(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と、シグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの第２の作用物質との組合せを含む、医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２２】
2018523689.tif 000029
または薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、ＬＹであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり；
Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族の５〜１２員の複素環であり；そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩と、シグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの第２の作用物質との組み合わせ物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
治療において同時に、逐次的に、または別個に使用するために組み合わされた調製物として、式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩、ならびにシグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの作用物質を含む、キット。
【請求項３】
患者の状態を処置または予防する方法であって、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩、ならびにシグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの第２の作用物質を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項４】
前記投与が、別個に、逐次的に、または同時である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が以下の構造：
【化２３】
2018523689.tif 000030
のうちのいずれかによって表される、請求項１に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項６】
Ｒ１がモルホリンである、請求項１または２に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項７】
ＷがＯまたはＳである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項８】
ＷがＯである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項９】
ＸがＣＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項１０】
Ｒ３がＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項１１】
ＬがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項１２】
Ｙが１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項１３】
Ｙが、
【化２４】
2018523689.tif 000031
［式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンから選択され；
Ｂは、ＮＲ４、ＯまたはＣＨ２であり；
式中、Ｒ４は、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
ｐは、０または１から選択され；
それぞれのｍは、独立して、０、１または２から選択され；
それぞれのｎは、独立して、１、２または３から選択される］
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項１４】
ＡがＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、好ましくはメチレンである、請求項１３に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項１５】
ＢがＯまたはＣＨ２、好ましくはＯである、請求項１３または１４に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【化２５】
2018523689.tif 000032
のうちのいずれか１つによって例示される、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２６】
2018523689.tif 000033
または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１６に記載の組合せ。
【請求項１８】
前記第２の作用物質が、プロテアソーム阻害剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、ＢＴＫおよびＴｅｃファミリー阻害剤、ならびにＭＥＫ１阻害剤から選択される、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項１９】
前記第２の作用物質が、ボルテゾミブ、ＬＹ２５８４７０２、イブルチニブおよびセルメチニブから選択される、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２０】
前記請求項のいずれかにおいて規定される組成物、キットまたは方法、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
治療において使用するための、前記請求項のいずれかに記載の組成物またはキット。
【請求項２２】
前記治療が、がんの治療である、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２３】
前記がんが、固形腫瘍を含むか、または血液がんである、請求項２２に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２４】
前記がんが、白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、請求項２０に記載の組成物、キットまたは方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、クラスＩＡのホスホイノシチド３−キナーゼ酵素、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δおよびＰＩ３Ｋ−ｐ１１０βの阻害剤として作用する化合物を、他の特異的な抗腫瘍化合物と組み合わせて含む、新規な組合せに関する。このような組合せは、がんの治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、様々な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路網の調節に関与する脂質キナーゼのファミリーを構成する。ＰＩ３Ｋは、３つの別個のサブファミリーに分類され、これらは、その基質特異性に基づいて、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩと呼ばれる。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、３つの調節性サブユニット、ｐ８５α、ｐ８５βまたはｐ５５δのうちの１つと複合体を形成する触媒作用的なサブユニットｐ１１０α、ｐ１１０β、またはｐ１１０δを有する。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ、抗原受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、およびサイトカイン受容体によって活性化される。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、主に、下流標的であるＡＫＴを活性化する第２のメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を産生する。ＡＫＴの生物学的な活性化の結果には、腫瘍細胞の発達、増殖、生存および成長が含まれ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が、ヒトの多くのがんにおいて調節不全になることを示唆する有意な証拠が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋ活性は、内分泌系、心血管疾患、免疫障害および炎症に関与するとされてきた。ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、免疫細胞および炎症細胞の動員および活性化において非常に重要な役割を果たしていることが確立されている。またＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、いくつかのヒト腫瘍において上方調節され、腫瘍細胞の増殖および生存において非常に重要な役割を担う。
【０００３】
ｐ１１０βおよびｐ１１０δ活性をモジュレートすることができる化合物は、がんおよび免疫障害および炎症性障害において重要な、潜在的な治療可能性を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、部分的に、ある特定のＰＩ３Ｋ化合物とある特定の他の抗腫瘍化合物との組合せに関する。これらの組合せは、相乗的となり得、したがって、個々の構成成分に関して改善をもたらすことができる。例えば、これらの組合せによって、投与される用量を少なくすることができる。本発明は、本明細書に提示されているデータに少なくとも部分的に基づく。
【０００５】
また、本明細書に開示されるある特定のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５０３９６に開示されている（２０１５年８月１９日時点では未公開であり、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる）。それらの阻害剤は、やはり参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０２１０３８号に記載されている化合物よりも高い活性および／またはバイオアベイラビリティを有することができる。
【０００６】
本発明は、部分的に、ある特定のＰＩ３Ｋ阻害剤とある特定の抗腫瘍剤との組合せを対象とする。
【０００７】
したがって、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2018523689.tif 000002
のＰＩ３Ｋ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸが、出現するごとに、独立してＣＨ、ＣＲ３、またはＮから選択され；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の、飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、Ｌ−Ｙであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
Ｙは、ＮまたはＯからそれぞれ独立して選択される４つまでのヘテロ原子（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子）を含有し、合計５〜１２個の炭素原子またはヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族の複素環であり；そして、
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
を、シグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの作用物質
と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
好ましい実施形態の説明
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分岐鎖状であり得るＣ１〜Ｃ１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分である。その例として、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価、例えばプロピレンであってもよい。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基（ｒａｄｉｃａｌ）は、一飽和または二飽和、より好ましくは一飽和であり得る。その例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価、例えばプロペニレンであってもよい。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐であり得るＣ２〜Ｃ１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基または部分である。アルキニルは、二価であってもよい。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル基のそれぞれは、必要に応じて互いに置換されていてもよく、すなわちＣ２〜Ｃ１０アルケニルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり得る。それらはまた、アリール、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ１０）、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されていてもよい。それらはまた、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい。それらは好ましくは、１０個までのハロゲン原子またはより好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、それらは、１、２、３、４または５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、それらは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３で置換されていてもよい。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル」は、１つまたは複数のフッ素原子、好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つまたは５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルを意味する。「フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル」の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３である。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環式、二環式または三環式の、一価のまたは二価の（適宜）芳香族基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルを意味し、それらは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される５個までの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなどの、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の（適宜）芳香族基を意味し、前記ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素環式基である。好ましくは、複素環またはヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する。好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素である。複素環またはヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であり得る。複素環またはヘテロシクロアルキルは、好ましくは飽和している。複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリン、アゼチジンまたはオキセタンである。より好ましくは、複素環は、モルホリンである。
