(57)【要約】本発明は、ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患を処置および/または予防する方法における使用のための化合物および組成物に関する。2018510913.tif 000019
2018510913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その複製および/または転写に動物宿主中の細胞機構を使用する動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患を処置または予防する方法における使用のための、一般式(I)または(II)を有するピロン誘導体、ならびにその水和物、溶媒和物、塩、複合体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、および互変異性体、ならびに上記のうちいずれかの同位体濃縮形態からなる群より選択される、化合物:
2018510913.tif 000018
式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0〜2R11、-S(O)1〜2OR11、-OS(O)1〜2R11、-OS(O)1〜2OR11、-S(O)1〜2N(R12)(R13)、-OS(O)1〜2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1〜2R11、-NR11S(O)1〜2OR11、-NR11S(O)1〜2N(R12)(R13)、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、および-XC(=X)XR11からなる群より独立して選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基はそれぞれ、R30、ホスホリル、葉酸、および分子プローブからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており; あるいは、
R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって5〜8員環を形成してもよく、該5〜8員環は、R30、ホスホリル、葉酸、および分子プローブからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R6、R7、R8、R9、およびR10は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0〜2R11、-S(O)1〜2OR11、-OS(O)1〜2R11、-OS(O)1〜2OR11、-S(O)1〜2N(R12)(R13)、-OS(O)1〜2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1〜2R11、-NR11S(O)1〜2OR11、-NR11S(O)1〜2N(R12)(R13)、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、および-XC(=X)XR11からなる群より独立して選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基はそれぞれ、R30、ホスホリル、葉酸、および分子プローブからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており; あるいは、
R6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9、またはR9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって5〜8員環を形成してもよく、該5〜8員環は、R30、ホスホリル、葉酸、および分子プローブからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
nは1、2、または3であり、
XはO、S、およびN(R14)より独立して選択され;
R11は、それぞれの場合で、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく;
R12およびR13は、それぞれの場合で、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、あるいは、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって-N=CR15R16基を形成してもよく、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく;
R14は、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および-OR11からなる群より独立して選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく;
R15およびR16は、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および-NHyR202-yからなる群より独立して選択され、あるいは、R15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成してもよく、該環は1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく;
yは0〜2の整数であり;
R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく;
R30は第1レベル置換基であり、それぞれの場合で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OR71、-N(R72)(R73)、-S(O)0〜2R71、-S(O)1〜2OR71、-OS(O)1〜2R71、-OS(O)1〜2OR71、-S(O)1〜2N(R72)(R73)、-OS(O)1〜2N(R72)(R73)、-N(R71)S(O)1〜2R71、-NR71S(O)1〜2OR71、-NR71S(O)1〜2N(R72)(R73)、-C(=X1)R71、-C(=X1)X1R71、-X1C(=X1)R71、および-X1C(=X1)X1R71からなる群より独立して選択され、かつ/あるいは、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2個のR30は一緒になって=X1を形成してもよく、ここで第1レベル置換基である該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の第2レベル置換基で置換されていてもよく、ここで該第2レベル置換基は、それぞれの場合で、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OR81、-N(R82)(R83)、-S(O)0〜2R81、-S(O)1〜2OR81、-OS(O)1〜2R81、-OS(O)1〜2OR81、-S(O)1〜2N(R82)(R83)、-OS(O)1〜2N(R82)(R83)、-N(R81)S(O)1〜2R81、-NR81S(O)1〜2OR81、-NR81S(O)1〜2N(R82)(R83)、-C(=X2)R81、-C(=X2)X2R81、-X2C(=X2)R81、および-X2C(=X2)X2R81からなる群より独立して選択され、かつ/あるいは、第1レベル置換基であるシクロアルキル基またはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2個の第2レベル置換基は一緒になって=X2を形成してもよく、ここで第2レベル置換基である該C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、3〜14員アリール基、3〜14員ヘテロアリール基、3〜14員シクロアルキル基、3〜14員ヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の第3レベル置換基で置換されていてもよく、ここで該第3レベル置換基は、それぞれの場合で、C1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より独立して選択され、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、かつ/あるいは、第2レベル置換基である3〜14員シクロアルキル基またはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2個の第3レベル置換基は一緒になって=O、=S、=NH、または=N(C1〜3アルキル)を形成してもよく;
ここで、
R71、R72、およびR73は、-H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5員または6員アリール、5員または6員ヘテロアリール、および3〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで該C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、3〜7員シクロアルキル基、5員または6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基、および3〜7員ヘテロシクリル基はそれぞれC1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、=O、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり;
R81、R82、およびR83は、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5員または6員アリール、5員または6員ヘテロアリール、および3〜6員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで該C1〜4アルキル基、C2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基、3〜6員シクロアルキル基、5員または6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基、および3〜6員ヘテロシクリル基はそれぞれC1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、=O、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり;
X1およびX2はO、S、およびN(R84)より独立して選択され、ここでR84は-HまたはC1〜3アルキルである。
【請求項２】
(i) R1〜R5のうち1つ(例えばR1; R2; R3; R4; またはR5)が水素であり、R1〜R5のうち残りが水素以外である;
(ii) R1〜R5のうち2つ(例えばR1およびR2; R1およびR3; R1およびR4; R1およびR5; R2およびR3; R2およびR4; R2およびR5; R3およびR4; R3およびR5; またはR4およびR5)が水素であり、R1〜R5のうち残りが水素以外である;
(iii) R1〜R5のうち3つ(例えばR1、R2、およびR3; R1、R2、およびR4; R1、R2、およびR5; R1、R3、およびR4; R1、R3、およびR5; R1、R4、およびR5; R2、R3、およびR4; R2、R3、およびR5; R2、R4、およびR5; またはR3、R4、およびR5)が水素であり、R1〜R5のうち残りが水素以外である;
(iv) R1〜R5のうち4つ(例えばR1、R2、R3、およびR4; R1、R2、R3、およびR5; R1、R2、R4、およびR5; R1、R3、R4、およびR5; またはR2、R3、R4、およびR5)が水素であり、R1〜R5のうち残りが水素以外である;
(v) R1〜R5が水素である;
(vi) R6〜R10のうち1つ(例えばR6; R7; R8; R9; またはR10)が水素であり、R6〜R10のうち残りが水素以外である;
(vii) R6〜R10のうち2つ(例えばR6およびR7; R6およびR8; R6およびR9; R6およびR10; R7およびR8; R7およびR9; R7およびR10; R8およびR9; R8およびR10; またはR9およびR10)が水素であり、R6〜R10のうち残りが水素以外である;
(viii) R6〜R10のうち3つ(例えばR6、R7、およびR8; R6、R7、およびR9; R6、R7、およびR10; R6、R8、およびR9; R6、R8、およびR10; R6、R9、およびR10; R7、R8、およびR9; R7、R8、およびR10; R7、R9、およびR10; またはR8、R9、およびR10)が水素であり、R6〜R10のうち残りが水素以外である;
(ix) R6〜R10のうち4つ(例えばR6、R7、R8、およびR9; R6、R7、R8、およびR10; R6、R7、R9、およびR10; R6、R8、R9、およびR10; またはR7、R8、R9、およびR10)が水素であり、R6〜R10のうち残りが水素以外である; あるいは、
(x) R6〜R10が水素である、
請求項1記載の使用のための化合物。
【請求項３】
(i) R3およびR8がニトロである;
(ii) R3が水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、tert-ブチル、-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-CH3、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される;
(iii) R8が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、およびメチルからなる群より選択される;
(iv) R2およびR3が一緒になって6員脂環式環を形成する;
(v) R7およびR8が一緒になって6員脂環式環を形成する;
(vi) R2およびR3が一緒になって6員芳香環を形成する;
(vii) R7およびR8が一緒になって6員芳香環を形成する;
(viii) R3およびR8がハロゲン(例えばフルオロ、クロロ、またはヨード)、ニトロ、-OR11、アルキル、-S(O)0〜2R11、-N(R11)S(O)1〜2R11、および-C(=X)XR11からなる群より選択され、ここで該アルキル基が0〜3個の独立して選択されるR30で置換されている; あるいは、
(ix) R1〜R5のうち2つ(例えばR1およびR2; R1およびR3; R1およびR4; R1およびR5; R2およびR3; R2およびR4; R2およびR5; R3およびR4; R3およびR5; またはR4およびR5)がハロゲンおよび-OR11より選択される、
請求項1または2記載の使用のための化合物。
【請求項４】
(i) R1、R2、R4、およびR5がそれぞれ水素であり; R3がニトロである;
(ii) R1、R2、R4、およびR5がそれぞれ水素であり; R3が水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、tert-ブチル、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、および-NH-S(O)2-CH3からなる群より選択される;
(iii) R6、R7、R9、およびR10がそれぞれ水素であり; R8が水素、ハロゲン、シアノ、メトキシ、およびメチルからなる群より選択される;
(iv) R1、R3、R4、およびR5がそれぞれ水素であり; R2がニトロである;
(v) R6、R8、R9、およびR10がそれぞれ水素であり; R7がニトロである;
(vi) R2、R3、R4、およびR5がそれぞれ水素であり; R1がハロゲンである;
(vii) R1、R3、R4、およびR5がそれぞれ水素であり; R2がハロゲンである;
(viii) R2、R4、およびR5がそれぞれ水素であり; R1およびR3がそれぞれハロゲンである; あるいは、
(ix) R1、R4、およびR5がそれぞれ水素であり; R2およびR3がそれぞれメトキシである、
請求項1記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記化合物が式(I)を有し、nが1または3である、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用のための化合物。
【請求項６】
ピロン誘導体が以下からなる群より選択される、請求項1記載の使用のための化合物:
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E,4E,6E)-2,4,6-トリメチル-7-(4-ニトロフェニル)ヘプタ-2,4,6-トリエン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-ヨードフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(ナフタレン-2-イル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3E,5E)-6-(4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
4-[(1E,3E)-6-(6-メトキシ-3,5-ジメチル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-2,4-ジメチルヘキサ-1,3-ジエン-1-イル]ベンゾニトリル;
2-[(3E,5E)-6-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3E,5E)-6-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3E,5E)-6-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3E,5E)-6-(4-ヨードフェニル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3E,5E)-6-(ナフタレン-2-イル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(3-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(2-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
4-{(1E,3Z)-3-[(5R)-5-(6-メトキシ-3,5-ジメチル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ジヒドロフラン-3(2H)-イリデン]-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル}ベンズアミド;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
N-(4-{(1E,3Z)-3-[(5R)-5-(6-メトキシ-3,5-ジメチル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ジヒドロフラン-3(2H)-イリデン]-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル})メタンスルホンアミド;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(2-ナフタレニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン; および
2-[(3E,5E,7E,9E)-10-(4-ニトロフェニル)-3,5,7,9-テトラメチルデカン-3,5,7,9-テトラエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン。
【請求項７】
前記方法が化合物を最大100mg/kg体重の濃度で経口投与する段階を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用のための化合物。
【請求項８】
動物病原性ウイルスが、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科、ヘパドナウイルス科、オルソミクソウイルス科、フラビウイルス科、およびパピローマウイルス科からなる群より選択される科のメンバーである、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物。
【請求項９】
動物病原性ウイルスがヒト不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV7)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、およびヒトTリンパ球向性ウイルス(HTLV)からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
動物病原性ウイルスがHIV-1、HIV-2、HBV-A、HSV-1、HSV-2、ヒトCMV(HCMV)、EBV 1型、EBV 2型、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、HHV6、HHV7、HCV、HPV-16、HPV-18、HTLV-1、およびHTLV-2からなる群より選択される、請求項9記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記状態、障害、または疾患が、1つまたは複数の抗ウイルス薬に耐性がある動物病原性ウイルス系統により媒介されるかまたは引き起こされる、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
抗ウイルス薬が侵入阻害剤、逆転写酵素(RT)阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、DNA合成阻害剤、脱殻阻害剤、構築阻害剤、および放出阻害剤からなる群より選択される、請求項11記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
動物病原性ウイルスが持続感染を引き起こす、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
前記方法が少なくとも1つのさらなる活性化合物、特に少なくとも1つの抗ウイルス剤を投与する段階をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患を処置および/または予防する方法における化合物の使用に関する。特に、本明細書に記載の化合物は、複製および/または転写にヒト宿主または動物宿主中の細胞機構を使用する動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患の処置および/または予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
背景
高活性抗レトロウイルス剤療法(HAART)の実施により、HIV感染者においてウイルス伝播を相当に減少させることで平均余命を相当に延長することが可能である。しかし、HAARTはなお、耐性ウイルス系統の出現、薬物の重症副作用、中枢神経系への浸透が最適以下であること、ウイルス血症を完全には抑制できないこと、および生涯にわたる処置が必要であることを含む、様々な欠点を有する。さらに、HAARTは非常にコストがかかり、したがって、大部分のHIV感染者、特に開発途上国の感染者には手が届かない。抗ウイルス処置を広めることは、感染者におけるウイルス誘発疾患の予防のための主要な目標であり、また、ウイルス伝播を減少させる可能性を有している。この可能性は、HIV予防ワクチンのような有効な予防戦略が未開発であるという事実を考慮すれば特に重要である。したがって、新規抗ウイルス薬を開発し、手頃で効率的な治療薬としてそれらを実施する必要がある。
【発明の概要】
【０００３】
第1の局面では、本発明は、その複製および/または転写に動物宿主中の細胞機構を使用する動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患を処置および/または予防する方法における使用のための、一般式(I)または(II)を有するピロン誘導体、ならびにその水和物、溶媒和物、塩、複合体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、および互変異性体、ならびに上記のうちいずれかの同位体濃縮形態からなる群より選択される、化合物を提供する:
2018510913.tif 000003
式中、R1〜R10およびnは請求項1に規定の通りである。
【０００４】
さらなる局面では、本発明は、その複製および/または転写に動物宿主中の細胞機構を使用する動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患を処置および/または予防する方法における使用のための薬学的組成物であって、本明細書に記載のピロン誘導体と、1つまたは複数の賦形剤と、場合によっては1つまたは複数のさらなる活性化合物とを含む、組成物を提供する。
【０００５】
さらなる局面では、本発明は、その複製および/または転写に動物宿主中の細胞機構を使用する動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患を処置および/または予防するための方法であって、それを必要とする動物に治療有効量の本明細書に記載のピロン誘導体を投与する段階を含む方法を提供する。
【０００６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】HIVに感染したLC5-RIC細胞中での化合物1の有効性。LC5-RIC細胞を化合物1およびHIVに48時間曝露し、HIV複製に対する化合物1の阻害効果を2段階で評価した。第1段階(図1A)では、試験培養物中の細胞の蛍光シグナル強度を測定した。第2段階では、試験培養物の上清のアリコートをLC5-RIC細胞(図1Bおよび図1C)またはPBMC(図1Dおよび図1E)と共に新たなプレートに移し、移動の72時間後に蛍光シグナルを測定した。試験培養物中の細胞の生存率に対する化合物1の効果をMTTアッセイ(図1Cおよび図1E)により分析した。
【図２】添加時間アッセイ。0時点でHIV調製物をLC5-RIC細胞に加えた。ウイルス添加後(すなわち感染後)の異なる時点で化合物1を培養物に加えた。ウイルス添加後、プレートを合計48時間インキュベートし、培養物をHIVレポーター発現(円形; 段階1)について、または培養上清中の感染性ウイルスの量(三角形; 段階2)についてアッセイした。処理培養物の蛍光シグナル強度を、阻害剤なしで感染した培養物の蛍光シグナル強度(100感染%に設定)に関連づけた。
【図３】HIV-1の発現に対する化合物1の効果の評価。HNSCLatGFP1.1細胞(そのゲノム中にHIV-1-gfpレポーターウイルスのゲノムが安定的に組み込まれたヒト細胞)中でのHIV-1の発現は転写的に不活性であるが、活性化因子(例えばTNFまたはSAHA)により誘導可能であり、GFPレポーター(FACS)を使用して測定可能である。A) TNFを使用するHNSCLatGFP1.1細胞中でのHIV-1の発現の誘導: 1: 未処理(負の対照); 2: TNF(正の対照); 3: 化合物1 0.5nM; 4: 化合物1 5nM; 5: 化合物1 50nM; 6: 化合物1 0.5nM + TNF; 7: 化合物1 5nM + TNF; 8: 化合物1 50nM + TNF。B) TNF + SAHAを使用するHNSCLatGFP1.1細胞中でのHIV-1の発現の誘導: 1: ニセ; 2: TNF + SAHA; 3: 化合物1 50nM; 4: TNF + SAHA + 化合物1 50nM。C) SAHAを使用するHNSCLatGFP1.1細胞中でのHIV-1の発現の誘導: 1: 未処理(負の対照); 2: SAHA(正の対照); 3: 化合物1 0.5nM; 4: 化合物1 5nM; 5: 化合物1 50nM; 6: 化合物1 0.5nM + SAHA; 7: 化合物1 5nM + SAHA; 8: 化合物1 50nM + SAHA。
【図４】HepG2.2.15細胞中でのHBV複製に対する化合物1の抗ウイルス効果。HBV複製に対する化合物1の抗ウイルス効果。A) 濃度範囲1μM〜1nMの化合物1によるHepG2.2.15細胞の3日間の処理後、細胞生存率は未処理対照細胞に比べて変化しなかった。B)〜D) これとは対照的に、測定されたすべてのHBeAgのようなウイルス複製マーカー、新たに放出されたウイルス粒子、および細胞内HBV DNAは強力に用量依存的に減少した(n=3)。
【図５】HIV-1に曝露されたLC5-RIC細胞中の化合物4および19の抗HIV-1活性の有効性の、γ-ピロン部分を欠く非活性化合物(図示される構造)に対する比較。LC5-RIC細胞を異なる濃度の該化合物およびHIV-1接種材料に48時間曝露し、ウイルス複製に対する該化合物の阻害効果を2段階で評価した。第1段階(図5A)では、試験培養物中の細胞の蛍光シグナル強度を測定した。第2段階では、試験培養物の上清のアリコートをLC5-RIC細胞(図5B)と共に新たなプレートに移し、移動の72時間後に蛍光シグナルを測定した。試験培養物中の細胞の生存率に対する該化合物の効果をCellTiter-Blueアッセイ(図5C)により分析した。
【図６】HIV-1に曝露されたLC5-RIC細胞中での化合物20、21、22、23、24、および26の抗HIV-1活性の有効性。LC5-RIC細胞を異なる濃度の該化合物に48時間曝露し、ウイルス複製に対する該化合物の阻害効果を2段階で評価した。第1段階(図6A)では、試験培養物中の細胞の蛍光シグナル強度を測定した。第2段階では、試験培養物の上清のアリコートをLC5-RIC細胞(図6B)と共に新たなプレートに移し、移動の72時間後に蛍光シグナルを測定した。試験培養物中の細胞の生存率に対する該化合物の効果をCellTiter-Blueアッセイ(図6C)により分析した。
【図７】HIV-1に曝露されたLC5-RIC細胞中での指示された化合物の抗HIV-1活性の有効性。LC5-RIC細胞を異なる濃度の指示された化合物に48時間曝露し、ウイルス複製に対する該化合物の阻害効果を2段階で評価した。第1段階(図7A、7C)では、試験培養物中の細胞の蛍光シグナル強度を測定した。第2段階では、試験培養物の上清のアリコートをLC5-RIC細胞(図7B、7D)と共に新たなプレートに移し、移動の72時間後に蛍光シグナルを測定した。
【図８】LC5-RIC細胞の生存率に対する化合物1、4、7、10、11、および14の効果。LC5-RIC細胞の生存率に対する該化合物の効果をCellTiter-Blueアッセイ(図8A)およびCellTox Greenアッセイ(図8B)により評価した。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明を以下でさらに詳細に説明するが、本発明が本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル、および試薬に限定されず、それらが変動してもよいということを理解すべきである。また、本明細書において使用される用語法が、特定の態様を記述することだけを目的としており、本発明の範囲を限定するようには意図されておらず、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲および本明細書中の他の開示によってのみ限定されるということを理解すべきである。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。
【０００９】
以下では、本発明の要素をさらに詳細に説明する。これらの要素は特定の態様によって列挙されるが、それらを任意の様式および任意の数で組み合わせることでさらなる態様を作り出すことができるということを理解すべきである。様々に記載される例および好ましい態様は、本発明を明記される態様にのみ限定するものと解釈されるべきではない。本明細書は、明記される態様と任意の数の開示されるおよび/または好ましい要素とを組み合わせた態様を裏づけかつ包含するものと理解されるべきである。さらに、文脈上別途指示がない限り、本出願におけるすべての記載要素の任意の並べ替えおよび組み合わせは、本出願の明細書に開示されるものと見なされるべきである。例えば、一態様において、本発明で使用される化合物のR3がハロゲン(例えばCl)であり、本発明で使用される化合物の別の態様において、nが1または3である場合、好ましい態様においては、本発明で使用される化合物のR3はハロゲン(例えばCl)であり、nは1または3である。
【００１０】
好ましくは、本明細書において使用される用語は"A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", H.G.W. Leuenberger, B. Nagel, and H. Kolbl, Eds., Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland, (1995)に記載のように定義される。
【００１１】
本発明の実践では、別途指示がない限り、当技術分野の文献(例えば"Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 2ndEdition, J. Sambrook et al. eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 1989を参照)において説明される化学、生化学、および組換えDNA技術に関する従来の方法を使用する。
【００１２】
本明細書および以下の特許請求の範囲を通じて、文脈上別途要求されない限り、「含む(comprise)」という用語、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などの変形は、記載される数、整数、もしくは段階または記載される数、整数、もしくは段階の群の包含を含意するものであるが、任意の他の数、整数、もしくは段階または任意の他の数、整数、もしくは段階の群の排除を含意するものではないと理解されよう。「から本質的になる」という用語は、何らかの本質的な意味がある他の数、整数、または段階を排除することを意味する。例えば、本明細書において定義されるメンバー/成分(例えばピロン誘導体および場合によって1つのさらなる活性化合物)から本質的になる薬学的組成物は、さらなる活性化合物(ピロン誘導体および任意的な1つのさらなる活性化合物以外の)を排除するが、微量の混入物(例えば、ピロン誘導体および/または任意的な1つのさらなる活性化合物を生成するために使用される単離法および精製法による混入物)は排除しない(例えば、混入物の量(好ましくは、組成物中に存在するすべての混入物の量)は、全組成物および/または薬学的に許容される賦形剤(例えば担体、例えばリン酸緩衝食塩水や、保存料など)に対して5重量%未満、例えば4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、0.5重量%未満、0.1重量%未満である。「からなる」という用語は、意味があるすべての他の数、整数、または段階を排除することを意味する。例えば、本明細書において定義されるメンバー/成分(例えばピロン誘導体、1つの賦形剤、および場合によって1つのさらなる活性化合物)からなる薬学的組成物は、全組成物に対して2重量%超の量の任意の他の化合物(第2のまたはさらなる賦形剤を含む)(例えば1重量%超、0.5重量%超、0.4重量%超、0.3重量%超、0.2重量%超、0.1重量%超、0.09重量%超、0.08重量%超、0.07重量%超、0.06重量%超、0.05重量%超、0.04重量%超、0.03重量%超、0.02重量%超、0.01重量%超の量の任意の他の化合物)を排除する。「含む」という用語は「から本質的になる」という用語を包含し、後者は「からなる」という用語を包含する。したがって、本出願中での出現毎に、「含む」という用語を「から本質的になる」または「からなる」という用語で置き換えることができる。同様に、本出願中での出現毎に、「から本質的になる」という用語を「からなる」という用語で置き換えることができる。
