(57)【要約】  本発明は、患者が、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法に関する。該方法は、前記外科処置前にまたは造影剤の前記投与前に、患者から得た体液試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）のレベルの測定に基づく。さらに、本発明は、患者から得た体液試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）およびシスタチンＣの量の測定に基づいて、患者が急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法に関する。本発明は、本発明の方法を実施するために適応されたキットおよびデバイスをさらに含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法であって：
（ａ）外科処置前にまたは造影剤の投与前に、患者から得た血液、血清または血漿試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の量を測定し、そして
（ｂ）該バイオマーカーの測定量を参照に比較する
工程を含む、前記方法。
【請求項２】
前記患者がヒト患者である、請求項１の方法。
【請求項３】
患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測し、そして血液、血清または血漿試料が、該外科処置前に患者から得られている、請求項１または２の方法。
【請求項４】
前記患者が、試料を得た時点では、集中治療室の患者ではない、請求項１〜３のいずれか一項の方法。
【請求項５】
前記試料が、外科処置または造影剤の投与前、４週間以内に得られているか、あるいは前記試料が、外科処置または造影剤の投与前、１週間以内に得られている、請求項１〜４のいずれか一項の方法。
【請求項６】
前記参照があらかじめ測定された値である、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項７】
バイオマーカーＩＧＦＢＰ７の量が参照を超える場合、患者が、外科処置中または外科処置後、または造影剤の投与後、急性腎傷害のリスクを有することを示し、あるいはバイオマーカーＩＧＦＢＰ７の量が参照未満である場合、患者が、外科処置中または外科処置後、または造影剤の投与後、急性腎傷害のリスクを持たないことを示す、請求項１〜６のいずれか一項の方法。
【請求項８】
前記参照が、外科処置後または造影剤の投与後、急性腎傷害を患っていることが知られる患者または患者群におけるＩＧＦＢＰ７の量であるか、あるいは前記参照が、外科処置後または造影剤の投与後、急性腎傷害を患っていないことが知られる患者または患者群におけるＩＧＦＢＰ７の量である、請求項１〜７のいずれか一項の方法。
【請求項９】
シスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのバイオマーカーの量の測定をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項の方法。
【請求項１０】
前記患者が慢性腎疾患を患う、請求項１〜９のいずれか一項の方法。
【請求項１１】
前記外科処置が、麻酔、特に全身麻酔、および／または人工呼吸を伴う手術である、請求項１〜１０のいずれか一項の方法。
【請求項１２】
前記外科処置が心臓手術である、特に該心臓手術が冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術である、請求項１〜１１のいずれか一項の方法。
【請求項１３】
患者が、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後、急性腎損傷（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するため、外科処置前または造影剤の投与前に患者から得た血液、血清、または血漿試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのさらなるバイオマーカーの使用；あるいはバイオマーカーＩＧＦＢＰ７の少なくとも１つの検出剤、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択されるバイオマーカーの少なくとも１つのさらなる検出剤の使用。
【請求項１４】
患者が急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法であって：
（ａ）患者から得た体液試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の量およびシスタチンＣの量を測定し、そして
（ｂ）少なくとも１つの参照に、前記バイオマーカーの測定量を比較する
工程を含む、前記方法。
【請求項１５】
患者が急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための、患者から得た体液試料中のｉ）バイオマーカーＩＧＦＢＰ７およびバイオマーカー、シスタチンＣ、あるいはｉｉ）バイオマーカーＩＧＦＢＰ７の少なくとも１つの検出剤およびバイオマーカー、シスタチンＣの少なくとも１つの検出剤の使用。
【請求項１６】
前記患者が敗血症患者である、請求項１４の方法または請求項１５の使用。
【請求項１７】
患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測を補助する方法であって：
ａ）被験体から血液、血清または血漿試料を得て
ｂ）前記試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７の量、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのさらなるバイオマーカーの量を測定し、そして
ｃ）被験体の主治医に、バイオマーカーＩＧＦＢＰ７の測定量、および場合によって少なくとも１つのさらなるバイオマーカーの測定量に関する情報を提供し、それによって患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測を補助する
工程を含む、前記方法。
【請求項１８】
患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測を補助する方法であって：
ａ）バイオマーカーＩＧＦＢＰ７に関する試験、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのさらなるバイオマーカーに関する試験を提供し、そして
ｂ）患者が、外科処置中または外科処置後にＡＫＩを患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測において、患者の血液、血清または血漿試料において、該試験（単数または複数）によって得たまたは得られうる試験結果を使用するための指示を提供する
工程を含む、前記方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項の方法を実施するために適応されたデバイスであって
ａ）外科処置前にまたは造影剤の投与前に、患者から得た血液、血清、または血漿試料中のＩＧＦＢＰ７の量を測定するための検出剤（ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択されるバイオマーカーの量を測定するための少なくとも１つのさらなる検出剤）を含むアナライザー装置、ならびに
ｂ）測定量（単数または複数）と参照量（単数または複数）を比較し、それによって患者が、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するアナライザー装置であって、参照量（単数または複数）を含むデータベースおよび該比較を実施するためのコンピュータに実装された診断アルゴリズムを含む、前記アナライザー装置
を含む、前記デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者が、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後、急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法に関する。該方法は、前記外科処置前に、または造影剤の前記投与前に、患者から得た体液試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）のレベルの測定に基づく。さらに、本発明は、患者から得た体液試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）およびシスタチンＣの量の測定に基づいて、患者が急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法に関する。本発明は、本発明の方法を実施するように適応されたキットおよびデバイスをさらに含む。
【発明の概要】
【０００２】
腎傷害は、非常に多様な臨床設定で起こる複雑な障害に相当し、しばしば深刻でそして致死性の合併症を伴う。腎疾患は、広く、慢性腎疾患（ＣＫＤ）および急性型の腎傷害に分類される。ＣＫＤは、しばしば糖尿病、腎症、高血圧および心臓血管疾患のような疾患から生じる、慢性疾患である。
【０００３】
急性腎傷害（ＡＫＩ）のような急性型の腎傷害は、事故、火傷または外傷のような急性事象の後で、個体において生じうる。腎傷害はまた、外科的介入後、または造影剤の投与後の主な合併症である。心臓手術後の急性腎傷害（ＡＫＩ）は、死亡リスクの有意な増加を生じる。
【０００４】
世界中で、例えば血管造影またはコンピュータ断層撮影のため、毎年８０００万投薬を超えるヨウ素化造影剤が投与され、これはおよそ８００万リットルに相当する。これは使用される医薬品の最高の体積の１つである。造影剤誘導性急性腎傷害は、造影剤の投与に関連する、臨床的に最も重要な合併症の１つであり続けている。
【０００５】
心臓手術後のＡＫＩの発展は、独立に、かなりの短期および長期罹患率および死亡率と関連している。ＡＫＩは、心臓手術を経験した患者の最大３０％で発展し、最大３％の患者が透析を要する（Ｖｉｖｅｓら，Ｃａｒｄｉａｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｊｕｒｙ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ＣａｒｄｉｏＶａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １８  （２０１４）  ６３７−６４５）。
【０００６】
ＡＫＩのリスクは、例えば手術前、手術中および手術後の注意深い体液バランス、低い心肺バイパス灌流温度の回避（Ｋｏｕｒｌｉｏｕｒｏｓら）、手術前の潜在的に腎毒性である薬剤の回避または中断（Ｓｏｎｇら，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ２００９，  ３０：  ２５）によって、リスク患者において減少させることも可能である。心臓手術後のＡＫＩを防止するための手術前戦略には、傷害後に適切な腎回復を可能にするような手術の延期、注意深いリスク階層化、およびより侵襲性でない処置の使用が含まれる。心臓手術後のＡＫＩを防止するための手術中戦略には、必要に応じて、強心療法および輸血の使用を伴う、血行動態の最適化が含まれる（Ｃｏｌｅｍａｎら，  ２０１１，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  ２４：７０−７６)。
【０００７】
ＡＫＩは、代謝性アシドーシス、高カリウムレベル、尿毒症、体液バランスの変化、および他の器官系に対する影響を含む、いくつかの合併症を導きうる。ＡＫＩの管理には、腎置換療法、ならびに根底にある障害の治療などの支持療法が含まれる。体液バランスの変化は、心不全を生じうる（または心不全を悪化させうる）。さらに、これは他の器官系にも影響を及ぼしうる。腎傷害の重症例では、腎置換療法（例えば血液透析または腎移植を含む）が必要になりうる。さらに、ＡＫＩは、死亡率増加、より高い費用、および集中治療室（ＩＣＵ）および入院期間の延長と関連する。
【０００８】
急性腎傷害は、これまでのところ、主に、血清クレアチニンレベルおよび尿排出量を評価することによって診断されている。４８時間以内の、ベースラインから０．３ｍｇ／ｄＬ（２６．５μｍｏｌ／Ｌ）より高いかまたはそれと同等の血清クレアチニン（ＳＣｒ）濃度の絶対増加、あるいは７日間の期間での血清クレアチニンの５０パーセントを超える増加、あるいは６時間を超える期間に渡る０．５ｍＬ／ｋｇ／ｈ未満の尿排出量は、急性腎傷害診断の指標である。しかし、マーカーは、限定される予後価値しか持たない。さらに、マーカーは、一度測定しただけでは、ＣＫＤからＡＫＩを区別するには無効である。ＳＣｒの変化は、腎傷害後、定常状態に到達するまでに、数時間から数日を要する。したがって、ＳＣｒは、ＡＫＩを定義するには緩慢でそして非特異的なマーカーである。
【０００９】
リスク要因の理解は、特に入院患者において重要である。ここで、感受性は、手術または腎毒性剤、例えば造影剤の投与などの特定の手段の前に、評価すべきである（ＫＤＩＧＯ，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（２０１２）２，  ６９−８８）。ＡＫＩのリスクは、臨床変数に基づき、そしてＳＣｒを含む臨床スコアにしたがって評価可能である（Ｈｕｅｎ  Ｓ．  Ｐａｒｉｋｈ  Ｃ  Ｒ，Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  Ａｃｕｔｅ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ：  Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ，  Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ．２０１２；  ９３（１）  ３３７−３４７）。
【００１０】
Ｈａａｓｅ−Ｆｉｅｌｉｔｚらは、ヒトにおけるＡＫＩの予測に関する、血漿および尿ＮＧＡＬ測定の有用性を概説する（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１４，  Ｖｏｌ．  ５１（３）  ３３５−３５１）。
【００１１】
Ｍａｔｓｕｉらは、尿Ｌ−ＦＡＢＰが、ＡＫＩの早期検出のため、そしてＡＫＩ開始の予測のための有用なバイオマーカーであることを開示する（Ｃｉｒｃ  Ｊ  ２０１２；  ７６：  ２１３−２２０）。
【００１２】
Ｍｅｅｒｓｃｈらは、尿［ＴＩＭＰ−２］＊［ＩＧＦＢＰ７］（Ｎｅｐｈｒｏｃｈｅｃｋ（登録商標）として市販）が、退院前に、ＡＫＩからの腎回復を予測可能であるかどうかを調べた（ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ９（３）：  ｅ９３４６０．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００９３４６０）。Ｍｅｅｒｓｃｈによれば、尿ＴＩＭＰ２およびＩＧＦＢＰ７が、手術前の急性腎傷害および腎回復の予測に適していることは観察されなかった。
【００１３】
ＷＯ  ２０１０／０４３０３７は、癌のバイオマーカーとしてのＩＧＦＢＰ７を記載する。
ＥＰ  ２  ６６６  ８７２  Ａ１は、腎傷害および腎不全の診断および予後のための多様なマーカーを開示する。開示されるマーカーの１つはＩＧＦＢＰ７である。尿または血漿などの体液中でマーカーを測定することも可能である。実施例１および２は、それぞれ、造影剤の投与後および手術後のＡＫＩを扱う。
【００１４】
