(57)【要約】  本発明は、リナグリプチン結晶形及びこの製造方法に関し、本発明によるリナグリプチン結晶形は、熱安定性に優れ、単一結晶形であって、良好な再現性で製造することができ、これによって一定の品質で大量生産が可能であるため、糖尿病治療用薬学組成物として有用に使用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるリナグリプチンであって、Ｘ−線回折スペクトル（ＸＲＤ）で５．６、９．８、１１．２、１１．８、１３．１、１４．４、１４．９、１６．１、１６．４、１８．４、１８．８、１９．９、２０．２、２０．７、２２．０の回折角度（２θ±０．２゜）でのピークを含むリナグリプチン結晶形。
【化１】
2018527363.tif 000013
【請求項２】
上記リナグリプチンが、Ｘ−線回折スペクトル上で２３．６、２４．３、２５．１、２６．４、２７．２、２９．９、３０．９、３１．８、３３．２及び３４．３±０．２゜からなる群から選択される回折角度でのピークをさらに含む請求項１に記載のリナグリプチン結晶形。
【請求項３】
上記リナグリプチン結晶形が、示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析において、１７３℃及び２０６℃で吸熱ピークを示す請求項１または２に記載のリナグリプチン結晶形。
【請求項４】
（１）水または有機溶媒に下記化学式２で表されるリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩を入れて、塩基を添加した後撹拌する工程及び
（２）上記工程（１）の反応物を濾過し、上記濾過された結晶を水及び有機溶媒で洗浄して乾燥する工程を含むリナグリプチン結晶形の製造方法。
【化２】
2018527363.tif 000014
【請求項５】
上記工程（２）において、濾過された結晶を水及び有機溶媒で順次に洗浄する請求項４に記載のリナグリプチン結晶形の製造方法。
【請求項６】
上記工程（２）において、有機溶媒がヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びイソプロピルエーテルからなる群から選択された１種以上である請求項４に記載のリナグリプチン結晶形の製造方法。
【請求項７】
下記化学式２で表されるリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩。
【化２】
2018527363.tif 000015
【請求項８】
（ｉ）下記化学式１で表されるリナグリプチンと下記化学式３で表される４−ヒドロキシ安息香酸を溶媒の中で反応させる工程及び
（ｉｉ）上記工程（ｉ）で収得した溶液から結晶を収得する工程を含むリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩の製造方法。
【化１】
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【化３】
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【請求項９】
上記工程（ｉ）の溶媒がメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及び水からなる群から選択された１種以上である請求項８に記載のリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩の製造方法。
【請求項１０】
請求項１に記載のリナグリプチン結晶形を有効成分として含む糖尿病治療用薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なリナグリプチン結晶形及びこの製造方法ならびにこれを活性成分として含む糖尿病治療用薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リナグリプチン（８−[（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル]−７−（ブト−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−[（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル]−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−フリン−２，６−ジオン）は、糖尿病治療の原料物質で有用に使われている。
リナグリプチンは、第２型糖尿病治療剤として２０１１年アメリカ食品医薬局（Ｆｏｏｄａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）で承認を受け、現在、全世界的にトラゼンタＴＭ（ｔｒａｄｊｅｎｔａ）の商品名で販売されている。
糖尿病は、その機転によって２種に分類するが、ベタ細胞が破壊されてインスリンが全然分泌されない第１型糖尿病と、インスリン抵抗性によってインスリンの作用が減少し、十分に分泌されない第２型糖尿病がある。現在、糖尿病患者の大方（約９５％）は第２型糖尿病に属する。第２型糖尿病の場合、食事療法、運動療法及び薬物療法で治療し、薬物療法にはインスリンや血糖降下剤を使う。
