(57)【要約】本発明は、調製の方法及び調製における中間体を含めた、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの塩形態に関し、該化合物は、Ｐｉｍキナーゼ関連疾患、例えばがんの処置において有用である。
2018532713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2018532713.tif 000078
を有する塩。
【請求項２】
結晶性である、請求項１に記載の塩の固体形態。
【請求項３】
水和されている、請求項２に記載の固体形態。
【請求項４】
半水和物である、請求項３に記載の固体形態。
【請求項５】
形態Ｉを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項６】
約４．６、約９．４、約１３．１、約１６．２、約１７．４、約１７．９、約１８．８、約１９．４、約２１．１、約２３．０、約２４．８、及び約２５．２度から選択される２θにおいて３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項７】
実質的に図１に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項８】
約２５０℃の融点を有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項９】
実質的に図２に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項１０】
実質的に図３に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項１１】
形態ＩＩを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項１２】
約４．７、約９．４、約１８．８、約２１．７、約２４．８、及び約３３．３度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項１３】
実質的に図７に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項１４】
形態ＩＩＩを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項１５】
約４．６、約９．４、約１３．３、約１６．３、約１８．９、約１９．２、約２１．２、約２２．５、約２３．１、約２４．９、及び約２６．７度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項１４に記載の固体形態。
【請求項１６】
実質的に図１０に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１４に記載の固体形態。
【請求項１７】
形態ＩＶを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項１８】
約４．１、約１３．３、約１６．４、約１７．７、約１８．６、約１９．８、約２１．４、及び約２３．３度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項１７に記載の固体形態。
【請求項１９】
実質的に図１３に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１７に記載の固体形態。
【請求項２０】
形態Ｖを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項２１】
約７．３、約１０．９、約１６．４、約１８．５、約１９．８、約２２．６、及び約２６．１度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２０に記載の固体形態。
【請求項２２】
実質的に図１６に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２０に記載の固体形態。
【請求項２３】
形態ＶＩを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項２４】
約６．５、約８．３、約１０．７、約１３．２、約１７．３、及び約１９．１度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２３に記載の固体形態。
【請求項２５】
実質的に図１９に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２３に記載の固体形態。
【請求項２６】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの塩酸塩である塩。
【請求項２７】
二塩酸塩である、請求項２６に記載の塩。
【請求項２８】
請求項２７に記載の塩の固体形態。
【請求項２９】
結晶性である、請求項２８に記載の固体形態。
【請求項３０】
実質的に図４に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２９に記載の固体形態。
【請求項３１】
約２１３℃の融点を有する、請求項２９に記載の固体形態。
【請求項３２】
一塩酸塩である、請求項２６に記載の塩。
【請求項３３】
請求項３２に記載の塩の固体形態。
【請求項３４】
結晶性である、請求項３３に記載の固体形態。
【請求項３５】
実質的に図２２に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項３４に記載の固体形態。
【請求項３６】
約２０９℃の融点を有する、請求項３４に記載の固体形態。
【請求項３７】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのマレイン酸塩である塩。
【請求項３８】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのアジピン酸塩である塩。
【請求項３９】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの臭化水素酸塩である塩。
【請求項４０】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩である塩。
【請求項４１】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのサリチル酸塩である塩。
【請求項４２】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの安息香酸塩である塩。
【請求項４３】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩である塩。
【請求項４４】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのＬ−ピログルタミン酸塩である塩。
【請求項４５】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩である塩。
【請求項４６】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩である塩。
【請求項４７】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのフマル酸塩である塩。
【請求項４８】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの硫酸塩である塩。
【請求項４９】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのＬ−酒石酸塩である塩。
【請求項５０】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのＤ−酒石酸塩である塩。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態と、少なくとも１の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の医薬組成物を含む固体経口剤形。
【請求項５３】
Ｐｉｍキナーゼを請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態と接触させることを含む、Ｐｉｍキナーゼを阻害する方法。
【請求項５４】
前記ＰｉｍがＰｉｍ１キナーゼである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＰｉｍがＰｉｍ２キナーゼである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＰｉｍがＰｉｍ３キナーゼである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
がんを処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態を投与することを含む、前記方法。
【請求項５８】
Ｐｉｍキナーゼ（例えば、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２及びＰｉｍ３の少なくとも１）の活性度が、前記がんにおいて上方調節される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記がんが、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部のがん、甲状腺がん、膠芽細胞腫、肉腫、膀胱がん、リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
骨髄増殖性障害を処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態を投与することを含む、前記方法。
【請求項６１】
免疫障害を処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態を投与することを含む、前記方法。
【請求項６２】
前記免疫障害が自己免疫疾患である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態を投与することを含む、前記方法。
【請求項６４】
血管形成または腫瘍転移を低減する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態を投与することを含む、前記方法。
【請求項６５】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩を調製する方法であって：Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をリン酸と合わせることを含む、前記方法。
【請求項６６】
前記合わせることが、メタノール及び２−プロパノールの存在下で実施される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１の二塩酸塩）を炭酸ナトリウムと合わせることによって調製することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１の二塩酸塩）を、｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５）：
【化２】
2018532713.tif 000079
を塩化水素と反応させることによって調製することをさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５）を、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３）：
【化３】
2018532713.tif 000080
を６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（２４）：
【化４】
2018532713.tif 000081
とカップリングすることによって調製することをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３）を、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（（７Ｒ）−３−（アミノカルボニル）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）：
【化５】
2018532713.tif 000082
をテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）と、水酸化ナトリウムの存在下で混合することによって調製することをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記混合が、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下で実施される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（（７Ｒ）−３−（アミノカルボニル）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）を、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１）：
【化６】
2018532713.tif 000083
をアセトアルドキシムと反応させることによって調製することをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記アセトアルドキシムと反応させることが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンによって錯化されたＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２の存在下で実施される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１）を、（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０）：
【化７】
2018532713.tif 000084
を（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９）、またはその塩酸塩：
【化８】
2018532713.tif 000085
と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で反応させることによって調製することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
以下から選択される中間体化合物であって：
【化９】
2018532713.tif 000086
ＴＢＳが、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルであり、Ｂｏｃが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、前記中間体化合物。
【請求項７６】
（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０）：
【化１０】
2018532713.tif 000087
を調製する方法であって、（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９）：
【化１１】
2018532713.tif 000088
をアンモニア及びヨウ素と反応させることを含む、前記方法。
【請求項７７】
前記（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９）を、（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１８）：
【化１２】
2018532713.tif 000089
をｎ−ブチルリチウムと、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの存在下で合わせ、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加することによって調製することをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１８）を、（Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１７）：
【化１３】
2018532713.tif 000090
をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及び１Ｈ−イミダゾールと反応させることによって調製することをさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記（Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１７）を、４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６）：
【化１４】
2018532713.tif 000091
をギ酸と、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で反応させることによって調製することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６）を、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１５）：
【化１５】
2018532713.tif 000092
をピリジン−三酸化硫黄と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることによって調製することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１５）を、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４）：
【化１６】
2018532713.tif 000093
式中、Ａｃはアセチルである；
を炭酸カリウムと反応させることによって調製することをさらに含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４）が、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１３）：
【化１７】
2018532713.tif 000094
を無水酢酸と反応させることによって調製することをさらに含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１３）を、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２）：
【化１８】
2018532713.tif 000095
を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレミウム（ｒｈｅｍｉｕｍ）（ＶＩＩ）と反応させることによって調製することをさらに含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２）を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１１）：
【化１９】
2018532713.tif 000096
を塩化ホスホリルと反応させることによって調製することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１１）を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１０）：
【化２０】
2018532713.tif 000097
を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）と反応させることによって調製することをさらに含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
以下から選択される中間体化合物であって：
【化２１】
2018532713.tif 000098
式中、ＴＢＳが、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである、前記中間体化合物。
【請求項８７】
請求項２〜１０のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩を含む溶液から前記固体形態を沈殿させることを含む、前記方法。
【請求項８８】
前記溶液が、２−プロパノールを含む溶媒を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記溶液が、アセトニトリル、エタノール、または両方を含む溶媒を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む溶媒の溶液から、前記固体形態を沈殿させることを含む、前記方法。
【請求項９１】
前記沈殿させることが、約室温で実施される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む溶媒の溶液から前記固体形態を沈殿させることを含み、前記沈殿させることが、高温で実施される、前記方法。
【請求項９３】
請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の水溶液から前記固体形態を沈殿させることを含む、前記方法。
【請求項９４】
前記沈殿させることが、高温で実施される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の水溶液から、前記溶液を冷却することによって、前記固体形態を沈殿させることを含む、前記方法。
【請求項９６】
前記溶液が、約３０〜約４０℃の温度から約４〜５℃の温度まで冷却される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の水中スラリーを濾過して濾液を得、次いで前記濾液を冷却することを含む、前記方法。
【請求項９８】
請求項２６、２７、及び３２のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を塩酸と合わせることを含む、前記方法。
【請求項９９】
前記塩酸が、前記化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
化合物１の遊離塩基対塩酸のモル比が、約１：２〜約１：２．５である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
前記化合物１の遊離塩基対塩酸の比が、約１：１〜約１：１．５である、請求項９８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、調製の方法及び調製における中間体を含めた、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの塩形態に関し、該化合物は、Ｐｉｍキナーゼ関連疾患、例えばがんの処置において有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｐｉｍキナーゼの過剰発現は、広範な血液及び固形がんにおいて検出される。種々のファミリーメンバーの過剰発現は、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、膵臓及び肝細胞がんにおいて注目されてきた。Ｃｌａｕｄｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００２，１００，２１７５−８６；Ａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，８８５７−６１；Ｍｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０１，３１６４−７３；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，２００６，６６，６７４１−７；Ｆｕｊｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ．，２００５，１１４，２０９−１８。Ｐｉｍ１過剰発現は、マントル細胞リンパ腫、食道及び頭頸部がんにおける予後不良に関連する。Ｈｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ．，２００８，４９，２０８１−９０；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１０，１０２，６８３−８８；Ｐｅｌｔｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００９，１１，６２９−３６。Ｐｉｍ２過剰発現は、ＤＬＢＣＬ患者のサブセットにおける悪性の臨床過程に関連している。Ｇｏｍｅｚ−Ａｂａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８，５５１７−２７。Ｍｙｃが過剰発現している場合に過剰発現が見られることが多く、Ｐｉｍキナーゼは、常套的な化学療法剤及び放射線に対する耐性を運ぶ可能性がある。Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１４，４１５０−５７；Ｉｓａａｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ，２０１１，１４，２０３−１１；Ｈｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．，２０１２，３１９，２１４；Ｐｅｌｔｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００９，１１，６２９−３６。そのため、これらのデータは、Ｐｉｍキナーゼの阻害が、がん患者において治療効果を付与するのに有用であることを示している。
【０００３】
Ｐｉｍキナーゼ阻害剤は、例えば、米国特許公開公報第２０１４／０２００２１６号、同第２０１４／０２００２２７号、及び同第２０１５／００５７２６５号に記載されている。特に、Ｐｉｍ阻害化合物Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（７Ｒ及び７Ｓジアステレオマーの両方を含む）は、米国特許公開公報第２０１４／０２００２２７号に記載されている。したがって、Ｐｉｍ阻害分子の新規の形態は、例えば、安全な、有効な、高品質な薬物製品の製造を容易にすることに関係する好適な特性を有する薬学的に有用な製剤及び剤形を調製することを助けるために必要とされる。本明細書に記載されている本発明は、この目的を対象としている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの塩を対象としている。
【０００５】
本発明は、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのリン酸塩をさらに対象としている。
【０００６】
本発明は、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのリン酸塩の結晶形態をさらに対象としている。
【０００７】
本発明は、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの二塩酸塩をさらに対象としている。
【０００８】
本発明は、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの一塩酸塩をさらに対象としている。
【０００９】
本発明は、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのマレイン酸塩、アジピン酸塩、臭化水素酸塩、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、ピログルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、Ｌ−酒石酸塩、及びＤ−酒石酸塩をさらに対象としている。
【００１０】
本発明は、本明細書に記載されている塩の結晶形態をさらに対象としている。
【００１１】
本発明は、本明細書に記載されている塩または結晶形態と、少なくとも１の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物をさらに対象としている。
【００１２】
本発明は、本明細書に記載されている塩及び結晶形態を使用する治療法をさらに対象としている。
【００１３】
本発明は、本明細書に記載されている塩及び結晶形態を調製するためのプロセスをさらに対象としている。
【００１４】
本発明は、本明細書に記載されている塩及び結晶形態の調製において有用な中間体をさらに対象としている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】化合物１のリン酸塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】化合物１のリン酸塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３】化合物１のリン酸塩形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４】化合物１の二塩酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】化合物１の二塩酸塩の固体形態のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６】化合物１の二塩酸塩の固体形態のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図７】化合物１のリン酸塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】化合物１のリン酸塩形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図９】化合物１のリン酸塩形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１０】化合物１のリン酸塩形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】化合物１のリン酸塩形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】化合物１のリン酸塩形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１３】化合物１のリン酸塩形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１４】化合物１のリン酸塩形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１５】化合物１のリン酸塩形態ＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１６】化合物１のリン酸塩形態ＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】化合物１のリン酸塩形態ＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１８】化合物１のリン酸塩形態ＶのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１９】化合物１のリン酸塩形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】化合物１のリン酸塩形態ＶＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２１】化合物１のリン酸塩形態ＶＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２２】化合物１の一塩酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２３】化合物１の一塩酸塩の固体形態のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２４】化合物１のマレイン酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２５】化合物１のマレイン酸塩の固体形態のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２６】化合物１のマレイン酸塩の固体形態のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２７】化合物１のアジピン酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２８】化合物１のアジピン酸塩の固体形態のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２９】化合物１のアジピン酸塩の固体形態のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３０】化合物１の臭化水素酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３１】化合物１の臭化水素酸塩の固体形態のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３２】化合物１の臭化水素酸塩の固体形態のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３３】化合物１のＲ−（−）−マンデル酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３４】化合物１のＲ−（−）−マンデル酸塩の固体形態のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３５】化合物１のＲ−（−）−マンデル酸塩の固体形態のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３６】化合物１のサリチル酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３７】化合物１のサリチル酸塩の固体形態のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３８】化合物１の安息香酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３９】化合物１のベンゼンスルホン酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４０】化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４１】化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４２】化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４３】化合物１のフマル酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４４】化合物１の硫酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４５】化合物１のＬ−酒石酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４６】化合物１のＤ−酒石酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、とりわけ、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）の塩を対象とし、その構造を以下に示す。
