(57)【要約】本開示の態様は、向上した経口バイオアベイラビリティを有する化合物に関する。遷移金属錯体は、式Ａに対応するペンタアザ１５員大環状環及び式−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１を有する２つの軸配位子を含む大環状分子が配位する遷移金属を含む。2018525388.tif 000067    （式Ａ）２つの軸配位子のそれぞれは式−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１を有し、各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のアルキルであり、各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８のアラルキルであるか、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであるか、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）である。【選択図】図１
2018525388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のペンタアザ大環状環錯体であって：
【化１】
2018525388.tif 000057
（Ｉ）
式中、
Ｍが、遷移金属（例えば、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｍｎ６＋、Ｍｎ７＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｆｅ４＋、Ｆｅ６＋、Ｎｉ２＋、Ｎｉ３＋、Ｃｕ１＋、Ｃｕ２＋、Ｖ２＋、Ｖ３＋、Ｖ４＋、またはＶ５＋）であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂが、独立して：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ならびにアラルキルラジカル及びアミノ酸のα−炭素（すなわち、α−アミノ酸）に付加されるラジカルからなる群から独立して選択される部分、または
（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、及びアミノ酸のα−炭素（すなわち、α−アミノ酸）に付加される置換基からなる群から独立して選択される部分であって、式中、Ｒ１１及びＲ１２が独立して水素またはアルキルである、前記部分、
（ｉｖ）３〜２０個の炭素環原子を有する置換もしくは非置換、飽和、部分飽和、もしくは不飽和環または複素環のメンバーであって、
（ａ）それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、Ｒ１ＡもしくはＲ１Ｂ及びＲ２ＡもしくはＲ２Ｂ、Ｒ３ＡもしくはＲ３Ｂ及びＲ４ＡもしくはＲ４Ｂ、Ｒ５ＡもしくはＲ５Ｂ及びＲ６ＡもしくはＲ６Ｂ、Ｒ７ＡもしくはＲ７Ｂ及びＲ８ＡもしくはＲ８Ｂ、またはＲ９ＡもしくはＲ９Ｂ及びＲ１０ＡもしくはＲ１０Ｂ、
（ｂ）それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、Ｒ１０ＡもしくはＲ１０Ｂ及びＲ１ＡもしくはＲ１Ｂ、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂ及びＲ３ＡもしくはＲ３Ｂ、Ｒ４ＡもしくはＲ４Ｂ及びＲ５ＡもしくはＲ５Ｂ、Ｒ６ＡもしくはＲ６Ｂ及びＲ７ＡもしくはＲ７Ｂ、またはＲ８ＡもしくはＲ８Ｂ及びＲ９ＡもしくはＲ９Ｂ、または
（ｃ）それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂ、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂ、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂ、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂ、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂ、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂ、Ｒ８Ａ及びＲ８Ｂ、Ｒ９Ａ及びＲ９Ｂ、またはＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂを含む前記メンバー、または
（ｖ）上記（ｉ）〜（ｉｖ）の任意の組合せであり、
各Ｘ１が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５がＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３がＣ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４が、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
前記遷移金属Ｍと大環状窒素原子との結合及び前記遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合が、配位共有結合である、前記錯体。
【請求項２】
式（ＩＡ）のペンタアザ大環状環錯体であって：
【化２】
2018525388.tif 000058
（ＩＡ）
式中、
Ｍが、遷移金属（例えば、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｍｎ６＋、Ｍｎ７＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｆｅ４＋、Ｆｅ６＋、Ｎｉ２＋、Ｎｉ３＋、Ｃｕ１＋、Ｃｕ２＋、Ｖ２＋、Ｖ３＋、Ｖ４＋、またはＶ５＋）であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂが、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から独立して選択される部分であり、
式中、Ｒ１１及びＲ１２が独立して水素またはアルキルであり、
Ｕが、大環状分子の隣接炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し、
Ｖが、大環状分子の隣接炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し、
Ｗが、大環状分子の窒素及びそれに結合している大環状分子の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族または脂環式、置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和含窒素縮合複素環を形成し、但し、Ｗが縮合芳香族複素環である場合、複素環及び大環状分子の両方の一部である窒素に結合した水素、ならびに複素環及び大環状環の両方の一部である炭素原子に結合したＲ５及びＲ６は存在せず、式中、
各Ｘ１が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５が、ＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４が、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
前記遷移金属Ｍと大環状窒素原子との結合、及び前記遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合が、配位共有結合である、前記錯体。
【請求項３】
式（ＩＢ）のペンタアザ大環状環錯体であって：
【化３】
2018525388.tif 000059
（ＩＢ）
式中、
Ｍが、Ｆｅ＋２、Ｆｅ＋３、Ｍｎ＋２、またはＭｎ＋３であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂが、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から独立して選択される部分であり、
式中、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３が、独立して、ハロ、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、エーテル、チオエーテル、またはニトロであり、
各Ｘ１が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５がＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４がＣ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４が、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
前記遷移金属Ｍと大環状窒素原子との間の結合、及び前記遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合が、配位共有結合である、前記錯体。
【請求項４】
式（ＩＣＲ）または（ＩＣＳ）に対応するペンタアザ大環状環錯体であって：
【化４】
2018525388.tif 000060
（ＩＣＲ）                        （ＩＣＳ）
式中、
Ｍが、Ｆｅ＋２、Ｆｅ＋３、Ｍｎ＋２、またはＭｎ＋３であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂが、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３が、独立して、ハロまたは水素であり、
各Ｘ１が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり、
各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５がＮＨまたはＯであり、Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４が、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
前記遷移金属Ｍと大環状窒素原子との間の結合、及び前記遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合が、配位共有結合である、前記錯体。
【請求項５】
式（ＩＤＲ）または（ＩＤＳ）に対応するペンタアザ大環状環錯体であって：
【化５】
2018525388.tif 000061
（ＩＤＲ）                        （ＩＤＳ）
式中、
Ｍが、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂが、独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３が、独立して、ハロまたは水素であり、
各Ｘ１が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、
各Ｘ２が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５がＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４がＣ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４が、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
マンガンと大環状窒素原子との結合及びマンガンと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合が、配位共有結合である、前記錯体。
【請求項６】
式（ＩＥＲ１）、（ＩＥＳ１）、（ＩＥＲ２）、（ＩＥＳ２）、（ＩＥＲ３）、または（ＩＥＳ３）に対応するペンタアザ大環状環錯体であって：
【化６】
2018525388.tif 000062
【化７】
2018525388.tif 000063
【化８】
2018525388.tif 000064
式中、
Ｍｎが、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３であり、
各Ｘ１が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、
各Ｘ２が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５がＮＨまたはＯであり、Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４が、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって＝Ｏであり、ならびに
マンガンと大環状窒素原子との間の結合、及びマンガンと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合が、配位共有結合である、前記錯体。
【請求項７】
各Ｘ１がフェニルである、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項８】
各Ｘ１が置換フェニルである、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項９】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）である、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項１０】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各Ｘ２が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルである、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項１１】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各Ｘ２がメチルであり、各Ｘ３が水素、ヒドロキシル、アミノであるか、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）である、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項１２】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各Ｘ２が置換もしくは非置換のフェニルであり、各Ｘ３が、水素、ヒドロキシル、メチル、アミノであるか、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）である、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項１３】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各Ｘ３が、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、もしくはアミノであるか、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）である、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項１４】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各Ｘ３が、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、またはアミノである、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項１５】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各Ｘ２が、メチルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、各Ｘ３及びＸ４が水素である、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項１６】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各Ｘ３がアミノである、請求項１〜１４のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項１７】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各Ｘ３が−ＮＨ２である、請求項１〜１４及び１６のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項１８】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各Ｘ３が各Ｘ４とそれぞれ一緒になって（＝Ｏ）である、請求項１〜１３のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項１９】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）が、以下の表に現れる組合せ１〜９のいずれかに対応する、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体：
2018525388.tif 000065
【請求項２０】
Ｘ２がＰｈであり、Ｘ３がＨであり、Ｈ４がＨである、請求項１９に記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項２１】
Ｘ２がＰｈであり、Ｘ３がＯＨであり、Ｈ４がＨである、請求項１９に記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項２２】
Ｘ２がＰｈであり、Ｘ３がＮＨ２であり、Ｈ４がＨである、請求項１９に記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項２３】
Ｘ２がＰｈであり、Ｘ３及びＸ４が一緒になって（＝Ｏ）である、請求項１９に記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項２４】
Ｘ２がＰｈであり、Ｘ３がＣＨ３であり、Ｈ４がＨである、請求項１９に記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項２５】
Ｘ２がＣＨ３であり、Ｘ３がＨであり、Ｈ４がＨである、請求項１９に記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項２６】
Ｘ２がＣＨ３であり、Ｘ３がＯＨであり、Ｈ４がＨである、請求項１９に記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項２７】
Ｘ２がＣＨ３であり、Ｘ３がＮＨ２であり、Ｈ４がＨである、請求項１９に記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項２８】
Ｘ２がＣＨ３であり、Ｘ３及びＸ４が一緒になって（＝Ｏ）である、請求項１９に記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項２９】
各Ｘ１が−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、Ｘ３が−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、各−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）が次の表に示す組合せ１〜４のいずれかに対応し：
2018525388.tif 000066
式中、Ｒ１３がＣ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであるか、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４がＣ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
【請求項３０】
先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体と、投与に適した薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、ヒト対象への経口投与に適している、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
