(57)【要約】  抗癌剤及び抗腫瘍剤として作用するフルオレン、アントラセン、キサンテン、ジベンゾスベロン及びアクリジン、並びに類似のヘテロ環式環構造のジスルホンアミド誘導体のようなその塩を含めた化学物質及び前記物質の製造方法、並びに前記物質を活性成分として含有する医薬組成物、及びこれらの治療薬としての使用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018523705.tif 000059
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４の各々は独立して結合して６〜１５員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ７はＨまたは場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ８は低級アルキル、−ＯＲ１１、−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、前記低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合により−ＮＲ９Ｒ１０及び／またはＯＲ１２で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び場合により置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は独立して低級アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合により−ＮＲ９Ｒ１０及び／または−ＯＨで置換されており；
Ｒ１２はＨまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）
で表される構造を有する化合物、或いはその多形体、幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、エステル、互変異性体、代謝物または医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４が
【化２】
2018523705.tif 000060
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５及びＲ６が独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６が独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化３】
2018523705.tif 000061
（式中、ＡＡＥは天然及び非天然アミノ酸の両方から選択されるアミノ酸エステルである）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化４】
2018523705.tif 000062
（式中、ＡＡＥはグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、Ｌ−セリン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−チロシン及びＬ−セリンからなる群から選択される）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化５】
2018523705.tif 000063
（式中、ＲはＨ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３及び
【化６】
2018523705.tif 000064
からなる群から選択される）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化７】
2018523705.tif 000065
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化８】
2018523705.tif 000066
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化９】
2018523705.tif 000067
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化１０】
2018523705.tif 000068
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１１】
2018523705.tif 000069
（式中、ＡＡＥは天然及び非天然アミノ酸の両方から選択されるアミノ酸エステルである）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化１２】
2018523705.tif 000070
（式中、ＲはＨ、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３及び
【化１３】
2018523705.tif 000071
からなる群から選択される）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化１４】
2018523705.tif 000072
（式中、ＲはＣＨ３またはエチルであり、またはＲ及びＲは一緒にシクロプロピル、シクロペンチルまたはピランを形成する）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、以下の構造：
【化１５】
2018523705.tif 000073
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
癌または腫瘍転移の予防、治療または改善の必要がある哺乳動物に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記哺乳動物における癌または腫瘍転移の予防、治療または改善方法。
【請求項１９】
癌の治療の必要がある被験者に対して、１）医薬有効量の式Ｉの化合物、或いはその多形体、幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、エステル、互変異性体、代謝物または医薬的に許容され得る塩、及び２）医薬有効量の少なくとも１つの追加抗癌剤の組合せを投与することを含む癌の治療方法。
【請求項２０】
前記追加抗癌剤が、抗有糸分裂剤、抗代謝剤、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、免疫治療薬、ＦＬＴ−３キナーゼインヒビター及びＷＮＴ経路インヒビターからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性なアントラセン−９，１０−ジオンジオキシム化合物の新規プロドラッグ、その中間体、合成方法、並びに癌及び他の疾患を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は米国において２番目に多い死因である。新しい治療薬の開発のために複雑な難題がある。癌は、腫瘍塊の増殖及び転移性をもたらす一連の遺伝子変化を受けた悪性細胞の異常増殖により特徴づけられる。
【０００３】
ベータ−カテニン（β−カテニン）は、接着結合（ＡＪ）を構成するタンパク質の複合体の一部である。ＡＪは、細胞増殖及び細胞間の接着を調節することにより上皮細胞層の生成及び維持のために必要である。β−カテニンは、アクチン細胞骨格にも固定し、上皮層が完成するとすぐに細胞の分裂を停止させる接触抑制シグナルの伝達に関与し得る。
【０００４】
Ｗｎｔ／β−カテニン経路が癌において役割を果たすことは分かっている。異常β−カテニンシグナル伝達が腫瘍形成において重要な役割を果たす。特に、大腸癌はβ−カテニン経路において８０％を超える突然変異を有し、非調節発癌性シグナル伝達をもたらすと推定されている。異常β−カテニンシグナル伝達は、メラノーマ、乳癌、肺癌、結腸癌、肝臓癌、胃癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫、大腸癌及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含めた各種癌タイプに関与することが判明している。更に、異常なＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、骨粗鬆症、骨関節炎、多発性嚢胞腎、糖尿病、統合失調症、血管疾患、心疾患、過剰増殖性障害及び神経変性疾患を含めた多数の他の障害において見られる。骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は、身体の赤血球を産生する骨髄細胞が異常に発生し、機能する血液系腫瘍の密接に関連する群である。３つの主な骨髄増殖性腫瘍は、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）及び原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。ＪＡＫ２中の遺伝子変異は、殆どのＰＶ患者、並びにＥＴ及びＰＭＦ患者の５０％に存在する。ベータ−カテニン経路は多くの場合ＭＰＮにおいて活性化され、これらの細胞の生存のために必要である。
【０００５】
幾つかのアントラセン−９，１０−ジオンジオキシム化合物が公知であるが、β−カテニン経路関連障害及び疾患の治療、診断及び予防のためにＷｎｔ／β−カテニン経路を分断し、この経路の脱調節活性を阻害することができる新規化合物がなお要望されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、生物活性なアントラセン−９，１０−ジオンジオキシム化合物の新規プロドラッグ、その中間体、合成方法、並びに癌及び他の疾患を治療するためのその使用に関する。
【０００７】
本発明は、前記プロドラッグの医薬的に許容され得る塩、多形体、幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、エステル、互変異性体及び代謝物をも包含する。
【０００８】
医薬的に許容され得る塩の幾つかの非限定例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。
【０００９】
治療有効量の開示されている化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物も開示されている。
【００１０】
開示されている化合物を製造するための合成方法も開示されている。更なる態様において、開示されている合成方法の生成物が開示されている。
【００１１】
哺乳動物に対して治療有効量の開示されている化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物または多形体を投与するステップを含む前記哺乳動物におけるＷｎｔ／β−カテニン経路に関連する障害の治療方法も開示されている。
【００１２】
１つの態様において、本発明は、以下の式：
【００１３】
【化１】
2018523705.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４の各々は独立して結合して６〜１５員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ７はＨまたは場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ８は低級アルキル、−ＯＲ１１、−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、前記低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合により−ＮＲ９Ｒ１０及び／またはＯＲ１２で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び場合により置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は独立して低級アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合により−ＮＲ９Ｒ１０及び／または−ＯＨで置換されており；
Ｒ１２はＨまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）
の化合物、或いはその多形体、幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、エステル、互変異性体、代謝物または医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００１４】
１つの好ましい実施形態では、本発明は、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４が
【００１５】
【化２】
2018523705.tif 000003
から選択される化合物を提供する。
【００１６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５がＨである化合物を提供する。
【００１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５及びＲ６が独立してＨ及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１８】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５及びＲ６が独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１９】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ６が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である化合物を提供する。
【００２０】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４が
【００２１】
【化３】
2018523705.tif 000004
から選択され、Ｒ５及びＲ６が独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される化合物を提供する。
【００２２】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５及びＲ６が独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される化合物を提供する。
【００２３】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４が
【００２４】
【化４】
2018523705.tif 000005
から選択され、Ｒ５及びＲ６が独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される化合物を提供する。
【００２５】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００２６】
【化５】
2018523705.tif 000006
（式中、ＡＡＥは天然及び非天然アミノ酸の両方から選択されるアミノ酸エステルである）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００２７】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００２８】
【化６】
2018523705.tif 000007
（式中、ＡＡＥはグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、Ｌ−セリン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−チロシン及びＬ−セリンからなる群から選択される）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００２９】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００３０】
【化７】
2018523705.tif 000008
（式中、ＲはＨ、メチル、イソソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３及び
【００３１】
【化８】
2018523705.tif 000009
からなる群から選択される）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００３２】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００３３】
【化９】
2018523705.tif 000010
（式中、ＲはＣＨ３であり、またはＲ及びＲは一緒にシクロプロピル基を形成する）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００３４】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００３５】
【化１０】
2018523705.tif 000011
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００３６】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００３７】
【化１１】
2018523705.tif 000012
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００３８】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００３９】
【化１２】
2018523705.tif 000013
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００４０】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００４１】
【化１３】
2018523705.tif 000014
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００４２】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００４３】
【化１４】
2018523705.tif 000015
（式中、ＡＡＥは天然及び非天然アミノ酸の両方から選択されるアミノ酸エステルである）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００４４】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００４５】
【化１５】
2018523705.tif 000016
（式中、ＲはＨ、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３及び
【００４６】
【化１６】
2018523705.tif 000017
からなる群から選択される）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００４７】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００４８】
