(57)【要約】  本発明は、とりわけ、原虫感染を治療するために有用な新規の化合物、そのような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの化合物と少なくとも１つのさらなる治療上有効な薬剤との組み合わせを提供する。式（Ｉ）及び（ＩＩ）【化１】2018514519.tif 000188
2018514519.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）：
【化１】
2018514519.tif 000185
による構造を有する化合物であって、
式中、Ｙが、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ3アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ3アルキルオキシであり、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する窒素と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができる、化合物、またはそれらの塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2018514519.tif 000186
によるものであり、
式中、Ｒ8が、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択され、Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができ、Ｒ7及びＲ8が、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができ、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）：
【化３】
2018514519.tif 000187
による構造を有し、
式中、Ａが、置換または非置換の３〜８員環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも１つのさらなる治療剤と一緒に、請求項１〜３に記載の化合物を含む、組み合わせ。
【請求項５】
ａ）請求項１〜３に記載の化合物と、
ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的製剤。
【請求項６】
前記薬学的製剤が、単位剤形である、請求項５に記載の薬学的製剤。
【請求項７】
請求項１〜３に記載の化合物の前記塩が薬学的に許容される塩である、請求項５または請求項６に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
原虫を死滅させる及び／またはその成長を阻止する方法であって、前記原虫を、有効量の請求項１〜３に記載の化合物と接触させ、それにより、前記原虫を死滅させる及び／またはその成長を阻止することを含む、方法。
【請求項９】
前記原虫がＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の一種である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記原虫がＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
動物における疾患を治療及び／または防止する方法であって、前記動物に、治療上有効量の請求項１〜３に記載の化合物を投与し、それにより、前記疾患を治療及び／または防止することを含む、方法。
【請求項１２】
前記疾患がマラリアである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記動物がヒトである、請求項１１または請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
原虫感染の治療及び／または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月９日に出願された米国仮特許出願第６２／１４５，４２２号及び２０１５年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／１５２，６０５号の利益を主張し、これらは、すべての目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
抗菌剤全般に耐性がある原虫の地球規模での拡大が、大きな脅威をもたらしている。過去６０年の間に大量の抗菌剤が生態圏で展開されたことで、抗菌剤耐性病原体の出現及び蔓延に対する強力な選択圧が導入された。したがって、微生物、特に多剤耐性を有する微生物との闘いに有用な新しい広範囲の抗菌剤、例えば抗原虫剤を見出す必要がある。
【０００３】
抗菌剤として有用なホウ素含有分子、例えばオキサボロールは、例えば米国特許公開第２００６／０２３４９８１号及び同第２００７／０１５５６９９号で既に記載されている。一般的に言えば、オキサボロールは、次の構造及び置換基付番方式を有する。
【化１】
2018514519.tif 000003
【０００４】
今回、ある種類のオキサボロールが驚くほど有効な抗原虫剤であることが見出された。これらのオキサボロールのこの及び他の使用が、本明細書中に記載されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、とりわけ、原虫感染を治療するために有用な新規の化合物、そのような化合物を含有する薬学的組成物、及びこれらの化合物と少なくとも１つのさらなる治療上有効な薬剤との組み合わせを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
Ｉ．定義及び略語
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に文脈で明らかに記載がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「活性剤（ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」ということは、１つの活性剤及び組み合わされた２つ以上の異なる活性剤を包含する。本発明の教唆は、本明細書中で開示された、特定の剤形、担体等に限定されず、したがって様々であり得ることを理解されたい。
【０００７】
本明細書で使用される略語は、一般的に、化学的及び生物学的技術内でのそれらの通常の意味を有する。
【０００８】
以下の略語を使用する：Ａｃはアセチルである；ＡｃＯＨは酢酸である；ＡＣＴＢｒはセチルトリメチルアンモニウムブロミドである；ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルまたは２，２アゾビスイソブチロニトリルである；ａｑ．は水性である；Ａｒはアリールである；Ｂ2ｐｉｎ2はビス（ピナコラト）ジボロンである；Ｂｎは、一般に、ベンジルである［例外の一例についてはＣｂｚを参照のこと］；（ＢｎＳ）2ベンジルジスルフィドである；ＢｎＳＨはベンジルチオールまたはベンジルメルカプタンである；ＢｎＢｒは臭化ベンジルである；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；Ｂｏｃ2Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである；Ｂｚは、一般的に、ベンゾイルである；ＢｚＯＯＨは過酸化ベンゾイルである；ＣｂｚまたはＺはベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである；Ｃｓ2ＣＯ3は炭酸セシウムである；ＣＳＡはカンファースルホン酸である；ＣＴＡＢは臭化セチルトリメチルアンモニウムである；Ｃｙはシクロヘキシルである；ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである；ＤＣＭはジクロロメタンまたは塩化メチレンである；ＤＨＰはジヒドロピランである；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである；ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンである；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンである；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ｅｑｕｉｖまたはｅｑ．は当量である；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＥｔＯＨはエタノールである；Ｅｔ2Ｏはジエチルエーテルである；ＥＤＣＩはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である；ＥＬＳは蒸発光散乱である；ｅｑｕｉｖまたはｅｑは当量である；ｈは時間である；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである；ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＨＣｌは塩酸である；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーである；ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎは、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈから入手可能なＵＶ吸収による画分分析をおこなう自動化されたフラッシュクロマトグラフィー装置である；ＫＯＡｃまたはＡｃＯＫは酢酸カリウムである；Ｋ2ＣＯ3は炭酸カリウムである；ＬｉＡｌＨ4またはＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムである；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである；ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである；ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである；ＬｉＯＨは水酸化リチウムである；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸である；ＭｅＣＮまたはＡＣＮはシアン化メチルまたはシアノメタンまたはエタンニトリルまたはアセトニトリルであり、これらはすべて同じ化合物についての名前である；ＭｅＯＨはメタノールである；ＭｇＳＯ4は硫酸マグネシウムである；ｍｉｎｓまたはｍｉｎは分である；ＭｐまたはＭＰは融点である；ＮａＣＮＢＨ3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムである；Ｎａ2ＳＯ4は硫酸ナ��リウムである；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドである；ＮＨ4Ｃｌは塩化アンモニウムである；ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドである；Ｎ2は窒素である；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンである；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムである；一晩はＯ／Ｎである；ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である；Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウムとして知られる触媒である；Ｐｄ2（ｄｂａ）3はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）として知られる有機金属触媒である；Ｒａ  ＮｉまたはラネーＮｉはラネーニッケルである；Ｐｈはフェニルである；ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルである；ＰｒＯＨは１−プロパノールである；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールである；ＰＯＣｌ3はオキシ塩化リンである；ＰＴＳＡはパラ−トルエンスルホン酸である；本明細書で使用されるＰｙｒ．またはＰｙｒまたはＰｙはピリジンを意味する；ＲＴまたはｒｔまたはｒ．ｔ．は室温である；ｓａｔ．は飽和である；Ｓｉ−アミンまたはＳｉ−ＮＨ2は、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅから入手可能なアミノ官能化シリカである；Ｓｉ−ｐｙｒは、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅから入手可能なピリジル官能化シリカである；ＴＥＡまたはＥｔ3Ｎはトリエチルアミンである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；Ｔｆ2Ｏは無水トリフルオロメタンスルホン酸である；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸である；ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである；ＴＭＳＩはトリメチルシリルヨージドである；Ｈ2Ｏは水である；ｄｉＮＯ2ＰｈＳＯ2Ｃｌはジニトロフェニルスルホニルクロリドである；３−Ｆ−４−ＮＯ2−ＰｈＳＯ2Ｃｌは３−フルオロ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドである；２−ＭｅＯ−４−ＮＯ2−ＰｈＳＯ2Ｃｌは２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドである；ならびに（ＥｔＯ）2ＰＯＣＨ2ＣＯＯＥｔは、ホスホノ酢酸トリエチルとして知られるホスホノ酢酸のトリエチルエステルである。
【０００９】
「本発明の化合物」は、本明細書で使用される場合、本明細書で検討される化合物、これらの化合物の塩（例えば、薬剤的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物、及び水和物を指す。
【００１０】
「本発明の組み合わせ」は、本明細書で使用される場合、本明細書で検討される化合物及び抗原虫剤、ならびにこれらの化合物及び抗原虫剤塩基、塩形態（例えば、薬剤的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物、及び水和物を指す。
【００１１】
「ホウ素含有化合物」は、本明細書で使用される場合、それらの化学式の一部としてホウ素を含有する本発明の化合物を指す。
【００１２】
置換基が、左から右に書かれたその従来の化学式によって特定される場合、それらは構造を右から左に書くことから得られ得る化学的に同一な置換基も包含する。例えば、−ＣＨ2Ｏ−は、−ＯＣＨ2−も言及することを目的とする。
【００１３】
「多（ｐｏｌｙ）」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも２を意味する。例えば、多価金属イオンは、少なくとも２の価数を有する金属イオンである。
【００１４】
「部分」は、分子の残りと結合する分子のラジカルを指す。
【００１５】
記号
2018514519.tif 000004
は、結合として用いられるか、または結合に対して垂直に表されるかのいずれにしても、表示された部分が分子の残りと結合している点を示す。
【００１６】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一もしくは多不飽和であり得、表示された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ1〜Ｃ10は１〜１０個の炭素を意味する）二価及び多価ラジカルを含み得る。いくつかの実施形態では、「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、これは完全飽和、一もしくは多不飽和であり得、二価及び多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等のホモログ及び異性体等の基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにさらに高次のホモログ及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−によって例示されるが、これに限定されない、アルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましいであろう。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般的に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００１８】
「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００１９】
「シクロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、シクロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２０】
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２１】
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロシクロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２２】
「アリーレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、アリールから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２３】
「ヘテロアリーレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２４】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りと結合したアルキル基を指す。
【００２５】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、表示された数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、あるいはその組み合わせを意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、表示された数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはその組み合わせを意味する。ある例示的な実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択することができ、ここで、窒素及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｂ、Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に、またはアルキル基が分子の残りと結合する位置に配置されてもよい。例としては、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3等の２個までのヘテロ原子が連続し得る。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味し、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−によって例示されるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレンを連結する基について、連結基の式が記述される方向によって連結基の配向は示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）2Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）2−の両方を表す。
【００２６】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状型を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」という用語は、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むことを意味する。
【００２８】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、一緒になって縮合しているか、または共有結合している１つの環もしくは複数の環（好ましくは１または２または３つの環）であり得る多不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指す。ある例示的な実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は、任意選択的に酸化され、窒素原子（複数可）は任意選択的に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りと結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の限定されない例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上述のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、後述の許容される置換基の群から選択される。
【００２９】
簡潔さのために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて用いられるとき（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記で定義されたようなアリール環及びヘテロアリール環の両方を包含する。したがって、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子で置き換えられているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）を含む、アリール基がアルキル基と結合するラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）を含むことを意味する。
【００３０】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、表示されたラジカルの置換形及び非置換形の両方を含むことを意味する。各タイプのラジカルの好ましい置換基は、以下に提供される。
【００３１】
アルキル及びヘテロアルキルラジカルの置換基（多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）は、一般的に、「アルキル基置換基」と呼ばれ、それらは、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ2Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択されるが、これらに限定されない、様々な基のうちの１つ以上であり得、ゼロから（２ｍ’＋１）まで及ぶ数であり、式中、ｍ’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、及びＲ’’’’’は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１より多いＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基のそれぞれは、これらの基のうちの１を超える基が存在するとき、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、及びＲ’’’’’基のように独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合するとき、それらは窒素原子と組み合わせて、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、これらに限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。置換基の上述の考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素基以外の基と結合した炭素原子を含む基、例えばハロアルキル（例えば、−ＣＦ3及び−ＣＨ2ＣＦ3）ならびにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3等）を含むことを意味することを理解するであろう。
【００３２】
アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は、一般的に、「アリール基置換基」と称される。置換基は、例えば、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ2Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、ゼロから芳香族環系上の開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数にまで及ぶ数であり、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、及びＲ’’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１より多いＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基のそれぞれは、これらの基のうちの１を超える基が存在するとき、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、及びＲ’’’’’基のように独立して選択される。
【００３３】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）q−Ｕ−の置換基によって置き換えられてもよく、式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは任意に、式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基によって置き換えられてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは任意に、二重結合によって置き換えられてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは任意に、式−（ＣＲＲ’）s−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）d−の置換基によって置き換えられてもよく、式中、ｓ及びｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、好ましくは独立して、水素、または置換もしくは非置換のＣ1もしくはＣ2もしくはＣ3もしくはＣ4もしくはＣ5もしくはＣ6アルキルから選択される。
【００３４】
「環」は本明細書で使用される場合、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを意味する。環は、縮合環部分を含む。環中の原子の数は通常、環中の員の数によって定義される。例えば、「５〜７員環」は、包囲配置において５または６または７個の原子があることを意味する。特に特定されない限り、環は任意に、ヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」または「５または６または７員環」という用語は、例えば、フェニル、ピリジニル、及びピペリジニルを含む。「５〜７員のヘテロシクロアルキル環」「５または６または７員のヘテロシクロアルキル環」という用語は、他方では、ピリジニル及びピペリジニルを含み得るが、フェニルを含まない。「環」という用語は、１つを超える「環」を含む環系をさらに含み、各「環」は独立して上記のように定義される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子を含む。例には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、及びホウ素（Ｂ）が挙げられる。
【００３６】
「脱離基」という用語は、例えば、求核置換反応のような置換反応にて別の官能基または原子によって置き換えることができる官能基または原子を意味する。例証として、代表的な脱離基には、トリフラート基、クロロ基、ブロモ基、及びヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレート等のようなスルホン酸エステル基；ならびに、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のようなアシルオキシ基が挙げられる。
【００３７】
記号「Ｒ」は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、及び置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略記である。
【００３８】
薬剤、製剤、または浸透剤の「有効」量にとは、所望の局所または全身性の効果を提供する活性剤の十分な量を意味する。「局所的に有効な」、「薬学上有効な」、または「治療上有効な」量は、所望の治療結果を達成するのに必要とされる薬物の量を指す。
【００３９】
「局所的に有効な」という用語は、皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄に適用されると、適用箇所において局所的に、または物質中の活性成分が経皮的に通過する結果として全身的に、所望の薬理学的結果を生み出す物質を指す。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に応じて比較的に非毒性の酸または塩基で調製される本発明の化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含むとき、中性形態のそのような化合物を、そのまままたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ（コリンまたはジエチルアミン、またはｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、もしくはｌ−リジン等のアミノ酸）、マグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含むとき、中性形態のそのような化合物を、そのまままたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸性と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、グルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。本発明のある特定の特定化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換できる塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
【００４１】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させて、親化合物を慣用的な様式で単離することにより再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度等のある特定の物理的特性の点において様々な塩形態と異なる。
【００４２】
塩形態に加え、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、生体外環境で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。
【００４３】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態及び水和物形態を含む溶媒和形態で存在することができる。全般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、多結晶形態または非結晶形態で存在することができる。
【００４４】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個別の異性体が本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用されるラセミ化合物、アンビスケールミック化合物、及びスケールミック化合物またはエナンチオマーとして純粋な化合物の図的表現は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０から引用する。特に言及されない限り、実線及び破線Ｖ字形を用いて立体中心の絶対配置を示す。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合または幾何不斉の他の中心を含有するとき、特に特定されない限り、化合物はＥ及びＺの幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、互変異性体の形態すべてが含まれる。
【００４５】
本発明の化合物は、特定の幾何学または立体異性体で存在することができる。本発明は、シス−及びトランス−異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物、例えばエナンチオマー濃縮もしくはジアステレオマー濃縮混合物を含む、本発明の範囲内に含まれるようなすべての化合物を企図する。アルキル基等の置換基には、さらに不斉炭素原子が存在し得る。これらすべての異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることを目的とする。
【００４６】
光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体ならびにｄ及びｌ異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができるか、または従来の技術を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは不斉合成によって、またはキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、結果として得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させて、純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基等の塩基性官能基またはカルボキシル基等の酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性酸もしくは塩基で形成され、次にそうして形成されたジアステレオマーを分別結晶または当該技術分野で公知のクロマトグラフィー手段によって分割し、次に純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、任意に化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）を組み合わせて、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーを用いて達成されることが多い。
【００４７】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１個以上の原子にて非天然比率の原子同位元素を含有してもよい。例えば、本化合物は、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、または炭素−１４（14Ｃ）のような放射性同位元素によって放射性標識されてもよい。本発明の化合物の同位元素変異はすべて、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることを目的とする。
【００４８】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される媒体」という用語は、本明細書に定義される有効量の活性剤の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性を妨害せず、宿主または患者にとって十分に非毒性である、任意の製剤または担体媒質を指す。代表的な担体には、水、植物油及び鉱油の両方の油、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等が含まれる。これらの基剤には、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤等が含まれる。それらの製剤は、化粧品及び局所用医薬品分野の当業者に周知である。担体に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に見出され得、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
「薬学的に許容される局所用担体」及び等価用語は、上記の通り、局所適用に好適な薬学的に許容される担体を指す。活性剤を懸濁化または溶解することができ、皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄に適用されるときに非毒性及び非炎症性の特性を有する不活性な液体またはクリーム媒体が、薬学的に許容される局所用担体の例である。この用語は、具体的には、局所用化粧品で用いるために承認された担体材料も同様に包含することを目的とする。
【００５０】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、活性剤の生物学的活性の有効性を過度に妨げず、宿主または患者に十分に非毒性である、製薬分野で既知であるまたは使用されている保存剤、抗酸化剤、芳香剤、乳化剤、染色剤（ｄｙｅｓ）、及び賦形剤を指す。局所製剤用の添加剤は、当該技術分野で公知であり、それらが薬学的に許容され、かつ上皮細胞またはそれらの機能にとって有害でない限り、局所組成物に添加してもよい。さらに、添加剤は、組成物の安定性の低下を引き起こすものであってはならない。例えば、不活性な充填剤、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、芳香剤、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、他の透過促進剤、及び他の慣用的な局所または経皮送達製剤の成分が、当該技術分野で既知である。
【００５１】
「促進」、「浸透促進」、または「透過促進」という用語は、薬物が皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄を介して浸透する率を増加させるように、皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄の薬物に対する透過性を増加させることに関する。そのような促進剤の使用によりもたらされる透過性の向上は、例えば、動物の皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄を通じた薬物の拡散率を、拡散セル装置を用いて計測することにより観察することができる。拡散セルについては、Ｍｅｒｒｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，Ｊ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１（１９８４）  ｐｐ．１６１−１６２に記載されている。「透過促進剤」または「浸透促進剤」という用語は、単独または併用で、皮膚、爪、毛髪、または蹄の薬物に対する透過性を増加させるよう作用する薬剤または薬剤の混合物を意図する。
【００５２】
「賦形剤」という用語は、所望の使用に有効な薬物組成物の製剤化に使用される担体、希釈剤、及び／または媒体を意味するものとして慣用的に既知である。
【００５３】
「局所投与」という用語は、薬剤が皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄の外表面を介して下層の組織に進入するように、皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄の外表面への医薬品の適用を指す。局所投与は、無傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄に対する、あるいは皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄の損傷した未治療の傷または開放創に対する組成物の適用を含む。医薬品の局所投与により、薬剤の皮膚及び周囲組織への限定された分布をもたらし得るか、または血流によって薬剤が治療範囲から取り除かれるとき、薬剤の全身への分布をもたらし得る。
【００５４】
「経皮送達」という用語は、組成物の局所投与または他の適用から得られる皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄の障壁を通り抜ける薬剤の拡散を指す。角質層は障壁として作用し、無傷の皮膚に浸透することができる医薬品は少ない。対照的に、表皮及び真皮は多くの溶質に対し透過性であり、したがって、擦りむいてまたは角質層が剥がれて表皮が露出した皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄を介した薬物の吸収がより容易に行われる。経皮送達には、皮膚、爪、毛髪、鉤爪、もしくは蹄または粘膜の任意の部分を介した注入または他の送達、及び残部を介した吸収または透過が含まれる。無傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄を介した吸収は、皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄への適用前に、活性剤を適切な薬学的に許容される媒体中に入れることにより向上させることができる。受動的局所投与は、皮膚軟化剤または浸透促進剤と併用して活性剤を治療部位に直接適用することから構成されてもよい。本明細書で使用される、経皮送達は、外皮、すなわち、皮膚、爪、毛髪、鉤爪、または蹄を介したまたは通る透過による送達を含むことを目的とする。
【００５５】
薬剤または薬理学的に活性な薬剤の「有効量」または「治療上有効な量」という用語は、所望の効果を提供するのに非毒性であるが、十分な薬物または薬剤の量を指す。本開示の経口投与形態では、組み合わせの活性剤の１つの「有効量」は、組み合わせの他方の活性剤と組み合わせて使用されるとき、所望の効果を提供するのに有効であるその活性剤の量である。「有効である」量は、個体の年齢及び健康状態、特定の活性剤（複数可）に応じて対象ごとに異なり、個々の任意の場合での適切な「有効」量は、日常の実験を用いて当業者によって決定されてもよい。
【００５６】
「有効成分」、「治療剤」、「活性剤」、または「活性剤」という用語は、標的とされる障害、疾患、または状態を治療するのに有効であり得る化学的実体を意味する。
