(57)【要約】  本開示は、被験体における末梢神経障害(例えば、神経障害性疼痛)又は日焼けに伴う症状を治療し、軽減し、予防し、低下させあるいは改善する方法及び組成物を提供する。具体的には、本発明は、治療上有効量の製薬上安全な治療剤を、被験体における疼痛を示す領域に直接、局所的に投与することに関する。【選択図】  図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢神経障害を治療するため又は日焼けに伴う疼痛若しくは症状を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする被験体に、以下のものを含む有効量の局所用組成物：
a) 該組成物の重量に対して1〜15パーセントの量の非ステロイド性抗炎症薬；
b) 前記非ステロイド性抗炎症薬の皮膚浸透を高めるのに十分な量で存在する非塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤であって、前記ポリマー皮膚浸透促進剤が、水分散性酸ポリマー、多糖ガム、又はそれらの混合物からなる群の一員であり、担体が本質的に水からなる、前記ポリマー皮膚浸透促進剤；
c) 1種以上の脂肪族C2〜C8アルコールの混合物及び脂肪族C8〜C30エステルである親油性溶媒であって、前記親油性溶媒は、約10パーセント〜約40パーセントの量で存在し、前記脂肪族アルコールの重量による量と前記エステルの重量による量の比が約7〜約1の範囲内である、前記親油性溶媒
を投与するステップを含む、前記方法。
【請求項２】
前記非塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤が、架橋ポリアクリル酸共重合体、架橋ポリアクリル酸ホモポリマー、2-ジメチルアミノプロピオン酸ドデシルエステル若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの2つ以上の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非塩基性皮膚浸透促進剤が、前記組成物の重量に対して1.5〜1.75パーセントの量で存在する、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
前記親油性溶媒が、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、及びイソプロピルミリステートの混合物である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、d) 該組成物の重量に対して0.01〜0.1パーセントの量のキレート剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、e) 該組成物の重量に対して1〜7パーセントの量のオキシベンゾンをさらに含む、請求項１〜６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、f) 該組成物の重量に対して0.01〜1パーセントの量の乳化剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
前記乳化剤がPEG-40水添ヒマシ油である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、g) 該組成物の重量に対して7〜12パーセントの量の水混和性アルキレングリコールをさらに含む、請求項１〜９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
前記水混和性アルキレングリコールがプロピレングリコールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、h) 該組成物の重量に対して0.05〜0.15パーセントの量の化粧品保存料をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
前記化粧品保存料が、ベンジルアルコールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、i) 該組成物の重量に対して1〜1.1パーセントの量の抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物をさらに含む、請求項１〜３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物が、ビタミンE、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はそれらの混合物から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、j) 該組成物のpH値を4.5〜6の範囲内に維持するのに十分な量のpH調整剤をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
前記pH調整剤が、トリエタノールアミンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記局所用組成物が、以下のもの：
a) 約10パーセントの非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；
c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物及び約3パーセントの脂肪族エステル；
d) 約0.05パーセントのキレート剤；
e) 約10パーセントのオキシベンゾン；
f) 約0.5パーセントの乳化剤；
g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール；
h) 約1パーセントの化粧品保存料；
i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物；
j) 約1.5パーセントのpH調整剤；
k) 及び残りの水
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記局所用組成物が、以下のもの：
a) 約5パーセントの非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；
c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物及び約3パーセントの脂肪族エステル；
d) 約0.05パーセントのキレート剤；
e) 約5パーセントのオキシベンゾン；
f) 約0.5パーセントの乳化剤；
g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール；
h) 約1パーセントの化粧品保存料；
i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物；
j) 約1.5パーセントのpH調整剤；
k) 及び残りの水
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記局所用組成物が、以下のもの：
a) 約2.5パーセントの非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；
c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物及び約3パーセントの脂肪族エステル；
d) 約0.05パーセントのキレート剤；
e) 約3パーセントのオキシベンゾン；
f) 約0.5パーセントの乳化剤；
g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール；
h) 約1パーセントの化粧品保存料；
i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物；
j) 約1.5パーセントのpH調整剤；
k) 及び残りの水
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記1種以上の脂肪族アルコールの混合物が、約10パーセントのエタノールと約9パーセントのイソプロパノールの混合物である、請求項１８〜２０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２】
前記脂肪族エステルが、イソプロピルミリステートである、請求項１８〜２１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩である、請求項１８〜２２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
前記乳化剤が、PEG-40水添ヒマシ油である、請求項１８〜２３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
前記水混和性アルキレングリコールが、プロピレングリコールである、請求項１８〜２４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化粧品保存料が、ベンジルアルコールである、請求項１８〜２５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗酸化剤の混合物が、約0.05パーセントのビタミンE及び約1パーセントのブチル化ヒドロキシトルエンの混合物である、請求項１８〜２６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２８】
前記pH調整剤が、トリエタノールアミンである、請求項１８〜２７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２９】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、パラセタモール、ニメスリド、リコフェロン、リシンクロニキシネート、及びヒペルフォリン、カルシトリオールからなるリストから選択される、請求項１〜２８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３０】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、ケトプロフェンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が、該組成物の5〜20重量パーセントの量のガバペンチンをさらに含む、請求項１〜３０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、該組成物の8〜10重量パーセントの量のガバペンチンを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記局所用組成物が、神経保護剤と組み合わせて投与され、ここで前記神経保護剤は全身的に投与される、請求項１〜３２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経保護剤が、カルシウム、マグネシウム、グルタチオン、グルタミン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ビタミンE、エリスロポエチン、アロプレグナノロン、バルプロ酸塩、アルファ-リポ酸、アセチル-L-カルニチン又はそれらの組み合わせから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記末梢神経障害が、単神経障害、多発性単神経炎、多発性神経障害、自律神経障害、又は神経炎である、請求項１〜３４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３６】
前記末梢神経障害が、化学療法誘発性末梢神経障害である、請求項１〜３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３７】
前記末梢神経障害が、糖尿病性神経障害である、請求項１〜３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３８】
前記日焼けに伴う症状が、水膨れ、発疹、発赤、腫脹、圧痛、頭痛、発熱、悪寒、又は疲労からなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３９】
末梢神経障害を治療するため又は日焼けに伴う疼痛若しくは症状を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする被験体に、以下のものを含む有効量の局所用スプレー組成物：
a) 組成物の約1〜約10重量パーセントの量の非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1〜約5重量パーセントの量のラウリルラクテート；
c) 約0.5〜約5重量パーセントの量の乳酸；
d) 約2〜約5重量パーセントの量のグリセリルモノラウレート；及び
e) 本質的に水及びエタノールからなる担体
を投与するステップを含む、前記方法。
【請求項４０】
