(57)【要約】  ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを組み合わせて疾患を治療する方法が本明細書に開示された。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経系障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記ＲＸＲアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、前記個体における神経系障害を治療し、前記選択的ＲＸＲアゴニストは、式ＩＩＩの構造を有する３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸の構造
【化１】
2018532802.tif 000016
、ベキサロテン、またはＬＧ２６８であり、
ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、前記選択的ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも大きな神経系障害の改善をもたらす、方法。
【請求項２】
前記ＲＸＲアゴニストは、選択的ＲＸＲアゴニストであり、かつ３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせは、ニューロンの再髄鞘形成および神経保護を促進することならびに個体の免疫系を調節することの両方によって前記個体における神経系障害を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記神経系障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記神経系障害は、多発性硬化症（ＭＳ）の再発／寛解型一次進行型および二次進行型形態、早期幼児のびまん性白質損傷、神経鞘炎、急性播種性脳脊髄炎、マールブルグ多発性硬化症、びまん性骨髄硬化性硬化症（シェダー病）、バロ同心硬化症、孤立性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、白質異栄養症（複数の変種、例えば、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー）、パーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、脳卒中、外傷性脳損傷および外傷性脊髄損傷を含むＣＮＳ外傷、放射線誘発性神経炎症、放射線症候群、デヴィック病、炎症性脱髄疾患、ＣＮＳニューロパチー、中枢性橋状ミエリン溶解、背側索（梅毒性脊髄症）、進行性多巣性白質脳症、白質萎縮症、うつ病、統合失調症、てんかん、または認知症である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記神経系障害は、パーキンソン病である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記神経系障害は、アルツハイマー病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経系障害は、脱髄関連障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記脱髄関連障害は、多発性硬化症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１２】
前記脱髄関連障害は、放射線誘発性中枢神経系炎症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経系障害は、末梢神経系障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記末梢神経系障害は、ギランバレー症候群、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、脱髄性糖尿病性ニューロパチー、進行性炎症性ニューロパチー、例えば化学療法誘発ニューロパチーもしくは有機リン酸塩誘発ニューロパチーのような薬物誘発もしくは毒素誘発ニューロパチー、抗ＭＡＧ末梢ニューロパチー、シャルコー・マリー・トゥース病、または銅欠乏である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである。請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
チロキシンの用量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＲＸＲアゴニストは、経鼻投与によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの両方は、経鼻投与によって投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＲＸＲアゴニストは、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、実質的に同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、異なるスケジュールで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記甲状腺ホルモンは、経口または皮下投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記ＣＮＳ障害の少なくとも１つの症状を低減し、低減される前記少なくとも１つの症状は、炎症、疲労、めまい、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷たさに対する極端な感受性、筋肉および関節の弱さおよび硬さ、体重の変化、消化器もしくは胃腸の問題、低血圧もしくは高血圧、過敏性、不安、もしくはうつ病、ぼやけたもしくは複視、運動失調、クローヌス、構音障害、疲労、粗相、手の麻痺、片頭痛、性器無感症、協調運動障害、感覚異常、眼の麻痺、筋肉協調障害、衰弱（筋肉）、感覚の喪失、視覚障害、神経学的症状、不安定歩行、痙性不全麻痺、失禁、聴覚障害、または発話の問題である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記ＣＮＳ障害の少なくとも２つの症状を低減する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記ＣＮＳ障害の少なくとも５つの症状を低減する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
多発性硬化症を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に前記個体における前記多発性硬化症を治療する、方法。
【請求項２９】
ＣＮＳ障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、前記個体における前記ＣＮＳ障害を治療し、前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に、髄腔内投与、硬膜外投与、頭蓋内注射もしくは移植、または経鼻投与により前記個体のＣＮＳに直接送達される、方法。
【請求項３０】
パーキンソン病を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に前記個体における前記パーキンソン病を治療する、方法。
【請求項３１】
アルツハイマー病を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に前記個体における前記アルツハイマー病を治療する、方法。
【請求項３２】
遊離血清チロキシンを測定することと、
チロキシンの濃度を甲状腺機能正常の範囲に保つためにチロキシンの用量を調節することと、
をさらに含む、請求項１、２８、２９、３０、または３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の投与をさらに含む、請求項１、２８、２９、３０、または３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経栄養因子は、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ｂＦＧＦ、ＣＮＴＦ、ＮＴ−４／５、ＩＧＦ、もしくはインスリン、またはそれらの模倣物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記中枢神経系の前記疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、視神経炎、脳卒中、神経系外傷、筋萎縮性側索硬化症、ニューロパチー、神経系低酸素症、神経系毒性、認知症、網膜症、ハンチントン病、シヌクレイノパチー、てんかん、自閉症、統合失調症、うつ病、または老化関連神経系変性である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経栄養因子は、ＧＤＮＦ、またはＧＤＮＦ模倣物であり、前記神経系疾患は、パーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記神経栄養因子は、ＢＤＮＦであり、前記神経系疾患は、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経系外傷、老化、または認知症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記神経栄養因子は、インスリンまたはインスリン様成長因子であり、前記神経系疾患は、アルツハイマー病である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記神経栄養因子は、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、またはインスリンであり、前記神経系疾患は老化関連ＣＮＳ神経変性である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記神経栄養因子または模倣物は、経口、非経口、経鼻、もしくは局所経路によって、またはこれらの投与経路のいずれかを用いた制御放出製剤によって投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
ニューロンまたはグリア細胞の生存または成長をｉｎ  ｖｉｔｒｏで促進するための、その後の神経系障害の患者の神経系への移植のための、ＲＸＲアゴニスト、甲状腺ホルモン、および神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の組み合わせの使用。
【請求項４２】
神経系障害の患者におけるニューロンまたはグリア細胞の生存または修復を促進する方法であって、当該治療を必要とする個体に、治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸、ベキサロテン、またはＬＧ２６８であり、前記ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、前記ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独での治療よりも効果的に前記個体のニューロンまたはグリア細胞の生存または修復を促進する、方法。
【請求項４３】
前記神経系障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、脱髄関連障害、または末梢神経系障害である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記神経系障害は、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである。請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
チロキシンの用量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記神経系障害の少なくとも１つの症状を低減し、低減される前記少なくとも１つの症状は、炎症、疲労、めまい、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷たさに対する極端な感受性、筋肉および関節の弱さおよび硬さ、体重の変化、消化器もしくは胃腸の問題、低血圧もしくは高血圧、過敏性、不安、もしくはうつ病、ぼやけたもしくは複視、運動失調、クローヌス、構音障害、疲労、粗相、手の麻痺、片頭痛、性器無感症、協調運動障害、感覚異常、眼の麻痺、筋肉協調障害、衰弱（筋肉）、感覚の喪失、視覚障害、神経学的症状、不安定歩行、痙性不全麻痺、失禁、聴覚障害、または発話の問題である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記神経系障害の少なくとも２つの症状を低減する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記神経系障害の少なくとも５つの症状を低減する、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１５年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／２４９，２１６号明細書の優先権を主張する。この出願の全内容は、本願明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストを甲状腺ホルモンと組み合わせて使用して、再髄鞘形成、神経保護、および免疫調節を誘発することにより神経系障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
神経系疾患のケア治療の現在の標準は、患者の炎症／免疫応答を調節することによって臨床的利益を促進するいくつかの抗炎症性および免疫調節性薬物を含む。これらの療法は疾患の進行を遅らせるが、それらは病理を逆転させることも、神経機能を回復することもできない。神経系障害患者のケアの現在の標準において有意な進歩を達成する１つの方法は、再髄鞘形成もしくは神経保護、またはその両方を促進し、それによって健康な軸索およびニューロンを再生または維持することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストを甲状腺ホルモンと組み合わせて使用して、再髄鞘形成、神経保護、および免疫調節を誘発することにより神経系障害を治療する方法が本願明細書に開示されている。
【０００５】
具体的には、本明細書に開示されているのは、神経系障害を治療するための方法であって、当該治療を必要とする個体に、治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび治療的有効量の甲状腺ホルモンを投与することを含み、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、ＲＸＲアゴニストまたは甲状腺ホルモン単独による治療よりも効果的に個体の神経系障害を治療する方法である。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせは、ニューロンの再髄鞘形成および神経保護を促進することならびに個体の免疫系を調節することの両方によって個体における神経系障害を治療する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、選択的ＲＸＲアゴニストであり、かつ３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸を含み、かつ式ＩＩＩ：
【化１】
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の構造を有する。
【０００７】
他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテンまたはＬＧ２６８である。
【０００８】
特定の実施形態では、神経系障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である。特定の実施形態では、神経系障害は、多発性硬化症（ＭＳ）の再発／寛解型一次進行型および二次進行型形態、早期幼児のびまん性白質損傷、神経鞘炎、急性播種性脳脊髄炎、マールブルグ多発性硬化症、びまん性骨髄硬化性硬化症（シェダー病）、バロ同心硬化症、孤立性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、白質異栄養症（複数の変種、例えば、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー）、パーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、脳卒中、外傷性脳損傷および外傷性脊髄損傷を含むＣＮＳ外傷、放射線誘発性神経炎症、放射線症候群、デヴィック病、炎症性脱髄疾患、ＣＮＳニューロパチー、中枢性橋状ミエリン溶解、背側索（梅毒性脊髄症）、進行性多巣性白質脳症、白質萎縮症、うつ病、統合失調症、てんかん、偏頭痛、および認知症である。
【０００９】
特定の実施形態では、神経系障害は、多発性硬化症または放射線誘発性神経系炎症などの脱髄関連障害である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、脱髄関連障害は、ギランバレー症候群、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、脱髄性糖尿病性ニューロパチー、進行性炎症性ニューロパチー、例えば化学療法誘発ニューロパチーもしくは有機リン酸塩誘発ニューロパチーのような薬物誘発もしくは毒素誘発ニューロパチー、抗ＭＡＧ末梢ニューロパチー、シャルコー・マリー・トゥース病、または銅欠乏などの末梢神経系障害である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストの治療的有効量は、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモンは、チロキシンである。ある特定の実施形態では、チロキシンの治療的有効量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、経鼻投与によって投与される。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの両方は、経鼻投与によって投与される。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、経口投与される。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンは、実質的に同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンは、異なるスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモンは、経口または皮下投与される。
【００１２】
特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、神経系障害の少なくとも１つの症状を低減し、低減される少なくとも１つの症状は、炎症、疲労、めまい、頭痛、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷たさに対する極端な感受性、筋肉および関節の弱さおよび硬さ、体重の変化、消化器もしくは胃腸の問題、低血圧もしくは高血圧、過敏性、不安、もしくはうつ病、ぼやけたもしくは複視、運動失調、クローヌス、構音障害、疲労、粗相、手の麻痺、片頭痛、性器無感症、協調運動障害、感覚異常、眼の麻痺、筋肉協調障害、衰弱（筋肉）、感覚の喪失、視覚障害、神経学的症状、不安定歩行、痙性不全麻痺、失禁、聴覚障害、または発話の問題である。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、神経系障害の少なくとも２つの症状を低減する。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、神経系障害の少なくとも５つの症状を低減する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、方法は、遊離血清チロキシンを測定することと、チロキシンの濃度を甲状腺機能正常の範囲に保つためにチロキシンの用量を調節することと、をさらに含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、神経系疾患の治療のためのＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンと組み合わせた神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ｂＦＧＦ、ＣＮＴＦ、ＮＴ−４／５、ＩＧＦ、もしくはインスリン、またはそれらの模倣物である。
【００１５】
特定の実施形態では、神経系の疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、視神経炎、脳卒中、ＣＮＳ外傷、筋萎縮性側索硬化症、ニューロパチー、神経系低酸素症、ＣＮＳ毒性、認知症、網膜症、ハンチントン病、シヌクレイノパチー、てんかん、自閉症、統合失調症、うつ病、または老化関連ＣＮＳ変性である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＧＤＮＦまたはＧＤＮＦ模倣物であり、神経系疾患は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＧＤＮＦまたはＧＤＮＦ模倣物であり、神経系疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＢＤＮＦであり、神経系疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、インスリンまたはインスリン様成長因子であり、神経系疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＢＤＮＦであり、神経系疾患は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＢＤＮＦであり、神経系疾患は、脳卒中、神経系外傷、老化、または認知症である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、またはインスリンであり、神経系疾患は、老化関連神経系神経変性である。特定の実施形態において、神経栄養因子または模倣物は、経口、非経口、経鼻、または局所経路によって、あるいは制御放出によって投与される。
【００１７】
また、本明細書に開示されているのは、ニューロンまたはグリア細胞の生存または成長をｉｎ  ｖｉｔｒｏで促進するための、その後の神経系障害の患者の神経系への移植のための、ＲＸＲアゴニスト、甲状腺ホルモン、および神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の組み合わせの使用である。
【００１８】
また、本明細書に開示されているのは、神経系障害の患者のニューロンまたはグリア細胞の生存または修復を促進する方法であって、当該治療を必要とする個体に、治療的有効量の本明細書に記載のＲＸＲアゴニストおよび治療的有効量の本明細書に記載の甲状腺ホルモンを投与することを含み、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、個体の神経系障害を治療する方法である。
【００１９】
特定の実施形態では、ニューロンまたはグリア細胞の生存または修復を促進する方法は、神経系障害の患者のニューロンまたはグリア細胞の生存または修復を促進するための神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ｂＦＧＦ、ＣＮＴＦ、ＮＴ−４／５、ＩＧＦ、もしくはインスリン、またはそれらの模倣物である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＧＤＮＦまたはＧＤＮＦ模倣物であり、神経系疾患は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＧＤＮＦまたはＧＤＮＦ模倣物であり、神経系疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＢＤＮＦであり、神経系疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、インスリンまたはインスリン様成長因子であり、神経系疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＢＤＮＦであり、神経系疾患は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＢＤＮＦであり、神経系疾患は、脳卒中、神経系外傷、老化、または認知症である。いくつかの実施形態では、神経栄養因子は、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、またはインスリンであり、神経系疾患は、老化関連神経系神経変性である。特定の実施形態において、神経栄養因子または模倣物は、経口、非経口、経鼻、または局所経路によって、あるいは制御放出によって投与される。