Ｍｏｔｉｗａｌａらは、慢性心不全転帰を予測するマーカーとしてのＩＧＦＢＰ７を開示する（Ｊ．  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｔｒａｎｓ．  Ｒｅｓ．  ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ１２２６５−０１３−９５２２−８）。将来のＡＫＩに関するいかなる情報も提供されない。
【００１５】
Ｇａｎｄｈｉらは、駆出率減少を伴う心不全の予後バイオマーカーとしてのＩＧＦＢＰ７を開示する（Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１４；１１４：１５４３ｅ１５４９）。
手術前または造影剤の投与前に、ＡＫＩのリスクがある個体を同定して、急性腎傷害の促進を導きうるリスク要因を回避する、高い必要性がある。さらに、これらの個体において、手術後または造影剤の投与後の腎機能の注意深い追跡が指示される。
【００１６】
その結果、本発明の根底にある技術的な問題は、患者が、外科処置後、腎傷害を患うリスクを予測するための手段および方法を提供することであることがわかる。この問題は、請求項および以下の明細において、記載されるような、本発明の態様によって解決される。
【００１７】
好適には、本発明の根底にある研究の背景において、外科処置前に患者から得られている血液、血清、または血漿試料中のＩＧＦＢＰ７が、患者が手術中または手術後にＡＫＩを患うリスクを予測するための信頼性があるバイオマーカーであることが示された。したがって、該バイオマーカーは、初期の時点で、価値ある情報を、そしてしたがって治療決定の基礎を提供する。
【００１８】
したがって、本発明は、患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法であって：
（ａ）前記外科処置前にまたは造影剤の前記投与前に、患者から得た血液、血清または血漿試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の量を測定し、そして
（ｂ）前記バイオマーカーの測定量を参照に比較する
工程を含む、前記方法に関する。
【００１９】
好ましくは、ｃ）工程ｂ）において行う比較の結果に基づいて、患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測する、さらなる工程を実施することによって、患者が、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害を患うリスクを予測する。
【００２０】
好ましい態様において、患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測する。この場合、工程（ａ）において言及されるようなバイオマーカーの量を、前記外科処置前に患者から得た血液、血清または血漿試料において測定する。
【００２１】
したがって、本発明は、特に、患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法であって：
（ａ）前記外科処置前に、患者から得た血液、血清または血漿試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の量を測定し、そして
（ｂ）前記バイオマーカーの測定量を参照に比較する
工程を含む、前記方法に関する。
【００２２】
好ましい態様において、患者が、造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測する。この場合、工程（ａ）において言及されるようなバイオマーカーの量を、前記造影剤の前記投与前に患者から得た血液、血清または血漿試料において測定する。
【００２３】
したがって、本発明は、特に、患者が、造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法であって：
（ａ）造影剤の前記投与前に、患者から得た血液、血清または血漿試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の量を測定し、そして
（ｂ）前記バイオマーカーの測定量を参照に比較する
工程を含む、前記方法に関する。
【００２４】
本発明の方法は、好ましくは、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ法である。さらに、これは、明白に上記に言及するものに加えて工程を有しうる。例えば、さらなる工程は、試料の前処理、または方法によって得られる結果の評価に関連してもよい。方法は、手動でまたは自動化の補助で実行可能である。好ましくは、工程（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）は、全体としてまたは部分的に、自動化によって、例えば工程（ａ）における測定のため、適切なロボットおよびセンサー装置によって、あるいは工程（ｂ）におけるコンピュータに実装された比較および／または前記比較に基づく予測によって、補助されうる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】手術前日ならびにＣＢＰの完了（０時点と定義した）４時間および２４時間後の心臓手術を経た８２人の未選択成人におけるＩＧＦＢＰ７レベル。急性腎傷害ネットワーク血清クレアチニン基準によって定義されるような、手術後３日以内の術後ＡＫＩが、２９の症例において、術後３日以内に記録された。異なる時点（手術前、手術４時間後および２４時間後）の中央値ＩＧＦＢＰ７濃度（ｎｇ／ｍＬ）を、ＡＫＩを伴う（ｎ＝２９／８２、黒いボックス）および伴わない（ｎ＝５３／８２、白いボックス）患者に関して提供する。
【図２】あらかじめ存在するＣＫＤを伴う心臓手術患者におけるＩＧＦＢＰ７レベル：手術前日ならびにＣＢＰの完了（０時点と定義した）４時間および２４時間後の心臓手術を経た８２人の未選択成人において、ＩＧＦＢＰ７の血漿レベルを測定した。急性腎傷害ネットワーク血清クレアチニン基準によって定義されるような、手術後３日以内の術後ＡＫＩが、２９の症例において、術後３日以内に記録された。異なる時点（手術前、手術４時間後および２４時間後）の中央値ＩＧＦＢＰ７濃度（ｎｇ／ｍＬ）を、ＡＫＩを伴う（ｎ＝１９／３２、黒いボックス）および伴わない（ｎ＝１３／３２、白いボックス）、ＣＫＤを伴う下位群に関して提供する。
【図３】あらかじめ存在するＣＫＤを伴わない心臓手術患者におけるＩＧＦＢＰ７レベル：手術前日ならびにＣＢＰの完了（０時点と定義した）４時間および２４時間後の心臓手術を経た８２人の未選択成人において、ＩＧＦＢＰ７の血漿レベルを測定した。急性腎傷害ネットワーク血清クレアチニン基準によって定義されるような、手術後３日以内の術後ＡＫＩが、２９の症例において、術後３日以内に記録された。
【００２６】
異なる時点（手術前、手術４時間後および２４時間後）の中央値ＩＧＦＢＰ７濃度（ｎｇ／ｍＬ）を、ＡＫＩを伴う（ｎ＝１０／５０、黒いボックス）および伴わない（ｎ＝４０／５０、白いボックス）、ＣＫＤを伴わない下位群に関して提供する。
【図４−１】尿試料（図４ａ）および血漿試料（図４ｂ）中の心臓手術患者におけるＩＧＦＢＰ７レベル。３４人の患者の下位群において、マーカーを測定した（さらなる詳細に関しては、実施例４を参照されたい）。
【図４−２】尿試料（図４ａ）および血漿試料（図４ｂ）中の心臓手術患者におけるＩＧＦＢＰ７レベル。３４人の患者の下位群において、マーカーを測定した（さらなる詳細に関しては、実施例４を参照されたい）。
【図５】６７人のＩＣＵ患者において血漿ＩＧＦＢＰ７レベルを測定し、そして異なる重症度の敗血症および異なるＡＫＩ病期の患者のいくつかの下位群に関して、中央値濃度（ｎｇ／ｍＬ）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
用語「リスクを予測する」は、本明細書において、ｉ）外科処置後の特定の予測ウィンドウ中または内、あるいはｉｉ）造影剤の投与後の特定の予測ウィンドウ内に、患者が急性腎傷害を患うであろう可能性を評価することを指す。該用語は、好ましくは、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後に、急性腎傷害のリスクがあるかどうかを予測することに関する。実際の予測は、予測の確認などのさらなる工程を含むことも可能である。したがって、用語「予測」は、本発明の背景において、好ましくは、患者が急性腎傷害を患うリスクを医師が予測することを補助する工程を含む。
【００２８】
外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後、急性腎傷害のリスクがある患者は、好ましくは、患者集団において、（ｉ．外科処置中または外科処置後、あるいはｉｉ．造影剤の投与後、急性腎傷害を患う）平均リスクに比較した際、上昇したリスクを有する。外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後、急性腎傷害のリスクがない患者は、好ましくは、患者集団において、（ｉ．外科処置中または外科処置後、あるいはｉｉ．造影剤の投与後、急性腎傷害を患う）平均リスクに比較した際、減少したリスクを有する。当業者に理解されるであろうように、こうした評価は通常、調べようとする患者の１００％に関して正しいことを意図されない。しかし、該用語は、適切でそして正しい方式で、患者の統計的に有意な部分に関して、予測を実行可能であることを必要とする。部分が統計的に有意であるかどうかは、多様な周知の統計評価ツール、例えば信頼区間の決定、ｐ値決定、スチューデントのｔ検定、マン−ホイットニー検定等を用いて、当業者によって難なく決定可能である。詳細は、ＤｏｗｄｙおよびＷｅａｒｄｅｎ，  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ニューヨーク  １９８３に見出される。好ましい信頼区間は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％である。ｐ値は、好ましくは、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、または０．０００１である。好ましくは、本発明に想定される可能性は、上昇した、平均的なまたは減少したリスクの予測が、所定のコホートまたは集団の患者の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％に関して正しいであろうことを可能にする。
【００２９】
用語「外科処置中または外科処置後の急性腎傷害のリスクを予測すること」は、本明細書において、本発明の方法によって分析しようとする患者を、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害のリスクがある患者群、あるいは外科処置中または外科処置後に急性腎傷害のリスクがない患者群のいずれかに、割り当てることを意味する。用語「造影剤の投与後の急性腎傷害のリスクを予測すること」は、本明細書において、本発明の方法によって分析しようとする患者を、造影剤の投与後に急性腎傷害のリスクがある患者群、または造影剤の投与後に急性腎傷害のリスクがない患者群のいずれかに、割り当てることを意味する。本発明にしたがって言及されるような外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害のリスクは、好ましくは、外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害のリスクが（予測ウィンドウ内に）増加することを意味する。好ましくは、前記リスクは、患者コホートにおいて（すなわち外科処置を経験するであろう患者群、または造影剤を投与されるであろう患者群において）、平均リスクに比較した際に増加している。患者が、本発明にしたがって言及されるような外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）のリスクを持たない場合、好ましくは外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害のリスクは（予測ウィンドウ内で）減少しているはずである。好ましくは、前記リスクは、患者コホートにおいて（すなわち外科処置を経験するであろう患者群、または造影剤を投与されるであろう患者群において）、平均リスクに比較した際に減少している。本明細書に定義するように、ＡＫＩのリスクがない患者は、にもかかわらず、ＡＫＩを患う可能性もあることが理解されるものとする。しかし、リスクは、特にリスクがある患者に比較した際、比較的低い。
【００３０】
外科処置中または外科処置後に急性腎傷害のリスクがある患者は、外科処置中または外科処置後、好ましくは、外科処置後１週間の予測ウィンドウ内で、２５％またはそれより高い、あるいはより好ましくは３０％またはそれより高い、最も好ましくは３５％またはそれより高い急性腎傷害のリスクを有する。外科処置中または外科処置後に急性腎傷害のリスクがない患者は、外科処置中または外科処置後、好ましくは、外科処置後１週間の予測ウィンドウ内で、１５％未満、より好ましくは１０％未満またはそれより低い急性腎傷害のリスクを有する。造影剤の投与後に急性腎傷害のリスクがある患者は、造影剤の投与後、好ましくは、造影剤の投与後１週間の予測ウィンドウ内で、１５％またはそれより高い、あるいはより好ましくは２５％またはそれより高い急性腎傷害のリスクを有する。造影剤の投与後に急性腎傷害のリスクがない患者は、造影剤の投与後、好ましくは、造影剤の投与後１週間の予測ウィンドウ内で、８％未満、より好ましくは５％未満またはそれより低い急性腎傷害のリスクを有する。
【００３１】
本発明の好ましい態様において、外科処置中または外科処置後の急性腎傷害のリスクを予測するものとする。したがって、外科処置を経るであろう患者が術中ＡＫＩ（すなわち処置中にＡＫＩを患う）または術後ＡＫＩ（すなわち前記外科処置後のＡＫＩ）を患うリスクが予測される。用語「外科処置中」は、当該技術分野に周知である。好ましくは、該用語は、第一の切開および手術の完了の間の期間／間隔を含む。用語「外科処置後」は、好ましくは、「外科処置直後」、特に「外科処置完了直後」を意味する。「直後」は、好ましくは、外科処置後、特に外科処置完了後、約３時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日以内、または特に約１週間以内を意味する。本発明にしたがって、処置後の予測ウィンドウは、好ましくは、外科処置後、特に外科処置完了後、約３時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または特に約１週間の期間である。
【００３２】
本発明の別の好ましい態様において、造影剤の投与後の急性腎傷害のリスクを予測するものとする。したがって、造影剤を投与されるであろう患者が前記造影剤の投与後にＡＫＩを患うリスクが予測される。用語「造影剤の投与後」は、好ましくは、「造影剤の投与直後」を意味する。「直後」は、この背景において、好ましくは、造影剤の投与後、約１２時間、約２４時間、特に約４８時間、約３日、または約５日以内を意味する。好ましい態様において、該用語は、「造影剤の投与後、約４８時間以内」を意味する。特に好ましい態様において、該用語は、「造影剤の投与後、約３日以内」を意味する。別の好ましい態様において、該用語は、「造影剤の投与後、約５日以内」を意味する。本発明にしたがって、造影剤の投与後の予測ウィンドウは、したがって、好ましくは、造影剤の投与後、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約３日、または約５日の期間である。
【００３３】
しかし、予測ウィンドウが、手術後、特に外科処置完了後、２週間より長くない、特に１週間より長くないか、あるいは造影剤の投与後、２週間より長くない、特に１週間より長くない、特に約５日間より長くないことが特に想定される。したがって、本発明は、ＡＫＩを患う長期リスクの予測を想定しない。
【００３４】