【化１７】
2018523705.tif 000018
（式中、ＲはＣＨ３またはエチルであり、またはＲ及びＲは一緒にシクロプロピル、シクロペンチルまたはピランを形成する）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００４９】
好ましい本発明の化合物の１つは、次の構造：
【００５０】
【化１８】
2018523705.tif 000019
を有する。
【００５１】
１つの態様において、本発明は、その必要がある哺乳動物に対して有効量の本発明の化合物の１つを投与することを含む前記哺乳動物における癌または腫瘍転移の予防、治療または改善方法を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、その必要がある被験者に対して、高い治療効果を有する併用治療を与えるために１）医薬有効量の本発明の化合物の１つ、或いはその多形体、幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、エステル、互変異性体、代謝物または医薬的に許容され得る塩と、２）医薬有効量の少なくとも１つの追加抗癌剤との組合せを投与することを含む癌の治療方法を提供する。
【００５３】
好ましい追加抗癌剤の幾つかには、１）抗有糸分裂剤、例えばタキサン（例えば、パクリタキセル）またはビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、２）抗代謝剤（例えば、フルオロウラシルまたはゲムシタビン）、３）ＨＤＡＣインヒビター（例えば、パノビノスタット）、４）プロテオソームインヒビター（例えば、ボルテゾミブ）、５）免疫治療薬（例えば、抗ＰＤ１、抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＣＴＬＡ４抗体）、６）ＦＬＴ−３キナーゼインヒビター（例えば、キザルチニブ）、及び７）ＷＮＴ経路インヒビター（例えば、バンチクツマブ、ＬＧＫ９７４またはＸＡＶ９３９）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の態様はシステム法定クラスのような具体的法定クラスに記載され、特許請求され得るが、これは便宜のみの目的であり、当業者は本発明の各態様は法定クラスに記載され、特許請求され得ると理解するであろう。特に明記されていない限り、本明細書中に記載されている方法または態様は、そのステップを特定の順序で実施しなければならないと決して意図されていない。従って、方法クレームが特許請求の範囲または明細書中にステップが特定の順序に限られるべきであると特に記載していない場合には、１つの順序があらゆる点で推測されると決して意図されない。このことは、ステップもしくは作業フローの配置に関する論理、文法構成もしくは句読から誘導される単純解釈、または明細書中に記載されている態様の数もしくはタイプを含めて、解釈のための任意の可能な非表現基礎に当てはまる。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
Ａ．定義
本明細書中で使用されている有機化合物を含めた化合物に対する命名は、命名に対する一般名のＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢまたはＣＡＳ推奨を用いてなされ得る。１つ以上の立体化学的特徴が存在している場合には、立体化学に対するカーン・インゴルド・プレローグ規則が立体化学順位、Ｅ／Ｚ表示等を指定するために使用され得る。当業者は、名前が付けられているならば、化合物の構造を命名規則を用いる化合物構造の体系的リダクションにより、または市販されているソフトウェア、例えばＣｈｅｍＤｒａｗ（商標）（米国Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により容易に確認することができる。
【００５６】
本発明内の幾つかの化合物は１つ以上のキラル中心を有し、本発明は前記化合物の各々の別個のエナンチオマー、及びエナンチオマーの混合物を包含する。本発明の化合物中に複数のキラル中心が存在する場合、本発明は化合物内のキラル中心の各々の考えられる組合せ、並びにそのすべての考えられるエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を包含する。特定の立体化学または異性体形態が特に指示されていない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマーまたはラセミ体が意図される。例えばラセミ体の分割により、または光学活性出発物質からの合成により光学活性体を製造する方法は当業者に公知である。
【００５７】
特に、別段の定めがない限り、オキシムまたはヘテロシクロアルキル基を含有する本明細書中に記載されている任意の化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体、並びにラセミまたはエナンチオマー的に純粋な立体異性体のＲ及びＳ立体配置の両方を含むことを意味する。
【００５８】
用語「プロドラッグ」は、親化合物、または親化合物の医薬的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生ずるようにインビボで変換を受ける薬物前駆体化合物を指す。この変換は、代謝または化学的プロセスによる各種メカニズムにより起こり得る。プロドラッグの使用の検討は、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ（Ｒｏｎａｌｄ  Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ａｎｄ  Ｃ．Ｒｕｓｓｅｌ  Ｍｉｄｄａｕｇｈ，ｓｅｒｉｅｓ  ｅｄｉｔｏｒｓ），ｅｄ．  Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｒｏｎａｌｄ  Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．Ｈａｇｅｍａｎ，Ｒｅｚａ  Ｏｌｉｙａｉ，Ｈａｎｓ  Ｍａａｇ，Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｗ．Ｔｉｌｌｅｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７の“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ，Ｐａｒｔｓ  １  ａｎｄ  ２”，Ｖｏｌ．Ｖにより与えられる。特に好ましいプロドラッグは、該化合物を患者に投与したとき親化合物のバイオアビリティーを（例えば、経口投与した化合物を血液中により容易に吸収させることにより）高めるもの、または親化合物の生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）へのデリバリーを高めるものである。
【００５９】
プロドラッグである本発明の化合物は、それ自体プロドラッグを有し得る。その場合には、用語「プロドラッグ」は、レシピエントに投与したとき直接または間接的に本発明の化合物、またはその医薬的に活性な代謝物もしくは残留物を与えることができる本発明の化合物の医薬的に許容され得る任意の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を指す。
【００６０】
用語「代謝物」は、代謝、すなわち消化または他の身体上の化学プロセス中に産生される任意の物質を指す。
【００６１】
「医薬的に許容され得る塩」は、塩を形成し得る官能基、例えば酸または塩基官能基を有する本発明の任意の化合物に対して作製され得る。医薬的に許容され得る塩は、有機または無機酸及び塩基から誘導され得る。１つ以上の塩基官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含有する本発明の化合物は、医薬的に許容され得る有機及び無機酸と医薬的に許容され得る塩を形成し得る。
【００６２】
これらの塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にその場で、または遊離塩基形態の精製した本発明の化合物を別々に適当な有機または無機酸と反応させ、こうして形成された塩を単離することにより製造され得る。
【００６３】
適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｍｐａｔｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
それ自体医薬的に許容され得ない他の酸、例えばシュウ酸は、本発明の化合物及びその医薬的に許容され得る酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の製造において使用され得る。例えば、Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｌｒａｒｒｎ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９を参照されたい。
【００６５】
１つ以上の酸官能基を含有する本発明の化合物は、医薬的に許容され得る塩基を用いて医薬的に許容され得る塩を形成することができる。これらの例での用語「医薬的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中にその場で、または遊離酸形態の精製化合物を別々に適当な塩基、例えば医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アンモニア、または医薬的に許容され得る有機第１級、第２級もしくは第３級アミンと反応させることにより製造され得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等が含まれる。使用され得る幾つかの塩基の実例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ〜（Ｃｌ−ａアルキル）４等が含まれる。塩基付加塩を形成するために有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。本発明は、本明細書中に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化をも想像する。
【００６６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲中で使用されている単数形“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り複数形を含む。よって、例えば、「官能基」、「アルキル」または「残基」に対する言及は、２つ以上のそのような官能基、アルキルまたは残基の混合物、等を含む。
【００６７】
範囲は、「約」１つの具体的値から、及び／または「約」別の具体的値までとして本明細書中で表され得る。このような範囲で表されている場合、更なる態様は１つの具体的値から、及び／または他の具体的値までを含む。同様に、値が先行詞「約」を使用することにより概算値として表されている場合、具体的値は更なる態様を形成することが理解される。範囲の各々の終点は、他の終点に関連して及び他の終点と無関係に重要であると更に理解される。多数の値が本明細書中に開示されており、各値はその値それ自体に加えて「約」具体的値としても本明細書中に開示されていることも理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合には、「約１０」も開示されている。２つの具体的単位の間の各単位も開示されていると理解される。例えば、１０及び１５が開示されている場合には、１１、１２、１３及び１４も開示されている。
【００６８】
明細書及び末尾の特許請求の範囲における組成物中の具体的エレメントまたは成分の重量部に対する言及は、重量部を表わされている組成物または物品中のエレメントまたは成分と任意の他のエレメントまたは成分間の重量関係を示す。よって、２重量部の成分Ｘ及び５重量部の成分Ｙを含有する化合物の場合、Ｘ及びＹは２：５の重量比で存在し、追加成分が化合物中に含有しているかに関係なく前記比で存在する。
【００６９】
特に反対の記述がない限り、成分の重量パーセント（重量％）は、該成分が配合されている製剤または組成物の全重量に基づく。
【００７０】
本明細書中で使用されている用語「任意の」または「場合により」は、その後に記載されている事象または状況が生じたりまたは生じないことがあること、及び記載が前記事象または状況が生ずる例と生じない例を含むことを意味する。
【００７１】
本明細書中で使用されている用語「被験者」は、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類または両生動物であり得る。よって、本明細書中に開示されている方法の被験者はヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、家兔、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたは齧歯類であり得る。この用語は特定の年齢及び性を指さない。よって、男性または女性の成年及び新生の被験者、並びに胎児が包含されると意図される。１つの態様において、被験者は哺乳動物である。患者は疾患または障害に罹患している被験者を指す。用語「患者」にはヒト及び動物被験者が含まれる。開示されている方法の幾つかの態様において、被験者は投与ステップ前に関連する無制御細胞増殖の障害の治療を要すると診断されている。
【００７２】
本明細書中で使用されている用語「治療」は、疾患、病的状態または障害を治癒させる、改善させる、安定化させる、または予防する目的での患者の医学的管理を指す。この用語には、積極的治療、すなわち特に疾患、病的状態または障害の改善に向けられる治療が含まれ、原因治療、すなわち関連する疾患、病的状態または障害の原因の除去に向けられる治療も含まれる。加えて、この用語には、緩和治療、すなわち疾患、病的状態または障害を治癒させるよりもむしろ症状の回復を計画する治療；予防治療、すなわち関連する疾患、病的状態または障害の発症を最小限に抑えるか、または部分的もしくは完全に抑制することに向けられている治療；及び支持治療、すなわち関連する疾患、病的状態または障害の改善に向けられる別の特定の治療を補うために使用される治療が含まれる。各種態様において、この用語は哺乳動物（例えば、ヒト）を含めた被験者の任意の治療を包含し、（ｉ）疾患にかかりやすいが、患っているとまだ診断されていない被験者において疾患の発生を予防すること；（ｉｉ）疾患を抑制する、すなわちその発症を抑えること；または（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち疾患を寛解させることを含む。１つの態様において、被験者は哺乳動物、例えば霊長類であり、更なる態様において被験者はヒトである。用語「被験者」は、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、及び実験動物（例えば、マウス、家兔、ラット、モルモット、ミバエ、ゼブラフィッシュ等）をも包含する。
【００７３】
本明細書中で使用されている用語「予防する」または「予防している」は、何かが特に前進作用により起こることを排除する、逸らす、未然に防ぐ、発生を防ぐ、停止させる、または妨げることを指す。減少する、抑制する、または予防するが本明細書中で使用されている場合、特に別段の指示がない限り、他の２つの言葉の使用も明白に開示されていると理解される。
【００７４】
本明細書中で使用されている用語「診断された」は、熟練者、例えば医者による身体検査を受け、本明細書中に開示されている化合物、組成物または方法により診断または治療され得る状態を有していると認められたことを意味する。例えば、「無制御細胞増殖の障害と診断された」は、熟練者、例えば医者による身体検査を受け、無制御細胞増殖を抑制し得る化合物または組成物により診断または治療され得る状態を有していると認められたことを意味する。
【００７５】
本明細書中で使用されている「障害に対する治療を要すると確認された」等の表現は、障害の治療に対する必要性に基づく被験者の選択を指す。例えば、被験者は熟練者による早期の診断に基づいて障害（例えば、無制御細胞増殖に関連する障害）の治療を要すると確認され、その後その障害の治療を受け得る。１つの態様において、確認は診断を下したヒトとは別のヒトにより実施され得ると考えられる。また、更なる態様において、投与はその後投与を実施するヒトにより実施され得るとも考えられる。
【００７６】
本明細書中で使用されている用語「投与する」及び「投与」は、医薬製剤を被験者に対して与える任意の方法を指す。前記方法は当業者に公知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻内投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、口腔内投与、尿道内投与、及び静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与や皮下投与のような注射を含めた非経口投与が含まれるが、これらに限定されない。投与は連続的または間断的であり得る。各種態様において、製剤は治療目的で、すなわち現存の疾患または状態を治療するために投与され得る。更なる各種態様において、製剤は予防的に、すなわち疾患または状態を予防するために投与され得る。
【００７７】
本明細書中で使用されている用語「接触させる」は、直接的に、すなわち標的それ自体と相互作用させることにより、または間接的に、すなわち標的の活性が依存する別の分子、共因子、因子またはタンパク質と相互作用させることにより、開示されている化合物が標的（例えば、レセプター、細胞等）の活性に影響を及ぼし得るように該化合物を細胞、標的レセプターまたは他の生命体と一緒にすることを指す。
【００７８】
本明細書中で使用されている用語「有効量」及び「有効な量」は、望ましい結果を達成するために、または望ましくない状態に対して効果を有するのに十分である量を指す。例えば、「治療有効量」は、望ましい治療結果を達成するために、または望ましくない症状に対して効果を有するのに十分であるが、通常有害な副作用を生起させるには不十分である量を指す。任意の具体的患者に対する特定の治療有効用量レベルは、治療対象の障害及び障害の重症度；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与の時期；投与ルート；使用する特定化合物の排泄率；治療期間；使用する特定化合物と組み合わせて、または同時に使用する薬物、及び医学界で公知の類似の要因を含めた各種要因に依存するであろう。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルの化合物の用量で開始し、所望の治療効果が達成されるまで用量を次第に増加させることは同業者の技量の範囲内である。所望ならば、有効１日用量は投与のために複数用量に分割され得る。従って、１回用量組成物は前記量、または１日用量を構成するその約数を含有し得る。用量は禁忌の場合には個々の医者により調節され得る。用量は変更可能であり、毎日１回以上、１日〜数日間投与され得る。所与のクラスの医薬品の適切な用量についてのガイダンスは文献中に見られ得る。更なる各種態様において、製剤は「予防有効量」、すなわち疾患または状態の予防のために有効な量で投与され得る。
