(57)【要約】  本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬およびβ２アドレナリン受容体作動薬の両方として機能する化合物、これらの調製のための方法、これらを備える組成物、治療のための使用、および、他の医薬品有効成分の配合に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記に示される、式Ｉの化合物、
【化１】
2018510137.tif 000373
であって、ここで、
Ｑは、一群の式であり
【化２】
2018510137.tif 000374
Ｙは、式の二価基であるＹ２及びＹ１から選択され
【化３】
2018510137.tif 000375
【化４】
2018510137.tif 000376
ここで、Ａ１およびＡ２は、独立に、不在であるか、または、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンから選択され、随意に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｂは、不在であるか、または、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択され、随意に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の基により置換され；
Ｃは、不在であるか、もしくは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され、または、以下の基Ｃ１−Ｃ２３の１つであり、
【化５】
2018510137.tif 000377
【化６】
2018510137.tif 000378
ここで、
Ｒ７は、独立に、各出現ごとに、Ｈであるか、または、直鎖または分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｄは、不在であるか、または、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、前記アリーレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンから選択され、随意に、−ＯＨ、ハロゲン−、ＣＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上基で置換され；
ｎは、出現ごとに独立に、０または１〜３の整数であり；
ｍは、出現ごとに独立に、１〜３の整数であり；
Ｅは、不在であるか、または、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ；−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−、及び−Ｓから選択され；
Ｇは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであって、随意に、ハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２−、ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、随意に、独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから選択される１つ以上基により置換され；
ｓは、０であるか、または、１〜３の整数であり；
Ｒ２は、以下：
−ＮＲ３Ｒ４であって、Ｒ３及びＲ４は独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、基（ａ）；および、
−式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４またはＪ５である、基（ｂ）
【化７】
2018510137.tif 000379
から選択されてもよい窒素含有基であり：
Ｒ５は、式Ｋの基であり、
【化８】
2018510137.tif 000380
ここで、ｐは、０であるか、または、１〜４の整数であり；ｑは、０であるか、または、１〜４の整数であり；
Ｐは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ６、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯ、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）からなる二価基から選択され；
Ｗは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、随意に、ハロゲン原子、（−ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６は、出現ごとに独立に、Ｈであるか、または、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、随意に、ハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
ならびに、
薬学的に許容される塩またはその溶媒和を備えた、
式Ｉの化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ２は、式Ｊ３の基：
【化９】
2018510137.tif 000381
であり、
Ｒ５は、式Ｋの基であり、
ここで、ｐは、０であるか、または１であり、Ｐは、不在であるか、またはＣＯであり、ｑは、不在であるか、または１であり、Ｗは、Ｈであるか、または、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５は、メチルまたはベンジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｇは、アリーレンであり、Ｒ１は、アリールであって、随意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから選択される１つ以上の基で独立に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Ａ１及びＡ２は、独立に不在であるか、または、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンから選択され、Ｇは、フェニレンであり、Ｒ１はフェニルであって、随意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の基で、置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｅは、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、または−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり；Ｇは、フェニレンであり、Ｅは、メタ位中に、フェニル環Ｇに結合され、Ｒ１は、フェニルであって、随意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ基から選択される１つ以上基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、Ｊ１、Ｊ２またはＪ５から選択される窒素含有基であり
【化１０】
2018510137.tif 000382
他の全ての変数は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
炭素（１）の絶対配置は、以下に示され：
【化１１】
2018510137.tif 000383
Ｒ１、Ｒ２、ｓ、Ｑ、Ｙ及びＧは、請求項１に定義されたとおりであり、
薬学的に許容される塩またはその溶媒和を備えた、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｙは、式の二価基であり
【化１２】
2018510137.tif 000384
Ａ２は、不在であり、Ａ１は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、オクチレンである、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンから独立に選択され；
Ｂは、不在であるか、または、ピペリジニレン、フェニレンであるアリーレン、ピリジン−ジイルまたはピラゾール−ジイルであるヘテロアリーレンである、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；
Ｂは、随意に、−ＯＨ、フッ素、塩素、臭素であるハロゲン、−ＣＮ、メチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフロロメチルである（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、および、トリフルオロメトキシである（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシから選択される１つ以上の基で、置換され；
Ｃは、不在であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−から選択され、または、以下基Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７，Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３の１つであり、
ここで、Ｒ７は、独立に、各出現ごとにＨであり、または、メチル、エチルである（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびベンジルであるアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｄは、不在であるか、または、パラフェニレンまたはメタ−フェニレンであるアリーレン、シクロヘキサンジイルである（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、ピペリジンジイル、ピロリジンジイルまたはアゼチジンジイルである（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；
ｎは、出現ごとに独立に、０であるか、または、１〜３の整数であり；
ｍは、出現ごとに独立に、１〜３の整数であり；
Ｅは、不在であるか、または、−Ｏ−、−ＮＨ−である−ＮＲ７−、−ＮＨＣ（Ｏ）−である−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−である−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｏ−、および、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−である−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｏから選択され；
Ｇは、メタ−フェニレンまたはパラフェニレンであるアリーレンであり；
Ｒ１は、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びフェニルから選択され、随意、独立にフッ素、メチル、エチル及びメトキシから選択される１つ以上基により置換され；
ｓは、０、１、または２であり、
Ｒ２は、以下：
−Ｒ３及びＲ４がメチルである−ＮＲ３Ｒ４である、基（ａ）；および、
−式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４またはＪ５である、基（ｂ）
から選択されてもよい窒素含有基であり：
Ｒ５は、メチルまたはベンジルであり、
ならびに、薬学的に許容される塩またはその溶媒和を備えた、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、以下の物質からなるリストで選択される：
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−（ｐ−トリル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−（ｍ−トリル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−（ｏ−トリル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−（チオフェン−２−イル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）エチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エチル）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（ベンジルキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−１−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−１−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−１−メチルアゼチジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（７−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘプチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（８−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）オクチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フ（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸；（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（６−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ニコチンアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−エトキシ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−イソプロポキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリンアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（２、３−ジフルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフロロメチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ２−オキソ１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロウンデカン−［５．５］３−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｒ）−１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｒ）−１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｒ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｒ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンゾイル）−３、９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（エチル（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）プロピル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（ベンジル（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（６−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２、６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（７−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，７−ジアザスピロノナン−［３．５］２−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロウンデカン−［５．５］３−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，７−ジアザスピロノナン−［３．５］７−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（６−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，６−ジアザスピロノナン−［３．５］２−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン−［５．５］４−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｒ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｒ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｒ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（３ａＳ，６ａＳ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｒ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（６−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）２，６−ジアザスピロヘプタン−［３．３］２−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（７−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（４−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（６−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）エチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メチルベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２、３−ジフルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフロロメチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−エトキシ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−イソプロポキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリンアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ニコチンアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）アセトアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ２−オキソ１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）グリシル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンゾイル）グリシル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）グリシル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンゾイル）グリシル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（５−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）、シクロヘキサン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ２−オキソ−１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１シクロブチルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−２−オキソ１，２ヒドロキシ−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
１−ベンジルアゼチジン−３−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）ウレイド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシフェニル）ウレイド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸；
ならびに、
薬学的に許容される塩またはその溶媒和を備えた、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに定義される式Ｉの化合物を備える医薬品組成物であって、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤を備える、医薬品組成物。
【請求項１２】
吸入可能粉体、推進剤含有定量エアロゾルまたは推進剤フリー吸入可能製剤のような、吸入法により、投与される、請求項１１に記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
気管支閉塞性または炎症性疾患、好ましくは、ぜんそくまたは慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、の予防および／または治療に使用するための、請求項１〜１０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
コルチコステロイド、Ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２阻害薬、ＨＮＥ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ロイコトリエンモジュレーター、ＮＳＡＩＤ、および、粘液調節因子からなる種類から、１つ以上の活性成分を選択する、請求項１〜１０のいずれかに定義される式Ｉの化合物の配合。
【請求項１５】
単数−または複数−投与乾燥粉末吸入器、定量投与吸入器、および、軟霧噴霧器を有することができる、請求項１４に記載の医薬品組成物を備える装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬およびβ２アドレナリン受容体作動薬の両方として機能する式Ｉの化合物、その生成のための方法、これらを含有する組成物、治療上の使用、並びに、他の医薬品有効成分との配合に関する。
【背景技術】
【０００２】  ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような肺疾患は、一般に、気管支拡張剤によって処理される。よく知られた気管支拡張剤の種類は、サルブタモール、フェノテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールのような、β２アドレナリン受容体作動薬から成っている。これらの化合物は一般に、吸入によって投与される。【０００３】  他の気管支拡張剤の種類は、イプラトロピウムおよびチオトロピウム等のムスカリン受容体拮抗薬（抗コリン化合物）から成る。これらの化合物はまた、典型的には、吸入により投与される。【０００４】  β２作動薬およびムスカリン受容体拮抗薬の両方の吸入製剤は、ぜんそくおよびＣＯＰＤの治療において価値のある薬剤であり、これらの種類の薬剤は共に、狭窄気道を弛緩することができるため、症状緩和を提供する。２種類の薬剤の気管支拡張薬効果が相加的であったとの観測は、この２薬剤を配合する研究を促した。１９７５年に、エアロゾル内でのフェノテロールおよび臭化イプラトロピウムの２つの成分の併用により、この有益な効果を実現できたことが示された。これは、臭化イプラトロピウムの、第１にフェノテロール（ベロデュアル（Ｂｅｒｏｄｕａｌ）、１９８０年に導入）との、次いでサルブタモール（コンビベント（Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ）、１９９４年に導入）との、多剤混合薬の開発を促した。【０００５】  近年、長時間作用性ムスカリン拮抗剤および長時間作用性β２作動薬の有効性が、これらの薬剤の配合の開発を促した。例えば、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ００／６９４６８号は、臭化チオトロピウムのようなムスカリン受容体拮抗薬、および、フマル酸ホルモテロールまたはサルメテロールのようなβ２アドレナリン受容体作動薬を含む、薬剤組成物を開示し、ＷＯ２００５／１１５４６７号は、３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２、２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの塩であるＭ３ムスカリン受容体のβ２作動薬および拮抗剤を備えた配合を開示する。【０００６】  多剤混合薬の開発に対する代替的アプローチは、ムスカリン拮抗作用およびβ２作動作用の両方の活性を組み合わせた分子の同定である。実際、β２アドレナリン受容体作動薬およびムスカリン受容体拮抗薬の活性を有する化合物は、非常に望ましく、なぜなら、これら二官能化合物は、単一の分子薬物動態学を有しつつも、２つの非依存的作用機構を通じて気管支拡張を提供しているからである。【０００７】  このような種類の化合物は、一部の特許出願に記載されており、例えばＷＯ２００４／０７４２４６号、ＷＯ２００４／０７４８１２号、ＷＯ２００５／０５１９４６号、ＷＯ２００６／０２３４５７号、ＷＯ２００６／０２３４６０号、ＷＯ２０１０／１２３７６６号、ＷＯ２０１１／０４８４０９号、並びに、同時係属特許出願であるＷＯ２０１２／１６８３４９号、ＷＯ２０１２／１６８３５９号、ＷＯ２０１４／０８６９２４号、ＷＯ２０１４／０８６９２７号である。【０００８】  アリールまたはヘテロアリールヒドロキシ酢酸エステル誘導体の一部は、β２アドレナリン受容体作動薬およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有することに加えて、Ｍ３ムスカリン受容体のための高い親和性および長期気管支拡張性活性を有していることが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第００／６９４６８号
【特許文献２】国際公開第２００５／１１５４６７号
【特許文献３】国際公開第２００４／０７４２４６号
【特許文献４】国際公開第２００４／０７４８１２号
【特許文献５】国際公開第２００５／０５１９４６号
【特許文献６】国際公開第２００６／０２３４５７号
【特許文献７】国際公開第２００６／０２３４６０号
【特許文献８】国際公開第２０１０／１２３７６６号
【特許文献９】国際公開第２０１１／０４８４０９号
【特許文献１０】国際公開第２０１２／１６８３４９号
【特許文献１１】国際公開第２０１２／１６８３５９号
【特許文献１２】国際公開第２０１４／０８６９２４号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／０８６９２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬およびβ２アドレナリン受容体作動薬の両方の機能を果たす、一般式Ｉの化合物、これらを生成するための方法、これらを備える組成物、他の医薬品有効成分との治療上の使用および配合、に関し、この他の医薬品有効成分は、たとえば、現在呼吸疾患の治療に用いられるものであり、例えば、コルチコステロイド、Ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２、ＨＮＥ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ロイコトリエンモジュレーター、ＮＳＡＩＤおよび粘液調節因子は挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  特に、本発明は、一般式Ｉ【００１２】
【化１】
2018510137.tif 000002
の化合物を対象とし、Ｑは、以下の基【００１３】
【化２】
2018510137.tif 000003
を示し、Ｙは、Ｙ２およびＹ１から選択され、これらは二価基であり、【００１４】
【化３】
2018510137.tif 000004
または、【００１５】
【化４】
2018510137.tif 000005
であり、【００１６】  Ａ１およびＡ２は独立して、不在であるか、または、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルエンから選択され、ここで随意に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基に置換され；【００１７】  Ｂは、不在であるか、または、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択され、ここで随意に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の基に置換され；【００１８】  Ｃは不在であるか、若しくは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され、または、以下のＣ１−Ｃ２３の基の１つであり：【００１９】
【化５】
2018510137.tif 000006
【００２０】
【化６】
2018510137.tif 000007
【００２１】  Ｒ７は、各出現ごとに独立してＨであり、または、直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；【００２２】  Ｄは、不在であるか、または、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；
前記アリーレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンは、随意に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の基に置換され；【００２３】  ｎは、出現ごとに、独立して０であるか、または、１〜３の整数であり；
ｍは、出現ごとに、独立して１〜３の整数であり；【００２４】  Ｅは、不在であるか、または、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ；−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−および−Ｓ−から選択され；
Ｇは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、随意に、ハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから選択される１つ以上の置換基に置換され；
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、随意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基に置換され；
ｓは、０であるか、または、１〜３の整数であり；【００２５】  Ｒ２は、窒素含有基であり、この窒素含有基は、以下から選択されてもよく：
−独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるＲ３およびＲ４を用いた、−ＮＲ３Ｒ４である基（ａ）；および
−式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４またはＪ５の基（ｂ）；【００２６】
【化７】
2018510137.tif 000008
であり；【００２７】  Ｒ５は、式Ｋの基であり、【００２８】
【化８】
2018510137.tif 000009
【００２９】  ここで、ｐは、０であるか、または、１〜４の整数であり；ｑは、０であるか、または、１〜４の整数であり；
Ｐは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ６、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯ、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）および、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）から成る、二価基から選択され；
Ｗは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、随意に、ハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ６は、出現ごとに、独立してＨであるか、または、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、随意に、ハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換され；
並びに、薬学的に許容される塩またはその溶媒和、である。【００３０】  「薬学的に許容される塩」という用語とは、ここに用いられるように、遊離酸基または塩基性基のいずれかが存在する場合に、これを、薬学許容を通常目的とされる塩基または酸のいずれかを有する関連付加塩に変換することにより得られる、本発明に従った化合物のことをいう。【００３１】  従って、前記塩の適当な例は、アミノ基等の塩基性残基の鉱酸または有機酸付加塩、ならびに、カルボン酸基等の酸残基の鉱物塩基または有機塩基付加塩を含んでいてもよい。【００３２】  本発明での塩の調製のために適切な使用が可能な無機塩基のカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンを備える。【００３３】  塩を生成するために、塩基として機能する主化合物を無機または有機酸と反応させて得られる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびクエン酸の塩を備える。【００３４】  多くの有機化合物は、溶媒との錯体を生成することが可能であり、この中で、これらは反応を生じ、または、これらは沈殿または結晶化し、「溶媒和」として知られている。本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和は、本発明の範囲内である。【００３５】  また、式（Ｉ）の化合物のもしくは薬学的に許容される塩の多形体および結晶形、またはそれらの溶媒和が、本発明の範囲内に含まれる。【００３６】  ここで用いられる用語「ハロゲン」、「ハロゲン元素」または「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素を含み、独立にこれらの原子の１つ以上をいう。【００３７】  式「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」は、直鎖または分岐アルキル基のことをいい、ここで、炭素原子数は１〜ｘ、好ましくは１〜６であり、従って（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのことをいう。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等である。【００３８】  式「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキレン」は、二価基をいい、ここで、炭素原子数は１〜ｘ、好ましくは１〜６であり、従って（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンのことをいい、例えばメチレン基、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン等である。また、上記二価基は、メタンジイル、エタンジイル、ｎ−プロパンジイル、プロパン１，２ジイル等と称されることも可能である。【００３９】  式「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」は、上記「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基のことをいい、ここで、１つ以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子により置換され、これらは互いに同じでも異なってもよい。例としては、ハロゲン化アルキル基、ポリハロゲン化アルキル基、および完全ハロゲン化アルキル基を含み、ここで一つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換され、例えばトリフルオロメチル基である。【００４０】  同様に、式「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、−アルキル−��Ｈ基のことをいう。【００４１】  式「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルファニル」、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルフィニル」、または「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルホニル」はそれぞれ順に、アルキル−Ｓ−基、アルキル−ＳＯ−基、またはアルキル−ＳＯ２−基と呼ぶ。【００４２】  式「（Ｃ２−Ｃｘ）アルケニル」は、炭素原子数が１〜ｘであり、１つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐炭素鎖のことをいう。例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル等を備えている。【００４３】  式「（Ｃ２−Ｃｘ）アルケニレン」は、二価基をいい、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン等である。【００４４】  式「（Ｃ２−Ｃｘ）アルキニル」は、炭素原子数が１〜ｘであり、１つ以上の三重結合を有する直鎖または分岐炭素鎖のことをいう。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を備えている。【００４５】  式「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン」は、二価基をいい、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等であり；別段、一般に、エチンジイル、プロピンジイル、ブチンジイル等と言われる。【００４６】  式「（Ｃ１−Ｃｘ）アルコキシ」は、炭素原子数が１〜ｘであり、上記に定義されるアルキル部分であるアルキルオキシ（すなわちアルコキシ）基のことをいう。例としては、メトキシ（すなわちＣＨ３Ｏ−）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等を備えている。【００４７】  式「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」は、上記の「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」基のことをいい、ここで、１つ以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子で置換され、これらは互いに同じでも異なってもよい。【００４８】  例としては、ハロゲン化アルコキシ基、ポリハロゲン化アルコキシ基および完全ハロゲン化アルコキシ基を含み、ここで、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換され、例えばトリフルオロメトキシ基である。【００４９】  式「（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル」は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシＣ（Ｏ）−基のことをいう。例としては、カルボメトキシル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が含まれる。【００５０】  式「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、炭素原子が３〜８個のモノシクロまたはビシクロ脂肪族炭化水素基。のことをいう。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル等である。【００５１】  式「（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル」は、飽和またほ部分飽和単環（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基のことをいい、少なくとも１つの環炭素原子が、異種原子または複素環式芳香族化合物基（例えばＮ、ＮＨ、ＳまたはＯ）に置換される。例としては、キヌクリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ア���ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、および、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、［１．２．３．６］テトラヒドロピリジニル等が含まれる【００５２】  式「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン」および「（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン」は、ここでは、二価基をいう。用語シクロアルキレンとは、飽和シクロアルカン−ジイル、および、部分飽和単環基、例えばシクロアルケン−ジイルをいう。例としては、二価基、例えばそれぞれ、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イレン、ならびに、キヌクリジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イレン、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニレン、［１．２．３．６］テトラヒドロピリジン−［１．４］ジイル等である。また、上記二価基は、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジイル、ならびに、キヌクリジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、アザビシクロ［３．２．１］オクタンジイル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジイル、［１．２．３．６］テトラヒドロピリジン−［１．４］ジイル等をいうことができる。【００５３】  式「アリール」は、環原子を５〜２０、好ましくは５〜１５、さらに好ましくは５〜８有する単環、二環、又は三環構造をいい、そこでは少なくとも１つの環が芳香族である。【００５４】  式「ヘテロアリール」は、５〜２０、好ましくは５〜１５の環原子である単環、二環、又は三環構造をいい、少なくとも１つの環が芳香族であり、また、そこでは少なくとも１つの炭素環原子がヘテロ原子、または複素芳香環基（例えばＮ、ＮＨ、ＳまたはＯ）である。【００５５】  適当なアリールまたはヘテロアリール単環システムの例としては、たとえば、チオフェン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、フランラジカル等を含む。【００５６】  適当なアリールまたはヘテロアリールビシクロ系の例としては、ナフタレン、ビフェニレン、プリン、プテリジン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾダイオキシン、ジヒドロ−インデン、ジヒドロベンゾジオキセピン、ベンゾオキサジンラジカル等を含む。【００５７】  適切なアリールまたはヘテロアリール三環系システムの例としては、フルオレンラジカル、および、前記のヘテロアリールビシクロ系のベンソ縮合誘導体を含む。【００５８】  式「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、フェニレン、ビフェニレンおよびチェニレン等の二価基のことをいう。このような基は一般に、「アレンジイル」または「ヘテロアレンジイル」基とも名付けられ、例えば、オルト−フェニレンはベンゼン−１，２−ジイルと名付けられ、パラフェニレンはベンゼン−１，４−ジイルと名付けられ、メタ−フェニレンはベンゼン−１，３−ジイルと名付けられる。【００５９】  式「アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」、「ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」、および、「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、上記に定義されるように、それぞれ順に、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基の一つ以上で置換される「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」のことをいう。【００６０】  アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例は、トリフェニルメチルを含む。【００６１】  式「アリールスルファニル」、「アリールスルフィニル」または「アリールスルホニル」は、それぞれ順に、アリール−Ｓ−、アリール−ＳＯ−、または、アリール−ＳＯ２−基のことをいう。好ましいアリール基は、フェニル−Ｓ−、フェニル−ＳＯ−、またはフェニル−ＳＯ２の例である。【００６２】  式「ハロアリール」は、上記「アリール」基のことをいい、ここで１つ以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子で置換され、これらは互いに同じでも異なってもよい。【００６３】  なお、オキソ部分は、他の共通表現に代わるものとして（Ｏ）により表され、例えば（＝Ｏ）により表される。従って、一般式の観点から、カルボニル基は、−ＣＯ−、−（ＣＯ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）といった他の共通表現に代わるものとして、−Ｃ（Ｏ）−と表されることが、ここでは好ましい。一般に、括弧に入れられた基は、側基であって、鎖内には含まれず、そして、有用と考えられる場合には、括弧を用いて、直鎖化学式を明確にすることを助力し；例えば、スルホニル基−ＳＯ２−は−Ｓ（Ｏ）２−と表すことにより、例えば硫黄の基−Ｓ（Ｏ）Ｏ−に対して曖昧さをなくすことができる。【００６４】  基本的なアミノ基または第四アンモニウム基が式Ｉの化合物に存在する場合はいつでも、上述のように、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロ酢酸塩、蟻酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩およびナフタレンジスルホン酸塩の間で選択される、生理学的に許容可能なアニオンが、存在してもよい。同様に、−ＣＯＯＨ基のような酸性基の存在下で、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属イオンを含む、類似の生理学的カチオン塩が、同様に存在してもよい。【００６５】  一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２つの立体中心を含有する。従って、本発明はまた、光学立体異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物のいずれかを、いずれかの比率で含む。【００６６】  特に、Ｒ１、ＯＨ、ＧおよびＣ＝Ｏ基に結合された炭素原子（２）、およびＱ、−ＯＨおよび分子の残りに結合される炭素原子（１）は、立体中心を表す。【００６７】
