(57)【要約】本発明は、フコイダン、及び少なくとも１つの式Ａ又はＢの化合物を含む医薬組成物又は医療デバイスに関し、式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、独立して、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−、及びＣＨ３Ｏから成る群より選択される。そのような医薬組成物又は医療デバイスは、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う皮膚障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症によるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の治療及び／又は予防に特に有用である。2018510905.tif 000018
2018510905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのフコイダン、
少なくとも１つの式Ａ又はＢの化合物
を含む医薬組成物又は医療デバイス。
【化１】
2018510905.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−、及びＣＨ３Ｏ−から成る群より選択される。）
【請求項２】
式Ｂの前記化合物がジメチルメトキシクロマノールである、請求項１に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項３】
前記医薬組成物又は医療デバイスがレスベラトロールを含む、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項４】
前記医薬組成物又は医療デバイスが、藻類のフラボノイド、藻類のオリゴ糖、例えば、アオサ（entenomorpha）のオリゴ糖、標的化されていてもよいティーツリー（例えば、チャノキ（Melaleuca alternifolia））抽出物（シクロデキストリン）、緑茶抽出物のフラボノイド及びポリフェノール、ＥＧＣＧ、クルクミン；カルダモン（cardamomum）、エゴマ（perilla frutescens）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、レモングラス（Cymbopogon）、オレガノ（Origanum compactum）、クローブ（Syzygium aromaticum）、ナツメグ（Myristica fragrans、サフロールを含まない）、オリバナム（olibanum）、ホーリーバジル（Ocimum tenuiflorum）、ウコン（Curcuma）、及び任意の混合物から成る群より選択される１又は複数のエッセンシャルオイルから成る群より選択される１又は複数のその他の医薬的活性成分を含む、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項５】
前記医薬組成物又は医療デバイスが、クリーム、ローション、美容液（serum）、バルム（balm）、局所投与用のジェルから選択される局所用製剤；固体製剤、錠剤、発泡錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、カプセル、顆粒、粉末、若しくはペーストの形態、又は液体製剤、シロップ、溶液、エマルジョン、若しくは懸濁液の形態である栄養補助食品である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項６】
前記医薬組成物又は医療デバイスが、局所投与用の局所用医薬組成物又は医療デバイスである、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項７】
少なくとも１つのフコイダン、及び少なくとも１つの式Ａ又はＢの化合物を、同時に又は順次に共投与することを含む治療方法に用いるための、医薬組成物又は医療デバイス。
【化２】
2018510905.tif 000016
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−、及びＣＨ３Ｏ−から成る群より選択される。）
【請求項８】
前記医薬組成物又は医療デバイスが、皮膚障害、特に肌障害の治療又は予防に用いるためのものである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項９】
前記医薬組成物又は医療デバイスが、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う皮膚障害の治療又は予防に用いるためのものである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項１０】
前記医薬組成物又は医療デバイスが、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫の治療又は予防に用いるためのものである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項１１】
前記医薬組成物又は医療デバイスが、結節性硬化症の治療又は予防に用いるためのものである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項１２】
前記医薬組成物又は医療デバイスが、結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の治療又は予防に用いるためのものである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項１３】
前記医薬組成物又は医療デバイスが、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状の治療又は予防に用いるためのものである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項１４】
過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う肌障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症によるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の治療及び／又は予防のための、フコイダン、ジメチルメトキシクロマノール、及びこれらの組み合わせから選択される化合物。
【請求項１５】
過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う肌障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症によるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の治療及び／又は予防のための、フコイダンとレスベラトロールの組み合わせ。