【００５７】
「薬学的に許容される」という語句は、例えば、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等の望ましくない生物学的効果を生じることなく、ヒトで用いるために好適な医学的判断の範囲内にある部分または化合物を意味する。
【００５８】
「経口剤形」という語句は、口腔を介して対象に投与される任意の薬学的組成物を意味する。例示的な経口剤形は、錠剤、カプセル、フィルム剤、粉剤、サシェ剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤、または共投与のために一緒に梱包された１つを超える異なる単位（例えば、異なる活性剤を含有する顆粒剤、錠剤、及び／またはカプセル）、ならびに当該技術分野で公知の他の製剤が挙げられる。経口剤形は、１、２、３、４、５、または６単位であり得る。経口剤形が複数の単位を有するとき、単位のすべては、単一のパッケージ（例えば、ボトルまたはブリスターパック等の他の形態のパッケージ）内に含まれる。経口剤形が単一単位を有する場合は、単一のパッケージに含まれていてもよいし、含まれていなくてもよい。好ましい実施形態では、経口剤形は、１、２、３単位である。特に好ましい実施形態では、経口剤形は、１単位である。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「単位」という語句は、剤形を含む投与される個々の対象物の数を指す。いくつかの実施形態では、剤形は、１つのカプセル内に本発明の化合物を含む。これが、単一単位である。いくつかの実施形態では、剤形は、治療上有効な投薬量のクリーム剤または軟膏の一部として本発明の化合物を含む。これもまた、単一単位である。いくつかの実施形態では、剤形は、本発明の化合物、及び１つのカプセル内、または治療上有効な投薬量のクリーム剤もしくは軟膏の一部として含まれる別の活性成分を含む。これは、カプセルの内部に活性成分の多数の個別の顆粒剤が含まれるか否かにかかわらず、単一単位である。いくつかの実施形態では、剤形は、１つのカプセルに本発明の化合物を含み、第２のカプセルに活性成分を含む。これは、２つのカプセルまたは錠剤等の２単位剤形であるため、そのような単位は、単一のパッケージに含まれる。したがって、「単位」という用語は、対象物の内部構成要素でなく、動物が摂取する対象物を指す。
【００６０】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書に定義される場合、インビボでその活性形態に化学的及び／または酵素的変換した後でのみ、その薬理学的効果を発揮する親薬物分子の誘導体である。プロドラッグには、親薬物の送達に関連する問題を回避するように設計されたものが含まれる。これは、化学安定性の低下または水溶解度が低い等の物理化学的性質の低下によるものであり得、バイオアベイラビリティの低下または半減期の低下等の薬物動態学的特性の低下によるものでもあり得る。したがって、プロドラッグのある特定の利点には、親カルボン酸の向上した化学安定性、吸収、及び／またはＰＫ特性が含まれ得る。また、プロドラッグは、頻度（例えば、１日１回）、または投薬の経路（例えば、経口）を最小化することによって、さらに「患者に優しい」薬物を作製するため、または経口投与される場合、味覚または嗅覚を向上するため、または非経口的に投与される場合、疼痛を最小限に抑えるためにも使用され得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、薬物のみと比較して、活性薬物よりもさらに化学的に安定しており、それにより、親薬物の製剤化及び送達を向上する。
【００６２】
本発明のカルボン酸類自体のプロドラッグは、様々なエステルを含み得る。ある例示的な実施形態では、本発明の薬学的組成物には、カルボン酸エステルが含まれる。ある例示的な実施形態では、プロドラッグは、血液脳関門を横断させるために薬物分子を必要とするこれらの疾病及び状態を治療／予防するのに好適である。ある例示的な実施形態では、プロドラッグは、脳に入り、そこで薬物分子の活性形態に変換される。一実施形態では、プロドラッグを使用して、プロドラッグを眼に局所的適用した後、眼の内部に達することを可能にする。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法によって、その親化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に入れたときに、その親化合物にゆっくりと変換することができる。
【００６３】
「抗生物質」は、本明細書で使用される場合、細菌を死滅させる及び／またはその成長を阻害することができる化合物である。抗生物質という用語は、抗生物質化合物の酸、塩基、塩の形態（薬学的に許容される塩等）、プロドラッグ、溶媒和物、及び水和物を包含するのに十分なほど広い。
【００６４】
「抗原虫剤（ａｎｔｉｐｒｏｔｏｚｏａｌ）」または「抗原虫薬（ａｎｔｉｐｒｏｔｏｚｏａ）」は、本明細書で使用される場合、原虫を死滅させる及び／またはその成長を阻害することができる化合物である。抗原虫剤または抗原虫薬という用語は、抗原虫剤または抗原虫薬化合物の酸、塩基、塩の形態（薬学的に許容される塩等）、プロドラッグ、溶媒和物、及び水和物を包含するのに十分なほど広い。
【００６５】
「微生物感染」または「微生物による感染」という用語は、ウイルス、細菌、マイコバクテリア、真菌、及び寄生虫を含むが、これらに限定されない、感染性因子による宿主の任意の感染を指す（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．９３−９８（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１２ｔｈ  ｅｄ．１９９１）、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４８５（１９９９）を参照されたく、参照によりそれらの全体がそれぞれ本明細書に組み込まれる）。
【００６６】
「生体媒質」は、本明細書で使用される場合、インビトロ及びインビボの両方の生物学的環境を指す。例示的なインビトロの「生体媒質」には、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿、及び血液が挙げられるが、これらに限定されない。インビボの適用は、一般に哺乳類、好ましくはヒトで行われる。
【００６７】
「阻害すること」及び「遮断すること」は、本明細書では同義に使用されて、例えば、ベータ−ラクタマーゼまたはロイシルｔ−ＲＮＡ合成酵素等の酵素の部分的なまたは完全な遮断を指す。
【００６８】
ホウ素は、本発明の一部の状況下で、酸素、硫黄、または窒素と追加の共有結合または配位結合を形成することができる。
【００６９】
本発明の実施形態はまた、本発明での使用の化合物の二量体、三量体、四量体、及びさらに高いホモログを含む多価または多重価の種である化合物も包含する。
【００７０】
「塩対イオン」は、本明細書で使用される場合、ホウ素が完全に負にまたは部分的に負に荷電するとき、本発明の化合物と会合する正に荷電するイオンを指す。塩対イオンの例には、Ｈ+、Ｈ3Ｏ+、アンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及び有機アミノ（コリンまたはジエチルアミン、またはｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、ｌ−リジン等のアミノ酸）が挙げられる。
【００７１】
炭素に結合したホウ素と３つのヘテロ原子（例えば、この項で記載される３つの酸素）を含む化合物は、任意に、完全に負に荷電したホウ素または部分的に負に荷電したホウ素を含有することができる。負の荷電のために、正に荷電した対イオンが本化合物を会合して、塩を形成してもよい。正に荷電した対イオンの例には、Ｈ+、Ｈ3Ｏ+、アンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、有機アミノ（コリンまたはジエチルアミン、またはｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、ｌ−リジン等のアミノ酸）が挙げられる。化合物のこれらの塩は、これらの化合物の記載に暗黙的に含有される。
【００７２】
ＩＩ．序論
本発明は、新規のホウ素化合物を提供する。新規の化合物、及びそのような化合物、またはこれらの化合物と少なくとも１つのさらなる治療上有効な薬剤との組み合わせを含有する薬学的組成物は、とりわけ、原虫感染を治療するために使用することができる。
【００７３】
ＩＩＩ．化合物
ＩＩＩ．ａ）環状ボロン酸エステル
一態様では、本発明は、本発明の化合物を提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物である。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式に従う化合物である。
【００７４】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）：
【化２】
2018514519.tif 000005
に従う構造を有する化合物を提供し、
式中、Ｙは、Ｈ、または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ3アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ3アルキルオキシであり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、からなる群から選択されＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができる、化合物、またはそれらの塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物である。
【００７５】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）に従うか、またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）に従うか、またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りである。
【００７６】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、ＹはＨである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはメチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはエチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはプロピルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはイソプロピルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはシクロプロピルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはシクロブチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはシクロペンチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはシクロヘキシルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはメトキシである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはエトキシである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはプロポキシである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、本明細書に記載される通りであり、Ｙはイソプロポキシである。
【００７７】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2は、Ｈ、または非置換のＣ1〜Ｃ3アルキル、またはヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2はＨである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2はメチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2はエチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2は非置換のＣ3アルキルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2はヒドロキシメチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2はヒドロキシエチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2は、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシイソプロピルである。
【００７８】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）に従い、式中、Ｒ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2はＨであり、ＹはＣＨ3である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）に従い、式中、Ｒ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2はＣＨ3であり、ＹはＣＨ3である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2はＨであり、ＹはＣＨ3である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ2はＣＨ3であり、ＹはＣＨ3である。
【００７９】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、
【化３】
2018514519.tif 000006
（ＩＩＩ）、式中、Ｒ8は、Ｈまたは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択され、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができ、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合する窒素と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができ、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができ、Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができる。
【００８０】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ7は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8は、−ＣＨ3であり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ7は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ7は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＣ3アルキルであり、かつＲ4またはＲ5またはＲ6またはＲ7は、本明細書に記載される通りである。
【００８１】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ7は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたは置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ6アルキル、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、またはフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、または非置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、または非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルチオで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニルで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ7は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはトリフルオロメチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ7は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。
【００８２】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ7はＨであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはエテニルまたは非置換のＣ3〜Ｃ6アルキル、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、またはフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、または非置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、または非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルチオで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニルで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはトリフルオロメチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。
【００８３】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ4またはＲ6またはＲ7は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはエテニルまたは非置換のＣ3〜Ｃ6アルキル、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、またはフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、または非置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、または非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルチオで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニルで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ4またはＲ6またはＲ7は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはトリフルオロメチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ4またはＲ6またはＲ7は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。
【００８４】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4またはＲ5は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはエテニルまたは非置換のＣ3〜Ｃ6アルキル、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、またはフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、または非置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、または非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルチオで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニルで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4またはＲ5は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはトリフルオロメチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4またはＲ5は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。
【００８５】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4は、メチルまたはエチルまたはエテニルまたは非置換のＣ3〜Ｃ6アルキル、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、またはフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、または非置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、または非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルチオで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニルで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4は、メチルまたはエチルまたはトリフルオロメチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ8はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。
【００８６】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ及び非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ及び非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ及び非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7は、非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ5は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ7は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ5はメチルであり、Ｒ7はメチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はメチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6は、メチルまたはエチルであり、Ｒ7は、メチルまたはエチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、��5はＨであり、Ｒ6はメチルであり、Ｒ7はメチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ及び非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。
【００８７】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ及び非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ及び非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ及び非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ5は、非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はエチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5は、プロピルまたはイソプロピルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5は、ブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はメチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4は、メチルまたはエチルであり、Ｒ5は、メチルまたはエチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4はメチルであり、Ｒ5はメチルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ及び非置換��Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される。
【００８８】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の３または４または５員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の６または７または８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の３または４または５または６または７または８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する原子と共に、結合して、シクロプロピル環を形成する。
【００８９】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の３または４または５員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の６または７または８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の３または４または５または６または７または８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合する原子と共に、結合して、シクロプロピル環を形成する。
【００９０】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の３または４または５員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の６または７または８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の３または４または５または６または７または８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2、及びＲ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ8はＨであり、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の３または４または５または６または７または８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する原子と共に、結合して、ヒドロキシで置換された３または４または５または６または７または８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する原子と共に、結合して、シクロペンチル環を形成する。
【００９１】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の３または４または５員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の６または７または８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ2、及びＲ5は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ4はＨであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する原子と共に、結合して、置換または非置換の３または４または５または６または７または８員環を形成する。
【００９２】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と共に、結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）に従い、式中、Ｙは−ＣＨ3であり、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と共に、結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成する。
【００９３】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と共に、結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）に従い、式中、Ｙは−ＣＨ3であり、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と共に、結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と共に、結合して、ヒドロキシで置換されたＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキルを形成する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、ＹはＣＨ3であり、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と共に、結合して、ヒドロキシで置換されたＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００９４】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）に従い、式中、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ8はＨであり、Ｒ2はＨであり、ＹはＣＨ3である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）に従い、式中、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ8はＨであり、Ｒ2はＣＨ3であり、ＹはＣＨ3である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ8はＨであり、Ｒ2はＨであり、ＹはＣＨ3である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ8はＨであり、Ｒ2はＣＨ3であり、ＹはＣＨ3である。
【００９５】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｒ2、Ｒ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、ＹはＣＨ3であり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ、Ｒ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ2はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＨである。
【００９６】
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）：
【化４】
2018514519.tif 000007
に従う構造を有する化合物を提供し、
式中、Ｙは、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ3アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ3アルキルオキシであり、Ａは、置換または非置換の３〜８員環、またはそれらの塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、置換または非置換の３〜８員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、置換または非置換の３〜８員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）に従い、式中、ＹはＣＨ3であり、Ａは、置換または非置換の３〜８員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ）に従い、式中、ＹはＣＨ3であり、Ａは、置換または非置換の３〜８員環である。
【００９７】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換の３員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、ＹはＣＨ3であり、Ａは、非置換の３員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換の４員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、ＹはＣＨ3であり、Ａは、非置換の４員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換の５員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、ＹはＣＨ3であり、Ａは、非置換の５員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換の６員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、ＹはＣＨ3であり、Ａは、非置換の６員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換の７員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、ＹはＣＨ3であり、Ａは、非置換の７員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換の８員環である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、ＹはＣＨ3であり、Ａは、非置換の８員環である。
【００９８】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、ヒドロキシで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、置換または非置換アルキルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、置換のＣ1〜Ｃ6アルキルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、フルオロ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、ハロ置換メチルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、フルオロ置換メチルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、トリフルオロメチルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換のＣ6〜Ｃ8シクロアルキルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、置換のＣ6〜Ｃ8シクロアルキルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換シクロプロピルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、置換シクロプロピルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換シクロブチルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、置換シクロブチルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、非置換シクロペンチルで置換される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ａは、置換シクロペンチルで置換される。
【００９９】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化５】
2018514519.tif 000008
は
【化６】
2018514519.tif 000009
であり、Ｒ8は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択され、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができ、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができ、Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができる。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化７】
2018514519.tif 000010
は
【化８】
2018514519.tif 000011
であり、Ｒ8は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはエテニルまたは非置換のＣ3〜Ｃ6アルキル、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、またはフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、または非置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、または非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルチオで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニルで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、
【化９】
2018514519.tif 000012
は
【化１０】
2018514519.tif 000013
であり、Ｒ8は、置換または非置換アルキルであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはトリフルオロメチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従い、式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書に記載される通りであり、
【化１１】
2018514519.tif 000014
は
【化１２】
2018514519.tif 000015
であり、Ｒ8はＨであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはブチルまたはイソブチルまたはｓｅｃブチルまたはｔ−ブチルまたはフェニルまたはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは１−フェニルエチルまたはエテニルまたはシクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはメトキシメチルまたはメチルチオメチルまたはメチルスルホニルメチルまたは２，２，２トリフルオロエチルから選択される。
【０１００】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化１３】
2018514519.tif 000016
は、置換された
【化１４】
2018514519.tif 000017
である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化１５】
2018514519.tif 000018
は、ヒドロキシで置換された、もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された
【化１６】
2018514519.tif 000019
であるか、またはこれらの組み合わせである。
【０１０１】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化１７】
2018514519.tif 000020
は、置換された
【化１８】
2018514519.tif 000021
である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化１９】
2018514519.tif 000022
は、ヒドロキシで置換された、もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された
【化２０】
2018514519.tif 000023
であるか、またはこれらの組み合わせである。
【０１０２】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化２１】
2018514519.tif 000024
は、置換された
【化２２】
2018514519.tif 000025
である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化２３】
2018514519.tif 000026
は、ヒドロキシで置換された、もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された
【化２４】
2018514519.tif 000027
であるか、またはこれらの組み合わせである。
【０１０３】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化２５】
2018514519.tif 000028
