(57)【要約】  本発明は、膀胱切除が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法、およびこうした術前補助療法を実施する方法に関する。特に、本発明は、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法における使用のための、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物に関し、この療法は、その組成物をその患者の膀胱に注入することと、その膀胱の内部を光に曝露することとを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法における使用のための、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記療法が、前記組成物を前記患者の膀胱に注入すること、および前記膀胱の内部を光に曝露することを含む、組成物。
【請求項２】
前記膀胱癌が、筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記膀胱癌が、筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記膀胱癌が、進行のリスクが高いＮＭＩＢＣである、請求項３に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記組成物が、ＨＡＬの薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記組成物が、ＨＡＬの塩酸塩を含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記組成物が、前記組成物の総重量の０．１〜５重量％の範囲内のＨＡＬまたは当量濃度のＨＡＬの薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記組成物が、半固体組成物または液体組成物である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記組成物が、液体担体、好ましくは水、水溶液、または緩衝水溶液、好ましくはリン酸緩衝液を含む液体組成物である、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、無水リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、および水を含む水性リン酸緩衝液中に０．２％の濃度のヘキシル５−ＡＬＡエステル塩酸塩を含む液体組成物である、請求項１〜９のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、カテーテルを通して前記膀胱に注入され、前記膀胱中に約２０分〜約３時間放置される、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記組成物の前記膀胱への注入から前記膀胱の内部の光への曝露の開始まで、少なくとも１時間を経過させる、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記膀胱の内部が、白色光および／または青色光および／または赤色光に曝露される、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記膀胱の内部が、白色光、続いて青色光に曝露される、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記術前補助療法と前記膀胱切除術との間の時間が、０〜６週間である、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記術前補助療法が、他の術前補助療法に先行して、それと同時に、またはその後に実施される、請求項１〜１５のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体をさらに含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体を含む、請求項１７に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、請求項１７に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、請求項１７に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膀胱切除が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法、および該術前補助療法を実施する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
膀胱癌は、毎年３３万件超の新たな症例および１年当たり１３万件超の死亡を伴う、世界中で９番目に多い一般的な癌の診断である。いずれかの時点において、２７０万人が膀胱癌歴を有する。
【０００３】
膀胱癌の診断は、最終的には膀胱の膀胱鏡検査（膀胱鏡検査法）および切除された組織の組織学的評価に依存する。一般に、膀胱鏡検査法は、可撓性の装置を使用して、診療室において最初に行われる。膀胱癌の初期診断では、症例の７０％は筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）、約３０％は筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）と診断される。
【０００４】
膀胱鏡検査法中に膀胱腫瘍が検出された場合、患者は、経尿道的切除術（ＴＵＲ）、すなわち、膀胱が尿道経由で可視化され、腫瘍および病変が切除される手術を受けるであろう。ＮＭＩＢＣの場合、こうした切除術は、腫瘍を完全に除去するものであるが、ＭＩＢＣの場合、こうした切除術は、対症療法的性質のものである。腫瘍の切除の他に、ＴＵＲはまた、病理医による切除された腫瘍／腫瘍生検の正確な組織学的診断を可能にするために実施される。
