(57)【要約】  式（１）のアリール化合物の合成方法。【化１】2018525406.tif 000626【選択図】  なし
2018525406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2018525406.tif 000395
の化合物の合成方法であって、
第一セットの反応条件下、式（２）：
【化２】
2018525406.tif 000396
の化合物を式（３）：
【化３】
2018525406.tif 000397
の化合物と反応させ、式（４）：
【化４】
2018525406.tif 000398
（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｔは、−、＝又は≡であり；
Ｖは、＝又は≡であり；
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｙは、−ＢＫ−ＧＩＭＪ＋であり；
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｍは、任意の第１族又は第２族金属であり；
Ｋは、１又は２であり；
Ｉは、３又は４であり；
Ｊは、１又は２であり；
Ｘは、ハロゲンであり；
各Ｒ１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれ得る：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸
【化５】
2018525406.tif 000399
、
ｂ）アルキルカルボン酸
【化６】
2018525406.tif 000400
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｃ）チオカルボン酸
【化７】
2018525406.tif 000401
、
ｄ）アルキルチオカルボン酸
【化８】
2018525406.tif 000402
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅ）エステル
【化９】
2018525406.tif 000403
、
ｆ）アルキルエステル
【化１０】
2018525406.tif 000404
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル
【化１１】
2018525406.tif 000405
、
ｈ）アルキルチオエステル
【化１２】
2018525406.tif 000406
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル
【化１３】
2018525406.tif 000407
、
ｊ）アルキルジチオエステル
【化１４】
2018525406.tif 000408
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド
【化１５】
2018525406.tif 000409
、
ｌ）チオアミド
【化１６】
2018525406.tif 000410
、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド
【化１７】
2018525406.tif 000411
、
ｎ）チアール
【化１８】
2018525406.tif 000412
、
ｏ）ケトン
【化１９】
2018525406.tif 000413
、
ｐ）チオケトン
【化２０】
2018525406.tif 000414
、
ｑ）アセタール
【化２１】
2018525406.tif 000415
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール
【化２２】
2018525406.tif 000416
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン
【化２３】
2018525406.tif 000417
、
ｔ）アミド
【化２４】
2018525406.tif 000418
、
ｕ）チオアミド
【化２５】
2018525406.tif 000419
、
ｖ）アンモニウム塩
【化２６】
2018525406.tif 000420
、
ｗ）アルキルアミン
【化２７】
2018525406.tif 000421
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド
【化２８】
2018525406.tif 000422
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド
【化２９】
2018525406.tif 000423
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩
【化３０】
2018525406.tif 000424
（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン
【化３１】
2018525406.tif 000425
、
ｂｂ）グアニジン
【化３２】
2018525406.tif 000426
、
ｃｃ）アミジン
【化３３】
2018525406.tif 000427
、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）
【化３４】
2018525406.tif 000428
、
ｉｘ．イソニトリル
【化３５】
2018525406.tif 000429
、
ｘ．シアネート
【化３６】
2018525406.tif 000430
、
ｘｉ．イソシアネート
【化３７】
2018525406.tif 000431
、
ｘｉｉ．チオシアネート
【化３８】
2018525406.tif 000432
、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート
【化３９】
2018525406.tif 000433
、
ｘｉｖ．アゾ
【化４０】
2018525406.tif 000434
、
ｘｖ．ニトロ
【化４１】
2018525406.tif 000435
、
ｘｖｉ．ニトリト
【化４２】
2018525406.tif 000436
、
ｘｖｉｉ．ニトリソ
【化４３】
2018525406.tif 000437
、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列
【化４４】
2018525406.tif 000438
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列
【化４５】
2018525406.tif 000439
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３＋又は５＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン
【化４６】
2018525406.tif 000440
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩
【化４７】
2018525406.tif 000441
（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン
【化４８】
2018525406.tif 000442
、
ｇｇ）ホスフィンオキシド
【化４９】
2018525406.tif 000443
、
ｈｈ）ホスファイト
【化５０】
2018525406.tif 000444
、
ｉｉ）ホスフェート
【化５１】
2018525406.tif 000445
、
ｊｊ）ホスフィナイト
【化５２】
2018525406.tif 000446
、
ｋｋ）ホスフィナート
【化５３】
2018525406.tif 000447
、
ｌｌ）ホスフィナイト
【化５４】
2018525406.tif 000448
、
ｍｍ）ホスホナート
【化５５】
2018525406.tif 000449
、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート
【化５６】
2018525406.tif 000450
、
ｏｏ）スルホン
【化５７】
2018525406.tif 000451
、
ｐｐ）スルホキシド
【化５８】
2018525406.tif 000452
、
ｑｑ）スルフィン酸
【化５９】
2018525406.tif 000453
、
ｒｒ）スルフィミン
【化６０】
2018525406.tif 000454
、
ｓｓ）スルホンアミド
【化６１】
2018525406.tif 000455
、
ｔｔ）トリフラート
【化６２】
2018525406.tif 000456
、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸
【化６３】
2018525406.tif 000457
、
ｖｖ）ボロン酸エステル
【化６４】
2018525406.tif 000458
、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン
【化６５】
2018525406.tif 000459
、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン
【化６６】
2018525406.tif 000460
、
ｘｘｖ．シアニミド
【化６７】
2018525406.tif 000461
、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン
【化６８】
2018525406.tif 000462
、
ｘｘｖｉｉ．オキシム
【化６９】
2018525406.tif 000463
、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン
【化７０】
2018525406.tif 000464
、
ｘｘｉｘ．ニトロネート
【化７１】
2018525406.tif 000465
、
ｘｘｘ．ニトロン
【化７２】
2018525406.tif 000466
、
ｘｘｘｉ．カーボネート
【化７３】
2018525406.tif 000467
、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート
【化７４】
2018525406.tif 000468
、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート
【化７５】
2018525406.tif 000469
（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−４）から選ばれる。）。）の化合物を製造する工程、次いで、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む方法。
【請求項２】
第一セットの反応条件が、不活性雰囲気下、有機溶媒及び水の混合物中、０．０１〜１当量の触媒、２〜１０当量の塩基、及び任意で０．０１〜０．５当量の配位子の存在下で、１当量の式（２）の化合物を３〜１０当量の式（３）の化合物と組み合わせて、反応混合物を形成することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第二セットの反応条件が、不活性雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド中、０．０１〜１当量の触媒、１〜１５当量の塩基、及び任意で１〜１０当量の配位子の存在下で、１当量の式（４）又は（６）の化合物を３〜１０当量の式（５）の化合物と組み合わせて、反応混合物を形成することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｖが＝である場合、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、式（４）の化合物を式（５）；
【化７６】
2018525406.tif 000470
（式中、
Ｄは、ハロゲン、第１族又は第２族金属のハライド、トリフラート又は化合物Ｎ２＋ＢＦ４−であり、
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり、
Ｒ１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれる：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸
【化７７】
2018525406.tif 000471
、
ｂ）アルキルカルボン酸
【化７８】
2018525406.tif 000472
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｃ）チオカルボン酸
【化７９】
2018525406.tif 000473
、
ｄ）アルキルチオカルボン酸
【化８０】
2018525406.tif 000474
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅ）エステル
【化８１】
2018525406.tif 000475
、
ｆ）アルキルエステル
【化８２】
2018525406.tif 000476
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル
【化８３】
2018525406.tif 000477
、
ｈ）アルキルチオエステル
【化８４】
2018525406.tif 000478
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル
【化８５】
2018525406.tif 000479
、
ｊ）アルキルジチオエステル
【化８６】
2018525406.tif 000480
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド
【化８７】
2018525406.tif 000481
、
ｌ）チオアミド
【化８８】
2018525406.tif 000482
、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド
【化８９】
2018525406.tif 000483
、
ｎ）チアール
【化９０】
2018525406.tif 000484
、
ｏ）ケトン
【化９１】
2018525406.tif 000485
、
ｐ）チオケトン
【化９２】
2018525406.tif 000486
、
ｑ）アセタール
【化９３】
2018525406.tif 000487
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール
【化９４】
2018525406.tif 000488
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン
【化９５】
2018525406.tif 000489
、
ｔ）アミド
【化９６】
2018525406.tif 000490
、
ｕ）チオアミド
【化９７】
2018525406.tif 000491
、
ｖ）アンモニウム塩
【化９８】
2018525406.tif 000492
、
ｗ）アルキルアミン
【化９９】
2018525406.tif 000493
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド
【化１００】
2018525406.tif 000494
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド
【化１０１】
2018525406.tif 000495
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩
【化１０２】
2018525406.tif 000496
（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン
【化１０３】
2018525406.tif 000497
、
ｂｂ）グアニジン
【化１０４】
2018525406.tif 000498
、
ｃｃ）アミジン
【化１０５】
2018525406.tif 000499
、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）
【化１０６】
2018525406.tif 000500
、
ｉｘ．イソニトリル
【化１０７】
2018525406.tif 000501
、
ｘ．シアネート
【化１０８】
2018525406.tif 000502
、
ｘｉ．イソシアネート
【化１０９】
2018525406.tif 000503
、
ｘｉｉ．チオシアネート
【化１１０】
2018525406.tif 000504
、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート
【化１１１】
2018525406.tif 000505
、
ｘｉｖ．アゾ
【化１１２】
2018525406.tif 000506
、
ｘｖ．ニトロ
【化１１３】
2018525406.tif 000507
、
ｘｖｉ．ニトリト
【化１１４】
2018525406.tif 000508
、
ｘｖｉｉ．ニトリソ
【化１１５】
2018525406.tif 000509
、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列
【化１１６】
2018525406.tif 000510
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列
【化１１７】
2018525406.tif 000511
、
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３＋又は５＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン
【化１１８】
2018525406.tif 000512
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩
【化１１９】
2018525406.tif 000513
（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン
【化１２０】
2018525406.tif 000514
、
ｇｇ）ホスフィンオキシド
【化１２１】
2018525406.tif 000515
、
ｈｈ）ホスファイト
【化１２２】
2018525406.tif 000516
、
ｉｉ）ホスフェート
【化１２３】
2018525406.tif 000517
、
ｊｊ）ホスフィナイト
【化１２４】
2018525406.tif 000518
、
ｋｋ）ホスフィナート
【化１２５】
2018525406.tif 000519
、
ｌｌ）ホスフィナイト
【化１２６】
2018525406.tif 000520
、
ｍｍ）ホスホナート
【化１２７】
2018525406.tif 000521
、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート
【化１２８】
2018525406.tif 000522
、
ｏｏ）スルホン
【化１２９】
2018525406.tif 000523
、
ｐｐ）スルホキシド
【化１３０】
2018525406.tif 000524
、
ｑｑ）スルフィン酸
【化１３１】
2018525406.tif 000525
、
ｒｒ）スルフィミン
【化１３２】
2018525406.tif 000526
、
ｓｓ）スルホンアミド
【化１３３】
2018525406.tif 000527
、
ｔｔ）トリフラート
【化１３４】
2018525406.tif 000528
、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸
【化１３５】
2018525406.tif 000529
、
ｖｖ）ボロン酸エステル
【化１３６】
2018525406.tif 000530
、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン
【化１３７】
2018525406.tif 000531
、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン
【化１３８】
2018525406.tif 000532
、
ｘｘｖ．シアニミド
【化１３９】
2018525406.tif 000533
、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン
【化１４０】
2018525406.tif 000534
、
ｘｘｖｉｉ．オキシム
【化１４１】
2018525406.tif 000535
、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン
【化１４２】
2018525406.tif 000536
、
ｘｘｉｘ．ニトロネート
【化１４３】
2018525406.tif 000537
、
ｘｘｘ．ニトロン
【化１４４】
2018525406.tif 000538
、
ｘｘｘｉ．カーボネート
【化１４５】
2018525406.tif 000539
、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート
【化１４６】
2018525406.tif 000540
、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート
【化１４７】
2018525406.tif 000541
（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−４）から選ばれる。）。）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｖが≡の場合、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第三セットの反応条件下、式（４）の化合物を還元して、式（６）：
【化１４８】
2018525406.tif 000542
（式中、
ｎは、１〜６であり、
Ｕは、ベンゼン又はピリジンである。）
の化合物を形成する工程、式（６）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｖが≡の場合、第四セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第二セットの反応条件と同様の条件下、式（４）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（７）：
【化１４９】
2018525406.tif 000543
