(57)【要約】本発明は、式Ｉ−１：2018510135.tif 000165による化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。このような化合物は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または病態の治療において使用することができる。【選択図】なし
2018510135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−１： 
2018510135.tif 000151
による化合物であって、式中、
環Ａは、前記環Ａが縮合したピラゾリルのＣ＝Ｃと共にアルキレン基により形成される単環式環であって、前記アルキレン基の１、２または３つの炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって任意で置換されており、前記環Ａが、Ｒ３からそれぞれ選択される１〜３つの置換基で任意で置換され、前記Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−４）アルキレン−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
2018510135.tif 000152
からなる群から選択され、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンまたはヒドロキシルによって任意で置換されており；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、それぞれＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンによって任意で置換されており；
Ｒ２は、それぞれハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または（Ｃ３−４）シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは、ＣＮ、（Ｃ１−４）ハロアルキル、及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される、１つ以上の置換基で任意で置換されており；
Ｒ５は、それぞれＯＨ、（Ｃ０−４）アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｂであり；
Ｒ６は、それぞれ（Ｃ０−４）アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれＯＨ、（Ｃ０−４）アルキル、２〜８員ヘテロアルキル、または以下：
・３〜１０員ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキレン−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、もしくは−（３〜１０員ヘテロシクロアルキルエン）−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）から選択されており、それぞれは１つ以上のＲ９によって任意で置換される、ヘテロシクリル含有基、
・Ｃ３−７カルボシクリル、−Ｃ１−６アルキレン−（Ｃ３−７カルボシクリル）、−Ｏ−Ｃ３−７カルボシクリル、または−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ３−７カルボシクリルから選択されており、それぞれは１つ以上のＲ９によって任意で置換される、カルボシクリル含有基、のうちの１つであり；
Ｒ９は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシル、Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ３−４）シクロアルキル、またはシアノであり、前記シクロアルキルは、ＣＮ、（Ｃ１−４）ハロアルキル及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される、１つ以上の置換基で任意で置換されており；
Ｒａは、それぞれ（Ｃ０−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｂは、（Ｃ１−４）アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ＺがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１がそれぞれＯＨまたはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１がそれぞれＯＨ、クロロ、またはフルオロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ１がＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ１がフルオロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
前記ｍが１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ基に対してメタ位にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ２が、それぞれハロゲン、（Ｃ３−４）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）ハロアルキルで置換される（Ｃ３−４）シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ２が、それぞれクロロ、シクロプロピル、またはトリフルオロメチルで置換されるシクロプロピルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ２の第１の出現がクロロであり、前記Ｒ２の第２の出現がシクロプロピルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ２の第１の出現がクロロであり、前記Ｒ２の第２の出現がトリフルオロメチルで置換されるシクロプロピルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ２の第１の出現がクロロであり、前記Ｒ２の第２の出現が
2018510135.tif 000153
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
任意のＲ２が、前記Ｒ２が連結したフェニル基のオルト位にある、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ｎが２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記環Ａが、前記環Ａが縮合したピラゾリルのＣ＝Ｃと共にアルキレン基により形成される、６員単環式環であり、かつ前記環Ａが、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２及び
2018510135.tif 000154
から選択される１つのＲ３基で置換されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記環Ａが
2018510135.tif 000155
であり、前記Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２または
2018510135.tif 000156
である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ８が、それぞれ（Ｃ０−４）アルキル、２〜８員ヘテロアルキル、または１つ以上のＲ９によって任意で置換した−（３〜１０員ヘテロシクリル）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉ−１Ａ：
2018510135.tif 000157
によって表される請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２Ａはハロゲンであり、
Ｒ２Ｂは、それぞれハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２または（Ｃ３−４）シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは、ＣＮ、（Ｃ１−４）ハロアルキル、及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される、１つ以上の置換基で任意で置換されており；
Ｒ３は、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、または
2018510135.tif 000158
であり；
Ｒ６は、それぞれ（Ｃ０−４）アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ（Ｃ０−４）アルキル、２〜８員ヘテロアルキル、または１つ以上のＲ９によって任意で置換した−（３〜１０員ヘテロシクリル）であり；
Ｒ９は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）ハロアルキルであり；
Ｒａは、それぞれ（Ｃ０−４）アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記Ｒ８が、１つ以上の前記Ｒ９によって任意で置換した３〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｒ８が、１つ以上の前記Ｒ９によって任意で置換した３〜１０員スピロ環ヘテロシクリルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ９が、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、または（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉ−２：
2018510135.tif 000159
による化合物であって、式中、
環Ａは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２または３つのヘテロ原子を任意に含有し、Ｒ３からそれぞれ選択される１〜３つの置換基によって任意で置換される飽和単環式環であり、前記Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｒａ）２，（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000160
からなる群から選択されており；前記アルキルは、１つ以上のハロゲンによって任意で置換されており；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、それぞれＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはハロゲンであり、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンで任意で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２及び（Ｃ３−４）シクロアルキルからそれぞれ選択され、前記アルキルは、ＣＮ及び１〜３つのハロゲンで任意に置換することができ；
Ｒ５は、ＯＨ、（Ｃ０−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂからそれぞれ選択されており；
Ｒａは、（Ｃ０−４）アルキルからそれぞれ選択されており；
Ｒｂは、（Ｃ０−４）アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式ＩＩ：
2018510135.tif 000161
による化合物であって、式中、
環Ａは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を任意に含有し、Ｒ３からそれぞれ選択される１〜３つの置換基で任意で置換される、飽和単環式環であり、前記Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｒａ）２，（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000162
からなる群から選択されており、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されており；
Ｚは、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、それぞれＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはハロゲンであり、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンで任意で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２及び（Ｃ３−４）シクロアルキルからそれぞれ選択され、前記アルキルは、ＣＮ及び１〜３つのハロゲンで任意に置換することができ；
Ｒ５は、ＯＨ、（Ｃ０−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＳ（Ｏ）２Ｒｂからそれぞれ選択されており；
Ｒａは、（Ｃ０−４）アルキルからそれぞれ選択されており；
Ｒｂは、（Ｃ０−４）アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式ＩＩＩ：
2018510135.tif 000163
による化合物であって、式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、それぞれＯＨ、メチルまたはＦであり；
Ｒ２は、Ｃｌ、ＣＦ３及び（Ｃ３−４）シクロアルキルからそれぞれ選択され、前記シクロアルキルは、ＣＮで任意に置換することができ；
Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000164
からなる群から選択されており；
Ｒ５は、ＯＨ、（Ｃ０−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＳ（Ｏ）２Ｒｂからそれぞれ選択されており；
Ｒｂは、メチルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ２−ヒドロキシ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
３−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（メチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（６−アセチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（メトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）ベンゾイル）−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）ベンゾイル）−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、及び
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
本明細書の表１７の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
少なくとも１つの追加の治療活性剤を更に含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γＴ（ＲＯＲγＴ）によって媒介される、疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
対象においてレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γＴ（ＲＯＲγＴ）により媒介される疾患または病態を治療するための方法であって、前記対象においてＲＯＲγＴによって媒介される前記疾患または病態を治療するのに有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
前記疾患または前記病態が、自己免疫疾患または炎症性疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または前記病態が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患が癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が、乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎臓癌、卵巣癌、白血病、黒色腫、または中枢神経系組織の癌である、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年２月１１日出願の米国仮特許出願第６２／１１４，８５４号の利益及び優先権を主張するものであり、その内容を参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
ナイーブＴヘルパー細胞は、抗原提示細胞による活性化時に、クローン増殖を受け、最終的にＴｈ１及びＴｈ２サブタイプなどのサイトカイン分泌エフェクターＴ細胞に分化する。第３の異なるエフェクターサブセットが同定されており、これは粘膜表面で細菌及び真菌に対する免疫を与えるのに重要な役割を果たす（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７）。このエフェクターＴヘルパー細胞サブセットは、大量のＩＬ−１７／Ｆ、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２を産生するその能力に基づいて区別することができ、Ｔｈ１７と称される（Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９）。
【０００３】
種々のＴヘルパーサブセットは、系列特異的マスター転写因子の発現によって特徴づけられる。Ｔｈ１及びＴｈ２エフェクター細胞は、それぞれＴｂｅｔ及びＧＡＴＡ３を発現する。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の胸腺細胞／Ｔ細胞特異的変異体、ＲＯＲγＴは、Ｔｈ１７細胞において高度に発現される（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ９：７９７−８０６，１９９８）。ＲＯＲγＴは核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する（Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４）。ＲＯＲγＴは、Ｎ末端の最初の２１つのアミノ酸を欠くＲＯＲγの切断型であり、複数の組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓及び筋肉）で発現されるＲＯＲγとは異なり、リンパ系統の細胞及び胚性リンパ組織インデューサー細胞で独占的に発現される（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２８８：２３６９−２３７２，２０００；Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）。
【０００４】
ＲＯＲγＴのオープンリーディングフレームをＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）で置き換えたヘテロ接合ノックインマウスを用いた試験は、Ｔｈ１７サイトカインＩＬ−１７／Ｆ及びＩＬ−２２を共発現している、小腸粘膜固有層（ＬＰ）のＣＤ４＋Ｔ細胞の約１０％においてＧＦＰの構成的発現を明らかにした（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ１２６：１１２１−１１３３，２００６）。ＲＯＲγＴ欠損マウスでは、Ｔｈ１７細胞の数がＬＰにおいて著しく減少しており、Ｔｈ１７極性化条件下でのＣＤ４＋Ｔ細胞のインビトロ刺激は、ＩＬ−１７発現の劇的な低減を生じさせた。これらの結果は、ＩＬ−１７／Ｆ及びＩＬ−２２の誘導をもたらした、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞でのＲＯＲγＴの強制発現によって更に実証された（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ１２６：１１２１−１１３３，２００６）。前記試験は、Ｔｈ１７系列の分化及び安定化におけるＲＯＲγＴの重要性を示す。加えて、ＲＯＲファミリーメンバーであるＲＯＲαは、Ｔｈ１７の分化及び安定化に関与することが示されている（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ２８：２９−３９，２００８）。
【０００５】
最近、ＲＯＲγＴは非Ｔｈ１７リンパ系細胞において重要な役割を果たすことが示された。これらの試験では、ＲＯＲγＴは、Ｔｈｙ１、ＳＣＡ−１、及びＩＬ−２３Ｒタンパク質を発現する先天性リンパ系細胞において非常に重要であった。これらの先天性リンパ系細胞に依存するマウス大腸炎モデルでのＲＯＲγの遺伝子破壊は、大腸炎の発症を予防した（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。加えてＲＯＲγＴは、肥満細胞などの他の非Ｔｈ１７細胞においても重要な役割を果たすことが示された（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０）。最後に、ＲＯＲγＴの発現及びＴｈ１７型のサイトカインの分泌が、リンパ組織インデューサー細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、ＮＫ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）及びγ−δＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）に関して報告され、これらのサブタイプの細胞におけるＲＯＲγＴの重要な機能を示唆した。
【０００６】
ＩＬ−１７産生細胞（Ｔｈ１７細胞または非Ｔｈ１７細胞のいずれか）の役割に基づき、ＲＯＲγＴは、いくつかの疾患の病因における重要なメディエータとして同定されている（Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９；Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９）。これは、自己免疫疾患を表すいくつかの疾患モデルを用いて確認された。マウスにおけるＲＯＲγ遺伝子の遺伝的除去は、実験的自己免疫疾患、例えば実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び大腸炎の発症を予防した（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ１２６：１１２１−３３，２００６；Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。
【０００７】
ＲＯＲγＴはＴｈ１７−細胞及び非Ｔｈ１７細胞における重要なメディエータであることから、ＲＯＲγＴの転写活性の拮抗作用は、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病及び喘息などの、しかしこれらに限定されない自己免疫疾患に有益な作用を及ぼすことが期待される（Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）。ＲＯＲγＴの拮抗作用はまた、Ｔｈ１７細胞のレベル上昇ならびに／またはＩＬ−１７、ＩＬ−２２及びＩＬ−２３などのＴｈ１７の代表的サイトカインの高レベルを特徴とする他の疾患においても有益であり得る。このような疾患の例は、川崎病（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０）及び橋本甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−９６２，２０１０）である。他の例としては、粘膜リーシュマニア症などの種々の感染症が挙げられるが、これに限定されない（ＢｏａｖｅｎｔｕＲａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０）上述の例の各々において、阻害はＲＯＲαの同時阻害によって増強され得る。
【０００８】
ＲＯＲγＴを調節する化合物が報告されている。アゴニストの例には、Ｔ０９０１３１７及びＳＲ１０７８が含まれる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０）。加えて、アンタゴニスト、例えば７−酸素化ステロール（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９）及び欧州特許出願公開第２１８１７１０Ａ１号に記載されている化合物も報告されている。
【０００９】
数多くの免疫障害及び炎症性障害が世界中で何百万人もの患者を悩ませ続けている。これらの障害を治療は大きく進歩してきたが、現在の治療は、例えば有害な副作用または不十分な効果のために、すべての患者に満足のいく結果を提供するわけではない。より良好な治療が必要とされる例示的な免疫障害の１つは乾癬である。乾癬を治療するために様々な治療法が開発されてきた。しかし、乾癬のための従来の療法は、しばしば毒性の有害作用を有する。より良好な治療が必要とされる１つの例示的な炎症性障害は関節リウマチである。この障害を治療するために数多くの治療法が開発されている。しかし、一部の患者は現在の療法に対して抵抗性を発現する。より良好な治療が必要とされる別の例示的な疾患は、癌である。
【００１０】
したがって、免疫障害及び炎症性障害のための治療の改善が必要とされている。本発明はこの必要性に取り組み、他の関連する利点を提供するものである。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、ＲＯＲγＴと共調節タンパク質との相互作用を変化させ（それによりＲＯＲγＴ媒介性の転写活性に拮抗する核内ホルモン受容体について通常観察される、例えば“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ＣｅｌｌｕｌａＲａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｍａｒｉｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ：  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅ−Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ”Ｂｅｒｒｏｄｉｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｃ．Ｎ．，Ｋｏｍｍ，Ｂ．Ｓ．，Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｌ．Ｐ．，Ｎａｇｐａｌ，Ｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｊａｎｕａｒｙ２００９，２３（１）：７４−８５を参照のこと）、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または状態、特に自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療にとって有用な化合物、ならびにこのような化合物及び医薬担体を含有する医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書で使用する用語はその通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各出現時に独立している。それにもかかわらず、別途記載されている場合を除き、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲を通じて適用される。化学名、一般名、及び化学構造は、同じ構造を表すために区別なく使用され得る。
【００１３】
本明細書で使用する場合、本開示を通して、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有すると理解される。
【００１４】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、その水素原子のうちの１つが特定数の炭素原子を有する結合で置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキル基は、例えば１〜４つの炭素原子（Ｃ１−４）アルキルを含む。別の実施形態において、アルキル基は、例えば３〜４つの炭素原子を含み、環状（Ｃ３−４）シクロアルキルである。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル及びシクロブチルが含まれる。一実施形態では、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。別の実施形態では、アルキル基は環状である。
【００１５】
本明細書で使用する場合「（Ｃ０−４）アルキル」という用語は、０〜４つの炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。（Ｃ０）アルキルとは水素を意味する。
【００１６】
本明細書で使用する場合「シクロアルキル」という用語は、シクロアルカンに由来する３〜１２つ、３〜８つ、４〜８つまたは４〜６つの一価の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」として本明細書では称させる。代表的なシクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用する場合「カルボシクリル」という用語は、３〜１２つ、３〜８つ、４〜８つ、または４〜６つの炭素を有する炭素環などの、一価の環状炭化水素基を意味する。カルボシクリルは飽和または不飽和（例えば芳香族カルボシクリル）であり得る。
【００１８】
本明細書で使用する場合「アルコキシ」という用語は、その酸素原子を介して残りの分子に連結した指定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基、すなわち−Ｏ−アルキルを意味し、アルキル基は上述のように定義されて、例えば「（Ｃ１−４）アルコキシ」は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）と称される）を指す。一実施形態において、ハロゲンはＦまたはＣｌである。別の実施形態では、ハロゲンはＦである。
【００２０】
「アルキレン」は、少なくとも１つの炭素原子を有する、直鎖また分枝鎖アルキル基のジラジカルを意味する。代表的なアルキレン基は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２１】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、少なくとも１つの炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などである。
【００２２】
本明細書で使用する場合「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がＯまたはＳ原子で置換された、直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０アルキル基を指す。ヘテロアルキルとは例えば、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＨ基であり得る。特定の実施形態で「ヘテロアルキル」とは２〜８員のヘテロアルキルであり得て、それはヘテロアルキルが、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される２〜８つの原子を含有することを示す。更に他の実施形態においてヘテロアルキルは、２〜６員、４〜８員または５〜８員のヘテロアルキル基であり得る（それは、例えば酸素及び窒素の群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる）。特定の実施形態でヘテロアルキルは、１〜３つの炭素原子が酸素原子で置換された「アルキル」基である。ヘテロアルキル基のうちの１つの種類は、「アルコキシル」基である。
【００２３】
「アリール」という用語は当該技術分野において承認されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環（環は「縮合環」である）に共通である、２つ以上の炭素環式環を有する多環系を含み、環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば他の環（複数可）はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル及び／またはアリールであり得る。特に明記しない限り、芳香環は、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３−ＣＮなどで、１つ以上の環位置で置換することができる。特定の実施形態で、芳香環は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルで、１つ以上の環位置で置換される。特定の他の実施形態において、芳香環は置換されておらず、すなわち、非置換である。特定の実施形態では、アリール基は６〜１０員環状構造である。
【００２４】
