(57)【要約】  本開示は、治療有効量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に経口投与することによって、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法；前記投薬レジメンに従って投与される、増殖性疾患を治療または予防する医薬品を製造するための、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；前記投薬レジメンに従った、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療レジメン；ならびに関連する医薬組成物およびそのパッケージに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）
【化１】
2018532750.tif 000014
の化合物、式（ＩＩ）
【化２】
2018532750.tif 000015
の化合物、ピクチリシブ、タセリシブ、ＬＹ２７８０３０１、コパンリシブ、ＭＬＮ１１１７、およびＡＺＤ８８３５、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）
【化３】
2018532750.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量で経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（ＩＩ）
【化４】
2018532750.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量で経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、就寝の約１〜約２時間前に投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、晩に投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、就寝の約１〜３時間前に、食餌と共に投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、食餌摂取後の約０〜約１時間以内に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を、毎日の連続スケジュールで投与することをさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を、断続スケジュールで投与することをさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
増殖性疾患を治療または予防する方法であって、第１に、治療有効量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に毎朝１回または１日２回投与することと、第２に、前記患者が、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を投与された後に、高血糖の副作用を有することを決定することと、第３に、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投与を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に変更することとを含む、方法。
【請求項１２】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）
【化５】
2018532750.tif 000018
の化合物、式（ＩＩ）
【化６】
2018532750.tif 000019
の化合物、ピクチリシブ、タセリシブ、ＬＹ２７８０３０１、コパンリシブ、ＭＬＮ１１１７、およびＡＺＤ８８３５、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）
【化７】
2018532750.tif 000020
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、１日約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量で経口投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（ＩＩ）
【化８】
2018532750.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量で経口投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の使用であって、治療有効量の前記医薬品が、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を必要とする患者に、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に経口投与される、使用。
【請求項１６】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）
【化９】
2018532750.tif 000022
の化合物、式（ＩＩ）
【化１０】
2018532750.tif 000023
の化合物、ピクチリシブ、タセリシブ、ＬＹ２７８０３０１、コパンリシブ、ＭＬＮ１１１７、およびＡＺＤ８８３５、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）
【化１１】
2018532750.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量で経口投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（ＩＩ）
【化１２】
2018532750.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量で経口投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記増殖性疾患が、癌である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２０】
前記増殖性疾患が、肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌（散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、結腸癌、直腸癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、膵臓癌、胃腸癌、肝細胞癌、胃癌（stomach）、胃癌（gastric）、卵巣癌、扁平上皮癌、および頭頸部癌から選択される癌である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２１】
前記増殖性疾患が、乳癌である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２２】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２３】
増殖性疾患を治療または予防するための治療レジメンであって、治療有効量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に投与することを含む、治療レジメン。
【請求項２４】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、請求項２に記載の薬剤である、請求項２３に記載の治療レジメン。
【請求項２５】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）
【化１３】
2018532750.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量で経口投与される、請求項２３に記載の治療レジメン。
【請求項２６】
前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、式（ＩＩ）
【化１４】
2018532750.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量で経口投与される、請求項２３に記載の治療レジメン。
【請求項２７】
請求項１または２に記載のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を含むパッケージであって、前記医薬組成物を毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に投与するための使用説明書を組み合わせて含む、パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、治療有効量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害化合物を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に患者に経口投与することによって、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法；前記投薬レジメンに従って投与される、増殖性疾患を治療または予防する医薬品を製造するための、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の使用；前記投薬レジメンに従った、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投与を含む治療レジメン；ならびに関連する医薬組成物およびそのパッケージに関する。
【０００２】
開示の背景
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（「ＰＩ−３キナーゼ」または「ＰＩ３Ｋ」）は、イノシトール脂質のＤ−３’位へのリン酸の転移を触媒して、ホスホイノシトール−３−リン酸（「ＰＩＰ」）、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸（「ＰＩＰ２」）およびホスホイノシトール−３，４，５−三リン酸（「ＰＩＰ３」）を生成する脂質キナーゼのファミリーを含み、それらは、プレクストリン相同、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含有するタンパク質をしばしば細胞膜で様々なシグナル伝達複合体にドッキングさせることにより、シグナル伝達カスケードにおけるセカンドメッセンジャーとして作用する（Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70：535(2001)；Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17：615(2001)）。ヒト細胞は、クラスＩＡのＰＩ３Ｋ酵素のｐ１１０触媒サブユニット（α、β、δアイソフォーム）をコードする、３種の遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢおよびＰＩＫ３ＣＤ）を含む。これらのｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ触媒サブユニットは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γでありうる調節サブユニットと構成的に結合する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは、ほとんどの組織において発現される。クラス１ＢのＰＩ３Ｋは、２つの調節サブユニットの１つ、すなわち、ｐ１０１またはｐ８４のいずれかと結合するｐ１１０γ触媒サブユニットから構成されるヘテロ二量体である、１つのファミリーメンバーを有する（Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)）。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインとしては、活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼでの特異的な配列関係におけるリン酸化チロシン残基に結合して、クラス１ＡのＰＩ３Ｋの活性化および局在化をもたらす、Ｓｒｃ相同（ＳＨ２）ドメインが挙げられる。クラス１Ｂ、ならびに、いくつかの状況におけるｐ１１０βは、多様なレパートリーのペプチドおよび非ペプチドリガンドと結合するＧタンパク質共役型受容体によって、直接活性化される（Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)）。結果として、クラスＩのＰＩ３Ｋの得られたリン脂質生成物は、上流の受容体を、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症およびアレルギー反応、転写ならびに翻訳を含む下流の細胞活性と結びつける（Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ヒトにおける様々な状態を治療するための、有用な治療用化合物である。ＰＩ３Ｋの異常調節は、Ａｋｔ活性化を介してしばしば生存期間を延ばすが、ヒトの癌において最もよく見られる事象の１つであり、重層的に起こることが分かっている。イノシトール環の３’位でホスホイノシチドを脱リン酸化し、その際にＰＩ３Ｋ活性と拮抗する、腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、様々な腫瘍において機能を失う。他の腫瘍において、ｐ１１０αアイソフォーム遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）およびＡｋｔ遺伝子は、増幅され、それらの遺伝子産物のタンパク質発現の増加が、いくつかのヒト癌において示されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体を上方調節することにつながる、ｐ８５αの変異およびトランスロケーションがヒト癌において示されている。最後に、下流のシグナル伝達経路を活性化する、ＰＩＫ３ＣＡでの体細胞ミスセンス変異が、大腸癌の３２％、膠芽腫の２７％、胃癌の２５％、肝細胞癌の３６％、および乳癌の１８〜４０％を含む多様なヒト癌において、かなりの頻度で示されている（Samuels et al., Cell Cycle 3(10):1221 (2004); Hartmann et al, Acta Neuropathol., 109(6):639 (June 2005); Li et al, BMC Cancer 5:29 (March 2005); Lee et al, Oncogene, 24(8):1477 (2005); Backman et al, Cancer Biol. Ther. 3(8): 772-775 (2004); Campbell et al., Cancer Research, 64(21): 7678-7681 (2004); Levine et al., Clin. Cancer Res., 11(8): 2875-2878 (2005); およびWu et al, Breast Cancer Res., 7(5):R609-R616 (2005)）。ＰＩ３Ｋの調節解除は、ヒト癌およびその他の増殖性疾患に関連する、最もよく見られる調節解除の１つである（Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)）。
