(57)【要約】  本発明は、新規キノキサリン、キノリン、及びキナゾリノン誘導体化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製のプロセス、並びに疾病、例えば、癌の治療における前記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのあらゆる互変異性形態又は立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018527388.tif 000056
（式中
Ｘ１はＮであり、且つＸ２はＣである（ａ）；
Ｘ１はＣＨであり、且つＸ２はＣである（ｂ）；或いは
Ｘ１はＣ（＝Ｏ）であり、且つＸ２はＮである（ｃ）；
ここで、（ａ）及び（ｂ）の場合点線は結合を表し、（ｃ）の場合点線は存在せず；
ｎは、１又は２に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３により置換されたＣ１〜６アルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ２ｂは、メトキシ又はヒドロキシルを表し；
Ｒ２ｃは、メトキシ又はヒドロキシルを表し；
Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、又はクロロを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルにより置換されたＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルを表す）；
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物。
【請求項２】
以下の構造
【化２】
2018527388.tif 000057
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造
【化３】
2018527388.tif 000058
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造
【化４】
2018527388.tif 000059
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１に等しい整数を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２に等しい整数を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素又はＣ１〜６アルキルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１〜４アルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａがフルオロを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ｂがメトキシを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２ｃがメトキシを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ｄが水素を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２ｄがフルオロ又はクロロを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＣ１〜６アルキルを表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物
【化５】
2018527388.tif 000060
【化６】
2018527388.tif 000061
【化７】
2018527388.tif 000062
【化８】
2018527388.tif 000063
【化９】
2018527388.tif 000064
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
療法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物。
【請求項１９】
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物。
【請求項２０】
癌の予防又は治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物。
【請求項２１】
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物の使用。
【請求項２２】
癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物の使用。
【請求項２３】
本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物の使用。
【請求項２４】
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
癌の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規キノキサリン、キノリン、及びキナゾリノン誘導体化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製のプロセス、並びに疾病、例えば癌の治療における前記化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の第１の態様によると、そのあらゆる互変異性形態又は立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018527388.tif 000002
（式中、
Ｘ１はＮであり、且つＸ２はＣである（ａ）；
Ｘ１はＣＨであり、且つＸ２はＣである（ｂ）；或いは
Ｘ１はＣ（＝Ｏ）であり、且つＸ２はＮである（ｃ）；
ここで、（ａ）及び（ｂ）の場合点線は結合を表し、（ｃ）の場合点線は存在せず；
ｎは、１又は２に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３により置換されたＣ１〜６アルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ２ｂは、メトキシ又はヒドロキシルを表し；
Ｒ２ｃは、メトキシ又はヒドロキシルを表し；
Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、又はクロロを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルにより置換されたＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルを表す）；
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物が提供される。
【０００３】
一実施形態において、そのあらゆる互変異性形態又は立体化学的異性体形態を含む式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2018527388.tif 000003
（式中、
ｎは、１又は２に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３により置換されたＣ１〜６アルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ２ｂは、メトキシ又はヒドロキシルを表し；
Ｒ２ｃは、メトキシ又はヒドロキシルを表し；
Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、又はクロロを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルにより置換されたＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルを表す）；
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物が提供される。
【０００４】
一実施形態において、そのあらゆる互変異性形態又は立体化学的異性体形態を含む式（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
2018527388.tif 000004
（式中、
ｎは、１又は２に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３により置換されたＣ１〜６アルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ２ｂは、メトキシ又はヒドロキシルを表し；
Ｒ２ｃは、メトキシ又はヒドロキシルを表し；
Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、又はクロロを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルにより置換されたＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルを表す）；
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物が提供される。
【０００５】
一実施形態において、そのあらゆる互変異性形態又は立体化学的異性体形態を含む式（Ｉｃ）の化合物：
【化４】
2018527388.tif 000005
（式中、
ｎは、１又は２に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３により置換されたＣ１〜６アルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ２ｂは、メトキシ又はヒドロキシルを表し；
Ｒ２ｃは、メトキシ又はヒドロキシルを表し；
Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、又はクロロを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルにより置換されたＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルを表す）；
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物が提供される。
【０００６】
それぞれ一連のヘテロシクリル誘導体を開示する国際公開第２００６／０９２４３０号パンフレット、国際公開第２００８／００３７０２号パンフレット、国際公開第０１／６８０４７号パンフレット、国際公開第２００５／００７０９９号パンフレット、国際公開第２００４／０９８４９４号パンフレット、国際公開第２００９／１４１３８６号パンフレット、国際公開第２００４／０３０６３５号パンフレット、国際公開第２００８／１４１０６５号パンフレット、国際公開第２０１１／０２６５７９号パンフレット、国際公開第２０１１／０２８９４７号パンフレット、国際公開第２００７／００３４１９号パンフレット、国際公開第００／４２０２６号パンフレット、国際公開第２０１２／１５４７６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０４７１２９号パンフレット、国際公開第２００３／０７６４１６号パンフレット、国際公開第２００２／０９６８７３号パンフレット、国際公開第２０００／０５５１５３号パンフレット、欧州特許第５４８９３４号明細書、米国特許第４１６６１１７号明細書、国際公開第２０１１／１３５３７６号パンフレット、国際公開第２０１２／０７３０１７号パンフレット、国際公開第２０１３／０６１０７４号パンフレット、国際公開第２０１３／０６１０８１号パンフレット、国際公開第２０１３／０６１０７７号パンフレット、国際公開第２０１３／０６１０８０号パンフレット、国際公開第２０１３／１７９０３４号パンフレット、国際公開第２０１３／１７９０３３号パンフレット、国際公開第２０１４／１７４３０７号パンフレット、国際公開第２０１５／１４４８０３号パンフレット、国際公開第２０１５／１４４８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／１４４８０８号パンフレット。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
文脈が他の意味を示す場合を除き、本文書の全項（本発明の用途、方法、及び他の態様を含む）における式（Ｉ）への言及は、本明細書に定義される他の全ての下位式（ｓｕｂ−ｆｏｒｍｕｌａ）（例えば、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ）、下位群（ｓｕｂ−ｇｒｏｕｐｓ）、選択物（ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）、実施形態、及び例への言及を含む。
【０００８】
本明細書での接頭語「Ｃｘ〜ｙ」（式中、ｘ及びｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を指す。そのため、Ｃ１〜６アルキル基は１〜６つの炭素原子を含み、Ｃ３〜６シクロアルキル基は３〜６つの炭素原子を含み、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基は１〜６つの炭素原子を含むなどである。
【０００９】
本明細書で基又は基の一部として使用される用語「Ｃ１〜２アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、又は「Ｃ１〜６アルキル」は、１若しくは２、又は１〜４、又は１〜６つの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシルなどがある。
【００１０】
本明細書での用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６つの炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルがある。
【００１１】
本明細書で基又は基の一部として使用される用語「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」又は「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」は、１つ以上の水素原子がヒドロキシル基に置き換えられている、本明細書に定義されるＣ１〜４アルキル又はＣ１〜６アルキル基を指す。したがって、用語「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」又は「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」は、モノヒドロキシＣ１〜４アルキル、モノヒドロキシＣ１〜６アルキル並びにポリヒドロキシＣ１〜４アルキル及びポリヒドロキシＣ１〜６アルキルを含む。ヒドロキシル基に置き換えられる１、２、３つ以上の水素原子があり得るので、ヒドロキシＣ１〜４アルキル又はヒドロキシＣ１〜６アルキルは、１、２、３つ以上のヒドロキシル基を有し得る。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどがある。
【００１２】
上記又は下記で、置換基が、多くの定義のリストからそれぞれ独立に選択され得ると使用される場合は常に、化学的に可能である全ての可能性ある組み合わせが意図される。
【００１３】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、ｎは１に等しい整数を表す。
【００１４】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、ｎは２に等しい整数を表す。
【００１５】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキル、特にＣ１〜６アルキル、さらに特にメチルを表す。
【００１６】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ１は水素を表す。
【００１７】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ａはフルオロを表す。
【００１８】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ａはクロロを表す。
【００１９】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂはメトキシを表す。
【００２０】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂはヒドロキシを表す。
【００２１】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｃはメトキシを表す。
【００２２】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｃはヒドロキシを表す。
【００２３】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂはメトキシを表し、Ｒ２ｃはヒドロキシルを表す。
【００２４】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂはヒドロキシルを表し、Ｒ２ｃはメトキシを表す。
【００２５】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂとＲ２ｃは両方ともメトキシを表す。
【００２６】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂとＲ２ｃは両方ともヒドロキシルを表す。
【００２７】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｄは水素を表す。
【００２８】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｄは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
【００２９】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す。
【００３０】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ３は水素を表す。
【００３１】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ４は水素を表す。
【００３２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、下記の１つ以上、特に下記の全てが当てはまる：
ｎは、１又は２に等しい整数を表す；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキル、特にＣ１〜６アルキル、より特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチルを表す；
Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す；
Ｒ２ｂは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す；
Ｒ２ｃは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す；
Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、又はクロロを表す；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す；
Ｒ４は水素を表す。
【００３３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、ｎは２に等しい整数を表す。
【００３４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、ｎは１に等しい整数を表す。
【００３５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は水素を表す。
【００３６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチルを表す。
【００３７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
【００３８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ｂはメトキシを表す。
【００３９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ｂはヒドロキシを表す。
【００４０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ｃはメトキシを表す。
【００４１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ｃはヒドロキシを表す。
【００４２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ｂはメトキシを表し、Ｒ２ｃはヒドロキシルを表す。
【００４３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ｂはヒドロキシルを表し、Ｒ２ｃはメトキシを表す。
【００４４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ｂとＲ２ｃは両方ともメトキシを表す。
【００４５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ｂとＲ２ｃは両方ともヒドロキシルを表す。
【００４６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ｄは水素を表す。
【００４７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２ｄは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
【００４８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は水素を表す。
【００４９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す。
【００５０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は水素を表す。
【００５１】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、下記の１つ以上、特に下記の全てが当てはまる：
ｎは、１又は２に等しい整数、特に１を表す；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキル、特にＣ１〜６アルキル、より特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチルを表す；
Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す；
Ｒ２ｂは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す；
Ｒ２ｃは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す；
Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、又はクロロ、特にフルオロを表す；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す；
Ｒ４は水素を表す。
【００５２】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、ｎは２に等しい整数を表す。
【００５３】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、ｎは１に等しい整数を表す。
【００５４】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は水素を表す。
【００５５】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチルを表す。
【００５６】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
【００５７】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ｂはメトキシを表す。
【００５８】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ｂはヒドロキシを表す。
【００５９】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ｃはメトキシを表す。
【００６０】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ｃはヒドロキシを表す。
【００６１】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ｂはメトキシを表し、Ｒ２ｃはヒドロキシルを表す。
【００６２】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ｂはヒドロキシルを表し、Ｒ２ｃはメトキシを表す。
【００６３】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ｂとＲ２ｃは両方ともメトキシを表す。
【００６４】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ｂとＲ２ｃは両方ともヒドロキシルを表す。