は、置換された
【化２６】
2018514519.tif 000029
である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化２７】
2018514519.tif 000030
は、ヒドロキシで置換された、もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された
【化２８】
2018514519.tif 000031
であるか、またはこれらの組み合わせである。
【０１０４】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化２９】
2018514519.tif 000032
は、置換された
【化３０】
2018514519.tif 000033
である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化３１】
2018514519.tif 000034
は、ヒドロキシで置換された、もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された
【化３２】
2018514519.tif 000035
であるか、またはこれらの組み合わせである。
【０１０５】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化３３】
2018514519.tif 000036
は、置換された
【化３４】
2018514519.tif 000037
である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化３５】
2018514519.tif 000038
は、ヒドロキシで置換された、もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された
【化３６】
2018514519.tif 000039
であるか、またはこれらの組み合わせである。
【０１０６】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化３７】
2018514519.tif 000040
は
【化３８】
2018514519.tif 000041
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化３９】
2018514519.tif 000042
は
【化４０】
2018514519.tif 000043
である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化４１】
2018514519.tif 000044
は
【化４２】
2018514519.tif 000045
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化４３】
2018514519.tif 000046
は
【化４４】
2018514519.tif 000047
であり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化４５】
2018514519.tif 000048
は
【化４６】
2018514519.tif 000049
であり、Ｒ4またはＲ5は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ8はＨであり、Ｒ6は、非置換のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは非置換のＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化４７】
2018514519.tif 000050
は
【化４８】
2018514519.tif 000051
であり、Ｒ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。
【０１０７】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化４９】
2018514519.tif 000052
は
【化５０】
2018514519.tif 000053
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化５１】
2018514519.tif 000054
は
【化５２】
2018514519.tif 000055
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化５３】
2018514519.tif 000056
は
【化５４】
2018514519.tif 000057
であり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化５５】
2018514519.tif 000058
は
【化５６】
2018514519.tif 000059
であり、Ｒ4またはＲ5またはＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ8はＨであり、Ｒ6は、非置換のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは非置換のＣ3〜Ｃ5シクロアルキルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化５７】
2018514519.tif 000060
は
【化５８】
2018514519.tif 000061
であり、Ｒ4またはＲ5またはＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ6は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルまたはトリフルオロエチルまたはシクロプロピルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化５９】
2018514519.tif 000062
は
【化６０】
2018514519.tif 000063
であり、Ｒ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化６１】
2018514519.tif 000064
は
【化６２】
2018514519.tif 000065
であり、Ｒ8はＨであり、Ｒ6は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルまたはトリフルオロエチルまたはシクロプロピルである。
【０１０８】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化６３】
2018514519.tif 000066
は
【化６４】
2018514519.tif 000067
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化６５】
2018514519.tif 000068
は
【化６６】
2018514519.tif 000069
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化６７】
2018514519.tif 000070
は
【化６８】
2018514519.tif 000071
であり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化６９】
2018514519.tif 000072
は
【化７０】
2018514519.tif 000073
であり、Ｒ4またはＲ5は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ8はＨであり、Ｒ6は、非置換のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは非置換のＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化７１】
2018514519.tif 000074
は
【化７２】
2018514519.tif 000075
であり、Ｒ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。
【０１０９】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化７３】
2018514519.tif 000076
は
【化７４】
2018514519.tif 000077
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化７５】
2018514519.tif 000078
は
【化７６】
2018514519.tif 000079
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化７７】
2018514519.tif 000080
は
【化７８】
2018514519.tif 000081
であり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化７９】
2018514519.tif 000082
は
【化８０】
2018514519.tif 000083
であり、Ｒ4またはＲ5は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ8はＨであり、Ｒ6は、非置換のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは非置換のＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化８１】
2018514519.tif 000084
は
【化８２】
2018514519.tif 000085
であり、Ｒ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。
【０１１０】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化８３】
2018514519.tif 000086
は
【化８４】
2018514519.tif 000087
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化８５】
2018514519.tif 000088
は
【化８６】
2018514519.tif 000089
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化８７】
2018514519.tif 000090
は
【化８８】
2018514519.tif 000091
であり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化８９】
2018514519.tif 000092
は
【化９０】
2018514519.tif 000093
であり、Ｒ4またはＲ5は、本明細書に記載される通りでありＲ8はＨであり、Ｒ6は、非置換のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは非置換のＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化９１】
2018514519.tif 000094
は
【化９２】
2018514519.tif 000095
であり、Ｒ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。
【０１１１】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化９３】
2018514519.tif 000096
は
【化９４】
2018514519.tif 000097
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化９５】
2018514519.tif 000098
は
【化９６】
2018514519.tif 000099
であり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化９７】
2018514519.tif 000100
は
【化９８】
2018514519.tif 000101
であり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化９９】
2018514519.tif 000102
は
【化１００】
2018514519.tif 000103
であり、Ｒ4またはＲ5は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ8はＨであり、Ｒ6は、非置換のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは非置換のＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであり、Ｒ8は、本明細書に記載される通りである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化１０１】
2018514519.tif 000104
は
【化１０２】
2018514519.tif 000105
であり、Ｒ6またはＲ8は、本明細書に記載される通りである。
【０１１２】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化１０３】
2018514519.tif 000106
は、非置換ピペラジニルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化１０４】
2018514519.tif 000107
は、置換ピペラジニルである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）に従い、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、
【化１０５】
2018514519.tif 000108
は、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキルで置換されたピペラジニルである。
【０１１３】
ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）に従い、式中、Ａは、本明細書に記載される通りであり、ＹはＣＨ3である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ）に従い、式中、Ａは、本明細書に記載される通りであり、ＹはＣＨ3である。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）及び／または（ＩＩｂ）：
【化１０６】
2018514519.tif 000109
に従う構造を有する化合物を提供し、
式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）または（Ｓ）である立体配置を有する立体中心である炭素原子である。別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｂ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｂ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｓ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｂ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｂ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｓ）立体配置を有する立体中心である。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）及び／または（ＩＩｃ）：
【化１０７】
2018514519.tif 000110
に従う構造を有する化合物を提供し、
式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）または（Ｓ）である立体配置を有する立体中心である炭素原子である。別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｃ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｃ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｓ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｃ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｃ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｓ）立体配置を有する立体中心である。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）及び／または（ＩＩｄ）：
【化１０８】
2018514519.tif 000111
に従う構造を有する化合物を提供し、
式中、Ｙ、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）または（Ｓ）である立体配置を有する立体中心である炭素原子である。別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｄ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｄ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｓ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｄ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｄ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｓ）立体配置を有する立体中心である。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｅ）及び／または（ＩＩｅ）及び／または（Ｉｆ）及び／または（ＩＩｆ）：
【化１０９】
2018514519.tif 000112
に従う構造を有する化合物を提供し、
式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）または（Ｓ）である立体配置を有する立体中心である炭素原子である。別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｅ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｅ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｓ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｅ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｅ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｓ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｆ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｆ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｓ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｆ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｒ）立体配置を有する立体中心である。別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｆ）に従う構造を有し、式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ*は、（Ｓ）立体配置を有する立体中心である。
【０１１８】
ある例示的な実施形態では、アルキルは、直鎖アルキルである。別の例示的な実施形態では、アルキルは、分岐鎖アルキルである。
【０１１９】
ある例示的な実施形態では、ヘテロアルキルは、直鎖ヘテロアルキルである。別の例示的な実施形態では、ヘテロアルキルは、分岐鎖ヘテロアルキルである。
【０１２０】
ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物またはその塩を提供する。ある例示的な実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物またはその水和物を提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物またはその溶媒和物を提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物またはそのプロドラッグを提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の塩を提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩を提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の水和物を提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の溶媒和物を提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグを提供する。
【０１２１】
ＩＩＩ．ｂ）立体異性体を含む組成物
本明細書で使用される場合、「キラル」、「エナンチオマー濃縮された」、または「ジアステレオマー濃縮された」という用語は、約５０％を超える、好ましくは約７０％を超える、さらに好ましくは約９０％を超える鏡像体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する組成物を指す。全般に、約９０％を超える鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率、例えば、約９５％を超える、約９７％を超える、及び約９９％を超えるｅｅまたはｄｅを伴った組成物が特に好ましい。
【０１２２】
第１の化合物及び第２の化合物が組成物中に存在し、第１の化合物が第２の化合物の重ね合わせることができない鏡像であり、第１の化合物が第２の化合物より多い量に組成物中に存在するとき、第１の化合物は、本明細書では「鏡像体過剰率」で存在すると称される。
【０１２３】
化合物ｚの「鏡像体過剰率」という用語は、本明細書で使用される場合、以下のように定義される。
【数１】
2018514519.tif 000113
式中、ｚは組成物における第１の化合物であり、ｙは組成物における第２の化合物であり、第１の化合物は、第２の化合物の重ね合わせることができない鏡像である。
【０１２４】
「鏡像体過剰率」という用語は、共に同一現象の測定値であるという点において、古い用語「光学的純度」に関する。ｅｅの値は、０〜１００の数であり、ゼロはラセミ体であり、１００は鏡像異性的に純粋であるだろう。従来、９８％光学的に純粋であると称されてきた組成物は、現在、９６％ｅｅとしてさらに精密に特徴付けられる。９０％ｅｅは、問題になっている材料における９５％のある光学異性体と５％のその他（複数可）の存在を反映する。
【０１２５】
第１の化合物及び少なくとも１つのさらなる化合物が組成物中に存在し、第１の化合物及びさらなる化合物のそれぞれが互いの立体異性体であるが、鏡像ではなく、第１の化合物がさらなる化合物のそれぞれよりも多い量で組成物中に存在するとき、第１の化合物は、本明細書では「ジアステレオマー過剰率」で存在すると称される。
【０１２６】
ジアステレオマーの混合物を扱うとき、「ジアステレオマー過剰率」または「ｄｅ」という用語は、鏡像体過剰率と同様に定義される。したがって、以下のようになる。
【数２】
2018514519.tif 000114
式中、主ジアステレオマーは組成物中の第１の化合物であり、副ジアステレオマー（複数可）は組成物中の少なくとも１つのさらなる化合物であり、主ジアステレオマー及び副ジアステレオマー（複数可）は、立体異性体であるが、互いに鏡像異性体ではない。
【０１２７】
同様に、ｄｅの値は、０〜１００の数字であり、ゼロは第１のジアステレオマーと残りのジアステレオマー（複数可）の同等の混合物であり、１００は、単一のジアステレオマーが１００％であり、他のもの（複数可）がゼロ％である、すなわち、ジアステレオマー的に純粋であろう。したがって、９０％ｄｅは、問題になっている材料における９５％のあるジアステレオマーと、５％の他のジアステレオマー（複数可）の存在を反映する。
【０１２８】
したがって、一実施形態では、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類の立体異性体を有する。別の実施形態では、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心及び本発明の第２の化合物を有し、本発明の第１の化合物は、本発明の第２の化合物の立体異性体である。別の実施形態では、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心及び本発明の第１の化合物の１種類のみの立体異性体を有する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、１つのみの立体中心及び本発明の第１の化合物のエナンチオマーを有する。別の実施形態では、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心及び本発明の第１の化合物のエナンチオマーを有する。別の実施形態では、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類のジアステレオマーを有する。別の実施形態では、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心及び本発明の第１の化合物の１種類のみのジアステレオマーを有する。
【０１３０】
本発明の第１の化合物及びそのエナンチオマーが組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９５％の鏡像体過剰率で存在し得る。別の実施形態では、本発明の第１の化合物及びそのエナンチオマーが組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％の鏡像体過剰率で存在し得る。別の実施形態では、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心を有し、エナンチオマー的に純粋である（鏡像体過剰率が約１００％である）。
【０１３１】
本発明の第１の化合物及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類のジアステレオマーが組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９５％のジアステレオマー過剰率で存在し得る。本発明の第１の化合物及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類のジアステレオマーが組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％のジアステレオマー過剰率で存在し得る。別の実施形態では、本発明の第１の化合物は、少なくとも２つの立体中心を有し、ジアステレオマー的に純粋である（ジアステレオマー過剰率が約１００％である）。
【０１３２】
鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率は、正確に１種類の他の立体異性体に対して決定することができるか、または少なくとも２種類の他の立体異性体の合計に対して決定することができる。ある例示的な実施形態では、鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率は、混合物中に存在するすべての他の検出可能な立体異性体に対して決定される。立体異性体は、分析される混合物中のかかる立体異性体の濃度をキラルＨＰＬＣ等の一般的な分析法を用いて決定することができる場合に、検出可能である。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、特に示さない限り、化合物を「実質的に含まない」組成物は、その組成物が、化合物を約２０重量％未満、または約１５重量％未満、または約１０重量％未満、または約５重量％未満、または約３重量％未満、または約２重量％未満、または約１重量％未満含むことを意味する。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「エナンチオマー（またはそのエナンチオマー）を実質的に含まない」という用語は、組成物が、本発明の第２の化合物よりも非常に多い割合の本発明の第１の化合物を含むことを意味し、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像である。本発明の一実施形態では、「エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９０重量％の本発明の第１の化合物及び約１０重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態では、「（Ｒ）エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９０重量％の本発明の第１の化合物、及び約１０重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物のエナンチオマーであることを意味する。本発明の一実施形態では、「エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９５重量％の本発明の第１の化合物及び約５重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態では、「（Ｒ）エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９５重量％の本発明の第１の化合物、及び約５重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物のエナンチオマーであることを意味する。本発明の一実施形態では、「エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９８重量％の本発明の第１の化合物及び約２重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態では、「（Ｒ）エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９８重量％の本発明の第１の化合物、及び約２重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物のエナンチオマーであることを意味する。本発明の一実施形態では、「エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９９重量％の本発明の第１の化合物及び約１重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態では、「（Ｒ）エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９９重量％の本発明の第１の化合物、及び約１重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物のエナンチオマーであることを意味する。
【０１３５】
ある例示的な実施形態では、本発明は、ａ）本明細書に記載される第１の化合物と、ｂ）第１の化合物のエナンチオマーと、を含む組成物を提供し、本明細書に記載される第１の化合物は、少なくとも８０％の鏡像体過剰率で存在する。ある例示的な実施形態では、鏡像体過剰率は、少なくとも９２％である。
【０１３６】
ＩＩＩ．ｃ）さらなる治療剤を含む組み合わせ
本発明の化合物はまた、さらなる治療剤と組み合わせて使用してもよい。それ故に、本発明は、さらなる態様では、少なくとも１つのさらなる治療剤と一緒に、本発明の化合物を含む組み合わせを提供する。ある例示的な実施形態では、この組み合わせは、少なくとも１つのさらなる治療剤と一緒に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、本発明の化合物である。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、ホウ素原子を含む。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、ホウ素原子を含まない。ある例示的な実施形態では、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１のさらなる治療剤と、を含む。ある例示的な実施形態では、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１のさらなる治療剤と、ｃ）第２のさらなる治療剤と、を含む。ある例示的な実施形態では、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１のさらなる治療剤と、ｃ）第２のさらなる治療剤と、ｄ）第３のさらなる治療剤と、を含む。
【０１３７】
本発明の化合物が、同じ病状に対して活性のある少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて使用されるとき、それぞれの化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合の用量と異なってもよい。適切な用量は、当業者であれば容易に認識するであろう。治療に使用するのに必要とされる本発明の化合物の量は、治療される病状の性質、患者の年齢及び病状によって変化し、最終的に、担当の医師または獣医師の裁量であることが認識されるであろう。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はベレニルである。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はジミナゼンである。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は抗原虫剤である。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、ベンズニダゾール、ブパルバクオン、カルバルゾン、クリオキノール、ジスルフィラム、エフロルニチン、エメチン、エトファミド、フラゾリドン、アンチモン酸メグルミン、メラルソプロール、メトロニダゾール、ミルテホシン、ニフルチモクス、ニモラゾール、ニタゾキサニド、オルニダゾール、硫酸パロモマイシン、ペンタミジン、ピリメタミン、セクニダゾール、及びチニダゾールからなる群から選択される。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はペンタミジンである。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はスラミンである。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はエフロルニチンである。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はメラルソプロールである。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はニフルチモクスである。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は５−ニトロフラン部分を含む。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は５−ニトロイミダゾリル部分を含む。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はフェキシニダゾールである。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は駆虫剤である。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、アミトラズ、アベルメクチン、カルバドックス、ジエチルカルバマジン、ジメトリダゾール、ジミナゼン、イベルメクチン、マクロフィラリサイド、マラチオン、ミタバン、有機リン酸塩、オキサムニキン、ペルメトリン、プラジカンテル、パモ酸ピランテル、セラメクチン、スチボグルコン酸ナトリウム、及びチアベンダゾールからなる群から選択される。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、アンチモン、アンチモン酸メグルミン、スチボグルコネートナトリウム、アンフォテリシン、ミルテホシン、及びパロモマイシンからなる群から選択される。
【０１３８】
ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は抗マラリア薬である。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はアルテミシニンである。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はアルテミシニン誘導体である。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、アルテスネートまたはアルテメテルまたはアルテモチルまたはジヒドロアルテミシニンであるアルテミシニン誘導体である。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、ルメファントリン、アルテムエーテル−ルメファントリン、アモジアキン、アルテスネート−アモジアキン、アルテスネート−メフロキン、アルテスネート−スルファドキシン／ピリメタミン、アトバクオン−プログアニル、キニン、クロロキン、コトリファジド、ドキシサイクリン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、スルファドキシン−ピリメタミン、ヒドロキシクロロキン、スルファレン−ピリメタミン、ダプソン、プログアニル−ダプソン、及びクロロプログアニル−ダプソンから選択される一員である。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、アモジアキン、クロロキン、及びスルファドキシン−ピリメタミンから選択される一員である。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤はメフロキンである。ある例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、ハロファントリン、ジヒドロアルテミシニン−ピペラキン、ピペラキン、ピロナリジン、及びテトラサイクリンから選択される一員である。
【０１３９】
本発明の化合物またはその薬学的製剤はまた、他の治療剤、例えば、免疫療法剤［例えば、インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ−２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）−Ａ；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）−Ａ；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、インターフェロンアルファコン−１（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）；Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（商標）；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）またはペグインターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）］、治療ワクチン、抗フィラリア剤、抗炎症剤［コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ等］、気管支拡張剤［ベータ−２アドレナリン作動薬及びキサンチン（例えば、テオフィリン）］、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン、細胞粘着の阻害剤［例えばＩＣＡＭ拮抗薬］、抗酸化剤［例えばＮ−アセチルシステイン］、サイトカイン作動薬、サイトカイン拮抗薬、肺表面活性剤、及び／または抗菌剤と組み合わせて使用してもよい。本発明による組成物はまた、遺伝子置換療法と組み合わせて使用してもよい。
【０１４０】
このような組み合わせの個々の成分は、単位剤形で同時にまたは連続して投与されてもよい。この単位剤形は、単一または複数の単位剤形であってもよい。ある例示的な実施形態では、本発明は、単一の単位剤形中の組み合わせを提供する。単一の単位剤形の例は、本発明の化合物とさらなる治療剤の両方が同じカプセルの中に含まれているカプセルである。ある例示的な実施形態では、本発明は、２つの単位剤形中の組み合わせを提供する。２つの単位剤形の例は、本発明の化合物を含む第１のカプセル及びさらなる治療剤を含む第２のカプセルである。それ故に、「単一の単位」または「２つの単位」または「複数の単位」という用語は、患者が摂取する対象を指し、対象の内部成分を指さない。既知の治療剤の適切な用量は、当業者であれば容易に認識するであろう。
【０１４１】
本明細書で言及する組み合わせは、薬学的製剤の形態で使用するために適宜提示され得る。それ故に、本発明の例示的な一実施形態は、ａ）本発明の化合物、ｂ）さらなる治療剤、及びｃ）薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤である。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、単位剤形である。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、単一の単位剤形である。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、２つの単位剤形である。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、第１の単位剤形及び第２の単位剤形を含む２つの単位剤形であり、第１の単位剤形は、ａ）本発明の化合物及びｂ）第１の薬学的に許容される賦形剤を含み、第２の単位剤形は、ｃ）さらなる治療剤及びｄ）第２の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１４２】
本発明は、本明細書に記載の態様及び／または実施形態、ならびに適切で都合のよい、好ましい基のすべての組み合わせを包含することを理解されるべきである。
【０１４３】
ＩＩＩ．ｄ）ホウ素含有化合物の調製
