(57)【要約】  本開示は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブを用いてＸ線陰性体軸性脊椎関節炎（ｎｒ−ａｘＳｐＡ）患者を治療し、これらの患者における構造的損傷の進行を阻害する方法に関する。また本明細書で開示するのは、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者を治療し、これらの患者における構造的損傷の進行を阻害するためのＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブのようなＩＬ−１７抗体の使用、並びに開示した使用及び方法に用いる医薬、投与レジメン、医薬製剤、剤形及びキットである。
2018537418.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｘ線陰性体軸性脊椎関節炎（ｎｒ−ａｘＳｐＡ）を有する患者を治療する方法であって、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する方法。
【請求項２】
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与することを含む、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者における構造的損傷の進行を阻害する方法であって、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する方法。
【請求項３】
前記患者が中等度から重度のｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が重度のｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記患者が活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記患者がベースラインにおける総ＢＡＳＤＡＩ≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）により評価される活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡ、ベースラインにおけるＢＡＳＤＡＩ質問番号２≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）により測定される脊椎疼痛、及びベースラインにおけるＶＡＳ≧４０ｍｍ（０〜１００ｍｍ）により測定される総背痛を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記患者がＡＳＡＳ  ａｘＳｐＡ基準に従うｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ａ）前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片による治療の前に、前記患者が少なくとも３カ月間、好ましくは少なくとも６カ月間炎症性背痛を有し、
ｂ）ａ）の炎症性背痛の発症が患者が４５歳であった前に起こり、且つ
ｃ）前記患者が仙腸関節（ＳＩＪ）炎症のＭＲＩ証拠を有し、少なくとも１つのＳｐＡの特徴を有する又は前記患者がＨＬＡ−Ｂ２７陽性であり、少なくとも２つのＳｐＡの特徴を有する、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者がＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇及び／又はＳＩＪ炎症の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）証拠により示される炎症の客観的徴候を有する、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記患者がＢｅｒｌｉｎ  ＳＩＪ採点法に従って判定されたＳＩＪ炎症のＭＲＩ証拠により示される炎症の客観的徴候を有する、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が脊椎の炎症のＭＲＩ証拠により示される炎症の客観的徴候を有する、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が総ＢＡＳＤＡＩ≧４ｃｍにより評価される活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が強直性脊椎炎の修正ニューヨーク診断基準に準じた放射線学的基準を満たさない、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記患者がＴＮＦアルファ阻害薬による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた（ＴＮＦ−ＩＲ）、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記患者がＴＮＦアルファ阻害薬による治療を以前に受けなかった（ＴＮＦの投薬を受けたことがない）、請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
シクロスポリン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ、スルファサラジン、レフルノミド、プレドニゾロン、プロドニゾン又はメチルプレドニゾロンを患者に投与することをさらに含む、請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
１５０ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を皮下注射により患者に月１回投与することを含む、請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
約１５０ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を皮下注射により患者に月１回投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２２】
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、
ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、
ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又は
ｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖
を含む、請求項１から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片がセクキヌマブである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、強直性脊椎炎のＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰ及び／又はＭＲＩにより示される炎症の客観的徴候を有する、重度の活動性体軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）を有する患者を治療する方法。
【請求項２５】
約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩにより示される炎症の客観的徴候を有し、ＮＳＡＩＤ治療に対して不十分な反応を有していた、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法。
【請求項２６】
約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＮＳＡＩＤ治療に対して不十分な反応を有していた、又は不耐性であった、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法。
【請求項２７】
約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療に対して以前に反応しなかった、又は不十分な反応を有していた、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法。
【請求項２８】
約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その内容がその全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年１０月１９日に出願した米国仮特許出願第６２／２４３，３８１号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本開示は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブを用いてＸ線陰性体軸性脊椎関節炎（ｎｒ−ａｘＳｐＡ）患者を治療し、これらの患者における関節の構造的損傷の進行を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
体軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）は、脊椎炎症及び炎症性背痛を共通点とするリウマチ障害の一群である。慢性背痛を有する患者（４５歳以前の発症）は、患者が当該基準の臨床アーム又は画像アームを満たしている場合にａｘＳｐＡに関する国際脊椎関節炎評価学会（Assessment of Spondyloarthritis international Society）（ＡＳＡＳ）分類基準（Rudwaleit et al 2009, Ann Rheum Dis; 68:770-76）に従って分類される。通常のＸ線写真上の仙腸関節炎の存在又は非存在に基づいて、ａｘＳｐＡ患者は、Ｘ線陰性ａｘＳｐＡ（ｎｒ−ａｘＳｐＡ）及び強直性脊椎炎（ＡＳ）に下位分類される。１９８４年修正ニューヨーク診断基準（1984 modified New York diagnostic criteria）（van der Linden et al 1984, Arthritis Rheum; 27:361-8）を満たすＸ線上の仙腸関節炎の証拠を有する患者は、ＡＳを有すると分類されるのに対して、Ｘ線で仙腸関節炎を示さないが、ＭＲＩで仙腸関節炎の証拠を示し得る患者は、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有すると分類される。
【０００４】
画像診断法としてＸ線及びＭＲＩの両方を含めることによってＸ線写真上の仙腸関節炎を有する又は有さない患者に適用される基準を確立するためにａｘＳｐＡに関する２００９年ＡＳＡＳ分類基準が導入された。画像に基づくｎｒ−ａｘＳｐＡの診断は、最大８８％の特異性及び６７％の感度を達成することができるが、臨床パラメーターのみに基づく診断は、約８３％の特異性及び５７％の感度を達成することができる（Sieper and van der Heijde 2013, Arthritis Rheum; 65:543-51）。ＡＳ及びｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の鑑別同定に加えて、ＡＳＡＳ基準は、未だ満たされていない医療ニーズがあり、米国において承認済みの療法が存在しない疾患である、ｎｒ−ａｘＳｐＡの治療における臨床試験の履行を可能にする（Sieper 2012, Nat Rev Rheumatol; 8:280-87）。
【０００５】
試験及び登録データにより、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者は、ＡＳ患者と同様のレベルの疾患活動性、疼痛及び健康に関連する生活の質の障害を有することが示された（Wallis et al 2013, J Rheumatol; 40:2038-41）。ＡＳ及びｎｒ−ａｘＳｐＡの病因病態発生特性及び自然歴の共通の特徴は、進行中の研究の対象である。疾患パラメーター及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストによる治療に対する反応率は、ｎｒ−ａｘＳｐＡ及びＡＳを有する患者で同様であり、ａｘＳｐＡが異なる病期を有する１つの共通の疾患であるという概念が裏付けられている（Song et al 2013, Ann Rheum Dis; 72:823-25）。ｎｒ−ａｘＳｐＡからＡＳへの進行が２年間にわたりｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の約１２％に認められた（Poddubnyy et al 2011, Ann Rheum Dis; 70:1369-74）。しかし、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の１０〜１５％は、Ｘ線検査で認められる仙腸関節炎を発現しないことが推定される（Sieper and van der Heijde 2013, Arthritis Rheum; 65:543-51）。
【０００６】
非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ａｘＳｐＡを有するすべての患者に対する第一選択の療法であると考えられている。メトトレキセート及びスルファサラジンなどの伝統的な疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、ａｘＳｐＡの治療に有効でない。抗ＴＮＦ薬は、ＮＳＡＩＤにもかかわらず活動性疾患を有し続けているＡＳを有する患者に対する承認済みの療法である。ヨーロッパにおいては、数種の抗ＴＮＦ薬がｎｒ−ａｘＳｐＡに対しても承認されている。しかし、アダリムマブ又はエタネルセプトによる治療を受けた６０％を超えるｎｒ−ａｘＳｐＡ患者が無作為化臨床試験でＡＳＡＳ４０反応を達成しなかった（Sieper et al 2013, Ann Rheum Dis; 72:815-22; Dougados et al 2014, Arthritis Rheum; 66:2091-2102）。さらに、ＴＮＦの阻害は、ａｘＳｐＡの長期の寛解をもたらさず、反応者は、通常、治療の中断後数週間以内に再発する（Baraliakos et al 2005, Arthritis Res Ther; 7: R439-R444）。炎症症状の治療に有効であるが、ＴＮＦアンタゴニストは、主としてＡＳにおける試験を受けたａｘＳｐＡにおける関節の構造的損傷を防止しない（van der Heijde et al 2008a, Arthritis Rheum; 58:3063-70; van der Heijde et al 2008b, Arthritis Rheum; 58:1324-31）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）は、ＩｇＧ／κクラスの高親和性組換え完全ヒトモノローナル抗ヒトインターロイキン１７Ａ抗体である。セクキヌマブは、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、このサイトカインの生物活性を中和する。ＩＬ−１７Ａは、いくつかの動物モデルにおけるいくつかの自己免疫及び炎症過程において極めて重要であると思われる炎症性Ｔ細胞の新たに定義されたサブセット（Ｔｈ１７）の重要なリンホカインである。ＩＬ−１７Ａは、主としてメモリーＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔリンパ球により産生され、免疫媒介炎症性疾患における主要な炎症性サイトカインの１つとして認識されている。
【０００８】
セクキヌマブのＸ線ａｘＳｐＡ（強直性脊椎炎；ＡＳ）第ＩＩＩ相試験（０、１、２及び３週目に１５０ｍｇ  ＳＣ、その後、４週ごとに同じ用量）で、１６週目における３６．１％のＡＳＡＳ４０反応率が示された。セクキヌマブ１５０ｍｇ群とプラセボとの間のＡＳＡＳ４０反応の臨床的に意味のある差が１週目という早期に明らかであった。ＡＳにおける第ＩＩ試験において、ベースライン並びに６及び２８週目に実施されたＭＲＩ撮像により、６週後に炎症の低減が示され、これが２８週目まで維持されていた。早期の改善は、とりわけ、より高いベースラインＭＲＩスコアを有する患者に認められた（Baraliakos et al 2011, Arthritis Rheum 63 (Suppl 10):2486D）。
【０００９】
現在のところ、ｎｒ−ａｘＳｐＡに対する米国において利用可能なＦＤＡ承認済み療法は存在しない。脊椎関節炎における炎症性浸潤におけるＴｈ１７細胞の潜在的役割、初期の病期（ｎｒ−ａｘＳｐＡのような）における炎症の活動性、ＡＳの治療におけるＴＮＦアルファ阻害剤セルトリズマブ及びエタネルセプトとセクキヌマブとの同等性、並びにセクキヌマブのＡＳ試験中にＭＲＩにより明らかにされた炎症の早期の低減を考慮すると、軸関節の長期の構造の変化は、ＩＬ−１７拮抗作用による調節を受け得るものであり得る。
【００１０】
したがって、本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｘ線陰性体軸性脊椎関節炎（ｎｒ−ａｘＳｐＡ）を有する患者を治療する方法である。さらに本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
【００１１】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｃ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｄ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、約２３〜約３５日のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、並びにｅ）ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又はｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重���を含むＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】体軸性ＳｐＡの２００９年ＡＳＡＳ分類基準を示す図である。
【図２Ａ】１６週目に、平均Ｂｅｒｌｉｎ  ＳＩ関節総浮腫スコアのベースラインからの改善が両セクキヌマブ用量についてプラセボ群と比較して大きかったことを示すグラフである。改善は、５２週目まで持続した。
【図２Ｂ】セクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ→１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．に無作為化された被験者がセクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ→７５ｍｇ  ｓ．ｃ．及びプラセボ群より低い平均ベースラインＢｅｒｌｉｎ脊椎スコアを有し、１６週目における平均Ｂｅｒｌｉｎ脊椎スコアの改善が両セクキヌマブ用量についてプラセボ群と比較して大きかったことを示すグラフである。改善は、５２週目まで持続した。
【図３Ａ】１６及び２４週目にプラセボからセクキヌマブに切り替えられた被験者が５２週目にＢｅｒｌｉｎ  ＳＩ関節総浮腫スコアのそれぞれの１６週目のスコアからの改善を示したことを示すグラフである。
【図３Ｂ】１６及び２４週目にプラセボからセクキヌマブに切り替えられた被験者が５２週目にＢｅｒｌｉｎ脊椎スコアのそれぞれの１６週目のスコアからの改善を示したことを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書で用いているように、ＩＬ−１７は、インターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）を指す。
【００１４】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブを用いてＸ線陰性体軸性脊椎関節炎（ｎｒ−ａｘＳｐＡ）患者を治療する方法を提供することが本開示の目的である。ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブを用いてｎｒ−ａｘＳｐＡ患者における構造的損傷（例えば、骨及び関節）を阻害する方法を提供することが本開示の他の目的である。
【００１５】
「を含む（comprising）」という用語は、「を含む（including）」並びに「からなる」を含み、例えば、Ｘ「を含む（comprising）」組成物は、Ｘからもっぱらなっていてもよく又は別のもの、例えば、Ｘ＋Ｙを含んでいてもよい。
【００１６】