【００６５】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ｄは水素を表す。
【００６６】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２ｄは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
【００６７】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ３は水素を表す。
【００６８】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す。
【００６９】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ４は水素を表す。
【００７０】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、下記の１つ以上、特に下記の全てが当てはまる：
ｎは１に等しい整数を表す；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキル、特にＣ１〜６アルキル、より特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチルを表す；
Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す；
Ｒ２ｂは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す；
Ｒ２ｃは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す；
Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、又はクロロ、特に水素又はフルオロ、より特にフルオロを表す；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す；
Ｒ４は水素を表す。
【００７１】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、ｎは２に等しい整数を表す。
【００７２】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、ｎは１に等しい整数を表す。
【００７３】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ１は水素を表す。
【００７４】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチルを表す。
【００７５】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
【００７６】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ｂはメトキシを表す。
【００７７】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ｂはヒドロキシを表す。
【００７８】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ｃはメトキシを表す。
【００７９】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ｃはヒドロキシを表す。
【００８０】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ｂはメトキシを表し、Ｒ２ｃはヒドロキシルを表す。
【００８１】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ｂはヒドロキシルを表し、Ｒ２ｃはメトキシを表す。
【００８２】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ｂとＲ２ｃは両方ともメトキシを表す。
【００８３】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ｂとＲ２ｃは両方ともヒドロキシルを表す。
【００８４】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ｄは水素を表す。
【００８５】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２ｄは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
【００８６】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ３は水素を表す。
【００８７】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す。
【００８８】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ４は水素を表す。
【００８９】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、下記の１つ以上、特に下記の全てが当てはまる：
ｎは１に等しい整数を表す；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキル、特にＣ１〜６アルキル、より特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチルを表す；
Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す；
Ｒ２ｂは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す；
Ｒ２ｃは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す；
Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、又はクロロ、特に水素又はフルオロ、より特にフルオロを表す；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す；
Ｒ４は水素を表す。
【００９０】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、ｎは２に等しい整数を表す。
【００９１】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、ｎは１に等しい整数を表す。
【００９２】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ１は水素を表す。
【００９３】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチルを表す。
【００９４】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ａは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
【００９５】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂはメトキシを表す。
【００９６】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂはヒドロキシを表す。
【００９７】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｃはメトキシを表す。
【００９８】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｃはヒドロキシを表す。
【００９９】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂはメトキシを表し、Ｒ２ｃはヒドロキシルを表す。
【０１００】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂはヒドロキシルを表し、Ｒ２ｃはメトキシを表す。
【０１０１】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂとＲ２ｃは両方ともメトキシを表す。
【０１０２】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｂとＲ２ｃは両方ともヒドロキシルを表す。
【０１０３】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｄは水素を表す。
【０１０４】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ２ｄは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
【０１０５】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ３は水素を表す。
【０１０６】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す。
【０１０７】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物において、Ｒ４は水素を表す。
【０１０８】
一実施形態において、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から選択されるか、或いは以下の化合物の１つ：
【化５】
2018527388.tif 000006
【化６】
2018527388.tif 000007
【化７】
2018527388.tif 000008
【化８】
2018527388.tif 000009
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物である。
【０１０９】
一実施形態において、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から選択されるか、或いは以下の化合物の１つ：
【化９】
2018527388.tif 000010
【化１０】
2018527388.tif 000011
【化１１】
2018527388.tif 000012
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物である。
【０１１０】
一実施形態において、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から選択されるか、或いは以下の化合物の１つ：
【化１２】
2018527388.tif 000013
【化１３】
2018527388.tif 000014
【化１４】
2018527388.tif 000015
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物である。
【０１１１】
一実施形態において、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から選択されるか、或いは以下の化合物の１つ：
【化１５】
2018527388.tif 000016
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物である。
【０１１２】
一実施形態において、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から選択されるか、或いは以下の化合物の１つ：
【化１６】
2018527388.tif 000017
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物である。
【０１１３】
誤解を避けるために記すが、ある置換基の各全般的及び具体的な選択物、実施形態、並びに例が、本明細書に定義される１つ以上の、好ましくは、他の全置換基の各全般的及び具体的な選択物、実施形態、並びに例と組み合わされ得ること並びにそのような実施形態が全て本願により包含されることを理解されたい。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の調製の方法
この項において、本願の他の全項と同様に、文脈が他の意味を示す場合を除き、式（Ｉ）への言及は、本明細書に定義される他のその下位群及び例の全ても含む。
【０１１５】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製できる。
【化１７】
2018527388.tif 000018
【０１１６】
スキーム１において、以下の反応条件が当てはまる：
１：例えば、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒の存在下で、室温から還流の範囲の温度での、式（ＩＩ）の中間体とホルムアルデヒドとの反応。
【０１１７】
一般に、式（Ｉｃ）の化合物は、以下の反応スキーム２に従って調製できる。スキーム２において、Ｗ１は、例えばＣｌ又はＢｒなどの好適な脱離基を表し；Ｗ２は、例えばＣｌ、Ｂｒ、又はＩなどの好適な脱離基を表し；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表し；ＰＧ２は、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの好適な保護基を表し；Ｗ３は、Ｃ１〜４アルキル又はトリルを表す。
【化１８】
2018527388.tif 000019
【０１１８】
スキーム２において、以下の反応条件が当てはまる：
１：例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えばアセトニトリル又はメチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下、例えば室温から還流までの範囲などの好適な温度で；
２：例えば塩化スズなどの好適な還元剤の存在下、例えばアルコール、例えばエタノールなどの好適な溶媒中；
或いは、鉄の存在下、例えば塩化アンモニウムなどの好適な酸及び例えばメチルテトラヒドロフラン／メタノールと水の混合物などの好適な溶媒の存在下；
３：例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基及び例えばメチルテトラヒドロフランと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば室温から６０℃の範囲などの好適な温度で；
４：例えばオルトギ酸トリエチルなどの好適な試薬、例えば酢酸などの好適な酸、及び例えばトルエンなどの好適な溶媒の存在下、例えば還流などの好適な温度で；
５：例えば水素化ナトリウムなどの好適な脱プロトン化剤及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下；
６：例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下；
７：例えば好適な脱シリル化剤、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な脱保護剤及び例えばメチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下；
８：例えばトリメチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下；
９：溶媒の非存在下又は例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下、例えば還流などの好適な温度で、任意選択で密閉された状態で；
１０：例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えばジメチル硫黄などの好適な還元剤の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で；
１１：例えばトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤及び例えばアルコール、例えばメタノールなどの好適な溶媒の存在下。
【０１１９】
どのような状態で、分子のどの部分に保護基が適切であり得るかを認識することは、当業者の知識内であると考えられる。例えば、Ｒ１置換基上若しくはピラゾール（ｐｙｒｒａｚｏｌｅ）部分上の保護基、又はＲ３置換基上若しくはＲ２ａ、ｂ、ｃ置換基上、若しくはこれらの組み合わせの保護基。当業者は、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は
【化１９】
2018527388.tif 000020
又はＯ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など、最も適した保護基を認識できるとも考えられる。
【０１２０】
本発明は、重水素化された化合物も含む。これらの重水素化された化合物は、合成プロセスの間に、適切な重水素化された中間体を使用することにより調製できる。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野に公知である反応又は官能基変換により互いに変換することもできる。
【０１２２】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムなどの好適な塩基及び例えばアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下での、Ｃ１〜６アルキル−Ｗ又はヒドロキシＣ１〜６アルキル−Ｗ（ここで、Ｗは、例えばハロ、例えば、ブロモなどの好適な脱離基を表す）との反応により、Ｒ１がＣ１〜６アルキル又はヒドロキシＣ１〜６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１２３】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下でのＷ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）との反応と、それに続く当技術分野に公知である方法によるシリル保護基の脱保護反応により、Ｒ１がＣ１〜６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物にも変換できる。
【０１２４】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基及び例えばアルコール、例えばメタノールなどの好適な溶媒の存在下でのＣ１〜４アルキル−ビニルスルホンとの反応により、又は例えばＮａＨなどの好適な脱プロトン化剤及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下でのＣ１〜４アルキル−２−ブロモエチルスルホンとの反応により、Ｒ１が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルにより置換されたエチルを表す式（Ｉ）の化合物にも変換できる。
【０１２５】
Ｒ２ｂ又はＲ２ｃが−ＯＣＨ３を表す式（Ｉ）の化合物は、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下での三臭化ホウ素との反応により、Ｒ２ｂ又はＲ２ｃが−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換できる。
【０１２６】
Ｒ２ｂ又はＲ２ｃが−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下でのメチルヨウ素（ｍｅｔｈｙｌ  ｉｏｄｉｎｅ）との反応により、Ｒ２ｂ又はＲ２ｃが−ＯＣＨ３を表す式（Ｉ）の化合物に変換できる。
【０１２７】
式（ＩＩ）の中間体は、国際公開第２０１１／１３５３７６号パンフレット、国際公開第２０１３／０６１０７４号パンフレット、及び国際公開第２０１４／１７４３０７号パンフレットに記載の通り調製できる。
【０１２８】
本発明のさらなる態様は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の調製のプロセスであって：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を、例えばジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒の存在下、室温から還流の範囲の温度などの好適な温度でホルムアルデヒドと反応させること；
【化２０】
2018527388.tif 000021
（式中、点線、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは本明細書に定義される通りである）；及び任意選択で、その後に式（Ｉ）の一化合物を式（Ｉ）の別な化合物に変換することを含むプロセスである。
【０１２９】
その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、又は誘導体
本項では、本願の他の全項と同様に、文脈が他の意味を示す場合を除き、式（Ｉ）への言及は、本明細書に定義される他のその下位群、選択物、実施形態、及び例の全てへの言及を含む。
【０１３０】
特記されない限り、特定の化合物への言及は、例えば以下に議論されるそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、エステル、プロドラッグ、同位元素、及び保護された形態；好ましくは、そのイオン形態、又は塩又は互変異性体又は異性体又は溶媒和物；より好ましくは、そのイオン形態、又は塩又は互変異性体又は溶媒和物又は保護された形態、さらにより好ましくは、その塩又は互変異性体又は溶媒和物も含む。式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩又は、特定の場合、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。そのような塩は全て本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。「誘導体」への言及が、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、エステル、プロドラッグ、同位元素、及び保護された形態を含むことが認識されるだろう。
【０１３１】
本発明の一態様によると、本明細書に定義される化合物、又はその塩、互変異性体、若しくは溶媒和物が提供される。本発明のさらなる態様によると、本明細書に定義される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が提供される。本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物及びその下位群への言及は、その範囲内に、化合物の塩又は溶媒和物又は互変異性体を含む。
【０１３２】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学的に許容できる塩であり、薬学的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に議論されている。しかし、薬学的に許容できない塩も、中間体形態として調製でき、次いで、薬学的に許容できる塩に変換できる。そのような薬学的に許容できない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用になることがあり、本発明の一部を形成する。
【０１３３】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載されている方法などの従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成できる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中、又は有機溶媒中、又はその２つの混合物中で、適切な塩基又は酸と反応させることにより調製できる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。本発明の化合物は、塩が形成される元の酸のｐＫａによって一塩又は二塩として存在し得る。
【０１３４】
酸付加塩は、無機と有機の両方の多種多様な酸により形成できる。酸付加塩の例には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸、及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂からなる群から選択される酸により形成される塩がある。
【０１３５】
ある特定の群の塩は、酢酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ））、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及びラクトビオン酸から形成された塩からなる。別の群の酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩化水素酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、及び酒石酸から形成された塩を含む。
【０１３６】
化合物がアニオン性であるか、或いはアニオン性になり得る官能基を有する場合、好適なカチオンにより塩が形成され得る。好適な無機カチオンの例には、Ｎａ＋及びＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋などのアルカリ土類金属カチオン、並びにＡｌ３＋などの他のカチオンがあるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）があるが、これらに限定されない。
【０１３７】
