(57)【要約】  本発明は、メタ−［123Ｉ］ヨードベンジルグアニジン（［123Ｉ］ｍＩＢＧ）を用いる生体内撮像の方法に関し、より特に、前記方法を使用して、心不全を持つ被験者の定義された部分集合を特定の治療計画に層化する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）メタ−［123Ｉ］ヨードベンジルグアニジン（［123Ｉ］ｍＩＢＧ）によってヒト被験者の生体内画像を得るステップであって、前記被験者の左室駆出率（ＬＶＥＦ）が３５％よりも大きく、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）症状がクラスＩＩ以上である、ステップと；
（ｉｉ）前記被験者において［123Ｉ］ｍＩＢＧ取込みを測定するステップであって、前記生体内画像において心臓の関心領域（ＲＯＩ）および縦隔のＲＯＩを規定することを含む、ステップ；
（ｉｉｉ）前記心臓のＲＯＩと前記縦隔のＲＯＩとの間の［123Ｉ］ｍＩＢＧ取込みの比（Ｈ／Ｍ比）を計算するステップと；
（ｉｖ）Ｈ／Ｍが１．６未満であるかどうかに基づいて臨床判断を行うステップであって、前記臨床判断が、前記Ｈ／Ｍ比が１．６未満である場合に除細動器（ＩＣＤ）を植え込むことである、ステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ｉ）が、［123Ｉ］ｍＩＢＧを含む放射性医薬品組成物の静脈注射を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｉ）が、平面シンチグラフィを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｉ）が、早期および後期の正面平面シンチグラフィ画像を得ることを含む、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記早期の正面平面シンチグラフィ画像が、前記［123Ｉ］ｍＩＢＧを含む放射性医薬品組成物の注射の１５分後に得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記後期の平面シンチグラフィ画像が、前記［123Ｉ］ｍＩＢＧを含む放射性医薬品組成物の注射の３時間５０分後に得られる、請求項４または請求項５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記心臓が前記生体内画像で視覚化されることができ、前記心臓のＲＯＩが、心臓の心外膜境界によって規定される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記心臓が前記生体内画像で視覚化されることができず、前記心臓のＲＯＩが、心臓の推定される位置によって規定される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記縦隔のＲＯＩが上位縦隔内に規定される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
平均カウント密度が、前記心臓のＲＯＩと前記縦隔のＲＯＩの各々について得られる、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒト被験者のＮＹＨＡ症状がクラスＩＩＩ以上である、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
（ｉ）メタ−［123Ｉ］ヨードベンジルグアニジン（［123Ｉ］ｍＩＢＧ）によってヒト被験者の生体内画像を得るステップであって、前記被験者の左室駆出率（ＬＶＥＦ）が３５％よりも大きく、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）症状がクラスＩＩ以上である、ステップと；
（ｉｉ）前記被験者において［123Ｉ］ｍＩＢＧ取込みを測定するステップであって、前記生体内画像において心臓の関心領域（ＲＯＩ）および縦隔のＲＯＩを規定することを含む、ステップと；
（ｉｉｉ）前記心臓のＲＯＩと前記縦隔のＲＯＩとの間の［123Ｉ］ｍＩＢＧ取込みの比（Ｈ／Ｍ比）を計算するステップと；
（ｉｖ）Ｈ／Ｍが１．６未満であるかどうかに基づいて臨床判断を行うステップであって、前記臨床判断が、臨床試験の対象の選択である、ステップと
を含む方法。
【請求項１３】
