(57)【要約】  癌の治療及び／またはウイルス感染の治療もしくは予防に使用するための式Ｉ（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式中、Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、発明の概要に提供される意味と同じ意味を有する。【化１】2018532786.tif 000110【選択図】なし
2018532786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療及び／またはウイルス感染の治療もしくは予防に使用するための式Ｉの化合物であって、
【化１】
2018532786.tif 000102
式中、
Ａ１が、Ｇ１から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ２から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ａ２が、Ｇ３から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ４から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、または−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ４）−を表し、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ２が、Ｆを表し、
Ｒ３及びＲ４が各々独立して、Ｈ、または１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキルを表し、
各Ｇ１が独立して、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｇ２が独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｇ３が独立して、ハロ、Ｒａ３、−ＣＮ、−Ａａ３−Ｃ（Ｑａ３）Ｒｂ３、−Ａｂ３−Ｃ（Ｑｂ３）Ｎ（Ｒｃ３）Ｒｄ３、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３、−Ａｄ３−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ３、−Ａｅ３−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ３）Ｒｈ３、−Ａｆ３−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ３）Ｒｋ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ３、または−ＳＲｍ３を表し、
各Ｑａ３〜Ｑｃ３が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ３、または＝Ｎ（ＯＲｏ３）を表し、
各Ａａ３〜Ａｆ３が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ３）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｇ４が独立して、ハロ、Ｒａ４、−ＣＮ、−Ａａ４−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ４、−Ａｂ４−Ｃ（Ｑｂ４）Ｎ（Ｒｃ４）Ｒｄ４、−Ａｃ４−Ｃ（Ｑｃ４）ＯＲｅ４、−Ａｄ４−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ４、−Ａｅ４−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ４）Ｒｈ４、−Ａｆ４−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｋ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ４、または−ＳＲｍ４を表し、
各Ｑａ４〜Ｑｃ４が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ４、または＝Ｎ（ＯＲｏ４）を表し、
各Ａａ４〜Ａｆ４が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ４）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が独立して、Ｇ５ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ５ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ５ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ５ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｐ１が独立して、Ｈ、または１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が独立して、Ｈ、Ｇ５ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ５ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ５ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ５ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表すか、またはあるいは、
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１のうちのいずれかが一緒に結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、前記環が、任意に、１個のさらなるヘテロ原子を含み、前記環が、任意に、ハロ、１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基により置換され、
各Ｒａ２及びＲｆ２が独立して、Ｇ６ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ６ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ６ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ６ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｐ２が独立して、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が独立して、Ｈ、Ｇ６ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ６ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ６ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ６ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表すか、またはあるいは、
Ｒｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２のうちのいずれかが一緒に結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、前記環が、任意に、１個のさらなるヘテロ原子を含み、前記環が、任意に、ハロ、１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基により置換され、
各Ｒａ３及びＲｆ３が独立して、Ｇ７ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ７ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ７ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ７ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｐ３が独立して、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表し、
各Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒｅ３、Ｒｇ３、Ｒｈ３、Ｒｉ３、Ｒｊ３、Ｒｋ３、Ｒｌ３、Ｒｍ３、Ｒｎ３、及びＲｏ３が独立して、Ｈ、Ｇ７ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ７ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ７ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ７ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表すか、またはあるいは、
Ｒｃ３及びＲｄ３、Ｒｇ３及びＲｈ３、ならびに／またはＲｊ３及びＲｋ３のうちのいずれかが一緒に結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、前記環が、任意に、１個のさらなるヘテロ原子を含み、前記環が、任意に、ハロ、１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基により置換され、
各Ｒａ４及びＲｆ４が独立して、Ｇ８ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、またはＧ８ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ８ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ８ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｐ４が独立して、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表し、
各Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒｅ４、Ｒｇ４、Ｒｈ４、Ｒｉ４、Ｒｊ４、Ｒｋ４、Ｒｌ４、Ｒｍ４、Ｒｎ４、及びＲｏ４が独立して、Ｈ、Ｇ８ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、またはＧ８ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表すか、またはあるいは、
Ｒｃ４及びＲｄ４、Ｒｇ４及びＲｈ４、ならびに／またはＲｊ４及びＲｋ４のうちのいずれかが一緒に結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、前記環が、任意に、１個のさらなるヘテロ原子を含み、前記環が、任意に、ハロ、１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基により置換され、
各Ｇ５ａ、Ｇ５ｂ、Ｇ６ａ、Ｇ６ｂ、Ｇ７ａ、Ｇ７ｂ、Ｇ８ａ、及びＧ８ｂが独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ５）Ｒｃ５、−ＯＲｄ５、−ＳＲｅ５、または＝Ｏを表し、
各Ｇ５ｃ、Ｇ５ｄ、Ｇ６ｃ、Ｇ６ｄ、Ｇ７ｃ、Ｇ７ｄ、Ｇ８ｃ、及びＧ８ｄが独立して、ハロ、Ｒａ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ５）Ｒｃ５、−ＯＲｄ５、−ＳＲｅ５、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ５が独立して、１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表し、
各Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、及びＲｅ５が独立して、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表すか、または
Ｒｂ５及びＲｃ５が一緒に結合して、それらが結合する窒素原子とともに、３〜６員環を形成し、前記環が、任意に、１個のさらなるヘテロ原子を含み、前記環が、任意に、Ｆ、１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基により置換され、
各ｊが独立して、０、１、または２を表し、
各ｋ、ｐ、及びｑが独立して、１または２を表し、
ｎが、０〜７を表す、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ１が、Ｇ１から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるフェニル、またはＧ２から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表す、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ａ２が、Ｇ３から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるフェニル、またはＧ４から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換される５もしくは６員ヘテロアリールを表す、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜３アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
ｎが、０を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が各々独立して、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜３アルキルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
各Ｇ１が独立して、−ＣＮ、−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、ハロ、Ｒａ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１（ハロ、Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−ＯＲｌ１、及び−ＳＲｍ１等）を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）（＝Ｏ等）を表し、かつ／または
各Ａａ１〜Ａｆ１が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
各Ｇ２が独立して、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、ハロ、Ｒａ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２（ハロ、Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２等）を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）（＝Ｏ等）を表し、かつ／または
各Ａａ２〜Ａｆ２が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表す、請求項１〜８のいずれか一項での使用のための化合物。
【請求項１０】
各Ｇ３が独立して、−ＣＮ、−Ａａ３−Ｃ（Ｑａ３）Ｒｂ３、−Ａｂ３−Ｃ（Ｑｂ３）Ｎ（Ｒｃ３）Ｒｄ３、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３、−Ａｄ３−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ３、−Ａｅ３−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ３）Ｒｈ３、−Ａｆ３−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ３）Ｒｋ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、ハロ、Ｒａ３、−ＯＲｌ３、または−ＳＲｍ３を表し、
各Ｑａ３〜Ｑｃ３が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ３、または＝Ｎ（ＯＲｏ３）を表し、かつ／または
各Ａａ３〜Ａｆ３が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ３）−、または−Ｏ−を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
各Ｇ４が独立して、−ＣＮ、−Ａａ４−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ４、−Ａｂ４−Ｃ（Ｑｂ４）Ｎ（Ｒｃ４）Ｒｄ４、−Ａｃ４−Ｃ（Ｑｃ４）ＯＲｅ４、−Ａｄ４−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ４、−Ａｅ４−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ４）Ｒｈ４、−Ａｆ４−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｋ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、ハロ、Ｒａ４、−ＯＲｌ４、または−ＳＲｍ４を表し、
各Ｑａ４〜Ｑｃ４が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ４、または＝Ｎ（ＯＲｏ４）を表し、かつ／または
各Ａａ４〜Ａｆ４が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ４）−、または−Ｏ−を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
Ａ１が、ハロ、Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−ＯＲｌ２、及び−ＳＲｍ２から独立して選択される１つまたは２つの基により任意に置換される単環式または二環式ヘテロアリールを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
Ａ１が、ハロ、１つ以上のフルオロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＨ、及び−ＳＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの基により任意に置換される単環式または二環式ヘテロアリールを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
Ａ１を表す前記単環式または二環式ヘテロアリールが、５または６員単環式または９または１０員二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
Ａ１を表す前記単環式または二環式ヘテロアリールが、テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾイル、ピラジニル、インダゾリル、キノリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピリジニル、チオゾリル、イソオキサゾリル、及びテトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾリルから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−を表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
Ａ２が、ハロ、−Ａａ３−Ｃ（Ｑａ３）Ｒｂ３、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３、Ｒａ３、及び−ＯＲｌ３から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるフェニルを表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
Ａ２が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるフェニルを表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
Ａ２は、少なくとも２位が非置換である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
Ａ２が、３位、４位、５位、及び／または６位（複数可）に存在する１つまたは２つの置換で置換されたフェニルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｈを表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、式Ｉａの化合物であって、
【化２】
2018532786.tif 000103
式中、Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、及びｎが、請求項１〜２１のいずれか一項に記載される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
癌を治療し、かつ／またはウイルス感染を治療もしくは予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記癌が、
軟部組織癌、例えば、肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺癌、例えば、気管支癌、肺胞癌または細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸癌、例えば、食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（例えば、結腸癌）；
尿生殖路癌、例えば、腎臓癌、膀胱癌及び尿道癌、前立腺癌、精巣癌；
肝臓癌、例えば、肝癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨癌、例えば、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫；
頭部癌及び／または神経系癌、例えば、頭蓋癌、髄膜癌、脳癌、脊髄癌；
婦人科癌、例えば、子宮癌、頸部癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、卵管癌；
血液学的癌、例えば、血液癌及び骨髄癌（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病等の白血病）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、及びバーキットリンパ腫；
皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド；神経線維腫症及び副腎；ならびに
神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、皮膚癌及び血液学的癌からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２６】
前記癌が、悪性黒色腫である、請求項２５に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２７】
式Ｉａの化合物であって、
【化３】
2018532786.tif 000104
式中、Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、及びｎが、請求項１〜２０のいずれか一項に記載される通りであるが、
但し、式Ｉａの前記化合物が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミドではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
薬剤に使用するための請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項２７に記載の化合物と、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物と、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体と、を含む、癌の治療及び／またはウイルス感染の治療もしくは予防に使用するための薬学的組成物。
【請求項３１】
１つ以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項２９に記載の薬学的組成物または請求項３０に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項３２】
前記１つ以上の追加の治療薬が、癌の治療のための薬剤またはウイルス感染の治療もしくは予防のための薬剤である、請求項３１に記載の薬学的組成物または使用のための薬学的組成物。
【請求項３３】
組み合わせ製品であって、
（Ａ）請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物と、
（Ｂ）癌の治療またはウイルス感染の治療もしくは予防のための１つ以上の追加の治療薬と、を含み、
成分（Ａ）及び成分（Ｂ）が各々、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混和して製剤化される、組み合わせ製品。
【請求項３４】
部品キット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）であって、
（ａ）請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２９もしくは請求項３０に記載の薬学的組成物と、
（ｂ）癌の治療またはウイルス感染の治療もしくは予防のための１つ以上の他の治療薬と、を、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と任意に混和して含み、
成分（ａ）及び成分（ｂ）が各々、他方との併用投与に好適な形態で提供される、部品キット。
【請求項３５】
前記追加の治療薬が、悪性黒色腫の治療のための薬剤である、請求項３２に記載の薬学的組成物もしくは使用のための薬学的組成物、請求項３３に記載の組み合わせ製品、または請求項３４に記載の部品キット。
【請求項３６】
前記追加の治療薬が、
（ｉ）細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができ、かつ／または
（ｉｉ）ｐ５３活性化因子である、請求項３２に記載の薬学的組成物もしくは使用のための薬学的組成物、請求項３３に記載の組み合わせ製品、または請求項３４に記載の部品キット。
【請求項３７】
前記追加の治療薬が、ヌトリン−３等のＭＤＭ２阻害剤である、請求項３６に記載の薬学的組成物、使用のための薬学的組成物、組み合わせ製品、または部品キット。
【請求項３８】
前記追加の治療薬が、ニロチニブ等のウリジン取り込み阻害剤である、請求項３６に記載の薬学的組成物、使用のための薬学的組成物、組み合わせ製品、または部品キット。
【請求項３９】
請求項２７に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）式ＩＩの化合物、
【化４】
2018532786.tif 000105
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ２、及びｎが、請求項２７に記載される通りである）と、式ＩＩＩの化合物、
【化５】
2018532786.tif 000106
（式中、Ａ１及びＬ１が、請求項２７に記載される通りであり、ＬＧ１が、好適な溶媒の存在下で、かつ任意に好適な塩基及び／または好適な触媒の存在下で、好適な脱離基を表す）との反応、
（ｉｉ）Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３が、Ｈを表す）を表す場合、式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応、
【化６】
2018532786.tif 000107
（式中、Ａ１が、好適な溶媒の存在下で、かつ任意に好適な塩基及び／または好適な触媒の存在下で、請求項２７に記載される通りである）、または
（ｉｉｉ）式（Ｖ）の化合物、
【化７】
2018532786.tif 000108
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ｌ１、及びｎが、請求項２７に記載される通りである）と、式ＶＩの化合物、
【化８】
2018532786.tif 000109
（式中、Ａ２が、請求項２７に記載される通りであり、ＬＧ２が、好適な溶媒の存在下で、かつ任意に好適な塩基及び／または好適な触媒の存在下で、好適な脱離基を表す）との反応を含む、プロセス。
【請求項４０】
実施例を参照して実質的に本明細書に記載される、化合物、使用のための化合物、方法、使用、組成物、使用のための組成物、組み合わせ製品、部品キット、またはプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の治療薬、ならびにかかる治療薬に使用するための新規の化合物及び組成物に関する。具体的には、本発明は、癌の治療及び／またはウイルス感染の治療もしくは予防に有用なある特定のテトラヒドロインダゾールに関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における明らかに以前に公開された文書の列記または考察は、必ずしもその文書が最先端技術の一部であるか、または共通の一般知識であるという承認とみなされるべきではない。
【０００３】
過去１０年間に、ｐ５３腫瘍抑制因子機能をＤＮＡ損傷独立様式で活性化するいくつかの小分子及びペプチドが特定された（例えば、Ｃ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｃａｎｃｅｒ，９，８６２（２００９）を参照のこと）。これらの化合物のうちのいくつかは、ｐ５３と、ｐ５３の重要な２つの負の調節因子であるｍｄｍ２及び／またはｍｄｍｘ（ｍｄｍ４とも呼ばれる）との相互作用を障害する（Ｈｏｅ，Ｃ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１３，２１７（２０１４）を参照のこと）。
【０００４】
ｍｄｍ２／ｐ５３結合アンタゴニストのいくつかの化学的にはっきりと異なるクラスが存在し、これらのうち、ヌトリン−３が最も容易に入手可能であり、ｐ５３を分解から保護するために一般に使用されている（Ｌ．Ｔ．Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．３０３，８４４（２００４）、Ｉ．Ｒ．Ｈａｒｄｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，１５，１５１５（２００５）、Ｋ．Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９，３４３２（２００６）、及びＣ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ，８，５０６（２０１３）を参照のこと）。ヌトリン−３の誘導体であるＲＧ７１１２（Ｒｏｃｈｅ）は、近年、第１相臨床試験を終了した（Ｉ．Ｒａｙ−Ｃｏｑｕａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１３，１１３３（２０１２）を参照のこと）。
【０００５】
ｍｄｍ２／ｐ５３結合アンタゴニストが細胞毒性効果を有するが、それらは、それらの効力を制限する可能性のある可逆的細胞静止効果も有する。この細胞静止効果は、ある程度、これらの化合物によるｐ２１（ｗａｆ１／ｃｉｐ１）の強力な誘導に起因し得る。
【０００６】
