(57)【要約】  本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物    【化１】2018527355.tif 000082  （式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、又はシリル基であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、ベンジル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ３は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である）、並びにその誘導体及び立体異性体、薬学的に許容される塩、及び誘導体と、そのような化合物を製造及び使用する方法と、を提供する。本発明は、そのような化合物を含有する薬学的組成物と、病態、疾患、又は障害を治療する方法におけるそのような化合物の使用と、を含む。
2018527355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＸＩＩＩの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、混合物、若しくは誘導体：
【化１】
2018527355.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、及びシリル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、ベンジル基、アシル基、及びエステル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、及びエステル基からなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているアルキル基、アシル基、又はシリル基である（ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい）、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているアルキル基、ベンジル基、アシル基、又はエステル基である（ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい）、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているアルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である（ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい）、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＸＸＩＩＩ（Ａ）を有する
【化２】
2018527355.tif 000064
（式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、若しくはエステル基である）、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、混合物、若しくは誘導体。
【請求項６】
Ｒ４が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているアルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である（ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい）、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＸＸＩＩＩ（Ｂ）を有する
【化３】
2018527355.tif 000065
（式中、Ｒ５は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、若しくはエステル基である）、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、混合物、若しくは誘導体。
【請求項８】
Ｒ５が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているアルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である（ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい）、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式ＸＸＩＩＩ（Ｃ）を有する
【化４】
2018527355.tif 000066
（式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、若しくはエステル基である）、請求項７に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、混合物、若しくは誘導体。
【請求項１０】
Ｒ４が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているアルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である（ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい）、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＸＸＩＩＩ（Ｅ）を有する
【化５】
2018527355.tif 000067
（式中、Ｒ６は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、若しくはエステル基である）、請求項９に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、混合物、若しくは誘導体。
【請求項１２】
Ｒ６が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているアルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である（ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい）、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＸＸＩＩＩ（Ｄ）を有する
【化６】
2018527355.tif 000068
（式中、Ｒ６は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、若しくはエステル基である）、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、混合物、若しくは誘導体。
【請求項１４】
Ｒ６が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているアルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である（ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい）、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、トリフルオロアシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、任意に置換されたアリールメチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、任意に置換されたヘテロアリールメチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、−ＣＯＯＲ４である（ここで、Ｒ４は、アルキル及びベンジルからなる群から選択される）、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、ベンジルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、１〜８個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、エチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＸＶＩＩＩの化合物、
【化７】
2018527355.tif 000069
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項２４】
式ＸＸＩＩの化合物、
【化８】
2018527355.tif 000070
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項２５】
式Ｉの化合物、
【化９】
2018527355.tif 000071
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項２６】
式ＩＩの化合物、
【化１０】
2018527355.tif 000072
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項２７】
式ＩＩＩの化合物、
【化１１】
2018527355.tif 000073
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項２８】
式ＩＶの化合物、
【化１２】
2018527355.tif 000074
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項２９】
式Ｖの化合物、
【化１３】
2018527355.tif 000075
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項３０】
式ＶＩの化合物、
【化１４】
2018527355.tif 000076
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項３１】
式ＶＩＩの化合物、
【化１５】
2018527355.tif 000077
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項３２】
式ＶＩＩＩの化合物、
【化１６】
2018527355.tif 000078
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項３３】
式ＩＸの化合物、
【化１７】
2018527355.tif 000079
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項３４】
式Ｘの化合物、
【化１８】
2018527355.tif 000080
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項３５】
式ＸＩの化合物、
【化１９】
2018527355.tif 000081
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは混合物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
病態、疾患、又は障害に罹患している対象を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記化合物が投与されて、前記対象に局所送達をもたらす、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が投与されて、前記対象に全身送達をもたらす、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記病態又は障害が、疼痛である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記疼痛が、神経因性疼痛又は慢性疼痛である、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本特許出願は、２０１５年９月４日に出願された米国仮特許出願第６２／２１４，７２７号、及び２０１５年９月４日に出願された同第６２／２１４，７３４号の利益を主張するものであり、これらの各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、動物、哺乳動物、及びヒトにおける病態及び障害を治療するために使用することができる、新しい薬学的に活性な化学化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
薬学的活性を有する新しい化学化合物は、これまで治療不可能であった病態の治療、従来の薬学的化合物で達成され得るよりも良好な病態の治療、及びこれまで従来の薬学的化合物で治療可能であったが、現在ではもはや有効に治療可能ではなくなった病態の治療に適応され得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物
【０００５】
【化１】
2018527355.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、又はシリル基であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、ベンジル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ３は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である）、並びにその誘導体及び立体異性体を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３基は、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている。様々な実施形態では、任意の置換基は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択され、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【０００７】
特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたアリールメチル基又は任意に置換されたヘテロアリールメチル基である。
【０００８】
ある特定の実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物及び／又はその誘導体を含有する、薬学的組成物を含む。一実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物及び／又は誘導体を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む、薬学的組成物を含む。別の実施形態では、本発明は、病態、疾患、又は障害に罹患している対象（ヒト若しくは動物）を治療するための方法であって、この対象に、有効量の式ＸＸＩＩＩの化合物又はその誘導体を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、化合物が投与されて、対象に局所送達をもたらす。別の実施形態では、化合物が投与されて、対象に全身送達をもたらす。更なる実施形態では、式ＸＸＩＩＩの化合物又はその誘導体は、医薬品として使用されるか、又は医薬品の製造において使用される。いくつかの実施形態では、病態又は障害は、疼痛である。特定の実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛又は慢性疼痛である。
【０００９】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロアシルである。
【００１０】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４は、アルキル及びベンジルからなる群から選択される。更なる実施形態では、Ｒ４は、ベンジルであり、他の実施形態では、Ｒ４は、１〜８個の炭素原子を有するアルキルである。尚も更なる実施形態では、Ｒ４は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１１】
本発明は、式ＸＸＩＩＩ（Ａ）の化合物
【００１２】
【化２】
2018527355.tif 000004
（式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、ベンジル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ３は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である）、並びにその誘導体及び立体異性体を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００１６】
本発明は、式ＸＸＩＩＩ（Ｂ）の化合物
【００１７】
【化３】
2018527355.tif 000005