【００１６】
複素環は、一不飽和または二不飽和であり得る。この基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えばＦ）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル（例えばＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択された３つまでの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１７】
つまり、先に定義の基のそれぞれ、すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ（例えばフルオロ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１８】
また、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｎ−アシル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルと記載され得ることに留意されたい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、先の基には、接尾辞であるエンが後続する場合がある。このことは、その基が二価、すなわちリンカー基であることを意味する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「縮合された」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。縮合された系、例えば縮合された二環式系は、２つの環が、２つの原子を共有しているもの、および２つだけの原子を共有しているものである。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「架橋された」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。架橋された化合物は、連結している環を含有している化合物である。本発明によれば、橋頭を形成する架橋された非芳香族基の原子は、第３級炭素原子（残りの原子が水素である場合）または第４級炭素原子（残りの原子が水素ではない場合）のいずれかである。架橋は、２つの橋頭をつなぐ原子鎖（例えば、アルキル）または単一原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ）であるとみなすことができる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「スピロ環状の」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。例えば、スピロ環状の化合物は、２つの環が、ただ１つの原子（スピロ原子として公知）を介して結合している二環式（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。環は、大きさが異なっていてもよく、または同じサイズであってもよい。好ましくは、本発明によれば、同じ原子を介して結合している２つの環は、非芳香族複素環、好ましくはヘテロシクロアルキルである。例えば、式Ｉのスピロ環状の非芳香族基は、両方の環がヘテロシクロアルキルであり、同じ原子、好ましくは炭素原子を介して結合している二環式であり得る。
【００２３】
不斉原子または回転制限が存在することにより１つまたは複数の立体異性形態で存在し得る、本発明が関係している化合物は、それぞれのキラル中心においてＲもしくはＳ立体化学を有するいくつかの立体異性体として、またはそれぞれのキラル軸においてＲもしくはＳ立体化学を有するアトロプ異性体として存在し得る。本発明は、このようなすべてのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物を含む。
【００２４】
本発明の好ましい基−式（Ｉ）の化合物
好ましくは、本発明の化合物は、請求項１に定義されている通りであるが、さらに、少なくとも１つのＲ３がＮＨ２である化合物であってもよい。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１は、以下の構造：
【化２】
2018523689.tif 000003
のうちのいずれかによって表される。
【００２６】
最も好ましくは、Ｒ１はモルホリンである。
【００２７】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｗは、酸素または硫黄、好ましくは酸素である。
【００２８】
好ましくは、ＸはＣＨである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲンまたはフルオロＣ１〜Ｃ１０アルキルである。より好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００３０】
好ましくは、式Ｉの６，５−環系は、インドールである。換言すれば、Ｒ３は水素であり、ＸはＣＨである。
【００３１】
Ｒ２は、一般式Ｉに図示されている通り、アリール基上の任意の適切な原子に結合していてもよい。しかし、Ｒ２は、ピリジン環のメタ位に結合していることが好ましい。例えば、ピリジンの窒素原子が、原子数１と表示される場合、Ｒ２は、３位に結合している。
【００３２】
Ｒ２は、ＬＹである。好ましくは、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである。
【００３３】
好ましくは、Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有し、合計５〜１２個の原子を含む、必要に応じて置換された、架橋された、またはスピロ環状のヘテロシクロアルキル基である。
【００３４】
好ましくは、Ｙは、１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する。より好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素であり、Ｙは、以下の好ましいＹ基に図示されている通り、窒素原子を介してＬに結合している。
【化３】
2018523689.tif 000004
（式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ３アルキニレンからなる群から選択され；
Ｂは、ＮＲ４、ＯおよびＣＨ２からなる群から選択され；
（式中、Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルおよびＣ１〜Ｃ３ハロフルオロアルキルからなる群から選択される）；
ｐは、０、１または２から選択され；
それぞれのｍは、０、１または２から独立して選択され；そして
それぞれのｎは、１、２または３から独立して選択される。）
【００３５】
好ましくは、Ａは、ＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、最も好ましくはメチレンである。
【００３６】
好ましくは、Ｂは、ＯまたはＣＨ２、最も好ましくはＯである。
【００３７】
Ｒ４が存在する場合、Ｒ４は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロフルオロアルキルである。より好ましくは、Ｒ４はＨである。
【００３８】
好ましくは、それぞれのｍおよびｎは、５員、６員または７員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基を形成するように選択される。好ましくは、ｐは１である。特に、ＡがＯ、ＳまたはＮＲ４である場合、ｐは１である。
【００３９】
Ｙは、好ましくは二環式、より好ましくは架橋された、二環式またはスピロ環状の二環式である。
【００４０】
さらにより好ましくは、Ｙは、以下の基の１つから選択される。
【化４】
2018523689.tif 000005
【００４１】
ある特定の実施形態では、本明細書では、
【化５】
2018523689.tif 000006
によって表される化合物であって、ＹおよびＲ３は、先に定義されている化合物が提供される。
【００４２】
別の実施形態では、本明細書では、
【化６】
2018523689.tif 000007
によって表される化合物、および薬学的に許容可能なその塩であって、式中、
Ｒ３３は、独立して、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキルは、出現するごとに、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって、必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ３４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、Ｏ、ＳまたはＮＲ５５から選択される追加のヘテロ原子をそれぞれ有する、７〜１０員の、二環式スピロ環または架橋された複素環を形成し、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである化合物、および薬学的に許容可能なその塩が提供される。
例えば、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、
【化７】
2018523689.tif 000008
によって表される、７〜８員の、二環式の架橋された複素環を形成することができ、
式中、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５５であり；Ｅは、Ｏまたは（ＣＨ２）ｒであり、ｒは、１または２であり、Ｖは、ＯまたはＮＲ５５であり、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００４３】
別の例示的な実施形態では、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、ＯまたはＮＲ５５から選択される１つの追加のヘテロ原子を有する、７〜１０員のスピロ環を形成し、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。あるいは、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、前述のＹ置換基であってもよい。
【００４４】
本発明を具体化する構造の例は、
【化８】
2018523689.tif 000009
【化９】
2018523689.tif 000010
である。
【００４５】
本発明の好ましい組合せ作用物質
式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤は、シグナル伝達経路阻害剤と組み合わせることができる。
【００４６】
一部の実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、以下の一覧から選択される。
ａ．ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（例えば、イブルチニブ、ＣＣ−２９２、ＣＮＸ−７７４、ＣＧＩ１７４６、ＬＦＭ−Ａ１３、ＲＮ４８６）；
ｂ．脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤（例えば、Ｒ７８８（ホスタマチニブ（Fostamatinib））、Ｒ４０６、ＧＳ−９９７３、ピセアタンノール（Piceatannol）、ＰＲＴ０６２６０７）；
ｃ．ＢＭＸ非受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＢＭＸは、Ｔｅｃファミリーのキナーゼの一員である。阻害剤には、ＢＭＸ−ＩＮ−１が含まれる；
ｄ．未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤（例えば、セリチニブ、クリゾチニブ、ＴＡＥ６８４、ＡＰ２６１１３、アレクチニブ、ＰＦ−０６４６３９２２、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０１６；
ｅ．成長因子受容体チロシンキナーゼを含むチロシンキナーゼの小分子阻害剤および上記チロシンキナーゼを標的とする生物学的作用物質、例えば、
ｉ．上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）（例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ（Cetixumab）、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＡＰ２６１１３）；
ｉｉ．血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ、ＡＺＤ２９３２、ドビチニブ（Dovitinib）、ＬＹ２８７４４５５、ホレチニブ（Foretinib）、バンデタニブ、ＳＫＬＢ１００２、ＢＭＳ−７９４８３３、Ｋｉ８７５１、アパチニブ（Apatinib）、ＡＥＥ７８８、チボザニブ（Tivozanib）、ブリバニブ（Brivanib）、ＥＮＭＤ−２０７６、レンバチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ、ＲＡＦ２６５、ＣＹＣ１１６、ＰＤ１７３０７４、ＰＤ１７３０７４、ＫＲＮ６３３、カボザンチニブ、ＺＭ３０６４１６、ゴルバチニブ、ＺＭ３２３８８１、セマキサニブ、ＳＡＲ１３１６７５、ＭＧＣＤ−２６５、オランチニブ（Orantinib）、バンタナリブ（Vantanalib）、セジラニブ（Cediranib）、レゴラフェニブ）；
ｉｉｉ．線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）（例えば、ポナチニブ、ＢＧＪ３９８、ニンテダニブ、ＰＤ１７３０７４、ＣＨ５１８３２８４、ＬＹ２８７４４５５、ＡＺＤ４５４７、ダヌセルチブ（Danusertib）、チルホスチン（Tyrphostin）、ＳＳＲ１２８１２９Ｅ、ＭＫ−２４６１、ブリバニブ、ＴＳＵ−６８）；
ｉｖ．血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）（例えば、カボザンチニブ、ＰＤ１５３０３５）。