【化９】
2018510137.tif 000010
【００６８】  従って、少なくとも２つの立体中心を有する本発明に従った化合物は、少なくとも４つのジアステレオ異性体として適切に存在してもよい。本発明に従った化合物が２つ以上の立体中心を有する場合は、これらは２ｎジアステレオ異性体として存在することになる（ここでのｎは立体中心数をいう）。いずれかの比率でのこのような全ての異性体およびそれらの混合物が、本発明の範囲内でもたらされることが、理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００６９】  好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）’の化合物を対象とするが、これは上記に定義される式（Ｉ）の化合物であり、ここで炭素（１）の絶対配置は、以下に示される
【００７０】
【化１０】
2018510137.tif 000011
【００７１】  キラル炭素の絶対配置は、Ｘ線により決定され、基の順位に基づくカーン・インゴルド・プレローグ順位則に基づいて割り当てられる。
【００７２】  好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物につき、炭素（１）の絶対配置は（Ｒ）である。
【００７３】  すでに述べたように、式（Ｉ）の化合物は、下記に示される少なくとも４つのジアステレオ異性体（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）として存在してもよく、そしてこれらは本発明の範囲内に備えられ；各ジアステレオ異性体（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）は、第３の立体中心が分子に存在する場合に、類似のエピマーの混合物により構成されてもよい。
【００７４】
【化１１】
2018510137.tif 000012
【００７５】
【化１２】
2018510137.tif 000013
【００７６】  さらに好ましい実施形態は、それぞれが上で定義した式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を対象とし、ここで炭素（１）の絶対配置は（Ｒ）であり、炭素（２）のそれは（Ｒ）である；または、ここで炭素（１）の絶対配置は（Ｒ）であり、炭素（２）のそれは（Ｓ）である。
【００７７】  式（Ｉ）の化合物に対して下記および上記に記載の全ての好ましい基または実施形態は、互いの間で組み合わせられてもよく、そして、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉ）’の化合物になお必要な変更を加えて適用してもよいことが、理解されるべきである。
【００７８】  第１の好ましく実施形態は、一般式Ｉの化合物の基を対象とし、Ｒ２は、式Ｊ３の基である：
【００７９】
【化１３】
2018510137.tif 000014
【００８０】  Ｒ５は、式Ｋの基であり、ここで、ｐは０または１であり、Ｐは不在であるかまたはＣＯであり、ｑは不在であるかまたは１であり、ＷはＨであるかまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールから選択され、そして他の全ての変数は上記に定義される。
【００８１】  より好ましい実施形態では、Ｒ２は式Ｊ３の基であり、Ｒ５はメチルまたはベンジルであり、そして他の全ての変数は上記に定義される。
【００８２】  他の好ましい実施形態では、Ｇはアリーレンであり、Ｒ１はアリールであり、随意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の基に置換される。
【００８３】  更に好ましい実施形態では、Ａ１およびＡ２は独立に不在であるかまたはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンおよびノニレンから選択され、Ｇはフェニレンであり、Ｒ１はフェニルであり、随意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の基に置換され、そして他の全ての変数は上記に定義される。
【００８４】  この第１の好ましい実施形態では、Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の基で置換されるフェニル基である場合は；Ｒ１がパラ位および／またはメタ位で置換されることが好ましい。
【００８５】  他の好ましい実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、または、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、または、−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり；Ｇは、フェニレンであり、ここでＥはメタ位でフェニル環Ｇに結合され、Ｒ１は、フェニルであり、随意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ基から選択される１つ以上の基に置換される。
【００８６】  また、この他の好ましい実施形態において、Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されるフェニルである場合は、Ｒ１が、パラおよび／またはメタ位で置換されることが好ましい。
【００８７】  この他の好ましい実施形態における最も好ましい化合物は、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ＹはＹ２であり；
Ａ２は不在であり、Ａ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンから独立に選択され、この（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンであり；
Ｂは、不在であるか、または、ピペリジニレンである（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、フェニレンであるアリーレン、および、ピリジン−ジイルであるヘテロアリーレンから選択され；Ｂは、随意に、−ＯＨ、フッ素、塩素、臭素であるハロゲン、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフロロメチルである（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、および、トリフルオロメトキシである（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の基に置換され；
Ｃは、不在であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−から選択され、または、以下の基Ｃ１、Ｃ２、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７，Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２３の１つであり；Ｒ７は、Ｈであり；
Ｄは不在であるか、または、パラフェニレンまたはメタ−フェニレンであるアリーレン、シクロヘキサンジイルである（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、ピペリジンジイル、ピロリジンジイル、アゼチジンジイルである（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；
ｎは、独立に出現ごとに０であるか、または、１，２または３からの整数であり；
ｍは、独立に出現ごとに１，２または３からの整数であり；
Ｅは、不在であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−である−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−である−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−から選択され；
Ｇは、メタ−フェニレンであるアリーレンであり；
Ｒ１は、チオフェニル、シクロヘキシルまたはフェニルから選択され、随意に、フッ素、メチル、エチルから独立に選択される１つ以上の基により、パラおよび／またはメタ位で置換され；
ｓは、１であり；
Ｒ２は、Ｊ３であり、Ｒ５は、ベンジルであり、
ならびに、薬学的に許容される塩またはその溶媒和である。
【００８８】  化合物の第２の好ましい基は、一般式Ｉのそれであり、ここで、Ｒ２は、Ｊ１、Ｊ２またはＪ５、
【００８９】
【化１４】
2018510137.tif 000015
ならびに、上記に定義される全ての他の変数から選択される窒素含有基である。
【００９０】  式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、それらであり、
ここで、
Ｙは、式の二価基であり、
【００９１】
【化１５】
2018510137.tif 000016
【００９２】  Ａ２は、不在であり、Ａ１は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンである（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンから独立に選択され；
【００９３】  Ｂは、不在であるか、または、ピペリジニレンである（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、フェニレンであるアリーレン、もしくは、ピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイルであるヘテロアリーレンから選択され；Ｂは、随意に、−ＯＨ、フッ素、塩素、臭素であるハロゲン、−ＣＮ、メチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフロロメチルである（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、および、トリフルオロメトキシである（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され；
【００９４】  Ｃは、不在であるか、または、−Ｏ−（−Ｃ（Ｏ））−から選択され、または、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７，Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３の基の１つであり；
【００９５】  ここで、Ｒ７は、各出現ごとに、独立にＨであるか、または、メチル、エチルである（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および、ベンジルであるアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
【００９６】  Ｄは、不在であるか、または、パラフェニレンまたはメタフェニレンであるアリーレン、シクロヘキサンジイルである（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、ピペリジンジイル、ピロリジンジイル、アゼチジンジイルである（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；
【００９７】  ｎは、独立に出現ごとに、０であるか、または、１〜３の整数であり；
ｍは、独立に出現ごとに、１〜３の整数であり；
【００９８】  Ｅは、不在であるか、または、−Ｏ−、−ＮＨ−である−ＮＲ７−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−である−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−である−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−から選択され；
Ｇは、メタフェニレンまたはパラフェニレンであるアリーレンであり；
Ｒ１は、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびフェニルから選択され、随意に、フッ素、メチル、エチルおよびメトキシから独立に選択される１つ以上の基で置換され；
ｓは０、１または２であり、
【００９９】  Ｒ２は、窒素含有基であり、この窒素含有基は、以下：
−Ｒ３およびＲ４がメチルである場合の−ＮＲ３Ｒ４である基（ａ）；および
−Ｒ５は、メチルまたはベンジルである場合の、式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４またはＪ５の基（ｂ）
から選択され：
ならびに、薬学的に許容される塩またはその溶媒和である。
【０１００】  また、本発明は、一般式Ｉの化合物の生成方法を対象とする。
【０１０１】  また、本発明は、式Ｉの化合物の医薬品組成物を、単独で、または、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤との併用もしくは混合で、提供する。
【０１０２】  また、本発明は、薬剤の調製のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０３】  さらなる態様では、本発明は、気管支閉塞性疾患または炎症性疾患のいずれか、好ましくはぜんそくまたは慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、予防および／または治療のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０４】  さらなる態様では、本発明は、気管支閉塞性疾患または炎症性疾患のいずれか、好ましくはぜんそくまたは慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、予防および／または治療のための、薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０５】  本発明は、任意の気管支閉塞性または炎症性疾患、好ましくはぜんそくもしくは慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、予防および／または治療のために方法を、さらに提供するものであり、それを必要とする被験者に、一般式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを備えている。
【０１０６】  また、本発明は、吸入による投与に適切な医薬品組成物を提供する。
【０１０７】  吸入可能な調剤薬は、吸入可能粉体、推進剤を含む定量エアロゾルまたは推進剤フリーな吸入可能製剤を含んでいる。
【０１０８】  また、本発明は、装置を対象としており、この装置は、単数投与または複数投与の乾燥粉末吸入器、定量投与吸入器、および、式Ｉの化合物を備える軟霧噴霧器であってもよい。
【０１０９】  また、本発明は、式Ｉの化合物の医薬品組成物を、単独で、または、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤との併用もしくは混合で備える、キットと、単数投与または複数投与の乾燥粉末吸入器、定量投与吸入器、および、前記配合または混合を備える軟霧噴霧器である装置と、を対象とする。
【０１１０】  特定の実施形態に従い、本発明は、下記に報告される化合物を提供する：
【０１１１】
【表１】
2018510137.tif 000017
【０１１２】
【表２】
2018510137.tif 000018
【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
【表５】
2018510137.tif 000021
【０１１６】
【表６】
2018510137.tif 000022
【０１１７】
【表７】
2018510137.tif 000023
【０１１８】
【表８】
2018510137.tif 000024
【０１１９】
【表９】
2018510137.tif 000025
【０１２０】
【表１０】
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【０１２１】
【表１１】
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【０１２２】
【表１２】
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【０１２３】
【表１３】
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【０１２４】
【表１４】
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【０１２５】
【表１５】
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【０１２６】  本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、または、当該技術分野の通常の知識を有する者には容易に利用可能である他の情報を用いることにより、容易に利用可能な出発原料から調製されることが可能である。本発明の特定の実施形態を、ここに示しまたは記載することがあるが、当業者には明らかなように、ここに記載される方法を用いて、または、他の既知の方法、試薬および出発原料を用いることにより、本発明の全ての実施形態または態様を整えることが可能である。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる際に、特に明記しない限り、他のプロセス条件が用いられることも可能である。用いられる特定の反応物または溶媒に従い、最適の反応条件が変化することがある一方、このような条件は、ルーチンの最適化手順により当業者により容易に決定されることが可能である。
【０１２７】  一般式Ｉの化合物は、以下の合成スキームによって調製されてもよい。
スキーム
【０１２８】
【化１６】
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【０１２９】
【化１７】
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【０１３０】  式Ｉの化合物の生成に対する一般的な手順
式Ｉの化合物は、Ｙが式Ｙ１またはＹ２の二価基である化合物である。基Ｙ１およびＹ２は異なっているものの、ＹがＹ１またはＹ２である式Ｉの化合物を合成するために考慮されるアプローチは類似であり、リンカーＹに存在する官能基に主に左右される。
Ｙ２に対して記載される以下の合成は、Ｙ１に対する小さな改質で拡張することが可能である。
【０１３１】  化合物ＸＩＩは、Ａ１が、オキソで置換されるアルキレンである化合物を表し、環状アセタールとして保護されるアルデヒドまたはケトンに至る。環状アセタール保護基（ＰＧ）は、除去することが可能であり、式ＸＩＩＩの化合物に至る。
【０１３２】  式Ｉの化合物の合成は、すでに記載したそれらの方法に加えて、潜在的な反応機能の保護を必要としてもよい。互換性がある保護基（ＰＧ）の例およびそれらの特有の保護および脱保護の方法は、Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．ウッツによる「有機合成における保護基」（ワイリー・インターサイエンス出版社、１９９９）中に記載される。例えば、化合物Ｉは、一般式の化合物の式ＸＩＶの化合物との反応により調製することが可能である。この還元アミノ化反応は、文献で記載されるいくつかの異なる手順に従って実行することが可能である。例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＦまたはＮａｂ（ＡｃＯ）３Ｈ等の還元剤を用いて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒で実行することが可能である。還元剤を加える前に、イミンを予め形成することが、有用だろう。１〜１２時間の間、室温（ＲＴ）で反応が順調に進展する。
【０１３３】  中間体ＸＩＩは、化合物ＸＩの式ＨＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２の化合物との反応により、エステルの生成に対する既知の縮合条件下で、容易に調製することが可能である。反応は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ等の縮合剤の存在下、室温またはより高温のもと、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の非プロトン極性溶媒内で、順調に生じる。代替的に、酸性ＸＩを、類似の塩化物（例えばＤＭＣ内のＣＯＣｌ２）またはイミダゾリド（ＤＣＭまたはＤＭＦ内のＣＤＩ）に変換することが可能であり、その後、ＨＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２で処理される。
【０１３４】  中間体ＸＩは、適切な比で水と混合されるＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＴＨＦ等の極性溶媒のアルカリ性水酸化物を用いて、エステルＶＩＩＩの鹸化により、容易に得ることが可能である。反応は、ＲＴで生じるが、より高度な温度で反応の速度を上げることができ、それは、３０分から終夜にわたる時間内に完了することが可能である。
【０１３５】  式ＶＩＩＩの化合物の合成は、多くの異なる手段で実現されることが可能であり、その全てが、Ｇ内に存在する官能基に左右されている。例えば、化合物ＶＩＩの化合物ＩＩＩとの反応により得られることができる。その場合は、ｎはゼロによりも大きく、Ｅは−Ｏ−であり、反応は、フェノールのよく知られたアルキル化である。脱離基ＬＧは、極性溶媒内で２つの化合物、例えば非限定的に、ＡＣＮまたはＤＭＦが、室温またはより高温で１時間以上反応を起こさせることにより、容易に置換することができる。
【０１３６】  式ＩＩＩの化合物を用いて、化合物ＩＩをＩＶへ変換するために、同じ反応条件を用いることができる。
【０１３７】  式ＶＩＩの化合物は、グリニャール試薬（または他の金属誘導体）の付加を用いて、ＶＩまたはＩＩのようなケト含有化合物を得ることが可能である。２つの可能な反応のうちの１つの選択は、適切なグリニャール試薬またはその発生のための前駆体の、有効性に左右される。ＶＩのＶＩＩへの変換は、０℃以下の温度で、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦなどの溶媒で実行することが可能である。
反応は、通常スムーズであり、室温のある時点から終夜までにわたる期間に、完了する。同じ反応条件を、ＩＶのＶとの反応に用いて、ＶＩＩＩを与えることができる。
【０１３８】  本発明の他の実施形態では、異なるアプローチを使用するＩの生成に、中間体ＶＩＩＩを用いることが可能である。
【０１３９】  最初に、ＶＩＩＩを脱保護して、上記に記載のＸＩＩＩのＩへの変換のための還元アミノ化条件下で、式ＸＩＶの化合物と容易に反応できるアルデヒドを与える。
得られた式ＩＸのエステルは、ＸＩの生成のために記載されるような酸性のまたは塩基性の含水条件の下で、その後加水分解され、エステル形成条件下で、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２の化合物と反応を起こすことが可能なＸを与える。
【０１４０】  たとえば式Ｘの化合物内における、ＯＨおよびＮＨ部分の存在は、エステルＩの形成に影響を及ぼすことが可能であり、なぜなら、これらの官能基が、ＨＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２内のＯＨと競合することができるからである。この理由のため、この記載された反応を、ＯＨおよびＮＨが適切な保護基で保護されている中間体を用いて、ＸのＩへの変換のために実行することを、考慮する価値がある。この目的のため、ＯＨのためのシリルエーテルおよびＮＨのためのカルバメートは、よく知られた保護基であり、この選択がこれらに限定されているべきでなく、なぜなら、Ｙにおける分子の複雑さおよび他の官能基の存在にしばしば依存するからであり、これは、保護基の導入または除去のために必要な反応条件と親和できるものではない。
【０１４１】  同様の考察は、フェノールＯＨを含む部分Ｑに適用される。さらに、この場合、この反応性は、副生成物の競合反応および形成を防止するための、その保護を示唆することが可能である。ベンジルは、適切な保護基である。Ｉの生成のための反応の特定の配列は、様々に異なると考えられ、当業者は、リンカーＹの構造を考慮して評価すべき適切な配列を容易に認識するだろう。
【０１４２】  本発明の他の実施形態では、リンカーＹでエステル部分を支持する化合物Ｉは、化合物ＸＸＶＩＩＩを化合物ＸＸＩＸで処理することにより、調製することが可能であり、Ａ２は、エステルの生成に対する縮合反応条件下で、ＯＨと官能化される。ＣがＣ１に等しい式Ｉの化合物は、化合物ＸＸＶＩＩＩを化合物ＸＸＩＸと反応させることにより、製造が可能であり、ここで、Ａ２は、カルボン酸およびアミンから開始するアミド生成のために既知の反応条件下で、−ＮＲ７に置換される。同様のアプローチを用いて、式Ｉの化合物を合成することは可能であり、ここで、Ｃは、適切な官能基を特徴とする中間体を用いて引用される他の意味の１つを有し、この官能基は、互いに反応してＣの意味の１つを生成する。
【０１４３】  化合物ＸＸＶＩＩＩは、化合物ＸＸＶの適切な中間体との反応により得ることが可能であり、この中間体の式は、リンカーＹの構造に依存する。式Ｉの化合物の生成を、例としており、ここで、Ｅは−Ｏ−であり、化合物ＸＸＶを化合物ＸＸＶＩＩと処理することで、容易に得ることができ、ここで、ＬＧは、塩素、臭素またはスルホン酸塩などの脱離基である。アルキル化反応は、室温またはより高温のもと、反応に触媒作用を及ぼしうる塩基の存在下、ＤＣＭ、ＡＣＮまたはＤＭＦなどの極性溶媒で実行することが可能である。
【０１４４】  化合物ＸＸＶは、ＸＩのＸＩＩへの変換としてすでに記載されたエステル形成の反応を通じて、ＸＸＸから得ることができる。化合物ＸＸＸは、エステルの加水分解用の標準反応により、化合物ＶＩＩから容易に得られる。
【０１４５】  化合物ＶＩＩ、ＸＸＸおよびＸＸＶは、式Ｉの化合物の単一立体異性体の生成のための、全ての適切な中間体である。例えば、これらの３つの中間体異性体の混合物は、キラルクロマトグラフ分離により、分離することが可能である。その場合、例えば、Ｒ２が鏡像異性体的に純粋なＪ１、Ｊ２またはＪ５である場合は、化合物ＸＸＶは、通常のクロマトグラフ分離により分離可能であるジアステレオ異性体の混合物である。
【０１４６】  ＶＩＩに存在する立体中心の絶対配置は、ＶＩＩを最終的な化合物Ｉに変換するために加えられる合成経路内で、非改良の状態で保存される。
【０１４７】  別の実施形態では、化合物Ｉは、異なる合成アプローチの後の調製が可能であり、そこでは、遷移金属触媒作用の相互結合反応条件下で、化合物ＸＸが化合物ＸＸＩＩと反応し、その後、二重結合−（ＣＨ）２−が還元され、ｎ＝２である式Ｉの化合物に至る。代替的に、化合物ＩＩの化合物ＩＩＩとの反応に対する上記記載の条件下で、化合物ＸＶＩＩの化合物ＸＸＩＩＩとの反応により、調製が可能である。
【０１４８】  中間体ＸＸおよびＸＶＩＩは、それぞれ化合物ＸＩＸおよびＸＶＩＩＩから開始する、化合物ＸＩＩＩのＸＩＶとの反応のための上記記載の還元アミノ化条件下で、化合物ＸＩＶの反応で調製することが可能である。代替的に、化合物ＸＸおよびＸＶＩＩは、化合物ＶＩＩの化合物ＩＩＩとの反応による化合物ＶＩＩＩの生成のための上記記載の、アルキル化条件下で、化合物ＸＩＶのそれぞれ化合物ＸＸＩおよびＸＸとのアルキル化により、調製することが可能である。
【０１４９】  化合物ＸＩＶは、アジドＸＶの単純還元により得ることができる。この反応は、パラジウム触媒の存在下での触媒水素化により達成することが可能である。この反応は、水素の供与源としてたとえば１，４−シクロヘキサジエンまたは１−メチル１，４−シクロヘキサジエンを用いて、水素雰囲気下でまたは水素転移条件下で、メタノールまたはエタノールなどの極性溶媒内で行われる。この反応は、室温で進展する。その場合、これは水素転移条件下で実行され、高温が必要とされうる。代替的に、シュタウディンガー反応条件下で、転換を達成することが可能である。
【０１５０】  アジドＸＶは、臭化アルキルをアジド化アルカリとの周知の求核置換を行うことにより、ＸＸＩＶから容易に調製することができる。この反応は、５０〜８０℃の温度で、例えばＮＭＰのＤＭＦなどの極性溶媒内で、進展し、ヨウ化アルカリの存在により速めることが可能である。
【０１５１】  別の実施形態では、化合物ＸＶＩＩは、中間体ＸＸＩＶをアミンＸＸＶと反応させることにより、調製することが可能である。この反応は、アミンの一般的なアルキル化であり、ここでは、脱離基ＬＧ（通常、塩素、臭素または硫酸化）が、アミンＸＸＶのような求核基によりこのように置換されるか、または、アミン部分で保護される。極性溶媒内で室温より高い温度で通常生じる反応を行ういくつかの方法が、文献に記載される。
【０１５２】  ｓが０でＲ２がＪ１、Ｊ２またはＪ５の式Ｉの化合物は、下記（例えばＪ＝Ｊ２）に記号＊で表示されるように、３つの立体中心を含有する。従って、式Ｉの構造は、異なる立体異性体によって特徴づけられる。
【０１５３】
【化１８】
2018510137.tif 000034
【０１５４】  各ジアステレオ異性体は、必要な中間体の反応ラセミ混合物により得られる混合物のクロマトグラフ分離により、理論的に得ることが可能となる。このアプローチが重宝でないこと、および、用いることができるのはジアステレオ異性体をほとんど含まない混合物の分離にのみであることが、明白である。
【０１５５】  より重宝なアプローチにおいて、各単一の立体異性体の合成を、上記記載の反応内で、鏡像異性体的に純粋な中間体のみを用いて、達成することが可能である。
【０１５６】  鏡像異性体的に純粋なアルコールは、化合物Ｉの生成に必要とされ、ここで、Ｒ２はＪ１であり、Ｊ２またはＪ５は商業的に利用可能である。
【０１５７】  ＬＧが臭素である単一鏡像異性体的に純粋な化合物ＸＸＩＶの生成は、ＷＯ２００５／０９２８６１（ＷＯ２００７／１０７２２８により引用される）に記載される。
【０１５８】  また、本発明は、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアとの混合により、化合物Ｉの医薬品組成物を提供するものであり、例えば、米国ニューヨークのマック出版者（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ＮＹ，ＵＳＡ）によるＸＶＩＩ版のレミントンの薬学ハンドブック（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）に記載される。
【０１５９】  患者のニーズに従い、例えば、経口に、経鼻に、非経口的（皮下に、静注に、筋内に、胸骨内に、および点滴に）に、吸入により、直腸に、経膣的に、局所的に、局部的に、経皮的に、そして、目の投与により、本発明の化合物の投与を、達成してもよい。
【０１６０】  錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、錠剤および混合散剤として、このような固体形態を含む本発明の化合物を投与するため、様々な固体の経口の投薬形態を用いることが可能である。本発明の化合物は、単独で、または、様々な薬学的に許容されるキャリア、希釈液（ショ糖、マンニトール、ラクトース、澱粉など）、ならびに、懸濁化剤、可溶化剤、バッファ剤、バインダー、崩壊剤、防腐剤、着色剤、フレーバー剤、潤滑油などを含む既知の賦形剤と組み合わせて、投与することが可能である。また、タイムリリースカプセル、錠剤およびゲルは、本発明の化合物を投与する際に、有利である。
【０１６１】  様々な液体経口の投薬形態を、水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよび万能薬を含む本発明の化合物を投与するために、用いられることも可能である。このような投薬形態は、例えば水、および、防腐剤、湿潤剤、甘味料、フレーバー剤などの適切な既知の賦形剤、ならびに、本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための薬剤のような、適切な既知の不活性希釈液を含有することも可能である。本発明の化合物は、等張無菌液の形態で、例えば、静脈内に、注射されてもよい。他の調製も、可能である。
【０１６２】  本発明の化合物の直腸投与のための坐薬は、化合物を、カカオ脂、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールのような適切な賦形剤と混合することにより、製造することが可能である。
【０１６３】  また、活性成分に加えて、適切なキャリアなどを含む、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー式の形態であること可能な、膣の投与のための製剤も、知られてもいる。
【０１６４】  局所的な投与のため、医薬品組成物は、クリーム、軟膏、塗布剤、ローション、エマルジョン、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉体、スプレー、および、皮膚、目、耳または鼻への投与に適切な点滴薬の形態とすることができる。局所的な投与は、経皮パッチのような手段による経皮投与を含んでいてもよい。
【０１６５】  気道疾患の治療のため、本発明の化合物は、吸入により投与されることが好ましい。
【０１６６】  吸入可能調剤薬は、吸入可能粉体、推進剤を含む定量エアロゾル、または、推進剤フリーな吸入可能製剤を含んでいる。
【０１６７】  乾燥粉末としての投与に対して、既知の単数投与または複数の投与吸入器が利用されてもよい。その場合、粉体は、ゼラチン、プラスチックもしくは他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパック内に、または、貯槽内に、充填されてもよい。
【０１６８】  一般に無毒性で本発明の化合物に化学的に不活性な希釈剤またはキャリア、例えばラクトース、または、呼吸比率を改良するために適切な他のいずれの添加剤を、本発明の粉末状の化合物に追加してもよい。
【０１６９】  ヒドロフルオロアルカンのような、推進剤ガスを含んだ吸入エアロゾルが、溶液内に、または分散された形態で、本発明の化合物を含有してもよい。推進剤駆動製剤は、共存溶媒、スタビライザーおよび随意他の賦形剤のような、他の成分を含有していてもよい。
【０１７０】  本発明の化合物を備える推進剤フリーな吸入可能製剤は、水性、アルコールまたはヒドロアルコール媒体内での溶液または懸濁液の形態であってもよく、また、先行技術からわかるジェットまたは超音波噴霧器により、または、レスピマット（Ｒｅｓｐｉｍａｔ）（商標）などの軟霧噴霧器により、供給されてもよい。
【０１７１】  本発明の化合物は、単一活性薬剤として、または、呼吸疾患の治療に現在用いられるものを含む他の医薬品有効成分との併用で、投与されてもよく、この他の医薬品有効成分とは、例えば、コルチコステロイド、Ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２、ＨＮＥ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ロイコトリエンモジュレーター、ＮＳＡＩＤおよび粘液調節因子のことである。
【０１７２】  本発明の化合物の投薬量は、処理すべき親和性疾患、徴候の重症度、投与の投与経路、投与間隔の度数、利用される親和性化合物、化合物の有効性、毒物学特徴および薬物動態学的特徴を含む、様々な因子に依存する。
【０１７３】  有利なことに、例えば、式Ｉの化合物は、０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日を備える投薬量で、投与することが可能である。
【０１７４】  式Ｉの化合物が吸入投与経路により投与されるときは、０．００１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／日を備える投薬量で、与えられることが好ましい。
【０１７５】  式Ｉの化合物は、気管支閉塞性疾患または炎症性疾患の予防および／または治療に投与してもよく、この気管支閉塞性疾患または炎症性疾患は、ぜんそく、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支過敏症、咳、気腫または鼻炎；尿失禁、頻尿症、膀胱痙攣、慢性膀胱炎および過活動膀胱（ＯＡＢ）のような泌尿器系障害；腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎、消化性潰瘍、胃腸運動または胃酸分泌のような胃腸障害；口渇；散瞳、頻脈；迷走神経誘発洞徐脈のような眼科介入循環器疾患などである。
【０１７６】  本発明はここでは、以下の例によりさらに記載される。
【０１７７】  一般式（Ｉ）の最終的な化合物の合成のための中間体化合物が、下記記載の調製から得られた。
【０１７８】  中間体および用例の調製
全ての最終的な化合物名に対しての、ケンブリッジソフト（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ）社のＳｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｔｏ  Ｎａｍｅ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  １０．０、または、中間体名のためのＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  １５により、化合物の化学名を生み出した。
【０１７９】  略記号
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＤＣＥ＝１，２‐ジクロロエタン；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＡＴＵ＝（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェイト；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＲＴ＝室温；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＭｅＯＨ＝メチルアルコール；ＥｔＯＨ＝エチルアルコール；ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロルペルオキシ安息香酸；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィ／質量分析；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ；ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ。
【０１８０】  一般的実験詳細
