(57)【要約】早期および後期糖化最終生成物の発生によって引き起こされる高血糖誘発赤血球疾患／機能不全（ＲＢＣＤ）を治療する方法。溶血性貧血、くすぶり型溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、出血性疾患、出血性脳卒中、易出血性出血を治療する方法。シンドロームＸと称される糖尿病関連血管合併症への進行を予防するため、特に慢性腎臓疾患、冠血管疾患、および末梢血管疾患への進行を予防するためにＲＢＣＤを治療する方法。
2018523711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病の治療を、それを必要とする患者に行う方法であって、前記患者が糖尿病性足潰瘍を発症しておらず、ＣｌＯ２−を含む有効量の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
ＨｂＡ１Ｃの低減を、それを必要とする患者に行う方法であって、前記患者が糖尿病性足潰瘍を発症しておらず、ＣｌＯ２−を含む有効量の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３】
溶血性貧血の治療を、それを必要とする患者に行う方法であって、前記患者が糖尿病性足潰瘍を発症しておらず、ＣｌＯ２−を含む有効量の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４】
糖尿病関連腎臓機能不全、糖尿病関連冠動脈疾患、糖尿病関連末梢動脈疾患、糖尿病関連網膜症、もしくは糖尿病関連ニューロパシーサラセミア、または横紋筋融解症の治療を、それを必要とする患者に行う方法であって、ＣｌＯ２−を含む有効量の薬学的組成物を前記患者に投与することを、含む方法。
【請求項５】
前記薬学的組成物が、亜塩素酸イオン、塩化物イオン、塩素酸イオン、硫酸イオン、およびナトリウムイオンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記薬学的組成物がＷＦ１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬学的組成物が、亜塩素酸イオン、塩化物イオン、塩素酸イオン、硫酸イオン、およびナトリウムイオンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的組成物がＷＦ１０である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的組成物が、亜塩素酸イオン、塩化物イオン、塩素酸イオン、硫酸イオン、およびナトリウムイオンを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的組成物がＷＦ１０である、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬学的組成物が、亜塩素酸イオン、塩化物イオン、塩素酸イオン、硫酸イオン、およびナトリウムイオンを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的組成物がＷＦ１０である、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、早期および後期糖化最終生成物（ＡＧＥ）の発生によって引き起こされる高血糖誘発赤血球疾患／機能不全（ＲＢＣＤ）、ならびにＲＢＣＤに関する症状、およびそれによって媒介される関連の病状／症状を治療する方法に関する。ＲＢＣＤには、溶血性貧血、くすぶり型溶血性貧血、出血性疾患、出血性事象、易出血性出血（ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ）が含まれる。
【０００２】
本発明は、早期糖化によって引き起こされるＲＢＣＤの治療を可能にする。糖尿病におけるＲＢＣＤは、早期糖化生成物ＨｂＡ１ｃの発生によって生化学的に定量化され、形態学的には円盤形状の喪失およびＲＢＣの変形能によって特徴付けられる。
【０００３】
より具体的には、本発明は、ＷＦ１０などの亜塩素酸塩溶液またはそのような治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
赤血球（Ｒｅｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌ（ＲＢＣ））または赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）は、最も一般的な種類の血液細胞であり、脊椎動物の組織に酸素を送るその主要な手段である。また、それらの役割はエネルギーを生成することである。健常者のＲＢＣは、核を有しない非常に丈夫な細胞であり、「美しい」円盤形状をもたらす。全てのヒト細胞の約３０％がＲＢＣである。ＲＢＣは赤血球と呼ばれている。毎秒２〜３百万の新たな赤血球が生成され、同じ数が排出される。
【０００５】
骨髄から新しく発生した網状赤血球は、数日以内に丈夫で健康な赤血球に成熟する。慢性的な高血糖または血糖変動の下では、赤血球タンパク質の開環糖アルデヒド基とアミノ基との間で非酵素反応が起こり、これは「早期糖化」と呼ばれている。これらの生成物は、その発見者のフランス人化学者Ｌｏｕｉｓ−Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｍａｉｌｌａｒｄにちなんで名付けられている。最良に定義された早期糖化生成物はヘモグロビンＡ１ｃである。ＨｂＡ１ｃは、ヘモグロビンのベータ鎖上にＮ末端バリンを有するヘモグロビンのサブフラクションである。数日から数週間の過程で、早期糖化生成物は、「進行した糖化最終」生成物（ＡＧＥ，Ｎｏｒｇｅ  １９８９，Ｙａｍａｇｉｓｈｉ  ２０１２）に至る更なる反応（イタリア人化学者であるＡｍａｄｏｒｉにちなんで名付けられたＡｍａｄｏｒｒｉ転位）を受ける。早期および後期糖化生成物の上昇は、赤血球を機能不全、不調にする。それらの赤血球は、増加した機械的脆性を示し、あまり丈夫ではなく、円盤形状が歪んだ形態および乱れた／危険なレオロジーに変化する（Ｐｒｅｔｏｒｉｕｓ／Ｌｉｐｐｉ，ＳＥＭ，ＡＦＭ）。