ｆ．血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ）。
ｇ．リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、ｐ−７０Ｓ６Ｋの小分子阻害剤（例えば、ＬＹ２５８４７０２、ＢＩ−Ｄ１８７０、ＰＦ−４７０８６７１、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８）。
ｈ．ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤（例えば、シロリムス、エベロリムス、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス、ＭＨＹ１４８５、ゾタロリムス、ＫＵ−００６３７９４、ＥＴＯ−４６４６４、ＧＤＣ−０３４９、ＸＬ３８８、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、ＰＰ１２１、ＡＺＤ２０１４、ＩＮＫ１２８、ボクスタリシブ（Voxtalisib）、リダフォロリムス（Ridaforolimus）、トルキニブ（Torkinib）、ＯＳＩ−０２７、パロミド５２９（Palomid  529））。
ｉ．ＲＡＦキナーゼ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ＬＹ３００９１２０、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６３８、エンコラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、ＣＥＰ−３２４９６、ＴＡＫ−６３２、ＺＭ−３３６３７２、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＳＢ５９０８８５、ＧＷ５０７４）；
ｊ．マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、トラメチニブ、セルメチニブ（Selumetinib）、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ１８４３５２、ＧＤＣ−０６２３、ＢＩ−８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ−０２１８９、ビニメチニブ（Binimetinib）、ピマセルチブ（Pimasertib）、ＣＬ−３２７、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、レダメチニブ（Redametinib））；
ｋ．ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、サラカチニブ（Saracatinib）、ニロチニブ、ポナチニブ、ＰＤ１７３９５５、ダヌセルチブ（Danusertib）、ＡＴ９２８３、ＧＮＦ−５、ＧＺＤ８２４、ＫＷ−２４４９、ＤＣＣ−２０３６、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＧＮＦ−２、バフェリニブ（Baferinib）、デグラシン（Degrasyn））；
ｌ．細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤（例えば、ＳＣＨ７７２９８４、ＸＭＤ８−９２、ＦＲ−１８０２０４、ＧＤＣ−０９９４、ＥＲＫ５−ＩＮ−１、ウリキセルチニブ（Ulixertinib））；
ｍ．ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達阻害剤（例えば、パクリチニブ、トファシチニブ、ＡＺＤ１４８０、ルキソリチニブ、フェドラチニブ（Fedratinib）、ＡＴ９２８３、セルズラチニブ（Ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、フィルゴチニック（Filgotinic）、Ｇｏ６９７６、ＡＧ−４９０、モメロチニブ（Momelotinib）、ＧＬＰＧ０６３４、ＺＭ０３９９２３、ＺＬ０１９、クルクモール（Curcumol）、ＣＥＰ−３３７７９、ＡＺ−９６０、ＴＧ１０１１２０９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、バリシチニブ、ＡＰ１０６６、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ガンドチニブ（Gandotinib））；
ｎ．ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）阻害剤。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、腫瘍免疫療法薬と組み合わせることができる。
【００４８】
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法薬は、以下の一覧から選択される。
・小分子
ａ．ＨＤＡＣ６阻害剤；
ｂ．インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤（例えば、ＮＬＧ９１９、ＩＮＣＢ０２４３６０、インドキシモド（Indoximod））；
ｃ．免疫モジュレーター（ＩＭｉＤ）（例えば、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド）；
・生物学的作用物質
ａ．抗ＰＤ−１剤（例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ（Pidilizumab）、ＡＭＰ−２２４）；
ｂ．抗ＰＤ−Ｌ１剤（例えば、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）；
ｃ．ＣＴＬＡ−４標的剤（例えば、イピリムマブ）。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質（例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ｘＬ、ＢＣＬ−ｗ）を阻害する作用物質と組み合わせることができる。その例として、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、オバトクラックス（Obatoclax）、ベネトクラックス、サブトクラックス（Ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ）、ＡＴ１０１、ＨＡ１４−１、ＢＡＭ７が挙げられる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質（例えば、ＵＭＩ−７７）と組み合わせることができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、プロテアソーム阻害剤（例えば、カルフィルゾミブ、／ボルテゾミブ、ＭＧ−１３２、ＭＬＮ９７０８、イキサゾミブ、ＯＮＸ−０９１４、オプロゾミブ（Oprozomib）、ＰＩ−１８４０、ＣＥＰ−１８７７０、セラストロール（Celastrol））と組み合わせることができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、オラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ（Rucaparib）、イニパリブ（Inipararib）、タラゾパリブ（Talazoparib）、Ｇ００７−ＬＫ、ＮＵ１０２５、ＡＧ−１４３６１、ＩＮＯ−１００１、ＵＰＦ−１０６９、ＡＺＤ−２４６１、ＰＪ３４、ＭＥ０３２８、Ａ−９６６４９２）と組み合わせることができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール（Anastrazole））と組み合わせることができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、白金錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ミトキサントロン；ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン；アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン；アルキル化剤、例えばクロラムブシルおよびメルファラン；タキサン、例えばパクリタキセル；葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよびトミュデックス；エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド；カンプトテシン、例えばイリノテカンおよびその活性な代謝産物ＳＮ３８；ＤＮＡメチル化阻害剤、例えば、国際公開第０２／０８５４００号に開示されているＤＮＡメチル化阻害剤を含む、従来の細胞傷害剤と組み合わせることができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質と組み合わせることができる。
【００５６】
概要−組成物（組合せ）
本発明の医薬組成物は、先に定義される化合物／組合せ、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。本発明の医薬組成物は、典型的に、本発明の化合物を８５ｗｔ％まで含有する。より典型的には、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を５０ｗｔ％まで含有する。好ましい医薬組成物は、無菌であり、発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は、典型的に、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。好ましくは、医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩形態を含む。例えば、本明細書では、開示の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物が企図される。
【００５７】
本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸または塩基による塩である。薬学的に許容可能な酸には、無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸）と、有機酸（例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）との両方が含まれる。薬学的に許容可能な塩基には、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物ならびに有機塩基（例えばアルキルアミン、アリールアミンまたは複素環式アミン）が含まれる。
【００５８】
誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して、本発明の化合物をもたらすプロドラッグを包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、例えば実施例に基づいて当業者に明らかとなる合成経路によって調製することができる。
【００６０】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、様々な剤形で投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸、非経口、鼻腔内投与または経皮投与または吸入投与または坐剤による投与に適した形式に製剤化され得る。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内投与または経皮投与または吸入投与である。
【００６１】
本発明の化合物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤として経口投与することができる。本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。一部の実施形態では、開示の化合物は、例えば先のＲ２において、非スピロ環または架橋されていない複素環式部分を有する化合物と比較して、著しく高い経口バイオアベイラビリティを有し得る。
【００６２】
また、本発明の化合物は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）投与、経皮投与または注入技術のいずれであろうと、非経口投与することができる。化合物は、坐剤として投与することもできる。
【００６３】
本発明の化合物は、吸入によって投与することもできる。吸入型の医薬品の利点は、経口経路で摂取される多くの医薬品と比較して、豊富な血液供給領域に医薬品を直接送達できることである。したがって、その吸収は、肺胞が膨大な表面積および豊富な血液供給を有し、初回通過代謝が回避されるので、非常に急速である。さらなる利点は、吸入によって薬物を送達することによって、処置を必要とする細胞の近傍に薬物を送達するように、肺系疾患を処置できることである。
【００６４】
本発明はまた、このような医薬組成物を含有する吸入デバイスを提供する。典型的に、前記デバイスは、計量式吸入器（ＭＤＩ）であり、これは、医薬品を吸入器から押し出すための薬学的に許容可能な化学的噴霧剤を含有する。
【００６５】
また本発明の化合物は、鼻腔内投与によって投与することができる。透過性が高い鼻腔組織は、医薬品を非常に受容し易く、錠剤形態の薬物よりも急速に、効率的に医薬品を吸収する。薬物の経鼻送達は、注射よりも痛みがなく、侵襲的ではなく、患者の不安を生じさせにくい。この方法によって、吸収は、非常に急速になり、初回通過代謝は、通常回避され、したがって患者間変動が低減する。さらに、本発明はまた、このような医薬組成物を含有する鼻腔内デバイスを提供する。
【００６６】
また、本発明の化合物は、経皮投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含有する経皮パッチを提供する。
【００６７】
また、本発明の化合物は、舌下投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
【００６８】
また、本発明の化合物は、患者の正常な代謝以外のプロセスによって物質の分解を低減する作用物質、例えば抗菌剤、あるいは患者内に、または患者の表面もしくは患者内部に生息している共生（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｌ）生物もしくは寄生生物内に存在している場合があり、化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素の阻害剤と共に製剤化することができる。
【００６９】
経口投与のための液体分散剤は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁剤であり得る。
【００７０】
懸濁剤およびエマルジョンは、担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望に応じて、適量の塩酸リドカインを含有することができる。
【００７１】
注射または注入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有することができ、または好ましくはそれらの溶液は、無菌の等張生理食塩水の形態であってもよい。
【００７２】
