(57)【要約】  この開示は、生体共役反応試薬として有用な放射ヨウ素標識された化合物、および放射ヨウ素標識された生体共役反応試薬を作るための中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018518492.tif 000039
式中、
Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択され；
Ｌは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アミドアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシヘテロアルキルからなる群から選択される任意に置換されたリンカーであり；
Ｑは、不在か、または、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびカルボキシアルキルからなる群から選択される任意に置換されたリンカーであり；および
Ｙは、スクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、アルキニル、アジド、イソシアナート、イソチオシアナート、ヨードアセトアミド、２−チオピリドニル、３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノール、およびジアゾベンゼンからなる群から選択される生体共役反応タグである、
で表される化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2018518492.tif 000040
式中、
ｍは１〜６であり；
ｎは０〜３であり；および
Ｙは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2018518492.tif 000041
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化４】
2018518492.tif 000042
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
【化５】
2018518492.tif 000043
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化６】
2018518492.tif 000044
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
【化７】
2018518492.tif 000045
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
【化８】
2018518492.tif 000046
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
2018518492.tif 000047
式中、
ｍは１〜６であり；
ｎは０〜３であり；および
Ｙは、マレイミジル、アジド、およびアルキニルからなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【化１０】
2018518492.tif 000048
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化１１】
2018518492.tif 000049
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＶ）：
【化１２】
2018518492.tif 000050
式中、
Ａｒは、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｚは、ハリド、アリールカルボキシラート、アルキルカルボキシラート、ホスファート、ホスホナート、ホスホニト、アジド、チオシアナート、シアナート、フェノキシド、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、チオラート、および安定化エノラートからなる群から選択されるアニオンであり；および
Ｙは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される生体共役反応タグである、
で表される構造を有する、化合物。
【請求項１３】
式（ＩＶ−１）：
【化１３】
2018518492.tif 000051
で表される構造を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＶ−２）：
【化１４】
2018518492.tif 000052
で表される構造を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物（ＩＶ−２ａ）：
【化１５】
2018518492.tif 000053
で表される構造を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物（ＩＶ−２ｂ）：
【化１６】
2018518492.tif 000054
で表される構造を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の化合物および化合物（ＩＩ−２ａ）：
【化１７】
2018518492.tif 000055
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択される、
を含む、組成物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物および化合物（ＩＩ−２ｂ）：
【化１８】
2018518492.tif 000056
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択される、
を含む、組成物。
【請求項１９】
式（Ｖ）：
【化１９】
2018518492.tif 000057
式中、Ａｒは、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｚは、ハリド、アリールカルボキシラート、アルキルカルボキシラート、ホスファート、ホスホナート、ホスホニト、アジド、チオシアナート、シアナート、フェノキシド、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、チオラート、および安定化エノラートからなる群から選択されるアニオンであり；および
Ｙは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される生体共役反応タグである、
で表される構造を有する、化合物。
【請求項２０】
式（Ｖ−１）：
【化２０】
2018518492.tif 000058
で表される構造を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｖ−２）：
【化２１】
2018518492.tif 000059
で表される構造を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物（Ｖ−２ａ）：
【化２２】
2018518492.tif 000060
で表される構造を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物（Ｖ−２ｂ）：
【化２３】
2018518492.tif 000061
で表される構造を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項２２に記載の化合物および化合物（ＩＩ−３ａ）：
