(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｑ、Ａ１〜Ａ８、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載されたとおりである］で示される化合物に関する。式（Ｉ）で示される化合物及びその医薬組成物は、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達の望ましくない又は過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置に有用である。
2018510140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３４８】
2018510140.tif 000376
［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｎ又はＣであり、ここで、ＱがＮであるとき、Ａ１とＱとの間の結合は二重結合ではなく、かつＱとＡ４との間の結合は二重結合ではなく；
Ａ１は、ＮＲ１、Ｎ、Ｓ、ＣＲ１又はＣＨＲ１であり；
Ａ２は、ＮＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２又はＣＨＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ４は、Ｎであり；そして
Ａ１〜Ａ４のうちの１、２又は３個はＮであり、ここで：
各Ｒ１は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１のアルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又は３〜１１員ヘテロシクリルによって場合により置換されており；Ｒ１のシクロアルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；Ｒ１のアルコキシは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨによって場合により置換されており；そしてＲ１のヘテロシクリルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換されており、
各Ｒ２は独立に、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、Ｒｃによって場合により置換されているか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、該環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ５〜Ａ８のうちの１個はＮであり、そして残りはＣＲ６であるか、又はすべてがＣＲ６であり；
Ｒ６は、出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、及びＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒｃ及びＲｄは各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に結合するとき、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基の任意の部分は、出現ごとに各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−（３〜１１員ヘテロシクリル）（ここで、このヘテロシクリルは、Ｒｅによって場合により置換されている）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によって更に置換されており、ここで、Ｒｆの任意のアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてもよい］で示される化合物（但し、該化合物は、化合物番号１ｘ〜１９９ｘからなる群より選択される化合物以外である）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項２】
ＱがＣであり、そして化合物が、式（ＩＩ）：
【化３４９】
2018510140.tif 000377
［式中、環Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｒ４及びＲ５は、請求項１において定義されたとおりである］で示される、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項３】
環Ａが単環である、請求項１若しくは請求項２記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項４】
Ａ１が、Ｎ又はＣＨＲ１である、請求項１若しくは請求項２記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項５】
Ａ１がＮであり、Ａ２がＳであり、そしてＡ３がＣである、請求項４記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項６】
Ａ２が、Ｎ、Ｏ又はＣＨＲ２である、請求項１若しくは請求項２記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項７】
Ａ１がＳであり、Ａ２がＮであり、そしてＡ３がＣである、請求項６記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項８】
Ａ２がＯである、請求項１若しくは請求項２記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項９】
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＯであり、そしてＡ３がＣである、請求項８記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項１０】
Ａ１が、ＮＲ１、Ｓ又はＣＲ１であり；そしてＡ２が、ＮＲ２、Ｓ又はＣＲ２である、請求項１若しくは請求項２記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項１１】
環Ａが単環である、請求項１０記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項１２】
Ａ１がＮＲ１である、請求項１１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項１３】
Ａ２がＣＲ２であり、そしてＡ３がＣである、請求項１２記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項１４】
Ａ１がＣＲ１である、請求項１１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項１５】
Ａ２がＣＲ２であり、そしてＡ３がＮである、請求項１４記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項１６】
Ａ１がＳである、請求項１０記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項１７】
Ａ２がＣＲ２であり、そしてＡ３がＣである、請求項１１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項１８】
Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８が各々独立にＣＲ６であり、ここで、Ｒ６が、出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群より選択され、そしてｎが０である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項１９】
環Ｂが置換フェニルであり、かつＱがＣであり；そして化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３５０】
2018510140.tif 000378
［式中、ｎは、０、１又は２であり、そして各Ｒ６は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群より選択される］で示される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項２０】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されているＣ８−Ｃ１０シクロアルキルを形成する、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項２１】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されている４〜９員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項２２】
以下の部分：
【化３５１】
2018510140.tif 000379
式中、
Ａ９が、Ｏ、ＮＲ１１又はＣＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８が各々独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択されるか、あるいはＲ７及びＲ８が一緒になって＝Ｏを形成し、そして
Ｒ９及びＲ１０が各々独立に、Ｈ及びＲｅより選択されるか、あるいはＲ９及びＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されているＣ５−Ｃ６シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項２３】
Ｒ７及びＲ８が一緒になって＝Ｏを形成し；Ｒ９及びＲ１０が各々Ｈであり、；そしてＡ９がＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２２記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項２４】
部分：
【化３５２】
2018510140.tif 000380
請求項２２記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項２５】
化合物が以下：
【表５】
2018510140.tif 000381
2018510140.tif 000382
2018510140.tif 000383
2018510140.tif 000384
2018510140.tif 000385
より選択される、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、若しくはその薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
治療における使用のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載されたとおりの化合物又は医薬組成物。
【請求項２８】
炎症状態の処置のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載されたとおりの化合物又は医薬組成物の使用。
【請求項２９】
炎症状態の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載されたとおりの化合物又は医薬組成物の使用。
【請求項３０】
炎症状態が、ループス、全身性エリテマトーデス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群より選択される、請求項２８又は２９に記載されたとおりの使用。
【請求項３１】
患者における炎症状態の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載されたとおりの化合物又は医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
炎症状態が、ループス、全身性エリテマトーデス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群より選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
請求項１記載の式（Ｉ）：
【化３５３】
2018510140.tif 000386
［式中、Ｑ、Ａ１〜Ａ８、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜２５のいずれか一項に定義されたとおりである］で示される化合物を調製する方法であって：
式（Ａ）：
【化３５４】
2018510140.tif 000387
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである］で示される化合物を
式（Ｂ）：
【化３５５】
2018510140.tif 000388
［式中、［Ｍ］は、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はトリフルオロボラート塩である］で示される化合物と、
（ａ）（ｉ）パラジウム（０）触媒又は（ａ）（ｉｉ）銅触媒及び（ｂ）塩基の存在下、鈴木反応条件下で接触させて、式（Ｉ）で示される化合物を生成することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ａ）の下、２０１５年２月２５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０７７１７６号の恩典を主張し、それは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、とりわけ癌及び炎症状態を処置するのに有用なＮＦ−ｋＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＮＦ−ｋＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）はまた、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼ１４（ＭＡＰ３Ｋ１４）としても知られており、そしてセリン／トレオニンキナーゼ、かつ、ＭＡＰＫファミリーの一員である。これは当初、ツーハイブリッドスクリーン法で、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）関連因子２（ＴＲＡＦ２）の結合パートナーとして同定された［Malinin, NL, et al., Nature, 1997, 385:540-4を参照のこと］。ＮＩＫの過剰発現は、ＮＦ−ｋＢの活性化を導き、そしてキナーゼ活性を欠くＮＩＫのドミナントネガティブ型は、ＴＮＦ及びＩＬ−１処置に応答してＮＦ−ｋＢ活性化を阻害することができた。このように、ＮＩＫは、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の重要な成分として同定されている。科学研究は、癌細胞においてＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路を遮断することが、このような細胞に増殖を停止させるか、死滅させるか、又は他の抗癌治療の作用に対して感受性をより高めさせることができることを示している。加えて、研究は、ＮＦ−ｋＢが炎症に関与する多くの遺伝子の発現を制御すること、並びにＮＦ−ｋＢシグナル伝達が、とりわけループス（全身性エリテマトーデスを含む）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、関節炎、敗血症、胃炎及び喘息等の多くの炎症状態において、慢性的に活性であることが分かることを示している。したがって、ＮＩＫを阻害し、そしてそれによってＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の望ましくない又は過剰な活性化を阻害するか、弱めるか又は減少させることが可能な有機化合物は、そのようなＮＦ−ｋＢシグナル伝達の望ましくない又は過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置に対して治療的有用性を有することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の簡単な概要
ＮＩＫキナーゼの阻害剤であるアルキニルアルコール化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びに癌及び炎症性疾患等のＮＩＫキナーゼによって介在される疾患を処置するための方法が開示される。
【０００５】
一つの態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2018510140.tif 000003
［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｎ又はＣであり、ここで、ＱがＮであるとき、Ａ１とＱとの間の結合は二重結合ではなく、かつＱとＡ４との間の結合は二重結合ではなく；
Ａ１は、ＮＲ１、Ｎ、Ｓ、ＣＲ１又はＣＨＲ１であり；
Ａ２は、ＮＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２又はＣＨＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ４は、Ｎであり；そして
Ａ１〜Ａ４のうちの１、２又は３個はＮであり、ここで：
各Ｒ１は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１のアルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又は３〜１１員ヘテロシクリルによって場合により置換されており；Ｒ１のシクロアルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；Ｒ１のアルコキシは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨによって場合により置換されており；そしてＲ１のヘテロシクリルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換されており、
各Ｒ２は独立に、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、Ｒｃによって場合により置換されているか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、該環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ５〜Ａ８のうちの１個はＮであり、そして残りはＣＲ６であるか、又はすべてがＣＲ６であり；
Ｒ６は、出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、及びＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒｃ及びＲｄは各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に結合するとき、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基の任意の部分は、出現ごとに各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−（３〜１１員ヘテロシクリル）（ここで、このヘテロシクリルは、Ｒｅによって場合により置換されている）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によって更に置換されており、ここで、Ｒｆの任意のアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてもよい］で示される化合物（但し、該化合物は、表１ｘ中の化合物番号１ｘ〜１９９ｘからなる群より選択される化合物以外である）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩が提供される。
【０００６】
いくつかの実施態様において、ＱはＣであり、そして該化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2018510140.tif 000004
［式中、環Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである］で示される。
【０００７】
いくつかの実施態様において、環Ｂは置換フェニルであり、そしてＱはＣであり；そして該化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018510140.tif 000005
［式中、環Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ４及びＲ５は、式（ＩＩ）に関して定義されたとおりであり、ｎは、０、１又は２であり、そして各Ｒ６は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群より選択される］で示される。
【０００８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、以下の部分：
【化４】
2018510140.tif 000006
式中、
Ａ９は、Ｏ、ＮＲ１１又はＣＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は各々独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択されるか、あるいはＲ７及びＲ８は一緒になって＝Ｏを形成し、そして
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に、Ｈ及びＲｅより選択されるか、あるいはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されているＣ５−Ｃ６シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物、及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）で示される化合物又はその医薬組成物を提供する。別の実施態様において、本発明は、炎症状態の処置のための医薬の調製のための、化合物又は医薬組成物の使用を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、とりわけ癌、炎症状態、及び自己免疫疾患を含む疾患及び障害の処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物、及びその医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、例えば、とりわけ癌、炎症状態、又は自己免疫疾患等の疾患及び障害の処置における、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物、又はその医薬組成物の方法（又は使用）を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、とりわけ癌、炎症状態、又は自己免疫疾患の処置のための医薬の調製のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物の合成に有用な化合物中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、中でも、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物及びその変形体、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物を含む医薬組成物、並びに、例えば、ある特定の癌及び炎症状態等のＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の望ましくない又は過剰な活性化に関連している疾患及び障害を処置することにおいて、そのような化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
【００１６】
定義
用語「アルキル」は、飽和の直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は独立に、本明細書において記載される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。一つの例において、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子である（Ｃ１−Ｃ１８）。他の例において、アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。いくつかの実施態様において、「場合により置換されているアルキル」に対する置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）又はピリミジニルの１〜６個の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、場合により置換されていてもよい。
【００１７】
用語「アルキレン」は、それ単独で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜８個、１〜６個又は１〜３個の炭素原子を有するであろう。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ、二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指し、そして典型的には、２〜１２個の炭素原子、例えば２〜８個、２〜６個又は２〜３個の炭素原子を有する。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」基は、場合により置換されていてもよい。
【００１８】
用語「ヘテロアルキル」は、指定された数の炭素原子、又は何も指定されていない場合には１８個以下の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を指し、そしてここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化され得る。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、及びＳより選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化され得る。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残りに結合されている位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置され得る（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３を含む。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個以下のヘテロ原子が連続することができる。ヘテロアルキル基は、場合により置換され得る。いくつかの実施態様において、「場合により置換されているヘテロアルキル」に対する置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルの１〜４個の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、場合により置換されていてもよい。
【００１９】
用語「ヘテロアルキレン」は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれか又は両方を占有することができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。ヘテロアルキレン基は、場合により置換されていてもよい。
【００２０】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和又は部分不飽和炭化水素環基を指し、ここで、シクロアルキル基は、本明細書において記載される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。一つの例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子である（Ｃ３−Ｃ１２）。他の例において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の例において、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の例において、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例において、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジューテリオシクロヘキシル（perdeuteriocyclohexyl）、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン（bicycle[3.1.1]heptane）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。いくつかの実施態様において、「場合により置換されているシクロアルキル」に対する置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルの１〜４個の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、場合により置換されていてもよい。
【００２１】
用語「シクロアルキレン」は、シクロアルキル基から誘導される二価の基を意味する。シクロアルキレン基は、場合により置換されていてもよい。
【００２２】
「複素環基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、互換可能に使用され、そして任意の単環式、二環式又はスピロ、飽和又は不飽和、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指し、ここで、環原子は、炭素であり、そして環又は環系における少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素より選択されるヘテロ原子である。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、該環系の分子の残部への結合点にかかわらず、その系は複素環である。一つの例において、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」、すなわち、３〜１１員複素環）を含み、そして単環、二環及びスピロ環系を含み、ここで、環原子は、炭素であり、そして環又は環系における少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素より選択されるヘテロ原子である。一つの例において、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素より選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素より選択される１個以上のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、５〜６員単環を含む。一つの例において、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、そして任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素より選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜９員スピロ環を含む。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル（thiiranyl）、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（thietanyl）、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル（homopiperidinyl）、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジ���ル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル（1-azaspiro[4.5]decan-2-only）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イル Ｎ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イル、並びに１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等のオキサジアゾリルである。２〜４個の窒素原子を含有する５員環の複素環の例は、イミダゾール−２−イル等のイミダゾリル；１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル等のトリアゾリル、及び１Ｈ−テトラゾール−５−イル等のテトラゾリルを含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、及びベンゾイミダゾール−２−イルである。６員複素環の例は、１〜３個の窒素原子及び場合により硫黄又は酸素原子を含有し、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イル等のピリジル；ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル等のピリミジル；１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル等のトリアジニル；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド、並びにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」に対する置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルの１〜６個の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環部分は、場合により置換されていてもよい。
【００２３】
用語「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基から誘導される二価の基を意味する。ヘテロシクリレン基は、場合により置換されていてもよい。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が、窒素、酸素及び硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族環である、任意の単環式、二環式又は三環式環系を指し、そして一例の実施態様において、少なくとも１個のヘテロ原子は、窒素である。例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照のこと。この定義には、上記のヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合している、任意の二環式基が含まれ、ここで、アリール環又はヘテロアリール環は、分子の残りに結合している。一つの実施態様において、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、４〜６員単環式芳香族基を含む。別の実施態様において、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、５〜６員単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換され得る。いくつかの実施態様において、「場合により置換されているヘテロアリール」に対する置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルの１〜６個の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、場合により置換されていてもよい。
【００２５】
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合される。例を挙げると、炭素結合型のヘテロシクリル基は、ピリジン環の２、３、４、５若しくは６位、ピリダジンの３、４、５若しくは６位、ピリミジン環の２、４、５若しくは６位、ピラジン環の２、３、５若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロール環の２、３、４若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾール環の２、４若しくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾール環の３、４若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２、３若しくは４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７若しくは８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７若しくは８位での結合配置を含む。
【００２６】
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基は、Ｎで結合されている。例を挙げると、窒素結合型のヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置を含む。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りに結合しているアルキル基を指す。非限定例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。アルコキシ基は、ハロゲン等によって場合により置換されていてもよい。
【００２８】
用語「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りに結合しているアルキル基を指す。非限定例は、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含む。アルキルチオ基は、ハロゲン等によって場合により置換されていてもよい。
【００２９】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ単独で又は別の置換基の一部として、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。用語「ハロアルキル」は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の両方を含むことを意味する。加えて、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
【００３０】
用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）２を指す。
【００３１】
用語「アリール」は、特に断りのない限り、単一の環、又は一緒に縮合され、かつ指定された数のアリール環原子を有する多環（最大で３個の環）であることができる、多価不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素環基を意味する。アリール基は、場合により置換され得る。
【００３２】
「フェニレン」基は、フェニル基から誘導される二価の基を指す。フェニレン基は、場合により置換されていてもよい。
【００３３】
「場合により置換されている」は、特に規定のない限り、ある基が、非置換であっても、あるいはその基に対して列挙された置換基（該置換基は、同じであっても又は異なっていてもよい）の１個以上（例えば、０、１、２、３、４又は５個以上）によって置換されていてもよいことを意味する。すなわち、場合により置換されている置換基は、出現ごとに独立している。一つの実施態様において、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。
【００３４】
アルキル及びシクロアルキルに対する場合による置換基は、限定されないが、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ’、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニル）、非置換ヘテロシクリル、ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’、ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、アミジノ、グアニジン、（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、（ＣＨ２）１−４ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）１−４ＳＲ’、（ＣＨ２）１−４ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｒ’、及び（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’又はそれらの組み合わせを０〜（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’は、そのような基中の炭素原子の総数である）の範囲の数で含む、種々の基であることができる。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は各々独立に、例えば、水素；非置換Ｃ１−６アルキル；非置換ヘテロアルキル；非置換アリール；１〜３個のハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６チオアルコキシ基で置換されているアリール、非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、及び非置換ヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わされて、環原子がＮ、Ｏ又はＳで場合により置換されている３、４、５、６又は７員環を形成することができる。例えば、ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００３５】
同様に、アリール及びヘテロシクリル基に対する場合による置換基は、様々である。いくつかの実施態様において、アリール及びヘテロシクリル基に対する置換基は、限定されないが、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、（ＣＨ２）１−４ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）１−４ＳＲ’、（ＣＨ２）１−４ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はそれらの組み合わせを０〜芳香族環系上の空原子価の総数の範囲の数で含む群より選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリールより選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレン鎖によって環原子に結合された上記アリール置換基の各々を含む。
【００３６】
本明細書において使用されるとき、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳを指す。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、Ｏ又はＮを指す。
【００３７】
本明細書において使用されるとき、用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わすことのできない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わすことのできる分子を指す。
【００３８】
本明細書において使用されるとき、用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。
【００３９】
「ジアステレオマー」は、２個以上の不斉中心を有し、そしてその分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順のもとで分離することができる。