（式中、Ｒ５は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ１が、水素、アルキル基、ベンジル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ３が、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である）、並びにその誘導体及び立体異性体を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００２１】
本発明は、式ＸＸＩＩＩ（Ｃ）の化合物
【００２２】
【化４】
2018527355.tif 000006
（式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ５は、水素、アルキル基、ベンジル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ３は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である）、並びにその誘導体及び立体異性体を提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００２６】
本発明は、式ＸＸＩＩＩ（Ｄ）の化合物
【００２７】
【化５】
2018527355.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、ベンジル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ６は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である）、並びにその誘導体及び立体異性体を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００３１】
本発明は、式ＸＸＩＩＩ（Ｅ）の化合物
【００３２】
【化６】
2018527355.tif 000008
（式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ５は、水素、アルキル基、ベンジル基、アシル基、又はエステル基であり、Ｒ６は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、アシル基、又はエステル基である）、並びにその誘導体及び立体異性体を提供する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【００３６】
本発明は、式Ｉの化合物、
【００３７】
【化７】
2018527355.tif 000009
（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート、及びその立体異性体を提供する。すなわち、式Ｉの化合物は、式Ｉ．ａ
【００３８】
【化８】
2018527355.tif 000010
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート、又は式Ｉ．ｂ
【００３９】
【化９】
2018527355.tif 000011
（２Ｓ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｒ＊，７ａＲ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを有し得、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシランである。
【００４０】
ある量の式Ｉの化合物は、エナンチオマー的に純粋であり得、全体的に式Ｉ．ａのエナンチオマー又は式Ｉ．ｂのエナンチオマーからなり得る。代替的に、それはエナンチオマーの混合物を含み得、等量の式Ｉ．ａのエナンチオマー及び式Ｉ．ｂのエナンチオマーを含有し得るか、又は異なる量の式Ｉ．ａのエナンチオマー若しくは式Ｉ．ｂのエナンチオマーの各々を有する混合物であり得る。
【００４１】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物及び／又はその誘導体を含有する、薬学的組成物を含む。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物及び／又はその誘導体と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物を含む。別の実施形態では、本発明は、病態、疾患、又は障害に罹患している対象（ヒト若しくは動物）を治療するための方法であって、この対象に、有効量の式Ｉの化合物及び／又はその誘導体を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、化合物が投与されて、対象に局所送達をもたらす。別の実施形態では、化合物が投与されて、対象に全身送達をもたらす。更なる実施形態では、式Ｉの化合物及び／又はその誘導体は、医薬品として使用されるか、又は医薬品の製造において使用される。いくつかの実施形態では、病態又は障害は、疼痛である。特定の実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛又は慢性疼痛である。
【００４２】
本発明はまた、式Ｉ．ａ又は式Ｉ．ｂの化合物を、式Ｉの化合物のラセミ混合物をキラル的に分離することによって製造する方法を提供する。
【００４３】
他の実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式Ｉの化合物を製造する方法は、式ＩＩの化合物
【００４４】
【化１０】
2018527355.tif 000012
ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを、水素と反応させることを含む。この反応は、触媒の存在下で行ってよい。好ましい実施形態では、触媒は、パラジウムを含む。例えば、触媒は、炭素上のパラジウムであり得る。
【００４５】
他の実施形態では、方法は、式ＩＩの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式ＩＩの化合物を製造する方法は、式ＩＩＩの化合物
【００４６】
【化１１】
2018527355.tif 000013
ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−４−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を付加することを含む。好ましい実施形態では、この反応は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を更に含む。
【００４７】
他の実施形態では、方法はまた、式ＩＩＩの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を製造する方法は、式ＩＶの化合物
【００４８】
【化１２】
2018527355.tif 000014
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−エチル４−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを、ヨードトリメチルシランと反応させることを含む。
【００４９】
他の実施形態では、方法はまた、式ＩＶの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式ＩＶの化合物を製造する方法は、式Ｖの化合物
【００５０】
【化１３】
2018527355.tif 000015
（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−エチル−４−ベンジル−３−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを、ＴＢＤＰＳと反応させることを含む。好ましい実施形態では、この反応は、イミダゾールを更に含む。
【００５１】
他の実施形態では、方法はまた、式Ｖの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式Ｖの化合物を製造する方法は、式ＶＩの化合物
【００５２】
【化１４】
2018527355.tif 000016
（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−エチル３−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを、ベンズアルデヒドと反応させることを含む。好ましい実施形態では、この反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）を更に含む。
【００５３】
他の実施形態では、方法はまた、式ＶＩの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式ＶＩの化合物を製造する方法は、溶媒中の式ＶＩ．ａの化合物
【００５４】
【化１５】
2018527355.tif 000017
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−エチル７−（アミノメチル）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−カルボキシレートを環化させることを含む。溶媒は、エタノール（ＥｔＯＨ）であり得る。
【００５５】
他の実施形態では、方法はまた、式ＶＩ．ａの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式ＶＩ．ａの化合物を製造する方法は、式ＶＩＩの化合物
【００５６】
【化１６】
2018527355.tif 000018
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−エチル７−シアノ−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−カルボキシレートを、水素と反応させることを含む。この反応は、触媒の存在下で行ってよい。一実施形態では、触媒は、ニッケルを含む。例えば、触媒は、ラネーニッケルであり得る。
【００５７】
他の実施形態では、方法はまた、式ＶＩＩの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式ＶＩＩの化合物を製造する方法は、式ＶＩＩＩの化合物
【００５８】
【化１７】
2018527355.tif 000019
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｒ）−エチル７−（（メチルスルホニル）オキシ）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−カルボキシレートを、シアン化カリウムと反応させることを含む。他の実施形態では、この反応は、１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）を更に含む。
【００５９】
他の実施形態では、方法はまた、式ＶＩＩＩの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を製造する方法は、式ＩＸの化合物
【００６０】
【化１８】
2018527355.tif 000020
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｒ）−エチル７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−カルボキシレートを、塩化メシルと反応させることを含む。好ましい実施形態では、この反応は、トリエチルアミン（ＥＴ３Ｎ）を更に含む。
【００６１】
他の実施形態では、方法はまた、式ＩＸの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式ＩＸの化合物を製造する方法は、式Ｘの化合物
【００６２】
【化１９】
2018527355.tif 000021
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｒ）−エチル７−（ベンゾイルオキシ）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−カルボキシレートを、還元剤と反応させることを含む。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであり得る。
【００６３】
他の実施形態では、方法はまた、式Ｘの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式Ｘの化合物を製造する方法は、式ＸＩの化合物
【００６４】
【化２０】
2018527355.tif 000022
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｒ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル安息香酸塩を、クロロギ酸エチルと反応させることを含む。好ましい実施形態では、この反応は、塩基を更に含む。この塩基は、炭酸カリウムであり得る。
【００６５】
他の実施形態では、方法はまた、式ＸＩの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式ＸＩの化合物を製造する方法は、式ＸＩＩの化合物
【００６６】
【化２１】
2018527355.tif 000023
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−オル）を、活性化剤の存在下で安息香酸と反応させることを含む。この活性化剤は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を有するジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はＰＰｈ３を有するジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）であり得る。
【００６７】
他の実施形態では、方法はまた、式ＸＩＩの化合物を製造することを含む。そのような一実施形態では、式ＸＩＩの化合物を製造する方法は、式ＸＩＩＩの化合物
【００６８】
【化２２】
2018527355.tif 000024
（２Ｓ）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸臭化水素酸三水和物（スコポラミン）を、還元剤と反応させることを含む。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであり得る。好ましい実施形態では、この反応は、イソプロピルアルコール中のＨＣｌを更に含む。
【００６９】
更なる実施形態において、本発明は、式ＸＶＩＩＩ
【００７０】
【化２３】
2018527355.tif 000025
（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（５−フルオロピコリノイル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキシレートを提供する。
【００７１】
ある特定の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩＩの化合物及び／又はその誘導体を含有する、薬学的組成物を含む。一実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、薬学的組成物を含む。別の実施形態では、本発明は、病態、疾患、又は障害に罹患している対象（ヒト若しくは動物）を治療するための方法であって、この対象に、有効量の式ＸＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、化合物が投与されて、対象に局所送達をもたらす。別の実施形態では、化合物が投与されて、対象に全身送達をもたらす。更なる実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物は、医薬品として使用されるか、又は医薬品の製造において使用される。いくつかの実施形態では、病態又は障害は、疼痛であり、神経因性疼痛及び慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本発明の実施形態は、式ＸＶＩＩＩの化合物を製造する方法であって、式ＸＶＩＩの化合物
【００７３】
【化２４】
2018527355.tif 000026
（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（５−フルオロピコリノイル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキシレートを、ピペロナールと反応させることを含む、方法を提供する。この反応は、還元剤の存在下で更に行うことができる。例えば、この還元剤は、ＳＴＡＢであり得る。
【００７４】
方法はまた、式ＸＶＩＩの化合物を製造することを含む。実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物を製造する方法は、式ＸＶＩの化合物
【００７５】
【化２５】
2018527355.tif 000027
（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−４−（５−フルオロピコリノイル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキシレートからＢｏｃ基を除去し、水素で置き換えることを含む。Ｂｏｃ基は、酸で除去され得る。例えば、酸は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であり得る。