いくつかの好適な置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されたものである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、当業者に周知である方法により、例えば、アルキル化剤との反応により四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドも形成し得る。アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物への本明細書での言及は、Ｎ−オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１つ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、三級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤による、対応するアミンの処理により形成することができ、例えば、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より詳細には、Ｎ−オキシドは、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中でアミン化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させるＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．（１９７７），７，５０９−５１４）の手順により製造できる。
【０１３９】
本発明の化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書では、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合に、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合、溶媒和物を単離することが可能である。用語「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。好適な溶媒和物の非限定的な例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンなどと組み合わせた本発明の化合物がある。本発明の化合物は、溶解状態でその生物学的作用を発揮し得る。
【０１４０】
溶媒和物は医薬品化学において周知である。それらは、物質の調製のプロセス（例えば、その精製に関連して、物質の保存（例えば、その安定性）、及び物質の取り扱いの容易さにとって重要なことがあり、多くの場合化学合成の単離段階又は精製段階の一部として形成される。当業者は、標準的で長く利用された技法により、水和物又は他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するのに利用された単離条件又は精製条件により形成されたかどうかを決定できる。そのような技法の例には、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学又はＸ線粉末回折）、及び固体状態ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、別名マジックアングルスピニングＮＭＲ又はＭＡＳ−ＮＭＲ）がある。そのような技法は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、及びＭＳと同様に、熟練した化学者の標準的な分析道具一式の一部である。或いは、当業者は、特定の溶媒和物に要する溶媒の量を含む結晶化条件を利用して、故意に溶媒和物を形成できる。その後、上述の標準的な方法を利用して、溶媒和物が形成したかどうかを確認できる。化合物のあらゆる錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体若しくはクラスレート、又は金属との錯体）も式（Ｉ）により包含される。
【０１４１】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上の多形体（結晶性）又は非晶質形態を有することがあり、それ自体本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体形態及び互変異性形態で存在することがあり、式（Ｉ）の化合物への言及は、そのような形態全てを含む。誤解を避けるために記すと、化合物がいくつかの幾何異性体形態又は互変異性形態の１つとして存在することがあり、１つのみが具体的に記載又は示されている場合、それにもかかわらず他の全てが式（Ｉ）により包含される。互変異性形態の他の例には、例えば、以下の互変異性の対：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロなどの、例えば、ケト−、エノール−、及びエノラート−形態がある。
【化２１】
2018527388.tif 000022
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈から反対の意味が要求されない限り、その全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマー、及びジアステレオ異性体）を、個別の光学異性体か２つ以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）として含む。光学異性体は、その光学活性（すなわち、＋及び−異性体、又はｄ及びｌ異性体として）により特性化及び同定されることも、それらが、カーン、インゴルド、及びプレローグにより開発された「Ｒ及びＳ」命名法を利用してその絶対立体化学の点で特性化されることもあり、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照されたく、また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ（１９６６）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，５，３８５−４１５も参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラルな担体上のクロマトグラフィー）を含むいくつかの技法により分離でき、そのような技法は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーに代るものとして、光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラルな酸とジアステレオ異性体塩を形成し、ジアステレオ異性体を優先晶出により分離し、次いで、塩を解離させて、遊離塩基の個別のエナンチオマーを与えることによって分離できる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、１対のエナンチオマーのうち１つのエナンチオマーは、例えば生物学的活性の点で他のエナンチオマーに優る利点を示し得る。そのため、特定の状況で、１対のエナンチオマーの一方のみ、又は複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療剤として使用するのが望ましくなり得る。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマー又はジアステレオ異性体）として存在する、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供する。一般的な一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の全量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマー又はジアステレオ異性体）として存在し得る。具体的な異性体形態（例えば、Ｓ配置、又はＥ異性体）が特定される場合、これは、前記異性体形態が、実質的に他の異性体を含まない、すなわち前記異性体形態が、本発明の化合物の全量の少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上（例えば、実質的に全て）で存在することを意味する。
【０１４５】
上記又は下記で、化合物が以下の結合
【化２２】
2018527388.tif 000023
を含む場合、これは、化合物が未知の配置を持つ単一の立体異性体又は立体異性体の混合物であることを示す。
【０１４６】
本発明の化合物は、１つ以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素への言及は、その元素の全同位元素をその範囲内に含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、その範囲内に、それぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ並びに１６Ｏ及び１８Ｏを含む。同位元素は、放射性でも、非放射性でもあり得る。本発明の一実施形態において、化合物は放射性同位元素を全く含まない。そのような化合物は治療用途に好ましい。しかし、別の実施形態において、化合物は１つ以上の放射性同位元素を含み得る。そのような放射性同位元素を含む化合物は、診断の状況で有用になり得る。
【０１４７】
カルボン酸基又はヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステル及びアシルオキシエステルなどのエステルも式（Ｉ）により包含される。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内に、ヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内に、ヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒにより表され、ここで、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈがあるが、これらに限定されない。
【０１４８】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理的に許容できる代謝的に不安定なエステル）である。「プロドラッグ」は、例えば、インビボで、生物活性のある式（Ｉ）の化合物に変換されるあらゆる化合物を意味する。代謝の間に、エステル基は切断されて、活性な薬物が生み出される。そのようなエステルは、例えば、親化合物中のヒドロキシル基のいずれかを、適切な場合に親化合物に存在するあらゆる他の反応性のある基の事前の保護をしてエステル化し、それに続いて必要な場合に脱保護することにより形成され得る。
【０１４９】
そのような代謝的に不安定なエステルの例には、Ｃ１〜６アミノアルキル［例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；及びアシルオキシ−Ｃ１〜７アルキル［例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；及び１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル］がある。また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて、活性化合物又はさらなる化学反応と同時に活性化合物を生み出す化合物が生じる（例えば、抗原指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、及びリガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド複合体でも、アミノ酸エステル誘導体でもあり得る。
【０１５０】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害又は調節し、そのため、化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にＦＧＦＲにより媒介される病状又は病態の治療又は予防、特に治療に有用だろう。
【０１５１】
ＦＧＦＲ
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）受容体の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化及び血管新生、並びに発生を含む多種多様な生理機能を制御する。正常と悪性の両方の細胞成長並びに増殖は、自己分泌並びに傍分泌因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるＦＧＦの局所濃度の変化により影響を受ける。自己分泌ＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要になり得る。ＦＧＦ及びそれらの受容体は、いくつかの組織及び細胞株で増加したレベルで発現され、過剰発現は悪性表現型の一因であると考えられている。さらに、いくつかの発癌遺伝子は、成長因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてＦＧＦ依存性シグナル伝達の異常な活性化の可能性がある（Ｋｎｉｇｈｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１０  １２５：１（１０５−１１７）；Ｋｏｒｃ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００９  ９：５（６３９−６５１））。
【０１５２】
２つのプロトタイプメンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ又はＦＧＦ１）及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ又はＦＧＦ２）であり、現在までに少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが特定されてきた。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４の番号のついた（ＦＧＦＲ１からＦＧＦＲ４）４種の高親和性膜貫通型プロテインチロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）により伝えられる。
【０１５３】
このキナーゼは、内皮細胞を増殖させる他に、多くの腫瘍タイプで活性化されるため、ＦＧＦＲ１経路の混乱は、腫瘍細胞増殖に影響するはずである。腫瘍関連脈管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現及び活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆した。
【０１５４】
最近の研究は、ＦＧＦＲ１発現と古典的小葉癌（Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｌｏｂｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）（ＣＬＣ）における発癌性との間の関連を示した。ＣＬＣは全乳癌の１０〜１５％を占め、一般に、ｐ５３及びＨｅｒ２発現を欠く一方で、エストロゲン受容体の発現を保つ。８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅がＣＬＣ症例の約５０％に示され、これはＦＧＦＲ１の発現増大と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡ、又は受容体の小分子阻害剤による予備的な研究は、この増幅を有する細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性があることを示した。横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、骨格の筋形成の間の異常な増殖及び分化から恐らく生じる最もよくみられる小児科の軟部肉腫である。ＦＧＦＲ１は、原発横紋筋肉腫腫瘍において過剰発現され、５’ＣｐＧアイランドの低メチル化並びにＡＫＴ１、ＮＯＧ、及びＢＭＰ４遺伝子の異常な発現と関連している。ＦＧＦＲ１は、扁平上皮肺癌、大腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、メラノーマ、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮癌とも関連づけられた。
【０１５５】
線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性及び／又は塩基性線維芽細胞増殖因子、並びにケラチン生成細胞成長因子リガンドに高い親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２は、骨芽細胞の成長及び分化の間にＦＧＦの強力な骨形成効果も伝達する。線維芽細胞増殖因子受容体２の突然変異は、複雑な機能改変につながるが、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨縫合早期癒合症）を誘発することが示され、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主要な役割を意味する。例えば、早期の頭蓋縫合骨化を特徴とするアペール（ＡＰ）症候群において、ほとんどの症例は、線維芽細胞増殖因子受容体２における機能獲得を発生させる点突然変異と関連している。さらに、症候性頭蓋骨縫合早期癒合症を有する患者における突然変異スクリーニングは、いくつかのＦＧＦＲ２反復突然変異が、重症な形態のファイファー症候群の原因となることを示す。ＦＧＦＲ２の特定の変異には、ＦＧＦＲ２中のＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒがある。
【０１５６】
アペール、クルーゾン、ジャクソン・ワイス、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症、及びファイファー症候群を含むヒトの骨格発達におけるいくつかの重度の異常は、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異の発生と関連している。ファイファー症候群（ＰＳ）の症例の全部でないとしてもほとんども、線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子の新規突然変異により起こり、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異が、リガンド特異性を管理する基本ルールの１つを破ることが最近示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異体スプライス形態、ＦＧＦＲ２ｃ及びＦＧＦＲ２ｂは、非定型なＦＧＦリガンドに結合し、それにより活性化される能力を獲得した。このリガンド特異性の喪失は、異常なシグナル伝達につながり、これらの疾病症候群の重度な表現型が、線維芽細胞増殖因子受容体２の異所性のリガンド依存性活性化から生じることを示唆している。
【０１５７】
染色体転座又は点突然変異などのＦＧＦＲ３受容体型チロシンキナーゼの遺伝子異常は、異所的に発現した、又は脱制御された構成的活性型のＦＧＦＲ３受容体をもたらす。そのような異常は、多発性骨髄腫のサブセットに、並びに、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、及び子宮頸癌において関連づけられている。したがって、ＦＧＦＲ３阻害剤があれば、多発性骨髄腫、膀胱癌、及び子宮頸癌の治療に有用であろう。ＦＧＦＲ３は、膀胱癌、特に浸潤性膀胱癌においても過剰発現している。ＦＧＦＲ３は、尿路上皮癌（ＵＣ）において突然変異により頻繁に活性化されている。発現増加は、突然変異と関連していたが（変異腫瘍の８５％は高レベルの発現を示した）、多くの筋浸潤性腫瘍を含む、検出可能な突然変異がない腫瘍の４２％も過剰発現を示した。ＦＧＦＲ３は子宮内膜癌及び甲状腺癌にも関連づけられている。
【０１５８】
ＦＧＦＲ４の過剰発現は、前立腺癌と甲状腺癌の両方の予後不良と関連づけられてきた。さらに、生殖細胞系多型（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）が、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌（ＨＣＣ）及び前立腺癌の発生率増加と関連している。さらに、ＦＧＦＲ４の欠失型（キナーゼドメインを含む）が、下垂体腫瘍の４０％に存在しているが正常組織には存在していないことも見出された。ＦＧＦＲ４過剰発現は、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、及び肺腫瘍においても観察されている。ＦＧＦＲ４は、そのリガンドＦＧＦ１９の発現が多くの場合増大している大腸癌及び肝臓癌の原因とされてきた。ＦＧＦＲ４は、星状細胞腫、横紋筋肉腫にも関連づけられている。
【０１５９】
線維化の病態は、線維組織の異常又は過度の沈着から生じる主要な医学的問題である。これは、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチを含む多くの疾病、並びに創傷治癒の自然なプロセスで起こる。病的な線維症の機構は完全には理解されていないが、線維芽細胞の増殖及び細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲン及びフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する種々のサイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）及びトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）の作用から生じると考えられている。これが、組織の構造及び機能の変化並びにその後の病状をひき起こす。
【０１６０】
いくつかの前臨床試験は、肺線維症の前臨床モデルにおける線維芽細胞増殖因子の上方制御を表した。ＴＧＦβ１及びＰＤＧＦは、線維形成プロセスに関与していることが報告され、さらに発表された研究は、ＦＧＦの上昇とその結果として生じる線維芽細胞増殖の増加が、上昇したＴＧＦβ１に対する反応であり得ることを示唆する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの病態において線維形成機構を標的とする潜在的な治療効果は、抗線維化剤ピルフェニドンの報告される臨床効果により示唆される。特発性肺線維症（原因不明の線維化肺胞炎とも称される）は、肺の瘢痕化を伴う進行性病態である。肺の肺胞が徐々に線維組織に置き換えられ、それは厚くなり、酸素を血流に運ぶ組織の能力の不可逆な喪失を起こす。病態の症状には、息切れ、慢性の乾性咳、疲労、胸痛、及び急速な体重減少を起こす食欲不振がある。病態は非常に重篤であり、５年後におよそ５０％死亡率を有する。
【０１６１】
したがって、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することにより、腫瘍の成長を防ぎ、又は腫瘍のアポトーシスを誘導する手段を与えることに有用だろう。したがって、化合物が、癌などの増殖性疾患の治療又は予防に有用であると判明することが予想される。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の活性化変異体（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ）又は受容体型チロシンキナーゼの上方制御を有する特定の腫瘍は、阻害剤に特に感受性があり得る。本明細書で議論される具体的なＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有する患者、例えば、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する腫瘍、例えば、膀胱又は脳の腫瘍を有する患者は、ＲＴＫ阻害剤による治療が特に有益であることに気づくだろう。
【０１６２】
血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）
慢性の増殖性疾患は、多くの場合深在性の血管新生を伴い、それは、炎症状態及び／若しくは増殖状態の一因となることも、それを維持することもあり、或いは血管の浸潤性増殖による組織破壊をもたらす。
【０１６３】
血管新生は、一般に、新たな又は交換血管（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｅｌｓ）の発生、又は新生血管形成を説明するために使用される。それは、胚中で脈管構造が確立される、必要且つ生理学的に正常なプロセスである。血管新生は、一般には、ほとんどの正常な成体組織では起こらないが、排卵、月経、及び創傷治癒の部位は例外である。しかし、多くの疾病は、持続的で制御されていない血管新生を特徴とする。例えば、関節炎では、新たな毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病（及び多くの異なる眼疾病）では、新たな血管が黄斑又は網膜又は他の眼の構造に侵入し、失明を起こし得る。アテローム性動脈硬化のプロセスは、血管新生に関連付けられてきた。腫瘍の成長及び転移は、血管新生依存性であることが分かっている。
【０１６４】
主要な疾病における血管新生の関与の認識は、血管新生の阻害剤を特定し開発する研究に伴われてきた。これらの阻害剤は、血管新生シグナルによる内皮細胞の活性化；分解酵素の合成及び放出；内皮細胞移動；内皮細胞の増殖；並びに毛細血管の形成など、血管新生カスケードの別個の標的に応じて一般的に分類される。したがって、血管新生は多くの段階で起こり、これらの種々の段階で血管新生を遮断するように作用する化合物を発見し開発する試みが進められている。
【０１６５】
多様な機構により作用する血管新生の阻害剤が、癌及び転移、眼の疾病、関節炎、及び血管腫などの疾病に有益であることを教示する刊行物がある。
【０１６６】
ポリペプチドである血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は、インビトロで内皮細胞にとって細胞分裂誘発性であり、インビボで血管新生反応を刺激する。ＶＥＧＦは、不適当な血管新生と関連付けられてきた。ＶＥＧＦＲは、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞機能に関与するタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒し、それにより、細胞成長、生存、及び分化を制御する。
