(57)【要約】  本発明は、ケタミン及びその製剤を含む経皮送達デバイスを対象とする。本発明はまた、大うつ病性障害（ＭＤＤ）及び／又は痛みの治療用のケタミンを含む経皮送達デバイスを対象とする。本発明はさらに、ケタミン及び乱用抑止剤を含む経皮送達デバイスを対象とする。
2018518498.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケタミンを含む経皮送達デバイス。
【請求項２】
感圧接着剤、皮膚浸透促進剤、及び結晶化防止剤をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３】
約１−３５重量パーセントのケタミン、約３０−９０重量パーセントの感圧接着剤、約１−１０重量パーセントの皮膚浸透促進剤、及び約５−４０重量パーセントの結晶化防止剤を含む、請求項２に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４】
約０．０１−１０重量パーセントの乱用抑止剤をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５】
前記乱用抑止剤が、カプサイシン、アポモルヒネ、デナトニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ゲル形成剤、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６】
ケタミンを含む経皮送達デバイスの投与を含む、大うつ病性障害を治療する方法。
【請求項７】
前記経皮送達デバイスが約８時間から約７日間の投与に適する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ケタミンを含む経皮送達デバイスの投与を含む、痛みを治療する方法。
【請求項９】
前記経皮送達デバイスが約８時間から約７日間の投与に適する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
約７日間、約０．１−３０ｍｇ／日／ｃｍ２のケタミンを提供する、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１１】
約１日間、約０．１−３０ｍｇ／日／ｃｍ２のケタミンを提供する、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１２】
約３．５日間、約０．１−３０ｍｇ／日／ｃｍ２のケタミンを提供する、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１３】
約７日間、約０．５−５ｍｇ／日／ｃｍ２のケタミンを提供する、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１４】
約１日間、約０．５−５ｍｇ／日／ｃｍ２のケタミンを提供する、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１５】
約３．５日間、約０．５−５ｍｇ／日／ｃｍ２のケタミンを提供する、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１６】
前記デバイスは約１０−３００ｃｍ２である、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１７】
前記デバイスは約１００−３００ｃｍ２である、請求項１６に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１８】
前記デバイスは約１０−１００ｃｍ２である、請求項１６に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１９】
前記経皮送達デバイスが、ケタミンの即時放出投与と比較して低減されたＣｍａｘを提供する、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２０】
約０．４−４０００ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を約８−１６８時間提供する、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２１】
大うつ病性障害の治療のために約１０−２００ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供する、請求項２０に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２２】
１００ｎｇ／ｍｌ未満のケタミン血漿中濃度を約８時間から約７日間提供し、即時放出ケタミン製剤からの血漿中濃度と比較してケタミンの有害な副作用を低減する、請求項２０に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２３】
痛みの治療のために約５０−１０００ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供する、請求項２０に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２４】
即時放出ケタミン製剤からの血漿中濃度と比較して低減された経時的血漿中変動を提供する、請求項２０に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２５】
即時放出製剤からのケタミン血漿中濃度と比較して、
（ａ）低減されたＣｍａｘ変動と、
（ｂ）低減された血漿中濃度の変動と、
（ｃ）低減された有害な副作用と、
を提供する、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２６】
Ｃｍａｘが、等価投薬量の即時放出ケタミン製剤からのＣｍａｘの約３０％以下である、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２７】
前記ケタミンがＲ−エナンチオマーである、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２８】
前記ケタミンがＳ−エナンチオマーである、請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年６月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／１８５，５７３号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ケタミン及びその製剤を含む経皮送達デバイスを対象にする。本発明はまた、大うつ病性障害（ＭＤＤ）及び／又は痛みの治療用のケタミンを含む経皮送達デバイスを対象にする。本発明はさらに、ケタミン及び乱用抑止剤を含む経皮送達デバイスを対象にする。
【背景技術】
【０００３】
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、無力にする精神疾患である。ＭＤＤの生涯有病率はおよそ１６％である（非特許文献１）。ＭＤＤに対して一般的に処方されている抗うつ薬には、３つの主な分類がある：（１）モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；（２）三環系；及び（３）セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）及び選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）。現在の抗うつ薬の使用には、限られた有効性、作用の開始の遅延、及び有害な副作用を含む重大な制限がある。さらに抗うつ薬は、プラセボより約２０−３０％だけ有効であることが判明している。開始の遅延は数週間から数ヶ月まで変動し、そのことは結果として、自殺の危険性の増大、服薬遵守の低下、並びに社会的及び経済的負担の増加を含むがこれらに限定されない有害事象を生じ得る。これらの抗うつ薬の一般的な副作用には、吐き気、不眠症、不安、体重減少／増加、眠気、頭痛、性欲の喪失、及び／又はぼやけた視力が含まれる（非特許文献２）。
【０００４】
痛みは無力にする身体疾患として現れ得る。痛みの１つのタイプである神経因性疼痛は、しばしば組織損傷を伴う複雑な慢性痛状態である。神経因性の特徴を有する痛みの発生は、一般集団の約６．９−１０％である（非特許文献３）。神経因性疼痛の症状には、自発的な灼熱痛、射撃痛、痛覚過敏、及びアロディニアが含まれる。神経因性疼痛を有する患者はしばしば、うつ病、睡眠障害、及び自立の喪失を含む他の重大な健康問題に関連する状態を有する（非特許文献４）。神経因性疼痛は、感染、中枢又は末梢神経傷害、卒中、多発性硬化症、糖尿病、サルコイドーシス、毒性物質（例えばアルコール又は化学療法など）、遺伝性（ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ）又は遺伝学的（ｇｅｎｅｔｉｃ）神経症、及び複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）を含む様々なメカニズムによって引き起こされ得る。ＣＲＰＳは難治性の痛みの形態であり、従来の様々な治療法が効かないことがしばしばある（非特許文献５）。神経因性疼痛は治療が困難であり、患者の約４０−６０％のみが部分的軽減を達成している。神経因性疼痛の治療には、抗うつ薬、抗けいれん薬、及び／又は局所疼痛管理薬が含まれる（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００５】