【化２４】
2018518492.tif 000062
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択される、
を含む、組成物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の化合物および化合物（ＩＩ−３ｂ）：
【化２５】
2018518492.tif 000063
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択される、
を含む、組成物。
【請求項２６】
式（ＶＩ）：
【化２６】
2018518492.tif 000064
式中、
ｍは１〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ｑは、アルキル、ヘテロアルキル、カルボキシアルキルおよびカルボキシヘテロアルキルから選択され；および
Ｙは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍは２または３であり、およびｎは０である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＶＩＩ）：
【化２７】
2018518492.tif 000065
式中、
ｍは１〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ｑは、アルキル、ヘテロアルキル、カルボキシアルキルおよびカルボキシヘテロアルキルから選択され；および
Ｙは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍは２または３であり、およびｎは０である、請求項２８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２０１５年６月１２日に提出された米国仮出願番号６２／１７４，９２５に対して優先権を主張し、その内容は参照によってその全体においてここに取り込まれる。
連邦政府によって支援された研究の声明
この発明は、国立バイオメディカルイメージング＆バイオエンジニアリング研究所および国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｒ０１ＥＢ０１５５３６下の政府支援によってなされた。政府は発明において一定の権利を有する。
技術的分野
この開示は、生体共役反応試薬として有用な放射ヨウ素標識された化合物、およびかかる化合物を作るための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
放射標識化合物は放射性原子を含む化合物であり、放射ヨウ素標識された化合物はヨウ素の放射性同位体を含む。化学的および生物学的基質は、例えば、薬物代謝および組織分布の調査を含む目的のために放射ヨウ素標識され得る。生体共役反応（bioconjugation）は、生物学的分子と別の化合物（生体共役反応試薬）との間の共有結合の形成を指す。放射ヨウ素標識された生体共役反応試薬は、ヨウ素の放射性同位体および生物学的分子の特定の残基を選択的に標的とする反応性官能基（「タグ」）を含む。放射ヨウ素標識された生体共役反応試薬、およびかかる化合物を作るための中間体について需要がある。
【発明の概要】
【０００３】
概要
したがって、本出願は、特に、放射ヨウ素標識された生体共役反応試薬およびかかる化合物を作るための中間体（合わせて「本発明の化合物」）を提供する。第一の側面において、式（Ｉ）：
【化１】
2018518492.tif 000002
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択され；Ｌは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アミドアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシヘテロアルキルからなる群から選択される任意に置換されたリンカーであり；Ｑは不在であるか、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびカルボキシアルキルからなる群から選択される任意に置換されたリンカーであり；およびＹは、スクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、アルキニル、アジド、イソシアナート、イソチオシアナート、ヨードアセトアミド、２−チオピリドニル、３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノール、およびジアゾベンゼンからなる群から選択される生体共役反応タグである、で表される化合物がここに提供される。
【０００４】
第二の側面において、式（ＩＶ）：
【化２】
2018518492.tif 000003
式中、Ａｒは、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｚは、ハリド、アリールカルボキシラート、アルキルカルボキシラート、ホスファート、ホスホナート、ホスホニト、アジド、チオシアナート、シアナート、フェノキシド、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、チオラート、および安定化エノラートからなる群から選択されるアニオンであり；およびＹは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される生体共役反応タグである、で表される構造を有する化合物がここに提供される。
【０００５】
第三の側面において、式（Ｖ）：
【化３】
2018518492.tif 000004
式中、Ａｒは、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｚは、ハリド、アリールカルボキシラート、アルキルカルボキシラート、ホスファート、ホスホナート、ホスホニト、アジド、チオシアナート、シアナート、フェノキシド、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、チオラート、および安定化エノラートからなる群から選択されるアニオンであり；およびＹは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される生体共役反応タグである、で表される構造を有する化合物がここに提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
図面の簡潔な説明
【図１】図１は、例３の産物の精製についてのＨＰＬＣのトレースを示す。ＨＰＬＣ方法：Ｃ４カラム、１．２５ｍＬ／分、２０ｍＭ酢酸アンモニウム：ＭｅＯＨ（２分で０％〜１５分で１００％）。産物は４分で溶出する。
【図２】図２は、例３についてのＴＬＣデータを示す。ＴＬＣは５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶液によって溶出された。
【０００７】
詳細な説明
本出願は、特に、生体共役反応試薬として有用な放射ヨウ素標識された化合物、当該放射ヨウ素標識された化合物を作るための中間体および方法を提供する。
化合物
一側面において、式（Ｉ）：
【化４】
2018518492.tif 000005
