(57)【要約】  本発明は、本明細書で記載および定義の一般式（Ｉ）の新規な修飾された大環状化合物、およびそれの製造方法、障害、特には過剰増殖性障害および／またはウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のためのそれの使用に関するものである。本発明はさらに、前記一般式（Ｉ）の化合物の製造で有用な中間体化合物に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【化１】
2018532735.tif 000224
［式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇ、Ｅは、互いから独立に、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８−アルキレン部分を表し、
前記部分は、
（ｉ）ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一でもしくは異なって、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の置換基
で置換されていても良く、
または
前記Ｃ２−Ｃ８−アルキレン部分の１個の炭素原子が、それが結合している２価部分とともに３員もしくは４員環を形成しており、前記２価部分は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択され；
Ｘ、ＹはＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基は、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４が、互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基は、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−またはヘテロアリール−基は、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基は、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、
ＲＡは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表す。］
【請求項２】
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇ、Ｅがそれぞれ、互いに独立に、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン部分を表し、
前記部分が、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一にまたは異なって、フッ素原子およびＣ１−Ｃ３−アルキル−基から選択される１個もしくは２個もしくは３個の別の置換基
で置換されていても良く；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４が、互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−またはベンジル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ＲＡが、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項３】
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン部分を表し、
前記部分が、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−およびヒドロキシメチル−から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一にまたは異なって、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される１個もしくは２個の別の置換基
で置換されていても良く；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−から選択される基を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、フッ素原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ＲＡが、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、請求項１または２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
前記基が、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびベンジル−から選択される基を表し；
ＲＡが、水素原子、メチル−またはエチル−基を表す、請求項１、２もしくは３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項５】
ＬがＣ３−Ｃ４−アルキレン部分を表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項６】
Ａが、２価部分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｒ５が、水素原子を表し；
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項７】
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ３−Ｃ５−アルキレン部分を表し；
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、トリフルオロメチル−およびベンジル−から選択される基を表し；
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項８】
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン部分を表し；
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から選択される基を表し；
Ｒ８が、ｔｅｒｔ−ブチル−およびベンジル−から選択される基を表し；
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項９】
Ｒ３がフッ素原子を表し、
Ｒ４が水素原子を表す、請求項１から８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１０】
Ａが、２価部分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子を表し；
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１１】
１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン；
（ｒａｃ）−ベンジル［｛［１６，２０−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
２，１８−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−６Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロオクタデシン；
（ｒａｃ）−２，１８−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−６Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロオクタデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１６，１２−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１６，１２−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１７，２１−ジフルオロ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１３Ｈ−１２，８−（アゼノ）−１４，１８−（メテノ）−１，７，１３，１５−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１０−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１７，２１−ジフルオロ−１０−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１３Ｈ−１２，８−（アゼノ）−１４，１８−（メテノ）−１，７，１３，１５−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−７，１１−（アゼノ）−１７，１３−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
８，１６，２０−トリフルオロ−６−メチル−９−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１６，１２−（アゼノ）−６，１０−（メテノ）−５，１，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン−８（１１Ｈ）−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１６，１２−（アゼノ）−６，１０−（メテノ）−５，１，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−７，１１−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾテトラアザシクロノナデシン；ギ酸との塩；
２，１９−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−２，１９−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−２，１９−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサチアジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサチアジアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項１２】
医薬として使用される請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防に使用される請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の治療および／または予防に使用される請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための医薬製造における請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の治療および／または予防のための医薬製造における請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
非小細胞肺癌、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌またはヒト急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための医薬製造における請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
少なくとも１以上のさらなる有効成分と組み合わせて請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組み合わせ。
【請求項１９】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防に使用される請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２０】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の治療および／または予防に使用される請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２１】
不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防に使用される請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の治療および／または予防に使用される請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
下記一般式（４４）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【化２】
2018532735.tif 000225
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、一般式（Ｉ）の化合物について請求項１から１０のいずれか１項に従って定義の通りである。］
【請求項２５】
下記一般式（３４）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【化３】
2018532735.tif 000226
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、一般式（Ｉ）の化合物について請求項１から１０のいずれか１項に従って定義の通りである。］
【請求項２６】
式（４５）の化合物の製造方法であって、式（４４）の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、請求項１から１０のいずれか１項に従って式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］：
【化４】
2018532735.tif 000227
を分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（４５）の化合物：
【化５】
2018532735.tif 000228
を得て；
得られた化合物を、適切な場合、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によって、当該化合物の溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法。
【請求項２７】
式（３５）の化合物の製造方法であって、式（３４）の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、請求項１から１０のいずれか１項に従って式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］：
【化６】
2018532735.tif 000229
を分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（３５）の化合物：
【化７】
2018532735.tif 000230
を得て；
得られた化合物を、適切な場合、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によって、当該化合物の溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義の一般式（Ｉ）の新規な大環状化合物、その製造方法、疾患（特に、過剰増殖性疾患および／またはウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患）の治療および／または予防のためのその使用に関する。本発明は、さらに前記一般式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、遺伝子転写制御（転写ＣＤＫ）に関与する細胞分裂周期（細胞周期ＣＤＫ）の重要な調節因子である構成員ならびにその他の機能を有する構成員からなる。ＣＤＫは、活性化にはサイクリンの調節サブユニットとの結合を必要する。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、およびＣＤＫ６／サイクリンＤは、その順で活性化されて、細胞を細胞分裂周期に進ませる。その転写ＣＤＫのＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化により、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化を制御する。正の転写因子ｂ（ＰＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９のヘテロダイマー、および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂからなる。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５）は専ら転写調節に関与するが、ＣＤＫ７もまたＣＤＫ−活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期の調節に関与する。
【０００４】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、このプロモーター領域にて開始前の複合体アセンブリおよびＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化により開始される。遺伝子の主要断片に対して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩはＤＮＡテンプレートに沿って２０から４０のヌクレオチドを移動した後に、ｍＲＮＡ転写を停止させる。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍休止には、負の伸長因子が介在し、各種刺激に応答して急速に誘発される遺伝子発現を制御するための主要な制御機序として認識されている（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０）。ＰＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍休止の打開およびＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化ならびに負の伸長因子のリン酸化や不活性化による生産的伸長状態（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ）への移行に大きく関与する。
【０００５】
ＰＴＥＦｂ自体の活性は、幾つかの機序により制御されている。細胞ＰＴＥＦｂの約半量は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチレンビス−アセトアミド誘発性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ  １／２，  Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，  ５８８，  ２００８）との不活性複合体で存在する。残りのＰＴＥＦｂ半量は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，  ５３５，  ２００５）を含有する活性複合体で存在する。Ｂｒｄ４は、遺伝子転写について感作されたクロマチン領域に対するアセチル化ヒストンとの相互作用を通じてＰＴＥＦｂを動員する。それの正および負の調節因子との交互に相互作用することにより、ＰＴＥＦｂは、機能的平衡状態に維持される、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰＴＥＦｂは、活性ＰＴＥＦｂを細胞転写および細胞増殖の要求に応じて放出できる貯留部の役割を務める（Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，  ６４６，  ２００６）。さらに、ＰＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳後修飾により制御される（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０参照）。
【０００６】
ＰＴＥＦｂヘテロダイマーのＣＤＫ９キナーゼ活性の制御されない活性が、多様なヒトの病的状況、例えば、過剰増殖疾患（例えば、癌）、ウィルス誘発性感染疾患または心血管疾患と関連している。
【０００７】
癌は、増殖および細胞死（アポトーシス）の不均衡が介在する過剰増殖性障害と見なされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２−ファミリータンパク質が各種ヒト腫瘍に認められており、腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性の主因となっている。ＰＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低下させて、短寿命の抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰを減少させて、腫瘍細胞がアポトーシスを受ける能力を再度導入することが示されている。形質転換腫瘍表現型（例えば、Ｍｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写物、有糸分裂キナーゼ）関連の多くのその他のタンパク質は、短寿命タンパク質であるか、ＰＴＥＦｂ阻害が介在するＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性低下に感受性である短命の転写産物によってコードされる（Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８で総覧）。
【０００８】
多くのウィルスは、自身のゲノム転写を宿主細胞の転写装置に依存する。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウィルス性ＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。そのウィルス転写活性因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウィルス転写物に結合し、順次転写伸長を促進するＰＴＥＦｂを動員して、プロモーター近傍のＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止を打開する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体内のＰＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ  １／２の置換により活性ＰＴＥＦｂ画分を増やす。最近のデータから、ＰＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害は、宿主細胞に対して細胞毒性ではないキナーゼ阻害剤濃度でＨＩＶ−１複製を遮断するのに十分であることが明らかになっている（Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８を参照）。同様に、ウィルスタンパク質によるＰＴＥＦｂの動員は、その他のウィルス、例えば、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰＴＥＦｂと相互作用するＢ細胞癌関連エプステタイン・バーウィルス（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２５，  １７７５，  ２００６）、および転写活性因子ＴａｘがＰＴＥＦｂを動員するヒトＴ−リンパ球向性ウィルス１型（ＨＴＬＶ−１）（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ８０，  ４７８１，  ２００６）について報告されている。
【０００９】
心臓肥大、すなわち物理的負荷および圧への心臓の適応応答（血行動態ストレス、例えば、高血圧、心筋梗塞）は、長期間にわたって、心不全および死亡に至る可能性があるものである。心臓肥大は、心筋細胞における高い転写活性およびＲＮＡポリメラーゼＩＩＣＴＤリン酸化に関連していることが明らかになっている。ＰＴＥＦｂは、不活性７ＳＫｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離により活性化されることが認められている。これらの知見は、心臓肥大を治療するための治療的アプローチとしてのＰＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理的阻害を示唆するものである（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，  １８５６，  ２００７を参照）。
【００１０】
要約すると、複数の系統の証拠により、ＰＴＥＦｂヘテロダイマー（＝ＣＤＫ９および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうちの一つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害が、疾患（例えば、癌、ウィルス疾患、および／または心疾患）の治療のための革新的アプローチを代表するものであるということが示唆される。ＣＤＫ９は、細胞周期ＣＤＫの下位群が細胞増殖の制御において複数の役割を果たす少なくとも１３種類の近い関係にあるキナーゼのファミリーに属する。このため、細胞周期ＣＤＫ類（例えば、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）およびＣＤＫ９の同時阻害は、正常な増殖性組織、例えば、腸粘膜、リンパおよび造血臓器、ならびに生殖臓器に影響を与えると予想される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療価値を最大化するには、改善された作用期間および／またはＣＤＫ９に対する高い有効性および効力および／または選択性を有する阻害剤分子が必要とされる。
【００１１】
ＣＤＫ阻害剤一般ならびにＣＤＫ９阻害剤が多くの異なる刊行物に記載されている。
【００１２】
ＷＯ２００８１２９７０およびＷＯ２００８１２９７１はいずれも、一般的なＣＤＫ阻害剤として２，４−ジ置換アミノピリミジン類を記載している。これら化合物の一部が、それぞれ選択的ＣＤＫ９阻害剤（ＷＯ２００８１２９７０）として、およびＣＤＫ５阻害剤（ＷＯ２００８１２９７１）として作用し得るとも主張されているが、具体的なＣＤＫ９のＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９７０）やＣＤＫ５のＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９７１）データは提供されていない。これらの化合物は、ピリミジン核の５位にフッ素原子を含まない。
【００１３】
ＷＯ２００８１２９０８０には、４，６−ジ置換アミノピリミジン類が開示されており、これらの化合物が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９などの各種タンパク質キナーゼのタンパク質キナーゼ活性に対する阻害効果を示し、ＣＤＫ９阻害（実施例８０）が好ましいことが示されている。
【００１４】
ＷＯ２００５０２６１２９には、４，６−ジ置換アミノピリミジン類が開示されており、これらの化合物が各種タンパク質キナーゼ、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ活性に対する阻害効果を示すことが示されている。
【００１５】
ＷＯ２００９１１８５６７には、タンパク質キナーゼ阻害剤、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ７およびＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンおよび［１，３，５］トリアジン誘導体が開示されている。
【００１６】
ＷＯ２０１１１１６９５１には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換されたトリアジン誘導体が開示されている。
【００１７】
ＷＯ２０１２１１７０４８には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としてのジ置換トリアジン誘導体が開示されている。
【００１８】
ＷＯ２０１２１１７０５９には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としてのジ置換ピリジン誘導体が開示されている。
【００１９】
ＷＯ２０１２１４３３９９には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換された４−アリール−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミン類が開示されている。
【００２０】
ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１、ＵＳ７０７４７８９Ｂ２およびＷＯ２００１０２５２２０Ａ１に相当するＥＰ１２１８３６０Ｂ１は、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体を記載しているが、強力または選択的なＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
【００２１】
ＷＯ２００８０７９９３３には、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体、およびＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害剤としてのそれらの使用が開示されている。
【００２２】
ＷＯ２０１１０１２６６１には、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体が記載されている。
【００２３】
ＷＯ２０１１０２６９１７には、ＣＤＫ９の阻害剤としての置換された４−フェニルピリジン−２−アミン類から誘導されるカルボキサミド類が開示されている。
【００２４】
ＷＯ２０１２０６６０６５には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのフェニル−ヘテロアリールアミン類が開示されている。他のＣＤＫアイソフォームと比較したＣＤＫ９に対する選択性が好ましいが、ＣＤＫ阻害データの開示はＣＤＫ９に限定されている。ピリミジン核のＣ４位に結合した二環式環系は開示されていない。ピリミジン核のＣ４に結合した基内には、アルコキシフェニル類が包含されると見なすことができるが、メタ位における置換されたスルホニル−メチレン基を特徴とし、ピリミジン環のＣ５に結合したフッ素原子およびピリミジンのＣ２のアニリンを特徴とする具体的な置換パターンについての示唆は全くない。実施例中で示された化合物は代表的には、Ｒ１としての置換されたシクロアルキル基を特徴とするが、フェニルは全くない。
【００２５】
ＷＯ２０１２０６６０７０には、ＣＤＫ９の阻害剤としての３−（アミノアリール）−ピリジン化合物が開示されている。ビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００２６】
ＷＯ２０１２１０１０６２には、ＣＤＫ９の阻害剤としての２−アミノピリジン核を特徴とする置換されたビヘテロアリール化合物が開示されている。そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００２７】
ＷＯ２０１２１０１０６３には、ＣＤＫ９の阻害剤としての置換された４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミン類から誘導されるカルボキサミド類が開示されている。
【００２８】
ＷＯ２０１２１０１０６４には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのＮ−アシルピリミジンビアリール化合物が開示されている。
【００２９】
ＷＯ２０１２１０１０６５には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンビアリール化合物が開示されている。そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００３０】
ＷＯ２０１２１０１０６６には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンビアリール化合物が開示されている。ヘテロ芳香族核に結合したアミノ基の置換Ｒ１は、非芳香族基に限られているが、置換されたフェニルは網羅していない。さらに、そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００３１】
ＷＯ２０１１０７７１７１には、ＣＤＫ９の阻害剤としての４，６−ジ置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。
【００３２】
ＷＯ２０１４０３１９３７には、ＣＤＫ９の阻害剤としての４，６−ジ置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。
【００３３】
ＷＯ２０１３０３７８９６には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのジ置換５−フルオロピリミジン類が開示されている。
【００３４】
ＷＯ２０１３０３７８９４には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含むジ置換５−フルオロピリミジン誘導体が開示されている。
【００３５】
Ｗａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  １１１１−１１２１，  ２０１０）には、動物モデルでの抗癌活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン系転写ＣＤＫ阻害剤が記載されている。
【００３６】
ＷＯ２０１４０６０３７６には、ＣＤＫ９の選択的阻害罪としてのスルホン基を含む置換された４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。
【００３７】
ＷＯ２０１４０６０３７５には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホン基を含む置換された５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００３８】
ＷＯ２０１４０６０４９３には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホン基を含む置換されたＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。
【００３９】
ＷＯ２０１４０７６０２８には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換された４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。
【００４０】
ＷＯ２０１４０７６０９１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換された５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００４１】
ＷＯ２０１４０７６１１１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換されたＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。
【００４２】
ＷＯ２０１５００１０２１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００４３】
ＷＯ２０１５１３６０２８には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホン基を含む５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジンン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００４４】
ＷＯ２００４００９５６２には、置換されたトリアジンキナーゼ阻害剤が開示されている。選択された化合物については、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４試験データは提供されているが、ＣＤＫ９データは提供されていない。
【００４５】
ＷＯ２００４０７２０６３には、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡもしくはＣＤＫ２などのタンパク質キナーゼの阻害剤としてのヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換されたピロールが記載されている。
【００４６】
ＷＯ２０１０００９１５５には、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてのトリアジンおよびピリミジン誘導体が開示されている。選択された化合物について、ＣＤＫ２試験データが記載されている。
【００４７】
ＷＯ２００３０３７３４６（ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１、ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に相当）は、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ（ＬＰＡＡＴ−β）活性および／または腫瘍細胞などの細胞の増殖を阻害することを含む、アリールトリアジン類およびその使用に関する。
【００４８】
ＷＯ２００５０３７８００には、ピリミジン環に直接結合した芳香環を持たず、アニリン基に直接結合したスルホキシイミン基を有するＶＥＧＦＲおよびＣＤＫキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害剤としてのスルホキシイミン置換されたアニリノ−ピリミジン類が開示されている。ＣＤＫ９データは全く開示されていない。
【００４９】
ＷＯ２００８０２５５５６には、キナーゼ阻害剤として有用なピリミジン核を有するカルバモイルスルホキシイミドが記載されている。ＣＤＫ９データは全く提供されていない。フルオロピリミジン核を有する分子は全く例示されていない。
【００５０】
ＷＯ２００２０６６４８１には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてピリミジン誘導体が記載されている。ＣＤＫ９には言及されておらず、ＣＤＫ９データは全く提供されていない。
【００５１】
ＷＯ２００８１０９９４３は、キナーゼ阻害剤として、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのフェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物およびその使用に関するものである。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５２】
ＷＯ２００９０３２８６１には、ＪＮＫキナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニルアミンが記載されている。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５３】
ＷＯ２０１１０４６９７０は、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５４】
ＷＯ２０１２１４２３２９は、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関するものである。
【００５５】
ＷＯ２０１２１３９４９９には、各種タンパク質キナーゼの阻害剤としての尿素置換されたアニリノ−ピリミジン類が開示されている。
【００５６】
ＷＯ２０１４１０６７６２には、ポロ様キナーゼ−１の阻害剤としての４−ピリミジニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド誘導体が開示されている。
【００５７】
大環状化合物は、特にサイクリン依存性キナーゼ類などの各種タンパク質キナーゼの治療上有用な物質であると報告されている。しかしながら、下記で揚げた文書には、ＣＤＫ９の阻害剤として具体的な化合物は開示されていない。
【００５８】
ＷＯ２００７１４７５７４には、特には無調節な血管成長を伴う疾患の治療のための、ＣＤＫ２およびオーロラキナーゼＣに対する選択性を示すＴｉｅ２の阻害剤としてのスルホンアミド系大環状化合物が開示されている。
【００５９】
ＷＯ２００７１４７５７５には、特には無調節な血管成長を伴う疾患の治療のための、ＣＤＫ２およびＰｌｋ１に対する選択性を示すＴｉｅ２およびＫＤＲの阻害剤としてのさらなるスルホンアミド系大環状化合物が開示されている。
【００６０】
ＷＯ２００６０６６９５７／ＥＰ１６７４４７０には、特には無調節な血管成長を伴う疾患の治療のための、低い細胞毒性を示す、Ｔｉｅ２の阻害剤としてのさらなるスルホンアミド系大環状化合物が開示されている。
【００６１】
ＷＯ２００６０６６９５６／ＥＰ１６７４４６９には、特には無調節な血管成長を伴う疾患の治療のための、低い細胞毒性を示すＴｉｅ２の阻害剤としてのさらなるスルホンアミド系大環状化合物が開示されている。
【００６２】
ＷＯ２００４０２６８８１／ＤＥ１０２３９０４２には、特に癌の治療のための、サイクリン依存性キナーゼ類、特にＣＤＫ１およびＣＤＫ２、ならびにＶＥＧＦ−Ｒの阻害剤としての大環状ピリミジン誘導体が開示されている。本発明の化合物は、大環状環系内に必須の二芳香族部分を特徴とする点で、ＷＯ２００４０２６８８１に開示されているものと異なる。さらに、ＷＯ２００４０２６８８１に開示されている実施例化合物で、大環状環系の２個の芳香族部分のうちの一つに結合した基−ＣＨ２−Ａ−Ｒ１（ＡおよびＲ１は本発明の式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を特徴とするものはない。
【００６３】
ＷＯ２００７０７９９８２／ＥＰ１８０３７２３には、特に癌の治療のための、複数のタンパク質キナーゼ、例えばオーロラキナーゼＡおよびＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ならびにｃ−Ｋｉｔの阻害剤としての大環状ベンゼナシクロノナファン類が開示されている。本発明の化合物は、大環状環系内に必須の二芳香族部分を特徴とする点で、ＷＯ２００７０７９９８２に開示されているものと異なる。さらに、本発明の化合物は、ＷＯ２００７０７９９８２に開示のような大環状環系のフェニレン部分に直接結合した基−Ｓ（＝Ｏ）（Ｎ＝Ｒ２）Ｒ１を特徴としない。
【００６４】
ＷＯ２００６１０６８９５／ＥＰ１７１０２４６には、特には無調節な血管成長を伴う疾患の治療のための、低い細胞毒性を示すＴｉｅ２の阻害剤としてのスルホキシイミン系大環状化合物が開示されている。
【００６５】
ＷＯ２０１２００９３０９には、β−アミロイド産生の低減のための、ベンゼン環およびピリジン環に縮合した大環状化合物が開示されている。
【００６６】
ＷＯ２００９１３２２０２には、ＪＡＫ１、２および３、ＴＹＫ２およびＡＬＫの阻害剤としての大環状化合物、ならびに炎症および自己免疫疾患ならびに癌などのＪＡＫ／ＡＬＫ関連の疾患の治療でのそれらの使用が開示されている。
【００６７】
ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００７，  ２（１），  ６３−７７には、強い抗増殖活性を有する複数標的ＣＤＫおよびＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤としての大環状アミノピリミジン類が開示されている。本発明の化合物は、大環状環系内に必須の二芳香族部分を特徴とする点で、前記雑誌発表に開示のものとは異なる。さらに、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００７，  ２（１），  ６３−７７に開示の化合物で、大環状環系の２個の芳香族部分のうちの一つに結合した基−ＣＨ２−Ａ−Ｒ１（ＡおよびＲ１は本発明の式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を特徴とするものはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００６８】
【特許文献１】ＷＯ２００８１２９７０
【特許文献２】ＷＯ２００８１２９７１
【特許文献３】ＷＯ２００８１２９０８０
【特許文献４】ＷＯ２００９１１８５６７
【特許文献５】ＷＯ２０１１１１６９５１
【特許文献６】ＷＯ２０１２１１７０４８
【特許文献７】ＷＯ２０１２１１７０５９
【特許文献８】ＷＯ２０１２１４３３９９
【特許文献９】ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１
【特許文献１０】ＵＳ７０７４７８９Ｂ２
【特許文献１１】ＷＯ２００１０２５２２０Ａ１
【特許文献１２】ＥＰ１２１８３６０Ｂ１
【特許文献１３】ＷＯ２００８０７９９３３
【特許文献１４】ＷＯ２０１１０１２６６１
【特許文献１５】ＷＯ２０１１０２６９１７
【特許文献１６】ＷＯ２０１２０６６０６５
【特許文献１７】ＷＯ２０１２０６６０７０
【特許文献１８】ＷＯ２０１２１０１０６２
【特許文献１９】ＷＯ２０１２１０１０６３
【特許文献２０】ＷＯ２０１２１０１０６４
【特許文献２１】ＷＯ２０１２１０１０６５
【特許文献２２】ＷＯ２０１２１０１０６６
【特許文献２３】ＷＯ２０１１０７７１７１
【特許文献２４】ＷＯ２０１４０３１９３７
【特許文献２５】ＷＯ２０１３０３７８９６
【特許文献２６】ＷＯ２０１３０３７８９４
【特許文献２７】ＷＯ２０１４０６０３７６
【特許文献２８】ＷＯ２０１４０６０３７５
【特許文献２９】ＷＯ２０１４０６０４９３
【特許文献３０】ＷＯ２０１４０７６０２８
【特許文献３１】ＷＯ２０１４０７６０９１
【特許文献３２】ＷＯ２０１４０７６１１１
【特許文献３３】ＷＯ２０１５００１０２１
【特許文献３４】ＷＯ２０１５１３６０２８
【特許文献３５】ＷＯ２００４００９５６２
【特許文献３６】ＷＯ２００４０７２０６３
【特許文献３７】ＷＯ２０１０００９１５５
【特許文献３８】ＷＯ２００３０３７３４６
【特許文献３９】ＵＳ７６１８９６８Ｂ２
【特許文献４０】ＵＳ７２９１６１６Ｂ２
【特許文献４１】ＵＳ２００８０６４７００Ａ１
【特許文献４２】ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１
【特許文献４３】ＷＯ２００５０３７８００
【特許文献４４】ＷＯ２００８０２５５５６
【特許文献４５】ＷＯ２００２０６６４８１
【特許文献４６】ＷＯ２００８１０９９４３
【特許文献４７】ＷＯ２００９０３２８６１
【特許文献４８】ＷＯ２０１１０４６９７０
【特許文献４９】ＷＯ２０１２１４２３２９
【特許文献５０】ＷＯ２０１２１３９４９９
【特許文献５１】ＷＯ２０１４１０６７６２
【特許文献５２】ＷＯ２００７１４７５７４
【特許文献５３】ＷＯ２００７１４７５７５
【特許文献５４】ＷＯ２００６０６６９５７
【特許文献５５】ＥＰ１６７４４７０
【特許文献５６】ＷＯ２００６０６６９５６
【特許文献５７】ＥＰ１６７４４６９
【特許文献５８】ＷＯ２００４０２６８８１
【特許文献５９】ＤＥ１０２３９０４２
【特許文献６０】ＷＯ２００７０７９９８２
【特許文献６１】ＥＰ１８０３７２３
【特許文献６２】ＷＯ２００６１０６８９５
【特許文献６３】ＥＰ１７１０２４６
【特許文献６４】ＷＯ２０１２００９３０９
【特許文献６５】ＷＯ２００９１３２２０２
【非特許文献】
【００６９】
【非特許文献１】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０
【非特許文献２】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，  ５８８，  ２００８
【非特許文献３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，  ５３５，  ２００５
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，  ６４６，  ２００６
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８
【非特許文献６】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２５，  １７７５，  ２００６
【非特許文献７】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ８０，  ４７８１，  ２００６
【非特許文献８】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，  １８５６，  ２００７
【非特許文献９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  １１１１−１１２１，  ２０１０
【非特許文献１０】ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００７，  ２（１），  ６３−７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００７０】
各種ＣＤＫ阻害剤が知られているという事実にも拘わらず、先行技術から公知の化合物を越える例えば、
・例えば、用量低減を可能とする、改善された活性および／または効力、
・改善された副作用プロファイル、例えば、より少ない望ましくない副作用がより少ないこと、副作用の強さがより低いこと、または（細胞）毒性の低下、
・例えば、改善された薬物動態および／または改善された標的滞留時間による作用期間向上
のような１以上の利点を提供する、疾患、例えば過剰増殖疾患、ウィルス疾患および／または心疾患の治療に使用される選択的ＣＤＫ９阻害剤、特には高ＡＴＰ濃度で選択的であるＣＤＫ９阻害剤が現在も必要とされている。
【００７１】
本発明の特定の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、腫瘍細胞系、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３において高い抗増殖活性を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７２】
本発明の別の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、高いＣＤＫ９活性阻害能力（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に関してより低いＩＣ５０値によって示される）を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７３】
本発明の別の特定の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９活性阻害能力向上を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７４】
本発明の別の特定の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、標的滞留時間延長を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７５】
本発明の別の特定の目的は、例えば、改善された薬物動態および／または改善された標的滞留時間による作用期間向上を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７６】
さらに、先行技術から公知の化合物と比較して、腫瘍細胞系、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３で高い抗増殖活性を示し、および／またはＣＤＫ９活性阻害能力向上（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に関してより低いＩＣ５０値によって示される）、特には高ＡＰＴ濃度でＣＤＫ９活性を阻害する能力向上を示し、および／または先行技術から公知の化合物と比較して、標的滞留時間延長を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することが本発明の目的である。
【００７７】
本発明によるＣＤＫ９キナーゼ阻害剤は、特に高ＡＴＰ濃度で、同時にＣＤＫ２／サイクリンＥに勝る、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１選択性を示すものである。
【課題を解決するための手段】
【００７８】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物、またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【化１】
2018532735.tif 000002
【００７９】
式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇ、Ｅは、互いから独立に、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８−アルキレン部分を表し、
前記部分は、
（ｉ）ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一でもしくは異なって、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の置換基
で置換されていても良く、
または
前記Ｃ２−Ｃ８−アルキレン部分の１個の炭素原子が、それが結合している２価部分とともに３員もしくは４員環を形成しており、前記２価部分は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択され；
Ｘ、ＹはＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基は、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４が、互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基は、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−またはヘテロアリール−基は、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基は、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、
ＲＡは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表す。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物およびそれの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、ならびに一般式（Ｉ）によって包含される下記で記載の式の化合物およびそれの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩、ならびに式（Ｉ）によって包含され、例示的実施形態として下記で言及される化合物およびそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ここで、式（Ｉ）によって包含され、下記で言及される化合物は、まだ塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物ではない。
【００８１】
本発明による化合物は、それらの構造によっては、立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する。従って本発明は、エナンチマーまたはジアステレオマーおよびそれの個々の混合物に関するものである。立体異性体的に純粋な構成成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物から、公知の方法で単離できる。
【００８２】
本発明の化合物が互変異体形態であることができる場合、本発明は、全ての互変異体形態を包含する。
【００８３】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態、例えば、遊離の塩基または遊離の酸として、または両性イオンとして存在できるか、または塩の形態で存在できる。当該塩は、あらゆる塩、無機もしくは有機酸付加塩、特には薬学で通常使用される生理的に許容される有機もしくは無機付加塩であることができる。
【００８４】
本発明に関して好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、自体は医薬用途に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用可能な塩も含まれる。
【００８５】
「生理的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機もしくは有機酸付加塩を指し、例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【００８６】
本発明による化合物の生理的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸との酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、シュウ酸の塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプルピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタン硫酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、２−ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミスルホン酸もしくはチオシアン酸との塩を包含する。
【００８７】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基および１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩も含まれる。さらに、本発明による化合物は、例えば、塩基性窒素含有基の、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルもしくはステアリルなどの長鎖ハライド、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの作用剤による四級化によって得ることができる四級アンモニウムインとの塩を形成することができる。好適な四級アンモニウムイオンの例には、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムまたはＮ−ベンジル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムがある。
【００８８】
本発明は、単独の塩として、または任意の比率の前記塩の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００８９】
溶媒和物とは、固体または液体状態での配位による溶媒分子との錯体を形成している本発明による化合物の形態について本発明に関して使用される用語である。水和物とは、配位が水で起こる溶媒和物の特別な形態である。水和物が、本発明の範囲内での溶媒和物として好ましい。
【００９０】
本発明は、全ての好適な本発明の化合物の同位体型を含む。本発明の化合物の同位体型は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常または支配的に認められる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっている化合物と定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体型、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の放射活性同位体が組み込まれたものは、医薬および／または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換によって、より大きな代謝安定性によって得られる一定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、一部環境においては好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の従来の手順、例えば、例示の方法、または好適な試薬の適切な同位体型を用いる以下に記載の実施例に記載の製造によって製造することができる。
【００９１】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性であっても不活性であっても良いが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝または加水分解により）、本発明の化合物に変換される化合物を包含するものである。
【００９２】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型、または単一の多形体として、もしくはいずれかの比率での複数多形体の混合物としての多形体を含むものである。
【００９３】
従って本発明は、単一の塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）もしくはジアステレオマー型としての、またはいずれかの比率での複数の塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）もしくはジアステレオマー型の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびジアステレオマー型を含むものである。
【００９４】
本発明に関して、置換基は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。
【００９５】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に臭素、塩素またはフッ素、好ましくは塩素またはフッ素、より好ましくはフッ素を表す。
【００９６】
「アルキル−」という用語は、具体的に示された炭素原子数、例えばＣ１−Ｃ１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基、例えば、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ｎｅｏ−ペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、または１，２−ジメチルブチル−を表す。炭素原子の数が具体的に示されていない場合には、「アルキル−」という用語は、基本的に１から９、特に１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基を表す。特に、当該アルキル基は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６−アルキル−」）を有し、例えば、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ヘキシル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ｎｅｏ−ペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、または１，２−ジメチルブチル−である。好ましくは、アルキル基は、１、２または３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」）を有し、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−またはイソプロピル−である。
【００９７】
「Ｃ２−Ｃ８−アルキレン」という用語は、好ましくは２から８個、特には「Ｃ２−Ｃ５−アルキレン」でのように２、３、４または５個の炭素原子、詳細には「Ｃ２−Ｃ４−アルキレン」でのように２、３または４個の炭素原子を有する直鎖二価飽和炭化水素部分、例えばエチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレンまたはｎ−ヘキシレン、好ましくはｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレンを意味するものと理解すべきである。
