(57)【要約】  ＡｍＢよりも改善された治療係数を特徴とするアムホテリシンＢの誘導体（ＡｍＢ）を開示する。かかるＡｍＢ誘導体には、式（Ｉ）によるＣ１６の尿素、カルバマート、およびアミド；式（ＩＩ）によるＣ３’置換されたＣ１６の尿素、カルバマート、およびアミド；式（ＩＩＩ）によるＣ１６のアシル；式（ＩＶ）によるＣ２’エピ−Ｃ１６の尿素、カルバマート、およびアミド、および式（Ｖ）によるＣ１６のオキサゾリジノン誘導体が含まれる。また、ＡｍＢ誘導体を含む医薬組成物、およびかかるＡｍＢ誘導体を使用する治療方法も開示する。
2018514522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018514522.tif 000096
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−の場合、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−の場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または２例のＲ３は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Ｘが−Ｏ−の場合、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ５が水素の場合、−ＸＲ１は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、
【化２】
2018514522.tif 000097
ではない。］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
前記Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｘは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｘは−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記−ＸＲ１は、
【化３】
2018514522.tif 000098
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒｃは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Ｒｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または−ＸＲ１が、
【化４】
2018514522.tif 000099
の場合、ＲａとＲｄは、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式である。］
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記−ＸＲ１は、
【化５】
2018514522.tif 000100
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記−ＸＲ１は、
【化６】
2018514522.tif 000101
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記−ＸＲ１は、
【化７】
2018514522.tif 000102
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記−ＸＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【化８】
2018514522.tif 000103
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｘは−Ｏ−であり、かつＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【化９】
2018514522.tif 000104
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ５は水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ５はアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ５はハロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）
【化１０】
2018514522.tif 000105
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−の場合、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−の場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であるか、または２例のＲ３は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｏ−の場合、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ４は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｘは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｘは−Ｏ−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記−ＸＲ１は、−ＮＨＣＨ３、
【化１１】
2018514522.tif 000106
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒｃは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Ｒｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または−ＸＲ１が、
【化１２】
2018514522.tif 000107
の場合、ＲａとＲｄは、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式である。］
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記−ＸＲ１は、
【化１３】
2018514522.tif 000108
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
前記−ＸＲ１は、
【化１４】
2018514522.tif 000109
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
前記−ＸＲ１は、
【化１５】
2018514522.tif 000110
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
前記−ＸＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【化１６】
2018514522.tif 000111
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｘは−Ｏ−であり、かつＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【化１７】
2018514522.tif 000112
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｒ４は第二級アミノである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｒ４は第三級アミノである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｒ４はアミドである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ４はアジドである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ４はイソニトリルである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ４はニトロである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ４は尿素である、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記Ｒ４はイソシアナートである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ４はカルバマートである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記Ｒ４はグアニジニルである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記Ｒ４は、
【化１８】
2018514522.tif 000113
［式中、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基である。］
からなる群から選択される、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ｒ５は水素である、請求項１４〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｒ５はアルキルである、請求項１４〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｒ５はハロアルキルである、請求項１４〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
式（ＩＩＩ）
【化１９】
2018514522.tif 000114
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＲ８、または−Ｒ９であり、
Ｒ６とＲ７は互いに独立して水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｒ８は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、かつ
Ｒ４は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３９】
前記Ｒ４は第二級アミノである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記Ｒ４は第三級アミノである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｒ４はアミドである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒ４はアジドである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒ４はイソニトリルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｒ４はニトロである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｒ４は尿素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｒ４はイソシアナートである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｒ４はカルバマートである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｒ４はグアニジニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４９】
前記Ｒ４は、
【化２０】
2018514522.tif 000115
［式中、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基である。］
からなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記Ｘ１は−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、かつＲ７は水素である、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｘ１は、−ＮＨＣＨ３、
【化２１】
2018514522.tif 000116
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒｃは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Ｒｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＸ１が、
【化２２】
2018514522.tif 000117
の場合、ＲａとＲｄは、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式である。］
からなる群から選択される、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記Ｘ１は、
【化２３】
2018514522.tif 000118
からなる群から選択される、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記Ｘ１は、
【化２４】
2018514522.tif 000119
からなる群から選択される、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記Ｘ１は、
【化２５】
2018514522.tif 000120
からなる群から選択される、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記Ｘ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【化２６】
2018514522.tif 000121
からなる群から選択される、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
前記Ｘ１は−ＯＲ８であり、かつＲ８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【化２７】
2018514522.tif 000122
からなる群から選択される、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
式（ＩＶ）
【化２８】
2018514522.tif 000123
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−の場合、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−の場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または２例のＲ３は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Ｘが−Ｏ−の場合、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基である。］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５８】
前記Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
前記Ｘは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
前記Ｘは−Ｏ−である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
前記−ＸＲ１は、
【化２９】
2018514522.tif 000124
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒｃは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Ｒｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または−ＸＲ１が、
【化３０】
2018514522.tif 000125
の場合、ＲａとＲｄは、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式である。］
からなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６２】
前記−ＸＲ１は、
【化３１】
2018514522.tif 000126
からなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６３】
前記−ＸＲ１は、
【化３２】
2018514522.tif 000127
からなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６４】
前記−ＸＲ１は、
【化３３】
2018514522.tif 000128
からなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６５】
前記−ＸＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【化３４】
2018514522.tif 000129
からなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６６】
前記Ｘは−Ｏ−であり、かつＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【化３５】
2018514522.tif 000130
からなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６７】
前記Ｒ５は水素である、請求項５７〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
前記Ｒ５はアルキルである、請求項５７〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
前記Ｒ５はハロアルキルである、請求項５７〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
前記Ｒ２は水素である、請求項１、２、１４、１５、５７、または５８に記載の化合物。
【請求項７１】
式（Ｖ）
【化３６】
2018514522.tif 000131
［式中、Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７２】
前記Ｒ５は水素である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
前記Ｒ５はアルキルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７４】
前記Ｒ５はハロアルキルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７５】
前記Ｒ５は水素である、請求項３８〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
前記Ｒ５はアルキルである、請求項３８〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
前記Ｒ５はハロアルキルである、請求項３８〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物、および薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７９】
前記医薬組成物は静脈投与製剤である、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記医薬組成物は経口製剤である、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することによって真菌感染症を治療することを含む、真菌感染症の治療方法。
【請求項８２】
前記化合物を静脈内投与する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物を経口投与する、請求項８１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１５年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１４７，９４９号の優先権の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
アムホテリシンＢ（ＡｍＢ）は、半世紀以上にわたって全身性真菌感染症の治療標準として使用されている。ＡｍＢは、広域活性スペクトルを有し、殺真菌性であり、他の複数の薬剤に対して耐性である菌株に対しても有効である。驚くべきことに、臨床上有意な微生物耐性は依然として極めてまれであるが、次世代抗真菌薬に対しては、臨床導入からわずか数年の間に耐性が出現している。残念なことに、ＡｍＢは毒性も高い。非特許文献１。したがって、ＡｍＢを用いた全身性真菌感染症の有効治療はいずれも、有効性の欠如ではなく、用量制限に至る副作用のために除外されることが非常に多い。非特許文献２。リポソームによる送達システムの使用でいくらか進歩しているものの、これらの治療剤は非常に高価な上、依然として有意な毒性が残っている。非特許文献３。このため、有効であって、しかも毒性が少ない形態または誘導体になったＡｍＢが必要とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Deray, G, J Antimicrob Chemother 49 Suppl 1: 37-41 (2002)
【非特許文献２】Mora-Duarte, J et al., N Engl J Med 347: 2020-9 (2002)
【非特許文献３】Wong-Beringer, A et al., Clin Infect Dis 27: 603-18 (1998)
【発明の概要】
【０００４】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2018514522.tif 000003
【０００６】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−の場合、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−の場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または２例のＲ３は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Ｘが−Ｏ−の場合、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であるが、
Ｒ５が水素の場合、−ＸＲ１は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、
【０００７】
【化２】
2018514522.tif 000004
ではない。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【０００８】
本発明の一態様は、式（ＩＩ）
【０００９】
【化３】
2018514522.tif 000005
【００１０】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−の場合、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−の場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または２例のＲ３は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｏ−の場合、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ４は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の一態様は、式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化４】
2018514522.tif 000006
【００１３】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＲ８、または−Ｒ９であり、
Ｒ６とＲ７は互いに独立して水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｒ８は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ４は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の一態様は、式（ＩＶ）
【００１５】
【化５】
2018514522.tif 000007
【００１６】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−の場合、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−の場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または２例のＲ３は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Ｘが−Ｏ−の場合、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基である。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００１７】
本発明の一態様は、式（Ｖ）
【００１８】
【化６】
2018514522.tif 000008
【００１９】
［式中、Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の一態様は、本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、および薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００２１】
本発明の一態様は、真菌感染症を治療する方法であり、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与し、それによって真菌感染症を治療することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
アムホテリシンＢ（ＡｍＢ）は、マイコサミンが付属するポリエンマクロライドであり、完全化合物は以下の構造を有する。
【００２３】
【化７】
2018514522.tif 000009
【００２４】
ＡｍＢは一般に、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｎｏｄｏｓｕｓの菌株から得られる。現在は、進行性の、生命を脅かす可能性のある真菌感染症の治療に対する臨床使用が米国で承認されており、そのような感染症には、特に、全身性または深部組織のカンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコッカス症、醸母菌症、コクチジオイデス真菌症、ヒストプラスマ症、およびムコール症が挙げられる。ＡｍＢは一般に、静脈注射用に処方される。アムホテリシンＢは、例えば、Fungizone（登録商標）（スクイブ社）、Amphocin（登録商標）（ファイザー社）、Abelcet（登録商標）（Ｅｎｚｏｎ社）、およびAmbisome（登録商標）（アステラス社）として市販されている。その望ましくない毒性副作用のため、投与は一般に、ヒトにおいて最高約１．０ｍｇ／ｋｇ／日かつ総累積投与量が約３ｇ未満に制限される。
【００２５】
ＡｍＢは、主に膜透過性を介して酵母およびヒト細胞のいずれも殺滅するということが、何十年もの間広く受け入れられてきた。しかし、ＡｍＢが酵母およびヒト細胞に対して毒性を示す機序（複数可）についての理解の欠如のため、これまで、臨床的に有効な誘導体の合理的な開発が妨げられてきた。長年受け入れられてきたＡｍＢの作用機序は、細胞の膜中でイオンチャネルが形成されるため、電気化学的勾配が破壊され、最終的に細胞死をもたらすというものである。このモデルは、毒性の少ない誘導体の開発には、酵母対ヒト細胞の選択的イオンチャネル形成が必要であることを示唆している。
【００２６】
この長年のモデルとは異なり、近年、ＡｍＢの主な作用機序はイオンチャネルの形成ではなく、単純なエルゴステロール結合であることが報告された。Gray, KC et al., Proc Natl Acd Sci USA 109: 2234-9 (2012)。酵母およびヒト細胞はそれぞれ、エルゴステロールおよびコレステロールという異なるステロールを有する。最近、ある誘導体が報告されたが、その中で、マイコサミン糖からＣ２’のヒドロキシル基を除去することにより誘導体が生成され、それをＣ２’ｄｅＯＡｍＢとしたというもので、驚くべきことに、この誘導体はエルゴステロール結合能は保持しているが、コレステロールに対する結合を示さない。Wilcock, BC et al., J Am Chem Soc 135: 8488-91 (2013）。選択的にステロールと結合するという仮説と一致して、Ｃ２’ｄｅＯＡｍＢは酵母に対しては毒性を示すがヒト細胞に対しては毒性を示さないことがインビトロでの研究により実証された。参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＢｕｒｋｅらの国際公開第２０１４／１６５６７６号を参照のこと。
【００２７】
本発明は、少なくとも部分的に、同じくＡｍＢよりも改善された治療係数を特徴とするＡｍＢのさらなる誘導体の発明者らによる発見に関する。さまざまな誘導体、すなわち本発明の化合物は、半合成または完全に合成された化合物であり得る。
【００２８】
本発明の化合物および本発明の医薬組成物は、真菌の増殖阻害に有用である。一実施形態では、有効量の本発明の化合物を真菌と接触させ、これにより真菌の増殖を阻害する。一実施形態では、本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を、組織培養培地に加えるかまたは含ませる。
【００２９】
本発明の化合物および本発明の医薬組成物は、対象の真菌感染症の治療に有用である。一実施形態では、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与し、これにより真菌感染症を治療する。
【００３０】
真菌は、真菌界に分類される真核生物である。真菌類には、酵母、カビ、およびキノコなどのより大きい生物が含まれる。酵母およびカビは、感染因子として臨床的に関連している。
【００３１】
酵母は、真菌界に分類される真核生物である。酵母は、典型的に真菌類の出芽形態として表される。本発明との関連で特に重要なのは、哺乳類の宿主に感染を引き起こすことのできる酵母種である。そのような感染は、感染に対するバリアが低下している宿主（例えば、熱傷被害者）および免疫系不全の宿主（例えば、化学療法または免疫抑制療法を受けている宿主、およびＨＩＶに感染している宿主）など、免疫不全宿主に最も多く発生する。病原性酵母には、限定することなく、さまざまな種のＣａｎｄｉｄａ属、およびさまざまな種のＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓが含まれる。
Ｃａｎｄｉｄａ属の病原性酵母の中でも特に注目されるのは、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃ．ｖｉｓｗａｎａｔｈｉｉ、およびＣ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅである。Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属には具体的に、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓが含まれる。酵母は、ヒトにおける粘膜の感染、例えば、経口感染、食道感染、および膣感染、ならびに骨、血液、尿生殖路、および中枢神経系の感染を引き起こし得る。この列挙は例示的なものであり、何ら限定するものではない。
【００３２】
多数の真菌類（酵母を除く）は哺乳類宿主に感染を引き起こし得る。そのような感染は、感染に対するバリアが低下している宿主（例えば、熱傷被害者）および免疫系不全の宿主（例えば、化学療法または免疫抑制療法を受けている宿主、およびＨＩＶに感染している宿主）など、免疫不全宿主に最も多く発生する。病原性真菌類（酵母を除く）には、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ、Ｍｕｃｏｒ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ、およびＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎの種が含まれるが、これらに限定されない。上述の中でも特に注目されるのは、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ｈ．ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃ．ｉｍｍｉｔｉｓ、およびＢ．ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓである。真菌類は、いくつかの例を挙げると、肺、骨、血液、尿生殖路、および中枢神経系に全身性および深部組織の感染を引き起こし得る。一部の真菌類は皮膚および爪の感染の原因である。
【００３３】
定義
便宜上、明細書、実施例、および添付の請求の範囲で使用される特定の用語をここにまとめる。
【００３４】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書で使用する場合、その冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）であることを意味する。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ（元素）」は、１つの元素または１つ以上の元素を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、本明細書に定義されるように、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基を表す。アミド（ＲＣ（Ｏ）ＮＲ２）およびエステル（ＲＣ（Ｏ）ＯＲ’）は、アシル化合物のクラスであり、ケトン（ＲＣ（Ｏ）Ｒ）およびアルデヒド（ＲＣ（Ｏ）Ｈ）も同様である。アシル基の非限定的例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、およびベンジルが挙げられる。
【００３６】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、当該技術分野で認められており、これらは長さが類似し、本明細書に記載するアルキルと置換可能であるが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
【００３７】
用語「アルコキシ」とは、本明細書で定義する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加されているアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
用語「アルコキシカルボニル」とは、本明細書で定義する場合、本明細書で定義するようにＣ（＝Ｏ）で表されるカルボニル基を介して親分子部分に付加されているアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を含有している直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