ＬＶＥＦが３５％よりも大きく、ＮＹＨＡ症状がクラスＩＩ以上である患者の群においてＩＣＤ治療を案内するための方法での、［123Ｉ］ｍＩＢＧの使用であって、前記方法が請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法である、使用。
【請求項１４】
前記患者のＮＹＨＡ症状がクラスＩＩＩ以上である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法で使用するための［123Ｉ］ｍＩＢＧを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト被験者の医用撮像の分野に関する。特に、本発明は、前記被験者における心臓神経伝達機能の撮像に関し、前記被験者の管理を向上させる新規な撮像方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
米国（ＵＳＡ）ではおよそ５１０万人に心不全（ＨＦ）の臨床症状があり、有病率は増加を続けている（Ｙａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１３  ＪＡＣＣ；６２（１６））。同様に、欧州心臓病学会（ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）は、１５００万人のヨーロッパ人がＨＦを患っていると推定し、この数字は２０２０年には３０００万人まで増加すると予想される。慢性ＨＦは、高い罹患率および死亡率に関連している。ＨＦの絶対死亡率は、診断５年以内で約５０％にとどまっている。
【０００３】
薬物療法に加えて、植込み型除細動器（ＩＣＤ）などの装置による治療が有用であり、それは特にＨＦ症状の改善に有効性が証明されていて、不整脈イベントを減らすことによって心臓突然死を防ぐ。しかし、ＩＣＤの植込みおよび管理は高価である。２００６年に、米国での患者当たりの植込みの費用は２８，５００〜５５，２００ドルと推定され、毎年の追跡調査の費用は４，８００〜１７，０００ドルと推定された（Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．２００６  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ；９８（１０）：１４０９−１４１５）。より最近のオランダでの研究は、ＩＣＤの生涯の総計が６０，８００から６４，２００ユーロに及ぶことが見出された（Ｔｈｉｊｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｐａｃｉｎｇ  Ｃｌｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ；３７（１）：２５−３４）。
【０００４】
入手可能な証拠に基づいて、ＩＣＤ植込みの前に患者のリスク層別化を改善する努力がなされた。現在の米国および欧州連合（ＥＵ）のガイドライン（例えば、Ｙａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１３  ＪＡＣＣ；６２（１６）：ｅ１４７−２３９参照）は、心臓突然死のリスクを低下させるために、ＬＶＥＦが３５％以下でありニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能クラスＩＩまたはＩＩＩである全ての患者にＩＣＤの植込みを推奨した。
【０００５】
たとえ植込みを行っても、その最初の１年には、装置を植込みした患者の５％ほどが適切なショックまたは致死的な不整脈のペース停止を実際に経験する（Ｍｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ；３６７（２４）：２２７５−２２８３）。従って、実際に装置を植込みした患者の大多数は、実は装置の恩恵を受けていない。これらの患者はまた、装置植込みの合併症および継続的な管理から逃れられず、それには、術式自体の器質的合併症および感染性合併症、不適切な装置の起動、装置の故障、および数年毎の装置の電池交換の必要性が含まれる（Ｋｉｒｋｆｅｌｄｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ；３５：１１８６−１１９４；Ｂｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｅｕｒｏｐａｃｅ；１６：２２７−２３４）。最適な治療法および装置管理にもかかわらず、毎年、装置を持つＨＦ患者の約２％が突然死亡し、３％がその他の心臓原因、通常ＨＦまたは心筋梗塞によって死亡する。