【０００４】
フェーズＩ臨床試験において、このＰＩ３Ｋ阻害化合物である（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子において変化を有する進行性固形悪性腫瘍を患う患者の単剤治療で、臨床有効性を示した。用量漸増フェーズにおいて、患者は、過量投与制御を有するベイズ流ロジスティック回帰モデルを指針として、この化合物を、（ａ）２８日間連続スケジュールで、１日１回（ｑ．ｄ．）３０ｍｇ〜４５０ｍｇの範囲の投薬量で、または（ｂ）２８日間連続スケジュールで、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）１２０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の投薬量で経口投与された。最大耐量（ＭＴＤ）の決定後、用量拡大フェーズを行い、ＰＩＫ３ＣＡ野生型ＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を患う患者をさらに治療した。この化合物の臨床有効性は、予め実証されている。２０１４年３月１０日の時点で、評価可能な患者１３２名中１５名が、治療に対する部分奏効を示し、７名が確認された（２名は２７０ｍｇ／ＱＤ、１名は３５０ｍｇ／ＱＤ、２名は４００ｍｇ／ＱＤ、および２名は１５０ｍｇ／ＢＩＤ）。病勢コントロール率（完全奏効、部分奏効、または安定）は、アルペリシブ４００ｍｇ／ＱＤおよび１５０ｍｇ／ＢＩＤで治療した患者において、それぞれ、５３．２％（９５％ＣＩ：４０．１〜６６．０）および６６．７％（９５％ＣＩ：３８．４〜８８．２）であった（Juric et al, “Phase I study of the PI3Kα Inhibitor BYL719, as a Single Agent in Patients with Advanced Solid Tumors (AST)”, Annals of Oncology (2014), 25 (Supp. 4): iv150.）。
【０００５】
フェーズＩ臨床試験において、ＰＩ３Ｋ阻害化合物である４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンは、進行した固形腫瘍を患う患者における予備的抗腫瘍活性を示した。進行した固形腫瘍（Ｎ−８３）を患う患者を用量漸増および用量拡大研究に参加させたところ、最も一般的な癌は大腸癌（ｎ＝３１）および乳癌（ｎ＝２１）であった。部分奏効が確認された１名（ＰＲ；三重陰性乳癌）およびＰＲが確認されなかった３名（耳下腺癌、類上皮血管内皮腫、ＥＲ＋乳房癌）の報告があった（Rodon et al., “Phase I dose-escalation and -expansion study of buparlisib (BKM120), an oral pan-Class I PI3K inhibitor, in patients with advanced solid tumors”, Invest New Drugs, 2014 Aug, 32(4): 670-81）。
【０００６】
しかし、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、治療用量で、高血糖といった好ましくない副作用（negative side effect）を生じることがある。上記のフェーズＩ臨床試験において、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）をヒト患者に毎日投与したところ、患者の４９％に高血糖が引き起こされた（Juric et al, Annals of Oncology (2014), 25 (Supp. 4): iv150.）。フェーズＩ臨床試験において、４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンをヒト患者に毎日投与したところ、患者の３１％に高血糖が引き起こされた（Rodon et al, Invest New Drugs, 2014 Aug, 32(4):670-81.）。
【０００７】
増殖性疾患、特に癌の治療に臨床的に有効であるだけでなく、高血糖（例えば、重症度、発生率、または頻度による）を解消、軽減、または緩和する投薬量または投薬レジメンで患者に投与できるＰＩ３Ｋ阻害剤の必要性は、今のところ満たされていない。このことは、本開示の前に、ＰＩ３Ｋ阻害剤についても実現されていないと考えられる。
【０００８】
開示の概要
本開示は、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に経口投与することを含む、方法に関する。さらなる実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2018532750.tif 000002
の化合物、式（ＩＩ）
【００１０】
【化２】
2018532750.tif 000003
の化合物、ピクチリシブ、タセリシブ、ＬＹ２７８０３０１、コパンリシブ、ＭＬＮ１１１７、およびＡＺＤ８８３５、またはその薬学的に許容される塩から選択される。一実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
2018532750.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量で経口投与される。別の実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）
【００１２】
【化４】
2018532750.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量で経口投与される。
【００１３】
さらなる実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、就寝の約１〜約２時間前に投与される。またさらなる実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、晩に投与される。
【００１４】
別の実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、就寝の約１〜３時間前に、食餌と共に投与される。さらなる実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、食餌摂取後の約０〜約１時間以内および就寝の約１〜３時間前に投与される。
【００１５】
一実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、毎日の連続スケジュールで投与される。別の実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、断続スケジュールで投与される。
【００１６】
本開示は、増殖性疾患を治療または予防する方法であって、第１に、治療有効量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に毎朝１回または１日２回投与することと、第２に、前記患者が、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を投与された後に、高血糖の副作用を有することを決定することと、第３に、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投与を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に変更することとを含む、方法にも関する。
【００１７】
本開示は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療有効量の前記医薬品が、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を必要とする患者に、就寝の約０〜約３時間前に経口投与される、使用にも関する。
【００１８】
一実施形態において、増殖性疾患は、癌である。さらなる実施形態において、増殖性疾患は、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、気管支癌、前立腺癌、乳癌（三重陰性乳癌、散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、結腸癌、直腸癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、膵臓癌、胃腸癌、肝細胞癌、胃癌（stomach）、胃癌（gastric）、卵巣癌、扁平上皮癌、および頭頸部癌から選択される癌である。好ましくは、増殖性疾患は、乳癌である。
【００１９】
一実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
【００２０】
本開示は、増殖性疾患を治療または予防するための治療レジメンであって、治療有効量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に投与することを含む、治療レジメンにも関する。別の実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）
【００２１】
【化５】
2018532750.tif 000006
の化合物、式（ＩＩ）
【００２２】
【化６】
2018532750.tif 000007
の化合物、ピクチリシブ、タセリシブ、ＬＹ２７８０３０１、コパンリシブ、ＭＬＮ１１１７、およびＡＺＤ８８３５、またはその薬学的に許容される塩から選択される。一実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）
【００２３】
【化７】
2018532750.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量で経口投与される。別の実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）
【００２４】
【化８】
2018532750.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量で経口投与される。
【００２５】
本開示は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を含むパッケージであって、前記医薬組成物を毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に投与するための使用説明書を組み合わせて含む、パッケージにも関する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】意識があり、そのホームケージ内を自由に動いているブラウンノルウェーラットにおいて測定された、２４時間の血中グルコース値および自発運動量のパターンを示すグラフである。
【図２】意識があり、そのホームケージ内を自由に動いているブラウンノルウェーラットにおける、血中グルコースレベルおよび自発運動量の１時間毎の値の連続５日間の記録を示すグラフである。
【図３】意識があり、そのホームケージ内を自由に動いているブラウンノルウェーラットに、ビヒクルまたは化合物Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）ｑｄ）を、午前１０時（非活動期、上段のパネル、ｎ＝６）または午後５時（活動期、下段のパネル、ｎ＝５）に投与することで処置した後の、血中グルコース値の１時間毎の値の連続７日間の記録を示すグラフである。
【図４】意識があり、そのホームケージ内を自由に動いているブラウンノルウェーラットにおける、化合物Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）で午前１０時に投与、非活動期、ｎ＝６）を用いた５日間の処置後、２４時間にわたる血中グルコースレベルの変化と対応するシミュレーションした血漿濃度曲線のＰＫ／ＰＤ関係を示すグラフである。
【図５】示された用量およびスケジュールにおいて、化合物Ａ（１４ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルのいずれかで処置した、Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ｐ１１０αの皮下異種移植片を有する雌のヌードラットにおける、腫瘍片の増殖および体重変化のプロファイルを示すグラフである。
【図６】示された用量およびスケジュールにおいて、化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルのいずれかで処置した、Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ｐ１１０αの皮下異種移植片を有する雌のヌードラットにおける、腫瘍片の増殖および体重変化のプロファイルを示すグラフである。
