(57)【要約】  本発明は、穏和な反応条件下でかつ迅速な反応速度でジシクロプラチンを調製するための方法に関する。この方法は、再現性があり、工業的な適用にスケールアップすることが容易である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）のジシクロプラチンを製造するための方法であって、
2018510914.tif 000014
前記方法が、カルボプラチンを、対応する割合の１，１−シクロブタンジカルボン酸、及び溶媒と組み合わせて懸濁液を形成させ；懸濁液から形成された沈殿固形物を分離し；そして固形物を乾燥することを含み、
前記固形物が、存在するカルボプラチンの検出可能な量なしで式（Ｉ）のジシクロプラチンを含む、方法。
【請求項２】
固形物が、ＸＲＰＤによって検出可能なカルボプラチンの量なしで式（Ｉ）のジシクロプラチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
分離工程の前に沈殿固形物を冷却することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
組み合わせ工程の後で分離工程の前に懸濁液を攪拌することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
固形物が、本質的にジシクロプラチンからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
固形物が、ジシクロプラチンからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
溶媒が、水である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比が、約１：１５〜約１：５０の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比が、約１：１．１５〜１：２の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
組み合わせ工程におけるカルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合が、約１：２〜約１：５０の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
組み合わせ工程におけるカルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合が、約１：３〜約１：５の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ジシクロプラチンが、実質的に図２に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
組み合わせ工程の反応温度が、０〜８０℃の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
組み合わせ工程の反応温度が、１０〜２５℃の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
溶媒が、ＴＨＦ，ＤＣＭ、イソプロパノール、エタノール、ＥｔＯＡｃ，ＤＭＦ，１，４−ジオキサン、アセトン、トルエン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、クロロホルム、２−メトキシエタノール、ＭＩＢＫ，ＭＴＢＥ，１，２−ジクロロエタン、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、水と、ＴＨＦ，ＤＣＭ、イソプロパノール、エタノール、ＥｔＯＡｃ，ＤＭＦ，１，４−ジオキサン、アセトン、及びそれらの混合物からなる群から選択された有機溶媒の混合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
組み合わせ工程の反応温度が、０〜８０℃の範囲である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
組み合わせ工程の反応温度が、２０〜３５℃の範囲である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比が、１：３〜約１：５０の範囲である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項２０】
組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比が、１：５〜１：１０の範囲である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジシクロプラチンと称される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体を製造するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シスプラチンは、抗腫瘍効果がシスジクロロジアミノプラチンに対して発見されて以来、抗腫瘍薬として臨床医学において幅広く使用されてきた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ他，Ｎａｔｕｒｅ，１９６５，２０５：６９８；Ｎａｔｕｒｅ，１９７２，２２２：３８５）。このタイプの薬は、泌尿生殖器がん、鼻咽腔がん、頭部がん、及び肺がんなどのがんにおいて治療効果を示すが、それは、毒性があり、深刻な副作用に導く。腎臓毒性、神経毒性、耳毒性、吐き気、及び嘔吐のような幾つかの望ましくない効果は、その投与量及び長期間使用に対する全ての制約である。カルボプラチンは、プラチンアナログの第二世代抗腫瘍薬の一つであるが、シスプラチンと同様の抗腫瘍スペクトルを有し、薬剤耐性を作り出しにくい。カルボプラチンの治療効果は、シスプラチンよりわずかに劣る。カルボプラチンの毒性及び関連する副作用は、シスプラチンよりわずかに小さいが、骨髄機能抑制がなお存在し、シスプラチンは水溶液として安定しない。結果として、低い毒性及び広いスペクトル効果を持つプラチンアナログからの高い能力の抗腫瘍薬の探索において能動的な研究が継続している。
