(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＣ１及びＷは、本明細書中で定義される通りである）を有する新規な化合物、前記化合物を含む組成物及び前記化合物を用いる方法を提供する。
2018527353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３８５】
2018527353.tif 000467
［式中、
ＲＡは、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているアリール、ｖｉｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉｉｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＢは、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニルアミノ、ｖｉｉ）アミノカルボニル、ｖｉｉｉ）シアノ、ｉｘ）ハロゲン、ｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｘｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＣ及びＲＣ１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｖｉ）ハロゲンからなる群より独立して選択され、
あるいは、ＲＢ及びＲＣは、それらが結合している炭素原子と共に、ｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ｉｉｉ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているアリール、ならびに、ｉｖ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Ｗは、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ；
【化３８６】
2018527353.tif 000468
から選択され、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４は、−ＣＨ−であり、Ａ２は、−ＣＲＤ２−であり、
Ａ１は、−Ｎ−であり、Ａ２は、−ＣＲＤ２−であり、Ａ３は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ａ４は、−ＣＨ−であり、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４は、−ＣＨ−であり、Ａ２は、−Ｎ−であり、
Ａ１、Ａ２、及びＡ４は、−ＣＨ−であり、Ａ３は、−Ｎ−であるか、又は
Ａ１及びＡ３は、−ＣＨ−であり、Ａ２は、−ＣＲＤ２−であり、Ａ４は、−Ｎ−であり、
Ａ５及びＡ６の一方は、−ＮＲＤ３−であり、他方は、−ＣＲＬＲＭ−であり、
ＲＤ１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より選択され、
ＲＤ２は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｘｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｘｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｖ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｘｖ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｘｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｘ）ヘテロシクロアルキル、ｘｘ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｘｘｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ３は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｘｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＤ４は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、ｘｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ならびに、ｘｉｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されているアリールからなる群より選択され、
ＲＤ５、ＲＤ６、及びＲＤ７は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、及びｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ＲＤ８は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｘｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｘｉｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＧは、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル、ｉｘ）カルボキシ、ｘ）シアノ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｘ）ハロゲン、ｘｘ）ヒドロキシ、ｘｘｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｘｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｘｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１−３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロアリール、ｘｘｉｖ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロＣ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘｖ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＧ１及びＲＧ２は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びｖｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択され、
ＲＬ及びＲＭは、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択され、
ＲＮは、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）フェニル、及びｘｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯは、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、ＲＮ及びＲＯは、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している］
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているアリール、ｖｉｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉｉｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニルアミノ、ｖｉｉ）アミノカルボニル、ｖｉｉｉ）シアノ、ｉｘ）ハロゲン、ｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｘｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＣ及びＲＣ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｖｉ）ハロゲンからなる群より独立して選択され、
あるいは、ＲＢ及びＲＣが、それらが結合している炭素原子と共に、ｖ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ｖｉｉ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているアリール、ならびに、ｖｉｉｉ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Ｗが、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ；
【化３８７】
2018527353.tif 000469
から選択され、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、
Ａ１が、−Ｎ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ３が、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ａ４が、−ＣＨ−であり、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−Ｎ−であり、
Ａ１、Ａ２、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ３が、−Ｎ−であるか、又は
Ａ１及びＡ３が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ４が、−Ｎ−であり、
Ａ５及びＡ６の一方が、−ＮＲＤ３−であり、他方が、−ＣＲＬＲＭ−であり、
ＲＤ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より選択され、
ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｘｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｘｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｖ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｘｖ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｘｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｘ）ヘテロシクロアルキル、ｘｘ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｘｘｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ３が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｘｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＤ４が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び，ｘｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ５、ＲＤ６、及びＲＤ７が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、及びｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ＲＤ８が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｘｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｘｉｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル、ｉｘ）カルボキシ、ｘ）シアノ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｘ）ハロゲン、ｘｘ）ヒドロキシ、ｘｘｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｘｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｘｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロアリール、ｘｘｉｖ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘｖ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＧ１及びＲＧ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びｖｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択され、
ＲＬ及びＲＭが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択され、
ＲＮが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）フェニル、及びｘｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているアリール、ｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｉｖ）アミノカルボニル、ｖ）シアノ、ｖｉ）ハロゲン、ｖｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｖｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＣ１が、Ｈであり、ＲＣが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
あるいは、ＲＢ及びＲＣが、それらが結合している炭素原子と共に、ｉ）Ｈ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｉｉ）Ｈ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Ｗが、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦ；
【化３８８】
2018527353.tif 000470
から選択され、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、
Ａ１が、−Ｎ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ３が、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ａ４が、−ＣＨ−であり、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−Ｎ−であるか、又は
Ａ１及びＡ３が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ４が、−Ｎ−であり、
Ａ５及びＡ６の一方が、−ＮＲＤ３−であり、他方が、−ＣＲＬＲＭ−であり、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、及びｖｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
ＲＤ３が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、及びｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ４が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、ｉｖ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ならびに、ｖ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されているアリールからなる群より選択され、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）カルボキシ、ｉｘ）シアノ、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）ハロゲン、ｘｖ）ヒドロキシ、ｘｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｖｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ｘｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＧ１及びＲＧ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群より独立して選択され、
ＲＬ及びＲＭが、Ｈであり、
ＲＮが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）フェニル、及びｘｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１もしくは２記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているアリール、ｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｉｖ）アミノカルボニル、ｖ）シアノ、ｖｉ）ハロゲン、ｖｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｖｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＣ１が、Ｈであり、ＲＣが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
あるいは、ＲＢ及びＲＣが、それらが結合している炭素原子と共に、ｉ）Ｈ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｉｉ）Ｈ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Ｗが、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ；
【化３８９】
2018527353.tif 000471
から選択され、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、
Ａ１が、−Ｎ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ３が、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ａ４が、−ＣＨ−であり、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−Ｎ−であるか、又は
Ａ１及びＡ３が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ４が、−Ｎ−であり、
Ａ５及びＡ６の一方が、−ＮＲＤ３−であり、他方が、−ＣＲＬＲＭ−であり、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、及びｖｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
ＲＤ３が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、及びｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ４が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｉｖ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）カルボキシ、ｉｘ）シアノ、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）ハロゲン、ｘｖ）ヒドロキシ、ｘｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｖｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ｘｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＧ１及びＲＧ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群より独立して選択され、
ＲＬ及びＲＭが、Ｈであり、
ＲＮが、ｘｉｉ）Ｈ、ｘｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｘｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｘｉ）フェニル、及びｘｘｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され；
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているアリール、ｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニル、ｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているテトラヒドロピラニル、ならびに、ｖｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールが、ベンゾキサゾロニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルから選択される）からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニル、ならびに、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル及びピリジニルから選択される）からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルならびにｉｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
ＲＡが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＡが、ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）カルボキシ、ｉｘ）シアノ、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）ハロゲン、ｘｖ）ヒドロキシ、ｘｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｖｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ｘｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｖｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ならびに、ｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＧ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＧ１が、ｉ）Ｈ及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＧ２が、Ｈである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＬ及びＲＭが、Ｈである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＮが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＯが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成している、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＢが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｉｖ）アミノカルボニル、ｖ）シアノ、ｖｉ）ハロゲン、ｖｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｖｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＢが、ｉ）シアノ及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＢが、ハロゲンである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＣが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｉｉ）ハロゲンからなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＣが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＣ１が、Ｈである、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが、環系Ａ及びＣから選択される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが、環系Ａである、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、及びｖｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノからなる群より選択される、請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＤ３が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、及びｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群より選択される、請求項１〜３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＤ４が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｉｖ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択される、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
式Ｉ（ａ）
【化３９０】
2018527353.tif 000472
で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
式Ｉ（ｂ）
【化３９１】
2018527353.tif 000473
［式中、
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルならびにｉｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニルからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）シアノ及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
ＲＣが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル、オキサゾリル、又はピラゾリルである）、ならびに、ｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ここで、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、テトラヒドロピラニルメトキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシである）からなる群より選択され、
ＲＧ２が、Ｈであり、ＲＧ１が、ｉ）Ｈ及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
ＲＮが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成している］
で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
式Ｉ（ｂ）
【化３９２】
2018527353.tif 000474
［式中、
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルならびにｉｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニルからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）シアノ及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）カルボキシ、ｉｘ）シアノ、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）ハロゲン、ｘｖ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル、オキサゾリル、又はピラゾリルである）、ｘｖｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ここで、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、テトラヒドロピラニルメトキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシである）、ならびに、ｘｉｘ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、メチルジオキソピペラジニルメチル、オキソピロリジニルメチル、又はオキソオキサゾリジニルメチルである）からなる群より選択され、
ＲＧ２が、Ｈであり、ＲＧ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群より選択され、
ＲＮが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）フェニル、及び、ｘｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、ピリジニルアルキル又はチオフェニルアルキルである）からなる群より選択され、
ＲＯが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成している］
で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３６】
式Ｉ（ｃ）
【化３９３】
2018527353.tif 000475
［式中、
ＲＡが、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＣが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３７】
以下
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（３，３−ジメチル−６−プロパン−２−イル−１，２−ジヒドロインデン−５−イル）オキシメチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−モルホリン−４−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（３−メチルイミダゾール−４−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−３−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
２−メチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
３−tert−ブチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−２−メチル−５−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［２−tert−ブチル−４−［３−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）イミダゾール−４−イル］フェノキシ］−メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（オキサン−４−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−４−シクロプロピル−５−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
Ｎ−［２−クロロ−４−シクロプロピル−５−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−３−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−３−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンズアミド；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（５−オキソ−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
４−メチル−３−［（５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（６−シクロプロピル−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）オキシメチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロブチル−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−フェニルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（３−メチルスルホニルフェニル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチルスルホニルフェニル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−クロロ−５−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−３−フェニルベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド；
３−［［４−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−ピラジン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（３−メチルイミダゾール−４−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−フェニルベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［４−クロロ−５−シアノ−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［４−クロロ−５−シアノ−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ベンゾニトリル；
メチル  ３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾアート；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］安息香酸；
メチル  ３−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾイル］アミノ］プロパノアート；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
エチル  ２−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾイル］アミノ］アセタート；
３−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸；
２−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾイル］アミノ］酢酸；
メチル  ３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−メチルベンゾアート；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−メチル安息香酸；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−フルオロ−５−プロパン−２−イルオキシフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシ−５−プロパン−２−イルフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−シクロペンチル−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（オキソラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（オキサン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（オキソラン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
１−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−４−メチルピペラジン−２，５−ジオン；
７−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−６−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
Ｎ−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシアセトアミド；
２−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（オキソラン−２−イルメトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（２−フルオロ−５−プロパン−２−イルオキシフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（５−クロロ−４−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロブチル−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（オキサン−４−イル）フェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
２−［５−クロロ−４−メチル−２−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）メトキシ］フェニル］−２−メチルプロパンニトリル；
３−［（２−tert−ブチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
５−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アミノ］エタノール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−メチルアミノ］エタノール；
３−［（２−tert−ブチル−５−メチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［（２−tert−ブチル−５−メチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アミノ］エタノール；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］オキシ］エタノール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−メチルアミノ］エタノール；
３−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオール；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］フェニル］−モルホリン−４−イルメタノン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロフェニル］−モルホリン−４−イルメタノン；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メチルアミノ］エタノール；
３−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メチルアミノ］プロパン−１，２−ジオール；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
１−［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アゼチジン−３−オール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ］エタノール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］オキシ］エタノール；
５−tert−ブチル−４−［［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−４−［［６−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
３−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオール；
５−tert−ブチル−４−［［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−４−［［６−［２，３−ジヒドロキシプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−４−［［６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−４−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメトキシ）−４−メチルフェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロフェニル］−ピロリジン−１−イルメタノン；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
４−tert−ブチル−２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
tert−ブチル  ３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート；
１−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン；
１−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；
３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン；
１−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；
３−（（４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−（３−（（４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン；
３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−５−tert−ブチル−２−メチルベンゾニトリル；
メチル  ３−（（２−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート；
（３−（（２−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
３−（（２−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
から選択される、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
以下
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−tert−ブチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−２−メチル−５−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（５−オキソ−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロブチル−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−フェニルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−フルオロ−５−プロパン−２−イルオキシフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（オキソラン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（２−フルオロ−５−プロパン−２−イルオキシフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−５−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メチルアミノ］エタノール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］オキシ］エタノール；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
から選択される、請求項１〜３７のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３９】
以下
４−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−２Ｈ−トリアゾール；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；及び
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
から選択される、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
以下
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；及び
５−tert−ブチル−２−フルオロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
から選択される、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下における、式（ＩＩ）
【化３９４】
2018527353.tif 000476
［式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、及びＷは、請求項１〜３４のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン、メシラート、又はトシラートである］
で示される化合物の反応を含む、
請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物を製造する方法。
【請求項４２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、
医薬組成物。
【請求項４４】
眼症状の治療又は予防のための、請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４５】
眼症状の治療又は予防のための、請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
眼症状の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４７】
眼症状の治療又は予防のための方法であって、
有効量の請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、
方法。
【請求項４８】
請求項４１記載の方法に従って製造された、請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
本明細書で上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有効な有機化合物、及び特に、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）生成の阻害剤であるため、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達の修飾物質であり、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のためのオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2018527353.tif 000003
［式中、
ＲＡは、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているアリール、ｖｉｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉｉｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＢは、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニルアミノ、ｖｉｉ）アミノカルボニル、ｖｉｉｉ）シアノ、ｉｘ）ハロゲン、ｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｘｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＣ及びＲＣ１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｖｉ）ハロゲンからなる群より独立して選択され、
あるいは、ＲＢ及びＲＣは、それらが結合している炭素原子と共に、ｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ｉｉｉ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているアリール、ならびに、ｉｖ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Ｗは、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ；
【化２】
2018527353.tif 000004
から選択され、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４は、−ＣＨ−であり、Ａ２は、−ＣＲＤ２−であり、
Ａ１は、−Ｎ−であり、Ａ２は、−ＣＲＤ２−であり、Ａ３は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ａ４は、−ＣＨ−であり、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４は、−ＣＨ−であり、Ａ２は、−Ｎ−であり、
Ａ１、Ａ２、及びＡ４は、−ＣＨ−であり、Ａ３は、−Ｎ−であるか、又は
Ａ１及びＡ３は、−ＣＨ−であり、Ａ２は、−ＣＲＤ２−であり、Ａ４は、−Ｎ−であり、
Ａ５及びＡ６の一方は、−ＮＲＤ３−であり、他方は、−ＣＲＬＲＭ−であり、
ＲＤ１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より選択され、
ＲＤ２は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｘｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｘｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｖ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｘｖ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｘｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｘ）ヘテロシクロアルキル、ｘｘ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｘｘｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ３は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｘｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＤ４は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、ｘｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ならびに、ｘｉｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されているアリールからなる群より選択され、
ＲＤ５、ＲＤ６、及びＲＤ７は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、及びｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ＲＤ８は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｘｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｘｉｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＧは、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル、ｉｘ）カルボキシ、ｘ）シアノ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｘ）ハロゲン、ｘｘ）ヒドロキシ、ｘｘｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｘｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｘｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロアリール、ｘｘｉｖ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロＣ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘｖ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＧ１及びＲＧ２は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びｖｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択され、
ＲＬ及びＲＭは、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択され、
ＲＮは、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）フェニル、及びｘｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯは、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、ＲＮ及びＲＯは、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している］
で示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。同酵素は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生体活性のシグナル伝達分子であるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するのに重要である。血漿ＬＰＡレベルは、ＡＴＸ活性とよく相関することが示されている。このため、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられる。プロトタイプのＡＴＸ阻害剤による初期の研究から、このような化合物は、マウス血漿中でのＬＰＡ合成活性を阻害可能であることが示されている。１９７０年代及び１９８０年代初頭に行われた研究では、ＬＰＡは、平滑筋細胞収縮、血小板活性化、細胞増殖、化学遊走等を含む広い範囲の細胞応答を誘引することができると証明されている。ＬＰＡは、幾つかのＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）へのシグナル伝達を介して、その作用を媒介する。最初のメンバーは元々、Ｅｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）レセプター又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）と称されていたが、現在では、ＬＰＡレセプターと呼ばれている。現在、プロトタイプ群は、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなる。近年、３つの更なるＬＰＡレセプターであるＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５について、ヌクレオチド選択的プリンレセプターと、プロトタイプのＬＰＡ１−３レセプターよりも密接に関連すると記載されている。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達系は、例えば、神経系機能、血管発生、心血管生理学、生殖、免疫系機能、慢性炎症、腫瘍転移及び進行、臓器線維化ならびに肥満及び／又は他の代謝疾患、例えば、糖尿病を含む大きな範囲の生理学的及び病態生理学的機能に関係している。したがって、ＡＴＸの向上した活性及び／又は向上したレベルのＬＰＡ、変化したＬＰＡレセプター発現及びＬＰＡに対する変化した応答は、ＡＴＸ／ＬＰＡ系に関する、数多くの異なる病態生理学的症状の開始、進行及び／又は結果に寄与することができる。
【０００４】
本発明に従って、式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生体活性に関連する疾患、障害又は症状の治療又は予防に使用することができる。
【０００５】
本明細書における式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシン活性を阻害するため、ＬＰＡ生成を阻害し、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達をモデュレーションする。本明細書に記載されたオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達が関与し、疾患の病因又は病理に関係し、あるいは、疾患の少なくとも１つの兆候に別の方法で関連している、疾患又は症状の治療又は予防のための作用薬として有効である。ＡＴＸ−ＬＰＡ系は、例えば、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、ガン及び腫瘍の転移及び進行、眼症状、代謝症状、例えば、肥満及び／又は糖尿病、胆汁うっ滞性又は他の形式の慢性掻痒症等の症状ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶に関連付けられている。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、ならびに、治療活性物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、ＡＴＸ活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生体活性に関連する障害又は症状の治療又は予防、特に、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防での該化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための該化合物、塩又はエステルの使用である。とりわけ、式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、ならびに、治療活性物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、眼症状、さらに特に、緑内障の治療又は予防のための該化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００７】
「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。特定の例は、メトキシ及びイソプロポキシである。
【０００８】
「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル基の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６−アルコキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソ−プロポキシメチル、及びイソ−プロポキシエチルである。特定の例は、メトキシエチルである。
【０００９】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、窒素原子がＣ１−Ｃ６−アルキル基及びＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基により置換されている、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。特定の例は、窒素原子がメチル及びメトキシメチルカルボニルにより置換されている、アミノメチルである。
【００１０】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基の例は、Ｒ’がメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソ−プロポキシメチル、及びイソ−プロポキシエチルである基を含む。特定の例は、Ｒ’がメトキシメチルである基である。
【００１１】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、窒素原子がＨ及びＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基により置換されている、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。特定の例は、窒素原子がＨ及びメトキシメチルカルボニルにより置換されている、アミノメチルである。
【００１２】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル基の少なくとも１つの水素原子がＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基がメトキシカルボニル又はエトキシカルボニルであり、Ｃ１−６−アルキル基がメチル又はエチルである基である。より特定の例は、メトキシオキソプロピル及びエトキシオキソエチルである。