【図７】意識があり、そのホームケージ内を自由に動いているＢＮラットに、化合物Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）ｑｄ）を、午前１０時（非活動期、白丸、ｎ＝１３）または午後５時（活動期、黒丸、ｎ＝１１）に４日間投与することで毎日処置した後の、血中グルコース値の１時間毎の値の連続４日間の記録を示すグラフである。
【図８】意識があり、自由に動いているブラウンノルウェーラットに、化合物Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）ｑｄ）を、午前１０時（非活動期、白丸）または午後５時（活動期、黒丸）に１〜４日間投与することで毎日処置した後の、示されたスケジュールにおける血漿中の化合物Ａレベルを示すグラフである。
【図９】単剤としてまたは化合物Ａもしくはビヒクルと組み合わせて、示された用量およびスケジュールによって、フルベストラントで処置した、皮下の患者由来異種移植片ＨＢＣｘ−１９を有する雌のヌードマウスにおける、腫瘍体積比の変化を示すグラフである。
【図１０】単剤としてまたは化合物Ａもしくはビヒクルと組み合わせて、示された用量およびスケジュールによって、フルベストラントで処置した、皮下の患者由来異種移植片ＨＢＲＸ３０７７を有する雌のヌードマウスにおける、腫瘍体積比の変化を示すグラフである。
【図１１】単剤としてまたは化合物Ａもしくはビヒクルと組み合わせて、示された用量およびスケジュールによって、レトロゾールで処置した、皮下の患者由来異種移植片ＨＢＲＸ３０７７を有する雌のヌードマウスにおける、腫瘍体積比の変化を示すグラフである。
【００２７】
開示の詳細な記載
本開示は、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に経口投与することを含む、方法に関する。開示した組成物および方法によって、一般的に就寝前の夕方に、または長時間の睡眠をとるヒトでは、いずれの時間帯であっても単回投与することができる、簡便な投与方法が提供される。
【００２８】
本組成物は、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかによる、１日１回の投薬量と同等に有効であると記載されているが、必要に応じ、医師の指示によって、追加の用量を投与することができると理解する。本明細書の記載は、午後９時頃から約真夜中に就寝し、例えば、６〜９時間の睡眠をとる、典型的なスケジュールである、ヒトの治療を主に対象とする。しかし、組成物および方法の使用および有効性は、このようなスケジュールに限定されないが、夜間労働者のようなまたはより長時間の、より短時間の、もしくはより変動的な就寝パターンのヒトにおける様々な毎日のスケジュールによる使用に採用されうると理解する。
【００２９】
特に明記しない限り、本明細書で使用する一般的用語を以下の意味で定義する。
【００３０】
特に断りがない限り、用語「含む」および「含める」は、本明細書において、オープンエンドで非限定的な意味で使用される。
【００３１】
本開示を説明する文脈（特に後の特許請求の範囲の文脈）において、用語「１つの（ａおよびａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」ならびに同様の指示語は、特に本明細書で指示しない、または明らかに文脈に矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈すべきである。化合物、塩などに複数形を使用している場合、単数の化合物、塩なども意味すると解する。
【００３２】
本明細書において、用語「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」または「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物を指すと定義する。
【００３３】
本明細書において、用語「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および他の問題の合併症を起こすことなく患者の組織と接触させることに適した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すと定義する。
【００３４】
本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、特に指示がない限り、本発明の化合物中に存在してよい酸性基および塩基性基の塩を含む。このような塩は、化合物の最後の分離および精製中、または個別にその塩基もしくは酸官能基を、それぞれ適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と反応させることによって、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。化合物の適切な塩としては、それらに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ−硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物のようなハロゲン化アルキル、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩のような硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなハロゲン化アラルキルなどの薬剤で四級化されうる。
【００３５】
本明細書で使用する「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、患者の少なくとも１つの症状を解消、軽減もしくは緩和する、または増殖性障害の進行を遅らせる治療または治療レジメンを含む。例えば、治療は、障害の１つもしくはいくつかの症状の減弱、または障害、例えば、癌の根治でありうる。本開示の意味の範囲内では、用語「治療する」は、発症（すなわち、障害の臨床兆候の前の期間）を停止、遅延させること、および／または障害を発生もしくは悪化させるリスクを低下させることも意味する。
【００３６】
本明細書で使用する「予防する」、「予防すること」または「予防」は、予防される状態、疾患もしくは障害に関連する、またはそれらにより引き起こされる少なくとも１つの症状の予防を含む。
【００３７】
用語「治療的に有効な」は、治療剤で治療される状態、疾患または障害のベースラインの臨床上観察可能な兆候および症状の観察可能な改善である。
【００３８】
用語「治療有効量」は、治療剤で治療される状態、疾患または障害のベースラインの臨床上観察可能な兆候および症状の観察可能な改善をもたらすのに十分な量である。
【００３９】
本明細書において、用語「医薬組成物」は、患者が患う特定の疾患または状態を予防または治療するために患者に投与される少なくとも１種の治療剤を含有する、混合物または溶液を指すと定義する。
【００４０】
本明細書で使用する「毎日の連続スケジュール」という語句は、治療剤が、少なくとも７日間、または不特定期間、または治療が必要とされる間、各日中に患者に投与されることを意味する。治療剤は、単一投薬単位または複数投薬単位で各日投与されてもよいと理解する。
【００４１】
本明細書で使用する「断続スケジュール」という語句は、治療剤が、ある期間患者に投与され、次いで、同じ治療剤が次に患者に投与される前の期間、投与されないことを意味する。本明細書で使用する「５日連続サイクル」という語句は、指定された治療剤が、５日間の各日中に患者に投与され、次いで、同じ治療剤が次に患者に投与される前の期間、投与されないことを意味する。治療剤は、単一投薬量単位または複数投薬量単位で各日投与されてもよいと理解する。
【００４２】
本明細書で使用する「日」という用語は、１暦日、または１つの２４時間の期間を指す。
【００４３】
用語「組み合わせ」は、併用投与のための、１つの投薬単位形態における固定的組み合わせ、非固定的組み合わせ、またはキットオブパーツ（kit of parts）を指すために本明細書において使用され、ここでは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の追加の治療剤は、同時に、同じ時に独立に、または、組み合わせ相手が、協同的な、例えば、相乗的な効果を示すことを可能にする時間間隔内で別々に投与されてもよい。用語「固定的組み合わせ」は、治療剤、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の追加の治療剤が、単一体または単一の投薬単位の形態で同時に患者に両方投与されることを意味する。用語「非固定的組み合わせ」または「キットオブパーツ」は、治療剤、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の追加の治療剤が、別個の物体または投薬単位として、同時に、同時並行的に、特定の時間制限なく逐次的に患者に両方投与されることを意味し、そこでは、そのような投与が、患者の体内において、２種の治療剤の治療的に有効なレベルをもたらす。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の治療剤の投与にも適用される。
【００４４】
本明細書で使用する「併用投与」という用語は、単独の患者への選択した治療剤の投与を包含すると定義し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むものであると意図する。
【００４５】
用語「患者」、「対象」、または「温血動物」は、動物を含むものであると意図する。対象の例としては、哺乳類、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および、ヒトでないトランスジェニック動物が挙げられる。特定の実施形態において、対象は、ヒト、例えば、脳腫瘍疾患に罹患した、罹患するリスクを有する、または罹患する可能性があるヒトである。特に好ましくは、患者または温血動物は、ヒトである。
【００４６】
用語「約」または「およそ」は、通常、所与の値または範囲の１０％の以内、より好ましくは５％以内を意味する。
【００４７】
本発明の使用のためのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の例としては、それらに限定されないが、式（Ｉ）
【００４８】
【化９】
2018532750.tif 000010
の化合物、式（ＩＩ）
【００４９】
【化１０】
2018532750.tif 000011
の化合物、ピクチリシブ、タセリシブ、ＬＹ２７８０３０１、コパンリシブ、ＭＬＮ１１１７、およびＡＺＤ８８３５、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００５０】
国際公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアルファ−アイソフォームに対して高い選択的阻害活性を有することが判明している、特異的な２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体を説明している。本発明に適したＰＩ３Ｋは、以下の式（Ｉ）を有する化合物
【００５１】
【化１１】
2018532750.tif 000012
（以後、「式（Ｉ）の化合物」または「化合物Ａ」）およびその薬学的に許容される塩である。式（Ｉ）の化合物は、化学的化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）としても知られている。式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩および適切な製剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願第ＷＯ２０１０／０２９０８２号に記載されており、その調製方法は、例えば、その中の実施例１５に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、その遊離塩基または任意のその薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、その遊離塩基の形態である。
【００５２】
さらに、ＷＯ０７／０８４７８６は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性を阻害することが判明している、ピリミジン誘導体を説明している。本発明に適したＰＩ３Ｋ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）を有する化合物
【００５３】
【化１２】
2018532750.tif 000013
（以後、「式（ＩＩ）の化合物」または「化合物Ｂ」）およびその薬学的に許容される塩である。式（ＩＩ）の化合物は、化学的化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンとしても知られている。式（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩および適切な製剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願第ＷＯ０７／０８４７８６号に記載されており、その調製方法は、例えば、その中の実施例１０に記載されている。式（ＩＩ）の化合物は、その遊離塩基または任意のその薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、その塩酸塩の形態である。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「塩」（「またはその塩」を含む）は、単独で、または特定されたＰＩ３Ｋ阻害剤、好ましくは、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基と混合して存在することができ、好ましくは、薬学的に許容される塩である。治療上の使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ（適用可能な場合、医薬調製物の形態で）、したがって、これらは好ましい。遊離形態のＰＩ３Ｋ阻害化合物と、その塩の形態の化合物との間の近い関係から考えて、以上および以下の遊離ＰＩ３Ｋ阻害剤へのいかなる言及も、適切かつ好都合な場合、対応する塩にも言及していると理解すべきである。
【００５５】
