(57)【要約】  本発明は、スタチンおよびゲムカベンを含むように製剤化された医薬組成物を提供し、本組成物は、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、またはその両方のレベルの上昇を含む心血管の症状および代謝徴候を処置、予防または低減するために有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤含有カプセル形態の医薬組成物であって、
約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的に、
約５ｍｇ〜約１００ｍｇの第３のＡＰＩまたはその薬学的に許容可能な塩と、
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤と
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、
ａ．約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む錠剤と、
ｂ．約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むカプセルと
を含み、前記スタチンを含む錠剤および前記ゲムカベンが両方とも前記カプセル内部に包含される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記スタチンがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記スタチンがアトルバスタチンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記スタチンがアトルバスタチンカルシウムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ゲムカベンがゲムカベンカルシウムである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ゲムカベンが即時放出製剤として製剤化される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記アトルバスタチンが遅延放出製剤として製剤化される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記アトルバスタチン製剤が、前記薬剤が胃を通過するまでアトルバスタチンを放出させない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記カプセルが、アトルバスタチンカルシウム錠剤を入れ子にするゲムカベン微粒子で満たされており、前記錠剤が、
（ｉ）約１０〜約８０％のアトルバスタチンカルシウム、約１５〜約１２％のラクトース一水和物、約１０〜約２５％の微結晶性セルロース、０〜約１０％のポリビニルピロリドン、０〜約１０％のクロスカルメロースナトリウム、０〜約１０％のステアリン酸マグネシウムからなるコアと、
（ｉｉ）オパドライなどの適切な賦形剤または適切な賦形剤の混合物を含む、前記コア重量に対して約１〜約５％の重量増加のサブコートバリヤと、
（ｉｉｉ）約０％〜約１０％のメタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、約１０％〜約０％のメタクリル酸コポリマータイプＣ、および約０％〜約２％のクエン酸トリエチルからなる、前記コア重量に対して約２〜約１５％の重量で適用された腸溶コーティング組成物と
からなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ゲムカベン微粒子が、
ａ．約４８〜約５０ｗｔ％のゲムカベンと、
ｂ．約２４〜約２６ｗｔ％のラクトース一水和物と、
ｃ．約１．５〜約２．５ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースと、
ｄ．約１９〜約２１ｗｔ％の微結晶性セルロースと、
ｅ．約２〜約４ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｆ．約０．４〜約０．６ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記アトルバスタチンカルシウム錠剤コアが、
ａ．約１３〜約１４ｗｔ％のアトルバスタチンカルシウムと、
ｂ．約３９〜約４１ｗｔ％のラクトース一水和物と、
ｃ．約２２〜約２３ｗｔ％の炭酸カルシウムと、
ｄ．約１８〜約２０ｗｔ％の微結晶性セルロースと、
ｅ．約１．５〜約２．５ｗｔ％のポリビニルピロリドンと、
ｆ．約０．２〜約０．３ｗｔ％のポリソルベート８０と、
ｇ．約２〜約３ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｈ．約０．３〜約０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、
ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩと
を含む医薬組成物であって、前記２つのＡＰＩの組み合わせが、
前記組み合わせの重量により約０．１ｗｔ％〜約６１．５ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
前記組み合わせの重量により約３８．５ｗｔ％〜約９９．９ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、
ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩと
を含む医薬組成物であって、前記２つのＡＰＩの組み合わせが、
前記組み合わせの重量により約２ｗｔ％〜約３５ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
前記組み合わせの重量により約６５ｗｔ％〜約９８ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、
ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩと
を含む医薬組成物であって、前記２つのＡＰＩの組み合わせが、
前記組み合わせの重量により約２ｗｔ％〜約２１ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
前記組み合わせの重量により約７９ｗｔ％〜約９８ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記スタチンがアトルバスタチンカルシウムである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ゲムカベンがゲムカベンカルシウムである、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記スタチンおよび前記ゲムカベンが独立して製剤化され、独立して製剤化された前記スタチンおよび前記ゲムカベンの医薬組成物が容器内に含まれる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記スタチンおよび前記ゲムカベンが独立して製剤化され、独立して製剤化された前記スタチンおよび前記ゲムカベンの医薬組成物がカプセル内に含まれる、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が第３のＡＰＩを含み、前記スタチン、前記ゲムカベンおよび前記第３のＡＰＩが容器またはキット内に含まれる、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記容器がカプセルである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が錠剤の形態である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が第３のＡＰＩを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物において、前記第３のＡＰＩがエゼチミブ即時放出性である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物において、前記第３のＡＰＩがエゼチミブ改変放出性である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物において、前記第３のＡＰＩがエゼチミブ緩徐および延長放出性である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記製剤が、希釈剤、崩壊剤、フィルムコーティング剤、可塑剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、安定剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記医薬組成物が結合剤を含み、前記結合剤が、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９に記載の錠剤。
【請求項３１】
前記錠剤が崩壊剤を含み、前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９または３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記錠剤が潤滑剤を含み、前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬組成物が、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む、請求項１４〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇのゲムカベンを含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのゲムカベンを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記スタチンがアトルバスタチンカルシウムである、請求項１９〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ゲムカベンがゲムカベンカルシウムである、請求項１９〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記組み合わせの各成分が消化管の同じ区画に送達される、請求項１９〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記組み合わせの各成分が消化管の異なる区画に送達される、請求項１４〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的に、
約０．２５ｍｇ〜約５００ｍｇの第３のＡＰＩまたはその薬学的に許容可能な塩と、
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、フィルムコーティング剤、コーティング剤、可塑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤と
を含む医薬組成物。
【請求項４２】
カプセル形態の医薬組成物であって、
約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的に、
約０．２５ｍｇ〜約５００ｍｇの第３のＡＰＩまたはその薬学的に許容可能な塩と、
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤と
を含む医薬組成物。
【請求項４３】
前記スタチンが、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む製剤中の複数の第１の粒子の形態であり、前記ゲムカベンが、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む製剤中の複数の第２の粒子の形態であり、任意選択的なＡＰＩが、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む製剤中の複数の第３の粒子の形態である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
錠剤の形態の医薬組成物であって、
約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
約０．２５ｍｇ〜約５００ｍｇの第３のＡＰＩまたはその薬学的に許容可能な塩と、
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤と
を含む医薬組成物。
【請求項４５】
前記スタチン、ゲムカベン、および第３のＡＰＩが消化管の異なる区画において放出される、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記第３のＡＰＩがエゼチミブである、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約５０〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約５０〜約４５０ｍｇのゲムカベンを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約５０〜約３００ｍｇのゲムカベンを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩である、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記スタチンがアトルバスタチンのカルシウム塩である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記ゲムカベンがゲムカベンのカルシウム塩である、請求項５３または５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
炭酸カルシウム、炭酸カリウム、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記独立して製剤化されたスタチンの医薬組成物が単一の錠剤を含み、前記独立して製剤化されたゲムカベンの医薬組成物が粉末製剤を含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記ゲムカベンの粉末製剤が即時放出製剤である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記スタチンの錠剤製剤が遅延放出製剤である、請求項５７または５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記スタチンの錠剤製剤が前記錠剤上の腸溶コーティングをさらに含む、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記医薬組成物がカプセル内に含有される、請求項５７〜６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記医薬組成物が、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む、請求項５７〜６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む、請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇのゲムカベンを含む、請求項５７〜６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのゲムカベンを含む、請求項５７〜６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記スタチンがアトルバスタチンカルシウムである、請求項５７〜６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記ゲムカベンがゲムカベンカルシウムである、請求項５７〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記組み合わせの各成分が消化管の同じ区画に送達される、請求項５７〜６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記組み合わせの各成分が消化管の異なる区画に送達される。請求項５７〜６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む単一用量製剤と、
その使用説明書と
を含むキット。
【請求項７１】
前記スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩である、請求項７０に記載のキット。
【請求項７２】
前記スタチンがアトルバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項７１に記載のキット。
【請求項７３】
前記単一用量製剤が錠剤またはカプセルの形態である、請求項７０〜７２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７４】
前記錠剤が、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
前記結合剤が、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項７４に記載のキット。
【請求項７６】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項７４または７５に記載のキット。
【請求項７７】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７８】
前記スタチンがアトルバスタチンのカルシウム塩である、請求項７４〜７７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７９】
前記ゲムカベンがゲムカベンのカルシウム塩である、請求項７４〜７８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項８０】
前記錠剤がさらに、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、またはこれらの組み合わせを含む、請求項７９に記載のキット。
【請求項８１】
スタチン−ゲムカベン組み合わせ製剤を投与されている患者において筋骨格の不快感を低減するための方法であって、より即時放出性のスタチン組成物を含む製剤の代わりに、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８２】
前記スタチンを投与されている患者における筋骨格の不快感が筋肉痛に起因する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記スタチンを投与されている患者における筋骨格の不快感が筋炎に起因する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記スタチンを投与されている患者における筋骨格の不快感が、前記スタチンの酸形態から前記スタチンのラクトン形態への転化によって起こる有害事象である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
請求項１〜６３のいずれか一項に記載の医薬組成物が、より即時放出性のスタチン組成物を含む製剤と比べてスタチンのラクトン形態の量を低減する、請求項８１〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
薬物誘発性の肝毒性および筋骨格障害を引き起こすことなく脂質障害を処置するための１日１回の経口投与に適した、アトルバスタチン送達の前に遅延期を有するそれらの塩のいずれかの形態の改変放出性アトルバスタチンおよびゲムカベン固定用量製剤。
【請求項８７】