【請求項１６】
少なくとも１つのフコイダン、
少なくとも１つの式Ａ又はＢの化合物
を含む美容組成物を対象の肌に適用することを含む美容処置。
【化３】
2018510905.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−、及びＣＨ３Ｏ−から成る群より選択される。）
【請求項１７】
前記美容組成物がレスベラトロールを含む、請求項１６に記載の美容処置。
【請求項１８】
前記美容処置が肌の発赤を制限するものであり、それを必要とする対象において、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う皮膚障害を発症した肌領域に前記組成物を適用することを含む、請求項１６又は請求項１７に記載の美容処置。
【請求項１９】
前記美容処置が、ファンデーションパーフェクターとして用いるためのものであり、且つ前記美容処置が、それを必要とする対象において、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う皮膚障害を発症した肌領域に前記ファンデーションパーフェクターを適用することを含む、請求項１６又は請求項１７に記載の美容処置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、医療デバイス、及び美容組成物の分野に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、皮膚の血管線維腫、特に結節性硬化症に伴って発生する皮膚の血管線維腫、及びその醜い症状の予防及び治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
結節性硬化症（又は結節性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex）を表すＴＳＣ、又はブルヌヴィーユ病としても知られる）は、ｍＴＯＲ経路の遺伝的欠損と関連している希少疾患であり、腫瘍制御分子をコードするＴＳＣ１遺伝子及びＴＳＣ２遺伝子と関連している常染色体優性変異であり、これらの遺伝子の欠損により、細胞の恒常性に関与するｍＴＯＲ経路の活性化が引き起こされる。
【０００４】
ＴＳＣの病態生理は、異常な血管新生、並びに異常な細胞の遊走及び分化を特徴とし、この疾患は、皮膚、心臓、脳、及び腎臓の障害を含み、予後は、この疾患の内臓及び神経での発生に依存する。
【０００５】
ＴＳＣの皮膚徴候は、早期に現れ、この疾患に典型的である。
・最初の肌の症状は、生後一か月で獲得又は存在する色素斑に相当する。その後、顔面の血管線維腫（「皮脂腺種」、赤味がかった斑又は隆起である発疹）が、蝶形の分布で鼻及び頬に出現する。これらは、血管及び線維組織から成る。この社会的に厄介な発疹は、小児期に現れ始め、皮膚切除又はレーザー治療を用いて取り除くことができる。
・爪囲線維腫：ケネン腫瘍（Koenen's tumor）としても知られ、これらは、足の爪又は手の爪の周囲及び下に増殖する小さい肉様の腫瘍であり、それらが大きくなるか、又は出血を引き起こす場合は、外科手術によって取り除く必要があり得る。これらは、小児期には非常に稀であるが、中年期までには一般的である。それらは、爪床の外傷によって誘発され得る。
・多数の拡張した血管を含有する線維組織の良性腫瘍である血管線維腫。
【０００６】
ＴＳＣの皮膚過誤腫（血管線維腫及び爪囲線維腫）は、上皮系細胞及び間葉系細胞のクラスターから構成される。ＴＳＣの遺伝的機構に関する近年の進歩にも関わらず、過誤腫などの組織の変化を引き起こす細胞の異常な挙動を説明する分子機構は、依然として分かっていない。診断に関しては大きく改善された一方で、ＴＳＣの治療に関しては異なっており、依然として対症療法である。皮膚の症状は、発症領域のレーザーセッション（laser sessions）によって治療される。これらの治療は、恒久的なものではなく、肌の病変は、数か月で再度出現する。ＵＳ２０１３／０２２５６３０号には、顔面の血管線維腫を治療するためにラパマイシンを局所投与により使用することが開示されているが、とりわけ、ラパマイシンの局所投与が、特に小児の顔面に対しては望ましくないと考えている医師がいるため、他の医薬組成物又は医療デバイスの開発が依然として求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在までのところ、ＴＳＣの皮膚症状の治療を意図するクリーム又は肌組成物は市販されていない。したがって、過剰な血管新生及び／又は線維形成に起因する皮膚障害、例えば血管線維腫及び爪囲線維腫、特にＴＳＣに起因するもの、又は類似の障害を予防及び／又は治療するための代替治療法の開発が依然として強く求められている。
【０００８】
本発明の目的は、皮膚の血管新生及び／又は線維形成の障害の治療又は予防に、特に過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う皮膚障害の治療又は予防に用いるための医薬組成物又は医療デバイスの開発である。
【０００９】
本発明は特に、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫；酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症によるもの；及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の治療又は予防に用いるための、医薬組成物又は医療デバイスを提供することを目的とする。
【００１０】
本発明はまた、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫の醜い症状；酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状；及び特に結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の処置に用いるための美容組成物を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、フコイダンとジメチルメトキシクロマノールの組み合わせが、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う障害の症例において、血管新生及び／又は線維症を阻害することを見出した。
【００１２】
本発明者らは、フコイダンとジメチルメトキシクロマノールの組み合わせが、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う障害を有する対象に対して審美的恩恵をもたらすことを見出した。
【００１３】
したがって、本発明は、
・少なくとも１つのフコイダン
・少なくとも１つの式Ａ又は式Ｂの化合物
を含む医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物に関する。
【００１４】