ケタミンは、非競合的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬であり、麻酔薬、鎮静薬及び鎮痛薬の治療を対象とする。ケタミンは、迅速な開始（投与の約２時間以内）及び持続した抗うつ効果（投与後数日から場合によっては１又は２週間）を有する有効な抗うつ薬であると実証されている（非特許文献８）。ＮＭＤＡ受容体経路は、神経因性疼痛を含む痛みに対して重要な役割を果たす。動物研究及びヒト臨床研究は、慢性神経因性疼痛の治療におけるケタミンの有効性を示している（非特許文献９；非特許文献１０）。
【０００６】
ケタミンは、Ｒ−ケタミン及びＳ−ケタミンを含むラセミ混合物である。インビトロでＳ−ケタミンは、ＮＭＤＡ受容体結合においてＲ−ケタミンよりも約４倍高い親和性を有するため、ケタミンの麻酔及び／又は抗うつ効果は主にＳ−ケタミンの作用によるものであると一般に信じられている。しかしながら、動物モデル研究は、Ｒ−ケタミンがＳ−ケタミンよりも抗うつ薬としてより有効であることを示唆している。加えて、Ｒ−ケタミンは精神異常副作用及び乱用傾向がないことが示された（非特許文献１１）。本発明は、ケタミンのラセミ混合物の投与を対象とする；しかしながら、Ｒ−ケタミン又はＳ−ケタミンのエナンチオマーを含む実施形態は、本発明の範囲内である。
【０００７】
ケタミンはまた、乱用薬物として人気を得ている既知の解離麻酔薬であり、不法に「Ｋ」又は「スペシャルＫ」と呼ばれることがある。ケタミンは、視覚及び聴覚の認識を歪め、使用者に疎外感を与えると報告されている。２０１１年の「将来のモニタリング（Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ）」（ＭＴＦ）調査は、ケタミンの年間使用量を報告しているが、その中で８、１０、及び１２年生はそれぞれ０．８％、１．２％及び１．７％である（非特許文献１２）。不法なケタミンは、乾燥粉末又は液体として分配され、飲料と混合され、及び／又は喫煙可能な材料（例えばマリファナ又はタバコなど）に添加され得る。粉末として、ケタミンは、場合によっては３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ、不法に「エクスタシー」と呼ばれる）、アンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン、及び／又はカリソプロドールを含む他の薬物と組み合わせて、吸い込まれるか（ｓｎｏｒｔ）又は錠剤に圧縮され得る。１９９９年８月１２日、ケタミンは、規制物質法下でスケジュールＩＩＩ非麻薬性物質となった。それ故に、ケタミン乱用のリスクを低減するための乱用抑止機構を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ケスラー（Ｋｅｓｓｌｅｒ）ら，ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・メディカル・アソシエーション（ＪＡＭＡ），２８９（２３）：３０９５−１０５（２００３）
【非特許文献２】ペン（Ｐｅｎｎ）及びトレーシー（Ｔｒａｃｅｙ），セラピックアドバンシーズインサイコファーマコロジー（Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ），２（５）：１７９−１８８（２０１２）
【非特許文献３】ヘッケ（Ｈｅｃｋｅ）ら，ペイン（Ｐａｉｎ），１５５（４）：６５４−６２（２０１４）
【非特許文献４】バウハシラ（Ｂｏｕｈａｓｓｉｒａ）ら，ペイン，１３６（３）：３８０−７（２００８）
【非特許文献５】コレル（Ｃｏｒｒｅｌｌ）ら，ペインメディシン（Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．），５（３）：２６３−７５（２００４）
【非特許文献６】ニエスターズ（Ｎｉｅｓｔｅｒｓ）ら，エクスパートオピニオンオンドラッグメタボリズム＆トキシコロジー（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．），８（１１）：１４０９−１７（２０１２）
【非特許文献７】ドーキン（Ｄｗｏｒｋｉｎ）ら，ペイン，１３２（３）：２３７−５１（２００７）
【非特許文献８】バーマン（Ｂｅｒｍａｎ）ら，バイオロジカルサイキアトリー（Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ），４７（４）：３５１−５４（２０００）
【非特許文献９】コレルら，ペインメディシン，５（３）：２６３−７５（２００４）
【非特許文献１０】シグターマンズ（Ｓｉｇｔｅｒｍａｎｓ）ら，ペイン，１４５（３）：３０４−１１（２００９）
【非特許文献１１】ヤン（Ｙａｎｇ）ら，トランスレーショナルサイキアトリー（Ｔｒａｎｓｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ），５（ｅ６３２）：１−１１（２０１５）
【非特許文献１２】ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ら，２０１２，青年期の薬物使用に対する将来の国家的結果のモニタリング（Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｎ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  ｄｒｕｇ  ｕｓｅ）：主要な調査結果の総括（Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｋｅｙ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ），２０１１，アナーバー：社会調査研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｓｏｃｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），ミシガン大学
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ケタミンのＩＶ投与は、多数の課題を提示する。第１に、患者は、ＩＶ投与を受けるための費用増加を被る。第２に、ＩＶ投与は患者にとって不便であり、服薬遵守の低下につながり得る。第３に、ＩＶ投与後のケタミン血漿中濃度の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）までの急激な上昇は、薬物毒性、精神異常問題、及び中毒の可能性の増大を含む有害な副作用を引き起こし得る。さらに、ケタミンは短い半減期（約２時間）を有するため、ＩＶ投与によるケタミンのこの即時放出送達は、約４−８時間後に血漿中にケタミンがほとんど又は全く残らないという結果をもたらすことがあり、治療的血漿レベルを維持するための頻繁かつ反復した投与を必要とする。第４に、追加の予防手段なしでは、ケタミンのＩＶ投与は乱用されやすい可能性がある。
【００１０】
ケタミンのＳ−エナンチオマー、エスケタミンの鼻腔内製剤が、ヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）によって開発中であり臨床研究中である（米国特許出願公開第２０１３／０２３６５７３号明細書（ＵＳ２０１３／０２３６５７３Ａ１）、シング（Ｓｉｎｇｈ）ら、不応性又は難治性うつ病の治療用のエスケタミン（Ｅｓｋｅｔａｍｉｎｅ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ））。しかしながら、ケタミンの鼻腔内送達は、多数の課題を提示する。それは、ケタミンのＩＶ投与が直面するのと同一の即時放出の多くの問題、すなわち最大濃度の迅速な開始（Ｔｍａｘ）、高いＣｍａｘ、薬物毒性のような副作用のリスクの増加、及び治療的血漿中濃度を維持するための頻繁かつ反復した投与の必要性に悩まされる。鼻腔内ケタミンの頻繁な投与は、鼻上皮を刺激して傷つけるリスクを増大させ得、そして患者の服薬遵守を低下させ得る。また鼻腔内投与は、被験者間の吸収の変動性の高さと関連する（クービック（Ｋｕｂｌｉｋ）ら、アドバンスドドラッグデリバリーレビュー（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．）２９：１５７−７７（１９９８））。さらに、鼻腔内投与後のケタミン血漿中濃度の急激な上昇は、薬物毒性などの有害な副作用を引き起こし得る。加えて、ケタミンの鼻腔内送達は、追加の予防手段なしでは、非常に乱用されやすい。ケタミンの非経口投与（例えば、皮下、筋肉内など）を含むケタミンの他の投与経路は、これらの同一の困難を多く抱えている。
【００１１】