（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｒ１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれる：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸
【化１５０】
2018525406.tif 000544
、
ｂ）アルキルカルボン酸
【化１５１】
2018525406.tif 000545
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｃ）チオカルボン酸
【化１５２】
2018525406.tif 000546
、
ｄ）アルキルチオカルボン酸
【化１５３】
2018525406.tif 000547
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅ）エステル
【化１５４】
2018525406.tif 000548
、
ｆ）アルキルエステル
【化１５５】
2018525406.tif 000549
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル
【化１５６】
2018525406.tif 000550
、
ｈ）アルキルチオエステル
【化１５７】
2018525406.tif 000551
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル
【化１５８】
2018525406.tif 000552
、
ｊ）アルキルジチオエステル
【化１５９】
2018525406.tif 000553
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド
【化１６０】
2018525406.tif 000554
、
ｌ）チオアミド
【化１６１】
2018525406.tif 000555
、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド
【化１６２】
2018525406.tif 000556
、
ｎ）チアール
【化１６３】
2018525406.tif 000557
、
ｏ）ケトン
【化１６４】
2018525406.tif 000558
、
ｐ）チオケトン
【化１６５】
2018525406.tif 000559
、
ｑ）アセタール
【化１６６】
2018525406.tif 000560
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール
【化１６７】
2018525406.tif 000561
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン
【化１６８】
2018525406.tif 000562
、
ｔ）アミド
【化１６９】
2018525406.tif 000563
、
ｕ）チオアミド
【化１７０】
2018525406.tif 000564
、
ｖ）アンモニウム塩
【化１７１】
2018525406.tif 000565
、
ｗ）アルキルアミン
【化１７２】
2018525406.tif 000566
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド
【化１７３】
2018525406.tif 000567
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド
【化１７４】
2018525406.tif 000568
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩
【化１７５】
2018525406.tif 000569
（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン
【化１７６】
2018525406.tif 000570
、
ｂｂ）グアニジン
【化１７７】
2018525406.tif 000571
、
ｃｃ）アミジン
【化１７８】
2018525406.tif 000572
、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）
【化１７９】
2018525406.tif 000573
、
ｉｘ．イソニトリル
【化１８０】
2018525406.tif 000574
、
ｘ．シアネート
【化１８１】
2018525406.tif 000575
、
ｘｉ．イソシアネート
【化１８２】
2018525406.tif 000576
、
ｘｉｉ．チオシアネート
【化１８３】
2018525406.tif 000577
、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート
【化１８４】
2018525406.tif 000578
、
ｘｉｖ．アゾ
【化１８５】
2018525406.tif 000579
、
ｘｖ．ニトロ
【化１８６】
2018525406.tif 000580
、
ｘｖｉ．ニトリト
【化１８７】
2018525406.tif 000581
、
ｘｖｉｉ．ニトリソ
【化１８８】
2018525406.tif 000582
、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列
【化１８９】
2018525406.tif 000583
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列
【化１９０】
2018525406.tif 000584
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３＋又は５＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン
【化１９１】
2018525406.tif 000585
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩
【化１９２】
2018525406.tif 000586
（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン
【化１９３】
2018525406.tif 000587
、
ｇｇ）ホスフィンオキシド
【化１９４】
2018525406.tif 000588
、
ｈｈ）ホスファイト
【化１９５】
2018525406.tif 000589
、
ｉｉ）ホスフェート
【化１９６】
2018525406.tif 000590
、
ｊｊ）ホスフィナイト
【化１９７】
2018525406.tif 000591
、
ｋｋ）ホスフィナート
【化１９８】
2018525406.tif 000592
、
ｌｌ）ホスフィナイト
【化１９９】
2018525406.tif 000593
、
ｍｍ）ホスホナート
【化２００】
2018525406.tif 000594
、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート
【化２０１】
2018525406.tif 000595
、
ｏｏ）スルホン
【化２０２】
2018525406.tif 000596
、
ｐｐ）スルホキシド
【化２０３】
2018525406.tif 000597
、
ｑｑ）スルフィン酸
【化２０４】
2018525406.tif 000598
、
ｒｒ）スルフィミン
【化２０５】
2018525406.tif 000599
、
ｓｓ）スルホンアミド
【化２０６】
2018525406.tif 000600
、
ｔｔ）トリフラート
【化２０７】
2018525406.tif 000601
、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸
【化２０８】
2018525406.tif 000602
、
ｖｖ）ボロン酸エステル
【化２０９】
2018525406.tif 000603
、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン
【化２１０】
2018525406.tif 000604
、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン
【化２１１】
2018525406.tif 000605
、
ｘｘｖ．シアニミド
【化２１２】
2018525406.tif 000606
、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン
【化２１３】
2018525406.tif 000607
、
ｘｘｖｉｉ．オキシム
【化２１４】
2018525406.tif 000608
、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン
【化２１５】
2018525406.tif 000609
、
ｘｘｉｘ．ニトロネート
【化２１６】
2018525406.tif 000610
、
ｘｘｘ．ニトロン
【化２１７】
2018525406.tif 000611
、
ｘｘｘｉ．カーボネート
【化２１８】
2018525406.tif 000612
、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート
【化２１９】
2018525406.tif 000613
、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート
【化２２０】
2018525406.tif 000614
（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−４）から選ばれる。）。）の化合物を形成する工程、次いで、第四セットの反応条件下、式（７）の化合物を反応させて、式（１）の化合物を形成する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第五セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（８）：
【化２２１】
2018525406.tif 000615
（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｖは、＝又は≡であり；
Ｘは、ハロゲンである。）
の化合物を製造する工程、第六セットの反応条件下、式（８）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｖが≡である場合、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第七セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（９）：
【化２２２】
2018525406.tif 000616
（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｃは、Ａｌ（ＣＨ３）２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｓｉ（ＯＣＨ３）３、Ｓｉ（ＣＨ３）２ＯＨ又はその他の第三級又は第四級アルキル、アルキルアルコール、エーテル又は組み合わせである。）
の化合物を製造する工程、第八セットの反応条件下、式（９）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第九セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１０）：
【化２２３】
2018525406.tif 000617
（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｖは、＝又は≡であり；
Ｙは、−ＢＫ−ＧＩＭＪ＋であり；
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｍは、任意の第１族又は第２族金属であり；
Ｋは、１又は２であり；
Ｉは、３又は４であり；
Ｊは、１又は２である。）
の化合物を形成する工程、第十セットの反応条件下、式（１０）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つのＲ１は、独立して、
【化２２４】
2018525406.tif 000618
【化２２５】
2018525406.tif 000619
（式中、
ｍ＝１〜３であり、ＲＬ、ＲＳ及びＲＴは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−８）であり、Ｑは、トリフラートであり、Ｅは、トリフラート又はハロゲンであり、ｑ＝３である。）
からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（１）の化合物が、
【化２２６】
2018525406.tif 000620
【化２２７】
2018525406.tif 000621
【化２２８】
2018525406.tif 000622
【化２２９】
2018525406.tif 000623
【化２３０】
2018525406.tif 000624
【化２３１】
2018525406.tif 000625
からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
第一セットの反応条件下、式（２）の化合物を式（３）の化合物と反応させて、式（４）の化合物を製造する工程の後、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程の前に、式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程が以下の工程を含む請求項１２に記載の方法：
反応混合物を水性希釈剤で希釈する工程；
反応混合物を有機溶媒で抽出して、有機抽出物を準備する工程；
有機抽出物を水性溶媒で洗浄して、洗浄有機抽出物を準備する工程；
洗浄有機抽出物を乾燥して、乾燥抽出物を準備する工程；及び
乾燥有機抽出物を濃縮して、濃縮抽出物を準備する工程。
【請求項１４】
式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程が以下の工程を含む請求項１２に記載の方法：
濃縮抽出物を精製する工程。
【請求項１５】
第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程の後に、式（１）の化合物を単離又は濃縮する工程を含む請求項１に記載の方法
【請求項１６】
式（１）の化合物を単離又は濃縮する工程が以下の工程を含む請求項１５に記載の方法：
反応混合物を水性希釈剤で希釈する工程；
反応混合物を有機溶媒で抽出して、有機抽出物を準備する工程；
有機抽出物を水性溶媒で洗浄して、洗浄有機抽出物を準備する工程；
洗浄有機抽出物を乾燥して、乾燥抽出物を準備する工程；及び
乾燥有機抽出物を濃縮して、濃縮抽出物を準備する工程。
【請求項１７】
式（１）の化合物を単離又は濃縮する工程が以下の工程を含む請求項１５に記載の方法：
濃縮抽出物を精製する工程。
【請求項１８】
大規模プロセスとして実施される請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
大規模プロセスが、少なくとも５モルの少なくとも１つの出発原料を使用する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
医薬上許容される塩を含む請求項１に記載の方法により製造された化合物。
【請求項２１】
それを必要とする対象におけるグラム陽性細菌に起因する細菌感染症又は疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の方法により製造された式（１）の化合物又はその類似体、又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２２】
医薬組成物における請求項１に記載の方法により製造された式（１）の化合物若しくはその類似体、又はその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール化合物の合成方法、及びその薬剤としての用途を提供する。
【背景技術】
【０００２】
最近、重篤又は致命的な疾患をもたらすグラム陽性細菌によって引き起こされる感染症の罹患率が増加していることから、抗菌性を有する化合物が大きな関心を集めている。さらに、広範囲の抗生製剤の定期的な使用により、一部の抗菌製剤に対して耐性のある菌種の発生が増加している。
【０００３】
新規抗菌性化合物は、これらのタイプの治療耐性菌に対して非常に有効である可能性を有する。それまでに抗菌製剤にさらされていない病原体は、治療に対する耐性がおそらくほとんど或いは全くないであろう。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ２０１２／０７５７６６は、一連の新規アリール化合物、及び細菌感染症又は疾患の治療のための抗菌剤としてのそれらの用途を開示する。その治療薬の化学合成法は、そのコスト、投与計画及び流行に直接的な影響を及ぼす。複雑又は高価な化学合成法を伴う薬剤では、その有効性にもかかわらず、市場に参入するのが困難であろう。さらに、商業規模での適用が可能な合成法は、非常に有利である。効率的且つ大スケールでの治療薬の合成法の開発が、その薬剤開発経路で重要であり、商業的に非常に有利である。
【０００５】
上記背景技術の議論は、本発明の理解を容易にすることのみを意図している。議論は、言及された物質のいずれかが、出願優先日の共通の一般知識の一部であるということを承認或いは容認するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／０７５７６６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（１）：
【０００８】
【化１】
2018525406.tif 000003
【０００９】
の化合物の合成方法であって、
第一セットの反応条件下、式（２）：
【００１０】
【化２】
2018525406.tif 000004
【００１１】
の化合物を式（３）：
【００１２】
【化３】
2018525406.tif 000005
【００１３】
の化合物と反応させて、式（４）：
【００１４】
【化４】
2018525406.tif 000006
【００１５】
（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｔは、−、＝又は≡であり；
Ｖは、＝又は≡であり；
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｙは、−ＢＫ−ＧＩＭＪ＋であり；
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｍは、任意の第１族又は第２族金属であり；
Ｋは、１又は２であり；
Ｉは、３又は４であり；
Ｊは、１又は２であり；
Ｘは、ハロゲンであり；
各Ｒ１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれ得る：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸
【００１６】
【化５】
2018525406.tif 000007
【００１７】
、
ｂ）アルキルカルボン酸
【００１８】
【化６】
2018525406.tif 000008
【００１９】
（式中、ｎ＝０〜３）、
ｃ）チオカルボン酸
【００２０】
【化７】
2018525406.tif 000009
【００２１】
、
ｄ）アルキルチオカルボン酸
【００２２】
【化８】
2018525406.tif 000010
【００２３】
（式中、ｎ＝０〜３）、
ｅ）エステル
【００２４】
【化９】
2018525406.tif 000011
【００２５】
、
ｆ）アルキルエステル
【００２６】
【化１０】
2018525406.tif 000012
【００２７】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル
【００２８】
【化１１】
2018525406.tif 000013
【００２９】
、
ｈ）アルキルチオエステル
【００３０】
【化１２】
2018525406.tif 000014
【００３１】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル
【００３２】
【化１３】
2018525406.tif 000015
【００３３】
、
ｊ）アルキルジチオエステル
【００３４】
【化１４】
2018525406.tif 000016
【００３５】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド
【００３６】
【化１５】
2018525406.tif 000017
【００３７】
、
ｌ）チオアミド
【００３８】
【化１６】
2018525406.tif 000018
【００３９】
、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド
【００４０】
【化１７】
2018525406.tif 000019
【００４１】
、
ｎ）チアール
【００４２】
【化１８】
2018525406.tif 000020
【００４３】
、
ｏ）ケトン
【００４４】
【化１９】
2018525406.tif 000021
【００４５】
、
ｐ）チオケトン
【００４６】
【化２０】
2018525406.tif 000022
【００４７】
、
ｑ）アセタール
【００４８】
【化２１】
2018525406.tif 000023
【００４９】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール
【００５０】
【化２２】
2018525406.tif 000024
【００５１】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン
【００５２】
【化２３】
2018525406.tif 000025
【００５３】
、
ｔ）アミド
【００５４】
【化２４】
2018525406.tif 000026
【００５５】
、
ｕ）チオアミド
【００５６】
【化２５】
2018525406.tif 000027
【００５７】
、
ｖ）アンモニウム塩
【００５８】
【化２６】
2018525406.tif 000028
【００５９】
、
ｗ）アルキルアミン
【００６０】
【化２７】
2018525406.tif 000029
【００６１】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド
【００６２】
【化２８】
2018525406.tif 000030
【００６３】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド
