(57)【要約】  ニコチン欲求を低減する方法が記載される。方法は、ニコチン欲求の低減を求める対象による、ニコチンの用量を含有する乾燥粉末製剤の吸入を含む。製剤は、紙巻きタバコまたはニコチン置換療法よりも有意に低い量および濃度のニコチンを含む。
2018527386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてニコチン欲求を低減する方法であって、０．１〜２．０ｍｇの間のニコチン粒子を０．５％〜１０％の間の濃度で含む乾燥粉末製剤を、吸入によって対象に投与するステップを含み、対象のニコチン欲求感覚が約５ｎｇ／ｍＬ未満のピークニコチン血中レベルで低減される、方法。
【請求項２】
ニコチン粒子が、少なくとも１種のニコチン塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１種のニコチン塩が、ニコチン酒石酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
製剤が、少なくとも１種の糖をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
製剤が、実質的に約２〜５μｍの間のサイズであるニコチン粒子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
製剤中のニコチンの百分率が、約０．７％である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
製剤中のニコチンの百分率が、約１．５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
製剤中のニコチンの百分率が、約２．５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
製剤中のニコチンの百分率が、約５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
製剤中のニコチンの百分率が、約１０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
製剤により、ニコチン欲求が、約３．５ｎｇ／ｍＬ未満のピークニコチン血中レベルで低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
製剤により、ニコチン欲求が、約２．５ｎｇ／ｍＬ未満のピークニコチン血中レベルで低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
製剤により、ニコチン欲求が、吸入から約３０秒未満で低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
製剤により、ニコチン欲求が、吸入から約２０秒未満で低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
製剤により、ニコチン欲求が、吸入から約１５秒未満で低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
製剤により、ニコチン欲求が、吸入から約１０秒未満で低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
製剤により、吸入から約８秒未満で、ニコチン効果が感知される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
製剤により、吸入から約６秒未満で、ニコチン効果が感知される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
製剤により、吸入から約５秒未満で、ニコチン効果が感知される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
製剤により、吸入から約４秒未満で、ニコチン効果が感知される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
製剤により、吸入から約３秒未満で、ニコチン効果が感知される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
製剤により、ニコチンが血流を介して脳に達する前に、ニコチン効果が感知される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
対象においてニコチン欲求を低減するためのキットであって、０．１〜２．０ｍｇの間のニコチン粒子を、０．５％〜１０％の間の濃度で含む乾燥粉末製剤の少なくとも１用量、および乾燥粉末製剤の吸入により約５ｎｇ／ｍＬ未満のピークニコチン血中レベルを達成するための、対象用の指示資料を含む、キット。
【請求項２４】
第１の乾燥粉末製剤用量と比較して異なる量のニコチン粒子を有する、乾燥粉末製剤の第２の用量をさらに含む、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
第１の乾燥粉末製剤用量と比較して異なる濃度のニコチン粒子を有する、乾燥粉末製剤の第２の用量をさらに含む、請求項２３に記載のキット。
【請求項２６】
乾燥粉末吸入器をさらに含む、請求項２３に記載のキット。
【請求項２７】
吸入に好適な乾燥粉末製剤であって、０．１〜２．０ｍｇの間のニコチン粒子を、製剤中ニコチン粒子０．５％〜１０％の間の濃度で含み、ニコチン粒子が、実質的に約１〜１０μｍの間のサイズである、乾燥粉末製剤。
【請求項２８】
ニコチン粒子が、実質的に約２〜５μｍの間のサイズである、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
ニコチン粒子の約１０％未満が、約１μｍ未満のサイズである、請求項２７に記載の製剤。
【請求項３０】
ニコチン粒子の約１０％未満が、約２μｍ未満のサイズである、請求項２７に記載の製剤。
【請求項３１】
ニコチン粒子の少なくとも約９０％が、約１０μｍ未満のサイズである、請求項２７に記載の製剤。
【請求項３２】
ニコチン粒子の少なくとも約９０％が、約５μｍ未満のサイズである、請求項２７に記載の製剤。
【請求項３３】
ニコチン粒子の約１０％未満が約１μｍ未満のサイズであり、ニコチン粒子の少なくとも約９０％が約１０μｍ未満のサイズである、請求項２７に記載の製剤。
【請求項３４】
ニコチン粒子の約１０％未満が約２μｍ未満のサイズであり、ニコチン粒子の少なくとも約９０％が約５μｍ未満のサイズである、請求項２７に記載の製剤。
【請求項３５】
吸入に好適な乾燥粉末製剤であって、
０．１〜２．０ｍｇの間のニコチン粒子を、製剤中ニコチン粒子０．５％〜１０％の間の濃度で含む、ニコチンをベースとする成分であって、ニコチン粒子が、実質的に約１〜１０μｍの間のサイズである、成分、および
製剤の０．１〜５％の間を構成する鎮咳薬成分であって、実質的に約５〜１０μｍの間のサイズの粒子を含む、成分
を含む乾燥粉末製剤。
【請求項３６】
鎮咳薬成分が、メントールまたはミントを含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
ニコチンをベースとする成分の粒子が、実質的に約２〜５μｍの間のサイズであり、鎮咳薬成分の粒子が、実質的に約５〜８μｍの間のサイズである、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３８】
実質的に約１０〜２００μｍの間のサイズの粒子を有する鎮咳薬成分をさらに含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３９】
実質的に約１０〜２００μｍの間のサイズの粒子を有する鎮咳薬成分が、メントールまたはミントを含む、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４０】
実質的に約１０〜１０００μｍの間のサイズの粒子を有する風味成分をさらに含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４１】
風味成分が、メントールまたはミントを含む、請求項４０に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年９月１６日出願の米国特許出願第１４／８５６，１２９号からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
喫煙は、呼吸器疾患、例えば、肺気腫、慢性気管支炎、肺感染症および肺がんを含む、多数の疾患だけでなく、様々な心臓病状に寄与するか、またはそれらの原因となる因子であることが判明している。ほとんどの日常的喫煙者が、タバコ煙中のニコチンの薬理効果に中毒になるか、または依存するようになる。一般に、ニコチン中毒の身体的発現は、喫煙への欲求として、より具体的には、ニコチン欲求として説明される。
一般にニコチン中毒、特にニコチン欲求を克服する一般的戦略は、紙巻きタバコの喫煙効果を模倣し、続いて段階的に減少させ、最終的に完全に除去することである。喫煙の最も重要かつ即時の効果は、喫煙者の血液中へのニコチンの吸収であり、この効果はニコチン用量の投与によって効果的に模倣することができる。完全な除去まで、用量を段階的に減少させることによって、ニコチン中毒は処置され得る。
喫煙者の血液中のニコチン濃度のレベルは、ニコチン置換療法を設計する際に考慮される因子である。ニコチンに中毒である人は、通常、紙巻きタバコまたは他のタバコ葉製品を喫煙することから、典型的には、自身のニコチンへの欲求を満たすためにニコチンの高い血中レベルを必要とする。図１に示されるように、１本の紙巻きタバコの吸入後の、典型的なニコチンのピーク静脈血中レベルは、１０〜１５ｎｇ／ｍＬに達する。ニコチンを含有する乾燥粉末製剤を使用してこれらの血中レベルを達成するために、製剤は、図１に示され、例えば米国特許出願公開第２００７／０２９２５１９号にさらに記載されるように、最小でニコチン８％、最大でニコチン３０％を必要とする。この粉末をニコチン濃度２８％で吸入することにより、紙巻きタバコを喫煙することによって達成されるレベルに匹敵するニコチン血中レベルが送達されるが、一般に、ニコチン３０％の組成物は吸入するにはきつく、それによってもたらされる高い血中レベルは、実際に、ニコチンへの中毒を低減するどころか強化しかねない。ニコチン欲求の低減を達成するために、使用されるニコチンの他の乾燥粉末製剤、および紙巻きタバコの喫煙に関連する血中レベルと一致させるための送達手法が、当技術分野において、例えば米国特許第６，７９９，５７６号、同第８，２５６，４３３号および同第５，７４６，２２７号によって記載されている。当技術分野における典型的な製剤は、賦形剤に結合したニコチンを含有し、すなわち、製剤のあらゆる粒子が、ニコチンおよび賦形剤を含むと推定される。
【０００３】