用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたＣ１−１０アルキル基を意味する。
【００２５】
用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクリル基」は当該技術分野において承認されており、飽和、部分的に不飽和、または芳香族３〜１０員環状構造、代替として３〜７員環を指し、その環状構造は、窒素、酸素、及び硫黄など１〜４つのヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基の環原子の数は、Ｃｘ〜Ｃｘ命名法を使用して特定ことができ、ここで、ｘは環原子の数を特定する整数である。例えばＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基は、１〜４つのヘテロ原子（例えば窒素、酸素、及び硫黄）を含有する、飽和または部分的に不飽和の３〜７員環状構造を意味する。記号「Ｃ３〜Ｃ７」は、ヘテロシクリル基が合計３〜７つの環原子を含むことを示し、それは環原子位置を占める任意のヘテロ原子も含む。Ｃ３ヘテロシクリルの一例は、アジリジニルである。ヘテロ環は、スピロ環系を含む、単環系、二環系、または他の多環系でもよく、少なくとも１つの環は環ヘテロ原子を含む。ヘテロ環は、１つ以上のアリール、部分的不飽和、または飽和環に縮合することができる。ヘテロシクリル基としては、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オンイル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、ラクタム（例えばアゼチジノン及びピロリジノン）、スルタム、スルトンなどが挙げられる。特に明記しない限り、ヘテロ環は、１つ以上の部分で、置換基、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アジド、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、サルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル及びチオカルボニルで任意で置換される。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は置換されておらず、すなわち、非置換である。
【００２６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は当該技術分野において承認されており、上で定義したとおり飽和ヘテロシクリル基を指す。特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０員環状構造、代替として３〜７員環であり、その環状構造は、窒素、酸素、及び硫黄など１〜４つのヘテロ原子を含む。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキルのジラジカルを指す。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は当該技術分野において承認されており、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。特定の場合には、ヘテロアリール基は１、２、３、または４環へテロ原子を含有する。ヘテロアリール基の代表的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、ヘテロアリール環は、１つ以上の部分で、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３−ＣＮなどで置換され得る。「ヘテロアリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環（環は「縮合環」である）に共通である、２つ以上の環を有する多環系も含み、環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル及び／またはアリールであり得る。特定の実施形態で、ヘテロアリール環は、１つ以上の環位置で、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシルで置換される。特定の他の実施形態において、ヘテロアリール環は置換されておらず、すなわち、非置換である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員環状構造、代替として５〜６員環状構造であり、その環状構造は、窒素、酸素、及び硫黄など１、２、３、または４つのヘテロ原子を含む。
【００２９】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換された、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基を意味する。
【００３０】
記号「
2018510135.tif 000003
」は結合点を示す。
【００３１】
任意の可変部分が本発明の化合物を表示して説明する任意の構成要素中または任意の式中に２つ以上存在する場合、各々の出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／または可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３２】
「置換された」という用語は、指定された１つまたは複数の原子上の１つ以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、現状で指定原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基及び／または可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」は、有用な程度の純度まで反応混合物からの単離に耐えることができ、効果的な治療薬に製剤化できるほど十分に安定している化合物または構造と定義される。
【００３３】
「任意で置換した」という用語は、特定の基、ラジカル、または部分での置換が、特定の基で行われても行われなくてもよいことを意味する。
【００３４】
置換基の定義において、前記置換基の「アルキル基の全て」が任意で置換されると示されている場合、これはアルコキシ基のアルキル部分も包含する。
【００３５】
置換基または可変部分が、任意の構成成分または式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物に２つ以上存在する場合、各々の出現時のその定義は、指示がない限り、他のあらゆる出現時のその定義から独立している。
【００３６】
本明細書で使用する場合「精製した」という用語は、合成工程により（例えば、反応混合物から、天然源から、またはこれらの組み合わせから）単離された後の化合物の物理的状態を指す。「精製した」という用語は、本明細書に記載されるまたは当業者に周知の標準分析技術によって特徴づけられる、十分な純度の、本明細書に記載されるまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の化合物の物理的状態を指す。
【００３７】
本明細書で使用する場合「量」または「有効量」という用語は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患もしくは障害に罹患している対象に投与した場合、所望の治療効果、改善効果、阻害効果、または予防効果を生じさせるのに有効な式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物及び／または付加的な治療薬もしくはその組成物の量を指す。本発明の併用療法は、有効量として個々の各薬剤または全体としての組み合わせに言及することができ、ここで、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であるが、組み合わせの成分薬剤が個別に有効量で存在しない場合があり得る。
【００３８】
「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態で、対象はヒトである。別の実施形態で、対象はチンパンジーである。
【００３９】
本明細書における本文、スキーム、実施例及び表中の原子価を満たしていない炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると仮定されていることに留意すべきである。
【００４０】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ−１：
2018510135.tif 000004
による化合物であって、式中、
環Ａは、環Ａが縮合したピラゾリルのＣ＝Ｃと共にアルキレン基により形成される単環式環であり、ここでアルキレン基の１、２、または３つの炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって任意で置換されており、環Ａは、Ｒ３からそれぞれ選択される１〜３つの置換基によって任意で置換され、ここでＲ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−４）アルキレン−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
2018510135.tif 000005
からなる群から選択され、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンまたはヒドロキシルによって任意で置換されており；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、それぞれＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンによって任意で置換されており；
Ｒ２は、それぞれハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または（Ｃ３−４）シクロアルキルであって、前記アルキル及びシクロアルキルは、ＣＮ、（Ｃ１−４）ハロアルキル及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される１つ以上の置換基によって任意で置換されており；
Ｒ５は、それぞれＯＨ、（Ｃ０−４）アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｂであり；
Ｒ６は、それぞれ（Ｃ０−４）アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれＯＨ、（Ｃ０−４）アルキル、２〜８員ヘテロアルキル、または以下のうちの１つ：
・３〜１０員ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキレン−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、もしくは−（３〜１０員ヘテロシクロアルキルエン）−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）から選択されており、それぞれは１つ以上のＲ９によって任意で置換される、ヘテロシクリル含有基、
・Ｃ３−７カルボシクリルル、−Ｃ１−６アルキレン−（Ｃ３−７カルボシクリル）、−Ｏ−Ｃ３−７カルボシクリル、または−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ３−７カルボシクリルから選択されており、それぞれは１つ以上のＲ９によって任意で置換される、カルボシクリル含有基、のうちの１つであり；
Ｒ９は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシル、Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ３−４）シクロアルキル、またはシアノであって、前記シクロアルキルは、ＣＮ、（Ｃ１−４）ハロアルキル及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される、１つ以上の置換基によって任意で置換されており；
Ｒａは、それぞれ（Ｃ０−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｂは、（Ｃ１−４）アルキルである、化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００４１】
特定の実施形態で、ＺはＣ（Ｏ）である。
【００４２】
特定の実施形態で、Ｒ１は、それぞれＯＨまたはハロゲンである。特定の実施形態で、Ｒ１は、それぞれＯＨ、クロロまたはフルオロである。特定の実施形態で、Ｒ１はＯＨである。特定の実施形態で、Ｒ１はフルオロである。
【００４３】
特定の実施形態で、ｍは１である。
【００４４】
特定の実施形態で、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ基に対してメタ位にある。
【００４５】
特定の実施形態で、Ｒ２は、それぞれハロゲン、（Ｃ３−４）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）ハロアルキルで置換される（Ｃ３−４）シクロアルキルである。特定の実施形態で、Ｒ２は、それぞれクロロ、シクロプロピル、またはトリフルオロメチルで置換されるシクロプロピルである。特定の実施形態で、Ｒ２の第１の出現はクロロであり、Ｒ２の第２の出現はシクロプロピルである。特定の実施形態で、Ｒ２の第１の出現はクロロであり、Ｒ２の第２の出現はトリフルオロメチルで置換されたシクロプロピルである。特定の実施形態で、Ｒ２の第１の出現はクロロであり、Ｒ２の第２の出現は
2018510135.tif 000006
である。
【００４６】
特定の実施形態で、任意のＲ２は、Ｒ２が連結したフェニル基のオルト位にある。
【００４７】
特定の実施形態で、ｎは２である。
【００４８】
特定の実施形態で、環Ａは、環Ａが縮合したピラゾリルのＣ＝Ｃと共にアルキレン基により形成される、６員単環式環であり、環Ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２及び
2018510135.tif 000007
から選択される１つのＲ３基で置換されている。特定の実施形態で、環Ａは
2018510135.tif 000008
であり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２または
2018510135.tif 000009
である。
【００４９】
特定の実施形態で、Ｒ８は、それぞれ（Ｃ０−４）アルキル、２〜８員ヘテロアルキル、または１つ以上のＲ９によって任意で置換した−（３〜１０員ヘテロシクリル）である。特定の実施形態で、Ｒ８は、１つ以上のＲ９によって任意で置換した３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態で、Ｒ８は、１つ以上のＲ９によって任意で置換した３〜１０員スピロ環ヘテロシクリルである。特定の実施形態で、Ｒ９は、それぞれハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−４）アルキルである。
【００５０】
特定の実施形態では、化合物は式Ｉ−１Ａ：
2018510135.tif 000010
であって、式中、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２Ａはハロゲンであり、
Ｒ２Ｂは、それぞれハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２または（Ｃ３−４）シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは、ＣＮ、（Ｃ１−４）ハロアルキル及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される、１つ以上の置換基によって任意で置換されており；
Ｒ３は、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２または
2018510135.tif 000011
であり；
Ｒ６は、それぞれ（Ｃ０−４）アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ（Ｃ０−４）アルキル、２〜８員ヘテロアルキル、または１つ以上のＲ９によって任意で置換した−（３〜１０員ヘテロシクリル）であり；
Ｒ９は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）ハロアルキルであり；
Ｒａは、それぞれ（Ｃ０−４）アルキルである、化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩によって表される。
【００５１】
特定の実施形態で、Ｒ８は、１つ以上のＲ９によって任意で置換した３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態で、Ｒ８は、１つ以上のＲ９によって任意で置換した３〜１０員スピロ環ヘテロシクリルである。特定の実施形態で、Ｒ９は、それぞれハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−４）アルキルである。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ
2018510135.tif 000012
：による化合物であって、式中、
環Ａは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を任意に含有し、Ｒ３からそれぞれ選択される１〜３つの置換基によって任意で置換される、飽和単環式環であり、Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000013
からなる群から選択され、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンによって任意で置換されており；
Ｚは、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、それぞれＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはハロゲンであり、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンによって任意で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及び（Ｃ３−４）シクロアルキルからそれぞれ選択され、前記アルキルは、ＣＮ及び１〜３つのハロゲンで任意に置換することができ；
Ｒ５は、ＯＨ、（Ｃ０−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＳ（Ｏ）２Ｒｂからそれぞれ選択されており；
Ｒａは、（Ｃ０−４）アルキルからそれぞれ選択されており；
Ｒｂは、（Ｃ０−４）アルキルである；化合物、
またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００５３】
理解されるように、環Ａは式Ｉ−２中のピラゾリル基に縮合しており、したがって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２または３つのヘテロ原子を任意に含有する飽和単環式環としての環Ａの説明は、環Ａ中の環原子間の結合は、環Ａが縮合したピラゾリル基のＣ−Ｃ二重結合以外の単結合であることを、を意味する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
2018510135.tif 000014
による化合物であって、式中、
環Ａは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を任意に含有し、Ｒ３からそれぞれ選択される１〜３つの置換基で任意で置換される、飽和単環式環であり、Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000015
からなる群から選択され、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンで任意で置換されており；
Ｚは、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、それぞれＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはハロゲンであり、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンによって任意で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２及び（Ｃ３−４）シクロアルキルからそれぞれ選択され、前記アルキルは、ＣＮ及び１〜３つのハロゲンで任意に置換することができ；
Ｒ５は、ＯＨ、（Ｃ０−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＳ（Ｏ）２Ｒｂからそれぞれ選択されており；
Ｒａは、（Ｃ０−４）アルキルからそれぞれ選択されており；
Ｒｂは、（Ｃ０−４）アルキルである、化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００５５】
理解されるように、環Ａは式ＩＩ中のピラゾリル基に縮合しており、したがって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を任意に含有する飽和単環式環としての環Ａの説明は、環Ａ中の環原子間の結合は、環Ａが縮合したピラゾリル基のＣ−Ｃ二重結合以外の単結合であることを、を意味する。
【００５６】
第３の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
2018510135.tif 000016
による化合物であって、式中、
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ１は、それぞれＯＨ、メチルまたはＦであり；
Ｒ２は、Ｃｌ、ＣＦ３及び（Ｃ３−４）シクロアルキルからそれぞれ選択され、シクロアルキルは、ＣＮで任意に置換することができ；
Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000017
からなる群から選択されており；
Ｒ５は、ＯＨ、（Ｃ０−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＳ（Ｏ）２Ｒｂからそれぞれ選択されており；
Ｒｂは、メチルである、化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
特定の実施形態で、本発明による化合物は、４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ２−ヒドロキシ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、３−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（メチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（６−アセチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（メトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）ベンゾイル）−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、４−（１−（２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）ベンゾイル）−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、及び４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸、またはこれらの薬学的に許容される塩から、選択される。
【００５８】
式Ｉ−２またはＩＩの一実施形態では、
環Ａは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を任意に含有し、Ｒ３からそれぞれ選択される１〜３つの置換基で任意で置換される、飽和単環式環であり、Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000018
からなる群から選択されており；
Ｚは、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、それぞれＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン及び（Ｃ３−４）シクロアルキルからそれぞれ選択されており；
Ｒ５は、ＯＨ、（Ｃ０−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＳ（Ｏ）２Ｒｂからそれぞれ選択されており；
Ｒｂは、メチルである。
【００５９】
一実施形態において、環Ａは、１〜３つのＲ３で任意で置換されている、
2018510135.tif 000019
から選択されており、Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000020
からなる群から選択され、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンによって任意で置換されており；ピラゾリル基と共通の環Ａ中の炭素原子間の結合は、Ｃ−Ｃ二重結合であると理解されている。これは更に具体的には、環Ａは、１〜３つのＲ３で任意で置換されている、
2018510135.tif 000021
から選択されており、Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000022
からなる群から選択され、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンによって任意で置換されているものとして示される。
【００６０】
別の実施形態では、環Ａは、１〜３つのＲ３で任意で置換されている、
2018510135.tif 000023
から選択されており、Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000024
からなる群からそれぞれ選択されており；ピラゾリル基と共通の環Ａ中の炭素原子間の結合は、Ｃ−Ｃ二重結合であると理解されている。これは更に具体的には、環Ａは、１〜３つのＲ３で任意で置換されている、
2018510135.tif 000025
から選択されており、Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000026
からなる群からそれぞれ選択されているものとして示される。
【００６１】
別の実施形態では、環Ａは、１つのＲ３で任意で置換されている、
2018510135.tif 000027
から選択されており、Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000028
からなる群からそれぞれ選択されており；
ピラゾリル基と共通の環Ａ中の炭素原子間の結合は、Ｃ−Ｃ二重結合であると理解されている。これは更に具体的には、環Ａは、１つのＲ３で任意で置換されている、
2018510135.tif 000029
から選択されており、Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
2018510135.tif 000030
からなる群からそれぞれ選択されているものとして示される。
【００６２】
一実施形態において、ｍは１であり、Ｒ１はフッ素である。
【００６３】
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ２は塩素及びシクロプロピルである。
【００６４】
本発明は、精製された形態の式Ｉ（すなわち、式Ｉ−１、式Ｉ−１Ａ及びＩ−２）、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００６５】
本発明の化合物は、化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。「プロドラッグ」「溶媒和物」「塩」「エステル」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグにも等しく適用されることが意図されている。
【００６６】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体互変異性体
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができ、したがって種々の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物のすべての立体異性体、及びラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて本発明は、すべての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００６７】
本明細書に記載の化合物は不斉中心を含むことができ、したがって鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、化合物は更にジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割された鏡像異性体、そのラセミ混合物、及びジアステレオマー混合物などのすべての想定される立体異性体を含む。上記式（Ｉ〜ＩＩＩ）は、特定の位置に明確な立体化学を伴わずに示している。本発明は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）のすべての立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００６８】
鏡像異性体のジアステレオマー対は、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、このようにして得られた鏡像異性体の対は、従来の手段によって、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によって、またはキラルＨＰＬＣカラムで、個々の立体異性体に分離し得る。更に一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーは、公知の配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００６９】
本明細書で述べる化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に指定されない限り、そのような二重結合はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【００７０】
本明細書で述べる化合物の一部は、水素の結合点が異なって存在し得る。そのような化合物は互変異性体と称される。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は、互変異性を受けて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。ケト型とエノール型の両方が、個別にかつその混合物として本発明の範囲内に含まれる。
【００７１】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィー及び／または分別結晶によって個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物を適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することによって分離できる。また、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００７２】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、種々の互変異性形態として存在することも可能であり、すべてのそのような形態は本発明の範囲内に包含される。また、例えば化合物のすべてのケト−エノール型及びイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【００７３】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルのものを含む）、例えば様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの、例えば鏡像異性型（これは不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型は、位置異性体と同様に、本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または、例えばラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義される、ＳまたはＲ配置を有し得る。
【００７４】
塩
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二及び第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から調製される塩は、天然起源と合成供給源の両方に由来する一級、二級、及び三級アミンの塩を含む。塩が形成され得る薬学的に許容される非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００７５】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容される非毒性の無機酸及び有機酸から好都合に調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が好ましい。
