(57)【要約】  本発明は、5−アミノ−キノリン−2（1H）−オンおよびその互変異性体の5−アミノ−キノリン−2−オールを調製する新規な方法に関する。本発明はさらに、5−アミノ−キノリン−2（1H）−オンおよびその互変異性体の5−アミノ−キノリン−2−オールの調製中に得られる種々の新規な化合物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2018523667.tif 000036
（式中、
X1、X2およびX3は同一であるまたは異なり、H、FおよびClからなる群から独立に選択され；
R1およびR2は同じでも異なっていてもよく、H、C1〜C12−アルキル、C1〜C12−ハロアルキルまたはハロゲン原子からなる群から独立に選択される）
の5−アミノ−キノリン−2H（1H）−オン化合物を調製する方法であって、
前記化合物が、
経路（A）、一般式（II）
【化２】
2018523667.tif 000037
（式中、
X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りである）
の化合物のニトロ基の還元
または
経路（B）、一般式（III）
【化３】
2018523667.tif 000038
（式中、
X1、X2およびX3は式（I）で定義される通りであり、
YはClまたはBrから選択され、
但し、X1、X2およびX3＝F、Hである場合、Y＝ClまたはBrである、あるいはX1、X2またはX3の1つ＝Clである場合、Y＝Brである）
の化合物と一般式（IV）
【化４】
2018523667.tif 000039
（式中、
R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、
R3は水素、置換または非置換C1〜C12−アルキル、置換または非置換C2〜C12−アルケニル、置換または非置換C3〜C8−シクロアルキル、置換または非置換C1〜C12−アルコキシ、C1〜C12−アルキルアリールおよびアリールからなる群から選択される）
のアクリレート化合物またはその任意の塩のヘック反応およびその場環化、
または
経路（C）、一般式（V）
【化５】
2018523667.tif 000040
（式中、
X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、
R3は式（IV）で定義される通りである）
の化合物の活性化剤の存在下での環化
によって生成される方法。
【請求項２】
経路（A）で、前記一般式（II）の化合物が、一般式（VI）
【化６】
2018523667.tif 000041
（式中、
X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり；
R3は式（IV）で定義される通りである）
の化合物の活性化剤の存在下での環化によって生成される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
経路（A）で、前記一般式（VI）の前記化合物が、一般式（VII）
【化７】
2018523667.tif 000042
（式中、
X1、X2およびX3は式（I）で定義される通りであり、
Yは式（III）で定義される通りである）
の化合物と前記一般式（IV）のアクリレート化合物のヘック反応
または
一般式（IX）
【化８】
2018523667.tif 000043
（式中、
X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり；
R3は式（IV）で定義される通りである）
の化合物のニトロ基の1つの還元
によって生成される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
経路（A）で、前記一般式（VII）の前記化合物が、一般式（VIII）
【化９】
2018523667.tif 000044
（式中、
Xは式（I）で定義される通りであり、
XおよびYは同一であるまたは異なり、ハロゲン原子の群から選択され、但し、X1、X2およびX3＝F、Hである場合、Y＝Cl、Brである、あるいはX1、X2またはX3の1つ＝Clである場合、Y＝Brである）
の化合物の還元によって生成される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
経路（B）で、前記一般式（III）の化合物が、一般式（VIII）
【化１０】
2018523667.tif 000045
（式中、
Xは式（I）で定義される通りであり、
XおよびYは同一であるまたは異なり、ハロゲン原子の群から選択され、但し、X1、X2およびX3＝F、Hである場合、Y＝Cl、Brである、あるいはX1、X2またはX3の1つ＝Clである場合、Y＝Brである）
の化合物の両ニトロ基の還元によって生成される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
経路（C）で、前記一般式（V）の化合物が、一般式（IX）
【化１１】
2018523667.tif 000046
（式中、
X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、
R3は式（IV）で定義される通りである）
の化合物の両ニトロ基の還元によって生成される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
経路（C）で、前記一般式（IX）の前記化合物が、一般式（VIII）
【化１２】
2018523667.tif 000047
（式中、
Xは式（I）で定義される通りであり、
XおよびYは同一であるまたは異なり、ハロゲン原子の群から選択され、但し、X1、X2およびX3＝F、Hである場合、Y＝Cl、Brである、あるいはX1、X2またはX3の1つ＝Clである場合、Y＝Brである）
の化合物と前記一般式（IV）
【化１３】
2018523667.tif 000048
（式中、
R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、
R3は水素、置換または非置換C1〜C12−アルキル、置換または非置換C2〜C12−アルケニル、置換または非置換C3〜C8−シクロアルキル、置換または非置換C1〜C12−アルコキシ、C1〜C12−アルキルアリールおよびアリールからなる群から選択される）
のアクリレート化合物またはその任意の塩のヘック反応によって生成される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
経路（B）で、前記一般式（I）の化合物が、前記一般式（III）の化合物と前記一般式（IV）のアクリレート化合物のヘック反応およびその場環化によって生成され、前記一般式（V）の中間体化合物が前記ヘック反応と前記環化反応との間に得られることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
以下の式（X）
【化１４】
2018523667.tif 000049
の化合物。
【請求項１０】
以下の式（XI）
【化１５】
2018523667.tif 000050
の化合物。
【請求項１１】
以下の式（XIIa）および（XIIb）
【化１６】
2018523667.tif 000051
【化１７】
2018523667.tif 000052
の化合物。
【請求項１２】
以下の式（XIII）
【化１８】
2018523667.tif 000053
の化合物。
【請求項１３】
以下の式（XIV）
【化１９】
2018523667.tif 000054
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5−アミノ−キノリン−2（1H）−オンおよびその互変異性体の5−アミノ−キノリン−2−オールを調製する新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
5−アミノ−キノリン−2（1H）−オンそれ自体は当技術分野で既に公知である。5−アミノ−キノリン−2（1H）−オンは、抗炎症効率を示し、抗炎症剤として使用されるベンジルアミン化合物の置換成分として知られている（国際公開第2008／006627号パンフレット参照）。
【０００３】
一般式（I）
【化１】
2018523667.tif 000002
（式中、
X1、X2およびX3は同一であるまたは異なり、H、FおよびClからなる群から独立に選択される）
の5−アミノ−キノリン−2H（1H）−オン化合物は、種々の方法で調製することができる。
【０００４】
例えば、ある公知の方法（国際公開第2009／065503号パンフレット参照）では、第1のステップで、2−ブロモ−3−フルオロアニリン（A）をピリジンおよびジクロロメタンの存在下で塩化シンナモイルと反応させる。得られたN−（2−ブロモ−3−フルオロフェニル）−3−フェニルアリールアミド（B）をAlCl3の存在下で環化し、ベンゼンを除去して、8−ブロモ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン（C）を得る。（C）のカルボニル基を、（C）をPOCl3と反応させて8−ブロモ−2−クロロ−7−フルオロキノリン（D）を得ることによって次のステップで保護し、その後、これをオレウム（発煙硫酸）中発煙HNO3（100％）によってニトロ化する。得られた8−ブロモ−7−フルオロ−5−ニトロキノリン（E）をHOAcと濃HClの混合物と反応させてカルボニル基を脱保護し、8−ブロモ−7−フルオロ−5−ニトロ−1H−キノリン−2−オン（F）を得る。次いで、得られた化合物（F）をPd／Cおよびギ酸アンモニウムで還元して、最終的に式（I）による5−アミノ−キノリン−2（1H）−オン化合物、この場合は5−アミノ−7−フルオロ−キノリン−1H−オンを得る：
【化２】
2018523667.tif 000003
【０００５】
この方法の欠点は、反応ステップ数が相対的に多く、技術的努力が高くなり、製造コストが高くなることである。さらに、公知の方法は非常に時間がかかる。さらに、反応の2つ（環化およびニトロ化）は非常に過酷な条件下で進行するので、より高い技術的努力および安全性の努力も伴う。最後に、反応順序が、それ自体がいくつかのステップ順序によって調製しなければならない高価な出発材料で始まる。
【０００６】
結果として、技術的により単純でより費用対効果の高い式（I）の5−アミノ−キノリン−2（1H）−オン化合物を合成する方法が必要とされ続けている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2008／006627号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2009／065503号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そのため、高収率かつ高純度で化合物を生成し、容易にかつ高い費用対効果で行うことができる、式（I）の5−アミノ−キノリン−2（1H）−オン化合物を調製する方法を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上述の欠点を回避する5−アミノ−キノリン−2（1H）−オン化合物を調製するための新規な方法が見出された。さらに、特に、本発明による5−アミノ−キノリン−2（1H）−オン化合物が安価で容易に入手可能な出発材料から高収率かつ高純度で得られるという事実により、これを容易にかつ高い費用対効果で行うことができる。
【００１０】
本発明は、一般式（I）
【化３】
2018523667.tif 000004
（式中、X1、X2およびX3は同一であるまたは異なり、H、FおよびClからなる群から独立に選択され；R1およびR2は同じでも異なっていてもよく、H、C1〜C12−アルキル、C1〜C12−ハロアルキルまたはハロゲン原子からなる群から独立に選択される）
の5−アミノ−キノリン−2（1H）−オン化合物を調製する方法を提供する。
【００１１】
前記化合物は、経路（A）、一般式（II）
【化４】
2018523667.tif 000005
（式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りである）
の化合物のニトロ基の還元
または
経路（B）、一般式（III）
【化５】
2018523667.tif 000006
（式中、X1、X2およびX3は式（I）で定義される通りであり、YはClまたはBrから選択され、但し、X1、X2およびX3＝F、Hである場合、Y＝ClまたはBrである、あるいはX1、X2またはX3の1つ＝Clである場合、Y＝Brである）
の化合物と一般式（IV）
【化６】
2018523667.tif 000007
（式中、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、R3は水素、置換または非置換C1〜C12−アルキル、置換または非置換C2〜C12−アルケニル、置換または非置換C3〜C8−シクロアルキル、置換または非置換C1〜C12−アルコキシ、アルキルアリールおよびアリールからなる群から選択される）
のアクリレート化合物またはその任意の塩のヘック反応およびその場環化、
または
経路（C）、一般式（V）
【化７】
2018523667.tif 000008
（式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、R3は式（IV）で定義される通りである）
の化合物の活性化剤の存在下での環化
によって生成される。
【００１２】
5−アミノ−キノリン−2（1H）−オンは、経路（A）、（B）または（C）の1つを用いて調製することができる。（A）、（B）または（C）の名称は、これらの経路の1つに対する優先を示さない。
【００１３】
本発明による一般式（I）の5−アミノ−キノリン−2（1H）−オン化合物を調製する方法はまた、本発明の化合物の全ての回転異性体、互変異性体および立体異性体（シス／トランス異性体）ならびにこれらの混合物、特に以下の一般式（Ia）
【化８】
2018523667.tif 000009
による一般式（I）の化合物の互変異性体も包含する。以下、具体的経路（A）、（B）、（C）について詳細に説明する。
【００１４】
経路A
ステップ（A1）
経路（A）により5−アミノ−キノリン−2（1H）−オン化合物を調製する方法は、式（II）の化合物のニトロ基の還元である。ニトロ基の還元は、好ましくは、酸性条件下での金属還元、スルフィドによる還元または接触水素化から選択される。
【００１５】
酸性下での金属還元は、好ましくは、酸、好ましくは酢酸（HOAc）、トリフルオロ酢酸、塩酸（HCl）、リン酸もしくは硫酸と組み合わせた、好ましくはFe、SnもしくはZnから選択される金属、または塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化鉄（III）から選択される塩と組み合わせた、好ましくはFeもしくはZnから選択される金属の組み合わせからなる群の少なくとも1種の還元剤の存在下で行う。スルフィドによる還元は、好ましくは、スルフィド、好ましくはH2Sを、塩基（例えば、NaOH、NH4OH）、Na2S、NaHS、Na2S2、（NH4）2S、NH4HS、（NH4）2S2もしくは上述の塩と硫黄の混合物（ポリスルフィドを生成）と合わせて、または他の無機還元剤、好ましくは亜二チオン酸ナトリウム（Na2S2O4）、重亜硫酸ナトリウム（NaHSO3）もしくは塩化スズ（II）を用いて行う。
【００１６】
式（II）の化合物に対して使用される金属還元における還元剤の量（還元剤：式（II）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜10：1、好ましくは1：1〜5：1の範囲である。
【００１７】
式（II）の化合物に対して使用されるスルフィドによる還元における還元剤の量（還元剤：式（II）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜10：1、好ましくは1：1〜5：1の範囲である。
【００１８】
本発明による一般式（II）の化合物のステップ（A1）の還元は、有機溶媒または水中で行うことができる。溶媒は、好ましくは、反応混合物をプロセス全体で容易に撹拌できるような量で使用される。溶媒は、好ましくは反応条件下で不活性である。本発明によると、溶媒はまた、溶媒、好ましくは純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。