用語「アルキル」は当該技術分野で認められており、これには、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、およびシクロアルキル（脂環式）基などの飽和脂肪族基が含まれる。ある実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、その骨格に約３０個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分岐鎖ではＣ３−Ｃ３０）、代替的に約２０個以下の炭素原子を有する。ある実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、その骨格に約１０個以下の炭素原子を有する。ある実施形態では、直鎖アルキルは、その骨格に１〜６個の炭素原子を有する。ある実施形態では、分岐鎖アルキルはその骨格に３〜８個の炭素原子を有する。直鎖および分岐鎖のアルキル基の代表的例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキルは、その環構造に約３〜約１０個の炭素原子を有する。ある実施形態では、シクロアルキルは、その環構造に３個、４個、５個、６個、または７個の炭素を有する。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書で使用する「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書に定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書で使用する「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用する「アルキルチオ」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、およびヘキシルチオが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アリールチオ」、「アルケニルチオ」、および「アリールアルキルチオ」という用語は、例えば、それぞれに対応させて同様に定義される。
【００４４】
本明細書で使用する用語「アミド」は、一般式
【００４５】
【化８】
2018514522.tif 000010
【００４６】
（式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、互いに独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、シクロアルケニル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される置換基もしくは未置換基を表す）で表され得る部分を指す。アミドの非限定的な例には、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、シクロヘキシル、ベンジル、
【００４７】
【化９】
2018514522.tif 000011
から選択されるものが含まれる。
【００４８】
アミドのさらなる非限定的例には、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１１が、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＮＨ２から選択され、ここで、ｎは１〜６の整数であるものが含まれる。アミドのなおもさらなる非限定的例には、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１１が、
【００４９】
【化１０】
2018514522.tif 000012
から選択されるものが含まれる。
【００５０】
「アミノ」および「アミン」という用語は、当該技術分野で認められており、未置換アミンおよび置換アミンの両方、例えば、一般式
【００５１】
【化１１】
2018514522.tif 000013
【００５２】
［式中、Ｒ２０、Ｒ２１とＲ２２はそれぞれ、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、またはＲ２０とＲ２１は、それらが結合しているＮ原子と互いに結合して、環構造に４〜１０個の原子を有する複素環を完成し、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環式を表し、かつｍはゼロまたは１〜８の範囲の整数である。］で表され得る部分を指す。他の実施形態では、Ｒ２０とＲ２１（および任意選択でＲ２２）はそれぞれ、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、用語「アルキルアミン」には、上記で定義されるように、それに結合している置換または未置換のアルキルを有するアミン基が含まれ、すなわち、Ｒ２０およびＲ２１の少なくとも１つはアルキル基である。アミノ基の非限定的な例には、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、
【００５３】
【化１２】
2018514522.tif 000014
が挙げられる。
【００５４】
ある実施形態では、アミノは−ＮＨ２である。ある実施形態では、アミノは−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【００５５】
本明細書で使用する「アミノアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義するアミノ基を意味する。
【００５６】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個の電子を含有する、環状に共役している分子部分を特徴とし、ここで、ｎは整数の絶対値である、単環または多環式の平面構造を指す。その環構造に炭素原子のみを含む芳香族基は、「アリール」基と呼ばれる。その環構造に１つ以上のヘテロ原子を含む芳香族基は、「ヘテロアリール」基または「ヘテロ芳香族」基と呼ばれる。縮合または連結した環を含有する芳香族基も、多環式芳香族基と呼ばれる。例えば、炭化水素環構造にヘテロ原子を含有する二環式芳香族基は、二環式ヘテロアリール基と呼ばれる。
【００５７】
０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員、６員、および７員の単環式芳香族基の例には、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等が挙げられる。
【００５８】
多環式の芳香族基およびヘテロ芳香族基の非限定的例には、キノリン、イソキノリン、カルバゾール、ナフタレン、アントラセン、およびピレンが挙げられる。
【００５９】
本発明のアリール基は、任意選択で、互いに独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ホスフィニル、シリルおよびシリルオキシからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で置換され得る。「アリール」という用語には、２つ以上の環を有する多環系も含まれ、ここで、隣接する２つの環（環は、「縮合環」である）に２個以上の炭素が共通しており、その環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。
【００６０】
本明細書で使用する「アリールカルボニルオキシ（arylcarbonyloxy）」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義するアリールカルボニル基を意味する。アリールカルボニルオキシ（arylcarbonyloxy）の代表的な例には、フェニルカルボニルオキシが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００６１】
「アリーレン」という用語は当該技術分野で認められており、本明細書で使用する場合、上記で定義されるアリール環から２個の水素原子を除去することにより得られる二座部分に関する。
【００６２】
本明細書で使用する「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフタ−２−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
本明細書で使用する用語「アジド」は、−Ｎ３を指す。
【００６４】
本明細書で使用する用語「カルバマート」は、一般式
【００６５】
【化１３】
2018514522.tif 000015
【００６６】
（式中、Ｒ３０とＲ３１はそれぞれ、互いに独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される置換基もしくは未置換基を表す）で表され得る部分を指す。カルバマートの非限定的な例には、Ｒ３０が水素であり、かつＲ３１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、シクロヘキシル、ベンジル、
【００６７】
【化１４】
2018514522.tif 000016
から選択されるものが含まれる。
【００６８】
本明細書で使用する「カルボニル」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。
【００６９】
本明細書で使用する「カルボキシル」という用語は、ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する「シアノ」という用語は、ＣＮ基を意味する。
【００７１】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義する場合、やはり本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加されている、シクロアルキル基を指す。
【００７２】
本明細書で使用する用語「グアニジニル」は、一般式
【００７３】
【化１５】
2018514522.tif 000017
【００７４】
（式中、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３はそれぞれ、互いに独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される置換基もしくは未置換基を表す）で表され得る部分を指す。一実施形態では、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ、水素を表す。
【００７５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【００７６】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義する場合、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加されている少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本明細書で使用する「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で定義する場合、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加されているヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例には、ピリジン−３−イルメチルおよび２−（チエン−２−イル）エチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語には、単環、二環、および三環を含むが、これらに限定されない芳香環系が含まれ、それらは少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素、酸素、またはイオウを含む３〜１２の原子を有する。以下は、ヘテロアリールの例であるが、これは例示のためであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない：アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル（benzothiadiazolyl）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル（imidazopyridinyl）、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル（tetrahydroindolyl）、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルまたはトロパニル。ヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ホスフィニル、シリルおよびシリルオキシから互いに独立して選択される０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で置換されてよい。
【００７９】
「ヘテロ原子」という用語は当該技術分野で認められており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的ヘテロ原子には、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウ、およびセレニウムが含まれる。
【００８０】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、単環式、二環式、三環式およびスピロ環式を含むがこれに限定されない非芳香環系を指し、これは、完全に飽和であっても、または１つ以上の単位不飽和（誤解を避けるために言えば、不飽和度により芳香環系がもたらされることはない）を含んでいてもよく、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素、酸素、またはイオウなどの原子を３〜１２有する。以下は、複素環の例であるが、これは例示のためであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない：アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キニクルジニル（quinicludinyl）、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル。ヘテロシクリル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ホスフィニル、シリルおよびシリルオキシから互いに独立して選択される０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で置換されてよい。
【００８１】
本明細書で使用する「ヒドロキシル」という用語は、ＯＨ基を意味する。
【００８２】
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義する場合、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加されている、少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
本明細書で使用する「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００８４】
本明細書で使用する「シリル」という用語には、シリル（Ｈ３Ｓｉ）基のヒドロカルビル誘導体（すなわち、（ヒドロカルビル）３Ｓｉ−）が含まれ、ここで、ヒドロカルビル基は、炭化水素から水素原子を除去することによって形成される一価基、例えば、エチル、フェニルである。ヒドロカルビル基は、多数のシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）を得るために異なり得る、異なる基の組み合わせであり得る。
【００８５】
本明細書で使用する「シリルオキシ」という用語は、本明細書で定義する場合、酸素原子を介して親分子に付加されているシリル基を意味する。
【００８６】
本明細書で使用する「スルフヒドリル」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００８７】
「スルホニル」という用語は当該技術分野で認められており、ＳＯ２−を指す。
［０１０８］本明細書で使用する「尿素」という用語は、一般式
【００８８】
【化１６】
2018514522.tif 000018
【００８９】
［式中、Ｒ５０、Ｒ５１、およびＲ５２はそれぞれ、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、またはＲ５１とＲ５２は、それらが結合しているＮ原子と互いに結合して、環構造に４〜１０個の原子を有する複素環を完成し、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環式を表し、かつｍはゼロまたは１〜８の範囲の整数である。］で表され得る部分を意味する。尿素の非限定的な例には、Ｒ５０が水素であり、かつＲ５１とＲ５２が本明細書の表１に従って選択されるものが挙げられる。
【００９０】
各表現の定義、例えば、アルキル、ｍ、ｎ等は、任意の構造において１回以上出現する場合、その同じ構造において他の箇所に記載されるその定義とは独立したものであることが意図される。
【００９１】
トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルという用語は、当該技術分野で認められており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、およびノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフラートという用語は、当該技術分野で認められており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステルの各官能基および前記基を含有する分子を指す。
【００９２】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓはそれぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当業有機化学者が使用する略語の、さらに包括的な一覧は、Journal of Organic Chemistry各巻の初号に記載されており、この一覧は典型的にStandard List of Abbreviationsという題名の表に記載されている。
【００９３】
本発明の組成物に含有される特定の化合物は、特定の幾何異性体型または立体異性体型で存在して良い。さらに、本発明のポリマーは、光学的に活性であってもよい。本発明はそのような化合物すべてを意図し、これにはｃｉｓ型異性体とｔｒａｎｓ型異性体、Ｒ−鏡像異性体とＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）型異性体、（Ｌ）型異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物が含まれ、本発明の範囲内となる。アルキル基などの置換基にさらなる不斉炭素原子が存在してよい。そのような異性体のすべて、ならびにその混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００９４】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、それを不斉合成によって調製するか、またはキラル補助剤を用いた誘導によって調整してよく、後者の場合、得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望鏡像異性体を得る。別法として、分子がアミノ基のような塩基性官能基、またはカルボキシルのような酸性官能基を含有する場合、適切な光学的に活性な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を生成させ、その後、こうして生成されたジアステレオマーを当技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法で分割し、その後、純粋な鏡像異性体を回収する。
【００９５】
「置換」または「で置換する」には、そのような置換が、置換原子と置換基の許容される価数に従って行われる、かつ置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的変換に進まない化合物が得られるという暗黙の条件が含まれることが理解されるであろう。
【００９６】
「置換される」という用語により、有機化合物の許容される置換基すべてを含むことも意図される。広義の態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式置換基と環式置換基、分岐置換基と非分岐置換基、炭素環式置換基と複素環式置換基、芳香族置換基と非芳香族置換基が含まれる。例示的置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシスルホニル（aryloxysulfonyl）、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ（arylcarbonyloxy）、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ（alkylsulfonyloxy）、アリールスルホニルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ホスフィニル、アシル、アシルオキシ、シリルおよびシリルオキシが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つまたは複数であってよく、同一または異なってよい。本発明の目的の場合、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載する有機化合物の任意の許容される置換基を有してよい。本発明は、有機化合物の許容される置換基によって何ら限定されるものではないことが意図される。
【００９７】
本明細書で使用する語句「保護基」とは、反応性の強い官能基を所望外の化学的変換から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、およびアルデヒドとケトンそれぞれのアセタールとケタールが挙げられる。保護基化学分野は、（Greene、T.W.;Wuts、P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2ｎｄ ed.; Wiley: New York, 1991）に概説されている。発明化合物の保護形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【００９８】
本発明の目的の場合、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87、表紙裏Periodic Table of the Elements, CAS versionに従って識別される。
【００９９】
本発明の化合物
本発明は、ＡｍＢの多数の誘導体を提供し、これには、（ｉ）Ｃ１６における特定の修飾、（ｉｉ）Ｃ１６における特定の修飾と、Ｃ３’における特定のＮ修飾との組み合わせ、（ｉｉｉ）Ｃ１６における他の修飾と、Ｃ３’における特定のＮ修飾との組み合わせ、（ｉｖ）Ｃ１６における特定の修飾と、Ｃ２’のエピマー化との組み合わせ、および（ｖ）特定のオキサゾリジノン誘導体を特徴とする誘導体が含まれる。
【０１００】
例えば、本発明は、ＡｍＢの多数の誘導体を提供し、これには、（ｉ）Ｃ１６における特定の尿素、アミド、およびカルバマートの修飾、（ｉｉ）Ｃ１６における特定の尿素、アミド、およびカルバマートの修飾と、Ｃ３’における特定のＮ修飾との組み合わせ、（ｉｉｉ）Ｃ１６における特定のエステル、アミド、アルデヒド、およびケトンの修飾と、Ｃ３’における特定のＮ修飾との組み合わせ、（ｉｖ）Ｃ１６における特定の尿素、アミド、およびカルバマートの修飾と、Ｃ２’のエピマー化との組み合わせ、および（ｖ）特定のオキサゾリジノン誘導体を特徴とする誘導体が含まれる。
【０１０１】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
【０１０２】
【化１７】
2018514522.tif 000019
【０１０３】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−の場合、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−の場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または２例のＲ３は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Ｘが−Ｏ−の場合、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ５が水素の場合、−ＸＲ１は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、
【０１０４】
【化１８】
2018514522.tif 000020
ではない。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【０１０５】
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１０６】
ある実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−である。
【０１０７】
ある実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−であり、ここで、Ｒ２は水素である。
【０１０８】
ある実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−である。
【０１０９】
ある実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【０１１０】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０１１１】
【化１９】
2018514522.tif 000021
【０１１２】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒｃは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Ｒｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または−ＸＲ１が、
【０１１３】
【化２０】
2018514522.tif 000022
【０１１４】
の場合、ＲａとＲｄは、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式である。］からなる群から選択される。
【０１１５】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０１１６】
【化２１】
2018514522.tif 000023
からなる群から選択される。
【０１１７】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０１１８】
【化２２】
2018514522.tif 000024
からなる群から選択される。
【０１１９】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０１２０】
【化２３】
2018514522.tif 000025
からなる群から選択される。
【０１２１】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【０１２２】
【化２４】
2018514522.tif 000026
からなる群から選択される。
【０１２３】
ある実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、かつＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【０１２４】
【化２５】
2018514522.tif 000027
からなる群から選択される。
【０１２５】
ある実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０１２６】
ある実施形態では、Ｒ５はアルキルである。
【０１２７】
ある実施形態では、Ｒ５はハロアルキルである。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ１部分を−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ１で置き換える。
【０１２９】
本発明の一態様は、式（ＩＩ）
【０１３０】
【化２６】
2018514522.tif 000028
【０１３１】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−の場合、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−の場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または２例のＲ３は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｏ−の場合、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ４は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【０１３２】
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１３３】
ある実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−である。
【０１３４】
ある実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−であり、ここで、Ｒ２は水素である。
【０１３５】
ある実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−である。
【０１３６】
ある実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【０１３７】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、−ＮＨＣＨ３、
【０１３８】
【化２７】
2018514522.tif 000029
【０１３９】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒｃは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Ｒｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または−ＸＲ１が、
【０１４０】
【化２８】
2018514522.tif 000030
【０１４１】
の場合、ＲａとＲｄは、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式である。］からなる群から選択される。
【０１４２】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０１４３】
【化２９】
2018514522.tif 000031
からなる群から選択される。
【０１４４】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０１４５】
【化３０】
2018514522.tif 000032
からなる群から選択される。
【０１４６】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０１４７】
【化３１】
2018514522.tif 000033
からなる群から選択される。
【０１４８】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【０１４９】
【化３２】
2018514522.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１５０】
ある実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、かつＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【０１５１】
【化３３】
2018514522.tif 000035
からなる群から選択される。
【０１５２】
ある実施形態では、Ｒ４は第二級アミノである。
【０１５３】
ある実施形態では、Ｒ４は第三級アミノである。
【０１５４】
ある実施形態では、Ｒ４はアミドである。
【０１５５】
ある実施形態では、Ｒ４はアジドである。
【０１５６】
ある実施形態では、Ｒ４はイソニトリルである。
【０１５７】
ある実施形態では、Ｒ４はニトロである。
【０１５８】
ある実施形態では、Ｒ４は尿素である。
【０１５９】
ある実施形態では、Ｒ４はイソシアナートである。
【０１６０】
ある実施形態では、Ｒ４はカルバマートである。
【０１６１】
ある実施形態では、Ｒ４はグアニジニルである。
【０１６２】
ある実施形態では、Ｒ４は、
【０１６３】
【化３４】
2018514522.tif 000036
【０１６４】
［式中、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基である。］からなる群から選択される。
【０１６５】
ある実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０１６６】
ある実施形態では、Ｒ５はアルキルである。
【０１６７】
ある実施形態では、Ｒ５はハロアルキルである。
【０１６８】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ１部分を−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ１で置き換える。
【０１６９】
本発明の一態様は、式（ＩＩＩ）
【０１７０】
【化３５】
2018514522.tif 000037
【０１７１】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＲ８、または−Ｒ９であり、
Ｒ６とＲ７は互いに独立して水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｒ８は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ４は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
【０１７２】
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【０１７３】
ある実施形態では、Ｒ４は第二級アミノである。
【０１７４】
ある実施形態では、Ｒ４は第三級アミノである。
【０１７５】
ある実施形態では、Ｒ４はアミドである。
【０１７６】
ある実施形態では、Ｒ４はアジドである。
【０１７７】
ある実施形態では、Ｒ４はイソニトリルである。
【０１７８】
ある実施形態では、Ｒ４はニトロである。
【０１７９】
ある実施形態では、Ｒ４は尿素である。
【０１８０】
ある実施形態では、Ｒ４はイソシアナートである。
【０１８１】
ある実施形態では、Ｒ４はカルバマートである。
【０１８２】
ある実施形態では、Ｒ４はグアニジニルである。
【０１８３】
ある実施形態では、Ｒ４は、
【０１８４】
【化３６】
2018514522.tif 000038
【０１８５】
［式中、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基である。］からなる群から選択される
【０１８６】
ある実施形態では、Ｘ１は−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、かつＲ７は水素である。
【０１８７】
ある実施形態では、Ｘ１は、−ＮＨＣＨ３、
【０１８８】
【化３７】
2018514522.tif 000039
【０１８９】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒｃは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Ｒｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＸ１が、
【０１９０】
【化３８】
2018514522.tif 000040
【０１９１】
の場合、ＲａとＲｄは、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式である。］からなる群から選択される。
【０１９２】
ある実施形態では、Ｘ１は、
【０１９３】
【化３９】
2018514522.tif 000041
からなる群から選択される。
【０１９４】
ある実施形態では、Ｘ１は、
【０１９５】
【化４０】
2018514522.tif 000042
からなる群から選択される。
【０１９６】
ある実施形態では、Ｘ１は、
【０１９７】
【化４１】
2018514522.tif 000043
からなる群から選択される。
【０１９８】
ある実施形態では、Ｘ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【０１９９】
【化４２】
2018514522.tif 000044