【００７６】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成することができる。本明細書における式Ｉ〜ＩＩＩの化合物への言及は、特に指示されない限り、その塩への言及も含むと理解されている。
【００７７】
薬学的に許容される塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織との接触に使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。これらは、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間に得ることができるか、または遊離塩基の官能基を適切な鉱酸、例えば塩酸、リン酸もしくは硫酸と、もしくは有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと別々に反応させることによって得ることができる。酸の官能基を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アンモニウム（例えばジエチルアミン）または水酸化リチウムのような有機塩基または無機塩基と反応させてもよい。
【００７８】
溶媒和物
本発明は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の溶媒和物を、その範囲内に含む。本明細書で使用する場合「溶媒和物」という用語は、溶質（すなわち式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩、及び溶質の生物活性を妨げない溶媒によって形成される、可変的な化学量論の複合体を指す。溶媒の例には、水、エタノール、及び酢酸が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として公知であり、水和物には、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物、及び三水和物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成し得る。荷電した化合物が、水を用いて凍結乾燥した場合に水和種を形成する、または適切な有機溶媒との溶液中で濃縮した場合に溶媒和種を形成することは、当業者に周知である。本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態及び溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」はまた、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合も意味し得る。この物理的会合は、様々な度合のイオン結合、及び水素結合を含む共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれた場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８０】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグの使用をその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで必要とされる化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、記述される様々な病態を式Ｉ〜ＩＩＩの化合物で、または式Ｉ〜ＩＩＩの化合物でなくてもよいが患者への投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に変換される化合物で治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００８１】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで転換されて、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。転換は、様々な機構によって（例えば代謝または化学的工程によって）、例えば血液中での加水分解を介して起こり得る。プロドラッグ及びプロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９８７；ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００８２】
同位体
一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示すことができるか、または原子のうちの１つ以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する、特定の同位体に人工的に富化されてもよい。本発明は、一般式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のすべての適切な同位体変異体を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体には、プロチウム（１Ｈ）及びジュウテリウム（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界で見出される主たる水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長もしくは投与必要量の減少をもたらし得るか、または生体試料の特性決定ための標準物質として有用な化合物を提供し得る。本開示を考慮すれば、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）内の同位体的に富化した化合物は、当業者に周知の従来技術によって、または同位体的に富化した適切な試薬及び／もしくは中間体を使用する本明細書中のスキーム及び実施例で述べる工程と同様の工程によって、過度の実験を行うことなく調製することができる。
【００８３】
有用性
本発明の化合物は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）と共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりＲＯＲγＴ媒介性の転写活性に拮抗し、したがって、ＲＯＲγＴの阻害が望ましい疾患及び病態、例えば自己免疫疾患及び障害ならびに炎症性疾患及び障害の治療において有用である。
【００８４】
したがって、本発明の別の実施形態は、対象においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または病態を治療するための方法であって、対象においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または病態を治療するのに有効な量の、式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００８５】
本発明による化合物は、治療に使用することができる。
【００８６】
本発明の更なる態様は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患またはＲＯＲγＴ媒介性病態の治療のための、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にある。
【００８７】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、特にＴｈ１７細胞及びＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす疾患の治療のための、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にある。これらには、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎及び多発性硬化症の治療が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
別の態様では、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞及び／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす炎症性疾患、例えば限定されないが、呼吸器系疾患、変形性関節症及び喘息の治療のために使用することができる。また、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞及び／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす感染症、例えば、限定されないが、粘膜リーシュマニア症の治療のために使用することができる。
【００８９】
一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞及び／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす他の疾患、例えば、限定されないが、川崎病及び橋本甲状腺炎の治療のためにも使用することができる。
【００９０】
一態様では、疾患または病態は、自己免疫疾患または炎症性疾患である。疾患または病態には、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
別の態様では、本発明による化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎及び粘膜リーシュマニア症を治療するまたは予防するための療法において使用することができる。別の態様では、本発明による化合物は、乾癬を治療するまたは予防するために使用することができる。更に別の態様では、本発明による化合物は、炎症性腸疾患を治療するために使用することができる。
【００９２】
更に別の態様では、本発明による化合物は、癌を治療するために使用することができる。癌という用語には、大腸癌、肺癌、及び膵臓癌が含まれるが、これらに限定されない。別の態様では、本発明による化合物は、大腸癌を治療するために使用することができる。別の態様では、本発明による化合物は、肺癌を治療するために使用することができる。別の態様では、本発明による化合物は、膵臓癌を治療するために使用することができる。更に他の実施形態において、治療される癌は固形腫瘍または白血病である。特定の他の実施形態において、癌は、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌，甲状腺癌、腎臓癌，子宮癌、食道癌、肝臓癌、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。特定の他の実施形態において、癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中枢神経系組織の癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。特定の他の実施形態において、癌は、乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎臓癌、卵巣癌、白血病、黒色腫、または中枢神経系組織の癌である。特定の他の実施形態において、癌は、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、卵巣癌、または黒色腫である。
【００９３】
更なる例示の癌には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、及び血管芽腫が含まれる。
【００９４】
特定の実施形態で、癌は、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮腫、多発性脳転移、多形神経膠芽腫、神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、退形成星細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ及びＤ大腸癌、切除不能直腸結腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫、非転移性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除したハイリスクの軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、または平滑筋腫である。
【００９５】
本発明の別の態様は、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を更に含む。
【００９６】
投与経路／用量
本発明の化合物は、有効成分化合物と温血動物の体内の作用部位との接触を生じさせる任意の手段によって、本発明による苦痛、疾患及び疾病の治療または予防のために投与することができる。例えば投与は、経口、経皮を含む局所、経眼、頬側、鼻孔内、吸入、腟内、経直腸、嚢内及び非経口投与であり得る。本明細書で使用する場合「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与形式を指す。本開示では、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の成員であり、哺乳動物及び鳥類が含まれる。
【００９７】
化合物は、個別の治療薬としてまたは治療薬と組み合わせて、医薬品と共に使用するために利用可能な任意の従来の手段によって投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選ばれた投与経路及び標準的な薬学的慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【００９８】
投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、もしあれば併用治療の種類、治療の頻度ならびに所望される効果の性質によって決定されることになる。通常、有効成分化合物の１日当たりの投与量は、約１．０〜２０００ｍｇ／日である。通常、１０〜５００ｍｇ／日で１回以上の投与が、所望の結果を得るために有効である。これらの用量は、上述した苦痛、疾患及び疾病、例えば自己免疫疾患及び障害ならびに炎症性疾患及び障害の治療ならびに予防のための有効量である。
【００９９】
組成物は、例えば、すべて投与のための単位投与形態で、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻孔、局所、または直腸内投与などに適するものを含む。
【０１００】
経口投与に関しては、有効成分は個別単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などとして提供され得る。非経口投与については、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または多回用量容器で、例えば所定量の注射用液剤で、例えば密封バイアル及びアンプル中で提供されてもよく、また使用前に滅菌液体担体、例えば水を添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
【０１０１】
このような薬学的に許容される補助剤と混合して、例えば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ＰＲａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特にＰａｒｔ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているように、活性薬剤を丸剤、錠剤などの固体剤形に圧縮してもよく、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。薬学的に許容される液剤により、活性薬剤を液剤、懸濁剤、乳剤の形態で、またはスプレー、例えば鼻スプレーとして、流体組成物、例えば注射用調製物として投与することができる。
【０１０２】
固体投与単位を作製するために、従来の添加剤、例えば充填剤、着色剤、高分子結合剤などの使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない、任意の薬学的に許容される添加剤が使用できる。本発明の活性薬剤と共に固体組成物として投与することができる適切な担体には、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはそれらの混合物が含まれる。非経口投与については、薬学的に許容される分散剤及び／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水及び滅菌注射用溶液を使用し得る。
【０１０３】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含有する医薬組成物を提供する。「賦形剤」及び「担体」という用語は、同じ意味で使用され得る。医薬組成物における場合「組成物」という用語は、有効成分（複数可）及び担体を形成する不活性成分（複数可）（薬学的に許容される賦形剤）を含有する生成物、ならびに成分の任意の２つ以上の組み合わせ、錯化もしくは凝集から、または成分の１つ以上の解離から、または成分の１つ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって本発明の医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、追加の有効成分（複数可）、及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作製される、任意の組成物を包含する。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉ〜ＩＩＩによって表される化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、及び任意に他の治療用成分または補助剤を含む。組成物には、経口、経直腸、局所ならびに非経口（例えば皮下、筋肉内、及び静脈内）投与に適する組成物が含まれるが、任意の所与の症例における最も適切な経路は、特定の宿主ならびに有効成分が投与される対象の状態の性質及び重症度に依存する。医薬組成物は、単位投与形態で好都合に提供され得て、製薬技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１０５】
有効成分は、固体剤形、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤及び散剤として、または液体投与剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、及び懸濁剤として経口投与することができる。有効成分はまた、滅菌液体投与剤形、例えば分散液、懸濁液または液剤として非経口的に投与することもできる。他の投与剤形も、局所投与には軟膏、クリーム、液滴剤、経皮パッチもしくは粉末として、眼投与には眼科用溶液もしくは懸濁液、すなわち点眼薬として、吸入もしくは鼻孔内投与にはエアロゾルスプレーもしくは粉末組成物として、または経直腸もしくは経膣投与にはクリーム、軟膏、スプレーもしくは坐剤として、有効成分を投与するために使用することができる。
【０１０６】
ゼラチンカプセルは、有効成分及び粉末担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。類似の希釈剤を、圧縮錠剤を作製するために使用できる。錠剤及びカプセルはいずれも、数時間にわたって薬剤の持続的な放出を提供する持続的放出製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、錠剤を大気から保護するために糖被覆もしくはフィルム被覆することができるか、または胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶性であり得る。
【０１０７】
経口投与用の液体投与剤形は、患者の受容性を高めるための着色剤及び着香剤を含有し得る。
【０１０８】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、及び関連する糖溶液、ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口液剤のための適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは有効成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、及び必要に応じて緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独でもまたは組み合わせても、適切な安定化剤である。クエン酸及びその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用される。更に非経口液剤は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、及びクロロブタノールを含有し得る。
【０１０９】
適切な医薬担体は、この分野における標準的な参照テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１１０】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達され得る。化合物はまた、製剤化され得る粉末として送達することができ、粉末組成物は吹送粉末吸入装置を用いて吸入され得る。吸入のための好ましい送達システムは定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これは、フルオロカーボンまたは炭化水素などの適切な噴射剤中の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の懸濁または液剤として製剤化され得る。
【０１１１】
眼投与に関しては、眼科用調製物は、適切な眼科用ビヒクル中の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の適切な重量パーセントの溶液または懸濁液を用いて、化合物が角膜及び眼の内部領域に浸透することを可能にするのに十分な時間、化合物が眼表面との接触状態を維持されるように製剤化され得る。
【０１１２】
本発明の化合物の投与のための有用な薬剤投与剤形には、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤、ならびに経口懸濁剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
多数の単位カプセル剤は、標準的な二部分からなる硬ゼラチンカプセルに、粉末有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇをそれぞれ充填することによって調製される。
【０１１４】
ダイズ油、綿実油、またはオリーブ油などの消化性油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプによってゼラチンに注入して、有効成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成する。このカプセル剤を洗浄して乾燥させる。
【０１１５】
多数の錠剤は、投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ、及びラクトース９８．８ｍｇとなるように、従来の手順によって調製される。嗜好性を高める、または吸収を遅延させるために適切なコーティングを施してもよい。
【０１１６】
注射による投与に好適な非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール中で１．５重量％の有効成分を撹拌することによって調製される。液剤は、注射用水で定量にし、滅菌する。
【０１１７】
各５ｍｌが微粉化有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．ソルビトール溶液１．０ｇ、及びバニリン０．０２５ｍｌを含有するように、水性懸濁剤は経口投与用に調製される。
【０１１８】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬と併用して投与する場合、一般に同じ投与剤形を使用することができる。薬物を物理的に組み合わせて投与する場合、投与剤形及び投与経路は、組み合わせる薬物の適合性に応じて選択すべきである。したがって、同時投与という用語は、２つの薬剤の同時もしくは連続的な投与、または２つの活性成分の固定用量の組み合わせとしての投与を包含すると理解される。
【０１１９】
本発明はまた、薬学的に許容される補助剤と混合した一般式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩、及び任意に他の治療薬を含む、医薬組成物に関する。補助剤は、組成物のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１２０】
本発明は、上述のように、前記医薬組成物に適する包装材料と組み合わせた医薬組成物を更に含み、前記包装材料は、上述した使用のための組成物の使用に関する使用説明書を含む。
【０１２１】
有効成分またはその医薬組成物の正確な投与量及び投与レジメンは、特定の化合物、投与経路、ならびに薬剤を投与される個々の対象の年齢及び状態によって異なり得る。
【０１２２】
一般に非経口投与は、より吸収に依存する他の投与方法よりも低い用量しか必要としない。しかし、ヒトに対する用量は、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇを含む。所望用量は、１回用量として、または１日を通して適切な間隔で投与される多回分割用量として提供され得る。用量ならびに投与レジメンは、女性レシピエントと男性レシピエントとの間で異なり得る。
【０１２３】
併用療法
本発明の化合物ならびにその塩及び溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、不適切なＩＬ−１７経路の活性に関連する疾患及び病態の治療のために、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用し得る。本発明による併用療法は、したがって、少なくとも１つの式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、もしくはその生理学的に機能性の誘導体の投与、及び少なくとも１つの他の薬学的活性剤の使用を含む。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物（複数可）及び他の薬学的活性剤（複数可）は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは同時にまたは任意の順番で連続的に行い得る。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物（複数可）及び他の薬学的活性剤（複数可）の量、ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択される。炎症性疾患及び自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療のために、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を１つ以上の他の活性剤、例えば（１）ＴＮＦ−ａ阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ＣＯＸ−２阻害薬；（４）炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための他の薬剤、例えばグルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬及びＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはそのミメティック；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）ＰＤＥ４阻害薬；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体拮抗薬；（９）ａ１−及びａ２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン作動薬；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）糖質コルチコステロイド；（１４）キナーゼ阻害薬、例えばヤヌスキナーゼ阻害薬（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２及び／またはＪＡＫ３及び／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ＭＡＰＫ及びＩＫＫ２；（１５）Ｂ細胞標的化生物学的製剤、例えばリツキシマブ；（１６）選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト；（１７）インターロイキン阻害薬、例えばＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、及びＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブ、と併用することができる。これは、抗ＩＬ１７抗体と併用して、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に対する相加的／相乗的応答を得ることもできる。
【０１２４】
本発明の化合物、ならびにその塩及び溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、癌の治療のために、単独でまたは他の抗癌剤と組み合わせて使用し得る。
【０１２５】
適切な場合、他の治療成分（複数可）を、治療成分の活性及び／または安定性及び／または物理的特性、例えば溶解度を最適化するために塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩もしくはプロドラッグとして、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用できることは当業者に明白である。適切な場合、治療成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明らかである。
【０１２６】
上で言及された組み合わせは、医薬組成物の形態での使用のために好都合に提供され得て、したがって、上で定義した組み合わせを薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明の更なる態様を表す。これらの組み合わせは、呼吸器疾患において特に関心が高く、吸入送達または鼻孔内送達用に好都合に適合される。
【０１２７】
このような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物もしくは合わせた医薬組成物で、連続的にまたは同時に投与され得る。好ましくは個々の化合物は、合わせた医薬組成物で同時に投与される。周知の治療薬の適切な用量は、当業者に容易に認識される。
【０１２８】
したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に加えて、少なくとも１つの追加の治療活性剤を更に含有するものを包含する。
【０１２９】
本発明は、１つ以上の他の薬物（複数可）と組み合わせた式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を更に含む。
【０１３０】
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の調整方法
本発明の化合物を調製するための方法を、以下のスキーム及び実施例において示す。他の合成プロトコルは、本開示を考慮すれば当業者には容易に明らかである。実施例は式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の調製を示すものであり、したがって、本明細書に添付される特許請求の範囲に明記される本発明を限定するとみなされるべきではない。特に指示されない限り、すべての可変部分は上で定義したとおりである。
【０１３１】
式（Ｉ〜ＩＩＩ）のすべての最終生成物は、ＮＭＲ及び／またはＬＣＭＳによって分析した。中間体は、ＮＭＲ及び／またはＴＬＣ及び／またはＬＣＭＳによって分析した。大部分の化合物は、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲル上のＭＰＬＣ、再結晶及び／またはスイッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中の懸濁、その後の固体の濾過）により精製された。前記反応過程の後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／またはＬＣＭＳ及び／またはＮＭＲが続き、反応時間は例示のためのみに示される。
【０１３２】
本明細書で使用する略称を以下に示す。ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ：酢酸エチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＰｈＮＴｆ２：Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）；Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル；Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＰＹＡＯＰ：（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。
【０１３３】
スキーム
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を示す。化合物Ａのハロゲン化から開始して、次に塩基の存在下にてカルボン酸または酸塩化物によるＮ−アシル化によって、化合物Ｃが形成された。その後の鈴木カップリング、続いてエステル加水分解によって最終化合物を得た。特定の場合、鈴木カップリング条件下でエステル加水分解が生じ、１ポット内で最終生成物が形成された。