経口投与（すなわち錠剤又はカプセル）は、典型的には患者にとって便利であるが、ケタミンの代謝及び薬物動態特性により、経口投与はあまり適切ではない。ケタミンは、約１９ｍｌ／分・ｋｇの高い全身（主に肝臓）クリアランスを有し、それは肝血漿流量に近い。従ってケタミンは、シトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ４５０）などの代謝酵素によって、肝臓及び胃腸の壁において実質的な全身循環前の代謝（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）又は初回通過効果（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ  ｅｆｆｅｃｔ）にさらされる。それ故に、ヒトにおけるケタミンの絶対経口バイオアベイラビリティは、約１０−２０％に過ぎない。この初回通過効果により、ＣＹＰ４５０を阻害又は誘発することができる薬物との薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）のリスクが増大する（クレメンツ（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ）ら，ジャーナルオブファーマセウティカルサイエンス（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ），７１（５）：５３９−４２（１９８１）；ファンタ（Ｆａｎｔａ）ら，ヨーロピアンジャーナルオブクリニカルファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），７１：４４１−４７（２０１５）；ペルトニエミ（Ｐｅｌｔｏｎｉｅｍｉ）ら，ベーシック＆クリニカルファーマコロジー＆トキシコロジー（Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ），１１１：３２５−３３２（２０１２））。さらに、ケタミン錠剤又はカプセルは容易に乱用される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ケタミン及びその製剤を含む経皮送達デバイスを対象とする。本発明はまた、大うつ病性障害（ＭＤＤ）及び／又は痛みの治療用のケタミンを含む経皮送達デバイスを対象とする。ＭＤＤの治療及び痛みの治療に対して長年にわたるかつ満たされていない医学的ニーズがあるが、それは本発明によって達成される。本発明の経皮送達デバイスの、制御された、長期間の、そして安定したヒトへのケタミン曝露は、静脈内（ＩＶ）投与及び鼻腔内噴霧を含むがこれらに限定されないケタミン送達の他の経路と比較して、有害な副作用を低減することができる。ケタミンは高い乱用可能性を有するため、本発明はさらに、ケタミン及び乱用抑止剤を含む経皮送達デバイスを対象とする。
【００１３】
本発明は多数の利点を有する。経皮送達デバイスの製剤は、優れたケタミン浸透性及び安定性を提供する。本発明者らは、ケタミンが優れた経皮浸透特性を有し、それが有効な臨床用途にとって非常に重要であることを、インビトロ実験により発見した。さらなるインビトロ実験は、例えば結晶化防止剤などを本発明の製剤に添加すると医薬品を製造する際に重要な非常に安定した経皮送達デバイスをもたらすこと、を実証した。
【００１４】
さらに本発明は、ＩＶ及び鼻腔内投与などのケタミンを投与する他の方法と比較して、改善された薬物代謝及び薬物動態特性を提供する。第１に、経皮送達は前述の初回通過効果を回避する。第２に、それは前述のＤＤＩリスクを低減する。第３に、それは持続的なインビトロ放出プロファイル、従ってより長期間にわたるより安定したインビボ血漿中濃度対時間プロファイルを提供する。言い換えれば、例えばＩＶ注入の場合のように、ケタミンの治療的血漿中濃度を維持するために数日又は数週間にわたって頻繁に複数回投与する必要はない（コレルら，ペインメディシン，５（３）：２６３−７５（２００４年９月））。代わりに、本発明は、望ましい長期の薬物吸収プロファイルを満たすことができる。例えば、本発明の１回の経皮送達デバイスの投与は、約７日間にわたり比較的一定のケタミン血漿中濃度を提供することができる。第４に、本発明は、より低い血漿中のケタミンのＣｍａｘ値、並びにＣｍａｘとＣｍｉｎとの間の最小変動を提供し、それによって毒性、精神作用効果、中毒可能性の増加、及び治療効果の欠如を含むがこれらに限定されない有害な副作用を減少させる。
【００１５】
本発明の経皮送達デバイスは、最適化を可能にするため、投薬量、投薬放出速度、パッチサイズ、及び適用継続期間に柔軟性を提供する。本発明による経皮送達デバイスは、経皮及び皮膚パッチ、噴霧剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、包帯剤及び液体溶液などの局所皮膚適用剤、並びに当業者には既知の他の経皮送達システム及び剤形を含むが、これらに限定されない。例えば、これらの柔軟なパラメータは、有効性を最大にして有害な副作用を最小にする個々の患者のための最適なケタミン血漿中濃度−時間プロファイルを提供するように、処方者及び／又は臨床医によって調節され得る。従って、本発明のケタミン経皮送達デバイスは、ＭＤＤ及び痛みの治療に特に有効である。
【００１６】
さらに本発明は、ケタミンを投与する他の形態と比較して、利便性及び服薬順守を改善する。例えば、経皮送達デバイスの１週間に１回又は２回の投与は、例えば即時放出型ケタミンの１日複数回の投与よりも便利である。即時放出ケタミン又は即時放出ケタミン製剤は、延長（ｅｘｔｅｎｄ）、制御、遅延又は長続き（ｐｒｏｌｏｎｇ）されないケタミン投与を意味する。等価投薬量（Ｄｏｓｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｗｉｔｈ）とは、比較アイテム間で投与される薬物の総投薬量が同じであることを意味する。また本発明は、ＩＶ投与よりも侵襲性が低く、費用が安い。本発明は、鼻腔内投与よりも刺激が少なく、侵襲性が低い。さらに本発明は、即時放出型の薬物送達よりも薬物毒性を引き起こす可能性が低い。
【００１７】
本発明はまた、乱用抑止に関して利点を有する。経皮送達デバイスはそれ自体、デバイスを噛んだり飲み込んだりするなど直接乱用することがより困難であるため、乱用抑止剤としての役割を果たし得る。具体的には、ケタミンは、皮膚浸透促進剤、保湿剤、可塑剤、緩衝剤、酸化防止剤、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない他の賦形剤とともにポリマーマトリックス中に取り込まれ、それらはそれぞれ乱用のためのケタミン抽出を阻止し得る。それにも関わらず、乱用をさらに防止するために、特定の追加の乱用抑止剤が本発明の製剤に添加され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】乱用抑止特性を有しないケタミン送達デバイスである。
【図２】乱用抑止特性を有するケタミンを含む経皮送達デバイスである。
【図３】ケタミン及び乱用抑止剤を含む経皮送達デバイスの一代替実施形態である。
【図４】ケタミン及び乱用抑止剤を含む経皮送達デバイスの一代替実施形態である。
【図５】異なるサイズの経皮送達デバイスを用いた本発明の実施例２のヒトにおけるケタミン血漿中濃度対時間プロファイルである。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み方法論によって予測される。
【図６】異なるサイズの経皮送達デバイスを用いた本発明の実施例２のヒトにおけるケタミン血漿中濃度対時間プロファイルである。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み方法論によって予測される。
【図７】異なるサイズの経皮送達デバイスを用いた本発明の実施例２のヒトにおけるケタミン血漿中濃度対時間プロファイルである。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み方法論によって予測される。
【図８】実施例２による経皮送達デバイスにおける、フランツ拡散セルモデル（Ｆｒａｎｚ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  ｍｏｄｅｌ）でのケタミンのインビトロ皮膚浸透のグラフである。
【図９】実施例５に従って調製された本発明の６ヶ月安定性グラフである。
【図１０】表２の経皮送達デバイスに対応する、ヒトにおけるケタミン血漿中濃度対時間プロファイルである。これらの経皮送達デバイスは、ＭＤＤの治療用である。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み（ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ）方法論によって予測される。
【図１１】表２の経皮送達デバイスに対応する、ヒトにおけるケタミン血漿中濃度対時間プロファイルである。これらの経皮送達デバイスは、ＭＤＤの治療用である。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み方法論によって予測される。