【０００５】
ＭＩＢＣを有する患者について、標準的な処置は、根治的膀胱切除術、すなわち、膀胱ならびに、男性では前立腺および精嚢であり、女性では子宮および付属器である、隣接する器官の除去である。これは、所属リンパ節の郭清も含む。膀胱切除術はまた、進行のリスクの高いＮＭＩＢＣを有する患者、すなわち、多発性再発性高悪性度腫瘍、高悪性度Ｔ１腫瘍、または上皮内癌（ＣＩＳ）を併発する高悪性度腫瘍を有する患者において推奨されている。さらに、膀胱切除術は、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）免疫療法を受けたが、こうした処置が失敗した、ＮＭＩＢＣを有する患者において推奨されている。
【０００６】
ＭＩＢＣ処置のゴールドスタンダードであり、ある種のＮＭＩＢＣを有する患者において推奨されているが、根治的膀胱切除術は、約５０％の患者の５年生存しかもたらしていない。これらの不満足な結果を向上させるために、術前補助療法、すなわち、主要な処置である膀胱切除術の前後の治療法の使用が１９８０年代から研究されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
術前補助放射線療法が使用されてきたが、こうした放射線療法後の癌のダウンステージングには約４〜６週間かかる。また、局所進行性膀胱癌を有する患者における９０日を超える手術の遅れが、膀胱外疾患の顕著な増加（８１対５２％）を引き起こすことを示した。術前補助放射線療法は、手術可能なＭＩＢＣのための術前補助放射線療法が生存を増加させることを支持するデータが存在しないので、ＭＩＢＣについての現行の欧州ガイドラインによって推奨されていない。
【０００８】
術前補助化学療法は、微小転移性疾患の負荷が低いと見込まれる場合、化学療法は最も早い時点で行われること、化学療法の忍容性は膀胱切除術後よりもその前のほうが良好であると予想されること、ならびに仮説上、微小転移性疾患を有する患者は術前補助療法に応答し、これによる主にリンパ節の陰性および切除断端の陰性により確定される好ましい病理学的状態を明らかにし得ることを含む、多くの利点を有する。術前補助シスプラチン含有化学療法は、顕著に生存を増加させること（５年時生存における５％の確かな増加）を示した。しかしながら、上述のように、膀胱切除術の遅延は、化学療法に対して感受性ではない患者における転帰を悪化させ得、一般的には、術前貧血および神経障害が、膀胱切除術に先行して術前補助化学療法を受けている患者においてより多く見られる。ＭＩＢＣ状態についての現行の欧州ガイドラインは、「…術前補助化学療法は、患者選別、現在の手術手技の発達、および現在の化学療法の組み合わせに関してその限界がある」と記述する。よって、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者のための術前補助療法には改善の余地がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々は、したがって、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者が、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の、その患者の膀胱への注入と、その膀胱の内部を光に曝露することを含む、術前補助療法を受けることを提案する。
【００１０】
膀胱癌治療において、患者の膀胱への、ＨＡＬまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の注入、およびその膀胱の内部の青色光への曝露は、膀胱切除術および／またはＴＵＲ中の膀胱癌の可視化を向上させるのに使用され得る。標準的な手術として、膀胱切除術およびＴＵＲは、白色光を使用して行われる。しかしながら、白色光の使用は、存在するが目に見えない病変を捉えそこない得るので、こうした手術では、光力学的診断（ＰＤＤ）が使用されることが多い。ＰＤＤは、光増感剤またはその前駆体（すなわち、「光感作性薬剤」）の対象の領域への投与を伴う。光増感剤またはその前駆体は細胞中に取り込まれ、そこで光増感剤の前駆体は活性増感剤に変換される。対象の領域の適切な波長の光へ曝露後、光増感剤が励起され、その基底状態への緩和後、蛍光が発生する。
【００１１】
ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ヘキサアミノレブリネート、ＨＡＬ）およびその塩は、こうした光感作性薬剤である。ＨＡＬは、好ましくは、急速に増殖する細胞、例えば、腫瘍細胞に浸透し、そこで光増感剤および蛍光化合物であるポルフィリンに変換される。その後の青色光照射下で、ポルフィリンは赤色光を放出し、これにより腫瘍の特異的かつ正確な可視化を可能にする。Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）（Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  ＡＳＡ，ＮｏｒｗａｙおよびＩｐｓｅｎ  ＳＡ，Ｆｒａｎｃｅ）は、ＨＡＬを含む市販の承認薬であり、膀胱切除術およびＴＵＲの手術におけるＰＤＤに使用されている。
【００１２】
ＮＭＩＢＣを有する患者において、ＨＡＬ誘導型膀胱切除術およびＴＵＲは、乳頭状腫瘍および扁平上皮内腫瘍（ＣＩＳ）の病変の両方の検出を向上させたが、その後者は、白色光単独で検出するのが難しい。ＮＭＩＢＣを有する患者における膀胱癌のＨＡＬ誘導型ＴＵＲは、こうした手順後の残留腫瘍の割合をさらに低減し、白色光ＴＵＲ単独と比較して、優れた無再発生存（ＲＦＳ）率および長いＲＦＳ期間をもたらした（Ｒｉｎｋ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ４（６４），２０１３，６２４参照）。ＮＭＩＢＣについての現行の欧州ガイドラインおよびいくつかの専門家グループの合意声明は、ＮＭＩＢＣの手術の様々な場面においてＨＡＬ誘導型ＴＵＲの使用を推奨し、初期ＴＵＲにおける全てのＮＭＩＢＣ患者対してその使用を推奨する者もいる（Ｗｉｔｊｅｓ  ＪＡ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  １（６６），２０１４，８６３参照）。