【００１９】
この反応に適した有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、エーテル（例えばメチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル）、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび技術的グレードの置換されていてもよい炭化水素）、エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネート）、極性非プロトン性溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル）からなる群から選択され得る。別の溶媒は水である。
【００２０】
本発明による一般式（II）の化合物のステップ（A1）の還元は、一般に、真空中、大気圧または過圧下で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で行う。
【００２１】
このプロセスステップ中に適用される温度は、還元に使用される式（II）の具体的な化合物に応じて変化し得る。本発明による一般式（II）の化合物の経路（A）の還元は、0℃〜150℃の範囲の温度で行うことができる。反応にとって好ましい温度範囲は20℃〜100℃である。
【００２２】
ニトロ基のアミノ基への還元は接触水素化によって行うこともできる。経路（A）の接触水素化のために使用される適切な触媒は、周期表第8〜10族の1種または複数の金属、特に鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムおよび白金から選択される1種または複数の金属を含む。その触媒活性に加えて、適切な触媒は、選択された反応条件下で不活性であり得る。
【００２３】
金属は、例えば、元素、コロイド、塩もしくは酸化物形態のいずれかの化学形態で、キレート剤などの錯化剤と組み合わせて、または合金として存在してもよく、この場合、合金は、上に列挙される金属のみならず他の金属、例えばアルミニウムも含み得る。
【００２４】
金属は、担持された形態で、すなわち、担体、好ましくは無機担体に適用されて存在してもよい。適当な担体の例には、炭素（炭または活性炭素）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウムまたは二酸化チタンがある。本発明による好ましい触媒は、無機担体上の周期表第8〜10族の1種または複数の金属を含有する。本発明によると、パラジウムおよび白金を含み、場合により無機担体（例えば、炭素）に適用される触媒が特に好ましい。このような触媒は、例えば、白金炭素、白金酸化物炭素およびパラジウム炭素である。
【００２５】
本発明による接触水素化においては、触媒を式（II）の化合物基準で約0．01〜約30重量％の量で使用する。触媒を好ましくは約0．1〜約15重量％の濃度で使用する。
【００２６】
接触水素化は、オートクレーブ中高圧下（すなわち、最高約200bar）で、または水素ガス雰囲気中標準圧力で行うことができる。特に高い反応温度では、高圧で作業することが有益となり得る。窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを供給することによって、（追加の）圧力上昇を引き起こすことができる。本発明の接触水素化は、好ましくは約1〜約30barの範囲の圧力で、より好ましくは約5〜約25barの範囲の圧力で行う。
【００２７】
溶媒（希釈剤）の存在下で接触水素化を行うことが一般に有利である。しかしながら、溶媒を用いないで接触水素化を行うこともできる。溶媒を、有利には反応混合物をプロセス全体にわたって効率的に撹拌することができるような量で使用する。有利には、使用する化合物（II）基準で、1〜50倍の量の溶媒、好ましくは2〜40倍の量の溶媒、より好ましくは2〜30倍の量の溶媒を使用する。
【００２８】
本発明による接触水素化を行うのに有用な溶媒としては、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒が挙げられる。使用される溶媒は、反応手順の種類、より詳細には使用される触媒の種類および／または水素源（気体水素の導入またはその場での生成）に依存する。溶媒の混合物も使用することができる。
【００２９】
接触水素化に適した溶媒は、ハロ炭化水素、例えば、クロロ炭化水素（テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、1，2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなど）；アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）；エーテル（エチルプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルならびにエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテルなど）；脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンならびにフッ素および塩素によって置換されていてもよい技術的グレードの炭化水素（塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど）；例えば、40℃〜250℃の範囲の沸点を有する成分を有する揮発油、シメン、70℃〜190℃の沸点範囲内の石油留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレンなど）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネートなど）である。別の溶媒は水である。
【００３０】
接触水素添加は、場合により酸または塩基の存在下で行うことができる。接触水素化に適した酸は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）；有機酸（酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸など）である。接触水素化に適した塩基は、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）；アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸カルシウムなど）；有機塩基、例えばアルキルアミン（トリエチルアミンおよびエチルジ−イソ−プロピルアミンなど）である。
【００３１】
本発明による接触水素化では、使用される溶媒は好ましくはエーテル、水またはアルコールである。
【００３２】
接触水素化は、広い温度範囲内（例えば、約−20℃〜約100℃の範囲内）で行うことができる。接触水素化を、約0℃〜約100℃、特に室温（すなわち、約20℃）の温度範囲内で行うことが好ましい。
【００３３】
反応の終了後、還元剤または触媒を濾過によって除去することができる。濾過にCelite（登録商標）などの濾過助剤を使用することが有利となり得る。
【００３４】
還元または接触水素化を溶媒中で行う場合、溶媒を、蒸留または水の添加および生成物の酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタンなどの有機溶媒中への抽出によって除去することができる。
【００３５】
ステップ（A2）
本発明による一般式（II）の化合物は、一般式（VI）
【化９】
2018523667.tif 000010
（式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり；R3は式（IV）で定義される通りである）
の化合物の活性化剤の存在下での環化によって調製することができる。
【００３６】
一般式（VI）の化合物の環化反応のための活性化剤は、酸および塩基、好ましくは塩基からなる群から選択することができる。
【００３７】
適切な塩基には、アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、トリメチルシリルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシドおよびカリウム−tert−ブトキシド）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリン、4−tert−ブチル−N，N−ジメチルアニリン、4−tert−ブチル−N，N−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノネン（DBN）、ジアザビシクロウンデセン（DBU）およびイミダゾール）が含まれる。好ましい塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびナトリウムメトキシドである。
【００３８】
適切な酸には、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸）および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸）が含まれる。好ましい酸は、酢酸および塩酸である。
【００３９】
使用される活性化剤と一般式（VI）の化合物のモル比（活性化剤：式（IV）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜5：1の範囲である。
【００４０】
本発明によるステップ（A2）の環化反応は、有機溶媒中で行うことができる。溶媒は、好ましくは、反応混合物をプロセス全体で容易に撹拌できるような量で使用される。溶媒は、好ましくは反応条件下で不活性である。本発明によると、溶媒はまた、溶媒、好ましくは純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。
【００４１】
この反応に適した有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール）および非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド）からなる群から選択され得る。
本発明による経路（A）の環化反応は、一般に、真空中、大気圧または過圧下で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で行う。
【００４２】
温度は、環化反応に使用される一般式（VI）の具体的な化合物に応じて変化し得る。本発明による経路（A）の環化反応は、0℃〜160℃の範囲の温度で行うことができる。
【００４３】
ステップ（A3a）
一般式（VI）の化合物は、一般式（VII）
【化１０】
2018523667.tif 000011
（式中、X1、X2およびX3は式（I）で定義される通りであり、但し、X1、X2およびX3＝F、Hである場合、Y＝ClまたはBrである、あるいはX1、X2またはX3の1つ＝Clである場合、Y＝Brである）
の化合物と一般式（IV）
【化１１】
2018523667.tif 000012
（式中、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、R3は水素、置換または非置換C1〜C12−アルキル、置換または非置換C2〜C12−アルケニル、置換または非置換C3〜C8−シクロアルキル、置換または非置換C1〜C12−アルコキシ、アルキルアリールおよびアリールからなる群から選択される）
のアクリレート化合物またはその任意の塩のヘック反応によって生成することができる。
【００４４】
本発明によるステップ（A3a）のヘック反応におけるアクリレート化合物は、アクリル酸およびその塩（例えば、アクリル酸ナトリウム、アクリル酸カリウム）、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、イソプロピルプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、フェニルアクリレートおよびベンジルアクリレートからなる群から選択され得る。
【００４５】
使用される一般式（VII）および（IV）の化合物の化学量論組成は、広範囲内で変化し得る。使用される一般式（VII）の化合物と一般式（IV）のアクリレート化合物のモル比（式（VII）の化合物：式（IV）の化合物）は1：1〜1：10の範囲となり得る。
【００４６】
ヘック反応は、触媒を使用するC−Cカップリング反応である。本発明によるステップ（A3a）のヘック反応は、異なるパラジウム触媒によって触媒することができる。
【００４７】
パラジウム触媒は、パラジウム源および配位子を含有する。パラジウム触媒はその場で形成することができる、または予め形成された触媒系として添加することができる。パラジウム源および例えば配位子としての塩基を用いてヘック反応を行うことも可能である（ホスフィンフリーヘック反応として知られている）。
【００４８】
パラジウム源は、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリドおよびアリルパラジウムクロリド二量体からなる群から選択され得る。
【００４９】
配位子は、アリールおよびヘテロアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−オルト−トリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリ−（2−フリル）ホスフィン、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2’−イソプロピルビフェニル、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル、2−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル）、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニル、2−ジフェニルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニル、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2’−メチルビフェニル、2−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−2’−メチルビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニル、2−ジシクロ−ヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジイソプロポキシ−1，1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル）、二座ホスフィン（例えば、（±）−2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、1，2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1，2−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1，3−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、1，4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、ビス（2−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、1，1’−ビス（ジ−フェニルホスフィノ）フェロセン、1，1’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、1，1’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン、1，2−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン）、アルキルホスフィン（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、ジ−tert−ブチルメチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン）およびその塩（例えば、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート）、亜リン酸エステル（例えば、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜
リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリシクロヘキシル、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ−2，4−tert−ブチル）、N−複素環カルベン前駆体（例えば、1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリド、1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド、1，3−ビス（アダマンタ−1−イル）イミダゾリウムクロリド、1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−4，5−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート、1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムテトラフルオロボレート、1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）イミダゾリジニウムクロリドおよび1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジニウムクロリド）からなる群から選択され得る。
【００５０】
予め形成された触媒は、パラジウムホスフィン触媒（例えば、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、［1，2−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（II）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、ビス［1，2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（0）、ビス［トリ（o−トリル）ホスフィン］パラジウム（II）クロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）およびトランス−ベンジル−（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II））からなる群から選択され得る。
【００５１】
さらに、予め形成された触媒は、他の反応対を添加する前に、上記パラジウム源および配位子から、別の反応でまたはその場で調製してもよい。
【００５２】
通常、本発明のステップ（A3a）のヘック反応は、添加剤の存在下で行うことができる。適切な添加剤には、有機アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムビサルフェート、テトラブチルアンモニウムアセテート、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドおよびベンジルトリメチルアンモニウムブロミド）、有機ホスホニウム塩（例えば、テトラ−n−ブチルホスホニウムブロミド）、アルカリおよびアルカリ土類塩（例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化ナトリウムおよび塩化マグネシウム）が含まれる。
【００５３】
本発明の経路（A）のヘック反応は、塩基の存在下で行うこともできる。適切な塩基には、アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシドおよびカリウム−tert−ブトキシド）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリン、4−tert−ブチル−N，N−ジメチルアニリン、4−tert−ブチル−N，N−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジンおよびイミダゾール）が含まれる。
【００５４】
塩基または添加剤と式（VII）の化合物のモル比（塩基または添加剤：式（VII）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜5：1の範囲である。1：1〜2：1の範囲のモル比が好ましい。
【００５５】
本発明による経路（A）のヘック反応は、非プロトン性有機溶媒中で行うことができる。溶媒は、好ましくは、反応混合物をプロセス全体で容易に撹拌できるような量で使用される。溶媒は、好ましくは反応条件下で不活性である。本発明によると、溶媒はまた、溶媒、好ましくは純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。
【００５６】
この反応に適した有機溶媒は、ハロ炭化水素（例えば、塩化メチレン、1，2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエンなどのクロロ炭化水素）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、エーテル（例えばメチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル）、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび技術的グレードの置換されていてもよい炭化水素）、エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネート）および極性非プロトン性溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル）からなる群から選択され得る。別の溶媒は水である。好ましくは、反応を酢酸ブチル中で行う。
【００５７】
本発明による経路（A）のヘック反応は、一般に、真空中、大気圧または過圧下で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で行う。
【００５８】
温度は、ヘック反応に使用される一般式（VII）および（IV）の具体的な化合物に応じて変化し得る。本発明による経路（A）のヘック反応は、好ましくは20℃〜160℃の範囲の温度で行うことができる。
【００５９】
ステップ（A3b）
あるいは、一般式（VI）の化合物は、一般式（IX）
【化１２】
2018523667.tif 000013
（式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、R3は式（IV）で定義される通りである）
の化合物のニトロ基の1つの還元によって生成することができる。
【００６０】
ステップ（A3b）の一般式（IX）の化合物のニトロ基の還元は、好ましくは、酸性条件下での金属還元、スルフィドによる還元または接触水素化から選択される。
【００６１】
酸性下での金属還元は、好ましくは、酸、好ましくは酢酸（HOAc）、トリフルオロ酢酸、塩酸（HCl）、リン酸もしくは硫酸と組み合わせた、好ましくはFe、SnもしくはZnから選択される金属、または塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化鉄（III）から選択される塩と組み合わせた、好ましくはFeもしくはZnから選択される金属の組み合わせからなる群の少なくとも1種の還元剤の存在下で行う。スルフィドによる還元は、好ましくは、スルフィド、好ましくはH2Sを、塩基（例えば、NaOH、NH4OH）、Na2S、NaHS、Na2S2、（NH4）2S、NH4HS、（NH4）2S2もしくは上述の塩と硫黄の混合物（ポリスルフィドを生成）と合わせて、または他の無機還元剤、好ましくは亜二チオン酸ナトリウム（Na2S2O4）、重亜硫酸ナトリウム（NaHSO3）もしくは塩化スズ（II）を用いて行う。
【００６２】
式（IX）の化合物に対して使用される金属還元における還元剤の量（還元剤：式（IX）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜10：1、好ましくは1：1〜5：1の範囲である。
【００６３】
式（IX）の化合物に対して使用されるスルフィドによる還元における還元剤の量（還元剤：式（IX）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜10：1、好ましくは1：1〜5：1の範囲である。
【００６４】
本発明による一般式（IX）の化合物のステップ（A3b）の還元は、有機溶媒または水中で行うことができる。溶媒は、好ましくは、反応混合物をプロセス全体で容易に撹拌できるような量で使用される。溶媒は、好ましくは反応条件下で不活性である。本発明によると、溶媒はまた、溶媒、好ましくは純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。
【００６５】
この反応に適した有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、エーテル（例えばメチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル）、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび技術的グレードの置換されていてもよい炭化水素）、エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネート）、極性非プロトン性溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル）からなる群から選択され得る。別の溶媒は水である。
【００６６】
本発明による一般式（IX）の化合物のステップ（A3b）の還元は、一般に、真空中、大気圧または過圧下で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で行う。
【００６７】
このプロセスステップ中に適用される温度は、還元に使用される式（IX）の具体的な化合物に応じて変化し得る。本発明による一般式（IX）の化合物の経路（A）の還元は、0℃〜150℃の範囲の温度で行うことができる。反応にとって好ましい温度範囲は20℃〜100℃である。
【００６８】
ニトロ基のアミノ基への還元は接触水素化によって行うこともできる。経路（A）の接触水素化のために使用される適切な触媒は、周期表第8〜10族の1種または複数の金属、特に鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムおよび白金から選択される1種または複数の金属を含む。その触媒活性に加えて、適切な触媒は、選択された反応条件下で不活性であり得る。
【００６９】
金属は、例えば、元素、コロイド、塩もしくは酸化物形態のいずれかの化学形態で、キレート剤などの錯化剤と組み合わせて、または合金として存在してもよく、この場合、合金は、上に列挙される金属のみならず他の金属、例えばアルミニウムも含み得る。
【００７０】
金属は、担持された形態で、すなわち、担体、好ましくは無機担体に適用されて存在してもよい。適当な担体の例には、炭素（炭または活性炭素）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウムまたは二酸化チタンがある。本発明による好ましい触媒は、無機担体上の周期表第8〜10族の1種または複数の金属を含有する。本発明によると、パラジウムおよび白金を含み、場合により無機担体（例えば、炭素）に適用される触媒が特に好ましい。このような触媒は、例えば、白金炭素、白金酸化物炭素およびパラジウム炭素である。
【００７１】
本発明による接触水素化においては、触媒を式（IX）の化合物基準で約0．01〜約30重量％の量で使用する。触媒を好ましくは約0．1〜約15重量％の濃度で使用する。
【００７２】
接触水素化は、オートクレーブ中高圧下（すなわち、最高約200bar）で、または水素ガス雰囲気中標準圧力で行うことができる。特に高い反応温度では、高圧で作業することが有益となり得る。窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを供給することによって、（追加の）圧力上昇を引き起こすことができる。本発明の接触水素化は、好ましくは約1〜約30barの範囲の圧力で、より好ましくは約5〜約25barの範囲の圧力で行う。
【００７３】
溶媒（希釈剤）の存在下で接触水素化を行うことが一般に有利である。しかしながら、溶媒を用いないで接触水素化を行うこともできる。溶媒を、有利には反応混合物をプロセス全体にわたって効率的に撹拌することができるような量で使用する。有利には、使用する化合物（IX）基準で、1〜50倍の量の溶媒、好ましくは2〜40倍の量の溶媒、より好ましくは2〜30倍の量の溶媒を使用する。
【００７４】
本発明による接触水素化を行うのに有用な溶媒としては、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒が挙げられる。使用される溶媒は、反応手順の種類、より詳細には使用される触媒の種類および／または水素源（気体水素の導入またはその場での生成）に依存する。溶媒の混合物も使用することができる。
【００７５】
接触水素化に適した溶媒は、ハロ炭化水素、例えば、クロロ炭化水素（テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、1，2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなど）；アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）；エーテル（エチルプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルならびにエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテルなど）；脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンならびにフッ素および塩素によって置換されていてもよい技術的グレードの炭化水素（塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど）；例えば、40℃〜250℃の範囲の沸点を有する成分を有する揮発油、シメン、70℃〜190℃の沸点範囲内の石油留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレンなど）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネートなど）である。別の溶媒は水である。
【００７６】
接触水素添加は、場合により酸または塩基の存在下で行うことができる。接触水素化に適した酸は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）；有機酸（酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸など）である。接触水素化に適した塩基は、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）；アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸カルシウムなど）；有機塩基、例えばアルキルアミン（トリエチルアミンおよびエチルジ−イソ−プロピルアミンなど）である。
【００７７】
本発明による接触水素化では、使用される溶媒は好ましくはエーテル、水またはアルコールである。
【００７８】