2018510135.tif 000031
【０１３４】
スキーム２は、式ＩＩの化合物の調製のための一般的方法を示す。化合物Ａのハロゲン化から開始して、次に塩基の存在下にてカルボン酸または酸塩化物によるＮ−アシル化によって、化合物Ｃが形成された。エステル加水分解は、化合物Ｄをもたらす。標準アミドカップリングにより、中間体Ｅを得た。その後の鈴木カップリング、続いてエステル加水分解によって最終生成物ＩＩが形成された。
2018510135.tif 000032
【０１３５】
スキーム３は、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般的方法を示す。化合物Ａのハロゲン化の後、ハロゲン化ベンジルにより、または各ベンジルアルコールとの標準光延条件を使用したＮ−アルキル化により化合物Ｃを得た。その後の鈴木カップリング、続いてエステル加水分解によって最終生成物ＩＩＩが形成された。
2018510135.tif 000033
【０１３６】
スキーム４は、上述の一般的方法に従っては容易に入手可能でない、式ＩＶの化合物の調製のための一般的方法を示す。合成物Ａを塩基で処理して、各酸塩化物とカップリングさせ、続いてヒドラジンと縮合させて、縮合ピラゾール中間体Ｂを得た。塩基の存在下にてカルボン酸または酸塩化物によるＮ−アシル化によって、化合物Ｃが形成された。アルコールの存在下での、パラジウム条件下におけるカルボニル化により、エステルＤが産生される。その後のエステル加水分解によって、最終生成物ＩＶが形成される。
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【０１３７】
市販／前述の材料
以下の表は、本発明の中間体の合成及び実施例において用いられる化学材料についての商業的供給源及び既に記載した合成経路を列挙する。前記リストは、いかなる場合であっても網羅的、排他的、または限定的であることを意図するものではない。
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【０１３８】
中間体
中間体ｉ−１ａ
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３−ヨード−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール
１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（２００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（４１６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２．３ｍｌ）を一晩室温で撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。水性層はＥｔＯＡｃで１回逆抽出して、混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、中間体ｉ−１ａのためにシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５〜９０％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ６Ｈ７ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２３５、実測値：２３５。
【０１３９】
表１に示す以下の例は、記載した類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表１
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【０１４０】
中間体ｉ−２ａ
2018510135.tif 000042
（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ヨード−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）メタノン
ｉ−１ａ（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３４μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（１．９ｍｌ）に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下添加して、反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜６５％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４０、実測値：４４０。
【０１４１】
以下の表２に示す以下の例は、中間体ｉ−２ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表２
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【０１４２】
中間体ｉ−３
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（２，６−ジクロロフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン
ｉ−１ｂ（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１２４μｌ、８．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２．６ｍｌ）に、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜７５％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ１４Ｈ１１Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２０、実測値：４２０。
【０１４３】
中間体ｉ−４
2018510135.tif 000046
２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸
工程１．メチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−４ｂ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５１６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）で混合させた。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１４時間撹拌した。混合物を冷却して、水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油／ＥｔＯＡｃ１５／１）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２１１、実測値：２１１。
【０１４４】
工程２．２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（ｉ−４）の調製
ＮａＯＨ（３８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、メチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−４ｂ）（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（６ｍｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を８０℃にて一晩撹拌した。混合物を冷却して、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を得た。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：１９７、実測値：１９７。
【０１４５】
中間体ｉ−５ａ
2018510135.tif 000047
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン
工程１：２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（ｉ−５ａ−１）
ｉ−４（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＣＭ（１０．２ｍＬ）を、３０分間、室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗標題化合物を得て、これは更に精製することなく、次工程にて直接使用した。
【０１４６】
工程２：（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−５ａ）
ｉ−１ｂ（９５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．３ｍｌ、３８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）撹拌溶液に、ｉ−５ａ−１（１３１８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液は、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜５０％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２７、実測値：４２７。
【０１４７】
表３に示す以下の例は、中間体ｉ−５ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表３
2018510135.tif 000048
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【０１４８】
中間体ｉ−６
2018510135.tif 000050
工程１．メチル２−クロロ−６−シクロブチルベンゾエート（ｉ−６ｂ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（ｉ−６ａ）（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（３４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１２ｍｌ）の混合物を、Ｎ２保護下で混合した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて７０℃で１２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２５、実測値：２２５。
【０１４９】
工程２．２−クロロ−６−シクロブチル安息香酸（ｉ−６）の調製
メチル２−クロロ−６−シクロブチルベンゾエート（ｉ−６ｂ）（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液に、０．２ＭのＫＯＨ（１．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、３ＮのＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２１１、実測値：２１１。
【０１５０】
中間体ｉ−７
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（２−クロロ−６−シクロブチルフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン
ｉ−６（２０８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７．７μｌ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＣＭ（３．２ｍｌ）に、塩化オキサリル（２１６μｌ、２．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加して、得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中に出した。得られた溶液を、ｉ−１ｂ（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６１．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７０２μｌ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２．５ｍｌ）に添加した。溶液は、室温にて一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜６０％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４１、実測値：４４１。
【０１５１】
中間体ｉ−８
2018510135.tif 000052
１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール
工程１：（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘプタノン（ｉ−８ａ）
０℃の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７８ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１４．９ｍＬ）混合物に、エタノール（０．０２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加して、得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した。次にシクロヘプタノン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（０．５８ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液を、１０分間かけて冷却した溶液に滴下添加した。得られた混合物を１時間０℃で撹拌して、その後室温まで暖めて、更に４時間撹拌した。反応物を、１ｍＬのエタノール、次に１０ｍＬの水でクエンチした。層を分離して、水層をジエチルエーテルで２回洗浄した。混合した水層を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化した。次に水層を、ジエチルエーテルで２回洗浄した。得られた有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、これは更に精製することなく、次工程にて直接使用した。
【０１５２】
工程２：１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（ｉ−８）
０℃のｉ−８ａ（４９０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）混合物に、ヒドラジン（３１３μｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に溶液を室温で３０分間、撹拌した。反応物を濃縮して、残留物をＤＣＭ中に出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：１３７、実測値：１３７。
【０１５３】
中間体ｉ−９
2018510135.tif 000053
メチル４−（クロロカルボニル）−３−フルオロベンゾエート
２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（４００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（７ｍＬ）混合物をを、２時間８０℃で撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗標題化合物を得て、これは更に精製することなく、次工程にて直接使用した。
【０１５４】
中間体ｉ−１０
2018510135.tif 000054
１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
ｉ−５ｃ（５７７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２８５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．９ｍｌ）及び水（２．９ｍｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物は２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、得られた溶液を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７１、実測値：４７１。
【０１５５】
中間体ｉ−１１
2018510135.tif 000055
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン
ｉ−５ｂ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍｌ）混合物に、水素化ナトリウム（９．０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温で３０分間、撹拌した。次にヨウ化メチル（７．７７μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。反応物を水でクエンチして、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜７５％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５７、実測値：４５７。
【０１５６】
中間体ｉ−１２
2018510135.tif 000056
１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−インダゾール−６−オン
ｉ−５ｂ（１２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．８ｍｌ）混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加して、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜７５％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４０、実測値：４４０。
【０１５７】
中間体ｉ−１３
2018510135.tif 000057
１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
ｉ−１ｂ（２６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３４４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（５．２ｍｌ）を、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜１００％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ３ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４０、実測値：４４０。
【０１５８】
中間体ｉ−１４
2018510135.tif 000058
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
工程１：ベンジル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾエート（ｉ−１４ａ）
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（３ｍＬ）混合物に、過剰量の塩化チオニルを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは部分変換を示し、チオニルクロリドの更なるアリコートを添加して、混合物を７０℃まで一晩加熱した。反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ５％）で精製して、標題化合物を得た。
【０１５９】
工程２：ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（ｉ−１４ｂ）
ｉ−１４ａ（５６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、１Ｍのナトリウムフェニルメタノレートのベンジルアルコール（１．７１ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。得られた反応混合物を０℃で撹拌し、一晩、室温まで暖めた。反応物を、水及びＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ１５％）で精製して、標題化合物を得た。
【０１６０】
工程３：ベンジル２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−１４）
反応容器に、ｉ−１４ｂ（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｇ２ビフェニルプレ触媒（３２．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びビスピナコラトジボロン（２０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。フラスコを排気して、窒素で３回充填した。その後乾燥シクロペンチルメチルエーテル（２．０ｍｌ）は反応フラスコに入れ、混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過して、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ３０％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２８ＢＦＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６３、実測値：４６３。
【０１６１】
中間体ｉ−１５
2018510135.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの調製
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（６．１ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．１９ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．５３ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩジクロロメタン付加物（０．５４３ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物をアルゴンで完全に５分間脱気した。次にＤＭＳＯ（４４．３ｍｌ）を添加して、溶液を更にアルゴンで脱気した。反応物を，次いで８０℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濾過した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：２６７（Ｍ−５６）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
【０１６２】
中間体ｉ−１６
2018510135.tif 000060
２−クロロ６−シクロプロピル−３−フルオロ安息香酸
工程１．６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（ｉ−１６ｂ）の調製
４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（１４．３ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次にＤＭＦ（２．７０ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖めて、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。混合有機層を濃縮して、クロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡＣ０〜１０％）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２７−１０．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０１６３】
工程２．２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンズアルデヒド（ｉ−１６ｃ）の調製
６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１．０９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３．５８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡＣ０〜１０％）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６３−１０．７４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．０２−１．０９（ｍ、３Ｈ）、０．６６（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６４】
工程３：２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロ安息香酸（ｉ−１６）の調製
２−メチルブト−２−エン（２．５４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンズアルデヒド（８００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）溶液に添加した。その後亜塩素酸ナトリウム（４７４ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（６２８ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の水溶液を、ゆっくり反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６５】
中間体ｉ−１７
2018510135.tif 000061
２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸
工程１．メチル２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−１７ａ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（７．５０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６５ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下にてビス（ピナコラト）ジボロン（１５．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３．５４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、その後得られた混合物を１００℃にて１８時間撹拌し、室温まで冷却して、濾過して濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡＣ０〜３％）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：２９７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。
【０１６６】
工程２．メチル２−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−１７ｂ）の調製
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド二塩化（１２０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を、メチル２−クロロ−６−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（３．５４ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に添加した。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、クロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡＣ０〜５％）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０１６７】
工程３：メチル２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−１７ｃ）の調製
ジアゾメタン（３００ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の７５．０ｍｍｏｌ）は、メチル２−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（１．０３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を０℃で２４時間撹拌し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮して、シリカゲル上にてクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡＣ０〜１０％）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｔｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、１Ｈ）。
【０１６８】
工程４．メチル２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−１７ｄ）の調製
メチル２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（９００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のキシレン（５．０ｍＬ）を、１３０℃で６時間加熱した。その後室温まで冷却し、シリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０１６９】
工程５．２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−１７）の調製
メチル２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、チオ酢酸カリウム（９８４ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、続いてポリエチレングリコール−ｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテル（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃にて２時間加熱し、次に室温まで冷却した。混合物を分取ＨＰＬＣ中で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０１７０】
中間体ｉ−１８
2018510135.tif 000062
２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸
工程１．（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（ｉ−１８ａ）の調製
２−ブロモ６−クロロ安息香酸（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃にてゆっくりＢＨ３  ＤＭＳ（４２．５ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１７時間加熱した。反応物を冷却して、慎重にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＮａＣｌＯ（水溶液、１００ｍＬ）でクエンチした。その後ＴＨＦ及びＭｅＯＨの大部分を減圧下で除去して、残留する水相を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（４×３０ｍＬ）。混合有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０１７１】
工程２．１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−１８ｂ）の調製
（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（１８．４１ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃にてＮａＨ（６０％、４．９９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１５．６２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて３時間、その後室温で１７時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０１７２】