前記局所用スプレー組成物が、プロピレングリコール又は少なくとも12のHLB値を有する非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記非イオン性界面活性剤が、アルコキシル化アルコールである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記アルコキシル化アルコールが、約0〜約7重量パーセントの量である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記プロピレングリコールが、約5〜約30重量パーセントの量である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記担体の水：エタノール重量比が、約0.3：1〜約2.6：1の範囲内である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記局所用スプレー組成物が、以下のもの：
a) 約5重量パーセントのケトプロフェン；
b) 約3重量パーセントのラウリルラクテート；
c) 約1.5重量パーセントの乳酸；
d) 約3重量パーセントのグリセリルモノラウレート；
e) 約15.7のHLB値を有する約3重量パーセントのポリエチレングリコール；
f) 約10重量パーセントのプロピレングリコール；及び
g) 約1.7の重量比の水：エタノール
を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びそれらの塩からなる群から選択されるプロピオン酸誘導体；又はジクロフェナク、インドメタシン、エトドラク、及びそれらの塩からなる群から選択される酢酸誘導体である、請求項３９〜４４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４７】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、ケトプロフェンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記局所用スプレー組成物が神経保護剤と組み合わせて投与され、ここで前記神経保護剤は全身的に投与される、請求項３９〜４７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４９】
前記神経保護剤が、カルシウム、マグネシウム、グルタチオン、グルタミン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ビタミンE、エリスロポエチン、アロプレグナノロン、バルプロ酸塩、アルファ-リポ酸、アセチル-L-カルニチン又はそれらの組み合わせから選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記末梢神経障害が、単神経障害、多発性単神経炎、多発性神経障害、自律神経障害、又は神経炎である、請求項３９〜４９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５１】
前記末梢神経障害が、化学療法誘発性末梢神経障害である、請求項３９〜５０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５２】
前記末梢神経障害が糖尿病性神経障害である、請求項３９〜５０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５３】
前記日焼けに伴う症状が、水膨れ、発疹、発赤、腫脹、圧痛、頭痛、発熱、悪寒、又は疲労からなる群から選択される、請求項３９〜４７のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛を治療するための組成物及び医学的使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、実際の若しくは潜在的な組織損傷に伴うか、又はかかる損傷との関連において説明される、不快な感覚的及び感情的経験である。疼痛の治療に対するアプローチを考える際、急性疼痛と、持続性疼痛又は慢性疼痛との差異を理解することが重要である。急性疼痛は、組織傷害の結果として生じ、侵害受容器（neciceptor）として知られる疼痛受容体の化学的、機械的、又は温度的刺激によって媒介される。急性疼痛とは対照的に、慢性疼痛又は持続性疼痛は、それ自体で、防御的な生物学的機能を果たさない疾患を構成する。慢性疼痛は間断なく、且つ数年間持続する可能性があり、多くの場合、単独の傷害には伴い得ない。慢性疼痛は、主に慢性炎症性疼痛(例えば関節炎)、あるいは神経系の一次病変又は機能不全によって開始されるか又は引き起こされる疼痛と定義され得る「神経障害性疼痛」を構成する(Mersky and Bogduk Classifications of Chronic Pain, 2.sup.nd edn. Seattle IASP Press: 394, 1994、De Andres and Garcia-Ribas Pain Practice 3:1-7, 2003)。神経障害性疼痛は様々な病態に伴い、臨床において広範囲の症状を示す(Woolf and Mannion Lancet 353:1959-64, 1999)。神経障害性疼痛は特定の疼痛受容体刺激を要しないが、かかる刺激は痛感の強さを増大し得る(Baron Clin J Pan 16 (suppl2)：S12-S20、2003)。
【０００３】
神経障害性疼痛は、末梢神経系の障害(例えば、末梢神経障害)又は中枢神経系(すなわち、脳及び脊髄)の障害から生じ得る。末梢神経障害は、影響を受ける神経の数又は種類、あるいは神経に影響を与えるプロセスによって分類される。末梢神経障害の主な分類は、単神経障害、多発性単神経炎、多発性神経障害、自律神経障害、又は神経炎である。末梢神経障害は、例えば、遺伝性疾患、代謝性障害又は内分泌性障害(例えば糖尿病)、毒物(例えば、薬物、重金属)に対する曝露、炎症性疾患(例えば、全身性エリテマトーデス)、ビタミン欠乏症(例えば、ビタミンB12、ビタミンA)、身体的外傷、特定の感染性疾患(例えば、HIV、単純ヘルペス)、癌、放射線、及び化学療法などの多くの要因によって引き起こされ得る。
【０００４】
神経障害性疼痛は、以下の臨床的特性を特徴とし得る(Teng and Mekhail Pain Practice 3:8-12, 2003、Rajbhandari et al Pain, 83:627-629, 1999、Melzack et al Ann NY Acad Sci, 933: 157-174, 2001)：
1. 多くの場合は灼熱感(burning)又は電気質(electrical quality)を有し、時々、発作的な、短時間の、銃撃感(shooting)又は穿刺質(stabbing quality)を伴う、異常な不快感の存在(感覚異常)。
2. 大部分の神経障害性疼痛は傷害の誘発後数日以内に発症するが、起源となる神経外傷との絶対的な時間的関係はなく、神経障害性疼痛は、数週間後、数ヶ月後、又は数年後に始まることもある。
3. 疼痛が、感覚欠損領域で感じられる場合がある。
4. 非侵害性刺激が有痛性であり得る(アロディニア(異痛症))。
5. 侵害性刺激が、正常な応答よりも大きい応答を生じ得る(痛覚過敏症)。
6. 反復性の刺激で疼痛の強さが増大する可能性があり、疼痛は刺激の除去後も持続し得る。
【０００５】
特定の化学療法剤(例えば、ビンクリスチン、タキソール又はオキサリプラチン)による治療は、ほとんどの場合、用量制限性の慢性神経毒性の発症を引き起こす。中毒性損傷は、後に続く神経機能障害(例えば、機械的アロディニア及び冷感アロディニア、進行中の灼熱痛、筋肉痛、刺痛、及び痺れ)によって明らかになる(Cavaliere R. and Schiff D. 2006, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 6:218-26)。結果として生じる病態は、化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)としても知られている。CIPNは、化学療法を受けている患者における不快感及び苦痛の重要な原因であり、化学療法の実用的適用性を強く制限する。CIPN症状を有する患者においては、化学療法の中断は、根底にある疾患の悪化をもたらし、他方、神経毒性は、薬物療法の中止後も持続するか又はさらに悪化し得ることから必ずしも除去されるとは限らないため、有効な解決法ではない。CIPNの重症度は、使用される薬物、期間及び用量のみならず、適用される総累積用量にも依存する。
【０００６】
現在、CIPNは、一般的には用量低下によって軽減されるが、これは化学療法治療の有効性を損なう。糖尿病、遺伝性神経障害、又は神経毒性化学療法による以前の治療に起因する神経障害性症状を既に有する患者は、よりCIPNを発症しやすいと考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Mersky and Bogduk Classifications of Chronic Pain, 2.sup.nd edn. Seattle IASP Press: 394, 1994
【非特許文献２】De Andres and Garcia-Ribas Pain Practice 3:1-7, 2003
【非特許文献３】Woolf and Mannion Lancet 353:1959-64, 1999
【非特許文献４】Baron Clin J Pan 16 (suppl2)：S12-S20、2003
【非特許文献５】Teng and Mekhail Pain Practice 3:8-12, 2003
【非特許文献６】Rajbhandari et al Pain, 83:627-629, 1999
【非特許文献７】Melzack et al Ann NY Acad Sci, 933: 157-174, 2001
【非特許文献８】Cavaliere R. and Schiff D. 2006, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 6:218-26
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
化学療法誘導性神経毒性の治療のために現在利用可能な選択肢は限られているため、CIPNの治療における有効な治療法に対する必要性が感じられる。化学療法剤の耐容性を改善し、これによりその化学療法剤の臨床的許容性を高めることができる薬剤に対する必要性が感じられる。さらに必要性とされるのは、化学療法剤の神経毒性副作用が抑制される、癌の有効な治療において良好に相乗作用し得る好適な併用療法の薬剤である。1つの薬剤が化学療法剤の神経毒性作用を阻害し、第2の薬剤が化学療法剤の中止後に発症し得るCIPNの神経毒性作用を遮断する併用療法に適した医薬組成物を同定することも望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
本発明は、被験体における末梢神経障害(例えば、神経障害性疼痛)に伴う症状を治療し、軽減し、予防し、低下させあるいは改善する方法及び組成物を提供する。「神経障害性疼痛」との言及は、侵害受容性疼痛の神経障害性成分を包含する。特に、本発明は、抗炎症剤を局所的に投与するための新たな方法を用いることにより、哺乳動物(特にヒト)における神経障害性疼痛に対する鎮痛性応答を誘導するための方法を想定する。具体的には、本発明は、神経障害性疼痛などの末梢神経障害の症状を治療及び予防するための現在の方法に対する改善を提供する。より具体的には、本発明は、治療上有効量の製薬上安全な治療剤を、被験体における疼痛を示す領域に直接、局所的に投与することに関する。関連する態様において、本発明の組成物及び方法は、顕性の鎮静作用(overt sedation)を誘発せず、及び/又は疼痛の治療において使用される薬剤に伴う副作用を低下させる。
【００１０】
従って、第1の態様において、本発明は、末梢神経障害を治療するための、又は日焼けに伴う疼痛若しくは症状を治療するための方法を特徴とする。この方法は、それを必要とする被験体に、以下のものを含む有効量の局所用組成物：a) 上記組成物の重量に対して1〜15パーセント(例えば、1％〜5％、4％〜9％、8％〜12％、11％〜15％)の量の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、ケトプロフェン)；b) 上記NSAIDの皮膚浸透を高めるのに十分な量(例えば、上記組成物の重量に対して1.5〜1.75パーセント)で存在する非塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤(例えば、架橋ポリアクリル酸共重合体、架橋ポリアクリル酸ホモポリマー、又はそれらの混合物)であって、上記ポリマー皮膚浸透促進剤が、水分散性酸ポリマー、多糖ガム、又はそれらの混合物から選択され、担体は本質的に水からなる、上記ポリマー皮膚浸透促進剤；c) 1種以上の脂肪族C2〜C8アルコールの混合物及び脂肪族C8〜C30エステル(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコールの混合物及びイソプロピルミリステート)である親油性溶媒であって、上記親油性溶媒が、約10パーセント〜約40パーセント(例えば、10％〜15％、13％〜18％、16％〜20％、18％〜25％、22％〜28％、25％〜30％、28％〜33％、32％〜35％、33％〜40％)の量で存在し、前記脂肪族アルコールの重量による量と前記エステルの重量による量の比が、約7〜約1の範囲内である、上記親油性溶媒を投与するステップを含む。一部の実施形態において、本組成物は、麻酔薬(例えば、アメトカイン、コカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、フィソスティグミン、ネオスティグミン、リドカイン、ノボカイン又はプロカイン)を含まない。他の実施形態において、本組成物はベンジルアルコールを含まない。