好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とするヒト患者に、１日約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量で経口投与されてもよい。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１日約２００〜約４００ｍｇ、１日約２４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、１日約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、または１日約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの治療有効量で患者に投与されてもよい。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１日約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの治療有効量でヒト患者に投与される。
【００５８】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とするヒト患者に、１日約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量で経口投与されてもよい。
【００５９】
本開示の投薬レジメンによれば、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、それを必要とする患者に、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前、例えば、約３０分〜約３時間前、約１時間〜約３時間前、約１時間〜約２時間前、約２時間〜約３時間前などに経口投与される。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、就寝の約１〜３時間前に投与される。より好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、就寝の約２時間前に投与される。
【００６０】
本開示の投薬レジメンの一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする患者に、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量で、就寝の約０〜約３時間前に経口投与される。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、就寝の約１〜３時間前に投与される。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、就寝の約２時間前に投与される。
【００６１】
本開示の投薬レジメンの一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする患者に、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量で、就寝の約０〜約３時間前に経口投与される。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、就寝の約１〜３時間前に投与される。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、就寝の約２時間前に投与される。
【００６２】
本開示の投薬レジメンによれば、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、それを必要とする患者に、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に経口投与される。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、それを必要とする患者に、毎日の連続スケジュールで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に経口投与される。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、それを必要とする患者に、断続スケジュールで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に経口投与される。断続スケジュールの例は、５日連続サイクルであり、好ましくは、続く２日の期間には、治療剤は患者に投与されない。
【００６３】
本開示の投薬レジメンに従って、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって治療または予防できる増殖性疾患。本開示の一実施形態は、増殖性疾患の治療を含み、本開示のさらなる実施形態は、増殖性疾患の予防を含むと理解する。
【００６４】
本発明に従って治療または予防できる増殖性疾患の例としては、癌、骨髄線維症、血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球性貧血、および特発性血小板減少症）、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、グレーブス病、多発性硬化症、ブドウ膜炎（前部および後部）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、および冠動脈疾患が挙げられる。
【００６５】
好ましくは、増殖性疾患は、癌である。用語「癌」は、好ましくは、ＰＩ３Ｋを介する、腫瘍および／または癌細胞増殖を指す。特に、該化合物は、例えば、肉腫、肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌（散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、膵臓癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、副腎癌、胃癌（stomach）、胃癌（gastric）、神経膠腫、グリア芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、膣癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、口腔および咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、絨毛結腸腺腫、新生組織形成、上皮性新生組織形成、リンパ腫、乳腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、日光角化症、頭頸部癌、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄様化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含めた癌の治療において有用である。
【００６６】
一実施形態において、増殖性疾患は、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、気管支癌、前立腺癌、乳癌（三重陰性乳癌、散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、結腸癌、直腸癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、膵臓癌、胃腸癌、肝細胞癌、胃癌（stomach）、胃癌（gastric）、卵巣癌、扁平上皮癌、および頭頸部癌である。
【００６７】
さらなる実施形態において、増殖性疾患は、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、子宮内膜癌、および子宮頸癌から選択される癌である。
【００６８】
さらなる実施形態において、増殖性疾患は、乳癌である。
【００６９】
さらなる実施形態において、本開示は、本開示の投薬レジメンに従った、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与による、癌の治療に関する。
【００７０】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物の投与を、（ａ）患者の活動期前における１日用量の経口投与から、（ｂ）就寝の約０〜約３時間前（非活動期）における１日用量の投与に変更することは、任意の副作用の重症度、発生率および／または頻度を解消、軽減または緩和しながら、増殖性疾患を治療または予防するのに有効であると考えられる。これは、特に、癌の治療または予防に適用できる。用語「活動期」は、患者の毎日のスケジュールにおける期間であって、患者が覚醒状態であり、身体的に活発である期間を指す。用語「非活動期」は、患者の毎日のスケジュールにおける期間であって、患者が長時間睡眠中であり、身体的に活発ではない期間を指す。
【００７１】
本開示の投薬レジメンにより解消、軽減、または緩和できるそのような副作用の例としては、それらに限定されないが、好中球減少、ビリルビン値上昇、心毒性、不安定狭心症、心筋梗塞、持続性高血圧、末梢性感覚または運動ニューロパチー／疼痛、肝機能障害（例えば、肝損傷または肝疾患、アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルの上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇など）、赤血球数および／または白血球数の減少、高血糖、吐き気、食欲減退、下痢、皮疹（例えば、斑状丘疹性、ざ瘡様など）および過敏症（例えば、あざができやすい）、光線過敏症、無力／疲労、嘔吐、口内炎、口腔粘膜炎、膵炎、味覚障害、ならびに消化不良が挙げられる。増殖性疾患患者におけるそのような副作用を、当業者の経験または従来の知識を使用して、および／または標準の副作用評価基準を参照することによって、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるNCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03（http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.htmlにウェブサイト有り）を使用して、そのような患者を評価することによって、いかに評価するかは、当業者によって理解される。
【００７２】
特に、本開示の投薬レジメンによって解消、軽減または緩和される副作用は、高血糖または発疹である。
【００７３】
本開示の投薬レジメンが、先に本明細書に記載した有益な効果をもたらすことを、確立された試験モデルによって示すことができる。当業者は、そのような有益な効果を証明するために妥当な試験モデルを選択することが十分可能である。ＰＩ３Ｋ阻害剤、特に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の薬理活性は、例えば、臨床研究、動物実験、または以下に実質的に記載する試験手順において実証されうる。
【００７４】
適切な臨床研究は、特に、例えば、増殖性疾患（例えば、腫瘍疾患（例えば、乳癌）を含めた）を有する患者における非盲検の用量漸増研究であり、そこでは、前記患者は、本開示の投薬レジメンに従ってホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を経口投与される。好ましくは、患者は、異なる群に割り振られ、少なくとも１つの群が、毎日の連続スケジュールで、患者の活動期前にＰＩ３Ｋを投与され、少なくとも１つの群が、本開示の投薬レジメンに従ってＰＩ３Ｋを投与される。そのような研究は、特に、治療剤の有効性、および既存のまたは潜在的な副作用へのその影響を証明する。増殖性疾患への有益な効果は、当業者にそのようなものとして知られている、これらの研究の結果によって直接決定されうる。そのような研究は、治療剤を使用する毎日の連続スケジュールおよび本開示の投与スケジュールの効果を比較するのに特に適している可能性がある。治療の有効性は、そのような研究において、６週毎のグルコースレベル、症状スコアおよび／または腫瘍サイズ測定値の評価によって、例えば、１２、１８または２４週後に決定されうる。
【００７５】
本開示によれば、ＰＩ３Ｋは、好ましくは、治療有効量のＰＩ３Ｋと、経口投与に適した１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物の形態で使用または投与される。
【００７６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、好ましくは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、経口投与に適した１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物の形態で使用または投与される。該医薬組成物は、単一投薬単位で投与される、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。あるいは、医薬組成物は、複数投薬単位に小分けされて式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量が投与される量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【００７７】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、好ましくは、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、経口投与に適した１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物の形態で使用または投与される。医薬組成物は、単一投薬単位で投与される、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。あるいは、医薬組成物は、複数投薬単位に小分けされて式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量が投与される量の、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【００７８】