接触水素化は、広い温度範囲内（例えば、約−20℃〜約100℃の範囲内）で行うことができる。接触水素化を、約0℃〜約100℃、特に室温（すなわち、約20℃）の温度範囲内で行うことが好ましい。
【００７９】
反応の終了後、還元剤または触媒を濾過によって除去することができる。濾過にCelite（登録商標）などの濾過助剤を使用することが有利となり得る。
【００８０】
還元または接触水素化を溶媒中で行う場合、溶媒を、蒸留または水の添加および生成物の酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタンなどの有機溶媒中への抽出によって除去することができる。
【００８１】
ステップ（A4）
一般式（VII）の化合物は、一般式（VIII）
【化１３】
2018523667.tif 000014
（式中、X1、X2およびX3は式（I）で定義される通りであり、但し、X1、X2およびX3＝F、Hである場合、Y＝ClまたはBrである、あるいはX1、X2またはX3の1つ＝Clである場合、Y＝Brである）
の化合物の還元によって調製することができる。
【００８２】
ステップ（A4）の一般式（VIII）の化合物のニトロ基の還元は、好ましくは、酸性条件下での金属還元、スルフィドによる還元または接触水素化から選択される。
【００８３】
酸性下での金属還元は、好ましくは、酸、好ましくは酢酸（HOAc）、トリフルオロ酢酸、塩酸（HCl）、リン酸もしくは硫酸と組み合わせた、好ましくはFe、SnもしくはZnから選択される金属、または塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化鉄（III）から選択される塩と組み合わせた、好ましくはFeもしくはZnから選択される金属の組み合わせからなる群の少なくとも1種の還元剤の存在下で行う。スルフィドによる還元は、好ましくは、スルフィド、好ましくはH2Sを、塩基（例えば、NaOH、NH4OH）、Na2S、NaHS、Na2S2、（NH4）2S、NH4HS、（NH4）2S2もしくは上述の塩と硫黄の混合物（ポリスルフィドを生成）と合わせて、または他の無機還元剤、好ましくは亜二チオン酸ナトリウム（Na2S2O4）、重亜硫酸ナトリウム（NaHSO3）もしくは塩化スズ（II）を用いて行う。
【００８４】
式（VIII）の化合物に対して使用される金属還元における還元剤の量（還元剤：式（VIII）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜10：1、好ましくは1：1〜5：1の範囲である。
【００８５】
式（VIII）の化合物に対して使用されるスルフィドによる還元における還元剤の量（還元剤：式（VIII）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜10：1、好ましくは1：1〜5：1の範囲である。
【００８６】
本発明による一般式（VIII）の化合物のステップ（A4）の還元は、有機溶媒中で行うことができる。溶媒は、好ましくは、反応混合物をプロセス全体で容易に撹拌できるような量で使用される。溶媒は、好ましくは反応条件下で不活性である。本発明によると、溶媒はまた、溶媒、好ましくは純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。
【００８７】
この反応に適した有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、エーテル（例えばメチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル）、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび技術的グレードの置換されていてもよい炭化水素）、エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネート）、極性非プロトン性溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル）からなる群から選択され得る。別の溶媒は水である。
【００８８】
本発明による一般式（VIII）の化合物のステップ（A4）の還元は、一般に、真空中、大気圧または過圧下で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で行う。
【００８９】
このプロセスステップ中に適用される温度は、還元に使用される式（VIII）の具体的な化合物に応じて変化し得る。本発明による一般式（VIII）の化合物のステップ（A4）の還元は、0℃〜150℃の範囲の温度で行うことができる。反応にとって好ましい温度範囲は20℃〜100℃である。
【００９０】
ニトロ基のアミノ基への還元は接触水素化によって行うこともできる。経路（A）のステップ（A4）の接触水素化のために使用される適切な触媒は、周期表第8〜10族の1種または複数の金属、特に鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムおよび白金から選択される1種または複数の金属を含む。その触媒活性に加えて、適切な触媒は、選択された反応条件下で不活性であり得る。
【００９１】
金属は、例えば、元素、コロイド、塩もしくは酸化物形態のいずれかの化学形態で、キレート剤などの錯化剤と組み合わせて、または合金として存在してもよく、この場合、合金は、上に列挙される金属のみならず他の金属、例えばアルミニウムも含み得る。
【００９２】
金属は、担持された形態で、すなわち、担体、好ましくは無機担体に適用されて存在してもよい。適当な担体の例には、炭素（炭または活性炭素）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウムまたは二酸化チタンがある。本発明による好ましい触媒は、無機担体上の周期表第8〜10族の1種または複数の金属を含有する。本発明によると、パラジウムおよび白金を含み、場合により無機担体（例えば、炭素）に適用される触媒が特に好ましい。このような触媒は、例えば、白金炭素、白金酸化物炭素およびパラジウム炭素である。
【００９３】
本発明による接触水素化においては、触媒を式（VIII）の化合物基準で約0．01〜約30重量％の量で使用する。触媒を好ましくは約0．1〜約15重量％の濃度で使用する。
【００９４】
接触水素化は、オートクレーブ中高圧下（すなわち、最高約200bar）で、または水素ガス雰囲気中標準圧力で行うことができる。特に高い反応温度では、高圧で作業することが有益となり得る。窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを供給することによって、（追加の）圧力上昇を引き起こすことができる。本発明の接触水素化は、好ましくは約1〜約30barの範囲の圧力で、より好ましくは約5〜約25barの範囲の圧力で行う。
【００９５】
溶媒（希釈剤）の存在下で接触水素化を行うことが一般に有利である。しかしながら、溶媒を用いないで接触水素化を行うこともできる。溶媒を、有利には反応混合物をプロセス全体にわたって効率的に撹拌することができるような量で使用する。有利には、使用する化合物（VIII）基準で、1〜50倍の量の溶媒、好ましくは2〜40倍の量の溶媒、より好ましくは2〜30倍の量の溶媒を使用する。
【００９６】
本発明による接触水素化を行うのに有用な溶媒としては、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒が挙げられる。使用される溶媒は、反応手順の種類、より詳細には使用される触媒の種類および／または水素源（気体水素の導入またはその場での生成）に依存する。溶媒の混合物も使用することができる。
【００９７】
接触水素化に適した溶媒は、ハロ炭化水素、例えば、クロロ炭化水素（テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、1，2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなど）；アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）；エーテル（エチルプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルならびにエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテルなど）；脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンならびにフッ素および塩素によって置換されていてもよい技術的グレードの炭化水素（塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど）；例えば、40℃〜250℃の範囲の沸点を有する成分を有する揮発油、シメン、70℃〜190℃の沸点範囲内の石油留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレンなど）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネートなど）である。別の溶媒は水である。
【００９８】
接触水素添加は、場合により酸または塩基の存在下で行うことができる。接触水素化に適した酸は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）；有機酸（酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸など）である。接触水素化に適した塩基は、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）；アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸カルシウムなど）；有機塩基、例えばアルキルアミン（トリエチルアミンおよびエチルジ−イソ−プロピルアミンなど）である。
【００９９】
本発明による接触水素化では、使用される溶媒は好ましくはエーテルまたはアルコールである。
【０１００】
接触水素化は、広い温度範囲内（例えば、約−20℃〜約100℃の範囲内）で行うことができる。接触水素化を、約0℃〜約100℃、特に室温（すなわち、約20℃）の温度範囲内で行うことが好ましい。
【０１０１】
経路B
ステップ（B1）
経路（B）により5−アミノ−キノリン−2（1H）−オン化合物を調製する方法は、一般式（III）
【化１４】
2018523667.tif 000015
（式中、X1、X2およびX3は式（I）で定義される通りであり、YはClまたはBrから選択され、但し、X1、X2およびX3＝F、Hである場合、Y＝ClまたはBrである、あるいはX1、X2またはX3の1つ＝Clである場合、Y＝Brである）
の化合物と一般式（IV）
【化１５】
2018523667.tif 000016
（式中、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、R3は水素、置換または非置換C1〜C12−アルキル、置換または非置換C2〜C12−アルケニル、置換または非置換C3〜C8−シクロアルキル、置換または非置換C1〜C12−アルコキシ、C1〜C12−アルキルアリールおよびアリールからなる群から選択される）
のアクリレート化合物またはその任意の塩のヘック反応およびその場環化である。
【０１０２】
本発明によるステップ（B1）のヘック反応におけるアクリレート化合物は、アクリル酸およびその塩（例えば、アクリル酸ナトリウム、アクリル酸カリウム）、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、イソプロピルプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、フェニルアクリレートおよびベンジルアクリレートからなる群から選択され得る。
【０１０３】
使用される一般式（III）および（IV）の化合物の化学量論組成は、広範囲内で変化し得る。使用される一般式（III）の化合物と一般式（IV）のアクリレート化合物のモル比（式（III）の化合物：式（IV）の化合物）は1：1〜1：10の範囲となり得る。
【０１０４】
ヘック反応は、触媒を使用するC−Cカップリング反応である。本発明による経路（B）のヘック反応は、異なるパラジウム触媒によって触媒することができる。
【０１０５】
パラジウム触媒は、パラジウム源および配位子を含有する。パラジウム触媒はその場で形成することができる、または予め形成された触媒系として添加することができる。パラジウム源および例えば配位子としての塩基を用いてヘック反応を行うことも可能である（ホスフィンフリーヘック反応として知られている）。
【０１０６】
パラジウム源は、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリドおよびアリルパラジウムクロリド二量体からなる群から選択され得る。
【０１０７】
配位子は、アリールおよびヘテロアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−オルト−トリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリ−（2−フリル）ホスフィン、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2’−イソプロピルビフェニル、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル、2−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル）、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニル、2−ジフェニルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニル、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2’−メチルビフェニル、2−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−2’−メチルビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニル、2−ジシクロ−ヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジイソプロポキシ−1，1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル）、二座ホスフィン（例えば、（±）−2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、1，2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1，2−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1，3−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、1，4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、ビス（2−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、1，1’−ビス（ジ−フェニルホスフィノ）フェロセン、1，1’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、1，1’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン、1，2−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン）、アルキルホスフィン（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、ジ−tert−ブチルメチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン）およびその塩（例えば、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート）、亜リン酸エステル（例えば、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜
リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリシクロヘキシル、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ−2，4−tert−ブチル）、N−複素環カルベン前駆体（例えば、1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリド、1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド、1，3−ビス（アダマンタ−1−イル）イミダゾリウムクロリド、1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−4，5−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート、1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムテトラフルオロボレート、1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）イミダゾリジニウムクロリドおよび1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジニウムクロリド）からなる群から選択され得る。
【０１０８】
予め形成された触媒は、パラジウムホスフィン触媒（例えば、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、［1，2−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（II）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、ビス［1，2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（0）、ビス［トリ（o−トリル）ホスフィン］パラジウム（II）クロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）およびトランス−ベンジル−（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II））からなる群から選択され得る。
【０１０９】
さらに、予め形成された触媒は、他の反応対を添加する前に、上記パラジウム源および配位子から、別の反応でまたはその場で調製してもよい。
【０１１０】
通常、本発明の経路（B）のヘック反応は、添加剤の存在下で行うことができる。適切な添加剤には、有機アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムビサルフェート、テトラブチルアンモニウムアセテート、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドおよびベンジルトリメチルアンモニウムブロミド）、有機ホスホニウム塩（例えば、テトラ−n−ブチルホスホニウムブロミド）、アルカリおよびアルカリ土類塩（例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化ナトリウムおよび塩化マグネシウム）が含まれる。
【０１１１】
本発明の経路（B）のヘック反応は、塩基の存在下で行うこともできる。適切な塩基には、アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシドおよびカリウム−tert−ブトキシド）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリン、4−tert−ブチル−N，N−ジメチルアニリン、4−tert−ブチル−N，N−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジンおよびイミダゾール）が含まれる。
【０１１２】
塩基または添加剤と式（III）の化合物のモル比（塩基または添加剤：式（III）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜5：1の範囲である。1：1〜2：1の範囲のモル比が好ましい。
【０１１３】
本発明による経路（B）のヘック反応は、非プロトン性有機溶媒中で行うことができる。溶媒は、好ましくは、反応混合物をプロセス全体で容易に撹拌できるような量で使用される。溶媒は、好ましくは反応条件下で不活性である。本発明によると、溶媒はまた、溶媒、好ましくは純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。
【０１１４】
この反応に適した有機溶媒は、ハロ炭化水素（例えば、塩化メチレン、1，2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエンなどのクロロ炭化水素）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、エーテル（例えばメチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル）、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび技術的グレードの置換されていてもよい炭化水素）、エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネート）および極性非プロトン性溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル）からなる群から選択され得る。別の溶媒は水である。
【０１１５】
本発明による経路（B）のヘック反応は、一般に、真空中、大気圧または過圧下で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で行う。
【０１１６】
温度は、ヘック反応に使用される式（III）および（IV）の具体的な化合物に応じて変化し得る。本発明による経路（B）のヘック反応は、20℃〜160℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくは、反応を50℃〜120℃の範囲の温度で行う。
【０１１７】
一定の場合、触媒（例えば、（±）−2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル）に応じて、塩基性ヘック反応条件下で環化を行うことはできない。その場合、塩基を中和する量の酸（例えば、酢酸）を添加し、さらに反応物を酸性化して反応混合物の加熱下で環化反応を誘導することが有利である。その後、環化生成物を単離することができる。
【０１１８】
ステップ（B2）
一般式（III）の化合物は、一般式（VIII）
【化１６】
2018523667.tif 000017
（式中、X1、X2およびX3は式（I）で定義される通りであり、但し、X1、X2およびX3＝F、Hである場合、Y＝ClまたはBrである、あるいはX1、X2またはX3の1つ＝Clである場合、Y＝Brである）
の化合物の両ニトロ基の還元によって調製することができる。
【０１１９】
ステップ（B2）の一般式（VIII）の化合物の両ニトロ基の還元は、好ましくは、酸性条件下での金属還元、スルフィドによる還元または接触水素化から選択される。
【０１２０】
酸性下での金属還元は、好ましくは、酸、好ましくは酢酸（HOAc）、トリフルオロ酢酸、塩酸（HCl）、リン酸もしくは硫酸と組み合わせた、好ましくはFe、SnもしくはZnから選択される金属、または塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化鉄（III）から選択される塩と組み合わせた、好ましくはFeもしくはZnから選択される金属の組み合わせからなる群の少なくとも1種の還元剤の存在下で行う。スルフィドによる還元は、好ましくは、スルフィド、好ましくはH2Sを、塩基（例えば、NaOH、NH4OH）、Na2S、NaHS、Na2S2、（NH4）2S、NH4HS、（NH4）2S2もしくは上述の塩と硫黄の混合物（ポリスルフィドを生成）と合わせて、または他の無機還元剤、好ましくは亜二チオン酸ナトリウム（Na2S2O4）、重亜硫酸ナトリウム（NaHSO3）もしくは塩化スズ（II）を用いて行う。
【０１２１】
式（VIII）の化合物に対して使用される金属還元における還元剤の量（還元剤：式（VIII）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜10：1、好ましくは1：1〜5：1の範囲である。
【０１２２】
式（VIII）の化合物に対して使用されるスルフィドによる還元における還元剤の量（還元剤：式（VIII）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜10：1、好ましくは1：1〜5：1の範囲である。
【０１２３】
本発明による一般式（VIII）の化合物のステップ（B2）の還元は、有機溶媒中で行うことができる。溶媒は、好ましくは、反応混合物をプロセス全体で容易に撹拌できるような量で使用される。溶媒は、好ましくは反応条件下で不活性である。本発明によると、溶媒はまた、溶媒、好ましくは純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。
【０１２４】
この反応に適した有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、エーテル（例えばメチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル）、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび技術的グレードの置換されていてもよい炭化水素）、エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネート）、極性非プロトン性溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル）からなる群から選択され得る。別の溶媒は水である。
【０１２５】
本発明による一般式（VIII）の化合物のステップ（B2）の還元は、一般に、真空中、大気圧または過圧下で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で行う。
【０１２６】
このプロセスステップ中に適用される温度は、還元に使用される式（VIII）の具体的な化合物に応じて変化し得る。本発明による一般式（VIII）の化合物のステップ（B2）の還元は、0℃〜150℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくは、反応を20℃〜100℃の範囲の温度で行う。
【０１２７】
ニトロ基のアミノ基への還元は接触水素化によって行うこともできる。経路（B）のステップ（B2）の接触水素化のために使用される適切な触媒は、周期表第8〜10族の1種または複数の金属、特に鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムおよび白金から選択される1種または複数の金属を含む。その触媒活性に加えて、適切な触媒は、選択された反応条件下で不活性であり得る。
【０１２８】
金属は、例えば、元素、コロイド、塩もしくは酸化物形態のいずれかの化学形態で、キレート剤などの錯化剤と組み合わせて、または合金として存在してもよく、この場合、合金は、上に列挙される金属のみならず他の金属、例えばアルミニウムも含み得る。
【０１２９】
金属は、担持された形態で、すなわち、担体、好ましくは無機担体に適用されて存在してもよい。適当な担体の例には、炭素（炭または活性炭素）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウムまたは二酸化チタンがある。本発明による好ましい触媒は、スポンジ金属（ラネー型触媒）としてまたはナノ粒子としてのニッケルおよびコバルト、より好ましくはスポンジ金属としてのコバルトである。
【０１３０】
本発明による接触水素化においては、触媒を式（VIII）の化合物基準で約0．01〜約30重量％の量で使用する。触媒を好ましくは約10〜約30重量％の濃度で使用する。または、化合物（VIII）を、水素ガス雰囲気下、溶媒中、過剰の触媒に固体または溶液として添加することができる。
【０１３１】
接触水素化は、オートクレーブ中高圧下（すなわち、最高約200bar）で、または水素ガス雰囲気中標準圧力で行うことができる。特に高い反応温度では、高圧で作業することが有益となり得る。窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを供給することによって、（追加の）圧力上昇を引き起こすことができる。本発明の接触水素化は、好ましくは約1〜約50barの範囲の水素ガス圧で、より好ましくは約10〜約30barの範囲の水素ガス圧で行う。
【０１３２】
溶媒（希釈剤）の存在下で接触水素化を行うことが一般に有利である。溶媒を、有利には反応混合物をプロセス全体にわたって効率的に撹拌することができるような量で使用する。有利には、使用する化合物（VIII）基準で、1〜50倍の量の溶媒、好ましくは1〜10倍の量の溶媒、より好ましくは2〜5倍の量の溶媒を使用する。
【０１３３】
本発明による接触水素化を行うのに有用な溶媒としては、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒が挙げられる。使用される溶媒は、反応手順の種類、より詳細には使用される触媒の種類および／または水素源（気体水素の導入またはその場での生成）に依存する。溶媒の混合物も使用することができる。
【０１３４】
接触水素化に適した溶媒は、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）；エーテル（エチルプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルならびにエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテルなど）；脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンならびにフッ素および塩素によって置換されていてもよい技術的グレードの炭化水素（塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど）；例えば、40℃〜250℃の範囲の沸点を有する成分を有する揮発油、シメン、70℃〜190℃の沸点範囲内の石油留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレンなど）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネートなど）である。別の溶媒は水である。
【０１３５】
接触水素添加は、場合により酸または塩基の存在下で行うことができる。接触水素化に適した酸は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）；有機酸（酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸など）である。接触水素化に適した塩基は、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）；アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸カルシウムなど）；有機塩基、例えばアルキルアミン（トリエチルアミンおよびエチルジ−イソ−プロピルアミンなど）である。
【０１３６】
本発明による接触水素化では、使用される溶媒は好ましくは酸も塩基も含まないエステル、エーテルまたはアルコールである。
【０１３７】
接触水素化は、広い温度範囲内（例えば、約−20℃〜約120℃の範囲内）で行うことができる。接触水素化を、約20℃〜約100℃、特に室温（すなわち、約20℃）〜80℃の温度範囲内で行うことが好ましい。
