(57)【要約】  本発明は一般にＴＧＦβＲ−１およびＴＧＦβＲ−２の活性を調節する式（Ｉ）の化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を用いた、癌などの増殖性疾患およびアポトーシスの調節不全障害の治療方法に関する。2018525415.tif 000115
2018525415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2018525415.tif 000111
［式中、
ＡはＣＲｚまたはＮであり；
Ｒｚは水素またはハロゲンであり；
Ｒ１は０〜５個のＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ１０または−ＮＨＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒｙは水素、ベンジルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を適宜含む、５〜８員のヘテロ環式基を形成し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2018525415.tif 000112
［式中、
Ｒ１は、０〜３個のＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ１０または−ＮＨＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒｙは水素、ベンジルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を適宜含む、５〜８員のヘテロ環式基を形成し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2018525415.tif 000113
［式中、
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒｘは水素、ハロゲンまたは−ＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ１０または−ＮＨＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒｙは水素、ベンジルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を適宜含む、５〜８員のヘテロ環式基を形成し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項４】
式：
【化４】
2018525415.tif 000114
［式中、
Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
Ｒｘは−ＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ１０または−ＮＨＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒｙは水素、ベンジルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を適宜含む、５〜８員のヘテロ環式基を形成し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−フルオロ−４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−フルオロ−４−（（８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（（８−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
８−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
メチル （４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート；
Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ブタンアミド；
Ｎ−（４−（（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
から選択される化合物、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と共に、１つ以上の他の治療効果のある薬剤を含む、組み合わせ医薬。
【請求項８】
治療において用いるための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療において用いるための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
疾患または病状が癌である、請求項９に記載の用途に用いるための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
癌が小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、トリプル−ネガティブ乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
治療上の有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、それらが必要な患者における、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は米国仮出願第６２／２０９，５３１号（２０１５年８月２５日出願）の優先権を主張し、それらの開示の全体が引用により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は一般にＴＧＦβＲ−１およびＴＧＦβＲ−２の活性を調節する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を用いた、癌などの増殖性疾患およびアポトーシスの調節不全障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＴＧＦβは、腫瘍の形成や後期疾患の進行に関わるプロセスである、細胞増殖および分化、遊走および接着、腫瘍間質などの細胞外マトリクスの修飾および免疫抑制、血管新生並びに線維増生を含む、様々な生物学的プロセスを制御する多機能性のサイトカインである（Ｌｉｎｇ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２０１１，１２：２１９０−２２０２）。
【０００４】
ＴＧＦβの活性体はダイマーであり、それぞれセリンスレオニンタイプ１およびタイプ２受容体である、ＴＧＦβＲ−１（ＡＬＫ５）およびＴＧＦβＲ−２から成る膜結合型ヘテロテトラマーの形成を介してシグナルを伝達する。２つのタイプ１および２つのタイプ２受容体に結合すると、構造的に活性化されたタイプ２受容体はタイプ１受容体中のグリシンおよびセリンリッチな「ＧＳ部位」をリン酸化し、細胞内シグナル伝達エフェクター分子であるＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３を介してシグナル伝達カスケードを活性化する。ＴＧＦβＲ−1は受容体Ｓｍａｄ２および／またはＳｍａｄ３（ＲＳｍａｄｓ）をリン酸化し、これらはＳｍａｄ４と複合体を形成する（Ｓｈｉ ａｎｄ Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｃｅｌｌ ２００３，１１３：６８５−７００）。これらの複合体は次いで核へ移行し、そこで様々な転写応答を引き起こし、遺伝子発現の変化が生じる（Ｗｅｉｓｓ ａｎｄ Ａｔｔｉｓａｎｏ，ＷＩＲＥｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１３，２：４７−６３）。ＴＧＦβタンパク質は哺乳類において関連する因子の大きなファミリーの原型メンバーであり、これらの多くは他の門においても確認される。一般に、ＴＧＦβ型およびＢＭＰ型リガンドの２つのグループに分類される。さらに無脊椎動物において、７つのタイプ１受容体および５つのタイプ２受容体が確認されている。リガンド／受容体の結合における重層化した複雑性は、リガンドがタイプ１および２受容体複合体に結合することを促進するタイプ３として知られる共受容体である可能性を示す。これらのタイプ３受容体は、ベータグリカンおよびエンドグリンとしても知られているが、大きな細胞外ドメインおよび短い細胞質テールから成り、異なるＴＧＦβファミリーメンバーに結合する（Ｂｅｒｎａｂｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００９，１７９２：９５４−７３）。タイプ３受容体はシグナル伝達を促進するが、細胞外ドメインの切断によりリガンドを隔離する可溶性タンパク質が生成され、シグナル伝達を潜在的に阻害しうる（Ｂｅｒｎａｂｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００９，１７９２：９５４−７３）。この大きなファミリーにおいて多くの重複性が存在することによって、選択的阻害剤を特定することが困難である一方で、ＴＧＦβＲ−１および−２はそれぞれ、ＴＧＦβリガンドの会合の選択的ターゲットである。
【０００５】
ＴＧＦβシグナル伝達の変化は、線維症、炎症性疾患、骨疾患、筋疾患および心血管疾患並びに癌などの様々なヒトの疾患に関連がある（Ｈａｒｒａｄｉｎｅ，ｅｔ ａｌ，２００６，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３８：４０３−１４）。ヒトの癌において、ＴＧＦβシグナル伝達の変化は生殖細胞系列において生じうるか、または様々な癌型において自然発症的に発生しうる。ＴＧＦβはまた、強力な血管新生の誘導因子であり、固形腫瘍の重要な支援システム並びに腫瘍細胞の転移のメカニズムを提供する（Ｂｕｉｊｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ，１２：２１２１−３７）。そのため、様々な病態において、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害する多くの戦略が開発されてきた。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の第１の局面において、式（Ｉ）：
【化１】
2018525415.tif 000003
［式中、
ＡはＣＲｚまたはＮであり；
Ｒｚは水素またはハロゲンであり；
Ｒ１は０〜５個のＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ１０または−ＮＨＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒｙは水素、ベンジルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を適宜含む、５〜８員のヘテロ環式基を形成し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。
【０００７】
別の局面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が示される。
別の局面において、治療に用いるための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が示される。特に、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療に用いるため。
別の局面において、治療上の有効量のＴＧＦβＲアンタゴニストを、それらが必要な対象に投与することを特徴とする、癌、線維症、炎症性疾患、骨疾患、筋疾患および心血管疾患の治療方法が示される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（本発明の詳細な説明）
本発明の第１の局面において、式（Ｉ）：
【化２】
2018525415.tif 000004
［式中、
ＡはＣＲｚまたはＮであり；
Ｒｚは水素またはハロゲンであり；
Ｒ１は０〜５個のＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ１０または−ＮＨＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒｙは水素、ベンジルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を適宜含む、５〜８員のヘテロ環式基を形成し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。
【０００９】
本発明の第一の局面の範囲内の第二の局面において、式（ＩＩ）：
【化３】
2018525415.tif 000005
［式中、
Ｒ１は０〜３個のＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ１０または−ＮＨＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒｙは水素、ベンジルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を適宜含む、５〜８員のヘテロ環式基であり；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。
【００１０】
本発明の前記の局面の範囲内の第三の局面において、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2018525415.tif 000006
［式中、
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒｘは水素、ハロゲンまたは−ＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ１０または−ＮＨＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒｙは水素、ベンジルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＮＨ２またはＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を適宜含む、５〜８員のヘテロ環式基を形成し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。
【００１１】
本発明の前記の局面の範囲内の第四の局面において、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2018525415.tif 000007
［式中、
Ｒ２は水素またはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
Ｒｘは−ＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ１０または−ＮＨＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒｙは水素、ベンジルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を適宜含む、５〜８員のヘテロ環式基を形成し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。
【００１２】
別の局面において、第一の局面の範囲内で例示された例から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
別の局面において、前記のいずれかの局面の範囲内の任意のサブセットの化合物の一覧から選択される化合物が示される。
【００１３】
ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は薬学的に許容可能な担体および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を製造する方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防が必要な患者に対して、治療上の有効量の１つ以上の本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１つの別の種類の治療剤との組み合わせにおいて投与することを特徴とする、様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、これらに限定はされないが、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、大腸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓癌、肝臓癌、肝細胞癌、神経芽腫、他の固形腫瘍または他の血液腫瘍などの様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は、これらに限定はされないが、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、トリプル−ネガティブ乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬなどの様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。
【００１５】
別の実施態様において、本発明はマルファン症候群並びに異常なＴＧＦ−β発現に関連する疾患、障害および病状の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は肝線維症または肺線維症などの線維症の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は治療に用いるための本発明の化合物を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物と、同時に、分割して、または逐次的に、治療に用いるためのさらなる治療剤との組合せ製剤を提示する。
【００１６】
ＩＩＩ．治療上の応用
本発明の式（Ｉ）の化合物はＴＧＦβＲアンタゴニストであり、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患および病状の治療において、強力な有用性を持つ。
ある実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療方法が示される。
別の実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、慢性の自己免疫性および／または炎症性疾患の治療方法が示される。
【００１７】
さらなる実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、癌の治療方法が示される。
ある実施態様において、治療が必要な対象は哺乳動物、特にヒトである。
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、全身性または組織性炎症、感染または低酸素に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患または病状の治療、並びにウイルス感染の予防および治療において、有用であると考えられる。
【００１８】
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心線維症などの線維症疾患の治療において、有用でありうる。
