(57)【要約】  ヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）酵素（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３）を阻害するための化合物及び方法が、本明細書に提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化１】
2018525342.tif 000209
式中、
環Ａが、１個の窒素環原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環、または１個の窒素環原子を含有する７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環であり、
Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、１個の窒素環原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環または１個の窒素環原子を含有する７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環であり、Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、またはＳＯ２であり、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、１個の窒素環原子を含有する７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、１個の窒素環原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、ＯまたはＮＲ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化２】
2018525342.tif 000210
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはＣ１〜３アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはＣＨ２アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、ＣＨ２Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項２２】
前記シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルである、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記シクロアルキル基が、シクロプロピルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ１０シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ１〜３アルキレン−Ｃ１０シクロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、Ｃ１０シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ１０シクロアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、アダマンタニルまたはＣＨ２−アダマンタニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、ＣＨ２−アダマンタニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、アダマンタニル、ＣＨ２シクロプロピル、（１−メチルシクロプロピル）メチル、ＣＨ２シクロブチル、ＣＨ２シクロヘキシル、またはＣＨ２−アダマンタニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、ＣＨ２シクロプロピル、（１−メチルシクロプロピル）メチル、ＣＨ２シクロブチル、ＣＨ２シクロヘキシル、またはＣＨ２−アダマンタニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、シクロプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、（１−メチルシクロプロピル）メチル、ＣＨ２シクロヘキシル、またはＣＨ２−アダマンタニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルまたはＣ１〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルであり、各ヘテロシクロアルキルがＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルであり、各ヘテロシクロアルキルがＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
前記Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルが、オキセタニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化３】
2018525342.tif 000211
式中、
環Ａが、
【化４】
2018525342.tif 000212
からなる群から選択され、
Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
Ｒ１が、
【化５】
2018525342.tif 000213
からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、またはＳＯ２であり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化６】
2018525342.tif 000214
からなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化７】
2018525342.tif 000215
式中、環Ａが
【化８】
2018525342.tif 000216
からなる群から選択され、
Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化９】
2018525342.tif 000217
からなる群から選択され、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚが、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚが、Ｓである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｚが、ＳＯである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚが、ＳＯ２である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚが、ＯまたはＮＲ３である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚが、Ｏである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚが、ＮＲ３である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである、請求項４８または５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が、Ｈである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３が、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３が、メチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３が、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３が、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルである、請求項６１または６２に記載の化合物。
【請求項６４】
前記シクロアルキル基が、シクロプロピルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２シクロプロピルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはＣＨ２シクロプロピルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである、請求項４８または５０に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）メチル、Ｃ（Ｏ）エチル、またはＣ（Ｏ）プロピルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである、請求項４８または５０に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
前記Ｃ３〜７シクロアルキルが、シクロプロピルである、請求項６９または７０に記載の化合物。
【請求項７２】
環Ａが、
【化１０】
2018525342.tif 000218
からなる群から選択される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
環Ａが、
【化１１】
2018525342.tif 000219
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
環Ａが、
【化１２】
2018525342.tif 000220
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
環Ａが、
【化１３】
2018525342.tif 000221
である、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
環Ａが、
【化１４】
2018525342.tif 000222
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７７】
環Ａが、
【化１５】
2018525342.tif 000223
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７８】
環Ａが、
【化１６】
2018525342.tif 000224
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７９】
環Ａが、
【化１７】
2018525342.tif 000225
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項８０】
環Ａが、
【化１８】
2018525342.tif 000226
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項８１】
環Ａが、
【化１９】
2018525342.tif 000227
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項８２】
環Ａが、
【化２０】
2018525342.tif 000228
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項８３】
環Ａが、
【化２１】
2018525342.tif 000229
である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ２が、Ｆである、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ２が、Ｃｌである、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ４が、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ４が、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１が、
【化２２】
2018525342.tif 000230
からなる群から選択される、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
環Ａが、
【化２３】
2018525342.tif 000231
からなる群から選択され、Ｚが、ＯまたはＮＲ３であり、Ｒ１が、
【化２４】
2018525342.tif 000232
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化２５】
2018525342.tif 000233
式中、Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１が、
【化２６】
2018525342.tif 000234
からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、またはＳＯ２であり、Ｒ１が、
【化２７】
2018525342.tif 000235
からなる群から選択される、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
化合物であって、
【化２８−１】
2018525342.tif 000236
【化２８−２】
2018525342.tif 000237
【化２８−３】
2018525342.tif 000238
【化２８−４】
2018525342.tif 000239
からなる群から選択される構造を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９６】
化合物であって、
【化２９−１】
2018525342.tif 000240
【化２９−２】
2018525342.tif 000241
【化２９−３】
2018525342.tif 000242
【化２９−４】
2018525342.tif 000243
【化２９−５】
2018525342.tif 000244
【化２９−６】
2018525342.tif 000245
【化２９−７】
2018525342.tif 000246
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９７】
請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項９８】
ＨＤＡＣ３を（インビトロまたはインビボで）選択的に阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９７に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項９９】
ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２を（インビトロまたはインビボで）選択的に阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９７に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項１００】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３を（インビトロまたはインビボで）選択的に阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９７に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項１０１】
ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２によって媒介される疾患または障害の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、有効量の請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９７に記載の組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０２】
ＨＤＡＣ３によって媒介される疾患または障害の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、有効量の請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９７に記載の組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０３】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３によって媒介される疾患または障害の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、有効量の請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９７に記載の組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０４】
フリードライヒ失調症、筋強直性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、及びアルツハイマー病、癌、炎症性疾患、記憶障害状態、前頭側頭型認知症、または薬物依存症などの神経学的障害の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１０５】
フリードライヒ失調症の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１０６】
感染の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１０７】
前記化合物が、請求項９５もしくは９６に特許請求される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項９８〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）酵素（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３）を阻害する化合物及び方法が、本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００２】
これまで、１８個のＨＤＡＣ酵素がヒトにおいて特定されており、ヒトにおける１８個のＨＤＡＣ酵素は、機能が重複していないということがますます証明されている。ＨＤＡＣ酵素は、それらの酵母タンパク質に対する相同性に基づき、３つの主要な群に分類される。Ｉ型は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８を含み、酵母ＲＰＤ３に対する相同性を有する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、及びＨＤＡＣ９は、ＩＩａ型に属し、酵母ＨＤＡＣ１に対する相同性を有する。ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０は、２つの触媒部位を含み、ＩＩｂ型に分類され、一方ＨＤＡＣ１１は、Ｉ型及びＩＩ型デアセチラーゼの両方によって共有されるその触媒中心に保存性残基を有し、ＩＶ型に分けられる。これらのＨＤＡＣ酵素は、それらの触媒部位に亜鉛を含有し、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）及びボリノスタット［スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）］などの化合物によって阻害される。ＩＩＩ型ＨＤＡＣ酵素は、サーチュインとして知られている。それらは、酵母Ｓｉｒ２に対する相同性を有し、補因子としてＮＡＤ＋を必要とし、触媒部位に亜鉛を含まない。概して、亜鉛依存性ＨＤＡＣ酵素のＨＤＡＣ阻害剤としては、Ｚｎ結合基、及び表面認識ドメインが挙げられる。
【０００３】
ＨＤＡＣ酵素は、多数の細胞プロセスの調節に関与する。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びＨＤＡＣ酵素は、ヒストンタンパク質のＮ末端上のリジン残基をアセチル化及び脱アセチル化し、それにより転写活性に影響を及ぼす。それらは、α−チューブリンなどの少なくとも５０個の非ヒストンタンパク質の翻訳後アセチル化を調節することが示されている（例えば、Ｋａｈｎ，Ｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４０９（２００８）５８１、Ｄｏｋｍａｎｏｖｉｃ，Ｍ．ら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５（２００７）９８１を参照）。
【０００４】
クロマチン修飾を通じた遺伝子発現の変化は、ＨＤＡＣ酵素を阻害することによって達成され得る。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、それによって細胞内の転写調節（細胞の分化、増殖、及びアポトーシスにおける主要な事象）が達成される機構であることが証明されている。これらの効果は、ヌクレオソーム内のコイルドＤＮＡに関するヒストンタンパク質の親和性を変化させることによるクロマチンの構造の変化を通じて生じると仮定されている。ヒストンタンパク質の低アセチル化（ｈｙｐｏａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）は、ヒストンのＤＮＡリン酸バックボーンとの相互作用を増加させると考えられる。ヒストンタンパク質とＤＮＡとの間のより密接な結合は、ＤＮＡを転写調節要素及び機構にアクセス不能にし得る。ＨＤＡＣ酵素は、コアヒストンのＮ末端伸長内に存在するリジン残基のε−アミノ基からのアセチル基の除去を触媒し、それによりヒストンの低アセチル化ならびに転写機構及び調節要素の遮断を導くことが示されている。
【０００５】
したがって、ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑圧遺伝子のヒストンデアセチラーゼ媒介性転写活性化を導き得る。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を用いた培養において治療された細胞は、細胞周期停止において重要な役割を果たすキナーゼ阻害剤ｐ２１の一貫した誘導を示している。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１遺伝子の領域内のヒストンの過剰アセチル化状態を広め、それにより遺伝子を転写機構にアクセス可能にすることによって、ｐ２１の転写の速度を増加させると考えられる。さらに、細胞死及び細胞周期の調節に関与する非ヒストンタンパク質もまた、ＨＤＡＣ酵素及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によって、リジンのアセチル化及び脱アセチル化を受ける。
【０００６】
この証拠は、様々な種類の癌の治療におけるＨＤＡＣ阻害剤の使用を支持している。例えば、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫を治療するためにＦＤＡによって認可されており、固形腫瘍及び血液学的腫瘍の治療に関して研究されている。さらに、他のＨＤＡＣ阻害剤が、急性骨髄性白血病、ホジキン病、骨髄異形成症候群、及び固形腫瘍癌の治療のために開発中である。
【０００７】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、例えば、自己免疫及び炎症性障害に関与するもの（例えば、ＴＮＦ−α）などの前炎症性サイトカインを阻害することも示されている。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤ＭＳ２７５は、ラット及びマウスモデルのコラーゲン誘導関節炎において疾患及び関節破壊の進行を遅らせることが示された。他のＨＤＡＣ阻害剤は、例えば、クローン病、結腸炎、ならびに気道の炎症及び過反応性などの障害に関するインビボモデルまたは試験において、炎症性障害または状態の治療または改善に有効性を有することが示されている。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、実験的自己免疫性脳脊髄炎において脊髄炎症、脱髄、ならびにニューロン及び軸殺の消失を改善することも示されている（例えば、Ｗａｎｆ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  ８（２００９）９６９を参照）。
【０００８】
ゲノムＤＮＡにおけるトリプレット反復配列伸長は、筋強直性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、ケネディ病、球脊髄性筋萎縮症、フリードライヒ失調症、及びアルツハイマー病を含む、多くの神経学的状態（例えば、神経変性疾患及び神経筋疾患）に関連付けられる。トリプレット反復配列伸長は、遺伝子発現を変化させることによって疾患を引き起こし得る。例えば、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、脆弱性Ｘ症候群、及び筋強直性ジストロフィーにおいて、伸長反復は、遺伝子サイレンシングを導く。フリードライヒ失調症では、ＦＲＤＡ患者の９８％に見られるＤＮＡ異常は、フラタキシン遺伝子の第一イントロン内のＧＡＡトリプレット反復配列の不安定な超伸長であり（Ｃａｍｐｕｚａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７１：１４２３（１９９６）を参照）、これは、進行性脊髄小脳変性症をもたらすフラタキシン欠乏を導く。それらは転写に影響を及ぼし、転写調節異常を潜在的に修正するため、ＨＤＡＣ阻害剤は、神経変性疾患に良い影響を及ぼすことが試験され、示されている（フリードライヒ失調症についてはＨｅｒｍａｎ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  ２  ５５１（２００６）、ハンチントン病についてはＴｈｏｍａｓ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０５  １５５６４（２００８）を参照）。
【０００９】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、認知関連状態及び疾患においても役割を果たし得る。実際、転写は長期記憶プロセスに関する重要な要素であり得ることがますます証明されてきており（Ａｌｂｅｒｉｎｉ，Ｃ．Ｍ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８９  １２１（２００９））、したがって、ＣＮＳ浸透性ＨＤＡＣ阻害剤に関する別の役割を強調する。酪酸ナトリウムなどの非特異的なＨＤＡＣ阻害剤による治療は、長期記憶形成を導き得ることが研究により示されているが（Ｓｔｅｆａｎｋｏ，Ｄ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０６  ９４４７（２００９））、特定のアイソフォームの役割についてはほとんど知られていない。限られた数の研究が、認知研究において使用される原型的な阻害剤である、酪酸ナトリウムの主要標的であるＩ型ＨＤＡＣ酵素の中で、ＨＤＡＣ２（Ｇｕａｎ，Ｊ−Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ４５９  ５５（２００９））及びＨＤＡＣ３（ＭｃＱｕｏｗｎ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１  ７６４（２０１１））が、記憶プロセスを調節することが示されており、したがって、例えば、限定されるものではないが、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、または薬物依存症などの記憶に影響を及ぼす状態における記憶の増強または消滅の関心の標的であることを示している。
【００１０】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、ウイルス感染などの感染性疾患を治療するのに有用であり得る。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗レトロウイルス薬によるＨＩＶに感染した細胞の治療は、治療細胞からウイルスを根絶し得る（Ｂｌａｚｋｏｖａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２０１２  Ｓｅｐ  １；２０６（５）：７６５−９；Ａｒｃｈｉｎ，Ｎ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１２  Ｊｕｌ  ２５，４８７（７４０８）：４８２−５）。
【００１１】
いくつかの先行技術の開示されるＨＤＡＣ阻害剤は、
【化１】
2018525342.tif 000002
の部分を含み、それは、生理学的条件下で代謝して、代謝産物ＯＰＤ（オルト−フェニレンジアミン）
【化２】
2018525342.tif 000003
を提供し得る。ＯＰＤは、毒性物質である。したがって、生理学的条件下でより少量のＯＰＤを生成するか、またはＯＰＤを全く生成しない
【化３】
2018525342.tif 000004
の部分を含むＨＤＡＣ阻害剤の必要がある。
【発明の概要】
【００１２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び例えば、ＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３のうちの１つ以上）を阻害するために、式（Ｉ）の化合物を使用する方法が本明細書に提供され、
【化４】
2018525342.tif 000005
式中、環Ａは、１個の窒素環原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環または１個の窒素環原子を含有する７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環であり、Ｚは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００１３】
さらに、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
【化５】
2018525342.tif 000006
式中、環Ａは、
【化６】
2018525342.tif 000007
からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化７】
2018525342.tif 000008
からなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００１４】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も、本明細書に提供され、
【化８】
2018525342.tif 000009
式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化９】
2018525342.tif 000010
からなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００１５】
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も、本明細書に提供される。
【００１６】
さらに、本明細書に開示される化合物を使用して、ＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３のうちの１つ以上）を阻害する方法、及び異常なＨＤＡＣ活性に関連付けられる状態を、かかる状態に罹患している対象に本明細書に開示される化合物を投与することによって治療する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的組成物、及び例えば、ＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３のうちの１つ以上）を阻害するために、式（Ｉ）の化合物を使用する方法が本明細書に提供され、
【化１０】
2018525342.tif 000011
式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義される。
【００１８】
本明細書に提供される化合物は、生理学的条件下（例えば、約７．２のｐＨ及び３７℃）で少量のＯＰＤを形成することができる。本明細書に開示される生理学的条件は、約３５〜４０℃の温度及び約７．０〜約７．４のｐＨを含むことが意図され、より典型的には、水性環境において７．２〜７．４のｐＨ及び３６〜３８℃の温度を含む。本明細書で使用するとき、「少量」のＯＰＤとは、本明細書に開示される化合物が、生理学的条件下で２４時間に３０％以下の量でＯＰＤを生成することを意味することが意図される。いくつかの実施形態では、生理学的条件で２４時間に生成されるＯＰＤの量は、２５％以下、または２０％以下、または１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または１％以下である。生成されるＯＰＤの量は、化合物のアミド加水分解から得られる酸の量を測定することによって間接的に測定され得る。いくつかの実施形態では、生成されるＯＰＤの測定は、本明細書に開示される化合物を対象に投与し、血漿試料を２４時間にわたって収集し、ＯＤＰ及び／または関連する酸の量を２４時間にわたって決定することによって実施され得る。
【００１９】
定義