好ましくは、用語「約」は、本明細書において、特定の値、量、濃度、期間等に対して＋および−２０％の範囲内を含み、例えば「約１００」の値の提示は、１００＋／−２０％の数値範囲の値、すなわち８０〜１２０の範囲の値を含むよう意味される。好ましくは、該用語は、特定の値、量、濃度、期間等に対して＋および−１０％の範囲内、そしてより好ましくは、特定の値、量、濃度、期間等に対して＋および−５％の範囲内を含む。最も好ましくは、用語「約」は、正確な値、量、濃度、期間等を指す。
【００３５】
用語「患者」または「被験体」は、本明細書において、動物、特に哺乳動物に関する。哺乳動物には、限定されるわけではないが、家畜動物（例えばウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えばヒトおよび非ヒト霊長類、例えばサル（ｍｏｎｋｅｙ））、ウサギ、および齧歯類（例えばマウスおよびラット）が含まれる。好ましくは、患者または被験体はヒトである。用語「患者」および「被験体」は、本明細書において交換可能に用いられる。
【００３６】
好ましい態様において、本発明記載の患者は、好ましくは、試験しようとする試料が得られた後に、外科処置を経るものとする。したがって、患者は、前記試料が得られた後に外科処置に供されるものとする。
【００３７】
別の好ましい態様において、本発明記載の患者は、好ましくは、試験しようとする試料が得られた後に、造影剤を投与されるものとする。したがって、造影剤は、前記試料が得られた後に、患者に投与されるものとする。
【００３８】
好ましい態様において、患者は、試料が得られた時点で、集中治療室における治療を必要としない。したがって、患者は、好ましくは、試料が得られた時点で集中治療室患者ではない。
【００３９】
用語「集中治療室」は、当該技術分野に知られる。好ましくは、該用語は、正常な体の機能を維持するため、装置および投薬による一定の補助を要する、生命を脅かす状態にある患者を治療する、医療設備を指す。
【００４０】
さらに、患者が外傷および／または火傷患者でないことが想定される。したがって、試験しようとする患者は、（試料を得た時点で）火傷および／または外傷を患わないものとする。
【００４１】
外科処置完了後（または造影剤の投与後）、患者が集中治療室に入院しうることが理解されるものとする。
好ましい態様において、試験しようとする患者は、慢性腎疾患を患っている（特に試料を得た時点で）。別の好ましい態様において、試験しようとする患者は、慢性腎疾患を患っていない（特に試料を得た時点で）。
【００４２】
本発明の好ましい態様において、患者が、外科処置中または外科処置後に、ＡＫＩを患うリスクを予測するものとする。用語「外科処置」は、本発明の背景において、好ましくは、麻酔および／または人工呼吸、特に、麻酔および人工呼吸を伴う任意の手術を指す。好ましくは、麻酔は局所麻酔であり、より好ましくは、麻酔は全身麻酔である。
【００４３】
用語「外科処置」には、好ましくは、麻酔および／または人工呼吸を伴う限り、内臓（包括的でなく、特に肝臓、腎臓、腸、胃、肺）に対する介入が含まれる。好ましくは、用語「外科処置」にはまた、麻酔および／または人工呼吸を伴う限り、外傷手術および火傷手術も含まれる。特に、該用語には、麻酔および／または人工呼吸を伴う、心臓（特に、弁または心筋上の任意の部分）に対する介入が含まれる。したがって、外科処置は、好ましくは心臓手術である。
【００４４】
心臓手術は、好ましくは弁手術、そしてより好ましくは冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術（しばしば、「冠動脈バイパス」または「冠動脈バイパス手術」とも称される）である。ＣＡＢＧは、患者が経皮冠動脈介入（ＰＣＩ）等の他の方法では成功裡に治療不能である、冠動脈の狭窄を患う場合に示される。これは、典型的には、多数の血管が影響を受けている場合、または狭窄が明らかに限局されない場合に当てはまる。この手術において、動脈または静脈を冠動脈に移植する。それによって、動脈硬化性狭小化をバイパスし、そして心筋への血液供給を改善することが可能である。ＣＡＢＧは、「ポンプオン」で行い、すなわち心臓を停止させ、そして手術中に拍動させずに行うか、または「ポンプオフ」で、すなわち心臓を処置中に拍動させ続けて行うかいずれかである。ＣＡＢＰを「ポンプオン」で行うことが特に好ましい。この手術は、好ましくは、手術中に心臓および肺の機能を一時的に引き受け、体の血液および酸素量の循環を維持する技術である、心肺バイパス（ＣＰＢ）を含む。ＣＰＢポンプは、それ自体、しばしば、心肺装置と称される。さらに好ましいのは、血管、好ましくは体の他の部分（好ましくは脚）由来の静脈を用いた閉塞冠動脈のバイパス、あるいは閉塞血管を架橋するかまたは心臓へのさらなる血液供給を提供する、心臓内への内胸動脈の移植である。
【００４５】
本発明の別の好ましい態様において、患者が、造影剤の投与後にＡＫＩを患うリスクを予測するものとする。用語「造影剤」は、当業者に知られる。該用語は、好ましくは、被験体に投与された際、Ｘ線の減衰に影響を及ぼし、そしてしたがって構造および体液の可視性を増進することによって、好ましくはＸ線画像化において、コントラストを増加させるために適切であるようである任意の物質に関する。したがって、造影剤は、好ましくは、類似の密度の周囲領域から、体の特定の部分を差別化することを可能にする。好ましくは、造影剤は、本発明の背景において、不透明であるか、または陽性造影剤、すなわち周囲組織よりも高い減衰密度を有し、そしてしたがって、ｘ線の吸収増加を有する造影剤である。陽性造影剤は当該技術分野に周知であり、そして好ましくは、ヨウ素に基づかない造影剤、そしてより好ましくはヨウ素に基づく造影剤、すなわちヨウ素化造影剤である。ヨウ素に基づかないおよびヨウ素に基づく造影剤の例は、当業者に周知である。本発明の背景において、ヨウ素に基づく造影剤は、好ましくは、水不溶性、油性、およびより好ましくは水溶性のヨウ素に基づく造影剤である。油性のヨウ素に基づく造影剤は、好ましくはリピオドール、エチオドール、ならびにリンパ系造影術とともに子宮卵管造影術に使用可能なポピーシードのヨウ素化脂肪酸エチルエステル、あるいは脊髄造影術（ｍｙｌｏｇｒａｐｈｙ）に使用可能なヨードフィランデサイクリック酸（ｉｏｄｏｐｈｙｌｕｎｄｅｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）（イオフェンジラット、パントパック、Ｍｙｏｄｉｌ）である。本発明の背景において、水溶性のヨウ素に基づく造影剤は、好ましくは三ヨウ素化安息香酸の誘導体である。三ヨウ素化安息香酸の誘導体は、１つのベンゼン環のみを含有する場合は単量体性、そして２つのベンゼン環を含有する場合は二量体性と称される。好ましくは、本発明によって意図されるような単量体性および二量体性造影剤は、イオン性であり、またはより好ましくは非イオン性である。最も好ましくは、造影剤は単量体性非イオン性造影剤、例えばヨービトリドル（Ｘｅｎｅｔｉｘ）である。
【００４６】
典型的には、非イオン性造影剤は解離せず、そしてその水溶性は親水性ヒドロキシル基による。単量体イオン性剤は、２つの分子に解離する塩であり、一方の陰イオンは３つのヨウ素原子による放射線不透過性特性を含有し、そして一方の陽イオンは放射線不透過性特性を持たない。これらは、好ましくは、経口胆管（ｃｈｏｌｅｇｒａｐｈｉｃ）造影剤および尿路／血管造影剤を含む。好ましくは、単量体イオン性造影剤は、イオグリケート（ｉｏｇｌｉｃａｔｅ）（Ｒａｙｖｉｓｔ）、イオダミド（ｉｏｄａｍｉｄｅ）（Ｕｒｏｍｉｒｏ）、アセトリゾエート（ａｃｅｔｒｉｚｏａｔｅ）（Ｄｉａｇｉｎｏｌ、Ｕｒｏｋｏｎ）、ジアトリゾエート（ｄｉａｔｒｉｚｏａｔｅ）（Ａｎｇｉｏｇｒａｆｉｎ、Ｈｙｐａｑｕｅ、Ｒｅｎｏｇｒａｆｉｎ、Ｕｒｏｇｒａｆｉｎ、Ｕｒｏｖｉｓｏｎ）、メトリゾエート（ｍｅｔｒｉｚｏａｔｅ）（Ｉｓｏｐａｑｕｅ、Ｔｒｉｏｓｉｌ）である。多様な異なる非イオン性単量体性造影剤が当該技術分野に知られる。これらは好ましくは、（Ａｍｉｐａｑｕｅ）、イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ）（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ）、イオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）（Ｉｏｐａｍｉｒｏ）、イオペントール（ｉｏｐｅｎｔｏｌ）（Ｉｍａｇｏｐａｑｕｅ）、イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）、イオベルソール（ｉｏｖｅｒｓｏｌ）（Ｏｐｔｉｒａｙ）を含む。
【００４７】
二量体のヨウ素に基づく造影剤は、好ましくは、２つの三ヨウ素化ベンゼン環を含む。これらは、静脈内胆管造影剤、一酸イオン性造影剤および非イオン性造影剤に分類可能である。二量体性ヨウ素化造影剤は、好ましくはメグルミンイオキサグル酸ナトリウム（Ｈｅｘａｂｒｉｘ）、イオトロラン（Ｉｓｏｖｉｓｔ）、イオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ）である。
【００４８】
非ヨウ素造影剤は、しばしば、主に不溶性硫酸バリウムの形でバリウムを含有する。これらは、好ましくは、胃腸管を調べるために投与される（例えばいわゆる「バリウムミール」、「バリウム嚥下」の形で、または浣腸の形で）。
【００４９】
適切と見なされるいかなる方法によって造影剤を投与してもよい。当業者は、投与に選択される方法が、造影剤および／または造影剤を投与する検査の目的に依存しうることを知っている。好ましくは、バリウムに基づく造影剤を嚥下または浣腸の形で投与する。好ましくは、ヨウ素に基づく造影剤を静脈、脊柱管、または動脈内への注射によって投与する。ヨウ素に基づく造影剤を投与するため、カテーテルの使用もまた意図される。
【００５０】
好ましくは、造影剤、好ましくはヨウ素に基づく造影剤の投与は、コンピュータ断層撮影のため、そして最も好ましくは血管造影のためである。本発明がさらに意図するのは、超音波検査または磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）に適した造影剤の投与である。
【００５１】
用語「急性腎傷害」または「ＡＫＩ」は当該技術分野に周知である。本明細書において、該用語は、好ましくは腎機能の迅速な喪失を指す。好ましくは、腎機能の前記の迅速な喪失は、腎臓（単数または複数）に対する損傷によって引き起こされる。ＡＫＩは、腎臓の腎後性、実質性または腎前性傷害であることも可能である。前記ウィンドウ内の急性腎傷害の終点は、例えば本明細書の別の箇所に定義するような血清クレアチニンの増加によって明らかになるであろう。ＡＫＩの診断および分類のための基準は、血清クレアチニン（ＳＣｒ）および尿排出量（ＵＯ）の変化に基づく。該用語は、その全体が本明細書に援用される、ＫＤＩＧＯ指針に定義される（ＫＤＩＧＯ，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ  （２０１２）２，  ６９−８８）。好ましくは、外科処置中または直後のＡＫＩは、４８時間以内の少なくとも０．３ｍｇ／ｄｌの血清クレアチニンの増加または（好ましくは手術後４８時間以内の）ベースライン試料から少なくとも５０％の増加によって特徴付けられる。好ましくは、ＡＫＩは、外科処置中にまたは手術後１週間以内（または造影剤の投与後１週間以内、特に５日以内）に始まる。適用される診断法に応じて、ＡＫＩは開始の数日後にしか認識可能でない可能性もある。
【００５２】
好ましくは、ＡＫＩを診断する方法および基準は、すべてその全開示内容に関して、特にＡＫＩ基準に関して、本明細書に援用される、Ｂｅｌｌｏｍｏら（Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ，  ２００４，  ８（４），  Ｒ２０４−１２）、Ｍｅｈｔａら（Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ．  ２００７；  １１（２）：  Ｒ３１）、および急性腎傷害のためのＫＤＩＧＯ臨床実施指針（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ２０１２，  ２（１），  １−１３８）に記載されている。歴史的には、ＡＫＩを分類するため、ＲＩＦＬＥ基準が用いられた。ＲＩＦＬＥ基準はＢｅｌｌｏｍｏに開示される。ＡＫＩネットワーク（ＡＫＩＮ）が続いて、ＲＩＦＬＥ基準を修飾した。ＡＫＩＮ基準はＭｅｈｔａらに開示される。より最近には、ＡＫＩに関するＫＤＩＧＯ（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ）分類系が、これらの２つの以前の系を調和させるために導入された（急性腎傷害のための臨床実施指針を参照されたい）。
【００５３】
好ましい態様において、予測しようとするＡＫＩは、ＲＩＦＬＥ基準にしたがったＡＫＩである（Ｂｅｌｌｏｍｏらを参照されたい）。ＲＩＦＬＥ頭字語は、増加する重症度クラス：リスク（Ｒｉｓｋ）、傷害（Ｉｎｊｕｒｙ）、不全（Ｆａｉｌｕｒｅ）、機能喪失（Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、および末期腎疾患（Ｅｎｄ−ｓｔａｇｅ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）に相当する。重症度は、２つの基準（すなわちＳＣｒまたはＵＯ）の悪い方で定義される。ＳｃｒおよびＵＯの変化は、７日間に渡って測定される。
【００５４】
さらにより好ましい態様において、予測しようとするＡＫＩは、ＡＫＩＮ基準にしたがったＡＫＩである（Ｍｅｈｔａらを参照されたい）。ＡＫＩＮ基準にしたがって、ＡＫＩは、４８時間以内の０．３ｍｇ／ｄＬより多いＳＣｒの増加、またはベースライン値からのＳＣｒの１．５倍より多い増加、あるいは６時間より長い期間の０．５ｍＬ／ｋｇ／ｈ未満の尿排出量によって特徴付けられる。ＡＫＩＮ基準は、本発明の根底にある研究において適用された。
【００５５】
別の好ましい態様において、予測しようとするＡＫＩは、ＫＤＩＧＯ基準にしたがったＡＫＩである（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ２０１２，  ２（１），  １−１３８）。ＫＤＩＧＯ系は、ＲＩＦＬＥおよびＡＫＩＮ基準に基づく。ＡＫＩを診断するためのＫＤＩＧＯ基準は、ＡＫＩＮから４８時間以内の≧０．３ｍｇ／ｄＬのＳＣｒの絶対増加、およびＲＩＦＬＥから７日間以内の１．５倍の増加の両方を組み込む。ＫＤＩＧＯ基準によれば、ＡＫＩは：
・４８時間以内の≧０．３ｍｇ／ｄＬのＳＣｒの増加；または
・ベースラインから≧１．５倍のＳＣｒの増加（すなわちベースラインレベルに比較した際、１．５倍より多いかまたはそれに等しい増加）；または
・６時間に渡る＜０．５ｍＬ／ｋｇ／ｈの尿排出量
によって特徴付けられる。
【００５６】
造影剤の投与に関連するＡＫＩは、好ましくは、４８時間以内の少なくとも０．５ｍｇ／ｄｌの血清クレアチニンの増加または造影剤の投与後４８時間以内のベースラインからの少なくとも２５％の増加によって特徴付けられる。
【００５７】
本発明と関連して行われる研究の背景において、血液、血清または血漿試料中のＩＧＦＢＰ７の測定は、重症度に独立してＡＫＩの信頼性がある予測を可能にし、すなわち軽度、中程度および重度のＡＫＩが予測可能であることが示されてきている。したがって、用語「ＡＫＩ」は、本明細書において、好ましくは軽度、中程度および重度ＡＫＩを含む。
【００５８】
好ましい態様において、予測しようとするＡＫＩは軽度ＡＫＩである。
別の好ましい態様において、予測しようとするＡＫＩは中程度のＡＫＩである。
別の好ましい態様において、予測しようとするＡＫＩは重度ＡＫＩである。
【００５９】
軽度ＡＫＩは、好ましくは、ＡＫＩＮ基準にしたがったＡＫＩ病期Ｉである。
中程度のＡＫＩは、好ましくは、ＡＫＩＮ基準にしたがったＡＫＩ病期ＩＩである。
重度ＡＫＩは、好ましくは、ＡＫＩＮ基準にしたがったＡＫＩ病期ＩＩＩである。
【００６０】
ＡＫＩ病期Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの基準は、Ｍｅｈｔａの刊行物の表２に要約される。