【００６４】
【化２９】
2018525406.tif 000031
【００６５】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩
【００６６】
【化３０】
2018525406.tif 000032
【００６７】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン
【００６８】
【化３１】
2018525406.tif 000033
【００６９】
、
ｂｂ）グアニジン
【００７０】
【化３２】
2018525406.tif 000034
【００７１】
、
ｃｃ）アミジン
【００７２】
【化３３】
2018525406.tif 000035
【００７３】
、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）
【００７４】
【化３４】
2018525406.tif 000036
【００７５】
、
ｉｘ．イソニトリル
【００７６】
【化３５】
2018525406.tif 000037
【００７７】
、
ｘ．シアネート
【００７８】
【化３６】
2018525406.tif 000038
【００７９】
、
ｘｉ．イソシアネート
【００８０】
【化３７】
2018525406.tif 000039
【００８１】
、
ｘｉｉ．チオシアネート
【００８２】
【化３８】
2018525406.tif 000040
【００８３】
、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート
【００８４】
【化３９】
2018525406.tif 000041
【００８５】
、
ｘｉｖ．アゾ
【００８６】
【化４０】
2018525406.tif 000042
【００８７】
、
ｘｖ．ニトロ
【００８８】
【化４１】
2018525406.tif 000043
【００８９】
、
ｘｖｉ．ニトリト
【００９０】
【化４２】
2018525406.tif 000044
【００９１】
、
ｘｖｉｉ．ニトリソ
【００９２】
【化４３】
2018525406.tif 000045
【００９３】
、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列
【００９４】
【化４４】
2018525406.tif 000046
【００９５】
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列
【００９６】
【化４５】
2018525406.tif 000047
【００９７】
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３＋又は５＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン
【００９８】
【化４６】
2018525406.tif 000048
【００９９】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩
【０１００】
【化４７】
2018525406.tif 000049
【０１０１】
（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン
【０１０２】
【化４８】
2018525406.tif 000050
【０１０３】
、
ｇｇ）ホスフィンオキシド
【０１０４】
【化４９】
2018525406.tif 000051
【０１０５】
、
ｈｈ）ホスファイト
【０１０６】
【化５０】
2018525406.tif 000052
【０１０７】
、
ｉｉ）ホスフェート
【０１０８】
【化５１】
2018525406.tif 000053
【０１０９】
、
ｊｊ）ホスフィナイト
【０１１０】
【化５２】
2018525406.tif 000054
【０１１１】
、
ｋｋ）ホスフィナート
【０１１２】
【化５３】
2018525406.tif 000055
【０１１３】
、
ｌｌ）ホスフィナイト
【０１１４】
【化５４】
2018525406.tif 000056
【０１１５】
、
ｍｍ）ホスホナート
【０１１６】
【化５５】
2018525406.tif 000057
【０１１７】
、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート
【０１１８】
【化５６】
2018525406.tif 000058
【０１１９】
、
ｏｏ）スルホン
【０１２０】
【化５７】
2018525406.tif 000059
【０１２１】
、
ｐｐ）スルホキシド
【０１２２】
【化５８】
2018525406.tif 000060
【０１２３】
、
ｑｑ）スルフィン酸
【０１２４】
【化５９】
2018525406.tif 000061
【０１２５】
、
ｒｒ）スルフィミン
【０１２６】
【化６０】
2018525406.tif 000062
【０１２７】
、
ｓｓ）スルホンアミド
【０１２８】
【化６１】
2018525406.tif 000063
【０１２９】
、
ｔｔ）トリフラート
【０１３０】
【化６２】
2018525406.tif 000064
【０１３１】
、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸
【０１３２】
【化６３】
2018525406.tif 000065
【０１３３】
、
ｖｖ）ボロン酸エステル
【０１３４】
【化６４】
2018525406.tif 000066
【０１３５】
、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン
【０１３６】
【化６５】
2018525406.tif 000067
【０１３７】
、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン
【０１３８】
【化６６】
2018525406.tif 000068
【０１３９】
、
ｘｘｖ．シアニミド
【０１４０】
【化６７】
2018525406.tif 000069
【０１４１】
、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン
【０１４２】
【化６８】
2018525406.tif 000070
【０１４３】
、
ｘｘｖｉｉ．オキシム
【０１４４】
【化６９】
2018525406.tif 000071
【０１４５】
、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン
【０１４６】
【化７０】
2018525406.tif 000072
【０１４７】
、
ｘｘｉｘ．ニトロネート
【０１４８】
【化７１】
2018525406.tif 000073
【０１４９】
、
ｘｘｘ．ニトロン
【０１５０】
【化７２】
2018525406.tif 000074
【０１５１】
、
ｘｘｘｉ．カーボネート
【０１５２】
【化７３】
2018525406.tif 000075
【０１５３】
、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート
【０１５４】
【化７４】
2018525406.tif 000076
【０１５５】
、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート
【０１５６】
【化７５】
2018525406.tif 000077
【０１５７】
（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−４）から選ばれる。）。）の化合物を製造する工程、次いで、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む方法を提供する。
【０１５８】
また、本発明は、式（１）：
【０１５９】
【化７６】
2018525406.tif 000078
【０１６０】
の化合物の合成方法であって
第一セットの反応条件下、式（２）；
【０１６１】
【化７７】
2018525406.tif 000079
【０１６２】
の化合物を式（３）；
【０１６３】
【化７８】
2018525406.tif 000080
【０１６４】
の化合物と反応させて、式（４）：
【０１６５】
【化７９】
2018525406.tif 000081
【０１６６】
（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｔは、−、＝又は≡であり；
Ｖは、＝又は≡であり；
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｙは、−ＢＫ−ＧＩＭＪ＋であり；
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｍは、任意の第１族又は第２族金属であり；
Ｋは、１又は２であり；
Ｉは、３又は４であり；
Ｊは、１又は２であり；
Ｘは、ハロゲンであり；
各Ｒ１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれ得る：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸
【０１６７】
【化８０】
2018525406.tif 000082
【０１６８】
、
ｂ）アルキルカルボン酸
【０１６９】
【化８１】
2018525406.tif 000083
【０１７０】
（式中、ｎ＝０〜３）、
ｃ）チオカルボン酸
【０１７１】
【化８２】
2018525406.tif 000084
【０１７２】
、
ｄ）アルキルチオカルボン酸
【０１７３】
【化８３】
2018525406.tif 000085
【０１７４】
（式中、ｎ＝０〜３）、
ｅ）エステル
【０１７５】
【化８４】
2018525406.tif 000086
【０１７６】
、
ｆ）アルキルエステル
【０１７７】
【化８５】
2018525406.tif 000087
【０１７８】
（式中、ｎ＝０〜３）、
ｇ）チオエステル
【０１７９】
【化８６】
2018525406.tif 000088
【０１８０】
、
ｈ）アルキルチオエステル
【０１８１】
【化８７】
2018525406.tif 000089
【０１８２】
（式中、ｎ＝０〜３）、
ｉ）ジチオエステル
【０１８３】
【化８８】
2018525406.tif 000090
【０１８４】
、
ｊ）アルキルジチオエステル
【０１８５】
【化８９】
2018525406.tif 000091
【０１８６】
（式中、ｎ＝０〜３）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド
【０１８７】
【化９０】
2018525406.tif 000092
【０１８８】
、
ｌ）チオアミド
【０１８９】
【化９１】
2018525406.tif 000093
【０１９０】
、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド
【０１９１】
【化９２】
2018525406.tif 000094
【０１９２】
、
ｎ）チアール
【０１９３】
【化９３】
2018525406.tif 000095
【０１９４】
、
ｏ）ケトン
【０１９５】
【化９４】
2018525406.tif 000096
【０１９６】
、
ｐ）チオケトン
【０１９７】
【化９５】
2018525406.tif 000097
【０１９８】
、
ｑ）アセタール
【０１９９】
【化９６】
2018525406.tif 000098
【０２００】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール
【０２０１】
【化９７】
2018525406.tif 000099
【０２０２】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン
【０２０３】
【化９８】
2018525406.tif 000100
【０２０４】
、
ｔ）アミド
【０２０５】
【化９９】
2018525406.tif 000101
【０２０６】
、
ｕ）チオアミド
【０２０７】
【化１００】
2018525406.tif 000102
【０２０８】
、
ｖ）アンモニウム塩
【０２０９】
【化１０１】
2018525406.tif 000103
【０２１０】
、
ｗ）アルキルアミン
【０２１１】
【化１０２】
2018525406.tif 000104
【０２１２】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｘ）アルキルアミド
【０２１３】
【化１０３】
2018525406.tif 000105
【０２１４】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｙ）アルキルチオアミド
【０２１５】
【化１０４】
2018525406.tif 000106
【０２１６】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩
【０２１７】
【化１０５】
2018525406.tif 000107
【０２１８】
（式中、ｎ＝１〜３である。）、
ａａ）イミン
【０２１９】
【化１０６】
2018525406.tif 000108
【０２２０】
、
ｂｂ）グアニジン
【０２２１】
【化１０７】
2018525406.tif 000109
【０２２２】
、
ｃｃ）アミジン
【０２２３】
【化１０８】
2018525406.tif 000110
【０２２４】
、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）
【０２２５】
【化１０９】
2018525406.tif 000111
【０２２６】
、
ｉｘ．イソニトリル
【０２２７】
【化１１０】
2018525406.tif 000112
【０２２８】
、
ｘ．シアネート
【０２２９】
【化１１１】
2018525406.tif 000113
【０２３０】
、
ｘｉ．イソシアネート
【０２３１】
【化１１２】
2018525406.tif 000114
【０２３２】
、
ｘｉｉ．チオシアネート
【０２３３】
【化１１３】
2018525406.tif 000115
【０２３４】
、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート
【０２３５】
【化１１４】
2018525406.tif 000116
【０２３６】
、
ｘｉｖ．アゾ
【０２３７】
【化１１５】
2018525406.tif 000117
【０２３８】
、
ｘｖ．ニトロ
【０２３９】
【化１１６】
2018525406.tif 000118
【０２４０】
、
ｘｖｉ．ニトリト
【０２４１】
【化１１７】
2018525406.tif 000119
【０２４２】
、
ｘｖｉｉ．ニトリソ
【０２４３】
【化１１８】
2018525406.tif 000120
【０２４４】
、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列
【０２４５】
【化１１９】
2018525406.tif 000121
【０２４６】
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列
【０２４７】
【化１２０】
2018525406.tif 000122
【０２４８】
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３＋又は５＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）ホスフィン
【０２４９】
【化１２１】
2018525406.tif 000123
【０２５０】
、
ｅｅ）ホスフィンオキシド
【０２５１】
【化１２２】
2018525406.tif 000124
【０２５２】
、
ｆｆ）ホスファイト
【０２５３】
【化１２３】
2018525406.tif 000125
【０２５４】
、
ｇｇ）ホスフェート
【０２５５】
【化１２４】
2018525406.tif 000126
【０２５６】
、
ｈｈ）ホスフィナイト
【０２５７】
【化１２５】
2018525406.tif 000127
【０２５８】
、
ｉｉ）ホスフィナート
【０２５９】
【化１２６】
2018525406.tif 000128
【０２６０】
、
ｊｊ）ホスフィナイト
【０２６１】
【化１２７】
2018525406.tif 000129
【０２６２】
、
ｋｋ）ホスホナート
【０２６３】
【化１２８】
2018525406.tif 000130
【０２６４】
、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｌｌ）サルフェート
【０２６５】
【化１２９】
2018525406.tif 000131
【０２６６】
、
ｍｍ）スルホン
【０２６７】
【化１３０】
2018525406.tif 000132
【０２６８】
、
ｎｎ）スルホキシド
【０２６９】
【化１３１】
2018525406.tif 000133
【０２７０】
、
ｏｏ）スルフィン酸
【０２７１】
【化１３２】
2018525406.tif 000134
【０２７２】
、
ｐｐ）スルフィミン
【０２７３】
【化１３３】
2018525406.tif 000135
【０２７４】
、
ｑｑ）スルホンアミド
【０２７５】
【化１３４】
2018525406.tif 000136
【０２７６】
、
ｒｒ）トリフラート
【０２７７】
【化１３５】
2018525406.tif 000137
【０２７８】
、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｓｓ）ボロン酸
【０２７９】
【化１３６】
2018525406.tif 000138
【０２８０】
、
ｔｔ）ボロン酸エステル
【０２８１】
【化１３７】
2018525406.tif 000139
【０２８２】
、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン
【０２８３】
【化１３８】
2018525406.tif 000140
【０２８４】
、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン
【０２８５】
【化１３９】
2018525406.tif 000141
【０２８６】
、
ｘｘｖ．シアニミド
【０２８７】
【化１４０】
2018525406.tif 000142
【０２８８】
、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン
【０２８９】
【化１４１】
2018525406.tif 000143
【０２９０】
、
ｘｘｖｉｉ．オキシム
【０２９１】
【化１４２】
2018525406.tif 000144
【０２９２】
、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン
【０２９３】
【化１４３】
2018525406.tif 000145
【０２９４】
、
ｘｘｉｘ．ニトロネート
【０２９５】
【化１４４】
2018525406.tif 000146
【０２９６】
、
ｘｘｘ．ニトロン
【０２９７】
【化１４５】
2018525406.tif 000147
【０２９８】
、
ｘｘｘｉ．カーボネート
【０２９９】
【化１４６】
2018525406.tif 000148
【０３００】
、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート
【０３０１】
【化１４７】
2018525406.tif 000149
【０３０２】
、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート
【０３０３】
【化１４８】
2018525406.tif 000150
【０３０４】
（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−４）から選ばれる。）。）の化合物を製造する工程、次いで、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０３０５】
発明の詳細な説明
国際特許出願ＷＯ２０１２／０７５７６６は、一連の新規アリール化合物の合成法及びそれらの細菌感染症又は疾患の治療のための抗菌剤としての用途を開示する。本発明の方法は、ＷＯ２０１２／０７５７６６に開示されたものに対するＷＯ２０１２／０７５７６６の新規アリール化合物の代替の合成方法を提供する。しかし、本発明の方法は、ＷＯ２０１２／０７５７６６に開示の化合物の範囲を超えて適用され、本発明の適用が、これらの化合物に限定されると理解すべきではない。
【０３０６】
ＷＯ２０１２／０７５７６６の化合物の実施例の合成方法は、アルケンのパラジウム触媒アリール化を利用する。この合成のアプローチは、１９７０年代初めに溝呂木及びヘックにより初めて報告され、急速に流行した。古典的反応はヘック反応として知られている。
【０３０７】
ヘック反応の標準条件［例えば、Ｌｅｎｇｋｅｅｋ，  Ｎ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ＤＮＡ  Ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｈｅｃｋ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  Ａｕｓｔ  Ｊ  Ｃｈｅｍ  ６４，  ３１６−３２３，  ｄｏｉ：Ｄｏｉ  １０．１０７１／Ｃｈ１０３７４  （２０１１）を参照］は、以下の通りである。火炎乾燥したシュレンクフラスコに、ハロベンゼン（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２〜１５ｍｏｌ％）及び［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（１０〜６０ｍｏｌ％）を加え、次いで真空下で１５分間乾燥し、その後、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（４当量）及びエチル４−ビニルベンゾアート又はメチル２−（４−ビニルフェニル）アセテートのいずれか（３．３当量）をシリンジで加え、薄層クロマトグラフィー（純ＣＨ２Ｃｌ２）で反応をモニターした。反応完了後、残留したＴＨＦを真空下で除去し、粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ろ過し、任意の不溶解性物質を除去し、その後、細粒シリカに吸着させ、０：１００〜２：９８ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。
【０３０８】
しかしながら、ＷＯ２０１２／０７５７６６に記載のヘック法は、効果的である一方で、その水への高い感受性による商業規模での課題を提示している。
【０３０９】
本発明の一形態では、本発明は、式（１）：