【００１３】
本発明の記述(特に特許請求の範囲中での)において使用される「a」および「an」および「the」という用語、ならびに同様の指標の使用は、本明細書において別途指示がない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、単数および複数の両方を網羅するものと解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、範囲内にある各個別値に個々に言及する簡単な方法として役立つようにのみ意図されている。本明細書において別途指示がない限り、各個別値は、個々に本明細書に記載されているかのように、本明細書に組み入れられる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書において別途指示がない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、任意の好適な順序で行うことができる。本明細書において示される、あらゆる例、または例示用の語法(例えば「などの(such as)」)の使用は、本発明をよりよく例示するようにのみ意図されており、別途特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる語法も、特許請求されない任意の要素が本発明の実践に必須であることを示すものと解釈されるべきではない。
【００１４】
本明細書の本文を通じていくつかの文献が引用される。前出であれ後出であれ、本明細書に引用される各文献(すべての特許、特許出願、科学刊行物、製造者の規格書、説明書などを含む)は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本明細書における何物も、先行発明によるそのような開示に先行する資格が本発明に与えられないことの承認として解釈されるべきではない。
【００１５】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状の飽和炭化水素の一価の基を意味する。好ましくは、アルキル基は1〜20個の炭素原子、例えば1〜12個または1〜10個の炭素原子、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子、より好ましくは1〜8個の炭素原子、例えば1〜6個または1〜4個の炭素原子を含む。例示的なアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル(例えばn-ブチル、イソブチル、tert-ブチル)、ペンチル(例えばn-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル)、1,2-ジメチル-プロピル、イソアミル、n-ヘキシル、イソヘキシル、sec-ヘキシル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチル、イソヘプチル、n-オクチル、2-エチル-ヘキシル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。「置換アルキル」とは、アルキル基の1個または複数個の水素原子(例えばアルキル基に結合した1個〜最大数、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または最大10個、例えば1〜5個、1〜4個、または1〜3個、または1個もしくは2個の水素原子)が水素以外の置換基で置き換えられている(2個以上の水素原子が置き換えられている場合、置換基は同じでも異なっていてもよい)ことを意味する。好ましくは、水素以外の置換基は、本明細書に規定される第1レベル置換基、第2レベル置換基、または第3レベル置換基、例えばハロゲンまたは置換されていてもよいアリールである。置換アルキルの例としてはトリフルオロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、アリールアルキル(「アラルキル」とも呼ばれる)、例えばベンジル、クロロ(フェニル)メチル、4-メチルフェニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)メチル、o-フルオロフェニルメチル、2-フェニルプロピル、2-、3-、もしくは4-カルボキシフェニルアルキル)、またはヘテロアリールアルキル(「ヘテロアラルキル」とも呼ばれる)が挙げられる。
【００１６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状の不飽和炭化水素の一価の基を意味する。一般に、アルケニル基中の炭素-炭素二重結合の最大数は、アルケニル基中の炭素原子の数を2で割り、アルケニル基中の炭素原子の数が奇数である場合は割り算の結果を隣の整数に切り下げることで計算される整数と同数でありうる。例えば、9個の炭素原子を有するアルケニル基では、炭素-炭素二重結合の最大数は4である。好ましくは、アルケニル基は1〜4個、すなわち1個、2個、3個、または4個の炭素-炭素二重結合を有する。好ましくは、アルケニル基は2〜20個の炭素原子、例えば2〜12個または2〜10個の炭素原子、すなわち2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子、より好ましくは2〜8個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を含む。したがって、好ましい態様では、アルケニル基は2〜10個の炭素原子および1個、2個、3個、4個、または5個の炭素-炭素二重結合を含み、より好ましくは2〜8個の炭素原子および1個、2個、3個、または4個の炭素-炭素二重結合、例えば2〜6個の炭素原子および1個、2個、または3個の炭素-炭素二重結合あるいは2〜4個の炭素原子および1個または2個の炭素-炭素二重結合を含む。炭素-炭素二重結合はシス(Z)配置でもトランス(E)配置でもよい。例示的なアルケニル基としてはエテニル(すなわちビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル(すなわちアリル)、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、5-ヘプテニル、6-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、5-オクテニル、6-オクテニル、7-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、4-ノネニル、5-ノネニル、6-ノネニル、7-ノネニル、8-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニル、4-デセニル、5-デセニル、6-デセニル、7-デセニル、8-デセニル、9-デセニルなどが挙げられる。アルケニル基が窒素原子に結合している場合、二重結合は窒素原子に対してα位ではありえない。「置換アルケニル」とは、アルケニル基の1個または複数個の水素原子(例えばアルケニル基に結合した1個〜最大数、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または最大10個、例えば1〜5個、1〜4個、または1〜3個、または1個もしくは2個の水素原子)が水素以外の置換基で置き換えられている(2個以上の水素原子が置き換えられている場合、置換基は同じでも異なっていてもよい)ことを意味する。好ましくは、水素以外の置換基は、本明細書に規定される第1レベル置換基、第2レベル置換基、または第3レベル置換基、例えばハロゲンまたは置換されていてもよいアリールである。置換アルケニルの一例としてはスチリル(すなわち2-フェニルビニル)がある。
【００１７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖状または分岐状の不飽和炭化水素の一価の基を意味する。一般に、アルキニル基中の炭素-炭素三重結合の最大数は、アルキニル基中の炭素原子の数を2で割り、アルキニル基中の炭素原子の数が奇数である場合は割り算の結果を隣の整数に切り下げることで計算される整数と同数でありうる。例えば、9個の炭素原子を有するアルキニル基では、炭素-炭素三重結合の最大数は4である。好ましくは、アルキニル基は1〜4個、すなわち1個、2個、3個、または4個、より好ましくは1個または2個の炭素-炭素三重結合を有する。好ましくは、アルキニル基は2〜20個の炭素原子、例えば2〜12個または2〜10個の炭素原子、すなわち2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子、より好ましくは2〜8個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を含む。したがって、好ましい態様では、アルキニル基は2〜10個の炭素原子および1個、2個、3個、4個、または5個(好ましくは1個、2個、または3個)の炭素-炭素三重結合を含み、より好ましくは2〜8個の炭素原子および1個、2個、3個、または4個(好ましくは1個または2個)の炭素-炭素三重結合、例えば2〜6個の炭素原子および1個、2個、または3個の炭素-炭素三重結合あるいは2〜4個の炭素原子および1個または2個の炭素-炭素三重結合を含む。例示的なアルキニル基としてはエチニル、1-プロピニル(すなわち-C≡CCH3)、2-プロピニル(すなわち-CH2C≡CHまたはプロパルギル)、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、5-ヘプチニル、6-ヘプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、3-オクチニル、4-オクチニル、5-オクチニル、6-オクチニル、7-オクチニル、1-ノニニル、2-ノニニル、3-ノニニル、4-ノニニル、5-ノニニル、6-ノニニル、7-ノニニル、8-ノニニル、1-デシニル、2-デシニル、3-デシニル、4-デシニル、5-デシニル、6-デシニル、7-デシニル、8-デシニル、9-デシニルなどが挙げられる。アルキニル基が窒素原子に結合している場合、三重結合は窒素原子に対してα位ではありえない。「置換アルキニル」とは、アルキニル基の1個または複数個の水素原子(例えばアルキニル基に結合した1個〜最大数、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または最大10個、例えば1〜5個、1〜4個、または1〜3個、または1個もしくは2個の水素原子)が水素以外の置換基で置き換えられている(2個以上の水素原子が置き換えられている場合、置換基は同じでも異なっていてもよい)ことを意味する。好ましくは、水素以外の置換基は、本明細書に規定される第1レベル置換基、第2レベル置換基、または第3レベル置換基、例えばハロゲンまたは置換されていてもよいアリールである。
【００１８】
「アリール」または「芳香環」という用語は、芳香族環状炭化水素の一価の基を意味する。好ましくは、アリール基は、1個の環(例えばフェニル)または2個以上の縮合環(例えばナフチル)中に配置されうる3〜14個(例えば5〜10個、例えば5個、6個、または10個)の炭素原子を含む。例示的なアリール基としてはシクロプロペニリウム、シクロペンタジエニル、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。好ましくは、「アリール」とは、6個の炭素原子を含む単環式環、または10個の炭素原子を含む芳香族二環式環系を意味する。好ましい例としてはフェニルおよびナフチルがある。「置換アリール」とは、アリール基の1個または複数個の水素原子(例えばアリール基に結合した1個〜最大数、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または最大10個、例えば1〜5個、1〜4個、または1〜3個、または1個もしくは2個の水素原子)が水素以外の置換基で置き換えられている(2個以上の水素原子が置き換えられている場合、置換基は同じでも異なっていてもよい)ことを意味する。好ましくは、水素以外の置換基は、本明細書に規定される第1レベル置換基、第2レベル置換基、または第3レベル置換基、例えばハロゲン、-CN、ニトロ、-OR11(例えば-OH)、-SR11(例えば-SH)、-N(R12)(R13)(例えば-NH2)、=X(例えば=O、=S、または=NH)、アルキル(例えばC1〜6アルキル)、アルケニル(例えばC2〜6アルケニル)、およびアルキニル(例えばC2〜6アルキニル)である。置換アリールの例としてはビフェニル、2-フルオロフェニル、アニリニル、3-ニトロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル(すなわち2-、3-、または4-メトキシフェニル)、および4-エトキシフェニルが挙げられる。
【００１９】
「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」という用語は、アリール基中の1個または複数個の炭素原子がO、S、またはNヘテロ原子で置き換えられた、上記定義のアリール基を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは、1個、2個、または3個の炭素原子が同じまたは異なるO、N、またはSヘテロ原子で置き換えられた5員または6員芳香族単環式環を意味する。あるいは、1個、2個、3個、4個、または5個の炭素原子が同じまたは異なるO、N、またはSヘテロ原子で置き換えられた芳香族二環式または三環式環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基の各環において、O原子の最大数は1であり、S原子の最大数は1であり、OおよびS原子の最大総数は2である。例示的なヘテロアリール基としてはフラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル(indoxazinyl)、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ピリダジニル、フェノキサジニル、チアゾロピリジニル、ピロロチアゾリル、フェノチアジニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、ピロリジニル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、およびフェナジニルが挙げられる。例示的な5員または6員ヘテロアリール基としてはフラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル(例えば2-イミダゾリル)、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル(例えば4-ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびピリダジニルが挙げられる。「置換ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の1個または複数個の水素原子(例えばヘテロアリール基に結合した1個〜最大数、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または最大10個、例えば1〜5個、1〜4個、または1〜3個、または1個もしくは2個の水素原子)が水素以外の置換基で置き換えられている(2個以上の水素原子が置き換えられている場合、置換基は同じでも異なっていてもよい)ことを意味する。好ましくは、水素以外の置換基は、本明細書に規定される第1レベル置換基、第2レベル置換基、または第3レベル置換基、例えばハロゲン、-CN、ニトロ、-OR11(例えば-OH)、-SR11(例えば-SH)、-N(R12)(R13)(例えば-NH2)、=X(例えば=O、=S、または=NH)、アルキル(例えばC1〜6アルキル)、アルケニル(例えばC2〜6アルケニル)、およびアルキニル(例えばC2〜6アルキニル)である。置換ヘテロアリールの例としては3-フェニルピロリル、2,3'-ビフリル、4-メチルピリジル、2-、または3-エチルインドリルが挙げられる。
【００２０】
「シクロアルキル」または「脂環式」という用語は、好ましくは3〜14個の炭素原子、例えば3〜10個の炭素原子、すなわち3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子、より好ましくは3〜7個の炭素原子を有する「アルキル」および「アルケニル」の環状非芳香族バージョンを表す。一態様では、シクロアルキル基は1個、2個、またはそれ以上(好ましくは1個または2個)の二重結合を有する。例示的なシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロノニル、シクロノネニル、シクロデシル、シクロデセニル、およびアダマンチルが挙げられる。また、「シクロアルキル」という用語は、その二環式および三環式バージョンを含むように意図されている。二環式環が形成される場合、それぞれの環が2個の隣接する炭素原子において互いに接続されていることが好ましいが、2個の環が同じ炭素原子によって接続されていてもよく、すなわちスピロ環系を形成するかまたは「架橋」環系を形成することがあってもよい。シクロアルキルの好ましい例としてはC3〜C8-シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ[3,3]ヘプチル、スピロ[3,4]オクチル、スピロ[4,3]オクチル、スピロ[4,5]デカニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(すなわちノルボルニル)、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[5.1.0]オクチル、ビシクロ[4.2.0]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル(すなわちテトラリニル)、およびビシクロ[4.4.0]デカニル(すなわちデカリニル)が挙げられる。「置換シクロアルキル」とは、シクロアルキル基の1個または複数個の水素原子(例えばシクロアルキル基に結合した1個〜最大数、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または最大10個、例えば1〜5個、1〜4個、または1〜3個、または1個もしくは2個の水素原子)が水素以外の置換基で置き換えられている(2個以上の水素原子が置き換えられている場合、置換基は同じでも異なっていてもよい)ことを意味する。好ましくは、水素以外の置換基は、本明細書に規定される第1レベル置換基、第2レベル置換基、または第3レベル置換基、例えばハロゲン、-CN、ニトロ、-OR11(例えば-OH)、-SR11(例えば-SH)、-N(R12)(R13)(例えば-NH2)、=X(例えば=O、=S、または=NH)、アルキル(例えばC1〜6アルキル)、アルケニル(例えばC2〜6アルケニル)、およびアルキニル(例えばC2〜6アルキニル)である。置換シクロアルキルの例としてはオキソシクロヘキシル、オキソシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、およびオキソシクロヘキセニルが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、シクロアルキル基中の1個、2個、3個、または4個の炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、または硫黄ヘテロ原子、好ましくはO、S、またはNヘテロ原子で置き換えられた、上記定義のシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクリル基は、3〜10個、例えば3個、4個、5個、6個、または7個の環原子を含む1個または2個の環を有することが好ましい。好ましくは、ヘテロシクリル基の各環において、O原子の最大数は1であり、S原子の最大数は1であり、OおよびS原子の最大総数は2である。また、「ヘテロシクリル」という用語は、上述のヘテロアリール基の部分または完全水素化形態(例えばジヒドロ、テトラヒドロ、またはペルヒドロ形態)を包含するように意図されている。例示的なヘテロシクリル基としてはモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル(ピペリジルとも呼ばれる)、ピペラジニル、ジおよびテトラヒドロフラニル、ジおよびテトラヒドロチエニル、ジおよびテトラヒドロピラニル、ウロトロピニル、ラクトン、ラクタム、環状イミド、および環状酸無水物が挙げられる。「置換ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の1個または複数個の水素原子(例えばヘテロシクリル基に結合した1個〜最大数、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または最大10個、例えば1〜5個、1〜4個、または1〜3個、または1個もしくは2個の水素原子)が水素以外の置換基で置き換えられている(2個以上の水素原子が置き換えられている場合、置換基は同じでも異なっていてもよい)ことを意味する。好ましくは、水素以外の置換基は、本明細書に規定される第1レベル置換基、第2レベル置換基、または第3レベル置換基、例えばハロゲン、-CN、ニトロ、-OR11(例えば-OH)、-SR11(例えば-SH)、-N(R12)(R13)(例えば-NH2)、=X(例えば=O、=S、または=NH)、アルキル(例えばC1〜6アルキル)、アルケニル(例えばC2〜6アルケニル)、およびアルキニル(例えばC2〜6アルキニル)である。
【００２２】
炭化水素の文脈で使用される「芳香族」という用語は、分子全体が芳香族でなければならないことを意味する。例えば、単環式アリールが水素化される(部分的にまたは完全に)場合、本発明においては、得られる水素化環状構造はシクロアルキルと分類される。同様に、二環式または多環式アリール(例えばナフチル)が水素化される場合、本発明においては、得られる水素化二環式または三環式構造(例えば1,2-ジヒドロナフチル)はシクロアルキルと分類される(例えば1,2-ジヒドロナフチル中の1個の環がなお芳香族であるとしても)。本出願内では、ヘテロアリールとヘテロシクリルとの間で同様の区別がなされる。例えば、インドリニル、すなわちインドリルのジヒドロ変種は、二環式構造の一方の環のみが芳香族であり、1個の環原子がヘテロ原子であることから、本発明においてはヘテロシクリルと分類される。
【００２３】
「5〜8員環」という用語は、式(I)または(II)のフェニル基と縮合しかつ5個、6個、7個、または8個、好ましくは6個の環原子を有する、上記定義の脂環式環、芳香環、複素環、または芳香族複素環を意味する。一態様では、5〜8員環は脂環式環である。別の態様では、5〜8員環は芳香環である。例えば、5〜8員環が6個の炭素原子を有する芳香環である場合、当該の環は式(I)または(II)のフェニル基と一緒になってナフチル部分を形成する。5〜8員環は置換されていてもよく、すなわち、5〜8員環の1個または複数個の水素原子(例えば5〜8員環に結合した1個〜最大数、例えば1個、2個、3個、4個、5個、または6個、例えば1〜5個、1〜4個、または1〜3個、または1個もしくは2個の水素原子)は水素以外の置換基で置き換えられていてもよい(2個以上の水素原子が置き換えられている場合、置換基は同じでも異なっていてもよい)。好ましくは、水素以外の置換基は、本明細書に規定される第1レベル置換基、第2レベル置換基、または第3レベル置換基、例えばハロゲン、-CN、ニトロ、-OR11(例えば-OH)、-SR11(例えば-SH)、-N(R12)(R13)(例えば-NH2)、=X(例えば=O、=S、または=NH)、アルキル(例えばC1〜6アルキル)、アルケニル(例えばC2〜6アルケニル)、およびアルキニル(例えばC2〜6アルキニル)である。
【００２４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。「ヒドロキシ」という用語はOHを意味する。「ニトロ」という用語はNO2を意味する。「シアノ」という用語は-CN基を意味する。「イソシアノ」という用語は-NC基を意味する。「シアナト」という用語は-OCN基を意味する。「イソシアナト」という用語は-NCO基を意味する。「チオシアナト」という用語は-SCN基を意味する。「イソチオシアナト」という用語は-NCS基を意味する。「アジド」という用語はN3を意味する。「ホスホリル」という用語は、リン含有基(例えばOP(OR11)3またはOP(hal)3、ここでhalはハロゲン、例えばClまたはBrである)の一価の基を意味する。ホスホリル基の例としては-O(O)P(OR11)2および-P(O)Cl2が挙げられる。
【００２５】
「置換されていてもよい」という用語は、1個または複数個の水素原子(例えば1つの部分に結合した1個〜最大数、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または最大10個、例えば1〜5個、1〜4個、または1〜3個、または1個もしくは2個の水素原子)が、水素とは異なる基(すなわち第1レベル置換基)、例えばアルキル(好ましくはC1〜6アルキル)、アルケニル(好ましくはC2〜6アルケニル)、アルキニル(好ましくはC2〜6アルキニル)、アリール(好ましくは3〜14員アリール)、ヘテロアリール(好ましくは3〜14員ヘテロアリール)、シクロアルキル(好ましくは3〜14員シクロアルキル)、ヘテロシクリル(好ましくは3〜14員ヘテロシクリル)、ハロゲン、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OR71、-N(R72)(R73)、-ON(R72)(R73)、-N+(-O-)(R72)(R73)、-S(O)0〜2R71(すなわち-SR71、-S(O)R71、または-S(O)2R71)、-S(O)0〜2OR71(例えば-S(O)1〜2OR71)、-OS(O)0〜2OR71(例えば-OS(O)1〜2OR71)、-S(O)0〜2N(R72)(R73)(例えば-S(O)1〜2N(R72)(R73))、-OS(O)0〜2N(R72)(R73)(例えば-OS(O)1〜2N(R72)(R73))、-N(R71)S(O)0〜2R71(例えば-N(R71)S(O)1〜2R71)、-NR71S(O)0〜2OR71(例えば-NR71S(O)1〜2OR71)、-NR71S(O)0〜2N(R72)(R73)(例えば-NR71S(O)1〜2N(R72)(R73))、-C(=X1)R71、-C(=X1)X1R71、-X1C(=X1)R71、および-X1C(=X1)X1R71で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2個の第1レベル置換基が一緒になって=X1を形成してもよいことを示し、ここで、第1レベル置換基のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ、それ自体、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OR81、-N(R82)(R83)、-ON(R82)(R83)、-N+(-O-)(R82)(R83)、-S(O)0〜2R81(すなわち-SR81、-S(O)R81、または-S(O)2R81)、-S(O)0〜2OR81(例えば-S(O)1〜2OR81)、-OS(O)0〜2R81(例えば-OS(O)1〜2R81)、-OS(O)0〜2OR81(例えば-OS(O)1〜2OR81)、-S(O)0〜2N(R82)(R83)(例えば-S(O)1〜2N(R82)(R83))、-OS(O)0〜2N(R82)(R83)(例えば-OS(O)1〜2N(R82)(R83))、-N(R81)S(O)0〜2R81(例えば-N(R81)S(O)1〜2R81)、-NR81S(O)0〜2OR81(例えば-NR81S(O)1〜2OR81)、-NR81S(O)0〜2N(R82)(R83)(例えば-NR81S(O)1〜2N(R82)(R83))、-C(=X2)R81、-C(=X2)X2R81、-X2C(=X2)R81、および-X2C(=X2)X2R81からなる群より選択される1個または複数(例えば1個、2個、または3個)の置換基(すなわち第2レベル置換基)で置換されていてもよく、かつ/あるいは、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2個の第2レベル置換基は一緒になって=X2を形成してもよく、ここで、第2レベル置換基のC1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、3〜14員アリール基、3〜14員ヘテロアリール基、3〜14員シクロアルキル基、3〜14員ヘテロシクリル基はそれぞれ、C1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=O)NHz-2(C1〜3アルキル)z、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より独立して選択される1個または複数(例えば1個、2個、または3個)の置換基(すなわち第3レベル置換基)で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、かつ/あるいは、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2個の第3レベル置換基は一緒になって=O、=S、=NH、または=N(C1〜3アルキル)を形成してもよく;
ここで、
R71、R72、およびR73は、-H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5員または6員アリール、5員または6員ヘテロアリール、および3〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで該C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、3〜7員シクロアルキル基、5員または6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基、および3〜7員ヘテロシクリル基はそれぞれC1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=O)NHz-2(C1〜3アルキル)z、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、
あるいは、R72およびR73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、該5員環または6員環は、C1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=O)NHz-2(C1〜3アルキル)z、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり;
R81、R82、およびR83は、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5員または6員アリール、5員または6員ヘテロアリール、および3〜6員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで該C1〜4アルキル基、C2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基、3〜6員シクロアルキル基、5員または6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基、および3〜6員ヘテロシクリル基はそれぞれC1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=O)NHz-2(C1〜3アルキル)z、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、
あるいは、R82およびR83は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、該5員環または6員環は、C1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=O)NHz-2(C1〜3アルキル)z、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり;
X1およびX2はO、S、およびN(R84)より独立して選択され、ここでR84は-HまたはC1〜3アルキルである。
【００２６】
典型的な第1レベル置換基は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員(例えば5員または6員)アリール、3〜14員(例えば5員または6員)ヘテロアリール、3員〜14員(例えば3〜7員)シクロアルキル、3〜14員(例えば3員〜7員)ヘテロシクリル、ハロゲン、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OR71、-N(R72)(R73)、-S(O)0〜2R71、-S(O)0〜2OR71、-OS(O)0〜2R71、-OS(O)0〜2OR71、-S(O)0〜2N(R72)(R73)、-OS(O)0〜2N(R72)(R73)、-N(R71)S(O)0〜2R71、-NR71S(O)0〜2OR71、-C(=X1)R71、-C(=X1)X1R71、-X1C(=X1)R71、および-X1C(=X1)X1R71、例えばC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、5員または6員アリール、5員または6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3,-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択されることが好ましく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり; X1はO、S、NH、およびN(CH3)より独立して選択され; R71、R72、およびR73は、上記定義の通りであり、あるいは、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、5員または6員シクロアルキル、5員または6員アリール、5員または6員ヘテロアリール、および5員または6員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択されることが好ましく、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれC1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり; あるいは、R72およびR73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、該5員環または6員環は、C1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００２７】
典型的な第2レベル置換基はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、5員または6員アリール、5員または6員ヘテロアリール、5員または6員シクロアルキル、5員または6員ヘテロシクリル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択されることが好ましく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。特に好ましい第2レベル置換基としては4-モルホリニル、ホモモルホリニル、4-ピペリジニル、ホモピペリジニル(すなわちアゼパニル、特に4-アゼパニル)、4-ピペラジニル、ホモピペラジニル(すなわちジアゼパニル、特に2,4-ジアゼパニル)、N-メチル-ピペラジン-4-イル、N-メチル-ホモピペラジニル、-CH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2-z(CH3)z、-OCH2CH2NH2-z(CH3)z、-CF3、および-OCF3が挙げられる。
