(57)【要約】  抗ＪＡＧ１抗体に関連するまたはこれに由来する組成物および方法が開示される。より具体的には、ＪＡＧ１に結合する完全ヒト抗体、このような抗体のＪＡＧ１結合断片および誘導体、ならびにこのような断片を含むＪＡＧ１結合ポリペプチドが開示される。さらになお、このような抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドをコードする核酸、このようなポリヌクレオチドを含む細胞、このような抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドの作製方法、ならびにＪＡＧ１関連障害または状態を有する対象を治療または診断する方法を含む、このような抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドの使用方法が開示される。肝細胞癌および扁平上皮癌を含むＪＡＧ１発現腫瘍、ならびに関節リウマチ、実験的肺損傷、アテローム性動脈硬化、Ｃ型肝炎ウイルスによって誘導される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全からなる群から選択される非腫瘍学疾患を治療するための方法も開示される。
2018510150.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＪＡＧ１エピトープに結合するＩｇＧクラスの単離された抗ＪＡＧ１完全ヒト抗体であって、
配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である重鎖可変ドメイン配列；ならびに
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である軽鎖可変ドメイン配列
を含む抗体。
【請求項２】
抗体が配列番号１／配列番号２（ＪＧ１Ａ１）、配列番号３／配列番号４（ＪＧ１Ａ１０）、配列番号５／配列番号６（ＪＧ１Ａ１２）、配列番号７／配列番号８（ＪＧ１Ａ３）、配列番号９／配列番号１０（ＪＧ１Ａ４）、配列番号１１／配列番号１２（ＪＧ１１Ａ５）、配列番号１３／配列番号１４（ＪＧ１Ａ６）、配列番号１５／配列番号１６（ＪＧ１Ａ７）、配列番号１７／配列番号１８（ＪＧ１Ｂ１）、配列番号１９／配列番号２０（ＪＧ１Ｂ１０）、配列番号２１／配列番号２２（ＪＧ１Ｂ１１）、配列番号２３／配列番号２４（ＪＧ１Ｂ１２）、配列番号２５／配列番号２６（ＪＧ１Ｂ４）、配列番号２７／配列番号２８（ＪＧ１Ｂ５）、配列番号２９／配列番号３０（ＪＧ１Ｂ６）、配列番号３１／配列番号３２（ＪＧ１Ｂ８）、配列番号３３／配列番号３４（ＪＧ１Ｃ３）、配列番号３５／配列番号３６（ＪＧ１Ｃ４）、配列番号３７／配列番号３８（ＪＧ１Ｃ５）、配列番号３９／配列番号４０（ＪＧ１Ｃ８）、配列番号４１／配列番号４２（ＪＧ１Ｄ１）、配列番号４３／配列番号４４（ＪＧ１Ｄ１０）、配列番号４５／配列番号４６（ＪＧ１Ｄ１１）、配列番号４７／配列番号４８（ＪＧ１Ｄ７）、配列番号４９／配列番号５０（ＪＧ１Ｄ８）、配列番号５１／配列番号５２（ＪＧ１Ｅ１）、配列番号５３／配列番号５４（ＪＧ１Ｅ１１）、配列番号５５／配列番号５６（ＪＧ１Ｅ７）、配列番号５７／配列番号５８（ＪＧ１Ｅ８）、配列番号５９／配列番号６０（ＪＧ１Ｆ１）、配列番号６１／配列番号６２（ＪＧ１Ｆ１０）、配列番号６３／配列番号６４（ＪＧ１Ｆ７）、配列番号６５／配列番号６６（ＪＧ１Ｆ８）、配列番号６７／配列番号６８（ＪＧ１Ｇ１１）、配列番号６９／配列番号７０（ＪＧ１Ｇ５）、配列番号７１／配列番号７２（ＪＧ１Ｈ１）、配列番号７３／配列番号７４（ＪＧ１Ｈ１１）、配列番号７５／配列番号７６（ＪＧ１Ｈ５）、配列番号７７／配列番号７８（ＪＧ１Ｈ７）、配列番号７９／配列番号８０（ＪＨ１Ａ１）、配列番号８１／配列番号８２（ＪＨ１Ａ１１）、配列番号８３／配列番号８４（ＪＨ１Ａ２）、配列番号８５／配列番号８６（ＪＨ１Ａ４）、配列番号８７／配列番号８８（ＪＨ１Ｂ１ｎ）、配列番号８９／配列番号９０（ＪＨ１Ｂ３）、配列番号９１／配列番号９２（ＪＨ１Ｂ７）、配列番号９３／配列番号９４（ＪＨ１Ｃ１０）、配列番号９５／配列番号９６（ＪＨ１Ｃ２）、配列番号９７／配列番号９８（ＪＨ１Ｄ７）、配列番号９９／配列番号１００（ＪＨ１Ｅ１１）、配列番号１０１／配列番号１０２（ＪＨ１Ｆ３）、配列番号１０３／配列番号１０４（ＪＨ１Ｆ４）、配列番号１０５／配列番号１０６（ＪＨ１Ｆ６）、配列番号１０７／配列番号１０８（ＪＨ１Ｈ２）、配列番号１０９／配列番号１１０（ＪＨ１Ｈ７）、配列番号１１１／配列番号１１２（Ｇ１Ｈ７３−２）、配列番号１１１／配列番号１１３（ＪＧ１Ｈ７−２Ｂ２Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１４（ＪＧ１Ｈ７−２ＡＳ）、配列番号１１１／配列番号１１５（ＪＧ１Ｈ７３−２Ａ７Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１６（ＪＧ１Ｈ７−２Ａ１０Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１７（ＪＧ１Ｈ７−２Ａ２Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１８（ＪＧ１Ｈ７３−２Ａ９Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１９（ＪＧ１Ｈ７−２Ａ１Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２０（ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２１（ＪＧ１Ｈ７３−Ｃ１１Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２２（ＪＧ１Ｈ７−Ｄ１０Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−２Ｂ７Ｓ）、配列番号１２４／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−１Ａ８Ｓ）、配列番号１２５／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７３−１Ａ６Ｓ）、配列番号１２６／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−１Ａ２Ｓ）、配列番号１２７／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−１Ｂ１Ｓ）、配列番号１２８／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７３−１Ａ８Ｓ）、配列番号１２９／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−５Ｂ５Ｓ）、配列番号１３０／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−３Ｅ５Ｓ）、配列番号１２７／配列番号１３１（ＪＧ１Ｈ７−Ｇ６Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３３（ＪＧ１Ｈ７３−Ａ６Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｃ）、配列番号１４２／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−Ｃ６Ｃ）、配列番号１２７／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７３−Ｃ９Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３４（ＪＧ１Ｈ７−Ｆ４Ｃ）、配列番号１３５／配列番号１３３（ＪＧ１Ｈ７−Ｆ２Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３６（ＪＧ１Ｈ７−Ｆ１Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３７（ＪＧ１Ｈ７−Ｄ４Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３８（ＪＧ１Ｈ７３−Ｄ５Ｃ）、配列番号１３９／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−Ａ５Ｃ）、配列番号１３９／配列番号１４０（ＪＧ１Ｈ７−Ｂ２Ｃ）、および配列番号１２７／配列番号１４１（ＪＧ１Ｈ７３−Ｂ６Ｃ）からなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項１に記載の完全ヒト抗体。
【請求項３】
抗体が少なくとも１×１０−６ＭのＫＤを有する、請求項１または２に記載の完全ヒト抗体。
【請求項４】
配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む抗ＪＡＧ１完全ヒト抗体Ｆａｂ断片。
【請求項５】
抗体が、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、および配列番号１２７／配列番号１４１からなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項４に記載の完全ヒト抗体Ｆａｂ断片。
【請求項６】
抗体が少なくとも１×１０−６ＭのＫＤを有する、請求項４または５に記載の完全ヒト抗体Ｆａｂ断片。
【請求項７】
ペプチドリンカーによって連結された重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗ＪＡＧ１一本鎖ヒト抗体であって、重鎖可変ドメインが、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；
軽鎖可変ドメインが、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、抗ＪＡＧ１一本鎖ヒト抗体。
【請求項８】
一本鎖完全ヒト抗体が、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、および配列番号１２７／配列番号１４１からなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項７に記載の完全ヒト一本鎖抗体。
【請求項９】
抗体が少なくとも１×１０−６ＭのＫＤを有する、請求項７または８に記載の完全ヒト一本鎖抗体。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の有効量の抗ＪＡＧ１抗体または抗体断片を、それを必要とする対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるノッチシグナル伝達腫瘍を治療するための方法。
【請求項１１】
腫瘍が、乳房腫瘍、前立腺、結腸直腸、肺、頭頸部扁平上皮癌、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病および黒色腫ならびに他の固形腫瘍からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列に記載される相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列に記載されるＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３】
請求項１２に記載の有効量の抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによりがんを治療することを含む、それを必要とするヒト対象におけるがんを治療する方法。
【請求項１４】
がんが、ノッチシグナル伝達に関連する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
がんが、乳房、前立腺、結腸直腸、肺、頭頸部扁平上皮癌、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、黒色腫および固形腫瘍からなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から９または１２のいずれか一項に記載の抗ＪＡＧ１抗体または抗体断片、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／１２９，１８０号に対する優先権を主張し、その全内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、抗ＪＡＧ１抗体に関するまたはこれらに由来する組成物および方法を提供する。より具体的には、本開示は、ＪＡＧ１に結合する完全ヒト抗体、ＪＡＧ１抗体結合断片およびこのような抗体の誘導体、ならびにこのような断片を含むＪＡＧ１結合ポリペプチドを提供する。さらになお、本開示は、このような抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドをコードする核酸、このようなポリヌクレオチドを含む細胞、このような抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドの作製方法、ならびにＪＡＧ１関連障害または状態を有する対象を治療または診断する方法を含む、このような抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドの使用方法を提供する。本開示は、乳房、前立腺、結腸直腸、肺および他の固形腫瘍を含むノッチシグナル伝達腫瘍を治療するための方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００３】
ノッチシグナル伝達経路は、胚性パターン形成、後胚期組織維持および幹細胞生物学のいくつかの重大な意味を持つ調節因子のうちの１つである。より具体的には、ノッチシグナル伝達は、隣接する細胞運命間の側方阻害の過程に関与し、非対称細胞分裂の際の細胞運命決定において重要な役割を果たす。調節されないノッチシグナル伝達は、多数のヒトがんに関連し、その場合、腫瘍細胞の発生運命を変更して、腫瘍細胞を未分化および増殖性の状態に維持することができる（ＢｒｅｎｎａｎおよびＢｒｏｗｎ、２００３年、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５巻：６９頁）。よって、発癌は、幹細胞集団による正常な発生および組織修復を制御する恒常性機構を侵害することによって進み得る（Ｂｅａｃｈｙら、２００４年、Ｎａｔｕｒｅ  ４３２巻：３２４頁）。
【０００４】
ノッチ受容体は、羽の周縁部にノッチをもたらすハプロ不全を有するショウジョウバエ突然変異体において最初に同定されたが、その機能喪失は、表皮の細胞が神経組織へと運命を切り換える、胚性致死「神経原性」表現型を産生する（Ｍｏｏｈｒ、１９１９年、Ｇｅｎｅｔ．４巻：２５２頁；Ｐｏｕｌｓｏｎ、１９３７年、ＰＮＡＳ  ２３巻：１３３頁；Ｐｏｕｌｓｏｎ、１９４０年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｚｏｏｌ．８３巻：２７１頁）。ノッチ受容体は、大型の細胞外ドメイン内に多数のタンデム型上皮増殖因子（ＥＧＦ）様反復配列および３個のシステインリッチノッチ／ＬＩＮ−１２反復配列を含有する１回膜貫通受容体である（Ｗｈａｒｔｏｎら、１９８５年、Ｃｅｌｌ  ４３巻：５６７頁；Ｋｉｄｄら、１９８６年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６巻：３０９４頁；Ａｒｔａｖａｎｉｓら、１９９９年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４巻：７７０頁に総説）。４種の哺乳動物ノッチタンパク質が同定され（ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３およびノッチ４）、これらの受容体における突然変異は常に、発生異常および詳細に後述するいくつかのがんを含むヒトの病理をもたらす（Ｇｒｉｄｌｅｙ、１９９７年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９巻：１０３頁；Ｊｏｕｔｅｌ＆Ｔｏｕｒｎｉｅｒ−Ｌａｓｓｅｒｖｅ、１９９８年、Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．９巻：６１９−２５頁）。
【０００５】
ノッチ受容体は、デルタ、セレート、ラグ−２（Ｄｅｌｔａ，Ｓｅｒｒａｔｅｄ，Ｌａｇ−２）（ＤＳＬ）ファミリーの１回膜貫通リガンドによって活性化される。哺乳動物には以下の５種の公知ノッチリガンドが存在する：細胞外ドメイン内のＤＳＬドメインおよびタンデム型ＥＧＦ様反復配列によって特徴づけされる、デルタ様（Ｄｅｌｔａ−ｌｉｋｅ）１（ＤＬＬ１）、デルタ様３（ＤＬＬ３）、デルタ様４（ＤＬＬ４）、ジャギド１（ＪＡＧ１）およびジャギド２（ＪＡＧ２）。ノッチ受容体の細胞外ドメインは、典型的には隣接する細胞上に存在するそのリガンドの細胞外ドメインと相互作用し、ノッチの２回のタンパク質切断をもたらし、その一方は、ＡＤＡＭ（ディスインテグリンおよびメタロペプチダーゼ（Ａ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｎｄ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ））プロテアーゼによって媒介される細胞外切断であり、もう一方は、ガンマセクレターゼによって媒介される膜貫通ドメイン内の切断である。この後者の切断は、ノッチ細胞内ドメイン（ＩＣＤ）を生じ、このドメインは次いで核内に進入し、核内で、主要な下流エフェクターとして転写因子のＣＢＦ１、ヘアーレスのサプレッサー（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｈａｉｒｌｅｓｓ）［Ｓｕ（Ｈ）］、ラグ−２（ＣＳＬ）ファミリーを活性化して、ヘアリー（Ｈａｉｒｙ）およびスプリットのエンハンサー（Ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  Ｓｐｌｉｔ）［Ｅ（ｓｐｌ）］ファミリーの核ベーシックヘリックス・ループ・ヘリックス転写因子の転写を増加させる（Ａｒｔａｖａｎｉｓら、１９９９年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４巻：７７０頁；ＢｒｅｎｎａｎおよびＢｒｏｗｎ、２００３年、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５巻：６９頁；Ｉｓｏら、２００３年、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２３巻：５４３頁）。ショウジョウバエにおいて同定された細胞質タンパク質デルテックス（Ｄｅｌｔｅｘ）が関与する代替的な細胞内経路は、哺乳動物にも存在する可能性があり（Ｍａｒｔｉｎｅｚら、２００２年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１２巻：５２４−３３頁）、このデルテックス依存性経路は、Ｗｎｔ標的遺伝子の発現を抑制するように作用し得る（Ｂｒｅｎｎａｎら、１９９９年、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．９巻：７０７−７１０頁；Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００１年、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１１巻：３７５−８５頁）。
【０００６】
哺乳動物のノッチ受容体は、切断を受けて、成熟した受容体を形成すると共に、リガンド結合後に、下流のシグナル伝達を活性化する。フューリン様プロテアーゼは、成熟の際にノッチ受容体を切断して、自己（ａｕｔｏ）阻害状態で一体に保持された非共有結合的に会合した細胞外サブユニットおよび膜貫通サブユニットを含む膜近傍ヘテロ二量体を生成する。リガンド結合は、この阻害を軽減し、ＡＤＡＭ型メタロプロテアーゼおよびガンマ−セクレターゼによるノッチ受容体の切断を誘導し、そのうち後者は、細胞内ドメイン（ＩＣＤ）を細胞質へと放出し、これによりこの細胞内ドメインは核内に移行して、遺伝子転写を活性化することが可能となる。ＡＤＡＭによる切断は、膜近位の負の調節領域内の非リガンド結合切断ドメイン内で起こる。
【０００７】
造血幹細胞（ＨＳＣ）は、身体内の最もよく理解されている幹細胞であり、ノッチシグナル伝達は、その正常な維持と共に白血病性形質転換に関係づけられる（Ｋｏｐｐｅｒ＆Ｈａｊｄｕ、２００４年、Ｐａｔｈｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．１０巻：６９−７３頁）。ＨＳＣは、成体骨髄内の間質性ニッチに存在する珍しい細胞集団である。このような細胞は、特有の遺伝子発現プロファイルと共に、より分化した前駆細胞を継続的に生じて造血系全体を再構成する能力の両方によって特徴づけされる。ＨＳＣおよび前駆細胞におけるノッチ１シグナル伝達の構成的活性化は、インビトロおよび長期再構成アッセイにおいてリンパ系および骨髄系細胞の両方を生じる不死化細胞株を確立し（Ｖａｒｎｕｍ−Ｆｉｎｎｅｙら、２０００年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．６巻：１２７８−８１頁）、ジャギド１の存在は、ＨＳＣを濃縮したヒト骨髄細胞集団の生着を増加させる（Ｋａｒａｎｕら、２０００年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２巻：１３６５−７２頁）。より最近では、ノッチシグナル伝達は、ＨＳＣにおいてインビボで実証され、ＨＳＣ分化の阻害に関与することが示された。さらに、ノッチシグナル伝達は、Ｗｎｔ媒介性ＨＳＣ自己再生に必要とされると思われる（Ｄｕｎｃａｎら、２００５年、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６巻：３１４頁）。
【０００８】
ノッチシグナル伝達経路は、神経幹細胞の維持における中心的役割も果たし、その正常な維持および脳がんに関係づけられる（Ｋｏｐｐｅｒ＆Ｈａｊｄｕ、２００４年、Ｐａｔｈｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．１０巻：６９−７３頁；Ｐｕｒｏｗら、２００５年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５巻：２３５３−６３頁；Ｈａｌｌａｈａｎら、２００４年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４巻：７７９４−８００頁）。神経幹細胞は、発生の際に哺乳動物の神経系におけるあらゆるニューロンおよびグリア細胞を生じ、より最近では、成体の脳において同定された（Ｇａｇｅ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７巻：１４３３−８頁）。ノッチ１；ノッチ標的遺伝子Ｈｅｓ１、３および５；ならびにノッチシグナル伝達プレセニリン１（ＰＳ１）の調節因子を欠損するマウスは、減少した数の胚性神経幹細胞を示す。さらに、成体神経幹細胞は、ＰＳ１ヘテロ接合体マウスの脳において低減される（Ｎａｋａｍｕｒａら、２０００年、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０巻：２８３−９３頁；Ｈｉｔｏｓｈｉら、２００２年、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１６巻：８４６−５８頁）。神経幹細胞の低減は、そのニューロンへの早期分化に起因すると思われ（Ｈａｔａｋｅｙａｍａら、２００４年、Ｄｅｖ．１３１巻：５５３９−５０頁）、ノッチシグナル伝達が、神経幹細胞分化および自己再生を調節することを示唆する。
【０００９】
異常なノッチシグナル伝達は、多数のヒトのがんに関係づけられる。ヒトにおけるノッチ１遺伝子は、ノッチ経路の活性化をもたらす転座した遺伝子座として、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病のサブセットにおいて初めて同定された（Ｅｌｌｉｓｅｎら、１９９１年、Ｃｅｌｌ  ６６巻：６４９−６１頁）。マウスモデルのＴ細胞におけるノッチ１シグナル伝達の構成的活性化は同様に、Ｔ細胞リンパ腫を生じ、原因となる役割を示唆する（Ｒｏｂｅｙら、１９９６年、Ｃｅｌｌ  ８７巻：４８３−９２頁；Ｐｅａｒら、１９９６年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３巻：２２８３−９１頁；Ｙａｎら、２００１年、Ｂｌｏｏｄ  ９８巻：３７９３−９頁；Ｂｅｌｌａｖｉａら、２０００年、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９巻：３３３７−４８頁）。異常なノッチ１シグナル伝達を産生するノッチ１の点突然変異、挿入および欠失が、小児および成人Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫の両方に高頻度で存在することも判明した（Ｐｅａｒ＆Ａｓｔｅｒ、２００４年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１巻：４１６−３３頁）。
【００１０】
乳房腫瘍におけるノッチ１およびノッチ４遺伝子座の両方へのマウス乳房腫瘍ウイルスの高頻度の挿入、ならびにその結果としての活性化されたノッチタンパク質断片により、最初に、ノッチシグナル伝達が乳がんに関係づけられた（Ｇａｌｌａｈａｎ＆Ｃａｌｌａｈａｎ、１９８７年、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６１巻：６６−７４頁；Ｂｒｅｎｎａｎ＆Ｂｒｏｗｎ、２００３年、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５巻：６９頁；Ｐｏｌｉｔｉら、２００４年、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１４巻：３４１−７頁）。トランスジェニックマウスにおけるさらなる試験は、正常な乳腺発生の際の管分枝におけるノッチの役割を確認し、乳腺上皮細胞における構成的に活性型のノッチ４は、上皮分化を阻害し、腫瘍発生をもたらす（Ｊｈａｐｐａｎら、１９９２年、Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖ．６巻：３４５−５頁；Ｇａｌｌａｈａｎら、１９９６年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６巻：１７７５−８５頁；Ｓｍｉｔｈら、１９９５年、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．６巻：５６３−７７頁；Ｓｏｒｉａｎｏら、２０００年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８６巻：６５２−９頁；Ｕｙｔｔｅｎｄａｅｌｅら、１９９８年、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：２０４−１７頁；Ｐｏｌｉｔｉら、２００４年、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１４巻：３４１−７頁）。ヒト乳がんにおけるノッチの役割の証拠は、乳癌におけるノッチ受容体の発現およびそれと臨床成績との相関を示すデータによって提供される（Ｗｅｉｊｚｅｎら、２００２年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８巻：９７９−８６頁；Ｐａｒｒら、２００４年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１４巻：７７９−８６頁）。さらに、ノッチ経路の過剰発現が、子宮頸部がん（Ｚａｇｏｕｒａｓら、１９９５年、ＰＮＡＳ  ９２巻：６４１４−８頁）、腎細胞癌（Ｒａｅら、２０００年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８８巻：７２６−３２頁）、頭頸部扁平上皮癌（Ｌｅｅｔｈａｎａｋｕｌら、２０００年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９巻：３２２０−４頁）、子宮内膜がん（Ｓｕｚｕｋｉら、２０００年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．１７巻：１１３１−９頁）および神経芽細胞腫（ｖａｎ  Ｌｉｍｐｔら、２０００年、Ｍｅｄ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｏｎｃｏｌ．３５巻：５５４−８頁）において観察され、多数の新生物の発生におけるノッチの潜在的な役割を示唆する。ノッチシグナル伝達は、結腸のＡｐｃ突然変異体新生物細胞の未分化状態の維持における役割を果たし得る（ｖａｎ  Ｅｓ＆Ｃｌｅｖｅｒｓ、２００５年、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１１巻：４９６−５０２頁）。