本明細書で用いているように、「構造的損傷の進行を阻害する」という語句は、「構造的損傷の進行を妨げる」と同義であり、ｎｒ−ａｘＳｐＡに随伴する骨及び関節損傷を低減すること、消失させること又は遅くすることを意味するために用いられる。したがって、それは、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者の病原性の新しい骨の形成を含む骨及び／又は関節の損傷の進行のレベル及び／又は速度の低下を意味する。Ｘ線撮影及び磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）は、ａｘＳｐＡに随伴する骨及び関節損傷を解析するためのとりわけ有用なツールである。体軸性脊椎関節炎を撮像し、採点する様々な方法は、例えば、Braun and Baraliakos (2011) Ann Rheum Dis 70 (Suppl 1):i97-i103; Rudwaleit (2009) Ann. Rheum. Dis. 68:1520-7; 及びI-H Song et al. Ann Rheum Dis. 2011 Jul;70(7):1257-63に見出すことができる。脊椎及びＳＩＪ  ＭＲＩ画像を採点する好ましい方法は、Ｂｅｒｌｉｎ  ＭＲＩ脊椎スコア（Lukas C, et al. J Rheumatol. 2007;34:862-70）、Ｂｅｒｌｉｎ  ＳＩＪスコア（Hermann KG, et al. Radiologe. 2004;44:217-28, Song et al. 2000、前出）、強直性脊椎炎疾患活動性脊椎ＭＲＩ採点システム（ＡＳｓｐｉＭＲＩ−ａ）及び「ＡＳｓｐｉＭＲＩ−ａのＢｅｒｌｉｎ修正」（Lukas C et al (2007) J. Rheumatol; 34(4):862-70; Rudwaleit et al. (2008) Arthritis Rheum 67:1276-1281; Rudwaleit et al (2005) [abstract] Arthritis Rheum 50:S211）を含む。ＳＩ関節は、カナダ脊椎関節炎研究コンソーシアム（Spondyloarthritis Research Consortium of Canada）（ＳＰＡＲＣＣ）採点システム（Maksymowych et al. (2005) Arthritis Rheum. 53:703-09）を用いて採点することもできる。阻害は、対照、例えば、開示したＩＬ−１７アンタゴニストによる治療を受けなかった患者、又は既知の速度の進行（例えば、平均値、中央値若しくは範囲）と比べて確認することができる。
【００１７】
数値ｘに関する「約」という用語は、例えば、＋／−１０％を意味する。数の範囲又は数を列挙したものの前に用いられる場合、「約」という用語は、系列における各数に適用され、例えば、「約１〜５」という語句は、「約１〜約５」と解釈すべきであり、又は例えば、「約１、２、３，４」という語句は、「約１、約２、約３，約４、等」と解釈すべきである。
【００１８】
「実質的に」という語は、「完全に」を除外しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まないことがあり得る。必要な場合、「実質的に」という語は、本開示の定義から除くことができる。
【００１９】
本明細書で言及する「抗体」という用語は、全抗体及びその抗原結合部分又は一本鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記する）及び重鎖定常領域から構成されている。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記する）及び軽鎖定常領域から構成されている。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成されている。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれているより保存的である領域により散在させられている超可変領域又は相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれている超可変の領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、次の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配列している３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７受容体に対する抗体、好ましくはＩＬ−１７に対する抗体、例えば、セクキヌマブを用いる。
【００２０】
抗体の「抗原結合断片」という用語は、本明細書で用いているように、抗原（例えば、ＩＬ−１７）に特異的に結合する能力を保持している抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示された。抗体の「抗原結合部分」という用語に含まれる結合断片の例としては、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の一本の腕のＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Wardら、1989 Nature 341巻、544-546頁）並びに単離ＣＤＲなどがある。具体例としての抗原結合部位は、配列番号１〜６及び１１〜１３（表１）に示されているセクキヌマブのＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３などである。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によりコードされるが、それらは、ＶＬ及びＶＨ領域が一対になって一価分子を形成している単一タンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である、例えば、Birdら、1988 Science 242巻、423-426頁、及びHustonら、1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85巻、5879-5883頁参照）として調製されることを可能にする合成リンカーにより組換え法により連結することができる。そのような単鎖抗体も「抗体」という用語の範囲内に含まれるものとする。単鎖抗体及び抗原結合部分は、当業者に公知の従来技術を用いて得られる。
【００２１】
「単離抗体」は、本明細書で用いているように、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ−１７に特異的に結合する単離抗体は、ＩＬ−１７以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で用いているように、単一分子組成の抗体分子の製剤を指す。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で用いているように、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方がヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むものとする。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞により産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのランダム若しくは部位特異的突然変異誘発により、抗体遺伝子のｉｎ  ｖｉｖｏでの組換え時に結合部位におけるＮ−ヌクレオチドの付加により、又はｉｎ  ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入された突然変異）を含み得る。開示した工程及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、ヒト抗体、単離抗体及び／又はモノクローナル抗体である。
【００２２】
「ＩＬ−１７」という用語は、以前はＣＴＬＡ８として公知であったＩＬ−１７Ａを指し、様々な種（例えば、ヒト、マウス及びサル）の野生型ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ａの多形変異体及びＩＬ−１７Ａの機能的等価体を含む。本開示によるＩＬ−１７Ａの機能的等価体は、好ましくは野生型ＩＬ−１７Ａ（例えば、ヒトＩＬ−１７Ａ）との少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％又はさらには９９％の全配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるＩＬ−６の産生を誘導する能力を実質的に保持している。
【００２３】
「ＫＤ」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指すものとする。「ＫＤ」という用語は、本明細書で用いているように、ＫｄとＫａとの比（すなわち、Ｋｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される、解離定数を指すものとする。抗体のＫＤ値は、当技術分野における十分に確立された方法を用いて決定することができる。抗体のＫＤを決定する方法は、表面プラスモン共鳴を用いることによる、又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムのようなバイオセンサーシステムを用いることによる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブは、約１００〜２５０ｐＭのＫＤでヒトＩＬ−１７に結合する。
【００２４】
「親和力」という用語は、単一抗原部位における抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内で、抗体の「腕」の可変領域は、多数の部位において抗原と弱い非共有結合力により相互作用する。相互作用が大きいほど、親和力が強い。例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット及びＲＩＡなどの様々な種のＩＬ−１７に対する抗体の結合親和力を評価するための標準的アッセイが当技術分野で公知である。抗体の結合速度論（例えば、結合親和力）もビアコア（Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標））解析などの当技術分野で公知の標準的アッセイにより評価することができる。
【００２５】
当技術分野で公知及び本明細書で述べる方法により測定されるこれらのＩＬ−１７機能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的又は他の生物学的活性又は同類のもの）の１つ又は複数のものを「阻害する」抗体は、抗体が存在しない場合（又は無関係の特異性の対照抗体が存在する場合）に認められるものと比較して特定の活性の統計的に有意な低下に関連すると理解される。ＩＬ−１７活性を阻害する抗体は、例えば、測定パラメーターの少なくとも約１０％、少なくとも５０％、８０％又は９０％の統計的に有意な低下をもたらし、開示した方法及び組成物の特定の実施形態において、用いるＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７機能活性の９５％、９８％又は９９％以上を阻害し得る。
【００２６】
「ＩＬ−６を阻害する」は、本明細書で用いているように、初代ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ−６の産生を減少させるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）の能力を指す。初代ヒト（皮膚）線維芽細胞におけるＩＬ−６の産生は、ＩＬ−１７に依存する（Hwangら、(2004) Arthritis Res Ther、6巻、R120-128頁）。要するに、ヒト皮膚線維芽細胞は、種々の濃度のＩＬ−１７結合性分子又はＦｃ部を有するヒトＩＬ−１７受容体の存在下で組換えＩＬ−１７により刺激される。キメラ抗ＣＤ２５抗体Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）は、陰性対照として好都合に用いることができる。１６時間の刺激後に上清を採取し、ＥＬＩＳＡによりＩＬ−６についてアッセイする。ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブは、上述のように試験するとき、すなわち、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されたＩＬ−６の産生に対する前記阻害活性を測定したとき、約５０ｎＭ以下（例えば、約０．０１〜約５０ｎＭ）のＩＬ−６の産生（１ｎＭのヒトＩＬ−１７の存在下で）の阻害に関するＩＣ５０を一般的に有する。開示した方法及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ及びその機能性誘導体は、約２０ｎＭ以下、より好ましくは約１０ｎＭ以下、より好ましくは約５ｎＭ以下、より好ましくは約２ｎＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下の上で定義したＩＬ−６の産生の阻害に関するＩＣ５０を有する。
【００２７】
「誘導体」という用語は、特に示さない限り、アミノ酸配列変異体、並びに本開示によるＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブの、例えば、指定の配列（例えば、可変ドメイン）の共有結合性修飾（例えば、ペグ化、脱アミド化、ヒドロキシル化、リン酸化、メチル化等）を定義するために用いる。「機能性誘導体」は、開示したＩＬ−１７抗体と同様の定性的生物学的活性を有する分子を含む。機能性誘導体は、本明細書で開示したＩＬ−１７抗体の断片及びペプチド類似体を含む。断片は、本開示によるポリペプチドの、例えば、指定の配列の配列内の領域を含む。本明細書で開示したＩＬ−１７抗体の機能性誘導体（例えば、セクキヌマブの機能性誘導体）は、好ましくは本明細書で開示したＩＬ−１７抗体及びその抗原結合断片のＶＨ及び／又はＶＬ配列（例えば、表１のＶＨ及び／又はＶＬ配列）と少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくはさらには９９％の全配列同一性を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含み、ヒトＩＬ−１７に結合する又は例えば、ＩＬ−１７誘導ヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害する能力を実質的に保持する。
【００２８】
「実質的に同じ」という語句は、関連するアミノ酸又はヌクレオチド配列（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）が特定の参照配列と比較して同じであるか又は微小な差を有する（例えば、保存的アミノ酸置換による）ことを意味する。微小な差は、指定の領域（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）の５アミノ酸配列における１又は２置換などのわずかなアミノ酸の変化を含む。抗体の場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、同じものの親和力の少なくとも５０％を有する。本明細書で開示した配列と実質的に同じ（例えば、少なくとも約８５％の配列同一性）配列も本出願の一部である。いくつかの実施形態において、誘導ＩＬ−１７抗体（例えば、セクキヌマブの誘導体、例えば、セクキヌマブバイオシミラー抗体）の配列同一性は、開示した配列に対して約９０％以上、例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれより高い値であり得る。
【００２９】
天然ポリペプチド及びその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書においては、配列を整列させ、最大パーセントの同一性を達成するために、必要な場合にギャップを導入した後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、対応する天然ポリペプチドの残基と同じである候補配列におけるアミノ酸残基の百分率と定義する。Ｎ又はＣ末端延長も挿入も同一性を低下させると解釈しないものとする。整列の方法及びコンピュータプログラムは、周知である。同一性のパーセントは、標準的整列アルゴリズム、例えば、Altshulら((1990) J. Mol. Biol.、215巻、403-410頁)により記載されたＢａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）、Needlemanらのアルゴリズム（(1970) J. Mol. Biol.、48巻、444-453頁）又はMeyersらのアルゴリズム（(1988) Comput. Appl. Biosci.、4巻、11-17頁）により求めることができる。一組のパラメーターは、ギャップペナルティ１２、ギャップ延長ペナルティ４、フレームシフトギャップペナルティ５を有するＢｌｏｓｕｍ  ６２スコアリングマトリックスであってもうよい。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列の間の同一性のパーセントは、ＰＡＭ１２０重み付き残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いたＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ２．０）に組み込まれたE. Meyers及びW. Millerのアルゴリズム（(1989) CABIOS、4巻、11-17頁）を用いて求めることもできる。
【００３０】
「アミノ酸（単数又は複数）」は、すべての天然に存在するＬ−α−アミノ酸を指し、また例えば、Ｄ−アミノ酸を含む。「アミノ酸配列変異体」という語句は、本開示による配列と比較してそれらのアミノ酸配列の若干の差を有する分子を指す。例えば、指定の配列の本開示による抗体のアミノ酸配列変異体は、ヒトＩＬ−１７に結合する、又は、例えば、ＩＬ−１７誘導性ヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６の産生を阻害する能力を依然として有する。アミノ酸配列変異体は、置換変異体（少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、本開示によるポリペプチドにおける同じ位置におけるその位置に挿入された異なるアミノ酸を有するもの）、挿入変異体（本開示によるポリペプチドにおける特定の位置におけるアミノ酸に直接隣接して挿入された１つ又は複数のアミノ酸を有するもの）、欠失変異体（本開示によるポリペプチドにおける１つ又は複数のアミノ酸が除去されたもの）を含む。
【００３１】
「薬学的に許容される」という用語は、有効成分（複数可）の生物学的活性の有効性を阻害しない非毒性物質を意味する。
【００３２】
化合物、例えば、ＩＬ−１７結合性分子又は他の薬剤に関連する「投与する」という用語は、任意の経路による患者への当化合物の送達を指すために用いられる。
【００３３】
本明細書で用いているように、「治療有効量」は、障害若しくは再発性障害を治療する、予防する、その発症を予防する、それを癒す、遅らせる、その重症度を低下させる、その少なくとも１つの症状を改善するために、又はそのような治療の非存在下で予想される生存期間を超えて患者の生存期間を延長させるために患者（ヒトなど）への１回又は複数回の投与により、有効であるＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）の量を意味する。単独で投与された個々の有効成分（例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブ）に適用する場合、該用語は、当成分のみを意味する。併用に適用する場合、該用語は、組合せで、連続的に又は同時に投与されるかどうかを問わず、治療効果をもたらす有効成分の総計量を意味する。
【００３４】
「治療」又は「治療する」という用語は、予防的又は防止的治療並び疾患に罹るリスクのある又は疾患に罹ったと疑われた患者並びに病気である又は疾患若しくは医学的状態に罹患していると診断された患者の治療を含み、臨床的再発の抑制を含む、根治又は疾患修飾治療の両方を意味する。障害若しくは再発性障害を予防する、癒す、その発症を遅らせる、その重症度を低下させる、又はその１つ若しくは複数の症状を改善するために、或いはそのような治療の非存在下で予想される生存期間を超えて患者の生存期間を延長させるために、治療は、内科的障害を有する又は最終的に障害に罹り得る患者に施行することができる。
【００３５】
本明細書で用いているように、「ＴＮＦアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった」及び「ＴＮＦの投薬を受けたことがない」という語句は、ｎｒ−ａｘＳｐＡ用のＴＮＦアルファ阻害薬による治療を以前に受けなかったｎｒ−ａｘＳｐＡ患者を意味する。本明細書で用いているように、「ＴＮＦアンタゴニストによる治療を以前に受けた」及び「ＴＮＦ経験」という語句は、ＴＮＦアルファ阻害薬（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ）による治療を以前に受けたｎｒ−ａｘＳｐＡ患者を意味する。それは、ＴＮＦアルファ阻害薬治療に不応性であった又は不十分な反応を有していた患者、並びに安全性又は忍容性のためにＴＮＦアルファ阻害薬による治療を中止した患者を含む。本明細書で用いているように、「ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた」、「ＴＮＦ不十分反応者」及び「ＴＮＦ−ＩＲ」という語句は、ｎｒ−ａｘＳｐＡ用のＴＮＦアルファ阻害薬（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ）による治療を以前に受けたが、その症状（例えば、骨及び／又は関節症状）がＴＮＦアルファ阻害薬によって十分に制御されていなかったｎｒ−ａｘＳｐＡ患者（例えば、抗ＴＮＦ薬剤の承認済み用量を用いた少なくとも２週間、４週間、少なくとも８週間、少なくとも３カ月、少なくとも１４週間又は少なくとも４カ月の治療にもかかわらず活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者）を意味する。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた。
【００３６】