【００９８】
「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−」という用語は、好ましくは１個の二重結合を含有し、かつ２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである（「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−」）。特には、前記アルケニル基はＣ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−またはＣ３−Ｃ４−アルケニル−基である。前記アルケニル−基は、例えば、ビニル−、アリル−、（Ｅ）−２−メチルビニル−、（Ｚ）−２−メチルビニル−またはイソプロペニル−基である。
【００９９】
「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−」という用語は、好ましくは、１個の三重結合を含有し、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特には、前記アルキニル基はＣ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ４−アルキニル−基である。前記Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−基は、例えば、エチニル−、プロパ−１−インイル−またはプロパ−２−インイル−基である。
【０１００】
「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−」という用語は、好ましくは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−またはシクロヘプチル−基である。当該シクロアルキル−環は非芳香族であるが、１以上の二重結合を含んでいても良く、例えば、シクロアルケニル−、例えば、シクロプロペニル−、シクロブテニル−、シクロペンテニル−、シクロヘキセニル−またはシクロヘプテニル−基であり、ここで当該環と分子の残りの部分との間の結合は、当該環のいずれの炭素原子に対してであっても良く、それは飽和であっても不飽和であっても良い。特に、当該シクロアルキル−基は、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル−またはシクロヘキシル−基である。
【０１０１】
「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−」という用語は、好ましくは３、４もしくは５個の炭素原子を含有する飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−基は、シクロプロピル−、シクロブチル−またはシクロペンチル−基などの単環式炭化水素環である。好ましくは、前記「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−」基はシクロプロピル−基である。
【０１０２】
「Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−」という用語は、好ましくは３もしくは４個の炭素原子を含有する飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−基は、シクロプロピル−またはシクロブチル−基などの単環式炭化水素環である。
【０１０３】
「複素環」という用語は、飽和または部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、これは３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、さらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含有する。特に、「複素環」という用語は、「４から１０員の複素環」を意味するものと理解されるべきである。
【０１０４】
「４から１０員の複素環」という用語は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、かつさらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３のヘテロ原子含有基を含有する飽和もしくは部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。
【０１０５】
Ｃ３−Ｃ９−複素環−は、環原子として少なくとも３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から１０員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から１１員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から１２員である。
【０１０６】
当該複素環は、例えば、単環式複素環、例えば、オキセタニル−、アゼチジニル−、テトラヒドロフラニル−、ピロリジニル−、１，３−ジオキソラニル−、イミダゾリジニル−、ピラゾリジニル−、オキサゾリジニル−、イソキサゾリジニル−、１，４−ジオキサニル−、ピロリニル−、テトラヒドロピラニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、１，３−ジチアニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−、またはキニクリジニル−基である。適宜に、当該複素環は、１以上の二重結合を含むことができ、例えば４Ｈ−ピラニル−、２Ｈ−ピラニル−、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル−、１，３−ジオキソリル−、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル−、２，５−ジヒドロフラニル−、２，３−ジヒドロフラニル−、２，５−ジヒドロチエニル−、２，３−ジヒドロチエニル−、４，５−ジヒドロオキサゾリル−、４，５−ジヒドロイソキサゾリル−もしくは４Ｈ−１，４−チアジニル−基であるか、それはベンゾ縮合されていても良い。
【０１０７】
特に、Ｃ３−Ｃ７−複素環は、環原子として少なくとも３、４、５、６もしくは７個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から８員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から９員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から１０員である。
【０１０８】
特に、Ｃ３−Ｃ６−複素環は、環原子として少なくとも３、４、５もしくは６個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から７員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から８員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から９員である。
【０１０９】
特に、「複素環−」という用語は、３、４もしくは５個の炭素原子および１、２もしくは３個の上記ヘテロ原子含有基（「４から８員複素環」）を含有する複素環であると理解されるべきであり、詳細には当該環は、４個もしくは５個の炭素原子および１、２もしくは３個の上記ヘテロ原子含有基（「５から８員複素環」）を含有でき、詳細には当該複素環は、「６員複素環」は、４個の炭素原子および２個の上記ヘテロ原子含有基、または５個の炭素原子および１個の上記ヘテロ原子含有基、好ましくは４個の炭素原子および２個の上記ヘテロ原子含有基を含有するものと理解されるべきである。
【０１１０】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」という用語は、好ましくは式−Ｏ−アルキル（「アルキル」という用語は、上記で定義の通りである。）の直鎖または分枝の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｔｅｒｔ−ブトキシ−、ｓｅｃ−ブトキシ−、ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−基、またはそれらの異性体である。特に、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」基は、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」、メトキシ−、エトキシ−もしくはプロポキシ−基、好ましくはメトキシ−、エトキシ−またはプロポキシ−基である。さらに好ましいものは、「Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−」基であり、特にはメトキシ−もしくはエトキシ−基である。
【０１１１】
「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」という用語は、好ましくは、１以上の水素原子が同一にまたは異なって１以上のフッ素原子によって置き換わっている上記で定義の直鎖もしくは分枝の飽和一価Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。当該Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ基は、例えば、１，１−ジフルオロメトキシ−、１，１，１−トリフルオロメトキシ−、２−フルオロエトキシ−、３−フルオロプロポキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキシ−基であり、特に「Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−」基である。
【０１１２】
「アルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、上記で定義の直鎖もしくは分枝アルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものと理解されるべきである。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ−は例えば、１、２または３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味する。「アルキルアミノ−」という用語は、例えば、メチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソ−プロピルアミノ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−またはｎ−ヘキシルアミノ−を含む。
【０１１３】
「ジアルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、互いに独立である上記で定義の２個の直鎖もしくは分枝アルキル基を有するアルキルアミノ−基を意味するものと理解されるべきである。（Ｃ１−Ｃ３）−ジアルキルアミノ−は例えば、２個のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、このアルキル基はそれぞれアルキル基あたり１から３個の炭素原子を有する。「ジアルキルアミノ−」という用語は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソ−プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−を含む。
【０１１４】
「環状アミン」という用語は、好ましくは、環状のアミン基を意味するものと理解すべきである。好ましくは、環状アミンは、少なくとも１個の環原子が窒素原子である４から１０個、好ましくは４から７個の環原子を有する飽和単環式基を意味する。好適な環状アミンは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、これらは１または２個のメチル基によって置換されていても良い。
【０１１５】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」、または同義的に使用される「Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−」という用語は、好ましくは直鎖もしくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、ここで「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は上記で定義の通りであって、１以上の水素原子が同一または異なって、すなわち１個のハロゲン原子が互いに独立でハロゲン原子によって置き換わっている。好ましくは、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基であり、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であり、より好ましくは−ＣＦ３である。
【０１１６】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語が上記で定義されており、１以上の水素原子がヒドロキシ基によって置き換わっており、好ましくは炭素原子当たり１個以下の水素原子がヒドロキシ基によって置き換わっている、直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味するものと理解すべきである。特に、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）ＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨである。
【０１１７】
「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうちの１個が、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基と分子の残りの部分とを連結する上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル−基によって置き換わっているフェニル基を意味するものと理解されるべきである。特に、「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、フェニルＣ１−Ｃ２−アルキル−であり、好ましくはそれはベンジル基である。
【０１１８】
「ヘテロアリール−」という用語は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５から１４員ヘテロアリール−」基）、特に５個（「５員ヘテロアリール−」）もしくは６個（「６員ヘテロアリール−」）もしくは９個（「９員ヘテロアリール−」）もしくは１０個の環原子（「１０員ヘテロアリール−」）を有し、かつ同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解されるべきであり、そのヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、単環式、二環式もしくは三環式であることができ、さらに各場合においてベンゾ縮合されていても良い。特に、ヘテロアリール−は、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、テトラゾリル−など、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル−、ベンゾチエニル−、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾイソオキサゾリル−、ベンゾイミダゾリル−、ベンゾトリアゾリル−、インダゾリル−、インドリル−、イソインドリル−など；またはピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−など、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル−、キナゾリニル−、イソキノリニル−など；または、アゾチニル−、インドリジニル−、プリニル−など、およびそれらのベンゾ誘導；または、シンノリニル−、フタルアジニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、ナフチリジニル−、プテリジニル−、カルバゾリル−、アクリジニル−、フェナジニル−、フェノチアジニル−、フェノキサジニル−、キサンテニル−、またはオキセピニル−などから選択される。好ましくは、ヘテロアリール−は、単環式ヘテロアリール−、５員ヘテロアリール−または６員ヘテロアリール−から選択される。
【０１１９】
「５員ヘテロアリール−」という用語は、好ましくは、５個の環原子を有し、同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解され、そのヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である。特に、「５員ヘテロアリール−」は、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、テトラゾリル−から選択される。
【０１２０】
「６員ヘテロアリール−」という用語は、好ましくは、６個の環原子を有し、同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解され、そのへテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である。特に、「６員ヘテロアリール−」は、ピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−から選択される。
【０１２１】
「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうちの１個が、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を分子の残りの部分と連結する上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル基によって置き換わっている、それぞれ上記で定義のヘテロアリール、５員ヘテロアリールもしくは６員ヘテロアリール基を意味するものと理解される。特に「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−、ピリジニルプロピル−、ピリミジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリミジニルメチル−、ピリミジニルエチル−、ピリミジニルプロピル−であり、好ましくはピリジニルメチル−またはピリジニルエチル−またはピリミジニルエチル−またはピリミジニルプロピル−基である。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を取る安定な化学種として、化学反応で置き換わる原子または原子団を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ−、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−および（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシ−を含む群から選択される。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼン」という用語は、上記で定義の１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３−アルキル−基によって置換されているベンゼン環からなる部分芳香族炭化水素を指す。特に、「Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼン」は、トルエン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−プロピルベンゼン、オルト−キシレン、メタ−キシレンまたはパラ−キシレンである。好ましくは、「Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼン」はトルエンである。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「カルボキサミド系溶媒」という用語は、式Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）２の低級脂肪族カルボキサミド類、または下記式の低級環状脂肪族カルボキサミド類である。
【化２】
2018532735.tif 000003
【０１２５】
式中、Ｇは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。特に、「カルボキサミド系溶媒」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンである。好ましくは、「カルボキサミド系溶媒」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−ピロリジン−２−オンである。
【０１２６】
本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ１０」という用語は、１から１０の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。さらにその「Ｃ１−Ｃ１０」という用語は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９、Ｃ９−Ｃ１０と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１２７】
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル−」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、１から６の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。さらに当該「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、その中に含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１２８】
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ４−アルキル−」、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」または「Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ４」という用語は、１から４の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。さらに、当該「Ｃ１−Ｃ４」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ４と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１２９】
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」または「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、１から３の有限数の炭素原子、すなわち１、２または３個の炭素原子を有するアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。さらに、当該「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１３０】
さらに、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−」の定義の文脈で使用される「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、３から６の有限数の炭素原子、すなわち、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。当該「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１３１】
さらに、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−」の定義の文脈で使用される「Ｃ３−Ｃ７」という用語は、３から７の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５、６または７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。当該用語「Ｃ３−Ｃ７」は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ７と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１３２】
結合における記号：
【化３】
2018532735.tif 000004
【０１３３】
は、分子における連結部位を示す。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「１回以上」という用語は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、１、２、３、４または５回、特に１、２、３または４回、詳細には１、２または３回、さらに詳細には１または２回を意味すると理解される。
【０１３５】
化合物、塩、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単一の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると理解される。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇ、Ｅが、互いから独立に、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ２−Ｃ８−アルキレン部分を表し、
前記部分が、
（ｉ）ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一でもしくは異なって、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の置換基
で置換されていても良く、
または
前記Ｃ２−Ｃ６−アルキレン部分の１個の炭素原子が、それが結合している２価部分とともに３員もしくは４員環を形成しており、前記２価部分が、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択され；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４が、互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−またはヘテロアリール−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、
Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、
ＲＡが、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物、
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇ、Ｅがそれぞれ、互いに独立に、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン部分を表し、
前記部分が、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一にまたは異なって、フッ素原子およびＣ１−Ｃ３−アルキル−基から選択される１個もしくは２個もしくは３個の別の置換基
で置換されていても良く；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４が、互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−またはベンジル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ＲＡが、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１３８】
好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン部分を表し、
前記部分が、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−およびヒドロキシメチル−から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一にまたは異なって、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される１個もしくは２個の別の置換基
で置換されていても良く；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−から選択される基を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、フッ素原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ＲＡが、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１３９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
前記基が、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびベンジル−から選択される基を表し；
ＲＡが、水素原子、メチル−またはエチル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
前記基が、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびベンジル−から選択される基を表し；
ＲＡが、水素原子、メチル−またはエチル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ３−Ｃ５−アルキレン部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、トリフルオロメチル−およびベンジル−から選択される基を表し；
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、２価部分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子を表し；
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、トリフルオロメチル−およびベンジル−から選択される基を表し；
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４４】
特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ３−Ｃ５−アルキレン部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から選択される基を表し；
Ｒ８が、ｔｅｒｔ−ブチル−およびベンジル−から選択される基を表し；
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、２価部分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子を表し；
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４６】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から選択される基を表し；
Ｒ８が、ｔｅｒｔ−ブチル−およびベンジル−から選択される基を表し；
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４７】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し、Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジン環であり、ＹがＮを表す場合はピリミジン環である。）に対してパラ位で結合しており；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈから選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４８】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、２価部分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し、Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジン環であり、ＹがＮを表す場合はピリミジン環である。）に対してパラ位で結合しており；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４９】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択される２価部分を表し；
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し；
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−部分を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一方がＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一方がＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し、Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジン環であり、ＹがＮを表す場合はピリミジン環である。）に対してパラ位で結合しており；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈから選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明は、Ａが−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、Ａが−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、Ａが２価部分−Ｓ（＝Ｏ）２−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５３】
好ましい実施形態において、本発明は、Ａが−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される２価部分を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ａが２価部分−Ｓ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ａが２価部分−Ｓ（＝Ｏ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ａが２価部分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、ＧおよびＥが互いから独立に、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、ＧおよびＥが互いから独立に、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し、
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６０】
好ましい実施形態において、本発明は、ＧおよびＥが互いから独立に、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＧおよびＥが互いから独立に、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し、
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し、
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６４】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択される２価部分を表し、
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択される２価部分を表し、
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６６】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、２価部分−Ｎ（Ｈ）−を表し、
Ｇが、２価部分−Ｏ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６７】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、２価部分−Ｎ（ＣＨ３）−を表し、
Ｇが、２価部分−Ｏ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６８】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、２価部分−Ｏ−を表し，
Ｇが、２価部分−Ｎ（Ｈ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６９】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、２価部分−Ｎ（ＣＨ３）−を表し、
Ｇが、２価部分−Ｎ（Ｈ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７０】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ａが、２価部分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表し、
Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し、
Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なり、
ＲＡが、水素原子またはメチル−基を表し、
Ｒ５が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７１】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ａが、２価部分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表し、
Ｅが、２価部分−Ｎ（Ｈ）−を表し、
Ｇが、２価部分−Ｏ−を表し、
Ｒ５が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ａが、２価部分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表し、
Ｅが、２価部分−Ｎ（ＣＨ３）−を表し、
Ｇが、２価部分−Ｏ−を表し、
Ｒ５が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、２価部分−Ｏ−を表し、
Ｇが、２価部分−Ｎ（Ｈ）−を表し、
Ｒ５が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ａが、２価部分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表し、
Ｅが、２価部分−Ｎ（ＣＨ３）−を表し、
Ｇが、２価部分−Ｎ（Ｈ）−を表し、
Ｒ５が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、２価部分−Ｏ−を表し、
Ｇが、２価部分−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８０】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８２】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが２価部分−Ｎ（Ｈ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが２価部分−Ｎ（ＣＨ３）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｅが２価部分−Ｏ−を表し、
ただし、２価部分Ｇが−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８８】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｇが、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９０】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９１】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−からなる群から選択される２価部分を表し、
ただし、前記２価部分ＧおよびＥのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｇが、２価部分−Ｏ−を表し、
ただし、２価部分Ｅが−Ｏ−とは異なる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｇが２価部分−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｇが２価部分−Ｎ（Ｈ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｇが２価部分−Ｓ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明は、ＬがＣ２−Ｃ８−アルキレン部分を表し、
前記部分が、
（ｉ）ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一でもしくは異なって、ハロゲンおよび
Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の置換基
で置換されていても良く、
または
前記Ｃ２−Ｃ８−アルキレン部分の１個の炭素原子が、それが結合している２価部分とともに３員もしくは４員環を形成しており、前記２価部分が、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、ＬがＣ２−Ｃ５−アルキレン部分を表し、
前記部分が、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一にまたは異なって、フッ素原子およびＣ１−Ｃ３−アルキル−基から選択される１個もしくは２個もしくは３個の別の置換基
で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
好ましい実施形態において、本発明は、ＬがＣ２−Ｃ５−アルキレン部分を表し、
前記部分が、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−およびヒドロキシメチル−から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一にまたは異なって、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される１個もしくは２個の別の置換基
で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＬがＣ２−Ｃ５−アルキレン部分を表し、前記部分が１個もしくは２個のメチル−基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＬがＣ２−Ｃ４−アルキレン部分を表し、前記部分が１個もしくは２個のメチル−基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２００】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＬがＣ２−Ｃ５−アルキレン部分を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＬがＣ２−Ｃ４−アルキレン部分を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０２】
特に好ましい実施形態において、本発明は、ＬがＣ３−Ｃ５−アルキレン部分を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、ＬがＣ３−Ｃ４−アルキレン部分を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｌが部分−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｌが部分−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０６】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｌが部分−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０７】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｌが部分−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明は、ＸがＮを表し、ＹがＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明は、ＸがＣＨを表し、ＹがＮを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１２】
好ましい実施形態において、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ２−アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−またはエチル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がエチル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２２】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、Ｒ２が水素原子またはフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、Ｒ２が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表し、Ｒ２が水素原子またはフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表し、Ｒ２が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２８】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素原子またはフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２がフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、互いから独立に、水素原子、フッ素原子またはメトキシ−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、互いから独立に、水素原子またはフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ  Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ  Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子またはメトキシ−基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がメトキシ−基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジン環であり、ＹがＮを表す場合はピリミジン環である。）に対してパラ位で結合している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４７】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジン環であり、ＹがＮを表す場合はピリミジン環である。）に対してパラ位で結合している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４８】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジン環であり、ＹがＮを表す場合はピリミジン環である。）に対してパラ位で結合している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４９】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５１】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子またはメトキシ−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５４】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、
Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジン環であり、ＹがＮを表す場合はピリミジン環である。）に対してパラ位で結合している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５６】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４がフッ素原子を表す、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６２】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、フッ素原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６７】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６８】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６９】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７０】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７１】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ５が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７６】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表し、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ５が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７７】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ５が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７８】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表し、Ｒ５が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７がが、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−またはヘテロアリール−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−またはベンジル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−またはベンジル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、Ｒ７が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表し、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびフェニル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはフェニル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、Ｒ７が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表し、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびフェニル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはフェニル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、Ｒ７が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８５】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ７が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表し、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ７が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子およびＣ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子およびＣ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ７が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９２】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子およびＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子およびＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し、Ｒ７が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９６】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびベンジル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、トリフルオロメチル−およびベンジル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、ｔｅｒｔ−ブチル−、トリフルオロメチル−およびベンジル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３００】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がトリフルオロメチル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がベンジル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０３】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチル−およびベンジル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０４】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がベンジル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０６】
別の実施形態において、本発明は、ＲＡが水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０７】
別の実施形態において、本発明は、ＲＡが水素原子またはＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０８】
好ましい実施形態において、本発明は、ＲＡが水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＲＡが水素原子、メチル−またはエチル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３１０】
特に好ましい実施形態において、本発明は、ＲＡが水素原子またはメチル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３１１】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、ＲＡが水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３１２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、ＲＡがメチル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３１３】
理解すべき点として、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の本発明の実施形態内の下位組み合わせに関するものである。
【０３１４】
さらにより詳細には、本発明は、下記の本文の実施例セクションで開示されている式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０３１５】
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい実施形態の２以上の組み合わせである。
【０３１６】
特に、本発明の好ましい主題は、
１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン（１５，１９−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−８−［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］−２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１１Ｈ−１０，６−（ａｚｅｎｏ）−１２，１６−（ｍｅｔｈｅｎｏ）−１，５，１１，１３−ｂｅｎｚｏｘａｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｅｃｉｎｅ）；
（ｒａｃ）−ベンジル［｛［１６，２０−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
２，１８−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−６Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロオクタデシン；
（ｒａｃ）−２，１８−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−６Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロオクタデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１６，１２−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１６，１２−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１７，２１−ジフルオロ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１３Ｈ−１２，８−（アゼノ）−１４，１８−（メテノ）−１，７，１３，１５−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１０−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１７，２１−ジフルオロ−１０−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１３Ｈ−１２，８−（アゼノ）−１４，１８−（メテノ）−１，７，１３，１５−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−７，１１−（アゼノ）−１７，１３−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
８，１６，２０−トリフルオロ−６−メチル−９−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１６，１２−（アゼノ）−６，１０−（メテノ）−５，１，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン−８（１１Ｈ）−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１６，１２−（アゼノ）−６，１０−（メテノ）−５，１，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−７，１１−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾテトラアザシクロノナデシン；ギ酸との塩；
２，１９−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−２，１９−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−２，１９−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサチアジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサチアジアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート；
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン；
ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩から選択される化合物である。
【０３１７】
一般的用語でまたは好ましい範囲で詳細に記載された基および遊離基の上記定義は、式（Ｉ）の最終生成物にも、そして同様に、製造において各場合で必要な原料または中間体にも適用される。
【０３１８】
本発明はさらに、式（１１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、
式（１０）の化合物：
【化４】
2018532735.tif 000005
【０３１９】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応で反応させて、式（１１）の化合物：
【化５】
2018532735.tif 000006
【０３２０】
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３２１】
本発明はさらに、式（１５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、式（１４）の化合物：
