(57)【要約】  本発明は、抗体がキネシンスピンドルタンパク質阻害剤の不活性前駆体化合物を結合している新規な抗体プロドラッグ複合体（ＡＤＣ）、ならびに抗体薬物複合体（ＡＤＣ）および当該ＡＰＤＣもしくはＡＤＣの製造方法に関するものである。    【選択図】図３
2018524321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式のバインダーもしくはそれの誘導体の１以上の薬物分子もしくはそれの１以上のプロドラッグとの複合体、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化１】
2018524321.tif 000812
［式中、
ＢＩＮＤＥＲはバインダーもしくはそれの誘導体（好ましくは抗体）を表し、
Ｌはリンカーを表し、
ｎは１から５０、好ましくは１から２０、より好ましくは２から８の数字を表し、
ＫＳＰはキネシン紡錘体阻害剤もしくはそれのプロドラッグを表し、Ｌ−ＫＳＰは下記式（ＩＩａ）：
【化２】
2018524321.tif 000813
を有し、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１はＨ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し；Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
または、Ｒ４は式Ｒ２１−（Ｃ（＝Ｏ））（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−もしくはＲ２１−（Ｃ（＝Ｏ））（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基または式Ｒ２１−（Ｃ（＝Ｏ））（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−のカテプシン−開裂性基を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基を表し、
ｘは０もしくは１を表し、
ｖは１から２０の数字を表し、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
またはＲ２およびＲ４が一緒に、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し（ピロリジン環を形成）、
Ｒ１０はＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン（特別にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＯＨまたはＲ２１−ＣＯ−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−を表し、
ＳＩＧはＣ（＝Ｏ）−ＳＩＧ結合の開裂後に２級アミンを放出する自壊性基を表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、または置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、
それは各場合で、１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ、１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
ｎは０、１または２を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。）；
Ｒ５は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８はＣ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル、または−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、
ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＮＨ２または−Ｌ−＃１によって置換されていても良く；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８のうちの一つは、−Ｌ−＃１を表すか、（Ｒ８の場合）含み、
−Ｌはリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または
【化３】
2018524321.tif 000814
を表し（Ｇ１が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または
【化４】
2018524321.tif 000815
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２ではない。）；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基であり、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−基の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
存在する場合に側鎖として炭化水素上で置換されていても良いＣ１−Ｃ１０−アルキル基を含む炭化水素鎖は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し；
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの−ＣＯＯＨ基を有し；
下記の条件（ｉ）から（ｉｉｉ）のうちの１以上が満足され、
（ｉ）−Ｌ−＃１が、式−（Ｃ（＝Ｏ））（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を含み、
Ｘは−ＮＨ２または−ＣＯＯＨ、好ましくは−ＮＨ２を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
（ｉｉ）Ｒ４が、式Ｒ２１−（Ｃ（＝Ｏ））（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−またはＲ２１−（Ｃ（＝Ｏ））（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−または式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字を表し、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２およびＲ４が一緒に、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し（ピロリジン環を形成）、ピロリジン環の２級アミノ基の２級水素原子がＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−によって置き換わっており、
ＳＩＧはＣ（＝Ｏ）−ＳＩＧ結合の開裂後に２級アミンを放出する自壊性基を表し、
Ｒ２１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字を表し、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸である。］
【請求項２】
Ｒ４が式Ｒ２１−（Ｃ（＝Ｏ））（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表す請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
Ｐ２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、ＴｈｒおよびＡｓｎから選択される請求項１または２に記載の複合体。
【請求項４】
Ｐ３がＰｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、ＳｅｒおよびＧｌｎから選択される前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項５】
Ｐ２がＡｌａである前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項６】
Ｐ３Ａｌａである前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項７】
Ｒ２１が−Ｈ、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ５−１０−アラルキル−、Ｃ１−５−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ基、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシまたはＣ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、そのそれぞれが−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ２または−Ｎ（アルキル）２、または−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基によって置換されていても良く、
ｘが０または１であり、
ｖが１から２０の数字を表し、
Ｒ２２が−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項８】
Ｒ４が−Ｌ−＃１を表し、式−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を含み、
Ｐ２が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり、
Ｐ３が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項９】
前記複合体がバインダー−プロドラッグ複合体であり、
Ｒ４が、式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表し、
Ｒ２１がＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、または−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ２２基を表し、
ｘが０または１であり、
ｖが１から２０の数字を表し、
Ｒ２２が−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し、
Ｐ２が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３が、各場合で独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸である請求項１から７のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｒ１またはＲ３が−Ｌ−＃１を表す前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣであり、Ｘ３がＮである前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に−Ｈ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロゲンを表す前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７が−Ｆを表す請求項１２に記載の複合体。
【請求項１４】
Ｒ８がＣ１−４−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロヘキシルを表す前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１５】
Ｒ９がＨを表す前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１６】
前記バインダーまたはそれの誘導体がバインダーペプチドもしくはタンパク質またはバインダーペプチドもしくはタンパク質の誘導体である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１７】
各薬物分子が前記リンカーを介して前記バインダーペプチドもしくはタンパク質またはそれの誘導体の異なるアミノ酸に結合している請求項１６に記載の複合体。
【請求項１８】
前記複合体がバインダー当たり平均１．２から２０個の薬物分子またはプロドラッグを有する前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１９】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、抗体または前記バインダーペプチドもしくはタンパク質の誘導体：
【化５】
2018524321.tif 000816
を表す請求項１６から１８のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項２０】
前記バインダーが癌標的分子に結合している前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項２１】
前記バインダーが細胞外標的分子に結合している請求項２０に記載の複合体。
【請求項２２】
前記バインダーが、前記細胞外標的分子への結合後に、前記標的分子を発現する細胞によって内在化され、細胞内で（好ましくはリソソームで）処理される請求項２１に記載の複合体。
【請求項２３】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質がヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片である請求項１６から２２のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項２４】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体またはそれの抗原結合性断片である請求項２３に記載の複合体。
【請求項２５】
前記抗ＴＷＥＡＫＲが、抗体ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）、好ましくは抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０の位置４７（Ｄ４７）におけるアミノ酸Ｄに特異的に結合している請求項２４に記載の複合体。
【請求項２６】
前記抗ＴＷＥＡＫＲ抗体が、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）、好ましくは抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２６５８の位置４７（Ｄ４７）におけるアミノ酸Ｄに特異的に結合している請求項２４または２５のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項２７】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が抗ＥＧＦＲ抗体であり、Ｒ３が−Ｌ−＃１を表す請求項２４に記載の複合体。
【請求項２８】
前記リンカー−Ｌ−が下記の基本構造（ｉ）から（ｉｖ）：
（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＳＧ１−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ２−
のうちの一つを有し、
ｍが０または１であり、ＳＧおよびＳＧ１がイン・ビボ開裂性基を表し、Ｌ１が互いに独立にイン・ビボで開裂しない有機基を表し、Ｌ２がバインダーへのカップリング基を表す前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項２９】
前記イン・ビボ開裂性基ＳＧが２から８オリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールもしくはアミナールであり、ＳＧ１が２から８オリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基である請求項２８に記載の複合体。
【請求項３０】
前記リンカーがシステイン側鎖もしくはシステイン残基に結合しており、下記式を有する前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【化６】
2018524321.tif 000817
［式中、
ｍは０または１であり；
§は薬物分子への結合を表し、
§§はバインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
−Ｌ２−は
【化７】
2018524321.tif 000818
を表し、
＃１はバインダーの硫黄原子への結合箇所を示し、
＃２は基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｌ１は−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化８】
2018524321.tif 000819
を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは
【化９】
2018524321.tif 000820
）のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
または下記の基：
【化１０】
2018524321.tif 000821
のうちの一つを表し、
Ｒｘは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。］
【請求項３１】
Ｌ２が、下記式のうちの一つまたは両方によって表される請求項３０に記載の複合体。
【化１１】
2018524321.tif 000822
［式中、
＃１はバインダーの硫黄原子への結合箇所を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｒ２２は−ＣＯＯＨを表し、前記バインダーの硫黄原子への結合が８０％強（バインダーへのリンカーにおける結合の総数に基づいて）の程度までこれら二つの構造のうちの一つに存在する。］
【請求項３２】
Ｌ１が下記式を有する請求項３０または３１のうちの１以上に記載の複合体。
【化１２】
2018524321.tif 000823
［式中、ｒは０から８の数字である。］
【請求項３３】
前記炭化水素鎖が下記の基のうちの一つによって中断されている請求項３０から３２のうちの１以上に記載の複合体。
【化１３】
2018524321.tif 000824
［式中、Ｘは−ＨまたはＣ１−１０−アルキル基を表し、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。］
【請求項３４】
前記リンカーが下記式を有する請求項３０に記載の複合体。
【化１４】
2018524321.tif 000825
［式中、
＃３は薬物分子への結合を表し、
＃４はバインダーペプチドまたはタンパク質への結合を表し、
Ｒ１１は−ＮＨ２を表し；
Ｂは−［（ＣＨ２）ｘ−（Ｘ４）ｙ］ｗ−（ＣＨ２）ｚ−を表し、
ｗは０から２０であり；
ｘは０から５であり；
ｙは０または１であり；
ｚは０から５であり；
Ｘ４は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
【化１５】
2018524321.tif 000826
を表す。］
【請求項３５】
前記複合体が下記式のうちの一つを満足する請求項２６から３０のうちの１以上に記載の複合体。
【化１６】
2018524321.tif 000827
2018524321.tif 000828
2018524321.tif 000829
2018524321.tif 000830
［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、請求項１におけるものと同じ意味を有し、
ＡＫ１はバインダーの硫黄原子を介して結合したバインダーペプチドまたはタンパク質を表し；
ｎは１から２０の数字を表し；
Ｌ１は、１から７０個の炭素原子を有する分岐していても良いヒドロカルビル基であるか、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からなる１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
ＳＧ１は、２から８オリゴペプチド、好ましくはジペプチドであり；
Ｌ４は単結合または基−（Ｃ＝Ｏ）ｙ−Ｇ４−を表し、
ｙは０または１を表し、
Ｇ４は、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からなる１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎｍｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く；式ＩＩａの位置Ｒ４における（すなわち、−ＮＨ２基における）水素原子が式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−のレグマイン開裂性基によって置き換わっており、
Ｒ２１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ２２基を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字を表し、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸である。］
【請求項３６】
下記式の一方または両方を有するバインダーもしくはそれの誘導体の１以上の薬物分子との複合体。
【化１７】
2018524321.tif 000831
［式中、
ＡＫ１またはＡＫ１Ａはバインダーの硫黄原子を介して結合したバインダーペプチドまたはタンパク質を表し；
ｎは１から２０の数字を表し；
Ｌ１は、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からなる１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く；
式ＩＩａの位置Ｒ４における（すなわち、−ＮＨ２基における）水素原子が式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−のレグマイン開裂性基によって置き換わっており、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ２２基を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字を表し、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であり；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸である。］
【請求項３７】
前記リンカー−Ｌ−がシステイン側鎖またはシステイン残基に結合しており、下記式を有する前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【化１８】
2018524321.tif 000832
［式中、
§は薬物分子への結合を表し、
§§はバインダーペプチドまたはタンパク質への結合を表し、
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０から２０であり；
Ｌ３は、下記の基：
【化１９】
2018524321.tif 000833
を表し、
ｏは０または１であり；
Ｇ３は、アリール基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキル基からなる１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。］
【請求項３８】
前記リンカー−Ｌ−がシステイン側鎖またはシステイン残基に結合しており、下記式を有する請求項３７に記載の複合体。
【化２０】
2018524321.tif 000834
［式中、
§は薬物分子への結合を表し、
§§はバインダーペプチドまたはタンパク質への結合を表し、
ｍは１であり；
ｐは０であり；
ｎは０であり；
Ｌ３は、下記の基：
【化２１】
2018524321.tif 000835
を表し；
ｏは０または１であり；
Ｇ３は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ（ＣＨ２）ｔ（ＣＯＮＨ）ｕＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ（ＣＨ２）ｗ−を表し、
ｓ、ｔ、ｖおよびｗはそれぞれ互いに独立に、０から２０であり、
ｕは０または１である。］
【請求項３９】
Ｒ２またはＲ３が−Ｌ−＃１を表す前記請求項のうちの１項に記載の複合体。
【請求項４０】
前記複合体が下記式のうちの一つを有する請求項３９に記載の複合体。
【化２２】
2018524321.tif 000836
［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、請求項４におけるものと同じ意味を有し、
ＡＫ１はバインダーの硫黄原子を介して結合したバインダーペプチドまたはタンパク質を表し；
ｎは１から２０の数字を表し；
Ｌ１は、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からなる１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−基およびＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｌ２およびＬ３は、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からなる１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、その複合体は下記式のうちの一つを満足し、
ＳＧ１は開裂性基、好ましくは２から８オリゴペプチド、より好ましくはジペプチドを表し、
ＡＫ１は、システインを介して連結された抗体を表す。］
【請求項４１】
前記リンカー−Ｌ−がリジン側鎖に結合しており、下記式を有する請求項１から３２のうちの１以上に記載の複合体。
【化２３】
2018524321.tif 000837
［式中、
§は薬物分子への結合を表し、
§§はバインダーペプチドまたはタンパク質への結合を表し、
ｘは０または１を表し、
ＳＧは開裂性基、好ましくは２から８オリゴペプチド、特に好ましくはジペプチドを表し、
Ｌ４は単結合または基−（Ｃ＝Ｏ）ｙ−Ｇ４−を表し、
ｙは０または１を表し、
Ｇ４は、アリール基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキル基からなる１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎｍｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、または−Ｓ（＝Ｏ）−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。］
【請求項４２】
前記複合体が下記式のうちの一つを有する請求項４１に記載のバインダーペプチドまたはタンパク質の複合体。
【化２４】
2018524321.tif 000838
［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、請求項１におけるものと同じ意味を有し、
ＡＫ２はリジン結合抗体を表し；
ｎは１から２０の数字であり；
Ｌ４は、アリール基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキル基からなる１から１００個の炭素原子を有する適宜に直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎｍｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
当該複合体は、下記式のうちの一つを満足し、ｎは１から２０の数字であり、式ＩＩａの位置Ｒ４における（すなわち、−ＮＨ２基における）水素原子が式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−のレグマイン−開裂性基によって置き換わっており、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、または−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ２２基を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字を表し、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
ＳＧ１は、開裂性基、好ましくは２から８オリゴペプチド、特に好ましくはジペプチドを表す。］
【請求項４３】
前記抗ＴＷＥＡＫＲ抗体がアゴニスト抗体である請求項２３から４２のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項４４】
前記抗ＴＷＥＡＫＲ抗体またはそれの抗原結合性断片が、
ａ．式ＰＹＰＭＸ（配列番号１７１）（ＸはＩまたはＭである。）を含むアミノ酸配列によってコードされた重鎖のＣＤＲ１；
ｂ．式ＹＩＳＰＳＧＧＸＴＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１７２）（ＸはＳまたはＫである。）を含むアミノ酸配列によってコードされた重鎖のＣＤＲ２；および
ｃ．式ＧＧＤＴＹＦＤＹＦＤＹ（配列番号１７３）を含むアミノ酸配列によってコードされた重鎖のＣＤＲ３
を含む可変重鎖
および
を含む可変軽鎖：
ｄ．式ＲＡＳＱＳＩＳＸＹＬＮ（配列番号１７４）（ＸはＧまたはＳである。）を含むアミノ酸配列によってコードされた軽鎖のＣＤＲ１；
ｅ．式ＸＡＳＳＬＱＳ（配列番号１７５）（ＸはＱ、ＡまたはＮである。）を含むアミノ酸配列によってコードされた軽鎖のＣＤＲ２；および
ｆ．式ＱＱＳＹＸＸＰＸＩＴ（配列番号１７６）（位置５でのＸはＴまたはＳであり、位置６でのＸはＴまたはＳであり、位置８でのＸはＧまたはＦである。）を含むアミノ酸配列によってコードされた軽鎖のＣＤＲ３
を含む可変軽鎖
を含む、請求項２３から４３のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項４５】
前記抗ＴＷＥＡＫＲ抗体またはそれの抗原結合性断片が、
ａ．配列番号１０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｂ．配列番号２０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｃ．配列番号３０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号２９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｄ．配列番号４０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号３９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｅ．配列番号５０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号４９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｆ．配列番号６０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号５９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｇ．配列番号７０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号６９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｈ．配列番号８０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号７９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｉ．配列番号９０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号８９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｊ．配列番号１００に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号９９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｋ．配列番号１１０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１０９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｌ．配列番号１２０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１１９に示した軽鎖の可変性配列
を含む請求項２３から４４のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項４６】
前記抗体がＩｇＧ抗体である請求項１８から４５のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項４７】
前記抗ＴＷＥＡＫＲ抗体が、
ａ．配列番号２に示した重鎖の配列、
および配列番号１に示した軽鎖の配列、または
ｂ．配列番号１２に示した重鎖の配列、
および配列番号１１に示した軽鎖の配列、または
ｃ．配列番号２２に示した重鎖の配列、
および配列番号２１に示した軽鎖の配列、または
ｄ．配列番号３２に示した重鎖の配列、
および配列番号３１に示した軽鎖の配列、または
ｅ．配列番号４２に示した重鎖の配列、
および配列番号４１に示した軽鎖の配列、または
ｆ．配列番号５２に示した重鎖の配列、
および配列番号５１に示した軽鎖の配列、または
ｇ．配列番号６２に示した重鎖の配列、
および配列番号６１に示した軽鎖の配列、または
ｈ．配列番号７２に示した重鎖の配列、
および配列番号７１に示した軽鎖の配列、または
ｉ．配列番号８２に示した重鎖の配列、
および配列番号８１に示した軽鎖の配列、または
ｊ．配列番号９２に示した重鎖の配列、
および配列番号９１に示した軽鎖の配列、または
ｋ．配列番号１０２に示した重鎖の配列、
および配列番号１０１に示した軽鎖の配列、または
ｌ．配列番号１１２に示した重鎖の配列、
および配列番号１１１に示した軽鎖の配列
を含む請求項２０から４６のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項４８】
前記複合体が、バインダーペプチドまたはタンパク質当たり１から１０個、好ましくは２から８個の薬物分子またはプロドラッグ分子を有する、前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項４９】
前記抗体−プロドラッグ複合体が下記式のうちの一つを満足する、前記請求項のうちの１以上に記載の抗体−プロドラッグ複合体。
【化２５】
2018524321.tif 000839
2018524321.tif 000840
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2018524321.tif 000877
［式中、
ｎは１から２０の数字であり、
ＡＫ１はシステイン結合抗体を表し、
ＡＫ２はリジン結合抗体を表し、式ＩＩａの位置Ｒ４における（すなわち、−ＮＨ２基における）水素原子が、式Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−の基またはカテプシン開裂性基によって置き換わっており、
Ｒ２１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨまたは−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良く、
Ｐ２は、単結合またはＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、単結合またはＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸である。］
【請求項５０】
前記抗体−プロドラッグ複合体が下記式のうちの一つを満足する請求項１から４８のうちの１以上に記載の抗体−プロドラッグ複合体。
【化２６】
2018524321.tif 000878
2018524321.tif 000879
2018524321.tif 000880
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2018524321.tif 000899
2018524321.tif 000900
2018524321.tif 000901
［式中、
ｎは１から２０の数字であり、
ＡＫ１は、システイン結合抗体であり、
ＡＫ２は、リジン結合抗体であり；
ＡＫ３は、グルタミン結合抗体である。］
【請求項５１】
ｎが１から２０の数字であり、
ＡＫ１がシステイン結合抗体を表し、
ＡＫ２がリジン結合抗体を表し、
前記抗体−プロドラッグ複合体が、それが基：
【化２７】
2018524321.tif 000902
を有する場合、抗体に結合しており、この基に代えて、少なくとも部分的に当該抗体に結合した加水分解開鎖コハク酸アミドの形態でも存在することもできる、請求項１から５０のうちの１以上に記載の抗体−プロドラッグ複合体。
【請求項５２】
不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて前記請求項のうちの１以上に記載の複合体を含む医薬組成物。
【請求項５３】
疾患の治療および／または予防方法で使用される前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項５４】
過剰増殖性障害および／または血管新生障害の治療方法で使用される前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項５５】
下記式（ＩＩＩ）のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤プロドラッグならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化２８】
2018524321.tif 000903
［式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい。）；
Ｒ１は−Ｈ、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は、式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−の基または式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、
Ｒ２１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ２２基を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字を表し、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。）によって置換されていても良く、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
ｎは０、１または２を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′、または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ５は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル、または−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、
ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２によって置換されていても良く；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｈを表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または
【化２９】
2018524321.tif 000904
を表し（Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化３０】
2018524321.tif 000905
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２ではない。）；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−によって同一でまたは異なって１回または複数回中断されていても良く、
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒｙは−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、基−ＭＯＤは好ましくは少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有する。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緒言および最新技術
本発明は、バインダーがキネシン紡錘体タンパク質阻害剤の不活性前駆体化合物と複合体化している新規なバインダー−プロドラッグ複合体（ＡＤＣ類）、ならびにバインダー−薬物複合体ＡＤＣ、これらのバインダー−プロドラッグ複合体およびバインダー−薬物複合体の活性代謝物、これらのＡＰＤＣ類およびＡＤＣ類の製造方法、疾患の治療および／または予防のためのこれら複合体の使用、および疾患、特に過剰増殖性および／または血管新生障害、例えば癌疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するためのこれら複合体の使用に関する。そのような治療は、単独療法として、または他の医薬もしくはさらなる治療手段と組み合わせて行うことができる。本発明によれば、バインダーは好ましくは、抗体である。
【背景技術】
【０００２】
癌は、最も多様な組織の制御されない細胞増殖の結果である。多くの場合、新たな細胞が既存の組織に侵入し（浸潤性増殖）、またはそれらは離れた臓器に転移する。癌は、非常に多様な異なる臓器で生じ、多くの場合、組織特異的経過を辿る。従って、一般名称として「癌」という用語は、各種臓器、組織および細胞型の所定の疾患の大きい群を説明するものである。
【０００３】
早期の一部腫瘍は、外科手段および放射線療法手段によって摘出することができる。転移腫瘍は基本的に、化学療法によって対症的に治療可能なだけである。この場合の目的は、生活の質の向上および寿命延長の至適な組み合わせを達成することにある。
【０００４】
バインダータンパク質の１以上の薬物分子との複合体は、特に腫瘍関連抗原に向かうインターナライジング抗体がリンカーを介して細胞毒性薬に共有結合的に結合している抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の形態で知られている。腫瘍細胞へのＡＤＣの導入と次に複合体の解離に続いて、細胞毒性薬自体またはそれから形成される細胞毒性代謝物が腫瘍細胞内で放出され、直接および選択的にそれの作用を発揮することができる。このようにして、従来の化学療法と対照的に、正常組織への損傷は、かなり狭い範囲に抑えられる［例えば、Ｊ．  Ｍ．  Ｌａｍｂｅｒｔ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５，  ５４３−５４９  （２００５）；  Ａ．  Ｍ．  Ｗｕ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２３，  １１３７−１１４６  （２００５）；  Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  １３，  ２３５−２４４  （２００９）；  Ｌ．  Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｕｍｐ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．参照］。従って、ＷＯ２０１２／１７１０２０には、複数の担毒体分子が高分子リンカーを介して抗体に結合しているＡＤＣが記載されている。可能な担毒体として、ＷＯ２０１２／１７１０２０には、特に、物質ＳＢ７４３９２１、ＳＢ７１５９９２（イスピネシブ）、ＭＫ−０３７１、ＡＺＤ８４７７、ＡＺ３１４６およびＡＲＲＹ−５２０が挙げられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／１７１０２０
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｍ．  Ｌａｍｂｅｒｔ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５，  ５４３−５４９  （２００５）
【非特許文献２】Ａ．  Ｍ．  Ｗｕ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２３，  １１３７−１１４６  （２００５）
【非特許文献３】Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  １３，  ２３５−２４４  （２００９）
【非特許文献４】Ｌ．  Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｕｍｐ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
最後に挙げた物質は、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤である。キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ、Ｅｇ５、ＨｓＥｇ５、ＫＮＳＬ１またはＫＩＦ１１とも称される）は、双極性有糸分裂紡錘体が機能するのに必須のキネシン様モータータンパク質である。ＫＳＰの阻害によって有糸分裂停止となり、比較的長期間かけてアポトーシスに至る（Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５  Ｊｕｌ  ８（１），  ３９−５９）。最初の細胞透過性ＫＳＰ阻害剤であるモナストロール発見後、ＫＳＰ阻害剤は新たな化学療法剤の種類として確立され（Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：９７１−９７４，  １９９９）、多くの特許出願のテーマとなっている（例えばＷＯ２００６／０４４８２５；ＷＯ２００６／００２２３６；ＷＯ２００５／０５１９２２；ＷＯ２００６／０６０７３７；ＷＯ０３／０６００６４；ＷＯ０３／０４０９７９；およびＷＯ０３／０４９５２７）。しかしながら、ＫＳＰは、有糸分裂期の比較的短期間中にのみ活性であることから、ＫＳＰ阻害剤は、この相中に十分に高い濃度で存在していなければならない。ＷＯ２０１４／１５１０３０には、ある種のＫＳＰ阻害剤を含むＡＤＣが開示されている。
【０００８】
レグマインは、腫瘍関連のアスパラギニルエンドペプチダーゼであり（Ｓ．  Ｉｓｈｉｉ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  １９９４，  ２４４，  ６０４；  Ｊ．  Ｍ．  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ２７２，  ８０９０）であり、細胞傷害性小分子、例えば特にドキソルビシンおよびエトポシド誘導体のプロドラッグの処理に利用されている（Ｗ．  Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６，  ６６，  ９７０；  Ｌ．Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ２０，  ５００；Ｋ．  Ｍ．  Ｂａｊｊｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．  ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１１，  ６，  ５４）。
【０００９】
他のリソソーム酵素は、例えば、カテプシンまたはグリコシダーゼ類、例えばβ−グルクロニダーゼ類であり、それらもプロドラッグの酵素的開裂による有効成分の放出に利用されてきた。イン・ビボで酵素的に開裂可能な基は、特別には２から８−オリゴペプチド基またはグリコシド類である。ペプチド開裂部位は、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２００２、１３、８５５−８６９およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８  （１９９８）３３４１−３３４６、さらにはＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ９，  ６１８−６２６に開示されている。これらには、例えば、バリン−アラニン、バリン−リジン、バリン−シトルリン、アラニン−リジンおよびフェニルアラニン−リジン（適宜に別のアミド基と）などがある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＡＤＣ類およびそれの代謝物の腫瘍選択性をさらに高めるため、バインダー複合体に、レグマインまたはカテプシンなどの腫瘍関連酵素によって放出され得るペプチド誘導体が提供されている。従って、腫瘍選択性は、抗体の選択によってだけでなく、ペプチド誘導体の酵素的開裂によっても、例えば腫瘍関連酵素レグマインによっても確認される。
【００１１】
本発明によれば、ペプチド誘導体は、バインダーをＫＳＰ阻害剤につなぐリンカーに存在し得る。これらは、本発明によるバインダー−薬物複合体（ＡＤＣ類）である。
【００１２】
本発明に従って使用されるキネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、その効果に必須であるアミノ基を有する。このアミノ基をペプチド誘導体で修飾することで、キネシン紡錘体タンパク質に関する効果が遮断され、従って、細胞傷害効果の発症も阻害される。しかしながら、このペプチド残基がレグマインなどの腫瘍関連酵素によって放出可能である場合、その効果は、腫瘍組織で制御された形で再確立され得る。この場合のアミノ基の修飾は、リンカーの一部ではない。従って、本発明は、腫瘍関連リソソームエンドペプチダーゼレグマインによってのみ腫瘍で処理されて活性代謝物を与えることで、腫瘍においてやはり制御された形で細胞傷害活性を示すことができる、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤の不活性前駆体分子を有するバインダー複合体に関するものである。遊離アミノ基が相応に遮断されているＫＳＰ阻害剤とのバインダー複合体は、本発明に従って、ＡＰＤＣとも称される。ＡＰＤＣ類が特に好ましい。
【００１３】
従って、本発明は、下記式Ｉのバインダーもしくはそれの誘導体の１以上の薬物分子もしくはそれの１以上のプロドラッグとの複合体、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーを提供する。
【化１】
2018524321.tif 000003
【００１４】
式中、ＢＩＮＤＥＲはバインダーもしくはそれの誘導体（好ましくは抗体）を表し、Ｌはリンカーを表し、ｎは１から５０、好ましくは１．２から２０、より好ましくは２から８の数字を表し、ＫＳＰはキネシン紡錘体タンパク質阻害剤もしくはそれのプロドラッグを表し、Ｌ−ＫＳＰは下記式（ＩＩａ）：
【化２】
2018524321.tif 000004
【００１５】
を有し、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１はＨ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２、または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し；Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＭＯＤ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、Ｙ５は−Ｈまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、Ｙ５は−Ｈまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
または、Ｒ４は式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−もしくはＲ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−のカテプシン−開裂性基を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表す。）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸（従って、複数のＰ３が存在する場合、Ｐ３は異なる意味を有することができる。）から選択されるアミノ酸であり；
またはＲ２およびＲ４が一緒に、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し（ピロリジン環を形成）、Ｒ１０はＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン（特別にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＯＨを表し、ピロリジン環中の２級アミノ基の水素原子がＲ２１−ＣＯ−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−ＳＩＧ−によって置き換わっていても良く、ＳＩＧはＣＯ−ＳＩＧ結合の開裂後に２級アミンを放出する自壊性基を表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、または置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、
それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ、１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、ｎは０、１または２を表し、Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。）；
Ｒ５は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２または−Ｌ−＃１によって置換されていても良く；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８のうちの一つは、−Ｌ−＃１を表すか、（Ｒ８の場合）含み、
−Ｌはリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０はＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または
【化３】
2018524321.tif 000005
【００１６】
を表し（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−または
【化４】
2018524321.tif 000006
【００１７】
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２ではない。）；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐のヒドロカルビル基であり、それは１から１０個の炭素原子を有し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−、（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ２）、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）基の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、存在する場合に側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し；
−ＭＯＤ基は好ましくは、少なくとも一つの−ＣＯＯＨ基を有し；
下記の条件（ｉ）から（ｉｉｉ）のうちの１以上が満足され、
（ｉ）−Ｌ−＃１が、式−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＸ）−ＣＯ−の基を含み、
Ｘは−ＮＨ２または−ＣＯＯＨ、好ましくは−ＮＨ２を表し；Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
（ｉｉ）Ｒ４が、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリン、およびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２およびＲ４が一緒に、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し（ピロリジン環を形成）、ピロリジン環の２級アミノ基の２級水素原子がＲ２１−ＣＯ−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−ＳＩＧ−によって置き換わっており、ＳＩＧはＣＯ−ＳＩＧ結合の開裂後に２級アミンを放出する自壊性基を表す。
【００１８】
本発明によるＡＤＣ類において、−Ｌ−＃１−は、式−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＸ）−ＣＯ−の基を含むかその基である。特に好ましいものは、式−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−の基であり、従ってそれは実験の部に記載のレグマインアッセイで開裂可能であることが認められている。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４置換基のうちの一つが−Ｌ−＃１である。Ｒ４が−Ｌ−＃１を表す場合、アスパラギンまたはアスパラギン酸のカルボニル基が上記式でＲ４に結合している窒素原子に直接結合している。
【００１９】
本発明によるＡＰＤＣ類において、Ｒ４はＲ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＸ）−ＣＯ−または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基であるか、ピロリジン環におけるＮＨの水素原子がＲ２１−ＣＯ−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＸ）−ＣＯ−ＳＩＧ−によって置き換わっている。
【００２０】
Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＸ）−ＣＯ−およびＲ２１−ＣＯ−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＸ）−ＣＯ−ＳＩＧ−基は、恐らくはレグマイン酵素によってイン・ビボで開裂される。従って、これらの基は、以下において、「レグマイン−開裂性基」とも称される。レグマイン−開裂性基は、式−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＸ）−ＣＯ−を有する。本発明によるＡＰＤＣ類において、その基は好ましくは、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＸ）−ＣＯ−＃を有し、それは、レグマイン−開裂性基が一端にＲ２１基を有し、他端で（−＃）、それが式ＩＩａにおける位置Ｒ４に相当するアミノ基に結合していることを意味する。
【００２１】
この場合、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＸ）−ＣＯ−（すなわち、アスパラギンまたはアスパラギン酸）は、天然のＬ配置で存在する。特に好ましいものは、実験の部に記載のレグマインアッセイで開裂可能であることが認められている基である。本発明によるＡＰＤＣ類は、レグマイン−またはカテプシン−開裂性Ｒ４基に加えて、レグマイン−またはカテプシン−開裂性基を有するリンカー−Ｌ−＃１を有することができる。
【００２２】
レグマイン−開裂性基における−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−はアスパラギンであり；レグマイン−開裂性基における−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯ−はアスパラギン酸である。ここで、アスパラギンおよびアスパラギン酸は、それぞれＬ（−）−アスパラギンおよびＬ−アスパラギン酸として存在する。レグマイン−開裂性基は、アスパラギンまたはアスパラギン酸だけでなく、１から３個の別のアミノ酸（すなわち、アスパラギンの場合、−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−；−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ；−（Ｐ３）（２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−）を有し、従ってジ−、トリ−またはテトラペプチドまたはそれの誘導体（ジペプチド：−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−；トリペプチド：−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ；テトラペプチド：−（Ｐ３）２−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−（二つのアミノ酸Ｐ３は異なっていても良い）を有する。
【００２３】
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり、好ましくはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、シトルリンおよびＡｓｎから選択される。Ｐ２は通常は、天然のＬ配置である。特に好ましいものは、Ｌ−Ａｌａである。
【００２４】
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリン、または個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸である。Ｐ３は好ましくは、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、シトルリンおよびＧｌｎから選択される。Ｐ３は通常は天然のＬ配置である。特に好ましいものは、Ｌ−Ａｌａである。複数のアミノ酸Ｐ３が存在する場合、これらのアミノ酸は、上記の定義の範囲内で異なっていても良い。
【００２５】
より好ましくは、レグマイン−開裂性基は−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｓｎ−である（すなわち、ＡＰＤＣ類の場合、Ｒ２１−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｓｎ−＃）。
【００２６】
Ｒ２１は好ましくは、−Ｈ、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ５−１０−アラルキル−、Ｃ１−５−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ基、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシまたはＣ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、そのそれぞれは−−ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯＮＨ２、ＮＨ２またはＮ（アルキル）２、または−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。）によって置換されていても良い。「アルキル」はここで、２０個以下の炭素原子を有するアルキル基を指し、好ましくはＣ１−１２−アルキルである。
【００２７】
カテプシン−開裂性基は式−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−を有する。本発明によるＡＰＤＣ類において、その基は式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−＃を有し、それは、カテプシン−開裂性基が一端にＲ２１基を有し、他端で（−＃）、それが式ＩＩａにおける位置Ｒ４に相当するアミノ基に結合していることを意味する。この場合、Ｒ２１、Ｐ２およびＰ３はレグマイン−開裂性基について定義の通りである。式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−−＃の基がカテプシンによって開裂可能であるか否かは、実験の部に記載のカテプシンアッセイに基づいて決定することができる。特に好ましいカテプシン−開裂性基は、Ｐ２がアラニン、リジンおよびシトルリンから選択され、Ｐ３がバリン、アラニンおよびフェニルアラニンから選択されるものであり、特別には式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−Ｐ３−Ｐ２−のものである。
【００２８】
図１は、各種生物種のＴＷＥＡＫＲシステイン豊富ドメイン（アミノ酸３４から６８）の配列（数字は、シグナル配列；配列番号１６９を含む全長構築物におけるアミノ酸位置を示す。）。
【００２９】
図２Ａは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の構造の模式図である。その図は、システイン豊富ドメイン（３６から６７）を含む細胞外ドメイン（アミノ酸２８から８０）（配列番号１６８）、膜貫通ドメイン−ＴＭ（８１から１０１）および細胞内ドメイン（１０２から１２９）を示している。ＴＰＰ−２２０２−完全細胞外ドメイン（２８から８０）は、ｈＩｇＧ１のＦｃドメインに融合している。ＴＰＰ−２２０３−Ｎ末端およびＣ末端切断（３４から６８）のある細胞外ドメインは、ｈＩｇＧ１のＦｃドメインに融合している。ジスルフィド架橋Ｃｙｓ３６−Ｃｙｓ４９、Ｃｙｓ５２−Ｃｙｓ６７およびＣｙｓ５５−Ｃｙｓ６４は、黒色棒線で示されている。ＴＰＰ−２２０３は、純粋なシステイン豊富ドメインと比較して、Ｎ末端でアミノ酸を２個多く、そしてＣ末端でアミノ酸を１個多く受けることで、妥当な折り畳みが確保されている。ＴＰＰ−１９８４−Ｃ末端切断を有する細胞外ドメイン（２８から６８）は、ＨＩＳ６標識に融合している。３種類全ての構築物は、本発明による抗体およびＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）に対して同等の結合を示す。Ｐ４Ａ８（ＴＰＰ−１３２４）は、全長細胞外ドメイン（ＴＰＰ−２２０２）にのみ結合する。
【００３０】
図２Ｂは、細胞外ドメインのアミノ酸配列であり：アミノ酸６４がＴＷＥＡＫリガンド結合に必須であり；およびアミノ酸４７が、本明細書で確認されているように本発明による抗体の結合に必須であることが公開されている。
【００３１】
図３は、脱グリコシル化抗体のトランスグルタミナーゼ触媒結合部位特異的官能化の模式図である。
【００３２】
図４は、Ｎａｔ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２０１３，  ４，  ２７３５によるヒストンデアセチラーゼおよびカテプシンＬによる薬物放出のための連続酵素段階の図である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】各種生物種のＴＷＥＡＫＲシステイン豊富ドメイン（アミノ酸３４から６８）の配列（数字は、シグナル配列；配列番号１６９を含む全長構築物におけるアミノ酸位置を示す。）である。
【図２Ａ】ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の構造の模式図である。
【図２Ｂ】細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
【図３】脱グリコシル化抗体のトランスグルタミナーゼ触媒結合部位特異的官能化の模式図である。
【図４】Ｎａｔ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２０１３，  ４，  ２７３５によるヒストンデアセチラーゼおよびカテプシンＬによる薬物放出のための連続酵素段階の図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、バインダーもしくはそれの誘導体と１以上の薬物分子もしくはそれのプロドラッグとの複合体であって、当該薬物分子がキネシン紡錘体タンパク質阻害剤（ＫＳＰ阻害剤）である複合体を提供する。
【００３５】
以下、本発明に従って使用可能なバインダー、本発明に従って使用可能なＫＳＰ阻害剤またはそれのプロドラッグ、および本発明に従って使用可能なリンカー（これらは制限なく組み合わせて用いることができる。）について説明する。詳細には、各場合で好ましいまたは特に好ましいと記載されているバインダーを、各場合で好ましいまたは特に好ましいと記載されているＫＳＰ阻害剤またはプロドラッグと組み合わせて、適宜に各場合で好ましいまたは特に好ましいと記載されているリンカーと組み合わせて使用することが可能である。
【００３６】
ＫＳＰ阻害剤およびそれのバインダー複合体
本発明によれば、式ＩにおけるＫＳＰ−Ｌは、下記式（ＩＩａ）を有し、そしてそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【化５】
2018524321.tif 000007
【００３７】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１はＨ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＭＯＤ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、Ｙ５は−Ｈまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、Ｙ５は−Ｈまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
または、Ｒ４は、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−またはＲ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（それは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い。）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表す。）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
またはＲ２およびＲ４が一緒に、（ピロリジン環を形成）−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、Ｒ１０はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン（特別にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）、ＯＨまたはＲ２１−ＣＯ−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−ＳＩＧ−を表し、ＳＩＧはＣＯ−ＳＩＧ結合の開裂後に２級アミンを放出する自壊性基を表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、または置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、
それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ、１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、ｎは０、１または２を表し、Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。）；
Ｒ５は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ、を表し
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２または−Ｌ−＃１によって置換されていても良く；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８のうちの一つは、−Ｌ−＃１を表すか、（Ｒ８の場合）含み、
−Ｌはリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または
【化６】
2018524321.tif 000008
【００３８】
を表し（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−または
【化７】
2018524321.tif 000009
【００３９】
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２ではない。）；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基であり、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、−ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれはＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）基の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し；
−ＭＯＤ基は好ましくは、少なくとも一つの−ＣＯＯＨ基を有し；
下記の条件（ｉ）から（ｉｉｉ）のうちの１以上が満足され、
（ｉ）−Ｌ−＃１が、式−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＸ）−ＣＯ−の基を含み、
Ｘは−ＮＨ２または−ＣＯＯＨ、好ましくは−ＮＨ２を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
（ｉｉ）Ｒ４が、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリン、およびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２およびＲ４が一緒に、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し（ピロリジン環を形成）、ピロリジン環の２級アミノ基の２級水素原子がＲ２１−ＣＯ−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−ＳＩＧ−によって置き換わっており、ＳＩＧはＣＯ−ＳＩＧ結合の開裂後に２級アミンを放出する自壊性基を表す。
【００４０】
定義
「置換された」という用語は、指定の原子もしくは指定の基上の１以上の水素が、言及されている基からの選択によって置き換わっていることを意味するが、ただし、所定の状況下で、対象の原子の通常の価数を超えるものではない。置換基および／または可変要素の組み合わせが許容される。
【００４１】
「置換されていても良い」という用語は、置換基の数がゼロに等しいかゼロ以外であることができることを意味する。別段の断りがない限り、置換されていても良い基は、いずれか利用可能な炭素もしくは窒素もしくは硫黄原子で水素原子に代えて非水素置換基とすることで収容できるだけの数の適宜の置換基によって置換されていても良い。通常、適宜の置換基（存在する場合）の数は、１、２、３、４または５、特別には１、２または３であることができる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「モノ−または多−」という表現は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において「１、２、３、４または５、好ましくは１、２、３または４、より好ましくは１、２または３、最も好ましくは１または２」を意味する。
【００４３】
本発明による化合物における基が置換されている場合、その基は、別段の断りがない限り、モノ置換または多置換されていることができる。本発明の保護の範囲内において、複数ある全ての基の定義は、互いに独立である。１個、２個もしくは３個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が特に好ましい。
【００４４】
アルキル
アルキルは、１から１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、通常は１から６（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、好ましくは１から４（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）およびより好ましくは１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）を有する直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基である。
【００４５】
好ましい例には、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソプロピル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−、イソペンチル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ネオペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−および１，２−ジメチルブチル−などがある。
【００４６】
特に好ましいものは、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００４７】
ヘテロアルキル
ヘテロアルキルは、１から１０個の炭素原子を有する直鎖および／または分岐の炭化水素鎖であって、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖を含む前記炭化水素鎖がある場合、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い炭化水素鎖である。
【００４８】
この文脈で、Ｒｙは各場合で、−Ｈ、フェニル−、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル−またはＣ２−Ｃ１０−アルキニル−であり、それは、次に、各場合で、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【００４９】
この文脈で、Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはフェニル−である。
【００５０】
アルケニル
アルケニルは、１個もしくは２個の二重結合および２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル）、特別には２もしくは３個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ３−アルケニル）を有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素鎖であり、明らかなように、アルケニル基が複数の二重結合を含む場合、それらの二重結合は、互いに離れているか、互いに共役していることができる。アルケニル基は、例えば、エテニル（またはビニル）、プロパ−２−エン−１−イル（または「アリル」）、プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−３−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−１−エニル、プロパ−１−エン−２−イル（または「イソプロペニル」）、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、２−メチルブタ−２−エニル、１−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、２−メチルブタ−１−エニル、１−メチルブタ−１−エニル、１，１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、３−メチルペンタ−３−エニル、２−メチルペンタ−３−エニル、１−メチルペンタ−３−エニル、４−メチルペンタ−２−エニル、３−メチルペンタ−２−エニル、２−メチルペンタ−２−エニル、１−メチルペンタ−２−エニル、４−メチルペンタ−１−エニル、３−メチルペンタ−１−エニル、２−メチルペンタ−１−エニル、１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、３−エチルブタ−２−エニル、２−エチルブタ−２−エニル、１−エチルブタ−２−エニル、３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、２−プロピルプロパ−１−エニル、１−プロピルプロパ−１−エニル、２−イソプロピルプロパ−１−エニル、１−イソプロピルプロパ−１−エニル、３，３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニルまたはヘキサ−１−５−ジエニル基である。詳細には、その基はビニルまたはアリルである。
【００５１】
アルキニル
アルキニルは１個の三重結合を有し、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル）、特別には２もしくは３個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ３−アルキニル）を有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素鎖である。Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２，２−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−２−イニル−または３，３−ジメチルブタ−１−イニル基である。詳細には、アルキニル基はエチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。
【００５２】
シクロアルキル
シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有する飽和の１価単環式もしくは二環式ヒドロカルビル基（Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル）である。
【００５３】
この文脈において、単環式ヒドロカルビル基は、通常は３から１０個（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、好ましくは３から８個（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、より好ましくは３か７個（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）の炭素原子を有する１価ヒドロカルビル基である。
【００５４】
単環式ヒドロカルビル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【００５５】
特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００５６】
この文脈において、二環式ヒドロカルビル基は、２個の直接隣接する原子を一緒に共有する二つの飽和環系の縮合を意味するものと理解されるべき、通常は３から１２個の炭素原子を有するヒドロカルビル基（Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル）である。二環式ヒドロカルビル基の好ましい例には、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［６．２．０］デシル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［５．３．０］デシルおよびビシクロ［６．３．０］ウンデシルなどがある。
【００５７】
複素環アルキル
複素環アルキルは、同一であるか異なっていることができる１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式もしくは二環式環系である。そのヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子であることができる。
【００５８】
本発明による単環式環系は、３から８個、好ましくは４から７個、より好ましくは５個もしくは６個の環原子を有することができる。
【００５９】
９
３個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、アジリジニルなどがある。
【００６０】
４個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、アゼチジニル、オキセタニルなどがある。
【００６１】
５個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ジオキソラニルおよびテトラヒドロフラニルなどがある。
【００６２】
６個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホニルなどがある。
【００６３】
７個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、アゼパニル、オキセパニル、１，３−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニルなどがある。
【００６４】
８個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、オキソカニル、アゾカニルなどがある。
【００６５】
単環式複素環アルキルの中で、好ましいものは、Ｏ、ＮおよびＳの群からの２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の飽和複素環基である。
【００６６】
特に好ましいものは、モルホニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルである。
【００６７】
同一であっても異なっていても良い１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する二環式環系は、本発明によれば、６から１２個、好ましくは６から１０個の環原子を有することができ、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳの群からの同一もしくは異なるヘテロ原子によって置き換わっていることができる。
【００６８】
例としては、アザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル、チアザビシクロ［４．３．０］ノニルまたはアザビシクロ［４．４．０］デシル、そして定義によるさらなる可能な組み合わせから誘導される基などがある。
【００６９】
特に好ましいものは、パーヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、パーヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、パーヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルおよび３，４−メチレンジオキシフェニルである。
【００７０】
アリール
アリールは、炭素原子からなる１価単環式もしくは二環式芳香族環系である。例としては、ナフチルおよびフェニルがあり、好ましいものはフェニルまたはフェニル基である。
【００７１】
Ｃ６−Ｃ１０−アラルキル
本発明の文脈におけるＣ６−１０−アラルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が結合している単環式芳香族アリール、例を挙げるとフェニルである。
【００７２】
例示的Ｃ６−１０−アラルキル基はベンジルである。
【００７３】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５から１４員ヘテロアリール」基）、特別には５、６、９または１０個の環原子を有し、少なくとも１個の環ヘテロ原子および適宜に１個、２個もしくは３個のＮ、ＯおよびＳの群からのさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介してまたは適宜に（価数が許す場合）環窒素原子を介して結合している１価の単環式、二環式もしくは三環式芳香族環系である。
【００７４】
ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリール基、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリル；または６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニル；または三環式ヘテロアリール基、例えばカルバゾリル、アクリジニルもしくはフェナジニル；または９員ヘテロアリール基、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニルもしくはプリニル；または１０員ヘテロアリール基、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニルまたはプテリジニルであることができる。
【００７５】
概して、そして別段の断りがなければ、ヘテロアリール基は、それの全ての可能な異性体型、例えば互変異体および分子の残りの部分への結合箇所に関しての位置異性体を含む。従って、例示的な非限定的例として、ピリジニルという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを包含し、またはチエニルという用語はチエン−２−イルおよびチエン−３−イルを包含する。
【００７６】
Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール
本発明の文脈でのＣ５−１０−ヘテロアリールは、同一であっても異なっていても良い１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式芳香族環系である。あり得るヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）および／またはＳ（＝Ｏ）２である。結合価は、いずれの芳香族炭素原子または窒素原子にあっても良い。
【００７７】
本発明による単環式ヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有する。好ましいものは、１個もしくは２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基である。特に好ましいのは、この場合、１個もしくは２個の窒素原子である。
【００７８】
５個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【００７９】
６個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどがある。
【００８０】
本発明による二環式ヘテロアリール基は、９または１０個の環原子を有する。
【００８１】
９個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、インドリニルなどがある。
【００８２】
１０個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−および１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニルなどがある。
【００８３】
ヘテロアルコキシ
ヘテロアルコキシは、１から１０個の炭素原子を有する直鎖および／または分岐のヒドロカルビル鎖であって、−Ｏ−を介して分子の残り部分に結合しており、さらに基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−の１以上によってさらに１回もしくは複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合にそれを含む炭化水素鎖が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い炭化水素鎖である。
【００８４】
本文脈において、Ｒｙは各場合で、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、それらは次に、各場合で、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【００８５】
この文脈において、Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルである。
【００８６】
本発明の文脈におけるハロゲンまたはハロゲン原子はフッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）またはヨウ素（−Ｉ）である。
【００８７】
フルオロアルキル、フルオロアルケニルおよびフルオロアルキニルは、アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、フッ素によってモノ置換もしくは多置換されていても良いことを意味する。
【００８８】
キネシン紡錘体タンパク質阻害剤プロドラッグは好ましくは、下記式（ＩＩＩ）を有し、そしてそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【化８】
2018524321.tif 000010
【００８９】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１は−Ｈ、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｈ、−ＭＯＤ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、Ｙ５は−Ｈまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−またはＲ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い。）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表す。）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−または−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−ＭＯＤ、または置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、
それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ、１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、ｎは０、１または２を表し、Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。）；
Ｒ５は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２によって置換されていても良く；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または
【化９】
2018524321.tif 000011
【００９０】
を表し（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−または
【化１０】
2018524321.tif 000012
【００９１】
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２ではない。）；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基であり、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、−ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３はＨまたはＣＯＯＨを表し；
−ＭＯＤ基は好ましくは、少なくとも一つの−ＣＯＯＨ基を有する。
【００９２】
当業者に公知の形でのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５もしくはＲ８での、またはＲ２およびＲ４によって形成されたピロリジン環（Ｒ１０）での水素原子の置換によって、式（ＩＩＩ）の化合物をリンカーに結合させることができる。これによって、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８またはＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、Ｌがリンカーを表し、＃１がバインダーまたはそれの誘導体の結合を表す式（ＩＩａ）の複合体が得られる。そこで、式（ＩＩａ）によるＫＳＰ阻害剤（またはＫＳＰ−Ｌ）がバインダーと結合している場合、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８もしくはＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、Ｌはリンカーを表し、＃１はバインダーまたはそれの誘導体への結合を表す。すなわち、その複合体の場合、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、−Ｌ−＃１はバインダー、例えば抗体への結合を表す。特に好ましくは、置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ４のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す。バインダーは好ましくは、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体もしくはそれの抗原結合性断片または抗ＥＧＦＲ抗体もしくはそれの抗原結合性断片または抗ＨＥＲ２抗体である。特に好ましいものは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）でアミノ酸Ｄに特異的に結合している抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０およびＴＰＰ−２６５８、または抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブまたはニモツズマブまたはＨＥＲ−２抗体トラスツズマブである。
【００９３】
式ＩＩａにおいて−Ｌ−＃１に代えて、基−Ｌ−＃３が化合物に存在することも可能であり、その際にＬはリンカーを表し、＃３はバインダーまたはそれの誘導体に結合するための反応性基を表す。−Ｌ−＃３を含む化合物は、バインダーまたはそれの誘導体と反応する反応性化合物である。＃３は好ましくは、アミノ基もしくはチオール基と反応して共有結合を形成する、好ましくはタンパク質におけるシステイン残基と反応する基である。タンパク質におけるシステイン残基は、タンパク質中に天然に存在することができるか、生化学的方法によって導入することができるか、好ましくは、事前にバインダーのジスルフィドを還元することで形成することができる。
【００９４】
Ｒ１がＨではない場合、Ｒ１が結合している炭素原子は立体中心であり、それはＬ配置および／またはＤ配置であることができ、好ましくはＬ配置である。
【００９５】
Ｒ２がＨではない場合、Ｒ２が結合している炭素原子は立体中心であり、それはＬ配置および／またはＤ配置であることができる。
【００９６】
置換基Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；
Ｘ１がＮＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表す式（ＩＩａ）の化合物が特に好ましく、
特別に好ましいものは、
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；またはＸ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すものである。特に好ましいものは、Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表す化合物である。
【００９７】
Ａについては、好ましいものはＣＯ（カルボニル）である。
【００９８】
Ｒ１について好ましいものは、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−ＣＯＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２および−ＣＯＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｚ″は−Ｈまたは−ＮＨ２を表す。Ｒ４が−Ｌ−＃１を表す場合、Ｒ１は好ましくは−ＭＯＤである（特別には、Ｒ３が−ＭＯＤを表さない場合）。
【００９９】
Ｒ２について好ましいものは−Ｈである。
【０１００】
Ｒ４について好ましいものは、−Ｈ、−Ｌ−＃１または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−のレグマイン−開裂性基である。上記のように、この場合、−Ｌ−＃１は、式−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＸ）−ＣＯ＊−の基を含み、（Ｌ−）アスパラギンまたは（Ｌ−）アスパラギン酸のカルボニル基（＊によって識別）が、上記式中のＲ４に結合している窒素原子に直接結合している。Ｒ４が−Ｌ−＃１を表す場合、Ｒ１またはＲ３は好ましくは−ＭＯＤである。
【０１０１】
Ｒ３について好ましいものは、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたはＣ１−１０−アルキル−であり、それはく−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２またはＮＨ２によって置換されていても良、ｎは０、１または２を表す（アルキルは好ましくは、Ｃ１−３−アルキルである。）。Ｒ４が−Ｌ−＃１を表す場合、Ｒ３は好ましくは−ＭＯＤである（特別には、Ｒ１が−ＭＯＤを表さない場合）。
【０１０２】
Ｒ５について好ましいものは−Ｈまたは−Ｆである。
【０１０３】
Ｒ６およびＲ７について好ましいものは、互いに独立に、−Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンである。
【０１０４】
Ｒ８について好ましいものは、分岐のＣ１−５−アルキル基、特には式−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）０−２−Ｒｙの基であり、Ｒｙは−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２を表す。特に好ましいものは、式−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）−Ｒｙの基であり、Ｒｙは−Ｈを表す。
【０１０５】
Ｒ９について好ましいものは−Ｈまたは−Ｆである。
【０１０６】
−ＭＯＤについて好ましいものは、ＨＯＯＣ−（ＣＨＸ）ｘ−ＡＭ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−であり、ｘは２から６の数字を表し、Ｘは−Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、ＡＭは−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−を表す（特に好ましいものは、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−である。）。
【０１０７】
特別に好ましいものは、
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；
Ｘ１がＮＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
Ａが−Ｃ＝（Ｏ）−を表し；
Ｒ１が−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−ＣＯＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２および−ＣＯＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨを表し、Ｚ″が−ＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ２が−Ｈを表し；
Ｒ４が、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−のレグマイン−開裂性基を表し；
Ｒ３が、ハロゲン（特にはＦ）またはフッ素化されていても良いＣ１−３−アルキルによってモノ置換または多置換されていても良いフェニル基を表し、またはフッ素化されていても良いＣ１−１０−アルキル基を表し、それは−ＯＹ４、−ＳＹ４、−Ｏ−ＣＯ−Ｙ４、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ４、ＮＨ−ＣＯ−Ｙ４、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ４、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｙ４（ｎは０、１または２を表す。）、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｙ４、ＮＨ−Ｙ４またはＮ（Ｙ４）２によって置換されていても良く、Ｙ４はＨ、フェニル（ハロゲン（特にはＦ）またはフッ素化されていても良いＣ１−３−アルキルによってモノ置換または多置換されていても良い）、またはアルキル（そのアルキル基は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、および／または−ＮＨＣＯ−Ｃ１−３−アルキルによって置換されていても良く、アルキルは好ましくは、Ｃ１−３−アルキルを表す。）を表し；
特に好ましくはＲ３が、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２または−ＮＨ２によって置換されていても良く、ｎは０、１または２を表し（アルキルは好ましくはＣ１−３−アルキルを意味する。）、
Ｒ５が−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、−Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８が分岐のＣ１−５−アルキル基であり；
Ｒ９が−Ｈまたは−Ｆを表す、式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１０８】
特別に好ましいものは、
置換基Ｒ４が−Ｌ−＃１を表し、
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；
Ｘ１がＮＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
ＡがＣＯ（カルボニル）を表し；
Ｒ１が−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−ＣＯＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−ＣＯＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨを表し、Ｚ″が−Ｈまたは−ＮＨ２、またはＨＯＯＣ−（ＣＨＸ）ｘ−ＡＭ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−を表し、ｘが２から６の数字であり、Ｘが−Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、ＡＭが−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−を表し（特に好ましいものは、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−である。）、
Ｒ２が−Ｈを表し；
Ｒ３が−（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フェニル基（１から３個のハロゲン原子、１から３個のアミノ基または１から３個のアルキル基（ハロゲン化されていても良い）によって置換されていても良い。）またはＨＯＯＣ−（ＣＨＸ）ｘ−ＡＭ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ｘは２から６の数字であり、ＸはＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し、ＡＭは−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−を表す（特に好ましいものは、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−である。）または−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨ（ｘは０または１であり、Ｙ５は−Ｈまたは−ＮＨＹ６を表し、Ｙ６は−Ｈまたは−ＣＯＣＨ３である。）を表し；
Ｒ５が−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、−Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８が分岐のＣ１−５−アルキル基であり；
Ｒ９が−Ｈまたは−Ｆを表す、式（ＩＩａ）の化合物でもある。
【０１０９】
さらに、下記の場合（単独でまたは組み合わせて）が好ましい。
【０１１０】
●Ｒ１が−Ｌ−＃１、−ＣＯＯＨ、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｈを表し、
●Ｒ２が−Ｈを表し、
●Ｒ４が式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−のレグマイン−開裂性基を表し；
●Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
●Ｒ３は−（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フェニル基（１から３個のハロゲン原子、１から３個のアミノ基または１から３個のアルキル基（ハロゲン化されていても良い）によって置換されていても良い）、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−）、−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨ（ｘは０または１であり、Ｙ５は−Ｈまたは−ＮＨＹ６を表し、Ｙ６は−Ｈまたは−ＣＯＣＨ３である。）を表し、または−Ｌ−＃１を表し；
●Ｒ５が−Ｈを表し、
●Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、−Ｈ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロゲンを表し；特には、Ｒ６およびＲ７が、−Ｆを表し；
●Ｒ８がＣ１−４−アルキル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）を表し；および／または
●Ｒ９が−Ｈを表し、
●置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す。
【０１１１】
さらに、本発明によれば、下記の場合が好ましい。
【０１１２】
●Ｒ１が−Ｌ−＃１、−ＣＯＯＨ、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｈを表し、
●Ｒ２が−Ｈを表し、
●Ｒ４が−Ｈまたは式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−のレグマイン−開裂性基を表し、
●Ａが−Ｃ（＝Ｏ）を表し、
●Ｒ３が−（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フェニル基（１から３個のハロゲン原子、１から３個のアミノ基または１から３個のアルキル基（ハロゲン化されていても良い）によって置換されていても良い。）を表し、または−Ｌ−＃１を表し、
●Ｒ５が−Ｈを表し、
●Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、−Ｈ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロゲンを表し；特には、Ｒ６およびＲ７が−Ｆを表し；
●Ｒ８がＣ１−４−アルキル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）を表し；
●Ｒ９が−Ｈを表し、
●置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す。
【０１１３】
さらに、本発明によれば、次のＡＤＣ類またはＡＰＤＣ類が好ましい。
【０１１４】
式（ＩＩｂ）：
【化１１】
2018524321.tif 000013
【０１１５】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、式（ＩＩａ）におけるものと同じ意味を有し（好ましくはＸ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表す。）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＩａ）におけるものと同じ意味を有し、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｂは単結合、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−を表し、Ｒ２０はＮＨ２、Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ３を表し、ｎは０、１または２を表す。
【０１１６】
式（ＩＩｃ）：
【化１２】
2018524321.tif 000014
【０１１７】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩ）におけるものと同じ意味を有し（好ましくはＸ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表す。）、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＩａ）におけるものと同じ意味を有し、Ａは好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３を表し、ＬＥＧはレグマイン開裂性Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−基を表し、Ｒ２１、Ｐ２およびＰ３は、式（ＩＩａ）におけるものと同じ意味を有する。
【０１１８】
式（ＩＩｄ）：
【化１３】
2018524321.tif 000015
【０１１９】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、式（ＩＩａ）におけるものと同じ意味を有し（好ましくはＸ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表す。）、Ａ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＩａ）におけるものと同じ意味を有し、Ａは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨであり、ｘは０または１であり、Ｙ５は−Ｈまたは−ＮＨＹ６を表し、Ｙ６は−Ｈまたは−ＣＯＣＨ３を表し、ＬＥＧはレグマイン開裂性Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−基を表し、Ｒ２１、Ｐ２およびＰ３は、式（ＩＩａ）におけるものと同じ意味を有する。
【０１２０】
式（ＩＩｅ）：
【化１４】
2018524321.tif 000016
【０１２１】
式中、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、Ａ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩ）におけるものと同じ意味を有し、Ｒ１は−Ｌ−＃を表す。
【０１２２】
さらに、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）の化合物において（単独でまたは組み合わせて）、
●Ｚが−Ｃｌまたは−Ｂｒを表し；
●Ｒ１が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２を表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ１が−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−ＣＯＯＨを表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、Ｙ４基のうちの一方がｉ−プロピルを表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯＮＨ２を表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、Ｙ４基のうちの一方が−ＣＨ３を表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯＮＨ２を表し；
●Ｙ４が−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
●Ｙ４の代表的なものの少なくとも一つがｉ−プロピルおよび−ＣＨ３から選択され、
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−ＣＯＮＨＣＨＹ４ＣＯＯＨを表し、Ｙ４が−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
●Ｙ４がアミノベンジルを表し；
●Ｒ２が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−ＳＹ３を表し；
●Ｒ４が−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５がＨを表し；
●Ｒ４が−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５が−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し；
●Ｙ４が−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表す場合が好ましい。
【０１２３】
さらに、式（ＩＩａ）におけるＲ１、Ｒ２またはＲ３が−ＭＯＤを表す場合、特にはＲ４が−Ｌ−＃１を表す場合（特には、−Ｌが、−Ｎ−Ｒ４または−Ｎ−Ｌ−＃１で直接開裂することで、Ｒ４またはＬがＨによって置き換わる開裂性リンカーである場合）が好ましい。
【０１２４】
特に好ましくは、Ｒ３は−ＭＯＤを表し、Ｒ１またはＲ４は−Ｌ−＃１または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲを表し、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または
【化１５】
2018524321.tif 000017
【０１２５】
を表し（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−または
【化１６】
2018524321.tif 000018
【０１２６】
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２ではない。）；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基であり、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、−ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し；
−ＭＯＤ基は好ましくは、少なくとも一つの−ＣＯＯＨ基を有する。
【０１２７】
特に好ましくは、基−ＭＯＤは、（好ましくは末端）−ＣＯＯＨ基を、例えばベタイン基で有する。好ましくは、基−ＭＯＤは式−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨを有し、ｘは０または１であり、Ｙ５は−Ｈまたは−ＮＨＹ６を表し、Ｙ６は−Ｈまたは−ＣＯＣＨ３を表す。
【０１２８】
さらに、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩｅ）において（単独でまたは組み合わせて）、
●Ｚが−Ｃｌまたは−Ｂｒを表し；
●Ｒ１が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２を表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ１が−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−ＣＯＯＨを表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、一方のＹ４を代表するものがｉ−プロピルを表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯＮＨ２を表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、一方のＹ４を代表するものが−ＣＨ３を表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯＮＨ２を表し；
●Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
●少なくとも一方のＹ４を代表するものが、ｉ−プロピルおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−ＣＯＮＨＣＨＹ４ＣＯＯＨを表し、Ｙ４が−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
●Ｙ４がアミノベンジルを表し；
●Ｒ２が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−ＳＹ３を表し；
●Ｒ４が−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５が−Ｈを表し；
●Ｒ４が−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５が−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し；
●Ｙ４が−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表す場合が好ましい。
【０１２９】
好ましいものは、さらに、
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；または
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；または
Ｘ１がＮＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１がＨ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′表し、Ｚ′が−Ｈ、ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、Ｗが−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２が−Ｈ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′が−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、Ｙ５が−Ｈまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６が直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４が−Ｈまたはレグマイン−開裂性基Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−を表し；
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−または−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−を表し；
Ｒ３が−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−２０Ｈ）基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、ｎが０、１または２を表し、Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３がＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′がＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルである。）；
Ｒ５が−Ｈ、−ＭＯＤ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′が−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、−Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８が（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニルまたは（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルを表し；
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つまたはゼロ個が−Ｌ−＃１を表し、
Ｌがリンカーを表し、＃１がバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｒ９が−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
−ＭＯＤが−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０が−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１が−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または
【化１７】
2018524321.tif 000019
【０１３０】
を表し（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−または
【化１８】
2018524321.tif 000020
【０１３１】
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２ではない。）；
ｎが０または１であり；
ｏが０または１であり；
Ｇ２が、直鎖および／または分岐の炭化水素基であり、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、−ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３が−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し；
−ＭＯＤ基が好ましくは、少なくとも一つの−ＣＯＯＨ基を有する、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩｅ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【０１３２】
好ましいものは、さらに、
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；または
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；または
Ｘ１がＮＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１がＨ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′が−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、Ｗが−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２が−Ｈ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′が−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、Ｙ５が−Ｈまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６が直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４が−Ｈまたはレグマイン−開裂性基Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−を表し、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−または−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−を表し；
Ｒ３が−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−２０Ｈ）基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、ｎが０、１、または２を表し、Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３がＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′がＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルである。）；
Ｒ５が−Ｈ、−ＭＯＤ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′が−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、Ｈまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８が（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキルを表し；
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つまたはゼロ個が−Ｌ−＃１を表し、
Ｌがリンカーを表し、＃１がバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｒ９が−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
−ＭＯＤが−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨを表し、ｘが０または１であり、Ｙ５が−Ｈまたは−ＮＨＹ６を表し、Ｙ６が−Ｈまたは−ＣＯＣＨ３を表す、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩｅ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【０１３３】
本発明による特に好ましいものは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記の意味を有する（例えば式（ＩＩａ）について言及したもの）、下記の式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物である。
【化１９】
2018524321.tif 000021
【０１３４】
特に好ましいものは、Ｒ１およびＲ５が、Ｈまたは−Ｌ−＃１を表し；Ｒ２がＨを表し；Ｒ４が式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、Ｐ２が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；Ｐ３が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩの化合物である。特別に好ましいものは、相当する式ＶＩの化合物である。
【０１３５】
本発明による抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は好ましくは、下記式ＶＩＩＩを有する。
【化２０】
2018524321.tif 000022
【０１３６】
式中、
ｍは０から２の数字であり；
ｎは０または１であり；
Ｘは−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＯＨであり；
Ｌａは自壊性リンカーを表し；
Ｌｃはリンカーを表し；
Ａ１は、アミノ酸Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓのうちの一つから誘導される基であり；
Ａ２は、アミノ酸Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸（従って、複数のＰ３が存在する場合、Ｐ３は異なる意味を有することができる。）のうちの一つから誘導される基であり；
Ｄ１は式ＩＩＩの化合物であり；
ＲはＺ１−（ＣＯ）ｑ−を表し、ｑは０または１であり、Ｚ１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ１基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ１は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキルを表す。）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し、ＡＢは抗体を表し、ｓは１から２０、好ましくは２から８、より好ましくは３から５の数字、例えば４である。
【０１３７】
本発明による抗体−プロドラッグ複合体（ＡＰＤＣ）は好ましくは、下記式ＩＸを有する。
【化２１】
2018524321.tif 000023
【０１３８】
式中、
ｍは０から２の数字であり；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｘは−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＯＨであり；
Ｌａは自壊性リンカーを表し；
Ｌｂはリンカーを表し；
Ａ１は、アミノ酸Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓのうちの一つから誘導される基であり；
Ａ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸（従って、複数のＰ３が存在する場合、Ｐ３は異なる意味を有することができる。）のうちの一つアミノ酸から誘導される基であり；
Ｄ１は式ＩＩＩの化合物であり；
ＲはＺ１−（ＣＯ）ｑ−を表し、ｑは０または１であり、Ｚ１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ１基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ１は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表す。）を表し、ＡＢは抗体を表し、ｓは１から２０、好ましくは２から８、より好ましくは３から５の数字、例えば４である。
【０１３９】
リンカー
文献に、例えば抗体などのバインダーに有機分子を共有結合的にカップリング（結合）させるための多様な選択肢が開示されている（例えば、Ｋ．  Ｌａｎｇ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｗ．  Ｃｈｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  １１４，  ４７６４−４８０６，  Ｍ．  Ｒａｓｈｉｄｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２０１３，  ２４，  １２７７−１２９４参照）。本発明に従って好ましいものは、遊離チオールとして既に存在しているか、ジスルフィド架橋の還元によって発生する抗体のシステイン残基の１以上の硫黄原子を介した、および／または抗体のリジン残基の１以上のＮＨ基を介した、ＫＳＰ阻害剤またはプロドラッグの抗体への結合である。しかしながら、チロシン残基を介して、グルタミン残基を介して、非天然アミノ酸の残基を介して、遊離カルボキシル基を介して、または抗体の糖残基を介して、ＫＳＰ阻害剤またはプロドラッグを抗体に結合させることも可能である。
【０１４０】
本発明によれば、バインダーの特異的結合部位に薬物分子を結合させて、産生物均一性を高めることも可能である。文献には、各種の結合部位特異的結合方法が記載されている（Ａｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２６，  １７６−１９２（２０１５）；Ｃａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  ５３，  １０５８５−１０５８７（２０１４）；Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ  ６，  ４６−５３（２０１４）；Ｐａｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ  ６，  ３４−４５（２０１４）。これらの方法には、特には、例えばトランスグルタミナーゼ類（ＴＧａｓｅ類）、グリシルトランスフェラーゼ類またはホルミルグリシン発生酵素を用いる酵素複合体化法などもある（Ｓｏｃｈａｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，  ３３，  ７７５−７８４，  （２０１５））。
【０１４１】
本発明によれば、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤がバインダーのグルタミン側鎖に結合しているキネシン紡錘体タンパク質阻害剤の結合部位特異的バインダー複合体を提供することが可能である。
【０１４２】
バインダーが抗体である場合、それは、好ましくは定常領域にアクセプターグルタミを含む。そのようなアクセプターグルタミンは、好適な位置のグルタミンへの突然変異（例えば、重鎖の突然変異Ｎ２９７Ｑ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を介して、または脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の形成を介して（例えば、ＰＮＧａｓｅＦによる酵素的脱グリコシルを介して、または重鎖の突然変異Ｎ２９７Ｘを介して、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング（この場合、ＸはＮ以外のアミノ酸であることができる。））導入することができる。脱グリコシルもしくは脱グリコシル化抗体のその後者の場合、重鎖のグルタミン残基Ｑ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）はアクセプターグルタミンとなる。特に好ましいものは、Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑ突然変異（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を含む抗体である。従って、本発明で記載の全ての抗体が同様に、ＰＮＧａｓｅ  Ｆによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）（抗体のＫａｂａｔナンバリングシステム、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｌｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ．（１９９１）参照）のＮ以外のいずれかの他のアミノ酸への突然変異によって作られるこれら抗体の脱グリコシル化変異体を含む。さらに、本明細書に記載の全ての抗体は、同様に、操作により、トランスグルタミナーゼ触媒反応のために１以上のアクセプターグルタミン残基を含む記載の抗体の変異体を含む。
【０１４３】
そのような結合部位特異的結合の一つの方法は、トランスグルタミナーゼによる結合体の結合部位特異的結合に関する文献記載のアプローチである。細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）（ＥＣ２．３．２．１３）も含むトランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）は、グルタミン類のγ−カルボニルアミド基とリジン類の一級アミン基の間の共有結合の形成を触媒する酵素のファミリーである。そのようなトランスグルタミナーゼはアミン供与体としてリジン以外の基質も受容することから、それらを用いて、好適なアクセプターグルタミン類で抗体を含むタンパク質を修飾している（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７  （２０１０）；  Ｊｏｓｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４０，  ４７−５４  （２０００）；  Ｍｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  １９，  ２７１−２７８  （２００８）；  Ｄｅｎｎｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕａｇｔｅｓ  （Ｄｕｃｒｙ，  Ｌ．，  Ｅｄ．），  ｐｐ  ２０５−２１５，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ．  （２０１３））。一方で、遺伝子工学によって抗体に導入されたアクセプターグルタミン残基である人工のグルタミン標識を含む抗体に薬物を結合させるのに、トランスグルタミナーゼが用いられている（Ｓｔｒｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２０，  １６１−１６７（２０１３））。他方で、抗体の重鎖の定常領域の保存グルタミン残基Ｑ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）は、脱グリコシル化ＩｇＧ１分子の骨格における細菌トランスグルタミナーゼ（ＥＣ２．３．２．１３）に対する唯一のγ−カルボニルアミド供与体であることから、アクセプターグルタミンであるが、抗体が重鎖の位置Ｎ２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）でグリコシル化されている場合に、ＩｇＧ１の骨格にアクセプターグルタミンは全く存在しないことが報告されている（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７（２０１０））。要約すると、細菌トランスグルタミナーゼを、抗体のアクセプターグルタミン残基でのアミン−薬物基質、例えば薬物−リンカー構築物の結合に用いることができる。そのようなアクセプターグルタミンは、突然変異による抗体の操作によって、または脱グリコシル化抗体の形成によって導入することができる。そのような脱グリコシル化抗体は、Ｎ−グリコシダーゼＦ（ＰＮＧａｓｅＦ）を用いる脱グリコシルによって、または重鎖のグリコシル化部位のＮ２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）のＮ以外の他のいずれかのアミノ酸への突然変異によって導入することができる。細菌トランスグルタミナーゼを用いるそのような脱グリコシル化抗体の酵素的結合が、突然変異Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｑ（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７（２０１０））、またはＮ２９７Ｓ（特許出願ＷＯ２０１３０９２９９８Ａ１およびＷＯ２０１３０９２９８３Ａ２を参照する。）を含む脱グリ��シル化抗体変異体について記載されている。トランスグルタミナーゼによるそのような脱グリコシル化抗体の酵素的結合によって、両方の重鎖が位置Ｑ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）で特異的に官能化されている、２のＤＡＲを有するＡＤＣが提供される。重鎖の突然変異Ｎ２９７Ｑのみが、重鎖当たりもう一つ別の結合部位を提供する。そのような変異体の結合により、両方の重鎖が位置Ｑ２９５およびＱ２９７で特異的に官能化されている、４のＤＡＲを有するＡＤＣが生じる。