【０００６】
これらの赤血球は、酸素を運搬する能力を失っており（第一鉄状態（Ｆｅ２＋）の代謝産物を有する赤血球のみが酸素を運搬し得る）、遊離第二鉄（Ｆｅ３＋）ヘモグロビンおよびＦｅ４＋プロトフォルフィリンＩＸ／へミンを、それが血管壁に結合して大障害を招く小脈管内に遊離および放出することを伴うくすぶり型細胞内および血管内溶血をもたらす。これらの機能不全の赤血球およびそれらの放出された細胞傷害性ヘモグロビン種が、有害な糖尿病関連病状の原因である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、それらの不調で機能不全の赤血球を治療標的として特定する。本発明は、１２ヶ月死亡率およびＤＦＵ疾患の大規模な切断を大幅に減少させ、腎臓機能を安定化／改善し、他の糖尿病関連病状（最近ではシンドロームＸと称される）を低下させる。
【０００８】
ヒト赤血球へのグルコースの浸透は、受動透過と容易に区別される（Ｈａｊｊａｗｉ，Ｏ．Ｓ．２０１３）。高血糖では、赤血球によるグルコース取り込みは制限されず、血管内血漿グルコースおよびグルコース利用のレベルによってのみ調節される。赤血球によるグルコース取り込み（グルコース取り込み受容体Ｇｌｕｔ１を介する）は、インスリンとは無関係である。インスリン依存性細胞は、主に、取り込み受容体ＧＬＵＴ４を有する肝細胞、筋肉細胞、および脂肪細胞である。単一または併用治療としてのインスリンおよび厳格な経口抗糖尿病薬剤の過剰投与は、空腹時糖を制御することができるが、高血糖下の赤血球および内皮細胞におけるグルコース取り込みを阻害することもできないし、早期および後期糖化最終生成物の発生を予防することもできない。
【０００９】
赤血球における早期（ＨｂＡ１ｃ）および進行した糖化最終生成物（ＡＧＥ）の発生は、主にプロトフォルフィリンＩＸ（ヘミンと呼ばれる）などのＦｅ＋４状態の非常に毒性のヘモグロビン代謝産物の発生を伴う細胞内溶血くすぶりを招く。
【００１０】
インスリンは、ＡＧＥの生成を予防するか、または有害なヘモグロビン代謝産物を低減し、それによって健康な赤血球機能を回復させる立場にない。
【００１１】
現在、そのようなアプローチは視野に入っていない。
【００１２】
新たな発明は、第１の工程において糖尿病患者の血液から全ての機能不全のＲＢＣを「除去」するための治療を提供し、第２の工程において本発明は全ての有害な代謝産物を即座に低減する。長期の高血糖を有する患者では、これは、機能不全のＲＢＣの量に依存するヘマトクリットの一次的な低下を伴い得る。また、本発明は、溶血性くすぶりを低減する方法を提供し、この反応によって、それは、円盤形状および損傷のない形態を有する、赤血球生成によって「生まれた」ばかりの新たな赤血球の「再感染」を予防する。１日目の治療的「除去」およびその後の所定期間（１〜５日間）にわたる捕捉なしでは有害な病状への進行は止められない。
【００１３】
遊離ヘモグロビン／ヘミン疾患が、この疾患を新生網状赤血球に移すことを伴うくすぶり型細胞内溶血をもたらし、恒久的に一酸化窒素を消費する限り、虚血につながる毛細血管内の細胞外大障害は止まらない。
【００１４】
くすぶり型溶血とは、還元した酸化還元状態および貧血の真の程度が隠され、機能不全のＲＢＣが除去された場合にのみ、溶血の真の程度が分かる状態を意味する。除去なしでは、赤血球の誘発およびＲＢＣの回復は見られず、骨髄からの若い細胞（網状赤血球）の破壊の中断は見られない。それ故、くすぶりは、破裂前の溶血代謝産物の発生を意味する。これらは、還元した酸化還元状態（Ｆｅ３＋およびＦｅ４＋）のＲＢＣである。
【００１５】
この治療は、空腹時糖の急速な低下およびＨｂＡ１ｃ値の正常化を伴う。クレアチニン値は安定したままであり、「推定糸球体濾過率」（ｅＧＦＲ）は増加する。それは、高い血小板数を正常範囲内に低下させる。高血糖における高い血小板数は、腎症の早期予測因子である。
【００１６】
最初の注入後５〜６週間以内で、貧血は減少し、ヘマトクリット値はベースラインよりも高かった。
【００１７】
現在利用可能な証拠に基づく治療は、主に糖制御に焦点を当てている。最適なレジメンは以下のように成果を改善し得る。
「Ｔｈｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ｔｈａｉｌａｎｄ」（Ｄｅｅｒｏｃｈａｎａｗｏｎｇ，Ｃ．，２０１３）では、糖尿病は、「膵臓がインスリンを生成しないか、または制御下で血糖を維持するのに十分なインスリンを生成および利用できない」と定義されている。
【００１８】
現在の学問的知見および臨床実験は、「二次的合併症および死亡」への疾患の進行を予防するために、厳格なグルコース制御が不可欠であることを教示している。
【００１９】
糖尿病の二次的合併症は、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、または不十分に、網膜症（ＲＮ）、ニューロパシー、糖尿病性足潰瘍（ＤＦＵ）、脳卒中として定義され、これらは最近まとめて「シンドロームＸ」と称される。
【００２０】
ＨｂＡ１ｃの１％毎のポイント低下の減少により次の通り長期合併症が低減するという証拠に基づくコンセンサスが存在する：下肢切断または致命的な末梢血管疾患では４３％、微小血管疾患では３７％、心不全および心筋梗塞は共に３０％、脳卒中では１２％。（Ｔｈａｉｌａｎｄ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２０１３のグラフを参照）。そのため、それは、全ての手段、および異なる形態のインスリンの広範な使用を強調することによって厳格なグルコース制御の必要性を促している。