【化６】
2018532735.tif 000007
【０３２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（１５）の化合物：
【化７】
2018532735.tif 000008
【０３２３】
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３２４】
本発明はさらに、式（２５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、式（２４）の化合物：
【化８】
2018532735.tif 000009
【０３２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（２５）の化合物：
【化９】
2018532735.tif 000010
【０３２６】
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３２７】
本発明はさらに、式（３５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、式（３４）の化合物：
【化１０】
2018532735.tif 000011
【０３２８】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（３５）の化合物：
【化１１】
2018532735.tif 000012
【０３２９】
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３３０】
本発明はさらに、式（３５ａ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、
ａ．式（３４）の化合物：
【化１２】
2018532735.tif 000013
【０３３１】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（３５）の化合物：
【化１３】
2018532735.tif 000014
【０３３２】
を得る段階、
次に、
ｂ．前記式（３５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、酸と反応させて、式（３５ａ）の化合物：
【化１４】
2018532735.tif 000015
【０３３３】
を得る段階を含み、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３３４】
本発明はさらに、式（３５ｃ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、式（３４ａ）の化合物：
【化１５】
2018532735.tif 000016
【０３３５】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（３５ｃ）の化合物：
【化１６】
2018532735.tif 000017
【０３３６】
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３３７】
本発明はさらに、式（３５ｄ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、
ａ．式（３４ａ）の化合物：
【化１７】
2018532735.tif 000018
【０３３８】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（３５ｃ）の化合物：
【化１８】
2018532735.tif 000019
【０３３９】
を得る段階、
次に、
ｂ．前記式（３５ｃ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、酸と反応させて、式（３５ｄ）の化合物：
【化１９】
2018532735.tif 000020
【０３４０】
を得る段階を含み、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３４１】
本発明はさらに、式（４５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、式（４４）の化合物：
【化２０】
2018532735.tif 000021
【０３４２】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（４５）の化合物：
【化２１】
2018532735.tif 000022
【０３４３】
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３４４】
本発明はさらに、式（４５ａ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、
ａ．式（４４）の化合物：
【化２２】
2018532735.tif 000023
【０３４５】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（４５）の化合物：
【化２３】
2018532735.tif 000024
【０３４６】
を得る段階、
次に、
ｂ．前記式（４５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、酸と反応させて、式（４５ａ）の化合物：
【化２４】
2018532735.tif 000025
【０３４７】
を得る段階を含み、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３４８】
本発明はさらに、式（４５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、式（５８）の化合物：
【化２５】
2018532735.tif 000026
【０３４９】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内求核置換反応で反応させて、式（４５）の化合物：
【化２６】
2018532735.tif 000027
【０３５０】
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３５１】
本発明はさらに、式（４５ａ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、
ａ．式（５８）の化合物：
【化２７】
2018532735.tif 000028
【０３５２】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内求核置換反応で反応させて、式（４５）の化合物：
【化２８】
2018532735.tif 000029
【０３５３】
を得る段階、
次に、
ｂ．前記式（４５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、酸と反応させて、式（４５ａ）の化合物：
【化２９】
2018532735.tif 000030
【０３５４】
を得る段階を含み、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３５５】
本発明はさらに、式（６６）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、式（６５）の化合物：
【化３０】
2018532735.tif 000031
【０３５６】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内求核置換反応で反応させて、式（６６）の化合物：
【化３１】
2018532735.tif 000032
【０３５７】
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３５８】
本発明はさらに、式（６６ａ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、
ａ．式（６５）の化合物：
【化３２】
2018532735.tif 000033
【０３５９】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内求核置換反応で反応させて、式（６６）の化合物：
【化３３】
2018532735.tif 000034
【０３６０】
を得る段階、
次に、
ｂ．前記式（６６）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、酸と反応させて、式（６６ａ）の化合物：
【化３４】
2018532735.tif 000035
【０３６１】
を得る段階を含み、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３６２】
本発明はさらに、式（６６）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、式（７１）の化合物：
【化３５】
2018532735.tif 000036
【０３６３】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（７２）の化合物：
【化３６】
2018532735.tif 000037
【０３６４】
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３６５】
本発明はさらに、式（６６ａ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、
ａ．式（７１）の化合物：
【化３７】
2018532735.tif 000038
【０３６６】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応で反応させて、式（７２）の化合物：
【化３８】
2018532735.tif 000039
【０３６７】
を得る段階、
次に、
ｂ．前記式（７２）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、酸と反応させて、式（７２ａ）の化合物：
【化３９】
2018532735.tif 000040
【０３６８】
を得る段階を含み、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３６９】
本発明はさらに、式（１０）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
【化４０】
2018532735.tif 000041
【０３７０】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０３７１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（１０）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用に関するものである。
【化４１】
2018532735.tif 000042
【０３７２】
本発明はさらに、式（１４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
【化４２】
2018532735.tif 000043
【０３７３】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０３７４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（１４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用に関するものである。
【化４３】
2018532735.tif 000044
【０３７５】
本発明はさらに、式（２４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
【化４４】
2018532735.tif 000045
【０３７６】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０３７７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（２４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用に関するものである。
【化４５】
2018532735.tif 000046
【０３７８】
本発明はさらに、式（３４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
【化４６】
2018532735.tif 000047
【０３７９】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０３８０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（３４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用に関するものである。
【化４７】
2018532735.tif 000048
【０３８１】
本発明はさらに、式（３４ａ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
【化４８】
2018532735.tif 000049
【０３８２】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０３８３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（３４ａ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用に関するものである。
【化４９】
2018532735.tif 000050
【０３８４】
本発明はさらに、式（４４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
【化５０】
2018532735.tif 000051
【０３８５】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０３８６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（４４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用に関するものである。
【化５１】
2018532735.tif 000052
【０３８７】
本発明はさらに、式（５８）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
【化５２】
2018532735.tif 000053
【０３８８】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０３８９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（５８）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用に関するものである。
【化５３】
2018532735.tif 000054
【０３９０】
本発明はさらに、式（６５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
【化５４】
2018532735.tif 000055
【０３９１】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０３９２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（３４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用に関するものである。
【化５５】
2018532735.tif 000056
【０３９３】
本発明はさらに、式（７１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
【化５６】
2018532735.tif 000057
【０３９４】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関するものである。
【０３９５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（７１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用に関するものである。
【化５７】
2018532735.tif 000058
【０３９６】
本発明の化合物は、予測できなかったと考えられる有益な薬理および薬物動態作用スペクトルを示す。
【０３９７】
従って、それらは、ヒトおよび動物における障害の治療および／または予防のための医薬としての使用に好適である。
【０３９８】
本発明の化合物の医薬活性は、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての、より重要には、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９の選択的阻害剤としての、それの作用によって説明することができる。
【０３９９】
従って、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、ＣＤＫ９の阻害剤として使用される。
【０４００】
さらに、本発明の化合物は、特に高ＡＴＰ濃度で選択的にＣＤＫ９活性を阻害するための特に高い能力（ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイにおける低ＩＣ５０値により示される）を示す。
【０４０１】
本発明の文脈において、ＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。
【０４０２】
先行技術で報告の多くのＣＤＫ９阻害剤と比較すると、一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、特に高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性の阻害に関して驚くほど高い効力を示し、それはＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイにおけるそれの低ＩＣ５０値によって示される。従って、これらの化合物は、高い細胞内ＡＴＰ濃度のためにＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ結合ポケットから放出される確率が相対的に低い（Ｒ．  Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６,  ５,  ７３０−７３９）。この特性によれば、本発明の化合物は特に、旧来のＡＴＰ競争的キナーゼ阻害剤と比較して、より長期間にわたって細胞内のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を阻害することができる。これによって、患者もしくは動物への投与後に薬物動態クリアランス介在の低下する阻害剤血清濃度で抗腫瘍細胞効力が高くなる。
【０４０３】
先行技術におけるＣＤＫ９阻害剤と比較して、本発明における化合物は、驚くほど長い標的滞留時間を示す。以前に、平衡に基づくイン・ビトロアッセイが、薬物濃度が吸着、分布および排出プロセスのために変動するイン・ビボ状況を十分に反映しないことに基づくと、標的滞留時間が薬物効力についての適切な予測因子であり、標的タンパク質濃度は動的に制御可能であることが提案されている（Ｔｕｍｍｉｎｏ，  Ｐ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ａ．  Ｃｏｐｅｌａｎｄ，  Ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８．  ４７（２０）：  ｐ．５４８１−５４９２；  Ｃｏｐｅｌａｎｄ，  Ｒ．  Ａ．，  Ｄ．  Ｌ．  Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ，  ａｎｄ  Ｔ．  Ｄ．  Ｍｅｅｋ，  Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ２００６．  ５（９）：ｐ．７３０−７３９）。
【０４０４】
従って、平衡結合パラメータＫＤまたは機能的代表値ＩＣ５０は、イン・ビボ効力についての要件を十分に反映しない可能性がある。薬物分子が、それが標的に結合したままである限りにおいて作用し得ると仮定すると、薬物−標的複合体の「寿命」（滞留時間）が、非平衡イン・ビボ系での薬物効力についてのより信頼性の高い予測因子としての機能を果たし得る。いくつかの刊行物で、イン・ビボ効力についてのそれの示唆を評価および議論している（Ｌｕ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．  Ｔｏｎｇｅ，  Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ：  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，  ２０１０．  １４（４）：  ｐ．  ４６７−７４；Ｖａｕｑｕｅｌｉｎ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｓ．Ｊ．  Ｃｈａｒｌｔｏｎ，  Ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｔｏ  ｐｒｏｌｏｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｏｎ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２０１０．  １６１（３）：  ｐ．  ４８８−５０８）。
【０４０５】
標的滞留時間の影響についての一つの例が、ＣＯＰＤ治療で使用される薬剤チオトロピウムによって提供される。チオトロピウムは、ムスカリン受容体のＭ１、Ｍ２およびＭ３サブタイプに同等のアフィニティで結合するが、それはＭ３受容体についてのみ所望の長い滞留時間を有することから動態的に選択性である。それの薬物−標的滞留時間は十分に長く、イン・ビトロでのヒト気管からの洗い出し後に、チオトロピウムは半減期９時間でコリン作用の阻害を維持する。これは、イン・ビボで６時間を超えての気管支痙攣に対する保護を意味する（Ｐｒｉｃｅ，  Ｄ．，  Ａ．  Ｓｈａｒｍａ，  ａｎｄ  Ｆ．  Ｃｅｒａｓｏｌｉ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  ２００９；  Ｄｏｗｌｉｎｇ，  Ｍ．  （２００６）  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １４８，  ９２７−９３７）。
【０４０６】
別の例は、ラパチニブ（タイケルブ）である。精製細胞内ドメイン酵素反応でラパチニブについて認められた長い標的滞留時間が、受容体チロシンリン酸化測定に基づく腫瘍細胞での観察された長いシグナル阻害と相関していることが認められた。次に、遅い結合速度が腫瘍でのシグナル阻害を増加することで、腫瘍増殖速度または他の化学療法剤との共投与の有効性に影響する可能性が高くなると結論付けられている（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ  （２００４）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６４：  ６６５２−６６５９；  Ｌａｃｋｅｙ  （２００６）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  Ｖｏｌ．  ６，  Ｎｏ．  ５）。
【０４０７】
本発明の文脈において、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくはそれは、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ｂ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って求める。
【０４０８】
所望に応じて、低ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、例えば、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ａ．（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従って、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。
【０４０９】
本発明の文脈において、本発明による選択的ＣＤＫ９阻害剤の標的滞留時間は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくはそれは、下記の材料および方法セクションに記載の方法８（「表面プラズモン共鳴ＰＴＥＦｂ」）に従って求める。
【０４１０】
さらに、式（Ｉ）による本発明の化合物は、先行技術に記載のＣＤＫ９阻害剤と比較して、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での驚くほど高い抗増殖活性を示す。
【０４１１】
本発明の文脈において、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での抗増殖活性は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法３（「増殖アッセイ」）に従って求める。
【０４１２】
本発明の文脈において、水溶解度は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法４．（「平衡振盪フラスコ溶解度アッセイ」）に従って求める。
【０４１３】
本発明の文脈において、ラット肝細胞での代謝安定性は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法６．（「ラット肝細胞でのイン・ビトロ代謝安定性の研究」）に従って求める。
【０４１４】
本発明の文脈において、イン・ビボでの投与時のラットでの半減期は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法７．（「ラットでのイン・ビボ薬物動態」）に従って求める。
【０４１５】
本発明の文脈において、基底区画から先端区画への見かけのＣａｃｏ−２透過率値（ＰａｐｐＡ−Ｂ）または流出比（比（（ＰａｐｐＢ−Ａ）／（ＰａｐｐＡ−Ｂ）と定義）は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法５（「Ｃａｃｏ−２透過アッセイ」）に従って求められる。
【０４１６】
本発明のさらなる主題は、障害、好ましくはＣＤＫ９活性関連もしくはそれが介在する障害、特に過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性障害の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０４１７】
本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性または発現を選択的に阻害するのに使用可能である。
【０４１８】
従って、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として有益であると予想される。従って、別の実施態様において、本発明は、有効量の上記で定義の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者でのＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、ＣＤＫ９活性関連障害は、過剰増殖性疾患、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性疾患、特に癌である。
【０４１９】
本文書を全体を通して記載の「治療する」または「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態に関して対抗、緩和、低減、軽減、改善のための対象者の管理またはケアである。
【０４２０】
「対象者」または「患者」という用語は、細胞増殖障害または低下もしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）関連の障害に罹患し得るか、本発明の化合物の投与によって他の形で恩恵を受けるものと考えられる生物、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトには、本明細書に記載の、細胞増殖障害または関連する状態に罹患しているか、罹患しやすいヒト患者を含む。「非ヒト動物」という用語には、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯類、例えばマウス、および非哺乳動物、例えば、ニワトリ、両生類、ハ虫類などを包む。
【０４２１】
「ＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害」という用語は、ＣＤＫ９活性に関連するかそれを示唆する疾患、例えば、ＣＤＫ９の過活性およびこれらの疾患に付随する状態を含む。「ＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害」の例には、ＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２または７ｓｋ  ｓｎＲＮＡなどのＣＤＫ９活性を調節する遺伝子における突然変異によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害、またはＨＩＶ−ＴＡＴもしくはＨＴＬＶ−ＴＡＸなどのウィルスタンパク質によるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害、または細胞分裂シグナル伝達経路の活性化によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害などがある。
【０４２２】
「ＣＤＫ９の過活性」という用語は、正常な非罹患細胞と比較して高いＣＤＫ９の酵素活性を指すか、望ましくない細胞増殖をもたらすＣＤＫ９活性上昇を指すか、または低下したもしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）またはＣＤＫ９の構成的活性化を生じる突然変異を指す。
【０４２３】
「過剰増殖性疾患」という用語は、細胞の望ましくないもしくは制御されない増殖が関与する障害を含み、低下したもしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）が関与する障害を含む。本発明の化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂を防止、阻害、遮断、低減、低下、制御等行う、および／またはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、処置を必要とするヒトなどの哺乳動物などの対象者に、障害を治療もしくは予防するのに有効である、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の量を投与することを含む。
【０４２４】
本発明の文脈における過剰増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、子宮内膜症、骨障害、血管新生もしくは血管増殖性障害、肺高血圧症、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）および固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体およびそれらの遠隔転移などがあるが、これらに限定されるものではない。それらの障害には、リンパ腫、肉腫および白血病などもある。
【０４２５】
乳癌の例には、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性乳管癌および上皮内小葉癌、ならびにイヌもしくはネコの乳癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４２６】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫および中皮腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４２７】
脳腫瘍の例には、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４２８】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺癌および精巣癌などがあるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、ならびに子宮肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４２９】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、唾液腺の癌、肛門腺癌および肥満細胞腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４３０】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道、ならびに遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４３１】
眼球の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４３２】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板型を含むか含まない肝細胞癌）、肝内胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性肝内胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４３３】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、および肥満細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４３４】
頭頸部癌には、喉頭、咽頭下部、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌、扁平上皮癌、および口の黒色腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４３５】
リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４３６】
肉腫には、軟組織の骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫の肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫および平滑筋肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４３７】
白血病には、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および毛様細胞性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４３８】
線維性増殖障害、すなわち、本発明の化合物および方法によって治療可能な細胞外マトリクスの異常形成には、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、およびメサンギウム細胞過剰増殖疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性微小血管症症候群、移植拒絶反応および糸球体症などの腎臓疾患などがある。
【０４３９】
本発明の化合物の投与によって治療可能なヒトその他の哺乳動物における他の状態には、腫瘍成長、網膜症（糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、末熟児網膜症および加齢黄斑変性など）、関節リウマチ、乾癬、および表皮下の水疱形成を伴う水疱性障害（類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎など）などがある。
【０４４０】
本発明の化合物を用いて、気道および肺の疾患、消化管の疾患、ならびに膀胱および胆管の疾患を予防および治療することができる。
【０４４１】
上記障害は、ヒトにおいて十分に特性決定されているだけでなく、哺乳動物などの他動物でも同様の病因で存在するものであり、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【０４４２】
本発明のさらに別の態様では、本発明の化合物を、感染疾患、特にウィルス誘発性感染疾患を予防および／または治療する方法で使用する。日和見感染疾患などのウィルス誘発性感染疾患は、レトロウィルス、ヘパドウィルス、ヘルペスウィルス、フラビウィルス、および／またはアデノウィルスにより引き起こされる。この方法の別の好ましい実施形態において、レトロウィルスは、レンチウィルスまたはオンコレトロウィルスから選択され、そのレンチウィルスはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶを含む群から選択され、好ましくはＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２であり、オンコレトロウィルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶを含む群から選択される。この方法のさらに好ましい実施形態において、肝炎ウィルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウィルスはＨＳＶ  Ｉ、ＨＳＶ  ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ  ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウィルスは、ＨＣＶ、西ナイルまたは黄熱病から選択される。
【０４４３】
一般式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば、心臓肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、不整脈原性右室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心臓タンポナーデ、心臓肥大症、鬱血性心筋症、肥大型心筋症、収縮性心筋症、心血管疾患予防、頸動脈の狭窄、脳内出血、チャーグ−ストラウス症候群、糖尿病、エブスタイン奇形、アイゼンメンジャー症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性形成異常、先天性心臓欠陥、心臓疾患、鬱血性心不全、心臓弁膜症、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧症、肥大型成長、左室肥大、右室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル−トレノーネイ−ウェーバー症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群、僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、粘膜皮膚リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発性動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、Ｘ症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細管拡張症、毛細管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤、血管疾患、脈管炎、血管痙攣、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウルフ−パーキンソン−ホワイト症候群の予防および／または治療にも有用である。
【０４４４】
好ましいものは、成人の先天性心疾患、動脈瘤、狭心症、狭心症、不整脈、心血管予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧症、肥大型成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化症である。
【０４４５】
本発明のさらに別の主題は、医薬としての本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０４４６】
本発明のさらに別の主題は、障害、特には上記の障害の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０４４７】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０４４８】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０４４９】
本発明のさらに別の主題は、医薬として使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０４５０】
本発明のさらに別の主題は、上記の障害の治療および／または予防で使用するための本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０４５１】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防で使用するための本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０４５２】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防で使用するための本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０４５３】
本発明のさらに別の主題は、上記障害の治療および／または予防方法で使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０４５４】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防方法で使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０４５５】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法で使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０４５６】
本発明のさらに別の主題は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０４５７】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０４５８】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０４５９】
本発明のさらに別の主題は、有効量の本発明による一般式（Ｉ）の化合物を用いる、障害、特には上記障害の治療および／または予防方法である。
【０４６０】
本発明のさらに別の主題は、有効量の本発明による一般式（Ｉ）の化合物を用いる、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防方法である。
【０４６１】
本発明の好ましい主題は、有効量の本発明による一般式（Ｉ）の化合物を用いる、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法である。
【０４６２】
本発明の別の態様は、少なくとも１以上の別の有効成分と組み合わせた本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組み合わせに関する。
【０４６３】
本明細書で使用される場合、「医薬組み合わせ」という用語は、さらに別の成分、担体、希釈剤および／または溶媒を含むまたは含まない、有効成分としての少なくとも一つの本発明による一般式（Ｉ）の化合物と少なくとも一つの他の有効成分との組み合わせを指す。
【０４６４】
本発明の別の態様は、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０４６５】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも一つの医薬活性剤の少なくとも一つのさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒とのガレヌス製剤を指す。
【０４６６】
本発明の別の態様は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０４６７】
本発明の別の態様は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０４６８】
本発明の別の態様は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物に関する。
【０４６９】
本発明の別の態様は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物に関する。
【０４７０】
式（Ｉ）の化合物は、単独の医薬品として投与できるか、１以上のさらなる治療剤と組み合わせて（その組み合わせは、許容できない許容不可能な有害効果を生じないものである）投与できる。この医薬組み合わせは、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の治療剤を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物および別の治療剤それぞれを自体別の医薬製剤での投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤を、単一の経口用量組成物、例えば、錠剤もしくはカプセル剤で一緒に患者に投与しても良く、または各薬剤を別個の製剤で投与することができる。
【０４７１】
別個の製剤を使用する場合、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の治療剤を、実質的に同じ時間で（例えば、同時に）または別個に時間をずらして（例えば、順次）投与してもよい。
【０４７２】
特に、本発明の化合物を、他の抗腫瘍剤、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗剤、植物由来の抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的医薬、抗体、インターフェロン類および／または生体応答修飾剤、抗血管形成化合物および他の抗腫瘍薬と、固定もしくは別個の組み合わせで用いることができる。この点に関し、下記のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用できる第２の薬剤の例のリストであるが、これらに限定されるものではない。
【０４７３】
・アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレラミン、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチンおよびミトラクトールなどがあるが、これらに限定するものではない。白金配位アルキル化化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４７４】
・代謝拮抗物質には、メトトレキサート、６−メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独もしくはロイコボリンとの組み合わせ、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルチニン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペメレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４７５】
・ホルモン療法薬剤には、エクセメスタン、リュープロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−βヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１抑制剤、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ抑制剤、例えばアビラテロンアセテート、５−αレダクターゼ抑制剤、例えばフィナステリドおよびエプリステリド、抗卵胞ホルモン、例えばクエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストーン、ニルタミド、カソデックス、および抗プロゲステロンおよびそれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４７６】
・植物由来の抗腫瘍物質には、例えば、分裂抑制因子、例えばエポチロン、例えばサゴピロン、イクサベピロンおよびエポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、およびパクリタキセルから選択されるものなどがある。
【０４７７】
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害試薬には、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ジマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄ）およびその組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４７８】
・免疫学的に活性な物質には、インターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａおよびインターフェロンγ−ｎ１、および他の免疫賦活薬、例えば、Ｌ１９−ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビムリジン、エピラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）およびプロベンジ、メリアル（Ｍｅｒｉａｌ）黒色腫ワクチンなどがある。
【０４７９】
・生体応答修飾剤は、生命体の防御機構または生体反応、例えば組織細胞の生存、成長または分化などが抗腫瘍活性を有するように修飾する薬剤であり；そのような薬剤には、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロミューン（ＰｒｏＭｕｎｅ）およびウベニメクスなどがある。
【０４８０】
・抗血管新生合成物には、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール（ａｓｅｎｔａｒ）、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンジタイド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４８１】
・抗体には、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムブマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト（ａｔａｃｉｃｅｐｔ）、オレゴボマブおよびアレムツズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４８２】
・ＶＥＧＦ抑制剤、例えばソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン（ｒｅｃｅｎｔｉｎ）、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、ブリバニブ・アラニナト、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブ；パラジア。
【０４８３】
・ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）抑制剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ（Ｚａｃｔｉｍａ）。
【０４８４】
・ＨＥＲ２抑制剤、例えばラパチニブ、トラツズマブおよびペルツズマブ。
【０４８５】
・ｍＴＯＲ抑制剤、例えばテムシロリムス、シロリムス／ラパマイシンおよびエベロリムス。
【０４８６】
・ｃ−Ｍｅｔ阻害剤。
【０４８７】
・ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤。
【０４８８】
・ＣＤＫ抑制剤、例えばロスコビチンおよびフラボピリドール。
【０４８９】
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤および標的化有糸分裂阻害剤、例えば、ＰＬＫ阻害剤、オーロラ阻害剤（例えばヘスペラジン（Ｈｅｓｐｅｒａｄｉｎ））、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤。
【０４９０】
・ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットおよびＬＢＨ５８９。
【０４９１】
・ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤。
【０４９２】
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ。
【０４９３】
・セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＲＤＥＡ１１９など）およびＲａｆ阻害剤、例えば、ソラフェニブ。
【０４９４】
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブ。
【０４９５】
・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、レゴラフェニブ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、セディラニブ、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、イマチニブ・メシラート、ブリバニブ・アラニナト、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ、ペルツズマブおよびｃ−Ｋｉｔ阻害剤；パラジア（Ｐａｌｌａｄｉａ）、マシチニブなど。
【０４９６】
・ビタミンＤ受容体アゴニスト。
【０４９７】
・Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、例えば、オバトクラックス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール。
【０４９８】
・ＣＤ（Ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）２０受容体拮抗薬、例えば、リツキシマブ。
【０４９９】
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン。
【０５００】
・腫瘍壊死アポトーシス誘発リガンド受容体１作動薬、例えば、マパツムマブ。
【０５０１】
・５−ヒドロキシトリプタミン受容体拮抗薬、例えば、ｒＥＶ５９８、キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅ）、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール（Ｚｉｎｄｏｌ）およびＡＢ−１００１。
【０５０２】
・インテグリン阻害剤、例えばα５β１インテグリン阻害剤、例えばＥ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブ（ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）およびエンドスタチン。
【０５０３】
・アンドロゲン受容体拮抗薬、例えば、デカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド（Ｐｒｏｓｔ−ａｉｄ）、アンドロムスチン（ａｎｄｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクル（Ａｎｄｒｏｃｕｒ）、タビ（Ｔａｂｉ）、酢酸シプロテロンおよびニルタミド。
【０５０４】
・アロマターゼ阻害薬、例えばアナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン。
【０５０５】
・マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤。
【０５０６】
・他の活性化合物、例えば、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルボアミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノイン。
【０５０７】
本発明の化合物を、放射線治療および／または外科的介入と併用して、癌治療に用いることもできる。
【０５０８】
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせる細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、
（１）いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍増殖の低下においてより良好な効力を生じるか、さらに腫瘍を排除する；
（２）投与される化学療法剤の量をより少なくする；
（３）単剤化学療法およびある種の他の併用療法で認められるものより有害な薬理的合併症をより少なくして、患者において良好に耐容される化学療法を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおける、より広範な異なる癌タイプの治療を提供する；
（５）治療を受ける患者の中でより高い応答率を提供する；
（６）標準的化学療法治療と比較して、治療を受ける患者の中でのより長い生存期間を提供する；
（７）腫瘍進行に要する時間を延長する；および／または、
（８）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果を生じる既知の場合と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同じほど良好な効力および耐容性結果を生じるのに役立つ。
【０５０９】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それ自体でまたは組成物で、研究および診断に、あるいは当分野で公知の分析用の基準標準として用いることができる。
【０５１０】
本発明による化合物は、全身および／または局所的に作用することができる。これに関しては、好適な形で、例えば経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは経耳経路で、または移植片もしくはステントとして投与することができる。
【０５１１】
これらの投与経路について、本発明による化合物を好適な投与形態で投与することができる。
【０５１２】
経口投与に好適なものは、本発明による化合物を、結晶形態および／または非晶質および／または溶解形態で含む、先行技術に記述されたように作用し、本発明による化合物を急速におよび／または修飾型で送達する投与形態であり、例えば、錠剤（コート錠もしくは非コート錠、例えば、腸溶コーティング剤あるいは溶解が遅れるか不溶性であり本発明による化合物の放出を制御するコーティング剤を施した錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０５１３】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）、または吸収を伴って（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は、特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥品および無菌粉剤の形態の注射および注入用製剤である。
【０５１４】
他の投与経路に好適な例は、吸入（特に、粉吸入器、ネブライザー）、点鼻剤／液剤／噴霧剤、舌、舌下もしくは口腔投与される錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル剤、坐剤、眼球もしくは耳用製剤、膣カプセル剤、水系懸濁剤（ローション剤、振盪水剤）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法系（例えば、貼付剤など）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
【０５１５】
本発明による化合物は、記載の投与形態に変換することができる。これは、自体は公知の方法で、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と混和することで行うことができる。これらの補助剤には、特に、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄のような無機顔料）および香味剤および／または臭気マスキング剤などがある。
【０５１６】
本発明は、さらに、少なくとも一つの本発明による化合物を、通常１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と共に含む医薬品、および上記目的のためのそれの使用を提供する。
【０５１７】
本発明の化合物を医薬としてヒトまたは動物に投与する場合、それらは、それ自体で与えることができるか、例えば、１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
【０５１８】
選択される投与経路とは無関係に、一般式（Ｉ）の本発明による化合物および／または本発明の医薬組成物は、適切な水和形で用いられてよく、および／または本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法によって医薬として許容される投与形態に製剤される。
【０５１９】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルおよび投与の時間経過を変えて、患者への毒性なく特定の患者に関して所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分量が得られるようにすることができる。
【０５２０】
材料および方法：
以下の試験および実施例でのパーセントは、別段の断りがない限り、重量％であり、部は重量部である。液／液溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。
【０５２１】
実施例について、選択された生物アッセイおよび／または物理化学アッセイで１回以上試験を行った。複数回試験を行った場合、データを平均値または中央値のいずれかとして報告する。ここで、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数によって割った値を表し、
・中央値は、昇順または降順で順位付けされた場合の値群の中央の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値はその中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は二つの中央の値の算術平均である。
【０５２２】
実施例は、１回以上合成した。複数回合成した場合に、生物アッセイおよび／または物理化学アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて計算した平均値または中央値を表す。
【０５２３】
化合物のイン・ビトロ薬理特性、薬物動態特性および物理化学特性は、下記のアッセイおよび方法に従って求めることができる。
【０５２４】
注目すべき点として、下記のＣＤＫ９アッセイにおいて、分解能は酵素濃度によって制限され、ＩＣ５０の下限は、ＣＤＫ９高ＡＴＰアッセイで約１から２ｎＭであり、ＣＤＫ低ＡＴＰアッセイで２から４ｎＭである。この範囲のＩＣ５０を示す化合物の場合、ＣＤＫ９に対する真のアフィニティ、従ってＣＤＫ２と比較したＣＤＫ９に対する選択性はさらに高くなるものと考えられ、すなわち、これらの化合物において、下記の表２の第４欄および第７欄で計算された選択性係数は最小値であり、それらもさらに高くなる可能性がある。
【０５２５】
１ａ．  ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０５２６】