【化１】
2018510905.tif 000003
【００１５】
式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、独立して、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−、及びＣＨ３Ｏから成る群より選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ある好ましい実施形態では、式Ｂの前記化合物は、ジメチルメトキシクロマノールである。ジメチルメトキシクロマノール（ＩＮＣＩ名）は、２，２−ジメチルクロマン又はリポクロマン−６とも称され、以下の一般式を有する。
【００１７】
【化２】
2018510905.tif 000004
【００１８】
この化合物は、先行技術において、フリーラジカル捕捉剤、脂質の過酸化阻害剤、及び過酸化亜硝酸によって引き起こされる損傷に対する細胞の保護剤など、抗酸化剤として記載されている。
【００１９】
本発明によると、ジメチルメトキシクロマノールが、特に線維芽細胞中において、より詳細には、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う皮膚障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症におけるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状をシュミレーションする条件において、Ｉ型コラーゲンの発現を阻害することが見出された。
【００２０】
有利には、ジメチルメトキシクロマノールは、コラーゲンの過剰発現、より詳細には、Ｉ型コラーゲンの過剰発現を阻害する。そのようなＩ型コラーゲン過剰発現の阻害は、ビタミンＣ及びＴＧＦ−βによって刺激された線維芽細胞におけるｉｎ  ｓｉｔｕ免疫標識によって分析することができる。
【００２１】
本発明によると、ジメチルメトキシクロマノールはまた、内皮細胞及び／又は線維芽細胞における偽管（pseudotube）形成も阻害することが見出された。偽管形成は、有利には、例えばＶＥＧＦなどの偽管形成の誘導因子によって例えば刺激された内皮細胞の培養物における偽管ネットワーク内で観察される分岐点の数によって評価される。したがって、ジメチルメトキシクロマノールは、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う肌障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症におけるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の症例において見られる新血管新生を阻害すると考えられる。
【００２２】
ジメチルメトキシクロマノールは、例えば、Ｌｉｐｏｔｅｃ  ＳＡ社のＬｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６の商品名で市販されている。
【００２３】
好ましくは、ジメチルメトキシクロマノールは、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物中に、組成物の総重量に対して、０．００１〜１０重量％、好ましくは、０．０１〜５重量％、例えば、０．１〜５重量％の範囲の総量で存在する。
【００２４】
本発明によると、フコイダンが、内皮細胞及び／又は線維芽細胞における偽管形成を阻害することが見出された。したがって、フコイダンは、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う肌障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症によるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の症例に見られる新血管新生を阻害すると考えられる。
【００２５】
フコイダンは、一群のフコース含有硫酸化多糖（ＦＣＳＰ）を示す。フコイダンは、一般的に、（１→３）結合α−ｌ−フコピラノシル単位を含む骨格、又は（１→３）結合α−ｌ−フコピラノシル単位及び（１→４）結合α−ｌ−フコピラノシル単位を交互に含む骨格を有するだけではなく、フコース若しくはフコ−オリゴ糖分岐及び／又はグルクロン酸、キシロース、若しくはグルコース置換を有する（１→６）−β−ｄ−ガラクトピラノシル単位及び／又は（１→２）−β−ｄ−マンノピラノシル単位を有する硫酸化ガラクトフカンも含む。ある実施形態では、フコイダンは、５〜２５重量％の硫黄を有する。それは、一般的には、フコースの硫酸化エステルを９５％超含むＦ−フコイダン、及びおよそ２０％がグルクロン酸であるＵ−フコイダンの２つの形態で見出されることになる。他の形態が得られる場合もある。例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社によって製造されているフコイダンは、１３の分子種に分けられると報告されている［Carbohydrate Research, 255, 213-224 (1994)］。ある実施形態では、フコイダンは、モズク、コンブ、ブラダーラック、ワカメ、及びヒジキなどの褐藻類又は褐海藻類から抽出される硫酸化多糖である。
【００２６】
１つの実施形態では、フコイダンは、藻類由来である。好ましい実施形態では、フコイダンは、フカス属（Fucus）又はラミナリア属（Laminaria）から得られる。例示的なフコイダンは、コンブ（Fucus vesiculosis）若しくはマコンブ（Laminaria japonica）、又は、限定されないが、ワカメ（Undaria pinnitifada）及びアスコフィルム・ノドスム（Ascophyllum nodosum）を含むその他の入手源から得られるフコイダンである。
【００２７】
フコイダンの具体的な入手源は、ワカメ抽出物の極性抽出物（好ましくは、ブチレングリコール及び水による抽出物）である。
【００２８】
好ましい実施形態では、本発明のフコイダンは、内皮細胞による偽管形成を阻害する。
【００２９】
好ましい実施形態では、フコイダンは、フランスのＧｒｅｅｎｔｅｃｈ社よりＰＨＹＴＥＬＥＮＥ  ＥＧ  ７５５  ＢＧ  Ｗａｋａｍｅの商品名で市販されている。
【００３０】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、組成物の総重量に対して、０．００１〜１０重量％、好ましくは、０．０１〜８重量％、例えば、０．１〜８重量％の範囲の量のフコイダンを含む。
【００３１】
ある実施形態では、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して、１〜５重量％の範囲の量のフコイダンを含む。
【００３２】