本発明のキットおよび／または方法が、一つより多い薬物の投与を提供する場合、それらの薬物は、同時に、逐次的にまたは別個に投与され得る。それらの薬物は、一緒に包装される必要はない（しかしこれは、本発明の一実施形態である）。またそれらの薬物は、同時に投与される必要はなく、または同じ剤型である必要はない。本明細書で使用される場合、「別個に」投与するとは、薬物が、同じ投与レジメン全体の一部として投与されるが（数日を含み得る）、好ましくは同日に投与されることを意味する。本明細書で使用される場合、「同時に」は、薬物が、一緒に摂取されるか、または単一組成物として製剤化されるべきであることを意味する。本明細書で使用される場合、「逐次的」は、薬物が、およそ同じ時間に、好ましくは互いに約１時間以内に投与されることを意味する。
【００７３】
一部の実施形態では、開示のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ある特定の投与量（例えば、単剤治療よりも少ない投与量）で投与され得るが、本明細書に開示のものなどのある特定の抗腫瘍化合物と組み合わせられると、治療上有効となり得る。例えば、式ＩのＰＩ３Ｋ阻害剤と本明細書に開示されるある特定の抗腫瘍化合物との組合せは、それを必要とする対象の処置において相乗効果を達成することができ、その組合せは、化合物の一方または両方が単独で投与される場合には有効になり得ないが、組み合わされた量では有効となる投与量で投与される。
【００７４】
一般的開示−使用方法
本発明の組成物は、がんの処置および予防の両方に使用することができ、本発明の併用療法またはさらなる組合せで使用することができる。さらなる併用療法で使用される場合、本発明の化合物は、典型的に、白金錯体、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体ベースの治療剤（例えばハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療剤、細胞治療剤、ホルモン治療剤またはサイトカイン治療剤などの小化合物と一緒に使用される。
【００７５】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、がんの処置において、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤とさらに組み合わせて使用される。このような他の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤の例として、シスプラチンおよびカルボプラチンを含む白金錯体、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン、アルキル化剤、例えばクロラムブシルおよびメルファラン、タキサン、例えばパクリタキセル、葉酸代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよびトミュデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、カンプトテシン、例えばイリノテカンおよびその活性な代謝産物ＳＮ３８、ならびにＤＮＡメチル化阻害剤、例えば国際公開第０２／０８５４００号に開示のＤＮＡメチル化阻害剤が挙げられる。
【００７６】
したがって、本発明によれば、がんを軽減するのに同時に、別個にまたは逐次的に使用するために組み合わされた調製物として、本発明の組成物および別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤を含有する製品が提供される。また、本発明によれば、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤との併用投与によってがんを軽減するのに使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。本発明の化合物および前記他の作用物質は、任意の順序で投与することができる。これらのいずれの場合でも、本発明の化合物およびその他の作用物質は、一緒に投与することができ、または別個の場合には医師によって投与される任意の順序で投与することができる。
【００７７】
本発明の組み合わせ物は、また、ヒト患者における手術中の身体組織への侵襲に起因する、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。これらの侵襲は、関節の手術、腸の手術、およびケロイド（ｃｈｅｌｏｉｄ）瘢痕化などの様々な手術の手順の結果として生じ得る。本発明の組み合わせ物を使用して処置することができる線維化組織をもたらす疾患には、肺気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の一例は、骨腫瘍である。
【００７８】
本発明の組み合わせ物を使用して処置することができる臓器移植と関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に起因する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体の臓器または臓器系の移植中に生じ得る。
【００７９】
本発明を使用して処置することができる異常な血管新生には、関節リウマチを伴う異常な血管新生、虚血−再灌流に関係する脳浮腫および脳損傷、皮質虚血、卵巣過形成（ｏｖａｒｉａｎ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）および血管過剰、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、および眼の他の血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症（ｒｅｔｒｏｌｅｎｔａｌ  ｆｉｂｒｏｐｌａｓｔｉｃ））、黄斑変性、角膜移植片拒絶、神経筋（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ）緑内障、ならびにオスラー・ウェーバー・ランデュ（Ｏｓｌｅｒ  Ｗｅｂｅｒ−Ｒｅｎｄｕ）症候群が含まれる。
【００８０】
本発明に従って処置することができる制御されない血管新生と関連する疾患の例として、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、それらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のいくつかの構成成分を含む疾患の例として、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩（ｏｐｔｉｃ  ｐｉｔ）、シュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｔ）病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、慢性ぶどう膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット（Ｂｅｃｈｅｔ）病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎（ｐａｒｓ  ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後の合併症、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）（と関連する疾患（隅角血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｇｌｅ））、ならびに増殖性硝子体網膜症のあらゆる形態を含む、線維血管組織または線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患が挙げられるが、それらに限定されない。角膜血管新生の例として、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装着、アトピー性角膜炎、上輪部角結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、シェーグレン症候群（ｓｊｏｇｒｅｎｓ）、酒さ性座瘡、フリクテン性結膜炎（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性（Ｔｅｒｒｉｅｎ’ｓ  ｍａｒｇｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、辺縁表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、新生血管緑内障および後水晶体線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症およびカポジ肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８１】
また、制御されない血管新生と関連する慢性炎症性疾患は、本発明の組み合わせ物を使用して処置することができる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管芽（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）の連続形成に応じて生じる。炎症細胞の流入および存在によって、肉芽腫が生じ、したがって慢性炎症状態が維持される。ＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して血管新生を阻害することにより、肉芽腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｍａｓ）の形成が防止され、したがって疾患が軽減され得る。慢性炎症性疾患の例として、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８２】
炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎は、消化管の様々な部位における慢性炎症および血管新生によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、慢性貫壁性炎症性疾患として生じ、これは、最も一般的には回腸遠位部および結腸に影響を及ぼすが、口から肛門および肛囲領域までの消化管のいずれの部分でも生じるおそれがある。クローン病を有する患者は、一般に、腹痛に関連する慢性下痢症、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨潤を有する。また、潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜で生じる慢性の非特異的な炎症性および潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、円筒状の炎症細胞によって取り囲まれている新しい毛細血管芽を伴う、消化管にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらの阻害剤による血管新生の阻害は、芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を防止するはずである。また、炎症性腸疾患は、皮膚病変などの腸管外徴候を呈する。このような病変は、炎症および血管新生によって特徴付けられ、消化管以外の多くの部位で生じるおそれがある。本発明による組み合わせ物による血管新生の阻害によって、炎症細胞の流入を低減し、病変形成を防止することができる。
【００８３】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、身体のいかなる場所でも形成され得る。したがってその症状は、肉芽腫の部位、およびその疾患が活動性であるかどうかに応じて決まる。肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。血管新生を阻害するために本発明による組み合わせ物を使用することによって、このような肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬は、慢性かつ再発性の炎症性疾患でもあり、様々な大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらの阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して処置することにより、特徴的な病変を維持するのに必要な新血管の形成が防止され、その症状から患者が開放されるはずである。
【００８４】
また、関節リウマチ（ＲＡ）は、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管に、血管新生が生じるものと考えられる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に能動的に寄与し、それを維持する一助になり得る。本発明による組み合わせ物を、単独でまたは他の抗ＲＡ剤と組み合わせて使用して処置することにより、慢性炎症を維持するのに必要な新血管の形成が防止され得る。
【００８５】
好ましくは、状態は、がん、特に慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む白血病、リンパ腫、固形腫瘍、ならびにＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性および／またはＰＴＥＮ欠損腫瘍である（ここでＰＴＥＮは、「染色体１０上で欠失しているホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｓｅ）およびテンシンホモログ」を指す）。より好ましくは、有効量の開示の化合物を投与することによって、処置を必要としている患者において処置される状態は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、乾癬および他の炎症性皮膚障害、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ならびに臓器移植拒絶反応から選択される障害である。例えば本明細書では、有効量の開示の化合物を投与するステップを含む、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む）、リンパ腫、固形腫瘍がん、例えば乳がん、肺がんまたは前立腺がん、ＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性腫瘍（ここでＰＴＥＮは「染色体１０上で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ」を指す）からなる群から選択される障害に罹患している患者を処置する方法が提供される。
【００８６】
ＨＤＡＣは、いくつかの異なる疾患の病理および／または症候学の一因となり、したがって、ＨＤＡＣの阻害による対象におけるＨＤＡＣ活性の低下は、これらの病状に治療的に対処するために使用できると考えられる。本発明の組合せを使用して処置することができる様々な疾患の例は、本明細書に記載されている。
【００８７】
本発明の組合せが、処置のために使用され得る一組の適応症は、望ましくないまたは制御されない細胞増殖を伴うものである。このような適応症には、良性腫瘍、様々な種類のがん、例えば原発腫瘍および腫瘍転移、再狭窄（例えば冠状動脈、頸動脈、および大脳の病変）、内皮細胞の刺激異常（アテローム性動脈硬化症）、手術に起因する身体組織への侵襲、創傷治癒の異常、血管新生の異常、組織の線維症をもたらす疾患、反復運動障害、高度には血管化されていない組織の障害、ならびに臓器移植と関連する増殖応答が含まれる。組合せのためのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳房癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫および黒色腫が含まれるが、それらに限定されない。
