(57)【要約】本開示は、５−オキソ−ＥＴＥ受容体アンタゴニストとしての式Ｉ【化１】2018510177.tif 000130 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義される）のインドール類似体に関する。式Ｉの化合物の調製方法、当該化合物を含む医薬組成物、及び５−オキソ−ＥＴＥ受容体に関連する状態の治療のためのそれらの使用もまた開示される。当該化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び座瘡から選択される疾患又は状態の治療又は予防に有用である。【選択図】なし
2018510177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2018510177.tif 000121
（式中、Ｒ１は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル、又は低級シクロアルキルであり；
Ｒ２は、低級直鎖又は分枝鎖アルキル、又は低級シクロアルキルであり；
Ｌは、４〜７員のアルキレン鎖、４〜７員のアルケニレン鎖、ＣＨ（ＯＨ）−アルキレン鎖（４〜６員を含むアルキレン）、又はアルキレン−Ｏ−アルキレン鎖（合わせて合計で４〜６員を含む２つのアルキレン鎖）であり；
Ｒｂは、Ｈ又はＦであり；
ｍは、０〜５の整数であり；
Ｘは、置換基であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒａは、置換基である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
下記式
【化２】
2018510177.tif 000122
（式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、請求項１で定義されたとおりである）を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
下記式
【化３】
2018510177.tif 000123
（式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、請求項１で定義されたとおりである）を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルであり；Ｒ２は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルであり；Ｌは、４〜６員のアルキレン鎖又はＣＨ（ＯＨ）−アルキレン鎖（４〜６員を含むアルキレン）であり；ｍは、０〜３の整数であり、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；ｎは、０〜３の整数であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；Ｒｂ（存在する場合）は、Ｈである、請求項１、２、又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり；ｍは、０〜２の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；Ｒｂ（存在する場合）は、Ｈである、請求項１、２、又は３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルである、請求項１、２、又は３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルである、請求項１、２、又は３に記載の化合物。
【請求項８】
【化４】
2018510177.tif 000124
は、
【化５】
2018510177.tif 000125
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）５−、又は−（ＣＨ２）４−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化６】
2018510177.tif 000126
は、Ｘ１〜Ｘ１４のいずれか１つである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式
【化７】
2018510177.tif 000127
（式中、Ｒａ、Ｘ、及びｍは、請求項１で定義されたとおりである）を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
本明細書に開示のＴａｂｌｅ  ２又はＴａｂｌｅ  ３に定義されたとおりの、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び治療有効量の１つ又は複数の治療薬を含む、組み合わせ。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び座瘡から選択される疾患又は状態を治療又は予防するための方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、５−オキソ−ＥＴＥ受容体を拮抗するための方法。
【請求項１７】
下記式ｉｉ、ｉｉｉ、又はｉｖ
【化８】
2018510177.tif 000128
（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ２は請求項１で定義されたとおりであり、Ｒｃは低級直鎖又は分枝鎖アルキル又は低級シクロアルキルである）の化合物。
【請求項１８】
α，β−不飽和エステル化合物ｉへのＲ２−ＭｇＢｒのエナンチオ選択的共役付加
【化９】
2018510177.tif 000129
（式中、Ｐ、Ｒ２、及びＲｃは、請求項１６で定義されたとおりである）を含む、請求項１７に記載の式ｉｉの化合物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、新規の薬学的に有用な化合物、その調製方法、並びに特定の状態を治療するための医薬組成物及び治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アラキドン酸は、強力な生物学的活性を有する多数のエイコサノイドに変換される重要な生物学的中間体である。５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）経路によるアラキドン酸の代謝は、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、及びＬＴＤ４等のロイコトリエン及び５Ｓ−ヒドロキシ−６Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）の形成を導く。５−ＨＥＴＥは、白血球及び血小板、並びに内皮細胞及び上皮細胞に見られるミクロソーム酵素である５−ヒドロキシエイコサノイドデヒドロゲナーゼの作用により、５−オキソ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（５−オキソ−ＥＴＥ）に酸化される。
【０００３】
５−オキソ−ＥＴＥは、好酸球及び好中球の強力な化学誘引物質であり、これらの細胞において様々な迅速応答を誘発する。細胞移動及び組織浸潤に加えて、これらの細胞における応答の例には、アクチン重合、カルシウム動員、インテグリン発現、Ｌ−セレクチンの脱離、脱顆粒、及びスーパーオキシド産生が含まれる。５−オキソ−ＥＴＥの主要な標的は好酸球である可能性が最も高く、脂質媒介物質の中では、これらの細胞にとって最も強い化学誘引物質である。好酸球の経内皮移動を誘導すること、及び好酸球及び好中球の両方が皮膚に浸潤するのを誘導することが示されている。５−オキソ−ＥＴＥはまた、例えば、単球からのＧＭ−ＣＳＦ放出の誘導を介して、好酸球及び場合によっては他のタイプの炎症細胞の生存を促進する。また、５−オキソ−は、単球の化学誘引物質でもあり、前立腺腫瘍細胞の増殖を刺激することが示されている。５−オキソ−ＥＴＥの生物学的効果は、ＯＸＥ受容体と呼ばれるＧｉタンパク質結合受容体により媒介される。この受容体は、好酸球、好中球、及び単球、並びに前立腺腫瘍細胞上に発現する。
【０００４】
５−ＬＯ経路により産生されるエイコサノイドは、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び座瘡等の炎症性及びアレルギー性疾患の重要な媒介物質であることが知られており、前立腺癌等の特定の癌に関与していることが示されている。
【０００５】
５−オキソ−ＥＴＥの生物学的効果は、その作用を遮断する薬剤がそのような疾患の治療薬又は予防薬として機能し得ることを示唆している。
【発明の概要】
【０００６】
１つの態様において、式
【化１】
2018510177.tif 000003
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義される）が提供される。
【０００７】
本開示の別の態様において、本明細書で定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
本開示の別の態様において、本明細書で定義される治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び本開示の方法において有用な治療有効量の１つ又は複数の治療薬を含む組み合わせが提供される。
【０００９】
１つの態様において、本明細書で定義される疾患又は状態を治療又は予防するための方法、組成物、使用、又は組み合わせが提供され、この方法は、本明細書で定義される治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１０】
１つの態様において、ＯＸＥ受容体等の５−オキソ−ＥＴＥ受容体を拮抗するための方法、組成物、使用、又は組み合わせが提供され、この方法は、本明細書で定義される治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。
【００１１】
１つの態様において、本明細書で定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を調製するための方法及び中間体が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１Ａ及び１Ｂは、カニクイザルにおける特定の参考化合物の薬物動態を示す。図１Ｃ及び１Ｄは、カニクイザルへの投与後に血漿から得られた特定の参考化合物を示すＨＰＬＣトレースを示す。
【図２】図２は、参考化合物の主要な血漿及びミクロソーム代謝物についての濃度反応曲線を示す。
【図３】図３Ａ及び３Ｂは、サル肝ミクロソームへの曝露後の参考化合物及び本明細書に記載の化合物を示すＨＰＬＣトレースを示す。図３Ｃ及び３Ｄは、サル肝ミクロソームによる参考化合物及び本開示の化合物の代謝を示す。
【図４−１】図４Ａ及び４Ｂは、サルへの投与後に血漿から単離した参考化合物及び本明細書に記載の化合物を示すＨＰＬＣトレースを示す。図４Ｃは、カニクイザルにおける参考化合物及び本開示の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝を示す。図４Ｄは、本開示の化合物の濃度に対するＯＸＥ拮抗活性曲線である。
【図４−２】図４Ｅは、本開示の化合物のＵＶスペクトルである。図４Ｆは、本開示の化合物の質量スペクトルである。図４Ｇは、サルへの投与後に血漿から単離した本明細書に記載の化合物を示すＨＰＬＣトレースである。
【図５】図５Ａ、５Ｂ、及び５Ｃは、カニクイザルにおける本開示の化合物の薬物動態を示す。
【図６】図６は、経口投与後の本開示の化合物の血漿レベルを示す。
【図７】図７Ａ及び７Ｂは、サルへの投与後に血漿から単離した本明細書に記載の化合物を示すＨＰＬＣトレースを示す。図７Ｃ及び７Ｄは、本開示の化合物の濃度に対するＯＸＥ拮抗活性曲線である。
【図８】図８Ａは、５ｍｇ／ｋｇの用量でカニクイザルに投与された化合物５０の血漿レベルである。図８Ｂは、２×５ｍｇ／ｋｇの用量でカニクイザルに投与された化合物５０の血漿レベルである。
【図９】図９Ａは、５０投与後の血漿から得られた化合物５０及び５０Ｍを示すＨＰＬＣトレースである。図９Ｂは、化合物５０Ｍの質量スペクトルである。図９Ｃは、化合物５０及び５０Ｍの濃度に対するＯＸＥ拮抗活性曲線である。
【図１０】図１０は、化合物５０対賦形剤投与後の５−オキソ−ＥＴＥ誘発皮膚好酸球浸潤を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書は、これまでに記載された５−（２−（アルキル）−インドール−３−イル）−５−オキソペンタン酸化合物を考慮して、有利な特性をもたらす新規の５−（２−（アルキルフェニル）−インドール−３−イル）−５−オキソペンタン酸化合物を提供する。該化合物は、効力の増加及び／又は１つ若しくは複数の薬物動態（ＰＫ）特性の改善を提供する。
【００１４】
１つの実施形態によれば、式
【化２】
2018510177.tif 000004
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義される）が提供される。
【００１５】
更なる実施形態によれば、式
【化３】
2018510177.tif 000005
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義される）が提供される。
【００１６】
更なる実施形態によれば、式
【化４】
2018510177.tif 000006
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義される）が提供される。
【００１７】
更なる実施形態によれば、式
【化５】
2018510177.tif 000007
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義される）が提供される。
【００１８】
更なる実施形態によれば、式
【化６】
2018510177.tif 000008
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義される）が提供される。
【００１９】
更なる実施形態によれば、式
【化７】
2018510177.tif 000009
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義される）が提供される。
【００２０】
１つの実施形態において、上記いずれかの実施形態を考慮して、
【化８】
2018510177.tif 000010
は、
【化９】
2018510177.tif 000011
である。
【００２１】
１つの実施形態において、上記いずれかの実施形態を考慮して、
【化１０】
2018510177.tif 000012
は、
【化１１】
2018510177.tif 000013
である。
【００２２】
更なる実施形態によれば、式
【化１２】
2018510177.tif 000014
の化合物が提供される。
【００２３】
更なる実施形態によれば、式
【化１３】
2018510177.tif 000015
の化合物が提供される。
【００２４】
更なる実施形態によれば、式
【化１４】
2018510177.tif 000016
の化合物が提供される。
【００２５】
１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル、又は低級シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１はＨである。１つの実施形態において、Ｒ１は低級直鎖又は分枝鎖アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、１〜３個の炭素原子の直鎖アルキル、又は３個の炭素原子の分枝鎖アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は低級シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルである。１つの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００２６】
１つの実施形態において、Ｒ２は、低級直鎖又は分枝鎖アルキル、又は低級シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、１〜３個の炭素原子の直鎖アルキル、又は３個の炭素原子の分枝鎖アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルである。１つの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００２７】
１つの実施形態において、Ｌは、４〜７員のアルキレン鎖、４〜７員のアルケニレン鎖、ＣＨ（ＯＨ）−アルキレン鎖（４〜６員を含むアルキレン）又はアルキレン−Ｏ−アルキレン鎖（２つのアルキレン鎖は一緒になって合計４〜６員を含む）。
【００２８】
１つの実施形態において、Ｌは、４〜６員のアルキレン鎖、４〜６員のアルケニレン鎖、又は４〜６員のアルキレン−Ｏ−アルキレン鎖である。
【００２９】
１つの実施形態において、Ｌは、４〜７員のアルキレン鎖である。１つの実施形態において、Ｌは、ＣＨ（ＯＨ）−アルキレン鎖（４〜６員を含むアルキレン）である。
【００３０】
１つの実施形態において、Ｌは、４〜６員のアルキレン鎖である。１つの実施形態において、Ｌは、４〜６員のアルケニレン鎖である。１つの実施形態において、Ｌは、５〜６員のアルキレン鎖である。１つの実施形態において、Ｌは、４〜６員のアルキレン−Ｏ−アルキレン鎖である。
【００３１】
好ましくは、Ｌがアルケニレン鎖を含む場合、二重結合はトランス関係にある。
【００３２】
１つの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−である。
【００３３】
１つの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３４】
１つの実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３５】
１つの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３６】
１つの実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３７】
１つの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−、（シス）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、（シス）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、（シス）−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、（シス）−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、（シス）−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−、（トランス）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、（トランス）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、（トランス）−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、（トランス）−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、又は（トランス）−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３８】
１つの実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−、（シス）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、（シス）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、（シス）−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、（シス）−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、（シス）−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−、（トランス）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、（トランス）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、（トランス）−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、（トランス）−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、又は（トランス）−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３９】
１つの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−である。１つの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−である。１つの実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）４−である。１つの実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）６−又は−（ＣＨ２）５−である。１つの実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）６−である。１つの実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）５−である。１つの実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）４−である。１つの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−である。１つの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−である。１つの実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である。１つの実施形態において、Ｌは、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−である。１つの実施形態において、Ｌは、（シス）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−である。１つの実施形態において、Ｌは、（シス）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−である。１つの実施形態において、Ｌは、（シス）−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−である。１つの実施形態において、Ｌは、（シス）−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。１つの実施形態において、Ｌは、（シス）−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−である。１つの実施形態において、Ｌは、（トランス）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−である。１つの実施形態において、Ｌは、（トランス）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−である。１つの実施形態において、Ｌは、（トランス）−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−である。１つの実施形態において、Ｌは、（トランス）−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。１つの実施形態において、Ｌは、（トランス）−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４０】
１つの実施形態において、ｍは０〜５の整数であり、Ｘは本明細書で定義される置換基である。
【００４１】
１つの実施形態において、ｍは０〜５の整数であり、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。
【００４２】
１つの実施形態において、ｍは０〜３の整数であり、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。