からなる群から選択される。
【０２００】
ある実施形態では、Ｘ１は−ＯＲ８であり、かつＲ８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【０２０１】
【化４３】
2018514522.tif 000045
からなる群から選択される。
【０２０２】
ある実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０２０３】
ある実施形態では、Ｒ５はアルキルである。
【０２０４】
ある実施形態では、Ｒ５はハロアルキルである。
【０２０５】
本発明の一態様は、式（ＩＶ）
【０２０６】
【化４４】
2018514522.tif 000046
【０２０７】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−の場合、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−の場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または２例のＲ３は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Ｘが−Ｏ−の場合、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基である。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【０２０８】
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２０９】
ある実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−である。
【０２１０】
ある実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−であり、ここで、Ｒ２は水素である。
【０２１１】
ある実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−である。
【０２１２】
ある実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【０２１３】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０２１４】
【化４５】
2018514522.tif 000047
【０２１５】
［式中、各出現ごとに独立して、
Ｒａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Ｒｃは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Ｒｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または−ＸＲ１が、
【０２１６】
【化４６】
2018514522.tif 000048
【０２１７】
の場合、ＲａとＲｄは、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の３〜１０員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式である。］からなる群から選択される。
【０２１８】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０２１９】
【化４７】
2018514522.tif 000049
からなる群から選択される。
【０２２０】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０２２１】
【化４８】
2018514522.tif 000050
からなる群から選択される。
【０２２２】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、
【０２２３】
【化４９】
2018514522.tif 000051
からなる群から選択される。
【０２２４】
ある実施形態では、−ＸＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【０２２５】
【化５０】
2018514522.tif 000052
からなる群から選択される。
【０２２６】
ある実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、かつＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
【０２２７】
【化５１】
2018514522.tif 000053
からなる群から選択される。
【０２２８】
ある実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０２２９】
ある実施形態では、Ｒ５はアルキルである。
【０２３０】
ある実施形態では、Ｒ５はハロアルキルである。
【０２３１】
式（ＩＶ）の化合物のある実施形態では、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ１部分を、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ１で置き換える。
【０２３２】
本発明の一態様は、式（Ｖ）
【０２３３】
【化５２】
2018514522.tif 000054
【０２３４】
［式中、Ｒ５は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【０２３５】
ある実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０２３６】
ある実施形態では、Ｒ５はアルキルである。
【０２３７】
ある実施形態では、Ｒ５はハロアルキルである。
【０２３８】
医薬組成物
本発明は、医薬組成物およびその製造方法も提供する。
【０２３９】
本発明の一態様は、本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、および薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物である。用語「薬理学的に許容される担体」とは、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に好適な、１つ以上の適合性のある固体または液体の賦形剤、希釈剤、または封入物質を意味する。「担体」という用語は、有効成分と組み合わせて用いることで適用を容易にする、有機または無機の天然または合成の成分を意味する。医薬組成物の構成要素もまた、本発明の化合物と混合させ、所望の医薬効力を実質的に低下させるような相互作用を互いに生じさせないようにすることができる。
【０２４０】
ある実施形態では、医薬組成物は静脈投与製剤である。
【０２４１】
ある実施形態では、医薬組成物は経口製剤である。
【０２４２】
ある実施形態では、医薬組成物は、デオキシコール酸を含む化合物の凍結乾燥調製剤である。
【０２４３】
ある実施形態では、医薬組成物は、リポソームに挿入されているか、またはリポソームに封入されている活性化合物の凍結乾燥調製剤である。
【０２４４】
ある実施形態では、医薬組成物は、化合物の脂質複合体を水溶性懸濁液に溶解させたものである。
【０２４５】
ある実施形態では、医薬組成物は、化合物の硫酸コレステリル複合体である。
【０２４６】
本発明の医薬組成物の上記実施形態は例示的なものであり、それらに限定するものではない。
【０２４７】
また、そのような医薬組成物を製造する方法も提供する。かかる方法は、本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体に入れることを含む。本発明の方法
【０２４８】
本発明の化合物は、真菌類および酵母、特に、病原体として臨床上重要な真菌類および酵母などの増殖阻害に有用である。有利なことに、本発明の化合物はＡｍＢと比較して治療係数が改善されているため、ＡｍＢと比較して有効性が改善され、毒性が低い薬剤が提供される。本発明の化合物は、真菌感染および酵母感染、特に、全身性真菌感染および酵母感染などを治療する方法において有用である。本発明の化合物は、真菌感染および酵母感染、特に、全身性真菌感染および酵母感染などを治療するための医薬品の製造においても有用である。本発明はさらに、真菌感染および酵母感染、特に、全身性真菌感染および酵母感染などの治療に本発明の化合物を使用することを提供する。
【０２４９】
本発明の一態様は、真菌感染症を治療する方法であり、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与し、それによって真菌感染症を治療することを含む。
【０２５０】
本発明において、「ｉｎｈｉｂｉｔ（阻害する）」または「ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ（阻害する）」は、対照と比較して、客観的に測定可能な量または程度で低減させることを意味する。一実施形態では、ｉｎｈｉｂｉｔ（阻害する）またはｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ（阻害する）とは、対照と比較して、少なくとも統計的に有意な量で低減させることを意味する。一実施形態では、ｉｎｈｉｂｉｔ（阻害する）またはｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ（阻害する）とは、対照と比較して、少なくとも５パーセント低減させることを意味する。さまざまな個々の実施形態において、ｉｎｈｉｂｉｔ（阻害する）またはｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ（阻害する）とは、対照と比較して、少なくとも１０パーセント（％）、１５パーセント（％）、２０パーセント（％）、２５パーセント（％）、３０パーセント（％）、３３パーセント（％）、４０パーセント（％）、５０パーセント（％）、６０パーセント（％）、６７パーセント（％）、７０パーセント（％）、７５パーセント（％）、８０パーセント（％）、９０パーセント（％）、または９５パーセント（％）低減させることを意味する。
【０２５１】
本発明において、「ｔｒｅａｔ（治療する）」および「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」という用語は、（ａ）ある病態もしくは疾患を発症するリスクがあるかまたはそれにかかる素因を有し得るが、その病態もしくは疾患であるという診断はまだされていない対象において、その病態もしくは疾患が発生するのを予防すること、（ｂ）ある病態または疾患を阻害すること、例えば、その発症を減速または停止させること、または（ｃ）ある病態もしくは疾患を軽減または改善させること、例えば、その病態または疾患の退縮を引き起こすことを結果としてもたらす介入を行うことを指す。一実施形態では、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」および「ｔｒｅａｔ（治療する）」という用語は、（ａ）ある病態または疾患を阻害すること、例えば、その発症を減速または停止させること、または（ｂ）ある病態もしくは疾患を軽減または改善させること、例えば、その病態または疾患の退縮を引き起こすことを結果としてもたらす介入を行うことを指す。例えば、一実施形態では、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」および「ｔｒｅａｔ（治療する）」という用語は、（ａ）真菌感染症を阻害すること、例えば、その発症を減速または停止させること、または（ｂ）真菌感染症を軽減または改善させること、例えば、その真菌感染症の退縮を引き起こすことを結果としてもたらす介入を行うことを指す。
【０２５２】
本明細書で使用する「真菌感染症」とは、本明細書に定義する真菌による対象内または対象の感染を指す。一実施形態では、「真菌感染症」という用語には、酵母感染症が含まれる。本明細書で使用する「酵母感染症」とは、本明細書に定義する酵母による対象内または対象の感染を指す。
【０２５３】
本発明において、「対象」とは、生きている哺乳類を指す。さまざまな実施形態では、対象はヒト以外の哺乳類であり、これには、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、ウシ、またはヒト以外の霊長類が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、対象はヒトである。
【０２５４】
本発明において、「真菌感染症の対象」とは、真菌感染症の客観的症状を少なくとも１つ示す対象を指す。一実施形態では、真菌感染症の対象は、真菌感染症であると診断されており、その治療を必要としている対象である。真菌感染症の診断方法は周知であり、ここでの詳細な説明は必要とされない。
【０２５５】
本発明において、「酵母感染症の対象」とは、酵母感染症の客観的症状を少なくとも１つ示す対象を指す。一実施形態では、酵母感染症の対象は、酵母感染症であると診断されており、その治療を必要としている対象である。酵母感染症の診断方法は周知であり、ここでの詳細な説明は必要とされない。
【０２５６】
ある実施形態では、化合物を全身投与する。
【０２５７】
ある実施形態では、化合物を非経口的に投与する。
【０２５８】
ある実施形態では、化合物を静脈内投与する。
【０２５９】
ある実施形態では、化合物を腹腔内投与する。
【０２６０】
ある実施形態では、化合物を経腸投与する。
【０２６１】
ある実施形態では、化合物を経口投与する。
【０２６２】
ある実施形態では、化合物を眼内投与する。
【０２６３】
ある実施形態では、化合物を局所投与する。
【０２６４】
本発明の化合物のさらなる投与経路が本発明により意図され、これには、膀胱内（intravesicularly）（膀胱（urinary bladder））、肺内、および髄腔内が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６５】
本発明において、語句「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するために十分な任意の量を指す。
【０２６６】
本発明において、語句「治療的有効量」は、所望の治療効果を達成するため、例えば、真菌感染症または酵母感染症を治療するために十分な量を指す。
【０２６７】
本明細書に記載するいかなる化合物についても、一般に、治療的有効量は、インビトロ試験、動物モデル、またはインビトロ試験と動物モデルの双方から最初に決定することができる。インビトロでの方法は周知であり、それらには、最小阻止濃度（ＭＩＣ）、最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）、増殖が５０パーセント阻害される濃度（ＩＣ５０）、増殖が９０パーセント阻害される濃度（ＩＣ９０）等の決定を挙げることができる。治療的有効量は、ヒトでの試験がすでに行われている本発明の化合物、および同様の薬理学的活性を示すことが公知である化合物、例えば他の関連活性薬剤（例えば、ＡｍＢ）についてのヒトでのデータから決定することもできる。非経口投与では高用量が必要な場合がある。投与量は、投与化合物の相対的生物学的利用能および効力に基づいて調整可能である。本明細書に記載する方法および当技術分野で周知の他の方法に基づいた、最大効力達成のための用量調節は、十分に当業者の技能の範囲内である。
【０２６８】
本明細書に記載するいかなる化合物についても、ヒト対象に使用する治療的有効量は、インビトロ試験、動物モデル、またはインビトロ試験と動物モデルの双方から最初に決定することができる。ヒト対象に使用する治療的有効量は、ヒトでの試験がすでに行われている本発明の化合物、および同様の薬理学的活性を示すことが公知である化合物、例えば他の関連活性薬剤（例えば、ＡｍＢ）についてのヒトでのデータから決定することもできる。非経口投与では高用量が必要な場合がある。投与量は、投与化合物の相対的生物学的利用能および効力に基づいて調整可能である。上記の方法および当技術分野で周知の他の方法に基づいた、最大効力達成のための用量調節は、十分に当業者の技能の範囲内である。
【０２６９】
用量設定および製剤
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせ可能である。本発明の化合物および他の治療剤を、同時または順次に投与してよい。他の治療剤を同時に投与する場合、それらを同一処方物にして投与しても、または分割処方物で投与してもよいが、実質的には同時に投与する。他の治療剤と本発明の化合物の投与が時間的に離れている場合は、他の治療剤を１剤ずつ順次投与し、続いて本発明の化合物を投与する。これらの化合物の各投与間の時間的間隔は、数分であっても、またはそれより長くてもよい。
【０２７０】
他の治療剤の例には、ＡｍＢなど他の抗真菌薬、ならびに他の抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および抗癌剤が挙げられる。
【０２７１】
上述のように、「有効量」とは、所望の生物学的効果を達成するために十分な任意の量を指す。本明細書で提供する教示と併せて、さまざまな活性成分の中から選別を行い、効力、相対的生物学的利用能、患者体重、有害副作用の重度および好ましい投与方法といった因子の重み付けを行うことによって、実質的な望ましくない毒性を引き起こさず、なおかつ特定の対象の治療に有効な、予防的または治療的に有効な処置レジメンの計画を立てることができる。任意の特定の適応についての有効量は、治療される疾患もしくは病態、投与される本発明の特定の化合物、対象の大きさ、または疾患もしくは病態の重症度といった因子に応じて異なり得る。当業者は、過度の実験を必要とせずとも、本発明の特定の化合物および／または他の治療剤の有効量を経験的に決定することができる。一般に、使用最大量、すなわち、最高安全用量は、ある程度の医学的判断にしたがうことが好ましい。化合物の適切な全身レベルを達成するために１日あたり複数用量が意図される場合がある。適切な全身レベルは、例えば、その患者の薬物のピークまたは持続血漿濃度の測定により決定することができる。「用量」と「投与量」は、本明細書では同じ意味で使用される。
【０２７２】
一般に、活性成分の１日あたりの経口用量は、ヒト対象の場合、１日あたり約０．０１ミリグラム／ｋｇ〜１日あたり１０００ミリグラム／ｋｇとなるであろう。
０．５〜５０ミリグラム／ｋｇの範囲の経口用量を１日に単回で、または数回に分けて投与すると、所望の結果が得られるだろうと予想される。投与量は、局所または全身の所望薬物レベルを達成するために投与方法に応じて適切に調整してよい。例えば、静脈内投与は、１日あたりの用量は１桁から数桁低い用量となることが予想される。そのような用量で対象における応答が不十分な場合、患者の忍容性が許す範囲で、さらに高い用量（または別の、さらに局所的な送達経路による、より高い有効用量）を用いてよい。化合物の適切な全身レベルを達成するために１日あたり複数用量が意図される場合がある。
【０２７３】
一実施形態では、本発明の化合物の静脈内投与は典型的に、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。したがって、静脈内投与の用量は、ＡｍＢの最大耐用量と同様であっても、または有利なことに、それを超えてもよい。また、静脈内投与の用量は、ＡｍＢの最大１日耐用量と同様であっても、または有利なことに、それを超えてもよい。また、静脈内投与の用量は、ＡｍＢの最大累積耐用量と同様であっても、または有利なことに、それを超えてもよい。
【０２７４】
また、静脈内投与の用量は、ＡｍＢの最大推奨用量と同様であっても、または有利なことに、それを超えてもよい。また、静脈内投与の用量は、ＡｍＢの最大推奨１日耐用量と同様であっても、または有利なことに、それを超えてもよい。また、静脈内投与の用量は、ＡｍＢの最大推奨累積用量と同様であっても、または有利なことに、それを超えてもよい。
【０２７５】
本明細書に記載するいかなる化合物についても、治療的有効量は動物モデルから最初に決定することができる。治療的有効用量は、ヒトでの試験がすでに行われている本発明の化合物、および同様の薬理学的活性を示すことが公知である化合物、例えば他の関連活性薬剤についてのヒトでのデータから決定することもできる。非経口投与では高用量が必要な場合がある。投与量は、投与化合物の相対的生物学的利用能および効力に基づいて調整可能である。上記の方法および当技術分野で周知の他の方法に基づいた、最大効力達成のための用量調節は、十分に当業者の技能の範囲内である。
【０２７６】
本発明の処方物は、薬理学的に許容される溶液に溶解させて投与されるが、かかる溶液は、日常的に、薬理学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合性のある担体、アジュバント、および任意選択で他の治療成分を含有し得る。
【０２７７】
アムホテリシンＢは多数の処方物として市販されており、それにはデオキシコール酸系（デソキシコール酸系と呼ぶこともある）処方物および脂質系（リポソームなど）処方物が含まれる。本発明のアムホテリシンＢ誘導体化合物も同様に、例えば、限定するものではないが、デオキシコール酸塩系処方物および脂質系（リポソームなど）処方物として処方され得る。
【０２７８】
治療で使用する場合、有効量の本発明化合物は、所望される表面まで本発明の化合物を送達する任意の方法によって対象に投与可能である。本発明の医薬組成物の投与は、当業者に公知のいかなる手段によっても達成され得る。投与経路には、経口、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直接注射（例えば、腫瘍または膿瘍内）、粘膜、肺内（例えば、吸入）、および局所といった経路が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２７９】
静脈内および他の非経口投与経路の場合、本発明の化合物は一般に、ＡｍＢと同様に処方してよい。例えば、本発明の化合物は、デオキシコール酸を含む凍結乾燥調製剤として、リポソームに挿入もしくは封入した活性化合物の凍結乾燥調製剤として、水溶性懸濁液に溶解させた脂質複合体として、または硫酸コレステリル複合体として処方可能である。凍結乾燥処方物は一般に、投与直前に好適な水溶液、例えば、滅菌水または生理食塩水に再調整される。
【０２８０】
経口投与の場合、化合物（すなわち、本発明の化合物、および他の治療剤）は、活性化合物（複数可）と当技術分野において周知の薬理学的に許容される担体とを合わせて容易に処方可能である。そのような担体により、治療すべき対象が経口摂取する錠剤、丸剤、糖衣錠（dragee）、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として本発明の化合物を処方することが可能になる。経口用医薬調製剤は、固形添加剤として得ることができ、得られる混合物を任意選択で粉砕し、かかる顆粒混合物を加工して、必要に応じ好適な助剤を加えた後、錠剤または糖衣錠コア（dragee core）を得ることができる。好適な添加剤は、特に、賦形剤であり、例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、もしくはソルビトールなどの糖、およびセルロース調製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなど、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。必要に応じ、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えてよい。任意選択で、経口処方物は、生理食塩水または緩衝液、例えば、内部の酸性状態を中和するＥＤＴＡに処方しても、または担体なしで投与してもよい。
【０２８１】
上記の一成分または複数成分の経口剤形もまた具体的に意図される。一成分または複数成分は、誘導体の経口送達が有効であるように化学的に修飾されてよい。一般に、意図される化学修飾は、成分分子自体への少なくとも１つの部分の結合であり、その場合、前記部分により（ａ）酸の加水分解の阻害、および（ｂ）胃または腸から血流への取り込みが可能になる。また、一成分または複数成分の全体的安定性の向上および体内循環時間の延長も望ましい。そのような部分の例には、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリプロリンが挙げられる。Abuchowski and Davis, ”Soluble Polymer-Enzyme Adducts”、 In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981）；Newmark et al., J Appl Biochem 4: 185-9 (1982）。使用が可能と思われる他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソランおよびポリ−１，３，６−チオキソカン（tioxocane）である。上記で示したような医薬用に好ましいのは、ポリエチレングリコール部分である。
【０２８２】
成分（または誘導体）の放出位置は、胃、小腸（十二指腸、空腸、または回腸）、または大腸であってよい。当業者は、胃では溶解しないが十二指腸または腸の他の箇所で物質を放出するであろう利用可能な処方物を有している。好ましくは、放出物は、本発明の化合物（または誘導体）を保護すること、または腸のような胃環境を越えた場所で生物学的活性物質を放出させることによって、胃環境による悪影響を回避することになる。
【０２８３】
胃に対する完全な耐性を保証するため、少なくともｐＨ５．０に対して不透過性のコーティングが不可欠である。腸溶コーティング剤として使用される、より一般的な不活性成分の例は、トリメリト酸酢酸セルロース（cellulose acetate trimellitate）（ＣＡＴ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ユードラギットＬ３０Ｄ、Aquateric、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ユードラギットＬ、ユードラギットＳ、およびセラックである。これらのコーティング剤を混合フィルムとして使用してよい。
【０２８４】
胃からの保護を意図していないコーティング剤またはコーティング剤混合物を錠剤上に使用することもできる。これには、糖衣コーティング剤、または錠剤が嚥下されやすいようにするコーティング剤が含まれる。カプセルは、乾燥治療剤（例えば、粉末）を送達するための硬殻（ゼラチンなど）で構成されてよく、液体形態用には、軟殻ゼラチンを使用してよい。カシェの殻材料は厚いデンプン紙または他の食用紙が考えられる。丸剤、薬用ドロップ、湿潤錠剤または擦り込み錠剤には、湿塊（moist massing）技術を使用することができる。
【０２８５】
治療剤を、粒径約１ｍｍの顆粒またはペレット形態の微細多粒子（fine multi-particulate）として処方物中に含ませることができる。また、カプセル投与用材料の処方は、粉末、低圧縮プラグ（plug）または錠剤でも可能であろう。治療剤は圧縮によって調製され得る。
【０２８６】
着色剤および香味剤はあらゆるものが含まれてよい。例えば、本発明の化合物（または誘導体）を処方（例えば、リポソームまたはマイクロスフェアに封入）した後、それをさらに、着色剤および香味剤を含有する冷蔵飲料などの食用製品中に含有させてよい。
【０２８７】
治療剤を不活性物質を用いて希釈するかまたは増量させてよい。これらの希釈剤には、炭水化物、特に、マンニトール、α−ラクトース、セルロース、ショ糖、修飾デキストランおよびデンプンが含まれ得るであろう。特定の無機塩もまた、賦形剤として使用してよく、これにはカルシウムトリホスファート（calcium triphosphate）、炭酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムが含まれる。市販されている希釈剤をいくつか挙げると、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ−Ｒｘ  １５００、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓおよびＡｖｉｃｅｌｌがある。
【０２８８】
治療剤を固形処方物にする処方に崩壊剤を含めてよい。崩壊剤として使用される材料には、デンプンを用いた市販の崩壊剤のＥｘｐｌｏｔａｂなどのデンプンが挙げられるが、これに限定されるものではない。デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン（ultramylopectin）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸カルボキシメチルセルロース（acid carboxymethyl cellulose）、天然スポンジおよびベントナイトのいずれを使用してもよい。崩壊剤の別の形態は、不溶性の陽イオン交換樹脂である。粉末ゴムを崩壊剤および結合剤として使用してよく、これらとして、寒天、カラヤまたはトラガカントなどの粉末ゴムを挙げることができる。アルギン酸およびそのナトリウム塩もまた崩壊剤として有用である。
【０２８９】
治療剤を１つにまとめ、硬い錠剤を形成するために結合剤を使用してよく、これには、アカシア、トラガカント、デンプンおよびゼラチンなどの天然物由来材料が挙げられる。他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のいずれもアルコール溶液に溶解させてに使用し、治療剤を造粒できるであろう。
【０２９０】
治療剤の処方に減摩剤を含めて、処方工程中の付着を防いでよい。潤滑剤を治療剤と臼壁の間に層として使用してよく、これらには、そのマグネシウムおよびカルシウムの塩を含むステアリン酸、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、液体パラフィン、植物油およびワックスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。可溶性の滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、各種分子量のポリエチレングリコール、カーボワックス４０００およびカーボワックス６０００を使用してもよい。
【０２９１】
処方中の薬物の流動性を改善し、圧縮中の再構成を助けると思われる滑剤を加えてよいであろう。滑剤には、デンプン、タルク、焼成シリカおよびケイアルミン酸水和物（hydrated silicoaluminate）が含まれ得る。
【０２９２】
水性環境への治療剤の溶解を助けるため、界面活性物質を湿潤剤として加えてよいであろう。界面活性物質には、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムおよびジオクチルスルホン酸ナトリウム（dioctyl sodium sulfonate）などの陰イオン界面活性剤が含まれ得る。使用可能な陽イオン界面活性剤には、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが含まれ得る。処方物中に界面活性物質として含まれ得る非イオン性界面活性剤には、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。これらの界面活性物質は、本発明の化合物または誘導体の処方物中に単体または異なる比の混合物として存在し得るであろう。
【０２９３】
経口用に使用可能な医薬調製剤には、ゼラチン製プッシュフィットカプセル（push-fit capsule）、ならびにゼラチン製密封軟カプセルおよび、グリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれる。プッシュフィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）は、ラクトースのような賦形剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムといった滑沢剤、および任意選択で安定化剤と混和させた有効成分を含有することができる。軟カプセルでは、好適な液剤、例えば脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に活性成分を溶解または懸濁させてよい。さらに、安定化剤を加えてよい。経口投与用に処方されがミクロスフェアを使用してもよい。
そのようなミクロスフェアは当該技術分野で十分に定義されている。経口投与用のいかなる処方物もそのような投与に好適な投与量にしなければいけない。
【０２９４】
頬側投与の場合、組成物は、従来方法で処方される錠剤または薬用ドロップの形態を取り得る。
【０２９５】
吸入で投与する場合、本発明にしたがって使用するための化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ニ酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧パック（pressurized pack）またはネブライザーからエアロゾルスプレーを提示する形態で好都合に送達されてよい。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するためのバルブを提供して決定され得る。吸入器または吸入装置（insufflator）で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有させて処方してよい。
【０２９６】
本発明の化合物（またはその誘導体）の経肺送達もまた本明細書で意図される。本発明の化合物（または誘導体）は吸入の間に哺乳類の肺に送達され、肺上皮被覆を横断して血流へ入り込む。吸入分子に関する他の報告には、Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990)（リュープロリド酢酸塩）；Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl. 5):143-146 (1989)（エンドセリン−１）；Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989)（α１−抗トリプシン）；Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146（ａ−１−プロテイナーゼ）；Oswein et al., 1990, “Aerosolization of Proteins”, Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March、（組換え型ヒト増殖ホルモン）；Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488（インターフェロン−ガンマおよび腫瘍壊死因子アルファ）およびPlatzら、米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子）が挙げられる。全身性作用のための薬物経肺送達用の方法および組成物は、１９９５年９月１９日にＷｏｎｇらに発行された米国特許第５，４５１，５６９号に記載されている。
【０２９７】
本発明の実施において使用が意図されるのは、治療用製品の経肺送達用に設計された広範にわたる機械装置であり、これには、ネブライザー、定用量吸入器、および粉末吸入器が含まれるが、これらに限定されるものではなく、これらはいずれも当業者に馴染みのあるものである。
【０２９８】
本発明を実施するために好適な市販装置の具体例をいくつか挙げると、Mallinckrodt, Inc.（ミズーリ州セントルイス）製Ultraventネブライザー；Marquest Medical Products（コロラド州エングルウッド）製Acorn IIネブライザー；Glaxo Inc.（ノースカロライナ州リサーチ・トライアングル・パーク）製Ventolin 定用量吸入器；およびFisons Corp.（マサチューセッツ州ベッドフォード）製Spinhaler粉末吸入器がある。
【０２９９】
かかる装置のいずれも、本発明の化合物（または誘導体）の投薬に好適な処方物の使用を必要とする。典型的に、各処方物は使用する装置の種類に合わせて特定されており、治療に有用な通常の希釈剤、アジュバントおよび／または担体に加え、適切な噴射物質を使用することになる場合がある。また、リポソーム、マイクロカプセルもしくはミクロスフェア、包接複合体、または他の種類の担体の使用も意図される。本発明の化学的に修飾された化合物は、化学修飾の種類または使用装置の種類に応じて異なる処方で調製してよい。
【０３００】
ジェット式または超音波式を問わず、ネブライザーでの使用に好適な処方物は典型的に、本発明の生物学的に活性な化合物を溶液１ｍＬあたり約０．１〜２５ｍｇの濃度で水に溶解させた本発明の化合物（または誘導体）を含むことになる。また、処方物は、緩衝液および単糖（例えば、本発明の化合物では、安定化および浸透圧調節用）を含んでもよい。ネブライザー処方物は、エアロゾル形成の際に溶液が噴霧化することによって、本発明の化合物が表面誘発されて凝集するのを低減または防止するため、界面活性物質を含有してもよい。
【０３０１】