【００１３】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基である）で示される基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基の例は、Ｒ’がメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシである基を含む。特定の例は、Ｒ’がメトキシ又はtert−ブトキシである基である。
【００１４】
「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子の、一価で直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−６−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む。特定のアルキル基は、メチル、イソプロピル、及びtert−ブチルを含む。
【００１５】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、窒素原子がＣ１−Ｃ６−アルキル基及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基により置換されている、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。特定の例は、窒素原子がメチル及びメチルカルボニル又はエチルカルボニルにより置換されている、アミノメチルである。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基の例は、Ｒ’がメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシである基を含む。特定の例は、Ｒ’がメチルである基である。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、窒素原子がＨ及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基により置換されている、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。特定の例は、窒素原子がＨ及びメチルカルボニル又はエチルカルボニルにより置換されている、アミノメチルである。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される基を意味する。特定の例は、Ｒ’がメチルである基である。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される基を意味する。特定の例は、Ｒ’がメチルである基である。
【００２０】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００２１】
「アミノアルキル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル基の１つの水素原子がアミノ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、及びアミノブチルである。
【００２２】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で示される基を意味する。
【００２３】
「アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、Ｃ１−６−アルコキシ基の１つの水素原子がアミノカルボニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、Ｃ１−６−アルコキシ基がメトキシである基である。
【００２４】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基を意味する。特定の例は、フェニルである。
【００２５】
「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２６】
「カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル基の１つの水素原子がカルボキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、カルボキシメチル及びカルボキシエチルである。
【００２７】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００２８】
「シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル基の１つの水素原子がシアノ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、及びシアノブチルである。特定の例は、シアノプロピルである。
【００２９】
「Ｃ３−８−シクロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−８−シクロアルキルである）で示される基を意味する。特定の例は、Ｒ’がシクロプロピルである基である。
【００３０】
「Ｃ３−８−シクロアルキル」という用語は、３から８個の環炭素原子の、一価で飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を意味する。二環式は、２個の炭素原子を共通して有する、２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式Ｃ３−８−シクロアルキルについての例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定のＣ３−８−シクロアルキル基は、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【００３１】
置換基ＲＢ及びＲＣにより、それらが結合している炭素原子と共に形成される「Ｃ３−８−シクロアルキル」の特定の例は、シクロペンチル又はシクロヘキシル、とりわけ、シクロペンチルである。
【００３２】
「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル基の少なくとも１つの水素原子がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、シクロプロピルメチルである。
【００３３】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、窒素原子がＣ１−Ｃ６−アルキル基及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル基により置換されている、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。特定の例は、窒素原子がメチル及びシクロプロピルカルボニルにより置換されている、アミノメチルである。
【００３４】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基である）で示される基を意味する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルの例は、Ｒ’がシクロプロピルである基である。
【００３５】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、窒素原子がＨ及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル基により置換されている、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。特定の例は、窒素原子がＨ及びシクロプロピルカルボニルにより置換されている、アミノメチルである。
【００３６】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基である）で示される基を意味する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニルの例は、Ｒ’がシクロプロピルである基である。
【００３７】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基である）で示される基を意味する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニルの例は、Ｒ’がシクロプロピルである基である。
【００３８】
「ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、異なる炭素原子に位置しているジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基の２つの水素原子がヒドロキシ基によりそれぞれ置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、ジヒドロキシプロポキシである。更なる特定の例は、２，３−ジヒドロキシプロポキシである。
【００３９】
「ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、異なる炭素原子に位置しているＣ１−６−アルキル基の２つの水素原子がヒドロキシ基によりそれぞれ置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、ジヒドロキシプロピルである。更なる特定の例は、２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【００４０】
「ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される基を意味する。ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノの例は、Ｒ’がジヒドロキシプロピル、とりわけ、２，３−ジヒドロキシプロピルである基である。
【００４１】
「ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ」という用語は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ’は、ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される基を意味する。ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノの例は、ジヒドロキシプロピル（メチル）アミノである。更なる特定の例は、２，３−ジヒドロキシプロピル（メチル）アミノである。
【００４２】
「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、及びトリフルオロエトキシである。より特定の例は、トリフルオロメトキシである。
【００４３】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００４４】
「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル基の少なくとも１つの水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、及びトリフルオロエチルである。より特定の例は、トリフルオロメチルである。
【００４５】
「ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、一価で芳香族複素環式の、５から１２個の環原子の単環系又は二環系を意味する。同環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は、炭素である。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、及びベンゾチオフェニルを含む。特定のヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルである。より特定のヘテロアリール基は、ベンゾキサゾロニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルである。
【００４６】
置換基ＲＡについて、特定のヘテロアリール基は、ベンゾキサゾロニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルである。より特定の例は、イソキサゾリル及びピリジニルである。
【００４７】
置換基ＲＢについて、特定のヘテロアリール基は、オキサジアゾリル、イミダゾリル、１，３，４−オキサゾリル、及び１，２，４−オキサゾリルである。
【００４８】
置換基ＲＢ及びＲＣによって、それらが結合している炭素原子と共に形成されているヘテロシクロアルキルの特定の例は、チアゾリルである。
【００４９】
置換基ＲＧについて、特定のヘテロアリール基は、イソキサゾリル、オキサゾリル、及びピラゾリルである。より特定の例は、イソキサゾリル及びピラゾリルである。
【００５０】
「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の１つの水素原子がヘテロアリール基により置き換えられている、アルキル基を意味する。
【００５１】
置換基ＲＮについて、特定のヘテロアリールアルキル基は、ピリジニルアルキル及びチオフェニルアルキル、とりわけ、ピリジニルメチル及びチオフェニルメチルである。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、一価で飽和又は部分不飽和の、４から９個の環原子の単環系又は二環系を意味する。同環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は、炭素である。二環式は、共通する２つの環原子を有する２つの環からなることを意味する。すなわち、２つの環を分離するブリッジは、単結合又は１もしくは２つの環原子の鎖のいずれかである。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式の飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３，３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３，３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３，３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。
【００５３】
置換基ＲＤ２について、ヘテロシクロアルキルの特定の例は、ヒドロキシアゼチジニル、とりわけ、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルである。
【００５４】
置換基ＲＡについて、ヘテロシクロアルキルの特定の例は、テトラヒドロピラニルである。
【００５５】
置換基ＲＢについて、ヘテロシクロアルキルの特定の例は、モルホリニルである。
【００５６】
置換基ＲＮ及びＲＯによって、それらが結合している窒素原子と共に形成されているヘテロシクロアルキルの特定の例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、及びメチルピペラジノニルである。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がヘテロシクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、テトラヒドロピラニルメトキシ及びテトラヒドロフラニルメトキシである。
【００５８】
「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル基の少なくとも１つの水素原子がヘテロシクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルの特定の例は、ヘテロシクロアルキル基がメチルピペラジンジオニル、ピロリジノニル、及びオキサゾリジノニルであり、Ｃ１−６−アルキル基がメチルである基である。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヘテロシクロアルキル基である）で示される基を意味する。ヘテロシクロアルキルカルボニル基の例は、Ｒ’が４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである基である。
【００６０】
置換基ＲＤ３について、ヘテロシクロアルキルカルボニル基の特定の例は、Ｒ’がピロリジニルである基である。
【００６１】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、Ｃ１−６−アルコキシの１つの水素原子がヒドロキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、ヒドロキシエトキシ及びヒドロキシプロポキシである。より特定の例は、ヒドロキシエトキシである。
【００６３】
「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル基の１つの水素原子がヒドロキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。より特定の例は、ヒドロキシエチルである。
【００６４】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される基を意味する。ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノの例は、Ｒ’がヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルである基を含む。特定の例は、Ｒ’がヒドロキシエチルである基である。
【００６５】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ」という用語は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ’は、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される基を意味する。ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ基の例は、Ｒがメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、Ｒ’がヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルである基を含む。特定の例は、Ｒがメチルであり、Ｒ’がヒドロキシエチルである基である。
【００６６】
「トリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル基の１つの水素原子がトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシにより置き換えられている、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。特定の例は、トリメチルシリルエトキシメチルである。
【００６７】
「トリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、Ｃ１−６−アルコキシ基の１つの水素原子がトリアルキルシリルにより置き換えられている、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシを意味する。特定の例は、トリメチルシリルエトキシルである。
【００６８】
「トリアルキルシリル」という用語は、式−Ｓｉ（Ｒ’）３（式中、各Ｒ’は、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される基を意味する。特定の例は、Ｒ’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルである基である。より特定の例は、全てのＲ’が同一であり、とりわけ、Ｒ’がメチルである基である。
【００６９】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、生物学的に、またその他の面で望ましくないことがない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持している、それらの塩を意味する。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等と形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級、及び三級アミン、天然の置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。
【００７０】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて親化合物に戻ることができる誘導体を提供するように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容することができ、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。さらに、前記代謝的に不安定なエステルと同様に、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することができる、一般式（Ｉ）で示される化合物の、任意の生理学的に許容し得る均等物は、本発明の範囲内にある。
【００７１】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、合成化学においてそれに従来から関連する意味において、化学反応を別の非保護反応性部位において選択的に行うことができるように、多官能化合物中の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）基である。更なる特定の保護基は、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００７２】
略語uMは、マイクロモル濃度を意味し、記号μMに相当する。
【００７３】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、記号μLに相当する。
【００７４】
略語ugは、マイクログラムを意味し、記号μgに相当する。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体等、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００７６】
カーン−インゴルド−プレローグ順位側に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであることができる。
【００７７】
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩、とりわけ、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2018527353.tif 000005
［式中、
ＲＡは、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているアリール、ｖｉｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉｉｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＢは、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニルアミノ、ｖｉｉ）アミノカルボニル、ｖｉｉｉ）シアノ、ｉｘ）ハロゲン、ｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｘｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＣ及びＲＣ１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｖｉ）ハロゲンからなる群より独立して選択され、
あるいは、ＲＢ及びＲＣは、それらが結合している炭素原子と共に、ｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ｉｉｉ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているアリール、ならびに、ｉｖ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Ｗは、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ；
【化４】
2018527353.tif 000006
から選択され、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４は、−ＣＨ−であり、Ａ２は、−ＣＲＤ２−であり、
Ａ１は、−Ｎ−であり、Ａ２は、−ＣＲＤ２−であり、Ａ３は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ａ４は、−ＣＨ−であり、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４は、−ＣＨ−であり、Ａ２は、−Ｎ−であり、
Ａ１、Ａ２、及びＡ４は、−ＣＨ−であり、Ａ３は、−Ｎ−であるか、又は
Ａ１及びＡ３は、−ＣＨ−であり、Ａ２は、−ＣＲＤ２−であり、Ａ４は、−Ｎ−であり、
Ａ５及びＡ６の一方は、−ＮＲＤ３−であり、他方は、−ＣＲＬＲＭ−であり、
ＲＤ１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より選択され、
ＲＤ２は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｘｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｘｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｖ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｘｖ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｘｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｘ）ヘテロシクロアルキル、ｘｘ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｘｘｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ３は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｘｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＤ４は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｘｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ５、ＲＤ６、及びＲＤ７は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、及びｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ＲＤ８は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｘｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｘｉｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＧは、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル、ｉｘ）カルボキシ、ｘ）シアノ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｘ）ハロゲン、ｘｘ）ヒドロキシ、ｘｘｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｘｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｘｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロアリール、ｘｘｉｖ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロＣ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘｖ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＧ１及びＲＧ２は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びｖｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択され、
ＲＬ及びＲＭは、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択され、
ＲＮは、ｘｉｉ）Ｈ、ｘｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｘｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｘｉ）フェニル、及びｘｘｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯは、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、ＲＮ及びＲＯは、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している］
で示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７９】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2018527353.tif 000007
［式中、
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているアリール、ｖｉｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉｉｉ）ＲＧ、ＲＧ１、及びＲＧ２により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニルアミノ、ｖｉｉ）アミノカルボニル、ｖｉｉｉ）シアノ、ｉｘ）ハロゲン、ｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｘｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＣ及びＲＣ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｖｉ）ハロゲンからなる群より独立して選択され、
あるいは、ＲＢ及びＲＣが、それらが結合している炭素原子と共に、ｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ｉｉｉ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているアリール、ならびに、ｉｖ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Ｗが、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ；
【化６】
2018527353.tif 000008
から選択され、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、
Ａ１が、−Ｎ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ３が、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ａ４が、−ＣＨ−であり、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−Ｎ−であり、
Ａ１、Ａ２、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ３が、−Ｎ−であるか、又は
Ａ１及びＡ３が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ４が、−Ｎ−であり、
Ａ５及びＡ６の一方が、−ＮＲＤ３−であり、他方が、−ＣＲＬＲＭ−であり、
ＲＤ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より選択され、
ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｘｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｘｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｖ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｘｖ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｘｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｘ）ヘテロシクロアルキル、ｘｘ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｘｘｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ３が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｘｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＤ４が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び，ｘｉ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ５、ＲＤ６、及びＲＤ７が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、及びｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルスルホニル、ｉｘ）カルボキシ、ｘ）シアノ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｘ）ハロゲン、ｘｘ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｘｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｘｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロアリール、ｘｘｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘｉｖ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジル、又はアリール（ここで、ベンジル及びアリールが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されている）により置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＧ１及びＲＧ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びｖｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択され、
ＲＬ及びＲＭが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択され、
ＲＮが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）フェニル、及びｘｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している］
で示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００８０】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているアリール、ｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｉｖ）アミノカルボニル、ｖ）シアノ、ｖｉ）ハロゲン、ｖｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｖｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＣ１が、Ｈであり、ＲＣが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
あるいは、ＲＢ及びＲＣが、それらが結合している炭素原子と共に、ｉ）Ｈ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｉｉ）Ｈ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Ｗが、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ；
【化７】
2018527353.tif 000009
から選択され、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、
Ａ１が、−Ｎ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ３が、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ａ４が、−ＣＨ−であり、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−Ｎ−であるか、又は
Ａ１及びＡ３が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ４が、−Ｎ−であり、
Ａ５及びＡ６の一方が、−ＮＲＤ３−であり、他方が、−ＣＲＬＲＭ−であり、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、及びｖｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
ＲＤ３が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、及びｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ４が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、ｉｖ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ならびに、ｖ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される、１〜３つの置換基により置換されているアリールからなる群より選択され、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）カルボキシ、ｉｘ）シアノ、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）ハロゲン、ｘｖ）ヒドロキシ、ｘｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｖｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ｘｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＧ１及びＲＧ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群より独立して選択され、
ＲＬ及びＲＭが、Ｈであり、
ＲＮが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）フェニル、及びｘｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００８１】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているアリール、ｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｉｖ）アミノカルボニル、ｖ）シアノ、ｖｉ）ハロゲン、ｖｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｖｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＣ１が、Ｈであり、ＲＣが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
あるいは、ＲＢ及びＲＣが、それらが結合している炭素原子と共に、ｉ）Ｈ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｉｉ）Ｈ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Ｗが、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ；
【化８】
2018527353.tif 000010
から選択され、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、
Ａ１が、−Ｎ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ３が、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ａ４が、−ＣＨ−であり、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−Ｎ−であるか、又は
Ａ１及びＡ３が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ４が、−Ｎ−であり、
Ａ５及びＡ６の一方が、−ＮＲＤ３−であり、他方が、−ＣＲＬＲＭ−であり、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、及びｖｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
ＲＤ３が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、及びｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ４が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｉｖ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）カルボキシ、ｉｘ）シアノ、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）ハロゲン、ｘｖ）ヒドロキシ、ｘｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｖｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ｘｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＧ１及びＲＧ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群より独立して選択され、
ＲＬ及びＲＭが、Ｈであり、
ＲＮが、ｘｉｉ）Ｈ、ｘｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｘｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｘｉ）フェニル、及びｘｘｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され；
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているアリール、ｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｉｖ）アミノカルボニル、ｖ）シアノ、ｖｉ）ハロゲン、ｖｉｉ）ヘテロシクロアルキル、及び、ｖｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
ＲＣ１が、Ｈであり、ＲＣが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
あるいは、ＲＢ及びＲＣが、それらが結合している炭素原子と共に、ｉ）Ｈ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｉｉ）Ｈ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される環系を形成しており、
Ｗが、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ；
【化９】
2018527353.tif 000011
から選択され、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、
Ａ１が、−Ｎ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ３が、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ａ４が、−ＣＨ−であり、
Ａ１、Ａ３、及びＡ４が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−Ｎ−であるか、又は
Ａ１及びＡ３が、−ＣＨ−であり、Ａ２が、−ＣＲＤ２−であり、Ａ４が、−Ｎ−であり、
Ａ５及びＡ６の一方が、−ＮＲＤ３−であり、他方が、−ＣＲＬＲＭ−であり、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、及びｖｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
ＲＤ３が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、及びｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群より選択され、
ＲＤ４が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｉｖ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択され、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）カルボキシ、ｉｘ）シアノ、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）ハロゲン、ｘｖ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ｘｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＧ１及びＲＧ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群より独立して選択され、
ＲＬ及びＲＭが、Ｈであり、
ＲＮが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）フェニル、及びｘｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され；
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成している）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００８３】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているアリール、ｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロシクロアルキル、ならびに、ｖｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００８４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニル、ｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているテトラヒドロピラニル、ならびに、ｖｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールが、ベンゾキサゾロニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルから選択される）からなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００８５】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｉｉｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニル、ならびに、ｉｖ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル及びピリジニルから選択される）からなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００８６】
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルならびにｉｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニルからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００８７】
本発明の別の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＡが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）で示される化合物を提供する。
【００８８】
本発明の別の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＡが、ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニルである）で示される化合物を提供する。
【００８９】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）カルボキシ、ｉｘ）シアノ、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）ハロゲン、ｘｖ）ヒドロキシ、ｘｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｖｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ｘｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）カルボキシ、ｉｘ）シアノ、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）ハロゲン、ｘｖ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ｘｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ならびに、ｘｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００９１】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）ヒドロキシ、ｖｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｖｉｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ならびに、ｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００９２】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｖｉｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール、ならびに、ｉｘ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００９３】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＧ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００９４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＧ１が、ｉ）Ｈ及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００９５】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＧ２が、Ｈである）で示される化合物を提供する。
【００９６】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＬ及びＲＭが、Ｈである）で示される化合物を提供する。
【００９７】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＮが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【００９８】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＯが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）で示される化合物を提供する。
【００９９】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成している）で示される化合物を提供する。
【０１００】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＢが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ｉｖ）アミノカルボニル、ｖ）シアノ、ｖｉ）ハロゲン、ｖｉｉ）ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロアリールは、オキサジアゾリル、イミダゾリル、１，３，４−オキサゾリル、及び１，２，４−オキサゾリルから選択される）、及び、ｖｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はトリアルキルシリル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているモルホリニルからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【０１０１】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＢが、ｉ）シアノ及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【０１０２】
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＢが、ハロゲンである）で示される化合物を提供する。
【０１０３】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＣが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｉｉ）ハロゲンからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【０１０４】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＣが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）で示される化合物を提供する。
【０１０５】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＣ１が、Ｈである）で示される化合物を提供する。
【０１０６】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（Ｗが、環系Ａ、Ｂ及びＣから選択される）で示される化合物を提供する。
【０１０７】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（Ｗが、環系Ａ及びＣから選択される）で示される化合物を提供する。
【０１０８】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（Ｗが、環系Ａである）で示される化合物を提供する。
【０１０９】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）で示される化合物を提供する。
【０１１０】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ｖｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉ）ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、及びｖｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【０１１１】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＤ２が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【０１１２】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＤ３が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、及びｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【０１１３】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（ＲＤ４が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、及び、ｉｖ）１〜２つの、独立して選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルにより、窒素原子において置換されているアミノカルボニルからなる群より選択される）で示される化合物を提供する。
【０１１４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式Ｉ（ａ）
【化１０】
2018527353.tif 000012
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１１５】
本発明の別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式Ｉ（ｂ）
【化１１】
2018527353.tif 000013
［式中、
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルならびにｉｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニルからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）シアノ及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
ＲＣが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｖｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル、オキサゾリル、又はピラゾリルである）、ならびに、ｖｉｉｉ）１つのＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ここで、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、テトラヒドロピラニルメトキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシである）からなる群より選択され、
ＲＧ２が、Ｈであり、ＲＧ１が、ｉ）Ｈ及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
ＲＮが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
ＲＯが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成している］
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１１６】
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式Ｉ（ｂ）
【化１２】
2018527353.tif 000014
［式中、
ＲＡが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルならびにｉｉ）ＲＧ及びＲＧ１により置換されているフェニルからなる群より選択され、
ＲＢが、ｉ）シアノ及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＧが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ｖｉｉｉ）カルボキシ、ｉｘ）シアノ、ｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ｘｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘｉｖ）ハロゲン、ｘｖ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル、ｘｖｉ）ＲＮ及びＲＯにより窒素原子において置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｘｖｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールが、イソキサゾリル、オキサゾリル、又はピラゾリルである）、ｘｖｉｉｉ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ここで、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、テトラヒドロピラニルメトキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシである）、ならびに、ｘｉｘ）１つのＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、メチルジオキソピペラジニルメチル、オキソピロリジニルメチル、又はオキソオキサゾリジニルメチルである）からなる群より選択され、
ＲＧ２が、Ｈであり、ＲＧ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びｉｖ）ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群より選択され、
ＲＮが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｘ）フェニル、及び、ｘｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、ピリジニルアルキル又はチオフェニルアルキルである）からなる群より選択され、
ＲＯが、ｉ）Ｈ及びｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択され、
あるいは、ＲＮ及びＲＯが、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、又はメチルピペラジノニルを形成している］