脂質障害を処置するための１日１回の経口投与に適した、アトルバスタチン送達の前に遅延期を有する改変放出性アトルバスタチンおよびゲムカベン固定用量組み合わせ製剤またはその塩のいずれかであって、前記アトルバスタチン成分が、遅延期および延長放出期の２段階を特徴とする放出パターンを示し：
前記遅延期が、投与された吸収性アトルバスタチン用量の１０％未満が摂取の約０．５時間後〜約１．５時間後の間で吸収されることを特徴とし：
前記延長放出期が、投与された吸収性アトルバスタチンの約２０％超しかし７８％未満が摂取の約１．５時間後〜４時間後の間で吸収されることを特徴とし：そして
投与された吸収性アトルバスタチンの９０％未満が、摂取の９時間後までに吸収される、
改変放出性アトルバスタチンおよびゲムカベン固定用量組み合わせ製剤またはその塩のいずれか。
【請求項８８】
ゲムカベンの量が約８０％〜約９８％であり、エチルセルロースの量が約１％〜約１０％であり、ヒマシ油の量が約０．０１％〜約１．５％であり、ポビドンの量が約０．０５％〜約１％であり、酒石酸の量が約０％〜約１％であり、ステアリン酸マグネシウムの量が約０％〜約２％である、約２．５％〜約１５％のコーティング比を有するゲムカベン微粒子。
【請求項８９】
アトルバスタチンの量が約６０％〜約９５％であり、メタクリル酸コポリマータイプＣ（Ｌ１００−５５）の量が約０％〜約１５％であり、メタクリル酸コポリマータイプＢ（Ｓ１００）の量が約０％〜約１５％であり、綿実油の量が約０％〜約１５％である、約１０％〜約３０％のコーティング比を有するアトルバスタチン微粒子。
【請求項９０】
ゲムカベン微粒子およびアトルバスタチンカルシウム微小錠剤で満たされたカプセルからなる医薬製剤であって、前記微小錠剤が、（ｉ）約１０〜約８０％のアトルバスタチンカルシウム、約１５〜約１２％のラクトース一水和物、約１０〜約２５％の微結晶性セルロース、約０〜約１０％のポリビニルピロリドン、約０〜約１０％のクロスカルメロースナトリウム、約０〜約１０％のステアリン酸マグネシウムからなるコアと、（ｉｉ）オパドライなどの適切な賦形剤または適切な賦形剤の混合物を含む、前記コア重量に対して約１〜約５％の重量増加のサブコートバリヤと、（ｉｉｉ）約０％〜約１０％のメタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、約１０％〜約０％のメタクリル酸コポリマータイプＣ、および約０％〜約２％のクエン酸トリエチルからなる、前記コア重量に対して約２〜約１５％の重量で適用された腸溶コーティング組成物とからなる、医薬製剤。
【請求項９１】
ゲムカベンカルシウム約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、およびアトルバスタチンカルシウム約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物であって、前記ゲムカベンが、約１〜約２時間のＴｍａｘを有して約４〜約６時間で約５０％放出され、そして前記アトルバスタチンが約１．５〜約４時間の遅延時間を有して前記組成物から放出される、医薬組成物。
【請求項９２】
ｐＨ依存性放出プロファイルを有するアトルバスタチン微粒子と、ｐＨ非依存性放出プロファイルを有するゲムカベン微粒子とを含む医薬組成物であって、前記アトルバスタチン微粒子が被験者の筋骨格反応を誘発する低減した能力を有し、前記ゲムカベンが、トリグリセリドおよびＬＤＬ−コレステロールを、アトルバスタチン単独の効果に加えて少なくとも１０％低減するのに有効な量で存在し、そして前記組成物の投与の後、アトルバスタチンまたはゲムカベンの放出の間に遅延時間がある、医薬組成物。
【請求項９３】
ａ）リポタンパク質代謝の障害であって、前記障害は、脂質異常症、異常リポタンパク質血症、リポタンパク質の過剰産生または欠乏、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁中の脂質排出、代謝性障害、胆汁中のリン脂質排出、胆汁中のオキシステロール排出、異常な胆汁産生、またはペルオキシソーム増殖剤活性化受容体関連障害である障害と、
（ｂ）グルコース代謝の障害であって、前記障害は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、空腹時血糖値の異常、糖尿病、リポジストロフィー、中心性肥満、末梢脂肪萎縮症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、腎疾患、または敗血症である障害と、
（ｃ）心血管障害および関連の血管障害であって、前記障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁膜症、心不全、心筋症、ミオパチー、心膜炎、インポテンス、または血栓性疾患である障害と、
ｄ）肝臓の疾患であって、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、炎症線維症、原発性胆汁性肝硬変を含む肝臓の疾患と、
（ｅ）調節炎症マーカーおよび／またはＣ反応性タンパク質および関連の障害であって、前記障害は、炎症、虚血性壊死、または血栓性疾患である障害と、
（ｆ）老化、アルツハイマー病、パーキンソン病、膵炎、肺障害、および膵炎と
からなる群から選択される疾患または障害を処置または予防するための薬剤を製造するための、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／２５２，１９５号、および２０１５年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／２５２，１４７号（これらの両方の開示は参照によってその全体が本明細書に援用される）に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、スタチンおよびゲムカベンの固定用量の組み合わせの製剤と、スタチン、ゲムカベン、および脂質低下薬、抗炎症薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗線維化薬または抗凝固薬から選択される第３の薬剤の固定用量の組み合わせの製剤とに関する。これらの組み合わせは、リポタンパク質代謝の障害、グルコース代謝の障害、心血管障害、肝臓の疾患、腎臓の疾患、肺の疾患、筋肉の疾患および炎症の結果として起こる混合型脂質異常症および疾患を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
背景
ゲムカベンとスタチンとの組み合わせは、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の血漿レベルをスタチン単独の場合よりも著しく低下させることが示されている。さらに、ゲムカベンは、安定したスタチンの投与において標的ＬＤＬ−Ｃの目標に到達することができない患者のＬＤＬ−Ｃレベルをさらに低くすることが示されている。さらに、ＩＩｂ型高脂血症を有する患者において、ゲムカベンとスタチンとの特定の用量の組み合わせは、ゲムカベン単独またはスタチン単独のいずれかと比較してトリグリセリドを低下させる驚くべき能力を示す。ゲムカベンおよびスタチンの組み合わせは、その他の利点も有し得る。例えば、スタチンに加えてゲムカベンを添加すると、スタチン処置単独の場合よりもｃ反応性タンパク質が大幅に低減されることが示された。さらに、ゲムカベンおよびスタチンの特定の組み合わせは、高いフィブリノーゲンレベルを有する高コレステロール血症のヒト被験者においてフィブリノーゲンを低下させる。
【０００４】
複数の薬物が投与され得る患者によるコンプライアンスは、薬物が投与される対象の疾患または状態を適切に処置するために重要である。丸薬や錠剤などの数を減らすことは、患者のコンプライアンスに有用であり得る。
【０００５】
ゲムカベンは体内でシンバスタチンおよびアトルバスタチンの薬物動態にあまり影響を与えないことが示されているが、一般的な錠剤化技術による組み合わせ錠剤の製剤化における事前の試みでは、固体状態の薬物−成分または薬物−薬物相互作用に起因して、このような製剤の安定性は低下した。例えば、アトルバスタチンカルシウムとＰＶＰおよびゲムカベンカルシウムとの一般的な錠剤化は、製品に関連する分解産物の急速な形成に起因して、貯蔵期間が短くなった薬物製品を生じる。同様に、アトルバスタチンカルシウムおよび酸性賦形剤または酸性薬物と共に製剤化される他の錠剤では、アトルバスタチンは、不十分な貯蔵期間を示した。従って、ゲムカベンとスタチンとを組み合わせた長期間安定した製剤を作るのは困難である。さらに、このような組み合わせ製剤の望ましい薬物動態学、薬力学および安全性特性は、個々に投与される場合の薬剤に対して合理的な類似性または優位性を保持する必要がある。アトルバスタチンは胃の中で酸に媒介される転化を受けて、望ましくないラクトンになることが観察されている。さらに、アトルバスタチン代謝産物の２−ヒドロキシ−アトルバスタチンおよび４−ヒドロキシ−アトルバスタチンはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して活性であり、アトルバスタチンと共に胃腸管内でラクトン化を受ける（図１）。アトルバスタチンの臨床薬物動態の包括的概観は、Hans Lennernas, Clin Pharmacokinet 2003; 42 (13): 1141-1160に示されている。
【化１】
2018532808.tif 000002
【化２】
2018532808.tif 000003
【０００６】
胃腸管は、機能的および領域的な違いの両方を有する、栄養分および医薬品の吸収に集合的に役立つ一連の相関した解剖学的臓器から構成される。集合的に消化管、ＧＩ管、腸または栄養管（alimentary canal）としても知られている一連のつながった胃腸管の臓器は、口、食道、胃および腸から構成される。腸は、胃につながる小腸、および小腸につながる大腸から構成される。小腸は３つの部分から構成され、最も短い部分（長さ約２０〜２５ｃｍ）の十二指腸（duodenun）はまた最も近位で胃に接続されており、食塊は十二指腸から出て空腸または中腸に入り、そこで大部分の吸収が起こる。小腸の最後の最も遠位部分に出ていく長さ約２．５ｍの空腸は、大腸に流れ込む長さ約３ｍの回腸へ食塊を排出する。大腸は、盲腸（最も近位領域）と、それに続く結腸、直腸および肛門管とに細分され、これらから連続して構成される。
【０００７】
十二指腸は、「糜粥」と呼ばれる酸性の部分的に消化された食物を胃から、胆汁を胆嚢および肝臓から、そして消化酵素が豊富な膵液を膵臓から受け入れる。胆汁および膵液はいずれも、総胆管を通って十二指腸に到達する。混ぜ合わされた膵液／胆汁混合物は、脂肪の乳化と、食物タンパク質および炭水化物の分解とを容易にする。十二指腸はまた、粘液が豊富な重炭酸塩含有アルカリ分泌液を放出するブルンネル腺も含有する。さらに、膵臓もまた、胃の糜粥を集合的に中和する重炭酸塩溶液を十二指腸内に分泌する。
【０００８】
空腸の表面積は絨毛の存在によって非常に増大され、糖、アミノ酸、脂肪酸およびコレステロールなどの食物栄養分の腸管吸収の大部分が生じるところである。回腸の構造は空腸に類似しており、その表面もまた絨毛が豊富であり、ここで、ビタミンＢ１２、胆汁酸、および残りの栄養分が吸収される。大腸の主な機能は、水の吸収である。
【０００９】
経口投与された薬物の吸収、分配、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）は、腸内環境、腸通過時間および医薬品の製剤を含む多数の因子に依存する。ゲムカベンなどのいくつかの薬剤は、腸内でほぼ完全な吸収を示す。ゲムカベンを用いると、腸による吸収の完全性は、食物が存在していなくても存在していても本質的に変わらない。ロバスタチンおよびシンバスタチンなどのいくつかのスタチンは、その活性ジヒドロキシル開環酸（open acid）形態のラクトンとして市販されているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ薬である。そのラクトン化形態は、消化管の酸性媒体中（主として、胃の中）でジヒドロキシル活性形態を放出するプロドラッグである。アトルバスタチンなどの他の薬剤は食物の存在に応じて不完全に吸収され、腸管のｐＨに基づいて親化合物または代謝産物のラクトン形成を受けやすい。
【００１０】
アトルバスタチンのヒドロキシ酸形態およびラクトン形態の相互変換におけるｐＨの役割は、Kearney at al., Pharmaceutical Research 1993: 10 (10), 1461-1465によって記載されており、アトルバスタチンのラクトン形態およびジヒドロキシ酸形態の相互変換がｐＨ依存性であり、ジヒドロキシ酸形態の溶解度にも依存することが示される。６未満のｐＨではジヒドロキシ酸とラクトンとの間に平衡があり（ジヒドロキシ酸にわずかに有利である）、６よりも高いｐＨでは平衡はもう見られず、ジヒドロキシ形態に大きく有利である。
【００１１】
その放出およびその代謝産物を制御することによるアトルバスタチンの代謝の調節は重要である。アトルバスタチンの特定の代謝産物は、集合的にスタチン誘発性ミオパチー（ＳＩＭ）と命名される状態である筋骨格事象、その中でも横紋筋融解症などの有害事象の原因となることが臨床的に証明されている。アトルバスタチンラクトンは筋肉痛、筋炎、および横紋筋融解症などの筋骨格の有害作用に関連するので、これらのラクトンの形成および吸収は望ましくない。アトルバスタチンのラクトン代謝産物はスタチン筋毒性の原因となることが明らかにされている（Skottheim et al. Mol Diagn Ther 2011: 15 (4), 221-226、およびHermann et al. Clin Pharmacol Ther 2006: 79, 532-539）Stormo et al. Mol. Diagn Ther 2013:17, 233-237）。筋肉毒性を低減するための別のアプローチは、これらの薬剤およびその代謝産物の筋肉への分配を最小限にする肝臓選択的スタチンの開発である（Park et al. Bioorg Med Chem Lett 2008: 18, 1151-1156、およびPfefferkorn et al. Bioorg Med Chem Lett 2011: 21, 2725-2731）。肝選択的スタチンとゲムカベンとの組み合わせは、組み合わせの医学的利益を改善し、筋肉毒性を低減するためにも有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、体内でのアトルバスタチンラクトンの形成の量を低減することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
概要
本開示は、（ｉ）組み合わせ固定用量形態としてのスタチンおよびゲムカベン製剤の貯蔵の間の薬物−薬物および賦形剤−薬物相互作用を低減または除去し、（ｉｉ）組み合わせ薬物動態を改善するために、ゲムカベンと比べて調節されかつ異なったスタチンの放出プロファイルを可能にする、医薬製剤を提供する。本発明の１つの態様は、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、ゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、組み合わせ用量形態のゲムカベンおよびスタチンの貯蔵の間に起こり得る安定性の問題を低減または除去するように選択される賦形剤とを含む、特定の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬物の中断を必要とし得る有害作用を低減するために変更された薬物動態を有する固定用量の組み合わせを提供するように製剤化される。
【００１４】
本発明は、ゲムカベンおよびアトルバスタチンからなる単一の投与単位（カプセル、錠剤、錠剤含有カプセル（tablet-in-capsule）など）として設計された医薬品を含み、各薬物は、以下のように異なる薬物動態を有する微粒子（マイクロカプセル、ビーズ、微小錠剤など）中に含有される：
ａ．ゲムカベンは、即時に、かつ長時間にわたって持続して放出され；そして
ｂ．アトルバスタチンは、投与の後すぐではなく、アトルバスタチンの製剤からの送達には約２〜約４時間の遅延時間があり、長くかつ持続した時間（約８時間であるように誘発される）で放出される。遅延は、薬物の投与から、消化器系内の標的放出部位までの通過時間として特定される。
【００１５】
アトルバスタチン送達の遅延を生じさせるためのアプローチは、アトルバスタチンを胃、十二指腸および空腸内での急速な放出から保護し、小腸の遠位部分で放出させる、すなわち、ｐＨレベルが高く、アトルバスタチンラクトンの形成に有利ではない小腸の領域まで放出を遅延させることができる薬物送達系の設計に基づく。これは、遅延製剤に適用される製薬業界で周知の方法論によって実験的に可能である。これらのうちの１つはｐＨ制御放出である。ヒト腸管系は、その異なるセグメント間でのｐＨの差異を特徴とする。Fallingborg J, et. al. Aliment Pharmacol Ther. 1989, 3, 605-13には、ｐＨ感受性の無線送信カプセルの記録パラメータを用いた、胃腸管の種々の部分におけるｐＨの差異および滞留時間の基準臨床研究が記載されている。消化管の種々の部分のｐＨおよび滞留時間の推定値を提供する例示的な概観は、引用される臨床試験からのデータに基づいて以下の表１に提供される。
【００１６】
【表１】
2018532808.tif 000004
【００１７】
種々のフィルムコーティング剤は、腸内の部位特異的な送達を保証する薬物送達系である。ほとんどの腸溶コーティングは、胃の中で見られる高度に酸性のｐＨでは安定しているが、比較的より塩基性のｐＨでは急速に分解する表面を与えることにより作用する。例えば、これらは、胃の酸性ジュース（ｐＨ約３）中では溶解しないが、遠位小腸内に存在するアルカリ性（ｐＨ７〜９）環境では溶解するであろう。種々のメタクリル酸コポリマーは、その特異的な溶解ｐＨのために、標的化薬物放出領域を有する。
【００１８】
特定の遷移時間における薬物放出のためのｐＨのモデリングは、標的薬物放出領域が腸上部であり、溶解ｐＨが６のメタクリル酸コポリマータイプＣ（Eudragit（登録商標）L100-55）と、標的送達領域が結腸であり、溶解ｐＨが７のメタクリル酸コポリマータイプＢ（Eudragit（登録商標）S100）との２つのフィルムコーティング剤の組み合わせによって達成することができる。
【００１９】
別の態様では、医薬組成物の貯蔵の間に起こり得る安定性の問題を低減または除去するために、本発明は、剤形に含まれる医薬品有効成分（ＡＰＩ）を分離する剤形を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、固定用量として調製したときに製剤の各ＡＰＩ成分の長期安定性をほぼ保持する、温度、湿度および封入容器の仕様を含む環境条件を明らかにする。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本発明はまた、ＡＰＩの一方または両方の改変放出を与える剤形も提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、または任意の肝選択的スタチン、およびこれらの薬学的に許容可能な塩から選択されるがこれらに限定されない、任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ゲムカベンは、ゲムカベンのカルシウム塩である。
【００２４】
他の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンのカルシウム塩である。
【００２５】
さらに他の実施形態では、スタチン−ゲムカベンの組み合わせは、１日１回投与される。
【００２６】
別の態様では、本発明は、少なくとも２つのＡＰＩの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。本明細書の医薬組成物の１つの実施形態は、ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩとを含む医薬組成物であり、ここで、２つのＡＰＩの組み合わせは、
組み合わせの重量により約０．１ｗｔ％〜約６１．５ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
組み合わせの重量により約３８．５ｗｔ％〜約９９．９ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む。