【０００３】
ジシクロプラチン（ＤＣＰ）は、水素結合によって一緒に結合されたカルボプラチン（ＣＢＰ）と１，１−シクロブタンジカルボキシレート（ＣＢＤＣＡ）から構成された超分子である。プラチナ錯体の溶解性及び安定性は、それらの活性、毒性、及び薬物動態に直接的な影響を有する。前臨床研究は、ＤＣＰがＣＢＰの抗がん効果を維持しながら水溶液におけるＣＢＰの不安定性の問題を克服することを示した。腫瘍を有する患者におけるフェーズＩの用量増加研究の臨床評価は、ＤＣＰが１００〜５５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で耐えられたことを示し、中国人のがん患者に潜在的な有効性を示した。ＤＣＰは、４５０ｍｇ／ｍ２のＤＣＰ含有化学療法に対して推奨されるフェーズＩＩの用量でインビボで好ましいバイオアベイラビリティ及び安定性を示した。ＤＣＰは、現在、前立腺がんのような幾つかのがんタイプにおいて単剤療法として、そしてフェーズＩＩの非肺がん研究においてパクリタキセルと組み合わせて調査されている。ＤＣＰの化学構造は、以下の式Ｉとして示される：
2018510914.tif 000002
【０００４】
ジシクロプラチン（ＤＣＰ）は、最初に米国特許第６６９９９０１号に報告され、それは、ＤＣＰの化学構造及び製造のための方法を開示した。
【０００５】
ＤＣＰの結晶構造は、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ−ａｎ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌｅ」Ｙａｎｇ  Ｘ．他，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｈｉｎａ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（５）：４８５−４９１（２０１０）において決定されかつ報告され、それは、カルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボキシレートから構成された共結晶としてジシクロプラチンを示す。
【０００６】
しかしながら、本発明の発明者によって試験された米国特許第６６９９９０１号に開示された方法は、満足すべき結果を生み出さず、工業的規模の製造にスケールアップすることが困難である。米国特許第６６９９９０１号の方法によるジシクロプラチンの製造は、カルボプラチンとジシクロプラチンの混合物を生成し、高い毒性及び許容できない生成物を生じる。
【０００７】
それゆえ、高収率で純粋なジシクロプラチンを効率的に得るための頑健で容易にスケールアップすることができる結晶化法を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、容易な操作性、穏やかな反応条件、短い反応時間、及び高い再現性の利点を有する、ジシクロプラチンを製造するための新規な方法を驚くべきことに発見し、提供する。
【０００９】
従って、本発明は、単位あたりのカルボプラチンを、対応する割合の１，１−シクロブタンジカルボン酸及び溶媒中に懸濁し、その後、攪拌しながらジシクロプラチンを結晶化又は沈殿させ、溶媒を蒸発させ、かつ／又は冷却することを含む、ジシクロプラチンの製造方法を提供する。
本発明の方法は、以下の式（Ｉ）のジシクロプラチンの製造方法であり：
2018510914.tif 000003
前記方法が、カルボプラチンを、対応する割合の１，１−シクロブタンジカルボン酸、及び溶媒と組み合わせて懸濁液を形成させ；懸濁液から形成された沈殿固形物を分離し；そして固形物を乾燥することを含み、
前記固形物が、ＸＲＰＤによって検出可能なカルボプラチンの量なしで式（Ｉ）のジシクロプラチンを含む。
【００１０】
一実施形態では、前記方法は、分離工程の前に沈殿固形物を冷却することをさらに含む。
【００１１】
一実施形態では、前記方法は、組み合わせ工程の後で分離工程の前に懸濁液を攪拌することをさらに含む。
【００１２】
一実施形態では、固形物は、本質的にジシクロプラチンからなる。
【００１３】
一実施形態では、固形物は、ジシクロプラチンからなる。
【００１４】
一実施形態では、工程で使用される溶媒は、水である。
【００１５】
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、約１：１５〜約１：５０の範囲である。
【００１６】
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、約１：１．１５〜１：２の範囲である。
【００１７】
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、１：３〜約１：５０の範囲である。
【００１８】
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、１：５〜１：１０の範囲である。
【００１９】
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合は、約１：２〜約１：５０の範囲である。
【００２０】
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合は、約１：３〜約１：５の範囲である。
【００２１】
一実施形態では、ジシクロプラチンは、実質的に図２に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２２】
一実施形態では、組み合わせ工程の反応温度は、０〜８０℃の範囲である。
【００２３】
一実施形態では、組み合わせ工程の反応温度は、１０〜２５℃の範囲である。
【００２４】
一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、アセトン、トルエン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、クロロホルム、２−メトキシエタノール、イソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルターシャリブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，２−ジクロロエタン、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒である。