ＡＫＩＮ基準にしたがって、ＡＫＩ病期Ｉは、０．３ｍｇ／ｄＬより多いＳＣｒの増加またはベースライン値からのＳＣｒの１．５〜２倍の増加、あるいは６時間より長い期間の０．５ｍＬ／ｋｇ／ｈ未満の尿排出量によって特徴付けられる。
【００６１】
ＡＫＩＮ基準にしたがって、ＡＫＩ病期ＩＩは、ベースラインからのＳＣｒの２〜３倍の増加、または１２時間より長い期間の０．５ｍＬ／ｋｇ／ｈ未満の尿排出量によって特徴付けられる。
【００６２】
ＡＫＩＮ基準にしたがって、ＡＫＩ病期ＩＩＩは、４．０ｍｇ／ｄＬより多いかもしくはそれに等しいＳＣｒ（血清クレアチニン）の増加またはベースライン値からのＳＣｒの３倍を超える増加、あるいは２４時間に渡る０．３ｍＬ／ｋｇ／ｈ未満の尿排出量または１２時間またはそれより長い無尿によって特徴付けられる。
【００６３】
前記外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後のＡＫＩは、外科処置および造影剤の投与と関連していることが理解されるものとする。用語「関連する」は、本明細書において、好ましくは、それぞれ、外科処置およびＡＫＩの間、ならびに造影剤の投与およびＡＫＩの間の時間的関係および特に因果関係を指す。当業者は、ＡＫＩが外科処置または造影剤の投与と関連しているとみなされる場合、何を意味するかを理解する（ＫＤＩＧＯ  セクション４  Ｃｏｎｔｒａｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＡＫＩ  ｐ６９ｆｆ，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（２０１２）２，  ６９−８８を参照されたい）。特に、ＡＫＩが外科処置によって引き起こされている、すなわち前記外科処置の結果であるならば、ＡＫＩは外科処置に関連すると見なされるものとする（言い換えると、予測しようとするＡＫＩは、外科処置を実行しなかったならば起こらなかったはずである）。同様に、ＡＫＩが造影剤の投与によって引き起こされている、すなわち該投与の結果であるならば、ＡＫＩは造影剤の投与に関連すると見なされるものとする（言い換えると、予測しようとするＡＫＩは、造影剤を投与しなかったならば起こらなかったはずである）。こうした因果関係の提示は、例えば、前記外科処置または造影剤の前記投与およびＡＫＩの発症の間の、緊密な時間的関係ならびに緊密な統計的関連である。特に、ＡＫＩが外科処置中または外科処置直後に生じる／起きる場合、ＡＫＩは前記外科処置と関連しているはずである。さらに、ＡＫＩが造影剤の投与直後に生じる／起きる場合、ＡＫＩは造影剤の前記投与と関連しているはずである。
【００６４】
本発明の背景において、試料は、血液、血清または血漿試料であるものとする。好ましい態様において、試料は、外科処置前、すなわち患者が外科処置を受ける前に、患者から得られている。別の好ましい態様において、試料は、造影剤の投与前、すなわち患者が造影剤を投与される前に、患者から得られている。通常、試料は、（計画された）外科処置または造影剤の投与の前に得られている。しかし、試料が、外科処置または造影剤の投与前４週間以内（すなわち４週間の期間以内）に得られていることが予測される。好ましい態様において、試料は、外科処置（または造影剤の投与）前の最長１週間以内に得られている。別の好ましい態様において、試料は、手術（または造影剤の投与）前３日以内に得られている。さらに、試料が、手術（または造影剤の投与）前１２時間以内に得られていることが予期される。好ましくは、前述の期間は、外科処置の最初の切開から計算（逆算）される（外科処置中または外科処置後にＡＫＩを患うリスクを予測する場合）。
【００６５】
好ましくは、試料は、外科処置に先行する水分補給、特に静脈内水分補給前に得られている。
用語、バイオマーカーの量を「測定する」（本明細書において「測る」とも称される）は、本明細書において、バイオマーカーの定量化、例えば適切な方法を使用して試料中のバイオマーカーの量を測定することを指す。
【００６６】
本発明と関連して測定すべきバイオマーカーは、タンパク質バイオマーカーである。量を測定する方法、およびしたがってタンパク質バイオマーカーの量を測定する方法は、当該技術分野に周知であり、そして例えば本明細書にその全体が援用されるＷＯ  ２０１４／０４０７５９に記載される。特に１５ページ１５行から１９ページ２５行を参照されたい。
【００６７】
１つの態様において、試料を、それぞれのマーカーに特異的に結合する結合剤と接触させ、それによって剤および前記マーカーの間の複合体を形成し、形成された複合体の量を検出し、そしてそれによって前記マーカーの量を測定する工程によって、少なくとも１つのバイオマーカーの量を測定する。
【００６８】
好ましくは、結合剤は、本明細書に言及するようなバイオマーカーに特異的に結合する。好ましい結合剤には、抗体、核酸、ペプチドまたはポリペプチド、例えば該ペプチドまたはポリペプチドに関する受容体または結合パートナー、および該ペプチドに対する結合ドメインを含むその断片、ならびにアプタマー、例えば核酸またはペプチドアプタマー、特に抗体が含まれる。本明細書に言及するような抗体には、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の両方、ならびにバイオマーカーに結合可能な、その断片、例えばＦｖ、ＦａｂおよびＦ（ａｂ）２断片が含まれる。本発明にはまた、一本鎖抗体、および望ましい抗原特異性を示す非ヒトドナー抗体のアミノ酸配列を、ヒトアクセプター抗体の配列と組み合わせた、ヒト化ハイブリッド抗体も含まれる。用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、結合対分子が、他の分子に有意に結合しない条件下で、互いに結合を示す、結合反応を指す。用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、バイオマーカーとしてタンパク質またはペプチドを指す場合、結合剤が、少なくとも１０−７Ｍのアフィニティで、対応するバイオマーカーに結合する、結合反応を指す。用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、好ましくは、ターゲット分子に対して少なくとも１０−８Ｍまたはさらにより好ましくは少なくとも１０−９Ｍのアフィニティを指す。用語「特異的」または「特異的に」は、試料中に存在する他の分子が、ターゲット分子に特異的な結合剤に有意には結合しないことを示すよう用いられる。好ましくは、ターゲット分子以外の分子に結合する量は、ターゲット分子に対するアフィニティのわずか１０％またはそれ未満、より好ましくはわずか５％またはそれ未満の結合アフィニティを生じる。
【００６９】
第三に、結合剤を、共有的にまたは非共有的に、結合剤の検出および測定を可能にする標識にカップリングすることも可能である。標識を、直接または間接的方法によって行ってもよい。直接標識は、標識を結合剤に直接（共有的または非共有的に）カップリングする工程を含む。間接的標識は、第一の結合剤に二次結合剤を（共有的または非共有的に）結合させる工程を含む。二次結合剤は、第一の結合剤に特異的に結合しなければならない。前記の二次結合剤を、適切な標識にカップリングさせてもよいし、そして／または前記の二次結合剤は該二次結合剤に結合する三次結合剤のターゲット（レセプター）であってもよい。
【００７０】
本発明の方法の工程ａ）において、インスリン様増殖因子結合タンパク質７（＝ＩＧＦＢＰ７）の量を測定するものとする。好ましくは、ＩＧＦＢＰ７タンパク質の量を測定する。ＩＧＦＢＰ７は、内皮細胞、血管平滑筋細胞、線維芽細胞、および上皮細胞によって分泌されることが知られる３０ｋＤａのモジュラー糖タンパク質である（Ｏｎｏ，  Ｙ．ら，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ  ２０２（１９９４）１４９０−１４９６）。好ましくは、用語「ＩＧＦＢＰ７」は、ヒトＩＧＦＢＰ７を指す。該タンパク質の配列は、当該技術分野において周知であり、そして例えばＧｅｎＢａｎｋ（ＮＰ＿００１２４０７６４．１）を通じてアクセス可能である。
【００７１】
本発明の方法の好ましい態様において、方法はさらに（工程ａ）において）、前記外科処置前に患者から得た血液、血清または血漿試料中のシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、ＮＧＡＬ、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドからなる群より選択される少なくとも１つのさらなるバイオマーカーの量の測定を含む。好ましくは、測定量（単数または複数）を（工程ｂ）において）参照に比較する。比較に基づいて、外科処置中または外科処置後のＡＫＩのリスクを予測する。
【００７２】
したがって、本発明は、患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法であって：
（ａ）前記外科処置前にまたは造影剤の前記投与前に、患者から得た血液、血清または血漿試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７、ならびにシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、ＮＧＡＬ、心臓トロポニン、クレアチニンおよびＢＮＰ型ペプチドからなる群より選択される少なくとも１つのさらなるバイオマーカーの量を測定し、そして
（ｂ）工程（ａ）で測定した量を参照に比較する
工程を含む、前記方法を想定する。
【００７３】
本明細書に提供する定義は、変更すべき点は変更して適用される。
好ましくは、患者が、外科処置中または外科処置後に、あるいは造影剤の投与後に、急性腎傷害を患うリスクは、ｃ）工程ｂ）で実施する比較の結果に基づいて、患者が外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うリスク、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測する、さらなる工程を実施することによって、予測される。
【００７４】
さらなるマーカーは、当該技術分野に周知である。
シスタチンＣは、実質的にすべての有核細胞によって産生される１３ｋＤａの小分子タンパク質である。その産生率は一定であり、そして炎症プロセス、性別、年齢および筋肉量によって影響を受けない。正常な腎臓において、シスタチンＣは、糸球体膜で自由にろ過され、そして次いで、近位尿細管細胞によってほぼ完全に再吸収され、そして分解される。したがって、シスタチンＣの血漿濃度は、ほぼ独占的に糸球体濾過率（ＧＦＲ）によって決定され、シスタチンＣはＧＦＲの指標となる。シスタチンＣは、腎機能のルーチンの臨床測定値に勝る利点を有する。シスタチンＣは、血漿クレアチニン、クレアチニン・クリアランスのコッククロフト・ゴールト概算より正確であり、そして２４時間クレアチニン・クリアランスよりも信頼性が高い。シスタチンＣは、ＡＫＩを発展させている患者において、血清クレアチニンより早期に、好ましくは血清クレアチニンより１〜２日早く、増加することが示されてきている。
【００７５】
用語「肝臓型脂肪酸結合タンパク質」（Ｌ−ＦＡＢＰ）は、好ましくは、肝臓型脂肪酸結合タンパク質であるポリペプチドに関する。Ｌ−ＦＡＢＰタンパク質は、ヒトＦＡＢＰ１遺伝子に由来する。肝臓型脂肪酸結合タンパク質は、ヒト腎臓の近位尿細管において発現される遊離脂肪酸の細胞内キャリアータンパク質である。Ｋａｍｉｊｏら（Ｕｒｉｎａｒｙ  ｌｉｖｅｒ−ｔｙｐｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｕｓｅｆｕｌ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００６；２８４）は、Ｌ−ＦＡＢＰの尿排出量が、尿細管間質性損傷を引き起こす多様な種類のストレスを反映する可能性があり、そして慢性腎疾患の進行の有用な臨床マーカーでありうることを報告した。ヒトＬ−ＦＡＢＰの配列に関しては、例えばＣｈａｎら：ヒト肝臓脂肪酸結合タンパク質ｃＤＮＡおよびアミノ酸配列。機能的および進化的関連。Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６０（５），  ２６２９−２６３２（１９８５）またはＧｅｎＢａｎｋ寄託番号Ｍ１０６１７．１を参照されたい。
【００７６】
オステオポンチン（ＯＰＮ）は、また、骨シアロタンパク質Ｉ（ＢＳＰ−１またはＢＮＳＰ）、初期Ｔリンパ球活性化（ＥＴＡ−１）、分泌リンタンパク質１（ＳＰＰ１）、２ａｒおよびリケッチア耐性（Ｒｉｃ）としても知られ、非常に負に荷電した、細胞外マトリックスタンパク質であり、広範囲な二次構造を欠くポリペプチドである。該ポリペプチドは、約３００アミノ酸（マウスでは２９７；ヒトでは３１４）で構成され、そして３３ｋＤａ新生タンパク質として発現され；機能的に重要な切断部位もある。ＯＰＮは、約４４ｋＤａまで、見かけ上の分子量を増加させる翻訳後修飾を経ることも可能である。オステオポンチンの配列は当該技術分野に周知である（ヒト・オステオポンチン：  ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ１０４５１、ＧｅｎＢａｎｋ  ＮＰ  ０００５７３．１）。ヒトＯＰＮタンパク質およびｃＤＮＡが単離され、そして配列決定されてきている（Ｋｉｅｆｅｒ  Ｍ．  Ｃら，  Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １７  （１９８９）  ３３０６）。
【００７７】
インターロイキン−６（ＩＬ−６と略される）は、Ｔ細胞およびマクロファージによって分泌され、例えば感染中に、そして外傷、特に火傷または他の組織損傷の後に、免疫反応を刺激して、炎症を導く、インターロイキンである。ＩＬ−６は、炎症促進性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの両方として作用する。ヒトにおいては、ＩＬ−６はＩＬ６遺伝子によってコードされる。ヒトＩＬ−６の配列は、当該技術分野において周知であり、そしてＧｅｎＢａｎｋを通じてアクセス可能である（ポリヌクレオチド配列に関しては、ＮＭ＿０００６００．３を、そしてアミノ酸配列に関しては、ＮＰ＿０００５９１．１を参照されたい）。ＩＬ−６は、リガンド結合性ＩＬ−６Ｒα鎖（ＣＤ１２６）、およびシグナル伝達構成要素ｇｐ１３０（ＣＤ１３０とも呼ばれる）からなる細胞表面Ｉ型サイトカイン受容体複合体を通じてシグナル伝達する。ＣＤ１３０は、白血病阻害因子（ＬＩＦ）、毛様体神経栄養因子、オンコスタチンＭ、ＩＬ−１１およびカルジオトロフィン−１を含む、いくつかのサイトカインの共通のシグナル伝達因子であり、そして大部分の組織において、ほぼ普遍的に発現されている。
【００７８】
用語「心臓トロポニン」は、心臓の細胞、そして好ましくは心内膜下細胞において発現されるすべてのトロポニン・アイソフォームを指す。これらのアイソフォームは、例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  １９９５，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ｖｏｌ．  ７６，  ｎｏ．  ４：６８１−６８６およびＦｅｒｒｉｅｒｅｓ  １９９８，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４４：４８７−４９３に記載されるように、当該技術分野において、よく特徴付けられる。好ましくは、心臓トロポニンは、トロポニンＴおよび／またはトロポニンＩであり、そして最も好ましくは、トロポニンＴを指す。トロポニンのアイソフォームは、本発明の方法において、一緒に、すなわち同時にまたは連続して、あるいは個々に、すなわち他のアイソフォームをまったく測定せずに、測定することも可能であることが理解されるものとする。ヒトトロポニンＴおよびヒトトロポニンＩのアミノ酸配列は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、前引用箇所およびＦｅｒｒｉｅｒｅｓ  １９９８，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４４：４８７−４９３に開示される。