ＮＭＲ特性評価：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ（陽子周波数）で動作するバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＭＲ−４００分光器に対して行われ、以下を備えている：逆検出のための、セルフシールドｚ−勾配コイル５ｍｍ  １ＨＮ／ｎＸ広帯域プローブヘッド、ジウテリウムデジタルロックチャネルユニット、送信器オフセット周波数変位を有する直交デジタル検出ユニット。
【０１８１】  代替的に、特に明記しない限り室温程度の一定の溶媒を用いて、４００ＭＨｚで動作する、ブルカー器具を用いた（ブルカーアバンス４００ＭＨｚまたはブルカーアバンスＩＩＩ４００ＭＨｚ）。
【０１８２】  全てのケースで、ＮＭＲデータは、提案された構造で一貫していた。化学シフトは、内部標準として、トリメチルシラン（ＴＭＳ）に関するｐｐｍのδ値として報告される。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）で与えられ、以下の略記号（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｎｄ＝決定されない）を用いて、多重度が報告される。
【０１８３】  ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析法
ＬＣ／ＭＳ保持時間は、＋／−０．５分の実験誤差により影響を受けると推定される。
【０１８４】  方法１−２−３−４：
ＵＶ（ＰＤＡ検出部）および質量分光器（アクイティＱＤａ検出部）を備えるＬＣ−ＵＶＭ機器（ウォーターズアクイティ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）ＵＰＬＣシステム）。ＵＶ取得範囲  ２１０〜４００ｎｍ。ＭＳ取得範囲  １１０〜１２００原子質量単位（ａｍｕ）。
【０１８５】  ＬＣ−ＵＶ
溶出剤Ａ：水／ＡＣＮ  ９５／５（０．０５％  ＨＣＯＯＨ）、溶出剤Ｂ：ＡＣＮ／水  ９５／５（０．０５％  ＨＣＯＯＨ）。
流量１ｍＬ／分
コラム温度：４０℃
勾配１
【０１８６】
【表１６】
2018510137.tif 000035
勾配２
【０１８７】
【表１７】
2018510137.tif 000036
方法
【０１８８】
【表１８】
2018510137.tif 000037
【０１８９】  ＭＳ機器：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＺＱ（または同等）
極性Ｅｓ
キャピラリー（ｋＶ）    ３．２０
コーン（Ｖ）    ２５．００
抽出器（Ｖ）    ３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）    ０．１
極性ＥＳ−キャピラリー（ｋＶ）    ３．４０
円錐体（Ｖ）    ２４．００
抽出器（Ｖ）    ２．００
ＲＦレンズ（Ｖ）    ０．２
原料温度（℃）    １３０
脱溶媒和温度（℃）    ４００
コーンガス流量（Ｌ／Ｈｒ）    ８０
脱溶媒和ガス流量（Ｌ／Ｈｒ）    ８００
質量範囲：６０〜１２００
走査時間（秒）：０．４
【０１９０】  方法５
ＵＶ（ＰＤＡ検出部）および質量分光器（ウォーターズＴＱ検出部）を備えるＬＣ−ＵＶＭ機器（ウォーターズアクイティＵＰＬＣシステム）。ＵＶ取得範囲  ２１０〜４００ｎｍ。ＭＳ取得範囲  １００〜１０００原子質量単位（ａｍｕ）ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−
【０１９１】  溶媒：
Ａ％  ＨＣＯＯＮＨ４バッファ  ００２５Ｍ  ｐＨ３
Ｂ％  ＡＣＮ  ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ
流量（ｍｌ／分）０．５ｍＬ／分
停止時間（分）１０分
コラム温度  ５５℃
ＵＶ取得範囲（ｎｍ）：２５４
投入容積（μｌ）：２コラム：キネテクス１．７μ  Ｃ８  １００Ａ  １００×２．１ｍｍ
勾配
【０１９２】
【表１９】
2018510137.tif 000038
【０１９３】  方法６
１０ｃｍ＿ギ酸＿ＡＣＥ３Ｃ１８ＡＲ＿ＨＰＬＣ＿ＣＨ３ＣＮ
ＨＰＬＣセットアップ
溶媒：０．１％（Ｖ／Ｖ）のギ酸を有するアセトニトリル（遠紫外段階）
ギ酸０．１％を有する水（ピュアラブウルトラユニットを介した高純度）
コラム：−ハイクロム（Ｈｉｃｈｒｏｍ）ＡＣＥ３Ｃ１８−Ａｒ混合モードコラム１００ｘ４．６ｍｍ
流量：−１ｍｌ／分
勾配：
【０１９４】
【表２０】
2018510137.tif 000039
投入  ０．２−１μｌ
最大圧力設定  ４００バール
機器：アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００、バイナリポンプ、アジレントサンプラー、および、アジレントＤＡＤ検出部
ダイオードアレイ検出：（３００ｎｍ、バンド幅２００ｎｍ；Ｒｅｆ．４５０ｎｍ、バンド幅１００ｎｍ）
【０１９５】  方法７
１５ｃｍ＿ギ酸＿アセンティック（Ａｓｃｅｎｔｉｃ）＿ＨＰＬＣ＿ＣＨ３ＣＮ
ＨＰＬＣセットアップ
溶媒：−０．１％（Ｖ／Ｖ）を有するアセトニトリル（遠紫外段階）
ギ酸０．１％を有する水（ピュアラブウルトラユニットを介した高純度）
コラム：−スペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）、アセンティス（Ａｓｃｅｎｔｉｓ）（商標）エクスプレス  Ｃ１８
ハイクロムハロ（Ｈｉｃｈｒｏｍ  Ｈａｌｏ）Ｃ１８  ２．７μｍ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ
流量：−１ｍｌ／分
勾配
【０１９６】
【表２１】
2018510137.tif 000040
投入  ０．２〜１０μｌ
最大圧力設定  ４００バール
機器：アジレント１１００、バイナリポンプ、アジレントサンプラーおよびアジレントＤＡＤ検出部
ダイオードアレイ検出：（３００ｎｍ、バンド幅２００ｎｍ；Ｒｅｆ．４５０ｎｍ、バンド幅１００ｎｍ）
【０１９７】  方法８
１０ｃｍ＿ＥＳＣＩ＿ギ酸＿ＭｅＣＮ
ＨＰＬＣセットアップ
溶媒：−ギ酸０．１％（Ｖ／Ｖ）を有するアセトニトリル（遠紫外段階）
ギ酸０．１％を有する水（ピュアラブオプションユニットを介した高純度）
コラム：−フェノメネックス  ルナ  ５μ  Ｃ１８（２）、１００×４．６ｍｍ（プラスガードカートリッジ）
流量：−２ｍｌ／分
勾配
【０１９８】
【表２２】
2018510137.tif 000041
投入２−７μｌ（濃度〜  ０．２〜１ｍｇ／ｍｌ）
ＨＰまたはウォーターズＤＡＤを介したＵＶ検出
開始範囲（ｎｍ）  ２１０  終結範囲（ｎｍ）  ４００  範囲間隔（ｎｍ）  ４．０
他の波長痕跡は、ＤＡＤデータから抽出される。
ポリマーラブ（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）ＥＬＳ−１０００を用いた任意のＥＬＳ検出。
ＭＳ検出：マイクロマスＺＱ、単一四極子ＬＣＭまたは、クアトロマイクロ（Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ）ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ。
流量スプリッターは、質量スペックに約３００μｌ／ｍｉｎを与える
ＭＳデータ（ｍ／ｚ）のための走査範囲
開始（ｍ／ｚ）１００
終結（ｍ／ｚ）６５０または必要な場合１５００
＋ｖｅ／−ｖｅスイッチング作用付き
イオン化は、通常ＥＳＣＩであり、オプションは、単一実行からＥＳＩおよびＡＰＣＩデータを伝える。
典型的なＥＳＩ電圧および温度は、以下の通り：
原料  １２０〜１５０℃  ３．５ｋＶ  キャピラリー  ２５Ｖ  コーン
典型的なＡＰＣＩ電圧および温度は、以下の通り：
原料  １４０−１６０℃  １７μＡ  コロナ  ２５Ｖ  コーン
【０１９９】  方法９ＨＰＬＣ−ＡＢ
−ＵＶ−ＶｉｓまたはＤＡＤ検出部によるＨＰＬＣ
−コラム：ウォーターズシンメトリーＣ１８、３．９ｘ１５０ｍｍ、５．０μｍ
溶出剤：
−（Ａ）０．１％ギ酸−水溶液
−（Ｂ）０．１％ギ酸−ＡＣＮ溶液
−投入容積：３μＬ
−流量：１．０ｍｌ／分
勾配
【０２００】
【表２３】
2018510137.tif 000042
コラムコンパートメント：
−コラム温度：２５℃
−解析時間：３０分
検出部：−波長：２２０ｎｍ
【０２０１】  方法１０  キラルＨＰＬＣ
装置：
−ＵＶ−ＶｉｓまたはＤＡＤ検出部によるＨＰＬＣ
−コラム：キラルｐａｋ  ＩＣ、４，６ｍｍｘ２５０ｍｍｘ５μｍ
溶出剤：
−（Ａ）ＩＰＡ  ＋０．１％  ＴＦＡ
−（Ｂ）ヘキサン  ＋０．１％  ＴＦＡ
オートサンプラー：
−投入容積：３μｌ
ポンプ：
−流量：１．０ｍｌ／分
−９０％  Ｂ
コラム区画：
−コラムオーブン温度：２５℃
−解析時間：３０分
検出部：
−波長：２２０ｎｍ
【０２０２】  方法１１
１０ｃｍ  ギ酸ＡＱ
ＵＰＬＣセットアップ
溶媒：−Ｂ  ０．１％（Ｖ／Ｖ）のギ酸を有するアセトニトリル（遠紫外段階）
Ａ  ０．１％のギ酸を有する水（ピュアラブオプションユニットを介した高純度）
コラム：−アクイティＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ  １００×２．１ｍｍ（プラスガードカートリッジ）
量：−０．５ｍｌ／分
勾配
【０２０３】
【表２４】
2018510137.tif 000043
投入  ０．５−２μｌ
ウォーターズＤＡＤを介したＵＶ検出
開始範囲（ｎｍ）  ２１０  終結範囲（ｎｍ）  ４００  解像度（ｎｍ）１．２
ＭＳ検出：ウォーターズＳＱＤ２、単一四極子ＵＰＬＣ−ＭＳ
ＭＳデータ（ｍ／ｚ）のための走査範囲
開始（ｍ／ｚ）１００
終結（ｍ／ｚ）７００または必要な場合１５００
＋ｖｅ／−ｖｅスイッチング作用付き
イオン化は、ＥＳＩである。
ＥＳＩ電圧および温度は、以下の通り：
原料１５０℃  ３．５ｋＶ  キャピラリー  ２５Ｖ  コーン
【０２０４】  方法１２
１０ｃｍ  重炭酸塩ＡＱ
ＵＰＬＣセットアップ
溶媒：−アセトニトリル（遠紫外段階）
１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（炭酸水素アンモニウム）を有する水（ピュアラブオプションユニットを介した高純度）
コラム：−アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  シールド  ＲＰ１８  １．７  μｍ  １００×２．１ｍｍ（プラスガードカートリッジ）
流量：−０．５ｍｌ／分
典型的投入  ０．５〜２  μｌ（濃度〜  ０．２〜１ｍｇ／ｍｌ）
【０２０５】
【表２５】
2018510137.tif 000044
ウォーターズＤＡＤを介したＵＶ検出
開始範囲（ｎｍ）２１０  終結範囲（ｎｍ）４００  解像度（ｎｍ）１．２
他の波長痕跡は、ＤＡＤデータから抽出される。
ＭＳ検出：ウォーターズＳＱＤ２、単一四極子ＵＰＬＣ−ＭＳ
流量スプリッターは、質量スペックに対して約３００μｌ／ｍｉｎを与える。
ＭＳデータ（ｍ／ｚ）のための走査範囲
開始（ｍ／ｚ）  １００
終結（ｍ／ｚ）７００または必要な場合１５００
＋ｖｅ／−ｖｅスイッチング作用付き
【０２０６】  調製逆相ＨＰＬＣ条件
調製ＨＰＬＣ
ウォーターズマイクロマスＺＱ／サンプルマネージャ２７６７
フォトダイオード配列検出部２９９６；
コラム：エクステラプレップ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ）ＭＳ  Ｃ１８コラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ、ウォーターズ）
流量：ＭＳ検出により２０ｍｌ／分
ＵＶ波長：２５４ｎｍ
移動層：溶媒Ａ（ウォーター：ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ  ９５：５：０．０５）；溶媒（ウォーター：ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ  ５：９５：０．０５）
勾配
【０２０７】
【表２６】
2018510137.tif 000045
【０２０８】  出発原料の調製が記載されない点につき、これらは商業上利用可能であり、文献で知られており、または、標準手順を用いて当業者により容易に入手できる。
【０２０９】  フラッシュクロマトグラフィは、包装済シリカゲルまたは逆相カートリッジ（バイオタージにより供給）を用いて、アイソレラ（Ｉｓｏｌｅｒａ）ＭＰＬＣシステム（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により製造）を用いて遂行される。
【０２１０】  以下の実施例において記載される化合物の多くは、立体化学的に純粋な出発原料、たとえば９５％ｅｅ、から製造されていた。
【０２１１】  実施例において表示されている化合物の立体化学は、出発原料の分割立体中心の絶対配置が後続反応条件の間に維持されるとの仮定のもとで、設定された。
【０２１２】  後に続く手順では、各出発原料の後、化合物の数との比較がときおり提供される。これは、熟練した化学者に対する助力が純粋に提供される。出発原料が、いわれるバッチから調製されてもよかったわけでは、必ずしもない。
【０２１３】  「同様の」または「類似した」手順の使用、について参照すれば、当業者により認識されるように、この手順は、たとえば反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、精密検査条件またはクロマトグラフィの精製条件といった、小さい変形物を含んでいてもよい。
【０２１４】（Ｒ）−５−２−（アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリドの調製
【０２１５】
【化１９】
2018510137.tif 000046
ステップ１；８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２１６】
【化２０】
2018510137.tif 000047
【０２１７】  無水ＴＨＦ（２４０ｍＬ）および無水メタノール（１６５ｍＬ）内の５−アセチル−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１９．４ｇ、６６．４ｍモル）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）内のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム三臭化物（５４．５ｇ、１１３．０ｍモル）溶液を、１．５時間にわたって滴下状に添加した。得られた溶液を、加熱せず減圧下で濃縮する前に、室温で終夜、撹拌が行った。残留物を、メタノール（２００ｍＬ）で再融解した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３９０ｍＬ）を、氷で冷却した。得られた懸濁液を濾過して、水で固体洗浄し、真空下で空気乾燥した。この固体を、ＤＣＭおよびメタノール（１：１ｖ／ｖ、１００ｍＬ）で９０分間懸濁した。固体を、濾過により採取し、ＤＣＭで洗浄し、空気乾燥して、標記化合物（１８．０ｇ、７３％）を提供した。
【０２１８】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４ー７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．７９−６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．５３−５．３９（ｓ、２Ｈ）、
４．９３（ｓ、２Ｈ）。
【０２１９】  ステップ（２）；（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２２０】
【化２１】
2018510137.tif 000048
【０２２１】  ８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２６．０ｇ、６９．９ｍモル）、および、（Ｒ）−３、３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（２１．３ｇ、７６．８ｍモル）を、トルエン（ｘ３）で共沸化し、その後、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）で懸濁した。懸濁液を、−２０℃（外部温度）に冷却し、ボラン硫化ジメチル錯体溶液（４５．４ｍＬ、９０．８ｍモル、ＴＨＦ内２．０Ｍ溶液）を、シリンジポンプにより３時間加えた。付加完了後、反応混合物をメタノール（２５ｍＬ）でクエンチング前に１時間撹拌した。この反応物を、室温に２０分間温めた。混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、塩酸水溶液（５００ｍＬ、１Ｍ溶液）で懸濁し、室温で１８時間撹拌した。この後、濾過により固体を採取し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を、酢酸エチルで部分的に溶解し、還流で２時間加熱した。固体残留物が、熱時濾過により除去され、濾過液を蒸発して、表題化合物を提供した。高温酢酸エチルから採取された固体を、再度酢酸エチルで部分的溶解した後、還流で２時間加熱し、その後濾過して、純粋製品を含んだ濾過液を与えた。このプロセスを、さらに４回以上繰り返した。複合固体を、酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、表題化合物（２０．０ｇ、７６％）を提供した。
【０２２２】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）；５．２５−５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０２２３】  ステップ３；（Ｒ）８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２２４】
【化２２】
2018510137.tif 000049
【０２２５】  ２、６−ルチジン（６．９ｍＬ、５９．５ｍモル）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）内の、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．１ｇ、２７．０ｍモル）の溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、５分間撹拌し、その後、第三級ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（１３．０ｍＬ、５６．８ｍモル）を、１５分間滴下状に加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、その後、終夜室温にした。この後、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液で反応物を急冷し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。複合有機抽出物を、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン（５００ｍＬ）を、天然物質および濾過で採取した派生固体に、追加した。酢酸エチルおよび石油エーテル（４０：６０）から、固体を再結晶して、表題化合物（１１．３ｇ、８５％）を提供した。
【０２２６】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、５Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．１４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、−０．１１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２７】  ステップ４；（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２２８】
【化２３】
2018510137.tif 000050
【０２２９】  （Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ、２０．５ｍモル）を、ＤＭＦ（１８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化ナトリウム（３．３９ｇ、２２．６ｍモル）およびアジ化ナトリウム（１．４７ｇ、２２．６ｍモル）を、順次加えた。溶液内に全ての固体が現れるまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶液を８０℃に４０時間加熱し、その後、室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を、水で洗浄し、食塩水（ｘ２）および有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濾過および濃縮した。天然残留物を、イソヘキサンで粉砕し、所望の化合物（８．１６ｇ、８８％）を提供した。次のステップでは、更に精製なしに使用した。
【０２３０】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．１３（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、３Ｈ）−０．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０２３１】  ステップ５；（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド
【０２３２】
【化２４】
2018510137.tif 000051
【０２３３】  （Ｒ）−５−（２−アジド−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンのエタノール（５０ｍＬ）中の溶液（４．５０ｇ、１０．０ｍモル）に、チャコール（４．５０ｇ）上の１０％パラジウムを添加した後、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１１．０ｍＬ、９７．９ｍモル）を添加した。反応物を、６０℃に加熱した後、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。濾過ケークを、更にエタノールで洗浄し、濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物を、イソプロパノール（ｘ２）から蒸発し、イソプロパノール（３０ｍＬ）で溶解した。ＨＣｌジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ、２００ｍモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。派生懸濁液を濾過し、濾過ケークをエーテルで洗浄し、固体をＰ２Ｏ５の存在下、真空下で乾燥して、表題化合物（１．６５ｇ、６２％）を提供した。
【０２３４】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．７１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７−２．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０２３５】  実施例１の化合物の調製のための一般スキーム−スキーム１
【０２３６】
【化２５】
2018510137.tif 000052
【０２３７】  実施例１
１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート（化合物１）
【０２３８】
【化２６】
2018510137.tif 000053
【０２３９】  ステップ１；エチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０２４０】
【化２７】
2018510137.tif 000054
【０２４１】  −７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンゾイル蟻酸エチル撹拌溶液（１．７８ｇ、１０．０ｍモル）に、３−ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦの１．０Ｍ溶液、１１．０ｍＬ、１１．０ｍモル）を、滴下状に２０分添加した。反応混合物を、室温にゆっくり暖めることができるようにし、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１０％の含水ＨＣｌで急冷し、その後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル１２：１まで）により精製し、表題化合物（２．２３ｇ、６２％）を提供した。
【０２４２】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４４−７．２３（ｍ、１１Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．３４−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ、３Ｈ）。
【０２４３】  ステップ２；エチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート
【０２４４】
【化２８】
2018510137.tif 000055
【０２４５】  １０％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）内のエチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート溶液（２．２２ｇ、６．１３ｍモル）に加えた。５分後、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（３．５ｍＬ、３１．１ｍモル）を加え、反応混合物を７０℃に慎重に加熱した［配慮−ガスの活発な進化］。反応混合物をこの温度に３０分間加熱し、反応混合物を冷却できるようにした。懸濁液を濾過し、更にエタノールで濾塊を洗浄した。濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル４：１まで）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、７２％）を提供した。
【０２４６】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【０２４７】  ステップ３；エチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０２４８】
【化２９】
2018510137.tif 000056
【０２４９】  ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテートの撹拌溶液（１．１９ｇ、４．３８ｍモル）に、炭酸カリウム（０．９０７ｇ、６．５７ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、その後、２−（４−クロロブチル）−１，３−ジオキソラン（０．７８ｍＬ、５．２５ｍモル）を加えた。反応混合物を、４２時間８０℃に加熱した。１０％含水硫酸水素カリウムを、反応混合物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル４：１まで）により精製して、表題化合物（１．０７ｇ、６１％）を提供した。
【０２５０】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ、６Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ、３Ｈ）。
【０２５１】  ステップ４；２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０２５２】
【化３０】
2018510137.tif 000057
【０２５３】  エタノール（１０ｍＬ）中のエチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートの撹拌溶液（１．０６ｇ、２．６５ｍモル）に、２Ｍ含水水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、１０％含水硫酸水素カリウムで処理し、ＤＣＭ（ｘ２）および酢酸エチルで抽出した。複合有機相を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題化合物を提供した（１．０９ｇ、＞１００％）。
【０２５４】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８３（ｍ、６Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０２５５】  ステップ５；第三級ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２５６】
【化３１】
2018510137.tif 000058
【０２５７】  窒素下０℃の無水ピリジン（１８．５ｍＬ）中の第三級ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２３．２ｍモル）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．８７ｇ、２５．５５ｍモル）を一部添加した。この反応物を、室温に暖まる前に、１００分間０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を水に注入し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。複合有機抽出物を、含水１Ｍ塩酸（ｘ２）、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濾過および蒸発して、黄色の固体として表題化合物を産出した（７．８７ｇ、９１％）。
【０２５８】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１６−１．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０２５９】  ステップ６；第三級ブチル４−（（２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２６０】
【化３２】
2018510137.tif 000059
【０２６１】  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の撹拌溶液（１．０ｇ、２．６９ｍモル）に、炭酸カリウム（０．５５８ｇ、４．０４ｍモル）を添加した。１０分後、第三級ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ、３．５０ｍモル）を加え、派生混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した（２回）。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濾過液を蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル４：１まで）により精製し、表題化合物を提供した（１．４２ｇ、９３％）。
【０２６２】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１９−３．８３（ｍ、１１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ、１１Ｈ）、１．２６−１．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０２６３】  ステップ７；ピペリジン−４−イルメチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートヒドロクロリド
【０２６４】
【化３３】
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【０２６５】  ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のＨＣｌ溶液に、第三級ブチル４−（（２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、２．４６ｍモル）を添加し、この混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発し、残留物が、次のステップでは、精製なしに直接用いられた。
【０２６６】  ステップ８；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０２６７】
【化３４】
2018510137.tif 000061
【０２６８】  ピペリジン−４−イルメチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートヒドロクロリドのアセトニトリル（１５ｍＬ）内の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６８３ｍＬ、４．９１ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。ベンズアルデヒド（０．３２５ｍＬ、３．２０ｍモル）を添加し、混合物を、更に３０分間撹拌した。この混合物に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．０４ｇ、４．９１ｍモル）を添加した後、酢酸（０．５６２ｍＬ、９．８２ｍモル）を添加した。派生混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、１０％の含水炭酸カリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過液を減圧下蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール２５：１まで）により精製して、表題化合物（０．８０４ｇ、５８％）を提供した。
【０２６９】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．１９（ｍ、９Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．８８−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．８０（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１  １．１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．１３（ｍ、２Ｈ）。
【０２７０】  ステップ９；（化合物１）
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（０．３９０ｇ、０．７０ｍモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）内での撹拌溶液に、１０％塩酸水溶液（８ｍＬ）を添加した。派生混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、１０％含水炭酸カリウムに加え、その後、酢酸エチルで抽出した（２回）。複合有機相を乾燥し、濾過液を減圧下蒸発した。残留物を、メタノール（３ｍＬ）に溶解して、（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．１９３ｇ、０．６０ｍモル、８０％の純度）およびトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２０ｍモル）のメタノール（３ｍＬ）中予備撹拌（１０分）混合物に、添加した。この混合物を、室温で１時間し、その後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２５４ｇ、１．２０ｍモル）と、次いで酢酸（０．１３７ｍＬ、２．３９ｍモル）と、を加えた。反応混合物を、更に１時間撹拌した。反応混合物を、イソブタノールで希釈し、水で洗浄した。含水相を、イソブタノールで更に抽出した。複合イソブタノール抽出物を、減圧下で蒸発した。残留物を、逆相調製ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１）を提供した。
【０２７１】  以下の化合物を、実施例１に記載のように調製し、ここで、対応する市販の置換ベンゾイル蟻酸エチルに対して、ステップ１でベンゾイル蟻酸エチルを置換した。必要とされる置換ベンゾイル蟻酸エチルが利用可能でない場合は、スキーム２および手順１に従い、適切なグリニャール試薬を用いて調製した。
【０２７２】
【表２７】
2018510137.tif 000062
【０２７３】
【表２８】
2018510137.tif 000063
【０２７４】
【表２９】
2018510137.tif 000064
【０２７５】
【表３０】
2018510137.tif 000065
【０２７６】  スキーム２
【０２７７】
【化３５】
2018510137.tif 000066
【０２７８】  手順１
エチル３−メチルベンゾイル蟻酸エステルの調製
【０２７９】
【化３６】
2018510137.tif 000067
【０２８０】  ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（５ｇ、３２．２ｍモル）の撹拌溶液を、−７８℃に冷却し、その後、３−メチルフェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７５ｍＬ、３７．５ｍモル）を、滴化状に２５分添加した。反応混合物を、−７８℃に３０分間保持し、その後、混合物を室温に暖めた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、その後、０℃に冷却した。１０％含水塩酸を添加した後、酢酸エチルを添加した。混合物を、活発に３０分間撹拌し、有機相を除去した。含水相を、更に酢酸エチルで抽出し、複合有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過液を、減圧下で蒸発し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル５：１まで）により精製して、表題化合物を提供した（３．０ｇ、４９％）。
【０２８１】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．８１−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）。
【０２８２】  実施例２
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−オキシ（（（Ｒ  ２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル））フェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アセテート（化合物１２）
【０２８３】
【化３７】
2018510137.tif 000068
【０２８４】  ステップ１；２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸
【０２８５】
【化３８】
2018510137.tif 000069
【０２８６】  表題化合物を、実施例１のステップ１〜４に記載のとおり調製し、ステップ１で、エチル４−メトキシベンゾイル蟻酸エステルがベンゾイル蟻酸エチルに代わった。
【０２８７】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７２（ｍ、９Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０２８８】  ステップ２；（Ｒ）キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）アセテート
【０２８９】
【化３９】
2018510137.tif 000070
【０２９０】  ２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸（０．２００ｇ、０．５０ｍモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．１０５ｇ、０．６５ｍモル）を添加し、反応混合物を、還流下で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、（Ｒ）−キヌクリジノール（０．２１５ｇ、１．６９ｍモル）を加えることができた。反応混合物を、還流下７２時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、１０％含水炭酸ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過液を、減圧下で蒸発させ、天然物質を、精製なしで次のステップで用いた。
【０２９１】ステップ３；化合物１２
表題化合物（１２）は、実施例１ステップ９に記載のように調製した。
【０２９２】
【表３１】
2018510137.tif 000071
【０２９３】  実施例３
（Ｒキヌクリジン−３−イル２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−オキシ（（（Ｒ−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル））−フェニル）アセテート（化合物１２Ａ）
【０２９４】
【化４０】
2018510137.tif 000072
【０２９５】  ステップ１；エチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソアセテート
【０２９６】
【化４１】
2018510137.tif 000073
【０２９７】  表題化合物を、手順１に記載の通り調製した。
【０２９８】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．５７−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、５  Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９９】  ステップ２；２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−シクロペンチル−２−グリコール酸
【０３００】
【化４２】
2018510137.tif 000074
【０３０１】  表題化合物は、実施例１ステップ１〜４に記載のように調製され、それぞれステップ１で、エチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソアセテートおよびシクロペンチルマグネシウムブロミドが、ベンゾイル蟻酸エチルおよび３−ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドに代わった。
【０３０２】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７２（ｍ、９Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０３０３】  ステップ３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート（化合物１２Ａ）
【０３０４】
【化４３】
2018510137.tif 000075
【０３０５】  表題化合物を、実施例２ステップ２および３に記載のように調製して、表題化合物（１２Ａ）を提供した。
【０３０６】
【表３２】
2018510137.tif 000076
【０３０７】  高光学純度中間体１および２の調製のための一般スキーム−スキーム３
【０３０８】
【化４４】
2018510137.tif 000077
【０３０９】  手順２
（Ｓ）ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸および（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸の調製
【０３１０】
【化４５】
2018510137.tif 000078