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択され；Ｌは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アミドアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシヘテロアルキルからなる群から選択される任意に置換されたリンカーであり；Ｑは、不在であるか、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびカルボキシアルキルからなる群から選択される任意に置換されたリンカーであり；およびＹは、スクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、アルキニル、アジド、イソシアナート、イソチオシアナート、ヨードアセトアミド、２−チオピリドニル、３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノール、およびジアゾベンゼンからなる群から選択される生体共役反応タグである、で表される化合物がここに提供される。
【０００８】
一態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
2018518492.tif 000006
式中、ｍは１〜６であり；ｎは０〜３であり；およびＹはスクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される、で表される構造を有する。
【０００９】
式（ＩＩ）で表される化合物は、
【化６】
2018518492.tif 000007
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択される、からなる群から選択され得る。
【００１０】
化合物（ＩＩ−２）および（ＩＩ−３）は、
【化７】
2018518492.tif 000008
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択される、からなる群から選択され得る。
【００１１】
化合物（ＩＩ−２ａ）、（ＩＩ−２ｂ）、（ＩＩ−３ａ）および（ＩＩ−３ｂ）は、
【化８】
2018518492.tif 000009
からなる群から選択され得る。
【００１２】
化合物（ＩＩ−２ａ）、（ＩＩ−２ｂ）、（ＩＩ−３ａ）および（ＩＩ−３ｂ）は、
【化９】
2018518492.tif 000010
からなる群から選択され得る。
【００１３】
化合物（ＩＩ−２ａ）、（ＩＩ−２ｂ）、（ＩＩ−３ａ）および（ＩＩ−３ｂ）は、
【化１０】
2018518492.tif 000011
からなる群から選択され得る。
【００１４】
化合物（ＩＩ−２ａ）、（ＩＩ−２ｂ）、（ＩＩ−３ａ）および（ＩＩ−３ｂ）は、
【化１１】
2018518492.tif 000012
からなる群から選択され得る。
【００１５】
別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2018518492.tif 000013
式中、ｍは１〜６であり；ｎは０〜３であり；およびＹは、マレイミジル、アジド、およびアルキニルからなる群から選択される、で表される構造を有する。
【００１６】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、
【化１３】
2018518492.tif 000014
からなる群から選択され得る。
【００１７】
式（ＩＩＩ）で表される化合物もまた、
【化１４】
2018518492.tif 000015
からなる群から選択され得る。
【００１８】
別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＶＩ）：
【化１５】
2018518492.tif 000016
式中、ｍは１〜６であり；ｎは０〜３であり；Ｑは、アルキル、ヘテロアルキル、カルボキシアルキルおよびカルボキシヘテロアルキルから選択され；およびＹは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される、で表される構造を有する。式（ＶＩ）で表される化合物の具体的な態様において、ｍは２または３であり、およびｎは０である。
【００１９】
別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2018518492.tif 000017
式中、ｍは１〜６であり；ｎは０〜３であり；Ｑは、アルキル、ヘテロアルキル、カルボキシアルキルおよびカルボキシヘテロアルキルから選択され；およびＹは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される、で表される構造を有する。式（ＶＩＩ）で表される化合物の具体的な態様において、ｍは２または３であり、およびｎは０である。
【００２０】
中間体
一定の側面において、式（Ｉ）で表される化合物の合成における中間体がここに提供される。一側面において、式（ＩＶ）：
【化１７】
2018518492.tif 000018
式中、Ａｒは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｚは、ハリド、アリールカルボキシラート、アルキルカルボキシラート、ホスファート、ホスホナート、ホスホニト、アジド、チオシアナート、シアナート、フェノキシド、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、チオラート、および安定化エノラートからなる群から選択されるアニオンであり；およびＹは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される生体共役反応タグである、で表される構造を有する化合物がここに提供される。
一態様において、Ａｒは、置換または非置換のフェニルからなる群から選択される。別の具体的な態様において、Ａｒは、アルコキシで置換されたフェニルである。別の具体的な態様において、Ａｒは４−メトキシフェニルである。
【００２１】
式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＩＶ−１）：
【化１８】
2018518492.tif 000019
で表される構造を有し得る。
【００２２】
式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＩＶ−２）：
【化１９】
2018518492.tif 000020
で表される構造を有し得る。
【００２３】
式（ＩＶ−２）で表される化合物は、式（ＩＶ−２ａ）：
【化２０】
2018518492.tif 000021
で表される構造を有し得る。
【００２４】
式（ＩＶ−２）で表される化合物は、式（ＩＶ−２ｂ）：
【化２１】
2018518492.tif 000022
で表される構造を有し得る。
【００２５】
別の側面において、式（Ｖ）：
【化２２】
2018518492.tif 000023
式中、Ａｒは、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｚは、ハリド、アリールカルボキシラート、アルキルカルボキシラート、ホスファート、ホスホナート、ホスホニト、アジド、チオシアナート、シアナート、フェノキシド、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、チオラート、および安定化エノラートからなる群から選択されるアニオンであり；およびＹは、スクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルからなる群から選択される生体共役反応タグである、で表される構造を有する化合物がここに提供される。
