(57)【要約】本発明は、1,3-ベンゾジオキソール複素環化合物の新規な製造方法およびその中間体に関する。当該化合物は、PDE4阻害剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2018537510.tif 000085
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、下記工程の1つ以上を含む方法：
(1)式(II)
【化２】
2018537510.tif 000086
［式中、R2は、水素、C1-6-アルキルおよびアリールアルキルより選択され、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を；式(III)
【化３】
2018537510.tif 000087
［式中、
【化４】
2018537510.tif 000088
は、単結合、二重結合または2つの単結合を表し、
【化５】
2018537510.tif 000089
が、二重結合または2つの単結合を表すとき、
【化６】
2018537510.tif 000090
は、単結合であり、
【化７】
2018537510.tif 000091
が、単結合を表すとき、
【化８】
2018537510.tif 000092
は、二重結合であり；
【化９】
2018537510.tif 000093
が、二重結合を表すとき、R3は、酸素を表し、
【化１０】
2018537510.tif 000094
が、単結合または2つの単結合を表すとき、R3は、O-C1-6-アルキルを表す］
で示される化合物と；酸触媒の存在下反応させて、式(IV)
【化１１】
2018537510.tif 000095
［式中、R2およびR21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(2a)得られた式(IV)で示される化合物を、芳香族または脂肪族チオールと、反応させて、式(VI)
【化１２】
2018537510.tif 000096
［式中、R21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(2b)式(VI)で示される化合物を、N(Bu)4+OH-水溶液と、反応させて、式(VII)
【化１３】
2018537510.tif 000097
［式中、R21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(3)得られた式(VII)で示される化合物を、ヒドロクロロフルオロカーボン試薬、
R1-Cl                (VIII)
［式中、R1は、上で定義するとおりである］
で、アルキル化させて、式(IX)
【化１４】
2018537510.tif 000098
［式中、R1およびR21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(4)式(IX)で示される化合物を、式(X)
【化１５】
2018537510.tif 000099
［式中、Qは、上で定義するとおりであり、QXは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードより選択される］
で示されるピリジン化合物と反応させて、式(XI)：
【化１６】
2018537510.tif 000100
［式中、R1およびQは、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；ならびに
(5)得られた式(XI)で示される化合物を酸化させて、式(I)
【化１７】
2018537510.tif 000101
［式中、R1およびQは、上で定義するとおりである］
で示される化合物を製造する工程。
【請求項２】
工程(2a)における脱保護が、例えばNMP、DMSO、DMF、メタノール、エタノールおよびその混合物より選択される溶媒中、塩基の存在下行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
工程(3)における反応が、ヒドロクロロフルオロカーボンを用いて、極性溶媒の存在下行われる、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
工程(4)においてカップリングが、極性溶媒中、塩基の存在下行われる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
R1がCHF2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
QおよびQxのすべてがクロロである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式(VI)
【化１８】
2018537510.tif 000102
［式中、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される中間体化合物。
【請求項８】
式(VII)
【化１９】
2018537510.tif 000103
［式中、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される中間体化合物。
【請求項９】
式(IX)
【化２０】
2018537510.tif 000104
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される中間体化合物。
【請求項１０】
請求項1に記載の方法により得られる、式(I)
【化２１】
2018537510.tif 000105
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法。
【請求項１１】
式(I)
【化２２】
2018537510.tif 000106
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、請求項1に定義される工程(2a)、(2b)、(3)および(4)の各々、ならびに得られた化合物のその後の酸化を含む、方法。
【請求項１２】
式(I)
【化２３】
2018537510.tif 000107
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、工程：(2a)、(2b+3)および(4)の各々、ならびに得られた化合物のその後の酸化を含む、方法。
【請求項１３】
請求項1に記載の方法により得られる、式(I)
【化２４】
2018537510.tif 000108
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物。
【請求項１４】
請求項1に定義される工程(2a)、(2b)、(3)および(4)、続いて得られた化合物の酸化により製造される、式(I)
【化２５】
2018537510.tif 000109
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物。
【請求項１５】
工程(2a)、(2b+3)および(4)、続いて得られた化合物の酸化により製造される、式(I)
【化２６】
2018537510.tif 000110
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1,3-ベンゾジオキソール複素環化合物の新規な製造方法およびその中間体に関する。当該化合物は、PDE4阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
WO 2011/160632には、PDE4阻害剤として有用なベンゾジオキソールおよびベンゾジオキセピン複素環化合物ならびにその製造に適した方法が記載されている。
WO 2008/104175には、PDE4阻害剤として有用なベンゾジオキソールおよびベンゾジオキセピン複素環化合物ならびにその製造に適した方法が記載されている。
WO 2008/077404には、PDE4阻害剤として有用な置換アセトアミノフェンならびにその製造に適した方法が記載されている。
PCT/EP2015/063942（最先の優先日2014年6月23日）には、1,3-ベンゾジオキソール複素環化合物の製造方法が記載されている。
Zafrani et al. TetraHedron 65, 2009, pp 5278-5283には、フェノールおよびチオフェノールのジフルオロメチル化方法が記載されている。
Sperry et al Org. Process Res. Dev. 15, 2011, pp 721-725にはまた、フェノールのジフルオロメチル化が記載されている。
Frey et al. TetraHedron 2003, 59, pp. 6363-6373にはまた、フェノールの脱メチル化およびジフルオロメチル化が記載されている。
ZHang et al. J. Org. CHem. 2006, 71, 9845-9848にはまた、フェノールのジフルオロメチル化が記載されている。
ZHeng et al. CHem. Commun. 2007, 5149-5151にはまた、フェノールのジフルオロメチル化が記載されている。
【０００３】
新薬候補の開発において、効率的な小スケール合成を生産スケールの量にスケールアップするのが困難になることもあるため、薬物候補の製造について別法を利用できることが極めて望ましい。また、小スケール合成は、生産スケールレベルでの利用が実現可能でない試薬および溶媒を含み得る。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、別法が反応工程数、純度、収率、精製の容易さ、製造方法の経済性、出発物質および試薬の入手可能性、安全性、予測可能性などの1つ以上の特徴に関して利点を提供する限りにおいて、WO 2011/160632およびPCT/EP2015/063942に開示される型の1,3-ベンゾジオキソール複素環化合物の製造のための別法を提供することである。
【０００５】