本明細書で用いているように、「非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた」という語句は、ｎｒ−ａｘＳｐＡ用の１つ又は複数のＮＳＡＩＤ（例えば、ＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２阻害薬）による治療を以前に受けたが、その症状（例えば、疼痛、骨及び／又は関節症状）がＮＳＡＩＤによって十分に制御されていなかったｎｒ−ａｘＳｐＡ患者（例えば、ＮＳＡＩＤの承認済み用量を用いた少なくとも２週間、４週間、少なくとも８週間、少なくとも３カ月、少なくとも１４週間又は少なくとも４カ月の治療にもかかわらず活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者）を意味する。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、１つ又は複数の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた。
【００３７】
本明細書で用いているように、患者に関して「選択する」及び「選択される」は、特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（それにより）特定の患者が患者のより大きい群から特に選択されることを意味するために用いられる。同様に、「選択的に治療する」は、特定の疾患を有し、個々の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて患者のより大きい群から特別に選択される、患者に治療を提供することを意味する。同様に、「選択的に投与する」は、個々の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（により）患者のより大きい群から特別に選択される患者に薬物を投与することを意味する。選択する、選択的に治療する及び選択的に投与するとは、患者が、患者がより大規模な群の構成員であることに単に基づいて標準治療レジメンを提供されるのではなく、患者の個人歴（例えば、事前の治療的介入、例えば、生物製剤による事前の治療）、生物学（例えば、特定の遺伝マーカー）及び／又は徴候（例えば、特定の診断基準を満たさない）に基づいて個別治療を提供されることを意味する。選択するは、治療の方法に関連して本明細書で用いているように、特定の基準を有する患者の偶発的な治療を意味するのではなく、患者が特定の基準を有することに基づいて患者に対する治療を施行する意図的な選択を意味する。したがって、選択的治療／投与は、患者の個人歴、疾患の徴候及び／又は生物学を問わず、特定の疾患を有するすべての患者に特定の薬物を提供する、標準的治療／投与と異なっている。いくつかの実施形態において、ａｘＳｐＡ患者は、強直性脊椎炎の修正ニューヨーク診断基準に準じた放射線学的基準を同時に満たさないが、ＡＳＡＳ  ａｘＳｐＡ基準を満たすことによって治療に選択される。この一連の特性を有する患者は、「強直性脊椎炎のＸ線写真上の証拠を有さない体軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）」又は単に「ｎｒ−ａｘＳｐＡ」を有すると本明細書で呼ぶ。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、強直性脊椎炎のＸ線写真上の証拠を有さない体軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）（ｎｒ−ａｘＳｐＡ）を有する。
【００３８】
少なくともグレードＩＩ若しくはより高い両側又はグレードＩＩＩ若しくはＩＶの一側の仙腸関節のＸ線写真上の変化は、修正ニューヨーク基準によりＡＳの診断を下すための要件である（Van der Linden et al. (1984) Arthritis Rheum 27:361-8）。これらの変化は、本明細書で「強直性脊椎炎の修正ニューヨーク診断基準に準じた放射線学的基準」及び「強直性脊椎炎のＸ線写真上の証拠」と呼ぶ。
【００３９】
脊椎関節炎（ＳｐＡ）は、強直性脊椎炎、反応性関節炎、炎症性腸疾患を伴う関節炎／脊椎炎、乾癬を伴う関節炎／脊椎炎、及び分類不能脊椎関節炎を含む関連疾患の一群である。主として体軸性骨格症状を有するＳｐＡ患者は、体軸性ＳｐＡ（ａｘＳｐＡ）を有すると呼ばれる。国際脊椎関節炎評価学会（ＡＳＡＳ）基準は、Ｘ線体軸性ＳｐＡ及びｎｒ−ａｘＳｐＡの両方をカバーして含む、体軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）の分類基準として策定された（Rudwaleit et al. (2009) Ann. Rheum. Dis. 68:777-83、その全体として参照により本明細書に組み込まれる）。ＡＳＡＳ  ａｘＳｐＡ基準を図１に示す。手短に述べると、それらは、ａ）Ｘ線撮影（修正ニューヨーク基準によるＸ線仙腸関節炎）による若しくはＭＲＩによる仙腸関節炎の存在、その上、少なくとも１つのＳｐＡの特徴（画像化アーム）；又はｂ）ＨＬＡ−Ｂ２７の存在、その上、少なくとも２つのＳｐＡの特徴（臨床アーム）である。「ＳｐＡの特徴」は、炎症性背痛、ＣＲＰの上昇（炎症性背痛と関連した）、ＨＬＡ−Ｂ２７陽性、ＳｐＡの家族歴、ＮＳＡＩＤに対する良好な反応、クローン病／潰瘍性大腸炎、乾癬、指炎、ぶどう膜炎、付着部炎（踵）及び関節炎を含む。ＡＳＡＳ  ａｘＳｐＡ基準を満たしているが、修正ニューヨーク基準によるＸ線写真上仙腸関節炎を有さない患者は、Ｘ線陰性体軸性脊椎関節炎（ｎｒ−ａｘＳｐＡ）を有すると呼ばれる。
【００４０】
本明細書で用いているように、実験室試験でＨＬＡ−Ｂ２７抗原又は対立遺伝子の存在が明らかにされる（例えば、フローサイトメトリー又はＰＣＲ遺伝子型決定を用いて）場合、患者は、「ＨＬＡ−Ｂ２７陽性」である。
【００４１】
本明細書で用いているように、「炎症性背痛」という語句は、機械的でない背痛を指す。それは、例えば、緩徐な発症、少なくとも３カ月持続すること、比較的に若年での発症、交互に出現する臀部痛、３０分以上持続する朝のこわばり、夜間の疼痛、休息による改善の欠如、等を特徴とする。それは、ひずみ又は損傷によって引き起こされず、急速に発現する傾向はなく又は不定の発症を示し、熟練医師によって診断され得る。
【００４２】
本明細書で用いているように、「活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡ」は、０〜１０のスケール上の４又はより高い総Ｂａｔｈ  Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＢＡＳＤＡＩ）スコアと一致する疾患の徴候及び症状を指す。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、ベースラインにおける総ＢＡＳＤＡＩ≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）、ベースラインにおけるＢＡＳＤＡＩ質問＃２≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）により測定される脊椎疼痛及びベースラインにおけるＶＡＳ≧４０ｍｍ（０〜１００ｍｍ）により測定される総背痛を有する。
【００４３】
本明細書で用いているように、「重度ｎｒ−ａｘＳｐＡ」及び「中等度から重度ｎｒ−ａｘＳｐＡ」は、生物学的療法による治療を必要とする疾患の徴候及び症状を意味する。「体軸性脊椎関節炎を有する患者における抗ＴＮＦ薬の使用に関するＡＳＡＳ勧告」（van der Heijde et al (2011) Ann Rheum Dis. 2011 Jun;70(6):905-8）によれば、禁忌でない限り、最大推奨用量で合計４週間にわたり少なくとも２回のＮＳＡＩＤによる療法の後に０〜１０のスケール上の４又はより高い総Ｂａｔｈ  Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘスコアを有する活動性疾患を示す場合、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者は、生物学的療法を必要とする。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、重度のｎｒ−ａｘＳｐＡを有する。
【００４４】
本明細書で用いているように、「ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候」並びに「ＣＲＰ及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候」という語句は、仙腸関節（ＳＩＪ）炎症のＭＲＩ証拠、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇又は両方を意味する。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、強直性脊椎炎のＸ線写真上の証拠を有さないが、仙腸関節（ＳＩＪ）炎症のＭＲＩ証拠及び／又はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇としての炎症の客観的徴候を有するａｘＳｐＡ（例えば、重度、中等度から重度、活動性）を有する。炎症の他の客観的徴候は、ＭＲＩによっても観察できる、脊椎の炎症である。脊椎の炎症は、疾患活動性に関する強直性脊椎炎脊椎ＭＲＩ採点システム（ＡＳｓｐｉＭＲＩ−ａ）及び「ＡＳｓｐｉＭＲＩ−ａのＢｅｒｌｉｎ修正」（Lukas C et al (2007) J. Rheumatol;34(4):862-70; Rudwaleit et al. (2008) Arthritis Rheum 67:1276-1281; Rudwaleit et al (2005) [abstract] Arthritis Rheum 50:S211）を用いて採点することができる。
【００４５】
最近のＭＲＩ法は、ａｘＳｐＡ及び正常Ｘ線所見を有する患者におけるＳＩＪ、脊椎及び他の骨格要素における活動性炎症の存在を示すこと（例えば、Rudwaleit et al. (2009) Ann. Rheum Dis. 68:1520-7; Braun et al 1994, Arthritis Rheum 37:1039-45; Oostveen et al 1999, J. Rheumatol. 26:1953-58; Heuft-Dorenbosch et al 2006, Ann. Rheum. Dis. 65:804-08; Heuft-Dorenbosch et al. 2006 Arthritis Res. Ther. 8:R11; Braun and Baraliakos (2011) Ann Rheum Dis 70 (Suppl 1):i97-i103を、及びレビューについてはAmbak et al. 2012 Arthrits Res. & Therapy 14:R55を参照）、並びにＳＩＪ及び脊椎の両方における急性炎症性病変及び慢性／構造的変化の描写を可能にする。本明細書で「仙腸関節（ＳＩＪ）炎症のＭＲＩ証拠」と呼ぶ、仙腸関節炎を高度に示唆するＭＲＩ証拠を明確にするために用いることができる様々な採点方法が存在する。開示した方法に用いる好ましいＭＲＩ採点システムは、Ｂｅｒｌｉｎ  ＳＩＪスコアである（Hermann KG, et al. Radiologe. 2004;44:217-28）。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、ＳＩＪ炎症のＭＲＩ証拠を有する。
【００４６】
本明細書で用いているように、「ＣＲＰの上昇」は、アッセイ実施施設による、ＣＲＰの血中レベルの上昇を意味する。正常を上回るＣＲＰレベルは、２０１０  ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ基準に規定されている（Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis. 69:1580-88）。２０１０  ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ基準によれば、正常／異常ＣＲＰは、現地の施設の基準に基づいている。それぞれの現地の施設は、正常最大ＣＲＰを計算するために当施設の特定の規則に基づく異常な（高い）ＣＲＰのカットオフ値を用いる。医師は、一般的に現地の施設にＣＲＰ試験を指示し、現地施設は、個々の施設が正常ＣＲＰを計算するために用いる規則を用いて正常又は異常（低若しくは高）ＣＲＰを報告する。場合によっては、施設は、ＣＲＰが「正常上限（ＵＬＮ）」を超えていることを単に報告する。したがって、文脈上別途示されない限り、正常なＣＲＰ値と見なされるものが施設及びアッセイ間で異なるので、本明細書で用いているように、「ＣＲＰの上昇」は、特定の数値を表すことを意味しない。本開示のいくつかの実施形態において、ＣＲＰは、高感度アッセイを用いて測定され、このアッセイによるＣＲＰの上昇（すなわち、ｈｓＣＲＰ）は、例えば、＞約３ｍｇ／Ｌ（例えば、３ｍｇ／Ｌ）、＞約１０ｍｇ／Ｌ（例えば、１０ｍｇ／Ｌ）、＞約２０ｍｇ／Ｌ（例えば、２０ｍｇ／Ｌ）又は＞約３０ｍｇ／Ｌ（例えば、３０ｍｇ／Ｌ）であり得る。ＣＲＰレベルは、ベースラインにおいて評価した場合、「ベースラインＣＲＰ」と呼ばれる。ベースラインにおけるＣＲＰのレベルの上昇は、「ベースラインＣＲＰの上昇」と呼ぶことができる。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、高いベースラインＣＲＰ又はｈｓＣＲＰを有する。
【００４７】
ＩＬ−１７アンタゴニスト
様々な開示した方法、キット、使用及び方法は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、可溶性ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）を利用する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合性分子、好ましくは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。
【００４８】
１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する。１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含み、前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する。１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘを含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する。
【００４９】
１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメイン及び少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインを含み、ａ）免疫グロブリンＶＨドメインは、（例えば、順に）ｉ）超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）又はｉｉ）超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘ（前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する）を含み、ｂ）免疫グロブリンＶＬドメインは、（例えば、順に）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含む。
【００５０】
１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む。ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｂ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｄ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｆ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｇ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、又はｈ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン。
【００５１】
参照を容易にするために、Ｋａｂａｔ定義に基づく、Ｘ線解析により測定した、またＣｈｏｔｈｉａ及び共同研究者のアプローチを用いたセクキヌマブモノクローナル抗体の超可変領域のアミノ酸配列を下の表１に示す。
【００５２】
【表１】
2018537418.tif 000003
【００５３】
好ましい実施形態において、定常領域ドメインも好ましくは、例えば、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、Kabat E.A.ら、US Department of Health and Human Services、Public Health Service、National Institute of Healthに記載されている適切なヒト定常領域ドメインを含む。セクキヌマブのＶＬをコードするＤＮＡを配列番号９に示す。セクキヌマブのＶＨをコードするＤＮＡを配列番号７に示す。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、配列番号１０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１０の３つのＣＤＲ及び配列番号８の３つのＣＤＲを含む。配列番号８及び配列番号１０のＣＤＲは、表１に見出すことができる。軽鎖における遊離システイン（ＣｙｓＬ９７）は、配列番号６において確認され得る。
【００５５】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の重鎖を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖及び配列番号１５の重鎖を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲ及び配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。配列番号１４及び配列番号１５のＣＤＲは、表１に見出すことができる。
【００５６】
超可変領域は、好ましくはヒト由来のものであるが、あらゆる種類のフレームワーク領域と会合させることができる。適切なフレームワーク領域は、Kabat E.A.ら、前出に記載されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えば、セクキヌマブ抗体の重鎖フレームワークである。それは、順に、例えば、ＦＲ１（配列番号８のアミノ酸１〜３０）、ＦＲ２（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３（配列番号８のアミノ酸６７〜９８）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１７〜１２７）領域からなる。Ｘ線解析によるセクキヌマブの確定超可変領域を考慮に入れると、他の好ましい重鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１−ｘ（配列番号８のアミノ酸１〜２５）、ＦＲ２−ｘ（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３−ｘ（配列番号８のアミノ酸６１〜９５）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１９〜１２７）領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１’（配列番号１０のアミノ酸１〜２３）、ＦＲ２’（配列番号１０のアミノ酸３６〜５０）、ＦＲ３’（配列番号１０のアミノ酸５８〜８９）及びＦＲ４’（配列番号１０のアミノ酸９９〜１０９）領域からなる。
【００５７】
１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、少なくともａ）順に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメイン並びにヒト重鎖の定常部又はその断片を含む免疫グロブリン重鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、及びｂ）順に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む可変ドメイン並びにヒト軽鎖の定常部又はその断片を含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含むヒトＩＬ−１７抗体から選択される。
【００５８】
１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）順に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第１のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、並びにｂ）順に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む第２のドメイン（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）、並びにｃ）第１のドメインのＮ末端及び第２のドメインのＣ末端又は第１のドメインのＣ末端及び第２のドメインのＮ末端に結合しているペプチドリンカーを含む抗原結合部位を含む単鎖抗体又はその抗原結合断片から選択される。
【００５９】