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換え全長Ｈｉｓ標識ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４１３１）。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１のアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１０μＭである）および基質（１．６７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１μｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０５２７】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０５２８】
１ｂ．  ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
酵素および試験化合物の前インキュベーション後の高ＡＴＰ濃度での本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０５２９】
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換え全長Ｈｉｓ標識ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４１３１）。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１のアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３．３ｍＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は２ｍＭである）および基質（１．６７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は０．５μｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０５３０】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０５３１】
２ａ．  ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０５３２】
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質およびＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。
【０５３３】
アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥのアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１０μＭである）および基質（１．２５μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は０．７５μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０５３４】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０５３５】
２ｂ．  ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
２ｍＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）での本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイを用いて定量した。
【０５３６】
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質およびＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。
【０５３７】
アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥのアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、ＡＴＰ（３．３３ｍＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は２ｍＭである）および基質（１．２５μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は０．７５μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７、代替物としてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０５３８】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０５３９】
３．増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７；ＤＵ１４５、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト頸部癌腫細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ；Ｃａｃｏ−２、ヒト結腸直腸癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３７；Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を、９６ウェルマルチタイタープレートで、３５０００細胞／ウェル（ＤＵ１４５、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ）、１５００細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）または１０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で、１０％ウシ胎仔血清を補充した各増殖培地２００μＬに蒔いた。２４時間後、１個のプレート（ゼロポイントプレート）の細胞を、クリスタルバイオレット（下記参照）によって染色し、他のプレートの培地に、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  Ｄ３００  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを用いて、各種濃度で試験物質を補充し（０μＭ、ならびに０．０００１から１０μＭの範囲で；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度を０．１％に調節した。）。その細胞を、試験物質の存在下で４日間培インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することで、細胞増殖を求めた。１５分室温にて１１％グルタルアルデヒド溶液２０μＬ／測定点を加えることで細胞を固定した。その固定細胞の水による洗浄サイクルを３回行った後に、当該プレートを室温で乾燥させた。０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）１００μＬ／測定点を加えることで、細胞を染色した。染色細胞の水による洗浄サイクルを３回行った後、プレートを室温にて乾燥させた。１０％酢酸溶液１００μＬ／測定点を加えることで染料を溶解させた。消失を、呈色の強度に応じて波長５９５ｎｍの測光法によって消光を測定した。ゼロポイントプレートの消光値（＝０％）と未処理（０μｍ）細胞の消光値（＝１００％）に対して測定値を正規化することでパーセント単位での細胞数の変化を計算した。４パラメータ適合によって、ＩＣ５０値（５０％最大効果での阻害濃度）を求めた。
【０５４０】
Ａ２７８０、ヒト卵巣癌細胞（ＥＣＡＣＣ＃９３１１２５１９）および非接着性ＭＯＬＭ−１３ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ５５４）を、９６ウェルマイクとライタープレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清を補充した増殖培地１５０μＬに３０００細胞／ウェル（Ａ２７８０）または５０００細胞／ウェル（ＭＯＬＭ−１３）の密度で接種した。２４時間後、一方のプレート（ゼロポイントプレート）の細胞生存率を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて求め、他方で他のプレートの培地に、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  Ｄ３００  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを用いて、各種濃度で試験物質を補充した（０μＭ、ならびに０．０００１から１０μＭの範囲で；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度を０．１％に調節した。）。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、７２時間曝露後に細胞生存率を評価した。媒体（ＤＭＳＯ）処理細胞に正規化した測定データ（＝１００％）および化合物曝露直前の測定読み取り値（＝０％）での４パラメータ適合によって、ＩＣ５０値（最大効果の５０％での阻害濃度）を求めた。
【０５４１】
４．平衡振盪フラスコ溶解度アッセイ：
４ａ）薬剤の水溶解度の高スループット測定（１００ｍＭ  ＤＭＳＯ中溶液）
薬剤水溶解度を測定する高スループットスクリーニング法は、下記のものに基づく。
【０５４２】
Ｔｈｏｍａｓ  Ｏｎｏｆｒｅｙ  ａｎｄ  Ｇｒｅｇ  Ｋａｚａｎ,  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ９６−ｗｅｌｌ  ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｄｒｕｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ、
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ｎｓｆ／ａ７３６６４ｆ９ｆ９８１ａｆ８ｃ８５２５６９ｂ９００５ｂ４ｅｅｅ／ｅ５６５５１６ｆｂ７６ｅ７４３５８５２５６ｄａ３００５２ｄｂ７７／＄ＦＩＬＥ／ＡＮ１７３１ＥＮ００．ｐｄｆ。
【０５４３】
当該アッセイは、９６ウェルプレート方式で行った。各ウェルに、個々の化合物を充填した。
【０５４４】
ピペット注入段階は全て、ロボットプラットホームを用いて行った。
【０５４５】
１０ｍＭ薬剤のＤＭＳＯ中溶液１００μＬを真空遠心によって濃縮し、ＤＭＳＯ  １０μＬに再溶解させた（ｒｅｓｏｌｖｅｄ）。リン酸緩衝液ｐＨ６．５  ９９０μＬを加えた。ＤＭＳＯ含有量は１％となる。マイクロタイタープレートを振盪器に乗せ、室温で２４時間混合した。懸濁液１５０μを濾過プレートに移した。真空多岐管を用いた濾過後、濾液を１：４００および１：８０００希釈した。１０ｍＭ薬剤のＤＭＳＯ中溶液２０μＬを入れた第２のマイクロタイタープレートを較正に用いた。ＤＭＳＯ／水１：１での希釈によって２種類の濃度（０．００５μＭおよび０．００２５μＭ）を調製し、較正に用いた。濾液および較正プレートを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。
【０５４６】
化学物質：
０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．５の調製：
ＮａＣｌ  ６１．８６ｇおよびＫＨ２ＰＯ４  ３９．５４ｍｇを水に溶かし、１リットルの量とした。混合物を水で１：１０希釈し、ＮａＯＨによってｐＨを６．５に調節した。
【０５４７】
材料：
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート０．４５μｍ
クロマトグラフィー条件は下記の通りであった。
【０５４８】
ＨＰＬＣカラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ２．７μｍ４．６×３０ｍｍ
注入容量：１μＬ
流量：１．５ｍＬ／分
移動相：酸性勾配
Ａ：水／０．０５％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＨＣＯＯＨ
０分→９５％Ａ  ５％Ｂ
０．７５分→５％Ａ  ９５％Ｂ
２．７５分→５％Ａ  ９５％Ｂ
２．７６分→９５％Ａ  ５％Ｂ
３分→９５％Ａ  ５％Ｂ。
【０５４９】
サンプル−および較正注入の面積を、質量分析ソフトウェア（ＡＢＳＣＩＥＸ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｑｕａｎｔ２．１．３．およびＡｎａｌｙｓｔ１．６．１）を用いることで求めた。溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算を、社内開発したＥｘｃｅｌマクロによって実行した。
【０５５０】
４ｂ）粉末からの熱力学的水溶解度
化合物の熱力学的水溶解度を、平衡浸透フラスコ法によって求めた（例えばＥ．Ｈ．  Ｋｅｒｎｓ、Ｌ．  Ｄｉ：  Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ,  ７６−２８６,  Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ,  ＭＡ,  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ,  ２００８参照）。薬剤の飽和溶液を調製し、その溶液を２４時間混合して、平衡に達するようにした。その溶液を遠心して、不溶画分を除去し、標準較正曲線を用いて溶液中の化合物の濃度を求めた。サンプルを製造するため、固体化合物２ｍｇを４ｍＬガラスバイアルに秤取した。リン酸緩衝液ｐＨ６．５  １ｍＬを加えた。その懸濁液を室温で２４時間撹拌した。その後、溶液を遠心した。標準較正のためのサンプルを製造するため、固体サンプル２ｍｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶かした。遠心後、溶液を水で希釈して５０ｍＬとした。ＵＶ検出を用いるＨＰＬＣによって、サンプルおよび標準を定量した。各サンプルについて、三連で２種類の注入容量（５および５０μＬ）とした。標準については、３種類の注入容量（５μＬ、１０μＬおよび２０μＬ）とした。
【０５５１】
クロマトグラフィー条件：
ＨＰＬＣカラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６×３０ｍｍ
注入容量：サンプル：３×５μＬおよび３×５０μＬ
標準：５μＬ、１０μＬ、２０μＬ
流量：１．５ｍＬ／分。
【０５５２】
移動相：酸性勾配：
Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分→９５％Ａ  ５％Ｂ
０から３分→３５％Ａ  ６５％Ｂ、直線勾配
３から５分→３５％Ａ  ６５％Ｂ、定組成
５から６分→９５％Ａ  ５％Ｂ、定組成。
【０５５３】
ＵＶ検出器：吸収最大値付近の波長（２００から４００ｎｍ）。
【０５５４】
サンプル−および標準注入の面積ならびに溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算値を、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ２ＦＲ）を用いることで求めた。
【０５５５】
４ｃ）クエン酸緩衝液ｐＨ４中の熱力学的溶解度
熱力学的溶解度を平衡浸透フラスコ法によって求めた［文献：Ｅｄｗａｒｄ  Ｈ．  Ｋｅｒｎｓ  ａｎｄ  Ｌｉ  Ｄｉ  （２００８）  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ：  Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ,  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ,  ｐ２７６−２８６．  Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ,  ＭＡ：  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０５５６】
薬剤の飽和溶液を調製し、溶液を２４時間混合して、平衡に達するようにした。その溶液を遠心して、不溶画分を除去し、標準較正曲線を用いて溶液中の化合物の濃度を求めた。
【０５５７】
サンプルを製造するため、固体化合物１．５ｍｇを４ｍＬガラスバイアルに秤取した。クエン酸緩衝液ｐＨ４  １ｍＬを加えた。その懸濁液を撹拌装置に乗せ、室温で２４時間混合した。その後、溶液を遠心した。標準較正のためのサンプルを製造するため、固体サンプル０．６ｍｇをアセトニトリル／水１：１  １９ｍＬに溶かした。遠心後、溶液をアセトニトリル／水１：１で２０ｍＬとした。
【０５５８】
ＵＶ検出を用いるＨＰＬＣによって、サンプルおよび標準を定量した。各サンプルについて、三連で２種類の注入容量（５および５０μＬ）とした。標準については、３種類の注入容量（５μＬ、１０μＬおよび２０μＬ）とした。
【０５５９】
化学物質：
クエン酸緩衝液ｐＨ４（ＭＥＲＣＫ  Ａｒｔ．１０９４３５；クエン酸１１，７６８ｇ、水酸化ナトリウム４，４８０ｇ、塩化水素１，６０４ｇからなる緩衝液１リットル）。
【０５６０】
クロマトグラフィー条件は下記の通りであった。
【０５６１】
ＨＰＬＣカラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６×３０ｍｍ
注入容量：サンプル：３×５μＬおよび３×５０μＬ
標準：５μＬ、１０μＬ、２０μＬ
流量：１．５ｍＬ／分
移動相：酸性勾配：
Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分：９５％Ａ  ５％Ｂ
０から３分：３５％Ａ  ６５％Ｂ、直線勾配
３から５分：３５％Ａ  ６５％Ｂ、定組成
５から６分：９５％Ａ  ５％Ｂ、定組成。
【０５６２】
ＵＶ検出器：吸収最大値付近の波長（２００から４００ｎｍ）。
【０５６３】
サンプル−および標準注入の面積ならびに溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算値を、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ２ＦＲ）を用いることで求めた。
【０５６４】
サンプル−および標準注入の面積ならびに溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算値を、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ２ＦＲ）を用いることで求めた。
【０５６５】
５．Ｃａｃｏ−２透過アッセイ：
Ｃａｃｏ−２細胞（ＤＳＭＺ  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙから購入）を、４．５×１０４細胞／ウェルの密度にて２４ウェルインサートプレート（孔径０．４μｍ）に接種し、１５日間にわたり１０％ウシ胎仔血清、１％ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００倍、ＧＩＢＣＯ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）および１％非必須アミノ酸（１００倍）を補充したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞を、３７℃で湿度５％ＣＯ２雰囲気に維持した。培地は２から３日ごとに交換した。透過アッセイを行う前に、培地を、ＦＣＳを含まないｈｅｐｅｓ−カーボネート輸送緩衝液（ｐＨ７．２）に換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定した。試験化合物を、ＤＭＳＯに予め溶解させて、輸送緩衝液中最終濃度２μＭで先端（ａｐｉｃａｌ）区画または側底（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）区画に加えた。３７℃でインキュベーションの２時間前後に、サンプルを両方の区画から採取した。化合物含有量の分析を、メタノールによる沈澱後に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析によって行った。透過率（Ｐａｐｐ）を、先端から側底方向（Ａ→Ｂ）と側底から先端方向（Ｂ→Ａ）で計算した。その見かけの透過率は、下記の等式を用いて計算した。
【０５６６】
Ｐａｐｐ＝（Ｖｒ／Ｐｏ）（１／Ｓ）（Ｐ２／ｔ）
式中、Ｖｒは受け取りチャンバでの培地体積であり、Ｐｏはｔ＝０時の供与チャンバでの試験薬剤のピーク面積もしくはピーク高さ測定値であり、Ｓは単層の表面積であり、Ｐ２は、２時間のインキュベーション後の受け取りチャンバ内の試験薬剤の測定ピーク面積であり、ｔはインキュベーション時間である。Ｐａｐｐ  Ｂ−ＡをＰａｐｐ  Ａ−Ｂで割ることで、側底（Ｂ）：先端（Ａ）の流出比を計算した。さらに、化合物回収率を計算した。
【０５６７】
６．ラット肝細胞でのイン・ビトロ代謝安定性の研究
Ｈａｎ  Ｗｉｓｔａｒラットからの肝細胞を、２段階灌流法によって単離した。灌流後、肝臓を注意深くラットから摘出し、肝臓被膜を開き、肝細胞を、氷冷ウィリアムス培地Ｅ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、  ＭＯから購入）の入ったシャーレに、優しく振り出した。得られた細胞懸濁液を無菌ガーゼで濾過して５０ｍＬファルコン管に入れ、室温にて５０×ｇで３分間遠心した。細胞ペレットをＷＭＥ  ３０ｍＬに再懸濁させ、１００×ｇで２回Ｐｅｒｃｏｌｌ（登録商標）勾配で遠心した。肝細胞を再度ウィリアムス培地Ｅ（ＷＭＥ）で洗浄し、５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ａｕｃｋｌａｎｄ，  ＮＺから購入）を含む培地に再懸濁させた。細胞生存率を、トリパンブルー排除によって求めた。
【０５６８】
代謝安定性アッセイのため、肝臓細胞を、１．０×１０６生存細胞／ｍＬの密度でガラスバイアルに、５％ＦＣＳを含むＷＭＥ中に分配した。試験化合物を、最終濃度１μＭまで加えた。インキュベーション中、肝細胞懸濁液を連続振盪し、２、８、１６、３０、４５および９０分の時点で少量サンプルを採取し、それに対して等体積の冷アセトニトリルを直ちに加えた。次に３０００ｒｐｍで１５分間遠心した後にサンプルを終夜−２０℃で冷凍し、上清を、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を行うＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステムで分析した。
【０５６９】
試験化合物の半減期を、濃度−時間プロットから求めた。その半減期から、固有クリアランスを計算した。別のパラメータである肝血流量、イン・ビボおよびイン・ビトロでの肝臓細胞の量とともに、最大経口生物学的利用能（Ｆｍａｘ）を、次のスケーリングパラメータ：肝血流量（ラット）−４．２Ｌ／ｈ／ｋｇ；比肝臓重量−３２ｇ／ｋｇラット体重；イン・ビボの肝臓細胞−１．１×１０８細胞／ｇ肝臓、イン・ビトロの肝臓細胞−０．５×１０６／ｍＬを用いて計算した。
【０５７０】
７．ラットでのイン・ビボ薬物動態
イン・ビボ薬物動態実験のため、試験化合物を、耐容される量でラット血漿またはＰＥＧ４００などの可溶化剤を用いて液剤として製剤した用量０．３から１ｍｇ／ｋｇで雄Ｗｉｓｔａｒラットに静脈注射した。
【０５７１】
静脈投与後の薬物動態のため、試験化合物を静注ボラスとして投与し、投与から２分後、８分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後に採血を行った。予想半減期に応じて、それより遅い時点での採血を行った（例えば、４８時間、７２時間）。血液をリチウム−ヘパリン管（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｎ（登録商標）、Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に回収し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清（血漿）からの少量サンプル１００μＬを取り、氷冷アセトニトリル４００μＬを加えることで沈殿させ、−２０℃で終夜冷凍させた。次に、サンプルを解凍し、３０００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心した。上清の小分けサンプルを、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を行うＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステムを用いる分析試験用に採取した。ＰＫパラメータを、ＰＫ計算ソフトウェアを用いる非コンパートメント解析によって計算した。
【０５７２】
静注後の濃度−時間プロファイルから誘導されるＰＫパラメータ：ＣＬｐｌａｓｍａ：試験化合物の総血漿クリアランス（単位：Ｌ／ｋｇ／ｈ）；ＣＬｂｌｏｏｄ：試験化合物の総血中クリアランス：ＣＬｐｌａｓｍａ＊Ｃｐ／Ｃｂ（単位：Ｌ／ｋｇ／ｈ）（Ｃｐ／Ｃｂは血漿および血液中の濃度の比である）、ＡＵＣｎｏｒｍ：ｔ＝０時間から無限時間（外挿）までの濃度−時間曲線下の面積を投与用量で割ったもの（単位：ｋｇ＊ｈ／Ｌ）；ｔ１／２：終末相半減期（単位：時間）。
【０５７３】
８．表面プラズモン共鳴ＰＴＥＦｂ
定義
本明細書で使用される場合、「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）を用いてバイオセンサー基質内のリアルタイムでの生体分子の可逆的会合の分析を可能とする光学的現象を指す。Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学特性を用いて、溶液中の分子が表面に固定化された標的と相互作用するに連れて変化する緩衝液の屈折率における変動を検出する。すなわち、タンパク質を既知濃度でデキストラン基質に共有結合させ、そのタンパク質のリガンドをデキストラン基質から注入する。センサーチップ表面の反対側に向かう近赤外光が反射し、金フィルムでエバネセント波も誘発し、それが次に、共鳴角として知られる特定の角度で反射光強度低下を生じさせる。センサーチップ表面の屈折率が変わった場合（例えば、結合タンパク質への化合物結合による）、共鳴角にシフトが生じる。この角度シフトを測定することができる。これらの変化は、生体反応の会合および解離を描くセンサーグラムのｙ軸で時間に関して表示される。
【０５７４】
本明細書で使用される「ＫＤ」という用語は、特定の化合物／標的タンパク質複合体の平衡解離定数を指すものとする。
【０５７５】
本明細書で使用される「ｋｏｆｆ」という用語は、オフレート、すなわち特定の化合物／標的タンパク質複合体の解離速度定数を指すものとする。
【０５７６】
本明細書で使用される「標的滞留時間」という用語は、特定の化合物／標的タンパク質複合体の解離速度定数の率の逆数（１／ｋｏｆｆ）を指すものとする。
【０５７７】
さらなる説明については、
Ｊｏｅｎｓｓｏｎ  Ｕ  ｅｔ  ａｌ  ａｌ．，  １９９３  Ａｎｎ  Ｂｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．；５１（１）：１９−２６；
Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９１；１９８（２）：２６８−７７；
Ｄａｙ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００２；１１，  １０１７−１０２５；
Ｍｙｓｋｚａ  ＤＧ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ２００４；  ３２９，  ３１６−３２３；
Ｔｕｍｍｉｎｏ  ａｎｄ  Ｃｏｐｅｌａｎｄ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８；４７（２０）：５４８１−５４９２
を参照する。
【０５７８】
生理活性
本発明による化合物の生理活性（例えば、ＰＴＥＦｂの阻害剤として）を、記載のＳＰＲアッセイを用いて測定することができる。
【０５７９】
ＳＰＲアッセイである化合物が示す活性レベルは、ＫＤ値に関して定義することができ、本発明の好ましい化合物は、１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＫＤ値を有する化合物である。
【０５８０】
さらに、ある化合物のそれの標的での滞留時間は、標的滞留時間（ＴＲＴ）に関して定義することができ、本発明の好ましい化合物は、１０分超、より好ましくは１時間超のＴＲＴ値を有する化合物である。
【０５８１】
本発明による化合物がヒトＰＴＥＦｂに結合する能力は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて求めることができる。ＫＤ値およびｋｏｆｆ値は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００装置（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて測定することができる。
【０５８２】
ＳＰＲ測定の場合、組み換えヒトＰＴＥＦｂ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ，  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙから購入したＣＤＫ９／サイクリンＴ１組み換えヒト活性タンパク質キナーゼ）を、標準的アミンカップリング（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９１  Ｎｏｖ  １；１９８（２）：２６８−７７）を用いて固定化する。すなわち、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、供給者の説明書に従ってＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）で活性化する。ヒトＰＴＥＦｂを１×ＨＢＳ−ＥＰ＋（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で希釈し、活性化チップ表面に注入する。次に、１Ｍエタノールアミン−ＨＣｌ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）および１×ＨＢＳ−ＥＰの１：１溶液を注入して、未反応基をブロックすることで、約４０００応答単位（ＲＵ）の固定化タンパク質となった。ＮＨＳ−ＥＤＣおよびエタノールアミン−ＨＣｌで処理することで基準表面を作る。化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）で溶かして濃度１０ｍＭ年、次にランニング緩衝液（１×ＨＢＳ−ＥＰ＋ｐＨ７．４［ＨＢＳ−ＥＰ＋緩衝液１０×（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）：０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、１．５Ｍ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．５体積％界面活性剤Ｐ２０から作成］、１体積％ＤＭＳＯ）で希釈する。反応速度測定の場合、化合物の連続希釈液（０．８２ｎＭから２μＭ）を固定化タンパク質上に注入する。結合反応速度を、ランニング緩衝液中流量５０μＬ／分にて２５℃で測定する。化合物濃厚液を６０秒間注入してから、１８００秒間の解離時間を設ける。これらのパラメータがわずかに変動することが表４ａおよび４ｂで示されている。３７℃で行ったＳＰＲ測定を表４ｂにまとめてある。得られたセンサーグラムを、前記基準表面とブランク注入に対して二重参照する。
【０５８３】
二重参照センサーグラムを、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００評価ソフトウェア２．０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で実行される単純な可逆的ラングミュア１：１反応機構に適合させる。解離相終了後に完全な化合物解離が生じていない場合、Ｒｍａｘパラメータ（飽和時応答）をローカル変数として適合させる。他の全ての場合で、Ｒｍａｘをグローバル変数として適合させる。
【０５８４】
製造例
化合物の合成
本発明による式（Ｉ）の大環状化合物の合成は好ましくは、図式１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、４ａ、４ｂ、４ｃ、５、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、７ａ、７ｂ、７ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅおよび９ｆに示した一般合成手順に従って行う。
【０５８５】
下記に記載の前記経路に加えて、有機合成の当業者の共通の一般知識に従って、他の経路も用いて標的化合物を合成することができる。従って、下記の図式に例示の変換の順序は、それに限定されるものではなく、各種図式からの好適な合成段階を組み合わせて、別の合成手順を作ることができる。さらに、例示の変換の前および／または後に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５のいずれかの修飾を行うことができる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者に公知の他の反応などがあり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換などがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ,  Ｗｉｌｅｙ  ２００６参照）。具体例が、後の段落に記載されている。さらに、２以上の連続段階を前記段階間で後処理を行わずに行うことが可能であり、例えば、当業者に公知のように「ワンポット」反応である。
【０５８６】
スルフィニルおよびスルホキシミン部分の幾何学により、一般式（Ｉ）の化合物の一部はキラルとなる。ラセミ体のスルホキシド類およびスルホキシミン類のそれらのエナンチオマーへの分離は、当業者に公知の方法によって、好ましくはキラル固定相での分取ＨＰＬＣによって行うことができる。
【０５８７】
いずれも本発明による一般式（Ｉ）の部分集合を構成する式（１１）、（１５）、（１５ａ）および（１５ｂ）のピリジン誘導体の合成を、好ましくは、図式１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄに示した一般合成手順に従って行う。
【０５８８】
図式１ａ、１ｂおよび１ｃ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）は、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１；ＣＡＳ＃８８４４９４−４９−９）からの式（１１）および（１５）のピリジン系大環状化合物の製造を説明するものである。図式１ａで説明したように、前記出発材料（１）を式（２）のボロン酸誘導体（Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させて、式（３）の化合物を得ることができる。ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）またはボロン酸のエステル、例えばそれのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、またはボロン酸中間体が２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成しているピナコールから誘導されるエステルであることができる。
【０５８９】
前記カップリング反応は、パラジウム触媒によって、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］のようなＰｄ（０）触媒によって、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンのようなＰｄ（ＩＩ）触媒により、または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム・ジクロライドによって触媒され得る。
【０５９０】
その反応は好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはイソプロパノールなどの溶媒と水の混合物中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下に行う（総覧：Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献）。
【０５９１】
その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で行う。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用いて沸点より高い温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完了する。
【０５９２】
第２段階で、式（３）の化合物を式（４）の化合物に変換することができる。この反応は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応に関する総覧については、例えばａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ,  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′,  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ,  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ,  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ,  Ｇｅｒｍａｎｙ,  ２００４を参照する。）。
【０５９３】
好ましいものは、本明細書に記載のＴＨＦ中でのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニルの使用である。その反応は好ましくは、アルゴン雰囲気下に油浴中４０から８０℃の温度で３から２４時間行う。
【０５９４】
第３段階で、式（４）の化合物に存在するメチルエーテルを開裂させることによって、式（４）の化合物を式（５）の化合物に変換することができる。
【０５９５】
好ましいものは、本明細書に記載のＤＣＭ中の三臭化ホウ素の使用である。その反応は好ましくは、０℃から室温で１から２４時間行う。
【０５９６】
第４段階で、式（５）の化合物を、式（６）の化合物［Ｌは、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＬＧ１はクロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−またはパラ−トルエンスルホニルオキシ−、好ましくはブロモなどの脱離基である。］とカップリングさせて、式（７）の化合物を得ることができる。この反応は、優先的に、炭酸カリウムなどの有機塩基の存在下に、ＭｅＣＮ中、８０℃で、密閉容器において、および反応時間３から２４時間で行う。
【０５９７】
式（６）の化合物は当業者には公知であり、広く市販されている。
【化５８】
2018532735.tif 000059
【０５９８】
第５段階で、そして図式１ｂに示したように、式（７）の化合物を、式（８）の化合物［Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］とカップリングさせて、式（９）の化合物を得ることができる。この反応は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応に関する総覧については、例えばａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ,  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′,  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ,  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ,  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ,  Ｇｅｒｍａｎｙ,  ２００４を参照する。）。
【０５９９】
好ましくは、溶媒としてのＣ１−Ｃ３−アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒の混合物、好ましくはトルエンおよびＮＭＰの混合物中、触媒および配位子としてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムを上記のように使用する。その反応は好ましくは、マイクロ波オーブンまたは油浴にて、１００から１３０℃で２から２４時間にわたりアルゴン雰囲気下に行う。
【０６００】
式（８）の化合物は、下記の図式２で説明した方法に従って製造することができる。
【０６０１】
第６段階で、式（９）の化合物を式（１０）の化合物に変換することができる。この脱保護は好ましくは、溶媒としての式Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨの脂肪族アルコール、好ましくはＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で、ヒドラジンの水溶液を用いて行う。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用い、沸点より高い温度で行うことができる。適宜に、ヒドロフラン、テトラヒドロピランまたは１，４−ジオキサンなどの環状エーテルテトラを共溶媒として加えて、原料の完全な溶解を助けることができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する（Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＵＳＡ，  ２００６）。
【０６０２】
第７段階で、式（１０）の化合物は、式（１１）の大環状化合物に変換することができる。この環化反応は、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応についての総覧に関しては、例えば：ａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′，  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００４を参照する。）。
【０６０３】
好ましくは、溶媒としてのＣ１−Ｃ３−アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒の混合物、好ましくはトルエンおよびＮＭＰの混合物中、触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムを本明細書で記載のように使用する。その反応は、好ましくはマイクロ波オーブンまたは油浴で、１００から１３０℃でアルゴン雰囲気下に２から２４時間にわたり行う。
【化５９】
2018532735.tif 000060
【０６０４】
図式１ｃで説明したように、式（７）の化合物［Ｒ３、Ｒ４およびＬは、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］も、式（１２）の化合物に変換することができる。この脱保護は好ましくは、溶媒として式Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨの脂肪族アルコール、好ましくはＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度でヒドラジンの水溶液を用いて行う。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用いて沸点より高い温度で行うことができる。適宜に、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランまたは１，４ジオキサンなどの環状エーテルを共溶媒として加えて、原料の完全な溶解を助けることができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する（Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＵＳＡ，  ２００６）。
【０６０５】
次の段階で、式（１２）の化合物を、式（１３）の化合物［Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］とカップリングさせて、式（１４）の化合物を得ることができる。この反応は、優先的に、双極性非プロトン性溶媒、例えばカルボキサミド系溶媒またはジメチルスルホキシド、好ましくはＮＭＰ中、有機もしくは無機塩基、例えばピリジン（同一にまたは異なって、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で２回もしくは３回置換されていても良く、例えばルチジンである。）または式（Ｃ１−Ｃ３−アルキル−）３Ｎの脂肪族アミンまたはアルカリ炭酸塩、優先的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に行う。その反応は好ましくは、マイクロ波オーブンまたは油浴で１００から１６０℃でアルゴン雰囲気下に２から２４時間にわたり行う。
【０６０６】
式（１３）の化合物は、下記のように図式２で説明する方法に従って製造することができる。
【０６０７】
次に、式（１４）の化合物を、式（１５）の大環状化合物に変換することができる。この環化反応は、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応についての総覧に関しては、例えば：を参照する。ａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′，  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００４）。
【０６０８】
好ましくは、溶媒としてのＣ１−Ｃ３−アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒の混合物、好ましくはトルエンおよびＮＭＰの混合物中、触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムを本明細書に記載のように使用する。その反応は好ましくは、マイクロ波オーブンまたは油浴で１００から１３０℃でアルゴン雰囲気下に２から２４時間にわたり行う。式（１５）の化合物に存在するＲ５基が保護基、例えばトリフルオロアセチル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３；本明細書において「Ｂｏｃ］とも称される。）、またはベンジルオキシカルボニル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ）である場合、Ｒ５は、当業者に公知の方法を用いて容易に水素原子に変換することができる。
【化６０】
2018532735.tif 000061
【０６０９】
図式１ｄで説明したように、式（１５ａ）のＮ−未保護スルホキシイミン（Ｒ５＝Ｈ）をさらに、式（１５ｂ）のＮ−官能化誘導体に変換することができる。スルホキシイミン基の窒素の官能化によるＮ−官能化スルホキシイミンの製造方法が複数ある。
【０６１０】
−アルキル化：例えば、ａ）  Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ  ２００７／０２３２６３２；  ｂ）  Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ５８，  １９２２；  ｃ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，  １０，  １６０１を参照する。
【０６１１】
−アシル化：例えば、ａ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００４，  １０，  ２９４２；  ｂ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，  ７，  ８７９；  ｃ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  ２００１，  ７，  １１１８を参照する。
【０６１２】
−アリール化：例えば：ａ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ５７３１；  ｂ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ６５，  １６９；  ｃ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  ７，  ９１１；  ｄ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ７０，  ２３４６；  ｅ）  Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００７／７１４５５を参照する。
【０６１３】
−イソシアネート類との反応：例えば、ａ）  Ｖ．Ｊ．  Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ３１，  ３４４０；  ｂ）  Ｃ．  Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ６５９４；  ｃ）  Ｓ．  Ａｌｌｅｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．  Ｓｅｒ．  Ｂ  １９８３，  ３２５；  ｄ）  Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／０１９１３９３を参照する。
【０６１４】
−スルホニルクロライド類との反応：例えば、ａ）  Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ７３６９；  ｂ）  Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ４１３６；  ｃ）  Ａ．Ｃ．  Ｂａｒｎｅｓ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ２２，  ４１８；  ｄ）  Ｄ．  Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  １９９５，  ５１，  ６０７１；  ｅ）  Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／１９１３９３を参照する。
【０６１５】
−クロロホルミエート類（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅｓ）との反応：例えば、ａ）  Ｐ．Ｂ．  Ｋｉｒｂｙ  ｅｔ  ａｌ，  ＤＥ２１２９６７８；  ｂ）  Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７４，  ９６，  ２１８３；  ｃ）  Ｐ．  Ｓｔｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９７８，  １１１，  １４５３；  ｄ）  Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００５／３７８００を参照する。
【０６１６】
−ブロモシアンとの反応：例えば、ａ）  Ｄ．Ｔ．  Ｓａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７２，  １１，  ２３８；  ｂ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９，  ２９５１；  ｃ）  Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ  ２０１１／２９５３７を参照する。
【化６１】
2018532735.tif 000062
【０６１７】
式（８）の化合物［Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）の化合物および式（１３）の化合物について定義の通りであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］は、例えば式（１６）の２，６−ジクロロイソニコチン酸誘導体［Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、それは還元によって式（１７）の相当するピリジンメタノールに還元することができる。］から出発して、図式２に従って製造することができる。好ましくは、テトラヒドロフラン中のスルファンジイルジメタン−ボラン（１：１錯体）を本明細書に記載のように使用する。
【０６１８】
式（１６）のイソニコチン酸およびそれのエステルの誘導体は、当業者には公知であり、多くの場合市販されている。
【０６１９】
第２段階で、式（１７）のピリジンメタノールを反応させて、式（１８）の化合物［ＬＧ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−、またはパラ−トルエンスルホニルオキシ−などの脱離基を表す。］を得ることができる。そのような変換は当業者には公知であり、好ましくは、溶媒としてのジクロロメタン中、塩基としてのトリエチルアミンの存在下にメタンスルホニルクロライドを本明細書に記載のように使用して式（１８）の化合物［ＬＧ２は、メタンスルホニルオキシ−を表す。］を得るか、または溶媒としてのトルエン中、塩基としてのピリジンの存在下に塩化チオニルを本明細書に記載のように使用して式（１８）の化合物［ＬＧ２はクロロを表す。］を得る。
【０６２０】
第３段階で、式（１８）の化合物を、式Ｒ１−ＳＨのチオール（または前記チオールの塩）［Ｒ１は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させて、式（８）のチオエーテル誘導体を得ることができる。式Ｒ１ＳＨのチオールおよびそれの塩は当業者には公知であり、かなり多様な形で市販されている。
【０６２１】
式（８）のチオエーテルの酸化を用いて、式（１９）の相当するスルホキシドを得ることができる。その酸化は、公知の方法と同様にして行うことができる（例えば、（ａ）  Ｍ．Ｈ．  Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，  ７６４；  （ｂ）  Ｍ．Ｃ．  Ｃａｒｒｅｎｏ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  １７１７；  （ｃ）  Ｉ．  Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２００２，  ６，  ２２５；  （ｄ）  Ｎ．  Ｋｈｉａｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００３，  １０３，  ３６５１を参照する。）。
【０６２２】
好ましくは、過ヨウ素酸および塩化鉄（ＩＩＩ）を本明細書に記載のように使用する。
【０６２３】
式（１９）のスルホキシドのロジウム触媒イミノ化を用いて、式（１３）の相当するスルホキシイミンを製造することができる（例えば、ａ）  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４，  ６，  １３０５；  ｂ）  Ｂｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ８０，  ６３９１を参照する。）。この種類の反応では、Ｒ５は好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ８基を表し、Ｒ８は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、より好ましくは、Ｒ５は、トリフルオロアセチル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）、および本明細書に記載のように、ベンジルオキシカルボニル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ）から選択される基を表す。
【化６２】
2018532735.tif 000063
【０６２４】
式（２５）、（２６）、（２７）、（２７ａ）および（２８）のピリジン誘導体の合成［それらの全てが、本発明による一般式（Ｉ）のさらなる下位集合を構成する。］は好ましくは、図式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび３ｅに示した一般的合成手順に従って行われる。
【０６２５】
図式３ａで説明したように、式（５）の化合物（上記の方法に従って製造；図式１ａを参照する。）［Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、第１段階で、式（２０）のトリフレート化合物［ＯＴｆは、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＦ３を表す。］に変換することができる。この反応は、優先的に、ＤＣＭなどの溶媒中、室温から還流の温度で、１から２４時間の反応時間で、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドおよび塩基、優先的にはトリメチルアミンを用いて行う。
【０６２６】
第２段階で、式（２０）の化合物を式（２１）のアルキン［Ｌ′は、式（２３）での相当する基Ｌと比較して１個の炭素原子が少ないことを特徴とするＣ１−Ｃ７−アルキレン基を表す。］とカップリングさせることで、式（２２）の化合物を得ることができる。当該カップリング反応はソノガシラカップリングとも称され、パラジウム触媒によって、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などのＰｄ（０）触媒によって、または本明細書においてビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライドとも称されるジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］などのＰｄ（ＩＩ）触媒によって、または酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンによって、または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライドにおって触媒される。その反応は、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）塩によって促進される。
【０６２７】
その反応は好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下に行う。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行う。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用いて沸点より高い温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する（ソノガシラ反応に関する総覧については、Ｒ．  Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ，  Ｃ．  Ｎａｊｅｒａ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００７，  １０７，  ８７４−９２２を参照する。）。
【０６２８】
式（２１）の化合物は当業者には公知であり、広く市販されている。
【０６２９】
第３段階で、式（２２）の化合物を水素化して、式（２３）の化合物を得ることができる。この反応は優先的に、陽圧の水素（１から５０バール）下でのパラジウム／活性炭などの水素化触媒およびＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦなどの溶媒の存在下に行われる（不均一接触水素化に関する総覧については、Ｓ．  Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，  ′Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ′，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００１を参照する。）。
【化６３】
2018532735.tif 000064
【０６３０】
第４段階で、そして図式３ｂに示したように、式（２３）の化合物を式（８）の化合物（図式２参照）［Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］とカップリングさせて、式（２４）の化合物を提供することができる。このカップリングは優先的に、アルカリ炭酸塩、アルカリリン酸塩、アルカリ水素化物または有機塩基、例えばアルカリｔｅｒｔ−ブトキシドまたはアミンなどの塩基の存在下に行う。その反応は優先的に、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行う。
【化６４】
2018532735.tif 000065
【０６３１】
第５段階で、そして図式３ｃに示したように、式（２４）の化合物を、式（２５）の大環状化合物に変換する。この環化反応は、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応についての総覧に関しては、例えば：を参照する。ａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′，  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００４）。
【０６３２】
好ましくは、溶媒としてのＣ１−Ｃ３アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒の混合物、好ましくはトルエンおよびＮＭＰの混合物中、触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムを本明細書に記載のように使用する。その反応は好ましくは、マイクロ波オーブンまたは油浴でアルゴン雰囲気下に１００から１３０℃で２から２４時間にわたり行う。
【化６５】
2018532735.tif 000066
【０６３３】
図式３ｄで説明したように、式（２５）のチオエーテルの酸化を用いて、式（２６）の相当するスルホキシドを得ることができる。その酸化は、公知の方法と同様にして行うことができる（例えば、（ａ）  Ｍ．Ｈ．  Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，  ７６４；  （ｂ）  Ｍ．Ｃ．  Ｃａｒｒｅｎｏ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  １７１７；  （ｃ）  Ｉ．  Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２００２，  ６，  ２２５；  （ｄ）  Ｎ．  Ｋｈｉａｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００３，  １０３，  ３６５１を参照する。）。
【０６３４】
好ましくは、過ヨウ素酸および塩化鉄（ＩＩＩ）を本明細書に記載のように使用する。
【０６３５】
式（２６）のスルホキシドのイミノ化によって、相当する式（２７）の置換されていないスルホキシイミンを得る。好ましくは、トリクロロメタンまたはＤＣＭ中、４５℃でアジ化ナトリウムおよび硫酸を公知のように使用する（例えば、ａ）  Ｈ．  Ｒ．  Ｂｅｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５２，  １５７２；  ｂ）  Ｃ．  Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ６５９４；  ｃ）  Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  １９７１，  ８３，  ８３を参照する。）。
【０６３６】
さらに、式（２５）のチオエーテルも酸化して、相当する式（２８）のスルホンとすることができる。その酸化は、公知の方法と同様にして行うことができる（例えば、Ｓａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００５，  １５，  ３５１９を参照する。）。