【００４０】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わすことのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４１】
本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は概して、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含有することができ、そしてそれゆえ異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のすべての立体異性体形態、並びにラセミ混合物等のそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）又はｄが付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され得、そしてそのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、それは化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じることができる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００４２】
本明細書において使用されるとき、用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【００４３】
本明細書において示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合は、すべての立体異性体が考慮され、そして本発明の化合物として包含される。立体化学が実線の楔又は破線により特定されて特定の立体配置を表す場合は、その立体異性体はそのように特定され、そして定義される。特に規定のない限り、実線の楔又は破線が使用される場合、相対的な立体化学が意図される。構造とその名称との間に矛盾が存在する場合には、構造が優先される。
【００４４】
本明細書において使用されるとき、用語「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４５】
本明細書において使用されるとき、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロック又は保護するために通常用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
【００４６】
本明細書において使用されるとき、用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「対象」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。対象、個体又は患者は、本発明の化合物を必要としている場合がある。
【００４８】
本明細書において使用されるとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書において記載される化合物上に見いだされる特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸又は塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性型を、無希釈又は適切な不活性溶媒中のいずれかの十分量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基から誘導される塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（manganic）、第一マンガン（manganous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン（置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む）、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性型を、無希釈又は適切な不活性溶媒中のいずれかの十分量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩を含む。また、アルギニン酸塩（arginate）等のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸（galactunoric acid）等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、本化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
【００４９】
化合物の中性型は、その塩を塩基又は酸と接触させ、そして従来の手法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度等の特定の物性において種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、その塩は、本発明の目的において化合物の親形態と等価である。
【００５０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書において使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する、化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に置かれた場合、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【００５１】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合している、化合物を含む。アミノ酸残基は、３文字記号で通常表示される２０個の天然アミノ酸を含むが、これらに限定されず、そしてホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００５２】
更なるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されるように、そのヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれ、カルボナートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルも同様である。アシル基が、限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであることができるか、又はアシル基が先に記載されたとおりのアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル等のヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基でのアルコール基の水素原子の置き換えを含み、ここで、各α−アミノアシル基は独立に、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型の糖質のヒドロキシル基の除去から生じる基）より選択される。
【００５３】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);  c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988);及びe) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)（その各々は、参照により本明細書に具体的に組み入れられる）を参照のこと。
【００５４】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書において使用されるとき、「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を介して生成される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂等から生じ得る。
【００５５】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg／kgを超える）で投与して、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）代謝させ、そして、その変換産物を尿、血液又は他の生物試料から単離することによって同定される。これらの産物は、それらが標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝産物は、これらが他にインビボで見いだされない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。本発明の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在してもよい。概して、すべての物理的形態が本発明の範囲内であることが意図される。
【００５７】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１個以上に天然に存在しない割合の原子同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙したものと同一であるが、実際には１個以上の原子が、その原子について天然に通常見いだされる主な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体標識された本発明の変形体を包含する。特定されたとおりの任意の特定の原子又は元素のすべての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが考慮される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出の容易さのために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）での更なる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減）をもたらすことができ、そしてそのためいくつかの状況において好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のために有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、本明細書におけるスキーム及び実施例に開示されるものと類似の手順に従って調製され得る。同位体置換された部分の一つの非限定例は、以下である：
【化５】
2018510140.tif 000007
【００５８】
用語「本発明の化合物（compound(s) of this invention）」及び「本発明の化合物（compound(s) of present invention）」等は、特に断りのない限り、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物、並びにその立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）及びプロドラッグを含む。いくつかの実施態様において、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。
【００５９】
「処置」（及び「処置する」又は「処置すること」等の変形型）は、処置されている個体又は細胞の自然経過を変えようとする臨床的介入を指し、そして予防のために又は臨床病理の過程の間のいずれかで実施され得る。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発を防止すること、症状の緩和、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の縮小、疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の速度を減少させること、疾患状態の改善又は軽減、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間を延ばすこと、及び寛解又は改善された予後を含む。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発症を遅延させるために、又は疾患若しくは障害の進行を遅くするために使用される。処置を必要とするものは、既にその状態又は障害を有するもの、並びにその状態若しくは障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異によって）、又はその状態若しくは障害が防止されるべきであるものを含む。いくつかの実施態様において、予防は、「治療」の定義から除外される。
【００６０】
語句「治療有効量」又は「有効量」は、（ｉ）本明細書において記載される特定の疾患、状態又は障害を治療するか又は予防するか、（ｉｉ）その特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を減弱するか、改善するか又は除去するか、あるいは（ｉｉｉ）その特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の治療に対しては、有効性は、例えば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価するか又は反応速度（ＲＲ）を決定することによって、測定され得る。免疫疾患の場合には、治療有効量は、アレルギー障害、自己免疫若しくは炎症状態（例えば、乾癬又は炎症性腸疾患）の症状、又は急性炎症反応（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。いくつかの実施態様において、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に減少させるのに十分である、本明細書において記載される化学物質の量である。
【００６１】
用語「阻害すること」及び「低減すること」又はこれらの用語の任意の変形型は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、通常と比較して、約、多くても約、若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこれらのうちから導き出せる任意の範囲の減少、すなわち活性（例えば、ＮＩＫ活性）の低減があり得る。
【００６２】
用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された投与形態から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）の両方の測定値を示す、絶対的な用語である。
【００６３】
本明細書において使用されるときの「炎症状態」は、過剰な又は無秩序な炎症反応が過剰な炎症症状、宿主組織の損傷又は組織機能の喪失を導く、任意の疾患、障害又は症状を指す。
【００６４】
本明細書で使用されるときの「炎症」は、傷害性物質及び傷害された組織の両方を破壊するか、弱めるか又は取り囲む（隔離する）のに役立つ、組織の傷害又は破壊によって引き起こされる局所的な防御反応を指す。炎症は、白血球の流入又は好中球走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスによる感染から、並びに外傷又は心筋梗塞若しくは卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫応答及び自己免疫応答等の非感染手段から生じ得る。
【００６５】
用語「癌」及び「癌性」は、典型的には無秩序な細胞成長又は増殖によって特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すか又は説明するものである。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用されるときの「自己免疫疾患」は、組織傷害が体自体の成分に対する体液性又は細胞介在性応答に関連する、任意の群の障害を指す。
【００６７】
本発明の一つの実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用されてよいことが明確に考慮される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法において使用されてもよく、そして本発明の任意の方法は、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用するために使用されてもよい。
【００６８】
用語「又は」の使用は、選択肢のみを指すと明示されているか、又は選択肢が相互に排他的であるのでない限り、「及び／又は」を意味するために使用される（ただし本開示は、選択肢のみ、かつ、「及び／又は」を指す定義を支持する）。
【００６９】
本願全体を通して、用語「約」は、値が、その値を決定するために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
【００７０】
本明細書において使用されるとき、「a」又は「an」は、特に明白に断りのない限り、１つ以上を意味する。本明細書において使用されるとき、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上のを意味する。
【００７１】
本明細書において使用される表題は、単に構成上の目的のために意図されたものである。
【００７２】
ＮＩＫの阻害剤
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）：
【化６】
2018510140.tif 000008
［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｎ又はＣであり、ここで、ＱがＮであるとき、Ａ１とＱとの間の結合は二重結合ではなく、かつＱとＡ４との間の結合は二重結合ではなく；
Ａ１は、ＮＲ１、Ｎ、Ｓ、ＣＲ１又はＣＨＲ１であり；
Ａ２は、ＮＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２又はＣＨＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ４は、Ｎであり；そして
Ａ１〜Ａ４のうちの１、２又は３個はＮであり、ここで：
各Ｒ１は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１のアルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又は３〜１１員ヘテロシクリルによって場合により置換されており；Ｒ１のシクロアルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；Ｒ１のアルコキシは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨによって場合により置換されており；そしてＲ１のヘテロシクリルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換されており、
各Ｒ２は独立に、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、Ｒｃによって場合により置換されているか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、該環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ５〜Ａ８のうちの１個はＮであり、そして残りはＣＲ６であるか、又はすべてがＣＲ６であり；
Ｒ６は、出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、及びＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒｃ及びＲｄは各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に結合するとき、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基の任意の部分は、出現ごとに各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−（３〜１１員ヘテロシクリル）（ここで、このヘテロシクリルは、Ｒｅによって場合により置換されている）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によって更に置換されており、ここで、Ｒｆの任意のアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてもよい］で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩を提供する。
【００７３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、２０１４年８月２２日に出願されたＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０６７８７２号における化合物番号１〜１９９又はそこに開示された任意の中間体以外である。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、表１ｘ中の化合物番号１ｘ〜１９９ｘからなる群より選択される化合物以外である。
【００７４】
【表１】
2018510140.tif 000009
2018510140.tif 000010
2018510140.tif 000011
2018510140.tif 000012
2018510140.tif 000013
2018510140.tif 000014
2018510140.tif 000015
2018510140.tif 000016
2018510140.tif 000017
2018510140.tif 000018
2018510140.tif 000019
2018510140.tif 000020
【００７５】
いくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ）で示され、ここで、ＱはＣである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ）で示され、ここで、ＱはＣであるが、但し、該化合物は、化合物番号１ｘ〜１４６ｘ及び１４８ｘ〜１９９ｘからなる群より選択される化合物以外である。
【００７６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、更に、式（ＩＩ）：
【化７】
2018510140.tif 000021
［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ１は、ＮＲ１、Ｎ、Ｓ、ＣＲ１又はＣＨＲ１であり；
Ａ２は、ＮＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２又はＣＨＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ４は、Ｎであり；そして
Ａ１〜Ａ４のうちの１、２又は３個はＮであり、ここで：
各Ｒ１は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１のアルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又は３〜１１員ヘテロシクリルによって場合により置換されており；Ｒ１のシクロアルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；Ｒ１のアルコキシは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨによって場合により置換されており；そしてＲ１のヘテロシクリルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換されており、
各Ｒ２は独立に、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、Ｒｃによって場合により置換されているか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、該環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ５〜Ａ８のうちの１個はＮであり、そして残りはＣＲ６であるか、又はすべてがＣＲ６であり；
Ｒ６は、出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、及びＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒｃ及びＲｄは各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に結合するとき、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基の任意の部分は、出現ごとに各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−（３〜１１員ヘテロシクリル）（ここで、このヘテロシクリルは、Ｒｅによって場合により置換されている）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によって更に置換されており、ここで、Ｒｆの任意のアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてもよい］で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩として定義される。
【００７７】
いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩ）で示されるが、但し、該化合物は、化合物番号１ｘ〜１４６ｘ及び１４８ｘ〜１９９ｘからなる群より選択される化合物以外である。
【００７８】
いくつかの実施態様において、環Ａは単環である。Ａ１は、Ｎ又はＣＨＲ１である。いくつかの実施態様において、Ａ１はＮである。いくつかの実施態様において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＳであり、そしてＡ３はＣである。いくつかの実施態様において、Ａ２は、Ｎ、Ｏ又はＣＨＲ２である。いくつかの実施態様において、Ａ２はＮである。いくつかの実施態様において、Ａ１はＳであり、Ａ２はＮであり、そしてＡ３はＣである。いくつかの実施態様において、Ａ２はＯであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＯであり、そしてＡ３はＣである。
【００７９】
いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＨＲ１であり、そしてＡ２はＣＨＲ２であり、そして環Ａは非芳香族複素環（heterocyle）である。いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＨＲ１であり、そしてＡ２はＣＨＲ２であり、そして環Ａは非芳香族単環式複素環である。いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＨＲ１であり、そしてＡ２はＣＨＲ２であり、そして環Ａは縮合二環式非芳香族複素環である。いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＨＲ１であり；Ａ２はＣＨＲ２であり；そしてＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒｄによって場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はＲｄによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、以下の環式基を形成し、ここで、アスタリスクは、環Ａへの環縮合の点を示し、そして各環式基は、Ｒｄによって場合により置換されている：
【化８】
2018510140.tif 000022
【００８０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、構造：
【化９】
2018510140.tif 000023
の部分を形成し、それは、Ｒｄによって場合により置換されており、ここで、アスタリスクは、環Ａへの環縮合の点を示す。
【００８１】
いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＲ１であり、ここで、Ｒ１は、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又は３〜１１員ヘテロシクリルによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル；及びＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＲ１であり、ここで、Ｒ１はＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【００８２】
いくつかの実施態様において、Ａ１は、Ｒ１がＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３であるＣＲ１である。いくつかの実施態様において、Ａ１は、Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるＣＲ１である。いくつかの実施態様において、Ａ１は、Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルコキシ又は３〜１１員ヘテロシクリルによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルであるＣＲ１である。
【００８３】
いくつかの実施態様において、Ａ１は、Ｒ１が以下：
【化１０】
2018510140.tif 000024
からなる群より選択されるＣＲ１であり；ここで、波線は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）中のＲ１の結合点を表す。
【００８４】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ａ１は、ＮＲ１、Ｓ又はＣＲ１であり；そしてＡ２は、ＮＲ２、Ｓ又はＣＲ２である。いくつかの実施態様において、Ａは単環である。
【００８５】
いくつかの実施態様において、Ａ１はＮＲ１である。いくつかの実施態様において、Ａ１はＮＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、そしてＡ３はＣである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＲ１である。いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、そしてＡ３はＮである。いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＲ１であり、そしてＡ６はＣＲ６である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ａ２は、Ｒ２がＨ又は−ＯＣＨ３であるＣＲ２である。
【００８６】
いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＳであり、そしてＡ３はＣである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１は、−ＮＨ２又は−ＣＨ３以外である。
【００８７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである。
【００８８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂである。これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲａはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒｂは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；又は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂはＣ（Ｏ）Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒｇは、Ｆによって場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又は３〜１１員ヘテロシクリルによって場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキル；Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；又は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシである。
【００９０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルである。
【００９１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換されている５〜６員ヘテロアリールである。
【００９２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、以下：
【化１１】
2018510140.tif 000025
からなる群より選択され；ここで、波線は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）中のＲ１の結合点を表す。
【００９３】
いくつかの実施態様において、Ａ１はＳである。いくつかの実施態様において、Ａ１はＳであり、Ａ２はＣＲ２であり、そしてＡ３はＣである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＨである。
【００９４】
いくつかの実施態様において、Ａ１はＮＲ１又はＣＲ１であり；そしてＡ２はＮＲ２又はＣＲ２である。
【００９５】
いくつかの実施態様において、Ａ１はＮＲ１又はＣＲ１であり；Ａ２はＮＲ２又はＣＲ２であり；そしてＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒｄによって場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又はＲｄによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成する。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、以下：
【化１２】
2018510140.tif 000026
からなる群より選択される部分を形成し；ここで、アスタリスクは、環Ａへの環縮合の点を示す。
【００９６】
いくつかの実施態様において、Ａ７は、Ｒ６がＨであるＣＲ６である。いくつかの実施態様において、Ａ８は、Ｒ６がＨ又はＦであるＣＲ６である。いくつかの実施態様において、Ａ５は、Ｒ６がＨであるＣＲ６である。いくつかの実施態様において、Ａ６は、Ｒ６がＨ、Ｆ、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群より選択されるＣＲ６である。いくつかの実施態様において、Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８は各々独立に、Ｒ６が出現ごとに独立にＨ、Ｆ、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群より選択され、そしてｎが０であるＣＲ６である。
【００９７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2018510140.tif 000027
［式中、環Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ４及びＲ５は、式（ＩＩ）に関して定義されたとおりであるか、又は本明細書において詳述される任意の変形体であり、ｎは、０、１又は２であり、そして各Ｒ６は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群より選択される］で示される化合物として更に定義される。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）で示されるが、但し、該化合物は、表１ｘ中の化合物番号１ｘ〜３ｘ、１２ｘ〜１４ｘ、１６ｘ、１８ｘ〜５０ｘ、５３ｘ、５７ｘ、６７ｘ〜７０ｘ、７３ｘ〜７７ｘ、８４ｘ〜１４０ｘ、１４３ｘ〜１６４ｘ及び１６７ｘ〜１９９ｘからなる群より選択される化合物以外である。
【００９８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されているＣ８−Ｃ１０シクロアルキルを形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されている４〜９員ヘテロシクリルを形成する。
【００９９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、以下の部分：
【化１４】
2018510140.tif 000028
式中、
Ａ９は、Ｏ、ＮＲ１１又はＣＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は各々独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択されるか、あるいはＲ７及びＲ８は一緒になって＝Ｏを形成し、そして
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に、Ｈ及びＲｅより選択されるか、あるいはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されているＣ５−Ｃ６シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０１００】
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ７及びＲ８は一緒になって＝Ｏを形成し；Ｒ９及びＲ１０は各々Ｈであり；そしてＡ９は、Ｒ１１がＣ１−Ｃ３アルキルであるＮＲ１１である。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、部分：
【化１５】
2018510140.tif 000029
は以下：
【化１６】
2018510140.tif 000030
からなる群より選択される。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、部分：
【化１７】
2018510140.tif 000031
【０１０３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に関して記載された適用できるＲ１及びＲ２の変形体を含む、Ａ１〜Ａ４の各変形体いずれも皆は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に関して記載されたＡ５〜Ａ８の各変形体いずれも皆と、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に関して記載されたＲ４及びＲ５の各変形体いずれも皆と、組み合わされてもよいことが（各組み合わせのいずれも皆が、個々に記載されているかのように）意図され、そして理解される。例えば、いくつかの実施態様において、環Ａは単環であり、Ａ１はＮＲ１であり、各Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８は独立にＣＲ６であり、そして−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）ＯＨ部分は３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、環Ａは単環であり、Ａ１は、Ｒ１が−ＮＨ２又は−ＣＨ３以外であるＣＲ１であり、Ａ２はＳであり、Ａ３はＣであり、各Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８は独立にＣＲ６であり、そして−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）ＯＨ部分は３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、環Ａは単環であり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ６はＣＲ６であり、そして−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）ＯＨ部分は３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルである。
【０１０４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、環Ａは単環であり；Ａ１は、ＮＲ１、Ｓ又はＣＲ１であり；そしてＡ２は、ＮＲ２、Ｓ又はＣＲ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物のいくつかの実施態様において，環Ａは単環であり；Ａ１は、ＮＲ１、Ｓ又はＣＲ１であり；そしてＡ２は、ＮＲ２、Ｓ又はＣＲ２であるが；但し、該化合物は、化合物番号５５ｘ、７８ｘ〜８３ｘ、８９ｘ、１９５ｘ及び１９７ｘからなる群より選択される化合物以外である。
【０１０５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）ＯＨ部分は３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）ＯＨ部分は３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルであるが；但し、該化合物は、化合物番号１ｘ〜２５ｘ、３０ｘ〜５９ｘ、６１ｘ〜６６ｘ、６８ｘ〜７１ｘ、７３ｘ〜８１ｘ、８３ｘ〜１１４ｘ、１１９ｘ〜１２４ｘ、１２９ｘ〜１３３ｘ、１３６ｘ〜１６２ｘ、１６４ｘ〜１６９ｘ、１７３ｘ〜１８０ｘ、１８２ｘ〜１８４ｘ、１８６ｘ、１８８ｘ〜１９９ｘからなる群より選択される化合物以外である。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、Ａ１〜Ａ４のうちの１個はＮである。いくつかの実施態様において、Ａ４はＮである。いくつかの実施態様において、Ａ１〜Ａ４のうちの２個はＮである。例えば、いくつかの実施態様において、Ａ１及びＡ４は各々Ｎである。他の実施態様において、Ａ３及びＡ４は各々Ｎである。任意のそのような実施態様において、環Ｂは、フェニル又は１若しくは２個のＲ６によって独立に置換されているフェニルであってもよい。いくつかの実施態様において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、そしてＡ４はＮである。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群より選択される。他の実施態様において、Ｒ２はＣ３−Ｃ１１ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、以下の環式基を形成し、ここで、アスタリスクは、環Ａへの環縮合の点を示し、そして各環式基は、Ｒｄによって場合により置換されている：
【化１８】
2018510140.tif 000032
【０１０８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、以下の環式基を形成し、ここで、アスタリスクは、環Ａへの環縮合の点を示し、そして各環式基は、Ｒｄによって場合により置換されている：
【化１９】
2018510140.tif 000033