驚くべきことに、本発明の工程(2a)において、収率が≧80％であり、これは、WO 2011/160632に記載の方法におけるフェノール基の脱保護で得られる収率32％をはるかに上回る。また、WO 2011/160632に記載の方法は、生成物の精製をクロマトグラフィーに依存しているが、一方、本方法は、生産プラントで容易に拡張可能である単純な単位操作により生成物を精製することを可能にする。
【０００６】
さらに驚くべきことに、本発明の工程(3)において、中間体の塩の単離の有無に関わらずジフルオロメチル基を≧76％の収率で導入することができる。これは、WO 2011/160632に記載の方法により得られる52％の収率を上回る。また、WO 2011/160632に記載の方法は、生成物の精製にクロマトグラフィーに依存しているが、一方、本方法は、生産プラントで容易に拡張可能である極めて単純な単位操作により生成物を精製することを可能にする。
【０００７】
WO 2011/160632に記載の方法と比較して本発明の方法の収率の向上および容易なスケールアップは、極めて驚くべきことである。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、本明細書に開示の別法が、工程数の減少、全体的な化学的および容積的収率の向上、ならびにそれに伴う生産コストの減少によって公知の方法に対する利点を提供することを見出した。
【０００９】
したがって、本発明は、1,3-ベンゾジオキソール化合物、例えば式(I)で示される化合物を製造するための方法を提供する。
また、本発明の範囲内には、式(I)で示される化合物を製造するために以下の方法で用いられる中間体がある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
第1の態様において、本発明は、式(I)
【化１】
2018537510.tif 000002
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００１１】
式(I)で示される化合物において、R1は、典型的にはCHF2である。Qは、典型的には、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択され、好ましくはクロロであり、ここでQは、好ましくは同じである。一実施態様において、両方のQは、クロロである。
【００１２】
（定義）
用語「C1-6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味することを意図し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2級ブチル、第3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第3級ペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルが挙げられる。いくつかの実施態様において、「C1-6-アルキル」は、C1-4-アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2級ブチルおよび第3級ブチルである。同様に、「C1-3-アルキル」は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含む。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの1つを意味することを意図する。一実施態様において、用語「ハロゲン」は、フルオロまたはクロロを指定する。別の一実施態様において、用語「ハロゲン」は、クロロを指定する。
【００１４】
用語「アリール」は、水素原子の除去による芳香族炭化水素由来の炭素環芳香環系を意味することを意図する。さらに、アリールは、二環、三環および多環系を含む。好ましいアリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニルおよびビフェニルが挙げられる。好ましい「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはインダニルであり、他に断らない限り、特にフェニルである。
【００１５】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基に共有結合した上に定義するアリールラジカルを意味することを意図し、例えばベンジルである。
【００１６】
（製造方法）
本方法は、安価な出発物質、生産方法の容易さ、および反応物の収率の増大に依存することにより公知の方法に対して利点を提供すると思われる。
【００１７】
工程(1)
式(I)で示される化合物の製造方法は、式(IV)で示される化合物の形成を含み、該式(IV)で示される化合物は、
式(II)
【化２】
2018537510.tif 000003
［式中、R2は、水素、C1-6-アルキルおよびアリールアルキルより選択され、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を；式(III)
【化３】
2018537510.tif 000004
［式中、
【化４】
2018537510.tif 000005
は、単結合、二重結合または2つの単結合を表し、
【化５】
2018537510.tif 000006
が、二重結合または2つの単結合を表すとき、
【化６】
2018537510.tif 000007
は、単結合であり、
【化７】
2018537510.tif 000008
が、単結合を表すとき、
【化８】
2018537510.tif 000009
は、二重結合であり；
【化９】
2018537510.tif 000010
が、二重結合を表すとき、R3は、酸素を表し、
【化１０】
2018537510.tif 000011
が、単結合または2つの単結合を表すとき、R3は、O-C1-6-アルキルを表す］
で示される化合物と；酸触媒の存在下反応させて、式(IV)
【化１１】
2018537510.tif 000012
［式中、R2およびR21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成することにより得られる。
【００１８】
酸触媒は、典型的にはケイ酸塩鉱物の形態である。ケイ酸塩鉱物は、典型的には、Montmorillonite K10、Montmorillonite K30、Montmorillonite KSF、Zeolite HSZ-341NHA、Zeolite HSZ-331NHA、Zeolite HSZ-350HUAおよびZeolite HSZ-360HUAより選択される。一実施態様において、ケイ酸塩鉱物は、Montmorillonite K10およびZeolite HSZ-360HUAより選択される。別の一実施態様において、ケイ酸塩鉱物は、Montmorillonite K10である。
【００１９】
式(III)で示される化合物は、典型的には、
【化１２】
2018537510.tif 000013
［式中、R31は、C1-6-アルキルを表す］
より選択される。一実施態様において、式(III)で示される化合物は、式(IIIa)および式(IIIb)で示され、式中R31は、メチルを表す化合物より選択される。別の一実施態様において、式(III)で示される化合物は、テトラヒドロチオピラン-4-オンである。
【００２０】
ケイ酸塩鉱物と式(II)で示される化合物との比は、変換およびろ過時間に影響を与え得る。したがって、典型的には、式(II)で示される化合物に対して、25％(w/w)〜500％(w/w)の鉱物の量を有することが好ましい。特に、鉱物の量は、25％(w/w)〜75％(w/w)であるべきである。好ましくは、45％(w/w)〜55％(w/w)の範囲である。
【００２１】
反応は、典型的には、トルエン、ベンゼン、2-メチル-THF（2-メチル-テトラヒドロフラン）、EtOAc（酢酸エチル）、キシレン、ヘプタン、オクタン、クロルベンゼンおよびジクロルベンゼン中で行われる。一実施態様において、溶媒は、トルエンである。
【００２２】
反応は、典型的には、反応を促進するために80℃を超える温度にて行われる。したがって、典型的には、温度が80〜200℃の範囲、例えば100〜160℃の範囲、特に105〜115℃であることが好ましい。一実施態様において、反応は、反応混合物の還流にて行われる。反応は、典型的には4〜96時間、例えば24〜84時間、特に48〜84時間進行される。
【００２３】
得られた式(IV)で示される化合物は、当業者に公知な従来法、例えば水性処理、続いて抽出、最後に沈殿およびろ過により回収され得る。
【００２４】
本発明の一実施態様において、式(II)で示される化合物は、式中R2は、水素またはメチルより選択され、R21は、水素、COCH3またはCOOHより選択される化合物である。別の一実施態様において、式(II)で示される化合物は、1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)エタノンである。
【００２５】
本発明の一実施態様において、式(III)で示される化合物は、テトラヒドロチオピラン-4-オンである。
【００２６】
本発明の一実施態様において、式(IV)で示される化合物は、式中R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、第2級ブチル、第3級ブチルまたはベンジルであり、R21は、水素、COCH3またはCOOHより選択される化合物である。別の一実施態様において、式(IV)で示される化合物は、式中R2はメチルであり、R21はCOCH3である化合物である。
【００２７】
工程(2a)
式(IV)
【化１３】
2018537510.tif 000014
［式中、R2およびR21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物は、式(VI)
【化１４】
2018537510.tif 000015
［式中、R21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物に、フェノール部分の脱保護により変換される。