肺へのニコチン送達から所与のニコチン血中濃度に達するまでに要する時間もまた、吸入による送達用の微粒子ニコチン製剤を設計する際に考慮すべき重要な因子である。様々な形態の非吸入によるニコチン送達が、紙巻きタバコのニコチンの血中レベルに達する動態に一致するよう試みられ、成果は様々であった。例えば、非吸入によるニコチン取込みの動態曲線は、典型的には２０〜３０分を典型的には要する。したがって、これらのニコチン置換製品の多くは、喫煙者のニコチン欲求を十分に満たさないことが見出されており、これは禁煙の試みの高い失敗率に反映されている。
吸入によるニコチン取込みは、非吸入経路よりもかなり速い（典型的には１０〜２０秒）が、伝統的な吸入可能ニコチン製剤には、いくつかの他の欠点が存在する。例えば、ニコチン置換療法が乾燥微粒子製剤の吸入による送達を中心とする場合、使用される粒子のサイズ分布は考慮されるべき因子である。紙巻きタバコ煙はおよそ４０００種の化合物を含有し、粒子サイズの範囲は、０．１μｍ未満からおよそ０．５μｍ〜数百μｍまでの直径であると考えられている。吸入の間、１０〜１２μｍよりも大きいサイズの、大部分の粒子は、典型的には、口腔内で向きを変えて下部気道に進入することができず、代わりに喉の奥にぶつかることが知られている。５μｍ未満のサイズの粒子は、一般に、呼吸可能であり、したがって、下部気道に進入することができると考えられるが、１μｍ未満のサイズの粒子の大部分は肺胞内に滞留せず、したがってその後の呼気の間に排出される。その結果、このサイズ範囲（約１μｍ未満）の吐き出された粒子は、一般に「副流煙」として特徴づけられる。伝統的な紙巻きタバコを置換するために設計された製品の開発における当技術分野の現状は、紙巻きタバコ中に見出される粒子を複製するか、またはこれに一致させることである。例えば、このような置換技術としては、ニコチン蒸気を生成する電子タバコ、超音波生成されたニコチンのエアロゾル液滴、またはニコチン口腔スプレーが挙げられる。これらの置換紙巻きタバコ技術は、典型的には、０．５μｍ未満のサイズである粒子、および１０〜１２μｍを超えるサイズである非常に大きい粒子を生成する。しかしながら、これらの技術のそれぞれは、吸入されたニコチンおよび関連する化合物のすべてが肺内に残留するわけではなく、残余が環境中に吐き出されるかまたは摂取されるかのいずれかであるという、同じ結果に悩まされている。残念ながら、これは、これらの技術の使用者が事実上の副流煙を生成しているという同じ問題に、公共がやはり対処する必要があることを意味し、したがってこれらの技術は、特定の公共空間では次第に禁止されてきている。
【０００４】
したがって、当技術分野において、全体としてより低い濃度のニコチンを血流へ送達しながら、より素早くかつ一貫してニコチン欲求を満たすことができる、吸入可能な乾燥粉末ニコチン製剤および使用法の必要性が存在する。理想的には、このような製剤および使用法は、対象によって吐き出され得るニコチンを減少させるかまたは無くしながら、肺の気道内での粒子保持を特有の目標とすると推定される。本発明は、これらの必要性を満たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
対象においてニコチン欲求を低減する方法が記載される。方法は、対象のニコチン欲求感覚が約５ｎｇ／ｍＬ未満のピークニコチン血中レベルで低減されるように、粒子として送達される０．１〜２．０ｍｇの間のニコチンを０．５％〜１０％の間の濃度で含む乾燥粉末製剤を、吸入によって対象に投与するステップを含む。一実施形態では、ニコチン粒子は、少なくとも１種のニコチン塩を含む。別の実施形態では、少なくとも１種のニコチン塩は、ニコチン酒石酸塩である。別の実施形態では、製剤は、少なくとも１種の糖を含む。別の実施形態では、製剤は、実質的に約２〜５μｍの間のサイズであるニコチン粒子を含む。別の実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、約０．７％である。別の実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、約１．５％である。別の実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、約２．５％である。別の実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、約５％である。別の実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、約１０％である。
【０００６】
一実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、約３．５ｎｇ／ｍＬ未満のピークニコチン血中レベルで低減される。別の実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、約２．５ｎｇ／ｍＬ未満のピークニコチン血中レベルで低減される。別の実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、吸入から約３０秒未満で低減される。別の実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、吸入から約２０秒未満で低減される。別の実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、吸入から約１５秒未満で低減される。別の実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、吸入から約１０秒未満で低減される。別の実施形態では、製剤により、吸入から約８秒未満で、ニコチン効果が感知される。別の実施形態では、製剤により、吸入から約６秒未満で、ニコチン効果が感知される。別の実施形態では、製剤により、吸入から約５秒未満で、ニコチン効果が感知される。別の実施形態では、製剤により、吸入から約４秒未満で、ニコチン効果が感知される。別の実施形態では、製剤により、吸入から約３秒未満で、ニコチン効果が感知される。別の実施形態では、製剤により、ニコチンが血流を介して脳に達する前に、ニコチン効果が感知される。
対象においてニコチン欲求を低減するためのキットもまた、記載される。キットは、０．１〜２．０ｍｇの間のニコチン粒子を０．５％〜１０％の間または０．７％〜５％の間の濃度で含む乾燥粉末製剤の少なくとも１用量、および乾燥粉末製剤の吸入により約５ｎｇ／ｍＬ未満のピークニコチン血中レベルを達成するための、対象用の指示資料を含む。一実施形態では、キットは、第１の乾燥粉末製剤用量と比較して異なる量のニコチン粒子を有する、乾燥粉末製剤の第２の用量をさらに含む。別の実施形態では、キットは、第１の乾燥粉末製剤用量と比較して異なる濃度のニコチン粒子を有する、乾燥粉末製剤の第２の用量をさらに含む。別の実施形態では、キットは、乾燥粉末吸入器をさらに含む。
【０００７】
吸入に好適な乾燥粉末製剤もまた、記載される。製剤は、０．１〜２．０ｍｇの間のニコチン粒子を、製剤中のニコチン粒子０．５％〜１０％の間または０．７％〜５％の間の濃度で含み、ここで、ニコチン粒子は、実質的に約１〜１０μｍの間のサイズである。一実施形態では、ニコチン粒子は、実質的に約２〜５μｍの間のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％未満が、約１μｍ未満のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％未満が、約２μｍ未満のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも約９０％が、約１０μｍ未満のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも約９０％が、約５μｍ未満のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％未満が約１μｍ未満のサイズであり、ニコチン粒子の少なくとも約９０％が約１０μｍ未満のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％未満が約２μｍ未満のサイズであり、ニコチン粒子の少なくとも約９０％が約５μｍ未満のサイズである。
【０００８】
吸入に好適な別の乾燥粉末製剤もまた、記載される。製剤は、０．１〜２．０ｍｇの間のニコチン粒子を、製剤中のニコチン粒子０．５％〜１０％の間または０．７％〜５％の間の濃度で含む、ニコチンをベースとする成分であって、ニコチン粒子が実質的に約１〜１０μｍの間のサイズである成分、および製剤の０．１〜５％の間を構成する鎮咳薬成分であって、実質的に約５〜１０μｍの間のサイズの粒子を含む鎮咳薬成分を含む。一実施形態では、鎮咳薬成分は、メントールまたはミントを含む。別の実施形態では、ニコチンをベースとする成分の粒子は、実質的に約２〜５μｍの間のサイズであり、鎮咳薬成分の粒子は、実質的に約５〜８μｍの間のサイズである。別の実施形態では、鎮咳薬成分は、実質的に約１０〜２００μｍの間のサイズの粒子を有する。別の実施形態では、実質的に約１０〜２００μｍの間のサイズの粒子を有する鎮咳薬成分は、メントールまたはミントを含む。別の実施形態では、製剤は、実質的に約１０〜１０００μｍの間のサイズの粒子を有する風味成分を含む。別の実施形態では、風味成分は、メントールまたはミントを含む。
本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面とともに読む場合、より良好に理解される。本発明を例示する目的で、目下好ましい実施形態を、図面に示す。しかしながら、本発明は、図面に示す実施形態の厳密な構成および機器類に限定されないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】紙巻きタバコの喫煙対ニコチン用量３ｍｇおよび１．５ｍｇを含有する乾燥粉末製剤の吸入によって達成される血中ニコチンレベルの動態を図示する比較グラフである。
【図２】乾式混合ステップを含む、本発明の製剤を製造する例示的な方法を図示するフローチャートである。
【図３】湿式混合ステップを含む、本発明の製剤を製造する例示的な方法を図示するフローチャートである。
【図４】図４Ａおよび４Ｂで構成される図であって、本発明の実施形態対市販製品、例えばＮｉｃｏｒｅｔｔｅによって達成される、欲求の相対的低減を比較する図である。図４Ａは、ニコチン２．５％を有する例示的な製剤の改善された特性を図示するグラフであり、これは、ニコチンの用量４．０ｍｇを送達するＮｉｃｏｒｅｔｔｅと比較して、総製剤量２０ｍｇ中０．５ｍｇのニコチン用量を送達する。図４Ｂは、ニコチン５％を有する例示的な製剤の改善された特性を図示するグラフであり、これは、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅによって送達されるニコチン用量４．０ｍｇと比較して、総製剤量２０ｍｇ中ニコチン用量１．０ｍｇを送達する。
【図５】１３名の対象における、本発明のニコチン製剤の３回の吸入後、およびその４分後の欲求の相対的低減を図示するグラフである。