本発明で用いる化合物は、市販の出発材料、既知の中間体を用いて、または本明細書に記載され、参照によって本明細書に組み入れられる、例えば、２００５年２月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／６５４，０６０号（代理人整理番号０６４５０７−５０１４ＰＲ）、２００６年２月１６日に出願された米国特許出願第１１／３５７，６８７号（代理人整理番号０６４５０７−５０１４ＵＳ）、２００６年８月１６日に出願された米国特許出願第１１／５０５，５９１号（代理人整理番号０６４５０７−５０１４ＵＳ０１）、２００６年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／８２３，８８８号、及び２００６年２月１６日に出願された同第６０／７７４，５３２号（それぞれ、代理人整理番号０６４５０７−５０１６ＰＲ及び０６４５０７−５０１６ＰＲ０１）、２００７年２月１６日に出願された米国特許出願第１１／６７６，１２０号（代理人整理番号０６４５０７−５０１６ＵＳ）、２００８年６月１９日に出願された米国特許出願第１２／１４２，６９２号（代理人整理番号０６４５０７−５０２６ＵＳ）、２００９年３月５日に出願された米国特許出願第１２／３９９，０１５号（代理人整理番号０６４５０７−５０２９ＵＳ）、２００９年５月１２日に出願された米国特許出願第１２／４６４，８２９号（代理人整理番号０６４５０７−５０３３ＵＳ）のような参考文献に公開された合成方法を用いることによって調製することができる。本発明の化合物を生成する方法も、これらの特許出願に記載されている。
【０１４４】
本発明の化合物は、以下の反応スキームに示されるように調製することができる。
【０１４５】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、以下のスキームのうちの少なくとも１つに従って合成することができる。
一般的な合成スキーム：
【化１１０】
2018514519.tif 000115
代替の一般的な合成スキーム：
【化１１１】
2018514519.tif 000116
一般的な合成スキーム：
【化１１２】
2018514519.tif 000117
代替の一般的な合成スキーム：
【化１１３】
2018514519.tif 000118
一般的な合成スキーム：
【化１１４】
2018514519.tif 000119
式中、Ｅ環は、置換または非置換のシクロアルコキシ（３〜８の環サイズ）である。
一般的な合成スキーム：
【化１１５】
2018514519.tif 000120
式中、Ｇ環は、置換または非置換のシクロアルキル（３〜８の環サイズ）である。
【０１４６】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される方法と同様の方法によって水和物及び溶媒和物に変換され得る。
【０１４７】
ＩＶ．微生物成長を阻害するまたは微生物を死滅させる方法
本発明の化合物は、原虫等の微生物に対する有効性を示し、したがって、微生物を死滅させる及び／またはその成長を阻害する可能性を有する。
【０１４８】
さらなる態様では、本発明は、微生物を死滅させる及び／またはその成長を阻害する方法を提供し、該方法は、該微生物を有効量の本発明の化合物と接触させ、それによって、微生物を死滅させる及び／またはその成長を阻害する。ある例示的な実施形態では、微生物は原虫である。ある例示的な実施形態では、微生物はキネトプラスチドである。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａである。ある例示的な実施形態では、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａは、Ｔ．ａｖｉｕｍ、Ｔ．ｂｏｉｓｓｏｎｉ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、Ｔ．ｃａｒａｓｓｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔ．ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ、Ｔ．ｅｖａｎｓｉ、Ｔ．ｈｏｓｅｉ、Ｔ．ｌｅｖｉｓｉ、Ｔ．ｍｅｌｏｐｈａｇｉｕｍ、Ｔ．ｐａｒｒｏｔｉ、Ｔ．ｐｅｒｃａｅ、Ｔ．ｒａｎｇｅｌｉ、Ｔ．ｒｏｔａｔｏｒｉｕｍ、Ｔ．ｒｕｇｏｓａｅ、Ｔ．ｓｅｒｇｅｎｔｉ、Ｔ．ｓｉｍｉａｅ、Ｔ．ｓｉｎｉｐｅｒｃａｅ、Ｔ．ｓｕｉｓ、Ｔ．ｔｈｅｉｌｅｒｉ、Ｔ．ｔｒｉｇｌａｅ、及びＴ．ｖｉｖａｘから選択される一員である。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉである。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、及びＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅから選択される一員である。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ及びＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅから選択される一員である。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉである。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ属の一員である。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  Ｖｉａｎｎｉａの一員である。ある例示的な実施形態では、原虫は、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌ．ｃｈａｇａｓｉ；Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌ．ｍａｊｏｒ、Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ、Ｌ．（Ｖ．）ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌ．（Ｖ．）ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．（Ｖ．）ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ、及びＬ．（Ｖ．）ｐｅｒｕｖｉａｎａから選択される一員である。ある例示的な実施形態では、原虫は、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉである。ある例示的な実施形態では、原虫は、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍである。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の一員である。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉから選択される一員である。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘである。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅである。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅである。別の例示的な実施形態では、原虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである。別の例示的な実施形態では、原虫は、原虫に感染した蚊によって、本明細書に記載される動物に伝染する。別の例示的な実施形態では、原虫が、原虫を含むＡｎｏｐｈｅｌｅｓ蚊によって、本明細書に記載される動物に伝染する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、本明細書に記載されるか、またはその塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせである。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物またはそのプロドラッグを提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物またはその塩を提供する。別の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。別の例示的な実施形態では、本化合物は、本明細書に列挙される式で記載されるか、またはその薬学的に許容される塩である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、本明細書に記載される薬学的製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、この接触は、生物への化合物の進入を可能にする条件下で起こる。かかる条件は、当業者には公知であり、特定の条件は、本明細書に添付される実施例に記述されている。
【０１４９】
別の態様では、微生物は、動物の内部、またはその表面上に存在する。ある例示的な実施形態では、動物は、ヒト、畜牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、カモ、ガチョウ、ホロホロ鳥、ハト、ハクチョウ、及びシチメンチョウから選択される一員である。別の例示的な実施形態では、動物はヒトである。
【０１５０】
ある例示的な実施形態では、微生物を、本発明の化合物の経口投与によって死滅させるか、またはその成長を阻害する。ある例示的な実施形態では、微生物を、本発明の化合物の静脈内投与によって死滅させるか、またはその成長を阻害する。ある例示的な実施形態では、微生物を、本発明の化合物の局所投与によって死滅させるか、またはその成長を阻害する。ある例示的な実施形態では、微生物を、本発明の化合物の腹腔内投与によって死滅させるか、またはその成長を阻害する。ある例示的な実施形態では、本化合物は、局所的に有効な量で投与される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、美容的に有効な量で投与される。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、経口的に有効な量で投与される。
【０１５１】
Ｖ．疾患を治療及び／または予防する方法
本発明の化合物は、原虫等の微生物に対する有効性を示し、したがって、本明細書に記載される動物における治療効力を達成する可能性を有する。
【０１５２】
別の態様では、本発明は、疾患を治療及び／または予防する方法を提供する。本方法は、動物に、疾患を治療及び／または予防するのに十分な、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。別の態様では、本発明は、動物における疾患を治療する方法を提供し、本方法は、動物が治療を必要とする場合、動物に、疾患を治療するのに十分な治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。別の態様では、本発明は、動物における疾患を治療する方法を提供し、本方法は、動物が本発明の化合物による治療を必要としない場合であっても、動物に、疾患を治療するのに十分な治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。別の態様では、本発明は、動物における疾患を予防する方法を提供し、本方法は、動物に、疾患を予防するのに十分な治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。ある例示的な実施形態では、本発明の化合物は、具体的には、原虫関連疾患の治療または予防における、ヒトまたは獣医学的薬物療法において使用することができる。ある例示的な実施形態では、本発明の化合物は、キネトプラスト関連疾患の治療または予防における、ヒトまたは獣医学的薬物療法において使用することができる。ある例示的な実施形態では、疾患は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａと関連する。ある例示的な実施形態では、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａは、Ｔ．ａｖｉｕｍ、Ｔ．ｂｏｉｓｓｏｎｉ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、Ｔ．ｃａｒａｓｓｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔ．ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ、Ｔ．ｅｖａｎｓｉ、Ｔ．ｈｏｓｅｉ、Ｔ．ｌｅｖｉｓｉ、Ｔ．ｍｅｌｏｐｈａｇｉｕｍ、Ｔ．ｐａｒｒｏｔｉ、Ｔ．ｐｅｒｃａｅ、Ｔ．ｒａｎｇｅｌｉ、Ｔ．ｒｏｔａｔｏｒｉｕｍ、Ｔ．ｒｕｇｏｓａｅ、Ｔ．ｓｅｒｇｅｎｔｉ、Ｔ．ｓｉｍｉａｅ、Ｔ．ｓｉｎｉｐｅｒｃａｅ、Ｔ．ｓｕｉｓ、Ｔ．ｔｈｅｉｌｅｒｉ、Ｔ．ｔｒｉｇｌａｅ、及びＴ．ｖｉｖａｘから選択される一員である。ある例示的な実施形態では、疾患は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉと関連する。ある例示的な実施形態では、疾患は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、及びＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅから選択される員と関連する。ある例示的な実施形態では、疾患は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅと関連する。ある例示的な実施形態では、疾患は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅと関連する。ある例示的な実施形態では、疾患は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉと関連する。ある例示的な実施形態では、疾患は、トリパノソーマ症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、ヒトトリパノソーマ症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、動物トリパノソーマ症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、ナガナ病、スーラ病、カデラ病、ｍｕｒｒｉｎａ  ｄｅ  ｃａｄｅｒａｓ、媾疫、ｃａｃｈｅｘｉａｌ発熱、ガンビア馬疫（Ｇａｍｂｉａｎ  ｈｏｒｓｅ  ｓｉｃｋｎｅｓｓ）、バレリ、ｋａｏｄｚｅｒａ、ｔａｈａｇａ、ｇａｌｚｉｅｋｔｅ、またはｇａｌｚｉｅｔｚｋｅ及���ｐｅｓｔｅ−ｂｏｂａから選択される一員である。ある例示的な実施形態では、疾患は、シャーガス病（またはヒトアメリカトリパノソーマ症）、ナガナ病、スーラ病、媾疫（または媾疫（ｄｏｕｒｉｎｅ））、及び睡眠病（またはアフリカ睡眠病もしくはヒトアフリカトリパノソーマ症）から選択される一員である。ある例示的な実施形態では、疾患は、シャーガス病である。ある例示的な実施形態では、疾患は、睡眠病（またはアフリカ睡眠病）である。ある例示的な実施形態では、疾患は、急性期睡眠病である。ある例示的な実施形態では、疾患は、慢性期睡眠病である。ある例示的な実施形態では、疾患は、急性期トリパノソーマ症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、慢性期トリパノソーマ症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、非ＣＮＳ型トリパノソーマ症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、ＣＮＳ型トリパノソーマ症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、非ＣＮＳ型睡眠病である。ある例示的な実施形態では、疾患は、ＣＮＳ型睡眠病である。ある例示的な実施形態では、疾患は、早期ヒトアフリカトリパノソーマ症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、後期ヒトアフリカトリパノソーマ症である。別の例示的な実施形態では、疾患は、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ属の一員と関連する。別の例示的な実施形態では、疾患は、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  Ｖｉａｎｎｉａの一員と関連する。ある例示的な実施形態では、疾患は、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌ．ｃｈａｇａｓｉ；Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌ．ｍａｊｏｒ、Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ、Ｌ．（Ｖ．）ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌ．（Ｖ．）ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．（Ｖ．）ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ、及びＬ．（Ｖ．）ｐｅｒｕｖｉａｎａから選択される一員と関連する。ある例示的な実施形態では、疾患は、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉと関連する。ある例示的な実施形態では、疾患は、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍと関連する。ある例示的な実施形態では、疾患は、リーシュマニア症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、内臓リーシュマニア症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、皮膚リーシュマニア症である。ある例示的な実施形態では、疾患は、びまん性皮膚リーシュマニア症及び／または粘膜皮膚リーシュマニア症である。別の例示的な実施形態では、疾患は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の一員と関連する。別の例示的な実施形態では、疾患は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉから選択される一員と関連する。別の例示的な実施形態では、疾患は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅから選択される一員と関連する。別の例示的な実施形態では、疾患は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍと関連する。別の例示的な実施形態では、疾患は、原���に感染した蚊によって、本明細書に記載される動物に伝染する。別の例示的な実施形態では、疾患は、原虫を含むＡｎｏｐｈｅｌｅｓ蚊によって、本明細書に記載される動物に伝染する。別の例示的な実施形態では、疾患は、マラリアである。別の例示的な実施形態では、疾患は、脳マラリアである。別の例示的な実施形態では、疾患は、慢性マラリアである。ある例示的な実施形態では、本化合物は、本明細書に記載されるか、またはその塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせである。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物またはそのプロドラッグを提供する。ある例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物またはその塩を提供する。別の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。別の例示的な実施形態では、本化合物は、本明細書に列挙される式で記載されるか、またはその薬学的に許容される塩である。ある例示的な実施形態では、本化合物は、本明細書に記載される薬学的製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、この接触は、生物への化合物の進入を可能にする条件下で起こる。かかる条件は、当業者には公知であり、特定の条件は、本明細書に添付される実施例に記述されている。
【０１５３】
別の例示的な実施形態では、動物は、ヒト、畜牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、カモ、ガチョウ、ホロホロ鳥、ハト、ハクチョウ、及びシチメンチョウから選択される一員である。別の例示的な実施形態では、動物はヒトである。別の例示的な実施形態では、動物はマウスである。別の例示的な実施形態では、動物は、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ、及びシチメンチョウから選択される一員である。別の例示的な実施形態では、動物はヒトである。
【０１５４】
ある例示的な実施形態では、疾患は、本発明の化合物の経口投与によって治療される。ある例示的な実施形態では、疾患は、本発明の化合物の静脈内投与によって治療される。ある例示的な実施形態では、疾患は、本発明の化合物の局所投与によって治療される。ある例示的な実施形態では、疾患は、本発明の化合物の腹腔内投与によって治療される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、局所的に有効な量で投与される。ある例示的な実施形態では、本化合物は、美容的に有効な量で投与される。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、経口的に有効な量で投与される。
【０１５５】
ある例示的な実施形態では、疾患は、本明細書に記載される微生物による感染と関連する。ある例示的な実施形態では、疾患は、本明細書に記載される原虫による感染と関連する。
【０１５６】
ＶＩ．薬学的製剤
別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤及び（ｂ）本発明の化合物を含む、薬学的製剤である。別の態様では、薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤及び（ｂ）本明細書に記載される式に従う化合物を含む。別の態様では、薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを含む。別の態様では、薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを含む。別の態様では、薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。別の態様では、薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載される化合物の塩を含む。ある例示的な実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。別の態様では、薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載される化合物のプロドラッグを含む。別の例示的な実施形態では、薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載される化合物を含む。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、単位剤形である。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、単一の単位剤形である。
【０１５７】
本発明の薬学的薬剤は、選択された投与経路に適合する様々な形態をとることができる。当業者は、本明細書に記載される化合物を組み込む非毒性医薬製剤を調製するために用いることができる様々な合成方法を認識するであろう。当業者は、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱油、植物油、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の本発明の化合物の溶媒和物を調製するために使用することができる多種多様な非毒性の薬学的に許容される溶媒を認識するであろう。
【０１５８】
本発明の薬学的製剤は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくは噴霧により、または経直腸的に、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及び媒体を含有する単位剤形で投与してもよい。最良の投与方法は、方法の併用であり得ることがさらに理解される。丸剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ剤、ロゼンジ、トローチ等の形態での経口投与が特に好ましい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、髄腔内注射、または同様の注射もしくは注入技術を含む。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、経口投与される。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、静脈内投与される。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、局所的に有効な用量で投与される。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、美容的に有効な用量で投与される。ある例示的な実施形態では、薬学的製剤は、経口的に有効な用量で投与される。
【０１５９】
本発明の化合物を含む薬学的製剤は、好ましくは、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤である。
【０１６０】
経口使用を意図する組成物は、薬学的製剤の製造のために当該技術分野で既知の任意の方法に従い調製され得、そのような組成物は、医薬品として洗練され、かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和して活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていないものであり得るか、または胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるように既知の技術によりコーティングすることで長期間にわたる持続性作用を提供し得る。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート等の時間遅延性材料を用いてもよい。
【０１６１】
経口用製剤はまた、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと共に混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示され得る。
【０１６２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和して活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤であり、該分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【０１６３】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または流動パラフィン等の鉱油中に活性成分を懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有してもよい。上記のもののような甘味剤、及び香味剤を添加して、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することにより保存され得る。
【０１６４】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混和して活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上述のものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在し得る。
【０１６５】
本発明の薬学的製剤はまた、水中油型乳剤及び油中水型乳剤の形態であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム；天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル；無水物、例えばソルビタンモノオレエート；ならびに当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤はまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。
【０１６６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、及び着色剤も含有し得る。薬学的製剤は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容される媒体及び溶媒には、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒質として通常使用される。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射用製剤における使用が見出される。
【０１６７】
本発明の組成物は、例えば薬物の直腸投与のために坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固形であるが直腸温度では液体であるため直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１６８】
あるいは、本組成物は、無菌媒質で非経口的に投与することができる。使用される媒体及び濃度に応じて、薬物は、媒体中に懸濁または溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤、及び緩衝剤等のアジュバントを媒体中に溶解することができる。
【０１６９】
非ヒト動物に対する投与のために、治療化合物を含有する組成物を動物の飼料または飲用水に添加してもよい。また、動物が適切な量の化合物をその食餌中で摂取するように動物飼料及び飲用水製品を製剤化することが好都合であろう。さらには、組成物中の化合物を飼料または飲用水への添加用に予め混合したものとして存在させることは好都合であろう。本組成物はまた、ヒト用の食品または飲料補助剤として添加することもできる。
【０１７０】
１日当たり体重１キログラム当たり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、より好ましくは１日当たり体重１キログラム当たり約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの投薬量レベルが、上記の状態の治療には有用である。単位剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、治療される状態及び特定の投与様式に応じて異なるであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【０１７１】
投薬頻度もまた、使用される化合物及び治療される特定の疾患に応じて異なってもよい。しかしながら、ほとんどの障害の治療について、１日４回以下の投薬計画が好ましい。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排出速度、併用薬物及び治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な要因に応じて異なるであろうと理解されよう。
【０１７２】
ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約１ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約１ｍｇ〜約５ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、単位剤形は、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１７３】
ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約１ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの本発明の化合物を含有する。ある例示的な実施形態では、１日投与量は、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１７４】
本発明の好ましい化合物は、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低い血清タンパク質結合性、及び所望のインビトロ及びインビボ半減期を含むが、これらに限定されない、所望の薬理学的特性を有するであろう。ＣＮＳ障害を治療するために使用される化合物において、血液脳関門を浸透する必要がある一方、末梢障害を治療するために使用される化合物の低い脳内レベルが好ましい場合がある。
【０１７５】
アッセイを用いて、これらの所望の薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸の細胞単層を通る輸送を伴う。培養した肝細胞に対する毒性を使用して、化合物の毒性を予測することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、化合物を静脈内に与えた実験動物の脳内レベルから予測することができる。
【０１７６】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる概説（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６）  ｖｏｌｕｍｅ  ６７７，ｐａｇｅｓ  １−２７）に記載されている。
【０１７７】
化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）  ｖｏｌｕｍｅ  ２６，ｐａｇｅｓ  １１２０−１１２７）に記載されるように、ミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【０１７８】
治療に使用するのに必要とされる組成物の所要量は、選択された特定の化合物のみならず、投与経路、治療される病態の性質、及び患者の年齢及び状態によって変化し、最終的に、担当医または臨床医の判断によるであろう。
【０１７９】
ＶＩ．ａ）試験
本明細書に記載される薬学的製剤で用いる好ましい化合物は、ある特定の薬理学的特性を有するであろう。そのような特性としては、低毒性、低い血清タンパク質結合性、及び所望のインビトロ及びインビボ半減期を含むが、これらに限定されない。アッセイを用いて、これらの所望の薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸の細胞単層を通る輸送を伴う。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる概説（１９９６，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ６７７：１−２７）に記載されている。化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｌｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）  ｖｏｌｕｍｅ  ２６，ｐａｇｅｓ  １１２０−１１２７）に記載されるように、ミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【０１８０】
そのような化合物の毒性及び治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）及びＥＤ50（集団の５０％に対する治療上有効な用量）を決定するための標準的な薬学的手順により、細胞培養物または実験動物において決定することができる。毒性作用と治療作用との用量比が治療指数であり、これはＬＤ50とＥＤ50との比で表すことができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。これらの細胞培養物アッセイ及び動物研究から得られたデータを使用して、ヒトで用いるための投薬量範囲を製剤化することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどないか全くないＥＤ50を含む血中濃度の範囲内である。投薬量は、用いられる単位剤形及び利用される経路投与に応じて、この範囲内で変化することができる。正確な製剤、投与経路、及び投薬量は、個々の医師により患者の状態を考慮して選択することができる。（例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，ｉｎ  “Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｃｈ．１，ｐ．１を参照のこと）。
【０１８１】
ＶＩ．ｂ）投与
本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療上有効な用量は、本明細書に開示される通り、最初は細胞培養物アッセイから推定することができる。例えば、動物モデルにおいて、細胞培養物中で決定されるときのＥＣ50（５０％の上昇に有効な用量）を含む血中濃度範囲、すなわち、原虫細胞成長の最高値の半分の阻害を達成する試験化合物濃度を達成するような用量を製剤化することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。
【０１８２】
全般に、本明細書に記載される、本方法により、及び中間物から調製される化合物は、類似の効用を供する薬剤について許容される投与様式のいずれかにより、治療的または美容的に有効量で投与されるであろう。しかしながら、任意の特定の患者に特異的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排出速度、併用薬物、治療中の特定の疾患の重症度及び処方する医師の判断を含む様々な要因に応じて異なるであろうことは理解されるであろう。薬物は、１日１回若しくは２回、または最高３回もしくは４回まで投与することができる。
【０１８３】
投薬量及び投薬間隔は、原虫細胞成長の阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿濃度を提供するように個別に調整することができる。全身投与についての患者の常用量は、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜５００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、さらにより好ましくは１００〜２００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積に関して言えば、常用量は、５０〜９１ｍｇ／ｍ2／日の範囲である。
【０１８４】
製剤中の化合物の量は、当業者により用いられる全範囲内で変化することができる。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）ベースで、総製剤に基づいて約０．０１〜１０重量％の薬物を含有し、残りは１種以上の好適な薬学的賦形剤であろう。好ましくは、本化合物は、約０．１〜３．０重量％、より好ましくは約１．０重量％のレベルで存在する。
【０１８５】
例示的な実施形態を、本明細書では以下に要約する。
【０１８６】
ある例示的な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）：
【化１１６】
2018514519.tif 000121
に従う構造を有する化合物であり、
式中、Ｙが、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ3アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ3アルキルオキシであり、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する窒素と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができる、化合物、またはそれらの塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物である。
【０１８７】
ある例示的な実施形態では、上の項に従って、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）：
【化１１７】
2018514519.tif 000122
に従い、
式中、Ｒ8が、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ4またはＲ5またはＲ6またはＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択され、Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができ、Ｒ7及びＲ8が、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができ、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合する原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換の３〜８員環を形成することができる。
【０１８８】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、本化合物は、式（Ｉａ）及び／または（ＩＩａ）：
【化１１８】
2018514519.tif 000123
に従う構造を有し、
式中、Ａが、置換または非置換の３〜８員環である。
【０１８９】
ある例示的な実施形態では、本発明は、少なくとも１つのさらなる治療剤と一緒に、上の項のうちのいずれかに従う化合物を含む組み合わせを提供する。
【０１９０】
ある例示的な実施形態では、本発明は、ａ）上の項のうちのいずれかに従う化合物、またはその塩、及びｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤を提供する。
【０１９１】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、薬学的製剤は、単位剤形である。
【０１９２】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、上の項のうちのいずれかに従う化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
【０１９３】