本発明によると、フコイダンとジメチルメトキシクロマノールの組み合わせが、内皮細胞及び／又は線維芽細胞において偽管形成を阻害することが見出された。したがって、フコイダンとジメチルメトキシクロマノールの組み合わせは、過剰な血管新生及び／又は線維形成に伴う肌障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症におけるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の症例に見られる新血管新生を阻害すると考えられる。
【００３３】
したがって、本発明はまた、内皮細胞及び／又は線維芽細胞における偽管形成を阻害するためのフコイダンとジメチルメトキシクロマノールの組み合わせの使用にも関する。より詳細には、本発明はまた、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う肌障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症におけるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の治療及び／又は予防のための、フコイダンとジメチルメトキシクロマノールの組み合わせの使用にも関する。
【００３４】
ある特定の実施形態では、本発明はまた、そのような障害の症例に見られる新血管新生を阻害するためのフコイダンとジメチルメトキシクロマノールの組み合わせの使用にも関する。
【００３５】
本発明は、１又は複数のその他の活性成分を含んでもよい。
【００３６】
有利には、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、レスベラトロールを含む。
【００３７】
レスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン）は、抗炎症、抗酸化、及び抗増殖特性を示す天然のフィトエストロゲンである。
【００３８】
【化３】
2018510905.tif 000005
【００３９】
レスベラトロールは、赤ブドウ及びその他の果実の皮に特に見出され、それはまた、化学合成及びバイオテクノロジー合成（代謝改変微生物）によっても産生される。レスベラトロールは、好ましくは、ｔｒａｎｓ−レスベラトロールである。
【００４０】
ある実施形態では、レスベラトロールは、ブドウ（Vitis vinifera）の極性抽出物（好ましくは、グリコール系）である。
【００４１】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、組成物の総重量に対して、０．００１〜１０重量％、好ましくは、０．０１〜５重量％、例えば、０．１〜０．５重量％の範囲の量のレスベラトロールを含む。
【００４２】
また、本発明によると、フコイダンとレスベラトロールの組み合わせが、内皮細胞及び／又は線維芽細胞における偽管形成を阻害することも見出された。したがって、フコイダンとレスベラトロールの組み合わせは、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う肌障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症によるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の症例に見られる新血管新生を阻害すると考えられる。
【００４３】
したがって、本発明はまた、内皮細胞及び／又は線維芽細胞における偽管形成を阻害するためのフコイダンとレスベラトロールの組み合わせの使用にも関する。より詳細には、本発明はまた、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う肌障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症によるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の治療及び／又は予防のための、フコイダンとレスベラトロールの組み合わせの使用にも関する。
【００４４】
ある特定の実施形態では、本発明はまた、そのような障害の症例に見られる新血管新生を阻害するためのフコイダンとレスベラトロールの組み合わせの使用にも関する。
【００４５】
ある特定の実施形態では、１又は複数のその他の活性成分は、藻類のフラボノイド、藻類のオリゴ糖、例えば、アオサ（entenomorpha）のオリゴ糖、所望によりベクトル化（vectorized）されていてもよいティーツリー（例えば、チャノキ（Melaleuca alternifolia））抽出物（シクロデキストリン）、緑茶抽出物のフラボノイド及びポリフェノール、ＥＧＣＧ、クルクミン；カルダモン（cardamomum）、エゴマ（perilla frutescens）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、レモングラス（Cymbopogon）、オレガノ（Origanum compactum）、クローブ（Syzygium aromaticum）、ナツメグ（Myristica fragrans、サフロールを含まない）、オリバナム（olibanum）、ホーリーバジル（Ocimum tenuiflorum）、ウコン（Curcuma）、及び任意の混合物から成る群より選択される１又は複数のエッセンシャルオイルから成る群より選択される。
【００４６】
エピガロカテキン−３−ガレートとしても知られるエピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）は、エピガロカテキンと没食子酸とのエステルであり、カテキンの一種である。ＥＧＣＧは、チャノキに最も豊富に含まれるカテキンであり、多くの障害の治療用途を有し得る強力な抗酸化剤である。
【００４７】
【化４】
2018510905.tif 000006
【００４８】
用語「ＥＧＣＧ」は、本明細書で用いられる場合、（−）−エピガロカテキンガレート及び／又は１又は複数のその誘導体（例えば、エステル化された形態、グリコシド、サルフェート）を意味する。（−）−エピガロカテキンガレート自体が特に好ましい。
【００４９】
抽出物の総重量に対して少なくとも９５％の量でＥＧＣＧを含有する水性緑茶抽出物も特に好ましく、例えば、米国特許第６，３８３，３９２号、欧州特許第１  １０３  ５５０号、及び欧州特許第１  ０７７  ２１４号に記載のプロセスのいずれかによって得られるものなどが好ましい。
【００５０】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、ＥＧＣＧを含有する水性緑茶抽出物を含む。
【００５１】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、組成物の総重量に対して、０．００１〜１０重量％、好ましくは、０．０１〜５重量％、例えば、０．１〜５重量％の範囲の量のＥＧＣＧを含む。
【００５２】
