(57)【要約】いくつかの態様では、本発明は、対象の点頭てんかんを治療または予防する方法に関し、該方法は、対象にカンナビジオール（「ＣＢＤ」）を含む組成物を投与することを含んでいる。特定の好ましい実施形態では、ＣＢＤを含む組成物は、テトラヒドロカンナビノール（「ＴＨＣ」）を実質的に含まない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の点頭てんかんを治療または予防する方法であって、前記対象にカンナビジオール（「ＣＢＤ」）を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
対象のヒプスアリスミアを治療または予防する方法であって、前記対象にカンナビジオールを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
対象のライトニング発作、うなずき発作、礼拝様発作、またはジャックナイフ発作を治療または予防する方法であって、前記対象にカンナビジオールを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
前記組成物は、テトラヒドロカンナビノール（「ＴＨＣ」）を０．３％ｗ／ｗ未満の濃度で含んでいる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物は、カンナビクロメン、カンナビクロメバリン、カンナビシトラン、カンナビシクロール、カンナビジバリン、カンナビエルソイン、カンナビゲロール、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビゲロバリン、カンナビノール、カンナビバリン、イソ−テトラヒドロカンナビノール、及びテトラヒドロカンナビバリンから選択されるカンナビノイドを実質的に含まない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物は、カンナビクロメン、カンナビクロメバリン、カンナビシトラン、カンナビシクロール、カンナビジバリン、カンナビエルソイン、カンナビゲロール、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビゲロバリン、カンナビノール、カンナビバリン、イソ−テトラヒドロカンナビノール、及びテトラヒドロカンナビバリンから選択されるカンナビノイドを０．３％ｗ／ｗ未満の濃度で含んでいる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物は、カンナビジオールを約２％〜約５０％ｗ／ｗの濃度で含んでいる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物は、カンナビジオールを約５％〜約１５％ｗ／ｗの濃度で含んでいる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが前記対象に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
１日当たり２０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが前記対象に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
１日当たり約３０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが前記対象に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
１日当たり約４０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが前記対象に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、初期治療期間後、前記初期治療期間中に患者が痙攣を経験した場合は、前記患者に投与されるカンナビジオールの用量を増加させることを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記初期治療期間中、カンナビノールの用量は１日当たり約２０ｍｇ／ｋｇであり、前記初期治療期間中に前記患者が痙攣を経験した場合は、１日当たり４０ｍｇ／ｋｇに増加される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記初期治療期間は、少なくとも約１週間、約１〜４週間、または少なくとも約１か月間である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
１日当たり１ｍｇ未満のＴＨＣが前記対象に投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