【０３１０】
【化１４９】
2018525406.tif 000151
【０３１１】
の化合物の合成方法であって、
第一セットの反応条件下、式（２）：
【０３１２】
【化１５０】
2018525406.tif 000152
【０３１３】
の化合物を式（３）：
【０３１４】
【化１５１】
2018525406.tif 000153
【０３１５】
の化合物と反応させ、式（４）：
【０３１６】
【化１５２】
2018525406.tif 000154
【０３１７】
（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｔは、−、＝又は≡であり；
Ｖは、＝又は≡であり；
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｙは、−ＢＫ−ＧＩＭＪ＋であり；
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｍは、任意の第１族又は第２族金属であり；
Ｋは、１又は２であり；
Ｉは、３又は４であり；
Ｊは、１又は２であり；
Ｘは、ハロゲンであり；
各Ｒ１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれ得る：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸
【０３１８】
【化１５３】
2018525406.tif 000155
【０３１９】
、
ｂ）アルキルカルボン酸
【０３２０】
【化１５４】
2018525406.tif 000156
【０３２１】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｃ）チオカルボン酸
【０３２２】
【化１５５】
2018525406.tif 000157
【０３２３】
、
ｄ）アルキルチオカルボン酸
【０３２４】
【化１５６】
2018525406.tif 000158
【０３２５】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅ）エステル
【０３２６】
【化１５７】
2018525406.tif 000159
【０３２７】
、
ｆ）アルキルエステル
【０３２８】
【化１５８】
2018525406.tif 000160
【０３２９】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル
【０３３０】
【化１５９】
2018525406.tif 000161
【０３３１】
、
ｈ）アルキルチオエステル
【０３３２】
【化１６０】
2018525406.tif 000162
【０３３３】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル
【０３３４】
【化１６１】
2018525406.tif 000163
【０３３５】
、
ｊ）アルキルジチオエステル
【０３３６】
【化１６２】
2018525406.tif 000164
【０３３７】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド
【０３３８】
【化１６３】
2018525406.tif 000165
【０３３９】
、
ｌ）チオアミド
【０３４０】
【化１６４】
2018525406.tif 000166
【０３４１】
、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド
【０３４２】
【化１６５】
2018525406.tif 000167
【０３４３】
、
ｎ）チアール
【０３４４】
【化１６６】
2018525406.tif 000168
【０３４５】
、
ｏ）ケトン
【０３４６】
【化１６７】
2018525406.tif 000169
【０３４７】
、
ｐ）チオケトン
【０３４８】
【化１６８】
2018525406.tif 000170
【０３４９】
、
ｑ）アセタール
【０３５０】
【化１６９】
2018525406.tif 000171
【０３５１】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール
【０３５２】
【化１７０】
2018525406.tif 000172
【０３５３】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン
【０３５４】
【化１７１】
2018525406.tif 000173
【０３５５】
、
ｔ）アミド
【０３５６】
【化１７２】
2018525406.tif 000174
【０３５７】
、
ｕ）チオアミド
【０３５８】
【化１７３】
2018525406.tif 000175
【０３５９】
、
ｖ）アンモニウム塩
【０３６０】
【化１７４】
2018525406.tif 000176
【０３６１】
、
ｗ）アルキルアミン
【０３６２】
【化１７５】
2018525406.tif 000177
【０３６３】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド
【０３６４】
【化１７６】
2018525406.tif 000178
【０３６５】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド
【０３６６】
【化１７７】
2018525406.tif 000179
【０３６７】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩
【０３６８】
【化１７８】
2018525406.tif 000180
【０３６９】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン
【０３７０】
【化１７９】
2018525406.tif 000181
【０３７１】
、
ｂｂ）グアニジン
【０３７２】
【化１８０】
2018525406.tif 000182
【０３７３】
、
ｃｃ）アミジン
【０３７４】
【化１８１】
2018525406.tif 000183
【０３７５】
、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）
【０３７６】
【化１８２】
2018525406.tif 000184
【０３７７】
、
ｉｘ．イソニトリル
【０３７８】
【化１８３】
2018525406.tif 000185
【０３７９】
、
ｘ．シアネート
【０３８０】
【化１８４】
2018525406.tif 000186
【０３８１】
、
ｘｉ．イソシアネート
【０３８２】
【化１８５】
2018525406.tif 000187
【０３８３】
、
ｘｉｉ．チオシアネート
【０３８４】
【化１８６】
2018525406.tif 000188
【０３８５】
、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート
【０３８６】
【化１８７】
2018525406.tif 000189
【０３８７】
、
ｘｉｖ．アゾ
【０３８８】
【化１８８】
2018525406.tif 000190
【０３８９】
、
ｘｖ．ニトロ
【０３９０】
【化１８９】
2018525406.tif 000191
【０３９１】
、
ｘｖｉ．ニトリト
【０３９２】
【化１９０】
2018525406.tif 000192
【０３９３】
、
ｘｖｉｉ．ニトリソ
【０３９４】
【化１９１】
2018525406.tif 000193
【０３９５】
、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列
【０３９６】
【化１９２】
2018525406.tif 000194
【０３９７】
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列
【０３９８】
【化１９３】
2018525406.tif 000195
【０３９９】
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３＋又は５＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン
【０４００】
【化１９４】
2018525406.tif 000196
【０４０１】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩
【０４０２】
【化１９５】
2018525406.tif 000197
【０４０３】
（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン
【０４０４】
【化１９６】
2018525406.tif 000198
【０４０５】
、
ｇｇ）ホスフィンオキシド
【０４０６】
【化１９７】
2018525406.tif 000199
【０４０７】
、
ｈｈ）ホスファイト
【０４０８】
【化１９８】
2018525406.tif 000200
【０４０９】
、
ｉｉ）ホスフェート
【０４１０】
【化１９９】
2018525406.tif 000201
【０４１１】
、
ｊｊ）ホスフィナイト
【０４１２】
【化２００】
2018525406.tif 000202
【０４１３】
、
ｋｋ）ホスフィナート
【０４１４】
【化２０１】
2018525406.tif 000203
【０４１５】
、
ｌｌ）ホスフィナイト
【０４１６】
【化２０２】
2018525406.tif 000204
【０４１７】
、
ｍｍ）ホスホナート
【０４１８】
【化２０３】
2018525406.tif 000205
【０４１９】
、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート
【０４２０】
【化２０４】
2018525406.tif 000206
【０４２１】
、
ｏｏ）スルホン
【０４２２】
【化２０５】
2018525406.tif 000207
【０４２３】
、
ｐｐ）スルホキシド
【０４２４】
【化２０６】
2018525406.tif 000208
【０４２５】
、
ｑｑ）スルフィン酸
【０４２６】
【化２０７】
2018525406.tif 000209
【０４２７】
、
ｒｒ）スルフィミン
【０４２８】
【化２０８】
2018525406.tif 000210
【０４２９】
、
ｓｓ）スルホンアミド
【０４３０】
【化２０９】
2018525406.tif 000211
【０４３１】
、
ｔｔ）トリフラート
【０４３２】
【化２１０】
2018525406.tif 000212
【０４３３】
、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸
【０４３４】
【化２１１】
2018525406.tif 000213
【０４３５】
、
ｖｖ）ボロン酸エステル
【０４３６】
【化２１２】
2018525406.tif 000214
【０４３７】
、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン
【０４３８】
【化２１３】
2018525406.tif 000215
【０４３９】
、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン
【０４４０】
【化２１４】
2018525406.tif 000216
【０４４１】
、
ｘｘｖ．シアニミド
【０４４２】
【化２１５】
2018525406.tif 000217
【０４４３】
、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン
【０４４４】
【化２１６】
2018525406.tif 000218
【０４４５】
、
ｘｘｖｉｉ．オキシム
【０４４６】
【化２１７】
2018525406.tif 000219
【０４４７】
、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン
【０４４８】
【化２１８】
2018525406.tif 000220
【０４４９】
、
ｘｘｉｘ．ニトロネート
【０４５０】
【化２１９】
2018525406.tif 000221
【０４５１】
、
ｘｘｘ．ニトロン
【０４５２】
【化２２０】
2018525406.tif 000222
【０４５３】
、
ｘｘｘｉ．カーボネート
【０４５４】
【化２２１】
2018525406.tif 000223
【０４５５】
、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート
【０４５６】
【化２２２】
2018525406.tif 000224
【０４５７】
、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート
【０４５８】
【化２２３】
2018525406.tif 000225
【０４５９】
（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−４）から選ばれる。）。）の化合物を製造する工程、次いで、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む方法を提供する。
【０４６０】
本発明の一形態では、本発明は、式（１）の化合物の合成方法であって、式（４）の合成中間体の使用を含む方法を提供する。
【０４６１】
本発明の好ましい形態では、Ｖが＝である場合、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、式（４）の化合物を式（５）；
【０４６２】
【化２２４】
2018525406.tif 000226
【０４６３】
（式中、
Ｄは、ハロゲン、第１族又は第２族金属のハライド、トリフラート又は化合物Ｎ２＋ＢＦ４−であり、
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり、
Ｒ１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれる：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸
【０４６４】
【化２２５】
2018525406.tif 000227
【０４６５】
、
ｂ）アルキルカルボン酸
【０４６６】
【化２２６】
2018525406.tif 000228
【０４６７】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｃ）チオカルボン酸
【０４６８】
【化２２７】
2018525406.tif 000229
【０４６９】
、
ｄ）アルキルチオカルボン酸
【０４７０】
【化２２８】
2018525406.tif 000230
【０４７１】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅ）エステル
【０４７２】
【化２２９】
2018525406.tif 000231
【０４７３】
、
ｆ）アルキルエステル
【０４７４】
【化２３０】
2018525406.tif 000232
【０４７５】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル
【０４７６】
【化２３１】
2018525406.tif 000233
【０４７７】
、
ｈ）アルキルチオエステル
【０４７８】
【化２３２】
2018525406.tif 000234
【０４７９】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル
【０４８０】
【化２３３】
2018525406.tif 000235
【０４８１】
、
ｊ）アルキルジチオエステル
【０４８２】
【化２３４】
2018525406.tif 000236
【０４８３】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド
【０４８４】
【化２３５】
2018525406.tif 000237
【０４８５】
、
ｌ）チオアミド
【０４８６】
【化２３６】
2018525406.tif 000238
【０４８７】
、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド
【０４８８】
【化２３７】
2018525406.tif 000239
【０４８９】
、
ｎ）チアール
【０４９０】
【化２３８】
2018525406.tif 000240
【０４９１】
、
ｏ）ケトン
【０４９２】
【化２３９】
2018525406.tif 000241
【０４９３】
、
ｐ）チオケトン
【０４９４】
【化２４０】
2018525406.tif 000242
【０４９５】
、
ｑ）アセタール
【０４９６】
【化２４１】
2018525406.tif 000243
【０４９７】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール
【０４９８】
【化２４２】
2018525406.tif 000244
【０４９９】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン
【０５００】
【化２４３】
2018525406.tif 000245
【０５０１】
、
ｔ）アミド
【０５０２】
【化２４４】
2018525406.tif 000246
【０５０３】
、
ｕ）チオアミド
【０５０４】
【化２４５】
2018525406.tif 000247
【０５０５】
、
ｖ）アンモニウム塩
【０５０６】
【化２４６】
2018525406.tif 000248
【０５０７】
、
ｗ）アルキルアミン
【０５０８】
【化２４７】
2018525406.tif 000249
【０５０９】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド
【０５１０】
【化２４８】
2018525406.tif 000250
【０５１１】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド
【０５１２】
【化２４９】
2018525406.tif 000251
【０５１３】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩
【０５１４】
【化２５０】
2018525406.tif 000252
【０５１５】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン
【０５１６】
【化２５１】
2018525406.tif 000253
【０５１７】
、
ｂｂ）グアニジン
【０５１８】
【化２５２】
2018525406.tif 000254
【０５１９】
、
ｃｃ）アミジン
【０５２０】
【化２５３】
2018525406.tif 000255
【０５２１】
、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）
【０５２２】
【化２５４】
2018525406.tif 000256
【０５２３】
、
ｉｘ．イソニトリル
【０５２４】
【化２５５】
2018525406.tif 000257
【０５２５】
、
ｘ．シアネート
【０５２６】
【化２５６】
2018525406.tif 000258
【０５２７】
、
ｘｉ．イソシアネート
【０５２８】
【化２５７】
2018525406.tif 000259
【０５２９】
、
ｘｉｉ．チオシアネート
【０５３０】
【化２５８】
2018525406.tif 000260
【０５３１】
、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート
【０５３２】
【化２５９】
2018525406.tif 000261
【０５３３】
、
ｘｉｖ．アゾ
【０５３４】
【化２６０】
2018525406.tif 000262
【０５３５】
、
ｘｖ．ニトロ
【０５３６】
【化２６１】
2018525406.tif 000263
【０５３７】
、
ｘｖｉ．ニトリト
【０５３８】
【化２６２】
2018525406.tif 000264
【０５３９】
、
ｘｖｉｉ．ニトリソ
【０５４０】
【化２６３】
2018525406.tif 000265
【０５４１】
、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列
【０５４２】
【化２６４】
2018525406.tif 000266
【０５４３】
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列
【０５４４】
【化２６５】
2018525406.tif 000267
【０５４５】
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３＋又は５＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン
【０５４６】
【化２６６】
2018525406.tif 000268
【０５４７】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩
【０５４８】
【化２６７】
2018525406.tif 000269
【０５４９】
（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン
【０５５０】
【化２６８】
2018525406.tif 000270
【０５５１】
、
ｇｇ）ホスフィンオキシド
【０５５２】
【化２６９】
2018525406.tif 000271
【０５５３】
、
ｈｈ）ホスファイト
【０５５４】
【化２７０】
2018525406.tif 000272
【０５５５】
、
ｉｉ）ホスフェート
【０５５６】
【化２７１】
2018525406.tif 000273
【０５５７】
、
ｊｊ）ホスフィナイト
【０５５８】
【化２７２】
2018525406.tif 000274
【０５５９】
、
ｋｋ）ホスフィナート
【０５６０】
【化２７３】
2018525406.tif 000275
【０５６１】
、
ｌｌ）ホスフィナイト
【０５６２】
【化２７４】
2018525406.tif 000276
【０５６３】
、
ｍｍ）ホスホナート
【０５６４】
【化２７５】
2018525406.tif 000277
【０５６５】
、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート
【０５６６】
【化２７６】
2018525406.tif 000278
【０５６７】
、
ｏｏ）スルホン
【０５６８】
【化２７７】
2018525406.tif 000279
【０５６９】
、
ｐｐ）スルホキシド
【０５７０】
【化２７８】
2018525406.tif 000280
【０５７１】
、
ｑｑ）スルフィン酸
【０５７２】
【化２７９】
2018525406.tif 000281
【０５７３】
、
ｒｒ）スルフィミン
【０５７４】
【化２８０】