【化１】
2018532713.tif 000003
【００１７】
化合物１及びその塩は、例えば、１以上のＰｉｍキナーゼ（例えば、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、及び／またはＰｉｍ３）が上方調節されている疾患の処置において有用なＰｉｍキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、本明細書において提供されている化合物１の塩は、固体形態である。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書において提供されている塩を含む固体形態に関する。いくつかの実施形態において、固体形態は結晶性である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のリン酸塩、例えば、一リン酸塩形態である。化合物１の一リン酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のリン酸塩」、「化合物１のリン酸」、または「化合物１のホスフェート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドホスフェートである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１の塩酸塩、例えば、二塩酸塩形態である。化合物１の二塩酸塩形態は、本明細書において、「化合物１の二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１の二塩酸」、または「化合物１の二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド二塩酸塩である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、化合物１の塩酸塩は、化合物１の一塩酸塩である。化合物１の一塩酸塩形態は、本明細書において、「化合物１の一塩酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１の一塩酸」、または「化合物１の一塩酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド一塩酸塩である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のマレイン（シス−ブテン二）酸塩である。化合物１のマレイン酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のマレイン酸塩」、「化合物１のマレイン酸」、または「化合物１のマレエート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドマレエートである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のアジピン酸塩である。化合物１のアジピン酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のアジピン酸塩」、「化合物１のアジピン酸」、または「化合物１のアジペート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドアジペートである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１の臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩は、二臭化水素酸塩形態である。いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩は、一臭化水素酸塩形態である。化合物１の臭化水素酸塩形態は、本明細書において、「化合物１の臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１の臭化水素酸」、または「化合物１の臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド臭化水素酸塩である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩は、モノ−（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩は、ジ−（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩である。化合物１の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のマンデル酸塩」、「化合物１のマンデル酸」、または「化合物１のマンデレート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドマンデレートである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のサリチル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１のサリチル酸塩は、モノ−サリチル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１のサリチル酸塩は、ジ−サリチル酸塩である。化合物１のサリチル酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のサリチル酸塩」、「化合物１のサリチル酸」、または「化合物１のサリチレート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドサリチレートである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１の安息香酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の安息香酸塩は、モノ−安息香酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の安息香酸塩は、ジ−安息香酸塩である。化合物１の安息香酸塩形態は、本明細書において、「化合物１の安息香酸塩」、「化合物１の安息香酸」、または「化合物１のベンゾエート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドベンゾエートである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のベンゼンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、モノ−ベンゼンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、ジ−ベンゼンスルホン酸塩である。化合物１のベンゼンスルホン酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のベンゼンスルホン酸塩」、「化合物１のベンゼンスルホン酸」、または「化合物１のベシレート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドベシレートである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩は、モノ−Ｌ−ピログルタミン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩は、ジ−Ｌ−ピログルタミン酸塩である。化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩」、「化合物１のＬ−ピログルタミン酸」、または「化合物１のＬ−ピログルタメート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドＬ−ピログルタメートである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のメタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１のメタンスルホン酸塩は、モノ−メタンスルホン酸塩形態である。いくつかの実施形態において、化合物１のメタンスルホン酸塩は、ジ−メタンスルホン酸塩形態である。化合物１のメタンスルホン酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のメタンスルホン酸塩」、「化合物１のメタンスルホン酸」、または「化合物１のメシレート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドメシレートである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩は、モノ−（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩は、（１Ｓ）−（＋）−１０−ジ−カンファースルホン酸塩である。化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩形態は、本明細書において、「化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩」、「化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸」、または「化合物１のカムシレート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドカムシレートである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のフマル（トランス−ブテン二）酸塩である。化合物１のフマル酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のフマル酸塩」、「化合物１のフマル酸」、または「化合物１のフマレート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドフマレートである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１の硫酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の硫酸塩は、一硫酸塩形態である。化合物１の硫酸塩形態は、本明細書において、「化合物１の硫酸塩」、「化合物１の硫酸」、または「化合物１のサルフェート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドサルフェートである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１の酒石酸塩、例えば、Ｌ−酒石酸塩形態である。化合物１のＬ−酒石酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のＬ−酒石酸塩」、「化合物１のＬ−酒石酸」、または「化合物１のＬ−タートレート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドＬ−タートレートである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、化合物１の酒石酸塩は、化合物１のＤ−酒石酸塩である。化合物１のＤ−酒石酸塩形態は、本明細書において、「化合物１のＤ−酒石酸塩」、「化合物１のＤ−酒石酸」、または「化合物１のＤ−タートレート」と称される。該塩の代替名称は、Ｎ−｛（Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドＤ−タートレートである。
【００３５】
本発明の塩は、１以上の固体形態として単離され得る。本明細書において使用されているとき、句「固体形態」は、無定形状態または結晶状態（「結晶形態」もしくは「結晶性固体」）のいずれかでの本発明の塩を指し、そのため、結晶状態での本発明の塩は、結晶格子内に溶媒または水を任意選択的に含み、例えば、溶媒和または水和結晶形態を形成していてよい。用語「水和」は、本明細書において使用されているとき、結晶格子に水分子を含む結晶形態を指すことが意図される。例としての「水和」結晶形態として、半水和物、一水和物、二水和物などが挙げられる。他の水和形態、例えばチャネル水和物などもまた、該用語の意味の範囲内に含まれる。
【００３６】
本発明の塩の異なる結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び／または熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性決定される。反射（ピーク）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、典型的には、特定の結晶形態の指紋と考えられている。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、サンプル調製技術、結晶サイズ分布、使用される種々のフィルタ、サンプル取り付け手順、及び用いられる特定の機器に応じて広範に変動し得ることが周知されている。いくつかの場合において、機器の種類またはセッティング（例えば、Ｎｉフィルタが使用されているか否か）に応じて、新しいピークが観察される場合があり、または既存のピークが消失する場合がある。本明細書において使用されているとき、用語「ピーク」または「特性ピーク」は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％の相対高さ／強度を有する反射を指す。また、機器のばらつき及び他の要因は、２θ値に影響し得る。そのため、ピーク割り当て、例えば、本明細書において報告されているものは、±約０．２°（２θ）だけ変動し得、用語「実質的に」または「約」は、本明細書においてＸＲＰＤの文脈で使用されているとき、上記の変動を指すことが意図される。
【００３７】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱的実験に関連する温度読み取り値は、機器、特定の設定、サンプル調製などに応じて約±３℃変動し得る。したがって、「実質的に」図のいずれかに示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する、本明細書において報告されている結晶形態は、かかる変動に対応していると理解される。
【００３８】
本明細書に開示されている塩及び化合物は、これらの中に存在する原子の全ての同位体を含み得る。同位体として、同じ原子番号であるが異なる質量数を有するものが挙げられる。例えば、水素の同位体として、三重水素及び重水素が挙げられる。本発明の塩及び化合物はまた、中間体または最終化合物において存在する原子の全ての同位体も含み得る。同位体として、同じ原子番号であるが異なる質量数を有するものが挙げられる。例えば、水素の同位体として、三重水素及び重水素が挙げられる。本発明の化合物の１以上の構成原子は、天然または非天然存在度において原子の同位体によって置き換えられまたは置換され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子は、重水素によって置き換えられまたは置換され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、２以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態において、化合物は、１、２、３、４、５、６、７または８つの重水素原子を含む。同位体を有機化合物に含ませるための合成方法は、当該分野において公知である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」は、化合物または塩が、これが形成されまたは検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が富化された組成物を含み得る。実質的な分離は、重量基準で少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％の本発明の化合物または塩を含有する組成物を含み得る。
【００４０】
句「薬学的に許容可能な」は、合理的なベネフィット／リスク比に釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であるこれらの化合物、材料、組成物及び／または剤形を指すのに本明細書において用いられる。
【００４１】
本明細書において使用されているとき、用語「融点」は、例えば、ＤＳＣ実験において観察される吸熱事象（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍｉｃ  ｅｖｅｎｔ）または吸熱事象（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍａｌ  ｅｖｅｎｔ）を指す。吸熱事象は、ＤＳＣ実験におけるように、サンプルがその周囲から例えば熱の形態でエネルギーを吸収するプロセスまたは反応である。発熱事象は、サンプルがエネルギーを放出するプロセスまたは反応である。熱の吸収及び放出のプロセスは、ＤＳＣによって検出され得る。いくつかの実施形態において、用語「融点」は、特定のＤＳＣサーモグラムにおいて明らかにされる主な吸熱事象を記載するのに使用される。
【００４２】
用語「室温」は、本明細書において使用されているとき、当該分野において理解されており、反応が実施される部屋のおおよその温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度である温度、例えば、反応温度を概して指す。
【００４３】
用語「高温」は、本明細書において使用されているとき、当該分野において理解されており、室温を超える、例えば、３０℃を超える温度、例えば、反応温度を概して指す。
【００４４】
リン酸塩
本発明は、とりわけ、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのリン酸塩、例えば、以下に示す塩を対象とする。
【化２】
2018532713.tif 000004
【００４５】
化合物１のリン酸塩は、無定形固体として、結晶性固体として、またはこれらの混合物として調製され得る。いくつかの実施形態において、結晶性固体は、実施例において以下に記載されている形態Ｉを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉを有する結晶性固体は、２θで約４．６度に特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉを有する結晶性固体は、２θで約４．６または約９．４度に少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉを有する結晶性固体は、２θで約４．６、約９．４、または約１３．１度に少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉの結晶性固体は、約４．６、約９．４、約１３．１、約１６．２、約１７．４、約１７．９、約１８．８、約１９．４、約２１．１、約２３．０、及び約２４．８度から選択される２θにおいて２つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉの結晶性固体は、約４．６、約９．４、約１３．１、約１６．２、約１７．４、約１７．９、約１８．８、約１９．４、約２１．１、約２３．０、約２４．８、及び約２５．２度から選択される２θにおいて３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉの結晶性固体は、約４．６、約９．４、約１３．１、約１６．２、約１７．４、約１７．９、約１８．８、約１９．４、約２１．１、約２３．０、約２４．８、約２５．２度から選択される２θにおいて４つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉの結晶性固体は、実質的に図１に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉの結晶性固体は、約２５０℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉの結晶性固体は、約１９８℃または約２５０℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉの結晶性固体は、実質的に図２に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉの結晶性固体は、実質的に図３に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００４６】
リン酸塩の利点は、高い結晶性、高い融点、安定な結晶形態（例えば、形態Ｉ）、及び非吸湿性を含み、これらの各々が、薬剤化合物の精製、再現性、スケールアップ、製造、及び製剤化を容易にする。
【００４７】
いくつかの実施形態において、化合物１のリン酸塩は、形態ＩＩを有する結晶性固体である。いくつかの実施形態において、形態ＩＩを有する結晶性固体は、約４．７、約９．４、約１８．８、約２１．７、約２４．８、及び約３３．３度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩを有する結晶性固体は、約４．７、約９．４、約１８．８、約２１．７、約２４．８、及び約３３．３度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩを有する結晶性固体は、約４．７、約９．４、約１８．８、約２１．７、約２４．８、及び約３３．３度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩを有する結晶性固体は、約４．７、約９．４、約１８．８度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩを有する結晶性固体は、約４．７、約９．４、約１８．８度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩを有する結晶性固体は、図７に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩを有する結晶性固体は、約２４９℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩを有する結晶性固体は、約２４９℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩを有する結晶性固体は、実質的に図８に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩを有する結晶性固体は、実質的に図９に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、化合物１のリン酸塩は、形態ＩＩＩを有する結晶性固体である。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、約４．６、約９．４、約１３．３、約１６．３、約１８．９、約１９．２、約２１．２、約２２．５、約２３．１、約２４．９、及び約２６．７度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、約４．６、約９．４、約１３．３、約１６．３、約１８．９、約１９．２、約２１．２、約２２．５、約２３．１、約２４．９、及び約２６．７度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、約４．６、約９．４、約１３．３、約１６．３、約１８．９、約１９．２、約２１．２、約２２．５、約２３．１、約２４．９、及び約２６．７度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、約４．６、約１８．９、約１９．２、約２２．５、及び約２３．１度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、約４．６、約１８．９、約１９．２、約２２．５、及び約２３．１度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、約４．６、約１８．９、約１９．２、約２２．５、及び約２３．１度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、図１０に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、約２５０℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、約２５０℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、実質的に図１１に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩを有する結晶性固体は、実質的に図１２に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、化合物１のリン酸塩は、形態ＩＶを有する結晶性固体である。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、約４．１、約１３．３、約１６．４、約１７．７、約１８．６、約１９．８、約２１．４、及び約２３．３度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、約４．１、約１３．３、約１６．４、約１７．７、約１８．６、約１９．８、約２１．４、及び約２３．３度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、約４．１、約１３．３、約１６．４、約１７．７、約１８．６、約１９．８、約２１．４、及び約２３．３度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、約４．１、約１３．３、約１６．４、約１８．６、約１９．８、及び約２１．４度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、約４．１、約１３．３、約１６．４、約１８．６、約１９．８、及び約２１．４度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、約４．１、約１３．３、約１６．４、約１８．６、約１９．８、及び約２１．４度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、図１３に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、約２４５℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、約２４５℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、実質的に図１４に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶを有する結晶性固体は、実質的に図１５に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、化合物１のリン酸塩は、形態Ｖを有する結晶性固体である。いくつかの実施形態において、形態Ｖを有する結晶性固体は、約７．３、約１０．９、約１６．４、約１８．５、約１９．８、約２２．６、及び約２６．１度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｖを有する結晶性固体は、約７．３、約１０．９、約１６．４、約１８．５、約１９．８、約２２．６、及び約２６．１度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｖを有する結晶性固体は、約７．３、約１０．９、約１６．４、約１８．５、約１９．８、約２２．６、及び約２６．１度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｖを有する結晶性固体は、約７．３、約１０．９、約１６．４、約１８．５、及び約１９．８度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｖを有する結晶性固体は、約７．３、約１０．９、約１６．４、約１８．５、及び約１９．８度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｖを有する結晶性固体は、約７．３、約１０．９、約１６．４、約１８．５、及び約１９．８度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｖを有する結晶性固体は、図１６に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｖを有する結晶性固体は、約９５℃または約２４５℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、形態Ｖを有する結晶性固体は、実質的に図１７に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｖを有する結晶性固体は、実質的に図１８に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、化合物１のリン酸塩は、形態ＶＩを有する結晶性固体である。いくつかの実施形態において、形態ＶＩを有する結晶性固体は、約６．５、約８．３、約１０．７、約１３．２、約１７．３、及び約１９．１度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＶＩを有する結晶性固体は、約６．５、約８．３、約１０．７、約１３．２、約１７．３、及び約１９．１度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＶＩを有する結晶性固体は、約６．５、約８．３、約１０．７、約１３．２、約１７．３、及び約１９．１度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＶＩを有する結晶性固体は、約６．５、約８．３、及び約１０．７度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＶＩを有する結晶性固体は、約６．５、約８．３、及び約１０．７度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＶＩを有する結晶性固体は、図１９に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、形態ＶＩを有する結晶性固体は、約８６℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、形態ＶＩを有する結晶性固体は、約８６℃または約２２１℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、形態ＶＩを有する結晶性固体は、実質的に図２０に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態ＶＩを有する結晶性固体は、実質的に図２１に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００５２】