【００２１】
また、本明細書に開示されているのは、多発性硬化症を治療する方法であって、方法は、治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸（式ＩＩＩの化合物）および治療的有効量のチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸または甲状腺ホルモンの単独での治療よりも効果的に個体における多発性硬化症を治療する、方法である。
【００２２】
また、本明細書に開示されているのは、神経系障害を治療する方法であって、方法は、治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸および治療的有効量のチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸または甲状腺ホルモンの単独での治療よりも効果的に個体における神経系障害を治療し、ＲＸＲアゴニストが、硬膜内投与、硬膜外投与、頭蓋内注射もしくは移植、または経鼻投与により、個体の神経系に直接送達される、方法である。
【００２３】
また、本明細書に開示されているのは、パーキンソン病を治療する方法であって、方法は、治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸および治療的有効量のチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸または甲状腺ホルモンの単独での治療よりも効果的に個体におけるパーキンソン病を治療する、方法である。
【００２４】
また、本明細書に開示されているのは、アルツハイマー病を治療する方法であって、方法は、治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸および治療的有効量のチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸または甲状腺ホルモンの単独での治療よりも個体におけるアルツハイマー病をより効果的に治療する、方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】トランス活性化アッセイを用いて、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγからの転写のＲＸＲアゴニスト活性化を示す。
【図２】甲状腺ホルモンと組み合わせたＲＸＲアゴニストが、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を減弱させることを示す。
【図３Ａ】ＲＸＲアゴニストが、中枢神経系への白血球浸潤を低減させることを示す。図３Ａは、ＣＤ４＋細胞の数を示す。
【図３Ｂ】ＲＸＲアゴニストが、中枢神経系への白血球浸潤を低減させることを示す。図３Ｂは、ビヒクル対照に対して選択的ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４（４２０４）で治療したマウスにおけるＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋細胞（骨髄性ＤＣ）の数を示す。
【図４】ＲＸＲアゴニストがＳＪＬマウスにおいてＥＡＥを減弱させることを示す。
【図５Ａ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ファルネソイドＸ受容体ＦＸＲについてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図５Ｂ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。肝臓Ｘ受容体ＬＸＲαおよびＬＸＲβについてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図５Ｃ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ＰＰＡＲγについてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図５Ｄ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ＲＸＲの存在下または非存在下でのＮｕｒｒ１受容体についてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図６】ＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンによる胚性マウス脳由来の希突起膠細胞前駆細胞の培養後の緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）陽性乏突起膠細胞のパーセンテージを示す。
【図７】マウスにおけるＥＡＥに対する選択的ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の効果を示す。
【図８Ａ】２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４または対照で治療したＥＡＥマウス由来の脾細胞に対するＣＣＲ６の発現を示す。
【図８Ｂ】２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４または対照で治療したＥＡＥマウス由来の脾細胞に対するＣＤ４９ｄの発現を示す。
【図９Ａ】２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４または対照で治療したＥＡＥマウス由来の脾細胞におけるＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉ細胞の定量化を示す。
【図９Ｂ】２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４または対照で治療したＥＡＥマウス由来の脾細胞におけるＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉ細胞の頻度を示す。
【図９Ｃ】２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４または対照で治療したＥＡＥマウス由来の脾細胞におけるフェクターおよびメモリーＣＤ４  Ｔ細胞の総数を示す。
【図９Ｄ】２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４または対照で治療したＥＡＥマウス由来の脾細胞における活性化ＣＤ４  Ｔ細胞の総数を示す。
【図１０】２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４または対照で治療したＥＡＥマウスのＣＮＳにおける浸潤性ＣＤ４  Ｔ細胞の総数を示す。
【図１１Ａ】インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の発現を決定するための図１０の浸潤リンパ球の再刺激を示す。
【図１１Ｂ】ＩＬ−１７Ａの発現を決定するための図１０の浸潤リンパ球の再刺激を示す。
【図１１Ｃ】腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の発現を決定するための図１０の浸潤リンパ球の再刺激を示す。
【図１１Ｄ】Ｌ−４の発現を決定するための図１０の浸潤リンパ球の再刺激を示す。
【図１２Ａ】ＩＬ−１７ＡおよびＩＦＮγではない（図１２Ａ）を発現する図１０のＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮγおよびＩＬ−１７Ａの共発現の定量化を示す。
【図１２Ｂ】ＩＬ−１７ＡおよびＩＦＮγ（図１２Ｂ）を発現する図１０のＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮγおよびＩＬ−１７Ａの共発現の定量化を示す。
【図１２Ｃ】ＩＦＮγおよびＩＬ−１７Ａではない（図１２Ｃ）を発現する図１０のＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮγおよびＩＬ−１７Ａの共発現の定量化を示す。
【図１３】本明細書に記載の化合物および組み合わせでの治療によるパーキンソン病のラット６−ＯＨＤＡ誘発モデルにおける足載せ行動の変化を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ後のダネット試験を用いた＊Ｐ＜０．０５対ビヒクル）。
【図１４】希突起膠細胞をＩＲＸ４２０４、甲状腺ホルモンおよびビタミンＤで治療した後のＥＧＦＰ＋希突起膠細胞のパーセントおよび倍率変化を示す（＊：Ｐ＜０．０５、ＤＭＳＯ対照に対するステューデントｔ検定；エラーバー、ＳＤ）。
【図１５Ａ】希突起膠細胞をＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンで治療した後のＥＧＦＰ＋希突起膠細胞のパーセント変化を示す（図１５Ａ：１０ｎＭＩＲＸ４２０４）。＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊Ｐ＜０．０１。
【図１５Ｂ】希突起膠細胞をＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンで治療した後のＥＧＦＰ＋希突起膠細胞のパーセント変化を示す（図１５Ｂ：１ｎＭＩＲＸ４２０４）。＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊Ｐ＜０．０１。
【図１５Ｃ】突起膠細胞をＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンで治療した後のＥＧＦＰ＋希突起膠細胞のパーセント変化を示す（図１５Ｃ：０．１ｎＭＩＲＸ４２０４）。＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊Ｐ＜０．０１。
【図１６Ａ】クプリゾン誘発脱髄モデルにおける再髄鞘形成に対するＩＲＸ４２０４の効果を示す。図１６Ａは、海馬における再髄鞘形成を示す。
【図１６Ｂ】クプリゾン誘発脱髄モデルにおける再髄鞘形成に対するＩＲＸ４２０４の効果を示す。図１６Ｂは、皮質における再髄鞘形成を示す。
【図１７Ａ】髄鞘軸索のサイズの定量化を示す。Ｉｍａｇｅ  Ｊ．により６週間の治療後の髄鞘軸索のサイズを定量化した。軸索サイズ分布のヒストグラムは、ＩＲＸ４２０４治療軸索におけるより大きな軸索直径への分布のシフトを示す。
【図１７Ｂ】髄鞘軸索のサイズの定量化を示す。Ｉｍａｇｅ  Ｊ．により６週間の治療後の髄鞘軸索のサイズを定量化した。約０．７μｍの軸索の第３四分位の日付の検討は、上位四分位の軸索の大きさにおいて有意な増加（Ｐ＜０．０００１）を示す。
【図１８】ビヒクル、ＩＲＸ４２０４、またはＩＲＸ４２０４およびＴ４（＊＊Ｐ＜０．００５対ビヒクルおよびナイーブ対照）を受けた動物における末梢循環血清Ｔ４濃度を示す。
【図１９】ビヒクル、ＩＲＸ４２０４、またはＩＲＸ４２０４およびＴ４を６週間投与した動物における脳梁内のＳＭＩ３２陽性卵巣の定量化を示す（＊Ｐ＜０．０５対Ｖｅｈ＋Ｖｅｈ対照）。
【図２０Ａ】明細書に記載の組み合わせによるｉｎ  ｖｉｖｏ治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す（Ｔｕｋｅｙの複数比較による一元配置ＡＮＯＶＡ、＊Ｐ＜０．０５  ＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１）。図２０Ａは、ＣＣ単位当たりの髄鞘軸索を示す。
【図２０Ｂ】明細書に記載の組み合わせによるｉｎ  ｖｉｖｏ治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す（Ｔｕｋｅｙの複数比較による一元配置ＡＮＯＶＡ、＊Ｐ＜０．０５  ＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１）。図２０Ｂは、髄鞘軸索の密度（１０，０００μｍ２当たり）を示す。
【図２０Ｃ】明細書に記載の組み合わせによるｉｎ  ｖｉｖｏ治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す（Ｔｕｋｅｙの複数比較による一元配置ＡＮＯＶＡ、＊Ｐ＜０．０５  ＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１）。図２０Ｃは、ＳＭ１３２＋卵巣（２５０，０００μｍ２当たり）の密度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
多くの神経系の疾患は、軸索およびニューロンの脱髄に関連する。そのような脱髄の障害は、自己免疫疾患または他の病因の障害であり得る。多発性硬化症（ＭＳ）は、脱髄にも関連する自己免疫疾患の一例である。したがって、ＭＳの治療のための最適な薬物または薬物の組み合わせは、疾患の自己免疫態様に対処すると同時に、脱髄を予防することにより、再髄鞘形成を増強し、神経保護を提供する。ＭＳは、現在、患者の免疫応答を調節し、抗炎症効果を生じることによって臨床的利益をもたらすいくつかの免疫調節薬によって治療されている。これらの薬物は、疾患の進行を遅延させるが、損傷したニューロンの髄鞘形成を回復させることにより疾患病理を逆転させず、神経機能を回復させない。同時に甲状腺ホルモンと併用すると、ＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）、ＲＸＲホモ二量体およびＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体の選択的活性化因子であるという特有の作用機構を有するレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）リガンドは、免疫調節活性を提供し、また、再髄鞘形成および神経保護を促進する。ＩＲＸ４２０４は、抑制性Ｔｒｅｇ細胞の分化を促進すると同時に、炎症促進性Ｔｈ１７細胞の分化を阻害し、これにより、ＭＳなどのヒト自己免疫疾患の根底にある異常に偏ったＴｈ１７／Ｔｒｅｇ細胞比に好影響を与える（同時係属中の米国特許出願公開第２０１５／００３８５８５号明細書を参照されたい。これは、ＲＸＲアゴニストに関して開示されている全てについて参考により組み込まれる）。したがって、Ｔｈ１７／Ｔｒｅｇ細胞比に対するその効果のために、ＩＲＸ４２０４は、ＭＳにおける現在のケア治療水準と同様の臨床的利点を有するであろう。さらに、ＩＲＸ４２０４は、脱髄を予防することによって、脱髄されたニューロンの再髄鞘形成および神経保護を促進する。甲状腺ホルモンと組み合わせたＩＲＸ４２０４は、さらに、脱髄されたニューロンのさらなる再髄鞘形成を増強し、脱髄をより効果的に予防することによってより大きな神経保護をもたらし得る。したがって、甲状腺ホルモンおよびＩＲＸ４２０４、ならびに同じ受容体活性化プロファイルを有する他のＲＸＲリガンド、免疫調節活性を提供すると共に再髄鞘形成および神経保護（および再生）を促進する化合物同士の組み合わせは、ＭＳにおける疾患の進行を遅らせるだけでなく、健康な軸索およびニューロンを保護および再生することによって神経の維持および回復をもたらすだろう。ＩＲＸ４２０４は、甲状腺ホルモンとともに、脱髄にも関連するＭＳおよび他の自己免疫疾患の治療のための最適な薬物組み合わせであると予期される。
【００２７】
レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびＲＸＲならびにそれらの同種リガンドは、異なる機構によって機能する。ＲＡＲは常にＲＸＲとヘテロ二量体を形成し、これらのＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は標的遺伝子のプロモーター領域の特異的応答因子に結合する。ＲＡＲアゴニストのヘテロ二量体のＲＡＲ受容体への結合は、標的遺伝子の転写の活性化をもたらし、レチノイド効果をもたらす。一方、ＲＸＲアゴニストはＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体を活性化しない。ＲＡＲ／ＲＸＲのようなＲＸＲヘテロ二量体複合体は、リガンド結合に起因する転写の活性化が非ＲＸＲタンパク質（例えば、ＲＡＲ）でのみ起こるので、非許容性ＲＸＲヘテロ二量体と呼ばれ得る；リガンド結合による転写の活性化は、ＲＸＲでは起こらない。ＲＸＲはまた、ＲＡＲ以外の核内受容体と相互作用し、ＲＸＲアゴニストは、そのようなＲＸＲ／受容体複合体に結合することによって、その生物学的効果の一部を引き起こし得る。これらのＲＸＲ／受容体複合体は、リガンド結合に起因する転写の活性化がＲＸＲ、他の受容体、または両方の受容体で起こり得るので、許容性ＲＸＲヘテロ二量体と呼ばれ得る。許容性ＲＸＲヘテロ二量体の例には、限定されないが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体／ＲＸＲ（ＰＰＡＲ／ＲＸＲ）、ファルネシルＸ受容体／ＲＸＲ（ＦＸＲ／ＲＸＲ）、核内受容体関連−１タンパク質（Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲ）および肝臓Ｘ受容体／ＲＸＲ（ＬＸＲ／ＲＸＲ）が挙げられる。あるいは、ＲＸＲは、ＲＸＲアゴニストによって活性化されてレキシノイド効果をもたらし得るＲＸＲ／ＲＸＲホモ二量体を形成し得る。また、ＲＸＲは、核内受容体以外のタンパク質と相互作用し、そのようなタンパク質複合体内のＲＸＲに結合するリガンドはまた、レキシノイド効果を引き起こし得る。これらの作用機構の違いにより、ＲＸＲアゴニストおよびＲＡＲアゴニストは、異なる生物学的結果を引き起こし、同様の生物学的効果を媒介する場合でさえ、異なる機構によってそうなる。さらに、炎症促進性応答または皮膚粘膜毒性のようなレチノイドの望ましくない副作用は、１つ以上のＲＡＲ受容体サブタイプの活性化によって媒介される。別の言い方をすれば、ＲＸＲ経路を介して媒介される生物学的効果は、炎症促進性応答を誘発せず、したがって望ましくない副作用をもたらさないであろう。
【００２８】
したがって、本明細書の態様は、部分的にＲＸＲアゴニストを提供する。本明細書で使用される場合、用語「ＲＸＲアゴニスト」は、ＲＸＲ応答要素を介して遺伝子転写を引き起こす様式で、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、またはＲＸＲγのような１つ以上のＲＸＲ受容体に結合する化合物を指す。使用する場合、用語「選択的ＲＸＲアゴニスト」は、ＲＸＲアゴニストのあるタイプのＲＸＲヘテロ二量体への結合の際のＲＸＲ（例えば、ＰＰＡＲまたはＬＸＲ）に対するヘテロ二量体パートナーの識別的な活性化を指し、別のタイプには結合しない。
【００２９】
一実施形態では、選択的ＲＸＲアゴニストは、許容性ヘテロ二量体ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、およびＬＸＲ／ＲＸＲをいかなる感知可能な程度まで活性化しない。別の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、許容ヘテロ二量体Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲを活性化するが、他の許容性ＲＸＲヘテロ二量体は活性化しない。そのような選択的ＲＸＲアゴニストの一例は、本願明細書に開示された、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸（ＩＲＸ４２０４、１９４２０４）であり、式ＩＩＩに示される構造である。この実施形態の他の態様では、ＲＸＲアゴニストは、同じ許容性ヘテロ二量体を活性化する活性化ＲＸＲアゴニストの能力と比較して、１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、または１０％以下だけ、許容性ヘテロ二量体ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、またはＬＸＲ／ＲＸＲを活性化する。ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、またはＬＸＲ／ＲＸＲの１つ以上を活性化するＲＸＲアゴニストの例としては、例えば、ＬＧＤ１０６９（ベキサロテン）およびＬＧＤ２６８が挙げられる。
【００３０】
ＩＲＸ４２０４は、いくつかの他のＲＸＲリガンドと同様に、ＲＡＲ／ＲＸＲなどの非許容ヘテロ二量体を活性化しない。しかし、ＩＲＸ４２０４は、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を特異的に活性化し、ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、およびＬＸＲ／ＲＸＲなどの他の許容性ＲＸＲヘテロ二量体を活性化しない点で特有である。他のＲＸＲリガンドは概して、これらの許容性ＲＸＲヘテロ二量体を活性化する。したがって、全てのＲＸＲリガンドを１つのクラスに属するものとして分類し得ない。ＩＲＸ４２０４は、ＲＸＲホモ二量体および許容性ＲＸＲヘテロ量体の１つだけ、すなわちＮｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を特異的および選択的に活性化する特有のクラスのＲＸＲリガンドに属する。この特有な受容体プロファイルは、ＩＲＸ４２０４が免疫調節性および神経回復特性の両方を有することを可能にする。
【００３１】
ＲＸＲアゴニストは、甲状腺機能を抑制することが知られている。ヒト対象者を特定のＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４で治療すると、まずＴＳＨの血漿濃度が低下し、続いて血中チロキシン濃度が低下する。ＩＲＸ４２０４の患者が機能的甲状腺機能低下症のために有害な臨床症状を発症した場合、そのような臨床症状は、薬理学的用量のチロキシンで患者を治療することによって解決され得る。しかし、甲状腺ホルモンによるＲＸＲアゴニスト治療の補充は、治療的に利用されていない。驚くべきことに、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、ＲＸＲアゴニスト単独の使用よりも予想外に優れた有効性をもたらし、血漿甲状腺ホルモン濃度の調節とは無関係に神経系障害の治療においてＲＸＲアゴニストと甲状腺ホルモンとの間の相乗作用を示す。
【００３２】
したがって、ＩＲＸ４２０４のような選択的ＲＸＲホモ二量体、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲ活性化剤の甲状腺ホルモンとの併用は、神経系障害を治療する特有の有効な方法を提供する。
【００３３】
結合特異性は、ＲＸＲ受容体とその結合部位を含まない受容体（例えば、ＲＡＲ受容体）とを識別するＲＸＲアゴニストの能力である。特定のＲＸＲアゴニストは、ＲＸＲホモ二量体ならびにほとんどの許容性ＲＸＲヘテロ二量体（例えば、ＲＸＲ／ＰＰＡＲ、ＲＸＲ／ＬＸＲ、ＲＸＲ／Ｎｕｒｒ１）を活性化し得る；そのようなＲＸＲアゴニストは、非選択的ＲＸＲアゴニストとして知られている。特定の他のＲＸＲアゴニストは、ＲＸＲホモ二量体を活性化し、予想外に、１つまたは少数のＲＸＲヘテロ二量体のみを活性化する。そのようなＲＸＲアゴニスト（例えば、ＩＲＸ４２０４）は、選択的ＲＸＲアゴニストとして知られている。
【００３４】
したがって、本明細書に開示されているのは、式Ｉの構造を有する選択的ＲＸＲアゴニストである。
【化２】
2018532802.tif 000004
式中、Ｒ４は、１〜６個の炭素の低級アルキルであり；Ｂは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり、ここでＲ８は、１〜６個の炭素の低級アルキルであり、シクロプロパン環の構造は、シスであり、シクロプロパン環に結合したペンタジエン酸またはエステル鎖の二重結合の構造は、各二重結合においてトランスであり、あるいは化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３５】