その上、ＩＣＤによって施される不適当なショックは、全ての原因および心血管死の高い発生率に関係しているように思われる（Ｍｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．上記）。Ａｌ−Ｋｈａｔｉｂ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ；１７２（１）：２５３−２５４）は、心臓突然死の一次予防のための装置は、ＬＶＥＦが３０％未満の患者にのみ植込みされるべきであることを示唆し、ＬＶＥＦが３０％〜３５％の間の患者集団はＩＣＤ植込みの利益を受けない可能性があることを示唆した。
【０００６】
リスク層別化を最適化し、個々の患者をこれらの観血的な選択肢に適切にトリアージして臨床成績を改善することには、臨床上の課題が残っている（Ｙａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．上記；Ｇｏｌｄｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ；１２３：２４２３−２４３０）。
【０００７】
メタ−［123Ｉ］ヨードベンジルグアニジン（［123Ｉ］ｍＩＢＧ）の予後値は、いくつかの研究で調査されている。２００８年にＶｅｒｂｅｒｎｅらは、１８のメタ−［123Ｉ］ヨードベンジルグアニジン（［123Ｉ］ｍＩＢＧ）研究のデータ（２００８  Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ；２９：１１４７〜１１５９）を再調査して、その予後の重要性を見出した。この再調査は、心不全があり後期Ｈ／Ｍが低下しているかまたは心筋［123Ｉ］ｍＩＢＧ洗い出しが増加している患者は、正常で半定量的な心筋ｍＩＢＧパラメータを持つ患者と比較して、予後が悪いと結論を下した。しかし、これらの結論は、患者集団、試験を実施するべき方法または結果から治療法の決定を導く方法についての具体的な指示がなくても、幅広い種類の条件に当てはまる。ＡＤＭＩＲＥ−ＨＦ治験では、［123Ｉ］ｍＩＢＧ製剤ＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）の予測値が調べられた（Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ；５５（２０）：２２１２〜２２２１）。この研究は、［123Ｉ］ｍＩＢＧ注射の４時間後の心／縦隔取込み比（Ｈ／Ｍ）を、ＨＦの進行、不整脈イベント（持続性心室頻拍、心停止、または適切なＩＣＤ放電）、または心臓死のリスク因子として評価した。１．６未満のＨ／Ｍ比は、ＬＶＥＦ、ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、およびＮＹＨＡ機能分類の調整の後の心イベントと独立に関係していた。［123Ｉ］ｍＩＢＧが、患者のＩＣＤ植込みの選択に有用であるかどうかは、まだ確立されていない。
【発明の概要】
【０００８】
第１の態様では、本発明は、
（ｉ）メタ−［123Ｉ］ヨードベンジルグアニジン（［123Ｉ］ｍＩＢＧ）によってヒト被験者の生体内画像を得るステップであって、前記被験者の左室駆出率（ＬＶＥＦ）が３５％よりも大きく、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）症状がクラスＩＩ以上である、ステップ；
（ｉｉ）前記被験者において［123Ｉ］ｍＩＢＧ取込みを測定するステップであって、前記生体内画像において心臓の関心領域（ＲＯＩ）および縦隔のＲＯＩを規定することを含む、ステップ；
（ｉｉｉ）前記心臓のＲＯＩと前記縦隔のＲＯＩとの間の［123Ｉ］ｍＩＢＧ取込みの比（Ｈ／Ｍ比）を計算するステップ；
（ｉｖ）Ｈ／Ｍが１．６未満であるかどうかに基づいて臨床判断を行うステップ
を含む方法に関する。
【０００９】
第２の態様では、本発明は、ＬＶＥＦが３５％よりも大きく、ＮＹＨＡ症状がクラスＩＩ以上である患者の群においてＩＣＤ治療を導くための方法での［123Ｉ］ｍＩＢＧの使用に関し、前記方法は、本発明の第１の実施形態の方法である。
【００１０】
第３の実施形態において、本発明は、
（ｉ）メタ−［１２３Ｉ］ヨードベンジルグアニジン（［１２３Ｉ］ｍＩＢＧ）によってヒト被験者の生体内画像を得るステップであって、前記被験者のＬＶＥＦが３５％よりも大きく、ＮＹＨＡ症状がクラスＩＩ以上である、ステップ；