工程３．１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（ｉ−１８ｃ）の調製
４、６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１０Ｈ−フェノキサジン（１．９４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．６１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１２ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（２．８８ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。その後ＬＨＭＤＳ（５２．８ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、直ちに添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した（４×６０ｍＬ）。混合有機フラクションを食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜２０％で溶出する、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．９１（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７３】
工程４．１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド（ｉ−１８ｄ）の調製
水素化ジイソブチルアルミニウム（５５ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）（トルエン中１．０Ｍ）を、は室温にて、１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）撹拌混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）を添加した。３０分間０℃にて撹拌した後、塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）は添加して、混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機フラクションを食塩水（飽和、５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１０％）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８−１．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０１７４】
工程５．メチル１−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−１８ｅ）の調製
ＤＡＳＴ（２．８０ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）を、室温にて、１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（３．５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌混合物に添加した。混合物を、３０℃にて１８時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜５％）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．５７−５．９１（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７５】
工程６．（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール（ｉ−１８ｆ）の調製
ＤＤＱ（１．９３０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を、室温にて、１−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキはジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。混合有機フラクションをＮａ２ＳＯ３（飽和、２×２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させて、０℃にてＮａＢＨ４（０．６４３ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて２時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去して、次に酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合有機フラクションを食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１５％）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、５．５２−５．８７（ｍ、１Ｈ）、４．９３−５．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、２Ｈ）、１．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０１７６】
工程７．２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（ｉ−１８ｇ）の調製
ＤＭＰ（３．１０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を、室温にて、（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール（０．８５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌混合物に添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、濾過し、濾過ケーキはジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１０％）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．５５（ｍ、３Ｈ）、５．９７−６．２８（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０１７７】
工程８．２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−１８）の調製
２−メチルブト−２−エン（１．６７２ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）を、室温にて、２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（０．５５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）撹拌混合物に添加した。その後リン酸二水素ナトリウム（０．５１５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）、及び亜塩素酸ナトリウム（０．３２４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１８時間撹拌して、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び塩酸（１Ｍ、３ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し（４×１５ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＨＣＯＯＨで溶出する、分取ＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．７２（ｍ、３Ｈ）、５．９６−６．３２（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０１７８】
中間体ｉ−１９Ａ及びｉ−１９Ｂ
2018510135.tif 000063
メチル（６Ｒ）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩及びメチル（６Ｓ）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩
２つの立体異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈカラム、３０％／７０％のメタノール／ＣＯ２）で精製して、ｉ−１９Ａ（速く抽出）：ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）．ｉ−１９Ｂ（遅く抽出）：ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）を得た。
【０１７９】
表４に示す以下の例は、ｉ−１９Ａを使用して、ｉ−５ａで記載した類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表４
2018510135.tif 000064
【０１８０】
中間体ｉ−２３Ａ及びｉ−２３Ｂ
2018510135.tif 000065
メチル（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩、及びメチル（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩
２つの立体異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、メタノールと０．２５％ＤＭＥ／ＣＯ２の２０％／８０％）で精製して、ｉ−２３Ａ（速く抽出）：ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）．ｉ−２３Ｂ（遅く抽出）：ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）を得た。
【０１８１】
中間体ｉ−２４
2018510135.tif 000066
２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸
工程１：２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン（ｉ−２４ａ）の調製
３−クロロベンズアルデヒド（１００ｇ、７１１ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（６４ｍＬ、１１４５ｍｍｏｌ）及びＰ−ＴｏｓＯＨ（１００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の混合物を含むトルエン（２００ｍＬ）を、１５時間１１０℃にてディーン−スターク装置で撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び１つの主要な新しいスポットが形成されたことを、ＴＬＣは示した。反応混合物を２０℃に冷却して、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオキソランを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０１（ｍ、４Ｈ）。
【０１８２】
工程２：エチル２−クロロ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−２４ｂ）の調製
−７８℃に冷却した２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン（３３ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０７ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。クロロギ酸エチル（９７ｇ、８９４ｍｍｏｌ）を上述の混合物に添加して、得られた混合物を２０℃に暖めて、２時間撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び１つの主要な新しいスポットが形成されたことを、ＴＬＣは示した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜８：１）で精製して、エチル２−クロロ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾエートを得た。ＭＳ：２５６．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８−３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、４Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８３】
工程３：エチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾエート（ｉ−２４ｃ）の調製
エチル２−クロロ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾエート（１５．６ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が終了したことを示した。２０℃に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝９まで中和した。混合物に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜６：１）で精製して、エチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾエートを得た。ＭＳ：２１２．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８４】
工程４：エチル２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ベンゾエート（ｉ−２４ｄ）の調製
エチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾエート（１２．３５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（２３．０２ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて２時間撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び１つの主要な新しいスポットが形成されたことを、ＴＬＣは示した。２０℃に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）で精製して、エチル２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ベンゾエートを得た。ＭＳ：２７６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８５】
工程５：エチル２−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−２４ｅ）の調製
エチル２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ベンゾエート（８．９５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）及び４，４，４’、４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４．５３ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）の混合物を含むジオキサン（１２０ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下にてＰｄ２（ｄｂａ）３（３．４９ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２．５７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１１．２３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃にてＮ２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が終了したことを示した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）で精製して、エチル２−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを得た。ＭＳ：３２７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３−１．３２（ｍ、１５Ｈ）。
【０１８６】
工程６：エチル２−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−２４ｆ）の調製
エチル２−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４．９７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（６．４０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の混合物を含むジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下にてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６６９ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．５３ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃にてＮ２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が終了したことを示した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）で精製して、エチル２−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエートを得た。ＭＳ：３３６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１１−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８７】
工程７：エチル２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−２４ｇ）の調製。
−７８℃のＮ２雰囲気下にて、エチル２−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（２．０８ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）及びＰｈ２ＭｅＳＢＦ４（４．０７ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）に、ＬｉＨＭＤＳ（２８．３ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が終了したことを示した。それから反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）で精製して、エチル２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエートを得た。ＭＳ：３０９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ、５Ｈ）、１．１６（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）。
【０１８８】
工程８：２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−２４）の調製
エチル２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（１．１２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）混合物に、カリウムトリメチルシラノレート（１．３９８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。反応物を２０℃まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を２Ｎ  ＨＣｌでＰＨ＜１まで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸を得て、これを精製することなく、次工程で直接使用した。ＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７７−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１７−６．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ、２Ｈ）。
【実施例】
【０１８９】
実施例１Ａ
2018510135.tif 000067
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１Ａ−１）
ｉ−２ｂ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８８０μｌ）及び水（２２０μｌ）の混合物を、５分間アルゴンでパージした。次いで反応物を、８０℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜６５％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８１、実測値：４８１。
【０１９０】
工程２：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１Ａ）
１Ａ−１（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７６９μｌ）及び水（７６９μｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。その反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性にし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、４５〜９５％のアセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡで溶出する分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６７、実測値：４６７。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝、１０．０、１Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、２Ｈ）。
【０１９１】
表５に示す以下の実施例は、実施例１Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表５
2018510135.tif 000068
2018510135.tif 000069
2018510135.tif 000070
2018510135.tif 000071
【０１９２】
実施例２Ａ
2018510135.tif 000072
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ２−ヒドロキシ安息香酸
工程１：ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロベンゾエート（２Ａ−１）
ｉ−５ａ（１８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｉ−１４（２９９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７０．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を含む水（０．８６ｍｌ）及びＴＨＦ（３．４ｍｌ）の混合物を、アルゴンでパージした。次いで、反応物を８０℃まで一晩加熱した。混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過されて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜７５％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ３８Ｈ３２ＣｌＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６３５、実測値：６３５。
【０１９３】
工程１：４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ２−ヒドロキシ安息香酸（２Ａ）
フラスコにＰｄ／Ｃ（３．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコをアルゴンで完全に脱気した。その後２Ａ−１（２３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１．８ｍｌ）の溶液を反応フラスコに添加して、得られた混合物を更にアルゴンでパージした。その後Ｈ２（０．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）バルーンを反応フラスコに取り付けて、フラスコを連続して真空化して、水素を３回再充填した。反応物を、水素（Ｈ２バルーン）の正圧下にて、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を、５０〜１００％のアセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡで溶出する、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５５、実測値：４５５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１９４】
実施例３Ａ
2018510135.tif 000073
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
１Ｃ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７２μｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２８９μｌ）の混合物を、室温にて一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、３０〜９０％のアセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡで溶出する、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８２、実測値：４８２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．８６−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．４８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例４Ａ
2018510135.tif 000074
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（４Ａ−１）
ｉ−１３（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１２８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍｌ）及び水（０．４３ｍｌ）の混合物を、５分間アルゴンでパージした。反応物を，次いで８０℃まで一晩加熱した。混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜６５％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６７、実測値：４６７。
【０１９６】
工程２：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（４Ａ）
４Ａ−１（１６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（８５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍｌ）及び水（１．７ｍｌ）の混合物を、室温にて一晩、撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、４５〜１００％のアセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡで溶出する、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５３、実測値：４５３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
実施例５Ａ
2018510135.tif 000075
３−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
工程１：メチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩（５Ａ−１）
ｉ−５ｃ（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１１４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．１ｍｌ）及び水（０．２８ｍｌ）の混合物を、５分間アルゴンでパージした。次いで反応物を、８０℃まで一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜６５％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１１、実測値：５１１。
【０１９８】
工程２：３−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５Ａ）
５Ａ−１（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４８９μｌ）及び水（４８９μｌ）の混合物を、室温にて３時間撹拌した。その反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、濃縮した。残留物を、５０〜９５％のアセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡで溶出する、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８３、実測値：４８３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１９．０，１Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９９】
実施例６Ａ
2018510135.tif 000076
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（６Ａ−１）
ｉ−１０（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１７０μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１１３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（８９μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１．７ｍｌ）を、室温にて３時間撹拌した。反応混合物をそれから酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜９５％）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９８、実測値：４９８。
【０２００】
工程２：メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（６Ａ−２）
６Ａ−１（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．０ｍｌ）及び水（０．２６ｍｌ）の混合物を、５分間アルゴンでパージした。反応物を，次いで８０℃まで一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５２４、実測値：５２４。
【０２０１】
工程３：４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（６Ａ）