別様に説明されない限り、以下の定義が使用される。ラジカル、置換基、及び範囲に関して下記に列挙される特定の及び一般的な値は、単に例証のためのものであり、他の定義される値またはラジカル及び置換基に関して定義される範囲内の他の値を排除するものではない。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐状であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１２、１〜８、または１〜６個の炭素原子を含有する。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキレン」という用語は、アルキルからの水素原子の除去によって形成される二価ラジカルを指す。
【００２２】
いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えば、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの高級同族体を含む。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、または２，４，４−トリメチルペンチルである。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子の飽和した環式炭化水素部分を指す。シクロアルキルは、飽和環または部分不飽和環を含むが、芳香環を含有しない。シクロアルキルは、縮合環、架橋環、及びスピロ環を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜７、または３〜６個の炭素環原子を含有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルを含むか、またはシクロペンチルを含むか、またはシクロヘキシルを含む。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは、８〜１０個の炭素原子の二環式環系を含む。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは、７〜１０個の炭素原子の架橋環系を含む。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、ピネニル、アダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルを含む。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルキル」などの用語は、少なくとも１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、別様に特定されない限り、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素環原子と、窒素、硫黄、及び酸素（１個超が存在する場合には独立して選択される）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子環原子とを有する飽和環系を指す。ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分不飽和環を含むが、芳香環を含有しない。ヘテロシクロアルキルは、縮合環、架橋環、及びスピロ環を含む。ヘテロシクロアルキル基が１個超のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２個の縮合環を有する）環系を含み得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、橋頭位ヘテロシクロアルキル基も含み得る。本明細書で使用するとき、「橋頭位ヘテロシクロアルキル基」とは、少なくとも１個の橋頭位ヘテロ原子（例えば、窒素または炭素）を含有するヘテロシクロアルキル部分を指す。部分「Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキル」などは、少なくとも  １個のヘテロ原子に加えて少なくとも２〜５個の環炭素原子を有するヘテロシクロアルキル環を指す。例えば、Ｃ２ヘテロシクロアルキルは、環内の１個のヘテロ原子と２個の炭素環原子とを有する３員環、または２個の炭素環原子と２個のヘテロ原子とが環内に存在する４員環、または２個の炭素環原子と３個のヘテロ原子とが環内に存在する５員環であり得る。
【００２６】
ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３〜６個の環原子の単環式環を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、８〜１０個の環原子の二環式環系を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、７〜１０個の環原子の架橋環系を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１、２、もしくは３個の窒素環原子、または１もしくは２個の窒素環原子、または１個の窒素環原子を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１もしくは２個の窒素環原子と１個の酸素環原子、または１個の窒素環原子と１個の酸素環原子を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１もしくは２個の酸素環原子（２個の酸素原子は環上で互いに隣接しない）、または１個の酸素環原子、または１もしくは２個の硫黄環原子（２個の硫黄原子は環上で互いに隣接しない）、または１個の硫黄環原子を含む。
【００２７】
ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリニル、２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジオキソ−ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを含む。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヒドロキシアルキル」などのという用語は、少なくとも１個のヒドロキシ基を有するアルキル基を指す。
【００２９】
「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、マウス、モルモット、ラット、イヌ、またはヒトなどを指す。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトであるか、または対象は、成人であるか、または対象は、小児である。
【００３０】
本明細書に説明されるものに類似したまたは同等の方法及び材料が実践または試験において使用され得るが、好適な方法及び材料を、下記に説明する。本明細書において言及される全ての公開物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する実施形態では、定義を含む、本明細書が統制する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物が、本明細書に提供され、
【化１１】
2018525342.tif 000012
式中、環Ａ（すなわち、
【化１２】
2018525342.tif 000013
部分）は、１個の窒素環原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環または１個の窒素環原子を含有する７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環であり、Ｚは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、１個の窒素環原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環または１個の窒素環原子を含有する７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環であり、Ｚは、ＯまたはＮＲ３であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜６アルキル）から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、１個の窒素環原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環または１個の窒素環原子を含有する７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環であり、Ｚは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はまた、環Ａが、１個の窒素環原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環または１個の窒素環原子を含有する７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環であり、Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであるものを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、環Ａが、１個の窒素環原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環または１個の窒素環原子を含有する７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環であり、Ｚは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、またはＳＯ２であり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はまた、環Ａが、１個の窒素環原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環または１個の窒素環原子を含有する７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環であり、Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであるものを含む。いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化１３】
2018525342.tif 000014
である。他の実施形態では、環Ａは、
【化１４】
2018525342.tif 000015
である。他の実施形態では、環Ａは、
【化１５】
2018525342.tif 000016
である。他の実施形態では、環Ａは、
【化１６】
2018525342.tif 000017
である。
【００３３】
様々な実施形態では、Ｚは、ＯまたはＮＲ３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＳＯである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＳＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり得るか、またはＲ３は、メチル、エチル、もしくはプロピルであり得るか、またはＲ３は、メチルもしくはエチルであり得るか、またはＲ３は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２シクロプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはＣＨ２シクロプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、Ｃ０アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル（すなわち、Ｃ３〜７シクロアルキル）またはＣ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。様々な実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルであるか、またはＲ３は、ＣＨ２シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ０アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル（すなわち、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。
【００３４】
様々な実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはより具体的には、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であり得るか、またはＲ１は、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１７】
2018525342.tif 000018
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであるか、またはより具体的には、Ｒ１は、Ｃ０アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキ（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）（すなわち、Ｃ３〜７シクロアルキ（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ））であるか、またはＣＨ２−Ｃ３〜７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２シクロブチル、またはＣＨ２シクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ１０シクロアルキルであるか、またはより具体的には、Ｒ１は、Ｃ０アルキレン−Ｃ１０シクロアルキ（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）（すなわち、Ｃ１０シクロアルキル）であるか、またはＣＨ２−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０〜３アルキレン−アダマンタニルであるか、またはより具体的には、Ｒ１は、Ｃ０アルキレン−アダマンタニル（すなわち、アダマンタニル）であるか、またはＣＨ２−アダマンタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有するＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルであるか、またはより具体的には、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有するＣ０アルキレン−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキル（すなわち、（Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキル））であるか、またはＣＨ２−Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである。
【００３５】
様々な実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【００３６】
様々な実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
【００３７】
様々な実施形態では、環Ａは、
【化１８】
2018525342.tif 000019
からなる群から選択され、Ｚは、ＯまたはＮＲ３であり、Ｒ１は、
【化１９】
2018525342.tif 000020
からなる群から選択される。
【００３８】
様々な実施形態では、環Ａは、
【化２０】
2018525342.tif 000021
からなる群から選択され、Ｚは、ＯまたはＮＲ３であり、Ｒ１は、
【化２１】
2018525342.tif 000022
からなる群から選択される。
【００３９】
様々な実施形態では、環Ａは、
【化２２】
2018525342.tif 000023
からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、またはＳＯ２であり、Ｒ１は、
【化２３】
2018525342.tif 000024
からなる群から選択される。
【００４０】
様々な実施形態では、環Ａは、
【化２４】
2018525342.tif 000025
からなる群から選択され、Ｚは、ＯまたはＮＲ３であり、Ｒ１は、
【化２５】
2018525342.tif 000026
からなる群から選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化２６】
2018525342.tif 000027
式中、環Ａは、
【化２７】
2018525342.tif 000028
からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１は、
【化２８】
2018525342.tif 000029
からなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、Ｒ４は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（シクロプロピル）であり、Ｒ４は、Ｈである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、環Ａが、
【化２９】
2018525342.tif 000030
からなる群から選択され、Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、またはＳＯ２であり、Ｒ１が、
【化３０】
2018525342.tif 000031
からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであるものである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、Ｒ４は、Ｈであり。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（シクロプロピル）であり、Ｒ４は、Ｈである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物に関して、環Ａは、
【化３１】
2018525342.tif 000032
からなる４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。他の実施形態では、環Ａ
【化３２】
2018525342.tif 000033
からなる７〜９員二環式ヘテロシクロアルキル環。
【００４４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物であり、
【化３３】
2018525342.tif 000034
式中、環Ａは、
【化３４】
2018525342.tif 000035
からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化３５】
2018525342.tif 000036
からなる群から選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（シクロプロピル）である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、環Ａが、
【化３６】
2018525342.tif 000037
からなる群から選択され、Ｚが、ＯまたはＮＲ３であり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、
【化３７】
2018525342.tif 000038
からなる群から選択され、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであるものである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（シクロプロピル）である。
【００４６】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、
【化３８】
2018525342.tif 000039
式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、またはＳＯ２であり、Ｒ１は、
【化３９】
2018525342.tif 000040
からなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、Ｒ４は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（シクロプロピル）であり、Ｒ４は、Ｈである。
【００４７】
様々な実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｚが、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、またはＳＯ２であり、Ｒ１が、
【化４０】
2018525342.tif 000041
からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキルである場合である。
【００４８】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、
【化４１】
2018525342.tif 000042
式中、Ｚは、ＯまたはＮＲ３であり、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化４２】
2018525342.tif 000043
からなる群から選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＨ２（シクロプロピル）である。
【００４９】
本明細書に説明される式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個別のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じてもよい。式（Ｉ）においては立体化学を考慮せずに示されているが、本開示は、かかる光学異性体（エナンチオマー）及びジアステレオマー、ならびにラセミ的な及び分割された、エナンチオマー的に純粋なＲ及びＳ立体異性体、ならびにＲ及びＳ立体異性体及びその薬学的に許容される塩の他の混合物を含む。これらの化合物の使用は、ラセミ混合物、またはキラルエナンチオマーのうちのいずれかを網羅することを意図される。
【００５０】
当業者はまた、本明細書に説明される化合物に関して互変異性体が存在することが可能であることを認識するであろう。本開示は、本明細書における式中に示されてはいないが、全てのかかる互変異性体を含む。かかる化合物の全てのかかる異性体形式は、本開示に明白に含まれる。
【００５１】
光学異性体は、当業者に既知である標準的手順によって純粋な形態で得ることができ、限定されるものではないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成が挙げられる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたく、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。また、この開示は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、及び高性能液体クロマトグラフィーを含むがそれらに限定されない、当業者に既知である標準的分離手順によって純粋な形態で獲得され得る全ての可能な位置異性体、及びそれらの混合物を包含することも理解される。
【００５２】
本明細書に説明される化合物はまた、本化合物の様々な水和物及び溶媒和物形態も含む。
【００５３】
本明細書に説明される化合物はまた、中間物または最終化合物中に生じる原子の全ての同位体も含み得る。同位体としては、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、トリチウム及びジュウテリウムが挙げられ、ジュウテリウムが好ましい。
【００５４】
企図される特定の化合物としては、
【化４３−１】
2018525342.tif 000044
【化４３−２】
2018525342.tif 000045
【化４３−３】
2018525342.tif 000046
【化４３−４】
2018525342.tif 000047
、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００５５】
他の企図される特定の化合物としては、以下の表に列挙されるものが挙げられる。
【表１−１】
2018525342.tif 000048
【表１−２】
2018525342.tif 000049
【表１−３】
2018525342.tif 000050
【表１−４】
2018525342.tif 000051
【表１−５】
2018525342.tif 000052
【表１−６】
2018525342.tif 000053
【表１−７】
2018525342.tif 000054
【表１−８】
2018525342.tif 000055
【表１−９】
2018525342.tif 000056
【表１−１０】
2018525342.tif 000057
【表１−１１】
2018525342.tif 000058
【表１−１２】
2018525342.tif 000059
【表１−１３】
2018525342.tif 000060
【表１−１４】
2018525342.tif 000061
【表１−１５】
2018525342.tif 000062
【表１−１６】
2018525342.tif 000063
【表１−１７】
2018525342.tif 000064
【００５６】
本明細書に説明される化合物はまた、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示される化合物への薬学的に許容される酸または塩基の添加によって形成される塩を指す。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される」という語句は、毒物学的観点から薬学的用途における使用に関して許容され、活性成分と悪い相互作用を起こさない物質を指す。単塩及び酸性塩を含む薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、有機及び無機酸、例えば、限定されるものではないが、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、及び同様に知られる許容される酸などに由来するものが挙げられる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）；及び‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（ｅｄｓ．）Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２［ＩＳＢＮ  ３−９０６３９０−２６−８］に見出され、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５７】
使用方法
本明細書に開示される化合物またはその塩を使用して、１つ以上のＨＤＡＣ酵素（例えば、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２、例えば、ＨＤＡＣ３）または１つ超のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２、例えば、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３、例えば、ＨＤＡＣ２またはＨＤＡＣ３、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３）を阻害する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、試料中の１つ以上のＨＤＡＣ酵素（例えば、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２、例えば、ＨＤＡＣ３）を、本明細書に開示される化合物またはその塩と接触させることを含み得る。他の実施形態では、本方法は、本明細書に開示される化合物またはその塩を対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含み得る。
【００５８】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、本明細書に説明される通り、アセチル化された標的タンパク質からのアセチル基の除去（脱アセチル化）を触媒するポリペプチド特有の特徴を有する任意のポリペプチドであり得る。ＨＤＡＣ酵素に特有の特徴は、当該技術分野において既知である（例えば、Ｆｉｎｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ，４０１：１８８を参照）。したがって、ＨＤＡＣ酵素は、ヌクレオソームを形成する、例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ２Ａ、及びＨ２ＢなどのヒストンのＮ末端にある保存されたリジン残基のε−アミノ基を脱アセチル化することによって、遺伝子転写を抑制するポリペプチドであり得る。ＨＤＡＣ酵素はまた、ｐ５３、Ｅ２Ｆ、α−チューブリン、及びＭｙｏＤなどの他のタンパク質も脱アセチル化する（例えば、Ａｎｎｅｍｉｅｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７０：７３７を参照）。ＨＤＡＣ酵素はまた、核に限局され得、ある特定のＨＤＡＣ酵素は、核及び細胞質の両方に見出され得る。
【００５９】
本明細書に説明される式（Ｉ）の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物は、任意のＨＤＡＣ酵素と相互作用し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される式（Ｉ）の化合物は、１つ超の他のＨＤＡＣ酵素（例えば、１つ以上のＩＩａ型、ＩＩｂ型、またはＩＶ型のＨＤＡＣ酵素）と比較して、少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍、または２０倍）大きい、１つ以上のＩ型ＨＤＡＣ酵素（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、またはＨＤＡＣ３）を阻害する活性を有するであろう。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその塩は、ＨＤＡＣ３を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２よりもＨＤＡＣ３を選択的に阻害する（例えば、５倍以上の選択性を示す、例えば、２５倍以上の選択性を示す）。理論により拘束されることを望みはしないが、ＨＤＡＣ３選択的阻害剤は、フラタキシンの発現を増加させ得、したがって神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症などの低減されたフラタキシン発現に関連付けられる神経学的状態）の治療に有用であり得ると考えられる。また、ＨＤＡＣ３阻害は、記憶の固定においても重要な役割を果たすと考えられる（ＭｃＱｕｏｗｎ  ＳＣ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１  ７６４（２０１１））。ＨＤＡＣ３の選択的阻害剤は、他のＨＤＡＣ酵素の阻害に関連付けられる毒性を低減することによって、広範囲のＨＤＡＣ阻害剤の使用を上回る神経学的状態の治療の利点を提供する。かかる特異的なＨＤＡＣ３阻害剤は、より高い治療指標を提供し、慢性的または長期的治療中の患者によるより良い耐性をもたらし得る。
【００６１】
いくつかのさらなる実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害する（例えば、５倍以上の選択性を示す、例えば、２５倍以上の選択性を示す）。ＨＤＡＣ１及び／または２の阻害は、癌、または本明細書に開示される別の疾患の治療に有用であり得る。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその塩は、増強された脳浸透性を示す。例えば、ラット、マウス、イヌ、またはサルに本明細書に開示される化合物のうちのいくらかを投薬すると、約０．２５超（例えば、約０．５０超、約１．０超、約１．５超、または約２．０超）の脳／血漿比が、観察される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその塩は、ＨＤＡＣ３を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２よりもＨＤＡＣ３を選択的に阻害し（例えば、５倍以上の選択性を示す、例えば、２５倍以上の選択性を示す）、増強された脳浸透性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される化合物は、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ３よりもＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害し（例えば、５倍以上の選択性を示す、例えば、２５倍以上の選択性を示す）、増強された脳浸透性を示す。
【００６３】
増強された脳浸透性を有する化合物は、脳を標的とする療法に好適である（例えば、フリードライヒ失調症、筋強直性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、及びアルツハイマー病などの神経学的状態、記憶障害状態、た前頭側頭型認知症、心的外傷後ストレス障害、薬物依存症）。