【００２７】
本開示の別の実施形態は、ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩとを含む医薬組成物であり、ここで、２つのＡＰＩの組み合わせは、
組み合わせの重量により約２ｗｔ％〜約３５ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
組み合わせの重量により約６５ｗｔ％〜約９８ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む。
【００２８】
ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩとを含む医薬組成物であり、ここで、２つのＡＰＩの組み合わせは、
組み合わせの重量により約２ｗｔ％〜約２１ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
組み合わせの重量により約７９ｗｔ％〜約９８ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。いくつかの例では、錠剤は、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、（フィルム）コーティング媒体、希釈剤、消泡剤、安定剤またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。例えば、錠剤は、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、またはこれらの任意の組み合わせから選択される結合剤を含む。別の例では、錠剤は崩壊剤を含む。錠剤は、クロスカルメロースナトリウムもしくはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、または崩壊剤の組み合わせを含むことができる。他の例では、錠剤は、遊離酸または塩としてのステアリン酸（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）、フマル酸ステアリルナトリウム、水素化油、コロイド状二酸化ケイ素など（これらに限定されない）の潤滑剤を唯一の成分として、またはこれらの任意の組み合わせで含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、錠剤は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む。これらの例のいくつかでは、スタチンは、アトルバスタチンのカルシウム塩である。他の例では、ゲムカベンは、ゲムカベンのカルシウム塩である。そして、いくつかの例では、錠剤はさらに、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、またはこれらの組み合わせを含む。
【００３１】
いくつかの態様では、本発明は錠剤を含む医薬組成物を提供し、ここで、錠剤は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、（フィルム）コーティング媒体、希釈剤、消泡剤、安定剤またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩である。例えば、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩である。他の例では、スタチンは、アトルバスタチンのカルシウム塩である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される結合剤のいずれかなどの結合剤を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される崩壊剤のいずれかなどの崩壊剤を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される潤滑剤のいずれかなどの潤滑剤を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ゲムカベンは、ゲムカベンのカルシウム塩である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、またはこれらの組み合わせを含む。
【００３９】
本発明の別の態様はカプセルの形態の医薬組成物を提供し、ここで、カプセルは、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩とを含み、スタチンは複数の第１の粒子の形態であり、ゲムカベンは複数の第２の粒子の形態である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、第１の粒子、第２の粒子、またはその両方は、結合剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１の粒子、第２の粒子、またはその両方は、延長放出コーティングをさらに含む。
【００４１】
本発明の別の態様は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンを含む第１の単一用量製剤と、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む第２の単一用量製剤とを含むカプセル、およびその使用説明書を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのスタチンを含む第１の単一用量製剤と、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む第２の単一用量製剤とを含むカプセルを含み、キットはその使用説明書を提供する。他の実施形態では、キットは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンを含む第１の単一用量製剤と、約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇのゲムカベンを含む第２の単一用量製剤とを含むカプセルを含み、キットはその使用説明書を提供する。さらに他の実施形態では、キットは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのスタチンを含む第１の単一用量製剤と、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのゲムカベンを含む第２の単一用量製剤とを含むカプセルを含み、キットはその使用説明書を提供する。キットに含まれる単一用量の組み合わせは、微小錠剤、マイクロビーズおよびカプセルを含むがこれらに限定されない。
【００４２】
いくつかの実施形態では、第１の単一用量製剤および第２の単一用量製剤は別々の容器（例えば、別々に製剤化されたビーズまたは微粒子などであるがこれらに限定されない）内で製剤化され、カプセル内に貯蔵される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、第１の単一用量製剤および第２の単一用量製剤は、カプセルなどの同じ容器内に貯蔵される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、スタチンは組み合わせ製剤の制御放出コアとして製剤化され、ゲムカベンは、即時放出のために製剤の外側層に配置される。これは、第１の単一用量製剤および第２の単一用量製剤が、組み合わせ療法の別々の容器内に製剤化されることを意味する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、上記の第１の単一用量製剤および第２の単一用量製剤は容器の異なる区画に貯蔵され、異なる放出プロファイルを有する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、容器は、カプセル、錠剤、ボトル、バイアル、ブリスターパック、またはこれらの任意の組み合わせである。
【００４７】
本発明の別の態様は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む単一用量製剤と、その使用説明書とを含むキットを提供する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、肝選択的スタチン、またはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩などであるがこれらに限定されない、任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、単一用量製剤は、錠剤またはカプセルの形態である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、錠剤は、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。
【００５２】
さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩがキットに加えられる。いくつかの実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤である。他の実施形態では、第３のＡＰＩの脂質低減剤は、ナイアシン、胆汁酸樹脂、フィブリン酸誘導体、またはコレステロール吸収阻害薬である。第３のＡＰＩを含む単一用量製剤の上記実施形態のいずれかにおいて、固定用量の組み合わせは、カプセルまたは錠剤などの単一の容器で提供される。
【００５３】
さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤であり、脂質低減剤はエゼチミブである。さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤であり、脂質低減剤はニコチン酸である。さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤であり、脂質低減剤はＰＣＳＫ９阻害薬である。さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩはエゼチミブである。別の実施形態では、第３のＡＰＩはゲムフィブロジルである。別の実施形態では、第３のＡＰＩはニコチン酸である。
【００５４】
さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤であり、脂質低減剤はエゼチミブである。さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤であり、脂質低減剤はニコチン酸である。さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤であり、脂質低減剤はＰＣＳＫ９阻害薬である。別の実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤であり、脂質低減剤はベンペド酸である。さらなる実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのベンペド酸（例えば、約２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）を含む。別のさらなる実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、または約３００ｍｇのベンペド酸を含む。
【００５５】
さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは、抗炎症薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗線維化薬または抗凝固薬である。
【００５６】
１つの態様では、本発明は錠剤含有カプセルの形態の医薬組成物を含み、本医薬組成物は、
約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的に、
約５ｍｇ〜約１００ｍｇの第３のＡＰＩまたはその薬学的に許容可能な塩と、
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤と
を含む。
【００５７】
この態様の一実施形態では、組成物は、
ａ．約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む錠剤と、
ｂ．約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むカプセルと
を含み、ここで、スタチンを含む錠剤およびゲムカベンは両方ともカプセル内部に包含される。
【００５８】
この態様の別の実施形態では、スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬である。
【００５９】
さらなる実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンからなる群から選択される。
【００６０】
またさらなる実施形態では、スタチンはアトルバスタチンである。またさらなる実施形態では、アトルバスタチンカルシウムである。
【００６１】
別の実施形態では、ゲムカベンはゲムカベンカルシウムである。
【００６２】
一実施形態では、ゲムカベンは即時放出製剤として製剤化される。
【００６３】
別の実施形態では、アトルバスタチンは遅延放出製剤として製剤化される。
【００６４】
さらなる実施形態では、アトルバスタチン製剤は、薬剤が胃を通過するまでアトルバスタチンを放出させない。
【００６５】
この態様の一実施形態では、カプセルは、アトルバスタチンカルシウム錠剤を入れ子にするゲムカベン微粒子で満たされており、前記錠剤は、
（ｉ）約１０〜約８０％のアトルバスタチンカルシウム、約１５〜約１２％のラクトース一水和物、約１０〜約２５％の微結晶性セルロース、０〜約１０％のポリビニルピロリドン、０〜約１０％のクロスカルメロースナトリウム、０〜約１０％のステアリン酸マグネシウムからなるコアと、
（ｉｉ）オパドライ（Opadry）などの適切な賦形剤または適切な賦形剤の混合物を含む、コア重量に対して約１〜約５％の重量増加のサブコートバリヤと、
（ｉｉｉ）約０％〜約１０％のメタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、約１０％〜約０％のメタクリル酸コポリマータイプＣ、および約０％〜約２％のクエン酸トリエチルからなる、コア重量に対して約２〜約１５％の重量で適用された腸溶コーティング組成物と
からなる。
【００６６】
さらなる実施形態では、ゲムカベン微粒子は、
ａ．約４８〜約５０ｗｔ％のゲムカベンと、
ｂ．約２４〜約２６ｗｔ％のラクトース一水和物と、
ｃ．約１．５〜約２．５ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースと、
ｄ．約１９〜約２１ｗｔ％の微結晶性セルロースと、
ｅ．約２〜約４ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｆ．約０．４〜約０．６ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと
を含む。
【００６７】
別のさらなる実施形態では、アトルバスタチンカルシウム錠剤コアは、
ａ．約１３〜約１４ｗｔ％のアトルバスタチンカルシウムと、
ｂ．約３９〜約４１ｗｔ％のラクトース一水和物と、
ｃ．約２２〜約２３ｗｔ％の炭酸カルシウムと、
ｄ．約１８〜約２０ｗｔ％の微結晶性セルロースと、
ｅ．約１．５〜約２．５ｗｔ％のポリビニルピロリドンと、
ｆ．約０．２〜約０．３ｗｔ％のポリソルベート８０と、
ｇ．約２〜約３ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｈ．約０．３〜約０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと
を含む。
【００６８】
１つの態様では、本発明は、スタチン−ゲムカベン組み合わせ製剤を投与されている患者において筋骨格の不快感を低減するための方法を含み、本方法は、より即時放出性のスタチン組成物を含む製剤の代わりに、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００６９】
この態様の一実施形態では、スタチンを投与されている患者における筋骨格の不快感は、筋肉痛に起因する。
【００７０】
この態様の別の実施形態では、スタチンを投与されている患者における筋骨格の不快感は、筋炎に起因する。
【００７１】
一実施形態では、スタチンを投与されている患者における筋骨格の不快感は、スタチンの酸形態からスタチンのラクトン形態への転化によって起こる有害事象である。
【００７２】
さらなる実施形態では、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の医薬組成物は、より即時放出性のスタチン組成物を含む製剤と比べてスタチンのラクトン形態の量を低減する。
【００７３】
１つの態様では、本発明は、薬物誘発性の肝毒性および筋骨格障害を引き起こすことなく脂質障害を処置するための１日１回の経口投与に適した、アトルバスタチン送達の前に遅延期（lag phase）を有するそれらの塩のいずれかの形態の改変放出性アトルバスタチンおよびゲムカベン固定用量製剤を含む。
【００７４】
別の態様では、本発明は、脂質障害を処置するための１日１回の経口投与に適した、アトルバスタチン送達の前に遅延期を有する改変放出性アトルバスタチンおよびゲムカベン固定用量組み合わせ製剤またはその塩のいずれかを含み、ここで、アトルバスタチン成分は、遅延期および延長放出期の２段階を特徴とする放出パターンを示し；
遅延期は、投与された吸収性アトルバスタチン用量の１０％未満が摂取の約０．５時間後〜約１．５時間後の間で吸収されることを特徴とし；
延長放出期は、投与された吸収性アトルバスタチンの約２０％超かつ７８％未満が摂取の約１．５時間後〜４時間後の間で吸収されることを特徴とし；そして
投与された吸収性アトルバスタチンの９０％未満は、摂取の９時間後までに吸収される。
【００７５】
さらに別の態様では、本発明は、約２．５％〜約１５％のコーティング比を有するゲムカベン微粒子を含み、ここで、ゲムカベンの量は約８０％〜約９８％であり、エチルセルロースの量は約１％〜約１０％であり、ヒマシ油の量は約０．０１％〜約１．５％であり、ポビドンの量は約０．０５％〜約１％であり、酒石酸の量は約０％〜約１％であり、そしてステアリン酸マグネシウムの量は約０％〜約２％である。
【００７６】
１つの態様では、本発明は、約１０％〜約３０％のコーティング比を有するアトルバスタチン微粒子を含み、ここで、アトルバスタチンの量は約６０％〜約９５％であり、メタクリル酸コポリマータイプＣ（Ｌ１００−５５）の量は約０％〜約１５％であり、メタクリル酸コポリマータイプＢ（Ｓ１００）の量は約０％〜約１５％であり、そして綿実油の量は約０％〜約１５％である。
【００７７】
別の態様では、本発明は、ゲムカベン微粒子およびアトルバスタチンカルシウム微小錠剤で満たされたカプセルからなる医薬製剤を含み、前記微小錠剤は、（ｉ）約１０〜約８０％のアトルバスタチンカルシウム、約１５〜約１２％のラクトース一水和物、約１０〜約２５％の微結晶性セルロース、約０〜約１０％のポリビニルピロリドン、約０〜約１０％のクロスカルメロースナトリウム、約０〜約１０％のステアリン酸マグネシウムからなるコアと、（ｉｉ）オパドライなどの適切な賦形剤または適切な賦形剤の混合物を含む、コア重量に対して約１〜約５％の重量増加のサブコートバリヤと、（ｉｉｉ）約０％〜約１０％のメタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、約１０％〜約０％のメタクリル酸コポリマータイプＣ、および約０％〜約２％のクエン酸トリエチルからなる、コア重量に対して約２〜約１５％の重量で適用された腸溶コーティング組成物とからなる。
【００７８】
１つの態様では、本発明は、ゲムカベンカルシウム約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、およびアトルバスタチンカルシウム約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含み、前記ゲムカベンは、約１〜約２時間のＴｍａｘを有して約４〜約６時間で約５０％放出され、前記アトルバスタチンは、約１．５〜約４時間の遅延時間を有して組成物から放出される。