或いは、開示した方法に用いるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列により本明細書に示したＩＬ−１７抗体の誘導体（例えば、セクキヌマブのペグ化異形）を含み得る。或いは、開示した方法に用いるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片のＶＨ又はＶＬドメインは、本明細書に示したＶＨ又はＶＬドメイン（例えば、配列番号８及び１０に示すもの）と実質的に同じであるＶＨ又はＶＬドメインを有し得る。本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５として示されているものと実質的に同じである重鎖及び／又は配列番号１４として示されているものと実質的に同じである軽鎖を含み得る。本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５を含む重鎖及び配列番号１４を含む軽鎖を含み得る。本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、ａ）配列番号８に示されているものと実質的に同じアミノ酸配列を有する可変ドメイン及びヒト重鎖の定常部を含む１つの重鎖並びにｂ）配列番号１０に示されているものと実質的に同じアミノ酸配列を有する可変ドメイン及びヒト軽鎖の定常部を含む１つの軽鎖を含み得る。
【００６０】
或いは、開示した方法に用いるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、それがＣｙｓＬ９７を含む限り、本明細書で示す参照ＩＬ−１７抗体のアミノ酸配列変異体であり得る。本開示はまた、セクキヌマブのＶＨ又はＶＬドメイン（ＣｙｓＬ９７を除く）の１つ又は複数のアミノ酸残基、一般的に少数のみの（例えば、１〜１０個）が、例えば、対応するＤＮＡ配列の突然変異、例えば、部位特異的突然変異誘発により変化しているＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）を含む。誘導体及び変異体のすべてのそのような事例において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の前記分子の濃度で約１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害し、前記阻害活性は、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１に記載されているようにヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６産生に基づいて測定される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブは、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含む成熟ヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０含む成熟ヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、２つの成熟ヒトＩＬ−１７鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む。これらのエピトープを定義するのに用いた残基番号付けスキームは、１つが成熟タンパク質の最初のアミノ酸である残基（すなわち、２３アミノ酸Ｎ末端シグナルペプチドを欠き、グリシンから始まるＩＬ−１７Ａ）に基づいている。未熟ＩＬ−１７Ａの配列は、Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔエントリーＱ１６５５２に示されている。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、約０．６７ｎＭヒトＩＬ−１７Ａの生物活性のインビトロ中和に関して約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、皮下（ＳＣ）投与されたＩＬ−１７抗体の絶対的生物学的利用能は、約６０〜約８０％の範囲、例えば約７６％を有する。いくつかの実施形態において、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体は、約４週間（例えば、約２３〜約３５日、約２３〜約３０日、例えば、約３０日）の消失半減期を有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体（例えば、セクキヌマブ）は、約７〜８日のＴｍａｘを有する。
【００６２】
開示した方法に用いる特に好ましいＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片は、ヒト抗体、特に国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１及び２に記載されているセクキヌマブである。セクキヌマブは、免疫媒介炎症性状態の治療の臨床試験に現在供されているＩｇＧ１／カッパイソ型の組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７）抗体である。セクキヌマブ（例えば、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレット及び国際公開第２００７／１１７７４９号パンフレット参照）は、ＩＬ−１７に対する非常に高い親和性、すなわち、約１００〜２００ｐＭのＫＤ及び約０．４ｎＭの約０．６７ｎＭヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ中和のＩＣ５０を有する。したがって、セクキヌマブは、約１：１のモル比で抗原を阻害する。この高い結合親和性のため、セクキヌマブが治療応用に特に適する抗体となっている。さらに、セクキヌマブが、ｎｒ−ａｘＳｐＡのような生涯にわたる慢性障害を治療する場合の特別に優れた特性である、投与の間に長い期間をおくことが可能である、非常に長い半減期、すなわち約４週間、を有することが確認された。
【００６３】
開示した方法、キット及びレジメンに用いる他の好ましいＩＬ−１７抗体は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，０５７，７９４号明細書、第８，００３，０９９号明細書、第８，１１０，１９１号明細書及び第７，８３８，６３８号明細書並びに米国特許出願公開第２０１２００３４６５６号明細書及び第２０１１００２７２９０号明細書に記載されているＩＬ−１７抗体である。
【００６４】
ｎｒ−ａｘＳｐＡの治療の方法及びＩＬ−１７アンタゴニストの使用
開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏで用いることができ、又は医薬組成物に組み込み、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与して、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者（例えば、ヒト患者）を治療し、且つ／又はｎｒ−ａｘＳｐＡ患者、例えば、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療を以前に受けなかったｎｒ−ａｘＳｐＡ患者（ＴＮＦの投薬を受けたことがない患者）、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療を以前に受けたｎｒ−ａｘＳｐＡ患者、例えば、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療を受けたが、それに対する不十分な反応（例えば、失敗又は望ましい反応に満たない）を有していた患者（ＴＮＦ−ＩＲ患者）、及びＮＳＡＩＤによる治療を以前に受けたが、それに対する不十分な反応（例えば、失敗又は望ましい反応に満たない）を有していたｎｒ−ａｘＳｐＡ患者における構造的損傷の進行を阻害することができる。
【００６５】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）は、薬学的に許容される担体と混合した場合、医薬組成物として用いることができる。そのような組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤及び当技術分野で周知の他の物質を含んでいてもよい。担体の特性は、投与経路に依存する。開示した方法に用いる医薬組成物は、特定の標的障害の治療のための追加の治療薬も含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、抗炎症薬も含んでいてもよい。そのような追加の因子／薬剤は、ＩＬ−１７結合性分子との相乗効果を産生するために又はＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）により引き起こされる副作用を最小限にするために医薬組成物に含めることができる。
【００６６】
開示した方法に用いる医薬組成物は、従来の方法で製造することができる。１つの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥体として提供する。即時投与のために、それを適切な水性担体、例えば、滅菌注射用水又は滅菌緩衝生理食塩水に溶解する。ボーラス注射ではなく注入による投与のためにより大きい容積の溶液を調製することが望ましいと考えられる場合、ヒト血清アルブミン又は患者自身のヘパリン加血液を調合時に生理食塩水に混入することが好都合であり得る。過剰なそのような生理的に不活性なタンパク質の存在により、注入溶液とともに用いられる容器及びチューブの壁上への吸着による抗体の損失が予防される。アルブミンを用いる場合、適切な濃度は、生理食塩溶液の０．５から４．５重量％である。他の製剤は、液体又は凍結乾燥製剤を含む。
【００６７】
抗体、例えば、ＩＬ−１７に対する抗体は、一般的に非経口投与の準備が整った水性の形で又は投与前の前に適切な希釈剤で再構成するための凍結乾燥体として製剤化される。開示した方法及び使用のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブを凍結乾燥体として製剤化する。適切な凍結乾燥製剤は、皮下投与を可能にするために少量の液体（例えば、２ｍｌ以下）で再構成することができ、低レベルの抗体凝集を有する溶液となり得る。製品ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）等を含む、医薬品の有効成分としての抗体の使用は、現在広く知られている。医薬品用への抗体の精製の技術は、当技術分野で周知である。治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）を静脈内、皮膚又は皮下注射する場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、発熱物質不含有の非経口で許容できる溶液の形態である。静脈内、皮膚又は皮下注射用の医薬組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、塩化ナトリウム、リンゲル液、デキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液などの等張性賦形剤又は当技術分野で公知の他の賦形剤を含み得る。
【００６８】
適切な用量は、例えば、用いられる特定のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）、宿主、投与方法並びに治療される状態の性質及び重症度並びに患者が受けた以前の治療の性質によって当然異なる。最終的には、医療提供者が個々の患者を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニストの量を決定する。いくつかの実施形態において、医療提供者は、低用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与し、患者の反応を観察することができる。他の実施形態において、患者に投与するＩＬ−１７アンタゴニストの初回用量（単数又は複数）は、高く、次いで、再発の徴候が発生するまで用量を下方調節する。患者にとって最適な治療効果が得られるまで、より高い用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与することができ、一般的に用量をさらに増加させない。
【００６９】
本開示の治療の方法又は使用の一部を実施するに際して、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）を患者、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。開示した方法がＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）を用いるｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の治療を提供すると理解されるが、これは、患者をＩＬ−１７アンタゴニストにより最終的に治療すべきである場合、そのようなＩＬ−１７アンタゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に選択される場合、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）は、本開示の方法に従って、単独で、又はｎｒ−ａｘＳｐＡ患者を治療するための他の薬剤及び療法と併用して、例えば、免疫抑制薬、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、スルファサラジン）、疼痛管理薬、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サイトカインアンタゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せ（例えば、２剤及び３剤療法）などの少なくとも１つの追加のｎｒ−ａｘＳｐＡ薬と併用して投与することができる。１つ又は複数の追加のｎｒ−ａｘＳｐＡ薬剤と併用投与する場合、ＩＬ−１７アンタゴニストを他の薬剤と同時に又は連続的に投与することができる。連続的に投与する場合、担当医は、他の薬剤と併用してＩＬ−１７アンタゴニストを投与する適切な順序及び共送達のための適切な用量を決定する。
【００７０】
ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の治療のためのセクキヌマブとの併用に有用な非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び疼痛管理薬は、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、Ｃｏｘ阻害薬、例えば、ルミラコキシブ、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、アスピリン、ナプロキセン、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ＭＫ０９６６、ロフェコキシブ、アセトアミノフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、トラマドール、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メファナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム（tolfenamic）、パレコキシブ、フィロコキシブを含む。ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の治療のための、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブとの併用に有用なＤＭＡＲＤは、メトトレキセート（ＭＴＸ）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン及びクロロキン）、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイクリン、シクロホスファミド、Ｄ−ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タクロリムス、ミオクリシン、クロラムブシルを含む。ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の治療のための、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブとの併用に有用なステロイド（例えば、グルココルチコイド）は、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルドステロンを含むが、これらに限定されない。
【００７１】
ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の治療のための、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブとの併用に有用であり得る生物学的薬剤は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）；ＴＡ−６５０）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）；ＣＤＰ８７０）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）；ＣＮＴＯ１４８）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）；ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、トシリズマブ（ＲｏＡｃｔｅｍＡＳ／Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、インテグリンアンタゴニスト（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ナタリズマブ））、ＩＬ−１アンタゴニスト（ＡＣＺ８８５、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）））、ＣＤ４アンタゴニスト、他のＩＬ−１７アンタゴニスト（ＬＹ２４３９８２１、イクセキズマブ、ＲＧ４９３４、ＡＭＧ８２７、ブロダルマブ、ＳＣＨ９００１１７、Ｒ０５３１００７４、ＭＥＤＩ−５７１、ＣＡＴ−２２００）、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−２０アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、他のＴＮＦアルファアンタゴニスト（例えば、他のＴＮＦアルファアンタゴニスト又はＴＮＦアルファ受容体アンタゴニスト、例えば、ペグスネルセプト等）、ＢＬｙＳアンタゴニスト（例えば、アタシセプト、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標）／ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ（登録商標）（ベリムマブ））、Ｐ３８阻害薬、ＣＤ２０アンタゴニスト（オクレリズマブ、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）））、インターフェロンガンマアンタゴニスト（ホントリズマブ）又はこれらの生物学的薬剤のバイオ後続品を含む。
【００７２】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、非経口的に、例えば、静脈内に（例えば、前肘若しくは他の末梢静脈内に）、筋肉内に又は皮下に好都合に投与される。本開示の医薬組成物を用いる静脈内（ＩＶ）療法の継続期間は、治療される疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び個人的反応によって異なる。本開示の医薬組成物を用いる皮下（ＳＣ）療法も考えられる。医療提供者は、本開示の医薬組成物を用いる、ＩＶ又はＳＣ療法の適切な継続期間及び療法の施行の時期を決定する。
【００７３】
ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者を治療するための好ましい投与及び治療レジメン（誘導及び維持レジメン両方を含む）は、その全体として参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１１／０６４３０７号明細書に提示されている。
【００７４】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）を０、２及び４週目に隔週で約１０ｍｇ／ｋｇでｎｒ−ａｘＳｐＡ患者に静脈内（ＩＶ）投与し、その後、８週目に開始して月１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で患者に皮下（ＳＣ）投与する。この方法で、患者に０、２及び４週目に約１０ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与し、次いで患者に８、１２、１６、２０週目等に約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）をＳＣ投与する。
【００７５】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）を０、１、２及び３週目に週１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で患者にＳＣ投与し、その後、４週目に開始して、月１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で患者にＳＣ投与する。この方法で、患者に０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週目等に約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）をＳＣ投与する。
【００７６】