カンナビクロメン、カンナビクロメバリン、カンナビシトラン、カンナビシクロール、カンナビジバリン、カンナビエルソイン、カンナビゲロール、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビゲロバリン、カンナビノール、カンナビバリン、イソ−テトラヒドロカンナビノール、及びテトラヒドロカンナビバリンから選択されるカンナビノイドが１日当たり１ｍｇ未満前記対象に投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物は、１日当たり１、２、３、４、または５回投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物は、１日当たり２回または３回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記カンナビジオールを含む組成物は、約１２週間にわたり前記対象に投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象は、副腎皮質刺激ホルモン療法、プレドニゾンもしくはプレドニゾロン療法、及び／またはビガバトリン療法に応答性がない、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象は、副腎皮質刺激ホルモン療法、プレドニゾンもしくはプレドニゾロン療法、及び／またはビガバトリン療法に応答性がある、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象はヒトである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象は生後１週間〜１８歳である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象は生後６か月〜３６か月である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＣＢＤを含む組成物は、テトラヒドロカンナビノール（「ＴＨＣ」）を実質的に含まない、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
対象の点頭てんかんを治療する方法であって、前記対象にカンナビジオール（「ＣＢＤ」）を投与することを含んでいる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１５年４月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／１５３８７９号の利益を主張し、その全文を参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
点頭てんかんは、子ども、特に生後２４か月以下の子どもに発症する、多くの場合破局的な障害である。出生数１０万人に約２０〜３５人の子どもが点頭てんかんを発症することになる。点頭てんかんは、てんかん発作（痙攣）の独特のタイプを観察した後に診断され、精神運動の退化／停止、及びヒプスアリスミア脳波（「ＥＥＧ」）パターンを伴うことが多い。痙攣は一般に、首、体幹、及び四肢などが短時間左右対称的に収縮し、それが２〜１００回の群発痙攣を伴うことが多い。良好な予後のためには早期診断及び治療が重要であり、現在の治療には薬物的介入、手術、及び／または食事的介入が含まれる。
【０００３】
最も普及している点頭てんかん治療のひとつが、筋内副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）療法である。少なくとも１件の高用量研究で、ＡＣＴＨによって１５名の患者のうち１３名でてんかん発作が止まり、正常なＥＥＧパターンが得られた（Ｂａｒａｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，  ９７（３）：３７５−７９  （１９９６））。しかしＡＣＴＨは、免疫抑制の他にも高血圧、高血糖、消化管出血、糖尿、代謝異常、及び劇症性感染症などの重篤な副作用を引き起こす可能性があり、またＡＣＴＨに応答しない患者も多い。
【０００４】
プレドニゾン療法及びプレドニゾロン療法も、患者によっては有効である。しかしこれらの治療はＡＣＴＨよりも効果が低く、ＡＣＴＨと同じく重篤な副作用をもたらす場合もある。
【０００５】
ビガバトリンも点頭てんかんの治療に用いられている。しかしビガバトリンはげっ歯類やイヌにおいてミエリン内浮腫及び周辺視野障害と関連がある。したがって、ビガバトリンを投与されている患者は、定期的に視力スクリーニングを受けて、進行性の恒久的な両側求心性周辺視野障害のリスクを最小限化させなければならない。
【０００６】