ある実施形態において、本発明は、結晶性固体形態Ｉと、無定形、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、及び形態Ｖから選択される１以上の固体形態との混合物を提供する。いくつかの実施形態において、結晶性固体形態Ｉの混合物は、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％超の形態Ｉを有する。
【００５３】
ある実施形態において、結晶性固体形態Ｉは、高純度で調製される。純度値は、形態Ｉであるサンプルの量の百分率を示す。純度値は、例えば、ＨＰＬＣ／ＵＶ法によって決定され得る。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約９０％超、約９５％超、約９７％超、約９８％超、または約９９％超の純度を有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、不純物、例えば、有機不純物、無機不純物、及び／または残存溶媒を実質的に含まない。有機不純物の例として、例えば、出発物質及びプロセス中間体、例えば
【化３】
2018532713.tif 000005
が挙げられる。
【００５４】
有機不純物の例として、例えば、プロセス不純物、例えば
【化４】
2018532713.tif 000006
が挙げられる。
【００５５】
無機不純物の例として、例えば、重金属、パラジウム、及びルテニウムが挙げられる。残存溶媒の例として、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、メタノール、及び２−プロパノールが挙げられる。
【００５６】
塩酸塩
本発明は、化合物１の二塩酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、二塩酸塩の固体形態は、図４に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、二塩酸塩の固体形態は、約２１３℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、二塩酸塩の固体形態は、約２１３℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、二塩酸塩の固体形態は、実質的に図５に表示されているようなＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態において、二塩酸塩の固体形態は、実質的に図６に表示されているようなＴＧＡサーモグラムによって特性決定される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、化合物１の二塩酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１の二塩酸塩の結晶性固体は、約８．３、約１８．９、及び約２５．０度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の二塩酸塩の結晶性固体は、約８．３、約１８．９、及び約２５．０度から選択される２θにおいて２つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００５８】
本発明は、化合物１の一塩酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、一塩酸塩の固体形態は、図２２に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、一塩酸塩の固体形態は、約２０９℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、一塩酸塩の固体形態は、約２０９℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、一塩酸塩の固体形態は、実質的に図２３に表示されているようなＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、化合物１の一塩酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１の一塩酸塩の結晶性固体は、約７．８、約８．８、約１２．６、約１４．５、約１７．４、約２３．８、及び約２５．２度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の一塩酸塩の結晶性固体は、約７．８、約８．８、約１２．６、約１４．５、約１７．４、約２３．８、及び約２５．２度から選択される２θにおいて２つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の一塩酸塩の結晶性固体は、約７．８、約８．８、約１２．６、約１４．５、約１７．４、約２３．８、及び約２５．２度から選択される２θにおいて３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６０】
マレイン酸塩
本発明は、化合物１のマレイン酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩の固体は、図２４に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩の固体は、約２０２℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩の固体は、約２０２℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩の固体は、実質的に図２５に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩は、実質的に図２６に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶性固体は、約９．０、約９．５、約１１．２、約１４．８、約１５．９、約１８．５、約１９．５、約１９．９、約２１．３、約２２．９、約２４．８、約２５．８、約２７．６、及び約３０．９度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶性固体は、約９．０、約９．５、約１１．２、約１４．８、約１５．９、約１８．５、約１９．５、約１９．９、約２１．３、約２２．９、約２４．８、約２５．８、約２７．６、及び約３０．９度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶性固体は、約９．０、約９．５、約１１．２、約１４．８、約１５．９、約１８．５、約１９．５、約１９．９、約２１．３、約２２．９、約２４．８、約２５．８、約２７．６、及び約３０．９度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６２】
アジピン酸塩
本発明は、化合物１のアジピン酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、アジピン酸塩の固体形態は、図２７に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、アジピン酸塩の固体形態は、約１８２℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、アジピン酸塩の固体形態は、約１５０℃または約１８２℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、アジピン酸塩の固体形態は、実質的に図２８に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、アジピン酸塩は、実質的に図２９に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩の結晶性固体は、約９．３、約１５．０、約１６．２、約１７．６、約１８．７、約２０．０、約２２．１、約２２．７、約２４．３、約２４．９、約２７．１、及び約２８．７度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩の結晶性固体は、約９．３、約１５．０、約１６．２、約１７．６、約１８．７、約２０．０、約２２．１、約２２．７、約２４．３、約２４．９、約２７．１、及び約２８．７度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩の結晶性固体は、約９．３、約１５．０、約１６．２、約１７．６、約１８．７、約２０．０、約２２．１、約２２．７、約２４．３、約２４．９、約２７．１、及び約２８．７度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６４】
臭化水素酸塩
本発明は、化合物１の臭化水素酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩の固体形態は、図３２に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩の固体形態は、約２４７℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩の固体形態は、実質的に図３３に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩の固体形態は、実質的に図３４に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩の結晶性固体は、約６．５、約９．５、約１２．９、約１６．６、約１７．９、約１９．５、約２１．７、約２２．５、約２３．７、約２４．３、約２６．５、約２７．５、及び約２８．３度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩の結晶性固体は、約６．５、約９．５、約１２．９、約１６．６、約１７．９、約１９．５、約２１．７、約２２．５、約２３．７、約２４．３、約２６．５、約２７．５、及び約２８．３度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩の結晶性固体は、約６．５、約９．５、約１２．９、約１６．６、約１７．９、約１９．５、約２１．７、約２２．５、約２３．７、約２４．３、約２６．５、約２７．５、及び約２８．３度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６６】
（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩
本発明は、化合物１の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の固体形態は、図３３に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の固体形態は、約２２４℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の固体形態は、約２２３℃または約２２５℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の固体形態は、実質的に図３４に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の固体形態は、実質的に図３５に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、化合物１の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の結晶性固体は、約１１．２、約１３．８、約１８．６、約２０．６、約２２．５、及び約２４．１度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の結晶性固体は、約１１．２、約１３．８、約１８．６、約２０．６、約２２．５、及び約２４．１度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の結晶性固体は、約１１．２、約１３．８、約１８．６、約２０．６、約２２．５、及び約２４．１度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６８】
サリチル酸塩
いくつかの実施形態において、化合物１の塩は、サリチル酸塩である。いくつかの実施形態において、サリチル酸塩の固体形態は、図３６に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、サリチル酸塩の固体形態は、約１８０℃または約２０８℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、サリチル酸塩の固体形態は、実質的に図３７に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、化合物１のサリチル酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１のサリチル酸塩の結晶性固体は、約２１．２及び約２３．５度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のサリチル酸塩の結晶性固体は、約１１．８、約１６．７、約１８．７、約２１．２、約２１．９、約２３．０、約２３．５、及び約２４．１度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のサリチル酸塩の結晶性固体は、約１１．８、約１６．７、約１８．７、約２１．２、約２１．９、約２３．０、約２３．５、及び約２４．１度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のサリチル酸塩の結晶性固体は、約１１．８、約１６．７、約１８．７、約２１．２、約２１．９、約２３．０、約２３．５、及び約２４．１度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００７０】
他の塩
本発明は、化合物１の安息香酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、安息香酸塩の固体形態は、図３８に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の安息香酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１の安息香酸塩の結晶性固体は、約１１．６、約１４．９、約１６．９、約１８．８、約２１．５、約２３．２、約２３．７、及び約２４．９度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の安息香酸塩の結晶性固体は、約１１．６、約１４．９、約１６．９、約１８．８、約２１．５、約２３．２、約２３．７、及び約２４．９度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の安息香酸塩の結晶性固体は、約１１．６、約１４．９、約１６．９、約１８．８、約２１．５、約２３．２、約２３．７、及び約２４．９度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００７１】
本発明は、化合物１のベンゼンスルホン酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、ベンゼンスルホン酸塩の固体形態は、図３９に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１のベンゼンスルホン酸塩の結晶性固体は、約６．６、約９．１、約１２．９、約１３．３、約１４．５、約１８．０、約２３．５、及び約２３．９度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のベンゼンスルホン酸塩の結晶性固体は、約６．６、約９．１、約１２．９、約１３．３、約１４．５、約１８．０、約２３．５、及び約２３．９度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のベンゼンスルホン酸塩の結晶性固体は、約６．６、約９．１、約１２．９、約１３．３、約１４．５、約１８．０、約２３．５、及び約２３．９度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００７２】
本発明は、化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、Ｌ−ピログルタミン酸塩の固体形態は、図４０に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩の結晶性固体は、約４．４、約１０．７、約１１．５、約１８．０、約２０．７、約２１．２、及び約２２．９度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩の結晶性固体は、約４．４、約１０．７、約１１．５、約１８．０、約２０．７、約２１．２、及び約２２．９度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩の結晶性固体は、約４．４、約１０．７、約１１．５、約１８．０、約２０．７、約２１．２、及び約２２．９度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００７３】
本発明は、化合物１のメタンスルホン酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、メタンスルホン酸塩の固体形態は、図４１に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメタンスルホン酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１のメタンスルホン酸塩の結晶性固体は、約１３．５、約１４．７、約１６．７、約１８．６、約１９．３、約２０．０、約２０．７、約２２．４、約２５．７、約２６．８、約２７．２、及び約２８．１度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメタンスルホン酸塩の結晶性固体は、約１３．５、約１４．７、約１６．７、約１８．６、約１９．３、約２０．０、約２０．７、約２２．４、約２５．７、約２６．８、約２７．２、及び約２８．１度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメタンスルホン酸塩の結晶性固体は、約１３．５、約１４．７、約１６．７、約１８．６、約１９．３、約２０．０、約２０．７、約２２．４、約２５．７、約２６．８、約２７．２、及び約２８．１度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００７４】
本発明は、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩の固体形態は、図４２に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩の結晶性固体は、約７．１、約１０．９、約１３．６、約１６．１、約１７．７、約１８．８、約１９．９、及び約２３．２度から選択される２θにおいて少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩の結晶性固体は、約７．１、約１０．９、約１３．６、約１６．１、約１７．７、約１８．８、約１９．９、及び約２３．２度から選択される２θにおいて少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩の結晶性固体は、約７．１、約１０．９、約１３．６、約１６．１、約１７．７、約１８．８、約１９．９、及び約２３．２度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００７５】
本発明は、フマル酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、フマル酸塩の固体形態は、図４３に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、フマル酸塩は、無定形である。
【００７６】
本発明は、化合物１の硫酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、硫酸塩の固体形態は、図４４に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、硫酸塩は、無定形である。
【００７７】
本発明は、化合物１のＬ−酒石酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、無定形である。Ｌ−酒石酸塩の固体形態は、図４５に示されているＸＲＰＤパターンを有する。
【００７８】
本発明は、化合物１のＤ−酒石酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、Ｄ−酒石酸塩は、無定形である。Ｌ−酒石酸塩の固体形態は、図４６に示されているＸＲＰＤパターンを有する。
【００７９】
リン酸塩の合成調製
概して、本発明のリン酸塩は、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（本明細書において「化合物１」または「化合物１の遊離塩基」と称される）をリン酸と合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、リン酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基とリン酸とを合わせることは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、水、メタノール、２−プロパノール、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、合わせることは、高温、例えば、約４０〜約８０、約５０〜約７０、または約５５〜約６５℃などで実施され得る。いくつかの実施形態において、合わせることから得られる化合物１のリン酸塩生成物は、実質的に結晶性である。いくつかの実施形態において、結晶性生成物は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの１以上を含む。いくつかの実施形態において、結晶性生成物は、形態Ｉを含む。いくつかの実施形態において、結晶性生成物は、形態Ｉを実質的に含む。いくつかの実施形態において、リン酸を化合物１と合わせることから得られる化合物１のリン酸塩生成物は、実質的に無定形であり、または無定形固体を含有する。
【００８０】
ホスフェート塩に対する前駆体の、化合物１の遊離塩基は、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（本明細書において「化合物１の二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」または「化合物１の二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）」と称される）を炭酸ナトリウムと合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、炭酸ナトリウムは、化合物１の二塩酸塩に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の二塩酸と炭酸ナトリウムとを合わせることは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、水、塩化メチレン、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、合わせることは、室温または高温で実施される。例示的な反応温度として、約２０〜約４０、約２０〜約３０、及び約２３〜約２７℃が挙げられる。
【００８１】
化合物１の二塩酸塩は、｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５）：
【化５】
2018532713.tif 000007
を塩化水素と反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、塩化水素は、（２５）に対してモル過剰で、例えば、約２と約３０との間、約５及び約２５との間、約１０及び約２０との間、または約１５当量で与えられる。いくつかの実施形態において、塩化水素と反応することは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１，４−ジオキサン、メタノール、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、塩化水素と反応することは、室温で実施される。
【００８２】
中間体（２５）は、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化６】
2018532713.tif 000008
を６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸：
【化７】
2018532713.tif 000009
とカップリングすることによって調製され得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、（２４）は、（２３）に関して僅かにモル過剰（例えば、約１．１〜約１．５当量、または約１．２当量）で与えられる。いくつかの実施形態において、カップリングすることは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ＤＩＥＡは、（２３）に対してモル過剰で与えられる（例えば、約３〜６当量、または約５当量）。いくつかの実施形態において、ＨＡＴＵは、（２３）に対してモル過剰で与えられる（例えば、約１．５〜３．５当量、または約２．４当量）。さらなる実施形態において、カップリングは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。いくつかの実施形態において、カップリングは、約１０〜約４０、または約１５〜約３０℃で実施される。
【００８４】
中間体（２３）は、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（（７Ｒ）−３−（アミノカルボニル）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化８】
2018532713.tif 000010
をテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）と、水酸化ナトリウムの存在下で混合することによって調製され得る。いくつかの実施形態において、ＴＢＡＢは、（２２）に対して約１当量の量で与えられる。いくつかの実施形態において、水酸化ナトリウムは、（２２）に対してモル過剰で（例えば、約１．１〜約７当量、または約２〜約４当量、または約４．５当量）与えられる。いくつかの実施形態において、混合することは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下で実施される。いくつかの実施形態において、与えられる１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの量は、（２２）に対して１当量未満（例えば、約０．１〜約０．９当量、または約０．３〜約０．８当量、または約０．７当量）である。いくつかの実施形態において、混合することは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、混合することは、室温未満の温度、例えば、約０〜約２０、約０〜約１５、または約５〜約１０℃で実施される。
【００８５】
中間体（２２）は、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化９】
2018532713.tif 000011
をアセトアルドキシムと反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、アセトアルドキシムと反応させることは、パラジウム触媒、例えば、ジクロロメタンによって錯体化された［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、アセトアルドキシムは、モル過剰で（例えば、約２〜約２０当量、約５〜約１５当量、または約１０当量）与えられる。いくつかの実施形態において、合計量のアセトアルドキシムが、反応混合物に分割して送達される。いくつかの実施形態において、アセトアルドキシムと反応させることは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、水、エタノール、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、反応させることは、高温（例えば、約５０〜約１５０、約７０〜約１００、または約９０℃）で実施される。
【００８６】
中間体（２１）は、（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル：
【化１０】
2018532713.tif 000012
を（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９）またはその塩酸塩（９ＨＣｌ）：
【化１１】
2018532713.tif 000013
と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、中間体（９）は、（２０）に対して僅かにモル過剰（例えば、１．０５当量）で与えられる。いくつかの実施形態において、ＤＩＥＡは、（２０）に対してモル過剰で（例えば、約２〜約６当量、または約４当量）で与えられる。いくつかの実施形態において、（２０）を（９）と反応させることは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルスルホキシドを含む。いくつかの実施形態において、反応させることは、室温または高温で（例えば、約３０〜約１５０で、または約１００℃で）実施される。
【００８７】
中間体（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０）は、（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９）：
【化１２】
2018532713.tif 000014
をアンモニア及びヨウ素と反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、反応させることは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、水、ＴＨＦ、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、反応させることは、室温未満、例えば約１０及び２２℃の間の温度で実施される。いくつかの実施形態において、アンモニア及びヨウ素は、モル過剰で与えられる。
【００８８】
中間体（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９）は、（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１８）：
【化１３】
2018532713.tif 000015
をｎ−ブチルリチウムと、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの存在下で合わせ、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加することによって調製され得る。いくつかの実施形態において、合わせることは、室温未満、例えば、−１００〜−１０℃などで実施される。いくつかの実施形態において、合わせることは、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ、ヘキサン、またはこれらの混合物を含む。
【００８９】
中間体（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１８）は、（Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１７）：
【化１４】
2018532713.tif 000016
をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及び１Ｈ−イミダゾールと反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、反応させることは、室温未満の温度で、例えば、約−１５〜１５または約−１５〜０℃で実施される。いくつかの実施形態において、反応させることは、溶媒、例えば塩化メチレンまたは他の有機溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドは、（１７）に対して約１当量の量で与えられる。いくつかの実施形態において、１Ｈ−イミダゾールは、（１７）に対してモル過剰で与えられる。
【００９０】
中間体（Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１７）は、４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６）：
【化１５】
2018532713.tif 000017
をギ酸と、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、反応させることは、溶媒、例えば塩化メチレンまたは他の有機溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、反応させることは、室温未満の温度で実施される。いくつかの実施形態において、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］は、触媒量で与えられる。いくつかの実施形態において、ＴＥＡは、（１６）に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、ギ酸は、（１６）に対してモル過剰で与えられる。