親油性界面活性剤及び油の少なくとも１つを含む、請求項３０または３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記親油性界面活性剤及び前記油の前記少なくとも１つが、脂肪酸のモノ及び／またはジグリセリド、脂肪酸のモノ及び／またはジグリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸及び／または酒石酸エステル、脂肪酸のプロピレングリコールモノ及び／またはジエステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ヒマシ油エトキシレート、エチレンオキシドと脂肪酸または脂肪酸のグリセロールエステルとの反応により形成される酸及びエステルエトキシレート、脂肪酸のソルビタンエステル、天然または水素添加植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換産物、アルコールエトキシレート、ならびにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体の少なくとも１つを含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記親油性界面活性剤及び前記油の前記少なくとも１つが、カプリル酸／カプリン酸のモノ／ジグリセリドの混合物、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド（ＮＦ）、オレオイルポリオキシル−６グリセリド（ＮＦ）、モノオレイン酸グリセリル（ＮＦ）、モノリノール酸モノグリセリドグリセリル（ＮＦ）、及びカプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド（ＮＦ）の少なくとも１つを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、固体または半固体の剤形である、請求項３０〜３４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、経口投与に適した錠剤、ゼラチンカプセル、ゲルまたは懸濁液の形態である、請求項３０〜３４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、腸溶コーティング層を含む、請求項３０〜３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３０〜３７のいずれかに記載の組成物をヒト対象に投与することを含む、ペンタアザ大環状環錯体の対象への投与方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般的に、有意な経口バイオアベイラビリティなどの向上した特性を有する遷移金属ペンタアザ１５員大環状環錯体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ａに対応する大環状環系を有する遷移金属ペンタアザ１５員大環状環錯体は、多くのヒト疾患の動物及び細胞モデル、ならびに苦痛状態にあるヒト患者の治療において有効であることが示されている。
【化１】
2018525388.tif 000003
例えば、大腸炎のげっ歯類モデルにおいて、そのような化合物の１つであるＧＣ４４０３が、腹腔内（ｉｐ）注射によって投与した場合に、大腸炎の実験的モデルに供したラットの結腸の損傷を有意に減少させたことが報告されている（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３２，７９−８９（２００１）参照）。
【化２】
2018525388.tif 000004
ＧＣ４４０３
腹腔内投与したＧＣ４４０３は、臨床的に関連する放射線誘発性急性口腔粘膜炎のハムスターモデル（Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，１４（１３），４２９２（２００８））及び成体マウスへの致死的全身照射（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｒｅｓ．，４４（５），５２９−４０（２０１０））の両方において生じる放射線損傷を減弱することも報告されている。同様に、腹腔内投与した別の化合物ＧＣ４４１９は、ラットモデルにおいてＶＥＧＦｒ阻害剤誘発性肺疾患を減弱し（Ｔｕｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２９，８８−９７（２００３））、マウス癌モデルにおいて代謝拮抗薬及び有糸分裂阻害剤の抗腫瘍活性を高める（例えばＷＯ２００９／１４３４５４参照）ことが示されている。さらに、腹腔内投与した別の化合物ＧＣ４４０１は、敗血症性ショックの動物モデルにおいて保護効果を提供することが示されている（Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，３２（１），１５７（２００４）及び膵炎（Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｓｈｏｃｋ，２２（３），２５４−６１（２００４））。
【化３】
2018525388.tif 000005
ＧＣ４４１９                        ＧＣ４４０１
【０００３】
これらの化合物のあるものは、強力な抗炎症活性を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏで酸化的損傷を予防することも示されている。例えば、腹腔内投与したＧＣ４４０３は、ラットの炎症モデルにおいて炎症を阻害し（Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６，３０４（１９９９））、コラーゲン誘発性関節炎のラットモデルにおいて関節疾患を予防する（Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４４（１２），２００９−２０２１（２００１））ことが報告されている。さらに、これらの化合物は、ラット足カラゲナン痛覚過敏モデルにおける鎮痛活性を有し、炎症及び浮腫を軽減することが報告されており、これについては、例えば、米国特許第６，１８０，６２０号を参照されたい。
【０００４】
このクラスの化合物はまた、ヒト対象における疾患の予防及び治療において安全かつ有効であることが示されている。例えば、静脈内（ｉｖ）注入によって投与したＧＣ４４１９は、化学放射線療法を受けている頭頸部癌患者の口腔粘膜炎を軽減することが示されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．，Ｐｈａｓｅ  １  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ（ＳＯＤ）Ｍｉｍｅｔｉｃ  ＧＣ４４１９  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ（ＣＲＴ）−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ（ＯＭ）ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈ  Ｍｏｕｔｈ  ｏｒ  Ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＯＣＣ），Ｏｒａｌ  Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，ＭＡＳＣＣ／ＩＳＯＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  Ｃａｒｅ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ（Ｊｕｎｅ  ２５，２０１５））。
【０００５】
式Ａのペンタアザ１５員大環状環を有するこれらの化合物の各々において、大環状環に含まれる５つの窒素は、それぞれ、分子の中心部でマンガン（または大環状分子と配位する他の遷移金属）と配位共有結合を形成する。さらに、マンガン（または大環状分子と配位する他の適切な遷移金属）は、ほぼ平面状の大環状分子に対して垂直な位置で「軸配位子」と配位共有結合を形成する。そのような配位共有結合は、電子対の供与及び共有を介して遷移金属への結合を形成する配位子上の利用可能な「自由」電子対を特徴とし、したがって、金属と配位子の供与原子との間に二電子結合を形成する（Ｃｏｔｔｏｎ，Ｆ．Ａ．＆Ｇ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，“Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，２ｎｄ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｅｄｎ．，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ｐ．１３９（１９６６）、ＩＵＰＡＣ  Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋ，ｏｎｌｉｎｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ｈｔｔｐ：／／ｇｏｌｄｂｏｏｋ．ｉｕｐａｃ．ｏｒｇ／Ｃ０１３２９．ｈｔｍｌ）。マンガン（または他のそのような適切な遷移金属）と５つの大環状環窒素との間、及びマンガン（または他のそのような遷移金属）と２つのクロロ軸配位子のそれぞれとの間の結合の配位共有性は、例えば、ＧＣ４４０３（図１１）及びＧＣ４４１９（図１２）の「単結晶」Ｘ線結晶構造によって明示される。
【０００６】
配位化合物は、イオン化合物、例えば塩と対照的であり、イオン化合物は、固体状態では陰イオンと陽イオンとの間の力は、反対電荷のイオン間の厳密にクーロン力の静電引力である。したがって、例えば、塩化ナトリウムなどの一般的な塩における塩化物イオンとナトリウムイオンのような、個々のカチオン及びアニオンは、塩中においては、固体状態構造を維持する力を提供する（Ｃｏｔｔｏｎ，Ｆ．Ａ．＆Ｇ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，“Ｔｈｅ  Ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｉｏｎｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”，２ｎｄ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｅｄｎ．，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．３５−３６，４５−４９（１９６６）。
【０００７】
ペンタアザ１５員大環状環錯体は多くの適応症についての文献に開示されているが、今日までに開示された錯体は、経口投与による利用能が限定的である（水溶液として投与する場合には実質的に５％未満であり、適切な油性製剤で投与する場合のバイオアベイラビリティはそれよりいくらか高いが、それでもまだ不十分であり、例えば表１参照）。一般的に、胃腸管からの薬物吸収は、受動的取込みによって生じ、その結果、薬物が非イオン化（中性）及び親油性形態である場合に、好ましい吸収が得られる。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．５−９（１９９６）参照。いずれの特定の理論にも限定されることを望まないが、これは現在、ＧＣ４４１９によって例示されるように、このクラスの化合物の場合にもあてはまるものと考えられており、軸配位子は、マンガンと配位共有結合を形成する両方のクロロ部分であり、中性錯体は結果的に以下のようになる：
【化４】
2018525388.tif 000006
ＧＣ４４１９
【０００８】
良好な水溶性は、薬物の取込み速度ならびに全体的なバイオアベイラビリティを支援し得る（Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．５（１９９６））ことも理解される。ＧＣ４４１９及びその構造類似体はすべて水に比較的容易に可溶性であるが、水中で中性非イオン化形態にとどまることはできない。むしろ、水に溶解すると配位共有結合が切断され、アコ軸配位子が１つ以上のクロロ軸配位子を置換し、スキーム１に示すようにモノカチオン性またはジカチオン性錯体を生じ、このカチオン化合物は、中性錯体に比べて腸の障壁を通過しづらいと考えられる。
【化５】
2018525388.tif 000007
【０００９】
したがって、本開示の様々な態様の中で、経口及び他の投与経路を介して対象に投与することができる式Ａの１５員大環状環を含むペンタアザ大環状環配位子の遷移金属錯体を提供し、これにより、経口投与による場合を含めて、薬物の高い全身レベルが達成される。現在の好ましい一実施形態では、遷移金属はマンガンである。
【００１０】
本開示の一態様は、式Ａに対応するペンタアザ１５員大環状環及び式−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１を有する２つの軸配位子を含む大環状分子が配位する遷移金属を含む遷移金属錯体であり、そこにおいて、
大環状分子は、式Ａに対応するペンタアザ１５員環を含み、式Ａはさらに置換されていてもよく、式中、
【化６】
2018525388.tif 000008
２つの軸配位子のそれぞれは、式−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１を有し、式中、
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって＝Ｏであり、及び
各Ｘ４は独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって＝Ｏである。
【００１１】
本開示のさらなる態様は、式Ａに対応するペンタアザ１５員大環状環及び式−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１を有する２つの軸配位子を含む大環状分子が配位するＭｎ２＋またはＭｎ３＋を含むマンガン錯体であり、式中、
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって＝Ｏであり、及び
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって＝Ｏである。
【００１２】
本開示のさらなる態様は、式Ｂの縮合環系（本明細書の他の箇所に記載するようにこれをさらに置換してもよい）を含む大環状分子の５個の環窒素原子及び式−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１を有する２つの軸配位子が配位する遷移金属を含む遷移金属錯体であり、そこにおいて、
式Ｂは次の式を有し、
【化７】
2018525388.tif 000009
式Ｂ
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって＝Ｏであり、及び
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって＝Ｏである。
【００１３】
本開示のさらなる態様は、式Ｂの縮合環系（場合によりさらに置換してもよい）及び式−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１を有する２つの軸配位子を含む大環状分子が配位するＭｎ２＋またはＭｎ３＋を含む遷移金属錯体であり、式中、
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって＝Ｏであり、及び
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって＝Ｏである。
【００１４】
本開示のさらなる態様は、式（Ｉ）に対応する遷移金属錯体であり：
【化８】
2018525388.tif 000010
（Ｉ）
式中、
Ｍは、遷移金属（例えば、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｍｎ６＋、Ｍｎ７＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｆｅ４＋、Ｆｅ６＋、Ｎｉ２＋、Ｎｉ３＋、Ｃｕ１＋、Ｃｕ２＋、Ｖ２＋、Ｖ３＋、Ｖ４＋、またはＶ５＋）であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂは、独立して：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ならびにアラルキルラジカル及びアミノ酸のα−炭素（すなわち、α−アミノ酸）に付加されるラジカルからなる群から独立して選択される部分、または
（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、及びアミノ酸のα−炭素（すなわち、α−アミノ酸）に付加される置換基からなる群から独立して選択される部分であって、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素またはアルキルである、部分、
（ｉｖ）３〜２０個の炭素環原子を有する置換もしくは非置換、飽和、部分飽和、もしくは不飽和環または複素環のメンバーであって、
（ａ）それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、Ｒ１ＡもしくはＲ１Ｂ及びＲ２ＡもしくはＲ２Ｂ、Ｒ３ＡもしくはＲ３Ｂ及びＲ４ＡもしくはＲ４Ｂ、Ｒ５ＡもしくはＲ５Ｂ及びＲ６ＡもしくはＲ６Ｂ、Ｒ７ＡもしくはＲ７Ｂ及びＲ８ＡもしくはＲ８Ｂ、またはＲ９ＡもしくはＲ９Ｂ及びＲ１０ＡもしくはＲ１０Ｂ、
（ｂ）それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、Ｒ１０ＡもしくはＲ１０Ｂ及びＲ１ＡもしくはＲ１Ｂ、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂ及びＲ３ＡもしくはＲ３Ｂ、Ｒ４ＡもしくはＲ４Ｂ及びＲ５ＡもしくはＲ５Ｂ、Ｒ６ＡもしくはＲ６Ｂ及びＲ７ＡもしくはＲ７Ｂ、またはＲ８ＡもしくはＲ８Ｂ及びＲ９ＡもしくはＲ９Ｂ、または
（ｃ）それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂ、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂ、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂ、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂ、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂ、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂ、Ｒ８Ａ及びＲ８Ｂ、Ｒ９Ａ及びＲ９Ｂ、またはＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、を含むメンバー、または
（ｖ）上記（ｉ）〜（ｉｖ）の任意の組合せであり、
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換アルキルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって＝Ｏであり、
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって＝Ｏであり、ならびに
遷移金属Ｍと大環状窒素原子との結合及び遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合は、配位共有結合である。
【００１５】
本開示の別の態様は、式（ＩＤＲ）または（ＩＤＳ）に対応する式（Ｉ）のペンタアザ大環状環錯体であり：
【化９】
2018525388.tif 000011
（ＩＤＲ）                          （ＩＤＳ）
式中、
ＭはＭｎ＋２またはＭｎ＋３であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂは、独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、独立して、ハロまたは水素であり、
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、またはプロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって＝Ｏであり、
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって＝Ｏであり、ならびに
マンガンと大環状窒素原子との結合及びマンガンと軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。
【００１６】
本開示の別の態様は、上記ペンタアザ大環状環錯体のいずれか、及び投与に適した薬学的に許容可能な賦形剤のいずれかを含む医薬組成物である。
【００１７】
本開示の別の態様は、ペンタアザ大環状環錯体の対象への投与方法であって、方法は、前記ペンタアザ大環状環錯体のいずれかを含む医薬組成物をヒト対象に投与することを含む。
【００１８】
他の目的及び特徴は、部分的に明らかであり、一部を以下に指摘する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例に記載するように、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ中に製剤化したｉｄ試験化合物を用いて、静脈内（ｉｖ）または十二指腸内（ｉｄ）送達のいずれかによって試験薬剤を投与した後、２４時間までの時点における血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の血漿濃度（軸配位子の組成に依存しない）の一連の特性のプロットである（表示するすべての化合物はＧＣ４４１９の誘導体である）。
【図２】実施例に記載するように、Ｐｅｃｅｏｌ中に製剤化したｉｄ試験化合物を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによって試験薬剤を投与した後、２４時間までの時点における血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の血漿濃度（軸配位子の組成に依存しない）の一連の特性プロットである（表示するすべての化合物はＧＣ４４１９の誘導体である）。