６Ａ−２（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．６６ｍｌ）及び水（０．６６ｍｌ）の混合物を、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、その後酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、５０〜９５％のアセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡで溶出する、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１０、実測値：５１０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１９．５，１Ｈ），３．４５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝３．５，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），１．７９−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．５７（ｍ，４Ｈ）。
【０２０２】
表６に示す以下の実施例は、実施例６Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表６
2018510135.tif 000077
2018510135.tif 000078
【０２０３】
実施例７Ａ
2018510135.tif 000079
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩（７Ａ−１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボン酸（２２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃にてＬｉＨＭＤＳ（１８５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後にｉ−９（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。酢酸（１ｍＬ）、続いてヒドラジン（２９６ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃までゆっくり温め、更に１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させて、粗生成物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝２：３）で精製して、２つの異性体を得た。
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩  ７Ａ−１。Ｃ９Ｈ６ＣｌＦＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７６、実測値：３７６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．８２（ｍ、３Ｈ）、６．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸塩  ７Ａ−２。Ｃ９Ｈ６ＣｌＦＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７６、実測値：３７６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、４Ｈ）、３．５６−３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩（７Ａ−２）
７Ａ−１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６．３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後に、ｉ−５ａ−１（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温（約１５℃）までゆっくり温め、更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝４：１）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５４、実測値：５５４。
【０２０７】
工程３：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（７Ａ）
７Ａ−２（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、０℃にて水酸化リチウム（４．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖めて、１８時間撹拌した。得られた混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過されて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、４５〜９５％のアセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡで溶出する分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４０、実測値：５４０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．７９−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）、０．８８−０．９３（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．６１−０．６２（ｍ、１Ｈ）。
【０２０８】
実施例８Ａ
2018510135.tif 000080
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）安息香酸
工程１：３−（４−ブロモフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（８Ａ−１）
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物を、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却して、ＬｉＨＭＤＳ（１０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０．５ｍｍｏｌ）を素早く添加した。得られた混合物を１分間撹拌して、続いて４−ブロモベンゾイル塩化物（１．１０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を溶解させたトルエン（５ｍＬ）を添加した。１分間撹拌した後、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）をそれぞれ添加した。その後Ｎ２Ｈ４Ｈ２Ｏ（８．５８ｇ、１７１．３０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２０分間還流させた。得られた溶液を１．０ＭのＮａＯＨ（水溶液）に注いで、ＥＡで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物は、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝５：１）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２７９、実測値：２７９。
【０２０９】
工程２：（３−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メタノン（８Ａ−２）
８Ａ−１（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、０℃にてＮａＨ（３７．２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、油中６０％）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物に滴下添加した。０．５時間撹拌した後、ｉ−５ａ−１（１８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、標題化合物を得た。
【０２１０】
工程３：エチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（８Ａ−３）
８Ａ−２（８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＣＯ雰囲気下（５０Ｐｓｉ）にて６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮して、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５１、実測値：４５１。
【０２１１】
工程４：４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）安息香酸（８Ａ）
８Ａ−３（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びＨ２Ｏ（２ｍＬ及び０．５ｍＬ）の混合物を、０℃〜室温にて３時間撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物は、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２３、実測値：４２３。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．５９−０．６４（ｍ、１Ｈ）。
【０２１２】
実施例９Ａ
2018510135.tif 000081
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：メチル３−フルオロ−４−（１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（９Ａ−１）
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−１（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。５分間撹拌した後に、ｉ−９（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加して、更に５分間撹拌した。酢酸（１ｍＬ）、続いてヒドラジン一水和物（１ｍＬ、８５％）を添加した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２７７、実測値：２７７。
【０２１３】
工程２：メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（９Ａ−２）
９Ａ−１（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（１０．４ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。０℃にて３０分間撹拌した後に、ｉ−５ａ−１（７８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加して、ゆっくり室温まで暖めて、３０分間更に撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５５、実測値：４５５。
【０２１４】
工程３：４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（９Ａ）
０℃の９Ａ−２（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖めて、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、３５〜９０％のアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４１、実測値：４４１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８２（１Ｈ、ｍ）、０．８８−０．９０（１Ｈ、ｍ）、０．７３−０．７８（２Ｈ、ｍ）、０．５８−０．６１（１Ｈ、ｍ）。
【０２１５】
表７に示す以下の実施例は、実施例９Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表７
2018510135.tif 000082
【０２１６】
実施例１０Ａ
2018510135.tif 000083
４−（６−アセチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸（１０Ａ−１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸塩（７Ａ−２）（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８．５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて３０分間撹拌した後に、ｉ−５ａ−１（２６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃までゆっくり温め、更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝４：１）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５４、実測値：５５４。
【０２１７】
工程２：メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート塩酸塩（１０Ａ−２）
１０Ａ−１（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）溶液に、０℃にてゆっくり塩酸酢酸エチル（４ｍＬ、４Ｍ）を添加した。懸濁液を２０℃に暖めて、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５４．１、実測値：４５４．１。
【０２１８】
工程３：メチル４−（６−アセチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１０Ａ−３）
１０Ａ−２（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｌ）及びトリエチルアミン（２４．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、０℃にてゆっくり塩化アセチル（１４．３ｍｇ、０．１８３ｍｍｌ）を添加した。懸濁液を２０℃に暖めて、３０分間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝２：３）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９６．１、実測値：４９６．１。
【０２１９】
工程４：４−（６−アセチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１０Ａ）
０℃にて１０Ａ−３（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の溶液に、水酸化リチウム水酸化リチウム（２．１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖めて、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸（１ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて乾燥した。残留物を、４５〜９５％のアセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡで溶出する分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８２．１、実測値：４８２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．７６−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．１６−５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．７４−０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０２２０】
実施例１１Ａ
2018510135.tif 000084
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（メトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：メチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸（１１Ａ−１）
１０Ａ−２（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に、０℃にてＥｔ３Ｎ（０．０３７ｍｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（９．３７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１２．１、実測値：５１２．１。
【０２２１】
工程２：４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（メトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１１Ａ）
０℃にて１１Ａ−１（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｌ）のＡＣＮ（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖めて、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸（１ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残留物を、４５〜９５％のアセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡで溶出する分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９８．１、実測値：４９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．７６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．８５（ｍ、５Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、１．７５−１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７４−０．７６（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．５９（ｍ、１Ｈ）。
【０２２２】
実施例１２Ａ−Ａ／１２Ａ−Ｂ
2018510135.tif 000085
実施例１２Ａ−Ａ及び１２Ａ−Ｂは、実施例６Ａと同様に合成されており、メタノール（＋０．２５ジメチルエチル）アセトニトリル溶媒系中の２０％のＣＯ２による７０ｍＬ／分にて、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２１×２５０（ｍｍ）カラム）を使用するＳＦＣ精製によるアミド結合の後、鏡像異性体の解像度が得られる。保持時間は、ピーク１で３．８分及びピーク２で５．２５分だった。ピーク１は標題化合物１２Ａ−Ａを得たことを示し、ピーク２は標題化合物１２Ａ−Ｂを得たことを示した。
【０２２３】
表８に示す以下の実施例は、実施例１２Ａ−Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表８
2018510135.tif 000086
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2018510135.tif 000088
【０２２４】
実施例１７Ａ
2018510135.tif 000089
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（メトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸塩（１７Ａ−１）
室温にてｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸塩（７Ａ−２）（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０μｌ）溶液に、２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）塩化ベンゾイル（２０．３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（１６．７１μｌ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．７６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いでクエンチして、ＩＰＡ／ＣＨｌ３及び飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物は逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、ＴＦＡ緩衝液）により精製して、白色固体として標題化合物を得た。ＭＳ：６２２（Ｍ＋１）。
【０２２５】
工程２：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート塩酸塩（１７Ａ−２）
１７Ａ−１（９２６ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌのジオキサン（７４４４μｌ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを更に精製することなくその後使用した。ＭＳ：５２２（Ｍ＋１）。
【０２２６】
工程３：メチル１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１７Ａ−３）
１７Ａ−２（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（１６．９２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。粗生成物を、更なる精製をせずにその後使用した。ＭＳ：５８０（Ｍ＋１）。
【０２２７】
工程４：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（メトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１７Ａ）
粗メチルエステル１７−Ａ３（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中に溶解させ、次いで３０分間ＬｉＯＨ（４．２９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）で処理した。完了時に、反応物を濃縮して、ＤＭＳＯ中に溶解させて、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、ＴＦＡ緩衝液）で精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＭＳ：５６６（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０２２８】
表９に示す以下のカルバメートの実施例は、実施例１７−Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表９
2018510135.tif 000090
2018510135.tif 000091
【０２２９】
表１０に示す以下の尿素の実施例は、対応するカルバミド酸クロリドを使用して、実施例１７−Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表１０
2018510135.tif 000092
2018510135.tif 000093
2018510135.tif 000094
2018510135.tif 000095
【０２３０】
表１１に示す以下のアルキルアミンの実施例は、対応するハロゲン化アルキルを使用して、実施例１７−Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表１１
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2018510135.tif 000097
【０２３１】
実施例２０Ａ
2018510135.tif 000098
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
１７Ａ−２（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４．２９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了時に、反応物を濃縮して、ＤＭＳＯ中に溶解させて、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、ＴＦＡ緩衝液）で精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＭＳ：５０８（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０２３２】
表１２に示す以下の実施例は、実施例２０Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表１２
2018510135.tif 000099
【０２３３】
実施例２１Ａ
2018510135.tif 000100
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：メチル（ＲまたはＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩（２１Ａ−１）の調製
フラスコに、メチル（ＲまたはＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩（ｉ−２０Ａ）（７８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（９０９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．７６ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴンで完全に脱気した。水（０．９４ｍＬ）を添加して、反応物を８０℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層は、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：６２１（Ｍ＋１）。
【０２３４】
工程２：（ＲまたはＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２１Ａ−２）
メチル（ＲまたはＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩（６１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１１８ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．７２ｍｌＬ）及び水（０．５５ｍＬ）を、室温にて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層は飽和塩化アンモニウムで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗生成物は、更に精製せずに次の工程にて使用した。ＭＳ：６０７（Ｍ＋１）。
【０２３５】
工程３：（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２１Ａ）
（ＲまたはＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２４４μｌ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１１６４μｌ）の混合物に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンヘミオキサレート（１１０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。前記溶液を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層は、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）で精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。ＭＳ：７０２（Ｍ＋１）。
【０２３６】
中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを、３：１のＤＣＭ：ＴＦＡ２ｍＬで希釈した。得られた溶液を、室温にて一晩撹拌した。反応物を濃縮して、残留物をジメチルスルホキシド中に出した。混合物を濾過し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：６４６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．４１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｓ，２Ｈ），３．２０（ｂｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｓ，１Ｈ），２．６５（ｂｓ，１Ｈ），２．２２（ｂｓ，１Ｈ），２．１２（ｂｓ，１Ｈ），２．００（ｂｓ，１Ｈ），１．６１（ｂｓ，１Ｈ），１．３７（ｂｓ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
表１３に示す以下の実施例は、実施例２１Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表１３
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2018510135.tif 000126
2018510135.tif 000127
【０２３８】
実施例２２Ａ
2018510135.tif 000128
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：（ＲまたはＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２２Ａ−１）の調製
メチル（ＲまたはＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩（ｉ−２３Ａ）（２．４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．５９３ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８．２５ｍｌ）及び水（８．２５ｍｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層は飽和塩化アンモニウムで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗生成物は、更に精製せずに次の工程にて使用した。ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）。
【０２３９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（ＲまたはＳ）−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルバメート（２２Ａ−２）の調製
（ＲまたはＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１．５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５．９３ｍｌ）混合物に、トリエチルアミン（０．４８９ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．７２５ｍｌ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１１０℃まで２時間加熱した。ｔｅｒｔ−ブタノール（６．１０ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を８５℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：５４２（Ｍ＋１）。
【０２４０】
工程３：（ＲまたはＳ）−（６−アミノ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メタノン（２２Ａ−３）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（ＲまたはＳ）−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルバメート（７７６ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１７９０μｌ、７．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（５７２９μｌ）を添加した。溶液を、室温にて３時間撹拌した。反応物を濃縮して、生成物であるＨＣｌ塩を得た。ＭＳ：４４２（Ｍ＋１）。