【００１３】
またＭＩＢＣを有する患者において、ＨＡＬ誘導型ＴＵＲは、無再発生存に影響を及ぼす。膀胱切除術を受けた２６８人の治療継続患者において、患者が膀胱切除術に先行してＨＡＬ誘導型ＴＵＲを受けたか、またはＴＵＲが白色光単独で実施されたかが遡及的に調査された。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ分析が使用され、無再発生存（ＲＦＳ）および全生存（ＯＳ）が推定された。３年ＲＦＳは、ＨＡＬ誘導型ＴＵＲの患者において６９．８％、および白色光ＴＵＲ単独の患者において５８．２％であった。３年ＯＳは、ＨＡＬ誘導型ＴＵＲの患者において６５．０％、および５６．６％であった。これらの結果は、ＨＡＬ誘導型ＴＵＲが、ＭＩＢＣを有する患者における膀胱切除術後においてＲＦＳが向上したことと関連付けられることを示す（Ｇ．Ｇａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．８２，Ｉｓｓｕｅ  ３，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ｕｎｍｏｄｅｒａｔｅｄ  Ｐｏｓｔｅｒｓ，ＵＰ．０４６参照）。
【００１４】
ＭＩＢＣを有する患者において行われるＴＵＲ中の膀胱における残留腫瘍の割合および全腫瘍病変の検出は、膀胱がいずれにしても全部除去されるので、問題ではない。よって、ＭＩＢＣを有する患者におけるＴＵＲは、通常は白色光単独で行われ、こうしたＴＵＲ下でＨＡＬ誘導を使用するというガイドラインの推奨はない。
【００１５】
明らかに、膀胱癌の治療におけるその現行の使用の観点では、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者のための術前補助療法としてＨＡＬを使用することができるのは、驚くべきことである。
【００１６】
ＨＡＬは、悪心、嘔吐、疲労、貧血、上皮表面の損傷、腸の不快感／胃腸ストレス、腎毒性、神経毒性、膨満、免疫系の機能低下、および不妊が周知かつ一般的な副作用である、上記の術前補助放射線療法または化学療法と比較して、いくつかの利点を有する。それとは対照的に、（Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）の形態の）ＨＡＬに対する報告された副作用のほとんどは、一時的であり、軽度または中度の強度であった。Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）での臨床研究から最も頻繁に報告された副作用は、患者の２．４％により報告された膀胱痙攣、排尿障害（１．８％）、膀胱痛（１．７％）、および血尿（１．７％）であった。
【００１７】
さらに、ＨＡＬは、術前補助化学療法薬、例えば、シスプラチンと比較して、非常に好ましい代謝プロファイルを有する。ＨＡＬは、体自体のヘム生合成経路に干渉し、光活性ポルフィリン、特にヘム合成における最後の中間体であるプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）の蓄積をもたらす。こうした光活性ポルフィリンは、体内で生来存在する化合物であるので、体内には分解（代謝）し、分解したヘムを排泄するための「生来のプロセス」がある。
【００１８】
よって第１の態様では、本発明は、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法であって、前記療法が、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前記患者の膀胱に注入することと、その膀胱の内部を光に曝露することとを含む、療法を提供する。
【００１９】
別の第１の態様では、本発明は、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法における使用のための、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記療法が、前記組成物を前記患者の膀胱に注入することと、前記膀胱の内部を光に曝露することとを含む、組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の内容において、膀胱癌は、筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）または筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）のいずれかである。後者の場合、ＮＭＩＢＣは、多発性再発性高悪性度腫瘍または高悪性度Ｔ１腫瘍または上皮内癌（ＣＩＳ）を併発する高悪性度腫瘍を含む、進行のリスクの高いものである。
【００２１】
「術前補助療法」という用語は、疾患のための主要な処置の前後治療薬の投与を意味する。本発明の内容において、主要な処置は、膀胱切除であり、疾患は、膀胱癌、すなわち、ＭＩＢＣまたはＮＭＩＢＣである。
【００２２】
「５−ＡＬＡ」という用語は、５−アミノレブリン酸、すなわち、５−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸を示す。
【００２３】
「ヘキシル５−ＡＬＡエステル」（ＨＡＬ）という用語は、ｎ−ヘキシルアミノレブリネート、すなわち、ｎ−ヘキシル５−アミノ−４−オキソ−ペンタノエートを示す。