過去数年間に、ＡＴＭキナーゼ阻害剤ＫＵ−５５９３３及びＢＲＡＦＶ６００Ｅ阻害剤ベムラフェニブ等の他の標的小分子と組み合わせて投与されたときに、腫瘍細胞を死滅させるヌトリン−３の効力が増大することが、一連の報告により実証された（Ｋ．Ｄ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，８，６４６（２０１２）、Ｚ．Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９，４３８３（２０１３）、及びＭ．Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２３，６１８（２０１３）を参照のこと）。
【０００７】
以前の開示は、新規のｐ５３活性化因子を捜し求める一連の表現型スクリーニングを利用した。これらのスクリーニングは、マウス線維芽細胞株（Ｔ２２  ＲＧＣΔＦｏｓ−ＬａｃＺ細胞）を使用して行われ、ヌトリン−３について記載されるように、試験された全てのＴＰ５３野生型細胞でｐ５３を活性化する化合物の特定に至った（Ｓ．Ｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１３，４５４（２００８）、Ｇ．Ｍ．Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ，７，ｅ１００２１３５（２０１１）、Ｈ．Ｙｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１９，１９０４（２０１２）、Ａ．Ｍｅｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０９，Ｅ１８７（２０１２）を参照のこと）。
【０００８】
ｍｄｍ２／ｐ５３結合アンタゴニスト及びＢＣＲ／ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤等の標的治療薬は、癌成長を低減することができるが、悪性細胞の完全な根絶にはめったに至らない。したがって、癌患者の治癒を達成する可能性を高め得る腫瘍抑制因子のプロアポトーシス機能を増大させることができる化合物を特定する必要性が存在する。
【０００９】
重度の急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、西部／東部馬脳炎（ＷＥＥ／ＥＥＥ）、及びエボラ、ならびに汎発性インフルエンザ（例えば、Ｈ１Ｎ１）は、致命的であり、旅行者から伝染する可能性がある。これらの疾患が急速に広がることにより、世界的に公衆衛生に大きな脅威になり、可能な場合、汎発規模の発生を防止し、かつ有効なワクチンの開発の時間を確保するための広域抗ウイルス薬が必要とされるであろう（“Ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｊｕｎ−Ｄａ  Ｚｈｕ，ＷｅｎＭｅｎｇ，Ｘｉａｏ−ＪｉａＷａｎｇ  ａｎｄ  Ｈｗａ−Ｃｈａｉｎ，Ｒ．Ｗａｎｇ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０１５．００５１７）。
【００１０】
国際特許出願第ＷＯ２０１３／０７８４１３号は、脂質貯蔵の調節及び神経変性障害の治療に使用するための複素環式化合物を開示している。
【００１１】
ラトビア特許出願第ＬＶ１４４７６号は、鎮痛剤としてのある特定の４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールについて記載している。
【００１２】
Ｌｉｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３（２０），５６９４−５６９８（２０１３）は、コンピュータによる分子ドッキングによって特定されるアミノグリコシド６´−Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ型の阻害剤について記載している。
【００１３】
Ｔｕｒｋｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６８（３１），６１３１−６１４０（２０１２）は、６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールを調製するための合成手技について記載している。しかしながら、かかる化合物が役に立たないものとみなされている。
【００１４】
Ｇｕｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２），６４９−６５９（２０１０）は、可能な抗結核薬としてのテトラヒドロインダゾール系リガンドの特定、合成、及び薬理学的評価について記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
我々は、驚くべきことに、ｐ５３を細胞バックグラウンド依存様式で活性化することができる化合物を見出した。我々は、かかる化合物が、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害によりデノボピリミジン合成の強力な阻害剤として作用することができることも見出した。予想外に、我々は、この機構が、ＤＮＡ損傷が生じる前にｐ５３の合成を誘導し、癌細胞のサブセットにおいて細胞死をもたらすことができる一方で、正常細胞を含む他の細胞型に著しく弱い影響しか与えないことを見出した。
【００１６】
さらに、かかる化合物が、ウイルス複製を障害することができると考えられ、これにより、これらの化合物がウイルス感染の治療または予防に使用できるものになる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
新規の医学的使用のための化合物
本発明の第１の態様では、癌の治療及び／またはウイルス感染の治療もしくは予防に使用するための式Ｉの化合物であって、
【００１８】
【化１】
2018532786.tif 000003
式中、
Ａ１が、Ｇ１から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ２から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ａ２が、Ｇ３から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ４から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、または−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ４）−を表し、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ２が、Ｆを表し、
Ｒ３及びＲ４が各々独立して、Ｈ、または１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキルを表し、
各Ｇ１が独立して、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｇ２が独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｇ３が独立して、ハロ、Ｒａ３、−ＣＮ、−Ａａ３−Ｃ（Ｑａ３）Ｒｂ３、−Ａｂ３−Ｃ（Ｑｂ３）Ｎ（Ｒｃ３）Ｒｄ３、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３、−Ａｄ３−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ３、−Ａｅ３−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ３）Ｒｈ３、−Ａｆ３−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ３）Ｒｋ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ３、または−ＳＲｍ３を表し、
各Ｑａ３〜Ｑｃ３が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ３、または＝Ｎ（ＯＲｏ３）を表し、
各Ａａ３〜Ａｆ３が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ３）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｇ４が独立して、ハロ、Ｒａ４、−ＣＮ、−Ａａ４−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ４、−Ａｂ４−Ｃ（Ｑｂ４）Ｎ（Ｒｃ４）Ｒｄ４、−Ａｃ４−Ｃ（Ｑｃ４）ＯＲｅ４、−Ａｄ４−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ４、−Ａｅ４−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ４）Ｒｈ４、−Ａｆ４−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｋ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ４、または−ＳＲｍ４を表し、
各Ｑａ４〜Ｑｃ４が独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ４、または＝Ｎ（ＯＲｏ４）を表し、
各Ａａ４〜Ａｆ４が独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ４）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が独立して、Ｇ５ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ５ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ５ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ５ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｐ１が独立して、Ｈ、または１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が独立して、Ｈ、Ｇ５ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ５ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ５ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ５ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表すか、またはあるいは、
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１のうちのいずれかが一緒に結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、前記環が、任意に、１個のさらなるヘテロ原子を含み、前記環が、任意に、ハロ、１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基により置換され、
各Ｒａ２及びＲｆ２が独立して、Ｇ６ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ６ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ６ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ６ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｐ２が独立して、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が独立して、Ｈ、Ｇ６ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ６ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ６ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ６ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表すか、またはあるいは、
Ｒｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２のうちのいずれかが一緒に結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、前記環が、任意に、１個のさらなるヘテロ原子を含み、前記環が、任意に、ハロ、１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基により置換され、
各Ｒａ３及びＲｆ３が独立して、Ｇ７ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ７ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ７ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ７ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｐ３が独立して、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表し、
各Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒｅ３、Ｒｇ３、Ｒｈ３、Ｒｉ３、Ｒｊ３、Ｒｋ３、Ｒｌ３、Ｒｍ３、Ｒｎ３、及びＲｏ３が独立して、Ｈ、Ｇ７ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｇ７ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ７ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ７ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表すか、またはあるいは、
Ｒｃ３及びＲｄ３、Ｒｇ３及びＲｈ３、ならびに／またはＲｊ３及びＲｋ３のうちのいずれかが一緒に結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、前記環が、任意に、１個のさらなるヘテロ原子を含み、前記環が、任意に、ハロ、１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基により置換され、
各Ｒａ４及びＲｆ４が独立して、Ｇ８ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、またはＧ８ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキル、Ｇ８ｃから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるアリール、またはＧ８ｄから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｐ４が独立して、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表し、
各Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒｅ４、Ｒｇ４、Ｒｈ４、Ｒｉ４、Ｒｊ４、Ｒｋ４、Ｒｌ４、Ｒｍ４、Ｒｎ４、及びＲｏ４が独立して、Ｈ、Ｇ８ａから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるＣ１〜６アルキル、またはＧ８ｂから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表すか、またはあるいは、
Ｒｃ４及びＲｄ４、Ｒｇ４及びＲｈ４、ならびに／またはＲｊ４及びＲｋ４のうちのいずれかが一緒に結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、前記環が、任意に、１個のさらなるヘテロ原子を含み、前記環が、任意に、ハロ、１つ以上のハロにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基により置換され、
各Ｇ５ａ、Ｇ５ｂ、Ｇ６ａ、Ｇ６ｂ、Ｇ７ａ、Ｇ７ｂ、Ｇ８ａ、及びＧ８ｂが独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ５）Ｒｃ５、−ＯＲｄ５、−ＳＲｅ５、または＝Ｏを表し、
各Ｇ５ｃ、Ｇ５ｄ、Ｇ６ｃ、Ｇ６ｄ、Ｇ７ｃ、Ｇ７ｄ、Ｇ８ｃ、及びＧ８ｄが独立して、ハロ、Ｒａ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ５）Ｒｃ５、−ＯＲｄ５、−ＳＲｅ５、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ５が独立して、１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表し、
各Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、及びＲｅ５が独立して、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜６アルキルを表すか、または
Ｒｂ５及びＲｃ５が一緒に結合して、それらが結合する窒素原子とともに、３〜６員環を形成し、前記環が、任意に、１個のさらなるヘテロ原子を含み、前記環が、任意に、Ｆ、１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基により置換され、
各ｊが独立して、０、１、または２を表し、
各ｋ、ｐ、及びｑが独立して、１または２を表し、
ｎが、０〜７を表す、化合物、または薬学的に許容される塩が提供され、
この化合物（薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書において本発明の第１の態様の化合物と称され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
当業者であれば、本明細書における本発明の特定の態様の化合物への言及が、全ての実施形態及びその特定の形態への言及を含み、これらの実施形態及び特定の形態が組み合わせられて、さらなる実施形態を形成することができることを理解する。
【００２０】
別途示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。
【００２１】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。かかる塩は、従来の手段によって、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と適切な酸または塩基の１つ以上の等価物との、任意に、溶媒、または塩が不溶性である培地中での反応、続いて、標準の技法を使用した（例えば、真空内での、凍結乾燥による、または濾過による）該溶媒または該培地の除去によって形成され得る。塩は、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによっても調製され得る。
【００２２】
述べられ得る具体的な酸付加塩としては、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプリル酸塩、プロピオル酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩、またはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル、ブロモ、またはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレンスルホン酸塩、または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸、二亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩等が挙げられる。
【００２３】
述べられ得る具体的な塩基付加塩としては、アルカリ金属と形成される塩（Ｎａ塩及びＫ塩等）、アルカリ土類金属と形成される塩（Ｍｇ塩及びＣａ塩等）、有機塩基と形成される塩（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、及びリジン等）、及び無機塩基と形成される塩（アンモニア及び水酸化アルミニウム等）が挙げられる。より具体的には、述べられ得る塩基付加塩としては、Ｍｇ塩、Ｃａ塩、最も具体的には、Ｋ塩及びＮａ塩が挙げられる。
【００２４】
誤解を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は、固体として存在し得、それ故に、本発明の範囲は、その全ての非晶質形態、結晶質形態、及び部分結晶質形態を包含し、油としても存在し得る。本発明の第１の態様の化合物が結晶質形態及び部分結晶質形態で存在する場合、かかる形態は、本発明の範囲に包含される溶媒和物を含み得る。本発明の第１の態様の化合物は、溶液中にも存在し得る。
【００２５】
本発明の第１の態様の化合物は、二重結合を含み得、それ故に、各個別の二重結合の周りにＥ（逆に）及びＺ（一緒に）幾何異性体として存在し得る。全てのかかる異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２６】
本発明の第１の態様の化合物は、互変異性も呈し得る。全ての互変異性形態及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２７】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子も含み得、それ故に、光学異性及び／またはジアステレオ異性を呈し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用して分離され得る。様々な立体異性体（すなわち、鏡像異性体）が、従来の技法、例えば、分別結晶化またはＨＰＬＣを使用して、化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離され得る。あるいは、望ましい光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発材料の反応（すなわち、「キラルプール」法）によって、適切な出発材料と好適な段階でその後に除去され得る「キラル補助基」との反応によって、誘導体化（すなわち、動的分割を含む分割）によって、例えば、ホモキラル酸での誘導体化、続いて、クロマトグラフィー等の従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒との反応によって（全て当業者に既知の条件下で）作製され得る。全ての立体異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２８】
具体的には、本発明の第１の態様の化合物は、以下の式Ｉの化合物中の星印（＊）で印付けられた炭素で立体異性を呈し得、本発明の第１の態様の化合物は、その炭素にＲ配置及びＳ配置で存在する（その配置は当業者によって決定され得る）。
【００２９】
【化２】
2018532786.tif 000004
【００３０】
本明細書で使用されるとき、ハロ及び／またはハロゲン基への言及は、各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード（例えば、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ））を指す。
【００３１】
別途特定されない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｚアルキル基（式中、ｚは、範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、必要に応じて最低２個または３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖であり得、かつ／または環式であり得る（それ故に、Ｃ３〜ｚシクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、かかる基は、部分環式であってもよい。述べられ得る部分環式アルキル基としては、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルエチルが挙げられる。十分な数の炭素原子が存在する場合、かかる基は、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。かかるアルキル基は、飽和であってもよく、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２〜ｚアルケニルまたはＣ２〜ｚアルキニル基を形成する）。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、アリールという用語は、Ｃ６〜１４（例えば、Ｃ６〜１０）芳香族基への言及を含む。かかる基は、単環式または二環式であり得、二環式の場合、完全に芳香族または部分的に芳香族のいずれかであり得る。述べられ得るＣ６〜１０アリール基としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル等（例えば、フェニル、ナフチル等、例えば、フェニル）が挙げられる。誤解を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の炭素原子を介し得る。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、ヘテロアリール（またはヘテロ芳香族）という用語は、酸素、窒素、及び／または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜１４（例えば、５〜１０）員ヘテロ芳香族基への言及を含む。かかるヘテロアリール基は、１つ、２つ、または３つの環を含み得、それらのうちの少なくとも１つが芳香族である（例えば、ヘテロアリール基は、２つの環を含み得、それらのうちの１つが芳香族である）。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子を介し得る。具体的には、二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つ以上のさらなる芳香族または非芳香族複素環式環に縮合されたベンゼン環を含み得、この場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環またはヘテロアリール／ヘテロ芳香族もしくはヘテロシクロアルキル環を含む任意の環を介し得る。述べられ得るヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の例としては、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、及びプリニルが挙げられる。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の酸化物も本発明の範囲内に包含される（例えば、Ｎ−酸化物）。上述のように、ヘテロアリールは、一方の環が芳香族である（他方の環（複数可）が芳香族であっても芳香族でなくてもよい）多環式（例えば、二環式）基を含む。したがって、述べられ得る他のヘテロアリール基としては、例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４−ジヒドロベンズ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリミジニル、テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニル等が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、ヘテロシクロアルキルという用語は、非芳香族単環式及び二環式ヘテロシクロアルキル基（これらの基は、さらに架橋され得る）を指し得、ここで、環系内の原子のうちの少なくとも１個（例えば、１〜４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、環系内の原子の総数が３〜１２（例えば、５〜１０、最も好ましくは、３〜８、例えば、５または６員ヘテロシクロアルキル基）である。さらに、かかるヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ２〜ｚ（例えば、Ｃ４〜ｚ）ヘテロシクロアルケニル（式中、ｚは、範囲の上限である）またはＣ７〜ｚヘテロシクロアルキニル基を形成する、１つ以上の二重結合及び／または三重結合を含む飽和であっても不飽和であってもよい。述べられ得るＣ２〜ｚヘテロシクロアルキル基としては、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３−ジヒドロイソチアゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニル及び１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラソリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジル等）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置し得る。さらに、置換基が別の環式化合物である場合、その環式化合物は、ヘテロシクロアルキル基上の単一の原子を介して結合していてもよく、いわゆる「スピロ」化合物を形成する。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適切な場合）さらなるヘテロ原子（窒素原子等）、または環系の一部として存在し得る任意の縮合された炭素環式環上の原子を含む、環系内の任意の原子を介し得る。ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ酸化形態またはＳ酸化形態でもあり得る。
【００３５】
各出現時、本明細書で述べられるとき、述べられ得る具体的なヘテロシクロアルキル基としては、３〜８員ヘテロシクロアルキル基（例えば、４〜６員ヘテロシクロアルキル基）が挙げられる。
【００３６】
誤解を避けるために、本明細書で使用されるとき、ヘテロ原子への言及は、当業者に理解される通常の意味をもつ。述べられ得る具体的なヘテロ原子としては、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素、及び硫黄（例えば、酸素、窒素、及び硫黄）が挙げられる。
【００３７】
誤解を避けるために、多環式（例えば、二環式）基（例えば、ヘテロシクロアルキル基との関連で用いられる場合）への言及は、環系を指し、２つよりも多い切断がかかる環を直鎖に変換するのに必要とされ、かかる切断の最小数が定義される環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、最低２つの切断がそれらの環を直鎖に変換するのに必要とされることを示し得る）。誤解を避けるために、二環式という用語（例えば、ヘテロシクロアルキル基との関連で用いられる場合）は、二環系の第２の環が第１の環の２つの隣接する原子間に形成される基を指し、２つの隣接しない原子がアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖（必要に応じて）のいずれかによって結合する基も指し得、後者の基が架橋とみなされ得る。
【００３８】
誤解を避けるために、アリール基またはヘテロアリール基が＝Ｏ等の二重結合によりある基で置換される場合、アリール基またはヘテロアリール基が部分的に芳香族である、すなわち、アリール基またはヘテロアリール基が、少なくとも１つ環が芳香族ではない少なくとも２つの環からなることが理解される。
【００３９】
本発明は、本明細書に列挙されるものと同一の本発明の同位体標識化合物も包含するが、１つ以上の原子が通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子（または自然界に見られる最も豊富な原子）により置き換えられるという事実のためである。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内で企図される。したがって、本発明の化合物は、重水素化化合物、すなわち、１つ以上の水素原子が水素同位体重水素により置き換えられる重水素化化合物も含む。