【化６６】
2018532735.tif 000067
【０６３７】
式（２７）のＮ−未保護スルホキシイミン（Ｒ５＝Ｈ）は、図式３ｅに示した方法に従って、さらに式（２７ａ）のＮ−官能化誘導体に変換することができる。スルホキシイミン基の窒素の官能化によるＮ−官能化スルホキシイミンの製造方法は多くある。詳細については、式（１５ａ）のＮ−未保護スルホキシイミン（Ｒ５＝Ｈ）の式（１５ｂ）のＮ−官能化誘導体への変換／図式１ｃに関連して挙げた文献を参照する。
【化６７】
2018532735.tif 000068
【０６３８】
本発明による一般式（Ｉ）のさらなる下位集合を構成する式（３５）、（３５ａ）および（３５ｂ）のピリミジン誘導体の合成を、好ましくは図式４ａ、４ｂおよび４ｃに示した一般的合成手順に従って行う。
【０６３９】
図式４ａ、４ｂおよび４ｃ［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲＡおよびＬは、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（ＣＡＳ＃２９２７−７１−１、２９）からの一般式（Ｉ）のピリミジン化合物の製造を説明するものである。
【０６４０】
図式４ａに示したように、前記原料（２９）を式（２）のボロン酸誘導体と反応させて、式（３０）の化合物を得ることができる。ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）またはボロン酸のエステル、例えばそれのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、またはボロン酸中間体が２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成するピナコールから誘導されるエステルであることができる。ボロン酸類およびそれらの中間体は、市販されており、当業者には公知である。例えば、Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献を参照する。
【０６４１】
そのカップリング反応は、Ｐｄ触媒によって、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などのＰｄ（０）触媒によって、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンなどのＰｄ（ＩＩ）触媒によって、または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］によって触媒することができる。
【０６４２】
その反応は好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはイソプロパノールなどの溶媒と水との混合物中、炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下に行う。その反応は、室温（＝２０℃）から溶媒の沸点までの温度範囲で行う。さらに、その反応は、沸点より高い温度で圧力管およびマイクロ波オーブンを用いて行うことができる（総覧：  Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献）。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６４３】
第２段階で、式（３０）の化合物に存在するメチルエーテルを開裂させることによって、式（３０）の化合物を式（３１）の化合物に変換する。好ましくは、三臭化ホウ素／ＤＣＭを本明細書に記載のように使用する。その反応は好ましくは、０℃から室温で１から２４時間行う。
【０６４４】
第３段階で、式（３１）の化合物を式（３２）の化合物とカップリングさせて、式（３３）の化合物を得る。この反応は、ミツノブ反応によって行うことができる（例えば、ａ）  Ｋ．Ｃ．Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  １０９，  ２５５１を参照する。）。式（３２）の化合物は、下記の図式５で説明する方法に従って製造することができる。
【化６８】
2018532735.tif 000069
【０６４５】
図式４ｂで説明したように、式（３３）の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＲＡは、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を還元して、式（３４）のアニリンを得ることができる。その還元は、公知の方法と同様にして行うことができる（例えば、（ａ）  Ｓａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００５，  １５，  ３５１９；  （ｂ）  Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９，  ４１１−４１５を参照する。）。好ましくは、共溶媒としてのテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの環状エーテルを含んでいても良い式Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＯＨの脂肪族アルコールなどの好適な溶媒中、好ましくはメタノールまたはメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物中、白金およびバナジウムを含む市販の触媒／炭素、好ましくは活性炭の存在下に水素ガスを本明細書に記載のように使用する。あるいは、塩酸水溶液およびテトラヒドロフランの混合物中の塩化チタン（ＩＩＩ）クロライドを用いることができる。
【０６４６】
得られた式（３４）の化合物を、式（３５）の大環状化合物に変換することができる。この環化反応は、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応についての総覧に関しては、例えば：を参照する。ａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′，  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００４）。好ましくは、溶媒としてのＣ１−Ｃ３アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒の混合物、好ましくはトルエンおよびＮＭＰの混合物中、触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムを本明細書に記載のように使用する。その反応は好ましくは、アルゴン雰囲気下に２から２４時間にわたり１００から１３０℃でマイクロ波オーブンまたは油浴で行う。
【０６４７】
最後に、スルホキシイミン窒素に結合したｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−基を酸性条件下で開裂させて、式（３５ａ）の未保護スルホキシイミンを得ることができる（例えば、Ｊ．  Ａ．  Ｂｕｌｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ８０，  ６３９１を参照する。）。好ましくは、酸、好ましくは溶媒としてのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を本明細書に記載のように使用する。
【化６９】
2018532735.tif 000070
【０６４８】
図式４ｃ［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡおよびＬは、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］は、式（３５ａ）のＮ−置換されていないスルホキシイミン化合物からの式（３５ｂ）のＮ−置換されたスルホキシイミン化合物の製造を説明するものである。
【０６４９】
式（３５ａ）のＮ−未保護スルホキシイミン（Ｒ５＝Ｈ）を反応させて、式（３５ｂ）のＮ−官能化誘導体を得ることができる。式（３５ａ）および（３５ｂ）はいずれも、一般式（Ｉ）のさらなる下位集合を構成する。スルホキシイミン基の窒素の官能化によるＮ−官能化スルホキシイミンの製造については多くの方法が知られており、詳細に関しては、式（１５ａ）のＮ−未保護スルホキシイミン（Ｒ５＝Ｈ）の式（１５ｂ）のＮ−官能化誘導体への変換／図式１ｃの文脈で列記された参考文献を参照する。
【化７０】
2018532735.tif 000071
【０６５０】
式（３２）の化合物［Ｒ１およびＲ２は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、図式５に従って、例えば式（３６）のスルホキシド誘導体［Ｒ１およびＲ２は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］（それを反応させて式（３７）のＢｏｃ保護スルホキシイミン化合物を得る。）から出発して製造することができる（例えば、Ｊ．  Ａ．  Ｂｕｌｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ８０，  ６３９１を参照する。）。
【０６５１】
第２段階で、式（３７）の化合物を、式ＨＯ−Ｌ−ＮＨＲＡのアミン［ＬおよびＲＡは、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させて、式（３２）の化合物を得る。式（３６）のスルホキシド誘導体およびそれらの製造方法は当業者には公知である（例えば、ＷＯ２０１３０３７８９４を参照する。）。
【化７１】
2018532735.tif 000072
【０６５２】
式（４５）、（４５ａ）および（４５ｂ）のピリミジン誘導体（これらはいずれも、本発明による一般式（Ｉ）のさらなる下位集合を構成する。］の合成は、好ましくは図式６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄおよび６ｅに示した一般的合成手順に従って行うことができる。
【化７２】
2018532735.tif 000073
【０６５３】
第１段階で、式（２９）のピリミジンを式（３８）のボロン酸誘導体［Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させて、式（３９）の化合物を得ることができる。ボロン酸誘導体（３８）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）またはボロン酸のエステル、例えばそれのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、またはボロン酸中間体が２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成するピナコールから誘導されるエステルであることができる。
【０６５４】
前記カップリング反応を、パラジウム触媒によって、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などのＰｄ（０）触媒によって、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンなどのＰｄ（ＩＩ）触媒によって、または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライドによって触媒することができる。
【０６５５】
その反応は好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはイソプロパノールなどの溶媒と水との混合物中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下に行うことができる（総覧：Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献）。
【０６５６】
その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用い、沸点より高い温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６５７】
第２段階で、式（３９）の化合物を、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（ＮｓＣｌ）と反応させて、式（４０）の化合物を得ることができる。この反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、有機塩基、好ましくはピリジン、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に行うことができる。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６５８】
第３段階で、式（４０）の化合物［Ｎｓは、２−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］を、三級ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、およびジアルキルジアゾジカルボキシレートの存在下に式（４１）のアルコール［Ｒ１、Ｒ２およびＬは、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、図式６ｅに従って製造することができる。］と反応させて（ミツノブ反応として知られる。例えばＫ．Ｃ．Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  １０９，  ２５５１を参照する。）、式（４２）の化合物を得ることができる。好ましくは、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの溶媒中、カップリング試薬としてジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いる。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【化７３】
2018532735.tif 000074
【０６５９】
図式６ｂで説明したように、式（４２）の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｎｓは、２−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］をチオフェノールと反応させて、式（４３）の化合物を得ることができる。この反応は、有機または無機塩基、例えば炭酸セシウムの存在下に、好ましくはカルボキサミド系溶媒、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ中で行うことができる。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６６０】
次に、得られた式（４３）の化合物を還元して、式（４４）のアニリン誘導体を得ることができる。その還元は、公知の方法と同様にして行うことができる（例えば、（ａ）  Ｓａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００５，  １５，  ３５１９；  （ｂ）  Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９，  ４１１−４１５を参照する。）。好ましくは、水素ガス雰囲気下に、メタノールおよびＴＨＦの溶媒混合物中、白金およびバナジウム／活性炭を本明細書に記載のように使用する（不均一接触水素化についての概論に関しては、Ｓ．  Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，  ′Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ′，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００１を参照する。）。
【化７４】
2018532735.tif 000075
【０６６１】
得られた式（４４）の化合物を、式（４５）の大環状化合物に変換することができる（図式６ｃ）。この環化反応は、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応によって行うことができる（上記参照、例えば図式１ｂ）。
【０６６２】
好ましくは、溶媒としてのＣ１−Ｃ３アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒の混合物、好ましくはトルエンおよびＮＭＰの混合物中、触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムを本明細書に記載のように使用する。その反応は好ましくは、アルゴン雰囲気下に２から２４時間にわたり１００から１３０℃でマイクロ波オーブンまたは油浴で行う。
【０６６３】
最後に、スルホキシイミン窒素に結合したｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−基を酸性条件下に開裂させて、式（４５ａ）の未保護スルホキシイミンを得ることができる（例えば、Ｊ．Ａ．  Ｂｕｌｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ８０，  ６３９１を参照する。）。好ましくは、溶媒としてのジクロロメタン中、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を本明細書に記載のように使用する。
【０６６４】
図式６ｄ［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］は、式（４５ａ）のＮ−置換されていないスルホキシイミン化合物からの式（４５ｂ）のＮ−置換されたスルホキシイミン化合物の製造を説明するものである。
【化７５】
2018532735.tif 000076
【０６６５】
式（４５ａ）のＮ−保護されていないスルホキシイミン（Ｒ５＝Ｈ）を反応させて、式（４５ｂ）のＮ−官能化誘導体を得ることができる。式（４５ａ）および（４５ｂ）のいずれも、一般式（Ｉ）のさらなる下位集合を構成するものである。スルホキシイミン基の窒素の官能化によるＮ−官能化スルホキシイミンの製造については多くの方法が知られている。詳細に関しては、式（１５ａ）のＮ−未保護スルホキシイミン（Ｒ５＝Ｈ）の式（１５ｂ）のＮ−官能化誘導体への変換／図式１ｃの文脈で列挙した参考文献を参照する。
【０６６６】
式（４１）の化合物を、図式６ｅで説明した方法に従って得ることができる。第１段階で、式（４６）のチオエーテル誘導体［Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩基、例えばアルカリ炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムの存在下に、式（４７）のカルボン酸エステル［ＲＥはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、ＬＧ３はクロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−またはパラ−トルエンスルホニルオキシ−などの脱離基を表し、Ｌ′は式（４１）における相当する基Ｌと比較して炭素原子１個少ないことを特徴とするＣ１−Ｃ５−アルキレン基を表し、そしてＬは一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させて、式（４８）の化合物を得ることができる。式（４６）の化合物は当業者には公知であり、文献に記載されている（例えば、ＷＯ２０１５／１５５１９７を参照する。）。
【化７６】
2018532735.tif 000077
【０６６７】
第２段階で、式（４８）のチオエーテルの酸化を用いて、相当する式（４９）のスルホキシドを得ることができる。その酸化は、上記で説明した公知の方法と同様にして行うことができる（例えば、図式３ｄ、式（２５）の化合物の式（２６）の化合物への変換の文脈で記載のもの）。好ましくは、過ヨウ素酸および塩化鉄（ＩＩＩ）を本明細書に記載のように使用する。
【０６６８】
第３段階で、式（４９）のスルホキシドのロジウム触媒イミノ化を用いて、式（５０）の相当するスルホキシイミンを製造することができる（例えば、ａ）  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４，  ６，  １３０５；  ｂ）  Ｂｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ８０，  ６３９１を参照する。）。この種類の反応は、ここで示したようなｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）とは異なるＲ５基でも行うことが可能である（Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ８基を表していても良く、Ｒ８は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、より具体的には、Ｒ５はトリフルオロアセチル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３）、またはベンジルオキシカルボニル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ）などの基を表すことができる。）。
【０６６９】
第４段階で、式（５０）のエステルを、溶媒としてのエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの還元剤を用いて還元して、式（４１）の化合物を得ることができ、それを、例えば図式６ａに示した方法に従ってさらに反応させることができる。
【化７７】
2018532735.tif 000078
【０６７０】
あるいは、式（４５）の大環状化合物を、図式６ｆおよび６ｇで説明した方法に従って得ることができる。
【０６７１】
第１段階で、式（５１）のフェノール誘導体［Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、式（６）の化合物［Ｌは、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＬＧ１はクロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−、またはパラ−トルエンスルホニルオキシ−、好ましくはブロモなどの脱離基である。］と反応させて、式（５２）の化合物を得ることができる。この反応は、優先的にＤＭＦまたはＮＭＰなどのカルボキサミド溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下に行う。その反応は好ましくは、室温（＝２０℃）から個々の溶媒の沸点の範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６７２】
式（５１）のフェノール類は、当業者には公知であり、文献公知である。
【０６７３】
式（６）の化合物は当業者には公知であり、広く市販されている。
【０６７４】
次の段階で、式（５２）のチオエーテルの酸化を用いて、相当する式（５３）のスルホキシドを得ることができる。その酸化は、上記のような公知の方法と同様にして行うことができる（例えば、図式３ｄ、式（２５）の化合物の式（２６）の化合物への変換の文脈で記載の方法で）。好ましくは、過ヨウ素酸および塩化鉄（ＩＩＩ）を本明細書に記載のように使用する。
【０６７５】
式（５３）のスルホキシドのロジウム触媒イミノ化を用いて、相当する式（５４）のスルホキシイミンを製造することができる（例えば、ａ）  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４，  ６，  １３０５；  ｂ）  Ｂｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ８０，  ６３９１を参照する。）。この種類の反応は、ここで示したようなｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）とは異なるＲ５基でも行うことが可能である（Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ８基を表していても良く、Ｒ８は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、より具体的には、Ｒ５はトリフルオロアセチル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３）、またはベンジルオキシカルボニル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ）などの基を表すことができる。）。
【０６７６】
次に、式（５４）の化合物を還元して、式（５５）のアニリン誘導体を得ることができる。この変換は、例えば図式６ｂ、式（４３）の化合物の式（４４）の化合物への変換の文脈で記載のような公知の方法に従って行うことができる。好ましくは、メタノールおよびＴＨＦの溶媒混合物中、水素ガス雰囲気下に、白金およびバナジウム／活性炭を本明細書に記載のように使用する。
【化７８】
2018532735.tif 000079
【０６７７】
次の段階で、式（５５）のアニリンを式（５６）の２−クロロピリミジン［Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させて、式（５７）の化合物を得ることができる。前記式（５６）の２−クロロピリミジンは当業者には公知であり、市販されている場合が多いか、例えば図式１ａの文脈で記載のような公知の方法に従って製造することができる。
【０６７８】
この反応は、分子間パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応によって行うことができる。（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応についての総覧に関しては、例えば：ａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′，  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００４を参照する。）。好ましくは、溶媒としてのＣ１−Ｃ３−アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒または１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒の混合物、好ましくはトルエンおよびＮＭＰの混合物中、触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムを本明細書に記載のように使用する。その反応は好ましくは、アルゴン雰囲気下に２から２４時間にわたり１００から１３０℃でマイクロ波オーブンまたは油浴で行うことができる。
【０６７９】
前記式（５７）の化合物をさらに、式（５８）の遊離アミノ化合物に変換することができる。この脱保護反応は好ましくは、溶媒としての式Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨの脂肪族アルコール、好ましくはＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度でヒドラジンの水溶液を用いて行うことができる。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用いて沸点より高い温度で行うことができる。適宜に、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランまたは１，４−ジオキサンなどの環状エーテルを共溶媒として加えて、原料の完全な溶解を助けることができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６８０】
最後に、式（４５）の大環状化合物を、分子内求核置換によって得ることができる。その反応は、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたは２，６−ルチジンなどの有機塩基の存在下に式（５８）のアミン化合物を処理することによって行うことができる。その反応は好ましくは、１２０℃から個々の溶媒の沸点の範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６８１】
図式７ａ、ｂおよびｃは、式（６６）、（６６ａ）および（６６ｂ）の化合物の合成を説明するものであり、これらはいずれも、本発明による一般式（Ｉ）のさらなる下位集合を構成するものである。
【０６８２】
第１段階で、式（５９）の化合物［ＬおよびＲＡは、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、当業者には公知であり、通常は市販されている。］を、トリフェニルホスフィンなどの三級ホスフィンおよびジアルキルジアゾジカルボキシレートの存在下にフタルイミドと反応させて（ミツノブ反応として知られ、例えば、Ｋ．Ｃ．Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  １０９，  ２５５１を参照する。）、式（６０）の化合物を得ることができる。好ましくは、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの溶媒中、カップリング試薬としてのジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いる。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６８３】
第２段階で、式（６０）の化合物におけるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を開裂させて、式（６１）の化合物を得ることができる。この反応は、ジクロロメタン中、ブレンステッド酸、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸の存在下に行うことができる。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【化７９】
2018532735.tif 000080
【０６８４】
第３段階で、構造（３７）の化合物［Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、その合成は図式５で上記で説明されている。］を、式（６１）のアミンと反応させて、式（６２）の化合物を得ることができる。この変換は、好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、ＤＭＳＯ中で行うことができる。その反応は好ましくは、１２０℃から個々の溶媒の沸点の範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６８５】
第４段階で、式（６２）の化合物を還元して、式（６３）のアニリン誘導体を得ることができる。この変換は、例えば図式６ｂ、式（４３）の化合物の式（４４）の化合物への変換の文脈で記載の公知の方法に従って行うことができる。好ましくは、メタノールおよびＴＨＦの溶媒混合物中、水素ガス雰囲気下に白金およびバナジウム／活性炭を本明細書に記載のように使用する。
【化８０】
2018532735.tif 000081
【０６８６】
次の段階で、式（６３）のアニリンを式（５６）の２−クロロピリミジンと反応させて（図式６ｇも参照）、式（６４）の化合物を得ることができる。このカップリング反応は、分子間パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応についての総覧に関しては、例えばａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′，  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００４を参照する。）。好ましくは、溶媒としてのＣ１−Ｃ３−アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒または１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒の混合物中、触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムを本明細書に記載のように使用する。その反応は好ましくは、アルゴン雰囲気下に２から２４時間にわたり１００から１３０℃でマイクロ波オーブンまたは油浴で行うことができる。
【０６８７】
得られた式（６４）の化合物をさらに、式（６５）の化合物に変換することができる。この脱保護反応は好ましくは、溶媒としての式Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨの脂肪族アルコール、好ましくはＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度でヒドラジンの水溶液を用いて行うことができる。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用い、沸点より高い温度で行うことができる。適宜に、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランまたは１，４ジオキサンなどの環状エーテルを共溶媒として加えて、原料の完全な溶解を助けることができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６８８】
次に、式（６６）の大環状化合物を、分子内求核置換によって得ることができる。その反応は、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたは２，６−ルチジンなどの有機塩基の存在下に式（６５）のアミン化合物を処理することで行う。その反応は好ましくは、１２０℃から個々の溶媒の沸点の範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６８９】
最後に、式（６６）の化合物におけるスルホキシイミン窒素に結合したｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を酸性条件下に開裂させて、式（６６ａ）の未保護スルホキシイミンを得ることができる（例えば、Ｊ．Ａ．  Ｂｕｌｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ８０，  ６３９１を参照する。）。好ましくは、溶媒としてのジクロロメタン中、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を本明細書に記載のように使用する。適宜に、前記の式（６６ａ）未保護スルホキシイミンを、式（６６ｂ）のＮ−置換されたスルホキシイミン化合物に変換することができる。式（６６ａ）および（６６ｂ）のいずれも、一般式（Ｉ）のさらなる下位集合を構成する。スルホキシイミン基の窒素の官能化によるＮ−官能化スルホキシイミンの製造については多くの方法が知られている。詳細については、式（１５ａ）のＮ−未保護スルホキシイミン（Ｒ５＝Ｈ）の式（１５ｂ）のＮ−官能化誘導体への変換／図式１ｃの文脈で列記した参考文献を参照する。
【化８１】
2018532735.tif 000082
【０６９０】
図式８ａ、ｂおよびｃは、式（７２）、（７２ａ）および（７２ｂ）のチオエーテル化合物の合成を説明するものであり、それらはいずれも、本発明による一般式（Ｉ）のさらなる下位集合を構成する。
【０６９１】
図式８ａで説明したように、式（６７）のチオール誘導体［Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、トリフェニルホスフィンなどの三級ホスフィンおよびジアルキルジアゾジカルボキシレートの存在下に式（４１）のアルコール（図式６ｅも参照）［Ｒ１、Ｒ２およびＬは、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させて（ミツノブ反応として知られ、例えばＫ．Ｃ．Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  １０９，  ２５５１を参照する。）、式（６８）の化合物を得ることができる。式（６７）のチオール誘導体は当業者に公知であり、一定の場合で市販されている。好ましくは、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの溶媒中、カップリング試薬としてのジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いる。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【化８２】
2018532735.tif 000083
【０６９２】
第２段階で、式（６８）の化合物を、パラジウム触媒、優先的にはジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および有機または無機塩基、優先的には酢酸カリウムの存在下に４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロランと反応させて、式（６９）の化合物［二つの基Ｒが一体となって、基−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成している。）を得ることができる。その反応は好ましくは、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒中、室温（＝２０℃）から溶媒の沸点の範囲の温度で行うことができる。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用いて、沸点より高い温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０６９３】
第３段階で、前記式（６９）のボロン酸誘導体を２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリミジン（ＣＡＳ＃８８４４９４−４９−９）と反応させて、式（７０）の化合物を得ることができる。
【０６９４】
当該反応は、Ｐｄ触媒によって、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などのＰｄ（０）触媒によって、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンなどのＰｄ（ＩＩ）触媒によって、または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］によって触媒することができる。
【０６９５】
その反応は好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦもしくはイソプロパノールなどの溶媒と水との混合物中、炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下に行うことができる。
【０６９６】
その反応は、室温（＝２０℃）から溶媒の沸点までの温度範囲で行うことができる。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用い、沸点より高い温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する（総覧：Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献）。
【０６９７】
図式８ｂで説明したように、式（７０）の化合物を、公知の方法と同様にして還元して式（７１）のアニリン誘導体とすることができる。この変換は、例えば図式６ｂ、式（４３）の化合物の式（４４）の化合物への変換の文脈で記載の公知の方法に従って行うことができる。好ましくは、水素ガスの雰囲気下、メタノールおよびＴＨＦの溶媒混合物中、白金およびバナジウム／活性炭を本明細書に記載のように使用する。
【化８３】
2018532735.tif 000084
【０６９８】
得られた式（７１）の化合物を、式（７２）の大環状化合物に変換することができる。この環化反応は、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応についての総覧に関しては、例えば：ａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′，  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００４を参照する。）。好ましくは、溶媒としてのＣ１−Ｃ３アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒の混合物、好ましくはトルエンおよびＮＭＰの混合物中、触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムを本明細書に記載のように使用する。その反応は好ましくは、アルゴン雰囲気下に２から２４時間にわたり１００から１３０℃でマイクロ波オーブンまたは油浴で行うことができる。
【０６９９】
最後に、式（７２）の化合物に存在するスルホキシイミン窒素に結合したｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を酸性条件下で開裂させて、式（７２ａ）の未保護スルホキシイミンを得ることができる（例えば、Ｊ．  Ａ．  Ｂｕｌｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ８０，  ６３９１を参照する。）。好ましくは、溶媒としてのジクロロメタン中、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を本明細書に記載のように使用する。適宜に、前記式（６６ａ）の未保護スルホキシイミンを式（７２ｂ）のＮ−置換されたスルホキシイミン化合物に変換することができる。
【化８４】
2018532735.tif 000085
【０７００】
式（７２ａ）および（７２ｂ）はいずれも、一般式（Ｉ）のさらなる下位集合を構成する。スルホキシイミン基の窒素の官能化によるＮ−官能化スルホキシイミンの製造については多くの方法が知られている。詳細については、式（１５ａ）のＮ−未保護スルホキシイミン（Ｒ５＝Ｈ）の式（１５ｂ）のＮ−官能化誘導体への変換／図式１ｃの文脈で列記した参考文献を参照する。
【０７０１】
図式９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄおよび９ｅは、図式４ｂの文脈で記載の、式（３４ａ）の化合物（式（３４）の下位集合を構成）（式（３４）の−ＮＲＡ−が式（３４ａ）では−ＮＨ−であるという点で）への別の合成経路を説明するものである。
【０７０２】
第１段階で、式（７３）のベンジルアルコール［Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、ジクロロメタンなどの溶媒中ハロゲン化剤、好ましくは塩化チオニルと反応させ、次にアセトンなどの溶媒中、式Ｒ１−ＳＨのチオールまたはそれの塩［Ｒ１は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、相当する式（７４）のチオエーテルに変換することができる。式（７３）のベンジルアルコールならびに式Ｒ１−ＳＨのチオールおよびそれの塩は、当業者には公知であり、多くの場合で市販されている。
【０７０３】
第２段階で、前記式（７４）のチオエーテルを２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（ＮｓＣｌ）と反応させて、式（７５）の化合物を得ることができる。この反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、有機塩基、好ましくはピリジン、および適宜に触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に行うことができる。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【化８５】
2018532735.tif 000086
【０７０４】
第３段階で、得られた式（７５）の化合物［Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］を、三級ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、およびジアルキルジアゾジカルボキシレートの存在下に式（７６）の化合物［Ｒ３、Ｒ４およびＬは一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させて（ミツノブ反応として知られ、例えばＫ．Ｃ．Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  １０９，  ２５５１を参照する。）、式（７７）の化合物を得ることができる。好ましくは、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの溶媒中、カップリング試薬としてのジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いる。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。式（７６）の化合物は、図式９ｆに従って製造することができる。
【化８６】
2018532735.tif 000087
【０７０５】
第４段階で、式（７７）のチオエーテルの酸化を用いて、相当する式（７８）のスルホキシドを得ることができる。その酸化は、上記で説明した公知の方法と同様にして（例えば、図式３ｄ、式（２５）の化合物の式（２６）の化合物への変換の文脈で説明）行うことができる。好ましくは、過ヨウ素酸および塩化鉄（ＩＩＩ）を本明細書に記載のように使用する。
【０７０６】
式（７８）のスルホキシドのロジウム触媒イミノ化を用いて、相当する式（７９）のスルホキシイミンを製造することができる（例えば、  ａ）  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４，  ６，  １３０５；  ｂ）  Ｂｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ８０，  ６３９１を参照する。）。この種類の反応は、本明細書で示されたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）とは異なるＲ５基で行うこともでき、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ８基を表していても良く、Ｒ８は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり；より具体的には、Ｒ５はトリフルオロアセチル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３）、またはベンジルオキシカルボニル−（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ）などの基を表すことができる。
【化８７】
2018532735.tif 000088
【０７０７】
第５段階で、そして図式６ｄで説明したように、式（７９）の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］を、チオフェノールと反応させて、式（８０）の化合物を得ることができる。この反応は、有機または無機塩基、例えば炭酸セシウムの存在下に、好ましくはカルボキサミド系溶媒、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ中で行うことができる。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０７０８】
次に、式（８０）の化合物を還元して、式（３４ａ）のアニリン誘導体［式（３４）の下位集合を構成する。］を得ることができる。この変換は、例えば図式６ｂ、式（４３）の化合物の式（４４）の化合物への変換の文脈で説明した公知の方法に従って行うことができる。好ましくは、溶媒としてのメタノール中、水素ガス雰囲気下に白金およびバナジウム／活性炭を本明細書に記載のように使用する。
【化８８】
2018532735.tif 000089
【０７０９】
図式９ｅ［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］は、図式４ｂおよび４ｃの文脈で記載の相当する変換と同様の、それぞれ式（３５）、（３５ａ）および（３５ｂ）の下位集合を代表する式（３５ｃ）、（３５ｄ）および（３５ｅ）の大環状スルホキシイミンの製造を説明するものである。
【化８９】
2018532735.tif 000090
【０７１０】
図式９ｆによると、式（３１）の化合物［Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、図式４ａの文脈で記載された化合物である。］を、三級ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、およびジアルキルジアゾジカルボキシレートの存在下に式（８１）の化合物［Ｌは、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＰＧ１は、ヒドロキシ基の保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−を表す。］と反応させて（ミツノブ反応として知られ、例えばＫ．Ｃ．Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  １０９，  ２５５１を参照する。）、式（８２）の化合物を得ることができる。好ましくは、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの溶媒中、カップリング試薬としてジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いる。その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完了する。
【０７１１】
次に、当業者に公知の方法、例えばＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表す場合は塩酸水溶液またはフッ化テトラブチルアンモニウムとの反応を用いて、保護基ＰＧ１を除去することができる。ヒドロキシ基の保護基、およびそれの導入方法ならびにそれの除去方法は、当業者には公知であり、例えばＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＵＳＡ，  ２００６を参照する。
【化９０】
2018532735.tif 000091
【０７１２】
化学の説明および下記の実施例で使用される略称：
ｂｒ（広い、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ｄ（二重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジ−イソ−プロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｈ（時間）；１Ｈ  ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル測定）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｍ（多重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジン−２−オン）；ＮＣＳ（Ｎ−クロロコハク酸イミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体）；ｑ（四重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｑｕｉｎ（五重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｒａｃ（ラセミ体）；ＲＴ（室温）；ｓ（一重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｓａｔ．  ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ｔ（三重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）；ＵＶ（紫外線）；ｗｔ−％（重量パーセント）。
【０７１３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム
１Ｈ−ＮＭＲシグナルは、スペクトラムから明らかなそれらの多重性／組み合わせ多重性で記述される。可能な高次効果は考慮しない。シグナルの化学シフト（δ）はｐｐｍ（百万分率）として記述される。
【０７１４】
化学命名法：
化学名は、ＡＣＤ／ＬａｂｓからのＡＣＤ／命名ソフトウェアを用いてつけた。場合により、ＡＣＤ／命名で付けた名称に代えて、市販の試薬の一般に許容される名称を用いた。
【０７１５】
塩の化学量論：
本明細書において、特には実施例セクションにおいて、本発明の中間体および実施例の合成において、化合物が相当する塩基もしくは酸との塩型として言及される場合、個々の製造および／または精製プロセスによって得られる当該塩型の正確な化学量論組成は、ほとんどの場合で未知である。
【０７１６】
別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名もしくは構造式への接尾辞は、化学量論的記述ではなく、単に塩型と理解すべきものである。
【０７１７】
これは、記載の製造および／または精製方法によって、（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物などの溶媒和物として合成中間体もしくは実施例化合物またはそれの塩が得られた場合にも同様に当てはまる。
【０７１８】
分取ＨＰＬＣ法
Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ：酸性条件
【表１】
2018532735.tif 000092
【０７１９】
Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ：塩基性条件
【表２】
2018532735.tif 000093
【０７２０】
一般的ＬＣ−ＭＳ分析方法
方法ａ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０７２１】
方法ｂ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０７２２】
実施例１：
１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン
【化９１】
2018532735.tif 000094
【０７２３】
中間体１．１の製造：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン
【化９２】
2018532735.tif 000095
【０７２４】
１，２−ジメトキシエタン（１０．０ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（５．８ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１０００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、ＡＰＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，  ＬＬＣ）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（６６０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れたバッチを、アルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン雰囲気下に１００℃で４時間攪拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（９４７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）。
【０７２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０７２６】
中間体１．２の製造：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
【化９３】
2018532735.tif 000096
【０７２７】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１Ｍ、２０．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）中溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン（２．５０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、中間体１．１参照）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）のＴＨＦ（１６．３ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を６０℃で６時間攪拌した。混合物を冷却して−４０℃とし、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌下にゆっくり昇温させて室温とし、固体塩化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル６０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（２．０４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）。
【０７２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝７．９５（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、６．７２（２Ｈ）、６．４６（１Ｈ）、４．３３（２Ｈ）、３．６１（３Ｈ）。
【０７２９】
中間体１．３の製造：
２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール
【化９４】
2018532735.tif 000097
【０７３０】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（２．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で三臭化ホウ素のＤＣＭ（１Ｍ、４７．１ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）中溶液を滴下した。混合物を、攪拌しながら終夜ゆっくり昇温させて室温とした。混合物を、攪拌下に０℃で注意深く重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、室温で１時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗標題化合物（１．９２ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０７３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１０．２１（１Ｈ）、７．８４（１Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、６．７１（２Ｈ）、６．３９（１Ｈ）、５．８０（２Ｈ）。
【０７３２】
中間体１．４の製造：
２−｛３−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化９５】
2018532735.tif 000098
【０７３３】
封管中、２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（７００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．０１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４ｍＬ）中懸濁液を加熱して８０℃とし、１６時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）を加えることで反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物（１．３ｇ、純度９０％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．９４−２．００（２Ｈ）、３．６３−３．７０（２Ｈ）、４．０４−４．１１（２Ｈ）、５．８１（２Ｈ）、６．３９（１Ｈ）、６．８３−６．９２（１Ｈ）、６．９６−７．０４（１Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、７．７７−７．９２（５Ｈ）。
【０７３５】
中間体１．５の製造：
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール
【化９６】
2018532735.tif 000099
【０７３６】
２，６−ジクロロイソニコチン酸（１０．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃でスルファンジイルジメタン−ボラン（１：１）（１６．０ｇ、２１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加えた。混合物を室温で終夜反応させた。次に、氷浴で冷却しながら、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）を注意深く、攪拌混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：１から３：１）によって精製して、所望の標題化合物を得た（８．３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）。
【０７３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝７．２５（２Ｈ）、４．７２（２Ｈ）、２．２４（１Ｈ）。
【０７３８】
中間体１．６の製造：
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【化９７】
2018532735.tif 000100
【０７３９】
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１．０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、メタンスルホニルクロライド（０．９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。塩化水素水溶液（１Ｎ）を加えることで、混合物のｐＨ値を３に調節してから、それを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗標題化合物（１．４ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０７４０】
中間体の製造１．７：
２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン
【化９８】
2018532735.tif 000101
【０７４１】
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１．４０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムチオメトキシドおよび水酸化ナトリウムの混合物（重量１／１、０．７０ｇ、５ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＤＥＭＯ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄが供給）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１から３：１）によって精製して、所望の生成物を得た（０．５４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）。
【０７４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝７．１８（２Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、１．９８（３Ｈ）。
【０７４３】
中間体１．８の製造：