【００６４】
ＨＤＡＣによって媒介される疾患または障害の治療を必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）においてそれを治療する方法が、本明細書に提供され、該方法は、本明細書に開示される化合物またはその塩を対象に投与することを含む。
【００６５】
さらに、ＨＤＡＣによって媒介される疾患または障害の予防を必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）においてそれを予防する方法が、本明細書に提供される。予防は、疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の発症を遅らせること、あるいはその危険性を低減することを含み得る。
【００６６】
本開示はさらに、癌の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に説明されるＨＤＡＣ阻害剤またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍、新生物、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、白血病、またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病及び慢性白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び毛様細胞白血病など、リンパ腫、例えば、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ｆＩＴＬＶ）に関連付けられるリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、多発性骨髄腫、小児固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫など、成人の一般的な固形腫瘍、例えば、頭頚部癌（例えば、口腔、咽頭、及び食道）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸、及び結腸）、肺癌、乳癌などを含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、癌は、（ａ）心臓癌：非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液種、横紋筋種、線維腫、脂肪腫、及び奇形種、（ｂ）肺癌：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、（ｃ）消化管癌：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、（ｄ）泌尿生殖器癌：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、精巣（精上皮腫、奇形種、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、非上皮性悪性腫瘍、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、（ｅ）肝臓癌：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、（ｆ）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫、（ｇ）神経系癌：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）、（ｈ）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸がん、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌）、分類不能癌（顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫）、胎児性横紋筋肉腫、卵管（上皮性悪性腫瘍）、（ｉ）血液癌：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、（ｊ）皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ほくろ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、ならびに（ｋ）副腎：神経芽細胞腫状態である。
【００６８】
別の態様では、炎症性障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に説明される式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））またはその塩を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、急性及び慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化的ストレスに関連付けられる疾患、ならびに細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患である。非限定的な例は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含む、関節の炎症性状態；炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性結腸炎など；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）及び炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚疾病、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹など；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を有する癌、脳虚血（例えば、外傷の結果としての脳傷害、てんかん、大出血、もしくは発作、これらは各々神経変性を導き得る）を含む虚血傷害；ＨＩＶ、心不全、慢性もしくは急性もしくは悪性肝疾患、自己免疫性甲状腺炎；全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／食欲不振；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、熱；糖尿病（例えば、インスリン糖尿病もしくは若年発症糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶（例えば、移植における）；出血性ショック；痛覚過敏：炎症性腸疾患；多発性硬化症；ミオパシー（例えば、特に、敗血症における筋タンパク代謝）；骨関節炎；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期陣痛；乾癬；再灌流傷害；サイトカイン誘発性毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素ショック）；放射線治療による副作用、一過性顎関節疾患、腫瘍転移；または緊張、捻挫、軟骨損傷、火傷などの外傷、整形外科、感染、もしくは他の疾患過程から生じる炎症性状態である。
【００６９】
アレルギー性疾患及び状態としては、限定されるものではないが、呼吸器系アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏性間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、またはリウマチ性関節炎に関連付けられるＩＬＤ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、または皮膚筋炎）など、全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、昆虫刺傷アレルギーなどが挙げられる。
【００７０】
別の態様では、記憶関連障害の予防または治療を必要とする患者において、それを予防または治療する方法であって、本明細書に説明される治療的有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））またはその塩を投与することを含む、方法が提供される。式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））は、例えば、健忘症、認知症、及びせん妄、前頭側頭型認知症などの直接的な（ｄｉｒｅｃｔ）認知障害、例えば、恐怖症、パニック障害、心理的ストレス（例えば、災害、大事故、または暴力の犠牲者に見られるようなもの）、強迫神経症、全般性不安障害、及び心的外傷後ストレス障害などの不安障害、例えば、抑鬱及び双極性障害などの気分障害、ならびに例えば、統合失調症及び妄想性障害などの精神障害に関連付けられる、記憶障害を有する患者を治療するために使用され得る。例えば、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症などの神経変性疾患、ならびに加齢の顕著な特徴である記憶障害もまた、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））またはその塩を使用することによって治療され得る。さらに、開示される化合物は、薬物探索行動の消滅を通じて、薬物依存症を治療するために使用され得る。
【００７１】
ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２選択的阻害剤はまた、鎌状細胞疾患（ＳＣＤ）及びβ−サラセミア（ｂＴ）を治療するのに有用であってもよい。それらはまた、変化したコマチン（ｃｈｏｍａｔｉｎ）媒介性神経可塑性を伴う気分障害または脳疾患の治療に有用であってもよい（Ｓｃｈｏｒｅｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ８（８）：ｅ７１３２３（２０１３））。
【００７２】
別の態様では、ヘモグロビン障害の予防または治療を必要とする患者において、それを予防または治療する方法であって、本明細書に説明される治療的有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））またはその塩を投与することを含む、方法が提供される。式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））は、鎌状細胞貧血またはβ−サラセミアを有する患者を治療するために使用され得る。様々な実施形態では、化合物は、選択的ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２阻害剤であり、ヘモグロビン障害（例えば、鎌状細胞貧血またはβ−サラセミア）を予防または治療するために使用される。
【００７３】
さらに、変化したコマチン（ｃｈｏｍａｔｉｎ）媒介性神経可塑性を伴う気分障害または脳障害の予防または治療を必要とする患者において、それを予防または治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に説明される式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））またはその塩を投与することを含む、方法が提供される。式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））は、気分障害を有する患者を治療するために使用され得る。
【００７４】
さらなる態様では、本出願は、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、筋強直性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、アルツハイマー病または統合失調症、双極性障害、及び関連疾患）を治療する方法であって、本明細書に説明される式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））またはその塩を、神経学的状態を有する患者に投与することを含む、方法を取り上げる。
【００７５】
別の態様では、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症、筋強直性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、またはアルツハイマー病）、記憶に影響を及ぼす状態もしくは疾患、癌、または炎症性障害、または熱帯熱マラリア原虫感染（例えば、マラリア）の治療または予防のための薬剤の調製における、本明細書に説明される式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））またはその塩の使用が、本明細書に提供される。
【００７６】
さらに、本明細書に開示される化合物またはその塩を使用して、Ｉ型ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法が本明細書に提供され、この阻害は、フリードライヒ失調症患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）においてインビトロでの増加したフラタキシンｍＲＮＡ発現をもたらす。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、結腸直腸癌細胞のインビトロ増殖を用量依存性様式で阻害する。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物は、新規の物体認識パラダイムを使用して長期記憶をインビボで増加させる。
【００７７】
さらなる態様では、神経学的障害（例えば、フリードライヒ失調症、筋強直性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、もしくはアルツハイマー病）、記憶に影響を及ぼす状態もしくは疾患、癌、炎症性障害、または熱帯熱マラリア原虫感染（例えば、マラリア）から選択される障害の治療または予防を必要とする患者において、それを治療または予防するためのキットであって、（ｉ）本明細書に説明される式（Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ））またはその塩と、（ｉｉ）該化合物を該患者に投与するための指示を含む取扱説明書とを備える、キットが本明細書に提供される。
【００７８】
別の態様では、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症、筋強直性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱性Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、またはアルツハイマー病）を治療する方法であって、上記の方法のうちのいずれかを実施することと、候補化合物を薬学的組成物中に製剤化することと、神経学的状態を有する患者に該薬学的組成物を投与することとを含む、方法が提供される。
【００７９】
ＨＤＡＣ阻害剤は、抗マラリア活性を有することが示されている（Ａｎｄｒｅｗｓ，ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，３０：７６１−７６８；Ａｎｄｒｅｗｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５２：１４５４−６１）。本開示は、熱帯熱マラリア原虫感染（例えば、マラリア）の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法を提供する。
【００８０】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、ウイルス感染などの感染性疾患を治療するのに有用であり得る。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗レトロウイルス薬によるＨＩＶに感染した細胞の治療は、治療細胞からウイルスを根絶し得る（Ｂｌａｚｋｏｖａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２０１２  Ｓｅｐ  １；２０６（５）：７６５−９；Ａｒｃｈｉｎ，Ｎ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１２  Ｊｕｌ  ２５，４８７（７４０８）：４８２−５）。本開示は、その必要において、ＨＩＶ感染を治療する方法を提供する。
【００８１】
薬学的組成物
本明細書に開示されるＨＤＡＣ阻害剤は、そのままで投与されるか、または薬学的組成物として製剤化されることができる。薬学的組成物は、適切な量のＨＤＡＣ阻害剤を、適切な担体、及び任意に他の有用な成分と組み合わせて含む。
【００８２】
したがって、本明細書に説明される化合物と１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物が、本明細書に提供される。本薬学的組成物は、それを必要とする対象に、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される。一実施形態では、本組成物は、経口投与に適合された固体製剤である。別の実施形態では、本組成物は、タブレット、粉末、またはカプセルであるか、または本組成物は、タブレットである。一実施形態では、本組成物は、経口投与に適合された液体製剤である。一実施形態では、本組成物は、非経口投与に適合された液体製剤である。別の実施形態では、本組成物は、溶液、懸濁液、もしくは乳剤であるか、または本組成物は、溶液である。別の実施形態では、固体形態の組成物は、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態の組成物に変換され得る。これらの特定の固体形態の組成物は、単位用量形態で提供され、したがって単一の液体投薬量単位を提供するように使用される。これらの及び他の薬学的組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照）。
【００８３】
投薬量は、患者の要件、治療されている状態の重篤度、及び用いられている具体的な化合物に応じて変動してもよい。具体的な状況のための適切な投薬量の決定は、医学分野の技術者によって決定され得る。１日の総投薬量は、分割され、１日全体を通して分けて、または連続的な送達を提供する手段によって投与されてもよい。
【００８４】
本明細書に説明される化合物及び組成物は、初めに好適な投薬量で投与されてもよく、それは所望の臨床応答に応じて、必要により調節されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は、体重１ｋｇあたり０．０１〜約５０ｍｇの１日投薬量で対照に投与される。他の実施形態では、用量は、１〜１０００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、１日の用量は、１〜７５０ｍｇ／日、１０〜５００ｍｇ／日である。
【００８５】
別の実施形態では、本薬学的組成物は、単位剤形である。本組成物は、適切な量の活性成分（複数可）を含有する単位用量にさらに分割され得る。単位剤形は、タブレット、カプセル、またはバイアルもしくはアンプル中の粉末であり得るか、または、パッケージ化された形態である適切な数のこれらのいずれかであってもよい。単位剤形は、パッケージ化された形態であり得、そのパッケージは、小包化されたタブレット、カプセル、またはバイアルもしくはアンプル中の粉末などの個別の量の組成物を含有する。組成物の単位用量中の活性化合物（複数可）の量は、具体的な用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変動または調節されてもよい。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の一般的合成
本開示の化合物は、従来の合成方法及び当業者に既知である手順を用いることによって、市販の開始材料、文献内において知られる化合物、または容易に調製される中間物から、実施例の章に要約される手順に従って好都合に調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換及び操作に関する従来の合成方法及び手順は、関連する科学文献から、または当該技術分野の標準的教示書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられているが、他のプロセス条件も、別様に指定されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物または溶媒と共に変動されてもよいが、かかる条件は、習慣的な最適化手順によって当業者により決定され得る。有機合成の技術分野の技術者は、提示される合成ステップの性質及び順序は、本明細書に説明される化合物の形成を最適化する目的のために変動され得ることを認識するであろう。
【００８７】
本明細書で使用される略語は、以下のものを含む：
【表２−１】
2018525342.tif 000065
【表２−２】
2018525342.tif 000066
【００８８】
Ｚ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに説明されるステップに従って調製され得る。
【化４４】
2018525342.tif 000067
【００８９】
中間体ＡＡ（Ｐ１−Ｃｙ−ＯＨ、式中、Ｃｙは、任意にＲ４で置換された、環Ａを表し、Ｐ１は、環Ａの環窒素に結合した窒素保護基である）は、商業用供給源から獲得され得るか、または様々な方法によって対応するヘテロシクロアルキルアルコール（Ｃｙ−ＯＨ）を窒素保護基で保護することによって調製され得る。中間体ＡＡは、光延カップリングなどの既知の方法にとって中間体Ａ１（式中、Ｒはアルキルである）とカップリングされ、中間体Ａ２が獲得され得る。中間体Ａ２上のＰ１保護基は、除去されて、中間体Ａ３を生成し得る。窒素保護基Ｐ１及びＰ２、ならびにそれらの付加及び除去の方法は、当業者に周知であり、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００６，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，ＵＳＡに見出され得る。中間体Ａ３上の環窒素は、アシル化、アルキル化、還元的アミノ化、または置換反応などの周知の方法を使用してＲ１置換基を付加し、中間体Ａ４を生成することによって、誘導体化され得る。安息香酸エステル中間体Ａ４の鹸化は、対応する酸中間体Ａ５を生成し得、該中間体Ａ５は、中間体ＡＢと反応されて、中間体Ａ６を生成し得る。別法として、中間体Ａ４は、中間体ＡＢと直接反応されて、中間体Ａ６を生成し得る。それに加えて、中間体ＡＢは、その保護されていない形態で遊離アミンとして使用され得、ここでは、Ｐ２は水素原子によって置き換えられて、対応する保護されていないアミノ基を有する中間体Ａ６を生成する。中間体ＡＢの適切なフェニルエステルとのカップリングは、合成の任意のより早いステップにおいて導入され得る。中間体Ａ６は、周知の方法によって脱保護されて、式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
【００９０】
Ｚ＝ＮＲ３である式（Ｉ）の化合物は、スキームＢに説明されるステップに従って調製され得る。
【化４５】
2018525342.tif 000068
【００９１】
中間体ＢＡ（Ｐ１−Ｃｙ＝Ｏ、式中、Ｃｙは、任意にＲ４で置換され、環炭素原子のうちの１個の上にカルボニルを有する環Ａを表し、Ｐ１は、環Ａの環窒素に結合した窒素保護基である）は、商業用供給源から獲得され得るか、または当業者に既知である方法によって調製され得る。中間体ＢＡは、還元的アミノ化などの様々な既知の方法によって芳香族アミン中間体Ｂ１（式中、Ｒはアルキルである）とカップリングされて、保護された中間体Ｂ２を生成し得る。中間体Ｂ２上のＰ１保護基は、除去されて、中間体Ｂ３を生成し得る。窒素保護基Ｐ１及びＰ２、ならびにそれらの付加及び除去の方法は、当業者に周知であり、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００６，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，ＵＳＡに見出され得る。中間体Ｂ３上の環窒素は、アシル化、アルキル化、還元的アミノ化、または置換反応などの周知の方法を使用してＲ１置換基を付加し、中間体Ｂ４を生成することによって、誘導体化され得る。中間体Ｂ２は、ステップ２における中間体Ｂ２の脱保護の前に、アシル化、アルキル化、還元的アミノ化、及び置換などの既知の方法を使用して、Ｒ３置換基によってアニリノ窒素において官能化されて、中間体Ｂ３（式中、Ｚ＝ＮＲ３）を生成し得る。安息香酸エステル中間体Ｂ４の鹸化は、対応する酸中間体Ｂ５を生成し得、該中間体Ｂ５は、中間体ＢＢと反応されて、中間体Ｂ６を生成し得る。別法として、中間体Ｂ４は、中間体ＢＢと直接反応されて、中間体Ｂ６を生成し得る。それに加えて、中間体ＢＢは、その保護されていない形態で遊離アミンとして使用され得、ここでは、Ｐ２は水素原子によって置き換えられて、対応する保護されていないアミノ基を有する中間体Ｂ６を生成する。中間体ＢＢの適切なフェニルエステルとのカップリングは、合成の任意のより早いステップにおいて導入され得る。中間体Ｂ６は、周知の方法によって脱保護されて、式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
【実施例】
【００９２】
化合物１−６の一般的手順：Ｂｏｃ脱保護の一般的手順：ジオキサン：メタノール（４：１、５体積）中Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）保護化合物（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（３体積）中４Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を、乾燥するまで蒸発させた（化合物が沈殿していた場合は、濾過し、さらに精製した）。粗生成物を、エーテル／ペンタン／ＭＴＢＥで粉砕するか、または分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【００９３】
Ｎ−アルキル化の一般的手順：手順Ａ：ＤＭＦ（１０体積）中アミン基質（１当量）及び炭酸セシウム／炭酸カリウム（３当量）の撹拌溶液に、対応するハロゲン化アルキル（１．１当量）を添加した。反応混合物を、８０℃で５時間〜３０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００９４】
手順Ｂ：５体積のエタノール中アミン基質（１当量）の溶液に、室温でＴＥＡ（３当量）を添加した後、２，２−ジメチルオキシラン（２．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を冷却させ、次に濃縮して粗化合物を得、これをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー／シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【００９５】
エステル加水分解の一般的手順：メタノール：水（１：１）中エステル（１当量）の撹拌溶液に、最小量の水中のＬｉＯＨ／ＮａＯＨ（２当量）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した（ある特定の化合物に関しては、還流加熱が必要とされる）。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水層を分離した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、所望の酸を得た。粗酸生成物を、さらなる精製を行わずにそれ自体として次のステップで使用した。
【００９６】
アミドカップリングの一般的手順：手順Ａ：ＤＭＦ中酸化合物（１当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。それぞれのアミン（１．２当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を、室温〜８０℃の所望の温度にて２時間〜最大３０時間、さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー／調製用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【００９７】
手順Ｂ：アセトニトリル中酸化合物（１当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）の混合物に、ピリジン（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。それぞれのアミン（１．２当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で２時間さらに撹拌し、次に８０℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、アセトニトリルを真空下で除去し、残留物に水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー／調製用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【化４６】
2018525342.tif 000069
【００９８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１Ｂ）の合成。１Ｌの無水ＴＨＦ中の化合物１Ａ（２２ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（２９ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した後、トリフェニルホスフィン（５６ｇ、２１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却させ、ＤＥＡＤ（３４ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと１時間（液滴）添加し、次に、室温で１６時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、揮発性物質を真空下で除去し、５００ｍＬのジ−エチルエーテルを添加し、懸濁液を０℃で１〜２時間撹拌した。上記の反応混合物を次に、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗化合物を精製して、化合物１Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０５（Ｍ−１５）＋及び２３６．０５（Ｍ−１００）＋。
【００９９】
ステップ２：メチル４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート（１Ｃ）の合成。Ｂｏｃ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０１００】
ステップ３：メチル４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾエート（１Ｄ）の合成。Ｎ−アルキル化に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．１５（Ｍ＋１）  ＋。
【０１０１】
ステップ４：４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸（ＩＥ）の合成。エステル加水分解（ＮａＯＨをベースとして使用した）に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。粗材料を、それ自体として次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．９５（Ｍ＋１）  ＋。
【０１０２】
ステップ５：合成  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（１Ｆ）。アミドカップリングに関して上記に説明される一般的手順Ｂに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．３５（Ｍ＋１）  ＋。
【０１０３】
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１）の合成。Ｂｏｃ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９０−１０．３５（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．１５（ｍ，６Ｈ），４．９３−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．３１−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  遊離塩基Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３６５．２１；実測値（ｍ／ｚ）：３６６．１５（Ｍ＋１）＋。
【化４７】
2018525342.tif 000070
【０１０４】
ステップ１：メチル４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾエート（２Ａ）の合成。化合物１Ｃを利用して、Ｎ−アルキル化に関して上記に説明される一般的手順Ａに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．１５（Ｍ＋１）  ＋。
【０１０５】