定用量吸入器装置で使用するための処方物は一般に、界面活性物質を用いて噴射剤に懸濁させた、本発明の化合物（または誘導体）を含有する細粒化粉末を含むことになる。噴射剤は、このような目的のために使用される任意の従来材料であってよく、例えば、クロロフルオロカーボン、ハイドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、もしくはトリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール（dichlorotetrafluoroethanol）、および１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどの炭化水素、またはその組み合わせであってよい。好適な界面活性物質には、トリオレイン酸ソルビタンおよび大豆レシチンが挙げられる。また、オレイン酸も界面活性物質として有用であり得る。
【０３０２】
粉末吸入器からの投薬用処方物は、本発明の化合物（または誘導体）を含有する細粒化乾燥粉末を含むことになり、増量剤、例えば、ラクトース、ソルビトール、ショ糖、またはマンニトールを、吸入器から粉末が飛散しやすい量、例えば、処方物の５０〜９０重量％で含んでもよい。本発明の化合物（または誘導体）は、肺の深いところまで最も効果的に送達されるよう、平均粒径１０マイクロメーター（μｍ）未満、最も好ましくは０．５〜５μｍの微粒子形態で有利に調製されなければいけない。
【０３０３】
本発明の医薬組成物の鼻送達も意図される。鼻送達により、肺内に製品を沈着させなくても、治療用製品を鼻に投与後、本発明の医薬組成物が直接血流まで通ることが可能になる。鼻送達用の処方物には、デキストランまたはシクロデキストランを用いたものが含まれる。
【０３０４】
鼻投与の場合、有用な装置は、定用量噴霧器が取り付けられている小型の硬いボトルである。一実施形態では、定用量は、本発明の医薬組成物溶液を規定容量のチャンバー内に汲み上げることによって送達されるが、そのチャンバーには、チャンバー内の液体が圧縮された時にスプレーが形成されてエアロゾル処方物をエアロゾル化するような大きさの開口がある。チャンバーに加圧して本発明の医薬組成物を投与する。特定の実施形態では、チャンバーにはピストンが配されている。そのような装置は市販されている。
【０３０５】
別法として、絞った時にスプレーが形成されてエアロゾル処方物をエアロゾル化するような開口または穴を有するプラスチック製の絞り出しボトルを使用する。穴は通常ボトル頂部に付いており、頂部は一般に、エアロゾル処方物が効率的に投与されるよう先細になり、一部が鼻腔にぴったり合うようになっている。好ましくは、測定用量の薬物の投与では、鼻吸入器によって定量のエアロゾル処方物が提供されることになる。
【０３０６】
化合物の全身送達が望ましい場合は、化合物を、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に処方してよい。注射用処方物は、添加保存剤を含む、単位剤形、例えばアンプルで提示されても、または多回投与容器で提示されてもよい。組成物は、油性もしくは水溶性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンといった形態を取ってよく、また、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの処方用（formulatory）薬剤を含有してよい。
【０３０７】
非経口投与用の医薬処方物には、水溶性形態の活性成分の水溶液が含まれる。さらに、活性成分の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製してよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含有してよい。任意選択で、懸濁液は、好適な安定化剤または化合物の溶解度を高めて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤も含有してよい。
【０３０８】
別法として、活性成分は、好適なビヒクル、例えば、発熱物質不含滅菌水を用いて使用前に構成する粉末形態であってよい。
【０３０９】
化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤用基剤を含有している坐剤または停留浣腸のような直腸または膣用組成物に処方してもよい。
【０３１０】
上記処方に加え、化合物を、デポー調製剤として処方してもよい。そのような長時間作用型処方物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて処方するか、またはやや不溶性の誘導体として、例えば、やや不溶性の塩として処方してよい。
【０３１１】
医薬組成物もまた、好適な固体相もしくはゲル相の担体または添加剤を含んでよい。そのような担体または添加剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３１２】
医薬調製剤の好適な液体または固体の形態は、例えば、吸入用の水溶液または生理食塩水、マイクロカプセル封入、蝸牛状化（encochleated）、顕微鏡的金  粒子上へのコーティング、リポソーム内含有、噴霧、エアロゾル、皮内移植用ペレット、または皮内に擦過する鋭器上への乾燥といった形態である。医薬組成物には、顆粒、粉末、錠剤、コーティング錠、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液、クリーム剤、点滴薬、または活性成分を持続的に放出する調製剤も挙げられ、その調製に際し、上記のように、添加剤と添加物および／または助剤、例えば、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、香料、甘味料または可溶化剤が慣例的に使用される。医薬組成物は、さまざまな薬物送達システムでの使用に好適である。薬物送達方法の簡単な概説については、参照により本明細書に組み込まれるLanger R, Science 249:1527-33 (1990)を参照のこと。
【０３１３】
本発明の化合物および任意選択で他の治療剤を、それ自体で（未希釈で）投与しても、または薬理学的に許容される塩の形態で投与してもよい。医薬品に使用する場合、塩は薬理学的に許容されなければならないが、薬理学的に許容されない塩であっても、その薬理学的に許容される塩を調製するために好都合に使用され得る。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸から調製されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、そのような塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩として、例えばカルボン酸基のナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩として調製することができる。
【０３１４】
好適な緩衝剤には、酢酸および塩（１〜２ｗ／ｖ％）、クエン酸および塩（１〜３ｗ／ｖ％）、ホウ酸および塩（０．５〜２．５ｗ／ｖ％）、ならびにリン酸および塩（０．８〜２ｗ／ｖ％）が挙げられる。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３ｗ／ｖ％）、クロロブタノール（０．３〜０．９ｗ／ｖ％）、パラベン（０．０１〜０．２５ｗ／ｖ％）およびチメロサール（０．００４〜０．０２ｗ／ｖ％）が挙げられる。
【０３１５】
本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物、および任意選択で薬理学的に許容される担体に含まれる少なくとも１つのさらなる治療剤を含有する。
【０３１６】
具体的に本発明の化合物が非限定的に含まれる治療剤（複数可）を粒子で提供してよい。本発明において、粒子とは、本発明の化合物または本明細書に記載の他の治療剤（複数可）の全部または一部を構成できるナノ粒子または微粒子（または、ある場合にはより大きい粒子）を意味する。粒子は、治療剤（複数可）、腸溶コーティングを含むが、これに限定されないコーティングに取り囲まれた核を含有してよい。また、治療剤（複数可）を粒子全体に分散させてよい。また、治療剤（複数可）を粒子に吸着させてよい。
粒子の放出速度は、ゼロ次放出、１次放出、二次放出、遅延型放出、持続型放出、速放型放出、およびその任意の組み合わせなどであってよい。粒子は、治療剤（複数可）のほかに、薬局および医薬品の技術分野で日常的に使用される任意の材料を含んでよく、これには、生体内分解性、生体内非分解性、生物分解性、または生物非分解性の材料またはその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。粒子は、本発明の化合物を溶液または半固体の状態で含有するマイクロカプセルであってよい。粒子は、事実上いかなる形状であってもよい。
【０３１７】
生物非分解性ポリマー物質および生物分解性ポリマー物質のどちらも、治療剤（複数可）送達用粒子の製造に使用できる。そのようなポリマーは、天然ポリマーでも合成ポリマーでもよい。ポリマーは、放出が所望される期間に基づいて選択される。特に興味深い生体接着性ポリマーには、その教示が本明細書に組み込まれるSawhney H S et al. (1993) Macromolecules 26:581-7に記載の生体内分解性ヒドロゲルが挙げられる。これらには、ポリヒアルロン酸（polyhyaluronic acid）、カゼイン、ゼラチン、グルチン（glutin）、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、およびポリ（アクリル酸オクタデシル）が挙げられる。
【０３１８】
治療剤（複数可）を放出制御システムに含有させてよい。「薬物放出制御」という用語は、処方物からの薬物放出の様態およびプロファイルが制御される任意の薬物含有処方物を指すものとする。これは、速放性処方物および非速放性処方物を指し、非速放性処方物には、持続放出型および遅延放出型の処方物が含まれるが、これらに限定されない。「持続型放出」（「徐放性」とも言う）という用語は、その従来の意味で使用され、長期間にわたって薬物を徐々に放出させ、また、必ずというわけではないが好ましくは、長期間にわたり薬物の血中濃度が実質的に一定になる製剤を指す。「遅延型放出」という用語は、その従来の意味でに使用され、処方物の投与と処方物からの薬物放出との間に時間遅延がある製剤を指す。「遅延型放出」では、長期間にわたり薬物が徐々に放出されてもされなくてもよいため、「持続型放出」であってもそうでなくてもよい。
【０３１９】
長期持続放出型植込錠の使用は、慢性病態の治療に特に好適であり得る。本明細書で使用する「長期」放出とは、植込錠を構築および配置して、治療的レベルの有効成分が少なくとも７日間、好ましくは３０〜６０日間送達されるようにすることを意味する。長期持続放出型植込錠は当業者に周知であり、上記放出システムの一部が含まれる。
【０３２０】
本発明を詳細に記載してきたが、以下の実施例を参照することにより本発明がより明確に理解されるであろう。ただし、実施例はあくまでも例示を目的として本明細書に含まれるものであり、本発明を限定することは意図しない。
【実施例】
【０３２１】
実施例１．  Ｃ１５〜Ｃ１６オキサゾリジノン１
【化５３】
2018514522.tif 000055
【０３２２】
スキーム１：化合物１の調製
【化５４】
2018514522.tif 000056
【０３２３】
１ー１の調製：工程１：２Ｌ丸底フラスコにアムホテリシンＢ（Chem-Impex International）（Ｉ）（５０ｇ、約５４ｍｍｏｌ）を投入した。ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（９００ｍＬ／４５０ｍＬ）の混合物を加え、その後、ピリジン（２５ｍＬ）およびＦＭＯＣ−ＯＳｕ（２７．４ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、エーテル（５Ｌ）に注いだ。黄色の沈殿物をフリットガラス漏斗でろ過して採取した。その後、採取物をさらなるエーテル（４Ｌ）で洗浄し、高真空下（光への曝露を防ぐためアルミホイルで覆った）一晩乾燥させた。こうして得た黄色固体（６４ｇ、収率１００％超）は、それ以上精製せずに次工程で使用した。ＬＣＭＳ：実測質量７４４ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋イオンは観察されなかった。
【０３２４】
工程２：２Ｌ丸底フラスコにＦＭＯＣ−保護アムホテリシンＢ（６４ｇ）を投入した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７００ｍＬ／７００ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を氷水浴で冷却し、Ｎ２下で３０分撹拌した。カンファー１０−スルホン酸（ＣＳＡ）（３．８ｇ）を一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、トリエチルアミン（８ｍＬ）を加えた。混合物をその本来の容量の約半分まで濃縮し、その後、ヘキサン／エーテル（２Ｌ／２Ｌ）混合物に注いだ。混合物を室温で１５分撹拌し、黄色の沈殿物をフリットガラス漏斗を使用したろ過によって採取した。その固体を、さらなるエーテル（約５００ｍＬ）で洗浄し、高真空下（光への曝露を防ぐためアルミホイルで覆った）２時間乾燥させた。こうして得た黄色固体（６８ｇ、収率１００％超）は、それ以上精製せずに次工程で使用した。ＬＣＭＳ、実測質量７４２．７ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋イオンは観察されなかった。
【０３２５】
１ー２の調製：１Ｌ丸底フラスコにアムホテリシンＢ１−１のＦＭＯＣ−保護ケタール（６８ｇ、約５５ｍｍｏｌ）を投入した。無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で１０分撹拌した。その後、トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに１５分撹拌した。注射器により、ジフェニルホスホリルアジド（１６ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）を等量で４回に分け、３分間隔で加えた。その後、混合物を５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、その後、ＭＴＢＥ（１Ｌ）に注いだ。黄色の沈殿物をフリットガラス漏斗を使用したろ過によって採取し、その後、シリカゲル（約１００ｇ）と混合し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／５ｍＬ）で処理した。スラリーを濃縮した、シリカゲルカラム（１０ｃｍ×４８ｃｍ）に担持させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの直線勾配を使用して精製し、５０ｍＬの画分を集めた。純粋な画分（ＴＬＣ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でＲｆ＝０．５）を合わせ、減圧濃縮して、黄色／橙色固体として１−２を得た（１９．５ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ、収率３０．６％）。
【０３２６】
１ー３の調製：化合物１−２（３００ミリグラム）をＴＨＦに溶解させ、１６％ギ酸含有水で処理した。溶液を５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１−３（２３ミリグラム）を得た（ＬＣＭＳ、１１６６．１、Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２７】
１の調製：１−３を、２当量のＤＭＡＰ含有ＤＭＳＯを用いて室温で２時間、またはトリメチルアミン含有ＤＭＦを用いて室温で１２時間処理し、その後、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して凍結乾燥を行い、目標化合物１を得る。
【０３２８】
実施例２．  Ｃ１６尿素２
【化５５】
2018514522.tif 000057
【０３２９】
スキーム２：尿素２の調製
ルート１：
【化５６】
2018514522.tif 000058
【０３３０】
化合物２は、スキーム２、ルート２に記載の方法によっても調製することができる。下記のように調製するイソシアナート３−２をアミン（５〜５０当量）含有ＴＨＦ（０．１〜０．６Ｍ）を用いて２３℃〜８０℃の温度範囲で処理する。ＨＦ／ピリジンでシリル基を除去し、０．３％ギ酸含有ＤＭＳＯを用いて脱ケタール化／精製を行い、その後、０．３％ギ酸をモディファイヤーとして用いてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ混合物中で精製し、目標尿素を得る。
【０３３１】
スキーム２：尿素２の調製
ルート２：
【化５７】
2018514522.tif 000059
【０３３２】
特定化合物２
【化５８】
2018514522.tif 000060
【０３３３】
式中、Ｈ−ＮＲ１Ｒ２は表１に定義される。
【０３３４】
【表１−１】
2018514522.tif 000061
【表１−２】
2018514522.tif 000062
【０３３５】
実施例３．  化合物２−Ｉの調製
２ー２の調製：１−２（実施例１；３５０ｍｇ、３０２．４μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させた溶液にピペラジン（９３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．５７当量）を１５℃で加えた。混合物をＡｒ２下、５０℃で２時間撹拌した。黄色の沈殿物が形成され、１−２が消費されたことがＨＰＬＣにより示された。混合物を、ＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）に注ぎ、固体を、ろ過によって採取し、粗２−２−Ｉ（４５０ｍｇ）を得た。ろ滓を酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１：１（３ｍＬ）で洗浄してろ過し、１−２を黄色の固体として得る。
【０３３６】
２の調製：２−２−Ｉ（４５０ｍｇ）を水性ギ酸（１６ｖ／ｖ％、３ｍＬ）に溶解させた溶液を４５℃で２０分撹拌した。ＨＰＬＣにより、メチルケタールが完全に加水分解したことが示された。トルエン（２０ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８，５−μｍ、２５０×５０ｍｍ、８０ｍＬ／分、３％〜３３％ＭｅＣＮ：０．１％ＦＡ（水溶液）、２０分）で精製して、２−Ｉを黄色の固体として得た（７０．００ｍｇ、収率２３％）。
【０３３７】
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.70 (s, 1 H) 6.16 - 6.52 (m, 14 H) 5.37-5.55 (m, 2 H) 4.80 (s, 1 H) 4.50 (br. s., 1 H) 4.39 (m, 1 H) 4.25 - 4.37 (m, 4 H) 3.37 - 3.61 (m, 10 H) 3.25-3.37 (m, 1 H) 2.97 (s, 4 H) 2.37-2.42 (m, 3 H) 2.24 (s, 2 H) 1.47-1.87 (m, 14 H) 1.29 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.12 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.11 (d, J = 6 Hz, 3 H)。
【０３３８】
LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H82N4O16Na: 1029.57;実測値1029.6。
【０３３９】
実施例４．  化合物２−ＢＦの調製
工程１：１Ｌ丸底フラスコに１−２（実施例１；１１．３６ｇ、約９．８ｍｍｏｌ）を投入した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、懸濁液／溶液を室温で１０分撹拌した。その後、メチルアミン（４０ｍＬ、２ＭをＴＨＦに溶解、８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。さらなるメチルアミン（１０ｍＬ、２ＭをＴＨＦに溶解、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１５時間撹拌し、出発原料の大部分の消費がＬＣＭＳ分析（方法１）で測定されるまで行った。反応停止時、開始Ｆｍｏｃ−脱保護オキサゾリジノン（ＲＴ（保持時間）＝４．１分）の少量（１〜２％）が残った。その後、反応物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、フリットガラス漏斗を通してろ過した。固体をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で１時間乾燥させた。黄色／橙色固体２−２−ＢＦ（９．９ｇ、収率１００％超）を得た。ＬＣＭＳ、ＲＴ＝３．７８分、９６６．８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
工程２：２−２−ＢＦを６ｍＬ  ＤＭＳＯに溶解させ、水（１ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、２０％ギ酸水溶液でｐＨ３に調整した。混合物をＨＰＬＣカラムに担持させ、ＨＰＬＣ精製に供した。カラム：Microsorb（孔径１００Å、粒径１０μｍ）Ｃ−１８カラム（５０×４５０ｍｍ）；流量＝１００ｍＬ／分；移動相Ａ：９９．７％水、０．３％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９９．７％ＡＣＮ、０．３％ＨＣＯＯＨ；勾配溶離、Ｂ０％からＢ９５％へ、９５分送液；３８３ｎｍで検出。溶離液の総容量は１０Ｌであった。化合物は緩衝液Ｂの３１〜３５％で溶離した。所望化合物を含有している５０ｍＬずつの８画分を合わせ、減圧下、浴温３０〜４０°Ｃにて、初期容量の２０％まで蒸発させた。溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウムで７．５に調整した。こうして得た懸濁液（１００ｍＬ）を４０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を分離し、固体部分を水（１００ｍＬ）に再懸濁させ、再度遠心分離した。この手順を、ＥＬＳＤクロマトグラムで塩シグナルが消失するまで３回繰り返した。最終固体を水に再懸濁させて凍結乾燥に供し、標的物質を（２−ＢＦ、７６０ｍｇ、３８％）黄色の粉末として得た。
【０３４１】
実施例５．  化合物２−ＢＣの調製
工程１：２０  ｍＬバイアルに、ｂ−アラニンアリル塩酸塩（b-alanine allylester hydrochloride）（１．１２５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、３９当量）、炭酸ナトリウム（２．１９ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ、１２０当量）、およびＤＭＦ（８．６ｍＬ）を加えた。得られる懸濁液を室温で１５分撹拌した。その後、懸濁液をセライトに通してろ過し、次いで、０．２μｍシリンジチップフィルターを通してろ過した。その後、得られるｂ−アラニンアリルエステル（ｂ−ａｌａｎｉｎｅａｌｌｙｌｅｓｔｅｒ）遊離塩基を、１−２（２００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１当量）含有２０ｍＬバイアルに加えた。反応物を、４０℃に予熱した加熱ブロック内に置き、５時間撹拌させた。その後、反応物を直接、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５−ｍｍ、３０×１５０ｍｍ、２５ｍＬ／分、９５：５〜４０：６０  ０．３％ＨＣＯ２Ｈ（水溶液）：ＭｅＣＮ、送液１０分）で直接精製した。アセトニトリルおよび水性ギ酸溶液を３５℃で減圧除去すると、Ｃ−１３メチルケタールがヘミケタールに変換され、２−ＢＣ−アリルエステルが黄色の固体として得られる（５９．４ｍｇ、収率３２．５％）。
【０３４２】
工程２：４０ｍＬバイアルに、２−ＢＣ−アリルエステル（３７０ｍｇ、３５２．３ｍｍｏｌ、１当量）、およびチオサリチル酸（２０３．４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その後、バイアルをグローブボックス内に運び、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加えた（２０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．５当量）。バイアルをセプタム付キャップで密封してグローブボックスから取り出し、シリンジでＤＭＦを加えた（１７．６ｍＬ、０．２Ｍ）。その後、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を、複数の５０ｍＬ遠沈管に入れたＥｔ２Ｏ（３７０ｍＬ）に注いだ。その後、得られる懸濁液を３７００Ｇで５分遠心分離した。淡赤色の上清を静かに捨て、得られる黄色／橙色の固体をＤＭＳＯに溶解させ、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５−ｍｍ、５０×２５０ｍｍ、８０ｍＬ／分、８０：２０〜４０：６０  ０．３％ＨＣＯ２Ｈ（水溶液）：ＭｅＣＮ、送液９分）で精製して２−ＢＣを黄色の固体として得た（１２４．４ｍｇ、収率３５％）。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.45 (br. s., 11 H), 5.02 (s, 1 H), 4.42 - 4.84 (m, 5 H), 4.31 (br. s., 1 H), 3.68 - 4.09 (m, 7 H), 3.40 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 2.47 - 2.82 (m, 5 H), 2.40 (d, J=14.11 Hz, 2 H), 2.24 (d, J=6.17 Hz, 2 H), 1.60 - 2.16 (m, 11 H), 1.44 - 1.60 (m, 5 H), 1.40 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.27 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H79N8O17Na: 1033.5;実測値1033.4。
【０３４３】
実施例６．  化合物２−Ｂの合成
化合物２−Ｂは、ピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d５):  δ 8.82 (s, 1 H) 6.17 - 6.54 (m, 14 H) 5.52 (d, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.52 (br. s., 1 H) 4.40 (s, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 2 H) 4.28 - 4.30 (m, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 3 H) 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 3 H) 3.40 - 3.42 (m, 1 H) 3.26-3.28 (m, 2 H) 2.80 (s, 6 H) 2.43 - 2.247 (m, 3 H) 2.27-2.23 (m, 2 H) 1.57 - 1.90 (m, 13 H) 1.33 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.25 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.14 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.03 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na] calked for C49H79N3O16Na: 988.55;実測値988.6。
【０３４４】
実施例７．  化合物２−Ｃの合成
化合物２−Ｃは、ピペラジンをピペリジンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ 8.67 (s, 1 H) 6.16 - 6.50 (m, 14 H) 5.36-5.40 (m, 2 H) 4.79 (s, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 4.51 (s, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 4 H) 3.66 - 3.84 (m, 7 H) 3.25 (m, 3 H) 2.23 -2.42 (m, 4 H) 1.53-1.90 (m, 22 H) 1.33 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.12 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.03 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na] calked for C52H83N3O16Na: 1028.58;実測値1028.6。
【０３４５】
実施例８．  化合物２−Ｊの合成
化合物２−Ｊは、ピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ 8.71 (s, 1 H) 6.18 - 6.54 (m, 14 H) 5.42-5.52 (m, 2 H) 4.84 (s, 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 4.41 (s, 1 H) 4.29 - 4.38 (m, 5 H) 3.37 - 3.85 (m, 4 H) 3.26-3.47 (m, 7 H) 2.29 -2.43 (m, 3 H) 2.25-2.26 (m, 6 H) 2.09 (s, 4 H) 1.58-1.60 (m, 15 H) 1.32 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.26 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.24 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.13 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C52H84N4O16Na: 1043.59;実測値1043.5。
【０３４６】
実施例９．  化合物２−Ｄの合成
化合物２−Ｄは、ピペラジンをアゼチジンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.77 (s, 1 H) 6.16 - 6.55 (m, 14 H) 4.84-5.52 (m, 2 H) 4.84 (s, 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 4.53 (t, 1 H) 4.24 - 4.36 (m, 5 H) 3.86 - 3.88 (m, 5 H) 3.70-3.85 (m, 3 H) 3.28 -3.50 (m, 4 H) 2.43-2.45 (m, 3 H) 2.26 (s, 2 H) 1.59-1.92 (m, 14 H) 1.35 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.26 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.15 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.07 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H79N3O16Na: 1000.55;実測値1000.5。
【０３４７】
実施例１０．  化合物２−Ｆの合成
化合物２−Ｆは、ピペラジンをＮ’，Ｎ’１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉと同様の方法で合成した。
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.62 (s, 1 H) 6.17 - 6.51 (m, 14 H) 5.34-5.48 (m, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 4.36 (m, 1 H) 4.23 - 4.30 (m, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 3.42-3.81 (m, 6 H) 3.22 -3.26 (m, 1 H) 2.92 (m, 2 H) 2.620 (s, 6 H) 2.44-2.52 (m, 4 H) 2.20-2.44 (m, 2 H) 1.58-1.86 (m, 6 H) 1.51-1.54 (m, 7 H)1.32 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.12 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C51H84N4O16: 1009.59;実測値1009.6。
【０３４８】
実施例１１．  化合物２−Ｔの合成
化合物２−Ｔは、ピペラジンを２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.64 (s, 1 H) 8.38 - 8.39 (m, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.28 - 7.31 (m, 1 H) 7.17 - 7.20 (m, 14 H) 6.16-6.35 (m, 14 H) 5.33-5.50 (m, 3 H) 4.84 (s, 1 H) 4.64 (br. s., 2 H) 4.49 (t, 1 H) 3.71 - 4.44 (m, 3 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H) 3.54-3.55 (m, 3 H) 3.45 -3.54 (m, 2 H) 3.23-3.25 (m, 1 H) 2.96-2.97 (m, 2 H) 1.85-2.23 (m, 4 H) 1.82-1.85 (m, 2 H) 1.50-1.82 (m, 14 H) 1.32 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.12 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C54H82N4O16Na: 1065.57;実測値1065.4。
【０３４９】
実施例１２．  化合物２−Ｕの合成
化合物２−Ｕは、ピペラジンをピリジン−２−イルメタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.80 (s, 1 H) 8.42 - 8.43 (m, 1 H) 7.51 - 7.52 (m, 1 H) 7.38 - 7.40 (m, 1 H) 7.02 - 7.03 (m, 1 H) 6.21-6.58 (m, 14 H) 5.56 (s, 1 H) 4.91 (s, 1 H) 4.23 - 4.71 (m, 5 H) 3.77 - 3.89 (m, 4 H) 3.25 - 3.50 (m, 4 H) 2.30 - 3.25 (m, 1 H) 2.28 -2.30 (m, 2 H) 1.92 - 2.28 (m, 2 H) 1.57 - 1.89 (m, 13 H) 1.35 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.26 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.14 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.09 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C53H80N4O16Na: 1051.56;実測値1051.4。
【０３５０】
実施例１３．  化合物２−Ｙの合成