【００２８】
典型的な第3レベル置換基はフェニル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、上述の基の部分および完全水素化形態、モルホリノ、C1〜3アルキル、ハロゲン、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-SCH3、-NH2-z(CH3)z、-C(=O)OH、ならびに-C(=O)OCH3からなる群より選択されることが好ましく、ここでzは0、1、または2である。
【００２９】
「分子プローブ」という用語は、関心対象の化合物(例えば式(I)または(II)のピロン誘導体)を標識する(すなわち関心対象の標識化合物を得る)ために該化合物に結合可能な原子または分子を意味する。例えば、分子プローブは、放射性または発光性(例えば蛍光性)であることができ、あるいは、相補的結合対の一方のメンバーを含むことができる。したがって、使用される特定の分子プローブに応じて、(i) 標識化合物が放出する放射能を測定すること、(ii) 標識化合物が放出する放射線(例えば蛍光)を測定すること(場合によっては、分子プローブの励起に好適な波長の放射線を適用した後に)、または(iii) 相補的結合対の相補的結合対の第2のメンバーを使用することにより、標識化合物を検出することができる。放射性分子プローブの例としては、放射性同位体(例えば3H、14C、32P、57Co、60Co、90Sr、99mTc、111In、113mIn、123I、124I、131I、153Gd、137Cs)、ならびに1種類または複数種類の該放射性同位体(好ましくは3H、14C、および32Pのうち1種類または複数種類)を含む基(例えば本明細書に規定される第1レベル、第2レベル、または第3レベル置換基)、例えば14CH3またはCH2CH2(3H)が挙げられる。蛍光性分子プローブの例としては蛍光色素および蛍光標識が挙げられる。例示的な相補的結合対としては、ストレプトアビジンおよびビオチン、すなわち抗体および該抗体が結合する抗原、ならびに、アンチカリン(anticalin)およびアンチカリンが結合する抗原がある。分子プローブは、本明細書において定義される動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患に対する関心対象の化合物の活性(例えば式(I)または(II)のピロン誘導体の治療活性)を消失させるものではない。好ましくは、関心対象の標識化合物の活性は、関心対象の非標識化合物の活性の少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%である。一態様では、関心対象の標識化合物の活性は、関心対象の非標識化合物の活性と実質的に同等である。一態様では、関心対象の標識化合物の活性は、関心対象の非標識化合物の活性と同等以上である。
【００３０】
「アンチカリン」という用語は、抗原に結合可能でかつ分子量最大20kDaを有するタンパク質を意味する。アンチカリンは抗体に構造的には関連していない。特に、アンチカリンはバレル構造を有しており、バレル構造は、ループにより対で接続される8つの逆平行β鎖と、付着したαヘリックスとによって形成され、アンチカリンはバレル構造を天然リポカリンと共有している。アンチカリンは、抗原に結合する能力が理由で、抗体模倣体と呼ばれることがある。例えばSkerra, A., FEBS J. 275 (2008), 2677-2683を参照。
【００３１】
「抗原」という用語は、免疫応答がそれに対して向けられるおよび/または向けられるべきであるエピトープを含む、タンパク質またはペプチドなどの作用物質に関する。好ましい態様では、抗原はウイルス抗原、すなわち、カプシド、外皮、または核タンパク質に由来しうるウイルスの構成要素、特に、ウイルスに感染した細胞において細胞内でまたは表面抗原として好ましくは大量に産生される抗原である。
【００３２】
「エピトープ」という用語は、分子中の抗原決定基を意味し、すなわち、免疫系により認識される、例えば抗体により認識される、分子中の部分を意味する。例えば、エピトープは、免疫系により認識される、抗原上の個別の三次元部位である。エピトープは通常、分子(例えばアミノ酸または糖側鎖)の化学的に活性な表面基からなり、かつ、通常特定の三次元表面特性および特定の電荷特性を有する。立体構造エピトープおよび非立体構造エピトープは、変性溶媒の存在下で前者への結合が失われるが後者への結合は失われないという点で区別される。タンパク質のエピトープは、該エピトープの連続的または非連続的な部分を含むことが好ましく、長さが好ましくは5〜100アミノ酸、好ましくは5〜50アミノ酸、より好ましくは8〜30アミノ酸、最も好ましくは10〜25アミノ酸であり、例えば、エピトープは好ましくは長さが8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25アミノ酸でありうる。
【００３３】
「抗体」という用語は、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも2個の重鎖(H鎖)および少なくとも2個の軽鎖(L鎖)を含む糖タンパク質を意味する。「抗体」という用語はモノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、および抗体誘導体を含む。各重鎖は重鎖可変領域(本明細書ではVHと略す)および重鎖定常領域で構成される。各軽鎖は軽鎖可変領域(本明細書ではVLと略す)および軽鎖定常領域で構成される。VH領域およびVL領域は、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性領域にさらに細区画可能であり、超可変性領域には、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる比較的保存された領域が散在している。各VHおよびVLは3個のCDRおよび4個のFRで構成されており、これらはアミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順で配置されている: FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞(例えばエフェクター細胞)および古典的な補体系の第1の成分(Clq)を含む、宿主組織または宿主因子への、免疫グロブリンの結合を媒介しうる。抗体は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトを含むがそれに限定されない異なる種に由来しうる。
【００３４】
本明細書において使用される「モノクローナル抗体」という用語は、単一の分子組成の抗体分子の調製物を意味する。モノクローナル抗体は単一の結合特異性および結合親和性を示す。一態様では、モノクローナル抗体は、不死化細胞に融合した非ヒト動物、例えばマウスから得られるB細胞を含むハイブリドーマにより産生される。
【００３５】
本明細書において使用される「組換え抗体」という用語は、組換え手段により調製、発現、作製、または単離されるすべての抗体、例えば(a) 免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックもしくはトランスクロモソーマルな動物(例えばマウス)またはそれから調製されるハイブリドーマから単離される抗体、(b) 抗体を例えばトランスフェクトーマから発現するように形質転換された宿主細胞から単離される抗体、(c) 組換えコンビナトリアル抗体ライブラリーから単離される抗体、および(d) 免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを包含する任意の他の手段により調製、発現、作製、または単離される抗体を含む。
【００３６】
本明細書において使用される「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むように意図されている。ヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダムまたは部位特異的変異誘発またはインビボでの体細胞変異により導入される変異)を含みうる。
【００３７】
「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト種の免疫グロブリンに実質的に由来する抗原結合部位を有する分子であって、分子の残りの免疫グロブリン構造がヒト免疫グロブリンの構造および/または配列に基づく分子を意味する。抗原結合部位は、定常ドメイン上に融合した可変ドメインを、または可変ドメイン内の適切なフレームワーク領域上にグラフトされた相補性決定領域(CDR)のみを含みうる。抗原結合部位は、野生型であってもよく、1個または複数個のアミノ酸置換により修飾されていても、例えばヒト免疫グロブリンにいっそう似るように修飾されていてもよい。ヒト化抗体のいくつかの形態は、すべてのCDR配列を保存する(例えば、マウス抗体の全6個のCDRを含むヒト化マウス抗体)。他の形態は、本来の抗体と比較して変化した1個または複数個のCDRを有する。
【００３８】
「キメラ抗体」という用語は、重鎖および軽鎖の各アミノ酸配列の一部分が、特定の種に由来するかまたは特定のクラスに属する抗体中の対応する配列に相同である一方で、鎖の残りのセグメントが別の鎖中の対応する配列に相同である、抗体を意味する。通常、軽鎖および重鎖の可変領域はいずれも、動物の1つの種に由来する抗体の可変領域を模倣し、一方、定常部分は、別の種に由来する抗体の配列に相同である。そのようなキメラ形態の1つの明らかな利点は、ヒト細胞調製物から例えば誘導される定常領域との組み合わせで、可変領域を現在知られている供給源から非ヒト宿主生物の容易に入手可能なB細胞またはハイブリドーマを使用して好都合に誘導することができるということである。可変領域は調製が容易であるという利点を有し、特異性は供給源により影響されるものではないが、ヒトである定常領域は、抗体が注射される際に、ヒト対象からの免疫応答を誘発する可能性が、非ヒト供給源の定常領域に比べて低い。しかし、定義はこの特定の例に限定されない。
【００３９】
「抗体誘導体」という用語は、抗体の任意の修飾形態、例えば抗体と別の作用物質もしくは抗体との結合体、または抗体断片を意味する。この点で、「結合体」という用語は、少なくとも2つの物質(例えば抗体および別の作用物質、例えば蛍光標識)が好ましくは1個または複数個の共有結合によって互いに結合していることを意味する。例示的な結合は、以下の蛍光標識に関する節において示す。
【００４０】
「抗体断片」という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の1つまたは複数の断片を意味する。抗体の抗原結合機能が全長抗体の断片により実行可能であることが示された。抗体断片の例としては(i) VL、VH、CL、およびCHドメインからなる一価断片である、Fab断片; (ii) ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された2個のFab断片を含む二価断片である、F(ab')2断片; (iii) VHおよびCHドメインからなるFd断片; (iv) 抗体の単腕のVLおよびVHドメインからなるFv断片、(v) VHドメインからなるdAb断片(Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546); (vi) 単離相補性決定領域(CDR)、ならびに(vii) 合成リンカーにより連結されていてもよい2個以上の単離CDRの組み合わせが挙げられる。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVLおよびVHは別々の遺伝子によりコードされるが、組換え法を使用することで、VL領域およびVH領域が対になって一価の分子を形成するタンパク質単鎖(単鎖Fv(scFv)として知られる; 例えばBird et al. (1988) Science 242: 423-426; およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883を参照)にそれらがなることを可能にする合成リンカーによって連結されていてもよい。
【００４１】
ビタミンB9、ビタミンBc、プテロイル-L-グルタミン酸、またはプテロイル-L-グルタメートとしても知られる「葉酸」という用語は、下記式を有する(2S)-2-[(4-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシプテリジン-6-イル)メチル]アミノ}フェニル)ホルムアミド]ペンタン二酸を意味する。
2018510913.tif 000004
【００４２】
「蛍光色素」という用語は、特定の波長の光エネルギーを吸収可能でかつ比較的長い波長で発光可能な蛍光化合物を意味する。通常、比較的長い波長での蛍光色素による発光は、リン光色素とは対照的に、直ちに生じる。蛍光色素、それらの使用、および該色素による化合物の標識に関する包括的な考察については、例えば"The Molecular Probes（登録商標） Handbook - A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technology", Iain Johnson and Michelle T.Z. Spence (Editors), 11th Edition (2010)を参照。
【００４３】
「蛍光標識」という用語は、蛍光色素の反応性誘導体を意味する。蛍光標識は、関心対象の化合物(例えば式(I)または(II)のピロン誘導体)に含まれる官能基に結合可能であることが好ましい。一態様では、蛍光標識は、関心対象の化合物に含まれる求核基と反応可能な求電子基を含む。別の態様では、蛍光標識は、関心対象の化合物に含まれる求電子基と反応可能な求核基を含む。求電子基および求核基の好適な対は、当業者に公知であり、活性化エステル/アミン(カルボキサミド結合が得られる)、ハロゲン化アシル/アミン(カルボキサミド結合が得られる)、ハロゲン化アシル/アルコール(エステル結合が得られる)、アルデヒド/アミン(イミン結合が得られる)、ハロゲン化アルキル/アミン(アルキルアミン結合が得られる)、ハロゲン化アルキル/チオール(チオエーテル結合が得られる)、無水物/アルコール(エステル結合が得られる)、エポキシド/チオール(チオエーテル結合が得られる)、ハロアセトアミド/チオール(チオエーテル結合が得られる)、イソシアネート/アミン(尿素結合が得られる)、イソシアネート/アルコール(ウレタン結合が得られる)、イソチオシアネート/アミン(チオ尿素結合が得られる)、マレイミド/チオール(チオエーテル結合が得られる)、ハロゲン化シリル/アルコール(シリルエーテル結合が得られる)、およびハロゲン化スルホニル/アミン(スルホンアミド結合が得られる)が挙げられる。活性化エステルの例としてはスクシンイミジルエステル、スルホスクシンイミジルエステル、およびベンゾトリアゾリルエステルが挙げられる。例えば、前出の「The Molecular Probes（登録商標） Handbook - A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technology」は、関心対象の化合物に蛍光標識を結合させるための手段および条件に関する指針および実例を示すものである。
【００４４】
本明細書において使用される「任意的な」または「任意的に」という用語は、続いて記述される事象、状況、または状態が生じることもそうでないこともあり、その記述が該事象、状況、または状態が生じる場合およびそれが生じない場合を含むということを意味する。
【００４５】
「異性体」とは、同じ分子式を有するが、構造が異なる化合物(「構造異性体」)、または官能基および/もしくは原子の幾何配置が異なる化合物(「立体異性体」)のことである。「鏡像異性体」とは、重ね合わせることができない互いの鏡像である一対の立体異性体のことである。「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、一対の等量の鏡像異性体を含み、接頭辞(±)で表される。「ジアステレオマー」とは、鏡像異性体ではない立体異性体のことである。「互変異性体」とは、純粋な場合であっても自発的に互いに相互変換する、同じ化学物質の構造異性体のことである。
【００４６】
同位体標識化合物では、1個または複数個の原子が、同じプロトンを有するが中性子の数が異なる対応する原子で置き換えられている。例えば、水素原子が重水素原子で置き換えられていてもよい。本明細書に記載の化合物(特に式(I)または(II)のピロン誘導体)中で使用可能である例示的な同位体としては重水素、11C、13C、14C、15N、18F、32S、36Cl、および125Iが挙げられる。「同位体濃縮された」という用語は、同位体の発生が天然存在度を超えていることを意味する。
【００４７】
「半減期」という用語は、分子の活性、量、または数の半分を除去するために必要な期間に関する。本発明において、式(I)または(II)の化合物の半減期は、該化合物の安定性を示すものである。
【００４８】
本出願において示される構造式が2種類以上の異性体を包含するように解釈されうる場合、該構造式は、別途明示されない限り、すべてのありうる異性体、したがって当該の各異性体を包含する。例えば、式(I)の化合物は両方の異性体、すなわち、下記式(Ia)を有する異性体および下記式(Ib)を有する異性体を包含する。
2018510913.tif 000005
【００４９】
本明細書において使用される「多形性」とは、固体材料(例えば化合物)が2つ以上の形態または結晶構造、すなわち「同質異像」または「多形体」として存在可能であることを意味する。本発明において、「同質異像」、「多形体」、および「多形」という用語は互換的に使用される。本発明によれば、これらの「同質異像」は結晶形、非晶形、溶媒和物、および水和物を含む。主に、異なる多形の存在の理由は、以下などの結晶化プロセス中の異なる条件の使用にある:
・溶媒効果(結晶充填は極性溶媒中と非極性溶媒中とで異なりうる);
・特定の不純物が成長パターンを阻害し、準安定多形の成長を促進すること;
・材料が結晶化する過飽和のレベル(一般に、溶解度を超えて濃度が高くなるほど、準安定形成の可能性が高くなる);
・結晶化が行われる温度;
・共有結合の幾何配置(立体配座多形性につながる差);
・攪拌条件の変化。
【００５０】
多形体は、融点、X線結晶および回折パターン、化学反応性、溶解度、溶解速度、蒸気圧、密度、吸湿性、流動性、安定性、コンパクタビリティ、およびバイオアベイラビリティを含むがそれに限定されない、異なる化学的、物理的、および/または薬理学的特性を有しうる。多形体は、特定の温度で自発的に準安定形(不安定形)から安定形に変換されうる。オストワルドの法則によれば、一般に、最初に結晶化するのは最も安定な多形ではなく、最も不安定な多形である。したがって、本発明の化合物などの化合物の質、有効性、安定性、加工性、および/または製造性は多形性により影響されうる。多くの場合、別の多形に変換される可能性が最小限であることから、化合物(例えば本発明の化合物)の最も安定な多形が選択される。しかし、安定性以外の理由、例えば溶解度、溶解速度、および/またはバイオアベイラビリティにより、最も安定な多形体ではない多形体が選択されることがある。
【００５１】
本明細書において使用される、材料の「結晶形」という用語は、該材料の最小の成分(すなわち原子、分子、またはイオン)が結晶構造を形成することを意味する。本明細書において言及される「結晶構造」とは、結晶性の液体または固体中の原子または分子の独特の三次元配置を意味するものであり、パターン、特定の様式で配置される一組の原子、および格子が長距離秩序および対称性を示すことを特徴とする。格子は、三次元で周期的に反復される点の配列であり、格子の点上にパターンが位置している。格子の副単位は単位格子である。格子パラメータは、単位格子の縁部の長さ、および縁部間の角度である。結晶の対称性はその空間群において具現化される。結晶構造を記述するために以下のパラメータが必要である: 化学式、格子パラメータ、空間群、原子の配位、点位置の占有数。
【００５２】
本明細書において使用される、材料の「非晶形」という用語は、該材料の最小の成分(すなわち原子、分子、またはイオン)が格子に配置されていないがランダムに配置されていることを意味する。したがって、近距離秩序(隣接する原子までの一定の距離)および長距離秩序(基本格子の周期的反復)が存在する結晶とは異なって、非晶形には近距離秩序のみが存在する。
【００５３】
本明細書において使用される「化合物の複合体」という用語は、該化合物と1個または複数個の他の分子との会合により生成される高次化合物を意味する。化合物の例示的な複合体としては、該化合物の溶媒和物、クラスター、およびキレートが挙げられるがそれに限定されない。
【００５４】
本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、結晶または結晶混合物の形態で存在する、溶媒(例えば有機溶媒(例えば脂肪族アルコール(例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール)、アセトン、アセトニトリル、エーテルなど)、水、または2種類以上のこれらの液体の混合物)に溶解した材料の付加複合体を意味する。付加複合体に含まれる溶媒の量は化学量論的でも非化学量論的でもよい。「水和物」とは、溶媒が水である溶媒和物のことである。
【００５５】
物体に関して本明細書において使用される「天然の」という用語は、物体を自然界に見ることができるという事実を意味する。例えば、自然界の供給源から単離可能な生物(ウイルスを含む)に存在し、かつ実験室において人間によって意図的に修飾されたものではない、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、天然である。
【００５６】
「処置する」とは、状態、障害、または疾患を除去するために; 対象において状態、障害、または疾患を停止または遅延させるために; 状態、障害、または疾患を現在有しているかまたは以前有していた対象において症状および/または再発の頻度または重症度を減少させるために(例えば対象中のウイルス粒子の数を減少させることで); かつ/あるいは対象の寿命を延長する、すなわち増加させるために、対象に化合物もしくは組成物または化合物もしくは組成物の組み合わせ(例えば薬学的組成物)を投与することを意味する。特に、「状態、障害、または疾患を処置する」という用語は、状態、障害、もしくは疾患または該状態、障害、もしくは疾患の症状の治癒、持続時間短縮、寛解、遅延化、または進行阻害もしくは悪化阻害を含む。
【００５７】
本発明によれば、「予防する(protect)」、「予防する(prevent)」、「予防的(prophylactic)」、「予防的(preventive)」、または「予防的(protective)」などの用語は、対象における状態、障害、または疾患の発生および/または伝播の予防に関し、特に、対象が状態、障害、または疾患を発生させる可能性を最小化すること、あるいは、状態、障害、または疾患の発症または発生を遅延させること(例えば対象において新規の状態、障害、または疾患の発生を阻害するかまたは遅らせることで)に関する。例えば、ウイルスに感染する危険性がある人物は、該ウイルスによる感染を予防するための治療の候補となろう。
【００５８】
「危険性がある」とは、対象が、状態、障害、または疾患(特に、動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患)を発生させる可能性が母集団に比べて通常よりも高いと同定されることを意味する。さらに、状態、障害、または疾患(特に、動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患)を有していたかまたは現在有している対象は、状態、障害、または疾患を発生させる危険性が増加した対象であり、したがって、対象は状態、障害、または疾患を引き続き発生させることがある。
【００５９】
「動物病原性ウイルス」という用語は、対象を感染させることができ、かつ該対象において状態、障害、または疾患を引き起こすかまたは媒介する、ウイルスを意味する。動物病原性ウイルスの例としては以下の科に属するウイルスが挙げられる: アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ポックスウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科、アストロウイルス科、カリシウイルス科、ピコルナウイルス科、コロナウイルス科、フラビウイルス科、トガウイルス科、ヘペウイルス科、レトロウイルス科、オルソミクソウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、およびレオウイルス科。
【００６０】
アデノウイルス科はマストアデノウイルス属、トリアデノウイルス属、アタデノウイルス属、シアデノウイルス属、およびイクタデノウイルス(ichtadenovirus)属に細分されうる。マストアデノウイルスの例としてはすべてのヒトアデノウイルス(例えばヒトアデノウイルスA、ヒトアデノウイルスB、ヒトアデノウイルスC、ヒトアデノウイルスD、ヒトアデノウイルスE、ヒトアデノウイルスF、ヒトアデノウイルスG)、ウシアデノウイルスA、ウシアデノウイルスB、ウシアデノウイルスC、イヌアデノウイルス、ウマアデノウイルスA、ウマアデノウイルスB、マウスアデノウイルスA、ヒツジアデノウイルスA、ヒツジアデノウイルスB、ブタアデノウイルスA、ブタアデノウイルスB、ブタアデノウイルスC、ツパイアデノウイルス、ヤギアデノウイルス(ヤギアデノウイルス2型)、モルモットアデノウイルス1型、マウスアデノウイルスB、ヒツジアデノウイルスC、およびサルアデノウイルス、リスアデノウイルス1型が挙げられる。トリアデノウイルスの例としてはハヤブサアデノウイルスA、家禽アデノウイルスA、家禽アデノウイルスB、家禽アデノウイルスC、家禽アデノウイルスD、家禽アデノウイルスE、ガチョウアデノウイルスA、およびシチメンチョウアデノウイルスBが挙げられる。アタデノウイルスの例としてはウシアデノウイルスD(例えばウシアデノウイルス4型、ウシアデノウイルス5型、ウシアデノウイルス8型)、アヒルアデノウイルスA(例えばアヒルアデノウイルス1型)、ヒツジアデノウイルスD(例えばヤギアデノウイルス1型、ヒツジアデノウイルス7型)、オポッサムアデノウイルス(例えばオポッサムアデノウイルス1型)、アガマアデノウイルス1型、アガマアタデノウイルスBen、アガマアタデノウイルスWell、ウシアデノウイルスE、ウシアデノウイルスF、シカアデノウイルス、カメレオンアデノウイルス、トカゲモドキアデノウイルス1型、ヤモリアデノウイルス、ドクトカゲアデノウイルス1型、トカゲアデノウイルス1型、およびヘビアデノウイルスが挙げられる。シアデノウイルスの例としてはカエルアデノウイルス1型およびシチメンチョウアデノウイルスAが挙げられる。イクタデノウイルスの例としてはチョウザメアデノウイルスAがある。
【００６１】
ヘルペスウイルス科はアルファヘルペスウイルス亜科(シンプレックスウイルス属、バリセロウイルス属、マルディウイルス属、およびイルトウイルス属を含む)、ベータヘルペスウイルス亜科(サイトメガロウイルス属、ムロメガロウイルス属、プロボスシウイルス(proboscivirus)属、およびロゼオロウイルス属を含む)、ならびにガンマヘルペスウイルス亜科(リンホクリプトウイルス属、マカウイルス(macavirus)属、ペルカウイルス(percavirus)属、およびラジノウイルス属を含む)に細分されうる。シンプレックスウイルスの例としては単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、HSV-2、ウシヘルペスウイルス2型、オナガザルヘルペスウイルス1型(ヘルペスBウイルスとしても知られる)、およびクモザルヘルペスウイルス1型(クモザルヘルペスウイルス)が挙げられる。バリセロウイルスの例としては水痘帯状疱疹ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、サル水痘ウイルス、ウシヘルペスウイルス1型、ウシヘルペスウイルス5型、ヤギヘルペスウイルス1型、ブタヘルペスウイルス1型、ウマヘルペスウイルス1型、ウマヘルペスウイルス3型、ウマヘルペスウイルス4型、イヌヘルペスウイルス1型、ネコヘルペスウイルス1型、およびアヒルヘルペスウイルス1型が挙げられる。マルディウイルスの例としてはマレック病ウイルス(トリヘルペスウイルス2型)、トリヘルペスウイルス3型、およびシチメンチョウヘルペスウイルスが挙げられる。イルトウイルスの一例としてはトリヘルペスウイルス1型がある。サイトメガロウイルスの例としてはヒトサイトメガロウイルス(HCMV、ヒトヘルペスウイルス5型(HHV-5))、チンパンジーサイトメガロウイルス(CCMV、チンパンジーヘルペスウイルス2型(PaHV-2)およびショウジョウヘルペスウイルス4型(PoHV-4))、サルサイトメガロウイルス(SCCMV、オナガザルヘルペスウイルス5型(CeHV-5))、アカゲザルサイトメガロウイルス(RhCMV、オナガザルヘルペスウイルス8型(CeHV-8))、ヨザルヘルペスウイルス1型、ならびにヨザルヘルペスウイルス3型が挙げられる。ムロメガロウイルスの例としてはネズミヘルペスウイルス1型、ネズミヘルペスウイルス2型、およびネズミヘルペスウイルス3型が挙げられる。プロボスシウイルスの例としてはゾウヘルペスウイルス1型(内皮細胞指向性ゾウヘルペスウイルス)、モルモットヘルペスウイルス2型(モルモットサイトメガロウイルス)、ブタヘルペスウイルス2型(ブタサイトメガロウイルス)、およびツパイヘルペスウイルス1型(ツパイヘルペスウイルス)が挙げられる。ロゼオロウイルスの例としてはヒトヘルペスウイルス6型およびヒトヘルペスウイルス7型が挙げられる。ベータヘルペスウイルス亜科に属するウイルスの別の例としてはブタヘルペスウイルス2型がある。リンホクリプトウイルスの例としてはヒトエプスタイン・バーウイルス(EBV、ヒトヘルペスウイルス4型、HHV-4)、チンパンジーリンホクリプトウイルス(ショウジョウヘルペスウイルス1型、PoHV-1、チンパンジーヘルペスウイルス)、オランウータンリンホクリプトウイルス(ショウジョウヘルペスウイルス2型、PoHV-2、オランウータンヘルペスウイルス)、ゴリラリンホクリプトウイルス(ゴリラヘルペスウイルス、ショウジョウヘルペスウイルス3型、PoHV-3)、ヒヒリンホクリプトウイルス(ヒヒヘルペスウイルス(baboon herpesvirus)、ヒヒヘルペスウイルス(herpesvirus papio)、HVP、オナガザルヘルペスウイルス12型、CeHV-12)、アフリカミドリザルEBV様ウイルス(オナガザルヘルペスウイルス14型、CeHV-14)、アカゲザルリンホクリプトウイルス(アカゲザルLCV、RLV、オナガザルHV 15型)、およびマーモセットリンホクリプトウイルスが挙げられる。ラジノウイルスの例としてはハーテビーストヘルペスウイルス1型、ハーテビーストヘルペスウイルス2型、クモザルヘルペスウイルス2型、クモザルヘルペスウイルス3型、ウシヘルペスウイルス4型(Movarウイルス)、ウマザルヘルペスウイルス2型、ウマザルヘルペスウイルス5型、ウマザルヘルペスウイルス7型(ロバヘルペスウイルス2型)、アンテロープヘルペスウイルス1型(ローンアンテロープヘルペスウイルス)、ヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス)、マカクヘルペスウイルス5型(アカゲザルラジノウイルス)、ネズミヘルペスウイルス4型(マウスヘルペスウイルス68)、ヒツジヘルペスウイルス2型、サイミリヘルペスウイルス2型、およびニホンザルラジノウイルスが挙げられる。
【００６２】
パピローマウイルス科はアルファパピローマウイルス属、ベータパピローマウイルス属、ガンマパピローマウイルス属、デルタパピローマウイルス属、エプシロンパピローマウイルス属、イータパピローマウイルス属、イオタパピローマウイルス属、カッパパピローマウイルス属、ラムダパピローマウイルス属、ミューパピローマウイルス属、ニューパピローマウイルス属、オミクロンパピローマウイルス属、パイパピローマウイルス属、シータパピローマウイルス属、グザイパピローマウイルス属、およびゼータパピローマウイルス属に細分されうる。ヒトパピローマウイルスはアルファパピローマウイルス属、ベータパピローマウイルス属、ガンマパピローマウイルス属、ミューパピローマウイルス属、およびニューパピローマウイルス属に細分されうる。アルファパピローマウイルスの例としてはヒトパピローマウイルス2型(HPV-2、例えばサブタイプHPV-2、27、57)、HPV-6(例えばサブタイプHPV-6、11、13、44、74)、ボノボパピローマウイルス1型および1型-チンパンジー(PCPV-1、PCPV-1C)、ヒトパピローマウイルス7型(HPV-7、例えばサブタイプHPV-7、40、43、HPV-cand91)、ヒトパピローマウイルス10型(HPV-10、例えばサブタイプHPV-3、10、28、29、77、78、94)、ヒトパピローマウイルス16型(HPV-16、例えばサブタイプHPV-16、31、33、35、52、58、67)、ヒトパピローマウイルス18型(HPV-18、例えばサブタイプHPV-18、39、45、59、68、70、HPV-cand85)、ヒトパピローマウイルス26型(HPV-26、例えばサブタイプHPV-26、51、69、82)、ヒトパピローマウイルス32型(HPV-32、例えばサブタイプHPV-32および42)、ヒトパピローマウイルス34型(HPV-34、例えばサブタイプHPV-34および73)、ヒトパピローマウイルス53型(HPV-53、例えばサブタイプHPV-30、53、56、66)、ヒトパピローマウイルス54型(HPV-54)、ヒトパピローマウイルス61型(HPV-61、例えばサブタイプHPV-61、72、81、83、84、cand62、cand86、cand87、cand89)、ヒトパピローマウイルス71型(HPV-71)、ヒトパピローマウイルスcand90(HPV-cand90)、アカゲザルパピローマウイルス1型(RhPV-1)が挙げられる。ベータパピローマウイルスの例としてはヒトパピローマウイルス5型(HPV-5、例えばサブタイプHPV-5、8、12、14、19、20、21、24、25、36、47)、ヒトパピローマウイルス9型(HPV-9、例えばサブタイプHPV-9、15、17、22、23、37、38、80)、ヒトパピローマウイルス49型(HPV-49、例えばサブタイプHPV-49、75、76)、ヒトパピローマウイルスcand92(HPV-cand92)、ならびにヒトパピローマウイルスcand96(HPV-cand96)が挙げられる。ガンマパピローマウイルスの例としてはヒトパピローマウイルス4型(HPV-4、例えばサブタイプHPV-4、65、95)、ヒトパピローマウイルス48型(HPV-48)、ヒトパピローマウイルス50型(HPV-50)、ヒトパピローマウイルス60型(HPV-60)、およびヒトパピローマウイルス88型(HPV-88)が挙げられる。グザイパピローマウイルスの例としてはウシパピローマウイルス(BPV)3型、例えばBPV-3、BPV-4、およびBPV-6が挙げられる。パピローマウイルスのさらなる例としてはHPV-1、HPV-63、BPV-1、フクロギツネパピローマウイルス、オポッサムパピローマウイルス、コハリイルカパピローマウイルス、ハムスター口腔パピローマウイルス、およびワタウサギパピローマウイルスが挙げられる。
【００６３】