【０１４４】
重鎖が突然変異Ｑ２９５ＮおよびＮ２９７Ｑを有する抗体変異体は、位置Ｑ２９７に一つのみのアクセプターグルタミン残基を有する（Ｓｉｍｏｎｅ  Ｊｅｇｅｒ，  Ｓｉｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ，  Ｔｈｅｓｉｓ  ａｔ  ＥＴＨ  Ｚｕｒｉｃｈ  （２００９））。細菌トランスグルタミナーゼを用いる脱グリコシル化抗体の結合部位特異的結合について記載した文献にいくつかの例がある（例えばＤｅｎｎｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９，  ５６９−５７８  （２０１４）；  Ｌｈｏｓｐｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １２，  １８６３−１８７１  （２０１５））。脱グリコシル化抗体のトランスグルタミナーゼ触媒結合部位特異的官能化の戦略が、図３にまとめてある。
【０１４５】
結合部位特異的および結合部位非特異的の両方でのカップリングが、リンカーと称されるものを用いて行われる。リンカーは、イン・ビボで開裂可能なリンカーの群およびイン・ビボで安定なリンカーの群に分類することができる（Ｌ．  Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｕｍｐ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２１，  ５−１３（２０１０）参照）。イン・ビボで開裂可能なリンカーは、イン・ビボで開裂可能な基を有し、そこで、イン・ビボで化学的に開裂可能な基とイン・ビボで酵素的に開裂可能な基の間で区別することが可能である。「イン・ビボで化学的に開裂可能な」および「イン・ビボで酵素的に開裂可能な」は、リンカーまたは基が循環中では安定であり、標的細胞でもしくは標的細胞内でのみ、そこでの化学的もしくは酵素的に異なる環境（比較的低いｐＨ；高いグルタチオン濃度；レグマイン、カテプシンもしくはプラスチンなどのリソソーム酵素、または例えば、β−グルクロニダーゼ類などのグリオシダーゼ類（ｇｌｙｏｓｉｄａｓｅｓ）の存在）によって開裂することで、低分子量ＫＳＰ阻害剤またはそれの誘導体を放出することを意味する。イン・ビボで化学的に開裂可能な基は、特にはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナールであり；酵素的にイン・ビボで開裂可能な基は、特に２−８−オリゴペプチド基、特別にはジペプチド基またはグリコシドである。ペプチド開裂部位は、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  １３，  ８５５−８６９およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８  （１９９８）  ３３４１−３３４６、さらにはＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ９，  ６１８−６２６に開示されている。これらには、例えば、アラニン−アラニン−アスパラギン、バリン−アラニン、バリン−リジン、バリン−シトルリン、アラニン−リジンおよびフェニルアラニン−リジン（適宜に、さらなるアミド基を有する）などがある。
【０１４６】
遊離薬物の効率的放出を確保するため、酵素的開裂部位と薬物の間に自壊性リンカー要素（例えば、上記式ＩＩａにおけるＳＩＧ、または上記式ＶＩＩＩおよびＩＸにおけるＬａ）と称されるものを組み込んでも良い（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８，  ８，  ６１８−６３７）。薬物は、各種機構で、例えば最初に求核基を酵素的に放出し、次に電子カスケードを介して脱離させることで（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９９，  ７，  １５９７；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  ４５，  ９３７；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  １０，  ７１）、または相当するリンカー要素の環化によって（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １１，  ２２７７；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  １５，  ４９７３；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  １７，  ２２４１）、またはその二つの組み合わせによって（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒ．  Ｅｄ．，  ２００５，  ４４，  ４３７８）放出させることができる。そのようなリンカー要素の例を下記の図に示す。
【化２２】
2018524321.tif 000024
【０１４７】
例えばヒストンデアセチラーゼおよびカテプシンＬによる薬物放出のための連続酵素段階の例が、Ｎａｔ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２０１３，  ４，  ２７３５に記載されている（図４参照）。
【０１４８】
イン・ビボで安定なリンカーは、高い安定性（血漿中２４時間後に５％未満の代謝物）によって区別され、上記のようなイン・ビボで化学的または酵素的に開裂可能基を持たない。
【０１４９】
リンカー−Ｌ−（式ＶＩＩＩにおけるＬｃ、ならびに式ＩＸにおけるＬｂなど）は好ましくは、
次の基本構造（ｉ）から（ｉｖ）：
（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＳＧ１−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ２
のうちの一つを有し、
ｍは０または１であり；ＳＧは、（化学的にまたは酵素的に）イン・ビボで開裂可能な基（特に、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナール；またはレグマイン、カテプシンまたはプラスミンによって開裂可能な２から８オリゴペプチド基）であり、ＳＧ１はオリゴペプチド基または好ましくはジペプチド基であり、Ｌ１は、イン・ビボで安定な有機基を表し、Ｌ２は、バインダーに対するカップリング基または単結合を表す。ここで、カップリングは好ましくは、抗体のシステイン残基またはリジン残基に対するものである。あるいは、カップリングは、抗体のチロシン残基、グルタミン残基または非天然アミノ酸に対するものであることができる。非天然アミノ酸は、例えば、アルデヒドまたはケト基（例えば、例えばホルミルグリシン）またはアジドもしくはアルキン基（Ｌａｎ  ＆  Ｃｈｉｎ，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｎａｔｕｒａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  １１４，  ４７６４−４８０６参照）を含むことができる。
【０１５０】
本発明に従って特に好ましいものは、基本的リンカー構造（ｉｉｉ）である。代謝により、基本的リンカー構造（ｉｉｉ）を有する本発明による複合体の投与および抗体のシステインまたはリジン残基へのリンカーのカップリングによって、下記式のシステインまたはリジン誘導体が生じる。
【化２３】
2018524321.tif 000025
【０１５１】
式中、Ｌ１は、各場合で、低分子量ＫＳＰ阻害剤、例えば式（ＩＩＩ）または（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、または（ＩＶ）の化合物に結合しており、−Ｌ−＃１はそれぞれリジンおよびシステインから誘導される上記の二つの基のうちの一つを表す。
【０１５２】
本発明に従って好ましいものはさらに、基本的リンカー構造（ｉｉ）および（ｉｖ）であり、特に結合が位置Ｒ１でのものである場合、特には基Ｌ１が下記構造のうちの一つを有する場合である。
【０１５３】
（ａ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−（ＣＨＣＨ３）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯ−Ｙ７［Ｙ５は、ＨまたはＮＨＹ６を表し、Ｙ６は、Ｈまたは−ＣＯＣＨ３を表し、Ｙ７は、単結合または−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＮＨ２−ＣＯ−を表すことで、開裂後に、相当する構造−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−（ＣＨＣＨ３）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−（ＣＨＣＨ３）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＮＨ２−ＣＯＯＨが得られる。］。
【０１５４】
（ｂ）−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯ−［ｘは０または１であり、Ｙ５は、ＨまたはＮＨＹ６を表し、Ｙ６は、Ｈまたは−ＣＯＣＨ３を表すことで、開裂後に、相当する構造−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨが得られる。］。
【０１５５】
本発明に従って好ましいものは、位置Ｒ４に結合した場合の、特にｍ＝０の場合の基本的リンカー構造（ｉ）でもある。
【０１５６】
リンカーがシステイン側鎖またはシステイン残基に結合している場合、Ｌ２は好ましくは、システインのスルフヒドリル基と反応する基から誘導される。これらには、ハロアセチル類、マレイミド類、アジリジン類、アクリロイル類、アリール化化合物、ビニルスルホン類、ピリジルジスルフィド類、ＴＮＢチオール類およびジスルフィド還元剤などがある。これらの基は一般に、スルフヒドリル結合と求電子的に反応して、スルフィド（例えばチオエーテル）またはジスルフィド架橋を形成する。好ましいものは、安定なスルフィド架橋である。Ｌ２は好ましくは
【化２４】
2018524321.tif 000026
【０１５７】
であり、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合点を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ２２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ２（Ｒは各場合で、Ｃ１−３−アルキルを表す。）、−ＣＯＮＨ２、好ましくは−ＣＯＯＨを表す。
【０１５８】
Ｌ２について特に好ましいものは、
【化２５】
2018524321.tif 000027
2018524321.tif 000028
【０１５９】
であり、
＃１は抗体の硫黄原子への結合点を示し、＃２は薬物への結合点を示し、ｘは１または２を表し、Ｒ２２は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＮＨＲ（Ｒは各場合で、Ｃ１−３−アルキルを表す。）、−ＣＯＮＨ２、好ましくは−ＣＯＯＨを表す。ｘ＝１であり、Ｒ２２が−ＣＯＯＨを表す場合が好ましい。
【０１６０】
本発明による複合体または本発明による複合体の混合物において、抗体のシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、特に好ましくは９０％強（各場合、抗体へのリンカーの結合の総数に基づいて）の範囲で、特に好ましくは式Ａ３またはＡ４の二つの構造のうちの一つとして存在する。ここで、式Ａ３またはＡ４の構造は通常は一緒に存在し、好ましくは抗体への結合の数に基づいて６０：４０から４０：６０の比率で存在する。そして、残りの結合は、下記構造として存在する。
【化２６】
2018524321.tif 000029
【０１６１】
本発明によれば、Ｌ１は好ましくは、下記式によって表される。
【化２７】
2018524321.tif 000030
【０１６２】
式中、
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または
【化２８】
2018524321.tif 000031
【０１６３】
を表し；（Ｇ１が、ＮＨＣＯまたは
【化２９】
2018524321.tif 000032
【０１６４】
を表す場合はＲ１０は好ましくはＮＨ２ではない。）。
【０１６５】
ｎは、０または１であり；
ｏは、０または１であり；
Ｇ２は、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｙ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（Ｒｙは、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）および／または４個以下のＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは
【化３０】
2018524321.tif 000033
【０１６６】
）の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１６７】
Ｇ２は、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、または−ＳＯ−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化３１】
2018524321.tif 000034
【０１６８】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、前記側鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１６９】
Ｇ２は好ましくは、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）およびＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員、例えば５から１０員の芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化３２】
2018524321.tif 000035
【０１７０】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１７１】
Ｇ２におけるさらなる中断基は、好ましくは
【化３３】
2018524321.tif 000036
【０１７２】
であり、
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。
【０１７３】
ここで、＃１はＫＳＰ阻害剤またはプロドラッグへの結合であり、＃２は抗体へのカップリング基への結合である（例えばＬ２）。
【０１７４】
アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基の直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は通常、言及される個々の数の炭素原子を有するα，ω−二価アルキル基を含む。好ましい例には、メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）、ヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）、ヘプタン−１，７−ジイル（１，７−ヘキシレン）、オクタン−１，８−ジイル（１，８−オクチレン）、ノナン−１，９−ジイル（１，９−ノニレン）、デカン−１，１０−ジイル（１，１０−デシレン）などがある。しかしながら、炭化水素鎖におけるアルキレン基は分岐であることもでき、すなわち上記で言及の直鎖アルキレン基の１以上の水素原子がＣ１−１０−アルキル基によって置換されていることで、側鎖を形成していることができる。炭化水素鎖はさらに、環状アルキレン基（シクロアルカンジイル）、例えば１，４−シクロヘキサンジイルまたは１，３−シクロペンタンジイルを含んでいても良い。これらの環状基は不飽和であっても良い。特に、その炭化水素基には、芳香族基（アリーレン基）、例えばフェニレンが存在しても良い。そして、環状アルキレン基およびアリーレン基において、やはり、１以上の水素原子がＣ１−１０−アルキル基によって置換されていても良い。このようにして、分岐していても良い炭化水素鎖が形成される。この炭化水素鎖は、合計０から１００個の炭素原子、好ましくは１から５０個、特に好ましくは２から２５個の炭素原子を有する。
【０１７５】
側鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって同一でまたは異なってモノ置換または多置換されていても良い。
【０１７６】
当該炭化水素鎖は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−ならびにＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族または非芳香族複素環（好ましくは、
【化３４】
2018524321.tif 000037
【０１７７】
）によって同一でまたは異なって１回または複数回中断されていても良い。
【０１７８】
Ｇ２におけるさらなる中断基は好ましくは、
【化３５】
2018524321.tif 000038
【０１７９】
である。
【０１８０】
好ましくは、リンカーは、下記式：
【化３６】
2018524321.tif 000039
【０１８１】
に相当し、
ｍは、０または１であり；
§は、薬物分子またはプロドラッグへの結合を表し、
§§は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
Ｌ１およびＬ２は上記の意味を有する。
【０１８２】
特に好ましくは、Ｌ１は式−ＮＲ１１Ｂ−を有し、
Ｒ１１は、ＨまたはＮＨ２を表し；
Ｂは、−［（ＣＨ２）ｘ−（Ｘ４）ｙ］ｗ−（ＣＨ２）ｚ−を表し、
ｗ＝０から２０であり；
ｘ＝０から５であり；
ｘ＝０から５であり；
ｙ＝０または１であり；
ｚ＝０から５であり；
Ｘ４は、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または
【化３７】
2018524321.tif 000040
【０１８３】
を表す。
【０１８４】
本発明に従って好ましいリンカーＬは、下記式：
【化３８】
2018524321.tif 000041
【０１８５】
を有し、
＃３は、薬物分子またはプロドラッグへの結合を表し、
＃４は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
Ｒ１１は、−Ｈまたは−ＮＨ２を表し；
Ｂは、−［（ＣＨ２）ｘ−（Ｘ４）ｙ］ｗ−（ＣＨ２）ｚ−を表し、
ｗ＝０から２０であり；
ｘ＝０から５であり；
ｙ＝０または１であり；
ｚ＝１から５であり；
Ｘ４は、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または
【化３９】
2018524321.tif 000042
【０１８６】
を表す。
【０１８７】
さらに好ましいものは、リンカーＬ１が次の基：
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）６−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）４−§§
§−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨ）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）３−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ［（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ［（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
【化４０】
2018524321.tif 000043
2018524321.tif 000044
【０１８８】
§−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
【化４１】
2018524321.tif 000045
【０１８９】
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−ＣＨ３］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§
または
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ［（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§
のうちの一つであり、
§が有効成分分子への結合を表し、
§§が抗体への結合を表し、
イソＣ３Ｈ７がイソプロピル基を表すリンカーである。
【０１９０】
上記で言及したリンカーは、リンカーがＲ１での水素原子の置換によってカップリングする式（ＩＩａ）の複合体で、またはＲ４での開裂可能リンカーＳＧ１と組み合わせたものが特に好ましく、すなわちＲ１が−Ｌ−＃１を表し、またはＲ４が−ＳＧ１−Ｌ−＃１を表し、＃１が抗体への結合を表す。
【０１９１】
本発明に従って好ましいものはさらに、下記のリンカーである。すなわち、本発明による複合体において、または本発明による複合体の混合物において、抗体のシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、特に好ましくは９０％強（各場合で、抗体へのリンカーの結合の総数に基づいて）の程度まで、特に好ましくは式Ａ５またはＡ６の二つの構造のうちの一つとして存在する。
【化４２】
2018524321.tif 000046
【０１９２】
式中、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合箇所を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｒ２２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＮＨＲ（Ｒは各場合で、Ｃ１−３−アルキルを表す。）、−ＣＯＮＨ２、好ましくは−ＣＯＯＨを表す。
【０１９３】
ここで、式Ａ５またはＡ６の構造は通常は一緒に存在し、好ましくは抗体への結合数に基づいて６０：４０から４０：６０の比率である。残りの結合は、下記構造として存在する。
【化４３】
2018524321.tif 000047
【０１９４】
システイン側鎖またはシステイン残基に結合した他のリンカー−Ｌ−は次の式を有する。
【化４４】
2018524321.tif 000048
【０１９５】
式中、
§は、薬物分子またはプロドラッグへの結合を表し、
§§は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
ｍは、０、１、２または３を表し；
ｎは、０、１または２を表し；
ｐは、０から２０を表し；
Ｌ３は、
【化４５】
2018524321.tif 000049
【０１９６】
を表し、
ｏは、０または１であり；
Ｇ３は、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または環状アルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−またはＳＯ２からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員（好ましくは５から１０員）の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは、
【化４６】
2018524321.tif 000050
【０１９７】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１９８】
上記式において、好ましくは
ｍは１であり；
ｐは０であり；
ｎは０であり；
Ｌ３は
【化４７】
2018524321.tif 000051
【０１９９】
を表し、
ｏは０または１であり；
Ｇ３は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ（ＣＨ２）ｔ（ＣＯＮＨ）ｕＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ（ＣＨ２）ｗ−を表し、
ｓ、ｔ、ｖおよびｗはそれぞれ互いに独立に、０から２０であり、ｕは０または１である。
【０２００】
上記の式§−（ＣＯ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§における好ましい基Ｌ１は下記のものであり、それらにおいて、ｒは０から２０、好ましくは０から１５、特に好ましくは１から２０、特別に好ましくは２から１０の数字を表す。
【化４８】
2018524321.tif 000052
2018524321.tif 000053
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【０２０１】
Ｌ１のさらなる例を表Ｃに示してあり、表中において、この基はボックスで強調してある。
【０２０２】
リンカー部分Ｌ１の例を、下記の表ＡおよびＡ′に示してある。その表にはさらに、Ｌ１のこれらの例が好ましく組み合わされる基Ｌ２、さらには好ましいカップリング箇所（Ｒ１またはＲ３またはＲ４）およびｍについての好ましい値を示してあり、これはＬ１の前にカルボニル基があるか否かを問わない（§−（ＣＯ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§と比較）。これらのリンカーは好ましくは、システイン残基にカップリングしている。Ｌ２がコハク酸イミドであるかそれから誘導されている場合、このイミドは完全にまたは部分的に、上記のような加水分解された開鎖コハク酸アミドの形態であっても良い。Ｌ１に応じて、開鎖コハク酸アミドへのこの加水分解は、ほぼ明白であるか、全く存在しないことがある。
【０２０３】
表Ａ
【表１】
2018524321.tif 000067
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【０２０４】
＊＊特に好ましくは、これらの列で提供されるリンカーは、下記のものから選択されるリンカーＬ２に結合する。
【化４９】
2018524321.tif 000073
【０２０５】
式中、＃１はバインダーの硫黄原子への結合箇所を示し、＃２は基Ｌ１への結合箇所を示し、Ｒ２２は好ましくはＣＯＯＨを表す。本発明による複合体において、または本発明による複合体の混合物において、バインダーのシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、特に好ましくは９０％強（各場合で、バインダーへのリンカーの結合の総数に基づいて）の程度まで、特に好ましくは式Ａ７またはＡ８の二つの構造のうちの一つとして存在する。ここで、式Ａ７またはＡ８の構造は通常は一緒に存在し、好ましくはバインダーへの結合数に基づいて６０：４０から４０：６０の比率である。残りの結合は、下記構造として存在する。
【化５０】
2018524321.tif 000074
【０２０６】
表Ａ′
【表２】
2018524321.tif 000075
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【０２０７】
＊＊：表Ａにおける注＊＊を参照する。
【０２０８】
＊＊＊：この構造Ｌ２が存在する場合、同時に下記式の構造Ｌ２があっても良い。
【化５１】
2018524321.tif 000103
【０２０９】
相当するリンカーを有する複合体の例は下記構造を有し、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、Ｌ１は上記の意味を有し、Ｌ２およびＬ３はＬ１と同じ意味を有し、ＡＫ１は、システイン残基を介して結合した抗体を表し、ｎは１から１０の数字である。より好ましくは、ＡＫ１は好ましくは、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体である。特に好ましいものは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるアミノ酸Ｄに特異的に結合する脱グリコシル化抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２６５８である。
【化５２】
2018524321.tif 000104
【０２１０】
リンカーがリジン側鎖またはリジン残基に結合している場合、Ｌ２が好ましくはカルボニル基である（カップリングは、例えば相当する活性化カルボン酸を介して行われる。）以外は、システイン側鎖へのカップリングについて上述のものと同じリンカーを用いることができる。
【０２１１】
基本構造（ｉ）を有する複合体の例は、次の構造のうちの一つを有し、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、Ｌ４はＬ１と同じ意味を有し、ＡＫ１はシステイン残基を介して結合した脱グリコシル化抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、ｎは１から１０の数字であり、式ＩＩａの位置Ｒ４における（すなわち、−ＮＨ２基における）水素原子は、式Ｒ２１−ＣＯ−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−のレグマイン−開裂性基によって置き換わっている。
【化５３】
2018524321.tif 000105
【０２１２】
式中、Ｒ２１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨまたは−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い：Ｐ２は、単結合またはＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、単結合またはＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸である。
【０２１３】
特に好ましいものは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるアミノ酸Ｄに特異的に結合する抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特には脱グリコシル化抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２６５８である。
【０２１４】
トランスグルタミナーゼ触媒結合の場合、文献に、結合部位特異的にバインダー、例えば抗体に有機分子を共有結合カップリング（連結）させる各種選択肢が開示されている（例えばＳｏｃｈａｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，  ３３，  ７７５−７８４，  （２０１５）、Ｐａｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ  ６，  ３４−４５（２０１４）参照）。本発明によれば、好ましいものは、トランスグルタミナーゼを用いる抗体のアクセプターグルタミン残基を介したＫＳＰ阻害剤またはプロドラッグの抗体に対する結合である。そのようなアクセプターグルタミン残基は、抗体の操作によって、または脱グリコシル化抗体を生じる突然変異によって形成することができる。抗体におけるこれらのアクセプターグルタミンの数は、好ましくは２または４である。そのカップリング（連結〜には、好適なリンカーを用いる。好適なリンカー構造は、トランスグルタミナーゼに好適な基質を構成する遊離アミン供与体官能基を有するものである。リンカーは、各種方法で抗体に連結することができる。
【０２１５】
好ましくは、トランスグルタミナーゼ触媒結合の場合、リンカーは、上記基本構造（ｉ）から（ｉｖ）のうちの一つを有し、Ｌ１、ＳＧ、ＳＧ１およびｍは上記で提供の意味を有するが、Ｌ２は好ましくは、下記の基のうちの一つである。
【化５４】
2018524321.tif 000106
【０２１６】
［式中、Ｒｙは−Ｈ、ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨ２である。
【０２１７】
または
【化５５】
2018524321.tif 000107
【０２１８】
［式中、
Ｒｙは−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ２であり、
＃１は、Ｌ１への結合箇所を表し、
＃２は、バインダーのグルタミン残基への結合箇所を表す。］
好ましくは、ＲｙはＨまたは−ＮＨＣＯＭｅである。
【０２１９】
相当する複合体の例は、次の構造を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＲｙおよびＬ１は上記と同じ意味を有し、ＡＫはバインダー、好ましくは抗体を表し、ｎは好ましくは２または４である。
【化５６】
2018524321.tif 000108
【０２２０】
特に好ましいＫＳＰ阻害剤複合体
本発明によれば、特に好ましいものは、次のＫＳＰ阻害剤複合体であり、ＡＫ（ＡＫ１；ＡＫ２；ＡＫ３）はバインダーまたはそれの誘導体（好ましくは抗体）を表し、ｎは１から５０、好ましくは１．２から２０、より好ましくは２から８の数字である。ＡＫ１は好ましくは、システイン残基を介してＫＳＰ阻害剤に結合している抗体であり；ＡＫ２は好ましくは、リジン残基を介してＫＳＰ阻害剤に結合した抗体であり；ＡＫ３は好ましくは、グルタミン残基を介してＫＳＰ阻害剤に結合した抗体である。ここで使用されるバインダーまたは抗体は好ましくは、本説明において好ましいものと記載されているバインダーおよび抗体である。
【化５７】
2018524321.tif 000109
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【０２２１】
ＫＳＰ阻害剤−リンカー中間体またはプロドラッグ−リンカー中間体および複合体の製造
本発明による複合体は、最初に低分子量ＫＳＰ阻害剤またはそれのプロドラッグにリンカーを提供することによって製造される。次に、このようにして得られた中間体をバインダー（好ましくは抗体）と反応させる。
【０２２２】
好ましくは、システイン残基へのカップリングのために、下記化合物のうちの一つを、システイン含有バインダー、例えばこの目的のために部分還元されていても良い抗体と反応させる。
【化５８】
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【０２２３】
式中、
Ｒは−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
Ｋは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたは−ＯＨによって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、ＳＧ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は上記と同じ意味を有する。
【０２２４】
上記式において、下記の反応図式および構造式でも同様に、式ＩＩａの位置Ｒ４における（すなわち、−ＮＨ２基における）水素原子が式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基によって置き換わっていることができ、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリン、およびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨまたは−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い。
【０２２５】
上記各化合物および下記化合物において、ｔｅｒｔ−ブチル基は、シクロヘキシルに置き換わっていても良い。
【０２２６】
その化合物は、例えば、それのトリフルオロ酢酸塩の形で用いることができる。例えば抗体などのバインダーとの反応の関しては、当該化合物は好ましくは、バインダーに関して２から１２倍モル過剰で用いる。
【０２２７】
好ましくは、リジン残基へのカップリングに関しては、下記化合物のうちの一つを、抗体などのリジン含有バインダーと反応させる。
【化５９】
2018524321.tif 000139
【０２２８】
式中、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、Ｌ４はＬ１と同じ意味を有し、Ｌ１は上記と同じ意味を有する。
【０２２９】
システイン残基への中間体カップリングに関しては、その反応は下記のように説明することができる。
【化６０】
2018524321.tif 000140
【０２３０】
他の中間体および他の抗体を同様に反応させることができる。
【０２３１】
リジン残基への中間体カップリングに関しては、その反応は下記のように説明することができる。
【化６１】
2018524321.tif 000141
【０２３２】
リンカーに応じて、コハク酸イミド連結ＡＤＣは、結合後に、有利な安定性プロファイルを有する開鎖コハク酸アミドに変換することができる。
【化６２】
2018524321.tif 000142
【０２３３】
この反応（開環）は、ｐＨ７．５から９で、好ましくはｐＨ８で、２５℃から３７℃の温度で、例えば撹拌することで行うことができる。好ましい撹拌時間は８から３０時間である。
【０２３４】
上記式において、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、ＳＧ１およびＬ１は上記と同じ意味を有し、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４はＬ１と同じ意味を有し；ＲおよびＫは上記と同じ意味を有する。ＡＫ１はシステイン残基を介して結合した脱グリコシル化抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、ＡＫ２はリジン残基を介して結合した脱グリコシル化抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。より好ましくは、ＡＫ１およびＡＫ２は、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるアミノ酸Ｄに特異的に結合する脱グリコシル化抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特には脱グリコシル化抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２６５８である。
【０２３５】
さらなる定義
「ＴＧａｓｅ」または「ＴＧ」としても互換的に用いられる「トランスグルタミナーゼ」という表現は、ペプチド結合グルタミンのγ−カルボキサミド基とリジンもしくは構造的に関連のある１級アミン、例えばアミノペンチル基、または例えばペプチド結合リジンのε−アミノ基との間のアシル転位反応を介してタンパク質を連結して、８−（γ−グルタミル）リジンイソペプチド結合を生じさせる能力を有する酵素を意味するものと理解される。ＴＧａｓｅ類には、細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）、例えばＥＣ参照番号２．３．２．１３を有する酵素（タンパク質−グルタミン−γ−グルタミルトランスフェラーゼ）などがある。
【０２３６】
抗体のアミノ酸残基を指す場合の「アクセプターグルタミン」という表現は、好適な条件下でトランスグルタミナーゼによって認識され、この特異的グルタミンとリジンもしくは構造的に関連する１級アミン、例えばアミノペンチル基との間の反応によりトランスグルタミナーゼ触媒作用下にそれと連結することができるグルタミン残基を意味する。アクセプターグルタミンは、表面露出グルタミンであることができる。
【０２３７】
本明細書において「アミノ酸修飾」または「突然変異」は、ポリペプチド配列におけるアミノ酸置換、挿入および／または欠失を意味する。本明細書における好ましいアミノ酸修飾は置換である。本明細書における「アミノ酸置換」または「置換」は、タンパク質配列における所定位置での別のアミノ酸によるアミノ酸の置き換えを意味する。例えば、置換Ｙ５０Ｗは、位置５０でのチロシンがトリプトファンによって置き換わっている親ポリペプチドの変異体を説明するものである。ポリペプチドの「変異体」は、基準ポリペプチド、代表的には天然もしくは「親」ポリペプチドと実質的に同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを説明するものである。ポリペプチド変異体は、天然アミノ酸配列での特定の位置での１以上のアミノ酸交換、欠失および／または挿入を有することができる。
【０２３８】
「結合部位特異的複合体」という表現は、バインダー、好ましくは抗体、および残基の複合体、好ましくはリンカー−薬物残基を説明するものであり、そのバインダーは、１以上の所定の位置、好ましくはグルタミン残基で官能化されている。細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）（ＥＣ２．３．２．１３）などのトランスグルタミナーゼ類（ＴＧａｓｅ）は、グルタミン−タンパク質基質の認識において強い特異性を示し、「結合部位特異的複合体化」を触媒することができる。
【０２３９】
「均一複合体」または「均一ＡＤＣ」という表現は、バインダーの少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％がバインダー当たり同数の複合体化残基を有する結合部位特異的複合体の混合物を説明するものである。抗体の場合、この数は、偶数、好ましくは２または４であるべきである。
【０２４０】
バインダー
最も広い意味で、「バインダー」という用語は、バインダー−薬物複合体によって処理されるある種の標的細胞群で存在する標的分子に結合する分子を意味するものと理解される。バインダーという用語は、それの最も広い意味で理解されるべきであり、例えば、レクチン類、ある種の糖鎖に結合することができるタンパク質、およびリン脂質結合タンパク質も含む。そのようなバインダーには、例えば、高分子量タンパク質（結合タンパク質）、ポリペプチド類またはペプチド類（結合ペプチド）、非ペプチド（例えば、Ｋｅｅｆｅ  ＡＤ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２０１０；９：５３７−５５０による総覧があるアプタマー類（ＵＳ５，２７０，１６３））、またはビタミン類）および全ての他の細胞結合性の分子もしくは物質などがある。結合タンパク質は、例えば、抗体、および抗体断片または抗体模倣体、例えばアフィボディ類、アドネクチン類、アンチカリン類、ＤＡＲＰｉｎ類、アビメール類、ナノボディ類である（Ｇｅｂａｕｅｒ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．２００９；１３：２４５−２５５；Ｎｕｔｔａｌｌ  Ｓ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８；８：６０８−６１７による総覧）。結合ペプチドは、例えば、リガンド／受容体対のリガンド、例えばリガンド／受容体対ＶＥＧＦ／ＫＤＲのＶＥＧＦ、例えばリガンド／受容体対トランスフェリン／トランスフェリン受容体のトランスフェリンまたはサイトカイン／サイトカイン受容体、例えばリガンド／受容体対ＴＮＦα／ＴＮＦα受容体のＴＮＦαである。
【０２４１】
「バインダー」は、細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）（ＥＣ２．３．２．１３）などのトランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）によって官能化することができるアクセプターグルタミン残基を含むことができる。このアクセプターグルタミンは、バインダー中に天然型で存在することができるか、それは特別に形成される。アクセプターグルタミンは、好適な位置でのグルタミン残基の挿入（例えば、アクセプターグルタミンを含む標識への融合によって、または好適な位置の突然変異によるグルタミン残基の形成を介して）を介して形成することができるか、あるいは、アクセプターグルタミンは、以前にはトランスグルタミナーゼによって認識されなかった特定のグルタミン残基のアクセプターグルタミンへの変換を生じるいずれかのアミノ酸の突然変異によって形成されるか、あるいはアクセプターグルタミンは、翻訳後修飾における修飾（例えば、グリコシル化）によって形成され、その変化は、以前にはトランスグルタミナーゼによって認識されなかった天然グルタミンがアクセプターグルタミンとなる効果を有する。バインダーが抗体である場合、それは好ましくは定常領域にアクセプターグルタミンを含む。そのようなアクセプターグルタミン類は、好適な位置のグルタミンへの突然変異（例えば突然変異Ｎ２９７Ｑ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）または脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の形成（例えば、ＰＮＧａｓｅ  Ｆによる脱グリコシルによって、または突然変異Ｎ２９７Ｘ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリングによって）によって形成することができる。その後者の脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の場合、重鎖のグルタミン残基Ｑ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）はアクセプターグルタミンになる。特に好ましいものは、Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑ突然変異（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を含む抗体である。
【０２４２】
「脱グリコシル化抗体」または「脱グリコシル抗体」という用語は、本明細書において、ＣＨ２ドメインにおける保存Ｌ−グリ時知る化部位に連結されたグリカンを持たないＦＣ領域を含む抗体または抗体誘導体を定義するのに用いられる。脱グリコシル抗体は、例えば、重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔ  Ｅｕナンバリング）のグリコシル化部位の突然変異によって、またはグリコシル化能力がない発現系での抗体の発現によって産生され得る。抗体脱グリコシル方法は、一般に知られている（例えば、Ｗｉｎｋｅｌｈａｋｅ  ＆  Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  （１９７６），  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２５１（４）：１０７４−８０）。脱グリコシル化抗体は、例えばＰＮＧａｓｅＦによる酵素的脱グリコシルによって形成することができる。本発明の１実施形態において、脱グリコシル化抗体は、原核生物宿主での発現によって得ることができる。好適な原核生物宿主には、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ならびにシュードモナス属、ストレプトミセス属およびスタフィロコッカス属のいくつかの生物種などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の別の実施形態において、脱グリコシル化抗体は、グリコシル化阻害剤ツニカマイシンとともに哺乳動物細胞発現系を用いることで得ることができる（Ｎｏｓｅ  ＆  Ｗｉｇｚｅｌｌ  （１９８３），  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ８０（２１）：６６３２−６）。ここで、その修飾は、抗体のＦｃ部分のＣＨ２ドメインにおける重鎖の保存Ｎ−グリコシル化Ｎ２９７部位（Ｋａｂａｔナンバリング）でのグリコシル化の防止である。
【０２４３】
文献には、有機分子の抗体への結合部位特異的共有結合カップリング（複合体化）の各種選択肢も開示されている。本発明に関して特に注目すべきものは、抗体の２個もしくは４個のアクセプターグルタミン残基を介した抗体への担毒体の結合である。
【０２４４】
文献には、有機分子の抗体への均一部位特異的共有結合カップリング（複合体化）の各種選択肢も開示されている。本発明による好ましいものは、抗体のシステイン残基の１以上の硫黄原子を介した、および／または抗体のリジン残基の１以上のＮＨ基を介した抗体への担毒体の結合である。しかしながら、抗体の遊離カルボキシル基を介して、または糖残基を介して担毒体を抗体に結合させることも可能である。
【０２４５】
最も広い意味での「標的分子」は、標的細胞群に存在し、タンパク質（例えば、増殖因子の受容体）または非ペプチド分子（例えば、糖またはリン脂質）であることができる分子を意味するものと理解される。それは好ましくは、受容体または抗原である。
【０２４６】
「細胞外」標的分子という用語は、細胞外にあって細胞に結合した標的分子、または細胞外にある標的分子の一部を説明するものである。すなわちバインダーは、無傷細胞上で、それの細胞外標的分子に結合することができる。細胞外標的分子は、細胞膜に固定されることができるか、細胞膜の構成成分であることができる。当業者であれば、細胞外標的分子を識別する方法については知っている。タンパク質の場合、それは、膜貫通ドメインおよび膜におけるタンパク質の配向を確認することで行い得る。これらのデータは通常、タンパク質データベースに寄託される（例えばＳｗｉｓｓＰｒｏｔ）。
【０２４７】
「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞上より１以上の癌細胞種上で豊富に存在する標的分子を説明するものである。好ましくは、癌標的分子は、同じ組織型の非癌細胞と比較して１以上の癌細胞種上に選択的に存在し、「選択的に」とは、同じ組織型の非癌細胞と比較して癌細胞上で少なくとも２倍豊富であることを説明するものである（「選択的癌標的分子」）。癌標的分子を用いることで、本発明による複合体を用いる癌細胞の選択的療法が可能となる。
【０２４８】
バインダーは、結合を介してリンカーに結合することができる。バインダーの結合は、バインダーのヘテロ原子を介してであることができる。結合に用いることができるバインダーの本発明によるヘテロ原子は、硫黄（１実施形態では、バインダーのスルフヒドリル基を介して）、酸素（本発明によれば、バインダーのカルボキシル基またはヒドロキシル基によって）および窒素（１実施形態において、バインダーの１級もしくは２級アミン基もしくはアミド基を介して）である。これらのヘテロ原子は、天然バインダー中に存在することができるか、化学的方法または分子生物学の方法によって導入することができる。本発明によれば、担毒体へのバインダーの結合は、標的分子に関してバインダーの結合活性に対するごくわずかな効果しか持たない。好ましい実施形態において、その結合は、標的分子に関してバインダーの結合活性に対して全く効果を持たない。
【０２４９】
本発明によれば、「抗体」という用語は、それの最も広い意味で理解すべきであり、免疫グロブリン分子、例えば無傷もしくは修飾モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体または多特異的抗体（例えば二重特異抗体）を含む。免疫グロブリン分子は好ましくは、代表的にはジスルフィド架橋によって連結される四つのポリペプチド鎖、二つの重鎖（Ｈ鎖）および二つの軽鎖（Ｌ鎖）を有する分子を含む。各重鎖は、重鎖の可変ドメイン（略称ＶＨ）および重鎖の定常ドメインを含む。重鎖の定常ドメインは、例えば、三つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含むことができる。各軽鎖は、可変ドメイン（略称ＶＬ）および定常ドメインを含む。軽鎖の定常ドメインは、ドメイン（略称ＣＬ）を含む。ＶＨおよびＶＬドメインは、超可変性を有する領域［相補性決定領域（略称ＣＤＲ）とも称される］および低い配列可変性を有する領域（フレームワーク領域、略称ＦＲ）にさらに細分することができる。代表的には、各ＶＨおよびＶＬ領域は、三つのＣＤＲおよび四つ以下のＦＲからなる。例えば、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４である。抗体は、いずれか好適な生物種、例えばウサギ、ラマ、ラクダ、マウスまたはラットから得ることができる。１実施形態において、抗体は、ヒトまたはマウス起源のものである。抗体は、例えばヒト、ヒト化またはキメラであることができる。
【０２５０】
「モノクローナル」抗体という用語は、実質的に均一な抗体の群から得られる抗体を指し、すなわち、その群の個々の抗体は、数が少ない可能性がある自然突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高い特異性を有する単一抗原性結合部位を認識する。モノクローナル抗体という用語は、特定の製造プロセスを指さない。
【０２５１】
「無傷」抗体という用語は、軽鎖および重鎖の抗原結合ドメインおよび定常ドメインの両方を含む抗体を指す。定常ドメインは、多くの修飾アミノ酸位置を有する天然ドメインまたはそれの変異体であることができ、脱グリコシル化されていることもできる。
【０２５２】
「修飾無傷」抗体という用語は、抗体起源ではないさらなるポリペプチドもしくはタンパク質との共有結合（例えば、ペプチド結合）によってアミノ末端またはカルボキシ末端を介して融合した無傷抗体を指す。さらに、抗体を修飾して、定義の位置で、反応性システインを導入して、担毒体へのカップリングを促進するようにすることができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００８，  Ａｕｇ．，  ２６（８）：９２５−３２参照）。
【０２５３】
「ヒト」抗体という用語は、ヒトから得ることができるか、合成ヒト抗体である抗体を指す。「合成」ヒト抗体は、ヒト抗体配列の分析に基づいて合成配列からイン・シリコで部分的または完全に得ることができる抗体である。ヒト抗体は、例えば、ヒト起源の抗体配列のライブラリから単離された核酸によってコードされ得る。そのような抗体の例が、Ｓｏｄｅｒｌｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２０００，  １８：８５３−８５６にある。そのような「ヒト」および「合成」抗体には、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれか他のアミノ酸への突然変異によって産生された脱グリコシル化変異体も含まれる。
【０２５４】
「ヒト化」または「キメラ」抗体という用語は、配列の非ヒトおよびヒト部分からなる抗体を説明するものである。これらの抗体において、ヒト免疫グロブリン（受容体）の配列の一部が、非ヒト免疫グロブリン（供与体）の配列部分によって置き換わっている。多くの場合で、供与体はマウス免疫グロブリンである。ヒト化抗体の場合、受容体のＣＤＲのアミノ酸が、供与体のアミノ酸によって置き換わっている。場合により、フレームワークのアミノ酸も、供与体の相当するアミノ酸によって置き換わっている。場合により、ヒト化抗体は、抗体の至適化時に導入された、受容体にも供与体にも存在しないアミノ酸を含む。キメラ抗体の場合、供与体免疫グロブリンの可変ドメインが、ヒト抗体の定常領域と融合している。そのような「ヒト化」および「キメラ」抗体には、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれか他のアミノ酸への突然変異によって産生された脱グリコシル化変異体も含まれる。
【０２５５】
本明細書で使用される相補性決定領域（ＣＤＲ）という用語は、抗原への結合に必要な可変抗体ドメインのアミノ酸を指す。代表的には、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と称される三つのＣＤＲ領域を有する。各ＣＤＲ領域は、カバットの定義によるアミノ酸および／またはコチアに従って定義される超可変ループのアミノ酸を包含することができる。カバットによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２４から３４（ＣＤＲ１）、５０から５６（ＣＤＲ２）および８９から９７（ＣＤＲ３）、そして可変重鎖の３１から３５（ＣＤＲ１）、５０から６５（ＣＤＲ２）および９５から１０２（ＣＤＲ３）からの領域を含む（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ．（１９９１））。コチアによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２６から３２（ＣＤＲ１）、５０から５２（ＣＤＲ２）および９１から９６（ＣＤＲ３）そして可変重鎖の２６から３２（ＣＤＲ１）、５３から５５（ＣＤＲ２）および９６から１０１（ＣＤＲ３）の領域を含む（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ；  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：）。場合により、ＣＤＲは、カバットおよびコチアに従って定義されるＣＤＲ領域からのアミノ酸を含むことができる。
【０２５６】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体は異なる群に分けることができる。無傷抗体の主要な５群：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、さらなる下位群（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分けることができる。異なる群に相当する重鎖の定常ドメインは、［アルファ／α］、［デルタ／δ］、［イプシロン／ε］、［ガンマ／γ］および［ミュー（ｍｙ）／μ］と称される。抗体の三次元構造およびサブユニット構造の両方が公知である。
【０２５７】
抗体／免疫グロブリンの「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」という用語は、やはり抗体／免疫グロブリンの抗原結合性ドメインを含む抗体／免疫グロブリンの断片（例えば、ＩｇＧの可変ドメイン）と定義される。抗体の「抗原結合性ドメイン」は代表的には、抗体の１以上の超可変領域、例えばＣＤＲ、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域を含む。しかしながら、抗体の「フレームワーク」または「骨格」領域は、抗原に対する抗体の結合時に関与し得る。そのフレームワーク領域は、ＣＤＲの骨格を形成する。好ましくは、抗原結合性ドメインは、少なくとも可変軽鎖のアミノ酸４から１０３および可変重鎖のアミノ酸５から１０９、より好ましくは可変軽鎖のアミノ酸３から１０７および可変重鎖の４から１１１、特に好ましくは完全な可変軽および重鎖、すなわちＶＬのアミノ酸１から１０９およびＶＨの１から１１３（ＷＯ９７／０８３２０による番号付け）を含む。
【０２５８】
本発明の「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２およびＦｖ断片、二重特異抗体、単一ドメイン抗体（ＤＡｂｓ）、線状抗体、抗体の個々の鎖（単鎖Ｆｖ、略称ｓｃＦｖ）；および多特異的抗体、例えば二重特異抗体および三重特異抗体、例えば抗体断片から形成されるものを包含するが、これらに限定されるものではない（Ｃ．  Ａ．  Ｋ  Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，  ｅｄｉｔｏｒ  （１９９５）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  （Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｒ．  Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ＆Ｓ．  Ｄｕｅｂｅｌ，  ｅｄｉｔｏｒｓ  （２００１）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ），  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）。「多特異的」または「多機能性」抗体以外の抗体は、同一の結合部位を有するものである。多特異的抗体は、抗原の異なるエピトープに特異的であることができるか、複数の抗原のエピトープに特異的であることができる（例えば、ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９２／０８８０２；ＷＯ９１／００３６０；ＷＯ９２／０５７９３；Ｔｕｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４７：６０  ６９；米国特許第４，４７４，８９３号；同４，７１４，６８１号；同４，９２５，６４８号；同５，５７３，９２０号；同５，６０１，８１９号；またはＫｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８：１５４７１５５３参照）。Ｆ（ａｂ′）２またはＦａｂ分子は、Ｃｈ１ドメインとＣＬドメインの間で起こる分子間ジスルフィド相互作用の作用を低減または完全に防止することができるように構築することができる。
【０２５９】
「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的に結合する能力を有するタンパク質決定基を指す。エピトープ決定基は通常、アミノ酸もしくは糖側鎖またはそれらの組み合わせなどの分子の化学的に活性な表面基からなり、通常は特異な三次元構造特性を有し、特異な電荷特性も有する。
【０２６０】
「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」は、それのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、共有結合（例えばペプチド連結）によって、抗体を起源としない別のポリペプチドまたはタンパク質と融合していることができる。さらに、抗体および抗原結合性断片を、規定の場所で反応性システインを導入することで修飾して、担毒体へのカップリングを促進することができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００８  Ａｕｇ；２６（８）：９２５−３２参照）。
【０２６１】
ポリクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる（Ｋｏｅｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ,  Ｎａｔｕｒｅ,  ２５６,  ４９５−４９７,  １９７５）。ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる（Ｏｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ９２,  ３−１６またはＣａｂｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ  ４，８１６，５６７またはＢｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ４，８１６，３９７）。
【０２６２】
当業者は、例えば、トランスジェニックマウス（Ｎ  Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｄ  Ｈｕｓｚａｒ，  Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９５；  １３（１）：６５−９３）またはファージ提示技術（Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ．  １９９１  Ａｕｇ  １５；３５２（６３３６）：６２４−８）によってヒト抗体およびそれの断片を作る多様な方法を知っている。本発明の抗体は、例えば非常に多数の健常志願者から集めた非常に多数の抗体のアミノ酸配列からなる組換え抗体ライブラリーから得ることができる。抗体は、公知の組換えＤＮＡ技術によって作ることも可能である。抗体の核酸配列は、通常の配列決定によって得ることができるか、公開でアクセス可能なデータベースから入手することができる。
【０２６３】
「単離」抗体またはバインダーは、精製されて細胞の他の構成要素が除去されたものである。診断的使用または治療的使用を妨害し得る細胞の汚染構成要素は、例えば、酵素類、ホルモン類、または細胞の他のペプチドもしくは非ペプチド構成要素である。好ましい抗体またはバインダーは、抗体またはバインダーに対して９５重量％強の範囲（例えばローリー法、ＵＶ−Ｖｉｓスペクトル分析またはＳＤＳキャピラリーゲル電気泳動によって測定）まで精製されているものである。さらに、アミノ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個のアミノ酸を決定することができる程度まで精製されている抗体、または均一となるまで精製された（均一性は還元条件もしくは非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって決定される（検出は、クマシー・ブルー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｂｌａｕ）染色または好ましくは銀着色によって決定することができる。）。）抗体である。しかしながら、抗体は通常は、１以上の精製段階によって得られる。
【０２６４】
「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、所定の抗原／標的分子に結合する抗体またはバインダーを指す。抗体またはバインダーの特異的結合は代表的には、少なくとも１０−７Ｍのアフィニティを有する抗体またはバインダーを説明するものであり（Ｋｄ値として；すなわち好ましくは１０−７Ｍより小さいＫｄ値を有するもの）、その抗体またはバインダーは所定の抗原／標的分子でも非常に関連の深い抗原／標的分子でもない非特異的抗原／標的分子（例えばウシ血清アルブミンまたはカゼイン）に対してより、所定の抗原／標的分子に対して少なくとも２倍高いアフィニティを有する。その抗体は好ましくは、少なくとも１０−７Ｍ（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０−７Ｍより小さいＫｄ値を有するもの）、好ましくは少なくとも１０−８Ｍ、より好ましくは１０−９Ｍから１０−１１Ｍの範囲のアフィニティを有する。Ｋｄ値は、例えば表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる。
【０２６５】
本発明の抗体−薬物複合体は同様に、これらの範囲のアフィニティを示す。そのアフィニティは、好ましくは薬物の結合によってほとんど影響を受けない（概して、そのアフィニティは一桁未満低下し、すなわち、例えば、多くとも１０−８Ｍから１０−７Ｍである。）。
【０２６６】
本発明に従って使用される抗体は、好ましくは高い選択性についても注目すべきものである。高い選択性が存在するのは、本発明の抗体が、独立の他の抗原、例えばヒト血清アルブミンに対してより少なくとも２倍、好ましくは５倍、またはより好ましくは１０倍良好な標的タンパク質に対するアフィニティを示す場合である（アフィニティは、例えば表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる。）。
【０２６７】
さらに、使用される本発明の抗体は、好ましくは交差反応性である。前臨床試験、例えば毒性試験または活性試験（例えば、異種移植マウスでの試験）を容易にし、より良好に解釈できるようにするために、本発明に従って使用される抗体がヒト標的タンパク質に結合するだけでなく、試験に用いられる生物における生物標的タンパク質にも結合する場合が有利である。１実施形態において、本発明に従って使用される抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくとも一つの別の生物種の標的タンパク質に対して交差反応性である。毒性試験および活性試験に関しては、齧歯類、イヌおよび非ヒト霊長類の科の生物を用いることが好ましい。好ましい齧歯類種は、マウスおよびラットである。好ましい非ヒト霊長類は、アカゲザル、チンパンジーおよびカニクイザルである。
【０２６８】
１実施形態において、本発明に従って用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、マウス、ラットおよびカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる生物種の群から選択される少なくとも一つの別の生物種の標的タンパク質に対して交差反応性である。特別に好ましいものは、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくともマウス標的タンパク質に対して交差反応性である本発明に従って用いられる抗体である。好ましいものは、前記別の非ヒト生物種の標的タンパク質に対するアフィニティがヒト標的タンパク質に対するアフィニティと５０倍まで、詳細には１０倍まで異なる交差反応性抗体である。
【０２６９】
癌標的分子に対する抗体
バインダー、例えば抗体またはそれの抗原結合性断片が向かう標的分子は、好ましくは癌標的分子である。「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞上より１以上の癌細胞種上で豊富に存在する標的分子を説明するものである。好ましくは、癌標的分子は、同じ組織型の非癌細胞と比較して１以上の癌細胞種上に選択的に存在し、「選択的に」とは、同じ組織型の非癌細胞と比較して癌細胞上で少なくとも２倍豊富であることを説明するものである（「選択的癌標的分子」）。癌標的分子を用いることで、本発明による複合体を用いる癌細胞の選択的療法が可能となる。
【０２７０】
抗原、例えば癌細胞抗原に対して特異的である抗体は、当業者が熟知している方法（例えば、組み換え発現）、または市販の方法（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）によって、当業者が製造することができる。癌療法における公知の市販抗体の例には、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ、Ｒｏｃｈｅ）およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。トラスツズマブは、細胞に基づくアッセイで（Ｋｄ＝５ｎＭ）、ヒト表皮成受容体の細胞外ドメインに高アフィニティで結合するＩｇＧ１κ型の組み換えヒト化モノクローナル抗体である。その抗体は、ＣＨＯ細胞で組み換え的に産生される。これらの抗体はいずれも、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって、これら抗体の脱グリコシル化変異体としても製造され得る。
【０２７１】
好ましい実施形態において、標的分子は選択的癌標的分子である。
【０２７２】