【００２４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、乾燥医薬品における使用に適し、例えば、安全性、バイオアベイラビリティ、および忍容性に関連した要件を満たす塩を示す（例えば、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２参照）。
【００２５】
ヘキシル５−ＡＬＡエステルの合成は、当該技術分野において知られており、例えば、ＷＯ９６／２８４１２に記載されるように調製することができ、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。簡潔に、ヘキシル５−ＡＬＡエステルは、触媒、例えば、酸の存在下で、５−ＡＬＡのヘキサノールとの反応により調製され得る。さらに、ヘキシル５−ＡＬＡエステル塩酸塩は、例えば、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）（Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  ＡＳＡおよびＩｐｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡ）またはＣｙｓｖｉｅｗ（登録商標）（Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  Ｉｎｃ．）の形で市販されている。
【００２６】
本発明の実施形態における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステルは、好ましくは薬学的に許容される塩の形態である。こうした塩は、好ましくは、薬学的に許容される有機または無機酸での酸付加塩である。適切な酸としては、例えば、塩酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルホン酸、およびスルホン酸誘導体が挙げられ、ＡＬＡエステルの塩および後者の酸は、Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  ＡＳＡのＷＯ２００５／０９２８３８に記載され、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。好ましい酸は、塩酸、ＨＣｌである。塩形成のための合成手法は、当該技術分野において慣用されており、例えば、ＷＯ２００５／０９２８３８に記載されている。
【００２７】
本発明における使用のための組成物中のＨＡＬの濃度は、便宜上、組成物の総重量の０．１〜５重量％の範囲内またはＨＡＬの薬学的に許容される塩の当量濃度であり、好ましくは０．１５〜３．５％、最も好ましくは（例えば、０．２％のＨＡＬ塩酸塩に相当する）０．１７％である。
【００２８】
本発明における使用のための組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤を含んでもよい。本発明における使用のための組成物は、好ましくは半固体組成物または液体組成物である。「半固体」という用語は、固体でも液体でもない物理的状態を示す。半固体（または擬固体）は、いくつかの点で固体に類似し、例えば、半固体は、その自重を支持し、その形状を保持することができるが、これに圧力を加えるものに対しての形状適合性、または圧力下で流動する能力のような、液体のいくつかの特性も共有する。半固体は、乱雑でない系に固体的特性を与えるには十分であるが、力を加えられると容易に破壊および再編成される三次元構造により特徴づけられる。半固体は、固体と液体との中間の剛性および粘性を有する。好ましい半固体組成物は、フォーム、ゲル、およびローションであり、好ましくは低粘性ゲルおよびローションである。しかしながら、液体組成物、特に液体担体中のＨＡＬの溶液または懸濁液である液体組成物が好ましい。好ましい液体担体は、水または水溶液であり、最も好ましい液体担体は、緩衝水溶液である。
【００２９】
本発明における使用のための組成物は、乳化剤、粘膜付着剤、表面浸透剤、またはキレート剤を含む、薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい（例えば、ＷＯ２０１０／１４２４５７参照）。
【００３０】
好ましい実施形態では、本発明における使用のための組成物は、液体担体、より好ましくは水または水溶液、および最も好ましくは緩衝水溶液、好ましくはリン酸緩衝液を含む、液体組成物である。特に好ましい実施形態では、本発明における使用のための組成物は、液体担体として、水性リン酸塩緩衝液、より好ましくは無水リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、および水を含むリン酸緩衝液を含む。
【００３１】
特に好ましい実施形態では、本発明における使用のための組成物は、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）、すなわち、無水リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、および水を含む緩衝水溶液中のヘキシル５−ＡＬＡエステル塩酸塩溶液（２ｍｇ／ｍｌ、０．２％）である。
【００３２】
好ましい実施形態では、ＨＡＬまたはその薬学的に許容される塩は、凍結乾燥形態で提供され、使用前に、液体担体中、好ましくは水または水溶液中、最も好ましくは緩衝水溶液中で再構成される。
【００３３】
本発明における使用のための組成物が、水を含む液体組成物である場合、その組成物のｐＨは、好ましくは４．５〜７．５の範囲内、より好ましくは５．７〜７．２の範囲内のｐＨである。
【００３４】
膀胱に注入される組成物の量は、患者の膀胱容量および膀胱サイズに応じて変動し得る。一般に、およびＨｅｘｖｉｘ（登録商標）の使用時に見られるように、約５０ｍｌの容量の組成物が適切かつ十分である。
【００３５】
本発明における使用のための組成物は、好ましくは、カテーテル、好ましくは膀胱鏡の一部であるカテーテルを通して、空の膀胱に注入され、膀胱中に約２０分〜約３時間、より好ましくは約３０分〜約２時間、最も好ましくは１時間以上、例えば、１時間放置される。患者が組成物を１時間保持することができない場合、組成物の膀胱への注入から膀胱の内部の光への曝露の開始まで、少なくとも１時間経過させるべきである。