【００２８】
これは、式(IV)で示される化合物を芳香族または脂肪族チオールと、塩基と組み合せて反応させることによりなされ得る。
【００２９】
芳香族チオールは、制限されないが、例えば、ベンゼンチオール、4-メチルベンゼンチオール、3,5-ジメチルベンゼンチオール、2,5-ジメチルベンゼンチオール、4-イソプロピルベンゼンチオール、または5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゼンチオールであり得る。一実施態様において、芳香族チオールは、5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゼンチオールである。
【００３０】
脂肪チオールは、制限されないが、例えば、1-ドデカンチオール、1-テトラデカンチオール、1-ヘキサデカンチオール、またはtert-ドデカンチオールであり得る。一実施態様において、脂肪チオールは、1-ドデカンチオールである。
【００３１】
工程(2a)におけるフェノール基の脱保護は、例えばDMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、NMP（N-メチルピロリドン）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、メタノール、またはエタノールおよびその混合物より選択される様々な溶媒を用いて行われ得る。一実施態様において、溶媒は、DMFである。別の一実施態様において、溶媒は、DMFとメタノールの混合物である。
【００３２】
フェノール基の脱保護は、例えばK2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA（トリエチルアミン）、カリウムtert-ブトキシド、tert-BuOLi（リチウムtert-ブトキシド）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびDIPEA（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）より選択される塩基の存在下行われる。一実施態様において、塩基は、K2CO3である。別の一実施態様において、塩基は、ナトリウムメトキシドである。
【００３３】
反応は、典型的には50〜120℃の範囲、例えば70〜100℃の範囲の温度にて行われる。反応は、典型的には2〜36時間、例えば3〜24時間進行される。反応は、典型的には、反応率が≧98％になるまで進行される。
【００３４】
得られた式(VI)で示される化合物は、当業者に公知な従来法、例えば水性処理、続いて抽出、最後に沈殿およびろ過により回収され得る。
【００３５】
本発明の一実施態様において、式(VI)で示される化合物は、式中R2は、C(O)R22であり、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される化合物である。別の一実施態様において、式(VI)で示される化合物は、1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノンである。
【００３６】
工程(2b)
工程(2b)において、式(VI)で示される化合物を、N(Bu)4+OH-水溶液と反応させて、式(VII)
【化１５】
2018537510.tif 000016
［式中、R21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する。
【００３７】
混合物は、すべて溶解するまで、典型的には20〜80℃、例えば55〜65℃の範囲の温度まで加熱される。
【００３８】
得られた溶液は、典型的には、塩化ナトリウム水溶液で、20〜80℃、例えば55〜65℃の範囲の温度における≧20分間の撹拌により洗浄される。その後、水と塩化ナトリウムの混合物を加え、続いて、≧35℃から0〜20℃、例えば5℃に1〜24時間、例えば1〜4時間かけて混合物を冷却し、TBA（テトラブチルアンモニウム）塩を沈殿させる。TBA塩は、例えばろ過および乾燥により単離される。
【００３９】
工程(3)
式(IX)
【化１６】
2018537510.tif 000017
［式中、R1およびR21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物は、得られた式(VII)
【化１７】
2018537510.tif 000018
［式中、R21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を、ヒドロクロロフルオロカーボン試薬
R1-Cl                (VIII)
［式中、R1は、上で定義するとおりである］
と反応させることにより、アルキル化することによって得られ得る。
【００４０】
アルキル化は、様々な可能性のある試薬、例えば様々なヒドロクロロフルオロカーボンガスの1つを用いて行われ得る。一実施態様において、アルキル化反応は、クロロジフルオロメタンを用いて、例えばDMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、NMP（N-メチルピロリドン）、DMI（1,3-ジメチル-2-イミダゾ-リジノン）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、EtOAc（酢酸エチル）、MeCN（アセトニトリル）およびTHF（テトラヒドロフラン）、およびその混合物より選択される非プロトン性極性溶媒中行われる。一の好ましい実施態様において、非プロトン性溶媒は、DMFおよびNMPより選択される。特定の実施態様において、反応は、クロロジフルオロメタンを用いてDMF中行われる。
【００４１】
反応は、典型的には40〜120℃の範囲、例えば50〜70℃の範囲の温度にて行われる。反応は、典型的には、反応混合物中フェノールの残存が≦4％となるまで進行される。
【００４２】
得られた式(IX)で示される化合物は、当業者に公知な従来法、例えば水性処理、続いて沈殿、その後ろ過により回収され得る。
【００４３】
本発明の一実施態様において、式(IX)で示される化合物は、1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]エタノンである。
【００４４】
別法の工程(2b+3)
別法として、式(IX)
【化１８】
2018537510.tif 000019
［式中、R1およびR21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物は、式(VI)
【化１９】
2018537510.tif 000020
［式中、R21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物から、式(VII)で示される中間体塩を形成することなく、ジフルオロカルベン源を極性溶媒中塩基の存在下を用いることによって得られ得る。
【００４５】
ジフルオロカルベン源は、制限されないが、例えば、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム、ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチル、クロロジフルオロメチルフェニルスルホン、および2-クロロ-2,2-ジフルオロアセトフェノンより選択される。当業者は、上記ジフルオロカルベン源の他の適切な類似体を容易に選択することができる。一実施態様において、ジフルオロカルベン源は、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムである。別の一実施態様において、ジフルオロカルベン源は、ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチルである。
【００４６】
反応は、例えばNMP（N-メチルピロリドン）、DMI（1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、EtOAc（酢酸エチル）、MeCN（アセトニトリル）、THF（テトラヒドロフラン）、エタノール、メタノール、水、およびその混合物より選択される溶媒中で行われる。一実施態様において、溶媒は、水とDMFの混合物である。別の一実施態様において、溶媒は、水とアセトニトリルの混合物である。
【００４７】
反応は、例えばK2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA（トリエチルアミン）、tert-BuOLi（リチウムtert-ブトキシド）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、DIPEA（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）、KOH、NaOH、LiOHより選択される塩基の存在下行われる。一実施態様において、塩基は、K2CO3である。別の一実施態様において、塩基は、NaOHである。
【００４８】
反応は、典型的には0〜120℃、例えば6〜115℃の範囲の温度にて行われる。一実施態様において、反応は、6〜20℃にて、ジフルオロカルベン源としてブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチルを用いて行われる。別の一実施態様において、反応は、111℃までの周囲温度にて、ジフルオロカルベン源としてクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを用いて行われる。
【００４９】
本発明の一実施態様において、式(IX)で示される化合物は、1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]エタノンである。
【００５０】
得られた式(IX)で示され、式中、R1およびR21は、上で定義するとおりである化合物は、当業者に公知な従来法、例えば水性処理、続いて沈殿、その後ろ過により回収され得る。
【００５１】
工程(4)
工程(4)において、式(IX)で示される化合物を、式(X)