２−（３−｛２−［２−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−５−フルオロフェノキシ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化９９】
2018532735.tif 000102
【０７４４】
２−｛３−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４３５ｍｇ、純度９０％、９５６μｍｏｌ；中間体１．４参照）、２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（１９９ｍｇ、９５６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（９１．２ｍｇ、１９１μｍｏｌ）のトルエン（８．７ｍＬ）およびＮＭＰ（０．８７ｍＬ）中懸濁液を脱気して、それにクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１５８ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１３０℃として終夜経過させた。追加の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（４６ｍｇ、９５μｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（７９ｍｇ、９５μｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃でさらに２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し（Ｗｈａｔｍａｎフィルター）、濃縮した。残留物をジエチルエーテルに再度溶かし、その溶液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｗｈａｔｍａｎフィルター）、濃縮した。有機層を脱水し（Ｗｈａｔｍａｎフィルター）、濃縮した。粗生成物を、上記と同様に実施した第２の反応バッチと合わせた。二つの反応バッチを合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得て（７５０ｍｇ、純度８０％）、それは触媒不純物を含み、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７４５】
中間体１．９の製造：
４−［２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−Ｎ−｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化１００】
2018532735.tif 000103
【０７４６】
２−（３−｛２−［２−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−５−フルオロフェノキシ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ、純度８０％、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジンの水溶液（３５重量％、２９０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却して５℃とし、沈殿を濾去し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を得た（１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。
【０７４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．６５−１．８０（２Ｈ）、２．０１（３Ｈ）、２．５８（２Ｈ）、３．２４−３．５３（２Ｈ）、３．６８（２Ｈ）、４．０６−４．１５（２Ｈ）、６．８９−６．９８（２Ｈ）、７．０５−７．１６（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．７２−７．９０（２Ｈ）、８．０３−８．１３（１Ｈ）、８．２７（１Ｈ）、１０．１６（１Ｈ）。
【０７４８】
実施例１−最終生成物の製造：
４−［２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−Ｎ−｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４１ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（１２．７ｍｇ、２７μｍｏｌ）のトルエン（９．９ｍＬ）およびＮＭＰ（１．２ｍＬ）中懸濁液を脱気して、それにクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２２ｍｇ、２７μｍｏｌ）を加え、混合物を封管中で終夜加熱して１３０℃とした。追加の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（１２．７ｍｇ、２７μｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２２ｍｇ、２７μｍｏｌ）を加え、混合物を終夜加熱して１３０℃とした。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｗｈａｔｍａｎフィルター）、濃縮した。粗生成物を、４−［２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−Ｎ−｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン５０ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）を用い、１１０℃で反応させた以外は、上記と同様に行った第２の反応バッチと合わせた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）および分取ＨＰＬＣ（ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ：酸性条件）による順次精製によって、標題化合物を得た（５．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）。
【０７４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．８１−１．９１（２Ｈ）、２．００（３Ｈ）、３．４３（４Ｈ）、４．０４−４．１３（２Ｈ）、５．８３−５．８８（１Ｈ）、６．０５−６．１０（１Ｈ）、６．７３−６．８１（１Ｈ）、６．８３−６．９２（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．９１（１Ｈ）、９．２４（１Ｈ）。
【０７５０】
実施例２：
（ｒａｃ）−ベンジル［｛［１６，２０−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１０１】
2018532735.tif 000104
【０７５１】
中間体２．１の製造：
（ｒａｃ）−２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルフィニル）メチル］ピリジン
【化１０２】
2018532735.tif 000105
【０７５２】
塩化鉄（ＩＩＩ）（０．１１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ；中間体１．７を参照）のアセトニトリル（５７ｍＬ）中混合物に加え、バッチを室温で１０分間攪拌した。バッチを冷却して０℃とし、過ヨウ素酸（５．８６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を攪拌下に１回で加えた。０℃で９０分後、チオ硫酸ナトリウム・５水和物（３３．４ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ）の氷水（３０６ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに混合物を加えた。バッチを固体塩化ナトリウムで飽和させ、ＴＨＦで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、所望の標題化合物を得た（４．８３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）。
【０７５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝４．０１（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）。
【０７５４】
中間体２．２の製造：
（ｒａｃ）−ベンジル｛［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１０３】
2018532735.tif 000106
【０７５５】
（ｒａｃ）−２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルフィニル）メチル］ピリジン（１０００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ベンジルカーバメート（１３４９ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（７１９ｍｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）２量体（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４ｍＬ）中懸濁液に、室温でヨードベンゼン・ジアセテート（２．１６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。バッチを室温で１８時間攪拌した。反応混合物の体積を約１０ｍＬまで減らし、混合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０％から７５％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（９６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）。
【０７５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝３．３２（ｓ、３Ｈ）、５．０２（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）。
【０７５７】
中間体２．３の製造：
２−｛４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化１０４】
2018532735.tif 000107
【０７５８】
封管中、２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ；中間体１．３を参照）、２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７６２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４ｍＬ）中懸濁液を加熱して８０℃とし、１６時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）を加えることで反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をで洗浄し飽和塩化ナトリウム水溶液、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（１０９５ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。
【０７５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ＝１．５９−１．６７（４Ｈ）、３．５１−３．６７（２Ｈ）、４．０３（２Ｈ）、５．８１（２Ｈ）、６．３４（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．７８−７．８９（ｍ、５Ｈ）。
【０７６０】
中間体２．４の製造：
４−［２−（４−アミノブトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化１０５】
2018532735.tif 000108
【０７６１】
２−｛４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１９０ｍｇ、純度８５％、４．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９３ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジン水溶液（３５重量％、２．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０分間加熱還流した。混合物を冷却して５℃とし、沈殿を濾去し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：４から０：１、次に酢酸エチル／メタノール４：１）による精製によって、標題化合物を得た（１０７０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）。
【０７６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３０−１．４５（４Ｈ）、１．５８−１．６７（２Ｈ）、３．９６−４．０５（２Ｈ）、５．８５（２Ｈ）、６．３６（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．０４（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．８６（１Ｈ）。
【０７６３】
中間体２．５の製造：
（ｒａｃ）−ベンジル［｛［２−（｛４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝アミノ）−６−クロロピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１０６】
2018532735.tif 000109
【０７６４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を４−［２−（４−アミノブトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびベンジル｛［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（５０９ｍｇ；中間体２．２を参照）のＮＭＰ（２６．８ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を１３０℃で９０分間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｗｈａｔｍａｎフィルター）、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル）によって精製して、所望の標題化合物を得た（９２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。
【０７６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．５１−１．６２（２Ｈ）、１．６３−１．７５（２Ｈ）、３．１７（２Ｈ）、３．２５（３Ｈ）、４．０２（２Ｈ）、４．７５（２Ｈ）、５．０３（２Ｈ）、５．８３（２Ｈ）、６．３６（１Ｈ）、６．４２−６．４９（１Ｈ）、６．４９−６．５７（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．０３（１Ｈ）、７．１６−７．２３（１Ｈ）、７．１９−７．３８（６Ｈ）、７．７５−７．９５（１Ｈ）。
【０７６６】
実施例２−最終生成物の製造：
（ｒａｃ）−ベンジル［｛［２−（｛４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝アミノ）−６−クロロピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（２７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４５５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（４４ｍＬ）およびＮＭＰ（６ｍＬ）中懸濁液を脱気して、それにクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（７１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管中で加熱して１３０℃として６時間経過させた。混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｗｈａｔｍａｎフィルター）、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：４から０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。
【０７６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．６９−１．９０（４Ｈ）、３．１３−３．３０（５Ｈ）、４．０８−４．２２（２Ｈ）、４．５０−４．７６（２Ｈ）、４．９０−５．１７（２Ｈ）、５．８９−６．０１（１Ｈ）、６．０１−６．２０（１Ｈ）、６．７８−６．９５（２Ｈ）、７．０１−７．１４（１Ｈ）、７．２７−７．４８（６Ｈ）、８．１７−８．４３（２Ｈ）、９．３０−９．６０（１Ｈ）。
【０７６８】
実施例３：
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン
【化１０７】
2018532735.tif 000110
【０７６９】
（ｒａｃ）−ベンジル［｛［２−（｛４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝アミノ）−６−クロロピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（中間体２．５、９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（１３．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１４．８ｍＬ）およびＮＭＰ（１．９ｍＬ）中懸濁液を脱気して、それにクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管中で加熱して１３０℃として終夜経過させた。混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｗｈａｔｍａｎフィルター）、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、次に酢酸エチル／ＭｅＯＨ）と次に分取ＨＰＬＣによって順次精製して、所望の標題化合物を得た（１．２ｍｇ、２．６μｍｏｌ）。
【０７７０】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ：Ｐｕｍｐ  ２５４５、Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７、ＣＦＯ、ＤＡＤ２９９６、ＥＬＳＤ２４２４、ＳＱＤ；カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）；溶離液Ｂ：アセトニトリル；
勾配：０．００−０．５０分４０％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分４０−６０％Ｂ（７０ｍＬ／分）；
検出：ＤＡＤ走査、２１０−４００ｎｍ。
【０７７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．７２−１．８８（４Ｈ）、２．８７（３Ｈ）、３．１５−３．２６（２Ｈ）、３．５９（１Ｈ）、４．０３−４．２０（４Ｈ）、５．９１（１Ｈ）、６．０７（１Ｈ）、６．７６（１Ｈ）、６．８２−６．９０（１Ｈ）、７．０９（１Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、８．２６（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、９．３３（１Ｈ）。
【０７７２】
実施例４：
２，１８−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−６Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロオクタデシン
【化１０８】
2018532735.tif 000111
【０７７３】
中間体４．１の製造
２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化１０９】
2018532735.tif 000112
【０７７４】
２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ；中間体１．３を参照）のＤＣＭ（２２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３８０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．２１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。そのような取得物は、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド副生成物を不純物として含んでおり、それ以上精製せずに用いた。
【０７７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝６．１０（２Ｈ）、６．４６（１Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、７．６７−７．７８（２Ｈ）、８．０１（１Ｈ）。
【０７７６】
中間体４．２の製造
４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］ブタ−３−イン−１−オール
【化１１０】
2018532735.tif 000113
【０７７７】
粗２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル−トリフルオロメタンスルホネート（１．２４ｇ）、ブタ−３−イン−１−オール（２９４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９８０μＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３３ｍｇ、７００μｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物に、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２４６ｍｇ、３５０μｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１１０℃として終夜経過させた。混合物を冷却して室温とし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶かし、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、脱水し（Ｗｈａｔｍａｎフィルター）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（４７３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）。
【０７７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝２．４２（２Ｈ）、３．４２（２Ｈ）、４．８０−４．８７（１Ｈ）、５．９２（２Ｈ）、６．４４（１Ｈ）、７．２８−７．３３（１Ｈ）、７．３５−７．４４（２Ｈ）、７．９２（１Ｈ）。
【０７７９】
中間体４．３の製造
４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］ブタン−１−オール
【化１１１】
2018532735.tif 000114
【０７８０】
オートクレーブ中、４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］ブタ−３−イン−１−オール（４７３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、パラジウム／活性炭（９１．７ｍｇ、１０重量％Ｐｄ、８６．２μｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気（２０バールＨ２）と３時間反応させた。水素雰囲気をアルゴンに置き換えたが、反応管理で変換が不完全であることが示された。追加のパラジウム／活性炭（１２０ｍｇ、１０重量％Ｐｄ、１１３μｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２．５時間水素化した（２０バールＨ２）。水素雰囲気をアルゴンに置き換え、混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た（４３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）。
【０７８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．２４−１．３４（３Ｈ）、１．４５（２Ｈ）、３．２４−３．３１（２Ｈ）、４．３３（１Ｈ）、５．９４（２Ｈ）、６．２９（１Ｈ）、７．０９−７．１６（１Ｈ）、７．１８−７．２８（２Ｈ）、７．９２（１Ｈ）。２個のプロトンに、残留ＤＭＳＯが重なっている。
【０７８２】
中間体４．４の製造
４−｛２−［４−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ブチル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化１１２】
2018532735.tif 000115
【０７８３】
４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］ブタン−１−オール（３８２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ナトリウム（８２．３ｍｇ、鉱油中６０重量％品、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間攪拌した。次に、２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（４２８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、中間体１．７を参照）を加え、混合物を加熱して９０℃として２時間経過させ、次に冷却して室温とした。混合物を注意深く濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターで濾過することで脱水し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望の標題化合物を得た（３０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）。
【０７８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．５２−１．６２（４Ｈ）、１．９３−１．９３（１Ｈ）、１．９５（３Ｈ）、３．６５（２Ｈ）、４．０８−４．１６（２Ｈ）、５．９３（２Ｈ）、６．３１（１Ｈ）、６．６８（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．０９−７．１５（１Ｈ）、７．２０−７．２８（２Ｈ）、７．８９（１Ｈ）。２個のプロトンに、残留ＤＭＳＯが重なっている。
【０７８５】
実施例４−最終生成物の製造：
４−｛２−［４−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ブチル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン（２５４ｍｇ、５６５μｍｏｌ）のトルエン（５７ｍＬ）およびＮＭＰ（６．９ｍＬ）中溶液に、リン酸カリウム（５９９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（２６．９ｍｇ、５６．５μｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（４６．７ｍｇ、５６．５μｍｏｌ）を順次加えた。懸濁液を脱気し、加熱して１３０℃として終夜経過させた。混合物を放冷して室温とし、濾過した。濾液を酢酸エチル（１７０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１７０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｗｈａｔｍａｎフィルター）、濃縮した。残留物を、４−｛２−［４−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ブチル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン５０ｍｇ（１１１μｍｏｌ）を用いた以外は上記で記載の方法と同様に行った反応バッチと合わせた。残留物をジエチルエーテルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配し、層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした。得られた懸濁液を濾過し、濾液について分取ＨＰＬＣを行って、標題化合物を得た（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）。
【０７８６】
ＨＰＬＣ精製：
装置：ポンプ：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＨＤ−５０００；手動注入バルブ：Ｐｈｅｏｄｙｎｅ  ３７２５ｉ０３８；検出器：Ｋｎａｕｅｒ  ＡＺＵＲＡ  ＵＶＤ２．１５；コレクター：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＬＡＢＯＣＯＬ  Ｖａｒｉｏ−４０００；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ−１８  １０μｍ、１２５×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）；溶離液Ｂ：アセトニトリル；
勾配：０．００−０．５０分６５％Ｂ（６０ｍＬ／分）、０．５０−１０．００分６５−１００％Ｂ（６０ｍＬ／分）、１０．００−１０．１０分６５−１００％Ｂ（６０ｍＬ／分）、１０．１０−１２．００分１００％Ｂ（６０ｍＬ／分）；
検出：ＵＶ２６９ｎｍ。
【０７８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．８１（４Ｈ）、１．９８（３Ｈ）、２．６１−２．８６（２Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、３．９１−４．８９（２Ｈ）、６．１６（１Ｈ）、６．４１（１Ｈ）、７．１２（１Ｈ）、７．２９−７．４３（２Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、８．３２（１Ｈ）、９．７０（１Ｈ）。
【０７８８】
実施例５：
（ｒａｃ）−２，１８−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−６Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロオクタデシン
【化１１３】
2018532735.tif 000116
【０７８９】
２，１８−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−６Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロオクタデシン（６０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ、実施例４を参照）のＭｅＣＮ（４．４ｍＬ）中溶液に０℃で、塩化鉄（ＩＩＩ）（２．３５ｍｇ、１４．５μｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次に、過ヨウ素酸（９９．２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。追加の塩化鉄（ＩＩＩ）（２．３５ｍｇ、１４．５μｍｏｌ）および過ヨウ素酸（９９．２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。氷の上に注ぐことで反応を停止し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３５ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｗｈａｔｍａｎフィルター）、濃縮した。残留物を、２，１８−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−６Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロオクタデシン（４８μｍｏｌ）２０ｍｇを用いた以外は上記と同様に行った第２の反応バッチの粗取得物と合わせた。粗取得物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。
【０７９０】
ＨＰＬＣ精製：
装置：ポンプ：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＨＤ−５０００；手動注入バルブ：Ｐｈｅｏｄｙｎｅ  ３７２５ｉ０３８；検出器：Ｋｎａｕｅｒ  ＡＺＵＲＡ  ＵＶＤ  ２．１５；コレクター：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＬＡＢＯＣＯＬ  Ｖａｒｉｏ−４０００；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ−１８  １０μｍ、１２５×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）；溶離液Ｂ：アセトニトリル；
勾配：０．００−１．００分３０％Ｂ（６０ｍＬ／分）、１．００−１０．００分３５−７０％Ｂ（６０ｍＬ／分）、１０．００−１０．１０分７０−１００％Ｂ（６０ｍＬ／分）、１０．１０−１２．５３分１００％Ｂ（６０ｍＬ／分）；
検出：ＵＶ２６９ｎｍ。
【０７９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．８２（４Ｈ）、２．５５（３Ｈ）、２．６５−２．８１（２Ｈ）、３．８４（１Ｈ）、４．０３（１Ｈ）、４．０９−５．０５（２Ｈ）、６．１７（１Ｈ）、６．３９（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３１−７．４５（２Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、９．８０（１Ｈ）。
【０７９２】
実施例６：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１１４】
2018532735.tif 000117
【０７９３】
中間体６．１の製造：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン
【化１１５】
2018532735.tif 000118
【０７９４】
１，２−ジメトキシエタン（３．６ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２００ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２２４ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を入れたバッチを、アルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン雰囲気下に９０℃で１６時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって精製して、所望の標題化合物を得た（１０６ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）。
【０７９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２９５Ｋ）δｐｐｍ＝８．４７（１Ｈ）、７．５１（１Ｈ）、６．８２（１Ｈ）、６．７３（１Ｈ）、３．８５（３Ｈ）。
【０７９６】
中間体６．２の製造：
２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノール
【化１１６】
2018532735.tif 000119
【０７９７】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン（２．００ｇ；７．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８９ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で三臭化ホウ素のＤＣＭ中溶液（１Ｍ；４３．３ｍＬ；４３．３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）を滴下した。混合物を、終夜撹拌しながらゆっくり昇温させて室温とした。混合物を、撹拌下に０℃で注意深く重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、室温で１時間撹拌した。固体塩化ナトリウムを加え、混合物をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過した。有機層を濃縮して粗標題化合物（１．８５ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０７９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δｐｐｍ＝１０．８０（１Ｈ）、８．９０（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、６．８３（１Ｈ）、６．７８（１Ｈ）。
【０７９９】
中間体６．３の製造：
１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン
【化１１７】
2018532735.tif 000120
【０８００】
ＷＯ２０１３／０３７８９４（中間体９．１、９４頁）に記載の方法に従って、中間体６．３を製造した。
【０８０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０８０２】
中間体６．４の製造：
（ｒａｃ）−１−フルオロ−３−［（メチルスルフィニル）メチル］−５−ニトロベンゼン
【化１１８】
2018532735.tif 000121
【０８０３】
ＷＯ２０１３／０３７８９４（中間体９．２、９４頁）に記載の方法に従って、中間体６．４を製造した。
【０８０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０８０５】
中間体６．５の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−フルオロ−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１１９】
2018532735.tif 000122
【０８０６】
（ｒａｃ）−１−フルオロ−３−［（メチルスルフィニル）メチル］−５−ニトロベンゼン（８３４ｍｇ；３．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（６７５ｍｇ；５．７６ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（６１９ｍｇ；１５．３６ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（８５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８ｍＬ）中懸濁液に、ヨードベンゼンジアセテート（１８５５ｍｇ；５．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バッチを室温で１６時間および４０℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、バッチを濾過し、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル４５％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（９９８ｍｇ；３．００ｍｍｏｌ）。
【０８０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．２９−１．４２（９Ｈ）、３．１７−３．２５（３Ｈ）、５．０４−５．１３（２Ｈ）、７．７５（１Ｈ）、８．１８−８．２３（２Ｈ）。
【０８０８】
中間体６．６の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−［（４−ヒドロキシブチル）（メチル）アミノ］−５−ニトロベンジル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１２０】
2018532735.tif 000123
【０８０９】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−フルオロ−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（２００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール（１８６ｍｇ；１．８１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。混合物を１１０℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回および塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル０：１）と次に分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た（９５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）。
【０８１０】
ＨＰＬＣ精製：
装置：ポンプ：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＨＤ−５０００；手動注入バルブ：Ｐｈｅｏｄｙｎｅ  ３７２５ｉ０３８；検出器：Ｋｎａｕｅｒ  ＡＺＵＲＡ  ＵＶＤ  ２．１５；コレクター：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＬＡＢＯＣＯＬ  Ｖａｒｉｏ−４０００；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ−１８  １０μｍ、１２５×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）；溶離液Ｂ：アセトニトリル；
勾配：０．００−０．５０分１５％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、０．５０−６．００分１５−５５％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、６．００−６．１０分５５−１００％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、６．１０−８．００分１００％Ｂ（１５０ｍＬ／分）。
【０８１１】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０８１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３７−１．５９（１３Ｈ）、２．９８（３Ｈ）、３．１１−３．１８（３Ｈ）、３．３６−３．４８（４Ｈ）、４．４４（１Ｈ）、４．８７−４．９８（２Ｈ）、７．１７（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、７．４７（１Ｈ）。
【０８１３】
中間体６．７の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［４−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−フェノキシ］ブチル−メチル−アミノ］−５−ニトロ−フェニル］メチル−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１２１】
2018532735.tif 000124
【０８１４】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１６ｍｇ；７９μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液を、（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−［（４−ヒドロキシブチル）（メチル）アミノ］−５−ニトロベンジル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（３０ｍｇ；７２μｍｏｌ）、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（１９ｍｇ；７９μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１ｍｇ；７９μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中混合物に０℃で滴下し、バッチを室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（２６ｍｇ；４０μｍｏｌ）。
【０８１５】
ＨＰＬＣ精製：
装置：ポンプ：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＨＤ−５０００；手動注入バルブ：Ｐｈｅｏｄｙｎｅ  ３７２５ｉ０３８；検出器：Ｋｎａｕｅｒ  ＡＺＵＲＡ  ＵＶＤ  ２．１５；コレクター：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＬＡＢＯＣＯＬ  Ｖａｒｉｏ−４０００；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ−１８  １０μｍ、１２５×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）；溶離液Ｂ：アセトニトリル；
勾配：０．００−０．５０分６５％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、０．５０−６．００分６５−１００％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、６．００−８．００分１００％Ｂ（１５０ｍＬ／分）；
検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０８１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３７（９Ｈ）、１．５１−１．７１（４Ｈ）、２．９５（３Ｈ）、３．１２（３Ｈ）、３．３６−３．４５（２Ｈ）、４．１１（２Ｈ）、４．８５−４．９６（２Ｈ）、６．９７（１Ｈ）、７．１２−７．１８（２Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、７．４９（１Ｈ）、７．５０−７．５５（１Ｈ）、８．８０（１Ｈ）。
【０８１７】
中間体６．８の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−アミノ−５−［｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］ベンジル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１２２】
2018532735.tif 000125
【０８１８】
白金１％およびバナジウム２％／活性炭（５０−７０％湿粉末、１０ｍｇ）を、（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［４−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−フェノキシ］ブチル−メチル−アミノ］−５−ニトロ−フェニル］メチル−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］カーバメート（２５ｍｇ；３９μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を水素雰囲気下に室温で１０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗標題化合物（１７ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０８１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３１−１．４０（９Ｈ）、１．４１−１．６７（４Ｈ）、２．６５−２．８３（３Ｈ）、３．０４（３Ｈ）、３．１４−３．２８（２Ｈ）、４．０８（２Ｈ）、４．４６−４．６２（２Ｈ）、４．９５（２Ｈ）、５．９１−５．９９（３Ｈ）、６．９７（１Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．５３（１Ｈ）、８．８４（１Ｈ）。
【０８２０】
実施例６−最終生成物の製造：
粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−アミノ−５−［｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］ベンジル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（１７．０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（４．６ｍｇ；５．６μｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆ＣＯ．  ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（２．７ｍｇ；５．６μｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（２９．６ｍｇ；１３９μｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）およびＮＭＰ（０．２ｍＬ）中混合物を、密閉容器中アルゴン雰囲気下に１１０℃で４時間攪拌した。冷却後、バッチを塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１１．０ｍｇ；２０μｍｏｌ）。
【０８２１】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分２５％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分５０−７０％Ｂ（７０ｍＬ／分）、
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３８（９Ｈ）、１．６７（２Ｈ）、１．８２（２Ｈ）、２．８９（３Ｈ）、３．１０（３Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．２７（２Ｈ）、４．６１−４．６９（２Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、６．４２（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３３−７．３９（１Ｈ）、７．７１（１Ｈ）、８．６２（１Ｈ）、９．５６（１Ｈ）。
【０８２２】
実施例７；
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１６，１２−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１２３】
2018532735.tif 000126
【０８２３】
中間体７．１の製造：
４−［２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化１２４】
2018532735.tif 000127
【０８２４】
２−｛３−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（中間体１．４を参照；２．０１ｇ、純度９０％）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水溶液（２．４ｍＬ、純度３５％）を加え、混合物を３時間加熱還流した。混合物を冷却して５℃とし、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（１．１４ｇ、純度９５％）。
【０８２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．６２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、５．７８−５．８９（ｍ、２Ｈ）、６．３３−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０８２７】
中間体７．２の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１２５】
2018532735.tif 000128
【０８２８】
（ｒａｃ）−２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルフィニル）メチル］ピリジン（中間体２．１を参照；６．００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（４．７０ｇ）、酸化マグネシウム（４．３２ｇ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２９６ｍｇ）のジクロロメタン（２７０ｍＬ）中懸濁液に、ヨードベンゼンジアセテート（１２．９ｇ）を少量ずつ加え、混合物を室温で１５時間、次に４０℃で３時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（７．３３ｇ、純度９７％）。
【０８２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３８−１．４２（ｍ、９Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ、３Ｈ）、４．９６−５．０４（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０８３１】
中間体７．３の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［２−（｛３−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロピル｝アミノ）−６−クロロピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１２６】
2018532735.tif 000129
【０８３２】
４−［２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−アミン（５８０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（５８７ｍｇ）および２，６−ルチジン（６００μＬ）のＤＭＳＯ（１９ｍＬ）中溶液を加熱して１３０℃として３時間経過させ、次に１５０℃として１．５時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各６０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（２３３ｍｇ、純度９０％）。
【０８３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２２℃）δ／ｐｐｍ＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．８１−１．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．７８（ｍ、２Ｈ）、５．７８−５．９０（ｍ、２Ｈ）、６．３６−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０８３５】
実施例７−最終生成物の製造：
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［２−（｛３−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロピル｝アミノ）−６−クロロピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（２２０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（３１．３ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル（１８．０ｍｇ）およびリン酸カリウム（４０１ｍｇ）のトルエン（３６ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジン（４．６ｍＬ）中脱気懸濁液を１３０℃で５．５時間、次に１１０℃で１２時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）による精製によって、標題化合物を得た（１４５ｍｇ、純度８４％）。分取ＨＰＬＣによって純粋なサンプルを得た。
【０８３６】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０８３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．８２−１．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０３−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．６５（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、１Ｈ）、６．１０−６．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８３−８．９２（ｍ、１Ｈ）、９．３５−９．４３（ｍ、１Ｈ）。
【０８３９】
実施例８：
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１６，１２−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン
【化１２７】
2018532735.tif 000130
【０８４０】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１６，１２−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（９０．０ｍｇ）のジクロロメタン（９００μＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（４１０μＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えることで、反応混合物のｐＨ値をｐＨ＞７に調節した。混合物を、（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１６，１２−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート２０ｍｇを用いた以外は上記の方法で行った第２の反応バッチと合わせた。混合物をジクロロメタンで３回抽出し（各２５ｍＬ）、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ、純度９９％）。
【０８４１】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０８４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ１．８３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．２０（ｍ、４Ｈ）、５．８６−５．９５（ｍ、１Ｈ）、６．０６−６．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．８８−８．９１（ｍ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）。
【０８４４】
実施例９：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１７，２１−ジフルオロ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１３Ｈ−１２，８−（アゼノ）−１４，１８−（メテノ）−１，７，１３，１５−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１０−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１２８】
2018532735.tif 000131
【０８４５】
中間体９．１の製造：
２−｛５−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ペンチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化１２９】
2018532735.tif 000132
【０８４６】
２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（中間体１．３を参照；２．００ｇ）および２−（５−ブロモペンチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．２０ｇ）のアセトニトリル（５７ｍＬ）中懸濁液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ）を加え、混合物を加熱して８０℃として２２時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得て（４．５８ｇ、純度８２％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０８４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．２７−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、２Ｈ）、５．７４−５．９２（ｍ、２Ｈ）、６．２８−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．９０（ｍ、４Ｈ）。
【０８４９】
中間体９．２の製造：
４−｛２−［（５−アミノペンチル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化１３０】
2018532735.tif 000133
【０８５０】
２−｛５−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ペンチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．５８ｇ、純度８２％）のエタノール（２２０ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジン水溶液（４．７ｍＬ、純度３５％）を加え、混合物を３．５時間加熱還流した。混合物を冷却して５℃とし、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンで処理し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をエタノールで処理し、冷却して０℃とし、濾過した。合わせたフィルターケーキをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（１．５３ｇ、純度９５％）。