（ｉｉ）前記被験者において［１２３Ｉ］ｍＩＢＧ取込みを測定するステップであって、前記生体内画像において心臓の関心領域（ＲＯＩ）および縦隔のＲＯＩを規定することを含む、ステップ；
（ｉｉｉ）前記心臓のＲＯＩと前記縦隔のＲＯＩとの間の［１２３Ｉ］ｍＩＢＧ取込みの比（Ｈ／Ｍ比）を計算するステップ；
（ｉｖ）Ｈ／Ｍが１．６未満であるかどうかに基づいて臨床判断を行うステップであって、前記臨床判断が、臨床試験の対象の選択である、ステップ
を含む方法を提供する。
【００１１】
第４の態様では、本発明は、本発明の第１または第３の態様のいずれかの方法で使用するための［123Ｉ］ｍＩＢＧを含む組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、最大の利益を受ける患者にＩＣＤを植え込むよう指導しようとしている臨床医にさらなるガイダンスを提供し、それによって、利益を受けない可能性のある患者のＩＣＤ植込みに関連する致死的となり得るリスクを避けるだけでなく、時間、労力および経費を節約する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】３５％超のＬＶＥＦ層のＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）のＨ／Ｍ比が１．６未満の患者と１．６以上の患者を比較する、５年の追跡調査時の総死亡率のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【図２】３５％超のＬＶＥＦ層のＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）のＨ／Ｍ比が１．６未満の患者と１．６以上の患者を比較する、５年の追跡調査時の心臓死亡率のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【図３】現地でのＬＶＥＦ分類（３５％超〜５８％）およびＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）取込みのＨ／Ｍ比（１．６０未満対１．６０以上）に基づく最初の不整脈イベントの時間についてのカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
特許請求される本発明の主題をより明白かつ簡潔に記載し示すために、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に対して、定義および特定の実施形態が以下に記載される。本明細書における特定の用語の例示は、非限定的な例としてみなされるべきである。
【００１５】
「メタ−ヨードベンジルグアニジン（ｍＩＢＧ）」は、ノルエピネフリン（ＮＥ）に類似した合成グアネチジン類似体である。123Ｉ−標識型（［123Ｉ］ｍＩＢＧ）は、以下の構造を有する：
【００１６】
【化１】
2018524275.tif 000002
【００１７】
［123Ｉ］ｍＩＢＧによる撮像は、心臓交感神経系の神経支配を評価するための確立された試験である。ＮＥの構造および機能類似体として、［123Ｉ］ｍＩＢＧは、同じ取込みおよび蓄積経路に供される。［123Ｉ］ｍＩＢＧは、主にＮＥ輸送体（ＮＥＴ）によって細胞外環境からシナプス前交感神経終末に取り込まれる。ＮＥと同様に、［123Ｉ］ｍＩＢＧは、その後に前シナプス小胞に貯蔵されるが、ＮＥと対照的にそれは代謝を受けない。この［123Ｉ］ｍＩＢＧの蓄積により、心臓などのアドレナリン作動性神経の交感神経支配の生体内撮像が可能となる。［123Ｉ］ｍＩＢＧは、ＧＥヘルスケアより放射性医薬品製剤ＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）として市販されている。
【００１８】
「左室駆出率（ＬＶＥＦ）」は、心拍のたびに左心から送り出される血液の割合である。ＬＶＥＦの正常値は、５０％超であるが、心不全の患者ではＬＶＥＦは一般的に４０％を下回り、多くの例では３０％を下回る。
【００１９】
「ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）クラス」は、患者の心不全の程度についての確立された基準である。クラスＩ〜ＩＶは、次のように理解される：
【００２０】
【表１】
2018524275.tif 000003
【００２１】
一実施形態では、前記ＮＹＨＡクラスは、被験者がガイドラインによる治療（ＧＤＭＴ）を受けている間に存在する。一実施形態では、前記ＮＹＨＡクラスはＩＩＩ以上である。一実施形態では、前記ＮＹＨＡクラスはＩＶである。