化合物２−Ｙは、ピペラジンを（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.74 (s, 1 H), 6.15 - 6.51 (m, 14 H), 5.29-5.37 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 4.38 (t, 1 H), 4.33 - 4.35 (m, 5 H), 3.85 - 3.87 (m, 2 H), 3.71-3.74 (m, 1 H), 3.66 -3.69 (m, 1 H), 3.23 - 3.49 (m, 2 H), 2.21 - 2.37 (m, 3 H), 1.55-1.87 (m, 11 H), 1.23 - 1.31 (m, 13 H), 1.06 - 1.13 (m, 15 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H81N3O17Na: 1018.56;実測値1018.5。
【０３５１】
実施例１４．  化合物２−ＡＢの合成
化合物２−ＡＢは、ピペラジンを１−（ピペラジン−１−イル）エタノンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.68 - 8.71 (s, 2 H) 6.21 - 6.53 (m, 13 H) 5.54 (m, 2 H) 4.69 - 4.84 (m, 5 H) 4.35 - 4.40 (m, 2 H) 3.67 - 3.91 (m, 9 H) 3.38-3.53 (m, 4 H) 1.59 -2.50 (m, 35 H) 1.30 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.26 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.20 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.10 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C53H84N4O16Na: 1071.58。
【０３５２】
実施例１５．  化合物２−ＡＦの合成
化合物２−ＡＦは、ピペラジンを２−モルホリノエタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.62 (s, 1 H) 6.18 - 6.52 (m, 14 H) 5.39 - 5.51 (m, 2 H) 4.86 (s, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.46 - 4.52 (t, 1 H) 4.35 (m, 2 H) 3.73 - 3.88 (m, 4 H) 3.37 - 3.61 (m, 10 H) 2.26 -2.48 (m, 12 H) 1.34 - 1.88 (m, 12 H) 1.25 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.14 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.07 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.06 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C53H87N4O17: 1051.60;実測値1051.70。
【０３５３】
実施例１６．  化合物２−ＢＮの合成
化合物２−ＢＮは、ピペラジンを２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.03 - 6.60 (m, 14 H) 5.49 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 5.35 - 5.43 (m, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.65 (d, J=6.90 Hz, 1 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 4.33 (br. s., 1 H) 4.19 - 4.28 (m, 2 H) 4.01 - 4.12 (m, 2 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 3.72 (d, J=11.17 Hz, 1 H) 3.51 - 3.68 (m, 3 H) 3.43 (dd, J=9.03, 6.02 Hz, 2 H) 3.27 (d, J=9.79 Hz, 2 H) 2.32 - 2.59 (m, 13 H) 2.16 - 2.28 (m, 5 H) 1.81 - 2.04 (m, 5 H) 1.36 - 1.80 (m, 11 H) 1.34 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=6.40 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 1.06 (d, J=7.03 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C54H90N5O16: 1064.63;実測値1064.6。
【０３５４】
実施例１７．  化合物２−ＢＯの合成
化合物２−ＢＯは、ピペラジンをシクロプロピルメタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 5.86 - 6.26 (m, 13 H), 5.22 (d, J=5.73 Hz, 1 H), 5.08 (br. s., 2 H), 4.33 (br. s., 1 H), 4.21 (br. s., 1 H), 3.92 - 4.11 (m, 2 H), 3.68 - 3.86 (m, 2 H), 3.53 (t, J=9.04 Hz, 1 H), 3.28 - 3.46 (m, 2 H), 3.01 - 3.15 (m, 3 H), 2.93 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 2.65 - 2.81 (m, 2 H), 2.25 - 2.50 (m, 2 H), 2.01 - 2.19 (m, 2 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 1.03 - 2.00 (m, 14 H), 1.01 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 0.81 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 0.73 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H81N3O16Na: 1014.56;実測値1014.6。
【０３５５】
実施例１８．  化合物２−ＢＰの合成
化合物２−ＢＰは、ピペラジンを（２−クロロフェニル）メタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 8.73 - 8.85 (m, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 6.10 - 6.58 (m, 12 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 5.36 - 5.41 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 4.48 (s, 4 H) 4.31 - 4.41 (m, 2 H) 4.22 - 4.28 (m, 1 H) 4.06 - 4.17 (m, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.64 (m, 5 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 1.79 - 1.96 (m, 3 H) 1.40 - 1.78 (m, 7 H) 1.32 (d, J=6.17 Hz, 4 H) 1.24 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.05 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +Na]計算値C54H80ClN3O16Na:1084.52;実測値1084.4。
【０３５６】
実施例１９．  化合物２−ＢＱの合成
化合物２−ＢＱは、ピペラジンを（３−クロロフェニル）メタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 8.76 - 8.82 (m, 1 H) 7.33 (s, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 3 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.07 - 6.63 (m, 12 H), 5.48 - 5.58 (m, 1 H), 5.36 - 5.41 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.62 - 4.74 (m, 1 H), 4.53 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 4.24 - 4.45 (m, 5 H), 4.08 - 4.21 (m, 1 H), 3.85 (t, J=9.70 Hz, 1 H), 3.60 - 3.79 (m, 3 H), 3.32 - 3.46 (m, 2 H), 3.24 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 3.15 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J=14.55, 4.41 Hz, 1 H), 2.32 - 2.52 (m, 2 H), 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 3 H), 1.37 - 1.78 (m, 8 H), 1.33 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.18 - 1.27 (m, 3 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C54H80ClN3O16Na:1084.52;実測値: 1084.5。
【０３５７】
実施例２０．  化合物２−ＢＳの合成
化合物２−ＢＳは、ピペラジンを１−メチルアゼチジン−３−アミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.00 - 6.60 (m, 13 H) 5.51 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 2 H) 4.82 (s, 1 H) 4.39 - 4.71 (m, 4 H) 4.22 - 4.37 (m, 2 H) 3.78 - 4.19 (m, 5 H) 3.40 - 3.76 (m, 7 H) 3.21 - 3.33 (m, 6 H) 2.53 (s, 3 H) 2.32 - 2.46 (m, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 1.35 - 2.16 (m, 13 H) 1.33 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.23 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.08 - 1.16 (m, 3 H) 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C51H83N4O16:1007.57;実測値1007.5。
【０３５８】
実施例２１．  化合物２−Ｚの合成
化合物２−Ｚは、ピペラジンを２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 8.75-8.73 (1H, M) 6.54-6.19 (14H, m), 5.49-5.39 (2H, m), 4.80-3.28 (25H, m), 2.23-0.92(30H, m). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C52H85N3O18: 1062.6;実測値1062.6。
【０３５９】
実施例２２．  化合物２−ＡＥの合成
化合物２−ＡＥは、ピペラジンを（Ｒ）−１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−オールで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.48-6.15 (14H, m), 5.37-5.32 (2H, m), 4.83-2.86(22H, m), 2.25-0.97(33H, m). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C53H87N4O17: 1051.6;実測値1051.6。
【０３６０】
実施例２３．  化合物２−ＡＨの合成
化合物２−ＡＨは、ピペラジンをフェニルメタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 8.73 (1H, m), 7.31-7.12 (5H, m), 6.49-6.16 (14H, m), 5.37-5.27(2H, m), 4.79-3.23 (16H, m) 2.36-1.04 (30H, m). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C54H81N3O16Na: 1050.6;実測値1050.6。
【０３６１】
実施例２４．  化合物２−Ｅの合成
化合物２−Ｅは、ピペラジンをモルホリンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 6.09 - 6.57 (m, 13 H) 5.51 (d, J=6.17 Hz, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.64 (br. S., 1 H) 4.52 (br. S., 1 H) 4.31 - 4.45 (m, 2 H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H) 3.62 - 3.90 (m, 5 H) 3.52 (d, J=4.41 Hz, 4 H) 3.39 (d, J=4.41 Hz, 5 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.32 - 2.53 (m, 3 H) 2.17 - 2.31 (m, 2 H) 2.04 (d, J=11.03 Hz, 2 H) 1.87 (d, J=7.94 Hz, 3 H) 1.62 - 1.79 (m, 3 H) 1.27 - 1.62 (m, 10 H) 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H81N3O17Na: 1030.6;実測値1030.6。
【０３６２】
実施例２５．  化合物２−ＡＧの合成
化合物２−ＡＧは、ピペラジンをシクロブタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 6.05 - 6.63 (m, 13 H) 4.82 (s, 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 4.52 (t, J=10.54 Hz, 1 H) 4.18 - 4.43 (m, 4 H) 4.03 - 4.14 (m, 1 H) 3.85 (br. s., 1 H) 3.64 - 3.78 (m, 2 H) 3.60 (br. s., 1 H) 3.46 (dd, J=8.78, 6.27 Hz, 1 H) 3.27 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.96 - 2.57 (m, 10 H) 1.62 - 1.96 (m, 9 H) 1.38 - 1.63 (m, 8 H) 1.35 (d, J=6.02 Hz, 4 H) 1.25 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=7.53 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H81N3O16Na: 1014.5;実測値1014.5。
【０３６３】
実施例２６．  化合物２−ＡＩの合成
化合物２−ＡＩは、ピペラジンをピロリジンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 6.10 - 6.61 (m, 12 H) 5.53 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.51 - 4.61 (m, 1 H) 4.24 - 4.48 (m, 4 H) 3.67 - 3.92 (m, 4 H) 3.19 - 3.31 (m, 5 H) 2.20 - 2.56 (m, 5 H) 2.00 - 2.14 (m, 1 H) 1.84 - 2.00 (m, 3 H) 1.30 - 1.83 (m, 17 H) 1.26 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=7.53 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H81N3O16Na: 1014.5;実測値1014.5。
【０３６４】
実施例２７．  化合物２−ＢＴの合成
化合物２−ＢＴは、ピペラジンをエタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.69 (s, 1 H), 6.14 - 6.48 (m, 13 H), 5.36 - 5.49 (m, 3 H), 4.84 (s, 1 H), 4.81 (br. s., 1 H), 4.64 (t, 1 H), 4.48 - 4.53 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 3 H), 4.06 - 4.08 (m, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 1 H), 3.60 - 3.74 (m, 1 H), 3.42 - 3.47 (m, 1 H), 3.23 - 3.26 (m, 2 H), 3.13 - 3.17 (m, 3 H), 2.34 - 2.50 (m, 3 H), 2.20 - 2.24 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 1.41 - 1.72 (m, 7 H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.11 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C49H79N3O16Na: 988.55;実測値988.5。
【０３６５】
実施例２８．  化合物２−ＢＵの合成
化合物２−ＢＵは、ピペラジンをシクロプロパンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 7.37 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.21 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 6.97 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 6.09 - 6.57 (m, 13 H) 5.50 (br. s., 2 H) 5.36 - 5.45 (m, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 4.46 - 4.55 (m, 2 H) 4.27 - 4.39 (m, 3 H) 4.21 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 4.04 - 4.15 (m, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 3.73 (d, J=11.04 Hz, 2 H) 3.53 - 3.66 (m, 3 H) 3.42 (dd, J=9.03, 6.02 Hz, 1 H) 3.26 (br. s., 1 H) 3.12 (d, J=9.03 Hz, 3 H) 2.50 - 2.59 (m, 2 H) 2.41 - 2.49 (m, 2 H) 2.33 - 2.40 (m, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 3 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 1.81 - 1.94 (m, 4 H) 1.37 - 1.79 (m, 12 H) 1.33 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=7.53 Hz, 3 H) 0.60 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.46 (br. s., 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H79N3O16Na: 1000.55;実測値1000.5。
【０３６６】
実施例２９．  化合物２−ＢＶの合成
化合物２−ＢＶは、ピペラジンを３，３−ジフルオロシクロブタンアミン（difluorocyclobutanamine）で置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.03 - 6.56 (m, 13 H) 5.48 (d, J=6.62 Hz, 1 H) 5.31 - 5.39 (m, 2 H) 4.72 (s, 1 H) 4.60 (br. s., 1 H) 4.48 (t, J=10.14 Hz, 1 H) 4.20 - 4.37 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 2 H) 3.97 - 4.09 (m, 1 H) 3.81 (t, J=9.48 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=10.58 Hz, 1 H) 3.44 - 3.63 (m, 2 H) 3.31 - 3.41 (m, 1 H) 3.22 (d, J=9.26 Hz, 1 H) 2.66 - 3.02 (m, 3 H) 2.28 - 2.63 (m, 5 H) 2.13 - 2.26 (m, 2 H) 1.98 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 1.59 - 1.91 (m, 5 H) 1.32 - 1.58 (m, 6 H) 1.30 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.02 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M - H２O]計算値C51H79F2N3O16: 1027.54;実測値1010.3。
【０３６７】
実施例３０．  化合物２−ＢＷの合成
化合物２−ＢＷは、ピペラジンを（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.73 (s, 2 H) 6.46 - 6.49 (m, 2 H) 6.18 - 6.33 (m, 11 H) 5.5 (s, 2 H) 4.75 ( s, 1 H) 4.52 - 4.61 (m, 1 H) 4.44 - 4.52 (m, 2 H) 4.24 - 4.34 (m, 3 H) 4.12 (s, 1 H) 3.72 -3.83 (m, 2 H) 3.57 (t, 1 H) 3.51 (s, 2 H) 3.04 - 3.10 (m, 3 H) 2.19 - 2.42 (m, 3 H) 1.53 - 1.87 (m, 16 H) 1.28 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.11 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C52H84N4O16: 1021.59;実測値1021.5。
【０３６８】
実施例３１．  化合物２−Ｇの合成
化合物２−Ｇは、ピペラジンを（１Ｓ，３Ｓ）−シクロブタン−１，３−ジアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.76 (s, 1 H) 6.16 - 6.56 (m, 13 H) 5.54-5.55 (m, 1 H) 4.86 (s, 1 H) 4.46 - 4.56 (m, 2 H) 4.38 - (m, 2 H) 4.12 - 4.18 (m, 2 H) 3.68 - 3.88 (m, 3 H) 3.38 - 3.49 (m, 2 H) 3.38 - 3.15 (m, 1 H) 3.22 - 3.24 (m, 1 H) 1.38 - 2.74 (m, 22 H) 1.32 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.24 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.11 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C51H82N4O16: 1007.57;実測値1007.5。
【０３６９】
実施例３２．  化合物２−ＢＸの合成
化合物２−ＢＸは、ピペラジンをｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，３−ジアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 8.67 - 8.75 (m, 1 H) 6.07 - 6.62 (m, 13 H) 5.52 (d, J=6.17 Hz, 1 H) 5.34 - 5.44 (m, 2 H) 4.83 (s, 1 H) 4.23 - 4.73 (m, 5 H) 4.12 (td, J=10.36, 4.85 Hz, 1 H) 3.59 - 3.95 (m, 5 H) 3.32 - 3.51 (m, 3 H) 3.24 (d, J=9.26 Hz, 1 H) 2.18 - 2.63 (m, 8 H) 1.95 - 2.12 (m, 1 H) 1.61 - 1.94 (m, 6 H) 1.33 - 1.61 (m, 6 H) 1.31 (d, J=5.73 Hz, 3 H) 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H82N4O16Na: 1029.57;実測値1029.5。
【０３７０】
実施例３３．  化合物２−Ｌの合成
化合物２−Ｌは、ピペラジンを２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.29 (br. s., 13 H), 5.50 (d, J=4.41 Hz, 2 H), 4.83 (s, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 4.46 - 4.57 (m, 1 H), 4.34 (d, J=3.09 Hz, 3 H), 4.23 (d, J=3.97 Hz, 2 H), 3.95 - 4.06 (m, 4 H), 3.62 - 3.88 (m, 5 H), 3.39 - 3.57 (m, 4 H), 3.14 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 2.91 (d, J=14.55 Hz, 1 H), 2.31 - 2.51 (m, 4 H), 2.14 - 2.30 (m, 5 H), 1.27 - 2.09 (m, 19 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.00 - 1.09 (m, 4 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C５３H８４N４O１６Na: 1055.6;実測値1055.6。
【０３７１】
実施例３４．  化合物２−ＢＹの合成
化合物２−ＢＹは、ピペラジンをＮ１−メチル−Ｎ１−（オキセタン−３−イル）エタン−１，２−ジアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,ピリジン-d5 :メタノール-d4 = 1:1):  δ 8.76 (d, J = 104.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 - 5.78 (m, 7H), 5.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 14.7, 10.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 4H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.25 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.79 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.85 (q, J = 15.1, 11.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.76 (s, 1H). LCMS (ESI):計算値C53H86N4O17: 1051.28; m/Z: [M+H]実測値1052.40。
【０３７２】
実施例３５．  化合物２−ＢＺの合成
化合物２−ＢＺは、ピペラジンを（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−アミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,ピリジン-d5 :メタノール-d4 = 1:1):  δ 8.77 (s, 1H), 6.55 - 6.34 (m, 2H), 6.34 - 6.26 (m, 9H), 6.19 (ddt, J = 19.9, 14.0, 6.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 14.6, 10.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.52 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 2H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 26.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.89 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.33 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI):計算値C52H84N4O16: 1020.59; m/Z: [M+H]実測値1021.35。
【０３７３】
実施例３６．  化合物２−ＣＡの合成
化合物２−ＣＡは、ピペラジンを（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4):  δ 8.52 (s, 2H), 6.53 - 6.06 (m, 11H), 5.95 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.45 (d, J = 8.5 Hz, 0H), 4.33 (dd, J = 24.7, 14.1 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 2H), 3.65 - 3.40 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 1H), 2.67 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.40 (q, J = 7.5, 6.8 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 17.0, 2.6 Hz, 1H), 2.15 - 1.77 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.29 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI):計算値C52H84N4O16: 1020.59; m/Z: [M+H]:実測値1022.35。
【０３７４】
実施例３７．  化合物２−ＣＢの合成
化合物２−ＣＢは、ピペラジンを２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタン−１−アミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4):  δ 8.55 (s, 2H), 6.31 (dddd, J = 62.3, 48.4, 19.6, 8.8 Hz, 10H), 5.94 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 5.48 - 5.29 (m, 2H), 4.76 (s, 4H), 4.58 (s, 1H), 4.18 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (td, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 6.8 Hz, 0H), 2.29 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI):計算値: C54H86N4O17 1062.60; m/Z: [M+H]実測値1063.50。
【０３７５】
実施例３８．  化合物２−ＣＣの合成
化合物２−ＣＣは、ピペラジンを（Ｒ）−１−メチル−２−アミノメチルピロリジンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4):  δ 8.53 (s, 4H), 6.51 - 6.13 (m, 8H), 5.99 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 17.0, 9.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 6H), 1.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.29 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS:計算値(C53H86N4O16 + H)＋: 1035.61.    実測値: 1036.45。
【０３７６】
実施例３９．  化合物２−ＣＤの合成
化合物２−ＣＤは、ピペラジンを（Ｓ）−１−メチル−２−アミノメチルピロリジンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4): δ 8.53 (s, 4H), 6.50 - 6.12 (m, 8H), 5.99 (dd, J = 14.9, 9.1 Hz, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.96 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.90 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 6H), 1.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS:計算値(C53H86N4O16 + H)＋: 1035.61.    実測値: 1036.45。
【０３７７】
実施例４０．  化合物２−ＣＥメチルケタールの合成
