(57)【要約】  本発明は、患者における腫瘍または癌の効果的および効率的な治療のための全体的な抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を有する改変されたＰＢＭＣ組成物を作製するためのエクスビボでの方法、および、癌抗原に対する抗原提示細胞に基づくワクチンを用いた治療後の組成物およびその使用を提供する。
2018527391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍抗原に応答性の免疫細胞および抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を含む、エクスビボの免疫細胞組成物であって、
前記の改変された免疫細胞組成物は、患者における腫瘍または癌の治療に関する抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を有する、
免疫細胞組成物。
【請求項２】
請求項１の免疫細胞組成物であって、
前記免疫細胞は、患者から得られる、
免疫細胞組成物。
【請求項３】
請求項１または２の免疫細胞組成物であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、細胞表面上の少なくとも１つの受容体と関連する、
免疫細胞組成物。
【請求項４】
請求項３の免疫細胞組成物であって、
前記受容体と関連しない抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤をさらに含む、
免疫細胞組成物。
【請求項５】
請求項３または４の免疫細胞組成物であって、
前記受容体は、ＣＸＣＲ４である、
免疫細胞組成物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項の免疫細胞組成物であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、および、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体からなる群より選択される、
免疫細胞組成物。
【請求項７】
請求項６の免疫細胞組成物であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００である、
免疫細胞組成物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項の免疫細胞組成物であって、
前記免疫細胞は、ＰＢＭＣである、
免疫細胞組成物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項の免疫細胞組成物であって、
前記腫瘍抗原は、前立腺癌と関連する、
免疫細胞組成物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項の免疫細胞組成物であって、
腫瘍抗原に応答性である患者由来の前記免疫細胞は、前記腫瘍抗原に対する免疫応答を誘導する抗原提示細胞またはワクチンを用いた治療後に前記患者から得られる、
免疫細胞組成物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項の免疫細胞組成物であって、
前記免疫細胞は、融合タンパク質とのインキュベーションにより活性化されたものである、
免疫細胞組成物。
【請求項１２】
請求項１１の免疫細胞組成物であって、
前記融合タンパク質は、腫瘍抗原部分および免疫シグナリング因子部分を含む、
免疫細胞組成物。
【請求項１３】
請求項１２の免疫細胞組成物であって、
前記融合タンパク質は、シプリューセル−Ｔである、
免疫細胞組成物。
【請求項１４】
有効量の改変された免疫細胞組成物および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記の改変された免疫細胞組成物は、癌を有する患者から得られた自己由来免疫細胞を含み、
さらにここで、前記免疫細胞は、腫瘍特異的抗原および抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を認識して、
ここで、前記の改変された自己由来免疫細胞組成物は、前記患者における腫瘍または癌の効果的および効率的な治療に関する抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を有する、
医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４の医薬組成物であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、前記免疫細胞の表面上の１つまたは複数の受容体と関連する、
医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５の医薬組成物であって、
前記の１つまたは複数の受容体は、ＣＸＣＲ４を含む、
医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５または１６の医薬組成物であって、
前記受容体と関連しない抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤をさらに含む、
医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１４から１７のいずれか一項の医薬組成物であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、および、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体からなる群より選択される、
医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８の医薬組成物であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００である、
医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１４から１９のいずれか一項の医薬組成物であって、
前記免疫細胞は、ＰＢＭＣである、
医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１４から２０のいずれか一項の医薬組成物であって、
前記癌は、前立腺癌である、
医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１４から２１のいずれか一項の医薬組成物であって、
シプリューセル−Ｔをさらに含む、
医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１４から２２のいずれか一項の医薬組成物であって、
前記免疫細胞は、融合タンパク質とのインキュベーションにより活性化されたものである、
医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１４から２３のいずれか一項の医薬組成物であって、
前記融合タンパク質は、腫瘍抗原部分および免疫シグナリング因子部分を含む、
医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２４の医薬組成物であって、
前記融合タンパク質は、シプリューセル−Ｔである、
医薬組成物。
【請求項２６】
癌抗原に対して免疫化されている患者における癌を治療する方法であって、
前記患者への、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与を含む、
方法。
【請求項２７】
請求項２６の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、および、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体からなる群より選択される、
方法。
【請求項２８】
請求項２６または２７の方法であって、
前記投与は、前記腫瘍に対するものである、
方法。
【請求項２９】
請求項２６または２７の方法であって、
前記投与は、全身性である、
方法。
【請求項３０】
患者における癌を治療する方法であって、
請求項１から１３のいずれか一項の細胞組成物または請求項１４から２５のいずれか一項の医薬組成物の投与を含む、
方法。
【請求項３１】
それを必要とする患者における癌を治療する方法であって：
ａ）前記患者から得られる免疫細胞を提供するステップ；
ｂ）前記免疫細胞が前記腫瘍抗原に対して応答性になるのに十分な期間、前記免疫細胞を、腫瘍抗原部分および免疫シグナリング因子部分を含む融合タンパク質とインキュベートするステップ；
ｃ）前記免疫細胞を抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させるステップ；および
ｄ）前記免疫細胞を前記患者に投与するステップ、
を含む、
方法。
【請求項３２】
請求項３１の方法であって、
前記癌は、前立腺癌である、
方法。
【請求項３３】
請求項３１または３２の方法であって、
前記融合タンパク質は、シプリューセル−Ｔである、
方法。
【請求項３４】
請求項３１から３３のいずれか一項の方法であって、
前記免疫細胞は、ＰＢＭＣである、
方法。
【請求項３５】
請求項３１から３４のいずれか一項の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、および、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体からなる群より選択される、
方法。
【請求項３６】
請求項３５の方法であって、前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００である、
方法。
【請求項３７】
免疫細胞組成物を作製するための方法であって、
前記方法は：
ａ）免疫細胞組成物を提供するステップ；
ｂ）前記免疫細胞が前記腫瘍抗原に対して応答性になるのに十分な期間、前記免疫細胞を、腫瘍抗原部分および免疫シグナリング因子部分を含む融合タンパク質とインキュベートするステップ；および
ｃ）前記免疫細胞を抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させるステップ、
を含む、
方法。
【請求項３８】
請求項３７の方法であって、
前記腫瘍抗原は、前立腺酸性ホスファターゼである、
方法。
【請求項３９】
請求項３７または３８の方法であって、
前記融合タンパク質は、シプリューセル−Ｔである、
方法。
【請求項４０】
請求項３７から３９のいずれか一項の方法であって、
前記免疫細胞は、ＰＢＭＣである、
方法。
【請求項４１】
請求項３７から４０のいずれか一項の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、および、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体からなる群より選択される、
方法。
【請求項４２】
請求項４１の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００である、
方法。
【請求項４３】
癌抗原に対して免疫化されている患者における癌の治療のための抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の使用であって、
有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を前記患者に投与するステップを含む、
使用。
【請求項４４】
請求項４３の使用であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、および、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体からなる群より選択される、
使用。
【請求項４５】
請求項４３または４４の使用であって、
前記投与は、前記腫瘍に対するものである、
使用。
【請求項４６】
請求項４３または４４の使用であって、
前記投与は、全身性である、
使用。
【請求項４７】
請求項１から１３のいずれか一項の細胞組成物または請求項１４から２５のいずれか一項の医薬組成物の使用であって、
患者における癌を治療するための、
使用。
【請求項４８】
それを必要とする患者における癌を治療するための改変された免疫細胞の使用であって：
ａ）前記患者から得られる免疫細胞を提供するステップ；
ｂ）前記免疫細胞が前記腫瘍抗原に対して応答性になるのに十分な期間、前記免疫細胞を、腫瘍抗原部分および免疫シグナリング因子部分を含む融合タンパク質とインキュベートするステップ；
ｃ）前記免疫細胞を抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させて、改変された免疫細胞を提供するステップ；および
ｄ）前記の改変された免疫細胞を前記患者に投与するステップ、
を含む、
使用。
【請求項４９】
請求項４８の使用であって、
前記癌は、前立腺癌である、
使用。
【請求項５０】
請求項４８または４９の使用であって、
前記融合タンパク質は、シプリューセル−Ｔである、
使用。
【請求項５１】
請求項４８から５０のいずれか一項の使用であって、
前記免疫細胞は、ＰＢＭＣである、
使用。
【請求項５２】
請求項４８から５１のいずれか一項の使用であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、および、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体からなる群より選択される、
使用。
【請求項５３】
請求項５２の使用であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００である、