ポリオーマウイルス科はオルソポリオーマウイルス属、ウキポリオーマウイルス属、およびアビポリオーマウイルス属に細分されうる。オルソポリオーマウイルスの例としてはBリンパ球指向性ポリオーマウイルス、ヒヒポリオーマウイルス1型、コウモリポリオーマウイルス、BKポリオーマウイルス、ボルネオオランウータンポリオーマウイルス、ウシポリオーマウイルス、カリフォルニアアシカポリオーマウイルス、イルカポリオーマウイルス1型、ハムスターポリオーマウイルス、JCポリオーマウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、マウス肺向性ウイルス、マウスポリオーマウイルス、サルウイルス40型、リスザルポリオーマウイルス、スマトラオランウータンポリオーマウイルス、およびトリクロジスプラシア・スピヌローサ(Trichodysplasia spinuolsa)関連ポリオーマウイルスが挙げられる。ウキポリオーマウイルスの例としてはヒトポリオーマウイルス6型、ヒトポリオーマウイルス7型、KIポリオーマウイルス、およびWUポリオーマウイルスが挙げられる。アビポリオーマウイルスの例としてはトリポリオーマウイルス、カナリアポリオーマウイルス、カラスポリオーマウイルス、フィンチポリオーマウイルス、およびガチョウ出血性ポリオーマウイルスが挙げられる。ポリオーマウイルスのさらなる例としてはアフリカゾウポリオーマウイルス1型、無胸腺ラットポリオーマウイルス、ヒヒポリオーマウイルス2型、チンパンジーポリオーマウイルス、カニクイザルポリオーマウイルス、ゴリラゴリラゴリラポリオーマウイルス1型、ヒトポリオーマウイルス9型、ヒトポリオーマウイルス10型、マストミスポリオーマウイルス、MWポリオーマウイルス、MXポリオーマウイルス、西アフリカチンパンジーポリオーマウイルス1a型、西アフリカチンパンジーポリオーマウイルス2c型、およびウサギ腎臓空胞化ウイルスが挙げられる。
【００６４】
ポックスウイルス科は、コードポックスウイルス亜科(トリポックスウイルス属、カプリポックスウイルス属、シカポックスウイルス(cervidpoxvirus)属、クロコダイルポックスウイルス(crocodylipoxvirus)属、レポリポックスウイルス属、モルシポックスウイルス属、オルソポックスウイルス属、パラポックスウイルス属、スイポックスウイルス属、およびヤタポックスウイルス属を含む)ならびにエントモポックスウイルス亜科(アルファエントモポックスウイルス属、ベータエントモポックスウイルス属、およびガンマエントモポックスウイルス属を含む)に細分されうる。トリポックスウイルスの例としてはカナリアポックスウイルス、鶏痘ウイルス、ジュンコ痘ウイルス、マイナ痘ウイルス、鳩痘ウイルス、オウム痘ウイルス、ウズラ痘ウイルス、スズメ痘ウイルス、ムクドリ痘ウイルス、および七面鳥痘ウイルスが挙げられる。カプリポックスウイルスの例としては羊痘ウイルス、山羊痘ウイルス、およびランピースキン病ウイルスが挙げられる。オルソポックスウイルスの例としては水牛痘ウイルス、ラクダ痘ウイルス、牛痘ウイルス、エクトロメリアウイルス、サル痘ウイルス、アライグマ痘ウイルス、アレチネズミ痘ウイルス、ワクシニアウイルス、痘瘡ウイルス、およびハタネズミ痘ウイルスが挙げられる。パラポックスウイルスの例としてはウシ丘疹性口炎ウイルス、オーフウイルス、ニュージーランドにおけるアカシカのパラポックスウイルス、偽牛痘ウイルス、リスパラポックスウイルス、Auzduk病ウイルス、アルプスカモシカ伝染性膿瘡ウイルス、およびアザラシ痘ウイルスが挙げられる。ヤタポックスウイルスの例としてはタナ痘ウイルスおよびヤバサル腫瘍ウイルスが挙げられる。
【００６５】
ヘパドナウイルス科はオルソヘパドナウイルス属およびアビヘパドナウイルス属に細分されうる。オルソヘパドナウイルスの例としてはコウモリ肝炎ウイルス、地リス肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、ウッドチャック肝炎ウイルス、およびウーリーモンキーB型肝炎ウイルスが挙げられる。アビヘパドナウイルスの例としてはアヒルB型肝炎ウイルス、サギB型肝炎ウイルス、ヒメハクガンB型肝炎ウイルス、ハクガンB型肝炎ウイルス、コウノトリB型肝炎ウイルス、およびツルB型肝炎ウイルスが挙げられる。
【００６６】
パルボウイルス科はデンソウイルス亜科(ブレビデンソウイルス属、デンソウイルス属、イテラウイルス属、およびペフデンソウイルス属を含む)ならびにパルボウイルス亜科(アムドウイルス属、ボカウイルス属、ディペンドウイルス属、エリスロウイルス属、パルボウイルス属、およびパルテトラウイルス(partetravirus)属を含む)に細分されうる。アムドウイルスの例としてはアリューシャンミンク症ウイルスおよびハイイロギツネアムドウイルスが挙げられる。ボカウイルスの例としてはウシボカウイルス、イヌ微小ウイルス、チンパンジーボカウイルス、ネコボカウイルス、ゴリラボカウイルス1型、ヒトボカウイルス1型、ヒトボカウイルス2型、ヒトボカウイルス3型、ヒトボカウイルス4型、ブタボカウイルス1型、ブタボカウイルス2型、およびブタボカウイルス3型が挙げられる。エリスロウイルスの例としてはヒトパルボウイルスB19型、ブタオザルパルボウイルス、アカゲザルパルボウイルス、およびサルパルボウイルスが挙げられる。パルボウイルスの例としてはウシパルボウイルス、イヌパルボウイルス、ニワトリパルボウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ガチョウパルボウイルス、ハムスターパルボウイルス、HBウイルス、H-1ウイルス、ヒトPARV 4、ヒトPARV 5、キルハムラットウイルス、ラピーヌパルボウイルス、LUIIIウイルス、ミンク腸炎ウイルス、マウス微小ウイルス、マウスパルボウイルス1型、ブタパルボウイルス、ブタホコウイルス、アライグマパルボウイルス、ラット微小ウイルス1a型、ラット微小ウイルス1b型、ラット微小ウイルス1c型、RTパルボウイルス、および腫瘍ウイルスXが挙げられる。
【００６７】
アストロウイルス科はアバストロウイルス属(例えばトリ腎炎ウイルス、ニワトリアストロウイルス、アヒルアストロウイルス、およびシチメンチョウアストロウイルス)ならびにママストロウイルス属(例えばウシアストロウイルス、ノロジカアストロウイルス、ネコアストロウイルス、ヒトアストロウイルス、ヒツジアストロウイルス、ミンクアストロウイルス、およびブタアストロウイルス)に細分されうる。
【００６８】
カリシウイルス科はラゴウイルス属(例えばヨーロッパ褐色野兎症候群ウイルスおよびウサギ出血性疾患ウイルス)、ネボウイルス属、ノロウイルス属(例えばノーウォークウイルス)、サポウイルス属、ならびにベシウイルス属(例えばイヌカリシウイルス、ネコカリシウイルス、サンミゲルアシカウイルス、ブタ水疱疹ウイルス、ベシウイルスCro1、およびセイウチカリシウイルス)に細分されうる。
【００６９】
ピコルナウイルス科はアフトウイルス属(例えばウシA型鼻炎ウイルス、ウシB型鼻炎ウイルス、ウマA型鼻炎ウイルス、および口蹄疫ウイルス)、アクアマウイルス(aquamavirus)属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属(例えば脳心筋炎ウイルスおよびタイロウイルス)、コサウイルス(cosavirus)属、ディシピウイルス(dicipivirus)属、エンテロウイルス属(例えばエンテロウイルスA型、エンテロウイルスB型、エンテロウイルスC型、エンテロウイルスD型、エンテロウイルスE型、エンテロウイルスF型、エンテロウイルスG型、エンテロウイルスH型、エンテロウイルスJ型、ライノウイルスA型、ライノウイルスB型、およびライノウイルスC型)、エルボウイルス属(例えばウマB型鼻炎ウイルス)、ヘパトウイルス属(例えばA型肝炎ウイルス)、コブウイルス属(例えばアイチウイルス、ウシコブウイルス、ブタコブウイルス、およびイヌコブウイルス)、メグリウイルス(megrivirus)属、パレコウイルス属(例えばヒトパレコウイルス1型、ヒトパレコウイルス2型、ならびにヒトパレコウイルス3型、4型、5型、および6型)、サリウイルス(salivirus)属、サペロウイルス(sapelovirus)属、セネカウイルス(senecavirus)属、テッショウウイルス属(例えばブタテッショウウイルス)、ならびにトレモウイルス(tremovirus)属に細分されうる。
【００７０】
コロナウイルス科はコロナウイルス亜科(アルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、デルタコロナウイルス属、およびガンマコロナウイルス属(例えばシロイルカコロナウイルスSW1)を含む)ならびにトロウイルス亜科(Torovirinae)(バフィニウイルス(bafinivirus)属(例えばホワイトブリームウイルス)およびトロウイルス属を含む)に細分されうる。アルファコロナウイルスの例としてはアルファコロナウイルス1型、ヒトコロナウイルス229E、ヒトコロナウイルスNL63、ユビナガコウモリコロナウイルス1型、ユビナガコウモリコロナウイルスHKU8、ブタ流行性下痢ウイルス、キクガシラコウモリコロナウイルスHKU2、およびイエローコウモリコロナウイルス512が挙げられる。ベータコロナウイルスの例としてはヒトコロナウイルス(CoV)OC43、ヒトコロナウイルスHKU1、MERS-CoV、SARS-CoV、アブラコウモリコロナウイルスHKU5、ヒナコウモリコロナウイルスHKU4、およびルーセットオオコウモリコロナウイルスHKU9が挙げられる。デルタコロナウイルスの例としてはヒヨドリコロナウイルスHKU11、キンパラコロナウイルスHKU13、およびツグミコロナウイルスHKU12が挙げられる。トロウイルスの例としてはウシトロウイルス、ウマトロウイルス、ヒトトロウイルス、およびブタトロウイルスが挙げられる。
【００７１】
フラビウイルス科はフラビウイルス属、ヘパシウイルス属、ペギウイルス(pegivirus)属、およびペスチウイルス属に細分されうる。フラビウイルスの例としてはアルクルマ(Alkhurma)ウイルス、シカダニウイルス、ガジェッツガリー(Gadgets Gully)ウイルス、カダム(Kadam)ウイルス、カルシ(Karshi)ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ランガットウイルス、跳躍病ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファーム(Royal Farm)ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、トルコヒツジ脳炎ウイルス、メアバン(Meaban)ウイルス、ソーマレズ・リーフ(Saumarez Reef)ウイルス、チュレーニー(Tyuleniy)ウイルス、ヤブカフラビウイルス、バルケジ(Barkedji)ウイルス、カルベルタド(Calbertado)ウイルス、細胞融合剤ウイルス、朝陽(Chaoyang)ウイルス、イエカフラビウイルス、クレックス・タイレリ(Culex theileri)フラビウイルス、東港(Donggang)ウイルス、カミチ川(Kamiti River)ウイルス、ランミ(Lammi)ウイルス、ナキウォゴ(Nakiwogo)ウイルス、ノウナン(Nounane)ウイルス、クアンビン(Quang Binh)ウイルス、アロア(Aroa)ウイルス、デングウイルス、ケドゥグ(Kedougou)ウイルス、ブスクアラ(Bussuquara)ウイルス、カシパコレ(Cacipacore)ウイルス、クタンゴ(Koutango)ウイルス、イルヘウスウイルス、日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、ロシオ(Rocio)ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツ(Usutu)ウイルス、ウエストナイルウイルス、ヤウンデウイルス、ココベラ(Kokobera)ウイルス、バガザ(Bagaza)ウイルス、アヒルエッグドロップ(Duck egg drop)症候群ウイルス、イルヘウスウイルス、江蘇ウイルス、イスラエルシチメンチョウ髄膜脳脊髄炎ウイルス、ンタヤ(Ntaya)ウイルス、テンブス(Tembusu)ウイルス、ジカウイルス、バンジ(Banzi)ウイルス、ブブイ(Bouboui)ウイルス、エッジヒル(Edge Hill)ウイルス、ジュグラ(Jugra)ウイルス、サボヤ(Saboya)ウイルス、セピック(Sepik)ウイルス、ウガンダSウイルス、ヴェッセルスブロン(Wesselsbron)ウイルス、黄熱ウイルス、エンテベコウモリ(Entebbe bat)ウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、カウボーンリッジ(Cowbone Ridge)ウイルス、フティアパ(Jutiapa)ウイルス、モドック(Modoc)ウイルス、サルビエハ(Sal Vieja)ウイルス、サンパーリータ(San Perlita)ウイルス、ブカラサコウモリ(Bukalasa bat)ウイルス、キャリー島(Carey Island)ウイルス、ダカールコウモリウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、プノンペンコウモリウイルス、およびリオブラボー(Rio Bravo)ウイルスが挙げられる。ヘパシウイルスの例としてはイヌヘパシウイルス、GBV-B、ゲレザヘパシウイルス、C型肝炎ウイルス、およびげっ歯類ヘパシウイルスが挙げられる。ペギウイルスの例としてはコウモリペギウイルス、チンパンジーペギウイルス、ウマペギウイルス、GBウイルスC、げっ歯類ペギウイルス、およびサルペギウイルスが挙げられる。ペスチウイルスの例としてはアンテロープペスチウイルス、ボーダー病ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス1型、牛ウイルス性下痢ウイルス2型、バンゴーワンナ(bungowannah)ペスチウイルス、ブタコレラウイルス、キリンペスチウイルス、Hobi様ペスチウイルス、およびチュニジアヒツジウイルスが挙げられる。
【００７２】
トガウイルス科はアルファウイルス属およびルビウイルス属に細分されうる。アルファウイルスの例としてはアウラ(Aura)ウイルス、ババンキ(Babanki)ウイルス、バーマフォレストウイルス、ベバル(Bebaru)ウイルス、バギークリーク(Buggy Creek)ウイルス、カバスー(Cabassou)ウイルス、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エバーグレーズ(Everglades)ウイルス、フォートモーガン(Fort Morgan)ウイルス、ゲタ(Getah)ウイルス、ハイランズJ(Highlands J)ウイルス、キジラガチ(Kyzylagach)ウイルス、マヤロ(Mayaro)ウイルス、メトリ(Me Tri)ウイルス、ミデルブルフ(Middelburg)ウイルス、モッソダスペドラス(Mosso das Pedras)ウイルス、ムカンボ(Mucambo)ウイルス、ンドゥム(Ndumu)ウイルス、オッケルブー(Ockelbo)ウイルス、オニョンニョン(O'nyong'nyong)ウイルス、パラマナ(Paramana)ウイルス、ピクスナ(Pixuna)ウイルス、ネグロ川(Rio Negro)ウイルス、ロスリバー(Ross River)ウイルス、サケ膵疾患ウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、睡眠病ウイルス、南象海豹ウイルス、トナテ(Tonate)ウイルス、トロカラ(Trocara)ウイルス、ウナ(Una)ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、およびワタロア(Whataroa)ウイルスが挙げられる。
【００７３】
ヘペウイルス科の例としてはE型肝炎ウイルスおよびラットE型肝炎ウイルスが挙げられる。
【００７４】
レトロウイルス科はオルソレトロウイルス亜科(アルファレトロウイルス属、ベータレトロウイルス属、デルタレトロウイルス属、エプシロンレトロウイルス属、ガンマレトロウイルス属、およびレンチウイルスを含む)ならびにスプマレトロウイルス亜科に細分されうる。アルファレトロウイルスの例としてはトリ腫瘍ミルヒルウイルス2型、トリ白血病ウイルス、トリ骨髄芽球症ウイルス、トリ骨髄球腫症ウイルス29型、トリ肉腫ウイルスCT10、藤浪肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、UR2肉腫ウイルス、およびY73肉腫ウイルスが挙げられる。ベータレトロウイルスの例としてはヤーグジークテヒツジレトロウイルス、ラングル(Langur)ウイルス、メイソン・ファイザー・サル(Mason-Pfizer monkey)ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、およびリスザルレトロウイルスが挙げられる。デルタレトロウイルスの例としてはウシ白血病ウイルス、霊長類Tリンパ球向性ウイルス1型、霊長類Tリンパ球向性ウイルス2型、および霊長類Tリンパ球向性ウイルス3型が挙げられる。エプシロンレトロウイルスの例としてはウォールアイ皮膚肉腫ウイルス、ウォールアイ表皮過形成ウイルス1型、およびウォールアイ表皮過形成ウイルス2型が挙げられる。ガンマレトロウイルスの例としてはネコ白血病ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、モルモットC型オンコウイルス、ブタC型オンコウイルス、マウス白血病ウイルス、フィンケル・ビスキス・ジンキンズ(Finkel-Biskis-Jinkins)マウス肉腫ウイルス、ガードナー・アーンスタイン(Gardner-Arnstein)ネコ肉腫ウイルス、ハーディー・ザッカーマン(Hardy-Zuckerman)ネコ肉腫ウイルス、ハーベイマウス肉腫ウイルス、カーステンマウス肉腫ウイルス、モロニーマウス肉腫ウイルス、スナイダー・シーレン(Snyder-Theilen)ネコ肉腫ウイルス、ウーリーモンキー肉腫ウイルス、毒ヘビレトロウイルス、ニワトリ合胞体ウイルス、細網内皮症ウイルス、およびトレーガーアヒル脾臓壊死ウイルスが挙げられる。レンチウイルスの例としてはウシ免疫不全ウイルス、ジェンブラナ病ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ピューマレンチウイルス、ヤギ関節炎脳炎ウイルス、ビスナ/マエディウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1型、HIV-2、およびサル免疫不全ウイルスが挙げられる。スプマウイルスの例としてはアフリカミドリザルサル泡沫状ウイルス、マカクサル泡沫状ウイルス、ウシ泡沫状ウイルス、ウマ泡沫状ウイルス、およびネコ泡沫状ウイルスが挙げられる。
【００７５】
オルソミクソウイルス科はインフルエンザウイルスA属、インフルエンザウイルスB属、インフルエンザウイルスC属、イサウイルス属(例えば伝染性サケ貧血ウイルス)、クアランジャウイルス(quaranjavirus)属、ならびにソゴトウイルス属(例えばソゴトウイルスおよびドーリ(Dhori)ウイルス)に細分されうる。インフルエンザウイルスAのサブタイプとしてはH1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2、およびH10N7が挙げられる。オルソミクソウイルス科のさらなる例としてはクァランフィル(Quaranfil)ウイルス、ジョンストン・アトール(Johnston Atoll)ウイルス、およびチャド湖ウイルスが挙げられる。
【００７６】
アレナウイルス科の例としてはバグルブ(Gbagroube)ウイルス、イッピー(Ippy)ウイルス、コドコ(Kodoko)ウイルス、ラッサウイルス、ルジョウイルス、ルナ(Luna)ウイルス、ルンク(Lunk)ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、メリノウォーク(Merino Walk)ウイルス、メネクレ(Menekre)ウイルス、モバラ(Mobala)ウイルス、モペイア(Mopeia)ウイルス、アマパリ(Amapari)ウイルス、チャパレ(Chapare)ウイルス、フレキサル(Flexal)ウイルス、グアナリト(Guanarito)ウイルス、フニンウイルス、ラチノウイルス、マチュポウイルス、オリベロス(Oliveros)ウイルス、パラナウイルス、ピチンデウイルス、ピリタル(Pirital)ウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミ(Tamiami)ウィルス、およびホワイトウォーター・アロヨ(Whitewater Arroyo)ウイルスが挙げられる。
【００７７】
ブニヤウイルス科はハンタウイルス属、ナイロウイルス属、オルソブニヤウイルス属、およびフレボウイルス属に細分されうる。ハンタウイルスの例としてはアンデスウイルス、アムールウイルス、アサマ(Asama)ウイルス、アザニー(Azagny)ウイルス、バユー(Bayou)ウイルス、ブラッククリークキャナル(Black Creek Canal)ウイルス、ブラッドランドレイク(Bloodland Lake)ウイルス、ブルーリバー(Blue River)ウイルス、カノデルガディト(Cano Delgadito)ウイルス、カラバソ(Calabazo)ウイルス、カリサル(Carrizal)ウイルス、カタカマス(Catacamas)ウイルス、チョクロ(Choclo)ウイルス、ドブラバ(Dobrava)・ベオグラードウイルス、エルモロ渓谷(El Moro Canyon)ウイルス、ゴウ(Gou)ウイルス、ハンタン川(Hantaan River)ウイルス、ウィツィラック(Huitzilac)ウイルス、イムジン(Imjin)ウイルス、アイラビスタ(Isla Vista)ウイルス、ハバロフスクウイルス、ラグーナネグラ(Laguna Negra)ウイルス、ライムストーン渓谷(Limestone Canyon)ウイルス、マグボイ(Magboi)ウイルス、マリパ(Maripa)ウイルス、モノンガヒラ(Monongahela)ウイルス、モンタノ(Montano)ウイルス、ムヤスエ(Mouyassue)ウイルス、マルシュー(Muleshoe)ウイルス、ムジュ(Muju)ウイルス、ニューヨークウイルス、ノバ(Nova)ウイルス、オラン(Oran)ウイルス、オックスボー(Oxbow)ウイルス、プラヤデオロ(Playa de Oro)ウイルス、プロスペクトヒル(Prospect Hill)ウイルス、プーマラウイルス、ロックポート(Rockport)ウイルス、マモレ川(Rio Mamore)ウイルス、セグンド川(Rio Segundo)ウイルス、サンガス(Sangassou)ウイルス、サーレマー(Saaremaa)ウイルス、ソウルウイルス、セラン(Serang)ウイルス、シンノンブレ(Sin Nombre)ウイルス、スーチョン(Soochong)ウイルス、タンガニャ(Tanganya)ウイルス、タイランドウイルス、トッタパラヤム(Thottapalayam)ウイルス、トポグラホフ(Topografov)ウイルス、ツラ(Tula)ウイルス、およびフアンソン(Xuan Son)ウイルスが挙げられる。ナイロウイルスの例としてはアブハマド(Abu Hammad)ウイルス、アブミナ(Abu Mina)ウイルス、バンディア(Bandia)ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、デラガジカーン(Dera Ghazi Khan)ウイルス、ジュグベ(Dugbe)ウイルス、エルベ(Erve)ウイルス、ファラロン(Farallon)ウイルス、ガンジャム(Ganjam)ウイルス、ハザラ(Hazara)ウイルス、ヒューズ(Hugues)ウイルス、クペ(Kupe)ウイルス、ナイロビ羊病ウイルス、プンテサリナス(Punte Salinas)ウイルス、カルユーブ(Qalyub)ウイルス、ラザ(Raza)ウイルス、サハリンウイルス、チアフォラ(Thiafora)ウイルス、およびティラムック(Tillamok)ウイルスが挙げられる。オルソブニヤウイルスの例としてはアカラ(Acara)ウイルス、アカバネウイルス、アラフエラ(Alajuela)ウイルス、ハマダラカAウイルス、ハマダラカBウイルス、バカウ(Bakau)ウイルス、バタマ(Batama)ウイルス、ベネビデス(Benevides)ウイルス、ベルチオガ(Bertioga)ウイルス、ビミチ(Bimiti)ウイルス、ボタンビ(Botambi)ウイルス、ブニヤムウェラウイルス、ブッシュブッシュ(Bushbush)ウイルス、ブワンバ(Bwamba)ウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、カピム(Capim)ウイルス、カラパル(Caraparu)ウイルス、カトゥ(Catu)ウイルス、エステロレアル(Estero Real)ウイルス、ガンボア(Gamboa)ウイルス、グアハラ(Guajara)ウイルス、グアマ(Guama)ウイルス、グアロア(Guaroa)ウイルス、ジャトバル(Jatobal)ウイルス、カエンコイ(Kaeng Khoi)ウイルス、カイリ(Kairi)ウイルス、クーンゴル(Koongol)ウ���ルス、コワニャマ(Kowanyama)ウイルス、ラクロスウイルス、ムポコ(M'Poko)ウイルス、マドリードウイルス、メインドレイン(Main Drain)ウイルス、マンサニリャ(Manzanilla)ウイルス、マリツバ(Marituba)ウイルス、ミナティトラン(Minatitlan)ウイルス、ニャンド(Nyando)ウイルス、オリファンツフライ(Olifantsvlei)ウイルス、オリボカ(Oriboca)ウイルス、オロポーシェ(Oropouche)ウイルス、パトワ(Patois)ウイルス、サチュペリ(Sathuperi)ウイルス、シュマレンベルク(Schmallenberg)ウイルス、シャモンダ(Shamonda)ウイルス、シュニ(Shuni)ウイルス、シンブウイウス、サウスリバー(South River)ウイルス、タカイウマ(Tacaiuma)ウイルス、タヒナ(Tahyna)ウイルス、テテ(Tete)ウイルス、シミリ(Thimiri)ウイルス、ティンボテウア(Timboteua)ウイルス、ターロック(Turlock)ウイルス、ウェオミヤ(Wyeomyia)ウィルス、およびゼグラ(Zegla)ウイルスが挙げられる。フレボウイルスの例としてはアドリア(Adria)ウイルス、アレンケル(Alenquer)ウイルス、アンベ(Ambe)ウイルス、アルビア(Arbia)ウイルス、アルボレダス(Arboledas)ウイルス、アルメロ(Armero)ウイルス、アルモウォト(Arumowot)ウイルス、ベルテラ(Belterra)ウイルス、バーンヤ(Bhanja)ウイルス、ブハル(Bujaru)ウイルス、チャンディル(Chandiru)ウイルス、チャグレス(Chagres)ウイルス、チャングイノラ(Changuinola)ウイルス、チリブレ(Chilibre)ウイルス、ドゥラニア(Durania)ウイルス、エッサウィラ(Essaouira)ウイルス、フォレカリア(Forecariah)ウイルス、フリホレス(Frijoles)ウイルス、ガベクフォレスト(Gabek Forest)ウイルス、ゴルジル(Gordil)ウイルス、グラナダウイルス、ハートランド(Heartland)ウイルス、河南熱(Henan Fever)ウイルス、イシュカナル(Ixcanal)ウイルス、カライリス(Kala Iris)ウイルス、キスマヨ(Kismayo)ウイルス、ジョア(Joa)ウイルス、カリマバード(Karimabad)ウイルス、ローンスター(Lone Star)ウイルス、マリキタ(Mariquita)ウイルス、マッシリア(Massilia)ウイルス、オドレニスロウ(Odrenisrou)ウイルス、パクイ(Pacui)ウイルス、パルマ(Palma)ウイルス、プンタトロ(Punta Toro)ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、リオグランデ(Rio Grande)ウイルス、サレヘバード(Salehebad)ウイルス、サロボ(Salobo)ウイルス、ソルダード(Soldado)ウイルス、セントフローリス(Saint Floris)ウイルス、ナポリ型サシチョウバエ熱ウイルス、シチリア型サシチョウバエ熱ウイルス、SFTSウイルス、トスカーナウイルス、チュニスウイルス、およびウークニエミウイルスが挙げられる。
【００７８】
フィロウイルス科はクエバウイルス(cuevavirus)属(例えばリョビウ(Lloviu)クエバウイルス)、エボラウイルス属(例えばブンディブギョ(Bundibugyo)エボラウイルス、レストンエボラウイルス、スーダンエボラウイルス、タイフォレスト(Tai Forest)エボラウイルス、およびザイールエボラウイルス)、ならびにマールブルグウイルス属に細分されうる。
【００７９】
パラミクソウイルス科はパラミクソウイルス亜科(アクアパラミクソウイルス属、アブラウイルス属、フェルラウイルス属、ヘニパウイルス属、モルビリウイルス属、レスピロウイルス属、ルブラウイルス、およびTPMV様ウイルス属を含む)ならびにニューモウイルス亜科(メタニューモウイルス属(例えばヒトメタニューモウイルス)およびニューモウイルス属を含む)に細分されうる。アブラウイルス属の例としてはトリパラミクソウイルス(例えばトリパラミクソウイルス2、3、4、5、6、7、8、9、11、12)、ガチョウパラミクソウイルス、およびニューカッスル病ウイルスが挙げられる。ヘニパウイルスの例としてはシダー(Cedar)ウイルス、ヘンドラウイルス、およびニパーウイルスが挙げられる。モルビリウイルスの例としてはイヌジステンパーウイルス、クジラモルビリウイルス、ネコモルビリウイルス、麻疹ウイルス、小反芻獣疫ウイルス、アザラシジステンパーウイルス、および牛疫ウイルスが挙げられる。ルブラウイルスの例としてはアキモタ(Achimota)ウイルス1型、アキモタウイルス2型、マプエラ(Mapuera)ウイルス、メナングル(Menangle)ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ2型、パラインフルエンザ4型、パラインフルエンザ5型、ブタルブラウイルス、サルウイルス41型、ティオマン(Tioman)ウイルス、ツホコウイルス(Tuhokovirus)ウイルス1型、ツホコウイルスウイルス2型、およびツホコウイルスウイルス3型が挙げられる。
【００８０】
ラブドウイルス科はエフェメロウイルス属(例えばウシ流行熱ウイルス)、リッサウイルス属、ノビラブドウイルス属、ペラブドウイルス属(perhabdovirus)(例えばスズキラブドウイルス)、シグマウイルス属(例えばキイロショウジョウバエシグマウイルス)、ティブローウイルス(tibrovirus)属(例えばティブローガーガン(Tibrogargan)ウイルス)、およびベシクロウイルス属に細分されうる。リッサウイルスの例としてはアラバン(Aravan)ウイルス、オーストラリアコウモリリッサウイルス、ボケロー(Bokeloh)コウモリリッサウイルス、ドゥベンヘイジ(Duvenhage)ウイルス、ヨーロッパコウモリリッサウイルス1型、ヨーロッパブリッサウイルス(blyssavirus)2型、イルクート(Irkut)ウイルス、ホジェンド(Khujand)ウイルス、ラゴスコウモリ(Lagos bat)ウイルス、モコラ(Mokola)ウイルス、狂犬病ウイルス、西コーカサスコウモリウイルス、およびシモニーコウモリ(Shimoni bat)ウイルスが挙げられる。ノビラブドウイルスの例としてはヒラメラブドウイルス、伝染性造血器壊死症ウイルス、ウイルス性出血性敗血症ウイルス、および雷魚ラブドウイルスが挙げられる。ベシクロウイルスの例としてはカラジャス(Carajas)ウイルス、チャンディプラウイルス、球菌ウイルス、イスファハン(Isfahan)ウイルス、マルパイススプリング(Malpais Spring)ウイルス、マラバ(Maraba)ウイルス、ピリー(Piry)ウイルス、コイ春ウイルス病ウイルス、水疱性口内炎アラゴアス(Alagoas)ウイルス、および水疱性口内炎ニュージャージーウイルスが挙げられる。オルソレオウイルスの例としてはトリオルソレオウイルス、ヒヒオルソレオウイルス、カンパー(Kampar)ウイルス、哺乳動物オルソレオウイルス、ムラカ(Melaka)ウイルス、ネルソンベイ(Nelson Bay)ウイルス、プラウ(Pulau)ウイルス、爬虫類オルソレオウイルス、トドレオウイルス、トヴァルミンネ(Tvarminne)トリウイルス、および西江(Xi River)ウイルスが挙げられる。スピナレオウイルス亜科のさらなる例としては魚レオウイルスがある。
【００８１】
レオウイルス科はセドレオウイルス亜科(カードレオウイルス属、ミモレオウイルス属、オルビウイルス属、ロタウイルス属(例えばロタウイルスA、B、C、D、およびE)、ならびにシードルナウイルス(seadornavirus)属(例えばバンナ(Banna)ウイルス)を含む)ならびにスピナレオウイルス亜科(アクアレオウイルス属、コルティウイルス属(例えばコロラドダニ熱ウイルス)、サイポウイルス属、ディノベルナウイルス(dinovernavirus)属、イドノレオウイルス(idnoreovirus)属、マイコレオウイルス属、オルソレオウイルス属、およびクラブレオウイルス(crabreovirus)属を含む)に細分されうる。オルビウイルスの例としてはアフリカ馬疫ウイルス、ブルータングウイルス、チャングイノラウイルス、チェヌダ(Chenuda)ウイルス、チョバーゴルジ(Chobar Gorge)ウイルス、コリパルタ(Corriparta)ウイルス、流行性出血熱ウイルス、ウマ脳症ウイルス、ユーベナンジー(Eubenangee)ウイルス、グレートアイランド(Great Island)ウイルス、イエリ(Ieri)ウイルス、レボンボ(Lebombo)ウイルス、オルンゴ(Orungo)ウイルス、パリアム(Palyam)ウイルス、ペルー馬疫ウイルス、サトゥーバカリ(Sathuvachari)ウイルス、セントクロイ川(St Croix River)ウイルス、ユーマティラ(Umatilla)ウイルス、ワドメダニ(Wad Medani)ウイルス、ワラル(Wallal)ウイルス、ワレゴ(Warrego)ウイルス、ウォンゴア(Wongorr)ウィルス、および雲南オルビウイルスが挙げられる。
【００８２】
動物病原性ウイルスのさらなる例としてはデルタ型肝炎ウイルスがある。
【００８３】
好ましい動物病原性ウイルスは、ヘルペスウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ヘパドナウイルス科、フラビウイルス科、およびレトロウイルス科からなる群より選択される科に属する。例えば、動物病原性ウイルスはHIV、HBV、およびヘルペスウイルスからなる群より選択されうる。
【００８４】
「ヒト病原性ウイルス」とは、ヒトを感染させることができ、かつ該ヒトにおいて状態、障害、または疾患を引き起こすかまたは媒介する、上記規定の動物病原性ウイルスのことである。
【００８５】
「その複製および/または転写に動物宿主中の細胞機構を使用するウイルス」という用語は、ウイルスがウイルス複製に関して少なくとも部分的にウイルス宿主のDNAおよびRNA合成機構ならびに/またはRNAプロセシング機構に依存することを意味する。一態様では、ウイルスは複製および/または転写に少なくとも1個(例えば1個、2個、または3個)の自身のウイルス酵素を使用する。この点で、ウイルス酵素はウイルスプロテアーゼ、ウイルスポリメラーゼ、ウイルスキナーゼ、およびウイルスインテグラーゼからなる群より選択されうる。ウイルスポリメラーゼの例としてはRNAポリメラーゼ、DNAポリメラーゼ(例えばRNA依存性RNAポリメラーゼ(例えばRNAレプリカーゼ)、DNA依存性RNAポリメラーゼ、RNA依存性DNAポリメラーゼ)、ならびに逆転写酵素(RNA依存性DNAポリメラーゼおよびDNA依存性DNAポリメラーゼの活性を有する)が挙げられる。
【００８６】
「逆転写ウイルス」という用語は、その複製が逆転写を包含するウイルスを意味する。この点で、「逆転写」という用語は、RNA鋳型から相補DNAを生成するプロセスを意味する。逆転写ウイルスはRNAゲノムを有してもよく(すなわちボルティモア分類第VI群; 例えば、ウイルスはレトロウイルス科のメンバーである)、DNAゲノムを有してもよい(すなわちボルティモア分類第VII群; 例えば、ウイルスはヘパドナウイルス科のメンバーである)。
【００８７】
DNAウイルスとは、DNAを遺伝子材料として有しかつDNA依存性DNAポリメラーゼを使用して複製するウイルスを意味する。DNAウイルスは二本鎖であることもあれば(dsDNA; ボルティモア分類第I群)、一本鎖(ssDNA、ボルティモア分類第II群)であることもある。RNAウイルスとは、RNAを遺伝子材料として有しかつRNA依存性RNAポリメラーゼを使用して複製する、ウイルスを意味する。RNAウイルスは二本鎖であることもあれば(dsRNA; ボルティモア分類第III群)、一本鎖であることもあり、一本鎖はプラス鎖ウイルス((+)ssRNA、ボルティモア分類第IV群)またはマイナス鎖ウイルス((-)ssRNA、ボルティモア分類第V群)にさらに分類可能である。
【００８８】
「疾患」、「障害」、および「状態」という用語は、処置または治療(予防的治療を含む)の文脈で使用される場合、本明細書中では互換的に使用され、がんを含む任意の病理状態、特に本明細書に記載の病理状態(がん形態を含む)を意味する。
【００８９】