【００３６】
膀胱の内部を光に曝露するために、ヘキシル５−ＡＬＡエステルを励起するのに適した任意の波長の光が使用され得る。白色光、すなわち、約３５０〜７００ｎｍの波長の可視光、および／または青色光、すなわち、約３６０ｎｍ〜約４５０ｎｍの波長、および／または赤色光、すなわち、約６００〜６７０ｎｍの波長が好ましい。「および／または」という用語は、例えば、膀胱の内部が、白色もしくは青色光に、または白色光および青色光に、続けて同時ではなく曝露されることを意味する。白色光および／または青色光が特に好ましく、白色光に続いて青色光がより好ましい。よって、１つの実施形態では、膀胱の内部がまず白色光に曝露され、次いで青色光に曝露される。
【００３７】
好ましい第１の実施形態では、本発明の術前補助療法は、ａ）Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）、すなわち、無水リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、および水を含む緩衝水溶液中のヘキシル５−ＡＬＡエステル塩酸塩溶液（２ｍｇ／ｍｌ、０．２％）を、膀胱切除術が予定されている患者の膀胱に、好ましくは５０ｍｌの容量を注入することと、ｂ）膀胱の内部を白色光に、および次に続いて青色光に曝露することとを含む。
【００３８】
別の好ましい第１の実施形態では、本発明は、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌の術前補助療法において使用される、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）、すなわち、無水リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、および水を含む緩衝水溶液中のヘキシル５−ＡＬＡエステル塩酸塩溶液（２ｍｇ／ｍｌ、０．２％）を提供し、該療法は、ａ）Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）をその患者の膀胱に注入することと、ｂ）その膀胱の内部を白色光に、および次に続いて青色光に曝露することとを含む。
【００３９】
膀胱の内部を光に曝露するためには、膀胱の内部の白色光および青色光照射の両方を可能にする承認された膀胱鏡光源が好ましい。こうした膀胱鏡は、例えば、Ｋａｒｌ  Ｓｔｏｒｚ（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｄ−Ｌｉｇｈｔ  Ｃ（ＰＤＤ）Ｓｙｓｔｅｍ）、Ｏｌｙｍｐｕｓ、またはＲｉｃｈａｒｄ  Ｗｏｌｆから市販されている。赤色光照射用に、こうした装置を適切なフィルターで調整されてもよい。こうした膀胱鏡光源は、硬性または可撓性であってもよい。
【００４０】
白色光および青色光を使用した膀胱の内部の照射中に与えられる光線量は、変動し得るが、好ましくは０．０１〜１００Ｊ／ｃｍ2、より好ましくは０．０３〜４０Ｊ／ｃｍ2、最も好ましくは０．１〜３Ｊ／ｃｍ2である。４７〜８２ｍＷの範囲内の出力を有する膀胱鏡光源について、こうした光線量は、約１０〜３０分間（ヒト膀胱について３００ｃｍ2の表面積に基づいて計算された）で提供される。
【００４１】
本発明の術前補助療法、すなわち、ＨＡＬを含む組成物の膀胱への注入およびその膀胱の内部の光への曝露と、膀胱切除術との間の時間は、変動し得るが、好ましくは０〜６週間、例えば、０〜１、２、３、４、５、または６週間、より好ましくは０〜３週間、例えば、１または２週間である。「０」は、膀胱切除術が、本発明の術前補助方法において提供される光照射が終了した直後に実施されることを意味する。これは患者が麻酔をかけられるのが１回のみであるという利点を有する。
【００４２】
本発明の術前補助療法は、膀胱切除術に先行して１回または繰り返し実施、すなわち、２回以上、例えば、３、４、５、または６回、処置間の期間を、例えば、４日〜４週間、例えば、１、２、または３週間として、実施することができる。
【００４３】
本発明の術前補助療法は、術前補助放射線療法、例えば、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、バルルビシン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣ、またはそれらの組み合わせた術前補助化学療法（膀胱内注入または全身投与）、および例えば、ＢＣＧでの術前補助免疫療法（膀胱内注入または全身投与）を含む、他の術前補助療法に先行して、それと同時に、またはその後に実施することができる。
【００４４】
本発明の術前補助療法に先行して、それと同時に、またはその後に実施され得る好ましい術前補助免疫療法は、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体の使用を含む。抗ＰＤ−Ｌｌは、ＰＤ−Ｌ１と呼ばれるタンパク質に干渉するように設計された治験用モノクローナル抗体である。抗ＰＤ−Ｌｌは、癌細胞および腫瘍浸潤免疫細胞に発現したＰＤ−Ｌ１を標的化し、これがＴ細胞の表面上のＰＤ−１およびＢ７．１に結合するのを防止する。ＰＤ−Ｌ１を阻害することにより、抗ＰＤ−Ｌｌは、Ｔ細胞の活性化を可能にし、癌細胞、例えば、膀胱癌細胞を効果的に検出および攻撃するそれらの能力を回復し得る。
【００４５】
本発明の術前補助療法に先行して、それと同時に、またはその後に実施され得る別の好ましい術前補助免疫療法は、抗ＰＤ−ｌ抗体の使用を含む。抗ＰＤ−ｌは、多くの癌タイプ、例えば、膀胱癌において高レベルで存在するＰＤ−Ｌ１（プログラム死−リガンド１）タンパク質に結合する治験用モノクローナル抗体である。ＰＤ−１受容体との相互作用を競合的に阻害することにより、抗ＰＤ−ｌ療法は、したがって抗癌Ｔ細胞応答を回復すると考えられる。