或いは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、負荷投与レジメンなしに患者に投与することができ、例えば、アンタゴニストを４週ごとに（月１回）約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で患者にＳＣ投与することができる。この方法で、患者に０、４、８、１２、１６、２０週目等に約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）をＳＣ投与する。
【００７７】
特定の患者、例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片）による治療に対して不十分な反応を示す患者について用量の増加が必要であり得る（例えば、導入及び／又は維持相中）ことは、理解されよう。したがって、セクキヌマブのＳＣ用量は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ＳＣ）より大きい、例えば、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ等であり得る。同様に、ＩＶ用量は、約１０ｍｇ／ｋｇより大きい、例えば、約１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ等であり得る。特定の患者、例えば、有害事象又はＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）による治療に対して有害反応を示す患者について用量の減少も必要であり得る（例えば、導入及び／又は維持相中）ことも、理解されよう。したがって、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）の用量は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ  ＳＣ未満、例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ等であり得る。同様に、ＩＶ用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ未満、例えば、約９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ等であり得る。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、ＳＣ送達される７５ｍｇの初回用量で患者に投与することができ、次いで、医師により判断される通りに、必要な場合に用量を１５０ｍｇ又は３００ｍｇに増量する。
【００７８】
投与の時期は、一般的にセクキヌマブの初回投与の当日（「ベースライン」としても公知である）から測定する。しかし、医療提供者は、表２に示すように、投与計画を明らかにするために異なる命名慣例をしばしば用いている。
【００７９】
【表２】
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【００８０】
特に、０週目は、一部の医療提供者により１週目と呼ばれることがあり、一方、０日目は、一部の医療提供者により１日目と呼ばれることがある。したがって、同じ当初計画に言及していながら、異なる医師が例えば、３週目／２１日目に、３週目／２２日目に、４週目／２１日目に、４週目／２２日目に投与を行うと指定する可能性がある。一貫性を期すために、投与の最初の週は、本明細書で０週目と呼ぶものとし、一方、投与の最初の日は、１日目と呼ぶものとする。しかし、この命名規則は、単に一貫性を期すために用いるものであり、限定的と解釈すべきでなく、すなわち、医師が特定の週を「１週目」又は「２週目」と呼ぶかどうかを問わず、週１回の投与は、ＩＬ−１７抗体の週１回の投与の規定である。さらに、好ましい投与レジメンにおいて、抗体は、０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週目等に投与される。ある提供者は、このレジメンを５週間にわたる週１回及び次に８週目に開始する、その後の月１回（又は４週ごと）と呼ぶ可能性があり、一方、他の提供者は、このレジメンを４週間にわたる週１回及び次に４週目に開始する、その後の月１回（又は４週ごと）と呼ぶ可能性がある。したがって、０、１、２及び３週目に患者に注射剤を投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することは、０、１、２、３及び４週目に患者に注射剤を投与し、その後、８週目に開始して月１回投与することと同じであることは、当業者により十分に理解される。
【００８１】
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｘ線陰性体軸性脊椎関節炎を有する患者を治療する方法であって、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。
【００８２】
本明細書でさらに開示するのは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与することを含む、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者における構造的損傷の進行を阻害する方法であって、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、  Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。
【００８３】
本明細書でさらに開示するのは、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者を治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）であって、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。
【００８４】
本明細書でさらに開示するのは、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者における構造的損傷の進行を阻害するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）であって、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。
【００８５】
本明細書でさらに開示するのは、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者を治療するための医薬の製造に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）であって、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。
【００８６】
本明細書でさらに開示するのは、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者における構造的損傷の進行を阻害するための医薬の製造に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）であって、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。
【００８７】
本明細書でさらに開示するのは、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者を治療するための医薬の製造に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）であって、医薬は、容器を含むように処方され、各容器は、単位用量当たり少なくとも約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）の皮下送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）を有し、さらにＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。
【００８８】
本明細書でさらに開示するのは、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者における構造的損傷の進行を阻害するための医薬の製造に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）であって、医薬は、容器を含めるように製剤化され、各容器は、単位用量当たり少なくとも約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）の皮下送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）を有し、さらにＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。
【００８９】
本明細書で用いているように、「［指定の用量］の［投与経路］送達を可能にする投薬量で処方された」という語句は、指定の投与経路（例えば、ＳＣ又はＩＶ）により所望の用量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブを供給するために所定の医薬組成物を用いることができることを言うために用いられる。例として、所望の皮下用量が３００ｍｇである場合、臨床医は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する２ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する１ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤、６００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する０．５ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤等を用いることができる。そのような各場合において、これらのＩＬ−１７抗体製剤は、ＩＬ−１７抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、一般的に約２ｍｌ未満の容積、好ましくは約１ｍｌ以下の容積の送達を必要とする。好ましい製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬセクキヌマブ、約１０ｍＭ〜３０ｍＭヒスチジンｐＨ５．８、約２００ｍＭ〜約２２５ｍＭトレハロース、約０．０２％ポリソルベート８０及び約２．５ｍＭ〜約２０ｍＭメチオニンを含む液体医薬組成物である。
【００９０】
本明細書で用いているように、［指定の用量］の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する容器」という語句は、所定の容器（例えば、バイアル、ペン、注射器）が所望の用量を供給するために用いることができる容積のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、医薬組成物の一部としての）をその中に配置したことを意味するために用いられる。例として、所望の用量が１５０ｍｇである場合、臨床医は、７５ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含む容器から２ｍｌを、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含む容器から１ｍｌを、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含む容器から０．５ｍｌなどを用いることができる。そのようなそれぞれの場合に、これらの容器は、所望の１５０ｍｇの用量の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する。
【００９１】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、中等度から重度のｎｒ−ａｘＳｐＡを有する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、重度のｎｒ−ａｘＳｐＡを有する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する。
【００９２】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、総ＢＡＳＤＡＩ≧４により評価される活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ベースラインにおける総ＢＡＳＤＡＩ≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）、ベースラインにおけるＢＡＳＤＡＩ質問番号２≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）により測定される脊椎疼痛、及びベースラインにおけるＶＡＳ≧４０ｍｍ（０〜１００ｍｍ）により測定される総背痛を有する。
【００９３】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ＡＳＡＳ  ａｘＳｐＡ基準に従うｎｒ−ａｘＳｐＡを有する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ａ）患者は、少なくとも３カ月間、好ましくは少なくとも６カ月間炎症性背痛を有し、ｂ）ａ）の炎症性背痛の発症は、患者が４５歳であった前に起こり、且つｃ）患者は、仙腸関節炎症のＭＲＩ証拠を有し、少なくとも１つのＳｐＡの特徴を有する又は患者は、ＨＬＡ−Ｂ２７陽性であり、少なくとも２つのＳｐＡの特徴を有する。
【００９４】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇及び／又は仙腸関節炎症の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）証拠により示される炎症の客観的徴候を有する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、Ｂｅｒｌｉｎ仙腸関節（ＳＩＪ）採点法に従って判定された仙腸関節炎症のＭＲＩ証拠により示される炎症の客観的徴候を有する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、脊椎の炎症のＭＲＩ証拠により示される炎症の客観的徴候を有する。
【００９５】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、強直性脊椎炎の修正ニューヨーク診断基準に準じた放射線学的基準を満たさない。
【００９６】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた（ＴＮＦ−ＩＲ）。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった（ＴＮＦの投薬を受けたことがない）。
【００９７】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者にさらに投与することは、シクロスポリン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ、スルファサラジン、レフルノミド、プレドニゾロン、プロドニゾン又はメチルプレドニゾロンを患者に投与することを含む。
【００９８】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、１５０ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与する。
【００９９】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片はｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又はｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖を含む。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【０１００】
本明細書で開示するのは、約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、強直性脊椎炎のＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰ及び／又はＭＲＩにより示される炎症の客観的徴候を有する、重度の活動性体軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）を有する患者を治療する方法でもある。
【０１０１】
本明細書で開示するのは、約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＮＳＡＩＤによる治療に対して以前に不十分な反応を有していた、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法でもある。
【０１０２】
本明細書で開示するのは、約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＮＳＡＩＤによる治療に対して以前に不十分な反応を有していた、又は不耐性であった、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法でもある。
【０１０３】
本明細書で開示するのは、約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療に対して以前に反応しなかった、又は不十分な反応を有していた、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法でもある。
【０１０４】
本明細書で開示するのは、約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療に対して以前に不十分な反応を有していた、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法でもある。
【０１０５】
本明細書で開示するのは、約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった（ＴＮＦの投薬を受けたことがない）、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法でもある。
【０１０６】
本明細書で開示するのは、約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった（ＴＮＦの投薬を受けたことがない）、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法でもある。
【０１０７】
本明細書で開示するのは、約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった（ＴＮＦの投薬を受けたことがない）、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法でもある。
【０１０８】
キット
本開示は、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者における構造的損傷（例えば、骨及び関節）を予防するためのキットも含む。そのようなキットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）（例えば、液体若しくは凍結乾燥剤形の）又はＩＬ−１７アンタゴニストを含む医薬組成物（上述の）を含む。さらに、そのようなキットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを投与する手段（例えば、自動注入装置、注射器及びバイアル、前充填注射器、前充填ペン）及び使用説明書を含み得る。これらのキットは、封入されたＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブと例えば、組み合わせて送達するためのｎｒ−ａｘＳｐＡを治療するための追加の治療薬（上で述べた）を含み得る。そのようなキットは、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者を治療するための及び／又はｎｒ−ａｘＳｐＡ患者（例えば、ＴＮＦの投薬を受けたことがない及び／又はＴＮＦ−ＩＲ  ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者、ＮＳＡＩＤ失敗ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者等）における構造的損傷の進行を阻害するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）の投与に関する取扱説明書も含み得る。そのような取扱説明書は、封入されたＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブとともに使用するための用量（例えば、１０ｍ／ｋｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ）、投与経路（例えば、ＩＶ、ＳＣ）及び投与レジメン（例えば、０、２及び４週目に隔週で約１０ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与し、その後は８週目に開始して月１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ若しくは約３００ｍｇでＳＣ投与する；０、１、２及び３週目に週１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇでＳＣ投与し、その後は４週目に開始して月１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ若しくは約３００ｍｇでＳＣ投与する；月１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ若しくは約３００ｍｇでＳＣ投与する等）を提供し得る。