【０１３８】
接触水素添加は、式（VIII）の化合物と触媒を好ましくは溶媒の存在下で同時に反応容器に添加し、次いで、適切な温度および水素圧下で反応させるバッチプロセスで行うことができる。あるいは、反応をセミバッチプロセスとして行うこともでき、この場合、式（VIII）の化合物を固体として、または適切な溶媒中の溶液として、適切な温度および水素圧下で、溶媒中の触媒の混合物を含有する反応容器に一定の期間にわたって制御して添加する。式（VIII）の化合物は、30分〜24時間、好ましくは1〜8時間の期間にわたって添加することができる。
【０１３９】
さらに、本発明は、一般式（I）の化合物を一般式（III）の化合物と一般式（IV）のアクリレート化合物のヘック反応およびその場環化によって生成する経路（B）の中間体化合物に関する。一般式（V）
【化１７】
2018523667.tif 000018
（式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、R3は式（IV）で定義される通りである）
の中間体化合物を、適切な反応手段によってヘック反応と環化反応との間に単離することができる。
【０１４０】
経路C
ステップ（C1）
経路（C）により5−アミノ−キノリン−2（1H）−オン化合物を調製する方法は、一般式（V）
【化１８】
2018523667.tif 000019
（式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、R3は式（IV）で定義される通りである）
の化合物の活性化剤の存在下での環化である。
【０１４１】
一般式（V）の化合物の環化反応のための活性化剤は、酸および塩基、好ましくは塩基からなる群から選択することができる。
【０１４２】
ステップ（C1）に使用され得る塩基の例としては、アルカリ金属塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、トリメチルシリルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシドおよびカリウム−tert−ブトキシド）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリン、4−tert−ブチル−N，N−ジメチルアニリン、4−tert−ブチル−N，N−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノネン（DBN）、ビシクロウンデセン（DBU）およびイミダゾール）が挙げられる。好ましい塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびナトリウムメトキシドである。
【０１４３】
適切な酸には、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸）、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸）が含まれる。好ましい酸は、酢酸および塩酸である。
【０１４４】
使用される活性化剤と一般式（V）の化合物のモル比（活性化剤：式（V）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜5：1の範囲である。
【０１４５】
本発明による経路（C）の環化反応は、有機溶媒中で行うことができる。溶媒は、好ましくは、反応混合物をプロセス全体で容易に撹拌できるような量で使用される。溶媒は、好ましくは反応条件下で不活性である。本発明によると、溶媒はまた、溶媒、好ましくは純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。
【０１４６】
この反応に適した溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール）、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド）および水、ならびに上述の溶媒の混合物からなる群から選択され得る。
【０１４７】
本発明による経路（C）の環化反応は、一般に、真空中、大気圧または過圧下で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で行う。
【０１４８】
温度は、環化反応に使用される一般式（V）の具体的な化合物に応じて変化し得る。本発明による経路（C）の環化反応は、0℃〜160℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１４９】
ステップ（C2）
一般式（V）の化合物は、一般式（IX）
【化１９】
2018523667.tif 000020
（式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、R3は式（IV）で定義される通りである）
の化合物の両ニトロ基の還元によって生成することができる。
【０１５０】
ステップ（C2）の一般式（IX）の化合物の両ニトロ基の還元は、好ましくは、酸性条件下での金属還元、スルフィドによる還元または接触水素化から選択される。
【０１５１】
酸性下での金属還元は、好ましくは、酸、好ましくは酢酸（HOAc）、トリフルオロ酢酸、塩酸（HCl）、リン酸もしくは硫酸と組み合わせた、好ましくはFe、SnもしくはZnから選択される金属、または塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化鉄（III）から選択される塩と組み合わせた、好ましくはFeもしくはZnから選択される金属の組み合わせからなる群の少なくとも1種の還元剤の存在下で行う。スルフィドによる還元は、好ましくは、スルフィド、好ましくはH2Sを、塩基（例えば、NaOH、NH4OH）、Na2S、NaHS、Na2S2、（NH4）2S、NH4HS、（NH4）2S2もしくは上述の塩と硫黄の混合物（ポリスルフィドを生成）と合わせて、または他の無機還元剤、好ましくは亜二チオン酸ナトリウム（Na2S2O4）、重亜硫酸ナトリウム（NaHSO3）もしくは塩化スズ（II）を用いて行う。
【０１５２】
式（IX）の化合物に対して使用される金属還元における還元剤の量（還元剤：式（IX）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜10：1、好ましくは1：1〜5：1の範囲である。
【０１５３】
式（IX）の化合物に対して使用されるスルフィドによる還元における還元剤の量（還元剤：式（IX）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜10：1、好ましくは1：1〜5：1の範囲である。
【０１５４】
本発明による一般式（IX）の化合物のステップ（C2）の還元は、有機溶媒中で行うことができる。溶媒は、好ましくは、反応混合物をプロセス全体で容易に撹拌できるような量で使用される。溶媒は、好ましくは反応条件下で不活性である。本発明によると、溶媒はまた、溶媒、好ましくは純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。
【０１５５】
この反応に適した有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、エーテル（例えばメチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル）、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび技術的グレードの置換されていてもよい炭化水素）、エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネート）、極性非プロトン性溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル）からなる群から選択され得る。別の溶媒は水である。
【０１５６】
本発明による一般式（IX）の化合物のステップ（C2）の還元は、一般に、真空中、大気圧または過圧下で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で行う。
【０１５７】
このプロセスステップ中に適用される温度は、還元に使用される式（IX）の具体的な化合物に応じて変化し得る。本発明による一般式（IX）の化合物の経路（C）の還元は、0℃〜150℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくは、反応を20℃〜100℃の範囲の温度で行う。
【０１５８】
ニトロ基のアミノ基への還元は接触水素化によって行うこともできる。経路（C）のステップ（C2）の接触水素化のために使用される適切な触媒は、周期表第8〜10族の1種または複数の金属、特に鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムおよび白金から選択される1種または複数の金属を含む。その触媒活性に加えて、適切な触媒は、選択された反応条件下で不活性であり得る。
【０１５９】
金属は、例えば、元素、コロイド、塩もしくは酸化物形態のいずれかの化学形態で、キレート剤などの錯化剤と組み合わせて、または合金として存在してもよく、この場合、合金は、上に列挙される金属のみならず他の金属、例えばアルミニウムも含み得る。
【０１６０】
金属は、担持された形態で、すなわち、担体、好ましくは無機担体に適用されて存在してもよい。適当な担体の例には、炭素（炭または活性炭素）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウムまたは二酸化チタンがある。本発明による好ましい触媒は、無機担体上の周期表第8〜10族の1種または複数の金属を含有する。本発明によると、パラジウムおよび白金を含み、場合により無機担体（例えば、炭素）に適用される触媒が特に好ましい。このような触媒は、例えば、白金炭素、白金酸化物炭素およびパラジウム炭素である。
【０１６１】
本発明による接触水素化においては、触媒を式（IX）の化合物基準で約0．01〜約30重量％の量で使用する。触媒を好ましくは約0．1〜約15重量％の濃度で使用する。
【０１６２】
接触水素化は、オートクレーブ中高圧下（すなわち、最高約200bar）で、または水素ガス雰囲気中標準圧力で行うことができる。特に高い反応温度では、高圧で作業することが有益となり得る。窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを供給することによって、（追加の）圧力上昇を引き起こすことができる。本発明の接触水素化は、好ましくは約1〜約30barの範囲の圧力で、より好ましくは約5〜約25barの範囲の圧力で行う。
【０１６３】
溶媒（希釈剤）の存在下で接触水素化を行うことが一般に有利である。しかしながら、溶媒を用いないで接触水素化を行うこともできる。溶媒を、有利には反応混合物をプロセス全体にわたって効率的に撹拌することができるような量で使用する。有利には、使用する化合物（IX）基準で、1〜50倍の量の溶媒、好ましくは2〜40倍の量の溶媒、より好ましくは2〜30倍の量の溶媒を使用する。
【０１６４】
本発明による接触水素化を行うのに有用な溶媒としては、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒が挙げられる。使用される溶媒は、反応手順の種類、より詳細には使用される触媒の種類および／または水素源（気体水素の導入またはその場での生成）に依存する。溶媒の混合物も使用することができる。
【０１６５】
接触水素化に適した溶媒は、ハロ炭化水素、例えば、クロロ炭化水素（テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、1，2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなど）；アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）；エーテル（エチルプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルならびにエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテルなど）；脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンならびにフッ素および塩素によって置換されていてもよい技術的グレードの炭化水素（塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど）；例えば、40℃〜250℃の範囲の沸点を有する成分を有する揮発油、シメン、70℃〜190℃の沸点範囲内の石油留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレンなど）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネートなど）である。別の溶媒は水である。
【０１６６】
接触水素添加は、場合により酸または塩基の存在下で行うことができる。接触水素化に適した酸は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）；有機酸（酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸など）である。接触水素化に適した塩基は、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）；アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸カルシウムなど）；有機塩基、例えばアルキルアミン（トリエチルアミンおよびエチルジ−イソ−プロピルアミンなど）である。
【０１６７】
本発明による接触水素化では、使用される溶媒は好ましくはエーテルまたはアルコールである。
【０１６８】
接触水素化は、広い温度範囲内（例えば、約−20℃〜約100℃の範囲内）で行うことができる。接触水素化を、約0℃〜約100℃、特に室温（すなわち、約20℃）の温度範囲内で行うことが好ましい。
【０１６９】
ステップ（C3）
一般式（IX）の化合物は、一般式（VIII）
【化２０】
2018523667.tif 000021
（式中、X1、X2およびX3は式（I）で定義される通りであり、YはClまたはBrから選択され、但し、X1、X2およびX3＝F、Hである場合、Y＝ClまたはBrである、あるいはX1、X2またはX3の1つ＝Clである場合、Y＝Brである）
の化合物と一般式（IV）
【化２１】
2018523667.tif 000022
（式中、R1およびR2は式（I）で定義される通りであり、R3は水素、置換または非置換C1〜C12−アルキル、置換または非置換C2〜C12−アルケニル、置換または非置換C3〜C8−シクロアルキル、置換または非置換C1〜C12−アルコキシ、C1〜C12−アルキルアリールおよびアリールからなる群から選択される）
のアクリレート化合物またはその任意の塩のヘック反応によって生成することができる。
【０１７０】
本発明によるステップ（C3）のヘック反応におけるアクリレート化合物は、アクリル酸およびその塩（例えば、アクリル酸ナトリウム、アクリル酸カリウム）、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、イソプロピルプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、フェニルアクリレート、ベンジルアクリレートからなる群から選択され得る。
【０１７１】
使用される一般式（VIII）および（IV）の化合物の化学量論組成は、広範囲内で変化し得る。使用される一般式（VIII）の化合物と一般式（IV）のアクリレート化合物のモル比（式（VIII）の化合物：式（IV）の化合物）は1：1〜1：10の範囲となり得る。
【０１７２】
ヘック反応は、触媒を使用するC−Cカップリング反応である。本発明による経路（C）のヘック反応は、異なるパラジウム触媒によって触媒することができる。
【０１７３】