【００２１】
しかし、これらの勧告は誤っているようである。世界的に糖尿病が増えており、合併症／病状の数も増えている。厳格かつ積極的な糖制御が合併症の数を減少させるであろうという想定に基づいて、１型糖尿病における合併症の１１％のみがそのような積極的な治療によって説明され得、２型糖尿病では更に低くなる。これは最近行われた大規模なヒトでの試験の結果である（Ｎａｗｒｏｔｈ  ２０１６）。更に、この大規模な試験はまた、心不全、脳卒中、および死亡のより高いリスクを明らかにしている（Ｎａｗｒｏｔｈ  ２０１６）。
【００２２】
興味深いことに、２００９年から２０１２年にかけて、マレーシアの患者においてインスリン投与を３倍に増加しても、平均ＨｂＡ１ｃが減少する結果にならなかった（Ｍａｌａｙｓｉａ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０１３）。インスリン投与を倍にしたにもかかわらず、高い百分率のＨｂＡ１ｃ（＜８％および＜１０％のＨｂＡ１ｃ）を有する患者の数は増加した（２００９年の糖尿病患者の７４％に比較して２０１２年では７６．９％）。既に高いＨｂＡ１ｃ百分率を有するこの患者の群では、恒久的に古典的なグルコース制御薬（メトホルミン、スルホニル尿素、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、メグリチニド、グリタゾン、インスリン）の成功率は低いようである。
【００２３】
まとめると、ＨｂＡ１ｃレベルを最大で１％低下させることが可能な多くの治療レジメンが存在するが、８％を超えるＨｂＡ１ｃレベルを示す患者の数は増えている。ベースラインから８％を超えるＨｂＡ１ｃの実質的な減少は例外であるようである。
【００２４】
厳格な血糖制御が必須であるように思われるため、糖尿病に由来する病状の原因を治療することに対して緊急的な必要性が存在する。この原因はインスリンとは無関係である。糖尿病の蔓延を阻止し、ヘルスケアシステムのコスト上昇を止める目的で、グルコーストランスポーター受容体ＧＬＵＴ１を有する細胞の別のセグメントを標的とした抜本的な新たな治療アプローチに対する緊急的な必要性が存在する。
【００２５】
赤血球（および内皮細胞）が新たな標的である。
【００２６】
貧血は一般的に高血糖と関係性があるが、現在では糖尿病関連病状またはシンドロームＸの一部として列挙されていない。
【００２７】
シンドロームＸ（ＣＡＤ、ＰＡＤ、ＣＫＤ、ＲＮ、ニューロパシー、ＤＦＵ）の病因の分子的詳細は非常に複雑であり、我々の現在の知見では、赤血球機能不全と結びつきはないが、グルコースの開環形態と異なる標的との反応が、これらの病状の基礎を提供する。
【００２８】
生物学的流体において、グルコースは主に、反応性アルデヒド基を有する開環形態と平衡にある非反応性環形態で存在する。アルデヒドは、アミノ基を有するタンパク質と容易に相互作用する。
【００２９】
これらの反応には、中間体のシッフ塩基の形成およびＡｍａｄｏｒｒｉ転位のような更なる変換が含まれる。このようにして、グルコース分子はタンパク質および他の生物学的標的に結合するようになる。明らかに、生物学的材料のこれらの翻訳後変換は、高血糖下でかなり増加する。集合的に、これらの変換の生成物は、「進行した糖化最終」（ＡＧＥ）生成物として集約される。
【００３０】
これらの反応の１つの特別な例は、糖化側鎖を有するヘモグロビン形態の形成である。ＨｂＡ１ｃは、赤血球の寿命（１２０日間）にわたって持続的な糖制御のための議論の余地のないマーカーとして今日では広く使用されているパラメータである、ヘモグロビンＡ１のベータ鎖上に糖化Ｎ−末端バリンを有するヘモグロビンのサブフラクションである。
【００３１】
ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルは、早期糖化生成物および「進行した糖化最終」生成物（ＡＧＥ）の程度を表し、貧血、ならびに腎不全、視覚障害、およびニューロパシーを含む末梢器官損傷のリスクと強く相関している。最も顕著には、それは死と相関する。
【００３２】
ＨｂＡ１ｃが１％低下する毎に、微小血管合併症のリスクは４０％、死亡のリスクは２１％低下する。（Ｇｒａｐｈ  ｆｒｏｍ  ＮａＲＣＡＤ  ２０１３）
【００３３】
ＨｂＡ１ｃ値が６．５％を超える場合には軽度のリスクを反映する「高血糖」と一般的に呼ばれ、ＨｂＡ１ｃが８．５％を超える場合にはそれは「インスリン抵抗性」と一般的に称され、罹患率および死亡率に関連する高リスクの臨床状態を反映する。
【００３４】
ＨｂＡ１ｃの百分率が６．０％未満であることが恒久的に測定される場合には、シンドロームＸへの進行のリスクは劇的に低下するはずである。
【００３５】
生活習慣変更プログラム、新旧の経口抗糖尿病薬、および血中グルコース制御のための実質的な代替インスリン滴定の導入にもかかわらず、数百万人の糖尿病患者は、依然として、ＨｂＡ１ｃ値の増加を呈しており、これは、グルコース制御に焦点を当てる現在の利用可能な治療レジメン（単一または併用治療）の限定された治療効果を反映している。
【００３６】
糖尿病が風土病になると（米国では２５００万人、タイでは４００万人、世界で３億人）、これらの数百万人の患者は、重度の病状を発現する傾向があり、我々のヘルスケアシステムにとって最も費用の掛かる負担の要因である。
【００３７】
インスリン非依存性細胞におけるグルコース利用性を回復することに焦点を当てる、グルコース制御以外の新たな治療アプローチに対して緊急的な医学的必要性が存在する。
【００３８】