一態様において、Ａｒは、置換または非置換のフェニルからなる群から選択される。別の具体的な態様において、Ａｒはアルコキシで置換されたフェニルである。別の具体的な態様において、Ａｒは４−メトキシフェニルである。
【００２６】
式（Ｖ）で表される化合物は、式（Ｖ−１）：
【化２３】
2018518492.tif 000024
で表される構造を有し得る。
【００２７】
式（Ｖ）で表される化合物は、式（Ｖ−２）：
【化２４】
2018518492.tif 000025
で表される構造を有し得る。
【００２８】
式（Ｖ−２）で表される化合物は、式（Ｖ−２ａ）：
【化２５】
2018518492.tif 000026
で表される構造を有し得る。
【００２９】
式（Ｖ−２）で表される化合物は、式（Ｖ−２ｂ）：
【化２６】
2018518492.tif 000027
で表される構造を有し得る。
【００３０】
式（ＩＶ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む組成物もまた提供される。
一態様において、化合物（ＩＶ−２ａ）および化合物（ＩＩ−２ａ）：
【化２７】
2018518492.tif 000028
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択される、を含む組成物がここに提供される。
【００３１】
別の態様において、化合物（ＩＶ−２ｂ）および化合物（ＩＩ−２ｂ）：
【化２８】
2018518492.tif 000029
式中、ＸはＩ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択される、を含む組成物がここに提供される。
【００３２】
別の態様において、化合物（Ｖ−２ａ）および化合物（ＩＩ−３ａ）：
【化２９】
2018518492.tif 000030
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択される、を含む組成物がここに提供される。
【００３３】
別の態様において、化合物（Ｖ−２ｂ）および化合物（ＩＩ−３ｂ）：
【化３０】
2018518492.tif 000031
式中、Ｘは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択される、を含む組成物がここに提供される。
【００３４】
定義
ここで使用される場合、用語「アルキル」は、完全に飽和の分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。アルキルは、好ましくは、１〜２０の炭素原子、１〜１６の炭素原子、１〜１０の炭素原子、より好ましくは、１〜６の炭素原子、または１〜４の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。さらに、表現「Ｃｘ〜Ｃｙアルキル」（式中、ｘは１〜５であり、ｙは２〜１０である）は、炭素の具体的な範囲の具体的なアルキル基（直鎖または分枝鎖）を示す。例えば、表現Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルを含むが、これらに限定されない。用語「アルキルカルボキシラート」（例えば、アセタート）は、カルボキシラート部分のカルボニル炭素に共有結合されているアルキル基を指す。アルキルカルボキシラートは、対イオン（例えば、カチオン）をさらに含み得る。「アルキルアリール」（例えば、ベンジル）は、アリール基に共有結合されているアルキル基を指し、アリールは以下に定義されるとおりである。
【００３５】
用語「アルケニル」は、単独または組み合わせにおいて、少なくとも１つのオレフィン性結合および示された数の炭素原子を含む直鎖、環状または分枝の炭化水素残基を指す。好ましいアルケニル基は、８まで、好ましくは６まで、特に好ましくは４までの炭素原子を有する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニルである。
用語「アルキニル」は、上記のアルキルと長さが類似している不飽和の脂肪族基を含むが、少なくとも１つの三重結合を含有する。例えば、用語「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニルによって置換されたアルキニル基を含む。用語アルキニルは、炭化水素バックボーンの１以上の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基をさらに含む。一定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、そのバックボーンにおいて６以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてＣ３〜Ｃ６）。用語Ｃ２〜Ｃ６は、２〜６の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【００３６】
ここで使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子、好ましくは３〜９、または３〜７の炭素原子の、飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式の炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的な二環式炭化水素基は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。例示的な三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
用語「シクロアルケニル」は、１〜３の環および１環当たり４〜８の炭素を含有する部分的に不飽和の環状炭化水素基を指す。例示的な基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルを含む。用語「シクロアルケニル」は、二環式および三環式の基（ここで、少なくとも１つの環は部分的に不飽和の炭素含有環であり、第二または第三の環は炭素環式または複素環式であり得、ただし、付着点はシクロアルケニル基に対するものである）も含む。
【００３７】
「アルコキシ」は、１〜１０の炭素原子を有するアルキル基が酸素原子を介して残りの分子に付着されたそれらのものを指す。１〜８の炭素原子をもつアルコキシ基が好ましい。アルコキシのアルキル部分は直線状、環状、または分枝、またはそれらの組み合わせであり得る。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシなどを含む。アルコキシ基は、以下の式：−ＯＲｉ（式中、Ｒｉはアルコキシ基の「アルキル部分」である）によってもまた表され得る。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体によってまたは別の用語との組み合わせにおいて、特に明記しない限り、明記された数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１〜５のヘテロ原子、より好ましくは１〜３のヘテロ原子（ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい）からなる、安定な直鎖または分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を通じて残りの分子に付着されている。
【００３８】