【００９１】
中間体４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６）は、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１５）：
【化１６】
2018532713.tif 000018
をピリジン−三酸化硫黄と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、（１５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは、ピリジン−三酸化硫黄の添加の前に合わされる。いくつかの実施形態において、反応させることは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、塩化メチレンまたは他の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、反応は、室温未満、例えば、約０℃で実施される。いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは、（１５）に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、ピリジン−三酸化硫黄は、（１５）に対してモル過剰で与えられる。
【００９２】
中間体４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１５）は、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４）：
【化１７】
2018532713.tif 000019
式中、Ａｃはアセチルである；を炭酸カリウムと反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、反応させることは、溶媒、例えばメタノール、水、他の極性溶媒、またはこれらの混合物の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、反応させることは、室温未満、例えば、約０℃で実施される。いくつかの実施形態において、炭酸カリウムは、（１４）に対してモル過剰で与えられる。
【００９３】
中間体４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４）は、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１３）：
【化１８】
2018532713.tif 000020
を無水酢酸と反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、反応させることは、有機溶媒の存在下で実施され、ここで、有機溶媒は、トルエンまたは他の非極性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、反応させることは、高温、例えば、約５０〜約１５０、または約７０〜約９０、または約８０〜約８５℃で実施される。いくつかの実施形態において、無水酢酸は、（１３）に対してモル過剰で与えられる。
【００９４】
中間体４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１３）は、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２）：
【化１９】
2018532713.tif 000021
を過酸化水素尿素（ＵＨＰ）と、触媒の存在下で反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、触媒は、遷移金属触媒、例えばメチルトリオキソレミウム（ｒｈｅｍｉｕｍ）（ＶＩＩ）である。いくつかの実施形態において、触媒は、触媒量で与えられる（例えば、（１２）に対して＜０．１当量）。いくつかの実施形態において、反応させることは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、メタノールまたは他の極性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、反応させることは、室温で実施される。いくつかの実施形態において、ＵＨＰは、（１２）に対して約１〜約２当量の量、または約１．５当量の量で与えられる。
【００９５】
中間体４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２）は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１１）：
【化２０】
2018532713.tif 000022
を塩化ホスホリルと反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、塩化ホスホリルは、（１１）に対して約２〜４当量、または約３当量の量で与えられる。いくつかの実施形態において、反応させることは、有機溶媒の存在下で実施され、ここで、有機溶媒は、例えば、トルエンを含む。いくつかの実施形態において、反応させることは、高温、例えば約５０〜約１００、または約７０〜約９０、または約８０〜約８５℃で実施される。
【００９６】
中間体６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１１）は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１０）：
【化２１】
2018532713.tif 000023
を過酸化水素尿素と、ＵＨＰ触媒の存在下で反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、触媒は、遷移金属触媒、例えばメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）である。いくつかの実施形態において、触媒は、は、触媒量で与えられる（例えば、（１０）に対して＜０．１当量）。いくつかの実施形態において、反応させることは、約室温で実施される。いくつかの実施形態において、ＵＨＰは、（１０）に対して約２〜４当量または約３当量で与えられる。いくつかの実施形態において、反応させることは、溶媒、例えば、メタノールまたは他の極性有機溶媒を含む溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、本発明は、以下から選択される中間体化合物に関する：
【化２２】
2018532713.tif 000024
式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下から選択される中間体化合物に関する：
【化２３】
2018532713.tif 000025
式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、中間体化合物は、
【化２４】
2018532713.tif 000026
である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、中間体化合物は、
【化２５】
2018532713.tif 000027
である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、中間体化合物は、
【化２６】
2018532713.tif 000028
であり、式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、中間体化合物は、
【化２７】
2018532713.tif 000029
であり、式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、中間体化合物は、
【化２８】
2018532713.tif 000030
であり、式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、中間体化合物は、
【化２９】
2018532713.tif 000031
であり、式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、中間体化合物は、
【化３０】
2018532713.tif 000032
であり、式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、中間体化合物は、
【化３１】
2018532713.tif 000033
であり、式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、中間体化合物は、
【化３２】
2018532713.tif 000034
であり、式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１のリン酸塩を調製する方法であって：
化合物１０を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）と反応させて化合物１１を形成することと；
化合物１１を塩化ホスホリルと反応させて化合物１２を形成することと；
化合物１２を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレミウム（ｒｈｅｍｉｕｍ）（ＶＩＩ）と反応させて化合物１３を形成することと；
化合物１３を無水酢酸と反応させて化合物１４を形成することと；
化合物１４を炭酸カリウムと反応させて化合物１５を形成することと；
化合物１５をピリジン−三酸化硫黄と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させて、化合物１６を形成することと；
化合物１６をギ酸と、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で反応させて、化合物１７を形成することと；
化合物１７をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及び１Ｈ−イミダゾールと反応させて化合物１８を形成することと；
化合物１８をｎ−ブチルリチウムと、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの存在下で合わせ、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加して、化合物１９を形成することと；
化合物１９をアンモニア及びヨウ素と反応させて化合物２０を形成することと；
化合物２０を化合物９またはその塩酸塩と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で反応させて、化合物２１を形成することと；
化合物２１をアセトアルドキシムと反応させて化合物２２を形成することと；
化合物２２をテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）と、水酸化ナトリウムの存在下で混合して、化合物２３を形成することと；
化合物２３を化合物２４とカップリングして化合物２５を形成することと；
化合物２５を塩化水素と反応させて化合物１の二塩酸塩を形成することと；
化合物１の二塩酸塩を炭酸ナトリウムと合わせて化合物１の遊離塩基を形成することと；
化合物１の遊離塩基をリン酸と合わせて化合物１のリン酸塩を形成することと
を含む、上記方法を提供する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１のリン酸塩を調製する方法であって：
化合物１９をアンモニア及びヨウ素と反応させて化合物２０を形成することと；
化合物２０を化合物９またはその塩酸塩と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で反応させて、化合物２１を形成することと；
化合物２１をアセトアルドキシムと反応させて化合物２２を形成することと；
化合物２２をテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）と、水酸化ナトリウムの存在下で混合して、化合物２３を形成することと；
化合物２３を化合物２４とカップリングして化合物２５を形成することと；
化合物２５を塩化水素と反応させて化合物１の二塩酸塩を形成することと；
化合物１の二塩酸塩を炭酸ナトリウムと合わせて化合物１の遊離塩基を形成することと；
化合物１の遊離塩基をリン酸と合わせて化合物１のリン酸塩を形成することと
を含む、上記方法を提供する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物２０を調製する方法であって：
化合物１０を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）と反応させて化合物１１を形成することと；
化合物１１を塩化ホスホリルと反応させて化合物１２を形成することと；
化合物１２を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレミウム（ｒｈｅｍｉｕｍ）（ＶＩＩ）と反応させて化合物１３を形成することと；
化合物１３を無水酢酸と反応させて化合物１４を形成することと；
化合物１４を炭酸カリウムと反応させて化合物１５を形成することと；
化合物１５をピリジン−三酸化硫黄と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させて、化合物１６を形成することと；
化合物１６をギ酸と、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で反応させて、化合物１７を形成することと；
化合物１７をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及び１Ｈ−イミダゾールと反応させて化合物１８を形成することと；
化合物１８をｎ−ブチルリチウムと、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの存在下で合わせ、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加して、化合物１９を形成することと；
化合物１９をアンモニア及びヨウ素と反応させて化合物２０を形成することと
を含む、上記方法を提供する。
【０１１０】
本明細書において使用されているとき、用語「反応させること」は、当該分野において知られているように使用され、分子レベルでの相互作用が化学または物理変換を達成させるような方法で化学試薬を引き合わせることを概して指す。いくつかの実施形態において、反応させることは、少なくとも２の試薬が関与している。いくつかの実施形態において、合成プロセスの反応ステップは、試薬に加えて１以上の物質、例えば溶媒及び／または触媒が関与していてよい。本明細書に記載されているプロセスの反応ステップは、同定された生成物を調製するのに好適な時間及び条件で行われ得る。化学反応の試薬についての用語「合わせること」及び「混合すること」は、本明細書における用語「反応させること」と互換的に使用される。用語「カップリングすること」もまた、「反応させること」と互換性があるとされ得るが、２の有機フラグメントの連結を含む反応ステップと関連して使用されてよい。
【０１１１】
本明細書に記載されているプロセスは、当該分野において知られている任意の好適な方法によってモニタリングされ得る。例えば、生成物形成は、分光手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、もしくは質量分析法；またはクロマトグラフィ、例えば高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィによってモニタリングされ得る。反応によって得られる化合物は、当該分野において知られている任意の好適な方法によって精製され得る。例えば、好適な吸着剤（例えば、シリカゲル、アルミナなど）上でのクロマトグラフィ（中圧）、ＨＰＬＣ、もしくは分取薄層クロマトグラフィ；蒸留；昇華、粉砕、または再結晶。化合物の純度は、概して、物理的方法、例えば融点を測定すること（固体の場合）、ＮＭＲスペクトルを得ること、またはＨＰＬＣ分離を実施することによって決定される。融点が低下するとき、ＮＭＲスペクトルにおいて望ましくないシグナルが減少するとき、またはＨＰＬＣトレースにおいて異質なピークが除去されるとき、化合物は精製されたと言うことができる。いくつかの実施形態において、化合物は、実質的に精製されている。
【０１１２】
化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護が関与し得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６に見出され得る。
【０１１３】
本明細書に記載されているプロセスの反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度で実施され得る。反応温度は、例えば、存在する場合には試薬及び溶媒の融点及び沸点；反応の熱力学（例えば、激しく発熱性の反応は、低温で実施される必要がある場合がある）；ならびに反応の速度論（例えば、高い活性化エネルギー障壁は高温を必要とする場合がある）；に依る。「高温」は、室温（約２２℃）を超える温度を指す。
【０１１４】
本明細書に記載されているプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒において実施され得る。好適な溶媒は、反応が実施される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度において出発物質（反応体）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１の溶媒または１を超える溶媒の混合物中で実施され得る。反応ステップに応じて、この特定の反応ステップに好適な溶媒（複数可）が選択され得る。適切な溶媒として、水、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど、またはこれらの混合物）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル（例えば、ジアルキルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられる。かかる溶媒は、湿潤形態または無水形態のいずれで使用されてもよい。
【０１１５】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該分野において知られている多くの方法のいずれかによって実施され得る。例示的方法として、光学的に活性な塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を使用した分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割酸は、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸のＤ及びＬ体である。ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割酸（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムにおける溶離によっても実施され得る。好適な溶離溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【０１１６】
ホスフェート塩の結晶形態Ｉ〜ＶＩの調製
形態Ｉは、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩を含む溶液から固体形態を沈殿させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶液は、２−プロパノールを含む溶媒を含む。他の実施形態において、溶液は、アセトニトリル及び／またはエタノールを含む溶媒を含む。沈殿させることは、任意の好適な温度で、例えば、約室温または高温で実施され得る。沈殿させることは、例えば、蒸発、逆溶媒の添加、または冷却によって溶液を濃縮する任意の手段によって実施され得る。
【０１１７】
形態ＩＩは、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む溶媒の溶液から固体形態を沈殿させることによって調製され得る。沈殿させることは、例えば、蒸発、逆溶媒の添加、または冷却によって溶液を濃縮する任意の手段によって実施され得る。いくつかの実施形態において、沈殿させることは、空気下、約室温（例えば、約２５℃）での蒸発によって実施される。
【０１１８】
形態ＩＩＩは、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む溶媒の溶液から固体形態を沈殿させることによって調製され得、ここで、沈殿させることは、高温で、例えば、約３０℃〜約７０℃で、約４０℃〜約６０℃で、または約５０℃で実施され得る。
【０１１９】
形態ＩＶは、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の水溶液から固体形態を沈殿させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、沈殿させることは、高温で、例えば、約３０℃と約７０℃との間、約４０℃と約６０℃との間、または約４５℃と約５５℃との間において空気下での蒸発によって実施される。
【０１２０】
形態Ｖは、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の水溶液から、該溶液を冷却することによって、固体形態を沈殿させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、水溶液は、冷却の前に、約３０〜約４０℃、または約３５℃である。いくつかの実施形態において、溶液は、約４〜５℃まで冷却される。いくつかの実施形態において、冷却は、クエンチ冷却によって実施される。
【０１２１】
形態ＶＩは、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の水中スラリーを濾過して濾液を得、次いで濾液を冷却する（例えば、約１０℃未満まで、または約４〜５℃まで）ことによって調製され得る。
【０１２２】
他の塩形態の合成調製
二塩酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を塩酸と合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、合わせることは、溶媒、例えば、２−プロパノール及び／または酢酸２−プロピルを含む溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、塩酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対塩酸のモル比は、約１：２〜約１：２．５である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対塩酸の比は、約１：２．３４である。
【０１２３】
一塩酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を塩酸と合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、合わせることは、溶媒、例えば２−プロパノール及び／または酢酸２−プロピルを含む溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対塩酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対塩酸のモル比は、約１：１．１２である。
【０１２４】
マレイン酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をマレイン酸と合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、合わせることは、溶媒、例えば２−プロパノールを含む溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対マレイン酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対マレイン酸のモル比は、約１：１．２１である。いくつかの実施形態において、方法は、種結晶を添加して沈殿を誘発することを含む。
【０１２５】
アジピン酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をアジピン酸と合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、合わせることは、溶媒、例えば２−プロパノール及び／またはヘプタンを含む溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対アジピン酸のモル比は、約１：２〜約１：３である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対アジピン酸のモル比は、約１：２．４９である。
【０１２６】
臭化水素酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を臭化水素酸と合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、合わせることは、溶媒、例えば２−プロパノール及び／または水を含む溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対臭化水素酸のモル比は、合わせている間、約１：２〜約１：３である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対臭化水素酸のモル比は、約１：２．４である。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩は、二臭化水素酸塩である。さらなる実施形態において、臭化水素酸塩は、一臭化水素酸塩である。
【０１２７】
マンデル酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を（Ｒ）−（−）−マンデル酸と合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、合わせることは、溶媒、例えば、２−プロパノールを含む溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対（Ｒ）−（−）−マンデル酸のモル比は、合わせている間、約１：１〜約１：１．５である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対（Ｒ）−（−）−マンデル酸のモル比は、約１：１．０６である。
【０１２８】
サリチル酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をサリチル酸と、任意選択的に溶媒の存在下で合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対サリチル酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５または約１：１〜約１：１．２である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対サリチル酸のモル比は、約１：１．１６である。いくつかの実施形態において、合わせることは、約室温で実施される。
【０１２９】
安息香酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を安息香酸と、任意選択的に溶媒の存在下で合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対安息香酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５または約１：１〜約１：１．２である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対安息香酸のモル比は、約１：１．１６である。いくつかの実施形態において、合わせることは、約室温で実施される。
【０１３０】
ベンゼンスルホン酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をベンゼンスルホン酸と、任意選択的に溶媒の存在下で合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対ベンゼンスルホン酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５または約１：１〜約１：１．２である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対ベンゼンスルホン酸のモル比は、約１：１．１である。いくつかの実施形態において、合わせることは、約室温で実施される。
【０１３１】
Ｌ−ピログルタミン酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をＬ−ピログルタミン酸と、任意選択的に溶媒の存在下で合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコール及びヘプタンを含む。いくつかの実施形態において、酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対Ｌ−ピログルタミン酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５または約１：１〜約１：１．２である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対Ｌ−ピログルタミン酸のモル比は、約１：１．１２である。いくつかの実施形態において、合わせることは、約室温で実施される。
【０１３２】
メタンスルホン酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をメタンスルホン酸と、任意選択的に溶媒の存在下で合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコール及びエタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコール、エタノール、及びヘプタンを含む。いくつかの実施形態において、酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対メタンスルホン酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５または約１：１〜約１：１．２である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対メタンスルホン酸のモル比は、約１：１．１である。いくつかの実施形態において、合わせることは、約室温で実施される。
【０１３３】
（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸と、任意選択的に溶媒の存在下で合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコール及びヘプタンを含む。いくつかの実施形態において、酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５または約１：１〜約１：１．２である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸のモル比は、約１：１．１である。いくつかの実施形態において、合わせることは、約室温で実施される。
【０１３４】
フマル酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をフマル酸と、任意選択的に溶媒の存在下で合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコール及びヘプタンを含む。いくつかの実施形態において、酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対フマル酸のモル比は、約１：１．１６である。いくつかの実施形態において、合わせることは、約室温で実施される。
【０１３５】
硫酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を硫酸と、任意選択的に溶媒の存在下で合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対硫酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５または約１：１〜約１：１．２である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対硫酸のモル比は、約１：１．１である。いくつかの実施形態において、合わせることは、約室温で実施される。
【０１３６】
Ｌ−酒石酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をＬ−酒石酸と、任意選択的に溶媒の存在下で合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコール及びヘプタンを含む。いくつかの実施形態において、酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対Ｌ−酒石酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５または約１：１〜約１：１．２である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対Ｌ−酒石酸のモル比は、約１：１．１６である。いくつかの実施形態において、合わせることは、約室温で実施される。