【００１１】
ノッチ経路は、増殖、遊走、平滑筋分化、血管新生および動脈−静脈分化を含む血管発生の複数の側面にも関与する（Ｉｓｏら、２００３年、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２３巻：５４３頁）。さらに、ＤＬＬ１欠損およびノッチ２低形質マウス胚は、血管構造の発生不良に起因する可能性がある出血を示す（Ｇａｌｅら、２００４年、ＰＮＡＳ、１０１巻：１５９４９−５４頁；Ｋｒｅｂｓら、２０００年、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１４巻：１３４３−５２頁；Ｘｕｅら、１９９９年、Ｈｕｍ．ＭｅＩ．Ｇｅｎｅｔ．８巻：７２３−３０頁；Ｈｒａｂｅ  ｄｅ  Ａｎｇｅｌｉｓら、１９９７年、Ｎａｔｕｒｅ  ３８６巻：７１７−２１頁；ＭｃＣｒｉｇｈｔら、２００１年、Ｄｅｖ．１２８巻：４９１−５０２頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ＢｒｅｎｎａｎおよびＢｒｏｗｎ、２００３年、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５巻：６９頁
【非特許文献２】Ｂｅａｃｈｙら、２００４年、Ｎａｔｕｒｅ  ４３２巻：３２４頁
【非特許文献３】Ｍｏｏｈｒ、１９１９年、Ｇｅｎｅｔ．４巻：２５２頁
【非特許文献４】Ｐｏｕｌｓｏｎ、１９３７年、ＰＮＡＳ  ２３巻：１３３頁
【非特許文献５】Ｐｏｕｌｓｏｎ、１９４０年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｚｏｏｌ．８３巻：２７１頁
【非特許文献６】Ｗｈａｒｔｏｎら、１９８５年、Ｃｅｌｌ  ４３巻：５６７頁
【非特許文献７】Ｋｉｄｄら、１９８６年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６巻：３０９４頁
【非特許文献８】Ａｒｔａｖａｎｉｓら、１９９９年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４巻：７７０頁
【非特許文献９】Ｇｒｉｄｌｅｙ、１９９７年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９巻：１０３頁
【非特許文献１０】Ｊｏｕｔｅｌ＆Ｔｏｕｒｎｉｅｒ−Ｌａｓｓｅｒｖｅ、１９９８年、Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．９巻：６１９−２５頁
【非特許文献１１】Ａｒｔａｖａｎｉｓら、１９９９年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４巻：７７０頁
【非特許文献１２】Ｉｓｏら、２００３年、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２３巻：５４３頁
【非特許文献１３】Ｍａｒｔｉｎｅｚら、２００２年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１２巻：５２４−３３頁
【非特許文献１４】Ｂｒｅｎｎａｎら、１９９９年、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．９巻：７０７−７１０頁
【非特許文献１５】Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００１年、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１１巻：３７５−８５頁
【非特許文献１６】Ｋｏｐｐｅｒ＆Ｈａｊｄｕ、２００４年、Ｐａｔｈｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．１０巻：６９−７３頁
【非特許文献１７】Ｖａｒｎｕｍ−Ｆｉｎｎｅｙら、２０００年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．６巻：１２７８−８１頁
【非特許文献１８】Ｋａｒａｎｕら、２０００年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２巻：１３６５−７２頁
【非特許文献１９】Ｄｕｎｃａｎら、２００５年、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６巻：３１４頁
【非特許文献２０】Ｐｕｒｏｗら、２００５年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５巻：２３５３−６３頁
【非特許文献２１】Ｈａｌｌａｈａｎら、２００４年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４巻：７７９４−８００頁
【非特許文献２２】Ｇａｇｅ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７巻：１４３３−８頁
【非特許文献２３】Ｎａｋａｍｕｒａら、２０００年、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０巻：２８３−９３頁
【非特許文献２４】Ｈｉｔｏｓｈｉら、２００２年、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１６巻：８４６−５８頁
【非特許文献２５】Ｈａｔａｋｅｙａｍａら、２００４年、Ｄｅｖ．１３１巻：５５３９−５０頁
【非特許文献２６】Ｅｌｌｉｓｅｎら、１９９１年、Ｃｅｌｌ  ６６巻：６４９−６１頁
【非特許文献２７】Ｒｏｂｅｙら、１９９６年、Ｃｅｌｌ  ８７巻：４８３−９２頁
【非特許文献２８】Ｐｅａｒら、１９９６年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３巻：２２８３−９１頁
【非特許文献２９】Ｙａｎら、２００１年、Ｂｌｏｏｄ  ９８巻：３７９３−９頁
【非特許文献３０】Ｂｅｌｌａｖｉａら、２０００年、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９巻：３３３７−４８頁
【非特許文献３１】Ｐｅａｒ＆Ａｓｔｅｒ、２００４年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１巻：４１６−３３頁
【非特許文献３２】Ｇａｌｌａｈａｎ＆Ｃａｌｌａｈａｎ、１９８７年、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６１巻：６６−７４頁
【非特許文献３３】Ｐｏｌｉｔｉら、２００４年、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１４巻：３４１−７頁
【非特許文献３４】Ｊｈａｐｐａｎら、１９９２年、Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖ．６巻：３４５−５頁
【非特許文献３５】Ｇａｌｌａｈａｎら、１９９６年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６巻：１７７５−８５頁
【非特許文献３６】Ｓｍｉｔｈら、１９９５年、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．６巻：５６３−７７頁
【非特許文献３７】Ｓｏｒｉａｎｏら、２０００年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８６巻：６５２−９頁
【非特許文献３８】Ｕｙｔｔｅｎｄａｅｌｅら、１９９８年、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：２０４−１７頁
【非特許文献３９】Ｗｅｉｊｚｅｎら、２００２年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８巻：９７９−８６頁
【非特許文献４０】Ｐａｒｒら、２００４年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１４巻：７７９−８６頁
【非特許文献４１】Ｚａｇｏｕｒａｓら、１９９５年、ＰＮＡＳ  ９２巻：６４１４−８頁
【非特許文献４２】Ｒａｅら、２０００年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８８巻：７２６−３２頁
【非特許文献４３】Ｌｅｅｔｈａｎａｋｕｌら、２０００年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９巻：３２２０−４頁
【非特許文献４４】Ｓｕｚｕｋｉら、２０００年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．１７巻：１１３１−９頁
【非特許文献４５】ｖａｎ  Ｌｉｍｐｔら、２０００年、Ｍｅｄ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｏｎｃｏｌ．３５巻：５５４−８頁
【非特許文献４６】ｖａｎ  Ｅｓ＆Ｃｌｅｖｅｒｓ、２００５年、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１１巻：４９６−５０２頁
【非特許文献４７】Ｇａｌｅら、２００４年、ＰＮＡＳ、１０１巻：１５９４９−５４頁
【非特許文献４８】Ｋｒｅｂｓら、２０００年、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１４巻：１３４３−５２頁
【非特許文献４９】Ｘｕｅら、１９９９年、Ｈｕｍ．ＭｅＩ．Ｇｅｎｅｔ．８巻：７２３−３０頁
【非特許文献５０】Ｈｒａｂｅ  ｄｅ  Ａｎｇｅｌｉｓら、１９９７年、Ｎａｔｕｒｅ  ３８６巻：７１７−２１頁
【非特許文献５１】ＭｃＣｒｉｇｈｔら、２００１年、Ｄｅｖ．１２８巻：４９１−５０２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、当該技術分野において、ジャギド−１（ＪＡＧ１）エピトープに結合し、乳房、前立腺、結腸直腸、肺および他の固形腫瘍を含むノッチシグナル伝達腫瘍を治療するための治療剤として使用され得る治療用抗体が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、一般に、抗ＪＡＧ１ヒト抗体を含む、ＪＡＧ１、例えば、ヒトＪＡＧ１に結合する新規抗体および抗体断片を提供する。
【００１５】
ある特定の実施形態において、本開示は、少なくとも１０−６Ｍの結合親和性でＪＡＧ１エピトープに結合するＩｇＧクラスの完全ヒト抗体であって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である重鎖可変ドメイン配列を含み、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、およびこれらの組合せからなるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である軽鎖可変ドメイン配列を含む完全ヒト抗体を提供する。一実施形態において、完全ヒト抗体は、重鎖と軽鎖の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号１／配列番号２（本明細書においてＪＧ１Ａ１と呼ばれる。）、配列番号３／配列番号４（本明細書においてＪＧ１Ａ１０と呼ばれる。）、配列番号５／配列番号６（本明細書においてＪＧ１Ａ１２と呼ばれる。）、配列番号７／配列番号８（本明細書においてＪＧ１Ａ３と呼ばれる。）、配列番号９／配列番号１０（本明細書においてＪＧ１Ａ４と呼ばれる。）、配列番号１１／配列番号１２（本明細書においてＪＧ１１Ａ５と呼ばれる。）、配列番号１３／配列番号１４（本明細書においてＪＧ１Ａ６と呼ばれる。）、配列番号１５／配列番号１６（本明細書においてＪＧ１Ａ７と呼ばれる。）、配列番号１７／配列番号１８（本明細書においてＪＧ１Ｂ１と呼ばれる。）、配列番号１９／配列番号２０（本明細書においてＪＧ１Ｂ１０と呼ばれる。）、配列番号２１／配列番号２２（本明細書においてＪＧ１Ｂ１１と呼ばれる。）、配列番号２３／配列番号２４（本明細書においてＪＧ１Ｂ１２と呼ばれる。）、配列番号２５／配列番号２６（本明細書においてＪＧ１Ｂ４と呼ばれる。）、配列番号２７／配列番号２８（本明細書においてＪＧ１Ｂ５と呼ばれる。）、配列番号２９／配列番号３０（本明細書においてＪＧ１Ｂ６と呼ばれる。）、配列番号３１／配列番号３２（本明細書においてＪＧ１Ｂ８と呼ばれる。）、配列番号３３／配列番号３４（本明細書においてＪＧ１Ｃ３と呼ばれる。）、配列番号３５／配列番号３６（本明細書においてＪＧ１Ｃ４と呼ばれる。）、配列番号３７／配列番号３８（本明細書においてＪＧ１Ｃ５と呼ばれる。）、配列番号３９／配列番号４０（本明細書においてＪＧ１Ｃ８と呼ばれる。）、配列番号４１／配列番号４２（本明細書においてＪＧ１Ｄ１と呼ばれる。）、配列番号４３／配列番号４４（本明細書においてＪＧ１Ｄ１０と呼ばれる。）、配列番号４５／配列番号４６（本明細書においてＪＧ１Ｄ１１と呼ばれる。）、配列番号４７／配列番号４８（本明細書においてＪＧ１Ｄ７と呼ばれる。）、配列番号４９／配列番号５０（本明細書においてＪＧ１Ｄ８と呼ばれる。）、配列番号５１／配列番号５２（本明細書においてＪＧ１Ｅ１と呼ばれる。）、配列番号５３／配列番号５４（本明細書においてＪＧ１Ｅ１１と呼ばれる。）、配列番号５５／配列番号５６（本明細書においてＪＧ１Ｅ７と呼ばれる。）、配列番号５７／配列番号５８（本明細書においてＪＧ１Ｅ８と呼ばれる。）、配列番号５９／配列番号６０（本明細書においてＪＧ１Ｆ１と呼ばれる。）、配列番号６１／配列番号６２（本明細書においてＪＧ１Ｆ１０と呼ばれる。）、配列番号６３／配列番号６４（本明細書においてＪＧ１Ｆ７と呼ばれる。）、配列番号６５／配列番号６６（本明細書においてＪＧ１Ｆ８と呼ばれる。）、配列番号６７／配列番号６８（本明細書においてＪＧ１Ｇ１１と呼ばれる。）、配列番号６９／配列番号７０（本明細書においてＪＧ１Ｇ５と呼ばれる。）、配列番号７１／配列番号７２（本明細書においてＪＧ１Ｈ１と呼ばれる。）、配列番号７３／配列番号７４（本明細書においてＪＧ１Ｈ１１と呼ばれる。）、配列番号７５／配列番号７６（本明細書においてＪＧ１Ｈ５と呼ばれる。）、配列番号７７／配列番号７８（本明細書においてＪＧ１Ｈ７と呼ばれる。）、配列番号７９／配列番号８０（本明細書においてＪＨ１Ａ１と呼ばれる。）、配列番号８１／配列番号８２（本明細書においてＪＨ１Ａ１１と呼ばれる。）、配列番号８３／配列番号８４（本明細書においてＪＨ１Ａ２と呼ばれる。）、配列番号８５／配列番号８６（本明細書においてＪＨ１Ａ４と呼ばれる。）、配列番号８７／配列番号８８（本明細書においてＪＨ１Ｂ１と呼ばれる。）、配列番号８９／配列番号９０（本明細書においてＪＨ１Ｂ３と呼ばれる。）、配列番号９１／配列番号９２（本明細書においてＪＨ１Ｂ７と呼ばれる。）、配列番号９３／配列番号９４（本明細書においてＪＨ１Ｃ１０と呼ばれる。）、配列番号９５／配列番号９６（本明細書においてＪＨ１Ｃ２と呼ばれる。）、配列番号９７／配列番号９８（本明細書においてＪＨ１Ｄ７と呼ばれる。）、配列番号９９／配列番号１００（本明細書においてＪＨ１Ｅ１１と呼ばれる。）、配列番号１０１／配列番号１０２（本明細書においてＪＨ１Ｆ３と呼ばれる。）、配列番号１０３／配列番号１０４（本明細書においてＪＨ１Ｆ４と呼ばれる。）、配列番号１０５／配列番号１０６（本明細書においてＪＨ１Ｆ６と呼ばれる。）、配列番号１０７／配列番号１０８（本明細書においてＪＨ１Ｈ２と呼ばれる。）、配列番号１０９／配列番号１１０（本明細書においてＪＨ１Ｈ７と呼ばれる。）、およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を有する。
【００１６】
一実施形態において、本開示は、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を有するＦａｂ完全ヒト抗体断片を提供し、ここで、重鎖可変ドメイン配列は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であり、軽鎖可変ドメイン配列は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、およびこれらの組合せからなるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である。一実施形態において、完全ヒト抗体Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を含み、ここで、抗体は、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を有する。
【００１７】
一実施形態において、本開示は、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域、ならびに重鎖および軽鎖可変ドメイン領域を接続するペプチドリンカーを含む単鎖ヒト抗体であって、重鎖可変ドメイン配列が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である配列を含み、軽鎖可変ドメイン配列が、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、およびこれらの組合せからなるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である配列を含む、単鎖ヒト抗体を提供する。一実施形態において、完全ヒト一本鎖抗体は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を含み、ここで、一本鎖完全ヒト抗体は、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む。
【００１８】
一実施形態において、本開示は、抗ＪＡＧ１ポリペプチドを投与することを含む、ノッチシグナル伝達腫瘍を治療するための方法であって、完全ヒト抗体が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である重鎖可変ドメイン配列を含み、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、およびこれらの組合せからなるアミノ酸と少なくとも９５％同一である軽鎖可変ドメイン配列を含む、方法を提供する。一実施形態において、完全ヒト抗体は、重鎖および軽鎖の両方を含み、抗体は、配列番号１／配列番号２（本明細書においてＪＧ１Ａ１と呼ばれる。）、配列番号３／配列番号４（本明細書においてＪＧ１Ａ１０と呼ばれる。）、配列番号５／配列番号６（本明細書においてＪＧ１Ａ１２と呼ばれる。）、配列番号７／配列番号８（本明細書においてＪＧ１Ａ３と呼ばれる。）、配列番号９／配列番号１０（本明細書においてＪＧ１Ａ４と呼ばれる。）、配列番号１１／配列番号１２（本明細書においてＪＧ１１Ａ５と呼ばれる。）、配列番号１３／配列番号１４（本明細書においてＪＧ１Ａ６と呼ばれる。）、配列番号１５／配列番号１６（本明細書においてＪＧ１Ａ７と呼ばれる。）、配列番号１７／配列番号１８（本明細書においてＪＧ１Ｂ１と呼ばれる。）、配列番号１９／配列番号２０（本明細書においてＪＧ１Ｂ１０と呼ばれる。）、配列番号２１／配列番号２２（本明細書においてＪＧ１Ｂ１１と呼ばれる。）、配列番号２３／配列番号２４（本明細書においてＪＧ１Ｂ１２と呼ばれる。）、配列番号２５／配列番号２６（本明細書においてＪＧ１Ｂ４と呼ばれる。）、配列番号２７／配列番号２８（本明細書においてＪＧ１Ｂ５と呼ばれる。）、配列番号２９／配列番号３０（本明細書においてＪＧ１Ｂ６と呼ばれる。）、配列番号３１／配列番号３２（本明細書においてＪＧ１Ｂ８と呼ばれる。）、配列番号３３／配列番号３４（本明細書においてＪＧ１Ｃ３と呼ばれる。）、配列番号３５／配列番号３６（本明細書においてＪＧ１Ｃ４と呼ばれる。）、配列番号３７／配列番号３８（本明細書においてＪＧ１Ｃ５と呼ばれる。）、配列番号３９／配列番号４０（本明細書においてＪＧ１Ｃ８と呼ばれる。）、配列番号４１／配列番号４２（本明細書においてＪＧ１Ｄ１と呼ばれる。）、配列番号４３／配列番号４４（本明細書においてＪＧ１Ｄ１０と呼ばれる。）、配列番号４５／配列番号４６（本明細書においてＪＧ１Ｄ１１と呼ばれる。）、配列番号４７／配列番号４８（本明細書においてＪＧ１Ｄ７と呼ばれる。）、配列番号４９／配列番号５０（本明細書においてＪＧ１Ｄ８と呼ばれる。）、配列番号５１／配列番号５２（本明細書においてＪＧ１Ｅ１と呼ばれる。）、配列番号５３／配列番号５４（本明細書においてＪＧ１Ｅ１１と呼ばれる。）、配列番号５５／配列番号５６（本明細書においてＪＧ１Ｅ７と呼ばれる。）、配列番号５７／配列番号５８（本明細書においてＪＧ１Ｅ８と呼ばれる。）、配列番号５９／配列番号６０（本明細書においてＪＧ１Ｆ１と呼ばれる。）、配列番号６１／配列番号６２（本明細書においてＪＧ１Ｆ１０と呼ばれる。）、配列番号６３／配列番号６４（本明細書においてＪＧ１Ｆ７と呼ばれる。）、配列番号６５／配列番号６６（本明細書においてＪＧ１Ｆ８と呼ばれる。）、配列番号６７／配列番号６８（本明細書においてＪＧ１Ｇ１１と呼ばれる。）、配列番号６９／配列番号７０（本明細書においてＪＧ１Ｇ５と呼ばれる。）、配列番号７１／配列番号７２（本明細書においてＪＧ１Ｈ１と呼ばれる。）、配列番号７３／配列番号７４（本明細書においてＪＧ１Ｈ１１と呼ばれる。）、配列番号７５／配列番号７６（本明細書においてＪＧ１Ｈ５と呼ばれる。）、配列番号７７／配列番号７８（本明細書においてＪＧ１Ｈ７と呼ばれる。）、配列番号７９／配列番号８０（本明細書においてＪＨ１Ａ１と呼ばれる。）、配列番号８１／配列番号８２（本明細書においてＪＨ１Ａ１１と呼ばれる。）、配列番号８３／配列番号８４（本明細書においてＪＨ１Ａ２と呼ばれる。）、配列番号８５／配列番号８６（本明細書においてＪＨ１Ａ４と呼ばれる。）、配列番号８７／配列番号８８（本明細書においてＪＨ１Ｂ１と呼ばれる。）、配列番号８９／配列番号９０（本明細書においてＪＨ１Ｂ３と呼ばれる。）、配列番号９１／配列番号９２（本明細書においてＪＨ１Ｂ７と呼ばれる。）、配列番号９３／配列番号９４（本明細書においてＪＨ１Ｃ１０と呼ばれる。）、配列番号９５／配列番号９６（本明細書においてＪＨ１Ｃ２と呼ばれる。）、配列番号９７／配列番号９８（本明細書においてＪＨ１Ｄ７と呼ばれる。）、配列番号９９／配列番号１００（本明細書においてＪＨ１Ｅ１１と呼ばれる。）、配列番号１０１／配列番号１０２（本明細書においてＪＨ１Ｆ３と呼ばれる。）、配列番号１０３／配列番号１０４（本明細書においてＪＨ１Ｆ４と呼ばれる。）、配列番号１０５／配列番号１０６（本明細書においてＪＨ１Ｆ６と呼ばれる。）、配列番号１０７／配列番号１０８（本明細書においてＪＨ１Ｈ２と呼ばれる。）、配列番号１０９／配列番号１１０（本明細書においてＪＨ１Ｈ７と呼ばれる。）、およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を有する。
【００１９】
一実施形態において、本開示は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である重鎖可変ドメイン配列を含み、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である軽鎖可変ドメイン配列を含むＦａｂ完全ヒト抗体断片を投与することを含む、ノッチシグナル伝達腫瘍を治療するための方法を提供する。一実施形態において、完全ヒト抗体Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメイン領域および軽鎖可変ドメイン領域の両方を含み、抗体は、配列番号１／配列番号２（本明細書においてＪＧ１Ａ１と呼ばれる。）、配列番号３／配列番号４（本明細書においてＪＧ１Ａ１０と呼ばれる。）、配列番号５／配列番号６（本明細書においてＪＧ１Ａ１２と呼ばれる。）、配列番号７／配列番号８（本明細書においてＪＧ１Ａ３と呼ばれる。）、配列番号９／配列番号１０（本明細書においてＪＧ１Ａ４と呼ばれる。）、配列番号１１／配列番号１２（本明細書においてＪＧ１１Ａ５と呼ばれる。）、配列番号１３／配列番号１４（本明細書においてＪＧ１Ａ６と呼ばれる。）、配列番号１５／配列番号１６（本明細書においてＪＧ１Ａ７と呼ばれる。）、配列番号１７／配列番号１８（本明細書においてＪＧ１Ｂ１と呼ばれる。）、配列番号１９／配列番号２０（本明細書においてＪＧ１Ｂ１０と呼ばれる。）、配列番号２１／配列番号２２（本明細書においてＪＧ１Ｂ１１と呼ばれる。）、配列番号２３／配列番号２４（本明細書においてＪＧ１Ｂ１２と呼ばれる。）、配列番号２５／配列番号２６（本明細書においてＪＧ１Ｂ４と呼ばれる。）、配列番号２７／配列番号２８（本明細書においてＪＧ１Ｂ５と呼ばれる。）、配列番号２９／配列番号３０（本明細書においてＪＧ１Ｂ６と呼ばれる。）、配列番号３１／配列番号３２（本明細書においてＪＧ１Ｂ８と呼ばれる。）、配列番号３３／配列番号３４（本明細書においてＪＧ１Ｃ３と呼ばれる。）、配列番号３５／配列番号３６（本明細書においてＪＧ１Ｃ４と呼ばれる。）、配列番号３７／配列番号３８（本明細書においてＪＧ１Ｃ５と呼ばれる。）、配列番号３９／配列番号４０（本明細書においてＪＧ１Ｃ８と呼ばれる。）、配列番号４１／配列番号４２（本明細書においてＪＧ１Ｄ１と呼ばれる。）、配列番号４３／配列番号４４（本明細書においてＪＧ１Ｄ１０と呼ばれる。）、配列番号４５／配列番号４６（本明細書においてＪＧ１Ｄ１１と呼ばれる。）、配列番号４７／配列番号４８（本明細書においてＪＧ１Ｄ７と呼ばれる。）、配列番号４９／配列番号５０（本明細書においてＪＧ１Ｄ８と呼ばれる。）、配列番号５１／配列番号５２（本明細書においてＪＧ１Ｅ１と呼ばれる。）、配列番号５３／配列番号５４（本明細書においてＪＧ１Ｅ１１と呼ばれる。）、配列番号５５／配列番号５６（本明細書においてＪＧ１Ｅ７と呼ばれる。）、配列番号５７／配列番号５８（本明細書においてＪＧ１Ｅ８と呼ばれる。）、配列番号５９／配列番号６０（本明細書においてＪＧ１Ｆ１と呼ばれる。）、配列番号６１／配列番号６２（本明細書においてＪＧ１Ｆ１０と呼ばれる。）、配列番号６３／配列番号６４（本明細書においてＪＧ１Ｆ７と呼ばれる。）、配列番号６５／配列番号６６（本明細書においてＪＧ１Ｆ８と呼ばれる。）、配列番号６７／配列番号６８（本明細書においてＪＧ１Ｇ１１と呼ばれる。）、配列番号６９／配列番号７０（本明細書においてＪＧ１Ｇ５と呼ばれる。）、配列番号７１／配列番号７２（本明細書においてＪＧ１Ｈ１と呼ばれる。）、配列番号７３／配列番号７４（本明細書においてＪＧ１Ｈ１１と呼ばれる。）、配列番号７５／配列番号７６（本明細書においてＪＧ１Ｈ５と呼ばれる。）、配列番号７７／配列番号７８（本明細書においてＪＧ１Ｈ７と呼ばれる。）、配列番号７９／配列番号８０（本明細書においてＪＨ１Ａ１と呼ばれる。）、配列番号８１／配列番号８２（本明細書においてＪＨ１Ａ１１と呼ばれる。）、配列番号８３／配列番号８４（本明細書においてＪＨ１Ａ２と呼ばれる。）、配列番号８５／配列番号８６（本明細書においてＪＨ１Ａ４と呼ばれる。）、配列番号８７／配列番号８８（本明細書においてＪＨ１Ｂ１と呼ばれる。）、配列番号８９／配列番号９０（本明細書においてＪＨ１Ｂ３と呼ばれる。）、配列番号９１／配列番号９２（本明細書においてＪＨ１Ｂ７と呼ばれる。）、配列番号９３／配列番号９４（本明細書においてＪＨ１Ｃ１０と呼ばれる。）、配列番号９５／配列番号９６（本明細書においてＪＨ１Ｃ２と呼ばれる。）、配列番号９７／配列番号９８（本明細書においてＪＨ１Ｄ７と呼ばれる。）、配列番号９９／配列番号１００（本明細書においてＪＨ１Ｅ１１と呼ばれる。）、配列番号１０１／配列番号１０２（本明細書においてＪＨ１Ｆ３と呼ばれる。）、配列番号１０３／配列番号１０４（本明細書においてＪＨ１Ｆ４と呼ばれる。）、配列番号１０５／配列番号１０６（本明細書においてＪＨ１Ｆ６と呼ばれる。）、配列番号１０７／配列番号１０８（本明細書においてＪＨ１Ｈ２と呼ばれる。）、配列番号１０９／配列番号１１０（本明細書においてＪＨ１Ｈ７と呼ばれる。）、およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む。