【００７９】
本明細書中で使用されている「ＥＣ５０」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボヌクレオタンパク質等を含めたプロセスの成分の５０％アゴニズムまたは活性化のために必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すと意図される。１つの態様において、ＥＣ５０は、本明細書中の他のところで更に規定されているように、インビボで５０％アゴニズムまたは活性化のために必要な物質の濃度を指し得る。更なる態様において、ＥＣ５０は、ベースラインと最大応答の中間の応答を誘発するアゴニストまたはアクチベーターの濃度を指す。
【００８０】
本明細書中で使用されている「ＩＣ５０」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボヌクレオタンパク質等を含めたプロセスの成分の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すと意図される。例えば、ＩＣ５０はインビボで５０％阻害に必要な物質の濃度を指し得、または阻害は本明細書中の他のところで更に規定されているようにインビトロで測定される。或いは、ＩＣ５０は物質の半数（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。阻害は細胞株、例えばＡＮ３  ＣＡ、ＢＴ−２０、ＢＴ−５４９、ＨＣＴ  １１６、ＨＥＲ２１８、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＡＮＣ−１、ＰＣ−３、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、Ｔ−４７Ｄ及びＵ−８７  ＭＧにおいて測定され得る。
【００８１】
用語「医薬的に許容され得る」は、生物学的にまたは別の方法で望ましくない、すなわち許容できないレベルの望ましくない生物学的作用を引き起こしたり、または有害に相互作用したりすることのない物質を指す。
【００８２】
本明細書中で使用されている用語「安定な」は、製造、検出、及びある態様における本明細書中に開示されている目的の１つ以上のために回収、精製及び使用することができる条件にかけたときに実質的に改変されない化合物を指す。
【００８３】
本明細書中で使用されている用語「誘導体」は、親化合物（例えば、本明細書中に開示されている化合物）の構造から誘導される構造を有し、その構造は本明細書中に開示されているものに十分類似しており、その類似性に基づいて特許請求されている化合物と同一または類似の活性及び有用性を発揮したり、または前駆体として特許請求されている化合物と同一または類似の活性及び有用性を誘発させると当業者により予想される化合物を指す。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、及びＮ−オキシドが含まれる。
【００８４】
本明細書中で使用されている用語「医薬的に許容され得る担体」は、滅菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、及び使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を指す。適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース及びその適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）並びに注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング材料を使用することにより、分散液の場合には所要の粒度を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより維持され得る。これらの組成物は佐剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有し得る。微生物の作用の防止は、各種抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を配合することにより確保され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を配合することが望ましいこともあり得る。注射用薬剤の長期間吸収は、吸収を遅らす物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを配合することによりもたらされ得る。注射用デポ剤は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作成される。薬物対ポリマーの比及び使用する具体的ポリマーの種類に応じて、薬物放出の速度がコントロールされ得る。デポ注射剤は、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても製造される。注射剤は、例えば細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。適当な不活性担体には糖、例えばラクトースが含まれ得る。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％が０．０１〜１０μｍの範囲の有効粒度を有している。
【００８５】
明細書及び末尾の特許請求の範囲中で使用されている化学種の残基は、その部分が実際化学種から得られるかどうかに関係なく、具体的反応スキーム、またはその後の製剤化または化学生成物中の化学種の生じた生成物である部分を指す。よって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステルを製造するためにエチレングリコールを使用したかどうかに関係なく、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、残基がポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることにより得られるかどうかに関係なく、ポリエステル中のセバシン酸残基はポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００８６】
本明細書中で使用されている用語「置換されている」は、有機化合物のすべての許容される置換基を包含すると考えられる。広い態様において、許容され得る置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び直鎖、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。実例となる置換基には、例えば下記されているものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上、同一または異なり得る。この開示の目的で、窒素のようなヘテロ原子は水素置換基及び／または本明細書中に記載されている有機化合物のヘテロ原子の原子価を満たす任意の許容される置換基を有し得る。この開示は、どんな方法でも有機化合物の許容される置換基により限定されると意図されない。また、用語「置換」または「で置換されている」には、そのような置換が置換される原子及び置換基の許容される原子価に従い、置換により安定な化合物、例えば転位、環化、脱離等による変換を自然に受けない化合物を生ずるという暗黙の条件を含む。ある態様において、明白に反対の指示がない限り、個々の置換基は更に場合により置換され得る（すなわち、更に置換されているか未置換である）ことも考えられる。
【００８７】
各種用語の定義において、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」及び「Ａ４」が本明細書中では各種特定置換基を表すための一般的記号として使用されている。これらの記号は、本明細書中に開示されているものに限定されない任意の置換基であり得、一例である置換基であると規定されているときには別の例では幾つかの他の置換基として規定され得る。
【００８８】
「場合により置換されている」基は置換されていても、未置換でもよい。「場合により置換されている」基の置換基には、非限定的に次の基またはその指定されているサブセット：重水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環式、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、オキサ、カルボニル（−Ｃ（Ｏ））、カルボキシエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、カルボキサミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、カルボキシ、アシルオキシ、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、エステル、アミド、ホスホネート，ホスホン酸、ホスフェート、ホスホラミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミド、チオアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基が含まれ得る。場合により置換されている基は、未置換であっても（例えば、−ＣＨＺＣＨ３）、完全に置換されていても（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、モノ置換されていても（例えば、−ＣＨｚＣＨｚＦ）、または完全置換とモノ置換の間の任意のレベルで置換されていてもよい（例えば、−ＣＨＺＣＦ３）。
【００８９】
本明細書中で使用されている用語「アルキル」は、１〜２４個の炭素原子を有する分枝または直鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等である。アルキル基は環状または非環状であり得る。アルキル基は分枝または直鎖であり得る。アルキル基はまた置換または未置換であり得る。例えば、アルキル基は１つ以上の基で置換され得、前記基には本明細書中に記載されているアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールが含まれるが、これらに限定されない。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。
【００９０】
例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及びシクロプロピル、或いはそのサブセットから選択され得る。ある態様において、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、場合により更に置換され得る。更なる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及びシクロブチル、或いはそのサブセットから選択され得る。ある態様において、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は場合により更に置換され得る。更なる例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン及びシクロヘキサン、或いはそのサブセットから選択され得る。ある態様において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は場合により更に置換され得る。更なる例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン及びシクロオクタン、或いはそのサブセットから選択され得る。ある態様において、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は場合により更に置換され得る。更なる例として、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカン、ウンデカン、シクロウンデカン、ドデカン及びシクロドデカン、或いはそのサブセットから選択され得る。ある態様において、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は場合により更に置換され得る。
【００９１】
明細書を通して、「アルキル」は通常未置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を指すために使用されている。しかしながら、置換アルキル基は特に、本明細書中でアルキル基上の特定置換基を同定することによっても言及される。例えば、用語「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」は特に、１個以上のハライド、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されているアルキル基を指す。用語「アルコキシアルキル」は特に、１個以上の下記するアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。用語「アルキルアミノ」は特に、１個以上の下記するアミノ基等で置換されているアルキル基を指す。「アルキル」が１例で使用され、別の例で「アルキルアルコール」のような特定の用語が使用されている場合、用語「アルキル」が「アルキルアルコール」等のような特定の用語をも言及しないことを暗に意味するとは意味しない。
【００９２】
このプラクティスは本明細書中に記載されている他の基に対しても使用される。すなわち、「シクロアルキル」のような用語は未置換及び置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は更に本明細書中に特に同定され得る。例えば、具体的置換シクロアルキルは例えば「アルキルシクロアルキル」とも称され得る。同様に、置換アルコキシは特に例えば「ハロゲン化アルコキシ」と称され得、具体的置換アルケニルは例えば「アルケニルアルコール」等であり得る。再び、「シクロアルキル」のような一般用語及び「アルキルシクロアルキル」のような特定用語を用いるプラクティスは、一般用語が特定用語を含まないことを暗に示すことを意味しない。
【００９３】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が含まれるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」は上記したシクロアルキル基のタイプであり、用語「シクロアルキル」の意味には環の炭素原子の少なくとも１個がヘテロ原子で置換されているものが含まれ、前記ヘテロ原子の非限定例は窒素、酸素、硫黄またはリンである。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換または未置換であり得る。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は１つ以上の基で置換され得、前記基には本明細書中に記載されているアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミドまたはチオールが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書中で使用されている用語「アリール」は炭素系芳香族基を含有する基であり、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等が含まれるが、これらに限定されない。用語「アリール」には、芳香族基の環内に少なくとも１個のヘテロ原子が取り込まれている芳香族基を含有する基として規定される「ヘテロアリール」も含まれる。ヘテロ原子の例には窒素、酸素、硫黄及びリンが含まれるが、これらに限定されない。同様に、用語「アリール」に含まれる用語「非ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を規定する。アリール基は置換または未置換であり得る。アリール基は１つ以上の基で置換され得、前記基には本明細書中に記載されているアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミドまたはチオールが含まれるが、これらに限定されない。用語「ビアリール」は特定タイプのアリール基であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールは、２つのアリール基がナフタレンの場合のように縮合環構造を介して一緒に結合していたり、またはビフェニルの場合のように１個以上の炭素−炭素結合を介して結合しているものを指す。
【００９５】
本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」、「ハライド」及び「ハロ」は、ハロゲンのフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。各種態様においてハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択され得るとも考えられる。例えば、ハロゲンはフルオロ、クロロ及びブロモから選択され得る。更なる例として、ハロゲンはフルオロ及びクロロから選択され得る。更なる例として、ハロゲンはクロロ及びブロモから選択され得る。更なる例として、ハロゲンはブロモまたはヨードから選択され得る。更なる例として、ハロゲンはクロロ、ブロモ及びヨードから選択され得る。１つの態様において、ハロゲンはフルオロであり得る。更なる態様において、ハロゲンはクロロであり得る。もっと更なる態様において、ハロゲンはブロモである。もっと更なる態様において、ハロゲンはヨードである。
【００９６】
ある態様において、シュードハロゲン（例えば、トリフレート、メシレート、トシレート、ブロシレート等）がハロゲンの代わりに使用され得るとも考えられる。例えば、ある態様において、ハロゲンはシュードハロゲンで置き換えられ得る。更なる例として、シュードハロゲンはトリフレート、メシレート、トシレート及びブロシレートから選択され得る。１つの態様において、シュードハロゲンはトリフレートである。更なる態様において、シュードハロゲンはメシレートである。更なる態様において、シュードハロゲンはトシレートである。更なる態様において、シュードハロゲンはブロシレートである。
【００９７】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」は、環員の少なくとも１つが炭素以外である単環式及び多環式の芳香族または非芳香族環系を指す。ヘテロ環には、アゼチジン、ジオキサン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール及び１，３，４−オキサジアゾールを含めたオキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２，４，５−テトラジンを含めたテトラジン、１，２，３，４−テトラゾール及び１，２，４，５−テトラゾールを含めたテトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールを含めたチアジアゾール、チアゾール、チオフェン、１，３，５−トリアジン及び１，２，４−トリアジンを含めたトリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含めたトリアゾール等が含まれる。