ここで使用される場合、用語「アミドアルキル」は、上で定義されたとおりのアルキル基が炭素または窒素のいずれかを介して部分−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−に結合されたもの（すなわち、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。
ここで使用される場合、用語「アミドヘテロアルキル」は、上で定義されたとおりのヘテロアルキル基が炭素または酸素のいずれかを介して部分−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−に結合されたもの（すなわち、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。
ここで使用される場合、用語「カルボキシアルキル」は、上で定義されたとおりのアルキル基が炭素または酸素のいずれかを介して部分−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−に結合されたもの（すなわち、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。
【００３９】
ここで使用される場合、用語「カルボキシヘテロアルキル」は、上で定義されたとおりのヘテロアルキル基が、炭素または酸素のいずれかを介して部分−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−に結合されたもの（すなわち、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。
用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｉ（式中、Ｒｉｉは上で定義されたとおりのアルキル基であり、ここで、炭素原子の総数はアルキルおよびカルボニル部分を合わせたものを指す）を有する基を指す。「アルキルカルボニル」基は、アルキル基を介して残りの分子に付着され得る（すなわち、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｉ）。
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉｉｉ（式中、Ｒｉｉｉは上で定義されたとおりのアルキル基であり、式中、炭素原子の総数はアルキルおよびカルボニル部分を合わせたものを指す）を有する基を指す。「アルコキシカルボニル」基は、アルキル基を介して残りの分子に付着され得る（すなわち、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉｉｉ）。
【００４０】
用語「ヘテロアルキルカルボニル」は式−Ｃ（Ｏ）Ｒｉｖ（式中、Ｒｉｖは上で定義されたとおりのヘテロアルキル基であり、ここで、炭素原子の総数はアルキルおよびカルボニル部分を合わせたものを指す）を有する基を指す。「ヘテロアルキルカルボニル」基は、アルキルまたはヘテロアルキル基を介して残りの分子に付着され得る（すなわち、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉｖまたは−ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉｖ）。
用語「アリール」は、水素および炭素のみからなり、６〜１９の炭素原子、または６〜１０の炭素原子を含有する芳香族単環式または多環式（例えば、三環式、二環式）炭化水素環系を含み、ここで該環系は部分的に飽和され得る。アリール基は、フェニル、トリル、キシリル、アントリル、ナフチルおよびフェナントリルなどの基を含むが、これらに限定されない。アリール基もまた、芳香族ではない脂環式または複素環式の環と縮合または架橋され、多環（例えば、テトラリン）を形成し得る。用語「アリールカルボキシラート」（例えば、ベンゾアート）はカルボキシラート部分のカルボニル炭素に共有結合されているアリール基を指す。アリールカルボキシラートは対イオン（例えば、カチオン）をさらに含み得る。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、ここで使用される場合、各環において７までの原子の安定な単環式または二環式環を示し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、かつＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、この定義の範囲内で、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。以下の複素環の定義のように、「ヘテロアリール」もまた任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族であるか、またはヘテロ原子を含有しない場合において、付着は、それぞれ芳香族環を介するか、またはヘテロ原子を含有する環を介することが理解される。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、５員〜１０員の、完全に飽和であるか、または部分的に不飽和の、少なくとも１つの炭素および少なくとも１つのＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を含有する非芳香族複素環式基を指す。最も頻繁な例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピラジニルである。ヘテロシクロアルキル置換基の付着は炭素原子を介してまたはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００４２】
さらに、上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基は、「非置換」であるか、または「置換され」たものであり得る。用語「置換され」は、分子の１以上の原子（例えば、Ｃ、ＯまたはＮ）上の水素を置き換える置換基を有する部分を記載することを意図する。かかる置換基は、独立して、例えば、以下の１以上を含み得る：直線状または分枝のアルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２〜Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２〜Ｃ６）、複素環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミジル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のかかるアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＮＲ’Ｒ”（例えば、−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＮ（例えば、−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｓ（Ｏ）０〜３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３（置換されたか、または非置換のフェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＯＲ’基、または任意の天然由来アミノ酸の側鎖；式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。
【００４３】