【０８５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．２７−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０２（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．９３（ｍ、２Ｈ）、６．３４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．８７（ｍ、１Ｈ）（１個のメチレン基が不明瞭となっている）。
【０８５３】
中間体９．３の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［２−（｛５−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ペンチル｝アミノ）−６−クロロピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１３１】
2018532735.tif 000134
【０８５４】
４−｛２−［（５−アミノペンチル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン（１．６０ｇ、純度７０％）、（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］ｓ（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（中間体７．２を参照；１．０３ｇ）および２，６−ルチジン（１．１ｍＬ）のＤＭＳＯ（３７ｍＬ）中溶液を加熱して１３０℃として２．５時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各７０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（６２３ｍｇ、純度９５％）。
【０８５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３１−１．４１（ｍ、１１Ｈ）、１．４４−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ、５Ｈ）、３．９７−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．７９（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．８６（ｍ、２Ｈ）、６．３２−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．４７−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０８５７】
実施例９−最終生成物の製造
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［２−（｛５−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ペンチル｝アミノ）−６−クロロピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（３１０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（８４．０ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（８４．０ｍｇ）およびリン酸カリウム（５３９ｍｇ）のトルエン（３１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジン（３．１ｍＬ）中脱気懸濁液を１３０℃で１８時間加熱した。追加量のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（８４．０ｍｇ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（８４．０ｍｇ）を加え、混合物を１３０℃でさらに７時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）、次に分取ＨＰＬＣによって順次精製して、標題化合物を得た（７８ｍｇ、純度９９％）。
【０８５８】
ＨＰＬＣ精製：
装置：ポンプ：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−５０００、ヘッドＨＤＫ２８０、低圧勾配モジュールＮＤ−Ｂ１０００；手動注入バルブ：Ｐｈｅｏｄｙｎｅ  ３７２５ｉ０３８；検出器：Ｋｎａｕｅｒ  ＡＺＵＲＡ  ＵＶＤ  ２．１５；コレクター：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＬＡＢＯＣＯＬ  Ｖａｒｉｏ−４０００；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ−１８  １０μｍ、１２５×３０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分４０％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、０．５０−６．００分４０−８０％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、６．００−６．１０分８０−１００％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、６．１０−８．００分１００％Ｂ（１５０ｍＬ／分）；検出：ＵＶ２７９ｎｍ。
【０８５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３５−１．４１（ｍ、１１Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ、３Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．６２（ｍ、２Ｈ）、５．８９−５．９５（ｍ、１Ｈ）、６．１０−６．１６（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．２８（ｍ、２Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０８６１】
実施例１０：
（ｒａｃ）−１７，２１−ジフルオロ−１０−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１３Ｈ−１２，８−（アゼノ）−１４，１８−（メテノ）−１，７，１３，１５−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン
【化１３２】
2018532735.tif 000135
【０８６２】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１７，２１−ジフルオロ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１３Ｈ−１２，８−（アゼノ）−１４，１８−（メテノ）−１，７，１３，１５−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１０−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（７５．０ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を加え、混合物を４時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応混合物のｐＨ値をｐＨ＞７に調節し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した（各２０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、純度９９％）。
【０８６３】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０８６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９１（ｍ、３Ｈ）、３．０６−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２０（ｍ、３Ｈ）、５．７９−５．９７（ｍ、１Ｈ）、６．１０−６．１７（ｍ、１Ｈ）、６．５５−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．２６（ｍ、２Ｈ）、９．２５−９．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０８６６】
実施例１１：
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−７，１１−（アゼノ）−１７，１３−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン
【化１３３】
2018532735.tif 000136
【０８６７】
中間体１１．１の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−クロロ−６−［（４−ヒドロキシブチル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１３４】
2018532735.tif 000137
【０８６８】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（中間体７．２を参照；１．００ｇ）および４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール（３６５ｍｇ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中溶液に、２，６−ルチジン（１．０ｍＬ）を加え、混合物を１３０℃で４．５時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各７０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得て（５３９ｍｇ、純度９９％）。
【０８６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ−Ｈ］−。
【０８７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３５−１．４５（ｍ、１１Ｈ）、１．５０−１．５９（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．８７（ｍ、２Ｈ）、６．５４−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．６５（ｍ、１Ｈ）。
【０８７１】
中間体１１．２の製造
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［｛４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］−６−クロロピリジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１３５】
2018532735.tif 000138
【０８７２】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−クロロ−６−［（４−ヒドロキシブチル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（３５０ｍｇ）、２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（中間体１．３を参照；１６０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２８３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２１０μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。追加量の２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（８０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１４１ｍｇ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１０５μＬ）を加え、混合物をさらに４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルヘキサン／酢酸エチル）によるさらなる精製によって、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、純度９５％）。
【０８７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．６６（ｍ、４Ｈ）、２．８９−２．９６（ｍ、３Ｈ）、３．１１−３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．８４（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．８８（ｍ、２Ｈ）、６．３２−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０８７５】
実施例１１−最終生成物の製造
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［｛４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］−６−クロロピリジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（１２０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（３２．５ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（１８．８ｍｇ）およびリン酸カリウム（２０９ｍｇ）のトルエン（１９ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジン（２．４ｍＬ）中脱気懸濁液を１３０℃で１８時間加熱した。追加量のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１６．３ｍｇ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（９．４ｍｇ）を加え、混合物を１３０℃でさらに４時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各３０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−７，１１−（アゼノ）−１７，１３−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９（１２Ｈ）−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（７１ｍｇ、純度９２％）を得て、それは若干の不純物を含んでおり、それ以上精製せずに用いた。
【０８７６】
粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−７，１１−（アゼノ）−１７，１３−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９（１２Ｈ）−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（７０．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２４０μＬ）を加え、混合物を４．５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応混合物のｐＨ値をｐＨ＞７に調節し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した（各１５ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、標題化合物を得た（８ｍｇ、純度９９％）。
【０８７７】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０８７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．６８−１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２６（ｍ、４Ｈ）、５．９６−６．０８（ｍ、１Ｈ）、６．１７−６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．３４（ｍ、２Ｈ）、９．３１−９．４６（ｍ、１Ｈ）。
【０８８０】
実施例１２：
８，１６，２０−トリフルオロ−６−メチル−９−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン
【化１３６】
2018532735.tif 000139
【０８８１】
中間体１２．１の製造：
（２，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール
【化１３７】
2018532735.tif 000140
【０８８２】
２，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−４−カルボン酸（４．９０ｇ、ＦＣＨグループから購入）のＴＨＦ（８６ｍＬ）中溶液に０℃で、ボラン・ＴＨＦ錯体溶液（９３ｍＬ、１．０Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えることで反応をゆっくり停止した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出した（各１５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（２，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メタノールを得た（４．４１ｇ、純度９９％）。
【０８８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝４．６０−４．６９（ｍ、２Ｈ）、５．７５−５．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０８８５】
中間体１２．２の製造：
２，６−ジクロロ−４−（クロロメチル）−３−フルオロピリジン
【化１３８】
2018532735.tif 000141
【０８８６】
（２，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（４．３０ｇ）およびピリジン（２．０ｍＬ）のトルエン（１７ｍＬ）中溶液に０℃で、塩化チオニル（２．１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃でさらに３０分間および室温で２４時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した（各１５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得て（４．６７ｇ、純度８０％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０８８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝４．８１−４．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０８８８】
中間体１２．３の製造：
２，６−ジクロロ−３−フルオロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン
【化１３９】
2018532735.tif 000142
【０８８９】
粗２，６−ジクロロ−４−（クロロメチル）−３−フルオロピリジン（４．６７ｇ）のエタノール（４１ｍＬ）中溶液に０℃で、ナトリウムチオメトキシド（１．１０ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を昇温させて室温とし、３時間攪拌した。半飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した（各１５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、２，６−ジクロロ−４−（クロロメチル）−３−フルオロピリジン１００ｍｇを用いた以外は上記の方法で行った第２の反応バッチと合わせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、標題化合物を得た（２．２２ｇ、純度９５％）。
【０８９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝２．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ、１Ｈ）。
【０８９２】
中間体１２．４の製造：
４−［｛６−クロロ−３−フルオロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝（メチル）アミノ］ブタン−１−オール
【化１４０】
2018532735.tif 000143
【０８９３】
２，６−ジクロロ−３−フルオロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（２．００ｇ）、４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール（１．１０ｇ）および２，６−ルチジン（３．１ｍＬ）のＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中溶液を１３０℃で３．５時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各１５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によるさらなる精製によって、標題化合物を得た（９３５ｍｇ、純度９５％）。
【０８９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．４４（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０８９６】
中間体１２．５の製造：
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝−６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン
【化１４１】
2018532735.tif 000144
【０８９７】
４−［｛６−クロロ−３−フルオロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝（メチル）アミノ］ブタン−１−オール（９３０ｍｇ）、２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（中間体１．３を参照；８４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（９１６ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中懸濁液に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６９０μＬ）を加え、混合物を室温で７．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得て（２．０５ｇ、純度８０％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０８９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．５４−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．９７−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９７（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０４（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．８６（ｍ、２Ｈ）、６．３２−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０９００】
実施例１２−最終生成物の製造：
粗Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝−６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン（１．９０ｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５０６ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（２９２ｍｇ）およびリン酸カリウム（１．９５ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジン（１５ｍＬ）中脱気懸濁液を１３０℃で１８時間加熱した。追加量のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５０６ｍｇ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（２９２ｍｇλ）を加え、混合物を１３０℃でさらに７時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）および分取ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、標題化合物を得た（２２１ｍｇ、純度９５％）。
【０９０１】
ＨＰＬＣ精製：
装置：ポンプ：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−５０００、ヘッドＨＤＫ２８０、低圧勾配モジュールＮＤ−Ｂ１０００；手動注入バルブ：Ｐｈｅｏｄｙｎｅ  ３７２５ｉ０３８；検出器：Ｋｎａｕｅｒ  ＡＺＵＲＡ  ＵＶＤ  ２．１５；コレクター：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＬＡＢＯＣＯＬ  Ｖａｒｉｏ−４０００；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ−１８  １０μｍ、１２５×３０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．２体積％アンモニア（３２％）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分６５％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、０．５０−６．００分６５−１００％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、６．００−８．００分１００％Ｂ（１５０ｍＬ／分）；検出：ＵＶ２７７ｎｍ。
【０９０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法ｂ）：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．７５−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ、３Ｈ）、３．０１−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．１５（ｍ、２Ｈ）、６．１９−６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．２９（ｍ、１Ｈ）、９．３５−９．４５（ｍ、１Ｈ）。
【０９０４】
実施例１３：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１６，１２−（アゼノ）−６，１０−（メテノ）−５，１，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン−８（１１Ｈ）−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１４２】
2018532735.tif 000145
【０９０５】
中間体１３．１の製造＿
２−（３−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化１４３】
2018532735.tif 000146
【０９０６】
３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノール（２．２１ｇ、ＷＯ２０１５／１５５１９７Ａ１、２０１５、中間体１．２に従って製造）のＤＭＦ（２２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．３０ｇ）および２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．２７ｇ）を順次加え、混合物を室温で２２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えることで反応を停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層を順次水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得て（４．２５ｇ、純度９５％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．９３（ｓ、３Ｈ）、２．０６−２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、４Ｈ）、４．１１−４．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０９０８】
中間体１３．２の製造：
ｒａｃ−２−［３−（３−｛［（Ｓ）−メチルスルフィニル］メチル｝−５−ニトロフェノキシ）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化１４４】
2018532735.tif 000147
【０９０９】
２−（３−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．２３ｇ、純度９５％）のアセトニトリル（３２０ｍＬ）中溶液に０℃で、三塩化鉄（１６９ｍｇ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次に、過ヨウ素酸（７．１１ｇ）を加え、混合物を０℃でさらに２時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えることで反応を停止した。混合物を１０分間攪拌し、酢酸エチルで２回抽出した（各２５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮して粗標題化合物を得て（４．５５ｇ、純度９０％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝２．０６−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０９１２】
中間体１３．３の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］−５−ニトロベンジル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１４５】
2018532735.tif 000148
【０９１３】
粗ｒａｃ−２−［３−（３−｛［（Ｓ）−メチルスルフィニル］メチル｝−５−ニトロフェノキシ）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．５５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（１．９８ｇ）、酸化マグネシウム（１．８２ｇ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１２５ｍｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中懸濁液に、ヨードベンゼンジアセテート（５．４６ｇ）を少量ずつ加え、混合物を加熱して４０℃として４時間経過させた。混合物を−２０℃で７２時間維持し、次に４０℃でさらに３時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得て（５．８３ｇ、純度８０％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．９３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．９３−５．０４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．９１（ｍ、５Ｈ）。
【０９１６】
中間体１３．４の製造
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−アミノ−５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］ベンジル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１４６】
2018532735.tif 000149
【０９１７】
粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］−５−ニトロベンジル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（２．９０ｇ）のメタノール（１２０ｍＬ）中溶液に白金１％およびバナジウム２％／活性炭（３４４ｍｇ）を加えた。混合物を水素ガス（１気圧）でパージし、０．５時間攪拌した。追加の白金１％およびバナジウム２％／活性炭（２００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下に２時間攪拌した。追加の白金１％およびバナジウム２％／活性炭（１５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下に１．５時間攪拌した。混合物を窒素下に１５時間攪拌した。追加の白金１％およびバナジウム２％／活性炭（２００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下に１時間攪拌した。混合物をＴＨＦ（７５ｍＬ）で希釈し、追加の白金１％およびバナジウム２％／活性炭（２００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下に１時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得て（７４０ｍｇ、純度９５％）。
【０９１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．２３（ｍ、２Ｈ）、６．０３−６．１２（ｍ、２Ｈ）、６．１３−６．１９（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０９１９】
中間体１３．５の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１４７】
2018532735.tif 000150
【０９２０】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−アミノ−５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］ベンジル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（２５０ｍｇ）、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（２５１ｍｇ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（４２．４ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（２４．４ｍｇ）およびリン酸カリウム（５４４ｍｇ）のトルエン（５１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジン（６．２ｍＬ）中懸濁液を１３０℃で１８時間攪拌した。追加量の２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（１２５ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２１．２ｍｇ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（１２．２ｍｇ）を加え、混合物を１３０℃で４時間攪拌した。追加量の２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（６３ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１０．６ｍｇ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（６．１ｍｇ）を加え、混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各１５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した（各１２０ｍＬ）。合わせた有機層を精製し、濃縮した。粗生成物を、（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−アミノ−５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］ベンジル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート２００ｍｇを用いた以外は上記と同様に行った第２の反応バッチと合わせた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得て（３３７ｍｇ、純度８０％）、それは不純物を含んでいたが、それ以上精製せずに用いた。
【０９２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２２】
中間体１３．６の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（３−アミノプロポキシ）−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１４８】
2018532735.tif 000151
【０９２３】
粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（３３７ｍｇ、純度８０％）のエタノール（１４ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）中懸濁液にヒドラジン水溶液（２１０μＬ、純度３５％）を加え、混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却して５℃とし、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（１６５ｍｇ、純度９５％）。
【０９２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．７５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．６９−４．８３（ｍ、２Ｈ）、６．５４−６．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．６５−８．７４（ｍ、１Ｈ）、９．９５−１０．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０９２６】
実施例１３−最終生成物の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（３−アミノプロポキシ）−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（１６５ｍｇ）のＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４９μＬ）を加え、混合物を加熱して１５０℃として５時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層を順次飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得て（２５５ｍｇ、純度８８％）、それをそれ以上精製せずに用いた。分取ＨＰＬＣによって純粋なサンプルを得た。
【０９２７】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０９２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ、５Ｈ）、４．２６（ｂｒｔ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、６．３８−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．５９−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５２−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０９３０】
実施例１４：
ｒａｃ−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１６，１２−（アゼノ）−６，１０−（メテノ）−５，１，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン
【化１４９】
2018532735.tif 000152
【０９３１】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１６，１２−（アゼノ）−６，１０−（メテノ）−５，１，１１，１３−ベンゾオキサトリアザシクロオクタデシン−８（１１Ｈ）−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（２１５ｍｇ、純度８８％）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（８７０μＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えることで反応混合物のｐＨ値をｐＨ＞７に調節し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した（各６０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１４．６ｍｇ、純度９４％、９％）。
【０９３２】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０９３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．８６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．３０（ｍ、４Ｈ）、６．３９−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．５９−８．６９（ｍ、１Ｈ）、９．８１−９．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０９３５】
実施例１５：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１５０】
2018532735.tif 000153
【０９３６】
中間体１５．１の製造：
エチル４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタノエート
【化１５１】
2018532735.tif 000154
【０９３７】
３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノール（６．００ｇ）および炭酸カリウム（４．９９ｇ）のＤＭＦ（５８ｍＬ）中懸濁液に０℃で、エチル４−ブロモブタノエート（４．７ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、２４時間攪拌した。反応液を水（３００ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した（各２００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得て（１１．６９ｇ、純度９０％）、それはＤＭＦおよび過剰のエチル４−ブロモブタノエートを不純物として含んでいたが、それ以上精製せずに用いた。
【０９３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．１５−１．２１（ｍ、３Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ、５Ｈ）、３．７４−３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．０２−４．１４（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ、１Ｈ）（１個のメチレン基が残留ＤＭＳＯと重なっている）。
【０９４０】
の製造中間体１５．２：
（ｒａｃ）−エチル４−（３−｛［Ｓ−メチルスルフィニル］メチル｝−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート
【化１５２】
2018532735.tif 000155
【０９４１】
粗エチル４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタノエート（１１．７ｇ）のアセトニトリル（４１０ｍＬ）中溶液に０℃で、三塩化鉄（６０５ｍｇ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。次に、過ヨウ素酸（２５．５ｇ）を加え、反応液を０℃で１．５時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した（各３００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得て（１０．５ｇ、純度９９％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．１５−１．２１（ｍ、３Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．１５（ｍ、５Ｈ）、４．２４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８２（ｍ、１Ｈ）（メチル基および１個のメチレン基が残留ＤＭＳＯと重なっている）。
【０９４４】
中間体１５．３の製造：
（ｒａｃ）−エチル４−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］メチル｝−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート
【化１５３】
2018532735.tif 000156
【０９４５】
（ｒａｃ）−エチル４−（３−｛［Ｓ−メチルスルフィニル］メチル｝−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート（１０．５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（５．６０ｇ）、酸化マグネシウム（５．１４ｇ）、および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（３５２ｍｇ）のジクロロメタン（５３０ｍＬ）中懸濁液に、ヨードベンゼンジアセテート（１５．４ｇ）を加え、混合物を４５℃で４．５時間攪拌した。追加量のｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（１．８７ｇ）、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１１７ｍｇ）およびヨードベンゼンジアセテート（５．１ｇ）を加え、混合物を４５℃でさらに１２時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（１２．８ｇ、純度９７％）。
【０９４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．１５−１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ、３Ｈ）、４．０４−４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．９５−５．１０（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ、１Ｈ）（２個のプロトンに残留ＤＭＳＯが重なっている）。
【０９４８】
中間体１５．４の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−ヒドロキシブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１５４】
2018532735.tif 000157
【０９４９】
（ｒａｃ）−エチル４−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］メチル｝−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート（１２．８ｇ）のＴＨＦ（２１０ｍＬ）中溶液に−２０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（１２０ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、２．５時間攪拌した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えることで反応を停止した。混合物を２時間高撹拌し、次に酢酸エチルで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（８．０１ｇ、純度９７％）。
【０９５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．５１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．９３−５．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．９２（ｍ、１Ｈ）。
【０９５２】
中間体１５．５の製造：
２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロアニリン
【化１５５】
2018532735.tif 000158
【０９５３】
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２．４６ｇ）、５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３．５０ｇ、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．から購入）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１．７１ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ、１．５Ｍ）を加え、混合物を加熱して９０℃として１６時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得て（２．３３ｇ、純度９５％）。
【０９５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝６．２９−６．４０（ｍ、２Ｈ）、６．４２−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、８．８４−８．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０９５６】
中間体１５．６の製造：
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１５６】
2018532735.tif 000159
【０９５７】
２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロアニリン（２．３３ｇ）、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２．５６ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（５８．９ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中懸濁液に、ピリジン（９４０μＬ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。追加量の２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２．５６ｇ）（０．４当量）、４−ジメチルアミノピリジン（５８．９ｍｇ）およびピリジン（９４０μＬ）を加え、混合物をさらに４時間攪拌した。塩酸水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）を加えることで反応を停止し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得て（３．４６ｇ、純度９５％）。
【０９５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝７．１１−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．８４−８．９４（ｍ、１Ｈ）、１０．５０−１０．６９（ｍ、１Ｈ）。
【０９６０】
中間体１５．７の製造
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１５７】
2018532735.tif 000160
【０９６１】
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．００ｇ）、（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−ヒドロキシブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（２．８３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３．６９ｇ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）中溶液に０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．８ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、４時間攪拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得て（４．５８ｇ、純度７０％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６３】
中間体１５．８の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］アミノ｝ブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１５８】
2018532735.tif 000161
【０９６４】
粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（４．５８ｇ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２．５８ｇ）を加え、混合物を２分間攪拌した。次に、チオフェノール（４９０μＬ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１．０９ｇ、純度９９％）。
【０９６５】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ３０００、ＡＳ−３０００、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００  Ｐｌｕｓ、Ｋｎａｕｅｒ  ＤＡＤ２６００；カラム：ＹＭＣ１０μ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−１．００分６０％Ｂ（５０から２００ｍＬ／分）、１．００−１０．００分６０−８０％Ｂ（２００ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
【０９６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．６８−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．９３−５．０６（ｍ、２Ｈ）、６．４４−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．８４−８．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０９６８】
中間体１５．９の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−アミノ−５−（４−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］アミノ｝ブトキシ）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１５９】
2018532735.tif 000162
【０９６９】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］アミノ｝ブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（１．０９ｇ）のメタノール（２８ｍＬ）およびＴＨＦ（８．５ｍＬ）中溶液に、白金１％およびバナジウム２％／活性炭（１７０ｍｇ）を加えた。混合物を水素ガス（１気圧）でパージし、２．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得て（１．０２ｇ、純度９９％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δｐｐｍ１．３５−１．３９（ｍ、９Ｈ）、１．６３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．６６（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．２４（ｍ、２Ｈ）、６．１１−６．２２（ｍ、３Ｈ）、６．４６−６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５３（ｍ、１Ｈ）、８．８５−８．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０９７２】
実施例１５−最終生成物の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−アミノ−５−（４−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］アミノ｝ブトキシ）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（２１０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５８．３ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（８４．０ｍｇ）およびリン酸カリウム（３７４ｍｇ）のトルエン（２１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジン（２．１ｍＬ）中脱気懸濁液を１３０℃で７時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各３０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、標題化合物を得た（８５ｍｇ、純度９８％）。
【０９７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．５７−１．６８（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．５０（ｍ、４Ｈ）、４．５６−４．７３（ｍ、２Ｈ）、５．９３−６．０８（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、８．００−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．５７−８．６３（ｍ、１Ｈ）、９．８６−９．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０９７５】
実施例１６：
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−７，１１−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン
【化１６０】
2018532735.tif 000163
【０９７６】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−７，１１−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９（１２Ｈ）−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（８０．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２８０μＬ）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えることで反応混合物のｐＨ値をｐＨ＞７に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た（６６ｍｇ、純度９８％）。
【０９７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．６１−１．８４（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、６．３４−６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．６０−６．７６（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９０−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）。
【０９７９】
実施例１７：
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾテトラアザシクロノナデシン；ギ酸との塩
【化１６１】
2018532735.tif 000164
【０９８０】
中間体１７．１の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］メチルカーバメート
【化１６２】
2018532735.tif 000165