【００４３】
１つの実施形態において、ｍは０〜３の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。
【００４４】
１つの実施形態において、ｍは０〜２の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルである。１つの実施形態において、ｍは０又は１の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルである。１つの実施形態において、ｍは０又は１の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルである。１つの実施形態において、ｍは０又は１の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、又はヒドロキシルである。
【００４５】
１つの実施形態において、
【化１５】
2018510177.tif 000017
は、
【化１６】
2018510177.tif 000018
である。
【００４６】
１つの実施形態において、ｎは０〜４の整数であり、Ｒａは本明細書で定義される置換基である。
【００４７】
１つの実施形態において、ｎは０〜４の整数であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。
【００４８】
１つの実施形態において、ｎは０〜３の整数であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。
【００４９】
１つの実施形態において、ｎは０〜３の整数であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。
【００５０】
１つの実施形態において、ｎは０〜２の整数であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルである。１つの実施形態において、ｎは０又は１の整数であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルである。１つの実施形態において、ｎは０又は１の整数であり、ＲａはＦ、Ｃｌ、又はＣ１−３アルコキシである。１つの実施形態において、ｎは１であり、ＲａはＦ、Ｃｌ、又はメトキシである。１つの実施形態において、ｎは１であり、ＲａはＣｌであり、好ましくはＣ−５位のＣｌである。１つの実施形態において、ｎは０である。
【００５１】
１つの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ又はＦである。１つの実施形態において、ＲｂはＨである。
【００５２】
１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル、又は低級シクロアルキルであり；Ｒ２は、低級直鎖又は分枝鎖アルキル、又は低級シクロアルキルであり；Ｌは、４〜７員のアルキレン鎖、ＣＨ（ＯＨ）−アルキレン鎖（４〜６員を含むアルキレン）、４〜６員のアルケニレン鎖、又は４〜６員のアルキレン−Ｏ−アルキレン鎖であり；ｍは、０〜５の整数であり、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；ｎは、０〜４の整数であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；ＲｂはＨ又はＦである。
【００５３】
１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル、又は低級シクロアルキルであり；Ｒ２は、低級直鎖又は分枝鎖アルキル、又は低級シクロアルキルであり；Ｌは、４〜６員のアルキレン鎖、４〜６員のアルケニレン鎖、又は４〜６員のアルキレン−Ｏ−アルキレン鎖であり；ｍは、０〜５の整数であり、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；ｎは、０〜４の整数であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；Ｒｂは、Ｈ又はＦである。
【００５４】
１つの実施形態において、Ｒ１は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルであり；Ｒ２は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルであり；Ｌは、４〜６員のアルキレン鎖又はＣＨ（ＯＨ）−アルキレン鎖（４〜６員を含むアルキレン）であり；ｍは、０〜３の整数であり、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；ｎは、０〜３の整数であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；ＲｂはＨである。
【００５５】
１つの実施形態において、Ｒ１は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルであり；Ｒ２は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルであり；Ｌは、４〜６員のアルキレン鎖であり；ｍは、０〜３の整数であり、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；ｎは、０〜３の整数であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１であり；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；ＲｂはＨである。
【００５６】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−であり、ｍは、０〜２の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ＲｂはＨである。
【００５７】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−であり、；ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり、ＲｂはＨであり；
【化１７】
2018510177.tif 000019
は、Ｘ１〜Ｘ１４のいずれか１つである。
【００５８】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり；ｍは、０〜２の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ＲｂはＨである。
【００５９】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり；ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ＲｂはＨであり；
【化１８】
2018510177.tif 000020
は、Ｘ１〜Ｘ１４のいずれか１つである。
【００６０】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、；ｍは、０〜２の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ＲｂはＨである。
【００６１】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）５−、又は−（ＣＨ２）４−であり；ｍは、０又は１の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ｎは１であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシであり；ＲｂはＨである。
【００６２】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）５−、又は−（ＣＨ２）４−であり；ｎは１であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシであり；ＲｂはＨであり；
【化１９】
2018510177.tif 000021
は、Ｘ１〜Ｘ１４のいずれか１つである。
【００６３】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−であり、ｍは、０又は１の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ｎは１であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシであり；ＲｂはＨである。
【００６４】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−であり；ｎは１であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシであり；ＲｂはＨであり；
【化２０】
2018510177.tif 000022
は、Ｘ１〜Ｘ１４のいずれか１つである。
【００６５】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）５−、又は−（ＣＨ２）４−であり；ｍは、０又は１の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ｎは１であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシであり；ＲｂはＨである。
【００６６】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）５−、又は−（ＣＨ２）４−であり；ｎは１であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシであり；ＲｂはＨであり；
【化２１】
2018510177.tif 000023
は、Ｘ１〜Ｘ１４のいずれか１つである。
【００６７】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり；Ｌは、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）５−、又は−（ＣＨ２）４−であり；ｍは、０又は１の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、又はヒドロキシルであり；ｎは１であり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシであり；ＲｂはＨである。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｌは、−（ＣＨ２）７−であり、ｍは、０又は１の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、又はヒドロキシルであり；ｎは１であり、Ｒａは、Ｃｌ、好ましくはＣ−５位のＣｌであり；ＲｂはＨである。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｌは、−（ＣＨ２）６−であり、ｍは、０又は１の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、又はヒドロキシルであり；ｎは１であり、Ｒａは、Ｃｌ、好ましくはＣ−５位のＣｌであり；ＲｂはＨである。
【００７０】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｌは、−（ＣＨ２）７−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）６−、又は−（ＣＨ２）６−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）５−であり；ｎは１であり、ＲａはＣｌであり、
【化２２】
2018510177.tif 000024
は、Ｘ１〜Ｘ１４のいずれか１つである。
【００７１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、非分枝又は分枝の飽和一価炭化水素鎖を指すと理解される。アルキル基の例には、これに限定されるものではないが、Ｃ１−１０アルキル基が含まれ、但し、Ｃ３−１０のように、分枝鎖アルキルは少なくとも３個の炭素原子を含む。低級直鎖アルキルは、１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有していてもよい。一方、分枝状低級アルキルは、Ｃ３−６を含んでいてもよい。アルキル基の例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが含まれる。用語「アルキル」はまた、１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置き換えられたアルキル、即ち、上記で定義される全てのアルキルのフルオロアルキルを含むハロアルキル：トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチルのような直鎖又は分枝鎖フルオロアルキル及び直鎖又は分枝低級フルオロアルキルを含むことを意味する。
【００７２】
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、二価であるアルキル残基を指すと理解される。本明細書の可変的なＬの定義における使用において、アルキレンは、インドール残基のＣ−２位及びフェニル基の両方に結合している。
【００７３】
用語「アルケニル」は、鎖中に１つ又は複数の二重結合、好ましくは１つを有する任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素部分を表す。炭素原子の数は、少なくとも２個の炭素原子が存在する限り、「アルキル」の炭素原子の数と同じであってもよい。
【００７４】
本明細書で使用される用語「アルケニレン」は、二価であるアルケニル残基を指すと理解される。本明細書の可変的なＬの定義における使用において、アルケニレンは、インドール残基のＣ−２位及びフェニル基の両方に結合している。
【００７５】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して隣接原子に共有結合しているアルキル、アルケニル、又はアルキニル部分をそれぞれ表す。
【００７６】
用語「アリール」は、少なくとも１つのベンゼノイド型環（即ち、単環式又は多環式であってもよい）を含む炭素環式部分を表す。例としては、これに限定されるものではないが、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、アニリニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、又はビフェニルが挙げられる。好ましくは、アリールは、６〜１０個、又はより好ましくは６個の炭素原子を含む。
【００７７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む任意に置換されていてもよい環状炭化水素部分を表す。「シクロアルキル」基の例としては、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。低級シクロアルキルは、３〜６個、又は選択的に３、４、５、又は６個のいずれかの炭素原子を含む。この用語には、限定されず、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含まれる。
【００７８】
用語「ヘテロアリール」は、前記環式部分が酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、又は窒素（Ｎ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜１１員芳香族環式部分を表す。ヘテロアリールは、単環式又は多環式であってもよい。ヘテロアリールは、５〜６員単環又は５員単環又は６員単環であってもよい。員単環式環は、７〜１２員二環式環又は９〜１０員二環式環であってもよい。ヘテロアリールが多環式環である場合、環は、ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環を含み、他の環は、シクロアルキル、アリール、又は複素環であってもよく、結合点は任意の利用可能な原子上にあってもよい。この用語には、限定されず、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリルが含まれる。
【００７９】
用語「複素環」は、前記環式部分が酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、又は窒素（Ｎ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜１１員飽和又は部分的飽和（即ち、芳香族ではない限り、１つ又は複数の二重結合を含む）の環式部分を表す。複素環は、単環式又は多環式であってもよい。複素環は、３〜６員単環又は５〜６員単環であってもよい。複素環が多環式環である場合、環は、ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環を含み、他の環は、シクロアルキル、アリール、又は複素環であってもよく、結合点は任意の利用可能な原子上にあってもよい。この用語には、限定されず、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、オキシレニル、チイレニル、アゼチジニル、オキセタニル、オキセチル、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、アゼパニル、オキセパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルが含まれる。
【００８０】
本明細書で使用する表現「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルコキシ」、「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、及び「アルキニルオキシ」（低級アルキル及び低級シクロアルキルを含む）は、すべて独立して、１つ又は複数の置換基で任意に置換されていてもよい。Ｌの定義における使用において、「アルキレン」及び「アルケニレン」は、好ましくは非置換であるか、又は１つ又は複数のフッ化物原子で置換されており、好ましくは「アルキレン」及び「アルケニレン」は非置換である。
【００８１】
用語「任意に置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」、「任意に置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」、又は「置換基」（例えば、上記のＸ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の定義等のための）は、各存在において独立して、１つ又は複数のハロゲン、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニド、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、尿素、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｍ（式中、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、又は３−１０員複素環から選択される）、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｎ（式中、Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、又は３−１０員複素環から選択される）、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ（式中、Ｒｐは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、及び３−１０員複素環から選択される）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｑ（式中、Ｒｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、及び３−１０員複素環から選択される）、ＯＰ（Ｏ）ＯＲｓＯＲｔ、Ｐ（Ｏ）ＯＲｓＯＲｔ（式中、Ｒｓ及びＲｔは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルから選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、３−１０員複素環、Ｃ（Ｏ）Ｒｕ（式中、Ｒｕは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、又は３−１０員複素環から選択される）、Ｃ（Ｏ）ＯＲｖ（式中、Ｒｖは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、又は３−１０員複素環から選択される）、ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｗ（式中、Ｒｘは、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、又は３−１０員複素環から選択されるか、又は、Ｒｘ及びＲｗは、それらが結合している原子とともに３−１０員の複素環を形成する）、又はＳＯ２ＮＲｙＲｚ（式中、Ｒｙ及びＲｚは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０複素環、又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルから選択される）を表す。
【００８２】
別の実施形態において、用語「任意に置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」、「任意に置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」、又は「置換基」は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、アジド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１を示し；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルである。
【００８３】
更に別の実施形態において、用語「任意に置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」、「任意に置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」、又は「置換基」は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、又は−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１を示し；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。
【００８４】
用語「独立して」は、置換基が各項目について同じ又は異なる定義であってもよいことを意味する。
【００８５】
表現「保護基」には、示された部分を保護するための任意の適切な保護基が含まれる。ヒドロキシル部分を保護するための「保護基」の例としては、これらに限定されないが、ベンジル、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等の置換ベンジル、又は他の標準的なヒドロキシル保護基が、当該基が関連する化学変換に適合する範囲内で挙げられる。保護基の更なる例は、Ｇｒｅｅｎらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗｉｌｅｙ、第４版、２００７年）及びＨａｒｒｉｓｏｎらの「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９６）を参照のこと。
【００８６】
本明細書で定義される化合物は、エナンチオマーを生じるキラル中心を含んでいてもよい。従って、化合物は、２つの異なる光学異性体、すなわち（＋）又は（−）エナンチオマーの形態で存在してもよい。本明細書に記載の化合物中のキラル中心は、確立された命名基準に従って（Ｒ）又は（Ｓ）と表すことができる。個々のエナンチオマー並びにそのエナンチオマー混合物は、ラセミ又は個々のエナンチオマーの任意の比の混合物を含めて、本発明の範囲内に含まれる。単一のエナンチオマーは、キラル合成又は他の分離／精製方法、例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素分割、及びキラル補助誘導体化等を含む、当業者に周知の方法により得ることができる。