本開示に従って使用される医薬組成物は、ヒトを含めた哺乳類（温血動物）への経口投与に適するように、それ自体公知の方法で調製することができる。経口投与のための医薬組成物としては、例えば、投薬単位形態、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、サシェ剤さらにはアンプル剤の医薬組成物を挙げることができる。特に指示がなければ、これらは、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合プロセス、造粒プロセス、糖衣プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスの手段によって調製される。個々の用量または投薬量単位に含有される活性成分の量は、複数の投薬単位の投与によって必要な有効量に至ることができるので、それ自体で、治療有効量を構成する必要はないことが分かるであろう。
【００７９】
新規の医薬組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有することができる。
【００８０】
経口投薬単位形態のための組成物の調製において、通例の薬学的に許容される賦形剤、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤；または、経口の固体調製物、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの賦形剤のいずれかが用いられてもよく、経口の固体調製物が、液体調製物よりも好ましい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易なので、最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体の医薬担体が明らかに用いられる。
【００８１】
当業者は、通常の実験によって、およびいかなる過度な負担もなく、投薬単位形態の特定の所望の特性に関して、前述の賦形剤の１つまたは複数を選択することができる。使用される各賦形剤の量は、当分野で通例である範囲の中で変動しうる。参照によりすべて本明細書に組み込まれる以下の参考文献は、経口剤形を製剤化するために使用される技術および賦形剤を開示している（The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)、およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照されたい）。
【００８２】
薬学的に許容される崩壊剤の例としては、それらに限定されないが、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸；ゴム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）製のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣ製のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆多糖類；ならびにグアーガムが挙げられる。崩壊剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００８３】
薬学的に許容される結合剤の例としては、それらに限定されないが、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）製のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）製のＭＥＴＨＯＣＥＬ）；スクロース；デキストロース；トウモロコシシロップ；多糖類；ならびにゼラチンが挙げられる。結合剤は、組成物の約０重量％〜約５０重量％、例えば、２〜２０重量％の量で存在することができる。
【００８４】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例としては、それらに限定されないが、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、および微結晶セルロースが挙げられる。滑沢剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。一実施形態において、滑沢剤は、組成物の約０．１重量％〜約１．５重量％の量で存在することができる。流動促進剤は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。
【００８５】
薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例としては、それらに限定されないが、粉砂糖、圧縮糖（compressible sugar）、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられる。増量剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約０重量％〜約８０重量％の量で存在することができる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する投薬単位形態は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルの中に封入された微小錠剤の形態であってもよい。このために、医薬製剤で用いられるようなゼラチンカプセル、例えば、ＣＡＰＳＵＧＥＬ（Ｐｆｉｚｅｒから入手できる）として知られる硬ゼラチンカプセルを使用することができる。
【００８７】
薬学的に許容される崩壊剤の例としては、それらに限定されないが、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸；ゴム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）製のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣ製のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆多糖類；ならびにグアーガムが挙げられる。崩壊剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００８８】
薬学的に許容される結合剤の例としては、それらに限定されないが、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）製のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）製のＭＥＴＨＯＣＥＬ）；スクロース；デキストロース；トウモロコシシロップ；多糖類；ならびにゼラチンが挙げられる。結合剤は、組成物の約０重量％〜約５０重量％、例えば、２〜２０重量％の量で存在することができる。
【００８９】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例としては、それらに限定されないが、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、および微結晶セルロースが挙げられる。滑沢剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。一実施形態において、滑沢剤は、組成物の約０．１重量％〜約１．５重量％の量で存在することができる。流動促進剤は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。
【００９０】
薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例としては、それらに限定されないが、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられる。増量剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約０重量％〜約８０重量％の量で存在することができる。
【００９１】
さらなる実施形態において、本開示は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を用いた前治療による、好中球減少、ビリルビン値上昇、心毒性、不安定狭心症、心筋梗塞、持続性高血圧、末梢性感覚または運動ニューロパチー／疼痛、肝機能障害（例えば、肝損傷または肝疾患、アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルの上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇など）、赤血球数および／または白血球数の減少、高血糖、吐き気、食欲減退、下痢、皮疹（例えば、斑状丘疹性、ざ瘡様など）および過敏症（例えば、あざができやすい）、光線過敏症、無力／疲労、嘔吐、口内炎、口腔粘膜炎、膵炎、味覚障害、ならびに消化不良から選択される少なくとも１つの副作用を軽減する方法であって、治療有効量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に患者に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、より好ましくは約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの治療有効量で経口投与することを含む、方法に関する。好ましくは、副作用は、高血糖である。別の実施形態において、副作用は、発疹である。
【００９２】
さらに、本開示は、本開示について先に開示した任意の他の実施形態に従って、増殖性障害を治療または予防する方法を含む。
【００９３】
一実施形態において、本開示は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の使用であって、治療有効量の前記医薬品が、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を必要とする患者に、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に経口投与される、使用にも関する。
【００９４】
さらに、本開示は、本開示について先に開示した治療方法、医薬品の製造のための使用、または任意の実施形態に従った、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のいかなる使用も含む。
【００９５】
またさらに、本開示は、本開示について先に開示した治療方法、医薬品の製造のための使用、または任意の実施形態に従った、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のいかなる使用も含む。
【００９６】
本開示はさらに、治療有効量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に経口投与することを含む治療レジメンに関する。一実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量で投与される。一実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、それを必要とする患者に、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量で投与される。
【００９７】
本開示はさらに、増殖性疾患を治療または予防するために、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤であって、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に投与される、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤に関する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、増殖性疾患を治療または予防するために、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの治療有効量で、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に投与される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、増殖性疾患を治療または予防するために、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの治療有効量で、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に投与される。
【００９８】
本開示による使用に適した治療剤としては、それらに限定されないが、キナーゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、他の阻害剤、癌化学療法薬、アルキル化剤、キレート剤、生体応答調節剤、癌ワクチン、アンチセンス治療剤が挙げられる。例を以下に記述する。
【００９９】