【００７６】
方法はまた、式ＸＶＩの化合物を製造することを含み得る。実施形態では、式ＸＶＩの化合物を製造する方法は、式ＸＶの化合物
【００７７】
【化２６】
2018527355.tif 000028
（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロピコリノイル）−３−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを、塩化シクロプロパンカルボニルと反応させることを含む。この反応は、求核触媒の存在下で行うことができる。例えば、この求核触媒は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であり得る。
【００７８】
方法はまた、式ＸＶの化合物を製造することを含み得る。実施形態では、式ＸＶの化合物を製造する方法は、式ＸＩＶの化合物
【００７９】
【化２７】
2018527355.tif 000029
（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（５−フルオロピコリノイル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）からＴＢＤＰＳ基を除去することと、それを水素で置き換えることと、を含む。例えば、ＴＢＰＤＳ基は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で除去され得る。
【００８０】
方法はまた、式ＸＩＶの化合物を製造することを含み得る。実施形態では、式ＸＩＶの化合物を製造する方法は、式Ｉ．ａの化合物を、５−フルオロピコリン酸と反応させることを含む。好ましい実施形態では、反応は、１−［Ｂｉｓ（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を更に含む。
【００８１】
更なる実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩの化合物
【００８２】
【化２８】
2018527355.tif 000030
３−（（（２Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，７ａＲ＊）−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを提供する。
【００８３】
ある特定の実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩの化合物及び／又はその誘導体を含有する、薬学的組成物を含む。一実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩの化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、薬学的組成物を含む。別の実施形態では、本発明は、病態、疾患、又は障害に罹患している対象（ヒト若しくは動物）を治療するための方法であって、この対象に、有効量の式ＸＸＩＩの化合物を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、化合物を投与して、対象に局所送達をもたらす。別の実施形態では、化合物を投与して、対象に全身送達をもたらす。更なる実施形態では、式ＸＸＩＩの化合物は、医薬品として使用されるか、又は医薬品の製造において使用される。いくつかの実施形態では、病態又は障害は、疼痛である。特定の実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛又は慢性疼痛である。
【００８４】
本発明の実施形態は、式ＸＸＩＩの化合物を製造する方法であって、式ＸＸＩの化合物
【００８５】
【化２９】
2018527355.tif 000031
１−（（２Ｓ＊，３Ｓ＊，３ａＳ＊，６Ｒ＊，７ａＲ＊）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４（２Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン）を、３−ホルミルベンズアミドと反応させることを含む、方法を提供する。この反応は、還元剤の存在下で行うことができる。例えば、この還元剤は、ＳＴＡＢであり得る。
【００８６】
方法はまた、式ＸＸＩの化合物を製造することを含み得る。実施形態では、式ＸＸＩの化合物を製造する方法は、式ＸＸの化合物
【００８７】
【化３０】
2018527355.tif 000032
（（２Ｓ＊，３Ｓ＊，３ａＳ＊，６Ｒ＊，７ａＲ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）からＢｏｃ基を除去することと、それを水素で置き換えることと、を含む。Ｂｏｃ基は、酸で除去され得る。例えば、酸は、ＴＦＡであり得る。
【００８８】
方法はまた、式ＸＸの化合物を製造することを含み得る。実施形態では、式ＸＸの化合物を製造する方法は、式ＸＩＸの化合物
【００８９】
【化３１】
2018527355.tif 000033
（（２Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，７ａＲ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（２−メトキシアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）からＴＢＤＰＳ基を除去することと、それを水素で置き換えることと、を含む。例えば、ＴＢＰＤＳ基は、ＴＢＡＦで除去され得る。
【００９０】
方法はまた、式ＸＩＸの化合物を製造することを含み得る。実施形態では、式ＸＩＸの化合物を製造する方法は、式Ｉ．ｂの化合物を、２−メトキシ酢酸と反応させることを含む。この反応は、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡで更に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
上記の発明の概要、並びに以降の本発明の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解され得る。本発明を例示する目的で、図面は本発明の実施形態を示す。しかしながら、本発明は、示される正確な構成、実施例、及び手段に限定されないことが理解されるべきである。
【図１】式ＸＩＩの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図２】式ＸＩの化合物のＭＳ分析の結果を示す。
【図３Ａ】式Ｘの化合物の構造分析の結果を示す。式Ｘの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図３Ｂ】式Ｘの化合物の構造分析の結果を示す。式Ｘの化合物のＭＳ分析の結果を示す。
【図４】式ＩＸの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図５】式ＶＩＩＩの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図６】式ＶＩＩの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図７】式ＶＩの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図８Ａ】式Ｖの化合物の構造分析の結果を示す。式Ｖの化合物のＭＳ分析の結果を示す。
【図８Ｂ】式Ｖの化合物の構造分析の結果を示す。式Ｖの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図９Ａ】式ＩＶの化合物の構造分析の結果を示す。式ＩＶの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図９Ｂ】式ＩＶの化合物の構造分析の結果を示す。式ＩＶの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図１０】式ＩＩＩの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図１１Ａ】式ＩＩの化合物の構造分析の結果を示す。式ＩＩの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図１１Ｂ】式ＩＩの化合物の構造分析の結果を示す。式ＩＩの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図１２Ａ】式Ｉの化合物の構造分析の結果を示す。式Ｉの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図１２Ｂ】式Ｉの化合物の構造分析の結果を示す。式Ｉの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図１３】式ＸＩＶの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図１４】式ＸＶの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図１５】式ＸＶＩの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図１６】式ＸＶＩＩの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図１７Ａ】式ＸＶＩＩＩの化合物の構造分析の結果を示す。式ＸＶＩＩＩの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図１７Ｂ】式ＸＶＩＩＩの化合物の構造分析の結果を示す。式ＸＶＩＩＩの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【図１８】式ＸＩＸの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図１９】式ＸＸの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図２０】式ＸＸＩの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図２１Ａ】式ＸＸＩＩの化合物の構造分析の結果を示す。式ＸＸＩＩの化合物のＬＣＭＳ分析の結果を示す。
【図２１Ｂ】式ＸＸＩＩの化合物の構造分析の結果を示す。式ＸＸＩＩの化合物の１ＨＮＭＲ分析の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本発明の実施形態について以下で詳細に述べる。これらの実施形態を説明する際に、明瞭化のために特定の用語が使用される。しかしながら、本発明は、選択された特定の用語に限定されるように意図されていない。関連分野の当業者であれば、他の等価部分を用いることができ、また本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の方法が開発され得ることを認識するであろう。
【００９３】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜Ｃｘは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３．．．Ｃ１〜Ｃｘを含む。単なる例として、「Ｃ１〜Ｃ４」と指定される基は、部分に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、基は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、又は４個の炭素原子を含有する。したがって、単なる例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル基中に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルから選択される。
【００９４】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分岐鎖又は直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１〜１０個の炭素原子を有し、すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。本明細書に示されるときは、「１〜１０」などの数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下の炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も網羅する。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、又はヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のうちのいずれかは、アルキルから第２の水素原子を除去することによるアルキレンであり得る。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００９７】
「ハロアルキル」という用語とは、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの水素がハロゲンで置換されている、直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基である。１つの例示的な置換基は、フルオロである。本発明の好ましい置換アルキル基としては、トリフルオロメチル基などのトリハロゲン化アルキル基が挙げられる。ハロアルキルとしては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＦ３、及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基である。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基である。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。
【００９９】
「複素環」という用語は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を任意に含有する、単環式又は二環式炭化水素環構造を表す。複素環は、環中に２〜１０個の炭素原子を有し得る。
【０１００】
「アザ環式」又は「アザ環式環」は、飽和、部分的不飽和、若しくは芳香族の３〜７員単環式環、又は少なくとも１個の窒素原子を含有する８〜１２員縮合二環式環系を指す。そのようなアザ環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を、環員として任意に含有してもよく、そのような置換が化学的意味を成す程度で任意に置換されてもよい。
【０１０１】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子を含有する非局在化p−電子系を有する平面環を指し、ｎは、整数である。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」若しくは「ヘテロ芳香族」）両方の基（例えば、ピリジン）を含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、隣接した炭素原子の対を共有する環）基を含む。
【０１０２】
「炭素環式」又は「炭素環」という用語は、環の骨格を形成する原子が、全ての炭素原子である、環又は環系を指す。したがって、この用語は、炭素環を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１個の原子を含有する、「複素環式」環又は「複素環」と区別する。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の２つの環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、芳香族環を指し、環を形成する原子の各々が、炭素原子である。一態様では、アリールは、フェニル又はナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アリーレン基）である。
【０１０４】
「シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式脂肪族、非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が、炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環式又は架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香族環と任意に縮合され、付着点は、芳香族環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環原子を有する基が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、及びビシクル［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１０５】