【００２０】
一実施形態において、本開示は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である重鎖可変ドメイン配列を含み、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である軽鎖可変ドメイン配列を含む単鎖ヒト抗体を投与することを含む、ノッチシグナル伝達腫瘍を治療するための方法を提供する。一実施形態において、完全ヒト単鎖抗体は、重鎖可変ドメイン領域および軽鎖可変ドメイン領域の両方を含み、単鎖完全ヒト抗体は、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、ＩｇＧクラスの単離された抗ＪＡＧ１完全ヒト抗体であって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である重鎖可変ドメイン配列；ならびに配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体を提供する。
【００２２】
一実施形態において、完全ヒト抗体は、配列番号１／配列番号２（ＪＧ１Ａ１）、配列番号３／配列番号４（ＪＧ１Ａ１０）、配列番号５／配列番号６（ＪＧ１Ａ１２）、配列番号７／配列番号８（ＪＧ１Ａ３）、配列番号９／配列番号１０（ＪＧ１Ａ４）、配列番号１１／配列番号１２（ＪＧ１１Ａ５）、配列番号１３／配列番号１４（ＪＧ１Ａ６）、配列番号１５／配列番号１６（ＪＧ１Ａ７）、配列番号１７／配列番号１８（ＪＧ１Ｂ１）、配列番号１９／配列番号２０（ＪＧ１Ｂ１０）、配列番号２１／配列番号２２（ＪＧ１Ｂ１１）、配列番号２３／配列番号２４（ＪＧ１Ｂ１２）、配列番号２５／配列番号２６（ＪＧ１Ｂ４）、配列番号２７／配列番号２８（ＪＧ１Ｂ５）、配列番号２９／配列番号３０（ＪＧ１Ｂ６）、配列番号３１／配列番号３２（ＪＧ１Ｂ８）、配列番号３３／配列番号３４（ＪＧ１Ｃ３）、配列番号３５／配列番号３６（ＪＧ１Ｃ４）、配列番号３７／配列番号３８（ＪＧ１Ｃ５）、配列番号３９／配列番号４０（ＪＧ１Ｃ８）、配列番号４１／配列番号４２（ＪＧ１Ｄ１）、配列番号４３／配列番号４４（ＪＧ１Ｄ１０）、配列番号４５／配列番号４６（ＪＧ１Ｄ１１）、配列番号４７／配列番号４８（ＪＧ１Ｄ７）、配列番号４９／配列番号５０（ＪＧ１Ｄ８）、配列番号５１／配列番号５２（ＪＧ１Ｅ１）、配列番号５３／配列番号５４（ＪＧ１Ｅ１１）、配列番号５５／配列番号５６（ＪＧ１Ｅ７）、配列番号５７／配列番号５８（ＪＧ１Ｅ８）、配列番号５９／配列番号６０（ＪＧ１Ｆ１）、配列番号６１／配列番号６２（ＪＧ１Ｆ１０）、配列番号６３／配列番号６４（ＪＧ１Ｆ７）、配列番号６５／配列番号６６（ＪＧ１Ｆ８）、配列番号６７／配列番号６８（ＪＧ１Ｇ１１）、配列番号６９／配列番号７０（ＪＧ１Ｇ５）、配列番号７１／配列番号７２（ＪＧ１Ｈ１）、配列番号７３／配列番号７４（ＪＧ１Ｈ１１）、配列番号７５／配列番号７６（ＪＧ１Ｈ５）、配列番号７７／配列番号７８（ＪＧ１Ｈ７）、配列番号７９／配列番号８０（ＪＨ１Ａ１）、配列番号８１／配列番号８２（ＪＨ１Ａ１１）、配列番号８３／配列番号８４（ＪＨ１Ａ２）、配列番号８５／配列番号８６（ＪＨ１Ａ４）、配列番号８７／配列番号８８（ＪＨ１Ｂ１ｎ）、配列番号８９／配列番号９０（ＪＨ１Ｂ３）、配列番号９１／配列番号９２（ＪＨ１Ｂ７）、配列番号９３／配列番号９４（ＪＨ１Ｃ１０）、配列番号９５／配列番号９６（ＪＨ１Ｃ２）、配列番号９７／配列番号９８（ＪＨ１Ｄ７）、配列番号９９／配列番号１００（ＪＨ１Ｅ１１）、配列番号１０１／配列番号１０２（ＪＨ１Ｆ３）、配列番号１０３／配列番号１０４（ＪＨ１Ｆ４）、配列番号１０５／配列番号１０６（ＪＨ１Ｆ６）、配列番号１０７／配列番号１０８（ＪＨ１Ｈ２）、配列番号１０９／配列番号１１０（ＪＨ１Ｈ７）、配列番号１１１／配列番号１１２（Ｇ１Ｈ７３−２）、配列番号１１１／配列番号１１３（ＪＧ１Ｈ７−２Ｂ２Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１４（ＪＧ１Ｈ７−２ＡＳ）、配列番号１１１／配列番号１１５（ＪＧ１Ｈ７３−２Ａ７Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１６（ＪＧ１Ｈ７−２Ａ１０Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１７（ＪＧ１Ｈ７−２Ａ２Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１８（ＪＧ１Ｈ７３−２Ａ９Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１９（ＪＧ１Ｈ７−２Ａ１Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２０（ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２１（ＪＧ１Ｈ７３−Ｃ１１Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２２（ＪＧ１Ｈ７−Ｄ１０Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−２Ｂ７Ｓ）、配列番号１２４／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−１Ａ８Ｓ）、配列番号１２５／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７３−１Ａ６Ｓ）、配列番号１２６／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−１Ａ２Ｓ）、配列番号１２７／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−１Ｂ１Ｓ）、配列番号１２８／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７３−１Ａ８Ｓ）、配列番号１２９／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−５Ｂ５Ｓ）、配列番号１３０／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−３Ｅ５Ｓ）、配列番号１２７／配列番号１３１（ＪＧ１Ｈ７−Ｇ６Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３３（ＪＧ１Ｈ７３−Ａ６Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｃ）、配列番号１４２／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−Ｃ６Ｃ）、配列番号１２７／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７３−Ｃ９Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３４（ＪＧ１Ｈ７−Ｆ４Ｃ）、配列番号１３５／配列番号１３３（ＪＧ１Ｈ７−Ｆ２Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３６（ＪＧ１Ｈ７−Ｆ１Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３７（ＪＧ１Ｈ７−Ｄ４Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３８（ＪＧ１Ｈ７３−Ｄ５Ｃ）、配列番号１３９／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−Ａ５Ｃ）、配列番号１３９／配列番号１４０（ＪＧ１Ｈ７−Ｂ２Ｃ）、および配列番号１２７／配列番号１４１（ＪＧ１Ｈ７３−Ｂ６Ｃ）からなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み；配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ＪＡＧ１完全ヒト抗体Ｆａｂ断片を特徴とする。一実施形態において、完全ヒト抗体Ｆａｂ断片は、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、および配列番号１２７／配列番号１４１からなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、ペプチドリンカーによって接続された重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗ＪＡＧ１単鎖ヒト抗体であって、重鎖可変ドメインが、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；軽鎖可変ドメインが、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む抗ＪＡＧ１単鎖ヒト抗体を提供する。
【００２５】
一実施形態において、単鎖完全ヒト抗体は、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、および配列番号１２７／配列番号１４１からなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択される重鎖可変ドメインアミノ酸配列に表示されている相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメインを含み；配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列に表示されているＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、単離された抗ＪＡＧ１抗体またはこの抗原結合断片を提供する。
【００２７】
一実施形態において、本明細書に記載されている抗ＪＡＧ１抗体または抗ＪＡＧ１抗体断片は、有効量の抗ＪＡＧ１抗体または抗ＪＡＧ１抗体断片を、それを必要とする対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるノッチシグナル伝達腫瘍を治療するための方法において使用され得る。一実施形態において、腫瘍は、乳房腫瘍、前立腺、結腸直腸、肺、頭頸部扁平上皮癌、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病および黒色腫ならびに他の固形腫瘍からなる群から選択される。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示されている、有効量の抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を対象に投与し、それによりがんを治療することを含む、それを必要とするヒト対象においてがんを治療する方法を提供する。一実施形態において、がんは、ノッチシグナル伝達に関連する。一実施形態において、がんは、乳房、前立腺、結腸直腸、肺、頭頸部扁平上皮癌、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、黒色腫および固形腫瘍からなる群から選択される。
【００２９】
一実施形態において、本発明の方法は、ノッチシグナル伝達腫瘍を治療するためのものであり、この疾患は、乳房、前立腺、結腸直腸、肺および他の固形腫瘍からなる群から選択される。
【００３０】
ある特定の実施形態において、本発明の抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも１×１０−６Ｍの結合親和性（ＫＤ）を有する。他の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも１×１０−７ＭのＫＤを有する。他の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも１×１０−８ＭのＫＤを有する。
【００３１】
ある特定の実施形態において、抗体はＩｇＧ１アイソタイプである。他の実施形態において、抗体はＩｇＧ４アイソタイプである。
【００３２】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合断片は組換え体である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている抗体または抗原結合断片は、ヒト抗体または抗体の抗原結合断片である。
【００３３】
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に開示されている有効量の抗ＪＡＧ１抗体または抗体断片、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１Ａ】ＪＡＧ−１過剰発現がん細胞におけるプロテインＧ−ＤＭ１分子（ＰＧ−ＤＭ１）と複合体形成した抗ＪＡＧ−１抗体の細胞傷害性潜在力を示すグラフである。対応するネイキッド抗体を対照として用いた。
【図１Ｂ】プロテインＧ−ＤＭ１分子と複合体形成した抗ＪＡＧ−１抗体を用いて正常ヒト線維芽細胞（ＨＦＦ細胞）において観察された、非特異的細胞死滅効果を例証する図である。対応するネイキッド抗体を対照として用いた。
【図２】ヒトＪＡＧ−１に対する、２種の抗体ＪＧ１Ｈ７およびＪＧ１Ｂ１０の結合ＥＬＩＳＡの結果を示すグラフである。
【図３】ヒトＪＡＧ−１に対する、ＪＧ１Ｈ７および改変体（Ｆ２Ｃ、Ｄ４Ｃ、Ｄ５Ｃ、Ｂ６Ｃ、Ｃ６Ｃ、Ｃ９Ｃ）の結合ＥＬＩＳＡの結果を示すグラフである。
【図４】ヒトＪＡＧ−２に対する、２種の抗体ＪＧ１Ｈ７およびＢ１０の結合ＥＬＩＳＡの結果を示すグラフである。図４において、抗体「Ｂ１０」の命名は、「ＪＧ１Ｂ１０」を指す。これらの用語は、互換的に使用される。抗体「Ｈ７」の命名は、「ＪＧ１Ｈ７」を指す。これらの用語は、互換的に使用される。
【図５】ヒトＪＡＧ−２に対するＪＧ１Ｈ７および改変体の結合ＥＬＩＳＡの結果を示すグラフである。
【図６】マウスＪＡＧ−２に対するＪＧ１Ｈ７および改変体の結合ＥＬＩＳＡの結果を示すグラフである。
【図７Ａ】ヒトＪＡＧ−１、ヒトＤＬＬ１およびヒトＤＬＬ２に対する抗体ＪＧ１Ｈ７の結合ＥＬＩＳＡの結果を示すグラフである。
【図７Ｂ】ヒトＪＡＧ−１、ヒトＤＬＬ１およびヒトＤＬＬ２に対する抗体ＪＧ１Ｂ１０の結合ＥＬＩＳＡの結果を示すグラフである。図７Ｂにおいて、Ｂ１０ＪＡＧ１は、抗体「ＪＧ１Ｂ１０」を指す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
定義
用語「ペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」はそれぞれ、ペプチド結合により互いに繋がれている２つ以上のアミノ酸残基を含む分子を意味する。これらの用語は、例えば、タンパク質配列の天然および人工のタンパク質、タンパク質断片およびポリペプチド類似体（例えば、突然変異体、改変体および融合タンパク質）、ならびに翻訳後修飾、または他には共有結合もしくは非共有結合的に修飾されたタンパク質を包含する。ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、単量体または重合体であってもよい。
【００３６】
ポリペプチドの「改変体」（例えば、抗体の改変体）は、１つ以上のアミノ酸残基が、別のポリペプチド配列と比較してアミノ酸配列に挿入され、アミノ酸配列から欠失されおよび／または置換されるアミノ酸配列を含む。開示される改変体には、例えば、融合タンパク質が含まれる。
【００３７】
ポリペプチドの「誘導体」は、例えば、別の化学的部分（例えば、ポリエチレングリコールまたはアルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンのような）へのコンジュゲーション、リン酸化およびグリコシル化を介して化学的に修飾されているポリペプチド（例えば、抗体）である。他に指示がない限り、用語「抗体」には、２つの全長重鎖および２つの全長軽鎖を含む抗体に加えて、それらの誘導体、改変体、断片および突然変異タンパク質が含まれ、それらの例を以下に記載する。
【００３８】
「抗原結合タンパク質」は、抗原に結合する部分を含むタンパク質であり、任意選択的に、抗原結合部分が、抗原結合タンパク質の抗原への結合を促進することを確認することを可能にする、骨格またはフレームワーク部分を含むタンパク質である。抗原結合タンパク質の例としては、抗体、抗体断片（例えば、抗体の抗原結合部分）、抗体誘導体および抗体類似体が含まれる。抗原結合タンパク質は、例えば、ＣＤＲまたはＣＤＲ誘導体が移植された、代替のタンパク質骨格または人工骨格を含んでいてもよい。このような骨格には、限定されないが、例えば、抗原結合タンパク質の３次元構造を安定化させるために導入される、突然変異を含む抗体由来の骨格、ならびに、例えば、生体適合性ポリマーを含む全合成骨格が含まれる。例えば、Ｋｏｒｎｄｏｒｆｅｒら、２００３年、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  ５３、Ｉｓｓｕｅ  １：１２１−１２９頁；Ｒｏｑｕｅら、２００４年、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０巻：６３９−６５４頁を参照されたい。さらに、ペプチド抗体模倣体（「ＰＡＭ」）、ならびにフィブロネクチン成分を骨格として利用する抗体模倣物に基づく骨格を、使用することができる。
【００３９】
抗原結合タンパク質は、例えば、免疫グロブリンの構造を有することができる。「免疫グロブリン」は、２つの同一対のポリペプチド鎖で構成される四量体分子であり、各対は１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０−７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識に最初に関与する約１００から１１０個以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に最初に関与する定常領域を画定する。ヒトの軽鎖は、カッパまたはラムダ軽鎖として分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと定義する。好ましくは、本明細書に開示される抗ＪＡＧ１抗体は、重ＶＨおよび軽ＶＬアミノ酸配列におけるこれらの可変ドメイン領域配列によって特徴付けられる。軽鎖および重鎖内において、可変領域および定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって結合し、重鎖はまた約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。一般的には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．、編集、２ｎｄ  ｅｄ．Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年））を参照されたい。各々の軽鎖／重鎖の対の可変領域は、インタクトな免疫グロブリンが２つの結合部位を有するように抗体結合部位を形成する。
【００４０】
免疫グロブリン鎖の可変領域は、相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域によって繋がれた、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般構造を示す。Ｎ末端からＣ末端へ、軽鎖と重鎖の両方とも、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４ドメインを含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔら、ｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ  Ｅｄ．、ＵＳ  Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＰＨＳ、ＮＩＨ、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９１−３２４２、１９９１年の定義に従って行われる。免疫グロブリン鎖中のアミノ酸の他のナンバリングシステムには、ＩＭＧＴ．ＲＴＭ．（国際ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ情報システム；Ｌｅｆｒａｎｃら、Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９巻：１８５−２０３頁；２００５年）およびＡＨｏ（ＨｏｎｅｇｇｅｒおよびＰｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９巻（３号）：６５７−６７０頁；２００１年）が含まれる。
【００４１】
「抗体」とは、他に特記しない限り、インタクトな免疫グロブリンまたは特異的結合に関してインタクトな抗体と競合する、インタクトな免疫グロブリンの抗原結合部分を指す。一実施形態において、抗体は、ＩｇＧであり、重鎖可変ドメインならびに重鎖定常領域ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３をそれぞれ含む２本の同一重鎖、ならびに軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常領域（ＣＬ）をそれぞれ含む２本の同一軽鎖を含む、４本のポリペプチド鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ４である。重鎖および軽鎖可変ドメイン配列は、配列番号１から１４２に本明細書に記載した配列から選択することができる。
【００４２】
抗体の抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術によって、またはインタクトな抗体の酵素的もしくは化学的切断によって生成され得る。抗原結合部分としては、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、キメラ抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、およびポリペプチドに特異的抗原結合を与えるのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部分を含有するポリペプチドが挙げられる。
【００４３】
一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）は、ＶＬおよびＶＨ領域がリンカー（例えば、アミノ酸残基の合成配列）を介して連結されて、連続タンパク質鎖を形成する抗体である。リンカーは、タンパク質鎖がそれ自体に折り重ねられて一価抗原結合部位を形成することを可能にするのに十分に長い（例えば、Ｂｉｒｄら、１９８８年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２巻：４２３−２６頁、およびＨｕｓｔｏｎら、１９８８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５巻：５８７９−８３頁参照）。
【００４４】
ある特定の実施形態において、抗体は、様々な抗原特異性を有する免疫グロブリンを含む血清または血漿のような供給源から得ることができる。このような抗体をアフィニティー精製に供する場合、それらは特定の抗原特異性に対して富化することができる。このような抗体の富化調製物は、通常、特定の抗原に対して特異的結合活性を有する約１０％未満の抗体で作製される。これらの調製物を数回の親和性精製を行うことにより、抗原に対して特異的結合活性を有する抗体の割合を増加することができる。この方法で製造された抗体は、多くの場合、「単一特異的」抗体と呼ばれる。
【００４５】
本明細書で使用される用語「単一特異的」とは、１つの特定のエピトープに対して親和性を示す抗体を意味する。単一特異的抗体調製物は、特定抗原に対する特異的結合活性を有する、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または９９．９％の抗体により作製することができる。
【００４６】
「抗体断片」または「抗体の抗原結合断片」は、インタクトな抗体の一部を含み、好ましくは抗体抗原結合ドメインまたは可変ドメインを含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片および直鎖状抗体が挙げられる。
【００４７】
Ｆａｂ断片は、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインを有する一価断片であり；Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を有する二価断片であり；Ｆｄ断片は、ＶＨおよびＣＨ１ドメインを有し；Ｆｖ断片は、抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインを有し；ｄＡｂ断片は、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、またはＶＨもしくはＶＬドメインの抗原結合断片を有する（米国特許第６，８４６，６３４号、同第６，６９６，２４５号；米国出願公開第２００２／０２５１２号、同第２００４／０２０２９９５号、同第２００４／００３８２９１号、同第２００４／０００９５０７号、同第２００３／００３９９５８号；Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１巻：５４４−５４６頁、１９８９年）。
【００４８】
ダイアボディは、２つのポリペプチド鎖を含む二価抗体であり、各ポリペプチド鎖は、同じ鎖の２つのドメイン同士を対合させるには短すぎ、故に、各ドメインを別のポリペプチド鎖の相補性ドメインと対合させるのを可能にするリンカーによって繋がれているＶＨおよびＶＬドメインを含む（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、１９９３年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０巻：６４４４−４８頁、およびＰｏｌｊａｋら、１９９４年、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２巻：１１２１−２３頁参照）。ダイアボディの２つのポリペプチド鎖が同一のとき、それらの対合からもたらされるダイアボディは２つの同一の抗原結合部位を有することになる。異なる配列を有するポリペプチド鎖を使用して、２つの異なる抗原結合部位を有するダイアボディを作製することができる。同様に、トリアボディおよびテトラボディは、それぞれ３つおよび４つのポリペプチド鎖を含み、それぞれ、同じでありまたは異なっていてよい、３つおよび４つの抗原結合部位を形成する、抗体である。
【００４９】
抗原結合タンパク質、例えば、抗体は、１つ以上の結合部位を有し得る。１を超える結合部位があるとき、結合部位は、互いに同一であってもよくまたは異なってもよい。例えば、天然に存在するヒト免疫グロブリンは、典型的には、２つの同一な結合部位を有し、一方で、「二重特異性」または「二機能性」抗体は、２つの異なる結合部位を有する。
【００５０】
用語「ヒト抗体」には、ヒト免疫グロブリン配列に由来する１つ以上の可変領域および定常領域を有する抗体が含まれる。一実施形態において、抗体の可変ドメインおよび定常ドメインの全ては、ヒト免疫グロブリン配列（「完全ヒト抗体」と呼ばれる。）に由来する。これらの抗体は、ヒト重鎖および／または軽鎖をコードする遺伝子に由来する抗体を発現するように遺伝子修飾されたマウスの目的の抗原を用いた免疫化を介することを含む、様々な方法において調製することができ、その例は以下に記載される。好ましい実施形態において、完全ヒト抗体は、抗体のグリコシル化パターンが、天然に存在する場合、同じ配列を有する抗体とは異なるものとなるように組換え法を用いて作製される。
【００５１】