【００８７】
また、本開示による化合物は、２つ以上のキラル中心を含むことができることも理解されよう。従って、本開示の化合物は、異なるジアステレオマーの形態で存在してもよい。全てのそのようなジアステレオマー及びその混合物が、本発明の範囲内に含まれる。単一のジアステレオマーは、ＨＰＬＣ、結晶化、及びクロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の方法により得ることができる。
【００８８】
本開示の化合物の薬学的に許容される塩もまた提供される。化合物の薬学的に許容される塩という用語が意味するものは、それらが薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基に由来しているということである。
【００８９】
例えば、従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、及び過塩素酸等の無機酸に由来する塩、並びに蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン２スルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及びトリフルオロ酢酸等の有機酸から調製される塩が挙げられる。
【００９０】
他の酸は、それ自体は薬学的に許容されるものではないが、本開示の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用である可能性がある。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、又はアンモニウム塩が挙げられる。塩は、その患者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００９１】
本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む本開示の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論量又は過剰量の所望の塩形成無機又は有機酸と適切な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【００９２】
用語「溶媒和物」は、本明細書で定義される化合物が、水を含めた１つ又は複数の薬学的に許容される溶媒を取り込んで水和物を生じることを意味する。溶媒和物は、化合物１分子当たり１つ又は複数の溶媒分子を含んでいてもよく、又は溶媒１分子当たり１つ又は複数の化合物分子を含んでいてもよい。水和物の非限定的な説明的例としては、一水和物、二水和物、三水和物、及び四水和物、又は半水和物が挙げられる。１つの実施形態において、溶媒は様々な方法で結晶中に保持されてもよく、従って、溶媒分子は結晶中の格子点位置を占めてもよく、又は本明細書に記載の化合物の塩と結合を形成してもよい。溶媒和物は、その服用者に対して有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。溶媒和は、乾燥減量技術（Ｌｏｓｓ  ｏｎ  Ｄｒｙｉｎｇ：ＬＯＤ）法等の当技術分野で知られる方法によって評価することができる。
【００９３】
本開示による化合物は、結晶格子中の分子の異なる配置のために、いくつかの異なる結晶形態で存在することができることは、当業者には理解されるであろう。これは、溶媒和物又は水和物（偽多形体としても知られる）及び非晶質形態を含むことができる。全てのそのような結晶形態及び多形体は、本開示の範囲内に含まれる。多形体は、当該技術分野で周知の方法により特性化することができる。多形が生じているか否かを判断するために用いることができる分析方法の例としては、融点（ホットステージ顕微鏡法を含む）、赤外線（溶液中ではない）、粉末Ｘ線回折法、熱分析法（例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、示差熱分析（ＤＴＡ）、熱重量分析（ＴＧＡ））、ラマン分光法、比較内因性溶解速度、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）が挙げられる。
【００９４】
硫黄原子が存在する場合は、硫黄原子は異なった酸化レベル、即ち、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であってよい。このような酸化レベルは全て本開示の範囲内である。窒素原子が存在する場合は、窒素原子は異なった酸化レベル、即ち、Ｎ又はＮＯであってよい。このような酸化レベルは全て本開示の範囲内である。
【００９５】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１つ又は複数の二重結合を含み、他に特定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を任意の割合で含むことを意味する。
【００９６】
１つの態様において、式ｉｉ
【化２３】
2018510177.tif 000025
の化合物（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ２は先に定義されたとおりであり、Ｒｃは低級直鎖又は分枝鎖アルキル又は低級シクロアルキルである）が提供される。好ましくは、Ｐは水素に不安定な保護基である。好ましくは、Ｒ２はメチルであり、Ｒｃはメチルであり、Ｐはベンジル（ＣＨ２−Ｐｈ）基である。
【００９７】
１つの態様において、式ｉｉｉ
【化２４】
2018510177.tif 000026
の化合物（式中、Ｒ２及びＲｃは先に定義されたとおりである）が提供される。
【００９８】
１つの態様において、式ｉｖ
【化２５】
2018510177.tif 000027
の化合物（式中、Ｒ２及びＲｃは先に定義されたとおりである）が提供される。
【００９９】
化合物ｉｉの先の合成は、ブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）を用いたグルタル酸の対称ジメチルエステルの立体選択的加水分解により開始され、工業用途の目的には十分ではないエナンチオマー比をもたらすキラルシントンを得た（例えば、Ｒ／Ｓ比は９０／１０）。更に、この手順は、大規模合成にはあまり適していない。３−メチルグルタル酸無水物を出発物質として用いたキラル化合物ｉｉの他の合成もまた、報告されている。
【０１００】
１つの態様において、α，β−不飽和エステル化合物ｉへのＲ２−ＭｇＢｒのエナンチオ選択的共役付加を含む、式ｉｉの化合物の調製方法
【化２６】
2018510177.tif 000028
が提供される。好ましくは、化合物ｉｉにおける（Ｓ／Ｒ）比は、少なくとも９０／１０であり、好ましくは約９５／５より高く、より好ましくは約９７／３より高く、更に好ましくは約９８／２である。
【０１０１】
好ましくは、エナンチオ選択的共役付加は、（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ等のキラル（Ｓ）ＢＩＮＡＰ試薬、及びＣｕＢｒ等の適切なＣｕ（Ｉ）塩を用いて行われる。好ましくは、Ｒ２−ＭｇＢｒはＭｅ−ＭｇＢｒである。好ましくは、反応は、約−２０℃等の低温で行われる。（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰを使用する場合、その量は、好ましくは６ｍｏｌ％未満、より好ましくは約４．５ｍｏｌ％である。ＣｕＢｒを使用する場合、その量は、好ましくは約３ｍｏｌ％未満、より好ましくは約２．５ｍｏｌ％未満である。Ｍｅ−ＭｇＢｒを使用する場合、その量は、約３当量（例えば、３．２当量）である。
【０１０２】
以下の表は、上記エナンチオ選択的共役付加について得られた結果の代表例である：
【表１】
2018510177.tif 000029

＊Ｓ／Ｒ比は、キラルＨＰＬＣを用いてラセミ化合物と比較して計算した。
＊＊単離収率。
好ましい条件下において、この反応により９８〜９９％のエナンチオ選択性を得ることができる。
【０１０３】
１つの態様において、以下のステップに従って本開示の化合物を調製する方法が提供される：
【化２７】
2018510177.tif 000030
【０１０４】
１つの実施形態において、前記ステップは、上記のように化合物ｉｉを調製するステップ；Ｐ基を脱保護するステップ；化合物ｉｉｉの第一級−ＯＨ基を酸化して化合物ｉｖを得るステップ；化合物ｉｖを塩化アシルｖに変換するステップ；インドール誘導体ｖｉのフリーデル・クラフツアシル化を塩化アシルｖで行うステップ；及び−ＣＯＯＲｃエステルを加水分解して前記化合物ｖｉｉを得るステップを含む。
【０１０５】
１つの実施形態において、保護基Ｐは、ベンジル誘導体等の水素不安定基であり、脱保護条件は、都合よく、適切な溶媒、例えばＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ中のＨ２及び適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃ等とすることができる。化合物ｉｉｉは、その方法が他の官能基に適合するならば、第一級アルコールの標準的及び既知の酸化方法を用いて酸化することができる。適切な酸化条件は、ＰＤＣ酸化であってもよい。化合物ｉｖは、他の官能基、例えば（ＣＯＣｌ）２及び触媒量のＤＭＦに適合する標準的な塩化アシル形成条件を用いて変換することができる。化合物ｖｉのフリーデル・クラフツアシル化には、適切なルイス酸が必要であり、その例は、Ｍｅ２ＡｌＣｌである。−ＣＯＯＲｃエステル加水分解は、ＢＢｒ３を用いて都合よく行うことができる。
【０１０６】
本明細書で定義される「対象」は、ヒト及び非ヒト対象の両方を示す。好ましくは、対象はヒトである。そのような対象（又は患者）に限定されないが、本明細書で定義される化合物、組成物、組み合わせ、又は方法は、本明細書に記載の疾患に関連する以前のエピソードを患った患者の治療に特に有用であると予想されるか、或いは前記疾患のリスクが高いと見なされる。
【０１０７】
本明細書で使用する「治療」又は「治療する」は、少なくとも前記治療期間中、本明細書に記載の少なくとも１つの疾患を少なくとも制御又は緩和することを指す。
【０１０８】
本明細書で使用する「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」又は「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」処置（交換可能に使用することができる）は、少なくとも前記治療期間中、本明細書に記載の少なくとも１つの疾患の発症を予防することを意味すると理解される。予防処置は、好ましくは、ｉ）更なるエピソードの発生を減少させる、ｉｉ）その重篤度を低減する、又はｉｉｉ）少なくとも治療期間中、更なるエピソードの発生を予防することが好ましい。
【０１０９】
別の実施形態において、本開示は、本明細書で定義される治療有効量の化合物、及び本開示の方法において有用な治療有効量の１つ又は複数の治療薬を含む組み合わせを提供する。
【０１１０】
第２の治療薬は、例えば、鎮痛、抗炎症、及び／又は抗アレルギー特性を有する薬剤であってもよい。本発明の方法における使用が期待される第２の薬剤の非限定的な例としては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、及び末梢鎮痛薬が挙げられる。本発明の化合物を含む化合物及び医薬組成物はまた、ロイコトリエン修飾剤、例えば、ジロートン（Ｚｙｆｌｏ（登録商標））等のロイコトリエンの生合成阻害剤、並びにモンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））及びザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標））等のロイコトリエン拮抗薬と併用してもよい。本発明の化合物と組み合わせて有用である可能性がある他の種類の薬剤としては、抗コリン作動薬、気管支拡張薬、コルチコステロイド、β−２アゴニスト、及びカルシウムアンタゴニスト等の他の抗喘息薬が挙げられる。第２の治療薬は、好ましくはグルココルチコイド、ｃｙｓＬＴ１アンタゴニスト、及びβ−２アゴニストである。
【０１１１】
喘息との関連では、非選択的ＮＳＡＩＤｓは恐らく望ましくないであろうが、他の非アレルギー性疾患において有用である可能性がある。選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、非選択的ＮＳＡＩＤｓに敏感な喘息患者に耐容され、従って有用である可能性がある。同時投与してもよいＮＳＡＩＤｓの例としては、これらに限定されないが、アセチルサリチル酸、アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベンダザックリシナート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモル、ブフェゾラク、シンメタシン、シプロクアゾン、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレイン、ジクロフェナック、ジ?フィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサラート、エトドラク、エトフェナメート、ファンエチゾールメシラート、フェンクロラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、フェンドサル、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォピルトリン、フォスフォサル、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサル、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、イソフェゾラク、イソニキシム、イソプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシンクロニキシナート、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、ペリソキサールシトラート、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラク、ピルフェニドン、プログルメタシンマレアート、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルメチン、トルパドール、トリプタミド、及びウフェナマートが挙げられる。
【０１１２】
当業者には、治療薬の量及び／又は比率が容易に調整されることは明らかであろう。本明細書に記載される組み合わせの範囲は、特に限定されないが、原則として、本明細書に記載の疾患の予防又は治療に有用な任意の治療薬を含むことが理解されよう。
また、治療に使用する治療薬の量及び／又は比率は、選択される特定の薬剤だけでなく、投与経路、治療が必要とされる状態の性質、並びに患者の年齢及び状態によっても変化すること、また、最終的には主治医の判断であることも理解されよう。
【０１１３】
本明細書で定義される化合物は、本方法及び組み合わせにおいて本明細書で使用される１つ又は複数の薬剤と同時に投与することができる。所望の用量は、便宜上、単回用量で、又は適切な間隔で、例えば、１日あたり２、３、４、又はそれ以上の用量として、又は灌流等のように連続して投与される分割用量で、提供されてもよい。化合物は、本方法及び組み合わせにおいて本明細書で使用される１つ又は複数の薬剤とは異なる投与計画で投与することができる。或いは、化合物は、別個の製剤中で、又は共通の製剤中で、連続的に又は同時に投与することができる。
【０１１４】
医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含んでいてもよい。多くの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤が、当技術分野において知られている。薬学的に許容される担体は、製剤の他の成分と適合性があり、それを必要とする対象又は経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液等の液体製剤により忍容されなければならないことは、当業者に理解されるであろう。各担体の割合は、薬剤の溶解度及び化学的性質、投与経路、及び標準的な薬務により決定される。
【０１１５】
本開示の１つの実施形態において、投与の一貫性を確保するために、医薬組成物は、個別の投与単位の形態であり、薬学の分野で周知の任意の方法により調製することができる。全ての方法は、活性化合物を液体担体又は固体担体又はその両方と会合させ、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形するステップを含む。
【０１１６】
経口投与に適した医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、又は錠剤等の個別単位として、粉末又は顆粒として、溶液として、懸濁液として、又はエマルジョンとして都合良く提供されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして提供されてもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、又は湿潤剤等の通常の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、又はエリキシルの形態であってもよく、使用前に水又は他の適切な溶媒で構成するための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性溶媒（食用油を含んでよい）、又は防腐剤等の通常の添加剤を含んでいてもよい。
【０１１７】
本開示による化合物及び組み合わせはまた、非経口投与（例えば、ボーラス注射又は持続注入等の注射による）用に製剤化してもよく、アンプル、予め充填された注射器、少量注入の単位用量形態で、又は防腐剤を加えた複数回用量容器で提供してもよい。組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液、又はエマルションのような形態としてもよく、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤等の製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含んでいてもよい。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離又は溶液からの凍結乾燥により得られる、使用前に適切な溶媒、例えば発熱物質のない滅菌水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０１１８】
５−オキソ−ＥＴＥ及び他のエイコサノイド等のアラキドン酸の代謝産物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方において好酸球及び好中球に対する有力な化学誘引物質であり、アクチン重合、カルシウム動員、インテグリン発現、及び脱顆粒等のこれらの細胞における様々な応答を刺激する（Ｐｏｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｒｏｋａｃｈ、Ｐｒｏｃｅｅｄ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：６５１−６６５（２０１３）。細胞移動及び生存の両方への効果を介して、５−オキソ−ＥＴＥ等のエイコサノイドは、喘息及び他の炎症性疾患を含む好酸球に関連した疾患の病因に関与する。
【０１１９】
よって、本明細書で提供される化合物、組み合わせ、及び組成物は、５−オキソ−ＥＴＥに関連する疾患又は状態の治療又は予防に有用である。
【０１２０】
従って、好酸球性及び炎症性状態の治療又は予防を提供することができる、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。
【０１２１】
その性質上炎症性である多くの疾患又は状態が存在する。例えば、集団に影響を及ぼす炎症性疾患としては、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、及び鼻炎が挙げられる。炎症はまた、疼痛の一般的な原因でもある。炎症性疼痛は、感染、外科手術、又は他の外傷等の多くの理由のために生じることがある。
【０１２２】
用語「炎症」は、上記のような身体的外傷、感染、慢性疾患、及び／又は、外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応（例えば、アレルギー反応の一部として）により誘発される可能性がある局所的又は全身的な防御反応を特徴とする任意の状態を含むことが、当業者により理解されるであろう。有害物質及び損傷組織の両方を破壊、希釈、又は隔離する働きをし得る任意のそのような反応は、例えば、熱、腫脹、痛み、発赤、血管の拡張及び／若しくは血流の増加、白血球の患部への浸潤、機能喪失、並びに／又は炎症状態に関連することが知られている任意の他の症状を呈する可能性がある。従って、用語「炎症」はまた、炎症性疾患、障害、若しくは状態そのもの、それに関連する炎症性要素を有する任意の状態、及び／又は症状として炎症を特徴とする任意の状態を、とりわけ急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性、及び壊死性の炎症並びに当業者に知られている他の形態の炎症を含む呼吸器疾患又は状態に関連する限りにおいて含むと理解されるであろう。従って、この用語はまた、本発明の目的のために、炎症性疼痛、疼痛一般、及び／又は発熱を含む。
【０１２３】
１つの態様において、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎等の呼吸器疾患又は状態、及び、炎症を特徴とするか又は好酸球増多を特徴とする、炎症性要素を有する任意の他の呼吸器疾患又は状態の治療又は予防を提供し得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。
【０１２４】
１つの実施形態において、喘息の治療又は予防を提供し得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法を提供し、当該方法は、本開示の化合物又は組成物の対象への投与を含む。
【０１２５】
喘息は、複雑であり、かつ気道閉塞、気管支収縮、及び原因となっている炎症を含む多様かつ再発性の症状により特徴付けられる、気道の一般的な慢性疾患である。喘息の治療計画は、状態の重症度に応じて変化する。本明細書で使用される場合、用語「喘息」は、これらに限定されないが、軽度、中等度、及び重度の喘息；運動誘発性喘息；アスピリン誘発性喘息；外因性又はアレルギー性喘息；内因性又は非アレルギー性喘息；職業性喘息；咳−変異型喘息；夜間喘息；小児発症喘息；成人発症型喘息を含む、全てのタイプの喘息を含む。
【０１２６】
１つの実施形態において、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療又は予防を提供し得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。ＣＯＰＤは、典型的には肺における異常な炎症反応のために、気道が狭くなる肺の疾患群を指す。ＣＯＰＤの非限定的な例としては、気管支炎及び肺気腫が挙げられる。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、エイコサノイドに関連する別の肺疾患である。
【０１２７】
１つの実施形態において、アレルギー性鼻炎の治療又は予防を提供し得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。アレルギー性鼻炎は、鼻腔の炎症であり、通常は水様鼻漏及び鼻と目のかゆみと関連している。アレルギーは、免疫系が空気中の粒子に過剰反応してアレルギー反応を引き起こすときに起こる。
【０１２８】
別の態様によれば、５−オキソ−ＥＴＥ及び５−ＨＥＴＥ等のエイコサノイドに関連する疾患又は状態の治療又は予防を提供し得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。
【０１２９】
別の態様によれば、５−オキソ−ＴＥＸ及び５−ＨＥＴＥ及び５−オキソ−１５−ＨＥＴＥ等のエイコサノイドの効果を阻害するのに有用であり得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。
【０１３０】
別の態様によれば、ＯＸＥ受容体等の５−オキソ−ＥＴＥ受容体に拮抗するのに有用であり得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。
【０１３１】