【００７９】
別の態様では、本発明は、ｐＨ依存性放出プロファイルを有するアトルバスタチン微粒子と、ｐＨ非依存性放出プロファイルを有するゲムカベン微粒子とを含む医薬組成物を含み、ここで、アトルバスタチン微粒子は、被験者の筋骨格反応を誘発する低減した能力を有し、ゲムカベンは、トリグリセリドおよびＬＤＬ−コレステロールを、アトルバスタチン単独の効果に加えて少なくとも１０％低減するのに有効な量で存在し、そして組成物の投与の後、アトルバスタチンまたはゲムカベンの放出の間に遅延時間がある。
【００８０】
さらに別の態様では、本発明は、
ａ）リポタンパク質代謝の障害（この障害は、脂質異常症、異常リポタンパク質血症、リポタンパク質の過剰産生または欠乏、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁中の脂質排出、代謝性障害、胆汁中のリン脂質排出、胆汁中のオキシステロール排出、異常な胆汁産生、またはペルオキシソーム増殖剤活性化受容体関連障害である）と、
（ｂ）グルコース代謝の障害（この障害は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、空腹時血糖値の異常、糖尿病、リポジストロフィー、中心性肥満、末梢脂肪萎縮症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、腎疾患、または敗血症である）と、
（ｃ）心血管障害および関連の血管障害（この障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁膜症、心不全、心筋症、ミオパチー、心膜炎、インポテンス、または血栓性疾患である）と、
ｄ）肝臓の疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、炎症線維症、原発性胆汁性肝硬変を含む）と、
（ｅ）調節炎症マーカー（modulating inflammation marker）および／またはＣ反応性タンパク質および関連の障害（この障害は、炎症、虚血性壊死、または血栓性疾患である）と、
（ｆ）老化、アルツハイマー病、パーキンソン病、膵炎、肺障害、および膵炎と
からなる群から選択される疾患または障害を処置または予防するための薬剤の製造における、本明細書に記載される医薬組成物の使用を含む。
【００８１】
１つの態様では、本発明は、
ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、
ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩと
を含む医薬組成物を含み、ここで、２つのＡＰＩの組み合わせは、
組み合わせの重量により約０．１ｗｔ％〜約６１．５ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
組み合わせの重量により約３８．５ｗｔ％〜約９９．９ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む。
【００８２】
別の態様では、本発明は、
ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、
ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩと、
を含む医薬組成物を含み、ここで、２つのＡＰＩの組み合わせは、
組み合わせの重量により約２ｗｔ％〜約３５ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
組み合わせの重量により約６５ｗｔ％〜約９８ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む。
【００８３】
別の態様では、本発明は、
ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、
ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩと
を含む医薬組成物を含み、ここで、２つのＡＰＩの組み合わせは、
組み合わせの重量により約２ｗｔ％〜約２１ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
組み合わせの重量により約７９ｗｔ％〜約９８ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む。
【００８４】
この態様の一実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩である。
【００８５】
さらなる実施形態では、スタチンはアトルバスタチンカルシウムである。別の実施形態では、ゲムカベンはゲムカベンカルシウムである。
【００８６】
一実施形態では、スタチンおよびゲムカベンは独立して製剤化され、独立して製剤化されたスタチンおよびゲムカベンの医薬組成物は容器内に含まれる。
【００８７】
別の実施形態では、スタチンおよびゲムカベンは独立して製剤化され、独立して製剤化されたスタチンおよびゲムカベンの医薬組成物はカプセル内に含まれる。
【００８８】
一実施形態では、医薬組成物は第３のＡＰＩを含み、スタチン、ゲムカベンおよび第３のＡＰＩは、容器またはキット内に含まれる。さらなる実施形態では、容器はカプセルである。
【００８９】
一実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。
【００９０】
別の実施形態では、医薬組成物は第３のＡＰＩを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物の第３のＡＰＩは、エゼチミブ即時放出性である。別のさらなる実施形態では、医薬組成物の第３のＡＰＩは、エゼチミブ改変放出性である。別のさらなる実施形態では、医薬組成物の第３のＡＰＩは、エゼチミブ緩徐および延長放出性である。
【００９１】
一実施形態では、製剤は、希釈剤、崩壊剤、フィルムコーティング剤、可塑剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、安定剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。
【００９２】
一実施形態では、錠剤は結合剤を含み、結合剤は、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００９３】
別の実施形態では、錠剤は崩壊剤を含み、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００９４】
別の実施形態では、錠剤は潤滑剤を含み、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００９５】
一実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む。
【００９６】
一実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む。
【００９７】
一実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇのゲムカベンを含む。
【００９８】
別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのゲムカベンを含む。
【００９９】
別の実施形態では、スタチンはアトルバスタチンカルシウムである。別のさらなる実施形態では、ゲムカベンはゲムカベンカルシウムである。
【０１００】
一実施形態では、組み合わせの各成分は消化管の同じ区画に送達される。別の実施形態では、組み合わせの各成分は消化管の異なる区画に送達される。
【０１０１】
１つの態様では、本発明は、
約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的に、
約０．２５ｍｇ〜約５００ｍｇの第３のＡＰＩまたはその薬学的に許容可能な塩と、
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、フィルムコーティング剤、コーティング剤、可塑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤と
を含む医薬組成物を含む。
【０１０２】
別の態様では、本発明はカプセル形態の医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、
約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的に、
約０．２５ｍｇ〜約５００ｍｇの第３のＡＰＩまたはその薬学的に許容可能な塩と、
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤と
を含む。
【０１０３】
この態様の一実施形態では、スタチンは、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む製剤中の複数の第１の粒子の形態であり、そしてゲムカベンは、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む製剤中の複数の第２の粒子の形態であり、そして任意選択的なＡＰＩは、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む製剤中の複数の第３の粒子の形態である。
【０１０４】
１つの態様では、本発明は錠剤の形態の医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、
約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
約０．２５ｍｇ〜約５００ｍｇの第３のＡＰＩまたはその薬学的に許容可能な塩と、
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、安定剤、可塑剤、コーティング剤、フィルムコーティング剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤と
を含む。
【０１０５】
一実施形態では、スタチン、ゲムカベン、および第３のＡＰＩは、消化管の異なる区画において放出される。
【０１０６】
一実施形態では、第３のＡＰＩはエゼチミブである。
【０１０７】
別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む。
【０１０８】
一実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約５０〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約５０〜約４５０ｍｇのゲムカベンを含む。またさらなる実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約５０〜約３００ｍｇのゲムカベンを含む。
【０１０９】
一実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩である。
【０１１０】
一実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１１１】
一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１１２】
さらなる実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンのカルシウム塩である。
【０１１３】
さらなる実施形態では、ゲムカベンは、ゲムカベンのカルシウム塩である。
【０１１４】
さらなる実施形態では、医薬組成物はさらに、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１１５】
一実施形態では、独立して製剤化されたスタチンの医薬組成物は単一の錠剤を含み、独立して製剤化されたゲムカベンの医薬組成物は粉末製剤を含む。さらなる実施形態では、ゲムカベンの粉末製剤は即時放出製剤である。
【０１１６】
一実施形態では、スタチンの錠剤製剤は遅延放出製剤である。さらなる実施形態では、スタチンの錠剤製剤はさらに錠剤上の腸溶コーティングを含む。
【０１１７】
別の実施形態では、医薬組成物はカプセル内に含有される。
【０１１８】
一実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む。またさらなる実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇのゲムカベンを含む。またさらなる実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのゲムカベンを含む。
【０１１９】
一実施形態では、スタチンはアトルバスタチンカルシウムである。別の実施形態では、ゲムカベンはゲムカベンカルシウムである。
【０１２０】
一実施形態では、請求項５８〜６８において、組み合わせの各成分は消化管の同じ区画に送達される。
【０１２１】
別の実施形態では、請求項５８〜６９において、組み合わせの各成分は消化管の異なる区画に送達される。
【０１２２】
１つの態様では、本発明は、
約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む単一用量製剤と、
その使用説明書と
を含むキットを含む。
【０１２３】
この態様の一実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩である。
【０１２４】
一実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２５】
一実施形態では、単一用量製剤は、錠剤またはカプセルの形態である。
【０１２６】
別の実施形態では、錠剤は、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。
【０１２７】
別の実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１２８】
別の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１２９】
別の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１３０】
別の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンのカルシウム塩である。
【０１３１】
別の実施形態では、ゲムカベンは、ゲムカベンのカルシウム塩である。
【０１３２】
さらなる実施形態では、錠剤はさらに、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、またはこれらの組み合わせを含む。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】即時放出アトルバスタチンカプセル（２０ｍｇ）からのアトルバスタチンの溶解プロファイルである。
【図２】即時放出ゲムカベンカプセル（１５０ｍｇ）からのゲムカベンの溶解プロファイルである。
【図３】５．５〜７．５の誘発ｐＨで放出されるアトルバスタチン改変放出製剤の組成を提供する表である。
【図４】腸溶性アトルバスタチンカルシウム錠剤（２０ｍｇ）（プロトタイプ１）からのアトルバスタチンの溶解プロファイルである。
【図５】腸溶性アトルバスタチンカルシウム錠剤（２０ｍｇ）（プロトタイプ２）からのアトルバスタチンの溶解プロファイルである。
【図６Ａ】第１相−即時放出アトルバスタチン（実施例イヌＡ）の、総アトルバスタチン（非ラクトン＋ラクトン）、アトルバスタチン（非ラクトン）、アトルバスタチンラクトン代謝産物の薬物動態学的プロファイルを示すグラフである。
【図６Ｂ】第３相−改変放出アトルバスタチンプロトタイプ１およびゲムカベン（実施例イヌＡ）の、総アトルバスタチン（非ラクトン＋ラクトン）、アトルバスタチン（非ラクトン）、アトルバスタチンラクトン代謝産物の薬物動態学的プロファイルを示すグラフである。
【図６Ｃ】第４相−改変放出アトルバスタチンプロトタイプ２およびゲムカベン（実施例イヌＡ）の、総アトルバスタチン（非ラクトン＋ラクトン）、アトルバスタチン（非ラクトン）、アトルバスタチンラクトン代謝産物の薬物動態学的プロファイルを示すグラフである。
【図７Ａ】第１相−即時放出アトルバスタチン（実施例イヌＣ）の、総アトルバスタチン（非ラクトン＋ラクトン）、アトルバスタチン（非ラクトン）、アトルバスタチンラクトン代謝産物の薬物動態学的プロファイルを示すグラフである。
【図７Ｂ】第３相−改変放出アトルバスタチンプロトタイプ１およびゲムカベン（実施例イヌＣ）の、総アトルバスタチン（非ラクトン＋ラクトン）、アトルバスタチン（非ラクトン）、アトルバスタチンラクトン代謝産物の薬物動態学的プロファイルを示すグラフである。
【図７Ｃ】第４相−改変放出アトルバスタチンプロトタイプ２およびゲムカベン（実施例イヌＣ）の、総アトルバスタチン（非ラクトン＋ラクトン）、アトルバスタチン（非ラクトン）、アトルバスタチンラクトン代謝産物の薬物動態学的プロファイルを示すグラフである。
【図８】以下のように、ゲムカベンの薬物動態学的プロファイル（全ての動物からの複合データ）を示すグラフである：ａ）第２相−即時放出ゲムカベン、ｂ）第３相−改変放出アトルバスタチンプロトタイプ１およびゲムカベン、ならびにｃ）第４相−改変放出アトルバスタチンプロトタイプ２およびゲムカベン。
【発明を実施するための形態】
【０１３４】
詳細な説明
本発明は、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩およびゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって、処置の開始前のその血流中のトリグリセリドの濃度が高い（例えば、１５０ｍｇ／ｄＬ超）患者において、循環トリグリセリドを低減する方法を提供する。本発明はまた、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩およびゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物も提供する。
【０１３５】
定義
本明細書で使用される場合、「ＡＰＩ」、「医薬品有効成分」、および「活性医薬品」という用語は、生物学的に活性な化合物を指すために互換的に使用される。ＡＰＩの例としては、ゲムカベン、スタチン、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリポビドン、およびポビドンという用語は互換的に使用され、同じ意味を有する。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「スタチン」という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するＡＰＩまたは薬物の種類を指し、一般的に患者のＬＤＬコレステロールを低下させることが知られている。スタチンの例としては、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびピタバスタチンが挙げられる。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「ゲムカベン」という用語は、構造
【化３】
2018532808.tif 000005