【図１２】表２の経皮送達デバイスに対応する、ヒトにおけるケタミン血漿中濃度対時間プロファイルである。これらの経皮送達デバイスは、ＭＤＤの治療用である。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み方法論によって予測される。
【図１３】表２の経皮送達デバイスに対応する、ヒトにおけるケタミン血漿中濃度対時間プロファイルである。これらの経皮送達デバイスは、ＭＤＤの治療用である。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み方法論によって予測される。
【図１４】表３の経皮送達デバイスに対応する、薬物動態学的血漿中濃度対時間プロファイルのグラフである。これらの経皮送達デバイスは、痛みの治療用である。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み方法論によって予測される。
【図１５】表３の経皮送達デバイスに対応する、薬物動態学的血漿中濃度対時間プロファイルのグラフである。これらの経皮送達デバイスは、痛みの治療用である。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み方法論によって予測される。
【図１６】表３の経皮送達デバイスに対応する、薬物動態学的血漿中濃度対時間プロファイルのグラフである。これらの経皮送達デバイスは、痛みの治療用である。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み方法論によって予測される。
【図１７】表３の経皮送達デバイスに対応する、薬物動態学的血漿中濃度対時間プロファイルのグラフである。これらの経皮送達デバイスは、痛みの治療用である。これらの薬物動態学的プロファイルは、インビトロ経皮浸透データ及びインビボ静脈内血漿中濃度データを用いて既知の畳み込み方法論によって予測される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の経皮送達デバイス中の有効成分は、好ましくは、最終製剤の約１−３５重量％（１−３５重量パーセントとも呼ばれる）、最も好ましくは最終製剤の１０−２５重量％で使用される。最も好ましい有効成分はケタミンである。本発明で使用され得る追加の有効成分は、ケタミンの潜在的な有害作用を打ち消し、ケタミン依存の可能性を低下させ、かつ／あるいはケタミンの抗うつ効果及び／又は痛み管理効果を高める薬物から選択され得る。本開示において提供される全ての重量パーセントは、接着剤−薬物層（又は接着剤−薬物マトリックス）及び乱用抑止層（又は任意である乱用抑止マトリックス）を含む最終製剤の重量に基づくが、剥離ライナー又は裏張りフィルムは含まない。
【００２０】
経皮送達デバイスのサイズ及び経皮送達デバイスの適用継続期間と組み合わせられた経皮浸透速度（ｍｇ／日）は、薬物の血漿中濃度を決定する。本発明のケタミン経皮送達デバイスの経皮浸透速度は、好ましくは経皮送達デバイスの約０．１−３０ｍｇ／日／ｃｍ２、最も好ましくは約０．５−５ｍｇ／日／ｃｍ２であろう。経皮送達デバイスのサイズは、好ましくは約５−３００ｃｍ２であろう。経皮デバイスの適用継続期間は、好ましくは約８−１６８時間であろう。これらの好ましい範囲の組み合わせは、長期間わたる約０．４−３８５０ｎｇ／ｍｌの範囲のケタミン血漿中濃度を提供する。ケタミン血漿中濃度は、投与後約８時間で定常状態近くに到達し、適用継続期間中持続するであろう。
【００２１】
本発明の経皮送達デバイスに対する好ましい経皮浸透速度、経皮送達デバイスサイズ、及び適用継続期間を表１に示す。
【００２２】
【表１】
2018518498.tif 000003
【００２３】
ケタミン血漿中濃度対時間は、ヒトにおけるケタミンの報告された薬物動態学的パラメータに基づいて計算される。ケタミンは、以下のような７０−ｋｇのヒトに対するパラメータを有する３コンパートメントモデルに従う：クリアランス＝７９．８（リットル／時）；Ｖ１＝１３３リットル；及びマイクロ定数ｋ１２＝０．１７４時−１、ｋ１３＝１．１８時−１、ｋ２１＝０．１２４時−１、ｋ３１＝１．５９時−１（ファンタら，ヨーロピアンジャーナルオブクリニカルファーマコロジー，７１：４４１−４４７（２０１５））。ヒト集団と個体との間にはばらつきがあり、故に各ヒトの薬物動態は同じではなく、特定の集団や一部の個体については薬物動態が著しく逸脱し得る。本発明の経皮送達デバイスに対して任意の所定の投薬強度によって提供される血漿中濃度は、個体ごとに変動し得る。
【００２４】
最小化された有害な副作用を有する抗うつ効果（すなわちＭＤＤの治療）に対して、好ましいケタミン血漿中濃度範囲は約１０−２００ｎｇ／ｍｌであり、最も好ましい血漿中濃度範囲は約１０−１００ｎｇ／ｍｌである。
【００２５】
表２は、最小化された有害な副作用を有する抗うつ効果（すなわちＭＤＤの治療）用の経皮送達デバイスの最も好ましい経皮浸透速度、経皮送達デバイスサイズ、及び適用継続期間の範囲を提供する。これらの範囲は、約８−１６８時間にわたり約１０−２００ｎｇ／ｍｌの範囲である、長期間にわたるケタミン血漿中濃度を提供するように選択されるが、最も好ましい血漿中濃度は約１０−１００ｎｇ／ｍｌである。ＭＤＤの治療用に設計されたケタミンを含む経皮送達デバイスの変形物は、約８．３−２００ｍｇを含んで約８時間にわたり適用され、約２５−６００ｍｇを含んで約２４時間にわたり適用され、約８７．５−２１００ｍｇを含んで約８４時間にわたり適用され、そして約１７５−４２００ｍｇを含んで約１６８時間にわたり適用されるだろう。
【００２６】
ＭＤＤの治療用の経皮送達デバイスは、約８．３−２００ｍｇの投薬強度で調製され、約８時間にわたり適用されるように設計され、約１１−２５７ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供するだろう。ＭＤＤの治療用の本発明の一代替実施形態は、低減された有害な副作用を提供するように設計される。低減された有害な副作用は、約８．３−１００ｍｇのケタミン投与強度で調製され、８時間にわたり適用されるように設計され、約１１−１２８ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供する、本発明による経皮送達デバイスによって提供される。
【００２７】
本発明によるＭＤＤの治療用の経皮送達デバイスは、約２５−６００ｍｇの投薬強度で調製され、約２４時間にわたり適用されるように設計され、約１１−２５７ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供するだろう。ＭＤＤの治療用の本発明の一代替実施形態は、低減された有害な副作用を提供するように設計される。低減された有害な副作用は、約２５−３００ｍｇのケタミン投与強度で調製され、２４時間にわたり適用されるように設計され、約１１−１２８ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供する、本発明による経皮送達デバイスによって提供される。
【００２８】
本発明によるＭＤＤの治療用の経皮送達デバイスは、約８７．５−２１００ｍｇの投薬強度で調製され、約８４時間にわたり適用されるように設計され、約１１−２５７ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供するだろう。ＭＤＤの治療用の本発明の一代替実施形態は、低減された有害な副作用を提供するように設計される。低減された有害な副作用は、約８７．５−１０５０ｍｇのケタミン投与強度で調製され、約８４時間にわたり適用されるように設計され、約１１−１２８ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供する、本発明による経皮送達デバイスによって提供される。
【００２９】
本発明によるＭＤＤの治療用の経皮送達デバイスは、約１７５−４２００ｍｇの投薬強度で調製され、約１６８時間にわたり適用されるように設計され、約１１−２５７ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供するだろう。ＭＤＤの治療用の本発明の一代替実施形態は、有害な副作用を低減するように設計される。低減された有害な副作用は、約１７５−２１００ｍｇのケタミン投与強度で調製され、約１６８時間にわたり適用されるように設計され、約１１−１２８ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供する、本発明による経皮送達デバイスによって提供される。
【００３０】
【表２】
2018518498.tif 000004
【００３１】
最小化された有害事象を伴う痛み管理のために、好ましいケタミン血漿中濃度範囲は約５０−１０００ｎｇ／ｍｌであり、最も好ましい血漿中濃度は約５００ｎｇ／ｍｌである。
【００３２】
表３は、痛み管理用の経皮送達デバイスの経皮浸透速度、経皮送達デバイスサイズ、及び適用継続期間の範囲を提供する。これらの範囲は、長期間、約８−１６８時間にわたり約５０−１０００ｎｇ／ｍｌの範囲のケタミン血漿中濃度を提供するように選択されるが、最も好ましい血漿中濃度は約５００ｎｇ／ｍｌである。痛み管理用に設計されたケタミンを含む経皮送達デバイスは、約４０−５００ｍｇ含んで約８時間適用され、約１２０−１５００ｍｇ含んで約２４時間適用され、約４２０−５２５０ｍｇ含んで約８４時間適用され、また約８４０−１０５００ｍｇ含んで約１６８時間適用されるだろう。