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１１７】
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式Ｉ（ｃ）
【化１３】
2018527353.tif 000015
［式中、
ＲＡが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
ＲＣが、ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びｉｉ）ハロゲンからなる群より選択され、
ＲＤ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである］
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１１８】
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（３，３−ジメチル−６−プロパン−２−イル−１，２−ジヒドロインデン−５−イル）オキシメチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−モルホリン−４−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（３−メチルイミダゾール−４−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−３−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
２−メチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
３−tert−ブチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−２−メチル−５−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［２−tert−ブチル−４−［３−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）イミダゾール−４−イル］フェノキシ］−メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（オキサン−４−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−４−シクロプロピル−５−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
Ｎ−［２−クロロ−４−シクロプロピル−５−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−３−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−３−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンズアミド；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（５−オキソ−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
４−メチル−３−［（５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（６−シクロプロピル−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）オキシメチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロブチル−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−フェニルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（３−メチルスルホニルフェニル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチルスルホニルフェニル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−クロロ−５−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−３−フェニルベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド；
３−［［４−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−ピラジン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（３−メチルイミダゾール−４−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−フェニルベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［４−クロロ−５−シアノ−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［４−クロロ−５−シアノ−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ベンゾニトリル；
メチル  ３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾアート；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］安息香酸；
メチル  ３−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾイル］アミノ］プロパノアート；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
エチル  ２−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾイル］アミノ］アセタート；
３−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸；
２−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾイル］アミノ］酢酸；
メチル  ３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−メチルベンゾアート；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−メチル安息香酸；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−フルオロ−５−プロパン−２−イルオキシフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシ−５−プロパン−２−イルフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−シクロペンチル−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（オキソラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（オキサン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（オキソラン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
１−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−４−メチルピペラジン−２，５−ジオン；
７−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−６−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
Ｎ−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシアセトアミド；
２−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（オキソラン−２−イルメトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（２−フルオロ−５−プロパン−２−イルオキシフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（５−クロロ−４−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロブチル−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（オキサン−４−イル）フェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
２−［５−クロロ−４−メチル−２−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）メトキシ］フェニル］−２−メチルプロパンニトリル；
３−［（２−tert−ブチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
５−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アミノ］エタノール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−メチルアミノ］エタノール；
３−［（２−tert−ブチル−５−メチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［（２−tert−ブチル−５−メチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アミノ］エタノール；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］オキシ］エタノール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−メチルアミノ］エタノール；
３−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオール；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］フェニル］−モルホリン−４−イルメタノン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロフェニル］−モルホリン−４−イルメタノン；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メチルアミノ］エタノール；
３−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メチルアミノ］プロパン−１，２−ジオール；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
１−［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アゼチジン−３−オール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ］エタノール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］オキシ］エタノール；
５−tert−ブチル−４−［［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−４−［［６−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
３−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオール；
５−tert−ブチル−４−［［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−４−［［６−［２，３−ジヒドロキシプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−４−［［６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−４−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル；
４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメトキシ）−４−メチルフェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロフェニル］−ピロリジン−１−イルメタノン；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
４−tert−ブチル−２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
tert−ブチル  ３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート；
１−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン；
１−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；
３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン；
１−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；
３−（（４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−（３−（（４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン；
３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−５−tert−ブチル−２−メチルベンゾニトリル；
メチル  ３−（（２−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート；
（３−（（２−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
３−（（２−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１１９】
また、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下
４−tert−ブチル−２−クロロ−５−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン；
２−クロロ−４−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）メトキシ］−５−フェニルベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−２−メチル−５−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−４−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１２０】
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の更なる特定の例は、以下
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−tert−ブチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−２−メチル−５−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（５−オキソ−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［（４−クロロ−２−シクロブチル−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−フェニルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−（２−フルオロ−５−プロパン−２−イルオキシフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［［４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（オキソラン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−［［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（２−フルオロ−５−プロパン−２−イルオキシフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
３−［［４−クロロ−２−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
２−クロロ−５−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メチルアミノ］エタノール；
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］オキシ］エタノール；
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１２１】
また、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の更なる特定の例は、以下
２−クロロ−５−（５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロフェニル）−４−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
４−tert−ブチル−２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１２２】
また、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下
４−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−２Ｈ−トリアゾール；
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；及び
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
から選択される。
【０１２３】
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の更なる特定の例は、以下
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；及び
５−tert−ブチル−２−フルオロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１２４】
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法は、本発明の目的である。
【０１２５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路において行うことができる。本発明の合成を、下記の一般スキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技術は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載された方法又は当業者に公知の方法、例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化等により分離することができる。下記説明の方法に使用される置換基及び指数は、本明細書において定められた意味を有する。
【０１２６】
本発明の一般的な説明を、下記セクションにおいて与える。式（Ｉ）で示される化合物を得るために、非保護又は保護法（ＰＧ＝保護基）のいずれにおいても、重要な工程は、通常、適切なフェノールビルディングブロックＡ１（式中、ＲＡは、アリール−ヒドロキシ基に対しオルト位である必須の置換基であり、ＲＢは、通常導入又は修飾（ＲＡ及びＲＢ内の官能基に何らかの干渉をするおそれがある場合の、適切な保護を伴う）される必要がある、フェニル環の別の位置における置換基であり、ＲＣは、出発物質に通常存在し、変化しないままの任意の他の官能基である）と、所望のビルディングブロックＡ２との間でカップリング反応させて、式Ａ３で示される置換フェニルエーテルを与えることである（スキーム１）。本発明の文脈内において、Ａ２は、通常、２つの隣接する窒素原子を含有する、５又は６員のヘテロ環からなる。これらの窒素原子の一方は、水素（又は、同窒素が保護された状態にある場合には、適切な保護基ＰＧ）及び適切な脱離基Ｘにより置換されているメチル基を有する。Ｘは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、もしくはヨード、又は、任意の他の適切な脱離基、例えば、トシラートもしくはメシラート等であることができる。Ａ２は、二環式（６員環（芳香族又は飽和のいずれかであり、より多くの窒素原子及び更なる置換基を含有していてもよい）が、主要な５員ヘテロ環と縮合したもの）であることもできる。Ａ１とＡ２（いずれも必要に応じて、オルトゴナルな（orthogonal）保護基ＰＧ、ＰＧ’又はＰＧ’’を有しうる）との間のカップリング反応を、通常、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は水素化ナトリウム、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、又は同様のものの存在下において、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度又は更に高い温度で、密封容器中において行って、カップリング生成物Ａ３ａを与える。多くの場合、保護が必要でなければ、Ａ３ａは、Ａ３と等しく、既に、式（Ｉ）で示される構造の例である。ただし、Ａ３ａが任意の保護基ＰＧもしくはＰＧ’又はＰＧ’’、例えば、ＢＯＣもしくはトリチル、tert−ブチル、ｐＭＢ、ＭＯＭ、ＳＥＭ、ベンジル、又は同様のもの等を含有する場合、それらの保護基を、保護基ＰＧの性質により決まる公知の条件下で除去することができる。例えば、ＢＯＣ、tert−ブチル、ｐＭＢ、及びトリチル、ＭＯＭ、ＳＥＭを、酸、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、又は同様のものの存在下で、適切な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、水、ジオキサン、又は同様のもの中において、除去することができる。一方、ベンジル又は同様のものを、触媒的水素化（例えば、Ｈ２、炭素上のＰｄ又は同様のもの、エタノール、メタノール、水、ＥｔＯＡｃ、又はＨＯＡｃ等中において、種々の温度）により除去することができる。また、ＳＥＭを、フッ化物処理（例えば、ＨＭＰＴもしくはＤＭＰＵ、又は同様のもの中のフッ化テトラブチルアンモニウム）によっても除去することができる。多くの官能基についての保護基戦略（保護及び脱保護についての条件を含む）は、例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に十分記載されてい���。必要に応じて、Ａ３ａの脱保護（ＰＧ、ＰＧ’、又はＰＧ’’がオルトゴナルである場合、複数の工程を含む場合がある）により、特許請求の範囲で概説された式（Ｉ）で示される化合物に相当する、式Ａ３で示される脱保護化合物が与えられるであろう。
【０１２７】
【化１４】
2018527353.tif 000016
【０１２８】
カップリング生成物のその後の修飾
ある場合には、カップリング反応に使用されるビルディングブロックＡ２の性質次第で、カップリング生成物は、未だに所望の物質ではなく、式Ａ３で示される化合物を生成するために、単純な保護基操作とは異なる更なる修飾が必要である（スキーム２）。
【０１２９】
トリアゾロンについて：例えば、市販のトリアゾールビルディングブロック、例えば、Ａ４（ここで、ＲＤ１＝メチル）を、上記された条件下で行われる、フェノールＡ１とのカップリング反応におけるＡ２として使用する場合には、中間カップリング生成物Ａ５の適切な下流での変換は、１）Ａ５をナトリウムメトキシドにより、溶媒、例えば、メタノール中において、０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で処理して、ヘテロアリール−メチルエーテルＡ６を与えること、及び、２）Ａ６を、強酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、もしくはｐ−トルエンスルホン酸、又は同様のものの存在下で、溶媒、例えば、幾らかの水を含有する酢酸中において、０℃〜１３０℃の範囲の温度において加水分解して、式Ａ７で示されるトリアゾロンを与えることを含む。同トリアゾロンは、スキーム１で示される式Ａ３で示される化合物の部分集合である。
【０１３０】
【化１５】
2018527353.tif 000017
【０１３１】
ピリダジノンについて：例えば、市販のピリダジノンビルディングブロック、例えば、Ａ８を、フェノールＡ１とのカップリング反応に使用する場合には、式Ａ１０で示されるピリダジノン（同ピリダジノンは、式Ａ３で示される例の部分集合である）を生成するのに必要なその後の変換は、スキーム３で概説されるものである。この場合、式Ａ１で示されるフェノールビルディングブロックを、適切な３−クロロ−６−クロロメチル−ピリダジンＡ８により処理して、式Ａ９で示されるクロロピリダジン中間体を与える。式Ａ９で示されるクロロメチル−ピリダジンは、市販されており、又は、文献からの公知の手法に従って調製することができる。このカップリング反応を、塩基の存在下において、上記された条件下で行う。中間体Ａ１０を、種々の方法を使用して、式Ａ３で示される所望のピリダジノンに変換することができる。方法ａは、例えば、Ａ９を適切な塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又は同様のものにより、水又は幾らかの水を含有する溶媒の存在下において、−２０℃〜使用される溶媒の沸点の範囲の温度で処理して、式Ａ１０で示される所望のピリダジノンを与えることに基づいている。あるいは、方法ｂに従って、例えば、Ａ９を、カルボン酸、例えば、酢酸、ギ酸、又は同様のものにより、０℃〜１５０℃の範囲の温度において処理し、続けて水性後処理するとによっても、Ａ９のＡ１０への変換が可能である。
【０１３２】
【化１６】
2018527353.tif 000018
【０１３３】
式Ａ３で示される適切な化合物の更なる合成
ある場合には、フェノールＡ１とビルディングブロックＡ２との間のカップリング反応により、二環式中間体、例えば、チオエーテルＡ１１等を生成する（スキーム４）。Ａ１１を、例えば、化合物の全体的な性質を更に変化させるのに適した可溶化基を導入するのに使用することができる。これを達成するために、Ａ１１の保護基ＰＧを、ＰＧの性質に応じた適切な処理により除去する。例えば、Ｂｏｃ、ＴＨＰ又はトリチル基はいずれも、強酸、例えば、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＴＦＡ等による処理により、適切な溶媒、例えば、ジオキサン、水、エタノール、メタノール、又はＤＣＭ等中において、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で除去することができる。ＰＧの除去のその後に、中間体を酸化して、メチルスルホンＡ１２を与える。適切な酸化剤は、例えば、ＤＣＭ中のｍ−ＣＰＢＡ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のオキソン、Ｈ２Ｏ２、水／ＡｃＯＨ中のＫＭｎＯ４、又は多くの他のものである。Ａ１２を、過剰に存在する場合がある、スキーム４で定義された適切なアミンＮＲＦＲＦ’により、溶媒、例えば、ＴＨＦ又はＮ−メチルピロリドン又はＤＭＳＯ等中において、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度又は最高２００℃で、封管中又はマイクロ波において処理することにより、式Ａ１３で示されるアミノピリミジンが与えられるであろう。
【０１３４】
あるいは、Ａ１２を、適切なアルコールＨＯ−ＲＨ（ＴＨＰとして適切に保護）により、塩基、例えば、ＮａＨ、ＫＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等の存在下で、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＡ、又はジオキサン等中において、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理して、式Ａ１４で示される化合物を与えることができる。任意の側鎖保護基を、酸、例えば、ＴＨＰ基についてはＤＣＭ中のＴＦＡ、又は、例えば、アセトニドについてはＨＣｌ水溶液による処置により容易に除去して、式Ａ１５で示される所望の非保護化合物を与えることができる。
【０１３５】
【化１７】
2018527353.tif 000019
【０１３６】
ピリミジンについて上記されたのと同様に、式Ａ１６で示される保護フルオロピリジン（ＰＧ＝トリチル又はＢｏｃ）（スキーム５）を、適切なアルコールＨＯ−ＲＨ（スキーム５で定義されたように、同アルコールが複数のＯＨ基を含有する場合には、ＴＨＰエーテル又はアセトニドとして適切に保護）により、塩基、例えば、ＮａＨ、ＫＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等の存在下で、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等中において、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理して、式Ａ１７で示される置換ヒドロキシピリジンを与えることができる。ピラゾールにおける任意の保護基（ＰＧ＝例えば、トリチル、Ｂｏｃ、ＰＭＢ）及び任意の側鎖保護基（ＴＨＰ、アセトニド、又は同様のもの）を、酸、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ又は例えば、ＨＣｌ水溶液、ＨＢｒ等での処理により、容易に除去して、式Ａ１８で示される所望の非保護化合物を与えることができる。
【０１３７】
【化１８】
2018527353.tif 000020
【０１３８】
ある場合には、フェノールＡ１とビルディングブロックＡ２との間でのカップリング反応により、適切に保護された二環式中間体、例えば、ピラゾロピペリジンＡ１９等が生成される（スキーム６）。これらの化合物は、例えば、ピペリジン窒素Ｙ１又はＹ２にＢｏｃ基を有し、場合により、ピラゾールに保護基ＰＧを有する。同ＰＧは、上記されたように、例えば、Ｂｏｃ、トリチル、ＴＨＰ、又は同様のものであることができる。更なる合成のために、全ての保護基を、適切な条件下、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ、もしくは、ジオキサン中のＨＣｌ、又は同様のものにおいて除去して、非保護ピペリジン誘導体Ａ２０を与える。本発明に適した化合物を得るために、Ａ１９を、酸クロリドにより、塩基、例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン等の存在下で、溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、又は同様のもの中において処理して、式Ａ２１で示される所望の置換ピペリジンを与える。同置換ピペリジンは、スキーム６で示されたように定義される。後者の変換は、多くの他の異なる方法において活性化されるカルボン酸によっても可能であり、適切な条件は、当業者に周知である。
【０１３９】
【化１９】
2018527353.tif 000021
【０１４０】
ある場合には、フェノールＡ１とビルディングブロックＡ２との間でのカップリング反応により、適切に保護されたピラゾール−カルボン酸エステルＡ２２が生成される（スキーム７）。このような化合物はそれ自体、ピラゾール保護基ＰＧの通常の除去後には、式（Ｉ）で示される化合物の例であるが、エステル基も、更なる合成に有用である。Ａ２２を、例えば、適切なアミンＮＲＰＲＰ’により、ＡｌＭｅ３の存在下で、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＣＨ３Ｃｌ、ＴＨＦ、もしくはジオキサン、又は同様のもの中において、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理して、式Ａ２３で示されるカルボン酸アミドを与えることができる。ついで、上記された適切な条件下でのピラゾール保護基の除去により、所望のピラゾールカルボン酸アミドＡ３４が与えられるであろう。Ａ３４は、式（Ｉ）（式中、置換基ＲＰ及びＲＰ’は、特許請求の範囲において、ＲＤ４により定義されている）で示される化合物の例である。
【０１４１】
【化２０】
2018527353.tif 000022
【０１４２】
本発明に使用される式Ａ２で示される中間体の特定の部分集合の一般的な合成
【化２１】
2018527353.tif 000023
【０１４３】
Ａ）置換されているトリアゾロン
式Ｂ５（式中、ＲＤ１は、メチルより複雑である場合がある）で示されるトリアゾロン中間体は、式Ａ２で示される化合物の部分集合であり、スキーム８で示される順序に従って調製することができる。市販されており、又は、文献において公知な方法に従って調製することができる、式Ｂ１で示される適切にＮ−置換されているヒドラジンカルボキサミドは、ベンジルオキシアセチルクロリドＢ２及び塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、又は同様のものの水溶液により、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ等中において処理して、式Ｂ３で示される保護トリアゾロン中間体を与える。この中間体を、当技術分野において公知の条件を使用して容易に脱ベンジル化し、ヒドロキシメチル中間体Ｂ４を与えることができる。同条件は、例えば、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、又は同様のものにより、溶媒、例えばメタノール、酢酸、酢酸エチル、又は更に水中において水素化することを含む。所望のビルディングブロックＢ５を与えるための脱離基Ｘの導入を、導入される脱離基に応じて、適切な条件を使用して達成する。例えば、Ｘ＝Ｃｌの場合、中間体Ｂ４を、ＣＯＣｌ２により処理して、Ｂ５（ここで、Ｘ＝Ｃｌ）を与えることができる。例えば、Ｘ＝Ｂｒの場合、ＣＢｒ４及びＰＰｈ３による処理を使用することができる。Ｘ＝メシラート又はトシラートの場合には、Ｂ４を、適切なスルホニルクロリド（メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリド）により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、又は同様のものの存在下で、適切な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはＴＨＦ、又は同様のもの中において、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理して、Ｂ５（式中、ＲＤ１は、特許請求の範囲において定義されている）を与えることができる。
【０１４４】
【化２２】
2018527353.tif 000024
【０１４５】
Ｂ）１Ｈ−ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、インダゾール、及び同様のもの
適切に官能化されたピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、及びインダゾールＢ１３は、再度、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための、本発明に使用される式Ａ２で示されるビルディングブロックの部分集合である（スキーム９Ａ）。式Ｂ１３で示されるこれらの二環式化合物の合成に適した前駆体は市販されており、又は、文献に記載された手法に従って調製することができる。例えば、インダゾロン又はアザインダゾロンＢ６を、出発物質として使用することができる。このような化合物は市販されており、又は、新たに調製することができる。式Ｂ６で示される新規な化合物を調製するための例は、以下で更に与えられるであろう。
【０１４６】
Ｂ６を合成するために、物質を、ＰＯＢｒ３により処理して、臭化中間体Ｂ７を得ることができる。クロロ誘導体も、想定することができる。ただし、同誘導体は、その後の変換において、より低反応性である場合がある。この場合、適切な試薬を適用する必要がある（例えば、クロロ誘導体のためのＰＯＣｌ３）。ついで、中間体Ｂ７を、窒素原子において、適切な保護基ＰＧにより保護して、Ｂ８を与える。ＰＧは、例えば、ＰＭＢ基もしくはトリチル基、又は同様のものであることができる。導入される保護基の性質に応じた適切な条件が適用されなければならない。例えば、ＰＧ＝ＰＭＢについては、塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又は同様のものの存在下で、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、もしくはＣＨ３ＣＮ、又は同様のもの中において、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で、クロロメチル−４−メトキシベンゼン、あるいは、ＰＧ＝トリチルについては、塩基、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、Ｎａ２ＣＯ３、もしくはＣｓ２ＣＯ３、又は同様のものの存在下で、溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又は同様のもの中において、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で、クロロジフェニルメチル−ベンゼン。臭化物Ｂ８からエステルＢ１０を得るために、物質を、一酸化炭素により、メタノール、適切なＰｄ触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等及び適切なリガンド、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ｄｐｐｐ）等の存在下で、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ中において、適切な温度で処理する。窒素及び置換基ＲＥの位置に応じて、適切なエステルＢ９は、市販されている場合があり、Ｂ７のＢ８への変換について上記された条件を使用して、所望の中間体Ｂ１０に変換することができる。環外炭素に脱離基を導入するのを可能にするために、Ｂ１０のエステル基を、アルコールＢ１１に、当技術分野において周知の条件、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、もしくはＴＨＦ、又は同様のもの中のＬｉＢＨ４又はＮａＢＨ４、あるいは、トルエンもしくはＤＣＭ、又は同様のもの中のＤＩＢＡＬを使用し、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で還元することができる。ある場合には、該条件及びＢ１０の複素環の性質に応じて、幾らか過剰な還元が観察される場合があり、化合物Ｂ１２が与えられることが留意される。これが起きた場合、適切な酸化剤［Ｏｘ］、例えば、クロラニル及び無水溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、又はＤＣＭ等による再酸化により、Ｂ１１を再度形成することができる。ここで例示されている、脱離基として臭化物を有する所望の中間体Ｂ１３を得るために、Ｂ１１を、例えば、ＰＢｒ３又は代替的にＣＢｒ４により、ＰＰｈ３の存在下で、適切な溶媒、例えば、ＣＨ３ＣＮもしくはＤＣＭ、又は同様のもの中において処理することができる。他の脱離基、例えば、塩化物又はメシラートもしくはトシラートも可能である場合がある。それらを調製する条件は、当業者に公知である。
【０１４７】
式Ｂ６で示される出発物質は、市販されており、又は、特定の置換パターンが必要であれば、スキーム９Ｂに従って調製することができるかのいずれかである。以下で示された特定の例において、適切に置換されている前駆体Ｂ１４を、エタノール中のヒドラジンにより処理して、ヒドラジドＢ１５を与える。Ｂ１５を、塩基、例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液により、加熱しながら処理することにより、対応するインダゾロン誘導体Ｂ１６が与えられるであろう。Ｂ１６を、上記で示された合成工程に供することができる。
【０１４８】
【化２３】
2018527353.tif 000025
【０１４９】
Ｃ）ピラゾロピペリジン
適切に官能化されたピラゾロピペリジン（一方のＹ＝Ｎ−Ｂｏｃ）又はテトラヒドロインダゾール（両方のＹ＝ＣＨ２）Ｂ１９は、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための、本発明で使用される式Ａ２で示されるビルディングブロックの別の部分集合である（スキーム１０Ａ）。式Ｂ１９で示されるこれらの二環式化合物の合成に適した前駆体は、市販されており、又は、文献に記載された手法に従って調製することができる。適切な前駆体又は中間体は、例えば、式Ｂ１７で示されるエステルである。同エステルを、適切な保護基ＰＧ、例えば、Ｂｏｃ又はトリチル等により保護することができる。このようなエステルは、ヒドロキシメチル誘導体Ｂ１８に、適切な還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、もしくはＤＩＢＡＬ、又は同様のものを使用して、溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、又は同様のもの中において還元することができる。上記されたように、所望のビルディングブロックＢ１９を与えるために、脱離基Ｘを導入することは、導入される脱離基に応じた適切な条件を使用して達成される。例えば、Ｘ＝Ｃｌの場合、中間体Ｂ１８を、ＣＯＣｌ２により処理して、Ｂ１９（ここで、Ｘ＝Ｃｌ）を与えることができる。例えば、Ｘ＝Ｂｒの場合、ＣＢｒ４及びＰＰｈ３による処理を使用することができる。Ｘ＝メシラート又はトシラートの場合には、Ｂ１８を、適切なスルホニルクロリド（メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリド）により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、又は同様のものの存在下で、適切な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはＴＨＦ、又は同様のもの中において、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理して、ビルディングブロックＢ１９を与えることができる。
【０１５０】
適切な出発物質Ｂ１７が市販されていない場合（一方のＹ＝Ｂｏｃであるピラゾロピペリジンの一部について、当てはまる場合がある）、１つの可能性のある合成アプローチは、スキーム１０Ｂに概説するものである。市販のＢｏｃ−ピペリジン−４−オンＢ２０を、エチルジアゾアセタート及び適切な塩基、例えば、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ等により、溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはエーテル、又は同様のもの等中において、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲の温度でアルドール型反応に供して、中間体Ｂ２１を与える。Ｂ２１を脱水して、Ｂ２２を与えることができる。この工程を、一般的な脱水剤、例えば、ＰＯＣｌ３又は同様のものによる処理により行う。所望のピラゾロピペリジンＢ２３を与えるために、Ｂ２２の環化を、例えば、溶媒、例えば、トルエンもしくはキシレン、又は同様のもの中において、溶媒の沸点まで、Ｂ２２を加熱することにより達成する。あるいは、より低い沸点を有する溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはベンゼン、又は同様のものを使用する場合、変換を、封管中において、又は、例えば、マイクロ波において行うことができる。
【０１５１】
【化２４】
2018527353.tif 000026
【０１５２】
Ｄ）ピラゾール及びピラゾール−カルボン酸誘導体
適切に官能化されたピラゾールＢ２６又はＢ２９は、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための、本発明で使用される式Ａ２で示される適切なビルディングブロックの別の部分集合である（スキーム１１）。式Ｂ２６及びＢ２９それぞれで示される化合物の合成に適した前駆体は市販されており、又は、文献に記載された手法に従って調製することができる。スキーム１１Ａで概説されたように、適切な前駆体は、メチルピラゾールＢ２４である。Ｂ２４を、例えば、ジ−tert−ブチルジカーボナートにより、当業者に周知の条件下で保護して、Ｂｏｃ保護された中間体Ｂ２５を与えることができる。Ｂｏｃに代えて、他の保護基を、Ｂ２９についての合成において以下に例示されたように、この変換に使用することができる。脱離基を有する所望のビルディングブロックＢ２６を得るために、中間体Ｂ２５を、ＣＣｌ４中のＮＢＳ及びジベンゾイルペルオキシドにより処理して、ブロモメチルビルディングブロックＢ２６を与える。
【０１５３】
【化２５】
2018527353.tif 000027
【０１５４】
幾つかの更なる置換を有するピラゾールが望ましい場合、それらを、例えば、市販のジエステルＢ２７から調製することができる（スキーム１１Ｂ）。Ｂ２７を、例えば、ＴＨＰとのヘミアミナールとして保護することができる。この場合、Ｂ２７を、ジヒドロピラン及びＴＦＡ又は別の適切な酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又は同様のものにより、溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＴＨＦ等中において処理して、保護されたジエステル中間体Ｂ２８を与える。ついで、１つのエステル基を、ＤＩＢＡＬにより、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、又はＤＣＭ中において、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で還元して、ヒドロキシメチル誘導体Ｂ２９を与えることができる。他のビルディングブロックについて記載されたのと同様に、所望のビルディングブロックＢ３０を与えるために、脱離基Ｘの導入を、導入される脱離基に応じた適切な条件を使用して達成する。例えば、Ｘ＝Ｃｌの場合、中間体Ｂ２９を、ＣＯＣｌ２により処理して、Ｂ３０（ここで、Ｘ＝Ｃｌ）を与えることができる。例えば、Ｘ＝Ｂｒの場合、ＣＢｒ４及びＰＰｈ３による処理を使用することができる。Ｘ＝メシラート又はトシラートの場合には、Ｂ２９を、適切なスルホニルクロリド（メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリド）により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、又は同様のものの存在下で、適切な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはＴＨＦ、又は同様のもの中において、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理して、ビルディングブロックＢ３０を与えることができる。
【０１５５】
本発明で使用される式Ａ１で示されるフェノールビルディングブロックの一般的な合成
【化２６】
2018527353.tif 000028
【０１５６】
オルト置換基ＲＡ（ただし、ＲＡ≠アリール）の導入及び合成
このセクションでは、一般式Ａ１で示される種々のフェノールビルディングブロックの合成が説明される。ＲＡは、ＯＨ基に対してオルト位にある置換基を意味するが、ＲＢは、合成中に導入される必要があり、かつ更なる合成を必要とする場合がある置換基であり、ＲＣは、開始時点で存在し、合成を通して保有される、１つ又は複数の置換基である。一部の好ましいフェノール中間体（ここで、オルト置換基ＲＡ＝tert−ブチル）については、ＲＡ置換基を欠いている対応するフェノールに基づいて、入手が可能である。これらの場合には、スキーム１２で概説されたように、例えば、オルト置換基ＲＡを有さない適切なフェノール前駆体Ｃ１を、例えば、tert−ブチル置換基の前駆体としてのtert−ブタノール（Ｃ２，Ｘ＝ＯＨ）と、強酸、例えば硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸、リン酸等の存在下で、適切な溶媒、例えば、酢酸又は同様のもの中において、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度、又は更に、最高２５０℃のより高い温度で、例えば封管中において、又はマイクロ波で処理して、式Ｃ３で示されるｏ−tert−ブチルフェノールを与える。tert−ブチル置換基についての他の供給源、例えば、イソブチレン、２−クロロ−２−メチルブタン（Ｃ２；Ｘ＝Ｃｌ）、２−ブロモ−２−メチルブタン（Ｃ２；Ｘ＝Ｂｒ）、tert−ブチルメチルエーテル（Ｃ２；Ｘ＝ＯＭｅ）、又は同様のものも、このような変換に使用することができる。適切な添加剤、例えば、ＡｌＣｌ３又はＺｎＣｌ２を、反応を促進するのに使用することができる。出発物質の置換パターンに応じて、特定され、分離される必要がある位置異性体を得られる場合がある。
【０１５７】
【化２７】
2018527353.tif 000029
【０１５８】
tert−ブチル又はイソブチルとは異なるＲＡ置換基を有するフェノール中間体の可能性のある合成を、スキーム１３で概説されたように達成することができる。重要な中間体は、例えば、ＰＧ（例えば、ＰＧは、合成に使用される条件と保護基との適合性に応じて、メチル基、ベンジル基、もしくはＭＯＭ基、又は同様のもの）により適切に保護された構造Ｃ６で示されるヨウ化物である（スキーム１３Ａ）。本発明の文脈において、Ｃ６を、市販の適切に保護されたニトロフェノールＣ４から調製することができる。Ｃ４を、対応するアミンＣ５に、文献において周知の方法及び試薬（［ｒｅｄ］で示される）による還元、例えば、水素ガス及び適切な触媒、例えば炭素上のＰｄもしくは同様のもの、又は他の還元条件、例えば、亜鉛末もしくは鉄を使用する触媒的水素化により、弱酸、例えば塩化アンモニウム溶液又は酢酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、水、エタノール、メタノール、又はそれらの混合物中において還元することができる。ヨウ素の導入を、周知の条件、例えば、Ｃ５の亜硝酸ナトリウム及びヨウ化カリウムによる水中での加熱下における処理を使用して達成して、中間体Ｃ６を与える。
【０１５９】
スキーム１３Ｂで概説されたように、次いで、脂肪族又は脂環式ＲＡ残基を、前駆体Ｃ６を、適切な脂肪族又は脂環式ボロナート又はボロランＣ７（Ｍ＝Ｂ（ＯＨ）２又はＢ（ＯＲ）２）及び適切な触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２もしくはＰｄＣｌ２、又は同様のものにより、適切なリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等の存在下で、溶媒、例えば、ＤＭＦ、水、もしくはトルエン、又はそれらの混合物中において、室温〜１５０℃の範囲の温度で処理することにより導入して、カップリング生成物Ｃ８を与えることができる。ある場合、例えばＲＡ＝シクロプロピル等の場合には、保護基を除去して、所望のフェノールビルディングブロックＣ９を直接与えることができる。ＰＧを除去するための条件は、ＰＧの性質により決まるであろう。ＰＧがメチルである場合には、除去を、例えば、Ｃ８を、例えば、ＢＢｒ３により、溶媒、例えば、ＤＣＭ等中において処理することにより達成して、Ｃ９を与えることができる。例えば、ＰＧが、ベンジル基である場合には、除去は、例えば、触媒的水素化（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２ガス）により達成されるであろう。ＰＧ＝ＭＯＭの場合には、除去は、例えば、酸処理（例えば、ＴＨＦ中のＨＣｌ水溶液又は同様のもの）により達成されるであろう。
【０１６０】
他の場合には、Ｃ８が、二重結合を含有する場合（例えば、シクロヘキセニル、ジヒドロピラニル、又はプロぺニル）、二重結合の還元を、触媒的水素化により、先に記載された条件（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）下で容易に達成して、中間体Ｃ８Ａを得ることができる。ついで、再度、式Ｃ９で示されるビルディングブロックを得るために、Ｃ８ＡからのＰＧの除去が、中間体Ｃ８について上記されたように行われるであろう。
【０１６１】
【化２８】
2018527353.tif 000030
【０１６２】
特定のＲＡ置換基を導入するための代替的なアプローチを、スキーム１３Ｃで概説する。このアプローチにおいて、まず、ヨウ化物Ｃ６を、イソプロピルマグネシウムクロリドにより処理して、ヨウ素−マグネシウム交換をもたらし、続けて、適切なケトンＣ１０を、不活性な溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはエーテル、又は同様のもの中において、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で加えて、三級アルコールＣ１１を与える。脂肪族又は脂環式中間体Ｃ１２を与えるために、三級アルコールＣ１１の還元を、文献において公知の条件を使用して、例えば、ＢＦ３ＯＥｔ２及びトリエチルシランにより、溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＣＨＣｌ３等中において、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理することにより行うことができる。再度、式Ｃ９で示されるビルディングブロックを与えるために、Ｃ１２からのＰＧ除去を、Ｃ８及びＣ８Ａそれぞれについて、上記されたように行うことができる。
【０１６３】
ＲＢの導入及び合成−種々の中間体の合成
本発明の文脈において、多くの場合、所望のオルト置換基ＲＡを予め有している適切な出発物質は市販されており、又は、容易に入手可能である。これらの場合には、所望の置換基ＲＢの適切な位置への導入及び合成が必要である。一方で、他の置換基ＲＣは、存在していることができ、通常、合成を通して変更されないまま保有される。導入されるＲＢの性質に応じて、種々の前駆体が必要であり、予期される反応条件（スキーム１４）と適合性であるために、フェノール性ヒドロキシ基を、適切に保護する必要がある。例えば、適切な開始点は、市販されている臭化フェニルＣ１３（ここで、ＲＡは、式（Ｉ）内で定義された特許請求の範囲内にある）である。Ｃ１３を、Ｏ−保護して、Ｃ１４を与えることができる。適切な保護基ＰＧは、例えば、メチル、ベンジル、又はＭＯＭである。導入のための条件は、ＰＧの性質に応じて変動するが、通常、塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３等、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、又はＣＨ３ＣＮ等中、ならびに、保護基についての試薬、例えば、ＭｅＩ、ベンジル−クロリドもしくは−ブロミド、又はＭＯＭ−Ｃｌ、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度が、この変換に使用される。ついで、シアノ基を、当技術分野において周知の条件を使用して、アリールニトリルＣ１５を与えるために導入することができる。
亜鉛、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下での、溶媒、例えば、ＤＭＦ中における、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度でのＺｎ（ＣＮ）２、また代替的に、ＤＭＦの沸点までの高温における無水ＤＭＦ中のＣｕＣＮ等の条件は、この変換に適した条件についての例である。
【０１６４】
シアノ基を加水分解して、遊離のカルボン酸Ｃ１６を与えることができる。適切な条件は、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度での、溶媒、例えば、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等中のＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液の存在を含む。カルボン酸Ｃ１６自体が、ＲＢへの更なる合成に有用な中間体である場合があるが、エステル基が好ましい場合がある。例えば、メチルエステルＣ１７を得るために、Ｃ１６を、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、又はＣＨ２ＣＮ等中において、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で、塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、又はＫ２ＣＯ３等により、続けて、ＭｅＩにより処理することができる。あるいは、強酸（触媒量から化学量論量まで）、例えば、Ｈ２ＳＯ４又はｐ−トルエンスルホン酸により、沸騰メタノール中において、ウォータートラップ有り又は無しで処理することにより、エステルＣ１７への同じ変換を達成することができる。
【０１６５】
【化２９】
2018527353.tif 000031
【０１６６】
式Ｃ１４で示される臭化物に基づくＲＢの導入及び合成
アリールブロミドＣ１４に基づいてＲＢを合成する１つの方法は、Ｐｄ触媒カップリング反応、例えば、Suzuki、Stille、もしくはBuchwald反応、又は同様のものの使用である。これらの変換を達成するのに適した条件は、文献に広くレビューされている。中間体Ｃ１８を得るための３つの選択肢が、スキーム１５に示されている。同スキームにおいては、臭化物Ｃ１４を、
Ｍ−ＨＥＴ（例えば複素環スタナン、例えば２−トリブチルスタニルオキサゾール（Stille条件）、又は複素環ボロナートもしくはボロラン、例えば１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール（Suzuki条件）でありうる）、或いはBuchwald条件についての窒素含有複素環（例えばモルホリン）のいずれかで処理する。条件に関して、Stille条件を、例えば、触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２  ＤＣＭ複合体等を使用して、溶媒、例えば、ジオキサン等中において行うことができる。一方、Suzuki型反応を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ ＤＣＭ錯体を用いて、塩基、例えばＮａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の存在下で、溶媒、例えば、ＤＭＦ中において行うことができる。Buchwald反応を、触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３及び適切なリガンド、例えば、キサントホスにより、塩基、例えば、カリウムtert−ブチラートの存在下で、溶媒、例えば無水トルエン中において行うことができる。全ての場合において、反応を、室温〜１５０℃の範囲の温度（又は、封管を使用する場合には、より高温）で行う。フェノールＣ１９を得るために、Ｃ１８の保護基ＰＧの除去を、式Ｃ８又はＣ８Ａで示される化合物について上記されたように行うことができる。
【０１６７】
【化３０】
2018527353.tif 000032
【０１６８】
所望の複素環スタナン又はボロナートビルディングブロックが入手可能でないある特殊な場合には、所望の複素環を導入するのに、臭化物Ｃ１４から開始する、段階的な合成が必要となる場合がある。このような段階的なアプローチについての例が、スキーム１６に示されている。ｎ−ブチルビニルエーテルによるHeck型反応において、Ｐｄ触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２もしくはＰｄＣｌ２、又は同様のもの及び二座リガンド、例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、及び、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３等の存在下で、溶媒、例えば、水もしくはＤＭＦ、又はそれらの混合物中において、室温から２００℃までの範囲の温度で、臭化物Ｃ１４を処理し、続けて、鉱酸、例えば、ＨＣｌもしくはＨＢｒ、又は同様のものの水溶液を使用して、酸性後処理をすることにより、アセチル誘導体Ｃ２０が与えられるであろう。その後に、Ｃ２０を、臭素自体又は代替的に、臭素源、例えば、Ｂｕ４ＮＢｒ３により、溶媒、例えば、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン等中において処理することにより、ブロモアセチル中間体Ｃ２１が与えられるであろう。この中間体を、所望のイミダゾール誘導体Ｃ２２に、過剰のホルムアルデヒドによる処置により、１００〜２００℃の範囲の温度で変換することができる。この場合には、スキーム１で示されたカップリング工程を行うことができるために、イミダゾール複素環の適切な保護が必要である。数多くの異なる適切な保護基を想定することができる（Green and Wuts., Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sonsを参照のこと）が、スキーム１６に、ＳＥＭ基の使用を示す。同ＳＥＭ基を、ＳＥＭＣｌ及び適切な塩基、例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＬＤＡ、もしくはＣｓ２ＣＯ３、又は同様のものにより、ＴＨＦ、エーテル、もしくはＤＭＦ、又は同様のもの中において、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理することにより、Ｃ２２に導入して、保護されたイミダゾールＣ２３を与えることができる。式Ａ２で示されるビルディングブロックとのカップリング反応で使用されるフェノールＣ２４を得るために、Ｃ２３の保護基ＰＧの除去を、式Ｃ８又はＣ８Ａで示される化合物について、上記されたように行うことができる。
【０１６９】
【化３１】
2018527353.tif 000033
【０１７０】
スルホン残基ＲＢを臭化物Ｃ１４に導入するための選択肢は、スキーム１６に示される。この変換を達成するために、Ｃ１４を、例えば、ナトリウムスルホナートにより、銅錯体の存在下で処理する。同錯体は、塩基である水酸化ナトリウム等の存在下において、ヨウ化銅及びＬ−プロリンから事前に形成される。式Ｃ２５で示されるスルホンを与えるためのカップリング反応を、溶媒、例えば、ＤＭＳＯ又は同様のもの中において、室温〜１３０℃の範囲の温度で行う。フェノールＣ２６を得るために、Ｃ２５の保護基ＰＧの除去を、式Ｃ８又はＣ８Ａで示される化合物について、上記されたように行うことができる。
【０１７１】
【化３２】
2018527353.tif 000034
【０１７２】
式Ｃ１７で示されるカルボン酸エステルに基づくＲＢの導入及び合成
式Ｃ１７で示されるカルボン酸エステルは、ＲＢが、例えば、特定の種類の複素環である場合に、ＲＢの導入及び／又は合成のための他の可能性のある前駆体である。このようなアプローチの例は、スキーム１８Ａに示される。この戦略によれば、Ｃ１７を、塩基、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又は同様のものにより、続けて、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジンにより、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又は同様のもの中において、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理する。この処理により、対応する１，２，４−オキサジアゾールＣ２７が与えられるであろう。Ｃ２７を、Ｃ８及びＣ８Ａについて上記されたように、ＰＧの性質に応じた適切な条件下で脱保護して、フェノールＣ２８を与えることができる。