【００２５】
一実施形態では、溶媒は、水と、ＴＨＦ，ＤＣＭ、イソプロパノール、エタノール、ＥｔＯＡｃ，ＤＭＦ，１，４−ジオキサン、アセトン、トルエン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、クロロホルム、２−メトキシエタノール、ＭＩＢＫ，ＭＴＢＥ，１，２−ジクロロエタン、及びそれらの混合物からなる群から選択された有機溶媒の混合物である。
【００２６】
一実施形態では、組み合わせ工程の反応温度は、０〜８０℃の範囲である。
【００２７】
一実施形態では、組み合わせ工程の反応温度は、２０〜３５℃の範囲である。
【００２８】
ある実施形態では、最終生成物は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）で検出可能な量でカルボプラチンを含有しない。
【００２９】
ある実施形態では、最終生成物は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で検出可能な量でカルボプラチンを含有しない。
【００３０】
ある実施形態では、最終生成物は、ＸＲＰＤ又はＤＳＣのいずれでも検出可能な量でカルボプラチンを含有しない。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
以下の図面は、ここに記載される実施例７〜９に根拠があり、本発明の特定の実施形態を示したものにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００３２】
【図１】図１は、生成物の代表的な１Ｈ−ＮＭＲスペクトル図を示し、生成物は、ジシクロプラチンを含み、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解される。
【００３３】
【図２】図２は、生成物の代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、生成物は、ジシクロプラチン（下部のパターン）を含み、ジシクロプラチンの標準的なＸＲＰＤパターン（上部のパターン）と比較される。
【００３４】
【図３】図３は、生成物の代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、生成物は、ジシクロプラチン（下部のパターン）を含み、カルボプラチンのＸＲＰＤパターン（上部のパターン）と比較される。
【００３５】
【図４】図４は、生成物の代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、生成物は、ジシクロプラチン（下部のパターン）を含み、１，１−シクロブタンジカルボキシレートのＤＳＣサーモグラム（上部のパターン）と比較される。
【００３６】
【図５】図５は、生成物の代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し、生成物は、ジシクロプラチン（下部のパターン）を含む。
【００３７】
【図６】図６は、生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示し、このパターンは、標準的なジシクロプラチン及びカルボプラチンのパターンと比較される。
【００３８】
【図７】図７は、生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示し、生成物は、ジシクロプラチンを含み、ジシクロプラチン及びカルボプラチンの標準的なＸＲＰＤパターンと比較される。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
特定の実施形態の以下の記述は、本来的に例示のためだけにすぎず、いかなる点でも本発明やその適用や用途を制限するものではない。本明細書中、範囲は、その範囲内にあるそれぞれのかつ全ての値を記述するための簡略システムとして使用される。範囲内のいかなる値も、この範囲の境界として選択されることができる。それに加えて、本明細書中で引用される全ての参考文献は、それらの全体を参照によって本明細書中に組み入れられる。本明細書中の定義と引用された参考文献中の定義が相反する場合は、本明細書中の定義が優先される。
【００４０】
本発明は、容易な操作性、穏やかな反応条件、短い反応時間を有する、ジシクロプラチンを製造するための新規な方法を提供する。この新規の方法は、再現可能であり、工業的規模の適用に容易にスケールアップされる。ある実施形態では、水のみが溶媒として使用される（つまり、有機溶媒は使用されない）。ある実施形態では、一種類の有機溶媒又は複数の有機溶媒の混合物が使用される。ある実施形態では、有機溶媒と水の混合物が使用される。
【００４１】
例示的な実施形態では、本発明は、以下のことを含むジシクロプラチンの製造方法を提供する：カルボプラチンを、対応する割合の１，１−シクロブタンジカルボン酸、及び溶媒中で懸濁して懸濁液を形成させ；懸濁液を攪拌して沈殿固形物を形成し；そして固形物を乾燥する。ここで、固形物は、式Ｉのジシクロプラチンを含むが、カルボプラチンは含まない。
【００４２】
ある実施形態では、方法は、沈殿固形物を冷却することをさらに含む。ある実施形態では、方法は、沈殿固形物を濾過することをさらに含む。ある実施形態では、方法は、沈殿固形物を再結晶化することをさらに含む。
【００４３】
ある実施形態では、溶媒は、水である。
【００４４】
ある実施形態では、カルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、１：１より低い。ある実施形態では、カルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、１：１．５，１：２，１：２．５，１：３，１：３．５，１：４，１：４．５，１：５，１：５．５，１：６，１：６．５，１：７，１：７．５，１：８，１：８．５，１：９，１：９．５，１：１０，１：１１，１：１２，１：１３，１：１４，１：１５，１：２０，１：２５，１：３０，１：３５，１：４０，１：４５又は１：５０より低い。