【００３３】
本発明による痛みの治療用の経皮送達デバイスは、約４０−５００ｍｇの投薬強度で調製され、約８時間にわたり適用されるように設計され、約５１−６４２ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供するだろう。
【００３４】
本発明による痛みの治療用の経皮送達デバイスは、約１２０−１５００ｍｇの投薬強度で調製され、約２４時間にわたり適用されるように設計され、約５１−６４２ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供するだろう。
【００３５】
本発明による痛みの治療用の経皮送達デバイスは、約４２０−５２５０ｍｇの投薬強度で調製され、約８４時間にわたり適用されるように設計され、約５１−６４２ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供するだろう。
【００３６】
本発明による痛みの治療用の経皮送達デバイスは、約８４０−１０，５００ｍｇの投薬強度で調製され、約１６８時間にわたり適用されるように設計され、約５１−６４２ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿中濃度を提供するだろう。
【００３７】
【表３】
2018518498.tif 000005
【００３８】
好ましくは、本発明の経皮送達デバイスは、１日１回、１週間に２回、又は１週間に１回投与されるだろう。本発明の投薬計画は、抗うつ効果及び痛み管理について表２及び３に提供された例に限定されない。患者の必要性に応じて、そして医師の決定に従って、投薬頻度、デバイスサイズ、及び／又は投薬強度は調整され得る。例えば、経皮送達デバイスの適用は、４時間などの８時間より短い継続期間にわたり得る。投与後約４時間でのケタミン血漿中濃度は、約８時間での血漿中濃度の約８０％であろうが、それにより患者の必要性に応じた有効な抗うつ及び／又は痛み管理が提供され得る。
【００３９】
表４及び図６−７に示された血漿中薬物濃度プロファイルは、本発明の血漿中プロファイルの例である。表２及び３並びに少なくとも図１０−１７に示された血漿中薬物濃度プロファイルは、本発明の血漿中プロファイルのさらなる例である。これらの血漿中プロファイルはゆっくりと上昇し、比較的一定のレベルで長期間維持される。対照的に、ＩＶ及び鼻腔内ケタミンは一般的に、（等価投薬量で）本発明の経皮送達デバイスによって提供されるＣｍａｘよりおよそ３−１０倍高いＣｍａｘを提供するが、曲線下面積（ＡＵＣ）は一定である（例えば図５）。さらに、本発明の経皮送達デバイスによって提供されるケタミンの長期かつ安定した投与は、ケタミンの複数回のＩＶ投与又は鼻腔内投与と比較して、最小限の血漿中濃度の変動を示す。この血漿変動の減少又は最小化はそして、投薬が足りない又は多過ぎる結果生じる有害な副作用の発生を減少させる。それ故に、本発明によって提供される血漿中プロファイルは改善され、より良好な治療成果及びより高い患者の服薬順守をもたらし得る。
【００４０】
本発明の経皮送達デバイスの構造及びパッケージングは、当業者に既知の方法及び技術に従って調製される。主成分は、裏張り層、接着剤−薬物層（又は接着剤−薬物マトリックス）、乱用抑止層（又は乱用抑止マトリックス）（任意）、及び剥離ライナーである。
【００４１】
裏張り層は、接着剤薬物マトリックスを支持して周囲から経皮送達デバイスを保護するポリエステル（ＰＥＴ）又はポリエチレン（ＰＥ）フィルムなどのポリマーフィルムで構成され得る。裏張りフィルムの好ましい厚さの範囲は約２−５ミル（１ミルは１／１０００インチに等しい）であり、裏張り層の最も好ましい厚さの範囲は約３−４ミル厚である。
【００４２】
接着剤−薬物層中の接着剤は、感圧接着剤（ＰＳＡ）であり得る（タン（Ｔａｎ）ら，ファーマセウティカルサイエンス＆テクノロジートゥデイ（Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．＆  Ｔｅｃｈ  Ｔｏｄａｙ），２：６０−６９（１９９９））。経皮送達システムにおける有用なＰＳＡは、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、シリコーンポリマー、及び例えばヘンケルアドヒーシブ（Ｈｅｎｋｅｌ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ）によって製造されたＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１６、８７−２８５２及び８７−２１９４を含むアクリル系感圧接着剤などのアクリルコポリマーを含むが、これらに限定されない。ＰＩＢは、一次ベースポリマー及び粘着付与剤の両方として、ＰＳＡに一般的に使用されるエラストマーポリマーである。ＰＩＢはイソブチレンのホモポリマーであり、規則的な構造の末端不飽和のみを有する炭素−水素骨格を特徴とする。ＰＩＢは、ＢＡＳＦによってＯｐｐａｎｏｌの商品名で市販されている。シリコーンポリマーは、ポリマー鎖の末端に残留シラノール官能基（ＳｉＯＨ）を含む高分子量ポリジメチルシロキサンである。薬学的用途に使用するシリコーンＰＳＡは、例えばＢＩＯ−ＰＳＡの商品名でダウコーニング社（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手可能である。ＰＳＡは、好ましくは最終製剤の約３０−９０重量％、最も好ましくは最終製剤の約４０−６０重量％で使用される。
【００４３】
剥離ライナーは、本発明にとって望ましいサイズで製造され得る。剥離ライナーは、シリコーン又はフルオロポリマー被覆ポリエステルフィルムで構成され得る。剥離ライナーは、保存中に経皮的送達デバイスを保護し、その使用前に除去される。シリコーン被覆剥離ライナーは、マイラン社（Ｍｙｌａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ロパレックス社（Ｌｏｐａｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及び３Ｍドラッグデリバリーシステムズ（３Ｍ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって製造されている。フルオロポリマー被覆剥離ライナーは、３Ｍドラッグデリバリーシステムズ及びロパレックスによって製造され、供給される。剥離ライナーの好ましい厚さは約２−１０ミル、最も好ましくは約３−５ミルである。
【００４４】
有害作用を打ち消し、かつ／あるいはケタミンの抗うつ又は痛み管理効果を高めるために、追加の薬物が経皮的送達デバイスに組み込まれ得る。抗うつ効果を高める例は、ＬＹ３４１４９５などのＩＩ群代謝調節型グルタミン酸受容体のアンタゴニストを含むが、これに限定されない（ポドコワ（Ｐｏｄｋｏｗａ）ら，サイコファーマコロジー（ベルリン）（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ））（２０１６年６月１１日））。ケタミンの副作用、特に精神錯視及び交感神経様作用を減少させる例は、クロニジンなどのα−２アゴニストの同時投与を含むが、これに限定されない（レンツ（Ｌｅｎｚｅ），ザワールドジャーナルオブバイオロジカルサイキアトリー（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ），１７（３）：２３０−８（２０１６））。追加の薬物が本発明において使用される場合、それは好ましくは最終製剤の約０．１−２０重量％、最も好ましくは最終製剤の約１−５重量％で使用される。
【００４５】
追加成分が本発明の経皮送達デバイスに添加され、それを最適化することができる。オレイルオレアートが、皮膚を通しての薬物の皮膚浸透性を高めるために使用される。本発明で使用され得る皮膚浸透促進剤は、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯなど）、アゾン（例えばラウロカプラムなど）、ピロリドン（例えば２−ピロリドン、２Ｐなど）、アルコール及びアルカノール（エタノール又はデカノール）、グリコール（例えばプロピレングリコール（ＰＧ）など）、界面活性剤及びテルペンを含むが、これらに限定されない（ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら，アドバンスドドラッグデリバリーレビュー２７；５６（５）：６０３−１８（２００４））。皮膚浸透促進剤は、好ましくは最終製剤の約１−２０重量％、最も好ましくは最終製剤の約４−１０重量％で使用される。
【００４６】
保湿剤は、経皮送達デバイスを水和状態に保ち、及び／又は水分の損失を低減するために使用される。本発明で使用され得る保湿剤は、プロピレングリコール、グリセロール、尿素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー、及びＰＶＰのコポリマー（例えばＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０、Ｋ１２、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、又はＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍなど）、ケイ酸マグネシウム、及びシリカを含むが、これらに限定されない。保湿剤は、好ましくは、最終製剤の約２−２０重量％、最も好ましくは最終製剤の約５−１０重量％で使用される。