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、血液腫瘍、肺、乳房および大腸腫瘍などの上皮性腫瘍、正中腫瘍、間葉性腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍および神経系腫瘍などの癌の治療において、有用でありうる。
用語「ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状」は上述の病態のいずれかまたは全てを含むことが意図される。
治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩はそれ自体で化合物として投与されうることが可能であるが、さらに一般的には医薬組成物として存在する。
【００１９】
医薬組成物は、単位用量あたり所定の分量の活性成分を含む単一用量剤形として存在しうる。好ましい単位用量の組成物は、活性成分の１日用量またはサブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはそれらの適切な一部を含むものである。このような単位用量はそのため、１日１回以上投与されうる。好ましい単位投与の組成物は、本明細書において前記の通り、活性成分の１日用量または（１日１回以上の投与のための）サブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはそれらの適切な一部を含むものである。
【００２０】
本発明の化合物によって治療されうる癌の種類としては、これらに限定はされないが、脳腫瘍、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、血液腫瘍、肺癌および骨腫瘍が挙げられる。このような癌の種類の例としては、神経芽腫、腸癌（直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症および遺伝性非ポリポーシス大腸癌など）、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下喉頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、繊毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、黒色腫、脳腫瘍（神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉腫瘍など）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜悪性黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉種、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
【００２１】
腫瘍において見られるアポトーシス欠損に加えて、アポトーシス耐性に起因する、免疫系の自己反応性細胞を除去する能力が欠損していることが、自己免疫性疾患の病因において主要な役割を担っていると考えられる。自己免疫性疾患は、免疫系の細胞が自己の臓器および分子に対する抗体を生産する、または直接組織を攻撃することでこれらを破壊することを特徴とする。これらの自己反応性細胞がアポトーシスを行うことができないことによって、疾患の症状が発生する。アポトーシス制御の欠損は、全身性エリテマトーデスまたはリウマチ性関節炎などの自己免疫性疾患において確認されてきた。
【００２２】
本発明の化合物は、それ自体で、または他の治療剤もしくは放射線治療との組み合わせもしくは併用投与において、いくつかの種類の癌の治療に有用である。そのため、ある実施態様において、本発明の化合物は、放射線治療と、または細胞増殖抑制活性もしくは抗悪性腫瘍活性を有する第二治療剤と共に併用投与される。適切な細胞増殖抑制性の化学療法化合物としては、これらに限定はされないが、（ｉ）代謝拮抗剤；（ｉｉ）ＤＮＡ断片化剤、（ｉｉｉ）ＤＮＡ架橋剤、（ｉｖ）挿入剤、（ｖ）タンパク質合成阻害剤、（ｖｉ）カンプトテシンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ毒；（ｖｉｉ）トポイソメラーゼＩＩ毒、（ｖｉｉｉ）微小管標的薬、（ｉｘ）キナーゼ阻害剤、（ｘ）様々な治験薬、（ｘｉ）ホルモンおよび（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は上述の１２種類に分類される既知のいずれかの薬剤、並びに現在開発中である将来のいずれかの薬剤との組み合わせにおいて有用でありうることが理解される。特に、本発明の化合物は現在の標準治療、並びに近い将来に発展するいずれかの治療との組み合わせにおいて有用でありうることが理解される。特定の用量および投与レジメンは、知識を発展させている医師および当業者に基づく。
【００２３】
本明細書において、本発明の化合物が１つ以上の癌免疫剤と共に投与される治療方法がさらに示される。本明細書で用いられる癌免疫剤は、癌免疫療法としても知られているが、対象の免疫応答を増進、刺激および／または上方制御するのに有効である。ある局面において、本発明の化合物の癌免疫剤との併用投与は、腫瘍増殖の抑制において相乗効果を有する。
【００２４】
ある局面において、本発明の化合物は、癌免疫剤の投与に先立って逐次的に投与される。別の局面において、本発明の化合物は免疫−腫瘍剤と同時に併用投与される。さらに別の局面において、本発明の化合物は、癌免疫剤の投与の後に逐次的に投与される。
別の局面において、本発明の化合物は癌免疫剤と共に製剤化されうる。
癌免疫剤としては、例えば、小分子薬剤、抗体、または他の生体分子または小分子が挙げられる。生体分子の癌免疫剤の例としては、これらに限定はされないが、癌ワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。ある局面において、抗体はモノクローナル抗体である。別の局面において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒト抗体である。
ある局面において、癌免疫剤は（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞における阻害性（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方によって、抗原特異的Ｔ細胞応答が増幅される（しばしば、免疫チェックポイント制御因子と呼ばれる）。
【００２５】
いくつかの刺激性および阻害性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの、ある重要なファミリーはＢ７ファミリーであり、例として、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が挙げられる。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、結合によってＴＮＦ受容体ファミリーメンバーを認識するＴＮＦファミリーの分子であり、例として、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／ＡｐＯ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが挙げられる。
【００２６】
別の局面において、癌免疫剤はＴ細胞の活性化を抑制するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧF、および他の免疫抑制性サイトカイン）または、免疫応答を促進するためにＴ細胞の活性化を促進するサイトカインである。
ある局面において、Ｔ細胞応答は本発明の化合物の組み合わせによって、および１つ以上の（ｉ）ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４などの、Ｔ細胞活性化を抑制するタンパク質のアンタゴニスト（例えば免疫チェックポイント阻害剤）、および（ｉｉ）Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈなどの、Ｔ細胞活性化を促進するタンパク質のアゴニストによって、促進されうる。
【００２７】
癌の治療のための本発明の化合物と組み合わせることのできる他の薬剤としては、ＮＫ細胞の阻害性受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、本発明の化合物はリリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストと組み合わせることができる。
併用療法のためのさらに別の薬剤としては、これらに限定はされないが、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）などのＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体のような、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストなどのマクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤が挙げられる。
【００２８】
別の局面において、本発明の化合物は、陽性の共刺激性受容体を結合させるアゴニスト性薬剤、阻害性受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の全身的な頻度を上昇させる１つ以上の薬剤を介してシグナル伝達を減少させる阻害剤、腫瘍微小環境に特徴的な免疫抑制性経路を克服する（例えば、阻害性受容体の会合（ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１の相互作用など）を阻害する）、Ｔｒｅｇ細胞を欠乏させるもしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、タクリズマブ）を用いて、もしくはエクスビボでの抗ＣＤ２５ビーズの欠乏によって）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞のアネルギ−もしくは疲弊を覆す／予防する薬剤、並びに内因性の免疫活性化および／または腫瘍部位における炎症を引き起こす薬剤の１つ以上と共に用いられうる。
【００２９】
ある局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。適切なＣＴＬＡ−４抗体としては、例えば、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＰＤ−１抗体などの、ＰＤ−１アンタゴニストである。適切なＰＤ−１抗体としては、例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。癌免疫剤としてはまた、ＰＤ−１への結合の特異性は疑問視されているが、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が挙げられる。ＰＤ−１受容体を標的にするための別の方法は、ＩｇＧ１のＦｃ部位に融合されたＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから成る組み換えタンパク質であり、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる。
【００３０】
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＰＤ−Ｌ１抗体などの、ＰＤ−Ｌ１のアンタゴニストである。適切なＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＬＡＧ−３抗体などの、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。適切なＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が挙げられる。
【００３１】
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ１３７抗体などの、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。適切なＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＧＩＴＲ抗体などの、ＧＩＴＲアゴニストである。適切なＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が挙げられる。
【００３２】
別の局面において、癌免疫剤はＩＤＯアンタゴニストである。適切なＩＤＯアンタゴニストとしては、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＯＸ４０抗体などの、ＯＸ４０アゴニストである。適切なＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９が挙げられる。
【００３３】
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＯＸ４０抗体などの、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適切なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ４０抗体などの、ＣＤ４０アゴニストである。さらに別の実施態様において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＣＤ４０抗体などの、ＣＤ４０アンタゴニストである。適切なＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが挙げられる。
【００３４】
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ２７抗体などの、ＣＤ２７アゴニストである。適切なＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤は（Ｂ７Ｈ３に対する）ＭＧＡ２７１（ＷＯ１１／１０９４００）である。
【００３５】
併用療法は、これらの治療剤を逐次的に投与すること、すなわちそれぞれの治療剤が異なる時点で投与されること、並びにこれらの治療剤、または少なくとも２つの治療剤が実質的に同時に投与されることを含むことが意図される。実質的に同時に投与することは、例えば、それぞれの治療剤を一定の割合で含有する単一投与剤形、またはそれぞれの治療剤の単一投与剤形の複数を対象に投与することによって達成されうる。それぞれの治療剤を逐次的にまたは実質的に同時に投与することは、これらに限定はされないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収などのいずれかの適切な経路に影響されうる。当該治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与されうる。例えば、選択された組み合わせの第一薬剤は、静脈内注入によって投与されてもよく、組み合わせの他の薬剤は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は経口投与されてもよく、または全ての治療剤は静脈内注入によって投与されてもよい。併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分、および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）とのさらなる組み合わせにおいて、前記の治療剤を投与することを含みうる。併用療法が非薬物療法をさらに含む場合には、非薬物療法は、治療剤および非薬物療法の組み合わせの相互作用による薬効が得られる限り、適切ないずれかの時点において実施されうる。例えば、適切な場合では、治療剤の投与において非薬物療法が一時的に、おそらく数日またはさらには数週間中断される場合でも、薬効が得られる。
【００３６】
本発明は、その主旨または本質的な特性から逸脱することなく、別の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明のいずれかおよびすべての実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他のいずれかの実施態様または複数の実施態様と組み合わせられうることが理解される。また、実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体独立した実施態様であることも理解される。さらに、ある実施態様のいずれかの要素は、さらなる実施態様を説明するためのいずれかの実施態様のいずれかおよび全ての他の要素と組み合わせられることが意図される。
【００３７】
ＩＶ．医薬組成物および投薬
本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤、および適宜、１つ以上の前記のさらなる治療剤と共に製剤される、治療上の有効量の１つ以上の式Ｉの化合物を含む、薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下で詳細に記述されるように、本発明の医薬組成物は固体または液体の形態において、例えば以下の投与に適するように特に製剤されうる：（１）経口投与、例えば水薬（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤（例えば口腔用、舌下用および全身性吸収用）、ボーラス、散剤、顆粒、舌への塗布のためのペースト；（２）非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液などの皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注入、または徐放性製剤；（３）局所適用、例えば、皮膚塗布のためのクリーム、軟膏、または制御放出性のパッチもしくはスプレー；（４）膣内または直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与。
【００３８】
用語「薬学的に許容可能な」は、妥当な利益／リスク比につりあうような、過度な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症のない、ヒトおよび動物の組織との接触において健全な医学的判断に従い、用いるのに適切である化合物、物質、組成物および／または投与剤形をいうために本明細書において用いられる。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な担体」は、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、生産補助剤（例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒封入物質などの、目的化合物をある臓器または体の一部から、別の臓器または体の一部へ送達または輸送するのに関わる、薬学的に許容可能な物質、組成物または溶媒を意味する。それぞれの担体は、当該製剤の他の成分と両立できる、および患者に有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての機能を果たしうる物質のいくつかの例として、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；並びに（２２）医薬製剤に適合して用いられる他の非毒性物質。
【００４０】
湿潤剤、乳化剤、並びにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤並びに抗酸化剤もまた、当該組成物中に存在しうる。
【００４１】
薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの、水溶性の抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの、油溶性の抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの、金属キレート剤。
【００４２】
本発明の製剤としては、経口、経鼻、局所（バッカルおよび舌下など）、経直腸、経膣および／または非経口投与に適切な製剤が挙げられる。当該製剤は単位投与剤形で便宜上存在していてもよく、薬学分野で周知のいずれかの方法によって製剤されてもよい。単一投与剤形を製剤するために担体物質と組み合わせることができる活性物質の分量は、治療患者および投与の特定の形態に従って変化する。単一投与剤形を製剤するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の分量は、一般に治療上の効果を発揮する当該化合物の分量である。一般に、この分量は、１００％のうち、約０．１パーセントから約９９パーセントの活性成分に及び、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントである。
【００４３】
いくつかの実施態様において、本発明の製剤はシクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば胆汁酸）、およびポリマー担体（例えばポリエステル）、およびポリ酸無水物；並びに本発明の化合物から成る群から選択される賦形剤を含む。いくつかの実施態様において、前述の製剤は経口投与可能な本発明の化合物を示す。
【００４４】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物と担体および適宜１つ以上の副成分を組み合わせるステップを含む。一般的に、当該製剤は本発明の化合物と液体担体または細かく分割された固体担体またはその両方を、均一におよび十分に組み合わせ、次いで必要であれば生成物を成形することによって製造される。
【００４５】
経口投与において適切な本発明の製剤は、カプセル、カシェー剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味原料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、散剤、顆粒、または、水性もしくは非水性溶液中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの、不活性成分を用いる）および／または洗口液などの形態であり得、それぞれの形態は活性成分として本発明の化合物の所定の分量を含む。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与されうる。
【００４６】
経口投与（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒、トローチなど）のための本発明の固形剤形において、当該活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの増量剤または充填剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの潤滑剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、並びにポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、および非イオン性界面活性剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの、滑沢剤；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出制御剤。カプセル、錠剤および丸剤の場合、当該医薬組成物はまた、緩衝剤を含みうる。同様の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤として用いた、軟および硬殻ゼラチンカプセル内の増量剤としても用いられうる。
【００４７】
錠剤は適宜１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって製造されうる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて、製造されうる。湿製錠剤は、当該粉末化合物を不活性な液体希釈剤で湿らせた混合物を適切な機械によって成形することで製造されうる。
【００４８】
糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの、本発明の医薬組成物の錠剤および他の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよび殻と共に、適宜入手または製造されうる。これらはまた、例えば、目的の放出特性達成するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて、含まれる活性成分を持続放出または制御放出するために製剤されうる。これらは、例えば凍結乾燥によって、即時放出のために製剤されうる。これらは、例えば、細菌捕捉フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａ ｒｅｔａｉｎｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）を介した濾過、または滅菌水もしくは他の何らかの滅菌された注入可能な溶媒に試用直前に溶解されうる滅菌固形組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌されうる。これらの組成物はまた、適宜乳白剤を含んでもよく、消化管の特定の部位のみでまたは優先的に、活性成分を適宜、遅延放出によって放出する組成物を含んでもよい。用いることのできる包埋組成物の例としてはポリマー性物質およびワックスが挙げられる。当該活性成分はまた、適切な場合、１つ以上の前記の賦形剤と共に、マイクロカプセルの形態で存在していてもよい。
【００４９】
本発明の化合物の経口投与のための液体投与剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、当該液体投与剤形は、例えば水または他の溶媒など、当技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ピーナツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物などの乳化剤を含みうる。
【００５０】
不活性希釈剤の他にも、当該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などの補助剤を含みうる。
懸濁液は、当該活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁剤を含みうる。
【００５１】
直腸内または膣内投与のための本発明の医薬化合物の製剤は坐剤として存在していてもよく、これらは１つ以上の本発明の化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩などを含む１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合させることによって製造され得、これらは室温で固体であるが体温で液体であるため、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する。
膣内投与に適切な本発明の製剤としてはまた、当技術分野で周知の適切な担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤が挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。当該活性化合物は滅菌条件下において、薬学的に許容可能な担体と、および必要とされうるいずれかの防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合されうる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび亜鉛オキシド、またはそれらの混合物などの賦形剤を含みうる。
【００５３】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含みうる。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含みうる。
【００５４】
経皮パッチは本発明の化合物を体内に制御送達させるのにさらなる利点を有する。このような剤形は、適切な溶媒に当該化合物を溶解または分散させることで製造されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を介した当該化合物の流動性を向上させるために用いられうる。このような流動速度は、速度制御膜を用いること、またはポリマーマトリクスもしくはゲルに当該化合物を分散させることのいずれかによって制御されうる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。
【００５５】
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌された注入可能な溶液もしくは分散液内で再構成されうる滅菌粉末との組み合わせにおいて含み、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、当該製剤が対象患者の血液と等張になるようにするための溶質、または分散剤もしくは濃化剤を含みうる。
【００５６】
本発明の医薬組成物に用いられうる適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、など）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング物質を用いることによって、分散液の場合では必要な粒子径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持されうる。
【００５７】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含みうる。対象化合物における微生物の活動を抑制することは、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール、などの様々な抗細菌および抗真菌剤を混合させることによって達成されうる。当該組成物に、糖、塩化ナトリウム、などの等張剤を混合することもまた、望ましい。さらに、注入可能な医薬製剤の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を混合させることによってもたらされうる。
【００５８】
いくつかの場合において、薬剤の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注入によって薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶または非晶質の懸濁液を用いることによって達成されうる。そのため、薬剤の吸収速度は、次に、結晶の大きさおよび結晶の形態によって変化しうる溶解速度に従う。あるいは、非経口投与剤形の遅延吸収は、当該薬剤を油溶剤に溶解または分散させることによって達成される。
【００５９】
注入可能なデポー製剤は、目的の化合物のマトリクスをポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー内にマイクロカプセル化させることで製造される。ポリマーに対する薬剤の比率、および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬剤の放出速度が制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注入可能なデポー製剤はまた、当該薬剤を生体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって製造される。
【００６０】
本発明の化合物がヒトおよび動物に医薬品として投与される場合、それらはそれ自体で、または例えば０．１から９９％（さらに好ましくは１０から３０％）の活性成分を、薬学的に許容可能な担体との組み合わせにおいて含む医薬組成物として、投与されうる。
選択される投与経路にかかわらず、適切な水和物の形態で用いられうる本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法によって、薬学的に許容可能な投与剤形に製剤される。
【００６１】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物、および投与形態について、患者に対する毒性なしに、望ましい治療効果を達成するのに有効な活性成分の分量が得られるように変化しうる。
選択される投与量は、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度および量、治療期間、用いられる特定の化合物との組み合わせにおいて使用される他の薬剤、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、病状、健康状態および以前の病歴、並びに医療分野において周知の因子などの、様々な因子によって変化する。
【００６２】
当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる当該医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、当該医薬組成物中に含まれる、用いられる本発明の化合物の用量を、望ましい治療効果を得るために必要な用量よりも低い用量から始めて、望ましい効果が得られるまで、徐々に用量を増加させることができる。
【００６３】
一般的に、本発明の化合物の適切な一日の用量は、治療効果を発揮するのに有効な最小の用量の当該化合物の分量である。このような有効な用量は一般に上述の因子によって変化する。一般に、本発明の化合物の、患者に対する経口、静脈内、脳室内および皮下投与量は、１日に、体重のキログラムあたり、約０．０１から約５０ｍｇに及ぶ。
必要に応じて、当該活性化合物の有効な１日の用量は、適宜単位投与剤形で、１日を通して適切な間隔をあけて分割して投与される、２、３、４、５、６回またはそれ以上のサブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として投与されうる。本発明のいくつかの局面において、投薬は１日に１回の投与である。
本発明の化合物を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤（組成物）として当該化合物を投与するのが好ましい。
【００６４】
定義
本明細書において特に記載のない限り、単数で言及されるものは、複数のものもまた含まれうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は１つまたは１つ以上のいずれかをいいうる。
特に断らない限り、不十分な価数のあらゆるヘテロ原子は、価数を満たすのに十分な水素原子を有すると考えられる。
【００６５】
本明細書および添付の特許請求の範囲にわたって、所定の化学式または化学名は、異性体が存在する場合には、全てのそれらの立体および光学異性体、並びにラセミ体を含むものとする。特に断らない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、当該化合物中に存在し得、本発明においてそのような全ての安定な異性体も意図される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記述され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。本化合物は光学活性体またはラセミ体に単離されうる。光学活性体はラセミ体を分割することによって、または光学活性な出発物質から合成することによって製造されうる。本発明の化合物を製造するために用いられる全ての工程およびその工程において製造される中間体は、本発明の一部であると見なされる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性の生成物が製造される場合、それらは例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来の方法によって分離されうる。工程の条件に応じて、本発明の最終生成物は遊離型（中性型）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終化合物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要に応じて、化合物の１つの形態は別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されうる；塩は遊離化合物または別の塩に変換されうる；本発明の異性化合物の混合物はそれぞれの異性体に分離されうる。本発明の化合物、それらの遊離形態および塩は、水素原子が分子の別の部位に移動し、その結果、分子中の原子間の化学結合が再配置された、様々な互変異性形態として存在しうる。存在しうる限りの全ての互変異性形態は本発明に含まれることが理解されよう。
【００６６】
置換基が「適宜置換されていてもよい」と言及されている場合、当該置換基は、特に定義されない限り、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、例えば−ＳＯ２ＮＨ２などのスルホンアミド、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、例えば−ＣＯＮＨ２などのカルバミル、例えば−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、または窒素上に、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される２つの置換基が存在する場合などの置換カルバミル；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなどのヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルなどの置換基から選択される。
【００６７】
明確にするため、および当技術分野での標準的な慣習に従って、記号：
【化６】
2018525415.tif 000008
は、その部位または置換基の、その構造のコア／核部分への結合点である結合を表すために、式および表の中で用いられる。
さらに、明確にするため、置換基が２つの文字または記号の間でないところにダッシュ（−）を有する場合；置換基に結合する点を表すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合される。
【００６８】
さらに、明確にするため、実線の末端に表示される置換基が存在しない場合、結合に付加されたメチル（ＣＨ３）基が存在することを示す。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪酸炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
【００６９】