Ａ．キナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、例えば、小分子キナゾリン、例えば、ゲフィチニブ（米国特許第５４５７１０５号明細書、米国特許第５６１６５８２号明細書、および米国特許第５７７０５９９号明細書）、ＺＤ−６４７４（国際公開第０１／３２６５１号パンフレット）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、米国特許第５，７４７，４９８号明細書および国際公開第９６／３０３４７号パンフレット）、ラパチニブ（米国特許第６，７２７，２５６号明細書および国際公開第０２／０２５５２号パンフレット）、およびセツキシマブ；血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８（国際公開第０１／６０８１４号パンフレット）、ＳＵ５４１６（米国特許第５，８８３，１１３号明細書および国際公開第９９／６１４２２号パンフレット）、ＳＵ６６６８（米国特許第５，８８３，１１３号明細書および国際公開第９９／６１４２２号パンフレット）、ＣＨＩＲ−２５８（米国特許第６，６０５，６１７号明細書および米国特許第６，７７４，２３７号明細書）、バタラニブまたはＰＴＫ−７８７（米国特許第６，２５８，８１２号明細書）、ＶＥＧＦトラップ（国際公開第０２／５７４２３号パンフレット）、Ｂ４３−ゲニステイン（国際公開第０９６０６１１６号パンフレット）、フェンレチニド（レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン）（米国特許第４，３２３，５８１号明細書）、ＩＭ−８６２（国際公開第０２／６２８２６号パンフレット）、ベバシズマブまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（国際公開第９４／１０２０２号パンフレット）、ＫＲＮ−９５１、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、ＺＫ−３０４７０９、Ｖｅｇｌｉｎ（登録商標）、ＶＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１（米国特許第５，６２１，１００号明細書）、Ｃａｎｄ５（国際公開第０４／０９７６９号パンフレット）；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ペルツズマブ（国際公開第０１／００２４５号パンフレット）、トラスツズマブ、およびリツキシマブ；Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＲＸ−０２０１；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＬＹ−３１７６１５（国際公開第９５／１７１８２号パンフレット）、およびペリホシン（米国特許第２００３１７１３０３号明細書）；Ｒａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４８２５、ＡＭＧ−５４８、ＭＥＫ１６２、および国際公開第０３／８２２７２号パンフレットに開示されている他のもの；線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤；細胞依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えば、ＣＹＣ−２０２、ロスコビチン（ＷＯ９７／２０８４２およびＷＯ９９／０２１６２）、または７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（「ＬＥＥ０１１」または「リボシクリブ」としても周知）（ＷＯ２０１０／０２０６７５の実施例７４）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３ｍＡｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８およびＳＵ６６６８；ならびに、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えば、ＳＴＩ−５７１またはＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）。
【０１００】
Ｂ．抗エストロゲン剤：エストロゲン標的薬剤としては、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含めた選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）またはアナストロゾールを含めた、アロマターゼ阻害剤；Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）またはフルベストラントを含めた、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）が挙げられる。
【０１０１】
Ｃ．抗アンドロゲン剤：フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイドを含めた、アンドロゲン標的薬剤。
【０１０２】
Ｄ．その他の阻害剤、例えば、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブまたはＲ−１１５７７７（米国特許第２００３１３４８４６号明細書および国際公開第９７／２１７０１号パンフレット）、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０９、およびＦＴＩ−２７７；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、メルバロンおよびジフロモテカン（ＢＮ−８０９１５）；有糸分裂キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）阻害剤、例えば、ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３；プロテアソームモジュレーター、例えば、ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（米国特許第５，７８０，４５４号明細書）、ＸＬ−７８４；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬Ｉ（ＮＳＡＩＤ）；レトロゾール；エキセメスタン；ならびにエリブリン。
【０１０３】
Ｅ．癌化学療法薬、例えば、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射薬（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カプロプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シトラビンリポソーム注射薬（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射薬（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメサゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ミロタルグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））。
【０１０４】
Ｆ．アルキル化剤、例えば、ＶＮＰ−４０１０１Ｍまたはクロレチジン、オキサリプラチン（米国特許第４，１６９，８４６号明細書、国際公開第０３／２４９７８号パンフレットおよび国際公開第０３／０４５０５号パンフレット）、グルホスファミド、マホスファミド、エトポホス（米国特許第５，０４１，４２４号明細書）、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン（アシルフルベン）；ペンクロメジン；ピラゾロアクリジン（ＰＤ−１１５９３４）；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン（５−アザ−２−デオキシシチジン）；ブロスタリシン；マイトマイシンＣ（ＭｉｔｏＥｘｔｒａ）；ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））；テモゾロミド；トラベクテジン（米国特許第５，４７８，９３２号明細書）；ＡＰ−５２８０（シスプラチンのプラチネート製剤）；ポルフィロマイシン；およびクレアラジド（メクロレタミン）。
【０１０５】
Ｇ．キレート剤、例えば、テトラチオモリブデート（国際公開第０１／６０８１４号パンフレット）；ＲＰ−６９７；キメラＴ８４．６６（ｃＴ８４．６６）；ガドホスベセット（Ｖａｓｏｖｉｓｔ（登録商標））；デフェロキサミン；および場合により電気穿孔法（ＥＰＴ）と組み合わせたブレオマイシン。
【０１０６】
Ｈ．生体応答調節剤、例えば、免疫モジュレーター、例えば、スタウロスポリンおよびその大環状類似体、例えば、ＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１、およびミドスタウリン（国際公開第０２／３０９４１号パンフレット、国際公開第９７／０７０８１号パンフレット、国際公開第８９／０７１０５号パンフレット、米国特許第５，６２１，１００号明細書、国際公開第９３／０７１５３号パンフレット、国際公開第０１／０４１２５号パンフレット、国際公開第０２／３０９４１号パンフレット、国際公開第９３／０８８０９号パンフレット、国際公開第９４／０６７９９号パンフレット、国際公開第００／２７４２２号パンフレット、国際公開第９６／１３５０６号パンフレットおよび国際公開第８８／０７０４５号パンフレットを参照されたい）；スクアラミン（国際公開第０１／７９２５５号パンフレット）；ＤＡ−９６０１（国際公開第９８／０４５４１号パンフレットおよび米国特許第６，０２５，３８７号明細書）；アレムツズマブ；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど）、インターロイキン、特に、ＩＬ−２またはアルデスロイキン、ならびにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、および天然ヒト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有するその活性な生物学的変異体；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；ＳＵ１０１またはレフルノミド（国際公開第０４／０６８３４号パンフレットおよび米国特許第６，３３１，５５５号明細書）；イミダゾキノリン、例えば、レシキモドおよびイミキモド（米国特許第４，６８９，３３８号明細書、第５，３８９，６４０号明細書、第５，２６８，３７６号明細書、第４，９２９，６２４号明細書、第５，２６６，５７５号明細書、第５，３５２，７８４号明細書、第５，４９４，９１６号明細書、第５，４８２，９３６号明細書、第５，３４６，９０５号明細書、第５，３９５，９３７号明細書、第５，２３８，９４４号明細書、および第５，５２５，６１２号明細書）；ならびに、ＳＭＩＰ、例えば、ベンズアゾール、アントラキノン、チオセミカルバゾン、およびトリプタンスリン（国際公開第０４／８７１５３号パンフレット、国際公開第０４／６４７５９号パンフレット、および国際公開第０４／６０３０８号パンフレット）。
【０１０７】
Ｉ．癌ワクチン：抗癌ワクチン、例えば、Ａｖｉｃｉｎｅ（登録商標）（Tetrahedron Lett. 26: 2269-70(1974)）；オレゴボマブ（ＯｖａＲｅｘ（登録商標））；Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）；メラノーマワクチン；Ｒａｓタンパク質の５種の変異に向けられたＧＩ−４０００シリーズ（ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５およびＧＩ−４０１６）；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ（登録商標）またはＩＮＧＮ−２０１（国際公開第９５／１２６６０号パンフレット）；ＨＰＶ−１６  Ｅ７をコードするＳｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１；ＭＡＧＥ−３ワクチンまたはＭ３ＴＫ（国際公開第９４／０５３０４号パンフレット）；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激するＡＣＴＩＶＥ；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびリステリア・モノシトゲネス（Listeria monocytogenes）ベースのワクチン。
【０１０８】
Ｊ．アンチセンス治療；抗癌剤、例えば、アンチセンス組成物、例えば、ＡＥＧ−３５１５６（ＧＥＭ−６４０）；ＡＰ−１２００９およびＡＰ−１１０１４（ＴＧＦ−ベータ２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド）；ＡＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；ＪＦＳ２；アプリノカルセン（国際公開第９７／２９７８０号パンフレット）；ＧＴＩ−２０４０（Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ）（国際公開第９８／０５７６９号パンフレット）；ＧＴＩ−２５０１（国際公開第９８／０５７６９号パンフレット）；リポソーム封入ｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＬＥｒａｆＡＯＮ）（国際公開第９８／４３０９５号パンフレット）；ならびに、Ｓｉｒｎａ−０２７（ＶＥＧＦＲ−１  ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉベースの治療剤）。
【０１０９】
一実施形態において、追加の治療剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブもしくはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ＭＥＫ１６２、タモキシフェン、フルベストラント、カペシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、セツキシマブ、パクリタキセル、テモゾロミド、レトロゾール、エベロリムスもしくはアフィニトール（登録商標）、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド、またはエキセメスタンから選択される。
【０１１０】
さらなる実施形態において、化合物Ａは、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドと組み合わせて投与される。別の実施形態において、化合物Ａは、パクリタキセルと組み合わせて投与される。別の実施形態において、化合物Ａは、レトロゾールと組み合わせて投与される。別の実施形態において、化合物Ａは、フルベストラントと組み合わせて投与される。別の実施形態において、化合物Ａは、エベロリムスと組み合わせて投与される。
【０１１１】
さらなる実施形態において、化合物Ｂは、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドと組み合わせて投与される。また別の実施形態において、化合物Ｂは、パクリタキセルと組み合わせて投与される。別の実施形態において、化合物Ｂは、レトロゾールと組み合わせて投与される。別の実施形態において、化合物Ｂは、フルベストラントと組み合わせて投与される。別の実施形態において、化合物Ｂは、エベロリムスと組み合わせて投与される。