特に好ましい実施形態において、標的分子はタンパク質である。
【０２７３】
１実施形態において、標的分子は細胞外標的分子である。好ましい実施形態において、細胞外標的分子はタンパク質である。
【０２７４】
癌標的分子は当業者には公知である。これらの例を以下に列記する。
【０２７５】
癌標的分子の例は次のものである。
【０２７６】
（１）ＥＧＦ受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５２１９．２）、配列番号２１３（１２１０アミノ酸）：
＞ｇｉ｜２９７２５６０９｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００５２１９．２｜ＥＧＦＲ受容体前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＲＰＳＧＴＡＧＡＡＬＬＡＬＬＡＡＬＣＰＡＳＲＡＬＥＥＫＫＶＣＱＧＴＳＮＫＬＴＱＬＧＴＦＥＤＨＦＬＳＬＱＲＭＦＮＮＣＥＶＶＬＧＮＬＥＩＴＹＶＱＲＮＹＤＬＳＦＬＫＴＩＱＥＶＡＧＹＶＬＩＡＬＮＴＶＥＲＩＰＬＥＮＬＱＩＩＲＧＮＭＹＹＥＮＳＹＡＬＡＶＬＳＮＹＤＡＮＫＴＧＬＫＥＬＰＭＲＮＬＱＥＩＬＨＧＡＶＲＦＳＮＮＰＡＬＣＮＶＥＳＩＱＷＲＤＩＶＳＳＤＦＬＳＮＭＳＭＤＦＱＮＨＬＧＳＣＱＫＣＤＰＳＣＰＮＧＳＣＷＧＡＧＥＥＮＣＱＫＬＴＫＩＩＣＡＱＱＣＳＧＲＣＲＧＫＳＰＳＤＣＣＨＮＱＣＡＡＧＣＴＧＰＲＥＳＤＣＬＶＣＲＫＦＲＤＥＡＴＣＫＤＴＣＰＰＬＭＬＹＮＰＴＴＹＱＭＤＶＮＰＥＧＫＹＳＦＧＡＴＣＶＫＫＣＰＲＮＹＶＶＴＤＨＧＳＣＶＲＡＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣＫＫＣＥＧＰＣＲＫＶＣＮＧＩＧＩＧＥＦＫＤＳＬＳＩＮＡＴＮＩＫＨＦＫＮＣＴＳＩＳＧＤＬＨＩＬＰＶＡＦＲＧＤＳＦＴＨＴＰＰＬＤＰＱＥＬＤＩＬＫＴＶＫＥＩＴＧＦＬＬＩＱＡＷＰＥＮＲＴＤＬＨＡＦＥＮＬＥＩＩＲＧＲＴＫＱＨＧＱＦＳＬＡＶＶＳＬＮＩＴＳＬＧＬＲＳＬＫＥＩＳＤＧＤＶＩＩＳＧＮＫＮＬＣＹＡＮＴＩＮＷＫＫＬＦＧＴＳＧＱＫＴＫＩＩＳＮＲＧＥＮＳＣＫＡＴＧＱＶＣＨＡＬＣＳＰＥＧＣＷＧＰＥＰＲＤＣＶＳＣＲＮＶＳＲＧＲＥＣＶＤＫＣＮＬＬＥＧＥＰＲＥＦＶＥＮＳＥＣＩＱＣＨＰＥＣＬＰＱＡＭＮＩＴＣＴＧＲＧＰＤＮＣＩＱＣＡＨＹＩＤＧＰＨＣＶＫＴＣＰＡＧＶＭＧＥＮＮＴＬＶＷＫＹＡＤＡＧＨＶＣＨＬＣＨＰＮＣＴＹＧＣＴＧＰＧＬＥＧＣＰＴＮＧＰＫＩＰＳＩＡＴＧＭＶＧＡＬＬＬＬＬＶＶＡＬＧＩＧＬＦＭＲＲＲＨＩＶＲＫＲＴＬＲＲＬＬＱＥＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲＩＬＫＥＴＥＦＫＫＩＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＬＷＩＰＥＧＥＫＶＫＩＰＶＡＩＫＥＬＲＥＡＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＩＴＱＬＭＰＦＧＣＬＬＤＹＶＲＥＨＫＤＮＩＧＳＱＹＬＬＮＷＣＶＱＩＡＫＧＭＮＹＬＥＤＲＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＴＰＱＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＫＬＬＧＡＥＥＫＥＹＨＡＥＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＨＲＩＹＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＳＫＰＹＤＧＩＰＡＳＥＩＳＳＩＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＡＤＳＲＰＫＦＲＥＬＩＩＥＦＳＫＭＡＲＤＰＱＲＹＬＶＩＱＧＤＥＲＭＨＬＰＳＰＴＤＳＮＦＹＲＡＬＭＤＥＥＤＭＤＤＶＶＤＡＤＥＹＬＩＰＱＱＧＦＦＳＳＰＳＴＳＲＴＰＬＬＳＳＬＳＡＴＳＮＮＳＴＶＡＣＩＤＲＮＧＬＱＳＣＰＩＫＥＤＳＦＬＱＲＹＳＳＤＰＴＧＡＬＴＥＤＳＩＤＤＴＦＬＰＶＰＥＹＩＮＱＳＶＰＫＲＰＡＧＳＶＱＮＰＶＹＨＮＱＰＬＮＰＡＰＳＲＤＰＨＹＱＤＰＨＳＴＡＶＧＮＰＥＹＬＮＴＶＱＰＴＣＶＮＳＴＦＤＳＰＡＨＷＡＱＫＧＳＨＱＩＳＬＤＮＰＤＹＱＱＤＦＦＰＫＥＡＫＰＮＧＩＦＫＧＳＴＡＥＮＡＥＹＬＲＶＡＰＱＳＳＥＦＩＧＡ
細胞外ドメインは下線によって印を付けている。
【０２７７】
（２）メソテリン（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ参照番号Ｑ１３４２１−３）、配列番号２１４（６２２アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｑ１３４２１−３｜ＭＳＬＮ＿ＨＵＭＡＮメソテリンＯＳ＝ホモ・サピエンスＧＮ＝ＭＳＬＮのアイソフォーム２
ＭＡＬＰＴＡＲＰＬＬＧＳＣＧＴＰＡＬＧＳＬＬＦＬＬＦＳＬＧＷＶＱＰＳＲＴＬＡＧＥＴＧＱＥＡＡＰＬＤＧＶＬＡＮＰＰＮＩＳＳ
ＬＳＰＲＱＬＬＧＦＰＣＡＥＶＳＧＬＳＴＥＲＶＲＥＬＡＶＡＬＡＱＫＮＶＫＬＳＴＥＱＬＲＣＬＡＨＲＬＳＥＰＰＥＤＬＤＡＬＰＬ
ＤＬＬＬＦＬＮＰＤＡＦＳＧＰＱＡＣＴＲＦＦＳＲＩＴＫＡＮＶＤＬＬＰＲＧＡＰＥＲＱＲＬＬＰＡＡＬＡＣＷＧＶＲＧＳＬＬＳＥＡ
ＤＶＲＡＬＧＧＬＡＣＤＬＰＧＲＦＶＡＥＳＡＥＶＬＬＰＲＬＶＳＣＰＧＰＬＤＱＤＱＱＥＡＡＲＡＡＬＱＧＧＧＰＰＹＧＰＰＳＴＷ
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ＡＣＰＳＧＫＫＡＲＥＩＤＥＳＬＩＦＹＫＫＷＥＬＥＡＣＶＤＡＡＬＬＡＴＱＭＤＲＶＮＡＩＰＦＴＹＥＱＬＤＶＬＫＨＫＬＤＥＬＹ
ＰＱＧＹＰＥＳＶＩＱＨＬＧＹＬＦＬＫＭＳＰＥＤＩＲＫＷＮＶＴＳＬＥＴＬＫＡＬＬＥＶＮＫＧＨＥＭＳＰＱＶＡＴＬＩＤＲＦＶＫ
ＧＲＧＱＬＤＫＤＴＬＤＴＬＴＡＦＹＰＧＹＬＣＳＬＳＰＥＥＬＳＳＶＰＰＳＳＩＷＡＶＲＰＱＤＬＤＴＣＤＰＲＱＬＤＶＬＹＰＫＡ
ＲＬＡＦＱＮＭＮＧＳＥＹＦＶＫＩＱＳＦＬＧＧＡＰＴＥＤＬＫＡＬＳＱＱＮＶＳＭＤＬＡＴＦＭＫＬＲＴＤＡＶＬＰＬＴＶＡＥＶＱ
ＫＬＬＧＰＨＶＥＧＬＫＡＥＥＲＨＲＰＶＲＤＷＩＬＲＱＲＱＤＤＬＤＴＬＧＬＧＬＱＧＧＩＰＮＧＹＬＶＬＤＬＳＭＱＥＡＬＳＧＴ
ＰＣＬＬＧＰＧＰＶＬＴＶＬＡＬＬＬＡＳＴＬＡ
メソテリンは、アミノ酸２９６から５９８によってコードされる。アミノ酸３７−２８６は、巨核球強化因子をコードしている。メソテリンは、ＧＰＩアンカーを介して細胞膜に固定されており、細胞外で局在している。
【０２７８】
（３）炭酸脱水酵素ＩＸ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ参照番号Ｑ１６７９０）、配列番号２１５（４５９アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｑ１６７９０｜ＣＡＨ９＿ＨＵＭＡＮ炭酸脱水酵素９ＯＳ＝ホモ・サピエンスＧＮ＝ＣＡ９ＰＥ＝１ＳＶ＝２
ＭＡＰＬＣＰＳＰＷＬＰＬＬＩＰＡＰＡＰＧＬＴＶＱＬＬＬＳＬＬＬＬＶＰＶＨＰＱＲＬＰＲＭＱＥＤＳＰＬＧＧＧＳＳＧＥＤＤＰＬ
ＧＥＥＤＬＰＳＥＥＤＳＰＲＥＥＤＰＰＧＥＥＤＬＰＧＥＥＤＬＰＧＥＥＤＬＰＥＶＫＰＫＳＥＥＥＧＳＬＫＬＥＤＬＰＴＶＥＡＰＧ
ＤＰＱＥＰＱＮＮＡＨＲＤＫＥＧＤＤＱＳＨＷＲＹＧＧＤＰＰＷＰＲＶＳＰＡＣＡＧＲＦＱＳＰＶＤＩＲＰＱＬＡＡＦＣＰＡＬＲＰＬ
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ＶＥＧＨＲＦＰＡＥＩＨＶＶＨＬＳＴＡＦＡＲＶＤＥＡＬＧＲＰＧＧＬＡＶＬＡＡＦＬＥＥＧＰＥＥＮＳＡＹＥＱＬＬＳＲＬＥＥＩＡ
ＥＥＧＳＥＴＱＶＰＧＬＤＩＳＡＬＬＰＳＤＦＳＲＹＦＱＹＥＧＳＬＴＴＰＰＣＡＱＧＶＩＷＴＶＦＮＱＴＶＭＬＳＡＫＱＬＨＴＬＳ
ＤＴＬＷＧＰＧＤＳＲＬＱＬＮＦＲＡＴＱＰＬＮＧＲＶＩＥＡＳＦＰＡＧＶＤＳＳＰＲＡＡＥＰＶＱＬＮＳＣＬＡＡＧＤＩＬＡＬＶＦ
ＧＬＬＦＡＶＴＳＶＡＦＬＶＱＭＲＲＱＨＲＲＧＴＫＧＧＶＳＹＲＰＡＥＶＡＥＴＧＡ
細胞外ドメインは、下線によって印を付けている。
【０２７９】
（４）Ｃ４．４ａ（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５５２１５．２；同義語ＬＹＰＤ３）、配列番号２１６（３４６アミノ酸）：
＞ｇｉ｜９３００４０８８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０５５２１５．２｜ｌｙ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有タンパク質３−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＤＰＡＲＫＡＧＡＱＡＭＩＷＴＡＧＷＬＬＬＬＬＬＲＧＧＡＱＡＬＥＣＹＳＣＶＱＫＡＤＤＧＣＳＰＮＫＭＫＴＶＫＣＡＰＧＶＤＶＣＴＥＡＶＧＡＶＥＴＩＨＧＱＦＳＬＡＶＲＧＣＧＳＧＬＰＧＫＮＤＲＧＬＤＬＨＧＬＬＡＦＩＱＬＱＱＣＡＱＤＲＣＮＡＫＬＮＬＴＳＲＡＬＤＰＡＧＮＥＳＡＹＰＰＮＧＶＥＣＹＳＣＶＧＬＳＲＥＡＣＱＧＴＳＰＰＶＶＳＣＹＮＡＳＤＨＶＹＫＧＣＦＤＧＮＶＴＬＴＡＡＮＶＴＶＳＬＰＶＲＧＣＶＱＤＥＦＣＴＲＤＧＶＴＧＰＧＦＴＬＳＧＳＣＣＱＧＳＲＣＮＳＤＬＲＮＫＴＹＦＳＰＲＩＰＰＬＶＲＬＰＰＰＥＰＴＴＶＡＳＴＴＳＶＴＴＳＴＳＡＰＶＲＰＴＳＴＴＫＰＭＰＡＰＴＳＱＴＰＲＱＧＶＥＨＥＡＳＲＤＥＥＰＲＬＴＧＧＡＡＧＨＱＤＲＳＮＳＧＱＹＰＡＫＧＧＰＱＱＰＨＮＫＧＣＶＡＰＴＡＧＬＡＡＬＬＬＡＶＡＡＧＶＬＬ
成熟細胞外ドメインは、下線によって印を付けている。
【０２８０】
（５）ＣＤ５２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１７９４．２）、配列番号２１７
＞ｇｉ｜６８３４２０３０｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７９４．２｜ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＫＲＦＬＦＬＬＬＴＩＳＬＬＶＭＶＱＩＱＴＧＬＳＧＱＮＤＴＳＱＴＳＳＰＳＡＳＳＮＩＳＧＧＩＦＬＦＦＶＡＮＡＩＩＨＬＦＣＦＳ
（６）Ｈｅｒ２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４４３９．２）、配列番号２１８
＞ｇｉ｜５４７９２０９６｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４３９．２｜受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームａ［ホモ・サピエンス］
ＭＥＬＡＡＬＣＲＷＧＬＬＬＡＬＬＰＰＧＡＡＳＴＱＶＣＴＧＴＤＭＫＬＲＬＰＡＳＰＥＴＨＬＤＭＬＲＨＬＹＱＧＣＱＶＶＱＧＮＬＥＬＴＹＬＰＴＮＡＳＬＳＦＬＱＤＩＱＥＶＱＧＹＶＬＩＡＨＮＱＶＲＱＶＰＬＱＲＬＲＩＶＲＧＴＱＬＦＥＤＮＹＡＬＡＶＬＤＮＧＤＰＬＮＮＴＴＰＶＴＧＡＳＰＧＧＬＲＥＬＱＬＲＳＬＴＥＩＬＫＧＧＶＬＩＱＲＮＰＱＬＣＹＱＤＴＩＬＷＫＤＩＦＨＫＮＮＱＬＡＬＴＬＩＤＴＮＲＳＲＡＣＨＰＣＳＰＭＣＫＧＳＲＣＷＧＥＳＳＥＤＣＱＳＬＴＲＴＶＣＡＧＧＣＡＲＣＫＧＰＬＰＴＤＣＣＨＥＱＣＡＡＧＣＴＧＰＫＨＳＤＣＬＡＣＬＨＦＮＨＳＧＩＣＥＬＨＣＰＡＬＶＴＹＮＴＤＴＦＥＳＭＰＮＰＥＧＲＹＴＦＧＡＳＣＶＴＡＣＰＹＮＹＬＳＴＤＶＧＳＣＴＬＶＣＰＬＨＮＱＥＶＴＡＥＤＧＴＱＲＣＥＫＣＳＫＰＣＡＲＶＣＹＧＬＧＭＥＨＬＲＥＶＲＡＶＴＳＡＮＩＱＥＦＡＧＣＫＫＩＦＧＳＬＡＦＬＰＥＳＦＤＧＤＰＡＳＮＴＡＰＬＱＰＥＱＬＱＶＦＥＴＬＥＥＩＴＧＹＬＹＩＳＡＷＰＤＳＬＰＤＬＳＶＦＱＮＬＱＶＩＲＧＲＩＬＨＮＧＡＹＳＬＴＬＱＧＬＧＩＳＷＬＧＬＲＳＬＲＥＬＧＳＧＬＡＬＩＨＨＮＴＨＬＣＦＶＨＴＶＰＷＤＱＬＦＲＮＰＨＱＡＬＬＨＴＡＮＲＰＥＤＥＣＶＧＥＧＬＡＣＨＱＬＣＡＲＧＨＣＷＧＰＧＰＴＱＣＶＮＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹＫＤＰＰＦＣＶＡＲＣＰＳＧＶＫＰＤＬＳＹＭＰＩＷＫＦＰＤＥＥＧＡＣＱＰＣＰＩＮＣＴＨＳＣＶＤＬＤＤＫＧＣＰＡＥＱＲＡＳＰＬＴＳＩＩＳＡＶＶＧＩＬＬＶＶＶＬＧＶＶＦＧＩＬＩＫＲＲＱＱＫＩＲＫＹＴＭＲＲＬＬＱＥＴＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＡＭＰＮＱＡＱＭＲＩＬＫＥＴＥＬＲＫＶＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＩＷＩＰＤＧＥＮＶＫＩＰＶＡＩＫＶＬＲＥＮＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＶＴＱＬＭＰＹＧＣＬＬＤＨＶＲＥＮＲＧＲＬＧＳＱＤＬＬＮＷＣＭＱＩＡＫＧＭＳＹＬＥＤＶＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＳＰＮＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＲＬＬＤＩＤＥＴＥＹＨＡＤＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＲＲＲＦＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＡＫＰＹＤＧＩＰＡＲＥＩＰＤＬＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＳＥＣＲＰＲＦＲＥＬＶＳＥＦＳＲＭＡＲＤＰＱＲＦＶＶＩＱＮＥＤＬＧＰＡＳＰＬＤＳＴＦＹＲＳＬＬＥＤＤＤＭＧＤＬＶＤＡＥＥＹＬＶＰＱＱＧＦＦＣＰＤＰＡＰＧＡＧＧＭＶＨＨＲＨＲＳＳＳＴＲＳＧＧＧＤＬＴＬＧＬＥＰＳＥＥＥＡＰＲＳＰＬＡＰＳＥＧＡＧＳＤＶＦＤＧＤＬＧＭＧＡＡＫＧＬＱＳＬＰＴＨＤＰＳＰＬＱＲＹＳＥＤＰＴＶＰＬＰＳＥＴＤＧＹＶＡＰＬＴＣＳＰＱＰＥＹＶＮＱＰＤＶＲＰＱＰＰＳＰＲＥＧＰＬＰＡＡＲＰＡＧＡＴＬＥＲＰＫＴＬＳＰＧＫＮＧＶＶＫＤＶＦＡＦＧＧＡＶＥＮＰＥＹＬＴＰＱＧＧＡＡＰＱＰＨＰＰＰＡＦＳＰＡＦＤＮＬＹＹＷＤＱＤＰＰＥＲＧＡＰＰＳＴＦＫＧＴＰＴＡＥＮＰＥＹＬＧＬＤＶＰＶ
（７）ＣＤ２０（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６８７６９．２）、配列番号２１９
＞ｇｉ｜２３１１０９８７｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０６８７６９．２｜Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０［ホモ・サピエンス］
ＭＴＴＰＲＮＳＶＮＧＴＦＰＡＥＰＭＫＧＰＩＡＭＱＳＧＰＫＰＬＦＲＲＭＳＳＬＶＧＰＴＱＳＦＦＭＲＥＳＫＴＬＧＡＶＱＩＭＮＧＬＦＨＩＡＬＧＧＬＬＭＩＰＡＧＩＹＡＰＩＣＶＴＶＷＹＰＬＷＧＧＩＭＹＩＩＳＧＳＬＬＡＡＴＥＫＮＳＲＫＣＬＶＫＧＫＭＩＭＮＳＬＳＬＦＡＡＩＳＧＭＩＬＳＩＭＤＩＬＮＩＫＩＳＨＦＬＫＭＥＳＬＮＦＩＲＡＨＴＰＹＩＮＩＹＮＣＥＰＡＮＰＳＥＫＮＳＰＳＴＱＹＣＹＳＩＱＳＬＦＬＧＩＬＳＶＭＬＩＦＡＦＦＱＥＬＶＩＡＧＩＶＥＮＥＷＫＲＴＣＳＲＰＫＳＮＩＶＬＬＳＡＥＥＫＫＥＱＴＩＥＩＫＥＥＶＶＧＬＴＥＴＳＳＱＰＫＮＥＥＤＩＥＩＩＰＩＱＥＥＥＥＥＥＴＥＴＮＦＰＥＰＰＱＤＱＥＳＳＰＩＥＮＤＳＳＰ
（８）リンパ球活性化抗原ＣＤ３０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２８９０８）、配列番号２２０
＞ｇｉ｜６８３４８７１１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１２３４．２｜腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＲＶＬＬＡＡＬＧＬＬＦＬＧＡＬＲＡＦＰＱＤＲＰＦＥＤＴＣＨＧＮＰＳＨＹＹＤＫＡＶＲＲＣＣＹＲＣＰＭＧＬＦＰＴＱＱＣＰＱＲＰＴＤＣＲＫＱＣＥＰＤＹＹＬＤＥＡＤＲＣＴＡＣＶＴＣＳＲＤＤＬＶＥＫＴＰＣＡＷＮＳＳＲＶＣＥＣＲＰＧＭＦＣＳＴＳＡＶＮＳＣＡＲＣＦＦＨＳＶＣＰＡＧＭＩＶＫＦＰＧＴＡＱＫＮＴＶＣＥＰＡＳＰＧＶＳＰＡＣＡＳＰＥＮＣＫＥＰＳＳＧＴＩＰＱＡＫＰＴＰＶＳＰＡＴＳＳＡＳＴＭＰＶＲＧＧＴＲＬＡＱＥＡＡＳＫＬＴＲＡＰＤＳＰＳＳＶＧＲＰＳＳＤＰＧＬＳＰＴＱＰＣＰＥＧＳＧＤＣＲＫＱＣＥＰＤＹＹＬＤＥＡＧＲＣＴＡＣＶＳＣＳＲＤＤＬＶＥＫＴＰＣＡＷＮＳＳＲＴＣＥＣＲＰＧＭＩＣＡＴＳＡＴＮＳＲＡＲＣＶＰＹＰＩＣＡＡＥＴＶＴＫＰＱＤＭＡＥＫＤＴＴＦＥＡＰＰＬＧＴＱＰＤＣＮＰＴＰＥＮＧＥＡＰＡＳＴＳＰＴＱＳＬＬＶＤＳＱＡＳＫＴＬＰＩＰＴＳＡＰＶＡＬＳＳＴＧＫＰＶＬＤＡＧＰＶＬＦＷＶＩＬＶＬＶＶＶＶＧＳＳＡＦＬＬＣＨＲＲＡＣＲＫＲＩＲＱＫＬＨＬＣＹＰＶＱＴＳＱＰＫＬＥＬＶＤＳＲＰＲＲＳＳＴＱＬＲＳＧＡＳＶＴＥＰＶＡＥＥＲＧＬＭＳＱＰＬＭＥＴＣＨＳＶＧＡＡＹＬＥＳＬＰＬＱＤＡＳＰＡＧＧＰＳＳＰＲＤＬＰＥＰＲＶＳＴＥＨＴＮＮＫＩＥＫＩＹＩＭＫＡＤＴＶＩＶＧＴＶＫＡＥＬＰＥＧＲＧＬＡＧＰＡＥＰＥＬＥＥＥＬＥＡＤＨＴＰＨＹＰＥＱＥＴＥＰＰＬＧＳＣＳＤＶＭＬＳＶＥＥＥＧＫＥＤＰＬＰＴＡＡＳＧＫ
（９）リンパ球接着分子ＣＤ２２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２０２７３）、配列番号２２１
＞ｇｉ｜１５７１６８３５５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７６２．２｜Ｂ細胞受容体ＣＤ２２アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＨＬＬＧＰＷＬＬＬＬＶＬＥＹＬＡＦＳＤＳＳＫＷＶＦＥＨＰＥＴＬＹＡＷＥＧＡＣＶＷＩＰＣＴＹＲＡＬＤＧＤＬＥＳＦＩＬＦＨＮＰＥＹＮＫＮＴＳＫＦＤＧＴＲＬＹＥＳＴＫＤＧＫＶＰＳＥＱＫＲＶＱＦＬＧＤＫＮＫＮＣＴＬＳＩＨＰＶＨＬＮＤＳＧＱＬＧＬＲＭＥＳＫＴＥＫＷＭＥＲＩＨＬＮＶＳＥＲＰＦＰＰＨＩＱＬＰＰＥＩＱＥＳＱＥＶＴＬＴＣＬＬＮＦＳＣＹＧＹＰＩＱＬＱＷＬＬＥＧＶＰＭＲＱＡＡＶＴＳＴＳＬＴＩＫＳＶＦＴＲＳＥＬＫＦＳＰＱＷＳＨＨＧＫＩＶＴＣＱＬＱＤＡＤＧＫＦＬＳＮＤＴＶＱＬＮＶＫＨＴＰＫＬＥＩＫＶＴＰＳＤＡＩＶＲＥＧＤＳＶＴＭＴＣＥＶＳＳＳＮＰＥＹＴＴＶＳＷＬＫＤＧＴＳＬＫＫＱＮＴＦＴＬＮＬＲＥＶＴＫＤＱＳＧＫＹＣＣＱＶＳＮＤＶＧＰＧＲＳＥＥＶＦＬＱＶＱＹＡＰＥＰＳＴＶＱＩＬＨＳＰＡＶＥＧＳＱＶＥＦＬＣＭＳＬＡＮＰＬＰＴＮＹＴＷＹＨＮＧＫＥＭＱＧＲＴＥＥＫＶＨＩＰＫＩＬＰＷＨＡＧＴＹＳＣＶＡＥＮＩＬＧＴＧＱＲＧＰＧＡＥＬＤＶＱＹＰＰＫＫＶＴＴＶＩＱＮＰＭＰＩＲＥＧＤＴＶＴＬＳＣＮＹＮＳＳＮＰＳＶＴＲＹＥＷＫＰＨＧＡＷＥＥＰＳＬＧＶＬＫＩＱＮＶＧＷＤＮＴＴＩＡＣＡＡＣＮＳＷＣＳＷＡＳＰＶＡＬＮＶＱＹＡＰＲＤＶＲＶＲＫＩＫＰＬＳＥＩＨＳＧＮＳＶＳＬＱＣＤＦＳＳＳＨＰＫＥＶＱＦＦＷＥＫＮＧＲＬＬＧＫＥＳＱＬＮＦＤＳＩＳＰＥＤＡＧＳＹＳＣＷＶＮＮＳＩＧＱＴＡＳＫＡＷＴＬＥＶＬＹＡＰＲＲＬＲＶＳＭＳＰＧＤＱＶＭＥＧＫＳＡＴＬＴＣＥＳＤＡＮＰＰＶＳＨＹＴＷＦＤＷＮＮＱＳＬＰＹＨＳＱＫＬＲＬＥＰＶＫＶＱＨＳＧＡＹＷＣＱＧＴＮＳＶＧＫＧＲＳＰＬＳＴＬＴＶＹＹＳＰＥＴＩＧＲＲＶＡＶＧＬＧＳＣＬＡＩＬＩＬＡＩＣＧＬＫＬＱＲＲＷＫＲＴＱＳＱＱＧＬＱＥＮＳＳＧＱＳＦＦＶＲＮＫＫＶＲＲＡＰＬＳＥＧＰＨＳＬＧＣＹＮＰＭＭＥＤＧＩＳＹＴＴＬＲＦＰＥＭＮＩＰＲＴＧＤＡＥＳＳＥＭＱＲＰＰＰＤＣＤＤＴＶＴＹＳＡＬＨＫＲＱＶＧＤＹＥＮＶＩＰＤＦＰＥＤＥＧＩＨＹＳＥＬＩＱＦＧＶＧＥＲＰＱＡＱＥＮＶＤＹＶＩＬＫＨ
（１０）骨髄（ｍｙｌｏｉｄ）細胞表面抗原ＣＤ３３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２０１３８）、配列番号２２２
＞ｇｉ｜１３０９７９９８１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７６３．３｜骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＰＬＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡＭＤＰＮＦＷＬＱＶＱＥＳＶＴＶＱＥＧＬＣＶＬＶＰＣＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰＶＨＧＹＷＦＲＥＧＡＩＩＳＲＤＳＰＶＡＴＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲＮＮＣＳＬＳＩＶＤＡＲＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳＹＫＳＰＱＬＳＶＨＶＴＤＬＴＨＲＰＫＩＬＩＰＧＴＬＥＰＧＨＳＫＮＬＴＣＳＶＳＷＡＣＥＱＧＴＰＰＩＦＳＷＬＳＡＡＰＴＳＬＧＰＲＴＴＨＳＳＶＬＩＩＴＰＲＰＱＤＨＧＴＮＬＴＣＱＶＫＦＡＧＡＧＶＴＴＥＲＴＩＱＬＮＶＴＹＶＰＱＮＰＴＴＧＩＦＰＧＤＧＳＧＫＱＥＴＲＡＧＶＶＨＧＡＩＧＧＡＧＶＴＡＬＬＡＬＣＬＣＬＩＦＦＩＶＫＴＨＲＲＫＡＡＲＴＡＶＧＲＮＤＴＨＰＴＴＧＳＡＳＰＫＨＱＫＫＳＫＬＨＧＰＴＥＴＳＳＣＳＧＡＡＰＴＶＥＭＤＥＥＬＨＹＡＳＬＮＦＨＧＭＮＰＳＫＤＴＳＴＥＹＳＥＶＲＴＱ
（１１）膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ１４９５６）、配列番号２２３
＞ｇｉ｜５２６９４７５２｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１００５３４０．１｜膜貫通糖タンパク質ＮＭＢアイソフォームａ−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＥＣＬＹＹＦＬＧＦＬＬＬＡＡＲＬＰＬＤＡＡＫＲＦＨＤＶＬＧＮＥＲＰＳＡＹＭＲＥＨＮＱＬＮＧＷＳＳＤＥＮＤＷＮＥＫＬＹＰＶＷＫＲＧＤＭＲＷＫＮＳＷＫＧＧＲＶＱＡＶＬＴＳＤＳＰＡＬＶＧＳＮＩＴＦＡＶＮＬＩＦＰＲＣＱＫＥＤＡＮＧＮＩＶＹＥＫＮＣＲＮＥＡＧＬＳＡＤＰＹＶＹＮＷＴＡＷＳＥＤＳＤＧＥＮＧＴＧＱＳＨＨＮＶＦＰＤＧＫＰＦＰＨＨＰＧＷＲＲＷＮＦＩＹＶＦＨＴＬＧＱＹＦＱＫＬＧＲＣＳＶＲＶＳＶＮＴＡＮＶＴＬＧＰＱＬＭＥＶＴＶＹＲＲＨＧＲＡＹＶＰＩＡＱＶＫＤＶＹＶＶＴＤＱＩＰＶＦＶＴＭＦＱＫＮＤＲＮＳＳＤＥＴＦＬＫＤＬＰＩＭＦＤＶＬＩＨＤＰＳＨＦＬＮＹＳＴＩＮＹＫＷＳＦＧＤＮＴＧＬＦＶＳＴＮＨＴＶＮＨＴＹＶＬＮＧＴＦＳＬＮＬＴＶＫＡＡＡＰＧＰＣＰＰＰＰＰＰＰＲＰＳＫＰＴＰＳＬＡＴＴＬＫＳＹＤＳＮＴＰＧＰＡＧＤＮＰＬＥＬＳＲＩＰＤＥＮＣＱＩＮＲＹＧＨＦＱＡＴＩＴＩＶＥＧＩＬＥＶＮＩＩＱＭＴＤＶＬＭＰＶＰＷＰＥＳＳＬＩＤＦＶＶＴＣＱＧＳＩＰＴＥＶＣＴＩＩＳＤＰＴＣＥＩＴＱＮＴＶＣＳＰＶＤＶＤＥＭＣＬＬＴＶＲＲＴＦＮＧＳＧＴＹＣＶＮＬＴＬＧＤＤＴＳＬＡＬＴＳＴＬＩＳＶＰＤＲＤＰＡＳＰＬＲＭＡＮＳＡＬＩＳＶＧＣＬＡＩＦＶＴＶＩＳＬＬＶＹＫＫＨＫＥＹＮＰＩＥＮＳＰＧＮＶＶＲＳＫＧＬＳＶＦＬＮＲＡＫＡＶＦＦＰＧＮＱＥＫＤＰＬＬＫＮＱＥＦＫＧＶＳ
（１２）接着分子ＣＤ５６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１３５９１）、配列番号２２４
＞ｇｉ｜９４４２０６８９｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０００６０６．３｜神経細胞接着分子１アイソフォーム１［ホモ・サピエンス］
ＭＬＱＴＫＤＬＩＷＴＬＦＦＬＧＴＡＶＳＬＱＶＤＩＶＰＳＱＧＥＩＳＶＧＥＳＫＦＦＬＣＱＶＡＧＤＡＫＤＫＤＩＳＷＦＳＰＮＧＥＫＬＴＰＮＱＱＲＩＳＶＶＷＮＤＤＳＳＳＴＬＴＩＹＮＡＮＩＤＤＡＧＩＹＫＣＶＶＴＧＥＤＧＳＥＳＥＡＴＶＮＶＫＩＦＱＫＬＭＦＫＮＡＰＴＰＱＥＦＲＥＧＥＤＡＶＩＶＣＤＶＶＳＳＬＰＰＴＩＩＷＫＨＫＧＲＤＶＩＬＫＫＤＶＲＦＩＶＬＳＮＮＹＬＱＩＲＧＩＫＫＴＤＥＧＴＹＲＣＥＧＲＩＬＡＲＧＥＩＮＦＫＤＩＱＶＩＶＮＶＰＰＴＩＱＡＲＱＮＩＶＮＡＴＡＮＬＧＱＳＶＴＬＶＣＤＡＥＧＦＰＥＰＴＭＳＷＴＫＤＧＥＱＩＥＱＥＥＤＤＥＫＹＩＦＳＤＤＳＳＱＬＴＩＫＫＶＤＫＮＤＥＡＥＹＩＣＩＡＥＮＫＡＧＥＱＤＡＴＩＨＬＫＶＦＡＫＰＫＩＴＹＶＥＮＱＴＡＭＥＬＥＥＱＶＴＬＴＣＥＡＳＧＤＰＩＰＳＩＴＷＲＴＳＴＲＮＩＳＳＥＥＫＴＬＤＧＨＭＶＶＲＳＨＡＲＶＳＳＬＴＬＫＳＩＱＹＴＤＡＧＥＹＩＣＴＡＳＮＴＩＧＱＤＳＱＳＭＹＬＥＶＱＹＡＰＫＬＱＧＰＶＡＶＹＴＷＥＧＮ
ＱＶＮＩＴＣＥＶＦＡＹＰＳＡＴＩＳＷＦＲＤＧＱＬＬＰＳＳＮＹＳＮＩＫＩＹＮＴＰＳＡＳＹＬＥＶＴＰＤＳＥＮＤＦＧＮＹＮＣＴＡＶＮＲＩＧＱＥＳＬＥＦＩＬＶＱＡＤＴＰＳＳＰＳＩＤＱＶＥＰＹＳＳＴＡＱＶＱＦＤＥＰＥＡＴＧＧＶＰＩＬＫＹＫＡＥＷＲＡＶＧＥＥＶＷＨＳＫＷＹＤＡＫＥＡＳＭＥＧＩＶＴＩＶＧＬＫＰＥＴＴＹＡＶＲＬＡＡＬＮＧＫＧＬＧＥＩＳＡＡＳＥＦＫＴＱＰＶＱＧＥＰＳＡＰＫＬＥＧＱＭＧＥＤＧＮＳＩＫＶＮＬＩＫＱＤＤＧＧＳＰＩＲＨＹＬＶＲＹＲＡＬＳＳＥＷＫＰＥＩＲＬＰＳＧＳＤＨＶＭＬＫＳＬＤＷＮＡＥＹＥＶＹＶＶＡＥＮＱＱＧＫＳＫＡＡＨＦＶＦＲＴＳＡＱＰＴＡＩＰＡＮＧＳＰＴＳＧＬＳＴＧＡＩＶＧＩＬＩＶＩＦＶＬＬＬＶＶＶＤＩＴＣＹＦＬＮＫＣＧＬＦＭＣＩＡＶＮＬＣＧＫＡＧＰＧＡＫＧＫＤＭＥＥＧＫＡＡＦＳＫＤＥＳＫＥＰＩＶＥＶＲＴＥＥＥＲＴＰＮＨＤＧＧＫＨＴＥＰＮＥＴＴＰＬＴＥＰＥＫＧＰＶＥＡＫＰＥＣＱＥＴＥＴＫＰＡＰＡＥＶＫＴＶＰＮＤＡＴＱＴＫＥＮＥＳＫＡ
（１３）表面分子ＣＤ７０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ３２９７０）、配列番号２２５
＞ｇｉ｜４５０７６０５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１２４３．１｜ＣＤ７０抗原［ホモ・サピエンス］
ＭＰＥＥＧＳＧＣＳＶＲＲＲＰＹＧＣＶＬＲＡＡＬＶＰＬＶＡＧＬＶＩＣＬＶＶＣＩＱＲＦＡＱＡＱＱＱＬＰＬＥＳＬＧＷＤＶＡＥＬＱＬＮＨＴＧＰＱＱＤＰＲＬＹＷＱＧＧＰＡＬＧＲＳＦＬＨＧＰＥＬＤＫＧＱＬＲＩＨＲＤＧＩＹＭＶＨＩＱＶＴＬＡＩＣＳＳＴＴＡＳＲＨＨＰＴＴＬＡＶＧＩＣＳＰＡＳＲＳＩＳＬＬＲＬＳＦＨＱＧＣＴＩＡＳＱＲＬＴＰＬＡＲＧＤＴＬＣＴＮＬＴＧＴＬＬＰＳＲＮＴＤＥＴＦＦＧＶＱＷＶＲＰ
（１４）表面分子ＣＤ７４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４２３３）、配列番号２２６
＞ｇｉ｜１０８３５０７１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４３４６．１｜ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖アイソフォームｂ［ホモ・サピエンス］
ＭＨＲＲＲＳＲＳＣＲＥＤＱＫＰＶＭＤＤＱＲＤＬＩＳＮＮＥＱＬＰＭＬＧＲＲＰＧＡＰＥＳＫＣＳＲＧＡＬＹＴＧＦＳＩＬＶＴＬＬＬＡＧＱＡＴＴＡＹＦＬＹＱＱＱＧＲＬＤＫＬＴＶＴＳＱＮＬＱＬＥＮＬＲＭＫＬＰＫＰＰＫＰＶＳＫＭＲＭＡＴＰＬＬＭＱＡＬＰＭＧＡＬＰＱＧＰＭＱＮＡＴＫＹＧＮＭＴＥＤＨＶＭＨＬＬＱＮＡＤＰＬＫＶＹＰＰＬＫＧＳＦＰＥＮＬＲＨＬＫＮＴＭＥＴＩＤＷＫＶＦＥＳＷＭＨＨＷＬＬＦＥＭＳＲＨＳＬＥＱＫＰＴＤＡＰＰＫＥＳＬＥＬＥＤＰＳＳＧＬＧＶＴＫＱＤＬＧＰＶＰＭ
（１５）Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５３９１）、配列番号２２７
＞ｇｉ｜２９６０１０９２１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１１７１５６９．１｜Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＡＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ
（１６）表面タンパク質ムチン−１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５９４１）、配列番号２２８
＞ｇｉ｜６５３０１１１７｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２４４７．４｜ムチン−１アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＴＰＧＴＱＳＰＦＦＬＬＬＬＬＴＶＬＴＶＶＴＧＳＧＨＡＳＳＴＰＧＧＥＫＥＴＳＡＴＱＲＳＳＶＰＳＳＴＥＫＮＡＬＳＴＧＶＳＦＦＦＬＳＦＨＩＳＮＬＱＦＮＳＳＬＥＤＰＳＴＤＹＹＱＥＬＱＲＤＩＳＥＭＦＬＱＩＹＫＱＧＧＦＬＧＬＳＮＩＫＦＲＰＧＳＶＶＶＱＬＴＬＡＦＲＥＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＲＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡＧＶＰＧＷＧＩＡＬＬＶＬＶＣＶＬＶＡＬＡＩＶＹＬＩＡＬＡＶＣＱＣＲＲＫＮＹＧＱＬＤＩＦＰＡＲＤＴＹＨＰＭＳＥＹＰＴＹＨＴＨＧＲＹＶＰＰＳＳＴＤＲＳＰＹＥＫＶＳＡＧＮＧＧＳＳＬＳＹＴＮＰＡＶＡＡＴＳＡＮＬ
（１７）表面タンパク質ＣＤ１３８（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１８８２７）、配列番号２２９
＞ｇｉ｜２９５６８０８６｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２９８８．３｜シンデカン−１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＲＲＡＡＬＷＬＷＬＣＡＬＡＬＳＬＱＰＡＬＰＱＩＶＡＴＮＬＰＰＥＤＱＤＧＳＧＤＤＳＤＮＦＳＧＳＧＡＧＡＬＱＤＩＴＬＳＱＱＴＰＳＴＷＫＤＴＱＬＬＴＡＩＰＴＳＰＥＰＴＧＬＥＡＴＡＡＳＴＳＴＬＰＡＧＥＧＰＫＥＧＥＡＶＶＬＰＥＶＥＰＧＬＴＡＲＥＱＥＡＴＰＲＰＲＥＴＴＱＬＰＴＴＨＱＡＳＴＴＴＡＴＴＡＱＥＰＡＴＳＨＰＨＲＤＭＱＰＧＨＨＥＴＳＴＰＡＧＰＳＱＡＤＬＨＴＰＨＴＥＤＧＧＰＳＡＴＥＲＡＡＥＤＧＡＳＳＱＬＰＡＡＥＧＳＧＥＱＤＦＴＦＥＴＳＧＥＮＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱＳＰＶＤＱＧＡＴＧＡＳＱＧＬＬＤＲＫＥＶＬＧＧＶＩＡＧＧＬＶＧＬＩＦＡＶＣＬＶＧＦＭＬＹＲＭＫＫＫＤＥＧＳＹＳＬＥＥＰＫＱＡＮＧＧＡＹＱＫＰＴＫＱＥＥＦＹＡ
（１８）インテグリンαＶ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００２２０１．１）、配列番号２３０
＞ｇｉ｜４５０４７６３｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２２０１．１｜インテグリンα−Ｖアイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＡＦＰＰＲＲＲＬＲＬＧＰＲＧＬＰＬＬＬＳＧＬＬＬＰＬＣＲＡＦＮＬＤＶＤＳＰＡＥＹＳＧＰＥＧＳＹＦＧＦＡＶＤＦＦＶＰＳＡＳＳＲＭＦＬＬＶＧＡＰＫＡＮＴＴＱＰＧＩＶＥＧＧＱＶＬＫＣＤＷＳＳＴＲＲＣＱＰＩＥＦＤＡＴＧＮＲＤＹＡＫＤＤＰＬＥＦＫＳＨＱＷＦＧＡＳＶＲＳＫＱＤＫＩＬＡＣＡＰＬＹＨＷＲＴＥＭＫＱＥＲＥＰＶＧＴＣＦＬＱＤＧＴＫＴＶＥＹＡＰＣＲＳＱＤＩＤＡＤＧＱＧＦＣＱＧＧＦＳＩＤＦＴＫＡＤＲＶＬＬＧＧＰＧＳＦＹＷＱＧＱＬＩＳＤＱＶＡＥＩＶＳＫＹＤＰＮＶＹＳＩＫＹＮＮＱＬＡＴＲＴＡＱＡＩＦＤＤＳＹＬＧＹＳＶＡＶＧＤＦＮＧＤＧＩＤＤＦＶＳＧＶＰＲＡＡＲＴＬＧＭＶＹＩＹＤＧＫＮＭＳＳＬＹＮＦＴＧＥＱＭＡＡＹＦＧＦＳＶＡＡＴＤＩＮＧＤＤＹＡＤＶＦＩＧＡＰＬＦＭＤＲＧＳＤＧＫＬＱＥＶＧＱＶＳＶＳＬＱＲＡＳＧＤＦＱＴＴＫＬＮＧＦＥＶＦＡＲＦＧＳＡＩＡＰＬＧＤＬＤＱＤＧＦＮＤＩＡＩＡＡＰＹＧＧＥＤＫＫＧＩＶＹＩＦＮＧＲＳＴＧＬＮＡＶＰＳＱＩＬＥＧＱＷＡＡＲＳＭＰＰＳＦＧＹＳＭＫＧＡＴＤＩＤＫＮＧＹＰＤＬＩＶＧＡＦＧＶＤＲＡＩＬＹＲＡＲＰＶＩＴＶＮＡＧＬＥＶＹＰＳＩＬＮＱＤＮＫＴＣＳＬＰＧＴＡＬＫＶＳＣＦＮＶＲＦＣＬＫＡＤＧＫＧＶＬＰＲＫＬＮＦＱＶＥＬＬＬＤＫＬＫＱＫＧＡＩＲＲＡＬＦＬＹＳＲＳＰＳＨＳＫＮＭＴＩＳＲＧＧＬＭＱＣＥＥＬＩＡＹＬＲＤＥＳＥＦＲＤＫＬＴＰＩＴＩＦＭＥＹＲＬＤＹＲＴＡＡＤＴＴＧＬＱＰＩＬＮＱＦＴＰＡＮＩＳＲＱＡＨＩＬＬＤＣＧＥＤＮＶＣＫＰＫＬＥＶＳＶＤＳＤＱＫＫＩＹＩＧＤＤＮＰＬＴＬＩＶＫＡＱＮＱＧＥＧＡＹＥＡＥＬＩＶＳＩＰＬＱＡＤＦＩＧＶＶＲＮＮＥＡＬＡＲＬＳＣＡＦＫＴＥＮＱＴＲＱＶＶＣＤＬＧＮＰＭＫＡＧＴＱＬＬＡＧＬＲＦＳＶＨＱＱＳＥＭＤＴＳＶＫＦＤＬＱＩＱＳＳＮＬＦＤＫＶＳＰＶＶＳＨＫＶＤＬＡＶＬＡＡＶＥＩＲＧＶＳＳＰＤＨＩＦＬＰＩＰＮＷＥＨＫＥＮＰＥＴＥＥＤＶＧＰＶＶＱＨＩＹＥＬＲＮＮＧＰＳＳＦＳＫＡＭＬＨＬＱＷＰＹＫＹＮＮＮＴＬＬＹＩＬＨＹＤＩＤＧＰＭＮＣＴＳＤＭＥＩＮＰＬＲＩＫＩＳＳＬＱＴＴＥＫＮＤＴＶＡＧＱＧＥＲＤＨＬＩＴＫＲＤＬＡＬＳＥＧＤＩＨＴＬＧＣＧＶＡＱＣＬＫＩＶＣＱＶＧＲＬＤＲＧＫＳＡＩＬＹＶＫＳＬＬＷＴＥＴＦＭＮＫＥＮＱＮＨＳＹＳＬＫＳＳＡＳＦＮＶＩＥＦＰＹＫＮＬＰＩＥＤＩＴＮＳＴＬＶＴＴＮＶＴＷＧＩＱＰＡＰＭＰＶＰＶＷＶＩＩＬＡＶＬＡＧＬＬＬＬＡＶＬＶＦＶＭＹＲＭＧＦＦＫＲＶＲＰＰＱＥＥＱＥＲＥＱＬＱＰＨＥＮＧＥＧＮＳＥＴ
（１９）奇形癌由来増殖因子１タンパク質ＴＤＧＦ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００３２０３．１）、配列番号２３１
＞ｇｉ｜４５０７４２５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００３２０３．１｜奇形癌由来増殖因子１アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＤＣＲＫＭＡＲＦＳＹＳＶＩＷＩＭＡＩＳＫＶＦＥＬＧＬＶＡＧＬＧＨＱＥＦＡＲＰＳＲＧＹＬＡＦＲＤＤＳＩＷＰＱＥＥＰＡＩＲＰＲＳＳＱＲＶＰＰＭＧＩＱＨＳＫＥＬＮＲＴＣＣＬＮＧＧＴＣＭＬＧＳＦＣＡＣＰＰＳＦＹＧＲＮＣＥＨＤＶＲＫＥＮＣＧＳＶＰＨＤＴＷＬＰＫＫＣＳＬＣＫＣＷＨＧＱＬＲＣＦＰＱＡＦＬＰＧＣＤＧＬＶＭＤＥＨＬＶＡＳＲＴＰＥＬＰＰＳＡＲＴＴＴＦＭＬＶＧＩＣＬＳＩＱＳＹＹ
（２０）前立腺特異的膜抗原ＰＳＭＡ（Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０４６０９）、配列番号２３２
＞ｇｉ｜４７５８３９８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４６７．１｜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２アイソフォーム１［ホモ・サピエンス］
ＭＷＮＬＬＨＥＴＤＳＡＶＡＴＡＲＲＰＲＷＬＣＡＧＡＬＶＬＡＧＧＦＦＬＬＧＦＬＦＧＷＦＩＫＳＳＮＥＡＴＮＩＴＰＫＨＮＭＫＡＦＬＤＥＬＫＡＥＮＩＫＫＦＬＹＮＦＴＱＩＰＨＬＡＧＴＥＱＮＦＱＬＡＫＱＩＱＳＱＷＫＥＦＧＬＤＳＶＥＬＡＨＹＤＶＬＬＳＹＰＮＫＴＨＰＮＹＩＳＩＩＮＥＤＧＮＥＩＦＮＴＳＬＦＥＰＰＰＰＧＹＥＮＶＳＤＩＶＰＰＦＳＡＦＳＰＱＧＭＰＥＧＤＬＶＹＶＮＹＡＲＴＥＤＦＦＫＬＥＲＤＭＫＩＮＣＳＧＫＩＶＩＡＲＹＧＫＶＦＲＧＮＫＶＫＮＡＱＬＡＧＡＫＧＶＩＬＹＳＤＰＡＤＹＦＡＰＧＶＫＳＹＰＤＧＷＮＬＰＧＧＧＶＱＲＧＮＩＬＮＬＮＧＡＧＤＰＬＴＰＧＹＰＡＮＥＹＡＹＲＲＧＩＡＥＡＶＧＬＰＳＩＰＶＨＰＩＧＹＹＤＡＱＫＬＬＥＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷＲＧＳＬＫＶＰＹＮＶＧＰＧＦＴＧＮＦＳＴＱＫＶＫＭＨＩＨＳＴＮＥＶＴＲＩＹＮＶＩＧＴＬＲＧＡＶＥＰＤＲＹＶＩＬＧＧＨＲＤＳＷＶＦＧＧＩＤＰＱＳＧＡＡＶＶＨＥＩＶＲＳＦＧＴＬＫＫＥＧＷＲＰＲＲＴＩＬＦＡＳＷＤＡＥＥＦＧＬＬＧＳＴＥＷＡＥＥＮＳＲＬＬＱＥＲＧＶＡＹＩＮＡＤＳＳＩＥＧＮＹＴＬＲＶＤＣＴＰＬＭＹＳＬＶＨＮＬＴＫＥＬＫＳＰＤＥＧＦＥＧＫＳＬＹＥＳＷＴＫＫＳＰＳＰＥＦＳＧＭＰＲＩＳＫＬＧＳＧＮＤＦＥＶＦＦＱＲＬＧＩＡＳＧＲＡＲＹＴＫＮＷＥＴＮＫＦＳＧＹＰＬＹＨＳＶＹＥＴＹＥＬＶＥＫＦＹＤＰＭＦＫＹＨＬＴＶＡＱＶＲＧＧＭＶＦＥＬＡＮＳＩＶＬＰＦＤＣＲＤＹＡＶＶＬＲＫＹＡＤＫＩＹＳＩＳＭＫＨＰＱＥＭＫＴＹＳＶＳＦＤＳＬＦＳＡＶＫＮＦＴＥＩＡＳＫＦＳＥＲＬＱＤＦＤＫＳＮＰＩＶＬＲＭＭＮＤＱＬＭＦＬＥＲＡＦＩＤＰＬＧＬＰＤＲＰＦＹＲＨＶＩＹＡＰＳＳＨＮＫＹＡＧＥＳＦＰＧＩＹＤＡＬＦＤＩＥＳＫＶＤＰＳＫＡＷＧＥＶＫＲＱＩＹＶＡＡＦＴＶＱＡＡＡＥＴＬＳＥＶＡ
（２１）チロシンタンパク質キナーゼＥＰＨＡ２（Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ２９３１７）、配列番号２３３
＞ｇｉ｜３２９６７３１１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４２２．２｜エフリンＡ型受容体２−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＥＬＱＡＡＲＡＣＦＡＬＬＷＧＣＡＬＡＡＡＡＡＡＱＧＫＥＶＶＬＬＤＦＡＡＡＧＧＥＬＧＷＬＴＨＰＹＧＫＧＷＤＬＭＱＮＩＭＮＤＭＰＩＹＭＹＳＶＣＮＶＭＳＧＤＱＤＮＷＬＲＴＮＷＶＹＲＧＥＡＥＲＩＦＩＥＬＫＦＴＶＲＤＣＮＳＦＰＧＧＡＳＳＣＫＥＴＦＮＬＹＹＡＥＳＤＬＤＹＧＴＮＦＱＫＲＬＦＴＫＩＤＴＩＡＰＤＥＩＴＶＳＳＤＦＥＡＲＨＶＫＬＮＶＥＥＲＳＶＧＰＬＴＲＫＧＦＹＬＡＦＱＤＩＧＡＣＶＡＬＬＳＶＲＶＹＹＫＫＣＰＥＬＬＱＧＬＡＨＦＰＥＴＩＡＧＳＤＡＰＳＬＡＴＶＡＧＴＣＶＤＨＡＶＶＰＰＧＧＥＥＰＲＭＨＣＡＶＤＧＥＷＬＶＰＩＧＱＣＬＣＱＡＧＹＥＫＶＥＤＡＣＱＡＣＳＰＧＦＦＫＦＥＡＳＥＳＰＣＬＥＣＰＥＨＴＬＰＳＰＥＧＡＴＳＣＥＣＥＥＧＦＦＲＡＰＱＤＰＡＳＭＰＣＴＲＰＰＳＡＰＨＹＬＴＡＶＧＭＧＡＫＶＥＬＲＷＴＰＰＱＤＳＧＧＲＥＤＩＶＹＳＶＴＣＥＱＣＷＰＥＳＧＥＣＧＰＣＥＡＳＶＲＹＳＥＰＰＨＧＬＴＲＴＳＶＴＶＳＤＬＥＰＨＭＮＹＴＦＴＶＥＡＲＮＧＶＳＧＬＶＴＳＲＳＦＲＴＡＳＶＳＩＮＱＴＥＰＰＫＶＲＬＥＧＲＳＴＴＳＬＳＶＳＷＳＩＰＰＰＱＱＳＲＶＷＫＹＥＶＴＹＲＫＫＧＤＳＮＳＹＮＶＲＲＴＥＧＦＳＶＴＬＤＤＬＡＰＤＴＴＹＬＶＱＶＱＡＬＴＱＥＧＱＧＡＧＳＫＶＨＥＦＱＴＬＳＰＥＧＳＧＮＬＡＶＩＧＧＶＡＶＧＶＶＬＬＬＶＬＡＧＶＧＦＦＩＨＲＲＲＫＮＱＲＡＲＱＳＰＥＤＶＹＦＳＫＳＥＱＬＫＰＬＫＴＹＶＤＰＨＴＹＥＤＰＮＱＡＶＬＫＦＴＴＥＩＨＰＳＣＶＴＲＱＫＶＩＧＡＧＥＦＧＥＶＹＫＧＭＬＫＴＳＳＧＫＫＥＶＰＶＡＩＫＴＬＫＡＧＹＴＥＫＱＲＶＤＦＬＧＥＡＧＩＭＧＱＦＳＨＨＮＩＩＲＬＥＧＶＩＳＫＹＫＰＭＭＩＩＴＥＹＭＥＮＧＡＬＤＫＦＬＲＥＫＤＧＥＦＳＶＬＱＬＶＧＭＬＲＧＩＡＡＧＭＫＹＬＡＮＭＮＹＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＶＮＳＮＬＶＣＫＶＳＤＦＧＬＳＲＶＬＥＤＤＰＥＡＴＹＴＴＳＧＧＫＩＰＩＲＷＴＡＰＥＡＩＳＹＲＫＦＴＳＡＳＤＶＷＳＦＧＩＶＭＷＥＶＭＴＹＧＥＲＰＹＷＥＬＳＮＨＥＶＭＫＡＩＮＤＧＦＲＬＰＴＰＭＤＣＰＳＡＩＹＱＬＭＭＱＣＷＱＱＥＲＡＲＲＰＫＦＡＤＩＶＳＩＬＤＫＬＩＲＡＰＤＳＬＫＴＬＡＤＦＤＰＲＶＳＩＲＬＰＳＴＳＧＳＥＧＶＰＦＲＴＶＳＥＷＬＥＳＩＫＭＱＱＹＴＥＨＦＭＡＡＧＹＴＡＩＥＫＶＶＱＭＴＮＤＤＩＫＲＩＧＶＲＬＰＧＨＱＫＲＩＡＹＳＬＬＧＬＫＤＱＶＮＴＶＧＩＰＩ
（２２）表面タンパク質ＳＬＣ４４Ａ４（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００１１７１５１５）、配列番号２３４
＞ｇｉ｜２９５８４９２８２｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１１７１５１５．１｜コリントランスポーター様タンパク質４アイソフォーム２［ホモ・サピエンス］
ＭＧＧＫＱＲＤＥＤＤＥＡＹＧＫＰＶＫＹＤＰＳＦＲＧＰＩＫＮＲＳＣＴＤＶＩＣＣＶＬＦＬＬＦＩＬＧＹＩＶＶＧＩＶＡＷＬＹＧＤＰＲＱＶＬＹＰＲＮＳＴＧＡＹＣＧＭＧＥＮＫＤＫＰＹＬＬＹＦＮＩＦＳＣＩＬＳＳＮＩＩＳＶＡＥＮＧＬＱＣＰＴＰＱＴＶＩＴＳＬＱＱＥＬＣＰＳＦＬＬＰＳＡＰＡＬＧＲＣＦＰＷＴＮＶＴＰＰＡＬＰＧＩＴＮＤＴＴＩＱＱＧＩＳＧＬＩＤＳＬＮＡＲＤＩＳＶＫＩＦＥＤＦＡＱＳＷＹＷＩＬＶＡＬＧＶＡＬＶＬＳＬＬＦＩＬＬＬＲＬＶＡＧＰＬＶＬＶＬＩＬＧＶＬＧＶＬＡＹＧＩＹＹＣＷＥＥＹＲＶＬＲＤＫＧＡＳＩＳＱＬＧＦＴＴＮＬＳＡＹＱＳＶＱＥＴＷＬＡＡＬＩＶＬＡＶＬＥＡＩＬＬＬＭＬＩＦＬＲＱＲＩＲＩＡＩＡＬＬＫＥＡＳＫＡＶＧＱＭＭＳＴＭＦＹＰＬＶＴＦＶＬＬＬＩＣＩＡＹＷＡＭＴＡＬＹＬＡＴＳＧＱＰＱＹＶＬＷＡＳＮＩＳＳＰＧＣＥＫＶＰＩＮＴＳＣＮＰＴＡＨＬＶＮＳＳＣＰＧＬＭＣＶＦＱＧＹＳＳＫＧＬＩＱＲＳＶＦＮＬＱＩＹＧＶＬＧＬＦＷＴＬＮＷＶＬＡＬＧＱＣＶＬＡＧＡＦＡＳＦＹＷＡＦＨＫＰＱＤＩＰＴＦＰＬＩＳＡＦＩＲＴＬＲＹＨＴＧＳＬＡＦＧＡＬＩＬＴＬＶＱＩＡＲＶＩＬＥＹＩＤＨＫＬＲＧＶＱＮＰＶＡＲＣＩＭＣＣＦＫＣＣＬＷＣＬＥＫＦＩＫＦＬＮＲＮＡＹＩＭＩＡＩＹＧＫＮＦＣＶＳＡＫＮＡＦＭＬＬＭＲＮＩＶＲＶＶＶＬＤＫＶＴＤＬＬＬＦＦＧＫＬＬＶＶＧＧＶＧＶＬＳＦＦＦＦＳＧＲＩＰＧＬＧＫＤＦＫＳＰＨＬＮＹＹＷＬＰＩＭＴＳＩＬＧＡＹＶＩＡＳＧＦＦＳＶＦＧＭＣＶＤＴＬＦＬＣＦＬＥＤＬＥＲＮＮＧＳＬＤＲＰＹＹＭＳＫＳＬＬＫＩＬＧＫＫＮＥＡＰＰＤＮＫＫＲＫＫ
（２３）表面タンパク質ＢＭＰＲ１Ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ００２３８）
（２４）輸送タンパク質ＳＬＣ７Ａ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ０１６５０）
（２５）表皮前立腺抗原ＳＴＥＡＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＥ８）
（２６）卵巣癌抗原ＭＵＣ１６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＷＸＩ７）
（２７）輸送タンパク質ＳＬＣ３４Ａ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ９５４３６）
（２８）表面タンパク質ＳＥＭＡ５ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９Ｐ２８３）
（２９）表面タンパク質ＬＹＰＤ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８Ｎ２Ｇ４）
（３０）エンドセリン受容体Ｂ型ＥＤＮＲＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２４５３０）
（３１）薬指タンパク質ＲＮＦ４３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ６８ＤＶ７）
（３２）前立腺癌関連タンパク質ＳＴＥＡＰ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＮＦＴ２）
（３３）カチオンチャンネルＴＲＰＭ４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＴＤ４３）
（３４）補体受容体ＣＤ２１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２００２３）
（３５）Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質ＣＤ７９ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０２５９）
（３６）細胞接着抗原ＣＥＡＣＡＭ６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０１９９）
（３７）ジペプチダーゼＤＰＥＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１６４４４）
（３８）インターロイキン受容体ＩＬ２０Ｒα（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＦ４）
（３９）プロテオグリカンＢＣＡＮ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＧＷ７）
（４０）エフリン受容体ＥＰＨＢ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２９３２３）
（４１）前立腺幹細胞関連タンパク質ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００５６６３．２）
（４２）表面タンパク質ＬＨＦＰＬ３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８６ＵＰ９）
（４３）受容体タンパク質ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＪ３）
（４４）Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質ＣＤ７９ａ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１１９１２）
（４５）受容体タンパク質ＣＸＣＲ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ３２３０２）
（４６）イオンチャンネルＰ２Ｘ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９３０８６）
（４７）リンパ球抗原ＣＤ１８０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９９４６７）
（４８）受容体タンパク質ＦＣＲＬ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＬＡ６）
（４９）受容体タンパク質ＦＣＲＬ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＤ９）
（５０）ＭＨＣクラスＩＩ分子Ｉａ抗原ＨＬＡ−ＤＯＢ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００２１１１．１）
（５１）Ｔ細胞タンパク質ＶＴＣＮ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ７Ｄ３）
（５２）ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９（タンパク質）；配列番号１７０（ＤＮＡ）
（５３）リンパ球抗原ＣＤ３７（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１１０４９）
（５４）ＦＧＦ受容体２；ＦＧＦＲ２（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：２２６３；公式記号：ＦＧＦＲ２）．ＦＧＦＲ２受容体は、各種スプライス変異体（α、β、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ）で生じる。全てのスプライス変異体が標的分子として働き得る。
【０２８１】
（５５）膜貫通糖タンパク質Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６；Ｇｅｎｅ  ＩＤ：８０３８１．
（５６）Ｂ細胞受容体ＢＡＦＦＲ（ＣＤ２６８；Ｇｅｎｅ  ＩＤ：１１５６５０）
（５７）受容体タンパク質ＲＯＲ１（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：４９１９）
（５８）表面受容体ＩＬ３ＲＡ（ＣＤ１２３；Ｇｅｎｅ  ＩＤ：３５６１）
（５９）ＣＸＣケモカイン受容体ＣＸＣＲ５（ＣＤ１８５；Ｇｅｎｅ  ＩＤ６４３）
（６０）受容体タンパク質シンシチン（Ｇｅｎｅ  ＩＤ３０８１６）。
【０２８２】
本発明の好ましい主題において、癌標的分子は、癌標的分子（１）から（６０）、特には（１）、（６）および（５２）からなる群から選択される。
【０２８３】
本発明のさらなる特に好ましい主題において、バインダーは、癌標的分子（１）から（６０）、特には（１）、（６）および（５２）からなる群から選択される細胞外癌標的分子に結合する。
【０２８４】
本発明のさらなる特に好ましい主題において、バインダーは、癌標的分子（１）から（６０）、特には（１）、（６）および（５２）からなる群から選択される細胞外癌標的分子に特異的に結合する。好ましい実施形態において、バインダーは、標的細胞上のそれの細胞外標的分子への結合後に、その結合の結果として標的細胞によって内在化される。これによって、免疫複合体またはＡＤＣであることができるバインダー−薬物複合体が、標的細胞によって取り込まれることになる。次に、バインダーが、好ましくは細胞内で、好ましくはリソソームで処理される。
【０２８５】
１実施形態において、バインダーは、結合タンパク質である。好ましい実施形態において、バインダーは、抗体、脱グリコシル化抗体、抗原結合抗体断片、多特異的抗体または抗体模倣体である。
【０２８６】
好ましい抗体模倣体は、アフィボディ類、アドネクチン類、アンチカリン類、ＤＡＲＰｉｎ類、アビメール類、またはナノボディ類である。好ましい多特異的抗体は、二重特異性および三重特異性抗体である。
【０２８７】
好ましい実施形態において、バインダーは、抗体または抗原結合抗体断片、より好ましくは単離抗体または単離抗原結合抗体断片である。
【０２８８】
好ましい抗原結合抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２およびＦｖ断片、二重特異性抗体、ＤＡｂｓ、直鎖抗体およびｓｃＦｖである。特に好ましいのは、Ｆａｂ、二重特異性抗体およびｓｃＦｖである。
【０２８９】
特に好ましい実施形態において、バインダーは抗体である。特に好ましいのは、モノクローナル抗体またはそれの抗原結合抗体断片である。さらなる特に好ましいものは、ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体またはそれの抗原結合抗体断片である。
【０２９０】
癌標的分子に結合する抗体または抗原結合抗体断片は、例えば化学合成または組換え発現などの公知の方法を用いて当業者が作ることができる。癌標的分子についてのバインダーは、商業的に入手できるか、例えば化学合成または組換え発現などの公知の方法を用いて当業者が作ることができる。抗体または抗原結合性抗体断片を作るさらなる方法については、ＷＯ２００７／０７０５３８に記載されている（２２頁「抗体」参照）。当業者であれば、ファージ提示ライブラリー（例えばＭｏｒｐｈｏｓｙｓ  ＨｕＣＡＬ  Ｇｏｌｄ）などのプロセスを収集および使用して抗体または抗原結合性抗体断片を発見する方法については知っている（ＷＯ２００７／０７０５３８、２４頁以降および７０頁のＡＫ実施例１、７２頁のＡＫ実施例２参照）。Ｂ細胞からのＤＮＡライブラリーを用いるさらなる抗体取得方法が、例えば２６頁（ＷＯ２００７／０７０５３８）に記載されている。ヒト化抗体についてのプロセスは、ＷＯ２００７０７０５３８の３０−３２頁に記載されており、Ｑｕｅｅｎ、ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｓ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３，  １９８９またはＷＯ９０／０７８６に詳細に記載されている。さらに、タンパク質一般および特に抗体の組換え発現方法は当業者には公知である（例えば、Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｋｉｍｒｎｅｌ  （Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏ１．  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  （Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎ．Ｙ．；  １９８９）  Ｖｏｌ．  １−３）；  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  （Ｆ．  Ｍ．  Ａｕｓａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  ［Ｅｄｓ．］，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，  Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．  ／  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）；  Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８８１，  Ｐａｕｌ  ［Ｅｄ．］）；  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （１９９８））；  ａｎｄ  Ｈａｒｌｏｗ，  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （１９９８）参照）。当業者であれば、タンパク質／抗体の発現に必要な相当するベクター、プロモーターおよびシグナルペプチドは知っている。通常プロセスが、ＷＯ２００７／０７０５３８の４１−４５頁にも記載されている。ＩｇＧ１抗体の取得方法が、例えばＷＯ２００７／０７０５３８の７４頁以降の実施例６に記載されている。抗原への結合後の抗体の内在化の決定を可能とするプロセスが当業者には公知であり、例えばＷＯ２００７／０７０５３８の８０頁に記載されている。当業者は、異なる標的分子特異性を有する抗体の作製と同様にして炭酸脱水酵素ＩＸ（Ｍｎ）抗体を作るのに用いられているＷＯ２００７／０７０５３８に記載の方法を用いることができる。
【０２９１】
抗ＥＧＦＲ抗体
癌標的分子ＥＧＦＲに結合する抗体の例は、セツキシマブ（ＩＮＮ番号７９０６）、パニツムマブ（ＩＮＮ番号８４９９）およびニモツズマブ（ＩＮＮ番号８５４５）．セツキシマブ（Ｄｒｕｇ  Ｂａｎｋ受託番号ＤＢ００００２）は、ＳＰ２／０マウス骨髄腫細胞で産生され、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．によって販売されているキメラ抗ＥＧＦＲ１抗体である。セツキシマブは、野生型Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を有する転移性でＥＧＦＲ発現性の結腸直腸癌の治療に適応される。それは、１０−１０Ｍのアフィニティを有する。
【０２９２】
配列：
セツキシマブ軽鎖（κ）、配列番号２３５：
ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
セツキシマブ重鎖、配列番号２３６：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
パニツムマブ（ＩＮＮ番号８４９９）（Ｄｒｕｇ  Ｂａｎｋ受託番号ＤＢ０１２６９）は、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎによって販売されているヒトＥＧＦ受容体１に特異的に結合する組み換えモノクローナルヒトＩｇＧ２抗体である。パニツムマブは、トランスジェニックマウス（ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ）の免疫化が起源である。これらのマウスは、ヒト免疫グロブリン（軽および重鎖）を産生することができる。ＥＧＦＲに対する抗体を産生する特異的Ｂ細胞クローンが選択されており、このクローンはＣＨＯ細胞によって不死化されている（チャイニーズハムスター卵巣細胞）。これらの細胞は現在、１００％ヒト抗体の産生に用いられている。パニツムマブは、フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンによる化学療法に抵抗性であるＥＧＦＲ発現性の転移性結腸直腸癌の治療に適応される。それは、１０−１１Ｍのアフィニティを有する。
【０２９３】
配列：
パニツムマブ軽鎖（κ）、配列番号２３７：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＦＣＱＨＦＤＨＬＰＬＡＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
パニツムマブ重鎖、配列番号２３８：
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＶＳＳＧＤＹＹＷＴＷＩＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＩＧＨＩＹＹＳＧＮＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＩＤＴＳＫＴＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＩＹＹＣＶＲＤＲＶＴＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
ニモツズマブ（ＩＮＮ番号８５４５）（ＥＰ００５８６００２、ＥＰ００７１２８６３）は、ヒトＥＧＦ受容体１に特異的に結合し、ＹＭ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｅｃｓ  Ｉｎｃ．  （Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ  Ｃａｎａｄａ）によって販売されているヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。それは、非分泌性ＮＳＯ細胞（哺乳動物細胞系）で産生される。ニモツズマブは、頭頸部腫瘍、極めて悪性の星状細胞腫および多形性膠芽腫（ＥＵおよびＵＳでは未承認）および膵臓癌（オーファンドラッグ、ＥＭＡ）の治療用に承認されている。それは、１０−８Ｍのアフィニティを有する。
【０２９４】
ニモツズマブ軽鎖（配列番号２３９）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＮＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＤＷＹＱＱＴＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＦＱＹＳＨＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＱＩＴＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ニモツズマブ重鎖（配列番号２４０）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＩＮＰＴＳＧＧＳＮＦＮＥＫＦＫＴＲＶＴＩＴＡＤＥＳＳＴＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＦＹＦＣＴＲＱＧＬＷＦＤＳＤＧＲＧＦＤＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ。
【０２９５】
ＥＧＦＲ抗体のさらなる実施形態は、次の通りである。
【０２９６】
●ザルツムマブ／２Ｆ８／ＨｕＭａｘ−ＥＧＦｒ、Ｇｅｎｍａｂ  Ａ／Ｓから（ＷＯ０２／１００３４８、ＷＯ２００４／０５６８４７、ＩＮＮ番号８６０５）
●ネシツムマブ／１１Ｆ８、ＩｍＣｌｏｎｅ／ＩＭＣ−１１Ｆ８、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．［Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ］から（ＷＯ２００５／０９０４０７（ＥＰ０１７３５３４８−Ａ１、ＵＳ２００７／０２６４２５３−Ａ１、ＵＳ７，５９８，３５０、ＷＯ２００５／０９０４０７−Ａ１）、ＩＮＮ番号９０８３）
●マツズマブ／抗ＥＧＦＲＭＡｂ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／抗ＥＧＦＲ  ＭＡｂ、Ｔａｋｅｄａ／ＥＭＤ７２０００／ＥＭＤ−６２００／ＥＭＤ−７２０００およびＥＭＤ−５５９００／ＭＡｂ４２５／モノクローナル抗体４２５、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｔａｋｅｄａから（ＷＯ９２／１５６８３、ＩＮＮ番号８１０３（マツズマブ））
●ＲＧ−７１６０／ＧＡ−２０１／ＧＡ２０１／Ｒ−７１６０／Ｒ７１６０／ＲＧ７１６０／ＲＯ−４８５８６９６／ＲＯ−５０８３９４５／ＲＯ４８５８６９６／ＲＯ５０８３９４５、Ｇｌｙｃａｒｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＧ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＡＧ）から（ＷＯ２０１０／１１２４１３−Ａ１、ＷＯ２０１０／１１５５５４）
●ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ／ＣｅｔｕＧＥＸ、Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ  ＧＭＢＨ（ＷＯ２００８／０２８６８６−Ａ２から（ＥＰ０１９００７５０−Ａ１、ＥＰ０１９１１７６６−Ａ１、ＥＰ０２０７３８４２−Ａ２、ＵＳ２０１０／００２８９４７−Ａ１）
●ＩＳＵ−１０１、Ｉｓｕ  Ａｂｘｉｓ  Ｉｎｃ（ＩＳＵ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）／Ｓｃａｎｃｅｌｌから（ＷＯ２００８／００４８３４−Ａ１）
●ＡＢＴ−８０６／ｍＡｂ−８０６／ｃｈ−８０６／抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ａｂｂｏｔｔ／Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから（ＷＯ０２／０９２７７１、ＷＯ２００５／０８１８５４およびＷＯ２００９／０２３２６５）
●ＳＹＭ−００４（二つのキメラＩｇＧ１抗体（９９２および１０２４）からなる）、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ  Ａ／Ｓから（ＷＯ２０１０／０２２７３６−Ａ２）
●ＭＲ１−１／ＭＲ１−１ＫＤＥＬ、ＩＶＡＸ  Ｃｏｒｐ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）から（Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、（特許：ＷＯ２００１／０６２９３１−Ａ２）
●欠失変異体に対する抗体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ａｍｇｅｎ／Ａｂｇｅｎｉｘから（ＷＯ２００５／０１０１５１、ＵＳ７，６２８，９８６）
●ＳＣ−１００、Ｓｃａｎｃｅｌｌ  Ｌｔｄから（ＷＯ０１／０８８１３８−Ａ１）
●ＭＤＸ−４４７／ＥＭＤ８２６３３／ＢＡＢ−４４７／Ｈ４４７／ＭＡｂ、ＥＧＦＲ、Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（ＵＳ）／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ＤＥ）／Ｔａｋｅｄａ（ＪＰ）から、（ＷＯ９１／０５８７１、ＷＯ９２／１５６８３）
●抗ＥＧＦＲ−Ｍａｂ、Ｘｅｎｃｏｒから（ＷＯ２００５／０５６６０６）
●ＤＸＬ−１２１８／抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（癌）、ＩｎＮｅｘｕｓ、ＩｎＮｅｘｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃから、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  ＰＨ０４８６３８。
【０２９７】
好ましい実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７およびＤＸＬ−１２１８からなる群から選択される。
【０２９８】
特に好ましい実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブおよびマツズマブからなる群から選択される。
【０２９９】
当業者であれば、配列変化によって上記の抗体のＣＤＲ領域からさらなる抗体を製造するのに用いることができる方法については知っており、これらのさらなる抗体は、標的分子についての同様もしくはより良好なアフィニティおよび／または特異性を有する。
【０３００】
さらなる実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合抗体断片は、次の抗体：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７およびＤＸＬ−１２１８のうちの一つの軽鎖の３つのＣＤＲ領域および重鎖の３つのＣＤＲ領域を含む抗体または抗原結合抗体断片からなる群から選択される。
【０３０１】
さらなる実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合抗体断片は、次の抗体：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブのうちの一つの軽鎖の３つのＣＤＲ領域および重鎖の３つのＣＤＲ領域を含む抗体または抗原結合抗体断片からなる群から選択される。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらを本発明の文脈で用いることができる。
【０３０２】
抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体
癌標的分子炭酸脱水酵素ＩＸに結合する抗体の例が、ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２（例えば、請求項１から１６）に記載されている。
【０３０３】
好ましい実施形態において、抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体または抗原結合抗体断片は、抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体または抗原結合抗体断片３ｅｅ９（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ａ））、３ｅｆ２（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｂ））、１ｅ４（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｃ））、３ａ４（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｄ））、３ａｂ４（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｅ））、３ａｈ１０（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｆ））、３ｂｂ２（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｇ））、１ａａ１（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｈ））、５ａ６（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｉ））および５ａａ３（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｊ））からなる群から選択される。
【０３０４】
抗Ｃ４．４ａ抗体：
本発明によれば、Ｃ４．４ａ抗体を用いることができる。
【０３０５】
Ｃ４．４ａ抗体および抗原結合性断片の例は、ＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２に記載されている。参照によって、ＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２の全ての抗体は本明細書に組み込まれ、それらを本発明で用いることができる。その抗体の配列がＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２の表１にあり、その表中で各列は、第１欄に挙げられた抗体の可変軽鎖または可変重鎖の個々のＣＤＲアミノ酸配列を示している。
【０３０６】
１実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体またはそれの抗原結合抗体断片は、Ｃ４．４ａを発現する細胞に結合した後に、その細胞によって内在化される。
【０３０７】
さらなる実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体断片は、ＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２の表１またはＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２の表２に挙げた抗体の少なくとも一つ、二つまたは三つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。そのような抗体の好ましい実施形態も同様に、ＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２に列記されており、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３０８】
抗ＨＥＲ２抗体：
癌標的分子Ｈｅｒ２に結合する抗体の例には、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）がある。トラスツズマブは、特に乳癌治療に用いられるヒト化抗体である。
【０３０９】
ＨＥＲ２に結合する抗体のさらなる例は、トラスツズマブ（ＩＮＮ７６３７、ＣＡＳ番号：ＲＮ：１８０２８８−６９−１）およびペルツズマブ（ＣＡＳ番号３８０６１０−２７−５）に加えて、ＷＯ２００９／１２３８９４−Ａ２、ＷＯ２００／８１４０６０３−Ａ２またはＷＯ２０１１／０４４３６８−Ａ２に開示の抗体である。抗ＨＥＲ２複合体の例は、トラスツズマブ−エムタンシン（ＩＮＮ番号９２９５）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。さらに、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって製造されるトラスツズマブの脱グリコシル化変異体を用いることが可能である。さらに、トランスグルタミナーゼ介在反応用に１以上のアクセプターグルタミンを含むように改変された抗体の変異体を用いることも可能である。
【０３１０】
抗ＣＤ２０抗体：
癌標的分子ＣＤ２０に結合する抗体の例は、リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。リツキシマブ（ＣＡＳ番号：１７４７２２−３１−７）は、非ホジキンリンパ腫の治療に使用されるキメラ抗体である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３１１】
抗ＣＤ５２抗体：
癌標的分子ＣＤ５２に結合する抗体の例は、アレムツズマブ（Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。アレムツズマブ（ＣＡＳ番号：２１６５０３−５７−０）は、慢性リンパ性白血病の治療に用いられるヒト化抗体である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３１２】
抗メソテリン抗体：
抗メソテリン抗体の例が、例えばＷＯ２００９／０６８２０４に記載されている。参照によって、ＷＯ２００９／０６８２０４に記載の全ての抗体が、本記載に組み込まれることで、これら抗体を、本明細書に開示の本発明の文脈で用いることができる。
【０３１３】
本発明に従って用いられる抗メソテリン抗体は、好ましくはメソテリンに結合する不変異体においても注目すべきものである。不変異体結合は、例えば、本発明に従って使用される抗体が、さらなる細胞外タンパク質によってマスクできないメソテリンのエピトープに結合することを特徴とする。そのようなさらなる細胞外タンパク質は、例えば、タンパク質卵巣癌抗原１２５（ＣＡ１２５）である。好ましく使用される抗体は、それのメソテリンへの結合がＣＡ１２５によってブロックされないことを特徴とする。
【０３１４】
抗ＣＤ３０抗体
癌標的分子ＣＤ３０に結合し、癌、例えばホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例は、ブレンツキシマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）およびＷＯ２００８／０９２１１７、ＷＯ２００８／０３６６８８またはＷＯ２００６／０８９２３２に開示の抗体である。抗ＣＤ３０複合体の例は、ブレンツキシマブベドチン（ＩＮＮ番号９１４４）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３１５】
抗ＣＤ２２抗体
癌標的分子ＣＤ２２に結合し、癌、例えばリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例は、イノツズマブおよびエプラツズマブである。抗ＣＤ２２複合体の例は、イノツズマブオザガマイシン（ｏｚａｇａｍｙｃｉｎ）（ＩＮＮ番号８５７４）または抗ＣＤ２２−ＭＭＡＥおよび抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ（それぞれＣＡＳＲＮ：１３９５０４−５０−０および４７４６４５−２７−７）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３１６】
抗ＣＤ３３抗体
癌標的分子ＣＤ３３に結合し、癌、例えば白血病の治療に用いることができる抗体の例は、ゲムツヅマブおよびリンツズマブ（ＩＮＮ７５８０）である。抗ＣＤ３３複合体の例は、ゲムツヅマブ−オザガマイシン（ｏｚａｇａｍｙｃｉｎ）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３１７】