【００４０】
誤解を避けるために、本発明の化合物における２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存的ではない。例えば、２つ以上のＲ４基が存在する場合、それらのＲ４基は、同じであっても異なっていてもよい。同様に、２つ以上のＲ４基が存在し、かつ各々がＲａ２を表す場合、問題のＲ２ａ基は、同じであっても異なっていてもよい。同様に、１つより多くのＲａ１が存在し、かつ各々が独立して、１つ以上のＧ１ａ基により置換されたＣ１〜６アルキルを表す場合、各Ｇ１ａの同一性は、決して相互依存的ではない。
【００４１】
誤解を避けるために、「Ａａ１〜Ａｆ１」等の用語が本明細書で用いられ、これは、包括的に、Ａａ１、Ａｂ１、Ａｃ１、Ａｄ１、Ａｅ１、及びＡｆ１を意味するものと当業者に理解される。別途述べられない限り、同じ推論が本明細書で使用される他のかかる用語にも適用される。
【００４２】
当業者であれば、本発明の主題である本発明の化合物が安定した化合物を含むことを理解する。すなわち、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの有用な純度までの単離に耐え抜くのに十分に頑強な化合物を含む。
【００４３】
本明細書で述べられる本発明の全ての実施形態及び具体的な特徴は、本発明の開示から逸脱することなく、単独であり得るか、または任意の他の実施形態及び／もしくは本明細書で述べられる具体的な特徴と組み合わせられ得る（したがって、本明細書に開示されるより具体的な実施形態及び具体的な特徴を記載する）。
【００４４】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、Ａ１は、Ｇ１から独立して選択される１つ以上（１つ、２つ、もしくは３つ、例えば、１つもしくは２つ等）の基により任意に置換されるフェニル、またはＧ２から独立して選択される１つ以上（１つ、２つ、もしくは３つ、例えば、１つもしくは２つ等）の基により任意に置換されるヘテロアリールを表す。
【００４５】
より具体的な実施形態では、Ａ１は、Ｇ２から独立して選択される１つ以上（１つ、２つ、もしくは３つ、例えば、１つもしくは２つ等）の基により任意に置換されるヘテロアリールを表す。
【００４６】
なおより具体的な実施形態では、Ａ１は、ハロ、Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−ＯＲｌ２、及び−ＳＲｍ２から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つまたは２つの基）（すなわち、Ｇ２基）により任意に置換される単環式または二環式ヘテロアリールを表す。
【００４７】
なおより具体的な実施形態では、Ａ１は、ハロ（例えば、Ｆ）、１つ以上のフルオロ（−ＣＦ３等）により任意に置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＨ、及び−ＳＣ１〜３アルキル（Ｆ、Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨ、及び−ＳＣＨ３等）から独立して選択される１つ以上（例えば、１つもしくは２つ）の基（すなわち、Ｇ２基）により任意に置換される単環式または二環式ヘテロアリールを表す。
【００４８】
なおより具体的な実施形態では、Ａ１は、ハロ（例えば、Ｆ）、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＨ、及び−ＳＣ１〜３アルキル（Ｆ、Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨ、及び−ＳＣＨ３等）から独立して選択される１つ以上（例えば、１つもしくは２つ）の基（すなわち、Ｇ２基）により任意に置換される単環式または二環式ヘテロアリールを表す。
【００４９】
なおより具体的な実施形態では、Ａ１は、ハロ（例えば、Ｆ）、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＨ、及び−ＳＣ１〜３アルキル（Ｆ、Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨ、及び−ＳＣＨ３等）から独立して選択される１つ以上（例えば、１つもしくは２つ）の基（すなわち、Ｇ２基）により任意に置換される単環式または二環式ヘテロアリールを表す。
【００５０】
例えば、Ａ１は、ハロ、Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−ＯＲｌ２、及び−ＳＲｍ２から独立して選択される１つまたは２つの基（すなわち、Ｇ２基）（例えば、ハロ（例えば、Ｆ）、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＨ、及び−ＳＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの基、例えば、Ｆ、Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨ、及び−ＳＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの基（すなわち、Ｇ２基））により任意に置換される二環式ヘテロアリール（例えば、９員二環式ヘテロアリール、例えば、テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾリル、例えば、テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）を表し得る。誤解を避けるために、かかる二環式ヘテロアリール（例えば、９員二環式ヘテロアリール、例えば、テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾリル、例えば、テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）基は、非置換であり得る。
【００５１】
さらに、Ａ１は、ハロ、Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−ＯＲｌ２、及び−ＳＲｍ２から独立して選択される１つまたは２つの基（すなわち、Ｇ２基）（例えば、ハロ（例えば、Ｆ）、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＨ、及び−ＳＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの基、例えば、Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルから選択される１つまたは２つの基、例えば、１つの−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル基または−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基）により任意に置換される単環式ヘテロアリール（例えば、６員単環式ヘテロアリール、例えば、ピリジニル、例えば、ピリジン−２−イル）を表し得る。誤解を避けるために、かかる単環式ヘテロアリール（例えば、６員単環式ヘテロアリール、かかるピリジニル、例えば、ピリジン−２−イル）基は、非置換であり得る。
【００５２】
具体的な実施形態では、Ａ１を表す単環式または二環式ヘテロアリールは、５または６員単環式または９員二環式ヘテロアリールであり得る。具体的には、単環式または二環式ヘテロアリールは、ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）、ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）、ベンゾフラニル（例えば、ベンゾフラン−３−イル）、チオゾリル（例えば、チオゾール−４−イル）、チオフェニル（例えば、チオフェン−２−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）、１，３−ベンズオキサゾリル（例えば、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）、及び１，２−ベンズイソオキサゾリル（例えば、１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）から選択され得る。
【００５３】
代替実施形態では、Ａ１を表す単環式または二環式ヘテロアリールは、５または６員単環式または９員二環式ヘテロアリールであり得る。具体的には、単環式または二環式ヘテロアリールは、テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾリル（例えば、テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール−３−イル）、ベンゾオキサゾイル（例えば、１，３−ベンズイソオキサゾール−３−イルまたは１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）、ピラジニル、インダゾリル、キノリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）、チオゾリル（例えば、チオゾール−４−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル）、及びテトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾリル（例えば、テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）から選択され得る。より具体的には、単環式または二環式ヘテロアリールは、ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）、チオゾリル（例えば、チオゾール−４−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル）、及びテトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾリル（例えば、テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）から選択され得る。
【００５４】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、Ａ２は、Ｇ３から独立して選択される１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、もしくは３つ、例えば、１つもしくは２つ）の基により任意に置換されるフェニル、またはＧ４から独立して選択される１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、もしくは３つ、例えば、１つもしくは２つ）の基により任意に置換される５もしくは６員ヘテロアリールを表す。
【００５５】
より本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、Ａ２は、Ｇ３から独立して選択される１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、もしくは３つ、例えば、１つもしくは２つ）の基により任意に置換されるアリールを表す。
【００５６】
なおより本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、Ａ２は、Ｇ３から独立して選択される１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、もしくは３つ、例えば、１つもしくは２つ）の基により任意に置換されるフェニルを表す。
【００５７】
より具体的な実施形態では、Ａ２は、ハロ、Ｒａ３、及び−ＯＲｌ３から独立して選択される１つ以上（例えば、１つもしくは２つ）の基（すなわち、Ｇ３基）により任意に置換されるフェニルを表す。
【００５８】
さらなる実施形態では、Ｇ３は、ハロ、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ３、例えば、Ｒｅ３は、Ｃ１〜３アルキルを表す）、Ｒａ３、及び−ＯＲｌ３から選択される基を表す。
【００５９】
なおさらなる実施形態では、Ｇ３は、ハロ、−Ａａ３−Ｃ（Ｑａ３）Ｒｂ３（例えば、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、例えば、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン−４−イル）、または−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ３、例えば、式中、Ｒｅ３は、Ｃ１〜３アルキルを表す）、Ｒａ３、及び−ＯＲｌ３から選択される基を表す。
【００６０】
代替実施形態では、Ｇ３は、ハロ、−Ｒａ３、及び−ＯＲｌ３から選択される基を表す。
【００６１】
より具体的には、Ａ２は、ハロ（例えば、Ｆ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等）、及びＣ１〜４アルキル（−ＣＨ３及び−Ｃ（ＣＨ３）３等）から独立して選択される１つ以上（例えば、１つもしくは２つ）の基（すなわち、Ｇ３基）により任意に置換されるフェニルを表し得る。例えば、Ａ２は、Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される１つまたは２つの基（すなわち、Ｇ３基）により任意に置換されるフェニル、例えば、１つまたは２つのＦにより置換されるフェニルを表し得る。
【００６２】
あるいは、Ａ２は、ハロ（例えば、Ｆ）、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル（−Ｃ（Ｏ）−モルホリン−４−イル等）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等）、及びＣ１〜４アルキル（−ＣＨ３及び−Ｃ（ＣＨ３）３等）から独立して選択される１つ以上（例えば、１つもしくは２つ）の基（すなわち、Ｇ３基）により任意に置換されるフェニルを表し得る。
【００６３】
より具体的な実施形態では、Ａ２は、少なくとも２位（すなわち、式Ｉに示されるように、必須のテトラヒドロインダゾールへの結合点に対して（当業者であれば、結合点が１位とみなされることを理解する））が非置換である。
【００６４】
したがって、ある特定の実施形態では、Ａ２を表す基は、以下のように示されてもよく、
【００６５】
【化３】
2018532786.tif 000005
式中、Ｇ３は、本明細書で定義される通り（すなわち、本発明の第１の態様の任意の実施形態、またはそれらの任意の組み合わせで定義される通りであり、例えば、Ｇ３は、ハロ、Ｒａ３、及び−ＯＲｌ３から独立して選択される基、例えば、Ｆ、−ＣＨ３、及び−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される基（例えば、Ｆ基）を表し、ｔは、０〜５（例えば、０〜２）を表し、波線によって切断されている結合は、必須のテトラヒドロインダゾール基への結合点を示す。
【００６６】
より具体的には、Ａ２は、３位、４位、５位、及び／または６位（複数可）に存在する１つまたは２つの置換基で置換されたフェニルであり得る。例えば、Ａ２は、６位のみ（それ故に、２位、３位、４位、及び５位は非置換である）、４位及び６位のみ、または３位及び４位のみ置換されたフェニルであり得る。
【００６７】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−（−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−等）を表す。
【００６８】
より具体的な実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００６９】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜３アルキル（例えば、Ｃ１アルキル）（例えば、Ｈまたは−ＣＨ３）を表す。
【００７０】
より具体的には、Ｒ１は、Ｈを表し得る。
【００７１】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｌ１−Ａ１基のテトラヒドロインダゾールへの結合点に存在せず（すなわち、Ｈは、その位置に存在し）、この場合、ｎは、０〜６を表す。
【００７２】
より本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、ｎは、０〜２を表し、具体的には、ｎが２を表す場合、各Ｒ２は、同じ炭素原子上に存在する。
【００７３】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、ｎは、０を表す。
【００７４】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は各々独立して、Ｈ、または１つ以上のＦにより任意に置換されるＣ１〜３アルキルを表す。
【００７５】
より具体的な実施形態では、Ｒ３は、Ｈを表す。より具体的な実施形態では、Ｒ４は、Ｈを表す。したがって、なおより具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は各々、Ｈを表す。
【００７６】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、
各Ｇ１は独立して、−ＣＮ、−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、ハロ、Ｒａ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１（ハロ、Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−ＯＲｌ１、及び−ＳＲｍ１等）を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）（＝Ｏ等）を表し、かつ／または（例えば、かつ）
各Ａａ１〜Ａｆ１は独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表す。
【００７７】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、
各Ｇ２は独立して、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、ハロ、Ｒａ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２（ハロ、Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２等）を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）（＝Ｏ等）を表し、かつ／または（例えば、かつ）
各Ａａ２〜Ａｆ２は独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表す。
【００７８】
具体的な実施形態では、各Ｇ２は独立して、ハロ、Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、−ＯＲｌ２、及び−ＳＲｍ２を表す。
【００７９】
より具体的な実施形態では、各Ｇ２は独立して、ハロ（例えば、Ｆ）、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＨ、及び−ＳＣ１〜３アルキル（Ｆ、Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨ、及び−ＳＣＨ３等）を表す。
【００８０】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、
各Ｇ３は独立して、−ＣＮ、−Ａａ３−Ｃ（Ｑａ３）Ｒｂ３、−Ａｂ３−Ｃ（Ｑｂ３）Ｎ（Ｒｃ３）Ｒｄ３、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３、−Ａｄ３−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ３、−Ａｅ３−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ３）Ｒｈ３、−Ａｆ３−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ３）Ｒｋ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、ハロ、Ｒａ３、−ＯＲｌ３、または−ＳＲｍ３（ハロ、Ｒａ３、−ＯＲｌ３、もしくは−ＳＲｍ３等）を表し、
各Ｑａ３〜Ｑｃ３は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ３、または＝Ｎ（ＯＲｏ３）（＝Ｏ等）を表し、かつ／または
各Ａａ３〜Ａｆ３は独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ３）−、または−Ｏ−を表す。
【００８１】
より具体的な実施形態では、各Ｇ３は独立して、ハロ、Ｒａ３、または−ＯＲｌ３を表す。
【００８２】
なおより具体的な実施形態では、各Ｇ３は独立して、ハロ（例えば、Ｆ）またはＣ１〜４アルキル、例えば、Ｆ、−ＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）３を表す。
【００８３】
なおより具体的な実施形態では、各Ｇ３は独立して、Ｆまたは−ＣＨ３、例えば、Ｆを表す。
【００８４】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、
各Ｇ４は独立して、−ＣＮ、−Ａａ４−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ４、−Ａｂ４−Ｃ（Ｑｂ４）Ｎ（Ｒｃ４）Ｒｄ４、−Ａｃ４−Ｃ（Ｑｃ４）ＯＲｅ４、−Ａｄ４−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ４、−Ａｅ４−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ４）Ｒｈ４、−Ａｆ４−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｋ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、ハロ、Ｒａ４、−ＯＲｌ４、または−ＳＲｍ４（ハロ、Ｒａ４、−ＯＲｌ４、もしくは−ＳＲｍ４等）を表し、
各Ｑａ４〜Ｑｃ４は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ４、または＝Ｎ（ＯＲｏ４）（＝Ｏ等）を表し、かつ／または（例えば、かつ）
各Ａａ４〜Ａｆ４は独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ４）−、または−Ｏ−を表す。
【００８５】
具体的な実施形態では、ｐは、２を表し、かつ／または（例えば、かつ）ｑは、２を表す。
【００８６】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミドではない。
【００８７】
述べられ得る本発明の第１の態様の具体的な化合物としては、本明細書に提供される例の化合物、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００８８】
述べられ得る本発明の第１の態様のより具体的な化合物としては、
Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
６−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）
ニコチン酸メチル、
Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６−（｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）ニコチン酸メチル、
Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−エチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
５−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
３−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−アミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸エチル、及び
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−２−カルボキサミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００８９】
述べられ得る本発明の第１の態様のなおより具体的な化合物としては、
Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
６−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）
ニコチン酸メチル、
Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６−（｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）
ニコチン酸メチル、
Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−エチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
５−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
３−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−アミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸エチル、及び
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−２−カルボキサミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９０】
述べられ得る式Ｉのなおより具体的な化合物としては、
Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、及び
Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９１】
述べられ得る式Ｉのなおより具体的な化合物としては、
Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９２】
述べられ得る式Ｉのなおより具体的な化合物としては、
Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９３】
本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様の化合物は、立体異性体として存在し得る。具体的には、本発明の第１の態様の化合物は、本明細書に上述の式Ｉ中の星印で印付けられた位置に立体異性体として存在し得、この位置で、当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物がＲ配置またはＳ配置で存在し得ることを理解する。
【００９４】
誤解を避けるために、当業者であれば、本明細書に上述の式Ｉ中の星印で印付けられた炭素が式Ｉの化合物における唯一の立体中心である場合、式Ｉの化合物は、その立体中心で異なる配置を有する２つの鏡像異性体の形態で存在し得、これらの鏡像異性体は、（当業者に理解されるように、その位置での配置を示す）Ｒ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体と称され得ることを理解する。
【００９５】
具体的には、本発明の第１の態様の化合物は、立体異性体の混合物（例えば、ほぼ等しい混合物）、すなわち、各可能な立体異性体の混合物として存在し得る。具体的には、本発明の化合物がＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体（すなわち、上述の式Ｉの化合物中の星印で印付けられた炭素でＲ配置及びＳ配置）として存在する場合、本発明の第１の態様の化合物は、それらの鏡像異性体の混合物、具体的には、ほぼ等しい混合物（例えば、ラセミ混合物）であり得る。
【００９６】
他の実施形態では、本発明の第１の態様の化合物は、（例えば、Ｒ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体のいずれかとして）印付けられた炭素にＲ配置またはＳ配置で存在し得、この場合、本化合物は、代替配置の化合物の実質的に不在下（例えば、代替配置と比較して、６０％超、例えば、７０％超、８０％超、または９０％超（例えば、９９．９％以上等の９９％超）の純度）で存在し得る。
【００９７】
例えば、本発明の第１の態様の化合物が本明細書に上述のＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかとして存在する場合、本化合物は、当業者に理解されるように、６０％超、例えば、７０％超、８０％超、または９０％超（例えば、９９．９％以上等の９９％超）の鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）を有し得る。
【００９８】
具体的には、本発明の第１の態様の化合物は、本明細書に上述のＲ鏡像異性体として存在し得る。
【００９９】
したがって、本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であり、
【０１００】
【化４】
2018532786.tif 000006
式中、Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、本発明の第１の態様（全ての実施形態及びそれらの実施形態の組み合わせを含む）で定義される通りである。
【０１０１】
誤解を避けるために、したがって、本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、癌の治療に使用するための式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１０２】
具体的には、式Ｉａの化合物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉｂの化合物、
【０１０３】
【化５】
2018532786.tif 000007
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、本発明の第１の態様（全ての実施形態及びそれらの実施形態の組み合わせを含む）で定義される通りである）、またはその薬学的に許容される塩の実質的に不在下で、代替配置で提供される。
【０１０４】
具体的には、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩に対して、６０％超、例えば、７０％超、８０％超、または９０％超（例えば、９９．９％以上等の９９％超）の純度で提供され得る（例えば、９０％超の純度で存在する場合、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉａ及びＩｂの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩の総計量の９０％超を構成する）。
【０１０５】
代替実施形態では、Ｒ鏡像異性体または式Ｉａの化合物への言及は、Ｓ鏡像異性体または式Ｉｂの化合物への言及に置き換えられてもよく、逆も同様であり得る。
【０１０６】
例えば、本発明の第１の態様の化合物は、Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩と比較して、６０％超、例えば、７０％超、８０％超、または９０％超（例えば、９９．９％以上等の９９％超）の純度で、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩として提供され得る。