を有する化合物６，６’−オキシビス（２，２−ジメチルヘキサン酸）を指す。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「錠剤」という用語は、経口摂取に適した任意の合理的なサイズの錠剤であり得る。「錠剤」という用語はまた、「ミニ錠剤」および「微小錠剤」という用語と互換的に使用される。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、医薬組成物中の不活性成分を指す。賦形剤の例としては、充填剤または希釈剤、湿潤剤（例えば、界面活性剤）、結合剤、流動化剤、潤滑剤、崩壊剤などが挙げられる。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「崩壊剤」は、医薬組成物を水和させ、錠剤の分散を助ける賦形剤である。崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」または「充填剤」は、医薬組成物をかさ増しする賦形剤である。充填剤の例としては、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトール、スクロースなど）またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「湿潤剤」または「界面活性剤」は、増強された溶解度および／または湿潤性を医薬組成物に付与する賦形剤である。湿潤剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（例えば、Tween（商標））、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「結合剤」は、増強された粘着性または引張強さ（例えば、硬度）を医薬組成物に付与する賦形剤である。結合剤の例としては、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、コーン（トウモロコシ）デンプン、微結晶性セルロース、変性セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「流動化剤」は、増強された流動特性を医薬組成物に付与する賦形剤である。流動化剤の例としては、コロイド状シリカおよび／またはタルクが挙げられる。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「着色剤」は、所望の色を医薬組成物に付与する賦形剤である。着色剤の例としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃２、他のＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅカラー、二酸化チタン、酸化鉄、および／またはこれらの組み合わせなどの市販の顔料が挙げられる。他の着色剤には、ＦＤ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ＃３などの市販の顔料が含まれる。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「潤滑剤」は、錠剤にプレスされる医薬組成物に添加される賦形剤である。潤滑剤は、顆粒を錠剤へ圧縮し、医薬組成物の錠剤をダイプレスから排出するのに役立つ。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、水素化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「単一用量製剤」または「固定用量の組み合わせ」という用語は、成分でもパッケージング（例えば、カプセル殻）でもないと考えられ得る他の任意選択的な再使用できない材料と一緒に、２つ以上のＡＰＩおよび１つまたは複数の賦形剤の混合物により製剤化された、使用のために市販される形態の医薬組成物を指す。本明細書で使用される場合、「単一用量製剤」および「固定用量の組み合わせ」という用語は、互換的に使用される。一般的な単一用量製剤は、丸薬、錠剤、またはカプセルを含む。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「改変放出」という用語は、活性成分（単数または複数）の放出の速度または場所が、同じ経路で投与されたときに即時剤形と異なる剤形を指す。改変放出剤形は、遅延放出、延長放出、長期放出、延長放出、パルス性またはパルス状放出、制御放出、加速放出および急速放出、標的化放出、プログラム化放出、および／または胃貯留剤形を含む。改変放出剤形の医薬組成物は、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多重粒子（multiparticulate）制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、およびこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、当業者に知られている様々な改変放出デバイスおよび方法を用いて調製することができる。また活性成分（単数または複数）の放出速度は、活性成分（単数または複数）の粒径および多形（polymorphorism）を変えることにより変更することができる。
【０１５０】
医薬組成物
本発明は、スタチンまたはその任意の薬学的に許容可能な塩およびゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、アトルバスタチンまたはその任意の薬学的に許容可能な塩およびゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせを含む。
【０１５１】
別の態様では、本発明は、少なくとも２つのＡＰＩの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。本明細書の医薬組成物の１つの実施形態は、ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩとを含む医薬組成物であり、ここで、２つのＡＰＩの組み合わせは、
組み合わせの重量により約０．１ｗｔ％〜約６１．５ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
組み合わせの重量により約３８．５ｗｔ％〜約９９．９ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む。
【０１５２】
本開示の別の実施形態は、ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩとを含む医薬組成物であり、ここで、２つのＡＰＩの組み合わせは、
組み合わせの重量により約２ｗｔ％〜約３５ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
組み合わせの重量により約６５ｗｔ％〜約９８ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む。
【０１５３】
ａ）スタチンおよびゲムカベンからなる群から選択される２つのＡＰＩの組み合わせと、ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の付加的なＡＰＩとを含む医薬組成物であって、ここで、２つのＡＰＩの組み合わせは、
組み合わせの重量により約２ｗｔ％〜約２１ｗｔ％のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
組み合わせの重量により約７９ｗｔ％〜約９８ｗｔ％のゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と
を含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、セリバスタチン、もしくはロバスタチン、またはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩から選択される。例えば、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、またはこれらの薬学的に許容可能なである。他の例では、スタチンはアトルバスタチンのカルシウム塩である。
【０１５５】
さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤であり、脂質低減剤はエゼチミブである。さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤であり、脂質低減剤はニコチン酸である。さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは脂質低減剤であり、脂質低減剤はゲムフィブロジルである。さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩはベンペド酸である。
【０１５６】
さらに別の実施形態では、第３のＡＰＩは、抗炎症薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗線維化薬または抗凝固薬である。
【０１５７】
Ａ．改変放出製剤
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む改変放出剤形として製剤化される。いくつかの例では、医薬組成物は約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含み、ゲムカベン、スタチン、または両方のＡＰＩが制御放出形態を含む。ゲムカベンおよびスタチンの両方が制御放出形態を含む実施形態では、ゲムカベンの制御放出形態は、スタチンの制御放出形態と同じであっても異なっていてもよい。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチン、約１５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベン、および約１０ｍｇ〜１００ｍｇの第３のＡＰＩを含む改変放出剤形として製剤化され、ここで、第３のＡＰＩは脂質低下薬である。いくつかの例では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベン、ならびに約５ｍｇ〜５０ｍｇの第３のＡＰＩを含み、ここで、第３のＡＰＩは、脂質改変剤、抗繊維分解剤（anti-fibrolytic agent）、または抗炎症薬であり；ゲムカベン、スタチン、第３の薬剤または全てのＡＰＩは制御放出形態である。
【０１５９】
本発明の医薬組成物に適した改変放出剤形の例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、および同第６，６９９，５００号に記載されているが、これらに限定されない。
【０１６０】
１．マトリックス制御放出
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、マトリックス制御放出剤形として製剤化される。例えば、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含み、ここで、スタチン、ゲムカベン、またはその両方がマトリックス制御放出形態として提供される。そして、スタチンおよびゲムカベンのマトリックス制御放出形態を含む実施形態では、スタチンのマトリックス制御放出形態は、ゲムカベンのマトリックス制御放出形態と同じであっても異なっていてもよい。スタチンおよびゲムカベンに適したマトリックス制御放出剤形は、例えば、Takada et al in “Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,”Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999に記載されている。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含み、ここで、ゲムカベンはマトリックス制御改変放出剤形を含む。他の実施形態では、医薬組成物は約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含み、ここで、スタチンはマトリックス制御改変放出剤形を含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、スタチン、ゲムカベン、またはその両方のマトリックス制御放出形態は、多糖類およびタンパク質などの水膨潤性、浸食性（erodible）、または可溶性ポリマー（合成ポリマーならびに天然に存在するポリマーおよび誘導体を含む）を含む浸食性マトリックスを含むマトリックス制御放出剤形として製剤化される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、マトリックス制御放出形態の浸食性マトリックスは、キチン、キトサン、デキストラン、またはプルラン；寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギナン、ガティガム、グァーガム、キサンタンガム、またはスクレログルカン；デキストリンまたはマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水コロイド；レシチンなどのリン脂質；アルギナート；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのセルロース；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（EUDRAGIT（登録商標）、Rohm America, Inc., Piscataway, NJ）；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸およびＬ−グルタミン酸エチルのコポリマー；分解可能な乳酸−グリコール酸コポリマー；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；またはメタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）、または（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマーなどの他のアクリル酸誘導体；またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６４】
別の実施形態では、医薬組成物は、非浸食性マトリックスを含むマトリックス制御改変放出形態を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、スタチン、ゲムカベン、またはその両方は不活性マトリックス中に溶解または分散され、投与されたら、主に拡散により不活性マトリックスから放出される。いくつかの実施形態では、マトリックス制御放出形態の非浸食性マトリックスは、１つまたは複数の不溶性プラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンまたはプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、または親水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、または架橋され部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル；脂肪族化合物、例えば、カルナバワックス、微結晶性ワックス、またはトリグリセリド；またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６５】
マトリックス制御放出系において、所望の放出速度論は、例えば、使用するポリマーのタイプ、ポリマー粘度、ポリマーおよび／またはＡＰＩ（単数または複数）の粒径、ＡＰＩ（単数または複数）のポリマーに対する比、ならびに組成物中の他の賦形剤によって制御することができる。
【０１６６】
改変放出剤形を含む本発明の医薬組成物は、直接圧縮、湿式および乾式顆粒化とその後の圧縮、融解−顆粒化とその後の圧縮を含む、当業者に知られている方法により調製され得る。
【０１６７】
２．錠剤含有カプセル系
いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤含有カプセル系を含み、これは、用途の広いミニ錠剤をハードゼラチンカプセル中に含む、多機能かつ複数単位の系である。ミニ錠剤は、急速放出、延長放出、パルス性、遅発延長放出ミニ錠剤、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。さらに別の実施形態では、複数のＡＰＩを含むミニ錠剤の組み合わせまたはミニ錠剤およびミニビーズの組み合わせはそれぞれ、増加パルス性（multiplied pulsatile）薬物送達系（ＤＤＳ）、部位特異的なＤＤＳ、緩徐−急速ＤＤＳ、急速／緩徐ＤＤＳおよびゼロ次ＤＤＳの放出の特定の遅延時間を有し得る。
【０１６８】
３．浸透圧制御放出デバイス
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンおよび約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含み、ここで、ゲムカベン、スタチン、またはその両方が浸透圧制御放出剤形を含む。
【０１６９】
いくつかの例では、浸透圧制御放出デバイスは、１チャンバー系、２チャンバー系、非対称膜技術（ＡＭＴ）、押出しコア系（ＥＣＳ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。一般に、このようなデバイスは、少なくとも２つの構成要素：（ａ）ＡＰＩ（単数または複数）を含有するコアと、（ｂ）コアをカプセル化する、少なくとも１つの送達ポートを備えた半透膜とを有する。半透膜は、送達ポート（単数または複数）からの押出により薬物の放出を引き起こすように、水性の使用環境からコアへの水の流入を制御する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、浸透圧デバイスのコアは、任意選択的に、使用環境からデバイスのコア内への水の輸送のための駆動力を作り出す浸透圧剤を含む。本発明において有用な浸透圧剤の１つの種類は水膨潤性親水性ポリマーを含み、これは、「オスモポリマー」または「ヒドロゲル」とも呼ばれ、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、多糖類、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどの疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きいＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７１】
別の種類の浸透圧剤はオスモゲン（osmogen）を含み、これは、水を吸収して、周囲のコーティングのバリアを横切る浸透圧勾配に影響を与えることができる。適切なオスモゲンには、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどの無機塩、；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトールなどの糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸；尿素；およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７２】
異なる溶解速度の浸透圧剤を用いて、ＡＰＩ（単数または複数）がいかに急速に最初に剤形から送達されるかに影響を与えることができる。例えば、Mannogeme EZ（SPI Pharma, Lewes, DE）などの非晶質糖を使用して、所望の治療効果を即座に生じるために最初の数時間（例えば、約１〜約５時間）の間はより速い送達を提供し、そして徐々に連続して残りの量を放出して、長期間にわたって所望のレベルの治療または予防効果を保持することができる。この場合、ＡＰＩ（単数または複数）は、患者により代謝およびは排泄される活性成分の量を置換するような速度で放出される。
【０１７３】
またコアは、剤形の性能を高めるため、または安定性または加工性を促進するために、本明細書に記載されるような様々な種類の他の賦形剤および担体も含み得る。
【０１７４】