【００１１】
一部の実施形態において、本方法の組成物は、d) 本組成物の重量に対して0.01〜0.1パーセント(例えば、0.01〜0.03、0.02〜0.04、0.03〜0.05、0.04〜0.06、0.05〜0.07、0.06〜0.08、0.07〜0.09、又は0.08〜0.10)の量のキレート剤(例えば、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩)をさらに含む。
【００１２】
他の実施形態において、前述の本方法の組成物のいずれかは、e) 組成物の重量に対して1〜15パーセント(例えば、1％〜4％、3％〜5％、4％〜6％、5％〜7％、6％〜9％、8％〜10％、9％〜11％、10％〜12％、11％〜13％、12％〜14％、13％〜15％)の量のオキシベンゾンをさらに含む。好ましくは、活性成分がオキシベンゾンである場合、その濃度は10％(w/w)未満(例えば、1％〜9％、1％〜8％、1％〜7％、1％〜6％、1％〜5％、2％〜9％、2％〜8％、2％〜7％、2％〜6％、2％〜5％、3％〜9％、3％〜8％、3％〜7％、3％〜6％、又は3％〜5％)である。
【００１３】
特定の実施形態において、前述の本方法の組成物のいずれかは、f) 組成物の重量に対して0.01〜1パーセント(例えば、0.01％〜0.03％、0.02％〜0.04％、0.03％〜0.05％、0.04％〜0.06％、0.05％〜0.07％、0.06％〜0.08％、0.07％〜0.09％、又は0.08％〜0.10％)の量の乳化剤(例えば、PEG-40水添ヒマシ油)をさらに含む。
【００１４】
さらなる実施形態において、前述の本方法の組成物のいずれかは、g) 組成物の重量に対して7〜12パーセント(例えば、7％〜9％、8％〜10％、9％〜11％、10％〜12％)の量の水混和性アルキレングリコール(例えば、プロピレングリコール)を含む。
【００１５】
一部の実施形態において、前述の本方法の組成物のいずれかは、h) 組成物の重量に対して0.05〜0.15パーセント(例えば、0.05％〜0.1％、0.08％〜0.12％、0.1〜0.15％)の量の化粧品保存料(ベンジルアルコール)を含む。
【００１６】
他の実施形態において、前述の本方法の組成物のいずれかは、i) 組成物の重量に対して1〜1.1パーセントの量の抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物(例えば、ビタミンE、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はそれらの混合物)を含む。
【００１７】
さらなる実施形態において、前述の本方法の組成物のいずれかは、j) 組成物のpH値を4.5〜6(例えば、4.5〜5、4.75〜5.25、5〜5.5、5.25〜5.75、5.5〜6)の範囲内に維持するのに十分な量のpH調整剤(例えば、トリエタノールアミン)を含む。
【００１８】
特定の実施形態において、本方法の組成物は、a) 約10パーセントのNSAID(例えば、ケトプロフェン)；b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物(例えば、約10パーセントのエタノールと約9パーセントのイソプロパノールの混合物)及び約3パーセントの脂肪族エステル(例えば、イソプロピルミリステート)；d) 約0.05パーセントのキレート剤(例えば、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩)；e) 約10パーセントのオキシベンゾン；f) 約0.5パーセントの乳化剤(例えば、PEG-40水添ヒマシ油)；g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール(例えば、プロピレングリコール)；h) 約1パーセントの化粧品保存料(例えば、ベンジルアルコール)；i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物(例えば、約0.05パーセントのビタミンEと1パーセントのブチル化ヒドロキシトルエンの混合物)；j) 約1.5パーセントのpH調整剤(例えば、トリエタノールアミン)；k) 及び残りの水、を含む局所用組成物を包含する。
【００１９】
別の実施形態において、本方法の組成物は、a) 約5パーセントのNSAID(例えば、ケトプロフェン)；b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物(例えば、約10パーセントのエタノールと約9パーセントのイソプロパノールの混合物)及び約3パーセントの脂肪族エステル(例えば、イソプロピルミリステート)；d) 約0.05パーセントのキレート剤(例えば、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩)；e) 約5パーセントのオキシベンゾン；f) 約0.5パーセントの乳化剤(例えば、PEG-40水添ヒマシ油)；g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール(例えば、プロピレングリコール)；h) 約1パーセントの化粧品保存料(例えば、ベンジルアルコール)；i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物(例えば、約0.05パーセントのビタミンEと1パーセントのブチル化ヒドロキシトルエンの混合物)；j) 約1.5パーセントのpH調整剤(例えば、トリエタノールアミン)；k) 及び残りの水、を含む局所用組成物を包含する。
【００２０】
前述の本方法の組成物のいずれかの特定の実施形態において、非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、パラセタモール、ニメスリド、リコフェロン、リシンクロニキシネート、及びヒペルフォリン、カルシトリオールからなるリストから選択される。
【００２１】
一部の実施形態において、前述の本方法の組成物のいずれかは、組成物の8〜10重量パーセント(例えば、8重量％〜9重量％、8.5重量％〜9.5重量％、9重量％〜10重量％)の量のガバペンチンをさらに含む。
【００２２】
前述の方法のいずれかの一部の実施形態において、局所用組成物は、ベンジルアルコールを含まない。
【００２３】
前述の方法のいずれかの特定の実施形態において、局所用組成物は、全身的に投与される神経保護剤(例えば、カルシウム、マグネシウム、グルタチオン、グルタミン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ビタミンE、エリスロポエチン、アロプレグナノロン、バルプロ酸塩、アルファ-リポ酸、アセチル-L-カルニチン又はそれらの組み合わせ)と組み合わせて投与される。
【００２４】
前述の方法のいずれかの一部の実施形態において、末梢神経障害は、単神経障害、多発性単神経炎、多発性神経障害、自律神経障害、又は神経炎である。他の実施形態において、末梢神経障害は、化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)又は糖尿病性神経障害である。
【００２５】
他の実施形態において、日焼けに伴う症状は、水膨れ、発疹、発赤、腫脹、圧痛、頭痛、発熱、悪寒、又は疲労からなる群から選択される。
【００２６】
第2の態様において、本発明は、末梢神経障害を治療するため又は日焼けに伴う疼痛若しくは症状を治療するための方法を特徴とする。この方法は、それを必要とする被験体に、以下のものを含む有効量の局所用組成物：a) 約1〜約10重量パーセント(例えば、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％まで)の量の非ステロイド性抗炎症薬(例えば、プロピオン酸誘導体、例えば、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びそれらの塩；又は酢酸誘導体、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、エトドラク、及びそれらの塩)；b) 約1〜約5重量パーセント(例えば、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％まで)の量のラウリルラクテート；c) 約0.5〜約5重量パーセント(例えば、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％まで)の量の乳酸；d) 約2〜約5重量パーセント(例えば、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％まで)の量のグリセリルモノラウレート；及びe) 本質的に水及びエタノールからなる担体を投与するステップを含む。好ましくは、この組成物はスプレーである。
【００２７】
一部の実施形態において、局所用組成物は、(例えば、約5〜約30重量パーセント(例えば、5重量％、6重量％、8重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％まで)の量の)プロピレングリコール、又は約0〜約7重量パーセント(例えば、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％まで)の量の少なくとも12のHLB値を有する非イオン性界面活性剤(例えば、アルコキシル化アルコール)をさらに含む。
【００２８】
別の実施形態において、前記担体の水：エタノール重量比は、約0.3：1〜約2.6：1(0.3：1、0.5：1、0.8：1、1：1、1.3：1、1.5：1、1.8：1、2.0：1、2.2：1、2.3：1、2.6：1まで)の範囲内である。
【００２９】
さらに別の実施形態において、本局所用組成物は、a) 約5重量パーセントのケトプロフェン；b) 約3重量パーセントのラウリルラクテート；c) 約1.5重量パーセントの乳酸；d) 約3重量パーセントのグリセリルモノラウレート；e) 約3重量パーセントの、約15.7のHLB値を有するポリエチレングリコール；f) 約10 重量パーセントのプロピレングリコール；及びg) 約1.7の重量比の水：エタノールを含む。
【００３０】
本明細書中で使用される「投与」又は「投与する」という用語は、一用量の医薬組成物を被験体に与える方法を指す。好ましい投与方法は、様々な因子(例えば、医薬組成物の成分、及び疾患、障害、又は状態の性質及び重症度)によって決定され得る。「組み合わせて投与される」という表現は、患者に一対の活性剤を投与することを意味し、これらの薬剤は、28日、21日、14日、10日、7日、5日、4日、3日、2日、又は1日以内に；24時間、12時間、6時間、3時間、2時間、又は1時間以内に；又は実質的に同時に投与され得る。
【００３１】
本明細書中で使用される、「麻酔薬」という用語は、感覚消失(すなわち、感覚の可逆的な喪失)をもたらす化合物又は組成物を指す。例としては、アメトカイン、コカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、フィソスティグミン、ネオスティグミン、リドカイン、ノボカイン及びプロカインが挙げられる。
【００３２】
「皮膚科学的に許容される」という表現は、組成物又はそれらの成分が、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応等を伴うことなく、皮膚組織と接触する使用に適していることを意味する。
【００３３】
本明細書中で使用される「有効量」という表現は、所望の治療効果を示すために十分な量の本発明の組成物を指す。正確な必要量は被験体間で異なり、被験体の種、年齢、及び全身状態、特定の治療剤などによって決まる。本発明の組成物は、好ましくは、投与の容易性及び投与量の均一性のため、単位剤形で製剤化される。本明細書中で使用される「単位剤形」という表現は、治療対象の患者に適した、物理的に分離した単位の治療剤を指す。しかしながら、本発明の組成物の総1日用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解されるだろう。任意の特定の患者又は生物について特異的な治療上有効用量レベルは、様々な因子、例えば、治療される状態、及び状態の重症度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事；利用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、及び排出速度；治療期間；利用される特定の組成物と組み合わせて又は同時に使用される薬物など；及び医療技術において周知の同様の因子によって決定されるだろう。
【００３４】
疾患、障害、又は状態の「緩和」は、疾患、障害、又は状態の程度及び/又は望ましくない臨床的症状を、治療の不存在下における程度又は時間経過と比較して低下させること及び/又は進行の時間経過を遅くさせるか又は延ばすことを意味する。
【００３５】