【０１６７】
ＶＥＧＦの３つのＰＴＫ受容体：ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）；ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１又はＫＤＲ）、及びＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）が特定されている。これらの受容体は血管新生に関与し、シグナル伝達に加わっている。特に興味深いのはＶＥＧＦＲ−２であり、主として内皮細胞に発現する膜貫通型受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路における決定的な工程である。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞に対して構成的であることがあり、特定の刺激に反応して上方制御もされ得る。そのような刺激の１つは低酸素症であり、ＶＥＧＦ発現が、腫瘍と関連宿主組織の両方において上方制御される。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２を、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することにより活性化する。これは、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化及びＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインでのチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。キナーゼドメインは、リン酸をＡＴＰからチロシン残基に移すように働き、そのため、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質に結合部位を与え、最終的に血管新生の開始に至る。
【０１６８】
ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位での阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を中断するように働くだろう。
【０１６９】
血管新生は、血管新生因子と呼ばれる種々のサイトカインにより媒介される新たな血管形成の生理的プロセスである。固形腫瘍におけるその潜在的な病態生理学的役割は、３０年以上広く研究されてきたが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び他の悪性の血液疾患における血管新生の増大は、より最近になって認識されてきた。血管新生のレベル増大は、ＣＬＬの患者の骨髄とリンパ節の両方において種々の実験方法により証明されてきた。この疾病の病態生理学における血管新生の役割は完全には解明されていないままであるが、実験データは、いくつかの血管新生因子が疾病進行に役割を果たすことを示唆している。血管新生の生物学的マーカーが、ＣＬＬにおける予後に関連性があることも示された。これは、ＶＥＧＦＲ阻害剤が、ＣＬＬなどの白血病の患者にとっても有益であり得ることを示す。
【０１７０】
腫瘍塊が決定的な大きさを超えるには、関連する脈管構造を発達させなければならない。腫瘍脈管構造の標的化が腫瘍拡大を制限し、有用な癌療法になり得ることが提案されてきた。腫瘍成長の観察結果は、小さい腫瘍塊が腫瘍に特異的な脈管構造なしに組織内に長く残り得ることを示した。血管のない腫瘍の成長停止は、腫瘍の中心での低酸素症の効果に帰するとされてきた。より最近では、種々の血管新生誘導因子及び抗血管新生因子が特定され、それにより、腫瘍塊中の血管新生の刺激と阻害剤の正常な比率の乱れが自律性の血管新生を可能にするプロセス、「血管新生スイッチ」の概念がもたらされた。血管新生スイッチは、悪性転換を進行させる同じ遺伝子変異：発癌遺伝子の活性化及び癌抑制遺伝子の喪失により制御されているようである。いくつかの成長因子は、血管新生の正の調節因子として作用する。それらの中で最も重要なものは、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、及びアンジオゲニンである。トロンボスポンジン（Ｔｓｐ−１）、アンギオスタチン、及びエンドスタチンなどのタンパク質は、血管新生の負の調節因子として機能する。
【０１７１】
ＶＥＧＦＲ１ではなくＶＥＧＦＲ２の阻害は、マウスモデルにおいて、血管新生スイッチ、持続性の血管新生、及び初期の腫瘍成長を著しく妨害した。末期の腫瘍において、最初の成長抑制の期間の後で治療の間に腫瘍が再成長するにつれ、ＶＥＧＦＲ２遮断に対する表現型耐性が出現した。ＶＥＧＦ遮断に対するこの耐性は、ＶＥＧＦと無関係でＦＧＦファミリーのメンバーを含む他の血管新生誘導因子の低酸素症媒介性の誘導と関連する腫瘍血管新生の再活性化を含む。これらの他の血管新生誘導シグナルは、回避期（ｅｖａｓｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）における血管再生及び腫瘍の再成長に機能的に関連づけられるが、その理由は、ＶＥＧＦ阻害にもかかわらずＦＧＦ遮断が進行を減退させるからである。
【０１７２】
第２相試験において、汎ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＡＺＤ２１７１により治療された患者における膠芽腫血管の正常化のエビデンスがある。循環バイオマーカーと組み合わせた血管正常化のＭＲＩ測定は、抗血管新生剤に対する応答を評価する効果的な手段を与える。
【０１７３】
ＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は、制御されない細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子の間の微妙なバランスにより制御されている。正常組織では、これらの因子の産生及び活性は、器官の正常な完全性及び機能を維持する制御され調節された方法で成長する分化細胞を生み出す。悪性細胞はこの制御を逃れる；自然のバランスは乱され（種々の機構により）、制御されない異常な細胞成長が起こる。腫瘍の発生において重要な成長因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦＲ）を通ってシグナルを送り、成長、増殖、及び分化を含む種々の細胞機能を刺激するペプチド成長因子のファミリーを構成する血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）である。
【０１７４】
選択的阻害剤の利点
違いのある（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）選択性プロファイルを有するＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の開発は、疾病がＦＧＦＲ脱制御により推進される患者下位群においてこれらの標的化された薬剤を使用する新たな機会を提供する。追加のキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２及びＰＤＧＦＲ−βに対して減少した阻害作用を示す化合物は、違いのある副作用又は毒性プロファイルを有する機会を与え、したがってこれらの適応症のより効果的な治療を可能にする。ＶＥＧＦＲ２及びＰＤＧＦＲ−βの阻害剤は、それぞれ高血圧又は浮腫などの毒性を伴う。ＶＥＧＦＲ２阻害剤の場合、この高血圧を招く効果はしばしば用量制限性であり、特定の患者集団では禁忌とされることがあり、臨床管理が必要とされる。
【０１７５】
生物学的活性及び治療用途
本発明の化合物及びその下位群は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害若しくは調節活性、及び／又は血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害若しくは調節活性、及び／又は血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害若しくは調節活性を有し、本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療に有用だろう。さらに、本発明の化合物及びその下位群は、キナーゼにより媒介される疾病又は病態の予防又は治療に有用だろう。癌などの病状又は病態の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は治療への言及は、その範囲内に、癌の発生率を緩和又は減少させることを含む。
【０１７６】
本明細書では、キナーゼの活性に適用される場合の用語「調節」は、プロテインキナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義するものとする。そのため、調節は、関連するプロテインキナーゼ活性の増加又は減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合、調節は「阻害」と記載され得る。調節は直接にも間接にも生じることがあり、あらゆる機構により、例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳、及び／又は翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性のレベルに直接又は間接に作用する調節エレメントをコードする遺伝子の発現のレベルを含むあらゆる生理学的レベルで媒介され得る。そのため、調節は、転写効果による遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）及び／又は増加若しくは減少した発現、並びに突然変異によるプロテインキナーゼの過剰（又は低）活性及び（不）活性化（（不）活性化を含む）を含む、キナーゼの上昇した／抑制された発現又は過剰若しくは過小発現を意味し得る。用語「調節された」、「調節すること」、及び「調節する」は、適宜解釈されるものとする。
【０１７７】
本明細書では、例えば、本明細書に記載されるキナーゼと共に使用される（且つ、例えば、種々の生理学的プロセス、疾病、状態、病態、療法、治療、又は介入に適用される）用語「媒介された」は、用語が適用される種々のプロセス、疾病、状態、病態、治療、及び介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものであるように限定的に作用するものとする。用語が疾病、状態、又は病態に適用される場合、キナーゼにより果たされる生物学的役割は直接のことも間接のこともあり、疾病、状態、又は病態の症状（又はその病因若しくは進行）の現れに必要及び／又は充分であり得る。そのため、キナーゼ活性（及び特に異常なレベルのキナーゼ活性、例えば、キナーゼ過剰発現）は、必ずしも疾病、状態、又は病態の近因である必要はない：むしろ、キナーゼにより媒介される疾病、状態、又は病態が、多因子の病因を有し、着目しているキナーゼが部分的にしか関与していない複雑な進行を有するものを含むことが企図される。用語が治療、予防、又は介入に適用される場合、キナーゼにより果たされる役割は、直接のことも間接のこともあり、治療、予防の操作又は介入の結果に必要及び／又は充分であり得る。そのため、キナーゼにより媒介される病状又は病態は、特定の癌の薬又は治療に対する耐性の発生を含む。
【０１７８】
そのため、例えば、本発明の化合物は、癌の発生率の緩和又は減少に有用であり得る。
【０１７９】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物及びその下位群はＦＧＦＲの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３から選択されるＦＧＦＲに対して活性を有し；或いは、特に、式（Ｉ）の化合物及びその下位群はＦＧＦＲ４の阻害剤である。
【０１８０】
好ましい化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４から選択された１種以上のＦＧＦＲを阻害する化合物である。好ましい本発明の化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。
【０１８１】
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲに対する活性も有する。
【０１８２】
さらに、本発明の化合物の多くは、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）及び／又はＰＤＧＦＲに対するのと比べて、ＦＧＦＲ１、２、及び／又は３、及び／又は４に対する選択性を示し、そのような化合物は本発明の好ましい一実施形態を表す。特に、化合物は、ＶＥＧＦＲ２より高い選択性を示す。例えば、本発明の多くの化合物は、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）及び／又はＰＤＧＦＲ  Ｂに対するＩＣ５０の１０分の１から１００分の１である、ＦＧＦＲ１、２、及び／又は３、及び／又は４に対するＩＣ５０値を有する。特に、好ましい本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２よりもＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４に対して少なくとも１０倍の活性又は阻害を有する。より好ましくは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２よりもＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４に対して少なくとも１００倍の活性又は阻害を有する。これは、本明細書に記載される方法を利用して決定できる。
【０１８３】
ＦＧＦＲ及び／又はＶＥＧＦＲキナーゼを調節又は阻害するその活性の結果として、化合物は、特に血管新生を阻害することにより、新生物の成長を予防し、又は新生物のアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用だろう。したがって、化合物が癌などの増殖性疾患を治療又は予防するのに有用であると判明することが予期される。さらに、本発明の化合物は、増殖、アポトーシス、又は分化の障害がある疾病の治療に有用になり得る。
【０１８４】
特に、ＶＥＧＦＲの活性化変異体又はＶＥＧＦＲの上方制御を有する腫瘍及び上昇したレベルの血清乳酸デヒドロゲナーゼを有する患者は、本発明の化合物に対して特に感受性を有し得る。本明細書で議論される具体的なＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有する患者も、本発明の化合物による治療が特に有益であることに気づくだろう。例えば、クローン性前駆細胞（ｃｌｏｎａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ）がＶＥＧＦＲを発現し得る急性白血病細胞中のＶＥＧＦＲ過剰発現。また、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３、又はＦＧＦＲ４など、ＦＧＦＲのアイソフォームのいずれかの活性化変異体又は上方制御若しくは過剰発現を有する特定の腫瘍は、本発明の化合物に特に感受性を有することがあり、そのため、そのような特定の腫瘍を有する本明細書に議論される患者は、本発明の化合物に治療が特に有益であることに気づくだろう。治療が、本明細書で議論されるなどの受容体型チロシンキナーゼの１つの突然変異した形態に関連又は向けられることが好ましくなり得る。そのような突然変異を有する腫瘍の診断は、当業者に公知であり本明細書に記載されるＲＴＰＣＲ及びＦＩＳＨなどの技法を利用して実施され得る。
【０１８５】
治療され得る（又は阻害され得る）癌の例には、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫などの大腸癌）、腎臓、尿路上皮、子宮、表皮、肝臓、肺（例えば腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道、頭頚部、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば、外分泌膵臓癌）、胃、消化器の（別名、胃の）癌（例えば、消化管間質腫瘍）、子宮頸部、子宮内膜、甲状腺、前立腺、又は皮膚（例えば扁平上皮癌又は隆起性皮膚線維肉腫）の癌腫；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫（ｈａｉｒｙ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、又はバーケット（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ）リンパ腫；骨髄性の造血器腫瘍、例えば白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖症候群、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；肝細胞癌、間葉系起源の腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢神経又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマ（多形膠芽細胞腫など）又は神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトクタントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）；甲状腺濾胞癌；又はカポジ肉腫があるが、これらに限定されない。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、大腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、メラノーマ、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮癌、胃癌、肝細胞癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、尿路上皮癌、結腸癌、横紋筋肉腫、下垂体癌。
【０１８６】
治療され得る（又は阻害され得る）癌の例には、膀胱癌、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、外科的切除不能な尿路上皮癌、乳癌、膠芽腫、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、肺の腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ）、肺腺癌（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小細胞肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、軟部肉腫、頭頚部扁平上皮癌、胃癌、食道癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、胆管癌、肝細胞癌があるが、これらに限定されない。
【０１８７】
ある癌は、特定の薬物による治療に耐性を有する。これは、腫瘍の種類によることも、化合物による治療により発生することもある。この点で、多発性骨髄腫への言及は、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫又は難治性多発性骨髄腫を含む。同様に、慢性骨髄性白血病への言及は、イミタニブ（ｉｍｉｔａｎｉｂ）感受性慢性骨髄性白血病及び難治性慢性骨髄性白血病を含む。慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）は、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性顆粒球性白血病又はＣＭＬとしても知られている。同様に、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病又はＡＭＬとしても知られている。
【０１８８】
本発明の化合物は、骨髄増多症など、前悪性であろうと安定であろうと、異常な細胞増殖の造血器疾病の治療にも使用できる。骨髄増多症（「ＭＰＤ」）は、過剰な細胞が産生される、一群の骨髄の疾病である。それらは、骨髄異形成症候群に関連するか、又は骨髄異形成症候群になり得る。骨髄増多症には、真性多血病、本態性血小板症、及び原発性骨髄線維症がある。さらなる血液疾患は好酸球増加症候群である。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患には、ナチュラルキラー細胞から誘導されるものがある。
【０１８９】
さらに、本発明の化合物は、消化器の（別名、胃の）癌、例えば、消化管間質腫瘍の治療にも使用できる。消化器癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸、及び肛門を含む消化管の悪性病態を指す。
【０１９０】
そのため、異常な細胞成長を含む疾病又は病態を治療するための本発明の医薬組成物、用途、又は方法において、一実施形態における異常な細胞成長を含む疾病又は病態は癌である。
【０１９１】
癌の特定のサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、及び甲状腺癌、肺癌、乳癌、及び結腸癌がある。
【０１９２】
癌のさらなるサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、及び子宮頸癌がある。
【０１９３】
癌のさらなるサブセットには、ＦＧＦ１９増幅又は過剰発現を有する肝細胞癌がある。
【０１９４】
癌のサブセットには、胆管癌、特にＦＧＦＲゲノム変化（融合及び／又は突然変異）を有する胆管癌がある。
【０１９５】
癌のサブセットには、進行性又は難治性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形膠芽細胞腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌及び胆管癌、特にＦＧＦＲゲノム変化（融合及び／又は突然変異）を有する、進行性又は難治性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形膠芽細胞腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、及び胆管癌がある。
【０１９６】
癌のサブセットには、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌、特にＦＧＦＲゲノム変化（融合及び／又は突然変異）を有する転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌がある。
【０１９７】
癌のサブセットには、ＦＧＦＲゲノム変化（融合及び／又は突然変異）を有する癌がある。
【０１９８】
ＦＧＦＲ１などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典的小葉癌（ＣＬＣ）の治療又は予防に特に有用であり得る。
【０１９９】
本発明の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するので、それらは、前立腺癌又は下垂体癌の治療にも有用であるか、或いは、それらは、乳癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）、又は肺癌の治療に有用だろう。
【０２００】
特に、ＦＧＦＲ阻害剤としての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｉｖｅ）疾患、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、大腸癌、及び口腔扁平上皮癌の治療に有用である。
【０２０１】
癌のさらなるサブセットは、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、及び甲状腺癌である。
【０２０２】
特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４；１４）転座又は過剰発現しているＦＧＦＲ３を有する多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン不応性匍匐性（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌腫）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２中に活性化突然変異を有する子宮内膜の腫瘍）、及び乳癌（特に乳房小葉癌）の治療に有用である。
【０２０３】
特に、化合物は、ＣＬＣ（古典的小葉癌）などの小葉癌の治療に有用である。
【０２０４】
化合物がＦＧＦＲ３に対する活性を有するので、それは多発性骨髄腫及び膀胱癌の治療に有用だろう。
【０２０５】
特に、化合物は、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する腫瘍、特に、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する膀胱又は脳の腫瘍に対して活性を有する。
【０２０６】
特に、化合物は、ｔ（４；１４）転座陽性の多発性骨髄腫の治療に有用である。
【０２０７】
一実施形態において、化合物は肉腫の治療に有用であり得る。一実施形態において、化合物は、肺癌、例えば、扁平上皮癌の治療に有用であり得る。
【０２０８】
化合物はＦＧＦＲ２に対する活性を有するので、それらは、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、子宮頸癌、及び大腸癌の治療に有用だろう。ＦＧＦＲ２は上皮卵巣癌においても過剰発現しているので、本発明の化合物は、上皮卵巣癌などの卵巣癌の治療にとりわけ有用であり得る。