【０１７３】
【化３３】
2018527353.tif 000035
【０１７４】
複素環置換基をアリールエステル出発物質Ｃ１７に導入するための代替的な経路は、スキーム１８Ｂに概説される。この特定の場合には、フェノールにおける保護基ＰＧは、より早く、例えば、Ｃ１７の段階において、予め除去されて、脱保護エステルＣ２９を与える。この物質を、ヒドラジンにより、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、もしくは水、又は同様のもの中において、最高１００℃の温度で処理して、アシルヒドラジドＣ３０を与えることができる。所望の１，３，４−オキサジアゾールＣ３１を得るために、Ｃ３０を、過剰のカルボン酸オルトエステル（例えば、ＲＱ＝Ｍｅについては、トリメチルオルトアセタート）により、最高２００℃の温度で処理することができる。他のカルボン酸オルトエステルを使用するのが想定される。同エステルにより、メチル以外のＲＱを有する複素環置換基を有する式Ｃ３１で示される化合物をもたらすことができる。
【０１７５】
式Ｃ１５で示されるニトリルに基づくＲＢの導入及び合成
式Ｃ３２で示されるアリールニトリルは、ＲＢが、例えば、別の種類の複素環、すなわち、特定のイミダゾール誘導体である場合に、ＲＢの導入及び／又は合成のための他の可能性のある前駆体である。このようなアプローチの例は、スキーム１９に示される。この戦略によれば、最初に、アリールニトリルＣ１５を、過剰のエチレンジアミン及びＰ２Ｓ５により、封管中において、室温〜１５０℃の温度で処理して、ジヒドロイミダゾールＣ３２を与える。Ｃ３２を、適切な酸化剤［Ｏｘ］により酸化して、イミダゾール誘導体Ｃ３３を与えることができる。適切な酸化剤及び条件は、例えば、ジアゼトキシ−ヨードベンゼン／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＳＯ、ＫＭｎＯ４／Ａｌ２Ｏ３／ＣＨ３ＣＮ、イソシアヌル酸クロリド／ＤＢＵ／ＣＨ３ＣＮである。ついで、Ｃ３２のイミダゾール窒素を、アルキル化剤ＲＲ−Ｘ（式中、ＲＲは、例えば、アルキル基であり、Ｘは、脱離基、例えば、ヨウ素もしくは臭素、又はトシラートである）により、塩基、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、もしくはＮａ２ＣＯ３、又は同様のものの存在下で、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、又は同様のもの中において、−２０℃〜溶媒の沸点の温度でアルキル化して、Ｎ−アルキル化中間体Ｃ３４を与えることができる。あるいは、ＲＲは、保護基、例えば、ＳＥＭ又はＭＯＭ等（フェノール保護基ＰＧに対してオルトゴナル）であることもできる。同保護基を、後で再度除去して、遊離イミダゾールを適切な段階で再形成することができる。式Ａ２で示されるヘッド基とのカップリング反応で使用されるフェノールＣ３５を得るために、Ｃ３４の保護基ＰＧの除去を、式Ｃ８又はＣ８Ａで示される化合物について上記されたように行うことができる。
【０１７６】
【化３４】
2018527353.tif 000036
【０１７７】
上記概説されたアプローチは、本発明で示された多くの中間体及び実施例への好ましい経路を示しているが、特殊な置換パターンを有するある特殊な化合物を、これも、簡便に得られるか、又は入手可能な前駆体に応じて、代替的な経路により調製することができる。例えば、ニトリル基の導入は、スキーム１４で先に示されたように行うことができるだけでなく、ニトリルを、カルボン酸アミドについての脱水により形成することもできる（スキーム２０）。保護基を、一級アミドの段階で除去する場合には、得られたフェノールを、式Ａ１で示される中間体として使用することもできる。
【０１７８】
【化３５】
2018527353.tif 000037
【０１７９】
ＲＡ及びＲＢの両方の導入及び合成
ある特殊な場合、及び特に、ＲＡ及びＲＢの両方を導入し、合成する必要がある場合、保護基戦略を含むより複雑な経路を、上記されたものに加えて、式Ａ１で示される適切なフェノール中間体を生成することができるように編み出す必要がある。中間体へのこのような経路は、以下のスキーム２１Ａに概説される。
【０１８０】
適切な出発物質は、例えば、ＲＣ及びＯＨ基以外に、アリールアミン及び置換基Ｘ（Ｘ＝例えば、Ｂｒ、Ｉ）を含有するＣ４０である。Ｃ４０を、例えば、ジ−tert−ブチルジカーボナートにより、塩基、例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ＤＭＡＰ、もしくはピリジン、又は同様のものの存在下で、溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、又はエーテル等中において、−２０℃〜溶媒の沸点の温度で保護して、トリス−Ｂｏｃ中間体Ｃ４１を与える。ここで、ＲＡを、例えば、適切なボロン酸又はボロランＣ４２を使用することにより、適切な触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２もしくはＰｄＣｌ２、又は同様のものの存在下で、適切なリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等の存在下で、溶媒、例えば、ＤＭＦ，水、もしくはトルエン、又はそれらの混合物中において、室温〜１５０℃の範囲の温度で導入して、適切なＲＡ置換基を有するカップリング生成物Ｃ４３を与えることができる。ついで、Ｂｏｃ保護基の除去は、標準的な酸処理、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ、ジオキサンもしくは同様のもの中のＨＣｌ、又はＨＣｌ水溶液を使用して、適切な温度において容易に可能であり、アミノ−ヒドロキシ中間体Ｃ４４を与える。アミノ基の更なる合成の一例は、亜硝酸ナトリウムにより、水中において、酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨＣｌ、又は同様のものの存在下で処理し、続けて、ヨウ化カリウムで処理して、ヨウ化物Ｃ４５を与えることからなる。ついで、Ｃ４５を、ＣｕＣＮにより、溶媒、例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等中において、室温〜１５０℃の温度で処理することにより、例えば、シアノ基を導入して、ニトリルＣ４６（ここで、ＲＢ＝ＣＮ）を与えることができる。あるいは、中間体Ｃ４４のアミノ基を、別の形で、例えば、スルホニル化による、スキーム２１で示されるアシル化により修飾することができる。スルホニル化のためには、Ｃ４４を、適切なスルホニルクロリドＣ４７（ＲＦは、例えば小さなアルキルである）により、塩基、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、ＮＥｔ３、又はヒューニッヒ塩基の存在下で、溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、又はＴＨＦ中において、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で処理し、続けて、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＬｉＯＨにより、水中において処理して、スルホンアミドＣ４８（ここで、ＲＢ＝ＮＨＳＯ２ＲＦ）を与える。
【０１８１】
【化３６】
2018527353.tif 000038
【０１８２】
ＲＡ及びＲＢの両方を導入する別の選択肢は、スキーム２１Ｂに示される。この特定の場合には、フェノールＣ１０１を、例えば、ヒドロキシル基に対するパラ位において、塩素化剤、例えば、Ｎ−クロロ−スクシンイミドにより、強酸、例えば、トリフリン酸等の存在下で、酸性溶媒、例えば、酢酸もしくはギ酸、又は同様のもの中において、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で塩素化することができる。当業者であれば、塩素化部位は、Ｃ１０１のアリール環に存在する他の置換基により決まる場合があることを知っているであろう。通常、更なる合成のために、生成物Ｃ１０２の遊離ヒドロキシル基を保護して、中間体Ｃ１０３を与える必要があるであろう。適切な保護基ＰＧ、例えばベンジルもしくはＭＯＭもしくはＳＥＭ、又は同様のもの、及び導入の条件は、上記で検討されている。ＲＡ（この場合は、２−メチル−プロピオニトリル−２−イル基に対応）の導入を、例えば、Ｃ１０３を、イソブチロニトリルにより、非求核性強塩基、例えば、ＫＨＭＤＳ又はＮａＨＭＤＳの存在下で、溶媒、例えば、トルエン又はベンゼン等中において、封管中で、室温〜１６０℃の範囲の温度で処理して、所望の置換パターンを有する中間体Ｃ１０４を与えることにより達成することができる。式Ａ２で示されるヘッド基とのカップリング反応で使用されるフェノールＣ１０５を得るための、Ｃ１０４の保護基ＰＧを除去するための条件は、ＰＧの性質により決まるであろうし、式Ｃ８又はＣ８Ａで示される化合物について上記されたように行うことができる。
【０１８３】
フェノールＣ４９（ここで、ＲＡ＝置換アリール）についてのオルト置換基ＲＡの導入及び合成
【化３７】
2018527353.tif 000039
【０１８４】
スキーム２２〜２９で示された一般的な順序は、相当な長さのものである場合があり、当業者であれば、スキーム２２〜２９で示された反応工程の順序を、中間体の反応性及び性質に応じて変化させることができることを知っているであろう。先で説明されたのと同様に、出発物質又は中間体の一つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でない又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程前に導入することができる。このような保護基を、合成の後の段階において、文献に記載された標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１８５】
フェノール中間体Ｃ４９（式中、ＲＡは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール置換基を表わす）の合成を、例えば、スキーム２２で概説されたように、中間体Ｃ６から達成することができる。Ｃ６は、市販されており、又は、スキーム１３に記載されたように調製することができる。Ｃ６を、（置換されている）ボロン酸ＲＡ−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲＡ−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、ピナコール又はトリメチルグリコールエステル、市販されており、又は、例えば、「Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」 by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されたように、文献の手法を使用して調製されるかのいずれか）と、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又は酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィン）を使用して、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム、又はトリエチルアミン）中において、室温と溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で反応させることにより、中間体Ｃ５０を生成する（工程ａ）。この種のSuzuki反応は、文献（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422；A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483；A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168；V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）に広く記載されており、当業者に周知である。あるいは、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロボラートＲＡＢＦ３Ｋを、パラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物を適用するクロスカップリング反応において、適切な塩基、例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウムの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水、又はそれらの混合物中において、室温と溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で使用することができる。
【０１８６】
また、中間体Ｃ５０を、Ｃ６から、（置換されている）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬ＲＡ−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販されており、又は、文献の手法に従って調製される）により、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下で、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、もしくはＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホラミド）、又はそれらの混合物中において、室温と溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で、場合により塩化リチウムの存在下において合成することもできる。この種のStilleカップリングは、文献（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524；V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652；T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）に広く記載されており、当業者に周知である（工程ａ）
【０１８７】
あるいは、中間体Ｃ５０を、中間体Ｃ６を、（置換されている）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物ＲＡ−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）（市販されており、又は、文献に記載された方法により合成されるかのいずれか）と、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用して、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡ等中において、室温と溶媒の沸点との間の範囲の温度で反応させることで合成することができる。この種のNegishiカップリングは、文献（例えば、「Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction」, Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99；「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47；E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648；G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）に広く記載されており、当業者に周知である（工程ａ）。中間体Ｃ５０における保護基ＰＧを、当業者に周知の方法、及び、例えば「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Yに記載された方法（例えば、適切な触媒、例えば、炭素上のパラジウムを使用し、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物中における水素化によるベンジル基；三臭化ホウ素による、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中での反応によるメチル基）により除去することにより、中間体Ｃ４９が与えられる（工程ｂ）。Ｃ４９は、式Ａ１で示される所望のフェノールビルディングブロックの部分集合である。
【０１８８】
また、中間体Ｃ５１を、中間体Ｃ６から、まず、保護基ＰＧを中間体Ｃ６から先に記載された条件を使用して除去し（工程ｃ）、得られた中間体Ｃ５１を中間体Ｃ４９に、例えば、上記されたSuzuki、Stille、又はNegishiクロスカップリング反応を適用することにより変換する（工程ｄ）ことにより調製することもできる。
【０１８９】
【化３８】
2018527353.tif 000040
【０１９０】
中間体Ｃ６から中間体Ｃ４９を調製するためのビルディングブロック（すなわち、置換されているアリールもしくはヘテロアリールボロン酸ＲＡ−Ｂ（ＯＨ）２もしくはボロン酸エステル、アリール−もしくはヘテロアリールスズ試薬ＲＡ−ＳｎＲ３、又は（置換されている）アリール−もしくはヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物ＲＡ−ＺｎＸ）が市販されておらず、又は、適用される反応条件下で不安定な場合、中間体Ｃ４９を、以下に記載された手法に従って、代替的に調製することができる。
【０１９１】
例えば、中間体Ｃ５６及びＣ５８（ＲＡが、ＲＧ１（特許請求の範囲を参照のこと）により適切に置換され、かつ二級又は三級アミド官能基により置換されているフェニル環を表す）を、スキーム２３に従って合成することができる。カルボキシル又はエステル基及びＲＧ１（特許請求の範囲の置換基に相当）により置換されているフェニルボロン酸又はアリールボロン酸エステルＣ５２（市販されており、又は、当業者に公知の方法により合成することができるかのいずれかである）と、中間体Ｃ６との間のクロスカップリング反応により、スキーム２２、工程ａに記載された反応条件下で、ビアリール中間体Ｃ５３が生成される（工程ａ）。中間体Ｃ５３におけるカルボン酸エステル官能基を、塩基性下（例えば、メチル又はエチルエステルを、極性溶媒、例えばメタノール、Ｈ２ＯもしくはＴＨＦ、又は前記溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウムで）、又は、中性条件下（例えば、ベンジル基Ｂｎを、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物中、適切な触媒、例えば炭素上のパラジウムを使用する水素化により）で開裂させることにより、中間体Ｃ５４が与えられる（工程ｂ）。更なるエステルは、例えばアリルエステル（他の保護基（例えば、フェノール性保護基ＰＧ）に影響を及ぼさずにエステル保護基の除去を可能にするであろうオルトゴナル保護基戦略を適用する、当業者に周知の方法及び、例えば"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Yに記載された方法により、開裂させることができる）を含むが、これに限定されない。中間体Ｃ５４とＲｃ−ＮＨ２型のアミンとの反応により、中間体Ｃ５５が与えられる（工程ｃ）。この種のアミドカップリングは、文献に広く記載されており、カップリング試薬、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、又はMukaiyama試薬の利用により、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン中において、場合により、塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、又はＤＭＡＰ）の存在下で達成することができる。あるいは、２工程法において、中間体Ｃ５４におけるカルボン酸官能基を、その酸クロリドに、無溶媒（neat）で、又は場合により溶媒、例えばＤＣＭ中において、例えば塩化チオニルにより処理することにより、変換することができる。酸クロリドをＲｃ−ＮＨ２と、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＤＭＦ及び塩基、例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド中において、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で反応させることにより、中間体Ｃ５５が生成される（工程ｃ）。先に記載された方法を適用して、Ｃ５５の保護基ＰＧを除去することにより、中間体Ｃ５６が与えられる（工程ｄ）。
【０１９２】
上記された反応条件を適用することにより、中間体Ｃ５４から、ＲｃＲｄＮＨ型の二級アミンとカップリングさせて、三級アミドＣ５７を与えることによっても、中間体Ｃ５８を調製することができる（工程ｅ）。先に概説された反応条件を適用することにより、保護基ＰＧをその後に除去することにより、中間体Ｃ５８が与えられる（工程ｆ）。
【０１９３】
あるいは、中間体Ｃ５５を、化合物Ｒｄ−ＬＧ（式中、ＬＧは、適切な脱離基、例えば、ブロモ（又は、別の脱離基、例えば、クロロ、ヨード、もしくはＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリールを表わす）により、適切な塩基及び溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムを使用してアルキル化し、中間体Ｃ５７を与えることにより、中間体Ｃ５７を調製することができる（工程ｇ）。スキーム２３で使用されるアミド置換基Ｒｃ、Ｒｄは、特許請求の範囲で定義されたＲＧの置換基の適切な部分集合により定義される。
【０１９４】
【化３９】
2018527353.tif 000041
【０１９５】
中間体Ｃ６３（ＲＡが、ＲＧ１により適切に置換されており、かつアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、又はヘテロアリールアルコキシ置換基により置換されているフェニル環を表わす）を、例えば、スキーム２４に従って合成することができる。場合により、特許請求の範囲の範囲により定義されるＲＧ１で置換されているブロモ−フェノールＣ５９（市販されており、又は、当業者に公知の方法により調製することができるかのいずれかである）を、ＲＳＬＧ型（式中、ＲＳは、特許請求の範囲におけるＲＧの範囲の部分集合により定義され、ＬＧは、適切な脱離基、例えば、ブロモ（又は、別の脱離基、例えば、クロロ、ヨード、もしくはＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリール）を表わす）の化合物により、適切な塩基及び溶媒、例えば、アセトン中の炭酸カリウム又はテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムを使用してアルキル化することにより、中間体Ｃ６０が生成される（工程ａ）。中間体Ｃ６０を、対応するボロン酸又はボロン酸エステルＣ６１に、例えば、「Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」 by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載された文献の手法を使用して、例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ  ＲＮ  ７３１８３−３４−３）を使用して、適切な塩基、触媒、及び溶媒系、例えば、酢酸カリウム、１，４−ジオキサン中のジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体の存在下で、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の範囲の温度で変換することができる（工程ｂ）。中間体Ｃ６１と中間体Ｃ６とのクロスカップリング反応（工程ｃ）に適した条件は、上記された。文献の手法又は先で概説された反応条件を適用することにより、中間体Ｃ６２における保護基ＰＧを除去することにより、中間体Ｃ６３が与えられる（工程ｄ）。
【０１９６】
あるいは、中間体Ｃ６２を、中間体Ｃ６７から、オルトゴナル保護基戦略（ターゲット化合物における他の保護基に影響を及ぼさない試薬及び条件を使用して、任意の順序で、１つの保護基を除去）を適用することにより調製することができる。場合により置換されているブロモ−フェノールＣ５９におけるヒドロキシ基を、当業者に公知の方法、及び、例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Yに記載された方法により保護して（例えば、場合により置換されているブロモ−フェノールを、塩化メトキシメチルと、適切な溶媒中、塩基の存在下（例えばＴＨＦ中、ＮａＨ）で、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることによるメトキシメチル（ＭＯＭ）基）、中間体Ｃ６４を与えることができる（工程ｅ）。次に、中間体Ｃ６４を、工程ｂで先に概説されたように、中間体Ｃ１１６に変換することができる（工程ｆ）。工程ｃについて上記された反応条件を適用することによる、中間体Ｃ６５と中間体Ｃ６とのその後のクロスカップリング（工程ｇ）により、中間体Ｃ６６が与えられる。中間体Ｃ６６中の、場合により置換されているフェニル置換基ＲＡ上の保護基ＰＧ’を選択的に除去することにより、中間体Ｃ６７が生成される（工程ｈ）。次に、中間体Ｃ６７を、ＲＳ−ＬＧ型（式中、ＲＳは、特許請求の範囲におけるＲＧの範囲の部分集合により定義され、ＬＧは、適切な脱離基、例えば、ブロモ（又は、別の脱離基、例えば、クロロ、ヨード、もしくはＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリール）を表わす）の化合物により、先に記載された反応条件を使用してアルキル化することにより、中間体Ｃ６２に変換して、中間体Ｃ１１３を生成することができる（工程ｉ）。
【０１９７】
【化４０】
2018527353.tif 000042
【０１９８】
中間体Ｃ７４（ＲＡが、ＲＧ１により適切に置換されており、かつ、メチレン（ＣＨ２）リンカーを介してＮ結合のラクタム又は環状ウレタンに結合しているフェニル環を表わす）を、例えば、スキーム２５に従って合成することができる。出発物質Ｃ６８（市販されており、又は、文献の手法に従って容易に調製することができるかのいずれかである）におけるベンジルアルコール官能基を、適切な脱離基ＬＧ、例えば、ブロモ（例えば、中間体Ｃ１１９をテトラブロモメタンと、溶媒としてのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンの存在下で反応させることにより）、又は、別の脱離基、例えば、クロロ、ヨード、もしくはＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリールに変換して、中間体Ｃ６９を与えることができる（工程ａ）。中間体Ｃ６９を、ラクタム又は環状ウレタンＣ６８と、適切な塩基及び溶媒系、例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムの存在下で反応させることにより、中間体Ｃ７１が生成される（工程ｂ）。中間体Ｃ７１を、その対応するボロン酸又はボロン酸エステルＣ７２に、例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載された一般的な文献の手法を使用して、例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ ＲＮ ７３１８３−３４−３）を使用して、適切な塩基、触媒、及び溶媒系、例えば、酢酸カリウム、１，４−ジオキサン中のジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体の存在下で、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の範囲の温度で変換することができる（工程ｃ）。中間体Ｃ７２と中間体Ｃ６とを、先に記載された反応条件下でクロスカップリング反応させることにより、中間体Ｃ７３が生成される（工程ｄ）。中間体Ｃ７３における保護基ＰＧを、文献の手法又は先で概説された反応条件を適用することによって除去することにより、中間体Ｃ７４が与えられる（工程ｅ）。また、中間体Ｃ７４を、中間体Ｃ７２とビルディングブロックＣ５１とのクロスカップリング反応から、先に記載された方法を適用することにより調製することもできる（工程ｆ）。
【０１９９】
【化４１】
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【０２００】
中間体Ｃ７９及びＣ８３（ＲＡが、ＲＧ１により適切に置換されており、かつ、メチレン（ＣＨ２）リンカーを介して、Ｎ結合の二級又は三級カルボン酸アミド基に結合しているフェニル環を表わす）を、例えば、スキーム２６に従って合成することができる。ベンジルアミンＣ７５（市販されており、又は、文献の手法に従って容易に調製することができるかのいずれかである）におけるアミン基を、ＲＴ−ＣＯＯＨ型のカルボン酸によりアシル化することにより、中間体Ｃ７６が与えられる（工程ａ）。この種のアミドカップリングは、文献に広く記載されており、多くの異なるカップリング試薬、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、又はMukaiyama試薬等の利用により、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン中において、場合により、塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、又はＤＭＡＰ）の存在下で達成することができる。あるいは、カルボン酸ＲＴ−ＣＯＯＨを、カップリング反応前に、その酸クロリドに、無溶媒（neat）で、又は場合により溶媒、例えばＤＣＭ中において、例えば塩化チオニルにより処理することにより変換することができる。酸クロリドを中間体Ｃ７５と、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＤＭＦ及び塩基、例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド中において、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で反応させることにより、化合物Ｃ７６が生成される（工程ａ）。中間体Ｃ７６を、そのボロン酸又はボロン酸エステル中間体Ｃ７７に、例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載された文献の手法を使用し、先に記載された方法を適用して変換することができる（工程ｂ）。中間体Ｃ７７と中間体Ｃ６とを、先に記載された反応条件を使用して、クロスカップリングさせることにより、中間体Ｃ７８が生成される（工程ｃ）。中間体Ｃ７８における保護基ＰＧの除去を、文献の手法又は先に記載された反応条件を適用することにより行って、中間体Ｃ７９を与える（工程ｄ）。
【０２０１】
中間体Ｃ７６から、中間体Ｃ８３（ＲＡが、メチレン（ＣＨ２）リンカーを介して、Ｎ結合の三級アミド基に結合しているフェニル環を表わす）を、例えば、中間体Ｃ７６を、ＲＵ−ＬＧ型（式中、ＬＧは、適切な脱離基、例えば、ブロモ（又は、別の脱離基、例えば、クロロ、ヨード、もしくはＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリール）を表わす）の化合物により、適切な塩基及び溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムを使用してＮ−アルキル化して、中間体Ｃ８０を与える（工程ｅ）ことにより、調製することができる。Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、及びＣ７９について上記されたのと同様に、中間体Ｃ８０を、中間体Ｃ８１（工程ｆ）、Ｃ８２（工程ｇ）、及び最終的に、Ｃ８３（工程ｈ）に、先に記載された方法を適用して変換することができる。あるいは、中間体Ｃ８１を、中間体Ｃ７７をＲＵ−ＬＧ型の化合物により、上記工程ｅで記載された条件を適用してアルキル化することにより調製することもできる（工程ｉ）。中間体Ｃ８２を、中間体Ｃ７８をＲＵ−ＬＧ型の化合物により、上記工程ｅで記載された条件を適用してアルキル化することにより調製することもできる（工程ｊ）。スキーム２６で使用されるＲＴ及びＲＵは両方とも、特許請求の範囲において概説されたＲＧの範囲の置換基の適切な部分集合により定義される。
【０２０２】
【化４２】
2018527353.tif 000044
【０２０３】
中間体Ｃ４９（ＲＡがアリール環（ヘテロアリール環により更に置換されている）を表わし、またその置換基ＲＡを中間体ＣＣ６又はＣ５１に導入するのに適したボロン酸ＲＡ−Ｂ（ＯＨ）２もしくはボロン酸エステルＲＡ−Ｂ（ＯＲ’）２、スズ試薬ＲＡ−ＳｎＲ３、又はハロゲン化亜鉛ＲＡ−ＺｎＸが利用可能でないか、又は、適用される反応条件下で不安定である）を、例えば、スキーム２７〜２９に従って、文献に記載された方法により合成することができる。当業者であれば、この方法を、各種の他のヘテロアリール系にも適用可能であることを知っているであろう。
【０２０４】
例えば、中間体Ｃ８７（ＲＡが、ＲＧ１により適切に置換されており、かつ［１．３．４］オキサジアゾール−２−イル環（ＲＶは、例えば、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ベンジル、もしくはフェニル、又は同様のものである）により置換されているフェニル環を表わす）を、中間体Ｃ５３（調製については、スキーム２３を参照のこと）から、スキーム２７に従って調製することができる。中間体Ｃ５３（Ｒａの開裂に適用される反応条件にヒドロキシル保護基ＰＧが影響を受けないように、Ｒａが選択される（「オルトゴナル保護基戦略」））におけるカルボン酸エステル官能基の選択的開裂（例えば、メチル又はエチルエステルを、極性溶媒、例えばメタノール、Ｈ２Ｏ、もしくはＴＨＦ、又は前記溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウムで；更なるエステルは、当業者に公知の方法及び、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載された方法により開裂させることができる、例えば、ベンジル又はアリルエステルを含むが、これらに限定されない）により、中間体Ｃ８４が与えられる（工程ａ）。中間体Ｃ８４を、ＲＶ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２型のアシルヒドラジンと反応させることにより、中間体Ｃ８５が生成される（工程ｂ）。この種のアミドカップリングは、文献に広く記載されており、カップリング試薬、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、又はMukaiyama試薬等の利用により、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン中において、場合により、塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、又はＤＭＡＰ）の存在下で達成することができる。あるいは、中間体Ｃ８４におけるカルボン酸官能基を、その酸クロリドに、無溶媒（neat）で、又は場合により溶媒、例えばＤＣＭ中において、例えば塩化チオニルで処理することにより変換することができる。酸クロリドをＲＶ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２型のアシルヒドラジンと、適切な溶媒、例えばＤＣＭ又はＤＭＦ及び塩基、例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド中において、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で反応させることにより、１，２−ジアシルヒドラジド中間体Ｃ８５が生成される（工程ｂ）。中間体Ｃ１３５におけるジアシルヒドラジド基を、適切な脱水環化剤、例えばＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、Burgess試薬、もしくはジエチルアミノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボラート（XtalFlour-E（登録商標））を使用し、無溶媒で（neat）、又は適切な溶媒、例えばジクロロメタンを使用してのいずれかで、場合により、酸、例えば酢酸の存在下において、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の範囲の温度で環化させることにより、１，３，４−オキサジアゾール中間体Ｃ８６が与えられる（工程ｃ）。１，３，４−オキサジアゾールのこの種の合成は、当技術分野において周知であり、文献、例えば、M.-F. Pouliot et al., Org. Biom. Chem. 2012, 10(5), 988にも記載されている。Ｃ８６の保護基を除去して、Ｃ８７を与えることを、当業者に公知の方法及び、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載された方法により行う（例えば、適切な触媒、例えば、炭素上のパラジウムを使用し、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物中での水素化によるベンジル基；適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中での三臭化ホウ素との反応によるメチル基）（工程ｄ）。
【０２０５】
【化４３】
2018527353.tif 000045
【０２０６】
中間体Ｃ９３（ＲＡが、ＲＧ１により適切に置換されており、かつ［１．２．４］オキサジアゾール−５−イル環（ここで、ＲＷは、例えば、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ベンジル、もしくはフェニル、又は同様のものである）により置換されているフェニル環を表わす）を、例えば、中間体Ｃ８８から、スキーム２８に従って調製することができる。［１．２．４］オキサジアゾールの合成は、文献、例えば、R. O. Bora et al., Mini-Reviews Med. Chem. 2013, 13又はK. Hemming, Sci. Synthesis 2004, 13, 127に広く記載されている。市販されており、又は、当技術分野において周知の方法により調製することができるかのいずれかであるニトリル中間体Ｃ８８を、そのボロン酸エステル、例えば、ピナコールエステルＣ８９に、文献の手法により、例えば、中間体Ｃ８８をピナコールと、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中において反応させることにより変換することができる（工程ａ）。中間体Ｃ８９におけるシアノ官能基を、アミドキシム基に、当技術分野において公知の方法により、例えば、ヒドロキシルアミン（場合により、その塩酸塩として）と、適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中において、塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基等の存在下で反応させることにより変換して、中間体Ｃ９０を与えることができる（工程ｂ）。中間体Ｃ９０におけるアミドキシム官能基を、置換基ＲＷを有する活性化されたカルボン酸誘導体、例えば、対応する酸無水物、酸クロリド、酸エステル、又はオルトエステルにより、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で環化させることにより、中間体Ｃ９１が生成される。Ｃ９１は、多くの場合、中間的に形成されるＯ−アシル化アミドキシム中間体を単離することなく得られる（工程ｃ）。中間体Ｃ９１を、中間体Ｃ６と、クロスカップリング反応において、スキーム２２、工程ａで記載された条件を使用して反応させて、中間体Ｃ９２を与えることができる（工程ｄ）。中間体Ｃ９２における保護基を、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載され、先に記載された、当業者に公知の方法によって除去することにより、所望のフェノール中間体Ｃ９３が与えられる（工程ｅ）。
【０２０７】
あるいは、中間体Ｃ９２を、中間体Ｃ８８から、スキーム２２、工程ａで記載された順序の第１工程として、中間体Ｃ６とのクロスカップリング反応を行って、中間体Ｃ９４を与え（工程ｆ）、ついで、シアノ基を、アミドキシム官能基に、上記された方法を使用して変換して、Ｃ９５を与え（工程ｇ）、ついで、Ｃ９５を、先に概説された条件下で、置換基ＲＷを有する活性化されたカルボン酸と環化させて、中間体Ｃ９２を与えること（工程ｈ）により調製することができる。また、中間体Ｃ９４を、中間体Ｃ８９から、先に記載された反応条件を適用することによる、中間体Ｃ６とのクロスカップリング反応によっても調製することができる（工程ｉ）。
【０２０８】
【化４４】
2018527353.tif 000046
【０２０９】
中間体Ｃ１００（ＲＡが、ＲＧ１により適切に置換されており、かつtert−ブチル保護された１Ｈ−ピラゾール−３−イル基により置換されているフェニル環を表わす）を、例えば、スキーム２９に示されたように調製することができる。市販されており、又は、文献の手法に従って調製されるかのいずれかである中間体Ｃ９６を、中間体Ｃ６と、スキーム２２（工程ａ）で記載された方法を適用してクロスカップリングさせることにより、中間体Ｃ９７が生成される（工程ａ）。中間体Ｃ９７におけるアセチル基を、３−ジメチルアミノーアシロイル基に、公開された手法を適用して、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により、好ましくは高温で変換して、中間体Ｃ９８を与えることができる（工程ｂ）。Ｃ９８を、tert−ブチルヒドラジンと、適切な溶媒、例えば、エタノールもしくはメタノール、又は同様のもの中において、好ましくは高温で反応させることにより、ピラゾール中間体Ｃ９９が与えられる（工程ｃ）。中間体Ｃ９９におけるフェノール保護基ＰＧを、先で概説されたオルトゴナル保護基戦略を適用することによって、化学選択的に除去することにより、中間体Ｃ１００が与えられる（工程ｄ）。
【０２１０】
Ｃ１００のフェノール基を、スキーム１で記載された所望のヘッド基Ａ２によりアルキル化し、その後に、ピラゾールのtert−ブチル保護基を、当技術分野において公知の方法、及び例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載された方法によって除去することにより（例えば、tert−ブチル基を、酸性条件下（例えば、ジオキサン中ＨＣｌ）で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で）、式Ａ３で示される最終生成物が与えられる。
【０２１１】
【化４５】
2018527353.tif 000047
【０２１２】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下における、式（ＩＩ）で示される化合物の反応
【化４６】
2018527353.tif 000048
［式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、及びＷは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン、メシラート、又はトシラートである］
を含む、先に定義された式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法もまた、本発明の実施態様である。
【０２１３】
特に、塩基の存在下で、特に、炭酸カリウムの存在下で、場合により、ヨウ化カリウムの存在下で、溶媒、例えばアセトン中において、−７８℃と還流との間、特に、室温と還流との間に含まれる温度で。
【０２１４】
治療活性物質として使用するための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物もまた、本発明の目的である。
【０２１５】
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物は、同様に本発明の目的である。
【０２１６】
本発明の特定の実施態様は、眼症状、特に、緑内障の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物である。
【０２１７】
また、本発明は、眼症状、特に、緑内障の治療又は予防のための医薬の製造のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０２１８】
眼症状、特に、緑内障の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法もまた、本発明の目的である。
【０２１９】
腎臓症状は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を含む、タンパク尿症を伴う又は伴わない、急性腎臓損傷及び慢性腎疾患を含むが、これらに限定されない。より詳細には、これは、低下したクレアチニンクリアランス及び低下した糸球体ろ過速度、微量アルブミン尿症、アルブミン尿症及びタンパク尿症、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の膨張を伴う糸球体硬化症（特に、糖尿病性腎症及びアミロイド症）、糸球体毛細血管の局所性血栓症（特に、血栓性微少血管症）、全節フィブリノイド壊死（global fibrinoid necrosis）、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性退縮、減少した腎血流及び腎臓動脈症）、毛細血管内（内皮及び糸球体間質）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨潤及び増殖（糸球体腎炎の実体におけるそれのような）、局所分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患、ならびに急性及び慢性の腎臓移植拒絶を含む。
【０２２０】
肝臓症状は、肝硬変、肝臓うっ血、掻痒症を含む胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに急性及び慢性の肝臓移植拒絶を含むが、これらに限定されない。
【０２２１】
炎症症状は、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常な排出障害等、ならびに特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性気管支喘息などの炎症性気道疾患を含むが、これらに限定されない。
【０２２２】
呼吸器系の更なる症状は、医原性薬物誘発線維症、職業及び／又は環境誘発線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性血管疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ管平滑筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー−パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発線維症、珪肺症、アスベスト誘発肺線維症、又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、種々の病因の他のびまん性実質性肺疾患を含むが、これらに限定されない。
【０２２３】
神経系の症状は、神経障害性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリア増殖症）、末梢性及び／又は自律神経（糖尿病性）神経症等を含むが、これらに限定されない。
【０２２４】
血管症状は、アテローム性動脈硬化、血栓性血管疾患ならびに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外マトリックスにより囲まれた血管内膜平滑筋細胞（myointimal cell）の膨潤及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化、減少した血管コンプライアンス（例えば、硬化度、減少した心室コンプライアンス、及び減少した血管コンプライアンス）、内皮機能不全等を含むが、これらに限定されない。
【０２２５】
心血管症状は、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心不整脈、例えば、心房細動、卒中、及び他の血管損傷を含むが、これらに限定されない。
【０２２６】
線維性疾患は、心筋及び脈管線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、及び被包性腹膜炎を含むが、これらに限定されない。
【０２２７】
ガン及びガン転移は、乳ガン、卵巣ガン、肺ガン、前立腺ガン、中皮腫、神経膠腫、肝ガン、胃腸ガン、ならびにそれらの進行及び転移攻撃性を含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
眼症状は、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、萎縮型及び滲出型の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞、外傷性損傷、緑内障等を含むが、これらに限定されない。特に、眼症状は、緑内障である。
【０２２９】
代謝症状は、肥満及び糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【０２３０】
また、本発明の実施態様は、記載された方法のいずれか１つに従って製造された、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０２３１】
アッセイ手法
ＨＩＳタグを含む及び含まないヒトの全長ＡＴＸの生成
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）のクローニング：市販のヒト造血細胞のトータルＲＮＡから、ｃＤＮＡを調製し、オーバーラップＰＣＲにおけるテンプレートとして使用して、３’−６×Ｈｉｓタグを含む又は含まない、全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを生成した。これらの全長インサートを、pcDNA3.1V5-His TOPO（Invitrogen）ベクター内にクローン化した。複数の単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。正しい全長クローンからのＤＮＡを使用して、タンパク質発現の検証のためにHek293細胞をトランスフェクションした。コードされたＥＮＰＰ２の配列は、スイスプロットエントリQ13822（付加的なＣ−末端の６×Ｈｉｓタグを含む又は含まない）と一致する。
【０２３２】
ＡＴＸ発酵：リコンビナントタンパク質を、２０Ｌの制御攪拌タンクバイオリアクタ（Sartorius）中での大規模一過性トランスフェクションにより生成した。細胞増殖及びトランスフェクション中、温度、攪拌速度、ｐＨ、及び溶存酸素濃度を、３７℃、１２０rpm、７．１、及び３０％ ＤＯにそれぞれ維持した。Freestyle 293-F細胞（Invitrogen）を、Freestyle 293培地（Invitrogen）中、懸濁状態で培養し、錯化剤としてX-tremeGENE Ro-1539（市販品、Roche Diagnostics）を使用して、およそ１〜１．５×１０Ｅ６個 細胞／mLで、上記プラスミドＤＮＡによりトランスフェクションした。細胞に、濃縮栄養液（J Immunol Methods 194(1996), 19, 1-199 (page 193）)を供給し、トランスフェクション後７２時間で、酪酸ナトリウム（２mM）により誘導し、トランスフェクション後９６時間で収集した。発現を、ウェスタンブロット、酵素アッセイ、及び／又は分析的ＩＭＡＣクロマトグラフィーにより分析した。フロースルー熱交換器中で細胞懸濁液を４℃に冷却した後、細胞分離及び上清の滅菌ろ過を、Zeta Plus 60M02 E16（Cuno）及びSartopore 2 XLG（Sartorius）フィルタユニットによるろ過により行った。上清を、精製前に４℃で保存した。
【０２３３】
ＡＴＸ精製：培養上清 ２０リットルを、最終濃度０．０２％となるようBrij 35を加えること、及び、１M ＨＣｌを使用してｐＨを７．０に調整することにより、限外ろ過用に調節した。ついでまず、該上清を、０．２μmのUltran-Pilot Open Channel PESフィルタ（Whatman）によりマイクロろ過し、その後、３０kDa MWCOのUltran-Pilot Screen Channel PESフィルタ（Whatman）により、１リットルに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、ＮｉＳＯ４を、最終濃度１mMになるように加えた。ついで、きれいになった上清を、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．０、０．５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中で予め平衡化したHisTrapカラム（GE Healthcare）にアプライした。該カラムを、２０mM、４０mM、及び５０mM イミダゾールをそれぞれ含有する同じバッファーで段階的に洗浄した。続けて、カラムの１５倍容量で０．５M イミダゾールに至る直線勾配を使用して、タンパク質を溶出した。ＡＴＸ含有画分をプールし、３０kDa  PESフィルタメンブランを備えたAmiconセルを使用して濃縮した。２０mM ＢＩＣＩＮＥ ｐＨ ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中でのSuperdex S-200 分取グレード（XK 26/100）（GE Healthcare）におけるサイズ排除クロマトグラフィーにより、タンパク質を更に精製した。精製後のタンパク質の最終収率は、培養上清１リットル当たりＡＴＸ ５〜１０mgであった。タンパク質を、−８０℃で保存した。
【０２３４】
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
特異的にラベルされた基質類似体（ＭＲ１２１基質）を使用する蛍光消光アッセイにより、ＡＴＸ阻害を測定した。このＭＲ１２１基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳ保護６−アミノ−ヘキサン酸  （Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023）を、ＭＲ１２１蛍光体（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）で、エタノールアミン側の遊離アミン上にラベルし、ついで、脱保護後、続けて、アミノヘキサン酸の側にトリプトファンでラベルした。
【０２３５】
アッセイ作業用溶液（Assay working solutions）を、下記のとおり調製した。
アッセイバッファー（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、ｐＨ ８．０、
ＡＴＸ溶液：ＡＴＸ（ヒト  Ｈｉｓ−タグ付き）保存溶液（２０mM ｂｉｃｉｎｅ、ｐＨ  ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中、１．０８mg/mL）を、アッセイバッファーで最終濃度の１．４〜２．５倍に希釈、
ＭＲ１２１基質溶液：ＭＲ１２１基質保存溶液（ＤＭＳＯ中８００μM ＭＲ１２１基質）を、アッセイバッファーで最終濃度の２〜５倍に希釈。
【０２３６】
試験化合物（ＤＭＳＯ中１０mM ストック、８μL）を、３８４ウェルのサンプルプレート（Corning Costar #3655）に採取し、ＤＭＳＯ ８μLで希釈した。化合物（ｃｐｄ）溶液 ８μLを、次の列から列Ｏまで移すことにより、列方向系列希釈を行った。化合物及び対照の溶液を、５回混合し、２μLを、３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar #3702）に移した。ついで、４１．７nM ＡＴＸ溶液 １５μLを加え（最終濃度３０nM）、５回混合し、ついで、３０℃で１５分間インキュベーションした。ＭＲ１２１基質溶液 １０μLを加え（最終濃度１μM）、３０回混合し、ついで、３０℃で１５分間インキュベーションした。ついで、蛍光を、２分毎に１時間測定した（Perkin Elmerプレート：vision multimode reader；光強度：２．５％；露光時間：１．４秒、フィルタ：Fluo_630/690nm）。ＩＣ５０値を、これらの読取りから算出した。
【０２３７】
【表１】
2018527353.tif 000049
2018527353.tif 000050
【０２３８】
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はそのエステルは、０．００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値を有する。特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有する。更なる特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有する。より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。これらの結果を、先に記載した酵素アッセイを使用することにより得た。
【０２３９】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。該医薬製剤は、内服で、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、点鼻スプレーの形態で）、直腸内に（rectally）（例えば、坐剤の形態で）、又は、局所的に眼に（例えば、液剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水溶性ポリマーインサートの形態で）投与することができる。ただし、投与は、非経口的に、例えば、筋肉内、静脈内、又は眼内に（例えば、無菌の注射液剤の形態で）行うこともできる。
【０２４０】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤、又は局所処方物の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣剤、及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような補助剤としても使用することができる。
【０２４１】
軟ゼラチンカプセル剤に適した補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質、及び液状ポリオール等である。
【０２４２】
液剤及びシロップ剤の製造に適した補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０２４３】
注射液剤に適した補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０２４４】
坐剤に適した補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【０２４５】
局所眼用処方物に適した補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は、当技術分野において公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
【０２４６】
さらに、該医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝化剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。また、それらは、他の治療的に価値のある物質を更に含有することができる。
【０２４７】
用量は、広い範囲で変えることができ、当然、各特定の症例における個々の要求に適合させられるであろう。一般的には、経口投与の場合には、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは、体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、ヒト一人当たりに約３００mg）の一日用量（好ましくは、１〜３回の個々の投与（例えば、適切であるならば、同じ量からなりうる）に分割）である。局所投与の場合には、処方物は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要とされる用量（０．１〜２５ｍｇでありうる）を、１日又は１週間当たり１回投与、又は１日当たり複数回の投与（２〜４回）、又は１週間当たり複数回の投与のいずれかにより投与することができる。ただし、本明細書に与えられた上限又は下限は、必要が示されれば、超えることができるのは明らかであろう。
【０２４８】
本発明は、実施例により以下に例示されるが、これらは限定的な性質を有していない。
【０２４９】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーを、本明細書に記載された方法により、又は、当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィーもしくは結晶化等により得ることができる。
【０２５０】
実施例
すべての実施例及び中間体は、特に断らない限り、窒素雰囲気下で調製した。
【０２５１】
略語：ａｑ．＝水溶液； ＣＡＳ：＝Chemical Abstracts Service登録番号； ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー； ＭＳ＝質量スペクトル； ｓａｔ．＝飽和； ｒｔ＝室温； ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー； ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル；
【０２５２】
中間体Ａ
中間体Ａ２：
２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロフェノール
【化４７】
2018527353.tif 000051
酢酸（６．０ml）中の４−クロロ−３−フルオロフェノール（ＣＡＳ：２７１３−３３−９；１．１４ｇ）の溶液に、tert−ブタノール（１．７３ｇ）を加え、次いで、アルゴン雰囲気下、室温で硫酸（１．５３ｇ）を加えた。次に、混合物を８０℃に１７時間加熱した。ＴＬＣは、反応が完了していないことを示し、そこで反応物を更に３０時間還流した（８８℃）。まだいくらかの出発物質がＴＬＣ上で見えていたが、反応混合物を室温まで冷やし、氷／水に注いだ。次に、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質を、溶離剤としてヘプタン中の０％〜２５％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の液体（３２０mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５３】
中間体Ａ４：
２−tert−ブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール
【化４８】
2018527353.tif 000052
工程１：  １−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−tert−ブチル−ベンゼン
【化４９】
2018527353.tif 000053
文献（ＣＡＳ：３３８３９−１２−２）で公知であるこの物質は、以下のように製造された：
無水アセトニトリル（１５０mL）中の４−ブロモ−２−tert−ブチル−フェノール（ＣＡＳ：１０３２３−３９−４；８ｇ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２．７ｇ）を加え、続いて臭化ベンジル（６．２６ml）を２５℃で加え、混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３〜５％酢酸エチルの勾配）により精製して、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−tert−ブチル−ベンゼン（１１．０ｇ）をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR (400MHz, δ, DMSO-D6): 1.32 (s, 9H), 5.14 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.28-7.50 (m, 〜7H).