【００２２】
用語「［123Ｉ］ｍＩＢＧ取込み」とは、被験者へのその投与後の定められた時間に前記被験者の組織に保持される［123Ｉ］ｍＩＢＧの量をさす。［123Ｉ］ｍＩＢＧ取込みは、前記被験者での実際の取込み、ならびに本発明の方法のステップ（ｉ）で得られる生体内画像に示される取込みであると理解されることができる。
【００２３】
用語「規定する」とは、関心領域（ＲＯＩ）を規定することに関して、ＲＯＩに対応する生体内画像上の範囲を描画することを含むプロセスをさす。一実施形態では、生体内画像は、コンピュータスクリーン上に表されるデジタル画像であり、描画は適したソフトウェアパッケージによって達成される。
【００２４】
Ｈ／Ｍが１．６未満であるかどうかに基づいて「臨床判断を行う」ステップは、さまざまな臨床判断、例えば被験者の層別化のための臨床試験での、または患者の臨床治療での臨床判断を含み得る。一実施形態では、前記臨床判断は、臨床試験のための被験者の選択である。臨床試験の統計は、心イベント（例えば、致死的となり得る心停止）を持つ処置群および未処置群の患者コホートに依存するので、本発明の方法を使用することによって高リスク患者を特定し治験に入れることができる。これは治験において発生率を増加させ、有効性を実証するために必要とされる被験者の数を減らす。一実施形態では、前記臨床判断は、前記Ｈ／Ｍ比が１．６未満である場合に除細動器（ＩＣＤ）を植え込むことである。用語「植込み型除細動器（ＩＣＤ）」とは、心不全の治療に使用される医療装置をさし、左上胸部の皮膚の下に設置される発生装置と、静脈を通って心臓の右室に渡される発生装置に接続されたワイヤを含む。この装置は、心臓のカルディオバージョン、除細動およびペーシングを実施するように構成されている。ＩＣＤｓはまた、心室頻拍（ＶＴ）のような頻拍性不整脈の終止のためのペーシング刺激技法の使用をさす抗頻拍ペーシング機能も有し得る。それは、電気ショックを使用するよりも痛みのないＶＴを終わらせる方法である。皮下ＩＣＤｓ（Ｓ−ＩＣＤｓ）（すなわち、リードおよびワイヤが静脈に挿入されず、皮下に挿入される）も現在利用可能である。これらは植込みがより容易であり、合併症が起こりにくい。しかし、設計により、リード／ワイヤが皮下にあるのでこれらは抗ペーシング機能は持つことができない。
【００２５】
本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ｉ）は、［123Ｉ］ｍＩＢＧを含む放射性医薬品組成物の静脈注射を含む。用語「静脈注射」とは、一般に皮下注射針を使用する、被験者の静脈への直接的な物質の投与をさす。
【００２６】
「［123Ｉ］ｍＩＢＧを含む放射性医薬品組成物」は、［123Ｉ］ｍＩＢＧをヒト投与に適した形態で含む組成物である。一実施形態では、前記放射性医薬品組成物は、生体適合性担体を含む。「生体適合性担体」という用語は、組成物が生理学的に許容される、すなわち、毒性または過度の不快感を伴わずに哺乳動物の身体に投与することができるような流体、特に液体を意味する。生体適合性担体は、適切には、無菌、パイロジェンフリーの注射用水；（注射用の最終製品が等張性となるように有利にバランスさせてもよい）生理食塩水などの水溶液；生体適合性の緩衝剤を含む緩衝水溶液（例えば、リン酸緩衝液）；１つまたは複数の浸透圧調節物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性の対イオンとの塩）、糖類（例えば、グルコースまたはスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトールまたはマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）、または他の非イオン性ポリオール材料（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液などの注射可能な担体液である。好ましくは、生体適合性担体は、発熱物質を含まない注射水、等張性の生理食塩水またはリン酸緩衝液である。従って、水性懸濁液は、適切に水不混和性の有機溶媒を除外する。
【００２７】