【図３】実施例に記載するように、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ中に製剤化したｉｄ試験化合物を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによって試験薬剤を投与した後、２４時間までの時点における血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の血漿濃度（軸配位子の組成に依存しない）の一連の特性のプロットである（表示するすべての化合物はＧＣ４４１９の誘導体である）。
【図４】実施例に記載するように、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ中に製剤化したｉｄ試験化合物を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによって試験薬剤を投与した後、２４時間までの時点における血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の血漿濃度（軸配位子の組成に依存しない）の一連の特性のプロットである（表示するすべての化合物はＧＣ４４１９の誘導体である）。
【図５】実施例に記載するように、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ中に製剤化したｉｄ試験化合物を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによって試験薬剤を投与した後、２４時間までの時点における血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４０１の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の血漿濃度（軸配位子の組成に依存しない）の一連の特性のプロットである（表示するすべての化合物はＧＣ４４０１の誘導体である）。
【図６】実施例に記載するように、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ中に製剤化したｉｄ試験化合物を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによって試験薬剤を投与した後、２４時間までの時点における血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４４４の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の血漿濃度（軸配位子の組成に依存しない）の一連の特性のプロットである（表示するすべての化合物はＧＣ４４４４の誘導体である）。
【図７】実施例に記載するように、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ中に製剤化したｉｄ試験化合物を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによって試験薬剤を投与した後、２４時間までの時点における血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の血漿濃度（軸配位子の組成に依存しない）の一連の特性のプロットである（表示するすべての化合物はＧＣ４４１９の誘導体である）。
【図８】実施例に記載するように、Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１中に製剤化したｉｄ試験化合物を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによって試験薬剤を投与した後、２４時間までの時点における血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の血漿濃度（軸配位子の組成に依存しない）の一連の特性のプロットである（表示するすべての化合物はＧＣ４４１９の誘導体である）。
【図９】実施例に記載するように、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ中に製剤化したｉｄ試験化合物を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによって試験薬剤を投与した後、２４時間までの時点における血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４０３の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の血漿濃度（軸配位子の組成に依存しない）の一連の特性のプロットである（表示するすべての化合物はＧＣ４４０３の誘導体である）。
【図１０】高い経口バイオアベイラビリティを提供する軸配位子構造のサブセットの図解である。
【図１１】ＧＣ４４０３のＸ線結晶構造である（Ｒｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ．２３３−２６３（２００７）に報告されている）。
【図１２】Ｒｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ．２３３−２６３（２００７）において報告されている方法によって取得したＧＣ４４１９のＸ線結晶構造である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
［略語と定義］
本発明をより良く定義し、本発明の実施における当業者の指針とするために、以下の定義及び方法を提供する。特記しない限り、用語は、当業者による従来の使用法に従って理解すべきである。
【００２１】
本明細書中で定義する場合、「アシル」とは、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどの−ＣＯＲ部分を意味し、式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、場合により置換アリール、または場合により置換ヘテロアリールである。
【００２２】
本明細書中で定義する場合、「アシルオキシ」とは、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどの−ＯＣＯＲ部分を意味し、式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、場合により置換アリール、または場合により置換ヘテロアリールである。
【００２３】
「アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２−プロポキシ、ｎ−、イソ−、またはｔｅｒｔ−ブトキシなどの−ＯＲ部分を意味し、上記で定義するように、式中、Ｒはアルキルである。
【００２４】
「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子などの直鎖飽和一価炭化水素部分、または３〜６個の炭素原子などの分枝飽和一価炭化水素部分を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）などのＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００２５】
さらに、他に特段の指示がない限り、本明細書中で使用する用語「アルキル」は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。実際には、他に特段の指示がない限り、本明細書中に列挙するすべての基は、置換及び非置換の両方の選択肢を含むことを意図する。
【００２６】
用語「Ｃｘ−ｙ」とは、例えばアルキル及びアラルキルなどの化学的部分と組み合わせて使用する場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む基を有することを意味する。例えば、Ｃｘ−ｙアルキルという用語は、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び分枝鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を指す。
【００２７】
「アルキレン」とは、他に特段の断りがない限り、１〜６個の炭素原子などの直鎖飽和二価炭化水素部分、または３〜６個の炭素原子などの分枝状飽和二価炭化水素部分を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
【００２８】
「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子などの直鎖不飽和一価炭化水素部分、または３〜６個の炭素原子などの分枝飽和一価炭化水素部分、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル（すべての異性体を含む）、ペンテニル（すべての異性体を含む）などである。
【００２９】
「アルカリール」とは、１つ以上の水素原子をアルキル基で置換することによって、アリール部分から誘導する一価部分を意味する。
【００３０】
「アルケニルシクロアルケニル」とは、１個以上の水素原子をシクロアルケニル基で置換することによって、アルケニル部分から誘導する一価部分を意味する。
【００３１】
「アルケニルシクロアルキル」とは、１つ以上の水素原子をアルケニル基で置換することによって、シクロアルキル部分から誘導する一価部分を意味する。
【００３２】
「アルキルシクロアルケニル」とは、１つ以上の水素原子をアルキル基で置換することによって、シクロアルケニル部分から誘導する一価部分を意味する。
【００３３】
「アルキルシクロアルキル」とは、１個以上の水素原子をアルキル基で置換することによって、シクロアルキル部分から誘導する一価部分を意味する。
【００３４】
「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子などの直鎖不飽和一価炭化水素部分、または３〜６個の炭素原子などの分枝飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどである。
【００３５】
「アルコキシ」とは、１つ以上の水素原子をヒドロキシ基で置換することによって、アルキル部分から誘導する一価部分を意味する。
【００３６】
「アミノ」とは、−ＮＲａＲｂ基を意味し、式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、アルキルまたはアリールである。
【００３７】
「アラルキル」とは、１つ以上の水素原子をアリール基で置換することによって、アルキル部分から誘導する一価部分を意味する。
【００３８】
「アリール」とは、６〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素部分を意味し、例えば、フェニルまたはナフチルである。
【００３９】
「環」とは、３〜１０個の炭素原子の炭素環式飽和一価炭化水素部分を意味する。
【００４０】
「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素部分を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。
【００４１】
「シクロアルキルアルキル」とは、１つ以上の水素原子をシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルエチルなどで置換することによって、アルキル部分から誘導する一価部分を意味する。
【００４２】
「シクロアルキルシクロアルキル」とは、１つ以上の水素原子をシクロアルキル基で置換することによって、シクロアルキル部分から誘導する一価の部分を意味する。
【００４３】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子の環状一不飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルなどである。
【００４４】
「シクロアルケニルアルキル」とは、１つ以上の水素原子をシクロアルケニル基、例えば、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルエチル、またはシクロヘキセニルエチルなどで置換することによって、アルキル部分から誘導する一価部分を意味する。
【００４５】
「腸溶コーティング層」は、１つ以上の腸溶性ポリマーを含み、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、エチルセルロースなどの徐放性剤を含むが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【００４６】
「エーテル」とは、１つ以上の水素原子をアルコキシ基で置換することによって、アルキル部分から誘導する一価部分を意味する。
【００４７】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００４８】
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、１または２個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子である４〜８個の環原子の飽和または不飽和の一価の単環式基を意味し、式中、ｎは０〜２の整数であり、残りの環原子はＣである。ヘテロシクリル環は、アリール環及びヘテロアリール環が単環式である限り、本明細書中で定義する（１つの）アリール環またはヘテロアリール環に任意に縮合される。単環式アリール環またはヘテロアリール環に縮合したヘテロシクリル環は、本願において「二環式ヘテロシクリル」環とも呼ぶ。さらに、ヘテロシクリル環中の１または２個の環炭素原子は、場合により−ＣＯ−基で置換してもよい。より具体的には、用語ヘテロシクリルには、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが含まれるが、必ずしもこれらに限定するものではない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、それは、環が芳香族でない限り、１個または２個の環二重結合を含み得る。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上記のようにアリール環またはヘテロアリール環に縮合していない場合、本明細書中ではそれを飽和単環式ヘテロシクリルとも呼ぶ。
【００４９】
「ヘテロアリール」とは、１個以上の、好ましくは１、２、または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である５〜１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族部分を意味する。代表例として、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【００５０】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２を意味する。
【００５１】
「有機硫黄」とは、−ＳＲ基の一価部分を意味し、式中、Ｒは、水素、アルキルまたはアリールである。
【００５２】
「置換アルキル」、「置換環」、「置換フェニル」、「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換窒素複素環」とは、場合により、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、または有機硫黄から独立して選択されるものなどの１、２、または３つの置換基で置換された、それぞれ、アルキル、環、アリール、フェニル、複素環または含窒素複素環を意味する。
【００５３】
「チオエーテル」とは、１個以上の水素原子を−ＳＲ基で置換することによって、アルキル部分から誘導する一価部分を意味し、式中、Ｒはアルキルである。
【００５４】
本明細書中で使用する場合、（ｉ）本明細書及び図面において化合物４０１、４４０１またはＧＣ４４０１として示す化合物は、同じ化合物への言及であり、（ｉｉ）本明細書及び図面において化合物４０３、４４０３またはＧＣ４４０３として示す化合物は、同じ化合物への言及であり、（ｉｉｉ）本明細書及び図面において化合物４１９、４４１９またはＧＣ４４１９として示す化合物は、同じ化合物への言及であり、及び（ｉｖ）本明細書及び図面において化合物４４４、４４４４またはＧＣ４４４４として示す化合物は、同じ化合物への言及である。
【００５５】
［詳細な説明］
本開示の態様は、同様に軸配位子を有するペンタアザ環大環状分子を含む新規遷移金属錯体であって、循環中に類似のビス−クロロ軸配位子錯体が転化するものと同じ種に転化する能力を有する新規遷移金属錯体を含む。したがって、本明細書に記載する化合物または錯体は、それらのビス−クロロ類似体と同様の治療効果を有するが、投与経路に関して大いに汎用性がある。言い換えれば、本開示の化合物は、そのビス−クロロ類似体に比べて、向上した経口バイオアベイラビリティを有し、いくつかの実施形態では、さらに、向上した腸透過性、水性及び／または油性投与製剤における溶解性、製造の容易さ、及び／または安定性の１つ以上から選択される他の有利な特性を有する。
【００５６】
したがって、本開示は、ペンタアザ環大環状分子とＭｎ（ＩＩ）（または他の遷移金属）との１５員錯体に関し、そこにおいてマンガン（ＩＩ）（または他の遷移金属）に共有結合した非大環状環配位子（すなわち、軸配位子）は、例えば公知のビス−クロロ錯体に比べて、経口投与を含む投与経路に関して汎用性の向上を錯体にもたらす部分の基から選択される。ある特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載する錯体は、腸壁を介した取込みの増大を示すが、軸配位子（複数可）を水交換で失って、上記スキーム１に図示するビス−クロロ錯体で得られるものと類似の種を循環中に得ることが可能なままである。これら及び／または他の実施形態では、例えば、前記錯体は、ビス−クロロ錯体に比べて、油性または水性（または他の）溶媒中での溶解性にも向上を示す場合がある。
【００５７】
第一の態様では、式（Ｉ）に対応する配位金属錯体を提供する：
【化１０】
2018525388.tif 000012
（Ｉ）
式中、
Ｍは、遷移金属（例えば、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｍｎ６＋、Ｍｎ７＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｆｅ４＋、Ｆｅ６＋、Ｎｉ２＋、Ｎｉ３＋、Ｃｕ１＋、Ｃｕ２＋、Ｖ２＋、Ｖ３＋、Ｖ４＋、またはＶ５＋）であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、独立して：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ならびにアラルキルラジカル及びアミノ酸のα−炭素（すなわち、α−アミノ酸）に付加したラジカルからなる群から独立して選択される部分、または
（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、ならびにアミノ酸のα−炭素（すなわち、α−アミノ酸）に付加した置換基からなる群から独立して選択される部分であって、式中、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素またはアルキルである、部分、
（ｉｖ）３〜２０個の炭素環原子を含む置換または非置換の飽和、部分飽和、または不飽和の環または複素環のメンバーであって、
（ａ）それぞれ結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１ＡもしくはＲ１Ｂ及びＲ２ＡもしくはＲ２Ｂ、Ｒ３ＡもしくはＲ３Ｂ及びＲ４ＡもしくはＲ４Ｂ、Ｒ５ＡもしくはＲ５Ｂ及びＲ６ＡもしくはＲ６Ｂ、Ｒ７ＡもしくはＲ７Ｂ及びＲ８ＡもしくはＲ８Ｂ、またはＲ９ＡもしくはＲ９Ｂ及びＲ１０ＡもしくはＲ１０Ｂ、
（ｂ）それぞれ結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１０ＡもしくはＲ１０Ｂ及びＲ１ＡもしくはＲ１Ｂ、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂ及びＲ３ＡもしくはＲ３Ｂ、Ｒ４ＡもしくはＲ４Ｂ及びＲ５ＡもしくはＲ５Ｂ、Ｒ６ＡもしくはＲ６Ｂ及びＲ７ＡもしくはＲ７Ｂ、またはＲ８ＡもしくはＲ８Ｂ及びＲ９ＡもしくはＲ９Ｂ、または
（ｃ）それぞれ結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂ、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂ、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂ、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂ、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂ、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂ、Ｒ８Ａ及びＲ８Ｂ、Ｒ９Ａ及びＲ９Ｂ、またはＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、を含むメンバー、または
（ｖ）上記（ｉ）〜（ｉｖ）の任意の組合せ、であり、
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
遷移金属Ｍと大環状窒素原子との結合及び遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合は、配位共有結合である。
【００５８】
第二の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物及び単位用量製剤に関する。一実施形態では、医薬組成物を、経口投与用に製剤化する。別の実施形態では、医薬組成物を、非経口投与用に製剤化する。別の実施形態では、医薬組成物を、局所投与用に製剤化する。この第二の態様の医薬組成物及び単位用量製剤は、以下でさらに詳細に考察する。