2018525406.tif 000282
【０５７５】
、
ｓｓ）スルホンアミド
【０５７６】
【化２８１】
2018525406.tif 000283
【０５７７】
、
ｔｔ）トリフラート
【０５７８】
【化２８２】
2018525406.tif 000284
【０５７９】
、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸
【０５８０】
【化２８３】
2018525406.tif 000285
【０５８１】
、
ｖｖ）ボロン酸エステル
【０５８２】
【化２８４】
2018525406.tif 000286
【０５８３】
、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン
【０５８４】
【化２８５】
2018525406.tif 000287
【０５８５】
、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン
【０５８６】
【化２８６】
2018525406.tif 000288
【０５８７】
、
ｘｘｖ．シアニミド
【０５８８】
【化２８７】
2018525406.tif 000289
【０５８９】
、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン
【０５９０】
【化２８８】
2018525406.tif 000290
【０５９１】
、
ｘｘｖｉｉ．オキシム
【０５９２】
【化２８９】
2018525406.tif 000291
【０５９３】
、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン
【０５９４】
【化２９０】
2018525406.tif 000292
【０５９５】
、
ｘｘｉｘ．ニトロネート
【０５９６】
【化２９１】
2018525406.tif 000293
【０５９７】
、
ｘｘｘ．ニトロン
【０５９８】
【化２９２】
2018525406.tif 000294
【０５９９】
、
ｘｘｘｉ．カーボネート
【０６００】
【化２９３】
2018525406.tif 000295
【０６０１】
、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート
【０６０２】
【化２９４】
2018525406.tif 000296
【０６０３】
、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート
【０６０４】
【化２９５】
2018525406.tif 000297
【０６０５】
（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−４）から選ばれる。）。）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む。
【０６０６】
本発明の別の形態では、Ｖが≡の場合、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第三セットの反応条件下、式（４）の化合物を還元して、式（６）：
【０６０７】
【化２９６】
2018525406.tif 000298
【０６０８】
（式中、
ｎは、１〜６であり、
Ｕは、ベンゼン又はピリジンである。）
の化合物を形成する工程、式（６）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む。
【０６０９】
本発明の別の形態では、Ｖが≡の場合、第四セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第二セットの反応条件と同様の条件下、式（４）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（７）：
【０６１０】
【化２９７】
2018525406.tif 000299
【０６１１】
（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｒ１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれる：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸
【０６１２】
【化２９８】
2018525406.tif 000300
【０６１３】
、
ｂ）アルキルカルボン酸
【０６１４】
【化２９９】
2018525406.tif 000301
【０６１５】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｃ）チオカルボン酸
【０６１６】
【化３００】
2018525406.tif 000302
【０６１７】
、
ｄ）アルキルチオカルボン酸
【０６１８】
【化３０１】
2018525406.tif 000303
【０６１９】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅ）エステル
【０６２０】
【化３０２】
2018525406.tif 000304
【０６２１】
、
ｆ）アルキルエステル
【０６２２】
【化３０３】
2018525406.tif 000305
【０６２３】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル
【０６２４】
【化３０４】
2018525406.tif 000306
【０６２５】
、
ｈ）アルキルチオエステル
【０６２６】
【化３０５】
2018525406.tif 000307
【０６２７】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル
【０６２８】
【化３０６】
2018525406.tif 000308
【０６２９】
、
ｊ）アルキルジチオエステル
【０６３０】
【化３０７】
2018525406.tif 000309
【０６３１】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド
【０６３２】
【化３０８】
2018525406.tif 000310
【０６３３】
、
ｌ）チオアミド
【０６３４】
【化３０９】
2018525406.tif 000311
【０６３５】
、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド
【０６３６】
【化３１０】
2018525406.tif 000312
【０６３７】
、
ｎ）チアール
【０６３８】
【化３１１】
2018525406.tif 000313
【０６３９】
、
ｏ）ケトン
【０６４０】
【化３１２】
2018525406.tif 000314
【０６４１】
、
ｐ）チオケトン
【０６４２】
【化３１３】
2018525406.tif 000315
【０６４３】
、
ｑ）アセタール
【０６４４】
【化３１４】
2018525406.tif 000316
【０６４５】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール
【０６４６】
【化３１５】
2018525406.tif 000317
【０６４７】
（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン
【０６４８】
【化３１６】
2018525406.tif 000318
【０６４９】
、
ｔ）アミド
【０６５０】
【化３１７】
2018525406.tif 000319
【０６５１】
、
ｕ）チオアミド
【０６５２】
【化３１８】
2018525406.tif 000320
【０６５３】
、
ｖ）アンモニウム塩
【０６５４】
【化３１９】
2018525406.tif 000321
【０６５５】
、
ｗ）アルキルアミン
【０６５６】
【化３２０】
2018525406.tif 000322
【０６５７】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド
【０６５８】
【化３２１】
2018525406.tif 000323
【０６５９】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド
【０６６０】
【化３２２】
2018525406.tif 000324
【０６６１】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩
【０６６２】
【化３２３】
2018525406.tif 000325
【０６６３】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン
【０６６４】
【化３２４】
2018525406.tif 000326
【０６６５】
、
ｂｂ）グアニジン
【０６６６】
【化３２５】
2018525406.tif 000327
【０６６７】
、
ｃｃ）アミジン
【０６６８】
【化３２６】
2018525406.tif 000328
【０６６９】
、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）
【０６７０】
【化３２７】
2018525406.tif 000329
【０６７１】
、
ｉｘ．イソニトリル
【０６７２】
【化３２８】
2018525406.tif 000330
【０６７３】
、
ｘ．シアネート
【０６７４】
【化３２９】
2018525406.tif 000331
【０６７５】
、
ｘｉ．イソシアネート
【０６７６】
【化３３０】
2018525406.tif 000332
【０６７７】
、
ｘｉｉ．チオシアネート
【０６７８】
【化３３１】
2018525406.tif 000333
【０６７９】
、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート
【０６８０】
【化３３２】
2018525406.tif 000334
【０６８１】
、
ｘｉｖ．アゾ
【０６８２】
【化３３３】
2018525406.tif 000335
【０６８３】
、
ｘｖ．ニトロ
【０６８４】
【化３３４】
2018525406.tif 000336
【０６８５】
、
ｘｖｉ．ニトリト
【０６８６】
【化３３５】
2018525406.tif 000337
【０６８７】
、
ｘｖｉｉ．ニトリソ
【０６８８】
【化３３６】
2018525406.tif 000338
【０６８９】
、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列
【０６９０】
【化３３７】
2018525406.tif 000339
【０６９１】
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列
【０６９２】
【化３３８】
2018525406.tif 000340
【０６９３】
（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３＋又は５＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン
【０６９４】
【化３３９】
2018525406.tif 000341
【０６９５】
（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩
【０６９６】
【化３４０】
2018525406.tif 000342
【０６９７】
（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン
【０６９８】
【化３４１】
2018525406.tif 000343
【０６９９】
、
ｇｇ）ホスフィンオキシド
【０７００】
【化３４２】
2018525406.tif 000344
【０７０１】
、
ｈｈ）ホスファイト
【０７０２】
【化３４３】
2018525406.tif 000345
【０７０３】
、
ｉｉ）ホスフェート
【０７０４】
【化３４４】
2018525406.tif 000346
【０７０５】
、
ｊｊ）ホスフィナイト
【０７０６】
【化３４５】
2018525406.tif 000347
【０７０７】
、
ｋｋ）ホスフィナート
【０７０８】
【化３４６】
2018525406.tif 000348
【０７０９】
、
ｌｌ）ホスフィナイト
【０７１０】
【化３４７】
2018525406.tif 000349
【０７１１】
、
ｍｍ）ホスホナート
【０７１２】
【化３４８】
2018525406.tif 000350
【０７１３】
、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート
【０７１４】
【化３４９】
2018525406.tif 000351
【０７１５】
、
ｏｏ）スルホン
【０７１６】
【化３５０】
2018525406.tif 000352
【０７１７】
、
ｐｐ）スルホキシド
【０７１８】
【化３５１】
2018525406.tif 000353
【０７１９】
、
ｑｑ）スルフィン酸
【０７２０】
【化３５２】
2018525406.tif 000354
【０７２１】
、
ｒｒ）スルフィミン
【０７２２】
【化３５３】
2018525406.tif 000355
【０７２３】
、
ｓｓ）スルホンアミド
【０７２４】
【化３５４】
2018525406.tif 000356
【０７２５】
、
ｔｔ）トリフラート
【０７２６】
【化３５５】
2018525406.tif 000357
【０７２７】
、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸
【０７２８】
【化３５６】
2018525406.tif 000358
【０７２９】
、
ｖｖ）ボロン酸エステル
【０７３０】
【化３５７】
2018525406.tif 000359
【０７３１】
、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン
【０７３２】
【化３５８】
2018525406.tif 000360
【０７３３】
、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン
【０７３４】
【化３５９】
2018525406.tif 000361
【０７３５】
、
ｘｘｖ．シアニミド
【０７３６】
【化３６０】
2018525406.tif 000362
【０７３７】
、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン
【０７３８】
【化３６１】
2018525406.tif 000363
【０７３９】
、
ｘｘｖｉｉ．オキシム
【０７４０】
【化３６２】
2018525406.tif 000364
【０７４１】
、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン
【０７４２】
【化３６３】
2018525406.tif 000365
【０７４３】
、
ｘｘｉｘ．ニトロネート
【０７４４】
【化３６４】
2018525406.tif 000366
【０７４５】
、
ｘｘｘ．ニトロン
【０７４６】
【化３６５】
2018525406.tif 000367
【０７４７】
、
ｘｘｘｉ．カーボネート
【０７４８】
【化３６６】
2018525406.tif 000368
【０７４９】
、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート
【０７５０】
【化３６７】
2018525406.tif 000369
【０７５１】
、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート
【０７５２】
【化３６８】
2018525406.tif 000370
【０７５３】
（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−４）から選ばれる。）。）の化合物を形成する工程、次いで、第四セットの反応条件下、式（７）の化合物を反応させて、式（１）の化合物を形成する工程を含む。
【０７５４】
本発明の別の形態では、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第五セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（８）：
【０７５５】
【化３６９】
2018525406.tif 000371
【０７５６】
（式中、
ｎは、１〜６であり、
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり、
Ｖは、＝又は≡であり、
Ｘは、ハロゲンである。）
の化合物を製造する工程、第六セットの反応条件下、式（８）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む。
【０７５７】
本発明の別の形態では、Ｖが≡である場合、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第七セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（９）：
【０７５８】
【化３７０】
2018525406.tif 000372
【０７５９】
（式中、
ｎは、１〜６であり、
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり、
Ｃは、Ａｌ（ＣＨ３）２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｓｉ（ＯＣＨ３）３、Ｓｉ（ＣＨ３）２ＯＨ又はその他の第三級又は第四級アルキル、アルキルアルコール、エーテル又は組み合わせである。）
の化合物を製造する工程、第八セットの反応条件下、式（９）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む。
【０７６０】
本発明の別の形態では、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第九セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１０）：
【０７６１】
【化３７１】
2018525406.tif 000373
【０７６２】
（式中、
ｎは、１〜６であり、
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり、
Ｖは、＝又は≡であり、
Ｙは、−ＢＫ−ＧＩＭＪ＋であり、
Ｇは、ハロゲンであり、
Ｍは、任意の第１族又は第２族金属であり；
Ｋは、１又は２であり、
Ｉは、３又は４であり、
Ｊは、１又は２である。）
の化合物を形成する工程、第十セットの反応条件下、式（１０）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む。
【０７６３】
好ましくは、各Ｒ１は、独立して：
【０７６４】
【化３７２】
2018525406.tif 000374
【０７６５】
からなる群から選ばれる電子求引基、又は：
【０７６６】
【化３７３】
2018525406.tif 000375
【０７６７】
【化３７４】
2018525406.tif 000376
【０７６８】
（式中、
ｍ＝１〜３であり、ＲＬ、ＲＳ及びＲＴは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−８）から選ばれ、Ｅは、トリフラート又はハロゲンであり、ｐ＝１〜３である。）
からなる群から選ばれる非電子求引基から選ばれる。
【０７６９】
電子求引基は、脱離基（Ｄ）を活性化し、クロスカップリング反応を促進する。各Ｒ１は、独立して、任意の電子求引基であり、好ましくは、少なくとも弱い電子求引基であり、より好ましくは、少なくとも中間の電子求引基であり、好ましくは、強力な電子求引基であり得る。各Ｒ１が独立して選択されるので、単一化合物内に異なる強度の求引基の混合物が存在してもよい。
【０７７０】
好ましくは、少なくとも１つのＲ１は、独立して、
【０７７１】
【化３７５】
2018525406.tif 000377
【０７７２】
からなる群から選ばれる少なくとも中間の電子求引基、又は:
【０７７３】
【化３７６】
2018525406.tif 000378
【０７７４】
（式中、
ｍ＝１〜３であり、ＲＬ、ＲＳ及びＲＴは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−８）から選ばれ、Ｑは、トリフラートであり、Ｅは、トリフラート又はハロゲンであり、ｐ＝１〜３である。）からなる群から選ばれる非電子求引基から選ばれる。
【０７７５】
本発明の非常に好ましい形態では、少なくとも１つのＲ１は、独立して、
【０７７６】
【化３７７】
2018525406.tif 000379
【０７７７】
からなる群から選ばれる強力な電子求引基、又は：
【０７７８】
【化３７８】
2018525406.tif 000380
【０７７９】
（式中、
ｍ＝１〜３であり、ＲＬ、ＲＳ及びＲＴは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ１−８）から選ばれ、Ｑは、トリフラートであり、Ｅは、トリフラート又はハロゲンであり、ｑ＝３である。）からなる群から選ばれる非電子求引基から選ばれる。
【０７８０】
本発明の一形態では、式（１）の化合物は、
【０７８１】
【化３７９】
2018525406.tif 000381
【０７８２】
【化３８０】
2018525406.tif 000382
【０７８３】
【化３８１】
2018525406.tif 000383
【０７８４】
【化３８２】
2018525406.tif 000384
【０７８５】
【化３８３】
2018525406.tif 000385
【０７８６】
【化３８４】
2018525406.tif 000386
【０７８７】
からなる群から選ばれる。
【０７８８】
本発明の非常に好ましい形態では、第一セットの反応条件下、式（２）の化合物を式（３）の化合物と反応させて、式（４）の化合物を製造する工程の後、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程の前に、方法は、式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程を含む。
【０７８９】
本発明の一形態では、式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程は、以下の工程を含む：
反応混合物を水性希釈剤で希釈する工程；
反応混合物を有機溶媒で抽出して、有機抽出物を準備する工程；
有機抽出物を水性溶媒で洗浄して、洗浄有機抽出物を準備する工程；
洗浄有機抽出物を乾燥して、乾燥抽出物を準備する工程；及び
乾燥有機抽出物を濃縮して、濃縮抽出物を準備する工程。
【０７９０】
本発明の一形態では、水性希釈剤は、水である。
【０７９１】