【０１０９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、非置換環式基を形成する。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、Ｒｄは、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−フェニル、ＮＲａＲｂ、４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）２Ｒｇ、及びＯＨ、ＣＮ又は４〜６員ヘテロシクリルによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、環Ｂはフェニルである。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、Ｒｃ及びＲｄは各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、及び−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈからなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、及びフェニルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に結合するとき、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基の任意の部分は、出現ごとに各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、又は３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によって更に置換されている。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、１〜３個の窒素原子、１個の酸素原子若しくは１個の硫黄原子、又はそれらの任意の組み合わせを含有する。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、以下のうちの任意の１個以上として定義される：
【化２０】
2018510140.tif 000034
【０１１５】
いくつかの実施態様は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書において記載される化合物又は医薬組成物は、治療、例えば、炎症状態（例えば、ループス、例えば全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応）の処置において使用され得る。また、炎症状態（例えば、ループス、例えば全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応）の処置のための医薬の調製のための、本明細書において記載される化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【０１１６】
また、患者における炎症状態の処置のための方法であって、患者に有効量の本明細書において記載されるとおりの化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。炎症状態は、ループス、例えば全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群より選択され得る。
【０１１７】
更に、式（Ｉ）：
【化２１】
2018510140.tif 000035
［式中、Ｑ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｒ４及びＲ５は先に定義されたとおりである］で示される化合物を調製する方法であって、式（Ａ）：
【化２２】
2018510140.tif 000036
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである］で示される化合物を、式（Ｂ）：
【化２３】
2018510140.tif 000037
［式中、［Ｍ］は、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はトリフルオロボラート塩である］で示される化合物と、（ａ）（ｉ）パラジウム（０）触媒又は（ａ）（ｉｉ）銅触媒及び（ｂ）塩基の存在下、鈴木反応条件下で接触させて、式（Ｉ）で示される化合物を生成する方法が提供される。
【０１１８】
当業者は、鈴木反応及びそのような反応に用いられる試薬に精通している。例えば、Suzuki, J. Organometallic Chem., 576:147-168 (1999)を参照のこと。パラジウム触媒の非限定例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を含む。銅触媒の非限定例は、酢酸銅（ＩＩ）である。塩基の非限定例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム、又はそれらの混合物を含む。いくつかの実施態様において、酢酸銅（ＩＩ）及び塩基としてのピリジンは、当技術分野において公知なように、Chan-Lamカップリング条件下で用いられる。例えば、インダゾール又はアザ−インダゾール中の炭素−窒素結合は、Chan-Lamカップリング条件を使用して形成され得る。トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びアセトニトリルを含む種々の有機溶媒が、用いられてもよい。反応温度は、条件に応じて変化するが、典型的には室温〜１５０℃の範囲である。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、本発明は、表１Ａ及び表１Ｂの化合物を提供する：
【表２】
2018510140.tif 000038
2018510140.tif 000039
2018510140.tif 000040
2018510140.tif 000041
2018510140.tif 000042
2018510140.tif 000043
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2018510140.tif 000045
2018510140.tif 000046
【表３】
2018510140.tif 000047
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2018510140.tif 000049
【０１２０】
いくつかの実施態様において、本発明は、実施例における化合物を提供する。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、該化合物は、化合物１〜６９及びそれらの塩より選択される。いくつかの実施態様において、該化合物は、化合物４、５、１２、１６、２０、２６、３７、４３、４９、５２、５５、６５及び６７並びにそれらの塩より選択される。
【０１２２】
ＮＩＫ阻害剤の合成
本発明の中間体及び化合物を調製するための方法は、以下の実施例の項に提示される。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路が使用されてもよいことを理解するであろう。具体的な出発物質及び試薬がスキームにおいて示され、そして以下で論じられるが、種々の誘導体又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に容易に置換され得る。加えて、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来化学を使用し、本開示に照らして更に改変され得る。
【０１２３】
出発物質は、一般に、Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)等の販売業者から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)、又はBeilstein’s Handbuch der organishcen chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺を含む）（Beilsteinオンラインデータベースからも取り入れられる）に概して記載されている方法によって調製される）。
【０１２４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物を調製することにおいて、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変わるであろう。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。例示的な保護基は、本明細書において提供される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【０１２５】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー又は分別晶出による等、当業者に周知の方法によって、その物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等の不斉補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離され得る。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そして、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離され得る。
【０１２６】
実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成等の方法を使用するラセミ混合物の分割によって得られ得る（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の適切な方法によって分離及び単離され得る：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別晶出又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的な分離。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
【０１２７】
ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等のような鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能基を有する不斉化合物との反応によって形成され得る。ジアステレオマー塩を誘導して、分別晶出又はイオンクロマトグラフィーによって分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離について、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルカルボン酸又はスルホン酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１２８】
代替的に、分割されるべき基質をキラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、続いてジアステレオマーを分離し、そして加水分解して、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを生成することによって、形成され得る。光学純度を決定する方法は、メンチルエステル、例えば塩基の存在下での（−）クロロギ酸メンチル、又はモッシャーエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）等の、ラセミ混合物のキラルエステルを作製し、そして２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離され得る。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離され得る（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光性及び円偏光二色性等、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法によって、区別され得る。キラル中心及びエナンチオマーの絶対立体化学は、Ｘ線結晶解析によって決定され得る。
【０１２９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物及びそれらの合成のための中間体の位置異性体、例えばＥ及びＺ形態は、ＮＭＲ及び分析ＨＰＬＣ等の特性評価法によって観測されてもよい。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物については、Ｅ及びＺ異性体は、例えば分取ＨＰＬＣによって分離されてもよい。
【０１３０】
医薬組成物及び投与
本発明が関する化合物は、ＮＩＫキナーゼ阻害剤であり、そしていくつかの疾患、例えば癌又は炎症状態の処置において有用である。
【０１３１】
本発明はまた、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体と、少なくとも一つの薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、例えば、ＮＩＫ活性を阻害することによって、哺乳動物（例えば、ヒト患者）におけるＮＦ−ｋＢシグナル伝達活性を阻害するために使用され得る。
【０１３２】
「薬学的に許容し得る」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤のその他の成分と適合性があるべきであり、かつそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【０１３３】
一つの実施態様において、本発明は、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様において、本発明は、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体、及び本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体を含む組成物を、それを必要としている哺乳動物（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【０１３４】
組成物は、好適な医療行為に一致する方法で、製剤化、投薬及び投与される。この文脈における考慮のための要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要素を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮によって左右されるであろうし、そして、例えば神経変性、アミロイドーシス、神経原線維タングルの形成又は望ましくない細胞成長（例えば、癌細胞成長）等の望ましくない疾患又は障害を予防するか又は治療するために必要とされるような、ＮＩＫ活性を阻害するための必要最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又は哺乳動物全体に対して毒性である量より少ない量であり得る。
【０１３５】
一つの例において、１用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．０１〜１００mg／kg患者体重、代替的に例えば、約０．１〜２０mg／kg患者体重、例えば０．３〜１５mg／kg／日の範囲であろう。１日用量は、特定の実施態様において、単回の１日用量として又は１日に２〜６回の分割用量で、あるいは徐放形態で与えられる。７０kgの成人の場合、合計１日用量は、概して約７mg〜約１，４００mgであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整されてもよい。該化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは、１日当たり１回又は２回のレジメンで投与されてもよい。
【０１３６】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及び更なる活性剤を含有してもよい。
【０１３７】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の適切な手段によって投与されてもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【０１３８】
本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体を含む組成物は通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の公知の添加物を含んでもよい。
【０１３９】
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、糖質、ロウ、水溶性又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するだろう。溶媒は一般に、当業者によって哺乳動物に安全に投与されると認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の無毒の水性溶媒及び水に可溶性又は混和性の他の無毒の溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤及び他の公知の添加物を含むことができる。
【０１４０】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒であり、そしてリン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む単糖、二糖及び他の糖質；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性医薬成分（例えば、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体）はまた、例えば、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）で、又はマクロエマルション中、コアセルベーション技術によって又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセル内に、封入され得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy:  Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【０１４１】
本発明の化合物の徐放性製剤が調製され得る。徐放性製剤の適切な例は、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含むが、そのマトリクスは、成形物、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１４２】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適するものを含む。製剤は、好都合に単位投与形態で提示され得、そして薬学の分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤は、一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy:  Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに見いだされる。そのような方法は、活性成分を１つ以上の補助成分を構成する担体と混ぜ合わせる工程を含む。
【０１４３】
一般に、製剤は、活性成分を、液体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又は微細化された固体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はその両方と、均一かつ密接に混ぜ合わせ、次に、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物）又はその化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体）を、先に記載された賦形剤の１つ以上の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は典型的には、薬物の容易に制御可能な投与量を提供するために、そして、患者が処方されたレジメンを順守できるようにするために、医薬投与形態に製剤化される。
【０１４４】
一つの例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体と混合することによって製剤化されてもよい。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の用途及び濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲である。一つの例において、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。
【０１４５】
経口投与に適する本発明の化合物の製剤は、所定量の本発明の化合物をそれぞれ含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の分割単位として調製され得る。
【０１４６】
圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒等の自由流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成型することによって作製され得る。錠剤は場合により、コーティングされるか、又は切り込みを入れられ得、そして場合により、そこから活性成分の持続放出又は徐放を提供するように製剤化される。
【０１４７】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤が、経口使用のために調製され得る。経口使用に意図される本発明の化合物の製剤は、医薬組成物の製造のための当技術分野に公知の任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、口当たりのいい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。活性成分を錠剤の製造に適する無毒の薬学的に許容し得る賦形剤と混合して含有する錠剤が許容し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム等の結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされないこともあり得、あるいは胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させるためにマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされ、それによって長期にわたり持続作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料が、単独で又はロウと共に、用いられ得る。
【０１４８】
適切な経口投与形態の一例は、約５〜３０mgの無水乳糖、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mg又はこれらのうちから導き出せる任意の範囲の本発明の化合物を含有する錠剤である。最初に、粉末成分を一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を、適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させ、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば、塩化ナトリウム等の塩を加えることにより調製され得る。その溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過されてもよい。
【０１４９】
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤化され得る。
【０１５０】
所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）並びにそれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【０１５１】
本発明の乳剤の油相は、公知の成分から公知の方法で構成され得る。この相が、単に乳化剤だけを含む場合もあるが、それは望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する脂溶性乳化剤と一緒に含まれる。また、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。併せて、乳化剤は、安定剤と共に又は安定剤を含まず、いわゆる乳化ロウを構成し、そしてこのロウは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適する乳化剤及び乳化安定剤は、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１５２】
本発明の化合物の水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適する賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を含む。水性懸濁剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル等の１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含有することができる。
【０１５３】
本発明の化合物の製剤は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤等の無菌の注射用製剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上述された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であり得るか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。中でも、用いられ得る許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来的に用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌性の固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も同様に注射剤の調製において使用され得る。
【０１５４】
単回投与形態を生成するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与方法に依存して変化するだろう。例えば、ヒトへの経口投与のために意図された持続放出製剤は、全成分の約５〜約９５％（重量：重量）で変化可能な適切かつ好都合な量の担体物質が配合された、約１〜１０００mgの活性物質を含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入のために意図された水性液剤は、約３０mL／時の速度で適切な容量の注入が起こり得るように、液剤１ミリリットル当たり約３〜５００μgの活性成分を含有することができる。
【０１５５】
非経口投与に適する製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射液剤；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。
【０１５６】
眼への局所投与に適する製剤はまた、活性成分が適切な担体、特に、活性成分用の水性溶媒に溶解されるか又は懸濁される点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中に、約０．５〜２０％w/w、例えば、約０．５〜１０％w/w、例えば、約１．５％w/wの濃度で存在する。
【０１５７】
口腔内の局所投与に適する製剤は、活性成分を香味基剤、通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカント中に含むロゼンジ剤；活性成分をゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴム等の不活性基剤中に含む香錠；並びに活性成分を適切な液体担体中に含む洗口剤を含む。
【０１５８】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチラートを含む適切な基剤を用いた坐剤として提示され得る。
【０１５９】
肺内又は経鼻投与に適する製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（例えば、０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の増大するミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように鼻腔を通る急速吸入によって、又は口腔を通る吸入によって投与される。適切な製剤は、活性成分の水性又は油性液剤を含む。エアロゾル又は乾燥粉剤の投与に適する製剤は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療剤、例えば後述するような障害の処置においてこれまで使用されてきた化合物と共に送達され得る。
【０１６０】
膣内投与に適する製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提示され得る。
【０１６１】
製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアル内に包装され得、そして使用直前に注射用の無菌の液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射液剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の無菌の粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書において上述したような活性成分の１日用量若しくは単位１日分割用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１６２】
適応及び処置の方法
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物は、ＮＩＫの活性を阻害する。したがって、本発明の別の態様において、本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒト患者において、患者におけるＮＩＫの阻害が治療上有効であろう疾患及び障害の処置のために使用され得る。例えば、本発明の化合物は、例えば、ＮＩＫの過剰な活性化を通して、過剰活性の又は望ましくないＮＦ−ｋＢシグナル伝達を伴う哺乳動物（例えば、ヒト患者）における疾患又は障害の処置に有用である。一つの実施態様において、本発明の化合物は、例えば、インビトロアッセイ設定において、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される前記化合物又はその任意の変形体をＮＩＫと接触させることによって、ＮＩＫの活性を阻害するために使用される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物は、インビトロアッセイ設定において、対照化合物として使用され得る。
【０１６３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、細胞増殖アッセイにおいて、細胞中に本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体を導入することによって、ＮＦ−ｋＢの望ましくないシグナル伝達を阻害するために使用される。別の実施態様において、本発明は、過剰活性の又は望ましくないＮＦ−ｋＢシグナル伝達（例えば、とりわけ癌、炎症性疾患）を伴う哺乳動物（例えば、ヒト患者）における疾患又は障害の処置を提供し、前記方法は、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト患者）に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１６４】
本発明の方法に従って処置可能な疾患及び障害は、癌、炎症状態、自己免疫疾患及び医療手技後に誘発された増殖（例えば、とりわけ、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、血管形成手術後に誘発された細胞増殖）を含む。一つの実施態様において、哺乳動物（例えば、ヒト患者）は、本発明の化合物及び薬学的に許容し得る担体、佐剤又はビヒクルで処置され、ここで、前記の本発明の化合物は、例えば、限定されないが、ＮＩＫの阻害を通して、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達を阻害するための量で存在する。
【０１６５】
一つの実施態様において、本発明の化合物は、細胞増殖性障害の処置において使用され得る。
【０１６６】
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物によって処置され得る癌は、肺（気管支原性癌（非小細胞肺癌）；胃腸−直腸癌、結腸直腸癌及び結腸癌；尿生殖器管−腎臓癌（乳頭状腎細胞癌）；並びに皮膚−頭頸部扁平上皮癌からなる群より選択される。
【０１６７】
一つの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物は、頭頸部扁平上皮癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠芽腫及び乳癌からなる群より選択される癌の処置のために使用され得る。
【０１６８】
一つの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠芽腫及び乳癌からなる群より選択される癌の処置のために使用され得る。
【０１６９】
一つの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物は、リンパ腫、白血病及び多発性骨髄腫からなる群より選択される癌の処置のために使用され得る。
【０１７０】
一つの実施態様において、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置のための、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体を含む医薬の調製を提供する。
【０１７１】
一つの実施態様において、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置を提供し、その方法は、有効量の本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体を投与することを含む。
【０１７２】
一つの実施態様において、本発明の化合物は、ループス（全身性エリテマトーデス、腎外ループス及びループス腎炎を含む）、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、胃炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症、移植拒絶反応、心筋梗塞、アルツハイマー病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、敗血症及びアテローム動脈硬化症（artherosclerosis）を含むがこれらに限定されない、炎症性疾患及び状態の処置に有用である。
【０１７３】
一つの実施態様において、本発明は、炎症状態の処置のための、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体の使用を提供する。
【０１７４】
一つの実施態様において、本発明は、炎症状態の処置のための医薬の調製のための、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体の使用を提供する。
【０１７５】
一つの実施態様において、本発明は、炎症状態の処置のための、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体を提供する。
【０１７６】
一つの実施態様において、本発明は、炎症状態の処置のための方法を提供し、その方法は、有効量の本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体をそれを必要とする患者に投与することを含む。
【０１７７】
一つの実施態様において、本発明は、ループス（全身性エリテマトーデス、腎外ループス及びループス腎炎を含む）、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎（dermatisis）、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群より選択される炎症状態の処置を提供し、その方法は、有効量の本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体を投与することを含む。
【０１７８】
併用
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物は、処置のために単独で又は他の治療剤と組み合わされて用いられてもよい。一つの実施態様において、本発明の化合物は、単独で又は化学療法剤と組み合わされて用いられてもよい。一つの実施態様において、本発明の化合物は、単独で又は抗炎症剤と組み合わされて用いられてもよい。本発明の化合物は、異なる作用機序によって働く１つ以上の追加の薬物、例えば、抗炎症化合物又は抗癌化合物と組み合わされて使用され得る。医薬併用製剤又は投与レジメンの第二の化合物は好ましくは、互いに有害な効果を及ぼさないように、本発明の化合物に対して相補的な活性を有する。そのような分子は、意図される目的に効果的な量で組み合わされて適切に存在する。該化合物は、単位医薬組成物中に一緒に又は別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、これは同時に又は任意の順序で逐次、行われてもよい。そのような逐次投与は、短い時間間隔で行っても、長い時間間隔で行ってもよい。
【０１７９】
特定の実施態様において、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体は、医薬併用製剤中又は併用療法としての投与レジメンにおいて、抗炎症若しくは抗癌特性を有するか又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置するために有用な第二の治療化合物と組み合わされる。第二の治療剤は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）又は他の抗炎症剤であってもよい。第二の治療剤は、化学療法剤であってもよい。一つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤ等の治療剤と組み合わされて、本明細書において詳述される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその任意の変形体を含む。
【実施例】
【０１８０】
実施例
本発明は、ある程度の詳細さをもって記載及び例証されているが、本開示が単に例示の目的でなされたものであり、そして一部の組み合わせ及び配置における数多くの変更が、特許請求の範囲によって定義されるとおりの、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によってなされ得ることが理解される。
【０１８１】
記載される実施例における化学反応は、本発明の多数の他の化合物を調製するために容易に適合され得、そして、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であると認められる。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、記載される試薬以外の当技術分野で公知の他の適切な試薬を利用することによって、又は反応条件の通例の改変を行うことによって首尾よく実施され得る。代替的に、本明細書において開示されているか又は当技術分野において公知である他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識されるであろう。
【０１８２】
一般手順Ａ：ＳＮＡｒ
【化２４】
2018510140.tif 000050
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL／mmol）中の窒素含有求核試薬（１当量）及び炭酸セシウム（３．０当量）の溶液に、２−ハロ複素環（１．１当量）を加えた。この反応物を１００℃に加熱し、そしてこの温度で２時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、そして生成物がカルボン酸を含有する場合、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、あるいは中性の場合、水で希釈した。この溶液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、その後の反応で直接使用するか、又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製するかのいずれかを行った。
【０１８３】
一般手順Ｂ：複素環カルボン酸からのアミド合成
【化２５】
2018510140.tif 000051
芳香族又は非芳香族複素環酸（１当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を秤量し、そしてバイアルに移し、その後、それにＤＭＦ及びＤＩＰＥＡ（３〜５当量）を加えた。短期間後、アミン（ＨＮＲＲ）を、遊離塩基又はＨＣｌ塩として反応混合物に加え、そして反応物を、室温で又は５０℃で２〜１８時間撹拌した。反応変換をＬＣＭＳによって監視した。完了したら、反応物を冷却し、そして粗生成物を、水の添加によって粉砕し（triterated）、そして濾過により回収するか、又は飽和塩化アンモニウム及びＤＣＭで抽出した。粉砕又はクロマトグラフィーによる精製がアミドを与えた。
【０１８４】
一般手順Ｃ：Chan-Lamクロスカップリング
【化２６】
2018510140.tif 000052
小型バイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL／mmol）中の窒素含有求核試薬（１当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．３当量）、及びピリジン（３．０当量）を加えた。この反応物を酸素雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして水相を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８５】
一般手順Ｄ：ニトリルの第一級アミドへの加水分解。
【化２７】
2018510140.tif 000053
エタノール（０．８mL／mmol）及び水（０．０４mL／mmol）中のアリールニトリル（１当量）の溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋｐ）］白金（ＩＩ）（０．０５当量）を加えた。この反応物を大気下、９０℃で２時間撹拌した。次に、この溶液を室温に冷却し、そして酢酸エチル又はジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、その後の反応で直接使用するか、又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製するかのいずれかを行った。
【０１８６】
ハロゲン化アリール（ＡｒＸ）の末端アルキンに対するクロスカップリングのための一般手順：
【化２８】
2018510140.tif 000054
【０１８７】
一般手順Ｅ：ハロゲン化アリールを秤量し、密閉した管に移し、そしてアセトニトリル（Acetontrile）（３mL／mmol）及びトリエチルアミン（３mL／mmol）と合わせた。この溶液を窒素で脱気し、そしてヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）を加えた。次に、ＤＭＦ（３mL／mmol）を加え、続いてアルキン（２〜３当量）を滴下した。反応混合物を、８０℃で３〜１８時間加熱し、そして出発物質の消費についてＬＣＭＳによって監視した。完了したら、反応物を冷却し、そして粗生成物を、水の添加によって粉砕し、そして濾過により回収するか、又は飽和塩化アンモニウム及びＤＣＭで抽出するかのいずれかを行い、その後、有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０１８８】
一般手順Ｆ：ハロゲン化アリール（ここで、Ｘ＝ブロミド）（１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６当量）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．２当量）及びジクロロビス（フェニルシアニド）パラジウム（０．１当量）を秤量し、そしてマイクロ波容器に移した。ＤＭＳＯ（３mL／mmol）を添加すると、続いて反応混合物を脱気し、その後、ジイソプロピルアミン（３当量）中のアルキン（３当量）の溶液を滴下した。反応混合物に蓋をし、そして８０℃で熱的に加熱し、そして出発物質の消費についてＬＣＭＳによって監視した。精製作業は手順Ｅのものと同じである。