用語「アルケニル」は１つ以上の二重結合および一般に２〜２０個の長さの炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を含む。アルケニル基としては、これらに限定はされないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は１つ以上の三重結合および一般に２〜２０個の長さの炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、これらに限定はされないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【００７０】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合される特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００７１】
用語「アリール」は、単独でまたは、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きな部位の一部としてのいずれかにおいて、合計で５〜１５員環の単環式、二環式、三環式の環系をいい、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中のそれぞれの環は３〜７員環である。本発明のいくつかの実施態様において、「アリール」は、これらに限定はされないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテラヒドロナフチル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）などの芳香環系をいう。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に付加したアルキル残基をいう。限定されない例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香環のいずれかの適切な部位において、他の基に結合しうる。例えば：
【化７】
2018525415.tif 000009
環系から描かれた矢印は、結合がいずれかの適切な環原子に付着しうることを表す。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つがフェニル基によって置換されたものをいう。
【００７２】
用語「シクロアルキル」は、環化したアルキル基をいう。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義の中に含まれる。用語「シクロアルケニル」は環化したアルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むことが意図される。シクロアルケニル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００７３】
用語「シクロアルキルアルキル」は、当該化合物のコア部分に接続されたアルキル基に結合した、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた「フルオロアルキル」が挙げられ、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。
【００７４】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、表示された数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシ（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｔｈｏｘｙ）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合された、表示された数の炭素原子を有する、前記で定義されるハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００７５】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３−、４−、５−、６−、もしくは７−員単環式もしくは二環式、または７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、１３−、もしくは１４−員多環式ヘテロ環を意味し；前記で定義されたヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれかの多環式基を含むことが意図される。窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は置換または非置換（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは定義されている場合、他の置換基である）でありうる。ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を生じうる。本明細書に記載のヘテロ環は、生じる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されうる。ヘテロ環中の窒素は適宜４級化されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが望ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
【００７６】
ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、前記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物もまた挙げられる。
【００７７】
本明細書に用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子から成る、安定な９−または１０−員ヘテロ環を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、それぞれ第二の環に縮合している５−員ヘテロアリール環、６−員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む、５−または６−員単環式芳香環である。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、５−員ヘテロ環、６−員ヘテロ環または炭素環（ただし、第二の環が炭素環である場合は第一の環はベンゾではない）を含む、５−または６−員単環式である。
【００７８】
二環式ヘテロ環式基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を生じうる。本明細書に記載の二環式ヘテロ環式基は、生じる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが望ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。
【００７９】
二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられる。
【００８０】
本明細書に用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子の環の構成メンバーを含む、安定な単環および多環芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換または非置換である（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは、定義されている場合他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここで、ｐは０、１または２である）。
【００８１】
架橋環（ｂｒｉｄｇｅｄ ｒｉｎｇ）もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１つ以上、好ましくは１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接していない２つの炭素または窒素原子に接続する場合に生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、その環について言及される置換基は、架橋上にもまた存在しうる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、当該化合物のコア部分に接続されたアルキル基に結合した、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルをいう。
【００８２】
用語「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負電荷を帯びた化学種、または、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０−４および、ｍ＝０−４である）などの正電荷を帯びた化学種を表すために用いられる。
用語「電子求引基」（ＥＷＧ）は、電子密度を自身に引き寄せ、他の結合性原子から引き離すことによって、結合を極性化させる置換基をいう。ＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。好ましいＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。さらに好ましいＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ３およびＣＮが挙げられる。
【００８３】
本明細書で用いられる用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクティベーター、強塩基、ヒンダードアミン系塩基、および環化剤に対して安定な、アミン保護のための、有機合成の分野において周知のいずれかの基を意味する。これらに基準を満たすようなアミン保護基は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（２００７）およびＴｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に列挙されるものを含み、これらの開示は引用により本明細書に援用される。アミン保護基の例としては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；および（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；並びに２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；並びにトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型。
【００８４】
本明細書に用いられる用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置き換えられるが、ただし通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミン）場合、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によってＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物を生じうる。そのため、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。
【００８５】
化合物の構成要素または式のいずれかにおいて、変数が１回を超える場合、その定義は、それぞれ、他の全ての場合の定義とは独立である。そのため、例えば、基が０〜３個のＲで置換されたと示されている場合、当該基は最大３つのＲ基で適宜置換されてもよく、それぞれの場合においてＲは独立して、Ｒの定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
置換基に対する結合が、環中の２つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、このような置換基は環上の任意の原子と結合しうる。置換基が示された式の化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく列挙されている場合、このような置換基は当該置換基中のいずれかの原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００８６】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、元の化合物がその酸性または塩基性の塩を生じるように変換された、開示される化合物の誘導体をいう。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、元の化合物の従来の非毒性の塩または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から生成される塩が挙げられる。
【００８７】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性の部位を含む元の化合物から、従来の化学的方法によって合成されうる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒またはその２つの混合物中で反応させることによって製造されうる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．，Ｅｄ．；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）において示され、これらの開示は引用によって本明細書に援用される。
【００８８】
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態をとりうる。インビボで変換され生理活性薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じるあらゆる化合物は、本発明の範囲および主旨に含まれるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
ａ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，ｅｄ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、およびＷｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１２：３０９−３９６，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；
ｂ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ５，”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ．１１３−１９１，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）；
ｃ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，８：１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７：２８５（１９８８）；
ｅ）Ｋａｋｅｙａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）；および
ｆ）Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ（Ｅｄｉｔｏｒ）．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｖｏｌ４７，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０１１。
【００８９】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることによって式Ｉの化合物自体を生じるためのプロドラッグとして働く、生理学的加水分解性のエステルを形成しうる。多くの場合、加水分解は消化酵素の影響下で主に行われるため、このようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で起こるような場合には、非経口投与も用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的加水分解性のエステルの例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知の生理学的加水分解性のエステルが挙げられる。このようなエステルは当技術分野において周知の通常の技術を用いて製造されうる。
プロドラッグの製造は当技術分野において周知であり、例えば、Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．，ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｒｅｐｒｏｄｕｃｅｄ，２００６）；Ｔｅｓｔａ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ＶＣＨＡ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（２００３）；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，ｅｄ．，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（２００８）において記述される。
【００９０】
本発明は当該化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては重水素およびトリチウムが挙げられる。水素の同位体は１Ｈ（水素）、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）と表示されうる。また、一般的に重水素はＤ、トリチウムはＴとも表示される。応用において、ＣＤ３は全ての水素原子が重水素であるメチル基を表す。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、そうでなければ用いられる非標識薬剤の代わりに適切に同位体標識された薬剤を用いて、当業者にとって周知の従来の技術によって、または本明細書に記載のものと類似の方法によって、一般に製造されうる。
【００９１】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機物か無機物かを問わず、１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離することが可能である。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または非規則的配列において存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの、溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は当技術分野において周知である。
【００９２】
本明細書で用いられる用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生物をいう。このような生物として好ましくは、これらに限定はされないが、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくはヒトをいう。