【００４７】
可塑剤は、フィルム形成特性及びフィルムの外観を改善させ、ポリマーのガラス転移温度を低下させ、フィルムの割れを防止し、かつフィルムの柔軟性を増大させるなど、所望の機械的特性を得るために、経皮薬物送達システムで使用される。本発明で使用され得る可塑剤は、フタル酸エステル、リン酸エステル、脂肪酸エステル、及びグリコール誘導体を含むが、これらに限定されない。可塑剤は、好ましくは最終製剤の約２−２０重量％、最も好ましくは最終製剤の約５−１０重量％で使用される（経皮用途のための薬物フリー経皮送達デバイスの設計及び特性（Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｆｒｅｅ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ），インターナショナルジャーナルオブファーマセウティカルサイエンスアンドドラッグリサーチ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１，ｐｐ．３５−３９  バーラティア，Ｍ．（Ｂｈａｒｋａｔｉｙａ，Ｍ．）；ネマ，Ｒ．Ｋ．（Ｎｅｍａ，Ｒ．Ｋ．）＆バトネイガー，Ｍ．（Ｂｈａｔｎａｇａｒ，Ｍ．）（２０１０）ウィピチ，Ｇ．（Ｗｙｐｃｈ，Ｇ．）（２００４）及び可塑剤ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ），ケムテク社（Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃ），４３７−４４０，ＩＳＢＮ１−８９５１９８−２９−１，オンタリオ，カナダ）。
【００４８】
抗酸化剤は、酸化による薬物分解を防止するために使用される。本発明で使用され得る抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、アスコルビン酸、及びトコフェロールを含むが、これらに限定されない。抗酸化剤は、好ましくは最終製剤の約０．０１−５重量％、最も好ましくは最終製剤の約０．１−１．０重量％で使用される。
【００４９】
抗刺激剤は、皮膚刺激の緩和又は予防を提供し、かつ有効成分の放出を助けるために使用される。本発明で使用され得る抗刺激剤は、アロエ、アルニカ、カモミール、キュウリ、メントール、よもぎ（ｍｕｇｗｏｒｔ）、エンバク（ｏａｔ）、酸化亜鉛、キトサンなどの薬物放出調節剤、セルロース系ポリマー、二酸化ケイ素、及びポリメタクリレートを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
経皮送達デバイスの調製に有用な他の適切な賦形剤は、当業者の知識の範囲内であり、医薬品賦形剤ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）（第７版、２０１２）で見つけることができ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる  。
【００５１】
図１は、裏張りフィルム（１）が剥離ライナー（３）によって支持されている接着剤薬物マトリックス（２）の上に固定されている、経皮送達デバイスの一実施形態である。接着剤薬物マトリックスは、薬物及び接着剤、並びに促進剤、保湿剤、可塑剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、結晶化防止剤、及び皮膚を通しての薬物放出及び浸透並びに薬物安定性の維持を手助けする他の成分を含む。
【００５２】
図２は、皮膚浸透性ではない乱用抑止剤（４）、接着剤−薬物マトリックス（２）に溶解された薬物（５）、経皮送達デバイスの裏張りフィルム（１）、及び剥離ライナー（３）を含む、経皮送達デバイスの一例である。
【００５３】
図３は、裏張りフィルム（１）、乱用抑止層（６）、接着剤−薬物マトリックス（２）、及び剥離ライナー（３）を含む経皮送達デバイスである。乱用抑止層は、経皮的送達デバイスの改ざん時に乱用抑止剤を放出することができる。乱用抑止層がゲル形成剤を含む一実施形態では、ゲル形成剤は抽出時にゲル溶液を形成することができる。
【００５４】
図４は、分離された乱用抑止層に乱用抑止剤を有する、例えば７日間などの長期使用経皮送達デバイスの一実施形態である。図４は、裏張りフィルム（１）、オーバーレイ接着層（７）、乱用抑止層（６）、接着剤−薬物層（２）及び剥離ライナー（３）を示す。オーバーレイ接着層は、薬物接着剤層（２）及び乱用防止層（６）の外縁を覆って延在し、長期使用のために皮膚への付加的接着を提供する。本発明の実施形態は、介在する乱用抑止層（６）を有して又は有さずに、オーバーレイ接着層（７）を用いて調製され得る。
【００５５】
表４は、本発明に従って調製された経皮送達デバイスの推定血漿中濃度を提供する。血漿中濃度は、以下で詳細に説明される図５、６及び７に例示される。
【００５６】
【表４】
2018518498.tif 000006
【００５７】
表５は、本発明の実施例２による経皮送達デバイスによって提供され図８に開示された、フランツ拡散細胞モデルでのヒトの皮膚を浸透するケタミンの累積量を提供する。実施例２の経皮送達デバイス中の薬物の総量は４．７５ｍｇである。従って、２４時間以内の実施例２の経皮バイオアベイラビリティは約７８％である。
【００５８】
【表５】
2018518498.tif 000007
【００５９】
経皮送達デバイスは乱用され得る。乱用の１つの方法は、薬物をポリマーマトリックスから分離するための溶媒中にデバイスを配置し、続いて任意のさらなる成分から薬物を分離するものである。乱用を抑止するために、本発明はさらに、ケタミン及び乱用抑止剤を含む新規な経皮送達デバイスを対象とする。
【００６０】
乱用抑止剤は、以下の特性の１つ以上：（１）口中のまずい苦味又は他の反発性味（すなわち苦味剤）；（２）抽出溶媒と混合する際のゲルの形成（すなわちゲル形成剤）；（３）注入時の重度の刺激（すなわち刺激剤）；（４）憂うつ（例えばドロペリドールなど）又は他の顕著な中枢神経系（ＣＮＳ）効果；（５）急性の胃腸、心臓又は呼吸器の影響；（６）激しい吐き気又は嘔吐；（７）指示通りに使用されない場合の嫌なにおい；（８）それによって乱用者が幸福感を見逃すか又は気付かないようにさせる睡眠誘発；及び／又は（９）抽出しようとした時の有効成分の失活又は分解（すなわち、強酸化剤（例えば過酸化水素など）、強酸又は強塩基、及び／又はアンタゴニスト）、を有するため使用される。乱用抑止剤は最終製剤の約０．０１−１０重量％、好ましくは約０．１−４重量％、最も好ましくは約０．１−０．５重量％で使用される。
【００６１】
乱用抑止剤は、接着剤薬物マトリックス又は別個の乱用抑止層（乱用抑止マトリックスとも呼ばれる）に含まれ得る。乱用抑止層は、ポリマーと乱用抑止剤との組み合わせで構成され得る。さらに、記載されたポリマーの多くはゲル形成剤としても作用するため、乱用抑止層は乱用抑止剤そのものであり得る。適切なポリマーは、溶媒との接触時に粘度が増加するだろう１つ以上の薬学的に許容可能なポリマーを含むが、これに限定されない。好ましいポリマーは、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及び／又は他のセルロースポリマーを含む。本発明の一実施形態では、ポリマーはポリエチレンオキシドを含む。ポリエチレンオキシドは、約３００，０００−５，０００，０００の範囲、より好ましくは約６００，０００−５，０００，０００の範囲、最も好ましくは少なくとも約５，０００，０００の平均分子量を有することができる。一実施形態では、ポリエチレンオキシドは、高分子量ポリエチレンオキシドである。適切な市販のポリエチレンオキシドポリマーの例には、ダウケミカル（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）から入手可能なＰｏｌｙｏｘ（登録商標）、ＷＳＲＮ−１１０５及び／又はＷＳＲ凝固剤が含まれる。ポリマーの好ましい重量範囲は最終製剤の約１−４０重量％であり、ポリマーの最も好ましい範囲は最終製剤の約２−１０重量％である。
【００６２】
苦味剤は、経鼻的（吸い込まれる）、経口的、口腔又は舌下に投与した場合に苦い味又は効果を生じて消費を困難にする薬学的に許容可能な苦味物質である。本発明で使用され得る苦味剤は、（アルコールの変性剤として使用される）スクロースオクタアセテート（例えばＳＤ−４０など）、デナトニウムサッカライド、安息香酸デナトニウム、カフェイン、キニーネ（又はキニーネ硫酸塩などのキニーネ塩）、苦いオレンジピール油、及び例えばコショウ抽出物（クベバ）、トウガラシなどの他の植物抽出成分を含むが、これらに限定されない。好ましい苦味剤は、低濃度であっても極めて苦味があり本質的に非毒性であるため、スクロースオクタアセテート、安息香酸デナトニウム（Ｂｉｔｒｅｘ）、及びデナトニウムサッカライド（安息香酸デナトニウムより４倍苦い）である。苦味剤は、最終製剤の約０．０１−１０重量％、好ましくは約０．１−４重量％、最も好ましくは約０．１−０．５重量％で使用される。