【００４５】
ある実施形態では、カルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、約１：１．１５〜約１：２，約１：１．１５〜約１：３，約１：１．１５〜約１：４，約１：１．１５〜約１：５，約１：１．１５〜約１：６，約１：１．１５〜約１：７，約１：１．１５〜約１：８，約１：１．１５〜約１：９，約１：１．１５〜約１：１０，約１：１．１５〜約１：１５，約１：１．１５〜約１：２０，約１：１．１５〜約１：２５，約１：１．１５〜約１：３０，約１：１．１５〜約１：４０，約１：１．１５〜約１：５０の範囲である。
【００４６】
ある実施形態では、カルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合は、約１：２〜約１：５０の範囲である。ある実施形態では、カルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合は、約１：３〜約１：５の範囲である。
【００４７】
ある実施形態では、最終のジシクロプラチン生成物は、最終生成物の重量の５％，３％，１％，０．５％，０．１％，０．０５％，０．０１％，０．００５％又は０．００１％より多い量のカルボプラチンを含まない。
【００４８】
ある実施形態では、最終のジシクロプラチン生成物は、少なくとも９５％，９６％，９７％，９８％，９９％又は９９．９％純粋である。
【００４９】
反応は通常、中程度の温度で行なわれる。しかし、反応は、高温又は低温下で行なわれることもできる。反応は通常、正常圧力下で行なわれる。しかし、反応は、高められた圧力又は低下された圧力下で行なわれることもできる。
【００５０】
ある実施形態では、有機溶媒が、所望の生成物を製造するための溶媒として使用されることができる。例示的な有機溶媒は、ＴＨＦ，ＤＣＭ、イソプロパノール、エタノール、ＥｔＯＡｃ，ＤＭＦ，１，４−ジオキサン、アセトン、トルエン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、クロロホルム、２−メトキシエタノール、ＭＩＢＫ，ＭＴＢＥ，１，２−ジクロロエタン、及びこれらのうちの二種類以上の溶媒の混合物、又は水とこれらの溶媒の混合物を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、有機溶媒は、ＤＣＭである。
【００５１】
以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の側面をさらに記述する。
【実施例】
【００５２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
分析機器：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ。Ｘ線粉末回折は、結晶材料のサンプルをＳｉ単結晶低バックグラウンドホルダー上に設置して、顕微鏡スライドの助けを借りてサンプルを薄層に広げることによって行なわれた。２シータ（２−θ）位置は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ６４０  Ｓｉ粉末標準に対して校正された。４５ｋＶ及び４０ｍＡで作動する銅の長精密焦点管によって生成されたＸ線でサンプルは照射された。Ｋα１の波長は１．５４０５８９オングストロームであり、Ｋα２の波長は、１．５４４４２６オングストロームであった（Ｋα２／Ｋα１の強度比は、０．５０）。視準されたＸ線源は、プログラムされた１０ｍｍの発散スリットの組を通過させられ、反射された放射は、５．５ｍｍの散乱防止スリットを通して指向された。サンプルは、シータ−シータモードで３°〜４０°  ２シータの範囲にわたって０．０１３°  ２シータ増分あたり１６．３秒間露光された（連続走査モード）。作動時間は、３分５７秒であった。機器は、ＲＴＭＳ検出器（Ｘ′Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を備えていた。制御及びデータ取得は、データ収集ソフトウェアを使用して作動するＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ７８０  ＸＰによって行なわれた。
【００５３】
当該技術分野では、ピークの相対強度は、例えば３０ミクロンより上の大きさの粒子によって影響を受けることがあること、及び非一元アスペクト比は、サンプルの分析に影響を与えることがあることは公知である。また、反射の位置は、サンプルが回折計中に位置する正確な高さ、及び回折計のゼロ校正によって影響を受けることがあることも公知である。また、サンプルの表面平滑性も、限定された影響を有することがある。その結果として、示される回折パターンのデータは、絶対値に限定されることを意図されない。
【００５４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、サンプルの温度を増加させるために必要な熱の量の差を測定するための熱分析方法として使用された。参照は、温度の関数として測定された。ＤＳＣの一般的なプロセスは、公知である。記述された実施例で使用された特定の機器及び条件は、以下の通りである：
分析機器：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣ；
加熱速度：１０℃／分；及び
パージガス：窒素。
【００５５】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡは、増加する温度（一定の加熱速度での）の関数としての、又は時間（一定の温度及び／又は一定の質量損失での）の関数としての、サンプルの物理的及び化学的特性の変化を測定するために使用された。ＴＧＡの一般的なプロセスは、公知である。記述された実施例で使用された特定の機器及び条件は、以下の通りである：
分析機器：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＴＧＡ；
加熱速度：１０℃／分；及び