ステップ２：４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）安息香酸（２Ｂ）の合成。エステル加水分解（ＮａＯＨをベースとして使用した）に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。粗材料を、それ自体として次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．１０（Ｍ＋１）＋。
【０１０６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（２Ｃ）の合成。アミドカップリングに関して上記に説明される一般的手順Ｂに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２５（Ｍ＋１）  ＋。
【０１０７】
ステップ４：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物２）の合成。Ｂｏｃ脱保護に関して上記に説明される概要に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．１３（ｍ，６Ｈ），４．８８−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．３６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  遊離塩基Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３８３．２２；実測値（ｍ／ｚ）：３８４．０５（Ｍ＋１）＋。
【化４８】
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【０１０８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３Ｂ）の合成。２５０ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸塩（２９．６ｇ、１４８．８ｍｍｏｌ、０．９当量）及びメチル４−アミノベンゾエート（３Ａ）（２５ｇ、１６５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸（５６．６７ｍＬ、９９１．８ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０４．９ｇ、４９５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによって観察した。完了後、反応混合物を０℃の飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の化合物３Ｂを得、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．１０（Ｍ＋４１）＋。
【０１０９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３Ｃ）の合成。４５０ｍＬのＤＣＭ中の化合物３Ｂ（３４ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５２．８０ｍＬ、３０４．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した後、ＴＦＡＡ（２１．６４ｍＬ、１５２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を冷却させ、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得、これを、フラッシュシリカゲル（ヘキサン中７％酢酸エチル）を使用して精製して、化合物３Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．７０（Ｍ−Ｂｏｃ）  ＋。
【０１１０】
ステップ３：メチル４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド）ベンゾエート（３Ｄ）の合成。Ｂｏｃ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。粗材料を、それ自体として次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．９０（Ｍ＋１）  ＋。
【０１１１】
ステップ４：メチル４−（Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート（３Ｅ）の合成。Ｎ−アルキル化に関して上記に説明される一般的手順Ａに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．１５（Ｍ＋１）  ＋。
【０１１２】
ステップ５：４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸（３Ｆ）の合成。エステル加水分解に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した（ＮａＯＨを使用し、反応混合物を７５℃で加熱した）。粗材料を、それ自体として次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．１０（Ｍ＋１）  ＋。
【０１１３】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（３Ｇ）の合成。アミドカップリングに関して上記に説明される一般的手順Ｂに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．２５（Ｍ＋１）＋。
【０１１４】
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物３）の合成。Ｂｏｃ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．５９−２．９５（ｍ，７Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  遊離塩基Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏに対する計算値：３６４．２３；実測値（ｍ／ｚ）：３６５．２５（Ｍ＋１）＋。
【化４９】
2018525342.tif 000072
【０１１５】
ステップ１：メチル４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）ベンゾエート（４Ａ）の合成。２５ｍＬのエタノール中の化合物３Ｄ（５．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＴＥＡ（５．７ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した後、２，２−ジメチルオキシラン（３．０６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を冷却させた。次に、反応混合物を濃縮して粗化合物を得、これを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物４Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１５（Ｍ＋１）＋。
【０１１６】
ステップ２：４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸（４Ｂ）の合成。エステル加水分解（ＮａＯＨをベースとして使用した）に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。反応混合物を、７５℃で１２時間加熱した。粗化合物を、それ自体として次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．１５（Ｍ＋１）＋。
【０１１７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（４Ｃ）の合成。アミドカップリングに関して上記に説明される一般的手順Ｂに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３０（Ｍ＋１）＋。
【０１１８】
ステップ４：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物４）の合成。Ｂｏｃ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．１０（ｍ，８Ｈ），２．１０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  遊離塩基Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３８２．２４；実測値（ｍ／ｚ）：３８３．２０（Ｍ＋１）＋。
【化５０】
2018525342.tif 000073
【０１１９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５Ａ）の合成。化合物３Ｂを利用して、Ｎ−アルキル化に関して上記に説明される一般的手順Ａに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．３０（Ｍ＋１）＋。
【０１２０】
ステップ２：メチル４−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート（５Ｂ）の合成。Ｂｏｃ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。反応をＴＬＣによって観察し、粗材料を単離し、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０１２１】
ステップ３：メチル４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ベンゾエート（５Ｃ）の合成。Ｎ−アルキル化に関して上記に説明される一般的手順Ａに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．３４（Ｍ＋１）＋。
【０１２２】
ステップ４：４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）安息香酸（５Ｄ）の合成。エステル加水分解（ＮａＯＨをベースとして使用した）に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。粗材料を単離し、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．２０（Ｍ＋１）＋。
【０１２３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（５Ｅ）の合成。アミドカップリングに関して上記に説明される一般的手順Ｂに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．１５（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０１２４】
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）  ベンズアミド（化合物５）の合成。Ｂｏｃ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣを使用して、最終化合物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．６４（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  遊離塩基Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏに対する計算値：３７８．２４；実測値（ｍ／ｚ）：３７９．２１（Ｍ＋１）＋。
【化５１】
2018525342.tif 000074
【０１２５】
ステップ１：メチル４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ベンゾエート（６Ａ）の合成。化合物５Ｂを利用して、Ｎ−アルキル化に関して上記に説明される一般的手順Ｂに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．９５（Ｍ＋１）＋。
【０１２６】
ステップ２：４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）安息香酸（６Ｂ）の合成。エステル加水分解（ＮａＯＨをベースとして使用した）に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。粗化合物を、それ自体として次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．３３（Ｍ＋１）  ＋。
【０１２７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（６Ｃ）の合成。アミドカップリングに関して上記に説明される一般的手順Ｂに従って、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．４０（Ｍ＋１）＋。
【０１２８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ベンズアミド（化合物６）の合成：Ｂｏｃ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．３７−９．２８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．８４（３，３Ｈ），２．４４−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  遊離塩基Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３９６．２５；実測値（ｍ／ｚ）：３９７．２５（Ｍ＋１）＋。
【０１２９】
化合物３３〜７７及び１２３〜１３３の合成
化合物３３〜７７及び１２３〜１３３の合成は、概して以下のスキームＣに説明される：
【化５２】
2018525342.tif 000075
【０１３０】
光延反応の一般的手順：無水ＴＨＦ中エステル（１当量）の溶液に、対応するＢｏｃ保護アルコール（１当量）を添加した後、トリフェニルホスフィン（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却させ、ＤＥＡＤ（１．５当量）をゆっくりと１時間（液滴）添加し、室温でさらに１６時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、揮発性物質を真空下で除去し、ジ−エチルエーテルを添加し、懸濁液を０℃で１〜２時間撹拌した。反応混合物を次に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗化合物を精製して、所望の化合物を得た。
【０１３１】
エステル加水分解の一般的手順：メタノール：水（１：１）中エステルの撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄した。残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して０℃でｐＨ７になるまで酸性化し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０１３２】
アミドカップリングの一般的手順：手順Ａ：ＡＣＮ中酸（１当量）及び対応するアミノ化合物（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水及び１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して微量の過剰なアミンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０１３３】
手順Ｂ：ＤＭＦ中酸（１当量）及び対応するアミノ化合物（１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水及び１％ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物を精製して、所望の化合物を得た。
【０１３４】
Ｂｏｃ脱保護の一般的手順：１，４−ジオキサン中Ｂｏｃ保護化合物（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを室温で添加した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０１３５】
還元的アミノ化の一般的手順：手順Ａ：ＤＣＭ中アミノ化合物（１当量）及び対応するアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、室温で酢酸（６当量）を添加した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）（３当量）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭと水とに分けた。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０１３６】
手順Ｂ：ＤＣＥ中アミノ化合物（１当量）及び対応するアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、チタンテトラ−イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）を室温で添加した。５分後に、ＳＴＡＢ（３当量）を添加し、混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅのパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０１３７】
Ｎ−アルキル化の一般的手順：手順Ａ：ＤＭＦ（１０体積）中アミノ化合物（１当量）及び炭酸セシウム／炭酸カリウム（３当量）の撹拌溶液に、対応するハロゲン化アルキル（１．１当量）を添加した。反応混合物を、８０℃で５時間〜３０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３８】
手順Ｂ：５体積のエタノールン化アミノ化合物（１当量）の溶液に、室温でＴＥＡ（３当量）を添加した後、２，２−ジメチルオキシラン（２．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を周囲温度に冷却させ、濃縮して粗化合物を得、これをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー／フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３９】
Ｃｂｚ脱保護の一般的手順：メタノール中ベンジル化合物（１当量）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％重量／基質重量）を添加し、反応混合物を、室温で３時間、水素雰囲気下（バルーン圧）で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０１４０】
ステップ１：化合物３ａ〜３ｆの合成：光延反応に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。
【０１４１】
ステップ２：化合物４ａ〜４ｆの合成：エステル加水分解に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。
【０１４２】
ステップ３：化合物６ａ〜６ｆの合成：アミドカップリングに関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。
【０１４３】
ステップ４：化合物７ａ〜７ｆの合成：Ｂｏｃ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。
【０１４４】
ステップ５：化合物８ａａ〜ａｊ、８ｂａ〜ｂｊ、８ｃａ〜ｃｊ、８ｄａ〜ｄｊ、８ｅａ〜ｅｊ、及び８ｆａ〜ｆｊの合成：Ｎ−アルキル化または還元的アミノ化に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。
【表３】
2018525342.tif 000076
【表４】
2018525342.tif 000077
【表５】
2018525342.tif 000078
【表６】
2018525342.tif 000079
【表７】
2018525342.tif 000080
【表８】
2018525342.tif 000081
【０１４５】
ステップ６：化合物３３〜７７及び１２３〜１３３の合成：Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題の化合物を合成した。
【０１４６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（アゼパン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物３３）の合成
【化５３】
2018525342.tif 000082
【０１４７】
化合物７ａを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．１６−９．０９（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３２５．１８；実測値：３２６．２０（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ）ベンズアミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）（化合物３４）の合成
【化５４】
2018525342.tif 000083
【０１４９】
化合物８ａａを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．６８−９．６５（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３３９．１９；実測値：３４０．１４（Ｍ＋１）＋。
【０１５０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルアゼパン−４−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物３５）の合成
【化５５】
2018525342.tif 000084
【０１５１】
化合物８ａｂを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３８１．２４；実測値：３８２．３０（Ｍ＋１）＋。
【０１５２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−４−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物３６）の合成
【化５６】
2018525342.tif 000085
【０１５３】
化合物８ａｃを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．８６−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３９７．２４；実測値：３９８．３０（Ｍ＋１）＋。
【０１５４】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−ネオペンチルアゼパン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物３７）の合成
【化５７】
2018525342.tif 000086
【０１５５】
化合物８ａｄを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３９５．２６；実測値：３９６．３０（Ｍ＋１）＋。
【０１５６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼパン−４−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物３８）の合成
【化５８】
2018525342.tif 000087
【０１５７】
化合物８ａｅを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０９−９．９９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，５Ｈ），４．９２−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３７９．２３；実測値：３８０．３０（Ｍ＋１）＋。
【０１５８】
化合物３８の個々のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌ  ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｕｍカラムを使用して、キラル分取ＨＰＬＣによって分離して、エナンチオマー化合物３８−Ａ及び３８−Ｂを、それぞれ、１０．５７及び１２．０７の保持時間で得た。
【０１５９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）アゼパン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物３９）の合成
【化５９】
2018525342.tif 000088
【０１６０】
化合物８ａｆを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．２８−０．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３９３．２４；実測値：３９３．８５（Ｍ＋１）＋。
【０１６１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼパン−４−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物４０）の合成
【化６０】
2018525342.tif 000089
【０１６２】
化合物８ａｇを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．０５（ｍ，５Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ２に対する計算値：４２１．２７；実測値：４２２．３５（Ｍ＋１）＋。
【０１６３】
化合物４０の個々のエナンチオマーを、ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ  ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ  ＳＣ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラムを使用して、キラル分取ＨＰＬＣによって分離し、化合物４０−Ａ及び４０−Ｂとして、それぞれ、１２．２３及び１５．２０の保持時間でもたらされた。
【０１６４】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−シクロプロピルアゼパン−４−イル）オキシ）ベンズアミドベンズアミド二塩酸塩（化合物１２３）の合成
【化６１】
2018525342.tif 000090
【０１６５】
化合物８ａｈを使用し得、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８０（ｂｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３６５．２１；実測値：３６６．００（Ｍ＋１）＋。
【０１６６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イル）アゼパン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１２４）の合成
【化６２】
2018525342.tif 000091
【０１６７】
化合物８ａｉを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３８１．２１；実測値：３８２．２５（Ｍ＋１）＋。
【０１６８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物４１）の合成
【化６３】
2018525342.tif 000092
【０１６９】
化合物７ｂを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１５−９．１７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に対する計算値：２８３．１３；実測値：２８３．８５（Ｍ＋１）＋。
【０１７０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物４２）の合成
【化６４】
2018525342.tif 000093
【０１７１】
化合物８ｂａを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：２９７．１５；実測値：２９８．１５（Ｍ＋１）＋。
【０１７２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物４３）の合成
【化６５】
2018525342.tif 000094
【０１７３】
化合物８ｂｂを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８０（ｂｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３３９．１９；実測値：３４０．２５（Ｍ＋１）＋。
【０１７４】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物４４）の合成
【化６６】
2018525342.tif 000095
【０１７５】
化合物８ｂｃを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３５−１０．２５（ｍ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３５５．１９；実測値：３５５．９０（Ｍ＋１）＋。
【０１７６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物４５）の合成
【化６７】
2018525342.tif 000096
【０１７７】
化合物８ｂｄを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３５３．２１；実測値：３５３．９０（Ｍ＋１）＋。
【０１７８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物４６）の合成
【化６８】
2018525342.tif 000097
【０１７９】
化合物８ｂｅを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８９−１０．８２（ｍ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２２−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．３９−０．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３３７．１８；実測値：３３８．２０（Ｍ＋１）＋。
【０１８０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物４７）の合成
【化６９】
2018525342.tif 000098
【０１８１】
化合物８ｂｆを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０−  ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３５１．１９；実測値：３５１．９２（Ｍ＋１）＋。
【０１８２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物４８）の合成
【化７０】
2018525342.tif 000099
【０１８３】
化合物８ｂｇを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．６６−１０．６０（ｍ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２５−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４４７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３７９．２３；実測値：３８０．３０（Ｍ＋１）＋。
【０１８４】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１２５）の合成
【化７１】
2018525342.tif 000100
【０１８５】
化合物８ｂｈを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３２３．１６；実測値：３２３．９０（Ｍ＋１）＋。
【０１８６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１２６）の合成
【化７２】
2018525342.tif 000101
【０１８７】
化合物８ｂｉを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３３９．１６；実測値：３４０．１５（Ｍ＋１）＋。
【０１８８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物４９）の合成  
