(57)【要約】（a）組織に結合することができ、水に曝露されるとインビボで硬化して、1.9〜14.4MPaの圧縮弾性率および5.0〜30の引張弾性率を有するポリマーを形成する、少なくとも1つの遊離イソシアネート基を有するプレポリマーと、（b）該プレポリマーに混和性であり、シリコーン油、鉱物油、植物油、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、油とを含む、組成物。この組成物は、水性媒体中に送達された時にその一体性を保持する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）組織に結合することができ、水に曝露されるとインビボで硬化して、1.9〜14.4MPaの圧縮弾性率および5.0〜30の引張弾性率を有するポリマーを形成する、少なくとも1つの遊離イソシアネート基を有するプレポリマーと、
（b）該プレポリマーに混和性であり、シリコーン油、鉱物油、植物油、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、油と
を含み、
水性媒体中に送達された時にその一体性を保持する、組成物。
【請求項２】
プレポリマーが、尿素結合、ウレタン結合、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される結合を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
プレポリマーがシロキサンプレポリマーである、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
シロキサンプレポリマーが次式を有する、請求項3記載の組成物:
2018527080.tif 000005
式中、
nは1〜10であり;
xおよびyは、独立して、2〜10であり;
R1、R2、R3、R5およびR6は、独立して、ヒドロキシル基;1つまたは複数のイソシアネート基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環状のC1-C6アルキル基;1つまたは複数のイソシアネート基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環状のC1-C6フッ素化アルキル基;およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4は、-NCO、-SH、-OH、R7N＋X-からなる群より選択され;
R7は、直鎖状、分岐鎖または環状のC1-C6アルキル基であり;
Xは、F、Cl、BrおよびIからなる群より選択され、
但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つはイソシアネート基を含む。
【請求項５】
シロキサンプレポリマーが次式を有する、請求項3記載の組成物:
2018527080.tif 000006
式中、R1およびR2は、独立して、ヒドロキシル基;1つまたは複数のイソシアネート基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環状のC1-C6アルキル基;1つまたは複数のイソシアネート基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環状のC1-C6フッ素化アルキル基;およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【請求項６】
プレポリマーが、
ポリイソシアネートと、ポリオール、ポリアミン、ポリチオール、ポリカルボン酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される活性水素成分との反応生成物
を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
プレポリマーが、
（a）ポリイソシアネートと、（b）ポリオール、ポリアミン、ポリチオール、ポリカルボン酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される活性水素成分と、（c）少なくとも1である平均ヒドロキシルもしくはアミノ官能価またはそれらの組み合わせを有するイオン性塩またはアミノ酸成分との反応生成物
を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
イオン性塩成分が、アンモニア化物、ハロゲン化物、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレートおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項7記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも2つの異なるプレポリマーを含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
プレポリマーが、以下の式を有する化合物およびそれらの組み合わせの群から選択される、請求項8記載の組成物:
2018527080.tif 000007
2018527080.tif 000008
。
【請求項１１】
油がシリコーン油を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
シリコーン油が、ポリジメチルシロキサン、シメチコン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
組織が、半月板組織、軟骨、腱、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
請求項1記載の組成物を半月板欠損の領域における水性環境にある膝関節に送達する段階、および
該組成物を硬化させて半月板組織に結合させる段階
を含む、半月板組織の欠損を修復する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、2015年8月31日に出願された米国仮出願第62/211,953号の優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、半月板断裂などの組織の欠損および損傷の修復に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
半月板は、大腿骨と脛骨との間の膝の縁部に位置するC形の軟骨片である。各膝は、膝の外側縁部にあるもの（外側半月板）と膝の内側縁部にあるもの（内側半月板）の2つの半月板を有する。半月板断裂は、膝がねじれた時にしばしば起こる一般的な損傷である。人が年をとるにつれて、半月板もまた摩耗して断裂を生じ易くなり得る。半月板断裂は通常、直視下手術または関節鏡視下手術のいずれかによって処置される。いずれの場合も、通常この領域は、手術中、生理食塩水で満たされる。
【発明の概要】
【０００４】