抗ＮＭＢ抗体
癌標的分子ＮＭＢに結合し、癌、例えばメラノーマまたは乳癌の治療に用いることができる抗体の例はグレンバツムマブ（ＩＮＮ９１９９）である。抗ＮＭＢ複合体の例は、グレンバツムマブベドチン（ＣＡＳＲＮ：４７４６４５−２７−７）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３１８】
抗ＣＤ５６抗体
癌標的分子ＣＤ５６に結合し、癌、例えば多発性骨髄種、小細胞肺癌、ＭＣＣまたは卵巣癌の治療に用いることができる抗体の例は、ロルボツズマブである。抗ＣＤ５７複合体の例は、ロルボツズマブメルタンシン（ＣＡＳＲＮ：１３９５０４−５０−０）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３１９】
抗ＣＤ７０抗体
癌標的分子ＣＤ７０に結合し、癌、例えば非ホジキンリンパ腫または腎細胞癌の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００７／０３８６３７−Ａ２およびＷＯ２００８／０７０５９３−Ａ２に開示されている。抗ＣＤ７０複合体の例は、ＳＧＮ−７５（ＣＤ７０ＭＭＡＦ）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３２０】
抗ＣＤ７４抗体
癌標的分子ＣＤ７４に結合し、癌、例えば多発性骨髄種の治療に用いることができる抗体の例は、ミラツズマブである。抗ＣＤ７４複合体の例は、ミラツズマブ−ドキソルビシン（ＣＡＳＲＮ：２３２１４−９２−８）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３２１】
抗ＣＤ１９抗体
癌標的分子ＣＤ１９に結合し、癌、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００８／０３１０５６−Ａ２に開示されている。さらなる抗体および抗ＣＤ１９複合体（ＳＡＲ３４１９）の例が、ＷＯ２００８／０４７２４２−Ａ２に開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３２２】
抗ムチン抗体
癌標的分子ムチン−１に結合し、癌、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例は、クリバツズマブおよびＷＯ２００３／１０６４９５−Ａ２、ＷＯ２００８／０２８６８６−Ａ２に開示の抗体である。抗ムチン複合体の例は、ＷＯ２００５／００９３６９−Ａ２で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３２３】
抗ＣＤ１３８抗体
癌標的分子ＣＤ１３８およびそれの複合体に結合し、癌、例えば多発性骨髄種の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００９／０８０８２９−Ａ１、ＷＯ２００９／０８０８３０−Ａ１で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３２４】
抗インテグリン−αＶ抗体
癌標的分子インテグリンαＶに結合し、癌、例えばメラノーマ、肉腫または癌腫の治療に用いることができる抗体の例は、インテツムマブ（ＣＡＳＲＮ：７２５７３５−２８−４）、アブシキシマブ（ＣＡＳＲＮ：１４３６５３−５３−６）、エタラシズマブ（ＣＡＳＲＮ：８９２５５３−４２−３）およびＵＳ７，４６５，４４９、ＥＰ７１９８５９−Ａ１、ＷＯ２００２／０１２５０１−Ａ１およびＷＯ２００６／０６２７７９−Ａ２に開示の抗体である。抗インテグリンαＶ複合体の例は、インテツムマブ−ＤＭ４およびＷＯ２００７／０２４５３６−Ａ２で開示の他のＡＤＣ類である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３２５】
抗ＴＤＧＦ１抗体
癌標的分子ＴＤＧＦ１に結合し、癌の治療に用いることができる抗体の例は、ＷＯ０２／０７７０３３−Ａ１、ＵＳ７，３１８，９２４、ＷＯ２００３／０８３０４１−Ａ２およびＷＯ２００２／０８８１７０−Ａ２に開示の抗体である。抗ＴＤＧＦ１複合体の例が、ＷＯ２００２／０８８１７０−Ａ２に開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３２６】
抗ＰＳＭＡ抗体
癌標的分子ＰＳＭＡに結合し、癌、例えば前立腺癌の治療に用いることができる抗体の例は、ＷＯ９７／３５６１６−Ａ１、ＷＯ９９／４７５５４−Ａ１、ＷＯ０１／００９１９２−Ａ１およびＷＯ２００３／０３４９０３に開示の抗体である。抗ＰＳＭＡ複合体の例が、ＷＯ２００９／０２６２７４−Ａ１およびＷＯ２００７／００２２２２で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３２７】
抗ＥＰＨＡ２抗体
癌標的分子ＥＰＨＡ２に結合し、複合体の製造および癌の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００４／０９１３７５−Ａ２で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３２８】
抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体
癌標的分子ＳＬＣ４４Ａ４に結合し、複合体の製造および癌、例えば膵臓癌または前立腺癌の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００９／０３３０９４−Ａ２およびＵＳ２００９／０１７５７９６−Ａ１で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３２９】
抗ＨＬＡ−ＤＯＢ抗体
癌標的分子ＨＬＡ−ＤＯＢに結合する抗体の例は、癌、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体Ｌｙｍ−１（ＣＡＳＲＮ：３０１３４４−９９−０）である。抗ＨＬＡ−ＤＯＢ複合体の例が、例えば、ＷＯ２００５／０８１７１１−Ａ２に開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３３０】
抗ＶＴＣＮ１抗体
癌標的分子ＶＴＣＮ１に結合し、複合体の製造および癌、例えば卵巣癌、膵臓癌、肺癌または乳癌の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００６／０７４４１８−Ａ２で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３３１】
抗ＦＧＦＲ２抗体
本発明によれば、抗ＦＧＦＲ２抗体を用いることができる。
【０３３２】
抗ＦＧＦＲ２抗体および抗原結合性断片の例がＷＯ２０１３０７６１８６に記載されている。参照によって、ＷＯ２０１３０７６１８６の全ての抗体が、本発明の説明に組み込まれ、それらを本発明で用いることができる。抗体の配列が、ＷＯ２０１３０７６１８６の表９および表１０に示されている。好ましいものは、Ｍ０４８−Ｄ０１およびＭ０４７−Ｄ０８と称される抗体、抗原結合性断片およびその抗体由来の抗体の変異体である。好ましい抗ＦＧＦＲ２は、ＦＧＦＲ２と称される各種スプライス変異体に結合する。
【０３３３】
１実施形態において、抗ＦＧＦＲ２抗体またはそれの抗原結合抗体断片は、ＦＧＦＲ２を発現する細胞に結合した後、その細胞によって内在化される。
【０３３４】
さらなる実施形態において、抗ＦＧＦＲ２抗体または抗原結合抗体断片は、ＷＯ２０１３０７６１８６の表９または表１０に挙げた抗体の少なくとも一つ、二つまたは三つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。そのような抗体の好ましい実施形態も同様に、ＷＯ２０１３０７６１８６に列記されており、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３３５】
抗ＴＷＥＡＫＲ抗体
好ましい実施形態において、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体またはそれの抗原結合性断片を本発明による方法で用いる場合、この抗体または断片は、下記のものから選択される（同様に、ＷＯ２０１４／１９９８１７（Ａ１）でも公開）。さらに、ＴＷＥＡＫＲに結合する抗体は当業者に知られており、例えば、ＷＯ２００９／０２０９３３（Ａ２）またはＷＯ２００９１４０１７７（Ａ２）を参照する。さらに、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって産生された記載の抗ＴＷＥＡＫＲ抗体の脱グリコシル化変異体を用いることができる。さらに、トランスグルタミナーゼ介在反応のために１以上のアクセプターグルタミンを含むように改変された抗体の変異体を用いることも可能である。
【０３３６】
本発明は特に、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９（タンパク質）；配列番号１７０（ＤＮＡ））の強い活性化を生じることでＴＷＥＡＫＲを過剰発現する各種癌細胞におけるアポトーシスを強く誘発する抗体またはそれの抗原結合性抗体断片またはそれらの変異体との複合体に関するものである。
【０３３７】
アポトーシス誘発および既述の抗ＴＷＥＡＫＲ抗体（例えばＰＤＬ−１９２）の増殖の阻害に関係するＴＷＥＡＫＲのアゴニスト活性が制限され、内因性リガンドＴＷＥＡＫの効力に達しない。これらの抗体は、内因性リガンドＴＷＥＡＫと比較して、同様の範囲であるアフィニティでＴＷＥＡＫＲで結合し（Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ．  ２０１１  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；３（４）：３６２−７５；Ｃｕｌｐ  ＰＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０  Ｊａｎ  １５；１６（２）：４９７−５０８）、そして、より高い結合アフィニティを有する抗体でさえ、必ずしもより効果的なシグナル伝達活性を示すとは限らない（Ｃｕｌｐ  ＰＡ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０  Ｊａｎ  １５；１６（２）：４９７−５０８）ことから、このアゴニスト活性の欠如はアフィニティ低下に基づくものではない。さらに、既述の抗体の抗腫瘍活性はＦｃエフェクター機能によって決まることが明らかになり、ＡＤＣＣがマウスモデルでのイン・ビボ効力において重要な役割を果たすことが明らかになっている。
【０３３８】
抗ＴＷＥＡＫＲ抗体の形成
完全ヒト抗体ファージライブラリー（Ｈｏｅｔ  ＲＭ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２００５；２３（３）：３４４−８）を用いて、固定化標的としてヒトおよびマウス−ＴＷＥＡＫＲの二量体Ｆｃ融合細胞外ドメインを用いるタンパク質パニング（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  Ｈ．Ｒ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２００５；２３（３）：１１０５−１６）によって、本発明のＴＷＥＡＫＲ特異ヒトモノクローナル抗体を単離した。１１種類の異なるＦａｂファージを同定し、可溶性ＦＡｂのないＣＨ２−ＣＨ３ドメインを提供する哺乳動物ＥｇＧ発現ベクターで、相当する抗体をクローニングした。好ましい抗体を同定した後、これらを全長ＩｇＧとして発現した。個々の抗体の重鎖において突然変異Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑを導入することで、記載の抗体の脱グリコシル化変異体を形成した。これらの構築物を、例えば、Ｔｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈａｐｔｅｒ１２，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ：  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  編者Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．  Ｄｙｓｏｎ  ａｎｄ  Ｙｖｅｓ  Ｄｕｒｏｃｈｅｒ、Ｓｃｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｔｄ，  ２００７  （ＡＫ実施例１参照）によって記載の方法に従って、哺乳動物細胞で一時的に発現させた。それらの抗体をタンパク質Ａクロマトグラフィーによって精製し、ＡＫ実施例２に記載の方法に従って、ＥＬＩＳＡおよびＢＩＡｃｏｒｅ分析を用いる可溶性モノマーＴＷＥＡＫＲに対する結合アフィニティによってさらに特性決定した。抗ＴＷＥＡＫＲ抗体の細胞結合特性を確認するため、多くの細胞系（ＨＴ２９、ＨＳ６８、ＨＳ５７８）に関して、結合をフローサイトメトリーによって調べた。ＮＦκＢレポーター遺伝子アッセイを行って、同定した１１種類全ての抗体（ヒトＩｇＧ１）のアゴニスト活性を調べた。最も高いイン・ビトロ活性を有する抗体（ＴＰＰ−８８３）を、さらなる活性およびアフィニティ成熟に関して選択した（詳細については、ＡＫ実施例１参照）。改善されたアゴニスト活性を有する単一の置換変異体：ＣＤＲ−Ｈ３のＧ１０２Ｔが検出された。最後に、最良の単一置換変異体Ｇ１０２Ｔと比較して高まったアフィニティに基づいて、７種類の変異体を選択した。それの相当するＤＮＡを、哺乳動物ＩｇＧ発現ベクターにクローニングし、上記のＮＦ−κＢレポーター遺伝子アッセイでの機能活性について調べた。結局、得られた配列をヒト生殖系列配列と比較し、アフィニティおよび効力に対してほとんど効果のない逸脱を調整した。抗体ライブラリースクリーニングにより、そしてアフィニティおよび／または活性成熟によって、次の抗体：「ＴＰＰ−２０９０」、「ＴＰＰ−２１４９」、「ＴＰＰ−２０９３」、「ＴＰＰ−２１４８」、「ＴＰＰ−２０８４」、「ＴＰＰ−２０７７」、「ＴＰＰ−１５３８」、「ＴＰＰ−８８３」、「ＴＰＰ−１８５４」、「ＴＰＰ−１８５３」、「ＴＰＰ−１８５７」、および「ＴＰＰ−１８５８」を得た。
【０３３９】
本発明の抗体は、抗体ファージ提示スクリーニングなどの当業界で公知の方法（例えば、Ｈｏｅｔ  ＲＭ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２００５；２３（３）：３４４−８参照）、確立されたハイブリドーマ技術（例えば、Ｋｏｅｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ．  １９７５  Ａｕｇ  ７；２５６（５５１７）：４９５−７参照）、またはマウスの免疫化、特にはｈＭＡｂマウスの免疫化（例えばＶｅｌｏｃ免疫マウス（登録商標））によってさらに得ることができる。
【０３４０】
抗ＴＷＥＡＫＲ抗体の特定の実施形態
本発明の１実施形態は、１以上のＴＷＥＡＫＲ発現細胞系においてカスパーゼ３／７の強い誘発を示す抗体またはそれの抗原結合性抗体断片またはそれらの変異体を提供することである。好ましい実施形態において、１以上のＴＷＥＡＫＲ発現細胞系が、ＷｉＤｒ、Ａ２５３、ＮＣＩ−Ｈ３２２、ＨＴ２９および７８６−Ｏからなる群に存在する。本明細書に記載の方法などの当業界で公知の一般的な方法によって、「カスパーゼ３／７の誘発」を測定することができる。１実施形態において、「カスパーゼ３／７の誘発」を、本発明に従って、カスパーゼ３／７溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｇ８０９３）を用いた活性測定およびＶＩＣＴＯＲ  Ｖ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）での発光の読取値を用いて求める。インキュベーション時間が終了した後、カスパーゼ３／７活性を求め、カスパーゼ３／７の誘発係数を、未処理細胞との比較で求めた。抗体は、誘発係数が１．２より大きい、好ましくは１．５より大きい、さらにより好ましくは１．８より大きい、さらにより好ましくは２．１より大きい、さらにより好ましくは２．５より大きい場合に、カスパーゼ３／７の「強い誘発」を示すものと言われる。既述のアゴニスト抗体［例えばＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）、Ｐ４Ａ８（ＴＰＰ−１３２４）、１３６．１（ＴＰＰ−２１９４）］と比較して、さらには３００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＴＷＥＡＫと比較して、ＨＴ２９細胞でのカスパーゼ３／７誘発がより強い抗ＴＷＥＡＫＲ抗体が提供される。癌細胞でのカスパーゼ３／７誘発におけるこの強い活性は、ＷｉＤｒ、Ａ２５３、ＮＩＣ−Ｈ３２２および７８６−Ｏ細胞でも認められ、その場合に、ほとんどの実験で、調べた本発明の抗体が、参考抗体［ＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）、Ｐ４Ａ８（ＴＰＰ−１３２４）］および３００ｎｇ／ｍＬのＴＷＥＡＫと比べて高い変動係数を誘発した。本発明の一部の抗体は、中等度のアフィニティ（＞１０ｎＭ）でのみＴＷＥＡＫＲに結合し、それは内因性リガンドＴＷＥＡＫのアフィニティより明らかに小さく、他の既知のアゴニスト抗体の場合より小さかった。この特性は、例えば、腫瘍への浸透がより深くなる可能性などのさらなる可能な利点を提供するものである。
【０３４１】
これに関して、本発明の１実施形態は、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９；図１も参照）の位置４７（Ｄ４７）でアスパラギン酸（Ｄ）に選択的に結合することを特徴とする、新たなエピトープでＴＷＥＡＫＲに特異的に結合する抗体またはそれの抗原結合性抗体断片を提供することにある。抗体相互作用についてのある種のＴＷＥＡＫＲアミノ酸について確認された依存性は、これらの抗体において測定されたアゴニスト活性と相関するものである。自然リガンドＴＷＥＡＫは、ＴＷＥＡＫＲの効果的活性化を示し、ＴＷＥＡＫＲのシステイン豊富ドメインにおいてロイシン４６に応じて結合する（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  ２８０：１８１８−１８２９）。Ｐ４Ａ８は非常に低いアゴニスト活性を示し、ＴＷＥＡＫＲのシステイン豊富ドメインの外のドメインと少なくとも部分的に相互作用する。ＰＬＤ−１９２は、中等度のアゴニスト活性を示し、Ｒ５６に応じてシステイン豊富ドメインに結合するが、ＴＷＥＡＫリガンド部位と反対である。本発明の抗体（例えばＴＰＰ−２０９０）はＤ４７に応じて結合し、ＴＷＥＡＫはＬ４６に応じて結合する。従って、ＴＷＥＡＫは、同様であるが異なる結合部位に結合する（図７）。従って、強いアゴニスト活性を示す本発明の抗体は、非常に高いアゴニスト活性に関係する抗体についての新規なエピトープに結合する（Ｄ４７依存性）。
【０３４２】
ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）のアミノ酸は、本発明による抗体の結合に必須であると考えられ、それはＡＫ実施例２および図６に記載のように、この残基をアラニンに変えることによって、抗体がそれのＥＬＩＳＡシグナルの２０％強、あるいは３０％強、あるいは４０％強、あるいは５０％強、あるいは６０％強、あるいは７０％強、あるいは８０％強、あるいは９０％強、あるいは１００％を失ったら、抗体がＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるＤに特異的に結合することを意味する。あるいは、抗体がＴＰＰ−２２０３と比較してＴＰＰ−２６１４へのそれのＥＬＩＳＡシグナルの２０％強、あるいは３０％強、あるいは４０％強、あるいは５０％強、あるいは６０％強、あるいは７０％強、あるいは８０％強、あるいは９０％強、あるいは１００％を失うと、抗体はＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるＤに特異的に結合する。好ましくは、抗体がＴＰＰ−２２０３と比較してＴＰＰ−２６１４へのそれのＥＬＩＳＡシグナルの８０％強を失うと、抗体はＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるＤに特異的に結合する。
【０３４３】
本願では、下記の表で示したように、次の本発明の好ましい抗体：「ＴＰＰ−２０９０」、「ＴＰＰ−２１４９」、「ＴＰＰ−２０９３」、「ＴＰＰ−２１４８」、「ＴＰＰ−２０８４」、「ＴＰＰ−２０７７」、「ＴＰＰ−１５３８」、「ＴＰＰ−８８３」、「ＴＰＰ−１８５４」、「ＴＰＰ−１８５３」、「ＴＰＰ−１８５７」、「ＴＰＰ−１８５８」、「ＴＰＰ−２６５８」を挙げている。
【０３４４】
表：抗体のタンパク質配列
【表３】
2018524321.tif 000143
2018524321.tif 000144
【０３４５】
ＴＰＰ−２０９０は、配列番号２に相当する重鎖の領域および配列番号１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３４６】
ＴＰＰ−２６５８は、配列番号２４１に相当する重鎖の領域および配列番号１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３４７】
ＴＰＰ−５４４２は、配列番号２４２に相当する重鎖の領域および配列番号１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３４８】
ＴＰＰ−８８２５は、配列番号２４３に相当する重鎖の領域および配列番号１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３４９】
ＴＰＰ−２１４９は、配列番号１２に相当する重鎖の領域および配列番号１１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３５０】
ＴＰＰ−２０９３は、配列番号２２に相当する重鎖の領域および配列番号２１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３５１】
ＴＰＰ−２１４８は、配列番号３２に相当する重鎖の領域および配列番号３１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３５２】
ＴＰＰ−２０８４は、配列番号４２に相当する重鎖の領域および配列番号４１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３５３】
ＴＰＰ−２０７７は、配列番号５２に相当する重鎖の領域および配列番号５１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３５４】
ＴＰＰ−１５３８は、配列番号６２に相当する重鎖の領域および配列番号６１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３５５】
ＴＰＰ−８８３は、配列番号７２に相当する重鎖の領域および配列番号７１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３５６】
ＴＰＰ−１８５４は、番号８２に相当する重鎖の領域配列および配列番号８１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３５７】
ＴＰＰ−１８５３は、配列番号９２に相当する重鎖の領域および配列番号９１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３５８】
ＴＰＰ−１８５７は、配列番号１０２に相当する重鎖の領域および配列番号１０１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３５９】
ＴＰＰ−１８５８は、番号１１２に相当する重鎖の領域配列および配列番号１１１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３６０】
ＴＰＰ−２０９０は、配列番号１０に相当する重鎖の可変領域および配列番号９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３６１】
ＴＰＰ−２６５８は、配列番号１０に相当する重鎖の可変領域および配列番号９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３６２】
ＴＰＰ−５４４２は、配列番号１０に相当する重鎖の可変領域および配列番号９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３６３】
ＴＰＰ−８８２５は、配列番号１０に相当する重鎖の可変領域および配列番号９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３６４】
ＴＰＰ−２１４９は、配列番号２０に相当する重鎖の可変領域および配列番号１９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３６５】
ＴＰＰ−２０９３は、配列番号３０に相当する重鎖の可変領域および配列番号２９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３６６】
ＴＰＰ−２１４８は、配列番号４０に相当する重鎖の可変領域および配列番号３９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３６７】
ＴＰＰ−２０８４は、配列番号５０に相当する重鎖の可変領域および配列番号４９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３６８】
ＴＰＰ−２０７７は、配列番号６０に相当する重鎖の可変領域および配列番号５９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３６９】
ＴＰＰ−１５３８は、配列番号７０に相当する重鎖の可変領域および配列番号６９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３７０】
ＴＰＰ−８８３は、配列番号８０に相当する重鎖の可変領域および配列番号７９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３７１】
ＴＰＰ−１８５４は、配列番号９０に相当する重鎖の可変領域および配列番号８９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３７２】
ＴＰＰ−１８５３は、配列番号１００に相当する重鎖の可変領域および配列番号９９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３７３】
ＴＰＰ−１８５７は、配列番号１１０に相当する重鎖の可変領域および配列番号１０９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３７４】
ＴＰＰ−１８５８は、配列番号１２０に相当する重鎖の可変領域および配列番号１１９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３７５】
表：抗体のＤＮＡ配列
【表４】
2018524321.tif 000145
【０３７６】
抗ＴＷＥＡＫＲ抗体の好ましい実施形態は、下記のものである。
【０３７７】
ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）でＤに特異的に結合する脱グリコシル化抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、またはそれの抗原結合性断片。
【０３７８】
抗体がアゴニスト抗体である実施形態１による抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０３７９】
式ＰＹＰＭＸ（配列番号１７１）（ＸはＩまたはＭである。）を含むアミノ酸配列によってコードされた重鎖のＣＤＲ１；
式ＹＩＳＰＳＧＧＸＴＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１７２）（ＸはＳまたはＫである。）を含むアミノ酸配列によってコードされた重鎖のＣＤＲ２；および
式ＧＧＤＴＹＦＤＹＦＤＹ（配列番号１７３）を含むアミノ酸配列によってコードされた重鎖のＣＤＲ３
を含む可変重鎖
および
式ＲＡＳＱＳＩＳＸＹＬＮ（配列番号１７４）（ＸはＧまたはＳである。）を含むアミノ酸配列によってコードされた軽鎖のＣＤＲ１；
式ＸＡＳＳＬＱＳ（配列番号１７５）（ＸはＱ、ＡまたはＮである。）を含むアミノ酸配列によってコードされた軽鎖のＣＤＲ２；および
式ＱＱＳＹＸＸＰＸＩＴ（配列番号１７６）（位置５でのＸはＴまたはＳであり、位置６でのＸはＴまたはＳであり、位置８でのＸはＧまたはＦである。）を含むアミノ酸配列によってコードされた軽鎖のＣＤＲ３
を含む可変軽鎖
を含む実施形態１または２による抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０３８０】
配列番号６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そして
配列番号３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号１６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号１８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号１３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号１５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号２６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号２７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号２８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号２３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号２４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号２５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号３６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号３７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号３８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号３３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号３４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号３５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号４６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号４７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号４８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号４３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号４４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号４５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号５６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号５７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号５８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号５３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号５４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号５５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号６６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号６７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号６８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号６３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号６４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号６５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号７６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号７７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号７８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号７３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号７４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号７５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号８６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号８７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号８８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号８３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号８４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号８５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号９６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号９７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号９８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号９３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号９４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号９５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号１０６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１０７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号１０８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号１０３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１０４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号１０５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
配列番号１１６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１１７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号１１８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号１１３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１１４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号１１５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖
を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０３８１】
配列番号１０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列番号２０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列番号３０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号２９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列番号４０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号３９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列配列番号５０に示した重鎖の可変性、そしてさらに配列番号４９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列番号６０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号５９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列番号７０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号６９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列番号８０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号７９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列番号９０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号８９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列番号１００に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号９９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列番号１１０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１０９に示した軽鎖の可変性配列、または
配列番号１２０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１１９に示した軽鎖の可変性配列
を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０３８２】
ＩｇＧ抗体である前出の実施形態のいずれかによる抗体。
【０３８３】
配列番号２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１に示した軽鎖の配列、または
配列番号１２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１１に示した軽鎖の配列、または
配列番号２２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号２１に示した軽鎖の配列、または
配列番号３２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号３１に示した軽鎖の配列、または
配列番号４２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号４１に示した軽鎖の配列、または
配列番号５２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号５１に示した軽鎖の配列、または
配列番号６２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号６１に示した軽鎖の配列、または
配列番号７２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号７１に示した軽鎖の配列、または
配列番号８２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号８１に示した軽鎖の配列、または
配列番号９２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号９１に示した軽鎖の配列、または
配列番号１０２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１０１に示した軽鎖の配列、または
配列番号１１２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１１１に示した軽鎖の配列、または
配列番号２４１に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１に示した軽鎖の配列、または
配列番号２４２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１に示した軽鎖の配列、または
配列番号２４３に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１に示した軽鎖の配列
を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体。
【０３８４】
ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ′断片またはＦ（ａｂ′）２断片である前出の実施形態のいずれかによる抗原結合性断片または前出の実施形態のいずれかによる抗体の抗原結合性断片。
【０３８５】
モノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片である、前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０３８６】
ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体または抗原結合性断片である前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０３８７】
特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２６５８である。
【０３８８】
本発明の１実施形態は、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤のトランスグルタミナーゼ介在複合体化に好適な抗体を提供するものである。
【０３８９】
ヒトアイソタイプの野生型全長抗体は、トランスグルタミナーゼの存在下にアクセス可能で反応性である重鎖における位置２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）に保存アクセプターグルタミンを有することで、抗体が非グリコシル化型である場合に、抗体および好適な化合物の複合体を形成する。そのような脱グリコシル化抗体または脱グリコシル抗体は、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインにおける保存グリコシル化部位Ｎ２９７に連結されたグリカンを持たない。脱グリコシル化抗体は、例えば、重鎖のグリコシル化部位Ｎ２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）の突然変異によって、またはグリコシル化能を持たない発現系における抗体の発現によって産生することができる。抗体脱グリコシルの方法は、一般に知られている（例えば、Ｗｉｎｋｅｌｈａｋｅ  ＆  Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  （１９７６），  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２５１（４）：１０７４−８０））。脱グリコシル化抗体は、例えば、ＰＮＧａｓｅＦによる酵素的脱グリコシルによって形成することができる。本発明の１実施形態において、脱グリコシル化抗体は、原核生物宿主での発現によって得ることができる。好適な原核生物宿主には、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ならびにシュードモナス属、ストレプトミセス属およびスタフィロコッカス属のいくつかの生物種などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の別の実施形態において、脱グリコシル化抗体は、グリコシル化阻害剤ツニカマイシンとともに哺乳動物細胞発現系を用いることで得ることができる（Ｎｏｓｅ  ＆  Ｗｉｇｚｅｌｌ  （１９８３），  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ８０（２１）：６６３２−６）。ここで、その修飾は、抗体のＦｃ部分のＣＨ２ドメインにおける重鎖の保存Ｎ−グリコシル化部位Ｎ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）でのグリコシル化の防止である。
【０３９０】
本発明の別の実施形態において、脱グリコシル化抗体は、重鎖でのグリコシル化部位Ｎ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）の突然変異によって製造される。そのような改変脱グリコシル化抗体の酵素的複合体化が、突然変異Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｑ（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７（２０１０））、またはＮ２９７Ｓ（特許出願ＷＯ２０１３０９２９９８Ａ１およびＷＯ２０１３０９２９８３Ａ２を参照）を含む抗体変異体について記載されている。さらに、本発明は、トランスグルタミナーゼがＮ２９７Ａ突然変異（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を有する脱グリコシル化抗体変異体の複合体化を効率的に触媒できることを示すものである。
【０３９１】
トランスグルタミナーゼ存在下でのさらなるまたは別の反応性残基を、抗体操作によって作ることができる。本発明による化合物は、野生型または親抗体の１以上のアミノ酸がグルタミン類で置き換わっているか、グルタミン残基が、適宜に別のアミノ酸（例えばアクセプターグルタミンを含む標識）とともに、親もしくは野生型分子に導入されるグルタミン改変抗体を含む。
【０３９２】
トランスグルタミナーゼの存在下に反応性である抗体のグルタミン残基は、重鎖に、代表的には定常領域にある。１実施形態において、位置Ｎ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）で、グルタミン以外の残基に代えてアスパラギンとなっている。好ましいものは、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｑ、Ｎ２９７ＳまたはＮ２９７Ａであり、さらにより好ましいものはＮ２９７Ａである。従って、Ｎ２９７Ｘ置換および位置２９５（Ｋａｂａｔナンバリング）のグルタミンを有する抗体は、重鎖当たり一つのアクセプターグルタミンを有する。従って、完全ＩｇＧは抗体当たり二つの結合部位を有する。
【０３９３】
トランスグルタミナーゼの存在下に反応性である抗体のグルタミン残基は、重鎖に、代表的には定常領域にある。１実施形態において、位置Ｎ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）で、グルタミンに代えてアスパラギンとなっている。従って、その抗体はＮ２９７Ｑ置換を有する。従って、Ｎ２９７Ｑ置換および位置２９５（Ｋａｂａｔナンバリング）のグルタミンを有する抗体は、二つのアクセプターグルタミンを有することから、重鎖当たり二つの結合部位を有する。従って、完全ＩｇＧは抗体当たり四つの結合部位を有する。
【０３９４】
トランスグルタミナーゼの存在下に反応性である抗体のグルタミン残基は、重鎖に、代表的には定常領域にある。１実施形態において、位置Ｎ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）で、グルタミンに代えてアスパラギンとなっており、位置２９５でグルタミンが代えられている。従って、その抗体はＮ２９７ＱおよびＱ２９５Ｘ置換を有する。好ましいものはＱ２９５Ｎ置換である。従って、Ｎ２９７Ｑ置換を有し、位置２９５（Ｋａｂａｔナンバリング）にグルタミンを持たない抗体は、一つのアクセプターグルタミンを有することから、重鎖当たり一つの結合部位を有する。従って、完全ＩｇＧは抗体当たり二つの結合部位を有する。
【０３９５】
従って、トランスグルタミナーゼ介在結合に好適な好ましい抗体は、
ｉ．Ｘがアスパラギン以外のアミノ酸であるＮ２９７Ｘ置換；より好ましくは、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｑ、Ｎ２９７ＳまたはＮ２９７Ａ、さらにより好ましくはＮ２９７ＡおよびＮ２９７Ｑ．
ｉｉ．Ｘがグルタミン以外のアミノ酸であるＮ２９７Ｑ置換およびＱ２９５Ｘ置換、好ましくはＱ２９５Ｎ
を含む。
【０３９６】
同位体、塩、溶媒和物、同位体変異体
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明による化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での薬物分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がその目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も、場合により、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【０３９７】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製には用いることができる塩も包含される。
【０３９８】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【０３９９】
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジンおよび１,２−エチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩などがある。
【０４００】
本発明の文脈で溶媒和物と称されるものは、溶媒分子による配位によって固体または液体での錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈で好ましい溶媒和物は水和物である。
【０４０１】
本発明はさらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。この文脈での「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性または不活性であり得るが、身体に存在中に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物を指す。
【０４０２】
特定の実施形態
次の実施形態が特に好ましい。
【０４０３】
実施形態Ａ：
下記式のＡＰＤＣならびにＡＰＤＣの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【化６３】
2018524321.tif 000146
【０４０４】
式中、
ＫＳＰ−Ｌ−は式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または下記式（ＩＩｆ）の化合物であり、バインダーはヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片（好ましくは抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体または抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、より好ましくはＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるアミノ酸Ｄに特異的に結合する抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特別には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２６５８）であり、ｎは１から１０の数字である。
【０４０５】
式（ＩＩｆ）：
【化６４】
2018524321.tif 000147
【０４０６】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−（カルボニル）であり；
Ｒ１は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−ＣＯＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２および−ＣＯＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨを表し、Ｚ″は−Ｈまたは−ＮＨ２を表し；
Ｒ２は−Ｈであり；
Ｒ４は、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表す。）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３は−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル−を表し、それは−ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２またはＮＨ２によって置換されていても良く、ｎは０、１または２を表し（アルキルは好ましくは、Ｃ１−３−アルキルである。）；
Ｒ５は−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８は分岐のＣ１−５−アルキル基であり；
Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つは−Ｌ−＃１を表し、
−Ｌ−はリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表す。
【０４０７】
リンカーは好ましくは、下記のリンカーである。
【化６５】
2018524321.tif 000148
【０４０８】
式中、
ｍは０または１であり；
§はＫＳＰへの結合を表し、
§§は抗体への結合を表し、
Ｌ２は
【化６６】
2018524321.tif 000149
【０４０９】
であり、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合箇所を指し、
＃２は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｌ１は、式：
【化６７】
2018524321.tif 000150
【０４１０】
によって表され、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−または
【化６８】
2018524321.tif 000151
【０４１１】
を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−およびＮ，ＯおよびＳからなる群から選択される４個以下のヘテロ原子または−ＳＯ−を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは
【化６９】
2018524321.tif 000152
【０４１２】
）のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０４１３】
ここで、＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２はバインダー（例えばＬ２）へのカップリング基への結合である。
【０４１４】
実施形態Ｂ：
下記式のＡＰＤＣならびにＡＰＤＣの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【化７０】
2018524321.tif 000153
【０４１５】
式中、
ＫＳＰ−Ｌ−は式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）または下記式（ＩＩｇ）の化合物であり、バインダーは抗体であり、ｎは１から１０の数字である。
【０４１６】
式（ＩＩｇ）：
【化７１】
2018524321.tif 000154
【０４１７】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
ＡはＣＯ（カルボニル）であり；
Ｒ１は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−ＣＯＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２および−ＣＯＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｚ″は−Ｈまたは−ＮＨ２を表し；
Ｒ２は−Ｈであり；
Ｒ４は、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−のレグマイン−開裂性基を表し；
Ｒ２１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表す。）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３は−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル−を表し、それは−ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２またはＮＨ２によって置換されていても良く、ｎは０、１または２を表し（アルキルは好ましくは、Ｃ１−３−アルキルである。）；
Ｒ５は−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８は分岐のＣ１−５−アルキル基であり；
Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、
−Ｌ−はリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表す。
【０４１８】
−Ｌ−は好ましくは、
【化７２】
2018524321.tif 000155
【０４１９】
によって表され、
ｍは０または１であり；
§はＫＳＰへの結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
Ｌ２は、
【化７３】
2018524321.tif 000156
【０４２０】
であり、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合箇所を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｌ１は、下記式：
【化７４】
2018524321.tif 000157
【０４２１】
によって表され、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨＣＯ−または
【化７５】
2018524321.tif 000158
【０４２２】
を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−およびＮ，ＯおよびＳからなる群から選択される４個以下のヘテロ原子または−ＳＯ−を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは
【化７６】
2018524321.tif 000159
【０４２３】
）のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２は、抗体に対するカップリング基への結合である（例えばＬ２）。
【０４２４】
あるいは、リンカーがリジン側鎖またはリジン残基に結合していても良い。
【０４２５】
実施形態Ｃ：
下記式のＡＰＤＣならびにＡＰＤＣの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【化７７】
2018524321.tif 000160
【０４２６】
式中、
ＫＳＰ−Ｌ−は下記式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または下記式（ＩＩｈ）の化合物であり、バインダーは抗体であり、ｎは１から１０の数字である。
【０４２７】
式（ＩＩｈ）：
【化７８】
2018524321.tif 000161
【０４２８】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−（カルボニル）であり；
Ｒ１は−Ｌ−＃１であり；
Ｒ２は−Ｈであり；
Ｒ４は、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキルを表す。）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はＣ１−１０−アルキル−であり、それは−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２または−ＮＨ２によって置換されていても良く、ｎは０、１または２（アルキルは好ましくは、Ｃ１−３−アルキルである。）を表し、または−ＭＯＤであり；
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｈを表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または
【化７９】
2018524321.tif 000162
【０４２９】
（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−または
【化８０】
2018524321.tif 000163
【０４３０】
を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２ではない。）を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基であり、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、基−ＭＯＤは好ましくは少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有し；
Ｒ５はＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８は分岐のＣ１−５−アルキル基であり；
Ｒ９はＨまたはＦであり、
−Ｌ−はリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表し，
−Ｌ−は、
【化８１】
2018524321.tif 000164
【０４３１】
によって表され、
ｍは０または１であり；
§はＫＳＰへの結合を表し、
§§は抗体への結合を表し、
Ｌ２は、
【化８２】
2018524321.tif 000165
【０４３２】
であり、
＃１は抗体の硫黄原子への結合箇所を指し、
＃２は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｌ１は、下記式：
【化８３】
2018524321.tif 000166
【０４３３】
によって表され、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−または
【化８４】
2018524321.tif 000167
【０４３４】
を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）およびＮ，ＯおよびＳからなる群から選択される４個以下のヘテロ原子または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは
【化８５】
2018524321.tif 000168
【０４３５】
）のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、存在する場合に側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２は、抗体に対するカップリング基への結合である（例えばＬ２）。
【０４３６】
実施形態Ｄ：
下記式の抗体複合体。
【化８６】
2018524321.tif 000169
【０４３７】
式中、
Ｒ２およびＲ５は、−Ｈを表し；
Ｒ４は、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表す。）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｒ１は−Ｌ１−Ｌ２−バインダーを表し、
Ｌ１は
【化８７】
2018524321.tif 000170
【０４３８】
を表し、
＃２はＬ２への結合を表し、＃１はＬ１の結合を表し；
Ｌ２は下記式Ａ５およびＡ６の構造：
【化８８】
2018524321.tif 000171
【０４３９】
の一方または両方を表し、
＃１はバインダーの硫黄原子への結合箇所を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｒ２２は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ（Ｒは各場合で、Ｃ１−３−アルキルを表す。）、−ＣＯＮＨ２、好ましくは−ＣＯＯＨを表す。
【０４４０】
本発明による複合体において、または本発明による複合体の混合物において、バインダーのシステイン残基への結合が、特に好ましくは式Ａ５またはＡ６の二つの構造のうちの一つとして、好ましくは８０％超、特に好ましくは９０％超（各場合で、バインダーに対するリンカーの結合の総数に基づいて）の程度で存在する。
【０４４１】
ここで、式Ａ５またはＡ６の構造は通常は一緒に存在し、好ましくはバインダーへの結合数に基づいて６０：４０から４０：６０の比率で存在する。そして、残りの結合は、下記構造として存在する。
【化８９】
2018524321.tif 000172
【０４４２】
バインダーは、好ましくはバインダータンパク質またはペプチド、特に好ましくはヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体またはそれの抗原結合性断片または抗ＥＧＦＲ抗体またはそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるアミノ酸Ｄに特異的に結合する抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２６５８、または抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブまたはニモツズマブである。バインダーの代替物として、システイン残基が存在しても良い。
【０４４３】
実施形態Ｅ：
下記式のＡＰＤＣならびにＡＰＤＣの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【化９０】
2018524321.tif 000173
【０４４４】
式中、
ＫＳＰ−Ｌ−は、下記式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）または下記式（ＩＩｉ）の化合物であり、バインダーは抗体であり、ｎは１から１０の数字である。
【０４４５】
式（ＩＩｉ）：
【化９１】
2018524321.tif 000174
【０４４６】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
ＡはＣＯ（カルボニル）であり；
Ｒ１は−Ｈまたは−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２は−Ｈであり；
Ｒ４は、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基を表し、
Ｒ２１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２、または−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い）、−Ｈまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２基（ｘは０もしくは１を表し、ｖは１から２０の数字を表し、Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表す。）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つ、好ましくはＮ−メチルアミノ酸から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３は−Ｌ−＃１であり；
Ｒ５はＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８は分岐のＣ１−５−アルキル基であり；
Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、
−Ｌ−はリンカーを表しおよび＃１は抗体への結合を表し，
−Ｌ−は、
【化９２】
2018524321.tif 000175
【０４４７】
によって表され、
ｍは０または１であり；
§はＫＳＰへの結合を表し、
§§は抗体への結合を表し、
Ｌ２は下記式：
【化９３】
2018524321.tif 000176
【０４４８】
を表し、
＃１は、抗体の硫黄原子もしくは窒素原子への結合箇所を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｌ１は、下記式：
【化９４】
2018524321.tif 000177
【０４４９】
によって表され、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−または
【化９５】
2018524321.tif 000178
【０４５０】
を表し、
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す）およびＮ，ＯおよびＳからなる群から選択される４個以下のヘテロ原子または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは
【化９６】
2018524321.tif 000179
【０４５１】
）のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、存在する場合に側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２は、抗体に対するカップリング基への結合である（例えばＬ２）。
【０４５２】
治療用途