【００９８】
本明細書中で使用されている用語「ヒドロキシル」は式−ＯＨで表される。
【００９９】
本明細書中で使用されている用語「ＢＯＣ」は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕで表される。
【０１００】
本明細書中で使用されている用語「ＣＢＺ」は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５で表される。
【０１０１】
本明細書中で使用されている「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」（ここで、ｎは整数である）は、独立して１つ以上の上にリストした基を有する。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基であるならば、アルキル基の水素原子の１個は場合によりヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハライド等で置換され得る。選択される基に応じて、第１の基は第２の基内に取り込まれ得、或いは第１の基は第２の基にペンダント（すなわち、連結）され得る。例えば、フレーズ「アミノ基を含むアルキル基」の場合、アミノ基はアルキル基の骨格内に取り込まれ得る。或いは、アミノ基はアルキル基の骨格に連結され得る。選択される基の種類により、第１の基が第２の基に埋め込まれるかまたは連結されるかが決まる。
【０１０２】
本明細書中に記載されているように、本発明の化合物は「場合により置換されている」部分を含有し得る。通常、用語「場合により」が先行するか否かに関係なく、用語「置換されいてる」は、指定されている部分の１個以上の水素が適当な置換基で置換されていることを意味する。別段の指示がない限り、「場合により置換されている」基は、該基の各置換可能な位置に適当な置換基を有し得、所与の構造中の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基はそれぞれの位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組合せは、好ましくは安定なまたは化学的に実現可能な化合物を形成するものである。ある態様において、明白に反対の指示がない限り、個々の置換基は場合により更に置換され得る（すなわち、更に置換されているか、または未置換である）とも考えられる。
【０１０３】
用語「エステル」は、少なくとも１つの−ＯＨ（ヒドロキシル）基が−Ｏ−アルキル（アルコキシ）基で置き換えられている（有機または無機）酸から誘導される化合物を指す。
【０１０４】
本明細書中に記載されている化合物は１つ以上の二重結合を含有し得、よって潜在的にシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体及び他の立体配座異性体を生ずる。反対の記述がない限り、本発明はすべての考えられる異性体、及び前記異性体の混合物を包含する。
【０１０５】
反対の指示がない限り、くさびまたは破線としてでなく、実線としてのみ示されている化学結合を有する式は、各々の考えられる異性体、例えば各エナンチオマー及びジアステレオマー、並びに異性体の混合物、例えばラセミまたはスカレミック混合物を考える。本明細書中に記載されている化合物は１つ以上の不斉中心を含有し得、よって潜在的にジアステレオマー及び光学異性体を生ずる。反対の記述がない限り、本発明は、前記したすべての考えられるジアステレオマー及びそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割エナンチオマー、すべての考えられる幾何異性体、並びにその医薬的に許容され得る塩を包含する。立体異性体及び単離した特定立体異性体の混合物も包含される。化合物を製造するために使用される合成手順の途中で、または当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、前記手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【０１０６】
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転する能力を有する光学活性な形態で存在する。光学活性化合物を記載するとき、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳがそのキラル中心の周りの分子の絶対配置を指すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は平面偏光の化合物による回転の符号を指すために使用され、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄを有する化合物は右旋性である。所与の化学構造の場合、立体異性体と称されるこれらの化合物は、空間の原子の三次元配向の点で異なる以外同一である。特定の立体異性体は、互いの重ね合わせることができない鏡像であるときにはエナンチオマーとも称され得、前記異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物と称される。ジアステレオマーは反射により相互に関連しない立体異性体である。ジアステレオマーは相互に鏡像ではない。
【０１０７】
本明細書中に記載されている化合物の多くは１つ以上のキラル中心を有し得、従って異なるエナンチオマー形態で存在し得る。所望ならば、キラル炭素は星印（＊）で指定され得る。キラル炭素への結合が開示されている式中に直線として描かれているとき、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）立体配置の両方、よって両エナンチオマー及びその混合物が式に包含されると理解されたい。当業界で使用されているように、キラル炭素の周りの絶対配置を特定したいときには、キラル炭素への結合の１つはくさび（平面の上の原子への結合）として描かれ得、他は短い平行線の一連のくさび（平面の下の原子への結合）として描かれ得る。カーン・インゴルド・プレローグシステムが（Ｒ）または（Ｓ）立体配置をキラル炭素に帰属させるために使用され得る。
【０１０８】
本明細書中に記載されている化合物は、その天然同位体存在度及び非天然同位体存在度で原子を含む。開示されている化合物は、記載されているものと同一であるが、１つ以上の原子が天然に典型的に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている同位体標識されているかまたは同位体置換されている化合物であり得る。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが含まれる。化合物は更にそのプロドラッグを含み、上記した同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物または前記プロドラッグの医薬的に許容され得る塩も本発明の範囲内である。本発明のある同位体標識した化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体を取り込んだものは、薬物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、作製の容易さ及び検出可能性のために特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈで置換すると、より高い代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要件から生ずるある治療効果が得られ得、よって幾つかの状況には好ましいことがある。同位体標識されている本発明の化合物及びそのプロドラッグは、通常同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識されている試薬を使用することにより以下の手順を実施することにより作製され得る。
【０１０９】
本明細書に記載されている化合物は、溶媒和物として存在し得る。幾つかの場合には、溶媒和物を作製するために使用される溶媒は水溶液であり、この場合溶媒和物はしばしば水和物と称される。化合物は、例えば溶媒または水溶液から結晶化することにより得られ得る水和物として存在し得る。これに関連して、溶媒和物及び水和物を形成するために１つ、２つ、３つまたは任意数の溶媒または水分子が本発明に従う化合物と組み合わされ得る。反対の記述がない限り、本発明は前記したすべての考えられる溶媒和物を包含する。
【０１１０】
本明細書中に記載されているある化合物は、幾何異性体の平衡として存在し得るとも認められる。幾何異性体はＺ−異性体（シス）またはＥ−異性体（トランス）、または両方の混合物として存在し得る化合物である。例えば、次の構造中のオキシムはＺ−異性体（シス）またはＥ−異性体（トランス）、または両方の混合物として存在し得る。
【０１１１】
【化１９】
2018523705.tif 000020
【０１１２】
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド形態とイミド酸形態の平衡で存在し得る。反対の記述がない限り、本発明は前記したすべての考えられる互変異性体を包含する。互変異性体は、互変異性体化と称される化学反応により容易に相互変換する有機化合物の構造異性体である。この反応により、通常単結合及び隣接の二重結合のスイッチを伴う水素原子またはプロトンの形式移動が生ずる。
【０１１３】
化学物質が多形体または変態と呼ばれる異なる秩序状態で存在する固体を形成することは公知である。多形体物質の各種変態はその物性の点で大きく異なり得る。本発明に従う化合物は、異なる多形形態で存在し得、特殊な変態は準安定であることが可能である。反対の記述がない限り、本発明は前記したすべての考えられる多形体を包含する。
【０１１４】
幾つかの態様において、化合物の構造は式：
【０１１５】
【化２０】
2018523705.tif 000021
で表され得、これは式：
【０１１６】
【化２１】
2018523705.tif 000022
（式中、ｎは典型的には整数である）
と均等であると理解される。すなわち、Ｒｎは５つの独立の置換基、Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）を表すと理解されたい。「独立の置換基」とは、各Ｒ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、１例ではＲｎ（ａ）がハロゲンならば、その場合Ｒｎ（ｂ）は必ずしもハロゲンではない。
【０１１７】
幾つかの態様において、化合物の構造は式：
【０１１８】
【化２２】
2018523705.tif 000023
で表され得、これは２，６−または２，７−位置異性体の式：
【０１１９】
【化２３】
2018523705.tif 000024
と均等であると理解される。
【０１２０】
本明細書中に開示されているある物質、化合物、組成物及び成分は商業的に入手可能であるか、または当業者に通常公知の技術を用いて容易に合成され得る。例えば、開示されている化合物及び組成物を製造する際に使用される出発物質及び試薬は、商業供給業者、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ウイスコンシン州ミルウォーキー）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州モリスプレーンズ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ペンシルバニア州ピッヒツバーグ）、またはＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１−１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１−５巻及び増補（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１−４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第４版）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）のような文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により製造される。
【０１２１】
特に明記されていない限り、本明細書中に記載されている方法は、そのステップを特定の順序で実施しなければならないと解釈されると決して意図されない。従って、方法クレームが実際そのステップにより従わなければならない順序を記載していなかったり、さもなければ特許請求の範囲及び明細書中に特に記載されているステップを特定の順序に限定されるべきと述べられていない場合、順序はいずれの点でも推測されると決して意図されない。このことは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理；文法構成または句読から誘導される単純解釈；及び本明細書中に記載されている実施形態の数またはタイプを含めた解釈に対する可能な非言語基礎に当てはまる。
【０１２２】
幾つかの態様において、本発明の化合物はアミノ酸エステル（ＡＡＥ）を含み得る（すなわち、ＡＡＥに連結し得る）。ＡＡＥ連結した構造は、式：
【０１２３】
【化２４】
2018523705.tif 000025
で表され得る。
【０１２４】
本発明の組成物を製造するために使用される成分、及び本明細書中に開示されている方法において使用される組成物そのものが開示されている。これらの物質及び他の物質が本明細書中に開示されており、これらの物質の組合せ、サブセット、相互作用、群等が開示されているときには、これらの各々の各種個別的且つ集合的組合せ及び順列は明示的であり得ないが、各々は本明細書において具体的に考えられ、記載されている。これらの化合物の各々の各種の個々の組合せ及び順列は明確に開示され得ないが、各々は本明細書中に特に意図され、記載されている。例えば、具体的化合物が開示、検討されており、化合物を含めた多数の分子になし得る多数の修飾が検討されているならば、特に反対の指示がない限り、可能な化合物及び修飾の組合せ及び順列の各々及びすべてが特に考えられる。よって、分子Ａ、Ｂ及びＣのクラスが開示されており、分子Ｄ、Ｅ及びＦのクラス及び組合せ分子の例Ａ−Ｄが開示されているならば、たとえ各々が個別に記載されていなくても、各々は個別に且つまとめて組合せＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ及びＣ−Ｆが開示されていると見なされることを意味すると考えられる。同様に、これらのサブセットまたは組合せも開示されている。よって、例えばＡ−Ｅ、Ｂ−Ｆ及びＣ−Ｅの亜群は開示されていると見なされる。この概念は本明細書のすべての態様に当てはまるが、これには本発明の組成物の製造及び使用方法におけるステップが含まれるが、これらに限定されない。よって、実施され得る各種追加ステップがあるならば、これらの追加ステップの各々は本発明の方法の特定実施形態または実施形態の組合せで実施され得ると理解されたい。
【０１２５】
本明細書中に開示されている組成物は、特定の機能を有することが理解される。本明細書中には開示されている機能を発揮するための特定の構造要件が開示されており、開示されている構造に関連する同一の機能を発揮し得る各種構造があること、及びこれらの構造は典型的には同一の結果を達成することが理解される。
【０１２６】
Ｂ．化合物
１つの態様において、本発明は以下の式：
【０１２７】
【化２５】
2018523705.tif 000026
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４の各々は独立して結合して６〜１５員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、または場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ８は低級アルキル、−ＯＲ１１、−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、前記低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合により−ＮＲ９Ｒ１０及び／またはＯＲ１２で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び場合により置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は独立して低級アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合により−ＮＲ９Ｒ１０及び／または−ＯＨで置換されており；
Ｒ１２はＨまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）
を有する化合物、或いはその多形体、幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、エステル、互変異性体、代謝物または医薬的に許容され得る塩を提供する。
【０１２８】
１つの好ましい実施形態では、本発明は、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４が
【０１２９】
【化２６】
2018523705.tif 000027
から選択される化合物を提供する。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５がＨである化合物を提供する。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５及びＲ６が独立してＨ及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１３２】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５及びＲ６が独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１３３】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ６が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である化合物を提供する。
【０１３４】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４が
【０１３５】
【化２７】
2018523705.tif 000028
から選択され、Ｒ５及びＲ６が独立してＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１３６】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５及びＲ６が独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１３７】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４が
【０１３８】
【化２８】
2018523705.tif 000029