パラジウム触媒は、パラジウム源および配位子を含有する。パラジウム触媒はその場で形成することができる、または予め形成された触媒系として添加することができる。パラジウム源および例えば配位子としての塩基を用いてヘック反応を行うことも可能である（ホスフィンフリーヘック反応として知られている）。
【０１７４】
パラジウム源は、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリドおよびアリルパラジウムクロリド二量体からなる群から選択され得る。
【０１７５】
配位子は、アリールおよびヘテロアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−オルト−トリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリ−（2−フリル）ホスフィン、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2’−イソプロピルビフェニル、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル、2−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル）、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニル、2−ジフェニルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニル、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2’−メチルビフェニル、2−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−2’−メチルビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニル、2−ジシクロ−ヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジイソプロポキシ−1，1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル）、二座ホスフィン（例えば、（±）−2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、1，2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1，2−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1，3−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、1，4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、ビス（2−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、1，1’−ビス（ジ−フェニルホスフィノ）フェロセン、1，1’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、1，1’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン、1，2−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン）、アルキルホスフィン（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、ジ−tert−ブチルメチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン）およびその塩（例えば、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート）、亜リン酸エステル（例えば、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜
リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリシクロヘキシル、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ−2，4−tert−ブチル）、N−複素環カルベン前駆体（例えば、1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリド、1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド、1，3−ビス（アダマンタ−1−イル）イミダゾリウムクロリド、1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−4，5−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート、1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムテトラフルオロボレート、1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）イミダゾリジニウムクロリドおよび1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジニウムクロリド）からなる群から選択され得る。
【０１７６】
予め形成された触媒は、パラジウムホスフィン触媒（例えば、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、［1，2−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（II）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、ビス［1，2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（0）、ビス［トリ（o−トリル）ホスフィン］パラジウム（II）クロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）およびトランス−ベンジル−（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II））からなる群から選択され得る。
【０１７７】
さらに、予め形成された触媒は、他の反応対を添加する前に、上記パラジウム源および配位子から、別の反応でまたはその場で調製してもよい。
【０１７８】
通常、本発明の経路（C）のヘック反応は、添加剤の存在下で行うことができる。適切な添加剤には、有機アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムビサルフェート、テトラブチルアンモニウムアセテート、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドおよびベンジルトリメチルアンモニウムブロミド）、有機ホスホニウム塩（例えば、テトラ−n−ブチルホスホニウムブロミド）、アルカリおよびアルカリ土類塩（例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化ナトリウムおよび塩化マグネシウム）が含まれる。
【０１７９】
本発明の経路（C）のヘック反応は、塩基の存在下で行うこともできる。適切な塩基には、アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシドおよびカリウム−tert−ブトキシド）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリン、4−tert−ブチル−N，N−ジメチルアニリン、4−tert−ブチル−N，N−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジンおよびイミダゾール）が含まれる。
【０１８０】
塩基または添加剤と式（VIII）の化合物のモル比（塩基または添加剤：式（VIII）の化合物）は変化し得る。好ましくは、モル比は1：1〜2：1の範囲である。
【０１８１】
本発明による経路（C）のヘック反応は、非プロトン性有機溶媒中で行うことができる。溶媒は、好ましくは、反応混合物をプロセス全体で容易に撹拌できるような量で使用される。溶媒は、好ましくは反応条件下で不活性である。本発明によると、溶媒はまた、溶媒、好ましくは純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。
【０１８２】
この反応に適した有機溶媒は、ハロ炭化水素（例えば、塩化メチレン、1，2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエンなどのクロロ炭化水素）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、エーテル（例えばメチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル）、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび技術的グレードの置換されていてもよい炭化水素）、エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびジメチルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはエチレンカーボネート）および極性非プロトン性溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル）からなる群から選択され得る。別の溶媒は水である。
【０１８３】
本発明による経路（C）のヘック反応は、一般に、真空中、大気圧または過圧下で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で行う。
【０１８４】
温度は、ヘック反応に使用される式（VIII）および（IV）の具体的な化合物に応じて変化し得る。本発明による経路（C）のヘック反応は、20℃〜160℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１８５】
本発明の別の態様は、以下の式（X）
【化２２】
2018523667.tif 000023
の化合物である。
【０１８６】
さらに、本発明はまた、以下の式（XI）
【化２３】
2018523667.tif 000024
の化合物も含む。
【０１８７】
本発明はまた、以下の式（XIIaおよびXIIb）
【化２４】
2018523667.tif 000025
【化２５】
2018523667.tif 000026
の化合物に関する。
【０１８８】
さらに、以下の式（XIII）の化合物も本発明の一部である
【化２６】
2018523667.tif 000027
【０１８９】
最後に、本発明はまた、以下の式（XIV）
【化２７】
2018523667.tif 000028
の化合物も含む。
【０１９０】
本明細書において特に定義されていない場合、本発明の文脈中では、「アルキル」という用語は、単独で、または例えばハロアルキルおよびアリールアルキルなどのさらなる用語と組み合わせて、直鎖でも分岐であってもよい、1〜12個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を意味すると理解される。C1〜C12アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ヘキシルn−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシルおよびn−ドデシルである。
【０１９１】
本明細書において特に定義されていない場合、本発明の文脈中では、「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、単独で、または例えばハロアルキルなどのさらなる用語と組み合わせて、モノ−またはポリハロゲン化された最大可能数までの置換基を意味すると理解される。ポリハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。ここで、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【０１９２】
本明細書において特に定義されていない場合、本発明の文脈中では、「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分岐C2〜C12−アルケニル基、例えばビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1，3−ブタンジエニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1，3−ペンタンジエニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニルおよび1，4−ヘキサンジエニルを意味すると理解される。
【０１９３】
本明細書において特に定義されていない場合、本発明の文脈中では、「シクロアルキル」という用語は、C3〜C8シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味すると理解される。
【０１９４】
本明細書において特に定義されていない場合、本発明の文脈中では、「アルコキシ」という用語は、この場合、O−アルキル基を意味すると理解される。
【０１９５】
本明細書において他に定義されていない場合、本発明の文脈内では、「アリールアルキル」という用語は、本発明により定義される「アリール」基と「アルキル」基の組み合わせを意味すると理解され、この基は一般的にアルキル基を介して結合している。その例は、ベンジル、フェニルエチルまたはα−メチルベンジルであり、ベンジルが特に好ましい。
【０１９６】
本明細書において特に定義されていない場合、本発明の文脈中では、「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する芳香族基、好ましくはフェニルを意味すると理解される。
【０１９７】
本明細書において特に定義されていない場合、本発明の文脈中では、例えば置換アルキルまたは置換アルケニルなどのさらなる用語と組み合わせた「置換」という用語は、基が1個または複数の置換基で置換されていることを意味すると理解される。置換基の例は、上述の意味を有するC1〜C12−アルキル、C2〜C12−アルケニル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C12−アルコキシ、アルキルアリールおよびアリールである。置換された基は、一置換または多置換されていてもよく、多置換の場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。「非置換」という用語は、分子が1個または複数の原子群で置換されておらず、水素原子のみで置換されていることを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１９８】
実施例
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１９９】
種々のステップおよび種々の中間体生成物を介して、式（I）による化合物をその後調製するための以下の反応には、化合物の全ての互変異性体（例えばラクタム−ラクチム−互変異性）の調製も含まれる。
【０２００】
以下の略語を使用する：
MW＝分子量、MS＝質量分析、GC＝ガスクロマトグラフィー、NMR＝核磁気共鳴。
以下に示される分析データは、以下の機器を使用して収集した：
NMR：Bruker Avance III（400MHz）またはBRUKER Avance III（600MHz）、300Kで測定。
LC−MS：3100 Mass Detectorを備えたWaters Acquity UPLC。
GC：Perkin Elmer Autosystem XL、カラム：HP5、キャリアガス：ヘリウム