例示的な実施形態では、選択的ＲＸＲアゴニストは、式ＩＩの構造を有する化合物である：
【化３】
2018532802.tif 000005
式中、Ｒは、Ｈまたは１〜６個の炭素の低級アルキルである。
【００３６】
さらなる例示的実施形態では、選択的ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸（ＩＲＸ４２０４）であり、かつ式ＩＩＩ：
【化４】
2018532802.tif 000006
の構造を有する。
【００３７】
特定の実施形態では、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸のエステル形態は、本開示の範囲内ではない。
【００３８】
特定の実施形態では、非選択的ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）、４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６，７−ジヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］安息香酸、Ｍｙｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）。
【化５】
2018532802.tif 000007
【００３９】
他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８（ＬＧ１００２６８、２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボン酸）である。
【化６】
2018532802.tif 000008
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「甲状腺ホルモン」は、チロキシンおよびトリヨードチロニンを指す。チロキシン（甲状腺ホルモンＴ４、レボチロキシンナトリウム）は、甲状腺によって産生されるチロシン系ホルモンであり、主に代謝の調節に関与する。チロキシンは、トリヨードチロニン（Ｔ３）のプロホルモンである。ＲＸＲアゴニストは、甲状腺機能を抑制することが知られている。この甲状腺機能低下症に関連する臨床症状は、甲状腺ホルモンで治療され得る。しかし、ＲＸＲアゴニストの有効性を高める甲状腺ホルモンによるＲＸＲアゴニスト治療の補充は、治療的に利用されていない。
【００４１】
本明細書中に開示されたように、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンによる治療の非存在下での髄鞘形成濃度と比べて、少なくとも約１０％〜少なくとも約２５％、少なくとも約１０％〜少なくとも約５０％、少なくとも約１０％〜少なくとも約７５％、少なくとも約１０％〜少なくとも約１００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約２００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約３００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約４００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約５００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約５０％、少なくとも約２５％〜少なくとも約７５％、少なくとも約２５％〜少なくとも約１００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約２００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約３００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約４００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約５００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約１００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約２００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約３００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約４００％、または少なくとも約５０％〜少なくとも約５００％だけ、中枢もしくは末梢神経系における髄鞘形成を増加させ、または脱髄を予防することによる神経保護を提供する。
【００４２】
この実施形態のさらに他の態様では、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンによる治療の非存在下での分化濃度と比べて、少なくとも約１０％〜少なくとも約２５％、少なくとも約１０％〜少なくとも約５０％、少なくとも約１０％〜少なくとも約７５％、少なくとも約１０％〜少なくとも約１００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約２００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約３００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約４００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約５００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約５０％、少なくとも約２５％〜少なくとも約７５％、少なくとも約２５％〜少なくとも約１００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約２００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約３００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約４００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約５００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約１００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約２００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約３００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約４００％、または少なくとも約５０％〜少なくとも約５００％だけ、希突起膠細胞前駆細胞の中枢または末梢神経系における機能性希突起膠細胞への分化を増加させる。
【００４３】
本明細のさらに別の態様では、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンによる治療の非存在下でのミエリン回復率と比べて、少なくとも約１０％〜少なくとも約２５％、少なくとも約１０％〜少なくとも約５０％、少なくとも約１０％〜少なくとも約７５％、少なくとも約１０％〜少なくとも約１００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約２００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約３００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約４００％、少なくとも約１０％〜少なくとも約５００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約５０％、少なくとも約２５％〜少なくとも約７５％、少なくとも約２５％〜少なくとも約１００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約２００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約３００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約４００％、少なくとも約２５％〜少なくとも約５００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約１００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約２００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約３００％、少なくとも約５０％〜少なくとも約４００％、または少なくとも約５０％〜少なくとも約５００％だけ、ミエリン回復率を増加させる。
【００４４】
本明細書の態様は、部分的に、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを含む組成物を提供する。例示的なＲＸＲアゴニストは、ＩＲＸ４２０４、ベキサロテン、およびＬＧ２６８である。また、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの組み合わせによる神経系疾患の治療方法が提供される。
【００４５】
本開示の態様は、部分的には、脱髄関連障害などの神経系障害の治療を提供する。脱髄関連障害は、ニューロンのミエリンシースが損傷した神経系の任意の疾患または障害である。この損傷は、冒された神経におけるシグナルの伝達を損なう。次に、伝導能力の低下は、どの神経が関与するかに応じて、感覚、運動、認知、または他の機能の欠損を引き起こす。中枢神経系および末梢神経系の両方が関与し得る。
【００４６】
いくつかの脱髄関連障害は、遺伝、感染因子または毒素によるもの、自己免疫反応によるもの、放射線損傷によるもの、未知の要因によるものなどがある。神経弛緩薬は、脱髄を引き起こし得る。脱髄の正確な機構ははっきりとは分かっていないが、身体の免疫系が少なくとも部分的な原因であり、脱髄関連障害が自己免疫障害と考えられることを引き起こすという重要な証拠がある。
【００４７】
いくつかの神経系および脱髄障害を含む自己免疫障害は、体内に通常存在する物質および組織に対する身体の過度の免疫応答から生じ、自己抗原に対する耐性の崩壊をもたらす。言い換えれば、免疫系が病原体として身体の一部を間違えてそれを攻撃するため、身体は実際に自分の細胞を攻撃する。標的器官または組織に浸潤する病原性Ｔ細胞集団の発生によって特徴付けられると、自己免疫疾患は、特定の器官に限定されてもよく、または異なる場所に特定の組織に関与し得る。
【００４８】
神経系障害は、最も影響を受ける臓器に応じて、中枢神経系障害および末梢神経系障害に大別され得る。中枢神経系障害には、限定されないが、多発性硬化症（ＭＳ）の再発／寛解型一次進行型および二次進行型形態、早期幼児のびまん性白質損傷、神経鞘炎、急性播種性脳脊髄炎、マールブルグ多発性硬化症、びまん性骨髄硬化性硬化症（シェダー病）、バロ同心硬化症、孤立性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、白質異栄養症（複数の変種、例えば、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー）、パーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、脳卒中、脳および脊髄外傷を含む外傷性ＣＮＳ損傷、放射線誘発性神経炎症、放射線症候群、デヴィック病、炎症性脱髄疾患、ビタミンＢ１２欠乏症によって産生されるものと同様なＣＮＳニューロパチー、中枢性橋状ミエリン溶解、背側索（梅毒性脊髄症）のようなミエロパシー、進行性多巣性白質脳症のような白質脳症、放射線誘発性中枢神経系炎症および白質萎縮症が挙げられる。末梢神経系障害には、限定されないが、ギランバレー症候群、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、脱髄性糖尿病性ニューロパチー、進行性炎症性ニューロパチー、薬物または毒素誘発性ニューロパチー、例えば、化学療法誘発ニューロパチーまたは放射線誘発性ニューロパチーまたは有機リン酸誘発性ニューロパチー、抗ＭＡＧ末梢ニューロパチー、シャルコー・マリー・トゥース病、放射線誘発性ニューロパチー、銅欠乏症、うつ病、統合失調症、てんかん、片頭痛、および認知症が挙げられる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、障害は、悪液質ではない。
【００５０】
特定の実施形態では、神経系障害は、アルツハイマー病である。他の実施形態では、障害は、アルツハイマー病ではない。
【００５１】
一実施形態では、脱髄関連障害は、ＭＳである。多発性硬化症は、現在、患者の免疫応答を調節し、抗炎症効果を生じることによって臨床的利益をもたらすいくつかの免疫調節薬によって治療されている。これらの薬物は、疾患の進行を遅延させるが、脱髄を予防し、神経保護をもたらすことによって疾患の進行を予防せず、または損傷したニューロンの髄鞘形成を回復させることにより疾患病理を逆転させず、または神経機能を回復させない。選択的ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、それがＲＸＲホモ二量体およびＲＸＲ／Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体の特異的活性化剤であり、特に甲状腺ホルモンと組み合わせて使用する場合、同時に、免疫調節活性を与え、再髄鞘化を促進し、脱髄を予防するという点で特有の作用機構を有する。ＩＲＸ４２０４は、抑制性Ｔｒｅｇ細胞の分化を促進すると同時に、炎症促進性Ｔｈ１７細胞の分化を阻害し、これにより、ＭＳなどのヒト自己免疫疾患の根底にある異常に偏ったＴｈ１７／Ｔｒｅｇ細胞比に好影響を与える。したがって、Ｔｈ１７／Ｔｒｅｇ細胞比に対するその効果のために、ＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンの組み合わせは、ＭＳにおける現在のケア治療水準と同様またはよりよい臨床的利点を有することが期待される。さらに、甲状腺ホルモンと組み合わせたＩＲＸ４２０４は、脱髄されたニューロンの再髄鞘形成を促進し、脱髄を予防することによって神経保護を与えるのに、より効果的である。したがって、ＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンの組み合わせは、ＭＳにおける疾患の進行を遅らせるだけでなく、健康な軸索およびニューロンを再生することによって神経回復にも影響する。
【００５２】
本開示の態様は、部分的には、神経系障害に関連する少なくとも１つの症状を低減することを含む。本明細書に開示された神経系障害と関連する実際の症状はよく知られており、限定されないが、神経系障害の位置、神経系障害の原因、神経系障害の重症度、神経系によって影響される組織または器官、炎症に関連した神経系含む要因を考慮して当業者により決定され得る。本明細書に開示された神経系障害を治療する方法により低減される症状の非限定的な例は、炎症、疲労、めまい、頭痛、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷たさに対する極端な感受性、筋肉および関節の弱さおよび硬さ、体重の変化、消化器もしくは胃腸の問題、低血圧もしくは高血圧、過敏性、不安、うつ病、ぼやけたもしくは複視、運動失調、クローヌス、構音障害、粗相、手の麻痺、片頭痛、性器無感症、協調運動障害、感覚異常、眼の麻痺、筋肉協調障害、衰弱（筋肉）、感覚の喪失、視覚障害、神経学的症状、不安定歩行、痙性不全麻痺、失禁、聴覚障害、および発話の問題が挙げられる。特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせによる治療は、神経系障害の少なくとも１つの症状、少なくとも２つの症状、少なくとも３つの症状、少なくとも４つの症状、または少なくとも５つの症状を低減する。
【００５３】
特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ＭＳを治療し、これらに限定されないが、背中や目の痛み、震え、筋肉の痙攣、歩行困難、素早く動きを変えるための能力の低下、不随意運動、筋肉麻痺、筋肉の硬さ、筋力低下、（筋肉の動きの）協調の問題、筋肉の硬さ、不器用さ、筋肉のけいれん、過活動反射、疲労、めまい、熱不耐性、悪いバランス、空間識失調、衰弱、夜間の過剰な排尿、尿漏れ、持続的な尿意切迫感、尿滞留、しびれてピリピリする感覚、味の異常、不快なうずきと焼け、ぼやけた視界、複視、視力喪失、勃起不全、性機能障害、不安、気分のむら、不明瞭言語、声の障害、発作、便秘、うつ病、嚥下困難、思考と理解の困難、頭痛、重い足、無感覚、顔のしびれ、無意識の早い眼球運動、睡眠不足、舌のしびれ、足上困難などのＭＳの１つ以上の症状を低減する。
【００５４】
本明細書に開示される化合物または組み合わせのＭＳにおける有効性は、限定されないが、Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｃａｌｅ（ＥＤＳＳ；  Ｋｕｒｔｚｋｅスケール）、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｃｏｒｅ（ＦＳＳ）、ＭＳ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｅｐｓ（ＤＳ）、および  ＭＳ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ（ＭＳＦＣ）を含むＭＳの１つ以上の認識されたスケールの改善によって決定され得る。
【００５５】
特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、パーキンソン病を治療し、震え（休息時、手足、四肢に起こり得る、または姿勢になり得る）のようなパーキンソン病、凝った筋肉、起立困難、歩行困難、身体の動きの困難、不随意運動、筋肉の硬さ、（筋肉の動きの）協調の問題、リズミカルな筋収縮、ゆっくりとした身体運動、スローシャッフル歩行、昼間の眠気、早起き、悪夢、不穏な睡眠、疲労、めまい、悪いバランス、落ち着き、健忘症、夕方の混乱、認知症、思考と理解の困難さ、声の障害、ソフトスピーチ、ボイスボックスの痙攣、不安、無関心、歪んだ嗅覚、匂いの喪失、尿のドリブル、尿漏れ、顎の硬さ、顔の表情の低減、ぽかんとした顔、便秘、うつ病、嚥下困難、流涎症、落ち込み、落ち込みへの恐れ、コントラスト感度の喪失、首の緊張感、小さな手書き、震え、または意図しない苦しみなどのパーキンソン病の１つ以上の症状を低減し得る。
【００５６】
パーキンソン病における本明細書に開示されている化合物または組合せの有効性は、例えば、限定されないが、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ（ＭＳＦＣ）、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＵＰＤＲＳ）、ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒスケール、ＳｃｈｗａｂおよびＥｎｇｌａｎｄの日常生活活動スケールを含むパーキンソン病の１つ以上の認識されたスケールの改善によって決定され得る。
【００５７】
特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、アルツハイマー病を治療し、限定されないが、精神的な低下、思考と理解の困難さ、夕方の混乱、妄想、混乱、忘れられないこと、作り話をすること、精神的な混乱、集中困難、新しい記憶を作り出すことができないこと、簡単な計算をすることができないこと、ありふれたものを認識できないこと、攻撃、かき乱し、セルフケアの難しさ、過敏性、無意味な自分の言葉の繰り返し、人格の変化、自制の欠如、さまよって迷子になること、怒り、無関心、一般的な不満、孤独、気分のむら、うつ病、幻覚、パラノイア、食欲低減、落ち着きのなさ、筋肉の動きを組み合わせることができないこと、混乱した会話のようなアルツハイマー病の１つ以上の症状を低減する。
【００５８】
アルツハイマー病における本明細書に開示される化合物または組み合わせの有効性は、限定されないが、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＤＳＲＳ）、Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、ＡＤＡＳ−ｃｏｇを含むＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ）、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ｂａｔｔｅｒｙ（ＮＴＢ）、Ｓｅｖｅｒｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  Ｂａｔｔｅｒｙ（ＳＩＢ）、Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＣＧＩ）スケール、ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ、Ｂｒｉｅｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ（ＡＤＲＱＬ）、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＤＱｏＬ）、Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＱｏＬ−ＡＤ）、およびＱｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ｉｎ  Ｌａｔｅ−Ｓｔａｇｅ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｓｃａｌｅ（ＱＵＡＬＩＤ）を含むアルツハイマー病の１つ以上の認知されたスケールの改善によって決定され得る。また、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせによる他の障害の治療も本開示の範囲内である。そのような障害には、癌のタイプ、自己免疫疾患、および筋肉疾患に限定されない癌が含まれる。
【００５９】
本開示の方法の態様には、部分的には哺乳動物の治療が含まれる。哺乳動物はヒトを含み、ヒトは患者であり得る。本開示の他の態様は、部分的に個体を提供する。個体は哺乳動物およびヒトを含み、ヒトは患者であり得る。
【００６０】
本明細書に開示されたＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンとの組み合わせは概して、医薬組成物として個体に投与される。医薬組成物は、有効成分として、治療的有効量の少なくとも１つのＲＸＲアゴニストおよび１つの甲状腺ホルモン、またはその薬学的に許容される酸付加塩と、従来の許容される医薬賦形剤と組み合わせ、かつ治療的使用に適した単位剤形の調製によって調製され得る。本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、例えば、本明細書に開示された任意の化合物などの活性化合物の治療的有効濃度を指す。好ましくは、医薬組成物は、個体に投与されたときに、有害な、アレルギー性の、または他の有害な反応もしくは望ましくない反応を生じない。本明細書に開示された医薬組成物は、医学および獣医学の用途に有用である。医薬組成物は、単独で、または他の補助活性化合物、薬剤、薬物またはホルモンと組み合わせて個体に投与され得る。医薬組成物は、限定されないが、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、ゲル化、乳化、カプセル化、封入、および凍結乾燥を含む様々な任意の方法を用いて製造され得る。医薬組成物は、限定されないが、無菌溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、または投与に適した他の剤形を含む様々な任意の形態を取り得る。
【００６１】
本明細書に開示された方法を使用して生成される医薬組成物は、液体製剤、半固体製剤、または固体製剤であり得る。本明細書に開示された製剤は、例えば油または固体のような１つの相を形成する様式で生成され得る。あるいは、本明細書に開示された製剤は、例えばエマルジョンのような二相を形成するように生成され得る。そのような投与を意図した本明細書に開示された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための本分野で公知の任意の方法に従って調製され得る。