本発明の一形態では、有機溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ニトロメタン、炭酸プロピレン、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸から選ばれる。好ましくは、有機溶媒は、安価、低毒性且つ／或いは大量に容易に入手可能である。好ましくは、有機溶媒は、酢酸エチルである。
【０７９２】
本発明の一形態では、水性溶媒は、水又は食塩水である。本発明の好ましい形態では、方法は、有機抽出物を水、次いで食塩水で洗浄する連続工程を含む。
【０７９３】
本発明の一形態では、洗浄有機抽出物を乾燥して、乾燥抽出物を準備する工程は、より具体的に、洗浄有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４、第一族及び第二族の硫酸塩、塩化物塩、炭酸塩及び酸化物塩から選ばれる化合物と接触させることを含む。洗浄有機抽出物は、有機抽出物を乾燥させることができる化合物、好ましくは、粒状型で入手可能で、乾燥後に有機抽出物から容易に除去される化合物と接触させることが好ましい。洗浄有機抽出物は、無水Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４、より好ましくはＮａ２ＳＯ４（粒状型で入手可能であり、容易に除去されるもの）と接触させることが好ましい。
【０７９４】
本発明の一形態では、式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程は、以下の工程を含む：
濃縮抽出物を精製する工程。
【０７９５】
本発明の一形態では、濃縮抽出物を精製する工程は、純粋な石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーで濃縮抽出物を精製することを含む。
【０７９６】
本発明の非常に好ましい形態では、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程の後に、方法は、式（１）の化合物を単離又は濃縮する工程を含む。
【０７９７】
本発明の一形態では、式（１）の化合物の単離又は濃縮する工程は、以下の工程を含む：
反応混合物を水性希釈剤で希釈する工程；
反応混合物を有機溶媒で抽出して、有機抽出物を準備する工程；
有機抽出物を水性溶媒で洗浄して、洗浄有機抽出物を準備する工程；
洗浄有機抽出物を乾燥して、乾燥抽出物を準備する工程；及び
乾燥有機抽出物を濃縮して、濃縮抽出物を準備する工程。
【０７９８】
本発明の一形態では、水性希釈剤は、水である。
【０７９９】
本発明の一形態では、有機溶媒は、ジクロロメタン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ニトロメタン、炭酸プロピレン、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸からなる群から選ばれる。好ましくは、有機溶媒は、ジクロロメタンである。
【０８００】
本発明の一形態では、水性溶媒は、水又は食塩水である。本発明の好ましい形態では、方法は、有機抽出物を水、次いで食塩水で洗浄する連続工程を含む。
【０８０１】
本発明の一形態では、洗浄有機抽出物を乾燥して、乾燥抽出物を準備する工程は、より具体的に、洗浄有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４、第一族及び第二族の硫酸塩、塩化物塩、炭酸塩及び酸化物塩から選ばれる化合物と接触させることを含む。洗浄有機抽出物は、有機抽出物を乾燥させることができる化合物、好ましくは、粒状型で入手可能で、乾燥後に有機抽出物から容易に除去される化合物と接触させることが好ましい。洗浄有機抽出物は、無水Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４、より好ましくはＮａ２ＳＯ４（粒状型で入手可能であり、容易に除去されるもの）と接触させることが好ましい。
【０８０２】
本発明の一形態では、式（１）の化合物を単離又は濃縮する工程は、以下の工程を含む：
濃縮抽出物を精製する工程。
【０８０３】
本発明の一形態では、濃縮抽出物を精製する工程は、１：３〜１：１０の比の石油エーテル／ジクロロメタン、又は６：１〜３：１の比の石油エーテル／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで濃縮抽出物を精製することを含む。
【０８０４】
濃縮抽出物を精製する工程は、再結晶溶媒を用いて式（１）の化合物を再結晶させることをさらに含み得る。本発明の好ましい形態では、再結晶溶媒は、１０：１〜１：１０の比のジクロロメタン及びエタノールの混合物である。
【０８０５】
第一セットの反応条件（式（２）＋式（３）から式（４））
本発明の一形態では、第一セットの反応条件は、不活性雰囲気下、有機溶媒及び水の混合液中、０．０１〜１当量の触媒、２〜１０当量の塩基及び任意で０．０１〜０．５当量の配位子の存在下で、１当量の式（２）の化合物を３〜１０当量の式（３）の化合物と組み合わせて、反応混合物を形成することを含む。
【０８０６】
好ましくは、有機溶媒は、テトラヒドロフランであり、テトラヒドロフラン及び水の混合物を形成する。
【０８０７】
或いは、有機溶媒及び水の混合物中の有機溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ニトロメタン、炭酸プロピレン、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、又は酢酸からなる群から選ばれる。
【０８０８】
有機溶媒が、式（２）の化合物及び式（３）の化合物の両方を溶解することができる場合、水の存在が必要とされなくてもよい。その場合、有機溶媒及び水の混合物は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ニトロメタン、炭酸プロピレン、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、又は酢酸からなる群から選ばれる単独の有機溶媒に置き換えられていてもよい。
【０８０９】
或いは、有機溶媒及び水の混合物は、式（２）の化合物及び／又は式（３）の化合物を溶解することができるイオン性液体に置き換えられ得る。イオン性液体は、Ａ−Ｂ（式中、Ａはカチオンであり、Ｂはアニオンである。）からなる群から選ばれ得る。Ａは、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−イミダゾリウム又はピリジニウム、アルキルジ置換されたイミダゾリウム又はピリジニウムであり得、Ｂは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボレート、ハライド、ニトレート、サルフェート、第二族金属のハライド、クロレート、トリフルオロスルホナートであり得る。イオン性液体は、任意のイミダゾール系又はピリジニウム系イオン性液体であり得る。イオン性液体は、イオン性液体及び水の混合物を製造するために水と組み合わせて使用して、式（２）の化合物及び／又は式（３）の化合物を溶解してもよい。
【０８１０】
好ましくは、テトラヒドロフラン及び水の混合物の量は、物質を実質的に又は完全に溶解するのに十分な量である。実質的には、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の物質を溶解するのが好ましい。
【０８１１】
本発明の好ましい形態では、第一セットの反応条件は、５〜２０時間還流下で反応混合物を加熱することをさらに含む。より好ましくは、反応条件は、１０〜１９時間還流下で反応混合物を加熱することをさらに含む。本発明の非常に好ましい形態では、反応条件は、約１６〜１７時間還流下で反応混合物を加熱することをさらに含む。
【０８１２】
好ましくは、テトラヒドロフラン及び水の混合物におけるテトラヒドロフランの水に対する比は、１０：１〜１：１０である。さらに好ましくは、テトラヒドロフラン及び水の混合物におけるテトラヒドロフランの水に対する比は、１０：１〜１：１である。本発明の非常に好ましい形態では、テトラヒドロフラン及び水の混合物におけるテトラヒドロフランの水に対する比が約９：１である。
【０８１３】
本発明の好ましい形態では、反応混合物は、３〜６当量の式（３）の化合物を含む。さらに好ましくは、反応混合物は、３〜４．８当量の式（３）の化合物を含む。
【０８１４】
本発明の一形態では、触媒は、以下の群から選ばれる１以上の触媒を含む：Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３、［ＰｄＣｌ（ａｌｌｙｌ）］２、［ＰｄＣｌ２（ｃｏｄ）］、Ｐｄ−リジン、Ｐｄ−メチオニン又はその他のＰｄ含有アミノ酸触媒。好ましくは、触媒は、以下の群から選ばれる１以上の触媒を含む：ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３。好ましくは、選択される触媒は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、触媒は、ＰｄＣｌ２を含む。
【０８１５】
本発明の好ましい形態では、反応混合物は、０．０３〜０．２当量の触媒を含む。さらに好ましくは、触媒はＰｄＣｌ２を含み、反応混合物は、０．０５〜０．０６当量の触媒を含む。
【０８１６】
本発明の一形態では、塩基は、以下の群から選ばれる１以上の塩基を含む：任意の第一族又は第二族の金属の炭酸塩、水酸化物、酢酸塩、塩化物又はリン酸塩、有機アルコール、ＮＨ３、Ｅｔ３Ｎ、［ＨＮＥｔ３］［ＢＦ４］、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ブレンステッドグアニジン酸塩基イオン性液体、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はその他のアミン含有塩基。好ましくは、塩基は、以下の群から選ばれる１以上の塩基を含む：任意の第一族の金属の炭酸塩、有機アルコール、ＮＨ３、Ｅｔ３Ｎ、［ＨＮＥｔ３］［ＢＦ４］、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド。好ましくは、選択される塩基は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３を含む。
【０８１７】
本発明の好ましい形態では、反応混合物は４〜８当量の塩基を含む。さらに好ましくは、塩基はＣｓ２ＣＯ３を含み、反応混合物は４．５〜６．０当量の塩基を含む。
【０８１８】
本発明の一形態では、任意の配位子は、以下の群から選ばれる１以上の配位子を含む：（ｔＢｕ）４ＮＩ、［（ｔＢｕ）３ＰＨ］ＢＦ４、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ４Ｐ（ｔＢｕ）３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−テトラキス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンタン、その他のホスフィン含有配位子。好ましくは、配位子は、以下の群から選ばれる１以上の配位子を含む：（ｔＢｕ）４ＮＩ、［（ｔＢｕ）３ＰＨ］ＢＦ４、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ４Ｐ（ｔＢｕ）３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン。好ましくは、選択される配位子は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、配位子は、ＰＰｈ３を含む。
【０８１９】
本発明の好ましい形態では、反応混合物は、０．０５〜０．２５当量の配位子を含む。さらに好ましくは、配位子は、ＰＰｈ３を含み、反応混合物は、０．１５〜０．１８当量の配位子を含む。
【０８２０】
反応混合物は、上記のものから選ばれる任意の触媒と組み合わせて、上記のものから選ばれる任意の塩基を含み得る。例えば、反応混合物は、触媒ＰｄＣｌ２と組み合わせて、以下の群から選ばれる１以上の塩基を含み得る：任意の第一族又は第二族の金属の炭酸塩、水酸化物、酢酸塩、塩化物、又はリン酸塩、有機アルコール、ＮＨ３、Ｅｔ３Ｎ、［ＨＮＥｔ３］［ＢＦ４］、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ブレンステッドグアニジン酸塩基イオン性液体、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。或いは、反応混合物は、塩基Ｃｓ２ＣＯ３と組み合わせて、以下の群から選ばれる１以上の触媒を含み得る：Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３、［ＰｄＣｌ（ａｌｌｙｌ）］２、［ＰｄＣｌ２（ｃｏｄ）］、Ｐｄ−リジン、Ｐｄ−メチオニン又はその他のＰｄ含有アミノ酸触媒。好ましくは、反応混合物は、触媒ＰｄＣｌ２及び塩基Ｃｓ２ＣＯ３を含む。反応混合物は、（ｔＢｕ）４ＮＩ、［（ｔＢｕ）３ＰＨ］ＢＦ４、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ４Ｐ（ｔＢｕ）３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−テトラキス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンタン、その他のホスフィン含有配位子からなる群から選ばれる配位子；好ましくは、ＰＰｈ３をさらに含み得る。
【０８２１】
第二セットの反応条件（式（４）又は（６）＋式（５）から式（１））
好ましくは、本発明の方法が式（４）又は（６）の化合物を式（５）の化合物と反応させる工程を含む場合、第二セットの反応条件は、不活性雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド中、０．０１〜１当量の触媒、１〜１５当量の塩基、及び任意で１〜１０当量の配位子の存在下で、１当量の式（４）又は（６）の化合物を３〜１０当量の式（５）の化合物と組み合わせて、反応混合物を形成することを含む。
【０８２２】
好ましくは、乾燥ジメチルホルムアミドは、無水物及び／又は蒸留物である。
【０８２３】
或いは、ジメチルホルムアミドは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ニトロメタン、炭酸プロピレン、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸からなる群から選ばれる１以上の化合物に置き換えられていてもよい。
【０８２４】
好ましくは、乾燥ジメチルホルムアミドの量は、物質を実質的に又は完全に溶解するのに十分な量である。実質的に、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の物質を溶解することが好ましい。
【０８２５】
本発明の好ましい形態では、第二セットの反応条件は、６０℃〜１５０℃の温度で５〜２０時間反応混合物を加熱することをさらに含む。さらに好ましくは、第二セットの反応条件は、７０℃〜１３０℃の温度で１０〜１９時間反応混合物を加熱することをさらに含む。さらに好ましくは、第二セットの反応条件は、８０℃〜１００℃の温度で約１６〜１７時間反応混合物を加熱することをさらに含む。
【０８２６】
本発明の好ましい形態では、反応混合物は、３〜８当量の式（５）の化合物を含む。さらに好ましくは、反応混合物は、３．３〜６当量の式（５）の化合物を含む。
【０８２７】
本発明の一形態では、触媒は、以下の群から選ばれる１以上の触媒を含む：Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３、［ＰｄＣｌ（ａｌｌｙｌ）］２、［ＰｄＣｌ２（ｃｏｄ）］、Ｐｄ−リジン、Ｐｄ−メチオニン又はその他のＰｄ含有アミノ酸触媒。好ましくは、触媒は、以下の群から選ばれる１以上の触媒を含む：ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３。好ましくは、選択される触媒は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を含む。
【０８２８】
本発明の好ましい形態では、反応混合物は、０．０１〜１当量の触媒を含む。さらに好ましくは、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を含み、反応混合物は、０．０５〜０．１５当量の触媒を含む。本発明の別の形態では、触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３を含み、反応混合物は、０．０１〜０．０５当量の触媒、又は０．０２５当量の触媒を含む。
【０８２９】
本発明の一形態では、塩基は、以下の群から選ばれる１以上の塩基を含む：任意の第一族又は第二族の金属の炭酸塩、水酸化物、酢酸塩、塩化物、又はリン酸塩、有機アルコール、ＮＨ３、Ｅｔ３Ｎ、［ＨＮＥｔ３］［ＢＦ４］、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ブレンステッドグアニジン酸塩基イオン性液体、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はその他のアミン含有触媒。好ましくは、塩基は、以下の群から選ばれる１以上の塩基を含む：任意の第一族金属の炭酸塩、有機アルコール、ＮＨ３、Ｅｔ３Ｎ、［ＨＮＥｔ３］［ＢＦ４］、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド。好ましくは、選択される塩基は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、塩基は、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３及び／又はＬｉＣｌを含む。
【０８３０】
本発明の好ましい形態では、反応混合物は、３〜１５当量の塩基を含む。さらに好ましくは、塩基は、トリエチルアミンを含み、反応混合物は、４〜１２当量の塩基を含む。本発明の別の形態では、塩基は、Ｋ２ＣＯ３を含み、反応混合物は、１０当量の塩基を含む。本発明の別の形態では、塩基は、ＬｉＣｌを含み、反応混合物は、６当量の塩基を含む。
【０８３１】
本発明の一形態では、任意の配位子は、以下の群から選ばれる１以上の配位子を含む：（ｔＢｕ）４ＮＩ、［（ｔＢｕ）３ＰＨ］ＢＦ４、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ４Ｐ（ｔＢｕ）３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−テトラキス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンタン、その他のホスフィン含有配位子。好ましくは、配位子は、以下の群から選ばれる１以上の配位子を含む：（ｔＢｕ）４ＮＩ、［（ｔＢｕ）３ＰＨ］ＢＦ４、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ４Ｐ（ｔＢｕ）３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン。好ましくは、選ばれる配位子は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、配位子は、ｎ−Ｂｕ４ＮＩを含む。
【０８３２】
本発明の好ましい形態では、反応混合物は、１〜５当量の配位子を含む。本発明の形態では、配位子は、ｎ−Ｂｕ４ＮＩを含み、反応混合物は、２当量の配位子を含む。
【０８３３】
本発明の非常に好ましい形態では、式（１）の化合物が１，２，４−トリス［（１Ｅ）−２’−（メチル４’’−ベンゾアート）ビニル］ベンゼン、又はトリエチル２，２’，２’’−｛［（１Ｅ，１’Ｅ，１’’Ｅ）−ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（エテン−２，１−ジイル）］トリス（ベンゼン−４，１−ジイル）｝トリアセテートである場合、反応混合物は、（ｉ）０．０５〜０．１５当量の相対量のＰｄ（ＯＡｃ）２の形態の触媒、及び（ｉｉ）１０．０当量の相対量のトリエチルアミンの形態の塩基を含む。
【０８３４】
本発明の非常に好ましい形態では、式（１）の化合物が１，３，５−トリス［（１Ｅ）−２’−（メチル４’’−ベンゾアート）ビニル］ベンゼンである場合、反応混合物は、（ｉ）０．０５〜０．１５当量の相対量のＰｄ（ＯＡｃ）２の形態の触媒、（ｉｉ）それぞれ１０当量及び６当量の相対量のＫ２ＣＯ３及びＬｉＣｌの混合物の形態の塩基、及び（ｉｉｉ）２当量の相対量のｎ−Ｂｕ４ＮＩの形態の配位子を含む。
【０８３５】
本発明の非常に好ましい形態では、式（１）の化合物が１，２，４，５−テトラキス［（１Ｅ）−２’−（メチル４’’−ベンゾアート）ビニル］ベンゼンである場合、反応混合物は、（ｉ）０．０２５当量の相対量のＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３の形態の触媒、及び（ｉｉ）１０．０当量の相対量のトリエチルアミンの形態の塩基を含む。
【０８３６】
第三セットの反応条件（還元）
当業者であれば、式４の任意の三重結合を、それがアルキンである場合に、二重結合に還元する様々な方法が利用可能であり、よく理解される。いくつかの非限定的な例を提供する。
【０８３７】
トルエン中、アルキン（１ｅｑ）に、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）（１．２ｅｑ）、ＩＰｒＣｕＯｔＢｕ（０．５ｍｏｌ％）及びｉＢｕＯＨ（１．２ｅｑ）を加え、反応を２５℃で１時間撹拌し、式６の化合物を製造する。例えば、Ａ．Ｍ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｇ．Ｌａｌｉｃ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，１１１２−１１１５を参照。この方法は、大規模製造で良好な収率を提供するので好ましい。
【０８３８】
アセトニトリル中、アルキン（１ｅｑ）に、ＩｎＣｌ３（２ｅｑ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２ｅｑ）、Ｅｔ３Ｂ（０．１ｅｑ）（ヘキサン中１Ｍ）を加え、反応を０℃で２時間撹拌し、式６の化合物を製造する。例えば、Ｎ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｉ．Ｓｈｉｂａｔａ，Ａ．Ｂａｂａ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，４９８１−４９８３を参照。
【０８３９】
第四セットの反応条件（還元）
当業者であれば、式７のアルキンの三重結合を二重結合に還元するための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。いくつかの非限定的な例を提供する。