「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１個又は２個以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子における分子の残りに付着される。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１０６】
「複素環」又は「複素環式」という用語は、環（複数可）に１〜４個のヘテロ原子を含有する、ヘテロ芳香族環（ヘテロアリールとしても知られる）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られる）を指し、環（複数可）中の各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択され、各複素環式基は、その環系に３〜１０個の原子を有し、いかなる環も２個の隣接したＯ又はＳ原子を含有しないことを条件とする。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３〜１０個の原子を有する環を含み、芳香族複素環式基は、その環系に５〜１０個の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ−縮合環系を含む。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、可能である場合、Ｃ付着（若しくはＣ結合）しているか、又はＮ付着している。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール−１−イル（Ｎ付着している）又はピロール−３−イル（Ｃ付着している）の両方を含む。更に、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール−１−イル若しくはイミダゾール−３−イル（両方がＮ付着している）、又はイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、若しくはイミダゾール−５−イル（全てがＣ付着している）を含む。複素環式基は、ベンゾ−縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分で任意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式複素環の２つの環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。
【０１０７】
「ヘテロアリール」又は代替的に「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ又は２つ以上の環ヘテロ原子を含む、アリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールとしては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、及びプテリジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０〜４個のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１〜４個のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０〜４個のＮ原子、０〜１個のＯ原子、及び０〜１個のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１〜４個のＮ原子、０〜１個のＯ原子、及び０〜１個のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１０８】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリール又はヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、又はチアゾリジン−２−オニルである。「ヘテロ脂環式」という用語はまた、炭水化物の全ての環形態を含み、単糖、二糖、及びオリゴ糖が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０〜２個のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜１個のＳ原子を含有する。
【０１０９】
波線
【０１１０】
【化３２】
2018527355.tif 000034
は、分子の残りへの付着点を示す。
【０１１１】
「ベンジル」及び−ＣＨ２−フェニルは、互換可能に用いられる。
【０１１２】
「アシル」という用語は、本明細書において、有機化学の分野で慣習的であるように使用される。例えば、「アシル」は、結合されたアルキル基を持つカルボニル基を意味し得る。
【０１１３】
「エステル」という用語は、本明細書において、有機化学の分野で慣習的であるように使用される。例えば、「エステル」という用語は、結合された酸素及びアルキルを持つカルボニル基、又は結合されたカルボニル及びアルキルを持つ酸素を意味し得る。
【０１１４】
「シリル」という用語は、本明細書において、有機化学の分野で慣習的であるように使用される。例えば、「シリル」という用語は、水素及び／又はアルキル基が結合され得るケイ素原子を意味し得る。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「Ｂｏｃ保護」は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を保護基として持つ化学化合物の官能化を意味する。これは、化学化合物が全体として、そうでなければ無保護基を不必要に攻撃する試薬で処理されることを可能にする。その後、保護基を脱保護して、所望の元の基をもたらすことができる。
【０１１６】
「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の該当する当局により承認された又は承認可能であること、あるいは動物における、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１１７】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、非毒性であり、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、かかる塩として、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成された、若しくは、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成された、酸付加塩、又は、（２）どちらかの親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換されると形成された、若しくは、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位された、塩が挙げられる。更なる塩類としては、あくまで例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、化合物が塩基性官能基を含有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩のような非毒性の有機酸又は無機酸の塩が挙げられる。
【０１１８】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。「薬学的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、又は別の方法で薬剤の投与を容易にするためにビヒクル、担体、又は希釈剤として用いられ、かつそれらと適合性がある、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつ別の方法で対象への投与に生物学的に好適である物質、例えば不活性物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及びデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物、油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１９】
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。
【０１２０】
任意の疾患又は障害を「治療する」又はそれらの「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を寛解させること（すなわち、疾患又は少なくとも１つのその臨床症状の進展を阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、対象によって認識されない場合がある少なくとも１つの身体的パラメータを寛解させることを指す。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又はその両方において、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
【０１２１】
本発明にかかる治療方法では、このような疾患、障害若しくは病態に罹患しているか、又はこれら疾患、障害若しくは病態であると診断された対象に、治療的有効量の本発明にかかる薬学的薬剤を投与する。「治療有効量」とは、指定の疾患、障害、又は病態に対するかかる治療を必要とする患者において、概ね所望される治療的若しくは予防的効果を得るのに十分な量又は用量を意味する。
【０１２２】
本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与若しくは薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は病態の重篤度及び経過、対象が以前に受けていた又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療する医者の判断を考慮することによって確定されてもよい。用量の例は、単回又は分割用量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、好適な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【０１２３】
「本発明の化合物」及び等価な表現は、本明細書に記載されている式の化合物を包含することを意味し、この表現は、状況から許容される場合、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体に対する言及は、それ自体が特許請求されていようといまいと、状況から許容される場合はその塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【０１２４】
本明細書で使用するとき、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する１個又は２個以上の原子に、不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。例えば、ある化合物の「同位体変種」は、放射性標識する、すなわち、例えば重水素（２Ｈ又はＤ）、炭素１３（１３Ｃ）、窒素１５（１５Ｎ）などの１つ又は２つ以上の非放射性又は放射性同位体を含むことができる。そのような同位体置換が行われる化合物において、存在する場合は以下の原子は、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであり得るか、任意の炭素が１３Ｃであり得るか、又は任意の窒素が１５Ｎであり得るように、変わり得ること、及びそのような原子の存在又は配置は、当業者によって決定され得ることが理解される。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が薬物及び／又は基質組織分布研究に使用され得る場合に、放射線同位体による同位体変種の調製を含むことができる。本発明の放射標識化合物を、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの診断法にて使用することができる。放射性同位体の三重水素（すなわち３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち１４Ｃ）は、取り込みが容易で、かつ検出手段としてすぐに使えるという点で特に有用である。更に、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体により置換されている化合物を調製することもでき、基質受容体占有率を検査する陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。
【０１２５】
本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であっても、なくても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。一態様では、本明細書において、記載される化合物の重水素化又はトリチウム化類似体が提供される。
【０１２６】
同じ分子式を有するが、性質又はその原子の結合の配列又は空間におけるその原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。空間におけるその原子の配置において異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。
【０１２７】
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、カーン・プレログのＲ−及びＳ−順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって、右旋性若しくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物として、存在し得る。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【０１２８】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、平衡であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であり、これらは同様に酸又は塩基で処理することにより形成される。
【０１２９】
互変異性体形態は、対象化合物の最適な化学的反応性及び生物活性の達成に関連する場合がある。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「粉砕する」という用語は、材料を精製する方法を意味し、粗材料が溶媒で洗浄される。溶媒は、所望の生成物が不溶性であり、不純物が可溶性であるように選択することができ、その場合、精製した生成物が固体のままであり、不純物が溶媒で除去される。反対に、溶媒は、所望の生成物が可溶性であり、不純物が不溶性であるように選択することができ、その場合、精製した生成物が溶液中にあり、不純物が固体として除去される。次いで、溶媒を、例えば、蒸発によって除去して、精製した生成物を得ることができる。
【０１３１】
また、本発明の化合物は、「回転異性体」、すなわち、異なる配座に至る回転が妨害され、その結果、ある配座異性体から別の配座異性体に変換するための回転エネルギー障壁が克服される場合に生じる配座異性体としても存在する場合がある。
【０１３２】
本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の不斉中心を有する場合があるので、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。
【０１３３】
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「局所送達」という用語は、身体の特定の限られた領域への製剤又は治療剤の送達を意味する。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「全身送達」という用語は、身体中の、例えば、循環系への投与による製剤又は治療剤の送達を意味する。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「質量分析（ＭＳ）」という用語は、化学化合物をイオン化して荷電分子又は分子断片を生成し、それらの量を質量対荷電（ｍ／ｚ）の比の関数（質量スペクトル）として測定する分析技法を意味する。この質量スペクトルから、化学化合物の構造に関する結論を出すことができる。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣＭＳ）」という用語は、液体クロマトグラフィの物理的分離能力を、質量分析の分析能力と合わせた分析技法を意味する。液体クロマトグラフィ工程では、試料は、固定相で充填されたカラムに導入され、カラム内のそれらの保持時間（Ｒｔ）毎に試料の化学化合物を分離する。次いで、保持時間の間隔と関連した１つ又は複数の化学化合物を質量分析の対象として、質量スペクトルを得ることで、この１つ又は複数の化学化合物の構造に関する結論を出すことを可能にする。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）」という用語は、試料中の化学化合物を、それらが固定相材料でコーティングされたプレートに引き上げられる異なる速度毎に分離する分析技法を意味する。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「核磁気共鳴分光（ＮＭＲ）」という用語は、無線周波数パルスに対する核の組の共鳴反応の強度を測定して、核の電子環境に関する情報を得ることを可能にする分析技法を意味する。これから、核が存在する化合物の化学構造に関する結論を出すことができる。水素核（プロトン）を使用する核磁気共鳴分光技法は、プロトン核磁気共鳴分光（１ＨＮＭＲ）と呼ばれる。