GC−MS：Agilent 6890 GC、カラム：DB−1、10m、0．18mm、フィルム0．4μm、注入器：250℃、流量：1．6mm／分He、オーブン：0分50℃、1分50℃、7．75分320℃、11分320℃、Hewlett−Packard 5973 MSD、MSD：280℃、EI
【０２０１】
出発材料の調製
2−ブロモ−5−フルオロ−1，3−ジニトロベンゼンの調製
【化２８】
2018523667.tif 000029
4−フルオロ−2，6−ジニトロフェノール（CAS364−32−9、トルエン中32重量％溶液として16．1g、79．4mmol）を反応容器に入れ、DMF（24．4mL、317mmol）を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、次いで、三臭化リン（11．7mL、119mmol）を20分にわたって添加した。反応物を77℃でさらに4時間撹拌し、冷却後、一晩放置した。反応物を再び3時間85℃に加熱し、その時点で全ての出発材料が反応した。60℃に冷却した後、水（100mL）を反応混合物に添加した（80℃まで発熱）。相を分離し、水相をトルエン（50mL）で抽出した。合わせた有機相を水（2×20mL）、飽和塩化ナトリウム溶液（10mL）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。n−ヘプタンを添加し、得られた懸濁液をさらに濃縮した。濾過を通して2−ブロモ−5−フルオロ−1，3−ジニトロベンゼン（17．1g、純度99面積％HPLC、収率80％）を単離した。
1H−NMR（CDCl3，400 MHz）：δ＝7．72 ppm（d，3J＝8．0 Hz，2H）；13C−NMR（CDCl3，150．9 MHz）：δ＝160．6（1JC−F＝259 Hz），152．2（br．），116．0（2JC−F＝26．6 Hz），102．8 ppm（4JC−F＝5．2 Hz）；LC−MS（ESI−）：m／z＝201．0［（M−1）−］．
【０２０２】
調製実施例1
2−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1，3−ジアミンの調製（ステップ（B2））
【化２９】
2018523667.tif 000030
2−ブロモ−5−フルオロ−1，3−ジニトロベンゼン（41．0g、153mmol）および亜鉛（66．4g、995mmol）を反応容器に入れ、アセトニトリル（267mL）に懸濁した。塩酸（176mL、水中35％、1．99mol）を1時間にわたって20〜30℃（発熱、温度を氷水冷却下で保持）でゆっくり添加した。1時間後、さらなる亜鉛（1．3g、19．9mmol）を添加し、さらに1時間後、出発材料および反応中間体を生成物に変換した。酸性反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（95．0g、水中8．6％、97．3mmol）で処理した。アセトニトリルを減圧下40℃で除去して、生成物の暗色化懸濁液を得た。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾別した。一晩放置した後、暗色固体が現れ、これを酢酸エチルに溶解した。活性炭を添加し、しばらく撹拌した後、濾別した。濾液にn−ヘプタンを添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して濃厚な懸濁液を得た。固体を濾別し、n−ヘプタンで洗浄すると、2−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1，3−ジアミン（27．4g、純度99面積％HPLC、収率86％）が灰白色固体として得られた。
1H−NMR（CDCl3，400 MHz）：δ＝5．94（d，3J＝8．0 Hz，2H），4．13 ppm（br．S，4H）；13C−NMR（CDCl3，150．9 MHz）：δ＝163．3（1JC−F＝240 Hz），145．7（3JC−F＝13．5 Hz），92．4（2JC−F＝26．6 Hz），91．5 ppm（4JC−F＝2．5 Hz）；LC−MS（ESI＋）：m／z＝205．0；207．0［（M＋1）＋］．
【０２０３】
2−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1，3−ジアミンの代替調製（ステップ（B2））
2−ブロモ−5−フルオロ−1，3−ジニトロベンゼン（5．0g、18．87mmol）、酢酸エチル（25g、27．8ml）およびスポンジコバルト触媒（1．15g、ラネー型コバルト、BASF：Actimet Co、エタノール（2回）および酢酸エチル（2回）で予め洗浄）の混合物をParrオートクレーブ中、60℃、20barの水素圧下で3時間撹拌した。次いで、オートクレーブを20℃に冷却し、圧力を大気圧に解放した。懸濁液をヘプタン100mlを含有するフラスコに濾過し、フィルタを酢酸エチル5mlで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮すると、2−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1，3−ジアミンがベージュ色の光沢のある固体（3．7g、1H−NMRによる純度96％、収率92％）として得られた。
GC−MS（EI＋）：Rt＝4．445分（指数1488、100面積％）、m／z＝204／206［M＋］。
1H−NMR（CDCl3，400 MHz）：δ＝4．14（br，4 H），5．94（d，3J＝10．4 Hz，2H）ppm．
【０２０４】
5−アミノ−7−フルオロキノリン−2（1H）−オン（またはその互変異性体5−アミノ−7−フルオロキノリン−2−オール）の調製（ステップ（B1））
【化３０】
2018523667.tif 000031
2−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1，3−ジアミン（10．0g、48．3mmol）を1，4−ジオキサン（65．0mL）に溶解し、窒素を15分間溶液に吹き込んで溶液を脱気した。酢酸パラジウム（II）（152mg、676μmol）、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル（365mg、744μmol）および炭酸カリウム（8．01g、57．9mmol）を添加した。ブチルアクリレート（7．56mL、53．1mmol）を添加した後、反応混合物を5時間50分加熱還流した。室温で一晩放置した後、反応物をさらに4時間30分間加熱還流した。形成された固体を濾過によって単離した；濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、次いで、水（60mL）に懸濁し、濾過すると5−アミノ−7−フルオロキノリン−2（1H）−オン（7．15g、純度98面積％HPLC超、収率81％）がベージュ色の固体として得られた。
1H−NMR（DMSO−D6，400 MHz）：δ＝11．48（br．s，1H），8．05（d，3J＝9．8 Hz，1H），6．24（s，2H），6．22（d，3J＝9．9 Hz，1H），6．19（dd，3JH−F＝10．6 Hz，4J＝2．6 Hz，1H），6．13 ppm（dd，3JH−F＝11．9 Hz，4J＝2．5 Hz，1H）；13C−NMR（DMSO−D6，150．9 MHz）：δ＝164．3（1JC−F＝241 Hz），162．2，148．3（3JC−F＝15．0 Hz），141．7（3JC−F＝15．0 Hz），135．2，116．6，103．1，92．9（2JC−F＝25．7 Hz），88．2 ppm（d，2JC−F＝34．7 Hz）；LC−MS（ESI＋）：m／z＝179．0［（M＋1）＋］．
【０２０５】
調製実施例2
2−ブロモ−5−フルオロ−3−ニトロアニリンの調製（ステップ（A4））
【化３１】
2018523667.tif 000032
2−ブロモ−5−フルオロ−1，3−ジニトロベンゼン（11．6g、43．8mmol）をエタノール（50．0mL）に溶解し、鉄粉（7．33g、131mmol）を添加した。混合物を60℃に加熱し、塩酸（35重量％水溶液、23．2mL、263mmol）を45分間にわたって添加した。反応物を80℃でさらに75分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。トルエン（50mL）および水を添加し、混合物を濾紙で濾過した。相を分離し、水相を酢酸エチル（50mL）で抽出した。合わせた有機相を塩酸（5w％、50mL）で洗浄し、次いで、シリカプラグ（溶離液n−ヘプタン／酢酸エチル7／3）で濾過した。溶媒を蒸発させ、生成物を明黄色固体（7．30g、純度88．9面積％HPLC、収率72％）として得た。
1H−NMR（DMSO−D6，600 MHz）：δ＝7．07（dd，3JH−F＝8．2 Hz，4J＝2．9 Hz，1H），6．80（dd，3JH−F＝11．0 Hz，4J＝2．9 Hz，1H），6．33 ppm（br．s，2H）；13C−NMR（DMSO−D6，150．9 MHz）：δ＝161．1（1JC−F＝244．5 Hz），151．7（3JC−F＝12．1 Hz），149．2（3JC−F＝13．6 Hz），103．0（2JC−F＝25．7 Hz），98．9（2JC−F＝28．7 Hz），92．3 ppm（4JC−F＝3．0 Hz）；LC−MS（ESI＋）：m／z＝235．0／237．0［（M＋1）＋］．
【０２０６】
以下のヘック反応における使用試験で、鉄含量が反応を実施するのに高すぎることが明らかになった。そのため、物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ上n−ヘプタン／酢酸エチル）によってさらに精製した。
【０２０７】
ブチル（2E）−3−（2−アミノ−4−フルオロ−6−ニトロフェニル）アクリレートの調製（ステップA3a）
【化３２】
2018523667.tif 000033
2−ブロモ−5−フルオロ−3−ニトロアニリン（2．00g、純度92面積％HPLC、7．83mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド（15mL）に溶解し、撹拌した反応混合物にアルゴンを45分間通気することによって混合物を脱気した。その後、以下の化合物を以下の順序で添加した：酢酸カリウム（1．92g、19．6mmol）、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド（505mg、1．57mmol）、トリス−オルト−トリルホスフィン（119mg、391μmol）およびブチルアシレート（2．00g、15．6mmol）。次いで、反応混合物を100℃に加熱し、酢酸パラジウム（II）（合計43．9mg、196μmol）の3分の1を添加した。100℃で15分後、出発材料の4面積％HPLCを残し、酢酸パラジウム（II）さらに3分の1を添加した。15分後、酢酸パラジウム（II）の最後の3分の1を添加し、反応混合物を45℃に、さらに15分後に100℃で冷却したままにした。温反応混合物を冷水（250mL）に注ぎ入れた。5分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（50mL）で抽出し、水相を酢酸エチル（2×25mL）で再度抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、生成物を褐色のワックス状固体として得た（2．50g、純度73面積％HPLC、収率83％）。
1H−NMR（DMSO−D6，400 MHz）：δ＝7．49（d，3J＝16．3 Hz，1H），7．02（dd，3JH−f＝8．4 Hz，4J＝2．6 Hz，1H），6．78（dd，3JH−f＝11．1 Hz，4J＝2．6 Hz，1H），6．23（br．s，2H），6．13（d，3J＝16．3 Hz，1H），4．14（t，3J＝6．6 Hz，2H），1．66−1．57（m，2H），1．42−1．32（m，2H），0．91 ppm（t，3J＝7．4 Hz，3H）；13C−NMR（DMSO−D6，150．9 MHz）：δ＝165．5，161．8（1JC−F＝245．8 Hz），150．8（3JC−F＝12．3 Hz），150．1（3JC−F＝12．6 Hz），136．2，123．1，108．2 ppm（4JC−F＝2．5 Hz），104．5（2JC−F＝24．2 Hz），98．9（2JC−F＝28．5 Hz），64．0，30．2，18．6，13．6 ppm；LC−MS（ESI−）：m／z＝281．1［（M−1）−］．Z−異性体は、少量（5％未満）でのみ得た。
【０２０８】
7−フルオロ−5−ニトロキノリン−2（1H）−オン（およびその互変異性体7−フルオロ−5−ニトロキノリン−2−オール）の調製（ステップ（A2））
【化３３】
2018523667.tif 000034
（2E）−3−（2−アミノ−4−フルオロ−6−ニトロフェニル）アクリレート（2．00g、純度80％、5．67mmol）をメタノール（40mL）に溶解し、ナトリウムメチラート（1．02g、メタノール中30％溶液）を添加した。反応物を60℃に加熱し、その温度で5時間保持し、次いで、室温で一晩放置し、次いで再び8時間60℃に加熱した。メタノールを蒸留によって部分的に除去し、酢酸エチルを添加した。形成された固体を濾別し、さらなる酢酸エチルで洗浄した。これにより得られた生成物のナトリウム塩を水に溶解し、塩酸でpHを2に調整した。生成物を濾過によって褐色固体（730mg、純度97面積％HPLC、収率60％）として得た。追加の生成物が最初の濾過の母液中に見出された。これを上記の手順を通して溶媒を蒸発させた後に単離した（210mg、純度68面積％HPLC、収率12％）。
1H−NMR（DMSO−D6，600 MHz）：δ＝12．30（s，1H），8．18（d，3J＝10．1 Hz，1H），7．87（dd，3JH−F＝8．7 Hz，4J＝2．5 Hz，1H），7．40（dd，3JH−F＝9．3 Hz，4J＝2．4 Hz，1H），6．72 ppm（d，3J＝10．1 Hz，1H）；13C−NMR（DMSO−D6，151 MHz）：δ＝160．8（1JC−F＝249．6 Hz），160．8，147．2（3JC−F＝11．1 Hz），141．5（3JC−F＝12．3 Hz），133．8，124．3，108．8（4JC−F＝1．9 Hz），107．3（2JC−F＝28．8 Hz），106．4 ppm（2JC−F＝25．0 Hz）；LC−MS（ESI−）：m／z＝209．0［（M−1）−］．
【０２０９】
5−アミノ−7−フルオロキノリン−2（1H）−オンの調製（ステップ（A1））
【化３４】
2018523667.tif 000035
7−フルオロ−5−ニトロキノリン−2（1H）−オン（650mg、純度97面積％、3．02mmol）をメタノール（50．0mL）に溶解し、ギ酸アンモニウム（1．52g、24．2mmol）およびパラジウム炭（10％Pd、50mg、47．0μmol）を添加した。反応混合物を105分間50℃に加熱し、次いで、触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。母液に水（20mL）を添加し、塩酸水溶液でpHを5に調整した。沈殿が形成され、メタノールのいくらかの蒸発後にさらに沈殿が形成された。固体を濾別し、水で洗浄した。乾燥後、生成物を明褐色の結晶性固体として得た（504mg、純度98面積％HPLC、収率91％）。
1H−NMR（DMSO−D6，400 MHz）：δ＝11．48（br．s，1H），8．05（d，3J＝9．8 Hz，1H），6．24（s，2H），6．22（d，3J＝9．9 Hz，1H），6．19（dd，3JH−F＝10．6 Hz，4J＝2．6 Hz，1H），6．13 ppm（dd，3JH−F＝11．9 Hz，4J＝2．5 Hz，1H）；13C−NMR（DMSO−D6，150．9 MHz）：δ＝164．3（1JC−F＝241 Hz），162．2，148．3（3JC−F＝15．0 Hz），141．7（3JC−F＝15．0 Hz），135．2，116．6，103．1，92．9（2JC−F＝25．7 Hz），88．2 ppm（d，2JC−F＝34．7 Hz）；LC−MS（ESI＋）：m／z＝179．0［（M＋1）＋］．
【国際調査報告】
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