本明細書で用いられる用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じる、薬剤または医薬品、すなわち本発明の化合物の分量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような分量を受けていない同様の対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善治療、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少が得られるいずれかの分量を意味する。有効量は１回以上の投与、適用または用量において投与され得、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。当該用語はまた、その範囲における正常な生理学的機能を向上させるのに有効な分量も含む。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「治療」は、病状、疾患、障害などを改善させる、またはそれらの症状を寛解させるあらゆる効果、例えば症状の軽減、縮小、調節、寛解または除去を含む。
本明細書で用いられる用語「医薬組成物」は、当該組成物がインビボまたはエクスビボでの診断または治療的使用に特に適切であるような、活性薬剤と不活性または活性な担体との組み合わせをいう。
【００９４】
塩基の例としては、これらに限定はされないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ４＋の化合物などが挙げられ、ここで、ＷはＣ１−４アルキルである。
治療上の使用のために、本発明の化合物の塩は薬学的に許容可能であると見なされる。しかしながら、薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容可能な化合物の製造または精製において使用されうる。
【００９５】
製造方法
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者にとって周知の数多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は以下に記述される方法と、有機合成化学の分野において既知の合成方法または当業者によって理解されるそれらのバリエーションを共に用いて合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、以下に記述されるものが挙げられる。本明細書に引用される全ての参考文献はそのまま引用により本明細書に援用される。
【００９６】
本発明の化合物は、本節において記述される反応および技術を用いて製造されうる。反応は用いられる試薬および物質に対して適切な溶媒において行われ、反応を受ける変換物に対して適切である。また、下記の合成方法の記述において、当然のことながら、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間およびワークアップ作業などの全ての提案される反応条件は、当該反応についての標準的な条件が選択されるものであり、当業者に容易に認識されるはずである。有機合成の分野における当業者には当然のことながら、当該分子の様々な部位に存在する官能基は、提案される試薬および反応と適合可能でなければならない。反応条件と適合可能であるような置換基の制約は、当業者にとって容易に理解され、その場合には代替手段が用いられる必要がある。時には、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順番を変更する、または他の特定の反応スキームを代わりに選択するという判断が必要である。また当然のことながら、当技術分野において、いずれかの合成経路を計画する際に別途考慮される主な事項は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いられる保護基を慎重に選択することである。熟練した研究者に対して多くの代替手段を記述している、権威ある文書はＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）である。
【００９７】
製造方法
一般式（ｉ）の化合物は、スキームｉにまとめる方法に従って、合成することができる。ＮＨの保護、次いで、アルコキシドによる６位の塩素原子の選択的な置換によって、エーテルｉＣを得ることができる。様々な有機金属試薬による、モノクロロ中間体ｉＣのパラジウム触媒カップリングによって、中間体ｉＤを得ることができる。エーテル化合物ｉＤは、様々なアミンと反応し、次いで、保護基を除去することによって、一般式（ｉ）の化合物が得られうる。
【化８】
2018525415.tif 000010
【００９８】
組み込まれるＲ基の合成操作が可能であることには、注意しなければならず、当業者には明らかである。あるバリエーションは、合成の後期段階で、変化を可能にする試薬の１つの合成操作を組み込むことに関する。これはスキームｉｉにまとめる。ｉＤにおいて、置換アミノピリジンでアルコキシドを置換することによって、ハロピリジンｉｉＡを得ることができる。ＮＨ含有化合物とのパラジウム触媒カップリング、次いで、保護基の除去によって、一般式ｉｉの化合物を得ることができる。あるいは、ハロピリジンｉｉＡとアセトアミドとのパラジウム触媒カップリング、次いで、加水分解によって、アミノピリジンｉｉＤを得ることができる。求電子試薬によるアミノピリジンのアシル化、次いで、保護基の除去によって、一般式（ｉｉ）の化合物を得ることができる。
【化９】
2018525415.tif 000011
【００９９】
他のバリエーションは、スキームｉｉにまとめるように、差次的に置換されたプリン骨格の合成に関する。これは、合成操作として臭素を用いた、８位における変化を可能にする。中間体ｉＣのブロモ化、次いで、金属触媒カップリングによって、８置換中間体ｉｉｉＢ（スキームｉｉｉ）を得ることができる。パラジウム触媒カップリング、次いで、求核性芳香族置換によって、置換プリンｉｉｉＣを得ることができる。プリンｉｉｉＣの保護基を除去して、一般式ｉｉｉの化合物を得ることができる。
【化１０】
2018525415.tif 000012
【０１００】
ＬＣＭＳ条件：
Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７ミクロン；溶媒Ａ＝０．０５％ＴＦＡを含む１００％水；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡを含む１００％アセトニトリル；勾配＝１分にわたり、２−９８％Ｂ、次いで、０．５分間、９８％Ｂで保持；流速：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ） １．７ミクロン；緩衝液＝５ｍＭ アンモニウムアセテート ｐＨ ３．５、溶媒Ａ＝緩衝液：アセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝緩衝液：アセトニトリル（５：９５）、勾配＝１．１分にわたり、５−９５％Ｂ、次いで、０．６分間、９５％Ｂで保持；流速：０．８ｍＬ／分。
Ｃ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、２．７ミクロン；溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配＝３分にわたり、０−１００％Ｂ；流速＝１．１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
Ｄ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）、２．７ミクロン；溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度＝５０℃；勾配＝３分にわたり、０−１００％Ｂ；流速＝１．１ｍＬ／分。
Ｅ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８（７５×３ｍｍ） ２．６ミクロン；溶媒Ａ＝１０ｍＭ ギ酸アンモニウムの水：アセトニトリル（９８：０２）；溶媒Ｂ＝１０ｍＭ ギ酸アンモニウムの水：アセトニトリル（０２：９８）；温度＝５０℃；勾配＝３分にわたり、０−１００％Ｂ；流速＝１．１ｍＬ／分；検出＝２２０ｎｍのＵＶ。
【０１０１】
【化１１】
2018525415.tif 000013
【０１０２】
実施例１
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１２】
2018525415.tif 000014
中間体１Ｂ：２，６−ジクロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン
【化１３】
2018525415.tif 000015
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．８０４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．８２９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳによって解析し、変換が完了したことを確認した（ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって、位置異性体の形成が示された）。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、黄色の半固体を得て、これをヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２，６−ジクロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン（６００ｍｇ、１．９４１ｍｍｏｌ、収率７３．４％）および２，６−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−プリン（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、収率１８．３４％）を得た。LCMS: m/z 309.2 (M+H); 保持時間 ２．２８分；条件Ｅ。
【０１０３】
中間体１Ｃ：２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン
【化１４】
2018525415.tif 000016
１００ｍＬのフラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン（４．０ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌した。得られた溶液に、ナトリウムフェノラート（２．０３８ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物の分割量を、メタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析し、変換が完了したことを確認した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（４．０ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、収率８４％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 367.2; 保持時間 ３．５９分；条件Ｅ。
【０１０４】
中間体１Ｄ：９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン
【化１５】
2018525415.tif 000017
５０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（４００ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４１７ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２６ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、窒素ガスを溶液にバブリングすることによって脱気した。バイアルを、圧力安全セプタムキャップで栓をして、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳで解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、残留物を、ヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（３３０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を灰白色の固形物として得た。LCMS: m/z 424.2 (M+H); 保持時間 ３．８６分；条件Ｅ。
【０１０５】
中間体１Ｅ：Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１６】
2018525415.tif 000018
９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（５００ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン−４−アミン（５２９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（２３６ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の鉱油中の６０％分散液を加えて、３時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。反応混合物を水（２５ｍＬ）で慎重に反応を停止させ、２時間放置した。得られた褐色の析出物を濾過して、水、次いで、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 442.2 (M+H); 保持時間 ２．２８分；条件Ｅ。
【０１０６】
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をメタノール中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例１（１１０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、収率３７．４％）を灰白色の固形物として得た。LCMS: m/z 322.2 (M+H); 保持時間 １．２２分；条件Ｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.33 (br. s., 1H), 9.64 (br. s., 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.57 (d, J＝3.01 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 − 8.43 (m, 1H), 8.15 (d, J＝7.53 Hz, 1H), 7.83 (t, J＝7.53 Hz, 1H), 7.35 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
【０１０７】
【化１７】
2018525415.tif 000019
【０１０８】
実施例２
２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１８】
2018525415.tif 000020
中間体２Ｂ：２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン
【化１９】
2018525415.tif 000021
３０ｍＬのマイクロ波バイアル中の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の窒素パージ溶液に、ヘキサメチル二スズ（０．４２４ｍＬ、２．０４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、窒素で５分間パージして、１１０℃で１．５時間、マイクロ波を照射した。粗製のトリメチルスタンニルピリジン中間体を、セライトパッドを介して濾過した。濾液を窒素でパージして、精製を行うことなく次のステップに用いた。１００ｍＬの密封したチューブ中の、２−（ジフルオロメチル）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン（８４２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の窒素パージ溶液に、２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（５００ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳで解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、残留物を、ヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（３５０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を、灰褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 460.0 (M+H); 保持時間 ４．１５分；条件Ｅ。
【０１０９】
中間体２Ｃ：２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２０】
2018525415.tif 000022
２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（５００ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）、３−フルオロピリジン−４−アミン（４８８ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、鉱油中のＮａＨ（２１８ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の６０％分散液を加えて、３時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。反応混合物を慎重に水（２５ｍＬ）で反応を停止させ、２時間放置した。得られた褐色の析出物を濾過した。残留物を水、次いで、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 478.2 (M+H); 保持時間 ２．５５分；条件Ｅ。
【０１１０】
実施例２、２ＨＣｌ（７５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、２６．９％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。生成物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ×３）中に溶解させ、３回留去した。残留物に、アセトニトリルおよび１Ｍ ＨＣｌの水（２０ｍｌ、１：１）を加え、凍結乾燥させて、対応するＨＣｌ塩を得た。LCMS: m/z 358.2 (M +H); 保持時間 １．４７分；条件Ｅ。 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (br. s., 1H), 9.62 (br. s., 1H), 9.09 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.73−8.76 (m, 2H), 8.60 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.25 − 6.94 (m, 1H).