パージガス：窒素。
【００５６】
１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析の一般的なプロセスは、公知である。記述された実施例で使用された特定の機器及び条件は、以下の通りである：溶液ＮＭＲは、ＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ−４００Ｍ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ上で収集された。
【００５７】
実施例１：ジシクロプラチンのための調製手順
１）５．０ｇのカルボプラチン（１３．４７ｍｍｏｌ）及び２．２３２ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１５．５０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのガラス瓶中に充填した。
２）１２．５ｍＬの脱イオン水を同じガラス瓶中に添加し、混合物をＲＴ（室温）で、ガラス瓶を光から離れて維持しながら攪拌し、均一な懸濁液を形成させた。
３）混合物を０．３３℃／分の速度で５℃まで冷却し、５℃で２０時間エージングさせて、沈殿ケークを形成させた。
４）ケークを減圧濾過して、５ｍＬの脱イオン水で洗浄し、湿ったケークを減圧乾燥させた。
５）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
６）６．４９ｇのジシクロプラチンが得られた。全収率は、９３．２％であった。
【００５８】
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ  ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ  ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【００５９】
ＸＲＰＤのデータは、表１に示される。
2018510914.tif 000004
【００６０】
実施例２：ジシクロプラチンのための調製手順
１）１．０ｇのカルボプラチン（２．６９ｍｍｏｌ）及び７７６．４ｍｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（５．３９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのガラス瓶中に充填した。
２）５ｍＬの脱イオン水を同じガラス瓶中に添加し、懸濁液をＲＴで６時間、ガラス瓶を光から離れて維持しながら攪拌し、沈殿ケークをを形成させた。
３）ケークを減圧濾過して、２．８ｍＬの脱イオン水で迅速に洗浄し、湿ったケークを減圧乾燥させた。
４）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
【００６１】
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ  ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ  ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【００６２】
ＸＲＰＤのデータは、表２に示される。
2018510914.tif 000005
【００６３】
実施例３：ジシクロプラチンのための調製手順
１）５．０ｇのカルボプラチン（１３．４７ｍｍｏｌ）及び２．５２３ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１７．５２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのガラス瓶中に充填した。
２）２５ｍＬの脱イオン水を同じガラス瓶中に添加し、混合物をＲＴで５時間、ガラス瓶を光から離れて維持しながら攪拌し、沈殿ケークを形成させた。
３）ケークを減圧濾過して、５ｍＬの脱イオン水で迅速に洗浄し、湿ったケークを減圧乾燥させた。
４）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
５）５．８８ｇのジシクロプラチンが得られた。全収率は、８４．２％であった。
【００６４】
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ  ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ  ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【００６５】
ＸＲＰＤのデータは、表３に示される。
2018510914.tif 000006
【００６６】
実施例４：ジシクロプラチンのための調製手順
１）５．０ｇのカルボプラチン（１３．４７ｍｍｏｌ）及び２．５２３ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１７．５２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのガラス瓶中に計量した。
２）２５ｍＬの脱イオン水を同じガラス瓶中に添加し、混合物をＲＴで、ガラス瓶を光から離れて維持しながら攪拌し、均一な懸濁液を形成させた。
３）混合物を０．３３℃／分の速度で５℃まで冷却し、５℃で１９時間エージングさせて、沈殿ケークを形成させた。
４）ケークを減圧濾過して、湿ったケークを減圧乾燥させた。
５）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
６）６．１１ｇのジシクロプラチンが得られた。全収率は、８７．１％であった。
【００６７】
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ  ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ  ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【００６８】
ＸＲＰＤのデータは、表４に示される。
2018510914.tif 000007