現在、ＨｂＡ１ｃ百分率を劇的に低下させることによって、または更には慢性的な高血糖の運命を逆行させるために、高血糖の二次的合併症および死亡への進行を止める治療は存在しない。現在、グルコースをより良好に制御する目的で世界で行われている１２８９件の研究が存在し、これらの研究のうち４１件はタイで単独で行われている。これらの研究の全てにおいて終点はＨｂＡ１ｃを低下させる程度である。
【００３９】
この研究のいずれも、不調で危険な赤血球の除去によって、また、細胞内溶血および血管内大障害（血管壁に付着したヘミン）の有害なくすぶりを低減する目的で、赤血球機能不全の治療に焦点を当てていない。
【００４０】
正常範囲のＨｂＡ１ｃ（＜６．０％のＨｂＡ１ｃ）に至る治療は、シンドロームＸを発現するリスクを排除する。
【００４１】
そのような治療は現在存在しない。
【００４２】
本発明は、シンドロームＸの原因としての赤血球機能不全を治療する方法を提供する。この治療は、健康なＲＢＣ機能および形態を回復するだけでなく、貧血を減少させ、腎臓機能を改善する。初期の治療後、ＨｂＡ１ｃの百分率は、ベースラインの百分率とは無関係に、健常者のものと同様の範囲内にある。２０１５年にＷＦ１０で治療され、かつこの特許に提示された７つの場合の１つにおいて、第２の治療サイクルが骨髄炎解消（ＦＷＫ）のために与えられた。
【００４３】
これらの研究のいずれも、有害なくすぶり型細胞内溶血および血管内大障害を低減する目的で、赤血球機能不全の治療に焦点を当てていない。グルコース取り込み受容体の発見は、グルコース取り込み受容体ＧＬＵＴ４を有する細胞のうち３種類のみがインスリン依存性であることを示しており、これらは肝細胞、筋肉細胞、および脂肪細胞である。これらの細胞によるグルコースの取り込みは、インスリン（膵臓のベータ細胞で生成されるホルモン）によって制御されるため、これらの細胞は「インスリン依存性細胞」または「インスリン依存性保存部（ｓｔｏｒａｇｅ）」と呼ばれる。
【００４４】
糖尿病の治療の成功には、生活習慣の変更（栄養および運動）における恒久的なアプローチが必要であり、最良の場合では、ＨｂＡ１ｃを０．３％低下させ得る。しかし、糖尿病の自然経過はインスリン感受性および生成の進行性喪失であるため、ほとんどの患者は７％を超えるＨｂＡ１ｃ値を発現する。特定のＨｂＡ１ｃ標的を達成するためには、経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）およびインスリンの現在の治療レジメンを毎日投与しなければならない。メトホルミンなどに組み合わされるより新しい非インスリン薬は、ＨｂＡ１ｃを０．５〜１％低下させる可能性があるが、ＡＧＥの発生の阻害の証拠も実際の末梢器官損傷の減少の証拠も示されておらず、現在知られている科学的アプローチに基づいてそれを行うこともできない可能性がある。
【００４５】
毎日の治療レジメンを置き換える長く持続する治療効果を有するより短い医学的治療アプローチに対する緊急的な必要性も存在する。
【００４６】
これらの「インスリン非依存性」細胞は、主に赤血球、糸球体の毛細血管におけるメサンギウム細胞、神経およびＳｗａｎｎ細胞である。これらの細胞は、グルコース取り込み受容体ＧＬＵＴ−１およびＧｌｕｔ−３を有する。最も重要なものは、明らかに、全ヒト細胞の２５％超を占める赤血球である。
【００４７】
赤血球は、我々の現在の知見では、末梢器官損傷の原因における重要な細胞として関与していない。ＤＦＵのその治療は、遊離ヘモグロビン形態の解毒およびＲＢＣの回復したレオロジーおよび形状に基づく一酸化窒素の生物学的利用能および血液循環と密接に関連することが示される。
【００４８】
本発明は、血管内皮および腎臓に広がる細胞内／細胞外溶血の原因としてのＲＢＣＤの悲惨な影響を特定する。
【００４９】
不調の赤血球を排除するため、および病状状態下での赤血球の過度の溶血の後に現れ得る細胞傷害性ヘモグロビン代謝産物の収率を効率的に低減するための治療方法が提供される。これらの代謝産物の有効で迅速な捕捉（ハプトグロビンおよびヘモペキシンの保護は経時的に使い尽くされる）のみが二次的合併症の原因を劇的に減少させる。ここでの１つの他の主要な点は、これらの非常に反応性であるヘモグロビン誘導体を酸化窒素の競合標的として不活性化することである。
【００５０】
グルコースは主に、開環形態と平衡にある非反応性環形態で存在し、後者は反応性アルデヒド基を有する。アルデヒドは、アミノ基を有するタンパク質と容易に反応する。
【００５１】
１つの特別な例は、赤血球中で最も放棄されたタンパク質である、早期糖化生成物（ヘムタンパク質）Ａ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）の発生である。
【００５２】
ヘムタンパク質の糖化は、赤血球における細胞内溶血の起点であり、くすぶり型溶血性貧血の原因である。糖化の程度は、ＨｂＡ１ｃによって測定される。貧血の程度は、ヘマトクリットによって測定される。
【００５３】
８％を超えるＨｂＡ１ｃ値を有する患者は、通常、実質的な貧血を反映する２５％のヘマトクリット低下を有する。
【００５４】
長期高血糖および相関する溶血性貧血は、多数の組織および器官の損傷に関連する我々の生物にとって有害な状態である。
【００５５】
これらの疾患は、妨げられた血液循環および神経（Ａｒｎｈｏｌｄ）における電気信号を翻訳する能力の低下に基づいて次第に発現していく。
【００５６】
それらの疾患の１つの古典的な例およびシンドロームＸと称される群を抜いて最も進行した合併症は、糖尿病性足（ＤＦＵ）である。
【００５７】
この合併症は、妨げられた血液循環および神経における電気信号を翻訳する能力の低下に基づいて次第に発現していく。血液、内皮細胞、および他の細胞におけるタンパク質の糖化の増加、ＲＢＣの浸透圧安定性の低減、およびＲＢＣの還元した酸化還元状態、ならびに最終的に溶血の高度化は、１６．７％という驚くほどの１２ヶ月死亡率を有するこの有害な病状に寄与している（Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）。ＤＦＵにおける１２ヶ月死亡率は、ほとんどの癌よりも高い。大規模な切断後では、１２ヶ月死亡率は倍増して３０％を超える。