【０１０７】
本発明の代替の第１の態様では、癌を治療し、かつ／またはウイルス感染を治療もしくは予防する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の第１の態様（全ての実施形態及びそれらの実施形態の組み合わせを含む）で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【０１０８】
本発明のさらなる代替の第１の態様では、本発明の第１の態様（全ての実施形態及びそれらの実施形態の組み合わせを含む）で定義される、癌の治療及び／またはウイルス感染の治療もしくは予防のための薬剤の製造に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１０９】
当業者であれば、特定の状態の治療（または同様に、その状態を治療すること）への言及が、薬剤の分野で通常の意味をもつことを理解する。具体的には、これらの用語は、その状態に関連する１つ以上の臨床症状の重症度の低減の達成を指し得る。例えば、癌の場合、この用語は、存在する癌細胞の量の低減の達成を指し得る（例えば、固形腫瘍を形成する癌の場合、腫瘍体積の低減によって示される）。同様に、ウイルス感染の場合、この用語は、ウイルス負荷（すなわち、関連患者における所与の血漿量中に存在するウイルス単位の数、例えば、血漿１ｍＬ当たりのウイルス単位の数）の低減の達成を指し得る。
【０１１０】
当業者であれば、特定の状態の予防（かつ同様に、その状態を予防すること）への言及は、薬剤の分野で通常の意味をもち、その状態の発症予防への言及を含む（逆も同様である）ことを理解する。具体的には、この用語は、患者（または健常対象）がその状態を発症する可能性の低減（例えば、少なくとも１０％の低減、例えば、少なくとも２０％、３０％、または４０％の低減、例えば、少なくとも５０％の低減）の達成を指し得る。
【０１１１】
本明細書で使用されるとき、患者への言及は、哺乳類（例えば、ヒト）患者を含む、治療される生きている対象を指す。したがって、本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、治療は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるものである。
【０１１２】
本明細書で使用されるとき、治療有効量という用語は、治療される患者に治療効果をもたらす化合物の量を指す。効果は、他覚的（すなわち、ある試験もしくマーカーによって測定可能である）または自覚的（すなわち、対象が効果の兆候を示し、かつ／または効果を実感する）であり得る。
【０１１３】
本発明の第１の態様の化合物がそのようなものとして薬理学的活性を有し得るが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が存在し得るか、または調製され得、これは、かかる活性を有しない場合があるが、非経口または経口投与され得、その後、体内で代謝されて、本発明の化合物を形成することができる。したがって、かかる化合物（いくらかの薬理学的活性を有し得るが、但し、かかる活性が、それらが代謝される活性化合物の活性よりも認識できるほどに低いことを条件とする）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」であると表現され得る。
【０１１４】
本明細書で使用されるとき、プロドラッグへの言及は、腸内または非経口投与（例えば、経口または非経口投与）後に所定の時間以内に実験的に検出可能な量の本発明の化合物を形成する化合物を含む。本発明の第１の態様の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。
【０１１５】
誤解を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は、それらが薬理学的活性を有し、かつ／または経口または非経口投与後に体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物を形成するため、有用である。具体的には、本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様の化合物は、癌の治療に有用であり、この用語は、当業者に容易に理解される。
【０１１６】
本発明の全ての態様の具体的な実施形態では、癌の治療及び／またはウイルス感染の治療もしくは予防への言及は、具体的には、癌の治療を指す。
【０１１７】
本発明の全ての態様の代替実施形態では、癌の治療及び／またはウイルス感染の治療もしくは予防への言及は、具体的には、ウイルス感染の治療もしくは予防（より具体的には、治療）を指す。
【０１１８】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、癌は、
軟部組織癌、例えば、肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺癌、例えば、気管支癌、肺胞癌または細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸癌、例えば、食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（例えば、結腸癌）；
尿生殖路癌、例えば、腎臓癌、膀胱癌及び尿道癌、前立腺癌、精巣癌；
肝臓癌、例えば、肝癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨癌、例えば、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫；
頭部癌及び／または神経系癌、例えば、頭蓋癌、髄膜癌、脳癌、脊髄癌；
婦人科癌、例えば、子宮癌、頸部癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、卵管癌；
血液学的癌、例えば、血液癌及び骨髄癌（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病等の白血病）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、及びバーキットリンパ腫；
皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド；神経線維腫症及び副腎；ならびに
神経芽細胞腫からなるリストから選択される癌である。
【０１１９】
本明細書で使用されるとき、癌細胞等への言及は、上述の状態のうちのいずれか１つに罹患している細胞への言及を含む。
【０１２０】
述べられ得るより具体的な癌としては、本明細書に提供される実施例で使用される細胞株に対応するものが挙げられる。例えば、述べられ得る具体的な癌としては、
結腸癌、
皮膚癌（例えば、悪性黒色腫等の本明細書で定義されるもの）、
リンパ腫、
白血病（慢性骨髄性白血病等）、及び
肉腫（本明細書に記載のもの等）が挙げられる。
【０１２１】
より具体的な実施形態では、癌は、皮膚癌（悪性黒色腫等）及び血液学的癌（慢性骨髄性白血病等）からなる群から選択される。例えば、癌は、本明細書に記載の皮膚癌等の当業者に既知の皮膚癌であり得る。
【０１２２】
より具体的には、癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）または悪性黒色腫であり得る。最も具体的には、癌は、悪性黒色腫であり得る。
【０１２３】
本発明の第１の態様の具体的な実施形態では、ウイルス感染への言及は、重度の急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、西部／東部馬脳炎（ＷＥＥ／ＥＥＥ）、エボラ、及びインフルエンザ、例えば、汎発性インフルエンザ（例えば、Ｈ１Ｎ１）から選択される１つ以上のウイルスによって引き起こされる感染を指す。
【０１２４】
当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療が、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療（複数可）をさらに含み得る（すなわち、それと組み合わせられ得る）ことを理解する。
【０１２５】
例えば、癌の治療に使用される場合、本発明の化合物での治療は、癌の治療、例えば、癌の治療（免疫療法等の細胞に基づく療法での治療を含む）に有用な１つ以上の他の治療薬での治療のための他の手段、ならびに／または当業者に既知の癌の治療に使用される１つ以上の物理的方法（手術による治療及び／もしくは放射線治療等）と組み合わせられ得る。
【０１２６】
したがって、本発明の第１の態様の化合物での治療は、癌のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療（複数可）（本明細書に記載の癌、例えば、悪性黒色腫の治療のための追加の薬剤でのかかる治療）をさらに含む（すなわち、それと組み合わせられ得る）。
【０１２７】
具体的には、本発明の化合物での治療は、１つ以上（例えば、１つ）の追加の化合物（すなわち、治療薬）と組み合わせて（例えば、この追加の化合物でも治療されている患者において）行われ得、この追加の化合物は、
（ｉ）細胞（例えば、癌細胞）内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができ、かつ／または
（ｉｉ）ｐ５３活性化因子（ＭＤＭ２阻害剤等）であり、
これらはいずれも本明細書の以下に記載されている。
【０１２８】
同様に、ウイルス感染の治療または予防に使用される場合、本発明の化合物を使用した治療または予防は、当業者に既知のウイルス感染の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療薬と組み合わせて行われ得る。
【０１２９】
新規の化合物及び使用
【０１３０】
本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様の化合物は、立体異性体として存在し得る。さらに、本発明の化合物のある特定の立体異性体は、新規のものであり得る。
【０１３１】
本発明の第２の態様では、式Ｉａの化合物であって、
【０１３２】
【化６】
2018532786.tif 000008
式中、Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、及びｎが、本発明の第１の態様（全ての実施形態及びそれらの実施形態の組み合わせを含む）で定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３３】
具体的な実施形態では、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で定義されるＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩と比較して、６０％超、例えば、７０％超、８０％超、または９０％超（例えば、９９．９％以上等の９９％超）の純度で提供され得る（例えば、９０％超の純度で存在する場合、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉａ及びＩｂの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩の総計量の９０％超を構成する）。
【０１３４】
本発明の第２の態様の具体的な実施形態では、式Ｉａの化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミドではない。
【０１３５】
述べられ得る本発明の第２の態様の具体的な化合物としては、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ＊）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
５−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−２−カルボキサミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３６】
述べられ得る本発明の第２の態様のより具体的な化合物としては、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ＊）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
５−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−２−カルボキサミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３７】
（本発明の第１及び第２の態様、ならびにそれらについて言及する本発明の全ての態様に関して）述べられ得るなおより具体的な式Ｉａの化合物としては、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、及び
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３８】
（本発明の第１及び第２の態様、ならびにそれらについて言及する本発明の全ての態様に関して）述べられ得るより具体的な式Ｉａの化合物としては、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３９】
（本発明の第１及び第２の態様、ならびにそれらについて言及する本発明の全ての態様に関して）述べられ得るなおより具体的な式Ｉａの化合物としては、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１４０】
述べられ得る本発明の第２の態様のさらなる化合物としては、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−メトキシキノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−メチルピコリンアミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
３−［（４Ｒ）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−アミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸プロパン−２−イル、及び
Ｎ−［（４Ｒ）−１−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１４１】
代替の本発明の第２の態様では、式Ｉｂの化合物であって、
【０１４２】
【化７】
2018532786.tif 000009
式中、Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、及びｎが、本発明の第１の態様（全ての実施形態及びそれらの実施形態の組み合わせを含む）で定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１４３】
具体的な実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で定義されるＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩と比較して、６０％超、例えば、７０％超、８０％超、または９０％超（例えば、９９．９％以上等の９９％超）の純度で提供され得る（例えば、９０％超の純度で存在する場合、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉａ及びＩｂの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩の総計量の９０％超を構成する）。
【０１４４】
本発明の第２の態様の具体的な実施形態では、式Ｉｂの化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミドではない。
【０１４５】
（本発明の第１及び第２の態様、ならびにそれらについて言及する本発明の全ての態様に関して）述べられ得る式Ｉｂの特定の化合物としては、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド、
ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１４６】
本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様、ひいては第２の態様の化合物は、治療的に活性である。
【０１４７】
本発明の第３の態様では、薬剤（医薬品としての使用とも称され得る）に使用するための本発明の第２の態様で定義される化合物が提供される。
【０１４８】
誤解を避けるために、本発明の第２の態様への全ての言及は、代替の本発明の第２の態様への言及を含む。
【０１４９】
したがって、本発明の第３の態様では、薬剤（医薬品としての使用とも称され得る）に使用するための本発明の第２の態様で定義される式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１５０】
同様に、本発明の第３の態様では、薬剤（医薬品としての使用とも称され得る）に使用するための本発明の第２の態様で定義される式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１５１】
薬学的組成物
【０１５２】
本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様、ひいては第２の態様の化合物は、医薬品として有用である。かかる化合物は、単独で投与され得るか、または既知の薬学的組成物／製剤として投与され得る。
【０１５３】
本発明の第４の態様では、本発明の第２の態様で定義される化合物と、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体とを含む薬学的組成物が提供される。
【０１５４】
当業者であれば、特定の使用のための本明細書における本発明の第１の態様の化合物（かつ同様に、本発明の化合物に関する使用及びその使用方法）への言及が、本明細書に記載の本発明の化合物を含む薬学的組成物にも適用され得ることを理解する。
【０１５５】
本発明の第５の態様では、本発明の第１の態様で定義される化合物と、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体とを含む、（本発明の第１の態様で定義される）癌の治療及び／またはウイルス感染の治療もしくは予防に使用するための薬学的組成物が提供される。
【０１５６】
当業者であれば、本発明の第１の態様（ひいては第２の態様）の化合物が、全身的及び／または局部的に（すなわち、特定の部位で）作用し得ることを理解する。
【０１５７】
当業者であれば、本発明の第１〜第５の態様に記載の化合物及び組成物が、薬学的に許容される剤形で、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、経鼻、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所、任意の他の非経口経路により、または吸入により投与されることを理解する。本明細書に記載の薬学的組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル、またはエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液等の形態の組成物を含む。あるいは、特に本発明のかかる化合物が局部的に作用する場合、薬学的組成物は、局所投与のために製剤化され得る。
【０１５８】
したがって、本発明の第４及び第５の態様の具体的な実施形態では、薬学的製剤は、錠剤もしくはカプセル、経口的にまたは注射により摂取される液体形態、坐薬、クリーム、ゲル、フォーム、吸入剤（例えば、鼻腔内に適用される）、または局所投与に好適な形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。誤解を避けるために、かかる実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散剤）として、液体（例えば、溶液中）として、または他の形態、例えば、ミセルの形態で存在し得る。
【０１５９】
例えば、経口投与のための薬学的製剤の調製において、本化合物は、固体、粉末成分、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または別の好適な成分、ならびに崩壊剤及び平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びポリエチレングリコールワックスと混合され得る。その後、混合物は、顆粒に加工され得るか、または錠剤に圧縮され得る。
【０１６０】
軟ゼラチンカプセルは、例えば、植物油、脂肪、または軟ゼラチンカプセルに好適な他のビヒクルと一緒に、１つ以上の活性化合物（例えば、本発明の第１の態様、ひいては第２の態様の化合物、及び任意に追加の治療薬）を含有するカプセルで調製され得る。同様に、硬ゼラチンカプセルは、固体粉末成分、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンとの組み合わせで、かかる化合物（複数可）を含有し得る。
【０１６１】
直腸投与のための投薬量単位は、（ｉ）中性脂肪塩基と混合された化合物（複数可）を含有する坐薬の形態で、（ｉｉ）植物油、パラフィン油、またはゼラチン直腸カプセルに好適な他のビヒクルとの混合物中の活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で、（ｉｉｉ）既製マイクロ浣腸の形態で、または（ｉｖ）投与直前に好適な溶媒中で再構成される乾燥マイクロ浣腸製剤の形態で調製され得る。
【０１６２】
経口投与のための液体調製物は、シロップまたは懸濁液、例えば、溶液または懸濁液の形態で調製され得、これは、化合物（複数可）を含有し、製剤の残りが、糖または糖アルコール、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールの混合物からなる。所望の場合、かかる液体調製物は、着色剤、香味剤、サッカリン、及びカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有し得る。経口投与のための液体調製物は、使用前に好適な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態でも調製され得る。
【０１６３】
非経口投与のための溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物（複数可）の溶液として調製され得る。これらの溶液は、安定化成分及び／または成分も含有し得、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分注される。非経口投与のための溶液は、使用前に好適な溶媒で即座に再構成される乾燥調製物としても調製され得る。
【０１６４】
本発明の第４及び第５の態様の具体的な実施形態では、薬学的組成物は、リポソームを含まない。
【０１６５】
当業者であれば、本発明の第１の態様（ひいては第２の態様）化合物が（例えば、本発明の第４及び第５の態様に記載の組成物として）様々な用量で投与され得、好適な用量が当業者によって容易に決定されることを理解する。経口、肺、及び局所投薬量（ひいては皮下投薬量（これらの投薬量が比較的より低くあり得るが））は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与される場合、かかる化合物及び組成物での治療は、典型的に約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する組成物の投与を含み得る。静脈内混和時、最も好ましい用量は、定速注入中、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、治療は、かかる化合物及び組成物の１日１回用量での投与を含み得るか、または総１日投薬量が、（本明細書に記載の用量を参照して）１日２回、３回、または４回に分割された用量で投与され得る。
【０１６６】
いずれにせよ、当業者（例えば、医師）であれば、投与経路、治療される状態の種類及び重症度、ならびに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、及び応答によって異なる可能性がある、個々の患者に最も好適な実際の投薬量を決定することができる。上述の投薬量は、平均事例の例示であり、言うまでもなく、より高いまたはより低い投薬量範囲が有利である個々の例が存在してもよく、かかる投薬量範囲は、本発明の範囲内である。
【０１６７】
本明細書に上述されるように、当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療が、同じ状態のさらなる（すなわち、追加の／他の）治療（複数可）をさらに含み得る（すなわち、それと組み合わせられ得る）ことを理解する。具体的には、本発明の化合物での治療は、癌の他の治療のための手段、例えば、癌の治療に有用な１つ以上の他の治療薬での治療、またはウイルス感染の治療もしくは予防のための他の手段と組み合わせられ得る。
【０１６８】
本発明の第４及び第５の態様の具体的な実施形態では、薬学的組成物は、１つ以上の追加の（すなわち、他の）治療薬をさらに含み得る。
【０１６９】
より具体的な実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、癌の治療のための薬剤（本明細書に記載の癌、例えば、悪性黒色腫の治療のための追加の薬剤等）である。
【０１７０】
他の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、ウイルス感染（例えば、本明細書に記載のウイルス感染）の治療または予防のための薬剤である。
【０１７１】
当業者であれば、治療薬の組み合わせが組み合わせ製品としても記載され得、かつ／または部品キット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として提供され得ることを理解する。
【０１７２】
本発明の第６の態様では、組み合わせ製品であって、
（Ａ）本発明の第１の態様で定義される化合物と、
（Ｂ）１つ以上の追加の治療薬と、を含み、
成分（Ａ）及び成分（Ｂ）が各々、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混和して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
【０１７３】
本発明の第７の態様では、部品キットであって、
（ａ）本発明の第１（もしくは第２）の態様で定義される化合物、または本発明の第４もしくは第５の態様で定義される薬学的組成物と、
（ｂ）１つ以上の他の治療薬と、を、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と任意に混和して含み、
成分（ａ）及び成分（ｂ）が各々、他方との併用投与に好適な形態で提供される、部品キットが提供される。
【０１７４】
本発明の第４〜第５の態様の具体的な実施形態では、追加の治療薬は、癌の治療のための治療薬（本明細書に記載の癌、例えば、悪性黒色腫の治療のための追加の薬剤等）である。
【０１７５】
本発明の第４〜第５の態様の具体的な実施形態では、追加の治療薬は、悪性黒色腫の治療のための薬剤である。
【０１７６】
本発明の第４〜第５の態様の具体的な実施形態では、追加の治療薬は、
（ｉ）細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができ（例えば、本明細書に記載の癌の一部を形成する細胞等の癌細胞）、かつ／または
（ｉｉ）ｐ５３活性化因子（ＭＤＭ２阻害剤等）である薬剤である。
【０１７７】
誤解を避けるために、
（ｉ）細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができ（例えば、本明細書に記載の癌の一部を形成する細胞等の癌細胞）、かつ／または
（ｉｉ）ｐ５３活性化因子（ＭＤＭ２阻害剤等）である化合物（すなわち、治療薬）は、
当業者によって容易に特定され、具体的には、市販されている治療薬（例えば、欧州または米国医薬品販売承認等の１つ以上の販売区域内の医薬品販売承認の対象である薬剤）を含む。
【０１７８】
当業者であれば、細胞（例えば、本明細書に記載の癌の一部を形成する細胞等の癌細胞）内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができる治療薬への言及が、かかる細胞内のかかるヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベル（ウリジン及び／またはウリジンリン酸、例えば、ウリジン一リン酸、二リン酸、及び三リン酸のレベル等）を、関連化合物での治療前のかかる細胞内のかかるヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルと比較して、少なくとも１０％（少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％等）低減することができる化合物を指し得ることを理解する。
【０１７９】
当業者であれば、細胞内（例えば、本明細書に記載の癌の一部を形成する細胞等の癌細胞）内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができる治療薬への言及が、かかる細胞によるかかるヌクレオシド及び／またはヌクレオチドの取り込みを阻害することによって作用する化合物への言及を含み得ることをさらに理解する。例えば、かかる治療薬としては、当業者に既知のウリジン取り込み阻害剤（治療薬ニロチニブまたはジピリダモール等）が挙げられ得る。
【０１８０】
細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができる具体的な治療薬としては、ニロチニブ、ジピリダモール、イマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、バルリチニブ、ボリチニブ、及びベムラフェニブ（例えば、ニロチニブ及びイマチニブ）が挙げられる。
【０１８１】
例えば、細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができる治療薬としては、ニロチニブ、ジピリダモール、イマチニブ、イブルチニブ、及びベムラフェニブが挙げられる。
【０１８２】
細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができるより具体的な治療薬としては、ニロチニブ、イブルチニブ、及びジピリダモールが挙げられる。
【０１８３】
細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができるなおより具体的な治療薬としては、イマチニブが挙げられる。
【０１８４】
細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができるなおより具体的な治療薬としては、ベムラフェニブが挙げられる。
【０１８５】
例えば、細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができる治療薬としては、ＡＳＬＡＮ００１（バルリチニブ）、イブルチニブ、ラパマイシン、ベムラフェニブ、ゲフィチニブ、アンチマイシンＡ、ＢＩ−２５３６、ＶＸ−６８０、ロスコビチン、オロモウシン、イマチニブ（ＳＴＩ−５７１）、ＡＧ１８７９、ＡＧ１５１７、ＡＧ１４７８、ＡＧ８２５、ＡＧ１８、ＡＧ４９０、ビンブラスチン、エトポシド、ゲニステイン、Ｕ０１２６、Ｒａｆ−１阻害剤１、Ｈ８９、ＫＮ９３、スタウロスポリン、ＺＭ３３６３７２、及びインジルビン−３´−モノオキシムが挙げられる。
【０１８６】
具体的には、細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができる治療薬としては、ＡＳＬＡＮ００１（バルリチニブ）が挙げられる。
【０１８７】
具体的には、細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減することができる治療薬としては、イブルチニブが挙げられる。
【０１８８】