【０１４０】
本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物
【０１４１】
【化３３】
2018527355.tif 000035
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、又はシリル基であり、
Ｒ２は、水素、アルキル基、ベンジル基、アシル基、又はエステル基であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、芳香族基、アザ環式基、炭素環基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、又はエステル基である）、並びにその誘導体及び立体異性体を提供する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換される。様々な実施形態では、任意の置換基は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択され、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換される。様々な実施形態では、任意の置換基は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択され、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換される。様々な実施形態では、任意の置換基は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２から選択され、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されており、２つのＲ’が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個以下のヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成していてもよい。
【０１４５】
本発明は、式Ｉの構造を有する化合物
【０１４６】
【化３４】
2018527355.tif 000036
（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート、及びその立体異性体を提供する。この化合物は、実施例１に記載されるスキーム１〜１３に記載の反応シーケンスによって調製され得る。
【０１４７】
本発明は、式Ｉの化合物の治療的誘導体、及びそれらの合成方法を更に提供する。１つのそのような誘導体は、式ＸＶＩＩＩの化合物
【０１４８】
【化３５】
2018527355.tif 000037
（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（５−フルオロピコリノイル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキシレート）である。この化合物は、実施例２に記載されるスキーム１５〜１９に記載の反応シーケンスによって調製され得る。
【０１４９】
式Ｉの化合物の第２の治療的誘導体は、式ＸＸＩＩの化合物である。
【０１５０】
【化３６】
2018527355.tif 000038
【０１５１】
この化合物は、実施例３に記載されるスキーム２０〜２３に記載の反応シーケンスによって調製され得る。
【０１５２】
薬学的組成物及び投与
本発明の化合物は、薬学的薬剤として有用であり、本明細書で定義される、治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む薬学的組成物に組み込まれ得る。
【０１５３】
本発明の化合物はまた、薬学的薬剤として有用な誘導体化合物の製造において使用することもでき、これも同様に、治療有効量のそのような誘導体化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤で調製された薬学的組成物に組み込まれ得る。
【０１５４】
本発明の化合物、及びそのようなその誘導体は、ヒト及び動物における病態、疾患、及び障害の治療において有用であり得る。そのような化合物は、薬学的組成物として製剤化され、治療を必要とする対象、例えばヒト患者などの哺乳動物に、選択された投与経路に適合された様々な形態で投与され得る。例えば、本発明の化合物は、経口、鼻腔的、腹腔内、又は非経口的、静脈内、筋肉内、局所、若しくは皮下経路、又は組織への注射による投与のために製剤化されてもよい。
【０１５５】
したがって、本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤若しくは消化可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルとの組み合わせで経口的に、又は吸入若しくは吹送によって全身的に投与されてもよい。それらは、硬殻若しくは軟殻ゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、又は患者の食事の食べ物に直接組み込まれ得る。経口治療投与の場合、化合物は、１つ又は２つ以上の賦形剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハ等の形態で使用され得る。化合物は、不活性粉末状担体と組み合わされ、対象によって吸入されるか又は吹送されてもよい。そのような組成物及び調製物は、本発明の化合物の少なくとも０．１％を含有すべきである。そのような組成物及び調製物中の本発明の化合物の割合は、当然のことながら変動してもよく、便宜的に所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％であり得る。そのような治療上有用な組成物中の化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られるようなものである。
【０１５６】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた、以下を含有してもよい。トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びスクロース、フルクトース、ラクトース、若しくはアスパルテームなどの甘味剤、又はペパーミント、ウィンターグリーンの油、若しくはチェリー味などの香味剤が添加されてもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記種類の材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体担体を含有し得る。様々な他の材料は、コーティングとして、又は別の方法で固体単位剤形の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、又は糖等でコーティングされ得る。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、スクロース、又はフルクトースを甘味剤として、メチル及びプロピルパラベンを保存剤として、色素、並びにチェリー又はオレンジ味などの香味剤を含有してよい。当然のことながら、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は、薬学的に許容され、用いられる量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、化合物は、持続放出調製物及びデバイスに組み込まれてもよい。例えば、化合物は、時間放出カプセル、時間放出錠剤、時間放出丸薬、及び時間放出ポリマー又はナノ粒子に組み込まれ得る。
【０１５７】
化合物はまた、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与されてもよい。化合物の溶液は、水中で調製され、任意に非毒性界面活性剤と混合され得る。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中、並びに油中で調製され得る。従来の保管及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するために保存剤を含有し得る。
【０１５８】
注射又は注入に好適な薬学的剤形としては、無菌注射液又は注入液又は分散液の即時調製のために適合され、任意にリポソームにカプセル化される化合物を含む、無菌水溶液若しくは分散液、又は無菌粉末が挙げられ得る。全ての場合において、最適な剤形は、製造及び保存の条件下で無菌、流体、かつ安定であるべきである。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体分散媒であり得る。例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、又は界面活性剤の使用により、適正な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗細菌剤及び抗真菌剤によって実現することができる。多くの場合、等張性剤、例えば、糖、緩衝剤、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。吸収を遅らせる薬剤の組成物、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン中で使用することによって、注射用組成物の長期的な吸収をもたらすことができる。
【０１５９】
無菌注射液は、必要量の化合物を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込むことによって、好ましくはその後に濾過滅菌を行うことによって調製される。無菌注射液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め無菌濾過された溶液中に存在する活性成分及び任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥及び凍結乾燥技法である。
【０１６０】
局所投与の場合、化合物は、純粋な形態で適用され得る。しかしながら、それらを組成物又は製剤として、固体又は液体であり得る皮膚学的に許容される担体と組み合わせて、皮膚に投与することが望ましい場合がある。
【０１６１】
有用な固体担体としては、細分された固体、例えばタルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等が挙げられる。他の固体担体としては、非毒性ポリマーナノ粒子又は微粒子が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、若しくはグリコール、又は水／アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、化合物は、任意に非毒性界面活性剤を用いて、有効レベルで溶解又は分散され得る。香料などのアジュバント及び追加の抗菌剤を添加して、所与の用途のために特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用され得るか、包帯及び他の手当て用品にしみ込ませるために使用され得るか、又はポンプ型若しくはエアロゾルスプレーを使用して罹患した領域の上に噴霧され得る。
【０１６２】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩、及びエステルなどの増粘剤、脂肪アルコール、改質セルロース、又は改質鉱物材料を液体担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接適用するための、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
【０１６３】
化合物を皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚学的組成物の例は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）（全てが参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１６４】
そのような製剤中の本発明の治療的化合物の濃度は、製剤の性質及び意図される投与経路に応じて広く変動し得る。例えば、ローションなどの液体組成物中の化合物の濃度は、好ましくは約０．１〜２５重量％、又はより好ましくは約０．５〜１０重量％であり得る。ゲル又は粉末などの半固体又は固体組成物中の濃度は、好ましくは、約０．１〜５重量％、又はより好ましくは約０．５〜２．５重量％であり得る。
【０１６５】
本発明の薬剤の有効投薬量及び投与経路は、従来のとおりである。薬剤の正確な量（有効用量）は、例えば、対象の種、年齢、体重、及び全身又は臨床状態、治療される任意の障害の重症度又は機序、使用される特定の薬剤又はビヒクル、投与の方法及びスケジュール等に応じて対象毎に異なる。治療有効用量は、当業者に既知の従来手順によって経験的に決定され得る。例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。例えば、有効用量は、最初に細胞培養アッセイ又は好適な動物モデルのいずれかにおいて推定され得る。動物モデルを使用して、適切な濃度範囲及び投与経路を決定することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける投与に有用な用量及び経路を決定することができる。マウス及び他の動物における有効投薬量をヒトに対して推定するための方法は、当該技術分野において既知である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。治療用量はまた、比較治療剤の投薬量に対する類推によって選択され得る。
【０１６６】
特定の投与形態及び投薬計画は、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する疾患状態、及び治療が予防的であるか否か）を考慮して、担当医により選択されるであろう。治療は、数日から数ヶ月又は数年の期間にわたって、日用量又は複数の日用量の化合物（複数可）を必要とし得る。
【０１６７】
しかしながら、一般に、好適な用量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内であるか、又は更により好ましくは、１日当たり約１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。例えば、好適な用量は、１日当たり約１ｍｇ／体重１ｋｇ、１０ｍｇ／体重１ｋｇ、又は５０ｍｇ／体重１ｋｇであってよい。
【０１６８】
化合物は、単位剤形で好都合に投与され、例えば、単位剤形当たり約０．０５〜約１００００ｍｇ、約０．５〜約１００００ｍｇ、約５〜約１０００ｍｇ、又は約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１６９】
化合物を投与して、例えば、約０．２５〜約２００μＭ、約０．５〜約７５μＭ、約１〜約５０μＭ、約２〜約３０μＭ、又は約５〜約２５μＭのピーク血漿濃度を達成することができる。例示的な望ましい血漿濃度としては、少なくとも０．２５、０．５、１、５、１０、２５、５０、７５、１００、又は２００μＭが挙げられる。例えば、血漿レベルは、約１〜約１００マイクロモル又は約１０〜約２５マイクロモルであってよい。これは、例えば、任意に生理食塩水中の化合物の０．０５〜５％溶液の静脈内注射によって達成され得るか、又は約１〜約１００ｍｇの化合物を含有するボーラスとして経口的に投与され得る。望ましい血液レベルは、連続注入又は間欠注入によって維持され得る。
【０１７０】
化合物は、単一用量で、又は適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり１用量として、又は１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上のサブ用量として好都合に提示され得る。サブ用量自体が、例えば、吸入器からの複数吸入などの、多くの別個の緩く間隔を空けた投与に更に分割されてもよい。
【０１７１】
本出願において記述、引用、又は参照される、学術論文、特許出願、及び特許を含むが、これらに限定されない全ての文書、参照文献、及び情報は、各々が個々に組み込まれているかのように、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１７２】
実施例１：式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化合物は、スキーム１〜１２において後述される工程によって、式ＸＩＩＩの化合物（スコポラミン［５１−３４−３］）（（２Ｓ）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート臭化水素酸三水和物）から合成した。
【０１７３】
第１の工程をスキーム１に例示する。
【０１７４】
【化３７】
2018527355.tif 000039
【０１７５】