使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年９月１８日に出願された米国仮出願番号６２／２２０，９２８に対して合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）の下での優先権を主張するものであり、それは、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
特定の刺激に応答した細胞運動は、原核生物および真核生物において観察される。これらの生物における細胞運動は、３つのタイプ：化学走性、または化学物質の濃度の増大に向かう勾配に沿った細胞の運動；化学刺激の勾配を下がる運動として定義されているネガティブ化学走性；および、化学運動性、または化学的薬剤によって誘導される細胞の増大されたランダムな運動に、分類されている。
【０００３】
化学走性および化学運動性は、ケモカインと呼ばれるタンパク質のクラスに応答して、哺乳類細胞において生じる。加えて、化学忌避物質、またはｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性が、哺乳類細胞において観察されている。例えば、一部の腫瘍細胞は、腫瘍の部位から免疫細胞を忌避するのに十分な濃度のケモカインを分泌し、それにより、腫瘍を標的化および根絶する免疫系の能力を低減させる。転移性癌細胞は、同様のメカニズムを使用して免疫系を回避し得る。例えば、高レベルのＣＸＣＬ１２またはインターロイキン８（ＩＬ−８）を発現している腫瘍からの、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞のような免疫細胞の反発作用は、腫瘍細胞が免疫制御を回避するのを可能にする。
【０００４】
ＣＸＣＲ４は、ヒトにおいて、ＣＸＣＲ４遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＣＸＣＲ４は、多数の正常細胞によって、ならびに、腫瘍上に発現される。ＣＸＣＲ４は、リンパ球に関する強力な走化性活性を併せ持つ分子、間質由来因子−１（ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１２としても知られる）に特異的なα−ケモカイン受容体である。８５％もの固形腫瘍および白血病が、腫瘍からの免疫細胞の反発のようなｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するのに十分なレベルで、ＣＸＣＬ１２を発現する。そのようなレベルでＣＸＣＬ１２を頻繁に発現する癌は、限定されないが、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、および白血病を含む。
【０００５】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を阻害して、患者の免疫系が腫瘍を標的化するのを可能にする。抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の全身性送達は、当技術分野で知られている（例えば、米国特許出願公開２００８／０３００１６５を参照、その全体で参照により本明細書中に援用される）。しかしながら、これまでに説明される抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の送達は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の一部を腫瘍上のＣＸＣＲ４受容体または他の部位に結合させる可能性があり、したがって、免疫細胞に結合する効果的な濃度の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を予測不能にさせる。
【０００６】
前立腺癌は、米国において男性の間で最も一般的な非皮膚性の癌であり、男性において癌による死亡の二番目に主要な原因である。局在化された前立腺癌は、外科的処置または放射線療法によって治療され得るが、疾患は、患者のおよそ３０％までにおいて再発する。シプリューセル−Ｔ（静脈内インフュージョンのための、プロベンジ（登録商標）懸濁液として市販される）は、組み換え融合タンパク質（ＰＡ２０２４）によってエクスビボで活性化されている抗原提示細胞（ＡＰＣ）を含む、改変された自己由来末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からなる、活性の細胞免疫療法である。ＰＡ２０２４は、前立腺抗原、免疫細胞アクチベーターである顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）に連結された前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）からなる。ＰＡＰ−ＧＭ−ＣＳＦによるエクスビボでの培養中、ＡＰＣは、組み換え標的抗原を受け取って小ペプチドに処理して、それはそれからＡＰＣ表面上に提示される。患者への投与後に、改変された細胞は、ＰＡＰを有する任意の細胞、すなわち、前立腺癌細胞を死滅させるＴ細胞を産生するための免疫系をトリガーする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、腫瘍および／または転移性癌細胞を効率的に死滅させるために、腫瘍および癌、特に前立腺癌を標的化する方法および組成物に関する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
現在では、驚くべきことに、少なくとも一部の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤、例えばＡＭＤ３１００によって与えられる抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性は、Ｔ細胞上の細胞表面受容体、例えばＣＸＣＲ４へのその結合に存在することが見いだされている。驚くべきことに、これらの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性は、濃度依存性であることが見いだされている。特に、高すぎる濃度の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤に免疫細胞が遭遇すると、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が失われることが見いだされている。免疫細胞は、したがって、腫瘍に効果的に貫入するまたは転移性癌細胞に的を絞ることが防止される。
【０００９】
理論によって拘束されないが、ＣＸＣＲ４受容体がヒト体内ならびに腫瘍上に多数の部位を有すること、および、ヒト体内のＰＢＭＣ集団が１兆個に近づくまたは超える細胞であることも考慮すると、シプリューセル−Ｔの送達後に活性化されるＴ細胞は、本明細書に記載の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤が存在せずに患者において腫瘍および／または癌細胞を効果的に根絶するためには、より効果的でない。
【００１０】
上記に示した知見に少なくとも一部基づき、ＰＢＭＣ、特にＴ細胞、またはＣＸＣＲ４受容体を有する任意の他の免疫細胞への、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤のエクスビボでの結合は、（例えば、ＣＸＣＲ４またはｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と結合する他の細胞表面受容体を介する）ＰＢＭＣと抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の関連性の量を制御する改善した能力を提供して、患者に投与された場合に、全体的に、所望の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を保持する改変されたＰＢＭＣ集団を提供することが見いだされている。すなわち、改変されたＰＢＭＣ集団は、腫瘍または細胞を効果的に標的化するために腫瘍または癌細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を克服することが可能である。
【００１１】
本発明によれば、そのような改変されたＰＢＭＣ集団は、任意の適切な方法を介して投与され得る。一部の実施態様では、改変されたＰＢＭＣは、腫瘍または部位（単数または複数）または癌細胞に、局所的または隣接して投与される。あるいは、改変されたＰＢＭＣ集団は、全身性に、例えば静脈内インフュージョンによって投与され得る。
【００１２】
改変されたＰＢＭＣの投与の前または同時の非結合の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を用いた患者の治療は、ＰＢＭＣの腫瘍標的化および抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ応答にさらなる改善を提供する。特に、非結合の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を用いた治療は、インフュージョンされた免疫細胞上のＣＸＣＲ４に結合した抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤に関して、より低い競合をもたらすと考えられる。すなわち、インフュージョンされた細胞によって遭遇される内因性ＣＸＣＲ４受容体の少なくともサブセットは、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤によって占有されて、したがって、インフュージョンされた細胞と関連した抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と競合することができない。
【００１３】
同様に、非結合の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、局所的または全身性を含む任意の適切な方法を介して投与され得る。
【００１４】
一実施態様では、本発明は、腫瘍抗原に応答性の免疫細胞（例えば、ＰＢＭＣ、Ｔ細胞など）および抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を含む、エクスビボでの免疫細胞組成物に関し、ここで、前記の改変された免疫細胞組成物は、患者における腫瘍または癌の効果的および効率的な治療に関する抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を有する。好ましくは、免疫細胞は、自己由来である（治療される患者から得られる）。
【００１５】
適切な抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００（モゾビル／プレリキサフォル）またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、または、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体を含む。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００である。
【００１６】
一部の実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、免疫細胞表面上の１つまたは複数の受容体と関連する。一実施態様では、
【００１７】
一部の実施態様では、細胞集団または組成物は、細胞と関連しない抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を含む。
【００１８】
一実施態様では、免疫細胞は、ＰＢＭＣである。好ましい実施態様では、癌は、前立腺癌である。
【００１９】
関連する実施態様では、腫瘍抗原に応答性である患者由来の免疫細胞は、シプリューセル−Ｔのような腫瘍抗原に対する免疫応答を誘導する抗原提示細胞またはワクチンを用いた治療後に患者から得られる。
【００２０】
好ましい実施態様では、免疫細胞は、エクスビボでの融合タンパク質とのインキュベーションにより、腫瘍抗原に応答性であるように誘導される。一部の実施態様では、融合タンパク質は、腫瘍抗原部分および免疫シグナリング因子部分を含む。腫瘍抗原部分は、任意の腫瘍抗原またはその部分、例えば前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）を含んでよい。免疫シグナリング因子部分は、ＡＰＣ、例えばＧＭ−ＣＳＦの成熟を活性化または促進する任意のタンパク質またはその部分であってよい。
【００２１】
特に好ましい実施態様では、融合タンパク質は、ＰＡ２０２４（シプリューセル−Ｔ、商品名プロベンジ（商標））である。ＰＡ２０２４は、米国特許第６，２１０，６６２号により詳細に記載されて、それは、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００２２】
一部の実施態様では、患者は、患者からのＰＢＭＣの除去の前に免疫応答を促進するために抗癌ワクチンが投与される。
【００２３】
関連する実施態様は、有効量の改変された免疫細胞組成物および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００２４】
さらなる実施態様では、本発明は、癌抗原に対して免疫化されている患者における癌を治療する方法であり、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を患者に投与するステップを含む。抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍に直接、または全身性に送達され得る。関連する実施態様では、本発明は、患者を最初に免疫化して、それから、癌のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を克服する方法を含む。