「被験体」は、任意の動物(例えば霊長類、例えば、ヒト)を意味する。本発明の方法、組成物及びキットを用いて、任意の動物を治療することができる。
【００３６】
本明細書中で使用される「治療」という用語は、治療目的のために本発明の組成物又は本発明の組み合わせ療法を投与することを指す。「疾患を予防又は阻害する」こととは、未だ病気になっていないが、特定の疾患又は状態に罹患しやすいか、あるい特定の疾患又は状態のリスクを有する被験体の予防的治療を指す。「状態を治療する」こと又は「治療的処置」のための使用とは、既にある状態に罹患している被験体に対して、その被験体の状態を改善するか又は安定化させるために治療を行うことを指す。有利な結果又は所望の結果としては、例えば、限定するものではないが、疾患、障害、状態、又は、疾患、障害、若しくは状態に伴う1つ以上の症状の軽減又は改善；疾患、障害、又は状態の程度の低下；疾患、障害、又は状態の安定化(すなわち、悪化させない)；疾患、障害、又は状態の進行の遅延又は減速；及び疾患、障害、又は状態の改善又は緩和などが挙げられる。「治療」は、治療を受けない場合の予想生存率と比較した生存率の延長も意味し得る。「予防」は、疾患、障害、状態、又は疾患、障害、若しくは状態に伴う1つ以上の症状を有するか、又は有するであろう被験体に予防的治療が与えられることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１Ａ】図1Aは、von Frey hair試験における回避の自動測定により測定される、マウスにおけるタキソール媒介性神経疼痛に対するELS-M11の効果を示すチャートである。
【図１Ｂ】図1Bは、アセトン蒸発冷却試験における冷感アロディニア行動により測定される、マウスにおけるタキソール媒介性神経疼痛に対するELS-M11の効果を示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
本開示は、末梢神経障害の治療のための組成物及び方法に関する。特に、本開示は、末梢神経障害(例えば、化学療法誘発性末梢神経障害)の症状を軽減することができるか、又は日焼けに伴う疼痛若しくは症状を治療する、局所投与用の皮膚科学的に許容される組成物を提供する。また本発明は、これらの局所用組成物と、化学療法誘発性末梢神経障害の影響を最小化して化学療法剤の耐容性を改善するために全身的に投与される神経保護剤との組み合わせ剤も提供する。本発明の方法及び組成物は、疼痛の発生を予防することにより又は末梢神経障害に伴う1つ以上の症状を治療することによって、末梢神経障害を治療するために使用することができる。本発明は、例えば、化学療法誘発性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、又は特発性神経障害などの任意のタイプの末梢神経障害を治療するために使用することができる。神経障害の症状及び診断は、例えば、Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)、神経障害性疼痛4項目質問票(Douleur neuropathique 4 questionss)(DN4)、神経障害性疼痛質問票(NPQ)に記載されているような、当技術分野で周知の任意のパラメータによって容易に決定することができる。
【００３９】
末梢神経障害
化学療法又は他の原因によって生じる末梢神経障害は、それ自体様々な方法で顕在化し得る。さらに、単一の病因に由来する末梢神経障害は、異なる患者においては異なって現れ得る。最も一般的なのは、知覚障害を伴う末梢神経障害(陰性症状の痺れと、陽性症状の疼痛及び感覚異常の両方を含む)である。感覚症状は、ほとんどの場合、遠位四肢において「手袋靴下型」の分布で始まる。運動症状が生じる可能性もあり、通常は、遠位脱力(例えば下垂足)として現れる。さらに、自律症状(例えば、起立性障害、心血管障害、勃起障害又は胃腸管障害などが挙げられ得る)も生じ得る。自律神経障害は、正確に診断するのが最も難しい可能性があり、多くの場合、これらの症状は、単独で、全般的な自律神経不全症の不存在下で生じ得る。例えば、孤立性起立性低血圧は、ビンクリスチン神経障害の唯一の自律症状であり得る。しかし、自律神経機能障害は、通常、広範な末梢神経障害(軽度〜顕著であり得る)の状況において生じる。
【００４０】
末梢神経障害は、影響を受ける神経の数、影響を受ける神経の種類、神経に影響を与える過程に従って分類される。
【００４１】
単神経障害
単神経障害は、単一の神経に影響を与える末梢神経障害の分類である。単神経障害の最も一般的な原因は、局所の外傷又は感染(例えば神経の圧迫)である。神経に対する直接的な傷害、神経の血液供給の妨害(すなわち虚血)、又は炎症は、単神経障害の他の原因である。単神経障害として分類される状態の例は、手根管症候群及び他の神経圧迫症候群、腋窩神経麻痺、並びに尺骨神経障害である。
【００４２】
多発性単神経炎
多発性単神経炎(又は多発性多神経炎)は、個々の非隣接神経幹が同時に又は連続的に関与する末梢神経障害である。多発性単神経炎は、腰、臀部、又は脚の深くうずく疼痛を伴う。多発性単神経炎を引き起こすか、又は多発性単神経炎に伴う状態としては、例えば、糖尿病、血管炎、免疫介在性疾患(例えば関節リウマチ、エリテマトーデス、及びサルコイドーシス)、感染症(例えば、ハンセン病、ライム病、及びヒト免疫不全ウイルス)、アミロイドーシス、クリオグロブリン血症、特定の化学薬剤(例えばトリクロロエチレン及びダプソン)に対する曝露などが挙げられる。
【００４３】
多発性神経障害
多発性神経障害は、身体の様々な部分における多くの神経細胞が影響を受ける神経損傷の一パターンである。多発性神経障害は、一般的に、以下の3つのパターンのうちの1つを示す：a) 遠位軸索症(神経細胞の細胞体はインタクトなままであるが、軸索は影響を受ける)、糖尿病性神経障害の一般的なパターン；b) 脱髄(軸索の周囲の髄鞘が損傷し、軸索の電気インパルスを制御する能力に影響を与える；及びc) 運動神経疾患又は感覚神経細胞障害(神経細胞の細胞体が直接影響を受ける)。糖尿病は、多発性神経障害の最も一般的な原因である。他の原因としては、例えば、ライム病、ビタミン欠乏症、血液障害、及び毒物に対する曝露などが挙げられる。
【００４４】
自律神経障害
自律神経障害は、非自発的、非感覚神経系が影響を受ける、特定の形態の多発性神経障害である。自律神経障害は、一般的に別の形態の神経障害との組み合わせで存在する。自律神経障害は、一般的に、内臓(例えば、膀胱、心血管系、胃腸管、及び生殖器)に影響を与える。
【００４５】
神経炎
神経炎は、一般的に、神経又は末梢神経系の炎症から生じる。神経炎の症状としては、例えば、疼痛、知覚異常、不全麻痺、感覚鈍麻、感覚消失、麻痺、萎縮、及び反射の喪失(loss of relexes)などが挙げられる。神経炎は多くの原因を有し得るが、一部の例となる原因は、身体的傷害、感染(例えば、単純ヘルペス、帯状疱疹、ハンセン病、ライム病)、化学物質又は放射線に対する曝露、ジフテリア、糖尿病、ビタミン欠乏症、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群)及び癌である。特定のタイプの神経炎としては、例えば、多発性神経炎、上腕神経炎、視神経炎、前庭神経炎、脳神経炎、及びヒ素神経炎などが挙げられる。
【００４６】
化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)
化学療法誘発性末梢神経障害は、様々な疾患(例えば、癌)の治療において使用される化学療法薬による末梢神経に対する損傷から生じる状態である。CIPNの最も一般的な症状は、疼痛、灼熱感、刺痛、感覚の喪失、器用さの喪失、平衡障害、圧力及び/又は温度に対する感受性の増加、筋肉量の減少及び/又は筋力低下、嚥下困難、便秘、尿閉、血圧変化、及び反射の喪失又は欠如である。CIPNは、一般的に、身体の両側に等しく影響を与え(例えば、靴下・手袋型分布)、治療開始後いつでも始まり得る。CIPNの重症度は、使用される薬、期間及び用量のみならず、適用される総累積用量にも依存する。
【００４７】
使用される物質に応じて、純感覚症候群(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンによる)、又は自律神経系の関与を伴う又は伴わない混合感覚運動神経毒性(例えば、ビンクリスチン、タキソール)が後に続き得る。さらに、以前の投与又は2種以上の神経毒性剤による併用治療は、神経毒性作用の発生率及び重症度をさらに増加させる。例えば、シスプラチン単独では、49％の患者において神経毒性作用を誘発したが(Bacon M. and et al. 2003, Int. J. Gynecol. Cancer 13:428-34)、パクリタキセルと共投与した場合には、91％の患者において感覚神経毒性が観察された。これらの作用は、腫瘍進行の不存在下で身体障害及び生活の質の悪化をもたらす可能性があり、また重篤な用量制限性副作用を示す。さらに、神経毒性症候群の発症は、最適な薬物投与を妨げ、治療の順序付け(sequencing)を遅らせ、又は治療の中断を必要とする可能性がある。
【００４８】
ビンクリスチン-駆動神経障害は、主に、運動及び感覚機能不全(混合型の神経障害)を特徴とする。根底にある機構はまだ完全には理解されていないが、順行性軸索輸送の変化を伴い、最終的には軸索変性をもたらすと報告されている。
【００４９】
シス-ジクロロジアミンプラチナ(シスプラチン)は、生殖細胞癌の治療のための選択薬である。シスプラチンは他の固形腫瘍のため補助的に使用もされるが、投与し得る総用量は、重篤な有害作用(例えば腎毒性及び末梢神経毒性など)により制限されている。用量制限的であった腎症の発生率は、塩化物利尿によって有意に低下した。末梢神経障害の問題は、薬物が導入された後すぐに現れる。神経障害は用量制限的であり、総累積薬物投与量と密接に関連している。>400〜500mg/m2のシスプラチンの投与を受けた成人患者の大部分で有意な末梢神経毒性が現れる。神経障害は主に感覚性であり、遠位四肢における感覚異常(灼熱感、有棘感、蟻走感のような異常な感覚)の初期の訴えを伴い、これが重篤な感覚性運動失調へと進行し得る。神経病理学的研究は、大有髄線維の喪失及び軸索変性の証拠を示した。神経障害は、シスプラチンの休止後数ヶ月間進行し続ける可能性があり、症状は、化学療法の最終投与の3〜8週間後に発症し得る(Thompson et al., (1984) Cancer. 54(7): 1269-75)。プラチナが蓄積する組織をモニタリングする組織プラチナアッセイ(tissue platinum assay)の研究は、腫瘍組織における最も高いプラチナ濃度を明らかにしたが、末梢神経組織においても同様に高い濃度が見られた。この濃度を脳内のはるかに低い濃度と比較した。シスプラチンによる治療を受けた癌患者における電気生理学的研究は、大直径感覚軸索が関与していることを確証する。
【００５０】
タキソールは、固形腫瘍(例えば、悪性黒色腫及び卵巣癌)の治療において広く用いられる有効な化学療法剤である。それにも関わらず、タキソールによって引き起こされる末梢神経障害は、徐々に癌治療において用量制限的な問題となっている(Rowinsky E. K., Chaudhry V., Cornblath D. R, Donehower R. C. Neurotoxicity of taxol (1993). Monogr. Natl. Cancer Inst. 107-115.)。タキソールは、チューブリンサブユニットへの結合を通じて微小管動態を抑制する植物アルカロイドであり、分裂細胞において有糸分裂停止を引き起こし(Derry W. B, Wilson L., Jordan M. A. Substoichiometric binding of taxol suppresses microtubule dynamics (1995) Biochemistry 34: 2203-2211.)、また軸索輸送の妨害に起因して末梢神経において軸索変性を引き起こす(Rowinsky et al., 1993)。結果として生じる神経障害は、主に小感覚線維に影響を及ぼすが、比較的高い用量では、運動及び大感覚線維機能障害が起こる(Freilich R. I., Balmaceda C., Seidman A. D., Rubin M., DeAngelis L. M. Motor neuropathy due to docetaxel and paclitaxel (1996). Nutr. Rev. 47: 115-118)。
【００５１】
CIPN検出の最も高感度且つ信頼性の高い方法は、神経障害の症状(例えば痺れ感、刺痛、疼痛、又は遠位脱力)、及び反射の身体的兆候(特にアキレス腱反射)についての問題に特に注目した病歴及び身体試験、運動及び感覚試験による方法である。他の定量的試験、例えば神経伝導研究(NCS)及び筋電図検査(EMG)又は定量的感覚閾値試験は、さらなる評価及びCIPNを他の潜在的な病因と区別する場合に役立ち得るが、初期検出にはほとんど必要ない(Ocean & Vahdat, 2004)。これらの技術は、CIPNの臨床試験においても重要であり得る(DeAngelis et al, 1991; Forsyth et al, 1997; Postma & Heimans, 2000)。これらの補助的技術のうち、恐らくNCS及びEMGが最も有用である。NCSは、神経に沿って走るインパルスの潜時、速度及び振幅を測定する。異なるタイプの傷害は、異なるパターンのNCSの変化を生じさせる。軸索損傷(例えば、ビンクリスチンなどの化学療法剤によって引き起こされる)は、NCSの振幅の低下として現れる。伝導速度の低下又は遠位潜時の増加は、多発性骨髄腫癌に伴う神経障害において見られる脱髄多発性神経障害(例えば、特別な治療を必要とする慢性炎症性脱髄多発性神経障害)、又はNCS/EMGにより末梢神経障害と区別することが可能な、転移性疾患に由来する多発性神経根障害を示唆し得る。最後に、NCS/EMGは、CIPNに由来する神経損傷の程度を決定するのに役立ち得、この神経損傷の程度はベースラインとして用いることが可能であり、次に新たな症状が発症した場合に追跡することができる。