【図６】１３名の対象における、欲求の相対的低減の平均値を図示するグラフである。
【図７】キセノン核磁気共鳴画像法によって決定した、肺から脳に血液が循環するのに要する典型的な時間枠、および平均的な紙巻きタバコ応答の時間に対して、本発明のニコチン製剤の吸入とニコチン効果の主観的感覚との間の時間を比較した、感知速度試験を図示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施または試験において、本明細書に記載のものと類似のまたは均等な任意の方法および材料を使用することができるが、好ましい方法および材料が記載される。
本明細書で使用される場合、以下の用語のそれぞれは、この項におけるその用語と関連する意味を有する。
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書において、その冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「１つの要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、１つの要素または１つ超の要素を意味する。
【００１１】
本明細書において使用される場合、「約」は、測定可能な値、例えば、量、時間的な期間等を指す場合、指定された値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、なおより好ましくは±０．１％の変動を包含することが意図され、このような変動は本開示の実施に適切である。
本明細書で使用される場合、用語「ニコチン用量」および「総ニコチン用量」とは、所望のニコチン効果の感覚および目標ニコチン血中濃度の両方を達成するために、対象に送達される総製剤量中のニコチンの総量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「製剤量」とは、乾燥粉末吸入器とともに使用される使い捨て容器、例えばカプセルもしくはブリスターパックに詰められた乾燥粉末製剤の総量、または乾燥粉末吸入器の送達チャンバーもしくはコンパートメントに装填され得る、包装されていない乾燥粉末製剤の総量を指す。用語は、特定の血中ニコチン濃度を達成するために、対象に送達されるニコチン用量を含有する乾燥粉末製剤の総量も指す。したがって、製剤量には、ニコチンの総用量が含まれ、任意のさらなる薬学的に許容される材料、組成物または担体がさらに含まれ得る。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「吸入」とは、典型的には乾燥粉末吸入器からある量のニコチン乾燥粉末製剤を吸入する、１回の動作を指す。吸入の継続期間は、対象による吸入器の制御、例えば、ある時間持続して吸入し次いで停止する身体動作によって、または吸入器の物理的特質によって制限され得る。
他に記述されない限り、粒子の記載されたサイズまたはサイズ範囲は、粒子または粒子のセットの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）とみなされるべきである。このような値は、特徴づけられる粒子と同じ空気力学的挙動を有する、１ｇｍ／ｃｍ3の密度を有する球体の直径として定義される、空気力学的粒子径の分布に基づく。本明細書に記載の粒子は、密度および形状が様々であり得るので、粒子のサイズはＭＭＡＤとして表され、これは粒子の実際の直径ではない。
【００１３】
用語「薬学的に許容される」とは、薬理学的／毒性学的な観点から患者に許容され、組成、製剤、安定性、患者受容および生物学的利用能に関する物理学的／化学的な観点から、製造する薬剤師に許容されるような特性および／または物質を指す。「薬学的に許容される」とは、担体を指して、有効成分の生物学的活性の有効性に干渉せず、それが投与される宿主に毒性でない媒体を意味する場合もある。本発明の実施に使用される医薬組成物中に含まれ得る、他のさらなる成分は、当技術分野で公知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「組成物」とは、本発明において有用な少なくとも１種の化合物または分子と、１種または複数の異なる化合物、分子または材料との混合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「欲求の低減」とは、脳内における欲求感覚の低減を指す。例えば、欲求の低減は、本明細書に記載の乾燥粉末製剤のうちの任意のものの少なくとも一部を吸入する対象において、ニコチンへの願望の減少または減退として認識され得る。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「ニコチン効果の感覚」とは、ニコチンを含有する製剤を吸入したすぐ後に対象が経験する主観的な、初期の感覚を指し、これは、吸入されたニコチンが血流を介して脳に達する前、またはこれと同時に起こり得る。
本明細書で使用される場合、「指示資料」には、その指定された使用のための、本発明の組成物および方法の有用性を伝えるために使用され得る、物理または電子出版物、記録、図表または任意の他の表現媒体が含まれる。本発明のキットの指示資料は、例えば、組成物を含有する容器に貼り付けられてもよく、組成物を含有する容器と一緒に輸送されてもよい。あるいは、指示資料は、指示資料および組成物が受容者によって協同的に使用されることを意図して、容器とは別個に送達されてもよい。
範囲：本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、単に利便性および簡潔さのためであって、本発明の範囲に対する確固たる限定として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、具体的に開示されたすべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を有するとみなされるべきである。例えば、ある範囲の記載、例えば１〜６は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等の具体的に開示された部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３および６を有するとみなされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
【００１５】
説明
本発明は、一部には、狭いサイズ範囲内の、微粒子化されたニコチン酒石酸塩および乳糖含有粒子の乾燥粉末製剤が、既存の吸入可能なニコチンをベースとする製剤の送達と比較して、血中のニコチンのより低いレベルを維持しながら、伝統的な禁煙製品よりも速く、ニコチン欲求を顕著に低減することができるという発見に基づく。ニコチンは血糖値を上昇させることが公知であり、これは前ＩＩ型糖尿病患者に有害であり得、喫煙する妊婦の胎児にも有害であり得ることから、比較的低い血中ニコチンレベルで達成することができる、高速の脳感覚またはニコチン効果は、ニコチン欲求を低減するだけでなく、健康安全性の余地ももたらす。さらに、欲求を満たす、より低いニコチンレベルは、より速い速度でニコチンへの中毒を低減し得る。したがって、一態様では、本発明は、吸入に好適な、ニコチン用量を含有する乾燥粉末製剤に関する組成物および方法を提供する。一実施形態では、製剤は、ニコチン粒子および少なくとも１種の糖で構成される。一実施形態では、ニコチン粒子は、ニコチン塩で構成される。本発明は、本発明の製剤を生成するための方法も提供する。
投与のために、複数の吸入にわたって粉末製剤量を送達するために特に設計された乾燥粉末吸入器が、使用され得る。このような乾燥粉末吸入器の例は、その開示全体が、それぞれそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、共同所有する米国特許出願第６２／１４７，７９８号、同第６２／１４７，８０３号、同第６２／１４７，８０６号、同第６２／１４７，８０８号および同第６２／１４８，０３０号に見出すことができる。本明細書で企図されるように、乾燥粉末製剤量は、密封された保存チャンバー、例えばカプセルまたはブリスターパック中に配置され、これは前述の共同所有する特許出願に記載のデバイスのうち任意のものに装填され得る。
【００１６】
本発明は、一部には、より低用量のニコチンを含有する新規の製剤が、伝統的な紙巻きタバコまたは既存のニコチン置換療法よりも有意に速いニコチン欲求の低減をもたらし、かつさらに、キセノン核磁気共鳴画像法によって決定された、血液が肺から脳に循環するのに要する時間よりも速く、脳におけるニコチン効果の感覚を達成するという予想外の発見に基づく。別の実施形態では、製剤中のニコチンの取込みは、紙巻きタバコ煙のニコチン取込みよりも約２〜３倍の範囲で速い。一実施形態では、ニコチン効果の感知は、１０秒未満の、本発明の製剤の吸入によって達成される。他の実施形態では、ニコチン効果の感知は、９秒未満、８秒未満、７秒未満、６秒未満、５秒未満、４秒未満、およびさらには３秒未満の、本発明の製剤の吸入によって達成される。別の実施形態では、ニコチン効果の感知は、約２．６８秒〜約８．３６秒の間の、本発明の製剤の吸入によって達成される。キセノン核磁気共鳴画像法によって決定した場合、血液が肺から脳に循環するのに要する典型的な時間は、５〜１０秒の時間枠内に収まる。したがって、本発明の製剤は、製剤の少なくとも一部が吸入された場合、ニコチンが血流を介して肺から脳に達する前にニコチン効果を感知させるのに好適である。いずれの特定の理論にも縛られるわけではないが、本発明のニコチン製剤は、少なくとも一部では、気道において受容体を作動させ、脳の感覚への神経経路を活性化することによって、作用すると考えられる。
【００１７】
一実施形態では、本発明の製剤は、標準的な紙巻きタバコにおけるニコチンの５０％未満を使用しながら、より安全な、ニコチンの血中レベルでニコチン欲求の低減を達成する。一実施形態では、製剤は、ニコチンを約１０％含む。別の実施形態では、製剤は、ニコチンを約５％含む。別の実施形態では、製剤は、ニコチンを５％未満含む。別の実施形態では、製剤は、ニコチンを約０．５〜５％の間で含む。他の実施形態では、製剤は、ニコチンを０．７〜５％の間で含む。なお他の実施形態では、製剤は、ニコチンを５〜２０％の間で含む。
【００１８】