から選択され、Ｒ５及びＲ６が独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８及び−ＣＨＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１３９】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１４０】
【化２９】
2018523705.tif 000030
（式中、ＡＡＥは天然及び非天然アミノ酸の両方から選択されるアミノ酸エステルである）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１４１】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１４２】
【化３０】
2018523705.tif 000031
（式中、ＡＡＥはグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、Ｌ−セリン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−チロシン及びＬ−セリンからなる群から選択される）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１４３】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１４４】
【化３１】
2018523705.tif 000032
（式中、ＲはＨ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３及び
【０１４５】
【化３２】
2018523705.tif 000033
からなる群から選択される）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１４６】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１４７】
【化３３】
2018523705.tif 000034
（式中、ＲはＣＨ３またはエチルであり、またはＲ及びＲは一緒にシクロプロピル、シクロペンチルまたはピランを形成する）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１４８】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１４９】
【化３４】
2018523705.tif 000035
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１５０】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１５１】
【化３５】
2018523705.tif 000036
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１５２】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１５３】
【化３６】
2018523705.tif 000037
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１５４】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１５５】
【化３７】
2018523705.tif 000038
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１５６】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１５７】
【化３８】
2018523705.tif 000039
（式中、ＡＡＥは天然及び非天然アミノ酸の両方から選択されるアミノ酸エステルである）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１５８】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１５９】
【化３９】
2018523705.tif 000040
（式中、ＲはＨ、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３及び
【０１６０】
【化４０】
2018523705.tif 000041
からなる群から選択される）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１６１】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
【０１６２】
【化４１】
2018523705.tif 000042
（式中、ＲはＣＨ３またはエチルであり、またはＲ及びＲは一緒にシクロプロピル、シクロペンチルまたはピランを形成する）
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１６３】
好ましい本発明の化合物の１つは、以下の構造：
【０１６４】
【化４２】
2018523705.tif 000043
を有する。
【０１６５】
本発明は、治療有効量の本発明の任意の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物をも提供する。
【０１６６】
Ｃ．化合物の製造方法
１つの態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法に関する。
【０１６７】
本発明の化合物は、以下の一般的スキームに示す反応を用いて、塩基の存在下で各種酸クロリドまたは無水物を用いる方法により製造され得る。或いは、エステルは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）／塩基のようなカップリング試薬の存在下で各種酸を用いて、またはミツノブエステル化を用いて製造され得る。
【０１６８】
ホスフェートエステルは、次のように製造され得る：
【０１６９】
【化４３】
2018523705.tif 000044
【０１７０】
アミノ酸エステルプロドラッグは、次のように製造され得る：
【０１７１】
【化４４】
2018523705.tif 000045
【０１７２】
低妨害モノホスフェートは、次のように製造され得る：
【０１７３】
【化４５】
2018523705.tif 000046
【０１７４】
開示されている方法の各々は、更に追加のステップ、操作及び／またはコンポーネントを含み得ると考えられる。任意の１つ以上のステップ、操作及び／またはコンポーネントを場合により本発明から省略することも考えられる。開示されている方法は、開示されている化合物を提供するために使用され得ると理解される。開示されている方法の生成物は、化合物の開示されている使用方法において使用され得ることも理解される。
【０１７５】
Ｄ．医薬組成物
１つの態様において、本発明は開示されている化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、治療有効量の少なくとも１つの開示されている化合物または少なくとも１つの開示されている方法の生成物、及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物が提供され得る。
【０１７６】
更なる態様において、本発明は、医薬的に許容され得る担体及び有効量の開示されている合成方法の生成物を含む医薬組成物に関する。更なる態様において、有効量は治療有効量である。更なる態様において、有効量は予防有効量である。更なる態様において、化合物は開示されている化合物である。
【０１７７】
ある態様において、開示されている医薬組成物は、活性成分としての開示されている化合物（その医薬的に許容され得る塩を含む）、医薬的に許容され得る担体、及び場合により他の治療成分または佐剤を含む。本組成物には、所与の場合の最も適当なルートは具体的宿主、及び活性成分を投与する状態の種類及び重症度に依存するが、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適したものが含まれる。医薬組成物が単位投与形態で提供され、製薬業界で公知の任意の方法により製造されることが好都合であり得る。
【０１７８】
実際、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、活性成分として慣用の医薬コンパウンディング技術に従って薬用担体との均密混合物にて組み合わされ得る。担体は投与、例えば経口または非経口（静脈内を含む）のために望ましい製剤の形態に応じて各種形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する経口投与に適したばらばらの単位、例えはカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤として、顆粒剤として、溶液剤として、水性液体中の懸濁液剤として、非水性液体剤として、水中油型エマルジョン剤として、または油中水型液体エマルジョン剤として提供され得る。上記した一般的な投与形態に加えて、本発明の化合物及び／またはその医薬的に許容され得る塩は、徐放手段及び／またはデリバリーデバイスによっても投与され得る。組成物は任意の薬学方法により製造され得る。通常、その方法は活性成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。通常、組成物は活性成分を液体担体、微細固体担体、または両方と均質且つ均密に混合することにより製造される。その後、生成物を所望の形態に成形することが好都合であり得る。
【０１７９】
よって、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容され得る担体、及び本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容され得る塩を含み得る。本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩はまた、１つ以上の他の治療活性化合物と一緒に医薬組成物中に配合され得る。
【０１８０】
使用される薬用担体は、例えば固体、液体または気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖蜜、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【０１８１】
経口投与形態のための組成物を製造する場合、都合のよい任意の薬用媒体が使用され得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤等が懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤のような経口液体製剤を形成するために使用され得る。担体、例えば澱粉、糖、結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤を形成するために使用され得る。投与のしやすさのために、固体薬用担体が使用されている錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与単位である。場合により、錠剤に標準の水性または非水性技術によりコーティングを施してもよい。
【０１８２】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または佐剤と圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した自由流動性形態、例えば粉末または顆粒状の活性成分を適当な機械において圧縮することにより製造され得る。すりこみ錠は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械において成形することにより製造され得る。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明の化合物（または、その医薬的に許容され得る塩）、医薬的に許容され得る担体、及び場合により１つ以上の追加治療薬または佐剤を含む。本組成物には、所与の場合の最も適当なルートは具体的宿主、及び活性成分が投与される状態の種類及び重症度に依存するが、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物が単位投与形態で提供され、製薬業界で公知の任意の方法により製造されることが好都合であり得る。
【０１８４】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中溶液または懸濁液として製造され得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのような適当な界面活性剤を配合し得る。分散液剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び油中のその混合物中でも製造され得る。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために保存剤を配合し得る。
【０１８５】
注射用に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水性溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は滅菌の注射可能な溶液または分散液を即時製造するための滅菌粉末の形態であり得る。いずれの場合も、最終注射剤は滅菌されていなければならず、容易に注射可能とするために十分に流体でなければならない。医薬組成物は製造及び保存条件下で安定でなければならず、よって好ましくは細菌や真菌のような微生物の汚染作用を防がなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びその適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【０１８６】
本発明の医薬組成物は、例えばエアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤、マウスウオッシュ、含嗽剤等のような局所使用に適した形態であり得る。更に、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を用いて慣用の加工方法を介して製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を製造するために親水性材料及び水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合することにより製造される。
【０１８７】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。混合物が単位投与座剤を形成することが好ましい。適当な担体には、カカオ脂、及び当業界で常用されている他の材料が含まれる。座剤は、まず組成物を軟化または溶融させた担体と混合した後冷却し、型で成形することにより好都合に形成され得る。
【０１８８】
上記した担体成分に加えて、上記した医薬製剤は、必要に応じて１つ以上の追加担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等を含み得る。更に、製剤を意図するレシピエントの血液と等張性とするために他の佐剤を配合し得る。本発明の化合物及び／またはその医薬的に許容され得る塩を含有する組成物は、粉末または液体濃厚形態でも製造され得る。
【０１８９】
無制御細胞増殖の抑制を必要とする状態の治療では、適切な用量レベルは、通常約０．０１〜５００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日であり、１回または複数回で投与され得る。用量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は、好ましくは治療対象の患者の用量を対症的に調節するために１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日のレジメンで投与され得る。この投与レシメンは、最適治療応答を与えるように調節され得る。
【０１９０】
しかしながら、具体的患者に対する特定用量レベルは、各種要因に依存することが理解される。前記要因には、患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事が含まれる。他の要因には、投与の時期及びルート、排泄率、薬物の組合せ、並びに治療を受ける具体的疾患のタイプ及び重症度が含まれる。
【０１９１】
開示されている医薬組成物は、更に上記した病的状態の治療に通常使用されている他の治療活性化合物を含み得る。
【０１９２】
開示されている組成物は、開示されている化合物から製造され得ることが理解される。開示されている組成物は、開示されている化合物の開示されている使用方法において使用され得ることも理解される。
【０１９３】
Ｅ．化合物及び組成物の使用方法
開示されている化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用である上記した疾患、障害及び状態の治療、予防、コントロール、改善またはリスクの軽減において単一物質として、または１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の併用はいずれかの薬物単独よりも安全であり、またはより有効である。他の薬物は、該薬物に対して常用されているルート及び量により開示されている化合物と同時または逐次投与され得る。開示されている化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、当該薬物及び開示されている化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療薬を重複スケジュールで投与してもよい。１つ以上の活性成分及び開示されている化合物の組合せは、いずれかの単一物質としてよりも有効であることも想像される。
【０１９４】
上記に従って、本発明は、本発明の化合物の薬剤、特に腫瘍の治療のために有用な薬剤のための活性成分としての使用に関する。よって、本発明の化合物は、医薬的に許容され得るビヒクル及び賦形剤と混合して式Ｉの化合物を活性成分として含有する医薬組成物中に存在し、それ自体組成物の投与を受ける個人にとって有害な抗体を産生させず、過度の毒性なしに投与され得る任意の薬物を含む。医薬的に許容され得る担体には、鼻及び他の気道デリバリー、または眼科系へのデリバリーのためのスプレーを形成するために有用な担体を含めた液体、例えば水、食塩液、グリセロール及びエタノール等が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る担体、希釈剤及び他の賦形剤の十分な検討は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．最新版）に見られる。前記担体の使用は当業者に公知であり、本明細書では更に検討しない。
【０１９５】
上記に従って、本発明は、哺乳動物に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における特定組の遺伝子の発現レベルの変化に関連する疾患の予防または治療方法にも関する。
【０１９６】
本発明に従う化合物は、治療を要する哺乳動物、特にヒトにおける腫瘍、特に原発性腫瘍の大きさ及び数を減少させる効果を有する。原発性腫瘍または転移細胞の数の統計的に有意な変化は、典型的には少なくとも約１０％、好ましくは２０％、３０％、５０％、７０％、９０％またはそれ以上である。