【００６３】
ゲル形成剤は、抽出溶媒と混合した際にゲル構造を形成して故に乱用阻止特性を提供するため、使用される。具体的には、ゲル形成剤は、溶媒（例えば水又はアルコールなど）との接触時に溶媒を吸収して膨潤し、それにより粘性又は半粘性の物質を形成する化合物であるが、それは一定量の可溶化薬物を含むことができる遊離溶媒の量を著しく減少及び／又は最少化し、かつ注入（すなわちＩＶ又は筋肉内）のために注射器内に引き込まれ得るものを最小限にする。ゲルはまた、薬物をゲルマトリックス中に閉じ込めることにより、溶媒で抽出可能な薬物の総量を減少させることができる。特定の実施形態では、ゲル形成剤は、接着剤薬物マトリックスにラミネートされた隔離された乱用阻止層に存在し得る。
【００６４】
使用され得るゲル形成剤は、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、セルロースエステルエーテル、アクリル酸及びメタクリル酸エステルから合成されたコポリマーを含むアクリル樹脂を含むが、これらに限定されず、アクリルポリマーは、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレートコポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリメタクリル酸無水物、グリシジルメタクリレートコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。ゲル形成剤は、好ましくは最終製剤の約３−４０重量％、最も好ましくは最終製剤の約５−２０重量％で使用される。
【００６５】
本発明の一実施形態において、ゲル形成剤は、約２０，０００−２００，０００の範囲の分子量、約１．１９−１．３１の範囲の比重、及び約４−６５ｃｐｓの範囲の粘度を有するポリビニルアルコールを含む。製剤に使用されるポリビニルアルコールは、好ましくは、−（−Ｃ２Ｈ４Ｏ−）ｎ−で表される水溶性合成ポリマーであり、ｎは約５００−５，０００の範囲であり得る。適切な市販のポリビニルアルコールポリマーの例は、スペクトラムケミカルマニュファクチャリング社（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），ニューブランズウィック，ＮＪ  ０８９０１から入手可能なＰＶＡ、ＵＳＰを含む。
【００６６】
本発明の一実施形態において、ゲル形成剤は、約１０，０００−１，５００，０００、典型的には約５０００−１０，０００（すなわち低分子量）の範囲の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）を含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの比重は約１．１９−１．３１の範囲であり、約１．２６の平均比重を有する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は約３６００−５６００ｃＰｓである。製剤に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、水溶性合成ポリマーであり得る。適切な市販のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの例は、ダウケミカルから入手可能なＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍを含む。
【００６７】
本発明の他の実施形態において、ゲル形成剤は、改ざん時に剤形に粘度を提供するヒドロゲルなどの親水性ポリマーを含む。このような実施形態では、乱用者が剤形を溶媒（例えば水又は生理食塩水など）中で粉砕して溶解すると、粘性又は半粘性のゲルが形成される。
【００６８】
本発明の特定の実施形態では、ゲル形成剤は、７００，０００−４，０００，０００の範囲の分子量及び約４０００−３９，４００ｃＰの範囲の粘度を有するカルボマーを含むことができる。カルボマーは本発明において、好ましくは最終製剤の約１−４０重量％、最も好ましくは約２−１０重量％で使用される。適切な市販のカルボマーの例は、ルーブリゾール（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ）から入手可能なｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４Ｐ  ＮＦ、ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ、及びｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ＮＦを含む。
【００６９】
刺激剤は、身体の粘膜（すなわち鼻、口、眼、腸、尿路）への刺激を誘発する薬学的に不活性な化合物である。本発明で使用され得る刺激剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル及びグリセリルモノオレエートなどの界面活性剤、並びにスパイシーな成分などを含むが、これらに限定されない。刺激物は、好ましくは最終製剤の約０．０１−１０重量％、好ましくは０．０１−１０重量％、最も好ましくは約０．１−５重量％で使用される。
【００７０】
本発明の実施形態では、刺激剤は、経皮送達デバイスの改ざん時に乱用を阻止することができる。例えば、乱用者がケタミンを抽出して乾燥させると、刺激剤が露出され、吸入（例えば鼻からの吸い込みなど）が乱用者の粘膜及び／又は鼻の通路組織に痛み及び／又は刺激を誘導することにより、刺激剤と混合されたケタミンの吸入が妨げられる。
【００７１】
経皮送達デバイスの調製に有用な他の適切な賦形剤は、当業者の知識の範囲内であり、医薬品賦形剤ハンドブック（第７版、２０１２）で見つけることができ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００７２】
［実施例１−５］
実施例１−５の製剤が以下の表６に開示される。
【００７３】
【表６】
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【００７４】
実施例１、２及び４で使用された感圧接着剤（ＰＳＡ）は、（ヘンケルアドヒーシブによって供給された）Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ３８７−２０５２であった。実施例３で使用されたＰＳＡは、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２６７７（ヘンケルアドヒーシブ）であった。実施例５で使用されたＰＳＡは、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８（ヘンケルアドヒーシブ）であった。当業者は、他の既知の感圧接着剤が本発明の経皮送達デバイスで容易に使用され得ることを理解するであろう。
【００７５】
実施例４及び５で使用された皮膚浸透促進剤は、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐの商品名で販売されているジエチレングリコールモノエチルエーテルであった。当業者は、他の既知の皮膚浸透促進剤が本発明の経皮送達デバイスで容易に使用され得ることを理解するであろう。
【００７６】
実施例３及び４の結晶化防止剤は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（ＢＡＳＦ社）の商品名で販売されているポリビニルピロリドンコビニルアセテートであった。実施例５で使用された結晶化防止剤は、ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ（エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ）社）の商品名で販売されているポリメタクリレート系ポリマーであった。当業者は、他の既知の結晶化防止促進剤が本発明の経皮送達デバイスで容易に使用され得ることを理解するであろう。
【００７７】
図５は、以下：（１）４０分間の１回のＩＶ投与；及び（２）実施例２による本発明の２４時間経皮送達デバイス（３．７５ｍｇ／ｃｍ２の浸透速度を有する９．４ｃｍ２の経皮送達デバイス）の投与、のヒト被験体における０．５ｍｇ／ｋｇのケタミン投与の血漿中濃度−時間プロファイルの比較である。畳み込み解析は、ファンタら，ヨーロピアンジャーナルオブクリニカルファーマコロジー，７１：４４１−４４７（２０１５）に述べられるように、薬物動態学的パラメータに従って適用された。実施例２による経皮送達デバイスは、等量のＩＶ投与でのＣｍａｘよりも低いＣｍａｘ、好ましくは等量のＩＶ投与でのＣｍａｘの約３０％未満、より好ましくは約２０％未満を示す。
【００７８】
図６は、実施例２による本発明の３つのサイズ（１０、１００及び３００ｃｍ２）の１日１回投与の経皮送達デバイスのケタミン血漿中濃度−時間プロファイルを開示する。
【００７９】
図７は、実施例２による本発明の３つのサイズ（１０、１００及び３００ｃｍ２）の１日３回投与の経皮送達デバイスのケタミン血漿中濃度−時間プロファイルを開示する。