【０１３７】
Ｄ−酒石酸塩は、例えば、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をＤ−酒石酸と、任意選択的に溶媒の存在下で合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコール及びヘプタンを含む。いくつかの実施形態において、酸は、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対Ｄ−酒石酸のモル比は、約１：１〜約１：１．５または約１：１〜約１：１．２である。いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基対Ｄ−酒石酸のモル比は、約１：１．１６である。いくつかの実施形態において、合わせることは、約室温で実施される。
【０１３８】
使用の方法
本明細書に記載されている化合物１及び塩は、Ｐｉｍキナーゼファミリーの１以上のメンバーの活性を阻害することができ、そのため、Ｐｉｍキナーゼの活性に関連する疾患及び障害を処置する際に有用である。例えば、化合物１及びその塩は、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２及びＰｉｍ３の１以上を阻害することができる。そのため、本開示は、個体（例えば、患者）においてＰｉｍキナーゼ関連疾患または障害を処置することにおいて、該処置を必要とする個体に治療有効量または用量の化合物１のリン酸塩、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物を投与することによって処置する方法を提供する。本開示はまた、Ｐｉｍキナーゼ関連疾患または障害を処置する際の使用のための、化合物１のリン酸塩、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物も提供する。また、Ｐｉｍキナーゼ関連疾患または障害を処置するための薬剤の製造における、化合物１のリン酸塩、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物の使用も提供する。
【０１３９】
Ｐｉｍキナーゼ関連疾患は、過剰発現及び／または異常な活性度レベルを含めた、Ｐｉｍキナーゼの発現または活性度に直接または間接的に関係する任意の疾患、障害または状態を含み得る。異常な活性度レベルは、正常な、健常な組織または細胞における活性度レベルを、病変細胞における活性度レベルと比較することによって決定され得る。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患はまた、Ｐｉｍキナーゼ活性度を調節することによって防止、改善、阻害または治癒され得る任意の疾患、障害または状態も含み得る。いくつかの実施形態において、疾患は、１以上のＰｉｍ１、Ｐｉｍ２及びＰｉｍ３の異常な活性度または発現（例えば、過剰発現）を特徴とする。いくつかの実施形態において、疾患は、変異Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３を特徴とする。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患はまた、１以上のＰｉｍキナーゼの発現または活性度を調節することが有益である任意の疾患、障害または状態も含み得る。
【０１４０】
本発明によって処置され得るＰｉｍキナーゼ関連疾患として、特に、Ｐｉｍキナーゼが上方調節される、またはがん遺伝子、例えばＭｙｃもしくはＢＣＬ２が活性化されるがんを含めたがんが挙げられる。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患として、固形腫瘍、例えば、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部のがん、甲状腺がん、膠芽細胞腫、肉腫、膀胱がんなどが挙げられる。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患として、血液がん、例えば、リンパ腫、白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発非ホジキンリンパ腫、不応性非ホジキンリンパ腫及び反復性濾胞性非ホジキンリンパ腫を含む）、ホジキンリンパ腫ならびに多発性骨髄腫も挙げられる。
【０１４１】
本発明によって処置され得るＰｉｍキナーゼ関連疾患として、骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）なども挙げられる。骨髄増殖性障害は、骨髄線維症、例えば原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症／本態性血小板血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ／ＥＴ  ＭＦ）、本態性血小板血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴ  ＭＦ）または真性赤血球増加症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ  ＭＦ）であり得る。
【０１４２】
本発明によって処置され得るＰｉｍキナーゼ関連疾患として、免疫障害、例えば自己免疫疾患も挙げられる。免疫障害として、多発性硬化症、関節リウマチ、アレルギー、食物アレルギー、ぜんそく、紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患及び潰瘍性結腸炎が挙げられる。
【０１４３】
本発明によって処置され得るＰｉｍキナーゼ関連疾患として、アテローム性動脈硬化症も挙げられる。
【０１４４】
本発明の塩は、血管形成及び腫瘍転移を含めた、Ｐｉｍ−キナーゼが関与する疾患プロセスを阻害するために使用することもできる。
【０１４５】
ＰｉｍキナーゼがＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路によって制御されるという事実に起因して、本発明の塩は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達を調節することが有益である疾患を処置するのに有用である。そのため、処置され得る他の疾患として、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、憩室炎、グレーブス病、若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、重力筋無力症、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、乾癬、強皮症、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、および糖尿病（Ｉ型）が挙げられる。
【０１４６】
互換的に使用されている用語「個体」または「患者」は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、及び最も好ましくはヒトを含むあらゆる動物を指す。
【０１４７】
句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的または薬物応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１４８】
用語「処置すること」または「処置」は、（１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病状または症状を経験しているまたは示している個体において疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病状及び／または症状のさらなる発達を抑止すること）；ならびに（２）疾患を改善するすること；例えば、疾患、状態または障害の病状または症状を経験しているまたは示している個体において疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病状及び／または症状を回復させること）、例えば疾患の重篤度を低減させること；の１以上を指す。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、疾患を発達させる危険性を防止または低減する；例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい場合があるが疾患の病状または症状を未だ経験していないまたは示していない個体において疾患、状態または障害を発達させる危険性を防止または低減するのに有用である場合がある。
【０１５０】
併用療法
がん細胞の成長及び生存は、複数のシグナル伝達経路に影響され得る。そのため、かかる状態を処置するために、活性度を調節するキナーゼにおいて異なる優先度を示す異なるキナーゼ阻害剤を組み合わせることが有用である。１を超えるシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する１を超える生体分子）を標的化することで、薬物耐性が細胞集団にて生じる尤度を低減させ、かつ／または処置の毒性を低減させ得る。
【０１５１】
したがって、本発明のＰｉｍ阻害剤は、複数のシグナル伝達経路に影響される疾患、例えば、がんの処置のための１以上の他のキナーゼ阻害剤と併用され得る。例えば、組み合わせとして、がんの処置のための以下のキナーゼの１以上の阻害剤を挙げることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ及びＢ−Ｒａｆ。疾患、例えばがんの処置のための、本明細書において提供されているＰｉｍ阻害剤と組み合わされ得る阻害剤の非限定例として、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３もしくはＦＧＦＲ４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／もしくはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブもしくはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット及びＮＬＧ９１９）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、血管形成阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤ならびにアデノシン受容体アンタゴニストまたはこれらの組み合わせが挙げられる。加えて、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＰＩＫ３／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路に関連するキナーゼ、例えば、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３を含む）ならびにｍＴＯＲキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、パクリチニブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ０５２７９３、ＩＮＣＢ０５４７０７、ＣＹＴ３８７、ＡＢＴ４９４、ＡＺＤ１４８０、ＸＬ０１９、ＣＥＰ−３３７７９、ＡＺ９６０、ＴＧ１０１２０９、及びガンドチニブ）に選択性の阻害剤と組み合わされ得る。いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＪＡＫ１（例えば、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ０５２７９３、ＩＮＣＢ０５４７０７、及びＡＢＴ４９４）に選択性の阻害剤、例えば、ＷＯ２０１０／１３５６５０、ＷＯ２０１１／０２８６８５、ＷＯ２０１１／１１２６６２、ＷＯ２０１２／０６８４５０、ＷＯ２０１２／０６８４４０、ＷＯ２０１２／１７７６０６、ＷＯ２０１３／０３６６１１、ＷＯ２０１３／０２６０２５、ＷＯ２０１４／１３８１６８、ＷＯ２０１３／１７３７２０、ＷＯ２０１５／０２１１５３、ＷＯ２０１４／０７１０３１、ＷＯ２０１４／１０６７０６、ＷＯ２０１５／１３１０３１、ＷＯ２０１５／１６８２４６、及びＷＯ２０１５／１８４３０５に開示されているものと組み合わされ得る。いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＪＡＫ２（例えば、パクリチニブ、ＡＺＤ１４８０、ＸＬ０１９、ＣＥＰ−３３７７９、ＡＺ９６０、ＴＧ１０１２０９、及びガンドチニブ）に選択性の阻害剤と組み合わされ得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＰＩ３Ｋδ（例えば、イデラリシブ、ＩＮＣＢ０４００９３、ＩＮＣＢ０５０４６５、及びＴＧＲ１２０２）に選択性の阻害剤、例えば例えば、ＷＯ２０１１／０００８４８７、ＷＯ２０１１／０７５６４３、ＷＯ２０１１／０７５６３０、ＷＯ２０１１／１６３１９５、ＷＯ２０１１／１３０３４２、ＷＯ２０１２／０８７８８１、ＷＯ２０１２／１２５６２９、ＷＯ２０１２／１３５００９、ＷＯ２０１３／０３３５６９、ＷＯ２０１３／１５１９３０、ＷＯ２０１４／１３４４２６、ＷＯ２０１５／１９１６７７、及びＷＯ２０１５／１５７２５７に開示されているものと組み合わされ得る。
【０１５４】
本発明のＰｉｍ阻害剤は、さらに、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的化療法、アジュバント療法、免疫療法、または手術によってがんを処置する他の方法と併用され得る。免疫療法の例として、サリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤などを含めた、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、ＣＲＳ−２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移入、腫瘍溶解性ウイルス療法及び免疫調節小分子が挙げられる。例えば、本発明の塩は、１以上の抗がん薬、例えば、化学療法と組み合わせて投与され得る。例示的な化学療法として：アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、シタラビンと組み合わされ得る。
【０１５６】
他の抗がん剤（複数可）として、抗体療法、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、副刺激分子に対する抗体、例えばＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体が挙げられる。本明細書において提示されているＰｉｍ阻害剤は、さらに、１以上のチェックポイント阻害剤（例えば、免疫チェックポイント分子の阻害剤）と併用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤として、免疫チェックポイント分子、例えばＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ（例えば、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２）、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られている）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１ならびにＰＤ−Ｌ２に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、本明細書において提供されている化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤及びＴＧＦＲβ阻害剤から選択される１以上の剤と併用され得る。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤として、免疫チェックポイント分子、例えばＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２に対する阻害剤が挙げられる。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤として、免疫チェックポイント分子、例えばＣＤ９６に対する阻害剤が挙げられる。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られている）、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られている）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８またはＭＫ−４１６６である。いくつかの実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。いくつかの実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９である。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤と組み合わされ得る。
【０１６８】
本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＯＴＸ０１５、及びＣＰＩ−０６１０）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２及びＩＮＣＢ０５９８７２）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、及びエンチノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン及びデシタビン）、ならびに他のエピジェネティック調節剤を含めた１以上の他の抗がん剤と併用され得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＢＥＴ阻害剤と組み合わされ得る。いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＬＳＤ１阻害剤と組み合わされ得る。いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わされ得る。いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤と組み合わされ得る。
【０１７０】
本発明のＰｉｍ阻害剤は、疾患、例えばがんの処置のための１以上の剤と併用され得る。いくつかの実施形態において、該剤は、アルキル化剤、プロテオソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例として、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、プロテオソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。
【０１７１】
１以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、または治療抗体もまた、本発明の塩と組み合わされ得る。
【０１７２】
１を超える医薬品が患者に投与されるとき、これらは、（例えば、２を超える剤では）同時に、逐次的に、または合わせて投与され得る。
【０１７３】
製剤、剤形及び投与
本発明の塩は、医薬組成物の形態で投与され得る。そのため、本開示は、本発明の塩、またはその実施形態のいずれかと、少なくとも１の薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を提供する。これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で調製され得、局所または全身のいずれの処置が示唆されるか、及び処置される領域に応じて種々の経路によって投与され得る。投与は、局所(経皮、表皮、眼、ならびに、鼻腔内、膣内及び直腸送達を含めた粘膜を含む)、肺（例えば、ネブライザによるものを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入または吹送；気管内もしくは鼻腔内）、経口または非経口であってよい。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内、筋肉内、または、注射もしくは点滴;または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得、または例えば、連続灌流ポンプによるものであってよい。局所投与のための医薬組成物および製剤として、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体及び粉末を挙げることができる。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基材、増粘剤などが必要であるまたは望ましい場合がある。
【０１７４】
本発明はまた、活性成分として、本発明の塩を、１以上の薬学的に許容可能な担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物も含む。いくつかの実施形態において、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の作製において、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されているか、賦形剤によって希釈されているか、またはかかる担体内に、例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態で封入されている。賦形剤は、希釈剤として機能するとき、活性成分に対してビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、液体材料であり得る。そのため、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液ならびに無菌パッケージ化粉末の形態であり得る。
【０１７５】
製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と合わせる前に適切な粒径を与えるようにミリングされ得る。活性化合物は、実質的に不溶性であるとき、２００メッシュ未満の粒径にミリングされ得る。活性化合物が実質的に水溶性であるとき、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布を与えるようにミリングすることによって、例えば、約４０メッシュに調整され得る。
【０１７６】
本発明の塩は、錠剤形成にかつ他の製剤タイプに適切な粒径を得るように、公知のミリング手順、例えば湿式ミリングを使用してミリングされてよい。本発明の化合物の微細に分割された（ナノ粒子状）調製物は、当該分野において知られているプロセスによって調製され得、例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。
【０１７７】
好適な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は：潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油；湿潤剤；乳化及び懸濁剤；保存剤、例えばメチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；ならびに甘味剤及び香味剤；を付加的に含み得る。本発明の組成物は、当該分野において知られている手順を用いることによって患者への投与後に活性成分の急速、持続または遅延放出を与えるように製剤化され得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）及び本明細書に記載されている少なくとも１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、ケイ化微結晶性セルロースは、約９８％の微結晶性セルロース及び約２％の二酸化ケイ素（ｗ／ｗ）を含む。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも本明細書に記載されている塩と少なくとも１の薬学的に許容可能な担体とを含む持続放出組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載されている塩と、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１の成分とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載されている少なくとも１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載されている少なくとも塩と、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物及びポリエチレンオキシドとを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態において、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態において、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ３１６（商標）である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ１１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ１１０５（商標））である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、組成物を製造するのに湿式造粒プロセスが使用される。いくつかの実施形態において、組成物を製造するのに乾式造粒プロセスが使用される。
【０１８１】
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投薬量が、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常では約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態において、各投薬量が、約１０ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態において、各投薬量が、約５０ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態において、各投薬量が、約２５ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単一投薬量として好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、好適な医薬品賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように算出される所定量の活性材料を含有している。固体経口剤形として、例えば、錠剤、カプセル、及び丸薬が挙げられる。
【０１８２】
医薬組成物を製剤化するのに使用される成分は、高純度を有しており、また、潜在的に有害な汚染物を実質的に含まない（例えば、少なくとも米国食品（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄ）グレード、一般には少なくとも分析グレード、及びより典型的には少なくとも医薬品グレード）。特にヒトの消費用について、組成物は、米国食品医薬品局の適用規制において定義されている優良製造規範標準に基づいて好ましくは製造または製剤化される。例えば、好適な製剤は、無菌かつ／もしくは実質的に等張性であってよく、さらに／または米国食品医薬品局の全ての優良製造規範法規を全面的に遵守していてもよい。
【０１８３】
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であってよく、治療有効量で概して投与される。しかし、実際投与される化合物の量は、通常、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重篤度を含む関係する状況に従って医師によって決定されることが理解されよう。
【０１８４】
本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、処置がなされる特定の使用、化合物の投与の方法、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特徴（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めた多くの因子に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用の約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理緩衝液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投薬量は、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の健康状態全般、選択される化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の製剤化、ならびにその投与経路のような可変のものに依る可能性がある。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムからの用量反応曲線から推定され得る。
【０１８５】
例えば錠剤、カプセル、丸薬、または他の経口剤形用の固体組成物を調製するために、主要な活性成分が医薬品賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質であると称するとき、活性成分は、典型的には、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸薬及びカプセルに容易に細分され得るように組成物全体にわたって均一に分散される。この固体の予備製剤は、次いで、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に細分される。
【０１８６】
本発明の錠剤または丸薬は、コーティングされ得るか、または他の場合には、持効性の利点を付与する剤形を与えるように配合され得る。例えば、錠剤または丸薬は、内側の投薬成分及び外側の投薬成分を含むことができ、後者が前者を包む形態である。２の成分は、胃での崩壊に耐えかつ内側成分が十二指腸において無傷で通過することまたは放出が遅延されることを可能にする働きをする腸溶性の層により分離され得る。かかる腸溶性の層またはコーティングには種々の材料が使用され得、かかる材料は、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物を含んでいる。
【０１８７】
本発明の化合物及び組成物が経口でのまたは注射による投与用に組み込まれ得る液体形態として、水溶液、好適に風味付けられたシロップ、水性または油性懸濁液、及び、食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油によって風味付けられたエマルジョン、ならびにエリキシル及び同様の医薬品ビヒクルが挙げられる。
【０１８８】
吸入または吹送用組成物として、薬学的に許容可能な水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容可能な賦形剤を含有していてよい。いくつかの実施形態において、組成物は、局所または全身効果のために経口または経鼻呼吸器経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用して噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれてよく、または噴霧デバイスは、フェイスマスク、テント、もしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達するデバイスから経口または経鼻投与され得る。
【０１８９】
局所製剤は、１以上の従来の担体を含有することができる。いくつかの実施形態において、軟膏は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色Ｖａｓｅｌｉｎｅ（登録商標）（ワセリン）などから選択される１以上の疎水性担体とを含有し得る。クリームの担体組成物は、グリセロールならびに１以上の他の成分、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水をベースとすることができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、好適には、他の成分、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどと併用して製剤化され得る。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、選択された症状、例えば、乾癬または他の皮膚状態の処置のための指示に任意選択的に関連する例えば１００ｇのチューブに好適にはパッケージングされ得る。
【０１９０】