【００５９】
実施形態
実施形態（ＩＡ）
実施形態（ＩＡ）では、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環錯体は、式（ＩＡ）に相当する：
【化１１】
2018525388.tif 000013
（ＩＡ）
式中、
Ｍは、遷移金属（例えば、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｍｎ６＋、Ｍｎ７＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｆｅ４＋、Ｆｅ６＋、Ｎｉ２＋、Ｎｉ３＋、Ｃｕ１＋、Ｃｕ２＋、Ｖ２＋、Ｖ３＋、Ｖ４＋、またはＶ５＋）であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または、以下からなる群から独立して選択される部分であり：−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、及びＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｕは、大環状分子の隣接炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し、
Ｖは、大環状分子の隣接炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し、
Ｗは、大環状分子の窒素及びそれに結合している大環状分子の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族または脂環式、置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和含窒素縮合複素環を形成し、但し、Ｗが縮合芳香族複素環である場合、複素環及び大環状分子の両方の一部である窒素に結合した水素、ならびに複素環及び大環状環の両方の一部である炭素原子に結合したＲ５及びＲ６は存在せず、式中、
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたはアルキルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５は、ＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
遷移金属Ｍと大環状窒素原子との結合、及び遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合は、配位共有結合である。
【００６０】
実施形態（ＩＡ）では、化合物の１つの群において、Ｕ及びＶは、大環状分子の隣接炭素原子と一緒になって、６個の環原子を有する縮合した置換または非置換の飽和環または複素環を形成し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は水素であり、Ｗは、大環状分子の窒素及びそれが結合している大環状分子の炭素原子と一緒になって、６個の環原子を有する芳香族または脂環式、置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和含窒素縮合複素環を形成し、但し、Ｗが縮合芳香族複素環である場合、複素環及び大環状分子の両方の一部である窒素に結合した水素、ならびに複素環及び大環状分子の両方の一部である炭素原子に結合したＲ５及びＲ６は、存在しない。
【００６１】
化合物の１つの群において、実施形態（ＩＡ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｍは、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｍｎ６＋、Ｍｎ７＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｆｅ４＋、またはＦｅ６＋である。
【００６２】
化合物の１つの群において、実施形態（ＩＡ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１はフェニルである。化合物の１つの群において、実施形態（ＩＡ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の組合せは、以下の表中に特定する組合せのいずれかに対応する：
【表１】
2018525388.tif 000014
【００６３】
さらに、化合物の１つの群において、実施形態（ＩＡ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１はＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、その結果、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の組合せは、以下の表中に特定する組合せのいずれかを含む：
【表２】
2018525388.tif 000015
【００６４】
式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換または非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである。
【００６５】
実施形態（ＩＢ）
実施形態（ＩＢ）において、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環錯体は、式（ＩＢ）に対応し：
【化１２】
2018525388.tif 000016
（ＩＢ）
式中、
Ｍは、Ｆｅ＋２、Ｆｅ＋３、Ｍｎ＋２、またはＭｎ＋３であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂは、上記実施形態（ＩＡ）に関連して定義され、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、独立して、ハロ、水素、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、エーテル、チオエーテル、またはニトロであり、
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨもしくはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
遷移金属Ｍと大環状窒素原子との間の結合、及び遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。
【００６６】
実施形態（ＩＢ）において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つ以上が、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはアルカリールである場合、これらの置換基は、１〜２０個の炭素原子（好ましくは１〜６個の炭素原子）を含む場合があり、また、直鎖状、分枝状、または環状であってもよく、置換部分の１つ以上の水素原子が、例えば、とりわけ以下などの異なる置換基で置換されており：−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
【００６７】
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯＲ、ヘテロシクロ、及び／またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）、式中、出現する各Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アラルキルであってもよい。
【００６８】
化合物の１つの群において、実施形態（ＩＢ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｍは、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３である。化合物の別の群において、実施形態（ＩＢ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｍは、Ｆｅ＋２またはＦｅ＋３である。
【００６９】
化合物の１つの群において、実施形態（ＩＢ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１はフェニルである。化合物の１つの群において、実施形態（ＩＢ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の組合せは、以下の表中に特定する組合せのいずれかに対応する：
【表３】
2018525388.tif 000017
【００７０】
さらに、化合物の１つの群において、実施形態（ＩＢ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１はＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、その結果、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の組合せは、以下の表に特定する組合せのいずれかを含む：
【表４】
2018525388.tif 000018
【００７１】
式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである。
【００７２】
実施形態（ＩＣ）
実施形態（ＩＣ）において、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環錯体は、式（ＩＣＲ）または（ＩＣＳ）に対応し：
【化１３】
2018525388.tif 000019
（ＩＣＲ）                        （ＩＣＳ）
式中、
Ｍは、Ｆｅ＋２、Ｆｅ＋３、Ｍｎ＋２、またはＭｎ＋３であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂは、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、独立して、ハロまたは水素であり、
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
遷移金属Ｍと大環状窒素原子との間の結合、及び遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。
【００７３】
実施形態（ＩＣ）では、化合物の１つの群において、ＭはＭｎ２＋である。実施形態（ＩＣ）では、化合物の別の群において、ＭはＭｎ３＋である。
【００７４】
化合物の１つの群において、実施形態（ＩＣ）及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１はフェニルである。化合物の１つの群において、実施形態（ＩＣ）及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の組合せは、以下の表中に特定する組合せのいずれかに対応する：
【表５】
2018525388.tif 000020
【００７５】
さらに、化合物の１つの群において、実施形態（ＩＣ）及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１はＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、その結果、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の組合せは、以下の表に特定する組合せのいずれかを含む：
【表６】
2018525388.tif 000021
【００７６】
式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換または非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである。
【００７７】
実施形態（ＩＤ）
実施形態（ＩＤ）において、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環錯体は、式（ＩＤＲ）または（ＩＤＳ）に対応する：
【化１４】
2018525388.tif 000022
（ＩＤＲ）                      （ＩＤＳ）
式中、
Ｍは、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂは、独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、独立して、ハロまたは水素であり、
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
遷移金属Ｍ（Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３）と大環状窒素原子との間の結合、及び遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。
【００７８】
実施形態（ＩＤ）では、化合物の１つの群において、ＭはＭｎ２＋である。実施形態（ＩＤ）では、化合物の別の群において、ＭはＭｎ３＋である。
【００７９】
化合物の１つの群において、実施形態（ＩＤ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂはそれぞれ水素である。化合物の１つの群において、実施形態（ＩＤ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｒ１Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ１Ａはメチルである。化合物の１つの群において、実施形態（ＩＤ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｒ１Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ１Ｂはメチルである。化合物の１つの群において、実施形態（ＩＤ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ４Ａ及びＲ７Ｂはそれぞれメチルである。化合物の１つの群において、実施形態（ＩＤ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ４Ｂ及びＲ７Ａはそれぞれメチルである。
【００８０】
化合物の１つの群において、実施形態（ＩＤ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１はフェニルである。化合物の１つの群において、実施形態（ＩＤ）、及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の組合せは、以下の表中に特定する組合せのいずれかに対応する：
【表７】
2018525388.tif 000023
【００８１】
さらに、化合物の１つの群において、実施形態（ＩＤ）及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１はＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、その結果、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の組合せは、以下の表に特定する組合せのいずれかを含む：
【表８】
2018525388.tif 000024
【００８２】
式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである。
【００８３】
実施形態（ＩＥ）
実施形態（ＩＥ）において、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環錯体は、式（ＩＥＲ１）、（ＩＥＳ１）、（ＩＥＲ２）、（ＩＥＳ２）、（ＩＥＲ３）、または（ＩＥＳ３）に対応する：
【化１５】
2018525388.tif 000025
【化１６】
2018525388.tif 000026
【化１７】
2018525388.tif 000027
式中、
【００８４】
Ｍｎは、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３であり、
【００８５】
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
【００８６】
各Ｘ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
【００８７】
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
【００８８】
マンガンと大環状窒素原子との間の結合、及びマンガンと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。
【００８９】
化合物の１つの群において、実施形態（ＩＥ）及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１はフェニルである。化合物の１つの群において、実施形態（ＩＥ）及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の組合せは、以下の表中に特定する組合せのいずれかに対応する：
【表９】
2018525388.tif 000028
【００９０】
さらに、化合物の１つの群において、実施形態（ＩＥ）及びその中に含まれる基のうち、Ｘ１はＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、その結果、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の組合せは、以下の表に特定する組合せのいずれかを含む：
【表１０】
2018525388.tif 000029
【００９１】
式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである。
【００９２】
単位用量製剤及び医薬組成物
上記のように、本開示の第二の態様は、本明細書に記載の化合物を、通常、薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに、場合により別の薬学的に活性な化合物（複数可）と組み合わせて含む単位用量製剤及び医薬組成物に関する。医薬組成物は、式（Ｉ）に対応するペンタアザ大環状環錯体（またはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば実施例の表Ｉに記載の化合物のいずれか）を含み、通常、医薬剤形として、場合により薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて製剤化する。一実施形態では、例えば、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば実施例の節の表Ｉに記載の化合物のいずれか）と、許容可能な担体または賦形剤を含む。本開示による単位用量製剤及び医薬組成物は、例えば、様々な心臓血管障害、脳血管障害、皮膚疾患、線維性疾患、胃腸障害、免疫疾患、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼科障害、肺障害、感染症、組織の損傷、及びそれらの組合せの治療に使用してもよい。特定の疾患及び病態として、線維症、炎症性疾患及び病態（例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、膵炎などを含む）、皮膚炎、乾癬などが挙げられ、以下でさらに詳細に検討するように、癌の治療または他の放射線曝露に起因する損傷から組織を保護するために使用してもよい。
【００９３】
化合物を含有する製剤は、例えば、エアロゾル、カプセル、クリーム、乳剤、発泡体、ゲル／ゼリー剤、注射剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト、散剤、石鹸、溶液、噴霧剤、坐剤、懸濁液、徐放性製剤、錠剤、チンキ剤、経皮パッチ剤などの、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態、好ましくは、正確な用量の簡単な投与に適した単位剤形であってもよい。一定用量として製剤化する場合、そのような医薬組成物または製剤製品は、好ましくは、ある用量範囲内の化合物を使用する。したがって、想定する投与様式に応じて、いくつかの実施形態では、組成物は、固体、半固体または液体剤形、例えば、注射剤、錠剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などであり、時には単位用量であり、従来の医薬品の慣例と一致する。同様に、いくつかの実施形態では、それらは、薬学分野の当業者に周知の形態を用いて、静脈内（ボーラス及び輸液の両方）、腹腔内、皮下、局所、もしくは筋肉内経路、または本明細書に記載の他の経路によって投与することもできる。
【００９４】
本開示の１つの特定の実施形態は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはそのいずれかの実施形態、または本明細書に記載する他の化合物、例えば実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物）を含む、本明細書に記載するような経口剤形の単位用量製剤に関する。本開示の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはそのいずれかの実施形態、または本明細書に記載する他の化合物、例えば実施例の節の表Ｉに記載する任意の化合物）を含む、本明細書に記載するような非経口剤形の単位用量製剤に関する。
【００９５】