【００５８】
糖尿病性微小血管合併症および糖尿病性ニューロパシーの罹患率はまた、血糖制御不良の患者でより高いことが報告されている。以前の研究では、ＨｂＡ１ｃが全体的切断の重大なリスク因子であることが強く示されてきた。ＨｂＡ１ｃは切断のリスクの予測的因子であり、リスクのカットオフ点は９．２％である（特異度８１％および感度８７．５％）。
【００５９】
ＤＦＵを有する１９２人の患者および治療された３０６人の患者全体の後ろ向き研究での死亡率（重度の感染、ニューロパシー、および虚血性の糖尿病性潰瘍を有する研究患者を治療し、１２ヶ月死亡率を患者のファイルから記録し、国際的に実証された死亡率と比較した：「Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」で報告された１６．７％の１２ヶ月死亡率と比較して、１９２人の研究患者では１．５５％の１２ヶ月死亡率、および３０６人の患者全体では３．９２％の１２ヶ月死亡率）。
【００６０】
ＲＢＣにおける細胞内グルコースレベルの上昇は、アルドースレダクターゼを介するグルコースのソルビトールへの転化にも有利である（Ｇｕｇｌｉｕｃｃｉ，２０００，Ｂｒｏｗｎｌｅｅ，２００５）。ポリオール経路における第１の工程を表すこの反応の間、ＮＡＤＰＨはＮＡＤＰ＋に酸化される。糖尿病の病因において、この反応はまた、網膜における毛細血管内皮細胞、腎糸球体におけるメサンギウム細胞、ならびにグルコース取り込みがインスリンに依存しない末梢神経のニューロンおよびＳｗａｎｎ細胞において重要である。結果的に、高い細胞内グルコースはＮＡＤＰＨを枯渇させ、一酸化窒素、グルタチオンなどの値を低下させる。この代謝産物は全て、それらの合成のためにＮＡＤＰＨを必要とする。ポリオール経路の強化は、それらの細胞、特にＲＢＣにおいて大障害を招くことが明らかとなる。
【００６１】
ソルビトールは細胞膜を通って自由に浸透せず、蓄積はＲＢＣ内の浸透圧ストレスを招く。ＲＢＣはまた、アルドースレダクターゼを含有する。この酵素の活性は、一酸化窒素によって調節される（Ｃｈａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ２００３）。酸化窒素の正常なレベルは、その活性を減弱化し、健康な赤血球では総グルコースの３％のみがソルビトールに代謝される。一酸化窒素の生物学的利用能が減少すると、アルドースレダクターゼの活性がかなり上昇し、グルコースの最大で３０％がソルビトールに転化される。これは、赤血球の機械的脆性の増加に重大な結果をもたらす（Ｌｉｐｐｉ  ２０１１）。実際に、空腹時血漿グルコースは、赤血球の機械的脆性の増加と貧血の最も強い相関関係である。最後に、赤血球の浸透圧安定性および形態学的全体性は、ＨｂＡ１ｃ値の増加と負の相関がある（Ｋｕｎｇ  ２００９）。
【００６２】
まとめると、高血糖患者において、一方で高血糖の程度と他方でＨｂＡ１ｃ値との間には明確な関係がある。
【００６３】
それ故、くすぶり型細胞内溶血を有するＲＢＣＤを対処するための新たな治療アプローチに対する緊急的な医学的必要性が存在する。
【００６４】
ＤＦＵは、ＷＦ−１０で治療され得ることが知られており（Ｙｉｎｇｓａｋｍｏｎｇｏｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  ＷＦ−１０  ａｄｊｕｎｃｔ  ｔｏ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｏｏｔ  Ｕｌｃｅｒｓ，”  Ａｕｇｕｓｔ  １６，２０１３，（参照により本明細書に組み込まれる）；Ｙｉｎｇｓａｋｍｏｎｇｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｊｆａｓ  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ  ２０１１，Ｖｏｌ．５０，Ｉｓｓｕｅ  ６，ｐｐ．６３５−６４０（参照により本明細書に組み込まれる）、ＲＢＣＤを対処する改善が見られたメカニズムは知られておらず、結果的に、それは、特にＤＦＵを発症していない患者において、糖尿病それ自体または他の糖尿病関連合併症を治療するために亜塩素酸塩含有組成物を採用することは知られておらず、明白でもなかった。
【課題を解決するための手段】
【００６５】
一態様では、本発明は、亜塩素酸イオン（ＣｌＯ２−）を含有する組成物を使用して赤血球疾患／機能不全および早期糖化を、特にその組成物を使用して高血糖誘発赤血球疾患／機能不全を治療する方法を提供する。
【００６６】
亜塩素酸塩イオンの安定化溶液は、その技術分野において、例えば、米国特許第８，２５２，３４３号および出願第２０１１／００７６３４４号において知られており、そのような開示は参照により組み込まれる。
【００６７】
別の態様では、本発明は、ヘモグロビンＡ１ｃを正常化することによって、高血糖患者において健康な赤血球機能を回復させる方法を提供する。
【００６８】
別の態様では、本発明は、シンドロームＸと称される糖尿病関連合併症を減少させるか、またはそれらの病状の進行を止める方法を提供する。
【００６９】
別の態様では、本発明は、慢性腎臓疾患への進行を止めるか、またはその運命を逆行させる方法を提供する。
【００７０】
別の態様では、本発明は、ヘモグロビンからの細胞障害性代謝産物を捕捉することによってＲＢＣＤを効率的に軽減する方法を提供する。
【００７１】
別の態様では、本発明は、貧血または出血性症候を患っている患者に、治療的有効量の亜塩素酸イオンを含有する組成物を投与することを含む、溶血性貧血様症状の阻害、不活性化、減少、予防、または治療のための方法を提供する。