本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ｉ）は、平面シンチグラフィを含む。用語「平面シンチグラフィ」は、生物活性分子（例えば、［123Ｉ］ｍＩＢＧ）に結合した注入されたガンマ放出同位体の分布を、平面Ｘ線スキャンに類似する１つの二次元画像に画像化する。用語「正面平面シンチグラフィ画像（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｐｌａｎａｒ  ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｉｃ  ｉｍａｇｅ）」は、生体内撮像分野の当業者に被験者の正面から撮影した画像として十分理解されるであろう。
【００２８】
本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ｉ）は、早期および後期の正面平面シンチグラフィ画像を得ることを含む。用語「早期」および「後期」は、本発明の正面平面シンチグラフィ画像の文脈において、［123Ｉ］ｍＩＢＧの投与に続いて［123Ｉ］ｍＩＢＧの洗い出し前および洗い出し後にそれぞれ撮影した画像をさす。用語「洗い出し」とは、交感神経細胞に特異的に取り込まれていない［123Ｉ］ｍＩＢＧの被験者の器官および組織からの除去をさす。一実施形態では、前記早期の正面平面シンチグラフィ画像は、前記［123Ｉ］ｍＩＢＧを含む放射性医薬品組成物の注射の１５分後に得られる。一実施形態では、前記後期の平面シンチグラフィ画像は、前記［123Ｉ］ｍＩＢＧを含む放射性医薬品組成物の注射の４時間後に得られる。
【００２９】
前記生体内画像で前記心臓が視覚化され得る本発明の方法の一実施形態では、前記心臓のＲＯＩは、心臓の心外膜境界によって規定される。「心臓の心外膜境界」とは、心臓と直接接触し、それによって心臓の外縁を規定する心膜の最内層をさす。
【００３０】
前記生体内画像で前記心臓が視覚化されない本発明の方法の一実施形態では、前記心臓のＲＯＩは、心臓の推定される位置によって規定される。心臓の生体内撮像分野の当業者は、前記生体内画像で心臓を視覚化することができない例で「心臓の推定される位置」を簡単な方法で見出すことができるであろう。
【００３１】
「縦隔」は、緩い結合組織によって囲まれた胸腔の中心の区画である。一実施形態では、前記縦隔のＲＯＩは上位縦隔内に規定される。「上位縦隔」とは、肺尖部の下の縦隔の区域をさす。一実施形態では、縦隔のＲＯＩは、左右の肺の中間面から等距離の前記上位縦隔内の生体内画像の規定された部分である。
【００３２】
Ｈ／Ｍ比を計算する定義された方法は、当技術分野で公知である。例えば、ＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）の処方情報は、ＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）を使用する平面シンチグラフィによって得られる生体内画像を使用して実行されるはずであるステップを詳細に記載する（ＧＥヘルスケアＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）ヨーベングアンＩ  １２３注入処方情報、２０１３年３月）。
【００３３】
本発明の方法の一実施形態では、平均カウント密度は、前記心臓のＲＯＩと前記縦隔のＲＯＩの各々について得られる。用語「平均カウント密度」とは、特定のＲＯＩの画素あたりの平均カウントをさす。
【００３４】
本発明の方法の一実施形態では、前記［123Ｉ］ｍＩＢＧ撮像は、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）撮像を含む。「ＳＰＥＣＴ撮像」は、上に定義される平面シンチグラフィと同じ薬剤を使用して、放射性トレーサの分布の一連の隣接する二次元画像を生成する撮像（ｉｍａｇｉｎｅ）方法と定義することができる。
【００３５】
ＡＤＭＩＲＥ−ＨＦ治験（商標（Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ；５５（２０）：２２１２〜２２２１））の延長で、下の実施例１は、Ａｄｒｅｖｉｅｗ（商標）の初回投与から５年間追跡調査された患者を記載する。ＬＶＥＦが３５％よりも大きい患者の下位集団において、５年総死亡率は、Ｈ／Ｍ比が１．６未満の患者について４６．５％であり、Ｈ／Ｍ比が１．６以上の患者についてはたった１９．６％であった。さらに、同じ下位集団において、心臓死亡率は、Ｈ／Ｍ比が１．６未満の患者について１６％であり、Ｈ／Ｍ比が１．６以上の患者についてはたった３．３％であった。この後者の知見は重要である。それは、ＩＣＤｓがその主な利点を示すことができるのは心臓死亡率の低下にあるためである。従って、本発明は、ＬＶＥＦが３５％よりも大きいＨＦ患者の中で、心臓死のリスクが高く、そのためにＩＣＤ植込みを必要とする患者を特定することができる。心不全（ＨＦ）患者の管理のための現行のガイドラインは、ＬＶＥＦが３５％以下である場合にＮＹＨＡクラスＩＩのＨＦ患者にＩＣＤを植え込まなければならないことを明記している。従って、本発明は、これらの確立されたガイドラインに反して、ＬＶＥＦが３５％よりも大きい患者における有用性を実証する、すなわち、本発明は、ＩＣＤを埋め込むことから利益を受けることになる、ＬＶＥＦが３５％よりも大きい患者を特定するのに［123Ｉ］ｍＩＢＧのＨ／Ｍ比が役立つことを実証する。