細胞内のヌクレオシド及び／またはヌクレオチドのレベルを低減し得る他の化合物としては、ＢＩＢＷ２９９２、ＡＧ０１３７３６、ＰＦ−０２３４１０６６／ＰＦ−２３４１０６６、ＢＭＳ−３５４８２５、５−アザ−２´−デオキシシチジン、ＬＹ３１７６１５、ＣＰ−３５８７７４／ＯＳＩ−７７４、ＲＡＤ００１／ＳＤＺ−ＲＡＤ／Ｃｅｒｔｉｃａｎ、ＧＷ５７２０１６／ＧＷ２０１６、ＡＭＮ−１０７、ＧＷ７８６０３４／Ａｒｍａｌａ、ＡＰ２４５３４、ＢＡＹ７３−４５０６、ＩＮＣＢ０１８４２４、Ｂａｙ  ４３−９００６／Ｎｅｘａｘａｒ、Ｓｕｔｅｎｔ／ＳＵ−１１２４８、Ｔｏｒｉｓｅｌ／ＣＣＩ−７７９、タソシチニブ／ＣＰ−６９０５５０、ＧＳＫ１１２０２１２、ＺＤ６４７４、ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４／ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＨＡ／Ｚｏｌｉｎｚａ／ＭＫ−０６８３、ＡＴ−８７７／ＨＡ−１０７７、及びキザルチニブが挙げられる。
【０１８９】
当業者であれば、ｐ５３活性化因子への言及が、ｐ５３の合成及び／または安定性を増加させ（例えば、熱安定性を増加させることによって、または分解の阻害により）、かつ／または細胞（例えば、本明細書に記載の癌の一部を形成する細胞等の癌細胞）内の転写因子機能を増大させることができる治療薬を指し得ることを理解する。
【０１９０】
具体的には、これは、細胞（例えば、本明細書に記載の癌の一部を形成する細胞等の癌細胞）内のｐ５３のレベルが、関連化合物での治療前のかかる細胞内のｐ５３のレベルと比較して、少なくとも少なくとも１０％（少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％または少なくとも１００％等）増加するように、ｐ５３の合成及び／または安定性を増大させることを指し得る。さらに、これは、細胞（例えば、本明細書に記載の癌の一部を形成する細胞等の癌細胞）内のｐ５３の転写因子機能を、関連化合物での治療前のかかる関連化合物での治療細胞内のｐ５３のレベルと比較して、少なくとも１０％（少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％または少なくとも１００％等）増大させることを指し得る。
【０１９１】
当業者であれば、ｐ５３活性化因子への言及が、ＭＤＭ２を阻害することによって作用する治療薬（治療薬ヌトリン−３等）への言及を含み得ることをさらに理解する。
【０１９２】
当業者であれば、ＭＤＭ２を阻害することによって作用する治療薬への言及が、細胞（例えば、本明細書に記載の癌の一部を形成する細胞等の癌細胞）内のＭＤＭ２活性を、関連化合物での治療前のかかる細胞内のかかる活性のレベルと比較して、少なくとも１０％（少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％等）阻害することができる化合物を指し得ることを理解する。
【０１９３】
（例えば、ＭＤＭ２を阻害することによって）ｐ５３を活性化することができる具体的な治療薬としては、ヌトリン−３、ＲＯ５０４５３３７、イダサヌトリン、ＡＭＧ−２３２、ＤＳ３０３２ｂ、セルデメタン、ＡＬＲＮ−６９２４、ＳＡＲ−４０５８３８、ＣＧＭ−０９７、ＲＯ−５５０３７８１、ＲＯ−６８３９９２１、及びＨＤＭ−２０１が挙げられる。
【０１９４】
（例えば、ＭＤＭ２を阻害することによって）ｐ５３を活性化することができるより具体的な治療薬としては、ヌトリン−３が挙げられる。
【０１９５】
（例えば、ｐ５３レベルを増加させることによって）ｐ５３を活性化することができるさらなる治療薬としては、ＰＳ−３４１／ＭＳ−３４１、Ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、５−ＦＵ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、及びミトラマイシンＡが挙げられる。
【０１９６】
本発明の第４〜第５の態様の代替実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に記載のウイルス感染等のウイルス感染の治療または予防のための治療薬である。
【０１９７】
化合物／組成物の調製
本明細書に記載の薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品、及びキットは、標準の及び／または認められた薬学的実践に従って調製され得る。
【０１９８】
したがって、本発明のさらなる態様では、本明細書に上述の薬学的組成物／製剤の調製のためのプロセスが提供され、本プロセスは、本明細書に上述の本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合させることを含む。
【０１９９】
本発明のさらなる態様では、本明細書に上述の組み合わせ製品または部品キットの調製のためのプロセスが提供され、本プロセスは、本明細書に上述の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌の治療及び／またはウイルス感染の治療もしくは予防に有用な他の治療薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合させることを含む。
【０２００】
本明細書で使用されるとき、会合させることへの言及は、それらの２つの成分が互いに併用投与に好適なものにされることを意味する。
【０２０１】
したがって、本明細書に上述の部品キットの調製のためのプロセスに関して、２つの成分を互いに「会合させる」とは、部品キットの２つの成分が、
（ｉ）別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され、それらがその後に併用療法における併用のために一緒にされること、または
（ｉｉ）併用療法における併用のために「組み合わせパック」の別個の成分として一緒にパッケージ及び提示されることを含む。
【０２０２】
本発明の第１及び第２の態様で定義される化合物は、本明細書の以下に提供される実施例に記載の技法等の当業者に周知の技法に従って調製され得る。
【０２０３】
本発明の第８の態様では、本発明の第２の態様で定義される式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスが提供され、本プロセスは、
（ｉ）式ＩＩの化合物、
【０２０４】
【化８】
2018532786.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ２、及びｎが、本発明の第２の態様で定義される通りである）と、式ＩＩＩの化合物、
【０２０５】
【化９】
2018532786.tif 000011
（式中、Ａ１及びＬ１が、請求項２７で定義される通りであり、ＬＧ１は、好適な溶媒の存在下で、かつ任意に好適な塩基及び／または好適な触媒の存在下で、当業者に既知の条件下で、好適な脱離基を表す（例えば、式中、ＬＧ１が、−ＯＨを表し、反応が、当業者に既知のペプチドカップリング反応を行うのに好適な試薬の存在下で、例えば、ＨＯＢｔ及びＥＤＣ．ＨＣｌ、またはあるいはＨＡＴＵもしくはＨＢＴＵの存在下で、かつ任意に好適な塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎの存在下で行われ得る）との反応、
（ｉｉ）Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３がＨを表す）を表す場合、式ＩＩの化合物の式ＩＶの化合物との反応、
【０２０６】
【化１０】
2018532786.tif 000012
（式中、Ａ１が、好適な溶媒の存在下で、かつ任意に好適な塩基及び／または好適な触媒の存在下で、当業者に既知の条件下で、本発明の第２の態様で定義される通りである）、または
（ｉｉｉ）式（Ｖ）の化合物、
【０２０７】
【化１１】
2018532786.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ｌ１、及びｎが、本発明の第２の態様で定義される通りである）と、式ＶＩの化合物、
【０２０８】
【化１２】
2018532786.tif 000014
（式中、Ａ２が、請求項２７で定義される通りであり、ＬＧ２が、好適な溶媒の存在下で、かつ任意に好適な塩基及び／または好適な触媒の存在下で、当業者に既知の条件下で（例えば、当業者に既知のバックワルド・ハートウィッグ条件下、例えば、ＬＧ２がハロ等の好適な脱離基を表すバックワルド・ハートウィッグ条件下で、かつ好適なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）等の好適な触媒及び好適な塩基の存在下で、または当業者に既知のチャン・ラム条件下、例えば、ＬＧ２が−Ｂ（ＯＨ）２等の好適な脱離基を表すチャン・ラム条件下で、かつ好適なＣｕ触媒（例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）２）等の好適な触媒及び好適な塩基の存在下で）好適な脱離基を表す）との反応を含む。
【０２０９】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、または本明細書に記載のプロセスとの類推もしくは従来の合成手技のいずれかにより適切な試薬及び反応条件を使用して利用可能な出発材料から得られ得るかのいずれかである。この点において、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）を参照することができる。用いられ得るさらなる参考文献としては、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．  Ｍｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌにより出版））、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第９〜１７巻）（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６が挙げられる。
【０２１０】
例えば、ｎが０〜６を表す式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物、
【０２１１】
【化１３】
2018532786.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＡ２が、式Ｉ（及び式Ｉａ）について本明細書で定義される通りであり、ｎが、０〜６を表す）と、好適なキラルアミド（（ＳＳ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド等）との、当業者に既知の条件下（例えば、好適な触媒（Ｔｉ（ＯＥｔ）４等）及び好適な還元剤（Ｌ−セレクトリド等）の存在下、かつ好適な溶媒の存在下）での反応、続いて、当業者に既知の条件下でのアミドの切断（すなわち、式ＩＩの化合物の遊離アミンを提供すること）によって調製され得る。
【０２１２】
さらに、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物、
【０２１３】
【化１４】
2018532786.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びｎが、式ＶＩＩの化合物について本明細書で定義される通りである）と、式ＩＸの化合物、
【０２１４】
【化１５】
2018532786.tif 000017
（式中、Ａ２が、式Ｉ（及び式Ｉａ）の化合物について本明細書で定義される通りである）との、当業者に既知の条件下での反応によって調製され得る。
【０２１５】
あるいは、Ｒ１がＨを表す式ＶＩＩの化合物は、式Ｘの化合物、
【０２１６】
【化１６】
2018532786.tif 000018
（式中、Ｒ２及びｎが、式ＶＩＩの化合物について本明細書で定義される通りである）と、本明細書で定義される式ＩＸの化合物との、当業者に既知の条件下での反応によって調製され得る。
【０２１７】
当業者であれば、式ＩＩＩの化合物が市販されているか、文献で既知であるか、または式Ｉの化合物の合成との類推によって調製され得るが、Ａ２が、Ｈまたは当業者に既知の好適な保護基を表し、後者の場合、調製が当業者に既知の条件下での保護基の除去を必要とし、式ＩＩＩの化合物を産出することを理解する。
【０２１８】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及びＸの化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、または本明細書に記載のプロセスとの類推もしくは従来の合成手技のいずれかにより適切な試薬及び反応条件を使用して利用可能な出発材料から得られ得るかのいずれかである。
【０２１９】
当業者であれば、本明細書で定義される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が、本発明の第８の態様に記載の式Ｉａの化合物及びその薬学的に許容される塩の合成との類推によって調製され得ることを理解する。具体的には、かかるプロセスは、本発明の第８の態様に従って行われ得るが、式ＩＩ及びＶの化合物について示される立体化学は定義されていない（例えば、対応する鏡像異性体の等の混合物、例えば、ラセミ混合物が使用される）。
【０２２０】
同様に、本明細書で定義される式Ｉｂの化合物及びその薬学的に許容される塩は、本発明の第８の態様に記載の式Ｉａの化合物及びその薬学的に許容される塩の合成との類推によって調製され得る。具体的には、かかるプロセスは、本発明の第８の態様に従って行われ得るが、式ＩＩ及びＶの化合物について示される立体化学が逆転している（すなわち、反対の鏡像異性体が使用される）。
【０２２１】
さらに、式Ｉｂの化合物及びその薬学的に許容される塩の合成に使用される化合物は、市販され得るか、文献で既知であり得るか、またはＩａの化合物及びその薬学的に許容される塩の調製に使用される化合物の調製との類推によって調製され得る。
【０２２２】
例えば、ｎが０〜６を表すが、示される立体化学が逆転している（すなわち、反対の鏡像異性体が提供される）式ＩＩの化合物は、本明細書で定義される式ＶＩＩの化合物と、好適なキラルアミド（（ＳＳ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド等）との、当業者に既知の条件下（例えば、好適な触媒（Ｔｉ（ＯＥｔ）４等）及び好適な還元剤（ＮａＢＨ４等）の存在下、かつ好適な溶媒の存在下）での反応、続いて、当業者に既知の条件下でのアミドの切断（すなわち、式ＩＩの化合物に対応する化合物の遊離アミンを提供すること）によって調製され得る。
【０２２３】
本明細書に上述のＡ１基、Ａ２基、Ｌ１基、Ｒ１基、及びＲ２基上の置換基は、式Ｉａの化合物（及び同様に式Ｉｂの化合物）の調製について上述のプロセス後またはプロセス中に、当業者に周知の方法によって１回以上修飾され得る。かかる方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、一連の反応中のいかなる時点でも異なるかかる基または式Ｉで定義される基に変化し得る。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５）及び／または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９）も参照することができる。
【０２２４】
かかる化合物は、それらの反応混合物から単離され得、必要に応じて、当業者に既知の従来の技法を使用して精製され得る。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製のためのプロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意に精製（例えば、式Ｉの化合物の単離及び任意に精製）を含み得る。
【０２２５】
上述及び以下のプロセスにおいて、中間化合物の官能基が保護基によって保護される必要があり得ることが当業者に理解される。官能基の保護及び脱保護は、上述のスキームにおける反応前または反応後に起こり得る。
【０２２６】
保護基は、当業者に周知であり、かつ本明細書の以下に記載の技法に従って適用及び除去され得る。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準の脱保護技法を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換され得る。関与する化学の種類は、必要性及び保護基の種類、ならびに合成を達成するための順序を決定付ける。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に説明されている。
【０２２７】
本明細書に記載の化合物（具体的には、本発明の第１の態様、ひいては第２の態様で定義される化合物）は、上述の適応で使用されるか、または別様に使用されるかにかかわらず、それらが、先行技術で既知の化合物よりも効果的であり得、それよりも毒性が低くあり得、それよりも長く作用し得、それよりも強力であり得、それよりも少ない副作用しかもたらさず、それよりも容易に吸収され、かつ／またはそれよりも良好な薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／もしくはより低いクリアランス）を有し得、かつ／またはそれに勝る他の有用な薬理学的、物理的、または化学的特性を有し得るという利点を有し得る。具体的には、かかる化合物は、それらがインビボでより効果的であり、かつ／または有利な特性を呈するという利点を有し得る。
【０２２８】
理論によって束縛されることを望むことなく、本明細書に記載の化合物は、デノボピリミジンヌクレオチド合成の阻害剤として活性をもたらす強力なＤＨＯＤＨ阻害剤であると考えられる。癌細胞は、それらの欠損細胞周期チェックポイントのため、ヌクレオチドレベル調節に対する感受性がより高いことが知られている。これにより、癌細胞成長の強力かつ選択的な阻害及び癌細胞死の促進が可能になる。さらに、本明細書に記載の化合物を、細胞内のピリミジンヌクレオチド及びヌクレオシド等のヌクレオチド及びヌクレオシドのレベルを低減することができる治療薬と組み合わせることにより（例えば、細胞内への取り込みを阻害するか、または保持を阻止することによって、治療薬ニロチニブ等）、有効かつ相乗的な併用療法が提供されると考えられる。
【０２２９】
驚くべきことに、かかる細胞内でのヌクレオチド及びヌクレオシドのレベルの低減時のそれらの活性にもかかわらず、本明細書に記載の化合物が、既知の腫瘍抑制因子であるｐ５３の合成を増大させることができることも見出された。さらに、本明細書に記載の化合物を他のｐ５３活性化因子（ＭＤＭ２阻害剤、例えば、ヌトリン−３等）と組み合わせることによっても有効かつ相乗的な併用療法が提供されることが見出された。
【０２３０】
この場合も同様に理論によって束縛されることを望むことなく、本明細書に記載のＤＨＯＤＨ阻害剤とヌトリン−３等のｐ５３分解阻害剤との間の観察された相乗効果がｐ５３の合成を増大させるＤＨＯＤＨ阻害剤の能力に起因すると考えられる。このｐ５３の合成の増大は、ヌトリン−３（ＭＤＭ２阻害剤）によるｐ５３分解阻害とともに、ｐ５３レベルのより強力な増大をもたらし、ｐ５３プロアポトーシス機能を誘導する役割を果たす。
【０２３１】
さらに、本明細書に記載の化合物は、それらをウイルス感染の治療または予防に特に使用されるものにする強力なウイルス複製阻害剤であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０２３２】
【図１】過剰なウリジンの存在下及び不在下で実施例８の異なる濃度のｐ５３転写因子機能の活性化への影響を測定する、生物学的実施例２から得られた結果を示す。
【図２】実施例８の化合物がＡＲＮ８黒色腫細胞成長及び／または生存を低減し、かつこの影響が過剰なウリジンの添加によって大いに阻止されることを示す、生物学的実施例３から得られた結果を示す。
【図３】実施例１の化合物がｐ５３の合成を増大させることを示す、生物学的実施例４から得られた結果を示す。
【図４】実施例１の化合物によるヌトリン−３誘導ｐ２１発現の損失がアポトーシスの増加にも関連することを示す、図５から得られた結果を示す。
【図５】実施例１の化合物及びヌトリン−３の細胞死への影響を決定する、生物学的実施例６から得られた結果を示す。
【図６】ピリミジンヌクレオチドデノボ合成（青色）経路及びサルベージ（黒色）経路の簡略化説明を示す。
【図７】ニロチニブがＡＲＮ８細胞内へのウリジン取り込みを遮断することを示す、生物学的実施例７から得られた結果を示す。
【図８】実施例８の化合物とニロチニブとの組み合わせのＡＲＮ８細胞成長への影響を示す、生物学的実施例８から得られた結果を示す。
【図９】実施例８の化合物とジピリダモールとの組み合わせのＡＲＮ８細胞成長への影響を示す、生物学的実施例９から得られた結果を示す。
【図１０】実施例１の化合物の様々な癌細胞株の生存及び／または成長への影響を示す、生物学的実施例１０から得られた結果を示す。
【図１１】実施例１６の化合物のヒト正常皮膚線維芽細胞内での緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）標識セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）への影響を示す、生物学的実施例１１から得られた結果を示す。
【実施例】
【０２３３】
化学物質及び試薬を商業的供給業者から入手し、別途述べられない限り、受け取ったままの状態で使用した。感湿試薬を伴う全ての反応を、正の窒素圧下で、オーブンまたは火炎乾燥ガラス製品内で行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）を溶媒精製システム（ＭＢｒａｕｎ，ＳＰＳ−８００）から乾燥状態で得た。
【０２３４】
薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル（蛍光指示薬ＵＶ２５４を含む）をコーティングしたガラスプレートを使用して行った。展開したプレートを空気乾燥させ、ＵＶランプ下でまたはＫＭｎＯ４浸漬染色によって分析した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（４０〜６３μｍ）を使用して行った。
【０２３５】
融点を、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ９１００融点装置を使用して開放毛細管内で記録した。値を直近１℃に見積もり、補正しない。
【０２３６】
赤外線スペクトルを、述べられるようにＫＢｒディスク（ＫＢｒ）を使用してＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＧＸ  ＦＴ−ＩＲスペクトロメータで記録した。吸収極大を波数（ｃｍ−１）として報告する。
【０２３７】
低分解能（ＬＲ）及び高分解能（ＨＲ）エレクトロスプレー質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）分析を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃（ＥＩ）、または化学イオン化（ＣＩ）によって取得した。これらを、ＥＰＳＲＣ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ＳｅｒｖｉｃｅによってまたはＳｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｔ  Ａｎｄｒｅｗｓ内で取得した。
【０２３８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（１Ｈ，３００．１ＭＨｚ，１３Ｃ，７５．５ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００（１Ｈ，４００．１ＭＨｚ，１３Ｃ，１００．６ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（１Ｈ，４９９．９ＭＨｚ，１３Ｃ，１２５．７ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００（１Ｈ，５００．１ＭＨｚ，１３Ｃ，１２５．７ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ｐｌｕｓ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｓｃｅｎｄ  ４００、またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００スペクトロメータのいずれか、及び述べられる重水素化溶媒中で取得した。全てのＮＭＲスペクトルを、ロックとして重水素化溶媒を使用して取得した。カップリング定数（Ｊ）をＨｚで見積もり、直近０．１Ｈｚで記録する。以下の略語を使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝幅広線。シグナルの割り当てを観察した値に基づいて提案する。
【０２３９】
ＨＰＬＣ分析を、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１１Ｃ動的ミキサ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８０５圧測定モジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ４０１Ｃ希釈器、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１３ＸＬ試料注入器からなるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで得て、試料検出を、Ｇｉｌｓｏｎ  １１８  ＵＶ／ｖｉｓ検出器を用いて行った。分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを使用して達成した。旋光度を、１００ｍｍ光路長セルを用いてナトリウムＤ線で動作するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｒｅｃｉｓｅｌｙ／Ｍｏｄｅｌ−３４１偏光計で測定した。
【０２４０】
自動フラッシュクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩｓｏｌｅｒａまたはＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシリカカラムを使用したＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２で行った。
【０２４１】
分析的ＲＰＬＣ−ＭＳを、以下の条件下で、Ｂｒｕｋｅｒ  ａｍａＺｏｎ  ＳＬを備えたＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００を使用して行った：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（２．６μｍ、５０×３．０ｍｍ）、移動相：ＭｅＣＮ／水勾配（０．０５％ＨＣＯＯＨ）、流量：１．５ｍＬ／分、検出：ＵＶ（２１４、２５４、２８０ｎｍ）及びＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ、ｎｅｇ、もしくは交互極性）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋）を用いたＡｇｉｌｅｎｔ／ＨＰ  １２００システム６１１０質量スペクトロメータ。ＨＰＬＣ−ＭＳ法は、以下の通りであった：方法１−Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．５μｍカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）、３．５分勾配移動相［ＣＨ３ＣＮ］／［１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ］；方法２−ＡＣＥ  Ｃ１８  ３．５μｍカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）、移動相［０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ］／［０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ］、または正及び負エレクトロスプレーイオン化を使用したＷａｔｅｒ  ｍｉｃｒｏ  ｍａｓｓ  ＺＱ  ２０００。
【０２４２】
分取ＲＰ−ＬＣを、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ）カラムを装備したＧｉｌｓｏｎシステム（１５ｍＬ／分の流量及びＵＶ（２１４ｎｍもしくは２５４ｎｍ）検出でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）勾配を使用）、またはＧＩＬＳＯＮ  ３３３／３３４  Ｐｒｅｐ−ＳｃａｌｅシステムのＶＰ  ２５０／２１  ＮＵＣＬＥＯＤＵＲ  Ｃ−１８、ＨＴＥＣ、５μｍカラム（２０ｍＬ／分の流量、２５４ｎｍで検出）、及びＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶出剤システムを使用して行った。キラル分離を、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  ＰＤＡ検出器を備えたＳＦＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒシステムを使用して行った。カラム温度を４５℃に設定した。
【０２４３】
実施例化合物
本発明は、以下の実施例化合物により例証される。
【０２４４】
命名とグラフで示される化合物の構造との間に相違がある場合、（与えられ得る任意の実験詳細により矛盾しない限り、かつ／または文脈から明らかでない限り）後者が統轄するものとする。
【０２４５】
以下の化合物を以下に記載の様式で調製した。
【０２４６】
実施例１：Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド
【０２４７】
【化１７】
2018532786.tif 000019
２−プロパノール（８０ｍＬ）中１−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（Ｓ２）（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、活発に撹拌しながら、酢酸アンモニウム（３．３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）で処理した。完全に溶解した後、分子篩（４Å、１．５ｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で完全に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。さらに精製することなく、粗化合物（Ｓ２）を次のステップで直接使用した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中２−ピコリン酸（０．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（０．７９ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．９０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で完全に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（シリカ充填ＳＮＡＰカラム１０ｇ、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体（０．９２ｇ、２ステップにわたって６５％）として実施例１を得た。
【０２４８】