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されているか、投与の目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法などに応じて変動する。治療用途において、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒するまたは少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、疾患に既に罹患している患者に投与され得る。有効用量は、処置されている疾患の状態、ならびに、例えば、患者の疾患の重篤度、年齢、体重及び全身状態などの因子に応じて主治医の判断によって左右される。
【０１９１】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌され得、または滅菌濾過されてよい。水溶液は、使用のためにそのままパッケージングされていても、凍結乾燥されていてもよく、凍結乾燥された調製物は、投与の前に、無菌の水性担体と合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３と１１との間、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。ある一定の上記の賦形剤、担体または安定剤の使用は、薬学的塩の形成を結果として生じることが理解される。
【０１９２】
本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、処置がなされる特定の使用、化合物の投与の方法、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特徴（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めた多くの因子に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用の約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理緩衝液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投薬量は、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の健康状態全般、選択される化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の製剤化、ならびにその投与経路のような可変のものに依る可能性がある。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムからの用量反応曲線から推定され得る。
【０１９３】
明確のために別個の実施形態の文脈において記載されている、本発明のある一定の特徴はまた、（実施形態は、あたかも多様な従属形式で書かれているかのように、組み合わされることが意図されるが）単一の実施形態において組み合わされて提供されてもよいことが認識される。反対に、明確のために単一の実施形態の文脈において記載されている本発明の種々の特徴もまた、別個にまたは任意の好適なサブ組み合わせにおいて提供されてもよい。
【０１９４】
本発明を具体的な実施例によってより詳細に記載する。以下の実施例は、説明目的で付与されており、本発明を限定することは何ら意図されていない。当業者は、同じ結果を本質的に生じさせるように変化または変更され得る種々の非必須パラメータを容易に認識する。
【実施例】
【０１９５】
実施例１
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の不斉合成
【化３３】
2018532713.tif 000035
ステップ１．［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１）の合成
１ＬのＲＢＦ中の（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０）（実施例５を参照されたい、５４．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣにより９９．２％の純度）の無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１６２ｍＬ）撹拌溶液に、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（９（ＨＣｌ））（米国特許出願公開第２０１４／０２００２２７号、段落［０７６９］を参照されたい、７０．０ｇ、１８２．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１２１ｍＬ、６９４ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１００℃（油浴）で６時間加熱した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら（≧９８．５％の転化率）、反応混合物を水浴で室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で２回（７００及び４００ｍＬ）抽出した。有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、真空濃縮した。残渣を濾過クロマトグラフィによって精製し（３３０ｇのシリカゲルカラム；５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４分かけて、続いて２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで６分かけて溶離し、所望の生成物、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１）（１００．６ｇ、ＨＰＬＣにより９８．１％の純度、９２％の収率）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ６１７．４（Ｃ３２Ｈ５７Ｎ４Ｏ４Ｓｉ２，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１９６】
ステップ２．（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（（７Ｒ）−３−（アミノカルボニル）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）の合成
２ＬのＲＢＦ中の［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１）（６５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のエタノール（１９５ｍＬ）撹拌溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンによって錯化されたＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１：１）；１．７２１ｇ、２．１０７ｍｍｏｌ、０．０２当量）、アセトアルドキシム（３２．８ｍＬ、５２７ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び水（６５ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回再充填した後に加熱して６時間還流した（油浴；およそ９０℃の温度）。追加量のアセトアルドキシム（３２．８ｍＬ、５２７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を次いで加熱して別途１６時間還流した（油浴；およそ９０℃の温度）。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら（≧９６．５％の転化率）、熱い反応混合物を水（３９０ｍＬ）で処理した後、室温まで徐々に冷却した。得られたスラリーを室温でさらに３０分間撹拌した後、濾過によって収集した。湿潤ケーキを水（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、アセトニトリル及び水の混合物（４００ｍＬ；アセトニトリル対水：体積で１対３）中で再スラリー化した。固体を濾過によって収集し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、室内真空下で室温において一晩乾燥して、所望の生成物、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（（７Ｒ）−３−（アミノカルボニル）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）を淡褐色粉末として得て、これをさらに精製することなく後の反応において直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ − ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ − １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ６３５．４（Ｃ３２Ｈ５９Ｎ４Ｏ５Ｓｉ２，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１９７】
ステップ３．（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３）の合成
０℃で、２Ｌの３口ＲＢＦ中の（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（（７Ｒ）−３−（アミノカルボニル）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）（６６．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４７０．０ｍＬ）撹拌溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３４．３０ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）と、３．０Ｍ水酸化ナトリウムの水（１５８．０ｍＬ、４７４．１ｍｍｏｌ、４．５当量）溶液とを添加した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２１．５２ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ、０．７当量）を次いで４４分かけて分けて添加して、反応温度を５〜１０℃に制御した。得られた暗褐色溶液を５〜１０℃でさらに２０分間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の１０％水溶液でクエンチした。２相を分離し、水相をＭＴＢＥ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、真空濃縮して、粗生成物を褐色の泡状固体（６３．７ｇ）として得た。粗生成物を濾過クロマトグラフィによって精製し（３３０ｇのシリカゲルカラム；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで６分間、続いて４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで８分間溶離し、続いてヘプタン（１８０ｍＬ）から再結晶して、所望の生成物、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３）（２ステップで４６．２ｇ、ＨＰＬＣにより１００．０％の純度、７２％の収率）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．６， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， １８Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， −０．００ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ６０７．４（Ｃ３１Ｈ５９Ｎ４Ｏ４Ｓｉ２，（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０１９８】
ステップ４．｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５）の合成
（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３）（１００．０ｇ、１６４．８ｍｍｏｌ）及び６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（２４）（米国特許出願公開第２０１４／０２００２２７号、段落［０６２５］を参照されたい、５０．０５ｇ、１９７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３２０．０ｍＬ）撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１３７．８ｍＬ、７９０．８ｍｍｏｌ、４．８当量）を室温で添加した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１５０．３ｇ、３９５．４ｍｍｏｌ、２．４当量）で分けて処理し、温度を１５〜３０℃で制御した。反応混合物を次いで室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、反応混合物を撹拌しながら水（１３００ｍＬ）中に濾過した。得られたスラリーを室温でさらに３０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、５０％のアセトニトリル及び水の混合物（５０体積％；２×２００ｍＬ）で洗浄した。湿潤固体を次いでアセトニトリル（４２０ｍＬ）で処理し、得られたスラリーを、透明な溶液が生成するまで７０℃で加熱した。水（３２０ｍＬ）を７０℃で溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温まで徐々に冷却し、室温で３０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、アセトニトリル及び水の混合物（５０体積％；３２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて５０℃で一晩乾燥して、所望の生成物、｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５）（１３１．８ｇ、ＨＰＬＣにより９９．７％の純度、９５％の収率）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ０Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｓ， １１Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ４Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ８４２．４（Ｃ４３Ｈ６３Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓｉ２，（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０１９９】
ステップ５．Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド二塩酸（化合物１の二塩酸塩）の合成
４．０Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン（１３．９Ｌ、５５６００ｍｍｏｌ、１５．０当量）溶液を、｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５）（３１２１．０ｇ、３７０６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１９．５Ｌ）スラリーに室温で添加した。内部温度は、１，４−ジオキサン中のＨＣＬ溶液の添加の間に１７．３℃から３６．８℃まで上昇した。得られた淡黄色溶液を室温で２２時間撹拌し、固体（２ＨＣｌ塩）が２時間以内に溶液から沈殿し始めた。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、固体を濾過によって収集し、ヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、フィルタにおいて真空下で一晩乾燥し、所望の生成物、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１の二塩酸塩）（２１５０．０ｇ、ＨＰＬＣにより９９．１％の純度、９８％の収率）を白色粉末として生じた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ８．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．９， ７．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ − １．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５１４．２（Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３，（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０２００】
ステップ６．Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）の合成
２００Ｌのガラス反応器を、オーバーヘッド撹拌、冷却器、温度計、添加漏斗、及び窒素入口と共に組み立てて、装置を窒素でパージした。炭酸ナトリウム（１８，２６４ｇ）及び飲料水（８６．２Ｌ）を反応器に投入し、溶液が得られるまで約５０分間撹拌した。塩化メチレン（１０７．８Ｌ）を反応器に投入した。Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１の二塩酸塩）（４３００ｇ）を、温度を約２７℃で維持しながら、約２７分かけて反応器に投入し、反応混合物を、透明な溶液が得られるまで約２３℃で約２２時間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン（２６．９Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を飲料水（洗浄あたり２６．９Ｌ）で２回洗浄し、約５４℃において減圧下で濃縮して、所望の生成物、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基、３８３８ｇ）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく後の反応において直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５１４．２（Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２０１】
ステップ７．Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸（化合物１のリン酸塩）の合成
１００Ｌのガラス反応器を、オーバーヘッド撹拌、冷却器、温度計、添加漏斗、及び窒素入口と共に組み立てて、装置を窒素でパージした。別個に、リン酸溶液を、８５％のＨ３ＰＯ４（９８０ｇ）の水溶液及び２−プロパノール（ＩＰＡ、５．７Ｌ）を室温で十分に混合することによって調製した。リン酸溶液を、インラインフィルタを通して研磨濾過した。別個に、メタノール（１９．０Ｌ）、ＵＳＰ精製水（１．９Ｌ）、及び２−プロパノールを、インラインフィルタを通して研磨濾過した。濾過したメタノール（１９．０Ｌ）、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）（３８００ｇ）、濾過したＵＳＰ精製水（１．９Ｌ）、及び濾過した２−プロパノール（１５．２Ｌ）を反応器に逐次的に投入した。反応混合物を約５６℃に加熱した。濾過したリン酸溶液（５．８Ｌ）を、温度を約５９℃に維持しながら、約４５分かけて反応器に投入した。温度を約６２℃に維持しながら、容器を濯き、濾過した２−プロパノール（５．８Ｌ）との反応混合物とした。濾過した２−プロパノール（１５．２Ｌ）を、温度を約５８℃に維持しながら投入し、反応混合物を約５７℃で約１．５時間撹拌した。反応混合物を約２６℃に冷却し、約１７℃で約３．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルタケーキを、濾過した２−プロパノール（２２．８Ｌ）及び濾過したヘプタン（インラインフィルタを通して２２．８Ｌのヘプタンを研磨濾過することによって別個に調製した）によって逐次的に洗浄した。生成物をフィルタにおいて乾燥し、次いで減圧下で２０〜５４℃において乾燥して、所望の生成物、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩（化合物１のリン酸塩）（３９５２ｇ、ＨＰＬＣにより＞９９．０％の純度、８７．３％の収率）を白色からオフホワイトの白色結晶性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ − ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ − ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６３．１， １６０．５， １５９．５ （ｄｄ， ＪＣＦ ＝ ２４９．４， ６．６ Ｈｚ）， １５９．０ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ２６１．８ Ｈｚ）， １４６．０ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ４．２）， １４４．６， １３６．１ （ＪＣＦ ＝ １８．６）， １４０．８， １３２．８ （ｔ， ＪＣＦ ＝ １０．６ Ｈｚ）， １３０．６， １２８．５， １２６．２ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ２０．５）， １２５．４ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ６．４）， １１２．４ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ２０．８ Ｈｚ）， １１０．７ （ｔｄ， ＪＣＦ ＝ １９．５， ３．６ Ｈｚ）， ７４．９， ７２．８， ５５．７， ５４．０， ５２．４， ３７．７， ３３．１， ２６．９， １４．４ ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１７．２６ （ｍ， １Ｆ）， −１１３．７７ （ｍ， ２Ｆ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５１４．２（Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３，（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０２０２】
化合物１のリン酸塩における炭素、水素、及び窒素についての微量定量元素分析の結果は、提案された経験式（Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ７Ｐ）と一致している。分析計算値：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ７Ｐ：Ｃ，５１．０７；Ｈ，４．７８；Ｎ，１１．４５。実測値：Ｃ，５１．１６；Ｈ，４．７０；Ｎ，１１．５６。
【０２０３】
実施例２
化合物１のリン酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
結晶性Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩、（実施例１を参照されたい、ステップ７）の形態ＩをＸＲＰＤによって特性決定した。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）をＲｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ  Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤについての一般的な実験手順は以下であった：（１）Ｋβフィルタによる１．０５４０５６Åでの銅からのＸ線放射；（２）３０ＫＶ、１５ｍＡでのＸ線出力；及び（３）サンプル粉末を、ゼロバックグラウンドのサンプルホルダにおいて分散させた。ＸＲＰＤについての一般的な測定条件は以下であった：開始角度：３度；停止角度：４５度；サンプリング：０．０２度；及び走査速度：２度／分。ＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＸＲＰＤデータを表１に与える。
【表１】
2018532713.tif 000036
【０２０４】
実施例３
化合物１のリン酸塩（形態Ｉ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
結晶性固体、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩（実施例１、ステップ７を参照されたい）をＤＳＣによって特性決定した。ＤＳＣを、オートサンプラを有するＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，Ｍｏｄｅｌ  Ｑ２００から得た。ＤＳＣ機器の条件は以下の通りであった：１０℃／分で３０℃から３５０℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウムサンプルパン及び蓋；ならびに５０ｍＬ／分での窒素ガス流。ＤＳＣサーモグラムを図２に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、２４７．１℃のピーク温度を有する２３８．８℃の開始温度での主な吸熱事象（溶融／分解であるとされている）、及び１９８．４℃にピーク温度を有する１９３．１℃の開始温度での小さな吸熱事象が明らかになった。それぞれが主な吸熱ピークが２４９．７〜２５４．７℃の範囲内で生じるサーモグラムを有する、形態Ｉの複数のロットをＤＳＣによって特性決定した。
【０２０５】
実施例４
化合物１のリン酸塩（形態Ｉ）の熱重量分析（ＴＧＡ）
結晶性固体、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩（実施例１、ステップ７を参照されたい）をＴＧＡによって特性決定した。ＴＧＡをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  Ｑ５００から得た。ＴＧＡの一般的な実験条件は以下であった：２０℃／分で２０℃から６００℃までの傾斜；窒素パージ、４０ｍＬ／分でのガス流、続いて残りのパージ流；６０ｍＬ／分でのサンプルパージ流；白金サンプルパン。ＴＧＡサーモグラムを図３に示す。２００℃において約２％の重量減少が観察され、水分及び残存溶媒の減少と関連するとされた。形態Ｉの種々の合成ロットのカールフィッシャー分析を行い、各実験により、１．４０〜１．５０％の範囲内の含水率が、形態Ｉが、水和物、例えば、半水和物であってよいことを示唆していることが明らかになった。
【０２０６】
実施例５
（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０）の不斉合成
【化３４】
2018532713.tif 000037
ステップ１．６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１１）
【化３５】
2018532713.tif 000038
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１０）（１０．０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）混合物に過酸化水素尿素付加物（ＵＨＰ、２４ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．００３６当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。さらなる留出物が観察されなくなった後、塩化メチレン（１００ｍＬ）を添加し、濃縮を継続した。得られた残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。固体を濾過し、塩化メチレンで３回（３×５０ｍＬ）抽出した。合わせた濾液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）及び硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）によって乾燥した後、シリカゲルパッド（ＳｉＯ２）を通して濾過した。パッドをＣＨ２ＣＨ２中１０％のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で３回濯いだ。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１１、１１．５ｇ、９９％の収率）をオフホワイト固体として得て、さらに精製することなく後の反応において使用した。１１について：１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８（ｍ、２Ｈ）， ３．１５． （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００． （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６（ｍ、２Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１３６（Ｃ８Ｈ９ＮＯ，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２０７】
ステップ２．４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２）
【化３６】
2018532713.tif 000039
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１１、１２．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３、２４ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びトルエン（４８ｍＬ）に８０〜８５℃（内部温度）で１部あたり約０．２ｇずつ２時間かけてゆっくりと添加した。添加終了後、反応混合物を８０〜８５℃（内部温度）で３時間撹拌し続けた。過剰量のＰＯＣｌ３及びトルエンを減圧下６０℃において除去した。得られた残渣を次いで氷（５０ｇ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３、５０ｍＬ）の冷却混合物に注いだ。混合物のｐＨを、２５％の水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、約３０ｍＬ）を使用して８に調整した。混合物を次いで塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲル（ＳｉＯ２、３６ｇ）及びチャコール（シリカゲルの上部に６ｇ）のパッドを通して濾過した。パッドを、所望の生成物がシリカゲルパッドから出てこなくなるまで酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で濯いだ。合わせた濾液を次いで減圧下で濃縮し、粗製の所望の生成物（１２、１０．９３ｇ）を得た。粗製４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２、１０．７ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物に３−クロロ安息香酸（１１ｇ、７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、次いで、３−クロロ安息香酸が溶解されるまで室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗製塩を固体として生成し、これをヘキサン（３２ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ヘキサン（２×３２ｍＬ）で洗浄した。さらなる固体を濾液から収集した。合わせた湿潤固体（約１８ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で処理した。水層を塩化メチレン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、精製された所望の生成物、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２、７．１ｇ）を暗色油として得た。１２について：１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６． （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８． （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１５４／１５６（Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２０８】