【００２５】
また、本発明は、癌抗原に対して免疫化されている患者における癌を治療する方法でもあり、本明細書中の他のどこかの細胞組成物または医薬組成物の投与を含む。
【００２６】
腫瘍抗原は、当技術分野で知られている。例えば、制限されずに、本明細書において検討される腫瘍抗原は、ＰＡＰ、αフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ−１２５、ＭＵＣ−１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、ｒａｓの異常産物、ｐ５３、α−葉酸受容体、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＥＧＰ−２、ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ  ２，３，４、ＦＢＰ、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＬ−１３Ｒ−ａ２、ｋ−軽鎖、ＬｅＹ、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、およびＰＳＭＡを含む。例えば、Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２，１２：１４を参照し、それは、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００２７】
本発明の一実施態様は、それを必要とする患者への、本発明に係る改変されたＰＢＭＣ組成物の全身性投与による、腫瘍または癌、特に前立腺癌を治療するための方法に関する。
【００２８】
本発明の一実施態様は、それを必要とする患者における、腫瘍または部位（単数または複数）または癌細胞への（例えば、直接的またはその中への）、またはそれに隣接する、本発明に係る改変されたＰＢＭＣ組成物の局所投与による、腫瘍または癌、特に前立腺癌を治療するための方法に関する。
【００２９】
本発明の一実施態様は、それを必要とする患者への本発明に係る改変されたＰＢＭＣ組成物の全身性投与による、腫瘍または癌を治療するための方法に関する。
【００３０】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００（モゾビル／プレリキサフォル；化学名１、１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン］）、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、または、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体である。
【００３１】
一実施態様では、腫瘍は、固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は、非固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は、白血病である。
【００３２】
本発明の一実施態様は、それを必要とする患者における癌を治療する方法に関し：ａ）患者から得られる免疫細胞を提供するステップ；ｂ）免疫細胞が腫瘍抗原に対して応答性になるのに十分な期間、免疫細胞を、腫瘍抗原部分および免疫シグナリング因子部分を含む融合タンパク質とインキュベートするステップ；ｃ）免疫細胞を抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させるステップ；およびｄ）免疫細胞を患者に投与するステップ、を含む。
【００３３】
本発明の一実施態様は、免疫細胞組成物を作製するための方法に関し、当該方法は：ａ）免疫細胞組成物を提供するステップ；ｂ）免疫細胞が腫瘍抗原に対して応答性になるのに十分な期間、免疫細胞を、腫瘍抗原部分および免疫シグナリング因子部分を含む融合タンパク質とインキュベートするステップ；およびｃ）免疫細胞を抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させるステップ、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ヒトＴ細胞に対する、増加する量のＡＭＤ３１００の二峰性の走化性効果を示す。
【図２】ヒトＴ細胞に対する、増加する量のＡＭＤ３１００の二峰性のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
この説明を読んだ後は、様々な代替の実施態様および代替の適用での本発明の実施のやり方が、当業者に明らかになるであろう。しかしながら、本発明の全ての実施態様が本明細書に記載されるわけではない。ここに示される実施態様は例としてのみ示され、制限ではないことが理解されよう。したがって、様々な代替の実施態様の、この詳細な説明は、以下に記載の本発明の範囲または幅を制限すると解釈されるべきではない。
【００３６】
本発明が開示および記載される前に、以下に記載される態様は、特定の組成物、そのような組成物を調製する方法、またはそれらの使用に限定されず、したがってもちろん変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で用いられる専門用語は、特定の態様を説明する目的のためのみであり、限定されることを意図しないことも理解されるべきである。
【００３７】
［定義］
別段の定義がされない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者の１人によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。
【００３８】
本明細書において、および、その後の特許請求の範囲において、以下の意味を有することが定義されるいくつかの用語に対して参照がなされる：
【００３９】
本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施態様を説明する目的のためのみであり、本発明の限定を意図しない。本明細書において用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数形も同様に含むことが意図される。
【００４０】
範囲を含む全ての数字表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、量、および分子量は、適切な場合、１０％、１％、または０．１％（＋）または（−）に変動する近似値である。常に明示的に述べられるわけではないが、全ての数字表示は、用語「約」が前に付いてよいことが理解される。また、常に明示的に述べられるわけではないが、本明細書に記載される試薬は単なる例示であること、および、そのような同等物は当技術分野で知られていることも理解される。
【００４１】
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載される事象または状況が生じ得るまたは生じ得ないこと、および、事象または状況が生じる事実およびそうでない事実をその記載が含むことを意味する。
【００４２】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、組成物および方法が、挙げられたエレメントを含むが、他のものを除かないことを意味することを意図する。「から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために用いられる場合、組み合わせに対する任意の本質的な意義の他のエレメントを除くことを意味する。例えば、本明細書に定義されるエレメントから本質的になる組成物は、特許請求の範囲に記載された発明の基礎および新規の特徴（単数または複数）に実質的に影響を与えない他のエレメンツを除外しない。「からなる」は、微量より多い他の成分および挙げられた実質的な方法ステップを除くことを意味する。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内である。
【００４３】
用語「患者」、「対象」、「個体」などは、本明細書において相互交換可能に用いられ、インビトロまたはインサイチュであろうと、本明細書に記載の方法に適している任意の動物またはその細胞を指す。好ましい実施態様では、患者、対象、または個体は、哺乳類である。一部の実施態様では、哺乳類は、マウス、ラット、モルモット、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、または家畜動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ）である。特に好ましい実施態様では、患者、対象または個体は、ヒトである。
【００４４】
用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ヒトなどの対象における、本明細書に記載の疾患または障害の治療をカバーし、および、（ｉ）疾患または障害を阻害する、すなわち、その発達を停止させる；（ｉｉ）疾患または障害を緩和させる、すなわち、障害の回帰を生じさせる；（ｉｉｉ）障害の進行を遅延させる；および／または、（ｉｖ）疾患または障害の１つまたは複数の症候の進行を阻害、緩和、または遅延させることを含む。例えば、癌または腫瘍の治療は、制限されないが、腫瘍のサイズの縮小、腫瘍および／またはその転移の除去、癌の寛解、腫瘍の転移の阻害、癌の少なくとも１つの兆候の縮小または除去などを含む。
【００４５】
対象への、薬剤、薬、または、ナチュラルキラー細胞の「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、その意図した機能を発揮するために、化合物を対象に導入または送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下）、または局所的を含む、任意の適切な経路によって行なうことができる。投与は、自己投与および他人による投与を含む。
【００４６】
また、記載される医学的疾患および症状の治療または予防の様々なモデルは、「実質的」を意味することが意図されることも理解されるべきであり、それは、全てを含むが、全てよりも少ない治療または予防も含み、一部の生物学的または医学的に関連のある結果が達成される。
【００４７】
用語「別個の」投与は、異なる経路による同時または実質的に同時の少なくとも２つの有効成分の投与を指す。
【００４８】
用語「連続的な」投与は、異なる時の、少なくとも２つの有効成分の投与を指し、投与経路は同一または異なる。より具体的には、連続的な使用は、他方（単数または複数）の投与の開始前の、有効成分のうちの一方の全体的な投与を指す。したがって、他方の有効成分（単数または複数）の投与の前に、有効成分のうちの一方を、数分、数時間、または数日にわたって投与することが可能である。この場合は、同時の治療は存在しない。
【００４９】
用語「同時の」治療的使用は、少なくとも２つの有効成分を、同一経路によって、同時または実質的に同時に投与することを指す。
【００５０】
本明細書において用いられる用語「治療的」は、治療および／または予防を意味する。治療的効果は、病状の抑制、寛解、または根絶によって得られる。
【００５１】
用語「治療的に有効量」または「有効量」は、投与された場合に、所望の効果を引き起こすのに十分な、薬剤の量を指す。例えば、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、癌細胞または腫瘍に対して抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有する（例えば、腫瘍または癌細胞からのｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰する）のに十分な量であり得る。治療的に有効量の薬剤は、治療される腫瘍およびその重症度、ならびに、治療される患者の年齢、体重などに応じて変化する。熟練した当業者は、これらおよび他の因子に応じて適切な用量を決定することができる。また、組成物は、１つまたは複数のさらなる治療的化合物と組み合わせて投与してもよい。本明細書に記載の方法では、治療的化合物は、疾患または障害の１つまたは複数の兆候または症候を有する対象に投与され得る。
【００５２】
本明細書において用いられる用語「免疫化」は、癌などの標的に対する患者の免疫系の強化を指す。免疫化は、標的に対する免疫応答をトリガーする。
【００５３】
用語「ワクチン」は、対象に対して免疫応答を引き起こして防御免疫も与える物質を指す。用語「ワクチン」は、免疫賦活薬、すなわち、免疫系を刺激する薬剤も指す。
【００５４】
「免疫応答」は、抗原の存在に対する対象の反応を指し、以下の少なくとも１つ：抗体の作製、免疫の進行、抗原に対する過敏性の進行、および、寛容の進行を含んでよい。
【００５５】
細胞／細胞集団に関して、用語「死滅させる」は、その細胞／細胞集団の死を導く任意のタイプの操作を含むことを目的とする。
【００５６】
本明細書において用いられる「抗体」は、従来の方法論に従って調製される、ポリクローナル、モノクローナル、単鎖、キメラ、ヒト化およびヒト抗体を含む。
【００５７】
「サイトカイン」は、１つの細胞亜集団から放出されて、そして、例えば免疫応答の発生または制御において細胞間メディエータ―として作用する、非抗体、可溶性タンパク質の総称である。Ｈｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ：Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｇｇｒａｗａｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．１９９１）を参照（全ての目的のために、その全体で参照により本明細書中に援用される）。
【００５８】
「ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２拮抗薬」は、ＣＸＣＲ４へのＣＸＣＬ１２の結合に拮抗する、または、ＣＸＣＬ１２のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果をその他の方法で低減させる、化合物を指す。
【００５９】
「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性」または「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果」は、遊走能力を有する真核生物細胞を忌避する（または化学忌避する）薬剤の能力（すなわち、細胞は、忌避刺激から遠ざかることができる）、ならびに、腫瘍細胞のような細胞によって分泌されるケモカインの化学忌避効果を意味する。通常、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果は、細胞の周りの領域に存在し、そこでは、ケモカインの濃度は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を与えるのに十分である。インターロイキン８およびＣＸＣＬ１２を含む一部のケモカインは、高濃度（例えば、約１００ｎＭよりも上）でｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を発揮し得て、一方で、より低い濃度は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を示さず、化学誘引物質にさえもなり得る。
【００６０】
したがって、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を有する薬剤は、「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤」である。そのような活性は、当技術分野でよく知られている任意の様々なシステムを用いて検出することができる（例えば、米国特許第５，５１４，５５５号および米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５を参照、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される）。本明細書における使用に好ましいシステムは、米国特許第６，４４８，０５４号に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００６１】
本明細書において用いられる用語「免疫細胞」は、抗原の特異的な認識に関与する造血系起源の細胞である。免疫細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、樹状細胞またはマクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞などを含む。
【００６２】
用語「抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果」は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤がケモカインのｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰または除去する効果を指す。
【００６３】
本明細書において用いられる用語「Ｔ細胞」または「Ｔリンパ球」は、細胞が介在する免疫において中心的な役割を果たし、細胞表面上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の存在によって、Ｂ細胞およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）のような他のリンパ球から区別され得るリンパ球のタイプ、すなわち、白血球のタイプである。Ｔ細胞またはＴリンパ球は、Ｔ細胞のいくつかのサブセットを含み、それぞれ別個の機能を有する。ヒトＴ細胞の大多数は、それらのα／βＴ細胞受容体を再配列して、αβＴ細胞と呼ばれ、適応性の免疫系の一部である。特殊化されたγδＴ細胞は、ヒト体内のＴ細胞の少数を含み（反芻動物においてより頻繁である）、不変ＴＣＲを有し（多様性が制限される）、抗原を他のＴ細胞に効果的に提示することができ、先天性の免疫系の一部と考えられる。
【００６４】
用語「Ｔ細胞受容体」または「ＴＣＲ」は、抗原に応答してＴ細胞の活性化に関与する不可欠な膜タンパク質の複合体である。ＴＣＲの刺激は、抗原を用いて、細胞上のＭＨＣ（主要組織適合複合体）分子によってトリガーされる。ＴＣＲの係合は、細胞の増殖、分化、サイトカイン産生、および／または活性化によって誘導される細胞死を最終的にもたらすポジティブおよびネガティブのカスケードを開始させる。これらのシグナリングカスケードは、Ｔ細胞の発達、恒常性、活性化、エフェクターの機能の獲得およびアポトーシスを調節する。
【００６５】
用語「末梢血単核細胞」または「ＰＢＭＣ」は、丸い核（浅裂核とは異なる）を有する任意の血液細胞である。例えば：リンパ球、単球またはマクロファージである。これらの血液細胞は、感染と闘い侵入者に適応するための免疫系における重大な構成要素である。リンパ球集団は、Ｔ細胞（ＣＤ４およびＣＤ８陽性が約７５％）、Ｂ細胞およびＮＫ細胞（合わせて約２５％）からなる。
【００６６】
用語「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」または「アクセサリー細胞」は、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）と複合された外来抗原をそれらの表面上に提示する細胞であり；このプロセスは、抗原提示として知られる。Ｔ細胞は、それらのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を用いてこれらの複合体を認識し得る。Ｔ細胞は、「フリー」抗原を認識することができず、およびしたがって、反応することができない。Ｔ細胞は、ＭＨＣおよびＣＤ１分子のような担体分子を介して、細胞によって処理および提示されている抗原を「見る」ことができるだけである。体内のほとんどの細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子を介してＣＤ８＋Ｔ細胞に抗原を提示することができ、したがって、「ＡＰＣ」としての役割を果たすが；用語は、Ｔ細胞に抗原刺激を与えることができる（すなわち、抗原に曝されていないＴ細胞（ナイーブＴ細胞と呼ばれる）を活性化する）特殊化された細胞にしばしば制限される。これらの細胞は、一般に、ＭＨＣクラスＩＩならびにＭＨＣクラスＩ分子を発現し、それぞれ、ＣＤ４＋（「ヘルパー」）Ｔ細胞ならびにＣＤ８＋（「細胞傷害性」）Ｔ細胞を刺激することができる。ＡＰＣが病原体を貪食した後に、それらは通常、リンパ管の巨大ネットワークに遊走して、リンパ流によって排出リンパ節へ運ばれる。それぞれのリンパ節は、樹状細胞（ＤＣ）のようなＡＰＣがＴ細胞と相互作用することができる集合点である。それらはこれを化学走性によって行ない、それは、細胞（例えば、高内皮細静脈の内皮細胞）の表面上に発現またはＡＰＣをリンパ節へ引くための化学的メッセンジャーとして放出されているケモカインとの相互作用を伴う。遊走中に、ＤＣは、成熟の処理を受けて：それらは、病原体をさらに吸い込むそれらの能力のほとんどを失い、そして、Ｔ細胞と通じ合う増大した能力を発展させる。細胞内の酵素は、飲み込んだ病原体を、エピトープを含むより小さなピースに消化して、それらはそれから、ＭＨＣによってＴ細胞に提示される。
【００６７】
「分化クラスター３」としても知られる本明細書において用いられる用語「ＣＤ３」は、タンパク質複合体であり、４つの別個の鎖からなる。哺乳類では、複合体は、１つのＣＤ３γ鎖、１つのＣＤ３δ鎖、および、２つのＣＤ３ε鎖を含む。これらの鎖は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）およびζ鎖と関連して、Ｔリンパ球において活性化シグナルを産生する。ＴＣＲ、ζ鎖、およびＣＤ３分子は、ともにＴＣＲ複合体を含む。
【００６８】
本明細書において用いられる用語「ＰＡ２０２４」は、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）を指し、それは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）に結合されて融合タンパク質ＰＡＰ−ＧＭ−ＣＳＦを形成する。
【００６９】
本明細書において用いられる用語「シプリューセル−Ｔ」は、米国食品医薬品局から公衆に利用可能な処方情報のハイライトに記載されて、その全体で本明細書中に援用される、静脈内インフュージョン）のためのプロベンジ（登録商標）懸濁液として知られる市販製品を指す。
【００７０】
本明細書において用いられる用語「自己由来」または「自己由来細胞」は、取得されて同一患者に投与された、免疫細胞を指す。
【００７１】
本明細書において用いられる用語「抗癌治療」は、化学療法および放射線療法、ならびに、免疫療法およびワクチン療法を含む、公知の癌治療を指す。
【００７２】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、当技術分野で知られている任意の薬剤であってよい。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に記載の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤であり、その全体で参照により本明細書中に援用される。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００（モゾビル／プレリキサフォル）またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、または、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体である。例えば、抗体は、ＣＸＣＬ１２、ＩＬ−８、ＣＸＣＲ３、またはＣＸＣＲ４の二量体化を阻害し得る。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ケモカインの、その受容体への結合を妨げる抗体である。特に好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００である。
【００７３】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００誘導体である。ＡＭＤ３１００誘導体は、限定されないが、米国特許第７，９３５，６９２号および第５，５８３，１３１号（ＵＳＲＥ４２１５２）に見られるものを含み、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００７４】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ケモカインおよび／またはケモカイン受容体の二量体化を特異的に阻害し、それにより、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤に対する化学忌避応答をブロックする、任意の薬剤を含む。ＩＬ−８およびＣＸＣＬ１２を含む特定のケモカインは、多くのケモカインが二量体として存在する高濃度（例えば、１００ｎＭよりも上）で、化学忌避物質としての役割を果たすこともできる。ケモカインの二量体化は、細胞において示差的応答を誘発して、ケモカイン受容体の二量体化を引き起こし、その活性は、化学忌避物質シグナルとして解釈される。腫瘍によって分泌される高濃度のケモカインの化学忌避効果のブロックは、例えば、ケモカイン二量体形成またはケモカイン受容体二量体形成を阻害する抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤によって達成され得る。例えばリガンド結合または二量体化ドメインの妨害によって、例えばケモカイン受容体二量体化を標的化およびブロックする抗体は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤であり得る。他の作用機構を介して作用する、例えば、細胞によって分泌されるｆｕｇｅｔａｃｔｉｃサイトカインの量を低減させる、二量体化を阻害する、および／または、標的受容体に対するケモカインの結合を阻害する、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤も、本発明に含まれる。所望の場合は、この効果は、単量体ケモカインの走化性作用を阻害せずに達成することができる。
【００７５】
他の実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＣＸＣＲ３拮抗薬、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２拮抗薬、または、選択的なＰＫＣ阻害剤である。
【００７６】
ＣＸＣＲ４拮抗薬は、制限されないが、ＡＭＤ３１００、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、またはＴＮ１４００３、ＣＸＣＲ４に対する抗体、または、ＣＸＣＲ４の二量体化を妨げる抗体であってよい。さらなるＣＸＣＲ４拮抗薬は、例えば、米国特許公開番号２０１４／０２１９９５２およびＤｅｂｎａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，２０１３；３（１）：４７−７５に記載されて、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用され、および、ＴＧ−００５４（ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）、ＡＭＤ３４６５、ＮＩＢＲ１８１６、ＡＭＤ０７０、および、それらの誘導体を含む。