【００７９】
ＢＮＰ型ペプチド（脳ナトリウム利尿ペプチド（Ｂｒａｉｎ  Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）型ペプチド）は、好ましくは、プレプロＢＮＰ、プロＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、およびＢＮＰからなる群より選択される。プレプロペプチド（プレプロＢＮＰの場合は１３４アミノ酸）は、短いシグナルペプチドを含み、該シグナルペプチドは、酵素的に切断されて、プロペプチドを放出する（プロＢＮＰの場合は１０８アミノ酸）。プロペプチドは、さらに切断されてＮ末端プロペプチド（ＮＴ−プロＢＮＰ）および活性ホルモン（ＢＮＰ）となる。好ましくは、本発明にしたがったＢＮＰ型ペプチドはＢＮＰであり、より好ましくは、ＢＮＰ型ペプチドはＮＴ−プロＢＮＰである。ＢＮＰは活性ホルモンであり、そしてそれぞれの不活性対応物ＮＴ−プロＢＮＰよりも短い半減期を有する。
【００８０】
マーカー「クレアチニン」は当該技術分野に周知である。該用語は、好ましくは、血清クレアチニン（ＳＣｒ）を指す。筋肉代謝において、クレアチニンは、クレアチンおよびリン酸クレアチンから内因性に合成される。正常な腎機能の条件下で、クレアチニンは、糸球体濾過によって排出される。クレアチニン測定は、急性および慢性腎疾患の診断および監視のため、ならびに腎臓透析の監視のために行われる。尿中のクレアチニン濃度は特定の分析物（アルブミン、α−アミラーゼ）の排出に関する参照値として使用可能である。クレアチニンは、Ｐｏｐｐｅｒら（Ｐｏｐｐｅｒ  Ｈら  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｚ  １９３７；２９１  ：３５４）、ＳｅｅｌｉｇおよびＷｕｅｓｔ（Ｓｅｅｌｉｇ  ＨＰ，  Ｗｕｅｓｔ  Ｈ．  Ａｅｒｚｔｌ  Ｌａｂｏｒ  １９６９；１５：３４）またはＢａｒｔｅｌｓ（Ｂａｒｔｅｌｓ  Ｈら  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ  １９７２；３７：１９３）によって記載されるように測定可能である。例えば、水酸化ナトリウムおよびピクリン酸を試料に添加して、クレアチニン−ピクリン酸複合体の形成を開始する。アルカリ溶液中で、クレアチニンは、ピクリン酸塩を含む黄橙色の複合体を形成する。色の強度は、クレアチニン濃度に正比例し、そして測光的に測定可能である。
【００８１】
「増殖分化因子−１５」（ＧＤＦ−１５と略される）は、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−βサイトカイン・スーパーファミリーのメンバーであるポリペプチドに関する。ＧＤＦ−１５は、元来、マクロファージ阻害性サイトカイン１としてクローニングされ、そして後にまた、胎盤トランスフォーミング増殖因子−β、胎盤骨形態形成タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬剤活性化遺伝子１、および前立腺由来因子としても同定された（Ｂｏｏｔｃｏｖ  前引用箇所；  Ｈｒｏｍａｓ，  １９９７  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １３５４：４０−４４；  Ｌａｗｔｏｎ  １９９７，  Ｇｅｎｅ  ２０３：  １７−２６；  Ｙｏｋｏｙａｍａ−Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  １９９７，  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  （Ｔｏｋｙｏ），  １２２：６２２−６２６；  Ｐａｒａｌｋａｒ  １９９８，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３：  １３７６０−１３７６７）。他のＴＧＦ−β関連サイトカイン同様、ＧＤＦ−１５は、不活性前駆体タンパク質として合成され、ジスルフィド連結ホモ二量体化を経る。Ｎ末端プロペプチドのタンパク質分解的切断に際して、ＧＤＦ−１５は、〜２８ｋＤａ二量体タンパク質として分泌される（Ｂａｕｓｋｉｎ  ２０００，  Ｅｍｂｏ  Ｊ  １９：２２１２−２２２０）。ＧＤＦ−１５のアミノ酸配列は、ＷＯ９９／０６４４５、ＷＯ００／７００５１、ＷＯ２００５／１１３５８５、Ｂｏｔｔｎｅｒ  １９９９，  Ｇｅｎｅ  ２３７：  １０５−１１１に開示される。
【００８２】
マーカーＮＧＡＬ（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン）は当該技術分野に知られる。これは、ヒトにおいてはＬＣＮ２遺伝子にコードされるタンパク質である。ＡＫＩ患者におけるＮＧＡＬレベルは、予後の重症度と関連付けられてきており、そしてこれはＡＫＩのバイオマーカーとして使用可能である。
【００８３】
同じ血液、血清または血漿試料において、あるいは異なる血液、血清または血漿試料において、少なくとも１つのさらなるマーカーを決定することも可能である。
用語「量」は、本明細書において、本明細書に言及するようなバイオマーカーの絶対量、前記バイオマーカーの相対量または濃度、ならびにそれに相関するかまたはそこから派生しうる任意の値またはパラメータを含む。
【００８４】
用語「比較すること」は、本明細書において、個体または患者由来の試料におけるバイオマーカーの量を、本明細書の別の箇所に明記するバイオマーカーの参照量と比較することを指す。本明細書において、比較することは、通常、対応するパラメータまたは値の比較を指し、例えば絶対量を絶対参照量に比較する一方、濃度を参照濃度に比較するか、または試料中のバイオマーカーから得られる強度シグナルを参照試料から得られる同じタイプの強度シグナルに比較すると理解されるものとする。比較を、手動で、またはコンピュータ補助比較で実行してもよい。個体または患者由来の試料中のバイオマーカーの測定されるまたは検出される値および参照量を、例えば互いに比較してもよいし、そして比較のためのアルゴリズムを実行するコンピュータプログラムによって、前記比較が自動的に実行されてもよい。
【００８５】
１つの態様において、さらなるバイオマーカー（単数または複数）は、Ｌ−ＦＡＢＰ、シスタチンＣ、クレアチニン、オステオポンチン、ＮＴプロＢＮＰ、心臓トロポニンおよびＩＬ６からなる群より選択される。好ましくは、さらなるバイオマーカー（単数または複数）は、シスタチンＣ、オステオポンチン、Ｌ−ＦＡＢＰおよびＮＴプロＢＮＰからなる群より選択される。
【００８６】
好ましい態様において、さらなるバイオマーカーは、Ｌ−ＦＡＢＰである。したがって、本発明の方法は、ＩＧＦＢＰ７およびＬ−ＦＡＢＰの組み合わせ測定を含む。別の好ましい態様において、本発明の方法は、ＩＧＦＢＰ７およびシスタチンＣの組み合わせ測定を含む。別の好ましい態様において、本発明の方法は、ＩＧＦＢＰ７およびクレアチニンの組み合わせ測定を含む。別の好ましい態様において、本発明の方法は、ＩＧＦＢＰ７およびオステオポンチンの組み合わせ測定を含む。別の好ましい態様において、本発明の方法は、ＩＧＦＢＰ７およびＮＴプロＢＮＰの組み合わせ測定を含む。別の好ましい態様において、本発明の方法は、ＩＧＦＢＰ７および心臓トロポニンの組み合わせ測定を含む。別の好ましい態様において、本発明の方法は、ＩＧＦＢＰ７およびＩＬ−６の組み合わせ測定を含む。別の好ましい態様において、本発明の方法は、ＩＧＦＢＰ７およびＧＤＦ−１５の組み合わせ測定を含む。別の好ましい態様において、本発明は、ＩＧＦＢＰ７、シスタチンＣ、ＮＴプロＢＮＰ、オステオポンチン、およびＬ−ＦＡＢＰの組み合わせ測定を含む。別の好ましい態様において、本発明の方法は、ＩＧＦＢＰ７およびＩＬ−６の組み合わせ測定を含む。別の好ましい態様において、本発明の方法は、ＩＧＦＢＰ７およびＮＧＡＬの組み合わせ測定を含む。
【００８７】
本発明の方法は、参照に対して、工程で測定したようなバイオマーカー（単数または複数）の量を比較する工程を含む。用語「参照」は、当該技術分野に周知である。好ましくは、用語「参照」は「参照量」を指す。用語「参照量」もまた、当該技術分野に周知である。好ましい参照量は、当業者によって難なく決定可能である。好ましくは、用語「参照量」は、本明細書において、それぞれのバイオマーカーに関してあらかじめ決定された値を指す。この背景において、用語「量」は、絶対量、相対量または濃度、ならびにこれに相関するかまたはここから得られうる任意の値またはパラメータを含む。好ましい態様において、参照量は、患者を、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害のリスクがある患者群、あるいは外科処置中または外科処置後に急性腎傷害のリスクがない患者群に、割り当てることを可能にする量である。別の好ましい態様において、参照量は、患者を、造影剤の投与後に急性腎傷害のリスクがある患者群、または造影剤の投与後に急性腎傷害のリスクがない患者群に、割り当てることを可能にする量である。したがって、参照量は、（ｉ．外科処置中または外科処置後、あるいはｉｉ．造影剤の投与後の急性腎傷害の）リスクがある患者またはリスクがない患者の間を区別することを可能にするものとする。
【００８８】
当業者が認識するであろうように、参照量があらかじめ決定されており、そして例えば特異性および／または感度に関してルーチンの必要条件を満たすように設定される。これらの必要条件は、例えば取締機関によって多様でありうる。例えば、アッセイ感度または特異性が、それぞれ、特定の制限、例えばそれぞれ８０％、９０％、９５％または９８％に設定されなければならない可能性もある。これらの必要条件はまた、陽性または陰性予測値に関しても定義されうる。にもかかわらず、本発明に提供する解説に基づいて、当業者は、こうした必要条件を満たす参照量に到達することが常に可能であろう。１つの態様において、参照量は、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後、急性腎傷害のリスクを有する患者（または患者群）由来の参照試料（単数または複数）において決定される。別の態様において、参照は、（外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後、急性腎傷害の）リスクのない患者（または患者群）由来の参照試料（単数または複数）において決定される。特定の態様において、参照量は、例えば、調べたリスク実体における値の全体の分布の２５％〜７５％の間の任意の割合に設定可能である。他の態様において、参照量は、例えば、調べたリスク実体由来の参照試料における値の全体の分布から決定されるような、中央値、三分位数または四分位数に設定されることも可能である。１つの態様において、参照量は、調べたリスク実体における値の全体の分布から決定されるような中央値に設定される。参照量は、年齢、性別または下位集団などの多様な生理学的パラメータ、ならびに本明細書に言及するバイオマーカーの決定に用いる手段に応じて多様でありうる。１つの態様において、参照試料は、本発明の方法に供される個体または患者由来の試料と同じタイプである。したがって、参照試料は、血液、血清または血漿試料であるものとする。例えば本発明にしたがって、個体におけるバイオマーカーの量を決定する試料として血漿が用いられる場合、参照量もまた、その血漿において決定される。
【００８９】
好ましくは、以下がアルゴリズムとして適用される：
好ましくは、参照より高いバイオマーカーＩＧＦＢＰ７の量は、患者が外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害のリスクを有することを示す一方、参照より低いバイオマーカーＩＧＦＢＰ７の量は、患者が外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害のリスクを持たないことを示す。これは、例えば参照があらかじめ決定された値である場合に適用される。好ましくは、参照は参照量である。
【００９０】
好ましくは、バイオマーカーの組み合わせ（例えばＩＧＦＢＰ７およびＬ−ＦＡＢＰ）を測定する場合、以下がアルゴリズムとして適用される。
好ましくは、それぞれの参照より高いバイオマーカーの量は、患者が外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害のリスクを有することを示す一方、それぞれの参照より低いバイオマーカーの量は、患者が外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害のリスクを持たないことを示す。これは、例えば参照があらかじめ決定された値である場合に適用される。好ましくは、参照は参照量である。
【００９１】
好ましくは、１より多いバイオマーカーを測定する場合（例えばＩＧＦＢＰ７およびＬ−ＦＡＢＰ）、バイオマーカー各々に関して個々の参照（量）を用いる。
特に、参照が、外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害を患っていることが知られる患者または患者群におけるそれぞれのバイオマーカーの量である場合、以下が適用される：
好ましくは、前記参照量（単数または複数）に比較した際のバイオマーカー（単数または複数）の本質的に同一のまたは増加した（単数または複数の）量は、患者が外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害のリスクを有することを示す。
【００９２】
特に、参照が、外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害を患っていないことが知られる患者または患者群におけるそれぞれのバイオマーカーの量である場合、以下が適用される：
好ましくは、前記参照量（単数または複数）に比較した際のバイオマーカー（単数または複数）の本質的に同一のまたは減少した（単数または複数の）量は、患者が外科処置中または外科処置後（あるいは造影剤の投与後）の急性腎傷害のリスクを持たないことを示す。
【００９３】
特定の態様において、用語「参照量より大きい」または「参照量より高い」は、参照量と比較した際に、本明細書記載の方法によって決定される、参照量より高い個体または患者由来の試料中のバイオマーカーの量、あるいは５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％またはそれより高い全体の増加を指す。特定の態様において、用語、増加は、個体または患者由来の試料中のバイオマーカー量の増加であって、例えば参照試料からあらかじめ決定した参照量に比較した際、少なくとも約１．５、１．７５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、または１００倍高い、前記増加を指す。特定の態様において、用語「参照量より低い」または「未満」は、本明細書において、参照量と比較した際に、本明細書記載の方法によって決定される、参照量より低い個体または患者由来の試料中のバイオマーカーの量、あるいは５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれより高い全体の減少を指す。特定の態様において、用語、減少は、個体または患者由来の試料におけるバイオマーカーの量の減少であって、減少した量が例えば参照試料からあらかじめ決定した参照量の、最大約０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０５、または０．０１倍であるかあるいはそれより低い、前記減少を指す。
【００９４】
以下のさらなる工程は、被験体が外科処置中または外科処置後にＡＫＩを患うリスクを予測する場合に実行可能である：