【００４６】
よって、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および抗ＰＤ−１抗体は、免疫細胞（特にキラーＴ細胞）と癌細胞との間の同じ相互作用メカニズムの異なる成分を標的化するが、同様の治療効果を有する。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌細胞に発現したＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド−１）を標的化するが、抗ＰＤ−１抗体は、このメカニズムの他の半分、キラーＴ細胞に発現したＰＤ−１（プログラム死受容体−１）を標的化する。
【００４７】
第２の態様では、本発明は、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法であって、その療法が、ａ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物をその患者の膀胱に注入することと、その膀胱の内部を光に曝露することと、ｂ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−１抗体を含む組成物をその患者の膀胱に注入することとを含む、療法を提供する。
【００４８】
別の第２の態様では、本発明は、ａ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、ならびにｂ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−１抗体を含む組成物であって、その各々が膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法における使用のためであり、その術前補助療法が、ａ）をその患者の膀胱に注入することと、その膀胱の内部を光に曝露することと、ｂ）をその患者の膀胱に注入することを含む、組成物を提供する。
【００４９】
本発明の第２の態様の実施形態および好ましい実施形態は、本発明の第１の態様の内容において記載されるそれらである。
【００５０】
好ましい抗ＰＤ−Ｌｌ抗体は、Ｒｏｃｈｅによるそれであり、好ましくはＭＰＤＬ３２８０Ａである。その好ましい抗ＰＤ−Ｌｌ抗体は、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２０１３／０１９９０６、およびＷＯ２０１３／１８１４５２に記載され、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【００５１】
好ましい抗ＰＤ−ｌ抗体は、Ｍｅｒｃｋによるそれであり、好ましくはペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）である。こうした好ましい抗ＰＤ−ｌ抗体は、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２００９／１１４３３５、およびＷＯ２０１３／０７９１７４に記載され、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【００５２】
他の好ましい抗ＰＤ−ｌ抗体は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによるそれであり、好ましくはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）である。こうした好ましい抗ＰＤ−ｌ抗体は、ＷＯ２００４／００４７７１に記載され、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【００５３】
本発明による術前補助療法は、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体での術前補助療法に先行して、それに続いて、またはその後に実施することができる。
【００５４】
こうした抗体は、（抗ＰＤ−Ｌ１抗体について）ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２０１３／０１９９０６、およびＷＯ２０１３／１８１４５２、または（抗ＰＤ−１抗体について）ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２００９／１１４３３５、およびＷＯ２０１３／０７９１７４に記載のように製剤化および投与され、すなわち、非経口（例えば、皮下）または静脈内投与に適した製剤に製剤化され得る。好ましい実施形態では、こうした抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−１抗体は、膀胱への注入のために、好ましくは液体組成物として製剤化される。好ましい液体組成物は、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体の溶液または懸濁液であり、すなわち、より好ましくは液体担体中の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む。好ましい液体担体は、水または水溶液であり、最も好ましくは緩衝水溶液である。
【００５５】
好ましい実施形態では、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体は、凍結乾燥形態で提供され、使用前に、液体担体中、好ましくは水または水溶液中、最も好ましくは緩衝水溶液中で再構成される。
【００５６】
液体組成物が水を含む場合、その組成物のｐＨは、好ましくは４．５〜７．５の範囲内である。
【００５７】