【００７７】
ＣＸＣＲ３拮抗薬は、制限されないが、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、またはＳＣＨ−３５１１２５、または、ＣＸＣＲ３の二量体化を妨げる抗体であってよい。
【００７８】
ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２拮抗薬は、制限されないが、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、または、ＣＸＣＲ４および／またはＣＸＣＬ１２の二量体化を妨げる抗体であってよい。
【００７９】
選択的なＰＫＣ阻害剤は、制限されないが、サリドマイドまたはＧＦ  １０９２３０Ｘであってよい。
【００８０】
好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）である。ＡＭＤ３１００は、米国特許第５，５８３，１３１号に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００８１】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍または癌の標的化を可能にする分子と連結される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、標的化されるべき腫瘍に特異的な抗体と連結（例えば結合）される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍または癌の標的化を可能にする分子に連結される。
【００８２】
［改変された免疫細胞組成物］
本発明によれば、全体的な抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を有する改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、当技術分野で知られている方法に従って、癌性腫瘍または他の癌を有する患者の血液、骨髄、または他の免疫細胞を含む臓器から、自己由来免疫細胞、好ましくはＰＢＭＣを、最初に抽出または他の方法で単離することによって、エクスビボで調製されて、自己由来ＰＢＭＣ集団が提供される。例えば、そのような方法は、アフェレーシス技術に制限されることを意図しないが、特に白血球アフェレーシスを含む。加えて、市販されるキットは、例えば、ＳＴＥＭＣＥＬＬ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，ブリティッシュコロンビア州、カナダから利用可能であるＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔを用いて、Ｔ細胞のような免疫細胞の抽出のために使用され得る。
【００８３】
自己由来ＰＢＭＣ集団は、それから、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤によって処理されて、前記患者における腫瘍または癌、特に前立腺癌の効果的および効率的な治療のための全体的な抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を有する細胞が生産される。当業者によって理解されるように、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の量は、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に記載のように決定され得て、それは、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００８４】
改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、それから、自己由来免疫細胞が採取された患者へのその後の投与のために、血液製品に関して当技術分野で知られている条件下で保管され得る。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ集団は、血液製品に関して当技術分野で知られている条件下で保管され得て、それから、患者へのその投与の直前に、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触される。別の実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ集団は、患者への改変された免疫細胞集団または組成物の投与の直前に、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触される。
【００８５】
［投与量および投与］
本明細書に記載の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、ＰＢＭＣが採取された患者に、有効量で、インビボに投与される。有効量は、投与モード、治療される特定の状態および所望の成果に依存する。それはまた、状態のステージ、対象の年齢および健康状態、もしあるならば同時的な治療の性質、および、医師によく知られた同様の因子にも依存する。治療的適用については、医学的に望ましい結果を達成するのに十分な量である。
【００８６】
一般に、本発明の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ体重〜１日あたり約５０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤であり、その間の全ての値および範囲を含めて、エンドポイントを含む。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約５０ｍｇを超えない。
【００８７】
一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約５０ｍｇ／ｋｇ〜１週あたり約３５０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤であり、その間の全ての値および範囲を含めて、エンドポイントを含む。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約５０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約６０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約７０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約８０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約９０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約１００ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約１１０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約１２０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約１３０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約１４０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約１５０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約１６０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約１７０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約１８０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約１９０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約２００ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約２１０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約２２０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約２３０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約２４０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約２５０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約２６０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約２７０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約２８０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約２９０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約３００ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約３１０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約３２０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約３３０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約３４０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与量は、１週あたり約３５０ｍｇ／ｋｇの抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤である。
【００８８】
本発明の一態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有する（例えば、腫瘍細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させる）のに十分な期間、拍動性である。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の量は、１時間毎から２４時間毎、例えば、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、５時間毎、６時間毎、７時間毎、８時間毎、９時間毎、１０時間毎、１１時間毎、１２時間毎、１３時間毎、１４時間毎  １５時間毎、１６時間毎、１７時間毎、１８時間毎、１９時間毎、２０時間毎、２１時間毎、２２時間毎、２３時間毎、または２４時間毎に投与される。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の量は、１日毎、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、９日毎、または１０日毎に投与される。
【００８９】
様々な投与経路が利用可能である。本発明の方法は、一般的に言えば、医学的に許容できる任意の投与モード（臨床上許容できない副作用を引き起こすことなく効果的なレベルの活性化合物を産生する任意のモードを意味する）を用いて実施され得る。
【００９０】
一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、非経口的に投与される。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、腫瘍に近位の血管中に、マイクロカテーテルを介して投与される。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、腫瘍内の血管中に、マイクロカテーテルを介して投与される。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、皮下に投与される。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、皮内に投与される。
【００９１】
一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、所定の期間、連続的な様式で投与される。別の実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、拍動性の様式で投与される。例えば、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、長年にわたり間欠的に投与され得る。
【００９２】
加えて、本発明の重要な実施態様は、ポンプに基づくハードウェア送達システムを含み、その一部は埋め込みに適合される。そのような埋め込み型ポンプは、制御放出マイクロチップを含む。好ましい制御放出マイクロチップは、Ｓａｎｔｉｎｉ，Ｊ  Ｔ  Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，３９７：３３５−３３８に記載され、その内容は参照により本明細書中に明示的に援用される。
【００９３】
ケモカインのｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させるのに十分な期間の、本発明（ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ）に係る有効量の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物を用いた腫瘍または癌の治療は、腫瘍に対する免疫防御を回復させて、およびまた、抗癌剤（例えば、化学療法薬、放射線療法薬、免疫療法薬など）が、腫瘍または癌を縮小または根絶するために腫瘍または癌により良好にアクセスするのも可能にし得ることが理解されるべきである。理論に拘束されずに、本発明の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および本明細書に記載の抗癌剤の同時投与は、いずれかの治療単独を用いるよりも患者が良好な成果を有するように、腫瘍または癌を有する患者において相乗の応答をもたらすと考えられる。抗癌剤は、制限されずに、伝統的な癌治療、例えば化学療法、放射線療法、および／またはワクチン療法を含む。
【００９４】
改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、少なくとも１つの抗癌治療／薬剤と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて」は、連続的または同時の投与を含む、任意の組み合わせを指す。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、抗癌治療／薬剤とは別に投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、抗癌剤（単数または複数）とともに単一の組成物で投与される。
【００９５】
抗癌剤は、任意の適切な方法によって投与され得る。化学療法薬、放射線療法薬、免疫療法薬、および抗癌ワクチンを含む抗癌剤に関する、用量、治療プロトコル、および投与経路は、当技術分野で知られていて、および／または、治療のタイプ、癌のタイプなどに基づいて熟練した臨床医が決定する能力内である。
【００９６】
本発明の一態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および抗癌剤（単数または複数）は、連続して投与される。すなわち、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するのに十分な期間投与されて、続いて、抗癌剤が投与される。
【００９７】
本発明の一態様では、抗癌剤は、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の投与の期間後に投与される。一実施態様では、抗癌剤は、癌細胞／腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物によって減衰される期間のあいだ、投与される。抗癌剤の投与の時間の長さおよびモードは、用いられる抗癌剤、治療される腫瘍のタイプ、患者の状態などに応じて変化する。そのようなパラメーターの決定は、熟練した臨床医の能力の範囲内である。
【００９８】
一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および抗癌剤の投与は交互にされる。好ましい実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および抗癌剤の投与は、患者の状態が改善するまで交互にされる。改善は、制限されずに、腫瘍および／またはその転移のサイズの縮小、腫瘍および／またはその転移の除去、癌の寛解、および／または、癌の少なくとも１つの兆候の減衰を含む。
【００９９】
一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および／または抗癌剤は、静脈内、皮下、経口で、または腹腔内に投与される。好ましい実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、腫瘍の近位（例えば、同一の体腔内または付近）に投与される。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、腫瘍内に、または腫瘍に供給する血管内に、直接投与される。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、全身性に投与される。さらなる実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、マイクロカテーテル、または埋め込まれたデバイス、および埋め込まれた剤形によって投与される。
【０１００】
好ましい実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および抗癌剤（単数または複数）は、連続して投与される。例えば、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、例えば、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物が抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するように、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を低減または減衰させるのに十分な期間、投与され得て；それから、抗癌剤は、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が低減または減衰される期間、投与され得る。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および抗癌剤は、少なくとも患者の状態が改善するまで、交互の様式で連続して投与される。患者の状態の改善は、制限されずに、腫瘍サイズの縮小、癌の少なくとも１つの兆候の縮小、腫瘍および／またはその転移の除去、患者の生存増大などを含む。
【０１０１】
一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および／または少なくとも１つのさらなる抗癌剤は、腫瘍部位に直接投与される。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および／または少なくとも１つのさらなる抗癌剤は、腫瘍内に直接注入によって投与される。一実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および／または少なくとも１つのさらなる抗癌剤は、腫瘍部位の近位に投与される。好ましい実施態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および／または少なくとも１つのさらなる抗癌剤は、腫瘍と関連する血管中に、（例えば、腫瘍内の、その付近の、またはそれに供給する、血管中へのマイクロカテーテル注入を介して）直接投与される。
【０１０２】
［化学療法薬］
本発明の一態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、化学療法薬と組み合わせて投与される。化学療法薬は、１つまたは複数のタイプの癌に治療的効果を有する任意の薬剤であってよい。多くの化学療法薬が現在のところ当技術分野で知られている。化学療法薬のタイプは、非限定的な例として、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｔｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、分裂阻害剤、コルチコステロイドなどを含む。
【０１０３】
化学療法薬の非限定的な例は、：ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、およびメルファラン）；ニトロソウレア、例えば、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、およびロムスチン；ブスルファンのようなスルホン酸アルキル；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）およびテモゾロミド（テモダール（登録商標））のようなトリアジン類；チオテパおよびアルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）のようなエチレンイミン類；シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン（ｏｘａｌａｐｌａｔｉｎ）のようなプラチナ薬；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；シタラビン（Ａｒａ−Ｃ（登録商標））；フロクスウリジン；フルダラビン；ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；ヒドロキシ尿素；メトトレキサート；ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））；アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、エピルビシン、イダルビシン；アクチノマイシン−Ｄ；ブレオマイシン；マイトマイシン−Ｃ；ミトキサントロン；トポテカン；イリノテカン（ＣＰＴ−１１）；エトポシド（ＶＰ−１６）；テニポシド；ミトキサントロン；タキサン：パクリタキセル（タキソール（登録商標））およびドセタキセル（タキソテレ（登録商標））；エポチロン類：イキサベピロン（イグゼンプラ（登録商標））；ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、およびビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；プレドニゾン；メチルプレドニソロン（ソルメドロール（登録商標））；デキサメタゾン（デカドロン（登録商標））；Ｌ−アスパラギナーゼ；ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））を含む。さらなる化学療法薬は、例えば、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に挙げられ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１０４】
化学療法薬に関する投与量および投与プロトコルは、当技術分野でよく知られている。熟練した臨床医は、投与される化学療法薬（単数または複数）、治療される癌のタイプ、癌のステージ、患者の年齢および状態、患者サイズ、腫瘍の位置などを含む因子に基づいて、使用すべき適切な投薬レジメンを容易に決定することができる。
【０１０５】
［放射線療法薬］
本発明の一態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、放射線療法薬と組み合わせて投与される。放射線療法薬は、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意のそのような薬剤であってよい。多くの放射線療法薬が、現在のところ、当技術分野で知られている。放射線療法薬のタイプは、非限定的な例として、Ｘ線、γ線、および荷電粒子を含む。一実施態様では、放射線療法薬は、体の外側の機械によって届けられる（体外照射療法）。好ましい実施態様では、放射線療法薬は、腫瘍／癌細胞付近の体内に置かれ（近接照射療法）、または、全身性放射線療法である。
【０１０６】
体外照射療法は任意の手段によって施され得る。体外照射療法の非限定的な例は、直線加速器によって施される放射線療法、三次元原体照射法（３Ｄ−ＣＲＴ）、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）、トモセラピー、定位放射線手術、光子療法、定位放射線療法、陽子線療法、および電子ビーム療法を含む。
【０１０７】
内部放射線療法（近接照射療法）は、任意の技術または薬剤によるものであってよい。内部放射線療法の非限定的な例は、ラジウム−２２６（Ｒａ−２２６）、コバルト−６０（Ｃｏ−６０）、セシウム−１３７（Ｃｓ−１３７）、セシウム−１３１、イリジウム−１９２（Ｉｒ−１９２）、金−１９８（Ａｕ−１９８）、ヨウ素−１２５（Ｉ−１２５）、パラジウム−１０３、イットリウム−９０などのような、腫瘍内または近位に配置され得る任意の放射性薬剤を含む。そのような薬剤は、シード（ｓｅｅｄ）、ニードル、または任意の他の投与経路によって投与され得て、一時的または永久であってよい。
【０１０８】
全身性放射線療法は、任意の技術または薬剤によるものであってよい。全身性放射線療法の非限定的な例は、放射性ヨウ素、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ  １３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、サマリウム−１５３−レキシドロナム（クアドラメット（登録商標））、ストロンチウム−８９クロライド（メタストロン（登録商標））、メタヨードベンジルグアニジン、ルテチウム−１７７、イットリウム−９０、ストロンチウム−８９などを含む。
【０１０９】
一実施態様では、放射線増感剤も患者に投与される。放射線増感剤は、癌細胞に対する放射線の損傷効果を増大させる。
【０１１０】
放射線療法薬に関する投与量および投与プロトコルは、当技術分野でよく知られている。熟練した臨床医は、投与される薬剤（単数または複数）、治療される癌のタイプ、癌のステージ、腫瘍の位置、患者の年齢および状態、患者サイズなどを含む因子に基づいて、使用すべき適切な投薬レジメンを容易に決定することができる。
【０１１１】
［免疫療法薬］
本発明の一態様では、改変された免疫細胞組成物および／または非結合の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、さらなる免疫療法薬と組み合わせて投与される。
【０１１２】
細胞療法