ある例示的な実施形態では、本発明は、原虫を死滅させる及び／またはその成長を阻止する方法を提供し、本方法は、原虫を、有効量の本発明の化合物と接触させ、それにより、原虫を死滅させる及び／またはその成長を阻止することを含む。
【０１９４】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、原虫は、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ属の一員である。
【０１９５】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、原虫は、ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ属の一員である。
【０１９６】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、原虫は、ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の一員である。
【０１９７】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、原虫は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉである。
【０１９８】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉは、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、及びＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅから選択される一員である。
【０１９９】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、原虫は、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｃｈａｇａｓｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｅｔｈｉｏｐｉｃａから選択される一員である。
【０２００】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、原虫は、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉである。
【０２０１】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、原虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉから選択される一員である。
【０２０２】
別の例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、原虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである。
【０２０３】
ある例示的な実施形態では、本発明は、動物における疾患を治療及び／または防止する方法を提供し、本方法は、動物に、治療上有効量の本発明の化合物を投与し、それにより、疾患を治療及び／または防止することを含む。
【０２０４】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、疾患は、アフリカ睡眠病である。
【０２０５】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、疾患は、リーシュマニア症である。
【０２０６】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、リーシュマニア症は、内臓リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、びまん性皮膚リーシュマニア症、及び皮膚リーシュマニア症から選択される一員である。
【０２０７】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、リーシュマニア症は、内臓リーシュマニア症である。
【０２０８】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、リーシュマニア症は、皮膚リーシュマニア症である。
【０２０９】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、疾患は、マラリアである。
【０２１０】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、疾患は、脳マラリアである。
【０２１１】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、動物は、ヒトである。
【０２１２】
ある例示的な実施形態では、上の項のうちのいずれかに従い、本発明は、原虫感染の治療及び／または予防のための薬剤の製造における、本発明の化合物または本発明の組み合わせの使用である。
【０２１３】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。実施例は、本発明の範囲を定義または制限することを意図するものではない。
【実施例】
【０２１４】
以下の実施例は、本発明で使用される代表的な化合物の合成を説明し、以下の参照実施例は、それらの調製における中間体の合成を説明する。これらの実施例は、意図するものではないが、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。本発明は、本明細書に具体的に記載されるものよりも実施され得ることは明らかであろう。本発明の多くの修正及び変形は、本明細書における教示を考慮して可能であり、したがって、それは、本発明の範囲内である。
【０２１５】
すべての温度は、摂氏である。室温は、２０〜２５℃を意味する。試薬は、商業的供給源から購入されるか、または標準的な文献手順に従って調製された。特に記述されない限り、反応は、窒素の陽圧下で行われた。反応容器は、ゴム角膜またはＴｅｆｌｏｎ製ねじふたで密封された。窒素は、大口径の注射針が装備された、Ｔｙｇｏｎチューブを通して導入された。真空下の濃度は、Ｂｕｃｈｉ回転蒸発機における溶媒の除去を指す。
【０２１６】
分析ＨＰＬＣは、２１０ｎｍで、Ａｇｉｌｅｎｔ  １０５０シリーズＶＷＤ  ＵＶ検出器と連結されたＳｕｐｅｌｃｏ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ18１５ｃｍ×４．６ｍｍ／５μｍカラムを用いて行われた。条件：溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／１％  アセトニトリル／０．１％  ＨＣＯ2Ｈ；溶媒Ｂ：メタノール。
【０２１７】
プロトン磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ＮＭＲ分光計［４００ＭＨｚ（1Ｈ）または５００ＭＨｚ（1Ｈ）］上で記録した。すべてのスペクトルを、示される溶媒において決定した。化学シフトを、テトラメチルシランの低磁場でｐｐｍで報告するが、それらを、1Ｈ  ＮＭＲについてのそれぞれの溶媒ピークの残りのプロトンピークに対して参照する。プロトン間の結合定数を、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２１８】
ＬＣＭＳスペクトルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｑｕａ  ５ミクロンＣ18１２５Å  ５０×４．６０ｍｍカラムを利用するＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ  ＭＳ  ＥＳＩ装置を用いて得た。ＭＳプローブのスプレー設定は、２５ｍＶのコーン電圧、及び４５０℃のプローブ温度で、３５０μＬ／分であった。スペクトルは、ＥＬＳ及びＵＶ（２５４ｎｍ）の検出を用いて記録した。あるいは、ＬＣＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーオン化で操作する６１３０質量分析計が装備されたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ  ＨＰＬＣを用いて得られた。
【０２１９】
シリカゲルクロマトグラフィーを、５〜１００ｍＬ／分の可変流量で、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｐａｎｉｏｎ  Ｒｆ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｙｓｔｅｍにおいて行った。使用したカラムは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ使い捨てのフラッシュカラム（４、１２、４０、８０、または１２０ｇの予め包装されたシリカゲル）であり、これは、１０ｇのシリカゲル当たり１ｇの粗試料の最大容量で実行された。試料を、フリット（１／イン、１／アウト）でＡｎａｌｏｇｉｘ試料充填カートリッジにおけるセライト上で予め充填した。溶離液は、実行の長さ（１４〜２０分間）にわたって線形勾配として、ヘプタン中の０〜１００％  ＥｔＯＡｃまたはＣＨ2Ｃｌ2中の０〜１０％  ＭｅＯＨであった。ピークは、可変波長ＵＶ吸収（２００〜３６０ｎｍ）によって検出した。結果として得られた画分を分析し、必要に応じて混合し、減圧下で蒸発させて、精製材料を得た。
【０２２０】
ＨＰＬＣ精製は、５０ｍｍ  Ｖａｒｉａｎ  Ｄｙｎａｍａｘ  ＨＰＬＣ  ２１．４ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｇｕａｒｄ−８  Ｃ18カラム、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ  ３２０  ＵＶ−ｖｉｓ検出器（２５４ｎｍ）及びＳｅｄｅｘ５５  ＥＬＳ検出器と連結したＤｙｏｎｅｘ  Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ動作システムを用いて行われた。条件：溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／１％  アセトニトリル／０．１％  ＨＣＯ2Ｈ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ。精製のために適切な溶媒勾配は、分析ＨＰＬＣ実験の結果に基づいて決定された。結果として得られた画分を分析し、必要に応じて混合し、減圧下で蒸発させて、精製材料を得た。
【０２２１】
以下の実験の項は、中間体の調製のための手順及び本発明に従う生成物の調製のための方法を説明する。本明細書に開示される材料及び方法の両方の適切な代替物が以下に説明される実施例及び本発明の範囲により包含されるものを生成するであろうことは、当業者には明白でなければならない。
【０２２２】
使用されたすべての溶媒は、市販されており、さらに精製することなく使用した。反応は、一般的には、Ｎ2の不活性雰囲気下で、無水溶媒を用いて行われた。
【０２２３】
化合物は、ＭＤＬ  ＩＳＩＳ（商標）Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ２については、ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００アドオンを用いて命名されるか、または市販されている場合、それらのカタログ名である。
【０２２４】
使用された出発材料は、商業的供給源から入手されるか、または文献手順に従って調製され、報告されたものに従って実験データを得た。例えば、６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５０）は、米国特許公開第ＵＳ２００６０２３４９８１号及び同第ＵＳ２００７０１５５６９９号に記載される方法に従って合成することができる。
【０２２５】
実施例１
５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１１９】
2018514519.tif 000124
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ、ｃ＝０．１６）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノエタノール（３００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢＴ（７００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．３当量）、及びＥＤＣ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油として所望の生成物（６１０ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０２２６】
ステップ２：３−（ベンジルオキシ）−６−ホルミル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１８０ｇ、７４２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３Ｌの３口フラスコに充填し、次いで、ピリジン（１７６．３１ｇ、２．２３ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（３１４．４３ｇ、１．１１４ｍｏｌ、１．５当量）を、２５℃未満で２．５時間滴加し、次いで、混合物を１０〜２５℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。１Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬ）を、混合物に添加した。分離した有機層を、水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、淡黄色固体として所望の生成物（２４０．１ｇ、収率８６．３％、ＨＰＬＣ純度９８％）を得た。
【０２２７】
ステップ３：４−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの調製
３−（ベンジルオキシ）−６−ホルミル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１１０．２５ｇ、２９４．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｉｎ2Ｂ2（８２．２６ｇ、３２３．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸カリウム（５７．８４ｇ、５８９．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４．４７ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ、０．０７当量）、及び１，４−ジオキサン（１１００ｍＬ）を、２Ｌの３口フラスコに添加し、Ｎ2ガスをパージした。結果として得られた混合物を、９０〜９５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。それを濾過し、濾液を５０℃で濃縮して、粗生成物を得た。ＥＡ（６００ｍＬ）を粗生成物に充填し、溶液を水（６００ｍＬ×２）で洗浄した。ＥＡ層を、ＥＡ中の粗生成物が約４００ｇの溶液になるまで４０℃で濃縮した。溶液を２Ｌの３口フラスコに充填し、次いで、６０〜６５℃に加熱した。ヘプタン（８５０ｍＬ）を溶液に滴加し、次いでこれを１０〜２０℃までゆっくりと冷却した。それを１０〜２０℃で２時間撹拌し、次いで、濾過した。固体ケーキを、４０℃で乾燥させて、淡黄色固体として所望の生成物を得た。（８２．２ｇ、収率７９．３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．７５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．２１（ｍ，６Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度９５％。
【０２２８】
ステップ４：６−（ベンジルオキシ）−７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
４−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１７９ｇ、５０８．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（５４０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１０８０ｍＬ）を、３Ｌの３口フラスコに添加した。ＮａＢＨ4(１９．２１ｇ、５０８．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、少量ずつ１時間添加し、結果として得られた混合物を、１０〜２５℃でさらに１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物が完了したことを示し、次いで、３５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に添加した。それは、２０分間撹拌し、ある固体が沈殿した。混合物を３０℃で濃縮し、ＤＣＭを除去し、次いで、９６０ｍＬの水を混合物に添加した。固体が沈殿した。それを濾過し、固体ケーキを、２．８ＬのＥＡ中に溶解し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して、粗生成物を得た。ＤＣＭ及びＰＥの混合溶媒（７５０ｍｌ、ｖ／ｖ＝２：３）を、粗生成物に添加し、それを室温で１時間撹拌した。それを濾過し、固体ケーキを、真空下で、４０℃で２時間乾燥させて、薄灰色固体として純粋生成物（９４．１ｇ、収率７２．９％、及び純度９８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ）  ５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２９】
ステップ５：７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオールの調製
６−（ベンジルオキシ）−７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（６９．０ｇ、２７１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ／Ｃ（６．９ｇ、０．１ｗ／ｗ）、及びＭｅＯＨ（１０５０ｍＬ）を、Ｎ2下で、機械的に撹拌しながら、２Ｌの３口フラスコに充填した。フラスコを真空（−０．０８５ＭＰａ）下で設定し、次いで、Ｈ2ガスをパージした。結果として得られた混合物を、３０〜３５℃で６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。それを濾過し、濾液を４０℃で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水（１５０ｍＬ）を混合物に添加した。それを室温で１時間撹拌し、濾過した。このケーキを、真空下で、４０℃で２時間乾燥させて、白色固体として純粋生成物（３５．１ｇ、収率７９．１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；２２０ｎｍでＨＰＬＣ純度：９７．３％。
【０２３０】
ステップ６：５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（１０．０ｇ、６０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（１２．２９ｇ、６０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（４９．６８ｇ、１５２．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＤＭＦ（８０ｍＬ）を、機械的に撹拌しながら、２５０ｍＬの３口フラスコに添加した。それを３５〜４０℃で２４時間撹拌し、ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水（１００ｍＬ）を添加し、次いで、７００ｍＬの０．３５Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に滴加すると、白色固体が沈殿した。混合物を２０分間撹拌し、次いで濾過した。固体ケーキを水（２００ｍＬ）中で３０分間撹拌し、濾過した。次いで、固体をアセトン（３００ｍＬ）中で撹拌し、濾過した。固体を、１００ｍｌのＤＭＦ中に６５℃で溶解し、次いで、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）をゆっくりと添加した。結果として得られた混合物を、撹拌しながら室温まで冷却すると、淡黄色固体が沈殿した。それを濾過し、固体ケーキを、アセトン（３００ｍＬ）中で３０分間再度撹拌した。濾過後、固体を、高真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の生成物（１０．３ｇ、収率５１．３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．６％及び２５４ｎｍで９９．３％；質量：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例２
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２０】
2018514519.tif 000125
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（６００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−メトキシエタンアミン（２８５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（９６０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応物をＨ2０（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として所望の生成物（３５０ｍｇ、収率５１％）を得た。
【０２３２】
ステップ２：５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（８１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（４５ｍｇ、収率１３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９８．２％及び２５４ｎｍで９６．９％；質量：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２３３】
実施例３
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２１】
2018514519.tif 000126
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（４８ｍＬ、ｃ＝０．１３）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ（１．１１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（１．５８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、３当量）及び２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（６７６ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を２時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、収率１４％）を得た。
【０２３４】
ステップ２：Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１．３ｍＬ、ｃ＝０．３）中の５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（６５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（２５８ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝５になるように調節した。沈殿した固体を濾過した。濾過ケーキをＰＥで洗浄した。次いで、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、所望の生成物（５４ｍｇ、収率３８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）  ４．９８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９７．８％及び２５４ｎｍで９６．８％；質量：ｍ／ｚ＝３５８．３（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２３５】
実施例４
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２２】
2018514519.tif 000127
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（４８ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ（１．１１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（１．５８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、３当量）及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６７６ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を４時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド（１．１ｇ、収率７５％）を得た。
【０２３６】
ステップ２：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１．６７ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節した。沈殿した固体を濾過した。濾過ケーキをＰＥで洗浄した。次いで、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、所望の生成物（１２３ｍｇ、収率６８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．５％及び２５４ｎｍで９９．２％；質量：ｍ／ｚ＝３５８．５（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２３７】
実施例５
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２３】
2018514519.tif 000128
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（３１．６ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（７０４ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（９４４ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。反応物を２０分間撹拌した。次いで、２−アミノプロパン−１−オール（５２３ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、１時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．８ｇ、収率５８％）を得た。
【０２３８】
ステップ２：５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（２．１ｍＬ、ｃ＝０．３）中の５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（１０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（４１３ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節した。沈殿した固体を濾過した。濾過ケーキをＰＥで洗浄した。次いで、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、生成物（１２４ｍｇ、収率５７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．５％及び２５４ｎｍで９５．１％；質量：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２３９】
実施例６
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２４】
2018514519.tif 000129
ステップ１：５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（３１．６ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（７０４ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（９４４ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。反応物を２０分間撹拌した。次いで、２，２’−アザンジイルジエタノール（７３２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、１時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（７００ｍｇ、収率４５％）を得た。
【０２４０】
ステップ２：５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１．６７ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるまで調節し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１６ｍｇ、収率８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９６．７％；質量：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２４１】
実施例７
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２５】
2018514519.tif 000130
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１５．８ｍＬ、ｃ＝０．２０）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（３５２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（４７２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。溶液を０．５時間撹拌した。次いで、２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（３５９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、１時間撹拌した。完了後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２７０ｍｇ、収率３５％）を得た。
【０２４２】
ステップ２：Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節した。沈殿した固体を濾過した。濾過ケーキをＥＡ／ＰＥ（１／２の混合物）で洗浄した。次いで、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、所望の生成物（７４ｍｇ、収率２０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．２９，２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．３％及び２５４ｎｍで９７．８％；質量：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２４３】
実施例８
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２６】
2018514519.tif 000131
ステップ１：２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オールの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルペンタン酸（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ4（６．９２ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＩ2（１９．３ｇ、７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で滴加した。添加後、反応物を室温まで加温した。混合物から気泡が発生しなくなってから、反応混合物を一晩還流した。次いで、反応物を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）でゆっくりと反応停止させ、直接濃縮して、残渣を得た。２０％  ＫＯＨ（１５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油として所望の生成物（８．６７ｇ、収率９７％）を得た。
【０２４４】
ステップ２：５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（３１ｍＬ、ｃ＝０．２）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７０３ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のクロロギ酸イソブチル（９４３ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を−１０℃で滴加した。１５分間で、２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（８１４ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物をＴＬＣによってモニタリングした。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として所望の生成物（３８０ｍｇ、収率２３％）を得た。
【０２４５】
ステップ３：Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として所望の生成物（５０ｍｇ、収率３３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９７．３％及び２５４ｎｍで９７．２％；質量：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２４６】
実施例９
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２７】
2018514519.tif 000132
５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−カルボキサミドは、前述の実施例における方法を使用することによって、５−クロロピラジン−２−カルボン酸及び１−アミノプロパン−２−オールから合成した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の結果として得られたアミド（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（４９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として所望の生成物（６５ｍｇ、収率２９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．１％及び２５４ｎｍで９８．９％；質量：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋），３６６（Ｍ＋２３，ＥＳＩ＋）。
【０２４７】
実施例１０
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化１２８】
2018514519.tif 000133
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１５８ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（３５２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（４７２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。溶液を２０分間撹拌した。次いで、２−（メチルアミノ）エタン−１−オール（５ｍＬのＤＣＭ中２６１ｍｇ）を添加し、２０分間撹拌した。完了後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（４８０ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０２４８】
ステップ２：５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（２３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節し、ＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率２６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで９８％；質量：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋），３６６（Ｍ＋２３，ＥＳＩ＋）。
【０２４９】
実施例１１
（（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２９】
2018514519.tif 000134
ステップ１：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（４８ｍＬ、ｃ＝０．２０）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．０６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びクロロギ酸イソブチル（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を氷水槽中で添加した。１０分後、（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（７８４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節した。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（１．１ｇ、収率５５％）を得た。
【０２５０】
ステップ２：（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（４２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素下で、Ｃｓ2ＣＯ3（１．６５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶液を３０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝６になるようにゆっくりと調節し、次いで、濾過して、白色固体として所望の生成物（３４０ｍｇ、収率４０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．３％及び２５４ｎｍで９９．７％；質量：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２５１】
実施例１２
（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３０】
2018514519.tif 000135
ステップ１：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素下で、ＴＥＡ（３５２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びクロロギ酸イソブチル（４７２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を氷水槽中で添加した。１０分後、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（２６１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３になるように調節した。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、７３％収率）を得た。
【０２５２】
ステップ２：（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（３０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を、室温で１時間、次いで、３０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３になるように調節した。水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（７７ｍｇ、収率１０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．３％及び２５４ｎｍで９９．６％；質量：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２５３】
実施例１３
（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３１】
2018514519.tif 000136