【００６２】
非経口注射または経鼻スプレーに適した液体製剤は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。経鼻投与に適した製剤は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンを含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００６３】
吸入による投与に適した医薬製剤には、様々なタイプの定量、用量加圧エアロゾル、噴霧器、または吸入器によって生成され得る微粒子粉塵またはミストが含まれる。
【００６４】
局所投与に適した半固体製剤には、限定されないが、軟膏、クリーム、軟膏、およびゲルが挙げられる。そのような固体製剤において、活性化合物は、脂質および／またはポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの慣用の不活性賦形剤（または担体）と混合され得る。
【００６５】
経口投与に適した固体製剤としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒が挙げられる。そのような固形製剤において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの慣用の不活性賦形剤（または担体）、または（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、（ｃ）グリセロールのような保湿剤、（ｄ）例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィンのような溶液遅延剤、（ｆ）例えば第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトのような吸着剤、ならびに（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物のような潤滑剤と混合され得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝液を含み得る。
【００６６】
液体および半固体製剤では、ＲＸＲアゴニストの濃度は、典型的には約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬの間であり得る。本実施形態の態様では、本明細書に開示された治療化合物の治療的有効量は、例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、または約６００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬであり得る。
【００６７】
半固体および固体製剤では、ＲＸＲアゴニストの量は、典型的には約０．０１重量％〜約４５重量％の間であり得る。本実施形態の態様では、本明細に開示された治療化合物の量は、例えば、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％、または約２５重量％〜約３０重量％であり得る。
【００６８】
本明細書に開示される医薬組成物は、活性化合物の薬学的に許容される組成物への加工を容易にする薬学的に許容される担体を任意に含み得る。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に見合った他の問題の合併症のない、ヒトおよび動物の組織との接触に適しているこれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。本明細書中で使用される場合、用語「薬理学的に許容される担体」は、「薬理学的担体」と同義であり、投与された場合に長期間または永久的な有害作用を実質的に有さず、「薬理学的に許容されるビヒクル、安定剤、希釈剤、添加剤、補助剤、または賦形剤」のような用語を包含する。そのような担体は概して、活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈または封入することを可能にし、固体、半固体または液体の薬剤であり得る。活性化合物は、可溶性であり得るか、または所望の担体または希釈剤中に懸濁した懸濁液として送達され得ることが理解される。限定されないが、例えば水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸などのような水性媒体、例えば、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロース、炭酸マグネシウムなどのような固体担体、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤、または他の不活性成分を含む種々の薬学的に許容される任意の担体を使用し得る。薬理学的に許容される担体の選択は、投与様式に依存し得る。任意の薬理学的に許容される担体が活性化合物と不相溶である場合を除いて、薬学的に許容される組成物におけるその使用が意図される。そのような医薬担体の特定の用途の非限定的な例は、  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ７ｔｈ  ｅｄ．  １９９９）；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．  ２０００）；  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊｏｅｌ  Ｇ．  Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，  １０ｔｈ  ｅｄ．  ２００１）；  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３）に見出され得る。これらのプロトコルは日常的であり、任意の改変は、当業者の範囲内および本明細書の教示から可能である。
【００６９】
本明細書中に開示される医薬組成物は任意に、限定されないが、緩衝液、防腐剤、張力調節剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調整剤、生理的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味剤または着香剤などを含む他の薬学的に許容される成分（または薬学的成分）を限定されることなく含み得る。得られる調製物が薬学的に許容されるならば、様々な緩衝液およびｐＨ調節手段を用いて、本明細書に開示される医薬組成物を調製し得る。そのような緩衝液としては、限定されないが、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。酸または塩基は、必要に応じて組成物のｐＨを調整するために使用され得ることが理解される。薬学的に許容される抗酸化剤としては、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。有用な防腐剤には、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、例えば、亜塩素酸ナトリウムのような安定したオキシクロロ組成物、およびＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドなどのキレート剤が挙げられる。薬学的組成物に有用な張力調節剤には、限定されないが、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールまたはグリセリンおよび他の薬学的に許容される張力調節剤などの塩が挙げられる。医薬組成物は、塩として提供され得、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むが多くの酸と共に形成され得る。塩は、水性または他のプロトン性溶媒中で、対応する遊離塩基形態よりも可溶性が高い傾向にある。薬理学の分野で知られているこれらおよび他の物質は、本発明において有用な医薬組成物に含められ得ることが理解される。
【００７０】
ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせはまた、経時的に制御された放出プロファイルを達成するために、薬物送達プラットフォームに組み込まれ得る。そのような薬物送達プラットフォームは、ポリマーマトリックス、典型的には生分解性、生侵食性、および／または生体吸収性ポリマーマトリックス中に分散された本明細書に開示された組み合わせを含む。本明細書で使用される場合、用語「ポリマー」は、合成ホモ−またはコポリマー、天然ホモ−またはコポリマー、ならびに直鎖、分岐または星構造を有するその合成修飾または誘発体をさす。コポリマーは、例えば、ランダム、ブロック、セグメント化、テーパー状ブロック、グラフト、またはトリブロックなどの任意の形態で配置され得る。ポリマーは、一般に縮合ポリマーである。ポリマーは、架橋剤を導入することまたは側部残基の疎水性を変化させることによって、それらの機械的または分解特性を増強するためにさらに修飾され得る。架橋される場合、ポリマーは、通常５％未満架橋され、通常１％未満架橋される。
【００７１】
好適なポリマーには、限定されないが、アルギネート、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリアミドエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシ脂肪族カルボン酸、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリペプチド、ポリホスファゼン多糖類、およびポリウレタンが挙げられる。ポリマーは通常、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、または少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）の薬物送達プラットフォームを含む。薬物送達プラットフォームを作製するのに有用な生分解性、生分解性および／または生体吸収性ポリマーおよび方法の例は、例えば、米国特許第４，７５６，９１１号明細書、米国特許第５，３７８，４７５号明細書、米国特許第７，０４８，９４６号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２４４４６４号明細書、米国特許公開第２０１１／０００８４３７号明細書に記載され、これらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
【００７２】
この実施形態の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、例えばシルクフィブロイン、ケラチン、またはコラーゲンなどのポリペプチドである。この実施形態の他の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、多糖類、例えば、セルロース、アガロース、エラスチン、キトサン、キチン、またはグリコサミノグリカン様硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、硫酸ケラタン、またはヒアルロン酸である。この実施形態のさらに他の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、ポリエステル、例えばＤ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、およびそれらの組み合わせである。
【００７３】
当業者は、適切な開示された薬物送達プラットフォームを形成するのに適したポリマーの選択がいくつかの要因に依存することを理解する。適切なポリマー（１または複数）の選択におけるより関連する因子は、限定されないが、ポリマーと薬物との相溶性、薬物の所望の放出動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生分解動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生侵食動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生体再吸収動態、インビボでのプラットフォームの機械的性能、処理温度、プラットフォームの生体適合性、および患者の耐容性が挙げられる。ポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの挙動をある程度決定する他の関連因子には、化学組成、構成要素の空間分布、ポリマーの分子量および結晶化度が挙げられる。
【００７４】
薬物送達プラットフォームは、持続放出薬物送達プラットフォームおよび徐放薬物送達プラットフォームの両方を含む。本明細書で使用される場合、用語「持続放出」は、約７日以上にわたる本明細書に開示される化合物または組合せの放出を指す。本明細書で使用される場合、用語「徐放」は、約７日間未満の期間にわたる本明細書に開示される化合物または組合せの放出を指す。
【００７５】
この実施形態の態様では、持続放出性薬物送達プラットフォームは、例えば投与後約７日、投与後約１５日、投与後約３０日、投与後約４５日、投与後約６０日、投与後約７５日、または投与後約９０日の期間にわたって実質的に一次放出動態でＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせを放出する。この実施形態の他の態様では、持続放出性薬物送達プラットフォームは、例えば少なくとも投与後約７日、少なくとも投与後約１５日、少なくとも投与後約３０日、少なくとも投与後約４５日、少なくとも投与後約６０日、少なくとも投与後約７５日、または少なくとも投与後約９０日の期間にわたって実質的に一次放出動態で本明細書に開示される組み合わせを放出する。
【００７６】
この実施形態の態様では、薬物送達プラットフォームは、例えば投与の約１日後、投与後約２日、投与後約３日、投与後約４日、投与後約５日、または投与後約６日の期間にわたって実質的に一次放出動態で本明細書に開示される組み合わせを放出する。この実施形態の他の態様では、薬物送達プラットフォームは、例えば最長投与後約１日、最長投与後約２日、最長投与後約３日、最長投与後約４日、最長投与後約５日、または最長投与後約６日の期間にわたって実質的に一次放出動態で本明細書に開示される組み合わせを放出する。
【００７７】
本開示の態様は部分的に、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせを投与することを含む。本明細書中で使用される場合、用語「投与する」は、臨床的、治療的または実験的に有益な結果をもたらす可能性がある個体に本明細書に開示される化合物または組み合わせを提供する任意の送達機構を意味する。
【００７８】
本明細書中に開示される組み合わせの投与には、限定されないが、例えば、錠剤、液体、カプセル、粉末などのような任意の許容される形態の経口投与；例えば、ドロップ、スプレー、クリーム、ゲルまたは軟膏のような許容される任意の形態の局所投与；任意の許容される形態の頬、経鼻、および／または吸入投与；任意の許容される形態の直腸投与；任意の許容される形態の膣内投与；例えば静脈内ボーラス注射、静脈内注入、動脈内ボーラス注射、動脈内注入および血管系へのカテーテル点滴などの任意の許容される形態の血管内投与；例えば、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮下注入、眼内注射、網膜注射、または網膜下注射もしくは硬膜外注射などの任意の許容される形態の組織周囲および組織内投与；例えばカテーテル点滴などの任意の許容される形態の膀胱内投与；例えば、インプラント、ステント、パッチ、ペレット、カテーテル、浸透圧ポンプ、坐剤、生侵食性送達システム、非生体侵食性送達システム、または移植された徐放または持続放出系などの配置装置によるものを含む様々な経腸または非経口のアプローチが挙げられる。生分解性ポリマーおよび使用方法の例示的リストは、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ａｂｒａｈａｍ  Ｊ．  Ｄｏｍｂ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  １９９７）に記載される。
【００７９】
本明細書に開示される組み合わせは、様々な経路を用いて哺乳動物に投与され得る。本明細書に開示される脱髄関連障害の治療に適した投与経路には、局所投与および全身投与の両方が含まれる。局所投与は、哺乳動物の全身への投与と比較して特定の位置への組合せの有意により多くの送達をもたらすが、全身投与は、本質的に個体の全身への組合せの送達をもたらす。本明細書中に開示される神経系障害の治療に適した投与経路には、中枢および末梢投与の両方が含まれる。中枢投与は、本質的に個体の中枢神経系への組み合わせの送達をもたらし、例えば、経鼻投与、くも膜下腔内投与、硬膜外投与および頭蓋内注射または移植を含む。末梢投与は、中枢神経系以外の個体の本質的に任意の領域への化合物または組み合わせの送達をもたらし、脊椎または脳への直接投与以外の任意の投与経路を包含する。使用される本明細書中に開示される化合物または組合せの実際の投与経路は、限定されないが、神経系障害のタイプ、神経系障害の位置、神経系障害の原因、神経系障害の重症度、所望の治療期間、所望の救済の程度、所望の救済の期間、使用される特定の化合物または組み合わせ、使用される化合物または組み合わせの排泄速度、使用される化合物または組み合わせの薬力学、組み合わせに含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、特定の特性、個体の病歴と危険因子、例えば、年齢、体重、一般的な健康状態など、治療に対する個体の反応、またはそれらの任意の組合せを含む要因を考慮して当業者により決定され得る。したがって、本明細書に開示された化合物または組み合わせの有効投与量は、全ての基準を考慮し、個体に代わって当業者の最良の判断を利用して、当業者によって容易に決定され得る。
【００８０】
一実施形態では、本明細書に開示される組み合わせは、哺乳動物に全身投与される。別の実施形態では、本明細書に開示される組み合わせは、哺乳動物に局所投与される。この実施形態の一態様では、本明細書中に開示される組み合わせは、哺乳動物の神経系障害の部位に投与される。この実施形態の別の態様では、本明細書中に開示される組み合わせは、哺乳動物の神経系障害の領域に投与される。
【００８１】
他の実施形態では、組み合わせは、髄腔内投与、硬膜外投与、頭蓋内注射または移植、あるいは経鼻投与によって神経系に直接投与される。
【００８２】
他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、経口的に、口腔的に、経鼻により、および／または吸入投与、血管内に、静脈内に、腹腔内注射により、筋肉内に、皮下に、眼内注射、硬膜外注射により、または膀胱内投与により投与され、甲状腺ホルモンは経口投与される。ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンは、同じ経路または同じ投与スケジュールで投与する必要はない。
【００８３】
本明細書の態様は部分的に、治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせを投与することを提供する。本明細書で使用される場合、用語「治療的有効量」は「治療的有効用量」と同義であり、神経系障害の治療に関して使用される場合、所望の治療効果を達成するのに必要な組み合わせの最小用量を意味し、神経系障害に関連する少なくとも１つの症状を軽減するのに十分な用量を含む。この実施形態の態様では、治療的有効量の組み合わせは、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％まで、神経系障害に関連する少なくとも１つの症状を低減する。この実施形態の他の態様では、治療的有効量の本明細書に開示された化合物または組み合わせは、例えば、最大１０％、最大２０％、最大３０％、最大４０％、最大５０％、最大６０％、最大７０％、最大８０％、最大９０％、または最大１００％まで、神経系障害に関連する少なくとも１つの症状を低減する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療的有効量の化合物または組み合わせは、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％だけ、神経系障害に関連する少なくとも１つの症状を低減する。この実施形態のさらなる他の態様では、治療的有効量の組み合わせは、例えば、少なくとも１週、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１２ヶ月の間、神経系障害に関連する少なくとも１つの症状を軽減するのに十分な用量である。
【００８４】
さらなる実施形態では、組み合わせによる治療は、神経系障害の少なくとも１つの症状、少なくとも２つの症状、少なくとも３つの症状、少なくとも４つの症状、または少なくとも５つの症状を低減する。
【００８５】
神経系障害を治療するための、本明細書に開示された組み合わせにおける活性成分の量は、適切な投与量が得られるように変化され得る。哺乳動物に投与される、本明細書に開示される実際の治療的有効量の組み合わせは、限定されないが、脱髄関連障害のタイプ、神経系障害の位置、神経系障害の原因、神経系障害の重症度、所望の治療期間、所望の救済の程度、所望の救済の期間、使用される特定の組み合わせ、組み合わせの排泄速度、組み合わせの薬力学、組み合わせに含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、特定の特性、個体の病歴と危険因子、例えば、年齢、体重、一般的な健康状態など、治療に対する個体の反応、またはそれらの任意の組合せを含む要因を考慮して当業者により決定され得る。したがって、本明細書に開示された化合物または組み合わせの有効投与量は、全ての基準を考慮し、個体にかわって当業者の最良の判断を利用して、当業者によって容易に決定され得る。
【００８６】
さらに、本明細書に開示される組み合わせの反復投与が使用される場合、本明細書に開示される化合物、組成物または組み合わせの実際の有効量は、限定されないが、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの投与の頻度、半減期、またはそれらの任意の組み合わせを含む要因にさらに依存するだろう。ヒトに投与する前に、動物モデルを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏ投与試験から、本明細書に開示される化合物または組み合わせの有効量を外挿することができることは、当業者には知られている。様々な投与経路の異なる効率を考慮して、必要な有効量の広範な変動が予期される。例えば、経口投与は概して、静脈内または硝子体内注射による投与よりも高い用量濃度を必要とすると予期されよう。これらの投与量濃度の変動は、当業者に周知の最適化の標準的な経験的ルーチンを使用して調整され得る。正確な治療上有効な用量濃度およびパターンは、好ましくは、上記の要因を考慮して医師によって決定される。
【００８７】
非限定的な例として、本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストを哺乳動物に投与する場合、治療的有効量は概して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。この実施形態の態様では、本明細書に開示された化合物の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．３ｍｇ／ｋｇ／日〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この実施形態のさらに別の態様では、本明細書に記載される化合物の治療的有効量は、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、または少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この実施形態のさらに別の態様では、本明細書に記載される化合物の治療的有効量は、例えば、最大０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、最大０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、最大０．１ｍｇ／ｋｇ／日、最大１．０ｍｇ／ｋｇ／日、最大１０ｍｇ／ｋｇ／日、または最大１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