治療するのに本発明による化合物を用いることができる過増殖性疾患には、特には癌および腫瘍疾患の群などがある。本発明の文脈において、これらは、特には次の疾患（ただし、これらに限定されるものではない）：乳癌および乳房腫瘍（腺管癌および小葉型などの乳癌、イン・サイツも）、気道の腫瘍（小細胞肺癌および非小細胞癌、気管支癌）、脳腫瘍（例えば、脳幹の腫瘍および視床下部の腫瘍、星細胞腫、上衣細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫ならびに神経外胚葉性（ｎｅｕｒｏ−ｅｃｔｏｒｍａｌ）腫瘍および松果体腫瘍）、消化器の腫瘍（食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸および肛門の癌）、肝臓腫瘍（特に、肝細胞癌、胆管癌および混合型肝細胞胆管癌）、頭部および頸部領域の腫瘍（喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭癌、口唇および口腔癌、口腔メラノーマ）、皮膚腫瘍（基底細胞腫、棘細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、肥満細胞腫瘍）、軟組織の腫瘍（特に、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、線維肉腫、血管肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫）、眼球の腫瘍（特に、眼球内メラノーマおよび網膜芽細胞腫）、内分泌腺および外分泌腺の腫瘍（例えば甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺の癌、腺癌）、尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）および生殖器の腫瘍（女性における子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、および男性における前立腺および睾丸の癌）を意味するものと理解される。これらには、固形型または循環細胞としての血液、リンパ系および脊髄の増殖性疾患などもあり、例えば白血病、リンパ腫および骨髄増殖性疾患、例えば急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性およびヘアリー細胞性の白血病、およびＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系でのリンパ腫である。
【０４５３】
ヒトでのこれらの十分に特徴付けられている疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因によって生じ得るものであり、本発明の化合物によって同様に治療可能である。
【０４５４】
本発明による化合物による上記で言及の癌疾患の治療は、固体腫瘍の治療およびそれの転移型および循環型の治療の両方を含むものである。
【０４５５】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」という用語は、従来の意味で用いられ、疾患または健康上の異常と戦い、軽減し、弱化し、または改善すること、ならびに例えば癌の場合でのように、この疾患によって障害される生活条件を改善することを目的として、患者の世話を行い、ケアを行い、看病することを意味する。
【０４５６】
従って、本発明はさらに、障害の、特別には上記障害の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０４５７】
本発明はさらに、障害の、特別には上記障害の治療および／または予防のための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０４５８】
本発明はさらに、障害の、特別には上記障害の治療および／または予防方法での本発明による化合物の使用を提供する。
【０４５９】
本発明はさらに、有効量の少なくとも１種類の本発明による化合物を用いて、障害、特別には上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０４６０】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて、１以上の他の薬理活性物質と組み合わせて用いることができ、ただしその組み合わせは望ましくないおよび許容できない副作用を生じるものではない。従って、本発明はさらに、特別には上記障害の治療および／または予防のための、少なくとも１種類の本発明による化合物および１以上のさらなる薬物を含む医薬品を提供する。
【０４６１】
例えば、本発明の化合物は、癌疾患治療のための既知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。好適な組み合わせ薬物の例には、下記のものなどがある。
【０４６２】
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシル５−アミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン塩、ガドベルセタミド、ガドキセト酸・２ナトリウム塩（ｇｄ−ｅＯＢ−ＤＴＰＡ・２ナトリウム塩）、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＳＣＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ），ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベー���、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドマイド、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リペグフィルグラスチム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン−メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペンブロリズマブ、Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴ���−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トラメチニブ、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トロンボポエチン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ヴァラチニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、イットリウム−９０ガラス微小ビーズ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０４６３】
さらに、抗体は、ＭＰＳ１阻害剤または標的：ＯＸ−４０、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＤＲ３、ＩＤＯ１／ＩＤＯ２、ＬＡＧ−３およびＣＤ４０に対する抗体の群から選択することができる。
【０４６４】
さらに、本発明による化合物は、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて用いることもできる。
【０４６５】
概して、本発明の化合物と他の細胞増殖抑制的にまたは細胞毒性的に活性な薬剤との組み合わせで、次の目的を追求することができる。
【０４６６】
●個々の有効成分による治療と比較して、腫瘍増殖の遅延、それの大きさの低減、またはさらにそれの完全な除去における効力の改善；
●単独療法の場合より低い用量で使用される化学療法剤使用の可能性；
●個々の投与と比較して副作用少なく、より耐容性のある治療法の可能性；
●より広いスペクトラムの腫瘍の治療の可能性；
●療法に対するより高い応答速度の達成；
●現代の標準療法と比較して長い患者の生存時間。
【０４６７】
さらに、本発明による化合物は、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて用いることもできる。
【０４６８】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬、および上記目的のためのそれの使用を提供する。
【０４６９】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。これに関して、それは好適な形で、例えば非経口的に、可能な場合に吸入によって、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０４７０】
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０４７１】
非経口投与は、吸収段階（例えば、静脈、動脈、心臓内、髄腔内または腰椎内で）を回避することができ、または吸収（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内で）を含むことができる。非経口投与の好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液または凍結乾燥物の形態での注射および注入用製剤などがある。好ましいものは、非経口投与、特別には静脈投与である。
【０４７２】
概して、非経口投与の場合、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇの量を投与して、効果的な結果を得ることが有利であることが認められている。
【０４７３】
そうではあっても、場合により、具体的に体重、投与経路、薬物に対する個体の応答、製剤の種類、および投与を行う時刻もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱する必要であることもあり得る。従って、場合により、上記最小量より少ない量で十分である可能性があるが、他の場合には、言及した上限を超えなければならない。より大きい量の投与の場合、それらを１日かけて、いくつかの個々の用量に分けることが得策である可能性がある。
【０４７４】
実施例
下記の実施例は、本発明を説明するものである。本発明は実施例に限定されるものではない。
【０４７５】
別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。
【０４７６】
合成経路：
作業例の例として、下記の図式に、作業例に至る例示的合成経路を示している。これらの図式において、式ＩＩａの位置Ｒ４での（すなわち、−ＮＨ２基での）水素原子は、式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯ−の基または式Ｒ２１−（ＣＯ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基によって置き換わっていても良く、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリン、およびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２１はＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨまたは−ＯＨによってモノ置換または多置換されていても良い。
【０４７７】
図式１：システイン連結ＡＤＣ類の合成
【化９７】
2018524321.tif 000180
【０４７８】
図式２：システイン連結ＡＤＣ類の合成
【化９８】
2018524321.tif 000181
【０４７９】
図式３：システイン連結ＡＤＣ類の合成
【化９９】
2018524321.tif 000182
【０４８０】
図式４：システイン連結ＡＤＣ類の合成
【化１００】
2018524321.tif 000183
【０４８１】
図式５：リジン連結ＡＤＣ類の合成
【化１０１】
2018524321.tif 000184
【０４８２】
ａ）トリホスゲン、ＴＨＦ、アルゴン下
図式６：リジン連結ＡＤＣ類の合成
【化１０２】
2018524321.tif 000185
【０４８３】
図式７：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１０３】
2018524321.tif 000186
【０４８４】
［ａ）：ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｂ）エタノール、ピペリジン、メチルアミン、水、ＲＴ；ｃ）ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式８：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１０４】
2018524321.tif 000187
【０４８５】
［ａ）：例えばＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）例えばＤＣＭ／ＴＦＡ２０：１、ＲＴ；ｃ）例えばＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）例えばＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式９：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１０５】
2018524321.tif 000188
【０４８６】
［ａ）：例えば２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）例えば２Ｍ  ＬｉＯＨ溶液、ＴＨＦ、水、ＲＴ、位置異性体のＨＰＬＣ分離；ｃ）例えばＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）例えばＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式１０：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１０６】
2018524321.tif 000189
【０４８７】
［ａ）：例えばＨ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ、ＲＴ；ｂ）例えばｐ−ニトロベンジルブロミド、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｃ）例えばエタノール、４０％強度メチルアミン水溶液、５０℃；ｄ）例えば亜ジチオン酸二ナトリウム、ＴＨＦ、水、５０℃；ｅ）例えばＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｆ）例えばピペリジン、４０％強度メチルアミン水溶液、エタノール、５０℃；ｇ）例えばジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｈ）例えばピペリジン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式１１：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１０７】
2018524321.tif 000190
【０４８８】
［ａ）：例えばＥｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）例えばＨ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ／酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１：１）、ＲＴ；ｃ）例えば４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡｔ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｅ）例えばＴＦＡ、ＲＴ］
図式１２：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１０８】
2018524321.tif 000191
【０４８９】
［ａ）：例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｂ）例えばクロロアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）例えばＣｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、５０℃；ｄ）例えば１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩（１：１）、Ｔ３Ｐ（Ｒ）、ジイソプロピルエチルアミン、ＭｅＣＮ、ＲＴ；ｅ）例えばＴＦＡ、ＲＴ］
図式１３：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１０９】
2018524321.tif 000192
【０４９０】
［ａ）：例えばメタンスルホニルクロライド、ＮＥｔ３、ジクロロメタン、０℃；ｂ）例えばＮａＮ３、ＤＭＦ、４０℃；ｃ）例えばＨ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ／酢酸エチル（１：１）、ＲＴ；ｄ）例えばＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｅ）例えば１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン、ＮＥｔ３、ＣａＣＯ３、１，４−ジオキサン、ＲＴ；ｆ）例えばＮ−クロロコハク酸イミド、ＴＥＭＰＯ、テトラ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム、クロロホルム、０．０５Ｎ炭酸カリウム／０．０５Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（１：１）；ｇ）例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｈ）例えばクロロアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｉ）例えばＴＢＡＦ、ＴＨＦ、水、ＲＴ；ｊ）例えば４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｋ）例えばＴＦＡ、ＲＴ］
図式１４：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１１０】
2018524321.tif 000193
【０４９１】
［ａ）：例えばホルムアルデヒド、Ｎａ２ＣＯ３、水、ＲＴ；ｂ）例えばＡｃ２Ｏ、ピリジン、ＴＨＦ、ＲＴ；ｃ）例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート、ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｄ）例えばＬｉＢＨ４、ＴＨＦ、ＲＴ；ｅ）例えばＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＤＣＭ、ＲＴ；ｆ）例えばデス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ；ｇ）例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｈ）例えばｎＢｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｉ）例えばＳＯＣｌ２、ＴＨＦ、ＲＴ；ｊ）例えばＡｃＳＫ、ｎＢｕ４ＮＩ、ＤＭＦ、９０℃；ｋ）例えばＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｌ）例えばＴＣＥＰ、ジオキサン、ＲＴ；ｍ）例えばエピマーの分離；ｎ）例えば６Ｎ塩酸、ＴＨＦ、ＲＴ；ｏ）例えばＭａｌ−ｄＰＥＧ（３）−Ｍａｌ、ＰＢＳ緩衝液、ＡＣＮ、ＲＴ］
図式１５：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１１１】
2018524321.tif 000194
【０４９２】
［ａ）：例えばＭａｌ−ｄＰＥＧ（３）−Ｍａｌ、ＰＢＳ緩衝液、ＡＣＮ、ＲＴ］
図式１６：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１１２】
2018524321.tif 000195
【０４９３】
［ａ）：例えばＢＦ３ＯＥｔ２、ＴＨＦ、０℃；ｂ）：例えば亜硝酸イソアミル、−１０℃、０．５時間；ｃ）：例えばメチル２−クロロ−３−オキソブタノエート、ピリジン、水、−５℃；ｄ）：例えばＮＥｔ３、トルエン、ＲＴ；ｅ）：例えばＥｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＲＴ；ｆ）：例えばＬｉＢＨ４、ＴＨＦ、６０℃；ｇ）：例えばデス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｈ）：例えば（Ｒ）−（＋）−メチル−２−プロパンスルフィンアミド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、ＴＨＦ、ＲＴ；ｉ）：例えばｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ペンタン、ＴＨＦ、−７８℃；ｊ）：例えばＨＣｌ／ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｋ）：例えば３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｌ）：例えば２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｍ）：例えばメチルアミン、水、ＥｔＯＨ、５０℃］
図式１７：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１１３】
2018524321.tif 000196
【０４９４】
［ａ）：例えばｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｌ−ノルバリネート、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）：例えば２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）：例えばメチルアミン、水、ＥｔＯＨ、６０℃；ｄ）：例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、５０℃；ｅ）：例えばＢｏｃ２Ｏ、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｆ）：例えばトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）、ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｆ）：例えばＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式１８：システイン連結ＡＤＣ類の合成
【化１１４】
2018524321.tif 000197
【０４９５】
図式１９：システイン連結ＡＤＣ類の合成
【化１１５】
2018524321.tif 000198
【０４９６】
図式２０：システイン連結ＡＤＣ類の合成
【化１１６】
2018524321.tif 000199
【０４９７】
図式２１：システイン連結ＡＤＣ類の合成
【化１１７】
2018524321.tif 000200
【０４９８】
図式２２：中間体の合成
【化１１８】
2018524321.tif 000201
【０４９９】
［ａ）：例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）例えばアセトキシアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）例えばＬｉＯＨ、ＴＨＦ／水、ＲＴ；ｄ）例えばＨ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ、ＲＴ；ｅ）例えばＴｅｏｃ−ＯＳｕ、ＮＥｔ３、ジオキサン、ＲＴ；ｆ）例えばＦｍｏｃ−Ｃｌ、ジイソプロピルエチルアミン、ジオキサン／水２：１、ＲＴ］
図式２３：中間体の合成
【化１１９】
2018524321.tif 000202
【０５００】
［ａ）：例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）例えばアセトキシアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）例えばＬｉＯＨ、メタノール、ＲＴ；ｄ）例えばＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｅ）例えばＢｏｃ２Ｏ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式２４：中間体の合成
【化１２０】
2018524321.tif 000203
【０５０１】
［ａ）：例えばベンジルブロミド、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｎａ２ＣＯ３、８５℃；ｃ）例えばＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、０℃；ＭｎＯ２、ＤＣＭ、ＲＴ；ｄ）例えばＴｉ（ｉＯＰｒ）４、ＴＨＦ、ＲＴ；ｅ）例えばｔＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；ＭｅＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ；ｆ）例えばＨＣｌ／１，４−ジオキサン］
図式２５：システイン連結ＡＤＣ類の合成
【化１２１】
2018524321.tif 000204
【０５０２】
図式２６：加水分解コハク酸イミドを介したシステイン連結ＡＤＣ類の合成
この方法は、特にはＬ１＝ＣＨ２であるＡＤＣ類について、それらのＡＤＣを開鎖連結型に変換するのに用いた。
【化１２２】
2018524321.tif 000205
【０５０３】
図式２７：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２３】
2018524321.tif 000206
【０５０４】
［ａ）：水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）アセトキシアセチルクロライド、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｄ）トリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｅ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ．］
図式２８：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２４】
2018524321.tif 000207
【０５０５】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｂ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ．］
図式２９：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２５】
2018524321.tif 000208
【０５０６】
［ａ）：水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）アセトキシアセチルクロライド、トリエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｄ）トリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｅ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ．］
図式３０：中間体およびＡＤＣ前駆体の一般合成方法
【化１２６】
2018524321.tif 000209
【０５０７】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴまたはＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｃ）Ｒ２１−ＣＯＯＨ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴまたはＲ２１−ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴまたはＲ２１−ＣＯＯＳｕ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］
図式３１：レグマイン−開裂性リンカーを有するＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２７】
2018524321.tif 000210
【０５０８】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴまたはＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｃ）１，１′−［（１，５−ジオキソペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］
図式３２：レグマイン−開裂性リンカーを有するＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２８】
2018524321.tif 000211
【０５０９】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴまたはＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｃ）１，１′−［（１，５−ジオキソペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］
さらに、図式３２、３３および３４による他の中間体を、レグマイン開裂性ＡＤＣおよびＡＰＤＣ前駆体に変換することができる。
【０５１０】
図式３２から３４に示したベンジルオキシカルボニル基に代わるものとして、ペプチド化学で確立された他の保護基を用い、それらを同様に公知である相当する方法によって結合させることが可能である。保護基戦略の選択は、その分子で起こる他の構造要素との適合性に関連する当業者に公知の要件に応じて行う。その分子におけるさらなる保護基がまだ存在している場合、それらは最終段階で除去することができる。
【０５１１】
その合成は、その順序に関して適宜に配列し直すこともできる。
【０５１２】
図式３３：レグマイン開裂性頭部基を有するシステイン結合ＡＤＣ類の合成
【化１２９】
2018524321.tif 000212
【０５１３】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｂ）２から５当量ＴＣＥＰ、ＰＢＳｐＨ７．２、室温で３０分撹拌；ｃ）室温でアルゴン下に９０分撹拌し、次にＰＤ１０カラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によってｐＨ８に再緩衝し、アルゴン下に室温で終夜撹拌し、次に超遠心によって濃縮し、ｐＨ７．２のＰＢＳで所望の濃度に設定する。）］
図式３４：レグマイン開裂性リンカーを有するリジン結合ＡＤＣ類の合成
【化１３０】
2018524321.tif 000213
【０５１４】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、メタノール１．５時間、ＲＴ；ｃ）１，１′−［（１，５−ジオキソペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、室温で終夜撹拌；ｄ）ＰＢＳ中のＡＫ２、ＤＭＳＯに溶かした５当量の活性エステルの添加、室温でアルゴン下に６０分間の撹拌、ＤＭＳＯに溶かした追加の５当量の活性エステルの添加、室温でアルゴン下に６０分の撹拌、次にＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２）で平衡としたＰＤ１０カラムによる精製（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、それに続く超遠心による濃縮およびＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２）による所望濃度の設定］
図式３５：レグマイン開裂性頭部基を有するＡＤＣ前駆体の合成
【化１３１】
2018524321.tif 000214
【０５１５】
［ａ）：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｂ）クロロアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）Ｌ−システイン、ＮａＨＣＯ３、ＤＢＵ、イソプロパノール／水、５０℃；ｄ）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｅ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃；ｆ）；ｄ）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ］
図式３６：トランスグルタミナーゼカップリングを介したＡＤＣ類の合成
【化１３２】
2018524321.tif 000215
【０５１６】
［ａ：ＡＫ３  ５ｍｇ／ＤＰＢＳ  ｐＨ７．４（濃度約１０ｍｇ／ｍＬ）、６当量の担毒体−リンカー前駆体（例えば中間体Ｑ３１−Ｑ３４）、組み換え細菌トランスグルタミナーゼ溶液１２．５μＬ（１．２５Ｕ）の水中溶液（１００Ｕ／ｍＬ）５０μＬおよびＤＰＢＳ  ｐＨ７．４  ３７．５μＬを加え、３７℃で２４時間インキュベートする。］
Ａ．実施例
略称および頭字語：
Ａ４３１ＮＳ：ヒト腫瘍細胞系
Ａ５４９：ヒト腫瘍細胞系
ＡＢＣＢ１：ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバー１（Ｐ−ｇｐおよびＭＤＲ１と同義語）
ａｂｓ．：純粋
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ａｑ．：水系、水溶液
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＣＲＰ：乳癌耐性タンパク質、排出輸送体
ＢＥＰ：２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ．：広い（ＮＭＲで）
Ｅｘ．：実施例
ＢｘＰＣ３：ヒト腫瘍細胞系
ｃａ．：約
ＣＩ：化学イオン化（ＭＳで）
Ｄ：二重線（ＮＭＲで）
Ｄ：日
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳで）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地（細胞培養のための標準培養液）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＢＳ、Ｄ−ＰＢＳ、ＰＢＳ：ダルベッコのリン酸緩衝塩溶液
ＰＢＳ＝ＤＰＢＳ＝Ｄ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４、Ｓｉｇｍａから、Ｎｏ  Ｄ８５３７
組成：
ＫＣｌ  ０．２ｇ
ＫＨ２ＰＯ４（無水物）０．２ｇ
ＮａＣｌ  ８．０ｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４（無水物）１．１５ｇ
Ｈ２Ｏで１リットルとする
Ｄｔ：三重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＴＴ：ＤＬ−ジチオスレイトール
ｄ．  Ｔｈ：理論値の（化学収率で）
ＥＤＣ：Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＧＦＲ：上皮増殖因子受容体
ＥＩ：電子衝撃イオン化（ＭＳで）
ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着検定法
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：電気スプレーイオン化（ＭＳで）
ＥＳＩ−ＭｉｃｒｏＴｏｆｑ：ＥＳＩ−ＭｉｃｒｏＴｏｆｑ（Ｔｏｆ＝飛行時間およびｑ＝四重極を用いる質量分析装置の名称）
ＦＣＳ：ウシ胎仔血清
Ｆｍｏｃ：（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル
ｓａｔ．：飽和
ＧＴＰ：グアノシン５′三リン酸
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴ−１１６：ヒト腫瘍細胞系
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＳｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
ＨＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ＨＴ２９：ヒト腫瘍細胞系
ＩＣ５０：半最大阻害濃度
ｉ．ｍ．：筋肉的に、筋肉への投与
ｉ．ｖ．：静脈的に、静脈への投与
ｃｏｎｃ．：濃
ＫＰＬ−４：ヒト腫瘍細胞系
ＫＵ−１９−１９：ヒト腫瘍細胞系
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
ＬＬＣ−ＰＫ１細胞：ルイス肺癌ブタ（ｐｏｒｋ）腎臓細胞系
Ｌ−ＭＤＲ：ヒトＭＤＲ１トランスフェクトＬＬＣ−ＰＫ１細胞
ＬｏＶｏ：ヒト腫瘍細胞系
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
Ｍｅ：メチル
ＭＤＲ１：多剤耐性タンパク質１
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＭＴＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド
ＮＣＩ−Ｈ２９２：ヒト腫瘍細胞系
ＮＣＩ−Ｈ５２０：ヒト腫瘍細胞系
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定
ＮＭＲＩ：Ｎａｖａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＭＲＩ）由来のマウス系統
Ｎｕｄｅマウス：実験動物
ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺癌
ＰＢＳ：リン酸緩衝塩溶液
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／活性炭
Ｐ−ｐｇ：Ｐ−糖タンパク質（ｇｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、輸送体タンパク質
ＰＮＧａｓｅＦ：糖を開裂させる酵素
ｑｕａｎｔ．：定量的（収率で）
ｑｕａｒｔ：四重線（ＮＭＲで）
ｑｕｉｎｔ：五重線（ＮＭＲで）
Ｒｆ：保持指数（ＴＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｓ．ｃ．：皮下的に、皮下への投与
ＳＣＣ−４：ヒト腫瘍細胞系
ＳＣＣ−９：ヒト腫瘍細胞系
ＳＣＩＤマウス：重度の複合免疫不全を有する試験マウス
ＳＫ−ＨＥＰ−１：ヒト腫瘍細胞系
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＣＥＰ：トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＥＭＰＯ：（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ（登録商標）：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド
ＵＶ：紫外線スペクトル測定
ｖ／ｖ：体積比（溶液のもの）
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
７８６−Ｏ：ヒト腫瘍細胞系。
【０５１７】
アミノ酸略称
Ａｌａ＝アラニン
Ａｒｇ＝アルギニン
Ａｓｎ＝アスパラギン
Ａｓｐ＝アスパラギン酸
Ｃｙｓ＝システイン
Ｇｌｕ＝グルタミン酸
Ｇｌｎ＝グルタミン
Ｇｌｙ＝グリシン
Ｈｉｓ＝ヒスチジン
Ｉｌｅ＝イソロイシン
Ｌｅｕ＝ロイシン
Ｌｙｓ＝リジン
Ｍｅｔ＝メチオニン
Ｎｖａ＝ノルバリン
Ｐｈｅ＝フェニルアラニン
Ｐｒｏ＝プロリン
Ｓｅｒ＝セリン
Ｔｈｒ＝トレオニン
Ｔｒｐ＝トリプトファン
Ｔｙｒ＝チロシン
Ｖａｌ＝バリン。
【０５１８】
ＨＰＬＣ法およびＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０５１９】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＢＥＨ３００、２．１×１５０ｍｍ、Ｃ１８  １．７μｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分２％Ｂ→１．５分２％Ｂ→８．５分９５％Ｂ→１０．０分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：０．５０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０５２０】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０５２１】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ→０．３分１０％Ｂ→１．７分９５％Ｂ→２．５分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０５２２】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０５２３】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０５２４】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０５２５】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分２％Ｂ→２．０分２％Ｂ→１３．０分９０％Ｂ→１５．０分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０５２６】
方法９：実施例１８１から１９１についてのＬＣ−ＭＳ−Ｐｒｅｐ精製法（方法ＬＩＮＤ−ＬＣ−ＭＳ−Ｐｒｅｐ）
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ（カラムＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水＋０．０５％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）勾配；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０−４００ｎｍ）。
【０５２７】
または
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ  Ｔｅｃｈ．  ５０×２１．２ｍｍ、移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）勾配；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０−４００ｎｍ）。
【０５２８】
方法１０：実施例１８１から１９１についてのＬＣ−ＭＳ分析法（ＬＩＮＤ＿ＳＱＤ＿ＳＢ＿ＡＱ）
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ｚｏｒｔｅｘ  ＳＢ−Ａｑ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．８μｍ；移動相Ａ：水＋０．０２５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．０２５％ギ酸；勾配：０．０分９８％Ａ−０．９分２５％Ａ−１．０分５％Ａ−１．４分５％Ａ−１．４１分９８％Ａ−１．５分９８％Ａ；オーブン：４０℃；流量：０．６００ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０ｎｍ。
【０５２９】
方法１１（ＨＰＬＣ）：
装置：ＨＰ１１００シリーズ
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ、５０−４．６ｍｍ、カタログ番号１．５１４５０．０００１、プレカラムＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｇｕａｒｄカートリッジキット、ＲＰ−１８ｅ、５−４．６ｍｍ、カタログ番号１．５１４７０．０００１
勾配：流量５ｍＬ／分
注入容量５μＬ
溶媒Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）／水（４ｍＬ／Ｌ）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
開始２０％Ｂ
０．５０分２０％Ｂ
３．００分９０％Ｂ
３．５０分９０％Ｂ
３．５１分２０％Ｂ
４．００分２０％Ｂ
カラム温度：４０℃
波長：２１０ｎｍ。
【０５３０】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；装置型ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ→２．５分９５％Ｂ→３．５分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：０．９０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適積分経路２１０−３００ｎｍ。
【０５３１】
方法１３：（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；装置Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨＣ１８  １．７μ  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌギ酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９５％Ａ→０．１分９５％Ａ→２．０分１５％Ａ→２．５分１５％Ａ→２．５１分１０％Ａ→３．０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流量：０．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０５３２】
以下において製造が明瞭に記載されていない全ての反応物または試薬は、一般に利用可能な提供元から商業的に購入したものである。製造が同様に以下において記載されておらず、商業的に入手できなかったか、通常は使えない供給元から得た他の全ての反応物または試薬については、それらの製造が記載されている刊行文献を挙げてある。
【０５３３】
方法１４：（ＬＣ−ＭＳ）（ＭＣＷ−ＬＴＱ−ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ−ＴＦＡ９８−１０分）
ＭＳ装置型：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ  １２０、３×１５０ｍｍ、ＳＢ−Ｃ１８  ２．７μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸１リットル；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸１リットル；勾配：０．０分２％Ｂ→０．３分２％Ｂ→５．０分９５％Ｂ→１０．０分９５％Ｂ；オーブン：４０℃；流量：０．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０５３４】
原料化合物および中間体：
中間体Ｃ１
トリフルオロ酢酸−（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１：１）
【化１３３】
2018524321.tif 000216
【０５３５】
ＷＯ２００６／００２３２６に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０５３６】
中間体Ｃ２
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化１３４】
2018524321.tif 000217
【０５３７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリネート４．２２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１８０ｍＬに溶かし、ピリジン３．５ｍＬおよび１，１，１−トリアセトキシ−１λ５，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン９．２ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次にジクロロメタン５００ｍＬで希釈し、１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液で２回抽出し、５％強度クエン酸で２回および１０％強度重炭酸ナトリウム溶液で２回その順で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空乾燥した。残留物をジエチルエーテルに取り、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中溶液）を加えた。沈殿を濾去し、濾液を濃縮し、アセトニトリル／水から凍結乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート３．７ｇ（９３％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた（Ｒｆ：０．５（ＤＣＭ／メタノール９５／５））。
【０５３８】
中間体Ｃ１  ３．５ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １６０ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３．１３ｇ（１４．７７ｍｍｏｌ）および酢酸０．７ｍＬを加えた。室温で５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート３．２３ｇ（１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに３０分間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をアセトニトリル／水に取った。沈殿固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物５．４６ｇ（８４％）を得た。
【０５３９】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
中間体Ｃ３
（２Ｓ）−４−［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化１３５】
2018524321.tif 000218
【０５４１】
中間体Ｃ２  ５．４６ｇ（８．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １６０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン４．８ｍＬおよびアセトキシアセチルクロライド２．２ｍＬ（２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回と次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２：１を用いるＢｉｏｔａｇｅ／Ｉｓｏｌｅｒａ（ＳＮＡＰ  ３４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって、アシル化中間体４．５７ｇ（７５％）を得た。
【０５４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
この中間体１ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２０ｍＬに溶かし、ＴＦＡ  ２０ｍＬを加えた。室温で５時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物をｎ−ペンタンで２回磨砕した。各場合で、ｎ−ペンタンを傾斜法で除去し、残った固体を高真空乾燥した。これによって、（２Ｓ）−４−［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−アミノブタン酸／トリフルオロ酢酸（１：１）１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
この中間体０．９１ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ７０ｍＬに溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３．４３ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．１ｍＬを加えた。室温で３０分間撹拌後、反応液をＤＣＭで希釈し、５％強度クエン酸で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をｎ−ペンタンで２回磨砕し、各場合でｎ−ペンタンを傾斜法で除去した。残った固体をアセトニトリル／水１：１から凍結乾燥して、標題化合物１．１１ｇを得た。
【０５４５】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．５５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
中間体Ｃ４
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタン酸／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化１３６】
2018524321.tif 000219
【０５４７】
中間体Ｃ２  ５．４６ｇ（８．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １６０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン４．８ｍＬおよびアセトキシアセチルクロライド２．２ｍＬ（２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２：１を用いるＢｉｏｔａｇｅ／Ｉｓｏｌｅｒａ（ＳＮＡＰ  ３４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって、アシル化中間体４．５７ｇ（７５％）を得た。
【０５４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
この中間体１．５ｇ（２．０３５ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに取り、４０％強度メタンアミン水溶液５．８ｍＬを加えた。反応液を５０℃で４時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭに取り、水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。
【０５５０】
残留物を高真空乾燥した。これによって、この中間体１．２３５ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。
【０５５１】
この中間体１．２３５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １５ｍＬに溶かし、ＴＦＡ  １５ｍＬを加えた。室温で４時間撹拌後、混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を濃縮し、残留物をアセトニトリルから凍結乾燥した。これによって、標題化合物１．０４ｇ（定量的）を得た。
【０５５２】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
中間体Ｃ５
（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化１３７】
2018524321.tif 000220
【０５５４】
中間体Ｃ４  ０．９ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ６０ｍＬに溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．７ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．３ｍＬを加えた。室温で４５分間撹拌後、反応液を濃縮し、残留物をジエチルエーテルに取り、混合物が濁り始めるまでｎ−ペンタンを加えた。反応液を冷却して０℃とし、傾斜法で液を除去した。再度、ｎ−ペンタンを残留物に加え、混合物を傾斜法で液を除去した。残った固体をアセトニトリル／水１：１から凍結乾燥して、標題化合物０．９５ｇ（定量的）を得た。
【０５５５】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
中間体Ｃ６
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−ヒドラジノ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート（１：１）
【化１３８】
2018524321.tif 000221
【０５５７】
中間体Ｃ３  １５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２１ｍＬに溶かし、次にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）３７．２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３７ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８５μＬ、最後に市販の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルヒドラジンカルボキシレート４５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル／水から凍結乾燥した。これによって、保護中間体６０ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０５５８】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
この中間体６０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）をエタノール１９ｍＬに溶かし、ピペリジン６８１μＬおよび４０％強度メタンアミン水溶液３８６μＬを加えた。反応液を５０℃で１８時間撹拌し、濃縮した。残留物をアセトニトリル／水２：１に取り、ＴＦＡでｐＨ２に調節した。次に、混合物を再度濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル／水から凍結乾燥した。これによって、標題化合物２５ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
【０５６０】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
中間体Ｃ７
１−｛（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ヒドラジノ）酢酸／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化１３９】
2018524321.tif 000222
【０５６２】
中間体Ｃ３  ０．２ｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ８０ｍＬに溶かし、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）０．１２５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、市販のエチルヒドラジノアセテート塩酸塩９４ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５９μＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に加え、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を真空乾燥し、それ以上精製せずに反応させた。そのために、それをテトラヒドロフラン２０ｍＬに取り、水１０ｍＬおよび２Ｎ水酸化リチウム溶液３．２ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次に、ＴＦＡを用いてｐＨ７に調節した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、標題化合物をそれの先に溶出する位置異性体から分離した。相当する分画を合わせ、凍結乾燥し、乾燥することで、標題化合物１９．７ｇ（２段階で理論値の８％）を無色泡状物として得た。
【０５６３】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
保護中間体段階での位置異性体の分離後に、ＮＭＲスペクトル測定によって、別の実験で、位置異性体の構造割り付けを行った。標題化合物の保護されたエチル（１−｛（２Ｓ）−４−［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ヒドラジノ）アセテート中間体は、次の１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムを有していた。
【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．６（ｓ、１Ｈ）、５．２５および４，８９（２ｄ、２Ｈ）、４．８９および４．７７（２ｄ、２Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、４．３２および３．７８（２ｄ、２Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、３．６２−３．４７（ｍ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．４１および０．７２（２ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）。
【０５６６】
中間体Ｃ８
Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニン
【化１４０】
2018524321.tif 000223
【０５６７】
中間体Ｃ３  ２９３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２５ｍＬに溶かし、次にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）１４４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１２８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２１８μＬ、最後に市販の３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−アミニウムクロライド７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を濃縮し、残留物を高真空乾燥した。これによって、保護中間体１７７ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
【０５６８】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
この中間体１７７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに取り、２Ｎ水酸化リチウム溶液２．８ｍＬを加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水に取り、溶液を５％強度クエン酸を用いてｐＨ５に調節した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。最後に、残留物をアセトニトリル／水から凍結乾燥して、標題化合物１３３ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
【０５７０】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝７．４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
中間体Ｃ９
（６Ｓ）−６−｛２−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］エチル｝−２，２−ジメチル−４，７−ジオキソ−３，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，８−ジアザエイコサン−２０−酸
【化１４１】
2018524321.tif 000224
【０５７２】
最初の段階で、中間体Ｃ５  ７０ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １５ｍＬ中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４４ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３５ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６０μＬの存在下にｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパノエート３２ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。
【０５７３】
反応液を室温で終夜撹拌し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、保護中間体３３ｍｇ（理論値の３３％）を得た。これをジクロロメタン１１ｍＬ中のトリフルオロ酢酸１．１ｍＬとともに１時間撹拌して、後処理後、完全脱保護化合物２６ｍｇ（９８％）を得た。
【０５７４】
最後に、その中間体をＤＣＭ  ２ｍＬに取り、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を、各場合でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７９μＬを２回加え、室温で３日間撹拌することによって導入した。分取ＨＰＬＣによる生成物の精製によって、標題化合物１６．４ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
【０５７５】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
中間体Ｃ１０
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−（３−アミノベンジル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝カーバメート
【化１４２】
2018524321.tif 000225
【０５７７】
中間体Ｃ１から６段階かけて標題化合物を製造した。最初の段階で、中間体Ｃ１  １ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カーバメート０．８６４ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬ中で合わせ、酢酸４００ｍＬおよび１．２８８ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）ボラン−ピリジン錯体を加えた。反応液を室温で３日間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル９：１→ジクロロメタン／メタノール９５：５）によって精製した。適切な分画を濃縮し、高真空乾燥して、Ｎ−アルキル化中間体１．２５５ｇ（理論値の８０％）を得た。
【０５７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
この中間体１．２５５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１．２ｍＬおよびアセトキシアセチルクロライド０．５２ｍＬ（４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５８０】
これによって、アシル化中間体５９３ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０５８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
この中間体９９３ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／活性炭６０ｍｇを加えた後、標準水素圧下で室温で３分間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。これによって、脱ベンジル化イミダゾール誘導体４９４ｍｇ（理論値の９１％）を実質的に無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
この中間体１５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を最初に、ＤＭＦ  １５ｍＬに入れ、炭酸カリウム６９．２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分撹拌後、ｐ−ニトロベンジルブロミド６０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ロータリーエバポレータで濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を１，４−ジオキサンから凍結乾燥した。これによって、中間体１６９ｍｇ（定量的）を得た。
【０５８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
この中間体１６５ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに取り、４０％強度メタンアミン水溶液０．３５ｍＬを加えた。反応液を５０℃で５時間撹拌し、同量のメチルアミン溶液を再度加えた。１０時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。蒸留物をジエチルエーテルとともに２回再蒸留し、残留物をアセトニトリル／水から凍結乾燥した。これによって、この中間体１４８ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
【０５８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
前駆体９８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １５ｍＬに溶かし、亜ジチオン酸二ナトリウム５６９ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中溶液を加え室温で．５０℃で８時間撹拌後、同量のジチオナイト（Ｈ２Ｏ  １ｍＬに溶かしたもの）を再度加えた。５０℃でさらに１６時間撹拌した後、反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製したた。残留物の１，４−ジオキサンからの凍結乾燥によって、標題化合物４４．５ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
【０５８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
中間体Ｃ１１
Ｒ／Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−ホモシステイン／トリフルオロ酢酸塩（１：１）
【化１４３】
2018524321.tif 000226
【０５９０】