【化７３】
2018525342.tif 000102
【０１８９】
化合物７ｃを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．６９（ｓ，２Ｈ），９．６０−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：２９７．１５；実測値：２９８．００（Ｍ＋１）＋。
【０１９０】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物５０）の合成  
【化７４】
2018525342.tif 000103
【０１９１】
化合物８ｃａを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７−  ７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．３１−  ５．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３１１．１６；実測値：３１１．９０（Ｍ＋１）＋。
【０１９２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物５１）の合成
【化７５】
2018525342.tif 000104
【０１９３】
化合物８ｃｂを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．０６（ｍ，５Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３５３．２１；実測値：３５４．２５（Ｍ＋１）＋。
【０１９４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物５２）の合成
【化７６】
2018525342.tif 000105
【０１９５】
化合物８ｃｃを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３３−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３６９．２１；実測値：３７０．１５（Ｍ＋１）＋。
【０１９６】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−ネオペンチルピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物５３）の合成
【化７７】
2018525342.tif 000106
【０１９７】
化合物８ｃｄを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３０−１０．２０（ｍ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．８２−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．８８（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３６７．２３；実測値：３６８．００（Ｍ＋１）＋。
【０１９８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物５４）の合成
【化７８】
2018525342.tif 000107
【０１９９】
化合物８ｃｅを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．０４−１０．６６（ｍ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３５１．１９；実測値：３５２．２０（Ｍ＋１）＋。
【０２００】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物５５）の合成
【化７９】
2018525342.tif 000108
【０２０１】
化合物８ｃｆを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２６−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３６５．２１；実測値：３６５．８５（Ｍ＋１）＋。
【０２０２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物５６）の合成
【化８０】
2018525342.tif 000109
【０２０３】
化合物８ｃｇを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７８−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３９３．２４；実測値：３９４．３５（Ｍ＋１）＋。
【０２０４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物１２７）の合成  
【化８１】
2018525342.tif 000110
【０２０５】
化合物８ｃｈを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．６１−１１．１５（ｍ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．０７（ｍ，５Ｈ），５．３４−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３３７．１８；実測値：３３７．９５（Ｍ＋１）＋。
【０２０６】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１２８）の合成  
【化８２】
2018525342.tif 000111
【０２０７】
化合物８ｃｉを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３５３．１７；実測値：３５４．００（Ｍ＋１）＋。
【０２０８】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物５７）の合成
【化８３】
2018525342.tif 000112
【０２０９】
化合物７ｄを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ  ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ  ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：２９７．１５；実測値：２９８．１５（Ｍ＋１）＋。
【０２１０】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物５８）の合成
【化８４】
2018525342.tif 000113
【０２１１】
化合物８ｄａを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３１１．１６；実測値：３１２．１５（Ｍ＋１）＋。
【０２１２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物５９）の合成
【化８５】
2018525342.tif 000114
【０２１３】
化合物８ｄｂを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３５３．２１；実測値：３５４．２５（Ｍ＋１）＋。
【０２１４】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物６０）の合成
【化８６】
2018525342.tif 000115
【０２１５】
化合物８ｄｃを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．２３（ｂｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３６９．２１；実測値：３７０．２５（Ｍ＋１）＋。
【０２１６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−ネオペンチルピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物６１）の合成
【化８７】
2018525342.tif 000116
【０２１７】
化合物８ｄｄを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３６７．２３；実測値：３６８．００（Ｍ＋１）＋。
【０２１８】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物６２）の合成
【化８８】
2018525342.tif 000117
【０２１９】
化合物８ｄｅを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．２８−１０．８６（ｍ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３５１．１９；実測値：３５２．１９（Ｍ＋１）＋。
【０２２０】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物６３）の合成
【化８９】
2018525342.tif 000118
【０２２１】
化合物８ｄｆを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．０６（ｍ，５Ｈ），５．２６−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．６９−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．３８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３６５．２１；実測値：３６６．３４（Ｍ＋１）＋。
【０２２２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物６４）の合成
【化９０】
2018525342.tif 000119
【０２２３】
化合物８ｄｇを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３９３．２４；実測値：３９４．３５（Ｍ＋１）＋。
【０２２４】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１２９）の合成
【化９１】
2018525342.tif 000120
【０２２５】
化合物８ｄｈを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３３７．１８；実測値：３３８．０５（Ｍ＋１）＋。
【０２２６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１３０）の合成
【化９２】
2018525342.tif 000121
【０２２７】
化合物８ｄｉを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３５３．１７；実測値：３５４．００（Ｍ＋１）＋。
【０２２８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物６５）の合成
【化９３】
2018525342.tif 000122
【０２２９】
化合物７ｅを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３１１．１６；実測値：３１１．９５（Ｍ＋１）＋。
【０２３０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物６６）の合成
【化９４】
2018525342.tif 000123
【０２３１】
化合物８ｅａを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３２５．１８；実測値：３２５．９０（Ｍ＋１）＋。
【０２３２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物６７）の合成
【化９５】
2018525342.tif 000124
【０２３３】
化合物８ｅｂを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１９−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３６７．２３；実測値：３６８．２３（Ｍ＋１）＋。
【０２３４】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物６８）の合成
【化９６】
2018525342.tif 000125
【０２３５】
化合物８ｅｆを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３７−１０．３６（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．４０−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．６３−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３７９．２３；実測値：３８０．３２（Ｍ＋１）＋。
【０２３６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物６９）の合成
【化９７】
2018525342.tif 000126
【０２３７】
化合物８ｅｇを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９１−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：４０７．２６；実測値：４０８．２４（Ｍ＋１）＋。
【０２３８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物１３１）の合成
【化９８】
2018525342.tif 000127
【０２３９】
化合物８ｅｈを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３５１．１９；実測値：３５２．２５（Ｍ＋１）＋。
【０２４０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１３２）の合成
【化９９】
2018525342.tif 000128
【０２４１】
化合物８ｅｉを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３６７．１９；実測値：３６８（Ｍ＋１）＋。
【０２４２】
４−（（１−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド二塩酸塩（化合物１３３）の合成
【化１００】
2018525342.tif 000129
【０２４３】
化合物８ｅｊを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．０６（ｍ，４Ｈ），４．９０−４．８２（ｍ，１Ｈ），４  ３．６４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，１４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ２に対する計算値：４５９．２９；実測値：４５９．９５（Ｍ＋１）＋。
【０２４４】
４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物７０）の合成
【化１０１】
2018525342.tif 000130
【０２４５】
化合物７ｆを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８１（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１−  １．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３３７．１８；実測値：３３８．１４（Ｍ＋１）＋。
【０２４６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物７１）の合成
【化１０２】
2018525342.tif 000131
【０２４７】
化合物８ｆａを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１２（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３５１．１９；実測値：３５２．２５（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−イソブチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物７２）の合成
【化１０３】
2018525342.tif 000132
【０２４９】
化合物８ｆｂを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．９７−９．８９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３９３．２４；実測値：３９２．２０（Ｍ＋１）＋。
【０２５０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物７３）の合成
【化１０４】
2018525342.tif 000133
【０２５１】
化合物８ｆｃを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．０５（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３に対する計算値：４０９．２４；実測値：４０９．９０（Ｍ＋１）＋。
【０２５２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−ネオペンチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物７４）の合成
【化１０５】
2018525342.tif 000134
【０２５３】
化合物８ｆｄを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，８Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：４０７．２６；実測値：４０７．９５（Ｍ＋１）＋。
【０２５４】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−（シクロプロピルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物７５）の合成
【化１０６】
2018525342.tif 000135
【０２５５】
化合物８ｆｅを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３９１．２３；実測値：３９２．２０（Ｍ＋１）＋。
【０２５６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物７６）の合成
【化１０７】
2018525342.tif 000136
【０２５７】
化合物８ｆｆを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．０６−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．６９−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：４０５．２４；実測値：４０６．３６（Ｍ＋１）＋。
【０２５８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−（シクロヘキシルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物７７）の合成
【化１０８】
2018525342.tif 000137
【０２５９】
化合物８ｆｇを使用して、Ｃｂｚ脱保護に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ２に対する計算値：４３３．２７；実測値：４３４．４５（Ｍ＋１）＋。
【０２６０】
化合物７８、８１、８５、８７〜９３、１１０−１２０、１２２、１３４、１３５、１４０〜１４２、及び１７０の合成
化合物７８、８１、８５、８７〜９３、１１０−１２０、１２２、１３４、１３５、１４０〜１４２、及び１７０の合成は、概して以下のスキームＤに説明される：
【化１０９】
2018525342.tif 000138
【０２６１】
還元的アミノ化の一般的手順：手順Ａ：ＤＣＭ中アミノ化合物（１当量）及び対応するアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭと水とに分けた。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０２６２】
手順Ｂ：ＤＣＥ／ＤＣＭ中アミノ化合物（１当量）及び対応するアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、チタンテトラ−イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４）（１．５当量）、ＡｃＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。５分後に、ＳＴＡＢ（１．５当量）を添加し、混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅのパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０２６３】
エステル加水分解の一般的手順：メタノール：水（１：１）中エステル化合物の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記の混合物を、９０℃に５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、水層を０℃でｐＨ＝７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０２６４】
アミドカップリングの一般的手順：ＡＣＮ中酸化合物（１当量）及び対応するアミノ化合物（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水及び１％ＨＣｌで洗浄して微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０２６５】
Ｂｏｃ脱保護の一般的手順：１，４−ジオキサン中Ｂｏｃ化合物（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを室温で添加した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０２６６】
Ｎ−アルキル化の一般的手順：手順Ａ：ＤＭＦ／ＡＣＮ（１０体積）中アミノ化合物（１当量）及び炭酸セシウム／炭酸カリウム（３当量）の撹拌溶液に、対応するハロゲン化アルキル（１．１当量）を添加した。反応混合物を、８０℃で５時間〜３０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６７】
手順Ｂ：５体積のエタノール中アミノ化合物（１当量）の溶液に、室温でＴＥＡ（３当量）を添加した後、２，２−ジメチルオキシラン（２．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を冷却させ、濃縮して粗化合物を得、これをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー／シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６８】
Ｃｂｚ脱保護の一般的手順：ＭｅＯＨ中メタノール／４Ｍ  ＨＣｌ中Ｃｂｚ化合物（１当量）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％重量／基質重量）を添加し、反応混合物を、室温で３時間、水素雰囲気下（バルーン圧）で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、結果として得られた残留物をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンで粉砕し、次に真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。最終化合物のうちのいくらかを、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２６９】
ステップ１：化合物３ａ〜３ｄの合成：化合物１及び化合物２ａ〜２ｄを使用して、還元的アミノ化反応に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。
【０２７０】
ステップ２：化合物４ａ〜４ｄの合成：それぞれエステル３ａ〜３ｄのエステル加水分解に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。
【０２７１】
ステップ３：化合物６ａ〜６ｄの合成：化合物４ａ〜４ｄ及び化合物５を使用して、アミドカップリングに関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題化合物６ａ〜６ｄを合成した。
【０２７２】
ステップ４：化合物７ａ〜７ｄの合成：化合物６ａ〜６ｄから、Ｂｏｃ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題化合物７ａ〜７ｄを合成した。
【０２７３】
ステップ５：化合物８ａａ〜８ｄａ、８ａｂ〜ｄｂ、８ａｃ〜ｄｃ、８ａｄ〜ｄｄ、８ａｅ〜ｄｅ、８ａｆ〜ｄｆ、８ａｇ〜ｄｇ、８ａｈ〜ｄｈ、８ａｉ〜ｄｉ、及び８ａｊ〜ｄｊの合成：Ｎ−アルキル化または還元的アミノ化に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。
【表９】
2018525342.tif 000139
【表１０】
2018525342.tif 000140
【表１１】
2018525342.tif 000141
【表１２】
2018525342.tif 000142
【０２７４】
ステップ６：化合物７８、８１、８５、８７〜９３、１１０〜１２０、１２２、１３４、１３５、１４０〜１４２、及び１７０の合成：Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物を合成した。
【０２７５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（アゼパン−４−イルアミノ）ベンズアミドトリス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）（化合物７８）の合成  
【化１１０】
2018525342.tif 000143
【０２７６】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物７ａから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７  ．０６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する計算値：３２４．２０；実測値：３２４．９０（Ｍ＋１）＋。
【０２７７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物８１）の合成
【化１１１】
2018525342.tif 000144
【０２７８】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａｃから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３９６．２５；実測値：３９７．００（Ｍ＋１）＋。
【０２７９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼパン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物８５）の合成  
【化１１２】
2018525342.tif 000145
【０２８０】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａｇから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．２０−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，１１Ｈ），１．２２−０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏに対する計算値：４２０．２９；実測値：４２０．９５（Ｍ＋１）＋。
【０２８１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアミドトリス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）（化合物８７）の合成  
【化１１３】
2018525342.tif 000146
【０２８２】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂａから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．９８−９．８６（ｍ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏに対する計算値：２９６．１６；実測値：２９６．９０（Ｍ＋１）＋。
【０２８３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物８８）の合成
【化１１４】
2018525342.tif 000147
【０２８４】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｂから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．６３（ｂｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏに対する計算値：３３８．２１；実測値：３３８．８５（Ｍ＋１）＋。
【０２８５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物８９）の合成
【化１１５】
2018525342.tif 000148
【０２８６】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｃから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ  ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．５０（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３５４．２１；実測値：３５４．９０（Ｍ＋１）＋。
【０２８７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−ネオペンチルアゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物９０）の合成
【化１１６】
2018525342.tif 000149
【０２８８】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｄから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５１（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏに対する計算値：３５２．２３；実測値：３５３．２５（Ｍ＋１）＋。
【０２８９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物９１）の合成
【化１１７】
2018525342.tif 000150
【０２９０】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｅから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．００（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する計算値：３３６．２０；実測値：３３６．９５（Ｍ＋１）＋。
【０２９１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物９２）の合成
【化１１８】
2018525342.tif 000151
【０２９２】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｆから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ  ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．５１（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．２８−０．１９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏに対する計算値：３５０．２１；実測値：３５１．２５（Ｍ＋１）＋。
【０２９３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物９３）の合成  
【化１１９】
2018525342.tif 000152