【０２４１】
工程４：（ＲまたはＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（２２Ａ−４）の調製
（ＲまたはＳ）−（６−アミノ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（４８．９ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２３７μｌ、１．６９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６９８μｌ）及びメタノール（１６９８μｌ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２．０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）及び酢酸（３８．９μｌ、０．６７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：４９８（Ｍ＋１）。
【０２４２】
工程５：メチル（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２２Ａ−５）の調製
フラスコに、（ＲまたはＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（６３．６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４７．３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６４３μｌ）を添加した。反応物を、５分間アルゴンで完全にパージした。次いで水（１６１μＬ）を添加して、溶液を８０℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：５２４（Ｍ＋１）。
【０２４３】
工程６：（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２２Ａ）の調製
メチル（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１．００５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３６μｌ）及び水（８４μｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：５１０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｓ，２Ｈ），７．８６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．５８（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０２４４】
実施例２３Ａ
2018510135.tif 000129
（ＲまたはＳ）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：（Ｓ）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（ＲまたはＳ）−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルバメート（２２Ａ−２）（６７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４９．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０．２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６．４ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４９５μｌ）の混合物を、５分間アルゴンで完全に脱気した。それから水（１２４μＬ）を添加して、溶液を８０℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、中間体メチル（ＲまたはＳ）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。ＭＳ：５６８（Ｍ＋１）。
【０２４５】
メチル（ＲまたはＳ）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを含む１：１のＴＨＦ：Ｗａｔｅｒ（２ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ（５９．２ｍｇ、２．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：５５４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｄｄ，Ｊ＝３９．２，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｓ，１Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｓ，１Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．５３（ｍ，４Ｈ）。
【０２４６】
実施例２４Ａ
2018510135.tif 000130
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：（ＲまたはＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（２４Ａ−１）の調製
（ＲまたはＳ）−（６−アミノ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メタノン（２２Ａ−３）（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（３５１ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６９７μｌ）の混合物を、１３０℃まで７２時間加熱した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：５２４（Ｍ＋１）。
【０２４７】
工程２：メチル（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２４Ａ−２）の調製
（ＲまたはＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１５．１２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．２４ｍｇ、７．６４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１．２４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０６μｌ）の混合物を、５分間アルゴンで脱気した。次いで水（７６μＬ）を添加して、反応物を８０℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：５５０（Ｍ＋１）。
【０２４８】
工程３：（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２４Ａ）の調製
メチル（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．５２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４９μｌ）及び水（８７μｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：５３６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３７．５，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．００（ｂｓ，１Ｈ），２．８６−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｂｓ，１Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４９】
実施例２５Ａ
2018510135.tif 000131
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
実施例７Ａ（１５．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３７９μｌ）、及びＴＦＡ（９５μｌ）の混合物を、室温にて３時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：４４０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０２５０】
表１４に示す以下の実施例は、実施例２５Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表１４
2018510135.tif 000132
【０２５１】
実施例２６Ａ
2018510135.tif 000133
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸塩（２６Ａ−１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（７Ａ）（１０５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５１６μｌ）、及びＴＦＡ（３７９μｌ）の混合物を、室温にて３時間撹拌した。
反応物を濃縮して、高真空乾燥して、粗生成物を得た。ＭＳ：４５４（Ｍ＋１）。
【０２５２】
工程２：メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２６Ａ−２）の調製
メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１８７３μｌ）及びＮａＨ（２２．４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（１７．５６μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温にて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：４６８（Ｍ＋１）。
【０２５３】
工程３：４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２６Ａ）の調製
メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１４．３３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７９μｌ）及び水（１２０μｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：４５４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０２５４】
実施例２７Ａ
2018510135.tif 000134
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２７Ａ−１）の調製
エチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１７４３μｌ）及びＮＢＳ（１１２ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウムで２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＭＳ：２７０（Ｍ＋１）。
【０２５５】
工程２：エチル３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２７Ａ−２）の調製
エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１７μｌ、１．５５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２．６７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１７２８μｌ）、及び２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（２２３ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：４４８（Ｍ＋１）。
【０２５６】
工程３：エチル３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２７Ａ−３）の調製
ｐａｒｒ振とうフラスコに、エチル３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（４ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４．４６ｍｌ、１７．８３ｍｍｏｌ）、エタノール（４４．６ｍｌ）、及び酸化白金（ＩＶ）（０．４０５ｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、水素下（５５ｐｓｉ）にて、ｐａｒｒシェイカー中で反応させた。反応物は、活性化セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：４５２（Ｍ＋１）。
【０２５７】
工程４：３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２７Ａ−４）の調製
エチル３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５２．９ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７６７μｌ）及び水（４４２μｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、塩化アンモニウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＭＳ：４２４（Ｍ＋１）。
【０２５８】
工程５：（ＲまたはＳ）−（３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（２７Ａ−５Ｂ）の調製
３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド（８７ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４８μｌ、１．０６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１７６６μｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ラセミ生成物を得た。ＭＳ：４９３（Ｍ＋１）。
【０２５９】
２つの立体異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｘ−４カラム、３５％／６５％メタノール０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２）で精製し、２７Ａ−５Ａ（速く抽出）を得た：ＭＳ：４９３（Ｍ＋１）．２７Ａ−５Ｂ（遅く抽出）：ＭＳ：４９３（Ｍ＋１）。
【０２６０】
工程６：メチル（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２７Ａ−６）の調製
（ＲまたはＳ）−（３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン２７Ａ−５Ｂ（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３２．１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３．２３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２３．８５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６４８μｌ）の混合物を、５分間アルゴンで完全に脱気した。次いで水（１６２μＬ）を添加して、溶液を８０℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：５６７（Ｍ＋１）。
【０２６１】
工程７：（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２７Ａ）の調製
メチル（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２０．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．８６６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８９μｌ）及び水（７２．３μｌ）の混合物を、室温にて３時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：５５３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．５３（ｍ，４Ｈ）。
【０２６２】
表１５に示す以下の実施例は、２７Ａ−５Ａを使用する実施例２７Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表１５
2018510135.tif 000135
【０２６３】
実施例２８Ａ
2018510135.tif 000136
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２８Ａ−１）の調製
バイアル瓶に、（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）（６−ヒドロキシ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（１２０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（９３．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３８．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９４０μＬ）、及び水（２３５μＬ）を添加した。反応物をアルゴンで完全に脱気して、８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び食塩水で洗浄した。混合水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、シリカゲルに付着させつつ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上にてカラムクロマトグラフィー（５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。ＭＳ：５３７（Ｍ＋１）。
【０２６４】
工程２：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２８Ａ）の調製
メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させて、０℃に冷却して、次いでＮａＨ（３．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１５分間撹拌した。４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、ＨＣｌ（１８．６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水）で精製して、４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：６１７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝１８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０２６５】
実施例２９Ａ
2018510135.tif 000137
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２９Ａ−１）の調製
バイアル瓶に、メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩（１．０８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．２１ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．８３ｍＬ）及び水（０．９７ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液（×２）及び食塩水で洗浄した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を得た。ＭＳ：６０８（Ｍ＋１）。
【０２６６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２９Ａ−２）の調製
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させて、窒素雰囲気下にて、ジフェニルホスホリルアジド（０．０５４ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱して、２時間撹拌した。３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド（６１．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．０８６ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに付着させつつ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上にてカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。ＭＳ：６９２（Ｍ＋１）。
【０２６７】
工程３：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２９Ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中に溶解させて、次いでＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水）で精製して、４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：６３５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，７．６，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０２６８】
実施例３０Ａ
2018510135.tif 000138
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（３０Ａ−１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２９Ａ−２、３２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させて、ＮａＨ（２．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いでＭｅＩ（４．３４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にて一晩間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに付着させつつ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上にてカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。ＭＳ：７０５（Ｍ＋１）。
【０２６９】
工程２：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３０Ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（４．０ｍｇ、５．６７μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解させて、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水）で精製して、４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：６４９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．４４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝２０．７，１９．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０２７０】
実施例３１Ａ
2018510135.tif 000139
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（シクロブタンカルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（３１Ａ−１）の調製
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２９Ａ−１、２００．０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）中に溶解させて、窒素雰囲気下にて、ジフェニルホスホリルアジド（０．１０７ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱して、２時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮して、０℃まで冷却し、次いでＨＣｌ（１．５ｍＬ、６Ｎ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに付着させつつ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上にてカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の３：１ＥｔＯＡｃ：Ｅｔｈａｎｏｌ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。ＭＳ：５７８（Ｍ＋１）。
【０２７１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（シクロブタンカルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（３１Ａ−２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１１１．３３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（２８．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びヒューニッヒ塩基（１３５μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中に溶解させて、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに付着させつつ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上にてカラムクロマトグラフィー（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（シクロブタンカルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。ＭＳ：６６０（Ｍ＋１）。
【０２７２】
工程３：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（シクロブタンカルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３１Ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（シクロブタンカルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中に溶解させて、次いでＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水）で精製して、４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（シクロブタンカルボキサミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：６０４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝１６．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔｔ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８６−０．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０２７３】
実施例３２Ａ
2018510135.tif 000140
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：（ＲまたはＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（３２Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にて、磁気撹拌棒を装備したオーブン乾燥マイクロ波バイアル瓶に、メチル（ＲまたはＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−２２Ａ）（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（１．７９ｍＬ、０．３Ｍ）を、添加した。反応混合物を−７８℃に冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５４７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３当量）を添加した。反応混合物を１時間かけて０℃に暖め、次いで１ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を室温にて１時間激しく撹拌した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。混合有機層を食塩水で洗浄し、セライトを介して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）。
【０２７４】
工程２：（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３２Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にて、磁気撹拌棒を装備したオーブン乾燥マイクロ波バイアル瓶に、（ＲまたはＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、第２Ｇｅｎ  Ｓｐｈｏｓプレ触媒（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）、及びジオキサン（９８５μＬ、０．２Ｍ）を添加して、続いてリン酸三カリウム（５９１μＬ、１Ｍ、３当量）を添加して。混合物を８０℃まで２４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。未精製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、セライトを介して濾過して、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に取り込んだ。室温にて３時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮して、質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．３６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｓ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．５３（ｍ，３Ｈ）。
【０２７５】
実施例３３Ａ
2018510135.tif 000141
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：エチル４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）ブタノエート（３３Ａ−１）の調製
０℃にて、ナトリウムエタノレート（１３．９６ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）混合物に、エチル２−メルカプト酢酸塩（２４．６４ｇ、２０５ｍｍｏｌ）及びエチル４−ブロモブタノエート（４０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、２０℃にて１６時間撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び１つの主要な新しいスポットが形成されたことを、ＴＬＣは示した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、エチル４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）ブタノエートを得て、それは更に精製することなく、直接次の反応で使用した。