５−オキソ−ＥＴＥ、５−オキソ−１５−ＨＥＴＥ、及び５−ＨＥＴＥに対する生物学的反応を遮断することに加えて、本発明の化合物及び組成物は、同様にＯＸＥ受容体のリガンドとして作用することができる他の関連するエイコサノイドに対する生物学的反応も遮断することができると理解されるべきである。従って、本明細書で使用される「エイコサノイド」は、エイコサン酸等の２０個の炭素原子を有する脂肪酸に由来する物質を意味し、１つの態様においては、第８位が不飽和である脂肪酸を意味する。本明細書に提示する方法に包含されるエイコサノイドの非限定的な例としては、５−オキソ−ＥＴＥ、５−ＨＥＴＥ、５−ＨＰＥＴＥ、アラキドン酸、５−オキソ−ＥＴｒＥ（５−オキソ−６Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ−エイコサトリエン酸）、５−ＨＥＴｒＥ（５−ヒドロキシ−６Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ−エイコサトリエン酸）、エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ−トリエン酸、５−オキソ−ＥＤＥ（５−オキソ−６Ｅ，８Ｚ−エイコサジエン酸）、及びエイコサ−５Ｚ，８Ｚ−ジエン酸が挙げられる。更に、特定の１８炭素多価不飽和脂肪酸、例えば、５−オキソ−ＯＤＥ（５−オキソ−６Ｅ，８Ｚ−オクタデカジエン酸）、５−ＨＯＤＥ（５−ヒドロキシ−６Ｅ，８Ｚ−オクタデカジエン酸）、及びセバレイン酸（５Ｚ，８Ｚ−オクタデカジエン酸）が挙げられる。
【０１３２】
上記のように、ＯＸＥ受容体を介して作用するエイコサノイドは、好酸球及び好中球の移動を誘導する。従って、好酸球及び好中球の移動の阻害を提供し得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。従って、好酸球又は好中球の移動の阻害により緩和され得る疾患状態の治療又は予防も包含される。
【０１３３】
５−オキソ−ＥＴＥは前立腺腫瘍細胞の増殖を刺激することができ、ＯＸＥ受容体は前立腺腫瘍細胞上に発現することが示されている。ＨＥＴＥ及びオキソ−ＥＴＥを含むアラキドン酸の代謝産物は、肺癌、膵臓癌及び前立腺癌を含む様々な癌を増殖させ、生存を促進することが示されている。更に、５−ヒドロキシエイコサテトラエノイドは、前立腺癌細胞における主要なアラキドン酸代謝産物である（例えば、癌におけるＧタンパク質共役エイコサノイド受容体の役割の総説については、国際公開第２００７／０２５２５４号及び米国特許出願公開第２００５／０１０６６０３号明細書を参照）。これらの知見は、特定の癌の治療又は予防、並びにこれらの癌細胞におけるアポトーシスの誘導において、本明細書で定義される化合物の５−オキソ−ＥＴＥ受容体アンタゴニストの潜在的役割を示す。従って、１つの実施形態において、肺癌、膵臓癌、及び／又は前立腺癌を含む癌の治療又は予防に有用であり得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。１つの態様において、本明細書では、肺癌、膵臓癌、及び／又は前立腺癌の治療又は予防に有用であり得る方法が提供される。別の態様では、癌細胞、例えば、肺癌細胞、膵臓癌細胞、及び／又は前立腺癌細胞においてアポトーシスを誘導するのに有用であり得る方法が提供される。
【０１３４】
１つの態様において、ウィルス感染（例えば、インフルエンザ、風邪）の治療又は予防に有用であり得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。
【０１３５】
１つの態様において、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び／又は座瘡の治療又は予防に有用であり得る、本明細書で定義される化合物、組み合わせ、組成物、及び方法が提供される。
【０１３６】
５−ＬＯ生成物は、組織の炎症の発症の一因と考えられている。ロイコトリエン及び５オキソ−ＥＴＥの合成は、酵素５−リポキシゲナーゼにより制御される。
【０１３７】
乾癬において５−ＬＯ生成物の薬理学的役割が研究されている。５−ＬＯ生成物の阻害は、乾癬の治療に有用であり得ることが示唆されている。
【０１３８】
組織炎症は、座瘡の進行の一要素である。従って、５−リポキシゲナーゼ産物の阻害剤は、尋常性座瘡の治療において有用な化合物である可能性がある。
【０１３９】
アトピー性皮膚炎は、慢性の再発性皮膚疾患である。病態生理は、炎症メディエーターの放出に関連すると考えられている。５−ＬＯ生成物は、炎症性及びアトピー性状態において役割を果たすと考えられている。従って、５−ＬＯ生成物のモジュレーターは、アトピー性皮膚炎の治療に有用である可能性がある。
【０１４０】
以下の実施例は、本開示の化合物の調製及び使用の詳細を更に例示するために提供する。それらは、本開示の範囲の限定を意図するものでは決してなく、そのように解釈されるべきではない。更に、以下の実施例に記載の化合物は、本開示と考えられる唯一の属を形成すると解釈されるべきではなく、化合物又はその部分の任意の組み合わせ自体が属を形成し得る。
【実施例】
【０１４１】
スキーム１  ５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（ラセミ体１５）の合成
【化２８】
2018510177.tif 000031
【０１４２】
【化２９】
2018510177.tif 000032
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（０．２１５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加え、３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．７６４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約２０分間撹拌した後、反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌで０℃でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで４回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１ｇ、９４％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.64 (s、1H)、7.30 (d、2H)、7.22 (s、1H)、4.38 (q、2H)、4.06 (s、3H)、1.41 (t、3H). 13C NMR: 161.95、137.92、129.20、126.66、126.19、125.35、121.62、111.39、109.30、60.75、31.84、14.35.
【０１４３】
【化３０】
2018510177.tif 000033
（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（３）の合成：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４７．１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。水を加え、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物（８９ｍｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.54 (s、1H)、7.23 (d、1H)、7.19 - 7.14 (m、1H)、6.40 (s、1H)、4.79 (s、2H)、3.80 (s、3H). 13C NMR: 140.22、136.85、128.40、125.53、122.59、120.45、110.50、101.28、57.76、30.35.
【０１４４】
【化３１】
2018510177.tif 000034
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４）の合成：
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の粗（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（１７．５５ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に活性化ＭｎＯ２（８６．９４ｇ、８９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを固体として得た（１７．５ｇ、９７％）。HRMS (ESI) m/z [C10H8ClNO]+の計算値: 194.0367 実測値194.0255. 1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 9.89 (s、1H)、7.70 (s、1H)、7.35 (q、2H)、7.18 (s、1H)、4.08 (s、3H). 13C NMR: 182.88、139.03、136.43、127.28、126.97、126.61、122.33、116.25、111.58、31.73.
【０１４５】
【化３２】
2018510177.tif 000035
５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール（６、ｎ＝４、Ｒ＝Ｈ）の合成：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のトリフェニル（５−フェニルペンチル）ホスホニウムブロミド（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し直し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（０．４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３２を白色固体として得た（０．７２３ｇ、９３％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.48 (d、1H)、7.31 - 7.26 (m、2H)、7.17 (dd、4H)、7.09 (d、1H)、6.48 (s、1H)、6.34 (m、2H)、3.68 (s、3H)、2.70 - 2.62 (m、2H)、2.32 - 2.27 (m、2H)、1.70 (dt、2H)、1.61 - 1.49 (m、2H). 13C NMR: 142.47、140.02、135.26、135.18、128.89、128.41、128.31、125.72、125.23、121.27、119.30、118.56、109.95、97.32、35.80、33.29、31.02、29.95、28.77.
【０１４６】
【化３３】
2018510177.tif 000036
５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール（９、ｎ＝４、Ｒ＝Ｈ）の合成：
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｅ）−５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール（０．６５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）をＨ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た（０．６１１ｇ、９４％）。HRMS (ESI) m/z [C21H24ClNO]+の計算値: 326.1676実測値326.1843. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.47 (s、1H)、7.28 (d、1H)、7.21 - 7.13 (m、5H)、7.08 (dd、1H)、6.17 (s、1H)、3.63 (s、3H)、2.72 - 2.65 (m、2H)、2.61 (t、2H)、1.80 - 1.60 (m、4H)、1.44 (dd、4H).
【０１４７】
【化３４】
2018510177.tif 000037
５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸メチル（１１、ｎ＝４、Ｒ＝Ｈ）の合成：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１．２４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１滴のＤＭＦを加えた後、０℃で塩化オキサリル溶液（ジクロロメタン中２．０Ｍ、１５．６ｍｍｏｌ）７．８ｍＬを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、粗製物を減圧下で蒸発させて、５−クロロ−３−メチル−５−オキソペンタン酸メチルを得た。ジクロロメタン中の５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＭｅ２ＡｌＣｌ（ヘキサン中１．０Ｍ、１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−５−オキソペンタノエート（１．３１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を、溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタノエート（２．６ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (d、1H)、7.30 - 7.21 (m、4H)、7.21 - 7.13 (m、3H)、3.69 (s、3H)、3.68 (s、3H)、3.20 - 3.12 (m、2H)、3.02 (dd、1H)、2.89 (dd、1H)、2.75 (dd、1H)、2.60 (t、2H)、2.52 (dd、1H)、2.32 (dd、1H)、1.69 - 1.58 (m、4H)、1.53 - 1.34 (m、4H)、1.09 (d、3H). 13C NMR:  194.91、173.17、150.63、142.69、135.10、128.39 (s)、128.24、127.83、126.92、125.62、122.17、120.43、113.23、110.59、51.46、49.37、41.12、35.92、31.39、29.66 (s)、29.61、29.08、29.05、26.50、26.28、20.35.
【０１４８】
【化３５】
2018510177.tif 000038
５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１５）の合成：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１、１０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタノエート（１．１４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１．０２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。水層を４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１．０５ｇ、９５％）を得た。HRMS (ESI) m/z [C27H32ClNO3+H]+の計算値: 454.2143、実測値454.2357. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (d、J = 0.9 Hz、1H)、7.26-7.21 (m、4H)、7.08 (d、J = 8.2 Hz、2H)、3.69 (s、3H)、3.16 (t、J = 7.7 Hz、2H)、3.05-2.93 (m、2H)、2.76-2.68 (m、1H)、2.62-2.53 (m、3H)、2.36 (dd、J = 15.2、7.3 Hz、1H)、1.64-1.56 (m、4H)、1.51-1.43 (m、2H)、1.41-1.33 (m、2H)、1.13 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.37、176.70、151.09、141.08、135.16、131.30、129.74、128.33、128.05、126.90、122.35、120.39、113.07、110.70、49.06、40.90、35.22、31.23、29.66、29.59、28.97、28.91、26.53、26.32、20.50.
【０１４９】
化合物１２−１４及び１７−２５を、上記化合物１５と同様の方法で調製し、該化合物は、以下の特徴を有していた。
【０１５０】
【化３６】
2018510177.tif 000039
５−（５−クロロ−１−メチル−２−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１２）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (s、1H)、7.36 (s、1H)、7.29 (t、2H)、7.20 (t、5H)、3.56 (s、3H)、3.25 - 3.13 (m、2H)、2.97 (qd、2H)、2.79 (q、2H)、2.71 (dt、1H)、2.45 (ddd、2H)、2.02 - 1.89 (m、2H)、1.14 (d、3H). 13C NMR: 178.10、172.09、142.89、142.21、136.50、129.35、128.41、128.33、128.26、125.79、123.46、120.73、115.23、107.98、44.92、40.33、35.71、31.06、30.45、28.41、27.17、20.06.
【０１５１】
【化３７】
2018510177.tif 000040
メチル５−（５−クロロ−１−メチル−２−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１３）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (s、1H)、7.25 (m、5H)、7.17 (m、3H)、3.65 (s、3H)、3.25 - 3.15 (m、2H)、3.07 - 2.91 (m、2H)、2.70 (dt、J = 15.0、7.1 Hz、3H)、2.55 (dd、J = 15.2、5.4 Hz、1H)、2.34 (dd、J = 15.2、7.3 Hz、1H)、1.80 (dt、J = 15.0、7.6 Hz、2H)、1.71 - 1.59 (m、2H)、1.13 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 195.16、178.25、150.70、142.06、135.11、128.40、128.31、127.96、126.87、125.78、122.28、120.38、113.15、110.66、49.10、40.95、35.56、31.28、29.61、28.53、26.38、26.15、20.37.
【０１５２】
【化３８】
2018510177.tif 000041
５−（５−クロロ−１−メチル−２−（５−フェニルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１４）： 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (s、1H)、7.25 (m、Hz、4H)、7.17 (dd、J = 12.1、6.4 Hz、3H)、3.68 (s、3H)、3.23 - 3.12 (m、2H)、2.99 (qd、J = 16.1、6.9 Hz、2H)、2.82 - 2.68 (m、1H)、2.66 - 2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.73 - 1.60 (m、4H)、1.51 (dd、J = 14.2、7.3 Hz、2H)、1.14 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.12、178.28、150.86、142.49、135.11、128.45、128.27、127.95、126.90、125.68、122.26、120.40、113.11、110.65、49.09、40.96、35.82、31.24、29.61、29.37、28.91、26.41、26.26、20.37.
【０１５３】
【化３９】
2018510177.tif 000042
５−（５−クロロ−２−（６−（２−クロロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１７）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ  7.89 (s、1H)、7.31 (d、1H)、7.25 - 7.06 (m、5H)、3.70 (s、3H)、3.21 - 3.13 (m、2H)、2.99 (qd、2H)、2.73 (ddd、3H)、2.56 (dd、1H)、2.36 (dd、1H)、1.69 - 1.58 (m、4H)、1.55 - 1.38 (m、4H)、1.14 (d、3H). 13C NMR: 195.33、176.94、151.11、140.18、135.15、133.84、130.35、129.39、128.02、127.14、126.92、126.69、122.32、120.40、113.06、110.68、49.02、40.91、33.54、29.66、29.65、29.55、29.09、28.96、26.51、26.33、20.49.
【０１５４】
【化４０】
2018510177.tif 000043
５−（５−クロロ−２−（６−（２−フルオロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１８）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (s、1H)、7.22 - 7.07 (m、4H)、7.05 - 6.90 (m、2H)、3.64 (s、3H)、3.18 - 3.07 (m、2H)、3.01 (dd、J = 16.0、6.7 Hz、1H)、2.89 (dd、J = 16.0、6.7 Hz、1H)、2.74 (dq、J = 13.1、6.4 Hz、1H)、2.66 - 2.52 (m、3H)、2.34 (dd、J = 15.3、7.6 Hz、1H)、1.60 (dt、J = 14.6、7.5 Hz、4H)、1.47 (dd、J = 14.4、7.1 Hz、2H)、1.43 - 1.32 (m、2H)、1.12 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 193.27、176.95、159.48、149.03、133.28、128.80 (d,)、127.56、126.07、125.52、125.11、122.06、120.40、118.58、113.27、111.27、108.85、47.27、39.20、28.23、27.78、27.71、27.20、27.15、27.09、24.55、24.47、18.52.
【０１５５】
【化４１】
2018510177.tif 000044
５−（５−クロロ−２−（６−（２−メトキシフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１９）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.90 (d、J = 1.1 Hz、1H)、7.26-7.10 (m、4H)、6.88-6.81 (m、2H)、3.80 (s、3H)、3.69 (s、3H)、3.15 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 16.4、7.1 Hz、1H)、2.94 (dd、J = 16.0、6.6 Hz、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.59-2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 16.0、7.4 Hz、1H)、2.94 (dd、J = 16.0、6.5 Hz、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.61-2.53 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.66-1.55 (m、4H)、1.53-1.45 (m、2H)、1.43-1.37 (m、2H)、1.33 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.14、178.30、157.42、150.0、135.13、131.09、129.75、127.94、126.97、126.85、122.25、120.45、120.33、113.11、110.63、110.24、55.27、49.08、41.0、30.12、29.77、29.72、29.64、29.34、29.10、26.43、26.37、20.39.