【０２９４】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｇから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．４９（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏに対する計算値：３７８．２４；実測値：３７８．９０（Ｍ＋１）＋。
【０２９５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１３４）の合成
【化１２０】
2018525342.tif 000153
【０２９６】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｈから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．４３（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．５９−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する計算値：３２２．１８；実測値：３２３．００（Ｍ＋１）＋。
【０２９７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１３５）の合成  
【化１２１】
2018525342.tif 000154
【０２９８】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｉから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３３８．１７；実測値：３３９（Ｍ＋１）＋。
【０２９９】
４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（化合物１７０）の合成
【化１２２】
2018525342.tif 000155
【０３００】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｋから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５５（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３２４．１６；実測値：３２５．０５（Ｍ＋１）＋。
【０３０１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物１１０）の合成
【化１２３】
2018525342.tif 000156
【０３０２】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物７ｃから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．０２−８．９８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する計算値：３１０．１８；実測値：３１１．１１（Ｍ＋１）＋。
【０３０３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１１１）の合成
【化１２４】
2018525342.tif 000157
【０３０４】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｃａから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．１５−６．０８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する計算値：３２４．２０；実測値：３２４．９０（Ｍ＋１）＋。
【０３０５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１１２）の合成
【化１２５】
2018525342.tif 000158
【０３０６】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｃｂから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．２７（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２７．４，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏに対する計算値：３６６．２４；実測値：３６７．３０（Ｍ＋１）＋。
【０３０７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１１３）の合成
【化１２６】
2018525342.tif 000159
【０３０８】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｃｆから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．１９−１０．１３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．６８（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．４８−０．３５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏに対する計算値：３７８．２４；実測値：３７８．８０（Ｍ＋１）＋。
【０３０９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１１４）の合成
【化１２７】
2018525342.tif 000160
【０３１０】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｃｇから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．１５−６．０８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．８４−０．８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏに対する計算値：４０６．２７；実測値：４０７．４５（Ｍ＋１）＋。
【０３１１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩三塩酸塩（化合物１４０）の合成
【化１２８】
2018525342.tif 000161
【０３１２】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｃｈから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８０−１０．６４（ｍ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏに対する計算値：３５０．２１；実測値：３５１．００（Ｍ＋１）＋。
【０３１３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１４１）の合成
【化１２９】
2018525342.tif 000162
【０３１４】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｃｉから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５６（ｍ，３Ｈ），６．１５−６．１３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３６６．２１；実測値：３６６．９５（Ｍ＋１）＋。
【０３１５】
４−（（１−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１４２）の合成
【化１３０】
2018525342.tif 000163
【０３１６】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｃｊから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−  １．９５（ｍ，５Ｈ）  １．７２−１．６７（ｍ，１４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏに対する計算値：４５８．３０；実測値：４５８．８５（Ｍ＋１）＋。
【０３１７】
４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（化合物１１５）の合成  
【化１３１】
2018525342.tif 000164
【０３１８】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物７ｄから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．２２−６．２１（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する計算値：３３６．２０；実測値：３３７．１５（Ｍ＋１）＋。
【０３１９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１１６）の合成  
【化１３２】
2018525342.tif 000165
【０３２０】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｄａから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏに対する計算値：３５０．２１；実測値：３５０．９０（Ｍ＋１）＋。
【０３２１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−イソブチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１１７）の合成  
【化１３３】
2018525342.tif 000166
【０３２２】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｄｂから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．５３（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏに対する計算値：３９２．２６；実測値：３９３．２５（Ｍ＋１）＋。
【０３２３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１１８）の合成
【化１３４】
2018525342.tif 000167
【０３２４】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｄｃから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，３Ｈ），６．４１−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対する計算値：４０８．２５；実測値：４０９．２０（Ｍ＋１）＋。
【０３２５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−ネオペンチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１１９）の合成  
【化１３５】
2018525342.tif 000168
【０３２６】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｄｄから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５４（ｍ，３Ｈ），５．９９−５．９７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏに対する計算値：４０６．２７；実測値：４０７．２５（Ｍ＋１）＋。
【０３２７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−（シクロプロピルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１２０）の合成
【化１３６】
2018525342.tif 000169
【０３２８】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｄｅから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ  ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．４３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏに対する計算値：３９０．２４；実測値：３９１．２４（Ｍ＋１）＋。
【０３２９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−（シクロヘキシルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１２２）の合成
【化１３７】
2018525342.tif 000170
【０３３０】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｄｇから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ  ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ  ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．１１（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏに対する計算値：４３２．２９；実測値：４３３．３０（Ｍ＋１）＋。
【０３３１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルアゼパン−４−イル）アミノ）ベンズアミド及びＮ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼパン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物８０及び８３）の合成
【化１３８】
2018525342.tif 000171
【０３３２】
ステップ１：化合物３の合成：化合物１及び２を使用して、還元的アミノ化（手順Ｂ）に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物３を合成した。
【０３３３】
ステップ２：化合物４の合成：Ｂｏｃ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物３から表題の化合物４を合成した。
【０３３４】
ステップ３：化合物５ａ及び５ｂの合成：化合物４及びそれぞれのハロゲン化物を使用して、Ｎ−アルキル化（手順Ａ）に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物５ａ及び５ｂを合成した。
【０３３５】
ステップ４：化合物６ａ及び６ｂの合成：化合物５ａ〜５ｂのエステル加水分解に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物６ａ及び６ｂを合成した。
【０３３６】
ステップ５：化合物８ａ及び８ｂの合成：化合物６ａ〜ｂを化合物７で処理することによって、アミドカップリングに関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物８ａ及び８ｂを合成した。
【０３３７】
ステップ６：化合物８０及び８３の合成：
【０３３８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルアゼパン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物８０）の合成：Ｂｏｃ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａを使用して表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．１５  ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５３（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏに対する計算値：３８０．２６；実測値：３８０．９０（Ｍ＋１）＋。
【０３３９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼパン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物８３）の合成
【０３４０】
Ｂｏｃ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂを使用して表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０−３。１７（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏに対する計算値：３７８．２４；実測値：３７９．２６（Ｍ＋１）＋。
【０３４１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（アゼチジン−３−イルアミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物８６）の合成
【化１３９】
2018525342.tif 000172
【０３４２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸塩（３）の合成：化合物１及び２を使用して、還元的アミノ化（手順Ａ）に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物３を合成した。
【０３４３】
ステップ２：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）安息香酸（４）の合成：エステル加水分解に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物３から表題の化合物４を合成した。
【０３４４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸塩（６）の合成：化合物４及び５を使用して、アミドカップリングに関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物６を合成した。
【０３４５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸塩（７）の合成：化合物６を使用して、Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物７を合成した。
【０３４６】
ステップ５：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（アゼチジン−３−イルアミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物８６）の合成
【０３４７】
Ｂｏｃ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物７から表題化合物８６を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏに対する計算値：２８２．１５；実測値：２８２．９０（Ｍ＋１）＋。
【０３４８】
化合物９５〜１０１、１０３〜１０９、及び１３６〜１３９の合成
これらの化合物の合成は、以下のスキームＥに説明される：
【化１４０】
2018525342.tif 000173
【０３４９】
ＳＮＡｒ置換の一般的手順：ＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（９：１）中シアノ化合物（１当量）及び対応するアミノ化合物（１当量）の撹拌懸濁液に、重炭酸ナトリウム（２当量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で７２時間撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０３５０】
シアノ加水分解の一般的手順：メタノール（１０体積）中シアノ化合物（１当量）の撹拌溶液に、５０％ＫＯＨ（水溶液）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で５日間撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を最小量の水に溶解させ、得られた混合物を６Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝７）で中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０３５１】
ステップ１：化合物３ａ及び３ｂの合成：ＳＮＡｒ置換に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物３ａ〜３ｂを、化合物１とそれぞれの化合物２ａ及び２ｂとから合成した。
【０３５２】
ステップ２：化合物４の合成：シアノ加水分解に関して上記に説明される一般的手順に従って、表題化合物４ａ及び４ｂを化合物３ａ及び３ｂから合成した。
【０３５３】
ステップ３：化合物６ａ及び６ｂの合成：アミドカップリングに関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、酸４ａ及び４ｂを化合物５で処理することによって、表題化合物６ａ及び６ｂを合成した。
【０３５４】
ステップ４：化合物７ａ及び７ｂの合成：Ｂｏｃ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題化合物７ａ及び７ｂを化合物６ａ及び６ｂから合成した。
【０３５５】
ステップ５：化合物８ａａ〜８ａｉ及び８ｂａ〜８ｂｉの合成：化合物７ａ及び７ｂならびに対応するハロゲン化アルキルまたはアルデヒドのＮ−アルキル化または還元的アミノ化に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。
【表１３】
2018525342.tif 000174
【表１４】
2018525342.tif 000175
【０３５６】
ステップ６：Ｃｂｚ脱保護：Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物を合成した。
【０３５７】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物９５）の合成  
【化１４１】
2018525342.tif 000176
【０３５８】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａａから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．５３（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する計算値：３１０．１８；実測値：３１１．１０（Ｍ＋１）＋。
【０３５９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物９６）の合成
【化１４２】
2018525342.tif 000177
【０３６０】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａｂから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５８−９．５５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏに対する計算値：３５２．２３；実測値：３５２．９０（Ｍ＋１）＋。
【０３６１】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物９７）の合成
【化１４３】
2018525342.tif 000178
【０３６２】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａｃから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．７８（ｓ，１Ｈ），９．６２−９．６０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．５６−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３６８．２２；実測値：３６８．９０（Ｍ＋１）＋。
【０３６３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−ネオペンチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物９８）の合成
【化１４４】
2018525342.tif 000179
【０３６４】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａｄから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．２９−１０．２０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏに対する計算値：３６６．２４；実測値：３６７．００（Ｍ＋１）＋。
【０３６５】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物９９）の合成
【化１４５】
2018525342.tif 000180
【０３６６】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａｅから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．００（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏに対する計算値：３５０．２１；実測値：３５０．９０（Ｍ＋１）＋。
【０３６７】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１００）の合成
【化１４６】
2018525342.tif 000181
【０３６８】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａｆから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１３（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．２６−０．２４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏに対する計算値：３６４．２３；実測値：３６４．９５（Ｍ＋１）＋。
【０３６９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１０１）の合成
【化１４７】
2018525342.tif 000182
【０３７０】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａｇから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．３７−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏに対する計算値：３９２．２６；実測値：３９３．００（Ｍ＋１）＋。
【０３７１】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１３６）の合成
【化１４８】
2018525342.tif 000183
【０３７２】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａｈから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．２４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する計算値：３３６．２０；実測値：３３７．００（Ｍ＋１）＋。
【０３７３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１３７）の合成
【化１４９】
2018525342.tif 000184
【０３７４】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ａｉから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３５２．１９；実測値：３５２．８５（Ｍ＋１）＋。
【０３７５】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１０３）の合成
【化１５０】
2018525342.tif 000185
【０３７６】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂａから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５７（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する計算値：３１０．１８；実測値：３１０．８５（Ｍ＋１）＋。
【０３７７】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−イソブチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１０４）の合成
【化１５１】
2018525342.tif 000186
【０３７８】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｂから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．７０−１０．５８（ｍ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏに対する計算値：３５２．２３；実測値：３５３．２９（Ｍ＋１）＋。
【０３７９】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１０５）の合成
【化１５２】
2018525342.tif 000187
【０３８０】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｃから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．２９−１０．１７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３６８．２２；実測値：３６９（Ｍ＋１）＋。
【０３８１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−ネオペンチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１０６）の合成  
【化１５３】
2018525342.tif 000188
【０３８２】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｄから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．３６−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏに対する計算値：３６６．２４；実測値：３６６．９５（Ｍ＋１）＋。
【０３８３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１０７）の合成
【化１５４】
2018525342.tif 000189
【０３８４】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｅから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．０９−１１．０２（ｍ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３  ３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏに対する計算値：３５０．２１；実測値：３５１．００（Ｍ＋１）＋。
【０３８５】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１０８）の合成
【化１５５】
2018525342.tif 000190
【０３８６】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｆから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．２５−０．２３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏに対する計算値：３６４．２３；実測値：３６４．８５（Ｍ＋１）＋。
【０３８７】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１０９）の合成
【化１５６】
2018525342.tif 000191
【０３８８】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｇから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５６（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．０８（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏに対する計算値：３９２．２６；実測値：３９２．９０（Ｍ＋１）＋。