【０１９７】
本発明によれば、本明細書中に記載されている物質は、本明細書中に記載されている医学的状態の他の治療、例えば他の化学療法、放射線療法、免疫療法、外科治療等と組み合わされ得る。本発明の化合物は、鎮痛薬、利尿薬、抗利尿薬、抗ウイルス薬、抗生物質、栄養補助剤、貧血治療薬、血液凝固治療薬、骨治療薬、及び精神病・心理治療薬のような他の物質と一緒にも投与され得る。
【０１９８】
本発明は、哺乳動物に対して有効量の本発明の任意の化合物を投与するステップを含む前記哺乳動物における無制御細胞増殖の障害の治療方法をも提供する。
【０１９９】
別の態様において、本発明は、その必要がある被験者に対して、高い治療効果を有する併用治療を与えるために１）医薬有効量の本発明の化合物の１つ、或いはその多形体、幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、エステル、互変異性体、代謝物または医薬的に許容され得る塩、及び２）医薬有効量の少なくとも１つの追加抗癌剤の組合せを投与することを含む癌の治療方法を提供する。
【０２００】
よって、１つの態様において、開示されている化合物は、開示されている化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、コントロール、改善またはリスクの軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独よりも安全であり、またはより有効である。このような他の薬物は、それに対して常用されているルート及び量で本発明の化合物と同時または逐次使用され得る。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、前記した他の薬物及び開示されている化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には、開示されている化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も含まれ得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、開示されている化合物及び他の活性成分は、各々を単独で使用したときよりも少ない用量で使用され得るとも考えられる。
【０２０１】
上記組合せには、開示されている化合物と１つの他の活性化合物だけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組合せが含まれる。同様に、開示されている化合物は、開示されている化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、コントロール、改善、またはリスクの軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。この他の薬物は、それに対して常用されているルート及び量で本発明の化合物と同時にまたは別々に投与され得る。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、開示されている化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
【０２０２】
開示されている化合物：第２活性成分の重量比は異なり得、各成分の有効用量に依存する。通常、各々の有効用量を使用する。よって、例えば本発明の化合物を別の物質と組み合わせるとき、開示されている化合物：他の物質の重量比は、通常約１０００：１〜約１；１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０２０３】
前記組合せにおいて、開示されている化合物及び他の活性物質は、別々に、または一緒に投与され得る。加えて、１つの成分は、他の物質の投与前、同時に、またはその後に投与され得る。
【０２０４】
従って、本化合物は、単独で、或いは本適応症において有益であることが公知である他の物質、または開示されている化合物の有効性、安全性、便利さを高めるか、または望ましくない副作用もしくは毒性を減らす受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬物と一緒に使用され得る。本化合物及び他の物質は、同時治療または固定組合せのいずれかで共投与され得る。
【０２０５】
１つの態様において、化合物は、抗癌治療薬または他の公知の治療薬と一緒に使用され得る。
【０２０６】
好ましい追加抗癌治療薬の幾つかには、１）タキサン（例えば、パクリタキセル）またはビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）のような抗有糸分裂剤、２）抗代謝剤（例えば、フルオロウラシルまたはゲムシタビン）、３）ＨＤＡＣインヒビター（例えば、パノビノスタット）、４）プロテオソームインヒビター（例えば、ボルテゾミブ）、５）免疫治療薬（例えば、抗ＰＤ１、抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＣＴＬＡ４抗体）、６）ＦＬＴ−３キナーゼインヒビター（例えば、キザルチニブ）、及び７）ＷＮＴ経路インヒビター（例えば、バンチクツマブ、ＬＧＫ９７４またはＸＡＶ９３９）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０７】
適切な治療用量の決定は、例えば治療に影響を及ぼすことが当業界で公知であるか、または治療に影響を及ぼすと予想されるパラメーターまたは要因を用いて臨床医によりなされる。通常、用量は、最適用量よりやや少ない量から始め、任意の負の副作用に比して所望または最適効果が達成されるまでその後少しずつ増量させる。
【０２０８】
治療及び／または予防効果を得るために本発明に従って投与される化合物の特定用量はもちろん、例えば投与される特定化合物、投与ルート、治療対象の状態及び治療対象の個人を含めた症例を取り巻く具体的状況により決定される。典型的な１日用量（１回用量または分割用量で投与される）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０−１００ｍｇ／ｋｇ体重の本発明の活性化合物の用量レベルを含む。好ましい１日用量は、通常約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。本明細書中に特に記載されていないが、浄化率、半減期及び最大耐量（ＭＴＤ）のような要因は、標準手順を用いて当業者により容易に決定され得る。
【０２０９】
有効量の治療薬は、症状を典型的には少なくとも約１０％、通常少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約５０％モジュレートする。或いは、移動のモジュレーションは、各種癌細胞タイプの移動またはトラフィッキングが影響されることを意味する。これにより、例えば冒されている細胞の数の統計上有意で定量可能な変化が生ずるであろう。これは時間または標的エリアの範囲内で引きつけられる標的細胞の数の減少であり得る。原発性腫瘍進行の速度、サイズまたは増殖もモニターされ得る。
【０２１０】
別の態様において、本発明は、治療または予防を要する哺乳動物に対して治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、改変遺伝子発現によりモジュレートされる障害の予防または治療方法に関し、前記障害は癌、心血管障害、関節炎、骨粗鬆症、炎症、歯周病及び皮膚障害からなる群から選択される。
【０２１１】
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における癌または腫瘍転移の予防、治療または改善方法に関し、哺乳動物は好ましくはヒトである。
【０２１２】
従って、医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【０２１３】
無制御細胞増殖の抑制を必要とする状態の治療では、適切な用量レベルは通常約０．０１〜１０００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日であり、１回または複数回で投与され得る。用量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は０．０５〜０．５、０．５〜５、または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は好ましくは治療しようとする患者に対する用量を対症的に調節するために１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は１〜４回／日、好ましくは１または２回／日のレジメンで投与され得る。この投与レジメンは最適治療応答を与えるように調節され得る。しかしながら、具体的患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は異なり得、使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時期、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度、及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存すると理解されたい。
【０２１４】
Ｆ．実験
以下の実施例は、本明細書中に特許請求されている化合物、組成物、物品、デバイス及び／または方法を製造し、評価する方法の完全な開示及び記載を当業者に与えるために提示されており、本発明の完全な例示であると意図され、本発明者らが彼らの発明と見なしているものの範囲を限定すると意図されない。数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を確実にするために努力を払ったが、若干の誤差及び偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその近くである。
【実施例】
【０２１５】
本発明の化合物の幾つかの製造方法を以下の実施例に示す。出発物質及び必要な中間体は場合によっては市販されており、または文献手順に従って、または本明細書中に説明されているように製造され得る。
【０２１６】
本発明の次の例示的化合物を合成した。実施例は本発明を説明するために本明細書中に提示されており、本発明を限定すると決して解釈されるべきでない。実施例は典型的にはＩＵＰＡＣ命名規則に従って遊離塩基の形態で示されている。しかしながら、実施例のいくつは塩形態で得られ、または単離された。
【０２１７】
１．本発明の化合物の製造
以下の実施例は、添付した特許請求の範囲に規定されている発明の範囲に対する例示として、限定しないと意図される。
【０２１８】
本発明の化合物は、以下の実験的手順により製造され得る。
【０２１９】
［実施例１］
以下のスキームは、本発明の幾つかの化合物の製造を説明する：
【０２２０】
【化４６】
2018523705.tif 000047
【０２２１】
化合物２、６及び７の製造：
【０２２２】
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）アントラセン−９，１０−ジオンジオキシム１（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（１６４．４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中にジエチルクロロホスフェート（１７５．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下し、生じた混合物を室温で６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。混合物は化合物２、６及び７がそれぞれ３０％、２０％及び２０％であり、３０％が残留出発物質１であることを示した。次いで、反応塊をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、５８０ｍｇの化合物２、６及び７が３：２：３比の淡黄色固体が生じた。
【０２２３】
粗な化合物をヘキサン中酢酸３０％  酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇのジエチル（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）ホスホネート６をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０９−９．０５（ｄ，１Ｈ），８．６５−８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．３６−８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２３−８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．９３−７．７９（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．７４（ｑ，４Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，１０Ｈ），１．４４−１．４０（ｔ，６Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，１２Ｈ），０．５３−０．４８（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３２Ｈ４５Ｎ４Ｏ９ＰＳ２）  ７２５；実測値  ７２５。
【０２２４】
同一溶媒系で更に溶離して、２００ｍｇのジエチル（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）ホスホネート７をオフホワイト色固体として得た。ＲＦ：０．４％（ヘキサン中５０％  酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．３８−１０．１４（ｄ，１Ｈ），８．８１−８．７５（ｄｄ，１Ｈ），８．３６−８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７３（ｑ，４Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１０Ｈ），４．４９−１．４７（ｔ，６Ｈ），０．８６−０．８３（ｄ，１２Ｈ），０．５−０．４６（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３２Ｈ４５Ｎ４Ｏ９ＰＳ２）  ７２５；実測値  ７２５。ＨＰＬＣ：９３％。
【０２２５】
高い極性のクロロホルム中０．５％  メタノールで更に溶離して、２５０ｍｇの純粋なテトラエチル（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）アントラセン−９，１０−ジイリデン）ビス（アザニリリデン））ビス（オキシ））ビス（ホスホネート）２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ８．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．４３，８．３８（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝３０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，８Ｈ），３．７７（ｂｒ−ｓ，４Ｈ），１．７７（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｍ，１２Ｈ），０．８７７（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｐ），０．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｐ）ＥＩＭＳ：８６１．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
［実施例２］
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）−アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）ホスホン酸４の合成：
乾燥クロロホルム（８ｍＬ）中にジエチル（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）ホスホネート（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含む溶液にブロモトリメチルシラン（１７７．４５ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生じた混合物を還流条件下で６時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによりモニターし、反応完了後すべての溶媒を減圧下で蒸発させ、粗な残渣をメタノール中１０％  水（４ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間攪拌した。次いで、メタノールを減圧下で蒸発乾固し、粗な固体をヘキサン中５％  酢酸エチル（２ｍＬ×２）と２回摩砕し、デカントし、減圧下で乾燥して、４０ｍｇ（８６％）の（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）−アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）ホスホン酸４をオフホワイト色固体として得た。Ｒｆ：０．１（クロロホルム中３０％  メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２２−１３．２０（ｄ，１Ｈ），９．０９−９．０５（ｄ，１Ｈ），８．７０−８．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．３１−８．１６（ｍ，３Ｈ），８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．６（ｍ，１０Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，１２Ｈ），０．５７−０．５０（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４Ｏ９ＰＳ２）  ６６９；実測値  ６６９。
【０２２７】
［実施例３］
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）ホスホン酸５の合成：
ジエチル（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）ホスホネート７を実施例２と同一の手順を用いてＴＭＳＢｒで加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９８−８．９５（ｄ，１Ｈ），８．８７−８．８１（ｄｄ，１Ｈ），８．３１−８．２２（ｄ，１Ｈ），８．１８−８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．９６−７．８３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．６１（ｍ，１０Ｈ），０．８３−０．８０（ｍ，１２Ｈ），０．５５−０．４７（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４Ｏ９ＰＳ２）  ６６９；実測値  ６６９。ＨＰＬＣ：９９％。