【０１５６】
【化４２】
2018510177.tif 000045
５−（５−クロロ−２−（６−（３−クロロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（２０）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (s、1H)、7.19 (m、5H)、7.03 (d、J = 7.3 Hz、1H)、3.70 (s、3H)、3.21 - 3.11 (m、2H)、3.06 - 2.94 (m、2H)、2.72 (dd、J = 13.1、6.6 Hz、1H)、2.56 (dt、J = 12.1、6.4 Hz、3H)、2.37 (dd、J = 15.1、7.2 Hz、1H)、1.62 (dt、J = 15.2、7.6 Hz、4H)、1.53 - 1.44 (m、2H)、1.43 - 1.34 (m、2H)、1.15 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.48、175.89、151.19、144.70、135.17、133.98、129.51、128.49、128.09、126.90、126.63、125.83、122.38、120.38、113.04、110.72、49.00、40.84、35.56、31.06、29.67、29.57、28.94、28.92、26.60、26.33、20.56.
【０１５７】
【化４３】
2018510177.tif 000046
５−（５−クロロ−２−（６−（３−フルオロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（２１）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): 7.88 (s、1H)、7.25 - 7.11 (m、3H)、6.92 (d、J = 7.6 Hz、1H)、6.84 (t、J = 7.9 Hz、2H)、3.68 (s、3H)、3.23 - 3.10 (m、2H)、2.98 (ddd、J = 37.3、16.1、6.8 Hz、2H)、2.73 (dq、J = 13.2、6.6 Hz、1H)、2.63 - 2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.68 - 1.55 (m、4H)、1.54 - 1.43 (m、2H)、1.38 (dt、J = 14.0、7.0 Hz、2H)、1.13 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.18、177.95、162.86、150.92、145.26、135.11、129.59、127.96、126.88、124.04、122.27、120.38、115.13、113.08、112.45、110.66、49.09、40.95、35.61、31.03、29.62、29.58、28.96、28.93、26.40、26.29、20.39.
【０１５８】
【化４４】
2018510177.tif 000047
５−（５−クロロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（２２）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (d、J = 1.2 Hz、1H)、7.20 (ddd、J = 16.5、10.5、8.2 Hz、3H)、6.79 - 6.68 (m、3H)、3.79 (s、3H)、3.69 (s、3H)、3.21 - 3.11 (m、2H)、2.98 (qd、J = 16.0、6.8 Hz、2H)、2.73 (dq、J = 13.3、6.6 Hz、1H)、2.64 - 2.51 (m、3H)、2.36 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.69 - 1.57 (m、4H)、1.53 - 1.44 (m、2H)、1.44 - 1.34 (m、2H)、1.14 (d、J = 6.7 Hz、3H).13C NMR: 195.29、177.11、159.55、151.05、144.35、135.14、129.19、128.01、126.92、122.30、120.86、120.41、114.22、113.07、110.82、110.66、55.12、49.03、40.90、35.93、31.23、29.65、29.03、29.01、26.49、26.33、20.46.
【０１５９】
【化４５】
2018510177.tif 000048
５−（５−クロロ−２−（６−（４−クロロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（２３）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.87 (d、1H)、7.25 - 7.20 (m、4H)、7.08 (d、2H)、3.70 (s、3H)、3.22 - 3.10 (m、2H)、3.00 (d、2H)、2.71 (td、1H)、2.60 - 2.51 (m、3H)、2.37 (dd、1H)、1.70 - 1.55 (m、4H)、1.53 - 1.43 (m、2H)、1.38 (dd、2H)、1.16 (d、3H). 13C NMR: 200.78、151.32、141.06、131.32、129.74、128.34、128.14、126.90、124.63、122.41、120.48、120.37、112.99、110.74、48.96、35.22、34.15、31.23、29.68、29.59、28.94、28.90、28.63、26.68、20.63.
【０１６０】
【化４６】
2018510177.tif 000049
５−（５−クロロ−２−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（２４）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 11.02 (br s、1H)、7.88 (d、J = 1.1 Hz、1H)、7.27-7.17 (m、2H)、7.09 (q、J = 5.6 Hz、2H)、6.92 (t、J = 8.7 Hz、2H)、3.67 (s、3H)、3.14 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 16.0、6.9 Hz、1H)、2.91 (dd、J = 16.0、6.7 Hz、1H)、2.78-2.68 (m、1H)、2.59-2.54 (m、3H)、2.34 (dd、J = 15.3、7.5 Hz、1H)、1.64-1.55 (m、4H)、1.51-1.42 (m、2H)、1.40-1.33 (m、2H)、1.25 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 195.15、178.15、162.34、159.93、150.89、138.27、138.24、135.12、129.69、129.62、127.95、126.91、122.26、120.40、115.03、114.82、113.12、110.66、49.13、40.99、35.06、31.47、29.62、29.00、28.94、26.41、26.29、20.42.
【０１６１】
【化４７】
2018510177.tif 000050
５−（５−クロロ−２−（６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（２５）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 11.04 (br s、1H)、7.89 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.27-7.18 (m、2H)、7.07 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.81 (d、J = 8.5 Hz、2H)、3.77 (s、3H)、3.68 (s、3H)、3.15 (t、J = 7.7 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 16.4、7.0 Hz、1H)、2.93 (dd、J = 16.0、6.6 Hz、1H)、2.77-2.67 (m、1H)、2.59-2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.65-1.55 (m、4H)、1.51-1.44 (m、2H)、1.41-1.34 (m、2H)、1.13 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 195.19、177.88、157.62、150.99、135.14、134.79、129.25、127.98、126.94、122.28、120.42、113.68、113.10、110.65、55.26、49.08、40.96、34.96、31.61、29.67、29.65、29.04、28.98、26.45、26.34、20.42.
【０１６２】
スキーム２  ウィッティヒ塩（５）の合成
【化４８】
2018510177.tif 000051
【０１６３】
【化４９】
2018510177.tif 000052
５−（２−クロロフェニル）ペント−４−エン酸（２８）の合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２７（２５ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却し戻し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロベンズアルデヒド（８．２ｇ、５８．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を０℃で加え、粗製物をｐＨ＝３に酸性化した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−（２−クロロフェニル）ペント−４−エン酸をオレンジ色の固体として得た（１２ｇ、９５％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.49 (dd、1H)、7.33 (dd、1H)、7.18 (m、2H)、6.83 (d、1H)、6.26 - 6.14 (m、1H)、2.66 - 2.41 (m、4H). 13C NMR: 178.45、135.40、132.73、130.94、129.62、128.27、127.56、126.79、126.75、33.55、28.06.
【０１６４】
【化５０】
2018510177.tif 000053
５−（２−クロロフェニル）ペンタン酸（２９）の合成：
ベンゼン（１２０ｍＬ）中の２８（１２ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）をＨ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで濾過した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、５−（２−クロロフェニル）ペンタン酸を液体として得た（１２ｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.33 (d、1H)、7.23 - 7.10 (m、3H)、2.75 (t、2H)、2.40 (t、2H)、1.77 - 1.61 (m、4H). 13C NMR: 179.83、139.57、133.90、130.34、129.50、127.35、126.76、33.85、33.20、29.10、24.34.
【０１６５】
【化５１】
2018510177.tif 000054
５−（２−クロロフェニル）ペンタン−１−オール（３０）の合成：
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２９（１２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．６４ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。水を加え、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物（１０．７ｇ、８８％）を得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.33 (dd、1H)、7.23 - 7.09 (m、3H)、3.65 (t、2H)、2.80 - 2.69 (m、2H)、1.72 - 1.55 (m、4H)、1.51 - 1.39 (m、2H). 13C NMR: 140.09、133.89、130.35、129.45、127.19、126.69、62.93、33.56、32.59、29.56、25.52.
【０１６６】
【化５２】
2018510177.tif 000055
１−（５−ブロモペンチル）−２−クロロベンゼン（３１）の合成：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の５−（２−クロロフェニル）ペンタン−１−オール（４．３８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（６．９３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、続いてＣＢｒ４（６．５７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）で精製して、１−（５−ブロモペンチル）−２−クロロベンゼンを液体として得た（５．６ｇ、９７．３％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.36 - 7.30 (m、1H)、7.23 - 7.09 (m、3H)、3.41 (t、2H)、2.82 - 2.66 (m、2H)、1.99 - 1.85 (m、2H)、1.73 - 1.58 (m、2H)、1.57 - 1.46 (m、2H). 13C NMR: 139.86、133.89、130.35、129.49、127.30、126.75、33.78、33.43、32.61、28.92、27.93.
【０１６７】
【化５３】
2018510177.tif 000056
（５−（２−クロロフェニル）ペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（５、ｎ＝３、Ｒ＝２−Ｃｌ）の合成：
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の３１（４．８４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（９．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２日間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、（５−（２−クロロフェニル）ペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミドを白色固体として得た（７．４ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.90 - 7.66 (m、15H)、7.25 (d、1H)、7.21 - 7.05 (m、3H)、3.85 (td、2H)、2.72 - 2.58 (m、2H)、1.75 - 1.50 (m、6H). 13C NMR: 139.68、134.97 (d)、133.72 (d)、130.66、130.47 (d)、129.27、127.24、126.84、118.85、118.00、32.99、29.86 (d)、29.25、22.97、22.50.
【０１６８】
スキーム３  ウィッティヒ塩（７）の合成
【化５４】
2018510177.tif 000057
【０１６９】
【化５５】
2018510177.tif 000058
５−（４−メトキシ−フェニル）−ペント−４−イン−１−オール（３４、Ｒ＝４−ＯＭｅ）の合成：
無水ジエチルアミン（１５ｍＬ）中の４−ヨードアニソール３２（８．７ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）、ペント−４−イン−１−オール３３（３．０ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９３５ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（６７８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた固体をクロマトグラフ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、生成物３４をワインレッド色の液体として得た（６．０ｍｇ、８９％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.32 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.80 (d、J = 8.7 Hz、2H)、3.80 (m、5H)、2.51 (t、J = 6.9 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H). 13C NMR: 159.08、132.87、115.91、113.85、87.84、80.80、61.59、55.22、31.50、15.95.
【０１７０】
【化５６】
2018510177.tif 000059
１−（５−ブロモ−ペント−１−イニル）−４−メトキシ−ベンゼン（３５、Ｒ＝４−ＯＭｅ）の合成：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３４（Ｒ＝４−メトキシ）（６ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（９．９ｇ、３７．７４ｍｍｏｌ）、続いてＣＢｒ４（１０．４ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３５（Ｒ＝４−ＯＭｅ）を淡黄色の液体として得た（７．４ｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.32 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.81 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.79 (s、3H)、3.57 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.58 (t、J = 6.7 Hz、2H)、2.13-2.10 (m、2H). 13C NMR: 159.21、132.91、115.70、113.85、86.30、81.36、55.23、32.52、31.67、18.15.
【０１７１】
【化５７】
2018510177.tif 000060
（５−（４−メトキシフェニル）ペント−４−イン−１−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド（７、Ｒ＝４−ＯＭｅ）の合成：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３５（Ｒ＝４−ＯＭｅ）（７．０ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（８．７ｇ、３３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２日間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、７（Ｒ＝４−ＯＭｅ）を固体として得た（１１．４ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89-7.77 (m、9H,) 7.71-7.66 (m、6H)、7.28 (d、J = 7.2 Hz、2H)、6.80 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.12-4.04 (m、2H)、3.80 (s、3H)、2.87 (t、J = 6.4 Hz、2H)、2.02-1.92 (m、2H). 13C NMR: 59.35、135.15、135.13、133.74、133.64、132.95、130.62、130.50、118.57、117.71、115.35、113.94、86.72、82.05、55.34、50.55、22.42、20.13.
【０１７２】
スキーム４  フェノール誘導体（３７、３８、及び３９）の合成
【化５８】
2018510177.tif 000061
【０１７３】
【化５９】
2018510177.tif 000062
５−（５−クロロ−２−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（３９）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２５（１１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−（５−クロロ−２−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１２ｍｇ、１１％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.26-7.21 (m、2H)、7.01 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.74 (d、J = 8.3 Hz、2H)、3.70 (s、3H)、3.16 (t、J = 7.4 Hz、2H)、3.0 (d、J = 6.8 Hz、2H)、2.76-2.69 (m、1H)、2.57-2.51 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.0、7.2 Hz、1H)、1.63-1.54 (m、4H)、1.50-1.43 (m、2H)、1.40-1.36 (m、2H)、1.15 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 195.66、175.49、153.60、151.37、135.18、134.70、129.42、128.11、126.93、122.39、120.39、115.09、113.0、110.73、48.95、40.85、34.92、31.48、29.71、29.58、28.96、28.83、26.65、26.34、20.58.
【０１７４】
化合物３７及び３８を、上記化合物３９と同様の方法で調製し、該化合物は、以下の特徴を有していた。
【０１７５】
【化６０】
2018510177.tif 000063
５−（５−クロロ−２−（５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（３７）： 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (d、J = 1.1 Hz、1H)、7.26-7.21 (m、2H)、7.07 (dd、J = 15.6、7.6 Hz、2H)、6.85 (t、J = 7.4 Hz、1H)、6.78 (d、J = 7.9 Hz、1H) 3.70 (s、3H)、3.16 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.01 (d、J = 6.8 Hz、2H)、2.76-2.68 (m、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.59-2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 16.0、7.4 Hz、1H)、2.94 (dd、J = 16.0、6.5 Hz、1H)、2.63 (t、J = 7.5 Hz、2H)、2.55 (dd、J = 14.8、5.5 Hz、2H)、2.38 (dd、J = 14.9、7.0 Hz、1H)、1.68-1.44 (m、8H)、1.15 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.89、174.60、153.57、151.46、135.21、130.20、128.75、127.03、126.97、122.45、120.72、120.45、115.55、112.97、110.72、48.92、40.89、29.85、29.69、29.53、29.28、28.73、28.66、26.74、26.28、20.67.
【０１７６】
【化６１】
2018510177.tif 000064
５−（５−クロロ−２−（６−（３−ヒドロキシフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（３８）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.87 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.26 - 7.19 (m、2H)、7.12 (t、J = 7.8 Hz、1H)、6.76 - 6.63 (m、3H)、3.70 (s、3H)、3.17 (dd、J = 13.5、7.3 Hz、2H)、3.04 - 2.99 (m、2H)、2.78 - 2.66 (m、1H)、2.61 - 2.50 (m、3H)、2.37 (dd、J = 15.1、7.1 Hz、1H)、1.68 - 1.56 (m、4H)、1.54 - 1.44 (m、2H)、1.40 (dd、J = 14.5、7.5 Hz、2H)、1.16 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 196.03、175.77、155.83、151.61、144.36、135.22、129.40、128.20、126.93、122.46、120.71、120.38、115.40、112.90、112.72、110.78、49.09、41.01、35.42、30.60、29.69、29.32、28.65、28.42、26.68、26.37、20.69.