【００６９】
実施例５：ジシクロプラチンのための調製手順
１）６０．０８ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（４１７．２２ｍｍｏｌ）及び５９３ｍＬの脱イオン水を、１Ｌの遮光された結晶生成機中に添加した。
２）１１８．６ｇのカルボプラチン（３１９．４６ｍｍｏｌ）を同じ結晶生成機中に充填し、混合物をＲＴで６時間、攪拌した。
３）混合物を０．３３℃／分の速度で５℃まで冷却し、５℃で１９時間エージングさせて、沈殿ケークを形成させた。
４）ケークを減圧濾過して、１２０ｍＬの脱イオン水で洗浄し、湿ったケークを減圧乾燥させた。
５）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
６）１４８．５２ｇのジシクロプラチンが得られた。全収率は、９０．２％であった。
【００７０】
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ  ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ  ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【００７１】
ＸＲＰＤのデータは、表５に示される。
2018510914.tif 000008
【００７２】
実施例６：ジシクロプラチンのための調製手順
１）２．２３９ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１５．５５ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬの脱イオン水を、２０ｍＬのガラス瓶中に添加した。
２）５．０ｇのカルボプラチン（１３．４７ｍｍｏｌ）を同じガラス瓶中に充填し、混合物をＲＴで攪拌した。
３）混合物を０．３３℃／分の速度で５℃まで冷却し、５℃で１９時間エージングさせて、沈殿ケークを形成させた。
４）ケークを減圧濾過して、５ｍＬの脱イオン水で洗浄し、湿ったケークを減圧乾燥させた。
５）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
６）６．４０ｇのジシクロプラチンが得られた。全収率は、９２．２％であった。
【００７３】
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ  ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ  ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【００７４】
ＸＲＰＤのデータは、表６に示される。
2018510914.tif 000009
【００７５】
実施例１〜６からの代表的な結果
実施例１〜６からの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、極めて類似している。図１は、実施例１で得られた生成物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。この１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物がジシクロプラチンを含むこと、及びジシクロプラチン中の二つの成分（１，１−シクロブタンジカルボン酸及びカルボプラチン）のモル比が１：１であることを示す。
【００７６】
実施例１〜６からのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンも、極めて類似している。図２は、ジシクロプラチンの標準的なＸＲＰＤパターン（Ｙａｎｇ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｈｉｎａ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（５）：４８５−４９１（２０１０）に基づく）と比較した、実施例１及び２で得られた生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。この結果は、サンプルがジシクロプラチンであるということを示す。
【００７７】
図３は、カルボプラチンの標準的なＸＲＰＤパターンと比較した、実施例５で得られた生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。この結果は、上記の実施例で得られたサンプル中には、検出可能なカルボプラチンはなかったということを示す。
【００７８】
実施例１〜６からの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムも、極めて類似している。図４は、実施例５で得られたジシクロプラチンの代表的なＤＳＣサーモグラムを示し、上記の実施例で得られた生成物中には１，１−シクロブタンジカルボン酸が存在するという証拠はなかったこと（つまり、１５９．７℃の１，１−シクロブタンジカルボン酸の融点の徴候はなかったこと）を示す。
【００７９】
実施例１〜６からの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムも、極めて類似している。図５は、実施例５で得られた生成物の代表的なＴＧＡサーモグラムを示す。ジシクロプラチンは、１５０℃までに約０．５重量％の損失を含むＴＧＡサーモグラムを有する。
【００８０】
実施例７：ジシクロプラチンのための調製手順
１）５０．０ｍｇのカルボプラチン（１３５μｍｏｌ）を、３ｍＬのガラス瓶中の２．８ｍＬの水にＲＴで溶解させた。
２）１９．４ｍｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１３５μｍｏｌ）を同じガラス瓶中に添加した。
３）懸濁液をＲＴで攪拌して、清澄な溶液を得た。
４）清澄な溶液を２５ｍＬの丸底フラスコに移し、５０℃〜５５℃の温度で回転蒸発させて、白色の結晶固形物を得た。
５）固形物を風乾して、生成物を得た。
【００８１】
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析された。