【０１０９】
「投与する手段」という語句は、事前充填注射器、バイアル及び注射器、ペン型注射器、自動注入装置、ＩＶ点滴及びバッグ、ポンプ等を含むが、これらに限定されない、患者に薬物を全身投与するための利用可能な器具を示すために用いられる。そのような物品を用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち、医師の援助なしに薬物を投与する）ことができ又は医師が薬物を投与することができる。
【０１１０】
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）を含む、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者を治療し、且つ／又はｎｒ−ａｘＳｐＡ患者における構造的損傷の進行を阻害するのに用いるキットである。いくつかの実施形態において、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与する手段をさらに含む。いくつかの実施形態において、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）を０、２及び４週目に隔週で約１０ｍｇ／ｋｇで患者（ＴＮＦの投薬を受けたことがない及び／又はＴＮＦ経験）に静脈内（ＩＶ）投与すべきであり、その後は８週目に開始して月１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）で患者に皮下（ＳＣ）投与すべきであることを示す、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与に関する取扱説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）を負荷レジメンを用いて又は用いずに、例えば、０、１、２及び３週目に週１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）でＳＣで、その後、４週目に開始して月１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）でＳＣａｔで；又は４週ごとに（月１回）約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）でＳＣａｔで患者に投与すべきであることを示す、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与に関する取扱説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、取扱説明書は、用量漸増（医師により決定されるべきである、例えば、約７５ｍｇの用量から必要に応じて約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇのより高用量への）を規定する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）を０、１、２及び３週目に週１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）で患者にＳＣ投与すべきであり、その後、４週目に開始して月１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）で；又は４週ごとに（月１回）約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）で患者にＳＣ投与すべきであることを示す、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与に関する取扱説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、取扱説明書は、用量漸増（医師により決定されるべきである、例えば、約７５ｍｇの用量から必要に応じて約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇのより高用量への）を規定する。
【０１１２】
一般
開示した方法、治療、薬剤、レジメン、使用及びキットの好ましい実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合性分子である。好ましい実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した方法、治療、レジメン、使用及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｃ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｄ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ−１７結合性分子が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する、及び約２３〜約３５日のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、並びにｅ）ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示���れるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又はｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖を含むＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される。
【０１１３】
開示した方法のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１アイソタイプのヒト抗体である。開示した方法のいくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【０１１４】
本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上の添付の説明に示されている。本明細書で述べたものと類似の方法及び材料又は同等のものを本開示の実施又は試験に用いることができるが、好ましい方法及び材料をこれから述べる。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかに別途示されない限り、複数の指示対象を含む。別途定義されない限り、本明細書で用いたすべての技術及び科学用語は、本開示が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で引用したすべての特許及び刊行物は、参照により組み込まれる。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより十分に例示するために示す。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲により定義されている、開示した患者事項（patient matter）の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１１５】
概念実証ＡＳ試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２０９
実施例１．１−試験デザインＣＡＩＮ４５７Ａ２２０９
これは、事前のＴＮＦアンタゴニスト療法の有無にかかわらず中等度から重度のＡＳの診断を有する患者の治療のためのセクキヌマブの反復１０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇ投与（３週間おきに２回の注入）の二部多施設共同概念実証試験であった。第１部において、３０例の患者がセクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボの投与を４：１の比で受けた。第２部において、さらなる３０例の患者がセクキヌマブ０．１ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの投与を２：２：１の比で受けた。試験は、２８日のスクリーニング期間、３週間の治療期間及び２５週間のフォローアップ期間からなる。スクリーニング時に選択／除外基準を満たしていた被験者は、ＡＳＡＳコアセットドメイン（ASAS core set domain）（１〜６）（Zochling et al (2006) Ann Rheum Dis 65:442-452）、ＢＡＳＭＩスコア、ＢＡＳＤＡＩスコア及び医師全般評価を含む、ベースライン評価を受けた。本試験の主要なエンドポイントは、６週目にＡＳＡＳ２０反応を達成する患者の割合であった。
【０１１６】
ＡＳの診断のための修正ニューヨーク基準を満たし、その疾患がＮＳＡＩＤ投与で（最大耐量で少なくとも３カ月間の期間にわたる少なくとも１つのＮＳＡＩＤ投与で）制御されなかった中等度から重度のＡＳを有する患者を２×１０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＮ４５７又はプラセボの投与を受けるように無作為化した。患者の選択のための最小疾患活動性は、ＡＳＡＳスコアセットドメイン：同時ＮＳＡＩＤ使用にもかかわらず総背痛又は夜間背痛スコア≧４０（０〜１００ｍｍ  ＶＡＳ）、その上、総ＢＡＳＤＡＩスコア≧４に基づいて評価した。安定用量のメトトレキセート（ＭＴＸ）、スルファサラジン（ＳＳＺ）及び低用量コルチコステロイドの併用は、選択／除外基準に規定されているように許容された。ＭＴＸ以外の免疫抑制薬、ＳＳＺ及び全身性低用量コルチコステロイドは、ベースラインの前の１カ月のウォッシュアウト期間を必要とした。
【０１１７】
有効性の評価は、以下の評価ドメイン：（１）患者全般評価（ＰＧＡ）、（２）炎症性背痛（質問＃５及び＃６に対する回答の平均又はＢａｔｈ  Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ［ＢＡＳＤＡＩ］）、（３）Ｂａｔｈ  Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ（ＢＡＳＦＩ）、（４）炎症性背痛（０〜１００ｍｍ  ＶＡＳ上で総背痛又は夜間背痛により測定）からなる、ＡＳＡＳスコア評価基準に基づいていた。副次的目的は、これらの変化がセクキヌマブによる治療による影響を受けるかどうかを検討するための、ＡＳに関連する病変の定量のための採点システムを用いた脊椎の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）試験を含んでいた。試験の探索的目的は、中等度から重度のＡＳを有する患者における遺伝的、ｍＲＮＡ発現プロファイリング、フローサイトメトリー及び血清タンパク質評価を用いてバイオマーカープロファイルを明らかにし、セクキヌマブによる治療がこれらのバイオマーカーに影響を及ぼすかどうかを判定することであった。
【０１１８】
３０例の患者をセクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ又はプラセボＩＶの３週間あけて（１日目及び２２日目に）行われる２回のｉ．ｖ．注入を受けるように４：１の比で無作為化した。患者は、安全性に関して２８週目までフォローアップした。ＡＩＮ４５７及びプラセボの６週目のＡＳＡＳ２０反応率のベイジアン解析を実施した。反応率の事前分布は、ベータ分布と規定され、各群における反応者の観測数について二項分布が仮定された。ＡＳにおける抗ＴＮＦアルファ治療の８件の無作為化プラセボ対照試験のメタ解析からのプラセボ反応率の予測分布をプラセボ反応率の事前分布として用いた。この事前分布は、４３例中１１例の反応者を観測すること（すなわち、２６％の反応率）と同等であった。弱い事前分布を有効（active）反応率（１．５例中０．５例反応者を観測することと同等である）に用いた。ベースライン、６週目及び２８週目にＴ１及びショートタウ反転回復（ＳＴＩＲ）シーケンスを含む脊椎の矢状ＭＲ撮像を実施した。画像は、ＡＳ脊椎ＭＲＩ（ＡＳｓｐｉＭＲＩ−ａ）採点システムの「Ｂｅｒｌｉｎ修正」を用いて、治療割付け及び画像の時間的順序を知らされていなかった、独立読像者によって解析された。各治療アームにおけるベースラインとフォローアップとの間の変化の評価のためにウィルコクソンの符号付き順位検定を用いた。
【０１１９】
ＡＳＡＳ（国際脊椎関節炎評価学会）基準
ＡＳＡＳ（国際脊椎関節炎評価学会）評価基準（１〜６）は、以下の評価ドメイン：（１）疾患活動性の患者全般評価、１００ｍｍ視覚アナログスケール（ＶＡＳ）上で評価される；（２）疼痛、ＶＡＳ疼痛スコア（０〜１００スケール）又はＮＲＳ（０〜１０）により評価される；（３）身体機能、ＢＡＳＦＩスコア（０〜１００スケール）により評価される；（４）炎症、２つの朝のこわばりに関連する１０ポイントスケールのＢＡＳＤＡＩ質問＃５及び＃６の平均値又は１００ｍｍ  ＶＡＳスコアにより評価される；（５）Ｂａｔｈ強直性脊椎炎計測指数（Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＢＡＳＭＩ）；スコア（頸部旋回、胸部拡張、腰部側屈、修正ショーバー指数、後頭壁間距離）；（６）Ｃ反応性タンパク質（急性期反応物質）からなる。
【０１２０】
ＡＳＡＳ２０反応者の定義
被験者は、以下の条件の両方が適用できる場合、且つその場合に限り、ＡＳＡＳ２０反応者と定義される。
１．被験者が以下の４つのコアＡＳＡＳドメインの≧３つにおける≧２０％の改善及び≧１単位の絶対改善を有する：患者全般評価（０〜１００ｍｍのＶＡＳ上で測定される）；背痛（０〜１００ｍｍのＶＡＳ上で総背痛又は夜間背痛として測定される）；身体機能（ＢＡＳＦＩにより測定される、０〜１０）；炎症（ＢＡＳＤＡＩの２つの朝のこわばりに関連する質問＃５及び＃６の平均値により測定される、０〜１０）；
２．被験者が可能な残りのドメインにおける低下を有さない（低下は、ベースラインからの≧２０％の悪化及び≧１ユニットの絶対悪化と定義される）。
【０１２１】
ＡＳＡＳ４０反応者の定義
被験者は、以下の条件の両方が適用できる場合、且つその場合に限り、ＡＳＡＳ４０反応者と定義される。
１．被験者が以下の４つのドメインの３つにおける≧４０％の改善及び≧２単位の絶対改善を有する：患者全般評価（０〜１００ｍｍのＶＡＳ上で測定される）；背痛（０〜１００ｍｍのＶＡＳ上で総背痛又は夜間背痛として測定される）；身体機能（ＢＡＳＦＩにより測定される、０〜１０）；炎症（ＢＡＳＤＡＩの２つの朝のこわばりに関連する質問＃５及び＃６の平均値により測定される、０〜１０）；
２．被験者が可能な残りのドメインにおけるすべてにおいてベースラインからの（＞０％又は＞０単位）の悪化を有さない。
【０１２２】
ＡＳＡＳ５／６反応者の定義
被験者は、以下の６つのＡＳＡＳドメインのうちの５つにおける≧２０％の改善を有する場合、且つその場合に限り、ＡＳＡＳ５／６反応者と定義される：患者全般評価（０〜１００ｍｍのＶＡＳ上で測定される）；背痛（０〜１００ｍｍのＶＡＳ上で総背痛又は夜間背痛として測定される）；身体機能（ＢＡＳＦＩにより測定される、０〜１０）；炎症（ＢＡＳＤＡＩの２つの朝のこわばりに関連する質問＃５及び＃６の平均値により測定される、０〜１０）；Ｂａｔｈ  Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＢＡＳＭＩ）；スコア（頸部旋回、胸部拡張、腰部側屈、修正ショーバー指数、後頭壁間距離）；（６）Ｃ反応性タンパク質（急性期反応物質）。
【０１２３】
ＡＳＡＳ部分寛解の定義
被験者は、以下の４つのコアＡＳＡＳドメインのそれぞれにおける＜２単位の値を有する場合、且つその場合に限り、部分寛解を達成していると定義される：患者全般評価（０〜１００ｍｍのＶＡＳ上で測定される）；背痛（０〜１００ｍｍのＶＡＳ上で総背痛又は夜間背痛として測定される）；身体機能（ＢＡＳＦＩにより測定される、０〜１０）；炎症（ＢＡＳＤＡＩの２つの朝のこわばりに関連する質問＃５及び＃６の平均値により測定される、０〜１０）。
【０１２４】
Ｂａｔｈ強直性脊椎炎機能指数（ＢＡＳＦＩ）
ＢＡＳＦＩは、ＡＳを有する患者における機能的制限の程度を判定するためにデザインされた１０項目の質問のセットである。１０項目の質問は、ＡＳを有する患者からの主要なインプットを用いて選択された。最初の８つの質問は、機能解剖学に関連する活動を考慮するものである。最後の２つの質問は、日常生活に対処する患者の能力を評価するものである。１０ｃｍ視覚アナログスケールを用いて質問に答える。１０個のスケールの平均により、０から１０までの値である、ＢＡＳＦＩスコアが得られる。
【０１２５】
Ｂａｔｈ強直性脊椎炎疾患活動性指数（ＢＡＳＤＡＩ）
ＢＡＳＤＡＩは、０〜１０スケール（０は問題なし、１０は最悪の問題）からなり、ＡＳの５つの主要な症状に関する次の６つの質問に答えるために用いられる：１．疲労；２．脊椎痛；３．関節痛／腫脹；４．限局性圧痛の部位（付着部炎又は腱及び靭帯の炎症）；５．朝のこわばりの持続；６．朝のこわばりの重症度。各症状に等しい重み付けを与えるために、朝のこわばりに関する２つのスコアの平均値を他の４つの質問のスコアに加える。得られる０〜５０のスコアを５で割って、最終的な０〜１０のＢＡＳＤＡＩスコアを得る。４又はそれ以上のＢＡＳＤＡＩスコアは、疾患の最適以下の制御を示唆し、４又はそれ以上のスコアを有する患者は、通常、患者の内科療法の変更又はＡＳに対して行われる新薬療法を評価する臨床試験における登録の良い候補である。
【０１２６】
疾患活動性の患者の全般評価
疾患活動性の患者の全般評価は、「あなたの関節炎があなたに影響を与えるすべての状態を考慮して、あなたの状態がどの程度良好であるかについてスケール上に線を引いてください」という質問に応えて無疾患活動性から最大疾患活動性までに及ぶ１００ｍｍ  ＶＡＳを用いて行う。治験責任医師の施設においてスケールの左端からのｍｍ単位の距離を測定し、値をｅＣＲＦに入力した。
【０１２７】
疼痛強度の患者の評価
背痛の患者の評価は、総背痛又は夜間背痛について別個に評価される、無痛から耐え難い疼痛までに及ぶ１００ｍｍ  ＶＡＳを用いて行う。治験責任医師の施設においてスケールの左端からのｍｍ単位の距離を測定し、値をｅＣＲＦに入力する。
【０１２８】
Ｂａｔｈ強直性脊椎炎計測指数（ＢＡＳＭＩ）
ＢＡＳＭＩは、脊椎運動の臨床的に重要な変化を規定することを目的とした、軸状態を正確に評価する最小限の数の臨床的に適切な測定を用いる妥当性確認済みの評価尺度である。パラメーターは、１．頸部旋回；２．耳珠壁間距離；３．腰部側屈；４．修正ショーバー；５．内果間距離を含む。次の２つの追加のパラメーターも評価する：６．胸部拡張及び７．後頭壁間距離。
【０１２９】
Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ強直性脊椎炎付着部炎スコア（ＭＡＳＥＳ）
Ｍａｓｔｒｉｃｈｔ強直性脊髄炎付着部スコア（ＭＡＳＥＳ）は、Ｍａｎｄｅｒ指標から構築され、１３部位の評価を含む。ＭＡＳＥＳ指標に含まれる付着部炎部位は、第１肋軟骨、第７肋軟骨、上後腸骨棘、上前腸骨棘、腸骨稜（上記のすべてを両側評価）、第５腰椎棘突起、近位アキレス（両側）である。
【０１３０】
Ｌｅｅｄｓ付着部指数（ＬＥＩ）
ＬＥＩは、上腕骨外側上顆Ｌ＋Ｒ、近位アキレス及び大腿骨外側顆Ｌ＋Ｒの付着部の評価のための６部位のみを用いる妥当性確認済みの付着部指数である。ＬＥＩは、乾癬性関節炎の適応において他のスコアとの実質的から極めて良い一致を示したが、強直性脊椎炎におけるＭＡＳＥＳとのより低い程度の一致を示し、したがって、この適応における追加情報をもたらし得るものである。
【０１３１】
ＭＲＩ
脊椎の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）は、これらの変化がセクキヌマブによる治療による影響を受けたかどうかを検討するために、ＡＳに関連する病変の定量化のための採点システムを用いて実施した。ＭＲＩは、臨床施設で現場で取得され、画像が送信され、品質管理され、匿名化され（必要な場合）、中央で解析された（盲検化レビュー）。ＭＲＩスキャンは、ベースライン（好ましくは最初の治療の前の２週間以内）時並びに６週目（±１週間）及び２８週目（±１週間）に収集された。ＭＲＩスキャンは、炎症を評価するための前及び後静脈内ガドリニウムコントラスト強調ＭＲＩ及び骨髄浮腫をモニターするためのショートタウ反転回復（ＳＴＩＲ）のような脂肪飽和技術を含んでいた。解析方法は、「ＡＳｓｐｉＭＲＩ−ａのＢｅｒｌｉｎ修正」（Lukas C et al (2007) J Rheumatol;34(4):862-70及びRudwaleit et al (2005) [abstract] Arthritis Rheum 50:S211）であり、これは、ほぼ全脊柱（Ｃ２−Ｓ１）における炎症性変化を採点する。
【０１３２】
実施例１．２−セクキヌマブは活動性強直性脊椎炎の治療において良好な安全性及び有効性を示す
人口統計学及びベースライン特性は、群間で同等であった。ベースラインにおける平均（ＳＤ）ＢＡＳＤＡＩは、セクキヌマブ投与患者で７．１（１．４）であり、プラセボ投与患者で７．２（１．８）であった。プラセボ投与の３例の患者及びセクキヌマブ投与の２例の患者は、主として不満足な治療効果のため、主要なエンドポイントの前に試験を中止した。１例の患者の有効性データは、無作為化後のプロトコール違反のため利用可能でなかった。６週目に、有効性解析に入れられた１４例／２３例のセクキヌマブ投与患者がＡＳＡＳ２０反応を達成したのに対して、１例／６例のプラセボ投与患者が達成した（６１％対１７％、正の治療法の差の確率（probability of positive-treatment difference）＝９９．８％、９５％信頼区間１１．５％、５６．３％）（表３）。
【０１３３】
【表３】
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【０１３４】