【０１７７】
スキーム５  Ｓ−異性体（４６−５５）の合成
【化６２】
2018510177.tif 000065
【０１７８】
【化６３】
2018510177.tif 000066
５−（ベンジルオキシ）−３−メチルペンタン酸（Ｓ）−メチル（４１）の合成：
隔壁及び撹拌子を備えた丸底フラスコ中で、（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（５５５ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ（６５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＭｅ（１０ｍＬ）に溶解し、明るい黄色懸濁液が観察されるまでｏｒｇａｎ下で室温で撹拌した。次いで、混合物を−２０℃に冷却し、反応混合物にＭｅＭｇＢｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液、１９．３８ｍＬ、５８．１５ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。４５分間撹拌した後、ｔ−ＢｕＯＭｅ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（ベンジルオキシ）ペント−２−エン酸メチル（４．０ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間かけて滴下した。−２０℃で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を順次加え、混合物を室温まで温めた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、４％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（２．１５ｇ、５０％）。HRMS (ESI) m/z [C14H20O3+ H]+の計算値: 237.1491、実測値237.1761. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.36-7.26 (m、5H)、4.49 (s、2H)、3.65 (s、3H)、3.51 (t、J = 8.0 Hz、2H)、2.35 (q、J = 8.0 Hz、1H)、2.18-2.11 (m、2H)、1.72-1.64 (m、1H)、1.56-1.48 (m、1H)、0.96 (d、J = 8.0 Hz、3H). 13C NMR: 173.44、138.55、128.37、127.62、127.53、72.92、68.23、51.38、41.52、36.32、27.69、19.83.
【０１７９】
【化６４】
2018510177.tif 000067
５−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸（Ｓ）−メチル（４２）の合成：
１２ｍＬの無水ＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの無水エタノール中の（Ｓ）−メチル５−（ベンジルオキシ）−３−メチルペンタノエート（２．１ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２１０ｍｇ）の撹拌溶液を、１気圧及び室温で６時間、水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して無色液体の第１級アルコールを得た（１．０９ｇ、８５％）。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。HRMS (ESI) m/z [C7H14O3+ H]+の計算値: 147.1021、実測値147.1249. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 3.68 (s、3H)、3.67 (t、J = 12.0 Hz、2H)、2.38- 2.32 (m、1H)、2.24-2.13 (m、2H)、1.77-1.66 (m、2H)、1.25 (br s、1H)、0.97 (d、J = 4.0 Hz、3H). 13C NMR: 173.77、60.44、51.53、41.39、39.45、26.99、20.09.
【０１８０】
【化６５】
2018510177.tif 000068
（Ｓ）−５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（４３）の合成：
固体のピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）（１２．８７ｇ、３４．２２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアルコール（Ｓ）−メチル５−ヒドロキシ−３−メチルペンタノエート（１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。氷冷水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸を無色油状物として得た（９８６ｍｇ、９０％）。HRMS (ESI) m/z [C7H12O4+ H]+の計算値: 161.0814、実測値161.0815. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.78 (br s、1H)、3.68 (s、3H)、2.52-2.40 (m、3H)、2.29 (dd、J = 16.0、8.0 Hz、2H)、1.04 (d、J = 4.0 Hz、3H). 13C NMR: 178.42、172.88、51.59、40.50、40.57、27.17、19.81.
【０１８１】
【化６６】
2018510177.tif 000069
５−クロロ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（Ｒ）−メチル（４４）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（９００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ、６．２４ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１滴のＤＭＦを０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。粗酸塩化物を更に精製することなく更に使用した。
【０１８２】
【化６７】
2018510177.tif 000070
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸メチル（４５）の合成：
ジクロロメタン中の５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＭｅ２ＡｌＣｌ（ヘキサン中１．０Ｍ、６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−５−オキソペンタノエート（６５５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を、溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタノエート（１．３ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (d、1H)、7.30 - 7.21 (m、4H)、7.21 - 7.13 (m、3H)、3.69 (s、3H)、3.68 (s、3H)、3.20 - 3.12 (m、2H)、3.02 (dd、1H)、2.89 (dd、1H)、2.75 (dd、1H)、2.60 (t、2H)、2.52 (dd、1H)、2.32 (dd、1H)、1.69 - 1.58 (m、4H)、1.53 - 1.34 (m、4H)、1.09 (d、3H). 13C NMR:  194.91、173.17、150.63、142.69、135.10、128.39 (s)、128.24、127.83、126.92、125.62、122.17、120.43、113.23、110.59、51.46、49.37、41.12、35.92、31.39、29.66 (s)、29.61、29.08、29.05、26.50、26.28、20.35.
【０１８３】
【化６８】
2018510177.tif 000071
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（４６）の合成：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１、６ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタノエート（５０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（５００ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。水層を４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１．０５ｇ、９５％）を得た。HRMS (ESI) m/z [C27H32ClNO3+H]+の計算値: 454.2143、実測値454.2357. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 11.05 (br s、1H) 7.89 (d、J = 0.9 Hz、1H)、7.26-7.20 (m、2H)、7.18-7.13 (m、5H)、3.64 (s、3H)、3.12 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.01 (dd、J = 16.0、6.6 Hz、1H)、2.90 (dd、J = 16.0、6.7 Hz、1H )、2.79-2.68 (m、1H)、2.61-2.53 (m、3H)、2.33 (dd、J = 15.3、7.5 Hz、1H)、1.66-1.56 (m、4H)、1.51-1.44 (m、2H)、1.42-1.33 (m、2H)、1.12 (d、J = 6.8 Hz、3H). 13C NMR: 195.11、178.65、150.90、142.71、135.13、128.42 128.27、127.94、126.96、125.64、122.25、120.04、113.13、110.67、49.12、41.03、35.93、31.40、29.67、29.63、29.07、29.05、26.41、26.33、20.38.
【０１８４】
【化６９】
2018510177.tif 000072
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（６−（２−クロロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（４７）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ  7.89 (s、1H)、7.31 (d、1H)、7.25 - 7.06 (m、5H)、3.70 (s、3H)、3.21 - 3.13 (m、2H)、2.99 (qd、2H)、2.73 (ddd、3H)、2.56 (dd、1H)、2.36 (dd、1H)、1.69 - 1.58 (m、4H)、1.55 - 1.38 (m、4H)、1.14 (d、3H). 13C NMR: 195.33、176.94、151.11、140.18、135.15、133.84、130.35、129.39、128.02、127.14、126.92、126.69、122.32、120.40、113.06、110.68、49.02、40.91、33.54、29.66、29.65、29.55、29.09、28.96、26.51、26.33、20.49.
【０１８５】
【化７０】
2018510177.tif 000073
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（６−（２−フルオロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（４８）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物１８から第１の溶出化合物として得た。
【０１８６】
【化７１】
2018510177.tif 000074
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（６−（２−メトキシフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（４９）： 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.90 (d、J = 1.1 Hz、1H)、7.26-7.10 (m、4H)、6.88-6.81 (m、2H)、3.80 (s、3H)、3.69 (s、3H)、3.15 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 16.0、7.1 Hz、1H)、2.94 (dd、J = 16.0、6.5 Hz、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.59-2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 16.0、7.4 Hz、1H)、2.94 (dd、J = 16.0、6.5 Hz、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.61-2.53 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.66-1.55 (m、4H)、1.53-1.45 (m、2H)、1.43-1.37 (m、2H)、1.33 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.14、178.30、157.42、150.0、135.13、131.09、129.75、127.94、126.97、126.85、122.25、120.45、120.33、113.11、110.63、110.24、55.27、49.08、41.0、30.12、29.77、29.72、29.64、29.34、29.10、26.43、26.37、20.39.
【０１８７】
【化７２】
2018510177.tif 000075
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（６−（３−クロロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（５０）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.25 - 7.11 (m、5H)、7.03 (d、J = 7.3 Hz、1H)、3.70 (s、3H)、3.22 - 3.12 (m、2H)、2.99 (qd、J = 16.1、6.9 Hz、2H)、2.73 (h、J = 6.7 Hz、1H)、2.63 - 2.50 (m、3H)、2.36 (dd、J = 15.2、7.3 Hz、1H)、1.61 (p、J = 7.6 Hz、4H)、1.48 (p、J = 7.1 Hz、2H)、1.39 (q、J = 7.6 Hz、2H)、1.14 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.13、178.32、150.88、144.72、135.12、133.95、129.50、128.48、127.96、126.90、126.63、125.81、122.27、120.40、113.11、110.67、49.12、40.99、35.57、31.08、29.65、29.58、28.98、26.40、26.30、20.41.
【０１８８】
【化７３】
2018510177.tif 000076
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（６−（３−フルオロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（５１）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物２１から第１の溶出化合物として得た。
【０１８９】
【化７４】
2018510177.tif 000077
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（５２）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物２２から第１の溶出化合物として得た。
【０１９０】
【化７５】
2018510177.tif 000078
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（６−（４−クロロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（５３）：1H NMR (400 MHz、CDCl3)：化合物は、スキーム５に従って調製した。δ 7.87 (d、1H)、7.25 - 7.20 (m、4H)、7.08 (d、2H)、3.70 (s、3H)、3.22 - 3.10 (m、2H)、3.00 (d、2H)、2.71 (td、1H)、2.60 - 2.51 (m、3H)、2.37 (dd、1H)、1.70 - 1.55 (m、4H)、1.53 - 1.43 (m、2H)、1.38 (dd、2H)、1.16 (d、3H). 13C NMR: 200.78、151.32、141.06、131.32、129.74、128.34、128.14、126.90、124.63、122.41、120.48、120.37、112.99、110.74、48.96、35.22、34.15、31.23、29.68、29.59、28.94、28.90、28.63、26.68、20.63.
【０１９１】
【化７６】
2018510177.tif 000079
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（５４）：1H NMR (400 MHz、CDCl3)：化合物は、スキーム５に従って調製した。δ 11.03 (br s、1H)、7.88 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.26-7.19 (m、2H)、7.09 (q、J = 5.7 Hz、2H)、6.93 (t、J = 8.6 Hz、2H)、3.68 (s、3H)、3.15 (t、J = 7.7 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 16.0、7.0 Hz、1H)、2.93 (dd、J = 16.0、6.6 Hz、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.59-2.53 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.65-1.56 (m、4H)、1.51-1.44 (m、2H)、1.41-1.33 (m、2H)、1.13 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 195.20、177.78、162.35、159.93、150.96、138.26、138.22、135.13、129.68、129.61、127.99、126.90、122.29、120.40、115.03、114.82、113.10、110.66、49.10、40.95、35.06、31.47、29.61、29.00、28.93、26.44、26.31、20.42.
【０１９２】
スキーム６  Ｒ−シントン（６１−７０）の合成
【化７７】
2018510177.tif 000080
【０１９３】
【化７８】
2018510177.tif 000081
３−メチルペンタン二酸ジメチル（５７）。３−メチルグルタル酸無水物５６（４００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（７ｍＬ）、濃ＨＣｌ（５滴）、及び濃Ｈ２ＳＯ４（５滴）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して無色液体として５７を得た（５３０ｍｇ、９８％）。HRMS (ESI) m/z [C8H14O4+ H]+の計算値: 175.0970、実測値175.0972. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 3.67 (s、6H)、2.47 (dt、J = 13.1、6.7 Hz、1H)、2.42 (d、J = 5.7 Hz、1H)、2.38 (d、J = 6.2 Hz、1H)、2.27 (d、J = 7.3 Hz、1H)、1.02 (d、J = 8.0 Hz、3H). 13C NMR: 172.81、51.49、40.62、27.48、19.89.
【０１９４】
【化７９】
2018510177.tif 000082
（Ｒ）−５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（５８）。１００ｍＬ丸底フラスコ中の５７（４５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．０３Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液（１０ｍＬ）、次いでブタ肝臓エステラーゼ（１０．４ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１０分間撹拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を７時間かけて滴下して反応混合物のｐＨを７に調整した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで冷蔵庫に一晩保存した。ブライン（７ｍＬ）を加え、得られた冷溶液をエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃ＨＣｌでｐＨを２．５未満に酸性化した。水層をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して５７（３７０ｍｇ、８９．６％）を得、これを更に精製することなく使用した。HRMS (ESI) m/z [C7H12O4+ H]+の計算値: 161.0814、実測値.0815. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.04 (br s、1H)、3.68 (s、3H)、2.49-2.40 (m、3H)、2.28 (dd、J = 14.8、6.6 Hz、2H)、1.03 (d、J = 5.6 Hz、3H). 13C NMR: 177.09、173.10、51.66、40.65、40.57、27.24、19.84.
【０１９５】
【化８０】
2018510177.tif 000083
５−クロロ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（Ｓ）−メチル（５９）。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５８（７００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ、２．６２ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、続いて１滴のＤＭＦを滴下した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗酸塩化物５９を更に精製することなく更に使用した。
【０１９６】
【化８１】
2018510177.tif 000084
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（６１）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物１５から第２の溶出化合物として得た。
【０１９７】
【化８２】
2018510177.tif 000085
（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−（６−（２−クロロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（６２）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物１７から第２の溶出化合物として得た。
【０１９８】
【化８３】
2018510177.tif 000086
（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−（６−（２−フルオロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（６３）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物１８から第２の溶出化合物として得た。
【０１９９】
【化８４】
2018510177.tif 000087
（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−（６−（２−メトキシフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（６４）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物１９から第２の溶出化合物として得た。
【０２００】
【化８５】
2018510177.tif 000088
（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−（６−（３−クロロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（６５）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物２０から第２の溶出化合物として得た。
【０２０１】
【化８６】
2018510177.tif 000089
（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−（６−（３−フルオロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（６６）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物２１から第２の溶出化合物として得た。
【０２０２】
【化８７】
2018510177.tif 000090
（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（６７）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物２２から第２の溶出化合物として得た。
【０２０３】
【化８８】
2018510177.tif 000091
（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（６９）：エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ分離により、化合物２４から第２の溶出化合物として得た。
【０２０４】
スキーム８  エーテル誘導体の合成
【化８９】
2018510177.tif 000092
【０２０５】
【化９０】
2018510177.tif 000093
５−クロロ−１−メチル−２−（（３−フェニルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−インドール（８１）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１６７ｇ、７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）及びＤＭＡＰ（０．２０５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した後、（３−ブロモプロピル）ベンゼン（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約４時間撹拌した後、反応混合物を０℃の水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、５−クロロ−１−メチル−２−（（３−フェニルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−インドール（３２０ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.53 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.24 - 7.20 (m、3H)、7.19 - 7.14 (m、2H)、7.12 (d、J = 6.9 Hz、2H)、6.39 (s、1H)、4.62 (s、2H)、3.77 (s、3H)、3.47 (t、J = 6.3 Hz、2H)、2.69 - 2.60 (m、2H)、1.90 (tt、J = 12.8、6.4 Hz、2H).13C NMR: 141.75、137.46、136.53、128.42、128.35、128.13、125.85、125.11、122.09、120.04、110.14、102.27、69.07、64.83、32.38、31.31、30.10.
【０２０６】
【化９１】
2018510177.tif 000094
メチル５−（５−クロロ−１−メチル−２−（（３−フェニルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸メチル（８２）の合成：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ１滴、続いて３．１ｍＬの塩化オキサリル溶液（ジクロロメタン中２．０Ｍ、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、粗製物を減圧下で蒸発させて、メチル５−クロロ−３−メチル−５−オキソペンタノエートを得た。ジクロロメタン中の５−クロロ−１−メチル−２−（（３−フェニルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍｅ２ＡｌＣｌ（ヘキサン中１．０Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（５−クロロ−１−メチル−２−（（３−フェニルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタノエート（２４０ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.94 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.30 (m、2H)、7.23 (m、2H)、7.16 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.11 (d、J = 7.0 Hz、2H)、5.11 (s、2H)、3.84 (s、3H)、3.68 (s、3H)、3.55 (t、J = 6.3 Hz、2H)、3.06 (dd、J = 16.3、6.4 Hz、1H)、2.92 (dd、J = 16.3、7.1 Hz、1H)、2.74 (dq、J = 13.3、6.7 Hz、1H)、2.69 - 2.61 (m、2H)、2.51 (dd、J = 15.0、6.0 Hz、1H)、2.31 (dd、J = 15.0、7.6 Hz、1H)、1.96 - 1.84 (m、2H)、1.08 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.79、173.09、143.48、141.67、135.54、128.37、128.33、128.00、126.30、125.84、123.30、120.96、115.41、110.96、69.82、62.17、51.49、49.49、41.02、32.36、31.35、30.60、26.57、20.28.