【００７２】
別の態様では、本発明は、出血性疾患におけるヘモグロビン代謝産物を捕捉するための方法を提供する。
【００７３】
別の態様では、本発明は、横紋筋融解症を治療するための方法を提供する。
【００７４】
本発明は更に、糖尿病を治療するための、および／またはＨｂＡ１Ｃを低減するための、および／または糖尿病関連腎臓機能不全、糖尿病関連冠動脈疾患、糖尿病関連末梢動脈疾患、糖尿病関連網膜症、または糖尿病関連ニューロパシーを治療するための方法を提供する。
【００７５】
添付図面を参照して本発明を以下に更に詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１は、ベースライン、４週目、８週目の７人の患者におけるＨｂＡ１ｃの血液分析を示すグラフである。ＷＦ１０は、５００ｍｌの生理食塩水中で４〜６時間にわたって５日間連続して１日当たり０．５ｍｌ／ｋｇの用量で注入した。Ａ）４週間および８週間後の全ての値は正常範囲＜６．５％のＨｂＡ１ｃである。Ｂ）平均値は、８週間後に９．８％から５．４％に減少した。
【図２】図２は、証拠に基づく治療が成果を改善することができることを示すグラフである：ＨｂＡ１ｃの１％低下毎に微小血管合併症のリスクを４０％、死亡を２１％低下させる。
【図３】図３は、ＷＦ１０注入後の１つの典型的な生化学的シナリオのグラフである：２型糖尿病を有する患者における経時的なＨｂＡ１ｃ減少、空腹時糖減少、クレアチニン減少、ヘマトクリット増加。（スライドが続く）
【図４】図４は、ＷＦ１０の５回連続注入後の空腹時糖が４００ｍｇ／ｄｌから約１２０ｍｇ／ｄｌに減少することを示すグラフである。この患者は２０年間の２型糖尿病歴を有し、インスリン抵抗性であり、糖尿病性足潰瘍を治療していた。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
好ましい組成物は、アレルギー、喘息、および皮膚炎をＷＦ１０で治療する上で有用な薬剤として、例えば、米国特許第８，２５２，３４３号に開示されているＷＦ１０である。
【００７８】
ＷＦ１０は無菌で発熱物質を含まない、薬剤物質ＯＸＯ−Ｋ９９３の１０％（ｗ／ｖ）希釈水溶液であり、これは、亜塩素酸イオン（４．２５％）、塩化物イオン（２．０％）、塩素酸イオン（１．５％）、硫酸イオン（０．７％）、およびナトリウムイオン（４．０％）を含有する溶液として分析的に特徴付けられる。ヒトの臨床研究は、ＷＦ１０を１日当たり０．５ｍＬ／ｋｇの用量で５日間連続で注入し、続いて１６日間の薬剤を注入しないインターバルが「サイクル」を構成する場合、安全性の実質的な証拠を作り出した。２つの手順では、患者は６サイクルの治療を受け、別の試験では、患者は４サイクルを受け、続いて最大で１２８週間で６週間毎に維持使用した。全ての場合において、ＷＦ１０は、ステロイド様副作用、免疫抑制、抗ヒスタミン剤様副作用、および心臓血管の副作用のない優れた安全性プロファイルを示した。
【００７９】
ＷＦ１０は、貪食を刺激して炎症表現型を減少させることによって（Ｍ  Ｓ．ＭｃＧｒａｔｈ，Ｖ．Ｋｏｄｅｌｊａ：Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｔ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ６７（１９９９），２７７−２８１）、マクロファージ機能に影響を及ぼすことが示された（Ｍ  Ｓ．ＭｃＧｒａｔｈ，Ｃ．Ｂｅｎｉｋｅ，Ｆ．Ｗ．Ｋｕｅｈｎｅ，Ｅ．Ｅｎｇｌｅｍａｎｎ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＷＦ１０（ＴＣＤＯ）ｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．３０（１９９８），４２００−４２０２）。その証拠は、ＷＦ１０が、炎症性マクロファージの慢性的なＴ細胞活性化への影響の除去を介して免疫学的活性化を下方制御し得ることを示唆している。
【００８０】
しかしながら、ＷＦ１０に関する研究では、ステロイド様免疫抑制効果および抗ヒスタミン様効果は認められていない。むしろ免疫系の正常化効果がインビトロ研究で認められている（Ｍ．Ｓ．ＭｃＧｒａｔｈ，Ｊ．Ｏ．Ｋａｈｎ，Ｂ．Ｇ．Ｈｅｒｎｄｉｅｒ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＷＦ１０，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ３（２００２），３６５−３７３）。
【００８１】
ＷＦ１０を用いる赤血球機能不全の治療は、予想外な新たな発明である。赤血球機能不全がシンドロームＸと呼ばれる糖尿病関連病状の原因であり得ることは知られていなかった。一部のＤＦＵ治療患者では、最初の注入後にヘマトクリットの一時的な低下が認められ、輸血が示唆されたので、ＷＦ１０は溶血を引き起こし得ると考えられた。この一時的なヘマトクリットの低下は、実質的な赤血球増加によって補われ、２１日後にヘマトクリットはベースラインに戻り、３ヶ月後にはベースラインを上回った。結果的に、インビトロおよびインビボの研究が行われた。ＷＦ１０は、健康な人およびＨＩＶに感染した人では溶血を起こさないことを示すことができた。高血糖患者および代わりにサラセミアを有する患者では、ＷＦ１０治療は、治療開始時に早期／最終糖化生成物および機能不全赤血球の除去を誘発し、即座に遊離ヘモグロビンおよびヘミンを不活性化／捕捉する（Ｋｕｅｈｎｅ，ＭｃＧｒａｔｈ，ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｄａｔａ，Ａｒｎｈｏｌｄ，ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）。