【０３１１】  ステップ１；（３−ブロモフェノキシ）（第三級ブチル）ジメチルシラン
【０３１２】
【化４６】
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【０３１３】  ３−ブロモフェノール（１００．００ｇ、５８０ｍモル）およびイミダゾール（７８．７０ｇ、１．１６ｍモル）の、ＤＣＭ（１．２Ｌ）中の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の第三級ブチルジメチルシリルクロリドの冷却（氷／ＮａＣｌ槽）溶液（９５．８３ｇ、６３０ｍモル）を、滴状添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水、食塩水で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル５：１まで）で精製して、表題製品（１６３．７ｇ、９９％）を提供した。
【０３１４】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝２．２、１．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２２（ｓ、６Ｈ）。
【０３１５】  ステップ２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−オキソ−２−フェニルアセテート
【０３１６】
【化４７】
2018510137.tif 000080
【０３１７】  ベンゾイルギ酸（５０．００ｇ、０．３３モル）を、クロロホルム（４００ｍＬ）で溶解し、塩化オキサリル（４０．０２ｍＬ、０．４７モル）を、滴下状に室温で添加した。反応混合物を、１時間撹拌し、溶媒を、減圧下で蒸発した。残留物を、クロロホルム（３０５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロホルム（２００ｍＬ）中の３−（Ｒ）−キヌクリジノール（５０．８３ｇ、０．４０ｍモル）の溶液を、滴下状に添加した。反応混合物を、室温に温め、１時間撹拌することが可能であった。反応混合物を、０℃に冷却し、１０％の含水炭酸カリウム溶液で急冷した。有機層を、水（２ｘ）および食塩水（３ｘ）で分離および洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過液を、減圧下で蒸発して、表題化合物を提供した（７７．２ｇ、８９％）。
【０３１８】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．５８（ｍ、５Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０３１９】  ステップ３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０３２０】
【化４８】
2018510137.tif 000081
【０３２１】  マグネシウム削り状（８．５８ｇ、０．３６モル、１．５ｅｑ）およびヨウ素（触媒）を、アルゴン下、無水ＴＨＦ（４６０ｍＬ）内で懸濁させ、無水ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の（３−ブロモフェノキシ）（第三級ブチル）ジメチルシランの溶液（８８．０１ｇ、０．３０６モル、１．２ｅｑ）を、滴下状に添加した。反応混合物を、還流で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、その後、シリンジポンプにより、無水ＴＨＦ（６６０ｍＬ）中の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−オキソ−２−フェニルアセテート（６６．２ｇ、０．２６モル、１ｅｑ）の溶液に、−７５℃で２時間滴下状に添加した。反応混合物を、室温に暖め、その後終夜撹拌することができた。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和含水塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で急冷した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機相を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／メタノール２０：１まで）で精製し、表題製品（６６．２ｇ、７８．５％）を提供した。
【０３２２】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．８４−４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８９（ｍ、９Ｈ）、０．１２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２３】  ステップ４；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート
【０３２４】
【化４９】
2018510137.tif 000082
【０３２５】（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（９３．７２ｇ、２００ｍモル）を、ＴＨＦ（９３７ｍＬ）内に溶解し、ＴＢＡＦ＊３Ｈ２Ｏ（６９．５４ｇ、１１．５ｍモル）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、得られた粗製物を酢酸エチルに溶解し、塩酸０．５Ｍ（３×３５０ｍＬ）で洗浄した。複合含水層を、炭酸水素ナトリウムで（ｐＨ８に）中和した。得られた沈殿物を濾過して、ＨＰＬＣ１００％（５１．９：４８．１）２６．０５ｇを与えた。含水層（濾過液）を、酢酸エチル（３×１Ｌ）で洗浄し、複合有機層を濃縮して、所望の製品（３８．６４ｇ、収率５５．６、比７５：２５）を与えた。
【０３２６】  方法１０．キラルＨＰＬＣ
第１のジアステレオ異性体ｒｔ  １２．１８分
第２のジアステレオ異性体ｒｔ  １２．８７分
【０３２７】  ステップ５；（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート
【０３２８】
【化５０】
2018510137.tif 000083
【０３２９】  （Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（２６ｇ、比１：１）を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＣ２５ｇ／粗製１ｇ、溶離剤：ＤＣＭ；アセトン；ＴＥＡ；７：２．５：０．５）を介して精製し、次に至る
ｉ）（Ｓ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート（７．００ｇ、ｄｅ＝９９．２％）。
方法９  ＨＰＬＣＡＢ：ｔＲ  １２．１分
ｉｉ）（Ｒ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート（１．７ｇ、ｄｅ＝９５％）。
方法９  ＨＰＬＣＡＢ：ｔＲ  １２．５分
未知の立体中心の絶対配置を、単結晶Ｘ線回折により設定した。
【０３３０】  ステップ６；（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸
【０３３１】
【化５１】
2018510137.tif 000084
【０３３２】（Ｒ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート（２８．２４ｇ、７９．９１ｍモル）のメタノール（２８２．４０ｍＬ、０℃で１０ｖｏｌ）中の溶液を、滴下状に添加した。反応混合物を加熱して還流にし、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１Ｍの塩酸で反応混合物をｐＨ−８に調整し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。含水層を、１Ｍ塩酸でｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、その後、３５℃で、３日間真空下で乾燥させて、表題化合物（１７．５８ｇ、収率９０％）を与えた。
【０３３３】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｂｓ、１Ｈ）、９．３３（ｂｓ、１Ｈ）、７．４１−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６４（ｍ、１Ｈ）。
【０３３４】  方法１０  キラルＨＰＬＣ：ｔＲ  １２．９５分。
【０３３５】  高光学純度中間体３および４の調製のための一般スキーム−スキーム４
【０３３６】
【化５２】
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【０３３７】  手順３
（Ｓ）−第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ１；２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０３３８】
【化５３】
2018510137.tif 000086
【０３３９】  エチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（実施例１、ステップ１に記載）（２０．３ｇ、５６．１ｍモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中での撹拌溶液に、含水２Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、減圧下で溶媒を除去した。ｐＨを、含水１Ｍ塩酸に対して１に調整し、その後、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。複合有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題製品（１８．４ｇ、９８％）を提供した。
【０３４０】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．４５−７．２３（ｍ、１１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．１，２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０３４１】  ステップ２；第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３４２】
【化５４】
2018510137.tif 000087
【０３４３】  ２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１０．１ｇ、３０．２ｍモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中での撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．２ｍモル）を添加した。１０分後、第三級ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ５に記載）（１１．１ｇ、３０．２ｍモル）を添加し、得られた混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル４：１まで）で精製して、表題化合物（９．５１ｇ、５９％）を提供した。
【０３４４】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４２−７．２４（ｍ、１１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．１，２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、１１Ｈ）、１．０９−０．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０３４５】  ステップ３；（Ｓ）−第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３４６】
【化５５】
2018510137.tif 000088
【０３４７】  第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、キラルＳＦＣにより分離した。
【０３４８】  ＳＦＣ方法：
機器：ウォーターズ社Ｐｒｅｐ１００
コラム：ＹＭＣアミロース−Ｃ
溶離液：イソプロピルアルコール／ＣＯ２が３０／７０、流量１００ｍｌ／分、１２０バールおよび４０℃。
【０３４９】  実施例４の高光学純度化合物の調製のための一般スキーム
スキーム５
【０３５０】
【化５６】
2018510137.tif 000089
【０３５１】  実施例４
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート（化合物１３）
【０３５２】
【化５７】
2018510137.tif 000090
【０３５３】  ステップ１；（Ｓ）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０３５４】
【化５８】
2018510137.tif 000091
【０３５５】  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸（１．９０ｇ、７．７８ｍモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中での撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．２２ｇ、２３．３ｍモル）を添加した。この混合物に、２−（４−クロロブチル）−１，３−ジオキソラン（２．８９ｍＬ、１９．４５ｍモル）を添加し、反応混合物を８５℃で７２時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル１：１まで）で精製して、表題化合物（２．８ｇ、７２％）を提供した。
【０３５６】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．３３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、６Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−３．７１（ｍ、１０Ｈ）、１．７４−１．４４（ｍ、１０Ｈ）、１．３２−１．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０３５７】  ステップ２；（Ｓ）−２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０３５８】
【化５９】
2018510137.tif 000092
【０３５９】  （Ｓ）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（２．８ｇ、５．５９ｍモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中での撹拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を有する含水物を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を、減圧下で蒸発させた。含水残留物を、エーテルで洗浄し、含水１Ｍ塩酸で含水相のｐＨを５に調整した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機相を、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル１：１まで）で精製して、表題化合物（１．４６ｇ、７０％）を提供した。
【０３６０】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．４５−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．７８（ｍ、６Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０３６１】  ステップ３；（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０３６２】
【化６０】
2018510137.tif 000093
【０３６３】  （Ｓ）−２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．１１９ｇ、０．３２ｍモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中での撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．０７８ｇ、０．４８ｍモル）を添加し、混合物を、５０℃で３０分間加熱した。Ｎ−ベンジルピペリジン−４−メタノール（０．０９８ｇ、０．３２ｍモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）での溶液を添加し、混合物を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（０．０７５ｇ、３８％）を提供した。
【０３６４】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．１９（ｍ、９Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．８８−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．８０（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．１３（ｍ、２Ｈ）。
【０３６５】  ステップ４；（化合物１３）
表題化合物（１３）を、実施例１ステップ９に記載のように調製した。
【０３６６】
【表３３】
2018510137.tif 000094
【０３６７】  以下の化合物を、ステップ１に用いた２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸の関連性のある（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体とともに、実施例４に記載のように調製し、ステップ３で必須の市販のアミンが、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−メタノールに代わった。
【０３６８】
【表３４】
2018510137.tif 000095
【０３６９】
【表３５】
2018510137.tif 000096
【０３７０】
【表３６】
2018510137.tif 000097
【０３７１】
【表３７】
2018510137.tif 000098
【０３７２】
【表３８】
2018510137.tif 000099
【０３７３】  以下の化合物を、ステップ１で用いた２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸の関連性のある（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体とともに、実施例４に記載のように調製し、ステップ１で、適切なアルキル化剤が２−（４−クロロブチル）−１，３−ジオキソランに代わった。
【０３７４】
【表３９】
2018510137.tif 000100
【０３７５】
【表４０】
2018510137.tif 000101
【０３７６】
【表４１】
2018510137.tif 000102
【０３７７】  手順４
【０３７８】
【化６１】
2018510137.tif 000103
【０３７９】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸の調製
【０３８０】
【化６２】
2018510137.tif 000104
【０３８１】  ステップ１；（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３８２】
【化６３】
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【０３８３】（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３．８３ｇ、８．５ｍモル）のＴＨＦ／水（３０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（７．３ｇ、充填１．４ｍモル／ｇ、１０．２ｍモル）を添加した。反応混合物を、１８時間撹拌なしに還流で加熱した。懸濁液を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題化合物を提供した。物質を、精製なしに、次のステップで直接用いた。
【０３８４】  ステップ２；（Ｒ）−メチル４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）一２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）安息香酸エステル
【０３８５】
【化６４】
2018510137.tif 000106
【０３８６】  ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．９ｇ、６．８３ｍモル）および４−ホルミル安息香酸メチル（１．２３ｇ、７．４９ｍモル）を撹拌した混合物に、無水硫酸マグネシウムを添加し、混合物を、室温で１８時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムのプラグを通して、懸濁液を濾過し、濾過ケークを、ＤＣＭで更に洗浄し、濾過液を、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。
【０３８７】水素化ホウ素ナトリウム（０．５１７ｇ、１３．７ｍモル）を、一部添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。冷却剤を除去し、混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物を、１０％含水炭酸カリウムで急冷し、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。複合ＤＣＭ抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／メタノール２５：１まで）で精製して、表題化合物（３．２６ｇ、８３％）を提供した。
【０３８８】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）−０．２１（ｓ、３Ｈ）。
【０３８９】  ステップ３；（Ｒ）−メチル４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸エステル
【０３９０】
【化６５】
2018510137.tif 000107
【０３９１】  （Ｒ）−メチル４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）安息香酸エステル（３．２５ｇ、５．６７ｍモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジ第三級ブチルジカーボネート（１．４９ｇ、６．８３ｍモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル３：２へ）で精製させて、表題化合物（２．８４ｇ、７５％）を提供した。
ＬＣＭＳ（方法１１）；Ｒｔ  ４．３３分；Ｍ＋１  ６７３．４。
【０３９２】  ステップ４；（Ｒ）−４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸
【０３９３】
【化６６】
2018510137.tif 000108
【０３９４】  （Ｒ）−メチル４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）−アミノ）メチル）安息香酸エステル（２．８４ｇ、４．２２ｍモル）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、その後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発し、残留物を、ＤＣＭと１０％含水硫酸水素カリウムの間に分割した。有機相を除去し、含水物をＤＣＭで更に抽出した。複合ＤＣＭ抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題化合物（２．５８ｇ、９３％）を提供した。
ＬＣＭＳ（方法１１）；Ｒｔ  ４．０５分；Ｍ＋１  ６５９。
【０３９５】  ステップ５；（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸
【０３９６】
【化６７】
2018510137.tif 000109
【０３９７】  １０％パラジウム炭素（２ｇ）を、（Ｒ）−４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸（２．０６ｇ、３．１２ｍモル）のエタノール（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、不活性窒素雰囲気下で添加した。１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１．７５ｍＬ、１５．６ｍモル）を添加し、反応混合物を、還流に慎重に加熱した［配慮−ガスの活発な放出］。反応混合物を、還流下で１時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをエタノールで更に洗浄し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題化合物（１．６６ｇ、９４％）を提供した。
ＬＣＭＳ（方法１１）；Ｒｔ  ３．６１分；Ｍ＋１  ５６９．５。
【０３９８】  また、同じような調製があったのは；
（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシ安息香酸
【０３９９】
【化６８】
2018510137.tif 000110
【０４００】４−ホルミル−３−メトキシ安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．７５分；ＥＳ＋５９９．４。
【０４０１】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシ安息香酸
【０４０２】
【化６９】
2018510137.tif 000111
【０４０３】４−ホルミル−２メトキシ安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．６１；ＥＳ＋５９９．４。
【０４０４】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸
【０４０５】
【化７０】
2018510137.tif 000112
【０４０６】２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．６４；ＥＳ＋５８７．３
【０４０７】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ安息香酸
【０４０８】
【化７１】
2018510137.tif 000113
【０４０９】  ３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．７０；ＥＳ＋５８７．４。
【０４１０】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３‐メチル安息香酸
【０４１１】
【化７２】
2018510137.tif 000114
【０４１２】４−ホルミル−３メチル安息香酸メチルから開始する
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．７０；ＥＳ＋５８７．４
【０４１３】  （Ｒ）−２−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）酢酸
【０４１４】
【化７３】
2018510137.tif 000115
【０４１５】２−（４−ホルミルフェニル）酢酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ  方法１２；Ｒｔ  ２．９３；ＥＳ＋５８３．４
【０４１６】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフロロメチル）安息香酸
【０４１７】
【化７４】
2018510137.tif 000116
【０４１８】３−トリフロロメチル−４−ホルミル安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．７９；ＥＳ＋６３７．３。
【０４１９】  ３−トリフロロメチル−４−ホルミル安息香酸メチルの合成
４−メチル−３トリフルオロメチル安息香酸（１．７１ｇ、８．３７ｍモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．１ｍモル）を添加し、反応混合物を、室温で５分間撹拌した。ヨードメタン（０．７８ｍＬ、１２．５ｍモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発して、４−メチル−３−トリフロロメチル安息香酸メチルを提供した。物質を、炭素テトラクロライド（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（２．７４ｇ、１５．４ｍモル）およびベンゾイルペルオキシド（触媒）で連続して処理し、８０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却できるようにし、水で希釈した。混合物を、疎水性フリットを介して注入し、溶媒を減圧蒸発させて、４−（ジブロモメチル）−３−トリフロロメチル安息香酸メチルを提供した。物質を、アセトン／水（２５ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解し、硝酸銀（２．３８ｇ、１４．０ｍモル）を加えた。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。セライトのパッドを介して、懸濁液を濾過し、濾過液を、酢酸エチルで希釈した。溶液を、水および食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および蒸発した。残留物を、アセトン／水（２５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、硝酸銀（２．３８ｇ、１４．０ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。セライトのパッドを介して懸濁液を濾過し、濾過液を酢酸エチルで希釈した。溶液を、水および食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ｉ−ヘキサン１００％からｉ−ヘキサン／酢酸エチル８：１まで）で精製して、表題化合物（０．５３７ｇ、３３％）を提供した。
【０４２０】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．４６−１０．４５（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。
【０４２１】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２、３−ジフルオロ安息香酸
【０４２２】
【化７５】
2018510137.tif 000117
【０４２３】２、３−ジフルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル（３−トリフロロメチル−４−ホルミル安息香酸メチルにつき記載のように製造）から開始した。
ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ギ酸＿水）；Ｒｔ  ３．６６；ＥＳ＋６０５／６０７。
【０４２４】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）、（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エトキシ安息香酸
【０４２５】
【化７６】
2018510137.tif 000118
【０４２６】３−エトキシ−４−ホルミル安息香酸エチルから開始した。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．７６；ＥＳ＋６１３．７。
【０４２７】  ３−エトキシ−４−ホルミル安息香酸エチルの合成。
４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ、６．０２ｍモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．１ｍモル）および沃化エチル（２．８２ｇ、１８．１ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間に分割した。有機抽出物を、食塩水（ｘ２）で洗浄し、疎水性フリットを介して注入し、溶媒を減圧で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ｉ−ヘキサン１００％からｉ−ヘキサン／酢酸エチル４：１まで）で精製して、表題化合物（１．４１ｇ、１００％）を提供した。
【０４２８】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２９】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−イソプロポキシ安息香酸
【０４３０】
【化７７】
2018510137.tif 000119
【０４３１】イソプロポキシ３−イソプロポキシ−４−ホルミル安息香酸（エチル３−エトキシ−４−ホルミル安息香酸として調製）から開始した。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．８２；ＥＳ＋６２７．６。
【０４３２】  （Ｒ）−６−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ニコチン酸
【０４３３】
【化７８】
2018510137.tif 000120
【０４３４】メチル６−ホルミルニコチネートから開始した。
ＬＣＭＳ  方法１２；Ｒｔ  ２．８３；ＥＳ＋５７０．４
【０４３５】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸
【０４３６】
【化７９】
2018510137.tif 000121
【０４３７】２−フルオロ−４−ホルミル−５メトキシ安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．６６；ＥＳ＋６１７．６。
【０４３８】  ２−フルオロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸メチルの合成。
２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸メチル（０．５７６ｇ、２．９１ｍモル）の炭素テトラクロライド（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（０．５７ｇ、３．２ｍモル）およびベンゾイルペルオキシド（ｃａｔ）を添加した。反応混合物を、７０℃で６時間加熱し、その後、冷却することができた。懸濁液を濾過し、濾過液を減圧で蒸発した。残留物をＤＣＭに溶解し、水、１Ｍの含水チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、有機相を、疎水性フリットを通して通過させた。濾過液を減圧で濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ｉ−ヘキサン１００％からｉ−ヘキサン／酢酸エチル４：１まで）で精製して、４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸メチル（０．５９１ｇ、２．１３ｍモル）を提供した。この物質を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジンＮ−オキシド（０．２０３ｇ、２．１３ｍモル）および銀（Ｉ）酸化物（０．２４７ｇ、１．０７ｍモル）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、フィルタパッドを、アセトニトリルで更に洗浄した。濾過液を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解させた。ＤＣＭ溶液を水で洗浄し、その後、疎水性フリットの中を通過させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ｉ−ヘキサン１００％からｉ−ヘキサン／酢酸エチル４：１まで）で精製して、表題化合物（０．２３０ｇ、３７％）を提供した。
【０４３９】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．４５−１０．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０４４０】  第三級ブチル（Ｒ）−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシン−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）カルバメート
【０４４１】
【化８０】
2018510137.tif 000122
【０４４２】２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒドから。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．５７分；ＥＳ＋５７０．４。
【０４４３】  第三級ブチル（Ｒ）−（４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシベンジル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）カルバメート
【０４４４】
【化８１】
2018510137.tif 000123
【０４４５】５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒドから。
ＬＣＭＳ  方法１２；Ｒｔ  ３．６０分；ＥＳ＋５８８．５。
【０４４６】  手順４Ａ
【０４４７】
【化８２】
2018510137.tif 000124
【０４４８】（Ｒ）−５−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリン酸
【０４４９】
【化８３】
2018510137.tif 000125
【０４５０】  第三級ブチル（Ｒ）−（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）カルバメート（ステップ２で２−ブロモ−５−ホルミルピリジンを用いた手順４に記載のように調製）（１．４７ｇ、２．１２ｍモル）の、トルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、蟻酸フェニル（１．０３ｇ、８．４７ｍモル）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン（０．２９４ｇ、０．２４ｍモル）を添加し、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２４ｍモル）を添加し、混合物を、窒素で１５分間脱ガスした。酢酸パラジウム（０．０５７ｇ、０．２５ｍモル）を添加し、混合物を、８０℃で１８時間加熱した。さらに、蟻酸フェニル（１．０３ｇ、８．４７ｍモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２９４ｇ、０．２４ｍモル）、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２４ｍモル）および酢酸パラジウム（０．０５７ｇ、０．２５ｍモル）を添加し、反応物を８０℃で２４時間さらに加熱した。反応混合物を、最初の量の約１／３まで減圧で蒸発させ、その後、酢酸エチルで希釈した。有機相を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％から酢酸エチル１００％まで）で精製し、重要な成分を提供した。この物質を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、添加の２Ｍ含水水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を添加した。含水物をエーテルで洗浄し、その後含水物をｐＨを５に調整した。含水物を、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、複合ＤＣＭ抽出物を、疎水性フリットを通して通過させ、減圧で蒸発させた。残留物を、エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０６４ｇ）の添加に続いて、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．２８２ｇ、３．００ｍモル）を添加した。反応混合物を、還流に加熱し、還流で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧で蒸発させて、表題化合物（０．３１４ｇ、２６％）を提供した。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．３７分；ＥＳ＋５７０．６
【０４５１】  この方法で調製されるものは；
（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【０４５２】
【化８４】
2018510137.tif 000126
【０４５３】４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから開始する。
ＬＣＭＳ  方法１２；Ｒｔ  ３．０２分；ＥＳ＋６５３．５。
【０４５４】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸
【０４５５】
【化８５】
2018510137.tif 000127
【０４５６】４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドから開始する。
ＬＣＭＳ  方法１２；Ｒｔ  ３．０２分；ＥＳ＋６５３．５。
【０４５７】  手順４Ｂ
【０４５８】
【化８６】
2018510137.tif 000128
【０４５９】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−クロロ安息香酸
【０４６０】
【化８７】
2018510137.tif 000129
【０４６１】  ステップ１；（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４６２】
【化８８】
2018510137.tif 000130
【０４６３】  （Ｒ）−５−（２−アジド−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンのエタノール（１２０ｍＬ）中の溶液に、チャコール上の１０％パラジウム（８．５ｇ）を添加した後、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（２１ｍＬ、１８６．９ｍモル）を添加し、反応混合物を、６０℃で１時間加熱した。反応物を、室温に冷却できるようにし、懸濁液を濾過させた。濾過ケークを、エタノールでさらに洗浄し、濾過液を減圧で蒸発させた。残留物を、ｉ−ヘキサンで粉末にし、濾過で固体を回収した後、真空下で乾燥させて、表題化合物（５．５５ｇ、８８％）を提供した。