本発明の方法の好ましい態様において、前記方法は、患者が外科処置中または外科処置後にＡＫＩのリスクを有すると予測されるならば、少なくとも１つの手段を推奨しそして／または開始する工程をさらに含む。したがって、本発明は、手段を推奨するかまたは開始する方法にさらに関する。推奨されるかまたは開始される手段は、外科処置中または外科処置後のＡＫＩのリスクを減少させることを目的とする任意の手段であるものとする。１つの態様において、前記手段は、外科処置中または外科処置後のＡＫＩのリスクを減少させることを目的とする治療である。
【００９５】
推奨または開始は、好ましくは、本発明の方法の工程ａ）およびｂ）に基づく。
好ましくは、推奨または開始しようとする少なくとも１つの手段は、患者が外科処置中または外科処置後にＡＫＩを患うリスクがある場合、
・腎毒性剤の中断および／または回避
・体積状態および灌流圧の保証
・高血糖の回避
・放射線造影手段の回避
より選択される。
【００９６】
さらに、少なくとも１つの手段は：
・タンパク質取り込みの制限
・利尿剤投与の回避
・アミノ配糖体投与の回避
より選択される。
【００９７】
ＡＫＩのリスクを減少させる術前手段には、適切な腎回復を可能にし、そして／またはより少ない侵襲処置を選択するための外科処置の延期が含まれる。処置後のＡＫＩのリスクを減少させるための術中手段（すなわち外科処置中に実行される手段）には、必要に応じて、強心療法および／または輸血の使用を伴う血行動態の最適化が含まれる。
【００９８】
さらに、急性腎傷害のリスクの予測が行われたならば、血圧を監視することが想定される。血圧増加の場合、血圧低下薬剤が投与されるものとし、または血圧減少の場合、血圧増加法または薬剤が適用されるものとする。
【００９９】
造影剤の投与後に、被験体がＡＫＩを患うリスクが予測される場合、以下のさらなる工程を実行してもよい：
本発明の方法の好ましい態様において、前記方法は、患者が造影剤の投与後にＡＫＩのリスクを有すると予測されるならば、少なくとも１つの手段を推奨しそして／または開始する工程をさらに含む。したがって、本発明は、手段を推奨するかまたは開始する方法にさらに関する。推奨されるかまたは開始される手段は、造影剤の投与後のＡＫＩのリスクを減少させることを目的とする任意の手段であるものとする。１つの態様において、前記手段は、造影剤の投与後のＡＫＩのリスクを減少させることを目的とする。
【０１００】
推奨または開始は、好ましくは、本発明の方法の工程ａ）およびｂ）に基づく。
好ましくは、推奨または開始しようとする少なくとも１つの手段は、患者が造影剤の投与後にＡＫＩを患うリスクがある場合、
・可能な限り最低の用量の造影剤の投与、および
・等モル浸透圧または低モル浸透圧のヨウ素化造影剤の投与、および好ましくは高モル浸透圧ヨウ素化造影剤の回避
より選択される。
【０１０１】
さらに、少なくとも１つの手段は：
・タンパク質取り込みの制限
・代替画像化法の考慮
・等張塩化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム溶液いずれかでのｉ．ｖ．体積拡大
・好ましくはｉ．ｖ．等張クリスタロイドを伴う、経口Ｎ−アセチルシステインの投与
より選択される。
【０１０２】
本発明の方法と関連して、本明細書において上に提供する定義は、好ましくは、変更すべき点は変更して、以下に適用される。
本発明はまた、ｉ）患者が、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後、急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための、外科処置前または造影剤の投与前に患者から得た血液、血清、または血漿試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのバイオマーカーの使用、あるいはｉｉ）バイオマーカーＩＧＦＢＰ７の少なくとも１つの検出剤、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択されるバイオマーカーの少なくとも１つの検出剤の使用にも関する。
【０１０３】
用語「検出剤」は、当該技術分野に周知である。バイオマーカーがポリペプチドまたはペプチドである場合、特に、バイオマーカーがＩＧＦＢＰ７、シスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンまたはＢＮＰ型ペプチドである場合、検出剤は、好ましくは、前記マーカーに特異的に結合する。好ましい検出剤は、測定しようとするバイオマーカーに特異的に結合する抗体である。用語「抗体」は、本明細書において、最も広い意味で用いられ、そして限定されるわけではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、および望ましい抗原結合活性を示す限り抗体断片を含む、多様な抗体構造を含む。好ましくは、抗体はポリクローナル抗体である。より好ましくは、抗体はモノクローナル抗体である。適用可能な別の結合剤は、１つの側面において、試料中の少なくとも１つのマーカーに特異的に結合するアプタマーであることも可能である。用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、結合剤として核酸アプタマーを指す場合、核酸アプタマーが低ｎＭ〜ｐＭ範囲のアフィニティで、対応するターゲット分子に結合する、結合反応を指す。さらなる側面において、形成された複合体のレベルを測定する前に、結合剤および少なくとも１つのマーカーの間で形成された複合体から、試料を取り除く。したがって、１つの側面において、結合剤を固体支持体上に固定してもよい。さらなる側面において、洗浄溶液を適用することによって、固体支持体上に形成された複合体から試料を除去することも可能である。形成された複合体は、試料中に存在する少なくとも１つのマーカーの量に比例するはずである。
【０１０４】
バイオマーカーがクレアチニンである場合、検出剤は、クレアチニンと複合体を形成するピクリン酸であることも可能である。
さらに、本発明の方法を実行するために適応されたデバイスであって、
ａ）外科処置前にまたは造影剤の投与前に、患者から得た血液、血清、または血漿試料中のＩＧＦＢＰ７の量を測定するための検出剤（ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＮＧＡＬ、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択されるバイオマーカーの量を測定するための少なくとも１つのさらなる検出剤）を含むアナライザー装置、ならびに
ｂ）測定量（単数または複数）と参照量（単数または複数）を比較し、それによって患者が、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するアナライザー装置であって、参照量（単数または複数）を含むデータベースおよび比較を実施するためのコンピュータに実装された診断アルゴリズムを含む、前記アナライザー装置
を含む、前記デバイスを提供する。
【０１０５】
好ましい参照レベルおよび診断アルゴリズムを、本明細書の別の箇所に開示する。
いくつかの態様にしたがって、アナライザー装置は、試料での分析物、例えばマーカーの光学検出のために設定されることも可能である。光学検出のために設定された例示的なアナライザー装置は、電磁エネルギーを電気シグナルに変換するために設定されたデバイスを含み、該デバイスは、単一および多要素またはアレイ光学検出装置の両方を含む。本開示にしたがって、光学検出装置は、光学的電磁シグナルを監視し、そして光学経路中に位置する試料における分析物の存在および／または濃度の指標となる、ベースラインシグナルに比較した、電気出口シグナルまたは反応シグナルを提供することが可能である。こうしたデバイスにはまた、例えば、アバランシェフォトダイオードを含む、フォトダイオード、光トランジスタ、光伝導性検出装置、リニアセンサーアレイ、ＣＣＤ検出装置、ＣＭＯＳアレイ検出装置を含むＣＭＯＳ検出装置、光電子増倍管、および光電子増倍管アレイもまた含まれてもよい。特定の態様にしたがって、光学検出装置、例えばフォトダイオードまたは光電子増倍管は、さらなるシグナル調整またはプロセシング電子機器を含有してもよい。例えば、光学検出装置には、少なくとも１つのプリアンプ、電子フィルター、または集積回路が含まれてもよい。適切なプリ・プリアンプには、例えば、集積、トランスインピーダンス、および電流増幅（電流ミラー）プリアンプが含まれる。
【０１０６】
さらに、系のアナライザー装置には、１またはそれより多いインキュベーション装置（例えば、明記する温度または温度範囲で、試料または試薬を維持するため）が含まれてもよい。いくつかの態様において、アナライザー装置には、試料を反復温度周期に供し、そして試料での増幅産物のレベルの変化を監視するため、リアルタイム・サーモサイクラーを含むサーモサイクラーが含まれてもよい。
【０１０７】
さらに、本発明は、外科処置前または造影剤の投与前に、患者から得た血液、血清、または血漿試料中のＩＧＦＢＰ７の量を測定するための検出剤（ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択されるバイオマーカーの量を測定するための少なくとも１つのさらなる検出剤）、参照標準（単数または複数）、ならびに前記方法を実施するための使用説明書を含む、本発明の方法を実施するために適応されたキットに関する。
【０１０８】
用語「キット」は、本明細書において、好ましくは別個にまたは単一の容器内に提供されている、前述の構成要素のコレクションを指す。容器はまた、本発明の方法を実行するための使用説明書も含む。これらの使用説明書はマニュアルの形であってもよく、または本発明の方法において言及するような比較を実行することが可能であり、そしてコンピュータまたはデータプロセシングデバイス上で実装された際、適宜、診断を確立することが可能な、コンピュータプログラムコードによって提供されてもよい。コンピュータプログラムコードは、データ記憶媒体またはデバイス、例えば光学記憶媒体（例えばコンパクトディスク）上に、あるいはコンピュータまたはデータプロセシングデバイス上に直接、提供されてもよい。さらに、キットは、本明細書において上に定義するような、参照に関する少なくとも１つの標準、すなわち参照レベルに相当する、本明細書に言及するようなバイオマーカーのあらかじめ定義されたレベルを含む溶液を含むものとする。
【０１０９】
いくつかの態様において、本明細書開示のキットには、開示する方法を実施するための、少なくとも１つの構成要素または構成要素のパッケージングされた組み合わせが含まれる。「パッケージングされた組み合わせ」によって、キットが、１またはそれより多い構成要素、例えば本明細書に開示するような、プローブ（例えば抗体）、対照、緩衝剤、試薬（例えばコンジュゲートおよび／または基質）、使用説明書の組み合わせ等を含有する単一のパッケージを提供することを意味する。単一容器を含有するキットはまた、「パッケージングされた組み合わせ」の定義内に含まれる。いくつかの態様において、キットには、少なくとも１つのプローブ、例えば抗体（本明細書に開示するようなバイオマーカーのエピトープに対する特異的アフィニティを有する）が含まれる。例えば、キットには、フルオロフォアで標識された抗体、または融合タンパク質のメンバーである抗体が含まれてもよい。キットにおいて、プローブは固定されていてもよく、そして特定のコンホメーションで固定されていてもよい。例えば、固定されたプローブは、キット中に提供されて、ターゲットタンパク質に特異的に結合し、試料におけるターゲットタンパク質を検出し、そして／または試料からターゲットタンパク質を除去することも可能である。
【０１１０】
本発明はさらに、患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測を補助する方法であって：
ａ）患者が急性腎傷害を患うリスクを予測するための方法と関連して上に言及するように、被験体から試料、好ましくは血液、血清または血漿試料を得て
ｂ）前記試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７の量、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのさらなるバイオマーカーの量を測定し、そして
ｃ）被験体の主治医に、バイオマーカーＩＧＦＢＰ７の測定量、および場合によって少なくとも１つのさらなるバイオマーカーの測定量に関する情報を提供し、それによって患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測を補助する
工程を含む、前記方法に関する。
【０１１１】
主治医は、バイオマーカー（単数または複数）の測定を依頼する医師であるものとする。前述の方法は、患者が急性腎傷害を患うリスクの予測において、主治医を補助するものとする。したがって、方法は実際の予測を含まない。
【０１１２】
試料を得る前述の方法の工程ａ）は、被験体から試料を抜き取る工程を含まない。好ましくは、試料は、前記被験体由来の試料を受け取ることによって得られる。したがって、試料は送達されていてもよい。
【０１１３】
本発明はさらに、好ましくは、患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うリスク、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測を補助する方法であって：
ａ）バイオマーカーＩＧＦＢＰ７に関する試験、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのさらなるバイオマーカーに関する試験を提供し、そして
ｂ）患者が、外科処置中または外科処置後にＡＫＩを患うリスク、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測において、患者の血液、血清または血漿試料において、前記試験（単数または複数）によって得られたまたは得られうる試験結果を用いるための使用説明書を提供する
工程を含む、前記方法に関する。
【０１１４】
前述の方法の目的は、好ましくは、患者が急性腎傷害を患うリスクの予測の補助である。
使用説明書は、患者が本明細書において上述するような急性腎傷害を患うリスクを予測するための方法を実施するためのプロトコルを含有するものとする。さらに、使用説明書は、ＩＧＦＢＰ７に関する参照量、および場合によって、少なくとも１つのさらなるバイオマーカーに関する参照量に関して、少なくとも１つの値を含有するものとする。
【０１１５】
「試験」は好ましくは、本明細書の別の箇所に記載するようなＡＫＩのリスクの予測法を実施するよう適応されたキットである。用語「キット」は、本明細書において以下に説明される。例えば、前記キットは、バイオマーカーＩＧＦＢＰ７に関する少なくとも１つの検出剤、そして場合によって少なくとも１つのさらなるバイオマーカーに関する少なくとも１つの検出剤を含むものとする。バイオマーカーに関する検出剤は、単一のキット中にまたは別個のキット中に提供されてもよい。
【０１１６】
前記試験によって得られるかまたは得られうる試験結果は、バイオマーカー（単数または複数）の量に関する値である。
ＩＧＦＢＰ７およびシスタチンＣの量の組み合わせた測定に基づく急性腎傷害の予測
手術後または造影剤の投与後のＡＫＩの予測と関連して提供される定義は、好ましくは、本発明の以下の態様に適用される。
【０１１７】
好適には、本発明の根底にある研究の背景において、バイオマーカーＩＧＦＢＰ７およびシスタチンＣの組み合わせた測定は、被験体におけるＡＫＩの信頼性がある予測を可能にすることが示されてきている。
【０１１８】
したがって、本発明はさらに、患者が急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法であって：
（ａ）患者から得た体液試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の量およびシスタチンＣの量を測定し、そして