【００８２】
本発明は、治療的有効量のＷＦ１０を用いて、赤血球疾患／機能不全、溶血性貧血、出血性事象、易出血性出血を阻害／治癒する方法を提供する。
【００８３】
本発明はまた、進行中の細胞内および細胞外出血事象、易出血性出血の不活性化／低減、終結、減少のための方法を提供する。
【００８４】
上述の症候の種類の例には次のものが含まれるがこれに限定されない：患者が上部腸／膀胱に強い出血を有し、尿が深い赤色であること。最初の注入後、出血症候は消失し、朝の尿は黄色であった。
【００８５】
亜塩素酸塩、例えば、ＷＦ１０が、出血症候の再発を予防するために症候のない糖尿病患者において、軽度の溶血性症候を有する患者において、または更に中程度〜重度の症候を有する患者において投与され得ることが明細書および提供される実施例から理解される。シンドロームＸの一部を有する糖尿病患者では、薬剤は、再発を予防するため、または症状、すなわち、腎臓機能を安定化するために投与され得る。
【００８６】
亜塩素酸塩は、好ましくは、対象に静脈内投与される。亜塩素酸塩は、現在使用されている全ての抗糖尿病薬と同時投与または併用され得る。これらの薬には、メトホルミン、スルフリル尿素、およびインスリンが含まれる。亜塩素酸塩はまた、単独治療として投与され得る。
【００８７】
本発明の一実施形態は、１年に３回、１年に２回、１年に１回、または２年に１回での亜塩素酸塩の１治療サイクルの投与である。一実施形態では、０．５ｍｌ／ｋｇ体重の用量が、注入の治療サイクルとして５日間にわたって毎日投与される。一例では、ＷＦ１０は、生理食塩水またはブドウ糖液で使用のために希釈され、理想的には調製から４時間以内に使用される。４時間の制限を伸ばすために冷蔵庫または冷蔵庫保管は推奨されない。例えば、亜塩素酸塩（例えば、ＷＦ１０）は、０．５ｍＬ／ｋｇ体重の用量として投与され、少なくとも２５０ｍＬの生理食塩水に希釈され、６０〜９０分間にわたって注入され得る。投与の容易性のため、体重に関係なく、５０〜７５ｍＬの標準用量が成人に投与され得る。個々の医学的必要性に応じて、用量は、０．３７５、もしくは更には０．１ｍｌ／ｋｇ、または１人当たり５〜５０ｍｇに減少され得る。一方で幼児または感受性の高い人では、他方で非常に重度の罹患または抵抗性患者では、用量は０．０１〜２ｍｌ／ｋｇの範囲内で更に調整され得る。用量調整は、個々の医学的必要性に従って、また、治療を処方する医師の決定に沿って行われるべきである。
【００８８】
更なる実施形態では、亜塩素酸塩は、１リットル当たり約４０〜約８０ｍＭｏｌのＣｌＯ２の濃度を有する。別の実施形態では、亜塩素酸塩は、１リットル当たり約６０ｍＭｏｌのＣｌＯ２の濃度を有する。
【００８９】
一実施形態では、注入ポンプが亜塩素酸塩の投与のために使用され得る。一実施形態では、注入は、連続した日に毎日（例えば連続した５日間の各々の日）投与されるが、薬剤を１日おきに投与するか、または注入の間の中断を２日または３日に延長して、薬理学的効果を妨げることなく週末および休日に適応させることも可能である。一実施形態では、１サイクルは５回の注入を構成する。しかしながら、２〜３回の注入後に良好な効果が見られたので、治療は２回または３回または４回の短いサイクルのからなっていてもよい。個々の場合には、１回の注入が十分であり得る。
【００９０】
一実施形態では、亜塩素酸塩の対象への投与は、７〜２８日の期間内、またはあるいは７〜２１日の期間内、または７〜１４日の期間内で毎日１〜６回の注入からなり得る。別の実施形態では、亜塩素酸塩の対象への投与は、７〜２８日の期間内、または７〜２１日の期間内、または７〜１４日の期間内で毎日２〜５回の注入からなり得る。あるいは、亜塩素酸塩の対象への投与は、７〜２８日の期間内、またはあるいは７〜２１日の期間内、または７〜１４日の期間内で毎日３〜５回の注入からなり得る。あるいは、亜塩素酸塩の対象への投与は、７〜２８日の期間内、または７〜２１日の期間内、または７〜１４日の期間内で毎日４〜５回の注入からなり得る。
【００９１】
別の実施形態では、亜塩素酸塩の対象への投与は、７日の期間内で毎日１〜６回の注入からなり得る。あるいは、７日の期間内に、亜塩素酸塩は、毎日２〜５回の注入、またはあるいは毎日３〜５回の注入または毎日４〜５回の注入として対象に投与され得る。
【００９２】
サイクルは２〜３週間毎の頻度で繰り返され得るが、治療インターバルは１年に３回、１年に２回、１年に１回、または２年に１回であり得る。各サイクルの治療インターバルは、個々の症候に合うように調整され得る。単回コースは長期間で症候を減少させるのに十分であるが、重度の罹患者では、２〜４週間毎に間隔を空けて２また３回のサイクルが高血糖を抑制または大幅に減少させるのに必要であり得る。ＨｂＡ１ｃ値を正常化した後に良好な治療効果が達成されるとすぐに、７．５％を超えるＨｂＡ１ｃの増加まで更なるサイクルは必要とされず、それは、１２０日後もしくは２４０日後、または更にその後であり得る。あるいは、６．５％を超えるＨｂＡ１ｃの再発を予防するために、治療はより頻繁に繰り返され得る。
【００９３】
調製
亜塩素酸イオン溶液は、市販されているか、または当業者によって容易に調製され得る。例えば、テトラクロロデカオキシド（ＯＸＯ−Ｋ９９３）を使用して以下のようにＷＦ１０を調製し得る。
【００９４】
１．ＷＦ１０：製造プロセスの説明
２００Ｌの場合の製造説明
生成方法：滅菌濾過を使用する無菌処理による溶液の充填。
【００９５】
出発材料の計量
２０．０ｋｇ＊のＯＸＯ−Ｋ９９３をステンレス鋼容器に計量導入し、容器を閉じ、生成物をバルク生成室に移す。
＊このＯＸＯ−Ｋ９９３の量は１００％の含有量に関する。正確な量は、生成に使用されるＯＸＯ−Ｋ９９３の定量的決定に従って計算しなければならない（９５〜１０５％）。
【００９６】
バルク溶液の製造