【０８４０】
ジオキサン中、アルキン（１ｅｑ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１ｍｏｌ％）、ｄｐｐｂ（４ｍｏｌ％）、ＨＣＯ２Ｈ（２５％水溶液、２ｅｑ）を加え、反応を８０℃で１０時間撹拌し、式１の化合物を製造する。例えば、Ｒ．Ｓｈｅｎ，Ｔ．Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｚｈａｏ，Ｒ．Ｑｉｕ，Ｙ．Ｚｈｏｕ、Ｓ．Ｙｉｎ，Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｇｏｔｏ，Ｌ．−Ｂ．Ｈａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１１，１３３，１７０３７−１７０４４を参照。
【０８４１】
ジオキサン中、アルキン（１ｅｑ）に、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ）３（２．５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（０．１ｅｑ）、Ｚｎ（２ｅｑ）、Ｈ２Ｏ（８ｅｑ）を加え、反応を１００℃で３６時間撹拌し、式１の化合物を製造した。例えば、Ｔ．Ｓｃｈａｂｅｌ，Ｃ．Ｂｅｌｇｅｒ，Ｂ．Ｐｌｉｅｔｋｅｒ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，２８５８−２８６１を参照。
【０８４２】
トルエン中、アルキン（１ｅｑ）に、ＰＭＨＳ（１．２ｅｑ）、ＩＰｒＣｕＯｔＢｕ（０．５ｍｏｌ％）及びｉＢｕＯＨ（１．２ｅｑ）を加え、反応を２５℃で１時間撹拌し、式１の化合物を製造する。例えば、Ａ．Ｍ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｇ．Ｌａｌｉｃ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，１１１２−１１１５を参照。
【０８４３】
ジメチルホルムアミド中、アルキン（１ｅｑ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｏｌ％）、ＫＯＨ（１．５ｅｑ）を加え、反応を１４５℃で６〜９時間撹拌し、式１の化合物を製造する。例えば、Ｊ．Ｌｉ，Ｒ．Ｈｕａ，Ｔ．Ｌｉｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５，２９６６−２９７０を参照。この方法は、大規模製造で費用効果の高い方法を提供するので好ましい。
【０８４４】
第五セットの反応条件（式（４）から式（８））
当業者であれば、ビニルからのハロゲン化ビニルの合成のための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。非限定的な例を提供する。
【０８４５】
トルエン中、ＲｕＨ（Ｃｌ）（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３（１ｍｏｌ％）の存在下で、式４の化合物（１ｅｑ）に、ビニルトリメチルシリコンを加え、反応を１００℃で６時間加熱し、中間体を製造した。４：１の比のＭｅＣＮ／トルエンの存在下、Ｎ−ヨードスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミド（１．２ｅｑ）を加え、反応を室温で１時間撹拌し、式８の化合物を製造した。例えば、Ｐ．Ｐａｗｌｕｃ，Ｇ．Ｈｒｅｃｚｙｃｈｏ，Ｊ．Ｓｚｕｄｋｏｗｓｋａ，Ｍ．Ｋｕｂｉｃｋｉ，Ｂ．Ｍａｒｃｉｎｉｅｃ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１１，３３９０−３３９３を参照。
【０８４６】
第六セットの反応条件（式（８）＋式（５）から式（１））
当業者であれば、式（８）の化合物からの式（１）の化合物の合成のための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。非限定的な例を提供する。
【０８４７】
メタノール中、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．１ｍｏｌ％）及びＣｓ２ＣＯ３（２ｅｑ）の存在下で、式（８）の化合物（１ｅｑ）に、式（５）の化合物（１．２ｅｑ）を加え、反応を室温で１２時間撹拌し、式（１）の化合物を製造した。例えば、Ｊ．Ｓ．Ｔａｎｇ，Ｍ．Ｔｉａｎ，Ｗ．Ｂ．Ｓｈｅｎｇ，Ｃ．Ｃ．Ｇｕｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１２，４４，５４１−５４６を参照。
【０８４８】
第七セットの反応条件（式（４）から式（９））
当業者であれば、式（４）の化合物から式（９）の化合物を製造するための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。非限定的な例を提供する。
【０８４９】
トリエチルアミン（０．１ｅｑ）の存在下で、式（４）の化合物（１ｅｑ）に、Ａｌ（ＣＨ３）３（１．１ｅｑ、ヘプタン中２Ｍ）を加え、反応を６０℃で６時間撹拌し、式（９）の化合物を製造した。例えば、Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｂｏｎｉｎ，Ｌ．Ｍｉｃｏｕｉｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，３４８１−３４８４を参照。
【０８５０】
第八セットの反応条件（式（９）＋式（５）から式（１））
当業者であれば、式（９）の化合物から式（１）の化合物を製造するための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。いくつかの非限定的な例を提供する。
【０８５１】
ジメトキシエタン中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％）及びｄｐｐｆ（５ｍｏｌ％）の存在下で、式９の化合物（ヘプタン中１．５ｅｑ）に、式５の化合物（１ｅｑ）を加え、反応を２０℃又は８５℃で０．５〜５時間撹拌し、式（１）の化合物を製造する。例えば、Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｂｏｎｉｎ，Ｌ．Ｍｉｃｏｕｉｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，３４８１−３４８４を参照。この方法は、迅速で且つ使用する試薬が最小限であるので好ましい。
【０８５２】
トルエン／ｉＰｒ２ＮＨ２（５：１）中、Ｐｄ（ＰＰｈ）３．ＣＨＣｌ３（２ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（２ｍｏｌ％）、ＰＰｈ３（４ｍｏｌ％）の存在下で、式９の化合物（ヘプタン中１．２ｅｑ）に、式５の化合物（１ｅｑ）を２５℃又は８０℃で１６時間加え、中間体を製造し、次いでそれを、ＫＯＨ（６ｅｑ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（５：１）中２．４Ｍ）を用いて２５℃で３時間反応させ、その後、式５の化合物（１ｅｑ）を加え、反応を２５℃で１６時間撹拌し、式（１）の化合物を製造した。例えば、Ｒ．Ｓｅｖｅｒｉｎ，Ｊ．Ｒｅｉｍｅｒ，Ｓ．Ｄｏｙｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５，３５１８−３５２１を参照。
【０８５３】
第九セットの反応条件（式（４）から式（１０））
当業者であれば、式（４）の化合物から式（１０）の化合物を製造するための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。非限定的な例を提供する。
【０８５４】
テトラヒドロフラン中、式４の化合物（１ｅｑ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１ｅｑ）を−７８℃で加え、反応を１時間撹拌し、その後、Ｂ（ＯＣＨ３）３（１．５ｅｑ）を−７８℃で１時間加え、次いで、さらなる時間−２０℃に昇温した。最後に、ＫＨＦ２（６ｅｑ、Ｈ２Ｏ中飽和）を−２０℃で加え、反応を１時間撹拌し、次いで、室温でさらなる１時間撹拌し、式（１０）の化合物を製造した。例えば、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｂ．Ｗ．Ｋａｔｏｎａ，Ｆ．Ｍａｃｈｒｏｕｈｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，８４１６−８４２３を参照。この方法は、迅速で且つ使用する試薬が最小限であるので好ましい。
【０８５５】
第十セットの反応条件（式（１０）＋式（５）から式（１））
当業者であれば、式（１０）の化合物から式（１）の化合物を製造するための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。非限定的な例を提供する。
【０８５６】
式（１０）の化合物（１ｅｑ）に、式（５）の化合物（１ｅｑ）を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨＣｌ２（２ｍｏｌ％）、ｔＢｕＮＨ２（３ｅｑ）、１：１の比のｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏの存在下で加え、反応を２〜２４時間加熱還流し、式（１）の化合物を製造する。例えば、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｃ．Ｒ．Ｂｅｒｎａｒｄｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，８４２４−８４２９を参照。この方法は、迅速で且つ使用する試薬が最小限であるので好ましい。
【０８５７】
スケール
本発明の好ましい形態では、本発明の方法は大規模に実施される。本明細書で用いられる用語大規模とは、少なくとも約５モルの少なくとも１つの出発原料を利用する反応をいう。好ましくは、大規模プロセスは、少なくとも約０．１、１、１０、２０、５０、１００、５００又は１０００モルの少なくとも１つの出発原料を利用する。
【０８５８】
化合物及び方法
本発明は、本発明の方法で製造された化合物をさらに含む。
【０８５９】
本発明は、本発明の方法で製造された化合物の医薬上許容される塩を含む塩をさらに含む。
【０８６０】
本発明のための医薬上許容される塩は、非毒性カチオン及びアニオン塩を含む。例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、並びにアンモニウム、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムのような塩基由来のもの、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メイエート（ｍｅｙａｔｅ）、ホウ酸塩、メチルブロミド、ブロミド、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、クロリド、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エストール酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、グルセプト酸、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨージド、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノ酸塩（ｐａｎｏａｔｅ）及び吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８６１】
本発明は、それを必要とする対象におけるグラム陽性細菌に起因する細菌感染症又は疾患の治療のための医薬製造における、本発明の方法により製造された式（１）の化合物若しくはその類似体、又はその医薬上許容される塩の使用をさらに含む。
【０８６２】
本発明は、医薬組成物における本発明の方法により製造された式（１）の化合物若しくはその類似体、又はその医薬上許容される塩の使用をさらに含む。
【０８６３】
本発明の正確な組成は、広範囲の商業的及び科学的基準に従って変化するであろう。１以上の活性成分を含む医薬組成物の調整方法は、一般的に当該技術分野で周知である。このような組成物は、一般的に、使用されるべき送達様式のために製剤化され、通常、１以上の医薬上許容される担体を含み得る。
【０８６４】
一般的に、適切な担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、水、食塩水、エタノール、デキストロース、グリセロール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾアート、ポリソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。製剤としては、さらに、滑沢剤、ｐＨ緩衝剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤、甘味剤又は香味剤が挙げられ得る。
【０８６５】
●局所製剤
医薬組成物は、局所適用に適合させることができる。この点において、様々な局所送達系は、好ましい治療レジメンに依存して本発明の組成物の投与に適切であり得る。局所製剤は、本発明の化合物を水性担体又は非水性担体に溶解する或いは組み合わせることにより製造することができる。一般的に、組成物に導入することができ且つ刺激性でない化合物又は他の活性成分と明らかに反応しない任意の液体、クリーム若しくはゲル又は同様の物質が適している。局所適用に適合する担体を含み、好ましくは水よりも大きい動的粘度を有する適切な非噴霧性の粘性の半固体又は固体の形態も用いられ得る。
【０８６６】
適切な製剤は、当業者によく知られており、必要に応じて、殺菌された、或いは助剤、例えば、保存剤、安定剤、乳化剤、湿潤剤、芳香剤、着色料、臭気防止剤、天然ガムのような増粘剤等と混合された液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、散剤、塗布剤、軟膏（ｓａｌｖｅ）、エアロゾル、経皮貼布等が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい局所製剤としては、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム剤又はゲル剤が挙げられる。
【０８６７】
軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）は、一般的に、（１）油性基剤、即ち、不揮発性油又は炭化水素、例えば、白石油、鉱油からなるもの、或いは（２）吸収性基剤、即ち、無水物質又は水を吸収することができる物質、例えば、無水ラノリンからなるもののいずれかを用いて調製される。習慣的に、油性であろうと吸収剤であろうと、基剤の形成後、所望の濃度となる量の活性成分を加える。
【０８６８】
クリーム剤は、油/水乳剤である。それらは、通常、不揮発性油、炭化水素等、ワックス、石油、鉱油等を含む油相（内相）、並びに水及び添加塩のような水溶性物質を含む水相（連続相）からなる。二相は、乳化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤；アカシアコロイド粘土、ビーガムのような親水性コロイド等を用いて安定化される。乳剤形成の際に、所望の濃度を達成する量の化合物を加えることができる。
【０８６９】
ゲル剤は、油性基剤、水、又は乳液−懸濁液基剤から選ばれる基剤を含む。基材に、ゲル化剤を加え、基剤中にマトリックスを形成し、その粘度を増加させる。ゲル化剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマー等である。習慣的に、化合物を、ゲル化剤を加える前の時点で所望の濃度の製剤に加える。
【０８７０】
局所製剤に配合される化合物の量は重要ではない。濃度は、有効量の化合物が送達されるように製剤を手早く塗布するのに十分な範囲内であるべきである。
【０８７１】
●経口製剤
医薬組成物は、経口送達に適合させることができる。この点において、化合物は、治療有効濃度の化合物の送達を容易にする方法に適合する経口製剤として投与することができる。
【０８７２】
化合物の有効用量は、経口投与の場合、希釈剤、好ましくは、水を考慮しなければならない。組成物は、好ましくは、０．０５％〜約１００重量％の活性成分を含み、より好ましくは、約１０％〜約８０重量％を含む。組成物を摂取する場合、望ましく、空腹時に摂取する。
【０８７３】
錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤又はロゼンジ剤、カシェ剤又はペレット剤を含む経口固形剤の使用が本明細書で想定される。また、本発明の組成物の製剤化のために、リポソーム封入又はタンパク質封入を用いることができる。リポソーム封入を用いることができ、そのリポソームは様々なポリマーで誘導化されていてもよい。一般的に、製剤は、胃環境に対する保護、及び腸内の生物学的活性物質の放出を可能にする化合物及び不活性成分を含み得る。
【０８７４】
放出場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸、又は回腸）、又は大腸であり得る。当業者は、胃で溶解せず、十二指腸又は腸の他の場所で物質を放出するであろう利用可能な製剤を有する。好ましくは、放出は、組成物の保護によるか、或いは腸環境におけるような胃環境を越えた化合物の放出により胃環境の有害な影響を回避するであろう。
【０８７５】
完全な胃耐性を保証するために、少なくともｐＨ５．０まで不浸透性のコーティングを用いることができる。腸溶コーティングとして用いられるより一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、オイドラギットＬ３０Ｄ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ及びセラックである。これらのコーティング剤は、混合フィルムとして用いてもよい。
【０８７６】
また、胃に対する保護を意図していないコーティング剤又はコーティング剤の混合物も、錠剤に使用することができる。これには、糖衣剤、又は錠剤を飲み込みやすくするためのコーティング剤が含まれ得る。カプセル剤は、乾燥した治療剤、即ち粉末を送達するための硬質シェル（ゼラチンなど）からなり得る。液体の形態では、軟ゼラチンシェルを使用することができる。カシェ剤のシェル材料は、厚いデンプン又はその他の食用紙であり得る。丸剤、ロゼンジ剤、成型錠剤又は錠剤粉砕物については、湿潤マスキング技術を用いることができる。
【０８７７】
不活性な物質を用いて組成物の容量を希釈または増加させることができる。これらの希釈剤には、炭水化物、特にマンニトール、α−ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、変性デキストラン及びデンプンが含まれ得る。三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び塩化ナトリウムを含む特定の無機塩が、フィラーとしても用いられ得る。いくつかの市販の希釈剤は、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ−Ｒｘ１５００、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ及びＡｖｉｃｅｌｌである。
【０８７８】
崩壊剤は、化合物の固形剤への製剤に含まれ得る。崩壊剤として用いられる物質としては、市販のデンプンベースの崩壊剤Ｅｘｐｌｏｔａｂを含むデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。デンプングリコール酸ナトリウム、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ及びベントナイトを全て使用することができる。崩壊剤のその他の形態は、不溶解性陽イオン交換樹脂である。崩壊剤として及び結合剤として粉末ガムを用いることができ、寒天Ｋａｒａｙａ又はトラガカントのような粉末ガムが挙げられ得る。また、アルギン酸及びそのナトリウム塩も、崩壊剤として有用である。
【０８７９】
結合剤を使用し、組成物を一緒に保持して、硬質錠剤を形成することができる。アカシア、トラガカント、デンプン及びゼラチンのような天然産物由来の物質が挙げられる。その他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は両方、化合物を粒状にするためにアルコール溶液中で用いられ得る。
【０８８０】
製剤プロセス中の粘着を防止するために製剤には減摩剤を含めることができる。滑沢剤は、化合物とダイ壁の間の層として用いることができ、ステアリン酸（そのマグネシウム及びカルシウム塩を含む）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油及びワックスが挙げられるが、これらに限定されない。また、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール及びＣａｒｂｏｗａｘ４０００及び６０００のような溶解性の滑沢剤を用いることもできる。
【０８８１】
製剤中の組成物の流動性を改善し、圧縮中の再配置を助けるであろう流動促進剤を加えることができる。流動促進剤としては、デンプン、タルク、焼成シリカ及び水和シリコアルミネートが挙げられ得る。
【０８８２】
化合物の溶解を助けるために、界面活性剤を湿潤剤として加えることができる。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム及びスルホン酸ジオクチルナトリウムのような陰イオン洗剤が挙げられ得る。陽イオン性洗剤を使用することができ、それには、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウムが含まれ得る。界面活性剤として製剤に含まれ得る潜在的な非イオン性洗剤のリストは、ラウロマクロゴール４００、ポリオキシル４０ステアリン酸、ポリオキシエチレン硬化ひまし油１０、５０及び６０、グリセロールモノステアリン酸、ポリソルベート２０、４０、６０、６５及び８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースである。これらの界面活性剤は、単独で或いは異なる比の混合物として製剤中に存在し得る。
【０８８３】
徐放性製剤が望まれ得る。化合物が、拡散又は浸出機構のいずれかによる放出を可能にする不活性なマトリクス（即ち、ガム）に配合され得る。また、ゆっくりと変性するマトリックスも製剤に配合され得る。徐放性製剤の他の形態は、Ｏｒｏｓ治療システム（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．）に基づく方法によるものである。即ち、組成物が、浸透作用により単一の小さな開口を通して水が入り込み、組成物を押し出すことができる半透膜に封入される。一部の腸溶コーティングは、遅延放出作用も有する。