【０２７６】
工程２：エチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボキシレート（３３Ａ−２）の調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．５８ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物に、エチル４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）ブタノエート（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び１つの主要な新しいスポットが形成されたことを、ＴＬＣは示した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌでｐＨ＝５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。混合有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、濃縮して、エチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボキシレートを得た。粗製材料は更に精製することなく、次に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３４（ｍ，３Ｈ）。
【０２７７】
工程３：ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３（４Ｈ）−オン（３３Ａ−３）の調製
エチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２．１６７ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）及び水（２１．０ｍＬ）の混合物を、９０℃にて１４時間撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び１つの主要な新しいスポットが形成されたことを、ＴＬＣは示した。１０％ＮａＯＨ水溶液を滴下添加して、ｐＨ＝６にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。混合有機相は食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３（４Ｈ）−オンを得た。粗製材料は更に精製することなく、次に進めた。
【０２７８】
工程４：メチル３−フルオロ−４−（１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（３３Ａ−４）の調製
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の含む無水ＴＨＦ（８ｍＬ）混合物に、０℃にてＬｉＨＭＤＳ（５．１６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１０分間撹拌した。メチル４−（クロロカルボニル）−３−フルオロベンゾエート（ｉ−９）（９３２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、０℃にて１時間撹拌した。反応混合物をＡＣＯＨ（１ｍｌ、１７．４７ｍｍｏｌ）でクエンチし、ヒドラジン（１７２４ｍｇ、４３．０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。反応は完了した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、メチル３−フルオロ−４−（１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾエートを得た。ＭＳ：２９３（Ｍ＋１）。
【０２７９】
工程５：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（３３Ａ−５）の調製
メチル３−フルオロ−４−（１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（６００ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．８５８ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０１ｍｇ、２．４６３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイルクロリド（５８１ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを６０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。反応は完了した。混合物は、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）。
【０２８０】
工程６：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３３Ａ）の調製
メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ（６．６７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸を得た。Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３９．１、実測値：５２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
実施例３４Ａ
2018510135.tif 000142
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４−オキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４−オキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（３４Ａ−１）の調製
メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）混合物に、ｍＣＰＢＡ（２８．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）（８０％）を添加した。次にそれを、２０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４−オキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得て、それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。ＭＳ：５５５（Ｍ＋１）。
【０２８２】
工程２：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４−オキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３４Ａ）の調製
メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４−オキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ（６．４７ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物は、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４−オキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸を得た。ＭＳ：５４１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，４Ｈ），２．９７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），１．１９−１．３１（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ）。
【０２８３】
実施例３５Ａ
2018510135.tif 000143
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，４−ジオキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，４−ジオキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（３５Ａ−１）の調製
メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）混合物に、ｍＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）（８０％）を添加した。混合物を２０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，４−ジオキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。それを更に精製することなく、次工程にて直接使用した。ＭＳ：５７１（Ｍ＋１）。
【０２８４】
工程２：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，４−ジオキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３５Ａ）の調製
メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，４−ジオキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１０６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（１３．３４ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を添加した。次にそれを、２０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物は、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，４−ジオキシド−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸を得た。ＭＳ：５５７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝４．１９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，１Ｈ），０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
実施例３６Ａ
2018510135.tif 000144
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：（２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン（３６Ａ−１）の調製
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（８７９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７５５ｍＬ、１２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃にて４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が存在せず、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０％〜５０％）で精製し、（２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノンを得た。ＭＳ：２９２（Ｍ＋１）。
【０２８６】
工程２：（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン（３６Ａ−２）の調製
（２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン（９００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１６４５ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製し、（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノンを得た。Ｃ１３Ｈ６ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋２Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６９．９、実測値：３７１．７。
【０２８７】
工程３：メチル４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（３６Ａ−３）の調製
（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン（１８０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の溶液に、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１４４ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５６．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃にて４．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんどの出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濾過して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜４：１）で精製し、メチル４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。ＭＳ：４４４（Ｍ＋１）。
【０２８８】
工程４：メチル３−フルオロ−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（３６Ａ−４）の調製
メチル４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．７９ｍｇ、４．５０μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物に窒素（５０ｐｓｉ）流を流して、２５℃にて１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が存在せず、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物は濾過し、濃縮して、粗メチル３−フルオロ−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエートを得た。それを更に精製することなく、直接使用した。Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２９０．１、実測値：２９０．１。
【０２８９】
工程５：メチル４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（３６Ａ−５）の調製
メチル３−フルオロ−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１４．４８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃にて４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が存在せず、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮して、メチル４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。それを更に精製することなく、直接使用した。ＭＳ：４６２（Ｍ＋１）。
【０２９０】
工程６：４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３６Ａ）の調製
メチル４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）ＡＣＮ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（１０．３６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃にて４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が存在せず、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸を得た。ＭＳ：４４８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８３−７．８５（Ｈ、ｍ）、δ７．７４−７．７７（Ｈ、ｍ）、δ７．３８（Ｈ、ｓ）、δ７．２９−７．３３（３Ｈ、ｍ）、３．６１−３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．４２−３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．３２−３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．２５−３．２６（１Ｈ、ｍ）、２．９８−２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．８５−２．８９（１Ｈ、ｍ）２．８２（３Ｈ，ｓ）。
【０２９１】
実施例３７Ａ
2018510135.tif 000145
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
工程１：エチル２−ジアゾ−６−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（３７Ａ−１）の調製
ジアゾ酢酸エチル（２１．８７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、ＬＤＡ（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）冷溶液に５分間かけて滴下添加した。温度は−７８℃に維持された。オレンジ−茶色溶液を−７８℃にて１５分間撹拌した。その後、−７８℃にてジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を−７８℃にて２時間撹拌し、その後、酢酸（４０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を０℃まで暖め、水（１００ｍＬ）を添加して、次いで混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物は、シリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２６−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．３４（ｍ、３Ｈ）。
【０２９２】
工程２：エチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（３７Ａ−２）の調製
エチル２−ジアゾ−６−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を、９０℃にての酢酸ロジウム（ｉｉ）二量体（０．０８８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に３５分間かけて添加した。次いで混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．４４（ｍ、３Ｈ）。
【０２９３】
工程３：１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−オル（３７Ａ−３）の調製
ヒドラジン水和物（０．３２４ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）を、メチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（１．０９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）撹拌混合物に添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：１４１（Ｍ＋１）。
【０２９４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（３７Ａ−４）の調製
（ＢＯＣ）２Ｏ（２．３６ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）を、１０℃にて、１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−オル（９５０ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０８ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過して、濾塊をエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、乾燥させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で抽出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９７−４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０２９５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（３７Ａ−５）の調製
Ｔｆ２Ｏ（０．３８７ｍＬ、２．２８９ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．３１９ｍＬ、２．２８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物に添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２５：１〜１５：１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。
【０２９６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボン酸塩（３７Ａ−６）の調製
マイクロ波反応バイアル瓶に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボン酸塩（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６４５μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２．１ｍｌ）を添加した。混合物にアルゴンを５分間通気させることによって脱気して、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアル瓶を密閉し、９０℃で１４時間加熱した。混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗残留物を、精製せずに次工程で使用した。ＭＳ：３７７（Ｍ＋１）。
【０２９７】
工程７：メチル３−フルオロ−４−（１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（３７Ａ−７）の調製
前工程からのｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボン酸塩を含有する粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中に溶解して、続いてＴＦＡ（０．３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、最終生成物を得た。ＭＳ：２７７（Ｍ＋１）。
【０２９８】
工程８：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（３７Ａ−８）の調製
２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，２‐ジクロロエタン（１ｍｌ）溶液に、１滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．０８７ｍｌ、０．９９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌して、濃縮し、２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイルクロリドを得た。この粗材料を、直接次工程で使用した。
【０２９９】
室温で、メチル３−フルオロ−４−（１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（５５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）／１，２−ジクロロエタン（１．０ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）、及び前工程からの２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイルクロリド（０．５ｍｌのＴＨＦ中に溶解）を添加した。混合物を６０℃で１４時間、加熱した。反応混合物を冷却して、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、最終化合物を得た。ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）。
【０３００】
工程９：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３７Ａ）の調製。
メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（６８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６７ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．６７ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．６７ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に２ＮのＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物に単一精製（逆相ＨＰＬＣ０．１％ＴＦＡを含有するＨ２ＯＣＨ３ＣＮ）を施し、最終生成物を得た。ＭＳ：４９１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｔ、Ｊ＝５７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０３０１】
表１６に示す以下の実施例は、実施例３７Ａに関して記載する類似の手順に従って調製されており、前記手順は有機合成の当業者によって達成され得る。
表１６
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【０３０２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、ＲＯＲγＴ活性を阻害する。ＲＯＲγＴ活性の活性化は、例えば生化学的ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて測定することができる。そのようなアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトＲＯＲγＴ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との相互作用を測定することができる。ＴＲ−ＦＲＥＴ技術は、補因子由来ペプチドの存在下で、リガンドとＬＢＤとの相互作用に関する情報を与える高感度生化学的近接アッセイである（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ２５：５４−６１，２００１）。
【０３０３】
ＲＯＲγＴの新規アンタゴニストを同定するため、ＲＯＲγＴとそのコアクチベータペプチドＳＲＣ１＿２との相互作用を用いるアッセイを開発した。このペプチドは、ＬＸＸＬＬ（例えばＮＲボックス）モチーフとのその相互作用を介してＲＯＲγＴへのコアクチベータの動員を模倣する（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：３８００−０９，２００５；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１５：９１９−２７，２００４；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ２４：９２３−２９，２０１０）。ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを以下のプロトコルに従って実施した。
【０３０４】
ＨＩＳタグ付加ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質は、大腸菌において組換えで発現した。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を、Ｎｉ２＋−親和性樹脂によって精製した。次に精製タンパク質をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、１００ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、脱脂済み）で希釈し、３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度を得た。ユーロピウムタグ付加抗ＨＩＳ抗体を更に、この溶液（１．２５ｎＭ）に添加した。別途、いかなる組換えタンパク質も発現していないＳＦ９細胞を溶解し（２５ｍＭのトリス中１ｍｌ当たり３２，０００細胞、５０ｍＭのＮａＣｌ）、あらかじめ冷凍した溶解物を、希釈ＲＯＲγ−ＬＢＤ１５ｍｌ当たりＳＦ９溶解物０．７５ｍｌの割合で、希釈ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液に添加した。
【０３０５】
試験する化合物を、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ＣＡ）により、Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｄｒｏｐｌｅｔ  Ｅｊｅｃｔｉｏｎ技術を用いて３８４ウェルアッセイプレートに注入した。
【０３０６】
コアクチベータＳＲＣ１（ビオチン−ＳＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰ）（配列番号：１）由来のビオチン化ＬＸＸＬＬペプチドの原液、及びＡＰＣ共役ストレプトアビジン（最終濃度はそれぞれ１００ｎＭ及び８ｎＭ）を、各ウェルに添加した。
【０３０７】
最終的なアッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、室温まで暖めて、蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した（励起フィルター＝３４０ｎｍ、ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ、ユーロピウム発光＝６１５ｎｍ、ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０、遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。試験化合物におけるＩＣ５０値を、６６５ｎｍでの蛍光シグナルを６１５ｎｍでの蛍光シグナルで除した商から算出した。
【０３０８】
本発明の代表的な化合物におけるＩＣ５０値を、表１７に記載する。
表１７．
2018510135.tif 000147
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【０３０９】
参照による組み込み
本明細書で参照される特許文献及び科学論文のそれぞれの開示全体は、本出願において参照により組み込まれる。
【０３１０】
等価物
本発明は、その趣旨またはその本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。したがって上述の実施態様は、あらゆる点で、本明細書に記載される本発明を制限するものというよりも、例示するものとみなされるべきである。したがって本発明の範囲は、前述の説明よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示されており、前記特許請求の範囲に相当する意味及び範囲内の変更はすべて、本明細書に包含されることを目的としている。
【国際調査報告】
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