【００８２】
ＸＲＰＤのデータは、表７に示される。
2018510914.tif 000010
【００８３】
実施例８：ジシクロプラチンのための調製手順
１）１５．１ｍｇのカルボプラチン（４１μｍｏｌ）及び５．９ｍｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（４１μｍｏｌ）を、３ｍＬのガラス瓶中の１．０ｍＬの水に溶解させた。
２）０．４５μｍの濾過膜で濾過した後、濾過物は、４ｍＬのガラス瓶に移された。
３）ガラス瓶をアルミ箔で覆って溶液を光から離れて維持し、溶液をＲＴで自由に蒸発させた。
【００８４】
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析された。
【００８５】
ＸＲＰＤのデータは、表８に示される。
2018510914.tif 000011
【００８６】
実施例９：ジシクロプラチンのための調製手順
１）４９．７ｍｇのカルボプラチン（１３４μｍｏｌ）を、３ｍＬのガラス瓶中の２．８ｍＬの水に充填し、懸濁液を攪拌して、清澄な溶液をＲＴで得た。
２）１９．４ｍｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１３５μｍｏｌ）を同じガラス瓶に添加した。
３）アルミニウム箔で覆われたガラス瓶中の溶液をＲＴで攪拌した。
４）攪拌の約１５分後に固形物が観察され、遠心分離によって単離された。
【００８７】
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析された。
【００８８】
ＸＲＰＤのデータは、表９に示される。
2018510914.tif 000012
【００８９】
報告された方法による試験
実施例７〜９は、米国特許第６６９９９０１号で報告されたプロセスに従って行なわれた実験を示す。簡潔に述べると、カルボプラチンは、水に溶解され、シクロブタンジカルボン酸が、攪拌されながら溶液に添加された。カルボプラチンとシクロブタンジカルボン酸のモル比は、１：１であった。混合物は、完全に溶解され、溶液は蒸発されて、乾燥生成物を生じた。生成物についてのＸＲＰＤパターンの結果は、図６に示されている。
【００９０】
ＸＲＰＤの結果は、図６に示されている。約２５０ｍｇ以上の規模では、最終生成物は、ジシクロプラチンだけでなく、図６のＸＲＰＤパターンによって示されるように、有意な量のカルボプラチンも含む。図６では、生成物のＸＲＰＤパターンは、標準的なカルボプラチンのＸＲＰＤと比較して、類似のピークを示す。さらに、カルボプラチンは、除去するのが困難であるとわかった。これは、生成物全体を使用不可能にする。
【００９１】
最終生成物中に存在する高いレベルのカルボプラチンは、いくつかの理由によるのかもしれない。１：１のモル比の使用は、カルボプラチンがなおも存在する理由の一つかもしれない。
【００９２】
報告された方法では蒸発が必要とされるため、高温感受性のジシクロプラチンは、生成物中で分解された。
【００９３】
さらに、ジシクロプラチンの追加の多形研究において、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びブタノールなどの短鎖脂肪酸アルコール（米国特許第６６９９９０１号で報告されたような）の使用は、不均化のために有意な量のカルボプラチンが生成物中に残ることをもたらした。それに加えて、ジシクロプラチンの水への溶解性は、制限されており（室温で４０ｍｇ／ｍＬ）、熱水中でジシクロプラチンのスラリーが部分的な加水分解を生じたことが観察された。従って、水中での再結晶化は有効ではなく、スケールアップすることは困難であった。
【００９４】
本実施例の結果によって示されるように、報告された方法は、頑健ではなく、スケールアップすることは困難であった。
【００９５】
実施例１０：ジクロロメタン（ＤＣＭ）を溶媒として使用したジシクロプラチンのための調製手順
１）５００ｍｇのカルボプラチン（１．３４７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのフラスコ中の２０ｍＬのＤＣＭに充填し、懸濁液を攪拌して、清澄な溶液をＲＴで得た。
２）５８２ｍｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（４．０３８ｍｍｏｌ）を同じガラス瓶に添加した。
３）アルミニウム箔で覆われたガラス瓶中の溶液を２０〜３５℃で攪拌した。
４）１２時間にわたって攪拌し、濾過し、ＤＳＭで洗浄した。
【００９６】
この実施例によって得られた生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析された。図７は、実施例１０の方法によって得られた生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。結果は、生成物がジシクロプラチンを含み、検出可能な量未満のカルボプラチンを含むことを示す。
【００９７】
実施例１１：様々な溶媒を使用したジシクロプラチンの調製
有機溶媒を含む様々な溶媒が、ジシクロプラチンの調製に使用された。生成物のまとめは、表１０に与えられている。
2018510914.tif 000013
（１）Ａ：カルボプラチン；Ｂ：１，１−ジシクロブタンジカルボン酸；Ｃ：ジシクロプラチン
（２）＊は、濾過、洗浄及び乾燥のようなさらなる処理の後で実質的に純粋なジシクロプラチンが有意な量で得られたことを示す。
【００９８】
表１０は、沈殿後の最初の生成物を示す。１，１−シクロブタンジカルボン酸は、容易に除去されることができるが、カルボプラチンは、除去されることができない。従って、純粋なジシクロプラチンを得るためには、カルボプラチンの共沈殿が防止されるべきである。
【図１】
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【図２】
2018510914.tif 000016
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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