クルクミンは、よく知られているインドスパイスのウコン、すなわち、ショウガ科（Zingiberaceae）のメンバーであるクルクマ・ロンガ（Curcuma longa）の主要なクルクミノイドである。他の２つのクルクミノイドは、デスメトキシクルクミン及びビス−デスメトキシクルクミンである。クルクミノイドは、ポリフェノールであり、ウコンの黄色の元である。クルクミンは、溶媒抽出によって、脱油（de-oiled）ウコンから単離することができる。この目的のために適する溶媒としては、アセトン、ヘキサン、酢酸エチル、ジクロロエタン、クロロホルムなどが挙げられる。抽出は、従来から、中程度の温度（約４０℃から約５５℃）で行われ、前記溶媒の一部分が除去されて、３０〜６０％の固形分を含有する濃縮物が得られる。この溶液が冷却されて、クルクミンの結晶が得られ、これは、ろ過又は遠心分離などの適切な任意の方法によって単離され、そのようなプロセスによって、９５％のクルクミンを含有する生成物が得られる。
【００５３】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、組成物の総重量に対して、０．００１〜１０重量％、好ましくは、０．０１〜５重量％、例えば、０．１〜５重量％の範囲の量のクルクミンを含む。
【００５４】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、その他の医薬的活性成分を含む。
【００５５】
医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、例えば、カルダモン（cardamomum）、エゴマ（perilla frutescens）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、レモングラス（Cymbopogon）、オレガノ（Origanum compactum）、クローブ（Syzygium aromaticum）、ナツメグ（Myristica fragrans、サフロールを含まない）、オリバナム（olibanum）、ホーリーバジル（Ocimum tenuiflorum）、ウコン（Curcuma）及びこれらの任意の混合物のエッセンシャルオイルから成る群より選択される１又は複数の活性成分を含んでよい。
【００５６】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、ヒトに許容可能な賦形剤、より具体的には、肌に許容可能な賦形剤を含む。
【００５７】
ある特定の態様によると、本発明の医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、局所皮膚用組成物である。
【００５８】
具体的な実施形態によると、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、フコイダン、ジメチルメトキシクロマノール、及びレスベラトロール、肌に許容可能な賦形剤、並びに所望によりその他の医薬的活性成分を含む。
【００５９】
有利には、この組成物は、肌に許容可能な形態に、特に、水性又は油性である溶液、クリーム、又は水性ジェル若しくは油性ジェル、特にポット若しくはチューブに入ったもの；乳液；エマルジョン、マイクロエマルジョン、又はナノエマルジョン、例えば、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、多重エマルジョン、若しくはシリコーン含有エマルジョン；ローション、特にガラスボトル、プラスチックボトル、メジャーボトル、エアゾール、若しくはスプレーに入ったもの；アンプル；液体セッケン；皮膚用バー（dermatological bar）；軟膏；フォーム；及び無水品、好ましくは、液体、ペースト状、又は固体、例えば、スティックの形態、特にリップスティックの形態、から成る群より選択される形態に製剤される。
【００６０】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、クリーム、ローション、美容液（serum）、バルム（balm）、局所投与用のジェルである。
【００６１】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、栄養補助食品であり、例えば、固体製剤、錠剤、発泡錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、カプセル、顆粒、粉末、ペーストなどの形態、又は液体製剤、シロップ、溶液、エマルジョン、懸濁液などの形態である。
【００６２】
好ましい実施形態によると、本発明の組成物は、安定した色を呈する。この組成物では、緑茶抽出物の存在を回避してもよい。
【００６３】
本発明はまた、それを必要とする患者において肌の発赤を制限するための組成物及び方法にも関する。
【００６４】
ある特定の実施形態では、本発明は、肌の発赤を制限するための組成物、及び美容的使用、処置、又は方法に関し、それを必要とする対象において、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う皮膚障害を発症した肌領域に、該組成物を適用することを含む。
【００６５】
ある特定の実施形態では、本発明は、それを必要とするＴＳＣ患者において肌の発赤を制限するための、組成物、及び美容的な使用、処置、又は方法に関する。
【００６６】
本発明はまた、それを必要とする患者において肌の発赤を制限するための、組成物、及び美容的な使用、処置、又は方法にも関する。
【００６７】
ある特定の実施形態では、本発明は、ファンデーションパーフェクター組成物（foundation perfector composition）、及びそれを必要とする対象において過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う皮膚障害を発症した肌領域に該組成物を適用することを含む、美容的な使用、処置、又は方法に関する。
【００６８】
ある特定の実施形態では、本発明は、それを必要とするＴＳＣ患者においてファンデーションの仕上げ（perfecting foundation）を行うための、組成物、及び美容的な使用、処置、又は方法に関する。ある実施形態では、
【００６９】
ある特定の実施形態では、本発明は、肌の欠陥部分を直接修復する、及び／又はマット効果（mattifying effect）を提供するための、組成物、及び美容的な使用、処置、又は方法に関する。
【００７０】
本発明はまた、少なくとも１つのフコイダン、及び少なくとも１つの式Ａ又はＢの化合物を、同時に又は順次に共投与することを含む治療方法にも関する。
【００７１】
【化５】
2018510905.tif 000007
【００７２】
式中、Ｒ１及びＲ２は、本発明において定める通りである。
【００７３】
ある実施形態では、レスベラトロールもまた、同時に又は順次に共投与される。
【００７４】
共投与には、本発明の化合物が同じ製剤中に存在する投与、本発明の化合物が、同じパッケージ中、一般的には共投与の説明書と共に、別々の製剤として提供されるキット、又は本発明の化合物が別々にパッケージされており、組成物の同時又は順次投与のための説明書を備えたキットが含まれる。「本発明の化合物」には、本明細書において記載される又は特許請求される活性化合物が含まれる。