【００３６】
本明細書に定義される本発明の第１の態様に定義される定義および実施形態は、本発明の第２の態様にも等しく適用される。
【００３７】
実施例の簡単な説明
実施例１は、ＬＶＥＦが３５％よりも大きい被験者において心臓死のリスクを予測する［123Ｉ］ｍＩＢＧ撮像の能力を評価するための研究を記載する。
【００３８】
実施例で使用される略語リスト
ＮＹＨＡ：ニューヨーク心臓病学会
ＬＶＥＦ：左室駆出率
ＩＲＢ：治験審査委員会
ＩＥＣ：医療機関内倫理委員会
ＳＳＤＩ：社会保障死亡指数
ＣＲＦ：症例報告書
ＨＦ：心不全
ＬＶＡＤ：左室補助装置
ＩＣＤ：植込み型除細動器
Ｈ／Ｍ：心／縦隔比
ＲＯＩ：関心領域
ＣＩ：信頼区間
【実施例１】
【００３９】
ＬＶＥＦが３５％よりも大きい被験者における心臓死のリスクを予測するための［123Ｉ］ｍＩＢＧ撮像の評価
研究デザインおよび被験者
第４相非盲検多施設治験を実行して、ＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）撮像の予後有用性を調査して、ＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）の投与の日付から６０カ月の追跡調査の間に死亡することになる、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩまたはＩＩＩのＨＦを持つ被験者を特定した。ＡＤＭＩＲＥ−ＨＦ治験（Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ；５５（２０）：２２１２−２２２１）に登録し、ＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）を投与されたＨＦ被験者に参加する資格があった。
【００４０】
全ての被験者は、治験情報の収集の前にインフォームドコンセントの用紙の記入を完了させた。しかし、インフォームドコンセントの免除が施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）／医療機関内倫理委員会（ＩＥＣ）から、存在することのできなかった被験者のために；彼らと連絡を取ろうとしているうちに死亡したと判断された被験者のために；そして生存していると判断されたがインフォームドコンセントを提供することを辞退した被験者のために要請された。死亡した被験者および存在することのできなかった被験者については、生存状態ならびに医療施設の記録および公開されている情報源（死亡証明書、報道、社会保障死亡指数［ＳＳＤＩ］等）からの情報を症例報告書（ＣＲＦ）に記録することを許可するようにＩＲＢ／ＩＥＣに求めた。インフォームドコンセントを提供することを辞退した被験者については、被験者が生存していたことをＣＲＦに記録することを許可するようにＩＲＢ／ＩＥＣに求めた。
【００４１】
被験者の状態は１つの時点、特に被験者または被験者の生存状態を知っている別の個人と連絡した日付で判断された。プロトコールに従って、救命介入の詳細を検証するためだけに本人の訪問が求められた。
【００４２】
追跡調査情報の収集
被験者が死亡していると判断された場合、認可されたインフォームドコンセントの用紙またはＩＲＢ／ＩＥＣ権利放棄の規定によって、指定された医療提供者、ならびにＳＳＤＩなどの公開されている情報源から情報を求めた。ＡＤＭＩＲＥ−ＨＦ治験の最後の追跡調査の後に死亡したことが確認された被験者について、調査者はその死亡を心臓性（ＨＦ、突然死、心筋梗塞、または他の原因による）かまたは非心臓性に分類するために死亡の日付および原因を決定しようと努力した。
【００４３】
被験者がＡＤＭＩＲＥ−ＨＦ治験の最後の接触の日付に生存している場合、調査者は、被験者の最後の追跡調査の後に次のイベントカテゴリーのいずれかが起こった場合を示した：
カテゴリー１：心臓生理の変化
・心移植
・左室補助装置（ＬＶＡＤ）の挿入
カテゴリー２：生命を脅かすおそれのある不整脈イベント