一実施形態では、製剤量中の総ニコチン用量は、０．０１〜５ｍｇの間のニコチンである。他の実施形態では、製剤量中の総ニコチン用量は、０．１〜２ｍｇの間のニコチンである。なお他の実施形態では、製剤量中の総ニコチン用量は、約０．５ｍｇのニコチン、約１．０ｍｇのニコチン、約１．５ｍｇのニコチン、または約２．０ｍｇのニコチンである。総ニコチン用量を投与するために所望される吸入回数に応じて、総ニコチン用量を含有する総製剤量は、０．０１〜１００ｍｇの間であり得る。一実施形態では、総ニコチン用量を含有する総製剤量は、１〜２０ｍｇの間であり得る。他の実施形態では、総ニコチン用量を含有する総製剤量は、約３〜１０ｍｇであり得る。さらに、一回の吸入当たりの吸入される粉末の実際の量に制限はない。このような量は、使用される乾燥粉末吸入器の機能性に依存し得るか、またはこのような量は、使用者の行為に依存し得、ここで使用者は、使用する乾燥粉末吸入器を通してより浅く吸入するかまたはより深く吸入するかを選択する。さらに、複数回の吸入によって、ニコチンの総用量を投与することによって、対象はより一貫してニコチンの総用量の取込みを確かにすることができ、１回の吸入の間に生じるあらゆる使用者の誤差は、１回または複数回の後続の吸入によって最終的に修正される。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、ニコチン欲求の低減の、所望のレベルを達成するために、特定の製剤および製剤量を使用するかまたは選択するための指示のセットをさらに含み得る。例えば、指示のセットは、対象に、「指示資料」の形態、例えば、パンフレット、マニュアル、または任意の電子ファイル形式、例えば、ｅメール、ウェブページ、ＳＭＳ等で伝えられ得、これはさらに、パートオブキットであるか、またはこれに関連し得る。したがって、本発明は、禁煙キットを含むがこれに限定されないニコチン療法キットをさらに含み得る。一実施形態では、キットは、密封された保存チャンバー、例えば、カプセルまたはブリスターパック中に含有される複数の製剤を含み得る。ある特定の実施形態では、少なくとも２つの製剤量は、総ニコチンの用量が等しいが総製剤量が様々であるために、ニコチン濃度が異なる。他の実施形態では、キットは、ニコチンの濃度が異なる、包装されていないニコチンをベースとする粉末製剤の少なくとも２つのセット、および乾燥粉末吸入器の保存チャンバー内に装填することができる、粉末のセット量を測定するための手段、例えば、計量スプーンまたは目盛り付き測定容器を含む。他の実施形態では、キットは、１種または複数の包装されていないニコチンをベースとする粉末製剤を保持するのに好適な、１つまたは複数のリザーバまたは他のコンパートメントを有する乾燥粉末吸入器を含み、吸入のために指定された量の製剤を分注するかまたは装填するための計量機構をさらに含んでもよい。別の実施形態では、キットは、ニコチン療法または処置のセットコース、例えば３０日コースの処置等のための、事前に充填された粉末カプセルを含む。カプセルは、様々なレベルのニコチン欲求の低減を達成するために、様々なニコチン濃度および／または様々なニコチン用量の、様々な量の粉末を充填され得る。他の実施形態では、キットは、禁煙療法を含むがこれに限定されないニコチン療法のための方法のためのステップを記載する指示資料を含む。
【００２０】
本発明は、ニコチン用量を含有し、他の選択された材料を含有してもよい乾燥粉末製剤であって、ニコチン成分および任意選択のさらなる成分が、制御された粒子サイズ範囲内に収まる、乾燥粉末製剤に関する。例えば、一実施形態では、製剤は、粒子のＭＭＡＤに基づいて、実質的に約１〜１０μｍの間にサイズ調整されたニコチン粒子（本明細書において、ニコチンをベースとする成分とも称する）を含む。なお別の実施形態では、製剤は、実質的に約１〜７μｍの間にサイズ調整されたニコチン粒子を含む。別の実施形態では、製剤は、実質的に約２〜５μｍの間にサイズ調整されたニコチン粒子を含む。なお別の実施形態では、製剤は、実質的に約２〜３μｍの間にサイズ調整されたニコチン粒子を含む。約１μｍ未満のサイズまたは約２μｍ未満のサイズのニコチン粒子を選択的に制限するかまたは除外することによって、本発明の製剤は、対象がニコチンを環境中に吐き戻す能力を除去するかまたは少なくとも低減し、これによって副流煙中に含有されるニコチンの生成を効果的に低減するかまたは除去する。さらに、呼吸可能ではないニコチン粒子を選択的に制限するかまたは除外することによって、本発明の製剤は、より大きい気道、中咽頭、声門声帯、および口腔により近位のまたはより接近した他の解剖学的領域に取込まれたニコチン粒子によって生じる、望ましくない刺激を低減する。したがって、一部の実施形態では、ニコチン粒子サイズ範囲内で最小の粒子は、少なくとも約１μｍ、少なくとも約１．１μｍ、少なくとも約１．２μｍ、少なくとも約１．３μｍ、少なくとも約１．４μｍ、少なくとも約１．５μｍ、少なくとも約１．６μｍ、少なくとも約１．７μｍ、少なくとも約１．８μｍ、少なくとも約１．９μｍ、または少なくとも約２μｍである。一部の実施形態では、ニコチン粒子サイズ範囲内で最大の粒子は、約１０μｍ以下、約８μｍ以下、約６μｍ以下、約５μｍ以下、約４．５μｍ以下、約４μｍ以下、約３．５μｍ以下、または約３μｍ以下である。ある特定の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下が、約１μｍ未満である。ある特定の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下が、約２μｍ未満である。他の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも９０％が、約１０μｍ未満である。他の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも９０％が、約７μｍ未満である。他の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも９０％が、約５μｍ未満である。一実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下が約１μｍ未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％が約１０μｍ未満である。一実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下が約１μｍ未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％が約７μｍ未満である。一実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下が約２μｍ未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％が約５μｍ未満である。一実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下が約２μｍ未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％が約３μｍ未満である。
【００２１】
当業者によって理解されるであろうように、本明細書に記載の粒子サイズ範囲は、絶対的な範囲ではない。例えば、約２〜５μｍのサイズ範囲の、本発明のニコチン粒子混合物は、約２〜５μｍの範囲よりも小さいかまたは大きい一部の粒子を含有し得る。一実施形態では、本発明の製剤の任意の特定の成分について提示される粒子サイズの値は、Ｄ９０値を表し、ここで、混合物の粒子サイズのうち９０％は、Ｄ９０値未満である。別の実施形態では、粒子サイズ範囲は、粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を表し、ここで、混合物の粒子の百分率は列挙された範囲に収まる。例えば、約２〜５μｍのニコチン粒子サイズ範囲は、粒子のうち少なくとも５０％が約２〜５μｍの範囲であるニコチン粒子の混合物を表し得るが、より高い百分率、例えばこれらに限定されないが、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％またはさらには９９％がより好ましい。
【００２２】
一態様では、本発明は、アミノ酸をさらに含む、吸入に好適な乾燥粉末ニコチン製剤に関する。一実施形態では、アミノ酸は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリンおよびチロシンからなる群から選択される。一実施形態では、アミノ酸は、ロイシンである。一実施形態では、ロイシンは、本発明の組成物の劣化を任意の程度低減することによって、安定剤として作用する。別の実施形態では、ロイシンは、その緩衝能によって緩衝剤として作用することによって、本発明の組成物の劣化を防ぐ。別の実施形態では、ロイシンは、粉末流動性向上剤として作用する。別の実施形態では、本発明の組成物中のロイシンは、粉末の流れを改善する。別の実施形態では、本発明の組成物中のロイシンは、対象によって吸入される空気に、粉末製剤の粒子がより容易にのるようにし、かつのったままにさせ、これによって組成物粒子が肺胞および気道に移動し、そこで保持される能力を改善する。一実施形態では、製剤中のロイシンの百分率は、０．５％〜１０％の間である。一部の実施形態では、製剤中のロイシンの百分率は、１．５％〜２．５％の間である。他の実施形態では、製剤中のロイシンの百分率は、０．５％〜２．５％の間である。なお他の実施形態では、製剤中のロイシンの百分率は、１．５％〜５％の間である。一実施形態では、製剤中のロイシンの百分率は、約２．５％である。別の実施形態では、製剤中のロイシンの百分率は、約５％である。別の実施形態では、製剤中のロイシンの百分率は、約７．５％である。別の実施形態では、製剤中のロイシンの百分率は、約１０％である。
【００２３】
別の例では、本発明の製剤は、実質的に５〜１０μｍの間にサイズ調整された粒子を有する鎮咳薬成分を含んでもよい。一実施形態では、鎮咳薬成分は、メントールまたはミントである。別の実施形態では、鎮咳薬成分は、ベンゾカインを含み得る。鎮咳薬成分は、咳を鎮めるための認可された任意の化合物を含み得ることが認識されるべきである。５〜１０μｍの間のメントールまたはミント粒子を選択的に含むことによって、これらの呼吸に適さないメントールまたはミント粒子は、対象の上気道中の刺激をやわらげることによって咳を低減することができる。したがって、一部の実施形態では、鎮咳薬成分の粒子サイズ範囲内で最小の粒子は、少なくとも約５μｍ、少なくとも約６μｍ、少なくとも約７μｍ、または少なくとも約８μｍである。一部の実施形態では、鎮咳薬成分の粒子サイズ範囲内で最大の粒子は、約１０μｍ以下、約９μｍ以下、約８μｍ以下、または約７μｍ以下である。ある特定の実施形態では、鎮咳薬粒子の約１０％以下が、約５μｍ未満である。他の実施形態では、鎮咳薬粒子の少なくとも９０％が、約１０μｍ未満である。他の実施形態では、鎮咳薬粒子の少なくとも９０％が、約８μｍ未満である。一実施形態では、鎮咳薬粒子の約１０％以下が４μｍ未満であり、鎮咳薬粒子の少なくとも９０％が約１０μｍ未満である。一実施形態では、鎮咳薬粒子の約１０％以下が約５μｍ未満であり、鎮咳薬粒子の少なくとも約９０％が約８μｍ未満である。好ましい実施形態では、鎮咳薬成分は、実質的に５〜１０μｍの範囲の粒子で構成されるが、鎮咳薬成分はより幅広い範囲の粒子を含んでもよい。一実施形態では、鎮咳薬成分は５〜２５μｍの範囲の粒子を含み得る。別の実施形態では、鎮咳薬成分は、実質的に５〜５０μｍの範囲の粒子を含む。なお別の実施形態では、鎮咳薬成分は、実質的に５〜１００μｍの範囲の粒子を含む。