用語「アミン」または「アミノ」は、両方とも、当該技術分野において一般に理解されるように、分子、または部分または官能基に広範に適用されるものと理解されるべきであり、第一級、第二級、または第三級であり得る。用語「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が少なくとも１つの炭素、水素またはヘテロ原子に共有結合されている化合物を含む。用語は、例えば、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルカミノアルキル」、「アミド（amide）」、「アミド（amido）」、および「アミノカルボニル」を含むが、これらに限定されない。用語「アルキルアミノ」は、窒素が少なくとも１つのさらなるアルキル基に結合されている基および化合物を含む。用語「ジアルキルアミノ」は、窒素原子が少なくとも２つのさらなるアルキル基に結合されている基を含む。用語「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基にそれぞれ結合されている基を含む。用語「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合されているアミノ基を指す。用語「アルカミノアルキル」は、窒素原子に結合され、アルキル基にも結合されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。
【００４４】
用語「アミド（amide）」、「アミド（amido）」または「アミノカルボニル」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合されている窒素原子を含有する化合物または部分を含む。用語は、カルボニル基に結合されているアミノ基に結合されているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む「アルカミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。それは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合されているアミノ基に結合されているアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。用語「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」、および「アリールカルボニルアミノ」は、用語「アミド（amide）」に含まれる。アミドは、尿素基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバマート（オキシカルボニルアミノ）も含む。
【００４５】
発明の具体的な態様において、用語「アミン」または「アミノ」は、式Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９およびＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）０〜１Ｇからなる群から選択され、ここで、Ｇは、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−アリールからなる群から選択される）で表される置換基を指す。
【００４６】
ここで本開示の記載は、化学的結合の法則および原則に適合して解釈されるべきである。例えば、任意の所与の位置で置換基を収容するために水素原子を除くことが必要であり得る。さらに、発明の一般式（例えば、式（Ｉ）〜（Ｘ））の変数（すなわち、「Ｒ基」）ならびに結合位置の定義は、当該技術分野において既知の化学的結合の法則に整合するものと理解されるべきである。上記の発明のすべての化合物は、各原子の結合価を満足するために必要に応じて、隣接した原子間の結合および／または水素をさらに含むであろうとも理解されるべきである。すなわち、結合および／または水素原子は、以下の各種類の原子に対する以下の全結合の数を提供するために加えられる：炭素：４つの結合；窒素：３つの結合；酸素：２つの結合；および硫黄：２〜６つの結合。
【００４７】
この発明の化合物は不斉炭素原子を含み得る。したがって、かかる不斉から生じる異性体（例えば、すべての鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体）はこの発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。かかる異性体は、古典的な分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得られ得る。さらに、この出願において議論される構造および他の化合物および部分もまたそのすべての互変異性体を含む。ここに記載される化合物は当該技術分野で認識された合成戦略を通じて得られ得る。
なお、この発明のいくつかの化合物の置換基は、異性体の環状構造を含むことも留意されたい。したがって、具体的な置換基の構造異性体は、特に明記しない限り、この発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。例えば、用語「テトラゾール」は、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
【００４８】
用語「保護され」は、化学的部分（例えば、グアニジン部分）を参照してここで使用される場合、具体的な機能性部分、またはその構成原子（例えば、窒素原子）が、反応が多機能性化合物における別の反応性部位で選択的に行われ得るように一時的に遮断されることを意味する。かかる一時的な遮断は、「保護基」、すなわち、「保護され」た部分または原子に共有結合されている化学的部分を使用してなされる。窒素保護基は、カルバマート（少し例を挙げれば、メチル、エチルおよび置換エチルカルバマート（例えば、Ｔｒｏｃ）を含む）アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体、およびエナミン誘導体を含むが、これらに限定されない。一定の他の例示的な保護基はここに詳述されるが、本発明はこれらの保護基に限定されることを意図せず、むしろ、様々なさらなる同等な保護基が上記の基準を使用して容易に同定され得、本発明において用いられ得ると解されるであろう。さらに、様々な保護基は、“Protective Groups in Organic Synthesis” Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999に記載され、その全体の内容は参照によってここに組み込まれる。
【００４９】
ここに記載された化合物は任意の数の置換基または機能性部分で置換され得ると解されるであろう。一般に、用語「置換され」（用語「任意に」に続くものであろうとなかろうと）、およびこの発明の式に含有された置換基は、所与の構造における水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置き換えを指す。任意の所与の構造における１よりも多い位置が特定の基から選択された１よりも多い置換基で置換され得るとき、置換基はあらゆる位置で同じか異なるかのいずれかであり得る。ここで使用される場合、用語「置換され」は有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことを意図する。広範な側面において、許容可能な置換基は、有機化合物の、非環状および環状、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。この発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の結合価を満足するここに記載された有機化合物の水素置換基および／または任意の許容可能な置換基を有し得る。さらに、この発明は、いかなるやり方によっても、有機化合物の許容可能な置換基によって限定されることを意図しない。この発明によって描かれる置換基および変数の組み合わせは好ましくは安定な化合物の形成をもたらすものである。