「ヒト化抗体」は、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加によって非ヒト種に由来する抗体の配列とは異なる配列を有し、そのため、ヒト化抗体は、ヒト対象に投与されるとき、非ヒト種抗体と比較して、免疫応答を誘発する可能性が低く、および／または重篤度がより低い免疫応答を誘導する。一実施形態において、非ヒト種抗体の重鎖および／または軽鎖のフレームワークドメインおよび定常ドメイン内のある特定のアミノ酸を突然変異させてヒト化抗体を作製する。別の実施形態において、ヒト抗体に由来する定常ドメイン（単数または複数）を非ヒト種の可変ドメイン（単数または複数）に融合する。別の実施形態において、非ヒト抗体の１つ以上のＣＤＲ配列における１つ以上のアミノ酸残基を変更して、それがヒト対象に投与される場合の非ヒト抗体の可能性のある免疫原性を低減させ、ここで、変更されたアミノ酸残基は、その抗原への抗体の免疫特異的結合に重要ではない、または行われるアミノ酸配列への変更は保存的変更であり、そのため、ヒト化抗体の抗原への結合が非ヒト抗体の抗原への結合よりも顕著には悪くならない。ヒト化抗体の作製方法の例は、米国特許第６，０５４，２９７号、第５，８８６，１５２号および第５，８７７，２９３号に見出すことができる。
【００５２】
用語「キメラ抗体」とは、１つの抗体に由来する１つ以上の領域、および１つ以上の他の抗体に由来する１つ以上の領域とを含有する抗体を意味する。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上は、ヒト抗ＪＡＧ１抗体に由来する。別の実施形態において、ＣＤＲの全てはヒト抗ＪＡＧ１抗体に由来する。別の実施形態において、１を超えるヒト抗ＪＡＧ１抗体に由来するＣＤＲを混合し、キメラ抗体に合致させる。例えば、キメラ抗体は、第１のヒト抗ＰＡＲ−２抗体の軽鎖由来のＣＤＲ１、第２のヒト抗ＪＡＧ１抗体の軽鎖由来のＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ならびに第３の抗ＪＡＧ１抗体の重鎖由来のＣＤＲを含み得る。他の組合せも可能である。
【００５３】
さらに、フレームワーク領域は、同じ抗ＪＡＧ１抗体の１つに由来し、ヒト抗体のような１つ以上の異なる抗体に由来、またはヒト化抗体に由来してもよい。キメラ抗体の１つの例において、重鎖および／または軽鎖の一部分は、特定の種に由来し、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と、同一であり、相同であり、またはそれに由来するが、一方で、その鎖（単数または複数）の残りの部分は、別の種に由来し、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体（単数または複数）と、同一であり、相同であり、またはそれに由来する。所望の生物学的活性（すなわち、ＪＡＧ１に特異的に結合する能力）を示す、このような抗体の断片もまた含まれる。
【００５４】
「ＣＤＲ移植抗体」は、特定の種またはアイソタイプの抗体由来の１つ以上のＣＤＲ、および同一でありまたは異なる種またはアイソタイプの別の抗体のフレームワークを含む抗体である。
【００５５】
「多重特異的抗体」は、１つ以上の抗原上に１を超えるエピトープを認識する抗体である。抗体のこのタイプのサブクラスは、同一でありまたは異なる抗原上の２つの異なるエピトープを認識する「二重特異的抗体」である。
【００５６】
抗原結合タンパク質は、１ナノモル以下の解離定数で抗原に結合するとき、抗原（例えば、ヒトＪＡＧ１）に「特異的に結合する」。
【００５７】
「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」または「抗原結合部位」とは、抗原と相互作用し、抗原結合タンパク質の抗原に対する特異性および親和性に貢献するアミノ酸残基（または他の部分）を含む、抗原結合タンパク質の一部である。その抗原に特異的に結合する抗体に関して、これは、そのＣＤＲドメインの少なくとも１つの少なくとも一部を含む。
【００５８】
用語「Ｆｃポリペプチド」には、抗体のＦｃ領域に由来するポリペプチドの天然および突然変異形態が含まれる。二量体化を促進するヒンジ領域を含有するこのようなポリペプチドの切断形態もまた含まれる。Ｆｃ部分を含む融合タンパク質（およびそこから形成されたオリゴマー）は、プロテインＡまたはプロテインＧカラム上の親和性クロマトグラフィーによる容易な精製という利点を提供する。
【００５９】
「エピトープ」は、抗原結合タンパク質によって（例えば、抗体によって。）結合される分子の部分である。エピトープは、分子の接触していない部分（例えば、ポリペプチド中、ポリペプチドの一次配列にて互いに連続しないが、ポリペプチドの三次構造および四次構造に関しては、抗原結合タンパク質によって結合されるのに十分近いアミノ酸残基）を含んでいてもよい。
【００６０】
２つのポリヌクレオチドまたは２つのポリペプチド配列の「同一性パーセント」または「相同性パーセント」は、ＧＡＰコンピュータープログラム（ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ、ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．３（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の一部）を使用して、そのデフォルトパラメーターを使用して配列を比較することにより決定される。
【００６１】
用語「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」は、本明細書中、互換的に使用され、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）、ＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ヌクレオチド類似体（例えば、ペプチド、核酸および天然に存在しないヌクレオチド類似体）を使用して作製されるＤＮＡまたはＲＮＡの類似体、およびそれらのハイブリッドを含む。核酸分子は、一本鎖または二本鎖であり得る。一実施形態において、本発明の核酸分子は、抗体、または断片、その誘導体、突然変異体もしくは変異体をコードする隣接するオープンリーディングフレームを含む。
【００６２】
２つの一本鎖ポリヌクレオチドは、それらの配列が、１つのポリヌクレオチド中の各ヌクレオチドが、ギャップの導入がなく、およびそれぞれの配列の５’末端または３’末端に不対ヌクレオチドがなく、他のポリヌクレオチド中のその相補的ヌクレオチドと反対になるように、逆並行方向に整列され得るとき、互いの「相補体」である。ポリヌクレオチドは、２つのポリヌクレオチドが適度にストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズし得るとき、別のポリヌクレオチドに「相補的」である。したがって、ポリヌクレオチドは、その相補体ではない別のポリヌクレオチドに相補的であってよい。
【００６３】
「ベクター」は、細胞にそれと結合された別の核酸を導入するために使用され得る核酸である。１つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり、付加的核酸部分がそこに結合され得る、直線状または環状の二本鎖ＤＮＡ分子を意味する。別のタイプのベクターは、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ関連ウイルス）であり、付加的ＤＮＡ部分がウイルスゲノム中に導入され得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞中で自律的に複製可能である（例えば、細菌の複製起点を含む細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に、宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それにより、宿主ゲノムとともに複製される。「発現ベクター」は、目的のポリヌクレオチドを発現させ得るタイプのベクターである。
【００６４】
ヌクレオチド配列は、調節配列がヌクレオチド配列の発現（例えば、発現のレベル、時期または場所）に影響を与えるとき、調節配列に「作動可能に連結されている」。「調節配列」は、それが作動可能に連結されている核酸の発現（例えば、発現のレベル、時期または場所）に影響を与える核酸である。調節配列は、例えば、調節核酸に直接、または１つ以上の他の分子（例えば、調節配列および／または核酸に結合するポリペプチド）の作用を介して、その影響を及ぼし得る。調節配列の例としては、プロモーター、エンハンサーおよび他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）が挙げられる。調節配列のさらなる例は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ、１９９０年、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ，およびＢａｒｏｎら、１９９５年、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２３巻：３６０５−０６頁に記載されている。
【００６５】
「宿主細胞」は、核酸、例えば、本発明の核酸を発現するために使用され得る細胞である。宿主細胞は、原核生物、例えばＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）であり、または真核生物、例えば、単細胞真核生物（例えば、酵母または他の菌類）、植物細胞（例えば、タバコまたはトマト植物細胞）、動物細胞（例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞、または昆虫細胞）またはハイブリドーマであり得る。宿主細胞の例としては、サル腎臓細胞のＣＯＳ−７株（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５１）（Ｇｌｕｚｍａｎら、１９８１年、Ｃｅｌｌ  ２３巻：１７５頁参照）、Ｌ細胞、Ｃ１２７細胞、３Ｔ３細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １６３）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞もしくはＶｅｇｇｉｅ  ＣＨＯおよび血清不含有培地中で増殖させた関連する細胞株（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、１９９８年、Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２８巻：３１頁参照）のようなそれらの誘導株、またはＤＨＦＲ中に欠損を有するＣＨＯ株ＤＸ−Ｂ１１（Ｕｒｌａｕｂら、１９８０年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７巻：４２１６−２０頁参照）、ＨｅＬａ細胞、ＢＨＫ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １０）細胞株、アフリカミドリザル腎臓細胞株ＣＶ１由来のＣＶ１／ＥＢＮＡ細胞株（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ７０）（ＭｃＭａｈａｎら、１９９１年、ＥＭＢＯ  Ｊ．１０巻：２８２１頁参照）、２９３、２９３  ＥＢＮＡまたはＭＳＲ  ２９３のようなヒト胎児性腎臓細胞、ヒト上皮Ａ４３１細胞、ヒトＣｏｌｏ２０５細胞、他の形質転換した霊長動物細胞株、正常２倍体細胞、インビトロでの一次組織培養物に由来する細胞株、初代外植片、ＨＬ−６０、Ｕ９３７、ＨａＫまたはＪｕｒｋａｔ細胞が挙げられる。一実施形態において、宿主細胞は、哺乳動物宿主細胞であるが、ヒト宿主細胞ではない。典型的に、宿主細胞は、ポリペプチドをコードする核酸を用いて形質転換またはトランスフェクトされ得て、次に、宿主細胞中で発現され得る培養細胞である。語句「組換え宿主細胞」は、発現されるべき核酸を用いて形質転換またはトランスフェクトされている宿主細胞を示すために用いられ得る。宿主細胞はまた、核酸を含むが、核酸と作動可能に連結されるように、調節配列が宿主細胞中に導入されない限り、所望のレベルでそれを発現しない細胞であり得る。宿主細胞なる用語は、特定の対象細胞のみを意味するのではなく、このような細胞の後代系統または可能性のある後代系統を意味することが理解される。ある特定の修飾がその後代において、例えば突然変異または環境の影響により起こり得るため、このような後代系統は、実際に、親細胞と同一ではない場合があるが、それでも本明細書において用いられる用語の範囲内に包含される。
【００６６】
用語「組換え抗体」とは、抗体またはその一部のコード配列（例えば、重鎖または軽鎖をコードするＤＮＡ配列）を含む発現ベクター（または場合により１を超える発現ベクター）をトランスフェクトされた細胞または細胞株から発現される抗体を意味する。一実施形態において、該コード配列は、天然において細胞と関連していない。一実施形態において、組換え抗体は、天然に存在する場合、同じ配列を有する抗体のグリコシル化パターンとは異なるグリコシル化パターンを有する。一実施形態において、組換え抗体は、ヒト宿主細胞ではない哺乳動物宿主細胞において発現される。特に、個々の哺乳動物宿主細胞は、固有のグリコシル化パターンを有する。
【００６７】
本明細書で使用される用語「有効量」とは、対象に投与される場合、本明細書に記載されるＪＡＧ１シグナル伝達に関連する疾患の治療を達成するのに十分な、ＪＡＧ１に結合する抗体またはその抗原結合部分の量を意味する。本明細書において提供される治療有効量の抗体は、単独でまたは組み合わせて使用される場合、抗体および組合せの相対活性（例えば、細胞増殖の阻害における。）に依存して変化し、処置される対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに依存して変化し、これらは当業者によって容易に決定され得る。
【００６８】
用語「単離された」とは、他の細胞物質を実質的に含まないタンパク質（例えば、抗体）を意味する。一実施形態において、単離された抗体は、同じ種に由来する他のタンパク質を実質的に含まない。一実施形態において、単離された抗体は、異なる種由来の細胞によって発現され、異なる種由来の他のタンパク質を実質的に含まない。タンパク質は、当該技術分野において周知であるタンパク質精製技術を使用して、単離により、天然に会合した成分（または抗体を産生するために使用される細胞発現系に関連する成分）を実質的に含まない状態であってもよい。一実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片が単離される。
【００６９】
「中和抗体」または「阻害抗体」は、ＪＡＧ１のタンパク質分解活性化を阻害する、抗体であり、過剰量の抗ＪＡＧ１抗体が、実施例において本明細書に記載されるアッセイのようなアッセイを使用して、活性化の量を少なくとも約２０％減少させる場合がある。様々な実施形態において、抗原結合タンパク質は、ＪＡＧ１のタンパク質分解活性の量を少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％および９９．９％減少させる。
【００７０】
ＪＡＧ１抗原結合タンパク質
本発明は、ＪＡＧ１に結合するＪＡＧ１結合タンパク質、特に抗ＪＡＧ１抗体またはそれらの抗原結合部分、およびその使用に関する。本発明の様々な態様は、抗体および抗体断片、医薬組成物、核酸、組換え発現ベクター、ならびにこのような抗体および断片を作製するための宿主細胞に関する。ヒトＪＡＧ１を検出するため、インビトロまたはインビボのいずれかでＪＡＧ１活性を阻害するため、およびがんのような障害を予防または治療するための本発明の抗体の使用方法はまた、本発明により包含される。本発明の抗体を使用して、ヒトＪＡＧ２を検出し、インビトロまたはインビボのいずれかでＪＡＧ２活性を阻害し、がんのような障害を予防または治療する方法も、本発明によって包含される。
【００７１】
以下の表５に記載されるように、本発明には、ＪＡＧ１に特異的な新規抗体の重鎖および軽鎖可変領域が含まれる。一実施形態において、本発明は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む可変ドメインを有する重鎖を含む抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む可変ドメインを有する軽鎖を含む抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む可変ドメインを有する軽鎖を含み；配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む可変ドメインを有する重鎖を含む抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００７２】
相補性決定領域（ＣＤＲ）は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの両方の超可変領域として知られている。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク（ＦＲ）と呼ばれる。所定の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびフレームワーク領域（ＦＲ）は、上記のＫａｂａｔら；上記のＬｅｆｒａｎｃらおよび／または上記のＨｏｎｅｇｇｅｒおよびＰｌｕｃｋｔｈｕｎに記載のシステムを使用して、同定することができる。また、当業者が親しいのは、Ｋａｂａｔら（１９９１年、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ９１−３２４２、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ、Ｖａ）に記載される番号付けシステムである。これに関して、Ｋａｂａｔらは、任意の抗体に適用可能な可変ドメイン配列のための番号付けシステムを定義した。当業者は、配列自体を超えたいずれの実験データに依存することなく、この「カバット番号付け」システムを任意の可変ドメインのアミノ酸配列に明白に割り当てることができる。
【００７３】
ある特定の実施形態において、本発明は、表５に記載の重鎖および軽鎖可変領域のＣＤＲを含む抗ＪＡＧ１抗体を提供する（配列番号１から１４２）。例えば、本発明は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に記載されるＣＤＲを有する重鎖可変領域を含む抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に記載されるＣＤＲを有する軽鎖可変領域を含む抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に記載されるＣＤＲを有する軽鎖可変領域を含み；配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に記載されるＣＤＲを有する重鎖可変領域を含む抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００７４】
全体を通して、抗体（および対応する配列）が、名称に先行する「ＪＧ１」ありまたはなしで互換的に参照されることに留意されたい。例えば、抗体名「ＪＧ１Ｈ７」は、本明細書において、「Ｈ７」とも称される。
【００７５】
１つ以上のＣＤＲは、共有結合または非共有結合のいずれかで分子に組み込まれて、それを抗原結合タンパク質にすることができる。
【００７６】
抗原結合タンパク質は、ＣＤＲ（単数または複数）をより大きなポリペプチド鎖の一部として組み込むことができ、ＣＤＲ（単数または複数）を別のポリペプチド鎖に共有結合させることができ、またはＣＤＲ（単数または複数）を非共有結合的に組み込むことができる。ＣＤＲは、抗原結合タンパク質が、目的とされる特定の抗原に特異的に結合することを可能にする。
【００７７】
一実施形態において、本開示は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４２、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４１、およびこれらの組合せからなるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する、１０−６Ｍ以下の結合親和性でＪＡＧ１エピトープに結合するＩｇＧクラスの完全ヒト抗体を提供する。
【００７８】
一実施形態において、完全ヒト抗体は、重鎖と軽鎖の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号１／配列番号２（本明細書においてＪＧ１Ａ１と呼ばれる。）、配列番号３／配列番号４（本明細書においてＪＧ１Ａ１０と呼ばれる。）、配列番号５／配列番号６（本明細書においてＪＧ１Ａ１２と呼ばれる。）、配列番号７／配列番号８（本明細書においてＪＧ１Ａ３と呼ばれる。）、配列番号９／配列番号１０（本明細書においてＪＧ１Ａ４と呼ばれる。）、配列番号１１／配列番号１２（本明細書においてＪＧ１１Ａ５と呼ばれる。）、配列番号１３／配列番号１４（本明細書においてＪＧ１Ａ６と呼ばれる。）、配列番号１５／配列番号１６（本明細書においてＪＧ１Ａ７と呼ばれる。）、配列番号１７／配列番号１８（本明細書においてＪＧ１Ｂ１と呼ばれる。）、配列番号１９／配列番号２０（本明細書においてＪＧ１Ｂ１０と呼ばれる。）、配列番号２１／配列番号２２（本明細書においてＪＧ１Ｂ１１と呼ばれる。）、配列番号２３／配列番号２４（本明細書においてＪＧ１Ｂ１２と呼ばれる。）、配列番号２５／配列番号２６（本明細書においてＪＧ１Ｂ４と呼ばれる。）、配列番号２７／配列番号２８（本明細書においてＪＧ１Ｂ５と呼ばれる。）、配列番号２９／配列番号３０（本明細書においてＪＧ１Ｂ６と呼ばれる。）、配列番号３１／配列番号３２（本明細書においてＪＧ１Ｂ８と呼ばれる。）、配列番号３３／配列番号３４（本明細書においてＪＧ１Ｃ３と呼ばれる。）、配列番号３５／配列番号３６（本明細書においてＪＧ１Ｃ４と呼ばれる。）、配列番号３７／配列番号３８（本明細書においてＪＧ１Ｃ５と呼ばれる。）、配列番号３９／配列番号４０（本明細書においてＪＧ１Ｃ８と呼ばれる。）、配列番号４１／配列番号４２（本明細書においてＪＧ１Ｄ１と呼ばれる。）、配列番号４３／配列番号４４（本明細書においてＪＧ１Ｄ１０と呼ばれる。）、配列番号４５／配列番号４６（本明細書においてＪＧ１Ｄ１１と呼ばれる。）、配列番号４７／配列番号４８（本明細書においてＪＧ１Ｄ７と呼ばれる。）、配列番号４９／配列番号５０（本明細書においてＪＧ１Ｄ８と呼ばれる。）、配列番号５１／配列番号５２（本明細書においてＪＧ１Ｅ１と呼ばれる。）、配列番号５３／配列番号５４（本明細書においてＪＧ１Ｅ１１と呼ばれる。）、配列番号５５／配列番号５６（本明細書においてＪＧ１Ｅ７と呼ばれる。）、配列番号５７／配列番号５８（本明細書においてＪＧ１Ｅ８と呼ばれる。）、配列番号５９／配列番号６０（本明細書においてＪＧ１Ｆ１と呼ばれる。）、配列番号６１／配列番号６２（本明細書においてＪＧ１Ｆ１０と呼ばれる。）、配列番号６３／配列番号６４（本明細書においてＪＧ１Ｆ７と呼ばれる。）、配列番号６５／配列番号６６（本明細書においてＪＧ１Ｆ８と呼ばれる。）、配列番号６７／配列番号６８（本明細書においてＪＧ１Ｇ１１と呼ばれる。）、配列番号６９／配列番号７０（本明細書においてＪＧ１Ｇ５と呼ばれる。）、配列番号７１／配列番号７２（本明細書においてＪＧ１Ｈ１と呼ばれる。）、配列番号７３／配列番号７４（本明細書においてＪＧ１Ｈ１１と呼ばれる。）、配列番号７５／配列番号７６（本明細書においてＪＧ１Ｈ５と呼ばれる。）、配列番号７７／配列番号７８（本明細書においてＪＧ１Ｈ７と呼ばれる。）、配列番号７９／配列番号８０（本明細書においてＪＨ１Ａ１と呼ばれる。）、配列番号８１／配列番号８２（本明細書においてＪＨ１Ａ１１と呼ばれる。）、配列番号８３／配列番号８４（本明細書においてＪＨ１Ａ２と呼ばれる。）、配列番号８５／配列番号８６（本明細書においてＪＨ１Ａ４と呼ばれる。）、配列番号８７／配列番号８８（本明細書においてＪＨ１Ｂ１と呼ばれる。）、配列番号８９／配列番号９０（本明細書においてＪＨ１Ｂ３と呼ばれる。）、配列番号９１／配列番号９２（本明細書においてＪＨ１Ｂ７と呼ばれる。）、配列番号９３／配列番号９４（本明細書においてＪＨ１Ｃ１０と呼ばれる。）、配列番号９５／配列番号９６（本明細書においてＪＨ１Ｃ２と呼ばれる。）、配列番号９７／配列番号９８（本明細書においてＪＨ１Ｄ７と呼ばれる。）、配列番号９９／配列番号１００（本明細書においてＪＨ１Ｅ１１と呼ばれる。）、配列番号１０１／配列番号１０２（本明細書においてＪＨ１Ｆ３と呼ばれる。）、配列番号１０３／配列番号１０４（本明細書においてＪＨ１Ｆ４と呼ばれる。）、配列番号１０５／配列番号１０６（本明細書においてＪＨ１Ｆ６と呼ばれる。）、配列番号１０７／配列番号１０８（本明細書においてＪＨ１Ｈ２と呼ばれる。）、配列番号１０９／配列番号１１０（本明細書においてＪＨ１Ｈ７と呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１１２（本明細書においてＪＧ１Ｈ７３−２と呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１１３（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−２Ｂ２Ｓと呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１１４（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−２ＡＳと呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１１５（本明細書においてＪＧ１Ｈ７３−２Ａ７Ｓと呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１１６（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−２Ａ１０Ｓと呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１１７（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−２Ａ２Ｓと呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１１８（本明細書においてＪＧ１Ｈ７３−２Ａ９Ｓと呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１１９（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−２Ａ１Ｓと呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１２０（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｓと呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１２１（本明細書においてＪＧ１Ｈ７３−Ｃ１１Ｓと呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１２２（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ｄ１０Ｓと呼ばれる。）、配列番号１１１／配列番号１２３（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−２Ｂ７Ｓと呼ばれる。）、配列番号１２４／配列番号１１２（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−１Ａ８Ｓと呼ばれる。）、配列番号１２５／配列番号１１２（本明細書においてＪＧ１Ｈ７３−１Ａ６Ｓと呼ばれる。）、配列番号１２６／配列番号１１２（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−１Ａ２Ｓと呼ばれる。）、配列番号１２７／配列番号１１２（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−１Ｂ１Ｓと呼ばれる。）、配列番号１２８／配列番号１１２（本明細書においてＪＧ１Ｈ７３−５Ａ８Ｓと呼ばれる。）、配列番号１２９／配列番号１１２（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−５Ｂ５Ｓと呼ばれる。）、配列番号１３０／配列番号１１２（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−３Ｅ５Ｓと呼ばれる。）、配列番号１２７／配列番号１３１（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ｇ６Ｃと呼ばれる。）、配列番号１３２／配列番号１３３（本明細書においてＪＧ１Ｈ７３−Ａ６Ｃと呼ばれる。）、配列番号１３２／配列番号１２３（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｃと呼ばれる。）、配列番号１４２／配列番号１２３（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ｃ６Ｃと呼ばれる。）、配列番号１２７／配列番号１２３（本明細書においてＪＧ１Ｈ７３−Ｃ９Ｃと呼ばれる。）、配列番号１３２／配列番号１３４（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ｆ４Ｃと呼ばれる。）、配列番号１３５／配列番号１３３（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ｆ２Ｃと呼ばれる。）、配列番号１３２／配列番号１３６（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ｆ１Ｃと呼ばれる。）、配列番号１３２／配列番号１３７（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ｄ４Ｃと呼ばれる。）、配列番号１３２／配列番号１３８（本明細書においてＪＧ１Ｈ７３−Ｄ５Ｃと呼ばれる。）、配列番号１３９／配列番号１２３（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ａ５Ｃと呼ばれる。）、配列番号１３９／配列番号１４０（本明細書においてＪＧ１Ｈ７−Ｂ２Ｃと呼ばれる。）、配列番号１２７／配列番号１４１（本明細書においてＪＧ１Ｈ７３−Ｂ６Ｃと呼ばれる。）、およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を有する。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２のいずれか１つに記載されるＣＤＲ３ドメインを含み、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２のいずれか１つに記載される配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む可変ドメインを含む重鎖を含む抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態では、本発明は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１のいずれか１つに記載されるＣＤＲ３ドメインを含み、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１のいずれか１つに記載される配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを有する軽鎖を含む抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を提供する。したがって、ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片が、ＪＡＧ１に結合する能力を保持し、親の機能的特徴、例えば結合親和性を保持する一方で、重鎖および／または軽鎖の残りのＣＤＲおよび／またはフレームワーク領域に可変性を導入することができるが、ＣＤＲ３ドメインは一定に保つ。