【０２０９】
一実施形態において、化合物は、肺癌、特にＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、前立腺癌の治療に有用であり得る。
【０２１０】
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２阻害剤又はＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、アバスチン）により事前治療された腫瘍の治療にも有用であり得る。
【０２１１】
特に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍の治療に有用であり得る。ＶＥＧＦＲ２の阻害剤及び抗体は、甲状腺癌及び腎細胞癌の治療に使用されるので、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性の甲状腺癌及び腎細胞癌の治療に有用であり得る。
【０２１２】
癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択されるいずれか１つ以上のＦＧＦＲ、例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３から選択される１つ以上のＦＧＦＲの阻害に感受性がある癌であり得る。
【０２１３】
特定の癌がＦＧＦＲ又はＶＥＧＦＲシグナル伝達の阻害に感受性のあるものであるかどうかは、以下に述べられる細胞成長アッセイにより、又は「診断の方法」という見出しの項に述べられる方法により決定できる。
【０２１４】
本発明の化合物、及び特にＦＧＦＲ又はＶＥＧＦＲ阻害活性を有する化合物は、上昇したレベルのＦＧＦＲ若しくはＶＥＧＦＲの存在と関連するか、又はそれを特徴とするタイプの癌、例えば、本願の導入項でこの文脈において言及されている癌の治療又は予防に特に有用になり得る。
【０２１５】
本発明の化合物は、成人集団の治療に有用になり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用になり得る。
【０２１６】
一部のＦＧＦＲ阻害剤を他の抗癌剤と組み合わせて使用できることが発見された。例えば、アポトーシスを誘導する阻害剤を、細胞成長を制御する異なる機構により作用する別の薬剤と組み合わせて、癌発生の独特の特徴の２つを治療することが有益になり得る。そのような組み合わせの例は以下に述べられる。
【０２１７】
本発明の化合物は、ＩＩ型又はインスリン非依存型糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマーなどの神経変性疾患、運動ニューロン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及びピック病、例えば自己免疫疾患及び神経変性疾患など、増殖における障害から生じる他の病態を治療するのに有用であり得る。
【０２１８】
本発明の化合物が有用になり得る病状及び病態の一下位群は、炎症性疾患、心血管疾患、及び創傷治癒からなる。
【０２１９】
ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲは、アポトーシス、血管新生、増殖、分化、及び転写において役割を果たすことも知られており、したがって、本発明の化合物は、癌以外の以下の疾病の治療において有用になり得る；慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫糖尿病、湿疹過敏症反応（Ｅｃｚｅｍａ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、及び上気道疾病；心血管疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｙ）、及び小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血障害関連心筋梗塞、脳卒中、及び再潅流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素誘導又はアルコール関連肝臓疾病、血液疾患、例えば、慢性貧血及び再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症及び関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病、及び癌性疼痛。
【０２２０】
さらに、ＦＧＦＲ２の突然変異は、ヒトの骨格発達におけるいくつかの重度の異常と関連しており、そのため、本発明の化合物は、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨縫合早期癒合症）、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮（ｃｕｔｉｓ  ｇｙｒａｔｅ）症候群、及びファイファー症候群を含む、ヒトの骨格発達における異常の治療に有用になり得る。
【０２２１】
ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾病の治療又は予防に特に有用になり得る。特定の骨格疾病は、軟骨発育不全症又は致死性小人症（別名、致死性骨異形成症）である。
【０２２２】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性の線維症が症状である病変の治療又は予防に特に有用になり得る。本発明の化合物が治療において有用であり得る線維形成状態には、線維組織の異常な又は過度の沈着を示す疾病、例えば、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、並びに創傷治癒の自然なプロセスがある。特に、本発明の化合物は、肺線維症、特に特発性肺線維症の治療にも有用であり得る。
【０２２３】
腫瘍関連脈管構造におけるＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲの過剰発現及び活性化は、腫瘍血管新生の予防及びその開始の中断における本発明の化合物の役割も示唆した。特に、本発明の化合物は、癌、転移、ＣＬＬなどの白血病、加齢黄斑変性、特に滲出型の加齢黄斑変性、未熟児網膜症（ＲＯＰ）などの虚血性増殖性網膜症、及び糖尿病性網膜症などの眼疾患、関節リウマチ、並びに血管腫の治療に有用であり得る。
【０２２４】
ＦＧＦＲ１〜４、ＶＥＧＦＲ、及び／又はＰＤＧＦＲ  Ａ／Ｂの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の実施例に述べられるアッセイを利用して測定でき、所与の化合物により示される活性のレベルは、ＩＣ５０値の点で定義できる。好ましい本発明の化合物は、１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０２２５】
本発明は、ＦＧＦＲ阻害若しくは調節活性を有し、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態を予防又は治療するのに有用になり得る化合物を提供する。
【０２２６】
一実施形態において、療法に使用するための、医薬として使用するための本明細書に定義される化合物が提供される。さらなる実施形態において、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療、特に治療に使用するための本明細書に定義される化合物が提供される。
【０２２７】
そのため、例えば、本発明の化合物は、癌の発生率を緩和又は減少させるのに有用であり得る。したがって、さらなる実施形態において、癌の予防又は治療、特に治療に使用するための本明細書に定義される化合物が提供される。一実施形態において、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲ依存性癌の予防又は治療に使用するためのものである。一実施形態において、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌の予防又は治療に使用するためのものである。
【０２２８】
したがって、本発明は特に下記を提供する：
−  ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−  本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−  癌の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−  ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の発生率を緩和又は減少させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−  ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、キナーゼを、本明細書に定義されるキナーゼを阻害する式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法。
−  本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を使用してＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば細胞分裂）を調節する方法。
−  ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば細胞分裂）の調節物質として使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
−  癌の予防又は治療、特に癌の治療に使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
−  ＦＧＦＲの調節物質（例えば、阻害剤）として使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
−  ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）を有する化合物の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−  本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−  癌の予防又は治療、特に治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−  ＦＧＦＲの活性を調節する（例えば、阻害する）ための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−  ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば細胞分裂）を調節するための医薬品の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−  ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾病又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−  ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とするものである癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−  ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する亜集団から選択された患者における癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−  ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する亜集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−  ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾病又は病態の予防又は治療の方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−  ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾病又は病態の発生率を緩和又は減少させる方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−  癌に罹患しているか、又は罹患していると疑われる患者における癌の予防又は治療の（又は癌の発生率を緩和若しくは減少させる）方法であって、（ｉ）患者に診断テストを受けさせて、患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを決定すること；及び（ｉｉ）患者が前記バリアントを有する場合、その後に、患者に、ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−  ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする病状又は病態の予防又は治療の（又は病状若しくは病態の発生率を緩和若しくは減少させる）方法であって、（ｉ）患者に診断テストを受けさせて、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御に特徴的なマーカーを検出すること、及び（ｉｉ）診断テストがＦＧＦＲキナーゼの上方制御を示す場合、その後に、患者に、ＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【０２２９】
一実施形態において、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾病は、腫瘍学関連疾病（例えば、癌）である。一実施形態において、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾病は非腫瘍学関連疾病（例えば、癌以外の本明細書に開示されるあらゆる疾病）である。一実施形態において、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾病は、本明細書に記載される病態である。一実施形態において、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾病は、本明細書に記載される骨格の病態である。ヒトの骨格発達における特定の異常には、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨縫合早期癒合症）、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、軟骨発育不全症、及び致死性小人症（別名、致死性骨異形成症）がある。
【０２３０】
変異したキナーゼ
薬剤耐性キナーゼ突然変異は、キナーゼ阻害剤により治療される患者集団に起こり得る。これらは、一部、療法に使用される特定の阻害剤に結合又は相互作用するタンパク質の領域で起こる。そのような突然変異は、阻害剤が、問題とするキナーゼに結合して阻害する能力を減少又は増加させる。これは、阻害剤と相互作用するか、又は前記阻害剤の標的への結合を支持するのに重要なアミノ酸残基のいずれでも起こり得る。変異したアミノ酸残基との相互作用を要さずに標的キナーゼに結合する阻害剤は、恐らく突然変異により影響されず、酵素の効果的な阻害剤のままだろう。
【０２３１】
胃癌患者試料の研究は、ＦＧＦＲ２中の２つの突然変異、エクソンＩＩＩａ中のＳｅｒ１６７Ｐｒｏ及びエクソンＩＩＩｃ中のスプライス部位突然変異９４０−２Ａ−Ｇの存在を示した。これらの突然変異は、頭蓋骨縫合早期癒合（ｃｒａｎｉｏｓｙｎｏｔｏｓｉｓ）症候群を起こす生殖細胞系活性化突然変異と同一であり、試験された原発性胃癌組織の１３％に観察された。さらに、ＦＧＦＲ３中の活性化突然変異は、試験された患者試料の５％に観察され、ＦＧＦＲの過剰発現は、この患者群の予後不良と相関していた。
【０２３２】
さらに、機能獲得、過剰発現、又は構成的活性型生物学的状態を起こすＦＧＦＲ中に観察された染色体転座又は点突然変異がある。
【０２３３】
したがって、本発明の化合物ならば、ＦＧＦＲなどの突然変異した分子標的を発現する癌に関連して特定の用途を見出すだろう。そのような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲ及びＦＩＳＨなど、当業者に公知であり本明細書に記載される技法を利用して実施できる。
【０２３４】
ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位の保存されたスレオニン残基の突然変異が阻害剤耐性を起こすだろうことが示唆された。アミノ酸バリン５６１は、ＦＧＦＲ１においてメチオニンに変異したが、それは、選択的阻害剤に耐性を付与することが示されたＡｂｌ（Ｔ３１５）及びＥＧＦＲ（Ｔ７６６）に見られる、以前に報告された突然変異に対応している。ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍのアッセイデータは、この突然変異が、野生型のものと比べて、チロシンキナーゼ阻害剤に耐性を付与したことを示した。
【０２３５】
診断の方法
式（Ｉ）の化合物の投与の前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患しているか、又は罹患し得る疾病又は病態が、ＦＧＦＲ及び／又はＶＥＧＦＲに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるだろうものであるかどうかをが決定できる。
【０２３６】
例えば、患者から採取された生体試料を分析して、患者が罹患しているか、又は罹患し得る癌などの病態又は疾病が、ＦＧＦＲ及び／若しくはＶＥＧＦＲのレベル若しくは活性の上方制御、又は正常なＦＧＦＲ及び／若しくはＶＥＧＦＲ活性への経路の感作（ｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ）、又は成長因子リガンドレベル若しくは成長因子リガンド活性などこれらの成長因子シグナル伝達経路の上方制御、又はＦＧＦＲ及び／若しくはＶＥＧＦＲ活性化の下流の生化学的経路の上方制御をもたらす遺伝的異常又は異常なタンパク質発現を特徴とするものであるかどうかを決定できる。
【０２３７】
ＦＧＦＲ及び／又はＶＥＧＦＲシグナルの活性化又は感作を生じるそのような異常の例には、アポトーシス経路の喪失若しくは阻害、受容体若しくはリガンドの上方制御、又は受容体若しくはリガンドの変異体バリアント、例えばＰＴＫバリアントの存在がある。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、若しくはＦＧＦＲ３、若しくはＦＧＦＲ４の変異体、又は上方制御、特にＦＧＦＲ１の過剰発現、又はＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３の機能獲得変異体を有する腫瘍は、ＦＧＦＲ阻害剤に特に感受性を持ち得る。
【０２３８】
例えば、ＦＧＦＲ２中に機能獲得を発生させる点突然変異が、いくつかの病態に特定されてきた。特に、ＦＧＦＲ２中の活性化突然変異が、子宮内膜腫瘍の１０％に特定されてきた。
【０２３９】
さらに、異所的に発現した、又は脱制御された構成的活性型のＦＧＦＲ３受容体をもたらす染色体転座又は点突然変異など、ＦＧＦＲ３受容体型チロシンキナーゼの遺伝子異常が特定されてきており、多発性骨髄腫、膀胱癌、及び子宮頸癌のサブセットに関連付けられている。ＰＤＧＦ受容体の特定の突然変異Ｔ６７４Ｉは、イマチニブにより治療された患者に確認されてきた。さらに、８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅は、乳房小葉癌（ＣＬＣ）症例の約５０％に示され、これがＦＧＦＲ１の発現増加と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡ、又は受容体の小分子阻害剤による予備的試験は、この増幅を有する細胞株が、このシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を有することを示した。
【０２４０】
或いは、患者から採取された生体試料を、ＦＧＦＲ又はＶＥＧＦＲの負の調節因子又は抑制因子の喪失に関して分析できる。本文脈において、用語「喪失」は、調節因子若しくは抑制因子をコードする遺伝子の欠失、遺伝子の短縮化（例えば突然変異による）、遺伝子の転写産物の短縮化、又は転写産物の不活性化（例えば点突然変異による）、又は別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０２４１】
用語上方制御は、遺伝子増幅（すなわち多数の遺伝子コピー）及び転写効果による増加した発現を含む上昇した発現又は過剰発現、並びに突然変異による活性化を含む過剰活性及び活性化を含む。そのため、患者に診断テストを受けさせて、ＦＧＦＲ及び／又はＶＥＧＦＲの上方制御に特徴的なマーカーを検出することができる。用語診断はスクリーニングを含む。マーカーは、例えば、ＦＧＦＲ及び／又はＶＥＧＦＲの突然変異を特定するＤＮＡ組成物の測定を含む遺伝子マーカーを含む。用語マーカーは、上述のタンパク質の酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されたか否か）、及びｍＲＮＡレベルを含む、ＦＧＦＲ及び／又はＶＥＧＦＲの上方制御に特徴的なマーカーも含む。
【０２４２】
診断テスト及びスクリーンは、典型的には、腫瘍生検材料試料、血液試料（脱落した腫瘍細胞の単離及び濃縮）、便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、頬側スピア（ｓｐｅａｒｓ）、生検材料、又は尿から選択される生体試料に実施される。
【０２４３】
タンパク質の突然変異及び上方制御の特定及び分析の方法は当業者に公知である。スクリーニング方法には、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）又は蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのインサイチュハイブリダイゼーションなどの標準的な方法があり得るが、これらに限定されない。
【０２４４】
ＦＧＦＲ及び／又はＶＥＧＦＲにおける突然変異を有する個人の特定は、患者がＦＧＦＲ及び／又はＶＥＧＦＲ阻害剤による治療に特に好適であろうことを意味し得る。腫瘍は、優先的には、治療前に、ＦＧＦＲ及び／又はＶＥＧＦＲバリアントの存在に関してスクリーニングされ得る。スクリーニングプロセスは、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、又は変異体特異的抗体を含むだろう。さらに、そのような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴ−ＰＣＲ及びＦＩＳＨなど、当業者に公知であり本明細書に記載される技法を利用して実施できる。
【０２４５】
さらに、例えばＦＧＦＲ又はＶＥＧＦＲ２の変異体形態は、例えば、ＰＣＲ及び本明細書に先に記載された通りＰＣＲ産物を直接配列決定する方法を利用して、腫瘍生検の直接配列決定により特定できる。当業者は、上述のタンパク質の過剰発現、活性化、又は突然変異の検出のためのそのような周知の全技法が、本件に適用可能であることを認識するだろう。
【０２４６】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍中のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作成と、それに続くＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅により評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、及び増幅の条件は当業者に公知である。核酸操作及びＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，又はＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０）ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏに記載されている標準的な方法により実施される。核酸技法を含む反応及び操作も、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），３ｒｄ  Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。或いは、ＲＴ−ＰＣＲの市販キット（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、又は米国特許第４，６６６，８２８号明細書；米国特許第４，６８３，２０２号明細書；米国特許第４，８０１，５３１号明細書；米国特許第５，１９２，６５９号明細書、米国特許第５，２７２，０５７号明細書、米国特許第５，８８２，８６４号明細書、及び米国特許第６，２１８，５２９号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に述べられた方法を利用できる。ｍＲＮＡ発現を評価するインサイチュハイブリダイゼーション技法の例は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）だろう（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９参照）。
【０２４７】