【００８８】
他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、概して、約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の範囲の治療的有効量で哺乳動物に投与される。
【００８９】
適切なチロキシン用量は、概して、必要に応じて２〜４週間ごとに増やしつつ最初に経口的に約５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である。他の実施形態では、適切なチロキシン用量は、約５μｇ／日〜約２２５μｇ／日、約７．５μｇ／日〜約２００μｇ／日、約１０μｇ／日〜約１７５μｇ／日、約１２．５μｇ／日〜約１５０μｇ／日、約１５μｇ／日〜約１２５μｇ／日、約１７．５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約２０μｇ／日〜約１００μｇ／日、約２２．５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約２５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約５μｇ／日〜約２００μｇ／日、約５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約７．５μｇ／日〜約９０μｇ／日、約１０μｇ／日〜約８０μｇ／日、約１２．５μｇ／日〜約６０μｇ／日、または約１５μｇ／日〜約５０μｇ／日である。用量の増加は、概して、約５μｇ／日、約７．５μｇ／日、約１０μｇ／日、約１２．５μｇ／日、約１５μｇ／日、約２０μｇ／日、または約２５μｇ／日の増分でなされる。特定の実施形態では、適切な甲状腺ホルモン用量は、試験室の正常範囲の上位５０％、上位６０％、上位７０％、上位８０％、または上位９０％のＴ４の血清濃度を生成することができる用量である。試験室によってＴ４濃度の正常範囲が異なることがあるため、目標Ｔ４濃度は、特定の試験室ごとに定められた正常範囲に基づいている。
【００９０】
用量は、単回用量または累積用量（逐次投薬）であり得、当業者によって容易に決定され得る。例えば、神経系障害の治療は、本明細書に開示された組み合わせの有効用量の１回投与を含み得る。非限定的な例として、本明細書に開示される組み合わせの有効量は、例えば、神経系障害の症状を示す部位でもしくはその付近での単一注射または付着としてあるいは組み合わせの単一経口投与として哺乳動物に一回投与され得る。あるいは、神経系障害の治療は、例えば、毎日、数日に１回、毎週、毎月または毎年のような期間の範囲にわたって実施される本明細書に開示される組み合わせの有効用量の複数回投与を含み得る。非限定的な例として、本明細書に開示された組み合わせは、哺乳動物に１週間に１回または２回投与され得る。投与のタイミングは、哺乳動物の症状の重篤度などの要因に応じて、哺乳動物毎に異なり得る。例えば、本明細書に開示された組み合わせの有効用量は、月に一度、不定期に、または哺乳動物がもはや治療を必要としなくなるまで、哺乳動物に投与され得る。当業者であれば、哺乳動物の状態を治療経過を通して監視することができ、投与される本明細書に開示された組み合わせの有効量をそれに応じて調整できることを認識するであろう。さらに、組み合わせの各要素、例えばＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンは、異なる経路および異なるスケジュールで投与され得、場合により別々に個体に投与されるが、両方の組成物（ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモン）は、両方の化合物の血漿濃度が同時に検出可能であるように個体に投与される。
【００９１】
本明細書に開示されるように本明細書に開示される組み合わせはまた、治療の全体的な治療効果を増加させるために、他の治療化合物と組み合わせて哺乳動物に投与され得る。兆候を治療するための複数の化合物の使用は、副作用の存在を減らしながら有益な効果を増加し得る。
【００９２】
また、本明細書に開示されるのは、限定されないが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、線維芽細胞増殖因子、塩基性（ｂＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、神経栄養因子−４／５（ＮＴ−４／５）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリン；または別の神経栄養因子；またはＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ｂＦＧＦ、ＣＮＴＦ、ＮＴ−４／５、ＩＧＦ、インスリンまたは別の神経栄養因子と同様の生物学的活性をもたらす合成模倣分子を含む１つ以上の神経栄養因子と共投与される、ＲＸＲアゴニストと、甲状腺ホルモンとの組み合わせである。
【００９３】
神経栄養因子または神経栄養因子模倣物とのＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、神経保護、すなわち様々なタイプの神経系細胞（ニューロンおよびグリア細胞を含む）の生存の増強に効果を及ぼすために使用され得る。
【００９４】
さらに、神経栄養因子または神経栄養因子模倣物とのＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、神経突起伸長の促進によって明らかにされるように、損傷した神経系細胞（ニューロンおよびグリア細胞を含む）の回復を行うために使用され得、神経結合の形成および／または回復をもたらし；あるいは最適な神経シグナル伝達および神経系機能を支持するために不可欠である、ニューロン周辺のミエリン鞘のような神経膠構造の形成または回復をもたらす。
【００９５】
神経栄養因子または神経栄養因子模倣物とのＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせの使用の特定の例には、限定されないが、パーキンソン病もしくはドーパミン作動性ニューロンの疾患の患者における、ドーパミン作動性ニューロンの生存を増強する、またはドーパミン作動性ニューロンの回復もしくは復元を促進するための甲状腺ホルモンと、ＩＲＸ４２０４またはベキサロテンのようなＲＸＲアゴニストとの組み合わせの、ＧＤＮＦまたはＧＤＮＦ模倣物との共投与；筋萎縮性側索硬化症の患者における、運動ニューロン生存を増強し、または運動ニューロンの回復もしくは復元を促進するためのＧＤＮＦもしくはＧＤＮＦ模倣物との共投与；アルツハイマー病における、皮質もしくは海馬ニューロンの生存を増強するか、または皮質もしくは海馬ニューロンを回復もしくは復元を促進するためのＢＤＮＦもしくはＢＤＮＦ模倣物と、またはインスリンもしくはインスリン様増殖因子との共投与；あるいは末梢ニューロパチーの患者における、感覚ニューロンの生存を増強する、または感覚ニューロンの回復または復元を促進するためのＮＧＦとの共投与を含む。他の神経栄養因子もしくは神経栄養因子模倣物とのＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの他の組合せは、限定されないが、再発性寛解または進行性多発性硬化症を含む様々な形態の多発性硬化症；視神経炎；様々な病因の脳卒中；様々なタイプの神経系外傷；様々な病因のニューロパチー；神経系低酸素；様々なタイプの神経系の毒性の傷害；様々な病因の認知症；様々な病因の網膜症；ハンチントン病、進行性核上麻痺などの様々なシヌクレイノパチー；てんかん；自閉症；統合失調症；うつ病、もしくは加齢に関連する神経系の劣化を含む、中枢神経系もしくは末梢神経系のさらなる疾患の神経細胞またはグリア細胞の生存を増強させ、または修復もしくは回復を促進させることに使用され得る。
【００９６】
上記実施形態では、神経栄養因子または神経栄養因子模倣物は、患者に経口的に、または非経口経路によって、または経鼻などの局所経路によって、または吸入薬剤として送達され得、あるいは、移植可能なまたは着用可能な持続放出製剤または遅い送達装置を用いて送達され得る。
【００９７】
様々なタイプのニューロンまたはグリア細胞の生存または成長をｉｎ  ｖｉｔｒｏで促進するための、その後の神経疾患の患者の神経系への移植のための、ＲＸＲアゴニスト、および甲状腺ホルモン、ならびに神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の組み合わせも使用され得る。
【００９８】
本明細書の態様は、以下のように記載することもできる。
【００９９】
（実施例）
以下の非限定的な実施例は、現在企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするためにのみ例示的目的で提供される。これらの実施例は、本明細書に開示される甲状腺ホルモンと組み合わせたＲＸＲアゴニストを使用して、自己免疫障害、ニューロパチー、および／または脱髄関連障害、を治療する方法に関連するもの、医薬品を製造するための、ならびに／あるいは自己免疫障害、神経系障害、および／または脱髄関連障害を治療するための本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの使用に関連するものを含む、本明細書に記載された任意の実施形態を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１００】
（実施例１）
選択的ＲＸＲアゴニスト、ＩＲＸ４２０４、ＲＸＲシグナル伝達によるその生物学的効果を発揮する
ＲＸＲアゴニストがＲＸＲα受容体ホモ二量体、ＲＸＲβ受容体ホモ二量体、ＲＸＲγ受容体ホモ二量体、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは対応するＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体を介してその効果を媒介することができるかどうかを決定するために、受容体媒介トランス活性化アッセイを行った。ＲＸＲホモ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、ＣＶ−１細胞を、１）全長ＲＸＲα、ＲＸＲβ、またはＲＸＲγを含む発現構築物；および２）ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたＲＸＲホモ二量体特異的ＲＸＲＥ／ＤＲ１応答要素を含むｒＣＲＢＰＩＩ／ＲＸＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター構築物でトランスフェクトした。ＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、ＣＶ−１細胞を、１）ＲＡＲα、ＲＡＲβまたはＲＡＲγのリガンド結合ドメインに連結されたエストロゲン受容体（ＥＲ）ＤＮＡ結合ドメインを含む融合タンパク質を含む発現構築物、および２）ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたエストロゲン受容体応答要素を含むＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター構築物でトランスフェクトした。ＥＲ−ＲＡＲ融合タンパク質は、トランスフェクトされたＥＲ−ＲＡＲのみの正確な読み取りを提供した。トランスフェクト後、ルシフェラーゼ活性を測定する前に、ＣＶ−１細胞をＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４で２０時間漸増濃度で処理した。ルシフェラーゼ活性は、ＲＸＲについて１μＭのＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４およびＲＡＲについて１μＭの全トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）を用いて得られた最大活性のパーセントとして表される（表１）。データは、５回の独立した実験からの平均値±ＳＥである。
【表１】
2018532802.tif 000009
【０１０１】
これらの結果は、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４が、３つのＲＸＲサブタイプの全てについて非常に高い効力（ＥＣ５０＜０．５ｎＭ）でＲＸＲ受容体を活性化したことを示している（表１）。対照的に、ＲＡＲに対するＲＸＲアゴニストのＥＣ５０は＞１０００ｎＭであり、最小活性は１μＭ以上で検出された。この差は、機能的トランス活性化アッセイにおいて、ＲＡＲよりもＲＸＲの＞２０００倍の選択性を表す。さらに、これらのデータは、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４がＲＡＲ受容体ではなくＲＸＲ受容体を活性化する際に１０００倍超強力であることを示している。これらの結果は、Ｔｒｅｇ分化がＲＸＲシグナル伝達経路を介して媒介され、ＲＡＲシグナル伝達経路を介して媒介されなかったことを示す。また、適切な受容体およびレポーター構築物を用いて、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、いわゆる「許容性ＲＸＲヘテロ二量体」ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲおよびＬＸＲ／ＲＸＲ（図１Ａ〜Ｃ）をトランス活性化しないことが示された。これに関して、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、他のＲＸＲアゴニストとは異なる。さらに、ＩＲＸ４２０４は、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲ許容性ヘテロ二量体を選択的に活性化する（図１Ｄ）。したがって、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、それがＲＸＲホモ二量体およびＮｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体のみを選択的に活性化する点で特有のプロファイルを有する。
【０１０２】
（実施例２）
ＲＸＲアゴニストの結合親和性
ＲＸＲアゴニストに対する結合親和性を決定するために、競合的置換アッセイを行った。ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、またはＲＡＲγは、バキュロウイルス発現系を用いてＳＦ２１細胞で発現させ、得られたタンパク質を精製した。ＲＸＲに対するＲＸＲアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγを１０ｎＭの［３Ｈ］−９ＣＲＡと共にインキュベートし、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の結合親和性を受容体からの［３Ｈ］−９ＣＲＡの競合置換によって決定した。ＲＡＲに対するＲＸＲアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγを別々に５ｎＭの［３Ｈ］−ＡＴＲＡと共にインキュベートし、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の結合親和性を受容体からの［３Ｈ］−ＡＴＲＡの競合置換によって決定した。Ｋｉ値は、少なくとも２つの独立した実験の平均値である（表２）。独立した実験の間の標準誤差（±）が示される。
【０１０３】
表２に示すように、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγに対して高い親和性を示し、Ｋｉ値はそれぞれ１．７、１６および４３ｎＭであった。対照的に、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、各ＲＡＲに対して非常に低い親和性で結合した（Ｋｉ値は＞１０００ｎＭであった）。これらのデータは、ＩＲＸ４２０４がＲＡＲに比べてＲＸＲに対して高い選択性を有することを示す。
【表２】
2018532802.tif 000010
【０１０４】
（実施例３）
ＲＸＲアゴニストは、Ｂ６マウスにおけるＥＡＥを減弱させる
ＲＸＲアゴニストが多発性硬化症を減弱させることができるかどうかを決定するために、１２５μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド（３５〜５５）（ＭＯＧペプチド；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，  ＫＹ）および不完全フロイントアジュバントとリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）との混合物中に乳化した４００μｇの生存していないＭ．結核菌Ｈ３７乾燥物を含有する２００μＬのアジュバントを脊椎の基部に皮下（ｓ．ｃ．）注射することによりＣ５７ＢＬ／６（Ｂ６）マウスを免疫化して（０日目）実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘発した。マウスには、ＭＯＧエマルジョン注射（０日目）および２日後（２日目）と同じ日に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって投与されたＰＢＳ中の２００ｎｇの百日咳毒素も与えられた。免疫化後７日目から、実験の期間中、マウスに、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４（５０μｇ）、ビヒクル対照（ｉｐ）、チロキシン（Ｔ４）、またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンを隔日投与した（ｎ＝６〜７マウス／群）。統計は、マンホイットニー検定（処置開始から実験終了までの分析）の結果を示す。マウスを以下のスケールを用いて採点した：０−マウスには疾患はない、１−マウスは、末端が弱弱しい尾または片後脚の衰弱（麻痺）を有する、１．５−マウスは末端が弱弱しい尾および片後脚の衰弱を有する、２−マウスは全体が弱弱しい尾および片後脚の衰弱を有する、２．５−マウスは全体が弱弱しい尾および両後脚に衰弱を有する、３−マウスは全体が弱弱しい尾および両後脚に麻痺を有する、３．５−マウスは全体が弱弱しい尾、両後脚に麻痺および前肢に衰弱を有する。３．５のスコアを受けたマウスを直ちに安楽死させた。
【０１０５】
図２は、時間経過に伴う疾患重症度のスコアを示す。結果は、５０μｇでのＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の投与が、マウスにおけるＥＡＥの症状を有意に低減させることを示す。最初の投与後（７日目）にＲＸＲアゴニストの有効性が観察され、試験の経過中（２０日目）ずっと維持された。しかし、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの組み合わせは、マウスにおけるＥＡＥの症状をさらに大きく低下させた（図２）。
【０１０６】
用量滴定実験もＥＡＥマウスで行った。上記のようにＭＯＧ／ＣＦＡおよびＰＴを有する２８のＢ６マウスにおいてＥＡＥを誘発した。上記のようにマウスを７日目に採点し、スコアによってグループに分けて平均ができるだけ等しくなるようにした。８日目から毎日、マウスを採点し、ビヒクル対照またはＩＲＸ４２０４（５０μｇ、１００μｇ、または２００μｇ）を注射した。
【０１０７】
実験開始時にマウスの体重を測定し、２．５以上のスコアを有したならば毎日マウスの体重を測定し、マウスの体重の１５％以上が失われた場合、マウスを安楽死させた。ＩＲＸ４２０４で処置した全てのマウスは、疾患全体が有意に低かった（図７）。実験の終了時に、ビヒクル対照および２００μｇ／日群を安楽死させ、脾臓およびＣＮＳサンプルを得た。
【０１０８】
脾臓サンプルをＣＤ４９ｄ（図８Ａ）およびＣＣＲ６（図８Ｂ）について評価し、ＩＲＸ４２０４処置はＣＤ４  Ｔ細胞でＣＣＲ６発現を低下させたが、ＣＤ４９ｄ発現を低下させなかった。さらに、頻度は変化しなかったが、ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉ細胞（一般にＴＲｅｇからなる）は減少した（図９Ａおよび９Ｂ）。エフェクターおよびメモリーＣＤ４  Ｔ細胞の総数は、ＣＤ４４発現によって示されるように、ＩＲＸ４２０４処置で減少し（図１２Ｃ）、最近活性化されたＣＤ４  Ｔ細胞の総数は、ＣＤ６９およびＣＤ４４の両方の発現によって示されるように、ＩＲＸ４２０４処置でも減少した（図９Ｄ）。
【０１０９】
ＣＮＳでは、ＩＲＸ４２０４処置により浸潤性ＣＤ４  Ｔ細胞の総数が減少した（図１０）。ＰＭＡ／イオノマイシンによる再刺激を用いて、サイトカイン産生を検出した。ＩＦＮγ（図１１Ａおよび１１Ｂ）ならびにＴＮＦ（図１１Ｃおよび１１Ｄ）の両方が、処置によって有意に減少した。ＣＮＳにおけるＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮｇおよびＩＬ−１７Ａの共発現を定量化したが、群間で有意差はなかった（図１２Ａ〜１２Ｃ）。
【０１１０】
（実施例４）
ＲＸＲアゴニスト処置マウスは、中枢神経系浸潤細胞を減少させた
ＲＸＲアゴニストが中枢神経系（ＣＮＳ）浸潤細胞を減少させることができるかどうかを決定するために、Ｃ５７ＢＬ／６（Ｂ６）マウスを実施例６に記載のように処置した。免疫後２０日目に、マウスを屠殺し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で灌流した。脳および脊髄組織を単離し、ＤＮａｓｅおよびＬＩＢＥＲＡＳＥ  ＤＬ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）で３０分間消化し、７０ミクロンのナイロンメッシュフィルターでホモジナイズした。得られた細胞をＰｅｒｃｏｌｌ勾配上に置き、ミエリンを除去した。残りの細胞（ミクログリアおよびＣＮＳ浸潤細胞）を計数し、対象の分子について染色し、フローサイトメーターで分析した。これらの細胞集団のＦＡＣＳにより得られた頻度に基づいて、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋骨髄樹状細胞（ＤＣ）を含むＣＤ４５を発現するＣＮＳ浸潤白血球の総細胞数を計算した。
【０１１１】
図３は、ビヒクル対照に対してＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４で処置したマウスにおけるＣＤ４＋細胞（図３Ａ）またはＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋細胞（骨髄ＤＣ；図３Ｂ）の数を示す。対照と比較してＲＸＲアゴニストで処置した動物において、ＣＮＳへのＣＤ４＋細胞およびＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋細胞の両方の浸潤に有意な低減があった。マウスをＩＲＸ４２０４とチロキシンとの組み合わせで処置すると、ＣＮＳへのこれらの細胞の浸潤がさらに低減することが予期される。ＣＮＳに浸潤しＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋細胞によって再活性化されるＣＤ４＋細胞を介してＣＮＳに疾患が伝播するので、これは、このモデルにおける作用機構の一部はＣＮＳ内の細胞の存在を制限することを示唆する。
【０１１２】
（実施例５）
ＲＸＲアゴニストは、ＳＪＬマウスにおけるＥＡＥを減弱させる
ＲＸＲアゴニストが多発性硬化症を減弱させることができるかどうかを決定するために、２００μｇのプロテオリピッドタンパク質（１３９−１５１））（ＰＬＰペプド；  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，  ＫＹ）ならびに不完全フロイントアジュバントおよびＰＢＳの混合物中で乳化した４００μｇの生存していないＭ．結核菌Ｈ３７乾燥物を含有する２００μＬのアジュバントを脊柱の基部にｓ．ｃ．注射することにより、ＳＪＬマウスを免疫化してＥＡＥを誘発した。マウスには、ＰＬＰエマルジョン注射と同じ日および２日後にＰＢＳｉ．ｐ．中で１５０ｎｇの百日咳毒素も投与した。免疫化後７日目から、実験の期間中、マウスにＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４（５０μｇ）またはビヒクル対照ｉｐを隔日投与した（ｎ＝６マウス／群）。実施例３に記載のスケールを用いてマウスを採点した。
【０１１３】