経口及び非経口剤形の製剤の両方について、上記の化合物（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載する他の化合物、例えば実施例の節の表Ｉに記載する任意の化合物）を、哺乳類への投与前に薬学的に許容可能な担体中に分散させてもよい。賦形剤、ビヒクル、補助剤、アジュバント、または希釈剤としても当該技術分野で周知の担体は、通常、薬学的に不活性であり、組成物に適切な粘稠度または形態を与え、化合物の有効性を低下させない物質である。担体は、哺乳類、特にヒトに投与した場合に、許容できない有害反応、アレルギー反応または他の有害な反応を生じないならば、一般的に「薬学的または薬理学的に許容可能」と考えられる。
【００９６】
薬学的に許容可能な担体の選択はまた、部分的に投与経路に応じて異なる。一般的に、本明細書に記載する組成物は、血液循環系がその経路を介して、及び成分（例えば、化合物）の従来の投与経路に従って利用できる限り、任意の投与経路用に製剤化することができる。例えば、適切な投与経路として、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、眼窩内、関節内、脊髄内、腹腔内、または胸骨内）、局所（経鼻、経皮、頬側、眼部）、膀胱内、髄腔内、経腸、肺内、リンパ内、体腔内、膣内、経直腸、経尿道、皮内、眼内、経耳、乳腺内、同所性、気管内、病巣内、経皮、経内視鏡、経粘膜、舌下及び腸内投与が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。特に好ましい一実施形態では、化合物（または化合物を含む医薬組成物もしくは単位用量製剤）（例えば、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはそのいずれかの実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を、経口投与用に製剤化する。
【００９７】
本開示の化合物及び組成物と組み合わせて使用するための薬学的に許容可能な担体は、当業者に周知であり、使用する特定の化合物（複数可）及び薬剤（複数可）、ならびにその濃度、安定性及び意図するバイオアベイラビリティ、安全性、対象、その年齢、サイズ及び全身状態、ならびに投与経路などの多くの要因に基づいて選択される。
【００９８】
錠剤、ゼラチンカプセル、またはゲル／懸濁液などの固体または半固体剤形を製剤化するのに使用する適切な成分（例えば、担体及び／または賦形剤）として、例えば、希釈剤（例えば、水、グリセリド、またはその混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／またはグリシンなど）、滑剤（例えば、シリカ、タルク、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／またはポリエチレングリコールなど）、結合剤（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、または発泡性混合物、吸収剤、着色剤、香味料、及び／または甘味料など）、ならびにこれらの組合せが挙げられ得る。活性医薬成分及び他の成分を使用するこのような固体及び半固体剤形を調製する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、液体、半固体またはペーストの形態の組成物を、適切な充填機を用いて硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、組成物を、押し出し、噴霧し、顆粒化し、または基材上にコーティングして、粉末、顆粒またはビーズにすることもでき、これらを、適切な固化剤または結合剤の添加ありまたはなしで、さらに、カプセル化または錠剤化することができる。このアプローチはまた、「溶融混合物」、「固溶体」または「共融混合物」の生成を可能にする。経口製剤を製造するためのこれら及び他の方法は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ  ｅｄ．Ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓに見出すことができる。
【００９９】
液体剤形を製剤化するのに使用する適切な成分（例えば、担体及び／または賦形剤）として、例えば、油、アルコール、アミド、エステル、エーテル、ケトン、炭化水素及びそれらの混合物、ならびに水、生理食塩水（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液）、デキストロース溶液（例えば、Ｄ５Ｗ）、電解液、または任意の他の水性の薬学的に許容可能な液体などの非水性の薬学的に許容可能な極性溶媒が挙げられる。ある特定の好ましい実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはそのいずれかの実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）及び生理食塩水（例えば、通常生理食塩溶液、すなわち水中０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌの滅菌溶液）を含む水性溶液の形態である。これら及び他の実施形態では、例えば、生理食塩水は好ましくは生理学的に緩衝化された生理食塩水（すなわち、緩衝生理食塩水）である。緩衝剤は、ｐＨ７〜８．５付近、またはｐＨ７．８付近、またはｐＨ７．３〜８の範囲内の適切な緩衝能を提供する場合がある。緩衝剤は、好ましくは、化学的に不活性であり、生理学的及び薬学的に許容可能である。例示的な緩衝剤として、リン酸系緩衝剤、炭酸系緩衝液、トリス系緩衝液、アミノ酸系緩衝液（例えば、アルギニン、リジン、及び他の天然アミノ酸）、ならびにクエン酸系緩衝液が挙げられる。炭酸緩衝液（炭酸ナトリウムもしくは炭酸カルシウムまたは炭酸水素塩緩衝液など）は、それらの準備供給、強い緩衝能、及び相溶性のために、いくつかの実施形態において特に有用であり得る。１つの特に好ましい緩衝剤は炭酸水素ナトリウムである。１つの好ましい実施形態では、例えば、薬学的に許容可能な担体は、緩衝生理食塩水を含み、より好ましくはこの実施形態では、緩衝生理食塩水は炭酸水素緩衝生理食塩水である。
【０１００】
特定の一実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはそのいずれかの実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を含む経口投与用の単位用量製剤は、さらに親油性界面活性剤と油のうちの少なくとも１つを含む。
【０１０１】
ある特定の適切な親油性界面活性剤及び／または油として、脂肪酸のモノ、ジ及び／またはトリグリセリド、例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ９８８（モノ／ジカプリル酸グリセリル）、Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２（モノ−ジカプリル酸／カプリン酸グリセリル）、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３０８（モノカプリル酸グリセリル）、Ｉｍｗｉｔｏｒ１９１（モノステアリン酸グリセリル）、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７０１（モノ／ジリシノール酸グリセリル）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（カプリル酸／カプリン酸グリセリル）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｌ）（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭの液体形態）、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ（モノオレイン酸グリセリル）、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＤＬ（ジラウリン酸グリセリル）、Ｍａｉｓｉｎｅ（モノリノール酸グリセリル）、Ｐｅｃｅｏｌ（モノオレイン酸グリセリル）、Ｍｙｖｅｒｏｌ  １８−９２（ヒマワリ油からの蒸留モノグリセリド）及びＭｙｖｅｒｏｌ  １８−０６（水素添加ダイズ油からの蒸留モノグリセリド）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（パルミトステアリン酸グリセリル）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ３９／０１（半合成グリセリド、すなわちＣ１２−１８モノ、ジ及びトリグリセリド）、及びＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物）など、脂肪酸のモノ及び／またはジグリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸及び／または酒石酸エステル、例えばＭｙｖａｃｅｔ  ９−４５（蒸留アセチル化モノグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８２９（コハク酸カプリル酸／カプリン酸ジグリセリル）、Ｍｙｖｅｒｏｌ  ＳＭＧ（モノ／ジスクシニル化モノグリセリド）、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３７０（クエン酸ステアリン酸グリセリル）、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３７５（モノステアリン酸／クエン酸／乳酸グリセリル）及びＣｒｏｄａｔｅｍ  Ｔ２２（モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル）など、脂肪酸のプロピレングリコールモノ及び／またはジエステル、例えば、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（モノラウリン酸プロピレングリコール）、Ｍｉｒｐｙｌ（モノミリスチン酸プロピレングリコール）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ−２０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）など、脂肪酸のポリグリセロールエステル、例えばＰｌｕｒｏｌ  ｏｌｅｉｑｕｅ（オレイン酸ポリグリセリル）、Ｃａｐｒｏｌ  ＥＴ（ポリグリセリル混合脂肪酸）及びＤｒｅｗｐｏｌ  １０．１０．１０（オレイン酸ポリグリセリル）など、低エトキシレート含量（ＨＬＢ＜１０）のヒマシ油エトキシレート、例えば、Ｅｔｏｃａｓ  ５（エチレンオキシド５ｍｏｌをヒマシ油１ｍｏｌと反応させたもの）及びＳａｎｄｏｘｙｌａｔｅ  ５（エチレンオキシド５ｍｏｌをヒマシ油１ｍｏｌと反応させたもの）など、脂肪酸または脂肪酸のグリセロールエステル（ＨＬＢ＜１０）とエチレンオキシドを反応させることによって形成される酸及びエステルエトキシレート、例えば、Ｃｒｏｄｅｔ  ０４（ポリオキシエチレン（４）ラウリン酸）、Ｃｉｔｈｒｏｌ  ２ＭＳ（ポリオキシエチレン（２）ステアリン酸）、Ｍａｒｌｏｓｏｌ  １８３（ポリオキシエチレン（３）ステアリン酸）及びＭａｒｌｏｗｅｔ  Ｇ  １２ＤＯ（１２  ＥＯジオレイン酸グリセリル）など、脂肪酸のソルビタンエステル、例えば、Ｓｐａｎ  ２０（モノラウリン酸ソルビタン）、Ｃｒｉｌｌ  １（モノラウリン酸ソルビタン）及びＣｒｉｌｌ  ４（モノオレイン酸ソルビタン）など、天然または水素添加植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオール（ＨＬＢ＜１０）のエステル交換産物、例えばＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４ＣＳ（ポリオキシエチル化アプリコットカーネルオイル）、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ（ポリオキシエチル化トウモロコシ油）及びＧｅｌｕｃｉｒｅ  ３７／０６（ポリオキシエチル化水素添加ココナッツ）など、アルコールエトキシレート（ＨＬＢ＜１０）、例えばＶｏｌｐｏ  Ｎ３（ポリオキシエチル化（３）オレイルエーテル）、Ｂｒｉｊ  ９３（ポリオキシエチル化（２）オレイルエーテル）、Ｍａｒｌｏｗｅｔ  ＬＡ４（ポリオキシエチル化（４）ラウリルエーテル）など、ならびにプルロニック、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー（ＨＬＢ＜１０）、例えば、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥ  Ｌ４２（ＨＬＢ＝８）及びＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥ  Ｌ６１（ＨＬＢ＝３）などが挙げられる。
【０１０２】
別の特定の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはそのいずれかの実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を含む経口投与用の単位用量製剤は、さらに、消化可能な油（すなわち、通常の生理学的条件下で膵リパーゼの存在下でｉｎ  ｖｉｖｏで脱エステル化または加水分解を受けることが可能な油）を含む。消化可能な油は、中鎖（Ｃ７−Ｃ１３）または長鎖（Ｃ１４−Ｃ２２）脂肪酸と、低分子量（最大Ｃ６まで）の一価、二価または多価アルコールとのグリセロールトリエステルであってもよい。消化可能な油の好適な例として、例えば、植物油（例えば、ダイズ油、ベニバナ種子油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油、ラッカセイ油、ヒマワリ油、ココナッツ油、ヤシ油、菜種油、クロフサスグリ油、月見草油、ブドウ種子油、小麦胚芽油、ゴマ油、アボカド油、アーモンド、ルリジサ、ペパーミント及びアプリコットカーネル油）及び動物油（例えば、魚肝油、サメ油及びミンク油）が挙げられる。ある特定の実施形態では、消化可能な油は、植物油、例えば、ダイズ油、ベニバナ種子油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油、ラッカセイ油、ヒマワリ油、ココナッツ油、ヤシ油、菜種油、月見草油、ブドウ種子油、小麦胚芽油、ゴマ油、アボカド油、アーモンド油、ルリジサ油、ペパーミント油、アプリコットカーネル油、及びそれらの組合せである。
【０１０３】
注射用医薬製剤を使用する場合、それらは好ましくは無菌である。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に使用直前に溶解または分散可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。無菌性を維持するのに適した任意の容器に組成物を提供し、調製し、保存し、または輸送することができる。容器には、例えば、穿孔可能なまたは取り外し可能なシールなどの、水性組成物を分配するための手段を組み込むことができる。組成物は、例えば、シリンジでの抽出、または患者に投与するための装置（例えば、注射器、静脈内（ＩＶ）バッグ、もしくは機械）に組成物を直接注入することによって分配することができる。無菌医薬組成物を提供し、調製し、貯蔵し、輸送し、分配するための他の手段は、当業者に周知である。
【０１０４】
本明細書に記載の医薬組成物及び剤形で使用するための他の薬学的に許容可能な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｏｕｒｃｅ  Ｂｏｏｋ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｅｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９６８）、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，（Ｇ．Ｂａｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｄ  ｅｄ．）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，（Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５）、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２４，Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  １９，（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００）、及びＡ．Ｊ．Ｓｐｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．１０，ｐｐ．９１７−９２７（１９６３）に記載されている。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って対象に投与する医薬組成物は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはそのいずれかの実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物）及び薬学的に許容可能な担体から実質的になる。他の実施形態では、医薬組成物は、化合物、薬学的に許容可能な担体、及び１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤または化合物を含む。これらの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、複数の活性成分の混合または組合せから生じる産物であり、活性成分の固定及び非固定の組合せの両方を含む。固定の組合せは、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物及び別の薬学的に活性な薬剤または化合物の両方を、単一の実体または投与量の形態で患者に同時に投与するものである。非固定の組合せは、活性成分、例えば化合物及び別の薬学的に活性な薬剤または化合物を、別個の実体として対象に同時に、併行してまたは連続して、特定の介在時間の制限を伴わずに投与するものであり、そこにおいてそのような投与によって、有効レベルの２つの化合物を患者の体内に提供する。後者はカクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０１０６】
化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくは本明細書に記載のその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物）及び１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤または化合物の共製剤化は、様々な成分の適合性及び有効性を考慮して、これらの成分のための従来の製剤技術を個別に、または代替の製剤経路を組み合わせて用いてもよいことが企図される。
【０１０７】
一実施形態では、本開示の化合物及び／または製剤（本明細書に記載の化合物のいずれか、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤を含む）は、経口投与用に製剤化され、製剤は、腸溶性放出層または組成物を含む。例えば、経口剤形は、腸溶コーティング錠剤、多粒子または多層錠剤またはカプセル剤、ゼラチン、軟ゼラチンまたはその均等物、ビニルもしくはポリビニルアセテートフタレートまたはその均等物、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（商標）、ＳＵＲＥＴＥＲＩＣ（商標）、ＮＵＴＲＡＴＥＲＩＣ  ＩＩ（登録商標）、ＰＨＴＨＡＬＡＶＩＮ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、ハーリーズビル、ペンシルバニア）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、高粘度等級ＨＰＭＣ、または超高粘度等級ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはＰＶＰ−Ｋ９０、セルロース、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはエチルセルロース、エチルアクリレートの共重合体であるポリ（メタ）アクリレート、例えば、メタクリル酸コポリマーＢ、メタクリル酸メチル及び／または第４級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００（商標）（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ、エッセン、ドイツ）であってもよい。
【０１０８】
代替的な一実施形態において、本開示の化合物及び／または製剤（本明細書に記載の化合物のいずれか、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤を含む）は、経口投与用に製剤化され、製剤は、コーティングを含むか、そうでなければ、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートとの共重合体、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸の共重合体、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸との共重合体、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレート共重合体、天然樹脂、ゼイン、シェラック、コパルコロホリウムもしくはアクリル系共重合体、またはそれらの任意の組合せもしくは混合物を含む。