一般に、インサイチュハイブリダイゼーションは以下の主な工程を含む：（１）分析すべき組織の固定化；（２）標的核酸のアクセシビリティを増加させ、非特異的結合を減少させるための試料のハイブリダイゼーション前の処理；（３）生物学的構造又は組織中の核酸の混合物の核酸へのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除くためのハイブリダイゼーション後の洗浄、及び（５）ハイブリダイズされた核酸断片の検出。そのような用途に使用されるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位元素又は蛍光レポーターにより標識されている。好ましいプローブは、ストリンジェントな条件下での標的核酸との特異的なハイブリダイゼーションを可能にするほど、例えば、約５０、１００、又は２００ヌクレオチドから約１０００以上のヌクレオチドなど充分に長い。ＦＩＳＨを実施する標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ及びＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；Ｍａｒｃｈ  ２００４，ｐｐｓ．０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ中のＪｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．ＢａｒｔｌｅｔｔによるＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗに記載されている。
【０２４８】
遺伝子発現プロファイリングの方法は、（ＤｅＰｒｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００３），ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，３：３）により記載されている。簡単に言うと、プロトコルは以下の通りである：二本鎖ｃＤＮＡを、全ＲＮＡから、第１鎖ｃＤＮＡ合成を準備するための（ｄＴ）２４オリゴマーを使用して合成し、それに続いてランダムヘキサマープライマーによる第２鎖ｃＤＮＡ合成を行う。二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを使用するｃＲＮＡのインビトロ転写の鋳型として使用する。ｃＲＮＡを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）により記載されるプロトコルに従って化学的に断片化し、次いでＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｒｒａｙ上で一晩ハイブリダイズする。
【０２４９】
或いは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物は、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートによる固相免疫アッセイ、ウェスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、及び当技術分野に公知である特定のタンパク質を検出する他の方法によりアッセイできる。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含むだろう。当業者は、ＦＧＦＲ及び／若しくはＶＥＧＦＲの上方制御の検出、又はＦＧＦＲ及び／若しくはＶＥＧＦＲバリアント若しくは変異体の検出のためのそのような周知の全技法が、本件に適用可能であることを認識するだろう。
【０２５０】
ＦＧＦＲ又はＶＥＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルは、標準的な酵素アッセイ、例えば、本明細書に記載されるアッセイを利用して測定できる。活性化又は過剰発現も、組織試料、例えば、腫瘍組織中に検出できるだろう。Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから得られるものなどのアッセイによりチロシンキナーゼ活性を測定することにより。着目しているチロシンキナーゼは、試料溶解物から免疫沈降され、その活性が測定されるだろう。
【０２５１】
アイソフォームを含むＦＧＦＲ又はＶＥＧＦＲの過剰発現又は活性化の測定の代替方法は、微小血管密度の測定を含む。これは、例えば、Ｏｒｒｅ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９９）、８４（２）１０１−８）により記載される方法を利用して測定できる。アッセイ方法は、例えば、ＶＥＧＦＲの場合にマーカーの使用も含む。これらには、ＣＤ３１、ＣＤ３４及びＣＤ１０５がある。
【０２５２】
したがって、これらの技法の全てを利用して、本発明の化合物による治療に特に好適な腫瘍を特定することもできる。
【０２５３】
本発明の化合物は、変異したＦＧＦＲを有する患者の治療に特に有用である。ＦＧＦＲ３中のＧ６９７Ｃ突然変異は、口腔扁平上皮細胞癌（ｃａｒｃｍｏｎａｓ）の６２％に観察され、キナーゼ活性の構成的活性化を起こす。ＦＧＦＲ３の活性化突然変異は、膀胱癌の症例においても特定された。これらの突然変異は、様々な優勢（ｐｒｅｖｅｌｅｎｃｅ）度を有する６種であった：Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ。さらに、ＦＧＦＲ４中のＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型は、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）、及び乳癌の発生率及び侵攻性の増加と関連することが見出された。本発明の化合物は、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する患者の治療に特に有用である。
【０２５４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、スクリーニングされて、ＦＧＦＲに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるだろう疾病又は病態に罹患しているか、又は罹患する危険性があると決定された患者における病状又は病態の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。
【０２５５】
患者がスクリーニングされる特定の突然変異には、ＦＧＦＲ３中のＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ突然変異及びＦＧＦＲ４中のＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型がある。
【０２５６】
別の態様において、本発明は、ＦＧＦＲ遺伝子のバリアント（例えば、ＦＧＦＲ３中のＧ６９７Ｃ突然変異及びＦＧＦＲ４中のＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型）を有する亜集団から選択された患者における癌の予防又は治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【０２５７】
循環バイオマーカー（循環始原細胞（ＣＰＣ）、ＣＥＣ、ＳＤＦ１、及びＦＧＦ２）と組み合わせた血管正常化のＭＲＩ測定（例えば、ＭＲＩ勾配エコー、スピンエコー、及びコントラスト増強を利用して、血液体積、相対血管径、及び血管浸透性を測定する）を利用しても、本発明の化合物による治療のために、ＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍を特定できる。
【０２５８】
医薬組成物及び組み合わせ
対象化合物の有用な薬理学的性質に鑑みて、対象化合物は、投与目的で種々の医薬形態に製剤され得る。
【０２５９】
一実施形態において、医薬組成物（例えば、製剤）は、少なくとも１種の本発明の活性化合物を、１種以上の薬学的に許容できる担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、又は当業者に周知である他の物質、及び任意選択で他の治療剤又は予防剤と共に含む。
【０２６０】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の本発明の化合物は、薬学的に許容できる担体と完全に混合されるが、担体は、投与に望まれる調製物の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、眼、耳、直腸、膣内、又は経皮投与に好適なあらゆる形態であり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口的、直腸内、経皮的、又は非経口注射による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形である組成物を調製する際には、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤などの経口液体調合物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；又は散剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合、スターチ、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体の担体など、通常の医薬用媒体のいずれも利用できる。
【０２６１】
投与における容易さのため、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体の医薬用担体が明らかに利用される。非経口組成物では、例えば溶解度を高める他の成分も含まれ得るが、担体は、通常滅菌水を少なくとも大部分含む。例えば、担体が、食塩水、グルコース溶液、又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射用液剤が調製され得る。注射用懸濁剤も調製され得るが、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが利用され得る。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意選択で、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を、任意選択で低い比率で任意の性質の好適な添加剤と組み合わせて含むが、添加剤は、皮膚への著しい有害作用を起こさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし得るか、且つ／又は所望の組成物を調製するのに有用であり得る。これらの組成物は、種々の方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオン剤として、軟膏として、投与できる。上述の医薬組成物を、投与の容易さ及び用量の均一性のために、用量単位形態で製剤することが特に有利である。本明細書の明細書及び特許請求の範囲で使用される用量単位形態は、各単位が、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の有効成分を、要求される医薬用担体と共に含む、単位用量として好適な物理的に別個の単位を指す。そのような用量単位形態の例は、錠剤（分割錠又はコート錠を含む）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、ウェハー、注射用液剤又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、及びその分離された倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【０２６２】
上述の医薬組成物を、投与の容易さ及び用量の均一性のために、用量単位形態で製剤することが特に有利である。本明細書の明細書及び特許請求の範囲で使用される用量単位形態は、各単位が、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の有効成分を、要求される医薬用担体と共に含む、単位用量として好適な物理的に別個の単位を指す。そのような用量単位形態の例は、錠剤（分割錠又はコート錠を含む）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット、ウェハー、注射用液剤又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、及びその分離された倍数である。
【０２６３】
本発明の化合物は、その抗腫瘍活性を発揮するのに充分な量で投与される。
【０２６４】
当業者であれば、以下に表される試験結果から有効量を容易に決定できるだろう。一般に、治療上有効な量は、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうことが企図される。要求される投与量を、単一、２、３、４以上の副用量として、１日を通して適切な間隔で投与することが適切であり得る。前記副用量は、例えば、単位剤形あたり０．５〜５００ｍｇ、特に１ｍｇ〜５００ｍｇ、より特に１０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分を含む単位剤形として製剤され得る。
【０２６５】
投与様式によって、医薬組成物は、全パーセンテージが組成物の総重量に基づくとして、好ましくは、０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％の本発明の化合物及び１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容できる担体を含むだろう。
【０２６６】
本発明の別の態様として、本発明の化合物と別の抗癌剤との組み合わせが、特に医薬として使用するために、より具体的には、癌又は関連疾病の治療に使用するために想定される。
【０２６７】
上記病態の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の医薬品と、より具体的には、他の抗癌剤又は補助剤と組み合わされて、癌療法において有利に利用され得る。抗癌剤又は補助剤（療法における支持剤）の例には、下記があるが、これらに限定されない：
−  任意選択で、アミフォスチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンと組み合わせた白金配位化合物、例えば、シスプラチン；
−  タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク結合粒子（アブラキサン（商標））又はドセタキセル；
−  カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−  抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、エトポシドリン酸塩又はテニポシド；
−  抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビン；
−  抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フロオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ナララビン；
−  任意選択で、メスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド（ｔｅｌｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ウラシルと組み合わせた、ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（ｍｅｐｈａｌａｎ）（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド；
−  任意選択で、デクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと組み合わせた、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン；
−  ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−  テトラカルシン（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎ）誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−  グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−  抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−  エストロゲン受容体拮抗剤又は選択的エストロゲン受容体調節剤又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン、又はレトロゾール；
−  エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、テストラクトン、及びボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；
−  レチノイド、ビタミンＤ、又はレチノイン酸などの分化誘導剤及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン又はデシタビン；
−  抗葉酸剤、例えば、プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム；
−  抗生物質、例えば、アンチノマイシン（ａｎｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−  代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−  Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤及び抗血管新生剤、例えば、ＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７又はデカン酸；
−  チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン、又はノコダゾール；
−  キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤、ｃｍｅｔ阻害剤）、例えば、フラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、テンシロリムス、６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリン又はその薬学的に許容できる塩、６−［ジフルオロ（６−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］キノリン又はその薬学的に許容できる塩；
−  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ；
−  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ）酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−  ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１又はボルテゾミブ；
−  ヨンデリス；
−  テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
−  マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット（ｐｒｉｎｏｓｔａｔ）、又はメタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）。
−  組換え型インターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ
−  ＭＡＰＫ阻害剤
−  レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−  三酸化ヒ素
−  アスパラギナーゼ
−  ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸エステル、フェンプロピオン酸エステル）、デキサメタゾン
−  ゴナドトロピン放出ホルモン作動剤又は拮抗剤、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、ヒストレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩
−  サリドマイド、レナリドミド
−  メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
−  ＢＨ３ミメティクス、例えば、ＡＢＴ−７３７
−  ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０
−  コロニー刺激因子アナログ、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はそのアナログ（例えば、ダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン。
−  ステロイド性チトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル。
【０２６８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例と６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリン又はその薬学的に許容できる塩との組み合わせに関する。
【０２６９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例と６−［ジフルオロ（６−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］キノリン又はその薬学的に許容できる塩との組み合わせに関する。
【０２７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例及び６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。
【０２７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例及び６−［ジフルオロ（６−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］キノリン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。
【０２７２】
本発明の化合物は、腫瘍細胞に放射線療法及び化学療法に対する感受性を与えることにも治療用途を有する。
【０２７３】
そのため、本発明の化合物は、「放射線増感剤」及び／又は「化学療法増感剤」として使用することも、別の「放射線増感剤」及び／又は「化学療法増感剤」と組み合わせて与えることもできる。
【０２７４】
本明細書での用語「放射線増感剤」は、電離放射線に対する細胞の感受性を増加させるか、且つ／又は電離放射線により治療可能である疾病の治療を促進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２７５】
本明細書での用語「化学療法増感剤」は、化学療法に対する細胞の感受性を増加させるか、且つ／又は化学療法剤により治療可能である疾病の治療を促進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２７６】
下記を含む、放射線増感剤の作用様式のいくつかの機構が文献に示唆されてきた：酸素を模倣するか、或いは低酸素下で生体内還元剤のように挙動する低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、及びベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化されたピリミジン）はＤＮＡ塩基のアナログであることがあり、優先的に癌細胞のＤＮＡ中に組み込まれ、それにより放射線により誘発されるＤＮＡ分子の破壊を促進するか、且つ／又は正常なＤＮＡ修復機構を妨げる；及び種々の他の潜在的な作用機序が、疾病の治療における放射線増感剤に仮説として認められてきた。
【０２７７】
多くの癌治療プロトコルは、現在、Ｘ線の放射と共に放射線増感剤を利用している。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例には下記があるがこれらに限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、並びに前記の治療上有効なアナログ及び誘導体。
【０２７８】
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射活性化剤（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）として可視光を利用する。光線力学放射線増感剤の例には下記があるがこれらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、エチオポルフィリンスズ、フェオボルビド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、フタロシアニン亜鉛、並びに前記の治療上有効なアナログ及び誘導体。
【０２７９】
放射線増感剤は、治療上有効な量の、非限定的に下記を含む１種以上の他の化合物と共に投与できる：放射線増感剤の標的細胞の組み込みを促進する化合物；治療剤、栄養素、及び／又は酸素の標的細胞への流れを制御する化合物；追加の放射線があってもなくても腫瘍に作用する化学療法剤；又は癌若しくは他の疾病を治療するための他の治療上有効な化合物。
【０２８０】