【００７５】
本発明の医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物の１又は複数の成分は、有利には、カプセル化されていてもよい。
【００７６】
１又は複数の活性成分をカプセル化するための物質としては、例えば、マイクロスフィア、マイクロカプセル、ナノスフィア、ナノカプセル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。１又は複数の活性成分をカプセル化するための物質としては、例えば、単一のカプセル化物質及び複数のカプセル化（多層カプセル化）物質が挙げられ、二重カプセル化（二重層カプセル化）物質が含まれる。
【００７７】
有利には、本発明の医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、カプセル化フコイダンを含む。
【００７８】
有利には、本発明の医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、カプセル化レスベラトロールを含む。
【００７９】
有利には、本発明の医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、同一の又は異なるカプセル化物質中にカプセル化されたフコイダン及びレスベラトロールを含む。好ましくは、本発明の医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、異なるカプセル化物質中にカプセル化された、好ましくは、異なる二重層カプセル化物質中にカプセル化された、例えば、二重層マイクロカプセル中にカプセル化された、フコイダン及びレスベラトロールを含む。
【００８０】
本発明の医薬組成物又は医療デバイス又は美容組成物は、保存剤／抗酸化剤、脂肪性物質／脂肪油、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、軟化剤、乳化剤、日焼け止め剤、消泡剤、保湿剤、香料などの審美的成分、界面活性剤、充填剤、封鎖剤、アニオン性ポリマー、カチオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、若しくは両性ポリマー、又はこれらの混合物、噴霧剤、酸性化剤若しくは塩基性化剤、染料、色素／着色剤、研磨剤、吸収剤、エッセンシャルオイル、肌知覚剤（skin sensate）、収斂剤、消泡剤、顔料若しくはナノ顔料、又は美容組成物中に通常製剤されるその他の任意の成分など、通常の補助剤及び添加剤を含有してもよい。本発明の組成物での使用に適するスキンケア産業において一般的に用いられるそのような成分は、これらに限定されないが、例えば、CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition (1992)に記載されている。
【００８１】
本発明はまた、美容組成物などの局所用組成物にも関する。そのような組成物は、本発明の医薬組成物又は医療デバイスついて述べた成分を含む。本発明は、したがって、そのような美容組成物を対象の肌に適用することを含む美容処置に関する。
【００８２】
本発明の医薬組成物又は医療デバイスは、特に、皮膚障害、特に肌障害の治療又は予防に用いるためのものである。
【００８３】
本発明の医薬組成物又は医療デバイスは、ＴＳＣで一般的である顔面の血管線維腫の出現を予防又は軽減し、その結果として、レーザー処置を回避又は遅延する手助けとなる。この組成物は、主に、小児期、青年期、及び若年成人期のヒトを対象とする。
【００８４】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイスは、対象における欠陥ＴＳＣ経路を含む疾患の治療又は予防に用いるためのものである。
【００８５】
「欠陥ＴＳＣ経路」は、細胞又は組織に対して、典型的には、表現型的、遺伝的、生化学的、及び分子的に有害な影響を引き起こす生物学的影響をもたらし、結節性硬化症を発症する、ＴＳＣ経路の調節解除を含む。欠陥ＴＳＣ経路は、当該技術分野において公知であると見なされ得る。
【００８６】
したがって、本発明の医薬組成物又は医療デバイスは、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴うその他の皮膚障害の治療に有用である。
【００８７】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイスは、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う皮膚障害の治療又は予防に用いるためのものである。
【００８８】
ある実施形態では、医薬組成物又は医療デバイスは、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫の治療又は予防に用いるためのものである。有利には、本発明の組成物は、血管線維腫の予防及び／又は治療に用いられる。
【００８９】
別の実施形態では、医薬組成物又は医療デバイスは、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状の治療又は予防に用いるためのものである。
【００９０】
ある好ましい実施形態では、医薬組成物又は医療デバイスは、結節性硬化症の治療若しくは予防、又は結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の治療若しくは予防に用いるためのものである。
【００９１】
したがって、本発明は、ＴＳＣ患者の治療に関する。
【００９２】
本発明のその他の目的、特徴、及び利点は、単に例示として与えられ、且つ本発明の範囲を限定するものではない実施例を参照する説明的記載を読むことで、当業者であれば明確に明らかとなる。
【００９３】
実施例は、本発明の必須部分を構成しており、実施例を含む記載全体からの、任意の先行技術と比較して新規と思われるいかなる特徴も、その機能性及びその一般性における本発明の必須部分を構成する。
【００９４】
したがって、すべての例は、一般的範囲を有する。
【００９５】
さらに、実施例において、すべてのパーセントは、特に断りのない限り、重量基準であり、温度は、特に断りのない限り、摂氏度で表され、圧力は、特に断りのない限り、大気圧である。
【実施例】
【００９６】
略語
ＴＳＣ        結節性硬化症
ＤＭＥＭ      ダルベッコ変法イーグル培地
ＥＢＭ        内皮細胞基本培地
ＥＧＦ        上皮細胞成長因子
ＦＣＳ        ウシ胎仔血清
ＦＧＦ        線維芽細胞増殖因子
ＧＡＭ        ヤギ抗マウス
ＧＡＲ        ヤギ抗ウサギ
ＨＭＶＥＣ    ヒト微小血管内皮細胞
ＩＧＦ        インスリン様増殖因子
ＮＨＤＦ      正常ヒト皮膚線維芽細胞
ＯＤ          光学密度
