体（５０ｍｇ、収率５８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．９９（ｍ，４Ｈ）。
【０１６５】
以下の化合物（表８）は、類似する出発原料を利用して、実施例９８と類似する合成方法により調製されたものである。
【表８】
2018523672.tif 000158
【０１６６】
実施例１０４
トランス−４−（（５−メチル−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化４８】
2018523672.tif 000159
ステップ１  トランス−４−（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノールの調製
【化４９】
2018523672.tif 000160
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１５１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を終夜還流攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝２０：１）により分離し、生成物（７５ｍｇ、収率５３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．３。
【０１６７】
ステップ２  （トランス−４−（（５−メチル−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調製
【化５０】
2018523672.tif 000161
１，４−ジオキサン／水（２０／１、３ｍＬ）に上記のステップ１で得られた生成物（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１００℃、マイクロ波条件下で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝８：１）により分離し、黄色の固体（１５ｍｇ、収率１５．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５０−１−５５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６８】
実施例１０５
５−（３−メトキシプロピル）−Ｎ４−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化５１】
2018523672.tif 000162
ステップ１  ２，４−ジクロロ−５−（３−メトキシプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化５２】
2018523672.tif 000163
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で１時間撹拌した。その後、そこに１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により分離し、白色の固体（２００ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．１。
【０１６９】
ステップ２  ２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化５３】
2018523672.tif 000164
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に実施例９８のステップ２で得られた生成物（１３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び本実施例のステップ１で得られた生成物（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、終夜還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機相を乾燥した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、灰白色の固体（３５ｍｇ、収率１７．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．４。
【０１７０】
ステップ３  ５−（３−メトキシプロピル）−Ｎ４−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化５４】
2018523672.tif 000165
１，４−ジオキサン／水（５／１、１．５ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶解し、反応液をマイクロ波、１１０℃条件下で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、珪藻土により濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、灰白色の固体（７ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．４；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．３０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３７（ｍ，７Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１７１】
以下の化合物（表９）は、類似する出発原料を利用して、実施例１０５と類似する合成方法により調製されたものである。
【表９】
2018523672.tif 000166
【０１７２】
生物活性評価
試験実施例１：ＩＲＡＫ４キナーゼ活性阻害実験
反応バッファ（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）を使用してＩＲＡＫ４キナーゼ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入、ＣａｔＮｏ．ＰＲ５６１２Ｕ）を最終濃度の２倍まで希釈し（最終濃度が０．７６ｎｇ／μＬである）、５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに加えた。被験薬物を１０μＭから、１０倍段階希釈して６つの薬物濃度を設定し、２．５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートの実験ウェルに加えた。２５℃で１０分間インキュベーションした後、１０μＭ  ＡＴＰ及び０．１μｇ／μＬ酵素反応の基質であるミエリン塩基性タンパク質ＭＢＰ（ｍｙｅｌｉｎ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍから購入、ＣａｔＮｏ．Ｍ４２−５１Ｎ）を２．５μＬ／ウェルで加え、２５℃で６０分間反応させた。反応終了後、説明書に従ってＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼ検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａから購入、ＣａｔＮｏ．Ｖ９１０２）を用いてキナーゼ活性の検出を行い、即ち、まず、ＡＤＰ−Ｇｌｏ反応試薬を１０μＬ加え、２５℃で４０分間反応させた後、その中から被験液を１０μＬ採取して１０μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ検出試薬と混合し、２５℃で３０分間反応させた後、検出し、被験薬物ＩＣ５０を算出した。結果は表１０に示す。
【０１７３】
表１０はＩＲＡＫ４の活性阻害解析における選択された本発明の化合物の活性を示す。ここで、符号「＋＋＋」は化合物のＩＣ５０が≦０．１μＭであることを示し、符号「＋＋」は化合物のＩＣ５０が０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭであることを示し、符号「＋」は化合物のＩＣ５０が１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭであることを示す。  
【０１７４】
【表１０−１】
2018523672.tif 000167
【表１０−２】
2018523672.tif 000168
【０１７５】
試験実施例２：ＴＭＤ−８細胞増殖の阻害実験
本発明の実施例９、９８及び１０５の化合物に対してＴＭＤ−８細胞増殖の阻害実験を行った。ＴＭＤ−８細胞（韓国韓美研究センターから）を１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．１００９９−１４１）を含むＲＭＰＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．２２４４０）で培養した。対数増殖期のＴＭＤ−８細胞を採取して９６ウェルプレートに２０，０００ｃｅｌｌ／ウェル／１００μＬで接種した一方、ブランクコントロールウェルにＲＭＰＩ−１６４０培地（１００μＬ）を加えた。被験サンプルをＲＭＰＩ−１６４０培地を用いて段階希釈して、最終濃度（１０μＭから、１０倍希釈して６つの薬物濃度を設定し、各濃度で複数のウェルにて試験を行った）の２倍とした。細胞が接種された実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを１００μＬ／ウェルで加えた。陽性対照ウェル及びブランクコントロールウェルに、それぞれ、ＲＭＰＩ−１６４０培地（１００μＬ）を加えた。９６ウェルプレートをインキュベーターに戻し、３７℃、５％ＣＯ２で９６時間作用させた。作用終了後、インキュベーターから９６ウェルプレートを取り出し、各ウェルにＣＣＫ−８（１００μＬ）（ＤＯＪＩＮＤＯから購入、ＣａｔＮｏ．ＣＫ０４−１１）を加えて、９６ウェルプレートをインキュベーターに戻して、引き続き２時間インキュベーションした。光吸収を４５０ｎｍで測定し、これによりＩＣ５０を算出し、結果は表１１に示す。  
【０１７６】
表１１はＴＭＤ−８細胞増殖の阻害分析における選択された本発明の化合物の活性を示す。ここで、符号「＋＋＋」は化合物のＩＣ５０が≦０．５μＭであることを示す。