【０１８９】
一般手順Ｇ：ハロゲン化アリール（ここで、Ｘ＝ブロミド）を秤量し、密閉した管に移し、そしてＤＭＳＯ又はＤＭＦ（３mL／mmol）及びトリエチルアミン（３mL／mmol）と合わせた。この溶液を窒素で脱気し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２当量）及びアルキン（２〜３当量）を加えた（「無銅」条件）。反応混合物を、８０℃で２〜１８時間加熱し、そして出発物質の消費についてＬＣＭＳによって監視した。精製作業は上記手順Ｅのものと同じである。
【０１９０】
一般手順Ｈ：ナトリウムメトキシド／ホルムアミドを用いたエステルからアミドへの変換：
【化２９】
2018510140.tif 000055
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の複素環エステルの溶液に、ホルムアミド（１０当量）を加え、続いてナトリウムメトキシド（３当量）を滴下した。この混合物を、室温で撹拌するか又は４０℃に加熱するかのいずれかを行い、そして完了についてＬＣ−ＭＳによって監視した。粗反応混合物を、飽和塩化アンモニウムの添加によって粉砕するか、又は生成物が粉砕（crash out）されなかった場合、ジクロロメタンで抽出した。これが中間体である状況では、粗物質をその後の反応で直接使用した。
【０１９１】
一般手順Ｉ：ジオキサン中の水酸化アンモニウムを用いたエステルからアミドへの変換：
【化３０】
2018510140.tif 000056
ジオキサン中の複素環エステルの溶液（１０mL／mmol）に、水（５０当量、１４mmol）中の水酸化アンモニウム（２５％質量）を加えた。反応混合物を４０℃で撹拌し、そして完了についてＬＣ−ＭＳによって監視した。粗反応混合物を濃縮乾固し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を与えた。
【０１９２】
一般手順Ｊ：エステルけん化：
【化３１】
2018510140.tif 000057
１：１ テトラヒドロフラン／水中の複素環（heterocylic）エステルの溶液に、水酸化リチウム一水和物（３〜１０当量）を加えた。この反応物を、室温で撹拌するか又は５０℃に加熱するかのいずれかを行い、そして完了についてＬＣ−ＭＳによって監視した。次に、テトラヒドロフランを蒸発させ、そしてこの水性粗反応混合物のｐＨを３に調整し、その後、生成物を粉砕して単離するか、又は生成物が粉砕されなかった場合、水層をジクロロメタン又は酢酸エチルで抽出するかのいずれかを行った。これが中間体である状況では、粗物質をその後の反応で直接使用した。
【０１９３】
一般手順Ｋ：ケトン／アルデヒド還元：
【化３２】
2018510140.tif 000058
メタノール中の複素環ケトン／アルデヒドの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１〜３当量）を加えた。この反応物を、バブリングが鎮まるまで０℃又は室温で撹拌し、そして完了についてＬＣ−ＭＳによって監視した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウムで抽出し、その後、有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗複素環アルコール中間体を与え、そしてその後の反応で直接使用した。
【０１９４】
一般手順Ｌ：フッ素付加。
【化３３】
2018510140.tif 000059
ジクロロメタン又はジクロロエタン中のアルコール、アルデヒド又はケトンの溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）又はビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ） ４当量を加えた。この反応物を、室温で撹拌するか又は４５℃に加熱するかのいずれかを行い、そして完了についてＬＣ−ＭＳによって監視した。反応混合物を濃縮乾固し、そして粗中間体を水の添加によって粉砕し、それを更に精製することなくその後の反応で使用した。
【０１９５】
一般手順Ｍ：ボロン酸又はボロン酸エステルのハロゲン化アリールとの鈴木カップリング。
【化３４】
2018510140.tif 000060
ハロゲン化アリール、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．０５当量）、及びボロン酸又はピナコール（pinnacol）エステル（１．２当量）をマイクロ波容器又は密閉した管に秤量した。アセトニトリル（３mL／mmol）、及び炭酸ナトリウム（３当量）の１M 水溶液を加えた。容器に蓋をし、そして１００℃で３〜１８時間熱的に加熱した。完了したら、反応物を冷却し、そして粗生成物を、水の添加によって粉砕して濾過により回収するか、又は飽和塩化アンモニウム及びＤＣＭで抽出するかのいずれかを行った。粗生成物が中間体であるならば、それを大抵の場合更に精製することなく次の工程に持ち込み、あるいは代替的に、それが最終生成物であるとき、それを逆相ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０１９６】
一般手順Ｎ：アリールアルデヒドの還元的アミノ化。
【化３５】
2018510140.tif 000061
ＤＭＦ中１０％酢酸中のアリールアルデヒド（１当量）を含有する（６mL／mmol）バイアルに、モレキュラーシーブ（重量で１当量）、アミン（ＨＮＲＲ、４当量）、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を加えた。この反応物を４５℃で加熱するか又は室温で撹拌するかのいずれかを行った。完了したら、反応物をＤＣＭ及び飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を与え、それを精製することなく次の工程に持ち込んだ。
【０１９７】
一般手順Ｏ：ヨウ化アリールのカルボニル化メタノリシス
【化３６】
2018510140.tif 000062
ＴＥＡ（３mL／mmol）、ＤＭＦ（３mL／mmol）及びＭｅＯＨ（３mL／mmol）中のヨウ化アリールの窒素パージした溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３当量）及びキサントホス（０．０６当量）を加えた。反応混合物を一酸化炭素ガスで数分間フラッシュし、そして次に取り付けられたＣＯバルーンで密閉し、そして６０℃に３時間加熱した。完了したら、この反応物を室温に冷却し、そして粗生成物を水の添加によって粉砕し、そして濾過により回収した。粗中間体を更に精製することなく次の工程に持ち込んだ。
【０１９８】
一般手順Ｐ：ＨＭＤＳを用いたカルボニル化アミド化。
【化３７】
2018510140.tif 000063
ＤＭＦ中の一般的なヨウ化アリール（Ａｒ−Ｉ）（１７０当量）の窒素−脱気した溶液に、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．０５当量）及びヘキサメチルジシラザン（６当量）を加えた。反応混合物を一酸化炭素ガスで数分間フラッシュし、そして次に取り付けられたＣＯバルーンで密閉し、そして７０℃に１８時間加熱した。完了したら、この反応物を室温に冷却し、そして粗製物を水の添加によって粉砕し、そして濾過により回収した。粗中間体を更に精製することなく次の工程に持ち込んだ。
【０１９９】
一般手順Ｓ：メタノール中のアンモニアを使用した、エステルからアミドへの変換
【化３８】
2018510140.tif 000064
メタノール中のエステル（１当量）の撹拌した溶液に対し、メタノール中の飽和アンモニア（＞２０当量）で処理した。この混合物を室温で撹拌するか又は４０℃に加熱するかのいずれかを行い、そしてこの反応物をＬＣ−ＭＳによって監視した。粗反応混合物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２００】
一般手順Ｔ：ＨＣｌでのＳＥＭ脱保護
【化３９】
2018510140.tif 000065
ＳＥＭで保護されたアミン又はアルコール及びジオキサン中の４．０M 塩酸（１７．０当量）を、エタノール（４．０mL／mmol）中で合わせ、そして５０℃で２時間撹拌した。次に、サンプルを真空下で濃縮し、そしてその後の反応で直接使用するか、又はフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０１】
アリールトリフルオロボラートを用いた鈴木カップリングのための一般手順：
【化４０】
2018510140.tif 000066
【０２０２】
一般手順Ｕ：エタノール中のアリールクロリド／ブロミド（１当量）及びアリールトリフルオロボラート（１当量）の溶液を含有する管を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６当量）、ＲｕＰｈｏｓ（０．１２当量）、及び炭酸ナトリウム（２当量）の添加前に、窒素でパージした。この管を、使い捨てTeflon隔壁で裏打ちされた蓋で密閉し、８５℃で１２〜２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却するにまかせ、そしてセライトで濾過して逆相ＨＰＬＣ精製に直接かけるか、又はジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウムの溶液で抽出し、その後乾燥させ、蒸発させ、そして逆相精製にかけるか、又は精製することなくその後の工程に使用するかのいずれかを行った。
【０２０３】
一般手順Ｖ：２０％ジオキサン水溶液中のアリールクロリド／ブロミド（１当量）及びアリールトリフルオロボラート（１当量）の溶液（０．２８M）を、炭酸セシウム（３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）の添加前に、脱気した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷却した。一般手順Ｕと同じ精製作業。
【０２０４】
一般手順Ｗ：アセトニトリル中のアリールクロリド／ブロミド（１当量）及びアリールトリフルオロボラート（１当量）の溶液（０．２５M）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）及び１M 炭酸ナトリウム（２当量）と１M 酢酸カリウム（２当量）との１：１混合物の添加前に、脱気した。この反応を５mL容量のbiotageマイクロ波管内で実施し、そして１４０℃に２０〜４０分間加熱し、次に室温に冷却した。一般手順Ｕと同じ精製作業。
【０２０５】
一般手順Ｘ：ＳＥＭで保護されたテトラヒドロインダゾールの合成
【化４１】
2018510140.tif 000067
【０２０６】
工程１：ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１．７当量）の溶液（４．６mL／mmol）を−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６M、１．５当量）を滴下した。５分間の撹拌後、この混合物を、ＴＨＦ中のジアゾ酢酸エチル（１．６当量）及びシクロアルキルケトン（１．０当量）の−７８℃溶液（４．６mL／mmol）にカニューレを介して加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によってクエンチした。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。CombiFlash（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物を与えた。
【０２０７】
工程２：ピリジン中の前工程からの生成物（１．０当量）の溶液（４．６mL／mmol）に、ＰＯＣｌ３（４．３５当量）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。真空中での濃縮後、混合物を氷上に注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。この残留物をオクタン（２．１mL／mmol）で希釈し、そして１１０℃に２時間加熱した。真空中での濃縮後、CombiFlash（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物を与えた。
【０２０８】
工程３：ＴＨＦ中の前工程からの生成物（１．０当量）の溶液（２０mL／mmol）を、０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム（６０％、３．０当量）を加えた。１時間撹拌後、ＳＥＭＣｌ（１．２当量）を加え、そしてこの混合物を室温まで一晩温まるにまかせた。過剰の水素化物を０℃の水の添加によってクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。CombiFlash（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、生成物を含有する所望のエステルを与えた。このエステルを、ＴＨＦ（５．４mL／mmol）、アセトニトリル（５．４mL／mmol）及び水（５．４mL／mmol）で希釈し、そして水酸化リチウム一水和物（７．０当量）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、１N ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔ２Ｏ（１回）及び１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、直接使用されるのに十分な純度の所望のカルボン酸を与えた。
【０２０９】
一般手順Ｙ：ＳＥＭで保護されたテトラヒドロインダゾールの代替合成
【化４２】
2018510140.tif 000068
【０２１０】
工程１：ＥｔＯＨ中のシクロアルキルケトン（１．０当量）の溶液（０．５mL／mmol）を０℃に冷却し、次にナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％溶液、１．１当量）を加えた。この混合物にジエチルオキシラート（１．０当量）を加え、そしてこの混合物を室温まで一晩温まるにまかせた。真空中での濃縮が、直接使用されるのに十分な純度の所望の生成物を与えた（収率は定量的であると想定した）。
【０２１１】
工程２：氷酢酸中の前工程からの生成物（１．０当量）の溶液（０．５mL／mmol）を０℃に冷却し、次にヒドラジン水和物（１．１当量）を加えた。室温に温めた後、この混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、そして１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。CombiFlash（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、所望のテトラヒドロインダゾール−３−カルボキシラートを与えた。
【０２１２】
工程３：一般手順Ｘの工程３と類似の方法で実施した。
【０２１３】
いくつかの場合、立体異性体を分離して、単一の知られていない立体異性体として、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーを与え、そして単一の異性体として任意に描かれる。適切な場合、分離方法並びに溶離時間及び順序に関する情報が与えられる。
【０２１４】
実施例１
（Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化４３】
2018510140.tif 000069
【０２１５】
工程１：  エチル ２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化４４】
2018510140.tif 000070
アセトニトリル（５０mL）中のエチル ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（３ｇ、１７．４２１mmol、１．００当量）及びＮ−クロロスクシンイミド（２．７８３ｇ、２０．８４１mmol、１．２０当量）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２ｇ、５６％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程２：  エチル ２−ブロモ−５−クロロチアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化４５】
2018510140.tif 000071
アセトニトリル（５０mL）中のエチル ２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２．００ｇ、９．６７８mmol、１．００当量）、亜硝酸tert−ブチル（１．２０ｇ、１１．６３７mmol、１．２０当量）、臭化銅（２．５９ｇ、１１．５９６mmol、１．２０当量）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２ｇ、４６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
工程３：  （Ｒ）−エチル ５−クロロ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化４６】
2018510140.tif 000072
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、エチル ２−ブロモ−５−クロロチアゾール−４−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（１８０mg、４０％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
工程４：  （Ｒ）−５−クロロ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化４７】
2018510140.tif 000073
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、（Ｒ）−エチル ５−クロロ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１５０mg、９０％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
工程５：  （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化４８】
2018510140.tif 000074
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、（Ｒ）−５−クロロ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドを、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標記化合物（３３．１mg、２７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H)。
【０２２０】
実施例２
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４９】
2018510140.tif 000075
【０２２１】
工程１：  １−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化５０】
2018510140.tif 000076
窒素下、１，４−ジオキサン（１２mL）中のメチル ４−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（６００mg、１．９２８mmol、１．００当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５６３mg、５．７９７mmol、１．００当量）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（８２mg、０．１９３mmol、０．１０当量）、第３世代ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓプレ触媒（１５４mg、０．１９４mmol、０．１０当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２７９mg、２．９０３mmol、１．５０当量）の溶液を、マイクロ波放射により９０℃で９０分間照射した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４２５mg、７０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程２：  １−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５１】
2018510140.tif 000077
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（３５０mg、８８％）を黄色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程３：  １−（３−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５２】
2018510140.tif 000078
ジクロロメタン（２０mL）中の１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３４０mg、１．０８９mmol、１．００当量）の溶液に、トリブロモボラン（８１８mg、３．２６５mmol、３．００当量）を撹拌しながら０℃で滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応物をメタノールでクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２９０mg、８９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
工程４：  の合成
【化５３】
2018510140.tif 000079
ジクロロメタン（５０mL）中の１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２８０mg、０．９３９mmol、１．００当量）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（６６９mg、１．８７３mmol、２．００当量）及びトリエチルアミン（５mL）の溶液を、室温で１４時間撹拌した。溶液のｐＨを８に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をエチルジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３５０mg、８７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
工程５：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５４】
2018510140.tif 000080
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、３−［３−カルバモイル−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル トリフルオロメタンスルホナートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（５０．８mg、３５％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400MHz,CD3OD): δ 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.61-2.60 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H)。
【０２２６】
実施例３
４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５５】
2018510140.tif 000081
【０２２７】
工程１：  メチル ４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化５６】
2018510140.tif 000082
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標記化合物（２００mg、２０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
工程２：  メチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化５７】
2018510140.tif 000083
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、メチル４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（２００mg、２７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程３：  メチル ４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化５８】
2018510140.tif 000084
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１５０mg、６５％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
工程４：  ４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５９】
2018510140.tif 000085
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、メチル４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（２０．４mg、１４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)。
【０２３１】
実施例４
１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−［（メチルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６０】
2018510140.tif 000086
【０２３２】
工程１：  ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６１】
2018510140.tif 000087
メタノール（１０mL）及び塩化水素（５mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−４−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２００mg、０．６１９mmol、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で７に調整し、次に混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１１５mg、６３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
工程２：  １−（３−ブロモフェニル）−４−［（メチルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６２】
2018510140.tif 000088
ジクロロメタン（１２mL）中の４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３０mg、０．４６２mmol、１．００当量）、Ｎ−メチルカルバモイルクロリド（１２９．５mg、１．３８５mmol、３．００当量）及びトリエチルアミン（６mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１４０mg、８９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
工程３：  １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−［（メチルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６３】
2018510140.tif 000089
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−４−［（メチルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２３．４mg、１３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.42 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H)。
【０２３５】
実施例５
（Ｒ）−１’−エチル−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−３−カルボキサミドの合成
【化６４】
2018510140.tif 000090
【０２３６】
工程１：  エチル １’−エチル−４，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−３−カルボキシラートの合成
【化６５】
2018510140.tif 000091
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、エチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸と反応させて、標記化合物（３４３mg、２７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
工程２：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−１’−エチル−４，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−３−カルボキシラートの合成
【化６６】
2018510140.tif 000092
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、エチル１’−エチル−４，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（３１１mg、５７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程３：  （Ｒ）−エチル １’−エチル−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−３−カルボキシラートの合成
【化６７】
2018510140.tif 000093
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−１’−エチル−４，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２１５mg、６２％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程４：  （Ｒ）−１’−エチル−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−３−カルボキサミドの合成
【化６８】
2018510140.tif 000094
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１９．６mg、９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２４０】
実施例６
（Ｒ）−４−（エチルアミノ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６９】
2018510140.tif 000095
【０２４１】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（Ｎ−エチルアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化７０】
2018510140.tif 000096
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０mL）中のエチル １−（３−ブロモフェニル）−４−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１ｇ、２．８３９mmol、１．００当量）、水素化ナトリウム（３４０mg、１４．１６８mmol、４．９９当量）、及びヨードエタン（８８６mg、５．６８１mmol、２．００１当量）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して、標記化合物（８００mg、７４％）を赤色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
工程２：  １−（３−ブロモフェニル）−４−（Ｎ−エチルアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７１】
2018510140.tif 000097
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（Ｎ−エチルアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（６５０mg、８８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
工程３：  １−（３−ブロモフェニル）−４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７２】
2018510140.tif 000098
メタノール（１０mL）及び塩化水素（５mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−４−（Ｎ−エチルアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６５０mg、１．８５１mmol、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。完了後、溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して、標記化合物（１５０mg、２６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
工程４：  ４−（エチルアミノ）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７３】
2018510140.tif 000099
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（５２．５mg、３２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.85 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.46-2.45 (m,1H), 2.26-2.20 (m,3H)。
【０２４５】
実施例７
（Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化７４】
2018510140.tif 000100
【０２４６】
工程１：  エチル ２−アミノ−５−ヨードチアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化７５】
2018510140.tif 000101
アセトニトリル（５０mL）中のエチル ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（３ｇ、１７．４２１mmol、１．００当量）及びＮ−ヨードスクシンイミド（４．６８９ｇ、２０．８４１mmol、１．２０当量）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．５ｇ、６７％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程２：  エチル ２−クロロ−５−ヨードチアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化７６】
2018510140.tif 000102
アセトニトリル（５０mL）中のエチル ２−アミノ−５−ヨードチアゾール−４−カルボキシラート（３ｇ、１０．０６７mmol、１．００当量）、亜硝酸 tert−ブチル（１．２４ｇ、１２．０８０mmol、１．２０当量）、塩化第一銅（１．１９ｇ、１２．０８０mmol、１．２０当量）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．８ｇ、５６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程３：  エチル ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化７７】
2018510140.tif 000103
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のエチル ２−クロロ−５−ヨードチアゾール−４−カルボキシラート（１．０５ｇ、３．２９５mmol、１．００当量）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（９４８．２１mg、４．９３６mmol、１．５０当量）、ヨウ化第一銅（９３８．７４mg、４．９２９mmol、１．５０当量）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２６０mg、３２％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程４：  （Ｒ）−エチル ２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化７８】
2018510140.tif 000104
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、エチル ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（３００mg、７２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
工程５：  （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化７９】
2018510140.tif 000105
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、（Ｒ）−エチル ２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１８０mg、６７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.24 (s,1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.96-2.94 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H)。
【０２５１】
実施例８
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８０】
2018510140.tif 000106
【０２５２】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化８１】
2018510140.tif 000107
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、エチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（１．６ｇ、８３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程２：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化８２】
2018510140.tif 000108
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）中のエチル １−（３−ブロモフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５００mg、１．１８８mmol、１．００当量）、ヨウ化第一銅（４５mg、０．２３６mmol、０．２０当量）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（３４２mg、１．７８２mmol、１．５０当量）の溶液を、８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３００mg、７０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
工程３：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化８３】
2018510140.tif 000109
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１８０mg、７８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程４：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８４】
2018510140.tif 000110
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５３．７mg、３２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H)。
【０２５６】
実施例９
４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８５】
2018510140.tif 000111
【０２５７】
工程１：  メチル ４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化８６】
2018510140.tif 000112
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標記化合物（４４０mg、５０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
工程２：  メチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化８７】
2018510140.tif 000113
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、メチル４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（３００mg、４０％）を明黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
工程３：  メチル ４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化８８】
2018510140.tif 000114
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２４０mg、６９％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
工程４：  ４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８９】
2018510140.tif 000115
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、メチル４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１０．８mg、５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)。