【０８８４】
材料の混合物を用いて、最適なフィルムコーティングを提供することができる。フィルムコーティングは、パンコーターにおいて又は流動床において又は圧縮コーティングにより行われ得る。
【０８８５】
化合物は、粒径約１ｍｍの顆粒剤又はペレット剤の形態で微細な多粒子として製剤に含まれ得る。また、カプセル投与のための材料の製剤は、散剤、軽く圧縮したプラグ又は錠剤であり得る。化合物は、圧縮により調製され得る。
【０８８６】
注射製剤
また、化合物は、非経口送達のために製剤化することもできる。注射用途に適した医薬形態としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）或いは滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための分散液及び滅菌散剤が挙げられる。或いは、本発明の化合物は、細胞膜を通過するそれらの輸送を助けるために、リポソームに封入して、注射用溶液で送達することができる。溶液は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの適切な混合物及び植物油を含む溶媒又は分散媒であり得る。例えば、レシチンのようなコーティングを用いることにより、分散液の場合に必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤を用いることにより、適切な流動性を、維持することができる。注射可能な組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で用いることによってもたらされ得る。
【０８８７】
滅菌注射用溶液は、上記に列挙された様々な他の成分と共に適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配合し、必要に応じて、その後ろ過滅菌することにより調製することができる。一般的に、分散液は、塩基性分散媒及びその他の成分を含む滅菌ビヒクルに化合物を配合することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌散剤の場合では、好ましい調製方法は、その予め滅菌ろ過された溶液から化合物及び任意のさらなる所望の成分の散剤が得られる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【０８８８】
したがって、本発明は、また、密閉容器中の単位剤形の式Ａの化合物又はその塩を含む注射可能な安定した滅菌組成物を提供する。化合物又は塩は、適切な医薬上許容される担体を用いて再構成して、対象へのその注射に適した液体組成物を形成することができる凍結乾燥形態で提供され得る。単位剤形は、通常、約１０ｍｇ〜約１０ｇの化合物又はその塩を含む。化合物又は塩が実質的に非水溶性である場合、生理的に許容される十分な量の乳化剤は、水性担体中で化合物又は塩を乳化させるのに十分な量で用いることができる。そのような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
【０８８９】
●エアロゾル
吸入によるエアロゾルとしての投与に適した医薬組成物も提供される。これらの組成物は、目的化合物又はその塩の溶液又は懸濁液或いは化合物又は塩の複数の固体粒子を含む。所望の組成物を小さなチャンバーに入れ、噴霧することができる。噴霧化は、化合物又は塩を含む複数の液滴又は固体粒子を形成する圧縮空気又は超音波エネルギーによって達成することができる。
【０８９０】
微粒子化のような当技術分野で周知の任意の適切な方法で固体の化合物又はその塩を処理することにより固体粒子を得ることができる。任意の所望のサイズの液滴をもたらす市販のネブライザーも利用可能である。
【０８９１】
液滴又は固体粒子は、約０．５〜約５ミクロン、好ましくは約１〜約２ミクロンの範囲の粒径を有するべきである。最も好ましくは、固体粒子又は液滴のサイズは、約１〜約２ミクロンであり得る。このような粒子又は液滴は、市販のネブライザー又は当業者に公知の他の手段によって分配され得る。
【０８９２】
エアロゾルとしての投与に適した医薬組成物が液体の形態である場合、組成物は、水を含む担体中に、水溶性の形態の化合物又はその塩を含み得る。噴霧化時に所望のサイズの範囲内の液滴を形成させるのに十分な組成物の表面張力を低下させる界面活性剤が存在していてもよい。
【０８９３】
さらに、医薬組成物は、他の薬剤を含んでいてもよい。例えば、保存剤、共溶媒、界面活性剤、油状物、湿潤剤、皮膚軟化剤、キレート剤、色素剤、安定剤又は酸化防止剤を用いることができる。用いられ得る水溶性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、重硫酸ナトリウム、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、エチルアルコール、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール及びフェニルエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤は、好ましくは、ポリソルベート８０であり得る。その他の適切な添加剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク及びベントナイトのような滑沢剤及びスリップ剤、デンプン又は架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊を促進する物質、例えば、デンプン、ゼラチン又は線状ポリビニルピロリドンのような結合剤、及び微結晶セルロースのような乾燥結合剤が挙げられる。
【０８９４】
用いることができるその他のビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、精製水等が挙げられるが、これらに限定されない。浸透圧調整剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グリセリン等が挙げられ得る。酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン等が挙げられるが、これらに限定されない。組成物中の化合物の適応症、有効量、組成物、禁忌、供給業者等は、当業者に利用可能或いは公知である。これらの薬剤は、約０．００１％〜約５重量％、好ましくは約０．０１％〜約２％の単一の量で存在し得る。
【０８９５】
また、塩化ナトリウム及び塩化カリウム（これらに限定されない）のような電解質が、組成物に含まれ得る。
【０８９６】
さらに、組成物は、微生物保存剤を含有してもよい。有用な微生物保存剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール及びヒドロキシアセトフェノンが挙げられる。組成物を多投与用途に設計されたバイアルに入れる場合に微生物保存剤が通常用いられる。
【０８９７】
用いることができる賦形剤は、性質上、無機又は有機いずれかの全ての生理学的に許容可能な固体の不活性物質である。無機物質は、例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムのような炭酸塩、重炭酸塩、酸化アルミニウム、ケイ酸、アルミナ、沈殿又はコロイド状二酸化ケイ素及びリン酸塩である。有機物質は、例えば、糖、セルロース、ミルクパウダー、動物粉、穀物粉及び細断された穀類のような食料及び飼料、並びにデンプンである。
【０８９８】
最後に、本発明の組成物は、本明細書に記載の複数の化合物を含み得るということが理解されるであろう。
【０８９９】
概要
当業者であれば、本明細書に記載の発明で具体的に説明されもの以外の変形及び改良が可能であることを理解するであろう。本発明はこのような全ての変形及び改良を含んでいるということが理解されるべきである。また、本発明は、個々に又は集合的に、明細書で言及され又は示される工程、特徴、組成物及び化合物の全て、並びに任意の及び全ての組み合わせ又は任意の２以上の工程又は特徴を含む。
【０９００】
本発明は、例示のみを目的とする本明細書に記載の具体的な実施形態により範囲が限定されるものではない。機能的に均等な製品、組成物及び方法が本明細書に記載の発明の範囲内にあることは明確である。
【０９０１】
本明細書で引用された全ての刊行物（特許、特許出願、雑誌記事、実験室マニュアル、書籍、又は他の文書を含む）の全ての開示が、参照により本明細書に組み込まれる。参考文献のいずれかが先行技術を構成するか或いはこの本発明が関係する分野の当業者の共通する一般知識の一部であることは是認されない。
【０９０２】
本明細書に引用された各文書、参考文献、特許出願又は特許は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれており、本明細書の一部として読み手により理解及び考慮されるべきことを意味する。本明細書で引用された文書、参考文献、特許出願又は特許が本明細書において繰り返されないことは、単に簡潔さの理由によるものである。
【０９０３】
本明細書又は参照により組み込まれる任意の文献で言及される任意の製品の任意の製造業者の指示、説明、製品仕様、及び製品シートは、参照により本明細書に組み込まれ、本発明の実施に用いることができる。
【０９０４】
本明細書で用いられる用語「由来する」及び「に由来する」は、必ずしもその供給源から直接ではないが、特定の供給源から特定の物を得ることができることを示すために用いられ得る。
【０９０５】
本明細書で用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段明記されていない限り、複数の言及を含む。
【０９０６】
本明細書を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された物又は物の集合の包含の意味を含むと理解され得るが、任意の他の物又は物の集合を排除しない。
【０９０７】
実施例又は他に指示がある場合を除き、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件等を表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」により修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、それとは反対のものが示されない限り、明細書及び特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本発明により得られることが求められる所望の性質に応じて変化し得る近似値である。したがって、「約８０％」は、「約８０％」に加えて「８０％」も意味する。少なくとも、各数値のパラメータは、有効桁数及び通常の四捨五入手法を考慮して理解するべきである。
【０９０８】
本発明の広い範囲を示す数値範囲及びパラメータは、近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例に示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、本質的に、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含む。
【０９０９】
本明細書で用いられる選択された用語の他の定義は、発明の詳細な説明内で見出され、全体を通じて適用され得る。別段の定めがない限り、本明細書で用いられる全ての他の科学用語及び技術用語は、本発明が属する技術分野における当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【０９１０】
以下の実施例は、上記の発明を使用する態様をより完全に説明し、本発明の様々な形態を実施するため予想される最良の態様を示すのに役立つ。これらの方法は、決して本発明の真の範囲を制限するものではなく、むしろ説明を目的として示されると理解される。
【実施例】
【０９１１】
以下の合成スキームを参照して、本発明の実施例を説明する。合成スキーム中の化合物を特定する数字は、以下の合成の説明において一貫して使用される。
【０９１２】
【化３８５】
2018525406.tif 000387
【０９１３】
化合物５の合成
化合物１（２７．０ｇ，８５．７ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（化合物４）（４１．４ｇ，０．３１ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（０．７６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５．６ｇ，０．３９ｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３．３８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及び水の混合液（４００ｍＬ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ９：１）の懸濁液は、窒素雰囲気下で１７時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、エバポレーションで溶媒を除去した。得られた残渣を、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。まとめた有機抽出物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、粗生成物を得、以下に説明するカラムクロマトグラフィー（純石油エーテル）で精製し、油状物として化合物５（１１．４０ｇ，８５％）を得た。
【０９１４】
【化３８６】
2018525406.tif 000388
【０９１５】
化合物６の合成
化合物２（１１．６ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（化合物４）（１４．８ｇ，０．１１ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（０．３９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２．０ｇ，０．２２ｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．７３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及び水の混合液（２００ｍＬ  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝９：１）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、３００ｍＬ水で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。まとめた有機抽出物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、粗生成物を得、以下に説明するカラムクロマトグラフィー（純石油エーテル）で精製し、油状物として純粋化合物６（５．４０ｇ，９０％）を得た。
【０９１６】
【化３８７】
2018525406.tif 000389
【０９１７】
化合物７の合成
化合物３（２０．０ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（化合物４）（３２．７ｇ，０．２４ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（０．４５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９９．３ｇ，０．３１ｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．００ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及び水の混合液（４００ｍＬ，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ９：１）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１７時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。まとめた有機抽出物を、水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（純石油エーテル）で精製し、油状物として化合物７（７．００ｇ，７５％）を得た。
【０９１８】
【化３８８】
2018525406.tif 000390
【０９１９】
化合物１０の合成
化合物５（１１．４０ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）、メチル４−ヨードベンゾアート（化合物８）（８６．０ｇ，０．３３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７３．９ｇ，０．７３ｍｏｌ）の１６０ｍＬの乾燥ＤＭＦの懸濁液を、窒素雰囲気下で１７時間１００℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、１０００ｍｌの水で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を以下に説明するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン１：３〜１：１０）で精製し、黄色固体として化合物６（１２．６ｇ）を得た。この物質を再結晶（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  １：８）によりさらに精製し、化合物１０（１１．５ｇ，２８％）を得た。
【０９２０】
【化３８９】
2018525406.tif 000391
【０９２１】
化合物１１の合成
化合物６（４．６８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、メチル４−ヨードベンゾアート（化合物８）（２６．０ｇ，９９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．００ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７．６８ｇ，０．１８ｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＩ（２２．１ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）の１６０ｍＬ乾燥ＤＭＦの懸濁液を、窒素雰囲気下、１７時間１００℃で加熱した。反応を、室温に冷却し、１０００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機抽出物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、粗生成物を得、以下に説明するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン１：３〜１：１０）で精製し、灰色／白色固体として化合物１１（７．０ｇ，４０％）を得た。
【０９２２】
【化３９０】
2018525406.tif 000392
【０９２３】
化合物１２の合成
化合物７（５．３０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、メチル４−ヨードベンゾアート（化合物８）（４７．０ｇ，０．１８ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（０．７８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）の懸濁液を、窒素雰囲気下、１７時間８０℃で加熱した。反応を室温に冷却し、水（１０００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出し、まとめた有機抽出物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られた粗生成物を、以下に説明するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン１：３〜１：１０、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ２  ００：１）で精製し、黄色固体として化合物１２（７．０ｇ，３５％）を得た。
【０９２４】
【化３９１】
2018525406.tif 000393
【０９２５】
化合物１３の合成
化合物６（４．１３ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、エチル２−（４−ヨードフェニル）アセテート（化合物９）（２８．０ｇ，９５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５９ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２７．０ｇ，０．２７ｍｏｌ）の１５０ｍＬ乾燥ＤＭＦの懸濁液を、窒素雰囲気下、１７時間１００℃で加熱した。反応を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌを加えて水溶液のｐＨを１に調整し、水層を酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機抽出物を水（３×５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、以下に説明するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル６：１〜３：１）で精製し、黄色固体として化合物１３（１０．３ｇ，４２％）を得た。
【０９２６】
【化３９２】
2018525406.tif 000394
【０９２７】
本発明の様々な実施形態を実施する上記形態の変更は、開示された発明に関する上記の教示に基づけば当業者には明らかであろう。本発明の上記実施形態及び実施例は、本発明を例示するためにのみ含まれており、決して限定するものではないと理解されるべきである。それらは、上記のような本発明の幅広い概要、開示又は説明に対する限定として理解されるべきではない。
【国際調査報告】
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2018525406.tif 000629
2018525406.tif 000630
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