さらに、医師が皮質異常域を特定することができる対象では、手術によって点頭てんかんが治療される場合もある（Ｓｈｉｅｌｄｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，  ３３（Ｓｕｐｐｌ．  ４）：Ｓ２６−３１  （１９９２）を参照されたい）。多くの対象は明白な異常を示してはいないが、手術には元来、麻酔反応、健常組織の損傷、脳内の血餅や出血、脳卒中、昏睡、及び感染症などのリスクが伴う。
【０００７】
点頭てんかん患者の予後は予測不能であり、利用され得る治療のどれでも改善しない患者も多い。さらには、初めは介入に応答性のあった対象でも再発することが多く、応答性のない患者は知的障害や死も含めてあらゆる合併症に直面している。したがって、点頭てんかん治療のための新たな療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
いくつかの態様では、本発明は、対象の点頭てんかんを治療または予防する方法に関し、該方法は、対象にカンナビジオール（「ＣＢＤ」）を含む組成物を投与することを含んでいる。
【０００９】
いくつかの態様では、本発明は、対象のヒプスアリスミアを治療または予防する方法に関し、該方法は、対象にカンナビジオールを含む組成物を投与することを含んでいる。
【００１０】
いくつかの態様では、本発明は、対象のライトニング発作、うなずき発作、礼拝様発作、またはジャックナイフ発作を治療または予防する方法に関し、及び／または、該方法は、対象にカンナビジオールを含む組成物を投与することを含んでいる。
【００１１】
特定の好ましい実施形態では、ＣＢＤを含む組成物は、テトラヒドロカンナビノール（「ＴＨＣ」）を実質的に含まない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】点頭てんかんが発症している対象におけるカンナビジオールを含む組成物の安全性及び有効性を評価する臨床試験計画の図である。１日目から１４日目まで、カンナビジオールの１日当たりの量を増加させながら対象に投与し、１４日目に対象をビデオＥＥＧで一晩モニタリングする。カンナビジオール治療は、療法に応答性のある対象で延長してもよい（１５〜３６５日目）。一晩のビデオＥＥＧ後、カンナビジオール療法を漸減することができる（１５〜２８日目）。
【図２】点頭てんかんが発症している対象におけるカンナビジオールを含む組成物の安全性及び有効性を評価する臨床試験計画の図である。１日目から１４日目まで、カンナビジオールの１日当たりの量を増加させながら対象に投与し、１４日目に対象をビデオＥＥＧで一晩モニタリングする。治療に対する対象の応答を評価し、１日目から１４日目までの対象の組成物に対する応答に応じて数週間にわたり治療を継続することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
いくつかの態様では、本発明は、対象の点頭てんかんを治療または予防する方法に関し、該方法は、対象にカンナビジオール（「ＣＢＤ」）を含む組成物を投与することを含んでいる。いくつかの実施形態では、本発明は、レノックス・ガストー症候群を治療または予防する方法に関し、該方法は、対象にカンナビジオールを含む組成物を投与することを含んでいる。いくつかの実施形態では、本発明は、対象の若年性痙攣、ウエスト症候群、全身性屈曲てんかん、早期乳児てんかん性脳症、乳児ミオクロニー脳症、ジャックナイフ痙攣、ｍａｓｓｉｖｅ  ｍｙｏｃｌｏｎｉａ、及び／または礼拝様痙攣を治療または予防する方法に関し、該方法は、対象にカンナビジオールを含む組成物を投与することを含んでいる。いくつかの実施形態では、本発明は、対象のライトニング発作、うなずき発作、礼拝様発作、またはジャックナイフ発作を治療または予防する方法に関し、該方法は、対象にカンナビジオールを含む組成物を投与することを含んでいる。いくつかの実施形態では、本発明は、対象のヒプスアリスミアを治療または予防する方法に関し、該方法は、対象にカンナビジオールを含む組成物を投与することを含んでいる。特定の好ましい実施形態では、ＣＢＤを含む組成物は、テトラヒドロカンナビノール（「ＴＨＣ」）を実質的に含まない。
【００１４】
カンナビジオール、（−）−トランス−２−ｐ−メンタ−１，８−ジエン−３−イル−５−ペンチルレソルシノールは、カンナビス属で自然発生する多くの種類のカンナビノイドのうちの１種である。合成カンナビジオールは、天然のカンナビジオールと同じ構造を有する（式Ｉ）。
【化１】
2018514540.tif 000002
Ｉ
【００１５】
市販のカンナビジオールには、通常、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（「ＴＨＣ」）が含まれる。これに対して合成カンナビジオールは、ＴＨＣの混入なしに調製することができる。
【００１６】
カンナビジオールは、ｐ−メンタジエノールとオリベトールをトルエン、ジクロロメタン、またはヘキサン中、ｐ−トルエンスルホン酸触媒と合わせることで合成することができる。