【０３８９】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１３８）の合成
【化１５７】
2018525342.tif 000192
【０３９０】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｈから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．４７−１１．３２（ｍ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する計算値：３３６．２０；実測値：３３６．９５（Ｍ＋１）＋。
【０３９１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミドトリス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）（化合物１３９）の合成
【化１５８】
2018525342.tif 000193
【０３９２】
Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物８ｂｉから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６６−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３５２．１９；実測値：３５３（Ｍ＋１）＋。
【０３９３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド三塩酸塩及び（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物９４及び１０２）の合成
【化１５９】
2018525342.tif 000194
【０３９４】
ステップ１：化合物２ａ及び２ｂの合成：Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物２ａ〜ｂを化合物１ａ〜ｂから合成した。
【０３９５】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物９４）の合成：Ｂｏｃ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、化合物２ａから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ    Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏに対する計算値：２９６．１６；実測値：２９６．９５（Ｍ＋１）＋。
【０３９６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物１０２）の合成：Ｃｂｚ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従い、その後１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの中で撹拌することによりＢｏｃ脱保護することによって、表題化合物を化合物１ｂから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏに対する計算値：２９６．１６；実測値：２９７（Ｍ＋１）＋。
【０３９７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物３０）の合成
【化１６０】
2018525342.tif 000195
【０３９８】
ステップ１：１−ピバロイルピペリジン−４−オン（２）の合成：０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物１（２５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６４ｍＬ、２．５当量）及び塩化ピバロイル（２７ｍＬ、１．２当量）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗表題化合物２を得た。
【０３９９】
ステップ２：１−ネオペンチルピペリジン−４−オール（３）の合成：０℃の乾燥したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物２（１０ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（６．２ｇ、３当量）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を、６５℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を０℃に冷却させ、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液及び酢酸エチルで希釈した。沈殿した固体を濾過によって収集し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物３を得た。
【０４００】
ステップ３：１−ネオペンチルピペリジン−４−オン（４）の合成：アセトン（２０ｍＬ）中の化合物３（３ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジョーンズ試薬（６ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４を得た。
【０４０１】
ステップ４：メチル４−（（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート（５）の合成：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物４（２．２ｇ、１当量）及びメチル４−アミノベンゾエート（１．９６ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ、６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．２ｇ、３当量）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５を得た。
【０４０２】
ステップ５：４−（（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸二塩酸塩（６）の合成：メタノール：水（１：１、１０ｍＬ）混合物中の化合物５（１．２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．３１ｇ、２当量）を添加し、８０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。１，４−ジオキサン中のこの粗化合物に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、濾過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物６を得た。
【０４０３】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（８）の合成：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物６（０．９ｇ、１当量）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメート７（０．６ｇ、１．２当量）の撹拌溶液に、ピリジン（１．９ｍＬ、１０当量）及びＨＡＴＵ（１．４ｇ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物８を得た。
【０４０４】
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物３０）の合成：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物８（０．３ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタン、ジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．５２−９．３８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏに対する計算値：３８０．２６；実測値：３８１．１５（Ｍ＋１）＋。
【０４０５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（シクロプロピルメチル）（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物２９）の合成
【化１６１】
2018525342.tif 000196
【０４０６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（シクロプロピルメチル）（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２）の合成：ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の化合物１（２ｇ、１当量）及びシクロプロパンカルバルデヒド（０．６ｇ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（２．４ｍＬ、６当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２７ｇ、３当量）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２を得た。
【０４０７】
ステップ２：メチル４−（（シクロプロピルメチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート二塩酸塩（３）の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２（０．７２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタン、ジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物３を得た。
【０４０８】
ステップ３：メチル４−（（シクロプロピルメチル）（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート（４）の合成：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の化合物３（０．５２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．６６ｍＬ、３当量）及び２，２−ジメチルオキシラン（０．３６ｍＬ、２．５当量）を添加し、９０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させで、表題化合物４を得た。
【０４０９】
ステップ４：４−（（シクロプロピルメチル）（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸二塩酸塩（５）の合成：メタノール：水（１：１、１０ｍＬ）混合物中の化合物４（０．６ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１３３ｇ、２当量）を添加し、８０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。１，４−ジオキサン中のこの粗化合物に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、濾過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物５を得た。
【０４１０】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（シクロプロピルメチル）（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（６）の合成：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物５（０．５９ｇ、１当量）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメート（０．３５１ｇ、１．２当量）の撹拌溶液に、ピリジン（１．１２ｍＬ、１０当量）及びＨＡＴＵ（０．７９８ｇ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６を得た。
【０４１１】
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（シクロプロピルメチル）（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物２９）の合成：１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の化合物６（０．４ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタン、ジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．４５−９．４３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．９９−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ２に対する計算値：４３６．２８；実測値：４３７．３２（Ｍ＋１）＋。
【０４１２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（シクロプロピルメチル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物２８）の合成
【化１６２】
2018525342.tif 000197
【０４１３】
ステップ１：メチル４−（（シクロプロピルメチル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート（２）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（０．７ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（２．０９ｇ、３当量）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（０．３１ｍＬ、１．５当量）を添加し、８０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２を得た。
【０４１４】
ステップ２：４−（（シクロプロピルメチル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸二塩酸塩（３）の合成：メタノール：水（１：１、１０ｍＬ）混合物中の化合物２（０．６ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１４ｇ、２当量）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。１，４−ジオキサン中のこの粗化合物に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、濾過し、濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させて、表題化合物３を得た。
【０４１５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（シクロプロピルメチル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（４）の合成：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物３（０．６ｇ、１当量）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメート（０．４０４ｇ、１．２当量）の撹拌溶液に、ピリジン（１．３ｍＬ、１０当量）及びＨＡＴＵ（０．９２３ｇ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４を得た。
【０４１６】
ステップ４：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（シクロプロピルメチル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物２８）の合成：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物４（０．１８ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタン、ジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物２８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），１０．２７−１０．２５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１４−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏに対する計算値：４１８．２７；実測値：２１０．２０（Ｍ／２＋１）＋。
【０４１７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩及びＮ−（２−アミノフェニル）−４−（エチル（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物２６及び２７）の合成
【化１６３】
2018525342.tif 000198
【０４１８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３）の合成：還元的アミノ化（手順Ａ）に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物を合成した。
【０４１９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（エチル（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（４）の合成：還元的アミノ化（手順Ａ）に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物を合成した。
【０４２０】
ステップ３：メチル４−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート塩酸塩（５）の合成：Ｂｏｃ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物を合成した。
【０４２１】
ステップ４：化合物６ａ〜６ｂの合成：Ｎ−アルキル化に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物を合成した。
【０４２２】
ステップ５：化合物７ａ〜７ｂの合成：エステル加水分解に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物を合成した。
【０４２３】
ステップ６：化合物８ａ及び８ｂの合成：アミドカップリングに関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題の化合物を合成した。
【０４２４】
ステップ７：Ｂｏｃ脱保護：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物２６）の合成：Ｂｏｃ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，４Ｈ），０．６３−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏに対する計算値：３９２．２６；実測値：３９３．２５（Ｍ＋１）＋。
【０４２５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（エチル（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド三塩酸塩（化合物２７）の合成：Ｂｏｃ脱保護に関してスキームＤ内に説明される一般的手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．５２−９．５０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２に対する計算値：４１０．２７；実測値：４１１．２９（Ｍ＋１）＋。
【０４２６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物３６９）の合成
【化１６４】
2018525342.tif 000199
【０４２７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸塩（３）：ＤＣＭ中の化合物２（０．８ｇ、１当量）及び化合物１（１．５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、酢酸（２．４ｍＬ、６当量）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）（４．２ｇ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭと水とに分けた。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４２８】
ステップ２：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸（４）：メタノール：水（１：１、８ｍＬ）中の化合物３（０．４ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０６６ｇ、１．５当量）を室温で添加した。混合物を７０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、水層を０℃でｐＨ＝７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０４２９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸塩（５）：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物４（０．３ｇ、１当量）及びベンジル（２−アミノフェニル）カルバメート（０．２３ｇ、１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（０．４ｍＬ、５当量）及びＨＡＴＵ（０．４９１ｇ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水及び１％ＨＣｌで洗浄して微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４３０】
ステップ４：ベンジル（２−（４−（（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート塩酸塩（６）：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物５（０．４ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを室温で添加した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０４３１】
ステップ５：ベンジル（２−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（７）：エタノール（４０ｍＬ）中の化合物６（０．１５ｇ、１当量）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．１２ｍＬ、３当量）を添加した後、２，２−ジメチルオキシラン（０．０２９ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を冷却させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４３２】
ステップ６：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物３６９）：メタノール中の化合物７（０．０７ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％重量／基質重量、５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間、水素雰囲気下（バルーン圧）で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、結果として得られた残留物をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンで粉砕し、次に真空下で乾燥させて、表題化合物をトリ−塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．２６（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２に対する計算値：４１０．２７；実測値：４１１．２０（Ｍ＋１）＋。
【０４３３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物３６３）の合成
【化１６５】
2018525342.tif 000200
【０４３４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸塩（２）：０℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１（１．５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２４４ｇ、１当量）を添加し、３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４３５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸塩（４）：無水ＴＨＦ中の化合物２（１．５ｇ、１当量）の溶液に、化合物３（１．２ｇ、１．２当量）を添加した後、トリフェニルホスフィン（２．５７ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却させ、ＤＥＡＤ（１．７ｇ、１．５当量）をゆっくりと１時間（液滴）添加し、室温でさらに１６時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、揮発性物質を真空下で除去し、ジ−エチルエーテルを添加し、懸濁液を０℃で１〜２時間撹拌した。次に、上記の反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗化合物を精製して、所望の化合物を得た。
【０４３６】
ステップ３：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸（５）：メタノール：水（１：１）中の化合物４（０．８ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１３２ｇ、１．５当量）を室温で添加した。上記の混合物を、９０℃に５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、水層を０℃でｐＨ＝７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０４３７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）カルバモイル）フェノキシ）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸塩（７）：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物５（０．６５ｇ、１当量）及び化合物６（０．４９７ｇ、１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（０．７３６ｇ、５当量）及びＨＡＴＵ（１．０７ｇ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水及び１％ＨＣｌで洗浄して微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４３８】
ステップ５：ベンジル（２−（４−（（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンザミド）フェニル）カルバメート塩酸塩（８）：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物７（０．９ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを室温で添加した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０４３９】
ステップ６：ベンジル（２−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（９）：エタノール（４０ｍＬ）中の化合物８（０．１５ｇ、１当量）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．１２２ｇ、３当量）を添加した後、２，２−ジメチルオキシラン（０．０３４ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を冷却させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４４０】
ステップ７：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物３６３）：メタノール中の化合物９（０．０５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％重量／基質重量、１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間、水素雰囲気下（バルーン圧）で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、結果として得られた残留物をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンで粉砕し、次に真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，１２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．９９％；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ３に対する計算値：４１１．２５；実測値：４１２．２０（Ｍ＋１）＋。
【０４４１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）チオ）ベンズアミド（化合物３７５）の合成
【化１６６】
2018525342.tif 000201
【０４４２】
ステップ１：ベンジル（２−（４−ブロモベンザミド）フェニル）カルバメート（３）の合成：ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の化合物１（２ｇ、１当量）及び化合物２（２．９ｇ、１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（３．９３ｇ、５当量）及びＨＡＴＵ（５．６７ｇ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水及び１％ＨＣｌで洗浄して微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４４３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５）の合成：１，４−ジオキサン中の化合物３（１ｇ、１当量）、化合物４（０．５０９ｇ、１当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．６０３ｇ、２当量）の混合物を取り、アルゴンで１０分間パージした後、キサントホス（０．０６７ｇ、０．０５当量）を添加し、アルゴンでさらに５分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０７ｇ、０．０５当量）を添加し、８５℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー／調製用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４４４】
ステップ３：ベンジル（２−（４−（ピペリジン−４−イルチオ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（６）の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物５（０．７ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭＨＣｌを室温で添加した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０４４５】