化合物２−ＣＥメチルケタールは、ピペラジンをメチルアミンで置換し、精製中、移動相（アセトニトリル／水）にギ酸を使用しなかったことを除き、化合物２−３−Ｉと同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4):  δ 6.49 - 6.10 (m, 12H), 5.86 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 14.0, 9.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 4.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.04 (m, 7H), 2.72 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.52 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.44 (tdd, J = 14.0, 12.7, 10.4, 5.8 Hz, 5H), 1.27 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS:計算値(C49H79N3O16 + H)+: 966.55.    実測値: 966.50。
【０３７８】
実施例４１．  化合物２−ＣＦの合成
化合物２−ＣＦは、ピペラジンを２−メチル−２−モルホリノプロパン−１−アミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4):  δ 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.36 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.55 - 6.13 (m, 15H), 5.93 (dd, J = 15.1, 9.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 4.57 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 4.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 4.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 16H), 3.44 (d, J = 5.2 Hz, 7H), 3.35 (s, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 3.23 - 3.07 (m, 8H), 3.01 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.66 (s, 45H), 2.59 (s, 13H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.52 (d, J = 15.4 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 4.7 Hz, 7H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.03 (s, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.59 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.53 - 1.37 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 7H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 1.12 (d, J = 7.9 Hz, 8H), 1.07 - 0.97 (m, 31H). LC-MS:計算値(C55H90N4O17 + H)+: 1080.34.    実測値: 1080.40。
【０３７９】
実施例４２．  化合物２−ＣＧの合成
化合物２−ＣＧは、ピペラジンをスピロ［３．３］ヘプタン−２−アミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ 8.76 (s, 1 H) 6.04 - 6.62 (m, 13 H) 5.51 (d, J=5.73 Hz, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.51 (t, J=10.14 Hz, 1 H) 4.20 - 4.38 (m, 3 H) 4.01 - 4.18 (m, 2 H) 3.84 (br. s., 1 H) 3.55 - 3.76 (m, 3 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.24 (d, J=9.70 Hz, 2 H) 2.28 - 2.58 (m, 4 H) 2.14 - 2.25 (m, 3 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.37 - 1.93 (m, 23 H) 1.33 (d, J=6.17 Hz, 4 H) 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C55H87N3O16: 1032.59;実測値1032.6。
【０３８０】
実施例４３．  化合物２−ＣＨの合成
化合物２−ＣＨは、ピペラジンをアリル（２−アミノプロピル）カルバマート（３）で置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）および２−ＣＬ（実施例５５）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.11 - 6.61 (m, 10 H), 5.55 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 4.60 - 4.75 (m, 1 H), 4.56 (d, J=18.70 Hz, 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 4.24 - 4.41 (m, 2 H), 4.15 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 3.58 - 3.90 (m, 4 H), 3.42 - 3.56 (m, 3 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 2.90 (dd, J=14.62, 2.95 Hz, 1 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 2.33 - 2.68 (m, 3 H), 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 1.31 - 2.09 (m, 20 H), 1.20 - 1.31 (m, 6 H), 1.15 (d, J=6.27 Hz, 3 H), 1.02 - 1.10 (m, 5 H), 0.72 (s, 2 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H82N4O16Na: 1017.5;実測値1017.5。
【０３８１】
アリル（２−アミノプロピル）カルバマート（３）の合成。
【０３８２】
【化５９】
2018514522.tif 000063
【０３８３】
工程１：化合物１（８００．００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を溶解させたＤＣＭ（６．００ｍＬ）の溶液に、アリルカルボノクロリダート（allyl carbonochloridate）（１．６６ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、３．００当量）を０℃で緩徐に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。１０％クエン酸溶液を加えて混合物の反応を停止させ、ＤＣＭ（４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮して１．４ｇの化合物２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl３-d):  δ ppm 1.07 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.27 - 1.42 (m, 10 H), 2.94 - 3.28 (m, 3 H), 3.43 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 3.70 (br. s., 1 H), 4.39 - 4.63 (m, 2 H), 5.04 - 5.31 (m, 2 H), 5.78 - 5.95 (m, 1 H）。
【０３８４】
工程２：化合物２（１．４０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を溶解させたＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｍ、５．４２ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して１．２ｇの化合物３得た。残留物をイオン交換樹脂で中和させた。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4):  δ ppm 1.26 (d, J=6.62 Hz, 4 H), 3.26 - 3.31 (m, 5 H), 4.55 (d, J=4.85 Hz, 2 H), 5.18 (d, J=10.14 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=17.20 Hz, 1 H), 5.85 - 6.03 (m, 1 H）。
【０３８５】
実施例４４．  化合物２−ＣＩの合成
化合物２−ＣＩは、ピペラジンをアリル（１−アミノプロパン−２−イル）カルバマート（３）で置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）および２−ＣＬ（実施例５５）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ ppm 6.07 - 6.64 (m, 9 H), 5.53 (d, J=6.17 Hz, 1 H), 4.85 (br. s., 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 4.45 - 4.59 (m, 2 H), 4.33 (d, J=7.50 Hz, 2 H), 4.09 - 4.23 (m, 1 H), 3.39 - 4.03 (m, 10 H), 2.67 - 2.93 (m, 1 H), 2.32 - 2.67 (m, 4 H), 1.96 - 2.31 (m, 4 H), 1.40 - 1.95 (m, 12 H), 1.18 - 1.40 (m, 8 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 0.98 - 1.07 (m, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H82N4O16Na: 1017.6;実測値1017.6。
【０３８６】
アリル（１−アミノプロパン−２−イル）カルバマート（３）の合成。
【０３８７】
【化６０】
2018514522.tif 000064
【０３８８】
工程１：アリルカルボノクロリダート（allyl carbonochloridate）（１．６６ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、３．００当量）を溶解させたＤＣＭ（１０．００ｍＬ）の溶液に、化合物１（８００．００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で緩徐に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。１０％クエン酸溶液を加えて混合物の反応を停止させ、ＤＣＭ（４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。減圧濃縮により１．２ｇの化合物２が得られた。
【０３８９】
工程２：化合物２（５００．００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を溶解させたＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｍ、１．９４ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、３８０ｍｇの化合物３を得た。残留物をイオン交換樹脂でアルカリ化し、それ以上精製せずに次工程へ送った。
【０３９０】
実施例４５．  化合物２−ＡＤの合成
化合物２−ＡＤは、ピペラジンを４−（アゼチジン−３−イル）モルホリンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。１ H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.05 - 6.62 (m, 11 H), 4.78 - 4.91 (m, 1 H), 4.47 - 4.72 (m, 1 H), 4.11 - 4.46 (m, 4 H), 3.66 - 4.09 (m, 5 H), 3.55 (br. s., 4 H), 2.78 - 3.01 (m, 1 H), 2.50 (s, 1 H), 1.99 - 2.33 (m, 4 H), 1.89 (br. s., 2 H), 1.65 - 1.83 (m, 1 H), 1.43 - 1.64 (m, 1 H), 1.33 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 1.23 (br. s., 2 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.01 - 1.07 (m, 1 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C54H86N4O17Na: 1085.6;実測値1085.6。
【０３９１】
実施例４６．  化合物２−ＣＭの合成
化合物２−ＣＭは、ピペラジンをシクロブチルメタンアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.08 - 6.56 (m, 12 H), 5.45 - 5.57 (m, 1 H), 5.34 - 5.42 (m, 1 H), 4.75 - 4.83 (m, 1 H), 4.60 - 4.68 (m, 1 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.26 (br. s., 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.73 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.61 (t, J=9.26 Hz, 2 H), 3.43 (br. s., 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 3 H), 2.29 - 2.58 (m, 4 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 1.77 - 1.94 (m, 6 H), 1.62 - 1.76 (m, 5 H), 1.49 - 1.62 (m, 5 H), 1.44 - 1.49 (m, 1 H), 1.39 - 1.43 (m, 1 H), 1.32 (d, J=5.73 Hz, 4 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 0.93 - 1.16 (m, 6 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C52H84N3O16: 1006.5;実測値1006.5。
【０３９２】
実施例４７．  化合物２−ＣＮの合成
化合物２−ＣＮは、ピペラジンをイソプロピルアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.05 - 6.57 (m, 14 H), 5.44 - 5.56 (m, 1 H), 5.32 - 5.43 (m, 2 H), 4.76 (s, 1 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 4.27 - 4.38 (m, 1 H), 4.18 (d, J=2.65 Hz, 2 H), 3.96 - 4.08 (m, 1 H), 3.86 (dt, J=13.01, 6.73 Hz, 3 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.40 (br. s., 1 H), 3.24 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 2.99 - 3.10 (m, 1 H), 2.31 - 2.51 (m, 3 H), 2.17 - 2.26 (m, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.61 - 1.92 (m, 7 H), 1.54 - 1.59 (m, 1 H), 1.51 - 1.54 (m, 1 H), 1.48 - 1.51 (m, 1 H), 1.43 - 1.48 (m, 1 H), 1.39 - 1.43 (m, 1 H), 1.36 - 1.39 (m, 1 H), 1.33 - 1.36 (m, 1 H), 1.31 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.13 (br. s., 2 H), 1.11 (br. s., 2 H), 1.10 (s, 1 H), 1.08 (s, 2 H), 1.05 (br. s., 2 H), 1.03 (s, 4 H), 1.01 (br. s., 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H81N3O16Na: 1002.5;実測値1002.5。
【０３９３】
実施例４８．  化合物２−ＣＯの合成
化合物２−ＣＯは、ピペラジンをイソブチルアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.06 - 6.57 (m, 15 H), 5.44 - 5.56 (m, 1 H), 5.33 - 5.42 (m, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 4.44 - 4.54 (m, 1 H), 4.33 (br. s., 1 H), 4.22 (br. s., 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 3.83 (br. s., 1 H), 3.72 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.57 (t, J=9.48 Hz, 2 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 3.24 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 3.09 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 2.87 - 3.03 (m, 3 H), 2.34 (d, J=9.70 Hz, 3 H), 2.16 - 2.28 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 1 H), 1.77 - 1.92 (m, 3 H), 1.60 - 1.77 (m, 4 H), 1.55 - 1.60 (m, 1 H), 1.52 - 1.55 (m, 2 H), 1.49 - 1.52 (m, 1 H), 1.44 - 1.49 (m, 1 H), 1.39 - 1.43 (m, 1 H), 1.36 - 1.39 (m, 1 H), 1.33 - 1.36 (m, 1 H), 1.31 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H83N3O16Na: 1016.5;実測値1016.5。
【０３９４】
実施例４９．  化合物２−ＣＰの合成
化合物２−ＣＰは、ピペラジンをシクロヘキシルアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ ppm 6.08 - 6.63 (m, 13 H), 5.53 (d, J=5.29 Hz, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.52 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 3 H), 4.00 - 4.14 (m, 3 H), 3.84 (t, J=9.26 Hz, 2 H), 3.73 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 3 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H), 3.23 (d, J=9.70 Hz, 2 H), 2.76 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 2.53 - 2.62 (m, 1 H), 2.32 - 2.50 (m, 3 H), 2.16 - 2.29 (m, 2 H), 2.02 (dd, J=16.32, 10.14 Hz, 2 H), 1.83 - 1.96 (m, 4 H), 1.62 - 1.82 (m, 6 H), 1.45 - 1.61 (m, 8 H), 1.28 - 1.44 (m, 7 H), 1.23 (d, J=6.62 Hz, 4 H), 1.07 - 1.19 (m, 7 H), 1.04 (d, J=7.06 Hz, 6 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C53H85N3O16Na: 1042.6;実測値1042.6。
【０３９５】
実施例５０．  化合物２−ＣＱの合成
化合物２−ＣＱは、ピペラジンを２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタン−１−アミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):    δ ppm 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 6.87 (d, J=8.38 Hz, 3 H), 6.76 (t, J=7.06 Hz, 1 H), 6.10 - 6.59 (m, 12 H), 5.52 (d, J=5.29 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 4.52 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 4.23 - 4.42 (m, 2 H), 4.03 - 4.18 (m, 2 H), 3.77 - 3.91 (m, 1 H), 3.59 - 3.76 (m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 4 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 2.96 - 3.14 (m, 5 H), 2.77 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 2.30 - 2.65 (m, 11 H), 2.16 - 2.28 (m, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 1.63 - 1.93 (m, 6 H), 1.36 - 1.61 (m, 6 H), 1.34 (br. s., 3 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 7 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C59H92N5O16: 1126.65;実測値1126.6。
【０３９６】
実施例５１．  化合物２−ＣＲの合成
化合物２−ＣＲは、ピペラジンをシクロペンチルアミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.03 - 6.60 (m, 13 H), 5.48 (d, J=5.29 Hz, 2 H), 5.35 (dd, J=14.33, 10.36 Hz, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 4.59 (br. s., 1 H), 4.47 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 4.29 (t, J=9.48 Hz, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 3.91 - 4.09 (m, 3 H), 3.80 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=10.58 Hz, 1 H), 3.55 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 2 H), 3.20 (br. s., 1 H), 2.74 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 2.27 - 2.54 (m, 4 H), 2.13 - 2.25 (m, 2 H), 1.60 - 2.04 (m, 10 H), 1.35 - 1.58 (m, 11 H), 1.26 - 1.34 (m, 5 H), 1.21 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C52H83N3O15Na: 1028.6;実測値: 1028.6。
【０３９７】
実施例５２．  化合物２−ＣＳの合成
化合物２−ＣＳは、ピペラジンを４−テトラゾール−ピペリジンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.06 - 6.64 (m, 14 H), 5.51 (br. s., 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.40 - 4.54 (m, 2 H), 4.28 - 4.39 (m, 3 H), 4.24 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=13.23 Hz, 1 H), 3.65 - 3.87 (m, 4 H), 3.38 - 3.56 (m, 2 H), 3.23 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 3.14 (br. s., 1 H), 2.84 (t, J=12.13 Hz, 1 H), 2.28 - 2.52 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 1.78 - 2.08 (m, 8 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 1.29 - 1.61 (m, 6 H), 1.26 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +Na]計算値C53H83N7O16Na: 1096.59;実測値1096.6。
【０３９８】
４−テトラゾール−ピペリジンの合成。
【０３９９】
【化６１】
2018514522.tif 000065
【０４００】
工程１：ＮＨ４Ｃｌ（３．２８ｇ、６１．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＮａＮ３（３．９９ｇ、６１．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を、化合物１（５．００ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を溶解させたＤＭＦ（５０．００ｍＬ）の溶液に加え、得られる混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ＊５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させてろ過した。減圧濃縮により４．６ｇの２が薄黄色の油として得られ、それ以上精製せずに次工程へ送った。1H NMR (400 MHz, CDCl３):  δ ppm 7.34-7.28 (m, 5 H), 5.15 (s, 1 H), 4.25-4.21 (m, 2 H), 3.32-3.30 (m, 1 H), 3.29-3.26 (m, 2 H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C14H17N5O2Na; 310.14;実測値310.0。
【０４０１】
工程２：化合物２（２．６０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）とＰｄ／Ｃ（６００．００ｍｇ、５０％Ｈ２Ｏ）との混合物を溶解させたＥｔＯＨ（１２０．００ｍＬ）を２０℃Ｈ２下で２４時間撹拌した。得られる混合物をセライトに通してろ過してＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１、約２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して１．０ｇの化合物３を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, D２O):  δ ppm 3.49-3.46 (m, 2 H), 3.29-3.26 (m, 1 H), 3.21-3.15 (m, 2 H), 2.27-2.24 (m, 2 H), 2.05-1.96 (m,2 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C6H12N5: 153.10;実測値154.1。
【０４０２】
実施例５３．  化合物２−ＡＷの合成
化合物２−ＡＷは、ピペラジンをＮ−（３−プロピルアミノ）モルホリンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 8.67 - 8.85 (m, 1 H), 6.10 - 6.61 (m, 12 H), 5.55 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 4.55 (t, J=10.29 Hz, 1 H), 4.27 - 4.45 (m, 2 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 3.88 (t, J=9.54 Hz, 1 H), 3.64 - 3.80 (m, 2 H), 3.59 (t, J=4.27 Hz, 5 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.37 (br. s., 1 H), 3.12 - 3.30 (m, 4 H), 2.59 (dd, J=14.31, 4.77 Hz, 1 H), 2.35 - 2.54 (m, 2 H), 2.18 - 2.33 (m, 9 H), 2.00 - 2.14 (m, 1 H), 1.81 - 1.97 (m, 3 H), 1.44 - 1.79 (m, 10 H), 1.30 - 1.41 (m, 4 H), 1.22 - 1.30 (m, 3 H), 1.14 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 1.07 (d, J=7.03 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C54H89N4O17: 1065.61;実測値1065.7。
【０４０３】
実施例５４．化合物２−ＡＴの合成
化合物２−ＡＴは、ピペラジンを（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.14 - 6.63 (m, 12 H), 5.54 (d, J=5.02 Hz, 2 H), 4.76 (s, 1 H), 4.61 - 4.71 (m, 2 H), 4.46 - 4.59 (m, 2 H), 4.31 - 4.45 (m, 2 H), 4.18 - 4.28 (m, 1 H), 4.16 (br. s., 1 H), 3.96 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 3.86 (t, J=10.04 Hz, 1 H), 3.70 - 3.82 (m, 2 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (d, J=10.04 Hz, 1 H), 3.16 (s, 1 H), 2.96 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 2.42 - 2.53 (m, 2 H), 2.35 - 2.41 (m, 1 H), 2.21 - 2.31 (m, 2 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 1.64 - 1.97 (m, 8 H), 1.42 - 1.63 (m, 5 H), 1.31 - 1.39 (m, 4 H), 1.26 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.02 Hz, 3 H), 1.07 (d, J=7.53 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C52H81N3O17Na: 1042.56;実測値1042.6。
【０４０４】
実施例５５．  化合物２−ＣＬの合成
化合物２−ＣＬは、ピペラジンをアリルピペリジン−４−カルボキシラートで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。
【０４０５】
脱保護工程。ＤＭＦ（１３．００ｍＬ）に溶解させた２−ＣＬ（５００．００ｍｇ、４５８．５９ｕｍｏｌ、１．００当量）のカルボン酸アリルの溶液に、２−スルファニル安息香酸（１４１．４２ｍｇ、９１７．１８ｕｍｏｌ、２．００当量）を加え、Ｎ２保護下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６４．９６ｍｇ、２２９．２９ｕｍｏｌ、０．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、ろ過した。得られる混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）クロマトグラフィーで精製し、５０．００ｍｇの２−ＣＬを薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.03 - 6.56 (m, 13 H), 5.47 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J=14.11, 10.58 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.39 - 4.57 (m, 1 H), 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 4.10 - 4.25 (m, 2 H), 3.75 - 3.89 (m, 1 H), 3.57 - 3.73 (m, 2 H), 3.39 - 3.48 (m, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 2.73 - 2.89 (m, 2 H), 2.29 - 2.49 (m, 3 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 5 H), 1.59 - 1.76 (m, 6 H), 1.29 - 1.58 (m, 6 H), 1.26 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C53H85N3O18Na: 1072.59;実測値1072.6。
【０４０６】
実施例５６．  化合物２−ＣＴの合成