【化２０】
2018537510.tif 000021
［式中、Qは、上で定義するとおりであり、QXは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードより選択される］
で示されるピリジン化合物と反応させて、式(XI)
【化２１】
2018537510.tif 000022
［式中、R1およびQは、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する。
【００５２】
工程(4)におけるピリジンカップリングは、典型的には、例えばDMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、NMP（N-メチルピロリドン）、DMI（1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、MeCN（アセトニトリル）およびTHF（テトラヒドロフラン）、およびその混合物より選択される極性溶媒中、例えばtert-BuOK（カリウムtert-ブトキシド）、tert-BuOLi（リチウムtert-ブトキシド）、tert-BuONa（ナトリウムtert-ブトキシド）、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシド、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3N（トリエチルアミン）およびDIPEA（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）より選択される塩基の存在下行われる。一実施態様において、溶媒はDMFであり、塩基はtert-BuOKである。
【００５３】
通常、式(IX)で示される化合物に対して2当量以上の塩基が用いられ、例えば、(塩基)/(式IX)のモル比は、5：1〜2：1、例えば3：1〜2：1、特に2.4：1〜2.7：1である。
【００５４】
工程(4)における反応は、典型的には0〜40℃、例えば5〜25℃の温度にて行われる。
【００５５】
本発明の一実施態様において、式(X)で示される化合物は、3,4,5-トリクロロ-ピリジンである。
【００５６】
本発明の一実施態様において、式(XI)で示される化合物は、2-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]エタノンである。
【００５７】
反応の間に、式(XII)で示される不純物が相当量形成される。
【化２２】
2018537510.tif 000023
【００５８】
この不純物は、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、およびその混合物より選択される溶媒から生成物を結晶化することにより生成物から除かれる。本発明の一実施態様において、溶媒は、酢酸エチルとエタノールの混合物である。
【００５９】
工程(5)
得られた式(XI)で示される化合物の酸化は、式(I)
【化２３】
2018537510.tif 000024
［式中、R1およびQは、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成するために、該式(XI)で示される化合物を酸化試薬と反応させることにより行われる。
【００６０】
酸化試薬は、典型的には、AcOH（酢酸）中のPAA（過酢酸）、およびギ酸または酢酸中のH2O2（aq）より選択される。一の好ましい実施態様において、酸化試薬は、AcOH中のPAAである。一実施態様において、(XI)に対して用いられるPAAの量は（モル比）は、典型的には3〜6、例えば3.8〜4.2である。酸化試薬は、典型的には、15〜100℃の範囲、例えば15〜50℃の範囲、特に15〜40℃の範囲の温度を保ち、1〜8時間、例えば3〜5時間かけて、ゆっくり加えられる。
【００６１】
反応は、典型的には30〜70℃、例えば40〜60℃、特に48〜52℃の範囲の温度にて行われ、3〜48時間、例えば16〜24時間撹拌される。
【００６２】
式(I)で示される化合物の精製
得られた式(I)で示される粗生成物は、有利には、結晶化、沈殿、クロマトグラフィーなどにより精製され得る。
【００６３】
一実施態様において、得られた式(I)で示される粗生成物は、水とEtOH（エタノール）の混合物から結晶化され、ろ過により単離され、乾燥される。
【００６４】
（中間体）
別の一態様において、本発明は、式(I)で示され、式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される化合物の製造に有用な中間体に関する。
【００６５】
一実施態様において、本発明は、式(VI)
【化２４】
2018537510.tif 000025
［式中、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される中間体化合物に関する。別の一実施態様において、式(VI)で示される中間体化合物は、1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノンである。
【００６６】
別の一実施態様において、本発明は、式(VII)
【化２５】
2018537510.tif 000026
［式中、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される中間体化合物に関する。別の一実施態様において、式(VII)で示される中間体化合物は、テトラブチルアンモニウム7-アセチルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-オレートである。
【００６７】
別の一実施態様において、本発明は、式(IX)
【化２６】
2018537510.tif 000027
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される中間体化合物に関する。
【００６８】
別の一実施態様において、R1はCHF2を表し、R21はC(O)R22であり、R22は水素およびC1-6-アルキルより選択される。別の一実施態様において、式(IX)で示される中間体化合物は、1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロ-チオピラン]-4-イル]エタノンである。
【実施例】
【００６９】
（方法および試薬）
用いたすべての化学物質および試薬は、商業的供給源から入手可能であった。
【００７０】
1H核磁気共鳴（NMR）スペクトルを示した磁場で記録し、化学シフト値（δ、ppm）を特定の溶媒中テトラメチルシラン（δ = 0.00）に対して記載する。
【００７１】
HPLC：カラム：Aeris Peptide 3.6μm XB-C18、100x4.6mm、溶離液：A：10％MeCN；90％H2O；0.1％TFAとB：90％MeCN；10％H2O；0.1％TFAのグラジェント、カラム温度：35℃、UV検出：220nm、流速：1.5 mL/分。次の溶離液のグラジェントを用いた：
【表１】
2018537510.tif 000028
【表２】
2018537510.tif 000029
【００７２】
実施例1
工程(1)：1-(7-メトキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロ-チオピラン]-4-イル)エタノンの製造
反応器に、1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)エタノン（60.0 kg、329 mol）、テトラヒドロチオピラン-4-オン（37.2 kg、320 mol）、Montmorillonite K 10（30.0 kg）、およびトルエン（720.0 L）を入れた。混合物を、140〜150℃のジャケット温度を適用して還流加熱しながら84時間撹拌した。混合物を86〜90℃に冷却し、ろ過助剤床（bed of filter aid）によりろ過した。反応器を加熱した（86〜90℃）トルエン（120 L）で洗浄し、その後、加熱したトルエンを、ろ過助剤床を洗浄するのに用いた。反応器の洗浄およびそれに続くろ過助剤床の洗浄を加熱したトルエン（120 L）で2回、加熱した（70℃）酢酸エチル（60 L）で1回繰返した。すべてのトルエンおよび酢酸エチルろ液を合わせ、約6時間かけて2〜6℃に冷却した。混合物を2〜6℃にて約30分間撹拌した。
【００７３】
未変換の出発物質をろ過により回収し、43〜47℃にて真空乾燥した。収量32.0 kg。
【００７４】
未変換の出発物質の単離からのろ液を撹拌しながら10〜16℃に冷却し、水酸化ナトリウム（26.40 kg）と水（162.0 L）の混合物を10〜16℃にて加えた。その後、反応混合物を約30分間10〜16℃にて撹拌し、その後撹拌を停止し、相を沈降させた。下部の水相を捨て、その後、水酸化ナトリウム（26.40 kg）と水（162 L）の混合物を10〜16℃にて撹拌しながら加えた。混合物を約1時間撹拌し、その後撹拌を停止し、相を沈降させた。下部の水相を捨て、有機相を容器に移した。反応器をトルエンで洗浄し、その後有機相を、Cartridgeフィルターを通して反応器に戻した。
【００７５】
溶液を、≦70℃の温度を適用して可能な限り真空濃縮した。エタノール（90.0 L）を加え、混合物を47〜53℃に加熱し、その温度にて10〜15分間撹拌した。その後、混合物を≦55℃の温度にて可能な限り真空濃縮した。エタノール（120.0 L）を反応器に加え、混合物を撹拌しながら加熱還流し、水（90.0 L）を、還流で混合物を保ち加熱しながら加えた。混合物を2〜8℃に約10時間かけて冷却し、その温度にて約30分間撹拌した。
【００７６】
生成物をろ過により単離し、エタノール（30.0 L）と水（22.8 L）の混合物で洗浄し、43〜47℃にて真空乾燥した。収量21.80 kg（24％であるが、回収された出発物質で補正すると51％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H).