【０２６１】
実施例１０
（Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化９０】
2018510140.tif 000116
【０２６２】
工程１：  エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化９１】
2018510140.tif 000117
窒素下、１，４−ジオキサン（１０mL）中のエチル ５−クロロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２０７mg、０．５１２mmol、１．００当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２４０mg、２．４７１mmol、４．８２９当量）、第２世代ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒（recatalyst）（５８mg、０．０７５mmol、０．１４６当量）、ＲｕＰｈｏｓ（６９mg、０．１４８mmol、０．２８９当量）、炭酸セシウム（１６０mg、０．４９１mmol、０．９６０当量）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９０mg、８２％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
工程２：  ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化９２】
2018510140.tif 000118
一般手順Ｊに記載された手順と同様にして、エチル２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、水酸化カリウムと反応させて、標記化合物（１５０mg、８６％）を明褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程３：  （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化９３】
2018510140.tif 000119
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（８．３mg、１０％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ 7.95 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H)。
【０２６５】
実施例１１
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボキサミドの合成
【化９４】
2018510140.tif 000120
【０２６６】
工程１：  （３Ｒ）−３−［２−［３−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
【化９５】
2018510140.tif 000121
一般手順Ｘに記載された手順と同様にして、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾールを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（３００mg、１５％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
工程２：  ５−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボニトリルの合成
【化９６】
2018510140.tif 000122
窒素下、ＮＭＰ（１０mL）中の（３Ｒ）−３−［２−［３−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オン（３００mg、０．７５７mmol、１．００当量）及びＣｕＣＮ（１３５mg、１．５０７mmol、１．９９当量）の溶液を、マイクロ波放射により１５０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６０mg、６２％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程３：  （Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボキサミドの合成
【化９７】
2018510140.tif 000123
一般手順Ｄに記載された手順と同様にして、５−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボニトリルを、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋｐ）］白金（ＩＩ）と反応させて、標記化合物（１５．７mg、９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.50-8.48 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H)。
【０２６９】
実施例１２
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化９８】
2018510140.tif 000124
【０２７０】
工程１：  メチル ４−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化９９】
2018510140.tif 000125
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（２．１ｇ、４６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程２：  １−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化１００】
2018510140.tif 000126
窒素下、１，４−ジオキサン（１２mL）中のエチル ４−ヨード−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．５３７mmol、１．００当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１６０mg、１．６４７mmol、１．００当量）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（２０mg、０．０４７mmol、０．１０当量）、第３世代ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓプレ触媒（４０mg、０．０５０mmol、０．１０当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（８０mg、０．８３２mmol、１．５０当量）の溶液を、マイクロ波放射により９０℃で６０分間照射した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２０mg、７１％）を赤色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程３：  １−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１０１】
2018510140.tif 000127
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（４００mg、８９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
工程４：  １−（３−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１０２】
2018510140.tif 000128
ジクロロメタン（３０mL）中の１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４００mg、１．２８１mmol、１．００当量）の溶液に、トリブロモボラン（９６２mg、３．８４０mmol、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応物をメタノールでクエンチして、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３１０mg、８１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程５：  ３−［３−カルバモイル−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル トリフルオロメタンスルホナートの合成
【化１０３】
2018510140.tif 000129
ジクロロメタン（３０mL）中の１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１０mg、１．０３９mmol、１．００当量）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（７４０mg、２．０７１mmol、２．００当量）及びトリエチルアミン（３mL）の溶液を、室温で１４時間撹拌した。溶液のｐＨを８に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（５：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２８０mg、６３％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
工程６：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１０４】
2018510140.tif 000130
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、３−［３−カルバモイル−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル トリフルオロメタンスルホナートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４４．５mg、３０％）を明黄色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400MHz,CD3OD): δ 7.91-7.90 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26-2.19 (m,1H)。
【０２７６】
実施例１３
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１０５】
2018510140.tif 000131
【０２７７】
工程１：  メチル １−（３−メトキシフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１０６】
2018510140.tif 000132
一般手順Ｑに記載された手順と同様にして、メチル４−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、２−（トリブチルスタニル）ピリジンと反応させて、標記化合物（５００mg、７２％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程２：  １−（３−メトキシフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１０７】
2018510140.tif 000133
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、メチル１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（４８０mg、９５％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
工程３：  １−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１０８】
2018510140.tif 000134
ジクロロメタン（５０mL）中の１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４６０mg、１．５６３mmol、１．００当量）の溶液に、トリブロモボラン（tribromoboron）（１．２ｇ、４．７９０mmol、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、反応物をメタノールでクエンチした。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４３０mg、９８％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程４：  ３−［３−カルバモイル−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル トリフルオロメタンスルホナートの合成
【化１０９】
2018510140.tif 000135
ジクロロメタン（５０mL）中の１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４２０mg、１．４９８mmol、１．００当量）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（１．０６７ｇ、２．９８７mmol、２．００当量）及びトリエチルアミン（５mL）の溶液を、室温で１４時間撹拌した。反応溶液のｐＨを８に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５８０mg、９４％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程５：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１１０】
2018510140.tif 000136
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、３−［３−カルバモイル−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル トリフルオロメタンスルホナートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４４．２mg、３０％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 3.53-3.49 (m,2H), 2.96 (s, 3H), 2.62-2.61(m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H)。
【０２８２】
実施例１４
（Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（オキセタン−３−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化１１１】
2018510140.tif 000137
【０２８３】
工程１：  エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化１１２】
2018510140.tif 000138
窒素下、１，４−ジオキサン（１０mL）中のエチル ５−クロロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２０７mg、０．５１２mmol、１．００当量）、オキセタン−３−アミン（１８７mg、２．５５８mmol、５．００当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２４mg、０．０５１mmol、０．１０１当量）、ＲｕＰｈｏｓ−ＰｄＣｌ−第２世代Ｇ（４０mg、０．０５１mmol、０．１０１当量）、炭酸セシウム（１６６mg、０．５１１mmol、１．００当量）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離して、標記化合物（１５０mg、６９％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程２：  ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化１１３】
2018510140.tif 000139
一般手順Ｊに記載された手順と同様にして、エチル２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、水酸化カリウムと反応させて、標記化合物（９０mg、７８％）を明褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程３：  （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（オキセタン−３−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化１１４】
2018510140.tif 000140
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（１６．０mg、１８％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 5.08-4.98 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 3H), 3.50-3.34 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H)。
【０２８６】
実施例１５
（Ｒ）−５−エチル−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化１１５】
2018510140.tif 000141
【０２８７】
工程１：  （Ｒ）−エチル ５−エチル−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化１１６】
2018510140.tif 000142
マイクロ波バイアル中に、メチル ２−ブロモ−５−エチル−チアゾール−４−カルボキシラート（２００．０mg、０．８０mmol）、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−［２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル］ピロリジン−２−オン（３５５．０mg、１．０４mmol）、酢酸カリウム（１４１mg、１．４４mmol）、炭酸ナトリウム（１４４mg、１．３６mmol）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３mg、０．０６４mmol）を入れた。脱気したＡＣＮ（８mL）及び水（２mL）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物をマイクロ波条件下、１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に注ぎ、次にセライトパッドで濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１８３．３mg（５９．６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程２：  標記化合物の合成
【化１１７】
2018510140.tif 000143
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、（Ｒ）−エチル ５−エチル−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシラートを、メタノール中の飽和アンモニアで処理して、標記化合物（５２．５mg、５２．４％）を固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 - 8.05 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.29 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０２８９】
実施例１６
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミドの合成
【化１１８】
2018510140.tif 000144
【０２９０】
工程１：  tert−ブチル ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン−４−カルボキシラートの合成
【化１１９】
2018510140.tif 000145
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、４−［（tert−ブトキシ）カルボニル］モルホリン−３−カルボン酸を、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩と反応させて、標記化合物（３．５ｇ、５９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程２：  tert−ブチル ３−［（３−ブロモフェニル）カルボニル］モルホリン−４−カルボキシラートの合成
【化１２０】
2018510140.tif 000146
ｎ−ブチルリチウム（８mL、ＴＨＦ中２M、１．１０当量）を、テトラヒドロフラン（２００mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（３．４４ｇ、１４．５８mmol、１．００当量）の溶液に、窒素下で滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１００mL）中のtert−ブチル ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン−４−カルボキシラート（４．００ｇ、１４．５８mmol、１．００当量）を−７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃で更に３時間撹拌した。次に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．０ｇ、３７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程３：  ３−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
【化１２１】
2018510140.tif 000147
窒素下、ホルムアミド（２０mL）及び酢酸（２mL）中のtert−ブチル ３−［（３−ブロモフェニル）カルボニル］モルホリン−４−カルボキシラート（２ｇ、５．４０mmol、１．００当量）の溶液を、マイクロ波放射により１７０℃で２５分間照射した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７２０mg、４８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程４：  ３−（３−ブロモフェニル）−１−ヨード−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
【化１２２】
2018510140.tif 000148
【０２９４】
窒素下、テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン（５００mg、１．７９mmol、１．００当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（０．９mL、ＴＨＦ中２M、１．００当量）を加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌して、次にテトラヒドロフラン（５mL）中のヨウ化物（４５４mg、１．７９mmol、１．００当量）を加えた。得られた溶液を−７８℃で更に１時間撹拌した。次に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５００mg、６９％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程５：  メチル ３−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシラートの合成
【化１２３】
2018510140.tif 000149
一般手順Ｏに記載された手順と同様にして、３−（３−ブロモフェニル）−１−ヨード−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジンを、一酸化炭素と反応させて、標記化合物（２１０mg、５６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
工程６：  メチル ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシラートの合成
【化１２４】
2018510140.tif 000150
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、メチル３−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（９０mg、３８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
工程７：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミドの合成
【化１２５】
2018510140.tif 000151
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、メチル３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（３８．４mg、５０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.69 (s, 1H ), 7.54 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.49 (t, J = 5.4Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H)。
【０２９８】
実施例１７
（Ｒ）−４−（シクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１２６】
2018510140.tif 000152
【０２９９】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−シクロプロパンアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１２７】
2018510140.tif 000153
ジクロロメタン（２０mL、３１４．６０１mmol、１９５．１５当量）中のエチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５００mg、１．６１２mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（３２３mg、３．１９２mmol、１．９８当量）の撹拌した溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（２５４mg、２．４３０mmol、１．５０７当量）を室温で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにかけて、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離した。これが、標記化合物（４７０mg、７７％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程２：  エチル ４−シクロプロパンアミド−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１２８】
2018510140.tif 000154
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−シクロプロパンアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１８５mg、８０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
工程３：  （Ｒ）−４−（シクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１２９】
2018510140.tif 000155
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル４−シクロプロパンアミド−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（７７．２mg、４９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.70 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 4H)。
【０３０２】
実施例１８
（Ｒ）−４−アセトアミド−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１３０】
2018510140.tif 000156
【０３０３】
工程１：  エチル ４−アセトアミド−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１３１】
2018510140.tif 000157
ジクロロメタン（２０mL）中のエチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５００mg、１．６１２mmol、１．００当量）及びトリエチルアミン（３２９mg、３．２５１mmol、２．０１７当量）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離した。これが、標記化合物（４５０mg、７９％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
工程２：  （Ｒ）−エチル ４−アセトアミド−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１３２】
2018510140.tif 000158
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル ４−アセトアミド−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１７０mg、７３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
工程３：  （Ｒ）−４−アセトアミド−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１３３】
2018510140.tif 000159
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、（Ｒ）−エチル ４−アセトアミド−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（９３．７mg、５９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。
【０３０６】
実施例１９
（Ｒ）−４−アミノ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１３４】
2018510140.tif 000160
【０３０７】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１３５】
2018510140.tif 000161
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、エチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（１１ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
工程２：  エチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１３６】
2018510140.tif 000162
エタノール（５０mL）中のエチル １−（３−ブロモフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（６．８００ｇ、１９．９９２mmol、１．００当量）及びラネー−Ｎｉ（３．０ｇ）の反応混合物に、ヒドラジン水和物（２．１６ｇ、４３．１４８mmol、２．００当量）を室温で１時間撹拌しながら滴下した。得られた反応混合物をエタノール（２００mL）及びジクロロメタン（２００mL）で希釈した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離して、エチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５．５ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
工程３：  エチル ４−アミノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１３７】
2018510140.tif 000163
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１８５mg、７８％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
工程４：  ４−アミノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１３８】
2018510140.tif 000164
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル４−アミノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５２．８mg、３１％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.91 (s, 1H),  7.80-7.77 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H)。
【０３１１】
実施例２０及び２１
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド及び４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
（単一−未知の立体異性体として単離し、（Ｓ，Ｒ）又は（Ｒ．Ｓ）として任意に割り当てた）
【化１３９】
2018510140.tif 000165
【０３１２】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［（２−フルオロシクロプロパン）アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１４０】
2018510140.tif 000166
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、エチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（trans）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と反応させて、標記化合物（６７８mg、８８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
工程２：  エチル ４−［（trans−２−フルオロシクロプロパン）アミド］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１４１】
2018510140.tif 000167
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［（２−フルオロシクロプロパン）アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（５３０mg、６８％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
工程３：  ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド及び４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１４２】
2018510140.tif 000168
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ４−［（２−フルオロシクロプロパン）アミド］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、最初に溶離する（ここでは１Ｓ，２Ｒ−異性体と呼ぶ）異性体９１．０mg（１８％）を白色の固体として、及び二番目に溶離する（ここでは１Ｒ，２Ｓ−異性体と呼ぶ）異性体９１．４mg（１８％）を白色の固体としてを与えた。両方の異性体の立体化学を任意に割り当てた。最初に溶離する異性体：ｔＲ＝９．５７分（Chiralcel OJ-H、０．４６＊２５cm、Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝５０：５０、１ml／分）；二番目に溶離する異性体：ｔＲ＝１３．８９分（Chiralcel OJ-H、０．４６＊２５cm、Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝５０：５０、１ml／分）；両方の異性体は、下記に示したように同一のＬＣ−ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲを示した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.85 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 4.97-4.75 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.62-1.47 (m,1H), 1.42-1.31 (m, 1H)。
【０３１５】
実施例２２
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１４３】
2018510140.tif 000169
【０３１６】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１４４】
2018510140.tif 000170
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、エチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と反応させて、標記化合物（３５０mg、９１％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
工程２：  エチル ４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１４５】
2018510140.tif 000171
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２７３mg、６８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
工程３：  ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１４６】
2018510140.tif 000172
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１０７．６mg、４２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 5.01-4.78 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H)。
【０３１９】
実施例２３
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１４７】
2018510140.tif 000173
【０３２０】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１４８】
2018510140.tif 000174
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、エチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と反応させて、標記化合物（３３４mg、８７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
工程２：  エチル ４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１４９】
2018510140.tif 000175
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２３９mg、６２％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
工程３：  ４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１５０】
2018510140.tif 000176
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（３９．３mg、１８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.03-4.78 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.30-1.23 (m,1H)。
【０３２３】
実施例２４
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−プロピオンアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１５１】
2018510140.tif 000177
【０３２４】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−プロパンアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１５２】
2018510140.tif 000178
ジクロロメタン（５mL）中のエチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．６４５mmol、１．００当量）、塩化プロピオニル（０．０６mL、０．６４８mmol、３．３５当量）、及びトリエチルアミン（０．０６mL、０．４３２mmol、２．２３当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して、標記化合物（２００mg、８５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程２：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−プロパンアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１５３】
2018510140.tif 000179
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−プロパンアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１６０mg、６９％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
工程３：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−プロピオンアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１５４】
2018510140.tif 000180