（ｂ）少なくとも１つの参照に、前記バイオマーカーの測定量を比較する
工程を含む、前記方法に関する。
【０１１９】
好ましい態様において、患者が造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測する。この場合、工程（ａ）において言及されるようなバイオマーカーの量を、前記造影剤の前記投与前に、患者から得た血液、血清または血漿試料において測定する。
【０１２０】
好ましくは、ｃ）工程ｂにおいて実行した比較の結果に基づいて、患者が急性腎傷害を患うリスクを予測する、さらなる工程を実行することによって、患者が急性腎傷害を患うリスクを予測する。
【０１２１】
患者が、本発明の外科処置中または外科処置後に、急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法と関連して本明細書に示すように、方法は、好ましくは、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ法である。同じことは、前述の方法に適用される。
【０１２２】
用語「リスクを予測する」は、本明細書において、患者が、試料を得た後の特定の予測ウィンドウ内で、急性腎傷害を患うであろう可能性を評価することを指す。該用語は、好ましくは、急性腎傷害のリスクがあるかどうかを予測することに関する。実際の予測は、予測の確認などのさらなる工程を含むことも可能である。したがって、用語「予測する」は、本発明の背景において、好ましくは、患者が急性腎傷害を患うリスクを医師が予測することを補助する工程を含む。急性腎傷害のリスクがある患者は、好ましくは、患者集団における（急性腎傷害を患う）平均リスクに比較した際、上昇したリスクを有する。外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後にリスクがない患者は、好ましくは、患者集団における（急性腎傷害を患う）平均リスクに比較した際、減少したリスクを有する。
【０１２３】
用語「外科処置中または外科処置後の急性腎傷害のリスクを予測する」は、本明細書において、本発明の方法によって分析しようとする患者が、急性腎傷害のリスクがある患者の群のいずれかに割り当てられることを意味する。
【０１２４】
好ましくは、上述の方法と関連して適用される予測ウィンドウは、好ましくは試験しようとする試料が得られた後、約６時間、約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、また特に約１週間の期間である。好ましい態様において、前記期間は、約１日の期間である。別の好ましい態様において、前記期間は約３日の期間である。
【０１２５】
用語「患者」／「被験体」は、上に定義されている。定義は、好ましくは適宜適用される。上の定義に加えて、上記方法によって、患者が手術を経ていないおよび／または造影剤を投与されていない患者であることも可能であることが意図される。
【０１２６】
本発明の前述の方法の好ましい態様において、患者は敗血症患者である。用語、敗血症は当該技術分野に周知である。該用語は、好ましくは、感染によって引き起こされる全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）を指す。敗血症の症状は、好ましくは、発熱、心拍数増加、呼吸速度増加、および錯乱である。敗血症は、感染によって誘発される免疫反応により引き起こされる。「感染」は、本発明の意味において、好ましくは、ウイルス、真菌または細菌感染であり、好ましくは大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）または緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｏｇｉｎｏｓａ）より選択される細菌と関連する細菌感染である。感染はまた、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）またはアスペルギルス・フミガトゥス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）より選択される真菌による感染であってもよい。感染は、医師に一般的に知られるアッセイおよび基準に基づいて診断される。好ましくは、感染は、細菌培養アッセイ、例えば患者由来の試料を接種した培地に基づいて、または分子診断法に基づいて、診断される。真菌感染は、例えば、Ｓｅｐｔｉｆａｓｔなどの一般的に知られる試験アッセイに基づいて決定されてもよい。
【０１２７】
用語「敗血症」は、好ましくは、敗血症のすべての段階を含む。特に、該用語は、重度敗血症および敗血症ショックを含む。重度敗血症は、不十分な臓器機能または不十分な血流に関連する敗血症である。不十分な血流は、低血圧、高い血中乳酸塩、または低い尿排出量によって明らかになりうる。敗血症ショックの患者は、静脈内輸液の投与後に改善しない、敗血症による低血圧を有する。
【０１２８】
前述の方法にしたがって、敗血症患者は、好ましくは、試料を得た際に敗血症を患っている患者である。しかし、試料を得た時点で敗血症を患っていないが、試料を得た後に敗血症を患うであろう敗血症患者もまた想定される。好ましくは、敗血症患者は、試料を得た後、１週間、または特に３日以内に敗血症を患う。
【０１２９】
上述の方法の１つの態様において、被験体は試料を得た時点で、集中治療室患者である。
前述の方法にしたがって試験しようとする試料は、好ましくは体液である。好ましい態様において、前記試料は尿である。別の好ましい態様において、前記試料は血液、血清または血漿である。
【０１３０】
好ましい態様において、試験しようとする患者は、（特に試料を得た時点で）慢性腎疾患を患う。別の好ましい態様において、試験しようとする患者は、（特に試料を得た時点で）慢性腎疾患を患わない。
【０１３１】
前述の方法は、２つのマーカー、ＩＧＦＢＰ７およびシスタチンＣの量の測定を含む。マーカーは本明細書の別の箇所で決定される。好ましくは、前記量を参照量に比較する。したがって、ＩＧＦＢＰ７の量を参照量に比較し、そしてシスタチンＣの量を参照量に比較することが想定される。好ましくは、参照量に比較した際の２つのマーカーの量の増加は、ＡＫＩのリスクがある被験体に関する指標である。やはり好ましくは、参照量に比較した際の２つのマーカーの量の減少は、ＡＫＩのリスクがない被験体に関する指標である。
【０１３２】
本発明の前述の方法の好ましい態様において、前記方法は、患者がＡＫＩのリスクがあると予測された場合、少なくとも１つの手段を推奨し、そして／または開始する工程をさらに含む。こうした手段は、本明細書の別の箇所に記載される。
【０１３３】
本発明はさらに、患者が、急性腎傷害を患うリスクの予測を補助する方法であって：
ａ）患者が急性腎傷害を患うリスクを予測するための前述の方法と関連して本明細書に言及するように、被験体から試料、好ましくは血液、血清または血漿試料を得て、
ｂ）前記試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７の量およびシスタチンＣの量を測定し、そして
ｃ）被験体の主治医に、バイオマーカーＩＧＦＢＰ７の測定量およびシスタチンＣの測定量に関する情報を提供し、それによって患者が急性腎傷害を患うリスクの予測を補助する
工程を含む、前記方法を提供する。
【０１３４】
定義に関しては、やはり患者が急性腎傷害を患うリスクの予測を補助する上述の方法を参照されたい。
本発明はさらに、患者が急性腎傷害を患うリスクの予測を補助する方法であって：
ａ）バイオマーカーＩＧＦＢＰ７に関する試験およびバイオマーカー、シスタチンＣに関する試験を提供し、そして
ｂ）患者がＡＫＩを患うリスクの予測において、患者の血液、血清または血漿試料において、前記試験によって得たまたは得られうる試験結果を使用するための指示を提供する
工程を含む、前記方法に関する。
【０１３５】
本発明はまた、ｉ）患者が急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するため、患者から得た体液試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７、およびバイオマーカー、シスタチンＣの使用、またはｉｉ）バイオマーカーＩＧＦＢＰ７の少なくとも１つの検出剤、およびバイオマーカー、シスタチンＣの少なくとも１つのさらなる検出剤の使用にも関する。上記定義は適宜適用される。
【０１３６】
上に言及するすべての参考文献は、その全体の開示内容に関して、ならびに上記説明に明確に言及されるその特定の開示内容に関して、本明細書に援用される。
【実施例】
【０１３７】
以下の実施例は、本発明を例示するものとする。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものとはみなされないものとする。
実施例１：手術前後のセッティングにおけるＡＫＩと循環ＩＧＦＢＰ７レベルの関連
エルランゲン大学病院で、心肺バイパス術（ＣＰＢ）を用いた心臓手術を経ている患者において、ＡＫＩと循環ＩＧＦＢＰ７レベルの関連を調べた。以前腎移植および免疫抑制薬物療法を受けている末期腎疾患患者は除外した。手術後、ＡＫＩを発展させた患者は、調べたすべての時点で、非ＡＫＩ患者に対して、有意により高い血漿ＩＧＦＢＰ７レベルを有した（表１を参照されたい）。全コホートに関する手術前ＩＧＦＢＰ７は、１６７ｎｇ／ｍＬの中央値を有した。手術前ＩＧＦＢＰ７は、非ＡＫＩに対してＡＫＩの患者において上昇した（２０６対１５８）。ＩＧＦＢＰ７はまた、手術後のすべての時点（４時間および２４時間）で、ＡＫＩ患者において有意に上昇した（図１）。
【０１３８】
結論：
→絶対ＩＧＦＢＰ７バイオマーカー値は、手術前であっても、ならびに手術後４時間および２４時間でも優れた予後診断性能を示す。
【０１３９】
表１：ＡＫＩを伴う対伴わない、心臓手術を経た患者におけるＩＧＦＢＰ７レベル。ＩＧＦＢＰ７、クレアチニン、シスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰおよびオステオポンチンの血漿レベルを、手術前日、ならびにＣＢＰ完了（これを０時点と定義した）後４時間および２４時間で、心臓手術を経た８２人の未選択成人において、測定した。手術３日以内の、急性腎傷害ネットワーク血清クレアチニン基準によって定義されるような術後ＡＫＩは、２９の症例で手術の３日以内に記録された。異なる時点（手術前、手術後４時間および２４時間）の中央値ＩＧＦＢＰ７濃度（ｎｇ／ｍＬ）をすべての研究被験体に関して、ならびにＡＫＩを伴うおよび伴わない下位群に関して提供する。２９人の患者のうち、２６人がＡＫＩ病期Ｉを有し、１人がＡＫＩ病期ＩＩを有し、そして２人がＡＫＩ病期ＩＩＩを有した。ＡＫＩ病期Ｉ、すなわちＡＫＩの軽度型を含む、すべての病期が予測可能であった。
【０１４０】
【表１】
2018532114.tif 000002
【０１４１】
実施例２：あらかじめ存在するＣＫＤを伴うおよび伴わない下位群における、ＡＫＩと循環ＩＧＦＢＰ７の関連
ＡＫＩに対する循環ＩＧＦＢＰ７の関連を、あらかじめ存在する慢性ＣＫＤを伴う対伴わない、心臓手術を経ている患者の下位群においてもまた調べた。観察した患者の３２／８２（３９％）がＣＫＤと診断された。あらかじめ存在するＣＫＤを伴う患者の下位群は、表２に示すように、ＣＫＤを伴わない下位群に対して、より高い比率のＡＫＩ患者を有した（５９％対２０％）。
【０１４２】
手術前ならびに手術後４時間および２４時間に、心臓手術患者において、ＡＫＩに関連してＩＧＦＢＰ７の血漿レベルを測定した。あらかじめ存在するＣＫＤを伴う患者の下位群において、１９／３２の患者がＡＫＩを発展させた。ＣＤＫを伴わない患者の下位群において、１０／４０がＡＫＩを発展させた。
【０１４３】
結論：
→ＩＧＦＢＰ７は、あらかじめ存在する慢性腎疾患（ＣＫＤ）を伴うまたは伴わない患者の下位群両方で、優れた予後診断性能を示す（図２および３）。手術前血漿ＩＧＦＢＰ７値は、０．８に近いＡＵＣを有し、手術後にＡＫＩを発展させるリスクとＩＧＦＢＰ７の関連が示唆される。
【０１４４】
表２：研究コホートにおけるＣＫＤ：あらかじめ存在する慢性ＣＫＤを伴う対伴わない、心臓手術を経ている患者の下位群に関連して、研究コホートの臨床特性を提供する。
【０１４５】
【表２】
2018532114.tif 000003
【０１４６】
実施例３：手術前後のセッティングにおける、ＡＫＩと関連付けたクレアチニン、Ｌ−ＦＡＢＰ、ＯＰＮ、ＣｙｓＣ、ＮＧＡＬの群より選択される他のバイオマーカーとＩＧＦＢＰ７の組み合わせ
エルランゲン大学病院で、心肺バイパス術（ＣＰＢ）を用いた心臓手術を経ている患者において、ＩＧＦＢＰ７、クレアチニン、Ｌ−ＦＡＢＰ、ＯＰＮおよびＣｙｓＣの循環血漿レベルとＡＫＩの関連を調べた。末期腎疾患患者、以前腎移植および免疫抑制薬物療法を受けている患者は除外した。手術前日ならびにＣＢＰの完了（０時点と定義した）４時間および２４時間後の心臓手術を経た８２人の未選択成人において、バイオマーカーを測定した。急性腎傷害ネットワーク血清クレアチニン基準によって定義されるような、手術後３日以内の術後ＡＫＩが、２９の症例において、術後３日以内に記録された。ＡＫＩを予測するため、手術前血漿ＩＧＦＢＰ７、ＣｙｓＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ、ＯＰＮおよびクレアチニンを用いてＲＯＣ曲線分析を行い、そしてこれは０．８０、０．７４、０．６、０．６７および０．６６のｃ統計量を有した。
【０１４７】
手術後４時間および２４時間で、ＩＧＦＢＰ７、ＣｙｓＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ、ＯＰＮ、ＮＧＡＬおよびクレアチニンは、０．８３／０．８５、０．７８／０．８０、０．７３／０．８２、０．７５／０．７５、０．７１／０．７８のＡＫＩとの関連におけるｃ統計量を有した。
【０１４８】
ＩＧＦＢＰ７は、Ｌ−ＦＡＢＰ、クレアチニン、ＯＰＮ、ＮＧＡＬおよびＣｙｓＣに対して、ＡＫＩと関連して、手術前後のセッティングのすべての調べた時点で、０．８／０．８３／０．８５の最適なｃ統計量を有した。
【０１４９】
さらに表３は、すべてのバイオマーカーのｃ統計量が、手術前試料採取ですでにＩＧＦＢＰ７に関して最高の値（０．８０）を持つＡＫＩ患者において、長期に渡って上昇していることを示す。ＣｙｓＣ、クレアチニン、ＯＰＮ、ＮＧＡＬおよびＬ−ＦＡＢＰは、ＡＫＩのセッティングにおいて、動力学に関してほぼ同様に振る舞うようである。
【０１５０】
結論：
→ＩＧＦＢＰ７  ｃ統計量は、手術前、ならびに手術後４時間および２４時間で、調べたすべての他のバイオマーカーに勝る、優れた予後診断性能を示す。
【０１５１】
→ＣｙｓＣ、クレアチニン、ＯＰＮ、ＮＧＡＬおよびＬＦＡＢＰの群より選択されるバイオマーカーとＩＧＦＢＰ７の組み合わせは、ＡＫＩの早期（手術前）リスク予測を可能にし、そして手術前後のセッティングにおいて、ストレスの動態に関するさらなる動力学的情報を提供する。
【０１５２】
表３：長期に渡る心臓手術患者におけるＡＫＩを予測する、ＩＧＦＢＰ７、ｐＣｒｅａ、ＣｙｓＣ、ＮＧＡＬ、ＯＰＮ  ｃ統計量：手術前日ならびにＣＢＰの完了（０時点と定義した）４時間および２４時間後の心臓手術を経た８２人の未選択成人において、ＩＧＦＢＰ７、ＣｙｓＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ、ＯＰＮおよびクレアチニンの血漿レベルを測定した。急性腎傷害ネットワーク血清クレアチニン基準によって定義されるような、手術後３日以内の術後ＡＫＩが、２９の症例において、術後３日以内に記録された。手術前後のセッティングの異なる時点（手術前試料採取、手術後４時間および２４時間）で測定した血漿ＩＧＦＢＰ７、ＣｙｓＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ、ＯＰＮ、ＮＧＡＬおよびクレアチニンに関して、ＲＯＣ曲線分析を提供する。ｃ統計量の絶対値、ならびに相対および絶対増加を提供する。