【００７７】
1-(7-メトキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノンの必要量を製造するために必要に応じて工程(1)を繰返した。
【００７８】
工程(2a)：1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロ-チオピラン]-4-イル)エタノンの製造
反応器に、1-(7-メトキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロ-チオピラン]-4-イル)エタノン（26.0 kg、92.7 mol）、炭酸カリウム（14 kg、101 mol）、ジメチルホルムアミド（104 L）、および5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゼンチオール（26.8 kg、149 mol）を入れた。混合物を、HPLCにより示される≧98％の反応率を達成するまで、撹拌しながら85〜92℃に加熱した。その後、混合物を25℃に冷却し、水（104 L）および水酸化ナトリウム（水中28％、21.4 kg）を加え、≧10分間撹拌した。混合物のpHが12未満である場合、さらに水酸化ナトリウム（水中28％）を加えた。その後、トルエン（65 L）を加え、撹拌を≧15分間継続した。撹拌を停止し、相を沈降させた。相を分離し、有機相を捨てた。2つの下部の水相をトルエン（65 L）と撹拌し、混合物を≧15分間撹拌した。撹拌を停止し、相を沈降させた。相を分離し、有機相を捨てた。2つの水相を反応器に戻し、塩酸（水中18％、67.6 kg）を、気体の発生を制御するために、撹拌しながらゆっくり加えた。得られた混合物を≧10分間撹拌した。さらに塩酸（水中18％、10.2 kg）を、pH≦6を達成するために加えた。
【００７９】
混合物の温度を35〜45℃に調節し、次の抽出の間その温度に保持した。酢酸エチル（156 L）を加え、混合物を≧30分間撹拌した。撹拌を停止し、相を沈降させた。相を分離した。水相を酢酸エチル（78 L）と≧30分間撹拌した。撹拌を停止し、相を沈降させた。水相を捨てた。2つの酢酸エチル相を反応器中で合わせ、水（78 L）と≧15分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相を捨てた。
【００８０】
有機相を、50〜60℃のジャケット温度で真空を適用して可能な限り濃縮した。その後、ヘプタン（39 L）を加え、得られた混合物を≦5℃に≦10℃/Hの速度で冷却し、その温度にて≧3時間保持した。表題化合物をろ過により単離し、酢酸エチル（10 L）とヘプタン（10 L）の冷却した（≦5℃）混合物で洗浄し、40〜50℃にて真空乾燥した。収量19.75 kg（80％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H).
【００８１】
工程(2b)：テトラブチルアンモニウム7-アセチルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロ-チオピラン]-4-オレート
1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン（19.75 kg、74.16 mol）を適切な反応器に入れ、続いてテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（40％水溶液、53.0 kg、81.7 mol）を入れた。ジャケット温度を60℃に設定し、すべて溶解するまで混合物を撹拌した。塩化ナトリウムの飽和水溶液（59.2 kg）を加え、撹拌を60℃のジャケット温度で≧20分間継続した。撹拌を停止し、相を分離させた。下部の水相を捨てた。反応器中の混合物を60℃のジャケット温度で再度撹拌した。塩化ナトリウムの飽和水溶液（29.6 kg）、その後水（25 L）を加えた。混合物を、混合物における温度≧35℃にて≧15分間撹拌した。混合物を約20℃/Hrの速度で0〜5℃に冷却し、混合物を40℃にておよび再度35℃にて種晶添加した。混合物を0〜5℃にて≧2時間撹拌し、その後、表題化合物をろ過により単離し、40〜50℃にて真空乾燥した。収量32.9 kg（87％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 8H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 8H), 1.30 (H, J = 7.4 Hz, 8H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 12H).
【００８２】
工程(3)：1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]エタノン
テトラブチルアンモニウム7-アセチルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-オレート（32.93 kg、64.85 mol）およびジメチルホルムアミド（198 L）を反応器に加えた。すべて溶解するまで混合物を撹拌した。クロロジフルオロメタン（39.5 kg、457 mol）を反応器の浸漬管を通して溶液に加えた。反応混合物を50〜55℃に加熱し、HPLCにより示される出発物質の残存が≦4％となるまで撹拌した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、フィルターを通して容器に移した。反応器およびフィルター中の固体をジメチルホルムアミド（10 L）で洗浄し、これも容器に加えた。
【００８３】
水（198 L）および水酸化ナトリウム（水中28％、11.0 kg）を反応器に入れ、45〜55℃に加熱した。容器中の反応混合物を、温度を45〜55℃に保ち撹拌しながら反応器にゆっくり加えた。その後、混合物を5〜10℃に冷却し、その温度にて≧2時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水（82 L）で洗浄し、45〜55℃にて窒素のブリードで真空乾燥した。収量19.08 kg（94％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H).