ステップ１：（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール塩酸塩の調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＢＨ4（７．７５ｇ、２０５ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノブタン酸（１０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ、１当量）を−１０℃で添加した。ＴＨＦ（８５ｍＬ）中のＩ2（２１．７ｇ、８３．４モル、１当量）の溶液を、−１０℃で撹拌しながら、反応物に滴加した。ガスが放出しなくなった後、反応物を６８℃で２１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を、反応物が浄化されるまで、０℃で撹拌しながら、反応物に滴加し、次いで直接濃縮した。残渣を４Ｍ  ＫＯＨ／Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に溶解し、室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（８ｇ、収率９１％）を得た。ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（８ｇ、７７．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、直接濃縮した。残渣をＥＡ／ＰＥ（１／３の混合物）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール塩酸塩（８．５ｇ、収率７８％）を得た。
【０２５４】
ステップ２：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（２１ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．１６ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（ＣＭＰＩ、２．０２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール塩酸塩（４４２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．４５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、１時間撹拌した。完了後、反応物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節し、ＥＡ（２×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（７１０ｍｇ、収率９０％）を得た。
【０２５５】
ステップ３：（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１４．４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（４７１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（１．８７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節した。沈殿した固体を濾過した。濾過ケーキをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率３１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．７％及び２５４ｎｍで９９．５％；質量：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２５６】
実施例１４
（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３２】
2018514519.tif 000137
ステップ１：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素下で、ＴＥＡ（３５２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びクロロギ酸イソブチル（４７２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。１０分後、（Ｒ）−２−アミノペンタン−１−オール（３５９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を少量ずつ添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３になるように調節し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、７３％収率）を得た。
【０２５７】
ステップ２：（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１．５ｍＬ、ｃ＝０．３０）中の（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３になるように調節し、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１ｍＬ）で溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（６０ｍｇ、収率６３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．２％及び２５４ｎｍで９９．３％；質量：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２５８】
実施例１５
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３３】
2018514519.tif 000138
ステップ１：６−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（２１ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（ＣＭＰＩ、３５２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、３０分間撹拌しながら添加した。その後、反応混合物に、２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（４７８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．７８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、６当量）を５分間添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３になるように調節し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（６５０ｍｇ、収率７１％）を得た。
【０２５９】
ステップ２：Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（０．７４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。溶液を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（１４５ｍｇ、収率３８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，７Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．２％及び２５４ｎｍで９６．１％；質量：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２６０】
実施例１６
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３４】
2018514519.tif 000139
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（２１ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＭＰＩ（２．０２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−アミノ−２−フェニルエタノール（４３４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．７８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、６．８当量）を添加し、１時間撹拌した。完了後、反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、収率６８％）を得た。
【０２６１】
ステップ２：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（３．３３ｍＬ、ｃ＝０．３）中の５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（２７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節した。沈殿した固体を濾過した。濾過ケーキをＥＡ／ＰＥ（１／１の混合物）で洗浄した。次いで、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率３２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．２０（ｍ  ７Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．７％及び２５４ｎｍで９５．７％；質量：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２６２】
実施例１７
５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３５】
2018514519.tif 000140
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＭＰＩ（６３７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次いで、室温で０．５時間撹拌した。ＮＭＰ（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（９０３ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、６．８当量）中の（１−アミノシクロプロピル）メタノール塩酸塩（１２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３になるように調節し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率４４％）を得た。
【０２６３】
ステップ２：５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として所望の生成物（３８ｍｇ、収率２４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．５％及び２５４ｎｍで９９．２％；質量：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２６４】
実施例１８
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３６】
2018514519.tif 000141
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１５．８ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（３５２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（９４４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。１０分後、２−アミノブタン−１−オール（３３８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。完了後、反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として所望の生成物（４８０ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０２６５】
ステップ２：５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ、ｃ＝０．３）中の５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２１１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（１６６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（７４８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。完了後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（２４７ｍｇ、収率７５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９５．２％及び２５４ｎｍで９７．４％；質量：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２６６】
実施例１９
（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３７】
2018514519.tif 000142
ステップ１：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（３１．６ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（７０４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（９４４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。１０分後、（Ｒ）−２−アミノブタン−１−オール（６７６ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。完了後、反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として所望の生成物（７４０ｍｇ、収率５１％）を得た。
【０２６７】
ステップ２：（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（７．３ｍＬ、ｃ＝０．３）中の（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（３９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（１．７７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（４６０ｍｇ、収率５９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；質量：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２６８】
実施例２０
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３８】
2018514519.tif 000143
ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタノールの調製
ＴＨＦ（２６５ｍＬ）中のＮａＨ（３．８ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、エタン−１，２−ジオール（９．８８ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、反応物を１．５時間撹拌した。ＴＢＳＣｌ（２０ｇ、１３２．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、１．５時間撹拌した。完了後、反応物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、０．８Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４０ｍＬ）を添加し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（８．６ｇ、収率３６％）を得た。
【０２６９】
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドの調製
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（７．７３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液に、（ＣＯＣｌ）2（８ｍＬのＤＣＭ中の４．６ｍＬ）を−７８℃で添加した。次いで、反応物を、３０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のピリジン（７．３６ｍＬ、９０．８５ｍｍｏｌ、２当量）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（８ｇ、４５．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。完了後、Ｅｔ3Ｎ（３１．６ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３になるように調節し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（８．３ｇ、収率１００％）を得た。
【０２７０】
ステップ３：（Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＤＣＭ（８３ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（７．９、４５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（２０ｍＬのＤＣＭ中の１１．３ｇ）を室温で添加した。次いで、反応物を４０℃で一晩撹拌した。完了後、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、珪藻土（２０ｇ）を添加し、０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．１ｇ、収率４４％）を得た。
【０２７１】
ステップ４：Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＤＣＭ（３６ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（５．４ｍＬ、１０．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で添加した。反応物を１時間撹拌した。完了後、塩化アンモニウムの溶液を滴加し、混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ、収率５４％）を得た。
【０２７２】
ステップ５：２−アミノブタ−３−エン−１−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（１９．７ｍＬ）中のＮ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応物を直接濃縮し、ＥＡ／ＰＥ（１／１の混合物）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−アミノブタ−３−エン−１−オール塩酸塩（３７０ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０２７３】
ステップ６：５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（１９．９ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（４７３ｍｇ、３．０ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＭＰＩ（１．９１ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−アミノブタ−３−エン−１−オール塩酸塩（３７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．３２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、１．５時間撹拌した。その後、反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるまで調節し、ＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４５５ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０２７４】
ステップ７：５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３になるように調節し、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２６０ｍｇ、収率３６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．３％及び２５４ｎｍで９９．５％；質量：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２７５】
実施例２１
（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３９】
2018514519.tif 000144
ステップ１：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（３１．６ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（７０４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（９４４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（６７６ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。完了後、反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として所望の生成物（７４０ｍｇ、収率５１％）を得た。
【０２７６】
ステップ２：（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（７．３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（３９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（１．７７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（４６０ｍｇ、収率５９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；質量：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２７７】
実施例２２
Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４０】
2018514519.tif 000145
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＤＣＭ（１３８ｍＬ）中のシクロプロパンカルバルデヒド（７．０ｇ、９９．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（２２．６ｇ、９９．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、１当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。完了後、反応物を、０．５時間良好に撹拌しながら、Ｓｑ  ＮａＨＣＯ3（１３８ｍＬ）及び珪藻土（３０ｇ）に注ぎ入れた。反応混合物を濾過し、分離した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体として所望の生成物（１２．５ｇ、収率８７％）を得た。
【０２７８】
ステップ２及び３：Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（イソプロポキシジメチルシリル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＭｇ（２．８６ｇ、１１９．１６ｍｍｏｌ、１．６５当量）の混合物に、Ｎ2下で、Ｉ2（４０ｍｇ）及び（クロロメチル）（イソプロポキシ）ジメチルシラン（６．０ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、さらなる（クロロメチル）（イソプロポキシ）ジメチルシラン（１２ｇ、７２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を８５℃で２時間撹拌した。完了後、ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．５ｇ、７２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｎ2下で、反応混合物に−２０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油として所望の生成物（２２．５ｇ、収率１００％）を得た。
【０２７９】
ステップ４：Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
混合溶液（ＭｅＯＨ：５３．５ｍＬ、ＴＨＦ：５３．５ｍＬ）中のＮ−（１−シクロプロピル−２−（イソプロポキシジメチルシリル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２．３ｇ、７３．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ2下で、ＫＨＣＯ3（７．３２ｇ、７３．０７ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＦ（８．５ｇ、１４６．１４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＨ2Ｏ2（２２．３ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を４５℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（１０ｇ、収率６７％）を得た。
【０２８０】
ステップ５：２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（４８．７ｍＬ）中のＮ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２４ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物（１．３ｇ、収率１００％）を得た。
【０２８１】
ステップ６：５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．７３ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＭＰＩ（７ｇ、２７．３７５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＮＭＰ（２３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（８．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、６当量）及び２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１．８ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応物を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（１．３ｇ、収率５０％）を得た。
【０２８２】
ステップ７：Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（０．７４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（２０ｍｇ、収率７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．２０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９５．８％及び２５４ｎｍで９６．４％；質量：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２８３】
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４１】
2018514519.tif 000146
ステップ１：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（７．９ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＭＰＩ（１．１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、１時間撹拌した。完了後、反応物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４５ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０２８４】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、７−メチベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３２５．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節した。沈殿した固体を濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、再結晶して、所望の生成物（４８ｍｇ、収率３６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．８％及び２５４ｎｍで９９．６％；質量：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２８５】
実施例２４
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４２】
2018514519.tif 000147
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＤＣＭ（１３８ｍＬ）中のシクロプロパンカルバルデヒド（７．０ｇ、９９．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（２２．６ｇ、９９．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、１当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。完了後、反応物を、０．５時間良好に撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ3（１３８ｍＬ）及び珪藻土（３０ｇ）に注ぎ入れた。混合物を濾過し、分離した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油として所望の生成物（１２．５ｇ、収率８７％）を得た。
【０２８６】
ステップ２及び３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロポキシジメチルシリル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＭｇ（２．８６ｇ、１１９．１６ｍｍｏｌ、１．６５当量）の混合物に、Ｎ2下で、Ｉ2（４０ｍｇ）及び（クロロメチル）（イソプロポキシ）ジメチルシラン（６．０ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、さらなる（クロロメチル）（イソプロポキシ）ジメチルシラン（１２ｇ、７２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと滴加した。反応物を８５℃で２時間撹拌した。完了後、ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．５ｇ、７２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｎ2下で、反応混合物に−２０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油として所望の生成物（２２．５ｇ、収率１００％）を得た。
【０２８７】
ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
混合溶液（ＭｅＯＨ：５３．５ｍＬ、ＴＨＦ：５３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロポキシジメチルシリル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２．３ｇ、７３．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ2下で、ＫＨＣＯ3（７．３２ｇ、７３．０７ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＦ（８．５ｇ、１４６．１４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＨ2Ｏ2（２２．３ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を４５℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（１０ｇ、収率６７％）を得た。
【０２８８】
ステップ５：（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（４８．７ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（２４ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物（１．３ｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２８９】
ステップ６：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（７３ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．７３ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＭＰＩ（７ｇ、２７．３７５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、６当量）の溶液を添加した。３０分以内に、（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１．８ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。反応物を一晩撹拌し、水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（１．３ｇ、収率５０％）を得た。
【０２９０】
ステップ７：（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（０．７５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３．４ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として所望の生成物（１８０ｍｇ、収率１２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．２０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．６％及び２５４ｎｍで９９．７％；キラルＨＰＬＣ純度：２４０ｎｍで１００％；質量：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）及び３９２（Ｍ＋２３，ＥＳＩ＋）。
【０２９１】
実施例２５
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４３】
2018514519.tif 000148
ステップ１：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（７．９ｍＬ、ｃ＝０．２０）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＭＰＩ（１．１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、１．５時間撹拌した。完了後、反応物を水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０２９２】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝５になるように調節し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、再結晶して、所望の生成物（７４ｍｇ、収率２０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；キラル純度：２４０ｎｍで１００％；質量：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２９３】
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４４】
2018514519.tif 000149
ステップ１：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（２１．１ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＭＰＩ（２．０２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（４３４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．４５ｇ、１９ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、１．５時間撹拌した。完了後、反応物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節し、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（６４０ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０２９４】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（５５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４になるように調節し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２７０ｍｇ、収率３３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，７Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，２Ｈ）  ４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．９％及び２５４ｎｍで９９．８％；キラルＨＰＬＣ純度：２４０ｎｍで１００％；質量：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２９５】
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４５】
2018514519.tif 000150
ステップ１：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（２１ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３０分間撹拌しながら、ＣＭＰＩ（３５２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その後、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（４７８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．７８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３になるように調節し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。回転蒸発後、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（６５０ｍｇ、収率７１％）を得た。
【０２９６】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（２．５ｍＬ、ｃ＝０．２）中の（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（７９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３になるように調節し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。回転蒸発後、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（１２６ｍｇ、収率６０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９８．７％及び２５４ｎｍで１００％；キラル純度：２４０ｎｍで１００％；質量：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０２９７】
実施例２８
（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４６】