【００８８】
一実施形態では、望ましくない制御されない細胞増殖と関連する疾患を処置するための方法が提供される。この方法は、制御されない細胞増殖に罹患している対象に、前記制御されない細胞増殖が低減されるように、治療有効量の本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を投与するステップを含む。使用される阻害剤の特定の投与量は、病状の重症度、投与経路、および担当医によって決定され得る関連因子に応じて決まる。一般に、許容可能な有効な１日用量は、制御されない細胞増殖を有効に緩徐するか、または排除するのに十分な量である。
【００８９】
また、本発明による組合せは、望ましくない制御されない細胞増殖を阻害するための他の作用物質と併用することができる。本発明の組合せと併用できる他の抗細胞増殖剤の例として、レチノイド酸（retinoid  acid）およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）タンパク質、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−Ｉの組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ（queen  crab）の殻から調製した）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、基質代謝のモジュレーター（例えば、プロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、フマル酸ベータ−アミノプロピオニトリル、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロンを含む）；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−抗コラゲナーゼ血清、アルファ−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（chloroanthronilic  acid）二ナトリウム、すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制性ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４が挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る他の抗血管新生剤には、以下の血管新生成長因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦイソ型、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が含まれる。FerraraN.およびAlitalo, K.「Clinical application of angiogenic growth factors and theirinhibitors」（１９９９年）Nature Medicine ５巻：１３５９〜１３６４頁。
【００９０】
一般に、良性腫瘍の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に制御されない方式では分裂しない。良性腫瘍は、通常、局所性であり、非転移性である。本発明の組合せを使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な種類には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫瘍、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（cystanoma）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫が含まれる。
【００９１】
悪性腫瘍の場合、細胞は、未分化であり、身体の成長制御シグナルに応答せず、制御されない方式で増殖する。悪性腫瘍は、侵襲性であり、遠位部位に拡大（転移）することができる。悪性腫瘍は、一般に、原発性および続発性の２つの分類に分けられる。原発腫瘍は、それらが見出される組織から直接的に生じる。続発性腫瘍、または転移は、体内のその他の場所で生じたが、現在は遠位臓器に拡大している腫瘍である。転移の一般的経路は、隣接構造内に直接的に成長し、血管またはリンパ系を介して拡大し、組織平面および体内空間（腹膜流体、脳脊髄液等）に沿って進む。
【００９２】
本発明の組合せを使用して処置することができる原発性または続発性のいずれかのがんまたは悪性腫瘍の具体的な種類には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭がん、胆嚢がん、膵臓がん、直腸がん、副甲状腺がん、甲状腺がん、副腎がん、神経組織がん、頭頸部がん、結腸がん、胃がん、気管支がん、腎臓がん、基底細胞癌、潰瘍型および乳頭型の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網（veticulum）細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞腫、腺腫、過形成、髄質癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸管神経節神経腫（ganglloneuroma）、過形成性角膜神経腫、マルファン体型腫瘍（marfanoidhabitus tumour）、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫（leiomyomater）腫瘍、頸部異形成および上皮内癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉症、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫、真性多血症（polycythermia）、腺癌、多形神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれるが、それらに限定されない。
【００９３】
また本発明の組合せは、手術中の身体組織への侵襲に起因する、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。これらの侵襲は、関節の手術、腸の手術、およびケロイド（cheloid）瘢痕化などの様々な手術の手順の結果として生じ得る。本発明の組合せを使用して処置することができる線維化組織をもたらす疾患には、肺気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の一例は、骨腫瘍である。
【００９４】
本発明の組合せを使用して処置することができる臓器移植と関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症の一因となる増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体の臓器または臓器系の移植中に生じ得る。
【００９５】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、身体のいかなる場所でも形成され得る。したがってその症状は、肉芽腫の部位、およびその疾患が活動性であるかどうかに応じて決まる。肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。血管新生を阻害するために本発明による組合せを使用することによって、このような肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬は、慢性かつ再発性の炎症性疾患でもあり、様々な大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらの阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して処置することにより、特徴的な病変を維持するのに必要な新血管の形成が防止され、その症状から患者が開放されるはずである。
【００９６】
また、関節リウマチ（ＲＡ）は、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管に、血管新生が生じるものと考えられる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に能動的に寄与し、それを維持する一助になり得る。本発明による組合せを、単独でまたは他の抗ＲＡ剤と組み合わせて使用して処置することにより、慢性炎症を維持するのに必要な新血管の形成が防止され得る。
【００９７】
本発明の化合物は、肥大、高血圧、心筋梗塞、再灌流、虚血性心疾患、アンギナ、不整脈、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および脳卒中などの心臓／脈管構造疾患の処置にさらに使用することができる。この化合物は、さらに、脳卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびアルツハイマー病を含む急性および慢性神経学的疾患などの神経変性障害／ＣＮＳ障害を処置するために使用することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、抗微生物剤、例えば抗菌剤として使用することもできる。したがって、本発明はまた、細菌感染症の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の化合物は、ウイルス、細菌、真菌および寄生虫の感染症に対する、感染症予防化合物として使用することができる。感染症の例として、寄生原虫の感染症（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｎｅｕｒｏｎａおよびＥｉｍｅｒｉａ  ｓｐ．を含む）が挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物は、特に、望ましくないまたは制御されない細胞増殖の処置、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫の処置に適している。
【０１００】
本発明の好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、がん、心肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、ヘモグロビン異常症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、臓器移植拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大症、口腔白板症、遺伝的に（genentically）関係する代謝障害、感染症、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群もしくはアルファ−１アンチトリプシン欠損を軽減し、または創傷治癒を促進し、毛包を保護するために、あるいは免疫抑制薬として使用される。
【０１０１】
典型的に、前記炎症状態は、皮膚炎症状態（例えば、乾癬、座瘡および湿疹）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または大腸炎である。
【０１０２】
典型的に、前記がんは、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫またはＴ細胞リンパ腫である。
【０１０３】
典型的に、前記心血管疾患は、高血圧、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心筋炎、うっ血性心不全、原発性および続発性、すなわち拡張型（うっ血性）心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻脈、高血圧または血栓症である。
【０１０４】
典型的に、前記遺伝的に関係する代謝障害は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム生合成障害または副腎白質ジストロフィーである。
【０１０５】
典型的に、本発明の化合物は、臓器移植後の免疫抑制薬として使用される。
【０１０６】
典型的に、前記感染症は、ウイルス、細菌、真菌または寄生虫の感染症、特にＳ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐ  ａｃｎｅ、ｃａｎｄｉｄａまたはａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓによる感染症である。
【０１０７】
典型的に、前記ＣＮＳ障害は、ハンチントン（Huntingdon's）病、アルツハイマー病、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症である。
【０１０８】
この実施形態では、本発明の化合物は、がん、心肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、ヘモグロビン異常症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病もしくは骨粗鬆症を軽減するために使用することができ、または免疫抑制薬として使用される。
【０１０９】
本発明の化合物は、また、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全または皮膚炎症状態、特に乾癬、座瘡または湿疹を軽減するために使用することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、動物の処置、好ましくは哺乳動物の処置、より好ましくはヒトの処置において使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、適切な場合には、このような状態の発生率を低減するために予防的に使用することができる。
【０１１２】
使用の際、治療有効量の本発明の化合物が、患者に投与される。典型的な用量は、具体的な化合物の活性、処置される対象の年齢、体重および状態、疾患の種類および重症度、ならびに投与の頻度および経路に従って、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜５０ｍｇとなる。
【０１１３】
ここで、本発明を、以下の実施例によって例証する。
【実施例】
【０１１４】
中間体Ｘ（式Ｉの化合物の前駆体）の合成
【化１０】
2018523689.tif 000011
試薬および条件：１）Ｋ２ＣＯ３、グリコール酸エチル、ＤＭＦ、１１５℃；２）（ｉ）イソシアン酸クロロスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０℃、次に室温、（ｉｉ）水、７５℃、（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、最大温度４０℃；３）ＰＯＣｌ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１０７℃；４）モルホリン、ＭｅＯＨ、室温；５）Ｎ，Ｎ，−ジメチルアクリルアミド、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮａＯＡｃ、ＤＭＦ、１１０℃；６）ＮａＩＯ４、ＯｓＯ４、ＴＨＦ、水、室温；７）インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、炭酸ナトリウム、ジオキサン、水、１０２℃。