ステップ３．４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１３）
【化３７】
2018532713.tif 000040
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２、１００．０ｇ、６１８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）混合物に過酸化水素尿素付加物（ＵＨＰ、１．５当量、８７．３ｇ、９２８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（９２５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、０．００６当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。塩化メチレン（５００ｍＬ）を添加し、濃縮を継続した。得られた残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、塩化メチレンで抽出した（４×５００ｍＬ）。合わせた濾液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）及び硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）で乾燥した。混合物を次いでシリカゲル（ＳｉＯ２、１８０ｇ）及び活性炭（１０ｇ）のパッドを通して濾過した。パッドをＣＨ２ＣＨ２中１０％のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で３回濯いだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１３、１０４ｇ）をオフホワイト固体として得た。１３について：１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８． （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１７０／１７２（Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２０９】
ステップ４．４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４）
【化３８】
2018532713.tif 000041
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１３）（６５．０ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ、９８ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）及びトルエン（３２５ｍＬ）の混合物に８０〜８５℃で１時間かけて分けて（１部あたり６ｇ）添加した。添加が完了した後、得られた混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌した。反応完了がＬＣＭＳ及び／またはＨＰＬＣによって示されたら、反応混合物を減圧下で濃縮して無水酢酸及びトルエンを除去した。得られた粗製の所望の生成物、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４）をさらに精製することなく後の反応において直接使用した。１４について：１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４． （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２１２／２１４（Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１０】
ステップ５．４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１５）
【化３９】
2018532713.tif 000042
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４、７３ｇ、３４０ｍｍｏｌ、最終ステップから挿入される）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）及び水（１３０ｍＬ）中の混合物に炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１３０ｇ、９２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮してメタノールを除去した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して粗生成物（１５）の第１部を得た。水層をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（１５）の第２部を得た。２つの部から暗褐色油として得られた粗製の所望の生成物、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１５、２ステップで６１．９ｇ、９３％の収率）を、さらに精製することなく後の反応において直接使用した。１５について：１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６． （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１７０／１７２（Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１１】
ステップ６．４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６）
【化４０】
2018532713.tif 000043
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１５、１１０．３ｇ、６５０．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８００ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３９．５ｇ、２６２７．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０℃に冷却した後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、８００ｇ）中のピリジン−三酸化硫黄（１：１）（２００．０ｇ、１２５６．６ｍｍｏｌ）を３５分かけて滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングし、出発物質１５の約３０％が残存した。追加量のピリジン−三酸化硫黄（１：１）（１３８ｇ、８６６．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９．８ｇ、６１７ｍｍｏｌｓ）を添加し、反応混合物を氷浴下で別途２時間撹拌した。水（１０００ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮して塩化メチレンを除去した。得られた残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０００ｍＬ）中に注意深く注ぎ入れた。固体を濾過によって収集し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、粗製の所望の生成物（１６）の第１部を得た。水性濾液を塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の所望の生成物（１６）の第２部を得た。合わせた粗製の所望の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、所望の生成物、４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６、８７ｇ、８０％の収率）を、黄色から褐色の油として得て、これを真空で放置して固化した。１６について：１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１６８／１７０（Ｃ８Ｈ６ＣｌＮＯ，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１２】
ステップ７．（Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１７）
【化４１】
2018532713.tif 000044
４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６、１３８．０ｇ、８２３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、５７３．８ｍＬ、４１１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１００ｍＬ）溶液にＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．３１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を脱気し、５〜１０℃に冷却し、窒素下５〜１０℃で撹拌した。ギ酸（１５５．３ｍＬ、４１１７ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に７〜１４℃でゆっくりと添加した（内部温度）。添加後、反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で２２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ及びＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１０００ｍＬ）及び水（１５００ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、水層を塩化メチレン（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の所望の生成物、（Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１７、１００％の収率と仮定）を黄色から褐色の油として得て、これをさらに精製することなく後の反応において直接使用した。１７について：１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１７０／１７２（Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１３】
ステップ８．（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１８）
【化４２】
2018532713.tif 000045
（Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１７、１７２．２５ｇ、１０１５．６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２５００ｍＬ）撹拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７２．２５ｇ、１０１５．６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（１０１．３ｇ、１４７２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ及びＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、反応混合物を水（１０００ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、水層を塩化メチレン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の所望の生成物（１８）を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルで溶離）での粗生成物の精製により、所望の生成物、（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１８、２ステップで２５３．０ｇ、８７．８％の収率）を黄色から褐色の油として得た。１８について：１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８４／２８６（Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮＯＳｉ，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１４】
ステップ９．（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９）
【化４３】
2018532713.tif 000046
−２４℃〜−５０℃で、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（６３．０ｇ、４４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６８０ｍＬ）攪拌溶液に２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１８０ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を＞−３２℃まで加温し、−３２℃〜０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃（外部浴）に冷却した。無水テトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）中の（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１８、１０６．０ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を−７４℃〜−７６℃（内部温度）で上記冷却混合物に滴下した。得られた暗褐色溶液を−７４℃（内部温度）で９０分間撹拌した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１３０ｇ、１１２９ｍｍｏｌ）を添加し、内部温度を、添加の間、−７６℃〜−７０℃で維持した。得られた反応混合物を−７４℃〜−７２℃で２時間撹拌し続けた後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水相をＭＴＢＥ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１９）を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜８％の酢酸エチルで溶離）での粗生成物の精製により、所望の生成物、（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９、１１０．７ｇ、９４％の収率）を黄色から褐色の油として得た。１９について：１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１２／３１４（Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮＯ２Ｓｉ，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１５】
ステップ１０．（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０）
【化４４】
2018532713.tif 000047
室温で、（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９、９１．３ｇ、２９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、７００ｍＬ）撹拌溶液に、１４．８Ｍのアンモニアの水（３５０ｍＬ、５９５０ｍｍｏｌ）溶液及びヨウ素（Ｉ２、８０．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を氷−水浴下で添加した（内部温度を１６℃〜２２℃に制御した）。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した後、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物、（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０、８９．９ｇ、９８％の収率）を黄色から褐色の油として与えた。２０について：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３０９／３１１（Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２ＯＳｉ，（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１６】
実施例６
化合物１のリン酸塩形態Ｉの安定性研究
化合物１のリン酸塩形態Ｉを種々の異なる環境条件に供して安定性を評価した。結果を以下の表２に示す。データから分かるように、形態Ｉは、熱及び水分の存在下でも高い安定性を有する。２１０℃における加熱のみが、別の固体形態に転換する可能性があることを示したが、この転換は、４０℃／７５％ＲＨへの４日間の曝露下で可逆性であった。
【表２】
2018532713.tif 000048
【０２１７】
実施例８
化合物１のリン酸塩形態Ｉの調製
手順Ａ−イソプロパノール：
化合物１（２５．６８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０．５ｍＬ）溶液に、０．０５６ｍＬの、リン酸（０．１２ｍｍｏｌ、１．１２当量）のイソプロパノール０．１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。得られた沈殿を濾過によって収集し、フィルタケーキを空気乾燥して形態Ｉを生成した。
【０２１８】
手順Ｂ−アセトニトリル：
化合物１（５０．３５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）を０．１ｍＬのアセトニトリルと合わせ、混合物を２分間撹拌して透明な溶液を得た。得られた溶液に、０．１０８ｍＬの、リン酸（０．１０８ｍｍｏｌ、１．１当量）のイソプロパノール１Ｍ溶液を添加し、粘性スラリーを得た。反応混合物を７８℃に加熱し、２時間撹拌し（注：スラリー）、この時間の後に反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。得られた沈殿を濾過によって収集し、フィルタケーキを乾燥して形態Ｉを得た。
【０２１９】
カールフィッシャー滴定は、アセトニトリルからの化合物１の塩が、約１．４１９％の水を含有したことを示した。
【０２２０】
手順Ｃ−エタノール：
化合物１（５０．３０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）を１．２ｍＬのエタノールと合わせ、混合物を撹拌して透明な溶液を得た。得られた溶液に、０．１０８ｍＬの、リン酸（０．１０８ｍｍｏｌ、１．１当量）のイソプロパノール１Ｍ溶液を添加して、スラリーを得た。得られた反応混合物を７９℃に加熱し、２時間撹拌し、この時間の後、反応混合物を８１〜８３℃で２時間撹拌した（注：スラリー）。反応混合物を室温まで冷却し、２時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって分離し、フィルタケーキを乾燥して形態Ｉを得た（５５ｍｇ、９１．８％）。
【０２２１】
手順Ｄ−メタノール：
化合物１（５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）を０．５ｍＬのメタノールと合わせ、透明な溶液を得た。得られた溶液に、０．９５ｍＬの、リン酸（０．９５ｍｍｏｌ、１．２５当量）のイソプロパノール１Ｍ溶液を添加し、粘性スラリーを得た。メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、この時間の後、反応混合物を７８℃に加熱し、該温度で２時間撹拌した（注：スラリー）。得られた沈殿を濾過によって収集し、フィルタケーキを乾燥して形態Ｉを得た（４２．６ｍｇ、９１．７％）。
【０２２２】
化合物１の遊離塩基とリン酸との間の化学量論比を元素分析によって１：１と決定した。元素分析：計算値：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ７Ｐ：Ｃ，５１．０７；Ｈ，４．７８；Ｎ，１１．４５；Ｐ，５．０７。実測値：Ｃ，４９．２３；Ｈ，４．５７；Ｎ，１０．８５；Ｐ，５．２８。
【０２２３】
実施例９
２５℃及び５０℃における相平衡条件下での化合物１のリン酸塩形態Ｉの安定性研究。
相平衡研究を、相の同定のための主たる結晶形態の情報を与えるように設計した。化合物１のリン酸塩（形態Ｉ）を、代表的な溶媒群において、ＩＫＡ（登録商標）ＥＴＳ−Ｄ５温度コントローラ及びＩＫＡ（登録商標）ＲＣＴベーシック安全制御によって制御された、２５±１℃（クロロホルム、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、メタノール及びメタノール／２０％の水、２−メトキシエタノール及び２−メトキシエタノール／２０％の水、ＭＩＢＫ、ＴＨＦ及びＴＨＦ／２０％の水、アセトン、ｎ−ＢｕＯＨ及びｎ−ＢｕＯＨ／２０％の水、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＨ／２０％の水、酢酸イソブチル、１−プロパノール及び１−プロパノール／２０％の水、イソプロパノール、水、及びＭＥＫ）で、ならびに５０±１℃（クロロホルム、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、メタノール及びメタノール／２０％の水、２−メトキシエタノール及び２−メトキシエタノール／２０％の水、ＭＩＢＫ、ＴＨＦ及びＴＨＦ／２０％の水、アセトン、ｎ−ＢｕＯＨ及びｎ−ＢｕＯＨ／２０％の水、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＨ／２０％の水、ＥｔＯＡｃ、ギ酸エチル、１−プロパノール及び１−プロパノール／２０％の水、イソプロパノール、ＩＰＡ／ＭｅＯＨ／水（１．７３／０．７９／０．０８）、ＩＰＡ／水（３／２）、水）で平衡化した。
【０２２４】
３ｍＬの溶媒または溶媒混合物（各温度についてリストから選択される）に濁った溶液が得られるまで化合物１のホスフェート（形態Ｉ）を添加し、次いで、約３０ｍｇの化合物１のホスフェート（形態Ｉ）を濁った溶液に添加した。混合物をそれぞれ２５±１℃または５０±１℃で２〜３日間撹拌した。固体を濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。材料は、試験した全ての溶媒及び溶媒混合物において２５±１℃及び５０±１℃における相平衡で形態Ｉであったが、これは出発物質の化合物１のホスフェート（形態Ｉ）と同じである。
【０２２５】
実施例１０
化合物１のリン酸塩形態ＩＩの調製及び特性決定。
化合物１のホスフェート形態Ｉ（実施例１において調製、２０ｍＬ）のＤＭＦ中の飽和溶液を２５±１℃で撹拌することなく空気下で蒸発させて固体を得て、これをＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって形態ＩＩとして特性決定した。
【０２２６】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図７に示し、ＸＲＰＤデータを表３に与える。
【表３】
2018532713.tif 000049
【０２２７】
ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図８に示し、該ＤＳＣサーモグラムは、約２４９℃において吸熱事象が示している。
【０２２８】
ＴＧＡデータを取得するための実験パラメータは実施例４において記載されている通りである。ＴＧＡサーモグラムを図９に示す。
【０２２９】
実施例１１
化合物１のリン酸塩形態ＩＩＩの調製及び特性決定。
化合物１のホスフェート（形態Ｉ）のＤＭＦ中の２０ｍＬの飽和溶液を、５０±１℃で攪拌することなく空気下で蒸発させて固体を得て、これをＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって形態ＩＩＩとして特性決定した。
【０２３０】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図１０に示し、ＸＲＰＤデータを表４に与える。
【表４】
2018532713.tif 000050
【０２３１】
ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図１１に示し、該ＤＳＣサーモグラムは、約２５０℃において吸熱事象を示している。
【０２３２】
ＴＧＡデータを取得するための実験パラメータは実施例４において記載されている通りである。ＴＧＡサーモグラムを図１２に示す。
【０２３３】
実施例１２
化合物１のリン酸塩形態ＩＶの調製及び特性決定。
化合物１のホスフェート形態Ｉの水中の２０ｍＬの飽和溶液を、５０±１℃で攪拌することなく空気下で蒸発させて固体を得て、これをＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって形態ＩＶとして特性決定した。
【０２３４】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図１３に示し、ＸＲＰＤデータを表５に与える。
【表５】
2018532713.tif 000051
【０２３５】
ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図１４に示し、該ＤＳＣサーモグラムは、約２４５℃において吸熱事象を示している。
【０２３６】
ＴＧＡデータを取得するための実験パラメータは実施例４において記載されている通りである。ＴＧＡサーモグラムを図１５に示す。
【０２３７】
実施例１３
化合物１のリン酸塩形態Ｖの調製及び特性決定。
３５℃で調製した、化合物１のホスフェートの水中の１００ｍＬの飽和溶液を４〜５℃にクエンチ冷却し、該温度で１時間保持して薄いスラリーを得て、これを濾過して１時間空気乾燥した。固体を化合物１のホスフェート形態Ｖとし、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特性決定した。
【０２３８】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図１６に示し、ＸＲＰＤデータを表６に与える。
【表６】
2018532713.tif 000052
【０２３９】
ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図１７に示す。
【０２４０】
ＴＧＡデータを取得するための実験パラメータは実施例４において記載されている通りである。ＴＧＡサーモグラムを図１８に示す。
【０２４１】
実施例１４
化合物１のリン酸塩形態ＶＩの調製及び特性決定。
１５０ｍＬの水に化合物１のホスフェートを添加してスラリーを得て、これを２時間撹拌して懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、濾液を４〜５℃に冷却し、４〜５℃で３日間保持した。懸濁液を濾過して結晶固体を単離し、これをＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって形態ＶＩとして特性決定した。
【０２４２】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図１９に示し、ＸＲＰＤデータを表７に与える。
【表７】
2018532713.tif 000053
【０２４３】
ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図２０に示す。
【０２４４】
ＴＧＡデータを取得するための実験パラメータは実施例４において記載されている通りである。ＴＧＡサーモグラムを図２１に示す。
【０２４５】
実施例１５
逆溶媒添加を使用した化合物１のホスフェートの多形の研究
化合物１のホスフェートの飽和溶液を、化合物１のホスフェート（形態Ｉ）をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／２０％の水及びＤＭＳＯにそれぞれ添加することによって調製した。逆溶媒を添加して沈殿を誘発させた。ＭＴＢＥ、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ＭＩＢＫ、ＭＥＫ及びトルエンを逆溶媒として選択した。逆溶媒添加においていずれの粒子状固体も生成しなかった実験をさらには研究しなかった。
【０２４６】
非溶媒添加においては（表８を参照されたい）、形態ＩをＭｅＯＨ／ＩＰＡｃ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ／ＭＥＫ、水性ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ、ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ／ＩＰＡｃ、及びＤＭＳＯ／ＭＥＫから同定した。形態ＩＩを、ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、水性ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、及び水性ＭｅＯＨ／ＩＰＡｃから同定した。無定形は、ＭｅＯＨ／ＴＢＭＥ及びＭｅＯＨ／ＭＩＢＫから見られた。
【０２４７】
無定形の化合物１のホスフェートのＸＲＰＤパターンを図２３に示す。
【表８】
2018532713.tif 000054
【０２４８】
実施例１６
逆添加を使用した化合物１のホスフェートの多形の研究
化合物１のホスフェートの飽和溶液を、表９に列挙したＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／２０％の水及びＤＭＳＯにおいて調製し、より大きな体積の混和性逆溶媒（すなわちＭＴＢＥ、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ）に添加した。逆溶媒への添加の際にいずれの粒子状固体も生成しなかった実験をさらには研究しなかった。形態ＩＩをＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、水性ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、及び水性ＭｅＯＨ／ＩＰＡｃから同定したことを除いて、形態Ｉをほとんどの溶媒から同定した。無定形固体をＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ／ＭＩＢＫから同定した。
【表９】
2018532713.tif 000055
【０２４９】
実施例１７
クエンチ冷却を使用した化合物１のホスフェートの研究
３５℃で調製した化合物１のホスフェートの飽和溶液を約−２０℃〜−２５℃までクエンチ冷却し、より高いエネルギーの結晶形態の沈殿を誘発した。代表的な溶媒を、２５℃及び５０℃で測定した溶解度データ（実施例７を参照されたい）に基づいて選択した。研究した溶媒及び実験から得られた結晶形態を表１０に示す。形態Ｉを水性ＴＨＦ及び水性ＥｔＯＨから同定した。形態Ｖ及び形態ＶＩを水から同定した。
【表１０】
2018532713.tif 000056
【０２５０】
実施例１８
加熱及び冷却サイクルを使用した化合物１のホスフェートの多形の研究
この実験を、安定な結晶形態を探すように設計した。飽和溶液を５０℃で調製し、全ての溶媒について透明な溶液が得られるようにプログラミングされた循環浴を使用することによってゆっくりと浴において冷却した。透明な溶液に約１０ｍｇの化合物１のホスフェート形態Ｉを添加してスラリーを得た。得られたスラリーを次いで５０℃において２時間にわたって加熱し、次いで５℃まで２時間かけて冷却した。このプロセスを３日間繰り返し、固体をさらなる分析用に濾過した。結果を表１１に表す。形態Ｉを全てのサンプルについて同定した。
【表１１】
2018532713.tif 000057
【０２５１】
実施例１９
蒸発を使用した化合物１のホスフェートの多形の研究
蒸発の研究を実施して、無制御の沈殿の間の主たる結晶形態を同定した。いずれの粒子状固体も結果として生じない（すなわち透明な薄膜及び油）実験をさらには研究しなかった（非適用）。ＸＲＰＤを使用して、ＩＫＡ（登録商標）ＥＴＳ−Ｄ５温度コントローラ及びＩＫＡ（登録商標）ＲＣＴベーシック安全制御によって制御された２５±１℃及び５０±１℃において蒸発サンプルの結晶形態の固体状態のモルフォロジーを特性決定した。
【０２５２】
結果を表１２（２５±１℃）及び表１３（５０±１℃）に表す。２５±１℃における蒸発（表１２）は、多形態ＩＩ（ＤＭＦ）を結果として生じた。５０±１℃における蒸発（表１３）は、形態ＩＩＩ（ＤＭＦ）及び形態ＩＶ（水）を含めた２つの多形態を結果として生じた。
【表１２】
2018532713.tif 000058
【表１３】
2018532713.tif 000059