化学療法増感剤は、非限定的に下記を含む治療上有効な量の１種以上の他の化合物と共に投与できる：化学療法増感剤の標的細胞への組み込みを促進する化合物；治療剤、栄養素、及び／又は酸素の標的細胞への流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤、又は癌若しくは他の疾病を治療するための他の治療上有効な化合物。カルシウム拮抗剤、例えばベラパミルは、抗新生物剤と組み合わせると、認められている化学療法剤に耐性を有する腫瘍細胞における化学療法感受性を確立し、薬剤感受性のある悪性腫瘍におけるそのような化合物の効能を強化するのに有用であることが分かっている。
【０２８１】
それらの有用な薬理学的性質を鑑みて、本発明による組み合わせの成分、すなわち１種以上の他の医薬剤（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｇｅｎｔ）と本発明による化合物は、投与目的で種々の医薬形態に製剤され得る。成分は、個別の医薬組成物に別々に製剤されても、全成分を含む単位医薬組成物に製剤されてもよい。
【０２８２】
したがって、本発明は、１種以上の他の医薬剤及び本発明による化合物を、医薬用担体と共に含む医薬組成物にも関する。
【０２８３】
本発明は、腫瘍細胞の成長を阻害する医薬組成物の製造における、本発明による組み合わせの使用にさらに関する。
【０２８４】
本発明は、癌に罹患している患者の治療における同時、別々、又は連続的な使用のための組み合わせ調合物としての、第１の有効成分として本発明による化合物、及びさらなる有効成分として１種以上の抗癌剤を含む製品にさらに関する。
【０２８５】
１種以上の他の医薬剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別々な又は単位組成物中）投与しても、どの順序で連続的に投与してもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が得られることを確実にするのに充分な期間内、及び量及び方法で投与されるだろう。投与の好ましい方法及び順序並びに組み合わせの各成分のそれぞれの用量及びレジームが、投与されている特定の他の医薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている特定の腫瘍、並びに特定の治療される宿主に依存することが認識されるだろう。投与の最適な方法及び順序並びに用量及びレジームは、従来の方法を利用し、本明細書で述べられる情報を鑑みて、当業者により容易に決定され得る。
【０２８６】
組み合わせとして与えられる場合の本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比率及び正確な用量及び投与頻度は、当業者に周知である通り、使用される本発明による特定の化合物及び他の抗癌剤、治療されている特定の病態、治療されている病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与の時間、及び全身の肉体的状態、投与様式、並びに個人が服用している可能性がある他の医薬品に依存する。さらに、有効な１日量が、治療されている対象の反応に応じて、且つ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて増減され得ることが明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より特に１／５〜５／１、さらにより特に１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０２８７】
白金配位化合物は、好都合には、体表面積の平方メートルあたり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、カルボプラチンでは治療のクールあたり約３００ｍｇ／ｍ２で投与される。
【０２８８】
タキサン化合物は、好都合には、体表面積の平方メートルあたり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、ドセタキセルでは治療のクールあたり約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２で投与される。
【０２８９】
カンプトテシン化合物は、好都合には、体表面積の平方メートルあたり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量で、トポテカンでは治療のクールあたり約１〜２ｍｇ／ｍ２で投与される。
【０２９０】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、好都合には、体表面積の平方メートルあたり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で、テニポシドでは治療のクールあたり約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２で投与される。
【０２９１】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、好都合には、体表面積の平方メートルあたり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、特にビンブラスチンでは、約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビノレルビンでは治療のクールあたり約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２９２】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、好都合には、体表面積の平方メートルあたり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量で、カペシタビンでは治療のクールあたり約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で投与される。
【０２９３】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤は、好都合には、体表面積の平方メートルあたり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、ロムスチンでは治療のクールあたり約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２９４】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、好都合には、体表面積の平方メートルあたり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で、イダルビシンでは治療のクールあたり約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２９５】
抗エストロゲン剤は、好都合には、特定の薬剤及び治療されている病態に応じて１日約１〜１００ｍｇの用量で投与される。タモキシフェンは、治療効果を得て維持するのに充分な時間療法を継続しながら、好都合には、１日２回５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で経口投与される。トレミフェンは、治療効果を得て維持するのに充分な時間療法を継続しながら、好都合には、１日１回約６０ｍｇの用量で経口投与される。アナストロゾールは、好都合には、１日１回約１ｍｇの用量で経口投与される。ドロロキシフェンは、好都合には、１日１回約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与される。ラロキシフェンは、好都合には、１日１回約６０ｍｇの用量で経口投与される。エキセメスタンは、好都合には、１日１回約２５ｍｇの用量で経口投与される。
【０２９６】
抗体は、好都合には、体表面積の平方メートルあたり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、又は異なる場合当技術分野に公知である通り投与される。トラスツズマブは、好都合には、体表面積の平方メートルあたり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に治療のクールあたり２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２９７】
これらの用量は、治療のクールあたり、例えば、１回、２回、又はそれ以上投与でき、それが、例えば、７日毎、１４日毎、２１日毎、又は２８日毎に繰り返され得る。
【０２９８】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる付加塩、特に薬学的に許容できる酸付加塩、及び立体異性形態は、それらが、標識された化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、又は受容体との間の複合体の形成を検出又は特定することに使用できるという点で有用な診断用の性質を有し得る。
【０２９９】
検出又は特定する方法は、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などの標識剤により標識されている化合物を使用できる。放射性同位元素の例には、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈ、及び１４Ｃがある。酵素は、通常、適切な物質の結合により検出可能にされ、それが検出可能な反応を触媒する。その例には、例えば、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ及びリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくはホースラディッシュペルオキシダーゼがある。発光物質には、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、及びルシフェラーゼがある。
【０３００】
生体試料は、体組織又は体液と定義できる。体液の例は、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
【実施例】
【０３０１】
全般的な合成経路
以下の実施例は本発明を説明するが、例に過ぎず、請求項の範囲を決して限定しないものとする。
【０３０２】
式（ＩＩ）の中間体は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０１１／１３５３７６号パンフレット、国際公開第２０１３／０６１０７４号パンフレット、及び国際公開第２０１４／１７４３０７号パンフレットに記載の通り調製できる。
【０３０３】
実験パート
以下において、用語「ＤＣＭ」又は「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＭｅＯＨ」又は「ＣＨ３ＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＡＣＮ」又は「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＣＯ２」は二酸化炭素を意味し、「ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４」は酢酸アンモニウムを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸二カリウムを意味し、「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素を意味し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン四酢酸を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＭＰ」は融点を意味し、「ｒｔ」は室温を意味する。
【０３０４】
Ａ．中間体の調製
中間体１又は７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリンは国際公開第２０１１／１３５３７６号パンフレットで中間体２と記載されており、その中で中間体２に関して記載されたプロトコルに従って調製できる。
【０３０５】
実施例Ａ１
【化２３】
2018527388.tif 000024
ａ）中間体２の調製
ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体１（５ｇ；１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（３．６ｇ；２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５ｇ；５２ｍｍｏｌ）、及びｒａｃ−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．５４ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で窒素気流下で脱気した。１０分後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８８ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を、少量ずつ室温で窒素気流下で加えた。反応混合物を、９５℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水及びＤＣＭに注いだ。混合物を、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化し、沈殿物を濾去し、真空下で乾燥させると、４ｇ（６１％）の中間体２を与えた。
【０３０６】
ｂ）中間体３の調製
【化２４】
2018527388.tif 000025
水素化ナトリウム（０．２１ｇ；５．３５ｍｍｏｌ）を、中間体２（０．７ｇ；１．８５ｍｍｏｌ）の５℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に窒素気流下で注いだ。混合物を５℃で１時間撹拌した。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．５１ｍＬ；２．４０ｍｍｏｌ）を、５℃で窒素気流下で滴加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を冷水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、１．２ｇ（定量的）の中間体３を与えた。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。
【化２５】
2018527388.tif 000026
【０３０７】
ｃ）中間体４の調製
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２ｍＬ；２ｍｍｏｌ）を、中間体３（１ｇ；１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．２ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；８０ｇ；溶離液：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（５００ｍｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、４１０ｍｇ（５２％）の中間体４を与えた。ＭＰ：１７２℃（Ｋ）。
【化２６】
2018527388.tif 000027
【０３０８】
ｄ）中間体５の調製
メタンスルホニルクロリド（０．３ｍＬ；３．８８ｍｍｏｌ）を、中間体４（５４７ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ；６．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に５℃で滴加した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液に注いだ。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、８５０ｍｇ（＞１００％）の中間体５を与えた。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。
【化２７】
2018527388.tif 000028
【０３０９】
ｅ）中間体６の調製
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体５（０．６４８ｇ；１．２９ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（２．４ｍＬ；２８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したチューブ中で１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水に注いだ。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形ＳｉＯＨ；２４ｇ；勾配：３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）。純粋なフラクションを回収し、蒸発させると４５２ｍｇ（７５％）の中間体６を与えた。
【０３１０】
実施例Ａ２
中間体７又は７−ブロモ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリンは国際公開第２０１１／１３５３７６号パンフレットに記載されており、中間体２の調製に関してその中に記載されているプロトコルに従って調製できる。
【０３１１】
中間体７の調製
【化２８】
2018527388.tif 000029
エチレングリコールジメチルエーテル（１．５Ｌ）中の７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（８７ｇ、３１２．８ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７６．６ｇ、３１２．８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５６．４ｍＬ、３１８．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で１０分間脱気した。次いで、テトラキス（トリスフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流加熱した。混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注いだ。沈殿物を濾過し乾燥させると、６８ｇ（６０％）の中間体７を与えた。
【０３１２】
ａ）中間体８の調製：
【化２９】
2018527388.tif 000030
エチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍＬ）中の中間体７（４ｇ；１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（２．５ｇ；１４．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２１ｇ；３３．４ｍｍｏｌ）、及びｒａｃ−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３４７ｇ；０．５５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で窒素気流下で脱気した。１０分後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、室温で窒素気流下で加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水及びＥｔＯＡｃに注いだ。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機層を分離し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５．８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（無定形ベアシリカ１５０ｇ、移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）。生成物を含むフラクションを混合し、濃縮すると、２．８ｇ（５６％）の中間体８を与えた。
【０３１３】
ｂ）中間体９の調製：
【化３０】
2018527388.tif 000031
水素化ナトリウム（０．４７９ｇ；１１．９７ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、中間体８（２．６９ｇ；５．９８ｍｍｏｌ）の５℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素気流下で加えた。混合物を５℃で３０分間撹拌した。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３．２１ｍＬ；１４．９６ｍｍｏｌ）を、５℃で窒素気流下で滴加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで放置して室温にして、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形ＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭの勾配）。純粋なフラクションを回収し、蒸発乾固させると、３．４ｇ（９３％）の中間体９が生じた。
【０３１４】
ｃ）中間体１０の調製：
【化３１】
2018527388.tif 000032
５〜１０℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（６．７１ｍＬ；６．７１ｍｍｏｌ）を、中間体９（３．４ｇ；５．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８４ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を３時間撹拌して、温度を室温に達するようにした。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を炭酸カリウムの１０％水溶液により塩基性にした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、３．７７ｇ（茶色の油）の中間体１０を与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３１５】
ｄ）中間体１１の調製：
【化３２】
2018527388.tif 000033
メタンスルホニルクロリド（１．７７ｍＬ；２２．９２ｍｍｏｌ）を、中間体１０（３．７７ｇ；７．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．３２ｍＬ；３８．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に５℃で滴加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固（３０℃）させると、５．５ｇ（茶色の油）の中間体１１を与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３１６】
ｅ）中間体１２の調製：
【化３３】
2018527388.tif 000034
各回に５５０ｍｇの中間体１１で、反応を１０回実施し、次いで１０回分の反応物を精製のために合わせた。
【０３１７】
密封したチューブ中で、アセトニトリル（８ｍＬ）中の中間体１１（５５０ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（６．６ｍＬ；７６．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、ワンシングルモードマイクロ波（ｏｎｅ  ｓｉｎｇｌｅ  ｍｏｄｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を利用して、出力を０〜４００Ｗの範囲にし１時間の固定保持時間で、１４０℃で加熱した。１０回分の反応物を合わせ、生じた混合物を水及びＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（４．３４ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、８０ｇ、移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを回収し、溶媒を蒸発させると２．７１ｇ（５３％；黄色の泡）の中間体１２を与えた。
【０３１８】
ｆ）中間体１３の調製：
【化３４】
2018527388.tif 000035
中間体１２（２．７１ｇ；５．０７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒドの溶液（１．９ｍＬ；２５．３４ｍｍｏｌ、水中３７％）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液を、６０℃で３日間加熱した。水及びＥｔＯＡを加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を合わせ、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、２．８４ｇの黄色の泡を与えた。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形１５〜４０μｍ；８０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）。純粋なフラクションを回収し、溶媒を蒸発させると、１．７５ｇ（６３％；黄色の泡）の中間体１３を与えた。
【０３１９】
Ｂ．式（Ｉ）の化合物の調製
実施例Ｂ１：
化合物１の調製
【化３５】
2018527388.tif 000036