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−プロパンアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５１．６mg、３７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.78-7.79 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.31 (m, 3H)。
【０３２７】
実施例２５及び２６
４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド及び４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
（単一−未知の立体異性体として単離し、（Ｒ）又は（Ｓ）として任意に割り当てた）
【化１５５】
2018510140.tif 000181
【０３２８】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［（２，２−ジフルオロシクロプロパン）アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１５６】
2018510140.tif 000182
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、エチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と反応させて、標記化合物（６５０mg、７９％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
工程２：  ラセミのエチル ４−［（２，２−ジフルオロシクロプロパン）アミド］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１５７】
2018510140.tif 000183
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［（２，２−ジフルオロシクロプロパン）アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４００mg、８５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
工程３：  ４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド及び４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１５８】
2018510140.tif 000184
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ４−［（２，２−ジフルオロシクロプロパン）アミド］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、最初に溶離する（ここでは（１Ｒ）−異性体と呼ぶ）５４．１mg（２９％）を白色の固体として、及び二番目に溶離する（ここでは（１Ｓ）−異性体と呼ぶ）３９．３mg（２１％）を白色の固体として与えた。両方の異性体の立体化学を任意に割り当てた。
最初に溶離する異性体：ｔＲ＝１６．４０分（（Ｒ，Ｒ）WHELK-O1、０．４５＊２５cm、Ｈｅｘ（０．２％ ＩＰＡ）：ＥｔＯＨ＝６５：３５、１ml／分）；二番目に溶離する異性体：ｔＲ＝１８．５５分（（Ｒ，Ｒ）WHELK-O1、０．４５＊２５cm、Ｈｅｘ（０．２％ ＩＰＡ）：ＥｔＯＨ＝６５：３５、１ml／分）；両方の異性体は、下記に示したように同一のＬＣ−ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲを示した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.76 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85-7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H)。
【０３３１】
実施例２７
（Ｒ）−４−（１−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１５９】
2018510140.tif 000185
【０３３２】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［（１−フルオロシクロプロパン）アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１６０】
2018510140.tif 000186
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、エチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、１−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と反応させて、標記化合物（３９０mg、８２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
工程２：  （Ｒ）−エチル ４−（１−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１６１】
2018510140.tif 000187
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［（１−フルオロシクロプロパン）アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４０８mg、９１％）を明褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
工程３：  （Ｒ）−エチル ４−（１−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１６２】
2018510140.tif 000188
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ４−［（１−フルオロシクロプロパン）アミド］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５６mg、１６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89-7.51 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 3H)。
【０３３５】
実施例２８
（Ｒ）−４−（３，３−ジメチルウレイド）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１６３】
2018510140.tif 000189
【０３３６】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１６４】
2018510140.tif 000190
ジクロロメタン（１０mL）中のエチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．６４５mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（８４mg、０．７８１mmol、１．２０当量）、及びトリエチルアミン（１３１mg、１．２９５mmol、２．００当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して、標記化合物（１８０mg、６２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
工程２：  エチル ４−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１６５】
2018510140.tif 000191
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（９０mg、６２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
工程３：  （Ｒ）−４−（３，３−ジメチルウレイド）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１６６】
2018510140.tif 000192
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ４−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（４２．８mg、５０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (d, J = 7.8 Hz,1H), 6.513 (s, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H)。
【０３３９】
実施例２９
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１６７】
2018510140.tif 000193
【０３４０】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１６８】
2018510140.tif 000194
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、エチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、２−メトキシ酢酸と反応させて、標記化合物（２００mg、４６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
工程２：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１６９】
2018510140.tif 000195
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２００mg、５２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
工程３：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１７０】
2018510140.tif 000196
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５４．１mg、２８％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (d, J = 7.5 Hz,1H), 6.51 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.38 -3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H)。
【０３４３】
実施例３０
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−イソブチルアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１７１】
2018510140.tif 000197
【０３４４】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（２−メチルプロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１７２】
2018510140.tif 000198
ジクロロメタン（１５mL）中のエチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．６４５mmol、１．００当量）、イソブチリルクロリド（８３mg、０．７７９mmol、１．２１当量）、及びトリエチルアミン（１３０mg、１．２８５mmol、１．９９当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離した。これが、標記化合物（１２０mg、４９％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
工程２：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（２−メチルプロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１７３】
2018510140.tif 000199
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（２−メチルプロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１２０mg、８７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
工程３：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−イソブチルアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１７４】
2018510140.tif 000200
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（２−メチルプロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５７．５mg、６２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) , 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.25 (s, 6H)。
【０３４７】
実施例３１
（Ｒ）−４−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【化１７５】
2018510140.tif 000201
【０３４８】
工程１：  （Ｒ）−メチル ４−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートの合成
【化１７６】
2018510140.tif 000202
エタノール（１．５mL）及び水（１．０mL）中の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−［２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル］ピロリジン−２−オン（７３mg．、０．２１mmol）、メチル ４−ブロモ−１−メチル−１ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（４０mg、０．１８mmol）、フッ化セシウム（５４mg、０．３６mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２．５mg、０．０１８mmol）の溶液を、脱気した。反応混合物をマイクロ波中１００℃で４５分間加熱した。反応物をセライトで濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、次にｒＨＰＬＣに付して、生成物（２７mg、４２．７％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
工程２：  （Ｒ）−メチル ４−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートの合成
【化１７７】
2018510140.tif 000203
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、（Ｒ）−メチル ４−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１３．４mg、４２．５％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.52 - 6.39 (s, 1H), 3.98 - 3.96 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.82 - 2.78 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H)。
【０３５０】
実施例３２
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１７８】
2018510140.tif 000204
【０３５１】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１７９】
2018510140.tif 000205
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のエチル １−（３−ブロモフェニル）−４−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３００mg、０．８５２mmol、１．００当量）、ヨウ化メチル（１４２mg、１．００mmol、１．１７当量）、及び水素化ナトリウム（６１mg、２．５４２mmol、２．９８４当量）の溶液を、０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して、標記化合物（２７０mg、８７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
工程２：  １−（３−ブロモフェニル）−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１８０】
2018510140.tif 000206
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（２００mg、８７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
工程３：  １−（３−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１８１】
2018510140.tif 000207
メタノール（１０mL）及び塩化水素（５mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２００mg、０．５９３mmol、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。完了後、溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して、標記化合物（１００mg、５７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
工程４：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１８２】
2018510140.tif 000208
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４６．７mg、４４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.96 - 7.95 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H) , 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.63 -2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H)。
【０３５５】
実施例３３
（Ｒ）−５−アセトアミド−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化１８３】
2018510140.tif 000209
【０３５６】
工程１：  （Ｒ）−５−アセトアミド−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化１８４】
2018510140.tif 000210
アセトニトリル（１０mL）中の５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１００mg、０．２８１mmol、１．００当量）、アセチルアセタート（０．０４mL、０．４２６mmol、１．５２当量）、トリエチルアミン（０．０４mL、０．２８８mmol、１．０３当量）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離した。これが、標記化合物（１４．６mg、１３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.10 (s,1H), 7.98-7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。
【０３５７】
実施例３４
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２’−メチル−４，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−３−カルボキサミドの合成
【化１８５】
2018510140.tif 000211
【０３５８】
工程１：  エチル ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１８６】
2018510140.tif 000212
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、エチル ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標記化合物（３５２mg、１８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳを確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程２：  エチル １−（２−ブロモフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１８７】
2018510140.tif 000213
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、エチル ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（２３９mg、４０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
工程３：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１８８】
2018510140.tif 000214
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１３０mg、８０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
工程４：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２’−メチル−４，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−３−カルボキサミドの合成
【化１８９】
2018510140.tif 000215
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１０．３mg、７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.54-7.52 (m 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.39-2.31 (m,1H)。
【０３６２】
実施例３５
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１９０】
2018510140.tif 000216
【０３６３】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［（ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１９１】
2018510140.tif 000217
窒素下、ジメチルスルホキシド（３０mL）中のエチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３００mg、０．９６７mmol、１．００当量）、２−ヨードピリジン（２３８mg、１．１６１mmol、１．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（９０mg、０．１９３mmol、０．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓ−ＰｄＣｌ−第二世代Ｇ（１５０mg、０．１９３mmol、０．２０当量）、及び炭酸セシウム（４７３mg、１．４５２mmol、１．５０当量）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）で溶離して、標記化合物（５０mg、１３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
工程２：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−［（ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１９２】
2018510140.tif 000218
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−［（ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４０mg、７０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
工程３：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１９３】
2018510140.tif 000219
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−［（ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１５．６mg、４２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.96 (s, 1H), 8.30-8.29 (m, 1H), 8.014 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.44-7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H)。
【０３６６】
実施例３６
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１９４】
2018510140.tif 000220
【０３６７】
工程１：  エチル ４−ヨード−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１９５】
2018510140.tif 000221
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、エチル ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、３−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（１．６ｇ、粗）を赤色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
工程２：  エチル １−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１９６】
2018510140.tif 000222
窒素下、ジメチルスルホキシド（１４mL）中のエチル ４−ヨード−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．２ｇ、３．２２４mmol、１．００当量）、１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４６４mg、３．２６２mmol、１．００当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．６ｇ、１６．４７５mmol、１．００当量）、リン酸カリウム（８７６mg、４．１２７mmol、２．００当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６５mg、１．３９１mmol、０．５００当量）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離して、標記化合物（５８０mg、５３％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
工程３：  １−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１９７】
2018510140.tif 000223
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの標記化合物（５００mg、９４％）を明黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
工程４：  １−（３−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１９８】
2018510140.tif 000224
ジクロロメタン（２０mL）中の１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５００mg、１．６０mmol、１．００当量）の溶液に、トリブロモボラン（１．９８ｇ、７．９０mmol、１．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応物をメタノールでクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して、標記化合物（４００mg、８４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
工程５：  ３−［３−カルバモイル−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル トリフルオロメタンスルホナートの合成
【化１９９】
2018510140.tif 000225
ジクロロメタン（３０mL）中の１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８０mg、０．６０３mmol、１．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３４mg、１．８１１mmol、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６９mg、０．５９９mmol、１．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液をｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離して、標記化合物１３０mg（５０％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
工程６：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２００】
2018510140.tif 000226
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、３−［３−カルバモイル−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル トリフルオロメタンスルホナートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２０．８mg、１２％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 1H), 7.53-7.49 (t, J = 8Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 5.90 (s, 1H) 3.83 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H)。
【０３７３】
実施例３７
（Ｒ）−５−（３，３−ジメチルウレイド）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２０１】
2018510140.tif 000227
【０３７４】
工程１：  エチル ５−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２０２】
2018510140.tif 000228
ジクロロメタン（７０mL）中のエチル ５−アミノ−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（４００mg、１．０６９mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（６mL、４３．１６６mmol、４０．３８当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１３７mg、１．２７４mmol、１．１９当量）の溶液を、４０℃で２日間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離した。これが、標記化合物（３００mg、６３％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
工程２：  エチル ５−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２０３】
2018510140.tif 000229
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル ５−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、６５％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
工程３：  （Ｒ）−５−（３，３−ジメチルウレイド）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２０４】
2018510140.tif 000230
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ５−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５５．８mg、６０％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H)。
【０３７７】
実施例３８
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２０５】
2018510140.tif 000231
【０３７８】
工程１：  エチル ５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２０６】
2018510140.tif 000232
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、エチル ５−アミノ−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と反応させて、標記化合物（３９０mg、６３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
工程２：  エチル ５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２０７】
2018510140.tif 000233
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル ５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１８０mg、８８％）を赤色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
工程３：  ５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２０８】
2018510140.tif 000234
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５９．７mg、３５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.11 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 1H)。
【０３８１】
実施例３９
５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２０９】
2018510140.tif 000235
【０３８２】
工程１：  エチル ５−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２１０】
2018510140.tif 000236
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、エチル ５−アミノ−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と反応させて、標記化合物（４５０mg、７３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
工程２：  エチル ５−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２１１】
2018510140.tif 000237
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル ５−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１８０mg、８８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
工程３：  ５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２１２】
2018510140.tif 000238
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ５−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］アミド］−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（４１．５mg、２２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.92 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 4.92-4.89 (s, 1H), 3.55-3.31 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.24-1.14 (m, 1H)。
【０３８５】
実施例４０
（Ｒ）−５−アミノ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２１３】
2018510140.tif 000239
【０３８６】
工程１：  エチル ２−（３−ブロモベンズアミド）−２−シアノアセタートの合成
【化２１４】
2018510140.tif 000240
０℃で、ジクロロメタン（９．０mL）中のエチル ２−アミノ−２−シアノアセタート ４−メチルベンゼンスルホナート（７３０mg、２．３１mmol）の溶液に、ピリジン（０．４７mL、５．７７mmol）、次に３−ブロモベンゾイルクロリド（０．４５mL、３．４６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４０％ ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製して、生成物（６５３mg、９０％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
工程２：  エチル ５−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）オキサゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２１５】
2018510140.tif 000241
１，４−ジオキサン（１．６０mL、６．４mmol）中の塩化水素（４mol／Ｌ）中のエチル ２−［（３−ブロモベンゾイル）アミノ］−２−シアノ−アセタート（１００mg、０．３２mmol）の溶液を、１００℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物（１００mg、１００％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
工程３：  エチル ２−（３−ブロモフェニル）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）オキサゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２１６】
2018510140.tif 000242
アセトニトリル（３．５mL）中のエチル ５−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）オキサゾール−４−カルボキシラート（１１０mg、０．３５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０mL、１．８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（４．３mg、０．０３５mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（２３３mg、１．０６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発器（rotovap）を介して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物（１０５mg、７２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
工程４：  （Ｒ）−エチル ５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２１７】
2018510140.tif 000243
ジメチルスルホキシド（４．４mL）中のエチル ２−（３−ブロモフェニル）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキシラート（９０．０mg、０．２２mmol）、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オン（３６．５mg、０．２６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５mg、０．０２２mmol）及びＴＥＡ（０．７５mL）の溶液を、マイクロ波中１００℃で４０分間加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（９０mg、８７．６％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
工程５：  （Ｒ）−５−アミノ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２１８】
2018510140.tif 000244
アンモニアガスを、メタノール（４．０mL）中のエチル ５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］オキサゾール−４−カルボキシラート（９０mg、０．１９mmol）の溶液に５分間バブリングした。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、tert−ブチル−Ｎ−［４−カルバモイル−２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］オキサゾール−５−イル］カルバマートを与えた。