本明細書において使用される「がん疾患」または「がん」は、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞接着、および/または細胞遊走の制御異常を特徴とする、疾患を含む。「がん細胞」とは、急速で制御されない細胞増殖により成長し、かつ新規の成長を開始させた刺激が停止した後でも成長し続ける、異常細胞を意味する。
【００９０】
「がん」という用語は白血病、精上皮腫、黒色腫、奇形腫、リンパ腫、神経芽腫、神経膠腫、直腸がん、子宮内膜がん、腎がん、副腎がん、甲状腺がん、血液がん、皮膚がん、脳がん、子宮頸がん、腸がん、肝がん、結腸がん、胃がん、腸がん、頭頸部がん、胃腸がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、膵がん、耳鼻咽喉(ENT)がん、乳がん、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、および肺がん、ならびにそれらの転移を含む。その例としては肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎細胞癌、子宮頸癌、または上記のがん型もしくは腫瘍の転移がある。
【００９１】
本発明によれば、「癌(carcinoma)」とは、上皮細胞に由来する悪性腫瘍のことである。この群は、乳がん、前立腺がん、肺がん、および結腸がんの一般的形態を含む最も一般的ながんを表すものである。
【００９２】
「腺癌」とは、腺組織中で発生するがんのことである。この組織は、上皮組織として知られる、より大きな組織分類の一部でもある。上皮組織は、身体の腔および臓器を覆う、皮膚、腺、および種々の他の組織を含む。上皮は、発生学的には外胚葉、内胚葉、および中胚葉に由来する。細胞が腺癌と分類されるには、分泌性を有する限り、必ずしも腺の一部である必要はない。この形態の癌は、ヒトを含むいくつかの高等哺乳動物において生じうる。高分化型腺癌は、それらが由来する腺組織に似る傾向がある一方で、低分化型腺癌はそうではないことがある。生検組織からの細胞を染色することで、病理学者は、腫瘍が腺癌であるかまたは何らかの他の種類のがんであるかを確定する。体内に腺が広範に存在することから、腺癌は身体の多くの組織中で生じうる。各腺は同じ物質を分泌しないかも知れないが、細胞に対する外分泌機能が存在する限り、それは腺性であると考えられ、したがってその悪性形態は腺癌と名付けられる。悪性腺癌は他の組織に浸潤し、多くの場合、転移するために十分な時間が与えられれば転移する。卵巣腺癌が、最も一般的な種類の卵巣癌である。それは漿液性腺癌および粘液性腺癌、明細胞腺癌、ならびに類内膜腺癌を含む。
【００９３】
がんまたはがんの特定の形態に対する本明細書におけるあらゆる言及は、その転移も含む。「転移」とは、がん細胞が当初の部位から身体の別の部分に拡散することを意味する。転移の形成は、非常に複雑なプロセスであり、原発腫瘍からの悪性細胞の脱離、細胞外マトリックスへの浸潤、内皮基底膜に浸透して体腔および血管に流入すること、次に、血液により輸送された後に標的臓器に浸潤することに依存する。最後に、標的部位における新規腫瘍の成長は血管新生に依存する。多くの場合、腫瘍転移は原発腫瘍の除去後であっても生じる。というのも、腫瘍細胞または腫瘍成分が残存して転移可能性を生じさせることがあるからである。一態様では、本発明の「転移」という用語は「遠隔転移」に関し、遠隔転移は、原発腫瘍および局所リンパ節系とは遠隔の転移に関する。一態様では、「転移」という用語はリンパ節転移に関する。
【００９４】
本明細書において使用される「小分子」という用語および類似の用語は、ペプチド、ペプチド模倣体、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、他の有機化合物および無機化合物(すなわちヘテロ有機化合物および有機金属化合物を含む)、ならびに上記のうちいずれかの塩、エステル、および他の薬学的に許容される形態を含むがそれに限定されず、ここで該有機化合物および無機化合物は分子量1モル当たり約10,000グラム未満、例えば1モル当たり約5,000グラム未満、1モル当たり約1,000グラム未満、1モル当たり約500グラム未満、または1モル当たり約100グラム未満を有する。
【００９５】
「ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患」という用語は、ウイルスにより直接的および/または間接的に誘発される任意の病理状態を意味する。すなわち、ウイルスにより引き起こされる疾患とは、ウイルスにより直接的に誘発される疾患(すなわち一次感染)を意味する。この点で、「一次感染」という用語は、疾患が、正常健康対象内のウイルスの存在または活性の結果として引き起こされるものであり、ウイルス固有の病毒性が、少なくとも部分的にはウイルスが必ず複製および拡散されることによる必然的帰結であることを意味する。一次感染の一例は、HBVにより引き起こされるB型肝炎である。本発明によれば、ウイルスにより媒介される疾患とは、ウイルスにより間接的に誘発される疾患(すなわち日和見感染)を意味する。この点で、「日和見感染」という用語は、疾患が、他の条件下では無害の病原体により生じるものであり、対象の防御がウイルスによって損なわれる(例えば、ウイルスが免疫抑制活性を有するため)ことを必要とすることを意味する。日和見感染の一例としてはAIDS関連カポジ肉腫がある。
【００９６】
「ウイルス系統」という用語は、当該系統を野生型ウイルスと区別する共通の変異プロファイルを有する、ウイルスの遺伝子変異体またはサブタイプを意味する。共通変異プロファイルは1つまたは複数のウイルス特性(例えば病毒性、潜伏性、抗ウイルス薬耐性、免疫抑制)を改変しうる。この点で、「改変する」という用語は、1つまたは複数のウイルス特性が増加または減少するという状況を含むだけでなく、変異プロファイルが、新規特性(例えば新たな対象に対する病毒性、潜伏性、抗ウイルス薬耐性、免疫抑制など)を有さない野生型ウイルスに比べて新規の特性をウイルス系統に付与するという状況も含む。
【００９７】
ウイルス(特にウイルス系統)の「病毒性」という用語は、致死率、および/またはウイルスが宿主の組織に浸潤する能力(すなわちウイルス感染力)によって示される、ウイルスの病原性の程度を意味する。ウイルス(特にウイルス系統)の病原性とは、疾患を引き起こすかまたは媒介するその能力(すなわち疾患重症度)を意味する。「疾患を引き起こすかまたは媒介する能力」という表現は、上記の「ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患」という用語と同様に理解されるべきである。すなわち、疾患を引き起こすウイルスの能力とは、疾患(すなわち一次感染)を直接的に誘発するウイルスの能力のことであり、一方、疾患を媒介するウイルスの能力とは、疾患(すなわち日和見感染)を間接的に誘発するウイルスの能力のことである。ウイルスの病原性は、宿主中のニッチでのコロニー形成(細胞への付着を含む)、免疫回避(すなわち、宿主の免疫応答を回避するウイルスの能力)、免疫抑制(宿主の免疫応答を阻害する能力)、細胞への侵入および細胞からの退出、ならびに宿主から栄養を得る能力を含む、その病毒性因子により確定することができる。
【００９８】
「持続感染」という用語は、ウイルスが対象から除去されておらず、対象の細胞中に長期間(例えば数週間(例えば1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、もしくは8週間)〜数ヶ月間(例えば1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、もしくは12ヶ月間)、または数年間(例えば1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間、7年間、8年間、9年間、もしくは10年間またはそれ以上)、または生涯)残存する、ウイルス感染を意味する。持続感染は3つの種類、すなわち潜伏感染、慢性感染、および遅発性感染に分類されうる。持続感染に感染している対象の細胞は、ウイルス(特に、検出可能な感染性ウイルスもしくはウイルス後代)を産生しない細胞、および/またはウイルス(特に、検出可能な感染性ウイルスもしくはウイルス後代)を産生する細胞でありうる。例えば、持続感染に感染している対象の細胞は、1つまたは複数の期間中(すなわち産生期間中)にウイルス(特に、検出可能な感染性ウイルスまたはウイルス後代)を産生しうる一方で、他の期間中にはウイルス(特に、検出可能な感染性ウイルスまたはウイルス後代)を産生しない。産生期間は、疾患症状の繰り返し発生する発現(通常は(i) 対象の死滅、あるいは(ii) 対象の細胞の過度の(例えば回復不能なまたは致命的な)損傷(ヘルペスウイルスにより引き起こされる感染症を参照)または重症疾患の発症(レンチウイルスにより引き起こされる感染症を参照)を生じさせない)を含みうる。持続感染中、ウイルスゲノムは、対象の細胞DNAに安定的に組み込まれることもあれば、別のやり方で維持されることもある(例えば、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)などの形態でエピソーム的に)。ウイルスは、2種類以上の持続感染を同時に、但し同じ対象の異なる細胞中で維持することがあり、ここで持続感染の種類は細胞型および細胞の生理状態に依存することもあればそうでないこともある。したがって、1名の対象において、単一のウイルスによる感染が複数種類の持続性(例えば潜伏感染および慢性感染)を包含することがあり、いずれも、疾患に対する対象の応答に応じて多少重大になりうる。
【００９９】
本明細書において使用される「潜伏感染」という用語は、検出可能なウイルス(特に、検出可能な感染性ウイルスまたはウイルス後代)を欠く再発性疾患の症状の発現と発現の間の持続感染を意味する。「ウイルス潜伏性」という用語は、対象の細胞内で休止状態(潜伏状態)にあるウイルスの能力を意味する。潜伏性は、初期感染後に、ウイルス(特に感染性ウイルスまたはウイルス後代)の生成が停止しているが、ウイルスゲノムが対象から除去(すなわち完全根絶)されていない、ウイルスの生活環中の相として表すことができる。したがって、ウイルスは、再活性化することがあり(あるいは、細胞生理の変化、別のウイルスによる重感染、身体的ストレスもしくは外傷、および/または対象の免疫抑制を含む、刺激により再活性化されることがあり)、新たな外部ウイルスに対象が感染することなくウイルス(特に感染性ウイルスまたはウイルス後代)を産生し始めることがあり、対象内に無期限にとどまることがある。
【０１００】
本明細書において使用される「慢性感染」という用語は、初期感染後にウイルス(特に、検出可能な感染性ウイルスまたはウイルス後代)が対象中に長期間(例えば数週間(例えば1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、もしくは8週間)〜数ヶ月間(例えば1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、もしくは12ヶ月間)、または数年間(例えば1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間、7年間、8年間、9年間、もしくは10年間またはそれ以上)、または生涯)存在し、慢性または再発性疾患を生じさせる、持続感染を意味する。慢性感染は最終的に除去されることがある。
【０１０１】
本明細書において使用される「遅発性感染」という用語は、長期の潜伏期間を示した後、進行性疾患を示す、持続感染を意味する。遅発性感染は、潜伏感染および慢性感染とは対照的に、急性ウイルス増殖期間により開始するわけではない。
【０１０２】
本明細書において使用される「急性」感染という用語は、短い持続時間(すなわち約数日間、例えば1〜10日間、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10日間)を示す感染を意味する。通常、急性感染は、疾患の早発(すなわちウイルス(特に感染性ウイルスまたはウイルス後代)の早期産生)、症状の相対的に短い期間(例えば約数日間、例えば1〜10日間、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10日間)、および通常は対象の免疫系の作用による数日(例えば1〜10日、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10日)以内の回復を特徴とする。
【０１０３】
本明細書において使用される「抗ウイルス薬」という用語は、ウイルス感染を処置するために特に使用される薬物を意味する。抗ウイルス薬は、標的ウイルス(例えば本明細書に開示される動物病原性ウイルス)を破壊することはないが、例えば、ウイルスの生活環の1つまたは複数のステージ、例えば、対象の細胞へのウイルスの付着、細胞中へのウイルス遺伝子および場合によっては酵素の放出、ウイルス成分の複製、ウイルス成分を完全ウイルス粒子に構築すること、ならびに新たな宿主細胞を感染させるためのウイルス粒子の放出のうち、1つまたは複数を阻害することで、その発育を阻害する。したがって、抗ウイルス薬の例としては、侵入阻害剤、逆転写酵素(RT)阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、複製酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ウイルスキナーゼ阻害剤、脱殻阻害剤、構築阻害剤、および放出阻害剤が挙げられる。
【０１０４】
上記で使用される「阻害剤」という用語は、標的、例えば、標的酵素などの標的タンパク質の1つまたは複数の生物活性を減少可能な任意の化合物を意味する。本明細書において使用される生物活性としては、標的の酵素活性、標的の触媒活性、および目的を果たす(例えば感染性ウイルス粒子を産生する)ための標的の任意の他の能力が挙げられる。ウイルス(例えば本明細書に開示される動物病原性ウイルス)に関して、標的は、ウイルス後代、特に感染性ウイルス後代、例えば感染性ウイルス粒子を産生するために必要な任意のタンパク質または酵素でありうる。一態様では、標的タンパク質または酵素はウイルス性である。別の態様では、標的タンパク質または酵素は、ウイルスに感染する宿主に由来する。ウイルス後代を産生するために必要なタンパク質または酵素は、構造タンパク質(例えばカプシドタンパク質、膜タンパク質、または核タンパク質)、脱殻タンパク質(例えば、宿主細胞中へのウイルスの侵入後にウイルスカプシドまたはウイルス外被を分解する酵素)、インテグラーゼ、逆転写酵素、あるいは複製酵素(例えばRNAまたはDNAポリメラーゼ、例えばRNA依存性RNAポリメラーゼ(例えばRNAレプリカーゼ)、DNA依存性RNAポリメラーゼ、またはRNA依存性DNAポリメラーゼ)でありうる。一般に、阻害剤は例えば小分子もしくはペプチド、ポリペプチド(抗体を含む)、またはペプチド模倣体でありうる。
【０１０５】
生物活性の減少とは、好ましくは、最大もしくは少なくとも10%、最大もしくは少なくとも20%、最大もしくは少なくとも30%、最大もしくは少なくとも40%、最大もしくは少なくとも50%、最大もしくは少なくとも60%、最大もしくは少なくとも70%、最大もしくは少なくとも80%、最大もしくは少なくとも90%、または最大100%の減少を意味する。この用語は、可逆的または不可逆的阻害剤などの任意の種類の阻害剤を含む。生物活性の確定に関しては、Rosenbaum et al. 2010 (J. Med. Chem. 2010, 53: 5281-5289)において公開された以下のアッセイ条件を使用することができる。
【０１０６】
侵入阻害剤は、(i) 宿主細胞へのウイルスの結合、(ii) ウイルスと宿主細胞との融合、および/または(iii) 宿主細胞へのウイルスの侵入に干渉するかまたはそれを防止する化合物、好ましくは小分子またはペプチド、ペプチド類似体、もしくはペプチド模倣体でありうる。侵入阻害剤の特定の例としてはCCR5阻害剤(例えばマラビロク、またはCCR5に結合する抗体)、gp41に結合する化合物(例えばエンフビルチド(T-20とも呼ばれる)、またはgp41に結合する抗体)、CD4に結合する化合物、CXCR4に結合する化合物、およびgp120に結合する化合物が挙げられる。
【０１０７】
逆転写酵素(RT)阻害剤は、ウイルスRNAからDNAへの逆転写に干渉するかまたはそれを防止する化合物、好ましくは小分子またはペプチド、ペプチド類似体、もしくはペプチド模倣体でありうる。一態様では、DNA鎖へのRT阻害剤の取り込みによってDNA鎖の終結が生じうる。別の態様では、RT阻害剤は、RTに直接結合することでRTの酵素活性を減少させる(またはブロックする)。RT阻害剤はヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、または非ヌクレオシド化合物でありうる。ヌクレオシド類似体RT阻害剤の特定の例としてはジドブジン(アジドチミジンとも呼ばれる)、ジダノシン、ザルシタビン(ジデオキシシチジンとも呼ばれる)、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、およびエンテカビルが挙げられる。ヌクレオチド類似体RT阻害剤の特定の例としてはテノホビル(例えばフマル酸テノホビルジソプロキシル)およびアデホビルが挙げられる。非ヌクレオシドRT阻害剤の特定の例としてはエファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、エトラビリン、およびリルピビリンが挙げられる。
【０１０８】
複製酵素阻害剤は、例えば核酸(例えばDNAまたはRNA)鎖に複製酵素阻害剤を取り込むことで核酸鎖の終結を生じさせることによりウイルス核酸の複製(特に合成)に干渉するかまたはそれを防止する化合物、好ましくは小分子またはペプチド、ペプチド類似体、もしくはペプチド模倣体でありうる。複製酵素阻害剤の例としては、上記の類似体などのヌクレオシド類似体およびヌクレオチド類似体、ならびにピロリン酸類似体(例えばホスカルネット)が挙げられる。複製酵素阻害剤の特定の例としてはジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、テノホビル(例えばフマル酸テノホビルジソプロキシル)、アデホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ファムシクロビル、およびバラシクロビルがある。
【０１０９】
インテグラーゼ阻害剤は、宿主細胞のゲノムへのウイルスゲノムの挿入に干渉するかまたはそれを防止する化合物、好ましくは小分子またはペプチド、ペプチド類似体、もしくはペプチド模倣体でありうる。インテグラーゼ阻害剤の特定の例としてはラルテグラビル、エルビテグラビル、およびドルテグラビルが挙げられる。
【０１１０】
プロテアーゼ阻害剤は、感染性ウイルス粒子の産生に必要なウイルスタンパク質前駆体のタンパク質切断に干渉するかまたはそれを防止/阻害する化合物、好ましくは小分子またはペプチド、ペプチド類似体、もしくはペプチド模倣体でありうる。プロテアーゼ阻害剤の特定の例としてはサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ボセプレビル、テラプレビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、およびダルナビルが挙げられる。
【０１１１】
脱殻阻害剤は、宿主細胞へのウイルスの侵入時または侵入後のウイルスの脱殻/解体に干渉するかまたはそれを防止する化合物、好ましくは小分子またはペプチド、ペプチド類似体、もしくはペプチド模倣体でありうる。脱殻阻害剤の特定の例としてはアマンタジンおよびリマンチジン(rimantidine)が挙げられる。
【０１１２】
構築阻害剤は、感染性ウイルス粒子の構築(例えばウイルスカプシドタンパク質の構築)に干渉するかまたはそれを防止する化合物、好ましくは小分子またはペプチド、ペプチド類似体、もしくはペプチド模倣体でありうる。構築阻害剤の特定の例としてはリファンピシンが挙げられる。
【０１１３】
放出阻害剤は、例えば感染性ウイルス粒子の出芽に干渉するかまたはそれを防止することで宿主細胞からの該ウイルス粒子の放出に干渉するかまたはそれを防止する化合物、好ましくは小分子またはペプチド、ペプチド類似体、もしくはペプチド模倣体でありうる。放出阻害剤の特定の例としてはザナミビルおよびオセルタミビルが挙げられる。
【０１１４】
本明細書において使用される「免疫抑制」という用語は、免疫系の活性化および/または有効性の減少を意味する。免疫抑制は、例えば薬物、手術(例えば脾摘出術)、血漿交換、または放射線によって意図的に減少させられることがある(例えば、対象の身体が移植臓器を拒絶することを防止するために、移植片対宿主病を処置するために、かつ/または自己免疫疾患の処置のために)。また、免疫抑制が意図せずに減少させられることで(例えば栄養不良、加齢、多くの種類のがん(例えば白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)、およびHIVなどの特定の慢性感染によって)、ウイルス(例えば本明細書に開示される動物病原性ウイルス)などの病原体に対する感受性が増加することもある。免疫不全対象とは、免疫抑制を経ている個体、またはその免疫系が他の理由で(例えば化学療法、HIV、またはループスが理由で)弱体化している個体のことである。
【０１１５】
本明細書において使用される、「1つまたは複数の抗ウイルス薬に耐性があるウイルス系統」という用語は、1つまたは複数の抗ウイルス薬が、野生型ウイルスに対する同じ1つまたは複数の抗ウイルス薬の有効性に比べて減少した、該ウイルス系統(特に本明細書に開示される動物病原性ウイルスのウイルス系統)に対する有効性を示すことを意味する(好ましくは、使用されるウイルスの種類(すなわち耐性ウイルス系統対野生型ウイルス)以外の、有効性を確定するために使用されるすべての実験条件は、同一または同等である)。ウイルス系統は、2つ以上の抗ウイルス薬に対して(例えば2つ、3つ、または4つの抗ウイルス薬に対して)耐性がある場合、多剤耐性(MDR)を示すかまたは多剤耐性がある。有効性は、(i) 感染宿主細胞から放出されるウイルス後代(例えば感染性ウイルス後代、特に感染性ウイルス粒子)の量; (ii) 感染宿主細胞中の全ウイルス核酸および/もしくはウイルスタンパク質の量; (iii) 感染宿主細胞中の特定のウイルス核酸(例えばccc DNA)および/もしくはウイルスタンパク質の量; (iv) 特定の結果(例えば、特定の曝露時間後のベースライン値と最大値との間の半分の応答(EC50値)の誘導)を実現するために必要な抗ウイルス薬の量; ならびに/または(v) 感染宿主細胞の生存時間に関して測定することができる。一態様では、該ウイルス系統に対する1つまたは複数の抗ウイルス薬の有効性は、野生型ウイルスに対する同じ1つまたは複数の抗ウイルス薬の有効性に対して多くとも90%(例えば多くとも80%、多くとも70%、多くとも60%、多くとも50%、多くとも45%、多くとも40%、多くとも35%、多くとも30%、多くとも25%、多くとも20%、多くとも15%、多くとも10%、多くとも9%、多くとも8%、多くとも7%、多くとも6%、多くとも5%、多くとも4%、多くとも3%、多くとも2%、多くとも1%、多くとも0.9%、多くとも0.8%、多くとも0.7%、多くとも0.6%、多くとも0.5%、多くとも0.4%、多くとも0.3%、多くとも0.2%、多くとも0.1%、多くとも0.05%、多くとも0.01%、多くとも0.009%、多くとも0.008%、多くとも0.007%)まで減少する。例えば、有効性が感染宿主細胞の生存時間に基づいて確定される場合、耐性ウイルス系統に感染しかつ1つまたは複数の抗ウイルス薬で処理された宿主細胞の生存時間は、野生型ウイルスに感染しかつ1つまたは複数の抗ウイルス薬で処理された宿主細胞の生存時間に対して多くとも90%(例えば多くとも80%、多くとも70%、多くとも60%、多くとも50%、多くとも45%、多くとも40%、多くとも35%、多くとも30%、多くとも25%、多くとも20%、多くとも15%、多くとも10%、多くとも9%、多くとも8%、多くとも7%、多くとも6%、多くとも5%、多くとも4%、多くとも3%、多くとも2%、多くとも1%、多くとも0.9%、多くとも0.8%、多くとも0.7%、多くとも0.6%、多くとも0.5%、多くとも0.4%、多くとも0.3%、多くとも0.2%、多くとも0.1%、多くとも0.05%、多くとも0.01%、多くとも0.009%、多くとも0.008%、多くとも0.007%)でありうる(好ましくは、ウイルスの種類(すなわち耐性ウイルス系統対野生型ウイルス)以外の、ウイルス後代の量を確定するために使用されるすべての実験条件は、同一または同等である)。有効性が、感染宿主細胞から放出されるウイルス後代(例えば感染性ウイルス後代、特に感染性ウイルス粒子)の量に基づいて確定される場合、耐性ウイルス系統に感染しかつ1つまたは複数の抗ウイルス薬で��理された宿主細胞から放出されるウイルス後代の量は、野生型ウイルスに感染しかつ1つまたは複数の抗ウイルス薬で処理された宿主細胞から放出されるウイルス後代(例えば感染性ウイルス後代、特に感染性ウイルス粒子)の量に対して少なくとも110%(例えば少なくとも125%、少なくとも140%、少なくとも165%、少なくとも200%、少なくとも220%、少なくとも250%、少なくとも285%、少なくとも330%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも670%、少なくとも1000%、少なくとも1110%、少なくとも1250%、少なくとも1430%、少なくとも1665%、少なくとも2000%、少なくとも2500%、少なくとも3330%、少なくとも5000%、少なくとも10000%、少なくとも11100%、少なくとも12500%、少なくとも14285%、少なくとも16665%、少なくとも20000%、少なくとも25000%、少なくとも33000%、少なくとも50000%、少なくとも100000%、少なくとも200000%、少なくとも1000000%、少なくとも1111000%、少なくとも1250000%、少なくとも1300000%)でありうる(好ましくは、ウイルスの種類(すなわち耐性ウイルス系統対野生型ウイルス)以外の、結果を実現するために必要な抗ウイルス薬の量を確定するために使用されるすべての実験条件は、同一または同等である)。有効性が(ii) 感染宿主細胞中の全ウイルス核酸および/もしくはウイルスタンパク質の量; (iii) 感染宿主細胞中の特定のウイルス核酸(例えばccc DNA)および/もしくはウイルスタンパク質の量; または(iv) 特定の結果(例えば、特定の曝露時間後のベースライン値と最大値との間の半分の応答(EC50値)の誘導)を実現するために必要な抗ウイルス薬の量に基づいて確定される場合にも、これが適用される(すなわち、耐性ウイルス系統に感染しかつ1つまたは複数の抗ウイルス薬で処理された宿主細胞中の全ウイルス核酸および/またはウイルスタンパク質の量は、野生型ウイルスに感染しかつ1つまたは複数の抗ウイルス薬で処理された宿主細胞中の全ウイルス核酸および/またはウイルスタンパク質の量に対して少なくとも110%(例えば少なくとも125%...少なくとも100000%、少なくとも200000%、少なくとも1000000%、少なくとも1111000%、少なくとも1250000%、少なくとも1300000%)でありうる)。
【０１１６】
多剤耐性ウイルスの例としてはHIV株、インフルエンザウイルス(アマンタジンに耐性があり、場合によってはオセルタミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤にも耐性がある)、サイトメガロウイルス(ガンシクロビルおよびホスカルネットに耐性がある)、ならびに単純ヘルペスウイルス(アシクロビルにめったに耐性がなく、大部分がファムシクロビルおよびバラシクロビルに対する交差耐性の形態である)が挙げられる。
【０１１７】
ウイルスの文脈で使用される「宿主」という用語は、ウイルスに感染可能でありかつ/またはウイルスが複製を行う、対象(例えばその種)または対象の細胞を意味する。好ましくは、ウイルスの宿主は、状態、障害、または疾患がウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる対象(例えばその種)である。
【０１１８】
「患者」、「対象」、「個体」、または「動物」という用語は、脊椎動物などの多細胞動物に関する。例えば、本発明における脊椎動物は、哺乳動物、鳥類(例えば家禽類)、爬虫類、両生類、硬骨魚類、および軟骨魚類、特に、上記のうちいずれかに属する飼育動物、および動物園の動物(特に脊椎動物)などの拘束下の動物(特に脊椎動物)である。本発明における哺乳動物としてはヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ブタ、ウマなどの飼育動物、げっ歯類、例えばマウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの実験哺乳動物、および動物園の哺乳動物などの拘束下の哺乳動物が挙げられるがそれに限定されない。本明細書において使用される「動物」という用語はヒトも含む。鳥類の特定の非限定的な例としては飼育家禽類が挙げられ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、キジなどの鳥類が挙げられ、硬骨魚類または軟骨魚類の特定の非限定的な例としては、水産養殖による培養に好適なものが挙げられ、サケ、マス、スズキ、コイ、ナマズなどの硬骨魚類が挙げられる。
【０１１９】
化合物
本発明において使用される化合物は、一般式(I)または(II)を有するピロン誘導体、ならびにその水和物、溶媒和物、塩、複合体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、および互変異性体、ならびに上記のうちいずれかの同位体濃縮形態からなる群より選択される:
2018510913.tif 000006
式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0〜2R11、-S(O)1〜2OR11、-OS(O)1〜2R11、-OS(O)1〜2OR11、-S(O)1〜2N(R12)(R13)、-OS(O)1〜2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1〜2R11、-NR11S(O)1〜2OR11、-NR11S(O)1〜2N(R12)(R13)、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、および-XC(=X)XR11からなる群より独立して選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基はそれぞれ、R30、ホスホリル、葉酸、および分子プローブからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており; あるいは、
R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって5〜8員環を形成してもよく、該5〜8員環は、R30、ホスホリル、葉酸、および分子プローブからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R6、R7、R8、R9、およびR10は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0〜2R11、-S(O)1〜2OR11、-OS(O)1〜2R11、-OS(O)1〜2OR11、-S(O)1〜2N(R12)(R13)、-OS(O)1〜2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1〜2R11、-NR11S(O)1〜2OR11、-NR11S(O)1〜2N(R12)(R13)、-C(=X)R11、-C(=X)XR11、-XC(=X)R11、および-XC(=X)XR11からなる群より独立して選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基はそれぞれ、R30、ホスホリル、葉酸、および分子プローブからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており; あるいは、
R6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9、またはR9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって5〜8員環を形成してもよく、該5〜8員環は、R30、ホスホリル、葉酸、および分子プローブからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
nは1、2、または3であり、
XはO、S、およびN(R14)より独立して選択され;
R11は、それぞれの場合で、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく;
R12およびR13は、それぞれの場合で、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、あるいは、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって-N=CR15R16基を形成してもよく、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく;
R14は、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および-OR11からなる群より独立して選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく;
R15およびR16は、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および-NHyR202-yからなる群より独立して選択され、あるいは、R15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成してもよく、該環は1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく;
yは0〜2の整数であり;
R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の独立して選択されるR30で置換されていてもよく;
R30は第1レベル置換基であり、それぞれの場合で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OR71、-N(R72)(R73)、-S(O)0〜2R71、-S(O)1〜2OR71、-OS(O)1〜2R71、-OS(O)1〜2OR71、-S(O)1〜2N(R72)(R73)、-OS(O)1〜2N(R72)(R73)、-N(R71)S(O)1〜2R71、-NR71S(O)1〜2OR71、-NR71S(O)1〜2N(R72)(R73)、-C(=X1)R71、-C(=X1)X1R71、-X1C(=X1)R71、および-X1C(=X1)X1R71からなる群より独立して選択され、かつ/あるいは、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2個のR30は一緒になって=X1を形成してもよく、ここで第1レベル置換基である該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、およびヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の第2レベル置換基で置換されていてもよく、ここで該第2レベル置換基は、それぞれの場合で、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OR81、-N(R82)(R83)、-S(O)0〜2R81、-S(O)1〜2OR81、-OS(O)1〜2R81、-OS(O)1〜2OR81、-S(O)1〜2N(R82)(R83)、-OS(O)1〜2N(R82)(R83)、-N(R81)S(O)1〜2R81、-NR81S(O)1〜2OR81、-NR81S(O)1〜2N(R82)(R83)、-C(=X2)R81、-C(=X2)X2R81、-X2C(=X2)R81、および-X2C(=X2)X2R81からなる群より独立して選択され、かつ/あるいは、第1レベル置換基であるシクロアルキル基またはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2個の第2レベル置換基は一緒になって=X2を形成してもよく、ここで第2レベル置換基である該C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、3〜14員アリール基、3〜14員ヘテロアリール基、3〜14員シクロアルキル基、3〜14員ヘテロシクリル基はそれぞれ1個または複数個の第3レベル置換基で置換されていてもよく、ここで該第3レベル置換基は、それぞれの場合で、C1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より独立して選択され、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、かつ/あるいは、第2レベル置換基である3〜14員シクロアルキル基またはヘテロシクリル基の同じ炭素原子に結合した任意の2個の第3レベル置換基は一緒になって=O、=S、=NH、または=N(C1〜3アルキル)を形成してもよく;