【０２５４】
工程２：  ４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−ベンゾニトリル
【化５０】
2018527353.tif 000054
文献（ＣＡＳ：８４７９４３−５９−３）で公知であるこの物質は、以下のように製造された：
無水ＤＭＦ（１００ml）中の１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−tert−ブチル−ベンゼン（４．５ｇ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３．３０ｇ）、ｄｐｐｆ（７８２mg）及びＺｎ（２２９mg）をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４５mg）を２５℃で加え、反応混合物を、再度アルゴンで１０分間パージした。次に、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜７％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３．２ｇ）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．０［Ｍ］＋。
【０２５５】
工程３：  ４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−安息香酸
【化５１】
2018527353.tif 000055
文献（ＣＡＳ：１４６８５２−６３−３）で公知であるこの物質は、下記のように製造された：
ＭｅＯＨ（３０ml）中の４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−ベンゾニトリル（８００mg）の溶液に、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ml）を２５℃で加え、反応混合物を１６時間還流した。混合物を２５℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物（８３０mg）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程４：  ４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−安息香酸メチルエステル
【化５２】
2018527353.tif 000056
文献（ＣＡＳ：１４６８５２−６２−２）で公知であるこの物質は、下記のように製造された：
無水ＤＭＦ（３０mL）中の４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−安息香酸（８３０mg）の溶液に、２５℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９ｇ）を、続いてヨードメタン（０．２７３ml）を加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３〜５％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（７４０mg）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程５：  ５−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【化５３】
2018527353.tif 000057
無水ＤＭＦ（３０ml）中の４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−安息香酸メチルエステル（７４０mg）及びＮ−ヒドロキシ−アセトアミジン（２２９．７mg）の溶液に、ＮａＨ（２１８mg）を数回に分けて２５℃で加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７〜１０％ ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物（６５０mg）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
工程６：  ２−tert−ブチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノール
【化５４】
2018527353.tif 000058
−７８℃で保持した無水ＤＣＭ（３０ml）中の５−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（３００mg）の溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、２．７９ml）を加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ml）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２０％ ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物（１５０mg）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
中間体Ａ５：
２−tert−ブチル−４−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］フェノール
【化５５】
2018527353.tif 000059
工程１：  ２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【化５６】
2018527353.tif 000060
封管中で、エチレンジアミン（２０mL）中の中間体Ａ１、工程２で得られた４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−ベンゾニトリル（１．４ｇ）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（０．９８５mg）を２５℃で加え、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌しながら圧力下で保持した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に水（１００ml）に注いだ。混合物を３０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（１．４５ｇ）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
工程２：  ２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５７】
2018527353.tif 000061
ＤＭＳＯ（５０mL）中の２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１．４ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（６９０mg）及びジアセトキシ−ヨードベンゼン（１．６１ｇ）を加え、反応混合物を暗所にて２５℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、アミノシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３３〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物（８０５mg）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
工程３：  ２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５８】
2018527353.tif 000062
無水ＤＭＦ（１０ml）中のＮａＨ（１６mg）の懸濁液に、０℃で、無水ＤＭＦ（５ml）中の２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５００mg）の溶液を加え、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、ＳＥＭ−クロリド（０．０８７ml）を２５℃で滴下し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜４０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（３１０mg）を粘着性の無色の液体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．９［Ｍ］＋。
【０２６２】
工程４：  ２−tert−ブチル−４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノール
【化５９】
2018527353.tif 000063
ＭｅＯＨ（２０mL）中の２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３００mg）の溶液を、アルゴンで１０分間パージし、次にＰｄ（ＯＨ）２（１００mg）を加えた。水素雰囲気を導入し、反応混合物を、Ｈ２下、２５℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物（２００mg）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
中間体Ａ６
２−tert−ブチル−４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェノール
【化６０】
2018527353.tif 000064
工程１：  ２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化６１】
2018527353.tif 000065
無水ＴＨＦ（１５ml）中のＮａＨ（鉱油中６０％、３１mg）の懸濁液を０℃に冷却し、次に中間体Ａ５、工程２で得られたＴＨＦ（２０mL）中の２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２００mg）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にヨードメタン（０．０４９mL）を０℃で加えた。撹拌を０℃で３時間続けた。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０〜７０％ ＥＡの勾配）により精製して、標記化合物（１７５mg）を粘着性の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程２：  ２−tert−ブチル−４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェノール
【化６２】
2018527353.tif 000066
標記化合物を、中間体５、工程４と同様にして、２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体Ａ７
２−tert−ブチル−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノール
【化６３】
2018527353.tif 000067
工程１：  ２−（３−tert−ブチル−４−メトキシメトキシ−フェニル）−オキサゾール
【化６４】
2018527353.tif 000068
封管中で、無水ジオキサン（１０ml）中の４−ブロモ−２−tert−ブチル−１−メトキシメトキシ−ベンゼン（５００mg、国際公開公報第2013079223号に従って４−ブロモ−２−tert−ブチル−フェノールから製造した）及び２−トリブチルスタンナニル−オキサゾール（０．９２ml）の溶液を、アルゴンで１０分間パージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ ＣＨ２Ｃｌ２錯体（１４９．５mg）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間再びパージした。次に、混合物を１００℃で４時間撹拌し、次に２５℃に冷却し、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（３５０mg）を淡褐色の液体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程２：  ２−tert−ブチル−４−オキサゾール−２−イル−フェノール
【化６５】
2018527353.tif 000069
無水ＤＣＭ（１０ml）中の２−（３−tert−ブチル−４−メトキシメトキシ−フェニル）−オキサゾール（２００mg）の溶液に、０〜５℃で、ジオキサン（２．５mL）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を２５℃で２８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８〜１５％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（１２０mg）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体Ａ８
２−tert−ブチル−４−モルホリン−４−イルフェノール
【化６６】
2018527353.tif 000070
工程１：  ４−（３−tert−ブチル−４−メトキシメトキシ−フェニル）−モルホリン
【化６７】
2018527353.tif 000071
封管中で、無水トルエン（１０ml）中の４−ブロモ−２−tert−ブチル−１−メトキシメトキシ−ベンゼン（９００mg、国際公開公報第２０１３０７９２２３号に従って４−ブロモ−２−tert−ブチル−フェノールから製造した）及びモルホリン（０．４４ml）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（４７５mg）及びキサントホス（７６．２mg）を２５℃で加えた。管をアルゴンで１０分間パージし、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（６０．３mg）を加え、管をアルゴンで１０分間再びパージした。次に、混合物を、圧力下、１１０℃で１６時間撹拌し、次に２５℃に冷却して、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７〜１０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（５６０mg）を粘着性の液体として与えた。1H-NMR (400MHz, δ, CDCl3): 1.38 (s, 9H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.80-3.90 (m. 4H), 5.17 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
【０２６８】
工程２：  ２−tert−ブチル−４−モルホリン−４−イル−フェノール
【化６８】
2018527353.tif 000072
標記化合物を、中間体Ａ７、工程２に記載された条件を用いて、４−（３−tert−ブチル−４−メトキシメトキシ−フェニル）−モルホリンから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
中間体Ａ９
２−tert−ブチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノール
【化６９】
2018527353.tif 000073
無水ＤＭＦ（１０ml）中の４−ブロモ−２−tert−ブチル−フェノール（ＣＡＳ：１０３２３−３９−４、２００mg）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（２７２mg）の溶液に、窒素雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（３６２mg）を２５℃で加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＤＣＭ錯体（１４．２mg）を加えた。容器をアルゴンで１０分間再びパージし、反応混合物を１２０℃で２８時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜５％ ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物（１２４mg）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
中間体Ａ１０
２−tert−ブチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール
【化７０】
2018527353.tif 000074
工程１：  ３−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
【化７１】
2018527353.tif 000075
無水ＭｅＯＨ（４０ml）中の３−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−安息香酸（ＣＡＳ：６６７３７−８８−０、３ｇ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．４ml）を２５℃で滴下し、反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０．５〜１％ ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物（２．８ｇ）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程２：  ３−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−安息香酸ヒドラジド
【化７２】
2018527353.tif 000076
封管中で、無水ＭｅＯＨ（４０ml）中の３−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３．７ｇ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４．３６ml）を２５℃で加え、反応混合物を、圧力下、６５℃で１６時間加熱した。次に、混合物を２５℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜４％ ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物（２．８ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程３：  ２−tert−ブチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール
【化７３】
2018527353.tif 000077
オルト酢酸トリエチル（２５mL）中の３−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−安息香酸ヒドラジド（１．５ｇ）の懸濁液を、１５０℃で７時間加熱還流した。次に、反応混合物を２５℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜３％ ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物（１．１５ｇ）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体Ａ１４：
４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルスルホニルフェノール
【化７４】
2018527353.tif 000078
工程１：  １−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン
【化７５】
2018527353.tif 000079
硫酸（９５〜９７％；１００mL）中の２−ブロモ−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（ＣＡＳ：２０１８４９−１５−２；１０ｇ）の撹拌した溶液に、硝酸カリウム（５．８２ｇ）を−５℃で徐々に加えた。反応混合物を−５℃で１．５時間撹拌し、次に氷水４００mLに注いだ。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の固体（１１．５４ｇ）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ］＋。
【０２７４】
工程２：  １−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン
【化７６】
2018527353.tif 000080
メタノール（１１０ml）中の１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１１．０ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２．４５ｇ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。懸濁液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として与えた（１１．２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ］＋。
【０２７５】
工程３：  １−クロロ−４−メトキシ−２−メチルスルホニル−５−ニトロベンゼン
【化７７】
2018527353.tif 000081
ＤＭＳＯ（２ml）中のＬ−プロリン（６１．３mg）の溶液に、水酸化ナトリウム（２４．０mg）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（１１４mg）、１−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．２０ｇ）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（１７３mg）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱して、濁った青色の溶液を得た。５時間後、反応物を室温まで放冷した。混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液５０mL及びＥｔＯＡｃ ５０mLに注ぎ、そして層を濾過してすべての沈殿物を除去した。次に、濾過した層を分離した。２回目の水層の抽出をＥｔＯＡｃ ５０mLで行い、有機層をブライン５０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体（１２２mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ］＋。
【０２７６】
工程４：  ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルスルホニルアニリン
【化７８】
2018527353.tif 000082
エタノール（２．００mL）と水（２．００ml）の混合物に、酢酸（１４０μL）を加え、この混合物を、還流下で１０分間撹拌した。このように得られた溶液に、鉄（１６３mg）及び１−クロロ−４−メトキシ−２−メチルスルホニル−５−ニトロベンゼン（２００mg）を加え、混合物を更に２０分間撹拌した。冷却後、アセトン２０mLを加え、鉄をdicaliteのパッドを通して濾別して、アセトン２０mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタン（１００／０〜５０／５０）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これが、標記化合物を白色の結晶として与えた（１７７mg）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ］＋。
【０２７７】
工程５：  １−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチルスルホニルベンゼン
【化７９】
2018527353.tif 000083
２倍希釈濃ＨＣｌ（semi-concentrated HCl）（１８．５％、１５．１ｇ）中の５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルスルホニルアニリン（１．５０ｇ）の懸濁液に、水（３．６６ml）中の亜硝酸ナトリウム（４６１mg）の溶液を０〜５℃で滴下した。最初の懸濁液は徐々に透明になり、ほぼ溶液に変化した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＨＢｒ水溶液（４８％、２１．０ml）中のヨウ化カリウム（３．１７ｇ）の撹拌した懸濁液に室温で滴下した。撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液１００mL及びＥｔＯＡｃ ５０mLに注ぎ、層を分離した。水層を抽出し、２回目にＥｔＯＡｃ １００mLで抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３及びブライン（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタン（１００／０〜５０／５０）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（９５０mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ］＋。
【０２７８】
工程６：  ４−クロロ−２−ヨード−５−メチルスルホニルフェノール
【化８０】
2018527353.tif 000084
ＡｃＯＨ（１５．６ｇ）中の１−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチルスルホニルベンゼン（７５０mg）の溶液に、ＨＢｒ水溶液（４８％、４．７ml）を加え、澄明で無色の溶液を還流下、封管中で４日間撹拌した。反応混合物を冷却し、水１００mL及びＥｔＯＡｃ １００mLに注いで、層を分離した。水層を抽出し、２回目の水層の抽出をＥｔＯＡｃ １００mLで行った。有機層をブライン１００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。この化合物を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタン（１００／０〜６０／４０）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（６２５mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．８７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７９】
工程７：  ４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルスルホニルフェノール
【化８１】
2018527353.tif 000085
トルエン（３ml）中の４−クロロ−２−ヨード−５−メチルスルホニルフェノール（２００mg）の懸濁液に、アルゴン下、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（１７８mg）、水（０．２１ml）、炭酸セシウム（４９０mg）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．７５mg）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２１．６mg）を加え、混合物を封管中で、１２５℃で６６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び酢酸エチルに注いで、層を分離した。水層を更なる酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタン（１００／０〜５０／５０）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体（７２mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ］＋。
【０２８０】
中間体Ａ１５：
２−tert−ブチル−４−メチルスルホニルフェノール
【化８２】
2018527353.tif 000086
工程１：  ４−ブロモ−２−tert−ブチル−１−フェニルメトキシベンゼン
【化８３】
2018527353.tif 000087
ＤＭＦ（５ml）中の４−ブロモ−２−tert−ブチルフェノール（ＣＡＳ：１０３２３−３９−４；５００mg）の溶液に、ＮａＨ（１１４mg）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、塩化ベンジル（２９０mg）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、層を分離した。水層を抽出し、２回目の水層の抽出をＥｔＯＡｃ ３０mLで行った。有機層をブライン３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタン（１００／０〜８０／２０）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体（５８３mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ］＋。
【０２８１】
工程２：  ２−tert−ブチル−４−メチルスルホニル−１−フェニルメトキシベンゼン
【化８４】
2018527353.tif 000088
ＤＭＳＯ（１０mL）中のＬ−プロリン（８８．３mg）の溶液に、水酸化ナトリウム（３４．６mg）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（１６５mg）、４−ブロモ−２−tert−ブチル−１−フェニルメトキシベンゼン（３４５mg）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（２４９mg）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱して濁った青色の溶液を得て、次に反応物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、変換を示さなかった。再び、メタンスルフィン酸ナトリウム（２４９mg）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＳ−ＭＳは、再び変換を示さなかった。反応混合物を封管内に移して、１３５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは変換の完了を示し、ＬＣ−ＭＳは所望の質量の存在を示した。反応混合物を１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０mL及びＥｔＯＡｃ ５０mLに注ぎ、層を分離した。水層を抽出し、２回目の水層の抽出をＥｔＯＡｃ ５０mLで行った。有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。化合物を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタン（１００／０〜６０／４０）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色の固体（２７８mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８２】
工程３：  ２−tert−ブチル−４−メチルスルホニルフェノール
【化８５】
2018527353.tif 000089
ＭｅＯＨ（３ml）及び酢酸エチル（３ml）中の２−tert−ブチル−４−メチルスルホニル−１−フェニルメトキシベンゼン（２５０mg）の溶液に、Ｐｄ担持炭（１０％ Ｐｄ、２５mg）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応物を脱気し、水素でパージした。反応物を、Ｈ２雰囲気下、１．７barで１８時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過助剤（dicalite）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタン（１００／０〜５０／５０）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体（１４０mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７．０８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８３】
中間体Ａ１６：
５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル
【化８６】
2018527353.tif 000090
アルゴン下、ＤＭＦ（４ml）中の国際公開公報第２００５０５８７９８号又は国際公開公報第２００８０５９０２６号に従って、４−ブロモ−３−メチルフェノールから製造された４−ブロモ−２−tert−ブチル−５−メチルフェノール（ＣＡＳ：５１３４５−９７−２、０．４５ｇ）の溶液に、水（４０μL）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０．８mg）、シアン化亜鉛（１２０mg）、亜鉛（４．８４mg）、酢酸亜鉛（１３．６mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１６．９mg）を加えた。反応混合物にキャップをし、マイクロ波オーブン中にて１８０℃で３０分間加熱した。次に、反応混合物を、少量の水を含有する飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタン（１００／０〜７５／２５）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６０mg）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．１１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８４】
中間体Ａ１７：
４−tert−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル
【化８７】
2018527353.tif 000091
この物質を、中間体Ａ１６と同様にして、国際公開公報第２００５０５８７９８号又は国際公開公報第２００８０５９０２６号に従って、３−ブロモ−４−メチルフェノールから製造された５−ブロモ−２−tert−ブチル−４−メチルフェノール（ＣＡＳ１２３７６１４−７８−６）から、淡黄色の固体として製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．１１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８５】
中間体Ａ１８：
２−tert−ブチル−４−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール
【化８８】
2018527353.tif 000092
工程１：  １−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−エタノン
【化８９】
2018527353.tif 000093
ＤＭＦ（４０ml）及び水（４mL）中の１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−tert−ブチル−ベンゼン（中間体Ａ１５、工程１、５．０ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルビニルエーテル（８．１ml）、１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．６１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６０ｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３５１mg）を２５℃で加えた。次に、混合物をアルゴンでパージし、１５０℃で５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ml）で希釈して、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．６ｇ）を褐色の液体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程２：  １−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン
【化９０】
2018527353.tif 000094
無水ＴＨＦ（２０ml）及びＭｅＯＨ（１０ml）中の１−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−エタノン（１．０ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ml）中のＢｕ４ＮＢｒ３（１．７１ｇ）の溶液を２５℃で加え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８００mg）を無色の液体として与え、それを更に特徴付けすることなく用いた。
【０２８７】
工程３：  ５−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化９１】
2018527353.tif 000095
ホルムアミド（３０ml）中の１−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（８００mg）の溶液を、１６０〜１７０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ml）及び水（３０ml）で希釈した。有機層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、アミンシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％ ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物（３３０mg）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程４：  ５−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化９２】
2018527353.tif 000096
無水ＴＨＦ（２０ml）中のＮａＨ（５１mg）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１０ml）中の５−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３３０mg）の溶液を２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（０．２８７ml）を２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３１０mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
工程５：  ２−tert−ブチル−４−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール
【化９３】
2018527353.tif 000097
ＭｅＯＨ（２０mL）中の５−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１７０mg）の溶液に、アルゴンで１０分間パージし、次にＰｄ（ＯＨ）２（１００mg）を２５℃で加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、２５℃で４時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物（１７０mg）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体Ａ１９
４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルフェノール
【化９４】
2018527353.tif 000098
工程１：  ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン
【化９５】
2018527353.tif 000099
ＭｅＯＨ（２５０ml）及び水（１２５ml）中の１−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（ＣＡＳ：１０１０８０−０３−９、１０．６４ｇ）の溶液に、亜鉛粉末（２４．１５ｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（３１．０５ｇ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をceliteパッドで濾過し、濾液を蒸発させ、ＤＣＭ（３００mL）で希釈して、水（２×２００ml）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（８．９９ｇ）を淡褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  2.25 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.68 (1H, s).
【０２９１】
工程２：  １−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン
【化９６】
2018527353.tif 000100
濃ＨＣｌ（３７％、８４ml）中の５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン（８．９８ｇ）の懸濁液に、水（７０ml）中のＮａＮＯ２（７．２２ｇ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、水（１７６ml）中のＫＩ（３４．７４ｇ）の溶液を加え、次に反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ml）で希釈し、有機層を分離し、水（１００ml）、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ml）及びブライン（５０ml）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗物質を得て、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、標記化合物（１１．９ｇ）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.68 (1H, s).
【０２９２】
工程３：  ４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノール
【化９７】
2018527353.tif 000101
０℃で、無水ＤＣＭ（２０ml）中の１−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン（３．１３ｇ）の撹拌した溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ三臭化ホウ素（４４．４ml）の溶液を加え、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ml）で希釈した。有機層を分離し、水（２５ml）及びブライン（２５ml）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を褐色の固体（２．８９ｇ）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:  2.30 (3H, s), 5.12 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s).
【０２９３】
工程４：  ４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチル−フェノール
【化９８】
2018527353.tif 000102
トルエン（８．５ml）及び水（０．５ml）中の４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノール（５００mg）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（４１６mg）、Ｋ３ＰＯ４（１．３１ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３mg）及びトリシクロヘキシルホスフィン（９４mg）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物をceliteで濾過し、濾液をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜５％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（２１０mg）を褐色の液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  0.59-0.62 (2H, m), 0.92-0.96 (2H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s).
【０２９４】
中間体Ａ１９Ａ及びＡ１９Ｂ
以下の中間体を、中間体Ａ１９、工程４と同様にして、４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノール及び適切なボロン酸ビルディングブロックから合成した：
【０２９５】
【表２】
2018527353.tif 000103
【０２９６】
中間体Ａ２０：
４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−メチル−フェノール
【化９９】
2018527353.tif 000104
メタノール（１０ml）中の４−クロロ−２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メチル−フェノール（中間体Ａ１９Ａ、２０２mg）の溶液に、Ｐｄ炭素（１０％ Ｐｄ、２５mg）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下、２５℃で４５分間撹拌した。次に、混合物をceliteで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物（１９０mg）を無色の液体として与えた。Ｒｆ＝０．３（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）
【０２９７】
以下の中間体を、中間体Ａ２０と同様にして、対応する前駆体から合成した：
【表３】
2018527353.tif 000105
【０２９８】
中間体Ａ２２
２−クロロ−４−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化１００】
2018527353.tif 000106
工程１：  ５−アミノ−２−ブロモ−４−クロロ−フェノール
【化１０１】
2018527353.tif 000107
無水ＤＣＭ（４０ml）中の４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシ−フェニルアミン（ＣＡＳ：９８４４６−５４−９、２．０５ｇ）の溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（１Ｍ、８６．７ml）の溶液を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２×６０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物（１．９ｇ）を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):  5.36 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.21 (1H, s), 9.94 (1H, s).
【０２９９】
工程２：  炭酸 ２−ブロモ−５−（ジtert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−クロロ−フェニルエステル tert−ブチルエステル
【化１０２】
2018527353.tif 000108
無水ＴＨＦ（４０ml）中の５−アミノ−２−ブロモ−４−クロロ−フェノール（１．９ｇ）の撹拌した溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（「Ｂｏｃ無水物」、１０．９６ml）、Ｅｔ３Ｎ（７．１２ml）及びＤＭＡＰ（１０mg）を２５℃で加え、反応混合物を１２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチルの勾配／ヘキサン中）により精製して、所望の化合物（３．８２ｇ）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１［Ｍ］＋。
【０３００】
工程３：  炭酸 ５−（ジtert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−クロロ−２−シクロプロピル−フェニルエステルtert−ブチルエステル
【化１０３】
2018527353.tif 000109
標記化合物を、中間体Ａ１９、工程４と同様にして、炭酸 ２−ブロモ−５−（ジtert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−クロロ−フェニルエステル tert−ブチルエステル及びシクロプロピルボロン酸から、無色の粘性液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．０［Ｍ］＋。
【０３０１】
工程４：  ５−アミノ−４−クロロ−２−シクロプロピル−フェノール
【化１０４】
2018527353.tif 000110
ＤＣＭ（２０ml）中の炭酸５−（ジtert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−クロロ−２−シクロプロピル−フェニルエステルtert−ブチルエステル（１．０５ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（６．４５ml）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０mL）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ml）及び水（２０ml）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（３９７mg）を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ:  0.42-0.46 (2H, m), 0.70-0.74 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 4.94 (2H, s), 6.26 (1H, s), 6.51 (1H, s), 9.11 (1H, s).
【０３０２】
工程５：  ４−クロロ−２−シクロプロピル−５−ヨード−フェノール
【化１０５】
2018527353.tif 000111
水（１ml）中の５−アミノ−４−クロロ−２−シクロプロピル−フェノール（３９５mg）の懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．２９ml）を０℃でゆっくりと加え、次いで水（５．５mL）中のＮａＮＯ２（１４８mg）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を更に１０分間撹拌した後、水（１mL）中のＫＩ（７１４mg）の溶液を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、ＤＣＭ（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜５％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（２４１mg）を黄色の液体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０３】
工程６：  ２−クロロ−４−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化１０６】
2018527353.tif 000112
無水ＤＭＦ（５mL）中の４−クロロ−２−シクロプロピル−５−ヨード−フェノール（２３８mg）の溶液に、ＣｕＣＮ（１４５mg）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（１２０mg）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  0.68-0.72 (2H, m), 1.06-1.10 (2H, m), 1.86-1.89 (1H, m), 5.64 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.10 (1H, s).
【０３０４】
中間体Ａ２３
Ｎ−（２−クロロ−４−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１０７】
2018527353.tif 000113
ＤＣＭ（５ml）中の５−アミノ−４−クロロ−２−シクロプロピル−フェノール（７８mg）（中間体Ａ２２、工程４で得たもの）の溶液に、ピリジン（０．０４ml）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３ml）を０℃で加え、次に反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５mL）及び水（１０mL）でクエンチした。有機層を分離し、水相を更なるＤＣＭ（２０ml）で抽出した。水層を０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２０％ 酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（５８mg）を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):  0.62-0.65 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.95 (3H, s), 6.80 (1H, s), 6.91 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.80 (1H, s).
【０３０５】
中間体Ａ２４：
４−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化１０８】
2018527353.tif 000114
工程１：  ４−tert−ブチル−３−メトキシ−ベンズアミド
【化１０９】
2018527353.tif 000115
ＳＯＣｌ２（５mL）中の４−tert−ブチル−３−メトキシ−安息香酸（ＣＡＳ：７９８２２−４６−１：２ｇ）の溶液を、２時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で蒸発させ、残留物をＴＨＦ（５mL）に溶解し、濃ＮＨ３水溶液（２ml）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物（１．９５ｇ）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  1.36 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.0 (2H, bs), 7.20 (1H, dd, J= 4 Hz, 12 Hz), 7.30 (1H, d, J= 12 Hz), 7.42 (1H, d, J = 4Hz).
【０３０６】
工程２：  ４−tert−ブチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル
【化１１０】
2018527353.tif 000116
ＰＯＣｌ３（５mL）中の４−tert−ブチル−３−メトキシ−ベンズアミド（５００mg、２．４１mmol）の溶液を、６時間還流した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ml）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３６０mg）を無色の液体として与えた。ＭＳ（Ｍ／ｚ）：１８９．０［Ｍ］＋。
【０３０７】
工程３：  ４−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化１１１】
2018527353.tif 000117
標記化合物を、中間体Ａ２２、工程１と同様にして、４−tert−ブチル−３−メトキシ−ベンゾニトリルから、ＢＢｒ３での処理により、黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39 (9H, s), 5.41 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 4Hz), 7.17 (1H, dd, J= 4Hz, 12 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz).
【０３０８】
以下の中間体を、中間体Ａ２４、工程３と同様にして、対応する前駆体から合成した：
【表４】
2018527353.tif 000118
【０３０９】
中間体Ａ３０：
６−シクロプロピル−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オール
【化１１２】
2018527353.tif 000119
工程１：  ６−ヨード−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１１３】
2018527353.tif 000120
水（２．６ml）及び濃塩酸（２．５４ml）中の５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（ＣＡＳ：８９９７６−７１−６；１．０ｇ）の溶液を、０℃に冷却した。次に、水（２．６ml）中の亜硝酸ナトリウム（３７３mg）の溶液を３分間かけて滴下した。褐色の溶液を０℃で５分間撹拌し、次にＨＢｒ溶液（水中４８％、１２．２ml）中のヨウ化カリウム（２．５６ｇ）の激しく撹拌した懸濁液に、室温で５分かけて滴下した。室温での撹拌を２０分間続けた。反応混合物を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６０ml）及び酢酸エチル（５０ml）に注ぎ、層を分離した。水層を、酢酸エチルで２回（各３０mL）抽出した。有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ml）で１回、ブライン（２０mL）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１００／０〜５０／５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いて５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製して、標記化合物を僅かに不純な淡褐色の固体（０．６６ｇ）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
工程２：  ６−ヨード−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オール
【化１１４】
2018527353.tif 000121
封管中、アルゴン下、室温で、ジクロロメタン（４ml）中の６−ヨード−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（０．６２５ｇ）の溶液に、トリブロモボラン（ＤＣＭ中１Ｍ；２．２５ml）を滴下し、淡褐色の懸濁液を還流下（６０℃での油浴）で１．５時間撹拌した。この時点で生成物は検出されなかった。３時間後、更にＤＣＭ（４．００mL）及びトリブロモボラン（ジクロロメタン中１Ｍ；２．２５ml）を加え、撹拌を週末にかけて６０℃で続けた。反応混合物を水及びＤＣＭ（少量のメタノールを含有する）に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及びジクロロメタンに取り、懸濁液が形成されるまで部分的に蒸発させた。この懸濁液を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を淡褐色の固体（４５５mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
工程３：  ６−シクロプロピル−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−オール
【化１１５】
2018527353.tif 000122
トルエン（３ml）中の６−ヨード−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オール（０．１５ｇ）の懸濁液に、アルゴン下、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（１５２mg）、水（０．２１ml）、炭酸セシウム（４２０mg）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．７８mg）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１８．５mg）を加え、混合物を封管中、１２５℃で６６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタン（１００／０〜０／１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いて１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
ＬＣ−ＭＳによると、この物質は不純物としていくらかの２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オールを含有する。
【０３１３】
中間体Ａ３１
４−クロロ−２−シクロブチル−５−メチル−フェノール
【化１１６】
2018527353.tif 000123
工程１：  １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ｃｙｃｌｏブタノール
【化１１７】
2018527353.tif 000124
無水ＴＨＦ（２０ml）中の、中間体Ａ１９、工程２の１−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン（１ｇ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、２．１２ml）を、窒素雰囲気下、−４０℃で滴下し、反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（３ml）中のシクロブタノン（２９８mg）の溶液を、反応混合物に−４０℃で滴下し、撹拌を２５℃で１１時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１５％ 酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（４３１mg）を無色の液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  1.55-1.66 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.31-2.41 (5H, m), 2.43-2.48 (2H, m) 3.48 (1H, s), 3.85 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.23 (1H, s).
【０３１４】
工程２：  １−クロロ−５−シクロブチル−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン
【化１１８】
2018527353.tif 000125
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、無水ＤＣＭ（２０ml）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−シクロブタノール（４２８mg）とトリエチルシラン（０．３６２ml）の混合物に、三フッ化ホウ素エーテラート（０．２３７ml）を滴下し、反応混合物を３時間以内で−４０℃まで放温した。次に、撹拌を−４０℃で更に２時間続けた。次に、反応混合物を１０％ ＫＨＣＯ３水溶液（３０ml）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（３７０mg）を無色の液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  1.78-1.81 (1H, m), 1.91-2.06 (3H, m), 2.24-2.32 (5H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.38 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.12 (1H, s).
【０３１５】
工程３：  ４−クロロ−２−シクロブチル−５−メチル−フェノール
【化１１９】
2018527353.tif 000126
標記化合物を、中間体Ａ１９工程３と同様にして、４−クロロ−２−シクロブチル−５−メチル−フェノールから、ＤＣＭ中、ＢＢｒ３で処理することにより、褐色の固体（３２７mg）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  1.82-1.89 (1H, m), 1.98-2.16 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.31-2.42 (2H, m) 3.53-3.59 (1H, m), 4.50 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.09 (1H, s).
【０３１６】
中間体Ａ３４
４−（tert−ブチル）−２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル
【化１２０】
2018527353.tif 000127
工程１：  ５−ブロモ−２−（tert−ブチル）−４−クロロフェノール
【化１２１】
2018527353.tif 000128
酢酸（６．０ml）中の３−ブロモ−４−クロロフェノール（２．０ｇ、ＣＡＳ：１３６５９−２４−０）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でtert−ブタノール（１．０７ｇ、１．３６mL）を加え、続いて硫酸（９４６mg、５１７μL）を加えた。混合物を７０℃に８０時間加熱した。更に、tert−ブタノール（７１５mg、９０５μL）及び硫酸（７５６mg、４１３μL）を加え、混合物を９０℃に更に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に氷／水に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留したtert−ブタノールをトルエン（２００ml）から蒸発乾固させて除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡褐色の液体（５０６mg、１９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１７】
工程２：  ４−（tert−ブチル）−２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル
【化１２２】
2018527353.tif 000129
５−ブロモ−２−（tert−ブチル）−４−クロロフェノール（５０１mg）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（３１．６mg）、亜鉛顆粒（４．９７mg）、シアン化亜鉛（１２３mg）、酢酸亜鉛（１４mg）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（１７．４mg）を、室温で、ジメチルホルムアミド（５．０ml）及び水（５０μL）に溶解した。次に、混合物を、１８０℃で３０分間マイクロ波照射に付した。反応混合物を室温に冷やし、次に氷／水に注いだ。水層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留したＤＭＦを、トルエン（１５０ml）から蒸発乾固させて除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（７１mg、１８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１８】
中間体Ａ３５
５−tert−ブチル−２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化１２３】
2018527353.tif 000130
工程１：  ４−ブロモ−２−tert−ブチル−５−クロロ−フェノール
【化１２４】
2018527353.tif 000131
４−ブロモ−３−クロロフェノール（２３ｇ、１１１mmol）を含む密閉できる容器に、酢酸（１１５ml）、ｔＢｕＯＨ（４８mL、４９９mmol）、及び硫酸（３０mL、３３３mmol）を加えた。容器を密閉し、激しく撹拌しながら９０℃に加熱した。１８時間後、更にｔＢｕＯＨ（４８mL、４９９mmol）を入れ、硫酸（３０mL、３３３mmol）を加え、加熱を９０℃で続けた。５時間後、反応物を室温に冷やし、次に酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで再度洗浄した。合わせた有機相を水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた粗混合物をＳｉＯ２（初め１００％ヘキサン、次にヘキサン中の２５％酢酸エチルまでの勾配で溶離）で精製して、標記化合物９．７６ｇを生成し、これを更に精製することなく（純度６０％、ＮＭＲにより測定した）次の工程で使用した。
【０３１９】
工程２：  ５−tert−ブチル−２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化１２５】
2018527353.tif 000132
４−ブロモ−２−tert−ブチル−５−クロロ−フェノール（９．７６ｇ、６０％純度、２２．２mmol）に、ＤＭＦ（８０mL）を加え、次にＣｕＣＮ（４ｇ、４４．７mmol）を加えた。得られた混合物を１７０℃に８時間加熱した。反応が完了したら、混合物を冷却し、次に酢酸エチルと水に分配した。得られた懸濁液をceliteで濾過し、酢酸エチルですすいだ。層を分離し、水相を酢酸エチルで再び洗浄した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた粗混合物を、ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２で精製して、標記化合物２．５９ｇを生成した（収率５６％）。
【０３２０】
中間体Ａ３６
５−tert−ブチル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化１２６】
2018527353.tif 000133
工程１：  ２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロ−フェノール
【化１２７】
2018527353.tif 000134
標記化合物を、中間体Ａ３５、工程１と同様にして、４−クロロ−３−フルオロフェノール（５ｇ）から調製して得た（４．４ｇ、６４％）。
【０３２１】
工程２：  ５−tert−ブチル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化１２８】
2018527353.tif 000135
２−tert−ブチル−４−クロロ−５−フルオロ−フェノール（１０８mg、０．５３mmol）に、ジオキサン／水（１：１、２ml）、酢酸カリウム（１０mg、０．１１mmol）、及びＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］・３Ｈ２Ｏ（１１３mg、０．２７mmol）を加えた。窒素ガスを２０分間バブリングした。２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１mg、０．０２７mmol）及び［（２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル）−２−（２−アミノ−１，１−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（２１mg、０．０２７mmol）を加え、混合物を１００℃に３時間加熱した。反応が完了したら、混合物を冷却し、次に酢酸エチルとブラインに分配した。得られた懸濁液をceliteで濾過し、酢酸エチルですすいだ。層を分離し、有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた粗混合物を、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２で精製して、標記化合物６１．３mgを生成した（収率６０％）。
【０３２２】
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：
４−クロロ−５−メチル−２−フェニルフェノール
【化１２９】
2018527353.tif 000136
工程１：  ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアニリン
【化１３０】
2018527353.tif 000137
ＴＨＦ（０．２２ml）中の１−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（０．１５ｇ、国際公開公報第２０１１／１４１７１６号に記載のように調製）の溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（５２．６mg、ＣＡＳ：１４０２４−１８−１）及び１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（３００mg、ＣＡＳ：３２７７−２６−７）を加え、反応混合物を還流下、封管中で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（５mL）で処理して、２５％ ＨＣｌ水溶液（２mL）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（５ml）でもう１回抽出した。次に、水層を、固体のＮａＨＣＯ３を用いて約ｐＨ８〜９に調整し、次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を褐色の固体（０．１ｇ；７８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
工程２：  １−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
【化１３１】
2018527353.tif 000138
濃ＨＣｌ水溶液（１２７μL）に、ＮａＮＯ２（５７．５mg、ＣＡＳ：７６３２−００−０）を０℃で加えた。この混合物に、ＡｃＯＨ（１．５mL）中の５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアニリン（０．１３ｇ）の溶液を７分間かけて滴下し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を、４８％ ＨＢｒ水溶液（２ml）中のＫＩ（３７７mg、ＣＡＳ：７６８１−１１−０）の撹拌した溶液にシリンジを介して室温で滴下した。褐色の混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のｎ−ヘプタン（１００／０〜５０／５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いて１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡褐色の固体（０．１３４ｇ；６３％）として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ］。
【０３２４】
工程３：  ４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール
【化１３２】
2018527353.tif 000139
ＤＣＭ（２０ml）中の１−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．１３ｇ）の溶液に、ＤＣＭ中１Ｍのトリブロモボラン（４．２mL、ＣＡＳ：１０２９４−３３−４）を０℃で１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ml）及びＤＣＭ（６０mL）に注ぎ、層を分離した。２回目の水層の抽出をＤＣＭ（６０ml）で行った。有機層をブライン（６０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体（１．０２３ｇ、９５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．９０７［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２５】
工程４：  ４−クロロ−５−メチル−２−フェニルフェノール
【化１３３】
2018527353.tif 000140
ＤＭＥ（２ml）中の４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール（１００mg）の溶液に、フェニルボロン酸（４５．４mg、ＣＡＳ：９８−８０−６）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ml）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１５分間撹拌した。Ｐｄ（ＩＩ）アセタート（４．１８mg、ＣＡＳ：３３７５−３１−３）及びトリフェニルホスフィン（９．７７mg、ＣＡＳ：６０３−３５−０）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０ml）に注ぎ、層を分離した。２回目の水層の抽出をＥｔＯＡｃ（３０ml）で行った。有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。この化合物を、ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／４０）中のｎ−ヘプタンの勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを用いて２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の油状物（０．０７７ｇ、９５％）として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ］＋。
【０３２６】
以下の中間体を、中間体Ｂ１、工程４と同様にして、４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール（中間体Ｂ１、工程３）及び以下の表に示す、対応するアリールボロン酸又はアリールボロランビルディングブロックから、製造した：
【表５】
2018527353.tif 000141
2018527353.tif 000142
2018527353.tif 000143
2018527353.tif 000144
2018527353.tif 000145
2018527353.tif 000146
2018527353.tif 000147
【０３２７】
中間体Ｂ１６：
６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１３４】
2018527353.tif 000148
工程１：  ４−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンゾニトリル
【化１３５】
2018527353.tif 000149
ＮＨ４ＯＨ（２２５ml）中の４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５ｇ、ＣＡＳ：７６７−００−０）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０mL）中のＫＩ（３４．１４ｇ、ＣＡＳ：７６８１−１１−０）及びＩ２（１０．６５ｇ、ＣＡＳ：７５５３−５６−２）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２５０ml）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１５０mL）、飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液（１００ml）及びブライン（１００ml）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物（８．４４ｇ、８２％）を与え、更に精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２８】
工程２：  ６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１３６】
2018527353.tif 000150
標記化合物を、中間体Ｂ１、工程４と同様にして、４−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンゾニトリル及びフェニルボロン酸（ＣＡＳ：９８−８０−６）から、無色の固体（０．５８０ｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  5.72 (1H, s), 7.03-7.07 (1H, d, J = 4), 7.40-7.42 (2H, d, J = 8), 7.44-7.56 (5H, m).