生成物分析実測値：ｍｐ９６〜９８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２８８（ＮＨ），２９４５，１６６１（Ｃ＝Ｏ），１５１６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６´−Ｈ），８．３４−８．１５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，Ｃ３´−Ｈ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ４´−Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），７．５７−７．３５（ｍ，３Ｈ，２×ＡｒＨ，Ｃ５´−Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），５．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），２．７３−２．４８（ｍ，２Ｈ，Ｃ７−Ｈ２），２．２７−２．０９（ｍ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，３Ｈ，Ｃ５−Ｈ，Ｃ６−Ｈ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．９（ＣＯ），１５６．５（ｄ，Ｊ＝２５１．５Ｈｚ，Ｃ），１５０．１（Ｃ２´），１４８．２（Ｃ６´），１４１．９（Ｃ７ａ），１３９．５（Ｃ３），１３７．５（Ｃ４´），１３０．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ），１２８．８（ＣＨ），１２７．５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｃ），１２６．３（Ｃ５´），１２４．９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＣＨ），１２２．４（Ｃ３´），１１８．１（Ｃ３ａ），１１６．８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，ＣＨ），４２．５（Ｃ４），３０．３（Ｃ５），２１．７（Ｃ７），２０．３（Ｃ６）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８．８６（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４ＯＦＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：３５９．１２８４、実測値３５９．１２８３。
【０２４９】
実施例２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド
【０２５０】
【化１８】
2018532786.tif 000020
濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）をメタノール（５ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｓ３）（１３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に滴加し、溶液を室温で４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗遊離アミンを得た。その分析実測値：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），２．６３−２．４１（ｍ，２Ｈ，Ｃ７−Ｈ２），２．１３−１．４８（ｍ，４Ｈ，Ｃ５−Ｈ２，Ｃ６−Ｈ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．５（Ｃ），１５５．０（Ｃ），１４０．６（Ｃ７ａ），１３８．２（Ｃ３），１２９．８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ），１２８．６（ＣＨ），１２４．６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＣＨ），１２１．９（Ｃ３ａ），１１６．６（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，ＣＨ），４４．６（Ｃ４），３４．１（Ｃ５），２１．６（Ｃ７），２０．２（Ｃ６）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３２．１１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。さらに精製することなく、粗アミンを次のステップで直接使用した。ＤＣＭ（７ｍＬ）中２−ピコリン酸（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、（Ｓ５）（１０９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で完全に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（シリカ充填ＳＮＡＰカラム１０ｇ、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体（１１０ｇ、２ステップにわたって８０％）として実施例２を得た。
【０２５１】
生成物分析実測値：ｍｐ１１６−１１８℃；［α］Ｄ２０＝−７１．８（ｃ  ０．１，ＣＨＣｌ３）；キラルＨＰＬＣ分析Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５％ＩＰＡ／ヘキサン、１ｍＬ／分−１、２５４ｎｍ、３０℃）ｔＲ（メジャー）３５．５、ｔＲ（マイナー）３１．５、鏡像体過剰率９９％超；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３４４３（ＮＨ），３２８８，２９２２，１６５８（Ｃ＝Ｏ），１５３０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６´−Ｈ），８．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ３´−Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ４´−Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ、Ｃ５´−Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），５．４１−５．２５（ｍ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），２．６８−２．４３（ｍ，２Ｈ，Ｃ７−Ｈ２），２．２５−２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），２．０２−１．８３（ｍ，３Ｈ，Ｃ５−Ｈ、Ｃ６−Ｈ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．８（ＣＯ），１５６．４（ｄ，Ｊ＝２５１．６Ｈｚ，Ｃ），１５０．１（Ｃ２´），１４８．２（Ｃ６´），１４１．９（Ｃ７ａ），１３９．５（Ｃ３），１３７．５（Ｃ４´），１３０．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ），１２８．７（ＣＨ），１２７．５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｃ），１２６．３（Ｃ５´），１２４．９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＣＨ），１２２．４（Ｃ３´），１１８．１（Ｃ３ａ），１１６．８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，ＣＨ），４２．５（Ｃ４），３０．３（Ｃ５），２１．７（Ｃ７），２０．３（Ｃ６）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８．８９（［Ｍ＋Ｎａ］＋、１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４ＯＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：３５９．１２８４、実測値３５９．１２７６。
【０２５２】
実施例３：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピコリンアミド
【０２５３】
【化１９】
2018532786.tif 000021
濃ＨＣｌ（４ｍＬ）をメタノール（４０ｍＬ）中Ｓ４（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、溶液を室温で４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、その後、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗遊離アミンを得た。その分析実測値：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．５３−７．３２（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），７．３１−７．０９（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６５−２．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１６−１．４６（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．６（Ｃ），１５５．１（Ｃ），１４０．６（Ｃ），１３８．９（ＣＨ），１２９．８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ），１２８．６（ＣＨ），１２４．７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＣＨ），１２２．０（Ｃ），１１６．６（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，ＣＨ），４４．６（ＣＨ），３４．１（ＣＨ２），２１．７（ＣＨ２），２０．２（ＣＨ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３１．０９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。さらに精製することなく、粗アミンを次のステップで直接使用した。ＤＣＭ（７５ｍＬ）中２−ピコリン酸（０．９１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（０．７５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０７ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＥｔ３Ｎ（０．７８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、粗アミン（０．８６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を真空内で濃縮した。その後、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で完全に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。結果として得られた固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（シリカ充填ＳＮＡＰカラム１００ｇ、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色の固体（１．１６ｇ、２ステップにわたって８２％）として実施例３を得た。
【０２５４】
生成物分析実測値：ｍｐ１１７−１１９℃；［α］Ｄ２０＝＋７１．３（ｃ  ０．１，ＣＨＣｌ３）；キラルＨＰＬＣ分析Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５％ＩＰＡ／ヘキサン、１ｍＬ／分−１、２５４ｎｍ、３０℃）ｔＲ（メジャー）３１．３、ｔＲ（マイナー）３５．９、鏡像体過剰率９８％；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３４４３（ＮＨ），３２９１，２９４６，１６６１（Ｃ＝Ｏ），１５３０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），８．３４−８．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．６９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．５１−７．３５（ｍ，３Ｈ，２×ＡｒＨ，ＣＨ），７．３２−７．１１（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），２．７４−２．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３０−２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０７−１．７４（ｍ，３Ｈ、ＣＨ、ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．８（ＣＯ），１５６．４（ｄ，Ｊ＝２５１．５Ｈｚ，Ｃ），１５０．０（Ｃ），１４８．２（ＣＨ），１４１．９（Ｃ），１３９．５（ＣＨ），１３７．５（ＣＨ），１３０．１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ），１２８．７（ＣＨ），１２７．５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｃ），１２６．３（ＣＨ），１２４．９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，ＣＨ），１２２．５（ＣＨ），１１８．１（Ｃ），１１６．８（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，ＣＨ），４２．５（ＣＨ），３０．３（ＣＨ２），２１．７（ＣＨ２），２０．２（ＣＨ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９．１２（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４ＯＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：３５９．１２８４、実測値３５９．１２８１。
【０２５５】
以下の化合物を商業的供給源から入手した。
【０２５６】
実施例４：Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２５７】
【化２０】
2018532786.tif 000022
実施例５：Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２５８】
【化２１】
2018532786.tif 000023
【０２５９】
実施例６：Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド
【０２６０】
【化２２】
2018532786.tif 000024
【０２６１】
実施例７：６−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）ニコチン酸メチル
【０２６２】
【化２３】
2018532786.tif 000025
【０２６３】
実施例８：Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２６４】
【化２４】
2018532786.tif 000026
【０２６５】
実施例９：６−（｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）ニコチン酸メチル
【０２６６】
【化２５】
2018532786.tif 000027
【０２６７】
実施例１０：Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−エチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド
【０２６８】
【化２６】
2018532786.tif 000028
【０２６９】
実施例１１：Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２７０】
【化２７】
2018532786.tif 000029
以下の実施例化合物を、実施例３の調製について説明する手順との類推及び対応するラセミ化合物によって調製することができる。
【０２７１】
実施例１２ａ：（Ｒ）−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２７２】
【化２８】
2018532786.tif 000030
【０２７３】
実施例１２ｂ：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２７４】
【化２９】
2018532786.tif 000031
加えて、以下の化合物も以下の記載の様式で調製した。
【０２７５】
実施例１３：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２７６】
【化３０】
2018532786.tif 000032
プロピルホスホン酸無水物溶液（５９μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン塩酸塩（Ｓ１５）（１３．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボン酸（８．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出した短シリカカラムを通してクロマトグラフにかけて、表題化合物（５．０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．００，１．２０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例１４：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２７８】
【化３１】
2018532786.tif 000033
表題化合物を、２つの方法を使用して調製した。
【０２７９】
方法Ａ：Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド（１ｇ）をメタノール（１２ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ＳＦＣ（積層注入によりキラルセルロースカラムＳＣ（ＹＭＣ）に１５０μＬ／ランで注入、２５０×１０ｍｍ、ＣＯ２で溶出、２０％メタノール、１５ｍＬ／分）により精製した。溶媒を蒸発させ、固体を真空下で乾燥させて、固体（３６５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，２Ｈ，溶媒シグナルと重複），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｑｄ，Ｊ＝１６．３，８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７２（ｍ，７Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＳＦＣによる分析、キラルセルロースＳＢカラム、４．６×１５０ｍｍ、溶出剤：超臨界二酸化炭素中２０％メタノール、５ｍＬ／分、保持時間：１．６０分。
【０２８０】
方法Ｂ：プロピルホスホン酸無水物溶液（１．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン塩酸塩（Ｓ１５）（２６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（１６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出した短シリカカラムを通してクロマトグラフにかけた。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールから再結晶させて、固体（３００ｍｇ、５２％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ  ｐｐｍ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，６Ｈ）。
【０２８１】
実施例１５：Ｎ−［（４Ｒ＊）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド（＊推定異性体）
【０２８２】
【化３２】
2018532786.tif 000034
ＤＣＭ（２ｍＬ）中１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、５−メチルピラジン−２−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０％、１％、及び２％メタノールの段階的勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分画分を濃縮して、２０ｍｇを得た。鏡像異性体を、キラルセルロースＳＣカラム（２５０×１０ｍｍ、超臨界二酸化炭素中４５％メタノールで溶出、流量１５ｍＬ／分）を使用してＳＦＣにより分離した。第１の溶出ピーク（保持時間５．２分）を収集した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（３．７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，２Ｈ，溶媒と重複），５．４１−５．３２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例１６：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２８４】
【化３３】
2018532786.tif 000035
ジクロロメタン（２ｍＬ）中（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓ８）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル及び水の勾配を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分をジクロロメタンで抽出し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（５８ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例１７：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【０２８６】
【化３４】
2018532786.tif 000036
表題化合物を実施例１６に記載の方法を使用して合成して、（３３ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．３４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２，１０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１８：３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【０２８８】
【化３５】
2018532786.tif 000037
表題化合物を実施例１６に記載の方法を使用して合成して、３７ｍｇ（９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例１９：３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【０２９０】
【化３６】
2018532786.tif 000038
表題化合物を実施例１６に記載の方法を使用して合成して、８．４ｍｇ（２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，４Ｈ，溶媒シグナルと重複），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｑ，Ｊ＝５．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例２０：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２９２】
【化３７】
2018532786.tif 000039
表題化合物を実施例１６に記載の方法を使用して合成して、（２９ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，４Ｈ，溶媒と重複），５．３９−５．３１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．８２（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例２１：２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２９４】
【化３８】
2018532786.tif 000040
表題化合物を実施例１６に記載の方法を使用して合成して、（１８．５ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２、２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．６５−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．２３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例２２：Ｎ−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２９６】
【化３９】
2018532786.tif 000041
表題化合物を実施例１４に記載の方法を使用して合成して、１３ｍｇ（５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）５．２２（ｔ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．８３（ｍ，７Ｈ），１．９５−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例２３：Ｎ−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２９８】
【化４０】
2018532786.tif 000042
表題化合物を実施例１４に記載の方法を使用して合成して、８ｍｇ（６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．７３−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１６．２７Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例２４：５−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３００】
【化４１】
2018532786.tif 000043
（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓ８）（３０ｍｇ、０，１３ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−２−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に溶解し、室温で４時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  ｐｏｌａｒｔｅｃｈカラム、１５分にわたって２０〜９０％Ｂ（Ａ：水中０．０５％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸）、流量１５ｍＬ／分）により精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物（１８．６ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．６６（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例２５：４−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３０２】
【化４２】
2018532786.tif 000044
表題化合物を、実施例２４に記載の方法を使用して調製して、１２ｍｇ（２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１３（ｍ，５Ｈ，溶媒シグナルと重複），５．３８−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．８１（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例２６：３−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３０４】
【化４３】
2018532786.tif 000045
表題化合物を、実施例２４に記載の方法を使用して調製して、２７ｍｇ（５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例２７：Ｎ−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３０６】
【化４４】
2018532786.tif 000046
表題化合物を実施例１４に記載の方法を使用して合成して、１３ｍｇ（５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例２８：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３０８】
【化４５】
2018532786.tif 000047
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン塩酸塩（Ｓ８）（２５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（１７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に溶解し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配（２０〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を蒸発させ、真空下で乾燥させて、白色の固体（２７．６ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．１２（ｍ，３Ｈ，溶媒と重複），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６、８．６、４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例２９：Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３１０】
【化４６】
2018532786.tif 000048
ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓ６）（４６．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（２８１ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボン酸（３４．４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（１０３μＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体（１０．４ｍｇ、１３％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例３０：Ｎ−［１−（３−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３１２】
【化４７】
2018532786.tif 000049