式中、
R71、R72、およびR73は、-H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5員または6員アリール、5員または6員ヘテロアリール、および3〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで該C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、3〜7員シクロアルキル基、5員または6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基、および3〜7員ヘテロシクリル基はそれぞれC1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、=O、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=NH)NHz-2(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり;
R81、R82、およびR83は、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5員または6員アリール、5員または6員ヘテロアリール、および3〜6員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで該C1〜4アルキル基、C2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基、3〜6員シクロアルキル基、5員または6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基、および3〜6員ヘテロシクリル基はそれぞれC1〜3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NCO、-CNO、-SCN、-NCS、-N3、-NO2、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-OCF3、=O、-S(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-NHS(O)2(C1〜3アルキル)、-S(O)2NH2-z(C1〜3アルキル)z、-C(=O)(C1〜3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜3アルキル)、-C(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-OC(=O)(C1〜3アルキル)、-OC(=O)O(C1〜3アルキル)、-OC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=O)(C1〜3アルキル)、-NHC(=O)NH2-z(C1〜3アルキル)z、-NHC(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)z、および-N(C1〜3アルキル)C(=NH)NH2-z(C1〜3アルキル)zからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでzは0、1、または2であり、C1〜3アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり;
X1およびX2はO、S、およびN(R84)より独立して選択され、ここでR84は-HまたはC1〜3アルキルである。
【０１２０】
一態様では、ピロン誘導体は式(Ia)または(Ib)を有する:
2018510913.tif 000007
式中、R1〜R5およびnは上記および下記定義の通りである。
【０１２１】
いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、および(Ib)に関する)では、R1〜R5のうち少なくとも1つは水素であることができ、R1〜R5のうち残りは上記および下記定義の通りである。したがって、いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、および(Ib)に関する)の一例では、R1〜R5のうち少なくとも1つ(例えば少なくともR1、または少なくともR2、または少なくともR3、または少なくともR4、または少なくともR5)は水素であり、R1〜R5のうち残りは上記および下記定義の通りである。いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、および(Ib)に関する)のさらなる例では、R1〜R5のうち少なくとも2つ(例えば少なくともR1およびR2; 少なくともR1およびR3; 少なくともR1およびR4; 少なくともR1およびR5; 少なくともR2およびR3; 少なくともR2およびR4; 少なくともR2およびR5; 少なくともR3およびR4; 少なくともR3およびR5; または少なくともR4およびR5)は水素であり、R1〜R5のうち残りは上記および下記定義の通りである。いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、および(Ib)に関する)のさらなる例では、R1〜R5のうち少なくとも3つ(例えば少なくともR1、R2、およびR3; または少なくともR1、R2、およびR4; 少なくともR1、R2、およびR5; 少なくともR1、R3、およびR4; 少なくともR1、R3、およびR5; 少なくともR1、R4、およびR5; 少なくともR2、R3、およびR4; 少なくともR2、R3、およびR5; 少なくともR2、R4、およびR5; または少なくともR3、R4、およびR5)は水素であり、R1〜R5のうち残りは上記および下記定義の通りである。いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、および(Ib)に関する)のさらなる例では、R1〜R5のうち少なくとも4つ(例えば少なくともR1、R2、R3、およびR4; または少なくともR1、R2、R3、およびR5; 少なくともR1、R2、R4、およびR5; 少なくともR1、R3、R4、およびR5; または少なくともR2、R3、R4、およびR5)は水素であり、R1〜R5のうち残りは上記および下記定義の通りである。
【０１２２】
いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、および(Ib)に関する)の1つの特定の例では、R1〜R5のうち1つ(例えばR1、R2、R3、R4、またはR5)は水素であり、R1〜R5のうち残りは水素以外である。いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、および(Ib)に関する)のさらなる特定の例では、R1〜R5のうち2つ(例えばR1およびR2; R1およびR3; R1およびR4; R1およびR5; R2およびR3; R2およびR4; R2およびR5; R3およびR4; R3およびR5; またはR4およびR5)は水素であり、R1〜R5のうち残りは水素以外である。いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、および(Ib)に関する)のさらなる特定の例では、R1〜R5のうち3つ(例えばR1、R2、およびR3; R1、R2、およびR4; R1、R2、およびR5; R1、R3、およびR4; R1、R3、およびR5; R1、R4、およびR5; R2、R3、およびR4; R2、R3、およびR5; R2、R4、およびR5; またはR3、R4、およびR5)は水素であり、R1〜R5のうち残りは水素以外である。いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、および(Ib)に関する)のさらなる特定の例では、R1〜R5のうち4つ(例えばR1、R2、R3、およびR4; R1、R2、R3、およびR5; R1、R2、R4、およびR5; R1、R3、R4、およびR5; またはR2、R3、R4、およびR5)は水素であり、R1〜R5のうち残りは水素以外である。いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、および(Ib)に関する)のさらなる例では、R1〜R5は水素である。
【０１２３】
R1〜R5のうち少なくとも2つが水素である、ピロン誘導体の1つの例示的な態様では、該誘導体は式(Ic)を有する:
2018510913.tif 000008
式中、R2〜R4は上記および下記定義の通りである。
【０１２４】
R1〜R5のうち少なくとも3つが水素である、ピロン誘導体の例示的な態様では、該誘導体は式(Id)または(Ie)を有する:
2018510913.tif 000009
式中、R1〜R3は上記および下記定義の通りである。
【０１２５】
R1〜R5のうち少なくとも4つが水素である、ピロン誘導体の例示的な態様では、該誘導体は式(If)、(Ig)、または(Ih)を有する:
2018510913.tif 000010
式中、R1〜R3は上記および下記定義の通りである。
【０１２６】
いずれかの上記態様(特に式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、および(Ih)に関する)では、R3は、水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群より選択されうる。一態様では、R3はニトロである。別の態様では、R3は、水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択されうる。いくつかの態様では、R3は、水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、tert-ブチル、-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-CH3、およびニトロからなる群より選択されうる。いくつかの態様では、R3はクロロでありうる。いくつかの態様では、R3はヨードでありうる。いくつかの態様では、R3はtert-ブチルでありうる。いくつかの態様では、R3はトリフルオロメチルでありうる。いくつかの態様では、R3は-S(O)2-CH3でありうる。いくつかの態様では、R3は-NH-S(O)2-CH3でありうる。
【０１２７】
一態様では、ピロン誘導体は式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Ie)を有し、式中、R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって6員脂環式環を形成し; R4およびnは上記および下記定義の通りである。例えば、R4は水素でありうる。
【０１２８】
一態様では、ピロン誘導体は式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Ie)を有し、式中、R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって6員芳香環(例えばフェニル)を形成し; R4およびnは上記および下記定義の通りである。例えば、R4は水素でありうる。
【０１２９】
一態様では、ピロン誘導体は式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、または(Ih)を有し、式中、R3はハロゲン(例えばフルオロ、クロロ、またはヨード)、ニトロ、-OR11、アルキル、-S(O)0〜2R11、-N(R11)S(O)1〜2R11、および-C(=X)XR11からなる群より選択され、ここで該アルキル基は0〜3個の独立して選択されるR30で置換されている。
【０１３０】
一態様では、ピロン誘導体は式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)を有し、式中、R1〜R5のうち2つ(例えばR1およびR2; R1およびR3; R1およびR4; R1およびR5; R2およびR3; R2およびR4; R2およびR5; R3およびR4; R3およびR5; またはR4およびR5、好ましくはR1およびR3、またはR2およびR3)はハロゲンおよび-OR11より選択される。いくつかの態様では、R1およびR3はそれぞれフルオロである。いくつかの態様では、R2およびR3はそれぞれメトキシである。
【０１３１】
一態様では、ピロン誘導体は式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、または(Ih)を有し、式中、R1、R2、R4、およびR5はそれぞれ水素であり; R3は、水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、ニトロ、トリフルオロメチル、tert-ブチル、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、および-NH-S(O)2-CH3からなる群より選択され; nは1、2、または3、例えば1または3である。例えば、R3はニトロである。あるいは、R3は、水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、tert-ブチル、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、および-NH-S(O)2-CH3、例えば水素、ハロゲン、メトキシ、およびメチルからなる群より選択される。いくつかの態様では、R3はハロゲン、トリフルオロメチル、tert-ブチル、-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-CH3、およびニトロからなる群より選択される。いくつかの態様では、R3はハロでありうる。いくつかの態様では、R3はクロロでありうる。いくつかの態様では、R3はヨードでありうる。いくつかの態様では、R3はtert-ブチルでありうる。いくつかの態様では、R3はトリフルオロメチルでありうる。いくつかの態様では、R3は-S(O)2-CH3でありうる。いくつかの態様では、R3は-NH-S(O)2-CH3でありうる。
【０１３２】
一態様では、ピロン誘導体は式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、または(Ig)を有し、式中、R1、R3、R4、およびR5はそれぞれ水素であり; R2はニトロであり; nは1、2、または3、例えば1または3である。
【０１３３】
一態様では、ピロン誘導体は式(I)、(Ia)、(Ib)、(Id)、または(If)を有し、式中、R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ水素であり; R1はハロゲンであり; nは1、2、または3、例えば1または3である。
【０１３４】
一態様では、ピロン誘導体は式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、または(Ig)を有し、式中、R1、R3、R4、およびR5はそれぞれ水素であり; R2はハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)であり; nは1、2、または3、例えば1または3である。
【０１３５】
一態様では、ピロン誘導体は式(I)、(Ia)、(Ib)、または(Id)を有し、式中、R2、R4、およびR5はそれぞれ水素であり; R1およびR3はそれぞれハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)であり; nは1、2、または3、例えば1または3である。いくつかの態様では、R1およびR3はそれぞれフルオロである。
【０１３６】
一態様では、ピロン誘導体は式(I)、(Ia)、(Ib)、または(Ie)を有し、式中、R1、R4、およびR5はそれぞれ水素であり; R2およびR3はそれぞれ-O(C1〜3アルキル)(例えばメトキシ)であり; nは1、2、または3、例えば1または3である。いくつかの態様では、R2およびR3はそれぞれメトキシである。
【０１３７】
式(II)に関するいずれかの上記態様では、R6〜R10のうち少なくとも1つは水素であることができ、R6〜R10のうち残りは上記および下記定義の通りである。したがって、式(II)に関するいずれかの上記態様の一例では、R6〜R10のうち少なくとも1つ(例えば少なくともR6、または少なくともR7、または少なくともR8、または少なくともR9、または少なくともR10)は水素であり、R6〜R10のうち残りは上記および下記定義の通りである。式(II)に関するいずれかの上記態様のさらなる例では、R6〜R10のうち少なくとも2つ(例えば少なくともR6およびR7; 少なくともR6およびR8; 少なくともR6およびR9; 少なくともR6およびR10; 少なくともR7およびR8; 少なくともR7およびR9; 少なくともR7およびR10; 少なくともR8およびR9; 少なくともR8およびR10; または少なくともR9およびR10)は水素であり、R6〜R10のうち残りは上記および下記定義の通りである。式(II)に関するいずれかの上記態様のさらなる例では、R6〜R10のうち少なくとも3つ(例えば少なくともR6、R7、およびR8; または少なくともR6、R7、およびR9; 少なくともR6、R7、およびR10; 少なくともR6、R8、およびR9; 少なくともR6、R8、およびR10; 少なくともR6、R9、およびR10; 少なくともR7、R8、およびR9; 少なくともR7、R8、およびR10; 少なくともR7、R9、およびR10; または少なくともR8、R9、およびR10)は水素であり、R6〜R10のうち残りは上記および下記定義の通りである。式(II)に関するいずれかの上記態様のさらなる例では、R6〜R10のうち少なくとも4つ(例えば少なくともR6、R7、R8、およびR9; または少なくともR6、R7、R8、およびR10; 少なくともR6、R7、R9、およびR10; 少なくともR6、R8、R9、およびR10; または少なくともR7、R8、R9、およびR10)は水素であり、R6〜R10のうち残りは上記および下記定義の通りである。
【０１３８】
式(II)に関するいずれかの上記態様の1つの特定の例では、R6〜R10のうち1つ(例えばR6、R7、R8、R9、またはR10)は水素であり、R6〜R10のうち残りは水素以外である。式(II)に関するいずれかの上記態様のさらなる特定の例では、R6〜R10のうち2つ(例えばR6およびR7; R6およびR8; R6およびR9; R6およびR10; R7およびR8; R7およびR9; R7およびR10; R8およびR9; R8およびR10; またはR9およびR10)は水素であり、R6〜R10のうち残りは水素以外である。式(II)に関するいずれかの上記態様のさらなる特定の例では、R6〜R10のうち3つ(例えばR6、R7、およびR8; R6、R7、およびR9; R6、R7、およびR10; R6、R8、およびR9; R6、R8、およびR10; R6、R9、およびR10; R7、R8、およびR9; R7、R8、およびR10; R7、R9、およびR10; またはR8、R9、およびR10)は水素であり、R6〜R10のうち残りは水素以外である。式(II)に関するいずれかの上記態様のさらなる特定の例では、R6〜R10のうち4つ(例えばR6、R7、R8、およびR9; R6、R7、R8、およびR10; R6、R7、R9、およびR10; R6、R8、R9、およびR10; またはR7、R8、R9、およびR10)は水素であり、R6〜R10のうち残りは水素以外である。式(II)に関するいずれかの上記態様のさらなる例では、R6〜R10は水素である。
【０１３９】
R6〜R10のうち少なくとも2つが水素である、ピロン誘導体の1つの例示的な態様では、該誘導体は式(IIa)を有する:
2018510913.tif 000011
式中、R7〜R9は上記および下記定義の通りである。
【０１４０】
R6〜R10のうち少なくとも3つが水素である、ピロン誘導体の例示的な態様では、該誘導体は式(IIb)または(IIc)を有する:
2018510913.tif 000012
式中、R6〜R8は上記および下記定義の通りである。
【０１４１】
R6〜R10のうち少なくとも4つが水素である、ピロン誘導体の例示的な態様では、該誘導体は式(IId)、(IIe)、または(IIf)を有する:
2018510913.tif 000013
式中、R6〜R8は上記および下記定義の通りである。
【０１４２】
いずれかの上記態様(特に式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、および(IIf)に関する)では、R8は、水素、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、およびニトロからなる群より選択されうる。一態様では、R8はニトロである。別の態様では、R8は、水素、ハロゲン、シアノ、メトキシ、およびメチルからなる群より選択されうる。いくつかの態様では、R8はシアノである。いくつかの態様では、R8はハロゲン、好ましくはクロロである。
【０１４３】
一態様では、ピロン誘導体は式(II)、(IIa)、または(IIc)を有し、式中、R7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって6員脂環式環を形成し; R9は上記または下記定義の通りである。例えば、R9は水素でありうる。
【０１４４】
一態様では、ピロン誘導体は式(II)、(IIa)、または(IIc)を有し、式中、R7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって6員芳香環(例えばフェニル)を形成し; R9は上記または下記定義の通りである。例えば、R9は水素でありうる。
【０１４５】
一態様では、ピロン誘導体は式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、または(IIf))を有し、式中、R8はハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、ニトロ、-OR11、アルキル、-S(O)0〜2R11、-N(R11)S(O)1〜2R11、および-C(=X)XR11からなる群より選択され、ここで該アルキル基は0〜3個の独立して選択されるR30で置換されている。
【０１４６】
一態様では、ピロン誘導体は式(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)を有し、式中、R6〜R10のうち2つ(例えばR6およびR7; R6およびR8; R6およびR9; R6およびR10; R7およびR8; R7およびR9; R7およびR10; R8およびR9; R8およびR10; またはR9およびR10、好ましくはR6およびR8またはR7およびR8)はハロゲンおよび-OR11より選択される。
【０１４７】
一態様では、ピロン誘導体は式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、または(IIf)を有し、式中、R6、R7、R9、およびR10はそれぞれ水素であり; R8は、水素、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、およびニトロからなる群より選択される。例えば、R8はニトロである。あるいは、R8は、水素、ハロゲン、シアノ、メトキシ、およびメチルからなる群より選択される。いくつかの態様では、R8はシアノである。いくつかの態様では、R8はハロゲン、好ましくはクロロである。
【０１４８】
一態様では、ピロン誘導体は式(II)、(IIa)、(IIc)、または(IIe)を有し、式中、R6、R8、R9、およびR10はそれぞれ水素であり; R7はニトロである。
【０１４９】
一態様では、ピロン誘導体は式(II)、(IIb)、または(IId)を有し、式中、R7、R8、R9、およびR10はそれぞれ水素であり; R6はハロゲンである。
【０１５０】
一態様では、ピロン誘導体は式(II)、(IIa)、(IIc)、または(IIe)を有し、式中、R6、R8、R9、およびR10はそれぞれ水素であり; R7はハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)である。
【０１５１】
一態様では、ピロン誘導体は式(II)または(IIb)を有し、式中、R7、R9、およびR10はそれぞれ水素であり; R6およびR8はそれぞれハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)である。
【０１５２】
一態様では、ピロン誘導体は式(II)、(IIa)、または(IIc)を有し、式中、R6、R9、およびR10はそれぞれ水素であり; R7およびR8はそれぞれ-O(C1〜3アルキル)(例えばメトキシ)である。
【０１５３】
一態様では、本発明において使用される化合物は、表1に示す化合物より選択される。
【０１５４】
本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、および(IIf)のうちいずれか1つの化合物、例えば以下の表1に示す化合物は、図示される化合物を包含するだけでなく、それらの溶媒和物(例えば水和物)、塩(特に、薬学的に許容される塩)、複合体、多形、結晶形、非結晶形、非晶形、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異性体、非標識形態、同位体濃縮形態、プロドラッグ、およびこれらの任意の組み合わせも包含するように意図されている。いくつかの態様では、本発明は、化合物2、4、6、7、9、10、11、12、13、14、19、20、21、22、23、24、26、27、および28、好ましくは2、4、6、7、9、11、20、21、22、23、24、26、および27、より好ましくは2、4、6、7、21、22、24、および27、さらに好ましくは2、4、6、7、21、22、および27、ならびにそれらの溶媒和物(例えば水和物)、塩(特に、薬学的に許容される塩)、複合体、多形、結晶形、非結晶形、非晶形、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異性体、非標識形態、同位体濃縮形態、プロドラッグ、およびこれらの任意の組み合わせを包含する。
【０１５５】
本発明に従って使用可能な選択された化合物を以下の表1に列挙する。これらの化合物を化合物1〜化合物28と称する。
【０１５６】
（表１）
2018510913.tif 000014
2018510913.tif 000015
【０１５７】
いくつかの態様では、使用されるピロン誘導体は以下からなる群より選択される:
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E,4E,6E)-2,4,6-トリメチル-7-(4-ニトロフェニル)ヘプタ-2,4,6-トリエン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-ヨードフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(ナフタレン-2-イル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3E,5E)-6-(4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
4-[(1E,3E)-6-(6-メトキシ-3,5-ジメチル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-2,4-ジメチルヘキサ-1,3-ジエン-1-イル]ベンゾニトリル;
2-[(3E,5E)-6-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3E,5E)-6-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3E,5E)-6-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3E,5E)-6-(4-ヨードフェニル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3E,5E)-6-(ナフタレン-2-イル)-3,5-ジメチルヘキサ-3,5-ジエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(3-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(2-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
4-{(1E,3Z)-3-[(5R)-5-(6-メトキシ-3,5-ジメチル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ジヒドロフラン-3(2H)-イリデン]-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル}ベンズアミド;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン;
N-(4-{(1E,3Z)-3-[(5R)-5-(6-メトキシ-3,5-ジメチル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ジヒドロフラン-3(2H)-イリデン]-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル})メタンスルホンアミド;
2-メトキシ-3,5-ジメチル-6-{(2R,4Z)-4-[(2E)-2-メチル-3-(2-ナフタレニル)プロパ-2-エン-1-イリデン]テトラヒドロフラン-2-イル}-4H-ピラン-4-オン; および
2-[(3E,5E,7E,9E)-10-(4-ニトロフェニル)-3,5,7,9-テトラメチルデカン-3,5,7,9-テトラエン-1-イル]-6-メトキシ-3,5-ジメチル-4H-ピラン-4-オン。
【０１５８】
塩基性官能基を含む、本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物)は、種々の無機酸および有機酸と共に塩を形成しうる。酸性官能基を含む、本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物)は、種々の無機塩基および有機塩基と共に塩を形成しうる。例示的な無機および有機の酸/塩基、ならびに本発明において使用される化合物の例示的な酸/塩基付加塩は、以下の「薬学的組成物」の節における「薬学的に許容される塩」の定義に示される。塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む、本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物)は、塩基付加塩または酸付加塩に変換可能である。従来通りこの塩と塩基または酸とを接触させて親化合物を単離することで、本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物)の中性形態を再生することができる。
【０１５９】
本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物)はプロドラッグ形態でありうる。本発明において使用される化合物のプロドラッグとは、個体への投与時に生理条件下で化学的変換を経ることで、本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物)を与える、化合物のことである。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境下で化学的または生化学的方法によって、本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物)に変換可能である。例えば、プロドラッグは、例えば好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ中に配置される際に、本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物)にゆっくりと変換可能である。例示的なプロドラッグとしては、インビボで加水分解可能なエステルまたはアミドがある。
【０１６０】
特定の態様では、本明細書に記載のピロン化合物は、本明細書に記載のものなどの1つまたは複数の公知の抗ウイルス薬が示す薬理特性よりも少なくとも1つの局面において優れた薬理特性(1つまたは複数の公知の抗ウイルス薬に耐性があるウイルス系統に対する有効性; 持続性疾患に対する有効性; 毒性; バイオアベイラビリティ; 副作用; 投薬性; 患者コンプライアンス; 適合性; 安定性; 半減期; など)を示す。一態様では、本明細書に記載のピロン化合物は、1つまたは複数の公知の抗ウイルス薬に耐性があるウイルス系統(特に、本明細書に開示される動物病原性ウイルスのウイルス系統)に対する有効性がより高い。一態様では、本明細書に記載のピロン化合物は、1つまたは複数の公知の抗ウイルス薬に比べて、動物病原性ウイルスにより引き起こされる持続性疾患に対する有効性がより高い。一態様では、本明細書に記載のピロン化合物を、1つまたは複数の公知の抗ウイルス薬に比べて少ない用量で投与することができる(好ましくは治療成績を変化させることなく)。好ましくは、公知の抗ウイルス薬はマラビロク、エンフビルチド、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、テノホビル、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ボセプレビル、テラプレビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビル、アマンタジン、リマンチジン、リファンピシン、ザナミビル、およびオセルタミビルからなる群より選択される。一態様では、公知の抗ウイルス薬はエンフビルチド、ジドブジン、ラルテグラビル、およびサキナビルからなる群より選択される。
【０１６１】
本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物)を、以下に記載のように調製するか、または有機合成分野の当業者により容易に知得されかつ利用可能である類似の方法により調製することができる。
【０１６２】
例えば、本発明において使用される化合物をムタ合成(mutasynthesis)または化学合成により調製することができる。
【０１６３】