【００８０】
一実施形態において、少なくとも９５％同一（または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一）である重鎖または軽鎖内でなされる置換は、保存的アミノ酸置換である。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の化学的特性（例えば、電荷または疎水性）を有する側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基によって置換されているものである。一般的に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的特性を実質的に変化させない。２つ以上のアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、置換の保存的性質を正すために、配列同一性パーセントまたは類似性の程度を上方に調整することがある。この調節を行うための手段は、当業者に周知である。例えば、参照により本明細書に組み込む、Ｐｅａｒｓｏｎ（１９９４年）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４巻：３０７−３３１頁を参照されたい。類似の化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸の群の例には、以下が含まれる。（１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン；（２）脂肪族−ヒドロキシル側鎖：セリンおよびスレオニン；（３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；（４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン；（５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン、およびヒスチジン；（６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸、ならびに（７）硫黄含有側鎖はシステインおよびメチオニンである。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、表５に記載されている抗体のうちいずれかの抗原結合領域を有する抗体またはこの抗原結合断片を対象にする。表５に記載されている抗体を含む本発明の抗体は、ヒトＪＡＧ１に結合する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７の抗原結合領域を有する、抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号７７に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号７８に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号７７のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号７８のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号７７に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号７８に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７．３−２の抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１２に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１２のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ｂ２Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１３に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１３のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１３に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ３Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１４に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１４のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１４に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ７Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１５に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１５のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１５に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ１０Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１６に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１６に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ２Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１７に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１７のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１７に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ９Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１８に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１８のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１８に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ１Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１９に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１９のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１９に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１２０に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１２０のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１２０に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｃ１１Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１２１記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１２１のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番１２１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｄ１０Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１２２に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１２２のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１２２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ｂ７Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１２３に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１２３のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１１１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１２３に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−１Ａ８Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２４に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１２に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２４のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１２のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２４に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−１Ａ６Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２５に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１２に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２５のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１２のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２５に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番１１２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−１Ａ２Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２６に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１２に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２６のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１２のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２６に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−１Ｂ１Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１２に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１２のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−５Ａ８Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２８に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１２に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２８のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１２のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２８に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−５Ｂ５Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２９に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１２に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２９のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１２のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２９に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番１１２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−３Ｅ５Ｓの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。実施形態において、本発明は、配列番号１３０に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１１２に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３０のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１１２のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３０に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１１２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｇ６Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１３１に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１３１のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１３１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ａ６Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される重鎖可変ドメイン配列、および配列番号１３３に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１３３のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１３３に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。さらに、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１２３に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１２３のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１２３に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｃ６Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１４２に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１２３に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１４２のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１２３のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１４２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１２３に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｃ９Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１２３に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１２３のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１２３に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｆ４Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１３４に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１３４のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１３４に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｆ２Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３５に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１３３に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３５のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１３３のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３５に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１３３に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｆ１Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１３６に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１３６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１３６に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｄ４Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１３７に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１３７のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１３７に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｄ５Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１３８に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１３８のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３２に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１３８に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ａ５Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３９に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１２３に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３９のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１２３のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３９に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１２３に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｂ２Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３９に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１４０に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３９のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１４０のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１３９に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１４０に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｂ６Ｃの抗原結合領域を有する抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７に記載される重鎖可変ドメイン配列および配列番号１４１に記載される軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１４１のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体に関する。一実施形態において、本発明は、配列番号１２７に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、配列番号１４１に記載される配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。抗体はさらに、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【０１１５】
表５に記載されている通り、多数の重鎖可変ドメインが、配列番号１３５（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｆ２Ｃについて記載される通り）、配列番号１４２（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｃ６Ｃについて記載される通り）、配列番号１３２（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ａ６Ｃ、ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｃ、ＪＧ１Ｈ７−Ｆ１Ｃ、ＪＧ１Ｈ７−Ｄ４ＣおよびＪＧ１Ｈ７−Ｄ５Ｃについて記載される通り）、配列番号１３０（抗体ＪＧ１Ｈ７−３Ｅ５Ｓについて記載される通り）、配列番号１２９（抗体ＪＧ１Ｈ７−５Ｂ５Ｓについて記載される通り）、配列番号１２８（抗体ＪＧ１Ｈ７−５Ａ８Ｓについて記載される通り）、配列番号１２７（抗体ＪＧ１Ｈ７−１Ｂ１Ｓ、ＪＧ１Ｈ７−Ｇ６Ｃ、ＪＧ１Ｈ７−Ｃ９ＣおよびＪＧ１Ｈ７−Ｂ６Ｃについて記載される通り）、配列番号１３２（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｆ４Ｃについて記載される通り）、配列番号１２６（抗体ＪＧ１Ｈ７−１Ａ２Ｓについて記載される通り）、配列番号１２５（抗体ＪＧ１Ｈ７−１Ａ６Ｓについて記載される通り）、配列番号１２４（抗体ＪＧ１Ｈ７−１Ａ８Ｓについて記載される通り）および配列番号１３９（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ａ５ＣおよびＪＧ１Ｈ７−Ｂ２Ｃについて記載される通り）を含む、配列番号１１１と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する。