【０４６４】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．２２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．２０（ｓ、３Ｈ）−０．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０４６５】  ステップ２；（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−クロロ安息香酸
【０４６６】
【化８９】
2018510137.tif 000131
【０４６７】表題化合物を、ステップ３および５を用いた調製４の場合のように調製した。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．７６；ＥＳ＋６０３．３／６０５．４。
【０４６８】  同じように調製されるものは；
（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−クロロ安息香酸
【０４６９】
【化９０】
2018510137.tif 000132
【０４７０】２−クロロ−４−ホルミル安息香酸メチルから開始する。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．７０；ＥＳ＋６０３．３／６０５．４。
【０４７１】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−メトキシ安息香酸
【０４７２】
【化９１】
2018510137.tif 000133
【０４７３】２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸フェニルから開始する。
ＬＣＭＳ  方法１１；Ｒｔ  ３．８８；ＥＳ＋６３３．５／６３５．６
【０４７４】  ２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸フェニルの合成。
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．５６ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．７３１ｇ、５．４８ｍモル）を添加し、反応混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、蟻酸フェニル（２ｍＬ、１８．３ｍモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．６４２ｇ、１．１１ｍモル）、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１３ｍモル）を添加し、混合物を、窒素で１５分間脱ガスした。酢酸パラジウム（０．１２２ｇ、０．５４ｍモル）を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧で、最初の量の約１／３に蒸発させ、その後、酢酸エチルで希釈した。有機相を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％から酢酸エチル１００％まで）で精製して、表題化合物（０．５５４ｇ、４２％）を提供した。
【０４７５】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０４７６】  手順５
（Ｒ）−４−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）安息香酸の調製
【０４７７】
【化９２】
2018510137.tif 000134
【０４７８】  ステップ１；（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（４−ヒドロキシフェネチル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４７９】
【化９３】
2018510137.tif 000135
【０４８０】  （Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．０５ｍモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物に、チラミン（１．４１ｇ、１０．２ｍモル）を添加した。混合物を、８０℃で１８時間加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、１０％含水硫酸水素カリウムおよび食塩水（ｘ２）で、連続して洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（２．５８ｇ、９３％）を提供した。
【０４８１】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．３０−９．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．１４−５．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）、−０．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０４８２】  ステップ２；（Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４−ヒドロキシフェネチル）カルバメート
【０４８３】
【化９４】
2018510137.tif 000136
【０４８４】  （Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（４−ヒドロキシフェネチル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６．０ｇ、１  １．０２ｍモル）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジ第三級ブチルジカーボネート（２．１８ｇ、１６．５ｍモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル３：２まで）で精製して、表題化合物（６．３０ｇ、８９％）を提供した。
【０４８５】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１００℃）；δ９．９４−９．９２（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、３Ｈ）−０．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０４８６】  ステップ３；（Ｒ）−４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルフォネート
【０４８７】
【化９５】
2018510137.tif 000137
【０４８８】  （Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４−ヒドロキシフェネチル）カルバメート（６．３ｇ、９．７８ｍモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の０℃冷却溶液に、トリエチルアミン（２．７２ｍＬ、１９．５６ｍモル）を添加した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（４．２１ｇ、１０．７６ｍモル）を添加し、混合物を、０℃で２時間撹拌した。冷却剤を除去し、２Ｍ含水水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（７．３ｇ、９６％）を提供した。
【０４８９】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１００℃）；δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、４Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、３Ｈ）−０．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０４９０】  ステップ４；（Ｒ）−フェニル４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸エステル
【０４９１】
【化９６】
2018510137.tif 000138
【０４９２】  （Ｒ）−４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルフォネート（７．２９ｇ、９．４ｍモル）のトルエン（７５ｍＬ）中溶液に、蟻酸フェニル（４ｍＬ、３７．５７ｍモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．３ｇ、２．２５ｍモル）、トリエチルアミン（２．６１ｍＬ、１８．８１ｍモル）を添加し、混合物を１５分間窒素で脱ガスさせた。酢酸パラジウム（０．２４２ｇ、１．１２ｍモル）を添加し、混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で最初の量の約１／３に蒸発させ、その後、酢酸エチルで希釈した。有機相を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％から酢酸エチルまで）で精製して、表題化合物（４．５ｇ、６４％）を提供した。
【０４９３】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１００℃）；δ９．９８−９．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ、８Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、−０．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０４９４】  ステップ５；（Ｒ）−４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸
【０４９５】
【化９７】
2018510137.tif 000139
【０４９６】  （Ｒ）−フェニル４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸エステル（４．５ｇ、６．０ｍモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ含水水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で、最初の量の半分に蒸発し、その後、水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、２Ｍ塩酸水溶液を用いて酸性化してｐＨ３とし、その後、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。複合有機相を、水、食塩水（２５ｍｌ）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（４ｇ、１００％）を提供した。物質を、次のステップで直接用いた。
【０４９７】  ステップ６；（Ｒ）−４−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）安息香酸
【０４９８】
【化９８】
2018510137.tif 000140
【０４９９】  （Ｒ）−４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸（４ｇ、５．９５ｍモル）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２ｇ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（３．２９ｍｌ，２９．７６ｍモル）を添加し、混合物を、８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物は、セライトを通して濾過させ、セライトをエタノールでさらに洗浄した。濾過液を減圧下で蒸発させ、表題化合物（３．５ｇ、１００％）を提供した。
【０５００】  手順６
（Ｒ）−第三級ブチル（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメートの調製
【０５０１】
【化９９】
2018510137.tif 000141
【０５０２】  ステップ１；（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０５０３】
【化１００】
2018510137.tif 000142
【０５０４】  （Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．３９ｇ、４．９０ｍモル）のＮＭＰ（４ｍＬ）中の混合物に、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタンアミン（５ｇ、２４．５ｍモル）を添加した。混合物を、８０℃で１８時間加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（ｘ２）および食塩水（ｘ２）で連続して洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ４０：１まで）で精製して、表題化合物（２．６５ｇ、８８％）を提供した。
【０５０５】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．１９−９．１５（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．１６（ｓ、２Ｈ）（５．１５−５．１０（ｍ、１Ｈ））３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、−０．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０５０６】  ステップ２；（Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【０５０７】
【化１０１】
2018510137.tif 000143
【０５０８】  （Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．６５ｇ、４．３３ｍモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジ第三級ブチルジカーボネート（１．１３ｇ、５．１８ｍモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ３０：１まで）で精製して、表題化合物（２．８３ｇ、９２％）を提供した。
【０５０９】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１００℃）；δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．２１（ｍ、９Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０−５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、１０Ｈ）、１．２２−１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）−０．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０５１０】  ステップ３；（Ｒ）−第三級ブチル（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート
【０５１１】
【化１０２】
2018510137.tif 000144
【０５１２】  （Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２．８０ｇ、４．３３ｍモル）のエタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｇ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（４．８６ｍＬ、４３．３ｍモル）を添加した。反応混合物を、還流で加熱し［配慮−ガスの活発な放出］、還流下で１時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題化合物（２．２６ｇ、９８％）を提供した。
【０５１３】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１００℃）；δ８．２６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．０、１４．３、１７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．４１（ｍ、１４Ｈ）、０．８７−０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）、−０．１４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１４】  （Ｒ）−第三級ブチル（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメートは、この方法によっても調製される。
【０５１５】
【化１０３】
2018510137.tif 000145
【０５１６】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、９０℃）；δ８．２６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２０−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．８７−０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）−０．１４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１７】  手順７
（Ｓ）−４−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸ヒドロクロリドの調製
【０５１８】
【化１０４】
2018510137.tif 000146
【０５１９】  ステップ１；（Ｓ）−第三級ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５２０】
【化１０５】
2018510137.tif 000147
【０５２１】  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸（１０．６９ｇ、４３．７７ｍモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、カリウム炭酸水素（８．７６ｇ、８７．５ｍモル）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。第三級ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ５に記載）（１６．１７ｇ、４３．７７ｍモル）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を６０℃で２７時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、含水炭酸水素ナトリウム（ｘ２）、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過液を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル２：３まで）で精製して、表題化合物（１３．４２ｇ、６９％）を提供した。
【０５２２】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．１０−０．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０５２３】  ステップ２；（Ｓ）−ピペリジン−４−イルメチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテートヒドロクロリド
【０５２４】
【化１０６】
2018510137.tif 000148
【０５２５】  （Ｓ）−第三級ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．０７ｇ、１６．０１ｍモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌジオキサン（４Ｍ、８０ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を、室温で１時間３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて、表題化合物（５．９ｇ、９７％）を提供した。
【０５２６】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６９−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０５２７】  ステップ３；（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート
【０５２８】
【化１０７】
2018510137.tif 000149
【０５２９】  （Ｓ）−ピペリジン−４−イルメチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテートヒドロクロリド（５．９ｇ、１５．６１ｍモル）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ベンズアルデヒド（２．３８ｍＬ、２３．４ｍモル）を添加し、３０℃で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６．６２ｇ、３１．２ｍモル）を添加し、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．６５ｇ、７．８ｍモル）をさらに添加し、混合物を３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸水素ナトリウムで急冷し、有機相を除去した。含水相を、ＤＣＭでさらに抽出した。複合有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／メタノール９：１まで）で精製して、表題化合物（１３．４２ｇ、６９％）を提供した。
【０５３０】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｑ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５３１】  ステップ４；（Ｓ）−第三級ブチル４−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸エステル
【０５３２】
【化１０８】
2018510137.tif 000150
【０５３３】  （Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート（１．２３ｇ、２．８４ｍモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．７８５ｇ、５．６９ｍモル）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステル（０．９２４ｇ、６．８３ｍモル）を添加し、反応混合物を、４０℃で８時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、含水炭酸水素ナトリウム（ｘ２）、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過液を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／メタノール７：３まで）で精製し、表題化合物（１．８９ｇ、１００％）を提供した。
【０５３４】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、１１Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．７４−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．１８−１．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０５３５】  ステップ５；（Ｓ）−４−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸ヒドロクロリド
【０５３６】
【化１０９】
2018510137.tif 000151
【０５３７】  （Ｓ）−第三級ブチル４−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸エステル（１．８９ｇ、３．０４ｍモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．８３ｇ、１００％）を提供した。
【０５３８】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．４、３．４Ｈｚ、６Ｈ）、６．９９−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．２４−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、１Ｈ）、２．９０−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５３９】  手順８
（Ｓ）−３−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸ヒドロクロリドの調製
【０５４０】
【化１１０】
2018510137.tif 000152
【０５４１】  表題化合物を、手順７のとおりに調製し、ステップ４で第三級ブチル３−（ブロモメチル）安息香酸エステルが第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。
【０５４２】  手順９
（Ｓ）−２−（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）酢酸ヒドロクロリドの調製
【０５４３】
【化１１１】
2018510137.tif 000153
【０５４４】  表題化合物を、手順７のとおりに調製し、ステップ４で第三級ブチルブロモ酢酸が第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。
【０５４５】  手順１０
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）酢酸ヒドロクロリドの調製
【０５４６】
【化１１２】
2018510137.tif 000154
【０５４７】  表題化合物を、手順７のとおりに調製し、ステップ４で、（実施例１、ステップ５に記載の通り）第三級ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが、第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。
【０５４８】  手順１１
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
【０５４９】
【化１１３】
2018510137.tif 000155
【０５５０】  ステップ１；（Ｓ）−第三級ブチル３−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５５１】
【化１１４】
2018510137.tif 000156
【０５５２】  表題化合物を、手順７のとおりに調製し、ステップ４で第三級ブチル３−（ブロモメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートが第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。
【０５５３】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．３５−７．２１（６Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．３、６．３Ｈｚ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．０６−３．８９（ｍ、６Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２２−１．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０５５４】  ステップ２；（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート２，２，２トリフルオロ酢酸塩
【０５５５】
【化１１５】
2018510137.tif 000157
【０５５６】  （Ｓ）−第三級ブチル３−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３８８ｇ、０．６５ｍモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、表題化合物を、以降のステップでさらに精製なしに用いた。
【０５５７】  手順１２
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートヒドロクロリドの調製
【０５５８】
【化１１６】
2018510137.tif 000158
【０５５９】  表題化合物を、手順７のとおりに調製し、ステップ４で第三級ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメートが第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。
【０５６０】  手順１３
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−アミノエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートヒドロクロリドの調製
【０５６１】
【化１１７】
2018510137.tif 000159
【０５６２】  表題化合物を、手順７にしたがって調製し、ステップ１で（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸が（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸に代わり、また、ステップ４で第三級ブチル（２−クロロエチル）カルバメートが第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。
【０５６３】  手順１４
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（２−アミノエチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートの調製
【０５６４】
【化１１８】
2018510137.tif 000160
【０５６５】  ステップ１；第三級ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５６６】
【化１１９】
2018510137.tif 000161
【０５６７】  第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．４ｇ、３４．６ｍモル）のエタノール（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．６ｇ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１９．６ｍＬ、１７３．２ｍモル）を添加した。反応混合物を、還流に２時間加熱した。セライトを通して懸濁液を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題製品（１５．５ｇ、１００％）を提供した。
【０５６８】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４１−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２１−１．０４（ｍ、１Ｈ）。
【０５６９】  ステップ２；第三級ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（（（トリフロロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）アセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５７０】
【化１２０】
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【０５７１】  表題化合物を、手順５ステップ３に記載のとおりに調製し、第三級ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが、（Ｒ）−第三級−ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４−ヒドロキシフェネチル）カルバメートに代わった。製品を、次のステップで直接用いた。
【０５７２】  ステップ３；ピペリジン−４−イルメチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（（（トリフロロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）酢酸塩ヒドロクロリド
【０５７３】
【化１２１】
2018510137.tif 000163
【０５７４】  表題化合物を、手順７ステップ２に記載のとおりに調製した。
【０５７５】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０５７６】  ステップ４；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（（（トリフロロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）酢酸塩
【０５７７】
【化１２２】
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【０５７８】  表題化合物を、手順７ステップ３に記載のとおりに調製した。
【０５７９】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．５２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ、１１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０５８０】  ステップ５；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０５８１】
【化１２３】
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【０５８２】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（（（トリフロロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）アセテート（１．５６ｇ、２．７７ｍモル）、カリウム第三級ブチルＮ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメート（０．７ｇ、２．７９ｍモル）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０９ｇ、０．４１ｍモル）、ルホス（ＲｕＰｈｏｓ）（０．３９ｇ、０．８３ｍモル）、および炭酸セシウム（２．９２ｇ、８．３ｍモル）の、トルエン／水（３０ｍＬ、３対１）中の混合物を、窒素で完全に脱ガスし、その後、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭと食塩水の間に分割した。有機相を、疎水性フリットを通して通過させ、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ヘキサン１００％から酢酸エチル１００％まで）で精製して、表題化合物（１．２１ｇ、７８％）を提供した。
【０５８３】  ステップ６：塩酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（２−アミノエチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０５８４】
【化１２４】
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【０５８５】  手順７ステップ２のとおり、表題化合物を調製した。
【０５８６】  手順１５
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−（３−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートジヒドロクロリドの調製
【０５８７】
【化１２５】
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【０５８８】  表題化合物を、手順７のとおり調製し、ステップ４で第三級ブチル（４−（ブロモメチル）ベンジル）カルバメートが、第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。
【０５８９】  実施例５
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート（化合物３１）
【０５９０】
【化１２６】
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【０５９１】  （Ｒ）−４−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．２３ｍモル）、および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍモル）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２９ｍモル）を添加し、混合物を、の室温で３０分間撹拌した。（５）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）アセテートヒドロクロリド（０．１１ｇ、０．１９ｍモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）の溶液で処理し、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（３１）を提供する。
【０５９２】  以下の化合物を、実施例４に記載のように調製し、そこでは、関連酸を適切なアミンに結合した。
【０５９３】
【表４２】
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【０５９４】
【表４３】
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【０５９５】
【表４４】
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【０５９６】
【表４５】
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【０５９７】
【表４６】
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【０５９８】
【表４７】
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【０５９９】
【表４８】
2018510137.tif 000175
【０６００】
【表４９】
2018510137.tif 000176
【０６０１】
【表５０】
2018510137.tif 000177
【０６０２】
【表５１】
2018510137.tif 000178
【０６０３】
【表５２】
2018510137.tif 000179
【０６０４】
【表５３】
2018510137.tif 000180
【０６０５】
【表５４】
2018510137.tif 000181
【０６０６】
【表５５】
2018510137.tif 000182
【０６０７】
【表５６】
2018510137.tif 000183
【０６０８】
【表５７】
2018510137.tif 000184
【０６０９】  実施例６
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート（化合物４３）
【０６１０】
【化１２７】
2018510137.tif 000185
【０６１１】  ステップ１；４−（クロロメチル）−Ｎ−（３、３−ジエトキシプロピル）ベンズアミド
【０６１２】
【化１２８】
2018510137.tif 000186
【０６１３】  ４−（クロロメチル）−ベンゾイルクロリド（１．１７ｇ、６．２１ｍモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、３，３−ジエトキシプロパン−１−アミン（０．９１４ｇ、６．２１ｍモル）の溶液およびトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．７７ｍモル）を、添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を、１Ｍ含水水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．８３ｇ、９９％）を提供した。
【０６１４】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６１５】  ステップ２；（２Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（４−（（３−エトキシ−３−プロポキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０６１６】
【化１２９】
2018510137.tif 000187
【０６１７】  表題化合物を、手順７ステップ４に記載のように調製し、４−（クロロメチル）と（３，３−ジエトキシプロピル）ベンズアミドが、第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。
【０６１８】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１１Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６１９】  ステップ３；（化合物４３）
表題化合物（４３）を、実施例１ステップ９に記載のように、調製した。
【０６２０】
【表５８】
2018510137.tif 000188
【０６２１】  実施例７
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート（化合物４４）
【０６２２】
【化１３０】
2018510137.tif 000189
【０６２３】  ステップ１；４−（クロロメチル）−Ｎ−（３，３−ジエトキシプロピル）ベンズアミド
【０６２４】
【化１３１】
2018510137.tif 000190
【０６２５】  ４−（クロロメチル）−ベンゾイルクロリド（１．１７ｇ、６．２１ｍモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、３，３−ジエトキシプロパン−１−アミン（０．９１４ｇ、６．２１ｍモル）およびトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．７７ｍモル）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を、１Ｍ含水水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．８３ｇ、９９％）を提供した。