【化２】
2018514540.tif 000003
ｐ−メンタジエノール  オリベトール  カンナビジオール
【００１７】
合成カンナビジオールは、９８％よりも高い純度にまで精製することができる。純度のレベルは、クロマトグラフィーで決定できる。好ましくは、カンナビジオールの純度は９９％よりも高い。より好ましくは、カンナビジオールの純度は９９．５％よりも高い。
【００１８】
いくつかの実施形態では、組成物はカンナビジオールを約１重量％〜約９９．５重量％（ｗ／ｗ）の濃度で含んでいる。たとえば、組成物はカンナビジオールを、約２％〜約５０％ｗ／ｗ、たとえば約４％〜約２０％ｗ／ｗ、たとえば約５％〜約１０％ｗ／ｗの濃度で含んでいる。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％（すべて重量％）のカンナビジオールを含んでいる。
【００１９】
いくつかの実施形態では、組成物は、テトラヒドロカンナビノール（「ＴＨＣ」）を実質的に含まない。ＴＨＣの量は、クロマトグラフィーで決定できる。組成物は、ＴＨＣを０．３％ｗ／ｗ未満、たとえば０．２％ｗ／ｗ未満、さらには０．１％ｗ／ｗ未満の濃度で含む場合がある。いくつかの実施形態では、組成物は、１００：１よりも大きい、たとえば２５０：１よりも大きい、５００：１よりも大きい、または１０００：１よりも大きいカンナビジオール：ＴＨＣ比を有する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、組成物は、カンナビクロメン、カンナビクロメバリン、カンナビシトラン、カンナビシクロール、カンナビジバリン、カンナビエルソイン、カンナビゲロール、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビゲロバリン、カンナビノール、カンナビバリン、イソ−テトラヒドロカンナビノール、及び／またはテトラヒドロカンナビバリンから選択されるカンナビノイドを実質的に含まない。組成物は、カンナビクロメン、カンナビクロメバリン、カンナビシトラン、カンナビシクロール、カンナビジバリン、カンナビエルソイン、カンナビゲロール、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビゲロバリン、カンナビノール、カンナビバリン、イソ−テトラヒドロカンナビノール、及び／またはテトラヒドロカンナビバリンから選択されるカンナビノイドを、０．３％ｗ／ｗ未満、たとえば０．２％ｗ／ｗ未満、さらには０．１％ｗ／ｗ未満の濃度で含む場合がある。いくつかの実施形態では、組成物は、１００：１よりも大きい、たとえば２５０：１よりも大きい、５００：１よりも大きい、または１０００：１よりも大きいカンナビジオール：他のカンナビノイド比を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、たとえば約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが対象に投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約７５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり約６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１０５ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ、１１５ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ／ｋｇ、１３５ｍｇ／ｋｇ、１４０ｍｇ／ｋｇ、１４５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１５５ｍｇ／ｋｇ、または１６０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが対象に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、患者が初期治療期の間に痙攣を経験した場合（あるいはそうではなく基礎疾患の症状を依然として示している場合）、初期治療期間の後で、１日当たり患者に投与されるカンナビジオールの用量をたとえば、２０ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇに増加させることを含む。初期治療期は、少なくとも約１週間、約１〜４週間、少なくとも約１か月間、または特定の患者の治療計画の有効性を評価するためのその他の任意の好適な期間とすることができる。
【００２３】