【０１０９】
代替の実施形態では、本開示の化合物及び／または製剤（本明細書に記載の化合物のいずれか、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤を含む）は、経口投与用に製剤化され、徐放性コーティングを備え、及び場合により、徐放性コーティングは、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、パルミチン酸、モノパルミチン酸グリセリル、セチルアルコール、シェラック、ゼイン、エチルセルロース、アクリル樹脂、酢酸セルロースもしくはシリコーンエラストマーまたはそれらの任意の組合せもしくは混合物と混合したワックスを含む。
【０１１０】
方法及び表示
上記のように、第三の態様において、式（Ｉ）に関して記載する化合物（もしくはそのいずれかの実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を、組織損傷及び／または一連の疾患及び病態を治療するために使用することができる。本明細書に記載の疾患及び病態（損傷組織を含む）を治療することは、一般的に、疾患または病態の病理または症候を経験しているかまたは示す患者において疾患を阻害する（すなわち、病理及び／または症候のさらなる進行を阻止する）だけでなく、疾患または病態の病理または症候を経験しているかまたは示している患者の疾患または病態を改善する（すなわち、病理及び／または症候を逆転させる）ことを含み得る。本明細書に記載の疾患または病態、例えば放射線療法または化学療法の投与、または放射線への曝露から生じる組織損傷に関して、ヒト患者を治療することは、疾患または病態の病理または症候を必ずしも経験するかまたは呈していない患者におけるそのような損傷の阻害または予防にもなる。
【０１１１】
本開示の方法を、様々な対象（すなわち、患者）における様々な疾患または病態を治療（例えば、阻害、改善、または緩和）するために有効に使用してもよい。対象は、例えば、ウシ、トリ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、または霊長類（ヒト及び非ヒト霊長類を含む）などの哺乳類であってもよい。対象はまた、絶滅のおそれがあるために重要であるか、または経済的に重要な哺乳類、例えば、ヒトが摂取するために飼育される動物、ペットとしてまたは動物園の動物のようなヒトにとって社会的に重要な哺乳類を含む場合もある。そのような動物の例として：ネコ、イヌ、ブタ、反芻動物または有蹄動物、例えば、ウシ、雄ウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン、ラクダまたはウマなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。一実施形態では、対象は、ウシ、トリ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、または非ヒト霊長類である。好ましい一実施形態では、対象はヒト患者である。
【０１１２】
組織損傷の治療
本開示の第三の態様の一実施形態によれば、治療を必要とする対象に送達する癌治療（例えば、放射線療法または化学療法）から生じる組織損傷の治療方法を本明細書に記載する。別の実施形態によれば、放射線への曝露から生じる組織損傷についてのヒト患者の治療方法を本明細書に記載する。したがって、例えば様々な実施形態において、様々な実施形態における放射線への曝露は、偶発的な放射線被曝、意図しない放射線被曝、または意図的な被曝であってもよい。上記のように、本明細書に記載する組織損傷の治療は、阻害（すなわち、予防）と、発生または活性に起因し得る任意の組織損傷の改善の両方を含み得る。一般的に、本方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはそのいずれかの実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）の治療有効量を、対象に投与することを含む。
【０１１３】
本明細書に記載の方法による、癌治療または他の放射線曝露から生じる組織損傷の治療は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）の治療有効量を、対象に投与することを含む。一般的に、他の要因の中でも、例えば、選択する化合物及びその安全性及び有効性、組織損傷のタイプ、位置及び重症度などに応じて、ある範囲内の治療有効量を使用してもよい。
【０１１４】
一般的に、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）の投与の経時的な態様は、例えば、特定の化合物、放射線療法、もしくは選択する化学療法、または放射線曝露のタイプ、性質、及び／または持続時間に依存し得る。他の考慮事項として、治療する疾患または障害、及び疾患または障害の重篤度、使用する特定の化合物の活性、使用する特定の組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、及び使用する特定の化合物の排泄速度、治療の持続時間、使用する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物、及び類似の要因が挙げられ得る。例えば、化合物は、癌治療（例えば、放射線療法または化学療法）の投与の前、最中、及び／または後の様々な実施形態において投与してもよい。別の例として、化合物は、放射線への曝露の前、最中及び／または後に、様々な態様で投与してもよい。
【０１１５】
所望であれば、有効用量は、投与の目的のために複数の用量に分割することができ、結果として、用量を調合するために、単回用量組成物に、そのような量またはその約数を含ませてもよい。
【０１１６】
一実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を、癌治療の前または同時に患者に投与する。別の実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を、癌治療の前に患者に投与し、しかし、後には投与しない。さらに別の実施形態では、癌治療の少なくとも１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上前に、化合物を患者に投与する。さらに他の実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を、癌治療後に患者に投与し、したがって、例えば、化合物を、癌治療の最大１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、または１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上後に患者に投与してもよい。
【０１１７】
別の実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を、放射線被曝の前、または被曝と同時に、患者に投与する。別の実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を、放射線被曝の前に患者に投与し、しかし、後には投与しない。さらに別の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を、放射線被曝の少なくとも１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上前に、患者に投与する。さらに他の実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を、放射線被曝後に患者に投与し、したがって、例えば、被爆から最大１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、または１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上後に、化合物を投与してもよい。
【０１１８】
一実施形態では、例えば、癌治療は、放射線療法の投与、例えば、放射線への意図的な曝露を含む。本実施形態によれば、本方法は、本明細書に記載の治療有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を患者に投与することによって、放射線損傷の治療、放射線に関連する癌または放射線に関連する組織損傷の阻害または改善を必要とする患者においてそれを行う安全かつ有効な方法を提供する。
【０１１９】
別の実施形態では、放射線への曝露は、偶発的または意図しない曝露である。例えば、放射線被曝は、公益事業、石油／ガス石油化学、化学／プラスチック、自動換気制御（調理、喫煙など）、重工業の製造、環境毒性及び浄化、バイオ医薬品、化粧品／香水、医薬品、交通、救急及び警察、軍事またはテロ活動、及び検出（例えば、危険な漏洩または流出）などの産業における活動を含むが、必ずしもこれらに限定されない様々な商業的及び非商業的活動から生じ得る。一実施形態では、例えば、放射線への曝露は、空気、地下水、地表水、堆積物及び／または土壌からの放射性物質の掘削及び／または浄化から生じ得る。
【０１２０】
様々な実施形態において、放射源は、可視光もしくは紫外光を含む電磁気、またはα、β、γ、もしくは宇宙線を含む核であってもよい。損傷のタイプとして、口腔粘膜炎、食道炎などの様々な形態の皮膚または粘膜損傷、ならびに内部細胞喪失、線維症、嚢胞形成、神経障害及び様々なタイプの良性及び悪性腫瘍が含まれ得るが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０１２１】
疾患及び病態の治療
本開示の第三の態様の別の実施形態によれば、スーパーオキシドによって調節する一定範囲の疾患及び病態の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を本明細書に記載する。上記のように、本明細書に記載の疾患及び病態の治療は、そのような疾患または病態の阻害（すなわち、予防）及び改善を含み得る。一般的に、本方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応する化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）の治療有効量を対象に投与することを含む。
【０１２２】
一般的に、化合物の投与の時間的態様は、例えば、特定の化合物、または治療する疾患または病態に依存し得る。他の考慮事項として、疾患または病態の重篤度、使用する特定の化合物の活性、使用する特定の組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、及び使用する特定の化合物の排泄速度、治療の持続時間、使用する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物、及び類似の要因に依存する。
【０１２３】
所望であれば、有効用量は、投与の目的のために複数の用量に分割することができ、結果として、用量を調合するために、単回用量組成物に、そのような量またはその約数を含ませてもよい。
【０１２４】
投与経路
通常、経口投与用に適合させた本明細書に記載の化合物（または化合物を含む医薬組成物）（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤））を、対象（例えば、ヒト及び他の哺乳類）に投与することができ、驚くべきことに、経口投与する場合、本開示の化合物は、他の類似体、例えばそれらのビス−クロロ類似体よりもバイオアベイラビリティが有意に高い。したがって、利点として、本開示の化合物は、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、眼窩内、関節内、脊髄内、腹腔内、または胸骨内）、局所（経鼻、経皮、頬側、眼部）、膀胱内、髄腔内、経腸、肺内、リンパ内、体腔内、膣内、経直腸、経尿道、皮内、眼内、経耳、乳腺内、同所性、気管内、病巣内、経皮、経内視鏡、経粘膜、舌下及び腸内投与を含むが必ずしもこれらに限定されないより広範な投与経路を提供する。一実施形態では、化合物を経口投与によって患者に導入する。別の実施形態では、化合物を、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、動脈内、及び皮内注射を含む注射によって患者に導入する。追加的または代替的に、本明細書に記載の化合物（または化合物を含む医薬組成物）を対象に、局所的に（皮膚へ塗布するパッチ（例えば、経皮パッチ）、散剤、ローション剤、軟膏剤、もしくは滴剤によって）、経口もしくは経鼻噴霧剤として、口腔へ、または吸入によって、投与することができる。本明細書に記載の化合物（または化合物を含む医薬組成物）は、ヒト及び他の哺乳類に対し、直腸内または膣内に投与することもできる。一実施形態では、化合物（または化合物を含む医薬組成物もしくは単位用量製剤）を対象に経口投与する。別の実施形態では、化合物（または化合物を含む医薬組成物もしくは単位用量製剤）を、非経口的に対象に投与する。非経口投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及び関節内を含む投与様式を指すことが一般的に理解されるであろう。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、経口投与は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤））の好ましい投与方法である。
【０１２６】
その他の薬理学的活性剤
上記のように、上記の方法及び化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の薬学的に活性な薬剤または成分の投与をさらに含み得る。本明細書に記載の化合物は、単独の活性な医薬品として投与することができるが、本発明の１つ以上の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与する場合、治療剤は、同時にまたは異なる時間（例えば、１時間もしくは数時間または数日後）に連続して投与する別個の組成物として製剤化可能であるか、または治療剤を単一の組成物として与えることができる。したがって、本開示は、合剤の有益な効果を提供するレジメンにおいて、これらの活性剤を固定的な比率で有する単一のカプセル中に、または各薬剤用の複数の別々のカプセル中に存在する各薬剤を逐次的に投与することを包含することを意図しており、同様に、これらの薬剤を実質的に同時の様式で同時に投与することを包含することも意図している。
【０１２７】
キット／製造品
本明細書に記載の治療用途で使用するために、キット及び製造品も記載する。このようなキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を収容するように区画されたキャリア、パッケージ、または容器を含むことができ、それぞれの容器（複数可）は、本明細書に記載の方法において使用する別個の要素の１つを含む（例えば、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくは本明細書に記載のその実施形態のいずれか）、薬学的に許容可能な担体、または追加的な薬学的に活性な薬剤もしくは化合物などを単独で、または併用して）。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。
【０１２８】
適合性のある薬学的担体中に製剤化した本明細書において提供する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を含有する組成物を調製し、適切な容器に入れ、示された病態の治療のためにラベル付けすることもできる。
【０１２９】
一実施形態によれば、製品は包装材料を備え、前記包装材料内に、それを必要とする患者の癌治療への曝露に起因する疾患もしくは病態を治療するか、または組織を損傷から保護するための経口製剤を含み、経口製剤は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を含む。本実施形態によれば、非経口製剤は、本明細書に記載の単位用量製剤を含み、包装材料は、患者に用量を経口投与するための説明文を有するラベルまたは添付文書を備える。例えば、経口製剤は、錠剤、丸剤、カプセル、またはゲルもしくは懸濁液の形態であってもよく、適切なバイアルまたは容器に収容してもよい。
【０１３０】
別の実施形態によれば、製品は包装材料を備え、前記包装材料内に、それを必要とする患者の癌治療への曝露に起因する疾患もしくは病態を治療するか、または組織を損傷から保護するための非経口製剤を含み、非経口製剤は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を含む。本実施形態によれば、非経口製剤は、本明細書に記載の単位用量製剤を含み、包装材料は、患者に用量を非経口で投与するための説明文を有するラベルまたは添付文書を備える。例えば、非経口製剤は溶液形態であってもよく、適切なバイアルまたは容器に収容してもよい。
【０１３１】
本発明を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲に定義する本発明の範囲を逸脱することなく、修正及び変更が可能であることは明らかであろう。さらに、本開示におけるすべての実施例は、非限定的な例として提供されることを理解すべきである。
【実施例】
【０１３２】
以下の非限定的な実施例を、本発明をさらに説明するために提供する。当業者であれば、以下の実施例に開示する技術が、本発明者らが本発明の実施において十分に機能することを見出したアプローチを表しており、したがってその実施のための形態の例を構成するものとみなすことができることを理解すべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示を参照して、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示する特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それでもなお同様のまたは類似の結果が得られることを認識すべきである。
【０１３３】
実施例１
序論
製剤化したプロドラッグをミニブタ被験体の十二指腸に直接的に注射（十二指腸内すなわちｉｄ投与）することによって、化合物を経口バイオアベイラビリティに関してスクリーニングし、したがって胃の酸性環境をバイパスし、それにより、胃の酸性環境内での試験薬剤の変化により生じる可能性のある誤った経口バイオアベイラビリティの結果を排除した。
【０１３４】
１）ミニブタ（及び一般にブタ）が、特に薬物吸収１に関して、ヒトの腸の生理学及び薬理学を模倣することが公知であり、また、２）ＧＣ４４０３（ＧＣ４４１９のエナンチオマー）を用いたＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタの以前の研究が、ヒトの研究における臨床経験と同様に、経口バイオアベイラビリティを示したことから、経口バイオアベイラビリティを評価するための試験モデル種としてＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタを選択した。
【０１３５】
Ｘｅｎｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＬＬＣ（スティルウェル、カンザス）で試験を実施し、ＧＣ４４１９、ＧＣ４４４４、ＧＣ４４０３及びＧＣ４４０１の様々な軸配位子誘導錯体を用いて、ｉｄバイオアベイラビリティを測定した。いずれの場合も、ＡＵＣ０−＞２４時間（０〜２４時間の曲線下面積（ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ））により測定する１００％バイオアベイラビリティを計算するための基準として、クロロ軸配位子を有する親化合物（ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０３、ＧＣ４４４４、及びＧＣ４４０１）を、静脈内（ｉｖ）経路により投与した。ｉｄ投与した化合物の製剤の経口バイオアベイラビリティの百分率を計算するためには、ｉｖ経路を介したものと比較しての、この経路を介したＡＵＣ０−＞２４時間を計算する必要がある。次式を使用して、試験薬剤の錯体の腸内吸収を介した経口バイオアベイラビリティの百分率を計算する：
【０１３６】
経口バイオアベイラビリティ（％）＝ＡＵＣ０−＞２４時間（ｉｄ）×（１／用量（ｍｇ／ｋｇ））÷ＡＵＣ０−＞２４時間（ｉｖ）＊
【０１３７】
＊ｉｖ投与量は、ミニブタの体重１ｋｇあたり試験薬剤１ｍｇであり、ｉｄ投与量は、ミニブタの体重１ｋｇあたり試験薬剤１０ｍｇである。
【０１３８】
すべてのＸｅｎｏｍｅｔｒｉｃｓ施設は、実験動物管理公認協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって完全に認定されている。すべての実験及び動物のケアは、Ｘｅｎｏｍｅｔｒｉｃの動物実験委員会によって確立され、実施されている厳格なガイドラインの範囲内で実施した。
【０１３９】
方法