【０２０７】
【化９２】
2018510177.tif 000095
５−（５−クロロ−１−メチル−２−（（３−フェニルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（８３）の合成：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１、１ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−メチル−２−（（３−フェニルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタノエート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。水層を４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、５−（５−クロロ−１−メチル−２−（（３−フェニルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１０４ｍｇ、６９％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.94 (d、J = 1.2 Hz、1H)、7.32-7.28 (m、2H)、7.24-7.10 (m、5H)、5.10 (q、J = 12.8 Hz、2H)、3.84 (s、3H)、3.56 (t、J = 6.3 Hz、2H)、3.07 (dd、J = 16.1、7.0 Hz、1H)、2.97(dd、J = 16.1、6.5 Hz、1H),、2.77-2.70 (m、1H)、2.65 (t、J =7.4 Hz、2H)、2.54 (dd、J = 15.2、5.8 Hz、1H)、2.36 (dd、J = 15.2、7.2 Hz、1H)、1.94-1.87 (m、2H)、1.13 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 196.04、176.97、143.67、141.65、135.55、128.38、128.35、128.14、126.31、125.85、123.39、120.95、115.30、111.02、69.88、62.16、49.26、40.76、32.34、31.32、30.63、26.51、20.37.
【０２０８】
スキーム９  ８５の合成
【化９３】
2018510177.tif 000096
【０２０９】
【化９４】
2018510177.tif 000097
（Ｅ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（８５）：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.22 (s、1H)、7.29 (d、J = 8 Hz、2H)、7.24 - 7.17 (m、5H)、6.70 (d、J = 16 Hz、1H)、6.05 (dt、J = 16 Hz、1H)、3.68 (s、3H)、2.88 (d、J = 7 Hz、2H)、2.72 - 2.58 (m、3H)、2.48 (dd、J = 15.0、5.7 Hz、1H)、2.40 (dd、J = 7 Hz、2H)、2.30 (dd、J = 7 Hz、1H)、1.79 - 1.68 (m、2H)、1.60 (dt、J = 15、7.5 Hz、2H)、1.06 (d、J = 7 Hz、3H). 13C NMR: 196.01、176.85、145.02、142.90、142.22、135.64、128.40、128.37、128.30、127.31、125.84、123.37、121.48、119.93、114.27、110.70、48.32、40.87、35.72、33.48、31.31、31.13、28.34、27.08、20.38.
【０２１０】
スキーム１０  ５−アルケン化合物（ラセミ体９４）の合成
【化９５】
2018510177.tif 000098
【０２１１】
【化９６】
2018510177.tif 000099
（Ｅ）−５−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ペント−４−エン酸（８６）の合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２７（１２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却して戻し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアルデヒド４（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を０℃で加え、粗製物をｐＨ＝３に酸性化した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８６（２．４ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.49 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.12 (m、3H)、6.50 (d、J = 14.0 Hz、2H)、6.35 - 6.24 (m、1H)、3.68 (s、3H)、2.67 - 2.54 (m、4H). 13C NMR: 177.77、139.32、132.12、125.35、121.60、120.00、119.47、110.05、97.87、33.75、33.35、29.98、28.26、22.48.
【０２１２】
【化９７】
2018510177.tif 000100
５−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタン−１−オール（８８）の合成：
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の８６（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで濾過した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、８７（２ｇ、９９％）を得た。粗酸８７を精製することなく更に使用した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８７（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。水を加え、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物（９０８ｍｇ、８８％）を得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.45 (s、1H)、7.08 (m、2H)、6.16 (s、1H)、3.63 (t、J = 6.4 Hz、2H)、3.58 (s、3H)、2.69 (t、J = 7.6 Hz、2H)、1.73 (dt、J = 15.2、7.6 Hz、2H)、1.61 (dt、J = 13.6、6.6 Hz、2H)、1.55 - 1.42 (m、2H). 13C NMR: 142.61、135.73、128.82、124.79、120.59、119.02、109.65、98.40、62.70、32.46、29.53、28.21、26.77、25.55.
【０２１３】
【化９８】
2018510177.tif 000101
２−（５−ブロモペンチル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（８９）の合成：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８８（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（５２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてＣＢｒ４（３３１．６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、８９（５７０ｍｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.47 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.08 (dd、J = 8.6、1.6 Hz、1H)、6.18 (s、1H)、3.63 (s、3H)、3.42 (t、J = 6.7 Hz、2H)、2.73 (t、J = 7.6 Hz、2H)、2.01 - 1.87 (m、2H)、1.80 - 1.69 (m、2H)、1.64 - 1.54 (m、2H). 13C NMR: 142.26、135.75、128.80、124.90、120.72、119.10、109.65、98.49、33.59、32.51、29.59、27.91、27.58、26.67.
【０２１４】
【化９９】
2018510177.tif 000102
（５−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（９０）の合成：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の８９（５６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（５６２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２日間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、９０（９２９ｍｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.86 - 7.61 (m、15H)、7.37 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.11 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.02 (dd、J = 8.6、1.9 Hz、1H)、6.06 (s、1H)、3.72 (dd、J = 15.8、12.8 Hz、2H)、3.59 (s、3H)、2.69 (t、J = 7.2 Hz、2H)、1.85 - 1.57 (m、6H). 13C NMR: 142.51、135.71、135.08、133.60、130.53、128.74、124.65、120.51、118.75、117.77、109.81、98.44、30.06、29.86、28.11、26.48、22.94、22.48.
【０２１５】
【化１００】
2018510177.tif 000103
（Ｚ）−５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニルヘキサ−５−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール（９２）の合成：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の９０（２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し戻し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒド９１（０．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を−７８℃で加えた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、９２（シス／トランス：７０／３０）（０．１８ｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.38 (s、1H)、7.26 - 7.12 (m、5H)、7.06 - 6.98 (m、2H)、6.37-6.30 (m、1H)、6.07 (s、1H)、5.60 - 5.54 (m、1H)、3.49 (s、3H)、2.59 (t、J = 7.4 Hz、2H)、2.35 - 2.29 (m、2H)、1.73- 1.62 (m、2H)、1.57- 1.45 (m、2H). 13C NMR: 137.65、137.75、130.32、131.95、128.74、128.51、128.15、126.93、125.93、122.03、117.07、32.65、30.26、29.71、28.69、28.31.
【０２１６】
【化１０１】
2018510177.tif 000104
５−［５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニル−ヘキサ−５−エニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−メチル−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（９３）の合成：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１００ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１滴のＤＭＦ、続いて０．６２ｍＬの塩化オキサリル溶液（ジクロロメタン中２．０Ｍ、１．２４ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、粗製物を減圧下で蒸発させて１０を得た。ジクロロメタン中の９２（１５０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＭｅ２ＡｌＣｌ（ヘキサン中１．０Ｍ、０．９２６ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１０（９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を、溶離剤として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９３（１５１ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.87 (d、J = 0.92 Hz、1H)、7.33 - 7.18 (m、7H)、6.42 (d、J = 11.68 Hz、1H)、5.67- 5.61 (m、1H)、3.67 (s、3H)、3.64 (s、3H)、3.15 (t、J = 7.24 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 6.4、16.12 Hz、1H)、2.88 (dd、J = 7.0、16.16 Hz、1H)、2.78 - 2.70 (m、1H)、2.51 (dd、J = 5.96、14.92 Hz、1H)、2.43 -2.27 (m、3H)、1.67- 1.63 (m、4H)、1.07 (d、J = 6.72 Hz、3H). 13C NMR:  195.11、173.36、150.61、137.76、135.27、132.65、130.46、129.41、128.92、128.67、128.02、127.06、126.73、126.11、122.38、120.59、113.46、110.80、51.65、49.55、41.30、30.07、29.76、28.76、28.40、26.67、26.25、20.52.
【０２１７】
【化１０２】
2018510177.tif 000105
５−［５−クロロ−１−メチル−２−（６−フェニル−ヘキサ−５−エニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−メチル−５−オキソ−ペンタン酸（９４）の合成：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１、１０ｍＬ）中の９３（１２０ｍｇ、２５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１２３ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。水層を４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、９４（８７ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3δ 7.87 (s、1H)、7.32 - 7.16 (m、7H)、6.45 - 6.40 (m、1H)、5.66 - 5.60 (m、1H)、3.63 (s、3H)、3.14 (t、J = 6.96 Hz、2H)、3.05 - 2.90 (m、2H)、2.74 - 2.68 (m、1H)、2.54 (dd、J = 5.64、15.2 Hz、1H)、2.42 -2.25 (m、3H)、1.65 - 1.62 (m、4H)、1.13 (d、J = 6.72 Hz、3H). 13C NMR:  195.24、173.48、150.86、137.68、135.12、132.43、130.32、129.24、128.73、128.14、127.99、126.87、126.55、125.92、122.30、120.38、113.13、110.67、49.06、40.92、32.70、29.86、29.60、28.52、26.44、21.06、20.43.
【０２１８】
スキーム１１  ５−（５−クロロ−２−（７−（３−クロロフェニル）ヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸の合成
【化１０３】
2018510177.tif 000106
５−（５−クロロ−２−（７−（３−クロロフェニル）ヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸：1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (s、1H)、7.24 - 7.13 (m、5H)、7.04 (d、J = 7.4 Hz、1H)、3.70 (s、3H)、3.16 (t、J= 7.9 Hz、2H)、2.99 (t、J = 6.8 Hz、2H)、2.76 - 2.69 (m、1H)、2.64 - 2.51 (m、3H)、2.36 (dd、J= 15.1、7.2 Hz、1H)、1.67 - 1.57 (m、4H)、1.49 - 1.29 (m、6H)、1.15 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR (CDCl3): δ 195.5、176.2、151.2、144.8、135.2、134.0、129.5、128.5、128.4、128.1、126.6、125.8、122.4、120.4、113.0、110.7、49.0、40.9、35.6、31.1、29.7 (2C)、29.2、29.1、29.0、26.6、26.4、20.6. 
【０２１９】
アンタゴニスト活性の評価：ヒト顆粒球におけるカルシウム動員