【０３２９】
中間体Ｂ２６：
４−クロロ−５−メチル−２−オキサゾール−５−イル−フェノール
【化１３７】
2018527353.tif 000151
工程１：  ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド
【化１３８】
2018527353.tif 000152
無水ＴＨＦ（２５ml）中の１−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．０ｇ、中間体Ｂ１、工程２）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．７mL、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（２ml）に溶解したＤＭＦ（０．３２９mL）を、反応混合物に−７８℃で滴下して、溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を黄色の固体（０．６８５ｇ、７６％）として与えた。Ｒｆ＝０．６  １０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３３０】
工程２：  ５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−オキサゾール
【化１３９】
2018527353.tif 000153
ＭｅＯＨ（２０mL）中の５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（５００mg）の撹拌した溶液に、トシルメチルイソシアニド（５８２mg、ＣＡＳ：３６６３５−６１−７）を、続いてＫ２ＣＯ３（５６１mg）を加えて、得られた混合物を３時間還流した。次に、ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２９４mg、４９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
工程３：  ４−クロロ−５−メチル−２−オキサゾール−５−イル−フェノール
【化１４０】
2018527353.tif 000154
標記化合物を、中間体Ｂ１工程３と同様にして、５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−オキサゾール（２９２mg）から、褐色の固体（０．２６６ｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
中間体Ｂ３０：
４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール
【化１４１】
2018527353.tif 000155
工程１：  ５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１４２】
2018527353.tif 000156
ジオキサン（１２ml）及び水（４ml）中の１−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン（５００mg、中間体Ｂ１、工程２）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４４２mg、ＣＡＳ：８４７８１８−７４−０）及びＫ２ＣＯ３（７３３mg）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２−ＣＨ２Ｃｌ２（２５mg）を加え、反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、celiteで濾過して、濾液を蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３６５mg、８７％）を褐色の粘着性の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
工程２：  ４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール
【化１４３】
2018527353.tif 000157
ＤＣＭ（２０ml）中の５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３５５mg）の溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、３ml）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、全ての揮発物を減圧下で除去し、残った残留物をＤＣＭ（５０ml）に溶解し、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（１３８mg、４１％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
中間体Ｂ３１：
４−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１４４】
2018527353.tif 000158
方法Ａ：
工程１：  ５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化１４５】
2018527353.tif 000159
無水アセトニトリル（８０ml）中の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（４．０ｇ、ＣＡＳ：３３３６−１６−１）の溶液に、ＴｆＯＨ（２．５３ml）を−３０℃で滴下し、反応混合物を−３０℃で１０分間撹拌した。次に、ＮＢＳ（６．４９ｇ）を加え、混合物を−３０℃で５分間撹拌した。次に、反応混合物を２５℃まで放温し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２〜６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．２ｇ、２０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
工程２：  ５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル
【化１４６】
2018527353.tif 000160
無水ＴＨＦ（１０ml）中のＮａＨ（６２mg、鉱油中６０％）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（５ml）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３００mg）の溶液を０℃で加え、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、ＭＯＭ−Ｃｌ（０．１４７ml）を滴下し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（３１５mg、８８％）をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR (δ, CDCl3): 3.51 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
【０３３６】
工程３：  ４−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１４７】
2018527353.tif 000161
封管中で、無水ＤＭＦ（５０mL）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（１００mg）とフェニルボロン酸（１３２．３mg、ＣＡＳ：９８−８０−６）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１４９．７mg）を２５℃で加え、反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（８．８５mg）を加え、混合物をアルゴンで１０分間再びパージし、次に１２０℃に１６時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５〜７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル（４３mg、４４％）をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR (δ, CDCl3): 5.91 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H)．
【０３３７】
方法Ｂ：
工程１：  ５−ヨード−２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化１４８】
2018527353.tif 000162
酢酸（１０ml）及びＤＣＭ（１０mL）中の２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．１８ｇ、ＣＡＳ：３３３６−１６−１）の溶液に、濃硫酸（１００μL）を加え、次にＮ−ヨードスクシンイミド（１．６６ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で一度に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質をシリカゲルに吸着させ、次にフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１００ｇのシリカゲルカートリッジ、ヘプタン中の０％〜２０％ ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。いくらかの二ヨウ素化副生成物と共に所望の生成物を含有する画分を、合わせ、蒸発させて、高真空下で乾燥させた。残留物（１．４２ｇ）を、更に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ３ｕ ５０×４．６mm； 溶離剤：２％ギ酸、９８％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（７７０mg）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２７８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３８】
工程２：  ４−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１４９】
2018527353.tif 000163
２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾニトリル（３５０mg）、フェニルボロン酸（１６０mg）及び炭酸ナトリウム（３９８mg）を、アルゴン雰囲気下、室温でＤＭＦ（１３．０ml）及び水（２．０ml）と合わせた。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭ錯体（１３３mg）を、橙色の懸濁液に加えた。反応混合物を３回蒸発させ、アルゴンでパージし、次に８０℃に３．５時間加熱した。混合物を室温に冷やし、氷／水に注ぎ、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、４０ｇカートリッジ、１００％ ＣＨ２Ｃｌ２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ＝９６／４）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物（１５０mg）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ−Ｈ］−。ＮＭＲは、上記方法Ａからの物質に準拠する。
【０３３９】
以下の中間体を、中間体Ｂ３１と同様にして、方法Ａ（又は方法Ｂ）により、５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（中間体Ｂ３１、工程１）（又は５−ヨード−２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル）と、下記の表に示すボロン酸前駆体から調製した：
【表６】
2018527353.tif 000164
2018527353.tif 000165
【０３４０】
中間体Ｂ３５：
４−クロロ−６−ヒドロキシ−３’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１５０】
2018527353.tif 000166
工程１：  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化１５１】
2018527353.tif 000167
無水ＴＨＦ（１５０ml）中の３−シアノフェニルボロン酸（２．５ｇ、ＣＡＳ：１５０２５５−９６−２）の溶液に、窒素雰囲気下、ピナコール（２．９５ｇ）及びＮａ２ＳＯ４（１０ｇ）を２５℃で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。次に、Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、すべての揮発物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水に分配した。次に、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標記化合物（４．７２ｇ）をオフホワイトの固体として与え、更に特徴付けすることなく次の反応工程で直接用いた。
【０３４１】
工程２：  Ｎ−ヒドロキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミジン
【化１５２】
2018527353.tif 000168
エタノール（１５０ml）中の−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（４．６５ｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．１５ml）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５３ｇ）を２５℃で加えた。次に、反応混合物を３時間還流した。すべての揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、いくらかの不純物と共にＮ−ヒドロキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミジン（５．７ｇ）を、オフホワイトの粘着性の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
工程３：  ５−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール
【化１５３】
2018527353.tif 000169
無水酢酸（１００ml）中のＮ−ヒドロキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミジン（５．７ｇ）の溶液を、３時間還流した。無水酢酸を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（３．５ｇ）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
工程４：  ４−クロロ−６−ヒドロキシ−３’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１５４】
2018527353.tif 000170
標記化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（中間体Ｂ３２、工程２）（３００mg）及び５−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール（９３２mg）から、中間体Ｂ３１、工程３と同様に調製して、オフホワイトの固体（１９０mg、５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４４】
中間体Ｂ３７：
４−クロロ−６−ヒドロキシ−３’−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１５５】
2018527353.tif 000171
工程１：  ４’−クロロ−５’−シアノ−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
【化１５６】
2018527353.tif 000172
標記化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（中間体Ｂ３１、工程２）（１．０ｇ）及び３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（９７３mg、ＣＡＳ：９９７６９−１９−４）から、中間体Ｂ３１工程３と同様に調製して、オフホワイトの固体（４３０mg、４１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４５】
工程２：  ４’−クロロ−５’−シアノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
【化１５７】
2018527353.tif 000173
無水ＤＭＦ（３０ml）中の４’−クロロ−５’−シアノ−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（６５０mg）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１０ｇ）及びヨウ化メチル（０．１６９mL）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残った残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（４９０mg、７１％）をオフホワイトの固体として与え、それを更に特徴付けすることなく用いた。
【０３４６】
工程３：  ４’−クロロ−５’−シアノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸
【化１５８】
2018527353.tif 000174
ＴＨＦと水（４５ml）の混合物中の４’−クロロ−５’−シアノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（４９０mg）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１３６．６mg）を２５℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ml）で希釈し、層を分離した。水層を６Ｎ ＨＣｌの添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（４１０mg、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４７】
工程４：  ４’−クロロ−５’−シアノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
【化１５９】
2018527353.tif 000175
無水ＤＭＦ（３０ml）中の４’−クロロ−５’−シアノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（４１０mg）の溶液に、ＨＢＴＵ（８１２．１mg）及びＤＩＰＥＡ（０．７６mL）を２５℃で加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次に酢酸ヒドラジド（２１１．４２mg）を加え、撹拌を１６時間続けた。溶媒を蒸発させて、残った残留物にＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（４７０mg、９６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
工程５：  ４−クロロ−６−メトキシ−３’−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１６０】
2018527353.tif 000176
ＰＯＣｌ３（１０ml）中の４’−クロロ−５’−シアノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（４００mg）の溶液を、１１０℃に６時間加熱した。次に、反応混合物を２５℃に冷却し、すべての揮発物を減圧下で除去した。残った残留物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ml）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１３０mg、３４％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
工程６：  ４−クロロ−６−ヒドロキシ−３’−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１６１】
2018527353.tif 000177
無水ＤＣＭ（１０ml）中の４−クロロ−６−メトキシ−３’−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル（１１０mg）の溶液に、ＢＢｒ３（０．４ml）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２８時間撹拌した。再びＢＢｒ３（０．５ml）を加え、反応混合物を更に１６時間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０〜４５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（８０mg、７６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５０】
中間体Ｂ３９：
３−（４−クロロ−５−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１６２】
2018527353.tif 000178
工程１：  ３−［４−クロロ−５−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１６３】
2018527353.tif 000179
標記化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（中間体Ｂ３１、工程２）（４８．９mg）及び３−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸（４０．９mg、ＣＡＳ：３７３３８４−１４−６）から、中間体Ｂ３１工程３と同様に調製して、淡黄色のガム状物（４３mg、７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９８．３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
工程２：  ３−（４−クロロ−５−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１６４】
2018527353.tif 000180
ジオキサン（１mL）中の３−［４−クロロ−５−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４０．０mg）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５０μl）を０℃で滴下した。次に、反応混合物を室温で４時間撹拌した。更なるジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１００μl）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次にＤＣＭで３回共蒸発させた。得られたオフホワイトの固体（３４mg、９７％）を、更に精製することなく次の反応工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
中間体Ｂ４１：
２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ベンゾニトリル
【化１６５】
2018527353.tif 000181
工程１：  ２−クロロ−４−（メトキシメトキシ）−５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ベンゾニトリル
【化１６６】
2018527353.tif 000182
標記化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（中間体Ｂ３１、工程２）（５０．０mg）及び３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（５１．０mg、ＣＡＳ：７２３２８１−５５−８）から、中間体Ｂ３１、工程３と同様に調製して、白色の固体（５３mg、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
工程２：  ２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ベンゾニトリル
【化１６７】
2018527353.tif 000183
標記化合物を、２−クロロ−４−（メトキシメトキシ）−５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ベンゾニトリル（４９．９mg）から、中間体Ｂ３９工程２と同様に調製して、オフホワイトの固体（４４mg、９９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
中間体Ｂ５４：
２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）ベンゾニトリル
【化１６８】
2018527353.tif 000184
工程１：  ２−クロロ−４−（メトキシメトキシ）−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）ベンゾニトリル
【化１６９】
2018527353.tif 000185
標記化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（中間体Ｂ３１、工程２）（５０．０mg）及び２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（３３．２mg、eMolecules ＃ＢＢ−４０３３）から、中間体Ｂ３１、工程３と同様に調製して、白色の固体（４３mg、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
工程２：  ２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）ベンゾニトリル
【化１７０】
2018527353.tif 000186
標記化合物を、２−クロロ−４−（メトキシメトキシ）−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）ベンゾニトリル（４１．１mg）から、中間体Ｂ３９、工程２と同様に調製して、オフホワイトの固体（３５．２mg、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
中間体Ｂ５８
４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチルフェノール
【化１７１】
2018527353.tif 000187
４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール（中間体Ｂ１、工程３、（８０mg）、（２−フルオロ−５−イソブトキシフェニル）ボロン酸（７５．８mg、ＣＡＳ：１２１７５００−６５−６）及び炭酸ナトリウム（９４．７mg）を、アルゴン雰囲気下、室温でＤＭＦ（５．０mL）及び水（０．８５ml）と合わせた。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３１．６mg、ＣＡＳ：９５４６４−０５−４）を、橙色の懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱し、次に冷却し、室温で６時間保持した。反応混合物を氷／水に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の液体（６２mg、６５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５７】
以下の中間体を、中間体Ｂ５８と同様にして、４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール（中間体Ｂ１、工程３）及び下記の表に示した対応するビルディングブロックから、調製した：
【表７】
2018527353.tif 000188
【０３５８】
中間体Ｂ６１
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【化１７２】
2018527353.tif 000189
工程１：  ２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル
【化１７３】
2018527353.tif 000190
標記化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（中間体Ｂ３２、工程２）（１００mg）及び（２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸（１１０mg、ＣＡＳ：１０７２９５１−４１−７）から、中間体Ｂ５８と同様に調製して、淡黄色の泡状物（２４mg、１５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程２：  ２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【化１７４】
2018527353.tif 000191
標記化合物を、２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（２９mg）から、中間体Ｂ３９工程２と同様に調製して、オフホワイトの固体（１４mg、５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
中間体Ｂ６３
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７５】
2018527353.tif 000192
工程１：  ３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド
【化１７６】
2018527353.tif 000193
標記化合物を、１−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（中間体Ｂ１工程２）（２６５mg）及び（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２５１mg、ＣＡＳ：８７４２８９−５４−０）から、中間体Ｂ５８と同様に調製して、黄色の固体（１６３mg、５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
工程２：  ３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７７】
2018527353.tif 000194
水素化ナトリウムの６０％鉱油分散液（３７．９mg）を、アルゴン雰囲気下、室温でＤＭＦ（４．０ml）中の３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（１５８mg）の溶液に加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（８７．３mg）を２分間かけて滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を氷／水に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の泡状物（１５４mg、９３％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
工程３：  ３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７８】
2018527353.tif 000195
標記化合物を、３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５１mg）から、中間体Ｂ１、工程３と同様に調製して、オフホワイトの泡状物（１５７mg、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
中間体Ｂ６２
［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェニル］−ピロリジン−１−イルメタノン
【化１７９】
2018527353.tif 000196
工程１：  メチル ３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロベンゾアート
【化１８０】
2018527353.tif 000197
メチル ３−ブロモ−４−フルオロベンゾアート（３．７５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、シクロペンチルメチルエーテル（７０ml）に室温で溶解した。次に、酢酸カリウム（６．３２ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．７２ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（５２６mg ＣＡＳ：９５４６４−０５−４）を、混合物に加えた。反応混合物を９５℃に４時間加熱し、次に更に１時間室温まで冷やした。混合物に、炭酸ナトリウム溶液（１５％、２６．２ml）、１−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（中間体Ｂ１、工程２）（６．０６ｇ）及びＤＣＭ（５２６mg、ＣＡＳ：９５４６４−０５−４）を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を加えた。混合物を８５℃で１８時間再び加熱した。次に、反応混合物を室温に冷やし、氷／水に注いだ。水層をシクロペンチルメチルエーテルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（４．４６ｇ、６７％）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  2.43 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.14-7.18 (1H, t), 7.24 (1H, s), 8.0-8.07 (2H, m).
【０３６４】
工程２：  ３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロ安息香酸
【化１８１】
2018527353.tif 000198
１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（２．５１ml）を、ＴＨＦ（６．０ml）中のメチル ３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロベンゾアート（３１０mg）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、ＨＣｌ １Ｍ溶液でｐＨ＝１に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標記化合物を白色の固体（３０９mg、９９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６５】
工程３：  ［３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェニル］−ピロリジン−１−イルメタノン
【化１８２】
2018527353.tif 000199
３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロ安息香酸（１００mg）、ピロリジン（３６．２mg、ＣＡＳ：１２３−７５−１）及び４−メチルモルホリン（５１．５mg）を、アルゴン雰囲気下、室温でＤＭＦ（４．０mL）に溶解した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９７．６mg）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８．８mg）を、淡黄色の溶液に加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、反応混合物を氷／水に注ぎ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜７０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（７８mg、６５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
工程４：  ［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェニル］−ピロリジン−１−イルメタノン
【化１８３】
2018527353.tif 000200
標記化合物を、［３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェニル］−ピロリジン−１−イルメタノン（７４mg）から、中間体Ｂ１工程３と同様に調製して、オフホワイトの固体（８３mg、９９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
以下の中間体を、工程３のピロリジンを下記の表に示す適切なアミンビルディングブロックに替えて、中間体Ｂ６２と同様にして得た。
【表８】
2018527353.tif 000201
2018527353.tif 000202
【０３６８】
中間体Ｂ６７
４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（オキソラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチルフェノール
【化１８４】
2018527353.tif 000203
工程１：  ３−［（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）メチル］オキソラン
【化１８５】
2018527353.tif 000204
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．２２ｇ）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１２ml）中の３−ブロモ−４−フルオロフェノール（１．０５ｇ、ＣＡＳ：２７４０７−１１−０）、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（６７４mg、ＣＡＳ：１５８３３−６１−１）及びトリフェニルホスフィン（１．８７ｇ）の溶液に０℃で５分間かけて滴下した。黄色の溶液を室温に温め、この温度で４．５時間保持した。反応混合物を氷／水に注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に達するまで塩基性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の液体（１．２６ｇ、７９％）として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．０［Ｍ］＋。
【０３６９】
工程２：  ２−［２−フルオロ−５−（オキソラン−３−イルメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１８６】
2018527353.tif 000205
１，４−ジオキサン（４．０mL）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２９mg）、３−［（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）メチル］オキソラン（１００mg）、酢酸カリウム（１０７mg）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１４．８mg、ＣＡＳ：９５４６４−０５−４）の混合物を、アルゴンで３回パージし、次にアルゴン雰囲気下で８５℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に氷／水に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の液体（９０mg、６２％、純度約８０％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．０［Ｍ］＋。
【０３７０】
工程３：  ４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（オキソラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチルフェノール
【化１８７】
2018527353.tif 000206
標記化合物を、４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール（中間体Ｂ１、工程３）（５８mg）及び２−［２−フルオロ−５−（オキソラン−３−イルメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８３．５mg）から、中間体Ｂ５８と同様に調製して、淡黄色の油状物（２９mg、３９％）として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
以下の中間体を、工程１の（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを下記の表に示す適切なアルコールビルディングブロックに替えて、中間体Ｂ６７と同様にして得た。
【表９】
2018527353.tif 000207
【０３７２】
中間体Ｂ７５
２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１８８】
2018527353.tif 000208
工程１：  ２−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１８９】
2018527353.tif 000209
３−ブロモ−４−フルオロフェノール（５００mg、ＣＡＳ２７４０７−１１−０）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５７３mg）及び炭酸カリウム（８３２mg）を、アルゴン雰囲気下、室温でアセトン（１５ml）と合わせた。混合物を１８時間加熱還流し、次に室温で１時間保持した。次に、反応混合物を氷／水に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜８０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の液体（９３４mg、９１％、純度約７０％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
工程２：  ２−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１９０】
2018527353.tif 000210
標記化合物を、２−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９３０mg）から、中間体Ｂ６７、工程２と同様に調製して、無色の油状物（１８８mg、１８％、純度７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
工程３：  ２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１９１】
2018527353.tif 000211
標記化合物を、４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール（中間体Ｂ１、工程３）（１０８mg）及び２−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８６mg、純度７０％）から、中間体Ｂ５８と同様に調製して、淡褐色の泡状物（６３mg、４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
中間体Ｂ７３
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１９２】
2018527353.tif 000212
工程１：  ３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロ安息香酸
【化１９３】
2018527353.tif 000213
３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロ安息香酸（中間体Ｂ６２、工程２）（１４５mg）を、アルゴン雰囲気下、０℃でジクロロメタン（５．０ml）と合わせた。次に、ジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液（１．２３mL）を２分間かけて滴下した。次に、得られた黄色の溶液を室温で６時間保持した。次に、反応混合物を氷／水に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、標記化合物を淡褐色の固体（１４６mg、１００％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．２［２Ｍ−Ｈ］−。
【０３７６】
工程２：  ３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１９４】
2018527353.tif 000214
標記化合物を、３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロ安息香酸（５０mg）から、ピロリジンの代わりに２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（２４mg、ＣＡＳ：３８２５６−９３−８）を用いて、中間体Ｂ６２、工程３と同様にして、白色の泡状物（４０mg、６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
中間体Ｂ７６
１−［［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−メチルピペラジン−２，５−ジオン
【化１９５】
2018527353.tif 000215
工程１：  ２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン
【化１９６】
2018527353.tif 000216
テトラブロモメタン（７．２８ｇ）を、アルゴン雰囲気下、０℃でＴＨＦ（５０ml）中の（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール（３．０ｇ、ＣＡＳ：７７７７１−０３−０）の溶液に加えた。次に、ＴＨＦ（３０ml）中のトリフェニルホスフィン（５．７６ｇ）の溶液を４０分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、この温度で６５時間保持した。次に、反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の液体（５．１０ｇ、９５％、純度７０％）として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．９［Ｍ］＋。
【０３７８】
工程２：  １−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチルピペラジン−２，５−ジオン
【化１９７】
2018527353.tif 000217
１−メチルピペラジン−２，５−ジオン（１５０mg、ＣＡＳ：５６２５−５２−５）を、アルゴン雰囲気下、室温でＤＭＦ（５．０ml）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウムの６０％鉱油分散液（１０３mg）を一度に加えた。懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に４５分間温めた。次に、２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（６２７mg）を５分間かけて滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を氷／水に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を淡褐色のガム状物（１２１mg、３２％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
工程３：  １−［［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−４−メチルピペラジン−２，５−ジオン
【化１９８】
2018527353.tif 000218
標記化合物を、１−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチルピペラジン−２，５−ジオン（１２０mg）から、中間体Ｂ６７、工程２と同様に調製して、淡褐色のガム状物（１０２mg、５２％、純度７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
工程４：  １−［［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４−メチルピペラジン−２，５−ジオン
【化１９９】
2018527353.tif 000219
標記化合物を、４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール（中間体Ｂ１、工程３）（５２mg）及び１−［［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−４−メチルピペラジン−２，５−ジオン（１００mg、純度約７０％）から、中間体Ｂ５８と同様に調製して、淡褐色の泡状物（２８mg、３７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
以下の中間体を、工程２の１−メチルピペラジン−２，５−ジオンを下記の表に示す適切なアミドビルディングブロックに替えて、中間体Ｂ７６と同様にして得た：
【表１０】
2018527353.tif 000220
【０３８２】
中間体Ｂ７８
Ｎ−［［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２００】
2018527353.tif 000221
工程１：  Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシアセトアミド
【化２０１】
2018527353.tif 000222
２−メトキシ酢酸（１６５mg、ＣＡＳ：６２５−４５−６）、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−メタンアミン塩酸塩（５２９mg、ＣＡＳ：２０２８６５−６８−７）及び４−メチルモルホリン（７４１mg）を、アルゴン雰囲気下、室温でＤＭＦ（６．０ml）に溶解した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２７mg）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７１mg）を、淡黄色の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を氷／水に注ぎ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜８０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（５０３mg、９８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
工程２：  Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２０２】
2018527353.tif 000223
標記化合物を、Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシアセトアミド（２９０mg）から、中間体Ｂ６３、工程２と同様に調製して、無色の液体（１９８mg、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
工程３：  Ｎ−［［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２０３】
2018527353.tif 000224
標記化合物を、Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１９９mg）から、中間体Ｂ６７、工程２と同様に調製して、淡黄色の液体（２６２mg、５７％、純度約５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
工程４：  Ｎ−［［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２０４】
2018527353.tif 000225
標記化合物を、４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール（中間体Ｂ１、工程３）（１０２mg）及びＮ−［［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２５６mg、純度約５０％）から、中間体Ｂ５８と同様に調製して、黄色のガム状物（１０６mg、６４％、純度約８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
以下の中間体を、工程１の２−メトキシ酢酸を下記の表に示す適切なカルボン酸ビルディングブロックに替えて、中間体Ｂ７８と同様にして得た：
【表１１】
2018527353.tif 000226
【０３８７】
中間体Ｂ７９
Ｎ−［［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］シクロプロパン−カルボキサミド
【化２０５】
2018527353.tif 000227
工程１：  Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２０６】
2018527353.tif 000228
標記化合物を、シクロプロパンカルボン酸（１２７mg、ＣＡＳ：１７５９−５３−１）から、中間体Ｂ７８、工程１と同様に調製して、白色の粉末（４４４mg、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
工程２：  Ｎ−［［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド
【化２０７】
2018527353.tif 000229
標記化合物を、Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（２１７mg）から、中間体Ｂ６７、工程２と同様に調製して、淡黄色の油状物（２５７mg、６１％、純度約６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
工程３：  Ｎ−［［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−フルオロフェニル］メチル］シクロプロパン−カルボキサミド
【化２０８】
2018527353.tif 000230
標記化合物を、４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール（中間体Ｂ１、工程３）（１１９mg）及びＮ−［［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド（２３６mg、純度約６０％）から、中間体Ｂ５８と同様に調製して、淡黄色の泡状物（６３mg、４２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
以下の中間体を、工程１のシクロプロパンカルボン酸を下記の表に示す適切なカルボン酸ビルディングブロックに替えて、中間体Ｂ７９と同様にして得た：
【表１２】
2018527353.tif 000231
【０３９１】
中間体Ｂ７７
７−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化２０９】
2018527353.tif 000232
工程１：  ７−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化２１０】
2018527353.tif 000233
テトラヒドロフラン（６．０mL）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７８mg）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温でＴＨＦ（５．０ml）中の６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロフェノール（４００mg、ＣＡＳ：１２５７５３５−００−４）の懸濁液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を氷／水に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を橙色の固体（２９８mg、６５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９２】
工程２：  ７−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化２１１】
2018527353.tif 000234
標記化合物を、７−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（２９０mg）から、中間体Ｂ６３、工程２と同様に調製して、淡褐色の泡状物（２６３mg、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．０［Ｍ］＋。
【０３９３】
工程３：  ２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２１２】
2018527353.tif 000235
標記化合物を、１−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（中間体Ｂ１、工程２）（３００mg）から、中間体Ｂ６７、工程２と同様に調製して、オフホワイトの固体（７５mg、２１％、純度約８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
工程４：  ７−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化２１３】
2018527353.tif 000236
標記化合物を、７−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（中間体Ｂ７７、工程２）（３８mg）及び２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７１mg、純度約８０％）から、中間体Ｂ５８と同様に調製して、オフホワイトの固体（１８mg、３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
工程５：  ７−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化２１４】
2018527353.tif 000237
標記化合物を、７−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（１８mg）から、中間体Ｂ１、工程３と同様に調製して、淡褐色の固体（１５mg、７９％、純度９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９６】
中間体Ｂ８６
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【化２１５】
2018527353.tif 000238
シクロペンチルメチルエーテル（５mL）を、アルゴンで３回パージし、次に３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１３０mg、ＣＡＳ：１９１６０２−８９−８）、酢酸カリウム（１４４mg）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３０mg）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（２０mg）と合わせた。混合物を、アルゴン雰囲気下、９５℃に４時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次にアルゴンでパージした炭酸ナトリウム溶液（水中１５％、６００μＬ）、４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノール（１３１mg、中間体Ｂ１工程３で得た）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（２０mg）と合わせた。反応混合物を８６℃に１８時間再び加熱した。反応混合物を室温に冷やして、次に氷／水に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇカートリッジ、ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（４８mg）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３２６．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９７】
以下の中間体を、３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルを対応するアリール−ブロミドに替え、もし適切であれば、４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノールを以下の表に記載の対応するアリール−ヨージドに替えて、中間体Ｂ８６と同様にして製造した。
【表１３】
2018527353.tif 000239
2018527353.tif 000240
【０３９８】
中間体Ｂ８７
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（オキソラン−２−イルメトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【化２１６】
2018527353.tif 000241
この物質を、工程１の（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（ＣＡＳ：９７−９９−４）に、及び工程３の４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェノールを２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾニトリル（中間体Ｂ３１、方法Ｂ、工程１で製造）に代えて、中間体Ｂ６７、工程１〜３と同様にして調製した。淡褐色の油状物：ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
中間体Ｂ９７
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【化２１７】
2018527353.tif 000242
この物質を、中間体Ｂ８６と同様にして、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２１０mg、ＣＡＳ：２８６９３２−５７−８）及び２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾニトリル（２０４mg、中間体Ｂ３１、方法Ｂ、工程１）から製造して、標記化合物を無色の固体（１３０mg、４７％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４００】
中間体Ｂ９８
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【化２１８】
2018527353.tif 000243
工程１：  ２−ブロモ−１−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【化２１９】
2018527353.tif 000244
３−ブロモ−４−フルオロフェノール（５００mg、ＣＡＳ：２７４０７−１１−０）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（８２４mg、ＣＡＳ：３５３−８３−３）及び炭酸カリウム（１．０９ｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温でＤＭＦ（１０．０ml）と合わせた。混合物を８０℃に２時間加熱し、次に６０℃で更に１６時間加熱した。ＴＬＣは多くの出発物質を示した。更に１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（８２４mg）及び炭酸カリウム（７２４mg）を加え、混合物を再度８０℃で６４時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷／水に注いだ。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留したＤＭＦを、トルエンとの共蒸発により除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、２５ｇカートリッジ、ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の液体（６０１mg、８０％）として与えた。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２７２．０［Ｍ］＋。
【０４０１】
工程２：  ２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【化２２０】
2018527353.tif 000245
この物質を、中間体Ｂ８６と同様にして、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（２２０mg）及び２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾニトリル（２０３mg、中間体Ｂ３１、方法Ｂ、工程１）から製造して、標記化合物をオフホワイトの固体（８mg、３％）として与えた。（ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
中間体Ｃ
中間体Ｃ３
４−クロロ−５−フルオロ−２−イソプロピル−フェノール
【化２２１】
2018527353.tif 000246
工程１：  ４−クロロ−５−フルオロ−２−イソプロペニル−フェノール
【化２２２】
2018527353.tif 000247
ＤＭＦ（８ml）中の４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨード−フェノール（５００mg、ＣＡＳ：１２３５４０７−１５−４）の溶液に、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（７７１mg、ＣＡＳ：１２６７２６−６２−３）及びＫ２ＣＯ３（７６１mg）を加え、反応混合物をアルゴンで３０分間パージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ錯体（４５mg、ＣＡＳ：１４２２１−０１−３）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をＨ２Ｏ（４０ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２〜４％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の液体（２６３mg、７６％）として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.07 (3H, s), 5.15 (1H, s), 5.42 (1H, s), 5.73 (1H, bs), 6.73 (1H, d, J = 8), 7.12 (1H, d, J = 8).
【０４０３】
工程２：  ４−クロロ−５−フルオロ−２−イソプロピル−フェノール
【化２２３】
2018527353.tif 000248
ＭｅＯＨ（３０mL）中の４−クロロ−５−フルオロ−２−イソプロペニル−フェノール（５２４mg）の溶液を、アルゴンで１５分間パージした。次に、１０％パラジウム担持炭素（１３０mg、ＣＡＳ：７４４０−０５−３）を加え、反応混合物をアルゴンで更に５分間パージした。反応混合物を、水素（バルーン）下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、celiteベッドで濾過し、celiteベッドをＥｔＯＡｃ（２０ml）で洗浄し、濾液を蒸発させて、標記化合物を緑色の液体（５１３mg、９７％）として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.25 (6H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 4.99 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 12), 7.13 (1H, d, J = 8).
【０４０４】
中間体Ｃ４：
【化２２４】
2018527353.tif 000249
５−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−フェノール
工程１：  １−クロロ−４−ヨード−５−メトキシ−２−メチル−ベンゼン
【化２２５】
2018527353.tif 000250
標記化合物を、中間体Ａ１４、工程５と同様にして、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミン（ＣＡＳ：６２４９２−４２−６）から、褐色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.60 (1H, s).
【０４０５】
工程２：  ５−クロロ−２−ヨード−４−メチル−フェノール
【化２２６】
2018527353.tif 000251
標記化合物を、中間体Ｂ１、工程３と同様にして、１−クロロ−４−ヨード−５−メトキシ−２−メチル−ベンゼンから、黄色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  2.25 (3H, s), 5.17 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.49 (1H, s).
【０４０６】
工程３：  ５−クロロ−２−イソプロペニル−４−メチル−フェノール
【化２２７】
2018527353.tif 000252
標記化合物を、中間体Ｃ３、工程１と同様にして、５−クロロ−２−ヨード−４−メチル−フェノール及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ：１２６７２６−６２−３）から、黄色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.20 (3H, s), 2.26 (3H, s) 5.10 (1H, s), 5.38 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.94 (1H, s).