【０１１１】
【化２１】
2018525415.tif 000023
【０１１２】
実施例３
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２２】
2018525415.tif 000024
中間体３Ｂ：９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化２３】
2018525415.tif 000025
２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の窒素パージ溶液に、ヘキサメチル二スズ（２．０３５ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７８ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素で５分間パージして、次いで、１１０℃で１．５時間、マイクロ波を照射した。得られた粗製２−（トリフルオロメチル）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン（２．０２８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を、セライトパッドを介して濾過した。濾液を窒素でパージし、２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（１．２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７８ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物の分割量をＬＣＭＳによって解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４００ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、収率１２．８０％）を黄色の固形物として得た。LCMS: m/z 478.2 (M+H); 保持時間 ３．１２分；条件Ｅ。
【０１１３】
中間体３Ｃ：Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２４】
2018525415.tif 000026
９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン−４−アミン（３１５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の６０％分散液を加えて、３時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。反応混合物を慎重に水（２５ｍＬ）で反応を停止させ、２時間放置した。得られた褐色の析出物を濾過した。残留物を水、次いで石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 496.2 (M+H); 保持時間 ２．８９分；条件Ｅ。
【０１１４】
実施例３（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、５０．４％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 376.1 (M+H), 保持時間 １．１５；条件Ｄ。 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 13.89 (br. s., 1H), 12.9 (br. s., 1H), 10.05 (br. s., 1H), 8.78−8.56 (m, 3H), 8.37 (br. s., 1H), 8.26 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J＝7.6 Hz, 1H.
【０１１５】
【化２５】
2018525415.tif 000027
【０１１６】
実施例４
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２６】
2018525415.tif 000028
中間体４Ａ：９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化２７】
2018525415.tif 000029
２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（４００ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．３５５ｍＬ、１．０９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を含む、５０ｍＬのシンチレーションバイアルに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、溶液を窒素ガスでバブリングすることによって脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をして、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量をＬＣＭＳで解析して、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、残留物を、ヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３２０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を灰白色の固形物として得た。LCMS: m/z 410.2 (M+H); 室温 ３．６３分；条件Ｅ。
【０１１７】
中間体４Ｂ：Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２８】
2018525415.tif 000030
９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン（８００ｍｇ、１．９５４ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン−４−アミン（１０９５ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３９１ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の鉱油中の６０％分散液を加えて、３時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。反応混合物を慎重に水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、２時間放置した。得られた析出物を濾過した。残留物を水、次いで石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７００ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ、収率８４％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 428.2; 保持時間 ２．０４分；条件Ｅ。
【０１１８】
実施例４、２ＨＣｌ（４５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、４８．６％）は、実施例２（スキーム２）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 307.7 (M+H); 保持時間 １．６５分；条件Ｅ。 1 H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 11.23 (br. s., 1 H) 9.05 (d, J＝4.02 Hz, 1 H) 8.89 − 9.00 (m, 2 H) 8.76 − 8.87 (m, 2 H) 8.62 − 8.72 (m, 2 H) 8.09 (t, J＝6.4 Hz, 1 H).
【０１１９】
【化２９】
2018525415.tif 000031
【０１２０】
実施例５
２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３０】
2018525415.tif 000032
中間体５Ｂ：２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン
【化３１】
2018525415.tif 000033
６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（０．２５９ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の窒素パージ溶液に、ヘキサメチル二スズ（０．４２４ｍＬ、２．０４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５８ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素で５分間パージし、次いで、１１０℃で１．５時間マイクロ波を照射した。得られた粗製の３−フルオロ−２−メチル−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン（０．５６０ｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）を、セライトパッドを介して濾過した。濾液を窒素でパージして、２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（０．５ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５８ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳで解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、残留物を、ヘキサン中の３０−８０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（０．２１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、収率３４．９％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 442.2 (M+H); 保持時間 ２．８４分；条件Ｅ。
【０１２１】
中間体５Ｃ：２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３２】
2018525415.tif 000034
２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（２００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン−４−アミン（１５２ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（７２．５ｍｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）の鉱油中の６０％分散液を加え、３時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で慎重に反応を停止させ、２時間放置した。得られた褐色の析出物を濾過した。残留物を水、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１４０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 460.2;  保持時間 ２．６８分；条件Ｅ。
【０１２２】
実施例５（７．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、７．３９％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 340.1(M+H); 保持時間 １．０６分；条件Ｄ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  13.28 (br. s., 1H), 9.66 (br. s., 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J＝5.52 Hz, 1H), 8.23 (dd、J＝8.53, 3.51 Hz, 1H), 7.76 (t, J＝9.04 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
【０１２３】
【化３３】
2018525415.tif 000035
【０１２４】
実施例６
Ｎ−（４−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４】
2018525415.tif 000036
中間体６Ａ：Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３５】
2018525415.tif 000037
中間体 ９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（３３０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン−４−アミン（５３９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１５６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えて、３時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で慎重に反応を停止させ、２時間放置した。得られた褐色の析出物を濾過した。残留物を水、次いで石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２８０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 504.2 (M+H); 保持時間 ２．７０分；条件Ｅ。
【０１２５】
中間体６Ｂ：Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３６】
2018525415.tif 000038
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、アセトアミド（２８２ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、キサントホス（９２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１９ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の脱気した攪拌懸濁液に、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（７２．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えて、密封したチューブにおいて、１１０℃で１５時間加熱した。反応をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を濃縮して、得られた残留物を、クロロホルム中の３−１０％メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 481.0 (M+1); 保持時間 ２．８２分；条件Ｅ。
【０１２６】
Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例６（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６．１５％）を灰白色の固形物として得た。LCMS: m/z 361.2 (M +H); 保持時間 ０．９５分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.13 (s, 3H), 2.60 (s, 3H),  7.35 (d, J＝7.53 Hz, 1H), 7.82 (t, J＝7.53 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 8.18 (d, J＝5.52 Hz, 1H), 8.40 − 8.49 (m, 2H), 8.92 (br. s., 1H), 10.30 (s, 1H), 10.37 (br. s., 1H), 13.42 (br. s., 1H).
【０１２７】
【化３７】
2018525415.tif 000039
【０１２８】
実施例７
Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８】
2018525415.tif 000040
中間体７Ａ：Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３９】
2018525415.tif 000041
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２７０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、６５．８％）は、中間体１Ｅ（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 538 (M+H); 保持時間 ３．９０分；条件Ｅ。
【０１２９】
中間体７Ｂ：Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４０】
2018525415.tif 000042
Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１３５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、４０．２％）は、中間体６Ｂ（スキーム６）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 517.0 (M+H); 保持時間 ３．１１分；条件Ｅ。
【０１３０】
実施例７（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、２９．９％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 397.2 (M+H);  保持時間 １．３４分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.52 (s, 1H), 10.44 (br. s., 1H), 10.33 (s, 1H),  9.03 (s, 1H), 8.86 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 − 8.22 (m, 2H), 7.78 − 7.87 (m, 2H), 6.93 − 7.24(m, 1H), 2.14 (s, 3H).
【０１３１】
【化４１】
2018525415.tif 000043
【０１３２】
実施例８
Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４２】
2018525415.tif 000044
中間体８Ａ：Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４３】
2018525415.tif 000045
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、２４．３３％）は、中間体１Ｅ（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z 556.2 (M+H), 保持時間 ３．３１分；条件Ｅ。
【０１３３】
中間体８Ｂ：Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４４】
2018525415.tif 000046
Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、４４．３％）は、中間体６Ｂ（スキーム６）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 535.2 (M+H); 保持時間 ３．３５分；条件Ｅ。
【０１３４】
実施例８（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、４２．０％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 415.0 (M +H);  保持時間 １．１９分；条件Ｄ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  2.40 (s, 3H), 7.87 (d, J＝4 Hz, 1H), 8.0 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J＝5.38 Hz, 1H), 8.23 (t, , J＝ 8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), (9.25 m, 2H), 10.34 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 13.58 (br. s., 1H).
【０１３５】
【化４５】
2018525415.tif 000047
【０１３６】
実施例９
Ｎ−（４−（（２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４６】
2018525415.tif 000048
中間体９Ａ：Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４７】
2018525415.tif 000049
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３２０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、６７．１％）は、中間体１Ｅ（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 488.0 (M+H); 保持時間 ３．３２分；条件Ｅ。
【０１３７】
中間体９Ｂ：Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４８】
2018525415.tif 000050
Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、４５．４％）は、中間体６Ｂ（スキーム６）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 467.2 (M+H);  保持時間 ２．５７分；条件Ｅ。
【０１３８】
実施例９、２ＨＣｌ（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１２．２０％）は、実施例２（スキーム２）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 345.0 (M−H); 保持時間 １．１８分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.13 (s, 3H), 8.00 (br. s., 1H), 8.10 (br. s., 1H), 8.32 (d, J＝6.53 Hz, 1H), 8.49 − 8.54 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.91−8.96 (m, 2H), 11.66 (br. s., 1H), 11.90 (br. s., 1H).
【０１３９】
【化４９】
2018525415.tif 000051
【０１４０】
実施例１０
Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド
【化５０】
2018525415.tif 000052
中間体１０Ａ：Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５１】
2018525415.tif 000053
２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（２５０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−アミン ＴＦＡ塩（５３０ｍｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１０９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えて、３時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で慎重に反応を停止させ、２時間放置した。得られた析出物を濾過した。残留物を水、次いで、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 512.2; 保持時間 ３．２１分；条件Ｅ。
【０１４１】
中間体１０Ｂ：Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド
【化５２】
2018525415.tif 000054
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２（６（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、アセトアミド（８７ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５６．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３１８ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の脱気した攪拌懸濁液に、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（４４．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えて、密封したチューブにおいて、１１０℃で１５時間加熱した。反応をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を濃縮して、得られた残留物を、クロロホルム中の３−１０％メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率３４．５％）を黄色の固形物として得た。LCMS: m/z 535.2 (M+H); 保持時間 ２．７４分；条件Ｅ。
【０１４２】
Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例１０（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６．１５％）を灰白色の固形物として得た。LCMS: m/z 415.1 (M+H); 保持時間 １．１６分；条件Ｄ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  13.56 (br. s., 1H), 10.50 (br. s., 1H), 9.46 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.77 (d, J＝8.31 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J＝2.69 Hz, 1H), 8.11 (t, J＝7.83 Hz, 1H), 7.78 (d, J＝7.34 Hz, 1H), 7.02 (t, J＝54.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
【０１４３】
【化５３】
2018525415.tif 000055
【０１４４】
実施例１１
Ｎ−（５−フルオロ−４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化５４】
2018525415.tif 000056
中間体１１Ａ：Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５５】
2018525415.tif 000057
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、４５．４％）は、中間体１Ｅ（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 530.2  (M+H); 保持時間 ３．５分；条件Ｅ。
【０１４５】
中間体１１Ｂ：Ｎ−（５−フルオロ−４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化５６】
2018525415.tif 000058
Ｎ−（５−フルオロ−４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、５１．２％）は、中間体６Ｂ（スキーム６）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 553.3 (M+H); 保持時間 １．１１分；条件Ｂ。
【０１４６】
実施例１１、２ＨＣｌ（８．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１１．７５％）は、実施例２（スキーム２）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 433.0 (M+H), 保持時間 １．６５分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H),  9.19 (d, J＝6.53 Hz, 1H), 8.93 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (d, J＝3.01 Hz, 1H), 8.21 (t, J＝8.03 Hz, 1H), 7.99 (d, J＝8.53 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H).