ＲＴ          室温
Ｓｄ          標準偏差
ｓｅｍ        平均値の標準誤差
ＴＧＦ        トランスフォーミング増殖因子
ＶＥＧＦ      血管内皮増殖因子
【００９７】
データ管理
生データを、マイクロソフトエクセルソフトウェアを用いて分析した。
【００９８】
独立スチューデントｔ検定によって、グループ間比較を行った。統計分析は、ｎ５の場合には解釈が行われ得るが、ｎ＜５の場合は、統計値は単なる参考である。
【００９９】
本報告で用いた式：
平均値の標準誤差：ｓｅｍ＝Ｓｄ／ｎ
平均値の標準誤差（ｓｅｍ）は、サンプルの平均値が、実際の集団の平均値からどの程度乖離している可能性があるかについての尺度である。ｓｅｍは、Ｓｄをサンプルサイズの平方根で除することによって算出される。
【０１００】
阻害のパーセント：阻害（％）
【０１０１】
【数１】
2018510905.tif 000008
【０１０２】
実施例１：Ｉ型コラーゲンの阻害
ビタミンＣ＋ＴＧＦ−βで刺激したＮＨＤＦにおけるＩ型コラーゲン発現のｉｎ  ｓｉｔｕ免疫標識による分析。活性化されたＨＭＶＥＣは、ＴＧＦ−βを放出し、それによりＮＨＤＦによる細胞外マトリックス合成が刺激される。ＴＧＦ−βは、コラーゲンの合成を刺激し、ビタミンＣは、その放出を刺激し、ＴＳＣの病態条件に近い実験条件が作り出される。
【０１０３】
正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）
・細胞型：ＮＨＤＦ、第８継代で使用
・培養条件：３７℃、５％ＣＯ２
・培養培地：Ｌ−グルタミン  ２ｍＭ、ペニシリン  ５０Ｕ／ｍｌ−ストレプトマイシン  ５０μｇ／ｍｌ  ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）１０％を添加したＤＭＥＭ
・アッセイ培地：Ｌ−グルタミン  ２ｍＭ、ペニシリン  ５０Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン  ５０μｇ／ｍｌ  ＦＣＳ  １％を添加したＤＭＥＭ
【０１０４】
培養及び処理
線維芽細胞を９６ウェルプレートに播種し、培養培地中で２４時間培養した。次に、前記培地を、ビタミンＣ＋ＴＧＦ−β（２０μｇ／ｍｌ＋１０ｎｇ／ｍｌ）の組み合わせ（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ）の存在下、又は非存在下（刺激なしの対照）で、試験化合物若しくは組み合わせを含有するか、又は含有しない（対照）アッセイ培地で置き換えた。前記細胞を、７２時間インキュベートした。すべての実験条件は、ｎ＝３で行った。
【０１０５】
試験した活性化合物
ジメチルメトキシクロマノール：ＬＩＰＯＣＨＲＯＭＡＮ（登録商標）、Ｌｉｐｏｔｅｃ社の合成分子
【０１０６】
線維芽細胞におけるＩ型コラーゲンの発現：ｉｎ  ｓｉｔｕ免疫標識
インキュベーション後、培養培地を廃棄して、細胞をリンスし、固定し、透過処理した。次に、一次抗体抗Ｉ型コラーゲンを用いて前記細胞を標識した。次に、蛍光二次抗体（ＧＡＲ−Ａｌｅｘａ４８８）を用いて一次抗体を露呈させ、並行して、細胞核をＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８溶液（ビスベンズイミド）を用いて染色した。
【０１０７】
イメージの取得（ウェルあたり５つの写真）は、ＩＮＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（商標）１０００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて行った。各実験条件における代表的なイメージを本報告に含めた。
【０１０８】
細胞の総数に対して標準化した蛍光強度の測定によって標識を定量した（Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ  Ｔｏｏｌｂｏｘ  １．５、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅのソフトウェアを用いて数値データを統合）。
【０１０９】
結果を表１に示す。
【０１１０】
【表１】
2018510905.tif 000009
【０１１１】
Ｉ型コラーゲン発現に対する効果
正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）のビタミンＣ＋ＴＧＦ−（２０μｇ／ｍｌ＋１０ｎｇ／ｍｌ）混合物による処理によって、細胞によるＩ型コラーゲンの強い発現が誘発された。この効果は、予測されたものであり、アッセイによって確認された。
【０１１２】
前記アッセイの実験条件下において、５０μｇ／ｍｌで試験したジメチルメトキシクロマノールは、ビタミンＣ＋ＴＧＦ−β混合物によって刺激されたＮＨＤＦにおけるＩ型コラーゲンの発現の著しい阻害を引き起こした（７１％の阻害）。
【０１１３】
実施例２：偽管形成の阻害
ｉｎ  ｓｉｔｕ免疫標識によるＨＭＶＥＣ／ＮＨＤＦ共培養物中における偽管形成の分析
ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）
・細胞型：ＨＭＶＥＣ、第７継代で使用
【０１１４】
ＨＭＶＥＣ／ＮＨＤＦ共培養
・細胞型：ＨＭＶＥＣ＋ＮＨＤＦ（５０：５０の比率）
・培養条件：３７℃、５％  ＣＯ２
・共培養培地：ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）５％、ｒｈＥＧＦ、ｒｈＦＧＦ、Ｒ３、ＩＧＦ−１、ヒドロコルチゾン、ビタミンＣ、及びゲンタマイシンを添加した内皮細胞基本培地２（ＥＢＭ−２）＋Ｌ−グルタミン  ２ｍＭ、ペニシリン  ５０Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン  ５０μｇ／ｍｌ  ＦＣＳ  １０％を添加したＤＭＥＭ
【０１１５】
培養及び処理
ＨＭＶＥＣ及びＮＨＤＦを９６ウェルプレートに播種し、共培養培地中で２４時間共培養した。次に、培地を除去し、１００ｎｇ／ｍｌの誘導物質ＶＥＧＦの存在下、又は非存在下（刺激なしの対照）で、試験化合物、組み合わせ、若しくはレファレンス、５μＭのスラミンを、含有するか、又は含有しない（対照）共培養培地で置き換えた。前記細胞を、インキュベーションの７２時間後に処理を再開して、１０日間インキュベートした。すべての実験条件は、ｎ＝３で行った。
【０１１６】
試験した活性化合物
ジメチルメトキシクロマノール：ＬＩＰＯＣＨＲＯＭＡＮ（登録商標）、スペイン、Ｌｉｐｏｔｅｃ社の合成分子。
フコイダン：ＰＨＹＴＥＬＥＮＥ  ＥＧ  ７５５  ＢＧ  Ｗａｋａｍｅ、フランス、Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈ社。
レスベラトロール：ブドウグリコール系抽出物、フランス、Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈ社。