結果は、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の投与が、マウスにおけるＥＡＥの症状を有意に低減させることを示す。表３は、ＳＬＪマウスにおけるＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４処置の特徴を示す。図４は、時間経過に伴う疾患重症度のスコアを示す。２回目の投与後（８日目）にＲＸＲアゴニストの有効性が観察され、試験の経過中（１４日目）ずっと維持された。ＩＲＸ４２０４をチロキシン処置と組み合わせて投与した場合、ＥＡＥの症状および疾患の重篤度スコアがさらに低下することが予期される。
【表３】
2018532802.tif 000011
【０１１４】
（実施例６）
Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲ許容性ヘテロ二量体の選択的活性化剤としてのＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４
ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４によってどの許容性ＲＸＲヘテロ二量体が活性化されているかを決定するために、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、ＬＸＲα／ＲＸＲ、ＬＸＲβ／ＲＸＲ、およびＮｕｒｒ１／ＲＸＲについて以下のように受容体トランス活性化アッセイを行った。ＰＰＡＲγについて：ＣＶ−１細胞を、３ｘ（ｒＡＯＸ／ＤＲ１）−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター遺伝子およびＰＰＡＲγの発現ベクターでトランスフェクトした。ＦＸＲについて：ＣＶ−１細胞を、３ｘ（ＩＢＡＢＰ／ＩＲＩ）−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター遺伝子ならびにＦＸＲおよびＲＸＲαのベクターでトランスフェクトした。ＬＸＲについて：ＣＶ−１細胞を、ＬＸＲαまたはＬＸＲβのベクターと共に３ｘ（ＰＬＴＰ／ＬＸＲＥ）−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター遺伝子でトランスフェクトした。Ｎｕｒｒ１について：ＣＯＳ７細胞を、３ｘＮＢＲＥ−ｔｋ−ｌｕｃレポーター遺伝子および完全長ＲＸＲαプラスミドの有無にかかわらない完全長Ｎｕｒｒ−１でトランスフェクトした。次いで、細胞をビヒクルまたはＩＲＸ４２０４で２０時間処置した。ルシフェラーゼデータを、同時トランスフェクトされたβ−ｇａｌ活性に対して正規化した。ルシフェラーゼ活性は、特異的アゴニストを用いて得られた最大活性のパーセントとして表した。ロシグリタゾン（ＰＰＡＲγ）、ＧＷ４０６４（ＦＸＲ）、Ｔ０９０１３１７（ＬＸＲ）。データは、ＩＲＸ４２０４がＦＸＲ／ＲＸＲ（図５Ａ）、ＬＸＲα／ＲＸＲもしくはＬＸＲβ／ＲＸＲ（図５Ｂ）、またはＰＰＡＲγ／ＲＸＲ（図５Ｃ）を活性化しないことを示す。対照的に、ＩＲＸ４２０４は強力に（ＥＣ５０＜１ｎｍ）、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を活性化する。これらのデータは、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を選択的に活性化するが、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲまたはＬＸＲ／ＲＸＲヘテロ二量体を選択的に活性化しないという点で、ＩＲＸ４２０４が特有なＲＸＲアゴニストであることをまとめて示している。
【０１１５】
（実施例７）
希突起膠細胞前駆細胞分化に対するＲＸＲアゴニストの効果
この研究の目的は、希突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）の希突起膠細胞への分化に対するＩＲＸ４２０４の効果を評価することであった。ＯＰＣは、Ｅ１４．５  ＰＬＰ−ＥＧＦＰ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで）マウスの脳のニューロスフェア培養物から生成された。ＯＰＣの希突起膠細胞への分化と相関する緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）の発現を評価するために、単離されたＯＰＣをＩＲＸ４２０４および／またはＴ３で処置した。ＥＧＦＰ発現細胞を、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓニューロンプロファイリングアルゴリズムで定量化した。陽性（Ｔ３）対照は、期待されるＯＰＣの分化を示した。結果は、ＩＲＸ４２０４が、陰性対照（ＤＭＳＯ）と比較してＥＧＦＰ陽性細胞の数の増加によって示されるように、希突起神経膠細胞へのＯＰＣ分化を促進することを示す。最も低い濃度（１−６μＭ）を除いて試験した全ての濃度は、希突起神経膠細胞へのＯＰＣ分化の有意な増加を示した（図６）。しかしながら、ＩＲＸ４２０４で処置した培養物にＴ３を添加すると、より高い濃度のＥＧＦＲ＋希突起神経膠細胞が誘発され、ＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンの組み合わせの有意な利益が示された。
【０１１６】
対照および全ての化合物中のＥＧＦＰ発現細胞を、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓニューロンプロファイリングアルゴリズムで定量した。この実験は、陰性対照（ＤＭＳＯ；２．３％）と比較して陽性対照（Ｔ３；８．５％）における％ＥＧＦＰ細胞の有意な増加によって実証されるように成功した。ＩＲＸ４２０４は、陰性対照（ＤＭＳＯ）と比較してＥＧＦＰ陽性細胞の数の用量依存的増加によって実証されるように、稀突起神経膠細胞へのＯＰＣ分化を促進する。ＩＲＸ４２０４は、対照と比較して、総細胞数および熱核細胞においていかなる差も示さなかった。この研究の結果は、ＩＲＸ４２０４がＯＰＣ分化を促進することを示す。データは、陰性対照と比較して、ＥＧＦＰ細胞のパーセンテージの用量依存的増加を示す。これらのデータは、ＩＲＸ４２０４が細胞培養におけるミエリン形成細胞の成長を促進することを示す。
【０１１７】
（実施例８）
ＩＲＸ４２０４は、再髄鞘形成プロセスに直接作用することにより、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおける中枢神経系（ＣＮＳ）の再髄鞘形成を増強する
ＩＲＸ４２０４の免疫調節効果とは無関係に、急性脱髄に対するＩＲＸ４２０４の直接作用を確認するために、脱髄の焦点毒素（臭化エチジウム）誘発ラットモデルを使用する。そのようなラットが効率よくは再髄鞘形成を受けないのでこの実験では比較的高年齢（１歳）のラットを使用し、それにより、多発性硬化症または他の脱髄疾患を有するヒト患者の臨床的処置にさらに関連するデータを提供する。
【０１１８】
尾側小脳斑点（ＣＣＰ）に両側の様式で５μｌの臭化エチジウム溶液（生理食塩水中０．０１％ｖｏｌ／ｖｏｌ）を定位的に注射することにより、１齢のラット（体重約３００ｇ）に局所脱髄を誘発する。臭化エチジウムの注射の７日後に開始して、ラットを、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＩＲＸ４２０４（ＤＭＳＯおよびトウモロコシ油中）で１４日間（臭化エチジウム処理後７日目〜２１日目）、経口強制飼養によって処置し、あるいは同じ用量の経口ＩＲＸ４２０４＋２０ｎｇ／ｇの皮下チロキシン、またはビヒクル（ＤＭＳＯおよびトウモロコシ油＋チロキシンビヒクル）で１４日間処置する。定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）および顕微鏡検査による再髄鞘形成の分析のために、臭化エチジウム処理後２４日目にラットを殺す。
【０１１９】
病変の分析により、Ｏｌｉｇ２＋希突起膠細胞系統細胞およびＣＣ１＋分化希突起膠細胞の密度は、ビヒクル処置動物と比較してＩＲＸ４２０４処置動物で増加し、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン動物でさらに増加したことと、Ｎｋｘ２．２＋希突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）は、ビヒクル処置病変と比較してＩＲＸ４２０４処理病変で増加し、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン処置病変で最も高かったこととが明らかになった。また、病変サンプルのリアルタイムｑＰＣＲ分析は、Ｍｂｐ発現の増加およびＰｄｇｆｒａ発現の増加を示し、ＩＲＸ４２０４処置動物におけるミエリン再生のより高い濃度を示すが、最も高い濃度のＭｂｐおよびＰｄｇｆｒａ発現はＩＲＸ４２０４およびチロキシン動物に見られた。ＣＣＰ病変の超微細構造解析は、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン処置がＩＲＸ４２０４単独処置よりも動物においてより多くの再髄鞘形成軸索をもたらし、ビヒクル処置よりも再髄鞘形成軸索をもたらすことをさらに示す。ＡＧ比の分析（この比は、軸索直径対有髄軸索の比である）もまた、ＩＲＸ４２０４処置動物は、ビヒクルで処置した動物よりも低いＧ−比を有し、このより低い比は、ＩＲＸ４２０４−処置動物において軸索を取り囲むより厚く再髄鞘形成したシースの形成によるものであることも示す。Ｇ比は、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの組み合わせで処置した動物でさらに低減した。これらの知見の全ては、ＩＲＸ４２０４処置動物におけるＣＮＳ再髄鞘形成の増加およびＩＲＸ４２０４＋チロキシン処置動物の最適増加と一致する。
【０１２０】
（実施例９）
甲状腺ホルモンと組み合わせたＩＲＸ４２０４は、毒性脱髄のクプリゾン／ラパマイシンマウスモデルにおける再髄鞘形成を促進する
クプリゾン（ビス−シクロヘキサノンオキサルジヒドラゾン）モデルは、白質および灰白質の両方におけるミエリンパラメータの信頼性、再現性および明白な分析を容易にする。クプリゾンモデルは、有毒な脱髄のモデルである。このモデルでは、若いマウスに銅キレート剤クプリゾンを与え、希突起神経膠細胞死およびその後の可逆的な脱髄をもたらす。ｍＴＯＲおよび自発的再髄鞘形成を遮断する薬物であるラパマイシンと共にクプリゾンを摂取したマウスは、希突起膠細胞の代謝回転のより良い定量化を可能にする。急性のクプリゾンパラダイムでは、６〜９週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスに、６週間にわたって０．２％クプリゾンを混合した食餌を与える。クプリゾン摂食の３週目までに、マウスの脳における最大の白質路である脳梁で一貫した脱髄が観察され得る。脱髄は、５または６週で最大に達する。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１２週間クプリゾン摂取を維持した場合、慢性脱髄が誘発され得る。
【０１２１】
この研究の目的は、有害な脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４の再髄鞘形成能力を評価することであった。以前の研究は、ＭＳのＥＡＥモデルにおけるＩＲＸ４２０４の有効性を示している。また、以前のデータは、ＩＲＸ４２０４がｉｎ  ｖｉｔｒｏで有意なオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）分化を誘発し得ることを示す。現在の研究は、再髄鞘形成および神経保護に関するＭＳのクプリゾンモデルにおけるＩＲＸ４２０４のＣＮＳ効果をさらに調査するために行われる。
【０１２２】
動物（８週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に、クプリゾン食餌＋ラパマイシン注射（ＣＲ、１０ｍｇ／ｋｇ）を１２週間行い、白質（ＣＣ、脳梁）の脱髄を誘発した。１２週間後、ＣＲを中止し、ビヒクル（経口ＩＲＸ４２０４ビヒクル）またはＩＲＸ４２０４（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）のいずれかで、動物のサブセットを６週間毎日処置した。全ての動物を白質（脳梁）および灰白質（海馬および皮質）のミエリンを評価するために、ＣＲの１２週間後または処置のさらに６週間後に屠殺にした。さらに、有髄軸索の大きさを定量化し、３Ｄ−電子顕微鏡法（３Ｄ−ＥＭ）により、より大きな有髄軸索をさらに評価した。
【０１２３】
ＭＳなどの脱髄疾患は、ミエリン喪失、慢性炎症、およびＣＮＳにおける軸索および希突起膠細胞喪失を特徴とする。ＭＳの病因は未知のままであるが、この疾患は概して、散発性の急性のエピソードから始まり、時間経過に伴い、慢性および進行性の状態に発展する。ＭＳの急性および慢性脱髄病変は、クプリゾン投与の期間に重症度に依存するクプリゾン食餌誘発マウスモデルにおいて示され得る。クプリゾンは、成体マウスの脳において広範な脱髄を誘発し、ラパマイシンの同時投与は、希突起膠細胞の分化を遮断し、脱髄期の間に自発的な遮断再髄鞘形成を予防する。このモデルはまた、ＭＳにおける海馬脱髄を示す。クプリゾン＋ラパマイシン（ＣＲ）が中止されると、このモデルで定量可能な自発的な再髄鞘形成が起こり、これは再髄鞘形成プロセスにおける薬物介入によって修飾され得る。１２週間の脱髄ＣＲモデルは、マウスの脳における再髄鞘形成を促進する新薬の処置可能性を評価する機会を提供する。
【０１２４】
全部で４０匹の動物が研究に含まれ、４０匹全てが１２週間にわたってＣＲ脱髄を受けた。脱髄後、動物のサブセット（ｎ＝１０）をベースライン脱髄を評価するための対照として利用するために屠殺する。残りの動物をグループ（ｎ＝１５）に分け、それらを経口ＩＲＸ４２０４（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＩＲＸ４２０４のための経口ビヒクルで６週間毎日処置する。
【０１２５】
いずれの群においても、体重に関して有意な差はなかった。
【０１２６】
灰白質、海馬（図１６Ａ）および皮質（図１６Ｂ）におけるミエリンを視覚化および定量化するために、浮遊脳切片をミエリンプロリピドタンパク質（ＰＬＰ）で免疫染色する。脱髄レジメンの中断後にビヒクルのみで処置した動物におけるＰＬＰ染色によってカバーされる面積のパーセンテージは、ＣＲ脱髄直後に屠殺された、自発性再髄鞘形成の発生を示す動物におけるものより有意に大きい。
【０１２７】
この研究では、１２週間の脱髄モデルを使用して、甲状腺ホルモン補充の有無にかかわらず、６週間の処置後のＩＲＸ４２０４のＣＮＳの影響を評価する。この研究からの結果は、ＩＲＸ４２０４が脳梁における有髄軸索のサイズを有意に増加させることを示す（図１７）。さらに、これらの大きな髄鞘繊維は健康な表現型を示す。したがって、ＩＲＸ４２０４は髄鞘ニューロンに対する神経保護効果を有する。
【０１２８】
さらに、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンは、脳梁において有髄軸索のサイズを増加させることに加えて、白質および灰白質における有髄軸索の数および密度を増加させる。
【０１２９】
（実施例１０）
非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４およびＩＲＸ４２０４＋チロキシンの神経保護能の評価
改変されたクプリゾンモデル（クプリゾン＋ラパマイシン）は、脱髄によって引き起こされる神経変性の信頼性、再現性、および明確な分析を容易にする。ＳＭＩ−３２免疫染色により、脳梁中の腫脹および切断された軸索（卵形）の視覚化および定量化が可能になり、軸索変性の程度の評価が可能になる。この研究では、マウスの４つの群：クプリゾン＋ラパマイシン（ＣＲ）のみ（ｎ＝６）、ＣＲ＋ビヒクル（ｎ＝１２）、ＣＲ＋ＩＲＸ４２０４（ｎ＝１２）、およびＣＲ＋ＩＲＸ４２０４＋チロキシン（ｎ＝１２）があった。試験物質をＣＲと同時に６週間投与した。ＩＲＸ４２０４を１０ｍｇ／ｋｇ体重で１日１回経口投与した。チロキシン（Ｔ４）処置は、ＩＲＸ４２０４処置の開始後１日に開始された。Ｔ４を毎日２０ｎｇ／ｇ体重で皮下（ＳＣ）投与した。ＣＲ＋ビヒクル群は、ＩＲＸ４２０４ビヒクル（経口）およびＴ４ビヒクル（ＳＣ）を受けた。全ての動物に血漿Ｔ４濃度を測定するための終末血液採取を施した。屠殺後、単位面積当たりのＳＭＩ−３２陽性卵形の密度を各群について決定した。ＳＭＩ−３２陽性卵形密度が高いほど、軸索変性の程度が大きい。ビヒクル群と比べて、ＩＲＸ４２０４群ではＳＭＩ−３２＋卵巣が１３．３％減少し、ＩＲＸ４２０４単独によるいくらかの神経保護を示した。しかし、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン群は、ビヒクル群と比較して３７．５％減少し、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンの組み合わせが、ＣＲ誘発性神経毒性からかなりの程度の神経保護を提供することを示した。
【０１３０】
（実施例１１）
パーキンソン病におけるＩＲＸ４２０４の効果を実証するためのヒト臨床試験
ＩＲＸ４２０４で処置した早期パーキンソン病患者のオープンラベル、シングルサイト臨床試験は、ＰＤの疾患改変薬としてのＩＲＸ４２０４の前臨床的な裏付けが、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＵＰＤＲＳ）測定および安全性評価によって決定されたＩＲＸ４２０４による初期ＰＤ患者の処置時の臨床的設定に変換されるどうかを決定するために行われた。ＵＰＤＲＳスコアの変化は、血中チロキシン濃度と相関していた。
【０１３１】
この試験の目的は、早期患者におけるＩＲＸ４２０４の安全性および耐性、特にＴ４濃度の低下をさらに特徴づけること、ならびにＵＰＤＲＳによって測定されるＰＤの運動症状に対するＩＲＸ４２０４での処置の効果を評価することであった。
【０１３２】
試験のエンドポイントは、（１）投与終了時（１７日目）からの運動試験スコアの変化、および（２）Ｔ４濃度の変化であった。
【０１３３】
（ａ）設計の概要
これは、約２週間の早期ＰＤ患者のコホートにおけるＩＲＸ４２０４の３用量濃度の有効性（ＵＰＤＲＳスコアの低下）および安全性を調べるために設計された単一サイトのオープンラベル試験であった。３つのコホートにおいて、各対象は少なくとも３つの機会に臨床研究サイトに報告した：
・スクリーニング（訪問１）−適格性を決定するためのスクリーニング（ベースライン訪問の前の３０日まで）
・ベースライン期間（訪問２）−ＩＲＸ４２０４による処置は、１日目に開始された。
・２週目（訪問３）−対象は安全性と有効性評価のためにＩＲＸ４２０４の開始から約１７日後に診療所に戻った。
【０１３４】
臨床検査、ＥＣＧ、身体検査、神経学的検査および有害事象の評価のための血液および尿サンプルを含む全ての研究訪問を通じて、安全性および耐性を評価した。
【０１３５】
試験参加の資格を得るために、対象は次の基準を満たさなければならなかった：４０〜８０歳、英国の脳バンク基準に基づくＰＤの臨床的診断を有する；参加者はＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒステージ＜３；参加者は、スクリーニング訪問の前の少なくとも３０日間、安定した用量でＰＤ症候治療で処置され得ることを含む。ＰＤの対症療法の用量濃度は、試験を通して安定したままであろう；インフォームドコンセントを提供する意思と能力がなければならない；女性は出産能力がない、または研究薬物の最後の投薬の４週間前および４週間後に医学的に許容される避妊薬を使用して妊娠を避ける意思がなければならないことのいずれかでなければならない。
【０１３６】
以下の基準のいずれかを満たした対象は、試験に含まれなかった：特発性ＰＤ以外の任意の形態のパーキンソニズムを有する；現在、ＰＤの後期段階を反映する運動の変動（投与の終わりに消耗（ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ）または運動障害）を経験している；認知症または重大な認知機能障害の証拠を有する；臨床的に有意な異常な検査値および／または臨床的に有意な不安定な医学的または精神医学的疾患を有する；対象は、薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げる可能性のある任意の障害を有する；対象は、臨床的に重要な胃腸管、心血管、肝臓、肺、または他の障害または疾患の証拠を有する；妊娠または授乳中。
【０１３７】
臨床サイトでは、対象ごとに正しい用量（２０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日または５ｍｇ／日）のＩＲＸ４２０４を分注することによる投与のための試験薬を調製した。１日目に、対象はＩＲＸ４２０４の初回投与を受けた。１日目の後、ＩＲＸ４２０４の薬物投与が毎日自宅で行われた。患者は、毎日ほぼ同じ時間、好ましくは午前８時から午前１０時の間、食べ物と共に１日用量の試験薬を服用した。１日目に、対象は、ＩＲＸ４２０４の１５日間の供給を２０ｍｇ、１０ｍｇまたは５ｍｇの１日１回の用量で受けた。３つの用量濃度のそれぞれについて、５人の対象を募集した。全１５人の対象全てが１５日間の投薬を終えた。
【０１３８】
全ての対象（ｎ＝５２トータル、ｎ＝１２−１３／用量濃度）は、１５日間の投薬を完了し、血漿チロキシン（Ｔ４）濃度の決定を含むＵＰＤＲＳスコア決定および安全性評価のために２週目（第１５−１７日）の終わりに診療所に戻った。トータルモータースコア、トータルＵＰＤＲＳスコアおよび血漿Ｔ４値のパーセンテージ変化を以下に従って決定した：パーセンテージ変化＝（ベースライン値−２週目値）×１００／ベースライン値。
【０１３９】
３つの投与量濃度のトータルモーターおよびトータルＵＰＤＲＳスコアの平均パーセンテージ変化を表４に示す。負のスコアは、包括的なＵＰＤＲＳ評価によって測定される疾患の改善を示す。ＩＲＸ４２０４の最も低い用量（５ｍｇ／日）について、トータルモータースコア（−３１．４％）によって測定されるＩＲＸ４２０４処置に対する最大の治療応答が得られた。驚くべきことに、１０ｍｇ／日（１１．７％）および２０ｍｇ／日（−１４．５％）の高用量のそれぞれで、トータルモータースコアによって測定された有効性はより少なかった。トータルＵＰＤＲＳスコアを考慮した場合も同様の結果が得られた。最良の処置応答は、５ｍｇ／日コホート（−１８．７％）で得られた。より高用量の１０ｍｇ／日および２０ｍｇ／日のそれぞれは、次第に有効性が低く、トータルＵＰＤＲＳ変化はそれぞれ−１３．６％および６．６％であった。
【表４】
2018532802.tif 000012
【０１４０】
３つのコホートについての血漿Ｔ４濃度の平均パーセンテージ変化を表５に示す。用量濃度と血漿チロキシン（Ｔ４）の減少パーセンテージとの関係は直接的であった：ＩＲＸ４２０４の用量が高いほど、Ｔ４濃度の低下が大きかった。２０ｍｇ／日の用量のＩＲＸ４２０４は、血漿Ｔ４のほぼ完全な排除をもたらす（９８．８％の減少）。興味深いことに、この高用量のＩＲＸ４２０４は、最も有効性が低い（トータルＵＰＤＲＳスコアにおけるわずか６．６％の減少）。
【表５】
2018532802.tif 000013
【０１４１】
ヒト臨床試験におけるこれらのデータは、ＩＲＸ４２０４を投与した際の甲状腺ホルモン濃度の低下がＩＲＸ４２０４の治療上の利点に悪影響を与えることを明確に示している。臨床試験データは、甲状腺軸の抑制（ＴＳＨ、甲状腺刺激ホルモンの抑制によって示される）とトータルモータースコアおよびＵＰＤＲＳのベースラインからの臨床的改善との間に逆の関係を示す。
【０１４２】
（実施例１２）
再発寛解型多発性硬化症患者におけるミエリン回復に対するＩＲＸ４２０４とチロキシンの組み合わせの効果を実証するためのヒト臨床試験