ヒトの顆粒球（≧９５％好中球）は、全血から、デキストラン５００を用いて赤血球を除去し、続いてＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅで遠心分離して単核細胞を除去し、残りの赤血球を低張溶解して調製する。遠心分離後、顆粒球をＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋フリーのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−）に懸濁する。顆粒球（１０７細胞／ｍＬ）をインドール−１のアセトキシメチルエステル（１μＭ）とともに３０分間インキュベートし、続いてＰＢＳ−で２回洗浄し、同じ培地に再懸濁して最終細胞濃度を３．２２×１０６細胞／ｍＬとする。データ取得開始の５分前に、Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋を添加して、最終濃度をそれぞれ１．８ｍＭ及び１ｍＭとする。温度制御キュベットホルダーとマグネチックスターラーを備えた蛍光分光計を用いて、３７℃でカルシウム測定を行う。励起波長及び発光波長はそれぞれ３３１ｎｍ及び４１０ｎｍである。ベースラインの安定化後、賦形剤又は種々の濃度の潜在的な５−オキソ−ＥＴＥアンタゴニストのいずれかの添加前に、蛍光を１分間測定する。２分後、５−オキソ−ＥＴＥ（１０ｎＭ）を添加し、１分後にジギトニン（最終濃度０．１％）を添加する。更に０．５分後にデータ取得を終了する。Ｆｍａｘは、ジギトニンの添加後、蛍光測定から決定されるが、Ｆｍｉｎは、文献に記載されるような自己蛍光の測定後に決定される。インドール−１／Ｃａ＋＋複合体について２５０ｎＭの解離定数を用いて、［Ｃａ＋＋］ｉを計算する。アンタゴニストによる５−オキソ−ＥＴＥ誘導カルシウム動員の阻害率（％）は、以下のように計算する。
【０２２０】
阻害（％）＝（１−（Ｃａａｎｔ／Ｃａ＋＋ｖｅｈ））×１００
（式中、Ｃａａｎｔは、潜在的なアンタゴニストの添加後の５−オキソ−ＥＴＥ（１０ｎＭ）により誘導される細胞質カルシウムレベルの増加であり、Ｃａｖｅｈは、賦形剤のみの添加後の５−オキソ−ＥＴＥにより誘導される反応である。）
【０２２１】
以下の表は、特定の参考化合物の構造及び活性並びに本開示の例示的な化合物の活性を示す。
【０２２２】
【表２−１】
2018510177.tif 000107
【０２２３】
【表２−２】
2018510177.tif 000108
【０２２４】
【表３−１】
2018510177.tif 000109
【０２２５】
【表３−２】
2018510177.tif 000110
【０２２６】
【表３−３】
2018510177.tif 000111
【０２２７】
【表３−４】
2018510177.tif 000112
【０２２８】
【表３−５】
2018510177.tif 000113
【０２２９】
【表３−６】
2018510177.tif 000114
【０２３０】
【表３−７】
2018510177.tif 000115
【０２３１】
【表３−８】
2018510177.tif 000116
【０２３２】
【表３−９】
2018510177.tif 000117
【０２３３】
経口投与後の血中アンタゴニスト濃度の測定
アンタゴニストをエタノール（５〜７５ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、２０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３ｐＨ８．０に添加した。得られた懸濁液（１０％エタノールを含む７〜１３ｍＬ）をカニクイザル（３〜４ｋｇ体重）に強制経口投与（１〜３０ｍｇ／ｋｇ）した。異なる時間（０．５〜２４時間、及びアンタゴニストの投与の直前）の後、血液試料（１〜２ｍＬ）を採取し、遠心分離して血漿を得、これを凍結し、実験が完了するとすぐに実験室に輸送した。実験室に到着すると、血漿試料を解凍し、内部標準（１．５μｇ）を２容量のＭｅＯＨとともに加え、混合物をボルテックスし、分析まで−８０℃で保存した。内部標準は、異なる数のメチレン基を含む構造類似体であった。分析前に、血漿試料を室温に温め、ＭｅＯＨを含む上記の血漿試料を遠心分離し、上清に水を加えて３０％の最終濃度を得た。次いで、試料を予めＭｅＯＨで洗浄した後に水で洗浄し、Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋカートリッジ（ウォーターズ・アソシエイツ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ））に適用した（Ｐｏｗｅｌｌ，Ｗ．Ｓ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８０．２０：ｐ．９４７−９５７）。抽出物を、自動プレカラム抽出と組み合わせた逆相ＨＰＬＣで分析した（Ｐｏｗｅｌｌ，Ｗ．Ｓ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８７、１６４：ｐ．１１７−１３１）。分離用の固定相は、Ｎｏｖａｐａｋ  Ｃ１８カラム（４μｍ粒径；３．９×１５０ｍｍ）であった。アンタゴニストの量は、問題のアンタゴニストのピーク面積と対応する内部標準のピーク面積とを比較し、吸光係数の差を補正することにより、ＵＶ吸光度に基づいて決定した。
【０２３４】
サルミクロソームによるＯＸＥアンタゴニストの代謝
カニクイザル肝臓由来のミクロソーム（カタログ番号：ＭＫＭＣ−ＰＬ）を、ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手した。アンタゴニスト（１００μＭ）を、ＮＡＤＰＨ（２ｍＭ）の存在下、ＰＢＳ中の肝ミクロソーム（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）とともに様々な時間インキュベートした。様々な時間の後、アリコート（０．１ｍＬ）を取り出し、氷冷メタノール０．３６ｍＬを入れた管に入れた。０．７４ｍＬの水を１μｇの適切な内部標準と共に加えた後、試料を逆相ＨＰＬＣによる分析まで−８０℃で保存した。
【０２３５】
キラルＨＰＬＣ
Ｌｕｘセルロース−１カラム（５μｍ粒径；４．６×２５０ｍｍ；フェノメネクス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））を用い、ヘキサン、０．１％酢酸、及び０．５〜２．５％ＭｅＯＨを含む移動相による定組成溶出を用いて、ＯＸＥ受容体アンタゴニストのＳ−及びＲ−エナンチオマーを分離した。
【０２３６】
考察
化合物Ｖ２３０は以前に記載されており、開示されたＩＣ５０は２６±４ｎＭであった。化合物Ｖ２３０のＳ−及びＲ−エナンチオマーを調製する合成方法もまた報告されており、Ｓ及びＲエナンチオマーのそれぞれの活性は、約６±１ｎＭ及び２７３０±９６０ｎＭであることが判明している。
【０２３７】
驚くべきことに、本明細書に記載の対応するラセミ化合物１５は、ＩＣ５０が０．１８ｎＭであり、（Ｓ）エナンチオマーは０．１ｎＭのＩＣ５０を示すことが判明した。本明細書に記載の特定の化合物は、（ラセミ）ｍ−クロロフェニル化合物２０（約３３ｐＭ）、（ラセミ）ｍ−フルオロフェニル化合物２１（約７２ｐＭ）、（ラセミ）ｍ−メトキシフェニル化合物２２（約８６ｐＭ）、及び（Ｓ）エナンチオマー化合物５０（約８ｐＭ）等のピコモル（ｐＭ）範囲の効力（即ち、１０−１２Ｍの濃度）を示した。
【０２３８】
潜在的薬物として化合物を開発するためには、許容可能なＰＫプロファイルを有することが望ましい。例えば、アシル鎖の３位にメチル基を有する化合物（例えば、上記の化合物Ｖ２３０を参照）については、主要な代謝経路がヘキシル側鎖のω酸化に関連することが見出された。ω酸化に対する感受性を減少させるために、キシル側鎖のω−１位（化合物ＶＩ９７）及びω−２位（化合物Ｖ２２５）にメチル基を加えた（上記表を参照）。イソヘプチル化合物Ｖ１９７は、２０ｎＭのＩＣ５０を有し、ラセミ化合物Ｖ２３０のＩＣ５０と類似しているが、化合物Ｖ２２５は、幾分弱い効力を示した。
【０２３９】
化合物Ｖ１９７及びＶ２３０のＰＫプロファイルを調べるために、これらの化合物を強制経口投与により３０ｍｇ／ｋｇの用量でカニクイザルに投与した。適切な内部標準を用いて０．５、１、２、４、８、１８、及び２４時間後に逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で固相抽出した後、血漿レベルを測定した。
【０２４０】
２つの化合物は血液中に急速に現れ、３０分までに高レベルに達した（図１Ａ及び１Ｂ）。しかしながら、極性代謝産物は、図１Ｃ及びＩＤに示す４時間の時点を含めて調べた全ての時点で検出され、それらの濃度は、より後の時点で親化合物の濃度を超えた（図１Ａ及び１Ｂ）。
【０２４１】
化合物Ｖ２３０の潜在的代謝産物を化学合成し、血漿から単離したものと比較した。化合物Ｖ２３０の主要な血漿代謝産物は、少量の対応するω−１オキソ化合物（上記の表を参照）とともに、ω−１ヒドロキシ生成物であることが判明した。好中球における５−オキソ−ＥＴＥ誘導カルシウム動員の阻止において、代謝産物の濃度が親化合物の濃度を超えただけでなく、これら代謝物のどちらも化合物Ｖ２３０よりも効力が約１００倍弱いことが認められた（図２参照）。
【０２４２】
従って、化合物Ｖ２３０及びＶＩ９７は、経口投与後に血液中で高いピークレベルに急速に達したが、かなり低いアンタゴニスト効力を有する極性代謝物に変換され、１時間後に血漿レベルがかなり急速に低下し、これらのｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を制限した。
このように、化合物（即ち、Ｖ２３０）の効力は、その比較的速い代謝速度によりある程度相殺され得る。また、得られた化合物（ＶＩ９７）のＰＫプロファイルが化合物Ｖ２３０のＰＫプロファイルよりも劣っているため、ヘキシル側鎖のω−ｌ位にメチル基を付加することにより代謝を減少させる試みは成功しなかった。
【０２４３】
出願人は、驚くべきことに、適切なスペーサーによりインドール構造から分離されたフェニル基によるインドールのＣ−２（例えば、化合物Ｖ２３０のヘキシル基）での鎖置換は、効力の増加、代謝への感受性の低減、及び／又はより望ましいＰＫプロファイルの少なくとも１つをもたらすことを見出した。
【０２４４】
スペーサーは一定の長さを必要とすることが観察された。フェニル基とインドール（参考化合物１２）との間の３−炭素スペーサーの挿入は、Ｖ２３０と比較して効力を約８倍低下させた。しかしながら、スペーサーの長さを４個以上の炭素（例えば、化合物１３〜１５）又は不飽和／飽和炭素又は非炭素原子の組み合わせの当量数に増加させることにより、許容可能な効力がもたらされた。
【０２４５】
化合物４６をＮＡＤＰＨの存在下でサル肝ミクロソームとともに４時間までインキュベートした（図３参照）。１つの主要な代謝産物が微量産物と共に観察された（図３Ｂ）。対照的に、化合物Ｖ２３０については代謝の程度がはるかに大きかった（図３Ａ）。時間経過は、４時間までに代謝されていない４６：代謝された４６の比は、約２：１であることが明らかになった（図３Ｄ）。一方、化合物Ｖ２３０の対応する比は０．５：１であり（図３Ｃ）、４倍の差で４６が好ましかった。
【０２４６】
化合物４６を３０ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与によりサルに投与した。血漿レベルをＨＰＬＣで測定し、高レベルの化合物４６が、少量の単一の主要代謝物（４６−Ｍ、下記のＴａｂｌｅ  ３を参照）とともに８時間後に血漿中で観察されたことが認められた（図４Ｂ）。Ｖ２３０の代謝の程度（図４Ａ）は、この時点ではるかに大きかった。２４時間にわたる化合物４６及びＶ２３０の薬物動態を図４Ｃで比較する。２つの化合物は、０．５〜１時間後に同様のピークレベルに達したが、化合物Ｖ２３０について観察された急速な低下とは対照的に、４６のレベルははるかにゆっくり低下し、後の時点で少なくとも１０倍高かった。化合物４６の主要な代謝産物である化合物４６Ｍのレベルは、よりゆっくりと上昇し、８〜１２時間までに最大レベルに達し、次いで２４時間までに緩やかに低下した。
【０２４７】
更に、化合物４６Ｍを、以下の条件下で４６を与えたサルの血漿から精製した：
固定相：Ｎｏｖａｐａｋ  Ｃ１８（４μｍ；１５０×３．９ｍｍ；ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））
移動相：７０〜１００％ＭｅＯＨ（０．０２％ＨＯＡｃ）／１５分
Ｆ＝１ｍＬ／分；Ｔ＝３０Ｃ、内部標準は化合物１３である。（図４Ｇ参照）
驚くべきことに、化合物４６Ｍは、５−オキソ−ＥＴＥ誘導カルシウム動員の阻害において、１ｎＭ足らずのＩＣ５０を有することが判明した（図４Ｄ）。化合物４６Ｍは、それ自体、５−オキソ−ＥＴＥ誘導カルシウム動員を阻害するか、又は化合物４６の投与後、特により長い時間点でのＯＸＥ受容体シグナリングの阻害にも実質的に寄与している可能性がある。化合物４６Ｍは、ＵＶスペクトル（図４Ｅ）及び以下の条件の下での質量スペクトル（図４Ｆ）により同定された：
設備：ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｖｅｌｏｓ；マイナスイオンモードでのエレクトロスプレーイオン化
ＭＳ２（Ｍ−Ｈイオンの衝突誘起解離（ｍ／ｚ  ４６８．１９）
【０２４８】
ラセミ化合物１５を３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し（図５Ａ）、同一用量の化合物４６（即ち、Ｓ−１５）と比較した。ラセミ化合物１５のピークレベルは化合物４６のピークレベルに類似していたが、ラセミ化合物のレベルはＳ−エナンチオマーよりもはるかにゆっくりと低下し、Ｓ及びＲエナンチオマーのクリアランス速度に差があることを示唆した。化合物１５のピーク中の物質を、逆相ＨＰＬＣ後に回収し、Ｒ及びＳエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。図５Ｂに示すように、化合物１５のＲ−エナンチオマーのピークレベルは、Ｓ−エナンチオマーのピークレベルよりも高く、はるかにゆっくりと低下した。化合物１５の主要代謝産物に対応するピークの物質（即ち、１５−Ｍ）も逆相ＨＰＬＣ後に回収し、キラルＨＰＬＣにかけた。化合物１５−ＭのＲ−エナンチオマーもまた、Ｓ−エナンチオマーよりもはるかに長く持続した（図５Ｃ）。従って、Ｒ−エナンチオマーは、循環におけるそれらの持続性のため、臨床的に有用であることも証明できる可能性がある。
【０２４９】
Ｏ−メトキシフェニル（４９）及びｐ−フルオロフェニル（５４）アンタゴニストの合成Ｓ−エナンチオマーのＰＫプロファイルを、５ｍｇ／ｋｇの用量での強制経口投与により調べた（図６）。化合物の血漿レベルは、２４時間にわたって４６の血漿レベルに類似していた。
【０２５０】
また、上記の２つの化合物のそれぞれについて、単一の主要代謝産物が観察された（図７のパネルＡ及びＢ）。親化合物の経口投与後、化合物４９Ｍ及び５４Ｍを以下の条件下でＨＰＬＣにより血漿から精製した：
固定相：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＣＩ８（２．６ｍｍ；４．６×１００ｍｍ；フェノメネクス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））
移動相：３８〜６５％ＭｅＣＮ（０．０２％ＨＯＡｃ）／３５分
Ｆ＝１ｍＬ／分；Ｔ＝３０Ｃ；内部標準は化合物１４である。
【０２５１】
化合物４９Ｍ及び５４Ｍはどちらもアンタゴニストである（４９Ｍ；図７Ｃ）及び（５４Ｍ；図７Ｄ）。
【０２５２】
化合物５０を５ｍｇ／ｋｇ（図８Ａ）又は２×５ｍｇ／ｋｇ（０時間及び８時間；図８Ｂ）のいずれかの用量でカニクイザルに投与した。血液試料（２ｍＬ）を直ちに遠心分離して血漿を得た。化合物５０の血漿濃度をＨＰＬＣで測定した。化合物５０を、以下の条件下でＨＰＬＣにより血漿から精製した単一の極性代謝産物（化合物５０Ｍ）（以下のＴａｂｌｅ  ３を参照）に変換する：
固定相：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＣＩ８（２．６ｍｍ；４．６×１００ｍｍ；フェノメネクス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））
移動相：３８〜６５％ＭｅＣＮ（０．０２％ＨＯＡｃ）／３５分
Ｆ＝１ｍＬ／分；Ｔ＝３０Ｃ；内部標準は化合物１３である。（図９Ａ参照）
【０２５３】
化合物５０Ｍを、以下の条件の下で質量分析により更に同定した（図９Ｂ参照）：
設備：ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｖｅｌｏｓ；マイナスイオンモードでのエレクトロスプレーイオン化
ＭＳ２（Ｍ−Ｈ２Ｏイオンの衝突誘起解離（ｍ／ｚ  ４８４））
化合物５０Ｍは強力なＯＸＥ拮抗作用を示した（図９Ｃ参照）。
【０２５４】
上述のように、化合物４６Ｍ、４９Ｍ、５０Ｍ、及び５４Ｍは、５−オキソ−ＥＴＥ誘導カルシウム動員阻害剤である。従って、５−（２−（アルファ−ＯＨ−アルキルフェニル）−インドール−３−イル）−５−オキソペンタン酸化合物のアルファ−ＯＨ側鎖は、５−（２−アルファ−ＯＨ−アルキル）−インドール−３−イル）−５−オキソペンタン酸化合物よりも有益である可能性がある。例えば、以下のＴａｂｌｅ  ３に示すように、参考化合物Ｖ２３０Ｍは、化合物４６Ｍ、４９Ｍ、５０Ｍ、及び５４Ｍと比較して有意に減少したＩＣ５０を示す。 
【０２５５】
【表４】
2018510177.tif 000118
【０２５６】
【表５】
2018510177.tif 000119
【０２５７】
化合物５０Ｍ（及びエナンチオマー）の合成
本明細書に記載のアルファ−ＯＨ化合物の典型的な合成として、化合物５０Ｍ（及びエナンチオマー）は、スキーム１に記載のようにグリニャール試薬をインドリルアルデヒド（４）に添加する下記のスキームに従って調製する。得られたヒドロキシル残基は、シリル保護基を用いて保護される。次いで、得られた化合物は、スキーム１及び５において上記したようにアシル化反応を受ける。標準的な脱保護を行った後、所望の化合物が得られる。
【０２５８】
スキーム１１
【化１０４】
2018510177.tif 000120
【０２５９】
５−オキソ−ＥＴＥ誘発皮膚好酸球浸潤の阻害
アカゲザル（ｎ＝６）に、５−オキソ−ＥＴＥ（５μｇ）又は賦形剤を皮内注射した。化合物５０（５又は１０ｍｇ／ｋｇ）又は賦形剤を、５−オキソ−ＥＴＥの注射の１時間前及び７時間後の両方において経口胃管栄養法により投与した。
皮膚生検を５−オキソ−ＥＴＥの投与の２４時間後に行い、パラフィン包埋組織からの切片を好酸球主要塩基性タンパク質について染色し、続いて好酸球を計数した。５ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００５）及び１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０２）の両方の用量で、５−オキソ−ＥＴＥ誘発好酸球浸潤が化合物５０により有意に阻害された（図１０参照）。
【０２６０】
本開示は特定の実施形態を提供するが、更に改良を加えることが可能であること、本出願が、一般に、以下に続く本発明の原理、及び当技術分野において公知又は慣習的な実施の範囲内である本開示から生じる、本発明に関係し以下に列挙する本質的特徴に適用され得る逸脱を含む本実施形態のあらゆる改変、使用、又は適応をもカバーするものであり、添付の請求の範囲に従うものであることが理解される。本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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