【０１４７】
【化５７】
2018525415.tif 000059
【０１４８】
実施例１２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化５８】
2018525415.tif 000060
中間体１２Ａ：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５９】
2018525415.tif 000061
９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミン ＴＦＡ塩（３８３ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えて、３時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で慎重に反応を停止させ、２時間放置した。得られた析出物を濾過し、水、次いで石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 530.0 (M+H); 保持時間 ３．６９分；条件Ｅ。
【０１４９】
中間体１２Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化６０】
2018525415.tif 000062
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、４４．８％）は、中間体６Ｂ（スキーム６）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 553.3 (M+H); 保持時間 ３．２８分；条件Ｅ。
【０１５０】
実施例１２（６．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１２．６％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 433.0 (M+H); 保持時間 １．３５分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.62 (br. s., 1H), 10.23 (br. s., 1H), 9.80 (br. s., 1H), 8.73 (d, J＝7.83 Hz, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.99 (d, J＝7.34 Hz, 2H), 2.05  (s, 3H).
【０１５１】
【化６１】
2018525415.tif 000063
【０１５２】
実施例１３
Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド
【化６２】
2018525415.tif 000064
中間体１３Ａ：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化６３】
2018525415.tif 000065
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、７１．８％）は、中間体１Ｅ（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 512.2 (M+H);  保持時間 ３．５１分；条件Ｅ。
【０１５３】
中間体１３Ｂ：Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド
【化６４】
2018525415.tif 000066
Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、４４．８％）は、中間体６Ｂ（スキーム６）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 535.3 (M+H); 保持時間 ０．９２分；条件Ｂ。
【０１５４】
実施例１３（１．１ｍｇ、２．６５μｍｏｌ、２％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 415.1 (M+H); 保持時間 ０．７１分；条件Ｄ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.57 (br. s., 1H), 10.22 (br. s., 1H), 9.72 (br. s., 1H), 8.61 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.15 − 8.29 (m, 3H), 7.80 (d, J＝7.53 Hz, 1H),  7.08 (t, J＝54.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H).
【０１５５】
【化６５】
2018525415.tif 000067
【０１５６】
実施例１４
Ｎ−（４−（（８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化６６】
2018525415.tif 000068
中間体１４Ａ：８−ブロモ−２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン
【化６７】
2018525415.tif 000069
ｎ−ブチルリチウム（６．５４ｍＬ、１６．３６ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、３０分間にわたり、２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（５．０ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃のアルゴン下で滴下して加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、１，２−ジブロモテトラクロロエタン（３．２７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、攪拌した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、真空で留去した。生じた褐色の油状物を、ヘキサン中の３０−４０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体 ８−ブロモ−２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（３．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 447.0 (M+2), 保持時間 ３．３６分；条件Ｅ。
【０１５７】
中間体１４Ｂ：２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン
【化６８】
2018525415.tif 000070
８−ブロモ−２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（２．０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０．７９２ｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）／ＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液に、３．０Ｍ メチルマグネシウムブロマイド（７．４８ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応混合物を、氷（約１００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ溶液の混合物に注ぎ入れ、生成物をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残留物を、ヘキサン中の６０−１００％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（４００ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、収率１２．７１％）を得た。LCMS: m/z 381.0 (M+1); 保持時間 ３．３０分；条件Ｅ。
【０１５８】
中間体１４Ｃ：９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−６−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化６９】
2018525415.tif 000071
９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−６−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５６．２％）は、中間体３Ｃ（スキーム３）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z 492.2 (M+H); 保持時間 ３．５８分；条件Ｅ。
【０１５９】
中間体１４Ｄ：Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７０】
2018525415.tif 000072
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、８０％）は、中間体１Ｅ（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 570.0 (M+H); 保持時間 ３．４５分；条件Ｅ。
【０１６０】
中間体１４Ｅ：Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化７１】
2018525415.tif 000073
Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、５６％）は、中間体６Ｂ（スキーム６）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 549.2 (M+H); 保持時間 ２．９２分；条件Ｅ。
【０１６１】
実施例１４、ＴＦＡ（１２．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１６．９９％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 429.2 (M+H); 保持時間 １．２４分；条件Ｄ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.10 (br. s., 1H), 10.95 (br. s., 1H), 8.83 (d, J＝7.53 Hz, 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.28−8.18 (m, 3H), 8.02 (d, J＝7.53 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【０１６２】
【化７２】
2018525415.tif 000074
【０１６３】
実施例１５
Ｎ−（５−フルオロ−４−（（８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化７３】
2018525415.tif 000075
中間体１５Ａ：Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７４】
2018525415.tif 000076
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１４０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、９０％）は、中間体１Ｅ（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 544.2 (M+H); 保持時間 ３．６１分；条件Ｅ。
【０１６４】
中間体１５Ｂ：Ｎ−（５−フルオロ−４−（（９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化７５】
2018525415.tif 000077
Ｎ−（５−フルオロ−４−（（９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、５４．９％）は、中間体６Ｂ（スキーム６）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 567.2 (M +H); 保持時間 ２．８１分；条件Ｅ。
【０１６５】
実施例１５（７．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２３．４８％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 447.2 (M+H); 保持時間 １．３３分；条件Ｄ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.40 (br. s., 1H), 10.49 (br. s., 1H), 9.31 (br. s., 1H), 9.18 (br. s., 1H), 8.94 (d, J＝8.07 Hz, 1H), 8.30 (d, J＝2.45 Hz, 1H), 8.19 (t, J＝7.83 Hz, 1H), 7.96 (d, J＝7.58 Hz, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
【０１６６】
【化７６】
2018525415.tif 000078
【０１６７】
実施例１６
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７７】
2018525415.tif 000079
中間体１６Ａ：Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７８】
2018525415.tif 000080
実施例１６（１４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、６０％）は、中間体１Ｅ（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 510.2 (M+H); 保持時間 １．２２分；条件Ｃ。
【０１６８】
Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、ＴＦＡ（４．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１５．３９％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 390.1 (M+H); 保持時間 １．２５分；条件Ｄ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 9.73 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.57−8.64 (m, 3H), 8.37 (d, J＝5.52 Hz, 1H), 8.26 (t, J＝7.78 Hz, 1H), 8.00 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
【０１６９】
【化７９】
2018525415.tif 000081
【０１７０】
実施例１７
Ｎ−（４−（（８−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８０】
2018525415.tif 000082
中間体１７Ａ：２−クロロ−８−シクロプロピル−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン
【化８１】
2018525415.tif 000083
１００ｍＬのシンチレーションバイアルに、８−ブロモ−２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（１ｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．２３１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．９５３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、溶液を介して窒素をバブリングすることによって脱気した。バイアルを、圧力安全セプタムキャップで栓をして、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳで解析し、反応の完了を確認した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−８−シクロプロピル−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（０．５ｇ、１．２２９ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を灰白色の固形物として得た。LCMS: m/z 407.2 (M+H); 保持時間 ３．４９分；条件Ｅ。
【０１７１】
中間体１７Ｂ：８−シクロプロピル−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化８２】
2018525415.tif 000084
４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０８３ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．４８９ｍＬ、２．３６０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライドジクロロメタン錯体（０．０８０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、溶液を介して窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をして、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を次いで、エチル ２−クロロ−８−シクロプロピル−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（０．８ｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライドジクロロメタン錯体（０．０８０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に加えた。得られた反応混合物を、溶液を窒素でバブリングすることによって脱気した。バイアルを、圧力安全セプタムキャップで栓をして、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳで解析し、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、セライトパッドを介して濾過した。濾液を濃縮して、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８−シクロプロピル−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．５ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、４９．１％）を灰白色の固形物として得た。LCMS: m/z 518.2 (M+H); 保持時間 ３．４６分；条件Ｅ。
【０１７２】
中間体１７Ｃ：Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−８−シクロプロピル−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８３】
2018525415.tif 000085
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−８−シクロプロピル−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．３５ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、８１％）は、中間体１Ｅ（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 598.3 (M+H); 保持時間 １．１１分；条件Ａ。
【０１７３】
中間体１７Ｄ：Ｎ−（４−（（８−シクロプロピル−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８４】
2018525415.tif 000086
Ｎ−（４−（（８−シクロプロピル−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１７ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、４５．２％）は、中間体６Ｂ（スキーム６）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 575.3 (M+H); 保持時間 ３．８５分；条件Ｅ。
【０１７４】
実施例１７（４２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、３０．９％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 455.2 (M +H), 保持時間−４．５８分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.34−13.36 (m, 1H), 10.34−10.23 (m, 2H), 8.93−8.97 (m, 2H), 8.19−8.26 (m, 2H), 8.13−8.17 (m, 1H), 7.96−8.00 (m, 1H), 2.12−2.16 (m, 4H), 1.14−1.20 (m, 4H).