【０２２８】
［実施例４］
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）アントラセン−９，１０−ジイリデン）−ビス（アザニリリデン））ビス（オキシ））ビス（ホスホン酸）３の合成：
テトラエチル（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）アントラセン−９，１０−ジイリデン）ビス（アザニリリデン））ビス（オキシ））ビス（ホスホネート）２を実施例２と同一の手順を用いてＴＭＳＢｒで加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２−８．７７（ｄｄ，１Ｈ），８．３１−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．６２（ｍ，１０Ｈ），０．８２−０．８（ｄ，１２Ｈ），０．５９−０．４８（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ１２Ｐ２Ｓ２）  ７４８；実測値  ７４９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：９７％。
【０２２９】
［実施例５］
化合物４及び５のための代替合成：
或いは、化合物４及び５は化合物３からアルカリホスファターゼを用いて製造され得る：化合物３（１６０ｍｇ）を数秒間音波処理しながら７５ｍＬのＰＢＳ緩衝液中に溶解させた。ほぼ透明の溶液を３７℃に１０分間予温し、４０ｍＬのアルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ  Ａ２３５６、６４７０単位／ｍｇ、０．０８ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ。１２９単位／ｍＬ）を添加した。１５分後、溶液は曇った。４０分後、反応物を７５ｍＬの氷冷ＣＨ３ＣＮで希釈した。Ｃ−１８精製により、モノホスフェート４及び５を得た。
【０２３０】
【化４７】
2018523705.tif 000048
【０２３１】
［実施例６］
化合物８及び９の合成：
（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−アントラセン−９，１０−ジオンジオキシム（１、１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（３５２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を０℃に冷却した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（５２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に含む溶液を４時間かけて滴下し、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（出発物質の〜４０％が未反応のままであることを示す）。反応塊を砕いた氷（１００ｇ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を冷水（５０ｍＬ×５）で複数回、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、１．２ｇの化合物８：９：１をそれぞれ１：１：１．２比で含む粗な混合物が生じた。粗な混合物を中性アルミナカラムを用いてクロロホルムで溶離させることにより精製して、ジ−エステル（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）アントラセン−９，１０−ジイリデン）ビス（アザニリリデン））ビス（オキシ））ビス（メチレン）テトラ−ｔｅｒｔ−ブチルビス（ホスフェート）９を得た。Ｒｆ＝０．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７７−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．７３（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６６（ｍ，１０Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，１８Ｈ），０．８４−０．８１（ｍ，１２Ｈ），０．５４−０．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
酢酸エチルで更に溶離して、（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート８が生じた。Ｒｆ＝０．５（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１７−１３．１３（ｄ，１Ｈ），９．０７−９．０４（ｄ，１Ｈ），８．７１−８．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．２９−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．００−７．８９（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．７８（ｄ，２Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．３１４（ｓ，９Ｈ），１．３０９（ｓ，９Ｈ），０．８３−０．７９（ｍ，１２Ｈ），０．５１−０．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０２３３】
クロロホルム中１５％  メタノールで更に溶離して、出発物質（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−アントラセン−９，１０−ジオンジオキシム１を回収した。
【０２３４】
［実施例７］
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）−オキシ）メチル二水素ホスフェート１０の合成：
乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中に（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（１００ｍｇ）を含む溶液にＤＣＭ中４０％  ＴＦＡ（２．６ｍＬ）を０℃で添加した後、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、過剰の溶媒及び試薬を減圧下で留去し、粗な混合物をペンタンと摩砕した。生じた粗な混合物（８０ｍｇ）をクロロホルム中１５％  メタノールで溶離することによりカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇ（４６％）の（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）−オキシ）メチル二水素ホスフェートをオフホワイト色固体として得た。ＲＦ＝０．２（クロロホルム中２０％  ＭｅＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１５−１３．１３（ｄ，１Ｈ），９．０５−８．９１（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．６０（ｄ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．５９（ｍ，１０Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，１２Ｈ），０．５４−０．４８（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ２９Ｈ３９Ｎ４Ｏ１０ＰＳ２）；６９８；実測値６９９；ＨＰＬＣ：９７％。
【０２３５】
［実施例８］
メチレン架橋アミノ酸エステルプロドラッグの合成のための一般的手順（天然及び非天然アミノ酸の両方を使用し得る）。
以下のスキームは、メチレン架橋アミノ酸エステルプロドラッグの合成（天然及び非天然アミノ酸の両方を使用し得る）のための一般的合成手順を説明する：
【０２３６】
【化４８】
2018523705.tif 000049
【０２３７】
［実施例９］
化合物１２、１３及び１４の合成（Ｌ−バリンを用いる）：
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に含む懸濁液に（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）アントラセン−９，１０−ジオンジオキシム（１、５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む溶液を０℃で滴下した。生じた溶液を室温で３０分間撹拌した後、クロロメチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリネート（２３７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ；ＷＯ  ２０１５０４２３７５）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む溶液を０℃で添加し、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５０％の完了で２：１比の高級モノエステル１２及び低級モノエステル１３、及び少量のジアルキル生成物１４を示した。反応混合物を１０％  クエン酸溶液で中和し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）中に溶解し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、５００ｍｇの粗な混合物が生じ、クロロホルム中０．２％  ＭｅＯＨで溶離させることによりカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）アントラセン−９，１０−ジイリデン）ビス（アザニリリデン））ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート）１４を得た。白色固体。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７９−８．７６（ｄ，１Ｈ），８．６３−８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．３８−８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．９５−７．８４（ｍ，２Ｈ），６．０６−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．８７（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．００（ｔ，２Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７３（１０Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９５（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，２１Ｈ），０．５４−０．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３８】
クロロホルム中０．５％  ＭｅＯＨで更に溶離して、（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリネート１２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８３−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１５−８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９６−７．８３（ｍ，２Ｈ），６．０６−５．８６（ｄｔ，２Ｈ），５．０５−５．０３（ｄ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．８０（ｍ，１８Ｈ），０．５７−０．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３９】
同一溶媒系で更に溶離して、（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリネート１３を得た。Ｒｆ＝０．４（ＣＨＣｌ３中１０％  ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８３−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１５−８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９６−７．８３（ｍ，２Ｈ），６．０６−５．８６（ｄｔ，２Ｈ），５．０５−５．０３（ｄ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．８０（ｍ，１８Ｈ），０．５７−０．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
［実施例１０］
化合物１５の合成：
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリネート１２（６０ｍｇ）を１５℃で２Ｍ  ジオキサンＨＣｌ（１ｍＬ）に添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、過剰の溶媒を減圧下で留去し、粗な化合物をペンタンと摩砕し、デカントし、減圧下で乾燥して、３０ｍｇ（５１％）の（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチルバリネート１５を塩酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２２−１３．２０（ｄ，１Ｈ），９．０６−９．０４（ｄ，１Ｈ），８．６１−８．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ  ２Ｈ），８．２９９−８．０９（ｍ，２Ｈ）  ７．９９−７．９１（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．０４（ｍ，２Ｈ），４．０５３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６５（ｍ，１０Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６９−０．８４（ｍ，６Ｈ），０．８１−０．７（ｍ，１２Ｈ），０．５５−０．４５（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３４Ｈ４７Ｎ５Ｏ８Ｓ２）；７１８；実測値  ７１８；ＨＰＬＣ：９４％。
【０２４１】
［実施例１１］
化合物１６の合成：
実施例１０と同一の手順に従い得る。
【０２４２】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチルバリネート１６塩酸塩；オフホワイト色固体として。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．３３−１３．３２（ｄ，１Ｈ），８．９４−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２５−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９２（ｍ，２Ｈ），６．２−５．９３（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１０Ｈ），０．９３−０．８０（ｍ，１８Ｈ），０．５４−０．４９（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３３Ｈ４５Ｎ５Ｏ８Ｓ２）  ７０４；実測値  ７０４；ＨＰＬＣ：９７％。
【０２４３】
［実施例１２］
化合物１７の合成：
実施例１０と同一の手順に従い得る。
【０２４４】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）アントラセン−９，１０−ジイリデン）ビス（アザニリリデン））ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２−アミノ−３−メチルブタノエート）１７塩酸塩  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７９−８．７６（ｄ，１Ｈ），８．６３−８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．３８−８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．９５−７．８４（ｍ，２Ｈ），６．０６−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．８７（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．００（ｔ，２Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９５（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，２１Ｈ），０．５４−０．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
次の各種アミノ酸アナログを実施例１０、１１及び１２と同一の手順を用いて製造した。純粋物として単離された位置異性体のみをリストした。
【０２４６】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノエート１８。Ｒｆ＝０．５（クロロホルム中１０％  ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５−９．０３（ｄ，１Ｈ），８．６２−８．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．２８−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，１Ｈ），６．７−５．９６（ｄｄ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．８１（ｍ，２１Ｈ），０．５０−０．４７（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ４０Ｈ５７Ｎ５Ｏ１０Ｓ２）；８３２；実測値  ８３２；ＨＰＬＣ：９７％。