【００２４】
別の例では、本発明の製剤は、実質的に１０〜２００μｍの間にサイズ調整された粒子を有する鎮咳薬成分を含んでもよい。この鎮咳薬成分は、既に議論した５〜１０の範囲の鎮咳薬成分の代わりに、またはこれに加えて、製剤に添加され得る。したがって、本発明の製剤は、２種の鎮咳薬成分を含み得、ここで、各鎮咳薬成分は、実質的に異なる粒子サイズ分布を有する。１０〜２００μｍの鎮咳薬成分は、中咽頭、声門声帯、および咳を引き起こし得るかまたは他の望ましくない感覚を引き起こし得る受容体を含有する、口腔により近位のまたはより接近した他の解剖学的領域の刺激によって生じる咳を低減し得る。本明細書で企図されるように、これらのより大きい粒子は、実質的に声門下気道に進入することができない。したがって、一部の実施形態では、鎮咳薬成分の粒子サイズ範囲内で最小の粒子は、少なくとも約１０μｍ、少なくとも約１２μｍ、少なくとも約２０μｍ、少なくとも約３０μｍ、または少なくとも約５０μｍである。一部の実施形態では、鎮咳薬成分の粒子サイズ範囲内で最大の粒子は、約２００μｍ以下、約１５０μｍ以下、約１２０μｍ以下、約１００μｍ以下、約９０μｍ以下、または約８０μｍ以下である。ある特定の実施形態では、鎮咳薬成分の粒子の約１０％以下が、約１０μｍ未満である。ある特定の実施形態では、鎮咳薬成分の粒子の約１０％以下が、約２０μｍ未満である。他の実施形態では、鎮咳薬成分の粒子の少なくとも９０％が、約２００μｍ未満である。他の実施形態では、鎮咳薬成分の粒子の少なくとも９０％が、約１５０μｍ未満である。他の実施形態では、鎮咳薬成分の粒子の少なくとも９０％が、約１００μｍ未満である。一実施形態では、鎮咳薬成分の粒子の約１０％以下が１０μｍ未満であり、鎮咳薬成分の粒子の少なくとも９０％が約２００μｍ未満である。一実施形態では、鎮咳薬成分の粒子の約１０％以下が約１２μｍ未満であり、鎮咳薬成分の粒子の少なくとも９０％が約１００μｍ未満である。一実施形態では、鎮咳薬成分は、約１０〜２００μｍの間のサイズのメントールまたはミント粒子を含み、これは、粒子がぶつかる領域にやわらげる効果をもたらし得る。別の実施形態では、約１０〜２００μｍの間のサイズの粒子を有する鎮咳薬成分は、ベンゾカインを含み得る。約１０〜２００μｍの間のサイズの粒子を有する鎮咳薬成分は、咳を鎮めるための認可された任意の化合物を含み得ることが認識されるべきである。別の例では、ニコチン成分以外の、本発明の製剤中の少なくとも１種の成分の添加は、ニコチン含有粒子を希釈するように作用し、中咽頭、声帯、および気管に近位の他の解剖学的領域をニコチンが刺激することによって生じる咳を低減し得る。
【００２５】
別の例では、本発明の製剤は、実質的に約１０〜１０００μｍの間にサイズ調整された粒子を有する風味成分を含んでもよい。一実施形態では、風味成分は、実質的に約１０〜２００μｍの範囲の粒子で構成される。好ましい実施形態では、風味成分は、実質的に約１０〜１００μｍの範囲の粒子で構成される。この風味成分は、対象の口腔中にぶつかって、所望の風味をもたらし得るような、包埋された、より大きい粒子を利用する。さらに、このような風味成分の粒子を約１０μｍよりも大きいサイズに制限することによって、これらの粒子が対象の肺に進入するそれらの能力を制限する。したがって、一部の実施形態では、風味付け成分の粒子サイズ範囲内で最小の粒子は、少なくとも約１０μｍ、少なくとも約１２μｍ、少なくとも約２０μｍ、少なくとも約３０μｍ、または少なくとも約５０μｍである。一部の実施形態では、風味付け成分の粒子サイズ範囲内で最大の粒子は、約１０００μｍ以下、約５００μｍ以下、約２００μｍ以下、約１５０μｍ以下、約１２０μｍ以下、約１００μｍ以下、約９０μｍ以下、または約８０μｍ以下である。ある特定の実施形態では、風味成分の粒子の約１０％以下が、約１０μｍ未満である。ある特定の実施形態では、風味成分の粒子の約１０％以下が、約２０μｍ未満である。他の実施形態では、風味成分の粒子の少なくとも９０％が、約１０００μｍ未満である。他の実施形態では、風味成分の粒子の少なくとも９０％が、約５００μｍ未満である。他の実施形態では、風味成分の粒子の少なくとも９０％が、約２００μｍ未満である。他の実施形態では、風味成分の粒子の少なくとも９０％が、約１５０μｍ未満である。他の実施形態では、風味成分の粒子の少なくとも９０％が、約１００μｍ未満である。一実施形態では、風味成分の粒子の約１０％以下が１０μｍ未満であり、風味成分の粒子の少なくとも９０％が約１０００μｍ未満である。一実施形態では、風味成分の粒子の約１０％以下が１０μｍ未満であり、風味成分の粒子の少なくとも９０％が約２００μｍ未満である。一実施形態では、風味成分の粒子の約１０％以下が約１０μｍ未満であり、風味成分の粒子の少なくとも約９０％が約１００μｍ未満である。一実施形態では、風味成分は、メントールである。他の実施形態では、風味成分は、タバコ、ミント、果実香料、または砂糖菓子もしくはパン焼きに使用される食品グレードの着香料を含み得る。風味成分は、当技術分野で公知の任意の香味剤、好ましくは当局に認可された香味剤であり得ることが認識されるべきである。
【００２６】
したがって、本発明の製剤および方法は、ニコチンをベースとする乾燥粉末製剤に対する新規の製品および手法を表す。より高いニコチン濃度、より長い取込み時間、より高い血中ニコチンレベルを有し、材料成分をサイズ、組成または他のパラメータに従って分離または分割しない既存の技術とは異なり、本発明は、比較的低いニコチン濃度および／またはニコチン用量の量、短い取込み時間、血中ニコチンの低いレベルを終始維持しながらの血中ニコチンレベルの急速な上昇に焦点をあて、製剤の特定の材料成分を、特定の制御された粒子サイズ範囲に選択的に制限し、これによって呼吸可能なニコチンを肺胞および小さい気道に送達する一方、吐き出されるニコチンを減少させるかまたは除去し、呼吸に適さない鎮咳薬をより大きい気道および／または中咽頭に送達してもよく、呼吸に適さない風味粒子を口腔に送達してもよい、独自かつ優れた製品を提供する。
【００２７】
本明細書の他所に記載のように、本発明の製剤は、低いニコチン血中レベルを維持しながら、ニコチン欲求の迅速な低減をもたらす。一実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、約５ｎｇ／ｍＬ未満のニコチン血中レベルで低減される。別の実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、約４．５ｎｇ／ｍＬ未満のニコチン血中レベルで低減される。別の実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、約４．０ｎｇ／ｍＬ未満のニコチン血中レベルで低減される。別の実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、約３．５ｎｇ／ｍＬ未満のニコチン血中レベルで低減される。別の実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、約３．０ｎｇ／ｍＬ未満のニコチン血中レベルで低減される。別の実施形態では、製剤により、ニコチン欲求が、約２．５ｎｇ／ｍＬ未満のニコチン血中レベルで低減される。別の実施形態では、本発明の製剤は、３０秒超を要する、製品の３回以内の吸入でニコチン欲求の低減を達成する。ある特定の実施形態では、ニコチン欲求は、３０秒以内に少なくとも１０％低減される。他の実施形態では、ニコチン欲求は、３０秒以内に少なくとも２０％低減される。他の実施形態では、ニコチン欲求は、３０秒以内に少なくとも３０％、３０秒以内に少なくとも４０％、および３０秒以内に少なくとも５０％低減される。なお他の実施形態では、ニコチン欲求は、３０秒超で１ｍｇ未満のニコチン、またはさらに、３０秒超で０．５ｍｇ未満のニコチンの吸入により、少なくとも１０％低減される。他の実施形態では、ニコチン欲求は、３０秒超で１ｍｇ未満のニコチン、またはさらに、３０秒超で０．５ｍｇ未満のニコチンの吸入により、少なくとも２０％低減される。他の実施形態では、ニコチン欲求は、３０秒超で１ｍｇ未満のニコチン、またはさらに、３０秒超で０．５ｍｇ未満のニコチンの吸入により、少なくとも３０％低減される。他の実施形態では、ニコチン欲求は、３０秒超で１ｍｇ未満のニコチン、またはさらに、３０秒超で０．５ｍｇのニコチンの吸入により、少なくとも４０％低減される。他の実施形態では、ニコチン欲求は、３０秒超で１ｍｇ未満のニコチン、またはさらに、３０秒超で０．５ｍｇ未満のニコチンの吸入により、少なくとも５０％低減される。
【００２８】
図２に示すように、本発明は、乾式プロセスまたは本明細書に記載の製剤のうちいずれか１種を生成する方法を含む。例えば、ステップ１１０において、ニコチン酒石酸塩は乾式粉砕される。ステップ１２０において、ニコチンは、乳糖と混合される。一部の実施形態では、ニコチンまたはニコチン塩は、製剤のいずれの他の成分にも結合していない。つまり、製剤は、ニコチンまたはニコチン塩の個別の粒子、および製剤の他の成分、例えば糖の個別の粒子を含有する。一実施形態では、ニコチンは乳糖粒子に結合していない。他の実施形態では、ニコチンは乳糖粒子に結合している。あるいは、ニコチン酒石酸塩および乳糖は、例えばステップ１１５においてまず乾式混合され、次いでステップ１２５において共粉砕され得る。ステップ１３０で、得られたニコチン粒子は、例えばふるいによってろ過されて、サイズ閾値よりも大きいあらゆる粒子が除去される。ステップ１４０で、得られたニコチン粒子は再度ろ過されて、サイズ閾値よりも小さいあらゆる粒子が除去されて、最終乾燥粉末製剤が得られる。一部の実施形態では、１つのろ過ステップのみが必要である。他の実施形態では、２つ以上のろ過ステップが必要である。ステップ１６０で、鎮咳薬成分が、最終製剤１５０に添加されてもよい。ステップ１６０は、添加される鎮咳薬成分について所望の粒子サイズ（例えば、１〜１０μｍ）を得るために必要な、任意の数の加工ステップを含有し得る。ステップ１７０で、鎮咳薬成分が、最終製剤１５０に添加されてもよい。ステップ１７０は、添加される鎮咳薬成分について所望の粒子サイズ（例えば、１０〜２００μｍ）を得るために必要な、任意の数の加工ステップを含有し得る。ステップ１８０で、風味成分が、最終製剤１５０に添加されてもよい。ステップ１８０は、添加される風味成分について所望の粒子サイズ（例えば、１０〜１０００μｍ）を得るために必要な、任意の数の加工ステップを含有し得る。
【００２９】