最近、第２型糖尿病に使う血糖降下剤の中で、ジペプチジルペプチダーゼ−４抑制剤（ＤＰＰ−４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が大きく注目されているが、糖尿病の発病機転の一つであるＧＬＰ−１の血中濃度を上昇させ、インスリン分泌を促進する。
リナグリプチンは、最近開発されたＤＰＰ−４抑制剤であって、既存のＤＰＰ−４抑制剤の主な排泄経路が腎臓であることに対し、殆ど胆汁と胃腸管を通して排泄されるため、腎臓機能や肝臓機能が低下された患者にも単一容量で投与できるという長所がある。
国際公開公報ＷＯ２００７／１２８７２１号は、周囲温度によって収得されるリナグリプチンの無水多形体Ａと無水多形体Ｂとを開示しているが、この二つの多形体は２５±１５℃で相互変換され、室温で二つの多形体の混合物として存在すると開示している。国際公開公報ＷＯ２００７／１２８７２１号によると、純粋な多形体Ａは、４０℃以上の高温に加熱する場合収得することができ、純粋な多形体Ｂは、１０℃以下に冷却する場合収得可能である。また、上記特許では、他の形態の多形体Ｃ、Ｄ及びＥを開示しているが、この多形体に対する物理化学的特性については言及しておらず、このような多形体を得るために７０℃の高温で結晶を乾燥したり、１５０℃で溶融する工程が必要であるため、実質的な生産工程に適しない。
国際公開公報ＷＯ２０１３／０７４８１７号は、リナグリプチンの多形体ＩないしＸＸＩＩＩと、それに対するＸ−線回折スペクトル（ＸＲＤ）を開示しているが、それぞれの多形体に対する物理化学的特性について言及していない。
また、国際公開公報ＷＯ２０１３／１２８３７９号は、リナグリプチンの多形体Ｉ及びＩＩとそのＸＲＤ資料を開示している。しかし、請求された多形体Ｉは、ＷＯ２０１３／０７４８１７号で開示した多形体ＸＸＩＩと類似の結晶形パターンを表す。
さらに、国際公開公報ＷＯ２０１３／１７１７５６号は、非晶質リナグリプチンの製造方法を開示するが、当該溶液を噴霧・乾燥して非晶質形態を回収することが記載されている。
国際公開公報ＷＯ２０１４／０８３５５４号は、塩基と水にリナグリプチンの酸付加塩を含有する反応混合物を接触させる工程を含む、非晶質形態の製造方法を開示する。
【０００３】
しかし、上述の特許を通じて新規結晶形が多様に紹介されているにもかかわらず、それらの物質に関する特別な物理化学的性状を示しておらず、室温でのリナグリプチンの結晶多形間の変換の問題を含む。そして、このようなリナグリプチンの室温での結晶多形間の変換は、一定の品質の原料医薬品の製造及び保管、さらには最終製品としての医薬品を製造するための製剤化工程でも多くの課題を招くこととなる。製剤化工程において、原料医薬品が含まれた混合物を撹拌、乾燥、粉砕などの工程を経るが、この過程で発生する熱によって多形体が変換されたり、多形体の間の割合が変更される問題が発生することがある。また、このように製造された最終製品としての医薬品を室温で保管する間、多形体を一定に保持し、多形体間の割合を維持することの保障が困難となる。
このような状況下、室温で純粋な多形体で製造して保管可能であり、製剤化工程で純粋な多形体を保持することができる良好な物理化学的特性を有する新規なリナグリプチン結晶形が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、熱安定性に優れ、単一の結晶形を示し、再現性よく製造することができ、大量生産が可能な新規なリナグリプチン結晶形及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、上記リナグリプチン結晶形の製造方法に使われるリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、上記リナグリプチン結晶形を有効成分として含む、糖尿病治療用薬学組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記化学式１で表されるリナグリプチンがＸ−線回折スペクトル（ＸＲＤ）で５．６、９．８、１１．２、１１．８、１３．１、１４．４、１４．９、１６．１、１６．４、１８．４、１８．８、１９．９、２０．２、２０．７、２２．０の回折角度（２θ±０．２゜）でのピークを含む、リナグリプチン結晶形を提供する。
【化１】
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【０００６】
また、本発明は（１）水または有機溶媒に下記化学式２で表されるリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩を入れて、塩基を添加した後撹拌する工程及び（２）上記工程（１）の反応物を濾過し、上記濾過された結晶を水及び有機溶媒で洗浄して乾燥する工程を含む、リナグリプチン結晶形の製造方法を提供する。
【化２】
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【０００７】
さらに、本発明はリナグリプチン結晶形の製造に使われる中間体である、下記化学式２で表されるリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）を提供する。
【化２】
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【０００８】
また、本発明は（ｉ）下記化学式１で表されるリナグリプチンと下記化学式３で表される４−ヒドロキシ安息香酸を溶媒の中で反応させる段階；及び（ｉｉ）上記段階（ｉ）で収得した溶液から結晶を収得する段階を含む、リナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩の製造方法を提供する。