【００８４】
工程(4) 2-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]エタノン
ジメチルホルムアミド（96 L）を適切な反応器に入れ、続いてカリウムtert-ブトキシド（17.60 kg、156.8 mol）を加えた。カリウムtert-ブトキシドの移動をジメチルホルムアミド（3 L）の洗浄で確実にし、カリウムtert-ブトキシドが溶解するまで混合物を撹拌した。溶液を反応器から容器へ移し、反応器をジメチルホルムアミド（6 L）で洗浄し、これも容器に移した。
【００８５】
反応器に、1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]エタノン（19.08 kg、60.32 mol）、3,4,5-トリクロロピリジン（14.30 kg、78.38 mol）、およびジメチルホルムアミド（96 L）を入れた。混合物を撹拌し、10〜15℃に冷却し、その後、カリウムtert-ブトキシドのジメチルホルムアミド中溶液を、反応混合物の温度を5〜25℃に保ちゆっくり加えた。カリウムtert-ブトキシド溶液の移動をジメチルホルムアミド（6 L)の洗浄で確実にした。混合物を20〜25℃に加熱し、HPLCにより示される反応率が≧98％となるまで撹拌した。反応混合物中の式(XII)で示される不純物の含有量：12％
【００８６】
冷却しながら20〜30℃の温度に保ち、水（96 L）を反応混合物にゆっくり加えた。続いてこれに水中の飽和塩化ナトリウム（115.2 kg）および酢酸エチル（134 L）を加えた。混合物を20〜60分間撹拌し、その後撹拌を停止し、相を沈降させた。相を分離し、水相を反応器に戻した。酢酸エチル（96 L）を加え、混合物を20〜60分間撹拌した。撹拌を停止し、相を沈降させた。相を分離した。有機相を反応器中で合わせ、水（48 L）および水中の飽和塩化ナトリウム（57.8 kg）と≧20分間撹拌した。撹拌を停止し、相を沈降させた。下部の水相を捨て、水（48 L）および飽和塩化ナトリウム（57.6 kg）を加えた。混合物を20〜60分間撹拌し、その後撹拌を停止し、相を沈降させた。下部の水相を捨て、水（84 L）および水酸化ナトリウム（水中28％、14.0 kg）を加えた。混合物を20〜60分間撹拌し、その後撹拌を停止し、相を沈降させた。下部の水相を捨てた。
【００８７】
反応器中の有機相を真空の使用および50〜65℃のジャケット温度で加熱することにより約40 Lの残存量まで濃縮した。エタノール（57 L）を反応器に入れ、混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。混合物を≧5時間かけて5℃に冷却し、その温度にて≧3時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、移動をエタノール（10 L）の洗浄で確実にした。生成物を冷却した（≦5℃）エタノール（48 L）で洗浄し、45〜55℃にて真空乾燥した。収量15.57 kg（56％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 4H). HPLC：純度：97.8％、式(XII)で示される不純物の含有量：1.0％。
【００８８】
工程(5)：2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム-4-イル)-1-[7-(ジフルオロメトキシ)-1',1'-ジオキソ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-チアン]-4-イル]エタノン
反応器に、2-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-1-[7-(ジフルオロメトキシ)-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]エタノン（15.6 kg、33.7 mol）および氷酢酸（78.0 kg）を入れ、混合物を13〜20℃に冷却した。過酢酸（酢酸中36〜40％、6.52 kg、32.6 mol）を、40℃未満の温度に保ちゆっくり加えた。混合物を40〜50℃に加熱し、10〜25分間撹拌した。混合物を13〜20℃に冷却し、第2部の過酢酸（酢酸中36〜40％、6.51 kg、32.5 mol）を、40℃未満の温度に保ちゆっくり加えた。混合物を40〜50℃に加熱し、10〜25分間撹拌した。混合物を20〜30℃に冷却し、第3部の過酢酸（酢酸中36〜40％、14.3 kg、71.5 mol）をゆっくり加えた。混合物を48〜55℃に加熱し、反応率が≧98.5％となるまで撹拌した。混合物を20〜25℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（7.21 kg、37.9 mol）と水（46 L）の混合物を、35℃未満の温度に保ちゆっくり加えた。
【００８９】
2-プロパノール（78 L）を加え、混合物を60〜65℃に加熱し、熱ろ過した。反応器を洗浄し、ろ過した反応混合物を反応器に戻した。混合物を60〜65℃に加熱し、水（234 L）を、55℃超の温度に保ちゆっくり加えた。混合物を60〜65℃にて30〜60分間撹拌し、12時間かけて5℃にゆっくり冷却し、0〜10℃にて≧2時間撹拌した。粗生成物をろ過により単離し、水（27 L）で洗浄し、約2時間真空乾燥した。
【００９０】
固体を反応器に戻し、エタノール（390 L）と加熱還流した。その後、混合物を68〜72℃に冷却し、種晶添加した。混合物を13時間かけて5℃に冷却し、0〜10℃にて≧2時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水（4 L）とエタノール（39 L）の冷却した（0〜10℃）混合物で洗浄し、45〜55℃にて窒素のブリードで真空乾燥した。収量14.6 kg（85％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 2H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m 2H). HPLC：純度98.6％。
【００９１】
実施例2
1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン
メタノール中のナトリウムメトキシド（30％、64.2 mL、0.34 mol）を、ジメチルホルムアミド（250 mL）中の1-(7-メトキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン（50.0 g、0.178 mol）の溶液に25〜30℃にて加えた。その後、1-ドデカン-チオール（64.88 mL、0.271 mol）を25〜30℃にて加え、混合物を3時間95〜100℃に加熱した。反応混合物を25〜30℃に冷却し、水酸化ナトリウム（水中28％、50 mL）および水（250 mL）を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、その後、混合物をトルエン（250 mL）で3回抽出した。水溶液を塩酸（6M）で約pH 6まで酸性にし、酢酸エチル（250 mL）で4回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、食塩水（250 mL）で4回洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いて約50 mLに濃縮した。ヘプタン（300 mL）を加え、混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、ヘプタン（100 mL）で洗浄し、乾燥した。収量44.3 g（93％）。NMRは、実施例1における工程(2a)からの生成物のNMRに従った。
【００９２】
実施例3
1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]-エタノン
1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン（221.6 g、0.8322 mol）、炭酸カリウム（161.3 g、1.167 mol）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（292.0 g、1.915 mol）、ジメチルホルムアミド（1.50 L）、および水（500 mL）の混合物を5 Lの反応フラスコ中撹拌し、106〜111℃にゆっくり加熱し、気体の発生は約78℃から確認された。反応混合物を、気体の発生が無くなるまで、約2時間106〜111℃にて撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、水（1.00 L）を30〜32℃にてゆっくり加えた。得られた懸濁液を撹拌下さらに6℃に冷却した。粗生成物をろ過により単離し、水で洗浄した。
【００９３】
湿潤粗生成物を酢酸エチル（1.66 L）および水酸化ナトリウム（1 M、560 mL）と約20分間撹拌し、その後、分液漏斗中相を分離した。下部の水相を捨て、有機相を水（2回、560 mL）で2回洗浄した。有機相を、ロータリーエバポレーター（水浴中60℃で真空）を用いて約450 mLに濃縮した。酢酸エチル（1.56 L）を加え、混合物を、上記のようにロータリーエバポレーターを用いて約450 mLに再度濃縮した。酢酸エチル（1.44 L）を加え、不澄明な溶液をろ過し、移し、新しい酢酸エチル（100 mL）で洗浄した。合わせたろ液を活性炭プラグ（6.0 g）によりろ過し、移し、酢酸エチル（200 mL）で洗浄した。合わせたろ液を、上記のようにロータリーエバポレーターで約450 mLに濃縮した。ヘプタン（2.00 L）を約30分かけてゆっくり加えながら、得られた熱い溶液（約60℃）を周囲温度にて撹拌した。懸濁液を周囲温度にて14時間撹拌した。
【００９４】
混合物を氷水浴中で約2.5時間撹拌し、その後、混合物の温度を4℃であった。生成物をろ過により単離し、ヘプタンと酢酸エチル（10：1、200mL）の氷冷混合物で洗浄し、50℃にて空気のブリードで真空乾燥した。収量201 g（76％）。NMRは、実施例1における工程3からの生成物のNMRに一致した。
【００９５】
実施例4