１−（３−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．５９６ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（９９．６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（２１１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．１６６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．１２３ｇ、５４．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ．１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例３１：Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３１４】
【化４８】
2018532786.tif 000050
表題化合物を実施例３０に記載の方法により調製して、９２ｍｇ（４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．２７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例３２：３−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−アミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸エチル
【０３１６】
【化４９】
2018532786.tif 000051
表題化合物を実施例３０に記載の方法により調製して、１０８ｍｇ（４１．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例３３：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−２−カルボキサミド
【０３１８】
【化５０】
2018532786.tif 000052
表題化合物を、実施例２８に記載の方法を使用して調製して、固体（１９ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，２Ｈ，溶媒シグナルと重複），５．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．２、５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．４、８．４、３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例３４：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３２０】
【化５１】
2018532786.tif 000053
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２７ｍｇ、０，１２ｍｍｏｌ）（Ｓ８）及び４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（１９，９ｍｇ、０，１２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０，１ｍＬ、０，５９ｍｍｏｌ）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０，１４ｍＬ、０，２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０，０４ｍＬ、０，２４ｍｍｏｌ）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０，０４ｍＬ、０，０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、及び数滴のＴＦＡ中に溶解し、濾過し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３８ｍｇ（８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７，４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．２５Ｈｚ（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，６Ｈ）。（ＥＳ＋）３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例３５：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３２２】
【化５２】
2018532786.tif 000054
表題化合物を、実施例１４Ｂに記載の方法を使用して合成し、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、４ｍｇ（１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝０．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝０．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６，７．０３，１．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例３６：４−クロロ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３２４】
【化５３】
2018532786.tif 000055
表題化合物を、実施例１４Ｂに記載の方法を使用して合成し、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、１２ｍｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例３７：４−ブロモ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３２６】
【化５４】
2018532786.tif 000056
表題化合物を、実施例１４Ｂに記載の方法を使用して合成し、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、９ｍｇ（２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例３８：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−メトキシキノリン−２−カルボキサミド
【０３２８】
【化５５】
2018532786.tif 000057
表題化合物を、実施例１４Ｂに記載の方法を使用して合成し、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、１３ｍｇ（４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．７９（ｍ，４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例３９：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３３０】
【化５６】
2018532786.tif 000058
表題化合物を、実施例２８に記載の方法を使用して調製して、固体１１ｍｇ（２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３３−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例４０：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３３２】
【化５７】
2018532786.tif 000059
表題化合物を、実施例２８に記載の方法を使用して調製して、１２ｍｇ（２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６−９．００（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．６９（ｍ，５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例４１：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０３３４】
【化５８】
2018532786.tif 000060
表題化合物を、実施例２８に記載の方法を使用して調製して、１５ｍｇ（４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．６８（ｍ，４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例４２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−メチルピコリンアミド
【０３３６】
【化５９】
2018532786.tif 000061
表題化合物を、実施例２８に記載の方法を使用して調製して、１１ｍｇ（４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２３−１．８３（ｍ，５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例４３：４−メチル−Ｎ−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３３８】
【化６０】
2018532786.tif 000062
表題化合物を、実施例２８に記載の方法を使用して調製して、２３ｍｇ（６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄｔ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，３Ｈ），５．３９−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８１（ｍ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例４４：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【０３４０】
【化６１】
2018532786.tif 000063
４，５−ジメチルピリジン−２−カルボン酸リチウム（Ｓ２０）（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁した。ＨＢＴＵ（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌したままにした。（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン塩酸塩（Ｓ１５）（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＩＰＥＡ（８１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を窒素流下で除去し、生成物を、ペンタン中ＥｔＯＡｃ勾配（２０〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３４ｍｇ（７９％）を得た（４，５−ジメチルピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｓ１９）から２ステップにわたって得た）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ，溶媒ピークと重複）、５．３９−５．２８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８１（ｍ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例４５：６−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３４２】
【化６２】
2018532786.tif 000064
表題化合物を、実施例１６に記載の方法を使用して調製して、３７ｍｇ（８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２０（ｍ，５Ｈ），５．４０−５．３１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．３、７．２、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例４６：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド
【０３４４】
【化６３】
2018532786.tif 000065
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン塩酸塩（Ｓ１５）（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸カリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中で混合し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、ＤＣＭ中メタノール勾配（２〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離材料の３分の１をジクロロメタン中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を減圧で濃縮し、生成物を真空下でさらに乾燥させて、表題化合物６ｍｇ（１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，３Ｈ，溶媒ピークと重複）、５．３９−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７８（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例４７：４−フルオロ−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３４６】
【化６４】
2018532786.tif 000066
表題化合物を、実施例２８に記載の方法を使用して調製して、２８ｍｇ（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．８３（ｍ，５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４７】
実施例４８：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３４８】
【化６５】
2018532786.tif 000067
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン塩酸塩（Ｓ１５）（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、ＤＣＭ及びブラインを添加した。相を分離し、有機相を濾過し、濃縮した。混合物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配（２０〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３１ｍｇ（６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ，溶媒ピークと重複），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，６．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．３２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８２（ｍ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例４９：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３５０】
【化６６】
2018532786.tif 000068
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓ２３）（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で混合し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配（２０〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２９ｍｇ（４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークと重複），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６９（ｍ，７Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例５０：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３５２】
【化６７】
2018532786.tif 000069
４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓ２３）（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で混合し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配（２０〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２２ｍｇ（３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例５１：Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０３５４】
【化６８】
2018532786.tif 000070
４−メチルピコリン酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓ２３）（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮し、混合物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配（２０〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２２ｍｇ（４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．１Ｈｚ，１Ｈ，溶媒ピークと重複）、７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．２９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例５２：３−［（４Ｒ）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−アミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸プロパン−２−イル
【０３５６】
【化６９】
2018532786.tif 000071
表題化合物を、実施例１４Ｂに記載の方法を使用して合成し、３：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９０ｍｇ（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ  ｐｐｍ  ８．１２（ｍ，Ｊ＝２．１７，１．０５，１．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ，５．２６−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．００，２．２１Ｈｚ，４Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例５３：Ｎ−［（４Ｒ）−１−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３５８】
【化７０】
2018532786.tif 000072
［（４Ｒ）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−３−アミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸プロパン−２−イル−３（実施例５２）（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、５０℃で１時間、メタノール（５ｍＬ）中水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、４Ｍ）で処理し、その後、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。この物質を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸２５ｍｇ（４１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。カルボン酸（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ｂに記載の方法を使用してモルホリンで処理した。表題化合物を酸性分取ＨＰＬＣにより単離して、１４ｍｇ（６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ  ｐｐｍ  ７．６２−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２８，２．４１，１．７４Ｈｚ，１Ｈ）５．２１−５．２６（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．００，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）２．０８（ｍ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）１．８４−１．９５（ｍ，４Ｈ）１．７９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
出発材料の合成
Ｓ１：２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン
【０３６０】
【化７１】
2018532786.tif 000073
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．９ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）中１，３−シクロヘキサンジオン（５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２時間加熱還流させた。冷却時、橙色の固体が沈殿し、これをＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中で撹拌し、濾過により収集して、橙色の粉体（５．３ｇ、７１％）として表題生成物（Ｓ１）を得て、これは、さらなる精製を必要としなかった。
【０３６１】
生成物分析実測値：ｍｐ１０１〜１０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ，Ｃ１´−Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，４Ｈ，２×Ｃ４−Ｈ２），２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ，Ｃ５−Ｈ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９５．２（２×ＣＯ），１６１．２（Ｃ１´），１０８．４（Ｃ２），４７．５（ＣＨ３），４３．７（ＣＨ３），３７．２（Ｃ４），１８．６（Ｃ５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１６８．０４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。データは、文献（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２８；５４（１４），５０７０−８１（２０１１））と一致する。
【０３６２】
Ｓ２：１−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
【０３６３】
【化７２】
2018532786.tif 000074
メタノール（６０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（Ｓ１）（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。結果として得られた混合物を２時間加熱還流させ、減圧下で濃縮した。残渣にＡｃＯＨ（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加し、対応する混合物を１１０℃に加熱した。反応完了時、溶液を真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で完全に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（シリカ充填ＳＮＡＰ５０ｇ、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の固体（１．７７ｇ、７７％）として表題生成物（Ｓ２）を得た。
【０３６４】
生成物分析実測値：ｍｐ１０４〜１０６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９５７，１６６３（Ｃ＝Ｏ），１５０８，１４０８，１２２６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），７．３６−７．２２（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ，Ｃ７−Ｈ２），２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ，Ｃ５−Ｈ２），２．２７−２．０６（ｍ，２Ｈ，Ｃ６−Ｈ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９３．２（ＣＯ），１５７．２（Ｃ），１５４．７（Ｃ），１５１．５（Ｃ７ａ），１３９．０（Ｃ３），１３０．８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ），１２８．４（ＣＨ），１２５．１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，ＣＨ），１２０．１（Ｃ３ａ），１１６．８（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，ＣＨ），３７．９（Ｃ５），２３．４（Ｃ６），２２．０（Ｃ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５２．８９（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２ＯＦＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：２５３．０７５３、実測値２５３．０７５７。
【０３６５】
Ｓ３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０３６６】
【化７３】
2018532786.tif 000075
１−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（Ｓ２）（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（ＳＳ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３１６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、２．０当量）に室温で添加した。混合物を７５℃で１２時間加熱した。混合物を−４８℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２０５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。還元が完了した時点で、反応混合物を０℃に加温し、ガス発生が観察されなくなるまでＭｅＯＨを滴加した。粗反応混合物を活発に撹拌しながらブライン（５ｍＬ）中に注いだ。結果として得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（シリカ充填ＳＮＡＰカラム１０ｇ、２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体（５７７ｍｇ、７９％）として表題生成物（Ｓ３）を得た。
【０３６７】
生成物分析実測値：ｍｐ９４〜９６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３４１８（ＮＨ），３２２０，２９２１，１６６７，１４６０，１１９４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３９（ｔｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３３−７．１６（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），４．５９（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、２．５２（ｑｔ，Ｊ＝１７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ７−Ｈ２），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ，Ｃ５−Ｈ，Ｃ６−Ｈ），１．９１−１．７２（ｍ，２Ｈ，Ｃ５−Ｈ，Ｃ６−Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．４（ｄ，Ｊ＝２５１．４Ｈｚ，Ｃ），１４１．８（Ｃ７ａ），１３９．８（Ｃ３），１３０．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ），１２８．８（ＣＨ），１２７．５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｃ），１２４．９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＣＨ），１１８．９（Ｃ３ａ），１１６．７（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，ＣＨ），５５．７（Ｃ），４８．３（Ｃ４），３１．５（Ｃ５），２２．８（３×ＣＨ３），２１．７（Ｃ７），１９．４（Ｃ８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８．９８（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１００％）。
【０３６８】
Ｓ４：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０３６９】