【０６２６】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６２７】  ステップ２；（２Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（４−（（３−エトキシ−３−プロポキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０６２８】
【化１３２】
2018510137.tif 000191
【０６２９】  表題化合物を、手順７に記載のように調製し、ステップ１では（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸が（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸に代わり、ステップ４では４−（クロロメチル）と（３，３−ジエトキシプロピル）ベンズアミドが第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。
【０６３０】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１１Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６３１】  ステップ３；（化合物４４）
表題化合物４４を、実施例１ステップ９に記載のように調製した。
【０６３２】
【表５９】
2018510137.tif 000192
【０６３３】  実施例８
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（ベンジル（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（化合物４５）
【０６３４】
【化１３３】
2018510137.tif 000193
【０６３５】  ステップ１；Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−Ｎ−ベンジル−３−（クロロメチル）ベンズアミド
【０６３６】
【化１３４】
2018510137.tif 000194
【０６３７】  表題化合物を、実施例５ステップ１に記載のように調製し、Ｎ−ベンジル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンアミンが３，３−ジエトキシプロパン−１−アミンに代わり、３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドが４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドに代わった。
【０６３８】  ステップ２；（Ｓ）−３−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）（ベンジル）カルバモイル）ベンジル２−（３−（（３−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）（ベンジル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０６３９】
【化１３５】
2018510137.tif 000195
【０６４０】  表題化合物を、実施例４ステップ１に記載のように調製し、Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−Ｎ−ベンジル−３−（クロロメチル）ベンズアミドが２−（４−クロロブチル）−１，３−ジオキソランに代わった。
【０６４１】  ステップ３；（化合物４５）
表題化合物（４５）を、実施例４ステップ２〜ステップ４に記載のように調製した。
【０６４２】
【表６０】
2018510137.tif 000196
【０６４３】  実施例９
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−フェニルアセテートジホルメート（化合物４６）
【０６４４】
【化１３６】
2018510137.tif 000197
【０６４５】  ステップ１；４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）安息香酸メチル
【０６４６】
【化１３７】
2018510137.tif 000198
【０６４７】  ＤＭＦ（０．５０９ｍｌ）中の、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１ｇ、６．５７ｍモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．０４５ｇ、７．５６ｍモル）および２−（４−ブロモブチル）−１，３−ジオキソラン（１．６４９ｇ、７．８９ｍモル）の溶液を、添加した。混合物を、室温で終夜、最後まで撹拌した。混合物を、飽和ＮａＣｌ水（２５ｍｌ）に注入し、含水相を、ＤＣＭ（１０ｍｌｘ３）で抽出した。複合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ｎ−Ｈｅｘ１００％からＡｃＯＥｔ１００％まで）で精製した原料を与えて、４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）安息香酸メチル（１．６ｇ、５．７１ｍモル、収率８７％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０７分、２４９［（Ｍ＋Ｈ）−ＭｅＯＨ］＋、方法２。
【０６４８】  ステップ２；４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）安息香酸
【０６４９】
【化１３８】
2018510137.tif 000199
【０６５０】  ４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）安息香酸メチル（１．１３ｇ、４．０３ｍモル）のＴＨＦ（２４ｍｌ、２９３ｍモル）中の溶液と、ＬｉＯＨ  １Ｍ（１．２０９ｍｌ、１．２０９ｍモル）とを、添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＬｉＯＨ１Ｍ（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を週末にかけて室温で最後まで撹拌した。ｐＨ＝６〜７となるようＮａＨＣＯ３を添加し、含水相をＡｃＯＥｔ（１０ｍｌのｘ３）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、さらに精製なしで次のステップに用いる原料を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８６分、２６７［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。
【０６５１】  ステップ３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−オキソ−２−フェニルアセテート
【０６５２】
【化１３９】
2018510137.tif 000200
【０６５３】  ＤＣＭ（２５ｍｌ、３８９ｍモル）、塩化オキサリル（０．８１６ｍｌ、９．３３ｍモル）中の２−オキソ−２−フェニル酢酸（１ｇ、６．６６ｍモル）の溶液に、液滴を室温で添加し、混合物を２０分間撹拌した。その後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オル（０．８４７ｇ、６．６６ｍモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３０ｍｌＸ３）で洗浄した。有機層を真空で蒸発させて、次のステップのために更に精製なしに用いられる油性原料として、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−オキソ−２−フェニルアセテート（８７０ｍｇ、３．３６ｍモル、収率５０．４％）が与えられた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．３７分、２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０６５４】  ステップ４；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０６５５】
【化１４０】
2018510137.tif 000201
【０６５６】  （Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−オキソ−２−フェニルアセテート（９６０ｍｇ、３．７０ｍモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ，２４４ｍモル）中の−１５度の溶液に、ＴＨＦ（３．７０ｍｌ、３．７０ｍモル）中の（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド１Ｍを滴下状に添加し、混合物を０度で１５分間撹拌した後、室温に暖めることができ、室温で３時間撹拌した。反応物を、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）の付加により急冷し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分割した。有機層を、水で２回、飽和ＮａＣ１で１回、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、不シリル化化合物を与えた。原料を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、ジ第三級ブチルジカーボネート（１．１１７ｍｌ、４．８１ｍモル）、ＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７４０ｍモル）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８３８ｍｌ、４．８１ｍモル）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭを真空で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＨ１／１へ）で精製した原料を与えて、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（５８０ｍｇ、１．２８２ｍモル、収率３４．６％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６４分、４５４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０６５７】  ステップ５；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートジヒドロクロリド
【０６５８】
【化１４１】
2018510137.tif 000202
【０６５９】  （Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（５００ｍｇ、１．１０５ｍモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液を、ジオキサン（１ｍｌ、３２．９ｍモル）中のＨＣｌ４Ｍに添加し、混合物を室温で２時間撹拌させた。溶媒を、真空で蒸発して、次のステップのために更に精製なしに用いられる（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルを与える２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートジヒドロクロリド（４９３ｍｇ、１．１６０ｍモル、収率１０５％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５０分、４２６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。
【０６６０】  ステップ６；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０６６１】
【化１４２】
2018510137.tif 000203
【０６６２】  ＤＭＦ（５ｍｌ）、ＨＡＴＵ（５０４ｍｇ、１．３２６ｍモル）およびＤＩＰＥＡ（２１２μｌ、１．２１５ｍモル）中の４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）安息香酸（３２４ｍｇ、１．２１５ｍモル）の溶液を、添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８６μｌ、２．２１０ｍモル）中の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートジヒドロクロリド（４７０ｍｇ、１．１０５ｍモル）を、混合物に添加し、進行中室温で撹拌した。混合物を、逆相クロマトグラフィ（Ｃ−１８シリカゲル、溶離剤：１００％Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％から１００％Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ５／９５＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％まで）により精製して、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（２７２ｍｇ、０．４５３ｍモル、収率４１．０％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７２分、６０１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０６６３】  ステップ７；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（４−（（５−オキソペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−フェニルアセテート
【０６６４】
【化１４３】
2018510137.tif 000204
【０６６５】  （Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（２７２ｍｇ、０．４５３ｍモル）の、アセトニトリル（５．７２３ｍｌ）、ＨＣｌ  ２Ｍ（５．６ｍｌ、１１．３２ｍモル）中の溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加してｐＨ＝８とし、含水相をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌＸ２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発して、次のステップのために更に精製なしに用いられる表題化合物（１９５ｍｇ、０．３５０ｍモル、収率７７％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６７分、５５７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０６６６】  ステップ８；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０６６７】
【化１４４】
2018510137.tif 000205
【０６６８】  １／１ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（４ｍｌ）溶液中の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（４−（（５−オキソペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−フェニルアセテート（１９５ｍｇ、０．３５０ｍモル）の溶液、（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２２３ｍｇ、０．５２５ｍモル）および酢酸（０．０４０ｍｌ、０．７０１ｍモル）を、添加した。その後、硫酸ナトリウムのスパーテルを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３７１ｍｇ、１．７５２ｍモル）を混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ  ２Ｍ（２ｍｌ）を添加し、混合物を濾過して真空で蒸発させて、逆相クロマトグラフィ（Ｃ−１８シリカゲル、溶離剤：１００％Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％から１００％Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ  ５／９５＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％まで）により精製された原料を与え、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（１５０ｍｇ、０．１５５ｍモル、収率４４．４％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４３分、９６６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０６６９】  ステップ９；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０６７０】
【化１４５】
2018510137.tif 000206
【０６７１】  （Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（１５０ｍｇ、０．１５５ｍモル）およびＰｄ−Ｃ５％エンゲルハルト（５０％水）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を、セライトの小パッドで濾過し、濾過液を減圧下で乾燥させて、表題化合物（７０ｍｇ、０．０８０ｍモル、収率５１．５％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１７分、８７６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
【０６７２】  ステップ１０（化合物４６）
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（７０ｍｇ、０．０８０ｍモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液、ジオキサン（８００μｌ、３．２０ｍモル）中のＨＣｌ  ４Ｍを、添加し、混合物を室温で６時間撹拌し、終夜−４度に保持し、その後、再び室温で６時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、真空下で２回除去し、その後残留溶媒を加温なしに減圧下で蒸発させて、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製された原料を与え、表題化合物（４６）（１２ｍｇ、０．０１４ｍモル、収率１７．５９％）を提供した。
【０６７３】
【表６１】
2018510137.tif 000207
【０６７４】  実施例１０
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニルアセテートジホルメート（化合物４７）
【０６７５】
【化１４６】
2018510137.tif 000208
【０６７６】  ステップ１；メチル２−（３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート
【０６７７】
【化１４７】
2018510137.tif 000209
【０６７８】  ドライＴＨＦ１３３ｍＬ中のメチル２−オキソ−２−フェニルアセテート（４．９ｍＬ、３４．７ｍモル）の溶液を、滴下状に−２０℃で添加し、ＴＨＦ（４０．０ｍモル）中の１Ｍ（３−（ジエトキシメチル）フェニル）のマグネシウムブロミド４０ｍＬを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の付加により急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、含水飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、減圧下蒸発させ；残留物を、２ＭのＨＣｌ水２０ｍＬおよびＭｅＣＮ２０ｍＬの混合物に溶解した。反応物を、室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＥｔおよび１ＭのＨＣｌ水で希釈し、有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発の後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ヘキサンからＡｃＯＥｔ／ヘキサン６／４まで）により精製して、表題化合物（６．８ｇ、２５．２ｍモル、収率７５％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８９分、２５３．１［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。ａ２０１４０９１１＿０６。
【０６７９】  ステップ２；３−（１−ヒドロキシ２−メトキシ−２オキソ１−フェニルエチル）安息香酸
【０６８０】
【化１４８】
2018510137.tif 000210
【０６８１】  メチル２−（３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（３．８ｇ、１４．０６ｍモル）、Ｋ２Ｈ２ＰＯ４（３．８３ｇ、２８．１ｍモル）、２‐メチル‐２‐ブテン（１４．８９ｍｌ、１４１ｍモル）およびＮａＣｌＯ２（２．５４ｇ、２８．１ｍモル）を、３６ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／水１／１に、０℃から室温まで４時間反応させた。反応物を、１ＭのＨＣｌ水の付加により、ｐＨ６〜７になるまで急冷し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。原料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ１００％±０．２％ＡｃＯＨからＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ８０／２０＋０．２％ＡｃＯＨまで）に付託し、表題化合物（４．１ｇ）を提供した。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップで用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７９分、２６９．２［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。
【０６８２】  ステップ３；メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−オキソブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニルアセテート
【０６８３】
【化１４９】
2018510137.tif 000211
【０６８４】  ３−（１−ヒドロキシ２−メトキシ−２オキソ１−フェニルエチル）安息香酸２（２．６ｇ、９．０８ｍモル）およびＨＡＴＵ（３．４５ｇ、９．０８ｍモル）を、０℃で３０分反応させ、その後、４，４−ジエトキシブタン−１−アミン（２．３５４ｍｌ、１３．６２ｍモル）およびＤＩＥＡ（２．３７９ｍｌ、１３．６２ｍモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、１ＭのＨＣｌ水１００ｍＬの付加により急冷し、室温で１時間撹拌し、その後ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾燥させた。粗油を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ヘキサンからＡｃＯＥｔまで）で精製して、表題化合物（２ｇ、５．６３ｍモル、収率６２．０％）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップで用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７３分、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。
【０６８５】  ステップ４；２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル
【０６８６】
【化１５０】
2018510137.tif 000212
【０６８７】  １（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．３９０ｇ、５．６３ｍモル）、および、２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−オキソブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸メチル（２ｇ、５．６３ｍモル）を、３０ｍＬのＤＣＭ中で、Ｎａ２ＳＯ４のスパーテル先端で、室温で１０分反応させ、０．３ｍＬのＡｃＯＨおよびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２．３９ｇ、１１．３０ｍｍ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌させた。反応物を濾過し、最初の量の半分に乾燥し、１０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４６ｇ、１１．３０ｍモル）を添加した。混合物を、室温で０．５時間、活発に撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾燥した。原料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭからＡｃＯＥｔまで）で精製して、表題化合物（０．９ｇ、１．０４２ｍモル、収率１８．５１％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５６分、８６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。
【０６８８】  ステップ５；２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０６８９】
【化１５１】
2018510137.tif 000213
【０６９０】  ２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（０．９ｇ、１．０４２ｍモル）およびＬｉＯＨ（０．１２５ｇ、５．２１ｍモル）を、ＴＨＦ／水が１／１の７ｍＬ中で、室温で１時間反応させた。反応物を、０．１ＭのＨＣｌ水の付加により急冷し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を、０．１ＭのＨＣｌ水で２回、飽和ＮａＣｌ水で１回、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾燥して、表題化合物（８６９ｍｇ、１．０２２ｍモル、収率９８％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５０分、８５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。
【０６９１】  ステップ６；４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０６９２】
【化１５２】
2018510137.tif 000214
【０６９３】  ピペリジン−４−イルメタノール（５．２ｇ、４５．１ｍモル）を、ＴＨＦ６０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３水６０ｍＬ中に溶解し、その後、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）炭酸ベンジル（１１．２５ｇ、４５．１ｍモル）を部分的に添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔと水の間に分割し、ＨＣｌ水１Ｍで２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１０．７７ｇ、４３．２ｍモル、収率９６％）を提供した。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップで用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８０分、２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。
【０６９４】  ステップ７；４−（（２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０６９５】
【化１５３】
2018510137.tif 000215
【０６９６】  ２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（４００ｍｇ、０．４７１ｍモル）、および、ＣＤＩ（２２９ｍｇ、１．４１２ｍモル）を、室温で３０分反応させ、その後、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４６９ｍｇ、１．８８２ｍモル）を添加し、反応物を、６０℃で２時間撹拌させ、終夜室温で撹拌させた。原料を、飽和ＮａＨＣＯ３水とＡｃＯＥｔの間に分割し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。原料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭからＡｃＯＥｔまで）で精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、０．１０２ｍモル、収率２１．６２％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６８分、１０８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。
【０６９７】  ステップ８；４−イルメチル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸蟻酸ピペリジン
【０６９８】
【化１５４】
2018510137.tif 000216
【０６９９】  ４−（（２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１１０ｍｇ、０．１０２ｍモル）を、ＭｅＯＨ  １ｍＬに溶解し、ＨＣＯＯＨ  ７．８０μｌ、Ｐｄ−Ｃ水分１０％（１０．８３ｍｇ、５．０９μモル）を添加し、室温で３時間、水素バルーン圧下で水素化した。反応混合物を濾過し、縮小して乾燥させて、表題化合物（１２０ｍｇ）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９４分、８５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７００】  ステップ９；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７０１】
【化１５５】
2018510137.tif 000217
【０７０２】ピペリジン−４−イルメチル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸蟻酸ピペリジン（９２ｍｇ、０．１０２ｍモル）およびベンズアルデヒド（１３．４５μｌ、０．１３２ｍモル）を、ＤＣＭ１  ｍＬ中に溶解して、室温で１時間撹拌し、その後ＡｃＯＨ７．５８μｌおよびＮａ（ＯＡｃ）３Ｈ（２８．１ｍｇ、０．１３２ｍモル）を溶解し、混合物を室温で終夜撹拌した。さらに、アルデヒドの１モル当量およびＮａ（ＯＡｃ）３Ｈが、反応を完成に至らせることが必要であった。反応混合物を、ＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３水の間に分割し、飽和ＮａＨＣＯ３水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０４分、９４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７０３】  ステップ１０；（化合物４７）
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１００ｍｇ、０．１０６ｍモル）を、ＭｅＣＮ０．５ｍＬ中に溶解し、５ＭのＨＣｌ水２ｍＬを加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、反転相フラッシュクロマトグラフィ（Ｃ１８シリカゲル、溶離剤：Ａ１００％からＢ１００％まで、Ａ：水／ＭｅＣＮ  ９５／５＋０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ／水５／５＋０．１％ＨＣＯＯＨ）に付託して、表題化合物（４７）（６８ｍｇ、０．０８２ｍモル、収率７８％）を提供した。
【０７０４】
【表６２】
2018510137.tif 000218
【０７０５】  実施例１１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物４８）
【０７０６】
【化１５６】
2018510137.tif 000219
【０７０７】  ステップ１；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７０８】
【化１５７】
2018510137.tif 000220
【０７０９】  実施例１０に記載されるような２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸、ステップ５（１５０ｍｇ、０．１７６ｍモル）、およびＣＤＩ（５７．２ｍｇ、０．３５３ｍモル）を、室温で３０分反応させ、その後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オル（６７．３ｍｇ、０．５２９ｍモル）を添加し、反応物を終夜撹拌した。原料を、飽和ＮａＨＣＯ３水とＡｃＯＥｔの間に分割し、有機層を、水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に乾燥させ、蒸発乾燥させた。得られた原料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＡｃＯＥｔ１００％からＡｃＯＥｔ１００％／７Ｎ  ＮＨ３が９／１まで）に付託して、表題化合物（９３ｍｇ、０．０９７ｍモル、収率５４．９％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１３分、９５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７１０】  ステップ２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸蟻酸エステル
【０７１１】
【化１５８】
2018510137.tif 000221
【０７１２】  （Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．０９４ｍモル）、Ｐｄ／Ｃ（９．９８ｍｇ、４．６９μモル）、およびＨＣＯＯＨ（７．２０μｌ、０．１８８ｍモル）を、ＭｅＯＨ０．９４ｍＬに溶解し、Ｈ２のバルーン圧下で、完全な脱ベンジルまで、室温で２時間水素化した。反応混合物を、ＰＴＦＥ膜で濾過し、蒸発乾燥して、表題化合物（９５ｍｇ）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９５分、８６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７１３】  ステップ３；（化合物４８）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０の化合物と同様に作製（８６ｍｇ、０．０９４ｍモル）して、表題化合物（４８）（６０ｍｇ、０．０８０ｍモル、収率８５％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．３０分（４３．２％）−３．３２分（５６．８％）、６５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法５
【０７１４】
【表６３】
2018510137.tif 000222
【０７１５】  実施例１２
（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物４９）
【０７１６】
【化１５９】
2018510137.tif 000223
【０７１７】  ステップ１；（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７１８】
【化１６０】
2018510137.tif 000224
【０７１９】  表題化合物を、実施例１１ステップ１と同様に、２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１５０ｍｇ、０．１７６ｍモル）から作製して、所望の製品（９３ｍｇ、０．１００ｍモル、収率５６．５％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１２分、９３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７２０】ステップ２；（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７２１】
【化１６１】
2018510137.tif 000225
【０７２２】  表題化合物を、実施例１１ステップ２と同様に、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．０９２ｍモル）、Ｐｄ−Ｃ水分１０％（９．７８ｍｇ、４．６０μモル）およびＨＣＯＯＨ（７．０５μｌ、０．１８４ｍモル）から作製し、所望の製品（９０ｍｇ）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９３分、８４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７２３】  ステップ３；（化合物４９）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０の化合物と同様に、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸蟻酸エステル（９０ｍｇ、０．１０１ｍモル）から作製して、所望の化合物（４０ｍｇ、０．０５５ｍモル、収率５４．８％）を与えた。
【０７２４】
【表６４】
2018510137.tif 000226
【０７２５】  実施例１３
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物５０）
【０７２６】
【化１６２】
2018510137.tif 000227
【０７２７】ステップ１；メチル２−（３−（（３−第三級−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルボニル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７２８】
【化１６３】
2018510137.tif 000228
【０７２９】  実施例１０ステップ２で得られた３−（１−ヒドロキシ２−メトキシ−２オキソ１−フェニルエチル）安息香酸（５００ｍｇ、１．７４７ｍモル）およびＴＢＴＵ（５６１ｍｇ、１．７４７ｍモル）を、５ｍＬ  ＤＭＦ中に室温で５分反応させ、その後、ＤＩＥＡ（０．３０５ｍｌ、１．７４７ｍモル）および第三級ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（３３５ｍｇ、１．９２１ｍモル）を添加し、混合物を、室温で３０分間撹拌させた。
反応物を、０．５ＭＨＣｌ水とＡｃＯＥｔの間に分割し、有機相を、０．５ＭＨＣｌ水で３回、飽和ＮａＨＣＯ３水で１回、飽和ＮａＣｌ水で１回、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、表題化合物（０．７８ｇ、１．７６３ｍモル、定量収率）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９９分、４６５［Ｍ＋Ｎａ］＋、方法１。
【０７３０】  ステップ２；２−（３−（（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７３１】
【化１６４】
2018510137.tif 000229
【０７３２】  ２−（３−（（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（０．７７ｇ、１．７４０ｍモル）およびＬｉＯＨ（０．２０８ｇ、８．７０ｍモル）を、１１ｍＬのＴＨＦ／水１／１に室温で１時間反応させ、反応物を、０．５ＭのＨＣｌ水の付加により急冷し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させて、表題化合物（０．６１ｇ、１．４２４ｍモル、収率８２％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８６分、４５１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、方法１。
【０７３３】  ステップ３；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７３４】
【化１６５】
2018510137.tif 000230
【０７３５】  ２−（３−（（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（３００ｍｇ、０．７００ｍモル）およびＣＤＩ（２２７ｍｇ、１．４００ｍモル）を、ＤＭＦ４．７ｍＬ内に室温で５分間反応させ、その後（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（４３１ｍｇ、２．１００ｍモル）を添加し、混合物を４５℃で終夜撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３とＡｃＯＥｔの間に分割し、蒸発後に有機相を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＡｃＯＥｔ１００％からＭｅＯＨ中のＡｃＯＥｔ／ＮＨ３  ７Ｎ  ８０／２０まで）に付託して、表題化合物（３１０ｍｇ、０．５０３ｍモル、収率７１．９％）を提供した。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７５分、６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７３６】  ステップ４；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７３７】
【化１６６】
2018510137.tif 000231