【０２５３】
実施例２０
ＩＰＡ／ＭｅＯＨ／水／ＤＭＳＯ中の化合物１のホスフェート結晶性固体の競合安定性研究
化合物１のホスフェート固体形態の変換を評価するために、競合スラリー実験を以下のように実施した：表１４に列挙されている溶媒中の化合物１のホスフェート形態Ｉの飽和溶液（１．５ｍＬ）に形態Ｉ（６ｍｇ）を添加し、続いて撹拌して、濁った溶液を得て、次いで形態ＩＩ〜形態ＶＩの各々６ｍｇを混合物に添加した。スラリーを室温で２日間撹拌し、ＸＲＰＤによって分析した。表１４に示す結果は、化合物１のホスフェート形態Ｉが、ＩＰＡ／メタノール／水／ＤＭＳＯ混合物のいずれかにおいて最も安定な形態であると思われることを明らかにした。
【表１４】
2018532713.tif 000060
【０２５４】
実施例２２
化合物１のホスフェート結晶性固形のカールフィッシャー滴定
化合物１のホスフェート多形態Ｉ〜ＶＩのカールフィッシャー滴定の結果を表１５に表す。
【表１５】
2018532713.tif 000061
【０２５５】
化合物１のホスフェート形態Ｉ〜ＶＩのカールフィッシャー分析を行った。各実験により、１．４０〜１５．９％の範囲内の含水率が、形態Ｉ〜ＶＩの各々が水和している場合があることを示唆していることが明らかになった。
【０２５６】
実施例２３
化合物１の二塩酸塩の調製及び特性決定
化合物１（５５．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を０．７ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）と合わせ、２分間撹拌して透明な溶液を得た。塩酸溶液（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．３４当量；ＩＰＡｃ中３．７Ｍ  ＨＣｌからＩＰＡ／ＩＰＡｃ中１Ｍ  ＨＣｌ）を添加しスラリーを得て、これを５０℃で加熱して１５分間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、一晩撹拌し、濾過し、真空下で乾燥して（６時間）最終生成物を得た（６１．８ｍｇ、９８％）。
【０２５７】
化合物１と塩酸との間の化学量論比を元素分析によって１：２と決定した。１Ｈ  ＮＭＲは、塩が７．８％のイソプロパノールを含有したことを示し、カールフィッシャー滴定は、約０．５８６％の含水率を示した。元素分析：計算値：Ｃ２９Ｈ３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ４：Ｃ，５３．６７；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．８０；Ｃｌ，１０．９５。実測値：Ｃ，５３．２６；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．５７；Ｃｌ，１０．８３。
【０２５８】
化合物１の二塩酸塩をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特性決定した。ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図４に示す。ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図５に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、約２１３℃における主な吸熱ピークを明らかになった。ＴＧＡデータを取得するための実験パラメータは実施例４において記載されている通りである。ＴＧＡサーモグラムを図６に示す。
【０２５９】
ＸＲＰＤデータを表１７に与える。
【表１６】
2018532713.tif 000062
【０２６０】
実施例２４
化合物１の一塩酸塩の調製及び特性決定
化合物１の遊離塩基（実施例１、ステップ６を参照されたい；０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のイソプロパノール（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）溶液に０．０５６ｍＬの塩酸（０．０５６ｍｍｏｌ、１．１２当量、ＩＰＡ／ＩＰＡｃ中の１．０Ｍ溶液をＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）中の３．７Ｍ  ＨＣｌから調製した）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。得られた沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをＭＴＢＥで洗浄し、固体を真空下で一晩乾燥して表題塩を得た。
【０２６１】
化合物１の一塩酸塩をＸＲＰＤ及びＤＳＣによって特性決定した。ＸＲＰＤパターンを図２２に与える。ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図２３に示す。
【０２６２】
ＸＲＰＤデータを表１８に与える。
【表１７】
2018532713.tif 000063
【０２６３】
実施例２５
化合物１のマレイン酸塩の調製及び特性決定
１．０ｍＬの体積のイソプロパノールを化合物１の遊離塩基（５０．３０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。得られた混合物を撹拌して透明な溶液を得た。マレイン酸（１４．２ｍｇ．０．１２２ｍｍｏｌ、１．２１当量）をこの溶液に添加し、得られた反応混合物を撹拌して透明な溶液を得た。撹拌を１時間継続した。この溶液に、ＩＰＡ／ヘプタンからの１ｍｇの結晶（種）を添加し、得られた混合物を撹拌してスラリーを得た。スラリーを３時間連続して撹拌した。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをＭＴＢＥで洗浄し、真空下で一晩乾燥して表題塩を得た（５６．８ｍｇ、８９．２％）。
【０２６４】
化合物１の遊離塩基とマレイン酸との間の塩の化学量論比を、１Ｈ  ＮＭＲによって１：１と決定した。化合物１のマレエートの結晶化度を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって確認した。
【０２６５】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図２４に示す。ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図２５に示す。ＴＧＡデータを取得するための実験パラメータは実施例４において記載されている通りである。ＴＧＡサーモグラムを図２６に示す。
【０２６６】
ＸＲＰＤデータを表１９に与える。
【表１８】
2018532713.tif 000064
【０２６７】
実施例２６
化合物１のアジピン酸塩の調製及び特性決定
０．６ｍＬの体積のイソプロパノールを化合物１の遊離塩基（３７．８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ．１当量）に添加し、得られた混合物を１分間撹拌して、透明な溶液を得た。アジピン酸（２６．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、２．４９当量）を該溶液に添加し、得られたスラリーを室温で５分間撹拌した。反応混合物を５０℃に加熱し、該温度で１５分間撹拌した（注：透明な溶液）。反応混合物を室温まで冷却し、３時間撹拌した。ヘプタン（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を撹拌してスラリーを得て、これを一晩連続して撹拌した。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをＭＴＢＥで洗浄し、収集し、真空下で一晩乾燥して、表題塩を得た（３６．５ｍｇ、８４．５％の収率）。
【０２６８】
化合物１の遊離塩基とアジピン酸との間の塩の化学量論比を１Ｈ  ＮＭＲによって１：１と決定した。化合物１のアジペートの結晶化度を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって確認した。ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図２７に示す。ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図２８に示す。ＴＧＡデータを取得するための実験パラメータは実施例４において記載されている通りである。ＴＧＡサーモグラムを図２９に示す。
【０２６９】
ＸＲＰＤデータを表２０に与える。
【表１９】
2018532713.tif 000065
【０２７０】
実施例２７
化合物１の臭化水素酸塩の調製及び特性決定
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のイソプロパノール（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液に０．１２ｍＬの臭化水素酸（０．１２ｍｍｏｌ、２．４当量、イソプロパノール／水中１．０Ｍ溶液）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、スラリーを得た。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをＭＴＢＥで洗浄し、真空下で一晩乾燥して所望の生成物を得た。
【０２７１】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図３０に示す。ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図３１に示す。ＴＧＡデータを取得するための実験パラメータは実施例４において記載されている通りである。ＴＧＡサーモグラムを図３２に示す。
【０２７２】
ＸＲＰＤデータを表２１に与える。
【表２０】
2018532713.tif 000066
【０２７３】
実施例２８
化合物１のマンデル酸塩の調製及び特性決定
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のＩＰＡ（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液にマンデル酸（８．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．０６当量）を添加した。混合物を一晩撹拌した。スラリーを濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して化合物１のマンデレート塩を得て、これをＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析した。
【０２７４】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図３３に示す。ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図３４に示す。ＴＧＡデータを取得するための実験パラメータは実施例４において記載されている通りである。ＴＧＡサーモグラムを図３５に示す。
【０２７５】
ＸＲＰＤデータを表２２に与える。
【表２１】
2018532713.tif 000067
【０２７６】
実施例２９
化合物１のサリチル酸塩
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液にサリチル酸（０．０５８ｍｍｏｌ、８．０１ｍｇ、１．１６当量）を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌し、スラリーを形成した。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄して、化合物１のサリチル酸塩を得て、これをＸＲＰＤ及びＤＳＣによって特性決定した。
【０２７７】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図３６に示す。ＤＳＣデータを取得するための実験パラメータは実施例３において記載されている通りである。ＤＳＣサーモグラムを図３７に示す。
【０２７８】
ＸＲＰＤデータを表２３に与える。
【表２２】
2018532713.tif 000068
【０２７９】
実施例３０
化合物１の安息香酸塩
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液に安息香酸（７．０５ｍｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ、１．１６当量）を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌してスラリーを形成した。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄して、化合物１の安息香酸塩を得て、これをＸＲＰＤによって分析した。
【０２８０】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図３８に示す。
【０２８１】
ＸＲＰＤデータを表２４に与える。
【表２３】
2018532713.tif 000069
【０２８２】
実施例３１
化合物１のベンゼンスルホン酸塩
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液にベンゼンスルホン酸（０．１１ｍＬ、イソプロピルアルコール中０．５Ｍ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌し、スラリーを得た。沈殿を濾過によって除去し、化合物１のベシレート塩を得て、これをＸＲＰＤによって特性決定した。
【０２８３】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図３９に示す。
【０２８４】
ＸＲＰＤデータを表２５データに与える。
【表２４】
2018532713.tif 000070
【０２８５】
実施例３２
化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液にＬ−ピログルタミン酸（７．２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．１２当量）を添加した。得られた反応混合物を５時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを形成した。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄して、化合物１のＬ−ピログルタミン酸塩を得て、これをＸＲＰＤによって特性決定した。
【０２８６】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図４０に示す。
【０２８７】
ＸＲＰＤデータを表２６に与える。
【表２５】
2018532713.tif 000071
【０２８８】
実施例３３
化合物１のメタンスルホン酸塩
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液にメタンスルホン酸（０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量、０．０５５ｍＬ、ＥｔＯＨ中１．０Ｍ溶液）を添加した。得られた反応混合物を５時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン（０．３ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を２４時間連続的に撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物１のメシレート塩を得て、これをＸＲＰＤによって分析した。
【０２８９】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図４１に示す。
【０２９０】
ＸＲＰＤデータを表２７データに与える。
【表２６−１】
2018532713.tif 000072
【表２６−２】
2018532713.tif 000073
【０２９１】
実施例３４
化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液に（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量、０．１１ｍＬ、ＩＰＡ中０．５Ｍ溶液）（ＣＡＳ登録番号３１４４−１６−９；Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｃ２１０７−５００Ｇ）を添加した。得られた反応混合物を５時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン（０．３ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物１のカムシレート塩を得て、これをＸＲＰＤによって分析した。
【０２９２】
ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図４２に示す。
【０２９３】
ＸＲＰＤデータを表２８に与える。
【表２７】
2018532713.tif 000074
【０２９４】
実施例３５
化合物１のフマル酸塩
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液にマレイン酸（６．６９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．１６当量）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン（０．３ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物１のフマレート塩を得て、これをＸＲＰＤによって分析した。
【０２９５】
化合物１のフマル酸塩をＸＲＰＤによって特性決定した。ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図４３に示す。
【０２９６】
ＸＲＰＤデータを表２９に与える。
【表２８】
2018532713.tif 000075
【０２９７】
実施例３６
化合物１の硫酸塩
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のＩＰＡ（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液に硫酸（０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量、０．０５５ｍＬ、ＩＰＡ中１．０Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を一晩撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物１のサルフェート塩を得て、これをＸＲＰＤによって特性決定した。
【０２９８】
化合物１の硫酸塩をＸＲＰＤによって特性決定した。ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図４４に示す。
【０２９９】
ＸＲＰＤデータを表３０に与える。
【表２９】
2018532713.tif 000076
【０３００】
実施例３７
化合物１のＬ−酒石酸塩
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液にＬ−酒石酸（８．７１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．１６当量）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン（０．３ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を一晩連続して撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物１のＬ−タートレート塩を得て、これをＸＲＰＤによって分析した。
【０３０１】
化合物１のＬ−酒石酸塩を無定形固体として得た。ＸＲＰＤデータを取得するための実験パラメータは、実施例２に記載されている通りである。ＸＲＰＤパターンを図４５に示す。
【０３０２】
実施例３８
化合物１のＤ−酒石酸塩
化合物１の遊離塩基（０．０５ｍｍｏｌ、２５．６８ｍｇ）のＩＰＡ（０．５ｍＬ）中の０．１Ｍ溶液にＤ−酒石酸（８．６４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．１６当量）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン（０．３ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物１のＤ−タートレート塩を得て、これをＸＲＰＤによって分析した。
【０３０３】
化合物１のＤ−酒石酸塩を無定形固体として得た（ＸＲＰＤパターンを図４６に示す）。
【０３０４】
実施例Ａ
Ｐｉｍ酵素アッセイ
Ｐｉｍ−１及びＰｉｍ−３キナーゼアッセイ−２０μＬの反応を、０．０５μＭのビオチン標識ＢＡＤペプチド基質（ＡｎａＳｐｅｃ６２２６９）、１ｍＭ  ＡＴＰ、及び２．５ｐＭ（Ｐｉｍ−１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５０３）または１．２５ｐＭ（Ｐｉｍ−３、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  １４−７３８）の酵素を含有する、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ）中０．８μＬの化合物／ＤＭＳＯが点在している白色３８４ウェルポリスチレンプレートにおいて２５℃で１時間行うことができる。反応を、６６６倍希釈したＰｈｏｓｐｈｏ−Ｂａｄ（Ｓｅｒ１１２）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ９２９１）、及びＰｒｏｔｅｉｎ−Ａアクセプタビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６０１３７）と併せてのストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６７６０００２）を各々１５μｇ／ｍＬで補充した１０μＬの停止緩衝剤（１５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、７５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．３％のＢＳＡ）の添加によって停止する。ビーズによる停止緩衝剤の補充、及び停止反応を、明るさを減少させて行う。停止反応の前に、ビーズを含む停止緩衝剤を暗所において室温で１時間プレインキュベートする。反応を停止した後、プレートを暗所において室温で１時間インキュベートした後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳプレートリーダ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）において明るさを減少させて読み取る。
【０３０５】
Ｐｉｍ−２キナーゼアッセイ−２０μＬの反応を、０．０５μＭのフルオレセイン標識ＣＲＥＢｔｉｄｅペプチド基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５０８）、１ｍＭ  ＡＴＰ、及び１ｎＭの酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３６４９）を含有する、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ）中０．８μＬの化合物／ＤＭＳＯが点在している白色３８４ウェルポリスチレンプレートにおいて２５℃で２時間行うことができる。反応を、１０μＬのＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５７４）、３０ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１．５ｎＭのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｔｂ−ＣＲＥＢ  ｐＳｅｒ１３３抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５６６）の添加によって停止する。室温で３０分のインキュベーション後、プレートをＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳプレートリーダ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）において読み取る。
【０３０６】
上記に開示されているアッセイ条件下でＰＩＭキナーゼ活性度について試験したとき２μＭ以下のＩＣ５０を有する本発明の化合物または塩は、活性であるとされる。化合物１をこのアッセイに従って試験し、ＩＣ５０＜１００ｎＭを有することが分かった。化合物１のホスフェート塩及び化合物１の二塩酸塩をこのアッセイに従って試験した。データを表１６において以下に与える。
【０３０７】
上記のインビトロアッセイを１ｍＭ  ＡＴＰで行っているが、化合物を、Ｋｍ条件を利用したＰＩＭ標的に対する効能及びインビトロ活性度について評価することもでき、ここでは、ＡＴＰの濃度をＫｍ値に設定し、アッセイは、ＰＩＭ阻害活性度に対してより感受性である。
【０３０８】
実施例Ｂ
Ｐｉｍ細胞及び全血アッセイ
Ｐｉｍ細胞増殖アッセイ
ＫＭＳ１２ＢＭ及びＭＯＬＭ１６細胞をＤＳＭＺ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入し、供給者の推奨に従って維持した。試験化合物の抗増殖活性度を測定するために、細胞を、試験化合物（複数可）と共にまたはこれを用いずに、９６−ウェル超低結合プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内のそれぞれの培地（２×１０３細胞／２００μＬ／ウェル）に置いた。３〜４日後、ＰＢＳ（１０μＬ）中の［３Ｈ］−チミジン（１μＣｉ／ウェル）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を次いでさらに１２時間にわたって細胞培養物に添加した後、混入した放射能をＧＦ／Ｂフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を通しての水による濾過によって分離し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）による液体シンチレーション計数によって測定した。
【０３０９】
Ｐｉｍ  ｐＢＡＤシグナル伝達アッセイ
細胞中のｐＢＡＤのレベルに対する試験化合物の効果を測定するために、ＫＭＳ１２ＢＭ細胞（ＤＳＭＺ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、５μＬの濃度範囲の試験化合物（複数可）の存在または非存在下で、９６ウェルのｖ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中に、ＲＰＭＩ及び１０％のＦＢＳ（４×１０５細胞／ウェル／１００μＬ）によってプレーティングした。３７℃及び５％のＣＯ２において２．５時間後、細胞を、ＰＭＳＦ、ＨＡＬＴ、及びプロテアーゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ，ＥＭＤ  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する１００μＬの細胞抽出緩衝剤（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に溶解した。細胞溶解物中のｐＢＡＤタンパク質を、ヒトｐＢＡＤ  Ｓ１１２  ＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）によって定量した。ＩＣ５０の決定を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度のｌｏｇに対してパーセント阻害の曲線を適合させることによって実施した。
【０３１０】
ヒト全血の存在下での細胞中のｐＢＡＤのレベルに対する試験化合物の効果を測定するために、ヒトヘパリン化全血（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｒｐ，Ｃｏｌｍａｒ  ＰＡ）を得、３５０μＬ／ウェルを２０μＬの濃度範囲の試験化合物（複数可）の存在または非存在下で９６−ウェルの２ｍＬのブロックプレート（Ｃｏｓｔａｒ３９６１）に添加した。２５μＬのＲＰＭＩ及び１０％のＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ）中のＫＭＳ１２ＢＭ細胞（１×１０６）またはＭＯＬＭ−１６細胞（５×１０５）（ＤＳＭＺ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を各ウェルに添加した。３７℃及び５％のＣＯ２において２．５時間後、赤血球を赤血球溶解緩衝剤（Ｑｉａｇｅｎ）によって溶解し、残りの細胞を１２００ＲＰＭで遠心分離した。得られたペレットを、Ｈａｌｔ、ＰＭＳＦ、及びプロテアーゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓｉｇｍａ）を含有する１００μＬの細胞抽出緩衝剤（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）によって溶解した。細胞溶解物中のｐＢＡＤタンパク質のレベルを次いで市販のヒトｐＢＡＤ  Ｓ１１２  ＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）において定量した。ＩＣ５０の決定を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度のｌｏｇに対してパーセント阻害の曲線を適合させることによって実施した。
【０３１１】
実施例Ｃ
アッセイデータ
化合物１のリン酸塩及び化合物１の二塩酸塩の両方を実施例Ａ及びＢの上記のアッセイにおいて試験した。データを表３０において以下に示す。
【表３０】
2018532713.tif 000077
【０３１２】
本発明の種々の変更は、本明細書に記載されているものに加えて、上記の記載から当業者に明らかである。かかる変更もまた、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。本願に列挙されている全ての特許、特許出願及び公開公報を限定することなく含めた各参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2018532713.tif 000099
【図２】
2018532713.tif 000100
【図３】
2018532713.tif 000101
【図４】
2018532713.tif 000102
【図５】
2018532713.tif 000103
【図６】
2018532713.tif 000104
【図７】
2018532713.tif 000105
【図８】
2018532713.tif 000106
【図９】
2018532713.tif 000107
【図１０】
2018532713.tif 000108
【図１１】
2018532713.tif 000109
【図１２】
2018532713.tif 000110
【図１３】
2018532713.tif 000111
【図１４】
2018532713.tif 000112
【図１５】
2018532713.tif 000113
【図１６】
2018532713.tif 000114
【図１７】
2018532713.tif 000115
【図１８】
2018532713.tif 000116
【図１９】
2018532713.tif 000117
【図２０】
2018532713.tif 000118
【図２１】
2018532713.tif 000119
【図２２】
2018532713.tif 000120
【図２３】
2018532713.tif 000121
【図２４】
2018532713.tif 000122
【図２５】
2018532713.tif 000123
【図２６】
2018532713.tif 000124
【図２７】
2018532713.tif 000125
【図２８】
2018532713.tif 000126
【図２９】
2018532713.tif 000127
【図３０】
2018532713.tif 000128
【図３１】
2018532713.tif 000129
【図３２】
2018532713.tif 000130
【図３３】
2018532713.tif 000131
【図３４】
2018532713.tif 000132
【図３５】
2018532713.tif 000133
【図３６】
2018532713.tif 000134
【図３７】
2018532713.tif 000135
【図３８】
2018532713.tif 000136
【図３９】
2018532713.tif 000137
【図４０】
2018532713.tif 000138
【図４１】
2018532713.tif 000139
【図４２】
2018532713.tif 000140
【図４３】
2018532713.tif 000141
【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【国際調査報告】
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