【０２４７】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエート塩酸塩１９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２３−１３．２０（ｄ，１Ｈ），９．０５−９．０３（ｄ，１Ｈ），８．６０−８．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２９−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０−７．９１（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．０３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｄ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，４Ｈ），１．８−１．６４（ｍ，１０Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２１Ｈ），０．５１１−０．４８（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３５Ｈ４９Ｎ５Ｏ８Ｓ２）；７３２；実測値  ７３２；ＨＰＬＣ：９８％。
【０２４８】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ロイシネート２０。収率：１７％；オフホワイト色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０７−９．０４（ｄ，１Ｈ），８．６５−８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．３１−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｄ，１Ｈ），６．０９−５．９５（ｄｄ，２Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，１０Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，１２Ｈ），０．７５−０．７４（ｄ，３Ｈ），０．７１−０．６９（ｄ，３Ｈ），０．５４−０．４６（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ４０Ｈ５７Ｎ５Ｏ１０Ｓ２）；８３２；実測値  ８３２；ＨＰＬＣ：９５％。
【０２４９】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチルロイシネート塩酸塩２１。オフホワイト色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２２−１３．２０（ｄ，１Ｈ），９．０８−９．０４（ｄ，１Ｈ），８．６４−８．５６（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｂｓ，２Ｈ），８．２２−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．９１（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．０５（ｄｄ，２Ｈ），４．０４−４．０２（ｄ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．８０（ｍ，１２Ｈ），０．７２−０．７０（ｄ，３Ｈ），０．６８−０．６６（ｄ，３Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３５Ｈ４９Ｎ５Ｏ８Ｓ２）；７３２；実測値  ７３２；ＨＰＬＣ：９６％。
【０２５０】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩２２。白色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２４−１３．２１（ｄ，１Ｈ），９．０８−９．０４（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６５−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．００−７．８９（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．５（ｓ，６Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，１２Ｈ），０．５４−０．４９（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３３Ｈ４５Ｎ５Ｏ８Ｓ２）；７０４；実測値  ７０４；ＨＰＬＣ：９７％。
【０２５１】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノエート２３。淡黄色固体；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６−９．０３２（ｄ，１Ｈ），８．６３−８．５６（ｄｄ，１Ｈ），８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２４（ｄ，１Ｈ），６．１３−５．９１（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，１０Ｈ），０．８１−０．８０（ｍ，１４Ｈ），０．７１−０．６１（ｍ，６Ｈ），０．５３−０．４７（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ４０Ｈ５７Ｎ５Ｏ１０Ｓ２）；分子量：８３２；実測値  ８３２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９６％。
【０２５２】
（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル２−アミノ−３−メチルペンタノエート塩酸塩２４。淡黄色固体；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２２−１３．２０（ｄ，１Ｈ），９．０７−９．０４（ｄ，１Ｈ），８．６０−８．５４（ｄｄ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ  ２Ｈ），８．２９−８．２２（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，２Ｈ），６．２８−５．９８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，１２Ｈ），０．７０−０．６９（ｍ，３Ｈ），０．６４−０．６３（ｔ，３Ｈ），０．５１−０．４６（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３５Ｈ４９Ｎ５Ｏ８Ｓ２）；７３２実測値  ７３２（Ｍ＋１）
【０２５３】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−３，６−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリネート２５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１６−１３．１３（ｄ，１Ｈ），９．０６−９．０２（ｄ，１Ｈ），８．６３−８．５６（ｄｄ，１Ｈ），８．３１−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｄ，１Ｈ），６．１０−５．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８３（ｔ，１Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），０．８２６−０．７８（ｍ，１８Ｈ），０．５３−０．４７（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３９Ｈ５５Ｎ５Ｏ１０Ｓ２）；８１８；実測値  ８１８（Ｍ＋１）
【０２５４】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリネート２６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９２−８．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．６６−８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２３−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２３（ｄ，１Ｈ），６．０７−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．８５−５１１Ｈ），１１１５．８２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｔ，１Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ），０．８５−０．７９（ｍ，１８Ｈ），０．５６−０．１８（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３９Ｈ５５Ｎ５Ｏ１０Ｓ２）；８１８；実測値  ８１６（Ｍ−１）
【０２５５】
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，７−ビス（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチルバリネート塩酸塩２７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９２−８．８７（ｄｄ，１Ｈ），８．６７−８．６４（ｄ，１Ｈ），８．２３−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，２Ｈ），６．０７−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１９（ｄ，１Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，１０Ｈ），０．８５−０．８０（ｍ，１２Ｈ），０．５６−０．５５（ｄ，３Ｈ），０．５４−０．５２（ｄ，３Ｈ），０．５２−０．４５（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ３４Ｈ４７Ｎ５Ｏ８Ｓ２）；７１８；実測値  ７１８（Ｍ＋１）。
【０２５６】
化合物３１及び３２の合成
【０２５７】
【化４９】
2018523705.tif 000050
【０２５８】
［実施例１３］
化合物２９及び３０の合成：
（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，６−ビス（アゼパン−１−イルスルホニル）アントラセン−９，１０−ジオンジオキシム２（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を０℃に冷却した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（２９９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に含む溶液を４時間かけて滴下し、生じた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（出発物質の〜２０％が未反応のままであったことを示す）。反応物塊を砕いた氷（１００ｇ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を冷水（５０ｍＬ×５）で複数回、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、５００ｍｇの粗な化合物が生じた。粗な化合物（５００ｍｇ）を中性アルミナカラムを用いてクロロホルム中０．５％  メタノールで溶離することにより精製して、１１０ｍｇ（１５％）の（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，６−ビス（アゼパン−１−イルスルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）−アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート２９をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１６−１３．１４（ｄ，１Ｈ），９．１０−８．６４（ｍ，２Ｈ），８．３２−７．９４（ｍ，４Ｈ），５．８０−５．７５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，８Ｈ），１．７−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０２５９】
更に溶離して、２００ｍｇ（２２％）の（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，６−ビス（アゼパン−１−イルスルホニル）アントラセン−９，１０−ジイリデン）−ビス（アザニリリデン））ビス（オキシ））−ビス（メチレン）テトラ−ｔｅｒｔ−ブチルビス（ホスフェート）３０をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９１−８．８９（ｄ，１Ｈ），８．７７−８．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．４６−８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．９６−７．８５（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．７８（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，８Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）。
【０２６０】
［実施例１４］
化合物３１の合成：
（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，６−ビス（アゼパン−１−イルスルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）−アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート２９（１００ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液にジクロロメタン中１０％ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加し、生じた混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによりモニターし、反応完了後過剰の溶媒及び試薬を減圧下で溜去し、粗な化合物をペンタンと摩砕し、デカントし、減圧下で乾燥して、７０ｍｇ（８２％）の（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，６−ビス（アゼパン−１−イルスルホニル）−１０−（ヒドロキシイミノ）アントラセン−９（１０Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル二水素ホスフェート３１を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．４（クロロホルム中４０％  ＭｅＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１５−１３．１３（ｄ，１Ｈ），９．１０−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．７０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，８Ｈ），１．７−１．６（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，８Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ１０ＰＳ２）；６７１；実測値  ６７１。
【０２６１】
［実施例１５］
化合物３２の合成：
実施例１４と同一の手順に従って、ジエステル化合物３０から（（（（９Ｅ，１０Ｅ）−２，６−ビス（アゼパン−１−イルスルホニル）アントラセン−９，１０−ジイリデン）−ビス（アザニリリデン））ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（二水素ホスフェート）３２を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．２（クロロホルム中６０％  ＭｅＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８４−８．７１（ｍ，２Ｈ），８．３７−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．７１（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，８Ｈ），１．７−１．６（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，８Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ１０ＰＳ２）；７８１；実測値  ７８１。
【０２６２】
【表１】
2018523705.tif 000051
【０２６３】
【表２】
2018523705.tif 000052
【０２６４】
２．製造した化合物の薬物動態研究
［実施例１６］
雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口及び静脈投与後の化合物１０（プロドラッグ）の薬物動態及び化合物１（親）の推定：
【０２６５】
【表３】
2018523705.tif 000053
【０２６６】
【表４】
2018523705.tif 000054
2018523705.tif 000055
【０２６７】
【表５】
2018523705.tif 000056
【０２６８】
【表６】
2018523705.tif 000057
【０２６９】
【表７】
2018523705.tif 000058
【０２７０】
本発明において各種の修飾及び変更を本発明の範囲または趣旨を逸脱することなくなし得ることは当業者に自明であろう。本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている発明の明細書及び実施例を考慮して当業者には自明であろう。明細書及び実施例は例示としてのみ見なされ、発明の真の範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲により示されていると意図される。
【国際調査報告】
2018523705.tif 000074
2018523705.tif 000075
2018523705.tif 000076