【０１１６】
また、表５に記載されている通り、多数の軽鎖可変ドメインが、配列番号１４０（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｂ２Ｃについて記載される通り）、配列番号１３８（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｄ５Ｃについて記載される通り）、配列番号１３７（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｄ４Ｃについて記載される通り）、配列番号１３６（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｆ１Ｃについて記載される通り）、配列番号１３４（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｆ４Ｃについて記載される通り）、配列番号１３３（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ａ６ＣおよびＪＧ１Ｈ７−Ｆ２Ｃについて記載される通り）、配列番号１３１（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｇ６Ｃについて記載される通り）、配列番号１２３（抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ｂ７Ｓ、ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｃ、ＪＧ１Ｈ７−Ｃ６Ｃ、ＪＧ１Ｈ７−Ａ５ＣおよびＪＧ１Ｈ７−Ｃ９Ｃについて記載される通り）、配列番号１２２（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｄ１０Ｓについて記載される通り。）、配列番号１２１（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｃ１１Ｓについて記載される通り）、配列番号１２０（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｓについて記載される通り）、配列番号１１９（抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ１Ｓについて記載される通り）、配列番号１１８（抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ９Ｓについて記載される通り）、配列番号１１７（抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ２Ｓについて記載される通り）、配列番号１１６（抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ１０Ｓについて記載される通り）、配列番号１１５（抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ７Ｓについて記載される通り）、配列番号１１４（抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ａ３Ｓについて記載される通り）、配列番号１４１（抗体ＪＧ１Ｈ７−Ｂ６Ｃについて記載される通り）および配列番号１１３（抗体ＪＧ１Ｈ７−２Ｂ２Ｓについて記載される通り）を含む、配列番号１１２と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する。
【０１１７】
本発明の抗原結合タンパク質の抗原結合断片は、従来の技術によって製造することができる。このような断片の例としては、限定されないが、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片が挙げられる。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、本開示は、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を有するＦａｂ完全ヒト抗体断片を提供し、ここで、重鎖可変ドメイン配列は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であり、軽鎖可変ドメイン配列は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一である。好ましくは、完全ヒト抗体Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、配列番号１２７／配列番号１４１、およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を有する。
【０１１９】
一本鎖抗体は、一本のポリペプチド鎖を得るように、アミノ酸架橋（短いペプチドリンカー）を介して、重鎖および軽鎖可変ドメイン（Ｆｖ領域）断片の結合により形成することができる。このような一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）は、２つの可変ドメインポリペプチド（ＶＬおよびＶＨ）をコードするＤＮＡ間のペプチドリンカーをコードするＤＮＡを融合することにより生成されている。得られたポリペプチドは、２つの可変ドメインの間の可動性リンカーの長さに応じて、折り畳まれて抗原結合モノマーを形成することができ、または多量体（例えば、二量体、三量体もしくは四量体）を形成することができる（Ｋｏｒｔｔら、１９９７年、Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．１０巻：４２３頁；Ｋｏｒｔｔら、２００１年、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．１８巻：９５−１０８頁）。異なるＶＬおよびＶＨ含有ポリペプチドを組み合わせることによって、異なるエピトープに結合する多量体ｓｃＦｖを形成することができる（Ｋｒｉａｎｇｋｕｍら、２００１年、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．１８巻：３１−４０頁）。一本鎖抗体の生成のために開発された技術は、米国特許第４，９４６，７７８号；Ｂｉｒｄ、１９８８年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２巻：４２３頁；Ｈｕｓｔｏｎら、１９８８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５巻：５８７９頁；Ｗａｒｄら、１９８９年、Ｎａｔｕｒｅ  ３３４巻：５４４頁、ｄｅ  Ｇｒａａｆら、２００２年、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７８巻：３７９−８７頁に記載のものを含む。
【０１２０】
一実施形態において、本開示は、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域、ならびに重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域を連結するペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体であって、重鎖可変ドメイン配列が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一であり、軽鎖可変ドメイン配列が、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１、ならびにこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一である、一本鎖ヒト抗体を提供する。一実施形態において、完全ヒト一本鎖抗体は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、一本鎖完全ヒト抗体は、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、配列番号１２７／配列番号１４１、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を有する。
【０１２１】
目的とする抗体から異なるサブクラスまたはアイソタイプの抗体を導く技術、すなわち、サブクラススイッチングが知られている。したがって、例えば、ＩｇＧ抗体をＩｇＭ抗体から誘導することができ、その逆も可能である。このような技術は、所与の抗体（親抗体）の抗原結合特性を有するが、さらに、親抗体のものとは異なる抗体アイソタイプまたはサブクラスに関連する生物学的特性を示す新規な抗体の調製を可能にする。組換えＤＮＡ技術を用いることができる。特定の抗体ポリペプチドをコードするクローニングされたＤＮＡは、このような手順、例えば、所望のアイソタイプの抗体の定常ドメインをコードするＤＮＡ（Ｌａｎｔｔｏら、２００２年、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７８巻：３０３−１６頁）において用いることができる。さらに、ＩｇＧ４が所望される場合、ヒンジ領域において点突然変異（ＣＰＳＣＰ−＞ＣＰＰＣＰ）（それぞれ、配列番号１４３および１４４）を導入して（Ｂｌｏｏｍら、１９９７年、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６巻：４０７頁）、ＩｇＧ４抗体において異種性をもたらし得るＨ鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を緩和することを望むこともまた可能である。したがって、一実施形態において、本発明の抗体はヒトＩｇＧ１抗体である。したがって、一実施形態において、本発明の抗体はヒトＩｇＧ４抗体である。
【０１２２】
本開示は、可変ドメイン領域のアミノ酸配列によって構造的に特徴付けられる多数の抗体を提供する。しかしながら、アミノ酸配列は、それらの特定の標的へのそれらの高度の結合を保持しながらいくらかの変化を受け得る。より具体的には、可変ドメイン領域における多数のアミノ酸は保存的置換により変更させることができ、得られた抗体の結合特性は野生型抗体配列の結合特性と異ならないことが予測し得る。抗体可変ドメインには、抗原と直接的に相互作用せずまたは抗原結合に影響を及ぼさず、抗体構造を決定するために重要ではない多数のアミノ酸がある。例えば、開示された抗体のいずれかにおける予測された非必須アミノ酸残基は、好ましくは、同じクラス由来の別のアミノ酸残基で置換される。抗原結合を排除しないアミノ酸保存的置換を同定するための方法は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０−１１８７頁（１９９３年）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９−８８４頁（１９９９年）；Ｂｕｒｋｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｔ  ＵＳＡ  ９４：４１２−４１７頁（１９９７年）を参照されたい。）。Ｎｅａｒら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：３６９−３７７頁、１９９３年は、部位特異的突然変異誘発による結合にどのように影響を及ぼすまたは影響を及ぼさないかを説明している。Ｎｅａｒらは、抗原結合を変化させる可能性が高いと考えた残基だけを突然変異させた。大部分は、結合親和性（Ｎｅａｒら、表３）および種々の形態のジゴキシンへの結合（Ｎｅａｒら、表２）への適度または負の効果を有した。
【０１２３】
したがって、本発明はまた、ある特定の実施形態において、本明細書に開示される配列と少なくとも９５％の同一性を有する可変配列を含む。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体またはその抗原結合断片は、１×１０−６Ｍ以下；５×１０−７Ｍ以下；１×１０−７Ｍ以下；５×１０−８Ｍ以下；１×１０−８Ｍ以下；５×１０−９Ｍ以下；または１×１０−９Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）を有する。一実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、１×１０−７Ｍから１×１０−１０ＭのＫＤを有する。一実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、１×１０−８Ｍから１×１０−１０ＭのＫＤを有する。
【０１２５】
当業者は、抗体またはその断片のＫＤを決定するための公知の標準的方法を理解している。例えば、一実施形態において、ＫＤは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一実施形態において、ＲＩＡは、目的とする抗体のＦａｂバージョンおよびその抗原を用いてＲＩＡが行われる。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、滴定系列の非標識抗原の存在下でＦａｂを最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原で平衡化し、次に結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体被覆プレートで捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３巻：８６５−８８１頁（１９９９年）を参照されたい。）。
【０１２６】
別の実施形態によれば、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。本明細書で使用される用語「表面プラズモン共鳴」とは、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥシステム（ＧＥ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢｉａｃｏｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ部門、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することにより、リアルタイム相互作用の分析を可能にする光学現象を意味する。
【０１２７】
特定の実施形態において、本発明の抗原結合タンパク質は、少なくとも１０６Ｍ−１のＪＡＧ１に対する結合親和性（Ｋａ）を有する。他の実施形態において、抗原結合タンパク質は、少なくとも１０７Ｍ−１、少なくとも１０８Ｍ−１、少なくとも１０９Ｍ−１、または少なくとも１０１０Ｍ−１のＫａを示す。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、実施例において本明細書に記載される抗体のものと実質的に同じＫａを示す。
【０１２８】
別の実施形態において、本開示は、ＪＡＧ１からの低い解離速度を有する抗原結合タンパク質を提供する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、Ｋｏｆｆが１×１０−４から１×１０−１ｓｅｃ−１以下である。別の実施形態において、Ｋｏｆｆは５×１０−５から−１ｓｅｃ−１以下である。別の実施形態において、Ｋｏｆｆは、本明細書に記載される抗体と実質的に同じである。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗体と実質的に同じＫｏｆｆでＪＡＧ１に結合する。
【０１２９】
別の態様において、本開示は、ＪＡＧ１の活性を阻害する抗原結合タンパク質を提供する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、１０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施形態において、ＩＣ５０は１００ｎＭ以下であり；別の実施形態において、ＩＣ５０は１０ｎＭ以下である。別の実施形態において、ＩＣ５０は、実施例において本明細書に記載される抗体のＩＣ５０と実質的に同じである。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗体と実質的に同じＩＣ５０でＪＡＧ１の活性を阻害する。
【０１３０】
別の態様において、本開示は、細胞の表面上に発現したヒトＪＡＧ１に結合する抗原結合タンパク質を提供し、このように結合した場合、細胞の表面上のＪＡＧ１の量を有意に減少させることなく、細胞内のＪＡＧ１シグナル伝達活性を阻害する。細胞の表面上および／または細胞の内部のＪＡＧ１の量を決定または推定するための任意の方法を使用することができる。他の実施形態において、抗原結合タンパク質のＪＡＧ１発現細胞への結合は、約７５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１０％、５％、１％または０．１％未満の細胞−表面ＪＡＧ１を内在化させる。
【０１３１】
別の態様において、本開示は、インビトロまたはインビボで（例えば、ヒト対象に投与する場合）少なくとも１日の半減期を有する抗原結合タンパク質を提供する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、少なくとも３日の半減期を有する。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、４日以上の半減期を有する。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、８日以上の半減期を有する。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、非誘導体化または非修飾の抗原結合タンパク質と比較して半減期が長くなるように、誘導体化または修飾される。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、本明細書において参照により組み込まれる国際公開第ＷＯ２０００／０９５６０号に記載されるように、血清半減期を延長させる、１つ以上の点突然変異を含有する。
【０１３２】
本開示はさらに、多重特異的抗原結合タンパク質を提供し、例えば、二重特異的抗原結合タンパク質、例えば、ＪＡＧ１の２つの異なるエピトープに結合し、または２つの異なる抗原結合部位もしくは領域を介して、ＪＡＧ１のエピトープおよび別の分子のエピトープに結合する抗原結合タンパク質を提供する。さらに、本明細書に開示される二重特異的抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗体の１つに由来するＪＡＧ１結合部位、および本明細書に記載される抗体の別のものに由来する第２のＪＡＧ１結合領域を含み得、他の刊行物を参照して本明細書に記載されるものが含まれる。代替的に、二重特異的抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗体の１つに由来する抗原結合部位、および当該技術分野において公知である別のＪＡＧ１抗体由来の第２の抗原結合部位、または公知の方法もしくは本明細書に記載される方法によって調製される抗体由来のものを含んでもよい。
【０１３３】
二重特異的抗体を調製するための多数の方法が当該技術分野において知られている。このような方法は、Ｍｉｌｓｔｅｉｎら、１９８３年、Ｎａｔｕｒｅ  ３０５巻：５３７頁に記載されるハイブリッド−ハイブリドーマ、および抗体断片の化学的カップリング（Ｂｒｅｎｎａｎら、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９巻：８１頁；Ｇｌｅｎｎｉｅら、１９８７年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９巻：２３６７頁；米国特許第６，０１０，９０２号）の使用を含む。さらに、二重特異的抗体は、組換え手段により、例えば、ロイシンジッパー部分（すなわち、優勢にヘテロ二量体を形成するＦｏｓおよびＪｕｎタンパク質由来；Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、１９９２年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８巻：１５４７頁）または米国特許第５，５８２，９９６号に記載される他の鍵孔と鍵の相互作用的ドメイン構造の使用により生成され得る。さらに有用な技術は、米国特許第５，９５９，０８３号および同第５，８０７，７０６号に記載されるものを含む。
【０１３４】
別の態様において、抗原結合タンパク質は、抗体の誘導体を含む。誘導体化された抗体は、特定の使用における半減期の増加のような所望の特性を抗体に与える任意の分子または物質を含み得る。誘導体化された抗体は、例えば、検出可能（または標識）部分（例えば、放射性、比色、抗原性または酵素分子、検出可能ビーズ（例えば、磁気または電極（例えば、金）ビーズ）、または別の分子と結合する分子（例えば、ビオチンまたはストレプトアビジン）、治療的もしくは診断的な部分（例えば、放射性、細胞毒性または医薬として活性な部分）、または特定の使用（例えば、対象、例えばヒト対象への投与または他のインビボまたはインビトロ使用）のための抗体の適性を増加させる分子を含み得る。抗体を誘導体化させるために使用することができる分子の例としては、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。抗体のアルブミン結合およびペグ化誘導体は、当該技術分野において周知の技術を用いて生成され得る。一実施形態において、抗体は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）またはＴＴＲ改変体にコンジュゲートされ、または他には結合させる。ＴＴＲまたはＴＴＲ改変体は、例えば、デキストラン、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン（ｐｙｕｒｒｏｌｉｄｏｎｅ））、ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化されたポリオールおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される化学物質で化学修飾され得る。
【０１３５】
抗体標的化療法に代わるアプローチは、細胞傷害薬をＪＡＧ１抗原発現がん細胞へと特異的に送達するために本発明の抗ＪＡＧ１抗体を利用することである。一実施形態において、本発明の抗ＪＡＧ１抗体または断片は、リンカーを介して細胞傷害剤にコンジュゲートされて、抗ＪＡＧ１抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成する。本明細書に開示されている抗体のうちのいずれかとコンジュゲートされてＡＤＣを形成することができる様々な細胞傷害薬が、当該技術分野において公知であり、そのようなものとして、細胞傷害薬マイタンシノイドが挙げられる。有糸分裂阻害薬マイタンシンの誘導体であるマイタンシノイドは、ビンカアルカロイド薬物と同様の様式で微小管に結合する（Ｉｓｓｅｌｌ  Ｂ  Ｆら（１９７８年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．  Ｒｅｖ．５巻：１９９−２０７頁；Ｃａｂａｎｉｌｌａｓ  Ｆら（１９７９年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ、６３巻：５０７−９頁）。後述する実施例２に記載されている通り、抗ＪＡＧ１抗体に連結されたマイタンシノイドＤＭ１で構成された抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、ＪＡＧ１過剰発現腫瘍細胞株における強力な抗腫瘍活性を示す。よって、一実施形態において、本発明の抗ＪＡＧ１抗体またはこの断片は、抗有糸分裂チューブリン阻害剤、例えば、マイタンシノイドＮ（２’）−デアセチル（ｄｅａｃｅｔｙｌ）−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン（「ＤＭ１」とも称される）にコンジュゲートされる。
【０１３６】
１つ以上の抗原結合タンパク質を含有するオリゴマーはＪＡＧ１アンタゴニストとして用いられてもよい。オリゴマーは、共有的に結合したもしくは非共有的に結合した、二量体、三量体またはそれ以上のオリゴマーの形態であってもよい。２つ以上の抗原結合タンパク質を含むオリゴマーは、用途が企図され、一例としては、ホモ二量体である。他のオリゴマーには、ヘテロ二量体、ホモ三量体、ヘテロ三量体、ホモ四量体、ヘテロ四量体などが含まれる。
【０１３７】
一実施形態は、抗原結合タンパク質に融合されたペプチド部分間の共有的または非共有的相互作用を介して繋がれている複数の抗原結合タンパク質を含むオリゴマーを対象とする。このようなペプチドは、ペプチドリンカー（スペーサー）、またはオリゴマー化を促進する特性を有するペプチドであってもよい。ロイシンジッパー、および抗体に由来するある特定のポリペプチドは、以下により詳細に記載される通り、それに結合された抗原結合タンパク質のオリゴマー化を促進し得るペプチドに含まれる。
【０１３８】
特定の実施形態において、オリゴマーは、２から４個の抗原結合タンパク質を含む。オリゴマーの抗原結合タンパク質は、上記の形態のうちの任意のもの、例えば、改変体または断片であってもよい。好ましくは、オリゴマーは、ＪＡＧ１結合活性を有する抗原結合タンパク質を含む。
【０１３９】
オリゴマー抗原結合タンパク質を調製するための別の方法は、ロイシンジッパーの使用を伴う。ロイシンジッパードメインは、それらが見出されるタンパク質のオリゴマー化を促進するペプチドである。ロイシンジッパーは、元々は、いくつかのＤＮＡ結合タンパク質において同定されたものであり（Ｌａｎｄｓｃｈｕｌｚら、１９８８年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０巻：１７５９頁）、種々の異なるタンパク質においてそれ以来発見されている。公知のロイシンジッパーには、天然に存在するペプチドおよび二量体化または三量体化するこれらの誘導体がある。可溶性オリゴマータンパク質の生成に適したロイシンジッパードメインの例は、国際公開第ＷＯ９４／１０３０８号に記載され、肺サーファクタントタンパク質Ｄ（ＳＰＤ）に由来するロイシンジッパーは、Ｈｏｐｐｅら、１９９４年、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３４４巻：１９１頁に記載されている。それに融合された異種タンパク質の安定な三量体化を可能にする、修飾されたロイシンジッパーの使用は、Ｆａｎｓｌｏｗら、１９９４年、Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６巻：２６７−７８頁に記載されている。１つのアプローチにおいて、ロイシンジッパーペプチドに融合された、抗ＪＡＧ１抗体断片または誘導体を含む組換え融合タンパク質は、適切な宿主細胞において発現され、形成される可溶性オリゴマー抗ＪＡＧ１抗体断片または誘導体が、培養上清から回収される。
【０１４０】
ＪＡＧ１に対して指向される抗原結合タンパク質は、例えば、インビトロまたはインビボのいずれかでＪＡＧ１ポリペプチドの存在を検出するアッセイにおいて使用することができる。抗原結合タンパク質はまた、イムノアフィニティークロマトグラフィーによるＪＡＧ１タンパク質の精製において用いることができる。抗原結合タンパク質をブロッキングは、本明細書に開示される方法において使用され得る。ＪＡＧ１アンタゴニストとして機能するこのような抗原結合タンパク質は、限定されないが、様々ながんを含む任意のＪＡＧ１誘導状態の治療に用いることができる。
【０１４１】
抗原結合タンパク質は、ＪＡＧ１誘導による生物学的活性を阻害するために、インビトロ手法において用いられ、またはインビボにおいて投与されてもよい。よって、その例が本明細書に提示されている、ＪＡＧ１の活性化から恩恵を被る（直接的または間接的に）障害は、治療され得る。一実施形態において、本発明は、ＪＡＧ１誘導による生物学的活性の減少に有効な量でＪＡＧ１遮断抗原結合タンパク質を、それを必要とする哺乳動物にインビボで投与することを含む治療法を提供する。
【０１４２】
本発明の特定の実施形態において、抗原結合タンパク質は、ＪＡＧ１の生物学的活性を阻害する完全ヒトモノクローナル抗体を含む。
【０１４３】