【０９８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）メチルカーバメート（１．２５ｇ）、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．３６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．７７ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに１８時間攪拌した。水（６０ｍＬ）を加えることで反応を停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得て（３．３３ｇ、純度５７％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．２７−１．３９（ｂｒｓ、９Ｈ）、１．４１−１．５９（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．７９（ｍ、３Ｈ）、３．０６−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．９１（ｍ、４Ｈ）。
【０９８４】
中間体１７．２の製造：
２−［４−（メチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化１６３】
2018532735.tif 000166
【０９８５】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］メチルカーバメート（２．８３ｇ）のジクロロメタン（６６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２１ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えることで反応混合物のｐＨ値をｐＨ＞７に調節し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した（各４０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（８７０ｍｇ、純度９９％）。
【０９８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３２−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．３９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ、４Ｈ）（ＮＨが不明瞭）。
【０９８８】
中間体１７．３の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］（メチル）アミノ｝−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１６４】
2018532735.tif 000167
【０９８９】
２−［４−（メチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７９５ｍｇ）および（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−フルオロ−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（中間体６．５を参照；１．１４ｇ）のＤＭＳＯ（３４ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（５７０μＬ）を加え、混合物を１００℃で５時間、１１５℃で１６時間および１５０℃で４時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（４３０ｍｇ、純度９５％）。
【０９９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．８３−４．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０９９２】
中間体１７．４の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−アミノ−５−｛［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］（メチル）アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１６５】
2018532735.tif 000168
【０９９３】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］（メチル）アミノ｝−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（４３０ｍｇ）のメタノール（１９ｍＬ）およびＴＨＦ（１．９ｍＬ）中溶液に白金１％およびバナジウム２％／活性炭（７７ｍｇ）を加えた。混合物を水素ガス（１気圧）でパージし、０．７５時間攪拌した。追加の白金１％およびバナジウム２％／活性炭（１００ｍｇ）を加えた。混合物を水素ガス（１気圧）でパージし、２．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得て（４０３ｍｇ、純度９５％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３６−１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．９７−３．０２（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．８６−４．９７（ｍ、２Ｈ）、５．８７−５．９４（ｍ、２Ｈ）、５．９６−６．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０９９６】
中間体１７．５の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−｛［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］（メチル）アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１６６】
2018532735.tif 000169
【０９９７】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−アミノ−５−｛［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］（メチル）アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（３７８ｍｇ）、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（３５９ｍｇ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１２１ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（７０．０ｍｇ）およびリン酸カリウム（１．２０ｇ）の１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）中懸濁液を加熱して１１５℃として３時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、濾過し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得て（５４１ｍｇ、純度９０％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３１−１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、３Ｈ）、３．０２−３．０７（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．７２（ｍ、２Ｈ）、６．３３−６．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８８（ｍ、５Ｈ）、８．５９−８．６５（ｍ、１Ｈ）、９．６８−９．７７（ｍ、１Ｈ）。
【１０００】
中間体１７．６の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−［（４−アミノブチル）（メチル）アミノ］−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１６７】
2018532735.tif 000170
【１００１】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−｛［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］（メチル）アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（４４１ｍｇ）のエタノール（２３ｍＬ）およびＴＨＦ（４．７ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジン水溶液（３３０μＬ、純度３５％）を加え、混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却し５℃てとし、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（２２１ｍｇ、純度８５％）。
【１００２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．４３−１．５９（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．７６（ｍ、２Ｈ）、６．２８−６．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．６９（ｍ、１Ｈ）、９．７２−９．８０（ｍ、１Ｈ）。
【１００３】
実施例１７−最終生成物の製造
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−［（４−アミノブチル）（メチル）アミノ］−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（２１１ｍｇ）のＤＭＳＯ（１４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６０μＬ）を加え、混合物を１２０℃で４時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した（各８０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和重炭酸塩水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾテトラアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（９２ｍｇ）を得て、それは不純物を含んでいたが、それ以上精製せずに用いた。
【１００４】
粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾテトラアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（１．９ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５７０μＬ）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えることで反応混合物のｐＨ値をｐＨ＞７に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、純度９６％）。
【１００５】
ＨＰＬＣ精製：
装置：ポンプ：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−５０００、ヘッドＨＤＫ２８０、低圧勾配モジュールＮＤ−Ｂ１０００；手動注入バルブ：Ｐｈｅｏｄｙｎｅ  ３７２５ｉ０３８；検出器：Ｋｎａｕｅｒ  ＡＺＵＲＡ  ＵＶＤ  ２．１５；コレクター：ＬＡＢＯＭＡＴＩＣ  ＬＡＢＯＣＯＬ  Ｖａｒｉｏ−４０００；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ−１８  １０μｍ、１２５×３０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分３０％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、０．５０−６．００分３０−７０％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、６．００−６．１０分７０−１００％Ｂ（１５０ｍＬ／分）、６．１０−８．００分１００％Ｂ（１５０ｍＬ／分）；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
【１００６】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ−Ｈ］−。
【１００７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．５３−１．６９（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．８８（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２７（ｍ、２Ｈ）、６．２１−６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．５１（ｍ、３Ｈ）、６．６０−６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．５２−８．６５（ｍ、１Ｈ）、９．４６−９．５４（ｍ、１Ｈ）。
【１００８】
実施例１８：
２，１９−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン
【化１６８】
2018532735.tif 000171
【１００９】
中間体１８．１の製造：
５−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］ペンタ−４−イン−１−オール
【化１６９】
2018532735.tif 000172
【１０１０】
２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（中間体４．１を参照する；３．００ｇ）のＤＭＦ（５６ｍＬ）中溶液に、ペンタ−４−イン−１−オール（８５５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２３ｍｇ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（５９４ｍｇ）を順次加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応液を放冷して室温とし、セライト層で濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（８４１ｍｇ、純度９６％）。
【１０１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．４６−１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．４９（ｍ、１Ｈ）、５．８６−５．９３（ｍ、２Ｈ）、６．３６−６．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、１Ｈ）（プロパルギルプロトンに残留ＤＭＳＯが重なっている。）。
【１０１３】
中間体１８．２の製造：
５−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］ペンタン−１−オール
【化１７０】
2018532735.tif 000173
【１０１４】
５−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］ペンタ−４−イン−１−オール（５７５ｍｇ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）中溶液に、酢酸（数滴）およびパラジウム１０％／活性炭（１０６ｍｇ）を順次加えた。リアクターを水素ガス（４８．９バール）でパージし、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し（ＴＨＦで洗浄）、濃縮して標題化合物を得て（６５２ｍｇ、純度９６％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１０１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ１．１２−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．１４−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．３３（ｍ、１Ｈ）、５．８９−６．００（ｍ、２Ｈ）、６．２３−６．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．９３（ｍ、１Ｈ）。
【１０１６】
中間体１８．３の製造：
４−｛２−［５−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ペンチル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化１７１】
2018532735.tif 000174
【１０１７】
５−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］ペンタン−１−オール（４２４ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ナトリウム（８７．０ｍｇ、純度６０％）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間攪拌した。次に、２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（中間体１．７を参照；４５３ｍｇ）を加え、混合物を加熱して９０℃として２時間経過させた。追加量の２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（２２７ｍｇ）を加え、混合物を９０℃でさらに２．５時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（５６０ｍｇ、純度９５％）。
【１０１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．２３−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、５．８８−５．９７（ｍ、２Ｈ）、６．２７−６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．９６（ｍ、１Ｈ）（１個のメチレン基に残留ＤＭＳＯが重なっている。）。
【１０２０】
実施例１８−最終生成物の製造：
４−｛２−［５−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ペンチル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン（５１０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１８２ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（１０５ｍｇ）およびリン酸カリウム（１．１７ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）中脱気懸濁液を１３０℃で１８時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各１５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した（各１５０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して粗標題化合物を得て（３１０ｍｇ、純度８０％）、それをそれ以上精製せずに用いた。分取ＨＰＬＣによる精製によって、純粋なサンプルを得た。
【１０２１】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【１０２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ１．０８−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８６−４．１１（ｍ、２Ｈ）、６．０５−６．１９（ｍ、１Ｈ）、６．４７−６．５８（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．８５−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．２５−８．４３（ｍ、１Ｈ）、９．６５−９．８１（ｍ、１Ｈ）。
【１０２４】
実施例１９：
（ｒａｃ）−２，１９−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン
【化１７２】
2018532735.tif 000175
【１０２５】
２，１９−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン（２６０ｍｇ）のアセトニトリル（１９ｍＬ）中溶液に０℃で、三塩化鉄（９．９ｍｇ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次に、過ヨウ素酸（４１５ｍｇ）を加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えることで反応を停止し、混合物を１０分間攪拌してから、酢酸エチルで２回抽出した（各７５ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮して、粗標題化合物（２３９ｍｇ、純度８０％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製によって純粋なサンプルを得た。
【１０２６】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【１０２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．１５−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８９（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．０８（ｍ、３Ｈ）、６．０７−６．１７（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２９−８．３５（ｍ、１Ｈ）、９．６６−９．８６（ｍ、１Ｈ）。
【１０２９】
実施例２０：
（ｒａｃ）−２，１９−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン
【化１７３】
2018532735.tif 000176
【１０３０】
粗（ｒａｃ）−２，１９−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−１４，１５，１６，１７−テトラヒドロ−６Ｈ，１３Ｈ−７，１１−（アゼノ）−５，１−（メテノ）−１２，４，６−ベンゾオキサジアザシクロノナデシン（５０．０ｍｇ）のクロロホルム（７７０μＬ）中溶液を高攪拌し、それに０℃でを順次加えアジ化ナトリウム（５８．６ｍｇ）、濃硫酸水溶液（１２０μＬ）（注意：爆発シールドを用いて反応を注意深くセットした。）。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を注意深く飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１、３５ｍＬ）の混合物で希釈し、ジクロロメタン／メタノールで３回抽出した（９：１、各２０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗取得物を、上記のように実施した二つの追加の反応バッチと合わせた。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を得た（１１．１ｍｇ、純度９７％）。
【１０３１】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【１０３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．０５−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８７−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．３３（ｍ、２Ｈ）、６．１６−６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．６４（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）。
【１０３４】
実施例２１：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサチアジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１７４】
2018532735.tif 000177
【１０３５】
中間体２１．１の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）スルファニル］ブトキシ｝−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１７５】
2018532735.tif 000178
【１０３６】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−ヒドロキシブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（中間体１５．４参照；１．００ｇ）、２−ブロモ−５−フルオロベンゼンチオール（５１４ｍｇ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）およびトリフェニルホスフィン（７１７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５４０μＬ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（１．０３ｇ、純度９０％）。
【１０３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２２℃）δ／ｐｐｍ＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１９（ｍ、５Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．９４−５．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９０−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、１Ｈ）。
【１０３９】
中間体２１．２の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルファニル｝ブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１７６】
2018532735.tif 000179
【１０４０】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）スルファニル］ブトキシ｝−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（１．９０ｇ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（９７９ｍｇ）、酢酸カリウム（１．５８ｇ）およびジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（６６ｍＬ）中懸濁液を１１０℃で７時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過し（フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、相当するボロン酸およびいくつかのさらなる不純物との混合物としての標題化合物（８２０ｍｇ）を得た。そのような取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４２】
中間体２１．３の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］スルファニル｝ブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１７７】
2018532735.tif 000180
【１０４３】
粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルファニル｝ブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（８２０ｍｇ）、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２９５ｍｇ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１２０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３．８ｍＬ）中懸濁液に炭酸カリウム水溶液（２．２ｍＬ、２．０Ｍ）を加え、混合物を９０℃で３．５時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって粗標題化合物（３００ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４５】
中間体２１．４の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−アミノ−５−（４−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］スルファニル｝ブトキシ）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１７８】
2018532735.tif 000181
【１０４６】
粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（４−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］スルファニル｝ブトキシ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（３００ｍｇ）のメタノール（１１ｍＬ）およびＴＨＦ（１．１ｍＬ）中溶液に、白金１％およびバナジウム２％／活性炭（４５．５ｍｇ）を加えた。混合物を水素ガス（１気圧）でパージし、室温で１．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して粗標題化合物（３４７ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１０４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４８】
実施例２１−最終生成物の製造：
粗（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−アミノ−５−（４−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］スルファニル｝ブトキシ）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（１７０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（４５．９ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（２６．４ｍｇ）およびリン酸カリウム（２９４ｍｇ）のトルエン（１７ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジン（１．７ｍＬ）中脱気懸濁液を１３０℃で１８時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（各２０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を得た（９．２ｍｇ、純度９７％）。
【１０４９】
ＨＰＬＣ精製
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分４４％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１−７．５０分４４−６４％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【１０５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法ｂ）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３５−１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．７４−１．９０（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．７３（ｍ、２Ｈ）、６．４６−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．７７（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．６９−８．７８（ｍ、１Ｈ）、９．９３−９．９７（ｍ、１Ｈ）。
【１０５２】
実施例２２：
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサチアジアザシクロノナデシン
【化１７９】
2018532735.tif 000182
【１０５３】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１７，１３−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−６，１，１２，１４−ベンゾオキサチアジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（８．００ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（２７μＬ）で処理し、混合物を室温で３．５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応混合物のｐＨ値をｐＨ＞７に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を得た（３．９ｍｇ、純度９９％）。
【１０５４】
ＨＰＬＣ精製：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分１７％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分３３−５３％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【１０５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法ａ）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．７４−１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．８６（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、６．４１−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．６１−８．７７（ｍ、１Ｈ）、９．７８−９．９５（ｍ、１Ｈ）。
【１０５７】
実施例２３：
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン
【化１８０】
2018532735.tif 000183
【１０５８】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（実施例６を参照；１３ｍｇ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（０．０５６ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液（２Ｍ）を加えることで反応混合物のｐＨ値をｐＨ９に調節し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮して標題化合物（７ｍｇ）を得た。
【１０５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．６１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｂｒｄ、２Ｈ）、２．６５−２．８８（ｍ、６Ｈ）、３．１４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、１Ｈ）、４．１４−４．３５（ｍ、４Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｔｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）。
【１０６０】
実施例２４：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート
【化１８１】
2018532735.tif 000184
【１０６１】
中間体２４．１の製造：
３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロアニリン
【化１８２】
2018532735.tif 000185
【１０６２】
（３−アミノ−５−ニトロフェニル）メタノール（４．９５ｇ）のＤＣＭ（９６ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、室温で塩化チオニル（１２．９ｍＬ）を滴下し、混合物を還流下に１８時間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をアセトン（４４０ｍＬ）に溶かした。ナトリウムチオメトキシドの水溶液（２１％、３９ｍＬ）を攪拌下に０℃で加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル４０％）によって精製して、標題化合物を得た（４．８５ｇ）。
【１０６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）。
【１０６４】
中間体２４．２の製造：
Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェニル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１８３】
2018532735.tif 000186
【１０６５】
３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロアニリン（１．００ｇ）および２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１．３４ｇ）のジクロロメタン（６．１ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それに室温でピリジン（０．４９ｍＬ）を加えた。混合物を終夜攪拌した。塩化水素水溶液（１Ｎ、８ｍＬ）を加えてから、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、標題化合物を得た（１．８０ｇ）。
【１０６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．７９−７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．９５−８．０９（ｍ、２Ｈ）、１１．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【１０６７】
中間体２４．３の製造：
４−［２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブトキシ）−４−フルオロフェニル］−２−クロロ−５−フルオロピリミジン
【化１８４】
2018532735.tif 000187
【１０６８】
２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（６．００ｇ）、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−１−オール（１０．１１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１３．４９ｇ）のＴＨＦ中混合物を攪拌し、それに０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９．８４ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル２０％）によって精製して、若干の不純物をまだ含む所望の標題化合物（１１．１ｇ；２５．９ｍｍｏｌ）を得た。
【１０６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝−０．０２（ｓ、６Ｈ）、０．７７−０．９２（ｍ、９Ｈ）、１．３９−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、６．８２−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、１Ｈ）。
【１０７０】
中間体２４．４の製造：
４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブタン−１−オール
【化１８５】
2018532735.tif 000188
【１０７１】
４−［２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブトキシ）−４−フルオロフェニル］−２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１１．１ｇ）のＴＨＦ（６６６ｍＬ）および塩化水素水溶液（２Ｍ、３２７ｍＬ）中混合物を室温で３時間攪拌した。固体重炭酸ナトリウムを加えることで、反応混合物のｐＨ値をｐＨ＞７に調節した。固体塩化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（９．８６ｇ）。
【１０７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３７−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８７−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、１Ｈ）。
【１０７３】
中間体２４．５の製造：
Ｎ−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェニル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１８６】
2018532735.tif 000189
【１０７４】
４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブタン−１−オール（５９１ｍｇ；中間体１．３参照）、Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェニル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７２０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（９８５ｍｇ）のＤＣＭ（２９ｍＬ）中混合物を攪拌し、それに０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７４ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、標題化合物を得た（４１８ｍｇ）。
【１０７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３９−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、６．９６（ｔｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．７７−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９７（ｍ、３Ｈ）、８．２１（ｔ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）。
【１０７６】
中間体２４．６の製造：
（ｒａｃ）−Ｎ−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝−Ｎ−｛３−［（メチルスルフィニル）メチル］−５−ニトロフェニル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１８７】
2018532735.tif 000190
【１０７７】
Ｎ−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェニル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４１８ｍｇ）のＭｅＣＮ（１６．４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、塩化鉄（ＩＩＩ）（２．９ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次に、過ヨウ素酸（１５０ｍｇ）を加え、混合物を氷浴で冷却しながら２時間攪拌した。氷の上に注ぐことで反応を停止し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、生成物を酢酸エチル／ＴＨＦ１：１で２回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＨ５０％）によって精製して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ）。
【１０７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３９−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｂｒｔ、２Ｈ）、４．０１−４．１１（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｔｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８９−８．００（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）。
【１０７９】
中間体２４．７の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝アミノ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１８８】
2018532735.tif 000191
【１０８０】
（ｒａｃ）−Ｎ−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝−Ｎ−｛３−［（メチルスルフィニル）メチル］−５−ニトロフェニル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４２０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（１０６ｍｇ）、酸化マグネシウム（９７ｍｇ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）２量体（７ｍｇ）のＤＣＭ（２１ｍＬ）中懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下にヨードベンゼンジアセテート（２９２ｍｇ）を加えた。混合物を４５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して体積を約３ｍＬとし、混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２０％から７０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（３９６ｍｇ）。
【１０８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．９８−５．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｔ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）。
【１０８２】
中間体２４．８の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝アミノ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１８９】
2018532735.tif 000192
【１０８３】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝アミノ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（２００ｍｇ）および炭酸セシウム（１６１ｍｇ）のＤＭＦ（４．７ｍＬ）中懸濁液を室温で２分間攪拌してから、チオフェノール（３３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。次に、それを水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ；酸性条件）によって精製して、まだ若干の不純物を含む標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
【１０８４】
中間体２４．９の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−アミノ−５−（｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝アミノ）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート
【化１９０】
2018532735.tif 000193
【１０８５】
白金１％およびバナジウム２％／活性炭（５０−７０％湿粉末、２１ｍｇ）を、（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝アミノ）−５−ニトロベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（８０ｍｇ）のメタノール（２１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を水素雰囲気下に室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ、酸性条件）、標題化合物を得た（１４ｍｇ）。
【１０８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３９（ｍ、９Ｈ）、１．５０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒｔ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、４．５８−４．６７（ｍ、２Ｈ）、６．１４−６．３４（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｔｄ、１Ｈ）、７．０９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）。
【１０８７】
実施例２４−最終生成物の製造：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−アミノ−５−（｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブチル｝アミノ）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝カーバメート（１４．０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１．９ｍｇ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧから購入）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（１．１ｍｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．から購入）およびリン酸カリウム（２４．９ｍｇ）のトルエン（１．８ｍＬ）およびＮＭＰ（０．２ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下に１１０℃で３時間攪拌した。冷却後、バッチを塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ；塩基性条件）によって精製して、所望の標題化合物を得た（６ｍｇ）。
【１０８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．６６（ｂｒｄ、２Ｈ）、１．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０２−３．１４（ｍ、５Ｈ）、４．２５（ｂｒｔ、２Ｈ）、４．５２−４．５９（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｔ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｔｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）。
【１０８９】
実施例２５：
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン
【化１９１】
2018532735.tif 000194
【１０９０】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［｛［１６，２０−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾオキサトリアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カーバメート（６ｍｇ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で３回抽出した。合わせた有機相を脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ；塩基性条件）によって精製して、所望の生成物を得た（４ｍｇ）。
【１０９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９５Ｋ）δ／ｐｐｍ＝１．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０１−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒｔ、２Ｈ）、５．９１（ｔ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｔｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
【１０９２】
以下の表１は、実施例セクションに記載の化合物についての概要を提供するものである。
【１０９３】
表１
【表３】
2018532735.tif 000195
2018532735.tif 000196
2018532735.tif 000197
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2018532735.tif 000199
2018532735.tif 000200
2018532735.tif 000201
2018532735.tif 000202
【１０９４】
結果：
表２：本発明による化合物のＣＤＫ９およびＣＤＫ２についての阻害
ＩＣ５０（最大効果の５０％での阻害濃度）値をｎＭ単位で示し、「ｎ．ｔ．」は、その化合物が個々のアッセイで試験されていないことを意味する。
【１０９５】
（1）：実施例番号
（2）：ＣＤＫ９：「材料および方法」の方法１ａ．下に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
（3）：ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法２．下に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
（4）：選択性ＣＤＫ９対ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法１ａ．および２ａ．によるＩＣ５０（ＣＤＫ２）／ＩＣ５０（ＣＤＫ９）
（5）：高ＡＴＰ  ＣＤＫ９：「材料および方法」の方法１ｂ．下に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
（6）：高ＡＴＰ  ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法２ｂ．下に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
（7）：選択性高ＡＴＰ  ＣＤＫ９対高ＡＴＰ  ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法１ｂ．および２ｂ．によるＩＣ５０（高ＡＴＰ  ＣＤＫ２）／ＩＣ５０（高ＡＴＰ  ＣＤＫ９）。
【１０９６】
注目すべき点として、ＣＤＫ９アッセイにおいて、材料および方法の方法１ａおよび１ｂで上記で記載のように、分解能は酵素濃度によって制限され、ＩＣ５０の下限は、ＣＤＫ９高ＡＴＰアッセイで約１から２ｎＭであり、ＣＤＫ低ＡＴＰアッセイで２から４ｎＭである。この範囲のＩＣ５０を示す化合物の場合、ＣＤＫ９に対する真のアフィニティ、従ってＣＤＫ２と比較したＣＤＫ９に対する選択性はさらに高くなるものと考えられ、すなわち、これらの化合物において、下記の表２の第４欄および第７欄で計算された選択性係数は最小値であり、それらもさらに高くなる可能性がある。
【１０９７】
表２
【表４】
2018532735.tif 000203
2018532735.tif 000204
2018532735.tif 000205
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2018532735.tif 000208
2018532735.tif 000209
【１０９８】
表３ａおよび３ｂ：「材料および方法」の方法３．下に記載の方法に従って求めた、本発明による化合物によるＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０およびＭＯＬＭ−１３細胞の増殖の阻害。ＩＣ５０（最大効果の５０％での阻害濃度）値はｎＭ単位で示し、「ｎ．ｔ．」は、その化合物が個々のアッセイで試験されていないことを意味する。
【１０９９】
（1）：実施例番号
（2）：ＨｅＬａ細胞増殖の阻害
（3）：ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞増殖の阻害
（4）：ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞増殖の阻害
（5）：ＤＵ１４５細胞増殖の阻害
（6）：Ｃａｃｏ−２細胞増殖の阻害
（7）：Ｂ１６Ｆ１０細胞増殖の阻害
（8）：Ａ２７８０細胞増殖の阻害
（9）：ＭＯＬＭ−１３細胞増殖の阻害。
【１１００】
表３ａ：細胞系によって表される適応症
【表５】
2018532735.tif 000210
【１１０１】
表３ｂ：増殖の阻害
【表６】
2018532735.tif 000211
2018532735.tif 000212
2018532735.tif 000213
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2018532735.tif 000216
【１１０２】
表４ａ：材料および方法に記載の方法に従って２５℃で方法８によって求めた平衡解離定数ＫＤ［１／ｓ］、解離速度定数ｋｏｆｆ［１／ｓ］、および標的滞留時間［分］。実験パラメータの若干の変動が文字によって示されている（ＡからＧ）。
【１１０３】
パラメータＡ：材料および方法セクション８に記載。
【１１０４】
パラメータＢ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
パラメータＣ：流量：５０μＬ／分、注入時間：６０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（０．８２ｎＭから２００ｎＭ）
パラメータＤ：流量：１００μＬ／分、注入時間：８０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
パラメータＥ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（０．７８ｎＭから２５ｎＭ）、３７℃で測定
パラメータＦ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（１．５６ｎＭから５０ｎＭ）
パラメータＧ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
個々のアッセイで決定可能な値より低い解離速度定数は、「＜」の記号を用いて報告している（例えば＜２．５Ｅ−５ｓ−１）。
【１１０５】
「＊」で標識した値は、複数の値の算術平均を表す。
【１１０６】
（1）：実施例番号
（2）：平衡解離定数ＫＤ［１／ｓ］
（3）：解離速度定数ｋｏｆｆ［１／ｓ］
（4）：標的滞留時間［分］
（5）：上記で記載の実験パラメータ［ＡからＧ］
表４ａ：
【表７】
2018532735.tif 000217
2018532735.tif 000218
2018532735.tif 000219
2018532735.tif 000220
2018532735.tif 000221
【１１０７】
表４ｂ：材料および方法に記載の方法に従って３７℃で方法８によって求めた平衡解離定数ＫＤ［１／ｓ］、解離速度定数ｋｏｆｆ［１／ｓ］、および標的滞留時間［分］。実験パラメータの若干の変動が文字によって示されている（ＡからＧ）。
【１１０８】
パラメータＡ：材料および方法セクション８に記載。
【１１０９】
パラメータＢ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
パラメータＣ：流量：５０μＬ／分、注入時間：６０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（０．８２ｎＭから２００ｎＭ）
パラメータＤ：流量：１００μＬ／分、注入時間：８０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
パラメータＥ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（０．７８ｎＭから２５ｎＭ）、３７℃で測定
パラメータＦ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（１．５６ｎＭから５０ｎＭ）
パラメータＧ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
個々のアッセイで決定可能な値より低い解離速度定数は、「＜」の記号を用いて報告している（例えば＜８．０Ｅ−５ｓ−１）。
【１１１０】
「＊」で標識した値は、複数の値の算術平均を表す。
【１１１１】
（1）：実施例番号
（2）：平衡解離定数ＫＤ［１／ｓ］
（3）：解離速度定数ｋｏｆｆ［１／ｓ］
（4）：標的滞留時間［分］
（5）：上記で記載の実験パラメータ［ＡからＧ］
本発明による大環状ＣＤＫ９阻害剤の滞留時間延長により、ＣＤＫ９シグナル伝達に対する持続的阻害効果が生じ、最終的に標的結合および抗腫瘍効力の持続に寄与することが予想される。
【１１１２】
表４ｂ：
【表８】
2018532735.tif 000222
2018532735.tif 000223
【国際調査報告】
2018532735.tif 000231
2018532735.tif 000232
2018532735.tif 000233