化合物２−ＣＴは、ピペラジンをアリル−４−（アミノメチル）安息香酸（allyl-4-(aminomethyl)benzoate）で置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）および２−ＣＬ（実施例５５）と同様の方法で合成した。脱保護基およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製時、２つのピークを単離した。ピーク１：1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 8.03 (d, J=7.50 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 6.06 - 6.52 (m, 11 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 4.48 (d, J=16.32 Hz, 1 H), 4.26 - 4.41 (m, 2 H), 4.08 - 4.25 (m, 1 H), 3.86 (br. s., 1 H), 3.62 - 3.81 (m, 3 H), 3.47 (br. s., 1 H), 3.16 (br. s., 1 H), 2.33 - 2.52 (m, 3 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 2.03 (br. s., 1 H), 1.89 (d, J=14.11 Hz, 2 H), 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 1.33 - 1.62 (m, 6 H), 1.30 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.11 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=6.62 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C55H82N3O18: 1072.55;実測値1072.50.ピーク２：1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ ppm 8.10 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 7.36 (d, J=7.50 Hz, 3 H), 5.82 - 6.78 (m, 9 H), 4.93 (br. s., 1 H), 4.60 - 4.84 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 3 H), 4.22 (br. s., 2 H), 3.81 - 4.11 (m, 4 H), 3.70 (br. s., 2 H), 2.42 - 2.60 (m, 3 H), 2.25 (br. s., 1 H), 1.40 - 2.14 (m, 14 H), 1.19 - 1.36 (m, 7 H), 1.10 (br. s., 4 H), 0.92 - 1.06 (m, 3 H). LCMS (ESI): m/z:実測値1054.40。
【０４０７】
実施例５７．  化合物２−ＡＲの合成
化合物２−ＡＲは、ピペラジンを８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.05 - 6.51 (m, 8 H), 5.47 (br. s., 1 H), 5.34 - 5.43 (m, 3 H), 4.79 (s, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 4.36 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 4.10 - 4.27 (m, 3 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 3.60 - 3.75 (m, 3 H), 3.37 - 3.45 (m, 1 H), 3.33 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 3.24 (br. s., 2 H), 2.99 (d, J=12.35 Hz, 2 H), 2.29 - 2.46 (m, 1 H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H), 1.79 - 1.96 (m, 2 H), 1.60 - 1.78 (m, 5 H), 1.49 - 1.59 (m, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.16 - 1.32 (m, 6 H), 1.00 - 1.13 (m, 6 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C53H83N3O17Na: 1056.57;実測値1056.6。
【０４０８】
実施例５８．  化合物２−ＣＵの合成
化合物２−ＣＵは、ピペラジンをメタン−ｄ３−アミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.20 - 6.70 (m, 13 H), 5.64 (d, J=6.17 Hz, 2 H), 4.95 (s, 1 H), 4.79 (d, J=5.73 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=10.36 Hz, 1 H,) 4.34 - 4.55 (m, 3 H), 4.14 - 4.32 (m, 1 H), 3.97 (br. s., 1 H), 3.71 - 3.91 (m, 3 H), 3.58 (dd, J=9.26, 6.17 Hz, 2 H), 3.38 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 3.28 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 2.92 - 3.08 (m, 1 H), 2.79 (d, J=6.62 Hz, 1 H), 2.45 - 2.69 (m, 3 H), 2.24 - 2.42 (m, 2 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 1.90 - 2.06 (m, 3 H), 1.75 - 1.88 (m, 3 H), 1.52 - 1.73 (m, 6 H), 1.42 - 1.51 (m, 4 H), 1.37 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.25 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 1.18 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C48H74D3N3O16Na: 977.55;実測値977.5。
【０４０９】
実施例５９．  化合物２−ＣＪの合成
化合物２−ＣＪは、ピペラジンをアリル（３−アミノプロピル）カルバマートで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）および２−ＣＬ（実施例５５）と同様の方法で合成した。LCMS (ESI): m/z: [M + H]実測値995.5。
【０４１０】
実施例６０．  化合物２−ＣＫの合成
化合物２−ＣＫは、ピペラジンを６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。LCMS (ESI): m/z: [M + Na]実測値1056.3。
【０４１１】
実施例６１．  化合物２−Ｑの合成
化合物２−Ｑは、ピペラジンを２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタン−１−アミンで置換したことを除き、化合物２−Ｉ（実施例３）と同様の方法で合成した。LC-MS:計算値(C51H80N6O16 + H)+: 1033.56.    実測値: 1033.50。
【０４１２】
実施例６２．  尿素２の試料特性記述データ
【表２】
2018514522.tif 000066
【０４１３】
ＬＣ分析の条件：条件Ａ：Agilent 1260、６１２０ＭＳ、カラム：Phenomenex Luna５μｍ  Ｃ１８（２）  １００Ａ  ５０×２．０ｍｍ、０．８ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、移動相：Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ（含１．５ｍＬ  ＴＦＡ）、Ｂ：４Ｌアセトニトリル（含０．７５ｍＬ  ＴＦＡ）、勾配（最小、％Ｂ）：０、１０；０．４、１０；３．４０、１００；３．８５、１００；３．８６、１０。ＬＣ純度は、モニター波長３８３ｎＭにおけるピーク面積比率から計算。条件Ｂ：Agilent  ＬＣＭＳ、Zorbax Eclipse  Ｃ１８  １．８μＭ、２．１×５０ｍｍ、０．４ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ  ９５：５から５：９５への直線勾配、アセトニトリル送液８分、各溶離液は０．１％ギ酸を含有。条件Ｃ：Shimadzu LC-MS system（Shimadzu Co.、日本）、Phenomenex Onyx Monolithic  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）、ｐ／ｎ  ＣＨＯ−７６４４（Phenomenex Co.）；ＤＭＳＯ中に溶解させた試料を、０．１％ＨＣＯＯＨ含有１００％水（移動相Ａ）から０．１％ＨＣＯＯＨアセトニトリル含有１００％アセトニトリル（移動相Ｂ）への直線勾配を使用して溶離させた。
【０４１４】
実施例６３．  Ｃ１６−カルバマート３
【化６２】
2018514522.tif 000067
【０４１５】
スキーム３：３の調製
【化６３】
2018514522.tif 000068
【０４１６】
３ー２の調製：４０ｍＬバイアルに、Driver et al., J Chem Soc Perkin Trans 3155-7 (1992)に記載のように調製した３−１（６０２．６ｍｇ、２７５．３μｍｏｌ、１当量）およびベンゼン（１３．７ｍＬ）を加えた。その後、トリエチルアミン（１１５μＬ、０．８２２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次いでＤＰＰＡ（７１μＬ、３３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その後、反応物を８０℃に予熱した加熱ブロック内に入れ、３．５時間撹拌させた。その後、反応物を、水（２５ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）の入った１２５ｍＬ分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。その後、得られる赤色／橙色の油をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１００：０から０：１００のヘキサン：Ｅｔ２Ｏ）で精製し、３−２を橙色の固体として得た（１６８．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＴＬＣ（ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ  ７：３）Ｒｆ＝０．６４、ＣＡＭ  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）で確認：計算値Ｃ１１７Ｈ２１０Ｎ２Ｏ１８Ｓｉ９（Ｍ＋Ｎａ＋）：２２０６．３４００、実測値：２２０６．３４１３。
【０４１７】
３−３−Ａの調製：１．５ｍＬバイアルに、３−２（原液として（１５０ｍｇを溶解させた１．５ｍＬベンゼンの１００μＬ）１０ｍｇ、４．５７μｍｏｌ、１当量）、およびチタンイソプロポキシド（原液として（２５μＬを溶解させた４．６ｍＬベンゼンの５０μＬ）０．２７μＬ、０．９１４μｍｏｌ、０．２当量）およびＴＨＦ（８０μＬ）を加えた。その後、反応物を室温で１時間撹拌させた。その後、反応物を水（１．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。その後、得られる赤色／橙色の油をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１００：０から８０：２０のヘキサン：Ｅｔ２Ｏ）で精製し、３−３−Ａを橙色の固体として得た。ＴＬＣ（ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ  ７：３）、Ｒｆ＝０．５１、ＣＡＭによる染色。LRMS (ESI) 2266.6 (M+Na)。
【０４１８】
1H NMR (500 MHz,アセトン-d6):  δ 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 6.59 - 6.08 (m, 12H), 6.03 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 14.9, 9.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.4, 6.5 Hz, 1H), 4.25 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.76 (app dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.26 (app dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 4H), 1.84 - 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.61 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.54 - 1.56 (s, 1H), 1.26 (app dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.14 - 0.83 (m, 87H), 0.81 - 0.53 (m, 54H）。
【０４１９】
３−Ａの調製：ＨＦ、ピリジンを用いて３−３−Ａを処理し、溶液を蒸発させ、ＤＭＦに溶解させたピペリジンを用いて残留物を処理することにより、０．１％〜０．３％ギ酸修飾Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮを用いたＨＰＬＣでの精製後、カルバマート３−Ａが得られる。
【０４２０】
特定化合物３
【化６４】
2018514522.tif 000069
【０４２１】
式中、ＨＯＲ’は表３に示すものである。
【０４２２】
【表３】
2018514522.tif 000070
【０４２３】
実施例６４．  Ｃ１６アミド４
【化６５】
2018514522.tif 000071
【０４２４】
スキーム４：アミド４の調製：
【化６６】
2018514522.tif 000072
【０４２５】
アミド４を、スキーム４に記載のルートにしたがって調製する。具体的に、例えば、Carlin and Smith, J Am Chem Soc 69: 2007 (1947)またはSzczesniak et al., J Org Chem 79(23): 11700-13 (2014)に記載の方法にしたがって、イソシアナート３−２を有機金属試薬（すなわち、有機亜鉛試薬、有機マグネシウム試薬、有機リチウム試薬）を用いて処理すると、所望のアミド中間体４−１が得られる。アムホテリシン誘導体の脱保護基は一般に、Driver et al.,J Chem Soc Perkin Trans 3155-7 (1992)に記載の方法にしたがって達成され、スキーム４に記載のような所望のアミド４を単離することができる。
【０４２６】
特定化合物４
【化６７】
2018514522.tif 000073
【０４２７】
式中、Ｒ’および結合性部位は表４に示すものである。
【０４２８】
【表４】
2018514522.tif 000074
【０４２９】
実施例６５．  Ｃ３’アミドおよびカルバマート５
【化６８】
2018514522.tif 000075
【０４３０】
スキーム５：アミドおよびカルバマート５の調製：
【化６９】
2018514522.tif 000076
【０４３１】
化合物５は、Wright et al., J Antibiotics 35: 911-4 (1982)により確立された手順にしたがって、２−ＢＦ（実施例４）から到達する。具体的に、５−Ｃの合成では、Ｄ−リシンのｂｉｓ−Ｆｍｏｃ保護Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（３当量、Russ, J Bioorg Chem 33: 139 (2007)に記載のように調製）およびＥｔ３Ｎ（１当量）を、無水ＤＭＦに溶解させた２−ＢＦ（１当量）の溶液に加える。反応混合物を、３７℃で１時間維持した後、Ｈ２Ｏを加える。混合物をブタノールで抽出する。有機画分を合わせて濃縮する。ジエチルエーテルを加えると、黄色の沈殿物が得られ、それをろ去し、ジエチルエーテルで洗浄して精製し、５−Ｃを得る。カップリング反応中にＦｍｏｃ保護基が基質から切断されない実施例では、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）またはピペリジンを溶解させたＤＭＦを使用してＦｍｏｃ保護基を効率的に除去することができ、その後、ＤＭＦ混合物を大量のジエチルエーテルに加えて再沈殿させる。
【０４３２】
別法として、化合物５は、以下の手順により調製可能である。
【０４３３】
【化７０】
2018514522.tif 000077
【０４３４】
特定化合物５
【化７１】
2018514522.tif 000078
【０４３５】
式中、上記構造により定義されるＲ３は表５に示され、上記構造により定義されるＸＲ１は表６に示される。
【０４３６】
【表５】
2018514522.tif 000079
【０４３７】
【表６】
2018514522.tif 000080
【０４３８】
実施例６６．  化合物５−ＤＴの合成
工程．１：化合物（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（３０１．００ｍｇ、７７４．９４ｕｍｏｌ、１．６５当量）およびＨＯＢｔ（１２６．９２ｍｇ、９３９．３２ｕｍｏｌ、２．００当量）の混合物を溶解させたＤＭＦ（０．６ｍＬ）を調製し、０℃まで冷却し、ＤＣＣ（１４５．３６ｍｇ、７０４．４９ｕｍｏｌ、１４２．５１ｕＬ、１．５０当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌してＤＣＵの残留物をろ過し、得られた溶出液を２−ＡＧ（実施例２５）（４６６．００ｍｇ、４６９．６６ｕｍｏｌ、１．００当量）を溶解させたＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に加え、次いで、反応混合物にＤＩＰＥＡ（２４２．８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３２８．１１ｕＬ、４．００当量）を滴下した。反応物を室温で２８時間撹拌した。その後、混合物をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に注ぎ、ろ過して４２６ｍｇの中間体５−１を黄色固体として得、それを次工程で使用した。
【０４３９】
工程２：中間体５−１（２４７．００ｍｇ、１８１．２７μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を溶解させたＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）をピペリジン（１５４．３５ｍｇ、１．８１μｍｏｌ、０．０１当量）に室温で加えた。混合物を室温で０．２時間撹拌した。混合物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して３１．４０ｍｇの化合物５−ＤＴを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 8.58 - 8.68 (m, 2 H), 8.24 - 8.34 (m, 2 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 6.13 - 6.45 (m, 13 H), 5.09 - 5.24 (m, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 4.27 - 4.70 (m, 2 H), 4.00 - 4.27 (m, 3 H), 3.79 - 4.00 (m, 3 H), 3.76 - 3.79 (m, 2 H ), 3.29 - 3.76 (m, 3 H ), 3.19 - 3.29 (m, 5 H ), 2.18 - 2.12 (m, 9 H), 1.81 - 1.83 (m, 5 H), 1.52 - 1.55 (m, 9 H), 1.3 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.20 (d, J=8Hz, 3 H), 1.10 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=8 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C59H90N5O17: 1140.63;実測値1140.60。
【０４４０】
実施例６７．  化合物５−ＤＲの合成
化合物５−ＤＲは、２−ＡＧ（実施例２５）を２−ＢＧで置換したことを除き、化合物５−ＤＴ（実施例６６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 8.53 (s, 1 H), 8.34 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.16 - 7.19 (m, 1 H), 6.04 - 6.58 (m, 13 H), 5.30 - 5.54 (m, 3 H), 4.79 (s, 1 H), 4.46 - 4.67 (m, 1 H), 4.24 - 4.39 (m, 2 H), 4.04 - 4.22 (m, 3 H), 3.41 - 3.87 (m, 6 H), 3.06 - 3.28 (m, 5 H), 2.55 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 2.30 - 2.50 (m, 2 H), 2.15 - 2.29 (m, 2 H), 1.36 - 2.11 (m, 11 H), 1.33 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=7.50 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C57H89N6O17: 1129.62;実測値: 1129.60。
【０４４１】
実施例６８．  化合物５−ＤＳの合成
化合物５−ＤＳは、２−ＡＧ（実施例２５）を２−ＡＦ（実施例１５）で置換したことを除き、化合物５−ＤＴ（実施例６６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4 + Py-d5):  δ ppm 8.34 (d, J=4.85 Hz, 1 H), 7.74 (s, 4 H), 7.72 (s, 4 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.20 - 7.23 (m, 2 H), 6.37 - 6.55 (m, 2 H), 6.24 - 6.37 (m, 7 H), 6.01 - 6.24 (m, 4 H), 5.48 (d, J=6.17 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J=14.33, 9.92 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.48 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 4.14 - 4.35 (m, 1 H), 3.97 - 4.10 (m, 2 H), 3.92 (s, 4 H), 3.74 - 3.88 (m, 1 H), 3.48 - 3.72 (m, 8 H), 3.32 - 3.47 (m, 2 H), 3.05 - 3.27 (m, 4 H), 2.80 - 3.00 (m, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 31 H), 2.13 - 2.26 (m, 2 H), 1.84 (d, J=4.85 Hz, 2 H), 1.65 - 1.80 (m, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 4 H), 1.46 - 1.53 (m, 17 H), 1.29 - 1.38 (m, 12 H), 1.21 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.07 - 1.12 (m, 4 H), 1.02 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C61H95N6O18: 1200.66;実測値: 1200.60。
【０４４２】
実施例６９．  化合物５−ＱＡの合成
化合物５−ＱＡは、２−ＡＧ（実施例２５）を２−ＢＦ（実施例４）で置換し、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸をＮＮ−ジメチルグリシンで置換したことを除き、化合物５−ＤＴ（実施例６６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.21 - 6.79 (m, 13 H), 5.73 (d, J=5.73 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.86 (br. s., 1 H), 4.73 (t, J=10.14 Hz, 1 H), 4.48 - 4.62 (m, 2 H), 4.24 - 4.43 (m, 3 H), 4.04 (t, J=9.70 Hz, 1 H,) 3.82 - 3.99 (m, 3 H), 3.69 (dd, J=8.82, 6.17 Hz, 1 H), 3.53 (d, J=10.14 Hz, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 4 H) 3.41 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 2.98 - 3.15 (m, 2 H), 2.76 - 2.97 (m, 4 H), 2.50 - 2.70 (m, 2 H), 2.36 - 2.48 (m, 2 H), 2.24 (s, 7 H), 2.02 - 2.15 (m, 2 H), 1.82 - 2.00 (m, 4 H), 1.63 - 1.80 (m, 5 H) 1.44 - 1.62 (m, 5 H), 1.41 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.28 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M+Na]計算値C52H84N4O17Na: 1059.58;実測値1059.5。
【０４４３】
実施例７０．  化合物５−ＱＢの合成
化合物５−ＱＢは、２−ＡＧ（実施例２５）を２−ＢＦ（実施例４）で置換し、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸をｆｍｏｃ−グリシンで置換したことを除き、化合物５−ＤＴ（実施例６６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.19 - 6.78 (m, 13 H), 5.72 (d, J=5.73 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.83 (br. s., 1 H), 4.71 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 4.47 - 4.62 (m, 2 H), 4.24 - 4.44 (m, 3 H), 4.03 (t, J=9.48 Hz, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 3 H), 3.75 (s, 1 H), 3.68 (dd, J=8.60, 6.39 Hz, 1 H), 3.53 (br. s., 1 H), 3.40 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 2.76 - 3.02 (m, 4 H), 2.50 - 2.69 (m, 2 H), 2.33 - 2.47 (m, 2 H), 2.25 (d, J=10.58 Hz, 1 H), 2.05 (d, J=6.62 Hz, 2 H), 1.80 - 1.99 (m, 4 H), 1.62 - 1.79 (m, 5 H), 1.51 (d, J=5.73 Hz, 5 H), 1.40 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.28 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M+Na]計算値C50H80N4O17Na: 1031.55;実測値1031.6。
【０４４４】
実施例７１．  化合物５−ＱＣの合成
化合物５−ＱＣは、２−ＡＧ（実施例２５）を２−ＢＦ（実施例４）で置換し、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸を（Ｒ）−２、５−ビス（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸で置換したことを除き、化合物５−ＤＴ（実施例６６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.12 - 6.69 (m, 13 H), 5.61 (br. s., 1 H), 5.44 - 5.52 (m, 2 H), 4.87 (s, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 4.60 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 4.30 - 4.48 (m, 2 H), 4.09 - 4.25 (m, 2 H), 3.93 (t, J=9.48 Hz, 1 H), 3.64 - 3.85 (m, 3 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.46 (br. s., 1 H), 3.31 - 3.37 (m, 1 H), 3.13 (br. s., 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.42 - 2.68 (m, 2 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 1.72 - 2.15 (m, 10 H), 1.50 - 1.70 (m, 5 H), 1.44 (d, J=5.73 Hz, 4 H), 1.34 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C53H88N5O17: 1066.61;実測値1066.6。
【０４４５】
実施例７２．  化合物５−ＱＤの合成
化合物５−ＱＤは、２−ＡＧ（実施例２５）を２−ＢＦ（実施例４）で置換したことを除き、化合物５−ＤＴ（実施例６６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ ppm 8.63 - 8.65 (m, 1 H), 8.43 - 8.53 (m, 1 H), 7.80 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 6.21 - 6.73 (m, 13 H), 5.69 (d, J=5.29 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 4.68 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 4.39 - 4.57 (m, 2 H), 4.19 - 4.36 (m, 3 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H),    3.75 - 3.85 (m, 1 H),    3.64 (dd, J=8.82, 6.17 Hz, 1 H), 3.50 (br. s., 1 H), 3.38 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 3.30 (dd, J=14.11, 4.85 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.67, 7.50 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.81 (d, J=11.47 Hz, 1 H), 2.47 - 2.67 (m, 2 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 2 H), 1.78 - 1.97 (m, 3 H), 1.59 - 1.77 (m, 5 H), 1.43 - 1.58 (m, 5 H), 1.38 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.26 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.19 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C56H85N5O17Na: 1122.59;実測値1122.5。
【０４４６】
実施例７３．  化合物５−ＵＡの合成
化合物５−ＵＡは、２−ＡＧ（実施例２５）を２−Ｊ（実施例８）で置換し、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸をＮＮ−ジメチルグリシンで置換したことを除き、化合物５−ＤＴ（実施例６６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ ppm 6.28 - 6.62 (m, 14 H), 5.47 - 5.45 (m, 1 H), 5.36 - 5.41 (m, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.70 - 4.75 (m, 1 H), 4.58-4.64 (t, 1 H), 4..41-4.50 (m, 2 H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 4.20-4.25 (m, 1 H), 4.14 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.80-3.95 (m, 3 H), 3.66 - 3.86 (m, 4 H), 3.30-3.46 (m, 1 H), 3.36-3.41 (m, 1 H), 3.20 (s, 2 H), 2.36-2.64 (m, 17 H), 1.52-2.12 (m, 13 H), 1.33-1.35 (m, 4 H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.25 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C56H91N5O17Na: 1128.6;実測値1128.5。
【０４４７】
実施例７４．  化合物５−ＵＢの合成
化合物５−ＵＢは、２−ＡＧ（実施例２５）を２−Ｊ（実施例８）で置換し、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸をｆｍｏｃ−グリシンで置換したことを除き、化合物５−ＤＴ（実施例６６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ 6.26 - 6.59 (m, 14 H), 5.36 - 5.44 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.68 - 4.72 (m, 1 H), 4.55-4.63 (t, 1 H), 4..38-4.43 (m, 2 H), 4.20-4.30 (m, 2 H), 4.13-4.15 (m, 1 H), 3.80-3.93 (m, 4 H), 3.52 - 3.68 (m, 4 H), 3.36-3.46 (m, 4 H), 2.45-2.49 (m, 5 H), 2.27-2.34 (m, 6 H), 1.52-2.12 (m, 13 H), 1.42-1.45 (m, 4 H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.42 (d, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C54H87N5O17Na: 1100.61;実測値1100.5。