再発寛解型ＭＳ患者のミエリン回復に対するＩＲＸ４２０４の直接作用を実証するために、多発性硬化症（ＭＳ）患者において、ＩＲＸ４２０４とチロキシンとの組み合わせの概念臨床試験の二重盲検、プラセボ対照臨床実証が実施される。再発寛解型ＭＳの患者は、臨床試験に参加するよう募集され、参加のリスクおよび潜在的利益を説明するインフォームドコンセントが提供される。ＭＳ患者は、１ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日の範囲のいくつかの用量濃度のうちの１つの用量濃度のＩＲＸ４２０４で処置され、例えば、カプセル剤として経口投与される５ｍｇ／日、１日１回およびチロキシン、１２．５μｇ／日〜２５０μｇ／日、例えば５０μｇ／日で経口投与される。一部の患者は、ＩＲＸ４２０４またはチロキシンを含まないマッチングカプセルを使用してプラセボ投与を受けるように無作為化されている。患者には、最低３０日間、そして１８０日まで投与される。患者は、脳、脊髄および／または視神経にこの期間にわたって生じるＭＳ病変におけるミエリン損傷の状態および脱髄の回復速度について評価される。ミエリンの損傷および修復の定量化は、神経系のこれらの部分でミエリンの損傷と回復を特異的に調べ、定量化する特殊なイメージング法を使用する投薬を通して、ベースラインで、および定期的に行われる。そのような方法には、限定されないが、アミロイド斑にも結合するチオフラビン−Ｔ誘発体２−（４’−メチルアミノフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（ＰＩＢ）のような造影剤を利用する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）が含まれる。この化合物は、ミエリン回復の定量に有用である。あるいは、ミエリンの損傷もしくは回復の領域の外観に結合するかもしくはその外観を増強する特別な造影剤を使用する磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）が利用され；またはＩＲＸ４２０４およびチロキシン処置患者におけるミエリン損傷および回復を、プラセボ処置患者と比較して定量化するために、磁化移動イメージングもしくは拡散テンソルイメージングなどの特別なＭＲＩ分析アルゴリズムが利用される。ミエリンの保護または回復に対するＩＲＸ４２０４／チロキシンの組合せの用量反応関係を、様々な用量濃度のＩＲＸ４２０４およびチロキシンで処置した患者のコホートにわたって分析する。イメージング法によるミエリン損傷および回復の定量化に加えて、ＭＳ患者の疾患進行の臨床状態は、Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｃａｌｅ（ＥＤＳＳ）などのＭＳ臨床試験の標準臨床エンドポイントを用いて予備評価される。ＥＤＳＳは、歩行、嚥下、腸および膀胱機能など、日常生活の身体活動を評価することによって、ＭＳ患者の障害レベルを定量化する１０ポイントスケールである。さらに、視神経におけるミエリン損傷および回復に対するＩＲＸ４２０４／チロキシンの組み合わせの効果を定量するために、視力検査が行われる。ビヒクル組合せ群と比較して、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの組み合わせで処置した群において、上記の１つ以上の技術によって測定される実質的な臨床的利益が観察される。ＩＲＸ４２０４＋チロキシンビヒクルの組み合わせで処置した群では、陽性ではあるものの、それほど実質的ではない臨床的利益が得られる。
【０１４３】
（実施例１３）
再発寛解型疾患を有する多発性硬化症患者における障害の進行に対するＩＲＸ４２０４とチロキシン処置の組み合わせの効果を実証するためのヒト臨床試験
再発寛解型ＭＳを有するＭＳ患者において、ＭＳにおける障害の進行に対するＩＲＸ４２０４／チロキシン処置の利益の証拠を示す二重盲検、プラセボ対照の臨床試験が実施される。再発寛解型ＭＳの患者は、臨床試験に参加するよう募集され、参加のリスクおよび潜在的利益を説明するインフォームドコンセントが提供される。ＭＳ患者は、経口的に投与される１〜４０ｍｇ／日の範囲での用量濃度のＩＲＸ４２０４、および用量濃度（１２．５μｇ／日〜２５０μｇ／日の経口）のチロキシンまたはマッチするプラセボで２４ヶ月間処置するために無作為化される。主な臨床的有効性の出力指標は、歩行、嚥下、腸および膀胱機能など、日常生活の身体活動を評価することによって、ＭＳ患者の障害レベルを定量化するＥＤＳＳ、１０ポイントスケールである。臨床試験は、処置の２４ヶ月の終わりに、ＩＲＸ４２０４／チロキシン処置群とプラセボ処置群との間の少なくとも１ポイントの経時的な平均ＥＤＳＳの変化の差である統計的に有意なレベルまで示すために選択されたサンプルサイズを使用する。さらに、この臨床試験では、視神経におけるミエリン損傷および回復に対するＩＲＸ４２０４／チロキシンの影響を定量するために、視力検査を実施する。処置の２４ヶ月の終わりに、ＩＲＸ４２０４／チロキシン処置群とプラセボ処置群との間の標準的な視力チャートの少なくとも１つの線の経時的な視力の変化の差である統計的に有意なレベルまで示すサンプルサイズが選択される。
【０１４４】
（実施例１４）
パーキンソン病における臨床的改善に対するＩＲＸ４２０４およびチロキシン処置の組み合わせの効果を示すヒト臨床試験
パーキンソン病（ＰＤ）における障害の進行に対するＩＲＸ４２０４／チロキシン処置の利益の証拠を示す二重盲検プラセボ対照臨床試験は、参加のリスクと潜在的利益を記述したインフォームドコンセントを提供した患者において実施される。ＰＤ患者は、経口的に投与される１〜４０ｍｇ／日の範囲での用量濃度のＩＲＸ４２０４、およびチロキシンの用量濃度（１２．５μｇ／日〜２５０μｇ／日の経口）またはマッチするプラセボで２４ヶ月間処置するために無作為化される。主要な臨床的有効性の結果の測定値は、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＵＰＤＲＳ）である。ＵＰＤＲＳは、ＰＤの経時的経過に従う評価ツールである。それは、１）欲求、行動、および気分、２）日常生活の活動（ＡＤＬ）および３）運動セクションから構成される。これらはインタビューによって評価される。一部のセクションでは、各四肢に割り当てられた複数の等級を必要とする。全１９９ポイントが与えられ、１９９は最悪（合計）障害を表し、０は障害なしを示す。
【０１４５】
臨床試験は、処置の２４ヶ月の終わりに、ＩＲＸ４２０４／チロキシン処置群とプラセボ処置群との間の経時的な平均ＵＰＤＲＳの変化の差である統計的に有意なレベルを示すために選択されたサンプルサイズを使用する。
【０１４６】
（実施例１５）
アルツハイマー病における臨床的改善に対するＩＲＸ４２０４およびチロキシンの併用療法の効果を示すヒト臨床試験
アルツハイマー病（ＡＤ）における認識機能障害の進行に対するＩＲＸ４２０４／チロキシン処置の利益の証拠を示す二重盲検プラセボ対照臨床試験は、参加のリスクと潜在的利益を記述したインフォームドコンセントを提供した患者において実施される。ＡＤ患者は、経口的に投与される１〜４０ｍｇ／日の範囲での用量濃度のＩＲＸ４２０４、およびチロキシンの用量濃度（１２．５μｇ／日〜２５０μｇ／日の経口）またはマッチするプラセボで２４ヶ月間処置するために無作為化される。主な臨床的有効性の出力スケールは、Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）であり、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＦＡＱ）、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｅｌｆ−Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ（ＰＳＭＳ）、およびＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）の１つ以上を任意に含む。臨床試験は、処置の２４ヶ月の終わりに、ＩＲＸ４２０４／チロキシン処置群とプラセボ処置群との間の経時的な平均ＭＭＳＥの変化の差である統計的に有意なレベルを示すために選択されたサンプルサイズを使用する。
【０１４７】
（実施例１６）
パーキンソン病モデルにおけるＩＲＸ４２０４の効果
この研究の目的は、ラット６−ＯＨＤＡ誘発性パーキンソン病（ＰＤ）モデルにおける行動障害の改善のためのＩＲＸ４２０４処置を評価することであった。ＰＤのラットモデルは、神経毒６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）の片側線条体注射により生成された。この注射は、対側のＤＡニューロンを使わずに、注入側でドーパミン作動性（ＤＡ）ニューロン喪失を生じる。試験設計を表６に示す。
【表６】
2018532802.tif 000014
【０１４８】
足の配置（シリンダー試験）を用いて損傷の評価を行った。この試験は、体を円筒形の囲いの壁に対して支持するためにラットの独立した前肢の使用を評価する。この試験では、後肢で立って周囲の壁に向かって傾くことにより、新しい環境を模索する動物の本来の運動を利用した。
【０１４９】
この試験を行うために、ラットを個々にガラスシリンダー（直径２１ｃｍ、高さ３４ｃｍ）に置き、壁の探査を３分間記録した。記録に先立ってシリンダーを慣れさせた。
【０１５０】
統計学的分析は、無傷の足と障害のある足の間の比（Ｒ／Ｌ比）として行った。この比は、無傷の右＋両前肢の値を、障害のある左前肢＋両前肢の値で割った値として表した。この比の値が低いほど、６−ＯＨＤＡ誘発脳損傷の治癒がより大きくなることを意味する。
【０１５１】
全ての処置動物は、試験中ずっと体重が増加した。ＴＡ２のビヒクル（群２）またはチロキシンおよびトリヨードチロニン（ＴＡ２；群４）と組み合わせた試験項目ＩＲＸ４２０４（ＴＡ１）で処置した動物の平均体重は、試験１７日目および２４日目おけるビヒクル処置群より有意に高かった（２４日目において、ビヒクル群は１４２．６２±２．９３％；ｐ＜０．０５）に対して、第２群は１５７．１７±２．９３％、第４群は１５７．６１±３．５４％。
【０１５２】
Ｒ／Ｌ比＞１．５を有する全ての動物を研究に含めた（完全な足（Ｒ）と障害のある足（Ｌ）との間の比率は、完全な右＋両前肢の値を障害のある左後肢＋両前肢の値に分けた値として表した）。
【０１５３】
ＩＲＡ４２０４処置の１日前であった病変の誘発前（ベースライン）および６−ＯＨＤＡ注射の３日後に足の配置を測定した。３週間のうちの１週間に１回（試験日１０，１７および２４）、動物を足の配置試験でその性能について再試験した。
【０１５４】
損傷した側と完全な側との平均比がベースラインレベル（手術前１．０１±０．０１ｖｓ．手術後３日目６．４９±０．５９）に対して増加した場合に、試験３日目のＲ／Ｌ比に基づいて動物をあらかじめ選択した。
【０１５５】
図１３に示すように、試験１０日目のビヒクル処置群（群１）と比較して、ＴＡ２のビヒクル（群２）と、またはチロキシンおよびトリヨードチロニン（ＴＡ２；群４）と組み合わせたＩＲＸ４２０４（ＴＡ１）での処置は、平均計算されたＲ／Ｌ比を有意に減少させた（ビヒクル群で６．３３±１．４１；ｐ＜０．０５に対して、２群で２．７６±０．５７、４群で２．８６±０．７６）。
【０１５６】
計算された平均比は、試験日１７および２４においてもビヒクル群と比較してこれらの群でより低かったが、この比は統計的に有意ではなかった。
【０１５７】
比率の平均値は、３日目、１０日目、１７日目および２４日目の４つの値から計算した。グループ２およびグループ４の計算値は、それぞれ３．７９および３．１４である。これは、グループ４（ＩＲＸ４２０４とチロキシンおよびトリヨードチロニンとの組み合わせ）がグループ２（ＩＲＸ４２０４）単独よりも効果的であることを示している。
【０１５８】
（実施例１７）
ビタミンＤの存在下でのマウス分化希突起膠細胞前駆細胞の分化
この試験の目的は、マウス希突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）の希突起膠細胞への分化に対する、ビタミンＤ、またはビタミンＤおよびトリヨードチロニン（Ｔ３）と組み合わせたＩＲＸ４２０４の潜在的な効果を評価することであった。ＯＰＣは、ｐｌｐ−ＥＧＦＰ発現マウス由来であった。
【０１５９】
治療剤を９６ウェルプレートで試験した（濃度当たり６ウェル）。陰性および陽性対照（ＤＭＳＯまたは１０ｎｇ／ｍｌ  Ｔ３甲状腺ホルモン）を各プレートに含めた。全ての培地は、０．１％ＤＭＳＯおよび０．１％ＥｔＯＨを含有した。５日間の処置の終わりに、細胞をＣｅｌｌｏｍｉｃｓ上で２つのチャネルに画像化し、核およびＥＧＦＰ＋希突起膠細胞を計数するためにアルゴリズムを使用した。
【０１６０】
驚くべきことに、ＩＲＸ４２０４と組み合わせた異なる用量のビタミンＤが希突起膠細胞産生において負の効果を示したことが観察された（図１４）。３つのレジメン処置（ＩＲＸ４２０４、ビタミンＤおよびＴ３）に応答する稀突起神経膠細胞の産生は、Ｔ３を含まない処置（ＩＲＸ４２０４およびビタミンＤ）よりわずかに高かった。これは、３つのレジメンの組み合わせにおけるＴ３の相加的効果を示唆する。
【０１６１】
（実施例１８）
マウス希突起膠細胞前駆細胞の分化
この試験の目的は、マウス希突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）の希突起膠細胞への分化に対する、トリヨードチロニン（Ｔ３）と組み合わせたＩＲＸ４２０４の潜在的な効果を評価することであった。ＯＰＣは、ｐｌｐ−ＥＧＦＰ発現マウス由来であった。
【０１６２】
治療剤を９６ウェルプレートで試験した（濃度当たり６ウェル）。陰性および陽性対照（ＤＭＳＯまたは１０ｎｇ／ｍｌ  Ｔ３甲状腺ホルモン）を各プレートに含めた。全ての培地は０．１％ＤＭＳＯを含有した。５日間の処置の終わりに、細胞をＣｅｌｌｏｍｉｃｓ上で２つのチャネルに画像化し、核およびＥＧＦＰ＋希突起膠細胞を計数するためにアルゴリズムを使用した。
【０１６３】
図１５Ａ〜図１５Ｃは、異なる用量のＩＲＸ４２０４およびＴ３に応答する希突起膠細胞産生における明確な用量応答を示す。ＩＲＸ４２０４とＴ３との組み合わせ処置に応答した希突起膠細胞の産生は、全ての条件において個々の処置単独よりも高かった。これは、ＩＲＸ４２０４とＴ３との間の希突起膠細胞前駆細胞の分化を促進する上での相加的、または潜在的に相乗的な効果を示唆する。同様の結果が、細胞をＭＢＰ抗体で染色し、定量化した場合に得られた（データは示されていない）。これらのデータは、ＩＲＸ４２０４とＴ３（またはＴ４）の組み合わせが再髄鞘形成において最適であることを示唆している。
【０１６４】
（実施例１９）
脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４の神経保護効果
この研究の目的は、非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４の神経保護効果を評価することであった。
【０１６５】
この研究では、６週間の脱髄モデルを用いて、脱髄中の６週間の同時処置後のＩＲＸ４２０４の神経保護能力を評価した。動物のサブグループをＩＲＸ４２０４と共にＴ４で処置した。この研究の結果は、ＩＲＸ４２０４が脳梁の脱髄の程度を低下させることなく神経保護を促進することを示す。
【０１６６】
動物（８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に、クプリゾン食餌＋ラパマイシン注射（ＣＲ）を６週間行い、脱髄を誘発した。脱髄の間、６週間全体にわたって、ビヒクルまたはＩＲＸ４２０４（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、および２０ｎｇ／ｇ、ＳＱ）のいずれかで動物を毎日処置した。６週間のＣＲ後に全ての動物を屠殺して、白質（脳梁、ＣＣ）における軸索の完全性およびミクログリア／マクロファージ活性を評価した。２つの群（ビヒクル群およびＩＲＸ４２０４＋Ｔ４）を、ＣＣにおける髄鞘形成の程度に対する任意の保護効果についてさらに試験した。
【０１６７】
ＩＲＸ４２０４＋Ｔ４で処置した動物におけるＳＭＩ３２陽性軸索卵巣の数の減少によって示されるように、軸索切断の有意な低減があった。しかし、ミクログリア／マクロファージの活性化と、ビヒクル群とＩＲＸ４２０４＋Ｔ４群との間のＣＣにおける髄鞘形成された軸索の数との間に差はなかった。これらの知見は、脱髄化軸索に対する潜在的な直接作用によって媒介されるＩＲＸ４２０４の神経保護的役割を支持する。
【０１６８】
全部で５０匹の動物が研究に含まれ、４３匹が６週間にわたってＣＲ脱髄を受けた。脱髄の間、動物のサブセット（ｎ＝７）は、ナイーブな年齢調整対照として役立つように正常食で維持された。残りの動物は、ＣＲ中に同時にＩＲＸ４２０４（ｎ＝１４）またはビヒクル（ｎ＝１４）またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４（ｎ＝１５）を６週間投与した。生存段階では死亡例はなかった。さらに、処置段階では健康上の懸念事項は見られなかった。全ての動物は注意を喚起し、適切なグルーミング行動を示した。複数の群を比較したＡＮＯＶＡ分析は、ＩＲＸ４２０４群またはビヒクル群の間の最終体重において有意差を示さなかった。
【０１６９】
甲状腺ホルモン濃度を評価するために、Ｔ４の濃度を定量するために終末血液採取を行った。ＩＲＸ４２０４単独で処置した動物は、ビヒクル対照動物と比較した場合、Ｔ４濃度のおよそ５０％の減少を示した。Ｔ４での外因性処置は、ＩＲＸ４２０４＋Ｔ４群のＴ４濃度の上昇によって示されるように、甲状腺ホルモン濃度を補正した。
【０１７０】
浮遊脳切片をＳＭＩ−３２で免疫染色し、ＣＣにおける軸索卵形を可視化および定量化した。ＣＲに供した動物は、ナイーブ動物と比較して、ＣＣにおいてＳＭＩ３２で染色された軸索卵巣の数が有意に高かった。ビヒクル群と比較してＩＲＸ４２０４およびＴ４の両方で処置された動物における軸索卵巣の数の有意な減少があった。ＩＲＸ４２０４単独では、軸索卵巣数の減少傾向が見られたが、ビヒクル群と統計的に差はなかった。
【０１７１】
浮遊脳切片をＩｂａ−１で免疫染色し、ＣＣにおけるミクログリア／マクロファージを視覚化および定量化した。ＣＲに供し、ビヒクル群で処置した動物は、ナイーブ動物と比較して、ＣＣにおけるＩｂａ１染色の堅固な増加を示した。ビヒクルと比較して、ＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４処置動物におけるＩｂａ１染色濃度に差はなかった。
【０１７２】
ＣＲおよびビヒクル群またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４を投与された動物由来のＥｐｏｎ包埋ＣＣ組織の半薄型（１μｍ）切片を用いて、ＣＣにおける髄鞘軸索の数および密度を視覚化および定量化した。ＣＲおよびビヒクルを投与された動物は、ＣＣの強力な脱髄を示した。ビヒクルと比較した場合、ＩＲＸ４２０４＋Ｔ４処置動物における髄鞘軸索の数および密度に有意差はなかった。
【０１７３】
Ｔ４なしのＩＲＸ４２０４単独での処置は、軸索卵形の減少傾向を示したが、統計学的にはビヒクルとは異ならなかった。しかし、ＩＲＸ４２０４を投与された動物に外因性Ｔ４が補充された場合、ビヒクルと比較して軸索卵巣の数が有意に減少した。このデータは、我々の以前のｉｎ  ｖｉｖｏでの知見と共に、ＩＲＸ４２０４の神経保護効果を支持する。軸索卵巣の減少があったが、ビヒクル群およびＩＲＸ４２０４＋Ｔ４群の脳梁におけるミクログリア／マクロファージの活性化および髄鞘形成に有意差はなかった。
【０１７４】
ＩＲＸ４２０４が補助的なＴ４を有する群においてのみ神経保護効果を示したという知見は、ＩＲＸ４２０４単独よりも組み合わせの効果が増強することを示唆している。
【０１７５】
脳梁中の髄鞘軸索の定量化は潜在的な応答者および非応答者を示す。図２０Ａ〜Ｃは、軸索卵形の数と髄鞘軸索の数との間の高い相関を示す（すなわち、非常に少ない卵形を有する動物は、脳梁において非常に高い髄鞘軸索の数および密度を有していた）。
【０１７６】
最後に、本明細書の態様は、特定の実施形態を参照することによって強調されているが、当業者は、これらの開示された実施形態が本明細書に開示される主題の原理の単なる例示であることを容易に理解するであろう。したがって、開示される主題は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル、および／または試薬などに決して限定されないことを理解されたい。したがって、本明細書の精神から逸脱することなく、本明細書の教示に従って、開示された主題の様々な改変または変更または代替構成を行うことができる。最後に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものではない。したがって、本発明は図示され説明されたものに厳密に限定されるものではない。
【０１７７】
本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形は、上記の説明を読むことによって当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がこのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施しようとする。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変物および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、全ての可能な変形例における上記実施形態の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【０１７８】
本発明の代替の実施形態、要素、または工程のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループメンバーは、個別に、または本明細書に開示される他のグループメンバーと任意の組み合わせで参照され、特許請求され得る。利便性および／または特許性の理由から、１つ以上のグループのメンバーがグループに含まれるか、グループから削除されることが予期される。そのような包含または削除が生じた場合、明細書は改変されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記述を満たすものとみなされる。
【０１７９】
他に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、項目、量、パラメータ、特性、用語などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。本明細書で使用される場合、用語「約」は、特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語は、記載された特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語の値の±１０％の範囲を包含する。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、変化し得る近似値である。最低限、特許請求の範囲と均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値表示は少なくとも報告された有効桁数と通常の端数切り捨て技術を適用して解釈すべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲および値は近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示された数値範囲および値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、数値範囲または数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。本明細書における数値の範囲の列挙は、その範囲内の各別個の数値を個別に参照する簡略な方法として役立つことを単に意図するものである。本明細書で別段の指示がない限り、数値範囲の個々の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
【０１８０】
本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、別段の特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０１８１】
本明細書で開示された特定の実施形態は、言語からなるか、または本質的に言語からなることを使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願時または補正で加えられたかにかかわらず、「からなる」という移行用語は、特許請求の範囲に記載されていない要素、工程または成分を排除する。「から本質的になる」という移行用語は、特定の材料または工程、および基本的かつ新規な特性（複数）に重大な影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲を限定する。そのように特許請求された本発明の実施形態は、本質的にまたは明示的にここで説明され、本明細書で可能にされる。
【０１８２】
本明細書において参照され識別された全ての特許、特許刊行物、および他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用され得るそのような刊行物に記載された組成物および方法論を記載および開示する目的のために、その全体が参照により個々にかつ明示的に本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、本願の出願日前の開示のためにのみ提供される。この点に関するいずれも、発明者が、先行発明により、または他の何らかの理由で、そのような開示に先行する権利を有していないことを認めたとして解釈されない。これらの文書の内容に関する日付または表現に関する全ての記述は、申請者が利用可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性についての承認を構成するものではない。