2018514519.tif 000151
ステップ１：（Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オールの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノヘキサン酸（１０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ2下で、ＮａＢＨ4（６．９ｇ、１８２．９ｍｍｏｌ、２．４当量）を０℃で添加した。ＴＨＦ（５４ｍＬ）中のＩ2（１９．３ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ガスが生成しなくなるまで４０分間、反応物に滴加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。完了後、ＭｅＯＨを、透明になるまで、反応混合物に滴加した。反応物を２０％  ＫＯＨ（１５０ｍＬ）に添加し、４時間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。反応混合物を濃縮して、所望の生成物（Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オール（８．８ｇ、収率９９％）を得た。
【０２９８】
ステップ２：（Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オール（９ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）を添加し、室温で４０分間撹拌した。回転蒸発後、残渣を４０％  ＥＡ／ＰＥで洗浄した。沈殿した固体を濾過して、（Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オール塩酸塩（１１ｇ、収率９５％）を得た。
【０２９９】
ステップ３：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（５４ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．２７８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ2下で撹拌しながら、ＣＭＰＩ（５．１７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。３０分以内に、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オール塩酸塩（１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応物をＨ2Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３〜４になるように調節し、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。回転蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．７３ｇ、収率９９％）を得た。
【０３００】
ステップ４：（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（９ｍＬ、ｃ＝０．２）中の（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、２当量）、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（１．１７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３〜４になるように調節し、固体沈殿物を得、濾過した。回転蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６００ｍｇ、収率２３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．２％及び２５４ｎｍで９８．９％；キラルＨＰＬＣ純度：２４０ｎｍで１００％；質量：ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３０１】
実施例２９
（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４７】
2018514519.tif 000152
ラセミ混合物５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３３０ｍｇ）を、キラルカラムクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ）及び他のエナンチオマーを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．８７（ｔ，１Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９％及び２５４ｎｍで９８．４％；キラルＨＰＬＣ純度：２４０ｎｍで１００％；質量：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３０２】
実施例３０
（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４８】
2018514519.tif 000153
｀  ラセミ混合物５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３３０ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ）及び他のエナンチオマーを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９％及び２５４ｎｍで９８．４％；キラルＨＰＬＣ純度：２４０ｎｍで１００％；質量：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋），３５３．９（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０３０３】
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４９】
2018514519.tif 000154
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＤＣＭ（１３８ｍＬ）中のシクロプロパンカルバルデヒド（７．０ｇ、９９．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（２２．６ｇ、９９．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、１当量）を室温で添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。完了後、反応物を、０．５時間良好に撹拌しながら、Ｓｑ  ＮａＨＣＯ3（１３８ｍＬ）及び珪藻土（３０ｇ）に注ぎ入れた。反応混合物を濾過し、分離した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油として所望の生成物（１２．５ｇ、収率８７％）を得た。
【０３０４】
ステップ２及び３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロポキシジメチルシリル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＭｇ（２．８６ｇ、１１９．１６ｍｍｏｌ、１．６５当量）の混合物に、Ｎ2下で、Ｉ2（４０ｍｇ）及び（クロロメチル）（イソプロポキシ）ジメチルシラン（６．０ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、さらなる（クロロメチル）（イソプロポキシ）ジメチルシラン（１２ｇ、７２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を８５℃で２時間撹拌した。完了後、ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．５ｇ、７２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｎ2下で、反応物に−２０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油として所望の生成物（２２．５ｇ、収率１０２％）を得た。
【０３０５】
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
混合溶液（ＭｅＯＨ：５３．５ｍＬ、ＴＨＦ：５３．５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロポキシジメチルシリル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２．３ｇ、７３．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ2下で、ＫＨＣＯ3（７．３２ｇ、７３．０７ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＦ（８．５ｇ、１４６．１４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＨ2Ｏ2（２２．３ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を４５℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（１０ｇ、収率６７％）を得た。
【０３０６】
ステップ５：（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（４８．７ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（２４ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物（１．３ｇ、収率１００％）を得た。
【０３０７】
ステップ６：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＮＭＰ（７３ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．７３ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＭＰＩ（７ｇ、２７．３７５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、６当量）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１．８ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で添加した。反応物を一晩撹拌した。完了後、反応物を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（１．３ｇ、収率５０％）を得た。
【０３０８】
ステップ７：（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（０．７５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３．４ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として所望の生成物（９８ｍｇ、収率６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７７−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．２０−０．５０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．６％及び２５４ｎｍで９５．９％；質量：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３０９】
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）−５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１５０】
2018514519.tif 000155
ステップ１：エチルベンズイミデートの調製
ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ（５４ｇ、１１６４ｍｍｏｌ）中のベンゾニトリル（１０ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（６１ｇ、７７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、水性ＮａＨＣＯ3 溶液を、ガスが発生しなくなるまで、０℃で添加した。この溶液をエーテル（１００ｍＬ*３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油としてエチルベンズイミデート（１１ｇ、粗物）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５０．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３１０】
ステップ２：（Ｓ）−メチル２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸塩の調製
ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（３０ｍＬ）中のエチルベンズイミデート（８．３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩（９．５２ｇ、６１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８４℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油としてメチル（Ｓ）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸塩（１０．６ｇ、粗物）を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３１１】
ステップ３：（Ｒ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メタノールの調製
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（２．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸塩（１０．６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、数滴のＨ2Ｏを、ガスが発生しなくなるまで添加し、濾過し、濾過ケーキをＥＡで洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＥＡ）によって精製して、白色固体として（Ｒ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メタノール（２．０ｇ、１６％、３ステップにわたって）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３１２】
ステップ４：（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾールの調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メタノール（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５４２ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ＣＨ3Ｉ（３．９８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＰＥ：ＥＡ＝５：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール（１．９ｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３１３】
ステップ５：（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール塩酸塩の調製
水性ＨＣｌ（４Ｎ、６０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール（１．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。室温まで冷却した後、濾過し、この濾液をエーテル（５０ｍＬ*３）で洗浄し、次いで、水層を凍結乾燥させて、白色固体として（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール塩酸塩（１．５ｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０６．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３１４】
ステップ６：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１８７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール塩酸塩（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加し、この溶液をＥＡ（３０ｍＬ*２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、黄色固体として（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３１５】
ステップ７：（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）及び７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（６７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２６５ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、この濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率５２．５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；キラルＨＰＬＣ純度：２００ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３１６】
実施例３３
（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１５１】
2018514519.tif 000156
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（３７２ｍｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．８１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０６ｍｇ、４．９６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール塩酸塩（５０６ｍｇ、２．８１７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、この溶液をＥＡ（５０ｍＬ*３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、白色固体として５−クロロ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４３５ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３１７】
ステップ２：５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４３５ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）及び７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（２５２ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（９９９ｍｇ、３．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、濾過し、この濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３６０ｍｇ、収率５７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３１８】
ステップ３：（（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ラセミ化合物５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３６０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ法によって分離して、白色固体として、それぞれ、（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１７０ｍｇ）及び（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３３．２ｍｇ）を得た。（Ｒ）−異性体についての分析データを以下の通りに示す。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；キラル純度：２３０ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３１９】
実施例３４
（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１５２】
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表題（Ｓ）−異性体化合物を、別のエナンチオマーの項における上述のように、そのラセミ混合物からキラルＨＰＬＣ分離によって得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；キラル純度：２３０ｎｍで９８．８％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３２０】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１５３】
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ステップ１：（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエート塩酸塩の調製
ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−メルカプトプロパノエート塩酸塩水和物（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（４．１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、減圧下での濃縮により、白色固体として（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエート塩酸塩（２．３ｇ、粗物）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３６．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３２１】
ステップ２：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メルカプトプロパノエートの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエート塩酸塩（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（３．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＥＡ（１５０ｍＬ）及びアンモニア水（５０ｍＬ）を添加した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メルカプトプロパノエート（４ｇ、粗物）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３６．０（Ｍ−９９，ＥＳＩ＋）。
【０３２２】
ステップ３：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メチルチオ）プロパノエートの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メルカプトプロパノエート（４．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（４．８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＰＥ：ＥＡ＝２：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メチルチオ）プロパノエート（２．３４ｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５０．０（Ｍ−９９，ＥＳＩ＋）
【０３２３】
ステップ４：（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパノエート塩酸塩の調製
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メチルチオ）プロパノエート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固体として粗物（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパノエート塩酸塩（１．４ｇ）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５０．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３２４】
ステップ５：（Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−１−オール塩酸塩の調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（０．５３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパノエート塩酸塩（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、数滴のＨ2Ｏを、ガスが発生しなくなるまで添加した。それを濾過し、濾過ケーキをＥＡで洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。次いで、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３*３０ｍＬ）で洗浄し、水層を凍結乾燥させて、無色油として（Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−１−オール塩酸塩（８８０ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２２．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３２５】
ステップ６：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−１−オール塩酸塩（２３９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加し、この溶液をＥＡ（３０ｍＬ*２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、黄色固体として（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２０７ｍｇ、６２．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３２６】
ステップ７：（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）及び７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（６３ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２４９ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。この濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、収率４７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；キラルＨＰＬＣ純度：２３０ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３２７】
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１５４】
2018514519.tif 000159
ステップ１：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１３２ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加し、この溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ*２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１：８）によって精製して、黄色固体として（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（８９ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３２８】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（８４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（４７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１８６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、濾過した。この濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（５４ｍｇ、収率４５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．５３−−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；キラル純度：２３０ｎｍで１００％；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３２９】
実施例３７
（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１５５】
2018514519.tif 000160
ステップ１：３，３，３−トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩の調製
−２５℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，６−ルチジン（１．４１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、Ｔｆ2Ｏ（３．４７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）で混合し、混合物を５分間撹拌した。混合物に、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、それを室温まで加温し、１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＰＥ：ＥＡ＝２：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として３，３，３−トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩（４６０ｍｇ、収率２１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．７３−４．７０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５，５，５−トリフルオロペンタノエートの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）酢酸塩（４２４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却しＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）で滴加処理し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩（４６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を徐々に加温し、４時間撹拌した。反応物を５０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌで０℃で反応停止させ、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ＝４０：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５，５，５−トリフルオロペンタノエート（４００ｍｇ、収率７１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６６−７．１６（ｍ，１０Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３１】
ステップ３：２−アミノ−５，５，５−トリフルオロペンタン酸塩酸塩の調製
５０％  ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５，５，５−トリフルオロペンタノエート（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。水を除去して、白色固体として２−アミノ−５，５，５−トリフルオロペンタン酸塩酸塩（２１０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７２．３（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３３２】
ステップ４：２−アミノ−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オール塩酸塩の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５，５，５−トリフルオロペンタン酸塩酸塩（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。数滴の水を添加し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。２ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサンを室温で添加し、３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水層を凍結乾燥して、白色固体として２−アミノ−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オール塩酸塩（１５０ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８．３（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３３３】
ステップ５：５−クロロ−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３０２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−アミノ−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オール塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。通常の後処理から得られた粗物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５−クロロ−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３３４】
ステップ６：５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，６（３Ｈ）−ジオール（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（１３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３２ｍｇ、収率２７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３３５】
ステップ７：（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ラセミ混合物５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ）を、以下の条件：装置ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２０*２５０ｍｍ、５ｕｍ、カラム温度３５℃、移動相ＣＯ2／メタノール＝７０／３０、流量８０ｇ／分、背圧１００バール、検出波長２１４ｎｍまたは２３０ｎｍ、サイクル時間６．０分、６０ｍＬのＭｅＯＨ中の試料溶液３００ｍｇ、及び注入量４．５ｍＬ（負荷２３ｍｇ／注入）を用いて、キラルＨＰＬＣ方法によって分離した。（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１１．９ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラル純度：２３０ｎｍで１００％。
【０３３６】
実施例３８
（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１５６】
2018514519.tif 000161
表題（Ｓ）−異性体化合物を、別のエナンチオマーの項における上述のように、そのラセミ混合物からキラルＨＰＬＣ分離によって得た。（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１１．２ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラル純度：２３９ｎｍで９８．１％。
【０３３７】
実施例３９
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１５７】
2018514519.tif 000162
ステップ１：３−アミノブタン−２−オールの調製
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−ニトロブタン−２−オール（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて、Ｈ2下で一晩水素化した。この触媒をセライト上の濾過で除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油として３−アミノブタン−２−オール（７４０ｍｇ、収率９９％）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３３８】
ステップ２：５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、３−アミノブタン−２−オール（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、収率４１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．０％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３３９】
実施例４０
（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）（５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）メタノン
【化１５８】
2018514519.tif 000163
（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノンの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。通常の後処理から得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノン（１２ｍｇ、収率１２％）を得た。このラセミ生成物中の２つの立体異性体の比率は、1ＨＮＭＲによれば約６０：４０であった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３４０】
実施例４１
（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）メタノン
【化１５９】
2018514519.tif 000164
ステップ１：１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−オールの調製
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（７．１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液としてＰＥ：ＥＡ（４：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−オール（７．０ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３４１】