セクキヌマブ投与患者のＡＳＡＳ４０及びＡＳＡＳ５／６反応は、それぞれ３０％及び３５％であり、平均（範囲）ＢＡＳＤＡＩ変化は、−１．８（−５．６〜０．８）であった。ＡＳＡＳ２０反応者の大多数において、セクキヌマブは、治療の１週間以内に反応を誘発した。ＡＳＡＳ反応率は、６週目における主要なエンドポイントで最大であり、その後、２８週目における試験の終了まで低下した。これは、この概念実証試験に選択された、１及び２２日目に行われる１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶＩＶの２回のみの投与の予備的投与レジメンと一致していた。サブグループの事後解析で、ＴＮＦアルファアンタゴニスト前曝露患者（３／１０；３０％）と比較してＴＮＦアルファアンタゴニストの投薬を受けたことがない（ＴＮＦの投薬を受けたことがない）患者（１１／１３；８５％）について優れた反応率が示された。薬物動態プロファイルは、他の適応症で投与されたセクキヌマブと同等であった。
【０１３５】
セクキヌマブが６週目にプラセボより有意により高いＡＳＡＳ２０反応を誘発したので、本試験の主要なエンドポイントは満たされた。早期の安全性シグナルは、この試験集団において認められなかった。
【０１３６】
実施例１．３−セクキヌマブは磁気共鳴画像化により検出されるように６週目という早期にＡＳを有する患者における脊椎炎症を低減する
磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）は、ＡＳにおける脊椎炎症の評価の基準となるものと考えられる。したがって、我々はセクキヌマブの２回の注入（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）の後に認められた臨床的効果がＭＲＩで認められた骨髄浮腫の低減と一致するかどうかを判定した。ベースライン（ＢＬ）、６週目及び２８週目にＴ１及びショートタウ反転回復（ＳＴＩＲ）シーケンスを含む脊椎の矢状ＭＲＩを実施した。画像は、ＡＳ脊椎ＭＲＩ（ＡＳｓｐｉＭＲＩ−ａ）採点システムの「Ｂｅｒｌｉｎ修正」を用いて、治療割付け及び画像の時間的順序を知らされていなかった、独立読像者によって解析された。各治療アームにおけるベースラインとフォローアップとの間の変化は、ウィルコクソンの符号付き順位検定により評価した。
【０１３７】
２７例の患者（２２例セクキヌマブ；プラセボ投与の５例）は、ベースラインにおいて評価可能なＭＲＩ画像を有していた。少数の患者（６週目：２例セクキヌマブ、３例プラセボ；２８週目：６例セクキヌマブ、１例プラセボ）は、主として早期の中止のため、フォローアップＭＲＩが欠落していた。ベースラインにおけるＭＲＩスコア並びに６週目及び２８週目における変化を表４に示す。ＭＲＩスコアの改善が６週目という早期に認められ、２８週目まで持続した。６週目における早期の改善は、より高いベースラインスコアを有する患者に特に認められた。プラセボ投与患者ではわずかな変化が認められたにすぎなかった。
【０１３８】
【表４】
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【０１３９】
活動性ＡＳを有する患者におけるこの探索的試験の結果から、セクキヌマブの２回の注入のみによる治療後に、ＭＲＩにより検出される脊椎炎症の実質的な低減が起こったことが示唆される。ＭＲＩの変化は、治療の開始の６週間後という早期に認められ、２８週目まで維持された。結果は、ＴＮＦ遮断薬を用いた以前のＡＳ試験で得られたＭＲＩ所見と一致している。これらの結果は、セクキヌマブが活動性ＡＳを有する患者に対する可能な治療であり得るということを裏付けるものである。
【実施例２】
【０１４０】
第ＩＩＩ相臨床試験ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３０５（ＭＥＡＳＵＲＥ１）
ＭＥＡＳＵＲＥ１（ＮＣＴ０１３５８１７５）は、強直性脊椎炎（ＡＳ）を有する被験者における、ヒト抗インターロイキン１７Ａモノクローナル抗体である、セクキヌマブの有効性及び安全性を実証した無作為化二重盲検プラセボ（ＰＢＯ）対照試験である。
【０１４１】
実施例２．１−ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３０５結果
ここで、我々の目的は、複数のエンドポイントに基づいてセクキヌマブの静脈内負荷及び皮下維持投与の有効性を評価することである。
【０１４２】
活動性ＡＳを有する３７１例の成人を静脈内（ＩＶ）セクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ（０、２、４週目）とそれに続く４週ごとの皮下（ＳＣ）セクキヌマブ７５ｍｇ（ＩＶ→７５ＳＣ）、ＩＶセクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ（０、２、４週目）とそれに続く４週ごとのＳＣセクキヌマブ１５０ｍｇ（ＩＶ→１５０ＳＣ）、又は同じＩＶ及びＳＣスケジュールでのプラセボ（ＰＢＯ）の投与を受けるように無作為化した。ＰＢＯ被験者は、１６週目における国際脊椎関節炎評価学会（ＡＳＡＳ）２０反応の評価に基づいてセクキヌマブ７５ｍｇ又は１５０ｍｇ  ＳＣに再び無作為化し、非反応者は１６週目に、反応者は２４週目に切り替えた。疾患活動性（徴候及び症状）の尺度には、強直性脊椎炎疾患活動性スコア（ＡＳＤＡＳ）−Ｃ反応性タンパク質（ＡＳＤＡＳ−ＣＲＰ）、ＡＳＤＡＳ−赤血球沈降速度（ＡＳＤＡＳ−ＥＳＲ）及びＢａｔｈ強直性脊椎炎疾患活動性指数（ＢＡＳＤＡＩ）を含めた。ＡＳＡＳ反応基準の個々の構成要素（ＡＳＡＳ２０、ＡＳＡＳ４０、ＡＳＡＳ５／６及びＡＳＡＳ部分寛解率を決定するために用いた）に対するセクキヌマブの効果を以下の形によっても報告する：視覚アナログスケール（ＶＡＳ）、Ｂａｔｈ強直性脊椎炎機能指数（ＢＡＳＦＩ）両方に基づく、患者の疾患活動性の総合評価及び炎症性背痛、並びにＢＡＳＤＡＩ質問５及び６に基づく脊椎炎症。
【０１４３】
主要なエンドポイントは、ＭＥＡＳＵＲＥ１における両セクキヌマブ群により満たされた。ＭＥＡＳＵＲＥ１において、１６週目におけるＡＳＡＳ２０反応率は、セクキヌマブＩＶ→１５０ｍｇで６０．８％、セクキヌマブＩＶ→７５ｍｇで５９．７％、プラセボで２８．７％であった（対プラセボの両方の比較についてＰ＜０．００１）（表５）。さらにすべてのあらかじめ定められた副次的エンドポイントは、ＭＥＡＳＵＲＥ１における両セクキヌマブ群により満たされた（表５）。１６週目におけるＡＳＡＳ４０反応率は、セクキヌマブＩＶ→１５０ｍｇ、セクキヌマブＩＶ→７５ｍｇ及びプラセボ群でそれぞれ４１．６％、３３．１％及び１３．１％であった（対プラセボの両方の比較についてＰ＜０．００１）（表５）。セクキヌマブで治療した患者における改善は、５２週目まで持続した。
【０１４４】
【表５】
2018537418.tif 000007
【０１４５】
実施例２．２−１６及び５２週目におけるＣＡＩＮ４５７Ｆ２３０５画像化
ここで、我々の目的は、ＭＥＡＳＵＲＥ１試験において磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を用いて１６及び５２週目における仙腸（ＳＩ）関節及び脊椎における炎症の客観的徴候に対するセクキヌマブの効果を検討することである。
【０１４６】
非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による最大耐容療法にもかかわらず、活動性ＡＳを有する３７１例の成人をセクキヌマブ又はプラセボ：ＩＶセクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ（０、２、４週目）とそれに続く４週ごとのＳＣセクキヌマブ７５ｍｇ（ＩＶ→７５ＳＣ）；４週ごとのＳＣＳＣセクキヌマブ１５０ｍｇ（ＩＶ→１５０ＳＣ）；又は同じスケジュールでのＰＢＯに無作為化した。ＳＩ関節及び脊椎のＭＲＩは、腫瘍壊死因子を標的とする療法への事前の曝露を有さない（抗ＴＮＦ投薬を受けたことがない）１０５例の被験者のサブセットにおいて実施した。評価は、ベースライン、１６、５２及び１０４週目に完了した。ＭＲＩ変数は、Ｂｅｒｌｉｎ  ＳＩ関節総浮腫スコア、脊椎活動性のＭＲＩスコア（ＡＳｓｐｉ−ＭＲＩ−ａ）及びＢｅｒｌｉｎ脊椎スコア（ＡＳｓｐｉ−ＭＲＩ−ａ結果から得られる）により評価した。治療法及び来院に対して盲検化された、２人の経験を積んだ読像者がすべてのＭＲＩを評価し、それらの平均スコアが最終解析に用いられた。
【０１４７】
平均ベースラインＡＳｓｐｉ−ＭＲＩ−ａ及びＢｅｒｌｉｎ脊椎スコアは、セクキヌマブＩＶ→１５０ＳＣ群においてＩＶ→７５ＳＣ及びプラセボ群より低かった（表６）。１６週目において、プラセボと比べてセクキヌマブによるＢｅｒｌｉｎ  ＳＩ関節総浮腫スコアの改善が示された（ベースラインからの平均変化：セクキヌマブＩＶ→１５０ＳＣ及びＩＶ→７５ＳＣ対プラセボ群においてそれぞれ−１．３０及び−１．０５対−０．１７；Ｐ＜０．０１）（表６、図２Ａ）。両セクキヌマブ用量は、プラセボと対比してＡＳｓｐｉ−ＭＲＩ−ａ及びＢｅｒｌｉｎ脊椎スコアのベースラインからのより大きい百分率の改善ももたらした（表６、図２Ｂ）。セクキヌマブによるすべてのＭＲＩ測定の改善が５２週目まで持続した（表７）。
【０１４８】
【表６】
2018537418.tif 000008
【０１４９】
【表７】
2018537418.tif 000009
【０１５０】
ＭＲＩ測定により、セクキヌマブが活動性ＡＳを有する被験者における脊椎炎症の早期の低減をもたらし、改善は、５２週間の治療を通して持続したことが示されている。１６及び２４週目にプラセボから月１回のＳＣセクキヌマブに切り替えられた被験者は、５２週目におけるＢｅｒｌｉｎ  ＳＩ関節総浮腫スコア（図３Ａ）及びＢｅｒｌｉｎ脊椎スコア（図３Ｂ）のそれぞれの１６週目スコアからの改善を示した。
【０１５１】
実施例２．３−１０４週目におけるＣＡＩＮ４５７Ｆ２３０５画像解析
頚、胸及び腰椎のＸ線は、ベースライン及び１０４週目に実施した。最初に無作為化されたセクキヌマブ投与群及びセクキヌマブ治療に切り替えられたプラセボ患者のｍＳＡＳＳＳ及びＲＡＳＳＳスコア並びにベースラインからの変化の要約を表８に示すが、ｍＳＡＳＳＳ及びＲＡＳＳＳスコアの増加は、構造的進行の悪化を示す。ベースライン及び１０４週目の両方における対Ｘ線データを有する患者のみを解析した。これらの解析におけるプラセボ−セクキヌマブ群は、セクキヌマブに再無作為化されたプラセボ非反応者及び反応者の両方をプールしたものであった。
【０１５２】
試験開始時にセクキヌマブに無作為化された患者の全集団において、１０４週目におけるｍＳＡＳＳＳのベースラインからの平均変化は、ＩＶ→１５０ｍｇ群で０．３０、ＩＶ→７５ｍｇ群で０．３１であった。ベースラインからの同様の変化が抗ＴＮＦ−αの投薬を受けたことがない患者に認められた（ＩＶ→１５０ｍｇで０．３７、ＩＶ→７５ｍｇで０．３６）が、ＴＮＦ−ＩＲ患者ではより低かった（それぞれ、０．１４及び０．１３）。１０４週目におけるＲＡＳＳＳのベースラインからの変化は、１０４週目ｍＳＡＳＳＳデータと一致した結果を示した。
【０１５３】
１６週目（非反応者）又は２４週目（反応者）にセクキヌマブＳＣ投与に切り替えられ、したがって、セクキヌマブへの４〜６カ月少ない曝露を有し、ｉｖ負荷レジメンを受けなかったプラセボ患者については、試験開始からセクキヌマブによる治療を受けた患者と比べてｍＳＡＳＳＳのベースラインからのわずかにより大きい増加があった（プラセボ→１５０ｍｇで０．４４、プラセボ→７５ｍｇで０．６４）。このパターンは、抗ＴＮＦ−αの投薬を受けたことがない患者及びＴＮＦ−ＩＲ患者の両方において認められた。ｍＳＡＳＳＳの場合と同様の結果が２年目におけるベースラインからのＲＡＳＳＳの変化について認められた。
【０１５４】
【表８】
2018537418.tif 000010
【０１５５】
Ｘ線写真上の進行の確率プロットを作成した（データは示さず）。ＩＶ→１５０ｍｇ及びＩＶ→７５ｍｇ群における患者の約８０％は、セクキヌマブによる２年の治療期間にわたるｍＳＡＳＳＳ及びＲＡＳＳＳスコアによるＸ線写真上の進行（ベースラインからの変化≦０）を示さなかった。これらの高い率は、ＩＶ→１５０ｍｇ及びＩＶ→７５ｍｇ投与群におけるＴＮＦ−ＩＲ患者及び抗ＴＮＦ−αの投薬を受けたことがない患者の両方において認められた。非進行の同様に高い率は、ＩＶ負荷レジメンを用いないプラセボ→１５０ｍｇ  ＳＣ又はプラセボ→７５ｍｇ  ＳＣにおいても認められた。
【実施例３】
【０１５６】
第ＩＩＩ相臨床試験ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３１０（ＭＥＡＳＵＲＥ２）
ＭＥＡＳＵＲＥ２（ＮＣＴ０１６４９３７５）は、ヒト抗ＩＬ−１７Ａモノクローナル抗体セクキヌマブの皮下（ＳＣ）投与が１６週間の療法により強直性脊椎炎（ＡＳ）の徴候及び症状を急速に低減することを以前に示した、無作為化二重盲検プラセボ（ＰＢＯ）対照第３相試験である。
【０１５７】
実施例３．１−ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３１０結果
ここで、我々の目的は、ＭＥＡＳＵＲＥ２に登録された被験者におけるＳＣセクキヌマブの長期の有効性及び安全性を検討することである。非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による最大耐容療法にもかかわらず、活動性ＡＳを有する２１９例の成人をベースライン時、１、２、３及び４週目に、その後は４週ごとにＳＣセクキヌマブ１５０ｍｇ、７５ｍｇ又はＰＢＯの投与を受けるように無作為化した。１６週目に、ＰＢＯ群における被験者を４週ごとのセクキヌマブ１５０ｍｇ又は７５ｍｇに再無作為化した。主要なエンドポイントは、１６週目に国際脊椎関節炎評価学会（ＡＳＡＳ）２０反応を達成する被験者の割合であった。副次的エンドポイントには、ＡＳＡＳ４０、高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、ＡＳＡＳ５／６、Ｂａｔｈ強直性脊椎炎疾患活動性（ＢＡＳＤＡＩ）、簡易型３６項目身体的側面サマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）、強直性脊椎炎生活の質（ＡＳＱｏＬ）及びＡＳＡＳ部分寛解を含めた。１６週目における統計解析では、検定の多重性について調整するためのあらかじめ規定された階層的仮説検定戦略に従って、非反応者帰属（二値変数）及び混合効果反復測定モデル（連続変数）を用いた。５２週目データは、観察された通りに示す。
【０１５８】
１８１例の患者（８２．６％）が５２週間の治療を完了した。１６週目のＡＳＡＳ２０反応率は、セクキヌマブ１５０ｍｇで６１．１％であったのに対してＰＢＯで２８．４％（Ｐ＝０．０００１）であった（表９）。セクキヌマブ１５０ｍｇは、ＰＢＯと比較して、１６週目におけるｈｓＣＲＰ、ＡＳＡＳ４０、ＡＳＡＳ５／６、ＢＡＳＤＡＩ、ＳＦ−３６  ＰＣＳ及びＡＳＱｏＬも有意に改善した。セクキヌマブ７５ｍｇによる臨床的反応は、階層的検定に基づきあらかじめ規定されたエンドポイントのいずれについても統計的有意性に達しなかった。セクキヌマブ１５０ｍｇによる改善は、５２週目まで持続し、セクキヌマブ１５０ｍｇによるＡＳＡＳ２０／４０反応率は、５２週目に７３．８％／５７．４％であった（観察データ）。全治療期間（平均セクキヌマブ曝露：４２５．８日；平均ＰＢＯ曝露：１０７．６日）にわたって、曝露調整有害事象（ＡＥ）率は、セクキヌマブ１５０ｍｇ、７５ｍｇ及びＰＢＯ投与被験者においてそれぞれ１００患者年当たり２１４．１、２１１．７及び４４３．２であった。
【０１５９】
【表９】
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【０１６０】
セクキヌマブ１５０ｍｇ  ＳＣは、ＡＳを有する被験者における疾患の徴候及び症状を速やかに改善し、炎症を低減し、身体機能及び健康関連生活の質を改善した。恩恵は、５２週間の治療を通して持続した。セクキヌマブは、忍容性が良好であり、安全性所見は、以前の報告と一致していた。
【０１６１】
実施例３．３−ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３１０における抗ＴＮＦアルファ状態別の有効性データ
実施例３．２において、我々の目的は、ＭＥＡＳＵＲＥ２試験における１６及び５２週目における抗ＴＮＦ反応状態別のセクキヌマブの有効性及び安全性を評価することである。
【０１６２】
活動性ＡＳを有する２１９例の成人をベースライン、１、２、３及び４週目に、その後、４週ごとに皮下（ＳＣＳＣ）セクキヌマブ（１５０又は７５ｍｇ）又はＰＢＯの投与を受けるように無作為化した。無作為化は、事前の抗ＴＮＦ反応状態：抗ＴＮＦの投薬を受けたことがない又は１つを超える抗ＴＮＦ生物製剤に対して不十分反応若しくは不耐性（抗ＴＮＦ−ＩＲ）に従って層別化した。１６週目に、ＰＢＯ投与被験者をセクキヌマブ１５０又は７５ｍｇに再無作為化した。主要及び副次的エンドポイントのあらかじめ計画されたサブグループ解析を抗ＴＮＦの投薬を受けたことがない及び抗ＴＮＦ−ＩＲ被験者において行い、国際脊椎関節炎評価学会（ＡＳＡＳ）２０反応（主要エンドポイント）、ＡＳＡＳ４０、高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、ＡＳＡＳ５／６、Ｂａｔｈ強直性脊椎炎疾患活動性指数（ＢＡＳＤＡＩ）、簡易型３６項目身体的側面サマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）、強直性脊椎炎生活の質（ＡＳＱｏＬ）及びＡＳＡＳ部分寛解を達成する被験者の割合を含めた。１６週目における解析で非反応者帰属（二値変数）及び混合効果反復測定モデル（連続変数）を用いた。５２週目データは、観察された通りに示した。
【０１６３】
登録された被験者の６２％が抗ＴＮＦの投薬を受けたことがなく、３８％が抗ＴＮＦ−ＩＲであった。１６週目にセクキヌマブ１５０ｍｇ（７５ｍｇを除く）は、抗ＴＮＦの投薬を受けたことがない（それぞれ、６８．２％対３１．１％；Ｐ＜０．００１）及び抗ＴＮＦ−ＩＲ（５０．０％対２４．１％；Ｐ＜０．０５）の両方においてＰＢＯと比較してＡＳＡＳ２０反応率を改善した。セクキヌマブ１５０ｍｇによる改善は、抗ＴＮＦの投薬を受けたことがない被験者におけるＡＳＡＳ部分寛解を除く、すべての副次的エンドポイントについて、抗ＴＮＦ−ＩＲ被験者におけるほとんどの副次的エンドポイントについて認められた（表１０）。セクキヌマブ７５ｍｇの結果は、一般的にセクキヌマブ１５０ｍｇより低く、１６週目のＡＳＡＳ２０反応率についてプラセボとの差異を示さなかった。セクキヌマブに対する臨床的反応は、抗ＴＮＦの投薬を受けたことがない及び抗ＴＮＦ−ＩＲ被験者の両方において５２週目まで持続又は継続した（表１０）。
【０１６４】
【表１０】
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【０１６５】
セクキヌマブ１５０ｍｇ  ＳＣＳＣは、抗ＴＮＦの投薬を受けたことがない及び抗ＴＮＦ−ＩＲ被験者の両方におけるＡＳの疾患の徴候及び症状を改善し、炎症を低減し、身体機能及び健康関連ＱｏＬを改善した。
【実施例４】
【０１６６】
ｎｒ−ａｘＳｐＡの治療におけるセクキヌマブとＴＮＦアルファ阻害薬との比較
Ｘ線体軸性脊椎炎（ＡＳ）患者において、セクキヌマブは、ＴＮＦアルファ阻害薬と同等の有効性を示した。ＲＴＩ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓによって実施されたセクキヌマブ１５０ｍｇ  ＳＣ及びすべての承認済みＴＮＦアルファ阻害薬間のＡＳにおける臨床試験からのデータを比較するネットワークメタ解析において、ペアワイズ比較を用いた場合に有効性エンドポイント（ＡＳＡＳ２０、ＡＳＡＳ４０、ＢＡＳＤＡＩ５０、ＡＳＡＳ  ＰＲ、ＡＳＡＳ５／６、ＢＡＳＦＩベースラインからの変化）について有意な差は認められなかった（データは示さず）。
【０１６７】
ＴＮＦアルファ阻害薬を用いた試験で、治療に対する反応が活動性Ｘ線ＡＳを有する患者と活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者とで非常に類似していることが示された。具体的には、セルトリズマブぺゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））のＲＡＰＩＤ−ａｘＳｐＡ試験において、ＡＳ及びｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者の両方が登録された（Landewe R et al. (2014) Ann Rheum Dis 2014;73:39-47）。ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者の選択基準は、実施例５で概略を示したｎｒ−ａｘＳｐＡ  ＣＡＩＮ４５７Ｈ２３１５におけるセクキヌマブ試験の選択基準と非常に類似しており、ＢＡＳＤＡＩ≧４、脊椎疼痛≧４並びにＣＲＰ＞ＵＬＮ及び／又はＳＪＩ  ＭＲＩによって定義される活動性疾患を含んでいた。さらに、患者は、ＮＳＡＩＤに対する不十分な反応又は不耐性を有さなければならなかった。
【０１６８】
ＲＡＰＩＤ−ａｘＳｐＡ試験において、主要なエンドポイントＡＳＡＳ２０は、ＡＳ患者の５６．９％（ＣＺＰ２００ｍｇ  Ｑ２Ｗ）〜６４．３％（ＣＺＰ４００ｍｇ  Ｑ４Ｗ）により、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の５８．７％（ＣＺＰ２００ｍｇ  Ｑ２Ｗ）〜６２．７％（ＣＺＰ４００ｍｇ  Ｑ４Ｗ）により達成された。副次的エンドポイントＡＳＡＳ４０反応は、ＡＳ患者の４０．０％（ＣＺＰ２００ｍｇ  Ｑ２Ｗ）〜５０．０％（ＣＺＰ４００ｍｇ  Ｑ４Ｗ）により、ｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の４７．１％（ＣＺＰ４００ｍｇ  Ｑ４Ｗ）〜４７．８％（ＣＺＰ２００ｍｇ  Ｑ２Ｗ）により達成された。首尾一貫して、ＡＳＡＳ  ＰＲ、ＡＳＡＳ５／６及びＢＡＳＤＡＩベースラインからの平均変化を含む他のエンドポイントについてもＡＳ及びｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の両方におけるセルトリズマブぺゴールの非常に類似した有効性が認められた。