１０リットルの４首丸底フラスコの中に、水素化ホウ素ナトリウム（１７２ｇ、４５５８ｍｍｏｌ）を、氷浴中３リットルの絶対エタノール中の式ＸＩＩＩの化合物（３３３ｇ、７６０ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌された懸濁液に、約２時間にわたって少量ずつ添加した。この時間の間にガス形成が生じ、懸濁液を一晩、周囲温度に加温しながら撹拌した。およそ１０℃で加熱している間に、突然の追加のガス形成及び発泡が生じた。
【０１７６】
次いで、白濁した懸濁液を、その元の量の約半分（すなわち、約３Ｌから１．５Ｌ）に濃縮して、追加の沈殿物が観測され、これがバッチをもたらした。一方で、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（５３１８ｍｍｏｌ、１．０６４Ｌ）中の５Ｍ  ＨＣｌを、２Ｌの技術的ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈した。次いで、得られた塩酸（ＨＣｌ）溶液を、撹拌しながら、氷冷したバッチに滴下添加した。白色懸濁液を、一晩機械的に撹拌して、ホウ酸塩を完全に加水分解させた。
【０１７７】
反応混合物を濾過し、得られた固体を５００ｍＬ分量のＥｔ２Ｏで２回濯いだ。乾燥した固体（いくらかのＥｔ２Ｏを含有した）を、透明な溶液が得られるまで、最小量の１０％水性炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）溶液（約１．５Ｌ）に溶解した。２００ｍＬの塩水及び約５０ｇの固体ＮａＣｌを、溶液に添加した。次いで、水相を、クロロホルム／メタノール（ＭｅＯＨ）／［ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３］（８５：１４：１）で完全に抽出した。この手順を、各々１．０Ｌ分量のこの溶媒混合物で５回行った。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４））、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１０２．２ｇ（６５９ｍｍｏｌ）の式ＸＩＩの化合物（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−オル）を、わずかに茶褐色の油として８７％収率で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（図１）は、少量の不純物と共に、式ＸＩＩの化合物との構造的一致を示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ４．０３〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２０〜３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１４〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０１７８】
次の工程は、スキーム２により例示されるように進めた。
【０１７９】
【化３８】
2018527355.tif 000040
【０１８０】
１０００ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の式ＸＩＩの化合物（１０２．２ｇ、６５９ｍｍｏｌ）、安息香酸（ＢｚＯＨ）（９７ｇ、７９０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２０７ｇ、７９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１６０ｇ、７９０ｍｍｏｌ、１５４ｍＬ）の溶液を、４時間の期間にわたって滴下添加した。添加の間、アセトン／ドライアイスを使用して、溶液を−３５℃〜−２５℃で保持した。次いで、透明な無色の溶液を氷浴から取り出し、室温で一晩撹拌した。
【０１８１】
試料を採取及び分析し、この分析は、反応が完了に至ったことを示した。反応混合物を濃縮し、１Ｌの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、１Ｌの飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）で、その後水性２Ｍ  ＨＣｌ（１Ｌで１回、０．５Ｌで２回）で抽出した。合わせた酸性水性画分を、１ＬのＥｔＯＡｃでもう１度洗浄した。およそ４００ｇの炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を、ガス形成が観測されなくなるまで、撹拌しながら酸性水層に滴下添加した。得られた溶液のｐＨは、わずかに塩基性であり、わずかに混濁した黄色であった。次いで、水相を９：１のジクロロメタン（ＤＣＭ）／ＭｅＯＨ（各々１Ｌで３回）溶液で抽出し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、濃縮して１１８．３ｇ（４４７ｍｍｏｌ）の式ＸＩの化合物（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｒ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル安息香酸塩）を得た後、ＭＳ（図２）により６７．９％収率で９８％純度を有することが確認された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０７〜７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５９〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ），５．３９〜５．３０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４２〜３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１０〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
次の工程を、スキーム３に例示されるように進めた。
【０１８３】
【化３９】
2018527355.tif 000041
【０１８４】
クロロホルム（３５０ｍＬ）中の式ＸＩの化合物（２０１．９ｇ、７７９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下（ストリームではない）、Ｋ２ＣＯ３（４５２ｇ、３２７０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（２７９ｇ、２５６９ｍｍｏｌ、２４７ｍＬ）を添加して、淡黄色の懸濁液を形成し、次いでこれを還流下で一晩撹拌した。
【０１８５】
次いで、試料を採取及び分析して、反応が、生成物である式Ｘの化合物（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｒ）−エチル７−（ベンゾイルオキシ）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−カルボキシレート）への７４％変換に達していたことを示した。混合物を、還流温度で更に２４時間にわたって更に撹拌した。
【０１８６】
次いで、別の試料を採取及び分析して、反応が生成物への７５％変換に達していたことを示した。反応を完了させるために、追加のＫ２ＣＯ３（５３．８ｇ、３８９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（８５ｇ、７７９ｍｍｏｌ、７４．８ｍＬ）を反応溶液に添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌した。
【０１８７】
一晩撹拌及び還流させた後、別の試料を採取し、これを分析して、反応が式Ｘの化合物への８１％変換に達していたことを示した。
【０１８８】
次いで、反応混合物を５００ｍＬのＤＣＭで希釈し、有機層を７５０ｍＬの半飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、７５０ｍＬの０．４Ｍ水性ＨＣｌ、及び７５０ｍＬの塩水で洗浄した。次に、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮した後、黄色の油を得た。３００ｍＬのヘプタンを添加し、混合物を一晩激しく撹拌した。
【０１８９】
白色の懸濁液が形成されており、大きな白色の塊を含有していたため、スパチュラで押しつぶした。懸濁液をガラスフィルタで濾過し、およそ２５０ｍＬのヘプタン及びおよそ２００ｍＬのペンタンで濯いだ。次いで、懸濁液を、真空オーブンを使用して３時間乾燥させ、式Ｘの化合物を白色の固体（２１９．６ｇ、６９２ｍｍｏｌ、８９％収率）として得た。生成物のＬＣＭＳは、９５％超の収率％を示し、ＭＳ（図３Ｂ）及び１ＨＮＭＲ（図３Ａ）に示される所望の生成物と、質量及び構造が一致した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０１〜７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６１〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ），５．４８〜５．３９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６〜３．５３（ｍ，２Ｈ），２．３４〜２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９０】
次の工程を、スキーム４に例示されるように進めた。
【０１９１】
【化４０】
2018527355.tif 000042
【０１９２】
６Ｌの３首フラスコ内で、水素化ホウ素ナトリウム（１５７ｇ、４１５２ｍｍｏｌ）を、室温の１．５Ｌの絶対エタノール中の式Ｘの化合物（２１９．６ｇ、６９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応は発熱性であり、およそ４時間の期間にわたって６０℃超の内部温度を有しており、反応中、極度のガス／発泡体形成が観測された。懸濁液を、５０℃で一晩磁気的に撹拌した。
【０１９３】
次いで、試料を採取し、ＴＬＣにより分析して、反応が完了に至ったことを示した。得られた生成物は、白色の固体であり、これが夜間に磁気撹拌器を停止させた。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体残渣を、１Ｌのクロロホルムと３．５Ｌの半飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とに分割した。次に層を分離し、水層を追加のクロロホルム（各々１Ｌで２回）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｌの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、およそ２２０ｇの生成物を白色の固体として得て、これを０．６Ｌのヘプタン中で一晩、磁気撹拌器で撹拌した。
【０１９４】
次いで、混合物を濾過し、生成物は、球体を形成していたため押しつぶし、５００ｍＬのヘプタンをそれらに添加した。混合物を、磁気撹拌器で一晩激しく撹拌した。
【０１９５】
混合物を一晩撹拌した後、オフホワイトの懸濁液は、依然として球体を含有していたため、次いでそれらをスパチュラで押しつぶした。懸濁液を濾過し、残渣を、およそ３００ｍＬのヘプタンで濯ぎ、真空により乾燥させて、およそ１４８ｇの生成物を得た。試料を採取し、１ＨＮＭＲにより分析して、構造が、式ＩＸの化合物（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｒ）−エチル７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−カルボキシレート）と一致していることを示した（図４）。
【０１９６】
残渣を、およそ３００ｍＬのＥｔ２Ｏ中で１時間撹拌した。白色の懸濁液を濾過し、残渣を、およそ３００ｍＬのＥｔ２Ｏで再度濯いだ後、真空により（Ｎ２流下で）乾燥させて、式ＩＸの化合物（１２２ｇ、５７２ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２３〜４．０９（ｍ，３Ｈ），３．４２〜３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９７】
次の工程を、スキーム５に例示されるように進めた。
【０１９８】
【化４１】
2018527355.tif 000043
【０１９９】
トリエチルアミン（２２．７８ｇ、２２５ｍｍｏｌ、３１．４ｍＬ）及びメシル−Ｃｌ（２３．６４ｇ、２０６ｍｍｏｌ、１６．０８ｍＬ）を、０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の式ＩＸの化合物（４０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了すると、氷浴を除去し、わずかに白濁した懸濁液を、室温に加温しながら撹拌した。
【０２００】
１時間後に試料を採取し、ＴＬＣにより分析して、完全な変換が生じたことを示した。次いで、反応混合物を、５００ｍＬの水で２回洗浄した。ＤＣＭ層は白濁しているように見え、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ（これが層をより透明にした）、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の油を得た。油をトルエンで２回揮散させて、５４．２ｇの淡茶褐色の固体を得、これは、２１重量％のトルエンを含有していた。
【０２０１】
重量が４３．２ｇ（１４８ｍｍｏｌ、７８．９％収率）で一定するまで、固体を真空下、５０℃で更に乾燥させ、式ＶＩＩＩの化合物（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｒ）−エチル７−（（メチルスルホニル）オキシ）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−カルボキシレート）を得た。試料を採取し、構造を１ＨＮＭＲにより確認した（図５）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．１１〜５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５４〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４４〜４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２８〜２．２３（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０２】
次の工程を、スキーム６に例示されるように進めた。
【０２０３】
【化４２】
2018527355.tif 000044
【０２０４】
シアン化カリウム（１２．１４ｇ、１８６ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）（０．４９３ｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬの乾燥ジメチルスルホキシド中の式ＶＩＩＩの化合物（１９．８９ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、９１％）の溶液に添加して、薄黄色の溶液を得て、これを６５℃で２日半、又はおよそ６５時間撹拌し、淡茶色の溶液を得た。試料を採取し、ＴＬＣにより分析して（１：１のヘプタン／ＤＭＥ、モリブデン酸染色を必要とした）、所望の生成物へのクリーンな変換を示したが（ｅｘｏ−エピマー副生成物は観測されなかった）、出発材料も観測されたため、反応は完了していなかった。
【０２０５】
撹拌を計１１８時間にわたって続け、その後、茶色の溶液を室温に冷却し、追加のバッチと合わせた後、２ＬのＥｔＯＡｃと、２Ｌの水とに分割した。層を分離し、有機層を１Ｌの塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物である式ＶＩＩの化合物（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−エチル７−シアノ−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−カルボキシレート）を得た。
【０２０６】
得られた生成物を、重力カラムクロマトグラフィ（７５０ｇシリカ、ヘプタン／［５−＞５０％  ＥｔＯＡｃ］）により精製して、１５．１ｇの白色の固体、又は式ＶＩＩの化合物を得た。試料を採取し、１ＨＮＭＲ（図６）により分析して、生成物が、式ＶＩＩの構造と一致しているが、この生成物は、１０重量％のｅｘｏ−副生成物（これはフォローアップ反応に対して問題ではなかった）及び７．５重量％のヘプタンを含有していたことを示した。全ての実験からの合わせた収率は、溶媒及び副生成物含有量の補正後、７．５５ｇ、又は４５％収率であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ４．５３〜４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４３〜４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０〜３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９３〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