【０１１２】
コード番号、一般名または商品名によって特定される薬物物質の構造は、インターネット、標準的概論「The Merck Index」の現版から、もしくはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、または上述および下述の刊行物から選ばれてもよい。それらの対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤および追加の治療剤は、単一の医薬組成物で一緒に、２つ以上の別個の単位剤形で別々に、または逐次的に投与されてもよい。追加の治療剤を含む医薬組成物または投薬単位形態は、それ自体公知の方法で調製されてもよく、ヒトなどの哺乳類（温血動物）を含めた対象への、経腸投与、例えば、経口または直腸投与、局所投与、および非経口投与に適したものである。
【０１１４】
特に、治療有効量の各治療剤は、同時に、または逐次的におよび任意の順序で投与されてもよく、成分は、別々に、または固定的組み合わせとして投与されてもよい。例えば、本開示の組み合わせは、同時に、または任意の順序で逐次的に、共同で治療有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、本明細書に記載する量に相当する毎日のまたは断続する投薬量で、（ｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の第１の治療剤（ａ）を投与すること、および（ｉｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の治療剤（ｂ）を投与することを含むことができる。組み合わせの個々の治療剤は、治療過程の異なる時間に別々に、または分割されたもしくは単一の組み合わせ形態で同時並行的に投与されてもよい。
【０１１５】
「相乗作用」または「相乗的」は、例えば、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および（ｂ）アロマターゼ阻害剤などの２種の治療剤が、それら単独で投与された各治療剤の効果の単なる相加よりも大きい効果をもたらす、例えば、癌疾患または障害、特に、癌またはその症状の悪化を遅くする作用を指す。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)）、Ｌｏｅｗｅの相加式（Loewe,S. and Muischnek,H., Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926)）、および半数効果方程式（median-effect equation）（Chou,T.C. and Talalay,P., Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984)）などの適切な方法を使用して計算することができる。先に言及したそれぞれの式を実験データに適用して、治療剤の組み合わせの効果を評価するのに役立つ対応するグラフを作成することができる。先に言及した式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指標（combination index）曲線である。相乗作用は、さらに、組み合わせの相乗作用スコアを当業者に公知の方法により計算することによって示すことができる。
【０１１６】
組み合わせて用いられる治療剤（ａ）または治療剤（ｂ）それぞれの有効投薬量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、治療される状態、および治療される状態の重症度に応じて変動しうる。したがって、該組み合わせの投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに用いられる特定の化合物を含めた、様々な因子に応じて選択される。通常の技量の医師、臨床医または獣医は、状態の進行を予防、阻止または抑止するのに必要な治療剤の有効量を容易に決定および処方することができる。有効性をもたらす範囲内の治療剤濃度を達成することにおける最適精度は、標的部位に治療剤を利用できる速度に基づくレジメンを必要とする。これは、治療剤の分布、平衡および排泄の考察を含む。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の追加の治療剤との組み合わせで治療できる増殖性疾患の例としては、それらに限定されないが、上記のものが挙げられる。
【０１１８】
本開示の組み合わせが、先に本明細書に記載した有益な効果をもたらすことを、確立された試験モデルによって示すことができる。当業者は、そのような有益な効果を証明するために妥当な試験モデルを選択することが十分可能である。本開示の組み合わせの薬理活性は、例えば、臨床研究において、または以下に本質的に記載する試験手順において実証されうる。
【０１１９】
適切な臨床研究は、特に、例えば、増殖性疾患（例えば、腫瘍疾患（例えば、乳癌）を含めた）を有する患者における非盲検の用量漸増研究である。そのような研究は、特に、本開示の組み合わせの治療剤の共力作用を証明する。増殖性疾患への有益な効果は、当業者にそのようなものとして知られている、これらの研究の結果によって直接決定されうる。そのような研究は、治療剤を使用する単剤療法および本開示の組み合わせの効果を比較するのに特に適している可能性がある。一実施形態において、式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、最大耐用量に達するまで漸増され、組み合わせの相手は、固定用量で投与される。あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が固定用量で投与され、組み合わせの相手の用量が漸増されてもよい。各患者は、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回または１日２回以上（例えば、２回）、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を受けることができる。治療の有効性は、そのような研究において、６週毎の症状スコアの評価によって、例えば、１２、１８または２４週後に決定されうる。
【０１２０】
一実施形態において、本開示は、本開示の投薬レジメンに従った投与によって増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法に関する。
【０１２１】
さらなる実施形態において、本開示は、本開示の投薬レジメンに従って増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、使用に関する。
【０１２２】
さらなる実施形態において、本開示は、本開示の投薬レジメンに従って増殖性疾患を治療または予防するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、使用に関する。
【０１２３】
本開示はさらに、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を、前記医薬組成物を、毎日の連続スケジュールまたは断続スケジュールのいずれかで１日１回、就寝の約０〜約３時間前に経口投与するための使用説明書と組み合わせて含む、パッケージに関する。一実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、用量が約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、用量が約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの式（ＩＩ）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２４】
本開示の式（Ｉ）の化合物の投薬レジメンの有用性は、動物試験方法において、および臨床研究において実証することができる。例えば、本開示による式（Ｉ）の化合物の有用性は、以下に記載する方法に従って実証することができる。
【実施例１】
【０１２５】
材料および方法
動物および管理条件：実験を、雌のヌードＲｏｗｅｔｔラットＨｓｄ：ＲＨ−Ｆｏｘ１ｒｎｕまたは雌のブラウンノルウェー（ＢＮ）ラット（Ｈａｒｌａｎ（Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）において実施した。動物は、該化合物の適用時に６〜９週齢であった。動物を、最適な衛生条件下、食餌および水を自由に得ることができるＭａｋｒｏｌｏｎタイプＩＩＩケージ（１つのケージあたり最大２匹）に入れた。動物を、実験を開始する前に少なくとも６日間適応させた。
【０１２６】
細胞株および細胞培養：Ｒａｔ１−Ｍｙｒ−ｐ１１０α細胞を、１０％の加熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを補充した、４．５ｇ／ｌのグルコースを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）培養培地中で増殖させて、５％ＣＯ２の湿気雰囲気下で、３７℃でインキュベーションした。細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡを用いて採取し、培養培地（添加剤を有する）に再懸濁させ、Ｃａｓｙ（登録商標）システムを用いて計数した。最後に、細胞を遠心分離し、よく冷えたハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に３×１０７細胞／ｍｌの濃度で懸濁させた。細胞培養試薬を、ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。
【０１２７】
Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ｐ１１０α細胞を、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるMaira et al., Molecular Cancer Therapeutics, 11:317-328 (2012)に記載されている方法によって作製した。手短に言えば、Ｒａｔ１細胞を、ミリスチン化シグナルをＮ末端につけることによって、触媒性のクラスＩのＰＩ３Ｋのｐ１１０アイソフォームαの構成的活性形態を安定的に発現するように、トランスフェクトした。
【０１２８】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍異種移植片の樹立：Ｒａｔ１−Ｍｙｒ−ｐ１１０α腫瘍を、１００μＬのＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ＃Ｈ８２６４）中の５×１０６細胞をヌードラットの右脇腹に皮下注射することによって樹立した。有効性実験のために、平均腫瘍体積がおよそ９００〜１２００ｍｍ３の時（腫瘍細胞を注射して２１〜２３日後）に処置を開始した。
【０１２９】
化合物の配合および動物の処置：化合物Ａを、１％のカルボキシメチルセルロース：０．５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０：９８．５％の脱イオン水における、均一な懸濁液として投与するために調製した。新たな懸濁液を７日に１回調製し、４℃で保存した。化合物Ａまたはビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
【０１３０】
抗腫瘍活性の評価：腫瘍体積を、カリパスで測定し、長さ×直径２×π／６という式に従って決定した。処置過程にわたる腫瘍体積の変化を示すことに加えて、抗腫瘍活性を、Ｔ／Ｃ％（処置した動物の腫瘍体積の変化の平均／対照動物の腫瘍体積の変化の平均）×１００として表す。退縮率（％）を、式（（処置終了時の平均腫瘍体積−処置開始時の平均腫瘍体積）／処置開始時の平均腫瘍体積）×１００に従って計算した。体重および腫瘍体積を、１週間に２〜３回記録した。
【０１３１】
無線遠隔測定技術を介した血中グルコース測定（ＨＤ−ＸＧ無線遠隔測定送信機；Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）：血中グルコースレベルは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるBrockway et al., Journal of Diabetes Science and Technology., 9(4):771-81 (2015)に記載の方法によって、意識があり、拘束されずに自由に動いているラットにおいて、連続的に測定された。手短に言えば、１．４ｃｃ遠隔測定装置によって、温度および運動量と共に、４週間以上の直接的な連続血液測定値が得られた。装置は、腫瘍を有さないブラウンノルウェー（ＢＮ）ラットにおいて使用された。各動物は、グルコースセンサーを腹部大動脈中に外科的に挿入され、装置を腹腔内の空洞に留置された。連続グルコース測定値は、Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  Ａ．Ｒ．Ｔ．のデータ取得システムを使用して記録した。基準グルコース値は、Ｎｏｖａ  ＳｔａｔＳｔｒｉｐグルコメーターを使用して週２回、尾静脈血サンプルから測定した。各動物は、１分間周期の実行（cyclic runs of 1 minute）における、１Ｈｚのサンプリング速度で１０秒間測定された。次に、血中グルコースレベル、体温、および自発運動量の平均値が、算出され、記憶された。１５分間毎または１時間毎の平均値は、Ｄａｔａｑｕｅｓｔ分析ソフトウエア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  Ａ．Ｒ．Ｔ、バージョン４．３６；Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の時間間隔平均化（interval averaging routine）を使用して決定された。血中グルコース値は、ｍｍｏｌ／Ｌ、体温は、摂氏温度（℃）、および自発運動量は、１分間の運動の回数（単位）で表示した。
【０１３２】