中間体６（３８２ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液；３０８μＬ；４．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、６０℃で３日間加熱した。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（球状ベアシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：７１％ヘプタン、１％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、２８％ＥｔＯＡｃから０％ヘプタン、２０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、８０％ＥｔＯＡｃ）。純粋なフラクションを回収し、蒸発乾固させた。生じた残渣（２５３ｍｇ）をＡＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過し乾燥させると、１６７ｍｇ（４２％）の化合物１を与えた。ＭＰ：１６６℃（Ｋ）。
【０３２０】
実施例Ｂ２：
化合物２の調製
【化３６】
2018527388.tif 000037
【化３７】
2018527388.tif 000038
（国際公開第２０１３／０６１０７４号パンフレットの化合物２）（０．１２３ｇｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液；０．０８ｍＬ；１ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（４ｍＬ）の溶液を、室温で１４４時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
【０３２１】
生じた残渣（１２７ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／４／０．１）。純粋なフラクションを回収し、蒸発乾固させると、中間体化合物（４１ｍｇ）を与え、それをアセトニトリル／水（２０／８０）と共に凍結乾燥させると、４１ｍｇ（３３％、黄色の粉末）の化合物２を与えた。Ｍ．Ｐ．：１１０℃（粘着性）。
【０３２２】
他の化合物を、実施例Ｂ１又はＢ２の上記プロトコルに従って調製した。
例えば、
【化３８】
2018527388.tif 000039
【０３２３】
他の化合物は、実施例Ｂ１又はＢ２の上記プロトコルに従って調製する。
【化３９】
2018527388.tif 000040
【化４０】
2018527388.tif 000041
【０３２４】
実施例Ｂ３：
化合物３の調製
【化４１】
2018527388.tif 000042
２．０７ＨＣｌ１．４１Ｈ２Ｏ
５℃で、塩化水素酸のイソプロピルアルコール溶液（２ｍＬ；１０．２４ｍｍｏｌ）を、中間体１３（８００ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の黄色の溶液に加えた。溶液は赤くなった。次いで、反応混合物を５℃で２時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させると、７０５ｍｇ（９６％、赤い固体）の化合物３を与えた。Ｍ．Ｐ．：２１０℃（コフラー）。
【０３２５】
他の化合物を、実施例Ｂ３の上記プロトコルに従って調製した。
例えば、
【化４２】
2018527388.tif 000043
【０３２６】
実施例Ｂ４：
化合物１１
【化４３】
2018527388.tif 000044
及び化合物９
【化４４】
2018527388.tif 000045
の調製
１Ｍの三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（４．２ｍｌ；４．２ｍｍｏｌ）を、−１０℃／０℃の化合物１（４００ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に滴加することにより、化合物１１を調製した。溶液を放置してゆっくりと室温まで温め、１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷水に注ぎ、次いで固体のＫ２ＣＯ３により塩基性にし、有機層をデカンテーションし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（無定形ＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、８％ＭｅＯＨ、９２％ＤＣＭ）。生成物を含むフラクションを回収し、蒸発乾固させた。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製した（ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８  １０μｍ  ３０×１５０ｍｍ；移動相：７５％ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２％水溶液）、２５％ＡＣＮから３５％ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２％水溶液）、６５％ＡＣＮの勾配）。純粋なフラクションを回収し、蒸発乾固させ、Ｅｔ２Ｏから結晶化すると、化合物１１（１５ｍｇ；４％）が生じた。
【０３２７】
１Ｍの三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（４．５ｍｌ；４．５ｍｍｏｌ）を、−１０℃／０℃の化合物１（４３０ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に滴加することにより、化合物９を調製した。溶液を放置してゆっくりと室温まで温め、１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷水に注ぎ、次いで固体のＫ２ＣＯ３により塩基性にした。水層を１５ｍＬに濃縮し、３日間室温で撹拌し、沈殿物を濾過した。残渣をＡＣＮに吸収させ、ＭｅＯＨで、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させると、化合物９（３５ｍｇ；９％）が生じた。
【０３２８】
化合物
【化４５】
2018527388.tif 000046
は、上記プロトコルにより特定されなかった。
【０３２９】
しかし、この化合物は、３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシアニリン
【化４６】
2018527388.tif 000047
から出発して化合物１に関して記載のものに類似のプロセスに従って調製される。ベンジル保護は、１バール又は圧力下での水素化により除去される。
【０３３０】
この３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシアニリンは、以下のスキームに従って調製される。
【化４７】
2018527388.tif 000048
【０３３１】
実施例Ｂ５：
化合物１４
【化４８】
2018527388.tif 000049
及び化合物１５
【化４９】
2018527388.tif 000050
は、上述のスキーム２に報告される方法に従って調製される。
【０３３２】
分析パート
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）（以下の表参照）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器、及びそれぞれの方法に明示されたカラムを使用して実施した。必要な場合、追加の検出器を含めた（以下の方法の表参照）。
【０３３３】
カラムからの流れは、大気圧イオン源と共に構成された質量分析計（ＭＳ）に導かれた。化合物のノミナルモノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、チューンパラメーター（ｔｕｎｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）（例えば、走査範囲、滞留時間．．．）を設定することは当業者の知識内である。データ取得は、適切なソフトウェアにより実施した。化合物は、その実験による保持時間（Ｒｔ）及びイオンにより説明される。データの表に異なるように明示されていない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化された分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化された分子）に相当する。化合物が直接イオン化可能でなかった場合、アダクトのタイプが明示される（すなわち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体のパターン（Ｂｒ、Ｃｌ．．．）を有する分子では、報告される値は、最低の同位体質量で得られたものである。結果は全て、利用された方法と通常関連する実験的な不確かさと共に得られた。
【０３３４】
以下で、「ＳＱＤ」はシングル四重極質量分析器を意味し、「ＲＴ」は室温を、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを、「ＨＳＳ」は高強度シリカを、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０３３５】
方法の表：ＬＣＭＳ方法コード（流量はｍＬ／分で表され；カラム温度（Ｔ）は℃で表され；ランタイムは分で表される）。
【０３３６】
【表１】
2018527388.tif 000051
【０３３７】
融点
融点は、直線温度勾配を持つ加熱されたプレート、スライディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）、及びセルシウス度の温度目盛りからなるコフラー型ホットベンチにより得た。
【０３３８】
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、ｚ勾配のついた逆三重共鳴（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒｉｐｌｅ−ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドを備え、プロトンでは５００ＭＨｚ及びカーボンでは１２５ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計又は内部重水素ロックを利用し、ｚ勾配のついた逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンでは４００ＭＨｚ及びカーボンでは１００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計を利用して、周囲温度で実施した。
【０３３９】
【表２】
2018527388.tif 000052
【０３４０】
【表３】
2018527388.tif 000053
【０３４１】
【表４】
2018527388.tif 000054
【０３４２】
化合物１
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．８４，６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．８４，５．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９９（五重項，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）
【０３４３】
化合物２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，５．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．１０（五重項，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）
【０３４４】
薬理学的パート
生物学的アッセイＡ
ＦＧＦＲ１（酵素アッセイ）
３０μＬの最終反応体積で、ＦＧＦＲ１（ｈ）（２５ｎｇ／ｍｌ）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０，０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３、及び５μＭ  ＡＴＰと共に、化合物（１％ＤＭＳＯ最終）の存在下でインキュベートする。室温での６０分間のインキュベーション後に、反応を、室温で６０分間存在する２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５、及び０．０２％ＢＳＡにより停止する。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ．Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）をその後測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイにおいて、異なる化合物濃度（範囲１０μＭ〜０．１ｎＭ）の阻害効果を決定し、ＩＣ５０（Ｍ）及びｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の計算に使用する。
【０３４５】
ＦＧＦＲ２（酵素アッセイ）
３０μＬの最終反応体積で、ＦＧＦＲ２（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０，０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３、及び０．４μＭ  ＡＴＰと共に、化合物（１％ＤＭＳＯ最終）の存在下でインキュベートする。室温での６０分間のインキュベーション後に、反応を、６０分間室温で存在する２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５、及び０．０２％ＢＳＡにより停止する。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ．Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）をその後測定し、結果を（相対蛍光単位）で表す。このアッセイにおいて、異なる化合物濃度（範囲１０μＭ〜０．１ｎＭ）の阻害効果を決定し、ＩＣ５０（Ｍ）及びｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の計算に使用する。
【０３４６】
ＦＧＦＲ３（酵素アッセイ）
３０μＬの最終反応体積で、ＦＧＦＲ３（ｈ）（４０ｎｇ／ｍｌ）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０，０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３、及び２５μＭ  ＡＴＰと共に、化合物（１％ＤＭＳＯ最終）の存在下でインキュベートする。室温での６０分間のインキュベーション後に、反応を、６０分間室温で存在する２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５、及び０．０２％ＢＳＡにより停止する。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ．Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）をその後測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイにおいて、異なる化合物濃度（範囲１０μＭ〜０．１ｎＭ）の阻害効果を決定し、ＩＣ５０（Ｍ）及びｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の計算に使用する。
【０３４７】
ＦＧＦＲ４（酵素アッセイ）
３０μＬの最終反応体積で、ＦＧＦＲ４（ｈ）（６０ｎｇ／ｍｌ）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０，０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３、及び５μＭ  ＡＴＰと共に、化合物（１％ＤＭＳＯ最終）の存在下でインキュベートする。室温での６０分間のインキュベーション後に、反応を、６０分間室温で存在する２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５、及び０．０２％ＢＳＡにより停止する。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ．Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）をその後測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイにおいて、異なる化合物濃度（範囲１０μＭ〜０．１ｎＭ）の阻害効果を決定し、ＩＣ５０（Ｍ）及びｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の計算に使用する。
【０３４８】
ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）（酵素アッセイ）
３０μＬの最終反応体積で、ＫＤＲ（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０，０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３、及び３μＭ  ＡＴＰと共に、化合物（１％ＤＭＳＯ最終）の存在下でインキュベートする。室温で１２０分間のインキュベーションの後に、反応を、６０分間室温で存在する２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５、及び０．０２％ＢＳＡにより停止する。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ．Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）をその後測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイにおいて、異なる化合物濃度（範囲１０μＭ〜０．１ｎＭ）の阻害効果を決定し、ＩＣ５０（Ｍ）及びｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の計算に使用する。
【０３４９】
Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１（ＩＬ３なし又はＩＬ３あり）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレート中で、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液１００ｎｌを噴霧してから、ウェルあたり２００００細胞のＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１−トランスフェクト細胞を含む５０μｌ細胞培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加える。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２のインキュベーターに入れる。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリン、及び１００ｍＭリン酸緩衝液）をウェルに加え、３７℃及び５％ＣＯ２で４時間インキュベートしてから、ＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ５４０ｎｍ．、ｅｍ５９０ｎｍ．）を蛍光プレートリーダー中で測定する。
【０３５０】
このアッセイにおいて、異なる化合物濃度（範囲１０μＭ〜０．１ｎＭ）の阻害効果を決定し、ＩＣ５０（Ｍ）及びｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の計算に使用する。
【０３５１】
カウンタースクリーンとして、同じ実験を１０ｎｇ／ｍｌのネズミＩＬ３の存在下で実施する。
【０３５２】
Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３（ＩＬ３なし又はＩＬ３あり）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレート中で、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液１００ｎｌを噴霧してから、ウェルあたり２００００細胞のＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３−トランスフェクト細胞を含む５０μｌ細胞培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加える。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２のインキュベーターに入れる。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリン、及び１００ｍＭリン酸緩衝液）をウェルに加え、３７℃及び５％ＣＯ２で４時間インキュベートしてから、ＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ５４０ｎｍ．、ｅｍ５９０ｎｍ．）を蛍光プレートリーダー中で測定する。
【０３５３】
このアッセイにおいて、異なる化合物濃度（範囲１０μＭ〜０．１ｎＭ）の阻害効果を決定し、ＩＣ５０（Ｍ）及びｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の計算に使用する。
【０３５４】
カウンタースクリーンとして、同じ実験を１０ｎｇ／ｍｌのネズミＩＬ３の存在下で実施する。
【０３５５】
Ｂａ／Ｆ３−ＫＤＲ（ＩＬ３なし又はＩＬ３あり）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレート中で、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液１００ｎｌを噴霧してから、ウェルあたり２００００細胞のＢａ／Ｆ３−ＫＤＲ−トランスフェクト細胞を含む５０μｌ細胞培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加える。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２のインキュベーターに入れる。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリン、及び１００ｍＭリン酸緩衝液）をウェルに加え、３７℃及び５％ＣＯ２で４時間インキュベートしてから、ＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ５４０ｎｍ．、ｅｍ５９０ｎｍ．）を蛍光プレートリーダー中で測定する。
【０３５６】
このアッセイにおいて、異なる化合物濃度（範囲１０μＭ〜０．１ｎＭ）の阻害効果を決定し、ＩＣ５０（Ｍ）及びｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の計算に使用する。
【０３５７】
カウンタースクリーンとして、同じ実験を１０ｎｇ／ｍｌのネズミＩＬ３の存在下で実施する。
【０３５８】
Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ４（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレート中で、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液１００ｎｌを噴霧してから、ウェルあたり２００００細胞のＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ４−トランスフェクト細胞を含む５０μｌ細胞培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加える。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２のインキュベーターに入れる。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリン、及び１００ｍＭリン酸緩衝液）をウェルに加え、３７℃及び５％ＣＯ２で４時間インキュベートしてから、ＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ５４０ｎｍ．、ｅｍ５９０ｎｍ．）を蛍光プレートリーダー中で測定する。
【０３５９】
このアッセイにおいて、異なる化合物濃度（範囲１０μＭ〜０．１ｎＭ）の阻害効果を決定し、ＩＣ５０（Ｍ）及びｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の計算に使用する。
【０３６０】
生物学的アッセイＢ
酵素結合アッセイ（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標））
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ（ｗｗｗ．ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ．ｃｏｍ）により実施されるＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）技術を利用して決定した。表Ａ２は、得られたｐＫｄ値を報告するが、Ｋｄ（Ｍ）は阻害剤結合定数値であり、ｐＫｄは−ｌｏｇＫｄである。
【０３６１】
【表５】
2018527388.tif 000055
【国際調査報告】
2018527388.tif 000065
2018527388.tif 000066