【化１】
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【化３】
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【０００９】
さらに、本発明は、上記リナグリプチン結晶形を有効成分として含む、糖尿病治療用薬学組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の新規なリナグリプチン結晶形は、熱安定性に優れ、単一結晶形であって、良好な再現性で製造できる。これによって一定の品質で大量生産ができるため、糖尿病治療用薬学組成物として有用に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例２で製造されたリナグリプチン結晶形のＸ−線回折分光度の結果を示したグラフである。
【図２】実施例２で製造されたリナグリプチン結晶形の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、下記化学式１で表されるリナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）がＸ−線回折スペクトル（ＸＲＤ）で５．６、９．８、１１．２、１１．８、１３．１、１４．４、１４．９、１６．１、１６．４、１８．４、１８．８、１９．９、２０．２、２０．７、２２．０の回折角度（２θ±０．２゜）でのピークを含む、リナグリプチン結晶形を提供する。
【化１】
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上記リナグリプチン結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたＸ−線粉末回折分光度で示された特徴的な２θ（２ｔｈｅｔａ）回折角ピークによって特徴づけられる。具体的に、本発明によるリナグリプチン結晶形は、Ｘ−線粉末回折分析法の分析で５．６、９．８、１１．２、１１．８、１３．１、１４．４、１４．９、１６．１、１６．４、１８．４、１８．８、１９．９、２０．２、２０．７、２２．０、２３．６、２４．３、２５．１、２６．４、２７．２、２９．９、３０．９、３１．８、３３．２及び３４．３の回折角（２θ±０．２゜）での特徴的なピークを示す（図１参照）。
さらに、上記リナグリプチン結晶形は、示差走査熱量分析（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ；ＤＳＣ）で、約１７３℃及び２０６℃で２個の吸熱ピークを表すことを特徴とする（図２参照）。
【００１３】
また、本発明は、上記リナグリプチン結晶形の製造方法を提供する。上記リナグリプチン結晶形は、下記反応式１で表されるように、下記化学式２で表されるリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩を水または有機溶媒の中で塩基の存在下で反応させることで製造することができる。
【反応式１】
【００１４】
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具体的に、上記リナグリプチン結晶形の製造方法は、（１）水または有機溶媒に上記リナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩を入れ、塩基をさらに添加した後撹拌する工程及び（２）上記工程（１）の反応物を濾過し、濾過された結晶を水及び有機溶媒で洗浄して乾燥する工程を含むことができる。
上記工程（１）では、溶媒はメタノール、エタノールなどのアルコール；アセトン；水などを使うことができるが、水を単独で使うことが好ましい。水は多様な塩基を溶解させることができる。また、既存に知られた結晶形の製造でよく用いられた種々の有機溶媒の使用を避けることができ、分離された余分の酸を除去することができる。上記溶媒は、リナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩の体積を基準にして、５ないし２０倍、好ましくは、８ないし１５倍で使用することができる。
さらに、塩基は、リナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩と塩基化反応してリナグリプチン結晶形を製造する。塩基は、有機または無機塩基を用いることができ、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。上記塩基は、上記リナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩１当量に対して１ないし１０当量、好ましくは５ないし１０当量の量で使用することができる。上記溶媒及び塩基が上記範囲内で含まれれば、短い撹拌時間内に塩基化反応が完了して不純物の発生を低減させ、リナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸の残留を最小限にとどめて反応を完了させることができる。