【０３９１】
１，４−ジオキサン（０．９５mL、３．８mmol）中の１，４−ジオキサン（１．０mL）及び塩酸（４mol／Ｌ）中のtert−ブチル Ｎ−［４−カルバモイル−２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］オキサゾール−５−イル］カルバマート（８４mg、０．１９mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をｒＨＰＬＣに付して、生成物（１２．８mg、１８％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.12 - 6.88 (m, 4H), 6.53 - 6.48 (s, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H)。
【０３９２】
実施例４１及び４２
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド及び５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
（単一−未知の立体異性体として単離し、（Ｓ，Ｒ）又は（Ｒ．Ｓ）として任意に割り当てた）
【化２１９】
2018510140.tif 000245
【０３９３】
工程１：  エチル ５−［（２−フルオロシクロプロパン）アミド］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２２０】
2018510140.tif 000246
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、エチル ５−アミノ−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、（trans）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と反応させて、標記化合物（８５０mg、６９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
工程２：  エチル ５−［trans−（２−フルオロシクロプロパン）アミド］−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２２１】
2018510140.tif 000247
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル ５−［（２−フルオロシクロプロパン）アミド］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４５０mg、８８％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
工程３：  ５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド及び５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２２２】
2018510140.tif 000248
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ５−［（２−フルオロシクロプロパン）アミド］−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、最初に溶離する（ここでは１Ｒ，２Ｓ−異性体と呼ぶ）異性体２５．６mg（６％）を白色の固体として、及び二番目に溶離する（ここでは１Ｓ，２Ｒ−異性体と呼ぶ）異性体２１．８mg（５％）を白色の固体として与えた。
【０３９６】
両方（未知の絶対立体化学の単一異性体）の異性体の立体化学を任意に割り当てた。最初に溶離する異性体：ｔＲ＝１２．２６分（Chiralcel OJ-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ（０，１％ ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝５０：５０、１ml／分）；二番目に溶離する異性体：ｔＲ＝１９．００分（Chiralcel OJ-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ（０，１％ ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝５０：５０、１ml／分）；両方の異性体は、下記に示したように同一のＬＣ−ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲを示した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.95 (d, J = 60 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H),2.90-2.81 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H)。
【０３９７】
実施例４３
（Ｒ）−３−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２２３】
2018510140.tif 000249
【０３９８】
工程１：  ３−ブロモ−５−（１−エトキシエテニル）−１，２，４−チアジアゾールの合成
【化２２４】
2018510140.tif 000250
一般手順Ｑに記載された手順と同様にして、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾールを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナンと反応させて、標記化合物（１．５ｇ、６４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
工程２：  エチル ３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化２２５】
2018510140.tif 000251
一般手順Ｒに記載された手順と同様にして、３−ブロモ−５−（１−エトキシエテニル）−１，２，４−チアジアゾールを、過ヨウ素酸ナトリウム及び過マンガン酸カリウムと反応させて、標記化合物（６５０mg、４３％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
工程３：  ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２２６】
2018510140.tif 000252
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、エチル ３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（９０mg、２７％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
工程４：  ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２２７】
2018510140.tif 000253
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（１２．１mg、１５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.43 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.60-8.53 (m, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H)。
【０４０２】
実施例４４
（Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２２８】
2018510140.tif 000254
工程１：  （Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２２９】
2018510140.tif 000255
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（４３．２mg、１４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.22 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m,1H)。
【０４０３】
実施例４５
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２３０】
2018510140.tif 000256
【０４０４】
工程１：  エチル ２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ホルムアミド］−２−シアノアセタートの合成
【化２３１】
2018510140.tif 000257
ジクロロメタン（１５０mL）中の１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼン−１−スルホナート（５．００ｇ、１６．６４８mmol、１．００当量）の溶液に、ピリジン（２．６８mL、３３．２９５mmol、２．００当量）を加えた。これに続いて５−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（４．００ｇ、１６．８４５mmol、１．０１当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離して、標記化合物（４．０ｇ、７３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
工程２：  エチル ５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２３２】
2018510140.tif 000258
窒素下、トルエン（１００mL）中のエチル ２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ホルムアミド］−２−シアノアセタート（３．８０ｇ、１１．５４６mmol、１．００当量）、ローソン試薬（５．１４ｇ、１２．７０８mmol、１．１０当量）の懸濁液を、９０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。溶液のｐＨ値を１N 塩酸で３に調整し、次に重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタン／石油エーテル（１：３）で溶離して、標記化合物（２ｇ、粗）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
工程３：  エチル ５−［ビス［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２３３】
2018510140.tif 000259
アセトニトリル（５０mL）中のエチル ５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２．０ｇ、５．７９４mmol、１．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（５３０mg、４．３３８mmol、０．７５当量）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（２．５８ｇ、１１．８２１mmol、２．０４当量）の溶液を、６０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離した。これが、標記化合物（５００mg、１６％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
工程４：  tert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−カルバモイル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマートの合成
【化２３４】
2018510140.tif 000260
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ５−［ビス［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（４５０mg、粗）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
工程５：  ５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２３５】
2018510140.tif 000261
１，４−ジオキサン（１０mL、塩化水素で飽和した）中のtert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−カルバモイル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート（４５０mg、０．８７１mmol、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。完了後、溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して、標記化合物（２００mg、７３％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
工程６：  ５−アミノ−２−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２３６】
2018510140.tif 000262
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１４mg、６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H)。
【０４１０】
実施例４６
（Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２３７】
2018510140.tif 000263
【０４１１】
工程１：  エチル ５−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２３８】
2018510140.tif 000264
ジメチルスルホキシド（３０mL）中のエチル ５−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（５００．００mg、１．０５４mmol、１．００当量）、炭酸セシウム（６８５．５６mg、２．１０４mmol、２．００当量）、ヨウ化メチル（２９８．０５mg、２．１００mmol、１．９９当量）の溶液を、４５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して、標記化合物（５００mg、９７％）を明黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
工程２：  tert−ブチル Ｎ−［４−カルバモイル−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルカルバマートの合成
【化２３９】
2018510140.tif 000265
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ５−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（２００mg、４０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
工程３：  の合成
【化２４０】
2018510140.tif 000266
１，４−ジオキサン（１０mL、塩化水素で飽和した）中のtert−ブチル Ｎ−［４−カルバモイル−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルカルバマート（１９０．００mg、０．４１４mmol、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。完了後、溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して、標記化合物（１３０mg、８７％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
工程４：  （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２４１】
2018510140.tif 000267
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、２−（３−ヨードフェニル）−５−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４２．３mg、４１％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.83-7.08 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H)。
【０４１５】
実施例４７
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２４２】
2018510140.tif 000268
【０４１６】
工程１：  エチル ４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２４３】
2018510140.tif 000269
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、エチル ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、ピリジン−３−イルボロン酸と反応させて、標記化合物（３９０mg、１８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
工程２：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２４４】
2018510140.tif 000270
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、エチル ４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（２１０mg、３６％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
工程３：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２４５】
2018510140.tif 000271
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１５０mg、６５％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
工程４：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２４６】
2018510140.tif 000272
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（２８．８mg、２８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48-8.47 (m,1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H)。
【０４２０】
実施例４８
１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２４７】
2018510140.tif 000273
【０４２１】
工程１：  エチル ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２４８】
2018510140.tif 000274
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、エチル ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸と反応させて、標記化合物（５００mg、４５％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
工程２：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２４９】
2018510140.tif 000275
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、エチル ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（４１０mg、４８％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
工程３：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２５０】
2018510140.tif 000276
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（３５０mg、７６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
工程４：  １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２５１】
2018510140.tif 000277
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（２７．６mg、７．６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 6.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56-3.34 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H)。
【０４２５】
実施例４９
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２５２】
2018510140.tif 000278
【０４２６】
工程１：  エチル ４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２５３】
2018510140.tif 000279
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、エチル ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、ピリジン−４−イルボロン酸と反応させて、標記化合物（５９６mg、３６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
工程２：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２５４】
2018510140.tif 000280
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、エチル ４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（５７２mg、５６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程３：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２５５】
2018510140.tif 000281
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２９０mg、４６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳを確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
工程４：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２５６】
2018510140.tif 000282
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（３９．６mg、１５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H)。
【０４３０】
実施例５０
（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５７】
2018510140.tif 000283
【０４３１】
工程１：  ３−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２５８】
2018510140.tif 000284
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、エチル ３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（１２０mg、３３％）を赤色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
工程２：  （Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５９】
2018510140.tif 000285
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、３−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（１５．６mg、１３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 8.39-8.36 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H)。
【０４３３】
実施例５１
（Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２６０】
2018510140.tif 000286
【０４３４】
工程１：  ２−（３−ヨードフェニル）−５−メタンスルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２６１】
2018510140.tif 000287
ジクロロメタン（２０mL）中の５−アミノ−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（３００mg、０．８６９mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（１０１mg、０．９９８mmol、１．１５当量）及びメタンスルホニルメタンスルホナート（２２７mg、１．３０３mmol、１．５０当量）の溶液を、室温で５時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９５mg、５３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
工程２：  （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２６２】
2018510140.tif 000288
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、２−（３−ヨードフェニル）−５−メタンスルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（６５．７mg、４３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H)。
【０４３６】
実施例５２
（Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２６３】
2018510140.tif 000289
【０４３７】
工程１：  エチル ５−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２６４】
2018510140.tif 000290
ジメチルスルホキシド（２０mL）中のエチル ５−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（５００．００mg、１．０５４mmol、１．００当量）、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（４８９．３４mg、２．１０８mmol、２．００当量）、炭酸セシウム（６８６．９３mg、２．１０８mmol、２．００当量）の溶液を、５５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して、標記化合物（４００mg、６８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
工程２：  tert−ブチル Ｎ−［４−カルバモイル−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバマートの合成
【化２６５】
2018510140.tif 000291
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ５−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１８０mg、４７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
工程３：  ２−（３−ヨードフェニル）−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２６６】
2018510140.tif 000292
１，４−ジオキサン（１０mL、塩化水素で飽和した）中のtert−ブチル Ｎ−［４−カルバモイル−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバマート（１８０mg、０．３４１mmol、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。完了後、溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して、標記化合物（１４０mg、９６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
工程４：  （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２６７】
2018510140.tif 000293
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、２−（３−ヨードフェニル）−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（６３．４mg、４４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H)。
【０４４１】
実施例５３
（Ｒ）−５−（エチルアミノ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２６８】
2018510140.tif 000294
【０４４２】
工程１：  エチル ５−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（エチル）アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２６９】
2018510140.tif 000295
ジメチルスルホキシド（３０mL）中のエチル ５−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（５００．００mg、１．０５４mmol、１．００当量）、ヨードエタン（１９７．２９mg、１．２６５mmol、１．２０当量）、炭酸セシウム（６８６．９３mg、２．１０８mmol、２．００当量）の溶液を、４０℃で４時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して、標記化合物４９０mg（９３％）を明黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
工程２：  tert−ブチル Ｎ−［４−カルバモイル−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバマートの合成
【化２７０】
2018510140.tif 000296
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ５−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１８０mg、９３％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
工程３：  ５−（エチルアミノ）−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２７１】
2018510140.tif 000297
１，４−ジオキサン（１０mL、塩化水素で飽和した）中のエチル ５−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（エチル）アミノ］−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（１８０mg、０．３５８mmol、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。完了後、溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して、標記化合物（１３０mg、９７％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
工程４：  （Ｒ）−５−（エチルアミノ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２７２】
2018510140.tif 000298
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、５−（エチルアミノ）−２−（３−ヨードフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（３１．２mg、２３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.94 (s,1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４４６】
実施例５４
（Ｒ）−２−（５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２７３】
2018510140.tif 000299
【０４４７】
工程１：  エチル ２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２７４】
2018510140.tif 000300
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、エチル ２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、４−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールと反応させて、標記化合物（４．４８ｇ、９６％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
工程２：  エチル ２−［２−メチル−５−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２７５】
2018510140.tif 000301
ジクロロメタン（５０mL）中のエチル ２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（４．４８ｇ、１７．０１４mmol、１．００当量）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（９．１ｇ、２５．４７２mmol、１．５０当量）及びトリエチルアミン（８mL）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。溶液のｐＨを８に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．８５ｇ、５７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
工程３：  エチル ２−（５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２７６】
2018510140.tif 000302
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル ２−［２−メチル−５−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１１１mg、５７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
工程４：  （Ｒ）−２−（５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２７７】
2018510140.tif 000303
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ２−（５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（１８mg、１８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8Hz, 1.5Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.94 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H)。
【０４５１】
実施例５５
１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２７８】
2018510140.tif 000304
【０４５２】
工程１：  エチル １−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，６Ｈ，６ａＨ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２７９】
2018510140.tif 000305
２，５−ジヒドロフラン（１０mL）中のエチル ２−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（３−ヨードフェニル）ジアゼン−１−イル］アセタート（３．６ｇ、１０．２１mmol、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．１８mmol、１．００当量）を−１５℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、標記化合物（３００mg、７％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
工程２：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，６Ｈ，６ａＨ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２８０】
2018510140.tif 000306
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，６Ｈ，６ａＨ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１７０mg、６４％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
工程３：  １−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２８１】
2018510140.tif 000307
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，６Ｈ，６ａＨ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（７２．６mg、３７％）を立体異性体の混合物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.31-7.13 (m, 3H), 7.10-7.10 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H)。
【０４５５】
実施例５６
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｅ］イミダゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２８２】
2018510140.tif 000308
【０４５６】
工程１：  ペンタ−４−イン−１−イル メタンスルホナートの合成
【化２８３】
2018510140.tif 000309
ジクロロメタン（２０mL）中のペンタ−４−イン−１−オール（３ｇ、３５．６６mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（５．７７ｇ、５７．０２mmol、１．６０当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．９ｇ、４２．７８mmol、１．２０当量）を撹拌しながら０℃で１時間滴下した。完了後、得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（３．１ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
工程２：  ５−アジドペンタ−１−インの合成
【化２８４】
2018510140.tif 000310
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のペンタ−４−イン−１−イル メタンスルホナート（３ｇ、１８．４９５mmol、１．００当量）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．４ｇ、３６．９１７mmol、２．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。これが、標記化合物（２．５ｇ、粗）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
工程３：  エチル ５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２８５】
2018510140.tif 000311
メチル シアノホルマート（５mL）中の５−アジドペンタ−１−イン（１．０ｇ、９．１６mmol、１．００当量）、２−エトキシ−２−オキソアセトニトリル（５mL、５０．４６mmol、５．５０当量）、塩化金（ＩＩＩ）（１３９mg、０．４６mmol、０．０５当量）、及びメタンスルホン酸（９６９mg、１０．０８mmol、１．１０当量）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶解し、次に重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３５０mg、粗）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
工程４：  エチル １−ヨード−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２８６】
2018510140.tif 000312
アセトニトリル（５mL）中のエチル ５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−カルボキシラート（３５０．００mg、１．９４mmol、１．００当量）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４３６．９８mg、１．９４mmol、１．００当量）の溶液を、７０℃で６時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、標記化合物（７０mg、１２％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