ＮＫ細胞またはＴ細胞は、本明細書に記載の組成物と組み合わせて投与され得る。一般に、そのようなＴ細胞は、改変されて、および／または、養子細胞移入（ＡＣＴ）を受ける。ＡＣＴおよびその変形は、当技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第８，３８３，０９９号および第８，０３４，３３４号を参照し、それらの全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１１３】
米国特許出願公開番号２０１４／００６５０９６および２０１２／０３２１６６６（それらの全体で参照により本明細書中に援用される）は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞の癌治療に関する方法および組成物を記載する。Ｔ細胞は、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号；第６，５３４，０５５号；第６，９０５，６８０号；第６，６９２，９６４号；第５，８５８，３５８号；第６，８８７，４６６号；第６，９０５，６８１号；第７，１４４，５７５号；第７，０６７，３１８号；第７，１７２，８６９号；第７，２３２，５６６号；第７，１７５，８４３号；第５，８８３，２２３号；第６，９０５，８７４号；第６，７９７，５１４号；第６，８６７，０４１号；および米国特許出願公開番号２００６／０１２１００５に記載の方法を用いて一般に拡大および活性化することができ、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１１４】
一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＮＫ細胞またはＴ細胞は、自己由来である（すなわち、患者から得られる）。一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＮＫ細胞またはＴ細胞は、非自己由来（異種；例えば、ドナーまたは細胞株由来）である。一実施態様では、ＮＫ細胞またはＴ細胞は、癌性／形質転換されたＮＫ細胞またはＴ細胞（単数または複数）またはＮＫ細胞またはＴ細胞（単数または複数）由来の細胞株である。
【０１１５】
一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＮＫ細胞またはＴ細胞は、遺伝子改変される。一実施態様では、細胞は、細胞の表面上にＣＡＲを発現するように改変される。好ましい実施態様では、ＣＡＲは、当該方法または組成物によって標的化される癌に特異的である。一実施態様では、細胞は、細胞表面タンパク質またはサイトカインを発現するように改変される。改変されたＴ細胞の非限定的な例は、米国特許第８，９０６，６８２号；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１３１５４７６０およびＷＯ２０１４０５５６６８に記載されて；それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１１６】
改変されたＮＫ細胞の非限定的な例は、例えば、Ｇｌｉｅｎｋｅ，ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＡＲ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６，ａｒｔｉｃｌｅ  ２１；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１３１５４７６０およびＷＯ２０１４０５５６６８に見ることができ；それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１１７】
一部の実施態様では、ＮＫ細胞は、ＮＫ細胞株である。ＮＫ細胞株は、制限されずに、ＮＫ−９２、ＮＫ−ＹＳ、ＫＨＹＧ−１、ＮＫＬ、ＮＫＧ、ＳＮＫ−６、およびＩＭＣ−１を含む。Ｋｌｉｎｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６；７：９１を参照し、それは、その全体で参照により本明細書中に援用される。改変されたＮＫ−９２細胞の非限定的な例は、例えば、米国特許第７，６１８，８１７号および第８，０３４，３３２号；および米国特許公開番号２００２／００６８０４４および２００８／０２４７９９０に記載されて、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。改変されたＮＫ−９２細胞の例は、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２４０８、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２４０９、ＰＴＡ−６６７０、ＰＴＡ−６９６７、ＰＴＡ−８８３７、およびＰＴＡ−８８３６として、ＡＴＣＣから利用可能である。ＣＡＲ改変ＮＫ−９２細胞の非限定的な例は、例えば、Ｇｌｉｅｎｋｅ，ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＡＲ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６，ａｒｔｉｃｌｅ  ２１に見ることができ；その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１１８】
一実施態様では、Ｔ細胞は、Ｔ細胞株である。Ｔ細胞株の非限定的な例は、米国特許第５，２７２，０８２号に記載のＴ−ＡＬＬ細胞株を含み、それは、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１１９】
抗体
また、免疫療法は、抗腫瘍抗体を用いた治療も指す。すなわち、特定のタイプの癌（例えば、標的癌細胞によって発現される細胞表面タンパク質）に特異的な抗体を、癌を有する患者に投与することができる。抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、抗体フラグメント、ヒト抗体、ヒト化抗体、または非ヒト抗体（例えばミューリン、ヤギ、霊長類など）であってよい。治療的抗体は、任意の腫瘍特異的または腫瘍関連抗原に特異的であってよい。例えば、Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２，１２：１４を参照し、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１２０】
一実施態様では、免疫療法薬は、抗癌抗体である。非限定的な例は、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標））、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス（登録商標））、９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、および、１３１Ｉ−トシツモマブ（ベキサール（登録商標））を含む。
【０１２１】
さらなる抗体が、表１に提供される。
【表１】
2018527391.tif 000003
【０１２２】
免疫チェックポイント阻害剤
一実施態様では、免疫療法薬は、チェックポイント阻害剤である。免疫チェックポイントタンパク質は、一部のタイプの免疫系細胞、例えば、Ｔ細胞、および、一部の癌細胞によって作られる。Ｔ細胞が癌細胞を死滅させるのを防ぐことができるこれらのタンパク質は、チェックポイント阻害剤によって標的化される。チェックポイント阻害剤は、癌細胞を死滅させるＴ細胞の能力を増大させる。Ｔ細胞または癌細胞上に見られるチェックポイントタンパク質の例は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４／Ｂ７−１／Ｂ７−２を含む。
【０１２３】
一実施態様では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質、例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、またはＣＴＬＡ−４に対する抗体である。チェックポイント阻害剤抗体は、制限されずに、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭｅｄＩ−４７３６、ランブロリズマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペンブロリズマブ、およびリツキシマブを含む。
【０１２４】
サイトカイン
一実施態様では、免疫療法薬はサイトカインである。サイトカインは、患者の免疫応答を刺激する。サイトカインは、インターフェロンおよびインターロイキンを含む。一実施態様では、サイトカインはインターロイキン−２である。一実施態様では、サイトカインはインターフェロン−αである。
【０１２５】
［抗癌ワクチン］
本発明の一態様では、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物は、抗癌ワクチン（癌ワクチンとも呼ばれる）と組み合わせて投与される。抗癌ワクチンは、免疫反応を刺激することによって既存の癌を治療または癌の進行を防止して癌細胞を死滅させるワクチンである。好ましい実施態様では、抗癌ワクチンは、既存の癌を治療する。
【０１２６】
抗癌ワクチンは、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意のそのようなワクチンであり得る。多くの抗癌ワクチンが、現在のところ、当技術分野で知られている。そのようなワクチンは、制限されずに、ｄａｓｉｐｒｏｔｉｍｕｔ−Ｔ、シプリューセル−Ｔ、タリモジーン・ラハーパレプベック、ＨＳＰＰＣ−９６複合体（ビテスペン）、Ｌ−ＢＬＰ２５、ｇｐ１００メラノーマワクチン、および、患者に投与された場合に癌細胞に対する免疫応答を刺激する任意の他のワクチンを含む。
【０１２７】
［癌］
本明細書に記載の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および方法を用いて治療され得る癌または腫瘍は、限定されないが：胆管癌；グリア芽腫および髄芽腫を含む脳腫瘍；乳癌；子宮頸癌；絨毛癌；結腸癌；子宮内膜癌；食道癌、胃癌；急性リンパ性および骨髄性白血病を含む血液腫瘍；多発性骨髄腫；ＡＩＤＳ関連の白血病および成人Ｔ細胞白血病リンパ腫；ボーエン病およびパジェット病を含む上皮内腫瘍；肝癌（肝細胞癌）；肺癌；ホジキン病およびリンパ性リンパ腫を含むリンパ腫；神経芽細胞腫；扁平上皮細胞癌腫を含む口腔癌；上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉系細胞から生じるものを含む卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む肉腫；メラノーマ、カポシ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌；胚腫瘍（セミノーマ、非セミノーマ［テラトーマ、絨毛癌］）、間質腫瘍および胚細胞腫瘍を含む精巣癌；甲状腺癌および髄様癌を含む甲状腺癌；および、腺癌およびウィルムス腫瘍を含む腎癌を含む。重要な実施態様では、免疫認識を回避する癌または腫瘍は、グリオーマ、結腸癌腫、結腸直腸癌、リンパ系細胞由来の白血病、絨毛癌、およびメラノーマを含む。
【０１２８】
好ましい実施態様では、腫瘍は、固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は、白血病である。特に好ましい実施態様では、腫瘍は、ＣＸＣＬ１２を過剰発現する。一実施態様では、ＣＸＣＬ１２を発現している腫瘍は、本明細書に記載の組成物の投与の前に評価され得る。例えば、ＣＸＣＬ１２を発現または過剰発現することが決定された腫瘍を有する患者は、本明細書に記載の方法および／または組成物を用いて治療される。
【０１２９】
一実施態様では、腫瘍は脳腫瘍である。手術不可能な脳腫瘍のような脳腫瘍は、本明細書に記載の組成物が注入され得ることが検討される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、脳腫瘍内または近位の血管中に、カテーテルを介して、脳腫瘍に直接投与される。カテーテルまたはマイクロカテーテル投与のさらなる議論を以下に述べる。
【０１３０】
［医薬組成物］
また、本発明は、有効量の本発明の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。本発明の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物を含む医薬組成物を調製するために、不活性および薬学的に許容できる賦形剤または担体が用いられる。液体医薬組成物は、皮内、皮下、非経口、または静脈内投与に適切な、例えば、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の滅菌水溶液、または、水、緩衝水、生理食塩水、ＰＢＳ、エタノール、または、プロピレングリコールを含む溶媒中の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物の滅菌溶液は、非経口投与に適切な液体組成物の例である。組成物は、生理学的条件に近づけるために、必要に応じて、薬学的に許容できる補助物質、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、浸透圧調整剤、湿潤剤、洗浄剤などを含んでよい。
【０１３１】