半透膜の形成において有用な材料には、生理学的関連ｐＨにおいて水透過性および水不溶性であるか、あるいは架橋などの化学的変化により水不溶性にされやすい、種々のグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース系誘導体が含まれる。コーティングの形成において有用である適切なポリマーの例としては、可塑化、非可塑化、および強化された酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、コハク酸ＣＡ、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ジメチルアミノ酢酸ＣＡ、ＣＡエチルカーボネート、クロロ酢酸ＣＡ、ＣＡエチルオキサラート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸ＣＡ、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸ベータグルカン、三酢酸ベータグルカン、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムの三酢酸塩、ヒドロキシル化エチレン−ビニルアセテート、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルおよびポリ−（メタクリル）酸およびエステルおよびこれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、および合成ワックスが挙げられる。
【０１７５】
また半透膜は、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されるように、細孔が実質的に気体で充填され、水性媒体により湿潤されないが水蒸気に対して透過性である、疎水性微孔膜であってもよい。このような疎水性であるが水蒸気透過性である膜は、通常、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、および合成ワックスなどの疎水性ポリマーからなる。
【０１７６】
半透膜上の送達ポート（単数または複数）は、機械的またはレーザー穿孔によりコーティングの後に形成され得る。また送達ポート（単数または複数）は、水溶性材料のプラグの浸食により、またはコア内のくぼみ上の膜の薄い部分の破裂によってその場で形成されてもよい。さらに、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および米国特許第５，６９８，２２０号に開示されるタイプの非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセスの間に形成されてもよい。
【０１７７】
放出されるＡＰＩ（単数または複数）の総量および放出速度は、実質的に、半透膜の厚さおよび多孔率、コアの組成、ならびに送達ポートの数、サイズ、および位置によって調節することができる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、浸透圧制御放出剤形の医薬組成物はさらに、製剤の性能または加工性を促進するために、本明細書に記載されるような付加的な従来の賦形剤を含み得る。
【０１７９】
浸透圧制御放出剤形は、当業者に知られている従来の方法および技術に従って調製することができる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy,上記；Santus and Baker, J. Controlled Release1995, 35, 1-21；Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy2000, 26, 695-708；Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27を参照）。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、活性成分（単数または複数）および他の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアをコートする非対称浸透圧膜を含むＡＭＴ制御放出剤形として製剤化される。米国特許第５，６１２，０５９号および国際公開第２００２／１７９１８号を参照されたい。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接圧縮、乾式顆粒化、湿式顆粒化、およびディップコーティング法を含む、当業者に知られている従来の方法および技術に従って調製することができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ＡＰＩ（単数または複数）、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアをコートする浸透圧膜を含むＥＳＣ制御放出剤形として製剤化される。
【０１８２】
４．多重粒子制御放出デバイス
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜１ｍｍの範囲である複数の粒子、顆粒、またはペレット、微粒子、ビーズ、マイクロカプセルおよび微小錠剤を含む多重粒子制御放出剤形として製造される改変放出剤形を含む。
【０１８３】
多重粒子制御放出剤形は、改善されたバイオアベイラビリティを有する長期放出剤形を提供することができる。ＡＰＩ（単数または複数）の放出速度を持続するのに適した担体には、エチルセルロース、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ−フタル酸、コロイド状二酸化ケイ素およびEudragit-RSPMが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８４】
提供される組成物および方法において使用するのに適したペレットは、５０〜８０％（ｗ／ｗ）の薬物および２０〜５０％（ｗ／ｗ）の微結晶性セルロースまたは他のポリマーを含有する。適切なポリマーには、微結晶性ワックス、アルファ化デンプンおよびマルトースデキストリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
ビーズは、カプセルおよび錠剤剤形で調製することができる。錠剤剤形のビーズは、カプセル形態の微粒子よりも遅い溶解プロファイルを実証することができる。本発明の組成物および方法に適した微粒子充填剤には、モノオレイン酸ソルビタン（Span 80）、ＨＰＭＣ、またはこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。制御放出ラテックスに適した分散系は、例えば、エチル−アクリレートおよびメチル−アクリレートを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、マイクロカプセルおよび／または微小錠剤を含む。一実施形態では、マイクロカプセルは、種々の溶解特性を有するスタチンおよびゲムカベンを含有する延長放出ポリマーマイクロカプセルを含む。延長放出ポリマーマイクロカプセルは、水性環境のコロイド状ポリマー分散系を用いて調製することができる。別の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法に適したマイクロカプセルは、従来のマイクロカプセル化技術（Bodmeier & Wang, 1993）を用いて調製することができる。
【０１８７】
このような多重粒子は、湿式および乾式顆粒化、押出／球形化、ローラー圧縮、融解−凝結、およびシードコアの噴霧コーティングを含む、当業者に知られているプロセスによって製造され得る。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994；およびPharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989を参照されたい。微粒子を形成するために使用されるこのような材料は市販されており、例えば、ゲムカベンはLonzaゲムカベン顆粒として市販されている。
【０１８８】
本明細書に記載されるような他の賦形剤は、多重粒子の加工及び形成を助けるために医薬組成物とブレンドされ得る。得られる粒子はそれ自体が多重粒子剤形を構成してもよいし、あるいは腸溶性ポリマー、水膨潤性または水溶性ポリマーなどの種々のフィルム形成材料でコートされてもよい。多重粒子はさらに、カプセルまたは錠剤として加工することができる。
【０１８９】
他の実施形態では、医薬組成物は、即時放出性成分および少なくとも１つの遅延放出性成分を有する剤形を含み、０．１時間〜２４時間隔てられた少なくとも２つの連続したパルスの形態の化合物の不連続の放出を与えることができる。
【０１９０】
Ｂ．経口投与
本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、ゲルマトリックスまたは液体剤形を含み得る。本明細書で使用される場合、経口投与はまた、頬側、舌、および舌下投与を含む。適切な経口剤形には、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、ロゼンジ、パスティール（pastille）、カシュー（cachet）、ペレット、薬用チューインガム、顆粒、バルク粉末、発泡性または非発泡性粉末または顆粒、溶液、エマルション、懸濁液、溶液、ウエハ、スプリンクル（sprinkle）、エリキシル、シロップまたはこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ＡＰＩに加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動化剤、着色剤、色移り抑制剤（dye-migration inhibitor）、甘味剤、および風味剤を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有し得る。
【０１９１】
結合剤または造粒剤（granulator）は錠剤に粘着性を付与して、圧縮後に錠剤が原形を保持することを保証する。適切な結合剤または造粒剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン（例えば、デンプン１５００）などのデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、およびラクトースなどの糖；アカシア、アルギン酸、アルギナート、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム（Panwar gum）、ガティガム、イサゴール外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム（Veegum）、カラマツアラボガラクタン（larch arabogalactan）、粉末トラガカント、およびグァーガムなどの天然および合成ガム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５(FMC Corp., Marcus Hook, PA）などの微結晶性セルロース；ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９２】
適切な充填剤には、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。結合剤または充填剤は、本明細書で提供される医薬組成物中に約５〜約４９重量％で存在し得る。
【０１９３】
適切な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉糖が含まれるが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、咀嚼により口の中で崩壊可能にする特性を、いくつかの圧縮錠剤に付与することができる。このような圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用することができる。
【０１９４】
適切な崩壊剤には、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木製品；天然海綿；カチオン交換樹脂；アルギン酸；グァーガムおよびビーガムＨＶなどのガム；シトラスパルプ；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース；ポラクリリンカリウム；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびアルファ化デンプンなどのデンプン；クレイ；アライン；ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤のタイプによって異なり、当業者には容易に認識できる。本明細書で提供される医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％または約１〜約５重量％の崩壊剤を含有し得る。
【０１９５】
適切な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油を含む水素化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；エチルラウレアート；寒天；デンプン；ヒカゲノカズラ；AEROSIL（登録商標）200（W.R. Grace Co., Baltimore, MD）およびCAB-O-SIL（登録商標）（Cabot Co. of Boston, MA）などのシリカまたはシリカゲル；ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物は、約０．１〜約５重量％の潤滑剤を含有し得る。
【０１９６】
適切な流動化剤には、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL（登録商標）（Cabot Co. of Boston, MA）、およびアスベストフリータルクが含まれる。
【０１９７】
着色剤には、認可され、保証された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびアルミナ水和物上に懸架された水不溶性のＦＤ＆Ｃ色素、およびレーキ顔料、ならびにこれらの混合物のいずれかが含まれる。レーキ顔料は、吸着により水溶性色素を重金属の水和酸化物と組み合わせたものであり、色素の不溶性形態が得られる。
【０１９８】
風味剤には、果物などの植物から抽出された天然フレーバーと、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの好ましい味覚を生じる合成の化合物ブレンドとが含まれる。
【０１９９】
甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、スクラロース、ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどの人口甘味料が含まれる。
【０２００】
適切な乳化剤には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（TWEEN（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（TWEEN（登録商標）80）、およびトリエタノールアミンオレアートなどの界面活性剤が含まれる。懸濁剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが含まれる。防腐剤には、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸（、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。
【０２０１】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが含まれる。
【０２０２】
エマルション中で用いられる非水液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸には、クエン酸および酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。
【０２０３】
多くの担体および賦形剤が同一製剤内でもいくつかの機能を果たし得ることは理解されるべきである。
【０２０４】
本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、咀嚼ロゼンジ、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶性錠剤、糖衣錠剤、またはフィルムコート錠剤として提供され得る。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に耐えるが腸内で溶解または崩壊する物質でコートされた圧縮錠剤であり、従って、活性成分が胃の酸性環境から保護される。腸溶コーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア処理したシェラック、および酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。糖衣錠剤は糖コーティングで包囲された圧縮錠剤であり、不愉快な味または匂いを隠し、錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る。フィルムコート錠剤は、水溶性材料の薄い層またはフィルムでコートされた圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的特徴を付与する。多重圧縮錠剤は２回以上の圧縮サイクルで作られた圧縮錠剤であり、層状錠剤、およびプレスコートまたはドライコート錠剤が含まれる。
【０２０５】
本明細書で提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作ることができるソフトまたはハードカプセルであってもよい。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られているハードゼラチンカプセルは２つの部分からなり、一方が他方の上を滑り、それにより、活性成分が完全に封入される。ソフト弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加により可塑化された、ゼラチン殻などの柔らかい球状殻である。ソフトゼラチン殻は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有し得る。適切な防腐剤は、本明細書に記載されるようなものであり、メチルおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸が含まれる。本明細書で提供される液体、半固体、および固体剤形は、カプセル内に封入され得る。適切な液体および半固体剤形は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液を含む。このような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、米国特許第４，４０９，２３９号、および米国特許第４，４１０，５４５号に記載されるように調製することができる。またカプセルは、活性成分の溶解を変更または持続させるために、当業者に知られているようにコートされ得る。
【０２０６】
本明細書で提供される医薬組成物は、エマルション、溶液、懸濁液、エリキシル、およびシロップを含む液体および半固体剤形において提供され得る。エマルションは２相系であり、１つの液体が小さい球状形態で別の液体全体に分散されており、水中油型または油中水型であり得る。エマルションは、薬学的に許容可能な非水液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁液は、薬学的に許容可能な懸濁剤および防腐剤を含み得る。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（「低級」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容可能なアセタール；ならびにプロピレングリコールおよびエタノールなどの１つまたは複数のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシルは、透明で甘い水性アルコール溶液である。シロップは糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤も含有し得る。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与に便利に計量されるように、十分な量の薬学的に許容可能な液体担体、例えば水で希釈されてもよい。