好ましい実施形態では、１日当たり１０ｍｇ未満のＴＨＣが対象に投与される。さらに好ましい実施形態では、１日当たり５ｍｇ未満のＴＨＣ、たとえば４ｍｇ未満のＴＨＣ、３ｍｇ未満のＴＨＣ、２ｍｇ未満のＴＨＣ、または１ｍｇ未満のＴＨＣが対象に投与される。いくつかの好ましい実施形態では、１日当たり９００μｇ未満のＴＨＣ、たとえば８００μｇ未満のＴＨＣ、７００μｇ未満のＴＨＣ、６００μｇ未満のＴＨＣ、５００μｇ未満のＴＨＣ、４００μｇ未満のＴＨＣ、３００μｇ未満のＴＨＣ、２００μｇ未満のＴＨＣ、または１００μｇ未満のＴＨＣが対象に投与される。
【００２４】
特定の実施形態では、１日当たり１０ｍｇ未満のカンナビジオールではないカンナビノイド（たとえば、カンナビクロメン、カンナビクロメバリン、カンナビシトラン、カンナビシクロール、カンナビジバリン、カンナビエルソイン、カンナビゲロール、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビゲロバリン、カンナビノール、カンナビバリン、イソ−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビノール、及びテトラヒドロカンナビバリン）が対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり５ｍｇ未満のカンナビジオールではないカンナビノイド、たとえば１日当たり４ｍｇ未満、３ｍｇ未満、２ｍｇ未満、または１ｍｇ未満のカンナビジオールではないカンナビノイドが対象に投与される。いくつかの好ましい実施形態では、１日当たり９００μｇ未満、たとえば８００μｇ未満、７００μｇ未満、６００μｇ未満、５００μｇ未満、４００μｇ未満、３００μｇ未満、２００μｇ未満、または１００μｇ未満のカンナビジオールではないカンナビノイドが対象に投与される。
【００２５】
カンナビジオールを含む組成物は、１日当たり１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回対象に投与される場合がある。いくつかの実施形態では、組成物は、１日当たり１、２、３、４、または５回対象に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、１日当たり２回または３回対象に投与される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、組成物は経口投与される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、対象は、副腎皮質刺激ホルモン療法、プレドニゾンもしくはプレドニゾロン療法、及び／またはビガバトリン療法に応答性がない。いくつかの実施形態では、対象は、副腎皮質刺激ホルモン療法、プレドニゾンもしくはプレドニゾロン療法、及び／またはビガバトリン療法に応答性がある。
【００２８】
対象はヒトであってもよい。いくつかの実施形態では対象は１８歳未満である。たとえば、対象は、生後１週間〜１８歳、たとえば生後１週間〜６歳、生後１か月〜４８か月、または生後６か月〜３６か月であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、生後２４か月未満である。
【００２９】
組成物は、経口投与用に製剤することができる。組成物は、任意の好適な期間にわたり対象に投与することができる。対象は組成物を約１〜２０週間投与される場合がある。対象は組成物を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０週間投与される場合がある。いくつかの実施形態では、カンナビジオールを含む組成物は、約１２週間にわたり対象に投与される。
【００３０】
本発明の製剤は、スクラロース、スクロース、キシリトール、ソルビトール、またはフルクトースなどの製薬上許容される甘味料を含むことができる。製剤は、甘味料を約０．０１％〜約３．０％ｗ／ｗ、たとえば約０．０１％〜約０．１０％ｗ／ｗ、約０．０２％〜約０．０８％ｗ／ｗ、または約０．０４％〜約０．０６％ｗ／ｗ含むことができる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、３〜９、たとえば４〜８、またはたとえば６〜７である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、製剤はｐＨ変更剤を含む。ｐＨ変更剤は、製剤のｐＨを調節するために用いることができる。ｐＨ変更剤は、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはそれらの組合せであってもよい。いくつかの実施形態では、ｐＨ変更剤は水酸化ナトリウムである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、製剤は、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、及びプロピルパラベン、またはそれらの組合せから選択される保存料を含む。製剤は、保存料を、約０．０１％〜約１．０％ｗ／ｗ、たとえば約０．０２％〜約０．０６％ｗ／ｗ、または約０．０３％〜約０．０５％ｗ／ｗの濃度で含むことができる。