改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物を含む医薬組成物は、予防的および／または治療的な治療のために投与され得る。治療的適用では、組成物は、腫瘍または癌細胞の増殖によって悪化され得る状態を既に患っている患者に、状態の症候およびその合併症を防止、治療、反転、または、少なくとも部分的に遅延または抑止するのに十分な量で投与される。これを達成するために適切な量は、「治療的に効果的な投与量」と定義される。この使用に効果的な量は、疾患または状態の重症度および患者の体重および全般的状態に依存するが、一般に、７０ｋｇの患者に関して２週間に約１ｍｕ．ｇ〜約１０ｍｇの範囲のＰＡＰペプチドまたは融合ペプチドであり、７０ｋｇの患者に関して２週間に約５０ｍｕ．ｇ〜約１ｍｇのペプチドの用量が、より一般的に用いられる。適切な投与量は、毎週、隔週、または毎月の間隔で投与され得る。組成物の単一または多数の投与は、治療医師により選択される投与量レベルおよびパターンによって行なわれ得る。任意のイベントにおいて、医薬製剤は、患者に投与された場合に所望の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を提供して、および、治療的目的のために患者において腫瘍細胞増殖を効果的に阻害するのに十分な量の、本発明の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物を提供すべきである。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、様々な薬物輸送システムでの使用に適切である。本発明での使用に適切な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見られる。薬物輸送のための方法の簡潔なレビューについては、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）を参照。本発明の医薬組成物は、皮下、皮内、経皮、筋肉内、静脈内、または腹腔内などの様々な経路によって投与され得る。
【０１３３】
［改変された免疫細胞を作製する方法］
本発明の一態様では、本明細書に記載の改変された免疫細胞を作製するための方法が提供される。
【０１３４】
一実施態様では、免疫細胞組成物を作製するための方法は：
ａ）免疫細胞組成物を提供するステップ；
ｂ）免疫細胞が腫瘍抗原に対して応答性になるのに十分な期間、免疫細胞を、腫瘍抗原部分および免疫シグナリング因子部分を含む融合タンパク質とインキュベートするステップ；および
ｃ）免疫細胞を抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させるステップ、を含む。
【０１３５】
一実施態様では、免疫細胞組成物を作製するための方法は：
ａ）腫瘍抗原に応答性である免疫細胞組成物を提供するステップ；および
ｂ）免疫細胞を抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させるステップ、を含む。
【０１３６】
一実施態様では、免疫細胞組成物を提供するステップは、癌を有する患者から免疫細胞を除去するステップを含む。
【０１３７】
一実施態様では、免疫細胞組成物は、免疫細胞が腫瘍抗原に対して応答性になるのに十分な期間、免疫細胞を、腫瘍抗原部分および免疫シグナリング因子部分を含む融合タンパク質とインキュベートするステップにより、腫瘍抗原に応答性にされている（例えば、活性化されている）。一実施態様では、インキュベーションは、エクスビボで／インビトロで生じる。一実施態様では、インキュベーションは、患者からの免疫細胞の抽出の前に患者内（インビボ）で生じる。
【０１３８】
治療の方法
本発明の一態様では、それを必要とする患者において、改変されたＰＢＭＣ組成物の投与によって、癌を治療する方法が提供される。好ましい実施態様では、改変されたＰＢＭＣ組成物は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤と組み合わせて投与される。
【０１３９】
一態様では、本発明は、改変されたＰＢＭＣ組成物の投与による、それを必要とする患者における、腫瘍の転移の阻害に関する。理論に拘束されずに、本明細書に記載の改変されたＰＢＭＣ組成物は、癌細胞を、それ以外の方法では治療および／または免疫細胞にアクセスすることのできないニッチの外側に、および、抗癌剤および／または免疫細胞によって細胞が標的化され得る状況に、動かすことができると考えられる。驚くことに、そのような動員は、腫瘍の転移の増大をもたらさないが、むしろ転移を低減させる。
【０１４０】
一態様では、本発明は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している癌細胞を死滅させるための方法に関し、その方法は：
ａ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させるように、十分な期間、有効量の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物と前記細胞を定期的に接触させるステップ；
ｂ）前記細胞を、少なくとも１つの抗癌剤と接触させるステップ；および
ｃ）任意選択で、必要に応じてａ）およびｂ）を繰り返して、前記細胞を死滅させるステップ、を含む。
【０１４１】
一態様では、本発明は、哺乳類において腫瘍を治療するための方法に関し、前記腫瘍は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現していて、その方法は：
ａ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させるように、十分な期間、有効量の改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物を、前記哺乳類に定期的に投与するステップ；
ｂ）前記哺乳類に、少なくとも１つの抗癌剤を投与するステップ；および
ｃ）任意選択で、必要に応じてａ）およびｂ）を繰り返して、哺乳類の状態の改善を提供するステップ、を含む。
【０１４２】
一実施態様では、抗癌剤は、改変された免疫細胞組成物の投与の期間後に投与される。一実施態様では、抗癌剤は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が減衰される期間のあいだ、投与される。
【０１４３】
一実施態様では、ケモカインは、ＣＸＣＬ１２である。一実施態様では、癌細胞は、固形腫瘍細胞である。一実施態様では、癌細胞は、白血病細胞である。一実施態様では、抗癌剤は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と細胞の接触の完了の約３日以内に投与される。一実施態様では、抗癌剤は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と細胞の接触の完了の約１日以内に投与される。
【０１４４】
一態様では、本発明は、哺乳類における固形腫瘍を治療するための方法に関し、その腫瘍は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な濃度でＣＸＣＬ１２を発現し、その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、有効量の改変された免疫細胞組成物を、前記哺乳類に投与するステップを含み、少なくとも１つの抗癌剤を前記哺乳類に投与するステップが後に続く。一実施態様では、癌細胞は、固形腫瘍細胞である。一実施態様では、癌細胞は、白血病細胞である。一実施態様では、抗癌剤は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与の完了の約３日以内に投与される。一実施態様では、抗癌剤は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与の完了の約１日以内に投与される。
【０１４５】
一態様では、本発明は、ケモカインを発現している固形腫瘍細胞に関し、その細胞は、改変された自己由来ＰＢＭＣ組成物および化学療法薬と接触されている。一実施態様では、ケモカインは、ＣＸＣＬ１２である。一実施態様では、癌細胞は、固形腫瘍細胞である。一実施態様では、癌細胞は、白血病細胞である。
【０１４６】
一態様では、本発明は、患者においてｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な濃度でＣＸＣＬ１２を発現している固形腫瘍を局所的に治療するための方法に関し、その方法は：
ａ）前記腫瘍に供給している動脈または微小動脈を特定するステップ；
ｂ）前記腫瘍への血流に近位の前記の動脈または微小動脈内に、カテーテルまたはマイクロカテーテルを動脈内に配置するステップ（ここで、前記のカテーテルまたはマイクロカテーテルは、そこを通る流体を送達するためのルーメンおよび前記流体を送達するための手段を備える）；
ｃ）前記腫瘍によって誘導される前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果ｆｕｇｅｔａｘｉｓを阻害するように、有効量の改変された免疫細胞組成物を、前記カテーテルまたは前記マイクロカテーテルを通して、前記の腫瘍に供給している動脈または微小動脈に、定期的に投与するステップ；および
ｄ）続いて、有効量の抗癌剤を患者に投与するステップ、を含む。
【０１４７】
一実施態様では、腫瘍は、脳腫瘍である。
【０１４８】
一実施態様では、抗癌剤は、カテーテル、マイクロカテーテル、外部放射線源を用いて投与されて、または、腫瘍内または近位に注入または埋め込まれる。一実施態様では、当該方法は、ステップａ、ｂ、ｃ、および／またはｄを、患者の状態が改善するまで繰り返すステップをさらに含む。一実施態様では、抗癌剤は、放射線療法薬が前記腫瘍に供給している少なくとも１つの血管のアブレーションを引き起こすような、放射線療法薬である。
【実施例】
【０１４９】
以下の実施例は、説明目的のためのみであり、特許請求の範囲に記載された発明の限定として解釈されるべきでない。当業者が利用できる様々な代替の技術および手順が存在し、意図された発明をうまく実施するのを同様に可能にする。
【０１５０】
実施例１：ＡＭＤ３１００の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ対Ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ量の決定
新鮮に調製および精製されたヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を、健康なドナー末梢血から調製した。２０，０００のＴ細胞に、０．１μＭ〜１０μＭの濃度のＡＭＤ３１００を、コントロール、走化性またはｆｕｇｅｔａｃｔｉｃのセッティングで、トランスウェルの上側チャンバーにロードした。遊走した細胞を下側チャンバー内でカウントして、以前に説明したように、遊走を定量化した。Ｖｉａｎｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，１７６：２９０２−２９１４；Ｒｉｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．；７１（１６）；５５２２−３４、それぞれ、その全体で本明細書中に援用される。
【０１５１】
我々は、ＡＭＤ３１００に対するヒトＣＤ３＋Ｔ細胞の、二成分または二峰性の走化性（図１；１μＭでＣＩ  ２．３）およびｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ（図２；０．１μＭでＣＩ＝１．６）応答の明白な証拠を見た（ここで、ＣＩまたは走化性インデックス＝１．０は、コントロールである）。全てのウェルはトリプリケートで行なわれた。
【０１５２】
実施例２：ＡＭＤ３１００の局所的な抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ量の決定
定量的な遊出アッセイのために、精製されたヒトＣＤ３＋Ｔ細胞（およそ２×１０４細胞）を、イスコフ改変培地の全容量１５０μｌまで、各ウェル内のトランスウェル（登録商標）インサートの上側チャンバーに添加する。０．５％  ＦＣＳを含むＤＭＥＭにおいて哺乳類の腫瘍から単離された腫瘍細胞を、トランスウェルの下側、上側、または、下側および上側の両方のチャンバーに添加して、化学走性、ｆｕｇｅｔａｘｉｓ、および化学運動性の測定を含む細胞遊走の標準的な「チェッカーボード」分析を作成する。
【０１５３】
ＡＭＤ３１００の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ濃度を決定するために、チャンバーへの添加の前に、０．０１μＭ〜１０ｍＭのＡＭＤ３１００とともにＴ細胞をインキュベートする。
【０１５４】
３時間後に細胞を下側チャンバーから採取して、血球計数器を用いて細胞計数を行なう。
【０１５５】
ある濃度のＡＭＤ３１００と事前にインキュベートされるＴ細胞は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果はより低い濃度で観察されてｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果はより高い濃度で、二峰性の効果を示すことが予測される。
【０１５６】
実施例３：シプリューセル−Ｔおよびｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を用いた、前立腺癌の治療
抗原提示細胞（ＡＰＣ）が、前立腺癌を有する６５才の患者から単離されて、ＰＡＰ抗原に曝されて、および、ＧＭ−ＣＳＦによって成熟される。ＡＰＣは、患者に投与される。一定期間後に、ＡＰＣは、ＰＡＰ抗原に対する特異的なＴ細胞応答を刺激する。Ｔ細胞応答が検出されたときに、ＰＢＭＣの集団を患者の血液から取得して、ＡＭＤ３１００と混合およびインキュベートする。患者は、１．６×１０７の改変された細胞／ＡＭＤ３１００組成物を、腫瘍への直接インフュージョンを介して受け取る。あるいは、細胞およびＡＭＤ３１０は、別々に、および実質的に同時に投与され得る。改変された細胞およびＡＭＤ３１００を用いた治療は、共治療が前立腺癌の進行の低減をもたらすように、相乗効果を有すると考えられる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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