最初に（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン９９０．０ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５．０ｍＬに入れ、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム８２８．８ｍｇ（３．９１ｍｍｏｌ）および酢酸１２９．９ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。ジクロロメタン１５．０ｍＬに溶かした２−（トリメチルシリル）エチル（３−オキソプロピル）カーバメート（中間体Ｌ５８）６９８．１ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を各場合で、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１００：２）によってクロマトグラフィー精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート１．２５ｇ（理論値の７３％）を得た。
【０５９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
トリエチルアミン１５１．４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド１６１．６ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を、２−（トリメチルシリル）エチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート４００．０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を水で３回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１）によってクロマトグラフィー精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート２５４．４ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
【０５９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）−。
【０５９４】
２−（トリメチルシリル）エチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート１１７．４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１０．０ｍＬに溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ  ９２８．４μＬおよびＤＬ−ホモシステイン５０．２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×４０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物７５．３ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
【０５９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０３（ｓ、９Ｈ）、０．４０（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．９１（ｍ、１１Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．８８（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．７９−４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０５９７】
中間体Ｃ１２
Ｒ／Ｓ−［（８Ｓ）−１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−８−カルボキシ−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル］ホモシステイン
【化１４４】
2018524321.tif 000227
【０５９８】
原料としてメチル（２Ｓ）−４−オキソ−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート（中間体Ｌ５７）および中間体Ｃ５２を用い、中間体Ｃ１１の合成と同様にして合成を行った。
【０５９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
中間体Ｃ１３
９−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−４，１０−ジオキソ−３−オキサ−１２−チア−５，９−ジアザオクタデカン−１８−酸
【化１４５】
2018524321.tif 000228
【０６０１】
中間体Ｃ１６  ９０．０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）および６−（アセチルスルファニル）ヘキサン酸４３．６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール９．０ｍＬに溶かし、水１滴および炭酸カリウム７３．９ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水／飽和ＮａＣｌ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１００：２）。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、理論値の８３％で標題化合物を得た。
【０６０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
中間体Ｃ１４
Ｒ／Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］ホモシステイン
【化１４６】
2018524321.tif 000229
【０６０４】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート（中間体Ｃ１６）１００．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール４．０ｍＬに入れ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液２７６．５ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）およびＤ／Ｌ−ホモシステイン４５．９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×４０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。
【０６０５】
これによって、標題化合物９２．６ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
【０６０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
中間体Ｃ１５
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート
【化１４７】
2018524321.tif 000230
【０６０８】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド（中間体Ｃ１）７５０．０ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５．０ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム６２６．０ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ１３９μＬ（２．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カーバメート（文献手順Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ４６，  ３５３６に従って合成）４２０．３ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で２回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物８８１．０ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
【０６０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
中間体Ｃ１６
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート
【化１４８】
2018524321.tif 000231
【０６１１】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート（中間体Ｃ１５）３７３．４ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５．０ｍＬに入れ、トリエチルアミン１６９．５ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド１８１．０ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルを加え、混合物を水で繰り返し抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０．５）。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物３３６．０ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
【０６１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
中間体Ｃ１７
９−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−４，１０−ジオキソ−３，１５，１８，２１，２４−ペンタオキサ−１２−チア−５，９−ジアザヘプタコサン−２７−酸
【化１４９】
2018524321.tif 000232
【０６１４】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート（中間体Ｃ１６）５０．０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．０ｍＬに入れ、炭酸セシウム６９．１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）および１−スルファニル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸２８．８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物２５．１ｍｇ（理論値の３５％）を得た。
【０６１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
中間体Ｃ１８
ｔｅｒｔ−ブチル［２２−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４，２１−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−１９−チア−３，２２−ジアザペンタコサン−２５−イル］カーバメート
【化１５０】
2018524321.tif 000233
【０６１７】
最初に、９−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−４，１０−ジオキソ−３，１５，１８，２１，２４−ペンタオキサ−１２−チア−５，９−ジアザヘプタコサン−２７−酸（中間体Ｃ１７）２１．０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩（１：１）５．８ｍｇ（０．０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．０ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６．１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液）２０．９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物１９．７ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
【０６１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
中間体Ｃ１９
ｔｅｒｔ−ブチル（１３−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１０−チア−７，１３−ジアザ−２−シラヘキサデカン−１６−イル）カーバメート
【化１５１】
2018524321.tif 000234
【０６２０】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート（中間体Ｃ１６）５８．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．０ｍＬに入れ、２−（トリメチルシリル）エチル（２−スルファニルエチル）カーバメート（中間体Ｌ３９）４４．０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム６４．７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。その反応を、中間体Ｃ１６  ４６．６ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）で繰り返した。二つの反応混合物を合わせ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物９８．０ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
【０６２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
中間体Ｃ２０
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［（２−アミノエチル）スルファニル］アセチル｝｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート
【化１５２】
2018524321.tif 000235
【０６２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１３−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１０−チア−７，１３−ジアザ−２−シラヘキサデカン−１６−イル）カーバメート（中間体Ｃ１９）９８．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を最初に、に入れ２．０ｍＬＤＭＦ／ｔｅｒｔ−ブタノール（９：１）、および９６．２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）ＣｓＦを加え．混合物を撹拌し９０℃で１６時間．反応混合物を、によって直接精製し分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）。減圧下に溶媒留去し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物５７．１ｍｇ（理論値の６１％）を得た。その化合物は、相当するスルホキシドも含んでいる。
【０６２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
中間体Ｃ２１
ｔｅｒｔ−ブチル［３８−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，３１，３７−トリオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−３５−チア−４，３２，３８−トリアザヘンテトラコンタン−４１−イル］カーバメート
【化１５３】
2018524321.tif 000236
【０６２６】
最初に、トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［（２−アミノエチル）スルファニル］アセチル｝｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート（中間体Ｃ２０）５７．１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３．０ｍＬに入れ、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛２７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２７−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコス−１−イル｝プロパンアミド５３．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５．５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物４９．７ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
【０６２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
中間体Ｃ２２
ｔｅｒｔ−ブチル［３８−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３５−オキシド−３，３１，３７−トリオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−３５λ４−チア−４，３２，３８−トリアザヘンテトラコンタン−４１−イル］カーバメート
【化１５４】
2018524321.tif 000237
【０６２９】
中間体Ｃ２１の合成における副生成物として標題化合物を生成した。これによって、標題化合物１５．５ｍｇ（理論値の１５％）を得た。
【０６３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
中間体Ｃ２３
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
立体異性体の混合物
【化１５５】
2018524321.tif 000238
【０６３２】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−４−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｌ２８）４１１．２ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド（中間体Ｃ１）３３９．７ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６．０ｍＬに入れ、ＨＯＡｃ６８．９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム４０５．２ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、酢酸エチルおよび水を残留物に加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒留去し、残留物を、ＢｉｏｔａｇｅＩｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム５０ｇＳＮＡＰ、流量４０ｍＬ／分、石油エーテル／酢酸エチル）を用いて精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート５４１．５ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
【０６３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４および１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート５４１．５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１３．０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１８０．６ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を冷却して０℃とし、アセトキシアセチルクロライド２３３．１ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のトリエチルアミン１８０．６ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）およびアセトキシアセチルクロライド２３３．１ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに８０時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒留去し、残留物を、ＢｉｏｔａｇｅＩｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム５０ｇＳＮＡＰ、流量４０ｍＬ／分、石油エーテル／酢酸エチル）を用いて精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−４−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート５２９．２ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
【０６３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５３および１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−４−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート５２９．２ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ｔｅｒｔ−ブタノール（９：１）１０．０ｍＬに入れ、ＣｓＦ  ５０３．７ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒留去し、残留物を、ＢｉｏｔａｇｅＩｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム５０ｇＳＮＡＰ、流量２５ｍＬ／分、ジクロロメタン／メタノール）を用いて精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−４−アミノピロリジン−１−カルボキシレート１７２．４ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
【０６３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５および１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−４−アミノピロリジン−１−カルボキシレート１７２．４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール／水（２：１）４．５ｍＬに入れ、炭酸カリウム８０．２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物１１６．０ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
【０６３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分および１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
中間体Ｃ２４
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−４−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１：１）
【化１５６】
2018524321.tif 000239
【０６４１】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド（中間体Ｃ１）２６．８ｍｇをジクロロメタン３．０ｍＬに溶かし、ＨＯＡｃ  ５．２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２２．４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｌ２９）６２．４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート５７．６ｍｇ（理論値の９１％）を得た。
【０６４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５および１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート７７．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍＬに入れ、トリエチルアミン２１．９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、アセトキシアセチルクロライド２９．５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で各場合で１回ずつ洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧下に留去した。その反応を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート７７．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）で繰り返した。合わせた残留物をシリカゲルで精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート１７１．１ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
【０６４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５６および１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート３０．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）０．５ｍＬに入れた。混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物２５．０ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
【０６４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
中間体Ｃ２５
４−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１５７】
2018524321.tif 000240
【０６４８】
最初に、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド（中間体Ｃ１）１７１．４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４．０ｍＬに入れ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｌ３０）２４８．５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ  ３４．８ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２０４．４ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ＢｉｏｔａｇｅＩｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム２５ｇＳＮＡＰ、流量２５ｍＬ／分、石油エーテル／酢酸エチル）を用いて精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート２６７．０ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
【０６４９】
Ｃ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート２６７．０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５．０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン９１．０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。アセトキシアセチルクロライド１１７．４ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のトリエチルアミン５９３．４ｍｇ（５．８７ｍｍｏｌ）およびアセトキシアセチルクロライド４２７．０ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１０時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート２１６．３ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
【０６５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７０および１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート２１６．３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４．０ｍＬに入れ、ＨＯＡｃ  １６．６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）３６１．１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で４時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート９４．０ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
【０６５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート５２．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をＰＢＳ緩衝液／アセトニトリル（９：１）４．０ｍＬに入れ、ＴＥＭＰＯ  １．２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。亜塩素酸ナトリウム１４．１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．０ｍＬ）および１０％強度次亜塩素酸ナトリウム溶液１１５．８μＬ（０．１６ｍｍｏｌ）を同時に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％強度亜硫酸ナトリウム溶液に投入し、酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒留去し、残留物をそれ以上精製せずに次の合成段階に用いた。
【０６５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
最初に、４−｛［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸１０３．０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール／水（２：１）４．５ｍＬに入れ、炭酸カリウム４５．９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒留去し、標題化合物をそれ以上精製せずに次の合成段階に用いた。
【０６５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
中間体Ｃ２６
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロピル］カーバメート
【化１５８】
2018524321.tif 000241
【０６５９】
最初に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム５９０ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）および酢酸１５５μＬ（２．７０ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）をジクロロメタン３０ｍＬに入れ、混合物を室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタン４０ｍＬに溶かした（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液による抽出によってトリフルオロ酢酸／（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１：１）から得た）６００ｍｇ（１．６８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ホルミルプロピル）カーバメート７５０ｍｇ（２．３６２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水、勾配）によって分離した。これによって、標的化合物５１０ｍｇ（理論値の４６％）をジアステレオマー混合物として得た。
【０６６０】
異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分（５１％）；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４１分（４９％）；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
中間体Ｃ２７
２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロピル｝アミノ）−２−オキソ酢酸エチル
【化１５９】
2018524321.tif 000242
【０６６３】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロピル］カーバメート５１０ｍｇ（０，７７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに入れ、トリエチルアミン１８１ｍｇ（２４９μＬ、１．７８６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル２１９ｍｇ（１．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水、勾配）によって分離した。これによって、標的化合物２９０ｍｇ（理論値の４９％）をエピマー混合物として得た。
【０６６４】
異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
中間体Ｃ２８
２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）プロピル｝アミノ）−２−オキソ酢酸エチル
【化１６０】
2018524321.tif 000243
【０６６７】
２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロピル｝アミノ）−２−オキソ酢酸エチル２８５ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５ｍＬに溶かした。１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液４５２μＬ（０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水、勾配）によって分離し、凍結乾燥した。これによって、標的化合物２１４ｍｇ（理論値の８１％、ＬＣ／ＭＳによる純度＝９２％）をエピマー混合物として得た。
【０６６８】
異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
中間体Ｃ２９
２−（［３−（アセチルスルファニル）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロピル］｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−オキソ酢酸エチル
【化１６１】
2018524321.tif 000244
【０６７１】
最初に、２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）プロピル｝アミノ）−２−オキソ酢酸エチル２１０ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）を純粋ＴＨＦ  ８ｍＬに入れ、純粋ＴＨＦ  ８ｍＬに溶かした塩化チオニル１７８ｍｇ（１．５０３ｍｍｏｌ、１０９μＬ）を室温で滴下し、混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥した。残留物を純粋ＤＭＦ  １６ｍＬに取り、チオ酢酸カリウム１７２ｍｇ（１．５０３ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド１３３ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水、勾配）によって精製し、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１５５ｍｇ（理論値の６９％、ＬＣ／ＭＳによる純度＝９４％）をエピマー混合物として得た。
【０６７２】
異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
中間体Ｃ３０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［ジスルファンジイルビス（２−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝プロパン−３，１−ジイル）］ビスカーバメート
【化１６２】
2018524321.tif 000245
【０６７５】
最初に、２−（［３−（アセチルスルファニル）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロピル］｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−オキソ酢酸エチル１．２２０ｇ（１．０１０ｍｍｏｌ、ＬＣ／ＭＳによる純度＝５８％）をＴＨＦ  ３０ｍＬおよびメタノール３０ｍＬに入れ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水、勾配）によって分離した。これによって、標的化合物３９０ｍｇ（理論値の５４％、ＬＣ／ＭＳによる純度＝８６％）をジアステレオマー混合物として得た。
【０６７６】
異性体：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
中間体Ｃ３１
ｔｅｒｔ−ブチル３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（スルファニルメチル）プロピル｝カーバメート
【化１６３】
2018524321.tif 000246
【０６７８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［ジスルファンジイルビス（２−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝プロパン−３，１−ジイル）］ビスカーバメート３９０ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ、ＬＣ／ＭＳによる純度＝８６％）を１，４−ジオキサン２０ｍＬおよびＰＢＳ緩衝液１０ｍＬに取り、３，３′，３″−ホスファントリイルトリプロパン酸塩酸塩（１：１）２３４ｍｇ（０．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、ジクロロメタンで磨砕し、濾液を濃縮し、高真空乾燥した。残留物をイソプロパノール８ｍＬに溶かし、キラルクロマトグラフィー（カラム：２５０×３０ｍｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ充填、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール＝９０：１０）によって精製した。これによって、標的化合物の二つの分画を得た。分画１は異性体１  １８１．２ｍｇ（理論値の５０％）を含み、分画２は異性体２  ９０．２ｍｇ（理論値の２５％）を与えた。
【０６７９】
異性体１：
キラルＨＰＬＣ（カラム：２５０×４．６ｍｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ充填、移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０）：Ｒｔ＝６．９８分。
【０６８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
異性体２：
キラルＨＰＬＣ（カラム：２５０×４．６ｍｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ充填、移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０）：Ｒｔ＝９．３９分。
【０６８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
中間体Ｃ３２
Ｎ−［３−アミノ−２−（スルファニルメチル）プロピル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（１：１）（異性体１）
【化１６４】
2018524321.tif 000247
【０６８４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（スルファニルメチル）プロピル｝カーバメート（異性体１）１２３ｍｇ（１９９．４２μｍｏｌ）をＴＨＦ  ２ｍＬに溶かし、半濃塩酸１０ｍＬとともに室温で１時間撹拌した。反応溶液をアルゴン下に脱気し、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１０８ｍｇ（理論値の９８％）を得た。
【０６８５】
異性体１
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
中間体Ｃ３３
Ｎ−［３−アミノ−２−（スルファニルメチル）プロピル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（１：１）（異性体２）
【化１６５】
2018524321.tif 000248
【０６８７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（スルファニルメチル）プロピル｝カーバメート（異性体２）１２３ｍｇ（１９９．４２μｍｏｌ）をＴＨＦ  ２ｍＬに溶かし、半濃塩酸１０ｍＬとともに室温で１時間撹拌した。反応溶液をアルゴン下に脱気し、凍結乾燥した。これによって、標的化合物５８ｍｇ（理論値の６３％、ＬＣ／ＭＳによる純度＝９１％）を得た。
【０６８８】
異性体２
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
中間体Ｃ３４
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート
【化１６６】
2018524321.tif 000249
【０６９０】
最初に、（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液による抽出によってトリフルオロ酢酸／（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１：１）から入手）３．７９０ｇ（１０．０２ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３．１８６ｇ（１５．０４ｍｍｏｌ）および６９０μＬ（１２．０３ｍｍｏｌ、７２２ｍｇ）をジクロロメタン１００ｍＬに入れた。混合物を室温で５分間撹拌した。
【０６９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カーバメート４．６８７ｇ（２７．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配＝４：１→１：１）によって精製した。これによって、標的化合物２．５７ｇ（理論値の４８％、ＬＣ／ＭＳによる純度＝９６％）を得た。
【０６９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
中間体Ｃ３５
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（４−ニトロベンゾイル）アミノ］プロピル｝カーバメート
【化１６７】
2018524321.tif 000250
【０６９４】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を純粋ジクロロメタン９ｍＬに入れ、トリエチルアミン１２０μＬ（０．８６ｍｍｏｌ、８７ｍｇ）を室温で加えた。室温で、純粋ジクロロメタン１ｍＬに溶かした４−ニトロベンゾイルクロライド８３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、勾配）によって分離し、乾燥させた。これによって、標的化合物１８１ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
【０６９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
中間体Ｃ３６
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（４−アミノベンゾイル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］プロピル｝カーバメート
【化１６８】
2018524321.tif 000251
【０６９７】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（４−ニトロベンゾイル）アミノ］プロピル｝カーバメート１７０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍＬに入れた。鉄粉１４３ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標的化合物１５４ｍｇ（理論値の７７％、ＬＣ／ＭＳによる純度＝８２％）を得た。
【０６９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４．７３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
中間体Ｃ３７
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）フェニル］−Ｌ−アラニンアミド
【化１６９】
2018524321.tif 000252
【０７００】
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（４−アミノベンゾイル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］プロピル｝カーバメート３８．６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、ＬＣ／ＭＳ純度＝８２％）を純粋ＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ  ２４．８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３．０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン６３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ）７．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。ＨＡＴＵ  １９．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、勾配）によって直接精製した。これによって、標的化合物６．５ｍｇ（理論値の９％、ＬＣ／ＭＳによる純度＝８３％）を得た。
【０７０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝７．８９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
中間体Ｃ３８
２−［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化１７０】
2018524321.tif 000253
【０７０３】
最初に、２−［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ１）３００．０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４．０ｍＬに入れ、ＨＯＡｃ  ５８．３ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２５０．４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール１９７．２ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲル（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：５）で精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物３３３．３ｍｇ（７０％）を得た。
【０７０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
中間体Ｃ３９
２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］アミノ）−２−オキソ酢酸エチル
【化１７１】
2018524321.tif 000254
【０７０６】
最初に、２−［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ３８）３３２．３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８．０ｍＬに入れ、トリエチルアミン１４２．５ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、アセトキシアセチルクロライド１８４．０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲル（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：３）で精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物３６７．１ｍｇ（６３％）を得た。
【０７０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
中間体Ｃ４０
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１７２】
2018524321.tif 000255
【０７０９】
最初に、２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（中間体Ｃ３９）５８３．１ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）をエタノール１５．０ｍＬに入れ、メタンアミン（４０％水溶液）１．４１ｇ（１８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。減圧下に溶媒留去しおよび残留物をトルエンと３回共蒸留した。残留物をシリカゲルによってクロマトグラフィー精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１００：５）。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物３２４．９ｍｇ（７３％）を得た。
【０７１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
中間体Ｃ４１
トリフルオロ酢酸／Ｌ−バリル−Ｎ−｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−アラニンアミド（１：１）
【化１７３】
2018524321.tif 000256
【０７１２】
最初に、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド（中間体Ｃ４０）５０．０ｍｇ（０．１１ｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート３０．４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．０ｍＬに入れ、４−メチルモルホリン３２．２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＯＡｃ  １９．１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−（｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カーバメート３８．０ｍｇ（５６％）を得た。
【０７１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−（｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カーバメート３３．６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３．０ｍＬに入れた。ＴＦＡ  １１９．４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物トリフルオロ酢酸／Ｎ−｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−アラニンアミド（１：１）３２．８ｍｇ（９６％）を得た。
【０７１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
最初に、トリフルオロ酢酸／Ｎ−｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−アラニンアミド（１：１）２９．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート１４．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、４−メチルモルホリン１８．２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−アラニンアミド２３．１ｍｇ（６９％）を得た。
【０７１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−アラニンアミド１９．４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍＬに溶かし、ＴＦＡ  ５９．７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＦＡ  １１９．４ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物１９．２ｍｇ（９７％）を得た。
【０７１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
中間体Ｃ４２
２，５−ジフルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート
【化１７４】
2018524321.tif 000257
【０７２１】
最初に、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体３．００ｇ（２１．１６ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ）を入れ、純粋ＴＨＦ  ２７ｍＬに溶かした２，５−ジフルオロアニリン１．３７ｇ（１０．５８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下した。−１０℃で、純粋ＴＨＦ  ３ｍＬに溶かした亜硝酸イソアミル溶液１．６１ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を滴下し、撹拌を同じ温度で３０分間続けた。ジエチルエーテル１５ｍＬを加え、沈殿したジアゾニウム塩を濾去し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空乾燥した。これによって、標的化合物２．２７ｇ（理論値の９４％）を得た。
【０７２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ］＋。
【０７２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１１−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．６９−８．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０７２４】
中間体Ｃ４３
メチルクロロ［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジニリデン］アセテート
【化１７５】
2018524321.tif 000258
【０７２５】
アルゴン雰囲気下に、最初に、メチル２−クロロ−３−オキソブタノエート３．６３ｇ（２４．１３ｍｍｏｌ）を水１００ｍＬに入れ、ピリジン４８．９０ｇ（６１８．１９ｍｍｏｌ、５０．００ｍＬ）を−５℃で加え、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。−５℃で、２，５−ジフルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート５．００ｇ（２１．９４ｍｍｏｌ）を加えたところ、橙赤色懸濁液が形成された。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥した。これによって、標的化合物５．５２ｇ（理論値の９７％、ＬＣ／ＭＳによる純度＝９６％）を得た。
【０７２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）。
【０７２８】
中間体Ｃ４４
メチル４−ベンゾイル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１７６】
2018524321.tif 000259
【０７２９】
メチルクロロ［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジニリデン］アセテート（ＬＣ／ＭＳによる純度９６％）３．５０ｇ（１３．５２ｍｍｏｌ）を純粋トルエン９ｍＬに溶かし、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン２．６１ｇ（１４．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．０１ｇ（２９．７３ｍｍｏｌ）、４．１４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸含有ＡＣＮ／水、勾配）によって分離した。これによって、標的化合物１．７９ｇ（理論値の３９％）を得た。
【０７３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８６（ｓ、３Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ、３Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）。
【０７３２】
中間体Ｃ４５
［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
【化１７７】
2018524321.tif 000260
【０７３３】
最初に、メチル４−ベンゾイル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ＬＣ／ＭＳによる純度＝９６％）３．１８ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５０ｍＬに入れ、トリエチルシラン８．７４ｇ（７５．１３ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥した。得られた残留物を純粋ＴＨＦ  １２０ｍＬに取り、ボラン−テトラヒドロフラン錯体２．８９ｇ（３３．６３ｍｍｏｌ、３３．６３ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を終夜撹拌した。変換率が低かったため、追加の１Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液／ＴＨＦ１２．３３ｍＬ（１２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、６０℃で３０分間および８０℃で２時間撹拌した。０℃で、飽和重炭酸ナトリウム溶液６０ｍＬで注意深く反応停止した。混合物を各場合で酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標的化合物２．６７ｇ（理論値の７６％、純度＝９６％）を得た。
【０７３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）。
【０７３６】
中間体Ｃ４６
４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
【化１７８】
2018524321.tif 000261
【０７３７】
［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（純度９６％）２．６６ｇ（８．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶かし、デス−マーチンペルヨージナン４．３３ｇ（１０．２０ｍｍｏｌ）を１回で少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、半濃重炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬおよび１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液１００ｍＬを加え、混合物を２０分撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、高真空下に濃縮した。これによって、標的化合物２．３５ｇ（理論値の８８％、純度＝９５％）を得た。
【０７３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．１２（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０７４０】
中間体Ｃ４７
（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
【化１７９】
2018524321.tif 000262
【０７４１】
４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド２．３５ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）を純粋ＴＨＦ  ２５ｍＬに溶かし、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド１．１０ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド４．７３ｇ（１６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬを加えた。珪藻土約３ｇを加え、混合物を１時間沸騰還流させた。混合物を濾過し、有機相を濾液から分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥した。残留物をそれ以上精製せずにさらに用いた。
【０７４２】
アルゴン雰囲気下に、残留物を純粋ＴＨＦ６０ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とし、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン中溶液（ｃ＝１．６ｍｏｌ／Ｌ）１４．５ｍＬ（２３．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３時間撹拌し、次にメタノール５ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム溶液１５ｍＬで反応停止した。撹拌しながら、反応混合物を昇温させて室温とした（約３０分）。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、ロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥した。残留物をそれ以上精製せずにさらに用いた。
【０７４３】
残留物をＴＨＦ  ３０ｍＬおよびメタノール６ｍＬに取り、４Ｎ塩化水素のジオキサン中溶液６ｍＬ（２４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液１５ｍＬを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水、勾配）によって分離した。これによって、標的化合物の二つの分画を得た。第１の分画は生成物１．３１ｇ（理論値の７２％、ＬＣ／ＭＳ純度＝９７％）を与え、第２の分画は生成物０．３７ｇ（理論値の１７％、ＬＣ／ＭＳ純度＝８３％）を与えた。
【０７４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｓ、９Ｈ）、１．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓｂｒ、１Ｈ）。
【０７４６】
中間体Ｃ４８
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化１８０】
2018524321.tif 000263
【０７４７】
（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン１．２８ｇ（３．３５ｍｍｏｌ、ＬＣ／ＭＳ純度９３％）を純粋ジクロロメタン１００ｍＬに溶かし、酢酸２６１ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ、２５０μＬ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．１４ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後５分間撹拌した後に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート１．１９ｇ（４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮し、アセトニトリルおよび水に取り、分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、勾配）によって精製した。これによって、標的化合物１．６４ｇ（理論値の８０％）を得た。
【０７４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０１（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．２３（ｓｂｒ、１Ｈ）。
【０７５０】
中間体Ｃ４９
（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化１８１】
2018524321.tif 000264
【０７５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート２２５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を純粋ジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１５６ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、アセトキシアセチルクロライド１２５ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のアセトキシアセチルクロライド２５１ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１８６ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。少量のジクロロメタンを加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥した。残留物をエタノール１０ｍＬに取り、４０％強度メチルアミン水溶液０．９１ｍＬ（１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、有機相を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥した。残留物をジクロロメタン２ｍＬに取り、トリフルオロ酢酸２ｍＬ（２５．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空乾燥した。残留物を純粋ジクロロメタン１０ｍＬに取り、トリエチルアミン２９８ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４２９ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水、勾配）によって精製した。これによって、標的化合物６２ｍｇ（理論値の２７％）を得た。
【０７５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、２．６４−２．７２（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、２Ｈ）、４．０７−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、６．８４−６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０９−８．１３（ｍ、１Ｈ）、１１．６６（ｓｂｒ、１Ｈ）。
【０７５４】
中間体Ｃ５０
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］アミノ｝−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
【化１８２】
2018524321.tif 000265
【０７５５】