本明細書に記載されている抗体および抗体断片を含む抗原結合タンパク質は、多数の従来技法のうちのいずれかによって調製され得る。例えば、それらを天然に発現する細胞から精製することができ（例えば、抗体を、それを産生するハイブリドーマから精製することができる。）、または組換え発現系において、当該技術分野において公知の任意の技術を使用して生成することができる。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ、Ｋｅｎｎｅｔら（編集）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０年）；およびＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｄ（編集）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８８年）を参照されたい。
【０１４４】
当該技術分野において公知のいずれかの発現系は、本発明の本明細書に記載されている抗体および抗体断片を含む組換えポリペプチドの作製に使用され得る。一般に、宿主細胞は、所望のポリペプチドをコードするＤＮＡを含む組換え発現ベクターで形質転換される。用いることができる宿主細胞の中には、原核生物、酵母または高等真核細胞が含まれる。原核生物は、グラム陰性生物またはグラム陽性生物、例えば、Ｅ．コリまたはバチリ（ｂａｃｉｌｌｉ）を含む。高等真核細胞は、昆虫細胞および哺乳動物起源の確立された細胞株を含む。適切な哺乳動物宿主細胞株の例としては、サル腎臓細胞のＣＯＳ−７株（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５１）（Ｇｌｕｚｍａｎら、１９８１年、Ｃｅｌｌ  ２３巻：１７５頁）、Ｌ細胞、２９３細胞、Ｃ１２７細胞、３Ｔ３細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １６３）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ＢＨＫ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １０）細胞株、およびＭｃＭａｈａｎら、１９９１年、ＥＭＢＯ  Ｊ．１０巻：２８２１頁に記載されているアフリカミドリザル腎臓細胞株ＣＶ１由来のＣＶ１／ＥＢＮＡ細胞株（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ７０）が挙げられる。細菌、真菌、酵母および哺乳動物細胞宿主とともに使用するのに適したクローニングベクターおよび発現ベクターは、Ｐｏｕｗｅｌｓら（Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８５年）に記載されている。
【０１４５】
形質転換細胞は、ポリペプチドの発現を促進する条件下で培養され、ポリペプチドを従来のタンパク質精製手法により回収することができる。このような精製手法の１つは、例えば、それに結合したＪＡＧ１の全てまたは一部（例えば、細胞外ドメイン）を含むマトリックス上の親和性クロマトグラフィーの使用を含む。本明細書において使用が企図されるポリペプチドには、混入している内因性物質を実質的に含まない、実質的に均一な組換え哺乳動物の抗ＪＡＧ１抗体ポリペプチドが含まれる。
【０１４６】
抗原結合タンパク質は、多数の公知技術のいずれかにより調製され、所望の特性についてスクリーニングすることができる。これらの技術のいくつかは、目的とする抗原結合タンパク質（例えば、抗ＪＡＧ１抗体）のポリペプチド鎖（またはその一部）をコードする核酸を単離し、組換えＤＮＡ技術を介して核酸を操作することを伴う。核酸を、対象とする別の核酸と融合させ、または、例えば１つ以上のアミノ酸残基を付加、欠失または置換するように（例えば、突然変異誘発または他の従来技術により）改変してもよい。
【０１４７】
本開示のポリペプチドは、当該技術分野において公知の任意の標準的な方法を用いて生成することができる。一例において、ポリペプチドは、ポリペプチドをコードする核酸配列（ｃＤＮＡ）を組換え発現ベクターに挿入し、発現を促進させる条件下でＤＮＡ配列を発現させることにより、組換えＤＮＡ法によって生成される。
【０１４８】
本明細書に開示される種々のポリペプチドのいずれかをコードする核酸を化学的に合成することができる。細胞における発現を向上させるようにコドン使用頻度を選択することができる。このようなコドン使用頻度は、選択される細胞型に依存する。特殊なコドン使用頻度パターンは、Ｅ．コリおよび他の細菌、ならびに哺乳動物細胞、植物細胞、酵母細胞および昆虫細胞用に開発されている。
【０１４９】
核酸操作のための一般的技術は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．Ｖｏｌｓ．１−３，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、２ｅｄ．、１９８９年、またはＦ．Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７年）および定期的な更新版に記載されている。ポリペプチドをコードするＤＮＡは、哺乳動物遺伝子、ウイルス遺伝子または昆虫遺伝子に由来する適切な転写または翻訳の調節エレメントに作動可能に連結される。このような調節エレメントには、転写プロモーター、転写を制御する任意のオペレーター配列、適切なｍＲＮＡリボソーム結合部位をコードする配列、ならびに転写および翻訳の終結を制御する配列が含まれる。宿主において複製する能力は、通常、複製起源により付与され、形質転換体の認識を容易にする選択遺伝子をさらに組み込む。
【０１５０】
組換えＤＮＡはまた、タンパク質を精製するために有用であり得る、任意のタイプのタンパク質タグ配列を含むことができる。タンパク質タグの例としては、限定されないが、ヒスチジンタグ、ＦＬＡＧタグ、ｍｙｃタグ、ＨＡタグまたはＧＳＴタグが挙げられる。細菌、真菌、酵母および哺乳動物細胞の宿主を用いた使用に適したクローニングベクターおよび発現ベクターは、Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８５年）に見出すことができる。
【０１５１】
発現構築物は、宿主細胞に適した方法を使用して宿主細胞に導入される。核酸を宿主細胞に導入するための種々の方法は、当該技術分野において公知であり、限定されないが、エレクトロポレーション；塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ−デキストランまたは他の物質を用いるトランスフェクション；微粒子銃（ｍｉｃｒｏｐｒｏｊｅｃｔｉｌｅ  ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）；リポフェクション；および感染（ベクターが感染性因子である。）が挙げられる。適切な宿主細胞には、原核生物、酵母、哺乳動物細胞または細菌細胞が含まれる。
【０１５２】
適切な細菌には、グラム陰性生物またはグラム陽性生物、例えば、Ｅ．コリまたはバチラス属種（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）が含まれる。好ましくはサッカロミセス・セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）のようなサッカロミセス属種由来の酵母はまた、ポリペプチドの生成に使用され得る。また、種々の哺乳動物細胞または昆虫細胞の培養システムを用いて、組換えタンパク質を発現させることができる。昆虫細胞における異種タンパク質の生成のためのバキュロウイルス系は、ＬｕｃｋｏｗおよびＳｕｍｍｅｒｓ（Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、６：４７、１９８８年）に概説される。適切な哺乳動物の宿主細胞株の例としては、内皮細胞、ＣＯＳ−７サル腎臓細胞、ＣＶ−１、Ｌ細胞、Ｃ１２７、３Ｔ３、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ヒト胎児性腎臓細胞、ＨｅＬａ、２９３、２９３ＴおよびＢＨＫ細胞株が含まれる。精製ポリペプチドは、適切な宿主／ベクター系を培養して、組換えタンパク質を発現させることにより調製される。多くの適用に関して、少量の本明細書に開示されるポリペプチドの多くが、好ましい発現方法としてＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現される。次に、タンパク質を培養培地または細胞抽出物から精製する。
【０１５３】
タンパク質はまた、細胞翻訳システムを使用して生成され得る。このような目的に関して、ポリペプチドをコードする核酸は、インビトロで転写され、ｍＲＮＡを生成するために、および利用される特定の無細胞系（哺乳動物細胞もしくは酵母のような真核生物の無細胞翻訳系または細菌のような原核生物の無細胞翻訳系）においてｍＲＮＡの無細胞翻訳を可能にするために修飾される必要がある。
【０１５４】
また、ＪＡＧ１結合ポリペプチドは、化学合成（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、１９８４年、Ｔｈｅ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＩＩに記載される方法などによって。）により生成され得る。タンパク質への修飾はまた、化学合成により生成され得る。
【０１５５】
本開示のポリペプチドは、タンパク質化学の分野において一般的に公知であるタンパク質の単離／精製法により精製され得る。限定されない例としては、抽出、再結晶、塩析（例えば、硫酸アンモニウムまたは硫酸ナトリウムを用いる。）、遠心分離、透析、限外濾過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、ゲル浸透クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、電気泳動、向流分配またはこれらの任意の組合せが挙げられる。精製後、ポリペプチドは、異なる緩衝液に交換され、および／または、限定されないが、濾過および透析を含むが、当該技術分野において公知である種々の方法のいずれかにより富化され得る。
【０１５６】
精製されたポリペプチドは、好ましくは、少なくとも８５％純度、より好ましくは少なくとも９５％純度、最も好ましくは少なくとも９８％純度である。純度の正確な数値に関わらず、ポリペプチドは、医薬品として使用するために十分に純粋である。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、本開示は、ＪＡＧ１に結合するモノクローナル抗体を提供する。モノクローナル抗体は、当該技術分野において公知の任意の技術を使用して、例えば、免疫化スケジュール終了後のトランスジェニック動物から採取した脾臓細胞を不死化することにより生成することができる。脾臓細胞は、当該技術分野において公知の任意の技術を用いて、例えば、それらを骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを生成することにより不死化することができる。ハイブリドーマ生成融合手法において使用するための骨髄腫細胞は、好ましくは非抗体産生であり、高融合効率であり、所望の融合細胞（ハイブリドーマ）だけの増殖を支持するある特定の選択的培地中での増殖を不可能とさせる酵素欠乏を有する。マウス融合物において使用するための適切な細胞株の例には、Ｓｐ−２０、Ｐ３−Ｘ６３／Ａｇ８、Ｐ３−Ｘ６３−Ａｇ８．６５３、ＮＳ１／１．Ａｇ４１、Ｓｐ２１０−Ａｇ１４、ＦＯ、ＮＳＯ／Ｕ、ＭＰＣ−１１、ＭＰＣ１１−Ｘ４５−ＧＴＧ１．７およびＳ１９４／５ＸＸ０  Ｂｕｌが含まれ；ラット融合物において使用するための細胞株の例には、Ｒ２１０．ＲＣＹ３、Ｙ３−Ａｇ１．２．３、ＩＲ９８３Ｆおよび４８２１０が含まれる。細胞融合物に有用な他の細胞株は、Ｕ−２６６、ＧＭ１５００−ＧＲＧ２、ＬＩＣＲ−ＬＯＮ−ＨＭｙ２およびＵＣ７２９−６である。
【０１５８】
本発明の抗原結合タンパク質の抗原結合断片は、当該技術分野において公知の従来技法によって産生され得る。
【０１５９】
ポリペプチドの翻訳後修飾
ある特定の実施形態において、本発明の結合ポリペプチドは、翻訳後修飾をさらに含み得る。タンパク質の翻訳後修飾の例としては、リン酸化、アセチル化、メチル化、ＡＤＰ−リボシル化、ユビキチン化、グリコシル化、カルボニル化、ＳＵＭＯ化（ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ）、ビオチン化またはポリペプチド側鎖もしくは疎水性基の付加が挙げられる。結果として、修飾された可溶性ポリペプチドは、脂質、多糖または単糖、およびリン酸塩のような非アミノ酸エレメントを含み得る。グリコシル化の好ましい形態は、１つ以上のシアル酸部分をポリペプチドにコンジュゲートさせるシアリル化である。シアル酸部分は、溶解性および血清半減期を改善し、一方、タンパク質の免疫遺伝学的解析の可能性を減少させる。Ｒａｊｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００１年、３１；４０（３０）：８８６８−７６頁を参照されたい。
【０１６０】
一実施形態において、目的の可溶性ポリペプチドの修飾形態は、目的の可溶性ポリペプチドを非タンパク質性ポリマーに連結したものを含む。一実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリプロピレングリコールまたはポリオキシアルキレンであり、米国特許第４，６４０，８３５号；第４，４９６，６８９号；第４，３０１，１４４号；第４，６７０，４１７号；第４，７９１，１９２号または第４，１７９，３３７号に記載されているようなものである。
【０１６１】
ＰＥＧは、市販されているまたは当該技術分野において周知である方法（ＳａｎｄｌｅｒおよびＫａｒｏ、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｖｏｌ．３、１３８−１６１頁）によるエチレングリコールの開環重合により調製することができる、水溶性ポリマーである。用語「ＰＥＧ」は、ＰＥＧのサイズまたは末端での修飾にかかわらず、任意のポリエチレングリコール分子を包含するように広く使用され、式：Ｘ−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１）（式中、ｎは、２０から２３００であり、Ｘは、Ｈまたは末端修飾、例えばＣ１−４アルキルである。）によって表すことができる。一実施形態において、本発明のＰＥＧは、一方の末端がヒドロキシまたはメトキシで終わる、すなわち、ＸがＨまたはＣＨ３である（「メトキシＰＥＧ」）。ＰＥＧは、結合反応に必要なさらなる化学基を含み得る；それは、分子の化学合成の結果生じる；または分子の一部の最適距離のためのスペーサーである。加えて、このようなＰＥＧは、互いに結合した１つ以上のＰＥＧ側鎖で構成され得る。１を超えるＰＥＧ鎖を含むＰＥＧは、多腕型（ｍｕｌｔｉａｒｍｅｄ）または分岐型ＰＥＧと呼ばれる。分岐型ＰＥＧは、例えば、グリセロール、ペンタエリスリトールおよびソルビトールなどの種々のポリオールに酸化ポリエチレンを付加することによって製造することができる。例えば、４アーム型ＰＥＧは、ペンタエリスリトールおよび酸化エチレンから製造され得る。分岐型ＰＥＧは、例えば、欧州特許出願公開第０４７３０８４Ａ号および米国特許第５，９３２，４６２号に記載されている。ＰＥＧの一形態は、リシンの一級アミノ基を介して結合された２つのＰＥＧ側鎖（ＰＥＧ２）を含む（Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．６巻（１９９５年）６２−６９頁）。
【０１６２】
ＰＥＧ修飾ポリペプチドの血清クリアランス率は、非修飾結合ポリペプチドのクリアランス率と比べて、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはさらには９０％減少し得る。ＰＥＧ修飾ポリペプチドは、非修飾タンパク質の半減期と比べて増大された半減期（ｔ１／２）を有し得る。ＰＥＧ結合ポリペプチドの半減期は、非修飾結合ポリペプチドの半減期と比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、４００％もしくは５００％またはさらには１０００％増大され得る。いくつかの実施形態において、タンパク質の半減期は、インビトロで、例えば、緩衝化生理食塩水または血清中で決定される。他の実施形態において、タンパク質の半減期は、インビボでの半減期であり、例えば、動物の血清または他の体液中のタンパク質の半減期である。
【０１６３】
治療法、製剤および投与様式
本開示は、本発明の抗ＪＡＧ１抗体または抗原結合断片を投与することを含む、乳房、前立腺、結腸直腸、肺および他の固形腫瘍を含むノッチシグナル伝達腫瘍を治療するための方法を特徴とする。本明細書で使用される「ノッチシグナル伝達腫瘍」または「ノッチシグナル伝達に関連する腫瘍」は、ノッチシグナル伝達が有害となる腫瘍または悪性成長を指す。一例において、ノッチシグナル伝達は、腫瘍成長に関連する。他の例において、ノッチシグナル伝達は、腫瘍進行または転移に関与する。本発明の抗ＪＡＧ１抗体および抗原結合断片を使用してノッチ経路を標的化することによって治療され得る例示的な腫瘍としては、限定されないが、頭頸部扁平上皮癌（Ｚｅｎｇら、２００５年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ８巻：１３−２３頁）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｒｏｙら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ  １７巻：５２−５９頁、２００７年）、乳がん（Ｒｅｅｄｉｊｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６５巻：８５３０−８５３７頁、２００５年；Ｄｉｃｋｓｏｎら、Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０巻：６８５−６９３頁、２００７年）、黒色腫（ＰｉｎｎｉｘおよびＨｅｒｌｙｎ、Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０巻：４５８−４６５頁、２００７年）、肺腺癌（Ｃｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６７巻：７９５４−７９５９頁、２００７年）、前立腺（Ｌｅｏｎｇら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ７６巻、６号、２００８年７月、６９９−７１６頁）および結腸直腸（Ｇｕｉｌｍｅａｕ  Ｓ．Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．２０１２年；７２７巻：２７２−８８頁）が挙げられる。
【０１６４】
本明細書に開示されている抗体または抗原結合断片のうちいずれかが、このような治療方法において使用され得る。
【０１６５】
本開示は、ノッチシグナル伝達腫瘍を治療するための方法をさらに提供し、該方法は、配列番号１−１４２（表５）に記載されている重鎖および軽鎖可変領域（および前記配列内のＣＤＲ）を含む、少なくとも１０−６Ｍの結合親和性でＪＡＧ１エピトープに結合するＩｇＧクラスの完全ヒト抗体、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を有するＦａｂ完全ヒト抗体断片、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域ならびに重鎖および軽鎖可変ドメイン領域を接続するペプチドリンカーを有する単鎖ヒト抗体からなる群から選択される抗ＪＡＧ１ポリペプチドを投与することを含む。
【０１６６】
例えば、一実施形態において、本明細書に開示される方法は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一である重鎖可変ドメイン配列を含み、および配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する、完全ヒト抗体の使用を含む。
【０１６７】
一実施形態において、本明細書に記載される方法は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、および配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１、ならびにこれらの組合せからなるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する、完全ヒトＦａｂ抗体断片の使用を含む。
【０１６８】
一実施形態において、本明細書に記載される方法は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一である重鎖可変ドメイン配列を含み、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１、ならびにこれらの組合せからなるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一または少なくとも９９％同一である軽鎖可変ドメイン配列を含む一本鎖ヒト抗体の使用を含む。
【０１６９】
一実施形態において、完全ヒト抗体は、重鎖と軽鎖の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、配列番号１２７／配列番号１４１およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を有する。一実施形態において、完全ヒト抗体Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、配列番号１２７／配列番号１４１およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を有する。
【０１７０】
一実施形態において、完全ヒト一本鎖抗体は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、一本鎖完全ヒト抗体は、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７７／配列番号７８、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、配列番号１２７／配列番号１４１およびこれらの組合せからなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を有する。
【０１７１】
一実施形態において、本発明の抗ＪＡＧ１抗体および抗体断片は、ノッチシグナル伝達腫瘍の治療に使用される。上に記す通り、有害なノッチシグナル伝達経路活性を有するいかなる腫瘍または悪性成長も、本発明の抗ＪＡＧ１抗体および抗体断片によって治療され得る。例えば、一実施形態において、腫瘍は、乳房、前立腺、結腸直腸、肺および他の固形腫瘍からなる群から選択される。
【０１７２】
一実施形態において、本発明の抗ＪＡＧ１抗体および抗体断片は、単独で、または化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入もしくはこれらのいずれかの組合せのような１つ以上の追加的な治療法と組み合わせて投与され得る。長期治療法は、上述の通り、他の治療戦略の文脈における補助療法と同様に、等しく可能である。
【０１７３】
このような方法のある特定の実施形態において、１つ以上の本発明の抗ＪＡＧ１抗体および抗体断片は、共に（同時に）または異なる時点において（連続的に）投与され得る。さらに、本発明の抗ＪＡＧ１抗体および抗体断片は、がんを治療するためまたは血管新生を阻害するための別のタイプの化合物とともに投与することができる。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、本発明の抗ＪＡＧ１抗体および抗体断片を単独で使用することができる。
【０１７５】
ある特定の実施形態において、本発明の抗ＪＡＧ１抗体および抗体断片は、診断目的のために標識されていても標識されていなくてもよい。典型的には、診断アッセイは、結合ポリペプチドがＪＡＧ１に結合することによって生ずる複合体の形成を検出することを伴う。本発明の抗ＪＡＧ１抗体および抗体断片は、抗体と同様に、直接標識され得る。様々な標識が使用でき、限定されないが、放射性核種、蛍光剤、酵素、酵素の基質、酵素補助因子、酵素阻害剤およびリガンド（例えば、ビオチン、ハプテン）が挙げられる。多数の適切な免疫アッセイが当業者に公知である（例えば、米国特許第３，８１７，８２７号；第３，８５０，７５２号；第３，９０１，６５４号；および第４，０９８，８７６号を参照されたい。）。標識されない場合、結合ポリペプチドは、凝集アッセイ法などのアッセイにて使用できる。また、標識されていない結合ポリペプチドは、結合ポリペプチドまたは他の適切な試薬（例えば、標識されたプロテインＡ）と反応性のある標識抗体などの、結合ポリペプチドを検出するために使用できる別の（１つ以上の）適切な試薬と併用することもできる。
【０１７６】
投与のための技術および投与量は、特定の種類のポリペプチドおよび処置されるべき特定の病状によって変わるが、当業者により容易に決定することができる。一般的に、監督当局は、治療剤として使用されるタンパク質試薬が、許容される低レベルの発熱物質を有するように製剤化されることを要求する。したがって、治療製剤は、一般的に、それらが実質的に発熱物質を含まない、または少なくとも適切な監督当局（例えば、ＦＤＡ）により決定される、許容されるレベル未満の発熱物質を含む点で、他の製剤と区別される。
【０１７７】
本開示の治療組成物は、医薬として許容される希釈剤、担体または賦形剤とともに、単一の投与量形態で投与され得る。投与は、非限定的な例として、非経腸（例えば、静脈内、皮下）、経口または局所であり得る。さらに、本発明のポリペプチドをコードする核酸を用いる任意の遺伝子治療技術、例えばネイキッドＤＮＡ送達、組換え遺伝子およびベクター、患者の細胞のエクスビボでの操作を含む細胞ベースの送達などを用いることができる。
【０１７８】
治療的に有効な投薬量とは、投与された場合に治療効果を生じる投薬量を意味する。正確な投薬量は、処置される障害に依存し、当業者により公知の技術を用いて確かめられ得る。一般的に、ポリペプチドは、１日あたり約０．０１μｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇで投与される。ポリペプチドは、毎日（例えば、１日１回、２回、３回または４回）、または好ましくは低頻度で（例えば、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、月に一回または年に４回）投与され得る。さらに、当該技術分野において公知であるように、年齢ならびに体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時期、薬物相互作用および疾患の重症度による調整が必要である。
【実施例】
【０１７９】
［実施例１］
スクリーニングを行って、ヒト抗ヒトＪＡＧ１抗体を同定した。スクリーニングで同定された抗体由来の重鎖および軽鎖可変配列は、下の表５に提示されている。
【０１８０】
本実施例は、組換えマウスＪＡＧ１に対するＪＡＧ１結合剤の交差反応性の解析を提供する。９６ウェルプレートを、２５μｌ組換えマウスＪＡＧ１／Ｆｃ（ＰＢＳ中に２μｇ／μＬ）により４℃で一晩コーティングした。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）で３回洗浄した。各ウェルにおいて２０μｌカゼインに希釈した５μｌのｓｃＦｖファージのスープを添加し、振盪しつつ３０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、次に西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲートしたＭ１３（カゼイン中に１：２０００）を添加し、続いて３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を基質として添加し、３０分間発色させた。２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を使用して反応を停止し、４５０ｎｍでＯＤを読み取った。結果は、ＪＡＧ１結合抗体の８０％超が、マウス抗原に結合することもできることを示した。
【０１８１】