【００５０】
例
例１：［４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）フェニル］−（４’−メトキシフェニル）ヨードニウムトリフラートの合成
（１）Ｎ−（４−ヨードベンジル）マレイミド
【化３１】
2018518492.tif 000032
【００５１】
ＤＩＡＤ（１２ｍｍｏｌ、２．４３ｇ、２．４０ｍＬ、１．２当量）は、１時間にわたって１００ｍＬのＴＨＦにおける４−ヨードベンジルアルコール（１０ｍｍｏｌ、２．３４ｇ、１．０当量）、ＰＰｈ３（１１ｍｍｏｌ、２．８８ｇ、１．１当量）、およびマレイミド（１１ｍｍｏｌ、１．０７ｇ、１．１当量）の溶液に加えられた。結果として生じた黄色の溶液を室温で１２ｈ撹拌した後、溶媒はロータリーエバポレーションによって除かれ、残留物はシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製され（ヘキサン：エチル酢酸＝１：５）、ヘキサンで洗浄されて、２．００ｇ（６４％）のＮ−（４−ヨードベニル）マレイミドを無色の固体として得た。1H NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H); 1H NMR (C6D6, 400 MHz): d 7.35 (d, J =8.0 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.61 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CD3CN) δ 169.1, 136.0, 135.2,132.8, 128.1, 90.7, 38.7; HRMS (EI) Calcd for C11H8NO2I (M)+ : 312.9600; Found: 312.9608。
【００５２】
（２）［４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）フェニル］−（４’−メトキシフェニル）ヨードニウムトリフラート
【化３２】
2018518492.tif 000033
【００５３】
Ｎ２荷電グローブボックスにおいて、５０ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮにおけるＴＭＳＯＡｃ（７．８ｍｍｏｌ、１．０３ｇ、２．６当量）の溶液は、５０ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮにおけるSelectfluor（商標）（３．９ｍｍｏｌ、１．３８ｇ、１．３当量）の溶液に滴下して加えられた。結果として生じた無色の混合物は、次いで乾燥ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードベンジル）マレイミド（３ｍｍｏｌ、０．９４ｇ、１．０当量）の溶液に滴下して加えられた。結果として生じた溶液を室温で２日間撹拌した後、カリウム４−メトキシフェニルトリフルオロボラート（０．６４ｇ、３ｍｍｏｌ、１．０当量）が加えられた。その直後、５０ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮ中のＴＭＳＯＴｆ（０．５３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液が滴下様式で加えられ、混合物を室温で３０分間静置した。アセトニトリルは減圧下で除かれた。脱イオン水（２００ｍＬ）は残りの固体に加えられ、混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（３×５０ｍＬ）。組み合わされた有機層は水（５０ｍＬ）で洗浄され、得られた水層はＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出された（３×５０ｍＬ）。組み合わされた有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒はロータリーエバポレーションによって除かれた。残りの固体は、１ｍＬのアセトニトリル／水（９：１（体積））溶液に溶解され、事前にトリフラート対イオンに交換されたAmberlite IRA-400イオン交換カラムに徐々に通過させた。減圧下での溶媒の除去後、ジアリールヨードニウムトリフラート産物は、無色の残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して任意の有機不純物を除くことによって精製された。ジアリールヨードニウム塩は無色の固体（０．９１ｇ、５３％）として単離された。1H NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.81 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CD3CN) δ 169.0, 161.7, 140.6, 136.1, 133.5, 132.9, 129.6, 116.5, 111.0, 100.0, 54.1, 38.6; 19F NMR (CD3CN, 376 MHz): δ -79.3 (s, 3 F). HRMS (ESI) Calcd for C18H15NO3I (M-OTf)+ : 420.0097; Found: 420.0078。
【００５４】
例２：プロパン酸スクシンイミジルエステルジアリールヨードニウム塩（Ｖ−２ａ）の合成

【化３３】
2018518492.tif 000034
（１）３−（４’−ヨードフェニル）プロパン酸
【化３４】
2018518492.tif 000035
【００５５】
水（８ｍＬ）および酢酸（４０ｍＬ）における３−フェニルプロパン酸（６．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、Ｈ５ＩＯ６（２．００ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（４．０６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および９８％のＨ２ＳＯ４（１．２ｍＬ）の混合物は、６７℃で１７ｈ加熱された。反応混合物は冷却され、水（１００ｍＬ）で抑制（quench）された。粗生成物を次いでろ過し、水およびヘキサンで洗浄した。純生成物（６．２ｇ、５６％）はトルエンからの再結晶によって得られた。白色の固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2 H)。
【００５６】
（２）３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸スクシンイミジルエステル
【化３５】
2018518492.tif 000036
【００５７】