【０１６９】
ＲＡＰＩＤ−ａｘＳｐＡ試験におけるｎｒ−ａｘＳｐＡ及びＡＳ患者の直接的比較に加えて、アダリムマブのｎｒ−ａｘＳｐＡ及びＡＳ患者における有効性の間の間接的比較によっても両患者群における非常に類似した反応率が示されている。ここで、ＡＳＡＳ２０反応は、ＡＳ患者の５８．２％により（van der Heijde et al (2006) Arthritis Rheum 2006;54(7):2136-46）、及びｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の５１．６％により（Sieper et al (2013) Ann Rheum Dis 2013;72:815-822）達成された。首尾一貫して、ＡＳＡＳ４０は、ＡＳ患者の３９．９％により（van der Heijde et al (2006) Arthritis Rheum 2006;54(7):2136-46）、及びｎｒ−ａｘＳｐＡ患者の３６．３％により（Sieper et al (2013) Ann Rheum Dis 2013;72:815-822）達成された。
【０１７０】
ｎｒ−ａｘＳｐＡ及びＡＳ患者におけるＴＮＦアルファ阻害薬に対する非常に類似した反応率、並びにＡＳを有する患者におけるセクキヌマブ及びＴＮＦアルファ阻害薬の非常に類似した有効性についての上記の証拠に基づいて、セクキヌマブがｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者の治療に有効であることが予期される。
【実施例５】
【０１７１】
臨床試験ＣＡＩＮ４５７Ｈ２３１５
実施例５．１：目的及び試験目的
本試験の目的は、１６週目並びに５２週目におけるｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者におけるプラセボと比較したセクキヌマブの臨床的有効性、安全性及び忍容性を実証することである。さらに、ＭＲＩにより証明される構造的変化の１年進行を５２週目に評価する。本試験では１０４週目までのＭＲＩ及びＸ線結果に基づくセクキヌマブの長期の有効性、安全性、忍容性並びに炎症及び構造的進行のＸ線写真上の相関物の発生も観察するものとする。主目的は、ＡＳＡＳ４０反応（国際脊椎関節炎評価学会基準）を達成する被験者の割合の１６週目（ＥＭＡ向け）又は５２週目（ＦＤＡ向け）におけるプラセボに対するセクキヌマブ１５０ｍｇ  ＳＣの優位性を示すことである。副次的目的は、１６週目及び５２週目におけるセクキヌマブ１５０ｍｇ  ＳＣの有効性が以下に基づいてプラセボよりも優れていることを示すことを含む：ＡＳＡＳ５／６反応基準を満たす患者の割合、総Ｂａｔｈ強直性脊椎炎疾患活動性指数（ＢＡＳＤＡＩ）のベースラインからの変化、ＢＡＳＤＡＩ５０を達成する被験者の割合、簡易型３６項目身体的側面サマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースラインからの変化、ＡＳＡＳ２０反応を達成する被験者の割合、総Ｂａｔｈ強直性脊椎炎機能指数（ＢＡＳＦＩ）のベースラインからの変化、ＭＲＩ上のＳＩ関節浮腫のスクリーニングからの変化、ＡＳＡＳ部分寛解を達成する患者の割合、強直性脊椎炎疾患活動性スコア（ＡＳＤＡＳ）−ＡＳＤＡＳ＜１．３により定義されるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）不活性疾患を達成する患者の割合、及び１６週目にＡＳＡＳ４０反応を達成する被験者の割合。
【０１７２】
実施例５．２：試験デザイン
試験Ｈ２３１５は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。約５５５例の患者を以下の３つの治療群の１つ（１：１：１の比のＳＣ負荷を用いるセクキヌマブ１５０ｍｇ、ＳＣ負荷を用いないセクキヌマブ１５０ｍｇ又はプラセボ）に無作為化する。
群１（セクキヌマブ１５０ｍｇ負荷）：ＢＳＬ、１、２及び３週目、その後、４週目に開始して４週ごとの投与の、セクキヌマブ１５０ｍｇ（１ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ）ＳＣ充填済み注射器（ＰＦＳ）；
群２（セクキヌマブ１５０ｍｇ無負荷）：ＢＳＬにおけるセクキヌマブ１５０ｍｇ（１ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ）ＳＣ  ＰＦＳ、１、２及び３週目におけるプラセボ、その後、４週目に開始して４週ごとのセクキヌマブ１５０ｍｇ  ＰＦＳ投与；
群３（プラセボ）：ＢＳＬ、１、２及び３週目における、その後、４週目に開始して４週ごとの投与の、プラセボ（１ｍＬ）ＳＣ  ＰＦＳ
【０１７３】
治験責任医師及び患者による疾患活動性の臨床的判断に基づいて、ＮＳＡＩＤ及びＤＭＡＲＤのような基本的薬剤は、１６週目以降はｎｒ−ａｘＳｐＡの徴候及び症状を治療するために変更又は加えることができる。さらに、治験責任医師及び患者による疾患活動性の臨床的判断に基づいて繰り返して（例えば、２回又はそれ以上の連続した来院時に）不十分反応者であると見なされる患者は、２０週目以降は標準治療処置としてセクキヌマブ１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．又は他の生物製剤の投与を受けることができる。患者は、（スクリーニング時の患者のＣＲＰ及びＭＲＩ状態に基づいて）患者が属する炎症の客観的徴候のサブグループに従って無作為化時に層別化する。登録される唯一の条件は、患者の１５％以上が炎症の客観的徴候の次の３つのサブグループ：ＣＲＰ＋及びＭＲＩ＋、ＣＲＰ＋及びＭＲＩ−、ＣＲＰ−及びＭＲＩ＋のいずれかに属するべきであることである。
【０１７４】
さらに、約３０％以下のＴＮＦ−ＩＲ患者を試験に登録することが計画される。５２週目に開始して、試験の最初の５２週間の期間中に盲検化試験治療（セクキヌマブ１５０ｍｇ又はプラセボ）を中止した患者を除いて、すべての患者をオープンラベル方式でセクキヌマブ１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．の投与を受けるように割り付ける。
【０１７５】
最初に無作為化された治療法の割付け（セクキヌマブ１５０ｍｇ又はプラセボ）は、すべての患者が５２週目の来院を完了するまで盲検化されたままとする。すべての患者が治療期間２（５２週目）を完了し、５２週目データベースロックが行われた後に、施設の担当者及び患者は、ベースラインにおける最初の無作為化治療割付けに非盲検化することができる。すべての患者は、試験治療を中止しない限り、１００週目までオープンラベル治療としてセクキヌマブの投与を受け続けるものとする。
【０１７６】
フォローアップ来院は、患者が計画通りに全試験を完了するか又は早期に中止するかにかかわらず、すべての患者について試験治療の最後の施行の１２週間後に行うものとする。
【０１７７】
２年の試験を完了する被験者は、計画された延長試験に参加するのに適格であり得る。本試験における投与レジメンは、ＡＳにおける２つの第ＩＩＩ相試験（ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３０５、ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３１０）に基づいている。ＡＳにおける第ＩＩＩ相試験であるＣＡＩＮ４５７Ｆ２３０５及びＣＡＩＮ４５７Ｆ２３１０は、７５ｍｇ及び１５０ｍｇ  両ＳＣ維持投与と、静脈内投与（ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３０５：ＢＳＬ、２及び４週目に２週ごとに投与される、３回の１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）又は皮下投与（ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３１０：ＢＳＬ、１、２及び３週目に投与される７５ｍｇ若しくは１５０ｍｇ  ＳＣの維持投与と一致する４回の週１回のＳＣ投与）からなる負荷レジメンの有効性を評価した。これらの試験のそれぞれにおける１５０ｍｇ投与の１６週目主要エンドポイントのそれぞれ、ＡＳＡＳ２０及びＡＳＡＳ４０反応率の類似性を考慮すると、負荷投与がＩＶ（ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３０５：ＡＳＡＳ２０についてＩＶ−１５０ｍｇで６０．８％対プラセボで２８．７％及びＡＳＡＳ４０についてＩＶ−１５０ｍｇで４１．６％対プラセボで１３．１％）又はＳＣ（ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３１０：ＡＳＡＳ２０について１５０ｍｇ  ＳＣで６１．１％対プラセボで２７．０％及びＡＳＡＳ４０について１５０ｍｇ  ＳＣで３６．１％対プラセボで１０．８％）であるかどうかにかかわらず、１５０ｍｇ  ＳＣは、臨床的及び統計的に有意な有効性をもたらすのに十分な用量であるが、より高いセクキヌマブ曝露は、ＡＳにおけるより大きい有効性をもたらすとは思われない。
【０１７８】
プラセボと比較した有効性について１５０ｍｇ  ＳＣ負荷及び維持レジメンを評価することに加えて、本試験では、ＳＣ負荷レジメンを用いない１５０ｍｇ維持投与の治療アームを含めることによって有効性に対するＳＣ負荷レジメン自体の影響も評価する。したがって、負荷レジメン（１５０ｍｇ負荷）は、４週間（ＢＳＬ、１、２及び３週目）にわたる１５０ｍｇの最初の週１回の投与とその後の４週目に開始される同じ用量での４週ごとの維持投与を評価するのに対して、無負荷レジメンは、先のＢＳＬから４週ごとに行われる１５０ｍｇの投与を評価し、２つの実薬治療レジメンをマスクするために負荷相中に行われるプラセボ投与を含む。両実薬治療アームと比較するプラセボ治療を覆い隠すために、両セクキヌマブレジメンを、その投与が負荷レジメンを模擬するプラセボアームと比較する。
【０１７９】
実施例５．３：選択及び除外基準
本試験への選択に適格である患者は、以下の基準のすべてを満たさなければならない。
１．患者は、理解し、治験責任医師と意思疎通し、本試験の必要事項に従うことができなければならず、試験評価が実施される前に書面による、署名及び日付入りのインフォームドコンセントを提出しなければならない。
２．少なくとも１８歳の男性又は非妊娠、非授乳女性患者
３．以下のＡＳＡＳ  ａｘＳｐＡ基準に従うａｘＳｐＡの診断：
ａ．少なくとも６カ月間の炎症性背痛；
ｂ．４５歳前の発症；及び
ｃ．≧１つのＳｐＡの特徴を有するＭＲＩ上の仙腸関節炎又は≧２つのＳｐＡの特徴を有するＨＬＡ−Ｂ−２７陽性
４．以下により証明される、スクリーニング時の炎症の客観的徴候：
・仙腸関節炎症を有するＭＲＩ；及び／又は
・ｈｓＣＲＰ＞ＵＬＮ（中央研究所により定義される）；
５．ベースラインにおける総ＢＡＳＤＡＩ≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）により評価される、活動性ａｘＳｐＡ
６．ベースラインにおけるＢＡＳＤＡＩ質問＃２≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）により測定される脊椎痛
７．ベースラインにおけるＶＡＳ≧４０ｍｍ（０〜１００ｍｍ）により測定される総背痛
８．不十分な反応若しくは反応しなかったことにより、又はそれ以下の、不耐性、毒性若しくは禁忌のため療法を中止しなければならなかった場合、患者は、無作為化の前に合計で少なくとも４週間にわたり最高推奨用量の少なくとも２種の異なるＮＳＡＩＤの投与を受けているべきである。
９．患者のａｘＳｐＡ療法の一部としてＮＳＡＩＤ（ＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２阻害薬を含む）を定期的に服用している患者は、無作為化前に少なくとも２週間安定用量の投与を受けることが要求される。
１０．ＴＮＦα阻害薬（１つ以上）の投与を受けた患者は、無作為化の前の少なくとも３カ月間にわたり承認済み用量で投与される以前又は現在の治療に対する不十分な反応を経験しなければならない又は抗ＴＮＦα薬の少なくとも１回の投与に対して不耐性であった
１１．ＴＮＦα阻害薬の投与を以前に受けた患者は、無作為化の前の適切なウォッシュアウト期間の後に試験への参加を許容される
１２．ＭＴＸ（≦２５ｍｇ／週）又はスルファサラジン（≦３ｇ／日）を服用している患者は、それらの薬物療法を継続することが許容され、それを少なくとも３カ月間服用し、無作為化の前に少なくとも４週間にわたり安定用量での投与を受けなければならない
１３．ＭＴＸの投与を受けている患者は、無作為化の前に安定な葉酸の補給を受けなければならない
１４．ＭＴＸ又はスルファサラジン以外のＤＭＡＲＤの投与を受けている患者は、コレスチラミンウォッシュアウトが実施されない限り、無作為化の前の８週間中止しなければならない、レフルノミドを除いて、無作為化の前の４週間ＤＭＡＲＤを中止しなければならない
１５．全身コルチコステロイドを服用している患者は、無作為化の前の少なくとも２週間≦１０ｍｇ／日の安定用量のプレドニゾン又は同等品の投与を受けなければならない
【０１８０】
以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、本試験における参加に適格でない。試験集団がすべての適格患者を代表することを保証するために、さらなる除外は、治験責任医師により適用することができない。
１．中央読像者により評価される両側グレード≧２又は一側グレード≧３（ＡＳの修正ニューヨーク診断基準に準じた放射線学的基準）の仙腸関節炎のＸ線写真上の証拠を有する患者
２．ＭＲＩを受けることが不可能又は不本意（例えば、ペースメーカー、動脈瘤クリップ又は金属片／眼内異物、ＭＲＩ適合性でない皮膚又は身体を有する患者）
３．スクリーニングの３カ月以内に得られ、有資格医師により評価された、進行中の感染又は悪性経過の証拠を有する胸部Ｘ線又はＭＲＩ
４．高力価のオピオイド鎮痛薬（例えば、メタドン、ヒドロモルフォンモルヒネ）を服用している患者
５．セクキヌマブ又はＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７受容体を直接的に標的とする他の生物製剤への事前の曝露
６．無作為化の４週間以内又は治験薬の５半減期の期間のいずれかより長い期間内の治験薬及び／又は装置の使用
７．被験薬又はその賦形剤又は類似の化学クラスの薬物に対する過敏症の病歴
８．無作為化前の４週間以内の関節内注射（例えば、コルチコステロイド）による療法
９．無作為化前の２週間以内の筋肉内コルチコステロイド注射
１０．ＴＮＦαを標的とするものを除く、生物学的免疫調節剤による治療を以前に受けた患者
１１．複数の抗ＴＮＦα薬を服用した患者
１２．抗ＣＤ２０又は治験薬（例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ、抗ＣＤ４、抗ＣＤ５、抗ＣＤ３、抗ＣＤ１９）を含むが、これらに限定されない細胞枯渇療法による事前の治療
１３．妊娠又は授乳（授乳中）女性、ここで、妊娠は、陽性ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）臨床検査により確認された、受胎後及び妊娠の終了までの女性の状態と定義される
１４．女性が全試験期間中又は現地で承認済みの処方情報により要求される場合にはより長い期間中（例えば、ＥＵにおいて２０週間）に有効な避妊方法を用いていない限り、生理学的に妊娠する能力があるすべての女性と定義される、妊娠の可能性のある女性
１５．炎症性腸疾患又はぶどう膜炎を含む、セクキヌマブ療法の恩恵の評価を混乱させ得るａｘＳｐＡ以外の活動性進行性の炎症性疾患
１６．治験責任医師の見解では患者を免疫不全にする及び／又は患者を免疫調節療法への参加の容認できないリスクに陥らせる、基礎代謝、血液学的、腎、肝、肺、神経、内分泌、心臓、感染又は消化管状態
１７．以下を含むが、それらに限定されない、重大な医学的問題又は疾患：制御されていない高血圧（≧１６０／９５ｍｍＨｇ）、うっ血性心不全［クラスＩＩＩ又はＩＶのニューヨーク心臓協会状態］、制御されていない糖尿病又は身の回りのことを行うことが不可能な非常に不良な機能状態
１８．ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ又は血清ビリルビンなどの異常な肝機能検査により示される臨床的に有意な肝疾患又は肝損傷の病歴。治験責任医師は、以下の基準を指針とすべきである：
・単一パラメーターは、２×正常上限（ＵＬＮ）を超えてはならない。２×ＵＬＮまで及び含む単一パラメーターの上昇は、できる限り速やかにもう一度再確認し、すべての場合に、少なくとも登録／無作為化の前に、臨床検査の過誤を排除すること。
・総ビリルビン濃度が２×ＵＬＮ以上に上昇した場合、総ビリルビンを直接及び間接反応性ビリルビンに差別化すべきである。
１９．腎外傷、糸球体腎炎の病歴、又は一腎のみを有する患者、又は１．５ｍｇ／ｄＬ（１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）を超える血清クレアチニンレベル
２０．スクリーニング総ＷＢＣ数＜３，０００／μＬ又は血小板＜１００，０００／μＬ又は好中球１，５００／μＬ又はヘモグロビン＜８．５ｇ／ｄＬ  （８５ｇ／Ｌ）
２１．無作為化の前の最後の２週間における活動性全身性感染（除外：感冒）
２２．進行性、慢性若しくは再発性感染症又は陽性精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）皮膚検査（硬結のサイズは、４８〜７２時間後に測定し、陽性結果は、≧５ｍｍの硬結若しくは現地慣例／ガイドラインに従って定義される）若しくは陽性ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ  ＴＢ−Ｇｏｌｄ検査により定義される結核感染の証拠。陽性検査を有する患者は、さらなる精密検査（現地慣例／ガイドラインに従う）で患者が活動性結核の証拠を有さないことを決定的に立証される場合、試験に参加することができる。潜在性結核の存在が立証される場合、現地の国家ガイドラインによる治療を開始しなければならなかった。
２３．スクリーニング又は無作為化時のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎による既知の感染
２４．過去５年以内のリンパ増殖性疾患の病歴又は器官系の既知の悪性腫瘍若しくは悪性腫瘍の病歴（過去３カ月に再発の証拠のない治療された基底細胞癌腫又は日射性角化症、除去された子宮頸部上皮内癌又は非侵襲性悪性結腸ポリープを除く）
２５．臨床治験医師の判断で患者を試験に不適切にする現在の重度の進行性又は制御されていない疾患
２６．反復静脈穿刺を受けることが不可能又は不本意（例えば、静脈へのアクセスの不十分な耐容性又は欠如のため）
２７．ＰＦＳによる注射を受けることが不可能又は不本意
２８．治験責任医師の見解では、参加者がプロトコールを遵守すること又はプロトコールに従って試験を完了することを排除するような医学的又は精神医学的状態
２９．投与前の８週間以内の４００ｍＬ又はそれ以上の血液の供与又は喪失
３０．無作為化の前の最後の６カ月間以内の進行中のアルコール又は薬物乱用の既往歴又は証拠
３１．試験期間中又は無作為化の前の６週間における生ワクチンの投与の計画
【０１８１】
実施例５．４：治療アーム
患者は、以下のアームにそれぞれ約１８５例の被験者を含む、以下の２つの治療アームの１つに１：１：１の比で割り付ける。
・群１：セクキヌマブ１５０ｍｇ負荷
・群２：セクキヌマブ１５０ｍｇ無負荷
・群３：プラセボ
【０１８２】
被験者は、ＢＳＬ、１、２、３及び４週目に試験治療を、その後、１００週目まで４週ごとに治療を受ける。２０週目以後に疾患活動性の臨床的判断に基づいて繰り返して（例えば、２回又はそれ以上の連続した来院で）不十分な反応者と見なされる患者は、セクキヌマブ１５０ｍｇ  ＳＣ又は標準治療処置を受けることができる。選択される標準治療がＴＮＦα阻害薬である場合、１２週間のウォッシュアウト期間を遵守しなければならない。
【０１８３】
５２週目のデータベースロック後は、試験治療を中止しない限り、プラセボから切り替えられる患者について負荷レジメンを用いずに、すべての患者がセクキヌマブ１５０ｍｇ  ＳＣの投与をオープンラベル方式で受ける。最初の治療割付けの盲検化は、治療期間２がすべての患者によって完了されるまで（５２週目）維持するものとする。患者は、評価スケジュールに従って、試験施設又は自宅でのすべてのセクキヌマブ及びプラセボの投与を自己管理するものとする。
【０１８４】
実施例５．５：有効性の測定
・国際脊椎関節炎評価学会基準（ＡＳＡＳ）
・疾患活動性の患者の総合評価（ＶＡＳ）
・背痛強度の患者の評価（総背痛及び夜間背痛）（ＶＡＳ）
・Ｂａｔｈ強直性脊椎炎機能指数（ＢＡＳＦＩ）
・Ｂａｔｈ強直性脊椎炎疾患活動性指数（ＢＡＳＤＡＩ）
・ＢＡＳＭＩ（Ｂａｔｈ強直性脊椎炎計測指数）により評価される脊椎可動性
・Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ強直性脊椎炎付着部炎スコア（ＭＡＳＥＳ）及び拡大付着部位
・ｈｓＣＲＰ及びＥＳＲ
・ＡＳＤＡＳ−ＥＳＲ、ＡＳＤＡＳ−ＣＲＰ及びＡＳＤＡＳ反応カテゴリー
・４４−圧痛及び腫脹関節数
・ＥＱ−５Ｄ
・ＡＳＱｏＬ
・ＷＰＡＩ−ＧＨ
・ＳＦ−３６（ＰＣＳ及びＭＣＳ）
・ＦＡＣＩＴ−疲労
・脊椎及び仙腸関節のＭＲＩ
・修正Ｓｔｏｋｅ強直性脊椎炎脊椎スコア（ｍＳＡＳＳＳ）により評価される頚、胸及び腰椎のＸ線
・仙腸関節のＸ線
【０１８５】
各被験者のＭＲＩは、矢状脊椎（頚、胸及び腰）並びに両仙腸関節を含む骨盤の斜位冠状のＴ１及びＳＴＩＲシーケンスを含む。Ｘ線の要求事項は、ｍＳＡＳＳＳ採点のための頚及び胸−腰椎の側面像（Ｃ２の下部１／３からＴ１の上部１／３まで、両端を含む）並びにＡＳの決定のための修正ＮＹ基準のための両仙腸関節の可視性を含む骨盤の前後像を含む。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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