【０１１５】
ｉ．エチル−３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
１０Ｌのフラスコに、Ｎ２（ｇ）の下で、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（４３５ｇ、２．０ｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２７９０ｍＬ）および炭酸カリウム（５５３ｇ、４．０ｍｏｌ、２当量）を添加した。この後、グリコール酸エチル（２０８．２ｍＬ、２．２ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水（１３．１Ｌ）を添加し、これによって沈殿物が形成された。混合物を２０分間撹拌し、次に濾過した。得られた褐色固体を、５０℃で乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン（９：１、２．８Ｌ）中でスラリー化させ、濾過して、４０５．６ｇを得た。ソックスレー抽出を介してＴＢＭＥ（４．５Ｌ）を使用してさらに精製すると、生成物が黄色固体として得られた（１８６ｇ、３４％）。この手順を２回反復した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）３０９（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、３０７（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１１６】
ｉｉ．１２−ブロモ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン
ＣＨ２Ｃｌ２（５．５Ｌ）に溶解させたエチル−３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２３９．０ｇ、０．８４ｍｏｌ、１当量）に、イソシアン酸クロロスルホニル（８７．６ｍＬ、１．０ｍｏｌ、１．２当量）を０〜１０℃で滴下添加した。得られた反応物を３０分間撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、得られた固体を微粉に粉砕した。水（５．５Ｌ）を固体に添加し、懸濁物を７５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、固体ＮａＯＨ（３３５ｇ、８．４ｍｏｌ、１０当量）を添加して、反応物を発熱させた（最大温度４０℃）。反応物を０〜１０℃に冷却し、５ＭのＨＣｌ（約１Ｌ）を使用して、ｐＨを５〜６に調整した。反応物を３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（２．３Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空中オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、生成物が褐色固体として得られた（１９３ｇ、７６％）。この手順を２回反復した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １２．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １１．５８  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ−）２８２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１７】
ｉｉｉ．１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
１２−ブロモ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン（３８７ｇ、１．２７ｍｏｌ、１当量）に、ＰＯＣｌ３（６０７０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３４８ｍＬ、２．８ｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を１０７℃で１０時間加熱した。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、トルエン（３×３．９Ｌ）と共沸させた。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２．７６Ｌ）と水（３．９Ｌ）に分配し、相を分離した。有機相を水（２×３．９Ｌ）で洗浄した。合わせた水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７．７Ｌ）で逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングし、生成物を褐色固体として得た（４２９ｇ、ほぼ定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１１８】
ｉｖ．１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
ＭｅＯＨ（８５８８ｍＬ）中、１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン（４１９．３ｇ、１．３２ｍｏｌ、１当量）に、モルホリン（２５９ｍＬ、２．９０ｍｏｌ、２．２当量）を室温で添加した。２時間撹拌した後、水（０．８Ｌ）を添加した。次に、それを０〜５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（５．２Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１）を用いてさらに精製すると、所望の生成物が得られた（４１９ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−４．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）３９３（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、３９１（８０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１１９】
ｖ．（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中、１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１当量）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１６．７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＮａＯＡｃ（４０ｇ、０．４５ｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を１１０℃で７時間加熱した。このプロセスを３回反復し、バッチを合わせた。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５Ｌ）と水（５．５Ｌ）に分けた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２×４Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、０．８Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、２×４５０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させて、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た（２０３．０ｇ、８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．７０  （ｓ，  ２Ｈ），
７．８２  （ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）３８８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
ｖｉ．４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド（１２４．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１２．４Ｌ）に６５℃で溶解させた。３５℃に冷却したら、水（４．１Ｌ）、ＮａＩＯ４（２０５．４ｇ、１．１７ｍｏｌ、３当量）およびＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５ｗｔ％、８０．３ｍＬ、２％）を添加した。反応物を室温で６０時間撹拌した。反応物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（５４５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。粗製生成物を、２つのさらなるバッチ（２×１１８．３ｇ尺度）と合わせ、水（６．３Ｌ）中で３０分間かけて室温においてスラリー化させた。固体を濾過し、水（１．６Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中でさらに乾燥させると、所望の生成物が桃色固体として得られた（２６０ｇ、８８％）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ，  ９：１）  δＨ：  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）３５１（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１２１】
ｖｉｉ．４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
ジオキサン（１６．４Ｌ）／水（５．８Ｌ）中の４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド（１６４．４ｇ、０．５２ｍｏｌ、１当量）に、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７６．０ｇ、１．５５ｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７２．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、２当量）および炭酸ナトリウム（１１０．２ｇ、１．０４ｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１時間還流した。次に、それを６０〜７０℃に冷却した。水（９．８Ｌ）、ブライン（４．９Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（９．５Ｌ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×９．５Ｌ）で６０〜６５℃において抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．７５Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２３８ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、中間体Ｘが黄色固体として得られた（１３５．７ｇ、６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  １１．２７  （ｂｒ．  ｓ，
１Ｈ），  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８３−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．０（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１２２】
本発明の実施例の合成
実施例Ａ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１１】
2018523689.tif 000012
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の中間体Ｘ（７．００ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（７．１３ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（４．３１ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．４３ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜７：１）を用いて精製すると、生成物Ａが白色固体として得られた（６．０２ｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔｄ，  Ｊ＝２．６，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０
（ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．８，  １．９  Ｈｚ，
１Ｈ），  １．８０  （ｄｔ，  Ｊ＝９．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
Ａ（５．９８ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（８８４μＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、ゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２００ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ａの塩形態を、黄色固体として得た（６．５０ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．６９−１０．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９−８．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，
Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４−４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７−４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），
４．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．０２−２．１５  （ｍ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．１（１００％、［Ｍ−ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１２４】