【００３４】
本発明の製剤は、安定化剤または抗酸化剤を含むことができる。たとえば、製剤は、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アルファ−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、及び／またはそれらの組合せから選択される安定化剤または抗酸化剤を含むことができる。製剤は、アルファ−トコフェロール及び／またはパルミチン酸アスコルビルを含むことができる。製剤は、抗酸化剤または安定化剤を、製剤の約０．０１％〜約０．５０％ｗ／ｗ、たとえば約０．０３〜約０．３０％ｗ／ｗ、または約０．０４〜約０．２０％ｗ／ｗの濃度で含むことができる。
【００３５】
本製剤にはたとえば溶媒として水が使われる場合もある。水が使われる場合、製剤は、約０．０１％〜約５０％ｗ／ｗの水、たとえば約１０％〜約４０％、または約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３５％ｗ／ｗの水を含むことができる。いくつかの実施形態では、製剤は、約２８％〜約３２％ｗ／ｗの水を含む。
【００３６】
本発明の製剤には共溶媒が使われる場合もある。本明細書では、「共溶媒」は、水ではない溶媒である。共溶媒は、経口投与に適した適切な製剤の特徴を提供することができる。製剤中に少なくとも１種の共溶媒が使用される場合、製剤は約０．０１％〜約９７％ｗ／ｗ、たとえば約０．５〜約９０％ｗ／ｗ、約１％〜約８０％ｗ／ｗ、または約３０〜約５０％ｗ／ｗの共溶媒を含むことができる。
【００３７】
本発明の製剤は、たとえば共溶媒として、少なくとも１種の製薬上許容されるアルコール、たとえば低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコールを含むことができる。特定の好ましい実施形態では、エタノールがアルコールである。製剤は、アルコール（たとえば、エタノール）を約０．５％〜約６０％ｗ／ｗ、たとえば約１０％〜約７０％ｗ／ｗ、または約４０％〜約６０％ｗ／ｗの濃度で含むことができる。
【００３８】
本発明の製剤は、たとえば共溶媒として、低分子量ポリエチレングリコールを含むことができる。低分子量ポリエチレングリコールは、平均分子量が２００〜１０，０００ＡＭＵの場合がある。たとえば、製剤は、ポリエチレングリコール４００を含むことができる。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．５％〜約５０％ｗ／ｗ、たとえば約１．０％〜約２０％ｗ／ｗ、または約１．０％〜約１０．０％ｗ／ｗの１種以上の低分子量ポリエチレングリコールを含む。
【００３９】
本発明の製剤は、共溶媒としてプロピレングリコールを含むことができる。製剤中プロピレングリコールが使用される場合、約０．５％〜約２０％ｗ／ｗ、たとえば約１．０％〜約１５％ｗ／ｗ、または約２％〜約１０％ｗ／ｗであってもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、約５％〜約２０％ｗ／ｗのカンナビジオール、約０．０１％〜約３．０％ｗ／ｗの少なくとも１種の甘味料、約０．０１％〜約０．５％ｗ／ｗの少なくとも１種の抗酸化剤または安定化剤、約０．０１％〜約１．０％ｗ／ｗの少なくとも１種の保存料、及び十分な量の水及び／または共溶媒を含有する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、約５％〜約１５％ｗ／ｗのカンナビジオール、約０．０１％〜約０．１０％ｗ／ｗの少なくとも１種の甘味料、約０．０３％〜約０．３％ｗ／ｗの少なくとも１種の抗酸化剤または安定化剤、約０．０２％〜約０．０６％ｗ／ｗの少なくとも１種の保存料、及び約１０％〜約８０％ｗ／ｗの少なくとも１種の共溶媒を含有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、組成物は、カンナビジオールを約５％〜約１５％ｗ／ｗの濃度で含む。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、約８％〜約１０％ｗ／ｗのカンナビジオール、約０．０２％〜約０．０８％ｗ／ｗの少なくとも１種の甘味料、約０．０４％〜約０．２０％ｗ／ｗの少なくとも１種の抗酸化剤または安定化剤、約０．０２％〜約０．０６％ｗ／ｗの少なくとも１種の保存料、及び約３０％〜約５０％ｗ／ｗの少なくとも１種の共溶媒を含有する。
【００４３】
本明細書では、「実質的に純粋」は、カンナビジオールのクロマトグラフィー純度が９８％よりも高い、好ましくは９８．５％よりも高い、より好ましくは９９．０％よりも高い、最も好ましくは９９．５％よりも高い調製物を指す。