【０７３８】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（３１０ｍｇ、０．５０３ｍモル）を、２．５ｍＬのジオキサンでさらに希釈した４Ｍ  ＨＣｌジオキサン（８．００ｍモル）中で、室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で乾燥させ、残留物をＥｔ２Ｏ中で粉末させて、表題化合物（０．２２ｇ、０．３７４ｍモル、収率７４．２％）を与え、これは、さらに精製なしに次のステップに用いる。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．３８分、５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７３９】  ステップ５；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）−カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７４０】
【化１６７】
2018510137.tif 000232
【０７４１】  手順４ステップ１〜５で得られた（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸（６３ｍｇ、０．１１１ｍモル）およびＴＢＴＵ（３５．６ｍｇ、０．１１１ｍモル）を、１．１ｍＬ  ＤＭＦ中で５分間反応させ、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ジホルメート（８５ｍｇ、０．１４４ｍモル）およびＤＩＥＡ（５８．０μｌ、０．３３２ｍモル）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌させた。反応物を、ＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分割し、水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。得られた原料（１１０ｍｇ、０．１０３ｍモル、収率９３％）を、さらに精製なしに次のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０６分、１０６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７４２】  ステップ６；（化合物５０）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０の化合物と同様に、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１０８ｍｇ、０．１０１ｍモル）から作製して、表題化合物（５０）（２２ｍｇ、０．０２３ｍモル、収率２３．０１％）を与えた。
【０７４３】
【表６５】
2018510137.tif 000233
【０７４４】  実施例１４
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物５１）
【０７４５】
【化１６８】
2018510137.tif 000234
【０７４６】  ステップ１；メチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（）
【０７４７】
【化１６９】
2018510137.tif 000235
【０７４８】  ３５０ｍＬのＴＨＦの中のメチル２−オキソ−２−フェニル酢酸（１２．８３ｍｌ、９１ｍモル）溶液を、ＴＨＦ内の（４−（ベンジルオキシ）フェニル）のマグネシウムブロミド（１００ｍモル）の１Ｍ溶液１００ｍＬ中に、０℃３０分間滴下状に添加し、室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＥｔと飽和ＮａＣｌ水の間に分割し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。残留物を、Ｅｔ２Ｏ中で結晶化させて、表題化合物（１５ｇ、４３．１ｍモル、収率４７．４％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２４分、３３１．２［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。
【０７４９】  ステップ２；メチル２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸
【０７５０】
【化１７０】
2018510137.tif 000236
【０７５１】  ２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（５ｇ、１４．３５ｍモル）を、混合物エタノール／ＡｃＯＥｔ  ６／４  １００ｍＬ中に溶解し、Ｐｄ−Ｃ水分５％（３．０５ｇ、０．７１８ｍモル）に添加し、２５ｐｓｉの水素下で室温２時間撹拌した。反応混合物を、ＰＴＦＥ膜で濾過し、蒸発乾燥させて、ｉＰｒ２Ｏ中に再結晶した原料を与え、表題化合物を提供した（２．９５ｇ、１１．４３ｍモル、収率７９．６％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７６分、２４１．１［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。
【０７５２】  ステップ３；２−（４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（３４３−２８−１）
【０７５３】
【化１７１】
2018510137.tif 000237
【０７５４】  ２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸メチル（１ｇ、３．８７ｍモル）および２−（４−ブロモブチル）−１，３−ジオキソラン（０．６１６ｍｌ、４．０７ｍモル）を、１５．５ｍＬ中で、８０℃で８時間及び室温終夜、反応させた。反応混合物を、水とＡｃＯＥｔの間に分割し、水で２回、飽和ＮａＣｌ水で１回、洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾燥し、表題化合物（１．５４ｇ、３．９９ｍモル、収率１０３％）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１２分、３６９．３［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。
【０７５５】  ステップ４；２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−オキソペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸メチル
【０７５６】
【化１７２】
2018510137.tif 000238
【０７５７】  ２−（４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１．５０ｇ、３．８８ｍモル）を、ＡＣＮ／１Ｍ  ＨＣｌ水の混合物１９．４ｍＬ中に溶解し、室温で６時間撹拌した。反応物を、ＡｃＯＥｔ内で分割し、水で３回、飽和ＮａＣｌ水で１回、洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾燥させて、表題化合物（１．１２ｇ、３．２７ｍモル、収率８４％）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０４分、３２５．２［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。
【０７５８】  ステップ５；２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル
【０７５９】
【化１７３】
2018510137.tif 000239
【０７６０】  （Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．６３７ｇ、３．８６ｍモル）および２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−オキソペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸メチル（１．１０ｇ、３．２１ｍモル）を、Ｎａ２ＳＯ４のスパーテル先端とともに、ＤＣＭ１６ｍＬ中で室温１時間反応させ、その後、ＡｃＯＨ（０．１８４ｍｌ、３．２１ｍモル）およびＮａ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．３６２ｇ、６．４３ｍモル）を順番に添加し、混合物を室温で３時間撹拌させた。反応物を、ＴＥＡ（０．４４８ｍｌ、３．２１ｍモル）およびジ第三級ブチルジカーボネート（０．７４６ｍｌ、３．２１ｍモル）の付加の前に、０℃に冷却し、その後、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を、ＡｃＯＥｔで分割し、ＨＣｌ水０．２Ｍで３回、水で２回、飽和ＮａＣｌ水で１回、洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル−溶離剤：ヘキサンからヘキサン／ＴＨＦまで）により精製後の原料を与え、表題化合物（１．３３ｇ、１．５６３ｍモル、収率４８．６％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．７８分、８７３．７［Ｍ＋Ｎａ］＋、方法２。
【０７６１】  ステップ６；２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７６２】
【化１７４】
2018510137.tif 000240
【０７６３】  表題化合物を、実施例１０ステップ５と同様に、２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１．３３ｇ、１．５６３ｍモル）およびＬｉＯＨ（０．１８７ｇ、７．８１ｍモル）から作製し、所望の製品（１．１ｇ、１．３１４ｍモル、収率８４％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６８分、８３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。２０１４１１０６  １６
【０７６４】  ステップ７；４−（（２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０７６５】
【化１７５】
2018510137.tif 000241
【０７６６】  表題化合物を、実施例１０ステップ７の化合物と同様に、２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（２００ｍｇ、０．２３９ｍモル）から作製して、所望の製品（９８ｍｇ、０．０９２ｍモル、収率３８．４％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．２５分、１０６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
【０７６７】  ステップ８；４−イルメチル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ピペリジン
【０７６８】
【化１７６】
2018510137.tif 000242
【０７６９】  表題化合物は、実施例１０（ステップ８）と同様の手段で、４−（（２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（９８ｍｇ、０．０９２ｍモル）、Ｐｄ−Ｃ水分１０％（９．７６ｍｇ、４．５９μモル）、およびＨＣＯＯＨ（７．０４μｌ、０．１８３ｍモル）から作製して、所望の製品（７３ｍｇ、０．０８２ｍモル、収率８９％）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０８分、８４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７７０】  ステップ９；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７７１】
【化１７７】
2018510137.tif 000243
【０７７２】  表題化合物を、実施例１０ステップ９と同様の手段で、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（７３ｍｇ、０．０８２ｍモル）、ＡｃＯＨ（９．３９μｌ、０．１６４ｍモル）およびＮａ（ＯＡｃ）３Ｈ（５２．１ｍｇ、０．２４６ｍモル）から、作製した。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１７分、９３４．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７７３】  ステップ１０；（化合物５１）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０と同様の手段で、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（７７ｍｇ、０．０８２ｍモル）から作製して、表題製品（５１）（２８ｍｇ、０．０３７ｍモル、収率４４．４％）を与えた。
【０７７４】
【表６６】
2018510137.tif 000244
【０７７５】  実施例１５
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物５２）
【０７７６】
【化１７８】
2018510137.tif 000245
【０７７７】  ステップ１；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７７８】
【化１７９】
2018510137.tif 000246
【０７７９】  表題化合物を、実施例１４ステップ７と同様に作製して、所望の製品（１３８ｍｇ、０．１４６ｍモル、収率８１％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２７分、９４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７８０】  ステップ２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７８１】
【化１８０】
2018510137.tif 000247
【０７８２】  表題化合物を、実施例１４ステップ８と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１３８ｍｇ、０．１４６ｍモル）、Ｐｄ−Ｃ水分１０％（１５．５２ｍｇ、７．２９μモル）、およびＨＣＯＯＨ（１１．１９μｌ、０．２９２ｍモル）から作製して、所望の製品（１５０ｍｇ）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０９分、８５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７８３】  ステップ３；（化合物５２）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０の化合物と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸蟻酸エステル（１３２ｍｇ、０．１４６ｍモル）から作製して、表題製品（５２）（６８ｍｇ、０．０９９ｍモル、収率６７．６％）を与えた。
【０７８４】
【表６７】
2018510137.tif 000248
【０７８５】  実施例１６
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物５３）
【０７８６】
【化１８１】
2018510137.tif 000249
【０７８７】  ステップ１；２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル
【０７８８】
【化１８２】
2018510137.tif 000250
【０７８９】  実施例１４ステップ２のように得られた２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、１．９３６ｍモル）、第三級ブチル４−（ブロモメチル）ベンジルカルバメート（０．５８１ｇ、１．９３６ｍモル）、およびＫ２ＣＯ３（０．２６８ｇ、１．９３６ｍモル）を、ＤＭＦ９．７ｍＬ中で、８０℃で３時間反応させた。反応物を、水とＡｃＯＥｔの間で分割し、水および飽和ＮａＣｌ水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶離剤：ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ５０／５０まで）で精製して、表題化合物（１．４２ｇ、９３％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３０分、４６０．０［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法２。
【０７９０】  ステップ２；２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７９１】
【化１８３】
2018510137.tif 000251
【０７９２】  表題化合物を、実施例１０ステップ５と同様に、２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（０．６５ｇ、１．３６１ｍモル）、およびＬｉＯＨ（０．１６３ｇ、６．８１ｍモル）から作製して、所望の製品（６７３ｍｇ、１．４５２ｍモル、収率１０７％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２８分、４４６．０［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法４。
【０７９３】  ステップ３；２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０７９４】
【化１８４】
2018510137.tif 000252
【０７９５】  表題中間体を、実施例１０ステップ７の化合物と同様に、２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（６３０ｍｇ、１．３５９ｍモル）、ＣＤＩ（６６１ｍｇ、４．０８ｍモル）、および（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（１１１６ｍｇ、５．４４ｍモル）から作製し、所望の製品（５２０ｍｇ、０．７９９ｍモル、収率５８．８％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９２分、６５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７９６】  ステップ４；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ビスヒドロクロリド
【０７９７】
【化１８５】
2018510137.tif 000253
【０７９８】  表題化合物を、実施例１０ステップ１０と同様に、２（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（５２０ｍｇ、０．７９９ｍモル）から作製して、表題化合物（３５７ｍｇ、０．５７２ｍモル、収率７１．６％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．４９分、５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０７９９】  ステップ５；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８００】
【化１８６】
2018510137.tif 000254
【０８０１】  手順４ステップ１〜５に記載のように得られた（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．２６４ｍモル）、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ビスヒドロクロリド（１６４ｍｇ、０．２６４ｍモル）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−１−オル（４６．３ｍｇ、０．３４３ｍモル）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍモル）、および、ＤＩＥＡ（０．１３８ｍｌ、０．７９１ｍモル）を、ＤＭＦ３ｍＬ中で５分間撹拌させた後、ＥＤＣ（６５．７ｍｇ、０．３４３ｍモル）を添加し、混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水とＡｃＯＥｔの間に分割し、有機層を、水および飽和ＮａＣｌ水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させて、原料（２９２ｍｇ）を与えた。得られた原料を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１４分、１１０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０８０２】  ステップ６；（化合物５３）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０と同様に、１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（２９０ｍｇ、０．２６３ｍモル）から作製して、表題製品（５３）（６２ｍｇ、０．０６３ｍモル、収率２４．０５％）を与えた。
【０８０３】
【表６８】
2018510137.tif 000255
【０８０４】  実施例１７
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−フェニル酢酸ビスヒドロクロリド（化合物５４）
【０８０５】
【化１８７】
2018510137.tif 000256
【０８０６】  ステップ１；メチル２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８０７】
【化１８８】
2018510137.tif 000257
【０８０８】  メチル２−オキソ−２−フェニル酢酸（１６．４ｍモル、４．２２ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ、２１．３２ｍモル）に溶解し、溶液を−１５℃に冷却した後、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（２１．３２ｍｌ、２１．３２ｍモル）を滴下状に添加し、混合物を残して室温に到達させた。メチル２−オキソ−２−フェニル酢酸（３．５ｇ、２１．３２ｍモル）を、アルゴン下で乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、溶液を−２０℃まで冷却した後、ＴＨＦ（２１．３２ｍｌ、２１．３２ｍモル）中の（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド１．０Ｍを、滴下状に添加し、混合物を室温に到達させ、さらに１．５時間撹拌した。アセトニトリル（２０ｍｌ）の付加により、反応物を急冷し、ＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）の間に分割した。有機層を、水で２回、飽和ＮａＣｌで１回、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥させた。原料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５からＡｃＯＥｔ１００％まで）で精製し、表題化合物（３．７３ｇ、１４．５０ｍモル、６８％の収率）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８９分、２５８．１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法４。
【０８０９】  ステップ２；（Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（５−ヒドロキシペンチル）カルバメート
【０８１０】
【化１８９】
2018510137.tif 000258
【０８１１】  （Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．０２４ｍモル）および５−アミノペンタン−１−オル（１０６ｍｇ、１．０２４ｍモル）を、ＮＭＰ（３ｍｌ）に溶解し、溶液を、窒素下で８５℃終夜撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔと水の間に分割し、有機相を水で２回洗浄し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１／１ＴＨＦおよびＮａＨＣＯ３飽和ゾル（６ｍｌ）に溶解された原料を与え、ジ第三級ブチルジカーボネート（６７．１ｍｇ、０．３０８ｍモル）を添加し、混合物を室温で１時間加熱した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）と水の間に分割し、有機相を、水で２回、ＨＣｌ０．５Ｍ（２０ｍｌ）で１回、食塩水で１回、洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥させた。原料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤−ヘキサン１００％からヘキサン／酢酸エチル８０％２０％／８０％まで）で精製して、表題化合物（７６ｍｇ、０．１２４ｍモル、１２．１６％の収率）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．８６分、６１１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法４。
【０８１２】  ステップ３；メチル２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８１３】
【化１９０】
2018510137.tif 000259
【０８１４】  ２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１ｇ、３．８９ｍモル）を、アセトニトリル（１２ｍｌ）に溶解し、トリクロロメチルカルボノクロリダート（１．９２２ｇ、９．７２ｍモル）を添加した。溶液を、７時間室温で撹拌した後、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ１ｍｌを添加し、再び蒸発した。残留物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（５−ヒドロキシペンチル）カルバメート（２．３７４ｇ、３．８９ｍモル）を添加し、反応物は室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤−ヘキサン／酢酸エチル０から９０％まで）で精製して、表題化合物（３４４ｍｇ、９．９％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６４分、８９５．４［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。
【０８１５】  ステップ４；２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８１６】
【化１９１】
2018510137.tif 000260
【０８１７】  ２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１４３ｍｇ、０．１６０ｍモル）を、ＤＭＦ（０．７ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ  １Ｎ（０．３２０ｍｌ、０．３２０ｍモル）を投入し；混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物のｐＨを、１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調整した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）と水の間に分割し、有機相を、水で２回洗浄し、その後食塩水で洗浄した。そして、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下蒸発して、次のステップに用いる表題化合物（１２０ｍｇ、８５％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５９分、８８０．２［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。
【０８１８】  ステップ５；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１０−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８１９】
【化１９２】
2018510137.tif 000261
【０８２０】  ２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１２０ｍｇ、０．１３６ｍモル）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ、０．１３６ｍモル）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンに溶解し、ＣＤＩ（３３．２ｍｇ、０．２０５ｍモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。そして、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（３３．６ｍｇ、０．１６４ｍモル）を添加し、反応物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）と水の間に分割し；有機相を、水で２回洗浄し、ＨＣｌ０．５Ｍ（２０ｍｌ）で洗浄し、食塩水で洗浄した。そして、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させた。残留物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤−ＡｃＯＥｔ１００％からＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３が８０／２０まで）に付託して、表題化合物（７５ｍｇ、０．０７０ｍモル、５１．５％の収率）を、黄色泡として提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５１分、１０６６．６［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法４。
【０８２１】  ステップ６；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１０−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８２２】
【化１９３】
2018510137.tif 000262
【０８２３】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１５０ｍｇ、０．２８１ｍモル）を、窒素下でメタノール（２ｍｌ、０．２８１ｍモル）に溶解した後、懸濁液に、Ｐｄ／ＢａＳＯ４（４０ｍｇ、０．２８１ｍモル）を添加し、水素バルーン圧下、室温で２時間水素化した。反応混合物を、濾過および乾燥して、原料表題化合物（７５ｍｇ、０．１５３ｍモル、５４．６％の収率）を黄色油として与え、さらに精製なしに次のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５９分、９７７．５３［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法４。
【０８２４】  ステップ７；（化合物５４）
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１０−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（３０ｍｇ、０．０３１ｍモル）を、ＨＣｌ３７％（０．５ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で５分間撹拌し、ＵＰＬＣ中の開始物質を完全に消失させた。Ｖ１０バイオタージを用いて、溶剤蒸発を行った。残留物を、アセトン中で粉末にし、カートリッジで濾過して、表題化合物（５４）（１１ｍｇ、４７％）を提供した。
【０８２５】
【表６９】
2018510137.tif 000263
【０８２６】  実施例１８
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−フェニル酢酸ヒドロクロリド（化合物５５）
【０８２７】
【化１９４】
2018510137.tif 000264
【０８２８】
【０８２９】  ステップ１；２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル
【０８３０】
【化１９５】
2018510137.tif 000265
【０８３１】  実施例１７ステップ１のように得られた２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（５００ｍｇ、１．９４３ｍモル）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、５−ブロモペンタノイルクロリド（５０４ｍｇ、２．５３ｍモル）を添加し、反応物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈し、有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、その後ＨＣｌ１Ｍで洗浄し、食塩水で２回洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、薄赤油として表題化合物を与えた（４９０ｍｇ、６０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８２分、４０４．０１［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法４。
【０８３２】  ステップ２；メチル２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８３３】
【化１９６】
2018510137.tif 000266
【０８３４】  （Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３７６ｍｇ、０．８８５ｍモル）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。４−アミノブタン−１−オル（０．０８２ｍｌ、０．８８４ｍモル）を添加し、溶液を窒素下で、９５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水の間で分割し、有機相を水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、薄黄色油を与えた。残留物を、反転相フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−１５ＣＶ中、１００％Ａから１００％Ｂまで；Ａ：水／ＭｅＣＮ９５／５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：水／ＭｅＣＮ  ５／９５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、表題化合物（４６４ｍｇ、０．６０７ｍモル、８２％の収率）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．１３分、７６４．０１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法４。
【０８３５】  ステップ３；２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル
【０８３６】
【化１９７】
2018510137.tif 000267
【０８３７】  ２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１７０ｍｇ、０．２２３ｍモル）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、ジ第三級ブチルジカーボネート（７２．８ｍｇ、０．３３４ｍモル）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１ｍｌ、４．４５ｍモル）を添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）と水の間で分割し、有機相を、水、ＨＣｌ  ０．５Ｍ（２０ｍｌ）および食塩水で２回洗浄した。そして、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物を定量収率（１９２ｍｇ）で与えた。精製は、必要ではなかった。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５７分、８６４．３７［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。
【０８３８】  ステップ４；２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８３９】
【化１９８】
2018510137.tif 000268
【０８４０】  ２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１７０ｍｇ、０．１９７ｍモル）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨを、１Ｎ（０．３９３ｍｌ、０．３９３ｍモル）添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。１ＮＨＣｌ水溶液で、混合物のｐＨをｐＨ＝５に調整した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）と水の間で分割し、有機相を、食塩水で洗浄し、その後水で２回洗浄した。そして、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、表題化合物（１７０ｍｇ、９０％）を提供した。精製は、必要ではなかった。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５０分、８５０．０１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。
【０８４１】  ステップ５；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８４２】
【化１９９】
2018510137.tif 000269
【０８４３】  ２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１７０ｍｇ、０．２０ｍモル）を、ＤＭＦ（１．３ｍｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンに溶解し、ＣＤＩ（４８．６ｍｇ、０．３０ｍモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。そして、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オル（３０．５ｍｇ、０．２４０ｍモル）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）と水の間で分割し；有機相を、水、ＨＣｌ  ０．５Ｍ（２０ｍｌ）及び食塩水で２回洗浄した。そして、溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＡｃＯＥｔ１００％からＡｃＯＥｔ／ＮＨ３  ＭｅＯＨ中７Ｎ  ８０／２０まで）で精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、５４．７％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３０分、９５９．５２［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。
【０８４４】  ステップ６；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８４５】
【化２００】
2018510137.tif 000270
【０８４６】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１０２ｍｇ、０．１０６ｍモル）を、窒素下でメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、その後、懸濁液を、Ｐｄ／ＢａＳＯ４（４０ｍｇ、０．２８１ｍモル）に添加し、水素バルーン圧下、室温で２時間水素化した。反応混合物を、濾過および乾燥して、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１０−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（７５ｍｇ、０．０８６ｍモル、８１．１％の収率）である、黄色がかった油としての原料を与え、これを、精製なしで次のステップに用いる。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２９分、４３５．１［（Ｍ＋Ｈ）、／２］＋、方法４。
【０８４７】  ステップ７；（化合物５５）
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（４５ｍｇ、０．０５２ｍモル）を、ＨＣｌ３５％（０．７ｍｌ）中に溶解し、室温で５分間で撹拌し、ＵＰＬＣ内の出発原料が完全に消失した。Ｖ１０バイオタージを用いて、溶剤蒸発を行った。アセトン中で残留物を粉末にし、カートリッジを濾過して、表題化合物（５５）（３４ｍｇ、８８％）を提供した。
【０８４８】
【表７０】
2018510137.tif 000271
【０８４９】  実施例１９
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物５６）
【０８５０】
【化２０１】
2018510137.tif 000272
【０８５１】  ステップ１；メチル２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８５２】
【化２０２】
2018510137.tif 000273
【０８５３】  実施例１７ステップ１のように得られた２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（５００ｍｇ、１．９４３ｍモル）を、アセトニトリル（１．５ｍｌ、１．９４３ｍモル）中に溶解し、トリクロロメチルカルボノクロリダート（９６１ｍｇ、４．８６ｍモル）を添加した。溶液を、室温で７時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ１ｍｌを添加し、再び蒸発した。残留物を、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、第三級ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（アルドリッチ、３３９ｍｇ、１．９４３ｍモル）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、その２〜３分後に多量の塩で沈降させた。溶媒を濾過し、濾過液を蒸発させて、表題化合物（８００ｍｇ、１．７４９ｍモル、９０％）の薄黄色油を与えた。さらに精製は必要ではなかった。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１５分、４５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、方法２。
【０８５４】  ステップ２；２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８５５】