【００５２】
日焼けに伴う疼痛及び症状
本発明の組成物は、日焼けに伴う疼痛及び症状の治療においても有用である。日焼けは、過度の日光又は日光等価物への曝露により生じる。軽度且つ無併発性の症例の日焼けは、通常、軽微な皮膚の発赤及び疼痛をもたらす。初期には、皮膚が曝露の約2〜6時間後に赤くなり、ヒリヒリと感じ、12〜24時間目にピーク効果が認められる。より重篤な症例の日焼け(日光中毒とも呼ばれる)は、重度の皮膚熱傷及び水膨れ、大量の液体喪失(脱水)、電解質不均衡、及び可能性のある感染症を併発する。過度の曝露により、重度の未治療の日焼けは、重要臓器にショック又は血行不良を引き起こし得る。本発明の組成物は、日焼けの症状を治療するために有用である。日焼けの症状としては、例えば、限定するものではないが、水膨れ、発疹、皮膚喪失、ピンク色又は赤色の皮膚、触ると温かさ又は熱さを感じる皮膚、圧痛、頭痛、発熱、悪寒及び疲労が挙げられる。
【００５３】
一部の実施形態において、日焼けを有する被験体に対する本明細書中に記載される組成物の投与は、日焼けの治療についての技術分野で公知の別の方法により治療された被験体又は未治療の被験体と比較して、日焼けからの回復過程及び治癒の速度を、(例えば、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間)速める。日焼けの治癒は、当技術分野で公知の任意の標準的な方法、例えば、目視の最小紅斑量(MED)読み取り、皮膚反応測定、構成的比色読み取り、又はレーザー走査型共焦点顕微鏡によるUV照射後のメラニン色素沈着の評価により評価することができる。
【００５４】
治療剤
NSAID
本発明において有用なクラスの化合物は、鎮痛作用及び解熱(発熱低下)作用を与え、また比較的高い用量では抗炎症性作用を与える、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)である。「非ステロイド性」という用語は、これらの薬を、広範囲の他の作用の中でも特に、同様のエイコサノイド抑制性の抗炎症作用を有するステロイド薬から区別する。鎮痛薬としては、NSAIDは、これらが非麻薬性であるという点において独特である。NSAIDは、通常、疼痛及び炎症が存在する急性症状又は慢性症状の治療のために指示される。NSAIDの広範な使用は、これらの薬の有害作用が次第によく見られるようになったことを意味した。NSAIDに伴う2つの主な有害な薬反応は、薬剤の胃腸作用及び腎作用に関連する。NSAIDは、それらの化学構造又は作用機序に基づいて分類することができる。一般的なNSAID分類群としては、例えば、サリチル酸塩(例えば、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ジフルニサル、及びサルサレート)、プロピオン酸誘導体(例えば、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン及びロキソプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、及びナブメトン)、エノール酸誘導体(例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム)、フェナム酸誘導体(例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸及びトルフェナム酸)、選択的COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、及びパラセタモール)、並びにスルホンアニリド(例えば、ニメスリド)、それと共にこれらのカテゴリーの1つに入らない他の化合物(例えば、リコフェロン、リシンクロニキシネート、及びヒペルフォリン及びカルシトリオール)などが挙げられる。群内のNSAIDは、類似の特性及び耐容性を有する傾向がある。等用量で用いられる場合、NSAID間で臨床的有効性にはほとんど差がない。むしろ、化合物間の差は、通常、投与レジメン、投与経路、及び耐容性プロファイルに関連する。
【００５５】
本発明において有用な1つの好ましい化合物は、非ステロイド性のプロピオン酸誘導体であるケトプロフェンである。ケトプロフェンは、強力な抗炎症活性及び鎮痛活性を有する。慣習的に、ケトプロフェン及び他の関連の薬は経口的に投与されていたが、これは全身性副作用及び/又は胃腸刺激を伴う可能性があった。これらの副作用を低下させるため、これらの薬は経皮調製物として製剤化された。これらのNSAIDの皮膚浸透性は、他のNSAIDより高いことが知られている。
【００５６】
麻酔薬
本発明において有用な別のクラスの化合物は麻酔薬であり、これは感覚消失(すなわち、感覚の可逆的な喪失)をもたらす化合物又は組成物である。これらは、鎮痛薬が感覚を除去することなく疼痛を軽減するという点において、鎮痛薬(例えば、NSAID)とは異なる。麻酔薬は、2つの群：意識の喪をもたらす全身麻酔薬と、身体の限定された領域の感覚の喪失をもたらす局所麻酔薬、に分類される。局所麻酔薬の例としては、アメトカイン、コカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、フィソスティグミン、ネオスティグミン、リドカイン、ノボカイン及びプロカインなどが挙げられる。
【００５７】
神経保護剤
同様に本発明の方法において有用なのは神経保護剤であり、これは神経細胞の損傷又は喪失を予防し又は遅らせるために投与される化合物及び組成物である。幾つかの神経保護剤がCIPNの予防について試験され、様々な結果が得られた(Pachman et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 90(3):377-386 (2011))；これらの神経保護剤としては、例えば、限定するものではないが、カルシウム、マグネシウム、グルタチオン、グルタミン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ビタミンE、エリスロポエチン、アロプレグナノロン、バルプロ酸塩、アルファ-リポ酸、アセチル-L-カルニチン、及び組み合わせ剤(例えばカルシウム及びマグネシウム点滴)などが挙げられる。
【００５８】
用量、製剤、及び投与
本発明の組成物は、単位剤形で便利に投与することが可能であり、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(20th ed., ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins)に記載されるような、製薬技術において周知の方法のいずれかによって調製することができる。製剤中の少なくとも1つの治療剤の濃度は、例えば、投与される薬の用量、及び投与経路などの多数の因子に応じて変動する。
【００５９】
本組成物は、任意の有用な方法で調製することができる。例えば、少なくとも1つの治療剤をエタノールに溶解し、ポリエチレングリコール(PEG)の混合物に添加する。別の例において、本組成物は、C12〜C16間で変動する炭素単位を有する中鎖脂肪酸のジメチルアラニンアミドの皮膚浸透促進剤をさらに含む。より具体的には、治療剤は、単独で又はそれらの組み合わせで、軟膏、クリーム、ローション、フォーム又はスプレー形態に調製することができる。これらの形態においては単位調剤が好ましく、ここで治療剤及びビヒクルの単位用量は、100mg〜1000g、最も好ましくは100mg〜500mgの範囲内となり得る。この組成物中の治療剤は、重量で1％〜30％(w/w)の範囲内となり得る。最も好ましい範囲は、5％〜10％(w/w)となり得る。別の実施形態において、本組成物は、1％〜3％、2.5％〜6％、8％〜12％、10％〜20％、又は20〜30％(w/w)の少なくとも1つの治療剤を含む。1つの実施において、治療剤は、本組成物中に少なくとも0.5％、少なくとも2％、少なくとも2.5％、少なくとも3％、少なくとも5％、又は少なくとも10％(w/w)の量で存在し、例えばケトプロフェンであり得る。一部の実施形態において、治療剤の濃度は、10％(w/w)未満(例えば、1％〜9％、1％〜8％、1％〜7％、1％〜6％、1％〜5％、2％〜9％、2％〜8％、2％〜7％、2％〜6％、2％〜5％、3％〜9％、3％〜8％、3％〜7％、3％〜6％、又は3％〜5％)である。
【００６０】
用量
化合物又は化合物の組み合わせの用量は、例えば、投与方法、治療対象の状態のタイプ、状態の重症度、投与が状態の初期段階で最初に行われるか又は状態の後期段階で最初に行われるか、並びに治療対象の患者の年齢、体重、及び健康状態などの幾つかの因子によって決まる。本明細書中で同定される薬剤の相乗的ペアを含む組み合わせ剤については、薬剤の推奨用量は、Physician’s Desk Reference, 60th Edition (2006)に示される推奨用量以下であり得る。薬剤は、通常、それを単剤療法として送達するために有効であることが知られている投与経路と同じ投与経路で与えられる。本発明の方法による組み合わせ療法において使用される場合、薬剤は、その有効な単剤療法的使用をもたらす量及び頻度と同等又はそれ未満の量及び頻度で投与される。
【００６１】
適切な用量の最適化は、当業者が、本組成物中で用いられる治療剤又は治療剤の組み合わせの薬物動態を考慮して容易に行うことができる。用量の設定において考慮される因子としては、例えば、治療剤の特異的活性；被験体の状態又は症状の重症度；被験体の年齢、状態、体重、性別、及び食事；併用療法の使用(又は不使用)；及び他の臨床因子などが挙げられる。
【００６２】
化合物(1つまたは複数)の送達
組み合わせ剤の全ての化合物について、化合物の投与を、単一の製剤又は送達方法に限定することは意図されない。組み合わせ剤は、別々の製剤及び/又は組み合わせ剤の各化合物についての送達方法を用いて(例えば、上記の製剤及び方法のいずれかを用いて)投与することができる。一例において、第1剤は局所的に送達され、第2剤は経口的に送達される。
【００６３】
製剤
本組成物は、任意の有用な形態で提供することができる。例えば、本発明の組成物は、本組成物を使用し得る皮膚又は他の組織に適用するために用いられる、溶液剤、エマルション剤(マイクロエマルション剤を含む)、懸濁液剤、スプレー剤、クリーム剤、フォーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、又は他の典型的な固体組成物、半固体組成物、又は液体組成物として製剤化され得る。好ましい組成物は、パッチとして適用することもできる。このような組成物は、かかる製品中で典型的に用いられる他の成分、例えば、着色料、香料、増粘剤(例えば、キサンタンガム、脂肪酸、脂肪酸の塩又はエステル、脂肪族アルコール、修飾セルロース、修飾鉱物物質、Krisgel 100TM、又は合成ポリマー)、抗菌剤、溶媒、界面活性剤、洗浄剤、ゲル化剤、抗酸化剤、充填剤、染料、粘度制御剤、保存料、保湿剤(humectant)、皮膚軟化薬(例えば、天然油又は合成油、炭化水素油、ワックス、又はシリコーン)、水和剤、キレート剤、粘滑薬、可溶化賦形剤、アジュバント、分散剤、皮膚浸透促進剤、可塑剤、保存料、安定剤、解乳化剤、湿潤剤、日焼け防止剤、乳化剤、保湿剤(moisturizer)、収斂剤、脱臭剤を含有していてよく、場合により、抗かゆみ活性物質、植物抽出物、調整剤、暗色化剤又は明色化剤、光輝顔料(glitter)、保湿剤(humectant)、マイカ、鉱物、ポリフェノール、シリコーン又はそれらの誘導体、日焼け止め、ビタミン、及び植物薬(phytomedicinal)を含む。
【００６４】
本組成物は、さらなる利益を提供し、局所製剤の感触及び/又は外観を高める他の同様の成分も含み得る。これらの製剤中で一般的に使用される特定のクラスの添加剤としては、例えば、イソプロピルミリステート、ソルビン酸NF粉末、ポリエチレングリコール、ホスファチジルコリン(ホスファチジルコリンの混合物、例えばホスホリポンGを含む)、Krisgel 100TM、蒸留水、水酸化ナトリウム、デシルメチルスルホキシド(皮膚浸透促進剤として)、メントール結晶、ブチル化ヒドロキシトルエン、エチルジグリコール試薬、及び95％パーセント(190プルーフ)エタノールなどが挙げられる。
【００６５】