概要
一局面では、（a）組織に結合することができ、水に曝露されるとインビボで硬化して、1.9〜14.4MPaの圧縮弾性率および5.0〜30の引張弾性率を有するポリマーを形成する、少なくとも1つの遊離イソシアネート基を有するプレポリマーと、（b）該プレポリマーに混和性であり、シリコーン油、鉱物油、植物油、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、油とを含む、組成物が記載される。この組成物は、水性媒体中に送達された時にその一体性を保持する。
【０００５】
特定の態様において、プレポリマーは、ウレタン結合、尿素結合、またはそれらの組み合わせを含んでいてもよい。適切な油の例には、シリコーン油、例えばポリジメチルシロキサン、シメチコン、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【０００６】
特定の態様では、プレポリマーはシロキサンプレポリマーである。適切なシロキサンプレポリマーの例は、以下の式を有する:
2018527080.tif 000002
。
【０００７】
この式において、nは1〜10であり;xおよびyは独立して2〜10であり;R1、R2、R3、R5およびR6は、独立して、ヒドロキシル基;1つまたは複数のイソシアネート基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環状のC1-C6アルキル基;1つまたは複数のイソシアネート基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環状のC1-C6フッ素化アルキル基;およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;R4は、-NCO、-SH、-OH、R7N＋X-からなる群より選択され;R7は、直鎖状、分岐鎖または環状のC1-C6アルキル基であり;Xは、F、Cl、BrおよびIからなる群より選択され、但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つはイソシアネート基を含む。
【０００８】
適切なシロキサンプレポリマーの別の例は、以下の式を有する:
2018527080.tif 000003
。
【０００９】
この式において、R1およびR2は、独立して、ヒドロキシル基;1つまたは複数のイソシアネート基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環状のC1-C6アルキル基;1つまたは複数のイソシアネート基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環状のC1-C6フッ素化アルキル基;およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１０】
特定の態様では、プレポリマーは、ポリイソシアネートと、ポリオール、ポリアミン、ポリチオール、ポリカルボン酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される活性水素成分と、任意に、少なくとも1である平均ヒドロキシルもしくはアミノ官能価またはそれらの組み合わせを有するイオン性塩またはアミノ酸成分との反応生成物を含むことができる。適切なイオン性塩成分の例には、アンモニア化物、ハロゲン化物、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレート、およびそれらの組み合わせが含まれる。組成物は、少なくとも2つの異なるプレポリマーを含んでいてもよい。
【００１１】
本明細書において使用される場合、用語「成分」は、単一の化合物、および異なる化合物のブレンドを指す。
【００１２】
以下の構造を有する適切なプレポリマーの代表例:
2018527080.tif 000004
。
【００１３】
組成物は、半月板組織、腱、軟骨などを含む様々な組織を修復するために使用されてもよい。例えば、組成物は、半月板欠損の領域における水性環境にある膝関節に組成物を送達すること、およびこの膝関節に存在する水の存在下で組成物を硬化させることによって、断裂などの半月板欠損を修復するために使用されてもよい。組成物は、手術中に通常遭遇する生理食塩水環境のような水性環境に浸漬された時でもその一体性を保持するので、膝関節の所望の領域への送達の後、硬化して半月板組織に結合することで、完全な状態のまま所定位置に残る。
【００１４】
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は、以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、この説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
組成物は、（a）組織に結合することができ、水に曝露されるとインビボで硬化して、1.9〜14.4MPaの圧縮弾性率および5.0〜30の引張弾性率を有するポリマーを形成する、少なくとも1つの遊離イソシアネート基を有するプレポリマーと、（b）該プレポリマーに混和性であり、シリコーン油、鉱物油、植物油、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、油とを含む。この組成物は、水性媒体中に送達された時にその一体性を保持する。
【００１６】
組成物は、水性環境、例えば生理食塩水中に送達された時でもその一体性を保持するので、手術中に組織の所望の領域へ送達された後、プレポリマーが硬化して組織に結合することで、完全な状態のまま所定位置に残る。さらに、硬化した組成物は、例えば膝関節内においてそれが曝露される引張力、剪断力および圧縮力に耐えることができる。特定の硬化時間、粘度および機械的特性は、個々の用途のために必要に応じて調整されることができる。
【００１７】
プレポリマーは少なくとも1つのイソシアネート基を含むので、組織上の表面基と反応することにより、例えば半月板組織などの組織に結合することができる。いくつかの場合において、制御された量の気体が放出されることで、硬化ポリマーを通して、潜在的な細胞接着および組織再増殖を促進する骨格様構造および/またはテクスチャード表面を作り出すことができる。
【００１８】
組成物中の油は、水性環境中に送達された時に組成物がその一体性を保持する能力に寄与する。油はまた、消泡剤の機能を果たし得る。
【００１９】
いくつかの態様では、組成物は、「発明の概要」に記載の式を有するシロキサンプレポリマーを含む。このようなプレポリマーは、例えばアルコキシシランとイソシアネート官能性オルガノシランとを反応させることによって、調製されてもよい。
【００２０】