1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]-エタノン
水酸化ナトリウム（6.16 g、154 mmol）を水（40 mL）に溶解させ、溶液を氷水浴中冷却しながら撹拌した。1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン（2.00 g、7.51 mmol）およびアセトニトリル（20 mL）を加え、撹拌を冷却しながら継続した。ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチル（2.67 mL、15.0 mmol）を一度に6℃にて加え、撹拌を冷却しながら約20分間継続した。冷却槽を取り除き、混合物を約21時間周囲温度にて撹拌した。
【００９６】
分液漏斗を用いて相を分離し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。合わせた有機相を水（20 mL）、その後食塩水（20 mL）で洗浄した。有機相を、実施例3のようにロータリーエバポレーターを用いて濃縮乾固した。酢酸エチル（20 mL）を残渣に加え、混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて再度濃縮乾固した。
【００９７】
残渣を酢酸エチル（30 mL）に溶解させ、ろ過し、移し、酢酸エチル（20 mL）で洗浄した。合わせたろ液を、上記のようにロータリーエバポレーターを用いて濃縮乾固して、黄色がかった固体として表題化合物を得た。収量2.14 g（90％）。NMRは、実施例1における工程3からの生成物のNMRに一致した。
【００９８】
実施例5
1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]-エタノン
水酸化ナトリウム（301 g、7.52 mol）を水（2.0 L）と撹拌し、得られた溶液を氷水浴で冷却した。1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン（100.1 g、0.3757 mol）およびアセトニトリル（1.0 L）を加えた。ブロモジフルオロホスホン酸ジエチル（150.5 g、0.5637 mol）を、反応混合物中15〜20℃の温度にて約40分かけてゆっくり加えた。撹拌をさらに約2時間15〜20℃にて継続した。相を分離した。
【００９９】
水（920 mL）を有機相に撹拌しながらゆっくり加え、得られた懸濁液を周囲温度にて約18時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、アセトニトリルと水（120 mL）の1：1混合物で洗浄し、50℃にて空気のブリードで真空乾燥した。収量108 g（91％）。NMRは、実施例1における工程3からの生成物のNMRに一致した。
【０１００】
条項
本明細書に照らして、本発明者らは特に以下を提供する：
【０１０１】
第0項
式(I)
【化２７】
2018537510.tif 000030
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、下記工程の1つ以上を含む方法：
(1)式(II)
【化２８】
2018537510.tif 000031
［式中、R2は、水素、C1-6-アルキルおよびアリールアルキルより選択され、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を；式(III)
【化２９】
2018537510.tif 000032
［式中、
【化３０】
2018537510.tif 000033
は、単結合、二重結合または2つの単結合を表し、
【化３１】
2018537510.tif 000034
が、二重結合または2つの単結合を表すとき、
【化３２】
2018537510.tif 000035
は、単結合であり、
【化３３】
2018537510.tif 000036
が、単結合を表すとき、
【化３４】
2018537510.tif 000037
は、二重結合であり；
【化３５】
2018537510.tif 000038
が、二重結合を表すとき、R3は、酸素を表し、
【化３６】
2018537510.tif 000039
が、単結合または2つの単結合を表すとき、R3は、O-C1-6-アルキルを表す］
で示される化合物と；酸触媒の存在下反応させて、式(IV)
【化３７】
2018537510.tif 000040
［式中、R2およびR21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(2a)得られた式(IV)で示される化合物を、芳香族または脂肪族チオールと、反応させて、式(VI)
【化３８】
2018537510.tif 000041
［式中、R21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(2b)式(VI)で示される化合物を、N(Bu)4+OH-水溶液と、反応させて、式(VII)
【化３９】
2018537510.tif 000042
［式中、R21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(3)得られた式(VII)で示される化合物を、ヒドロクロロフルオロカーボン試薬、
R1-Cl                (VIII)
［式中、R1は、上で定義するとおりである］
で、アルキル化させて、式(IX)
【化４０】
2018537510.tif 000043
［式中、R1およびR21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(4)式(IX)で示される化合物を、式(X)
【化４１】
2018537510.tif 000044
［式中、Qは、上で定義するとおりであり、QXは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードより選択される］
で示されるピリジン化合物と、反応させて、式(XI)：
【化４２】
2018537510.tif 000045
［式中、R1およびQは、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；ならびに
(5)得られた式(XI)で示される化合物を酸化させて、式(I)
【化４３】
2018537510.tif 000046
［式中、R1およびQは、上で定義するとおりである］
で示される化合物を製造する工程。
【０１０２】
第1項
式(I)
【化４４】
2018537510.tif 000047
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、下記工程の各々を含む方法：
(1)式(II)
【化４５】
2018537510.tif 000048
［式中、R2は、水素、C1-6-アルキルおよびアリールアルキルより選択され、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を；式(III)
【化４６】
2018537510.tif 000049
［式中、
【化４７】
2018537510.tif 000050
は、単結合、二重結合または2つの単結合を表し、
【化４８】
2018537510.tif 000051
が、二重結合または2つの単結合を表すとき、
【化４９】
2018537510.tif 000052
は、単結合であり、
【化５０】
2018537510.tif 000053
が、単結合を表すとき、
【化５１】
2018537510.tif 000054
は、二重結合であり；
【化５２】
2018537510.tif 000055
が、二重結合を表すとき、R3は、酸素を表し、
【化５３】
2018537510.tif 000056
が、単結合または2つの単結合を表すとき、R3は、O-C1-6-アルキルを表す］
で示される化合物と；酸触媒の存在下反応させて、式(IV)
【化５４】
2018537510.tif 000057
［式中、R2およびR21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(2a)得られた式(IV)で示される化合物を、芳香族または脂肪族チオールと、反応させて、式(VI)
【化５５】
2018537510.tif 000058
［式中、R21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(2b)式(VI)で示される化合物を、N(Bu)4+OH-水溶液と、反応させて、式(VII)
【化５６】
2018537510.tif 000059
［式中、R21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(3)得られた式(VII)で示される化合物を、ヒドロクロロフルオロカーボン試薬、
R1-Cl                (VIII)
［式中、R1は、上で定義するとおりである］
で、アルキル化させて、式(IX)
【化５７】
2018537510.tif 000060
［式中、R1およびR21は、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；
(4)式(IX)で示される化合物を、式(X)
【化５８】
2018537510.tif 000061
［式中、Qは、上で定義するとおりであり、QXは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードより選択される］
で示されるピリジン化合物と、反応させて、式(XI)：
【化５９】
2018537510.tif 000062
［式中、R1およびQは、上で定義するとおりである］
で示される化合物を形成する工程；ならびに
(5)得られた式(XI)で示される化合物を酸化させて、式(I)
【化６０】
2018537510.tif 000063
［式中、R1およびQは、上で定義するとおりである］
で示される化合物を製造する工程。
【０１０３】
第2項
工程(2a)における脱保護が、例えばNMP、DMSO、DMF、メタノール、エタノールおよびその混合物より選択される溶媒中、例えばK2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEAおよびDIPEA、カリウムtert-ブトキシド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドより選択される塩基の存在下行われる、第1項に記載の方法。