【０１１７】
偽管分岐点の特定：ｉｎ  ｓｉｔｕ免疫標識
インキュベーション後、培養培地を廃棄して、細胞をリンスし、固定し、透過処理した。次に、一次抗体である抗フォン・ヴィルブランド因子を用いて細胞を標識した。次に、蛍光二次抗体（ＧＡＭ−Ａｌｅｘａ４８８）を用いて一次抗体を露呈させ、並行して、細胞核をＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８溶液（ビスベンズイミド）を用いて染色した。
【０１１８】
偽管の形成を、ＮＩＫＯＮ  Ｄｉａｐｈｏｔ  ３００顕微鏡（４倍レンズ）を用いて観察した。イメージを、ＮＩＫＯＮ  ＤＳ−Ｆｉ１カメラ及びＮＩＳ−Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ３．１０ソフトウェアを用いて取得した（ウェルあたり１つの写真）。次に、偽管ネットワーク内の分岐点の数を、各イメージで計数した。
【０１１９】
各実験条件における代表的なイメージを本報告に含めた。各条件のイメージの参照値を表２に示す。
【０１２０】
【表２】
2018510905.tif 000010
【０１２１】
偽管形成に対する効果
刺激なし対照条件下において、ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）は、偽管を形成せず、この場合、分岐点は観察されなかった。１００ｎｇ／ｍｌで試験したＶＥＧＦによるＨＭＶＥＣの刺激によって、偽管の形成が誘発され、この毛細管ネットワークの中には、多くの数の分岐点が計数された。５μＭで試験した参照のスラミンにより、偽管ネットワーク及び分岐点数の著しい減少が誘発された（３７％の阻害）。これらの結果は、予測されたものであり、アッセイを実証するものであった。
【０１２２】
前記アッセイの実験条件下において、３０μｇ／ｍｌで試験した化合物フコイダン、３０μｇ／ｍｌ＋２μｇ／ｍｌで試験したフコイダン＋レスベラトロール、及び３０μｇ／ｍｌ＋６μｇ／ｍｌで試験したフコイダン＋ジメチルメトキシクロマノールの組み合わせは、ネットワーク構造の組織崩壊、及び分岐点数の著しい減少を特徴とする偽管形成の強い阻害を誘発した（それぞれ、９４％、９６％、及び８３％の阻害）。
【０１２３】
結論
前記アッセイの実験条件下において、単独で、又はレスベラトロール若しくはジメチルメトキシクロマノールと共に試験したフコイダンは、ＨＭＶＥＣによる偽管形成に対する強い阻害効果を有していた。
【０１２４】
ジメチルメトキシクロマノールは、ビタミンＣ及びＴＧＦ−βで刺激されたＮＨＤＦによるＩ型コラーゲン発現の中程度の阻害を誘発した。
【０１２５】
全体として、本実験の結果により、化合物フコイダンが強い抗血管新生特性を有することが示された。化合物ジメチルメトキシクロマノールは、抗線維症特性を有していた。
【０１２６】
上記の結果は、フコイダン及びジメチルメトキシクロマノールの組み合わせが、特に、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う障害の症例において、血管新生及び線維症を阻害することを裏付けている。
【０１２７】
したがって、これらの結果は、特に、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫；酒さ、ざ瘡、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症によるもの；及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の治療又は予防のための医薬組成物又は医療デバイスにおける、フコイダン及びジメチルメトキシクロマノールの組み合わせの使用を支持している。
【０１２８】
また、上記の結果は、ジメチルメトキシクロマノールが、特に線維芽細胞中において、より詳細には、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う皮膚障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症におけるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状をシミュレートする状態において、Ｉ型コラーゲンの発現を阻害することを裏付けている。
【０１２９】
加えて、上記の結果は、ジメチルメトキシクロマノールが、内皮細胞及び／又は線維芽細胞における偽管形成を阻害することを裏付けている。したがって、ジメチルメトキシクロマノールは、過剰な血管新生及び／又は線維形成を伴う肌障害、例えば、皮膚線維症、血管線維腫、過誤腫、及び爪囲線維腫におけるもの、酒さ、ざ瘡、強皮症、乾癬、及びエリテマトーデスに伴って発生する肌の症状、特に結節性硬化症におけるもの、及び結節性硬化症に伴って発生する肌の症状の症例に見られる新血管新生を阻害するものと考えられる。
【０１３０】
実施例３：製剤の例
以下の表は、本発明の製剤の例であるが、これらの成分に限定されない。
【０１３１】
少なくとも１つのフコイダン及び少なくともジメチルメトキシクロマノールを含む以下のジェル製剤は、本技術分野における通常の技能に従って作製した。
【０１３２】
【表３】
2018510905.tif 000011
【０１３３】
実施例４：製剤の例
【０１３４】
【表４】
2018510905.tif 000012
【０１３５】
実施例４の製剤は、肌の抗発赤剤（anti-redness）として、及びファンデーションパーフェクターとして有用である。
【０１３６】
実施例５：製剤の例
【０１３７】
【表５】
2018510905.tif 000013
【０１３８】
そのような製剤は、特に、美容的有益性を提供することに特化されている。この製剤は、肌の欠陥部分を直接修復し、肌に適用された際に心地よさを与える。この製剤はまた、マット効果も提供する。
【０１３９】
実施例６：製剤の例
【０１４０】
【表６】
2018510905.tif 000014
【０１４１】
製剤は、当業者の一般的知識に従って、異なる相（Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）をベースとして作成される。実施例６の製剤は、特に、美容的有益性を提供することに特化されている。そのような製剤は、肌の抗発赤剤として、及びファンデーションパーフェクターとして有用である。この製剤は、肌の欠陥部分を直接修復し、肌に適用された際に心地よさを与える。この製剤はまた、マット効果も提供する。
【０１４２】
そのような製剤は、偽管形成及びＩ型コラーゲン発現に対して活性であるフコイダン、ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ、及びレスベラトロールを含む。
【国際調査報告】
2018510905.tif 000019
2018510905.tif 000020
2018510905.tif 000021
2018510905.tif 000022
2018510905.tif 000023