雄Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタ（４〜５か月齢、９〜１２ｋｇ体重）をＭａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓから購入し、Ｘｅｎｏｍｅｔｒｉｃｓに収容した。順応させるために少なくとも１４日後に、適切な麻酔を用いて腹部外科手術によって各動物の十二指腸内（ｉｄ）にカニューレを埋設した。遠位端は、再利用可能なアクセス可能なハブで外面化した（以下の外科的詳細を参照）。少なくとも２週間の回復期間の間、ミニブタを毎日処理して、試験手順、すなわちｉｄ投与及び採血に順応させた。各実験について、各ミニブタに、賦形剤ビヒクル中に溶解または懸濁した試験薬剤を与えた。ミニブタに投与するために、拘束する必要はなかった。すべての投与実験は絶食動物で実施した。投与の１６時間前にミニブタへの給餌を止めた。ミニブタは水を自由に利用することができた。投与の６時間後に、投与したミニブタに食物へのアクセスを許可した。ｉｄカニューレを介したボーラス注射（約１分）として、０．１ｍＬ／ｋｇビヒクル（例えば、ミニブタ１５ｋｇでは１．５ｍＬ）中、１０ｍｇ／ｋｇの親薬剤の用量で試験化合物を投与した。投与した試験薬剤の実際の合計量は、プロドラッグの製剤重量によって様々に異なっていた。同量の賦形剤ビヒクルを用いて、試験化合物を投与した後にカニューレを洗い流した。およそ６時間後、トウモロコシ油を用いてカニューレを洗い流した。投与のおよそ２４時間後、カテーテルを滅菌生理食塩水で洗い流し、キャップした。以下の時点、すなわち、注射の０．２５、０．５、１、２、４、８、２４及び４８時間後、皮膚表面をエタノールで拭き取った後、２ｍＬの血液試料を前大静脈穿刺（４ｍＬのヘパリンナトリウムＶａｃｕｔａｉｎｅｒ、２０ｇ  １．５インチ針）により収集した。ミニブタを、血液試料を採取するために、麻酔なしで、横臥位でスリングに配置した。ミニブタは、実験のために７日間に１回を超えて使用することはなかった。血液試料を、血漿処理するまで氷上に保持した。血液試料を４℃、１２００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿試料を９６ウェルプレートチューブに移し、キャップし、血漿中の薬剤濃度を測定するために使用する分析実験室へドライアイスで出荷するまで、−２０℃で保管した。５０ｎｇ／ｍＬ〜２０，０００ｎｇ／ｍＬの間で線形であることが確認されているＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、血漿中の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の濃度（軸配位子の組成に依存しない）を測定した。
【０１４０】
ブタにおける移植した十二指腸カテーテルのＸｅｎｏｍｅｔｒｉｃｓ手術手順：検査システムの外科的準備。
動物の準備
ブタを手術前に一晩絶食させ、付随する治療及び投薬チャートのスケジュールに従って前投薬及び誘導する。気管内チューブを挿入し、酸素中でイソフルランを精密気化器及び再呼吸麻酔回路を介して送達して全身麻酔を維持する。およそ１００ｍＬ／時のＬＲＳ（乳酸リンガー溶液）を、手術中に末梢カテーテルを介して投与する。手術は指定の手術室で実施し、手術手順の全体にわたって無菌技術を実施する。
【０１４１】
アクセスポート（ＶＡＰ）配置
右背側胸郭上の領域を剃毛し、クロルヘキシジンスクラブ及び溶液で手術準備する。
【０１４２】
正中線開腹手術は、十二指腸を単離し、以下に列挙する説明に従ってカニューレを挿入し、背側胸郭に沿った部位で外面化した状態で実施する。次いで、外面化したカニューレを個々のアクセスポート（ＶＡＰ）に取り付け、適切な非吸収性縫合糸を用いて皮下に移植する。ポート切開部を適切に閉じ、デッドスペースの除去と皮膚を吸収可能な縫合糸で確実に閉じる。開腹術の腹膜及び筋層には、中断したパターンで適切なサイズの吸収性縫合糸を施して併置する。皮下組織には吸収性の縫合糸を併置する。皮膚は吸収性の皮下縫合糸で閉じる。
【０１４３】
血管アクセスポート（ＶＡＰ）を用いた十二指腸カニューレ
腹部上の領域を剃毛し、クロルヘキシジンスクラブ及び溶液で手術準備する。
【０１４４】
先端から１ｃｍのところに取り付けられた５ｍｍのダクロンディスク（Ａｃｃｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、シカゴ  イリノイ）を有するバープバルブカテーテルを使用して、十二指腸にカニューレを挿入する。バープバルブカニューレを移植前に洗い流し、確実にバープバルブを解放し、適切に作動するようにする。十二指腸の位置を突き止め、カニューレ挿入のための部位を隔離する（すなわち、頭側十二指腸屈曲部から５〜８ｃｍ遠位）。この部位で、４−０プロレン巾着縫合を粘膜表面に配置し、巾着縫合の中心の１８ｇ針を用いて腸を穿孔する。その後、針を取り外し、１６ｇスタブアダプターで置き換えて、既存の挿入部位をさらに拡張する。その後、スタブアダプターを取り外し、ダクロンディスクが粘膜表面と面一になるまで、バープバルブ先端を腸の欠損部に配置する。巾着縫合を閉じて所定の位置に固定することによって、先端を固定する。７〜８個の断続的な４−０プロレン縫合を粘膜表面に利用して、ディスクを所定の位置に固定する。小さなループを形成し、カテーテル本体（ディスクからおよそ５〜６ｃｍ）を、Ｗｅｉｔｚｅｌトンネル法を利用して粘膜に固定する。
【０１４５】
注記：Ｗｅｉｔｚｅｌトンネル法は、カテーテル本体を腸に沿って配置し、遠位面を頭側十二指腸屈曲部の方に向けることによって達成される。４〜６個の個々の５−０プロレン縫合をおよそ０．５ｃｍ離して配置し、「トンネル」を形成する。このトンネルは、縫合のそれぞれをカニューレの横の粘膜表面に付着させ、次にカニューレの自由端を他方の側の粘膜表面に付着させることによって形成され、これにより、縫合糸がカニューレの上面に位置することが保証される。個々の縫合糸を結ぶと、粘膜がカニューレ上に引っ張られ、「トンネル」を形成する。
【０１４６】
Ｗｅｉｔｚｅｌトンネル法を完了した後、動物の右側の肋骨よりおよそ１ｃｍ低い腹腔内に小さな（２〜３ｍｍ）切開を形成し、トロカールを用いてカテーテルをポート部位に外面化した。右胸郭の背外側の側面に切開を形成し、ポケットを形成してポートを受け入れる。次いで、トロカールによってカニューレをポケットに移動させ、ポートに取り付ける。適切なサイズの非吸収性モノフィラメント縫合糸を用いて、ポートを下にある筋肉組織に固定し、筋肉、筋膜、及び皮膚を適切な方法で閉じる。ポートを生理食塩水で洗い流す。適切な吸収性モノフィラメント縫合糸を用いて、断続的なパターンで腹部を閉じる。適切な吸収性縫合糸を用いて、適切なパターンで筋膜を別個に閉じる。適切な縫合糸またはステープルを用いて、適切な方法で皮膚を閉じる。麻酔の回復の間、正常な生理的機能への復帰に関して、動物をモニタリングする。
【０１４７】
切開部位を最低でも１４日間毎日検査する。抗生物質を必要に応じて投与する。動物は手術後、最低でも１４日間ジャケットを着せない。
【０１４８】
システム・メンテナンス
無菌技術を使用してポートにアクセスする。必要に応じてポート上の毛を切り取る。ヒューバー針を介してポートにアクセスする前に、少なくとも３回の、クロルヘキシジンスクラブ及び溶液の交互スクラブを適用する。投薬後に生理食塩水または滅菌水などの適切な洗浄溶液で、十二指腸のポートを洗い流す。
【０１４９】
［実験］
投与製剤の調製
投与溶液を調製するために使用する油は、市販の供給元から供給されるものを使用した。Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（ＮＦ）は、カプリル酸／カプリン酸のモノ／ジグリセリドの混合物であり、ＡＢＩＴＥＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ジェーンズビル、ウィスコンシンから取得した。Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物であり、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、イートンタウン、ニュージャージーから取得した。Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ（ＮＦ）は、化学的にリノレオイルポリオキシル−６グリセリドＮＦであると定義されており、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＳＡＩＮＴ−ＰＲＩＥＳＴ  Ｃｅｄｅｘ、フランスから取得した。Ｐｅｃｅｏｌは、化学的にモノグリセリド  モノオレイン酸グリセリルＮＦであると定義されており、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＳＡＩＮＴ−ＰＲＩＥＳＴ  Ｃｅｄｅｘ、フランスから取得した。Ｍａｉｓｉｎｅ３５−１は、化学的にモノグリセリド  モノリノール酸グリセリル（ＮＦ）であると定義され、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＳＡＩＮＴ−ＰＲＩＥＳＴ  Ｃｅｄｅｘ、フランスから取得した。Ｌａｂｒａｓｏｌ（ＮＦ）は、化学的にカプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリドＮＦであると定義され、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＳＡＩＮＴ−ＰＲＩＥＳＴ  Ｃｅｄｅｘ、フランスから取得した。Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳは、化学的にオレオイルポリオキシル−６グリセリド（ＮＦ）と定義されており、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＳＡＩＮＴ−ＰＲＩＥＳＴ  Ｃｅｄｅｘ、フランスから入手可能である。投与溶液はすべて、４箇所の分析天秤を用いて各製剤のすべての成分を秤量することによって調製し、それによって、それぞれの製剤に、１０重量％の試験薬剤原薬、及び９０重量％のその製剤に使用する油を含有させた。
【０１５０】
生物分析法
血漿中の親Ｍｎ（ＩＩ）大環状環配位子構造を定量するために使用する生物分析法は、ＭＳ／ＭＳ検出によるＨＰＬＣを利用し、モノカチオン性［モノホルマトＭｎ（ペンタアザ大環状分子）］＋錯体の存在をモニタリングする。すべての生物分析試料の測定は、ＡＢＣ法番号８１２０１−ＭＩ−０２としてＡＢＣで検証されたＧａｌｅｒａの生物分析法を利用して、ＡＢＣ研究室において実施し、これは、Ｓｌｏｍｃｚｙｎｓｋａらの米国特許第８，４４４，８５６号に記載されている方法と同様であり、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
【０１５１】
合成
本明細書中に開示する化合物を合成するために使用するすべての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に断りのない限り、さらなる精製を行わずに使用した。すべての元素分析は、ノックスビル、テネシーのＧａｌｂｒａｉｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって実施し、報告した。
【０１５２】
ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０１、ＧＣ４４４４、及びＧＣ４４０３（以下に示す構造）などの親Ｍｎ（ＩＩ）ペンタアザ大環状環ジクロロ錯体は、文献に記載の手順を用いて合成した。ＧＣ４４０３の場合、キラルＲ，Ｒ−ジアミノシクロヘキサンは出発物質として利用するが２、その一方で、ＧＣ４４１９の場合、ＧＣ４４０３の鏡像異性体であるキラルＳ，Ｓ−ジアミノシクロヘキサンを代わりに利用する３、４。ＧＣ４４１９の残りの合成は、ＧＣ４４０３について公表された方法２とすべての点で同一である。ＧＣ４４０１錯体の合成は、参考文献５において以前に報告されている。
【化１８】
2018525388.tif 000030
【０１５３】
炭素上に第５のキラル中心を生成する追加の１１−Ｒ−メチル置換基を含有する（また、Ｒ，Ｒ−ジアミノシクロヘキサンから誘導される）ＧＣ４４４４の合成は、参考文献６において実施例５Ｃとしてその合成が公開された対応するキラルテトラアミンから行う。
【０１５４】
軸配位子誘導体の合成
同じ親Ｍｎ（ＩＩ）ペンタアザ大環状環ジクロロ錯体（ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０３、ＧＣ４４４４及びＧＣ４４０１）を、一般的な合成スキームを用いる他の軸配位子結合誘導体の合成のための出発物質前駆体として使用し、そこにおいて、過剰の陰イオンの塩を用いてクロロ配位子を置換し、それにより新規化合物を生成する。
【０１５５】
実施例２
マンガン（ＩＩ）ビス−アセタト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビスアセタト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０１
【化１９】
2018525388.tif 000031
【０１５６】
５００ｍＬ三角フラスコを用いて、５．３ｇのＧＣ４４１９に１００ｍＬの脱イオン（「ＤＩ」）水を添加し、混合物を１５〜２０分間激しく攪拌し、次いで５分間超音波処理した。得られた薄い褐色の懸濁液を１０〜２０μのフリット漏斗で濾過した（約０．３ｇの固体物質が漏斗に残った）。得られた透明な溶液を、酢酸ナトリウム溶液（約４２９ｍｍｏｌ、１００ｍＬのＤＩ水中２１当量）中に、流れとして一度に加えた。固体が分離せず、黄色がかった溶液をさらに５分間攪拌した。溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、複合し、分液漏斗に戻した。ジクロロメタン溶液を酢酸ナトリウム水溶液（３２ｇ／１００ｍＬ）で逆抽出（２×５０ｍＬ）した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４（約１０ｇ）で３０分間（攪拌して）乾燥させ、１０〜２０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて溶液を乾燥させた。溶液を乾燥状態にして得られた黄色の油状の固体に、メタノール（５０ｍＬ）を加えた。この溶液を再びロータリーエバポレーターで乾燥させて、薄い黄色の泡／ガラスを得た。この物質を室温で２日間減圧乾燥した。
【０１５７】
単離した黄色がかった脆い物質（４．１１ｇ、ＧＣ４４１９に基づく収率７５％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．７％の純度を示し、元素分析結果は０．９８重量％の残留塩素を示した。元素分析結果は、予想されるビス−（アセタト）構造Ｃ２５Ｈ４１ＭｎＮ５Ｏ４・２Ｈ２Ｏと一致している。分析計算値：Ｃ、５３．００％、Ｈ、８．０１％、Ｎ、１２．３６％、及びＭｎ、９．７０％。分析実測値：Ｃ、５３．１０％、Ｈ、８．３４％、Ｍｎ、９．８６％、Ｎ、１２．５６％、及びＣｌ（合計ハロゲン含量として）、０．９８重量％。
【０１５８】
実施例３
マンガン（ＩＩ）ビス−オクタノアト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−オクタノアト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７１０
【化２０】
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ＧＣ４７１０
【０１５９】
５００ｍＬの三角フラスコを用いて、２００ｍＬのＤＩ水を１０．２ｇのＧＣ４４１９に添加し、１５〜２０分間激しく攪拌し、次いで５分間超音波処理した。得られた黄褐色の懸濁液を、２５〜５０μのフリット漏斗上のセライトの４５×２０ｍｍ床（ＤＩ水で予め洗浄した）で濾過した。得られた透明な溶液を２５０ｍＬのオクタン酸ナトリウム（７５ｇ、約４５０ｍｍｏｌ、１１当量）の溶液に５分間かけてゆっくりと加えた。固体は分離せず、黄褐色の溶液をさらに５分間攪拌した。溶液を分液漏斗に移し、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を分離し、複合し、ＭｇＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を使用して残留ＤＣＭを共蒸発させて、薄い黄色−黄褐色のゴムを得た。このゴムを真空下、４０℃で１９時間乾燥させた。出発物質ＧＣ４４１９に基づいて７３％の収率（１０．８ｇ）で黄色がかった固体を単離した。この固体を元素分析（Ｇａｌｂｒａｉｔｈ  Ｌａｂｓ）に提出し、参考文献４に記載のクロマトグラフィー法を使用してＨＰＬＣによって分析した。
【０１６０】
ＨＰＬＣは、９９．５％の純度を示した（０．１４％モノアミンＧＣ４５２０）。元素分析結果は、半水和物Ｃ２５Ｈ４１ＭｎＮ５Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ、ＦＷ７３４．９３（無水）としての構造と一致している。分析計算値：Ｃ、６３．０５％、Ｈ、９．３９％、Ｎ、９．９４％、及びＭｎ、７．７９％。分析実測値：Ｃ、６３．２１％、Ｈ、９．８０％、Ｍｎ、７．９７％、Ｎ、９．６３％、及びＣｌ（合計ハロゲン含量として）、＜１５０ｐｐｍ。
【０１６１】
実施例４
マンガン（ＩＩ）ビス−ピバロアト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−ピバロアト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０９
【化２１】
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ＧＣ４７０９
【０１６２】
ピバリン酸ナトリウム塩（６．４ｇ）を１２５ｍＬの三角フラスコに加え、５０ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解した（約４０℃に加温した）（溶液はほぼ無色であった）。一度、ピバリン酸ナトリウム溶液を冷却して室温に戻した後、３０ｍｌの無水ＥｔＯＨに溶解した５．３ｇのＧＣ４４１９を含む溶液（溶液は黄褐色）を加えた。混合直後にＮａＣｌの沈殿が観察された。薄い黄褐色の懸濁液を室温及びアルゴン下で１時間攪拌し、次いで冷蔵庫（２〜８℃）に一晩置いた。得られた薄い黄褐色の懸濁液を、風袋を除いた１０〜２０μのフリット漏斗を用いて濾過し（約１．１ｇの固体塩化ナトリウム塩が漏斗に残った）、ロータリーエバポレーターを用いて濾液から溶媒を除去した。ロータリーエバポレーターからの湿った残留物を真空中で１５分間さらに乾燥させた。ＩＰＡ（１００ｍＬ）を加え、混合物を１時間旋回させた後、一晩冷蔵庫に入れた。翌日、濾過した際に、１．２８ｇの白色固体を単離し、廃棄した。透明な黄褐色−黄色の濾液を、ロータリーエバポレーターを用いて湿った固体に戻した。
【０１６３】
湿った固体にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物はゲル様懸濁液になり、これを３７℃で１時間攪拌しながら混合した。風袋を除いた１０〜２０μのフリット漏斗を用いて懸濁液を濾過し、１．７ｇのさらなる白色固体を単離し、廃棄した。ロータリーエバポレーターを用いて濾液の溶媒を除去して黄褐色シロップを得た。黄褐色のシロップにＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、黄褐色半固体を得た。この物質を真空中で７２時間乾燥させて、黄褐色の固体としてＧＣ４７０９を取得し、これを元素分析に供した。ＨＰＬＣは９９．５％の純度を示した。元素分析結果は、構造Ｃ３１Ｈ５３ＭｎＮ５Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ、ＦＷ６１４．７３（無水）と一致している。分析計算値：Ｃ、５９．６９％、Ｈ、８．７３％、Ｎ、１１．２３％、及びＭｎ、８．８１％。分析実測値：Ｃ、５９．８７％、Ｈ、８．４４％、Ｍｎ、８．４５％、Ｎ、１０．８８％、及びＣｌ（合計ハロゲン含量として）、約０．０８％（７８４ｐｐｍ）。
【０１６４】
実施例５
マンガン（ＩＩ）ビス−シクロヘキサンブチラト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−シクロヘキサンブチラト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０７。
【化２２】
2018525388.tif 000034
ＧＣ４７０７
【０１６５】
シクロヘキサン酪酸ナトリウム（５．７７ｇ）を１２５ｍＬ三角フラスコに添加し、次いでこれを５０ｍＬの無水ＥｔＯＨに攪拌しながら１５分かけて溶解させようと試みた。混合物がゲル状になり、５０ｍＬのさらなるＥｔＯＨ（無水）（合計１００ｍＬ）加えた。この余分な溶媒は、加温／超音波処理（約４０℃）で透明溶液を与えなかった。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌／超音波処理すると透明な溶液が得られた。この溶液を、１５ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解した３．６ｇのＧＣ４４１９を含有する溶液（溶液は黄褐色であった）に一度に加えた。精細な懸濁液が直ちに生じた。懸濁液を１５分間攪拌し、次いで冷凍庫に１時間入れた。この時点で、懸濁液を１０〜１５μのフリット漏斗を用いて濾過し、透明な黄褐色濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。得られた固体を室温で一晩真空乾燥させた。翌朝、黄褐色の固体を１００ｍＬのジクロロメタン（「ＤＣＭ」）中で攪拌して、所望の生成物を溶解させ、その一方で過剰のシクロヘキサン酪酸ナトリウム塩を残した。このスラリーを濾過前に３時間攪拌した（１０〜１５μのフリット漏斗を使用し、２×３０ｍＬのＤＣＭを使用して漏斗で洗浄した）。得られた黄色の濾液を、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させ、１００ｍＬのＭｅＯＨを加えた。得られた黄色溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて再度蒸発させ、残留物を室温で一晩真空下に置いた。翌日、黄褐色固体を単離した。物質をさらに分解し、真空中で一晩乾燥し、次いで瑪瑙乳鉢／乳棒を用いて粉砕した。
【０１６６】