ステップ２：３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−エチルアゼチジン−３−オール（７．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｎ、２８ｍＬ）の溶液に、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を用いて、Ｈ2の気圧下で一晩水素化した。この触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体として３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（３．０ｇ、収率８８％）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３４２】
ステップ３：（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノンの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１．０８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．９５ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（５５８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗試料を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノン（６３０ｍｇ、収率４７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３４３】
実施例４２
５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６０】
2018514519.tif 000165
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−カルボキサミド（２０．１ｍｇ、収率３１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３４４】
実施例４３
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−３−イル）−５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６１】
2018514519.tif 000166
ステップ１：（Ｒ）−メチル２−アミノペンタノエート塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノペンタン酸（２．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（４．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体として（Ｒ）−メチル２−アミノペンタノエート塩酸塩（２．０ｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３４５】
ステップ２：（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルヘキサン−２−オールの調製
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−アミノペンタノエート塩酸塩（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１０：１：０．０１）で溶出したシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルヘキサン−２−オール（８００ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３４６】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルヘキサン−２−オール（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（２９ｍｇ、収率１０％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラル純度：２３０ｎｍで１００％。
【０３４７】
実施例４４
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６２】
2018514519.tif 000167
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−アミノペンタノエートの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノペンタン酸（２．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（４．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体として（Ｓ）−メチル２−アミノペンタノエート塩酸塩（２．０ｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３４８】
ステップ２：（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルヘキサン−２−オールの調製
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−アミノペンタノエート塩酸塩（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１０：１：０．０１）で溶出したシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルヘキサン−２−オール（８００ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３４９】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルヘキサン−２−オール（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（２９．０ｍｇ、収率１０％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。キラルＨＰＬＣ純度：２３０ｎｍで１００％。
【０３５０】
実施例４５
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６３】
2018514519.tif 000168
ステップ１：（Ｒ）−メチル２−アミノブタノエート塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノブタン酸（２．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（４．６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体として（Ｒ）−メチル２−アミノブタノエート塩酸塩（２．０ｇ、収率６７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１８．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３５１】
ステップ２：（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルペンタン−２−オールの調製
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−アミノブタノエート塩酸塩（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１７．５ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１０：１：０．０１）で溶出したシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルペンタン−２−オール（８００ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１８．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３５２】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルペンタン−２−オール（５００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（２４８ｍｇ、収率１８％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．３（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラルＨＰＬＣ純度：２３０ｎｍで１００％。
【０３５３】
実施例４６
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６４】
2018514519.tif 000169
５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−カルボキサミド（９．７ｍｇ、収率１５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラルＨＰＬＣ純度：２３０ｎｍで１００％。
【０３５４】
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６５】
2018514519.tif 000170
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（１．０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（２．６７ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２時間還流し、次いで、溶媒を除去して、白色固体として（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（１．６ｇ）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３５５】
ステップ２：（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オールの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗物（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（１．６ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１５ｍＬ、４６．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：Ｅｔ3Ｎ（１０：８０：３）で溶出したシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として粗物（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（１００ｍｇ）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０４．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３５６】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（８．６ｍｇ、収率１１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラル純度：２３０ｎｍで１００％。
【０３５７】
実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６６】
2018514519.tif 000171
ステップ１：（Ｒ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノプロパン酸（１．０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（２．６７ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２時間還流し、次いで、溶媒を除去して、白色固体として粗物（Ｒ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（１．７ｇ）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３５８】
ステップ２：（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オールの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗物（Ｒ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（１．７ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１６ｍＬ、４８．９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：Ｅｔ3Ｎ（１０：８０：３）で溶出したシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（８０ｍｇ）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０４．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３５９】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（７．６ｍｇ、収率１０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラル純度：２２０ｎｍで１００％。
【０３６０】
実施例４９
５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６７】
2018514519.tif 000172
５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、シス−２−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。出発材料２−アミノシクロペンタン−１−オールが２つのシス−異性体［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール］の混合物であったため、最終生成物は、白色固体として５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−カルボキサミド及び５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−カルボキサミドを５０：５０の比率（１９ｍｇ、収率１８％）で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３６１】
実施例５０
（Ｓ）−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
【化１６８】
2018514519.tif 000173
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６５ｍｇ、収率３８％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ−５５，ＥＳＩ＋）。
【０３６２】
ステップ２：（Ｓ）−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メタノンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空により除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｓ）−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（６．８ｍｇ、収率１３％）を得た。ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで９８．４％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラル純度：９８．７％。
【０３６３】
実施例５１
（Ｒ）−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
【化１６９】
2018514519.tif 000174
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６５ｍｇ、収率３８％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ−５５，ＥＳＩ＋）。
【０３６４】
ステップ２：（Ｒ）−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メタノンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空により除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｒ）−（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（６．２ｍｇ、１２％）を得た。ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．０（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラルＨＰＬＣ純度：２３０ｎｍで１００％。
【０３６５】
実施例５２
（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化１７０】
2018514519.tif 000175
ステップ１：（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエートの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−アミノペンタノエート塩酸塩（１．６ｇ）及びＥｔ3Ｎ（３．７ｍＬ、２５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（３．７ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ（８：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（１．８ｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．２（Ｍ＋２３，ＥＳＩ＋）。
【０３６６】
ステップ２：（Ｒ）−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オールの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（２４７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流した。水（０．３ｍＬ）を添加した。固体を濾過で除去した。この濾液を濃縮し、残渣を、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎ（８０：１０：３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として（Ｒ）−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１８．２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３６７】
ステップ３：（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。（Ｒ）−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール（２６９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理後の粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（２８４ｍｇ、収率３５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，０．３５Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，０．６５Ｈ），３．５５−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラル純度２３０ｎｍで１００％。
【０３６８】
実施例５３
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１７１】
2018514519.tif 000176
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−アミノブタノエートの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノブタン酸（２．０ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（４．６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体として（Ｓ）−メチル２−アミノブタノエート塩酸塩（２．０ｇ、収率６７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．８２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１８．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３６９】
ステップ２：（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルペンタン−２−オールの調製
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−アミノブタノエート塩酸塩（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１７．５ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１０：１：０．０１）で溶出したシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルペンタン−２−オール（８００ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１８．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３７０】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルペンタン−２−オール（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（２７．３ｍｇ、収率１０％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）；キラル純度：２３０ｎｍで１００％。
【０３７１】
実施例５４
（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）メタノン
【化１７２】
2018514519.tif 000177
ステップ１：１−ベンズヒドリル−３−エチルアゼチジン−３−オールの調製
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ（４：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として１−ベンズヒドリル−３−エチルアゼチジン−３−オール（２．５ｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３７２】
ステップ２：３−エチルアゼチジン−３−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−エチルアゼチジン−３−オール（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｎ、４．９ｍＬ）の溶液を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を用いて、Ｈ2の気圧下で一晩水素化した。この触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体として３−エチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（０．５２ｇ、収率７８％）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３７３】
ステップ３：（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノンの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．４４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、３−エチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（４６６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノン（３８６ｍｇ、収率３７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３７４】
実施例５５
（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）メタノン
【化１７３】
2018514519.tif 000178
ステップ１：１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピルアゼチジン−３−オールの調製
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（０．５Ｍ、２５．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（４：１、ｖ／ｖ）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール（１．０ｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３７５】
ステップ２：３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｎ、３．６ｍＬ）の溶液を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を用いて、Ｈ2の気圧下で一晩水素化した。この触媒を濾過で除去し、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体として３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（０．４ｇ、収率７５％）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３７６】
ステップ３：（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノンの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（７００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．２６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（４３８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノン（３００．９ｍｇ、収率３２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．３（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３７７】
実施例５６
（３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジン−１−イル）（５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）メタノン
【化１７４】
2018514519.tif 000179
ステップ１：１−ベンズヒドリル−３−プロピルアゼチジン−３−オールの調製
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化プロピルマグネシウム（２Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（４：１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として１−ベンズヒドリル−３−プロピルアゼチジン−３−オール（２．２ｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３７８】
ステップ２：３−プロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−プロピルアゼチジン−３−オール（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｎ、７．８ｍＬ）の溶液を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を用いて、Ｈ2の気圧下で一晩水素化した。この触媒を濾過で除去し、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体として３−プロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（０．８ｇ、収率６８％）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３７９】
ステップ３：（３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノンの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．４４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、３−プロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（５０７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。通常の後処理から得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノン（３８４ｍｇ、収率３６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３８０】
実施例５７
（３−ヒドロキシ−３−イソプロピルアゼチジン−１−イル）（５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）メタノン
【化１７５】
2018514519.tif 000180
ステップ１：１−ベンズヒドリル−３−イソプロピルアゼチジン−３−オールの調製
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ（４：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として１−ベンズヒドリル−３−イソプロピルアゼチジン−３−オール（１．５５ｇ、収率５５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．３（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３８１】
ステップ２：３−イソプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−イソプロピルアゼチジン−３−オール（１．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｎ、５．５ｍＬ）の溶液を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を用いて、Ｈ2の気圧下で一晩水素化した。この触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体として３−イソプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（８６０ｍｇ、収率９８％）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６．２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３８２】
ステップ３：（３−ヒドロキシ−３−イソプロピルアゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノンの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（７００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．２６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、３−イソプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（４４４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗材料を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（３−ヒドロキシ−３−イソプロピルアゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノン（３４２ｍｇ、収率３６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３８３】
実施例５８
（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）（５−（（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）メタノン
【化１７６】
2018514519.tif 000181
ステップ１：１−ベンズヒドリル−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オールの調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（２．０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．８０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１．９５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ（４：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として１−ベンズヒドリル−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール（１．５５ｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３８４】
ステップ２：３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール（１．５５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）の溶液を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を用いて、Ｈ2の気圧下で一晩水素化した。この触媒を濾過で除去し、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体として３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（８００ｍｇ、収率８９％）を得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４２．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３８５】
ステップ３：（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノンの調製
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（５６８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（４２３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）（５−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）ピラジン−２−イル）メタノン（２００．８ｍｇ、収率２５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０３８６】
実施例２
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対するインビトロ活性
ａ）Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ３Ｄ７株に対して
寄生虫３Ｄ７株の阻害を、［3Ｈ］−ヒポキサンチン組み込みアッセイを用いて評価した（Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９７９，１６，７１０−７１８）。簡潔に言えば、寄生虫を、０．５％  Ａｌｂｕｍａｘ  ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２％  Ｄ−スクロース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．３％  グルタミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び５ｍＭのヒポキサンチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培養培地（Ｇｉｂｃｏ）を用いて、ヒト赤血球（スペイン赤十字血液バンクから）中で培養した。培養は、５％  Ｏ2、５％  ＣＯ2、及び９５％  Ｎ2の雰囲気下で、３７℃で維持した。阻害を評価するために、０．５％  寄生虫血及び２％  ヘマトクリットによる非同期寄生虫培養を、３倍連続希釈の試験化合物に、９６ウェルプレート培養（Ｃｏｓｔａｒ＃３８９４）中で２４時間曝露した。２４時間後、［3Ｈ］−ヒポキサンチンを添加し、プレートをさらに２４時間インキュベートし、寄生虫を、細胞収穫機９６（ＴＯＭＴＥＣ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、ガラス繊維フィルタ（Ｗａｌｌａｃ＃１４５０−４２１）上で収穫した。フィルタを、［3Ｈ］−ヒポキサンチンの組み込みを決定するために、シンチレータシート（ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ａ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃１４５０−４４１）上で乾燥させた。放射能を、マイクロベータカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。データを、陽性対照（薬物を用いずに感染した赤血球）の組み込みを用いて正規化した。ＩＣ50値を、Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｆｉｔ  ５ソフトウェアを用いて決定した。値を、少なくとも３つの独立した実験から決定し、標準偏差を計算した。
【０３８７】
ｂ）Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍＷ２株に対して
Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍＷ２株の寄生虫を、３％  Ｏ2、５％  ＣＯ2、及び９２％  Ｎ2下で、１０％  ヒト血清または０．５％  Ａｌｂｕｍａｘ血清代替物のいずれかで、ヒト赤血球及びＲＰＭＩ−１６４０培養培地中で培養した。５％  Ｄ−ソルビトールによる処理で環状期まで同期化した寄生虫を、２００μＬの媒体／ウェル、２％  ヘマトクリット、及び１％  寄生虫血を含む、９６ウェルマイクロプレート培養中の５〜１０ｍＭ  原液の連続希釈のベンゾオキサボロールで培養した。４８時間のインキュベーションの完了後、未処理の培養物が新しい環を含んだとき、寄生虫を、２％  ホルムアルデヒドで４８時間固定し、５μＬのアリコートを、１５０μＬ／ウェルの染色溶液（ＰＢＳ中、１００ｍＭ  ＮＨ4Ｃｌ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、及び１ｎＭ  ＹＯＹＯ−１）を含有する別の９６ウェルプレートに移した。次いで、１赤血球当たりの寄生虫を、ＡＭＳローダ（Ｃｙｔｅｋ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）が装備されているＦａｃＳｏｒｔフローサイトメトリー（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて、蛍光発光（励起４８８ｎｍ、放出５２０ｎｍ）に対する前方散乱のプロットからフローサイトメトリーによって決定した。すべての値を、対照活性の割合に対して正規化し、ＩＣ50を、Ｐｒｉｓｍ  ３．０プログラム（ＧＲＡＰＨＰＡＤソフトウェア）を用いて計算した。適合度を、Ｒ2値によって評価し、有意な用量反応曲線は、０．９５超のＲ2値を得た。
【０３８８】
Ｃｌｏｇ  Ｄ
ｃ）Ｃｌｏｇ  Ｄ
Ｃｌｏｇ  Ｄ（ｐＨ＝７．４）を、ｐＨ＝７．４の条件下でＣｈｅｍＡｘｏｎソフトウェアを用いて計算した。
【０３８９】
本発明の例示的な化合物に対するデータを、以下に提供する。
【表１−１】
2018514519.tif 000182
【表１−２】
2018514519.tif 000183
【表１−３】
2018514519.tif 000184
【０３９０】
本明細書に記載される実施例及び実施形態が、例示目的に過ぎず、それらに照らして様々な修正または変更が当業者に示唆され、かつ本出願の精神及び範囲、ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが理解される。本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2018514519.tif 000189
2018514519.tif 000190