【０１５３】
【表３】
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【０１５４】
実施例４：手術を経ている患者の尿試料におけるＩＧＦＢＰ７の測定（比較実験）
実施例１に記載する患者の下位群において、尿ＩＧＦＢＰ７を測定した。この研究には、３４人の患者が含まれた：２３人が非ＡＫＩ、９人がＡＫＩ病期Ｉ、１人がＡＫＩ病期ＩＩ、１人がＡＫＩ病期ＩＩＩであった。２人の患者を除く各々に関して、３つの時点で試料を抜き取り、１０２の測定を生じた。
【０１５５】
Ａｓｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）のＮｅｐｈｒｏＣｈｅｃｋ（登録商標）試験を用いて、尿ＩＧＦＢＰ７を測定した。パッケージ挿入物にしたがって、ＩＧＦＢＰ７濃度レベルの決定のための測定を行った。パッケージ挿入物によると、試験は、患者評価の１２時間以内の中程度または重度の急性腎傷害（ＡＫＩ）に関するリスク評価の補助として、現在または過去２４時間以内に、急性心臓血管およびまたは呼吸不全を有し、そしてＩＣＵ患者である患者において、臨床評価と組み合わせて用いられることが意図される。試験は、尿ＴＩＭＰ２および尿ＩＧＦＢＰ７のレベルを考慮に入れる、リスクスコアに基づいて、ＡＫＩを予測する。しかし、ＴＩＭＰ２とは独立の尿ＩＧＦＢＰ７濃度の評価もまた可能である。したがって、比較研究のために試験を使用可能である。Ａｓｔｕｔｅ  １４０（登録商標）測定装置を用いて、ヒト尿試料における尿ＩＧＦＢＰ７の測定を行った。
【０１５６】
比較実験のため、３４人の患者の同じ下位群において、Ｅｌｅｃｓｙｓ血漿ＩＧＦＢＰ７を測定した。
図４ａは尿ＩＧＦＢＰ７に関する結果を示し、図４ｂはＥｌｅｃｓｙｓ血漿ＩＧＦＢＰ７に関する結果を示す。ＡＫＩ（右のボックスプロット）および非ＡＫＩ（左のボックスプロット）において、手術前、ならびに手術後４時間および２４時間に得た試料に関する結果を示す。小黒点は非ＡＫＩ患者またはＡＫＩ病期Ｉの患者を示し、より大きい点はＡＫＩ病期ＩＩおよびＩＩＩ患者を示す。図は、ウィルコクソン検定のｐ値を含有する。低いｐ値は、ＡＫＩおよび非ＡＫＩ群における、バイオマーカーレベルの有意な相違を示唆する。
【０１５７】
図４ｂから得られうるように、手術前に得た血漿試料におけるＩＧＦＢＰ７の測定は、分析した下位群におけるＡＫＩの信頼性がある予測を可能にする（ｐ＜０．１）。好適には、病期Ｉのような軽度の型であってもＡＫＩのすべての型が予測可能である。
【０１５８】
実施例５：造影剤の投与前の患者から得た試料におけるＩＧＦＢＰ７の測定
「急性胸痛研究」には、急性胸痛を示す参加者（＞１８歳）が含まれた。排除基準は、妊娠、ＫＤＩＧＯにしたがってあらかじめ存在するＡＫＩまたはあらかじめ存在するＲＲＴを含んだ。下位群において、回顧的バイオマーカー分析を行った。
【０１５９】
冠動脈血管形成患者の下位群（ＳＴＥＭＩ、非ＳＴＥＭＩ、ＵＡを含む）において、ＩＧＦＢＰ７、ＣｙｓＣおよびクレアチニンを測定し、そして造影剤誘導性ＡＫＩ対非ＡＫＩに相関させた。異なる造影剤を用いた。
【０１６０】
造影剤の投与前（０ｈ）および１２時間後（１２ｈ）に得た血漿および尿試料を調べる（１５０人の患者）。
１５人の患者がＡＫＩを発展させ、一方、１３５人の患者はＡＫＩを発展させなかった。ＡＫＩを発展させた参加者対ＡＫＩを発展させなかった参加者に同じ造影剤を投与した。
【０１６１】
統計計算は、０．７５のＡＵＣに対応する有効サイズで、最低１５人のＡＫＩ陽性患者でバイオマーカーを検出すれば十分であることを裏付ける。事象率１０％を仮定するバイオマーカー下位研究において、少なくとも１５人のＡＫＩ陽性患者が必要である。
【０１６２】
造影剤の投与前に得た、「急性胸痛研究」の１５０人の参加者の血漿において、ＩＧＦＢＰ７およびＣｙｓＣを測定する。一次終点ＡＫＩ対非ＡＫＩに関連して、中央値血漿ＩＧＦＢＰ７レベルを比較する。造影剤誘導性ＡＫＩを発展させた参加者（ｎ＝１５）対ＡＫＩを発展させなかった参加者（ｎ＝１３５）において、改変されたＩＧＦＢＰ７レベルが観察される。
【０１６３】
ＩＧＦＢＰ７およびＣｙｓＣレベルの異なるパターンが観察された。観察されるＩＧＦＢＰ７レベルは、ＡＫＩの造影剤誘導性発展を伴う患者において、造影剤の投与前に得た試料中で改変されている。ＣｙｓＣレベルは、ＡＫＩ病期と高い相関を示す。
【０１６４】
実施例６：ＩＣＵに入院した患者の試料におけるＩＧＦＢＰ７の測定
集中治療室（ＩＣＵ）に入院後０日、１日、２日、３日および７日に、６７人の患者において、ＩＧＦＢＰ７、クレアチニンおよびＣｙｓＣの血漿レベルを測定した。患者の大部分は敗血症を発展させた。要約すると、８人の患者はＩＣＵ入院中に敗血症を発症せず、１１人の患者は敗血症を有し、２１人の患者は重度敗血症を有し、そして２７人の患者は敗血症ショックを有した。患者の大部分は、急性腎傷害ネットワーク血清クレアチニン基準によって定義されるようなＡＫＩを発展させた。要約すると、１９人の患者はＡＫＩを発展させず、９人の患者はＡＫＩ病期Ｉを発展させ、８人の患者はＡＫＩ病期ＩＩを発展させ、そして３１人の患者はＡＫＩ病期ＩＩＩを発展させた。ＡＫＩ病期ＩＩ〜ＩＩＩの患者の７０％より多くは、重度敗血症および敗血症ショックを伴う下位群で見出された。
【０１６５】
図５は、研究に含まれた後に採取した最初の試料において、ＩＣＵ患者から得たＩＧＦＢＰ７レベルを示す。患者の大部分に関して、ＩＣＵ入院時または１日後に、最初の試料を採取した。
【０１６６】
ＡＫＩ病期ＩＩ〜ＩＩＩの非存在または存在によって分割して、敗血症を伴わない、敗血症を伴う、重度敗血症を伴う、および敗血症ショックを伴う患者下位群に関して、中央値ＩＧＦＢＰ７レベルを提供する。同じ敗血症重度の非ＡＫＩ患者に対して、ＡＫＩ病期ＩＩ〜ＩＩＩを発展させたＩＣＵ患者は、ＩＣＵへの入院中の最初の時点で採取した試料において、有意に上昇した血漿ＩＧＦＢＰ７レベルを有することが見出された。
【０１６７】
全集合内（スピアマンの相関係数Ｒ＝０．５、ｐ＜０．０１）および類似の敗血症重症度の患者内で、通院１の血漿ＩＧＦＢＰ７レベルおよびＡＫＩ病期の間で、中程度の相関が観察された。対照的に、ＩＧＦＢＰ７に関して、敗血症病期との相関は観察されなかった（スピアマンの相関係数Ｒ＝０．２６、ｐ＜０．０１）。
【０１６８】
ＣｙｓＣは、ＡＫＩ病期により強い関連を示した（スピアマンの相関係数Ｒ＝０．６７、ｐ＜０．０１）。
ＩＣＵへの到着後０日、１日、２日、３日および７日で得た血漿試料中の循環ＩＧＦＢＰ７およびＣｙｓＣレベルの異なるパターンが、単一の患者で観察された。１人の患者は、重度敗血症ショックおよびＡＫＩ病期ＩＩＩを発展させた。ＩＧＦＢＰ７は、シスタチンＣまたはクレアチニンのより高いレベルが観察可能である１日前に上昇することが見いだされた。０日、１日、２日、３日、および７日でのＩＧＦＢＰ７レベルは：４６２ｎｇ／ｍＬ、４４２ｎｇ／ｍＬ、３３７ｎｇ／ｍＬ、２７９ｎｇ／ｍＬおよび３３５ｎｇ／ｍＬであった。０日、１日、２日、３日、および７日でのＣｙｓＣレベルは：１．５５μｇ／ｍＬ、２．６２μｇ／ｍＬ、２．９１μｇ／ｍＬ、２．８３μｇ／ｍＬおよび３．４３μｇ／ｍＬであった。０日、１日、２日、３日、および７日でのクレアチニンレベルは：０．９２ｍｇ／ｄＬ、１．６２ｍｇ／ｄＬ、１．８６ｍｇ／ｄＬ、１．９８ｍｇ／ｄＬおよび０．９９ｍｇ／ｄＬであった。
【０１６９】
結論：
図５から得られうるように、ＩＣＵにおいて得た血漿試料中のＩＧＦＢＰ７の測定は、同じ敗血症重症度の患者において、そして全体群において、ＡＫＩの信頼性がある予測を可能にする。好適には、病期ＩＩおよびＩＩＩに関して示されるように、高い度合いの炎症および敗血症を伴うＩＣＵ患者においてであっても、ＡＫＩのすべての型が予測可能である。
【０１７０】
ＩＣＵ入院時または１日後に得た血漿試料におけるＩＧＦＢＰ７の測定は、敗血症患者におけるＡＫＩの早期予測を可能にする。ＣｙｓＣまたはクレアチニンとＩＧＦＢＰ７の組み合わせは、ＩＣＵ入院初日で、ＡＫＩの早期リスク予測を可能にし、そして翌週以内でのストレス動態に関するさらなる動力学的情報を提供する。
【図１】
2018532114.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年10月11日(2017.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法であって：
（ａ）外科処置前にまたは造影剤の投与前に、患者から得た血液、血清または血漿試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の量を測定し、そして
（ｂ）該バイオマーカーの測定量を参照に比較する
工程を含む、前記方法。
【請求項２】
前記患者がヒト患者である、請求項１の方法。
【請求項３】
患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測し、そして血液、血清または血漿試料が、該外科処置前に患者から得られている、請求項１または２の方法。
【請求項４】
前記患者が、試料を得た時点では、集中治療室の患者ではない、請求項１〜３のいずれか一項の方法。
【請求項５】
前記試料が、外科処置または造影剤の投与前、４週間以内に得られているか、あるいは前記試料が、外科処置または造影剤の投与前、１週間以内に得られている、請求項１〜４のいずれか一項の方法。
【請求項６】
前記参照があらかじめ測定された値である、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項７】
バイオマーカーＩＧＦＢＰ７の量が参照を超える場合、患者が、外科処置中または外科処置後、または造影剤の投与後、急性腎傷害のリスクを有することを示し、あるいはバイオマーカーＩＧＦＢＰ７の量が参照未満である場合、患者が、外科処置中または外科処置後、または造影剤の投与後、急性腎傷害のリスクを持たないことを示す、請求項１〜６のいずれか一項の方法。
【請求項８】
前記参照が、外科処置後または造影剤の投与後、急性腎傷害を患っていることが知られる患者または患者群におけるＩＧＦＢＰ７の量であるか、あるいは前記参照が、外科処置後または造影剤の投与後、急性腎傷害を患っていないことが知られる患者または患者群におけるＩＧＦＢＰ７の量である、請求項１〜７のいずれか一項の方法。
【請求項９】
シスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのバイオマーカーの量の測定をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項の方法。
【請求項１０】
前記患者が慢性腎疾患を患う、請求項１〜９のいずれか一項の方法。
【請求項１１】
前記外科処置が、麻酔、特に全身麻酔、および／または人工呼吸を伴う手術である、請求項１〜１０のいずれか一項の方法。
【請求項１２】
前記外科処置が心臓手術である、特に該心臓手術が冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術である、請求項１〜１１のいずれか一項の方法。
【請求項１３】
患者が、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後、急性腎損傷（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するため、外科処置前または造影剤の投与前に患者から得た血液、血清、または血漿試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのさらなるバイオマーカーの使用；あるいはバイオマーカーＩＧＦＢＰ７の少なくとも１つの検出剤、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択されるバイオマーカーの少なくとも１つのさらなる検出剤の使用。
【請求項１４】
患者が急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための方法であって：
（ａ）患者から得た血液、血清または血漿試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の量およびシスタチンＣの量を測定し、そして
（ｂ）少なくとも１つの参照に、前記バイオマーカーの測定量を比較する
工程を含む、前記方法。
【請求項１５】
患者が急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するための、患者から得た血液、血清または血漿試料中のｉ）バイオマーカーＩＧＦＢＰ７およびバイオマーカー、シスタチンＣ、あるいはｉｉ）バイオマーカーＩＧＦＢＰ７の少なくとも１つの検出剤およびバイオマーカー、シスタチンＣの少なくとも１つの検出剤の使用。
【請求項１６】
前記患者が敗血症患者である、請求項１４の方法または請求項１５の使用。
【請求項１７】
患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測を補助する方法であって：
ａ）被験体から血液、血清または血漿試料を得て
ｂ）前記試料中のバイオマーカーＩＧＦＢＰ７の量、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのさらなるバイオマーカーの量を測定し、そして
ｃ）被験体の主治医に、バイオマーカーＩＧＦＢＰ７の測定量、および場合によって少なくとも１つのさらなるバイオマーカーの測定量に関する情報を提供し、それによって患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測を補助する
工程を含む、前記方法。
【請求項１８】
患者が、外科処置中または外科処置後に急性腎傷害を患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測を補助する方法であって：
ａ）バイオマーカーＩＧＦＢＰ７に関する試験、ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択される少なくとも１つのさらなるバイオマーカーに関する試験を提供し、そして
ｂ）患者が、外科処置中または外科処置後にＡＫＩを患うか、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクの予測において、患者の血液、血清または血漿試料において、該試験（単数または複数）によって得たまたは得られうる試験結果を使用するための指示を提供する
工程を含む、前記方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項の方法を実施するために適応されたデバイスであって
ａ）外科処置前にまたは造影剤の投与前に、患者から得た血液、血清、または血漿試料中のＩＧＦＢＰ７の量を測定するための検出剤（ならびに場合によってシスタチンＣ、Ｌ−ＦＡＢＰ（肝臓型脂肪酸結合タンパク質）、オステオポンチン、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＮＧＡＬ、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、クレアチニン、心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの群より選択されるバイオマーカーの量を測定するための少なくとも１つのさらなる検出剤）を含むアナライザー装置、ならびに
ｂ）測定量（単数または複数）と参照量（単数または複数）を比較し、それによって患者が、外科処置中または外科処置後、あるいは造影剤の投与後に急性腎傷害（ＡＫＩ）を患うリスクを予測するアナライザー装置であって、参照量（単数または複数）を含むデータベースおよび該比較を実施するためのコンピュータに実装された診断アルゴリズムを含む、前記アナライザー装置
を含む、前記デバイス。
【国際調査報告】
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