・蘇生した心停止。
【００４４】
・適切な植込み型除細動器（ＩＣＤ）の放電（抗頻拍ペーシングまたは除細動）。
【００４５】
ＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）の投与を受け、ＡＤＭＩＲＥ−ＨＦ治験での撮像に成功した全ての被験者を含む有効性集団は、プロトコール逸脱の理由で中止されず、この治験の全ての参加基準を満たした。
【００４６】
主な分析では、６０カ月の追跡調査中のＨＦ被験者の死亡について、１．６０以上かまたは１．６０未満に二分された平面ＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）撮像で数値Ｈ／Ｍ比の予後値が検査された。時間ｔの相対ハザードをこれらの被験者について評価して、下に記載される比例ハザードモデルによる平面ＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）撮像で数値Ｈ／Ｍ比の予後値を評価した。一変量コックス比例ハザードモデルを各々の被験者の死亡までの時間に当てはめた。死亡するまでの時間は目的の応答変数であり、日単位で測定された。コックス比例ハザードモデルを使用して、低および高と表される、Ｈ／Ｍ比に基づく２つの群（１．６０未満と１．６０以上）の被験者の時間ｔの死亡について、相対ハザードを評価した。
【００４７】
平面シンチグラフィを使用する有効性分析は、導出されたコンセンサスリーダーの解釈をＨ／Ｍ比に使用した。この１つの解釈は、少なくとも２つのリーダーに承認された３時間、５０分のＨ／Ｍ比に基づいた。異なるＨ／Ｍ比が各リーダーに承認された場合、平均値を分析に使用した。２つのリーダーが、画像を診断的でないと判断した場合、被験者を診断的でないとみなし、分析から除外した。
【００４８】
各々の平面画像について、心筋および縦隔の関心領域（ＲＯＩｓ）を描画し、Ｈ／Ｍ比をスポンサーに提供される方法論に従って、下に記載されるように計算した：
（１）心臓の心外膜境界を規定する不規則なＲＯＩを描画する。心筋の全てまたは大部分を視覚化することができないために心外膜境界を定義することができない場合は、解剖学的誘導のために左右の下肺の中間面を使用して、心臓の推定される位置に基づいてＲＯＩを描画する。
【００４９】
（２）肺尖部の推定位置を示すために水平線を描画する。画像の最も上位の面が肺尖部を含まない場合（小型のガンマカメラの視野が限られているため）、画像表示の上部にこの線を描画する。
【００５０】
（３）左右の肺の中間面からほぼ等距離に垂直線を描画する。
【００５１】
（４）ステップ２で求めた水平線との交差点の下方の４画素から出発する垂直線に沿った１２画素のカウントを調べ、カウントが最小の画素を特定する。２以上の画素のカウントが同じ数である場合、最も上位に位置する画素を選ぶ。
【００５２】
（５）ステップ４で中心と規定された画素を用いて、正方形ＲＯＩを７×７の寸法で描画する。
【００５３】
（６）ステップ１で求めた全心筋ＲＯＩのカウント／画素を、ステップ５で求めた７×７画素の縦隔のＲＯＩのカウント／画素で除算することによってＨ／Ｍ比を計算する。
【００５４】
結果
信頼区間（ＣＩ）は、二項比率のための正確なクロッパー・ピアソン法を使用して計算した。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
表１：コアラボ左室駆出率分類およびＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）に基づく総死亡率の要約
平面シンチグラフィでの投与後３時間５０分の取込みのＨ／Ｍ比。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
表２：平面シンチグラフィでの投与後３時間５０分のコアラボ左室駆出率分類およびＡｄｒｅＶｉｅｗ（商標）取込みのＨ／Ｍ比に基づく心臓死亡率の要約。
【００５９】
その上、５年追跡調査時の総死亡率および心臓死亡率のカプラン・マイヤー曲線は、コアラボでの示度による３５％超のＬＶＥＦ層のＨ／Ｍ比が１．６未満の患者と同比が１．６以上の患者との間に有意差を示した。これは図１（総死亡率）、図２（心臓死）、および図３（最初の不整脈イベント）に示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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