図３に示すように、本発明は、湿式プロセスまたは本明細書に記載の製剤のうちいずれか１種を生成する方法も含む。例えば、ステップ２１０において、ニコチン酒石酸塩は、担体、例えば乳糖と混合されて、流動性混合物が形成される。ステップ２２０で、混合物は微粒化される。ステップ２３０で、混合物は、例えば噴霧乾燥機により乾燥される。あるいは、このプロセスは、流動層乾燥により実施されてもよく、ここで、ニコチン酒石酸塩が代わりに乳糖上に噴霧乾燥され得る。ステップ２４０で、得られたニコチン粒子は、例えばふるいによってろ過されて、サイズ閾値よりも大きいあらゆる粒子が除去される。ステップ２５０で、得られたニコチン粒子は再度ろ過されて、サイズ閾値よりも小さいあらゆる粒子が除去されて、最終乾燥粉末製剤が得られる。一部の実施形態では、１つのろ過ステップのみが必要である。他の実施形態では、２つ以上のろ過ステップが必要である。ステップ２７０で、鎮咳薬成分が、最終製剤２６０に添加されてもよい。ステップ２７０は、添加される鎮咳薬成分について所望の粒子サイズ（例えば、１〜１０μｍ）を得るために必要な、任意の数の加工ステップを含有し得る。ステップ２８０で、鎮咳薬成分が、最終製剤２６０に添加されてもよい。ステップ２８０は、添加される鎮咳薬成分について所望の粒子サイズ（例えば、１０〜２００μｍ）を得るために必要な、任意の数の加工ステップを含有し得る。ステップ２９０で、風味成分が、最終製剤２６０に添加されてもよい。ステップ２９０は、添加される風味成分について所望の粒子サイズ（例えば、１０〜１０００μｍ）を得るために必要な、任意の数の加工ステップを含有し得る。
【００３０】
一実施形態では、ニコチンをベースとする成分は、ニコチンおよび個々に分離した固体流動性粒子として調製された医薬品グレードの糖を含み得、これは対象によって吸入される空気にのって、肺胞および肺のより小さい気道に移動し得る。さらに、乾燥されたニコチン−糖粒子は、例えば１つまたは複数のふるい分けステップにより、ろ過されて、除去されるこれら粒子から、所望の粒子サイズが単離および分割され得る。
一実施形態では、ニコチンをベースとする成分の初期粒子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１２００４２８８６号に記載の方法により生成され得る。例えば、第１のステップにおいて、ニコチンおよび医薬品グレードの糖、例えば乳糖は、液体担体と混合されて、流動性混合物が形成され得る。
【００３１】
本明細書で企図されるように、ニコチンの任意の形態が、ニコチンをベースとする成分として使用され得る。好ましくは、本発明によって使用されるより低い濃度で、組成物全体にわたって均一に分散することができるニコチンの形態が使用されるであろう。また好ましくは、使用されるニコチンの形態は、患者の肺への急速な取込み、および最終的には比較的低い血中ニコチンレベルを終始維持しながらの血中ニコチンレベルの急速な上昇を達成するものである。粉砕、または糖もしくは他の成分と共粉砕され得るニコチンの形態が好ましい。別の実施形態では、ニコチンは、糖または他の成分とブレンドされる。一実施形態では、ニコチンは塩であり、これは室温で固体である。ニコチンは、さらに、薬理学的に活性な、ニコチンの類似体もしくは誘導体であってもよく、単独もしくは他の活性物質との組合せでのいずれかでニコチン効果を模倣する物質であってもよい。ニコチンが塩基である場合、これは液体担体、例えば水に添加され、混合されて概して均質な液体混合物が生成され得、これは次いで、様々な方法によって乾燥されて、乾燥微粒子製剤が形成され得る。他の実施形態では、液体担体に可溶性または混和性である、ニコチンの形態も使用され得る。例えば、ニコチンはニコチン塩基であってよく、これは室温で、水に混和性である液体である。あるいは、ニコチン塩基はオイル製剤であってもよい。
【００３２】
したがって、一実施形態では、ニコチンは、遊離塩基として製剤中に存在する。別の実施形態では、製剤は、ニコチン塩を含み得る。このような一実施形態では、ニコチン塩は、ニコチン酒石酸塩である。別の実施形態では、ニコチン塩は、ニコチン酒石酸水素である。他の実施形態では、ニコチン塩は、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物またはこれらのクラスレートを含む、任意の好適な非毒性酸から調製され得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ヘキサフルオロリン酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、プロピオン酸、ブタン酸、サリチル酸硫酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アルソン酸、パモ酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびメシル酸である。適切な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族、カルボンおよびスルホンクラスから選択され得、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、ムチン酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸等である。
【００３３】
本明細書で企図されるように、糖は吸入可能な糖であり、一般に室温で固体である。糖は、微粒子製剤に、単独で粉砕されるかまたはニコチン成分と共粉砕され得る。糖は、液体担体、例えば水に可溶でもあり得る。限定なしに、好適な糖の例は、乳糖、ショ糖、ラフィノース、トレハロース、フルクトース、ブドウ糖、グルコース、マルトース、マンニトールまたはこれらの組合せである。一実施形態では、糖は、乳糖である。別の実施形態では、乳糖は、粗乳糖である。別の実施形態では、糖は、アルファ一水和物乳糖である。一実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、５０％〜９９％の間である。一実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、５０％〜８０％の間である。一部の実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、７５％〜９０％の間である。他の実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、７５％〜８５％の間である。なお他の実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、８０％〜９０％の間である。なお他の実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、８０％〜９９％の間である。一実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、約５０％である。一実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、約６０％である。一実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、約７０％である。一実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、約８０％である。一実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、約８５％である。別の実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、約９０％である。別の実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、約９５％である。別の実施形態では、製剤中の乳糖の百分率は、約９９％である。
【００３４】
糖は天然糖であっても合成糖であってもよく、糖の任意の類似体または誘導体を含んでもよい。賦形剤として承認された、任意の形態の糖が、ニコチンをベースとする成分の生成における担体として使用され得ることが認識されるべきである。必要ではないが、糖は、好ましくは、当業者であれば理解するように、医薬品グレードのものである。好ましくは、使用されて、単独で粉砕されるか、ニコチン成分と共粉砕されるか、または流動性混合物が作り出される医薬品グレードの糖は、球状化されていない糖である。医薬品グレードの糖は、ニコチンとの乾式または湿式混合の前に、球状化されていない形態で調製され得る。例えば、医薬品グレードの糖は、凍結乾燥、粉砕、微粒子化等によって、球状化されていない形態で、まず調製され得る。ある特定の実施形態では、医薬品グレードの糖は、粉砕、バッシング、摩砕、圧搾、切断、ふるい分け、または最終的に糖の粒子サイズを減少させ、球状化されていない糖をもたらす、当業者によって理解されるような他の物理的分解プロセスに供され得る。
【００３５】
様々な実施形態では、製剤は、本発明において有用な化合物がその意図された機能を実行し得るように、対象内または対象に、本発明において有用な化合物を運搬または輸送するのに関与する、任意の薬学的に許容される材料、組成物または担体、例えば、液体もしくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、または封入材料をさらに含み得る。一実施形態では、製剤は、安定化剤でさらに構成される。各材料は、ニコチンを含む、製剤の他の成分と適合性であり、対象に有害でないという意味で「許容される」ものでなくてはならない。本発明の製剤に有用であり得る一部の材料としては、薬学的に許容される担体、例えば、糖、例えば、乳糖、グルコースおよびショ糖；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバター、レシチンおよび坐剤ワックス；オイル、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンを含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬品製剤において用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。製剤に有用であり得る、他の薬学的に許容される材料としては、ニコチンまたは本発明において有用な任意の他の化合物の活性と適合性であり、対象に生理的に許容される、ありとあらゆるコーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤等が挙げられる。それらの化合物の薬学的に許容される塩を含む、補助的に活性な化合物も、組成物に組み込まれ得る。本発明の実施において使用される組成物に含まれ得る、他のさらなる成分は、当技術分野で公知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
【００３６】
本発明の方法において、および本発明の製剤について、粒子をブレンドする任意の方法が、ここで企図される。ブレンドするステップは、連続式、バッチ式またはセミバッチ式プロセスの、１つまたは複数のステップで実行され得る。例えば、２種以上の賦形剤が使用される場合、これらは医薬品微小粒子とブレンドされる前またはこれと同時に、一緒にブレンドされ得る。
【００３７】