（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸６０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を純粋ＤＭＦ  １０ｍＬに溶かし、ＨＡＴＵ  ７４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。７４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）を別個に純粋ＤＭＦ  ２ｍＬに溶かし、３８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、その混合物を反応混合物に滴下した。反応液を室温で３日間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ移動相：ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、勾配）によって直接精製した。これによって、標的化合物９．３ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
【０７５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
中間体Ｃ５１
Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニン
【化１８３】
2018524321.tif 000266
【０７５８】
最初に、中間体Ｃ４７を、中間体Ｃ２と同様にして、ベンジルＮ−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノイル｝−β−アラニネートで還元的にアルキル化した。次に、２級アミノ基を、中間体Ｃ２７について記載の方法に従って２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルでアシル化し、次に二つのエステル基を２Ｍ水酸化リチウムのメタノール中溶液で加水分解した。標題化合物２３ｍｇを得た。
【０７５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６０】
中間体Ｃ５２
（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
【化１８４】
2018524321.tif 000267
【０７６１】
最初に、４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル１０．００ｇ（４９．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １００．０ｍＬに入れ、炭酸セシウム２０．７６ｇ（６３．７２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド９．２２ｇ（５３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。反応を４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル９０．０ｇで繰り返した。
【０７６２】
二つの合わせた反応取得物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｓｏ  ３００×１００；１０μ、流量：２５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル１２５．１５ｇ（理論値の８７％）を得た。
【０７６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
最初に、アルゴン下に、１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル４．８０ｇ（１６．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに入れ、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸３．６１ｇ（２２．８５ｍｍｏｌ）、飽和炭酸ナトリウム１９．２０ｍＬ溶液および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）：ジクロロメタン１．３３ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を水で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルによってクロマトグラフィー精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：３）。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル３．６０ｇ（理論値の６７％）を得た。
【０７６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
最初に１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル３．６０ｇ（１１．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ９０．０ｍＬに入れ、水素化リチウムアルミニウム１．０４ｇ（２７．５０ｍｍｏｌ）（２．４Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。０℃で、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機相を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で３回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン３０．０ｍＬに溶解させた。酸化マンガン（ＩＶ）３．３８ｇ（３２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。追加の酸化マンガン（ＩＶ）２．２０ｇ（２１．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧下に留去し、残留物（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド）２．８０ｇを、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０７６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６８】
最初に１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド２８．２１ｇ（９４．８８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２３．００ｇ（１８９．７７ｍｍｏｌ）を、純粋ＴＨＦ  ４０３．０ｍＬに入れ、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド６７．４２ｇ（２３７．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液５００．０ｍＬおよび酢酸エチル１０００．０ｍＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濾液を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム１５００＋３４０ｇＳＮＡＰ、流量２００ｍＬ／分、酢酸エチル／シクロヘキサン１：１０）を用いて精製した。
【０７６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
最初に（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｅ／Ｚ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２５．００ｇ（６２．４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に純粋ＴＨＦに入れ、冷却して−７８℃とした。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン中溶液）１２．００ｇ（１８７．２７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物をこの温度で３時間撹拌した。−７８℃で、メタノール７１．４ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム溶液２１４．３ｍＬをその順で加え、反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０７７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
最初に（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２８．００ｇ（６１．０５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン１８６．７ｍＬに入れ、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ）４５．８ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ１００×３０；流量：６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって精製した。アセトニトリルを減圧下に留去し、ジクロロメタンを水系残留物に加えた。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１６．２ｇ（理論値の７５％）を得た。
【０７７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ−ＮＨ２］＋、７０９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）。
【０７７５】
中間体Ｃ５３
（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
【化１８５】
2018524321.tif 000268
【０７７６】
最初に、中間体Ｃ２と同様にして、中間体Ｃ５２を、ベンジル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソブタノエートで還元的にアルキル化した。中間体Ｃ２７に記載の方法に従って、２級アミノ基を２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルでアシル化し、次に二つのエステル基を２Ｍ水酸化リチウム溶液／メタノールで加水分解した。このようにして得られた中間体をエタノールに溶解させ、パラジウム／炭素（１０％）を加え、混合物を、室温で標準気圧下に水素で１時間水素化した。脱保護化合物をジオキサン／水２：１に取り、最後の段階で、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルクロロカーボネートの存在下にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いてＦｍｏｃ保護基を導入した。
【０７７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ−Ｈ）−。
【０７７８】
中間体Ｃ５４
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノイル］−β−アラニン
【化１８６】
2018524321.tif 000269
【０７７９】
最初に、中間体Ｃ２と同様にして、中間体Ｃ５２を、ベンジルＮ−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソブタノイル］−β−アラニネートで還元的にアルキル化した。中間体Ｃ２７について記載の方法に従って、２級アミノ基を２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルでアシル化した。このようにして得られた中間体をメタノールに溶解させ、パラジウム／炭素（１０％）を加え、混合物を、標準気圧下に室温で水素によって１時間水素化した。エステル基を２Ｍ水酸化リチウム溶液／メタノールで加水分解した。脱保護化合物をジオキサン／水２：１に取り、最後の段階でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルクロロカーボネートを用いてＦｍｏｃ保護基を導入した。標題化合物４８ｍｇを得た。
【０７８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８１】
中間体Ｃ５５
２−［３−（｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化１８７】
2018524321.tif 000270
【０７８２】
（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン３４０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を純粋ＤＣＭ  ７ｍＬに溶かし、酢酸６９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ、６０μＬ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２８４ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１５分間撹拌し、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール２３３ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌した。追加の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール、６９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ、６０μＬ）酢酸２３３ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２８４ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。酢酸エチルを加え、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって２回精製した［１．）移動相：ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、勾配；２．）移動相：ＡＣＮ／水＋１％ＴＦＡ＋１．０％ＮＥｔ３）］。これによって、標的化合物１０８ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
【０７８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８４】
中間体Ｃ５６
２−（｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］アミノ）−２−オキソ酢酸エチル
【化１８８】
2018524321.tif 000271
【０７８５】
最初に、２−［３−（｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１０２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を純粋ＤＣＭ  ２ｍＬに入れ、トリエチルアミン４４ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０℃で、純粋ＤＣＭ  １ｍＬに溶かした２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル３１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。追加の純粋ＤＣＭ  ０．５ｍＬに溶かした２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル２６ｍｇおよびトリエチルアミン１９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６０分撹拌した。
【０７８６】
水を加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、勾配）によって精製した。これによって、標的化合物１０６ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
【０７８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８８】
中間体Ｃ５７
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート（１：１）
【化１８９】
2018524321.tif 000272
【０７８９】
標準的方法に従って、ＨＡＴＵの存在下に中間体Ｃ４９を９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−アミノエチル）カーバメートとカップリングさせ、次にピペリジンでＦｍｏｃ保護基を除去することで、標題化合物を製造した。これによって、標題化合物１４ｍｇ（２段階で理論値の４０％）を得た。
【０７９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９１】
中間体Ｃ５８
（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
【化１９０】
2018524321.tif 000273
【０７９２】
中間体Ｃ５２  ４．３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５２５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３．６３ｇ（１７．１２ｍｍｏｌ）および酢酸８．４ｍＬを加えた。室温で５分間撹拌後、ＤＣＭ  １７５ｍＬに溶かした中間体Ｌ５７  ８．９９ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに４５分撹拌した。反応液をＤＣＭ  ３００ｍＬで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬで２回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８）。適切な分画を合わせた後、減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、メチル（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート４．６ｇ（理論値の６１％）を得た。
【０７９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９４】
最初に、この中間体２．０６ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ７６ｍＬに入れ、トリエチルアミン２．１ｍＬの存在下に０．８１ｍＬ（７．１７ｍｍｏｌ）２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルでアシル化した。室温で２０時間撹拌後、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル０．３６ｍＬおよびトリエチルアミン０．９４ｍＬを加え、反応液を室温でさらに１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、５％強度クエン酸３００ｍＬで２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液３００ｍＬで２回および飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで１回の順で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。高真空乾燥によって、保護中間体２．１７ｇ（理論値の７９％）を得た。
【０７９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９６】
この中間体２．１７ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５４ｍＬおよび水２７ｍＬに溶かし、２Ｍ水酸化リチウム溶液２６ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＦＡ  １．４ｍＬを用いてｐＨ３から４に調節した。混合物を減圧下に濃縮した。ほとんどのＴＨＦが留去されたら、その水溶液をＤＣＭで２回抽出し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８）によって精製した。適切な分画を合わせた後、減圧下に溶媒留去し、残留物をアセトニトリル／水から凍結乾燥した。これによって、標題化合物１．１ｇ（理論値の６３％）を得た。
【０７９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５６（Ｍ−Ｈ）−。
【０７９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０３（ｓ、９Ｈ）、０．５８（ｍ、１Ｈ）、０．７４−０．９２（ｍ、１１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、４．９および５．２（２ｄ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、１２．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０７９９】
中間体Ｃ５９
（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］アミノ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
【化１９１】
2018524321.tif 000274
【０８００】
最初に、ベンジル（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエートの２級アミノ基を、中間体Ｃ５３について記載の方法に従って、トリエチルアミンの存在下に（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイルクロライド（中間体Ｃ５３の中間体）でアシル化した。得られた中間体をエタノールに取り、パラジウム／炭素（１０％）を加え、混合物を室温で水素によって標準気圧下に１時間水素化した。脱保護化合物をジオキサン／水２：１に取り、最後の段階でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルクロロカーボネートを用いてＦｍｏｃ保護基を導入した。
【０８０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８０２】
中間体Ｃ６０
（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］アミノ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
【化１９２】
2018524321.tif 000275
【０８０３】
中間体Ｃ５３と同様にして合成を行った。
【０８０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０５】
中間体Ｃ６１
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］−β−アラニン
【化１９３】
2018524321.tif 000276
【０８０６】
中間体Ｃ５８  ６０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）をβ−アラニネートメチルとカップリングさせ、次に２Ｍ水酸化リチウム溶液でエステル開裂することで、標題化合物を製造した。これによって、２段階で標題化合物６７ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
【０８０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０８】
中間体Ｃ６２
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］−Ｄ−アラニン
【化１９４】
2018524321.tif 000277
【０８０９】
中間体Ｃ５８およびメチルＤ−アラニネートから中間体Ｃ６１と同様にして標題化合物を製造した。
【０８１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１１】
中間体Ｃ６３
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート（１：１）
【化１９５】
2018524321.tif 000278
【０８１２】
この中間体の合成を、第１段階で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２８．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２２．９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３９μＬの存在下での中間体Ｃ３  ５０ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−アミノエチル）カーバメート塩酸塩（１：１）２６．２ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）とのカップリングによって開始した。室温で１８時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、この中間体４５ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
【０８１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１４】
この中間体４５ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに取り、４０％強度メタンアミン水溶液１７６μＬを加えた。反応液を５０℃で撹拌し、６時間後および９時間後に同量のメタンアミン溶液を加えた。５０℃でさらに１４時間撹拌後、追加のメタンアミン溶液７００μＬを加え、さらに２０時間撹拌後に、混合物を最終的に濃縮した。残留物をＤＣＭに取り、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画の濃縮および高真空下での残留物の乾燥によって、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート３２ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
【０８１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１６】
中間体Ｃ６４
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチル｛（２Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート（１：１）
【化１９６】
2018524321.tif 000279
【０８１７】
中間体Ｃ６３と同様にして、標題化合物を中間体Ｃ５８から製造した。
【０８１８】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１９】
中間体Ｃ６５
（８Ｓ）−８−｛２−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−（グリコロイル）アミノ］エチル｝−２，２−ジメチル−６，１１−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラテトラデカン−１４−オン酸
【化１９７】
2018524321.tif 000280
【０８２０】
最初に中間体Ｌ６６  ２１５ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍＬに入れ、デス−マーチンペルヨージナン３７７ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン１４４μＬ（１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液をジクロロメタン３００ｍＬで希釈し、有機相を各場合で、１０％強度Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液２回、１０％強度クエン酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。これによって、アルデヒド３０５ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに反応させた。
【０８２１】
中間体Ｃ５２  １７５ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１４７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）および酢酸３２．５μＬを加えた。室温で５分間撹拌後、上記のアルデヒド２１４ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。ここで、期待の生成物に代えて、２−（トリメチルシリル）エチル［（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル］カーバメートが生成した。このイミドも標題化合物に変換することもできることから、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切なイミド含有分画を組み合わせた後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、上記で挙げたイミド１９５ｍｇ（５８％）を得た。
【０８２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２３】
このイミド６５뷯螽볯馼볯躼볯캕趽뷯貽볯銂苣꾂菣궃菣뾂菣醼볯趽볯ꮁ迥誂胣ꊂ苣袃苣랂苣뮂菣ꮃ苣궃菣ꒂ菣鎼볯鞼볎볯袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯馼볯캕겼苣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋뻥膀迥鲿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ諥놆臣骁臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀臩螈臣蚈铧銂郥辂臣ꚁ胣뚺ꫥ馕軥誁苣뎁ꯩ龜ꧧ뺹蟧貾臣膀볯颼볯覼裢醼볯銈뷯袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢隼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢閼裢ꪂ苣떂裢鞼볯醼볯銈苣ꊂ苣銈볯銈苣ꦃ菣ꪃ菣ꮂ菣銈볯鎼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯颼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣鎼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯醼볯钼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯隼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁룤鎖뷤銼볯趽뷯袼볯鞼볎뷯辽뷯覼苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀볯궼냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣뚺뛦閼볯颼볎볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详貾胣趏뿥늶苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꞁ뷯ꢼ볯ꮁꫨ肯臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀臩螈臣蚈铧銂郥辂臣膀뫦銪苣馕軥鞁胣议闧ꦉ苣颫鳧목룤ꮁ매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯隼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣馼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯鎼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼볯趽볯骽볯鞼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤ꎼ볯隼⼼㹵戼㹲 銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯袼볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯醼볯覼裢醼裢뮼볯銈菣뎃苣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣鶽볯낂菣뎂菣ꒂ菣覼苣龃菣붼裢醼裢鮽볯銼裢袼苣ꪃ苣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣붼苣龃菣鶽裢醼裢ꪂ苣붂菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩㸢〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩ꃂ〰㈰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦鶈臣膀菣鞃菣覃賥ꚭ臣꒏藥蒚雦閳臣鎾臣ꚁ볯ꢼ볯뒼볯ꮂ菣鞃菣뎃苣誁苣뎁볯辽뷯꒙軥覼胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩込菣뎃苣ꮃ뷯銼裢뮼볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼苣龃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣鶽苣벃菣ꆃ菣袃볯醼볯醼볯銂볯銈볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣ꪃ苣뎃臣袂臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣讁苣붣胩鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣궸雩鎽볯鎼뷯螽볯邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁룤鎖뷤ꎼ볯颼†볯閼뷯螽볯邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯₦鎼뷯겼臣随苣膀볯ꆼ볯떼†볯馼뷯螽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볎볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详貾胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣궸雩鎽볯鞼볯颼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣隼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯醼볯鎼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯馼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁룤鎖뷤醼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼뷯겼臣뚺臣鞁胣醃菣뢂苣ꂃ볯궂듧袼볯邼볯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣뒰듧ꮁ苣ꎁ臣馨뫦鞰鳥ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣龁胣ꚧꫥ銂뿦뮎臣膀룦Ꞝ룤ꮁ뫦銪闧뮎臣膀껦馕觧銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯銼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯鎼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼볯趽볯骽볯鞼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤ꎼ볯鞼⼼㹵戼㹲 馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣뮼볯銈볯鮽볯醼볯覼裢醼裢뮼볯銈菣뎃苣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣鶽苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩㸢〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩ꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼볯覼裢醼裢뮼볯銈菣뎃苣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼룤鎖뷤ꎼ볯銼볯隼볯閼볯鎼뷯螽볯醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣肜裥ꮁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯邼뷯겼臣ꖅ苣膀냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣ꪃ苣뮂菣궂苣誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁藩뢅볯醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯蚈雩릒详鞁臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣醼볯躼볯趽볯ꮁ뫦讁臣龁볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼룤鎖뷤겼볯邼볯閼볯邼볯邼뷯螽볯醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀鳦龩鯧銂郥뒠郥ꞁ胣붣鋥궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣銼鯥誁苣뎁ꏩ貒볯膽볯貽뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꮁ闧뮎臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣袂臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣뺲ꏨ鞁臣袼꟧開鯧骼苣꾂菣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣鎼볯醼볯芀뫦銪苣鮸鳥许臣馕軥鞁胣议闧ꦉ苣颫鳧목룤ꮁ매ꖇ臣龁胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧閼볯钼볯鞼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣钼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯醼볯醼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯鎼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯隼볯㲘甯㰾牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鎼裢袼뷯袼볯늼볯銈볯銈볯钼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣鶽苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩㸢〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧궸雩鎽볯隼볯꺁郥邈臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣袐裦銂ꇨꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼볯늼볯銈볯銈볯钼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼룤鎖뷤ꎼ볯鞼볯醼볯邼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯㲉牢ਾ†냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣ꪃ苣뮂菣궂苣誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯㲉牢ਾ†藩뢅볯馼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯㲉牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣閼볯邼볯邼뷯螽볯鎼볯銼볯趽뷯辽뷯覼戼㹲 鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧隼볯閼볯颼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣钼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯醼볯邼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯醼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯隼볯㲙甯㰾牢ਾ†볯醼裢鮽볯醼볯覼裢醼裢뮼볯銈菣뎃苣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣鶽裢銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銼裢뢂苣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯钼裢膃苣銈볯貼볯醼裢뢂苣뚂裢銼裢랂菣颃菣뾂菣ꮂ菣銈볯鞼裢ꪂ菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㐲㈳⸱楴≦㈾㄰㔸㐲㈳⸱楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肜裥ꮁ볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯鎼裢뮼뷯袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯袼苣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궃菣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣벃菣袼룤鎖뷤ꎼ볯邼볯醼볯鞼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢릂菣閃苣讃菣鞃菣醃菣뢅볯醼볯隼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣뾂菣벃菣鎼볯邼뷯겼臣ꖅ苣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯馼볯閼뷯螽볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀鳦龩鯧銂냦誁苣뎁ꏩ貒볯膽볯貽뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣낂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晩ꃂ〰㜰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯醼볯銈뷯袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢隼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢閼裢ꪂ苣떂裢鞼볯醼볯銈苣ꊂ苣銈볯銈苣ꦃ菣ꪃ菣ꮂ菣銈볯鎼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣銈볯銈苣궂苣隃苣躃苣ꮃ볯銈볯銈苣릂菣ꒂ菣袼룤鎖뷤ꎼ볯鞼볯醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ苣躃菣ꮃ볯躼볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀뫤ꦡ賥鲺觩醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣ꢂ菣것菣뢂苣龃菣銈볯貼볯貼볯늀볯꺼胢銈菣袃菣ꊅ藩銼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼苣ꂊ臣龁胣蚈迥늼볯銈볯낼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯늼뷯邽뷯辽뷯覽뷯₌醼볯閼韃볯邼볯醼볯캐膀뗦辇볯閼볯趽볯込裥膀볯薽볯꺼볯뒰胣邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯ꮁ苣ꎁ臣뒛軦膀닧붣苣財臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꮁ闧뮎臣膀껦馕觧銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯躼볯趽뷯袼볯銼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯颼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼볯趽볯骽볯隼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤궼볯鎼⼼㹵戼㹲 钼裢뮼볯銼裢鮽볯銼裢袼뷯袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯鮽볯醼볯覼裢醼裢뮼볯銈菣뎃苣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣鶽볯낂菣뎂菣ꒂ菣覼苣龃菣붼菣뾂菣ꒂ菣鶽苣龃菣覼苣膃菣붼苣龃菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼苣龃菣붼裢銼裢鮽볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯릂菣閃苣讃菣鶽裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣뢅볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯骼볯覼戼㹲 趽뷧낕胦鎽볯膀苣钃菣벃볯袼볯늼볯뺁臣꾁볯銼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩㸢〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩ꃂ〰㜰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯銼볯钼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯鎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦鶈臣膀菣膃菣겼裢랂苣蚃苣趃菣袃ꇥ뢅ꇥ袼볯骼볯覼苣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣꺁귥ꢜ룤ꮁ볯궼볯궸臣醼裢袼뷯뮼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃臣ꆃ菣ꮃ볯銈뷯뮼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯銈볯銈苣릂菣ꒂ菣벃菣ꮁꓥ鮏臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룥ꦲ臣鎼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣隃苣뎃藩钼볯颼뷯螽볯醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꆃ菣ꮃ볯銈뷯뮼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯銈볯銈苣릂菣ꒂ菣벃菣醼볯邼뷯螽볯邼볯隼볯钼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯₦颼뷯겼臣뚺臣鞁胣醼볯颼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯閼볯钼볯邼볯Ꚃ菣螃苣銈볯銈苣뎃볯钼볯趽뷯袼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详貾胣붿諥꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣뢅볯鎼볯趽뷯袼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣뎃菣ꮂ裢鞼裢ꢂ菣醼볯鞼뷯螽볯邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣閁苣ꮁ볯銼駦鎖鋦貋臣膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꦁ裥ꪁ裥뮔苣袐苣鮁胣鮸鳥许臣馕軥鞁臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢鮽볯袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢袼뷯뮼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣붼苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ뷯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃藩醼볯醼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣閼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯銼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯钼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯薽뷯覼볯趽볯骽볯钼볯颼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣궸雩鎽臣蚁臣醼볯閼뷯螽苣膀苣ꦃ菣ꮂ菣ꂃ臣袂苣薶蟨貕뗦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣讀胣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃볯뎼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯꒼볯ꦼ볯ꖼ볯膀볯꒼裢ꢼ†볯캕₼銼볯邼韃볯邼뷯趽볯膵蟩骼볯邼뷯겼볯蚈볯릖돦骼볯꒼裢銼볯薼볯뒼볯ꢼ裢颼볯趽볯鮼鳥鮊볯醼볯邼菣벃菣鮼돦랕볯銼볯邼뷯궼볯ꮁ裥ꊛ臣膀苣钃菣벃볯ₑ隼볯趽뷯袼볯鎼볯覼臣袂臣ꢂ菣麃菣銼†볯颼뷯螽볯钼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣钃菣벃볯銂곦꺁苣蚁臣릉胦몱껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겼볯銈볯뎼볯릖돦閼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯钼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯薽뷯覼볯趽볯骽볯钼볯颼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯꒼볯鞼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯趽胣醼볯覼胣钼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯钽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽胣鎼볯覼胣鎼볯邼볯袼뷯蒽胣醼볯覼胣銼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽胣銼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯蒽胣醼볯覼胣邼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽胣馼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣钃菣벃볯銂곦꺁苣蚁臣릉胦몱껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겼볯銈볯뎼볯릖돦閼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯閼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯薽뷯覼볯趽볯骽볯钼볯颼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯꒼볯鞼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢钼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯钽胣銼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯蒽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣鎼볯覼胣鎼볯邼볯袼뷯蒽胣醼볯覼胣銼볯颼볯袼뷯蒽胣醼볯覼胣銼볯鞼볯袼뷯蒽胣醼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯蒽胣醼볯覼胣邼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽胣馼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣钃菣벃볯ₑ鎼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯ꆼ볯떼†볯邼뷯螽볯邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃볯鎼볯钼뷯螽볯邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁귥ꢜ룤ꮁ룤鎖뷤ꎼ볯隼†볯邼뷯螽볯邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁ苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁臣膀볯낼볯ꎼ닧붣뻥ꮁ胣貮藥ꮁ뿤랭臣貂臣궸雩鎽菣膃菣钼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈뷯銼裢뮼뷯袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯袼苣ꪃ苣궃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢隼볯馼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯邼볯醼볯銈菣ꪃ苣뚂裢銼裢랂菣骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯閼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢銼裢鮽볯袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢袼뷯뮼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣붼苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ뷯銈볯銈苣궂苣隃苣躃苣벃菣钼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯鞼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣궸雩鎽볯邼뷯螽볯邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯銂껥ꦸ臣銼볯뒰藩隌菣膃苣ꂃ뫦늶볯躼볯趽볯込菣뾂菣벃菣醼볯趽볯ꢁ臣节臣銼볯蚈雩릒详鞁臣膀룤릖臣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ鿥銂雩芣臣鮁臣芀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣膀苣ꮂ菣鲃菣뢅ꫨ躰뷤醼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯醼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겼볯銈볯뎼볯릖돦閼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯钼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼볯趽볯骽볯醼볯銼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦貾臣膀臣꺁룤鎖뷤醼볯趽뷯袼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀룤風臣風볨꺁雦閳臣鎾臣ꚁꇥ隌뫤鮉볯袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ苣躃菣ꮃ臣貮藥ꮁ蓨鶿귨鞁臣芀껦馕觧銂胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀臩螈臣蚈铧꺁뿦꺸臣袂臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣覂臣议闧ꦉ臣趇뗧뺹蟧ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銼볯隼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣鎼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯銼볯钼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯鎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳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㠱㈵㌴ㄲ琮晩ꃂ〰㜰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꊼ볯₳邼볯钼볯颼뷯겼룤꺁苣蒃苣랂菣隃볯趽뷯袼뷯鶼볯醼뷯螽볯趽볯覼臣ꊂ菣뒂菣许臣膀볯ꎼ볯낼†볯躼볯銼볯趽뷯꺁볯ꊼ볯ꦷꇨ늶볯邼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁胣꒼볯뎼볯₯閼볯캐겼臣뚺臣鞁臣궸雩鎽볯鎼볯ₘ邼볯銼볯趽뷯袼볯躼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ臣覂臣馼볯蚈雩릒详貾胣랷郥ꦉ苣膀뫤膂뷯ꢼ볯ꮁꫨ肯臣ꚁ臣蒁臣낼볯뎼럧鶡뛦ꞁ룥袇臣ꚁ껥辇볯躼볯趽볯ꢁ臣龁胣鎁臣뚺뛦銂胣낼볯뎼럧鶡뛦邽볯颼臣뎹ꇨꢁ臣ꚁ臣蒁臣낼볯醼볯ꮂ菣ꂃ볯뎼뷯邽뷯膽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯Ꞽ裢銼볯膀볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽볯ꮁ胩鞁胣낼볯뎼럧鶡뛦邽볯颼臣뚺鯩鞁臣芀뫦몇뛦銂껥ꦸ臣ꊂ菣뒂菣许臣芵ꓥ릒详鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣뚺뛦銂뛨ꂁ뿥ꮁ苣ꎁ臣莿룧鞁胣낼볯뎼럧鶡뛦袼뷯ꢼ볯躼볯覼臣趆룥袇臣龁胣鞾苣貂臣ꆼ볯ꎼ菣莃菣銂胣ꆬ臣袂臣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣꾂돨莿뫥骼볯躼볯钼뷯螽볯趽볯㲬牢ਾ†雨ꦉ볯趽볯芽꿦骼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯薽⼼㹵戼㹲 貐꟦ꮁ臣ꚁ胣궸雩鎽볯鎼볯銂胣袃菣릂菣몂菣隃볯趽뷯ꮁ苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁臣芀뻥覂苣龁볯꒼볯邃菣膃苣膀곦꺁苣蚁臣릉胦몱껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ볯醼볯颼볯趽뷯込뷯겼戼㹲 겖觧込뷯ꆼ뷯钯볯鎼볯閼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼뷯㲋甯㰾牢ਾ†郥颧臣鞁臣膀룤鎖뷤놼볯颼苣膀諦뒼볯ꖼ볯ꮼ볯鞊뷤뒼볯낼裢銼볯閼볯ₘ閼뷯螽臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣龁胣鞾苣貂臣ꆼ볯ꎼ菣莃菣銂胣ꆬ臣袂臣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣꾂돨莿뫥骼볯躼볯醼뷯螽볯趽볯㲬牢ਾ†雨ꦉ볯趽볯芽꿦骼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯膽⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㐲㈳⸱楴≦㈾㄰㔸㐲㈳⸱楴쉦゠〰㠷㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 낼볯뎼†볯躼볯趽볯궸臣뮂菣궂苣麃菣閼뷯螽볯莽볯醼볯趽뷯込뷯겼볯ꮁ胣ꊂ菣뒂菣许臣뒼볯ꖼ볯₰邼볯邼볯馼뷯螽臣낼볯뎼럧鶡뛦袼볯躼볯閼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦ꮁ볯궼볯꾼†볯邼볎볯ꮁ뫦讁臣龁룤鎖뷤놼볯馼†볯躼볯鎼뷯螽볯邼볯邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖鋦貋뻥膀럦袐觧銂뫤膂뷯ꢼ볯ꮁꫨ肯臣ꚁ臣蒁臣낼볯뎼럧鶡뛦醼볯馼뷯겼臣貸蟩鞁臣芀臣꺁뫦늶苣膀볯ꊼ볯ꦷꇨ늶뷯ꢼ볯ꞁ맥ꆡ臣鞁臣誁臣龁볯꒼볯邼苣ꦃ菣袼볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯銈볯閼胣Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯覼臣骀臣膀볯ꊼ볯ꦷꇨ늶뷯ꢼ볯ꞁ뫦ꊛ臣龁胣뚺蟥늶苣꒮룦ꞁ苣ꮃ苣뎃룤ꮁ뗧鲤鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀뛨ꂁ뿥ꮁ苣讂뿦꺸胣낼볯뎼럧鶡뛦袼뷯ꢼ볯躼볯覼臣袂苣趆룥袇苣財臣龁胣鞾苣貂臣ꆼ볯ꎼ菣莃菣銂胣ꆬ臣袂臣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣꾂돨莿뫥骼볯躼볯鞼뷯螽볯趽볯㲬牢ਾ†雨ꦉ볯趽볯芽꿦骼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯薽⼼㹵戼㹲 貐꟦ꮁ臣ꚁ胣궸雩鎽볯鎼볯銂胣袃菣릂菣몂菣隃볯趽뷯ꮁ苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁臣芀뻥覂苣龁볯꒼볯邃菣膃苣膀곦꺁苣蚁臣릉胦몱껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ볯醼볯鞼볯趽뷯込뷯겼戼㹲 겖觧込뷯ꆼ뷯钯볯鎼볯鎼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼뷯㲋甯㰾牢ਾ†郥颧臣鞁臣膀룤鎖뷤놼볯馼苣膀諦뒼볯ꖼ볯ꮼ볯鞊뷤뒼볯낼裢銼볯閼볯ₘ閼뷯螽臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣龁胣鞾苣貂臣ꆼ볯ꎼ菣莃菣銂胣ꆬ臣袂臣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣꾂돨莿뫥骼볯躼볯钼뷯螽볯趽볯㲬牢ਾ†雨ꦉ볯趽볯芽꿦骼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯膽⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㐲㈳⸱楴≦㈾㄰㔸㐲㈳⸱楴쉦゠〰㠷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯钼볯醀⼼䥄㹖 낼볯뎼†볯躼볯趽볯궸臣뮂菣궂苣麃菣閼뷯螽볯莽볯醼볯趽뷯込뷯겼볯ꮁ胣ꊂ菣뒂菣许臣뒼볯ꖼ볯₰邼볯邼볯馼뷯螽臣낼볯뎼럧鶡뛦袼볯躼볯閼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦ꮁ볯궼볯꾼†볯邼볎볯ꮁ뫦讁臣龁룤鎖뷤놼볯邼†볯躼볯隼뷯螽볯邼볯邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖鋦貋뻥膀럦袐觧銂胣袺苣邽볯颼臣뾪꿧鞁臣誁臣龁볯ꊼ볯ꦷꇨ늶臣貸蟩鞁臣릮蟩銼볯閼뷯겼臣鞁臣芀臣꺁뫦늶苣膀볯ꊼ볯ꦷꇨ늶뷯ꢼ볯ꞁ맥ꆡ臣鞁臣誁臣龁볯꒼볯邼苣ꦃ菣袼볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯銈볯閼胣Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯覼臣骀臣膀볯ꊼ볯ꦷꇨ늶뷯ꢼ볯ꞁ뫦ꊛ臣龁胣뚺蟥늶苣꒮룦ꞁ苣ꮃ苣뎃룤ꮁ뗧鲤鋦貋臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁뫦늶苣薶臩莿臣袂臣ꚁ뿦꺸臣膀볯ꊼ볯ꦷꇨ늶볯邽볯鞼볯銼볯ꞁ蛥貸蟩鞁臣芀뻥覂苣龁볯꒼볯邃菣膃苣膀곦꺁苣蚁臣릉胦몱껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ볯醼볯馼볯趽뷯込뷯겼戼㹲 겖觧込뷯ꆼ뷯钯볯銼볯钼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼뷯㲅甯㰾牢ਾ†郥颧臣鞁臣膀룤鎖뷤놼볯邼苣膀菣ꦃ苣蒃苣麃菣閼뷯螽臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣龁胣鞾苣貂臣ꆼ볯ꎼ菣莃菣銂胣ꆬ臣袂臣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣꾂돨莿뫥骼볯躼볯钼뷯螽볯趽볯㲬牢ਾ†雨ꦉ볯趽볯芽꿦骼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯讽⼼㹵戼㹲 貐꟦ꮁ臣ꚁ胣궸雩鎽볯钼볯銂胣鞊볯랼볯ꆼ볯늼諦鎽볯낼볯銈볯隼볯颼†볯趽뷯ꮁ苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁臣芀뻥覂苣龁볯꒼볯邃菣膃苣膀곦꺁苣蚁臣릉胦몱껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ볯醼볯馼볯趽뷯込뷯겼戼㹲 겖觧込뷯ꆼ뷯钯볯鎼볯邼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼뷯㲁甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩㸢〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩ꃂ〰㜰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꊼ볯₳邼볯钼볯颼뷯겼룤꺁苣蒃苣랂菣隃†볯趽뷯袼뷯鶼볯邼볯馼뷯螽볯趽볯覼臣ꊂ菣뒂菣许臣膀볯ꎼ볯낼†볯躼볯銼볯趽뷯꺁볯ꊼ볯ꦷꇨ늶볯邼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣꒼볯뎼볯₯閼볯캐겼臣뚺臣鞁臣궸雩鎽볯钼볯ₑ邼볯鎼볯颼뷯螽볯邼볯邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖鋦貋뻥膀럦袐觧銂胣낼볯뎼럧鶡뛦ꞁ룥袇臣ꚁ껥辇볯躼볯趽볯ꢁ臣龁胣鎁臣뚺뛦銂胣낼볯醼볯ꮂ菣ꂃ볯뎼뷯邽뷯膽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯Ꞽ裢銼볯膀볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣芀臣꺁뫦늶苣薶臩莿臣袂臣ꚁ뿦꺸臣膀볯ꊼ볯ꦷꇨ늶臣趆룥袇臣龁胣鞾苣貂臣ꆼ볯ꎼ菣莃菣銂胣ꆬ臣袂臣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣꾂돨莿뫥骼볯躼볯隼뷯螽볯趽볯㲬牢ਾ†雨ꦉ볯趽볯芽꿦骼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯薽⼼㹵戼㹲 貐꟦ꮁ臣ꚁ胣궸雩鎽볯钼볯銂胣袃菣릂菣몂菣隃볯趽뷯ꮁ苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁臣芀뻥覂苣龁볯꒼볯邃菣膃苣膀곦꺁苣蚁臣릉胦몱껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ볯銼볯邼뷯螽볯趽볯㲬牢ਾ†雨ꦉ볯趽볯芽꿦骼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯讽⼼㹵戼㹲 貐꟦ꮁ臣ꚁ胣궸雩鎽볯钼볯銂胣鞊볯랼볯ꆼ볯늼諦鎽볯낼볯銈볯隼볯颼†볯趽뷯ꮁ苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁臣芀뻥覂苣龁볯꒼볯邃菣膃苣膀곦꺁苣蚁臣릉胦몱껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣鎼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ볯銼볯醼볯趽뷯込뷯겼戼㹲 겖觧込뷯ꆼ뷯钯볯钼볯邼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼뷯㲁甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩㸢〲㠱㈵㌴ㄲ琮晩ꃂ〰㜰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꊼ볯₳邼볯钼볯颼뷯겼룤꺁苣蒃苣랂菣隃†볯趽뷯袼뷯鶼볯邼볯馼뷯螽볯趽볯覼臣ꊂ菣뒂菣许臣膀볯ꎼ볯낼†볯躼볯銼볯趽뷯꺁볯ꊼ볯ꦷꇨ늶볯邼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣꒼볯뎼볯₯閼볯캐겼臣뚺臣鞁臣궸雩鎽볯钼볯ₒ邼볯銼볯鎼뷯螽볯邼볯邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖鋦貋뻥膀럦袐觧銂胣袺苣邽볯颼臣뾪꿧鞁臣誁臣龁볯ꊼ볯ꦷꇨ늶臣貸蟩鞁臣릮蟩銼볯閼뷯겼臣鞁臣芀臣꺁뫦늶苣膀볯ꊼ볯ꦷꇨ늶뷯ꢼ볯ꞁ맥ꆡ臣鞁臣誁臣龁볯꒼볯邼苣ꦃ菣袼볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯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