好ましい実施形態では、本発明の術前補助療法における使用のための組成物は、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む。こうした治療有効量は、膀胱への１回以上の注入で投与することができる。本発明の目的について、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体の治療有効量は、少なくとも主要な処置、すなわち、膀胱切除術と共に治療処置を完遂するのに十分な量である。他の術前補助処置は、本発明の術前補助療法、例えば、術前補助放射線療法、術前補助化学療法、または術前補助免疫療法と共に実施され得る。
【００５８】
膀胱切除術後、患者は、例えば、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、アドリアマイシン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、またはそれらの組み合わせでの補助化学療法を受けることができる。あるいは、またはそれに加えて、患者は、例えば、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体での術前補助免疫療法を受けることができる。
【００５９】
第３の態様では、本発明は、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法における使用のための、ａ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩ならびにｂ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−１抗体を含む組成物であって、その術前補助療法が、組成物のその患者の膀胱への注入、およびその膀胱の内部の光への曝露を含む、組成物を提供する。
【００６０】
別の第３の態様では、本発明は、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法であって、その療法が、ａ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩ならびにｂ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−１抗体を含む組成物を、その患者の膀胱に注入すしかつその膀胱の内部を光に曝露することを含む、療法を提供する。
【００６１】
本発明の第３の態様の実施形態および好ましい実施形態は、本発明の第１および第２の態様の内容において記載されるそれらである。
【００６２】
本発明の様々な実施形態は下記のとおりである：
実施形態１：膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法における使用のための、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記療法が、前記組成物を前記患者の膀胱に注入することと、前記膀胱の内部を光に曝露することとを含む、組成物。
【００６３】
実施形態２：前記膀胱癌が、筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）である、実施形態１に記載の使用のための組成物。
【００６４】
実施形態３：前記膀胱癌が、筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）である、実施形態１に記載の使用のための組成物。
【００６５】
実施形態４：前記膀胱癌が、進行のリスクが高いＮＭＩＢＣである、実施形態３に記載の使用のための組成物。
【００６６】
実施形態５：前記組成物が、ＨＡＬの薬学的に許容される塩を含む、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００６７】
実施形態６：前記組成物が、ＨＡＬの塩酸塩を含む、実施形態５に記載の使用のための組成物。
【００６８】
実施形態７：前記組成物が、該組成物の総重量の０．１〜５重量％の範囲内のＨＡＬまたは当量濃度のＨＡＬの薬学的に許容される塩を含む、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００６９】
実施形態８：前記組成物が、半固体組成物または液体組成物である、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００７０】
実施形態９：前記組成物が、液体担体、好ましくは水、水溶液、または緩衝水溶液、好ましくはリン酸塩緩衝液を含む液体組成物である、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００７１】
実施形態１０：前記組成物が、無水リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、および水を含む水性リン酸緩衝液中に０．２％の濃度のヘキシル５−ＡＬＡエステル塩酸塩を含む液体組成物である、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００７２】
実施形態１１：前記組成物が、カテーテルを通して膀胱に注入され、膀胱中に約２０分〜約３時間放置される、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００７３】
実施形態１２：前記組成物の膀胱への注入から膀胱の内部の光への曝露の開始まで、少なくとも１時間を経過させる、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００７４】
実施形態１３：前記膀胱の内部が、白色光および／または青色光および／または赤色光に曝露される、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００７５】
実施形態１４：前記膀胱の内部が、白色光、続いて青色光に曝露される、実施形態１３に記載の使用のための組成物。
【００７６】
実施形態１５：前記術前補助療法と膀胱切除術との間の時間が、０〜６週間である、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００７７】