ブレンドするステップは、本質的に、微小粒子を、ブレンドの均一性を達成するのに効果的な１種または複数の他の材料（例えば、賦形剤）と合わせるのに好適な任意の技術またはデバイスを使用して実施され得る。ブレンドするプロセスは様々なブレンダーを使用して実施され得る。好適なブレンダーの代表例としては、Ｖ−ブレンダー、傾斜コーンブレンダー、キューブブレンダー、ビンブレンダー、静的連続式ブレンダー、動的連続式ブレンダー、環状スクリューブレンダー、プラネタリブレンダー、Ｆｏｒｂｅｒｇブレンダー、水平ダブルアームブレンダー、水平高強度ミキサー、垂直高強度ミキサー、撹拌羽根ミキサー、双コーンミキサー、ドラムミキサーおよびタンブルブレンダーが挙げられる。ブレンダーは、好ましくは、医薬製品に要求される、衛生面で厳しく設計されたものである。
タンブルブレンダーは、バッチ運転について好まれることが多い。一実施形態では、ブレンドするステップは、好適な容器内で、２種以上の成分（乾燥成分および少量の液体成分の両方を含み得る）を無菌で合わせることによって実現される。タンブルブレンダーの一例は、Ｇｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．、米国によって流通し、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ，Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによって作製されているＴＵＲＢＵＬＡ（商標）である。
【００３８】
連続式または半連続式運転について、ブレンダーはロータリフィーダー、スクリューコンベヤ、または乾燥粉末成分の１種もしくは複数のブレンダーへの導入を制御するための他の供給機構を備えていてもよい。
粉砕するステップは、ブレンドされた粒子を砕くおよび／または脱凝集させるために使用されて、所望の粒子サイズおよびサイズ分布を達成し、さらにブレンド内での粒子の分布を向上させる。当業者によって理解されるように、本発明の粒子を形成するために、任意の粉砕法が使用できる。当技術分野で公知の様々な粉砕プロセスおよび装置を使用してよい。例としては、ハンマーミル、ボールミル、ローラーミル、ディスクグラインダー、ジェット粉砕等が挙げられる。好ましくは、乾式粉砕プロセスが使用される。
【００３９】
本明細書で企図されるように、任意の液体担体が、湿式プロセスにおいて使用され得る。好ましくは、液体担体は、医薬品グレードの糖およびニコチン酒石酸塩またはニコチン塩基の両方が可溶であるものである。例えば、一実施形態では、液体担体は、水である。水が好ましい液体担体であるが、水と組み合わせて、または水の代わりに、他の液体を使用してもよい。例えば、液体担体は、共沸液体担体を形成するために、アルコールと水の混合物を含み得る。アルコールが使用される場合、アルコールは、好ましくは第一級アルコールである。一実施形態では、アルコールは、好ましくは、低級アルキルアルコール（すなわち、Ｃ1−Ｃ5）、例えばエタノールである。このような実施形態では、水対アルコールの任意の比が使用されてよく、これは、混合物成分の溶解性と最終混合物の所望の乾燥率とのバランスを調整するときに決定され得る。一部の実施形態では、液体担体中のアルコール対水の比は、質量部で、約１：１〜１：１０、好ましくは、約１：２〜１：８、より好ましくは約１：５〜１：７であり得る。したがって、液体担体は、これによりニコチンが糖と混合されて、好ましくは概して均一な組成物である流動性混合物が形成され得る、１種または複数の任意の液体であり得る。
ニコチン対糖または使用される他の成分の比率には制限がなく、使用される実際の比率は、ニコチンをベースとする成分の粒子において所望されるニコチンの濃度に基づくことが認識されるべきである。一実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、０．５％〜５％の間である。別の実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、０．７％〜５％の間である。一部の実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、１．５％〜２．５％の間である。他の実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、０．５％〜２．５％の間である。なお他の実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、１．５％〜５％の間である。一実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、約２．５％である。別の実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、約５％である。他の実施形態では、ニコチンの濃度は、約５〜１０％の間である。一実施形態では、製剤中のニコチンの百分率は、約１０％である。このように、製剤量中のニコチンの対応する用量は、０．０１〜５ｍｇの間のニコチンであり得、さらに０．１〜２ｍｇの間のニコチンであり得る。一実施形態では、乾燥混合物または湿流動性混合物中の糖対ニコチンの比は、質量部で、約１：１００〜約１００：１、または約３：７〜約３：２、あるいは約４：６から、変化し得る。さらに、乾燥混合物または湿流動性混合物中の糖の濃度は、約１〜約１０ｗ／ｖ（ｇ／１００ｍｌ）、約２〜約５ｗ／ｖ（ｇ／１００ｍｌ）、または約３％ｗ／ｖ（ｇ／１００ｍｌ）から、変化し得る。
【００４０】
既に言及したように、湿式プロセスでは、例えば噴霧乾燥機により、ニコチン−糖流動性混合物が乾燥されて、対象の肺胞および下部気道への送達に好適なニコチン−糖の複合粒子が生成される。流動性混合物を乾燥する方法には制限がないことが認識されるべきである。好ましい方法では噴霧乾燥機が利用されるが、適切にサイズ調整された粒子を生成することができる、他の乾燥技術、例えば流動層乾燥を使用してもよい。一実施形態では、混合物は、噴霧乾燥機への進入の際にオリフィスを通る通路を介して細分される。別の実施形態では、流動性混合物は、アトマイザー、例えばロータリーアトマイザーを通して、流動性液体を噴霧乾燥機に供給し得る。なおさらには、任意の速度の乾燥（例えば、低速または高速での乾燥）が使用されてよく、ただし、このような速度の乾燥により、所望のサイズ範囲の乾燥粒子が結果として形成されることが条件である。ニコチンをベースとする成分の所望の粒子サイズの分割の前に、噴霧乾燥機により形成された、得られた粒子は約０．１〜約５μｍの粒子サイズを有し得る。
【００４１】
選択された粒子サイズのさらなる分割／ろ過が、乾式および湿式プロセスの両方において実施され得る。湿式プロセスでは、噴霧乾燥機の運転条件は、肺胞および肺のより小さい気道に移動することができるようにサイズ調整された粒子を生成するように調整され得る。例えば、ロータリーアトマイザーは、約２〜約２０ｍｌ／分、または２〜約１０ｍｌ／分、または約２〜約５ｍｌ／分の液体供給速度で運転され得る。さらに、ロータリーアトマイザーは、約１０，０００〜約３０，０００ｒｐｍ、約１５，０００〜約２５，０００ｒｐｍ、または約２０，０００〜約２５，０００ｒｐｍで運転され得る。噴霧乾燥によって様々なサイズの粒子を得ることができ、所望の粒子サイズを有する粒子は、本明細書の他所に記載のように、例えば１つまたは複数のふるい分けステップによりろ過されるとき、より具体的に選択され得ることが認識されるべきである。噴霧乾燥機は、混合物中の糖およびニコチンの温度を、これらの化合物が分解し始める点まで上昇させることなく、液体担体を迅速に展開させるのに十分高い温度で運転され得る。したがって、噴霧乾燥機は約１２０℃〜約１７０℃の内部温度、および約７０℃〜約１００℃の外部温度で運転され得る。
【００４２】
ニコチンをベースとする成分の粒子は、球状または所望の任意の他の形状であってよいことが認識されるべきである。湿式プロセスの一実施形態では、噴霧乾燥プロセスの間に、液体担体を十分迅速に展開することによって、でこぼこした、または「くぼみのある」表面を有する粒子が生成され得る。このような実施形態では、でこぼこした表面により、粒子が空気中を移動する際に相対乱流が生じ、したがって、粒子に揚力がもたらされ得る。このような実施形態では、このような形状を有する粒子は、対象によって吸入される空気に、より容易にのり、かつのったままになり、これによってニコチンをベースとする成分の粒子が肺胞およびより小さい気道に移動する能力が改善され得る。
既に言及したように、本発明は、特定の粒子サイズ範囲によって特徴づけられる成分を有する製剤を含む。例えば、本発明の製剤は、実質的に約１〜１０μｍの間、好ましくは約２〜５μｍの間にサイズ調整された、ニコチンをベースとする粒子を含み得る。他の実施形態では、製剤は、約１〜１００μｍのサイズ範囲の粒子を有する鎮咳薬成分（例えば、メントールまたはミント）を含んでもよい。他の実施形態では、製剤は、約１０〜２００μｍのサイズ範囲の粒子を有する、第２の鎮咳薬成分を含んでもよい。さらなる実施形態では、製剤は、約１０〜１０００μｍのサイズ範囲の粒子を有する風味成分（例えば、メントールまたはミント）を含み得る。
【００４３】
本明細書で企図されるように、本発明の粒子は、少なくとも１つのふるい分けステップの使用により、比較的狭いサイズ範囲で生成され得る。このような実施形態では、ふるい分けステップは、所望の範囲よりも小さいかまたは大きい粒子を、混合物から取り除くために、所望の粒子サイズ範囲の最小値または最大値に対応するふるいを使用するステップを含む。例えば、約１〜５μｍの範囲のニコチン粒子を得るために、本明細書に記載の粉砕プロセスを使用して生成されたニコチン粒子の混合物が、提供され得る。ニコチン粒子の混合物は、使用される粉砕条件および／またはミルへの投入混合物の特徴に依存するサイズ分布を有することになる。ニコチン粒子の混合物は、まず５μｍのふるいを通され得、ここで、５μｍよりも小さい粒子のうち実質的にすべてが、ふるいを通り、収集される。ふるいを通る粒子は、次いで１μｍのふるいに移され得、ここで、１μｍよりも大きい粒子のうち実質的にすべてが、ふるいを通らない。１μｍよりも大きい粒子は、ふるいから収集され得、ここで、収集された粒子は１〜５μｍの範囲に実質的にサイズ調整されている。したがって、このようなプロセスが、任意の粒子の混合物の範囲を、本明細書を通して記載の所望の粒子サイズ範囲のうちの任意のものに狭めるために使用され得る。
【００４４】
別の実施形態では、所望の粒子サイズ範囲の最小または最大基準のいずれかを実質的に満たす、粒子の混合物が、提供され得る。例えば、約２〜５μｍのニコチン粒子サイズ範囲が所望である場合、粒子のうち実質的にすべてが５μｍ未満であるような、ニコチン粒子の混合物が提供され得る。このような混合物は、粉砕条件を変更することによって、または粒子が噴霧乾燥される場合は、噴霧乾燥された材料を粉砕することによって生成されて、概して５μｍ未満である粒子の混合物をもたらすことができる。混合物は、次いで、２μｍのふるいに移され、ここで、ふるいを通らない粒子が収集され、収集された粒子は実質的に所望の２〜３μｍの範囲内である。