自由に動いており、カテーテルを挿入されたラットに化合物Ａを経口投与した後の、自動血液サンプリング（ＡＢＳ）技術を用いた薬物動態パラメータの決定：高度に自動化されたＡＢＳシステム（Ｉｎｓｔｅｃｈ  ＡＢＳ２（商標））は、頸静脈または大腿静脈に配置された留置静脈カテーテルを介した無人血液サンプル採取を可能にする。すべての動物において、試験中ではない際、カニューレを１：１のヘパリン−グリセロール溶液で満たした。ＡＢＳ自由行動システム（ABS freely-moving system）は、血液サンプリング中のストレスを軽減するための周知の方法であり、これは動物の行動、飲食、および睡眠をわずかに妨げるのみである。さらに、この方法は、夜間（動物の活動期）の薬物動態パラメータ取得を可能にする。
【０１３３】
統計的分析：原発腫瘍増殖および体重の絶対値を使用して、群間の統計比較を行った（正規分布データの場合、一元配置分散分析、その後、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定；非正規分布データについて、順位に基づく分散分析、その後、群の大きさが同等の場合はＤｕｎｎｅｔｔ検定、群の大きさが同等でない場合はＤｕｎｎ検定）。血中グルコースの絶対値（６時間の期間にわたる算出した平均値）およびＰＫデータを、群間の統計的比較（両側スチューデントｔ検定）を行うために使用した。有意水準を、ｐ＜０．０５に設定した。すべての統計計算を、ＳｉｇｍａＳｔａｔを使用して行った。
【０１３４】
結果
意識があり、拘束されていないＢＮラットにおいて測定されたグルコースおよび自発運動量の概日リズム：血中グルコースレベルの一貫した日周リズムが認められた（図１）。値は、夜間（非活動期）より日中（活動期）で有意に低かった（ｐ＜０．００５）。血中グルコースレベル（ｎ＝９）の日内変動のパターンにおける驚くべき一貫性は、実験の５日間の各日に認められた（図２）。
【０１３５】
意識があり、拘束されていないＢＮラットにおいて測定された血中グルコースレベルに対するビヒクルおよび化合物Ａによる処置の影響：午前１０時（非活動期）または午後５時（活動期）のビヒクル処置による血中グルコースレベルに対する影響はなかった（図３）。午前１０時（非活動期）または午後５時（活動期）の化合物Ａによる処置の１日目に、わずかな高血糖が証明された（図３）。定常状態（毎日の処置の４〜５日目）において、一過性の高血糖プロファイルが認められた。非活動期前（午前１０時）の投与によって、２回の投与間に血中グルコースの正常化が可能となり、活動期前（午後５時）の投与では、この正常化が実現できなかった。本発明者らの最初のラットコホートに追加の動物を加えることで、これらの所見を確認することができた（図７）。処置中止後（回復１日目）、活動期前（午後５時）に投与された群では、有意な一過性の高血糖プロファイルが、１２時間後までの期間継続した。対照的に、非活動期前（午前１０時、図７）に投与された群では、回復１日目の開始時点で、血中グルコースは、すでにベースライン値まで正常化していた。ＡＢＳシステムに接続され、意識があり、自由に動いているＢＮラットにおいて、午前１０時（非活動期）または午後５時（活動期）に化合物Ａで処置した１日目または４日目（定常状態）に評価された血漿ＰＫプロファイルは、いかなる有意差も示さなかった（処置後、２、４、６、８、１０、１２、１８、および２４時間、図８）。
【０１３６】
ＰＫ−ＰＤモデリング：Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を使用して、複数回投与後の平均血漿濃度−時間プロファイルを、先のヌードラットの有効性研究から作成されたデータのノンコンパートメントでノンパラメトリックな重ね合わせ手法を使用してシミュレーションした。予測は、単純なまたは複雑な投与スケジュールからの予測を可能にする、終末相の傾き（terminal slope）（ラムダＺ）からコンピューターで計算される蓄積比に基づく。
【０１３７】
化合物Ａによる処置後の定常状態（４日目）におけるＰＫ／ＰＤ関係：ＢＮラットにおける化合物Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）ｑｄ、ｎ＝６）による処置は、化合物Ａで治療した患者に認められる高血糖に一致する糖代謝異常を示唆する、一過性のグルコースレベル上昇を誘発した。このプロファイルは、長期にわたって再現可能であり（図３）、ヌードラットにおけるモデル化されたＰＫデータおよびＢＮラットにおける測定されたグルコースデータに基づいたＰＫ／ＰＤ関係の実証が可能であった（図４）。
【０１３８】
ケーススタディ：ヌードラットにおける「代替スケジュール１」の投薬レジメンにおける１４および２５ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）
前述の分析に基づくと、上記の、午前１０時（非活動期の間）または午後５時（活動期の間）のいずれかで投与された化合物Ａに関して得られた前臨床血中グルコースレベル日周リズムによって、化合物Ａの以下の投与スケジュール、すなわち、少なくとも連続５日間、午前１０時（非活動期）に１日１回（ｑ．ｄ．）の化合物Ａの経口投与のより高い忍容性が予測されるであろう。この代替的投与スケジュールを「代替スケジュール１」と呼ぶ。しかし、本発明者らの望みは、午前１０時（非活動期）および午後５時（活動期）の投与スケジュールが、化合物Ａの抗腫瘍効果を損なわないことを確認することであった。したがって、本発明者らは、この疑問に取り組むため、２つのｉｎ−ｖｉｖｏ有効性実験を開始した。本明細書で記載する通り、ここで、このモデルを、臨床研究における投与スケジュールを探し、導くために使用する。
【０１３９】
図５は、午後５時（すなわち、ラットの活動期の間）に１４ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａを投与した場合と比較した、連続１４日間、代替スケジュール１で１４ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを用いて経口的に処置した、Ｒａｔ１−ｍｙｒ  Ｐ１１０α腫瘍を有するヌードラットにおける化合物Ａの効果（左パネル）を示すグラフである。２週間の連続処置を通して、２つのスケジュール間の、腫瘍体積阻害における有意差を証明することはできなかった。極めて類似のパターンが体重変化においても観察された（右パネル）。
【０１４０】
図６は、午後５時（すなわち、ラットの活動期の間）に２５ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａを投与した場合と比較した、連続１４日間、代替スケジュール１で２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを用いて経口的に処置した、Ｒａｔ１−ｍｙｒ  Ｐ１１０α腫瘍を有するヌードラットにおける化合物Ａの効果（左パネル）を示す。２週間の連続処置を通して、２つのスケジュール間の、腫瘍体積阻害における有意差を証明することはできなかった。極めて類似のパターンが体重変化においても観察された（右パネル）。
【０１４１】
本発明者らのデータに基づくと、化合物Ａの代替スケジュール１は、毎日の連続スケジュールで、午後５時（活動期）に１日１回（ｑ．ｄ．）、２週間の処置後、（ａ）腫瘍静止を誘発する用量である１４ｍｇ／ｋｇおよび（ｂ）明らかな腫瘍退縮（５０％の腫瘍退縮）を実現する用量である２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与したヌードラットにおいて観察される、同様の抗腫瘍効果を実現することができる。
【０１４２】
ＰＤ（血中グルコースレベル）と効果との関係がヒトおよび腫瘍を有するラットにおいて類似すると仮定すると、このモデルおよび分析は、代替スケジュール１に対する、ヒトにおける宿主反応および腫瘍反応を予測するのに有用でありうる。
【０１４３】
重要な注意点：ラットが夜行動物であることを踏まえると、その非活動期は、臨床的に活発なヒト対象に、約１２時間の差で適用される。
【０１４４】
ケーススタディ：ＨＢＣｘ−１９およびＨＢＲＸ３０７７（共にＥＲ＋／ＨＥＲ２−／ＰＩＫ３ＣＡ変異ＰＤＸ乳癌）ＳＣ腫瘍を有するヌードマウスにおける、抗エストロゲン剤（フルベストラント５ｍｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．）ｑｗまたはレトロゾール２．５ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）ｑｄ）と組み合わせた「代替スケジュール１」の投薬レジメンにおける３５ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）
前述の分析に基づくと、化合物Ａの代替スケジュール１は、午前１０時（非活動期）または午後５時（活動期）のいずれかで化合物Ａを経口投与されたヌードラットで観察された、同様の抗腫瘍効果を実現することができる。午前１０時（非活動期）および午後５時（活動期）の投与スケジュールが、患者由来乳房異種移植（patient derived breast xenograft）（ＰＤＸ）腫瘍を有するヌードマウスにおいて、２つの異なる標準的治療（抗エストロゲン剤）と組み合わせた、化合物Ａの抗腫瘍効果を損なわないことを確認するため、本発明者らは、３つのｉｎ−ｖｉｖｏ有効性実験を開始した。本明細書で記載する通り、ここで、このモデルを、臨床研究における投与スケジュールを探し、導くために使用する。
【０１４５】
実験を、上記の通り、さらに本実施例に記載される通りに実施した。
【０１４６】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける患者由来乳房異種移植（ＰＤＸ）モデルの樹立：治療未経験の癌患者からヌードマウスに腫瘍組織を外科的に移植することによってＰＤＸモデルを樹立した。すべてのサンプルは、組織の提供者およびＮｏｖａｒｔｉｓの施設内審査委員会の承認の下、インフォームドコンセントを得て、匿名化された。すべてのＰＤＸモデルは、体外診断のため、組織学的に特徴づけられ、個別に確認され、またマウスの連続継代後に、様々な技術プラットフォームを用いて、遺伝学的にプロファイルされた。ＰＩＫ３ＣＡ変異は、ＲＮＡおよびＤＮＡ両方のディープシーケンシング技術によって決定され、ＰＩＫ３ＣＡ増幅は、ＳＮＰ  ａｒｒａｙ  ６．０によって決定された。皮下移植された腫瘍が約２００〜３００ｍｍ３に達した時点で、腫瘍を有する動物を有効性試験に登録した。ＨＢＣｘ−１９は、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、ＥＲ＋Ｈｅｒ２−陰性ルミナールＡの腫瘍モデルである。ＨＢＲＸ３０７７は、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、ＥＲ＋Ｈｅｒ２−陰性浸潤性乳管癌の腫瘍モデルである。
【０１４７】
化合物の配合および動物の処置：化合物Ａを、１％のカルボキシメチルセルロース：０．５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０：９８．５％の脱イオン水における、均一な懸濁液として投与するために調製した。新たな懸濁液を７日毎に１回調製し、４℃で保存した。化合物Ａまたはビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
【０１４８】
５０ｍｇ／ｍＬのフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）原液を即時使用可能とし、遮光キャビネット中、４℃で保存した。これを、４ｍＬ／ｋｇの容量で、週１回皮下投与した。
【０１４９】
レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）２．５ｍｇ錠剤を即時使用可能とし、遮光キャビネット中、４℃で保存した。これを、懸濁液として、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、１日１回経口投与した。
【０１５０】
図９および１０は、それぞれ、午後５時（すなわち、マウスの活動期の間）に３５ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａを投与した場合と比較した、連続２１日間（図９）または連続１７日間（図１０）、代替スケジュール１で３５ｍｇ／ｋｇ（患者においてＭＴＤである４００ｍｇ（ＱＤ）とほぼ同等）の化合物Ａを用いて経口的に処置した、ＨＢＣｘ−１９およびＨＢＲＸ３０７７腫瘍を有するヌードマウスにおける、フルベストラントと組み合わせた、化合物Ａの効果を示すグラフである。２〜３週間の連続処置を通して、２つのスケジュール間の、腫瘍体積阻害における有意差を証明することはできなかった。極めて類似のパターンが体重変化においても観察された（データ非表示）。
【０１５１】
図１１は、午後５時（すなわち、マウスの活動期の間）に３５ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａを投与した場合と比較した、連続１７日間、代替スケジュール１で３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを用いて経口的に処置した、ＨＢＲＸ３０７７腫瘍を有するヌードマウスにおける、レトロゾールと組み合わせた、化合物Ａの効果を示すグラフである。２〜３週間の連続処置を通して、２つのスケジュール間の、腫瘍体積阻害における有意差を証明することはできなかった。極めて類似のパターンが体重変化においても観察された（データ非表示）。
【０１５２】
前述のデータに基づくと、抗エストロゲン剤であるフルベストラントまたはレトロゾールを組み合わせた、化合物Ａの代替スケジュール１は、毎日の連続スケジュールで、午後５時（活動期）に１日１回（ｑ．ｄ．）、１７日間の処置後、明らかな腫瘍退縮（処置したモデル３匹中２匹で３５〜５０％の腫瘍退縮）を実現する用量である３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与したヌードラットにおいて観察される、同様の抗腫瘍効果を実現することができる。
【０１５３】
ＰＤ（血中グルコースレベル）と効果との関係がヒトおよび腫瘍を有するラットにおいて類似すると仮定すると、このモデルおよび分析は、代替スケジュール１に対する、ヒトにおける宿主反応および腫瘍反応を予測するのに有用でありうる。重要な注意点：マウスが夜行動物であることを踏まえると、その非活動期は、臨床的に活発なヒト対象に、約１２時間の差で適用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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