【０１７７】
【表１１】
2018523672.tif 000169
【０１７８】
試験実施例３：ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α分泌実験
本発明の実施例９、９８及び１０５の化合物に対してＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α分泌実験を行った。ヒトのＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣから購入、ＣａｔＮｏ．ＴＩＢ−２０２）を１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．１００９９−１４１）及び０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．２１９８５）を含むＲＭＰＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．２２４４０）で培養した。対数増殖期のＴＨＰ−１細胞を採取して、９６ウェルプレートに２×１０５ｃｅｌｌ／ウェル／１００μＬで接種した。被験サンプルをＲＭＰＩ−１６４０培地を用いて段階希釈し、最終濃度（１０μＭから、５倍希釈して６つの薬物濃度を設定し、各濃度で複数のウェルにて試験を行った）の４倍とした。細胞が接種された実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを５０μＬ／ウェルで加え、陽性対照ウェル及び陰性対照ウェルに、それぞれ、ＲＭＰＩ−１６４０培地（５０μＬ）を加えた。９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに戻し、２時間プレインキュベーションした。９６ウェルプレートを取り出し、実験ウェルと陽性対照ウェルのそれぞれに、さらに、４００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（５０μＬ）（Ｓｉｇｍａから購入、ＣａｔＮｏ．Ｌ６５２９−１ＭＧ）を加え、陰性対照ウェルにはＲＭＰＩ−１６４０培地（５０μＬ）を加えた。３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで２４時間インキュベーションした後、細胞培養上澄み液を採取し、ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（ＤＫＷから購入、ＣａｔＮｏ．１２−１７２０−０９６）を用いて上澄みのＴＮＦ−α含有量を測定し、ＩＣ５０を算出し、結果は表１２に示す。
【０１７９】
表１２はＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α分泌実験における選択された本発明の化合物の活性を示す。ここで、符号「＋＋＋」は化合物のＩＣ５０が≦０．５μＭであることを示す。
【０１８０】
【表１２】
2018523672.tif 000170
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの構造を有し、
【化１】
2018523672.tif 000171
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１から選ばれ、
ＺはＳ、Ｏ又はＮＲ２から選ばれ、
Ａは置換若しくは無置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｂは、１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよい、シクロアルキル基であり、
Ｒ１は水素又はアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアシルアルキル基、アルキルアミノアシルアルキル基、ジアルキルアミノアシルアルキル基、複素環アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、
各Ｒ３は独立に、アルキル基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ−、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、複素環アルキルオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基又はＲ３ａＲ３ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記複素環基は、毎回現れる場合、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ３ａとＲ３ｂは、それぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基はハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいことを特徴とする、化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｒ４ａＲ４ｂＮ−、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアシルアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アミノシクロアルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、複素環アルキルカルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル基及び複素環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、毎回現れる場合、独立にハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａは５〜６員のアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、請求項２で定義されるものである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａは以下から選択されるものである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
2018523672.tif 000172
【請求項５】
Ｂは以下から選択されるものである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2018523672.tif 000173
【請求項６】
前記化合物は以下から選択されるものである、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【化４】
2018523672.tif 000174
【化５】
2018523672.tif 000175
【化６】
2018523672.tif 000176
【化７】
2018523672.tif 000177
【化８】
2018523672.tif 000178
【化９】
2018523672.tif 000179
【請求項７】
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＩＲＡＫ４活性を阻害する薬剤の調製における、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
ＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌を含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記自己免疫疾患及び前記炎症性疾患は関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び過敏性腸症候群を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記癌はＢ細胞性慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
生体系に対して、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、または、請求項７若しくは請求項８に記載の医薬組成物を投与することを含む、生体系においてＩＲＡＫ４活性を阻害する方法。
【請求項１５】
前記生体系は酵素、細胞又は哺乳動物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
必要とする患者に、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、または、請求項７若しくは請求項８に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、ＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療する方法。
【請求項１７】
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記自己免疫疾患及び前記炎症性疾患は関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び過敏性腸症候群を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌はＢ細胞性慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質と併用してＩＲＡＫ４介在性疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
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2018523672.tif 000181
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2018523672.tif 000183
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