適切なアルコキシシラン反応体は、式:(R1R2R3)-Si-CH2-Zを有し、式中、（i）Zは-OH、-SH、-NCOまたは-NHR4基である。R4は、水素、アルキル基（例えば、C1-C6アルキル基）、またはアリール基（例えば、フェニル基などの少なくとも1つの環を有する）である。R1、R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、アルコキシ基（例えば、C1-C6アルコキシ基）、アルキル基（例えば、C1-C6アルキル基）、アルコキシ基以外のヘテロアルキル基（例えば、アルキルアミドまたはアミド基）、アリール基（例えば、フェニル基）、またはヘテロアリール基（例えば、ピロリル、フリルまたはピリジニル基）であり、但し、R1、R2、R3の少なくとも2つはアルコキシ基である。アルキル基は、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル基であってもよい。
【００２１】
適切なイソシアネート官能性オルガノシラン反応体は、少なくとも1つの遊離イソシアネート基および式:(R5R6R7)-Si-を有する少なくとも1つの末端シラン基を有し、式中、R5、R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、アルコキシ基（例えば、C1-C6アルコキシ基）、アルキル基（例えば、C1-C6アルキル基）、アルコキシ基以外のヘテロアルキル基（例えば、アルキルアミド基またはアミド基）、アリール基（例えば、フェニル基）、またはヘテロアリール基（例えば、ピロリル、フリルまたはピリジニル基）である。
【００２２】
いくつかの態様において、組成物は、ポリイソシアネートと活性水素成分とを反応させることによって調製されるプレポリマーを含む。適切な活性水素成分の例としては、ヒドロキシル官能性成分、アミン官能性成分、チオール官能性成分、カルボン酸官能性成分、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの態様では、官能基の一部または全部が第一級基であってもよい。
【００２３】
適切な活性水素成分の1つのクラスには、グリセロール、ジ-グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、キシリトール、アラビトール、フシトール、リビトール、ソルビトール、マンニトール、およびそれらの組み合わせから選択される多官能性アルコールが含まれる。これらのアルコールのいずれかのヒドロキシアルキル誘導体およびエステル、例えばエトキシル化ペンタエリスリトールもまた適している。
【００２４】
適切な活性水素成分の別のクラスには、C3-C10カルボン酸またはジカルボン酸のヒドロキシアルキル誘導体（例えば、ジメチロールプロピオン酸、ジメチロール酪酸、およびそれらの組み合わせ）ならびにC3-C10炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体（例えば、トリメチロールプロパン）が含まれる。
【００２５】
活性水素成分はまた、ヒドロキシアルキルアミン（例えば、トリエタノールアミン）、ジ-、トリ-、またはテトラアルキレングリコール、またはそれらの組み合わせであることができる。糖類（例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、またはラクトース）、オリゴ糖、多糖類、それらのエステル、およびそれらの組み合わせから選択されるヒドロキシル官能性化合物もまた適切である。
【００２６】
活性水素成分はまた、ポリアミンまたはポリエーテルアミン（例えば、Jeffamine）であることができる。
【００２７】
イオン性塩またはアミノ酸も、プレポリマーを調製する際の反応体として含まれていてもよい。適切なイオン性塩反応体には、1つまたは複数のヒドロキシルおよび/またはアミノ官能基が含まれる。その結果、それらは反応混合物においてイソシアネート官能性成分と反応することができ、それによりプレポリマー中に共有結合で組み込まれるようになる。適切な塩の例には、アンモニア化物、ハロゲン化物、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレート、およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の例には、ハロゲン化アンモニウム（例えば、エチルトリエタノールアンモニウムクロライド）、ハロゲン化コリン（例えば、塩化コリン）、およびそれらの組み合わせが含まれる。適切なアミノ酸の例には、リジン、ｌ-アルギニン、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００２８】
組成物はさらに触媒を含んでいてもよい。適切な触媒の例には、第3級アミン（例えば、脂肪族第3級アミン）、有機金属化合物（例えば、ビスマス塩およびジルコニウムキレート）、白金、およびパラジウムが含まれる。具体的な例としては、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（「DABCO」）、2,2'-ジモルホリンジエチルエーテル（「DMDEE」）、ジブチルスズジラウレート（「DBTDL」）、ビスマス2-エチルヘキサノエート、ビスマスネオデカノエート、およびそれらの組み合わせが挙げられる。触媒の量は、特定の反応体に基づいて選択される。
【００２９】
組成物はまた、溶媒および/または不揮発性希釈剤などのレオロジー調整剤を含んでいてもよい。適切な溶媒の例には、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、グリム、およびそれらの組み合わせが含まれる。適切な不揮発性希釈剤の例には、ジメチルスルホキシド（DMSO）、プロピレンカーボネート、ジグリム、ポリエチレングリコールジアセテート、ポリエチレングリコールジカーボネート、ジメチルイソソルビド、エチルピルベート、トリアセチン、トリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせが含まれる。1つの試薬が複数の役割を果たすことができる。したがって、例えば、DMSOは、溶媒および不揮発性希釈剤の両方として機能することができる。レオロジー調整剤の量は、組成物の構成要素およびそれが使用される特定の用途に基づいて選択される。
【００３０】
組成物はまた、酸化防止剤（例えば、BHTおよびBHA）、水捕捉剤（例えば、アシルおよびアリールハロゲン化物および無水物）、ブレンステッド酸、プロトン酸（例えば、硫酸または塩酸）などを含み得る。これらの酸はまた、触媒としても機能し得る。
【００３１】
組成物はまた、外科医が半月板組織への適用中に組成物を視覚化するのを助ける着色剤を含んでいてもよい。適切な着色剤の例はベータカロテンである。
【００３２】
本発明のいくつかの態様について説明した。それにもかかわらず、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ることが理解される。したがって、他の態様は、添付の特許請求の範囲内にある。
【国際調査報告】
2018527080.tif 000009
2018527080.tif 000010
2018527080.tif 000011