本発明の製剤の任意の成分のうちの任意のものについて、所望の粒子サイズ範囲内に収まる粒子の百分率は、その成分を生成するのに使用された技術に依存し得ることが企図される。例えば、ニコチン成分の目標サイズが２〜５μｍの範囲内である場合、比較的小規模で噴霧乾燥製造技術を使用するとき、その成分の９０％超が所望の範囲内に収まることが理解される。しかし、比較的大規模の粉砕製造技術を使用すると、７０％超のこのような目標範囲内のニコチン成分のみが得られ得る。
【００４５】
既に言及したように、製剤は鎮咳薬成分を含んでもよく、ここで、鎮咳薬成分の粒子は約５〜１０μｍの間にサイズ調整される。約５〜１０μｍの間にサイズ調整されたメントールまたはミント粒子を選択的に含むことによって、これらの呼吸に適さないメントールまたはミント粒子は、対象のより大きい気道中で刺激をやわらげることによって咳を低減することができる。一実施形態では、製剤中のミントの濃度は約０．５％〜約２０％の間である。別の実施形態では、製剤中のミントの濃度は約０．５％である。本明細書で企図されるように、ミントの任意の形態、例えばミントの固体形態が、本発明において有用なミント粒子、粉末、溶液または懸濁液に加工するために使用され得る。
別の例では、本発明の製剤は、実質的に約１０〜２００μｍの間にサイズ調整された粒子を有する鎮咳薬成分を含んでもよい。この鎮咳薬成分は、中咽頭、声門声帯、および咳を引き起こし得るかまたは他の望ましくない感覚を引き起こし得る受容体を含有する、口腔により近位のまたはより接近した他の解剖学的領域の刺激によって生じる咳を低減し得る。本明細書で企図されるように、これらのより大きい粒子は、それらの推進力のために、声門下気道に進入しない。
【００４６】
一実施形態では、５〜１０または１０〜２００μｍのいずれかの範囲の鎮咳薬成分は、メントールまたはミントを含む。さらに、任意の他の鎮咳薬化合物が、制限なしに、メントールまたはミントの代わりに、またはこれらに加えて使用されてよいことが認識されるべきである。
本明細書で企図されるように、メントールまたはミントの任意の形態、例えばメントールまたはミントの固体形態が、本発明において有用なメントールまたはミント粒子に加工するために使用され得る。メントールまたはミントの固体形態の非限定例としては、粉末、結晶、固化蒸留物、フレークおよび圧縮物が挙げられる。一実施形態では、メントールまたはミントは、結晶の形態である。メントールまたはミントは、当技術分野で公知の任意の方法を使用して、約５μｍ〜約１０μｍの範囲のサイズの粒子に加工され得る。一部の実施形態では、メントールまたはミントは、加工のために、さらなる液体または固体添加物と混合される。微粒子添加物も、さらに使用され得る。一実施形態では、メントールまたはミントは、二酸化ケイ素と混合される。別の実施形態では、メントールまたはミントは、糖、例えば乳糖と混合される。湿式プロセスの一部の実施形態では、メントールまたはミントは液体担体中で加工される。
【００４７】
本明細書で企図されるように、任意の液体担体が、メントールまたはミント粒子を生成する方法において使用され得る。一実施形態では、液体担体は、水である。好ましくは、液体担体は、メントールまたはミントが可溶であるものである。したがって、液体担体は、これによりメントールまたはミントが、単独でまたはさらなる成分と組み合わされて、好ましくは概して均一な組成物である流動性混合物が形成される、１種または複数の任意の液体であり得る。
メントールまたはミントの流動性混合物は、例えば、噴霧乾燥機により乾燥されて、単独でまたはさらなる成分と組み合わせた、個人の肺胞および下部気道への送達に好適である、メントールまたはミントの複合粒子を生成し得る。流動性混合物を乾燥する方法には制限がないことが認識されるべきである。流動性混合物を乾燥するための方法の例としては、これらに限定されないが、噴霧乾燥、真空乾燥および凍結乾燥が挙げられる。なおさらには、任意の速度の乾燥（例えば、低速または高速での乾燥）が使用されてよく、ただし、このような速度の乾燥により、所望のサイズ範囲の乾燥粒子が結果として形成されることが条件である。
【００４８】
既に言及したように、製剤は風味成分を含んでもよく、ここで、風味成分の粒子は約１０〜約１０００μｍの間にサイズ調整される。一実施形態では、風味成分は、メントールまたはミントを含み、本明細書で既に記載のように生成され得る。他の風味成分が使用される場合、このような化合物に好適な任意の公知の加工ステップが使用されて、約１０〜１０００μｍの所望の粒子サイズ範囲内の風味付け成分が生成され得る。
様々な実施形態では、本発明の製剤中の各成分の相対質量百分率は、異なる特徴を達成するために様々であり得る。したがって、当業者であれば理解するように、成分の相対質量百分率は、様々な理由、例えば、これらに限定されないが、患者の肺におけるニコチンのより良好な取込みを達成すること、低濃度を維持しながら、より速い血中ニコチン動態を達成すること、製剤の鎮咳性能を最適化すること、製剤の味を変化させるかまたは改善すること、およびニコチンの相対用量を調節することのために、変更され得る。ある特定の実施形態では、製剤は、風味成分約１〜２０質量％であり得、風味成分１〜５％の質量が好ましい。ある特定の実施形態では、製剤は、鎮咳薬約１〜１０質量％であり得、鎮咳薬１〜２．５％の質量が好ましい。様々な実施形態では、任意の風味成分、鎮咳薬成分、担体または他の成分を除く、製剤の残りの部分は、ニコチン成分である。一実施形態では、製剤は、ニコチン成分およそ１００％であり得る。
【実施例】
【００４９】
本発明は、以下の実験例を参照することによって、詳細にさらに記載される。これらの例は、例示の目的のみで提供され、他に言及しない限り、限定することを意図しない。したがって、本発明は、以下の例に限定されるとは一切解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提供される教示の結果として明白になる、ありとあらゆる変化形態を包含すると解釈されるべきである。
（例１）
欲求の低減を評価するための試験において、本発明の実施形態が市販製品よりも有意に良好に働いたことが示された。本発明の製剤を投与された対象は、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅを投与された対象と比較して、経時のより大きな欲求の低減を一貫して達成した。例えば、ニコチン２．５％（総製剤量中、０．５ｍｇの送達されたニコチン用量に基づく）を含有する、本発明の製剤の投与１０分後に、本発明の製剤を摂取した対象は、その欲求が約３．２５低減された一方、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅを摂取した対象は、約２低減されただけであった（図４Ａ）。同様に、ニコチン５％（総製剤量中、１．０ｍｇの送達されたニコチン用量に基づく）を含有する、本発明の製剤を投与された対象は、その欲求が約４．２５低減された一方、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅを摂取した対象は約２低減されただけであった（図４Ｂ）。結果は、視覚的アナログ尺度を使用してスコアを付け、２．５〜３の低減スコアを、ニコチンに中毒の人の必要性を満たす十分なマーカーとみなしている。これらの結果は、本発明の製剤が、このようなスコア低減を非常に素早く示し得ることを示している。
【００５０】
それぞれニコチン２．５％および５％を含有する、本発明の２つの実施形態を投与された対象において達成された、ピークニコチンレベルを比較した（表１）。これらの結果は、２．５％または５％いずれかのニコチン濃度を有する、本発明の製剤の投与が、大部分で２．５ｎｇ／ｍＬ未満という、対象における低ピークニコチンレベル（３．５ｎｇ／ｍＬ以下）をもたらすことを実証している。
【表１】
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【００５１】
これらの結果は、ニコチン酒石酸塩粉末０．５および１．０ｍｇの用量を含有する、本発明の製剤が、低ニコチン濃度および低ニコチン血中レベルで、非常に素早く欲求を低減することを実証している。
（例２）
図５に図示するように、試験を１３名の対象について実施して、ニコチン２．５％（総製剤量２０ｍｇ中、ニコチン０．５ｍｇ）を含有する製剤の投与によって達成される相対ニコチン欲求の低減を評価した。相対的欲求の低減は、３０秒を要する製剤の３回の吸入後、および次いで、４分後に評価した。すべての対象が、ニコチン欲求の相対レベルの低減を達成し、４分後、差異は約１〜１０の範囲であった。図６は、対象における、欲求の相対的低減の平均値を図示するグラフである。結果は、対象の欲求スコアが、投与前の７から、３回の吸入後の約４．５、および４分後の約１．８に低下したことを実証している。
【００５２】
（例３）
図７に図示するように、感覚速度試験を実施し、ここで、製剤を、同じ対象に１０回の別個の機会に投与した。試験には、１本の紙巻きタバコから身体に吸収されるニコチンの５０％未満である、ニコチン５％（総ニコチン０．５ｍｇ）を含有する製剤１０ｍｇの吸入、およびニコチンの脳感覚またはニコチン効果の感知が自己報告されるまでの時間の測定が含まれた。試験により、ニコチン取込みの非常に迅速な感覚が明らかになり、これは紙巻きタバコからよりも２〜３倍速かった。１０回中６回の試験で、２．６８〜４．４１秒の範囲の時間でニコチン感覚が達成され、これはキセノン核磁気共鳴画像法によって決定される、血液が肺から脳に流れるのに要するであろう時間よりも有意に短かった。結果は、ニコチンが血流を介して脳に達したことによるものではあり得ないため、これらの結果は、本発明の製剤が、気道中の受容体を介して脳感覚への神経経路を活性化し得るという仮説を裏付ける。これは、以前に報告された１０〜２０秒（Benowitz, NL et al. Nicotine Chemistry, Metabolism, Kinetics and Biomarkers. Hanb. Ex. Pharmacol. 2009; (192): 29-60を参照されたい）よりも、有意に速い。
【００５３】
本明細書で参照される、あらゆる特許、特許出願および出版物の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、具体的な実施形態を参照して開示されているが、本発明の他の実施形態および変化形態が、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのこのような実施形態および均等な変化形態を含むと解釈されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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