【０４４８】
実施例７５．  Ｃ３’誘導体６
【化７２】
2018514522.tif 000081
【０４４９】
スキーム６：Ｃ３’誘導体６の調製
【化７３】
2018514522.tif 000082
【０４５０】
Ｃ３’アルキル誘導体６を、Paquet et al., Chem Eur J 14: 2465-81 (2008)により定義されている手順にしたがって調製する。具体的に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン塩酸塩（carboxamidine monohydrochloride)（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を溶解させたＤＭＦを用いて２−ＢＦ（実施例４）を室温で処理することにより、グアニジン化合物６−Ｅを得る。Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３−アミノプロパナール（４当量）とＮａＢＨ３ＣＮ（４当量）とを溶解させたＤＭＦを触媒のＨＣｌと共に用いて２−ＢＦを処理することにより、類似体６−Ｂを合成する。ろ過し、ジエチルエーテルに加えて沈殿させると、黄色の沈殿物が得られ、それを通常のクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーで精製することができる。この中間体をＤＭＦに溶解させ、ピペリジン（８当量）を用いて室温で処理し、その後、ジエチルエーテルを加えて沈殿させると６−Ｂが得られる。
【０４５１】
特定化合物６
【化７４】
2018514522.tif 000083
【０４５２】
上記構造により定義される、上式の部分構造は、表７および表８に示される。
【０４５３】
【表７】
2018514522.tif 000084
【０４５４】
【表８】
2018514522.tif 000085
【０４５５】
実施例７６．  化合物６−ＱＢの合成
工程１：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−オキソプロピル）カルバマート（７７５．４５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、５．００当量）と２−ＢＦ（実施例４）（５００．００ｍｇ、５２５．１４ｕｍｏｌ、１．００当量）とを溶解させたＤＭＦ（１５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で１．５時間加えた。混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に注いでろ過し、３ｇの粗（Ｆｍｏｃ）２−６−ＱＢの溶液を得、それを直接、次工程に使用した。
【０４５６】
工程２：ＤＭＳＯ（約２０ｍＬ）に溶解させた化合物（Ｆｍｏｃ）２−６−ＱＢ（３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液をＥｔ３Ｎ（２．０１ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ、１０．００当量）に加え、室温で１４時間撹拌した。反応物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物をろ過して黄色固体を得、それをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）クロマトグラフィーで精製し、２４．０ｍｇの６−ＱＢを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.03 - 6.57 (m, 12 H), 4.68 (s, 1 H), 4.59 (br. s., 1 H), 4.49 (t, J=9.70 Hz, 1 H), 4.22 - 4.39 (m, 3 H), 4.12 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 3.78 - 3.93 (m, 2 H), 3.71 (d, J=10.58 Hz, 1 H), 3.52 (t, J=6.39 Hz, 2 H), 3.03 - 3.19 (m, 6 H), 2.88 - 3.00 (m, 2 H), 2.83 (d, J=11.47 Hz, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.29 - 2.54 (m, 4 H), 2.21 (d, J=16.32 Hz, 2 H), 2.02 (d, J=5.73 Hz, 1 H), 1.61 - 1.95 (m, 10 H), 1.38 - 1.62 (m, 7 H), 1.32 (d, J=5.73 Hz, 4 H), 1.22 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C55H92N5O16: 1066.5;実測値1066.5。
【０４５７】
実施例７７．  化合物６−ＴＢの合成
化合物６−ＴＢは、２−ＢＦ（実施例４）を２−ＡＧ（実施例２５）で置換したことを除き、化合物６−ＱＢ（実施例７６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ ppm 6.09 - 6.57 (m, 13 H), 5.52 (d, J=5.29 Hz, 1 H), 4.45 - 4.74 (m, 4 H), 4.20 - 4.42 (m, 4 H), 4.13 (d, J=3.53 Hz, 2 H), 3.79 - 3.96 (m, 3 H), 3.74 (d, J=10.58 Hz, 1 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.39 (dd, J=8.38, 6.17 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=9.26 Hz, 2 H), 3.03 - 3.20 (m, 6 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 2.86 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 2.28 - 2.54 (m, 4 H), 1.62 - 2.28 (m, 20 H), 1.26 - 1.62 (m, 14 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C57H96 N5O16: 1106.3;実測値1106.7。
【０４５８】
実施例７８．  化合物６−ＵＢの合成
化合物６−ＵＢは、２−ＢＦ（実施例４）を２−ＣＲ（実施例５１）で置換したことを除き、化合物６−ＱＢ（実施例７６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.08 - 6.58 (m, 14 H), 5.52 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.52 (t, J=10.48 Hz, 1 H), 4.24 - 4.43 (m, 4 H), 4.01 - 4.16 (m, 3 H), 3.80 - 3.97 (m, 3 H), 3.75 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.27 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 3.08 - 3.21 (m, 5 H), 2.99 (dd, J=13.18, 6.27 Hz, 3 H), 2.87 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 2.34 - 2.52 (m, 4 H), 2.20 - 2.29 (m, 2 H), 1.29 - 2.10 (m, 35 H), 1.25 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.14 (d, J=6.27 Hz, 3 H), 1.07 (d, J=7.15 Hz, 3 H). LCMS (ESI),: m/z: [M + H]計算値C58H98 N5O16: 1020.4;実測値1020.7。
【０４５９】
実施例７９．  化合物６−ＳＢの合成
化合物６−ＳＢは、２−ＢＦ（実施例４）を２−ＡＦ（実施例１５）で置換したことを除き、化合物６−ＱＢ（実施例７６）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ ppm 8.69 (s, 2 H), 6.01 - 6.61 (m, 10 H), 5.44 - 5.57 (m, 1 H), 5.39 (br. s., 3 H), 4.71 (s, 1 H), 4.51 (br. s., 2 H), 4.18 - 4.41 (m, 3 H), 3.84 (dd, J=14.77, 9.48 Hz, 3 H), 3.58 (br. s., 5 H), 3.35 (dd, J=14.77, 7.72 Hz, 3 H), 3.24 (d, J=9.26 Hz, 2 H), 3.06 - 3.20 (m, 5 H), 2.82 - 3.03 (m, 3 H), 2.28 - 2.52 (m, 10 H), 1.80 - 2.07 (m, 8 H), 1.39 - 1.76 (m, 9 H), 1.33 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.11 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C59H101N6O16: 1165.71;実測値1165.70。
【０４６０】
実施例８０．  化合物６−ＱＥの合成
【化７５】
2018514522.tif 000086
【０４６１】
化合物２−ＢＦ（実施例４）（３８０．００ｍｇ、３９９．１１ｕｍｏｌ、１．００当量）を溶解させたＤＭＦ（４．００ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド（１０９．８７ｍｇ、９９７．７８ｕｍｏｌ、２．５０当量）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（４１２．６５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。得られる混合物を室温で４０時間撹拌し、ろ過してろ液を得、それをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）クロマトグラフィーで精製して３６．００ｍｇのＡｍＢＭＵ−Ａ３を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ ppm 9.06 (s, 1 H), 6.20 - 6.69 (m, 12 H), 5.66 (d, J=5.73 Hz, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 4.67 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 4.42 - 4.55 (m, 2 H), 4.22 - 4.37 (m, 2 H), 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 3.89 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 3.54 - 3.65 (m, 1 H), 3.49 (br. s., 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 3.16 (s, 1 H), 2.76 - 2.90 (m, 3 H), 2.47 - 2.69 (m, 3 H), 2.33 - 2.44 (m, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 1.97 - 2.12 (m, 2 H), 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 1.48 - 1.77 (m, 6 H), 1.45 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 1.38 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.26 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.19 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C49H79N5O16: 994.15;実測値994.5。
【０４６２】
実施例８１．  Ｃ３’−アジド７
【化７６】
2018514522.tif 000087
【０４６３】
スキーム７：７の合成
【化７７】
2018514522.tif 000088
【０４６４】
中間体３−２から出発して化合物７を調製する。この物質を室温でジメチルアミン含有ＴＨＦ（５当量）を用いて処理すると、イソシアナートにアミンが付加され、Ｃ１６に尿素が生成されると同時にＦｍｏｃ保護基が除去され、中間体７−１（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３）が得られる。この物質を、メタノールに溶解させた炭酸カリウムおよび硫酸銅の存在下、イミダゾール−１−スルホニルアジドで処理すると、対応する３’−アジドが生成される。この物質をＨＦ／ピリジンで脱シリル化し、その後、酸性水性条件下でＨＰＬＣにより精製すると、所望の化合物７が得られる。
【０４６５】
特定化合物７
【表９】
2018514522.tif 000089
【０４６６】
別法として、化合物７は、以下の方法で調製することができる。
【０４６７】
実施例８２．  化合物７−Ｑの合成
【０４６８】
【化７８】
2018514522.tif 000090
【０４６９】
丸底フラスコに２−ＢＦ（実施例４）（５００ｍｇ、５２５．１４ｍｍｏｌ）を投入し、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）に２０℃で溶解させた。その後、Ｋ２ＣＯ３（２９０．３２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、４当量）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（５．２４ｍｇ、２１．０１ｕｍｏｌ、０．０４当量）および１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジド（２６４．１８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．４当量、ＨＣｌ）を加え、反応物を撹室温で２時間拌した。反応混合物を２−メトキシ−２−メチルプロパン（２００ｍＬ）に注いだ。得られる混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）クロマトグラフィーで精製し、１４ｍｇの７−Ｑを黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ ppm 6.09 - 6.57 (m, 14 H), 5.49 (d, J=6.62 Hz, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 4.44 - 4.64 (m, 3 H), 4.22 - 4.39 (m, 2 H), 4.01 - 4.18 (m, 3 H), 3.51 - 3.91 (m, 6 H), 3.34 - 3.45 (m, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.30 - 2.58 (m, 4 H), 2.14 - 2.28 (m, 2 H), 1.94 - 2.09 (m, 2 H), 1.25 - 1.93 (m, 18 H), 1.21 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.17 Hz, 4 H), 0.99 - 1.05 (m, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C48H75N5O16Na: 1000.5;実測値1000.5。
【０４７０】
実施例８３．  化合物７−Ｓの合成
化合物７−Ｓは、２−ＢＦ（実施例４）を２−ＡＦ（実施例１５）で置換したことを除き、化合物７−Ｑ（実施例８２）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5):  δ ppm 6.37 - 6.54 (m, 4 H), 6.24 - 6.37 (m, 5 H), 6.10 - 6.24 (m, 4 H), 5.49 (s, 1 H), 5.31 - 5.40 (m, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.50 (m, 2 H), 4.20 - 4.35 (m, 3 H) 4.13 (d, J=3.09 Hz, 2 H), 4.04 (m, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 2 H), 3.70 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.55 (m, 5 H), 3.41 (m, 3 H), 3.22 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.32 (m, 3 H), 1.98 (s, 1 H), 1.62 - 1.88 (m, 7 H), 1.54 (m, 4 H), 1.42 (m, 3 H), 1.32 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C53H84N6O17: 1077.59;実測値1077.6。
【０４７１】
実施例８４．  化合物７−Ｔの合成
化合物７−Ｔは、２−ＢＦ（実施例４）を２−ＡＧ（実施例２５）で置換したことを除き、化合物７−Ｑ（実施例８２）と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5):  δ ppm 6.16 - 6.49 (m, 13 H), 5.53 (s, 1 H), 4.74 (s., 1 H), 4.26-4.60 (m., 5 H), 4.17 (s., 1 H), 3.87 - 3.90 (m, 4 H), 3.21-3.44 (m, 6 H), 2.20-2.33 (m, 9 H), 1.32-1.86 (m, 15 H), 1.33 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.30 (d, J=8 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H79N5O16Na: 1040.19;実測値1040.4。
【０４７２】
実施例８５．  Ｃ２’−エピ−尿素８
【化７９】
2018514522.tif 000091
【０４７３】
８の合成：
【化８０】
2018514522.tif 000092
【０４７４】
８−１の合成：
【化８１】
2018514522.tif 000093
【０４７５】
２３℃、３００ｍＬ丸底フラスコに入った、ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（７５ｍＬ：７５ｍＬ）に溶解させたＡｍＢ（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌懸濁液に、ピリジン（５．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ、１１．５当量）およびａｌｌｏｃ−サクシニミド（２．４ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、２．８当量）を加えた。２３℃で１６時間攪拌した後、濃橙色の均質な溶液を急速攪拌Ｅｔ２Ｏ（３．５Ｌ）に緩徐に注いだ。黄色懸濁液をＷｈａｔｍａｎ４２ろ紙（直径１１０ｍｍ）でろ過してＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、ろ滓を完全に乾燥させた。完全に乾燥したａｌｌｏｃ−ＡｍＢ黄色粉末（４．３ｍｍｏｌ、定量的）を、それ以上精製せずにその後の反応用にとった。
【０４７６】
２３℃、３００ｍＬ丸底フラスコに入った、ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解させたａｌｌｏｃ−ＡｍＢ（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌懸濁液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（３．７５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）および臭化アリル（１１．２ｍＬ、１２９．０ｍｍｏｌ、３０当量）を順次加えた。２３℃で８時間攪拌した後、濃橙色の均質な溶液を急速攪拌Ｅｔ２Ｏ：Ｈｅｘ（１：１、３．５Ｌ）に緩徐に注いだ。その後の黄色懸濁液をＷｈａｔｍａｎ４２ろ紙（直径１１０ｍｍ）でろ過してＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、ろ滓を完全に乾燥させた。完全に乾燥したａｌｌｏｃ−アリルエステル−ＡｍＢ（４．３ｍｍｏｌ、定量的）を黄色の粉末として、それ以上精製せずにその後の反応用にとった。
【０４７７】
２３℃、３００ｍＬ丸底フラスコに入った、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解させたａｌｌｏｃ−アリルエステル−ＡｍＢ（４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌懸濁液に、アニスアルデヒドジメチルアセタール（４．０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、５．５当量）を加え、非常に微細な均一懸濁液が形成されるまで１０分撹拌した。その後、白色結晶固体としてのＣＳＡ（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．２５当量）を一度に加えた。２３℃で３０分攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（約１６０μＬ）を加え、次いで、ＴＨＦを加えた（８１ｍＬで０．０３Ｍまで希釈）。反応物を急速攪拌中ヘキサン（３．５Ｌ）に緩徐に注いだ。その後の黄色懸濁液をＷｈａｔｍａｎ４２ろ紙（直径１１０ｍｍ）でろ過してＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、ろ滓を完全に乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０：４９：１のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ：ＭｅＯＨから７５：２４：１のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ：ＭｅＯＨへの勾配溶離）で精製し、８−１を橙色の固体として得た（１．５６ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、２８％）。Ｒｆ＝０．２１（５０：４９：１）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ：ＭｅＯＨ）計算値Ｃ７１Ｈ９５ＮＯ２１（Ｍ＋Ｎａ）＋：１３２０．６２９４、実測値：１３２０．６２８５。
【０４７８】
８−２の合成：
【化８２】
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【０４７９】
中間体８−１（４．０６ｇ、３．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ベンゼン（３ｘ１０ｍＬ）を用いて共沸で乾燥させ、５００ｍＬ丸底フラスコに入れて高真空に一晩置いた。中間体８−１にＴＨＦ（１０５ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。複数口の２００ｍＬ丸底フラスコに順次、ＴＨＦ（６４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６１１．２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．６当量）、および滴下ｐ−ｔｅｒｔブチル安息香酸クロリド（８５５μＬ、４．３８ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、微細白色懸濁液を生成させた。この懸濁液の大部分を、ＴＨＦ、ＤＩＰＥＡおよび８−１溶液に、カニューレによって約５０分かけて緩徐に滴下し、大部分の出発原料の変換がＴＬＣで判定されるまで行った。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムの入った分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離液６５：３３：２  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ：ＭｅＯＨのアイソクラティック組成）で精製し、所望のアシル化中間体を橙色の固体として得た（２．２８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率５０％）。Ｒｆ＝０．２４（６５：３３：２  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ：ＭｅＯＨ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ８２Ｈ１０７ＮＯ２２（Ｍ＋Ｎａ）＋：１４８０．７１８２、実測値：１４８０．７１７２。このアシル化中間体（４．１５ｇ、２．８４６ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンゼン（３×１０ｍＬ）を用いて共沸で乾燥させ、３００ｍＬ丸底フラスコに入れて高真空に一晩置いた。ＤＣＭ（４８ｍＬ）およびヘキサン（４８ｍＬ）を加えた後、新たに蒸留された２，６−ルチジン（２．９８ｍＬ、２５．５８ｍｍｏｌ、９．１当量）を加え、０℃まで冷却した。トリフル酸ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳＯＴｆ；３．３９ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ、６．０当量）を１０分かけて滴下し、さらに１時間０℃で撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈して、Ｅｔ２Ｏおよび飽和水性重炭酸塩の入った分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離液１：９  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘから１：４  ＥｔＯＡｘ：Ｈｅｘ）で精製し、８−２を橙色の固体として得た（４．４６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率８０％）。Ｒｆ＝０．２１（１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１１０Ｈ１７１ＮＯ２２（Ｍ＋Ｎａ）＋：１９９３．１２６８、実測値：１９９３．１１８９。
【０４８０】
８−３の合成：
【化８３】
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【０４８１】
中間体８−２（６．３９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンゼン（３×１０ｍＬ）を用いて共沸で乾燥させ、３００ｍＬ丸底フラスコに入れて高真空に一晩置いた。中間体８−２をＴＨＦ（７１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）の混合物に加えた。ＫＣＮ（３１４．８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、物質をＡｒ下に置き、密封して４０℃まで温め、防爆シールド内で４８時間撹拌した。反応物を、Ｅｔ２Ｏおよび飽和水性重炭酸塩が入った分液漏斗に移した。有機相を水で洗浄し，次いで塩水で洗浄した。合わせた水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離液１：９  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘから１：４  ＥｔＯＡｘ：Ｈｅｘへ）で精製し、脱保護アルコールを橙色の固体として得た（２．９３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率５０％）。Ｒｆ＝０．２２（３：７  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ９９Ｈ１５９ＮＯ２１（Ｍ＋Ｎａ）＋：１８３３．０３７９、実測値：１８３３．０３５５。脱保護アルコール（２．９３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンゼン（３ｘ１０ｍＬ）を用いて共沸で乾燥させ、２５０ｍＬ丸底フラスコに入れて高真空に一晩置いた。ｐ−ニトロ安息香酸（１．６２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、６．０当量）、ＰＰｈ３（２．５４ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ、６．０当量）およびベンゼン（５４ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（１．９１ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応物を２３℃で３時間撹拌した。反応物を、Ｅｔ２Ｏおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムが入った分液漏斗に移した。有機相を水で洗浄し，次いで塩水で洗浄した。合わせた水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離液１：９  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘから１：４  ＥｔＯＡｘ：Ｈｅｘへ）で精製し、Ｃ２’エピニトロ安息香酸塩を橙色の固体として得た（２．６６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率８４％）。Ｒｆ＝０．２（１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１０６Ｈ１６２Ｎ２Ｏ２４Ｓｉ４（Ｍ＋Ｎａ）＋：１９８２．０４９２、実測値：１９８２．０４６４。
【０４８２】
Ｃ２’エピニトロ安息香酸塩（２．４６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンゼン（３×１０ｍＬ）を用いて共沸で乾燥させ、２５０ｍＬ  iChemに入れて高真空に一晩置いた。フラスコにＴＨＦ（２７．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５４．６ｍＬ）を加え、続いてＫＣＮ（１２１．８ｍｇ、１．８７μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物をＡｒ下に置き、密封して４０℃まで温め、防爆シールド内で４８時間撹拌した。反応物を、Ｅｔ２Ｏおよび飽和水性重炭酸塩が入った分液漏斗に移した。有機相を水で洗浄し，次いで塩水で洗浄した。合わせた水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離液１：９  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘから１：４  ＥｔＯＡｘ：Ｈｅｘへ）で精製し、８−３を橙色の固体として得た（１．７２ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、収率７６％）。Ｒｆ＝０．２（３：７  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ９９Ｈ１５９ＮＯ２１Ｓｉ４（Ｍ＋Ｎａ）＋：１８３３．０３７９、実測値：１８３３．０３。
【０４８３】
８の合成：
中間体８−３を、スキーム８に記載の標準修飾を使用して所望の目標物８に変換させる。具体的に、パラジウム触媒およびチオサリチル酸を使用すると、アリルエステルとａｌｌｏｃ基の同時切断が速やかに進行する。マイコサミンの窒素を再び保護し、カルボン酸基を尿素に変換させることにより、中間体８−５が得られ、それを標準条件を用いて脱シリル化およびケタール化すると８が得られる。
【０４８４】
実施例８６．  インビトロでの生物学的活性評価
薬物が良好な安全性プロファイルを有するためには、治療係数が高いことが好ましい。古典的に、承認薬の臨床的適応が確立されている場合は、治療係数は、目標とする適応に適合しない発生率／重症度を引き起こす薬物用量（例えば、対象の５０％で毒性のある用量、ＴＤ５０）を、所望の薬理学的効果をもたらす用量（例えば、対象の５０％で有効な量、ＥＤ５０）で割った比率を指す。薬物開発の場における治療係数は、より一般的に、有効性（薬理学）と安全性（毒性学）との定量的関係である。
【０４８５】
本明細書に記載する各誘導体を、酵母およびヒト細胞に対する両方の生物学的活性についてインビトロで試験を行い、その治療係数を決定する。液体培地微量希釈実験でＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅおよび臨床関連Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓに対する各誘導体のＭＩＣ（最小阻止濃度）を決定し、それにより新規誘導体それぞれの抗真菌活性を確立する。ヒト細胞に対する毒性を試験するため、赤血球に対する溶血アッセイで各化合物を試験し、それにより、ヒト赤血球の９０％溶解を引き起こす（ＥＨ９０）のに必要な化合物濃度を決定する。さらに、各化合物を、ヒト初代尿細管細胞に曝露し、腎臓細胞に対する各化合物の毒性を決定する。これらのアッセイは、同じ細胞に対するＡｍＢの既知値または測定値と比較すると、各化合物の治療係数がＡｍＢより改善されていることを実証している。
【０４８６】
実施例８７．  インビボでの生物学的活性評価
播種性カンジダ症マウスモデルにおいて化合物の抗真菌有効性をインビボで試験する。この実験では、好中球減少症マウスを尾静脈を介してＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに感染させ、次いで、感染から２時間後、ＡｍＢまたは被験薬剤を単回腹腔内注射してマウスを処置する。その後、感染から２時間後、６時間後、１２時間後、および２４時間後、マウスを屠殺し、腎臓内に存在する真菌量を定量する。参照による組み込み
【０４８７】
上記で引用されているすべての特許および公開済み特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０４８８】
同等物
ここまで、より明確に理解するための例示および実施例によって本発明を十分に詳述したが、当業者には明らかとなるであろう、同記載内容は、条件、処方および他のパラメータの広範かつ同等な範囲内で本発明の範囲または本発明の任意の具体的実施形態に影響を与えることなく、本発明を修正または変更することにより実施可能であり、そのような修正または変更は添付の請求の範囲内に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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2018514522.tif 000133
2018514522.tif 000134