【０４０７】
工程４：  ５−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−フェノール
【化２２８】
2018527353.tif 000253
標記化合物を、中間体Ｃ３、工程２と同様にして、５−クロロ−２−イソプロペニル−４−メチル−フェノールから、水素化により無色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.22 (6H, m), 2.27 (3H, s), 3.08-3.11 (1H, m), 4.63 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s).
【０４０８】
中間体Ｃ９：
２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
【化２２９】
2018527353.tif 000254
工程１：  ４−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−フェノール
【化２３０】
2018527353.tif 000255
ＡｃＯＨ（５０mL）中の２−フルオロ−５−メチル−フェノール（５．０ｇ、ＣＡＳ：６３７６２−７９−８）の溶液に、ＮＣＳ（５．８２ｇ、ＣＡＳ：１２８−０９−６）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１．７６mL、ＣＡＳ：１４９３−１３−６）を加え、反応混合物を２４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の液体（３．５ｇ、５５％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  2.26 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8), 7.07 (1H, d, J = 8).
【０４０９】
工程２：  １−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼン
【化２３１】
2018527353.tif 000256
ＣＨ３ＣＮ（５０ml）中の４−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−フェノール（３．２５ｇ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．１９ｇ、ＣＡＳ：５３４−１７−８）及び臭化ベンジル（２．６６mL、ＣＡＳ：１００−３９−０）を加え、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を、celiteベッドで濾過し、濾液を蒸発させた。化合物を、カラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色の固体（３．９４ｇ、７８％）として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  2.27 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.85(1H, d, J = 8), 7.09 (1H, d, J = 12), 7.30-7.42 (5H, m).
【０４１０】
工程３：  ２−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
【化２３２】
2018527353.tif 000257
封管中で、無水トルエン（１０ml）中の１−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼン（１．０ｇ）の撹拌した溶液に、イソブチロニトリル（１．４３mL、ＣＡＳ：７８−８２−０）及びＫＨＭＤＳ（６mL、ＣＡＳ：４０９４９−９４−８、トルエン中１Ｍ溶液）を加え、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この化合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を褐色の固体（１６７mg、１４％）として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  1.74 (6H, s), 2.32 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.31-7.51 (5H, m).
【０４１１】
工程４：  ２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
【化２３３】
2018527353.tif 000258
乾燥ＤＣＭ（２０ml）中の２−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（４２０mg）の撹拌した溶液に、ＢＣｌ３（２．８mL、ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、ＣＡＳ：１０２９４−３４−５）を−７８℃で加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記生成物を褐色の固体（５０mg、いくらかの不純物）として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  1.76 (6H, s), 2.28 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.29 (1H, s).
【０４１２】
中間体Ｃ１−Ａ：
３−クロロ−６−［（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）メチル］ピリダジン
【化２３４】
2018527353.tif 000259
アセトン（５ml）中の３−クロロ−６−クロロメチル−ピリダジン（８１mg、ＣＡＳ：１２０２７６−５９−７）の溶液に、４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノール（９２mg、ＣＡＳ：８９−６８−９）及びＫ２ＣＯ３（１０４mg）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（７５ml）に注ぎ、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（５０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体（０．０７２ｇ、４６％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．０７［Ｍ］＋。
【０４１３】
中間体Ｃ２−Ａ：
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチル−フェノキシメチル）−ピリダジン
【化２３５】
2018527353.tif 000260
ＣＨ３ＣＮ（１０ml）中の３−クロロ−６−クロロメチル−ピリダジン（２００mg、ＣＡＳ：１２０２７６−５９−７）の溶液に、４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチル−フェノール（８２mg、中間体Ａ１９）、Ｋ２ＣＯ３（１０９mg、ＣＡＳ：５８４−０８−７）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６mg、ＣＡＳ：３１１−２８−４）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色の固体（４８mg、３５％）として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  0.61-0.65 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.28 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8), 7.74 (1H, d, J = 8).
【０４１４】
以下の中間体を、中間体Ｃ２−Ａと同様にして、市販の３−クロロ−６−クロロメチル−ピリダジン（ＣＡＳ：１２０２７６−５９−７）及び以下の表に示した適切なフェノールビルディングブロックから、製造した：
【表１４】
2018527353.tif 000261
2018527353.tif 000262
【０４１５】
以下のタイプＣの中間体を、中間体Ｃ２−Ａと同様にして、市販の３−クロロ−６−クロロメチル−ピリダジン（ＣＡＳ：１２０２７６−５９−７）及び以下の表に示した適切なフェノールビルディングブロックから、製造した：
【表１５】
2018527353.tif 000263
【０４１６】
中間体Ｄ
中間体Ｄ９：
２−tert−ブチル−５−メチル−４−メチルスルホニル−フェノール
【化２３６】
2018527353.tif 000264
工程１：  ４−ブロモ−２−tert−ブチル−５−メチル−フェノール
【化２３７】
2018527353.tif 000265
２−tert−ブチル−５−メチルフェノール（１．０ｇ、ＣＡＳ：８８−６０−８）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１９ｇ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物（１．４ｇ、９３％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
工程２：  １−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−tert−ブチル−５−メチル−ベンゼン
【化２３８】
2018527353.tif 000266
４−ブロモ−２−tert−ブチル−５−メチル−フェノール（１．４ｇ、ＤＭＦ（１５mL）中）の溶液に、ＮａＨ（３０２mg、鉱油中５５％）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、塩化ベンジル（７６５mg、６９６μL）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．９ｇ、９７％）を白色の粉末として与え、これを更なる特徴付けすることなく次の反応工程で用いた。
【０４１８】
工程３：  １−ベンジルオキシ−２−tert−ブチル−５−メチル−４−メチルスルホニル−ベンゼン
【化２３９】
2018527353.tif 000267
ＤＭＦ（１０ml）中の１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−tert−ブチル−５−メチル−ベンゼン（１．９ｇ）、Ｌ−プロリン（５２５mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（８６９mg）の混合物に、水酸化ナトリウム（１８２mg）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（１．１６ｇ）を加え、反応混合物を封管中で１３５℃に１５時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．３３ｇ、６９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１９】
工程４：  ２−tert−ブチル−５−メチル−４−メチルスルホニル−フェノール
【化２４０】
2018527353.tif 000268
ＭｅＯＨ（１００ml）とＥｔＯＡｃ（１００ml）の混合物中の１−ベンジルオキシ−２−tert−ブチル−５−メチル−４−メチルスルホニル−ベンゼン（１．２ｇ）の溶液に、Ｐｄ（Ｃ）（１０％担持炭素、２００mg）をアルゴン雰囲気下で加えた。次に、反応容器を排気し、水素でパージして、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をdicaliteで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（８６５mg、９９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．０９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２０】
中間体Ｄ２６−Ｂ：
３−ブロモメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２４１】
2018527353.tif 000269
工程１：  ４−ヒドラジノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【化２４２】
2018527353.tif 000270
エタノール（１００ml）中のヒドラジン水和物（６．２８ml）の溶液に、エタノール（２５０mL）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、ＣＡＳ：５９０９−２４−０）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去し、標記化合物（１２．０ｇ）をオフホワイトの固体として与え、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
工程２：  ６−メチルスルファニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化２４３】
2018527353.tif 000271
１０％ ＫＯＨ水溶液（３００ml）中の４−ヒドラジノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１２．０ｇ）の溶液を、１５分間還流した。次に反応混合物を０℃に冷却し、２５％ ＡｃＯＨ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させ、トルエンで共蒸発させて、標記化合物（６．３ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
工程３：  ３−ブロモ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２４４】
2018527353.tif 000272
６−メチルスルファニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（４．５ｇ）とＰＯＢｒ３（２１．２１ｇ）の混合物を、封管中、１７０℃で８時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、水で希釈し、２５％ アンモニア水溶液で塩基性化して、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物（２．４１ｇ、４０％）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
工程４：  ３−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｉ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２４５】
2018527353.tif 000273
無水ＤＭＦ（１００ml）中の３−ブロモ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３．６ｇ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．１６ｇ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（２．３９mL）を２５℃で滴下し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３〜６％ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
工程５：  １−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化２４６】
2018527353.tif 000274
無水ＤＭＦ（３０ml）とＭｅＯＨ（２５mL）の混合物中の３−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９８mg）、ＤＰＰＰ（１３５mg）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（２．３４ml）を２５℃で加えた。反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下、７０PSI、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をceliteで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．３８ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
工程６：  ［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−メタノール
【化２４７】
2018527353.tif 000275
ＴＨＦ（９０mL）とＥｔＯＨ（９０ml）の混合物中のＮａＢＨ４（２．６４ｇ）及びＣａＣｌ２（３．８７ｇ）の懸濁液を、０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（６０mL）中の−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水を０℃でゆっくり加えてクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２．６７ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
工程７：  ［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−メタノール
【化２４８】
2018527353.tif 000276
無水トルエン（１００mL）中の［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−メタノール（２．６７ｇ）及びクロラニル（２．０６４ｇ）の懸濁液を、２時間還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．２ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
工程８：  ３−ブロモメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２４９】
2018527353.tif 000277
無水アセトニトリル（１００mL）中の［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−メタノール（１．５ｇ）の溶液に、ＰＢｒ３（０．５８６ml）を２５℃で滴下し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１４％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．２６ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
中間体Ｄ３−Ａ：
tert−ブチル ３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
【化２５０】
2018527353.tif 000278
アセトン（２．５ml）中の２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノール（６１．０mg、ＣＡＳ：３０８９４−１６−７）、tert−ブチル ３−（ブロモメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（９５．８mg、ＣＡＳ：１７４１８０−７６−８、国際公開公報第２００８７６２２３Ａ１に従って調製した）及び炭酸カリウム（１０６mg）の懸濁液を、５０℃に３時間加熱した。アセトンを減圧下で除去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（２０ｇのシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜７５：２５）により精製して、標記化合物を白色の固体（８９mg、６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２９】
以下の中間体を、中間体Ｄ３−Ａと同様にして適切なビルディングブロックから合成した：
【表１６】
2018527353.tif 000279
2018527353.tif 000280
2018527353.tif 000281
2018527353.tif 000282
2018527353.tif 000283
【０４３０】
中間体Ｄ４３：
２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化２５１】
2018527353.tif 000284
工程１：  ２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル
【化２５２】
2018527353.tif 000285
標記化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（中間体Ｂ３１、工程２）（８０mg）及び（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸（８２．３mg、ＣＡＳ：８７４２８９−４２−６）から、中間体Ｂ３１、工程３と同様に調製して、白色の泡状物（６０mg、５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
工程２：  ２−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化２５３】
2018527353.tif 000286
ジオキサン（３mL）中の４−クロロ−２’−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）−５’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（５０mg）の懸濁液に、ジオキサン（２５７μL）中の４Ｍ ＨＣｌを室温で２分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、ジオキサン（１２９μL）中の４Ｍ ＨＣｌを再び加え、撹拌を５時間続けた。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭ及びヘプタンから再結晶化することにより精製して、標記化合物（４０mg、８８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
中間体Ｄ４４−Ｂ：
３−（クロロメチル）−１−トリチルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【化２５４】
2018527353.tif 000287
工程１：  エチル １−トリチルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
【化２５５】
2018527353.tif 000288
２０mLの丸底フラスコ中で、エチル １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（ＣＡＳ：１０５３６５６−３３−９、５００mg）を、ＤＭＦ（３ml）と合わせた。トリエチルアミン（３９７mg）を加えて淡褐色の溶液を与えた。混合物を０℃で冷却し、次に［クロロ（ジフェニル）メチル］−ベンゼン（８０２mg）をゆっくりと加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２０mLに注ぎ、有機溶液をＨ２Ｏ（２×１０ml）で洗浄した。水性洗液を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留ＤＭＦを、トルエンの添加、続いて減圧下での蒸発により除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の泡状物（７００mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
工程２：  （１−トリチルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノール
【化２５６】
2018527353.tif 000289
２０mLの丸底フラスコ中で、エチル １−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（７００mg）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）と合わせ、次に−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（ＣＨ２ＣＬ２中１Ｍ、３．２ml）をゆっくりと加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル２０mL及びロッシェル塩溶液（１０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の泡状物（５００mg）を与え、これを精製することなく用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
工程３：  ３−（クロロメチル）−１−トリチルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【化２５７】
2018527353.tif 000290
２０mLの丸底フラスコ中で、（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノール（５５mg）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）と合わせ、混合物を０℃に冷却した。次に、塩化チオニル（２０．４μＬ）を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、標記化合物を無色の泡状物（５３mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
中間体Ｄ５４−Ｂ
３−（クロロメチル）−１−トリチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化２５８】
2018527353.tif 000291
工程１：  エチル １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
【化２５９】
2018527353.tif 000292
アルゴン雰囲気下、エタノール（２０ml）中の１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（３００mg、ＣＡＳ：９３２７０２−１１−９）の溶液に、塩化チオニル（２４１mg、１４７μl）を加えた。次に、混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチル（８０ml）で２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、高真空で乾燥させて、標記化合物を淡黄色の粉末（２２８mg、６２％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
工程２−４：  ３−（クロロメチル）−１−トリチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化２６０】
2018527353.tif 000293
この物質を、中間体Ｄ４４−Ｂ、工程１〜３と全く同様にして、エチル １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（上記工程１で得た）から、最初にトリチル化し、次にヒドロキシメチル誘導体に還元し、最終的に塩素化することにより、固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
中間体Ｆ
中間体Ｆ１：
tert−ブチル ３−（ブロモメチル）ピラゾール−１−カルボキシラート
【化２６１】
2018527353.tif 000294
工程１：  tert−ブチル ３−メチルピラゾール−１−カルボキシラート
【化２６２】
2018527353.tif 000295
アセトニトリル（１０mL）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５００mg）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１．５９ｇ、１．７mL）及びＤＭＡＰ（７４．４mg）を０℃で加えた。混合物を室温まで放温し、２時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物（tert−ブチル ５−メチルピラゾール−１−カルボキシラートを約１５％含有する）を、更に精製することなく次の反応工程で用いた。
【０４３８】
工程２：  tert−ブチル ３−（ブロモメチル）ピラゾール−１−カルボキシラート
【化２６３】
2018527353.tif 000296
ＣＣｌ４（５０ml）中のtert−ブチル ３−メチルピラゾール−１−カルボキシラート（１．２４ｇ）、ＮＢＳ（１．７ｇ）及び過酸化ベンゾイル（３０８mg）の混合物を、４時間加熱還流した。次に、混合物を０℃に冷却し、濾過して、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０〜９０／１０）により精製して、標記化合物（４８１mg、２７％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６１．０［Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
中間体Ｆ３：
メチル ５−（ヒドロキシメチル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化２６４】
2018527353.tif 000297
工程１：  ジメチル １−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３，５−ジカルボキシラート
【化２６５】
2018527353.tif 000298
ＴＦＡ（７４．０mg、５０μL）を、トルエン（１５ml）中のジメチル １Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシラート（１．５４６ｇ、ＣＡＳ：４０７７−７６−３）の懸濁液に加え、混合物を８０℃に加熱した。次に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８２８mg、９００μL）を加え、反応混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷やし、溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル； ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０〜５０／５０）により精製して、標記化合物（１．９５ｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８５．１［Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
工程２：  メチル ５−（ヒドロキシメチル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化２６６】
2018527353.tif 000299
ＴＨＦ（４０ml）とジエチルエーテル（８０ml）の混合物中のジメチル １−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３，５−ジカルボキシラート（１．９５ｇ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍトルエン溶液（１６．０ml）を−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次に、更にトルエン中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８mL）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。混合物を０℃に温め、水（１５ml）を滴下した。白色の懸濁液を蒸発させて、残った白色のケークをＭｅＯＨ（１２０ml）に懸濁し、ＣＯ２（ｇ）で１０分間フラッシュし、次に５．５時間還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物質を、クロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０〜１／２）により精製して、標記化合物（８１０mg、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．０［Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
実施例Ａ：  ＲＡ≠アリールであるトリアゾロン
実施例Ａ１：
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２６７】
2018527353.tif 000300
２−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−メチルフェノール（ＣＡＳ：３０８９４−１６−７、２５０mg）、３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＣＡＳ：１３３８２２６−２１−３；２７９mg）、炭酸カリウム（３４８mg）及びヨウ化カリウム（２０．９mg）を、アルゴン雰囲気下、室温で、アセトン（１０．０mL）中で合わせた。次に、混合物を３時間加熱還流し、次に室温で更に１６時間保持した。その時点でＴＬＣは残留出発物質を示さなかった。次に、反応混合物を氷／水に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、溶離剤としてヘプタン中の０％〜７０％酢酸エチルを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体（６０mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．２［ＭＨ］＋。
【０４４２】
以下の実施例を、適切なビルディングブロック／中間体及び公知の３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンから、実施例Ａ１と同様にして合成した：
【表１７】
2018527353.tif 000301
2018527353.tif 000302
2018527353.tif 000303
2018527353.tif 000304
2018527353.tif 000305
2018527353.tif 000306
【０４４３】
実施例Ａ２６
５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（５−オキソ−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
【化２６８】
2018527353.tif 000307
工程１：  ３−（ベンジルオキシメチル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化２６９】
2018527353.tif 000308
ＴＨＦ（１２．５ml）中のＮ−イソプロピルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（ＣＡＳ：３５５７８−８２−６、１．０ｇ）の懸濁液に、２−（ベンジルオキシ）塩化アセチル（１．２ｇ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次に、混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．６７ml）を３分間かけて滴下し、反応混合物を室温で２．５時間激しく撹拌した。次に、ＴＨＦを減圧下で蒸発させて除去した。残留した褐色で粘性の懸濁液を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．５１mL）で処理し、９５℃（油浴温度）に１６時間加熱した。冷却後、濁った溶液を２５％ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４に調整した。酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１００／０〜０／１００）中のｎ−ヘプタンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．７０５ｇ）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
工程２：  ３−（ヒドロキシメチル）−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２７０】
2018527353.tif 000309
エタノール（１２ml）中の３−（ベンジルオキシメチル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．７０ｇ）の溶液に、アルゴン下、炭素担持水酸化パラジウム（２０％、２９８mg）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温及び０．５barの超過圧で１８時間かけて撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、固体をエタノール（１０ml）で洗浄した。濾液を蒸発させて、標記化合物を無色の固体（０．３９１ｇ）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７．０［Ｍ］＋。
【０４４５】
工程３：  ３−（クロロメチル）−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２７１】
2018527353.tif 000310
アセトニトリル（６ml）中の３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．３０ｇ）の懸濁液に、塩化チオニル（２６１mg）を加え、懸濁液は急速に溶液に変化した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をトルエンで２回処理し、再び蒸発させて残留した塩化チオニルを除去した。残留物（オフホワイトの固体）を、超音波浴中にてｎ−ヘプタンでトリチュレートした。次に、懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物（０．３７ｇ）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５．０［Ｍ］＋。
【０４４６】
工程４：  ５−tert−ブチル−２−メチル−４−［（５−オキソ−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
この物質を、３−（クロロメチル）−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン及び５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（中間体Ａ１６）から、実施例１と同様にして得て、標記化合物を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例Ａ２７：
４−メチル−３−［（５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２７２】
2018527353.tif 000311
工程１：  ４−メチル−３−［（５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−５−メチルスルホニル−１，２，４−トリアゾール
【化２７３】
2018527353.tif 000312
アセトン（２０mL）中の２−イソプロピル−５−メチルフェノール（３００mg、ＣＡＳ：８９−８３−８）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８７mg）及び３−（ヨードメチル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７８３mg、ＣＡＳ：１０６８６０３−４９−５、国際公開公報第２００８１１９６６２号に従って製造）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次に水（１５０ml）及びＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。有機層を水（１５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５０％までのＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物を黄色のガム状物（０．２４１ｇ）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
工程２：  ３−メトキシ−４−メチル−５−［（５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１，２，４−トリアゾール
【化２７４】
2018527353.tif 000313
メタノール（８mL）中の４−メチル−３−［（５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−５−メチルスルホニル−１，２，４−トリアゾール（２４１mg）の懸濁液に、メタノール中のナトリウムメトキシド（０．６mL、５．４Ｍ）を加えた。反応混合物を、還流下、８５℃で加熱した。２時間後、反応を止め、冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ml）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ml）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。所望の生成物をそれ自体、淡黄色の固体として得て、更なる精製をしないで用いた（０．２ｇ、いくらかの出発物質を含有する）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
工程３：  ４−メチル−３−［（５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２７５】
2018527353.tif 000314
ＡｃＯＨ（２９mL）中の３−メトキシ−４−メチル−５−［（５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１，２，４−トリアゾール（１１３mg）の溶液に、ＨＢｒ（４８％溶液１９．５mL）を室温で加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶液を濃縮し（水浴温度５０〜７０℃で）、次にＤＣＭ（５０mL）で希釈して、２Ｍ ＫＨＣＯ３溶液（３０ml）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体（０．０９４ｇ）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
以下の実施例を、実施例Ａ１、工程１〜３と同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した：
【表１８】
2018527353.tif 000315
【０４５１】
実施例Ａ３２：
３−［［２−tert−ブチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２７６】
2018527353.tif 000316
無水ＴＨＦ（１０ml）中の、実施例Ａ５で得た３−［［２−tert−ブチル−４−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン（４５mg）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ml）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性化して、ＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３〜５％ ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物（１２mg）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
以下の実施例を、溶媒ＴＨＦをＤＣＭに置き換え、２Ｎ ＨＣｌをトリフルオロ酢酸により置き換えた以外は、実施例Ａ３２と同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した。
【表１９】
2018527353.tif 000317
【０４５３】
実施例Ａ３４
４−tert−ブチル−２−クロロ−５−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
【化２７７】
2018527353.tif 000318
この物質を、中間体Ａ３４及び市販の３−（クロルメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＣＡＳ：１３３８２２６−２１−３）から、実施例Ａ１と同様にして、無色の固体として製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
実施例Ａ３５
５−tert−ブチル−２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
【化２７８】
2018527353.tif 000319
Ｎ−メチル−ピロリジノン（５５ml）中の５−tert−ブチル−２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．２９ｇ、１０．９mmol）に、ＮａＨ（５６８mg、１４．２mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．９３ｇ、１３．１１mmol）をＮ−メチル−ピロリジノン（２０ml）に溶解し、添加漏斗を介して３０分間かけて滴下した。添加の完了時、水（１６０mL）を反応物にゆっくりと加えた。室温に冷えるまで撹拌した後、反応物を濾過し、固体を乾燥させて、標記化合物３．１５ｇを白色の固体として与えた（収率９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例Ａ３６
５−tert−ブチル−２−フルオロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
【化２７９】
2018527353.tif 000320
標記化合物を、５−tert−ブチル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（０．１１８ｇ）及び３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１０８ｇ）から、実施例Ａ３５と同様に調製して、白色の固体（１７mg、９％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例Ｂ：  ＲＡ＝アリール及びヘテロアリールであるトリアゾロン
実施例Ｂ１：
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−フェニルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２８０】
2018527353.tif 000321
アセトン（２ml）中の４−クロロ−５−メチル−２−フェニルフェノール（６２．２mg、中間体Ｂ１）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２．６mg）及び３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３５mg、ＣＡＳ：１３３８２２６−２１−３）を加えた。反応混合物を還流下で２時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０ml）に注ぎ、層を分離した。２回目の水層の抽出を、ＥｔＯＡｃ（３０ml）で行った。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００／０〜５０／５０）の勾配で溶離するFlashmaster ＭＰＬＣシステムを用いて２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（７mg、９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．１００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
以下の実施例を、実施例Ｂ１と同様にして、適切なビルディングブロック／中間体及び公知の３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンから合成した：
【表２０】
2018527353.tif 000322
2018527353.tif 000323
2018527353.tif 000324
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2018527353.tif 000340
2018527353.tif 000341
2018527353.tif 000342
【０４５８】
以下のタイプＢの実施例を、実施例Ｂ１と同様にして、適切なビルディングブロック／中間体及び公知の３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンから合成した：
【表２１】
2018527353.tif 000343
【０４５９】
実施例Ｂ２２：
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−ピラジン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２８１】
2018527353.tif 000344
工程１：  ５−（４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノキシメチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２８２】
2018527353.tif 000345
標記化合物を、４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノール（９００mg、中間体Ｂ１、工程３）及び３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３５mg、ＣＡＳ：１３３８２２６−２１−３）から、実施例Ｂ１と同様にして、オフホワイトの固体（１．０７ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
工程２：  ５−［（４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノキシ）メチル］−４−メチル−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２８３】
2018527353.tif 000346
無水ＤＭＦ（１０ml）中のＮａＨ（１９２mg、鉱油中６０％、ＣＡＳ：７６４６−６９−７）のスラリーに、無水ＤＭＦ（２０ml）中の５−（４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノキシメチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１．２１ｇ）の溶液を室温で加え、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．８５mL、ＣＡＳ：７６５１３−６９−４）を反応混合物に滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏを用いて０℃でクエンチし、溶媒を蒸発乾固させて残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（３０ml）に溶解した。有機層をＨ２Ｏ（３０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を褐色の液体（０．７３５ｇ、４５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
工程３：  ５−［（４−クロロ−５−メチル−２−ピラジン−２−イル−フェノキシ）メチル］−４−メチル−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２８４】
2018527353.tif 000347
無水ＤＭＦ（６mL）中の５−［（４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノキシ）メチル］−４−メチル−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３１２mg）、２−（トリブチルスタニル）ピラジン（３３９mg、ＣＡＳ：２０５３７１−２７−３）の混合物を、アルゴンで３０分間パージし、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４mg、ＣＡＳ：１４２２１−０１−３）を加え、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、celiteベッドで濾過した。濾液を蒸発させて残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（４０mL）に溶解した。有機層をＨ２Ｏ（４０ml）及びブライン（４０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物（０．１８７ｇ、６６％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
工程４：  ３−［（４−クロロ−５−メチル−２−ピラジン−２−イルフェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２８５】
2018527353.tif 000348
ＤＣＭ（５ml）中の５−［（４−クロロ−５−メチル−２−ピラジン−２−イル−フェノキシ）メチル］−４−メチル−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２１０mg）の溶液に、ＴＦＡ（２mL、ＣＡＳ：７６−０５−１）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（３０ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ml）、Ｈ２Ｏ（２５ml）及びブライン（２５ml）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．０５２ｇ、３５％）として与えた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
実施例Ｂ２３：
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェノキシ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２８６】
2018527353.tif 000349
ジオキサン（５mL）中の５−（４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノキシメチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１５０mg、実施例Ｂ２２、工程１）の溶液に、２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（３６４mg、ＣＡＳ：１５３４３５−６３−３）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３mg、ＣＡＳ：１４２２１−０１−３）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させて、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標記化合物を白色の固体（０．０２０ｇ、１５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例Ｂ２４：
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２８７】
2018527353.tif 000350
工程１：  ３−（４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノキシメチル）−５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化２８８】
2018527353.tif 000351
標記化合物を、実施例Ｂ１と同様にして、４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノール（０．１ｇ、中間体Ｂ１工程３）及び３−（ヨードメチル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１８mg、米国特許第２００８２４９１５１号に記載されたように調製した）から、無色の固体（０．１４５ｇ；８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
工程２：  ３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−５−メチルスルホニル−１，２，４−トリアゾール
【化２８９】
2018527353.tif 000352
標記化合物を、中間体Ｂ１、工程４と同様にして、３−（４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノキシメチル）−５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（０．０６６ｇ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０４９ｇ、ＣＡＳ：１０２５７１９−２３−６）から、淡褐色のガム状物（０．０３８ｇ；５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
工程３：  ３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］−５−メトキシ−４−メチル−１，２，４−トリアゾール
【化２９０】
2018527353.tif 000353
ＭｅＯＨ（１ml）中の３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−５−メチルスルホニル−１，２，４−トリアゾール（０．０８４ｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１３４μL、ＣＡＳ：１２４−４１−４）中の５．４Ｍナトリウムメトキシド溶液を加え、溶液を１５分間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、蒸発させた。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００／０〜９０／１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いて５ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体（０．０５４ｇ；７２％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
工程４：  ３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２９１】
2018527353.tif 000354
ＡｃＯＨ（８２６μＬ）中の３−［［４−クロロ−５−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］−５−メトキシ−４−メチル−１，２，４−トリアゾール（０．０５ｇ）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の４８％ ＨＢｒ（２６１μL）を加え、澄明な無色の溶液を還流下で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに取り、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００／０〜０／１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いて５ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のガム状物（０．０３６ｇ；７５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例Ｂ２７：
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（３−メチルイミダゾール−４−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２９２】
2018527353.tif 000355
工程１：  ５−［４−クロロ−５−メチル−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−４−メチル−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２９３】
2018527353.tif 000356
ジオキサン（４mL）及びＨ２Ｏ（２０ml）中の５−（４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（２２０mg、実施例２２工程２）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１８０mg、ＣＡＳ：９４２０７０−７２−６）、リン酸三カリウム（１８３mg、ＣＡＳ：７７７８−５３−２）、トリシクロヘキシルホスフィン（２mg、ＣＡＳ：２６２２−１４−２）の混合物を、アルゴンで２０分間パージした。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４mg、ＣＡＳ：５２４０９−２２−０）を加え、混合物をマイクロ波オーブンで、１２０℃で１時間加熱した。混合物を、celiteベッドで濾過した。濾液を蒸発させて残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（３０ml）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を褐色の液体（１８０mg、９０％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
工程２：  ３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（３−メチルイミダゾール−４−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２９４】
2018527353.tif 000357
標記化合物を、中間体Ｂ２２、工程４と同様にして、５−［４−クロロ−５−メチル−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−４−メチル−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．１６０ｇ）から、オフホワイトの固体（２８mg、２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
実施例Ｂ２８：
３−［［４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２９５】
2018527353.tif 000358
工程１：  ５−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【化２９６】
2018527353.tif 000359
ＤＭＦ（３５ml）中の４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（２．０５ｇ、ＣＡＳ：７１７５９−８９−２）及びトリチルクロリド（４．４ｇ、ＣＡＳ：７６−８３−５）の溶液に、トリエチルアミン（３．０４mL、ＣＡＳ：１２１−４４−８）を０℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、４８時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ml）に注いだ。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（６０ml）で洗浄して、減圧下で乾燥させた。得られた粗物質を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（４．３ｇ、９３％）として与えた。Ｒｆ＝０．５０（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４７１】
工程２：  ５−トリブチルスタンナニル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【化２９７】
2018527353.tif 000360
ＤＣＭ（５０ml）中の５−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２．０２ｇ）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１．８mL、ジエチルエーテル中３Ｍ、ＣＡＳ：９２５−９０−６）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。トリブチルスズクロリド（１．５mL、ＣＡＳ：１４６１−２２−９）を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００mL）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ml）、Ｈ２Ｏ（１００mL）及びブライン（１００ml）で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を白色の固体（２．７ｇ、９７％）として与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。Ｒｆ＝０．６０（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４７２】
工程３：  ５−［４−クロロ−５−メチル−２−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２９８】
2018527353.tif 000361
標記化合物を、実施例２３と同様にして、５−（４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノキシメチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（実施例２２工程１）及び５−トリブチルスタンナニル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールから、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
工程４：  ３−［［４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−メチルフェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化２９９】
2018527353.tif 000362
ＤＣＭ（５ml）中の５−［４−クロロ−５−メチル−２−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（８０mg）の溶液に、ＨＣｌ（０．５mL、ジオキサン中４Ｎ、ＣＡＳ：７６４７−０１−０）を２５℃で加え、得られた混合物を４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた物質を、シリカゲル（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（１２mg、２６％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例Ｂ２９：
３−［［４−クロロ−５−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］メチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン
【化３００】
2018527353.tif 000363
標記化合物を、５−（４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−フェノキシメチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１５０mg、実施例Ｂ２２工程１）及び２−トリブチルスタニルオキサゾール（２０７mg、ＣＡＳ：１４５２１４−０５−７）から、実施例Ｂ２３と同様にして調製した。この化合物を白色の固体（９mg、７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
実施例Ｂ３４：
２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンゾニトリル
【化３０１】
2018527353.tif 000364
工程１：  ３’−アセチル−４−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル及び３’−アセチル−４−クロロ−６−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化３０２】
2018527353.tif 000365
標記化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（中間体Ｂ３１、工程２）（１．０ｇ）及び３−アセチル−フェニルボロン酸（８８６mg、ＣＡＳ：２０４８４１−１９−０）から、中間体Ｂ３１、工程３と同様にして調製した。この場合、ＭＯＭ−保護フェノールを出発物質として使用したことに注意する。
【０４７６】
これらの条件は、ＭＯＭ保護フェノールの３’−アセチル−４−クロロ−６−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル（２７０mg、２４％、1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 2.63 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J=7.6), 7.80 (d, 1H, J=7.6), 7.98 (d, 1H, J=7.6), 8.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)）、ならびに、遊離フェノールの３’−アセチル−４−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル（１９０mg、１９％）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6):  2.63 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.53-7.63 (m, 〜1H), 7.83 (d, 1H, J=8); 7.95 (d, 1H, J= 7.8), 7.97 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.48 (s, 1H) を与えた。
【０４７７】
反応条件に応じて、ＭＯＭ基がこの反応で部分的に失われて、遊離フェノールの３’−アセチル−４−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリルを与える場合があることに注意する。この物質を、以下の工程２に付してＭＯＭ基を再導入することができる。工程１からのＭＯＭ保護物質を、工程３で直接使用した。
【０４７８】
工程２：  ３’−アセチル−４−クロロ−６−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化３０３】
2018527353.tif 000366
標記化合物を、ＮａＨ（４４mg、鉱油中６０％）及びＭＯＭ−Ｃｌ（０．１４ml）との反応により、３’−アセチル−４−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル（２５０mg）から、中間体Ｂ３１、工程２と同様に調製して、オフホワイトの固体（１８３mg、６３％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6):  2.63 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J=7.6), 7.80 (d, 1H, J=7.6), 7.98 (d, 1H, J=7.6), 8.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
【０４７９】
工程３：  ４−クロロ−３’−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−６−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化３０４】
2018527353.tif 000367
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２．５ml）中の３’−アセチル−４−クロロ−６−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル（１８０mg）の溶液を、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、すべての揮発物を減圧下で蒸発させた。残った残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１４０mg、６６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
工程４：  ３’−（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化３０５】
2018527353.tif 000368
ＥｔＯＨ（２０mL）中の４−クロロ−３’−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−６−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル（１４０mg）の溶液に、tert−ブチル−ヒドラジン（７０．３７mg、ＣＡＳ：７４００−２７−３）を０℃で加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。次に混合物を２５℃に冷却し、すべての揮発物を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１１０mg、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
工程５：  ３’−（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化３０６】
2018527353.tif 000369
無水ＤＣＭ（１０ml）中の３’−（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル（１１０mg）の溶液に、ジオキサン（１ml）中のＨＣｌを０℃で加え、反応混合物を２５℃で３２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１〜２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（４５mg、４６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
工程６：  ３’−（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化３０７】
2018527353.tif 000370
標記化合物を、実施例Ｂ１と同様にして、３’−（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル（８０mg）及び３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３４mg）から、オフホワイトの固体（４５mg、４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
工程７：  ２−クロロ−４−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンゾニトリル
【化３０８】
2018527353.tif 000371
ギ酸（４mL）中の３’−（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボニトリル（４５mg）の溶液を、８５℃に６時間加熱した。次に、すべての揮発物を除去し、残留物をＤＣＭ（２０ml）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。得られた物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（１５mg、３７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
実施例Ｂ４３：
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］安息香酸
【化３０９】
2018527353.tif 000372
メチル ３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］ベンゾアート（３６．０mg、実施例Ｂ４２）を、ＴＨＦ（１．５ml）に室温で懸濁した。すべてが溶解するまでＭｅＯＨを滴下した。次に、水（２８０μL）中の水酸化リチウム一水和物（１１．７mg）の溶液を滴下した。少量の白色の固体が沈殿した。再び、すべてが溶液になるまでＭｅＯＨを滴下した。次に、無色の溶液を室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残った残留物を水に溶解した。１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを２に調整した。沈殿物を濾別し、少量の水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体（３１mg、８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
以下の実施例を、実施例Ｂ４３と同様にして合成した：
【表２２】
2018527353.tif 000373
【０４８６】
実施例Ｂ４５：
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３１０】
2018527353.tif 000374
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］安息香酸（２３．０mg、実施例Ｂ４３）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）に溶解した。次に、ＨＡＴＵ（３５．１mg）及びヒューニッヒ塩基（１９．９mg、２６．９μL）を室温で加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）中の２−（メチルアミノ）エタノール（６．４７mg）の溶液を加えた。淡黄色の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム、アセトニトリル／水（０．０５％ギ酸を含有する）８５：１５）により精製して、標記化合物を白色の固体（１０mg、３８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
実施例Ｂ５１：
３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
【化３１１】
2018527353.tif 000375
標記化合物を、実施例Ｂ４７と同様にして、３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−メチル安息香酸（２３mg、実施例Ｂ５０）及びジメチルアミン塩酸塩（６．７７mg）から、白色の固体（１４mg、５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例Ｃ：  ピリダジノンヘッド基を有する化合物
実施例Ｃ１：
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン
【化３１２】
2018527353.tif 000376
ＥｔＯＨ（３ml）中の３−クロロ−６−［（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）メチル］ピリダジン（６０mg、中間体Ｃ１−Ａ）の溶液に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．６４２ml）を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．００５ｇ、９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．１１［Ｍ］＋。
【０４８９】
実施例Ｃ２：
３−［（４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン
【化３１３】
2018527353.tif 000377
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチル−フェノキシメチル）−ピリダジン（４５mg、中間体Ｃ２−Ａ）の溶液を、氷酢酸（５ml）中、１２０℃で１６時間還流した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、有機部分をＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記生成物を白色の固体（３０mg、７１％）として与えた。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
以下の実施例を、実施例Ｃ２と同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した：
【表２３】
2018527353.tif 000378
2018527353.tif 000379
【０４９１】
以下のタイプＣの実施例を、実施例Ｃ２と同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した：
【表２４】
2018527353.tif 000380
2018527353.tif 000381
【０４９２】
実施例Ｄ：  インダゾール、アザ−インダゾール及び類似物に関するヘッド基を有する化合物
実施例Ｄ２：
３−［（４−クロロ−５−メチル−２−プロパン−２−イルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾール
【化３１４】
2018527353.tif 000382
ＤＭＦ（１．５mL）中の４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノール（０．１５ｇ、ＣＡＳ：８９−６８−９）の溶液に、水素化ナトリウム（４２．５mg、鉱油中５５〜６０％）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２．５mL）中のtert−ブチル ３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２５３mg ＣＡＳ：１７４１８０−４２−８）の懸濁液を滴下した。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルの混合物に注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＭＰＬＣシステム（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル １００／０〜６０／４０の勾配で溶離する）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物（０．１５７ｇ）を、ジクロロメタン（１．５ml）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．８５ｇ、１．２５mL）を加えた。室温で１．２５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロメタンの混合物に注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＭＰＬＣシステム（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル １００／０〜６０／４０の勾配で溶離する）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（４８mg；１９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
実施例Ｄ３：
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３１５】
2018527353.tif 000383
ジオキサン（３mL）中の中間体Ｄ３−Ａ（８５．１mg）の溶液に、ジオキサン（４９５μl）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、溶液を室温で撹拌した。白色の固体が沈殿し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。次に、更にジオキサン（４９５μl）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、室温で４時間後、再び更にジオキサン（４９５μl）中の４Ｎ ＨＣｌを加えて、混合物を室温で更に２日間撹拌した。白色の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０〜７０／３０）により精製して、標記化合物（５４mg、８３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
以下の実施例を、実施例Ｄ３と同様にして合成した。
【表２５】
2018527353.tif 000384
【０４９５】
実施例Ｄ６：
３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３１６】
2018527353.tif 000385
ＤＣＭ（１ml）とトリフルオロ酢酸（０．４ml）の混合物中の中間体Ｄ６−Ａ（５５．１mg）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、溶液をＤＣＭで希釈し、それを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液にゆっくりと加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残った残留物を、クロマトグラフィー（５ｇのシリカゲル； ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、標記化合物（４０mg、９４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
以下の実施例を、実施例Ｄ６と同様にして合成した。
【表２６】
2018527353.tif 000386
2018527353.tif 000387
2018527353.tif 000388
【０４９７】
実施例Ｄ７：
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アミノ］エタノール
【化３１７】
2018527353.tif 000389
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．８ml）中の中間体Ｄ６−Ａ（９９．９mg）及びエタノールアミン（１３６mg、１３５μL）の溶液を、９５℃に一晩加熱した。溶液を室温に冷やし、半飽和ブラインで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、クロマトグラフィー（２０ｇのシリカゲル； ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９５／５）により精製し、白色の固体を得て、これを更に分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（３８mg、４４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施例Ｄ８：
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−メチルアミノ］エタノール
【化３１８】
2018527353.tif 000390
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．８ml）中の中間体Ｄ６−Ａ（９９．９mg）及び２−（メチルアミノ）エタノール（１６７mg、１７８μl）の溶液を、５０℃に５時間加熱した。溶液を室温に冷やし、半飽和ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４mL）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（５ｇのシリカゲル； ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２〜９５／５）により精製して、標記化合物（４１mg、４６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
以下の実施例を、実施例Ｄ８と同様にして合成した。
【表２７】
2018527353.tif 000391
【０５００】
実施例Ｄ１３：
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］オキシ］エタノール
【化３１９】
2018527353.tif 000392
工程１：  ３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−６−フルオロ−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３２０】
2018527353.tif 000393
水素化ナトリウム（２３．２mg、鉱油中５５％）をＤＭＦ（１ml）に懸濁し、ＤＭＦ（１ml）中の３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１４８mg、実施例Ｄ６）の溶液を、０℃で滴下した。得られた褐色の懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で２０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１mL）中のトリチルクロリド（＝［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン）（１２５mg）の溶液を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（２０ｇのシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８／２〜９０／１０）により精製して、標記化合物（１８６mg、７４％）を白色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  1.29 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 〜15H), 8.10 (dd, 1H).