ヒトＪＡＧ１に対する抗体ＪＧ１Ｈ７の結合親和性を、ＢｉａＣｏｒｅアッセイを使用して検査した。具体的には、抗ヒトＦｃ抗体（ＧＥ、ＢＲ−１００８−３９）は、標準的なＮＨＳ／ＥＤＣカップリング法を使用して、約７００ＲＵまでＣＭ５センサーチップ上に固定化された。抗体（約１０μｇ／ｍｌ）を流速１０μｌ／分で６０秒間捕捉させた。組換えヒトＪＡＧ１／Ｈｉｓをランニングバッファー（ＨＢＳ−ＥＰ）中に連続希釈した。全ての測定を３０μＬ／分の流速で行った。表面を３ＭのＭｇＣｌ２で６０秒間再生した。１：１（ラングミュア）結合モデルを使用してデータへのフィッティングを行った。結果は、表１に示されており、表中、抗体ＪＧ１Ｈ７のＫＤは、ヒトＪＡＧ１に対して２．０８×１０−７Ｍであると決定された。
【０１８２】
【表１】
2018510150.tif 000003
【０１８３】
［実施例２］
本実施例は、二次抗体−薬物コンジュゲート技法を使用した細胞傷害性アッセイにおける抗ＪＡＧ−１抗体の評価を示すインビトロデータを例証する（「Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  Ａｓ  Ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ＡＤＣ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｈｅｌｅｎ  Ｍａｏ、Ｐｏｓｔｅｒ、ＩＢＣ第２４回年会、２０１３年）。本実施例は、抗体薬物コンジュゲートとして使用される抗ＪＡＧ−１の潜在力を実証する。
【０１８４】
ＪＡＧ−１発現細胞（Ｃａｌｕ−６；肺がん細胞）を酵素不含の細胞解離緩衝液（ＧＩＢＣＯ）により収集し、白色９６ウェルクリアボトムプレートに播種し（９０μｌ中に１，０００細胞／ウェル）、一晩３７℃で接着させた。抗ヒトＪＡＧ１抗体ＪＧ１Ｂ１０、ＪＧ１Ｈ７、ＪＧ１Ｃ８およびＪＧ１Ｈ１１を、細胞培養培地においてプロテインＧ−ＤＭ１（ＤＭ１；マイタンシノイドＮ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１））（Ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と１：４モル比で予め複合体形成させた。同じ抗ヒトＪＡＧ１抗体ＪＧ１Ｂ１０、ＪＧ１Ｈ７、ＪＧ１Ｃ８およびＪＧ１Ｈ１１は、また、対照として、ネイキッド抗体（複合体形成させない）として使用した。室温における１０分後に、抗体−プロテインＧ−ＤＭ１複合体（複合体形成していない抗体対照も同様に）の系列希釈を細胞培養培地において調製し、さらに１０分間室温でインキュベートし、３回複製して細胞に添加した（１０μｌ／ウェル）。３７℃における６日間インキュベーション後に、次の通りに細胞増殖を解析した：１００μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。プレートを振盪しつつ室温で２０分間インキュベートした。次に、ルミネセンスシグナルをＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）で測定した。データを相対ルミネセント単位として報告した。用量応答曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍで作成し、非線形回帰フィッティング（Ｌｏｇ（阻害剤）対応答  −  可変傾き方程式（Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ  ｅｑｕａｔｉｏｎ））を使用してＩＣ５０値を計算した。
【０１８５】
同じ方法を正常ヒト線維芽細胞（ＨＦＦ）にも使用して、抗ＪＡＧ−１抗体／プロテインＧ−ＤＭ１複合体の細胞死滅の非特異性を評価した。
【０１８６】
結果は、図１Ａ（Ｃａｌｕ−６がん細胞）および図１Ｂ（ＨＦＦ細胞）および表２に示されている。図１Ａは、抗ＪＡＧ−１抗体、特に、抗体ＪＧ１Ｂ１０およびＪＧ１Ｈ７が、ＤＭ−１のような細胞毒と複合体形成した場合に、それぞれ１．３５および３．８９ｎＭのＩＣ５０値で、細胞死滅を誘導することができることを示す（表２）。これらのデータは、抗体−薬物コンジュゲートとしてのＪＡＧ−１抗体の潜在力を例証する。図１Ｂにおいて、データは、ＪＡＧ１を過剰発現しない正常ＨＦＦ細胞において非特異的細胞死滅がほとんど観察されなかったことを示し、将来のＪＡＧ１  ＡＤＣの優れた選択性指標を示唆する。
【０１８７】
【表２】
2018510150.tif 000004
【０１８８】
［実施例３］
ＥＬＩＳＡアッセイを行って、ヒトＪＡＧ１への抗体結合を決定した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレートをヤギ抗ヒトラムダで一晩コーティングした。翌朝、プレートをカゼイン溶液で１時間ブロッキングし、続いて０．３μｇ／ｍｌのＪＧ１Ｈ７およびＪＧ１Ｂ１０  ＩｇＧ抗体を添加した。１時間後に、プレートを洗浄し、系列希釈されたビオチン化ヒトジャギド１（ＪＡＧ１）を添加した。対照として、対照ＩｇＧを含有したウェルにビオチン化ＪＡＧ１を添加した。１時間後に、プレートを洗浄し、標識されたニュートラアビジンを添加し、３０分間インキュベートした。プレートを洗浄し、発色させ、各ウェルの吸光度を分光光度計によって測定した。図２に示す通り、ＪＧ１Ｂ１０（ｉ）およびＪＧ１Ｈ７（ｉｉ）の両方が、ヒトＪＡＧ１への特異的な結合を示す。使用した対照抗体は、ＪＡＧ−１またはＪＡＧ−２に結合しないＩｇＧ１であった。
【０１８９】
同様のプロトコールを使用して、選択されたＪＧ１Ｈ７改変体ＪＧ１Ｈ７−Ｆ２Ｃ（ｉ）、ＪＧ１Ｈ７−Ｂ６Ｃ（ｉｉ）、ＪＧ１Ｈ７−Ｃ９Ｃ（ｉｉｉ）、ＪＧ１Ｈ７−Ｄ５Ｃ（ｉｖ）、ＪＧ１Ｈ７−Ｃ６Ｃ（ｖ）およびＪＧ１Ｈ７（ｖｉ）の結合を測定した。これらの結果は、図３に示されている。図３に示す通り、検査した改変体の全てが、対照抗体よりも多くのＪＡＧ１に結合した。使用した対照抗体は、ＪＡＧ１またはＪＡＧ２に結合しないＩｇＧ１であった。図３に示す結果において、ＪＧ１Ｈ７−Ｃ４Ｃは、ＪＧＨ７−Ｃ９Ｃとほとんど完全に重なり合うため、このグラフにおけるＪＧ１Ｈ７−Ｃ４Ｃの線は目に見えない。
【０１９０】
ＥＬＩＳＡアッセイを行って、ヒトＪＡＧ２に結合する同定された抗体の能力も決定した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレートをヒトＪＡＧ２−Ｆｃで一晩コーティングした。翌朝、プレートをカゼイン溶液で１時間ブロッキングし、続いて系列希釈されたＪＧ１Ｈ７およびＪＧ１Ｂ１０  ＩｇＧ抗体を添加した。対照として、ＪＡＧ２−Ｆｃでコーティングされていないウェルに抗体を添加した。１時間インキュベートした後に、プレートを洗浄し、標識されたヤギ抗ヒトＦＤ抗体を３０分間添加した。プレートを洗浄し、基質を用いて発色させ、各ウェルの吸光度を分光光度計で測定した。図４に示す通り、ＪＧ１Ｂ１０（ｉ）およびＪＧ１Ｈ７（ｉｉ）の両方が、ＪＡＧ２への特異的結合を示す。
【０１９１】
ＥＬＩＳＡにおいて同様のプロトコールを使用して、ＪＡＧ−２とＪＧ１Ｈ７改変体の結合を示した。これらの結果は、図５に示されている。使用した対照抗体は、ＪＡＧ１またはＪＡＧ２に結合しないＩｇＧ１であった。図３に示す結果と同様に、検査した改変体の全てが、ＪＡＧ２への特異的結合を示した。
【０１９２】
ＥＬＩＳＡアッセイを行って、マウスＪＡＧ２に結合する同定された抗体の能力も決定した。高結合性９６ウェルプレートを、ＰＢＳに溶解した１μｇ／ｍｌ組換えマウスジャギド−２  Ｆｃキメラタンパク質（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で一晩コーティングした。次に、プレートをカゼイン：Ｓｕｐｅｒ  Ｂｌｏｃｋの１：１混合物で数時間室温にてブロッキングした。各ＩｇＧを１０μｇ／ｍｌとなるようブロッキング溶液に希釈し、３倍系列希釈し、洗浄後に９６ウェルプレートに添加した。２時間インキュベーションおよび洗浄後に、抗ヒトＦＤ−ＨＲＰを添加し、１時間インキュベートした。洗浄後に、プレートをＴＭＢで発色させ、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で停止し、４５０ｎｍで吸光度を測定した。図６に示す通り、ＪＧ１Ｈ７および検査した改変体は、マウスＪＡＧ−２への特異的結合を示した。使用した対照抗体は、ＪＡＧ１またはＪＡＧ２に結合しないＩｇＧ１であった。
【０１９３】
最後に、ＥＬＩＳＡアッセイを行って、デルタ様１（ＤＬＬ１）およびデルタ様２（ＤＬＬ２）に対する抗体交差反応性を決定した。一方のＥＬＩＳＡプレートを抗ヒトラムダでコーティングし、もう一方のＥＬＩＳＡプレートを抗ヒトカッパーで一晩４℃にてコーティングした。翌朝、各プレートをカゼイン：Ｓｕｐｅｒ  Ｂｌｏｃｋの１：１混合物で２時間室温にてブロッキングした。Ｂ１０  ＩｇＧを０．３μｇ／ｍｌとなるようブロッキング液（ｂｌｏｃｋ）に希釈し、抗ヒトラムダでコーティングしたウェルに添加した一方、ＪＧ１Ｈ７  ＩｇＧを０．３μｇ／ｍｌとなるようブロッキング液に希釈し、抗ヒトカッパーでコーティングしたウェルに添加し、室温で３時間インキュベートした。対照として、他のウェルをブロッキング液のみで処理した。洗浄後に、系列希釈したビオチン化抗原（ＪＡＧ１、ＤＬＬ１、ＤＬＬ２）を、捕捉された抗体を有するカラムおよび抗体がない対照カラムに添加し、１時間室温でインキュベートした。洗浄後に、ニュートラアビジン−ＡＰを添加し、２０分間室温でインキュベートし、プレートを洗浄し、１段階ＰＮＰＰで発色させ、プレートをプレートリーダーにおいて解析した。図７Ａ（ＪＧ１Ｈ７）および図７Ｂ（Ｂ１０）に示す通り、各抗体は、ヒトＪＡＧ−１に特異的に結合したが、これらの条件下で、ヒトＤＬＬ１またはヒトＤＬＬ２に対する結合はほとんど観察されなかった。使用した対照抗体は、ＪＡＧ１またはＪＡＧ２に結合しないＩｇＧ１であった。
【０１９４】
［実施例４］
本実施例は、Ｋ５６２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２４３）に結合するある特定の抗ＪＡＧ１抗体のＥＣ５０を決定するための細胞結合アッセイについて記載し、ＥＣ５０とは、５０％結合飽和（ＥＣ５０）が達する濃度である。本実施例において、Ｋ５６２細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ中の２％ウシ胎仔血清）に１×１０６細胞／ｍｌとなるよう再懸濁した。５０μｌ（０．５×１０５細胞）を９６ウェルプレートのウェルに分注した。蒔かれた細胞をスピンダウンし、上清を廃棄した。３回複製して作製した３０μｌ  ＦＡＣＳ緩衝液における系列希釈濃度の各ＪＡＧ１  ＩｇＧに細胞を再懸濁した。抗体および細胞を１時間４℃でインキュベートし、続いてＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した。ＦＡＣＳ緩衝液において１：７５０希釈した５０μｌヤギ抗ヒトＩｇＧ（γ−鎖特異的）−ＰＥ−コンジュゲート二次抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃２０４０−０９）に、細胞を再懸濁した。細胞を暗所で３０分間４℃にてさらにインキュベートし、続いてＦＡＣＳ緩衝液で１回洗浄した。細胞を最終容量３０μｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔフローサイトメーターを使用して解析した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用してＦＬ−２Ｈチャネルにおける蛍光中央値を決定し、ＦｏｒｅＣｙｔｅソフトウェアを使用した可変傾き非線形回帰によってＥＣ５０値を決定した。下の表３は、ヒトＪＡＧ１に対する抗ＪＡＧ１抗体のＥＣ５０を示す。
【０１９５】
【表３】
2018510150.tif 000005
【０１９６】
［実施例５］
ヒトＪＡＧ１に対するその高い親和性および中和特徴を考慮して、治療用抗体として抗ＪＡＧ１抗体ＪＧ１Ｈ７を同定した後に、ＪＧ１Ｈ７抗体の改変体を作製した。
【０１９７】
簡潔に説明すると、親和性特徴をさらに改善する試みにおけるさらなる突然変異のための親抗体としてＪＧ１Ｈ７を使用した。簡潔に説明すると、各ＣＤＲ（ＣｈｏｔｈｉａまたはＫａｂａｔナンバリングによる定義）内の各位置が、あらゆる可能な２０種のアミノ酸へと突然変異されるように、ＪＧ１Ｈ７のＣＤＲ内の単一アミノ酸を突然変異させた。次に、これらの改変体抗体を、親抗体と比べた親和性変化に関してスクリーニングし、ＥＬＩＳＡにより結合における改善を示した抗体の配列を決定した。結合を改善した突然変異をコンビナトリアルライブラリーに含め、続いてこれを発現させ、さらに改善された親和性の抗体に関してスクリーニングした。ＪＧ１Ｈ７改変体の軽鎖および重鎖可変ドメインアミノ酸配列は、下の表４に記載されている。
【０１９８】
改善されたＪＧ１Ｈ７クローンのアミノ酸配列は、下の表４に示されている。
【０１９９】
【表４】
2018510150.tif 000006
2018510150.tif 000007
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2018510150.tif 000009
2018510150.tif 000010
【０２００】
【表５】
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参照による援用
本出願の全体を通して引用されているあらゆる参考文献、特許、係属中の特許出願および公開された特許の内容は、これにより明確に参照により本明細書に組み込む。
【図１Ａ】
2018510150.tif 000030
【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【配列表】
2018510150000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月7日(2017.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＪＡＧ１エピトープに結合するＩｇＧクラスの単離された抗ＪＡＧ１完全ヒト抗体であって、
配列番号７７、配列番号１９、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である重鎖可変ドメイン配列；ならびに
配列番号７８、配列番号２０、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である軽鎖可変ドメイン配列
を含む抗体。
【請求項２】
抗体が、配列番号７７／配列番号７８（ＪＧ１Ｈ７）、配列番号１９／配列番号２０（ＪＧ１Ｂ１０）、配列番号１／配列番号２（ＪＧ１Ａ１）、配列番号３／配列番号４（ＪＧ１Ａ１０）、配列番号５／配列番号６（ＪＧ１Ａ１２）、配列番号７／配列番号８（ＪＧ１Ａ３）、配列番号９／配列番号１０（ＪＧ１Ａ４）、配列番号１１／配列番号１２（ＪＧ１１Ａ５）、配列番号１３／配列番号１４（ＪＧ１Ａ６）、配列番号１５／配列番号１６（ＪＧ１Ａ７）、配列番号１７／配列番号１８（ＪＧ１Ｂ１）、配列番号２１／配列番号２２（ＪＧ１Ｂ１１）、配列番号２３／配列番号２４（ＪＧ１Ｂ１２）、配列番号２５／配列番号２６（ＪＧ１Ｂ４）、配列番号２７／配列番号２８（ＪＧ１Ｂ５）、配列番号２９／配列番号３０（ＪＧ１Ｂ６）、配列番号３１／配列番号３２（ＪＧ１Ｂ８）、配列番号３３／配列番号３４（ＪＧ１Ｃ３）、配列番号３５／配列番号３６（ＪＧ１Ｃ４）、配列番号３７／配列番号３８（ＪＧ１Ｃ５）、配列番号３９／配列番号４０（ＪＧ１Ｃ８）、配列番号４１／配列番号４２（ＪＧ１Ｄ１）、配列番号４３／配列番号４４（ＪＧ１Ｄ１０）、配列番号４５／配列番号４６（ＪＧ１Ｄ１１）、配列番号４７／配列番号４８（ＪＧ１Ｄ７）、配列番号４９／配列番号５０（ＪＧ１Ｄ８）、配列番号５１／配列番号５２（ＪＧ１Ｅ１）、配列番号５３／配列番号５４（ＪＧ１Ｅ１１）、配列番号５５／配列番号５６（ＪＧ１Ｅ７）、配列番号５７／配列番号５８（ＪＧ１Ｅ８）、配列番号５９／配列番号６０（ＪＧ１Ｆ１）、配列番号６１／配列番号６２（ＪＧ１Ｆ１０）、配列番号６３／配列番号６４（ＪＧ１Ｆ７）、配列番号６５／配列番号６６（ＪＧ１Ｆ８）、配列番号６７／配列番号６８（ＪＧ１Ｇ１１）、配列番号６９／配列番号７０（ＪＧ１Ｇ５）、配列番号７１／配列番号７２（ＪＧ１Ｈ１）、配列番号７３／配列番号７４（ＪＧ１Ｈ１１）、配列番号７５／配列番号７６（ＪＧ１Ｈ５）、配列番号７９／配列番号８０（ＪＨ１Ａ１）、配列番号８１／配列番号８２（ＪＨ１Ａ１１）、配列番号８３／配列番号８４（ＪＨ１Ａ２）、配列番号８５／配列番号８６（ＪＨ１Ａ４）、配列番号８７／配列番号８８（ＪＨ１Ｂ１ｎ）、配列番号８９／配列番号９０（ＪＨ１Ｂ３）、配列番号９１／配列番号９２（ＪＨ１Ｂ７）、配列番号９３／配列番号９４（ＪＨ１Ｃ１０）、配列番号９５／配列番号９６（ＪＨ１Ｃ２）、配列番号９７／配列番号９８（ＪＨ１Ｄ７）、配列番号９９／配列番号１００（ＪＨ１Ｅ１１）、配列番号１０１／配列番号１０２（ＪＨ１Ｆ３）、配列番号１０３／配列番号１０４（ＪＨ１Ｆ４）、配列番号１０５／配列番号１０６（ＪＨ１Ｆ６）、配列番号１０７／配列番号１０８（ＪＨ１Ｈ２）、配列番号１０９／配列番号１１０（ＪＨ１Ｈ７）、配列番号１１１／配列番号１１２（Ｇ１Ｈ７３−２）、配列番号１１１／配列番号１１３（ＪＧ１Ｈ７−２Ｂ２Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１４（ＪＧ１Ｈ７−２ＡＳ）、配列番号１１１／配列番号１１５（ＪＧ１Ｈ７３−２Ａ７Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１６（ＪＧ１Ｈ７−２Ａ１０Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１７（ＪＧ１Ｈ７−２Ａ２Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１８（ＪＧ１Ｈ７３−２Ａ９Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１１９（ＪＧ１Ｈ７−２Ａ１Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２０（ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２１（ＪＧ１Ｈ７３−Ｃ１１Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２２（ＪＧ１Ｈ７−Ｄ１０Ｓ）、配列番号１１１／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−２Ｂ７Ｓ）、配列番号１２４／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−１Ａ８Ｓ）、配列番号１２５／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７３−１Ａ６Ｓ）、配列番号１２６／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−１Ａ２Ｓ）、配列番号１２７／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−１Ｂ１Ｓ）、配列番号１２８／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７３−１Ａ８Ｓ）、配列番号１２９／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−５Ｂ５Ｓ）、配列番号１３０／配列番号１１２（ＪＧ１Ｈ７−３Ｅ５Ｓ）、配列番号１２７／配列番号１３１（ＪＧ１Ｈ７−Ｇ６Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３３（ＪＧ１Ｈ７３−Ａ６Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−Ｅ１１Ｃ）、配列番号１４２／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−Ｃ６Ｃ）、配列番号１２７／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７３−Ｃ９Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３４（ＪＧ１Ｈ７−Ｆ４Ｃ）、配列番号１３５／配列番号１３３（ＪＧ１Ｈ７−Ｆ２Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３６（ＪＧ１Ｈ７−Ｆ１Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３７（ＪＧ１Ｈ７−Ｄ４Ｃ）、配列番号１３２／配列番号１３８（ＪＧ１Ｈ７３−Ｄ５Ｃ）、配列番号１３９／配列番号１２３（ＪＧ１Ｈ７−Ａ５Ｃ）、配列番号１３９／配列番号１４０（ＪＧ１Ｈ７−Ｂ２Ｃ）、および配列番号１２７／配列番号１４１（ＪＧ１Ｈ７３−Ｂ６Ｃ）からなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項１に記載の完全ヒト抗体。
【請求項３】
抗体が少なくとも１×１０−６ＭのＫＤを有する、請求項１または２に記載の完全ヒト抗体。
【請求項４】
配列番号７７、配列番号１９、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号７８、配列番号２０、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む抗ＪＡＧ１完全ヒト抗体Ｆａｂ断片。
【請求項５】
抗体が、配列番号７７／配列番号７８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、および配列番号１２７／配列番号１４１からなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項４に記載の完全ヒト抗体Ｆａｂ断片。
【請求項６】
抗体が少なくとも１×１０−６ＭのＫＤを有する、請求項４または５に記載の完全ヒト抗体Ｆａｂ断片。
【請求項７】
ペプチドリンカーによって連結された重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗ＪＡＧ１一本鎖ヒト抗体であって、重鎖可変ドメインが、配列番号７７、配列番号１９、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；
軽鎖可変ドメインが、配列番号７８、配列番号２０、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、抗ＪＡＧ１一本鎖ヒト抗体。
【請求項８】
一本鎖完全ヒト抗体が、配列番号７７／配列番号７８、配列番号１９／配列番号２０、配列番号１／配列番号２、配列番号３／配列番号４、配列番号５／配列番号６、配列番号７／配列番号８、配列番号９／配列番号１０、配列番号１１／配列番号１２、配列番号１３／配列番号１４、配列番号１５／配列番号１６、配列番号１７／配列番号１８、配列番号２１／配列番号２２、配列番号２３／配列番号２４、配列番号２５／配列番号２６、配列番号２７／配列番号２８、配列番号２９／配列番号３０、配列番号３１／配列番号３２、配列番号３３／配列番号３４、配列番号３５／配列番号３６、配列番号３７／配列番号３８、配列番号３９／配列番号４０、配列番号４１／配列番号４２、配列番号４３／配列番号４４、配列番号４５／配列番号４６、配列番号４７／配列番号４８、配列番号４９／配列番号５０、配列番号５１／配列番号５２、配列番号５３／配列番号５４、配列番号５５／配列番号５６、配列番号５７／配列番号５８、配列番号５９／配列番号６０、配列番号６１／配列番号６２、配列番号６３／配列番号６４、配列番号６５／配列番号６６、配列番号６７／配列番号６８、配列番号６９／配列番号７０、配列番号７１／配列番号７２、配列番号７３／配列番号７４、配列番号７５／配列番号７６、配列番号７９／配列番号８０、配列番号８１／配列番号８２、配列番号８３／配列番号８４、配列番号８５／配列番号８６、配列番号８７／配列番号８８、配列番号８９／配列番号９０、配列番号９１／配列番号９２、配列番号９３／配列番号９４、配列番号９５／配列番号９６、配列番号９７／配列番号９８、配列番号９９／配列番号１００、配列番号１０１／配列番号１０２、配列番号１０３／配列番号１０４、配列番号１０５／配列番号１０６、配列番号１０７／配列番号１０８、配列番号１０９／配列番号１１０、配列番号１１１／配列番号１１２、配列番号１１１／配列番号１１３、配列番号１１１／配列番号１１４、配列番号１１１／配列番号１１５、配列番号１１１／配列番号１１６、配列番号１１１／配列番号１１７、配列番号１１１／配列番号１１８、配列番号１１１／配列番号１１９、配列番号１１１／配列番号１２０、配列番号１１１／配列番号１２１、配列番号１１１／配列番号１２２、配列番号１１１／配列番号１２３、配列番号１２４／配列番号１１２、配列番号１２５／配列番号１１２、配列番号１２６／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１１２、配列番号１２８／配列番号１１２、配列番号１２９／配列番号１１２、配列番号１３０／配列番号１１２、配列番号１２７／配列番号１３１、配列番号１３２／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１２３、配列番号１４２／配列番号１２３、配列番号１２７／配列番号１２３、配列番号１３２／配列番号１３４、配列番号１３５／配列番号１３３、配列番号１３２／配列番号１３６、配列番号１３２／配列番号１３７、配列番号１３２／配列番号１３８、配列番号１３９／配列番号１２３、配列番号１３９／配列番号１４０、および配列番号１２７／配列番号１４１からなる群から選択される重鎖／軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項７に記載の完全ヒト一本鎖抗体。
【請求項９】
抗体が少なくとも１×１０−６ＭのＫＤを有する、請求項７または８に記載の完全ヒト一本鎖抗体。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の有効量の抗ＪＡＧ１抗体または抗体断片を、それを必要とする対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるノッチシグナル伝達腫瘍を治療するための方法。
【請求項１１】
腫瘍が、乳房腫瘍、前立腺、結腸直腸、肺、頭頸部扁平上皮癌、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病および黒色腫ならびに他の固形腫瘍からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
配列番号７７、配列番号１９、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１３９および配列番号１４２からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列に記載される相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号７８、配列番号２０、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０および配列番号１４１からなる群から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列に記載されるＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３】
請求項１２に記載の有効量の抗ＪＡＧ１抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによりがんを治療することを含む、それを必要とするヒト対象におけるがんを治療する方法。
【請求項１４】
がんが、ノッチシグナル伝達に関連する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
がんが、乳房、前立腺、結腸直腸、肺、頭頸部扁平上皮癌、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、黒色腫および固形腫瘍からなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から９または１２のいずれか一項に記載の抗ＪＡＧ１抗体または抗体断片、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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