好ましい組成物は、スプレー剤である。スプレー剤は、他の局所製剤(例えば、ゲル剤及びクリーム剤)と比較して末梢神経障害を有する患者に有利であるが、これは、このような患者の皮膚に対するゲル剤及びクリーム剤の適用が有痛性であり得るからである。本発明の組成物は、低い動的粘度(例えば、25℃で1000cP未満又は25℃で900cP未満)を有し得る。本発明の組成物の動的粘度は、25℃で少なくとも1cP(例えば、少なくとも2cP、少なくとも10cP、少なくとも20cP、少なくとも50cP、又は少なくとも100cP)であり得る。本発明の組成物の動的粘度の非限定的な例示的範囲は、1cP〜1000cP、1cP〜900cP、2cP〜1000cP、2cP〜900cP、10cP〜1000cP、10cP〜900cP、20cP〜1000cP、20cP〜900cP、50cP〜1000cP、50cP〜900cP、100cP〜1000cP、又は100cP〜900cP)である。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、高い水分含有量(例えば、少なくとも15％(w/w)、少なくとも20％(w/w)、又は少なくとも25％(w/w))を有する。本発明の組成物の水分含有量についての非限定的な例示的範囲は、15％(w/w)〜60％(w/w)、15％(w/w)〜50％(w/w)、20％(w/w)〜60％(w/w)、20％(w/w)〜50％(w/w)、25％(w/w)〜60％(w/w)、25％(w/w)〜50％(w/w)、30％(w/w)〜60％(w/w)、30％(w/w)〜50％(w/w)、35％(w/w)〜60％(w/w)、35％(w/w)〜50％(w/w)、40％(w/w)〜60％(w/w)、及び40％(w/w)〜50％(w/w)である。本発明の好ましい組成物の高い水分含有量は、治療剤の送達に有利であり得る。
【００６６】
好ましくは、本発明の組成物は、認識可能な残渣を残さない(例えば、薄膜を残さない)。
【００６７】
製薬上許容される塩
治療剤は、場合により、製薬上許容される塩(例えば、製薬業界において一般的に用いられる非毒性の酸付加塩又は金属錯体)として投与され得る。本明細書中で使用される「製薬上許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比で釣り合っている塩を指す。アミン、カルボン酸、及び他のタイプの化合物の製薬上許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、S.M. Bergeha et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)(参照により本明細書に組み込まれる)において、製薬上許容される塩について詳細に記載している。上記の塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製中にin situで調製し得るか、又は、以下に一般的に記載されるとおり、遊離塩基基又は遊離酸基を好適な試薬と反応させることによって別に調製することができる。例えば、遊離塩基基は、好適な酸と反応させ得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それらの好適な製薬上許容される塩は、金属塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩又はカリウム塩)；及びアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩)を含み得る。製薬上許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸)と共に形成されるアミノ基の塩、又は有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸)と共に形成されるアミノ基の塩、あるいは当技術分野において使用される他の方法(例えばイオン交換)を用いることによる塩である。他の製薬上許容される塩としては、例えば、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳塩、樟脳スルホン酸塩(camphorsulfonate)、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホネート、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホネート、ウンデカン酸塩、吉草酸塩の塩などが挙げられる。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類金属塩としては、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる製薬上許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及び対イオン(例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩)を用いて形成されるアミンカチオンなどが挙げられる
【００６８】
担体
本組成物は、任意の皮膚科学的に許容される担体を用いて製剤化することができる。例示的担体としては、固体担体(例えば、アルミナ、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、又はタルク)；及び/又は液体担体(例えば、水、アルコール、グリコール、又は水-アルコール/グリコールブレンド)などが挙げられる。治療剤は、治療剤を皮膚に入れることを可能とするリポソーム製剤で投与してもよい。このようなリポソーム製剤は、米国特許番号5,169,637；5,000,958；5,049,388；4,975,282；5,194,266；5,023,087；5,688,525；5,874,104；5,409,704；5,552,155；5,356,633；5,032,582；4,994,213；及びPCT公開番号WO 96/40061号に記載されている。他の適切なビヒクルの例は、米国特許番号4,877,805及びEP公開番号0586106A1に記載されている。本発明の好適なビヒクルは、鉱油、ワセリン、ポリデセン、ステアリン酸、イソプロピルミリステート、ポリオキシル40ステアレート、ステアリルアルコール、又は植物油も包含し得る。
【００６９】
皮膚浸透促進剤
本組成物は、例えば、皮膚浸透促進剤(例えば「Percutaneous Penetration Enhancers」(eds. Smith EW and Maibach HI. CRC Press 1995)に記載されている皮膚浸透促進剤)をさらに含み得る。例示的な皮膚浸透促進剤としては、アルキル(N,N-二置換アミノアルカノエート)エステル(例えば、米国特許番号6,083,996及び6,118,020(いずれも参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているドデシル2-(N,Nジメチルアミノ)プロピオネート(DDAIP))；水分散性酸ポリマー(例えばポリアクリル酸ポリマー)、カルボマー(例えば、Carbopol(商標)又はCarbopol 940P(商標)、B. F. Goodrich Company (オハイオ州アクロン)から販売)、ポリアクリル酸のコポリマー(例えば、B. F. Goodrich Company製のPemulen(商標)又はA. H. Robbins(バージニア州リッチモンド)製のPolycarbophil(商標))；多糖ガム(例えば、寒天ガム、アルギン酸塩、カラギーナンガム、ガティガム、カラヤガム、カダヤガム、ラムサンガム、キサンタンガム、及びガラクトマンナンガム(例えば、グアーガム、カロブガム、及びロカストビーンガム)、並びに当技術分野で公知の他のガム(例えば、Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R. L., BeMiller J. N. (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) and Davidson, R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)を参照)；又はそれらの組み合わせなどが挙げられる。
【００７０】
本発明の目的に適した「架橋ポリアクリル酸ホモポリマー」は、糖又は多価アルコール(例えばアリルスクロース、アリルペンタエリスリトール等)のポリアルケニルエーテルで架橋されたアクリル酸の高分子量ポリマー、例えば、Carbopol(登録商標)980 NFなどである。Carbopol(登録商標) 980 NFは、Lubrizol Advanced Materials, Inc.(オハイオ州クリーブランド)から市販されている。本発明の目的に適した「架橋ポリアクリル酸共重合体」は、異種ポリマーを含む糖又は多価アルコールのポリアルケニルエーテルで架橋されたアクリル酸とC1-C24アルキルメチルアクリレートの高分子量コポリマー(例えばポリエチレングリコールと長鎖(例えばC1-C24)アルキル酸エステルのブロックコポリマー)、例えばCarbopol(登録商標) Ultrez 10 NFなどである。Carbopol(登録商標) Ultrez NFは、Lubrizol Advanced Materials, Inc.(オハイオ州クリーブランド)から市販されている。
【００７１】
他の好適なポリマー皮膚浸透促進剤は、セルロース誘導体(例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース)である。さらに、所望の場合、公知の経皮浸透促進剤を添加することもできる。例示的なのは、ジメチルスルホキシド(DMSO)及びジメチルアセトアミド(DMA)、2-ピロリドン、N,N-ジエチル-m-トルアミド(DEET)、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン(Azone(商標)、Nelson Researchの登録商標)、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、チオグリコール酸カルシウム、並びに他の促進剤(例えば、ジオキソラン、環状ケトン及びそれらの誘導体)である。
【００７２】
同様に例示的なのは、米国特許番号4,980,378及び米国特許番号5,082,866(いずれも参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるアルキルN,N-2-(二置換アミノ)アルカノエートである生分解性吸収促進剤の群(テトラデシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、ドデシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、デシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、オクチル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、及びドデシル(N,N-ジエチルアミノ)アセテートを含む)である。
【００７３】
本発明において有用な皮膚浸透促進剤の例としては、イソプロピルミリステート；イソプロピルパルミテート；ジメチルスルホキシド；デシルメチルスルホキシド；中鎖脂肪酸のジメチルアラニンアミド；米国特許番号6,118,020に記載されるような、ドデシル2-(N,N-ジメチルアミノ)プロピオネート又はその塩、例えば、その無機塩(例えば、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、リン酸付加塩、及び硝酸付加塩)及び有機塩(例えば、酢酸付加塩、安息香酸付加塩、サリチル酸付加塩、グリコール酸付加塩、コハク酸付加塩、ニコチン酸付加塩、酒石酸付加塩、マレイン酸付加塩、リンゴ酸付加塩、パモ酸付加塩、メタンスルホン酸付加塩、シクロヘキサンスルファミン酸付加塩、ピクリン酸付加塩、及び乳酸付加塩)；及び米国特許番号4,980,378及び米国特許番号5,082,866に記載されるような、アルキル2-(N,N-二置換アミノ)-アルカノエートなどが挙げられる。
【００７４】
この組成物中の皮膚浸透促進剤は、重量で0.5％〜10％(w/w)の範囲内となり得る。最も好ましい範囲は、1.0％〜5％(w/w)となり得る。別の実施形態において、皮膚浸透促進剤は、本組成物の0.5％〜1％、1％〜2％、2％〜3％、3％〜4％、又は4％〜5％(w/w)を占める。
【００７５】
乳化剤