【０５０１】
工程２：  ３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−６−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３２１】
2018527353.tif 000394
水素化ナトリウム（７．６８mg、鉱油中５５％）を、ＤＭＡ（１ml）に懸濁した。次に、ＤＭＡ（１．５ml）中の２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（２５．７mg、２３．９μL、ＣＡＳ：２１６２−３１−４）の溶液を０℃で滴下し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＡ（１．５ml）中の３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−６−フルオロ−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８３．２mg）の白色の濁った溶液を滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８／２〜９５／５）により精製して、標記化合物（９１mg、９０％）を無色の油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  1.29 (s, ~9H); 1.45-1.88 (m,~6H), 2.24 (s, 3H), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (d, 1H, J=8.4), 6.94 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, ~15H), 7.86 (d, 1H, J=8.7).
【０５０２】
工程３：  ２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］オキシ］エタノール
【化３２２】
2018527353.tif 000395
ＤＣＭ（１．５mL）中の３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−６−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８３．８mg）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４mL）を滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注意深く加えた。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０〜５０／５０）により精製して、標記化合物（３６mg、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例Ｄ１５：
３−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオール
【化３２３】
2018527353.tif 000396
標記化合物を、実施例Ｄ１３と同様にして、工程２の２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノールの代わりに（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて、３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例Ｄ６）から調製し、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例Ｄ１７：
［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］フェニル］−モルホリン−４−イルメタノン
【化３２４】
2018527353.tif 000397
アセトン（１．５ml）中の中間体Ｂ１０（４０．１mg）、tert−ブチル ３−（ブロモメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（３７．８mg、ＣＡＳ：１７４１８０−７６−８）及び炭酸カリウム（４１．７mg）の懸濁液を、５０℃に５．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２mL）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により注意深くクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル； ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０〜０／１００）により精製して、標記化合物（４０mg、７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
以下の実施例を、実施例Ｄ１７と同様にして合成した。
【表２８】
2018527353.tif 000398
2018527353.tif 000399
2018527353.tif 000400
【０５０６】
実施例Ｄ２６：
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メチルアミノ］エタノール
【化３２５】
2018527353.tif 000401
工程１：  ３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−］ピリミジン
【化３２６】
2018527353.tif 000402
無水ＤＭＦ（５０ml）中の２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノール（８５１mg、ＣＡＳ：３０８９４−１６−７）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６１ｇ）及びＴＢＡＩ（１２２mg）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、無水ＤＭＦ（１０mL）中の３−ブロモメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２６ｇ、中間体Ｄ２６−Ｂ）の溶液を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．４１ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
工程２：  ３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３２７】
2018527353.tif 000403
３０％ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中、３０ml）中の３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−］ピリミジン（１．４ｇ）の溶液を、８０℃に２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（７５０mg、７１％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
工程３：  ３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３２８】
2018527353.tif 000404
無水ＴＨＦ（１００ml）中の３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７５０mg）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．０３ｇ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５８０mg、７１％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
工程４：  ２−｛［３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール
【化３２９】
2018527353.tif 000405
ジオキサン（１０ml）中の３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４５mg）の溶液に、２−メチルアミノ−エタノール（２４．８２mg）を２５℃で加え、続いてＥｔ３Ｎ（０．０３mL）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。混合物を２５℃に冷却し、すべての揮発物を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１２mg、２７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
以下の実施例を、実施例Ｄ２６と同様にして、実施例Ｄ２６、工程４に記載されたような同様の反応条件下で、適切なアミン試薬と３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例Ｄ２６、工程３）から、合成した：
【表２９】
2018527353.tif 000406
【０５１１】
実施例Ｄ３１：
２−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］オキシ］エタノール
【化３３０】
2018527353.tif 000407
３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０mg、実施例Ｄ２６、工程３）、エタン−１，２−ジオール（１ml）及びＥｔ３Ｎ（０．１０３ml）の混合物を、１００℃に６時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２９mg、２０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例Ｄ３２：
５−tert−ブチル−４−［［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル
【化３３１】
2018527353.tif 000408
工程１：  ５−tert−ブチル−４−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−ベンゾニトリル
【化３３２】
2018527353.tif 000409
標記化合物を、実施例Ｄ２６、工程１と同様にして、３−ブロモメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４００mg、中間体Ｄ２６−Ｂ）及び５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリル（２５９．３１mg、中間体Ａ１６）から調製して、オフホワイトの固体（４５０mg、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
工程２：  ５−tert−ブチル−２−メチル−４−（６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
【化３３３】
2018527353.tif 000410
標記化合物を、５−tert−ブチル−４−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−ベンゾニトリル（４５０mg）から、実施例Ｄ２６、工程２と同様に調製して、オフホワイトの固体（２２５mg、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
工程３：  ５−tert−ブチル−４−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル
【化３３４】
2018527353.tif 000411
標記化合物を、５−tert−ブチル−２−メチル−４−（６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（７００mg）から、実施例Ｄ２６、工程３と同様に調製して、オフホワイトの固体（５８０mg、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
工程４：  ５−tert−ブチル−４−［［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル
【化３３５】
2018527353.tif 000412
標記化合物を、５−tert−ブチル−４−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル（１００mg）及び３−（ヒドロキシ）アゼチジン塩酸塩（８２．０mg）から、実施例Ｄ２６、工程４と同様に調製して、オフホワイトの固体（３５mg、３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
以下の実施例を、実施例Ｄ３２と同様にして、実施例Ｄ２６、工程４に記載されたような同様の反応条件下で、適切なアミン試薬と５−tert−ブチル−４−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル（実施例Ｄ３２、工程３）から、合成した：
【表３０】
2018527353.tif 000413
【０５１７】
実施例Ｄ３４：
３−［［３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオール
【化３３６】
2018527353.tif 000414
工程１：  ３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−６−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３３７】
2018527353.tif 000415
３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０mg、実施例Ｄ２６、工程３）、（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（１mL）及びＥｔ３Ｎ（０．１０３ml）の混合物を、１００℃に３時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、すべての揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、標記化合物を与え、それを更に精製することなく次の反応工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
工程２：  ３−［３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
【化３３８】
2018527353.tif 000416
２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ml）中の３−（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシメチル）−６−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３５mg）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（３６mg、２９％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
実施例Ｄ３７：
５−tert−ブチル−４−［［６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル
【化３３９】
2018527353.tif 000417
標記化合物を、５−tert−ブチル−４−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル（１５０mg、実施例Ｄ３２、工程３）から、実施例Ｄ３４、工程１及び２と同様に調製して、オフホワイトの固体（２６mg、１８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
実施例Ｄ３８：
５−tert−ブチル−４−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メトキシ］−２−メチルベンゾニトリル
【化３４０】
2018527353.tif 000418
標記化合物を、５−tert−ブチル−４−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル（１０５mg、実施例Ｄ３２、工程３）から、実施例Ｄ３１と同様に調製して、オフホワイトの固体（１６mg、１６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
実施例Ｄ４４：
４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン
【化３４１】
2018527353.tif 000419
工程１：  ４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−［（１−トリチルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン
【化３４２】
2018527353.tif 000420
２０mLの丸底フラスコ中で４−（５’−クロロ−６−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−１−メチルピペラジン−２−オン（中間体Ｂ６５、５０mg）、３−（クロロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（中間体Ｄ４４−Ｂ、５４．４mg）及び炭酸カリウム（４０．３mg）を、アセトン（６mL）と合わせて、白色の懸濁液を与えた。次に、混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌したが、反応物は観察されなかった。そこで、アセトンを減圧下で除去し、アセトニトリル（６ml）及び炭酸セシウム（９５mg）を加えた。次に、混合物を８０℃で４時間再び加熱した。溶媒を減圧下で除去し、淡褐色の残留物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色の泡状物を与えた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％ 酢酸エチルの勾配、続いてＤＣＭ中の０％〜１０％ ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物を無色の泡状物（５３mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
工程２：  ４−［３−［５−クロロ−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−フルオロベンゾイル］−１−メチルピペラジン−２−オン
【化３４３】
2018527353.tif 000421
１０mLの丸底フラスコ中で、４−（５’−クロロ−６−フルオロ−４’−メチル−２’−（（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−１−メチルピペラジン−２−オン（５０mg）をＣＨ２Ｃｌ２（２．９mL）に溶解して、無色の溶液を与えた。ＴＦＡ（４４４μL）を室温で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消費及び単一生成物の形成を確認した。次に、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の注意深い添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×２５mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を無色の泡状物（２７．０mg）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
以下の実施例を、実施例Ｄ４４工程１〜２と同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した：
【表３１】
2018527353.tif 000422
【０５２４】
以下の更なるタイプＤの実施例を、実施例Ｄ４４工程１〜２と同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した：
【表３２】
2018527353.tif 000423
【０５２５】
以下の更なるタイプＤの実施例を、実施例Ｄ１７と同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した：
【表３３】
2018527353.tif 000424
【０５２６】
実施例Ｅ：  テトラヒドロ−ピラゾロピリジンヘッド基に関する実施例
実施例Ｅ１：
tert−ブチル ３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化３４４】
2018527353.tif 000425
工程１：  ５−tert−ブチル ３−エチル６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキシラート
【化３４５】
2018527353.tif 000426
ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（１．０４ｇ）を、ジエチルエーテル（４５ml）中のエチル ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（９３０mg、ＣＡＳ：９２６９２６−６２−７）の懸濁液に０℃で加えた。試薬の添加に続いて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル； ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０〜４５／５５）により精製して、標記化合物を白色の泡状物（１．０７９ｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２７】
工程２：  tert−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化３４６】
2018527353.tif 000427
ＴＨＦ（０．５mL）中の５−tert−ブチル ３−エチル ６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキシラート（６０．０mg）の溶液を、ＥｔＯＨ（１mL）とＴＨＦ（０．５ml）の混合物中の塩化カルシウム（９０．１mg）及び水素化ホウ素ナトリウム（６１．４mg）の白色の懸濁液に０℃で滴下した。得られた白色の懸濁液を０℃で一晩撹拌した。次に、０．１Ｎ ＨＣｌを注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（５ｇのシリカゲル； ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２〜９５／５）により精製して、標記化合物を白色の固体（４７mg、９２％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
工程３：  tert−ブチル ３−（クロロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化３４７】
2018527353.tif 000428
tert−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（９４．０mg）を、ＤＣＭ（１ml）、アセトニトリル（１ml）及びＴＨＦ（１ml）の混合物に懸濁した。トリフェニル−ホスフィン（１０２mg）及び四塩化炭素（２８５mg、１７９μL）を白色の懸濁液に加え、混合物を室温で撹拌した。しばらくして反応混合物は無色の溶液に変化し、これを室温で２日間撹拌した。更に四塩化炭素（２８５mg、１７９μL）を加え、溶液を室温で更に１日間撹拌した。次に、混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（２０ｇのシリカゲル； ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２〜９０／１０）により精製して、標記化合物を白色の固体（３７mg、３５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
工程４：  tert−ブチル ３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化３４８】
2018527353.tif 000429
アセトニトリル（２ml）中のtert−ブチル ３−（クロロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（４５．１mg）、２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノール（８２．５mg、ＣＡＳ：３０８９４−１６−７）及び炭酸カリウム（５７．４mg）の混合物を、５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、次に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残った油状物を、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０〜１０／９０）により精製して、標記化合物を白色の固体（１９mg、２６％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
実施例Ｅ２：
１−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化３４９】
2018527353.tif 000430
工程１：  ５−tert−ブチル ３−エチル１−トリチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラート及び５−tert−ブチル ３−エチル ２−トリチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラート
【化３５０】
2018527353.tif 000431
ＤＭＦ（７ml）中の５−tert−ブチル ３−エチル ６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキシラート（１．１７ｇ、実施例Ｅ１、工程１）の溶液を、ＤＭＦ（７ml）中の水素化ナトリウム（２１６mg、鉱油中５５％）の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を再び０℃に冷却し、ＤＭＦ（７ml）中の［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１．１６ｇ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で２日間撹拌した。水を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水（３回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５〜２５／７５）により精製して、５−tert−ブチル ３−エチル １−トリチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（オフホワイトの固体、７９０mg、３７％、ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）ならびに５−tert−ブチル ３−エチル ２−トリチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（白色の固体、４５０mg、２１％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）を得た。
【０５３１】
工程２：  tert−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）−１−トリチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化３５１】
2018527353.tif 000432
ＴＨＦ（３ml）中の５−tert−ブチル ３−エチル １−トリチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（２００mg）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（８１８μL、トルエン中１Ｍ）を０℃で滴下した。添加後、無色の溶液を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ ０．５mLを激しく撹拌しながら加え、得られた溶液を１０重量％ロッシェル塩溶液２０mLとＥｔＯＡｃ ２０mLの混合物に注いだ。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（２０ｇのシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０〜５０／５０）により精製して、標記化合物を白色の固体（１５６mg、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０５３２】
工程３：  tert−ブチル ３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−１−トリチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化３５２】
2018527353.tif 000433
２−メチルテトラヒドロフラン（１mL）中のtert−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）−１−トリチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（１００mg）の溶液に、トリエチルアミン（２２．５mg、３０．９μL）を０℃で加えた。この混合物にメタンスルホニルクロリド（２４．３mg、１６．５μL）を滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。白色の固体が沈殿し、これを濾別して、２−メチルテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮し、残った無色の油状物をＤＭＡ（０．５mL）に溶解し、得られた溶液をＤＭＡ（１ml）中の２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノール（４０．１mg、ＣＡＳ：３０８９４−１６−７）、ヨウ化カリウム（５６．９mg）及びフッ化セシウム（１５３mg）の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（３回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（２０ｇのシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８／２〜５０／５０）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（４９mg、３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７４．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３３】
工程４：  ３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化３５３】
2018527353.tif 000434
トリフルオロ酢酸（０．２ml）を、ＤＣＭ（１ml）中のtert−ブチル ３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−１−トリチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（４７．０mg）の溶液に室温で加えた。３０分後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を少量のブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（５ｇのシリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５〜８５／１５）により精製して、標記化合物を白色の固体（１８mg、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
工程５：  １−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化３５４】
2018527353.tif 000435
ＴＨＦ（０．５mL）中の３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１５．０mg）、トリエチルアミン（９．０９mg、１２．５μL）及び塩化アセチル（３．５２mg、３．１９μL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（５ｇのシリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １９／１）により精製して、標記化合物を白色の固体（１３mg、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例Ｅ３：
１−（３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン
【化３５５】
2018527353.tif 000436
標記化合物を、３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１５．０mg）及び２−メトキシアセチルクロリド（５．１１mg、４．２７μL）から、実施例Ｅ２工程５と同様に調製して、白色の固体（１３mg、７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例Ｅ４：
３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【化３５６】
2018527353.tif 000437
工程１：  tert−ブチル ４−（１−ジアゾ−２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３５７】
2018527353.tif 000438
リチウムジイソプロピルアミド溶液を、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（７７ml）中のジイソプロピルアミン（３．１２ｇ、４．４ml）の溶液にｎＢｕＬｉ（１９．１mL、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下することにより調製した。次に、このリチウムジイソプロピルアミド溶液を、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１１５ml）中のtert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３．８５４ｇ）及びジアゾ酢酸エチル（２．３１ｇ、２．１mL）の溶液に１時間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（５．８１ｇ、５．５４mL）を−７８℃で加え、次に混合物を室温で一晩保持した。溶媒を減圧下で容量の約１／１０に除去し、ジエチルエーテル（４００ml）を加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残った橙褐色の粘性油状物（６．４６ｇ）を更に分析することなく次の反応工程で用いた。
【０５３７】
工程２：  tert−ブチル ４−（１−ジアゾ−２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
【化３５８】
2018527353.tif 000439
ピリジン（３０．５ｇ、３１．２ml）を、ＭＴＢＥ（１２０ml）中のtert−ブチル ４−（１−ジアゾ−２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシラート（６．０５ｇ）の溶液に加えた。混合物を−１０℃に冷却し、オキシ塩化リン（５．９２ｇ、３．６mL）を激しく撹拌しながら８分間かけて滴下した。混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。混合物を−１０℃に再び冷却し、更にオキシ塩化リン（５９２mg、３６０μL）を滴下した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、３時間撹拌し、０．１Ｍ ＮａＯＨ（１９３ml）をゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物（６．２ｇ）を、更に精製をしないで次の反応工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３８】
工程３：  ６−tert−ブチル ３−エチル１，４，５，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボキシラート
【化３５９】
2018527353.tif 000440
滴下漏斗及び蒸留塔を備えた二口フラスコ中で、トルエン（８０mL）を、加熱還流した。ＥｔＯＡｃ（２０ml）とピリジン（８ml）の混合物中のtert−ブチル ４−（１−ジアゾ−２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（５．７ｇ）の溶液を、蒸留の速度と同じ速度で滴下漏斗を介して加えた。更にトルエン（７ml）を加えた。暗褐色の混合物を１時間撹拌し、次に室温まで放冷した。ＥｔＯＡｃ（２５０ml）を加え、混合物を水（３回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル； ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９／１〜１／１）により精製して、標記化合物を淡褐色の固体（３．１２ｇ、５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３９】
工程４：  ６−tert−ブチル ３−エチル１−トリチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボキシラート及び６−tert−ブチル ３−エチル２−トリチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボキシラート
【化３６０】
2018527353.tif 000441
実施例Ｅ２、工程１と同様にして、６−tert−ブチル ３−エチル １，４，５，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボキシラート（９８０mg）を、６−tert−ブチル ３−エチル １−トリチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボキシラート（白色の固体、７６２mg、４３％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０９７．８［２Ｍ＋Ｎａ］＋）及び６−tert−ブチル ３−エチル ２−トリチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボキシラート（白色の固体、５１０mg、２９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０５４０】
工程５：  tert−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）−１−トリチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
【化３６１】
2018527353.tif 000442
６−tert−ブチル ３−エチル １−トリチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボキシラート（７１５mg）から、標記化合物を実施例Ｅ２、工程２と同様にして、白色の固体（５８１mg、８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
工程６：  tert−ブチル ３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−１−トリチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
【化３６２】
2018527353.tif 000443
tert−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）−１−トリチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１００mg）から、標記化合物を実施例Ｅ２、工程３と同様にして、淡黄色の泡状物（５８mg、４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５４２】
工程７：  ３−（（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【化３６３】
2018527353.tif 000444
tert−ブチル ３−［（２−tert−ブチル−４−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル］−１−トリチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（７５．７mg）から、標記化合物を実施例Ｅ２、工程４と同様にして、淡黄色の固体（２９mg、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꖼ볯骼戼㹲醼裢袼볯銈볯袼볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢钼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼볯鞼볯覼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㜲㔳⸳楴≦㈾㄰㔸㜲㔳⸳楴쉦゠〰㐴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†꣦風賥袐觧銂胣鎼裢袼볯銼裢璒牥銈菣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣閃苣躃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣袼볯閼볯邼杭胣龮雦设볯覼迥뎁ꇥ隌苣뮂菣ꮃ볯閼볯颼볯涘膀볯躼볯鎼볎覼臣覂胣龮雦设볯銼胣ꖷ꣧閼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽볯醼볯涙膀볯鞼볯覼臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꖼ볯骼戼㹲醼裢袼볯銈볯袼볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢钼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼볯鞼볯覼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌷㌵琮晩㸢〲㠱㈵㌷㌵琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 馨꣨隌郥ꦉ苣膀볯銈볯袼볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢钼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃볯銼볯躼볯涐膀껥붖뻤钼볯誏臣銼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯醼杭胣隼볯銼볯캗䲼볯讁苣膀껥붖뻤ꖼ볯ꖷ꣧閼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽볯醼볯涗膀볯钼볯覼臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꖼ볯骼戼㹲鎼裢袼볯钼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㜲㔳⸳楴≦㈾㄰㔸㜲㔳⸳楴쉦゠〰㐴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯躼볯涙膀볯鞼볯醼볎覼苣膀볯銈菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯閼䱭볯궸臣璮牥銈菣膃菣₫볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢醼裢袃菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯醼볯邼杭胣龮雦设볯钼胣ꖷ꣧閼臣鞾臣覼臣뚺뛦ꮁ볯莄臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯馼볯醼杭胣醼볯躼볯캗䲼볯銂믦许臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀蟦膿뛦銂뿦躁臣膀菣ꎂ菣뾂菣놂菣궂苣銼裢ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣ꞁ듦蒵臣膀뿦늶苣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂볯궼볯袼볯躼볯涕覼臣뚺꟨鞁胣鎁臣뚺뛦銂胣꒼볯ꆼ볯醼볯閼䱭볯궸臣钼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢钃菣뢂菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢閃苣躃菣ꮃ볯隼볯躼볯涔膀룤鎖뷤ꊼ볯鎼볯膀菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯颼볯銼杭볯誏臣閃菣隌苣랂苣ꂃ볯醼볯钼杭볯꺁蟦膿뛦ꮁ믦许臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀냦銂諥袁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦袼볯麛볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯螽臣랂菣ꮂ苣ꮃ볯颃菣뾂菣込볯钽볯ꆼ뷯₃볯邼볯醼볯鲀볯邼볯閼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀믩늉臣ꆳ諧ꦉ볯颼볯涑覼苣鞾臣膀臣貂苣꒼볯궼볯銼汭볯ꢁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯邼볯銼汭볯꺁럦袐觧ꮁ뫦ꎧ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣붣鋥꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦銂돦辄럦辁諥袁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꗦ膂臣醰蟩꺁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣芀껦ꎁ臣议闧ꦉ苣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼뷯꺁苣ꪃ苣늂菣鮼꒼볯궼볯궼뷯꾼볯₨볯閼볯閼讼꒼볯궼볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ颼볯醼볯馼볯邼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣붙觨꺁돦뚊觧袼볯醼杭胣銼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼볯趽볯骽볯鎼볯閼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲚牢ਾ볯銈볯鎼裢袼볯钼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼볯鞼볯覼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㜲㔳⸳楴≦㈾㄰㔸㜲㔳⸳楴쉦゠〰㐴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†꣦風賥袐觧銂胣鎼裢袼볯钼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃볯銼볯躼볯涐膀껥붖뻤ꖼ볯覼迥뎁ꇥ隌苣뮂菣ꮃ볯閼볯颼볯涘膀볯躼볯鎼볎覼臣覂胣龮雦设볯銼胣ꖷ꣧閼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽볯颼杭胣钼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼볯趽볯骽볯钼볯鞼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯骼†菣ꦃ苣벃菣颃菣覃鿥ꮁ雩馁苣龮雦设戼㹲龮雦设볯醼볯㲚牢ਾ볯銈볯袼볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢钼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌷㌵琮晩㸢〲㠱㈵㌷㌵琮晩ꃂ〰㐰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꖷ꣧醼볯ₚ琠牥銈菣膃菣₫볯銈볯袼볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢钼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㌷㌵琮晩㸢〲㠱㈵㌷㌵琮晩ꃂ〰㐰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 ꊂ苣袃菣袼볯涕覼룤꺁整瑲裢隃菣ꮃ鎼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯閼볯颼杭胣궸雩鎽볯醼볯膀볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢钼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢閃苣躃菣ꮃ볯閼볯涐膀볯ꆼ볯骼볯邼볯馼볯銈볯隼裢鞼볯誏臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯鞼볯醼杭볯꺁럦袐觧銂胣閼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯芙雩貾迥뎁볯躼볯芙雩貾胣뒛臣銼裢璒牥銈菣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣閃苣躃菣ꮃ볯蒐胣醼볯涐誏臣銼볯涒覼苣ꂊ臣膀諥놆苣钼駦鎖뛧醁臣芀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽뫦늶苣ꂊ臣膀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯螽뎼뷯꾼볯膀뷯銈菣鞃苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽醼볯邼볯邼胣隼볯込볯閼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯鞼볯涑膀볯钼볯覼苣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼볯趽볯骽볯銼볯馼볯銼볯궼裢ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵钽볯閽볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯ₚ鎼裢袼볯銼裢璒牥銈菣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣閃苣躃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㜲㔳⸳楴≦㈾㄰㔸㜲㔳⸳楴쉦゠〰㔴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꎼ볯袼볯涑覼臣뒼볯ꆼ볯醼汭볯꺁럦袐觧궸臣璮牥銈菣膃菣₫볯銈볯袼볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢钼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯閼杭볯꺁뫦늶苣膀껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦銂諥袁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧閁臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯钼볯涗膀볯颼볯覼苣ꆄ觨꺁닧Ꞁ닦뚊觧ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꚼ볯骼戼㹲钼裢袼볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼裢閼裢璒牥銈菣膃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㜲㔳⸳楴≦㈾㄰㔸㜲㔳⸳楴쉦゠〰㔴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†꣦風賥袐觧銂胣璁牥銈菣膃菣₫볯銈볯隃菣ꊃ菣膃菣覼菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯궸雩鎽볯醼볯誏臣閼裢璒牥銈菣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼룤鎖뷤ꆼ볯隼볯讁苣膀껥붖뻤ꚼ볯膀럥讨볯誏臣銼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣ꚁ胣붙觨꺁돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼볯趽볯骽볯銼볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲚牢ਾ菣膃菣₫볯銈볯袼볯銈볯璈牥銈菣膃菣覼裢钼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣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