実施形態１６：前記術前補助療法が、その他の術前補助療法に先行して、それと同時に、またはその後に実施される、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００７８】
実施形態１７：前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体をさらに含む、前記実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物。
【００７９】
実施形態１８：前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体を含む、実施形態１７に記載の使用のための組成物。
【００８０】
実施形態１９：前記組成物が、抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、実施形態１７に記載の使用のための組成物。
【００８１】
実施形態２０：前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、実施形態１７に記載の使用のための組成物。
【００８２】
実施形態２１：膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法であって、前記療法が、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物をその患者の膀胱に注入すること、およびその膀胱の内部を光に曝露することを含む、療法。
【００８３】
実施形態２２：前記膀胱癌が、筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）である、実施形態２１に記載の術前補助療法。
【００８４】
実施形態２３：前記膀胱癌が、筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）である、実施形態２１に記載の術前補助療法。
【００８５】
実施形態２４：前記膀胱癌が、進行のリスクが高いＮＭＩＢＣである、実施形態２３に記載の術前補助療法。
【００８６】
実施形態２５：前記組成物が、ＨＡＬの薬学的に許容される塩を含む、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００８７】
実施形態２６：前記組成物が、ＨＡＬの塩酸塩を含む、実施形態２５に記載の術前補助療法。
【００８８】
実施形態２７：前記組成物が、該組成物の総重量の０．１〜５重量％の範囲内のＨＡＬまたは当量濃度のＨＡＬの薬学的に許容される塩を含む、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００８９】
実施形態２８：前記組成物が、半固体組成物または液体組成物である、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００９０】
実施形態２９：前記組成物が、液体担体、好ましくは水、水溶液、または緩衝水溶液、好ましくはリン酸緩衝液を含む液体組成物である、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００９１】
実施形態３０：前記組成物が、無水リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、および水を含む水性リン酸緩衝液中に０．２％の濃度のヘキシル５−ＡＬＡエステル塩酸塩を含む液体組成物である、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００９２】
実施形態３１：前記組成物が、カテーテルを通して膀胱に注入され、膀胱中に約２０分〜約３時間放置される、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００９３】
実施形態３２：前記組成物の膀胱への注入から膀胱の内部の光への曝露の開始まで、少なくとも１時間を経過させる、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００９４】
実施形態３３：前記膀胱の内部が、白色光および／または青色光および／または赤色光に曝露される、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００９５】
実施形態３４：前記膀胱の内部が、白色光、続いて青色光に曝露される、実施形態３３に記載の術前補助療法。
【００９６】
実施形態３５：前記術前補助療法と膀胱切除術との間の時間が、０〜６週間である、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００９７】
実施形態３６：前記術前補助療法が、その他の術前補助療法に先行して、それと同時に、またはその後に実施される、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００９８】
実施形態３７：前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体をさらに含む、前記実施形態のいずれかに記載の術前補助療法。
【００９９】
実施形態３８：前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体を含む、実施形態３７に記載の術前補助療法。
【０１００】
実施形態３９：前記組成物が、抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、実施形態３７に記載の術前補助療法。
【０１０１】
実施形態４０：前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、実施形態３７に記載の術前補助療法。
【国際調査報告】
2018537514.tif 000002
2018537514.tif 000003