【００４４】
本明細書では、「実質的にＴＨＣを含まない」の「実質的に含まない」は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で０．３％ｗ／ｗ未満のＴＨＣ（またはカンナビジオールではないカンナビノイド）を有すると決定される、カンナビジオールを含む組成物を指す。好ましくは、組成物は、０．２５％ｗ／ｗ未満のＴＨＣ、たとえば０．２％ｗ／ｗ未満、または０．１％ｗ／ｗ未満のＴＨＣを含有する。
【００４５】
本明細書では、「約」として定義されている、量や重量などに関するあらゆる数値は、それぞれの具体的な数値プラスまたはマイナス１０％である。たとえば、「約１０％ｗ／ｗ」という語句は、「９％ｗ／ｗ〜１１％ｗ／ｗ」と理解されたい。したがって、記載の数値の１０％以内の量が特許請求の範囲により包含される。
【００４６】
本明細書では、「％ｗ／ｗ」及び「パーセントｗ／ｗ」は、全組成物または製剤に占める重量％を指す。
【００４７】
本明細書では、「有効量」という用語は、それを必要とする患者の治療に必要な量を指す。
【００４８】
本明細書では、「製薬上許容される」という用語は、経口剤形として生物学的またはそれ以外に有害ではない成分を指す。
【００４９】
「予防すること」という用語は当業界では既知であり、再発（たとえば痙攣またはヒプスアリスミア）、疾患、症候群の複合などの状態、または任意の他の医学的状態に関して使用される場合は当業界では十分に理解され、症状を示している対象に組成物を投与して、該組成物を受けていない対象と比べて（該組成物を受けた）対象の医学的状態の頻度もしくは重症度を軽減し、あるいはその発症を遅延させることを含む。したがって、点頭てんかんの予防には、たとえば統計的及び／または臨床的に有意な量だけ、たとえば治療を受けていないコントロール集団よりも予防的治療を受けた患者集団のほうが痙攣回数が低下すること、及び／または治療を受けていないコントロール集団よりも治療を受けた集団のほうが検出可能な痙攣の発現が遅延されることが含まれる。点頭てんかんの予防には、たとえば治療を受けていないコントロール集団よりも治療を受けた患者集団のほうが、対象が経験する痙攣の重症度が低くなることも含まれる。
【００５０】
本明細書では、「ｑｓ」は、ある成分が所望の体積または濃度に達するのに十分な量を意味する。
【００５１】
開示の実施形態は、本明細書で開示する本発明の概念の単なる例示的な実施形態であり、特許請求の範囲で特に断らないかぎり、限定的なものと考えてはならない。
【００５２】
以下の実施例は、本発明を説明し、当業者に本発明の製剤の使い方を教示するものである。限定的なものでは一切ない。
【００５３】
本発明の請求項、態様、及び実施形態はすべて本発明の具体的な例であり、それらと等価なものも包含するものとする。
【実施例】
【００５４】
［実施例１］
カンナビジオールを含む組成物を表１にしたがい調製する。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
［実施例２］
カンナビジオールを含む組成物を表２にしたがい調製する。
【００５７】
【表２】
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【００５８】
［実施例３］
カンナビジオールを含む組成物を表３にしたがい調製する。
【００５９】
【表３】
2018514540.tif 000006
【００６０】
［実施例４］
カンナビジオールを含む組成物を表４にしたがい調製する。
【００６１】
【表４】
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【００６２】
［実施例５］
ビデオＥＧＧで点頭てんかんが確認された生後６か月〜３６か月のヒト対象であって、それまでホルモン療法の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）（たとえば、１５０ＩＵ／ｍ２／日ｘ２週）及び／またはプレドニゾロン（たとえば、８ｍｇ／ｋｇ／日ｘ２週）及びビガバトリン（たとえば、１５０ｍｇ／ｋｇ／日ｘ２週））での適宜の治療が奏功していない対象が、表５の治療計画にしたがいカンナビジオール（「ＣＢＤ」）を含む組成物を受ける。コントロール群はプラセボを受ける。
【００６３】
【表５】
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＊「ＴＩＤ」はｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ、つまり用量が１日３回投与される。
【００６４】
１４日目に一晩ビデオＥＥＧを録画し、カンナビジオール群ではコントロール群よりも点頭てんかんの症状が軽減していることが示される。４０ｍｇ／ｋｇ／日の治療は、カンナビジオール群で応答を示す対象では最高１年まで延長してもよい（図１）。カンナビジオール群のカンナビジオールの用量は、表６のように漸減させる。