【０２０７】
経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製することができる。
【０２０８】
本明細書で提供される医薬組成物は、非発泡性または発泡性の顆粒および粉末として提供されて、液体剤形に再構成されてもよい。非発泡性顆粒または粉末において使用される薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含み得る。発泡性顆粒または粉末において使用される薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０２０９】
着色剤および風味剤は、上記の剤形の全てにおいて使用することができる。そして、風味料および甘味剤は、咀嚼錠およびロゼンジの形成において特に有用である。
【０２１０】
本明細書で提供される医薬組成物は、即時放出または改変放出剤形（遅延放出、延長放出、パルス状放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム化放出形態を含む）として製剤化され得る。
【０２１１】
本明細書で提供される医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の活性成分と、または所望の作用を補う物質と同時に製剤化され得る。
【０２１２】
錠剤剤形は、粉末形態、結晶形態、顆粒形態の活性成分から、単独で、あるいは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／または着色剤を含む本明細書に記載される１つまたは複数の担体または賦形剤との組み合わせで調製され得る。
【０２１３】
いくつかの態様では、本発明は錠剤の形態の医薬組成物を提供し、ここで、錠剤は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、１つまたは複数の賦形剤とを含む。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態であり、錠剤は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンまたはその薬学的に許容可能な塩と、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む。例えば、錠剤は結合剤を含む。そして、いくつかの例では、結合剤は、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、またはこれらの任意の組み合わせを含む。別の例では、錠剤は崩壊剤を含む。いくつかの例では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む。他の例では、錠剤は潤滑剤を含む。そして、いくつかの例では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０２１５】
一実施形態では、錠剤は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む。別の実施形態では、錠剤は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのゲムカベンを含む。これらの例のいくつかでは、スタチンはアトルバスタチンのカルシウム塩である。他の例では、ゲムカベンはゲムカベンのカルシウム塩である。そして、いくつかの例では、錠剤はさらに、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、またはこれらの組み合わせを含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、錠剤は、約１０〜約６０ｍｇのスタチンを含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチン、もしくはロバスタチン、またはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩から選択される。例えば、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩である。他の例では、スタチンはアトルバスタチンのカルシウム塩である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される結合剤のいずれかなどの結合剤を含む。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される崩壊剤のいずれかなどの崩壊剤を含む。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される潤滑剤のいずれかなどの潤滑剤を含む。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、ゲムカベンは、ゲムカベンのカルシウム塩である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、またはこれらの組み合わせを含む。
【０２２３】
Ｃ．キット
本発明の別の態様は、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇのスタチンを含む第１の単一用量製剤、および約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンを含む第２の単一用量製剤と、その使用説明書とを含むキットを提供する。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、第１の単一用量製剤および第２の単一用量製剤は別々の容器内に貯蔵される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、第１の単一用量製剤および第２の単一用量製剤は同じ容器内に貯蔵される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、容器は、ボトル、バイアル、ブリスターパック、またはこれらの任意の組み合わせである。
【０２２７】
本発明の別の態様は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのゲムカベンを含む単一用量製剤と、その使用説明書とを含むキットを提供する。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの任意の薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、スタチンはアトルバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、単一用量製剤はさらに錠剤を含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、錠剤は、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動化剤、潤滑剤、またはこれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。
【実施例】
【０２３１】
実施例１：アトルバスタチン−ゲムカベン錠剤製剤
表２および表３は、それぞれポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含有する製剤の組成を示す。
【０２３２】
【表２】
2018532808.tif 000006
【０２３３】
【表３】
2018532808.tif 000007
【０２３４】
本研究のための錠剤の製造において以下の主要機器を使用した：
Tekmar RW20 DZMミキサー；
Masterflexポンプ、モデル７５２３−１０；
４Ｌのボウルを備えたBohleミニグラニュレータ；
Hotpackベンチトップオーブン（モデル２１３０２３−２５）；
Computrac Max 2000水分分析器；
Quadro Comil 193AS（０．０４５インチスクリーン、インペラ１６０１、およびスペーサー１７５を備える）；
Patterson-Kelly Blendmasterツインシェルブレンダー（４ｑｔ）；および
１４／３２インチ円形凹面（平面）工具を備えたKorsch EKO（ＳＮ  Ｋ０００００６０）。
【０２３５】
結合剤溶液（１５％ｗ／ｗ）は、Tekmarミキサーを用いて混合しながら、ＨＰＣまたはＰＶＰのいずれかを所要重量の水にゆっくり添加することによって調製した。結合剤が全て溶解するまで少なくとも２時間、混合を継続した。次に、気泡がないことを保証するために、使用の前に溶液を数時間（通常、一晩）静置させた。
【０２３６】
基本顆粒化物（base granulation）は、４Ｌのボウルを備えたBohle高せん断ミニグラニュレータを用いて３００ｇのスケールで調製した。粉末として添加される結合剤の一部を含む基本顆粒化物の成分（表２および表３）を全てプラスチック袋に入れ、混合した。混合物を４Ｌのボウルに入れ、通常１〜２分間、３００ｒｐｍでインペラを用いてさらに混合した。次に、３００ｒｐｍのインペラ速度および１５００ｒｐｍのチョッパー速度を用いて混合しながら、一定の流速（ＰＶＰの場合は９．３ｇ／分、そしてＨＰＣの場合は２０ｇ／分）で結合剤溶液を添加した。結合剤溶液を完全に添加したら、ポンプ設定またはインペラおよびチョッパー速度を変化させずに水を添加した。顆粒化物に添加される水の総量は各製剤で異なり、微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）含量が増大されるにつれて、顆粒の形成を助けるために必要とされる水の割合が高くなる。顆粒化の終点に到達する（目に見える外観に基づいて）まで、同じインペラ／チョッパー速度で顆粒化物をさらに混合した。典型的な総顆粒化時間は、ＨＰＣおよびＰＶＰを含有する製剤について、それぞれ約９〜１１分または１６〜１９分であった。約２％のＬＯＤ（乾燥減量）に達するまで５０℃のHotpackベンチトップオーブン内で顆粒化物をトレイ乾燥させた。
【０２３７】
０．０４５インチスクリーン、インペラ１６０１、およびスペーサー１７５を備えたQuadro Comil Model 193ASを用いて、２２２０ｒｐｍ（設定６）または２９２０ｒｐｍ（設定８）で基本顆粒化物を粉砕した。４ｑｔツインシェルブレンダーを用いて、粉砕した基本顆粒化物を微結晶性セルロース（ＰＨ１０２）およびクロスカルメロースナトリウムと５分間ブレンドした。このブレンドのごく一部にステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を３０メッシュスクリーンに通した。この選別された材料をブレンダー内のバッチの残りに添加したら、もう３分間混合を続けて最終ブレンドを得た。
【０２３８】
単一ステーションの固定プレス、１４／３２インチ円形凹面（平面）工具を備えたKorsch EKOを用いて、最終ブレンドを成形体に圧縮した。錠剤の標的重量および硬度はそれぞれ、４６５ｍｇおよび１５〜２５ｋＰであった。
【０２３９】
実施例１Ａ〜１Ｆの錠剤に加速安定性試験を行った。この試験において、各実施例の錠剤について１５個の錠剤を６０ｃｃの高密度ポリエチレンボトル内に貯蔵した。錠剤の試験ボトルには、非密封ボトル（「開放」）および箔誘導（foil induction）で密封したボトル（「閉鎖」）が含まれた。第１の開放ボトルの試験グループを４０℃および７５％相対湿度にさらし；第２の閉鎖ボトルの試験グループを同じ条件にさらし；そして第３の閉鎖ボトルの試験グループを６０℃および周囲湿度にさらした。ＨＰＬＣおよびＵＶ分光分析法を用いて、錠剤を酸化アトルバスタチンおよびラクトン形態について分析した。第２の試験グループからの錠剤を初期安定性について試験した。試験グループのボトルのそれぞれから、選択された錠剤を１か月間隔で分析した。ＰＶＰと共に製剤化された実施例１Ａ〜１Ｃの錠剤では、１か月の時点で許容できないレベルの酸化が実証され、従って、これらの錠剤の試験は中止した。実施例１Ｄ〜１Ｆの残りの錠剤は、７か月を超える期間、試験を継続した。
【０２４０】
この試験の安定性データを用いて実施例１Ｄ〜１Ｆの錠剤のそれぞれの貯蔵期間を決定し、４０℃および６０℃の両方における疑似ゼロ次速度定数を推定した。２５℃における実施例１Ｅおよび１Ｆの錠剤の貯蔵期間は約４年であると推定され、実施例１Ｄの錠剤の貯蔵期間は２年未満であると推定された。
【０２４１】
さらに、錠剤製剤にＣａＣＯ３を添加すると、ラクトン形成が抑制されることが観察された。所与の時間、貯蔵条件、およびゲムカベン質量／アトルバスタチン質量について、ラクトン形成は、３×ＣａＣＯ３に対して０×ＣａＣＯ３の場合の方が高かった。そして意外にも、アトルバスタチンラクトンの形成速度は、実施例１Ｄの錠剤において最大であり、実施例１Ｆの錠剤において最低であることが分かった。これは、ラクトン形成速度と、錠剤製剤中のゲムカベンの充填との間に相関関係が少ししかまたは全く存在しないことを示す。
【０２４２】
実施例２：組み合わせアトルバスタチンおよびゲムカベン錠剤の製剤安定性研究
この研究は、健常志願者において行われた、非盲検、単一用量、無作為化、６つのシーケンス、６つの期間、６つの処置のクロスオーバー研究であった。１８人の被験者が研究に参加し、以下の処置のそれぞれを受けることになった：
参照：アトルバスタチン（４０ｍｇ）錠剤単独（Lipitor（登録商標））
試験：表４および５に記載されるように、実験２Ａ〜２Ｄでは４５０ｍｇのゲムカベンおよび４０ｍｇのアトルバスタチンを含有し、実験２Ｅでは３００ｍｇのゲムカベンおよび１０ｍｇのアトルバスタチンを含有する、ゲムカベン＋アトルバスタチン錠剤製剤。
【０２４３】
【表４】
2018532808.tif 000008
【０２４４】
【表５】
2018532808.tif 000009
【０２４５】
【表６】
2018532808.tif 000010
【０２４６】
【表７】
2018532808.tif 000011
【０２４７】
【表８】
2018532808.tif 000012
【０２４８】
包含のための診断および主要基準：
任意の人種およびいずれかの性別の健常者；年齢１８〜６５歳（包括的）、体重４５ｋｇ以上、およびボディマス指数（ＢＭＩ）３５ｋｇ／ｍ２（体重［ｋｇ］／身長［メートル］２）以下；女性は生殖能がないことが必要とされる（閉経後１年以上、子宮摘出、または卵管結紮）。
【０２４９】
除外基準：
研究開始日（１日目）前の１４日間における、臨床研究者が許容できないと考える任意の薬物療法の使用。ホルモン補充療法は許容される；
研究開始日（１日目）前の３０日間における血液単位の提供、または治験薬もしくは市販薬物の研究への参加；
女性の場合、妊娠の可能性または授乳中；
研究開始日（１日目）前の７日間におけるセイヨウオトギリの使用；
研究開始日（１日目）前の７日間におけるグレープフルーツジュースまたはグレープフルーツを含有する食品の摂取；
任意の脂質低下薬に対する有意な有害反応の履歴；または
研究を妨害し得る任意の薬物の有意な尿中濃度。
【０２５０】
処置の期間：
単一用量ゲムカベン＋アトルバスタチン錠剤製剤１〜５（処置間に最低２週間の休薬期間を置く）
１、１５、２９、５０、６４、および７８日目に、被験者を無作為に５つのゲムカベン＋アトルバスタチン製剤またはアトルバスタチン錠剤のうちの１つの経口単一用量を受けさせた。各単一用量は、４０ｍＬ（８オンス）の水と共に投与される。
【０２５１】
結果：
１８人の被験者（男性１２人、女性６人）が研究に参加し、研究の早期終了のために６４日目に研究から離脱した。被験者は、年齢平均（範囲）５２．６（２８〜６４）歳、体重平均（範囲）８８．７（５５．４〜１１１）ｋｇ、およびＢＭＩ平均（範囲）２９．０（２１．６〜３４．１）ｋｇ／ｍ２であった。
【０２５２】
製剤２Ａ：１２人の被験者のうち８人が有害事象を報告した。深刻な有害事象はなかった。最も頻繁に生じる有害事象は感染であった（３被験者）。全ての他の有害事象は単一の発生であった。３人の被験者は、処置に関連すると考えられる有害事象：食欲不振、眩暈、および口渇（それぞれ１被験者）を報告した。１０の有害事象は強度が軽度であると考えられ、１つの有害事象は強度が中程度であると考えられた。
【０２５３】
製剤２Ｂ：１２人の被験者のうち７人が有害事象を報告した。最も頻繁に生じる有害事象は頭痛および傾眠であった（２被験者）。全ての他の有害事象は単一の発生であった。５人の被験者は、処置に関連すると考えられる有害事象：傾眠（２被験者）、ならびに下痢、無力症、および消化不良（それぞれ１被験者）を報告した。８つの有害事象は強度が軽度であると考えられ、１つの有害事象は強度が中程度であると考えられ、１つの有害事象（頭痛）は強度が深刻であると考えらえた。深刻な有害事象は処置に関連しないと考えられた。
【０２５４】
製剤２Ｃ：１２人被験者のうち９人が有害事象を報告した。深刻な有害事象はなかった。最も頻繁に生じる有害事象は、感染（３被験者）ならびに頭痛および傾眠（２被験者）であった。全ての他の有害事象は単一の発生であった。４人の被験者は、処置に関連すると考えられる有害事象：頭痛、無力症、傾眠、および頻脈（それぞれ１被験者）を報告した。８つの有害事象は強度が軽度であると考えられ、４つの有害事象は強度が中程度であると考えられた。
【０２５５】
製剤２Ｄ：１２人被験者のうち８人が有害事象を報告した。深刻な有害事象はなかった。最も頻繁に生じる有害事象は、頭痛（３被験者）および傾眠（２被験者）であった。全ての他の有害事象は単一の発生であった。４人の被験者は、処置に関連すると考えられる有害事象：傾眠（２被験者）、ならびに頭痛および消化不良（それぞれ１被験者）を報告した。７つの有害事象は強度が軽度であると考えられ、５つの有害事象は強度が中程度であると考えられた。
【０２５６】
製剤２Ｅ：１２人被験者のうち６人が有害事象を報告した。深刻な有害事象はなかった。最も頻繁に生じる有害事象は頭痛（２被験者）であった。全ての他の有害事象は単一の発生であった。３人の被験者は、処置に関連すると考えられる有害事象：頭痛（２被験者）および下痢（１被験者）を報告した。８つの有害事象は強度が軽度であると考えられ、３つの有害事象は強度が中程度であると考えられた。
【０２５７】
アトルバスタチン（４０ｍｇ）：１１人被験者のうち８人が有害事象を報告した。深刻な有害事象はなかった。最も頻繁に生じる有害事象は、頭痛（３被験者）、ならびに眩暈および痛み（２被験者）であった。全ての他の有害事象は単一の発生であった。２人の被験者は、処置に関連すると考えられる有害事象：頭痛および下痢（それぞれ１被験者）を報告した。９つの有害事象は強度が軽度であると考えられ、３つの有害事象は強度が中程度であると考えられた。
【０２５８】
結論：
単一用量の組み合わせゲムカベン／アトルバスタチン製剤４Ａ〜４Ｅは安全であり、健常志願者により十分に耐えられた。
【０２５９】
実施例３：即時放出アトルバスタチンカプセル
即時放出アトルバスタチンカプセル（２０ｍｇ）は、バッチ１２１−１６００１で、カプセル内のニート（neat）原薬として調製した。アトルバスタチンカルシウム三水和物原薬を、重量により、サイズ０の白色不透明ゼラチンカプセル殻内に手作業で詰め、２０ｍｇのアトルバスタチンの投薬強度（以下の表６を参照）を得た。
【０２６０】
【表９】
2018532808.tif 000013
【０２６１】
溶解プロファイル：
溶解試験は、１０、２０、３０、４５、および６０分で採取したサンプルを使用し、９００ｍＬの脱イオン水中、７５ＲＰＭでＵＳＰ装置２（パドル）を用いて実施される（図１）。
【０２６２】
実施例４：即時放出ゲムカベンカプセル