その後、塩基が添加された溶液を撹拌して塩基化反応を促進して、リナグリプチンが結晶形として生成できるようにする。上記撹拌時間が長くなれば、リナグリプチン結晶形の生成が不良になり、これは濾過の不良につながるので、５ないし３０分間撹拌して塩基化反応させることが好ましい。上記塩基化反応は、０ないし６０℃の温度範囲で行ってもよいが、１０ないし３０℃の温度範囲で行うことが好ましい。
【００１５】
上記工程（２）では、リナグリプチン結晶形に残っている酸の残留を防止するために洗浄する。具体的には、濾過して得られたリナグリプチン結晶形を水で十分洗浄した後、有機溶媒で洗浄する。上記有機溶媒は、ヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテルなどを使用することができる。上記有機溶媒の洗浄によって、より結晶性のあるリナグリプチン結晶形を収得することができる。上記洗浄が終わった結晶は、６０℃の風あるいは真空で一日以上乾燥し、結晶形態のリナグリプチン結晶形を収得することができる。上記乾燥されたリナグリプチン結晶形は、１２０℃まで加熱しても結晶の形態を保つことができる。
【００１６】
本発明は、上記化学式２で表されるリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）及びこの製造方法を提供する。上記リナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩は、上記リナグリプチン結晶形を得るために製造して、用いることができる。上記リナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩の製造方法は、次のとおりである。
具体的に、上記化学式２で表されるリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩を、（ｉ）上記化学式１で表されるリナグリプチンと下記化学式３で表される４−ヒドロキシ安息香酸とを溶媒の中で反応させる工程及び（ｉｉ）上記工程（ｉ）で収得した溶液から結晶を収得する工程によって製造することができる。
【化３】
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上記工程（ｉ）の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水などを使用することができ、好ましくは、エタノールである。
本発明によるリナグリプチン結晶形は、常温で単一の相で存在し、多形成変換の危険を解消することにより、製薬産業で求められる安定した単一相の形態を有する。また、製造方法が比較的に簡単で安全であり、再現性があるので、商業的に多様に適用可能である。
【００１７】
さらに、本発明は、上記リナグリプチン結晶形を有効成分として含む糖尿病治療用薬学組成物を提供する。
上記薬学組成物は、上記有効成分以外に通常の薬学的に許容できる担体及び／または賦形剤などを含むことができる。また、薬学分野において通常の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤等の経口投与用製剤または非経口投与用製剤に製剤化することができる。
経口投与用の固形製剤は、一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して製造することができる。また、単純な賦形剤の他にマグネシウムステアレート、タルクなどの滑剤を用いてもよい。経口投与用の液状製剤としては、懸濁剤、耐溶液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられる。通常用いられる単純希釈剤である水、液状パラフィン以外にも様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤なども使用してもよい。
非経口投与用の製剤としては、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤などが挙げられる。上記非水性溶剤または懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物性油、エチルオレイン酸のような注射可能なエステルなどを使用してもよい。上記座剤には、ウィテップゾール、マクロゴ−ル、ツイン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどを使用することができる。
【００１８】
上記医薬組成物のヒトへの投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって適宜調整することができる。例えば、リナグリプチン有効成分を基準にして０．１ないし２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ないし１０ｍｇ／ｋｇの量で１日１回ないし一定時間の間隔で数回分割して投与することができる。
さらに、上記リナグリプチン結晶形は、糖尿病治療効果を有する公知された他の薬剤１種以上とともに複合剤として用いることができる。
【実施例】
【００１９】
以下、下記実施例によって本発明をより詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されることではない。
実施例１：リナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩の製造