【０１８３】
（付記）
（付記１） 
神経系障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記ＲＸＲアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、前記個体における神経系障害を治療し、前記選択的ＲＸＲアゴニストは、式ＩＩＩの構造を有する３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸の構造
【化７】
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、ベキサロテン、またはＬＧ２６８であり、
ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、前記選択的ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも大きな神経系障害の改善をもたらす、方法。
【０１８４】
（付記２） 
前記ＲＸＲアゴニストは、選択的ＲＸＲアゴニストであり、かつ３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸を含む、付記１に記載の方法。
【０１８５】
（付記３） 
前記ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテンである、付記１に記載の方法。
【０１８６】
（付記４） 
前記ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８である、付記１に記載の方法。
【０１８７】
（付記５） 
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせは、ニューロンの再髄鞘形成および神経保護を促進することならびに個体の免疫系を調節することの両方によって前記個体における神経系障害を治療する、付記１に記載の方法。
【０１８８】
（付記６） 
前記神経系障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、付記１に記載の方法。
【０１８９】
（付記７）
前記神経系障害は、多発性硬化症（ＭＳ）の再発／寛解型一次進行型および二次進行型形態、早期幼児のびまん性白質損傷、神経鞘炎、急性播種性脳脊髄炎、マールブルグ多発性硬化症、びまん性骨髄硬化性硬化症（シェダー病）、バロ同心硬化症、孤立性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、白質異栄養症（複数の変種、例えば、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー）、パーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、脳卒中、外傷性脳損傷および外傷性脊髄損傷を含むＣＮＳ外傷、放射線誘発性神経炎症、放射線症候群、デヴィック病、炎症性脱髄疾患、ＣＮＳニューロパチー、中枢性橋状ミエリン溶解、背側索（梅毒性脊髄症）、進行性多巣性白質脳症、白質萎縮症、うつ病、統合失調症、てんかん、または認知症である、付記１に記載の方法。
【０１９０】
（付記８） 
前記神経系障害は、パーキンソン病である、付記１に記載の方法。
【０１９１】
（付記９） 
前記神経系障害は、アルツハイマー病である、付記１に記載の方法。
【０１９２】
（付記１０） 
前記神経系障害は、脱髄関連障害である、付記１に記載の方法。
【０１９３】
（付記１１） 
前記脱髄関連障害は、多発性硬化症である、付記１１に記載の方法。
【０１９４】
（付記１２） 
前記脱髄関連障害は、放射線誘発性中枢神経系炎症である、付記１１に記載の方法。
【０１９５】
（付記１３） 
前記神経系障害は、末梢神経系障害である、付記１に記載の方法。
【０１９６】
（付記１４）
前記末梢神経系障害は、ギランバレー症候群、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、脱髄性糖尿病性ニューロパチー、進行性炎症性ニューロパチー、例えば化学療法誘発ニューロパチーもしくは有機リン酸塩誘発ニューロパチーのような薬物誘発もしくは毒素誘発ニューロパチー、抗ＭＡＧ末梢ニューロパチー、シャルコー・マリー・トゥース病、または銅欠乏である、付記１３に記載の方法。
【０１９７】
（付記１５）
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、付記１に記載の方法。
【０１９８】
（付記１６） 
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である、付記１に記載の方法。
【０１９９】
（付記１７） 
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである。付記１に記載の方法。
【０２００】
（付記１８） 
チロキシンの用量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である、付記１７に記載の方法。
【０２０１】
（付記１９） 
前記ＲＸＲアゴニストは、経鼻投与によって投与される、付記１に記載の方法。
【０２０２】
（付記２０） 
前記ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの両方は、経鼻投与によって投与される、付記１９に記載の方法。
【０２０３】
（付記２１） 
前記ＲＸＲアゴニストは、経口投与される、付記１に記載の方法。
【０２０４】
（付記２２） 
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、実質的に同時に投与される、付記１に記載の方法。
【０２０５】
（付記２３） 
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、異なるスケジュールで投与される、付記１に記載の方法。
【０２０６】
（付記２４） 
前記甲状腺ホルモンは、経口または皮下投与される、付記１に記載の方法。
【０２０７】
（付記２５）
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記ＣＮＳ障害の少なくとも１つの症状を低減し、低減される前記少なくとも１つの症状は、炎症、疲労、めまい、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷たさに対する極端な感受性、筋肉および関節の弱さおよび硬さ、体重の変化、消化器もしくは胃腸の問題、低血圧もしくは高血圧、過敏性、不安、もしくはうつ病、ぼやけたもしくは複視、運動失調、クローヌス、構音障害、疲労、粗相、手の麻痺、片頭痛、性器無感症、協調運動障害、感覚異常、眼の麻痺、筋肉協調障害、衰弱（筋肉）、感覚の喪失、視覚障害、神経学的症状、不安定歩行、痙性不全麻痺、失禁、聴覚障害、または発話の問題である、付記１に記載の方法。
【０２０８】
（付記２６）
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記ＣＮＳ障害の少なくとも２つの症状を低減する、付記２５に記載の方法。
【０２０９】
（付記２７）
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記ＣＮＳ障害の少なくとも５つの症状を低減する、付記２５に記載の方法。
【０２１０】
（付記２８）
多発性硬化症を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に前記個体における前記多発性硬化症を治療する、方法。
【０２１１】
（付記２９）
ＣＮＳ障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、前記個体における前記ＣＮＳ障害を治療し、前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に、髄腔内投与、硬膜外投与、頭蓋内注射もしくは移植、または経鼻投与により前記個体のＣＮＳに直接送達される、方法。
【０２１２】
（付記３０） 
パーキンソン病を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に前記個体における前記パーキンソン病を治療する、方法。
【０２１３】
（付記３１） 
アルツハイマー病を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に前記個体における前記アルツハイマー病を治療する、方法。
【０２１４】
（付記３２） 
遊離血清チロキシンを測定することと、
チロキシンの濃度を甲状腺機能正常の範囲に保つためにチロキシンの用量を調節することと、
をさらに含む、付記１、２８、２９、３０、または３１のいずれか１つに記載の方法。
【０２１５】
（付記３３） 
神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の投与をさらに含む、付記１、２８、２９、３０、または３１のいずれか１つに記載の方法。
【０２１６】
（付記３４） 
前記神経栄養因子は、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ｂＦＧＦ、ＣＮＴＦ、ＮＴ−４／５、ＩＧＦ、もしくはインスリン、またはそれらの模倣物である、付記３３に記載の方法。
【０２１７】
（付記３５） 
前記中枢神経系の前記疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、視神経炎、脳卒中、神経系外傷、筋萎縮性側索硬化症、ニューロパチー、神経系低酸素症、神経系毒性、認知症、網膜症、ハンチントン病、シヌクレイノパチー、てんかん、自閉症、統合失調症、うつ病、または老化関連神経系変性である、付記３１に記載の方法。
【０２１８】
（付記３６） 
前記神経栄養因子は、ＧＤＮＦ、またはＧＤＮＦ模倣物であり、前記神経系疾患は、パーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症である、付記３５に記載の方法。
【０２１９】
（付記３７） 
前記神経栄養因子は、ＢＤＮＦであり、前記神経系疾患は、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経系外傷、老化、または認知症である、付記３１に記載の方法。
【０２２０】
（付記３８） 
前記神経栄養因子は、インスリンまたはインスリン様成長因子であり、前記神経系疾患は、アルツハイマー病である、付記３１に記載の方法。
【０２２１】
（付記３９） 
前記神経栄養因子は、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、またはインスリンであり、前記神経系疾患は老化関連ＣＮＳ神経変性である、付記３１に記載の方法。
【０２２２】
（付記４０） 
前記神経栄養因子または模倣物は、経口、非経口、経鼻、もしくは局所経路によって、またはこれらの投与経路のいずれかを用いた制御放出製剤によって投与される、付記３１に記載の方法。
【０２２３】
（付記４１） 
ニューロンまたはグリア細胞の生存または成長をｉｎ  ｖｉｔｒｏで促進するための、その後の神経系障害の患者の神経系への移植のための、ＲＸＲアゴニスト、甲状腺ホルモン、および神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の組み合わせの使用。
【０２２４】
（付記４２） 
神経系障害の患者におけるニューロンまたはグリア細胞の生存または修復を促進する方法であって、当該治療を必要とする個体に、治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸、ベキサロテン、またはＬＧ２６８であり、前記ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、前記ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独での治療よりも効果的に前記個体のニューロンまたはグリア細胞の生存または修復を促進する、方法。
【０２２５】
（付記４３） 
前記神経系障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、脱髄関連障害、または末梢神経系障害である、付記４２に記載の方法。
【０２２６】
（付記４４）
前記神経系障害は、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である、付記４３に記載の方法。
【０２２７】
（付記４５） 
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、付記４２に記載の方法。
【０２２８】
（付記４６） 
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である、付記４２に記載の方法。
【０２２９】
（付記４７）
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである。付記４２に記載の方法。
【０２３０】
（付記４８） 
チロキシンの用量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である、付記４７に記載の方法。
【０２３１】
（付記４９） 
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記神経系障害の少なくとも１つの症状を低減し、低減される前記少なくとも１つの症状は、炎症、疲労、めまい、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷たさに対する極端な感受性、筋肉および関節の弱さおよび硬さ、体重の変化、消化器もしくは胃腸の問題、低血圧もしくは高血圧、過敏性、不安、もしくはうつ病、ぼやけたもしくは複視、運動失調、クローヌス、構音障害、疲労、粗相、手の麻痺、片頭痛、性器無感症、協調運動障害、感覚異常、眼の麻痺、筋肉協調障害、衰弱（筋肉）、感覚の喪失、視覚障害、神経学的症状、不安定歩行、痙性不全麻痺、失禁、聴覚障害、または発話の問題である、付記４２に記載の方法。
【０２３２】
（付記５０）
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記神経系障害の少なくとも２つの症状を低減する、付記４９に記載の方法。
【０２３３】
（付記５１） 
ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記神経系障害の少なくとも５つの症状を低減する、付記４９に記載の方法。
【図１】
2018532802.tif 000017
【図２】
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【図３Ａ】
2018532802.tif 000019
【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年6月22日(2018.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経系障害を治療することに使用されるための治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせであって、
前記ＲＸＲアゴニストは、１）式ＩＩＩの構造を有する３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸
【化１】
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、２）ベキサロテン、または３）ＬＧ２６８であり、
前記ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、前記ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも大きな神経系障害の改善をもたらす、組み合わせ。
【請求項２】
前記ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、ニューロンの再髄鞘形成および神経保護を促進することならびに免疫系を調節することの両方によって前記神経系障害を治療する、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記神経系障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記神経系障害は、多発性硬化症（ＭＳ）の再発／寛解型一次進行型または二次進行型形態、早期幼児のびまん性白質損傷、神経鞘炎、急性播種性脳脊髄炎、マールブルグ多発性硬化症、びまん性骨髄硬化性硬化症（シェダー病）、バロ同心硬化症、孤立性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、白質異栄養症（複数の変種、例えば、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー）、パーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、脳卒中、外傷性脳損傷および外傷性脊髄損傷を含むＣＮＳ外傷、放射線誘発性神経炎症、放射線症候群、デヴィック病、炎症性脱髄疾患、ＣＮＳニューロパチー、中枢性橋状ミエリン溶解、背側索（梅毒性脊髄症）、進行性多巣性白質脳症、白質萎縮症、うつ病、統合失調症、てんかん、または認知症である、請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記神経系障害は、脱髄関連障害である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記神経系障害は、末梢神経系障害である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記末梢神経系障害は、ギランバレー症候群、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、脱髄性糖尿病性ニューロパチー、進行性炎症性ニューロパチー、例えば化学療法誘発ニューロパチーもしくは有機リン酸塩誘発ニューロパチーのような薬物誘発もしくは毒素誘発ニューロパチー、抗ＭＡＧ末梢ニューロパチー、シャルコー・マリー・トゥース病、または銅欠乏である、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、
１）約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、または、
２）約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である、
請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
チロキシンの用量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
前記ＲＸＲアゴニストは、経鼻投与によって投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
前記ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの両方は、経鼻投与によって投与される、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
前記ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせは、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の少なくとも１つの症状を低減し、低減される前記少なくとも１つの症状は、炎症、疲労、めまい、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷たさに対する極端な感受性、筋肉および関節の弱さおよび硬さ、体重の変化、消化器もしくは胃腸の問題、低血圧もしくは高血圧、過敏性、不安、もしくはうつ病、かすみ目もしくは複視、運動失調、クローヌス、構音障害、疲労、粗相、手の麻痺、片頭痛、性器無感症、協調運動障害、感覚異常、眼の麻痺、筋肉協調障害、衰弱（筋肉）、感覚の喪失、視覚障害、神経学的症状、不安定歩行、痙性不全麻痺、失禁、聴覚障害、または発話の問題である、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
チロキシンの濃度を甲状腺機能正常の範囲に保つために、チロキシンの用量は、遊離血清チロキシンの測定に基づいて調節される、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
神経栄養因子または神経栄養因子模倣物をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記神経栄養因子は、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ｂＦＧＦ、ＣＮＴＦ、ＮＴ−４／５、ＩＧＦ、もしくはインスリン、またはそれらの模倣物である、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記神経系障害は、中枢神経系の疾患であり、且つ、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、視神経炎、脳卒中、神経系外傷、筋萎縮性側索硬化症、ニューロパチー、神経系低酸素症、神経系毒性、認知症、網膜症、ハンチントン病、シヌクレイノパチー、てんかん、自閉症、統合失調症、うつ病、または老化関連神経系変性である、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
１）前記神経栄養因子は、ＧＤＮＦ、もしくはＧＤＮＦ模倣物であり、前記神経系障害は、パーキンソン病もしくは筋萎縮性側索硬化症である、
２）前記神経栄養因子は、ＢＤＮＦであり、前記神経系障害は、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経系外傷、老化、もしくは認知症である、
３）前記神経栄養因子は、インスリンもしくはインスリン様成長因子であり、前記神経系障害は、アルツハイマー病である、または、
４）前記神経栄養因子は、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、もしくはインスリンであり、前記神経系障害は老化関連ＣＮＳ神経変性である、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記神経栄養因子または模倣物は、経口、非経口、経鼻、もしくは局所経路によって、またはこれらの投与経路のいずれかを用いた制御放出製剤によって投与される、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
ニューロンまたはグリア細胞の生存または成長をｉｎ  ｖｉｔｒｏで促進するための、その後の神経系障害の患者の神経系への移植のための、ＲＸＲアゴニスト、甲状腺ホルモン、および神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の組み合わせ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
（付記）
（付記１） 
神経系障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記ＲＸＲアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、前記個体における神経系障害を治療し、前記選択的ＲＸＲアゴニストは、式ＩＩＩの構造を有する３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸
【化７】
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、ベキサロテン、またはＬＧ２６８であり、
ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、前記選択的ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも大きな神経系障害の改善をもたらす、方法。
【国際調査報告】
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