工程５：  エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−カルボキシラートの合成
【化２８７】
2018510140.tif 000313
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、エチル １−ヨード−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（２０mg、５２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
工程６：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｅ］イミダゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２８８】
2018510140.tif 000314
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５．８mg、２５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.84 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 4.38-4.33 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H)。
【０４６２】
実施例５７
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２８９】
2018510140.tif 000315
【０４６３】
工程１：  メチル ２−ブロモ−５−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２９０】
2018510140.tif 000316
四塩化炭素（８０mL）中のメチル ２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（５００．００mg、２．１１８mmol、１．００当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５７０mg、３．２０３mmol、１．５１当量）及び過酸化ベンゾイル（２１７．０８mg、０．８４７mmol、０．４０当量）の溶液を、８０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）で溶離した。これが、標記化合物６５０mg（９７％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
工程２：  メチル ２−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２９１】
2018510140.tif 000317
アセトニトリル（５０mL）中のメチル ２−ブロモ−５−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（６００．００mg、１．９０５mmol、１．００当量）、炭酸セシウム（１８６１．９３mg、５．７１５mmol、３．００当量）、及び１Ｈ−ピラゾール（３８９．０４mg、５．７１５mmol、３．００当量）の溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離した。これが、標記化合物（８５mg、１５％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
工程３：  メチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２９２】
2018510140.tif 000318
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、メチル ２−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（７０mg、６１％）を赤色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
工程４：  （Ｒ）−５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２９３】
2018510140.tif 000319
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、メチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（８．９mg、１３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.07 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.48-3.46 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H)。
【０４６７】
実施例５８
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２９４】
2018510140.tif 000320
【０４６８】
工程１：  エチル ２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２９５】
2018510140.tif 000321
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、エチル ２−ブロモ−５−メチルチアゾール−４−カルボキシラートを、２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させて、標記化合物（５１０mg、６９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
工程２：  （Ｒ）−エチル ２−（２，４−ジフルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２９６】
2018510140.tif 000322
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル ２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２００mg、８６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
工程３：  （Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２９７】
2018510140.tif 000323
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、（Ｒ）−エチル ２−（２，４−ジフルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５５．５mg、２９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.61-8.57 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H)。
【０４７１】
実施例５９
（Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２９８】
2018510140.tif 000324
【０４７２】
工程１：  メチル ２−ブロモ−５−（ジブロモメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化２９９】
2018510140.tif 000325
四塩化炭素（２０mL）中のメチル ２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（３５０．００mg、１．４８３mmol、１．００当量）及びＮ−ブロモスクシンイミド（７９０mg、４．４３９mmol、２．９９当量）の溶液に、過酸化ベンゾイル（７３mg、０．２８５mmol、０．１９当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離した。これが、標記化合物（７６０mg、粗）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
工程２：  メチル ２−ブロモ−５−ホルミル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化３００】
2018510140.tif 000326
エタノール（２０mL）／水（２mL）中のメチル ２−ブロモ−５−（ジブロモメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（７００．００mg、１．７７７mmol、１．００当量）及び硝酸銀（６１０mg、３．５９１mmol、２．０２当量）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（５６０mg、粗）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
工程３：  メチル ２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化３０１】
2018510140.tif 000327
一般手順Ｌに記載された手順と同様にして、メチル ２−ブロモ−５−ホルミル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドと反応させて、標記化合物（２７０mg、４４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
工程４：  ２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３０２】
2018510140.tif 000328
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、メチル ２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（２５０mg、９５％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
工程５：  （Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３０３】
2018510140.tif 000329
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（５２．０mg、１４％）を桃色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.60-8.57 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (t, J = 47.2 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H)。
【０４７７】
実施例６０
（Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３０４】
2018510140.tif 000330
【０４７８】
工程１：  ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラートの合成
【化３０５】
2018510140.tif 000331
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、エチル ２−ブロモ−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（４０３mg、５５％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
工程２：  （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３０６】
2018510140.tif 000332
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（５１mg、１６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 1H)。
【０４８０】
実施例６１
（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化３０７】
2018510140.tif 000333
【０４８１】
工程１：  メチル １−（３−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化３０８】
2018510140.tif 000334
エタノール（１００mL）中の（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１１ｇ、４９．２１７mmol、１．００当量）、ジメチル ブタ−２−インジオアート（７．１ｇ、４９．９５２mmol、１．０２当量）及びトリエチルアミン（１０ｇ、９８．８２４mmol、２．０１当量）の溶液を、５時間加熱還流した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８．５ｇ、５８％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
工程２：  メチル １−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化３０９】
2018510140.tif 000335
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中のメチル １−（３−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（４．００ｇ、１２．８６mmol、１．００当量）、ヨウ化メチル（２．７４ｇ、１９．３０mmol、１．５０当量）、炭酸セシウム（６．２８ｇ、１９．２７mmol、１．５０当量）の溶液を、室温で３時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．３ｇ、５５％）を明黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
工程３：  メチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化３１０】
2018510140.tif 000336
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、メチル １−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−エチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２００mg、８４％）を赤色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
工程４：  （Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化３１１】
2018510140.tif 000337
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、メチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（４０．６mg、２１％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.78 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94 - 3.33 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H)。
【０４８５】
実施例６２
（Ｒ）−４−（シクロブタンカルボキサミド）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化３１２】
2018510140.tif 000338
【０４８６】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−シクロブタンアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化３１３】
2018510140.tif 000339
ジクロロメタン（８mL）中のエチル ４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３００mg、０．９６７mmol、１．００当量）、シクロブタンカルボニルクロリド（１３８mg、１．１６４mmol、１．２０当量）、及びトリエチルアミン（１．５mL、１０．７９２mmol、１１．１６当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離した。これが、標記化合物（３２０mg、８４％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
工程２：  エチル ４−シクロブタンアミド−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化３１４】
2018510140.tif 000340
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−シクロブタンアミド−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２００mg、８７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
工程３：  （Ｒ）−４−（シクロブタンカルボキサミド）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化３１５】
2018510140.tif 000341
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ４−シクロブタンアミド−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（８０．７mg、４３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 5H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 2.15 (m, 1H)。
【０４８９】
実施例６３
（Ｒ）−５−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３１６】
2018510140.tif 000342
【０４９０】
工程１：  エチル ２−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロパンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化３１７】
2018510140.tif 000343
ジクロロメタン（５mL）中のエチル ５−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（１００mg、０．３０６mmol、１．００当量）、シクロプロパンカルボニルクロリド（３０mg、０．２８７mmol、０．９４当量）、トリエチルアミン（０．１mL、０．７１９mmol、２．３５当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離した。これが、標記化合物（１００mg、８３％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
工程２：  エチル ５−シクロプロパンアミド−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化３１８】
2018510140.tif 000344
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロパンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、８７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
工程３：  （Ｒ）−５−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３１９】
2018510140.tif 000345
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ５−シクロプロパンアミド−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（３５．４mg、２５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.90 -1.78 (m, 1H), 0.98-0.89 (m, 4H)。
【０４９３】
実施例６４
（Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（メトキシメチル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３２０】
2018510140.tif 000346
【０４９４】
工程１：  メチル ２−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化３２１】
2018510140.tif 000347
一般手順Ｋに記載された手順と同様にして、メチル ２−ブロモ−５−ホルミル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、標記化合物（２．２ｇ、７３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
工程２：  メチル ２−ブロモ−５−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化３２２】
2018510140.tif 000348
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中のメチル ２−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（１ｇ、３．９６７mmol、１．００当量）、水素化ナトリウム（３２０mg、８．００１mmol、２．０２当量、６０％）、ヨウ化メチル（０．３mL、４．８２mmol、１．２１５当量）の溶液を、０℃で２分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して、標記化合物（０．２ｇ、１９％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
工程３：  ２−ブロモ−５−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３２３】
2018510140.tif 000349
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、メチル ２−ブロモ−５−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（０．１９ｇ、９５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
工程４：  （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（メトキシメチル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３２４】
2018510140.tif 000350
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、２−ブロモ−５−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（７３．９mg、２５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.12 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H)。
【０４９８】
実施例６５
（Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成
【化３２５】
2018510140.tif 000351
【０４９９】
工程１：  メチル ４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキシラートの合成
【化３２６】
2018510140.tif 000352
一般手順Ｏに記載された手順と同様にして、２，４−ジブロモ−１，３−チアゾールを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（１．２ｇ、１３％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
工程２：  ４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミドの合成
【化３２７】
2018510140.tif 000353
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、メチル ４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（４１０mg、８８％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
工程３：  （Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成
【化３２８】
2018510140.tif 000354
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（４６．１mg、１９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.46-8.43 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.28-7.22(m, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H)。
【０５０２】
実施例６６
（Ｒ）−４−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メトキシチアゾール−２−カルボキサミドの合成
【化３２９】
2018510140.tif 000355
【０５０３】
工程１：  エチル ［（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル］ホルマートの合成
【化３３０】
2018510140.tif 000356
ジクロロメタン（８００mL）中のエチル ２−クロロ−２−オキソアセタート（２０．１ｇ、１４７．２１６mmol、１．００当量）、メチル ２−アミノアセタート塩酸塩（１２．６ｇ、１００．３５５mmol、０．６８当量）、トリエチルアミン（３０．３ｇ、２９９．４３７mmol、２．０３当量）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離した。これが、標記化合物（１７．５ｇ、６３％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
工程２：  エチル ５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−カルボキシラートの合成
【化３３１】
2018510140.tif 000357
１，４−ジオキサン（１５０mL）中のエチル ２−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）アセタート（５ｇ、２６．４３２mmol、１．００当量）、五硫化リン（６．４５ｇ、２９．０１８mmol、１．１０当量）の溶液を、１１０℃で１２時間撹拌した。固体を除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離して、標記化合物（０．２４ｇ、５％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
工程３：  エチル ４−ブロモ−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−カルボキシラートの合成
【化３３２】
2018510140.tif 000358
アセトニトリル（２０mL）中のエチル ５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−カルボキシラート（１８８mg、１．００４mmol、１．００当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５６mg、２．００mmol、１．９９当量）の溶液を、２０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離した。これが、標記化合物（２００mg、７５％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
工程４：  エチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−カルボキシラートの合成
【化３３３】
2018510140.tif 000359
一般手順Ｕに記載された手順と同様にして、エチル ４−ブロモ−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（８４mg、２８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
工程５：  ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミドの合成
【化３３４】
2018510140.tif 000360
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（２８．３mg、３６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.17 (s, 1H), 8.09-8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H)。
【０５０８】
実施例６７
（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化３３５】
2018510140.tif 000361
【０５０９】
工程１：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化３３６】
2018510140.tif 000362
一般手順Ｃに記載された手順と同様にして、エチル ４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（６．２４ｇ、６７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
工程２：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（ジブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化３３７】
2018510140.tif 000363
四塩化炭素（１００mL）中のエチル １−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．２３６ｇ、３．９９８mmol、１．００当量）、ＡＩＢＮ（２６２．７mg、１．６０mmol、０．４０当量）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．１３６ｇ、１２．００mmol、３．００当量）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して、標記化合物（１．９９ｇ、粗）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
工程３：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化３３８】
2018510140.tif 000364
１，４−ジオキサン（１０mL）中のエチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（ジブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．１６７ｇ、２．４９９mmol、１．００当量）の溶液に、水（４mL）中の硝酸銀（１．０６２ｇ、６．２５２mmol、１．００当量）の溶液を加えた。得られた溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次に水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離した。これが、標記化合物（６１３mg、７６％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
工程４：  エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化３３９】
2018510140.tif 000365
一般手順Ｌに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドと反応させて、標記化合物（５３９mg、８２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
工程５：  １−（３−ブロモフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化３４０】
2018510140.tif 000366
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル １−（３−ブロモフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（４９３mg、７５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
工程６：  ４−（ジフルオロメチル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化３４１】
2018510140.tif 000367
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８９．１mg、１８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.73-8.72 (m, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.58-7.14 (m, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H)。
【０５１５】
実施例６８
（Ｒ）−２−（５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）−２−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３４２】
2018510140.tif 000368
【０５１６】
工程１：  エチル ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化３４３】
2018510140.tif 000369
一般手順Ｍに記載された手順と同様にして、エチル ２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、５−ブロモ−２−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（３８１mg、３３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
工程２：  エチル ２−（５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化３４４】
2018510140.tif 000370
一般手順Ｇに記載された手順と同様にして、エチル ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２７９mg、６６％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
工程３：  （Ｒ）−２−（５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）−２−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３４５】
2018510140.tif 000371
一般手順Ｓに記載された手順と同様にして、エチル ２−（５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、標記化合物（３５．８mg、１３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.61(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H)。
【０５１９】
実施例６９
（Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３４６】
2018510140.tif 000372
【０５２０】
工程１：  （Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３４７】
2018510140.tif 000373
一般手順Ｂに記載された手順と同様にして、５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを、３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸と反応させて、標記化合物（４５mg、１７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.12 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.94-2.87 (m, 4H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.60-2.34 (m, 1H)。
【０５２１】
生物学的実施例
ＮＩＫ酵素阻害アッセイ：アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解を触媒する核因子−κＢ（ＮＦ−ｋＢ）−誘導キナーゼ（ＮＩＫ）の能力を、Transcreener ＡＤＰ（アデノシン−５’−二リン酸）アッセイ（BellBrook Labs）を使用して監視した。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系から誘導した精製ＮＩＫ（０．５nM）を、５０mM ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸緩衝液（ｐＨ７．２）（１０mM ＭｇＣｌ２、２mM ジチオスレイトール、１０μM ＡＴＰ、０．０１％ Triton X-100、ウシの血液由来の０．１％γ−グロブリン、１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、７μg／mL ＡＤＰ抗体及び５nM ＡＤＰ−ＭＲ１２１ ６３３トレーサーを含有する）中、試験化合物と共に１〜３．５時間インキュベートした。反応物を、２０mM ２，２’，２’’，２’’’−（エタン−１，２−ジイルジニトリロ）四酢酸及び０．０１％ Brij 35の添加によってクエンチした。抗体に結合したトレーサーが、ＮＩＫ反応の間に生成したＡＤＰによって置換され、これが蛍光偏光の減少を引き起こし、これを蛍光相関分光法プラスリーダー（Evotec AG）で６３３nmにおけるレーザー励起によって測定した。ＮＩＫ阻害剤の平衡解離定数（Ｋｉ）値は、タイトバインディングのポテンシャルを説明するMorrisonの二次方程式を使用した活性対阻害剤濃度のプロットから、並びにまた、競合的阻害について説明する変換係数及びアッセイに使用する基質の濃度（そのミカエリス定数（Ｋｍ）に対する）を適用することによって算出される。表１に列挙される化合物は、以下の表２に記載されるＮＩＫについて対応する阻害値（ＮＩＫ ＡＤＰ−ＦＰ、Ｋｉ、マイクロモル単位）を有する。
【０５２２】
細胞アッセイ：  ＮＩＫ阻害剤の細胞活性をプロファイルするために、いくつかのアッセイを開発した。
【０５２３】
（１）試験化合物が、細胞の生存に影響を与えることなく、ＮＩＫ阻害を介してＮＦ−ｋＢシグナルを阻害することができるか否かをプロファイルするために使用され得る、第一のアッセイ。このアッセイでは、ヒト胎児腎臓２９３細胞を、サイトメガロウイルスプロモーター及び２つのレポーターＤＮＡ構築物を含有するテトラサイクリン誘導性ＮＩＫ ＤＮＡ構築物で、安定にトランスフェクトする。一方のレポーターは、ＥＬＡＭ−１遺伝子由来のＮＦ−ｋＢ応答エレメントの３つの繰り返しの制御下でホタルルシフェラーゼをコードし、かつ細胞中のＮＩＫ活性レベルを反映するが、他方のレポーターは、単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼプロモーターの制御下でウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現し、かつ細胞の生存の一般的な指標として役立つ。細胞を、１μg／mLドキシサイクリン及び１０％tetシステム仕様ウシ胎仔血清（Clontech）を含有する培地中、異なる濃度の化合物（最終０．２％ＤＭＳＯ）と共に２４時間インキュベートし、その後、レポーターのシグナルを、Dual Gloルシフェラーゼ検出システム（Promega）を使用し、販売業者のプロトコルに従って検出する。
【０５２４】
（２）細胞アッセイの第二セットは、古典的対非古典的ＮＦ−ｋＢシグナル伝達の阻害に対するＮＩＫ阻害剤の選択性を定義するために使用され、また、ハイコンテント細胞イメージングを使用したｐ５２（ＮＦ−ｋＢ２）及びＲＥＬ−Ａ（ｐ６５）の核移行の定量化に依拠する。ｐ５２（非古典的ＮＦ−ｋＢシグナル伝達）核移行アッセイについては、HeLa細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含有する培地中、異なる濃度の化合物（最終０．２％ＤＭＳＯ）で処理し、そして次に、１００ng／mLの抗リンホトキシンβ受容体抗体（R&D Systems）で５時間刺激する。ＲＥＬ−Ａ核移行アッセイでは、HeLa細胞を、１０ng／mLの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α（R&D Systems）で３０分間刺激する前に、１０％ウシ胎仔血清を含有する培地中、化合物（最終０．２％ＤＭＳＯ）と共に４．５時間インキュベートする。細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、リン酸緩衝生理食塩水中０．１％ Triton X-100を加えることによって透過処理し、そして次に、２ug／mLの抗ｐ５２抗体（Millipore）又は４００ng／mLの抗ＲＥＬ−Ａ（ｐ６５）抗体（Santa Cruz Biotechnology）のいずれかと共にインキュベートする。最後に、細胞を、Alexa488標識二次抗体（Invitrogen）及びDRAQ5 DNA染色剤（Biostatus）と共にインキュベートする。Operaリーダー（Perkin Elmer）を使用してイメージングを行い、そしてデータをAcapellaソフトウェア（Perkin Elmer）で解析する。核内へのｐ５２又はＲＥＬ−Ａの移行は、核と細胞質のシグナル強度の比によって定量化される。これらの細胞アッセイにおいて５０％阻害に必要とされる阻害剤の濃度（ＩＣ５０値）は、シグナル対阻害剤濃度のプロットから導かれる。表１Ａ及び１Ｂに列挙される化合物は、表２に記載されるようなＮＩＫ ｐ５２移行アッセイについて対応する阻害値（ＩＣ５０、マイクロモル単位）を有する。
【０５２５】
【表４】
2018510140.tif 000374
2018510140.tif 000375
【国際調査報告】
2018510140.tif 000389
2018510140.tif 000390