反応器にリナグリプチン（Ｉｎｔｅｒｃｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社）３０ｇを投入し、エタノール２４０ｍｌの溶媒を添加した後、上記反応混合物を約７０℃に加熱し、約１５分間撹拌して完全に溶解させた。上記溶解させた反応液の温度を約６０℃に調節した後、清い反応液に４−ヒドロキシ安息香酸１当量を投入した。同じ温度で約４時間撹拌した後、生成された結晶を濾過し、エタノール９０ｍｌで洗浄した後、約６０℃で薫風・乾燥してリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩３４．８ｇを得た（収率：９０％、純度：８８．２％（４−ヒドロキシ安息香酸１１．６％）、融点：２０４℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ ８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ= ５．４Ｈｚ）、７．８０−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ= ５．４Ｈｚ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３７（ｍ、１Ｈ）。
【００２０】
実施例２：リナグリプチン結晶形の製造 −（１）
反応器に上記実施例１で製造したリナグリプチン４−ヒドロキシ安息香酸塩２０．０ｇを投入し、水酸化ナトリウム１２．０ｇを水３００ｍｌに溶解させた水溶液を添加した。約２５℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、水２００ｍｌで洗浄し、約６０℃で薫風乾燥して固体化合物１４．０ｇ（収率：９１％）を得た。以後、上記固体化合物１０ｇを反応器に投入して水１００ｍｌを添加した後、約２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過して水１００ｍｌで洗浄した後、ヘプタン５０ｍｌで洗浄し、約６０℃で真空乾燥してリナグリプチン結晶形９．２９ｇを得た（収率：９３％、純度：９９．８％、融点：２０２℃）。
【００２１】
実施例３：リナグリプチン結晶形の製造 −（２）
実施例２でヘプタン５０ｍｌの代わりにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍｌを使うことを除いて、実施例２の方法と同様に行って、リナグリプチン結晶形９．２４ｇを得た（収率：９２％、純度：９９．８％、融点：２０３℃）。
【００２２】
実施例４：リナグリプチン結晶形の製造 −（３）
実施例２で濾過された結晶を１０．０ｇの代わりに５．０ｇを使い、ヘプタン５０ｍｌの代わりにイソプロピルエーテル５０ｍｌを使うことを除いて、実施例２の方法と同様に行ってリナグリプチン結晶形４．７５ｇを得た（収率：９１％、純度：９９．８％、融点：２０３℃）。
【００２３】
試験例１：リナグリプチン結晶形のＸ−線回折スペクトル（ＸＲＤ）分析
上記実施例２で製造されたリナグリプチン結晶形に対してＤ２フェーザＸ−線粉末回折分光計（Ｄ２ ｐｈａｓｅｒ Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｂｒｕｋｅｒ社、ドイツ）を使ってＣｕ−Ｋα放射線（波長λ=１．５４１８４Å）を照射し、リナグリプチン結晶形のＸ−線回折スペクトル（ＸＲＤ）を測定して、その結果を図１にＸＲＤグラフで示した。
【００２４】
試験例２：リナグリプチン結晶形の示差走査熱量法（ＤＳＣ）分析
上記実施例２で製造されたリナグリプチン結晶形の示差走査熱量を示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ １、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ社、スイス）を利用して＋１℃／分の速度で測定し、その結果を図２にＤＳＣグラフで示した。
【００２５】
試験例３：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析による純度測定
実施例で製造された各々の化合物を下記表１及び表２の条件下でＨＰＬＣ分析してそれぞれの純度を求めた。
【表１】
2018527363.tif 000011
【表２】
2018527363.tif 000012
【００２６】
実験例４：融点測定
実施例で製造された各々の化合物の融点を、融点測定機（Ｂ−５４５、Ｂｕｃｈｉ社、スイス）を使って測定した。
上記実験例１及び２の結果を示した図１のＸＲＤグラフ及び図２のＤＳＣグラフから、実施例で製造されたリナグリプチン結晶形が上記化学式１で表される化合物として、ＸＲＤで５．６、９．８、１１．２、１１．８、１３．１、１４．４、１４．９、１６．１、１６．４、１８．４、１８．８、１９．９、２０．２、２０．７、２２．０の回折角度（２θ±０．２゜）でのピークを含み、ＤＳＣ分析で１７３℃及び２０６℃にて吸熱ピークを示すことを確認することができる。
本発明によるリナグリプチン結晶形は、熱安定性に優れ、室温での保管及び維持が容易であり、純粋な多形体で製造できる。また、医薬品として有用に使用することができることが期待される。
【図１】
2018527363.tif 000018
【図２】
2018527363.tif 000019
【国際調査報告】
2018527363.tif 000020
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