【００８０】
皮膚浸透促進剤は、十分なケタミンが皮膚を貫通できることを確実にするために、本発明の経皮送達デバイスに組み込まれる。皮膚浸透研究は、３７℃に維持されたフランツ拡散セルを用いて、実施例１−５に従って調製された経皮送達デバイスで実施された。受容体媒体は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水であり、受容体容量は１２ｍｌであり、浸透面積は１．７６７ｃｍ２であった。ヒトの死体の皮膚が使用され、試験は３回実施された。皮膚上に付着された皮膚拡散細胞のドナー側に１×１インチの経皮送達デバイスが配置され、受容体媒体を連続的に混合して（６００ｒｐｍで攪拌して）実験が開始された。受容体相の試料（１．５ｍｌ）が２、４、８、１２、２４、４８及び７２時間で得られた。薬物濃度はＨＰＬＣを用いて定量された。表６に示されるように、本発明の実施例１−５は全て、良好な皮膚浸透性を提供する。２４時間後に浸透したケタミンの累積量が表７に示される。
【００８１】
【表７】
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【００８２】
図８は、フランツ拡散セルモデルによって示される実施例２による本発明の経皮送達デバイスのインビトロ皮膚浸透性を示す。
【００８３】
薬物結晶化は薬物放出及び皮膚浸透性を遅延させ、経皮送達デバイスの有効性を低下させる。薬物結晶は、貯蔵寿命に近い期間にわたって、すなわち約６ヶ月以上にわたって、経皮送達デバイス中に形成されるべきではない。実施例１及び２は不安定性を示した；すなわち、薬物結晶は、経皮送達デバイスの調製の４−７日後に接着剤マトリックス中に形成された。実施例３，４及び５では、少なくとも４週間にわたって安定であることが判明した；すなわち、この期間内に結晶は形成されなかった。実施例５では、２５℃、６０％ＲＨの条件下で少なくとも６ヶ月間安定であることが判明した。
【００８４】
表８は、実施例１−５に従って調製された経皮送達デバイスの安定性データを報告する。
【００８５】
図９は、０ヶ月後及び６ヶ月後の実施例５による経皮送達デバイスにおけるケタミンの安定性を示す。
【００８６】
【表８】
2018518498.tif 000010
【００８７】
［実施例６］
《分離されていない乱用防止剤を含む経皮送達デバイス》
実施例５は、接着剤薬物マトリックス中に５ｍｇの安息香酸デナトニウム及び２００ｍｇのケタミンを含む経皮送達デバイスを調製するように変更された。インビトロ皮膚浸透試験では、（その分子量が大きく（４４７ＤＡ）、融点が高い（１７０℃）ため、）安息香酸デナトニウムは皮膚に浸透しなかったことが示された。それにも関わらず、ケタミンは優れた皮膚浸透性を示し（２４時間で０．８ｍｇ／ｃｍ２）、これは安息香酸デナトニウムなどの乱用抑止剤の取り込みがケタミンの皮膚浸透に影響を与えなかったことを示している。
【００８８】
試行された薬物乱用のシミュレーションを行なうための抽出研究において、実施例６に従って調製された経皮送達デバイスは、１００ｍｌの３つの異なる媒体：（１）４０％エタノール；（２）７０％イソプロピルアルコール；（３）アセトン、に６０分間浸漬された。全ての３つの媒体は、ＨＰＬＣを用いてケタミン及び安息香酸デナトニウムについて分析された。元のケタミンの５０％以上及び安息香酸デナトニウムの５０％以上が媒体中に見出された（すなわち、抽出されたケタミン量に比例して苦味物質が抽出された）が、これは本発明における乱用抑止剤としての安息香酸デナトニウムの有効性を示す。
【００８９】
［実施例７］
《分離層において乱用抑止剤を有する経皮送達デバイス》
実施例７は、分離層中に乱用抑止剤を有する経皮送達デバイスを含む。実施例７で使用される乱用抑止剤は、経皮送達デバイス中のケタミンを抽出及び乱用するのに使用される一般的な溶媒（例えば水及びアルコールなど）と反応するゲル化剤である。接着剤−薬物層及び乱用抑止層の厚さはともに、約２−約５ミルである。実施例７による経皮送達デバイスは、２段階プロセスで調製される。
【００９０】
《ステップ１．乱用抑止層の準備》
ＰｏｌｙＯｘ１１０５、プロピレングリコール及びＰＥＧ４０００は、乱用防止層を形成するために混合された。３つの成分は水／エタノール溶媒に溶解され、続いて湿潤フィルムが例えば３Ｍのポリエチレンフィルム、Ｓｃｏｔｐａｋ  １０１２などの裏張り層のシート上に直接成型された。湿潤フィルムは次いで、対流空気乾燥オーブンにおいて６０℃で３０分間乾燥された。乱用防止層のコーティングの厚さは約３ミルである。適切な乱用抑止層組成の例が表９に開示されている。
【００９１】
【表９】
2018518498.tif 000011
【００９２】
Ｂｉｔｒｅｘ及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）などの乱用抑止剤は、好ましくは最終製剤の約０．０１−５重量％、最も好ましくは最終製剤の約０．０５−０．５重量％で、乱用抑止層内に組み込まれ得る。
【００９３】
《ステップ２．接着剤薬物マトリックス層の調製》  
接着剤薬物マトリックス層は、接着剤薬物マトリックス混合物を直接（ステップ１で調製された）乱用防止層上に流し込むことによって、又は剥離ライナー上に流し込み次いで乱用抑止層にラミネートされることによって調製される。
【００９４】
ＤｕｒｏＴａｋ  ８７−４０９８は１００ｍｌのビーカー内で秤量され、次いで低速で混合される。次に、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４及びケタミンがミキサーに添加される。全ての成分が溶解するまで、バッチは混合される。次いで、３Ｍの９７４４などの剥離ライナー上に、フィルムキャスティングアプリケータを使用して湿潤フィルムが３ミルの厚さで調製される。湿潤コーティングは１時間空気乾燥され、次いで６０℃で１０分間オーブン乾燥される。最後に、ラミネートが乱用抑止層上で乾燥されるが、それは続いて３Ｍの裏張りＳｃｏｔａｋ  １０１２上にコーティングされる。
【００９５】
ラミネートされたシートは、薬物の所望の投与量を得るために、１０ｃｍ２、２０ｃｍ２、１００ｃｍ２、３００ｃｍ２などの様々なサイズの経皮送達デバイスに打ち抜かれ得る。
【００９６】
接着剤薬物マトリックスの例示的な組成が表１０に与えられる。
【００９７】
【表１０】
2018518498.tif 000012
【００９８】
［実施例８］
実施例７による経皮送達デバイスは、乱用防止層においてアポモルヒネ（嘔吐剤）を用いて調製される。乱用者による溶媒抽出の後、嘔吐剤は、注射、吸飲又は吸入された場合に重度の吐き気を引き起こす可能性がある。アポモルヒネは本発明において、好ましくは最終製剤の約０．０５−５重量％、最も好ましくは約０．１−２重量％で使用される。
【００９９】
［実施例９］
実施例９は、乱用抑止剤がカプサイシンであることを除いて、実施例７に従って調製された。乱用者によって溶媒に溶解された後、カプサイシンを含有するケタミン溶液は、吸飲又は吸入された場合に著しく痛みが強い灼熱感を引き起こし、それによって経皮薬物送達装置の乱用可能性を減少させる。
【０１００】
［実施例１０］
表１１は、それによって乱用抑止剤を本発明の経皮送達デバイスで使用することができる追加の技術を提供する。
【０１０１】
【表１１】
2018518498.tif 000013
【０１０２】
［実施例１１］
本発明の一実施形態は、実施例７に従って調製され、接着剤−薬物層は接着剤及び２００ｍｇのケタミンを含み、乱用抑止層は７ｍｇのＳＬＳ及び５ｍｇの安息香酸デナトニウムを含むゲル形成剤を含む。
【０１０３】
以上の説明及び実施例は、本発明を例示するためのみに記載されたものであり、本発明を限定することを意図しない。本発明の精神及び内容を組み込んだ記載された実施形態の変更は当業者には起こり得るため、本発明は、添付の特許請求の範囲及びその等価物を含むがこれに限定されない本出願の範囲内の全ての変形を含むと広く解釈されるべきである。
【符号の説明】
【０１０４】
１  裏張りフィルム（層）
２  接着剤薬物マトリックス
３  剥離ライナー
４  乱用抑止剤
５  薬物
６  乱用抑止層
７  オーバーレイ接着層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2018518498.tif 000021
【図９】
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【図１０】
2018518498.tif 000023
【図１１】
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【図１２】
2018518498.tif 000025
【図１３】
2018518498.tif 000026
【図１４】
2018518498.tif 000027
【図１５】
2018518498.tif 000028
【図１６】
2018518498.tif 000029
【図１７】
2018518498.tif 000030
【国際調査報告】
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