実施例Ｂ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１２】
2018523689.tif 000013
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）中の中間体Ｘ（３．１０８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ  １当量）、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（４．０２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１．９１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５０％ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜８：１）を用いて精製すると、生成物Ｂが濁った白色の固体として得られた（３．１５４ｇ、７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．２２−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６−４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），
２．２３−２．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−２．００  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５１１．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２５】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
Ｂ（２．９８７ｇ、５．８５４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ、７０℃にして５分間加熱させて溶解させた）溶液に、室温で、ＭｓＯＨ（５９０μＬ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）溶液を添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を激しく２０秒間振とうし、次に室温で一晩静置した。過剰の上清をデカントで除去し（６００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（５００ｍＬ）。懸濁液を、再び振とうし、１時間静置した後、別の５００ｍＬの過剰の上清をデカントで除去した。溶媒を真空中で除去して、Ｆの塩形態を黄色固体として得た（３．２３０ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９
（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１−３．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５１１．１（１００％、［Ｍ−ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１２６】
実施例Ｃ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１３】
2018523689.tif 000014
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体Ｘ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４９：１）を用いて精製すると、生成物Ｃが濁った白色の固体として得られた（１１６ｍｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．３８
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９−４．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４９７．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２７】
実施例Ｄ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１４】
2018523689.tif 000015
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の中間体Ｘ（１．０２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１．４６ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（６２８ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０８ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０：１〜４：１）を用いて精製すると、生成物Ｄが白色固体として得られた（８９０ｍｇ、６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９−３．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４−１．７３  （ｍ，  ７Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２８】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；ビス（メタンスルホン酸）
化合物Ｄ（８２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（２１８μＬ、３．３６ｍｍｏｌ、２．２当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２００ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ｄの塩形態を、黄色固体として得た（１．０３７ｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．４６−１０．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．６０  （ｍ，
２Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．１０−４．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２−３．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５４−３．７７
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８９−３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０２−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．２（１００％、［Ｍ−２ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１２９】
実施例Ｅ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１５】
2018523689.tif 000016
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体Ｘ（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナンジヒドロクロリド（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（３０５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、６当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０：１〜４：１）を用いて精製すると、生成物Ｅが白色固体として得られた（１６９ｍｇ、５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９−３．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．８３  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１−２．０６  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３０】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；ビス（メタンスルホン酸）
化合物Ｅ（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（３５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．２当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２０ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２０ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ｅの塩形態を、黄色固体として得た（１７３ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １０．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．７２−１０．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７３−９．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３−４．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７９−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２−３．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９９−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８７−２．２２  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．５（１００％、［Ｍ−２ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１３１】
実施例Ｆ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１６】
2018523689.tif 000017
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体Ｘ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２０４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通過させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いて精製すると、生成物Ｆが白色固体として得られた（１４１．１ｍｇ、５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９  （ｄｔ，  Ｊ＝９．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３２】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
化合物Ｆ（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、次にＥｔＯＡｃ中０．３０８ＭのＭｓＯＨ溶液０．８７ｍｌで、激しくかき回しながら処理した。混合物を一晩置いた。過剰の上清をデカントし（小型パスツールピペットを使用する）、さらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。懸濁液を、もう１回激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。過剰の上清を、さらに１回デカントし、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を、真空オーブン中で４０℃において乾燥させた。Ｆの塩形態を、黄色固体として得た（１６０ｍｇ、９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．６５−１０．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８３−８．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，
Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．１，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．２（１００％、［Ｍ−ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１３３】
実施例Ｇ
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１７】
2018523689.tif 000018
中間体Ｘ（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（１３４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に室温で懸濁させた。混合物を１５分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた懸濁液を、一晩室温で撹拌した。次に反応混合物を、０．５ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、５０％ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、基本的な分取ＬＣＭＳによって精製して、Ｇを白色固体として得た（４８ｍｇ、３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．１７  （ｍ，
４Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．３（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３４】
生物学的データ
Reaction  Biology  Corp.で行われたＨＴＲＦ生化学アッセイを使用して決定される通り、クラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性阻害データの倍数形態を、以下の一覧にする。
【表１】
2018523689.tif 000019
【０１３５】
げっ歯類の薬物動態比較データ