即時放出ゲムカベンカプセル（１５０ｍｇ）は、バッチ１２１−１６００２として調製した。カプセル充填物は、実験室規模の高せん断グラニュレータ（Vector/Freund GMX-LabMini）を用いて、高せん断の湿った顆粒化物として調製した。項目１〜５の成分をグラニュレータボウルに添加し、２０％ｗ／ｗ（グラニュレータ装填量に対して）の精製水の添加により顆粒化した。得られた顆粒化物を＃１０メッシュのふるいにかけ、続いて、水分バランスにより決定したときに最終乾燥減量（ＬＯＤ）値が３％未満になるまで、実験室規模の流動床乾燥器（Vector/Freund MFL-01）で乾燥させた。乾燥させた顆粒化物を＃２０メッシュのふるいにかけ、拡散ブレンダー（PK V−Blender）においてステアリン酸マグネシウム（製品項目６）とブレンドした。Profil（Torpac）ハンドカプセル化トレイを用いて、１５０ｍｇの最終ゲムカベン（遊離二酸）効力を与えるようにカプセル当たり３６０ｍｇで最終ブレンド材料をサイズ００の白色不透明カプセル殻内にカプセル化した。ゲムカベン即時放出カプセル（１５０ｍｇ）の定量的組成およびバッチサイズは、以下の表７において提供される。
【０２６３】
【表１０】
2018532808.tif 000014
【０２６４】
溶解プロファイル：
溶解試験は、９００ｍＬの脱イオン水中、１０、２０、３０、４５、および６０分で採取したサンプルを使用し、７５ＲＰＭでＵＳＰ装置２（パドル）を用いて実施される（図２）。
【０２６５】
実施例５：改変放出アトルバスタチンプロトタイプ１
種々の誘発ｐＨ値を有する改変放出アトルバスタチンの種々のプロトタイプの組成は、図３に示される。
【０２６６】
７．０のｐＨで原薬の放出を誘発する腸溶性アトルバスタチン錠剤は、バッチ１２１−１６００５として調製した。
【０２６７】
これらの錠剤は、ゲムカベン、および任意選択的に、付加的な成分との組み合わせ投与のために標準サイズ０のカプセル殻内に挿入され得るように設計した。ゲムカベン、および任意選択的に付加的な成分は、個々にそして引き続いてカプセル内に充填される。錠剤コアは、実験室規模の高せん断グラニュレータ（Vector/Freund GMX-LabMini）を用いて、高せん断の湿った顆粒化物として調製した。顆粒化物を＃１０メッシュのふるいにかけ、続いて、水分バランスにより決定したときに最終乾燥減量（ＬＯＤ）値が２％未満になるまで、実験室規模の流動床乾燥器（Vector/Freund MFL-01）で乾燥させた。乾燥させた顆粒を＃１６メッシュのふるいにかけ、拡散ブレンダー（PK V-Blender）においてクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。実験室規模のロータリー錠剤プレス（Dynamic Exim 10ステーション錠剤プレス）において１／４インチ（６．３５ｍｍ）錠剤工具を用いて、最終ブレンドを錠剤に圧縮した。次に、錠剤を実験室規模の完全穿孔（fully perforated）コーティングパン（Vector/Freund LDCSパンコーター）に入れ、わずかにアルカリ性の錠剤コアと、ｐＨ感受性の腸溶コーティングとの間にバリアを提供するために、錠剤コア重量に対して３％の重量増加でヒプロメロースサブコーティング（オパドライクリア（Opadry Clear）、Colorcon）を適用した。以下の表８には、バッチ組成が記載される。
【０２６８】
【表１１】
2018532808.tif 000015
【０２６９】
次に実験室規模の完全穿孔コーティングパン（Vector/Freund LDCSパンコーター）を用いて、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリレートポリマーおよびメタクリル酸コポリマータイプＣの組み合わせで構成された腸溶コーティングを、非コート錠剤コアに対して１０％の標的重量増加でサブコート錠剤コアに適用した。腸溶コーティングの組成は以下の表９に記載される。
【０２７０】
【表１２】
2018532808.tif 000016
【０２７１】
溶解プロファイル：
溶解試験は、１００ＲＰＭで装置２（パドル）を用いて、ＵＳＰ＜７１１＞遅延放出剤形方法Ａに従って実施される（図４）。段階１の溶解媒体は０．１ＮのＨＣｌであり、２時間後に２５０ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝溶液を添加して、媒体のｐＨを７．２に調整した。酸段階で２時間後、そして媒体変化の３０、４５、６０、７５、９０、１０５、および１２０分後に分析のためにサンプルを採取した。
【０２７２】
実施例６：改変放出アトルバスタチン組み合わせプロトタイプ２
プロトタイプ２の組成は、図３の処方３に記載される。
【０２７３】
プロトタイプ２は、プロトタイプ１と同じ顆粒化ブレンドを用いて、上記でプロトタイプ１について記載されたように調製した。
【０２７４】
次に実験室規模の完全穿孔コーティングパン（Vector/Freund LDCSパンコーター）を用いて、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリレートポリマーおよびメタクリル酸コポリマータイプＣの組み合わせで構成された腸溶コーティングを、非コート錠剤コアに対して１０％の標的重量増加でサブコート錠剤コアに適用した。腸溶コーティングの組成は以下の表１０に記載される。
【０２７５】
【表１３】
2018532808.tif 000017
【０２７６】
溶解プロファイル：溶解試験は、１００ＲＰＭで装置２（パドル）を用いて、ＵＳＰ＜７１１＞遅延放出剤形方法Ａに従って実施される。段階１の溶解媒体は０．１ＮのＨＣｌであり、２時間後に２５０ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝溶液を添加して、媒体のｐＨを６．８に調整した。酸段階で２時間後、そして媒体変化の３０、４５、６０、７５、９０、１０５、および１２０分後に分析のためにサンプルを採取した（図５）。
【０２７７】
実施例７：雄イヌに対する単一経口投与後のアトルバスタチンおよびゲムカベンのプロトタイプ組み合わせの薬物動態の決定
雄イヌに対する単一経口投与後に、組み合わせプロトタイプ製剤で投与されたアトルバスタチンおよびゲムカベンの薬物動態（ＰＫ）を決定するために、血漿サンプルを採取した。この研究は、適用可能なCovance Laboratories Inc., Greenfield, Indiana（ＵＳＡ）標準操作手順（ＳＯＰ）に従い、ｇｌｐ（Good Laboratory Practice Regulations）でないやり方で行った。プロトコルの全ての手順はAnimal Welfare Act Regulations（９ＣＦＲ３）を順守する。
【０２７８】
体重７〜１５ｋｇのCovanceストックコロニーからの薬物を受けていない６月齢〜３歳の雄の純血種ビーグル犬において研究を実施した。該当する場合は、個々のケージカード、耳標、入れ墨、および埋め込み型マイクロチップ識別装置（ＩＭＩＤ）により動物を識別した。動物をステンレス鋼ケージに収容し、任意の試験物関連効果のモニタリングを可能にするために、試験物投与後少なくとも２４時間は一緒にしなかった。また、処置投与の１日前に動物を研究室に順応させた。動物を無作為化せず、他に規定されない限り、用量投与のために、2021, 21% Protein Dog Diet（Envigo RMS, Inc.）および／またはPurina Labdiet 5006を１日約５００ｇ与えた。グリーンフィールドシティ（Greenfield city）水を自由に提供した。Animal Welfare Act、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals、およびOffice of Laboratory Animal Welfareに従って動物を処理した。
【０２７９】
試験物は、以下の表１０に示される。投与後約６時間を通して、すべての動物を一晩絶食させた。カプセルを喉の奥に置き、約１０ｍＬの水を与えてイヌの飲み込むのを促進することにより、カプセル用量を経口的に投与した。
【０２８０】
特に、以下のように用量を投与した：（ｉ）第１相では、個々の用量は、２０ｍｇアトルバスタチンＩＲカプセル／動物であり；（ｉｉ）第２相では、個々の用量は、１５０ｍｇゲムカベンＩＲカプセル／動物であり；（ｉｉｉ）第３相では、個々の用量は、プロトタイプ組み合わせ２０ｍｇアトルバスタチンＭＲおよび１５０ｍｇゲムカベンＩＲカプセル／動物であり；（ｉｖ）第４相では、個々の用量は、第２のプロトタイプ組み合わせ２０ｍｇアトルバスタチンＭＲおよび１５０ｍｇゲムカベンＩＲカプセル／動物であった。試験物は表１１に提供されており、実験設計は表１２に提供される。
【０２８１】
【表１４】
2018532808.tif 000018
【０２８２】
【表１５】
2018532808.tif 000019
【０２８３】
死亡率ならびに痛みおよび苦痛の兆候について動物を少なくとも１日１回観察し、全体的な健康および外観のケージサイド観察を１日１回行った。動物の選択時、用量投与の日に体重を記録した。各相の投与前、ならびに投与の０．５、２、２４および４８時間後に、全ての有効な動物において詳細な観察を実施した。研究のインライフ部分（in-life portion）が完了したら、動物はCovanceストックコロニーに戻されることになる。
【０２８４】
サンプル採取
各相について、投与前、ならびに投与の約０．５、１、２、４、６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、９６、１２０、１４４および１６８時間後に、Ｋ２ＥＤＴＡを含有する管内に、各動物から頸静脈を通して血液（約３ｍＬ）を採取した。血漿を得るための遠心分離の前に、湿った氷上または約５℃で血液を保持した。遠心分離は、採取の１時間以内に開始した。遠心分離の開始から４０分以内に、得られたサンプルを回収した。血漿サンプルをCovance研究番号、試験物ロット番号、群、動物識別、相、マトリックス、および採取時点または間隔で識別し、バーコードにより個々に標識化した９６ウェル管に入れ、貯蔵前に−６０℃以下でドライアイス上に保持した。Medpace Bioanalytical Laboratories, Ohio（ＵＳＡ）で、アトルバスタチンおよびゲムカベンの濃度についてサンプルを分析した。薬物動態学的分析のために結果はCovance Laboratories Inc.に提供された。
【０２８５】
薬物動態学的分析
Phoenix（登録商標）WinNonlin（登録商標）バージョン６．４以上（Certara USA, Inc., Princeton, NJ）を用いて、薬物動態学的パラメータを推定した。パラメータ推定のために、経口投与経路と一致するノンコンパ−トメントアプローチが使用されるであろう。薬物動態学的計算のために、個々の血漿濃度−時間データを使用した。個々の動物のパラメータ推定に加えて、必要に応じて、記述統計学（例えば、平均、標準偏差、変動係数）を報告した。個々の試験物および代謝産物の血漿中濃度から全てのパラメータを生成した。記述統計学および薬物動態学的分析の決定のために定量化の下限値未満のサンプルをゼロとして処理した。定量化の下限値未満の組み込まれた（Embedded）値を薬物動態学的分析から排除した。公称用量レベルを用いてパラメータを推定した。公称サンプリング時間を用いてパラメータを推定した；生物学的分析サンプル採取偏差が記録される場合、影響された時点で実際のサンプリング時間が使用されるであろう。薬物動態学的パラメータを計算し、分析研究室により提供される単位で示した。薬物動態学的分析から得られたような生物学的分析データを使用し、提供された単位で表および図に示した。記述統計学および薬物動態学的パラメータは有効数字３桁で報告した。推定した薬物動態学的パラメータは表１３に示される。
【０２８６】
【表１６】
2018532808.tif 000020
【０２８７】
これらのパラメータに基づいて、アトルバスタチンの質量重量および２つのヒドロキシル−アトルバスタチン活性代謝産物の合計を、３つのラクトン不活性代謝産物の質量重量と比較した。表１４および１５は、２４時間におけるアトルバスタチンラクトンの質量％（分子量が本質的に類似していると仮定すれば、％モル／モルと同一である）を示す。
【０２８８】
【表１７】
2018532808.tif 000021
【０２８９】
【表１８】
2018532808.tif 000022
【０２９０】
イヌ実施例ＡおよびＣのプロファイルは図６Ａ〜６Ｃおよび図７Ａ〜７Ｃにおいてそれぞれ提供される。
【０２９１】
表１１には、各試験相の間に各イヌに投与される試験物の貯蔵温度および情報が記載されており、第１相では、イヌは即時放出２０ｍｇアトルバスタチン単独を受け、第２相では、イヌは即時放出１５０ｍｇゲムカベン単独を受け、第３相では、イヌはプロトタイプ１（この場合、本発明は、即時放出１５０ｍｇゲムカベンおよび改変放出２０ｍｇアトルバスタチンからなり、アトルバスタチン放出がｐＨ７．２であるように設計された製剤である）を受け、第４相では、イヌは、プロトタイプ２（この場合、本発明は、即時放出１５０ｍｇゲムカベンおよび改変放出２０ｍｇアトルバスタチンからなり、アトルバスタチン放出がｐＨ６．５であるように設計された製剤である）を受けた。
【０２９２】
表１２には、研究の各相が記載されており、研究全体に対して、４匹の雄イヌの１つの群を使用したことが示され、各イヌは、研究の各相について示されるように、各相の間に各試験薬剤（表１１）が１回投与され、各試験薬剤の組成、および各試験相の間に各イヌに投与された量と共に、経口経路（ＰＯ）を使用して各試験薬剤を投与したことが示される。
【０２９３】
表１３には、各試験相の間にアトルバスタチンを含有する試験物を投与した後、各イヌの血漿中のアトルバスタチンおよび各アトルバスタチン代謝産物（アトルバスタチンラクトン、２−ヒドロキシアトルバスタチン、２−ヒドロキシアトルバスタチンラクトン、４−ヒドロキシアトルバスタチン、および４−ヒドロキシアトルバスタチンラクトン）の時間経過測定から計算された薬物動態学的パラメータが示される。
【０２９４】
表１４は、アトルバスタチンを含有する製剤を受けた各研究相イヌの各イヌについて、アトルバスタチン非ラクトン（アトルバスタチン親、２−ヒドロキシアトルバスタチン、４−ヒドロキシアトルバスタチン）と、アトルバスタチンラクトン（アトルバスタチンラクトン、２−ヒドロキシアトルバスタチンラクトン、４−ヒドロキシアトルバスタチンラクトン）との間の分配パーセント、ならびに任意のアトルバスタチンの分析物の血液中の出現時間を要約する。
【０２９５】
表１５は、各研究相および各イヌに対して採取された全ての時点の、全てのアトルバスタチン分析物（アトルバスタチン非ラクトン＋アトルバスタチンラクトン）の合計、アトルバスタチン非ラクトン（アトルバスタチン親、２−ヒドロキシアトルバスタチン、４−ヒドロキシアトルバスタチン）およびアトルバスタチンラクトン（アトルバスタチンラクトン、２−ヒドロキシアトルバスタチンラクトン、４−ヒドロキシアトルバスタチンラクトン）である。各時点はｎｇ／ｍＬで報告され、表中の各値は、各イヌに対して研究の各相で採取された全ての時点の合計を示す。表１４のデータは、表１５のデータから導かれる）。
【０２９６】
アトルバスタチンプロトタイプとの組み合わせにおけるゲムカベンのプロファイルは、吸収の間の薬物−薬物相互作用がないことを支持して、単独で投与される場合と本質的に同じである（図９）。
【０２９７】
実施例８：独特のカプセル化におけるアトルバスタチンおよびゲムカベンのマイクロビーズ
ゲムカベンマイクロビーズ
ゲムカベン結晶は、底部スプレー流動床装置においてスプレーコーティング技術を用いてコーティングされる。コーティング懸濁液は、攪拌装置を備えたステンレス鋼容器においてコーティング賦形剤をアセトン／イソプロピルアルコール混合物中に混合することによって調製される。懸濁液は、窒素下で働く流動床装置において室温でゲムカベン結晶に噴霧される。プロセスの間、溶媒は流動化ストリームにより蒸発され、組成物は連続コーティング膜として結晶のまわりに付着できるようになり、従って、ゲムカベン微粒子が形成される。
【０２９８】
ゲムカベン微粒子は、自由流動ブレンドを得るために、カプセル充填賦形剤と混合される。このブレンドは、適切な容量のドラム型ブレンダーにおいて達成される。得られたブレンドは、固定用量の組み合わせにおける成分として使用される。
【０２９９】
ゲムカベンマイクロビーズの組成物の例は、表１６ａ〜１６ｃに示される。これらの組成物は遅延放出賦形剤を含まないが、延長放出賦形剤のみを含む。
【０３００】
【表１９】
2018532808.tif 000023
【０３０１】
【表２０】
2018532808.tif 000024
【０３０２】
【表２１】
2018532808.tif 000025
【０３０３】
アトルバスタチンマイクロビーズ
アトルバスタチン結晶は、底部スプレー流動床装置においてスプレーコーティング技術を用いてコーティングされる。コーティング溶液は、攪拌装置を備えたジャケット付きの適切な容器を用いてコーティング賦形剤を熱いイソプロピルアルコール中に溶解させることによって調製される。溶液は、流動床装置において約７５℃でアトルバスタチン顆粒に噴霧される。プロセスの間、溶媒は流動化空気流により蒸発され、組成物は連続コーティング膜として顆粒のまわりに付着できるようになり、従って、微粒子が形成される。
【０３０４】
アトルバスタチン微粒子は、適切な容量のドラム型ブレンダーにおいてカプセル充填賦形剤と混合される。
【０３０５】
嚥下と放出開始点との間で異なる遅延時間を有する改変放出アトルバスタチンバッチは、標的放出部位の選択を可能にした。製品は、嚥下の後に胃を安全に通過し、そして異なる胃腸管部分で放出を可能にするのに適した組成物でアトルバスタチン粒子を被覆することによって得られる。製品挙動（胃の中での耐性と、ＧＩＴのさらに特定の場所における放出の組み合わせ）は、コーティング組成物中の３つの成分：異なるｐＨ依存性溶解度を有する２つの親水性メタクリル酸ポリマー、および１つの疎水性材料、の会合に基づく。３つの処方間の体内での遅延時間の違いは、コーティング組成物における異なるポリマー比によって決定されると推測される。アトルバスタチンマイクロビーズプロトタイプの組成物の例は、表１７ａ〜１７ｃに示される。フィルムコーティング剤の種々の比率の組み合わせは、６．５から７．５までのｐＨの調節を保証する。２つのコーティング剤間のｗ／ｗ比の例は、表１８に記載される。
【０３０６】
【表２２】
2018532808.tif 000026
【０３０７】
【表２３】
2018532808.tif 000027
【０３０８】
【表２４】
2018532808.tif 000028
【０３０９】
【表２５】
2018532808.tif 000029
【０３１０】
カプセル化：
上記のように調製したゲムカベンおよびアトルバスタチンブレンドは、固定用量の組み合わせで組み合わせられ、混合物は、ハードゼラチンカプセル内に充填される。
【０３１１】
他の実施形態
本開示において言及される全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許出願がそれぞれ参照によって援用されることが具体的かつ個別に示された場合と同じ程度まで、参照によって本明細書中に援用される。参照によって援用された特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合には、本開示における用語の意味が支配することが意図される。さらに、上記の議論は、単に例示的な本発明の実施形態を開示および記載するだけである。このような議論ならびに添付図面および特許請求の範囲から、当業者は、以下の特許請求の範囲において定義されるような本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更、修正および変化がそこに成され得ることを容易に認識するであろう。
【図１】
2018532808.tif 000030
【図２】
2018532808.tif 000031
【図３】
2018532808.tif 000032
【図４】
2018532808.tif 000033
【図５】
2018532808.tif 000034
【図６Ａ】
2018532808.tif 000035
【図６Ｂ】
2018532808.tif 000036
【図６Ｃ】
2018532808.tif 000037
【図７Ａ】
2018532808.tif 000038
【図７Ｂ】
2018532808.tif 000039
【図７Ｃ】
2018532808.tif 000040
【図８】
2018532808.tif 000041
【国際調査報告】
2018532808.tif 000042
2018532808.tif 000043
2018532808.tif 000044
2018532808.tif 000045