【０１０４】
第3項
溶媒がDMFであり、塩基がK2CO3である、第2項に記載の方法。
【０１０５】
第4項
溶媒がDMFとメタノールの混合物であり、塩基がナトリウムメトキシドである、第2項に記載の方法。
【０１０６】
第5項
工程(3)における反応が、ヒドロクロロフルオロカーボンR1-Cl化合物を用いて、例えばDMF、NMP、DMI、DMSO、EtOAcおよびTHFより選択される極性溶媒の存在下行われる、前記条項のいずれか1つに記載の方法。
【０１０７】
第6項
反応が、クロロジフルオロメタンを用いて、DMF中行われる、第5項に記載の方法。
【０１０８】
第7項
工程(4)においてカップリングが、例えばNMP、DMF、DMI、DMSO、MeCNおよびTHF、およびその混合物より選択される極性溶媒中、例えばtert-BuOK、tert-BuOLi、tert-BuONa、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシド、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3NおよびDIPEAより選択される塩基の存在下行われる、前記条項のいずれか1つに記載の方法。
【０１０９】
第8項
極性溶媒がDMFであり、塩基がtert-BuOKである、第7項に記載の方法。
【０１１０】
第9項
R1がCHF2である、前記条項のいずれか1つに記載の方法。
【０１１１】
第10項
QおよびQxのすべてがクロロである、前記条項のいずれか1つに記載の方法。
【０１１２】
第11項
式(XII)
【化６１】
2018537510.tif 000064
で示される不純物が、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、およびその混合物より選択される溶媒から該生成物を結晶化することにより、工程(4)において得られる生成物から除かれる、前記条項のいずれか1つに記載の方法。
【０１１３】
第12項
溶媒が、酢酸エチルとエタノールの混合物である、第11項に記載の方法。
【０１１４】
第13項
式(VI)
【化６２】
2018537510.tif 000065
［式中、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される中間体化合物。
【０１１５】
第14項
1-(7-ヒドロキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノンである、第13項に記載の中間体化合物。
【０１１６】
第15項
式(VII)
【化６３】
2018537510.tif 000066
［式中、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される中間体化合物。
【０１１７】
第16項
テトラブチルアンモニウム7-アセチルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-オレートである、第15項に記載の中間体化合物。
【０１１８】
第17項
式(IX)
【化６４】
2018537510.tif 000067
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される中間体化合物。
【０１１９】
第18項
1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]エタノンである、第17項に記載の中間体化合物。
【０１２０】
第19項
式(VI)
【化６５】
2018537510.tif 000068
［式中、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、式(IV)で示される化合物を脂肪族または芳香族チオールと反応させることを含む、方法。
【０１２１】
第20項
チオールが、1-ドデカン-チオールである、第19項に記載の方法。
【０１２２】
第21項
チオールが、5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゼンチオールである、第19項に記載の方法。
【０１２３】
第22項
式(VII)
【化６６】
2018537510.tif 000069
［式中、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(1)、(2a)および(2b)を含む、方法。
【０１２４】
第23項
式(VII)
【化６７】
2018537510.tif 000070
［式中、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(2a)および(2b)を含む、方法。
【０１２５】
第24項
式(VII)
【化６８】
2018537510.tif 000071
［式中、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(2b)を含む、方法。
【０１２６】
第25項
式(IX)
【化６９】
2018537510.tif 000072
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって；第1項に定義される工程(2b)および(3)を含む、方法。
【０１２７】
第26項
式(IX)
【化７０】
2018537510.tif 000073
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって；第1項に定義される工程(3)を含む、方法。
【０１２８】
第27項
式(IX)
【化７１】
2018537510.tif 000074
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、R21は、水素およびC(O)R22より選択され、R22は、水素およびC1-6-アルキルより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって；式(VI)で示される化合物を、ジフルオロカルベン源と、極性溶媒中、塩基の存在下反応させることを含む、方法。
【０１２９】
第28項
ジフルオロカルベン源が、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムである、第27項に記載の方法。
【０１３０】
第29項
ジフルオロカルベン源が、ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチルである、第27項に記載の方法。
【０１３１】
第30項
極性溶媒が、水とDMFの混合物である、第28項に記載の方法。
【０１３２】
第31項
極性溶媒が、水とアセトニトリルの混合物である、第29項に記載の方法。
【０１３３】
第32項
塩基が、K2CO3である、第30項に記載の方法。
【０１３４】
第33項
塩基が、NaOHである、第31項に記載の方法。
【０１３５】
第34項
第1項の方法により得られる、式(I)
【化７２】
2018537510.tif 000075
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法。
【０１３６】
第35項
式(I)
【化７３】
2018537510.tif 000076
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(2a)、(2b)、(3)および(4)の各々、ならびに得られた化合物のその後の酸化を含む、方法。
【０１３７】
第36項
式(I)
【化７４】
2018537510.tif 000077
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(2b)、(3)および(4)の各々、ならびに得られた化合物のその後の酸化を含む、方法。
【０１３８】
第37項
式(I)
【化７５】
2018537510.tif 000078
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(3)および(4)の各々、ならびに得られた化合物のその後の酸化を含む、方法。
【０１３９】
第38項
式(I)
【化７６】
2018537510.tif 000079
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、工程：(2a)、(2b+3)および(4)の各々、ならびに得られた化合物のその後の酸化を含む、方法。
【０１４０】
第39項
第1項の方法により得られる、式(I)
【化７７】
2018537510.tif 000080
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物。
【０１４１】
第40項
第1項に定義される工程(2a)、(2b)、(3)および(4)、続いて得られた化合物の酸化により製造される、式(I)
【化７８】
2018537510.tif 000081
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物。
【０１４２】
第41項
第1項に定義される工程(2b)、(3)および(4)、続いて得られた化合物の酸化により製造される、式(I)
【化７９】
2018537510.tif 000082
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物。
【０１４３】
第42項
第1項に定義される工程(3)および(4)、続いて得られた化合物の酸化により製造される、式(I)
【化８０】
2018537510.tif 000083
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物。
【０１４４】
第43項
工程(2a)、(2b+3)および(4)、続いて得られた化合物の酸化により製造される、式(I)
【化８１】
2018537510.tif 000084
［式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される］
で示される化合物。
【国際調査報告】
2018537510.tif 000111
2018537510.tif 000112