ステップ４：ベンジル（２−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）チオ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（７）の合成：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物６（０．６ｇ、１当量）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．３９３ｇ、３当量）を添加した後、２，２−ジメチルオキシラン（０．３２８ｇ、３．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を冷却させ、真空内で濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４４６】
ステップ５：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）チオ）ベンズアミド（化合物３７５）の合成：ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の化合物７（０．１ｇ、１当量）及び３３％ＨＢｒの混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を収集し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８０−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），溶媒ピークでマージした４Ｈ；ＨＰＬＣ純度：９５．２１％；ＬＣＭＳ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値：３９９．２０；実測値：４００（Ｍ＋１）＋。
【０４４７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物３６２）の合成
【化１６７】
2018525342.tif 000202
【０４４８】
ステップ１：メチル４−（（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾエート塩酸塩（２）の合成：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物１（０．２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを室温で添加した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物２を得た。
【０４４９】
ステップ２：メチル４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾエート（３）の合成：ＡＣＮ（４ｍＬ）中の化合物２（０．１２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２７６ｇ、６当量）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１８５ｇ、３当量）を添加し、反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物３を得た。
【０４５０】
ステップ３：４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸（４）の合成：メタノール：水（１：１）中の化合物３（０．１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０１９ｇ、１．５当量）を室温で添加した。上記の混合物を、９０℃に５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物を酢酸エチルで洗浄した後、水で処理した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、水層を０℃でｐＨ＝７に中和した。得られた固体を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の化合物４を得た。
【０４５１】
ステップ４：ベンジル（２−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（６）の合成：ＡＣＮ中の化合物４（０．０７ｇ、１当量）及び化合物５（０．０６７ｇ、１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（０．１０９ｇ、５当量）及びＨＡＴＵ（０．１３２ｇ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水及び１％ＨＣｌで洗浄して微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物６を得た。
【０４５２】
ステップ５：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物３６２）の合成：メタノール中の化合物６（０．０８ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％重量／基質重量、２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で３時間、水素雰囲気下（バルーン圧）で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、結果として得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４  １．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．７９−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０３（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．０５％；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３９３．２４；実測値：３９４．２５（Ｍ＋１）＋。
【０４５３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼパン−４−イル）アミノ）ベンズアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼパン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物８５Ａ及び８５Ｂ）の合成
【化１６８】
2018525342.tif 000203
【０４５４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボン酸塩（３）の合成：ＤＣＥ／ＤＣＭ中の化合物１（１当量）及び化合物２（１．２当量）の撹拌溶液に、チタンテトラ−イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４）（１．５当量）、ＡｃＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。５分後、ＳＴＡＢ（１．５当量）を添加し、混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅのパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４５５】
ステップ２：メチル４−（アゼパン−４−イルアミノ）ベンゾエート塩酸塩（４）の合成：１，４−ジオキサン中の化合物３（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを室温で添加した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０４５６】
ステップ３：メチル４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼパン−４−イル）アミノ）ベンゾエート（５）の合成：ＤＣＭ中のアミン化合物（１当量）及びアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（６当量）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）（３当量）を室温で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭと水とに分けた。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４５７】
ステップ４：４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼパン−４−イル）アミノ）安息香酸（６）の合成：メタノール：水（１：１）中の化合物の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記の混合物を、９０℃に５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、水層を０℃でｐＨ＝７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０４５８】
ステップ５：ベンジル（２−（４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼパン−４−イル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（７）の合成：ＡＣＮ中の化合物（１当量）及び化合物７（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水及び１％ＨＣｌで洗浄して微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４５９】
ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼパン−４−イル）アミノ）ベンズアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）アゼパン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物８５Ａ及び８５Ｂ）の合成：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中メタノール／４ＭＨＣｌ中の化合物８（２６０ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％重量／基質重量、１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間、水素雰囲気下（バルーン圧）で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、結果として得られた残留物をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンで粉砕し、次に真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。の個々のエナンチオマーを、ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ  ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ  ＳＣ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラムを使用して、キラル分取ＨＰＬＣによって分離し、遊離塩基として化合物８５Ａ及び８５Ｂとしてもたらされ、それらの立体化学は、まだ確認されておらず、それらの保持時間は、それぞれ、４．７７及び５．７１であった。化合物８５Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．７７（ｍ，２Ｈ）；キラルＨＰＬＣ純度：９７．５３％；ＬＣＭＳ  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏに対する計算値：４２０．２９；実測値：４２１．２５（Ｍ＋１）＋。化合物８５Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５１（ｍ，９Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，２Ｈ）；キラルＨＰＬＣ純度：９６．２６％；ＬＣＭＳ  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏに対する計算値：４２０．２９；実測値：４２１．２５（Ｍ＋１）＋。
【０４６０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物３６８）の合成
【化１６９】
2018525342.tif 000204
【０４６１】
ステップ１：メチル４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート（２）の合成：化合物１（１当量）及び炭酸カリウム（３当量）、ＡＣＮ（１０体積）中Ｅｔ３Ｎ（２当量）の撹拌溶液に、対応するハロゲン化アルキル（１．２当量）を添加した。反応混合物を、８０℃で５時間〜３０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。完了後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２を得た。
【０４６２】
ステップ２：４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸（３）の合成：メタノール：水（１：１）中の化合物２（１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量）を室温で添加した。上記の混合物を、９０℃に５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄した後、水で処理した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、水層を０℃でｐＨ＝７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物３を得た。
【０４６３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンザミド）フェニル）カルバメート（５）の合成：ＡＣＮ中の化合物３（１当量）及び化合物４（１．１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって観察した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、水及び１％ＨＣｌで洗浄して微量のピリジンを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物５を得た。
【０４６４】
ステップ４：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物３６８）の合成：１，４−ジオキサン中の化合物５（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを室温で添加した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとに分けた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．８０−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．０３（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９５％；ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏに対する計算値：３９２．２６；実測値：３９３．２０（Ｍ＋１）＋。
【０４６５】
ＨＤＡＣ酵素阻害
ＨＤＡＣ活性阻害アッセイを以下の通りに実施して、ＨＤＡＣの酵素的活性を阻害する試験化合物の能力を決定した。ＨＤＡＣ阻害剤の連続希釈を、９６ウェルアッセイプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃０７−２００−３０９）内でＨＤＡＣアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ８）中で調製し、１２５μｇ／ｍｌのＢＳＡと、それぞれ１．２５、１．３２、及び０．１６７μｇ／ｍＬの濃度の精製したＨＤＡＣ１（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、＃５００５１）、ＨＤＡＣ２（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５００５３）、またはＨＤＡＣ３／ＮｃｏＲ２（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５０００３）との存在下で、室温にて２時間プレインキュベートする。プレインキュベーションの後、Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ（商標）基質（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ、ＢＭＬ−ＫＩ１０４−００５０）を１０μＭの最終濃度になるように添加し、プレートを、室温で３０分間さらにインキュベートする。トリコスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、＃Ｔ８５５２、最終濃度：１００ｎＭ）の添加によって酵素反応を停止させ、トリプシン（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ、＃０２１０１１７９）を、１００μｇ／ｍＬの最終濃度に達するように添加した。室温で１５分間インキュベーションした後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ２蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を３６５ｎｍの励起及び４６０ｎｍの発光で使用して、蛍光発光を記録する。ＩＣ５０値を、Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）において、Ｓ字形用量応答（可変勾配）方程式を使用して算出する。
【０４６６】
酸安定性の決定
１００μＭの試験化合物の溶液を、脱イオン水中のＨＣｌの０．０１Ｍ溶液中での１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液の希釈によって調製する。混合した直後に、アリコート（１００μＬ）をサンプリングし、ＨＰＬＣ／ＵＶによって分析する。化合物ピークの下の面積を決定し、０時間での基準点として使用する。酸試料の残りを５０℃でインキュベートし、インキュベーションの２、４、及び２４または３０時間後に試料を採取した。これらを、同じＨＰＬＣ／ＵＶ法によって分析し、試験化合物に対応するピークの面積を測定する。次に、所与の時間点における残留パーセントを、インキュベーション後のピーク下の面積の、ゼロ時間、１００時間での面積の比として算出する。３０時間の時間点を記録する実施形態では、２４時間における残留パーセントを、単分子プロセス、すなわち、単一指数分解を仮定する時間曲線に対する残留パーセントの補間によって得る。
【０４６７】
脳浸透性研究
試験化合物を、３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５、５％ＤＭＳＯ中の０．５ｍｇ／ｍｌまたは５ｍｇ／ｍｌのいずれかで調製するラットまたはＣ５７／ＢＬ６／Ｊマウスに、５ｍｇ／ｋｇもしくは５０ｍｇ／ｋｇを皮下注射で、または５ｍｇ／ｋｇを静脈注射で投薬する。動物を、投薬前、投薬の５、１５、３０分、１、２、及び４時間後に安楽死させ、血漿及び脳を採取する。各時間点について、一投薬あたり３匹の動物を使用する。血漿及び脳内の化合物のレベルを、標準的ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定する。脳／血漿比（ＢＰＲ）を、Ｃｍａｘ（脳）／Ｃｍａｘ（血漿）の比として算出する。
【０４６８】
細胞内デアセチラーゼ阻害アッセイ（ＤＡＣアッセイ）
ＧＭ  １５８５０（リンパ芽球様細胞株）細胞を、１０体積／体積％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１体積／体積％のペニシリン／ストレプトマイシン、及び１体積／体積％のＬ−グルタミンを含有する９０μＬのＲＰＭＩ１６４０培地中で、適切な密度（１００，０００細胞／ウェル）で９６ウェルプレートに播種する。化合物の希釈液を、１００％ＤＭＳＯ中で、その後２％ＤＭＳＯを伴う培地中での並行希釈（ｐａｒａｌｌｅｌ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）によって作製する。１０μｌの化合物の希釈液を細胞に添加して、所望の濃度を得る。各ウェルのＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％である。細胞を、５％ＣＯ２と共に３７℃で４時間インキュベートする。インキュベーションの後、細胞を遠心分離して、上清を除去する。細胞ペレットを１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、４５μＬの溶解緩衝液（ＨＤＡＣアッセイ緩衝液、ｐＨ８．０（２５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２）＋１体積／体積％のＩｇｅｐａｌ  ＣＡ−６３０）で濯ぐ。反応を開始するために、ＨＤＡＣ基質ＫＩ−１０４（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ、ＮＹ）を、５０μＭの最終濃度になるように添加する。５０μＬの顕色剤（ＨＤＡＣアッセイ緩衝液中６ｍｇ／ｍＬのトリプシン）を添加することによって、インキュベーションの３０分後に反応を停止させる。反応を室温で３０分間発達させて、蛍光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）をそれぞれ、３６０ｎｍ及び４７０ｎｍの励起及び発光波長で使用して、蛍光信号を検出する。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）において可変勾配付きＳ字形用量応答方程式に適合させて、ＩＣ５０を決定する。曲線の下部及び上部を、細胞を有さない、及び細胞を有するが化合物を有さない対照ウェルの平均蛍光応答に対して、それぞれ固定する。
【０４６９】
細胞増殖アッセイ
１０体積／体積％のＦＢＳ、１体積／体積％のペニシリン／ストレプトマイシン、及び１体積／体積％のＬ−グルタミンを含有する８０μＬのＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中のＨＣＴ１１６細胞（５０００細胞／ウェル）を、様々な濃度の化合物を有する９６ウェルプレート内で、３７℃で７２時間、５％ＣＯ２雰囲気でインキュベートする。化合物の希釈液を、１００％ＤＭＳＯ中で、その後培地中での並行希釈によって作製する。各ウェルのＤＭＳＯの最終濃度は、０．０５％である。７２時間後、２０μＬのＣｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  ９６  ａｑｕｅｏｕｓ  ｏｎｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を細胞に添加し、プレートを、３７℃でさらに４時間インキュベートする。次に、４９０ｎｍでの吸光度を、９６ウェルプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）上で記録する。データ分析を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）において実施する。（（Ｏ．Ｄ．試料−平均Ｏ．Ｄ．陽性対照）／（平均Ｏ．Ｄ．陰性対照−平均Ｏ．Ｄ．陽性対照））×１００（式中、Ｏ．Ｄ．は、測定された吸光度であり、Ｏ．Ｄ．陽性対照は、５μＭのトリコスタチンＡと共にインキュベートした細胞の吸光度でありＯ．Ｄ．陰性対照は、いずれの化合物も伴わずにインキュベートした細胞の吸光度である）を、化合物濃度に対してプロットし、ＩＣ５０を、細胞成長を５０％阻害するために必要とされる濃度のグラフィカル補間によって決定する。
【０４７０】
フラタキシン（ＦＸＮ）ｍＲＮＡ発現に対するＨＤＡＣ阻害剤の効果
方法：化合物で処理したｉＰＳＣ派生神経細胞である神経幹細胞（Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ）のｍＲＮＡ定量化を、Ｎ２、Ｂ２７（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃１７５０２−０４８及び＃１７５０４−０４４）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  Ａ培地（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃１０８８８０２２）、２０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃２３６−ＥＧ）及び２０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ（ＢｉｏＰｉｏｎｅｅｒ  ＃ＨＲＰ−００１１）を補充したＬ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃２５０３００８１）内で培養した。成長因子を除去し、Ｎ２及びＢ２７を伴うＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  Ａ中で細胞を培養することによって、神経分化を開始させた。細胞を、１６日間分化させた。次に、ＨＤＡＣ阻害化合物を添加し、２４時間インキュベートした。ＲＮＡの単離を、ＱＩＡｃｕｂｅ器具を製造者の取扱説明書に基づき使用し、ＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓ  ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（ＱＩＡｇｅｎ  ＃７４１３４）を使用して実施した。ｑＲＴ−ＰＣＲを、以下の条件でｑＳｃｒｉｐｔ  Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ｑＲＴ−ＰＣＲ  Ｋｉｔ（Ｑｕａｎｔａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １７０−８８９３ＢＲ）を使用して実施した：５０℃で２０分間、９５℃で５分間、次に９５℃で２０秒間、５５℃で２０秒間、７２℃で３０秒間を４０サイクル。ＦＸＮの発現を検出するためのプライマー配列は、５’−ＣＡＧＡＧＧＡＡＡＣＧＣＴＧＧＡＣＴＣＴ−３’及び
５’−ＡＧＣＣＡＧＡＴＴＴＧＣＴＴＧＴＴＴＧＧ−３’であった。
【０４７１】
０．６２５μＭの化合物濃度におけるＦＸＮ  ｍＲＮＡ誘導倍率に関する、以下の化合物のデータが表１に示され、ここで、Ａ＜１、１＜Ｂ＜２、２＜Ｃ＜３、３＜Ｄ＜５、Ｅ＞５である。
【表１５−１】
2018525342.tif 000205
【表１５−２】
2018525342.tif 000206
【表１５−３】
2018525342.tif 000207
【表１５−４】
2018525342.tif 000208
【０４７２】
肝細胞中の化合物の安定性に関するプロトコル
肝細胞中でのＲＧＦＰ化合物の安定性及び代謝を評価すること。このアッセイは、親薬物の消滅または代謝産物の出現のいずれかをＨＰＬＣを使用して観察することによって、ヒト、サル、イヌ、及びラットの肝細胞と共にインキュベーションした後のＲＧＦＰ化合物の代謝を評定するように設計された。
【０４７３】
設備：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ；アイスバッカー（Ｉｃｅ  ｂｕｃｋｅｒ）；タイマー；９６ウェルプレート；Ｆａｌｃｏｎ、カタログ＃３５３０７２；９６ウェルプレート振盪器；様々なピペット：１０μＬ、２０μＬ、２００μＬ、及び１０００μＬ；試験管：カタログ＃ＶＷＲ  ４７７２９−５７２、１３×１００ｍｍ
【０４７４】
手順：水槽加熱器を３７℃に作動させる。ＫＨＢ緩衝液を取り出し、それが使用前に室温であることを確実にする。２．５ｍＭ濃度のＲＧＦＰ化合物をＤＭＳＯストック中で調製する。１０μＬの上記のＤＭＳＯストックを２４９０μＬのＫＨＢ緩衝液に添加し、ＲＧＦＰ化合物の最終濃度は、１０μＭとなる。４５ｍｌのＩｎＶｉｔｒｏ  ＨＴ培地を、滅菌した５０ｍＬの円錐管内で３７℃に予熱する。ＩｎＶｉｔｒｏ  ＨＴ培地４５ｍＬあたり、１．０ｍＬのＴｏｒｐｅｄｏ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｍｉｘを添加する。Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｍｉｘを伴う１３ｍＬの温ＨＴ培地を、１５ｍＬの円錐管に移動させる。肝細胞バイアルを液体窒素（液相）から慎重に除去する。直ちに、バイアルを３７℃の水槽中に浸漬する。氷が完全に解けるまで穏やかに振盪する。細胞を、３７℃の水槽中に必要以上に留めないようにする。直ちに、バイアルの中身を、抗生物質を有する１３ｍＬの予熱したＩｎＶｉｔｒｏ  ＨＴ培地に空ける。肝細胞を移動させたＨＴ培地でバイアルを濯いで、完全な移動を確実にする。細胞懸濁液を６００ＲＰＭで５分間、室温にて遠心分離する。一気に注ぐ（部分的に注ぎ、遠心分離管を再び逆さにしないようにする）か、または真空ポンプを使用して吸引するかのいずれかによって、上清を廃棄する。１．０ｍＬのＫＨＢ（室温）緩衝液を、肝細胞ペレットの管に添加する。遠心分離管を穏やかに回転させることによって、細胞ペレットをほぐす。１００μＬの上記の溶液を別の管に移動させ、９００μＬのＫＨＢ緩衝液を添加し、細胞を計数する。トリパンブルー排除法を使用して、総細胞数及び生存細胞の数を決定する。細胞数を取得した後、その数に１０を乗じる（希釈係数による）。ここで、必要な体積のＫＨＢ緩衝液を、肝細胞を含有する管に添加して、最終的な数が２百万細胞／ｍＬになるようにする。５０μＬの２百万細胞／ｍｌを９６ウェルプレートに分配し、次に、（ＲＧＦＰ化合物の濃度が５μＭであり、細胞の数が各ウェル内で１０００００個であるように）５０μＬのＤＭＳＯストックをそれぞれのウェルに添加する。プレートを、５％ＣＯ２を有する３７℃のインキュベータ内で振盪器上に置く。各時間点に関する分離したプレートは、妥当である（時間点：０時間、１時間、２時間、及び６時間）。各時間点の後に、１００μＬのクエンチ溶液を添加する。
【０４７５】
クエンチ溶液は、ＲＧＦＰ５３１（１０μＭ）内部標準、０．１％のギ酸、及びフェニルグリオキソール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘｏｌ）（４００μＭ）を含有するアセトニトリル溶液である。ギ酸及びフェニルグリオキサールを、上述のＯＰＤの同定及び定量化に使用する。ピペットで数回上げ下げして、反応の完全な停止を確実にする。全溶液を１．５ｍＬの管に移動させ、完全にボルテックスし、１４０００ＲＰＭ、４℃、５分間遠心分離して、細胞残屑を沈殿させる。ＨＰＬＣを使用した分析のために、１５０μＬの上清をバイアルに移動させる。
【０４７６】
物体認識の長期記憶に対する化合物の効果
ラットまたはＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを、５日間１〜２分間ハンドリングし、実験装置に、物体がない状態で連続して４日間、１日５分間馴化させた。訓練トライアル中は、ラットまたはマウスを、２つの同一の物体と共に実験装置内に置き、これらの物体を３分間探索させたが、これは短期または長期記憶をもたらさない（Ｓｔｅｆａｎｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，２００９）。訓練の直後に、ラットまたはマウスに、ビヒクル（２０％グリセロール、２０％ＰＥＧ  ４００、２０％プロピレングリコール、及び１００ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．４）、基準化合物１、ＲＧＦＰ１０９、Ｉ型ＨＤＡＣ阻害剤（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）、基準化合物２、ＲＧＦＰ１３６（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）、または本明細書に開示される試験化合物（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを皮下注射で受容させる。２４時間後、既知の物体を新規の物体に置き換えた物体認識記憶タスク（ＯＲＭ）を使用して、ラットまたはマウスを記憶保持（５分間）に関して試験する。全ての訓練及び試験トライアルをビデオテープに撮り、処置条件及び対象の遺伝子型を把握していない個人によって分析する。ラットまたはマウスを、その頭が物体の１ｃｍの距離以内に向かうか、または鼻が物体に接触したときに、物体を探索したとしてスコア化する。相対的な探索時間を記録し、判別指数［ＤＩ＝（ｔ新規−ｔ既知）／（ｔ新規＋ｔ既知）×１００］によって表す。
【０４７７】
多数の実施形態を説明してきそれでもなお、様々な修正が、本開示の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解されるであろう。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
2018525342.tif 000247
2018525342.tif 000248
2018525342.tif 000249