【００６５】
【表６】
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【００６６】
［実施例６：例示的な治療計画］
これは、点頭てんかんと診断された、第一線の療法に応答していない生後６か月〜３６か月の子どもの治療におけるカンナビジオールを含む組成物の有効性及び安全性を評価する研究である。この研究は、スクリーニング期間（最高２８日）、初期治療期間（２週／１４日）、長期治療期間（１０週／７０日）、及びフォローアップ期間（４週／２８日）の４つの期間で構成することができる。全体的な研究期間は、カンナビジオールを含む組成物の治療に応答する対象では、２０週／１４０日となる（図２）。
【００６７】
適格の対象は、初期治療期間の最高２８日以内にすべてのスクリーニング手順が終了している。
【００６８】
ビデオＥＥＧはスクリーニング期間内に終了し、初期治療期間の後、１４日目に再度行う（一晩のビデオＥＥＧ、最小９時間）。点頭てんかん及びヒプスアリスミアが生じないかどうかを評価する。４０ｍｇ／ｋｇ／日の患者で完全な応答の臨床的エビデンスがあった場合は、ビデオＥＥＧを用いて確認することができる。
【００６９】
試験薬の第１の用量（２０ｍｇ／ｋｇ／日［１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ］）（「ＢＩＤ」はｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ、つまり用量が１日２回投与される）が初期治療期間の１日目に投与される。治験責任医師は、初期治療期間の最初の５日間は電話か電子メールで毎日評価を行うことができる。試験薬の用量は、安全性または耐容性の理由から、治験責任医師の判断によりいつでも減少させてよい。
【００７０】
対象は、治療に対し完全に応答した場合、カンナビジオールを含む組成物２０ｍｇ／ｋｇ／日（１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）を第１０週／第７０日目まで引き続き受けることができ（長期治療期間）、その間は毎月（±５日）フォローアップのため通院することになる。対象は、２週間かけて試験薬を漸減され断薬する（第１０〜１２週／７０〜８４日目）。推薦される漸減計画としては、用量の８０％を２日間、６０％を２日間、４０％を３日間、２０％を３日間、１０％を４日間、そして断薬、であるが、患者の応答に基づき調節することもできる。第１６週／１１２日目に治療後の通院をしてもらう。完全に応答性のある患者の全体的な研究期間は、最高１７週間となる。治療に対する患者の応答は、表７にしたがい分類する。
【００７１】
対象が１４日目に治療に対する部分的応答を有していた場合、これらの対象は、最高で４０ｍｇ／ｋｇ／日（２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）、最高で第１０週（長期治療期間）まで用量設定されたカンナビジオールを含む組成物を引き続き受けることができ、その間は毎月（±５日）フォローアップのため通院することになる。推奨される用量設定は、２５ｍｇ／ｋｇ／日を５日間、３０ｍｇ／ｋｇ／日を５日間、３５ｍｇ／ｋｇ／日を５日、及び４０ｍｇ／ｋｇ／日であるが、治験責任医師が患者の応答に基づき調節することもできる。治験責任医師は、この治療期間中、５日おきに、あるいは必要に応じて、電話及び／または電子メールで対象の評価を行う。カンナビジオールを含む組成物の用量は、安全性または耐容性の理由から、治験責任医師の判断によりいつでも減少させてよい。対象は、２週間かけて試験薬を漸減され断薬する（第１０〜１２週）。推薦される漸減計画としては、用量の８０％を２日間、６０％を２日間、４０％を３日間、２０％を３日間、１０％を４日間、そして断薬、であるが、患者の応答に基づき調節することもできる。第１６週に治療後の通院（７回目の通院）をしてもらう。応答性が増加したという臨床的エビデンスがあった場合は、ビデオＥＥＧを用いて確認することができる。カンナビジオールを含む組成物での治療は、個々のビデオＥＥＧ読取装置によって確認がとれるまで継続される。部分的応答性のある患者の全体的な研究期間は、最高２０週／１６０日となる。
【００７２】
１４日目に応答が観察されなかった場合、試験薬は中止される。全体的な研究期間は最高８週／５６日となり、これには最高２８日間のスクリーニング期間及び２週間の初期治療期間も含まれる。フォローアップの来院は第４週／２８日目で完了する。
【００７３】
【表７】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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