３−（４’−ヨードフェニル）プロパン酸（１０ｍｍｏｌ、２．７６ｇ、１．０当量）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１５ｍｍｏｌ、１．７３ｇ、１．５当量）は、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解された。混合物は０℃まで冷却され、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解されたＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１５ｍｍｏｌ、３．０９ｇ、１．５当量）を滴下して徐々に加えた。混合物は室温で終夜撹拌された。次いで、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素をろ過して取り除き、残留物はＣＨ２Ｃｌ２で洗浄され、ろ液は蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィーおよびイソプロパノールまたはトルエン／ヘキサンによる再結晶によって精製し、スクシンイミドを白色の固体（３．５０ｇ、９４％）として得た。1HNMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.95 (A2B2, t, 4 H), 2.75 (s, 4 H). 13CNMR (100 MHz, CD3CN) δ 168.4, 166.7, 138.1, 135.9, 129.2, 89.5, 30.1, 27.8, 23.8; HRMS (ESI) Calcd for C13H12NO4INa (M+Na)+ : 395.9709; Found: 395.9706。
【００５８】
（３）［４−（３−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル］−（４’−メトキシフェニル）ヨードニウムトリフラート（Ｖ−２ａ）
【化３６】
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【００５９】
Ｎ２荷電グローブボックスにおいて、２０ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮにおけるＴＭＳＯＡｃ（１３．０ｍｍｏｌ、１．７２ｇ、２．６当量）の溶液は、２０ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮ中のselectfluor（商標）（６．５ｍｍｏｌ、２．３０ｇ、１．３当量）の溶液に滴下して加えられた。結果として生じた無色の混合物は、次いで２０ｍＬの乾燥ＣＤ３ＣＮ中の３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｍｏｌ、１．８７ｇ、１．０当量）の溶液に滴下して加えられた。室温で１７ｈ撹拌された後、トリフルオロボラート塩（１．０７ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）は溶液に加えられ、その後２０．０ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮ中のＴＭＳＯＴｆ（１．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液は滴下して加えられ、混合物を室温で３０分間静置した。溶媒アセトニトリルを除いた後、１００ｍＬの脱イオン水は加えられ、混合物はＣＨ２ＣＨ２で抽出された（３０ｍＬ×３）。組み合わされた有機層は、水で洗浄され（５０ｍＬ×１）、得られた水層はＣＨ２ＣＨ２で再び抽出された（５０ｍＬ×２）。組み合わされた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒はロータリーエバポレーションによって除かれた。残留物は１．０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解され、２００ｍＬのＭＴＢＥに滴下して加えられてジアリールヨードニウムトリフラート産物を沈殿させた。この固体は１ｍＬのアセトニトリル／水（９：１（体積））溶液に溶解され、Amberlite IRA-400イオン交換カラム（トリフラート対イオン）に徐々に通過させた。減圧下での溶媒の除去後、精製されたヨードニウムトリフラート産物（２．４９ｇ、７９％）は無色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.74 (s, 4 H); 13C NMR (75 MHz, CD3CN) δ 170.0, 168.2, 163.3, 145.4, 137.6, 135.1, 132.5, 118.1, 111.6, 101.6, 55.7, 31.3, 29.5, 25.4; 19F NMR (CD3CN, 282 MHz): d -79.2 (s, 3 F). HRMS (ESI) Calcd for C20H19NO5I (M-OTf)+ : 480.0308; Found: 480.0310。
【００６０】
例３：５０％ＣＨ３ＣＮ／トルエンにおけるＮａ１２４Ｉによるヨウ素標識の検討
【化３７】
2018518492.tif 000038
【００６１】
水溶Ｎａ１２４Ｉは０．１Ｍ  ＮａＯＨに溶解された。１μＬのＮａ１２４Ｉ溶液（およそ１ｍＣｉ）は１μＬの１．０Ｍ  ＡｃＯＨとともに第一の反応バイアルに加えられ、酸性のわずかに緩衝された溶液を得た。初期の活性は後の計算のために記録された。水の体積はとても小さかったため、Ｎａ１２４Ｉ溶液の初期の乾燥は必要ではなかった。
５ｍｇのジアリールヨードニウム前駆体［４−（３−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル］−（４’−メトキシフェニル）ヨードニウムトリフラートは４００μＬのＣＨ３ＣＮに溶解された。混合物を１０分間静置し、すべての結晶化化合物を確実に溶解させた。ジアリールヨードニウム前駆体は第一の反応バイアルに加えられ、次いで溶液は９０℃で乾燥アルゴンの流れで蒸発させた。溶媒が完全に除かれた後、１２５μＬのＣＨ３ＣＮは（振盪または撹拌しながら）加えられ、塩を溶解した。トルエン（１２５μＬ）は加えられ、溶液は９０℃で３０分間加熱された。シリカＴＬＣ（１００％の酢酸エチル）は標識効率を決定するために行われた。反応混合物はそれをシリカsep-pakに通過させることによって精製され、粗生成物は逆相ＨＰＬＣによって精製され、所望の産物を９４％の収率で得た。
【００６２】
例４：ＮＨＳ−エステルおよびマレイミドコンジュゲーション試薬の放射ヨウ素標識のための一般的な手順
ジアリールヨードニウム塩前駆体（５ｍｇ）は２．５ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解された。ＮａＩ（ヨウ化物の同位体は１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、または１３１Ｉのいずれかであった）の水溶液を計数し、４００μＬの乾燥アセトニトリルに加えた。初期のＮａＩ源が塩基性であった場合、（１当量のＮａＯＨあたり）１０当量の酢酸が加えられ、溶液は混合され、８０℃で蒸発して乾燥させた。前駆体溶液（４００μＬ）の分量は乾燥ＮａＩに加えられ、結果として生じた混合物は再び蒸発して乾燥させた。乾燥アセトニトリル（１２５μＬ）を加えて残留物を溶解し、１２５μＬの乾燥トルエンを加えて溶媒の極性を調節した。反応混合物は９５℃で１時間加熱された。放射ＴＬＣによる測定は、放射ヨウ化物の取り込みが１時間後に５０〜９４％であったことを示した。sep-pak精製は残留物の放射ヨウ化物および出発物質を除くために行われた。最終精製および／または品質制御が逆相ＨＰＬＣによって行われた。

【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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