【０１７５】
【化８５】
2018525415.tif 000087
【０１７６】
実施例１８
８−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８６】
2018525415.tif 000088
中間体１８Ａ：８−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８７】
2018525415.tif 000089
８−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、７７％）は、中間体１Ｅ（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 536.4 (M+H), 保持時間 ３．７３分；条件Ｅ。
【０１７７】
実施例１８（６７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、４８．６％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。LCMS: m/z 416.2 (M +H); 保持時間 ２．２１分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.34−13.36 (m, 1H), 9.71 (br. s., 1H), 8.88−8.80 (m, 2H), 8.60 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.51 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 2.54−2.44 (m, 1H), 1.49−1.37 (m, 4H).
【０１７８】
【化８８】
2018525415.tif 000090
【０１７９】
実施例１９
メチル （４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート
【化８９】
2018525415.tif 000091
中間体１９Ａ：メチル （４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート
【化９０】
2018525415.tif 000092
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、メチル カルバメート（１０１ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５２．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の窒素パージ溶液に、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（４１．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えて、密封したチューブにおいて１１０℃で１５時間加熱した。反応をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を濃縮して、得られた残留物を、クロロホルム中の３−１０％メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル （４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 551.3 (M+1); 保持時間 １．２８分；条件Ｂ。
【０１８０】
実施例１９（６．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、９．７５％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 431.0 (M+H); 保持時間 １．８１分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  10.32 (br. s., 1H), 9.98 (s, 1H), 8.95 (d, J＝7.83 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J＝7.95 Hz, 1H), 8.08 (d, J＝5.62 Hz, 1H), 7.94 (d, J＝7.58 Hz, 1H), 7.82 (d, J＝4.40 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
【０１８１】
【化９１】
2018525415.tif 000093
【０１８２】
実施例２０
Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９２】
2018525415.tif 000094
中間体２０Ａ：Ｎ４−（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，４−ジアミン
【化９３】
2018525415.tif 000095
Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（６００ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２Ｎ 水酸化リチウム水溶液（８４１９μＬ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応をＬＣＭＳで追跡した。溶媒を留去して、粗製の残留物を得て、これを水で希釈し、３分間攪拌した。水層をデカントした。生じた沈殿物を石油エーテルで粉砕し、濾過して、Ｎ４−（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（５００ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 493.2 (M+1); 保持時間 ２．６７分；条件Ｅ。
【０１８３】
中間体２０Ｂ：Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９４】
2018525415.tif 000096
Ｎ４−（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（１７．４８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を充填した５０ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷で反応を停止させ、固形物を得て、これを濾過して、真空で乾燥させ、Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を褐色の固形物として得た。中間体２０Ｂを、さらに精製を行うことなく、次のステップに用いた。LCMS: m/z 561.3 (M+1); 保持時間 １．４６分；条件Ｂ。
【０１８４】
実施例２０（２４．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、３９．６％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 439.0 (M−H); 保持時間 １．９１分；条件Ｅ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  13.60 (br. s., 1H), 10.71 (br. s., 1H), 10.46 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 − 8.20 (m, 2H), 8.00 (d, J＝7.58 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H),   2.02 − 2.10 (m, 1H), 0.82 − 0.91 (m, 4H).
【０１８５】
【化９５】
2018525415.tif 000097
【０１８６】
実施例２１
２−メトキシ−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化９６】
2018525415.tif 000098
中間体２１Ａ：２−メトキシ−Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化９７】
2018525415.tif 000099
Ｎ４−（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ酢酸（３６．６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を充填した、５０ｍＬのバイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．０１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、氷で反応を停止させた。得られた析出物を濾過し、真空で乾燥させて、２−メトキシ−Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色の固形物として得た。中間体２１Ａを、さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。LCMS: m/z 565.2 (M+1); 保持時間 １．４３分；条件Ｂ。
【０１８７】
実施例２１（１６．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２４．７％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 445.1 (M+H); 保持時間 １．６３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  13.61 (br. s., 1H), 10.57 (br. s., 1H), 9.81 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 9.00 (d, J＝7.58 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 − 8.27 (m, 2H), 8.01 (d, J＝7.58 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 4.11 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
【０１８８】
【化９８】
2018525415.tif 000100
【０１８９】
実施例２２
３−メトキシ−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化９９】
2018525415.tif 000101
中間体２２Ａ：３−メトキシ−Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１００】
2018525415.tif 000102
Ｎ４−（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパン酸（４２．３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を充填した５０ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．０１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、次いで、氷で反応を停止させた。得られた析出物を濾過し、乾燥させて、３−メトキシ−Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（８５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を褐色の固形物として得た。中間体２２Ａをさらに精製することなく、次のステップに用いた。LCMS: m/z 579.2 (M+1); 保持時間 ２．７１分；条件Ｅ。
【０１９０】
実施例２２（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、３０％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 459.1 (M+H); 保持時間 １．５６分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  13.63 (br. s., 1H), 10.48 (br. s., 2H), 9.02 (d, J＝7.34 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (t, J＝7.95 Hz, 1H), 8.17 (d, J＝5.62 Hz, 1H), 8.02 (d, J＝7.58 Hz, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 3.68 (t, J＝6.11 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.65 − 2.72 (m, 2H).
【０１９１】
【化１０１】
2018525415.tif 000103
【０１９２】
実施例２３
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（４−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ブタンアミド
【化１０２】
2018525415.tif 000104
中間体２３Ａ：４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ブタンアミド
【化１０３】
2018525415.tif 000105
Ｎ４−（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロブタン酸（５７．７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を充填した５０ｍＬのバイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．０１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、次いで、氷で反応を停止させた。得られた析出物を濾過し、乾燥させて、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（４−（（９−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率７１．９％）を褐色の固形物として得た。中間体２３Ａを、さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。LCMS: m/z 617.2 (M+1); 保持時間 ３．１３分；条件Ｅ。
【０１９３】
実施例２３（７．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ，１０．６３％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した。 LCMS: m/z 497.1 (M+H); 保持時間 １．８３分；条件Ｃ。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.61 (br. s., 1H), 10.54 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.13 (br. s., 1H), 9.03 (d, J＝7.58 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (t, J＝7.70 Hz, 1H), 8.18 (d, J＝5.62 Hz, 1H), 8.01 (d, J＝7.58 Hz, 1H), 7.81 (d, J＝5.38 Hz, 1H), 2.59−2.78 (m, 4H).
【０１９４】
【化１０４】
2018525415.tif 000106
【０１９５】
実施例２４
Ｎ−（４−（（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０５】
2018525415.tif 000107
中間体２４Ａ：Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０６】
2018525415.tif 000108
２−ブロモピリジン−４−アミン（０．３１４ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．０６５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で１０分間攪拌し、２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（０．４ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分かけて室温に昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で反応を停止させ、２０分間攪拌した。生成した析出物を、ブフナー漏斗で濾過し、褐色の固形物として（０．４ｇ、８５％）を得た。LCMS: m/z 518.0 (M−H); 保持時間 ３．１０分；条件Ｅ。
【０１９６】
中間体２４Ｂ：Ｎ−（４−（（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０７】
2018525415.tif 000109
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．４ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、アセトアミド（０．０６８ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５０１ｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間パージして、キサントホス（０．０８９ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、次いで［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（０．０７０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素のバブリングをさらに５分間継続した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、濃縮した。得られた粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム；ＤＣＭ中の４％−７％メタノール）で精製し、Ｎ−（４−（（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、２３．４９％）を褐色の固形物として得た。LCMS: m/z 499.0 (M+H); 保持時間 ２．１１分；条件Ｅ。
【０１９７】
Ｎ−（４−（（２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０９ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）中の溶液を、８０℃で１８時間加熱した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を濃縮した。生じた残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２４（３７．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率５２．０％）を得た。LCMS: m/z 379.0 (M+H); 保持時間 １．４０分；条件Ｃ。 1H NMR :  (400MHz, DMSO−d6) δ 13.49 − 13.35 (m, 1H), 10.44 − 10.24 (m, 2H), 9.06 − 8.92 (m, 1H), 8.64 − 8.55 (m, 1H), 8.48 − 8.37 (m, 1H), 8.22 − 8.12 (m, 1H), 7.95 − 7.81 (m, 1H), 7.75 − 7.62 (m, 1H), 2.62 − 2.54 (m, 3H), 2.13 (s, 3H).
【０１９８】
生物学的アッセイ
アッセイは、１５３６ウェルプレートにおいて行い、２ｍＬ反応液は、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、４ｍＭ ＤＴＴ、および０．０５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の、ＨＩＳ−ＴＧＦβＲ１ Ｔ２０４ＤまたはＨＩＳ−ＴＧＦβＲ２ ＷＴ、抗ＨＩＳ検出抗体、標識小分子プローブ（Ｋｄ＝＜１００ｎＭ；ｋｏｆｆ＝＜０．００１ｓ−１）および試験化合物を加えて調製した。反応液を室温で１時間インキュベートし、ＨＴＲＦシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：５２０ｎｍ／４９５ｎｍ）で測定した。阻害データは、無酵素コントロール反応を１００％阻害とし、溶媒のみの反応を０％阻害としたものと比較して算出した。アッセイ中の試薬の最終濃度は、１ｎＭ ＨＩＳ−ＴＧＦβＲ１ Ｔ２０４ＤまたはＨＩＳ−ＴＧＦβＲ２ ＷＴ、０．２ｎＭ 抗ＨＩＳ検出抗体、標識小分子プローブ（Ｋｄにおいて）および０．５％ＤＭＳＯである。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の５０％阻害（ＩＣ５０）に要する濃度を決定した。化合物を１０ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１１の濃度において評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得られた。
【０１９９】
表１は、本発明の実施例１−２４についてのＴＧＦβＲ１およびＴＧＦβＲ２ ＩＣ５０値を表す。
【表１】
2018525415.tif 000110
【国際調査報告】
2018525415.tif 000116
2018525415.tif 000117