【化２０３】
2018510137.tif 000274
【０８５６】  ２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２フェニル酢酸メチル（２００ｍｇ、０．４３７ｍモル））およびＬｉＯＨ（５２．３ｍｇ、２．１８６ｍモル）を、テトラヒドロフラン（容積：１．５）／水（容積：１．５）に室温で２時間溶解し、その後混合物を、ＡｃＯＥｔとＨＣｌ０．２Ｍの間で分割した。有機層を、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、乾燥Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発して、白色泡として２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１７４ｍｇ、０．３９３ｍモル、収率９０％）を与えた。さらに精製は必要でなかった。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９３分、４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０８５７】  ステップ３；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−アミノプロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８５８】
【化２０４】
2018510137.tif 000275
【０８５９】  ２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（２００ｍｇ、０．４５１ｍモル）を、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１４６ｍｇ、０．９０２ｍモル）と室温で３０分間反応し、その後（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（２７８ｍｇ、１．３５３ｍモル）を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌し、終夜室温とした。原料を、飽和ＮａＨＣＯ３とＡｃＯＥｔの間に分割した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥させた。原料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＡｃＯＥｔ１００％からＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ中  ７Ｎ  ＮＨ３  ８０／２０まで）によりシリカゲル上に精製して、表題化合物（１３８ｍｇ、０．２１９ｍモル、４８．５％の収率）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２９分、６３０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
【０８６０】  ステップ４；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−アミノプロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ビスヒドロクロリド
【０８６１】
【化２０５】
2018510137.tif 000276
【０８６２】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１３８ｍｇ、０．２１９ｍモル）を、ジオキサン／ＨＣｌ４Ｎ（１．５ｍｌ）中で、室温で１時間撹拌し、さらに１．５ｍＬのジオキサンで希釈し；その後混合物を減圧下で乾燥し、残留物をＥｔ２Ｏ中で粉末にして、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸、２ＨＣｌ（０．２２ｇ、０．３７４ｍモル、収率７４．２％）、および、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．０９０ｇ、０．１７０ｍモル、収率７７．６％）を、ともに、さらに精製なしに次のステップに用いる白色の固体として、与える。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５１分、５３０．８６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
【０８６３】  ステップ５；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８６４】
【化２０６】
2018510137.tif 000277
【０８６５】  手順４ステップ１〜５に記載のように得られた（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸（６５．２ｍｇ、０．１１５ｍモル）、および、ＴＢＴＵ（３６．６ｍｇ、０．１１５ｍモル）を、ＤＭＦ１．１ｍＬ中で５分間反応させ、その後、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−アミノプロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．１４９ｍモル）およびＤＩＥＡ（５８．０μｌ、０．３３２ｍモル）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を、ＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分割し、有機層を、水、飽和ＮａＣｌ水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾燥させた。橙色派生油（４３．４ｍｇ、０．０４０ｍモル、収率３５％）を、さらに精製なしに、次の反応で用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１４分、１０８１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
【０８６６】  ステップ６；（化合物５６）
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ、０．０４６ｍモル）を、アセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ５Ｎ（１ｍｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、逆相フラッシュクロマトグラフィ（Ｃ１８シリカゲル、溶離剤：Ａ１００％からＢ１００％まで、Ａ：水／ＭｅＣＮ  ９５／５＋０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ／水９５／５＋０．１％のＨＣＯＯＨ）に付託して、表題化合物（５６）（１７ｍｇ、０．０２０ｍモル、収率４３．５％）を提供した。
【０８６７】
【表７１】
2018510137.tif 000278
【０８６８】  実施例２０
【０８６９】
【化２０７】
2018510137.tif 000279
【０８７０】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物５７）
【化２０８】
2018510137.tif 000280
【０８７１】  ステップ１；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（２−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０８７２】
【化２０９】
2018510137.tif 000281
【０８７３】  （Ｓ）−２−（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）酢酸ヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．３８ｍモル）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．７６ｍモル）およびＨＡＴＵ（０．１７３ｇ、０．４６ｍモル）を添加し、混合物を、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）エチレンジアミンＨＣｌ（０．０６１ｇ、０．３８ｍモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍモル）の溶液を添加した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、２Ｍの含水水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させて、表題化合物（０．２６５ｇ、＞１００％）を提供した。
【０８７４】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．１７（ｍ、１０Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０８７５】  ステップ２；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物５７）
【０８７６】
【化２１０】
2018510137.tif 000282
【０８７７】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（２−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．２６５ｇ、０．４２ｍモル）の撹拌溶液に、ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）中ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発した。残留物を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸（０．２０ｇ、０．３５ｍモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．２３ｍモル）およびＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍモル）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の予備撹拌（１５分）混合物に、添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルに溶解し、飽和含水炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を、減圧で蒸発した。残留物を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液を、添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、逆分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０８７８】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．５０（ｓ、２Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．３６−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．０９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０８７９】  以下の化合物は、適切なアミンを用いた同様の方法で調製された；
【０８８０】
【表７２】
2018510137.tif 000283
【０８８１】
【表７３】
2018510137.tif 000284
【０８８２】
【表７４】
2018510137.tif 000285
【０８８３】
【表７５】
2018510137.tif 000286
【０８８４】
【表７６】
2018510137.tif 000287
【０８８５】
【表７７】
2018510137.tif 000288
【０８８６】
【表７８】
2018510137.tif 000289
【０８８７】
【表７９】
2018510137.tif 000290
【０８８８】
【表８０】
2018510137.tif 000291
【０８８９】
【表８１】
2018510137.tif 000292
【０８９０】
【表８２】
2018510137.tif 000293
【０８９１】  適切なアミンを用いて、以下の化合物を調製し、最終的な結合ステップを保護した。
【０８９２】
【表８３】
2018510137.tif 000294
【０８９３】
【表８４】
2018510137.tif 000295
【０８９４】
【表８５】
2018510137.tif 000296
【０８９５】
【表８６】
2018510137.tif 000297
【０８９６】  以下の化合物を、実施例２０に記載のように調製し、（Ｒ）−４−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）安息香酸（手順５で調製）を、（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸に代え、ステップ１で、適切なアミンの使用を、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）エチレンジアミンＨＣｌに代えた。
【０８９７】
【表８７】
2018510137.tif 000298
【０８９８】
【表８８】
2018510137.tif 000299
【０８９９】
【表８９】
2018510137.tif 000300
【０９００】
【表９０】
2018510137.tif 000301
【０９０１】
【表９１】
2018510137.tif 000302
【０９０２】
【表９２】
2018510137.tif 000303
【０９０３】
【表９３】
2018510137.tif 000304
【０９０４】
【表９４】
2018510137.tif 000305
【０９０５】
【表９５】
2018510137.tif 000306
【０９０６】
【表９６】
2018510137.tif 000307
【０９０７】
【表９７】
2018510137.tif 000308
【０９０８】
【表９８】
2018510137.tif 000309
【０９０９】
【表９９】
2018510137.tif 000310
【０９１０】
【表１００】
2018510137.tif 000311
【０９１１】
【表１０１】
2018510137.tif 000312
【０９１２】
【表１０２】
2018510137.tif 000313
【０９１３】
【表１０３】
2018510137.tif 000314
【０９１４】
【表１０４】
2018510137.tif 000315
【０９１５】  実施例２１
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１１４）
【０９１６】
【化２１１】
2018510137.tif 000316
【０９１７】  ステップ１；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（Ｓ）−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル
【０９１８】
【化２１２】
2018510137.tif 000317
【０９１９】  （Ｓ）−４−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸ヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．３３ｍモル）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．７６ｍモル）およびＨＡＴＵ（０．１７３ｇ、０．４６ｍモル）に添加し、混合物を、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中の第三級ブチルカルバミン酸トランス（３−アミノシクロブチル）ヒドロクロリド（０．０６８ｇ、０．３８ｍモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍモル）の溶液を添加した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ含水水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させて、表題化合物（０．２４７ｇ、＞１００％）を提供した。
【０９２０】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．６７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、１２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４１−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ、５Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、１Ｈ）、１．１７−１．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０９２１】  ステップ２；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１１４）
【０９２２】
【化２１３】
2018510137.tif 000318
【０９２３】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．２４７ｇ、０．３４ｍモル）の撹拌溶液に、ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、（Ｒ）−４−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）安息香酸（０．１９６ｇ、０．３５ｍモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．２３ｍモル）およびＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍモル）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の予備撹拌（１５分）混合物に添加した。
【０９２４】
【表１０５】
2018510137.tif 000319
【０９２５】
【表１０６】
2018510137.tif 000320
【０９２６】  反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルに溶解し、飽和含水炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させた。残留物を、ジオキサン（１ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を逆分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０９２７】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．８１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、１３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ、６Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．２１−１．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０９２８】  以下の化合物を、適切なアミンを用いて同様に調製した；
【０９２９】
【表１０７】
2018510137.tif 000321
【０９３０】
【表１０８】
2018510137.tif 000322
【０９３１】
【表１０９】
2018510137.tif 000323
【０９３２】  以下の化合物を、実施例２０に記載のように調製し、ステップ１で、適切な酸を、（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸に代え、適切なアミンの使用を、第三級ブチルカルバミン酸トランス（３−アミノシクロブチル）ヒドロクロリドに代えた。
【０９３３】
【表１１０】
2018510137.tif 000324
【０９３４】
【表１１１】
2018510137.tif 000325
【０９３５】
【表１１２】
2018510137.tif 000326
【０９３６】  実施例２２
【０９３７】
【化２１４】
2018510137.tif 000327
【０９３８】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１２７）
【０９３９】
【化２１５】
2018510137.tif 000328
【０９４０】  ステップ１；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ジヒドロクロリド
【０９４１】
【化２１６】
2018510137.tif 000329
【０９４２】  表題化合物を、実施例２０ステップ１および２に記載のように調製した。
【０９４３】  ステップ２；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１２７）
【０９４４】
【化２１７】
2018510137.tif 000330
【０９４５】  ４−ホルミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１０３ｇ、０．６２ｍモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍモル）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（０．２５５ｇ、０．６７ｍモル）に添加し、続いて、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（ＩＲ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ジヒドロクロリド（０．１７７ｇ、０．２８ｍモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に添加し、反応物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルに溶解し、飽和含水炭酸水素ナトリウム（ｘ２）および食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させた。残留物を、メタノール（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４ｍモル）中に溶解し、（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０６１ｇ、０．１９ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１３６ｇ、０．６４ｍモル）および酢酸（０．０３４ｍＬ）を添加した。反応混合物を、さらに２時間撹拌した。反応混合物を、イソブタノールで希釈し、水で洗浄した。含水相を、さらにイソブタノールで抽出した。複合イソブタノール抽出物を、減圧下で蒸発させた。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を提供した。
【０９４６】  以下の化合物を、この方法により、または実施例２０に記載された方法を用いて（最終的な結合ステップで必須の保護酸を用いて）、調製した。
【０９４７】
【表１１３】
2018510137.tif 000331
【０９４８】
【表１１４】
2018510137.tif 000332
【０９４９】
【表１１５】
2018510137.tif 000333
【０９５０】
【表１１６】
2018510137.tif 000334
【０９５１】
【表１１７】
2018510137.tif 000335
【０９５２】
【表１１８】
2018510137.tif 000336
【０９５３】
【表１１９】
2018510137.tif 000337
【０９５４】
【表１２０】
2018510137.tif 000338
【０９５５】
【表１２１】
2018510137.tif 000339
【０９５６】
【化２１８】
2018510137.tif 000340
【０９５７】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１４７）。
【０９５８】
【化２１９】
2018510137.tif 000341
【０９５９】  ステップ１；（Ｒ）−３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
【０９６０】
【化２２０】
2018510137.tif 000342
【０９６１】  １−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．３０６ｇ、１．３ｍモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２６６ｍＬ、１．３ｍモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．４９４ｇ、０．４９４ｇ、１．３ｍモル）を添加し、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。（Ｒ）−第三級ブチル（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（０．５３１ｇ、１．０ｍモル）を添加し、混合物を、さらに１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、１０％含水炭酸カリウムおよび食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、、濾過し、濾過液を減圧で蒸発して、表題化合物（０．７５９ｇ、１００％）を提供した。
ＬＣＭＳ  方法１１；室温３．８０分；ＥＳ＋７４９．６。
【０９６２】  ステップ２；第三級ブチル（Ｒ）−（（１−（アゼチジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）カルバメート
【０９６３】
【化２２１】
2018510137.tif 000343
【０９６４】  （Ｒ）−３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．７５９ｇ、１．０ｍモル）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．８ｇ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．５６２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、還流に加熱し、還流で１時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾過液を減圧で蒸発して、表題化合物（０．５１６ｇ、８４％）を提供した。
ＬＣＭＳ  方法１１；室温３．０２分；ＥＳ＋６１５。
【０９６５】  ステップ３；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１４７）。
【０９６６】
【化２２２】
2018510137.tif 000344
【０９６７】  ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、第三級ブチル（Ｒ）−（（１−（アゼチジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）カルバメート（０．２５０ｇ、０．４１ｍモル）の撹拌溶液、および、（５）−２−（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）酢酸ヒドロクロリド（０．２３５ｇ、０．４５ｍモル）に、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５７ｍモル）、ＨＯＢｔ（０．０７８ｇ、０．５８ｍモル）および４−ＤＭＡＰ（触媒）を添加した。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、１０％の含水炭酸カリウムおよび食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発した。残留物を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を逆分取ＨＰＬＣで精製した。
以下の化合物を、この方法により調製した；
【０９６８】
【表１２２】
2018510137.tif 000345
【０９６９】
【表１２３】
2018510137.tif 000346
【０９７０】
【表１２４】
2018510137.tif 000347
【０９７１】  実施例２４
【０９７２】
【化２２３】
2018510137.tif 000348
【０９７３】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１５１）
【０９７４】
【化２２４】
2018510137.tif 000349
【０９７５】  表題化合物を、前述の化合物（手順セクションを参照）を用いた実施例２２に記載と同様のルートを用いて、調製した。酸性の脱保護ステップ（実施例２０ステップ２に記載）を、最終的な結合ステップの前に、利用した。
以下の化合物を、この方法で調製した；
【０９７６】
【表１２５】
2018510137.tif 000350
【０９７７】
【表１２６】
2018510137.tif 000351
【０９７８】
【表１２７】
2018510137.tif 000352
【０９７９】  実施例２５
【０９８０】
【化２２５】
2018510137.tif 000353
【０９８１】  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（５−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１５６）
【０９８２】
【化２２６】
2018510137.tif 000354
【０９８３】  表題化合物を、前述の化合物（手順セクションを参照）を用いて実施例２３に記載されたと同様のルートを用いて、調製した。塩基促進脱保護ステップ（実施例１ステップ４に記載）を、最終的な結合ステップの前に、利用した。
以下の化合物を、この方法で調製した；
【０９８４】
【表１２８】
2018510137.tif 000355
【０９８５】
【表１２９】
2018510137.tif 000356
【０９８６】  実施例２６
【０９８７】
【化２２７】
2018510137.tif 000357
【０９８８】  １−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１５８）
【０９８９】
【化２２８】
2018510137.tif 000358
【０９９０】  ステップ１；メチル（Ｓ）−２−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０９９１】
【化２２９】
2018510137.tif 000359
【０９９２】  メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸（３．０ｇ、１１．６２ｍモル）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．２１ｇ、２３．２３ｍモル）を添加し、続いて、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の、第三級ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（３．４６ｇ、１４．５２ｍモル）溶液を添加した。反応混合物を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルに溶解し、含水１Ｍ水酸化ナトリウム（ｘ２）、水および食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤  ｉ−ヘキサン１００％から酢酸エチル／ｉ−ヘキサン６０％まで）で精製して、表題化合物（４．７１ｇ、９８％）を提供した。
【０９９３】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．３８−７．２７（ｍ、６Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．３、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０９９４】  ステップ２；（Ｓ）−２−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
【０９９５】
【化２３０】
2018510137.tif 000360
【０９９６】  （Ｓ）−２−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（４．７１ｇ、１１．３４ｍモル）のＴＨＦ／メタノール（５７ｍＬ／５７ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水２Ｍ水酸化ナトリウム（５７ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を、１／３の容積に減圧下で濃縮した。溶液を、エーテルで洗浄し、ｐＨをｐＨ２に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させて、表題化合物（４．１ｇ、９０％）を提供した。
【０９９７】１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．３、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０９９８】  ステップ３；１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−（３−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ジヒドロクロリド
【０９９９】
【化２３１】
2018510137.tif 000361
【１０００】  カルボニルジイミダゾール（０．２４２ｇ、１．５０ｍモル）を、（５）−２−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．２０ｇ、０．５ｍモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オル（０．３８１ｇ、１．９９ｍモル）を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和含水炭酸ナトリウム（ｘ２）および食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤ＤＣＭ１００％からＭｅＯＨ／ＤＣＭ５％まで）で精製して、重要な製品を提供した。この物質を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭＨＣｌの溶液を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．１５７ｇ、５７％）を提供した。
ＬＣＭＳ  方法１１；室温２．３５；ＥＳ＋４７５。
【１００１】  ステップ４；１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１５８）
【１００２】
【化２３２】
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【１００３】表題化合物を、実施例５に記載のように調製した。
以下の化合物を、実施例２６に従って調製した；
【１００４】
【表１３０】
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【１００５】
【表１３１】
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【１００６】
【表１３２】
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【１００７】
【表１３３】
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【１００８】
【表１３４】
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【１００９】  実施例２７
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）ウレイド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１６６）
【１０１０】
【化２３３】
2018510137.tif 000368
【１０１１】  （Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸（０．３３７ｇ、０．５９ｍモル）のトルエン（５ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．７７ｍモル）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１５３ｍＬ、０．７１ｍモル）を添加した。反応混合物を、９０℃で３．５時間加熱した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−（３−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ジヒドロクロリド（０．３７ｇ、０．５９ｍモル）およびトリエチルアミン（０．１６５ｍＬ、１．１９ｍモル）の溶液を添加し、反応混合物を、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和含水炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧で蒸発した。残留物を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発し、残留物を逆分取ＨＰＬＣで精製した。
以下の化合物を、この方法により調製した；
【１０１２】
【表１３５】
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【１０１３】
【表１３６】
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【１０１４】
【表１３７】
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【１０１５】  生体評価
実施例２８
Ｍ３レセプタ放射性リガンド結合アッセイ
パーキンエルマー社からのヒトＭ３レセプタ膜（１５ｕｇ／ウェル）を、０．５２ｎＭスコポラミン塩化メチル、試験化合物を有するまたは有しない［Ｎメチル−３Ｈ］、または、非特異結合の測定のためのアトロピン（５μＭ）の飽和濃度で、培養した。体積２５０μｌ中、９６ウェルポリプロピレンプレートで、アッセイを行った。用いたアッセイバッファは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５４ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）であった。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。プレートを、シールし、オービタルシェーカー（低速）上で、室温で２時間培養した。フィルタ多様体を用いて、０．５％ポリエチレンイミン（ｖ／ｖ）で前処理した９６ウェルユニフィルタＧＦ／Ｃ濾板上で、膜を採取し、アッセイバッファ２００μｌで４回洗浄した。マイクロシント−０の５０μｌの付加の前に、プレートを乾燥させ、シールし、その後、トリラックスマイクロベータシンチレーションカウンターを読み取った。非線形の曲線適合プログラムを用いて、ＩＣ５０値を競合曲線から決定した。チェンおよびプルソフ方程式により、Ｋｉ値をＩＣ５０値から算出した。
【１０１６】  本発明に従った化合物のＭ３  Ｋｉ値は、５０ｎＭ未満であり、そのほとんどが１０ｎＭ未満であった。本発明に従った好ましい化合物は、エナンチオマ混合物に対して、および少なくとも立体中心（２）上でのエナンチオマー純粋形態（ＳまたはＲ）の一つに対して、４ｎＭ未満、または３ｎＭ未満の、Ｋｉ値を有している。
【１０１７】  実施例２９
β２アドレナリン受容体放射性リガンド結合アッセイ
パーキンエルマー社からのヒトβ２アドレナリン受容体膜（７．５ｕｇ／ウェル）を、試験化合物を有する又は有しない０．３ｎＭ  １２５−Ｉシアノピンドロール、または非特異結合決定に対するｓ−プロプラノロール（２μＭ）の飽和濃度で、培養した。体積２００μｌ中、９６ウェルポリプロピレンプレートで、アッセイを行った。用いたアッセイバッファは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２％アスコルビン酸（ｖ／ｖ）、（ｐＨ７．４）であった。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。プレートを、シールし、オービタルシェーカー（低速）上で、室温で１時間培養した。フィルタ多様体を用いて、０．５％ポリエチレンイミン（ｖ／ｖ）で前処理した９６ウェルユニフィルタＧＦ／Ｃ濾板上で、膜を採取し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び５００ｍＭ  ＮａＣｌを含むアッセイバッファ２００μｌで４回洗浄した。マイクロシント−０の５０μｌの付加の前に、プレートを乾燥させ、シールし、その後、トリラックスマイクロベータシンチレーションカウンターを読み取った。
非線形の曲線適合プログラムを用いて、ＩＣ５０値を競合曲線から決定した。チェンおよびプルソフ方程式により、Ｋｉ値をＩＣ５０値から算出した。
【１０１８】  本発明に従った化合物のβ２  Ｋｉ値は、５０ｎＭ未満であり、そのほとんどが１０ｎＭ未満であった。
【１０１９】  以下の表では、検証された化合物を、以下の範囲に従った結合親和力に従って、分類した：
＋＋＋：ＩＣ５０＜０．３ｎＭ
＋＋：０．３〜３ｎＭの範囲のＩＣ５０
＋：ＩＣ５０＞３ｎＭ
【１０２０】
【表１３８】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年10月26日(2017.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
式Ｉの化合物の合成は、すでに記載したそれらの方法に加えて、潜在的な反応機能の保護を必要としてもよい。互換性がある保護基（ＰＧ）の例およびそれらの特有の保護および脱保護の方法は、Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．ウッツによる「有機合成における保護基」（ワイリー・インターサイエンス出版社、１９９９）中に記載される。例えば、化合物Ｉは、一般式ＸＩＩＩの化合物と式ＸＩＶの化合物との反応により調製することが可能である。この還元アミノ化反応は、文献で記載されるいくつかの異なる手順に従って実行することが可能である。例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＦまたはＮａｂ（ＡｃＯ）３Ｈ等の還元剤を用いて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒で実行することが可能である。還元剤を加える前に、イミンを予め形成することが、有用だろう。１〜１２時間の間、室温（ＲＴ）で反応が順調に進展する。
【国際調査報告】
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