次の工程を、スキーム７に例示されるように進めた。
【０２０８】
【化４３】
2018527355.tif 000045
【０２０９】
水中のラネーニッケルの５０％スラリーを、３５０ｍＬのＭｅＯＨ／２００ｍＬのアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）中の式ＶＩＩの化合物（１８．２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を窒素雰囲気下で保持し、ラネーニッケルスラリーを、激しく撹拌しながら、暗黒色の懸濁液が得られるまで添加した。反応容器を空にし、Ｈ２バルーンで再充填し、これを２回繰り返した後、バルーンにより作成されたＨ２雰囲気下、４５℃で撹拌した。３時間後に試料を採取し、１：１のヘプタン／ジメトキシエタン（ＤＭＥ）を使用してＴＬＣにより分析して、反応が完了したことを示した。
【０２１０】
反応混合物を、ＭｅＯＨで事前に濯いだセライトの短いパッドで濾過した。残渣もまた、追加のＭｅＯＨで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得た。この粗生成物は、主に式ＶＩ．ａの化合物（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−エチル７−（アミノメチル）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−カルボキシレートの開環アミン、及びより少ない程度で、式ＶＩの化合物（ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−エチル３−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）の（所望の）環化アミンで構成されていた。
【０２１１】
主なｅｎｄｏ−異性体の環化を完了させるために、中間体を、５００ｍＬの絶対エタノールに溶解し、これが淡黄色の溶液をもたらし、次いで、一晩撹拌及び還流させた。試料を採取し、減圧下で濃縮し、ＣＤＣｌ３に溶解し、１ＨＮＭＲ（図７）により分析して、中間体である開環ｅｎｄｏ−異性体が環化していたことを示した。およそ９％の生成物は、開環ｅｘｏ−アミンであり、いくらかの溶媒が残っていたことを更に示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ４．４６〜４．０１（ｍ，５Ｈ），３．５０〜３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１６〜３．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６〜２．９３（ｍ，１Ｈ），２．１０〜１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１２】
主なバッチである黄色の溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を５００ｍＬのＣＨＣｌ３に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して２１．７ｇの式ＶＩの化合物を、溶媒及び開環ｅｘｏ−アミンを含有する粘性の黄色の油として得て、これを次の工程で使用した。
【０２１３】
次の工程を、スキーム８に例示されるように進めた。
【０２１４】
【化４４】
2018527355.tif 000046
【０２１５】
ベンズアルデヒド（２２．７４ｇ、２１４ｍｍｏｌ、２１．７２ｍＬ）を、１０００ｍＬのジクロロメタン中の式ＶＩの化合物（３７．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後にＳＴＡＢ（５５．９ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、懸濁液を室温で一晩撹拌した。
【０２１６】
反応混合物を、１Ｌの水及び１ＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４２で乾燥させ、濃縮乾燥させて、５５ｇの反応生成物を得て、次にこれを重力カラムクロマトグラフィにより精製して（約６００ｇ、Ｈｅｐ／５〜６０％  ＥｔＯＡｃ）、１ＨＮＭＲ（図８Ｂ）及びＭＳ（図８Ａ）により分析及び確認されるように、２．２ｇのｅｘｏ−Ｂｎ２Ｎ−付加物、及び３５．３ｇの式Ｖの化合物（ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−エチル３−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３５〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６〜７．２２（ｍ，２Ｈ），４．４１〜４．０２（ｍ，５Ｈ），３．８３〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０〜３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１１〜３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３５〜２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７〜１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７７〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１７】
次の工程を、スキーム９に例示されるように進めた。
【０２１８】
【化４５】
2018527355.tif 000047
【０２１９】
イミダゾール（１５．１９ｇ、２２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３０．７ｇ、１１２ｍｍｏｌ、２８．７ｍＬ）を、１００ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の式Ｖの化合物（３５．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、薄黄色の溶液を形成し、これを室温で一晩撹拌した。
【０２２０】
撹拌が完了した後、試料を採取し、ＬＣＭＳにより分析して、反応が完了したことを示した。
【０２２１】
次いで、この溶液を減圧下で濃縮して油性の残渣を得て、これを７５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、７５０ｍＬの１：１飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄した。次に、溶液を７５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＴＬＣにより確認されるように、およそ６５ｇの反応生成物を得た。
【０２２２】
反応生成物を、重力カラムクロマトグラフィにより精製して（およそ６００ｇ、Ｈｅｐ／５〜１５％  ＥｔＯＡｃ）、５９．５ｇ又は９０％収率の式ＩＶの化合物（ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−エチル４−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）を、非常に粘性の無色の油として得た。試料を採取し、１ＨＮＭＲ（図９Ｂ）及びＬＣＭＳ（図９Ａ）により分析して、生成物が、式ＩＶの構造と一致し、かつ６ｗ／ｗ％ヘプタンを含有していることを示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７２〜７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４７〜７．３６（ｍ，６Ｈ），７．２６〜７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１２〜７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６２〜４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．２２〜４．０３（ｍ，３Ｈ），３．４０〜３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８９〜２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９２〜１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３１〜１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１７〜１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０２２３】
次の工程を、スキーム１０に例示されるように進めた。
【０２２４】
【化４６】
2018527355.tif 000048
【０２２５】
ヨードトリメチルシラン（７５．０ｇ、３７５ｍｍｏｌ、５１ｍＬ）を、１．２Ｌの乾燥トルエン中の式ＩＶの化合物（７３．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ、９３％）の溶液に添加して、黄色の反応混合物を作製し、これを８５℃で一晩撹拌した。
【０２２６】
次いで、試料を採取し、ＴＬＣにより分析して、反応が完了に至ったことを示した。得られた反応混合物は、暗色の溶液であり、室温に冷却して（懸濁）、２５０ｍＬのＭｅＯＨで反応停止させた。次に、混合物をおよそ２５０ｍＬに濃縮した。この後、７５０ｍＬのＤＣＭを添加し、混合物を７５０ｍＬの１：１飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液／Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、有機層を７５０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ−２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、およそ７２ｇ又は９２％収率の式ＩＩＩの化合物（ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−４−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン）を、暗黄色／橙色の油として得た。
【０２２７】
試料を採取し、ＬＣＭＳ（図１０）により分析して、正しい質量を示し、また生成物が約８０％の純度を有し、０．４４８でのピークはトルエンであったことを示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６９〜７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４７〜７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２６〜７．１２（ｍ，５Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．７３〜３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｂｓ，１Ｈ），１．９０〜１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６７〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１１〜０．９９（ｍ，１０Ｈ）。
【０２２８】
次の工程を、スキーム１１に例示されるように進めた。
【０２２９】
【化４７】
2018527355.tif 000049
【０２３０】
Ｅｔ３Ｎ（４８．３ｇ、４７７ｍｍｏｌ、０．０６７Ｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（３９．１ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を、１Ｌのジクロロメタン中の式ＩＩＩの化合物（７２ｇ、１１９ｍｍｏｌ、８０％）の溶液に添加して、淡黄色の溶液を形成し、これを室温で週末にわたって撹拌した。
【０２３１】
試料を採取し、ＴＬＣにより分析して、反応が完了したことを示した。溶液を２５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、１Ｌの飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液及び１Ｌの塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、およそ８０ｇの粗生成物を得た。重力カラムクロマトグラフィにより精製して（８００ｇ、ヘプタン／［ＥｔＯＡｃ１−＞１０％］）、６８．４ｇ又は９４％収率の式ＩＩの化合物（ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）を、無色のガラスとして得た。試料を採取し、１ＨＮＭＲ（図１１Ａ）及びＬＣＭＳ（図１１Ｂ）により分析して、生成物と式ＩＩの構造との一致を示し、生成物が４ｗ／ｗ％ヘプタンを含有していたことを更に示す。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７３〜７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４７〜７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２４〜７．１０（ｍ，５Ｈ），４．５３〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３〜２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９３〜１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５〜１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４７（ｍ，９Ｈ），１．１０〜１．０２（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３２】
次の工程を、スキーム１２に例示されるように進めた。
【０２３３】
【化４８】
2018527355.tif 000050
【０２３４】
窒素流下で、活性炭素（７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）上の１０％パラジウムを、６００ｍＬの酢酸中の式ＩＩの化合物（７２．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。容器を閉じ、得られた混合物を５０℃で２時間、バルーンにより作成された水素雰囲気下で撹拌した。
【０２３５】
次いで、混合物を５０℃で一晩撹拌した。黒色の懸濁液を、ＥｔＯＨで濯いだセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を０．５Ｌのトルエンで２回揮散させ、この後、それを１Ｌのジエチルエーテルに溶解した。有機層を１Ｌの１０％（ｗ／ｖ）水性Ｋ２ＣＯ３溶液、１Ｌの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、ペンタンで再度揮散させて、５８．５ｇの濃い茶褐色のシロップ、式Ｉの化合物（ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）を得た。試料を採取し、１ＨＮＭＲ（図１２Ｂ）及びＬＣＭＳ（図１２Ａ）により分析して、生成物が、式Ｉの構造と一致しており、５．１重量％のトルエン及び１．３重量％のｎ−ペンタンを含有していることを示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６８〜７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４５〜７．３５（ｍ，６Ｈ），４．４０〜４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３〜３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４１〜３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７〜２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．６４〜１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．４７（ｍ，９Ｈ），１．１６〜１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０５〜１．０４（ｍ，９Ｈ）。
【０２３６】
式Ｉの化合物を、スキーム１３に例示されるように、９０／１０  ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ＋０．２％イソプロピルアミン溶出液を用いるＷｅｌｋｈｏ−１カラム上の超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を介して、そのそれぞれのエナンチオマーに分離した。