ムタ合成とは、化学半合成と生合成との組み合わせのことである。例えばWeist et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005, 68, 141-150; およびRinehart et al., Pure appl. Chem. 1977, 49, 1361-1384を参照。特に、ムタ合成では、ムタシントン(muthasynthon)が供給された生合成変異体を生成し、こうして生成された代謝産物を単離する。例えば、式(I)または(II)の化合物を、Werneburg et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 10407-10413およびEP 2 108 650 A1に記載の方法と同一または同様の方法により合成することができる。該方法において使用される生合成変異体の例としては、ストレプトマイセス・チオレトゥス(Streptomyces thioletus)属(N-オキシゲナーゼ遺伝子aurFおよびチトクロムP450モノオキシゲナーゼ遺伝子aurHを欠く)、ストレプトマイセス・リビダンス(S. lividans)属、ならびにストレプトマイセス・アルブス(S. albus)属の細菌が挙げられる。ムタシントンの例としては下記式の化合物が挙げられる:
2018510913.tif 000016
式中、R1〜R10は上記定義の通りであり、ZはOHまたは-S-(CH2)2NHC(O)CH3である。
【０１６４】
あるいは、本発明において使用される化合物を、例えば下記式の化合物と適切な有機金属化合物とをカップリングすることで化学合成することもできる。
2018510913.tif 000017
【０１６５】
適切な有機金属化合物の例としては式R'Mの化合物が挙げられ、式中、Mは-Sn(R'')3、-Zn(R'')、-Al(R'')3、-CuR''、-InR''、および-MgR''からなる群より選択され、ここでR''はアルキル(例えばメチル、エチル、もしくはブチル)またはシクロアルキル(例えばシクロヘキシル)であり、R'はR30、葉酸、または分子プローブである。カップリング反応はスティルカップリングでありうる。得られる化合物を当業者に公知のようにまたはEP 2 108 650 A1に記載のように誘導体化(例えば、抗体、アンチカリン、葉酸、分子プローブ、もしくはリンカー基により誘導体化、またはスルホン化もしくはリン酸化)することができる。
【０１６６】
薬学的組成物
本発明に記載の化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物、好ましくは化合物2、4、6、7、9、10、11、12、13、14、19、20、21、22、23、24、26、27、および28)は、それを必要とする患者に薬学的組成物によって投与されることが好ましい。一態様では、薬学的組成物は、上記のピロン誘導体(例えば、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、もしくは(IIf)を有するピロン誘導体、またはその水和物、溶媒和物、塩、複合体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいは上記のうちいずれかの同位体濃縮形態)と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０１６７】
薬学的組成物は、経腸または非経口などの任意の経路で個体に投与可能である。
【０１６８】
本明細書において使用される「経腸投与」および「経腸投与される」という用語は、投与された薬物が胃および/または腸に取り込まれることを意味する。経腸投与の例としては経口投与および直腸投与が挙げられる。本明細書において使用される「非経口投与」および「非経口投与される」という表現は、通常は注射または局所適用による、経腸投与以外の投与様式を意味し、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、くも膜下腔内投与、嚢内投与、骨内投与、眼窩内投与、心臓内投与、皮内投与、腹腔内投与、経気管投与、皮下投与、表皮下投与、関節内投与、嚢下投与、脳内投与、脳室内投与、くも膜下投与、脊髄内投与、硬膜外投与、および胸骨内投与(例えば注射および/または注入による)、ならびに局所投与(例えば皮膚上投与、吸入投与、または粘膜を通じた投与(例えば頬側投与、舌下投与、もしくは膣内投与))が挙げられるがそれに限定されない。
【０１６９】
一般に、本発明において使用される化合物は、「薬学的に許容される量」で、かつ「薬学的に許容される製剤」として適用される。該組成物は塩、緩衝剤、保存料、担体、および場合によっては他の治療剤を含みうる。例えば、「薬学的に許容される塩」は、化合物の溶液と塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液とを混合することで例えば形成可能な酸付加塩を含む。さらに、化合物が酸性部分を保有する場合、その好適な薬学的に許容される塩としてはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩またはカリウム塩); アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩); ならびに好適な有機配位子(例えばアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、ならびに、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対アニオンを使用して形成されるアミンカチオン)と共に形成される塩を挙げることができる。薬学的に許容される塩の実例としては酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(galactate)、ガラクツロン酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イセチオン酸塩(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、フタル酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるがそれに限定されない(例えばBerge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照)。
【０１７０】
本明細書において使用される場合の「賦形剤」という用語は、有効成分ではない(例えば、使用量/使用濃度で治療効果を示さない治療上無効な成分である)、薬学的組成物中のすべての物質、例えば担体、結合剤、潤滑剤、増粘剤、界面活性剤、保存料、乳化剤、緩衝剤、香味料、着色料、または抗酸化剤を示すように意図されている。
【０１７１】
本発明に記載の組成物は、薬学的に許容される担体を含みうる。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性のあるすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張化剤、および吸収遅延剤などを含む。「薬学的に許容される担体」という用語は、固体、半固体、液体、またはその組み合わせの形態でありうる。好ましくは、担体は経腸投与(例えば経口投与)または非経口投与(例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、脊椎投与、もしくは表皮投与(例えば注射もしくは注入による))に好適である。投与経路に応じて、活性化合物、すなわち本発明において使用される化合物を、単独でまたは1つもしくは複数のさらなる活性化合物との組み合わせで、活性化合物を不活性化しうる酸および他の天然条件の作用から活性化合物を保護する材料中でコーティングすることができる。
【０１７２】
本発明に従って使用される薬学的組成物中で使用可能である好適な水性および非水性担体の例としては、水(例えば注射用水)、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、塩、炭水化物、糖アルコール、またはアミノ酸の水溶液(例えば生理食塩水またはアミノ酸水溶液)、ならびにそれらの好適な混合物および/または緩衝形態や、植物油(例えばオリーブ油)および注射用有機エステル(例えばオレイン酸エチル)が挙げられる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用、分散液剤の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１７３】
薬学的に許容される担体としては、滅菌水溶液または水性分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。薬学的に活性な化合物用のそのような媒体および剤の使用は当技術分野において公知である。任意の従来の媒体または剤は、活性化合物と適合しない場合を除いて、本発明に従って使用される薬学的組成物中でのその使用が想定される。
【０１７４】
さらなる活性化合物を、本発明において使用される化合物(特に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)の化合物などの上記規定の化合物)と共に、該化合物の前に、または該化合物の後に投与してもよく、本組成物に組み込んでもよい。一態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、上記のピロン誘導体(例えば、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、もしくは(IIf)を有するピロン誘導体、またはその水和物、溶媒和物、塩、複合体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいは上記のうちいずれかの同位体濃縮形態)と、少なくとも1つのさらなる活性化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０１７５】
「さらなる活性化合物」(本明細書に規定の式(I)または(II)を有するピロン誘導体ではない)は、ウイルス感染の処置に使用可能な任意の化合物、例えば抗ウイルス薬(抗体を含む)および免疫賦活剤より選択されうる。免疫賦活剤の例としてはインターフェロン(例えばインターフェロンαもしくはインターフェロンγ)、インターフェロン誘導体(例えばペグ化インターフェロン(すなわちポリエチレングリコール基を有するインターフェロン)、例えばペグインターフェロンアルファ、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンラムダ-1a)、他のサイトカイン(例えばインターロイキン(例えばインターロイキン7(IL-7)、IL-1、IL-2、IL-12)、腫瘍壊死因子、およびコロニー刺激因子)、または宿主によるインターフェロンの産生を誘導する剤(例えばToll様受容体3(TLR3)のアゴニスト)が挙げられる。さらなる活性化合物は、相加的または相乗的治療効果を誘導しうる。
【０１７６】
本明細書に記載の薬学的組成物は、本明細書に記載のピロン誘導体に加えて、少なくとも1つ、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つのさらなる活性化合物を含みうる。本教示によれば、少なくとも1つのさらなる活性化合物、例えば抗ウイルス薬および/または免疫賦活剤を、本明細書に記載のピロン誘導体と共に、単一の薬学的組成物として製剤化することができる。あるいは、薬学的組成物を部分のキットとして構築することもでき、キットにおいて、ピロン誘導体は第1の製剤として与えられ、少なくとも1つのさらなる活性化合物、例えば抗ウイルス薬および/または免疫賦活薬は第2の製剤、すなわち第2の薬学的組成物として与えられる。使用前に第1のおよび第2の薬学的組成物を組み合わせることができる。言い換えれば、薬学的組成物を投与する前に、さらなる活性化合物を含む製剤を、ピロン誘導体を含む第1の薬学的組成物に加えることができる。あるいは、本教示は、第1の薬学的組成物として製剤化されるピロン誘導体を投与し、第2の薬学的組成物として製剤化される少なくとも1つのさらなる活性化合物を投与することを想定する。これらの薬学的組成物を同時投与または逐次投与することができる。例えば、第1の薬学的組成物を第1の時点で投与することができ、第2の薬学的組成物を第2の時点で投与することができ、ここで両時点の間隔は例えば0、あるいは最大1、2、3、4、5、もしくは10分間、最大1、2、3、4、5、もしくは10時間、最大1、2、3、4、5、もしくは10日間、最大1、2、3、4、5、もしくは10週間、最大1、2、3、4、5、もしくは10ヶ月間、または最大1、2、3、4、5、もしくは10年間でありうる。
【０１７７】
本組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝剤、および分散剤などの補助剤を含んでもよい。微生物の存在の防止を、滅菌手順によって、かつ/または様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの包含によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を本組成物に含めることが望ましいこともある。さらに、注射用薬学形態の長期吸収を、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる剤の包含によってもたらすことができる。
【０１７８】
選択される投与経路にかかわらず、好適な水和形で使用可能な活性化合物、および/または本発明に従って使用される薬学的組成物は、当業者に公知である従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される(例えばRemington, "The Science and Practice of Pharmacy" edited by Allen, Loyd V., Jr., 22nd edition, Pharmaceutical Sciences, September 2012; Ansel et al., "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1999を参照)。
【０１７９】
薬学的組成物は、当技術分野において公知である様々な方法によって投与されうる。当業者が理解するように、投与経路および/または投与様式は所望の結果に応じて変動する。1つまたは複数の活性化合物を含む薬学的組成物、例えば、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤は、急速な放出に対して1つまたは複数の活性化合物を保護する担体を用いることで調製可能である。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性・生体適合性ポリマーを使用することができる。該組成物の調製のための方法は当業者に周知である。例えばSustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照。
【０１８０】
本発明において使用される化合物を特定の投与経路により投与するには、該化合物をその不活性化を防ぐ材料でコーティングするかまたは該化合物をそれと同時投与することが必要なことがある。例えば、本化合物を適切な担体、例えばリポソーム、または希釈剤中で個体に投与することがある。薬学的に許容される希釈剤としては食塩水および緩衝水溶液が挙げられる。リポソームとしては水中油中水型CGF乳濁液および従来のリポソームが挙げられる(Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7: 27(1984))。
【０１８１】
通常、薬学的組成物は製造および貯蔵条件下で無菌および安定である。本組成物は、高薬物濃度に好適な溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または他の規則構造として製剤化されうる。担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、ならびにその好適な混合物を例えば含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液剤の場合における必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを本組成物に含めることが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを本組成物に含めることでもたらすことができる。
【０１８２】
注射用組成物は、シリンジによって送達可能である程度に滅菌および流動性であるべきである。担体は、水以外にも、等張緩衝生理食塩水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、ならびにそれらの好適な混合物でありうる。滅菌注射用溶液剤は、所要量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて先に列挙した成分のうち1つまたは組み合わせと共に組み入れた後、滅菌微量濾過を行うことで調製可能である。
【０１８３】
一般に、分散液剤は、塩基性分散媒および上記で列挙した必要な他の成分を含む滅菌媒体に活性化合物を組み入れることで調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から生じさせる、真空乾燥および凍結乾燥である。
【０１８４】
投与レジメンは、最適な所望の応答(例えば治療応答)を与えるように調整される。例えば、単一のボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、あるいは、逼迫した治療状況の指示により用量を比例的に減少または増加させてもよい。投与を容易にしかつ投与量を均一にするために、単位剤形で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される個体用の単位剤形として適した物理的に分離された単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算される所定量の活性化合物と所要の薬学的担体との組み合わせを含む。本発明に従って使用される単位剤形の規格は、(a) 活性化合物の独自の特性、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 固体における感受性の処置のために該活性化合物を調合する分野に内在的な限界により決定づけられかつそれに直接依存する。
【０１８５】
薬学的に許容される抗酸化物の例としては(1) アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤; (2) パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤; ならびに(3) クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０１８６】
治療用/薬学的製剤に関して、本発明に従って使用される組成物は、経腸投与(例えば経口もしくは直腸である)または非経口投与(例えば鼻腔、局所(膣内、頬側、および舌下を含む))に好適な組成物を含む。本組成物は単位剤形で好都合に提供可能であり、薬学分野において公知のいずれかの方法によって調製可能である。薬学的組成物(例えば単一剤形)を生成するために担体材料と組み合わせ可能な有効成分の量(特に、本発明に従って使用される化合物の量)は、処置される個体および特定の投与様式に依存して変動しうる。一般に、単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせ可能な有効成分の量は、治療効果を生成する本組成物の量である。
【０１８７】
一般に、100%(薬学的製剤/組成物)のうち、有効成分の量(特に、本発明に従って使用される化合物の量、および場合によっては薬学的製剤/組成物中に存在する場合の他の薬学的に有効な剤の量)は約0.01%〜約99%、好ましくは約0.1%〜約70%、最も好ましくは約1%〜約30%の範囲であり、残りは1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤で構成されることが好ましい。
【０１８８】
単位剤形中の、および/または個体に投与されるもしくは治療に使用される場合の、有効成分、例えば本発明に従って使用される化合物の量は、単位当たり、投与当たり、または治療当たり約0.1mg〜約1000mg(例えば約1mg〜約500mg、例えば約10mg〜約200mg)の範囲でありうる。特定の態様では、該有効成分の好適な量は、個体の質量または体表面積を使用して計算することができ、約1mg/kg〜10mg/kg(例えば約2mg/kg〜5mg/kg)、または約1mg/m2〜約400mg/m2(例えば約3mg/m2〜約350mg/m2もしくは約10mg/m2〜約200mg/m2)の量を含む。
【０１８９】
本発明に従って使用される薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性であることなく、特定の患者に対する所望の治療応答、所望の組成、および所望の投与様式を実現するために有効な有効成分の量を得るように変動しうる。選択される投与量レベルは、使用される特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、使用される特定の組成物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物、および/または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、体調、全身的健康、および前病歴、ならびに医学分野において周知である同様の要因を含む、種々の薬物動態学的要因に依存する。
【０１９０】
当技術分野において通常の技能を有する医師または獣医は、所要の薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、本発明に従って使用される化合物の用量を所望の治療効果を実現するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が実現されるまで投与量を徐々に増加させることができる。一般に、本発明に従って使用される組成物の好適な一日量は、治療効果を生成するために有効な最低用量である化合物の量である。一般に、そのような有効量は上記の要因に依存する。投与は経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、または皮下投与、好ましくは標的部位に近接した投与であることが好ましい。所望であれば、薬学的組成物の有効一日量を、1日を通じて適切な間隔で別々に、場合によっては単位剤形で投与される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれ以上の部分用量として投与してもよい。本発明に従って使用される化合物を単独で投与することが可能だが、本化合物を薬学的製剤/組成物として投与することが好ましい。
【０１９１】
経口投与では、本発明に従って使用される薬学的組成物は、結合剤(例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例えば乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム)、潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ)、崩壊剤(例えばジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム)、または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段によって調製される、例えば錠剤またはカプセル剤の形態を取りうる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態であってもよく、使用前に水または他の好適な媒体を用いて構成される乾燥製剤として提供されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体、硬化食用脂)、乳化剤(例えばレシチン、アラビアゴム)、非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、精留植物油)、保存料(例えばp-ヒドロキシ炭酸メチルまたはプロピル、ソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製可能である。これらの製剤は、適切と見なされる緩衝塩、香味料、着色料、および甘味料を含有してもよい。経口投与用製剤は、本発明の薬学的組成物の制御放出をもたらすように好適に製剤化されうる。
【０１９２】
一態様では、本化合物は多くとも100mg/kg体重(例えば多くとも50mg/kg体重、多くとも40mg/kg体重、多くとも30mg/kg体重、多くとも20mg/kg体重、多くとも10mg/kg体重、多くとも5mg/kg体重、多くとも4mg/kg体重、多くとも3mg/kg体重、多くとも2mg/kg体重、多くとも1mg/kg体重)の濃度で経口投与される。
【０１９３】
一態様では、本化合物は多くとも10mg/kg体重(例えば多くとも5mg/kg体重、多くとも4mg/kg体重、多くとも3mg/kg体重、多くとも2mg/kg体重、多くとも1mg/kg体重、多くとも0.5mg/kg体重、多くとも0.4mg/kg体重、多くとも0.3mg/kg体重、多くとも0.2mg/kg体重、多くとも0.1mg/kg体重)の濃度で非経口投与(例えば静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与)される。
【０１９４】
薬学的組成物は、トリグリセリドなどの伝統的な結合剤および担体によって坐薬として製剤化されうる。経口製剤は薬学グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含みうる。
【０１９５】
吸入による投与では、本発明に従って使用される薬学的組成物は、好適な噴霧剤(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、窒素、または他の好適なガス)の使用による加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの提供という形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するためのバルブを設けることで決定可能である。本発明に従って使用される薬学的組成物と乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を収容する、吸入器または吹送器中で使用される例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
【０１９６】
本発明に従って使用される薬学的組成物を注射による非経口投与、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。一態様では、本発明に従って使用される化合物または組成物を、毒性副作用を減少させるために、長期間、例えば24時間超にわたる緩徐持続注入により投与することができる。投与を2〜24時間、例えば2〜12時間の持続注入によって行ってもよい。そのようなレジメンを例えば6ヶ月後または12ヶ月後に必要に応じて1回または複数回繰り返してもよい。
【０１９７】
さらに別の態様では、本発明に従って使用される化合物または組成物は、例えば週1回6ヶ月間以上などの維持療法により投与される。
【０１９８】
注射用製剤は、単位剤形で(例えばバイアルで、複数用量容器で)、かつ添加保存料と共に提供可能である。本発明に従って使用される薬学的組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。あるいは、剤は、好適な媒体(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で使用前に再構成される粉末形態であってもよい。通常、静脈内投与用組成物は、滅菌等張性水性緩衝液中の溶液剤である。必要であれば、本組成物は可溶化剤、および注射部位において疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬を含んでもよい。一般に、成分は、有効剤の量を指示するアンプルもしくはサシェットなどの密封容器中で、別々に供給されるか、または単位剤形として、例えば凍結乾燥粉末もしくは無水濃縮物として一緒に混合される。本組成物を注入によって投与すべき場合、薬学グレードの滅菌水または滅菌食塩水を収容する注入ボトルを用いて分注することができる。本組成物を注射によって投与する場合、滅菌注射用水または滅菌生理食塩水のアンプルを、成分が投与前に混合可能になるように用意することができる。
【０１９９】
また、膣内投与に好適な本発明に従って使用される組成物としては、適切であることが当技術分野において知られている担体を含む、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤が挙げられる。本発明に従って使用される組成物の局所投与または経皮投与用の剤形としては散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤、および吸入剤が挙げられる。活性化合物は滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要でありうる任意の保存料、緩衝剤、または噴霧剤と混合されうる。
【０２００】
治療用/薬学的組成物は、当技術分野において公知の医療機器によって投与されうる。例えば、好ましい態様では、本発明に従って使用される治療用/薬学的組成物は、米国特許第5,399,163号; 米国特許第5,383,851号; 米国特許第5,312,335号; 米国特許第5,064,413号; 米国特許第4,941,880号; 米国特許第4,790,824号; または米国特許第4,596,556号に開示される装置などの無針皮下注射装置によって投与されうる。本発明において有用である周知のインプラントおよびモジュールの例としては、制御された速度で薬物を分注するための埋め込み式微量注入ポンプを開示する、米国特許第4,487,603号; 皮膚を通じて薬物を投与するための治療装置を開示する、米国特許第4,486,194号; 正確な注入速度で薬物を送達するための薬物注入ポンプを開示する、米国特許第4,447,233号; 持続薬物送達のための可変流埋め込み型注入装置を開示する、米国特許第4,447,224号; 多室コンパートメントを有する浸透圧薬物送達システムを開示する、米国特許第4,439,196号; および浸透圧薬物送達システムを開示する、米国特許第4,475,196号に記載のものが挙げられる。
【０２０１】
多くの他のそのようなインプラント、送達システム、およびモジュールは当業者に公知である。特定の態様では、本発明に従って使用される化合物は、インビボでの適切な分配を確実するように製剤化されうる。例えば、血液脳関門(BBB)は多くの高親水性化合物を排除する。本発明に従って使用される化合物がBBBを通過する(所望であれば)ことを確実にするために、該化合物を例えばリポソーム中で製剤化することができる。リポソームを製造する方法については、例えば米国特許第4,522,811号; 米国特許第5,374,548号; および米国特許第5,399,331号を参照。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送されることで標的化薬物送達を向上させる、1つまたは複数の部分を含みうる(例えばV.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29: 685を参照)。例示的な標的化部分としては葉酸またはビオチン(例えばLowらの米国特許第5,416,016号を参照); マンノシド(Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1038); 抗体(P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357: 140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39: 180); およびサーファクタントタンパク質A受容体(Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233: 134)が挙げられる。
【０２０２】
一態様では、本発明に従って使用される化合物はリポソーム中で製剤化される。より好ましい態様では、リポソームは標的化部分を含む。最も好ましい態様では、リポソーム中の本化合物は、所望の区域に近接した部位へのボーラス注射により送達される。そのようなリポソーム系組成物は、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的であるべきであり、製造条件および貯蔵条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。
【０２０３】
治療/処置に関する「治療有効量」は、完全応答または部分応答でありうる客観的応答により測定可能である。完全応答(CR)は、状態、障害、または疾患の臨床的、放射線学的、または他のエビデンスがないこととして定義される。部分応答(PR)は、50%を超える疾患の減少により生じる。進行までの時間の中央値が、客観的腫瘍応答の持続時間を特徴づける尺度である。
【０２０４】
治療/処置に関する「治療有効量」は、状態、障害、または疾患の進行を安定化するその能力によっても測定可能である。ウイルス感染を阻害する(例えばウイルス後代の生成を減少させるかまたは阻害する)化合物の能力を、Kremb et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 5257-5268に記載の試験系EASY-HITなどの、当業者に公知の適切なインビトロアッセイを使用することで評価することができる。あるいは、本発明に記載の化合物の特性を、当業者に公知の適切な動物モデル系における該化合物の能力を調べることで評価することができる。治療有効量の本発明に従って使用される化合物によって、個体において状態、障害、もしくは疾患、または状態、障害、もしくは疾患の症状、または状態、障害、もしくは疾患の素因を治療する(cure)、治癒する(heal)、緩和する、軽減する、改変する、治癒する(remedy)、寛解させる、改善する、またはそれに作用することができる。当業者であれば、個体のサイズ、個体の症状の重症度、および選択される特定の組成物または投与経路などの要因に基づいて、そのような量を確定することができるであろう。
【０２０５】
本発明に従って使用される薬学的組成物は、所望であればパックまたは分配装置として提供してもよく、パックまたは分配装置は活性化合物を含む1つまたは複数の単位剤形を含みうる。例えば、パックはブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含みうる。パックまたは分配装置に投与用説明書を添付してもよい。
【０２０６】
本発明に従って使用される薬学的組成物は、単一の有効剤として投与されてもよく、他の治療的および/または美容的に有効な剤との組み合わせで投与されてもよい。一態様では、本発明に従って使用される薬学的組成物は、抗ウイルス剤、抗体(動物病原性ウイルスもしくは別の微生物の抗原(例えば病原性細菌もしくは病原性真菌)に対して、またはがん抗原に対して向けられる)、対象の免疫系を刺激する剤(例えば、インターフェロンαまたはインターフェロンβなどのインターフェロン、イミキモド、およびレシキモド)、ならびに抗菌剤からなる群より選択される1つまたは複数の他の治療有効剤を含むか、またはそれと共に投与される。
【０２０７】
治療用途
一般に、本発明は、本明細書に記載のピロン誘導体がウイルス複製を阻害可能であることを示す。
【０２０８】
したがって、一局面では、本発明は、その複製および/または転写に動物宿主中の細胞機構を使用する動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患を処置および/または予防する方法における使用のための、上記の一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体(好ましくは化合物2、4、6、7、9、10、11、12、13、14、19、20、21、22、23、24、26、27、および/または28)、ならびにその水和物、溶媒和物、塩、複合体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、および互変異性体、ならびに上記のうちいずれかの同位体濃縮形態からなる群より選択される、化合物に関する。場合によっては、本方法は、少なくとも1つのさらなる活性化合物を動物に投与する段階を含む。少なくとも1つのさらなる活性化合物は、ピロン誘導体と同時に、その前に、またはその後に投与可能である。