およそ１６０ｋｇの注射用水（ＷＦＩ）を製造容器に添加し、スターラーのスイッチを入れる。ＷＦＩを含有する容器にＯＸＯ−Ｋ９９３を添加する。残りの精製水を添加して２００Ｌ（＝２０１．８ｋｇ）のＷＦ１０溶液とする。容器を閉じ、バルク溶液を３０分間撹拌する。
【００９７】
バルク溶液のインプロセス制御および放出
ＱＣＵは以下のインプロセス制御を行う。
【表１】
2018523711.tif 000003
【００９８】
バルク溶液の濾過
ＱＣＵによる放出後、バルク溶液を０．２２μｍのメンブレンフィルターを通して、窒素過剰圧力（＞０．５バール）を使用して予め滅菌されたステンレス鋼保持タンクに濾過する。濾過された溶液の量を確認し、保持タンクを滅菌製造領域に移す。フィルタを全体性について試験する。
【００９９】
バイアルの滅菌充填
バイアル（Ｉ型ガラス、２０Ｒ）を、注射用水を使用して工業用ボトル洗浄機によって洗浄し、その後、滅菌／発熱物質除去トンネルにおいて３７５℃に加熱する。
滅菌濾過したＷＦ１０溶液を含有する保持タンクを、チューブを介して自動充填機に接続されたオンライン濾過ユニット（０．２２μｍのメンブレンフィルターを使用する）に無菌的に接続する。最初の５０個のバイアルを廃棄した後、溶液を無菌条件下で２０ｍＬバイアルに充填する。充填直後に、各バイアルを水蒸気滅菌した２０ｍｍの赤色クロロブチルゴム栓で閉じ、滅菌したアルミニウムシールで密閉する。
充填プロセスの間に、開始時、毎時間、および最後に２つのボトルの充填体積が決定される［限界：２０．０〜２２．０ｍＬ］。
充填されたバイアルは滅菌領域から取り除かれ、閉じた箱内で包装領域に移される。
フィルタを全体性について試験する。
【０１００】
充填されたバイアルの最終制御
ＱＣＵは以下の表に示すように制御を行う。
【表２】
2018523711.tif 000004
【０１０１】
２．ＮＲＩ−１０２５：製造プロセスの説明
１００Ｌの場合の製造説明
生成方法：滅菌濾過を使用する無菌処理による溶液の充填。
【０１０２】
出発材料の計量
２，２８０．０ｇ＊の亜塩素酸ナトリウム溶液２５％を好適な溶液に計量導入する。
＊この亜塩素酸ナトリウムの量は２５％の含有量に関する。正確な量は、使用される亜塩素酸ナトリウム溶液の定量的決定に従って計算しなければならない。
４４０．０ｇの亜塩素酸ナトリウムを好適な溶液に計量導入する。
６９．０ｇの炭酸ナトリウム（無水物）を好適な溶液に計量導入する。
４０．０ｇの水酸化ナトリウム（固体）を好適な溶液に計量導入する。
容器を閉じ、それらをバルク生成室に移す。
【０１０３】
バルク溶液の製造
およそ７０ｋｇの注射用水（ＷＦＩ）を製造容器に添加し、スターラーのスイッチを入れる。塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを、ＷＦＩを含有する容器に連続的に添加する。１０分間撹拌し、次いで亜塩素酸ナトリウム溶液を撹拌下で添加する。残りのＷＦＩを添加して１００Ｌ（＝約１００．９ｋｇ）のＮＲＩ−１０２５溶液とする。容器を閉じ、バルク溶液を少なくとも１０分間撹拌する。
【０１０４】
バルク溶液のインプロセス制御および放出
ＱＣＵは以下のインプロセス制御を行う。
【表３】
2018523711.tif 000005
【０１０５】
バルク溶液の濾過
ＱＣＵによる放出後、バルク溶液を０．２２μｍのメンブレンフィルターを通して、窒素過剰圧力（＞０．５バール）を使用して予め滅菌されたステンレス鋼保持タンクに濾過する。濾過された溶液の量を確認し、保持タンクを滅菌製造領域に移す。フィルタを全体性について試験する。
【０１０６】
バイアルの滅菌充填
バイアル（Ｉ型ガラス、２０Ｒ）を、注射用水を使用して工業用ボトル洗浄機によって洗浄し、その後、滅菌／発熱物質除去トンネルにおいて３７５℃に加熱する。
滅菌濾過したＮＲＩ−１０２５溶液を含有する保持タンクを、チューブを介して自動充填機に接続されたオンライン濾過ユニット（０．２２μｍのメンブレンフィルターを使用する）に無菌的に接続する。最初の５０個のバイアルを廃棄した後、溶液を無菌条件下で２０ｍＬバイアルに充填する。充填直後に、各バイアルを水蒸気滅菌した２０ｍｍの赤色クロロブチルゴム栓で閉じ、滅菌したアルミニウムシールで密閉する。
充填プロセスの間に、開始時、毎時間、および最後に２つのボトルの充填体積が決定される［限界：２０．０〜２２．０ｍＬ］。
充填されたバイアルは滅菌領域から取り除かれ、閉じた箱内で包装領域に移される。
フィルタを全体性について試験する。
【０１０７】
充填されたバイアルの最終制御
ＱＣＵは、以下の表６に示すように制御を行う。
【表４】
2018523711.tif 000006
【０１０８】
更なる詳述なしに、当業者は、前述の説明を使用して、本発明をその最大限まで利用し得ると考えられる。そのため、前述の好ましい特定の実施形態は、単なる例示として解釈されるべきであり、本開示の残りの部分を決して限定するものではない。
【０１０９】
上記および実施例では、全ての温度は修正されずに摂氏度で表されており、全ての部および百分率は、他に示されていない限り重量による。
【０１１０】
本明細書に引用された全ての出願、特許、および刊行物、ならびに２０１５年８月２０日に提出された対応する米国仮出願第６２／２０７，７７４号の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１−１】
2018523711.tif 000007
【図１−２】
2018523711.tif 000008
【図２】
2018523711.tif 000009
【図３】
2018523711.tif 000010
【図４】
2018523711.tif 000011
【国際調査報告】
2018523711.tif 000012
2018523711.tif 000013
2018523711.tif 000014