【０２３７】
【化４９】
2018527355.tif 000051
【０２３８】
出発反応物質を式Ｉの化合物に転換させるためのこれらの合成工程の概要を、スキーム１４に提供する。
【０２３９】
【化５０】
2018527355.tif 000052
【０２４０】
実施例２：式Ｉの化合物の治療的誘導体の合成
以下は、式ＸＶＩＩＩの化合物を、式Ｉ．ａの化合物から合成するための工程を説明する。
【０２４１】
スキーム１５で下に例示されるように、最初に、式ＸＩＶの化合物（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（５−フルオロピコリノイル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）を、式Ｉ．ａの化合物から合成した。
【０２４２】
【化５１】
2018527355.tif 000053
【０２４３】
１１．５８ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を、１２５ｍＬのＤＣＭ中の５−フルオロピコリン酸（４．３０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．９３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、５．３２ｍＬ）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１２５ｍＬのＤＣＭ中の式Ｉ．ａの化合物（１２．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０２４４】
反応混合物を２００ｍＬのＤＣＭで希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、１Ｍ  ＫＨＳＯ４（３００ｍＬ）及び塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ＬＣＭＳ（図１３）により確認されるように、２２．０ｇ（１４１％）の式ＸＩＶの化合物を得た。
【０２４５】
次いで、スキーム１６で下に例示されるように、式ＸＶの化合物（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロピコリノイル）−３−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）を、式ＸＩＶの化合物から合成した。
【０２４６】
【化５２】
2018527355.tif 000054
【０２４７】
１００ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の式ＸＩＶの化合物（１５．６４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、７６ｍＬ（７６ｍｍｏｌ）のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、重力カラムクロマトグラフィにより精製して（５００ｍＬシリカ、ＤＣＭ対５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、副生成物で汚染された１１．４ｇの所望の材料を得た。残渣を０．２５ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｌの塩水で２回洗浄して、ＬＣＭＳ分析（図１４）により示されるように、未特定の不純物で汚染された９．５０ｇ（９９％）の式ＸＶの化合物を得た。この材料をそのまま次の反応で使用した。
【０２４８】
次いで、スキーム１７で下に例示されるように、式ＸＶＩの化合物（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（シクロプロパンカルボニル）オキシ）−４−（５−フルオロピコリノイル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）を、式ＸＶの化合物から合成した。
【０２４９】
【化５３】
2018527355.tif 000055
【０２５０】
式ＸＶの化合物（３．５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのピリジンに溶解し、続いて１．１３３ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び２０．１６ｍＬ（２３．１８ｍｍｏｌ）の塩化シクロプロパンカルボニルを添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＫＨＳＯ４（０．５Ｍ、２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、水性、２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残渣を、重力カラムクロマトグラフィにより精製して（シリカ、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン対１００％  ＥｔＯＡｃ）、ＬＣＭＳ（図１５）により確認されるように、３．４０ｇ（８２％）の式ＸＶＩの化合物を得た。
【０２５１】
次いで、スキーム１８で下に例示されるように、式ＸＶＩＩの化合物（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３ａＳ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−４−（５−フルオロピコリノイル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキシレート）を、式ＸＶＩの化合物から合成した。
【０２５２】
【化５４】
2018527355.tif 000056
【０２５３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、３．４０ｇ（７．６３ｍｍｏｌ）の式ＸＶＩの化合物を、３０ｍＬのＤＣＭに溶解した。トリフルオロ酢酸（４６．１ｇ、４０４ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥させ、トルエンで２回同時蒸発させた。この残渣を、１５０ｍＬのＣＨＣｌ３と、１５０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３（水性）とに分割し、有機相を分離した。水層を、１００ｍＬのＣｈＣｌ３で２回抽出した。合わせた有機層を、１００ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、ＤＣＭで１回同時蒸発させて、ＬＣＭＳ分析（図１６）により確認されるように、２．７９１ｇ（１０６％）の式ＸＶＩＩの化合物を得た。
【０２５４】
スキーム１９で下に例示されるように、式ＸＶＩＩＩの化合物を、式ＸＶＩＩの化合物から合成した。
【０２５５】
【化５５】
2018527355.tif 000057
【０２５６】
式ＸＶＩＩの化合物を、２ｍＬのＤＣＭに溶解し、続いてピペロナール（１．３等量：３６．１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、６４．８０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＳＴＡＢを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、蒸発乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＬＣＭＳ（図１７Ａ）及び１ＨＮＭＲ（図１７Ｂ）により確認されるように、６８．４ｍｇ（７７％）の式ＸＶＩＩＩの化合物を得た。
【０２５７】
実施例３：式Ｉの化合物の第２の治療的誘導体の合成
以下は、式ＸＸＩＩの化合物を、式Ｉ．ｂの化合物から合成するための工程を説明する。
【０２５８】
スキーム２０で下に例示されるように、最初に、式ＸＩＸの化合物（（２Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，７ａＲ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（２−メトキシアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）を、式Ｉ．ｂの化合物から合成した。
【０２５９】
【化５６】
2018527355.tif 000058
【０２６０】
３．１７ｇ（３５．２ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ）の２−メトキシ酢酸を、１２４ｍＬのＤＣＭ及び４．５５ｇ（３５．２ｍｍｏｌ、６．１４ｍＬ）のＤＩＰＥＡに溶解した。次いで、１３．４０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。１２５ｍＬのＤＣＭ中の１２．４ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）の式Ｉ．ｂの化合物の溶液を添加し、周囲温度で一晩撹拌した。
【０２６１】
反応混合物を、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、１Ｍ水性ＫＨＳＯ４（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、２３．４０ｇの粗生成物、式ＸＩＸの化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析（図１８）は、所望の材料が、残余ＤＩＰＥＡで汚染されていたことを示す。
【０２６２】
次いで、スキーム２１で下に例示されるように、式ＸＸの化合物（（２Ｓ＊，３Ｓ＊，３ａＳ＊，６Ｒ＊，７ａＲ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート）を、式ＸＩＸの化合物から合成した。
【０２６３】
【化５７】
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【０２６４】
１００ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の式ＸＩＸの化合物（１４．２３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、ＴＨＦ（７６ｍｍｏｌ、７６ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の１．０Ｍ溶液を、この溶液に添加した。次いで、反応混合物を、５０℃に加熱し、一晩撹拌した。粗反応混合物を、濃縮乾燥し、酢酸エチル／ヘプタンの１：１溶液で２回揮散させて、２３．４０ｇの粗材料を得た。ヘプタン中の５０〜１００％酢酸エチルで重力カラムクロマトグラフィにより精製して、ＬＣＭＳ分析（図１９）により確認されるように、８．２１ｇ（定量的に）の式ＸＸの化合物を得た。
【０２６５】
次いで、スキーム２２で下に例示されるように、式ＸＸＩの化合物（１−（２Ｓ＊，３Ｓ＊，３ａＳ＊，６Ｒ＊，７ａＲ＊）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４（２Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン）を、式ＸＸの化合物から合成した。
【０２６６】
【化５８】
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【０２６７】
３５ｍＬのＤＣＭ中の式ＸＸの化合物（１．８９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、５１．８ｇ（４５４ｍｍｏｌ、３５ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加し、反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発乾燥させ、トルエンで２回同時蒸発させた。得られた粘着性の油を、３５ｍＬのクロロホルムに溶解し、水性飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相において所望の材料を単離する試みは、成功しなかった。次いで、水相を減圧下で蒸発乾燥させた。
【０２６８】
この固体に、クロロホルム／ＭｅＯＨの９：１混合物を添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で蒸発乾燥させた。得られた固体を、クロロホルムに溶解し、濾過し（４０ミクロンＬＣＭＳフィルタを使用する）、減圧下で蒸発乾燥させて、０．９１ｇ又は６９．５％収率の式ＸＸＩの化合物を、白色の発泡体として得て、これはＬＣＭＳ（図２０）により確認された。次いで、この生成物をそのまま次の反応で使用した。
【０２６９】
次いで、スキーム２３で下に例示されるように、式ＸＸＩＩの化合物（３−（（（２Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，７ａＲ＊）−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを、式ＸＸＩの化合物から合成した。
【０２７０】
【化５９】
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【０２７１】
２ｍＬのＤＣＭ中の式ＸＸＩの化合物（１９３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１６５．４ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の３−ホルミルベンズアミドを添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物に、２９８．３ｍｇ（１．１４１ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃを使用して減圧下で蒸発乾燥させた。分取ＬＣＭＳによる精製に続いて、減圧下での溶媒の蒸発（Ｇｅｎｅｖａｃ）によって、ＬＣＭＳ（図２１Ａ）及び１ＨＮＭＲ（図２１Ｂ）により確認されるように、２４４ｍｇ、７９．６％収率の所望の生成物、式ＸＸＩＩの化合物を得た。
【０２７２】
実施例４：式ＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＩの化合物の治療的評価
１％  β−カラギーナンの足底内注射を使用して、試験対象のマウスの足に局所炎症を誘発させることができる。一般に、局所炎症は、足の膨張として発現され、熱刺激に対する感度を増加させる。したがって、熱過敏性の変化に対する試験項目の効果が評価され得る。記載されるプロトコルを使用して、式ＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＩの化合物の治療的効果を評価した。
【０２７３】
動物に、ゼロ時点で（対照にはビヒクルのみを与えた）、試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐで投与した（試験項目を２０％  λ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン溶液に溶解した）。３０分後、動物にイソフルランで軽く麻酔をかけ、蒸留水中０．１ｍＬの１％  λ−カラギーナン懸濁液を、マウスの右後足の足底側に注射した。３．５時間後、λ−カラギーナン投与後に、動物を５７℃で維持されたホットプレート装置上に、最初の応答が記録されるまで置いた。
【０２７４】
式ＸＶＩＩＩの化合物及び式ＸＸＩＩの化合物を、上記のように試験したとき（ｎ＝５匹）、平均応答時間は、下に示されるように、前処置ベースライン応答時間を超えた。
【０２７５】
対照的に、ビヒクル処置した動物は、前処置よりも低減した応答時間を示した。
【０２７６】
【表１】
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【０２７７】
本明細書において例示及び考察される実施形態は、本発明を製造及び使用するための発明者らに既知の最良の方法を、当業者に教示することのみを意図する。本明細書において、いかなるものも、本発明の範囲を限定すると考慮されてはならない。提示される全ての実施例は、代表的かつ非限定的である。本発明の上述される実施形態は、上記の教示に照らして、当業者により理解されるように、本発明から逸脱することなく修正又は変更することができる。したがって、特許請求の範囲及びそれらの等価物において、本発明は、具体的に記載されるものとは別の方法で実施されてもよいことが理解されるものとする。
【０２７８】
式ＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物は、簡略性の目的で特定のキラル性で描かれ得るが、当業者であれば、これらの様々な異性体の製造及び分離方法を認識するであろうことを理解すべきである。したがって、式ＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物の全ての異性体は、本出願の範囲内であることが理解され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【国際調査報告】
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