１−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（Ｓ２）（４．６４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（ＳＳ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．４４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８．４ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）に室温で添加した。混合物を７５℃で１２時間加熱した。その後、混合物を−４８℃に冷却し、Ｌ−セレクトリド（６０．３ｍＬ、１Ｍ、３．０当量）を滴加した。還元が完了した時点で、反応混合物を０℃に加温し、ガス発生が観察されなくなるまでＭｅＯＨを滴加した。粗反応混合物を活発に撹拌しながらブライン（２０ｍＬ）中に注いだ。結果として得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（シリカ充填ＳＮＡＰカラム１８０ｇ、２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体（４．８９ｇ、７３％）として表題生成物（Ｓ４）を得た。Ｘ線結晶学的分析に好適なＳ４の試料をＤＣＭから再結晶させることにより調製した。
【０３７０】
生成物分析実測値：ｍｐ１１２〜１１４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３４３３（ＮＨ），３２０１，２９６３，１５１４，１０３１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ），４．５３−４．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），２．５９−２．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ、ＣＨ），１．２６（ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．７（Ｃ），１５５．２（Ｃ），１４１．５（Ｃ），１３９．４（ＣＨ），１３０．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ），１２８．７（ＣＨ），１２４．９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ），１１９．２（Ｃ），１１６．８（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，ＣＨ），５６．３（Ｃ），５０．８（ＣＨ），３３．３（ＣＨ２），２２．９（３×ＣＨ３），２１．６（ＣＨ２），２０．３（ＣＨ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５７．８４（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３ＯＳＦ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３５８．１３６５、実測値３５８．１３６６。
【０３７１】
Ｓ５：１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オン
【０３７２】
【化７４】
2018532786.tif 000076
表題化合物を、Ｓ２に記載の方法を使用して調製して、固体１．１１ｇ（７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２５（溶媒），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
Ｓ６：１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【０３７４】
【化７５】
2018532786.tif 000077
化合物をＳ２に記載の方法により調製して、固体（４６．８ｍｇ、１００％）として粗生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
Ｓ７：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］プロパン−２−スルフィンアミド
【０３７６】
【化７６】
2018532786.tif 000078
表題化合物をＳ４の方法に従って調製して、固体（１．６ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
Ｓ８：（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【０３７８】
【化７７】
2018532786.tif 000079
濃塩酸（４ｍＬ）を、メタノール（４０ｍＬ）中（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（Ｓ７）（１．１１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨ７にし、続いて、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を真空内で濃縮して、表題化合物（０．５２ｇ、６８％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
Ｓ９：１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オン
【０３８０】
【化７８】
2018532786.tif 000080
この化合物を商業的供給源（Ｅｎａｍｉｎｅ）から購入した。
【０３８１】
Ｓ１０：１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−アミン塩酸塩
【０３８２】
【化７９】
2018532786.tif 000081
表題化合物をＳ６に記載の方法を使用して合成した。この塩酸塩をＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃ中ＨＣｌでの処理ならびに蒸発により得た。収量１４１ｍｇ（５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
Ｓ１１：１−（２，３−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オン
【０３８４】
【化８０】
2018532786.tif 000082
表題化合物を、Ｓ２に記載の方法を使用して調製して、０．４２５ｇ（８８．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
Ｓ１２：１−（２，３−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【０３８６】
【化８１】
2018532786.tif 000083
表題化合物を、Ｓ６に記載の方法を使用して合成して、粗生成物０．５８５ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
Ｓ１３：３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸エチル
【０３８８】
【化８２】
2018532786.tif 000084
２−ジメチルアミノメチレンシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．３３４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニル安息香酸（０．３０４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１２．０ｍＬ）中に溶解した。水及びＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、２．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を９０℃で２時間加熱し、その後、真空下で濃縮した。残渣に酢酸（１２．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）を添加し、１１０℃で１．５時間加熱した。溶液を真空下で濃縮した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍＬ）及び濃硫酸（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を一晩還流させた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を残渣に添加した。混合物をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２：１）により精製して、０．２４０ｇ（４２．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１５−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
Ｓ１４：３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸エチル
【０３９０】
【化８３】
2018532786.tif 000085
表題化合物を、出発材料として３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸エチルを使用し、加熱時間を７０℃で７時間に変更して、Ｓ６に記載の方法を使用して合成して、粗生成物０．３４２ｇを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
Ｓ１５：（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン塩酸塩
【０３９２】
【化８４】
2018532786.tif 000086
濃ＨＣｌ（  ５ｍＬ）を、メタノール（５０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｓ４）（１．６８ｇ、５，０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を熱２−プロパノール（１０〜２０ｍＬ）と酢酸エチル（約１５０ｍＬ）の混合物から結晶化した。固体を濾過により収集し、少量の酢酸エチルで洗浄して、固体（１，０ｇ、７５％）として表題化合物を得た。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７４，１．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ）；
【０３９３】
Ｓ１６：１−（３−メチルフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−オン
【０３９４】
【化８５】
2018532786.tif 000087
表題化合物を、Ｓ２に記載の方法を使用して調製して、０．４０５ｇ（８９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
Ｓ１７：１−（３−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｈ−インダゾール−４−アミン
【０３９６】
【化８６】
2018532786.tif 000088
表題化合物をＳ６に記載の方法を使用して合成した。粗生成物（０．５０４ｇ）をさらに精製することなく使用したｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
Ｓ１８：２−ブロモ−４，５−ジメチル−ピリジン
【０３９８】
【化８７】
2018532786.tif 000089
表題化合物を、Ｔ．Ｋａｍｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３（１９）３８５５−３８６０（２００３）に記載されるように、３，４−ジメチルピリジンから合成した。
【０３９９】
Ｓ１９：４，５−ジメチルピリジン−２−カルボン酸メチル
【０４００】
【化８８】
2018532786.tif 000090
ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（２４８ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−４，５−ジメチル−ピリジン（Ｓ１８）（１７５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中に溶解した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．４２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器内で、１２０℃で１５分間加熱した。冷却後、反応混合物をシリカプラグに通して濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで溶出した。溶液を濃縮し、表題化合物を、ペンタン中ＥｔＯＡｃ勾配（５〜５０％）で溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物４０ｍｇ（２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
Ｓ２０：４，５−ジメチルピリジン−２−カルボン酸リチウム
【０４０２】
【化８９】
2018532786.tif 000091
４，５−ジメチルピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｓ１９）（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム（２Ｍ、０．２４ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をトルエンと共蒸発させて、乾燥させた。混合物をさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
Ｓ２１：１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オン
【０４０４】
【化９０】
2018532786.tif 000092
表題化合物を、Ｓ２に記載の方法を使用して調製して、１．０７ｇ（７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
Ｓ２２：（Ｓ）−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４０６】
【化９１】
2018532786.tif 000093
表題化合物を、Ｓ３に記載の方法を使用して調製して、表題化合物０．９４ｇ（６１．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ，溶媒シグナルと重複），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
Ｓ２３：（４Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【０４０８】
【化９２】
2018532786.tif 000094
（Ｓ）−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｓ２２）（３００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、濃塩酸（１９６μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びジクロロメタンを添加した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１７１ｍｇ）８１％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
Ｓ２４：３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸エチル
【０４１０】
【化９３】
2018532786.tif 000095
表題化合物を、Ｓ２に記載の方法を使用して調製して、固体を得た。収量１．１５ｇ（４５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
Ｓ２５：３−［（４Ｒ）−４−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸プロパン−２−イル
【０４１２】
【化９４】
2018532786.tif 000096
表題化合物を、Ｔｉ（ＯＥｔ）４の代わりにＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４を使用して、Ｓ４に記載の方法を使用して調製して、固体０．７０ｇ（５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６、２．２９、１．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓｐｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１３】
Ｓ２６：３−［（４Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸プロパン−２−イル
【０４１４】
【化９５】
2018532786.tif 000097
表題化合物を、Ｓ８に記載の方法を使用して調製して、固体０．４７ｇ（１００％）として粗生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
生物学的実施例
生物学的実施例１：ヒトジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害
【０４１６】
本明細書に記載の実施例化合物によるヒトジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害を、以下に記載の２つのアッセイのうちの１つを使用して決定した。
【０４１７】
アッセイＡ
ＤＨＯＤＨ酵素アッセイを、６ｎＭ組換えヒトＤＨＯＤＨ（Ｗａｌｓｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７，８９２９−８９３６（２００８）に記載されるように本質的に精製されたもの）を用いて行った。反応混合物は、酵素緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１５０ｍＭ  ＫＣｌ）中１ｍＭ  ＤＬ−ジヒドロオロチン酸（番号Ｄ７００３、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００μＭ  ３，４−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（番号Ｄ９１５０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１００μＭ  ２，６−ジクロロフェノールインドフェノールナトリウム塩（ＤＣＩＰ）（番号Ｄ１８７８、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からなった。２０ｍＭ  ＤＣＩＰのストック溶液を使用直前に酵素緩衝液中で調製し、Ｗｈａｔｍａｎ濾紙に通して濾過した。色原体ＤＣＩＰによる吸光度損失を、１時間にわたって３分毎に室温かつ５９５ｎｍで測定した。
【０４１８】
アッセイＢ
本明細書に記載の実施例化合物を、音響液体ハンドラー、Ｅｃｈｏ  ５５０（Ｌａｂｃｙｔｅ）で分注して、３８４ウェルプレート内の５０ｎＬ／ウェルの最大体積にした。ＤＨＯＤＨ酵素アッセイを、４ｎＭ組換えヒトＤＨＯＤＨ（Ｗａｌｓｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７，８９２９−８９３６（２００８）に記載されるように本質的に精製されたもの）を用いて行った。反応混合物は、５０μＬ／ウェルの最終体積で、酵素緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１５０ｍＭ  ＫＣｌ）中２ｍＭ  ＤＬ−ジヒドロオロチン酸（番号Ｄ７００３、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００μＭ  ３，４−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（番号Ｄ９１５０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び２００μＭ  ２，６−ジクロロフェノールインドフェノールナトリウム塩（ＤＣＩＰ）（番号Ｄ１８７８、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からなった。８０ｍＭ  ＤＣＩＰのストック溶液を使用直前にＤＭＳＯ中で調製した。色原体ＤＣＩＰによる吸光度損失を、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて１時間にわたって２分毎に室温かつ５９５ｎｍで測定した。
【０４１９】
生物学的実施例１に記載のアッセイを使用して、以下のＩＣ５０値を得た。
【０４２０】
【表１−１】
2018532786.tif 000098
【０４２１】
【表１−２】
2018532786.tif 000099
ａ：上述のアッセイＡを使用して得た結果
ｂ：上述のアッセイＢを使用して得た結果
【０４２２】
生物学的実施例２：過剰なウリジンの存在下及び不在下での実施例８の化合物による細胞内のｐ５３の活性化
【０４２３】
ＤＨＯＤＨ阻害は、ｐ５３腫瘍抑制因子標的遺伝子の発現を増加させる。ｐ５３レポーター細胞ベースのアッセイを使用して、細胞内で活性になる化合物の能力を評定することが可能である。これらの化合物がＤＨＯＤＨを阻害するそれらの能力によりｐ５３を活性化する場合、これらの化合物によるｐ５３の活性化が細胞をウリジンで処置することによって阻止される（これにより、ＤＨＯＤＨの不在下でさえもピリミジン合成を開始させる）ことが予想される。
【０４２４】
方法：野生型ｐ５３を保持し、かつｐ５３依存プロモーターの制御下でベータ−ガラクトシダーゼを発現する構築物を含有するＡＲＮ８黒色腫細胞を、９６ウェルプレートに播種する（５，０００細胞／ウェル）。翌日、細胞を、過剰なウリジン（１００マイクロモル）の不在下または存在下で増加濃度の実施例８で処置する。インキュベーションの１６時間後、細胞を溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ番号Ｅ３９７Ａ）中に溶解させ、クロロフェノールレッド−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＣＰＲＧ、ベータ−ガラクトシダーゼの基質）を添加する。プレートを室温でインキュベートし、ＣＰＲＧ基質の色の変化を５９５ｎＭで測定する。
【０４２５】
図１は、過剰なウリジンの不在下及び存在下でのｐ５３の転写因子機能の活性化についての異なる濃度の実施例８で得た結果を示す。
【０４２６】
生物学的実施例３：スルホローダミンＢアッセイを使用した過剰なウリジンの存在下及び不在下での実施例８による癌細胞成長及び／または生存の低減
【０４２７】
ＡＲＮ８黒色腫細胞を、９６ウェルプレートの５００細胞／ウェルの密度で播種する。２４時間インキュベートした後、細胞を、過剰なウリジン（１００マイクロモル）の不在下または存在下で増大濃度の実施例８の化合物で処置する。細胞を７２時間インキュベートし、その後、成長培地を細胞から除去し、ｄＨ２Ｏ中１５０ｍＬの１倍滅菌ＰＢＳ及び５０μＬの４０％トリクロロ酢酸に置き換える。試料を４℃で１時間インキュベートして、細胞を固定する。その後、水を３回交換してプレートを洗浄し、全ての液体をプレートから排出させる。Ｈ２Ｏ中１％酢酸中５０ｍＬの０．１％スルホローダミンＢを各ウェルに添加し、３０分間インキュベートする。Ｈ２Ｏ中１％酢酸を３回交換して過剰な色素を洗い流し、全ての液体をプレートから排出させる。残りの色素を１ウェル当たり１００マイクロリットルの１０ｍＭ非緩衝塩基性Ｔｒｉｓ中に可溶化し、吸光度を５７０ｎｍで読み取る。
【０４２８】
図２は、実施例８の化合物がＡＲＮ８黒色腫細胞成長及び／または生存を低減し、この影響が過剰なウリジンの添加により大いに阻止されることを示す。
【０４２９】
以下の表は、過剰なウリジンの不在下での本明細書に記載の実施例化合物について得た結果を示す。
【０４３０】
【表２】
2018532786.tif 000100
【０４３１】
生物学的実施例４：実施例１の化合物がｐ５３の合成を増大させる
【０４３２】
ＡＲＮ８黒色腫細胞を、実施例１の化合物、ヌトリン−３、またはビヒクル（ＤＭＳＯ）で５時間処置し、３５Ｓ−Ｍｅｔで３０分間パルス標識した。ｐ５３を免疫沈降させ、ｐ５３のタンパク質レベルを決定した。３５Ｓ−Ｍｅｔのｐ５３免疫沈降物中への組み込みをオートラジオグラフィーにより決定した。この実験を二連で行った（実験１及び実験２）。得られた結果を図３に示す。
【０４３３】
生物学的実施例５：実施例１によるヌトリン−３誘導ｐ２１発現の損失がアポトーシスの増加にも関連する
【０４３４】
ＡＲＮ８黒色腫細胞を実施例１の化合物で１時間処置し、その後、２μＭのヌトリン−３をさらに１８時間にわたって添加した。結果を図４に示す。ｐ５３、ならびに下流標的ｈｄｍ２、ｐｉｇ３（矢印で示される帯域）、及びｐ２１のレベルを決定した。ｇａｐｄｈのレベルを使用して、タンパク質負荷をモニタリングした。Ｐｉｇ３は、既知のプロアポトーシスタンパク質である。実施例１の化合物によるヌトリン−３誘導ｐ２１発現の損失は、アポトーシスの増加にも関連する。
【０４３５】
生物学的実施例６：実施例１の化合物及びヌトリン−３の細胞死への影響
【０４３６】
ＡＲＮ８黒色腫細胞を実施例１の化合物で１時間処置し、その後、ヌトリン−３をさらに４８時間にわたって添加した（合計４９時間のＭＪ０５処置）。ＤＮＡ含有量をヨウ化プロピジウム染色後にフローサイトメトリーにより決定し、ｓｕｂ−Ｇ１  ＤＮＡ含有量を有する細胞（すなわち、死細胞）の割合を、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔＰｒｏソフトウェアを使用して決定した。ＤＭＳＯは、ヌトリン−３及び実施例１の化合物の溶媒ビヒクルである。得られた結果を図５に示す。
【０４３７】
生物学的実施例７：ニロチニブがＡＲＮ８細胞内へのウリジン取り込みを遮断する
【０４３８】
ＡＲＮ８細胞を、増加濃度のニロチニブ及びトリチウム化ウリジンとインキュベートした。細胞内のトリチウム標識量をシンチレーション計数により決定した。２００，０００  ＡＲＮ８細胞／ウェルを６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後、細胞を輸送緩衝液  ｐＨ７．４（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭグルコース）で２回すすぎ、その後、輸送緩衝液中に希釈した化合物（またはビヒクル）と３７℃で１５分間インキュベートした。５，６−３Ｈ−ウリジン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、番号ＮＥＴ３６７００１ＭＣ）を６０秒間にわたって添加して、４μＣｉ／ｍＬの最終濃度にし、その後、１ｍＭ氷冷非標識ウリジン（Ｓｉｇｍａ、番号Ｕ３００３）で５回素早く洗浄して除去した。試料（三連）を１０％ＳＤＳ（Ｓｉｇｍａ）中に収集し、可撓性２４ウェルマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、番号１４５０−４０２）に移した。Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘシンチレーション緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、番号１２００−４３９）を添加し、１分当たりの計数を３分間測定した。得られた結果を図７に示す。
【０４３９】
生物学的実施例８：実施例８の化合物とニロチニブとの組み合わせのＡＲＮ８細胞成長への影響
【０４４０】
ＡＲＮ８黒色腫細胞を１２ウェルプレートに播種し、示される濃度の実施例８の化合物及びニロチニブで、単独または組み合わせで７２時間処置した。この時点で、培地を新鮮な薬物を含まない培地と置き換え、培養物を７２時間再成長させた。実験終了時、細胞を５０：５０のメタノール：アセトン中に固定し、Ｇｉｅｍｓａで染色した。ＤＭＳＯは、化合物溶媒ビヒクル対照である。得られた結果を図８に示す。
【０４４１】
生物学的実施例９：実施例８の化合物とニロチニブとの組み合わせのＡＲＮ８細胞成長への影響
【０４４２】
ＡＲＮ８黒色腫細胞を２４ウェルプレートに播種し、示される濃度の実施例８の化合物及びジピリダモールで、単独または組み合わせで７２時間処置した。この時点で、培地を新鮮な薬物を含まない培地と置き換え、培養物を７２時間再成長させた。実験終了時、細胞を５０：５０のメタノール：アセトン中に固定し、Ｇｉｅｍｓａで染色した。ＤＭＳＯは、化合物溶媒ビヒクル対照である。得られた結果を図９に示す。
【０４４３】
生物学的実施例１０：実施例１の化合物の様々な癌細胞株の生存及び／または成長への影響
【０４４４】
ＷＳＴ−１アッセイ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して、実施例１の化合物への７２時間曝露後の代謝的に活性な細胞の数を測定し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照に対する割合を計算した。接着性細胞株を実施例１の化合物の添加前に一晩培養した一方で、非接着性細胞株を播種直後に処置した。各細胞株におけるＴＰ５３状態を示す。全ての細胞を１０％ＦＢＳ中で成長させた。ｐ５３野生型または変異状態（ｗｔＴＰ５３またはｍｔＴＰ５３）及び腫瘍細胞株起源を示す。得られた結果を以下及び図１０に示す。
【０４４５】
【表３】
2018532786.tif 000101
【０４４６】
生物学的実施例１１：実施例１６の化合物の単独またはニロチニブとの組み合わせでのＧＦＰ発現セムリキ森林ウイルスの生存への影響
【０４４７】
８０，０００ＨＮＤＦ細胞／ウェルを１２ウェルプレートに播種した（１．５ｍＬ培地／ウェル）。培地は、１０％ＦＢＳ及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ（ＨｙＣｌｏｎｅ）であった。翌日、細胞を、示される化合物濃度及びそれらの組み合わせの存在下で、ＧＦＢ発現ＳＦＶウイルスにＭＯＩ１０で感染させた。プレートを、５ｖ／ｖ％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で、３７℃でインキュベートした。
【０４４８】
２４ｈｐｉ細胞を標識せず、ＧＦ標識細胞を分析し、細胞選別により計数した。得られた結果を図１１に示す。
略語
【０４４９】
本明細書で使用される略語は、当業者に既知である。具体的には、以下の略語が本明細書で使用され得る。
ａｑ      水溶液
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ      ヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド
ＨＢＴＵ      ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ      高分解能質量分析
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ｒ．ｔ．      室温
ＴＢＴＵ      テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【図１】
2018532786.tif 000111
【図２】
2018532786.tif 000112
【図３】
2018532786.tif 000113
【図４】
2018532786.tif 000114
【図５】
2018532786.tif 000115
【図６】
2018532786.tif 000116
【図７】
2018532786.tif 000117
【図８】
2018532786.tif 000118
【図９】
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【図１０】
2018532786.tif 000120
【図１１】
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【国際調査報告】
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2018532786.tif 000123
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