乳化剤は、エマルションを安定化させるために用いられ、それらの化学構造中に疎水性成分及び親水性成分の両方を含む。乳化剤は、ある成分の、それが通常では溶解し得ない溶媒における溶解にも役立ち得る。乳化剤は、一般的には油：水界面に集まってそこに吸着し、分散した液滴の周囲に保護バリアーを提供する。例示的な乳化剤としては、トラガカント、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、及びポリマー、例えばSpans(登録商標)(例えば、Span(登録商標)20、40、60、65、80、85)、Tweens(登録商標)(例えば、Tween(登録商標)20、21、40、60、61、65、80、81、85)、PEG400モノオレエート、PEG400モノステアレート、PEG400モノラウレート、及びPEG-40水添ヒマシ油(ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体)などが挙げられる。乳化剤は、化学構造又は作用機序に従って分類することができる。全ての乳化剤は、系内では化学的に安定で、不活性で、本組成物の他の成分と化学的に非反応性であり、非毒性且つ非刺激性でなければならない。合成乳化剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、アルカリ石鹸(例えば、オレイン酸ナトリウム又はオレイン酸カリウム)、アミン石鹸(例えば、ステアリン酸トリエタノールアミン)、洗浄剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ナトリウムドクサート)、ソルビタンエステル(Spans(登録商標))、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体(Tweens(登録商標))、又はグリセリルエステルなどが挙げられる。ハイドロコロイド乳化剤の例としては、植物由来物(例えば、アカシア、トラガカント、寒天、ペクチン、カラギーナン、レシチン)、動物由来物(例えば、ゼラチン、ラノリン、コレステロール)、半合成剤(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース)、及び合成剤(例えば、Carbopols(登録商標))などが挙げられる。固体粒子乳化剤の例としては、ベントナイト、ビーガム、ヘクトライト、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム及びトリケイ酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００７６】
水混和性アルキレングリコール
好適な水混和性アルキレングリコールは、多価アルコール(例えばグリセロール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコールなど)である。プロピレングリコールが、好ましい水混和性アルキレングリコールである。
【００７７】
プロピレングリコールは、無色でほぼ無臭の透明な粘性の液体である。プロピレングリコールは、本製剤中で溶媒及び抗菌剤として作用する。水の凝固点は、プロピレングリコールと混合した場合、水素結合の機会が増えるため降下する。総プロピレングリコール濃度は、浸透及び物理的安定性に対する悪影響を回避するため、12％w/wを上回るべきではない。
【００７８】
親油性溶媒
本発明の親油性溶媒は、1種以上の脂肪族アルコール(例えば、C2〜C8一価アルカノールアルコール)の混合物及び1種以上のC8〜C30脂肪族エステルを含有し得る。あるいは、親油性溶媒は、1種以上のC8〜C30脂肪族エステルであってもよい。好適な一価アルカノールアルコールは、C2及びC3アルカノール、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどである。イソプロピルアルコール及びエチルアルコールは、無色の可燃性化学物質である。これらは、水、アルコール、エーテル及びクロロホルム中で混和性である。イソプロピルアルコール及びエチルアルコールは、広範囲の非極性化合物を溶解する。これらはまた、代替的溶媒と比較して、急速に蒸発し、相対的に非毒性である。本発明の組成物において、イソプロピルアルコール及びエチルアルコールは、溶媒及び浸透促進剤として作用する。好適な脂肪族エステルは、ラウリルラクテート、プロピレングリコールラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、プロピレングリコールカプリレート、ラノリンなどである。ラウリルラクテート、プロピレングリコールラウレート、及びイソプロピルミリステートが好ましい脂肪族エステルである。ラウリルラクテート及びプロピレングリコールラウレートは、特に好ましい脂肪族エステルである。イソプロピルミリステートを含有する組成物中で、イソプロピルミリステートは、溶媒、安定剤、並びに皮膚軟化薬として作用し得る。
【００７９】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、10％(w/w)〜60％(w/w)(例えば、10％(w/w)〜50％(w/w)、10％(w/w)〜40％(w/w)、20％(w/w)〜60％(w/w)、20％(w/w)〜50％(w/w)、又は20％(w/w)〜40％(w/w))の1種以上の脂肪族アルコールを含有する。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、1％(w/w)〜10％(w/w)(例えば、1％(w/w)〜6％(w/w)、2％(w/w)〜10％(w/w)、2％(w/w)〜6％(w/w)、3％(w/w)〜10％(w/w)、又は3％(w/w)〜6％(w/w))の1種以上の脂肪族エステルを含有する。
【００８１】
組成物中に存在するアルコールは、皮膚浸透に寄与する；しかし、最適な皮膚浸透を維持するため、総一価アルコール濃度は、好ましくは50％(w/w)以下(例えば、45％(w/w)以下、40％(w/w)以下、又は35％(w/w)以下)である。
【００８２】
化粧品保存料
本組成物は、例えば「Preservatives for Cosmetics, 3rd Edition」(Steinberg, D. C. Allured Pub. Corp. 2012)に記載されているような化粧品保存料をさらに含み得る。好適な化粧品保存料は、パラベン(例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン)、フェノール誘導体(例えば、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール)などである。ベンジルアルコールが好ましい保存料である。ベンジルアルコールは、水中で部分的に可溶であり、アルコール及びジエチルエーテル中で完全に混和性である。ベンジルアルコールは、本発明の組成物中で静菌性の保存料として作用する。
【００８３】
オキシベンゾン
オキシベンゾン((2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-フェニルメタノン)(分子式C14H12O3)は、UVB及びUVA(紫外)線を吸収する。オキシベンゾンは、大半の有機溶媒に容易に溶解する無色結晶を形成し、本組成物の光安定性に寄与する。
【００８４】
抗酸化剤
抗酸化剤は、酸化による化学分解に感受性であり得る治療剤の安定性を高めるために医薬製剤に含まれる。抗酸化剤は、典型的には、治療剤より高い酸化能を示すか、又はフリーラジカル誘導性薬分解を阻害する分子である。例示的な抗酸化剤としては、アスコルビン酸誘導体(例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム)、チオール誘導体(例えば、チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、シスチン、ジチオエリスリトール、ジチオスレイトール、グルタチオン)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、亜硫酸塩(例えば、硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素アセトンナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、チオ硫酸ナトリウム)、ノルジヒドログアヤレト酸、及びビタミンE(例えば、トコフェロール、トコトリエノール)などが挙げられる。「ビタミンE」は、トコフェロールとトコトリエノールの両方を含む、8つの脂溶性化合物の群を指す。ビタミンEは、多くの生物学的機能を有し；抗酸化機能は、最も重要且つ最もよく知られた機能の1つである。ビタミンEは、本発明の組成物中でそのまま作用する。ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)は、親油性有機化合物であり、化学的にはフェノールの誘導体である。BHTは、本発明の組成物中で抗酸化化合物及び抗菌化合物として作用する。
【００８５】
キレート剤
製剤中の化学物質及び薬物を安定化させるためのキレート剤の使用が知られている。キレート剤は、微量の金属イオンの捕捉剤である。最も一般的には、キレート化は、金属イオンを伴う。この能力を有する化合物は、キレート剤又はキレート配位子として知られている。多くの反応(多くの酸化反応及び分解反応を含む)は、製剤中に存在する微量の金属イオンによって触媒される。多くの薬物が、金属イオンによって触媒される酸化反応及び加水分解反応を通して分解され得る。このため、金属イオンの存在は、これらの薬物の分解を著しく加速し得る。キレート剤は、製剤中の薬物の分解を防止するのに有用である。EDTA(エチレンジアミン四酢酸)及びその塩は、強力なキレート剤の例である。EDTAは、溶液中の薬物を、それらの酸化を遅らせることによって安定化させることが知られている。例示的なキレート剤としては、EDTA、EDTAの塩(例えば、EDTAの二ナトリウム塩)、デフェロキサミン、ナトリウムジエチルジチオカルバメート、ペニシラミン、ペンテテートカルシウム、ペンテト酸のナトリウム塩、ジメルカプトコハク酸、トリエチレンテトラミン、ニトリロ三酢酸、トランス-ジアミノシクロヘキサン四酢酸(DCTA)、ジエチレントリアミン五酢酸、ビス(アミノエチル)グリコールエーテル-N,N,N',N'-四酢酸、イミノ二酢酸、酢酸、酒石酸、フマル酸又はそれらの塩などが挙げられる。
【００８６】
エデテート二ナトリウムは、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)の二ナトリウム塩としても知られている。EDTAは、幾つかの塩形態(特にEDTA二ナトリウム及びカルシウム二ナトリウムEDTA)で利用可能である。EDTAは、主に、水溶液中で金属イオンを捕捉するために用いられる。パーソナルケア製品においては、EDTAは、空気に対する化粧品の安定性を高めるため、それらに添加される。EDTAは、本発明の組成物中でフリーラジカル及び不純物に結合するのに役立つキレート剤として作用する。
【００８７】
pH調整剤
多くの場合、化合物安定性及び他の因子(例えば治療剤の皮膚浸透及び溶解性)の両方のため、医薬製剤には至適pH範囲が存在する。医薬製剤は、製剤の成分が過度に酸性であるか又は過度に塩基性であるため、製剤化中にpHが調整されることを必要とし得る。緩衝剤系は、多くの場合、pHを所望の範囲内に維持するために用いられる。例示的なpH調整剤としては、酢酸、アジピン酸、炭酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、ジエタノールアミン、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、プロピオン酸、酢酸カリウム、重炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、プロプリオン酸ナトリウム、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリエタノールアミン、又はそれらの製薬上許容される塩などが挙げられる。
【００８８】
トリエタノールアミンは、第三級アミン及びトリオールのいずれでもある有機化合物である。他のアミンと同様、トリエタノールアミンは塩基であり、本発明の組成物中でpH調整剤として機能する。トリエタノールアミンは、主に乳化剤及び界面活性剤として用いられる。トリエタノールアミンは、脂肪酸を中和し、pHを調整及び緩衝し、水中で完全に可溶性ではない油及び他の成分を可溶化する。
【００８９】
投与
局所用組成物は、任意の数の方法で投与することができる。例えば、液体形態の組成物は、吸収パッドから適用され；絆創膏及び他の包帯材に含浸させるために用いられ、又は局所スプレーとして製剤化され得る。別の例において、固体形態(半固体形態を含む)の組成物は、チューブから適用され；又は被験体の皮膚に直接適用され得る。さらに別の例において、液体形態又は固体形態の組成物は、組成物を皮膚上へ広げるためのアプリケーターを用いることによって適用され得る。組成物は、経皮送達系の閉塞性包帯材(例えば、経皮パッチ)の下で皮膚に適用することもできる。
【００９０】
組成物は、好ましくは、スワブアプリケーターに少なくとも1つの治療剤を含有するアプリケーターを介して軟膏剤として皮膚に適用される。あるいは、組成物は、チューブ又は缶から、ローション剤、スプレー剤又はフォーム剤として適用され得る。局所用スプレーについては、本組成物は、最初に、溶液の総重量に対して約1〜約10重量パーセント、好ましくは約5重量パーセントの範囲内の量の治療剤又は1つ以上の治療剤の組み合わせ剤(例えばNSAID、例えば、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン及びそれらの塩、ピゾキシカム、メロキシカム、テノキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸又はセレコキシブ)を、ラウリルラクテート、乳酸、及びグリセリルモノラウレートと組み合わせ、得られた混合物を、周囲温度で別のアリコートの水及びエタノールを徐々に添加した後プロピレングリコールを添加することにより溶解することによって調製される、透明な水性エタノール溶液を含み得る。非イオン性界面活性剤も用いることが可能であり、水又はエタノールの添加の前に混合物に添加し得る。さらなる実施形態において、本組成物は、さらに大容量用の液体ドロッパーディスペンサー(droptainer dispenser)から、ローション剤として適用される。この実施形態において、本組成物は、指を使って組成物を皮膚に擦り込んで適用され得る。また本組成物又は少なくとも1種の治療剤を有する経皮パッチも使用及び適用することができる。