開示の化合物は、高いバイオアベイラビリティおよび／または低いクリアランスを有している（以下、マウスのデータ）。
【０１３６】
（実施例Ａ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・系統＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析、および薬物動態パラメーターの記録。
製剤：１０％ＤＭＳＯ、９０％生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表２】
2018523689.tif 000020
【０１３７】
実施例Ａ
【化１８】
2018523689.tif 000021
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝７４％
クリアランス＝２１ｍＬ／分／ｋｇ
【０１３８】
（実施例Ｂ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・株＝Ｂａｌｂ／ｃ；
・１８匹の雄性マウスを、各群が９匹のマウスを含む２群、グループ１（３ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｖ．）、グループ２（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）に分割した；
・血液試料（およそ６０μＬ）を、試料が、投与前、０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後（Ｉ．Ｖ．）、ならびに投与前、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後（Ｐ．Ｏ．）に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢（ｒｅｔｒｏ  ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｌｅｘｕｓ）から収集した；・血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、１組３匹のマウスから収集した；
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃未満で保存した；・すべての試料を、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法の目的のためにフィットを用いて分析した（ＬＬＯＱ：２．０２ｎｇ／ｍＬ）；
・薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。
【０１３９】
製剤：
グループ１の動物に、２０％プロピレングリコール、５０％のＰＥＧ  ４００および３０％の（水中２０％ＨＰβＣＤ）中の実施例Ｂの溶液製剤を、尾静脈を介して用量３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。
グループ２の動物に、２０％プロピレングリコール、５０％のＰＥＧ  ４００および３０％の（水中２０％ＨＰβＣＤ）中の実施例Ｂの経口溶液製剤を、用量１０ｍｇ／ｋｇで投与した。
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では３ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表３】
2018523689.tif 000022
【０１４０】
実施例Ｂ
【化１９】
2018523689.tif 000023
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝７４％
クリアランス＝３３ｍＬ／分／ｋｇ
（実施例Ｇ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・系統＝Ｂａｌｂ／ｃ；
・１８匹の雄性マウスを、各群が９匹のマウスを含む２群、グループ１（３ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｖ．）、グループ２（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）に分割した；
・血液試料（およそ６０μＬ）を、試料が、投与前、０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後（Ｉ．Ｖ．）および投与前、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後（Ｐ．Ｏ．）に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢から収集した；
・血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、１組３匹のマウスから収集した；
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃未満で保存した；・すべての試料を、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法の目的のためにフィットを用いて分析した（ＬＬＯＱ：２．４７ｎｇ／ｍＬ）；
・薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。
【０１４１】
製剤：
グループ１の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中２０％ＨＰβＣＤ）中５％ＮＭＰ、５％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５中の実施例Ｇの溶液製剤を、用量３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。
グループ２の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中２０％ＨＰβＣＤ）中５％ＮＭＰ、５％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５中の１０ｍｇ／ｋｇの実施例Ｇの溶液製剤を経口投与した。
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では３ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表４】
2018523689.tif 000024
【０１４２】
実施例Ｇ
【化２０】
2018523689.tif 000025
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝３０％
クリアランス＝２６ｍＬ／分／ｋｇ
【０１４３】
比較実施例（国際公開第２０１１／０２１０３８号の実施例Ｉ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・株＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析、および薬物動態パラメーターの記録。
製剤：１０％ＤＭＳＯ、９０％生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表５】
2018523689.tif 000026
【０１４４】
国際公開第２０１１／０２１０３８号の実施例Ｉ（比較）−メシル酸塩形態
【化２１】
2018523689.tif 000027
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝２８％
クリアランス＝６６ｍＬ／分／ｋｇ
【０１４５】
概要
【表６】
2018523689.tif 000028
【０１４６】
組合せのデータ
導入
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ組合せ研究のデータを、以下に提示する。
【０１４７】
本明細書に開示される実施例ＡであるＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δ阻害剤（この実験セクションでは「化合物Ａ」と呼ぶ）の、がん細胞株パネルの成長に対する効果を、単独でまたは以下の作用物質と組み合わせて試験した。
ｉ．ＰＳ−３４１（ボルテゾミブ）、プロテアソーム阻害剤
ｉｉ．ＬＹ２５８４７０２、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤
ｉｉｉ．ＰＣＩ−３２７６５（イブルチニブ）、ＢＴＫおよびＴｅｃファミリー阻害剤
ｉｖ．ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＭＥＫ１阻害剤
【０１４８】
材料および方法
増殖アッセイ
２２ＲＶ１、７８６Ｏ、Ａ３７５、ＤＬＤ１、ＤＵ１４５、ＥＪ２８、ＧＲＡＮＴＡ−５１９、ＫＡＳＵＭＩ−１、Ｌ−３６３、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＩＮＯ、ＰＡＮＣ１、ＰＣ−３、ＳＦ２６８、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＵ−ＤＨＬ−６、Ｕ８７ＭＧ、ＵＭＵＣ３、ＵＯ３１およびＷＳＵ−ＮＨＬの２１種の細胞株を、並行して試験した。細胞成長および処理は、ＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で実施した。細胞を、トリプシン処理によって対数期培養物から回収し、最適な播種密度で、培地１９０μＬに蒔いた。４８時間後に、細胞を、２０倍濃縮した化合物１０μＬ（最終的なＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）を含有する培地で処理した。細胞を、３７℃で７２時間成長させた。さらに、細胞を含む対照プレートを、４８時間後に分析した（ゼロ時点における、すなわち処理前のＴｚ）。細胞生存率を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）全タンパク質染色アッセイを使用して決定した。簡潔には、処理後に培地を吸引し、細胞を、１０％ＴＣＡを添加することによって表面に固定した。４℃で１時間インキュベートした後、プレートを脱イオン水４００μＬで２回洗浄し、乾燥させた。次に、細胞を０．０４％ｗｔ／ｖのＳＲＢ１００μＬで染色した。プレートを、室温で少なくとも３０分間インキュベートし、１％酢酸で６回洗浄して、非結合染料を除去した。プレートを室温で乾燥させ、結合したＳＲＢを、１０ｍＭトリス塩基１００μＬで可溶化した。光学密度の測定を、Ｖｉｃｔｏｒ−２プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用することによって、４９２ｎｍ、５２０ｎｍ、および５６０ｎｍで実施した。
【０１４９】
データ分析
平均バックグラウンド（細胞を含まない培地を含有するプレートおよびウェルから導出した）光学密度を、適切な対照値（細胞を含有するが薬物は添加しない）から、作用物質で処理した細胞を表す値から、および細胞を含有するウェルのゼロ時点における値から差し引いた。非線形曲線フィッティングの算出を、Ｏｎｃｏｌｅａｄで開発されたアルゴリズムおよび可視化ツールを使用して実施した。この算出には、最良近似線を有する用量応答曲線、５０％効果（ＩＣ５０）に関する９５％信頼区間、ならびに５０％のＴ／Ｃ％値または５０％成長阻害（ＩＣ５０）、および１０％のＴ／Ｃ％値または９０％成長阻害（ＩＣ９０）をもたらす試験作用物質の濃度が含まれていた。ＩＣ５０、ＩＣ９０、ＧＩ５０、ＧＩ９０およびＴＧＩ値を、自動的にコンピューター処理した。すべての値を、データベース分析ツールとして統合された、Ｏｎｃｏｌｅａｄで開発された専売ソフトウェアを使用して実施したｚスコア分析のためにｌｏｇ１０変換した。ＣＩ、Ｂｌｉｓｓおよび最高単剤（ＨＳＡ）指数化を使用して、潜在的に相乗効果のある組合せを同定するためのスクリーニングを設計した。データを、Ｌｏｅｗｅ相加性アイソボログラムまたはＢｌｉｓｓ非依存算出としてプロットする。
【０１５０】
結果
化合物Ａ−ボルテゾミブの組合せ
がん細胞の成長に対するＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δ阻害化合物Ａの効果を、単独でまたはプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブと組み合わせて、マトリックス用量応答研究により２１種のがん細胞株のパネルで試験した。平均Ｂｌｉｓｓ非依存値（試験したすべての濃度にわたる）によって、試験した細胞株において、相乗作用または潜在的な拮抗作用がほとんどまたは全く明らかにならなかったことが示唆された。
【０１５１】
化合物Ａ−ＬＹ２５８４７０２の組合せ
がん細胞の成長に対するＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δ阻害化合物Ａの効果を、単独でまたはｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤ＬＹ２５８４７０２と組み合わせて、マトリックス用量応答研究により２１種のがん細胞株のパネルで試験した。平均Ｂｌｉｓｓ非依存値（試験したすべての濃度にわたる）によって、化合物ＡおよびＬＹ２５８４７０２を組み合わせると、ＭＩＮＯ、Ｕ８７ＭＧ、ＵＯ３１およびＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞の成長阻害に対して限定的な相乗効果があったことが示唆された。試験したその他の細胞株では、相乗作用または潜在的な拮抗作用は、観測されなかった。
【０１５２】
化合物Ａ−イブルチニブの組合せ
がん細胞の成長に対するＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δ阻害化合物Ａの効果を、単独でまたはＢＴＫ阻害剤イブルチニブと組み合わせて、マトリックス用量応答研究により２１種のがん細胞株のパネルで試験した。平均Ｂｌｉｓｓ非依存値（試験したすべての濃度にわたる）によって、化合物Ａおよびイブルチニブを組み合わせると、ＭＩＮＯ、ＳＵ−ＤＨＬ−６およびＷＳＵ−ＮＨＬ血液学的細胞株の成長阻害に対して相乗効果があり、さらに、７８６−Ｏ、ＤＵ−１４５、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、およびＤＬＤ１固形腫瘍細胞の成長阻害に対して相乗効果があったことが示唆された。試験したその他の細胞株では、相乗作用または潜在的な拮抗作用は、観測されなかった。
【０１５３】
化合物Ａ  セルメチニブの組合せ
がん細胞の成長に対するＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δ阻害化合物Ａの効果を、単独でまたはＭＥＫ阻害剤セルメチニブと組み合わせて、マトリックス用量応答研究により２１種のがん細胞株のパネルで試験した。平均Ｂｌｉｓｓ非依存値（試験したすべての濃度にわたる）によって、化合物Ａおよびセルメチニブを組み合わせると、ＥＪ２８、ＤＵ−１４５、ＵＯ３１、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、７８６−Ｏ、ＷＳＵ−ＮＨＬ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＰＡＮＣ１細胞の成長阻害に対して相乗効果があったことが示唆された。試験したその他の細胞株では、相乗作用または潜在的な拮抗作用は、観測されなかった。
【国際調査報告】
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