【０２０９】
さらなる局面では、本発明は、その複製および/または転写に動物宿主中の細胞機構を使用する動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患をおよび/または予防する方法における使用のための薬学的組成物であって、上記のピロン誘導体(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体、好ましくは化合物2、4、6、7、9、10、11、12、13、14、19、20、21、22、23、24、26、27、および/または28)と、1つまたは複数の賦形剤と、場合によっては少なくとも1つのさらなる活性化合物とを含む、組成物を提供する。少なくとも1つのさらなる活性化合物は、ピロン誘導体と同時に、その前に、またはその後に投与可能である。
【０２１０】
さらなる局面では、本発明は、その複製および/または転写に動物宿主中の細胞機構を使用する動物病原性ウイルスにより媒介されるかまたは引き起こされる状態、障害、または疾患を処置および/または予防するための方法であって、それを必要とする動物に治療有効量の上記のピロン誘導体(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体、好ましくは化合物2、4、6、7、9、10、11、12、13、14、19、20、21、22、23、24、26、27、および/または28)を投与する段階を含む、方法を提供する。場合によっては、本方法は、少なくとも1つのさらなる活性化合物を動物に投与する段階を含む。少なくとも1つのさらなる活性化合物は、ピロン誘導体と同時に、その前に、またはその後に投与可能である。
【０２１１】
いずれかの上記の治療的局面では、少なくとも1つのさらなる活性化合物は、抗ウイルス薬(抗体を含む)および免疫賦活剤などの上記のさらなる活性化合物より選択されうる。好ましくは、少なくとも1つのさらなる活性化合物(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個のさらなる化合物)は、抗ウイルス薬(動物病原性ウイルスに対して向けられる抗体を含む)、インターフェロン(例えばインターフェロンαもしくはインターフェロンγ)、インターフェロン誘導体(例えばペグ化インターフェロン、例えばペグインターフェロンアルファ、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンラムダ-1a)、他のサイトカイン(例えばインターロイキン(例えばインターロイキン7(IL-7)、IL-1、IL-2、IL-12)、または宿主によるインターフェロンの産生を誘導する剤(例えばToll様受容体3(TLR3)のアゴニスト)からなる群より独立して選択される。
【０２１２】
本方法が上記規定のピロン誘導体を投与する段階および少なくとも1つのさらなる活性化合物を投与する段階を含む、いずれかの上記の治療的局面では、少なくともさらなる活性化合物、例えば抗ウイルス薬および/または免疫賦活剤を、上記のピロン誘導体と共に、単一の薬学的組成物として製剤化することができる。あるいは、薬学的組成物を部分のキットとして構築することもでき、キットにおいて、ピロン誘導体は第1の製剤として与えられ、少なくとも1つのさらなる活性化合物、例えば抗ウイルス薬および/または免疫賦活薬は第2の製剤、すなわち第2の薬学的組成物として与えられる。使用前に第1のおよび第2の薬学的組成物を組み合わせることができる。言い換えれば、薬学的組成物を投与する前に、さらなる活性化合物を含む製剤を、ピロン誘導体を含む第1の薬学的組成物に加えることができる。あるいは、本教示は、第1の薬学的組成物として製剤化されるピロン誘導体を投与し、第2の薬学的組成物として製剤化される少なくとも1つのさらなる活性化合物を投与することを想定する。これらの薬学的組成物を同時投与または逐次投与することができる。例えば、第1の薬学的組成物を第1の時点で投与することができ、第2の薬学的組成物を第2の時点で投与することができ、ここで両時点の間隔は例えば0、あるいは最大1、2、3、4、5、もしくは10分間、最大1、2、3、4、5、もしくは10時間、最大1、2、3、4、5、もしくは10日間、最大1、2、3、4、5、もしくは10週間、最大1、2、3、4、5、もしくは10ヶ月間、または最大1、2、3、4、5、もしくは10年間でありうる。
【０２１３】
一態様では、動物病原性ウイルスは、本明細書に開示されるウイルスより選択されうる。好ましくは、動物病原性ウイルスは、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科、ヘパドナウイルス科、オルソミクソウイルス科、フラビウイルス科、ポリオーマウイルス科、およびパピローマウイルス科からなる群より、好ましくはヘルペスウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ヘパドナウイルス科、フラビウイルス科、およびレトロウイルス科からなる群より選択される科のメンバーである。一態様では、動物病原性ウイルスはヒト病原性ウイルスである。一態様では、動物病原性ウイルスはヒト不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV7)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、およびヒトTリンパ球向性ウイルス(HTLV)、例えばヒト不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、および単純ヘルペスウイルス(HSV)からなる群より選択される。例えば、動物病原性ウイルスはHIV-1、HIV-2、HBV-A、HSV-1、HSV-2、ヒトCMV(HCMV)、EBV 1型、EBV 2型、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV7)、HCV、HPV-16、HPV-18、HTLV-1、およびHTLV-2からなる群より選択されうる。
【０２１４】
一態様では、動物病原性ウイルスは慢性状態、慢性障害、または慢性疾患を媒介するかまたは引き起こす。好ましくは、慢性状態、慢性障害、または慢性疾患を媒介するかまたは引き起こす動物病原性動物は、ヘルペスウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ヘパドナウイルス科、フラビウイルス科、およびレトロウイルス科からなる群より選択される科のメンバーである。一態様では、慢性状態、慢性障害、または慢性疾患を媒介するかまたは引き起こす動物病原性ウイルスは、ヒト不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7型、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、およびヒトTリンパ球向性ウイルス(HTLV)、例えばヒト不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7型、および単純ヘルペスウイルス(HSV)からなる群より選択される。例えば、慢性状態、慢性障害、または慢性疾患を媒介するかまたは引き起こす動物病原性ウイルスは、HIV-1、HIV-2、HBV-A、HSV-1、HSV-2、ヒトCMV(HCMV)、EBV 1型、EBV 2型、HCV、HPV-16、HPV-18、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV7)、HTLV-1、およびHTLV-2、好ましくはHIV-1、HIV-2、HBV-A、HSV-1、HSV-2、ヒトCMV(HCMV)、EBV 1型、EBV 2型、HCV、HPV-16、HPV-18、HTLV-1、およびHTLV-2からなる群より選択されうる。
【０２１５】
一態様では、動物病原体ウイルスは逆転写ウイルスであり、ここで該ウイルスはRNAゲノムを有してもよく(すなわちボルティモア分類第VI群; 例えば、ウイルスはレトロウイルス科のメンバーである)、DNAゲノムを有してもよい(すなわちボルティモア分類第VII群; 例えば、ウイルスはヘパドナウイルス科のメンバーである)。特定の例としてはHIVおよびHBVがある。
【０２１６】
一態様では、状態、障害、または疾患は、1つまたは複数の抗ウイルス薬に対して耐性がある動物病原性ウイルス系統により媒介されるかまたは引き起こされる。例えば、状態、障害、または疾患は、侵入阻害剤、逆転写酵素(RT)阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、DNA合成阻害剤、脱殻阻害剤、構築阻害剤、および放出阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)の公知の抗ウイルス薬に対して耐性がある動物病原性ウイルス系統により媒介されうるかまたは引き起こされうる。好ましくは、公知の抗ウイルス薬はマラビロク、エンフビルチド、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、テノホビル、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ボセプレビル、テラプレビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビル、アマンタジン、リマンチジン、リファンピシン、ザナミビル、およびオセルタミビルからなる群より選択される。一態様では、公知の抗ウイルス薬はエンフビルチド、ジドブジン、ラルテグラビル、およびサキナビルからなる群より選択される。一態様では、動物病原性ウイルス系統は(i) エンフビルチド; (ii) ジドブジン; (iii) ラルテグラビル; (iv) サキナビル; (v) オセルタミビル; (vi) ガンシクロビル; (vii) ホスカルネット; (viii) アシクロビル; (ix) ファムシクロビル; (x) バラシクロビル、および/または(xi) アマンタジンに対して耐性がある。一態様では、動物病原性ウイルス系統は(i) アマンタジンおよびオセルタミビル; (ii) ガンシクロビルおよびホスカルネット; (iii) アシクロビルおよびファムシクロビル; (iv) アシクロビルおよびバラシクロビル; または(v) アシクロビル、ファムシクロビル、およびバラシクロビルに対して多剤耐性がある。
【０２１７】
一態様では、本明細書に記載のピロン誘導体(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体、および少なくとも1つの該ピロン誘導体を含む本明細書に記載の任意の薬学的組成物)を、慢性感染または潜伏感染などの持続感染を処置および/または予防するために使用することができる。慢性感染を引き起こすウイルスの特定の例としては、B型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス科のウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、およびヒトTリンパ球向性ウイルス(例えばHTLV III型)が挙げられる。潜伏感染を引き起こすウイルスの特定の例としては、水痘ウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV-1、HSV-2)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV7)などのヘルペスウイルス科のウイルス、およびエプスタイン・バーウイルスが挙げられる。
【０２１８】
一態様では、本明細書に記載のピロン誘導体(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体、および少なくとも1つの該ピロン誘導体を含む本明細書に記載の任意の薬学的組成物)を、そのウイルスゲノムが対象の細胞DNAに安定的に組み込まれるウイルスにより引き起こされる、対象における持続感染を処置および/または予防するために使用することができる。そのゲノムが対象の細胞DNAに安定的に組み込まれるウイルスの特定の例としてはB型肝炎ウイルス、およびレトロウイルス科のウイルス(例えばヒトTリンパ球向性ウイルス)が挙げられる。
【０２１９】
あるいは、本明細書に記載のピロン誘導体(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体、および少なくとも1つの該ピロン誘導体を含む本明細書に記載の任意の薬学的組成物)を、そのゲノムがエピソーム中で維持されるウイルスにより引き起こされる(該エピソームは、ウイルスに感染した宿主細胞の細胞質中および/または核中に存在しうる。ウイルスゲノムは共有結合性閉環状DNAの形態でありうる)、対象における持続感染を処置および/または予防するために使用することができる。そのゲノムがエピソーム中で維持されるウイルスの特定の例としては、水痘ウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV-1、HSV-2)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV7)、およびエプスタイン・バーウイルスが挙げられる。
【０２２０】
一態様では、本明細書に記載のピロン誘導体(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体)を、1つまたは複数の公知の抗ウイルス薬に比べて低い用量で投与することができる(好ましくは、同一または同等の条件(投与様式および投与期間、処置される疾患の重症度、処置される対象の年齢、性別、および体調、などを含む)を使用する場合に治療成績を変化させることなく)。特定の態様では、本明細書に記載のピロン化合物(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体)を、公知の抗ウイルス薬の用量の多くとも90%(例えば多くとも80%、多くとも70%、多くとも60%、多くとも50%、多くとも45%、多くとも40%、多くとも35%、多くとも30%、多くとも25%、多くとも20%、多くとも15%、多くとも10%、多くとも9%、多くとも8%、多くとも7%、多くとも6%、多くとも5%、多くとも4%、多くとも3%、多くとも2%、多くとも1%、多くとも0.9%、多くとも0.8%、多くとも0.7%、多くとも0.6%、多くとも0.5%、多くとも0.4%、多くとも0.3%、多くとも0.2%、多くとも0.1%、多くとも0.05%、多くとも0.01%、多くとも0.009%、多くとも0.008%、多くとも0.007%)の用量で投与することができる。好ましくは、公知の抗ウイルス薬はマラビロク、エンフビルチド、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、テノホビル、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ボセプレビル、テラプレビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビル、アマンタジン、リマンチジン、リファンピシン、ザナミビル、およびオセルタミビルからなる群より選択される。一態様では、公知の抗ウイルス薬はエンフビルチド、ジドブジン、ラルテグラビル、およびサキナビルからなる群より選択される。
【０２２１】
一般に、個体に毎日投与される本明細書に記載のピロン誘導体の量(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体の量)は、処置される対象の体調、投与様式などの要因に応じて、多くとも100mg/kg(例えば多くとも50mg/kg、多くとも40mg/kg、多くとも30mg/kg、多くとも20mg/kg、多くとも10mg/kg、多くとも9mg/kg、多くとも8mg/kg、多くとも7mg/kg、多くとも6mg/kg、多くとも5mg/kg、多くとも4mg/kg、多くとも3mg/kg、多くとも2mg/kg、または多くとも1mg/kg)でありうる。例えば、個体に毎日投与される本明細書に記載のピロン誘導体の量(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体の量)は、処置される対象の体調、投与様式などの要因に応じて、約0.01mg/kg〜100mg/kg(例えば約0.05mg/kg〜50mg/kg、約0.1mg/kg〜40mg/kg、約0.2mg/kg〜30mg/kg、約0.3mg/kg〜20mg/kg、約0.4mg/kg〜10mg/kg、約0.5mg/kg〜9mg/kg、約0.6mg/kg〜8mg/kg、約0.7mg/kg〜7mg/kg、約0.8mg/kg〜6mg/kg、約0.9mg/kg〜5mg/kg、約1mg/kg〜4mg/kg、または約2mg/kg〜3mg/kg)の範囲でありうる。
【０２２２】
一態様では、ピロン誘導体(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体)は、多くとも100mg/kg体重(例えば多くとも50mg/kg体重、多くとも40mg/kg体重、多くとも30mg/kg体重、多くとも20mg/kg体重、多くとも10mg/kg体重、多くとも5mg/kg体重、多くとも4mg/kg体重、多くとも3mg/kg体重、多くとも2mg/kg体重、多くとも1mg/kg体重)の濃度で経口投与される。
【０２２３】
一態様では、ピロン誘導体(特に、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、または(IIf)を有するピロン誘導体)は、多くとも10mg/kg体重(例えば多くとも5mg/kg体重、多くとも4mg/kg体重、多くとも3mg/kg体重、多くとも2mg/kg体重、多くとも1mg/kg体重、多くとも0.5mg/kg体重、多くとも0.4mg/kg体重、多くとも0.3mg/kg体重、多くとも0.2mg/kg体重、多くとも0.1mg/kg体重)の濃度で非経口(例えば静脈内、筋肉内、または皮下)投与される。
【０２２４】
本発明の他の特徴および利点は以下の実施例より明らかであろう。以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれるが、本発明を限定するものではない。むしろ、本開示に照らせば、当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく、開示される特定の態様に多くの変更を行ってなお類似または同様の結果を得ることができることを認識するであろう。
【実施例】
【０２２５】
材料および方法
一般に、本出願の実施例においては、Kremb, S., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 54 (2010), 5257-5268に記載の方法および材料を使用した。
【０２２６】
細胞培養
HIV指標LC5-RIC細胞株(RICは感染赤血球であり、DsRed1レポーターを発現するLC5親細胞株を指示する)、HIV1IIIB産生Tリンパ腫細胞株KE37.1-IIIB、未感染Tリンパ腫細胞株KE37.1、およびHEK 293T細胞を、10%ウシ胎仔血清(Biochrom AG、ドイツ・ベルリン)および1%抗生物質-抗真菌剤溶液(Gibco、ドイツ・ダルムシュタット)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM含有GlutaMAX-1; Gibco)または超低濃度エンドトキシン(VLE)-RPMI 1640培地(Biochrom AG)中にて、37℃で5% CO2中の標準条件下で培養した。0.74mg/mlジェネテシン(G418硫酸塩; オーストリアPasching、PAA Laboratories)および0.125mg/mlハイグロマイシンB(PAA Laboratories)を第二継代毎に細胞培地に加えることでLC5-RICレポーター細胞を淘汰圧下に維持することにより、CD4受容体の安定的な発現を保持し、かつレポーター構築物の安定性を確保した。選択用抗生物質を、細胞をアッセイプレート中に播種する2日前に除去し、アッセイ中には概して使用しなかった。
【０２２７】
LC5-RIC細胞を最大10回の継代に使用し、細胞を新たなバッチ毎に、CD4およびCXCR4受容体の発現についてフローサイトメトリー(下記参照)により、および、シグナル性能についてシグナル対バックグラウンド比の確定により最初に点検した。HIV感染アッセイにおいて細胞の80%以上においてCD4およびCXCR4の発現を示し、レポーターのバックグラウンド発現を示さず、かつ相対シグナル強度の誘導倍率100超を示す、LC5-RICバッチのみを、さらなる適用に使用した。
【０２２８】
阻害剤の試験のための標準的アッセイ設定
LC5-RIC細胞を96ウェルプレート(μCLEAR-Plate Black; ドイツKremsmuenster、Greiner Bio-One)に播種し、外側ウェルにおける培養条件の変動により引き起こされる悪影響を避けるために60個の内側ウェルのみを使用した。感染の24時間前に細胞をウェル当たり104個の密度で播種した。化合物を単一濃度でまたは系列希釈で試験し、各濃度を三つ組でアッセイした。化合物溶液(100μl)、続いてHIV接種材料20μl(KE37.1由来HIV-1IIIBの接種材料1ml当たりRNAコピー108個、またはHEK 293T細胞由来HIV-1LAIのp24 28.8ng)を各ウェルに加えた。最大感染(すなわち100%)をアッセイするために、HIV接種材料を、化合物フリー培地と共にインキュベートされたLC5-RIC細胞に加えた。バックグラウンド発現の対照は、KE37.1(すなわち未感染)細胞から馴化培地中で培養されたLC5-RIC細胞からなっていた。ウイルス添加後にプレートを48時間インキュベートした後、培養物を細胞レポーター発現、および上清液中の感染性ウイルスの力価についてアッセイした。各培養物の総蛍光シグナル強度を蛍光マイクロプレートリーダー(Fluoroskan Ascent; ドイツSchwerte、ThermoFisher)によって励起フィルター波長544nmおよび発光フィルター波長590nmで、またはTecan infinite M200(ドイツCrailsheim、Tecan)によって励起モノクロメーター波長552nmおよび発光モノクロメーター波長596nmで測定することで、レポーター発現を確定した。感染性ウイルスの力価を定量化するために、第1のプレート中の培養物からの上清液(HIV-1IIIB 30μlまたはHIV-1LAI 20μl)を未感染LC5-RIC細胞と共に第2のプレートに正確な二つ組で移し、移動の72時間後に第2のプレート中の培養物の総蛍光シグナル強度を測定した。
【０２２９】
細胞生存率アッセイ
細胞生存率に対する化合物の効果をMTTアッセイ、Cell Titre Blueアッセイ、およびCell Tox Greenアッセイにより測定した。MTTアッセイおよびCell Titre Blueアッセイは細胞の代謝活性を評価し、Cell Tox Greenアッセイは細胞死(細胞膜の完全性の損失)を測定する。MTTアッセイは、ミトコンドリア酵素による黄色MTTから紫色ホルマザンへの還元を測定する(Mosmann, T., J. Immunol. Methods 65 (1983), 55-63)。レポーター発現の測定の直後に、培養物をMTT溶液(MTT 0.5mg; ドイツTaufkirchen、Sigma)100μlと共に培地100μl中にて標準的培養条件下で2時間インキュベートした。MTT溶液を慎重に除去し、細胞を溶解液(ジメチルスルホキシド[DMSO]中10%[wt/vol]SDSおよび0.6%[vol/vol]酢酸)100μlの添加により溶解させた。放出されたMTTホルマザン結晶を緩やかな攪拌により溶解させ、MTTホルマザン濃度をELISAプレートリーダー(SmartSpec Plus; ドイツ・ミュンヘン、Bio-Rad)またはTecan Infinite M200によって試験波長570nmおよび参照波長630nmで確定した。処理HIV感染培養物の値を同じプレート中の未処理HIV感染培養物の値に関連づけた。Cell Titre Blueアッセイは、代謝活性細胞によるレサズリンからレゾルフィンへの変換を測定するものであり、Promega CellTitre-Blue(商標)キットを用いて製造者の説明書に従って行った。Promega CellTox(商標)Greenアッセイは、死細胞または瀕死細胞により放出される遊離DNAへの細胞膜不透過性色素の結合を測定するものであり、製造者の説明書に従って行った。
【０２３０】
添加時間(TOA)アッセイ
TOAアッセイを96ウェルプレート中にて標準的アッセイ設定をいくつかの修正付きで使用して行った。0時点でHIV-1IIIBウイルス調製物をLC5-RIC培養物に加えた。ウイルス調製物の添加後の異なる時点で抗HIV化合物を培養物に加えた。各ウェル中の阻害剤濃度は≧2x EC50とした。少なくとも15個の異なる時点を各化合物について1時点当たり少なくとも3個のウェル中で評価した。培養物をウイルスと共に48時間インキュベートし、続いて細胞レポーター遺伝子発現、および/または培養上清中の感染性ウイルスの力価について分析した。
【０２３１】
フローサイトメトリー
CD4およびケモカイン受容体CXCR4に関するLC5-RIC細胞の免疫染色を、Rothenaignerら(AIDS 21 (2007), 2271-2281)に記載のように行った。アロフィコシアニン(APC)結合CD4特異抗体およびCXCR4特異抗体(BD Pharmingen)を使用して表面受容体CD4およびCXCR4を検出した。細胞を、チャネルFL1(FITC)、FL3(DsRed1)、またはFL4(APC)を使用するフローサイトメトリー(FACSCalibur; Beckton Dickinson)により分析した。
【０２３２】
値の計算およびカーブフィッティング
カーブフィッティングおよびEC50の計算を、Prismバージョン4(カリフォルニア州ラホヤ、GraphPad Software)によって、シグモイド用量反応可変勾配曲線に関する式を以下の条件パラメータのセットと共に使用して行った: 固定上限100および固定下限0。内部合格基準として、R2値は0.9以上でなければならなかった。
【０２３３】
本発明において使用される略語は以下の意味を有する。
h＝時
μM＝マイクロモル
kg＝キログラム
min＝分
nM＝ナノモル
wt＝重量
vol＝体積
【０２３４】
実施例1
本明細書に記載のピロン誘導体の阻害効果を評価するために、Krempらの前掲論文に開示のEASY-HITアッセイを使用した。簡潔に言えば、ピロン化合物(または別の試験化合物)をマイクロタイタープレート中のLC5-RIC培養物(またはPBMCなどの他の未感染細胞)に加え、処理開始後30分以内にHIV調製物を加え、ウイルス添加後、試験培養物を48時間インキュベートした。参照培養物を試験化合物なしでウイルスに曝露したか(最大シグナル)、またはウイルスに曝露しなかった(最小シグナル)。LC5-RIC培養物のHIV感染に対する試験化合物の効果を2段階で確定した。第1段階では、試験培養物中の細胞の蛍光シグナル強度をアッセイすることでレポーター発現を定量化した。第2段階では、未感染LC5-RIC細胞(またはPBMCなどの他の未感染細胞)に試験培養物の上清のアリコートを移し、移動の72時間後に蛍光シグナル強度を測定することで、試験培養物中で産生された感染性ウイルスを定量化した。レポーター発現について評価された細胞をMTTアッセイに供することで、試験条件下で細胞生存率に対する試験化合物の有害効果を検出した。
【０２３５】
図1Aは、第1段階において得られた蛍光シグナル強度の測定値を示し、一方、図1Bは、第2段階において得られた蛍光シグナル強度の測定値を示す。これらのデータからわかるように、両段階での蛍光シグナル強度は、化合物1が存在する場合に大きく減少した。このことは、HIV複製に関する化合物1の高い阻害効果(EC50 = 0.6nM)を示している。対照的に、化合物1は、広い試験濃度範囲(0〜120μM)で毒性効果を示さなかった。図1C参照。第1段階においてPBMCを(LC5-RIC細胞の代わりに)使用した場合にも同様の結果が得られた。図1Dおよび図1E参照。
【０２３６】
実施例2
基礎的EASY-HIT発見アッセイによってHIV-1複製の初期段階の阻害剤と後期段階の阻害剤とが区別されるが、阻害活性の特徴づけは、より高い分解能でHIV複製の異なる段階を識別する手段を利用して行われる。添加時間アッセイでは、ウイルスに対する細胞の曝露後の異なる時点でHIV標的細胞に加えられる試験化合物の阻害有効性がモニタリングされる。
【０２３７】
化合物1の阻害効果をさらに特徴づけるために、0時点でHIV調製物をLC5-RIC細胞に加えた。ウイルス添加後(すなわち感染後)の異なる時点で化合物1を培養物に加えた。ウイルス添加後、プレートを合計48時間インキュベートし、培養物をHIVレポーター発現(段階1)について、または培養上清中の感染性ウイルスの量(段階2)についてアッセイした。処理培養物の蛍光シグナル強度を、阻害剤なしで感染した培養物の蛍光シグナル強度(100感染%に設定)に関連づけた。
【０２３８】
図2からわかるように、化合物1は、非常に早い段階でHIV複製を阻害し、細胞への化合物1の添加から感染時間までの時間が30時間であってもHIV複製をブロックすることができた。
【０２３９】
実施例3
化合物1の阻害効果をさらに特徴づけるために、そのゲノム中にHIV-1-gfpレポーターウイルスのゲノムが安定的に組み込まれたさらなる細胞株(HNSCLatGFP1.1)を樹立した。この細胞株はHIV-1の発現に関して転写的に不活性であるが、該発現は活性化因子(例えばTNFまたはSAHA(スベロイルアニリドヒドロキサム酸。ボリノスタットとも呼ばれる))により誘導可能であり、GFPレポーター(FACS)を使用して測定可能である。
【０２４０】
参照培養物は処理しないか(最小シグナル; 図3Aのレーン1)、またはTNFに曝露した(最大シグナル; 図3Aのレーン2)。HNSCLatGFP1.1細胞を異なる濃度の化合物1に単独で(図3Aのレーン3〜5)またはTNFと共に(図3Aのレーン6〜8)曝露した。図3Aからわかるように、化合物1はHNSCLatGFP1.1細胞中でのウイルス産生を用量依存的に阻害することができた。賦活剤の組み合わせ(TNFおよびSAHA; 図3B参照)または異なる賦活剤(図3C参照)を使用した場合にも同様の結果が得られた。
【０２４１】
実施例4
HBV粒子を安定的に発現するヒト肝癌細胞株HepG2.2.15を、処理開始の前日に48ウェルフォーマットで5x104個の密度で播種した。翌日、細胞を1μM、100nM、10nM、および1nMの化合物1で処理し、それぞれについて3つの独立した生物学的複製物を用いた。1.8% DMSOを含む分化培地中で細胞を培養することで、細胞増殖を遅らせ、ウイルス複製を促進した。処理の3日後、細胞生存率(図4A)をcell titer blueアッセイにより確定し、細胞上清をHBeAgおよび新たに放出されたウイルス粒子について分析し(図4Bおよび図4C)、最後に細胞を収集して細胞内HBV DNAについて分析した(図4D)。分析したすべてのウイルス複製マーカーは化合物1のIC50 2〜20nMで用量依存的に強力に減少し、細胞生存率は影響を受けなかった。
【０２４２】
結論として、化合物1は、ウイルス複製の効率的な阻害を通じてHepG2.2.15細胞中で強力な抗HBV効果を示した。
【０２４３】
実施例5
γ-ピロン部分を欠く化合物との対比で化合物4および19のHIV阻害効果を評価するために、標準的アッセイ設定を使用するKrempらの前掲論文に開示のEASY-HITアッセイを使用した(「材料および方法」、ならびに実施例1の記載を参照)。簡潔に言えば、試験化合物をマイクロタイタープレート中のLC5-RIC培養物に加えた。試験化合物による処理の開始後30分以内にHIV-1ウイルス調製物を加え、ウイルス添加後、試験培養物を48時間インキュベートした。参照培養物を試験化合物なしでウイルスに曝露したか(最大シグナル)、またはウイルスに曝露しなかった(最小シグナル)。LC5-RIC培養物のHIV感染に対する試験化合物の効果を2段階で確定した。第1段階では、試験培養物中の細胞の蛍光シグナル強度をアッセイすることでレポーター発現を定量化した。第2段階では、未感染LC5-RIC細胞に試験培養物の上清のアリコートを移し、移動の72時間後に蛍光シグナル強度を測定することで、試験培養物中で産生された感染性ウイルスを定量化した。レポーター発現について評価された細胞をCell Titre Blueアッセイに供することで、試験条件下で細胞生存率に対する試験化合物の有害効果を検出した。
【０２４４】
図5からわかるように、化合物4および19はいずれもHIV-1複製を阻害し、一方、γ-ピロン部分を欠く化合物(図示される化合物の構造)は不活性である。段階2における抗ウイルス活性は段階1よりも強力であり、このことは、該化合物がウイルス複製の早期段階よりも後期段階においてより強力な抗ウイルス効果を示すことを示している。いずれの化合物も試験条件下で細胞の代謝活性に影響を与えなかった。
【０２４５】
実施例6
化合物20、21、22、23、24、および26の抗HIV-1活性を、標準的アッセイ設定を使用するKrempらの前掲論文に開示のEASY-HITアッセイによって評価した(「材料および方法」、ならびに実施例1および5の記載を参照)。レポーター発現について評価された細胞をCell Titre Blueアッセイに供することで、試験条件下で細胞生存率に対する試験化合物の有害効果を検出した。
【０２４６】
図6からわかるように、該化合物はHIV-1複製の後期段階を異なる有効性で阻害した。化合物21および22は最高活性を示し、化合物23は最低活性を示した。いずれの化合物も試験条件下で細胞の代謝活性に影響を与えなかった。
【０２４７】
実施例7
化合物1、2、4、6、7、9、10、11、12、13、14、19、20、21、22、23、24、26、および28の抗HIV-1活性を、標準的アッセイ設定を使用するKrempらの前掲論文に開示のEASY-HITアッセイによって評価した(「材料および方法」、ならびに実施例1、5、および6の記載を参照)。
【０２４８】
図7からわかるように、該化合物はHIV-1複製の後期段階を異なる有効性で阻害した。
【０２４９】
実施例8
LC5-RIC細胞の生存率に対する化合物1、4、7、10、11、および14の効果を、細胞の代謝活性および細胞生存率を測定するCell Titre BlueアッセイおよびCell Tox Greenアッセイにより評価した(やはり「材料および方法」を参照)。
【０２５０】
図8からわかるように、HIVに曝露されかつ該化合物で処理された培養物中の細胞は、未処理培養物に比べて85%超の代謝活性および少なくとも100%の生存率を保持する。
【図１Ａ】
2018510913.tif 000020
【図１Ｂ】
2018510913.tif 000021
【図１Ｃ】
2018510913.tif 000022
【図１Ｄ】
2018510913.tif 000023
【図１Ｅ】
2018510913.tif 000024
【図２】
2018510913.tif 000025
【図３】
2018510913.tif 000026
【図４】
2018510913.tif 000027
【図５Ａ】
2018510913.tif 000028
【図５Ｂ】
2018510913.tif 000029
【図５Ｃ】
2018510913.tif 000030
【図６−１】
2018510913.tif 000031
【図６−２】
2018510913.tif 000032
【図７−１】
2018510913.tif 000033
【図７−２】
2018510913.tif 000034
【図８】
2018510913.tif 000035
【国際調査報告】
2018510913.tif 000036
2018510913.tif 000037
2018510913.tif 000038
2018510913.tif 000039
2018510913.tif 000040