【００９１】
本発明の組成物および方法は、被検体に投与すると、末梢神経障害を治療する濃度の化合物(1つまたは複数)をもたらす、化合物(1つまたは複数)の製剤(1つ又は複数)を含み得る。化合物(1つまたは複数)は、任意の好適な担体物質中に任意の適切な量で含まれ得、一般的には、組成物の総重量の2.5〜15重量％の量で存在する。本組成物は、経口投与経路、非経口(例えば、静脈内又は筋肉内)投与経路、直腸投与経路、皮膚科学的投与経路、皮膚投与経路、鼻腔内投与経路、膣内投与経路、吸入投与経路、皮膚(パッチ)投与経路、眼内投与経路、髄腔内投与経路、又は頭蓋内投与経路に適した剤形で提供され得る。このため、本組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、ゲル剤(ハイドロゲル剤を含む)、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、湿布薬、水薬、浸透圧送達デバイス、坐剤、浣腸、注射剤、留置剤、スプレー剤、又はエアロゾル剤の形態であり得る。医薬組成物は、従来の製薬実務に従って製剤化することができる(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkを参照)。
【００９２】
本発明による医薬組成物又は本発明の方法において使用される医薬組成物は、投与して直ぐに、又は投与後の任意の所定の時間若しくは期間に活性化合物を放出するように製剤化され得る。後者のタイプの組成物は、一般的には制御放出製剤として知られており、これは、(i) 長期間にわたり体内に実質的に一定の濃度の本発明の薬剤(1つ又は複数)を生じさせる製剤；(ii) 所定の遅延時間後、長期間にわたって体内に実質的に一定の濃度の本発明の薬剤(1つ又は複数)を生じさせ製剤；(iii) 薬剤(1つ又は複数)の血漿レベルの変動(鋸歯状動態パターン)に伴う望ましくない副作用を同時に最小化しながら体内に比較的一定の有効レベルの薬剤(1つ又は複数)を維持することにより、所定の期間中薬剤(1つ又は複数)作用を持続する製剤；(iv) 薬剤(1つ又は複数)の作用を局在化させる(例えば、疾患組織若しくは臓器に隣接する又は疾患組織若しくは臓器中の制御放出組成物の空間的な配置)製剤；(v) 投与の利便性を達成する(例えば、本組成物を1日当たり1回投与する)製剤；及び(vi) 組み合わせ剤を特定の標的細胞型に送達するための担体又は化学的誘導体を用いることにより、薬剤(1つ又は複数)の作用を標的とする製剤、を包含する。狭い消化管の吸収窓又は比較的短い生物学的半減期を有する化合物については、制御放出製剤の形態の化合物(1つまたは複数)の投与が特に好ましい。
【００９３】
制御放出製剤中の治療剤の投与は、治療剤が、(i) 狭い治療指数(例えば、有害な副作用又は毒性反応をもたらす血漿濃度と治療効果をもたらす血漿濃度との間の差が小さい)；(ii) 上皮及び/若しくは真皮によるか又はこれらを通じた、狭く遅い吸収率；あるいは(iii) 短い生物学的半減期(このため治療レベルを持続するためには一日中頻繁な投与を必要とする)、を有する場合に有用であり得る。
【００９４】
当該化合物の放出速度が代謝速度を上回る制御放出を得るために、多くの戦略のいずれかを実行することができる。一例において、制御放出は、様々な製剤パラメータ及び成分(例えば、様々な種類の制御放出組成物及び制御放出コーティングなど)の適切な選択によって得られる。従って、化合物(1つまたは複数)は、適切な賦形剤と共に、投与すると化合物(1つまたは複数)を制御様式で放出する医薬組成物に製剤化される。例としては、単一単位又は複数単位の、錠剤又はカプセル組成物、油性溶液剤、懸濁剤、エマルション剤、マイクロカプセル剤、分子複合剤、ミクロスフェア剤、ナノ粒子剤、パッチ剤、及びリポソーム剤が挙げられる。
【実施例】
【００９５】
以下の例は、本発明を限定するものではなく、説明することが意図される。
【００９６】
実施例1：ゲル基剤の調製
混合物A：好適な容器中で、EDTA(5g)を、精製水(5,500g)に撹拌しながら溶解した。EDTAの水中溶液に、Carbopol 980 NF(50g)を、完全に溶解するまで勢いよく撹拌しながら添加した。その後、Carbopol Ultrez(125g)を、完全に溶解するまで勢いよく撹拌しながら添加した。混合物B：別の容器中で、クレモフォール(50g)、α-酢酸トコフェロール油(5g)、エチルアルコール(1g)、プロピレングリコール(1,000g)、イソプロピルアルコール(900g)、イソプロピルミリステート(300g)、及びベンジルアルコール(100g)を撹拌しながら混合した。この混合物に、オキシベンゾン(500g)及びBHT(100g)を、30〜40℃にて完全に溶解するまで撹拌しながら添加した。次いで、混合物Bを、混合物Aに勢いよく撹拌しながら添加した。合わせた混合物に、トリエタノールアミン(100g)の精製水(115g)中溶液を勢いよく撹拌しながら添加した。トリエタノールアミン(50g)の精製水(100g)中溶液をpHが4.5〜5.5になるまで添加するか、又はpHが既に4.5〜5.5であった場合は精製水(100g)を添加した。この混合物を、高粘度ミキサーで均質化した。このゲル基剤を用いて、治療剤を最終製剤に製剤化した。
【００９７】
実施例2：ベンジルアルコールを含まないゲル基剤の調製
混合物A：好適な容器中で、EDTA(5g)を、精製水(5,500g)に撹拌しながら溶解した。EDTAの水中溶液に、Carbopol 980 NF(50g)を、完全に溶解するまで勢いよく撹拌しながら添加した。その後、Carbopol Ultrez(125g)を、完全に溶解するまで勢いよく撹拌しながら添加した。混合物B：別の容器中で、クレモフォール(50g)、α-酢酸トコフェロール油(5g)、エチルアルコール(1g)、プロピレングリコール(1,000g)、イソプロピルアルコール(900g)、及びイソプロピルミリステート(300g)を撹拌しながら混合した。この混合物に、オキシベンゾン(500g)及びBHT(100g)を、30〜40℃にて完全に溶解するまで撹拌しながら添加した。次いで、混合物Bを混合物Aに勢いよく撹拌しながら添加した。合わせた混合物に、トリエタノールアミン(100g)の精製水(115g)中溶液を勢いよく撹拌しながら添加した。トリエタノールアミン(50g)の精製水(100g)中溶液をpHが4.5〜5.5になるまで添加するか、又はpHが既に4.5〜5.5であった場合は精製水(100g)を添加した。この混合物を、高粘度ミキサーで均質化した。このゲル基剤を用いて、治療剤を最終製剤に製剤化した。
【００９８】
実施例3：クリーム基剤の調製
100mLのクリーム基剤を作成するため、Buyuktimkin, et al.の米国特許番号6,083,996に記載されているように、Carbomer NF、イソプロピルミリステート、二ナトリウムEDTA、メチルパラベンナトリウム及びプロピルnパラベンナトリウムを、好適なミキサー用いて混合した。このクリーム基剤を用いて、治療剤を最終製剤に製剤化した。
【００９９】
実施例4：DDAIPを有するクリーム基剤の調製
100mLのクリーム基剤を作成するため、Buyuktimkin, et al.の米国特許番号6,083,996に記載されているように、2-ジメチルアミノプロピオン酸ドデシルエステルの塩酸塩又は硫酸塩、イソプロピルミリステート、二ナトリウムEDTA、メチルパラベンナトリウム及びプロピルnパラベンナトリウムを、好適なミキサーを用いて混合した。このクリーム基剤を用いて、治療剤を最終製剤に製剤化した。
【０１００】
実施例5：治療剤を有する軟膏剤の調製
50gの製剤を調製するために、0.5gの微粉化ケトプロフェンを、15gのエチルアルコール(95％)に溶解し、実施例1〜4の製剤(32.5g)と、勢いよく混ぜながら混合した。得られた生成物に、トリエタノールアミン(0.75g)を添加し、激しい混合下でpHを5.3〜5.5に調整した。
【０１０１】
実施例6：治療剤を有する局所スプレーの調製
この実施例において調製される局所用組成物は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を含む透明で噴霧可能な水性エタノール溶液である。この実施例における水性スプレー溶液は、約1〜約10重量パーセントの範囲内(好ましくは約5重量パーセント)のNSAIDを含有する。水性スプレー溶液はまた、約1〜約5重量パーセントの範囲内のラウリルラクテート(C15H30O3)、約0.5〜約5重量パーセントの範囲内の乳酸(C3H6O3)、約2〜約5重量パーセントの範囲内のグリセリルモノラウレート(C15H3O4)も含有する。水性スプレー溶液は、場合により、約5〜約30重量パーセントの範囲内のプロピレングリコール(C3H8O2)を含む。溶液の残部は、約0.3：1〜約2.6：1(水：エタノール)の範囲内の水及びエタノールによって構成される。水性スプレー溶液は、少なくとも12の親水性-親油性バランス(HLB)値を有する非イオン性界面活性剤も含み得る。非イオン性界面活性剤は、式CH3(CH2)14CH2(OCH2CH2)nOH(式中、nは平均10である)で表され、約15.7のHLB値を有するセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルであり得る。
【０１０２】
水性スプレー溶液は、最初にNSAIDをラウリルラクテート、乳酸及びグリセリルモノラウレートと合わせ、その混合物を、周囲温度で別のアリコートの水及びエタノールを徐々に添加した後プロピレングリコールを添加することにより溶解することによって調製される。所望の場合、水及びエタノールの添加の前に、非イオン性界面活性剤が上記混合物に添加される。
【０１０３】
以下の表は、様々な治療剤を有する水性スプレー製剤の成分を重量パーセントで示す。
【０１０４】
【表１】
2018537503.tif 000003
【０１０５】
【表２】
2018537503.tif 000004
【０１０６】
【表３】
2018537503.tif 000005
【０１０７】
【表４】
2018537503.tif 000006
【０１０８】
【表５】
2018537503.tif 000007
【０１０９】
【表６】
2018537503.tif 000008
【０１１０】
【表７】
2018537503.tif 000009
【０１１１】
【表８】
2018537503.tif 000010
【０１１２】
【表９】
2018537503.tif 000011
【０１１３】
【表１０】
2018537503.tif 000012
【０１１４】
【表１１】
2018537503.tif 000013
【０１１５】
【表１２】
2018537503.tif 000014
【０１１６】
【表１３】
2018537503.tif 000015
【０１１７】
【表１４】
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【０１１８】
【表１５】
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【０１１９】
【表１６】
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【０１２０】
【表１７】
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【０１２１】
実施例7：マウスモデルにおける疼痛治療
PIPNのマウスモデル - マウス(REF)における臨床的に関連するPIPNの誘導について確立されたプロトコルに従って、C57BL6jマウスを、1日目、3日目、5日目、7日目及び9日目の、5回の注射によりパクリタキセル(4mg/kg体重)に曝露した。マウスを、後肢への局所的経皮適用により、1日目から開始して15日目の安楽死まで毎日治療した。一群のマウスをELS-M11で治療し、対照群をビヒクル対照で治療した。行動レベルで、機械的刺激(cue)に対する感覚離脱閾値、寒冷誘発性侵害防御行動、及び条件付け場所嗜好性(自由に動く動物の疼痛依存性選択行動)を、4日目及び15日目に測定した。結果は、図1A及び1Bに示される。ELS-M11は、WO 2014/052313に開示され、商標TOPOFEN(商標)の下に登録されている。
【０１２２】
他の実施形態
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、及び特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。記載されている本発明の組成物、方法、及びキットの様々な改変及び変形は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は、特定の実施形態に関連して記載されているが、特許請求される発明は、このような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるだろう。実際、当業者に明らかな、本発明を実施するために記載される様式の様々な改変は、本発明の範囲内であることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【国際調査報告】
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