単離した黄褐色固体（５．４ｇ、ＧＣ４４１９に基づく収率９６％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．６％の純度を示した。元素分析結果は、［ビス−（シクロヘキサンブチラト）ＧＣ４４１９］：Ｃ４１Ｈ６９ＭｎＮ５Ｏ４、ＦＷ７５０．９７（無水）と一致した。分析計算値：Ｃ、６５．５８％、Ｈ、９．２６％、Ｎ、９．３３％、及びＭｎ  ７．３２％。分析実測値：Ｃ、６５．２９％、Ｈ、８．８３％、Ｍｎ、６．９５％、Ｎ、９．４２％、及び０．２２重量％のＣｌ（合計ハロゲン含量として）。
【０１６７】
実施例６
マンガン（ＩＩ）ビス−ドデカノアト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−ドデカノアト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０８。
【化２３】
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ＧＣ４７０８
【０１６８】
ドデカン酸ナトリウム（６．１７ｇ）を５００ｍＬの三角フラスコ中の３００ｍＬの無水ＥｔＯＨに添加した。得られた白色懸濁液をホットプレート上で加温（約５０℃）しながら攪拌（３００ｒｐｍ）した。１５分後、懸濁液は実際にはいくらか増粘した。追加の１００ｍＬの無水ＥｔＯＨを添加し、得られたスラリーを１０分間超音波処理した。次いで、１５ｍＬのＤＩ水を攪拌しながら添加し（約９６％ＥｔＯＨとし）、混合物は１分以内に透明な溶液に変化した。この溶液に、無水ＥｔＯＨ３０ｍＬに溶解した３．６ｇのＧＣ４４１９を添加した。得られた溶液は濁った薄い黄褐色であり、２時間攪拌した後、ロータリーエバポレーターに入れた。およそ半分の溶媒を除去し、体積が減少するにつれて固体材料が溶液から表出した。この時点で、固体及び溶媒の両方を２５〜５０μの濾過漏斗に移し、フラスコのＥｔＯＨ（５０ｍＬ）によるすすぎとともに濾過した。次いで、薄い黄褐色の濾液を再びロータリーエバポレーターに入れた。さらに蒸発させると、薄い黄褐色の固体が得られ、これを室温で一晩真空中に置いた。翌日、約４．７ｇの黄褐色固体を単離した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を１時間攪拌し、次いで濾過して薄い黄色の濾液を得た。ロータリーエバポレーターを用いてＤＣＭを除去すると、薄い黄褐色の泡が生じ、これをさらに真空下、室温で４８時間乾燥させた。
【０１６９】
黄褐色の脆い固体（２．９ｇ、収率４４％）をＨＰＬＣで分析したところ、９６．８％の純度を示した。
【０１７０】
実施例７
マンガン（ＩＩ）ビス−フェニルアセタト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−フェニルアセタト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７１８。
【化２４】
2018525388.tif 000036
ＧＣ４７１８
【０１７１】
フェニル酢酸（４７．３ｇ）をＤＩ水（１Ｌ）に部分的に溶解し、固体ＮａＯＨを用いてｐＨ７．６に滴定し、続いて０．５ＭのＮａＯＨ水溶液を滴加してｐＨを約８．５にした。フェニル酢酸ナトリウム溶液の最終体積は約１Ｌであった。攪拌しながらＧＣ４４１９を固形物（３．５ｇ）としてフェニル酢酸溶液４００ｍＬに添加したところ、いくらかの固体が形成された。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、水層を抽出した。この抽出をさらに２回繰り返し、３つすべてのジクロロメタン抽出物をプールし（約１５０ｍＬ）、残りのフェニル酢酸溶液（４×１５０ｍＬ）で逆抽出した。薄い黄色のＤＣＭ溶液をＭｇＳＯ４上で３０分間（攪拌しながら）乾燥させ、１０〜２０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。得られた泡を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、再び乾燥させて痕跡量のＤＣＭを除去した。黄色の泡状残留物を室温で一晩真空下に置いた。４．５７ｇ（収率９３％）の薄い黄褐色−黄色の半結晶質固体を単離し、ＨＰＬＣで分析したところ、９９．６％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるビス−（フェニルアセタト）構造Ｃ３７Ｈ４９ＭｎＮ５Ｏ４と一致している。分析計算値：Ｃ、６５．０９％、Ｈ、７．２３％、Ｎ、１０．２６％、及びＭｎ、８．０５％。分析実測値：Ｃ、６５．１７％、Ｈ、７．２６％、Ｍｎ、７．６７％、Ｎ、１０．０８％、及びＣｌ（合計ハロゲン含量として）、６３ｐｐｍ。
【０１７２】
実施例８
マンガン（ＩＩ）ビス−フェニルグリオキサロト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−フェニルグリオキシラト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７１９。
【化２５】
2018525388.tif 000037
ＧＣ４７１９
【０１７３】
フェニルグリオキシル酸（１２．４ｇ）を、５００ｍＬ三角フラスコ中の２００ｍＬのＤＩ水に加えた。５分間攪拌した後、透明で無色の溶液が得られた。これをペレットとして３．２ｇのＮａＯＨで処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときのｐＨを測定した。ｐＨは３．６１であり、５重量％のＮａＯＨ水溶液を用いて約８．５〜９に調整した。
【０１７４】
７５ｍＬのＤＩ水中の５ｇのＧＣ４４１９の濁った溶液を、１０〜２０μのフィルター漏斗で濾過し、フェニルグリオキシル酸ナトリウムのｐＨ調整水溶液（約１１０ｍＬ）の約半量を一度に加えた。沈殿した白色物質をさらに１５分間攪拌した後、１００ｍＬのＤＣＭを添加した。黄色のＤＣＭ層が直ちに生じた。層を分離し、ＤＣＭ層を第二の半量のフェニルグリオキシル酸ナトリウム水溶液で抽出した。激しく振盪し、１０分間静置した後、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をロータリーエバポレーターフラスコに加え、黄色溶液をさらに蒸発させて残留ＤＣＭを除去した。得られた固体を３０℃で一晩真空乾燥させた。
【０１７５】
単離した薄い黄色の半結晶質固体（７．１ｇ、ＧＣ４４１９からの収率９６％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．３％の純度を示した。元素分析結果は以下を示した：Ｃ、６２．０５％、Ｈ、６．３８％、Ｍｎ、７．７３％、及びＮ、９．８５％。分析実測値：Ｃ、６２．５０％、Ｈ、６．２９％、Ｍｎ、７．７３％、Ｎ、９．８５％、及び合計ハロゲン含量として５５ｐｐｍのＣｌ。
【０１７６】
実施例９
マンガン（ＩＩ）ビス−プロピオナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザ−シクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−プロピオナト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７１１。
【化２６】
2018525388.tif 000038
ＧＣ４７１１
【０１７７】
ＧＣ４４１９（１１．０ｇ）を２００ｍＬのＤＩ水を含有する５００ｍＬ三角フラスコに加えた。混合物を１５分間〜２０分間激しく攪拌し、４０℃で１０分間加温した。得られた薄い茶色がかった懸濁液を、１０〜２０μのフリット漏斗を用いて濾過し、透明で薄い黄褐色の溶液を得た。別のフラスコに、２００ｍＬのＤＩ水中の８０ｇのプロピオン酸ナトリウムの水溶液を調製した。５００ｍＬ三角フラスコ中で、ＧＣ４４１９溶液及び２００ｍＬのプロピオン酸ナトリウム溶液を混合した。得られた黄褐色の溶液を５分間攪拌した。薄い黄褐色−黄色の溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。得られた３つのＤＣＭ層を合わせ、分液漏斗に移し戻し、得られたＤＣＭ溶液をさらに水性プロピオン酸ナトリウム水溶液（３×７０ｍＬ）で逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた（すなわち、泡）。メタノール（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させて残留ＤＣＭを除去して、薄い黄褐色−黄色固体を得た。この物質を３０℃で２０時間真空乾燥させた。
【０１７８】
ＧＣ４４１９に基づいて収率９４％に相当する単離された黄色がかった固体１１．４５ｇが得られた。ＨＰＬＣ分析結果は９９．６％の純度を示し、元素分析結果は、合計ハロゲン含量として表される８７３ｐｐｍの残留塩化物を示すにとどまり、また、［ビス−プロピオナト（ＧＣ４４１９）］構造と一致した。分析計算値：Ｃ、５８．０５％、Ｈ、８．１２％、Ｍｎ、９．８３％、Ｎ、１２．５４％。分析実測値：Ｃ、５７．６４％、Ｈ、８．０５％、Ｍｎ、９．９１％、Ｎ、１２．５１％、及び合計ハロゲン含量として８７３ｐｐｍのＣｌ。
【０１７９】
実施例１０
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｌ−フェニルグリシナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（Ｌ）−フェニルグリシナト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０２
【化２７】
2018525388.tif 000039
ＧＣ４７０２
【０１８０】
ＧＣ４４１９（１．５ｇ）を１００ｍＬのＤＩ水を含む２５０ｍＬ三角フラスコに１５分間攪拌しながら添加した。得られた薄い褐色の懸濁液を、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過した。３１．３ｇのＬ−フェニルグリシンを４００ｍＬのＤＩ水に溶解した第二の三角フラスコに、８．３ｇのＮａＯＨをペレットとして加え、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときのｐＨを測定した。ｐＨは２．３０であり、５重量％のＮａＯＨ水溶液を用いてこれを調整した（調整結果ｐＨ＝９．６）。２５０ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４１９溶液とおよそ半量（２００ｍＬ）のナトリウムＬ−フェニルグリシン溶液を混合した。得られた黄褐色の溶液を５分間攪拌した。薄い黄褐色−黄色の溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた３つのＤＣＭ層を合わせ、分液漏斗に移し戻した。得られたＤＣＭ溶液を、残りの水性Ｌ−フェニルグリシンナトリウム溶液（４×５０ｍＬ）で逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた。メタノール（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて残留ＤＣＭを除去して薄い黄褐色−黄色固体を得た。この物質を３０℃で２０時間真空乾燥させた。５．４２ｇの単離された黄色がかった固体（収率７４％）が得られた。ＨＰＬＣによる分析結果は、９９．５％の純度を示した。元素分析結果は１８８ｐｐｍの残留塩化物を示した。元素分析結果は、１．５水和物として予想されるＧＣ４７０２構造と一致した：Ｃ３７Ｈ５１ＭｎＮ７Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ、分析計算値：Ｃ、６０．０７％、Ｈ、７．３６％、Ｍｎ、７．４３％、及びＮ、１３．２５％。分析実測値：Ｃ、６０．２０％、Ｈ、７．１１％、Ｍｎ、７．７２％、Ｎ、１３．３０％、及び合計ハロゲン含量として１８８ｐｐｍのＣｌ。
【０１８１】
実施例１１
マンガン（ＩＩ）ビス−ラセミ−フェニルグリシナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（ｒａｃ）−フェニルグリシナト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７２０
【化２８】
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ＧＣ４７２０
【０１８２】
ＧＣ４４１９（１０．０ｇ）を、５００ｍＬの三角フラスコ中の２５０ｍＬのＤＩ水に激しく攪拌しながら１５〜２０分間添加した。得られた薄い褐色の懸濁液を２０〜５０μのフリット漏斗で濾過した。３５０ｍＬのＤＩ水中に６２．７ｇのｒａｃ−フェニルグリシンを含有する第二の三角フラスコに、１６．６ｇのＮａＯＨ（ペレットとほぼ等しい２つの部分）を加え、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解し、透明な溶液が得られたときにｐＨを測定した。ｐＨは１２．３と測定され、少量のラセミ−フェニルグリシン粉末をこれに添加することによって９に調整した。ＧＣ４４１９溶液及び半量（約２００ｍＬ）のラセミ−フェニルグリシン酸ナトリウム溶液（約１０５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの三角フラスコ中で混合した。得られた薄い褐色の溶液を５分間攪拌した。溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、１５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、残りの水性ラセミ−フェニルグリシン酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させ（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた。メタノール（７５ｍＬ）を添加し、得られた溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて残留ＤＣＭを除去して薄い黄褐色−黄色固体を得た。この物質を３０℃で２０時間真空乾燥させた。単離した黄色がかった物質（５．４２ｇ、収率７４％）をＨＰＬＣにより分析したところ、９９．５％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７２０構造Ｃ３７Ｈ５１ＭｎＮ７Ｏ４・２Ｈ２Ｏに一致している。分析計算値：Ｃ、６２．３５％、Ｈ、７．２１％、Ｎ、１３．７６％、及びＭｎ、７．７１％。分析実測値：Ｃ、５６．８９％、Ｈ、７．０２％、Ｍｎ、７．６８％、Ｎ、１３．７６％、及びＣｌ（合計ハロゲン含量として）、０．２０％。
【０１８３】
実施例１２
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｌ−フェニルアラニナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（Ｌ）−フェニルアラニナト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０４。
【化２９】
2018525388.tif 000041
ＧＣ４７０４
【０１８４】
ＧＣ４４１９（１０．０ｇ）を５００ｍＬの三角フラスコ中の２００ｍＬのＤＩ水に激しく攪拌しながら加えた。得られた薄い褐色の懸濁液を、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過した。これとは別に、（Ｌ）−フェニルアラニン（６８．３９ｇ）を５００ｍＬの三角フラスコ中の２００ｍＬのＤＩ水に加えた。固体ＮａＯＨ（１６．６ｇ）をペレットとして用いて、フェニルアラニン懸濁液を処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときのｐＨを測定した。ｐＨは１１．１であり、Ｌ−フェニルアラニンの添加により、ｐＨ＝１０．２４に下げて調整した。ＧＣ４４１９溶液と半量（約１００ｍＬ）のＬ−フェニルアラニンナトリウム溶液を５００ｍＬの三角フラスコ中で攪拌しながら混合した。得られた黄褐色の溶液を１００ｍＬのＤＣＭを加えた後、５分間攪拌した。薄い黄褐色−黄色の二相性溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、有機層を除去し、水層を追加の５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、分液漏斗に移し戻した。得られたＤＣＭ溶液を、残りの水性プロピオン酸ナトリウム水溶液（２×約５０ｍＬ）で逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた（すなわち泡）。メタノール（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて残留ＤＣＭを除去して薄い黄褐色−黄色固体を得た。この物質を３０℃で４０時間真空乾燥した。
【０１８５】
単離した黄褐色−黄色の非晶質粉末（４．１ｇ、収率５５％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．６％の純度を有することが示された。元素分析結果は、ＧＣ４７０４錯体の三水和物としての予想される構造Ｃ３９Ｈ５５ＭｎＮ７Ｏ４・３Ｈ２Ｏと一致し、以下の結果を示した：Ｃ、５９．１９％、Ｈ、７．２２％、Ｍｎ、６．５２％、Ｎ、１２．０９％、及びＣｌ、０．２０％。
【０１８６】
実施例１３
マンガン（ＩＩ）ビス−ラセミ−２−フェニルプロピオナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（ｒａｃ）−２−フェニルプロピオナト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０５
【化３０】
2018525388.tif 000042
ＧＣ４７０５
【０１８７】
２７．５ｇのラセミ−２−フェニルプロピオン酸を２００ｍＬのＤＩ水を含有する５００ｍＬ三角フラスコに加えた。５分間攪拌した後、分散液が得られた。ペレットとして固体ＮａＯＨ（６．８４ｇ）を用いてそれを処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときのｐＨを測定した。ＮａＯＨの添加前、ｐＨは２．９７であり（分散液）、添加後、５重量％のＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨ約９に調整し、わずかに濁った溶液を得た。激しく攪拌することにより、ＤＩ水３５０ｍＬ中に１０ｇのＧＣ４４１９を含有するかすかに濁った溶液を調製した。２−フェニルプロピオン酸溶液のｐＨ調整水溶液の１００ｍＬ部分を１分間かけてゆっくりと加えた。灰白色の半固体が沈殿し、混合物全体をＤＣＭ（１００ｍＬ）の存在下で１５分間攪拌した。この期間の後、二相溶液を５００ｍＬの分液漏斗に移した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて三角フラスコをすすぎ、漏斗に加えた。有機層を分離し、上部の水層を追加のジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。黄褐色のジクロロメタン溶液を分液漏斗中で合わせ、第二の半量のｒａｃ−フェニルプロピオン酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。激しく振盪し、各回１０分間静置した後、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４（２０ｇ）で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。メタノール（７５ｍＬ）を加え、得られた溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて残留ＤＣＭを除去した。得られたゴム状材料を真空下、３５℃で一晩乾燥させた。
【０１８８】
単離したかすかなベージュ色の固体（１４．６ｇ、収率９５％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．７％の純度を示した。元素分析結果は、ＧＣ４７０５、Ｃ３９Ｈ５３ＭｎＮ５Ｏ４について予想されたものと一致している：Ｃ、６５．７４％、Ｈ、７．５４％、Ｍｎ、７．５７％、Ｎ、９．７６％、及びＣｌ、６０ｐｐｍ。
【０１８９】
実施例１４
マンガン（ＩＩ）ビス−ラセミ−フェニルグリシナト［２Ｓ，２１Ｓ−ジメチル（４ａＲ，１３ａＲ，１７ａＲ，２１ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（ｒａｃ）−フェニルグリシナト（ＧＣ４４０１）］の合成。ＧＣ４７１５。
【化３１】
2018525388.tif 000043
ＧＣ４７１５
【０１９０】
ＧＣ４４０１（５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を、１２５ｍＬの三角フラスコ中の５０ｍＬのＤＩ水に加え、激しく５分間攪拌して、非常にわずかに濁った黄色がかった溶液を得た。次いで、この溶液を濾過し、濾液を保持した。第二の三角フラスコを用いて、ラセミ−フェニルグリシン（３０ｇ、１９８．５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＩ水に加えて、無色の溶液を得た。ペレットとして７．９ｇのＮａＯＨを用いてこの溶液を処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解した後にｐＨを測定したところ、１１．２であった。わずかに濁った溶液を濾過した（２０〜５０μ）。２５０ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４０１溶液及び半量（１００ｍＬ）のフェニルグリシン酸ナトリウム溶液（約１０５ｍｍｏｌ／１０当量）を１つの流れで混合した。固体が分離せず、得られた黄色−黄褐色溶液をさらに１５分間攪拌し、次いで２５０ｍＬの分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ、約１〜２分間の振盪時間）で抽出した。有機層を分離し、分液漏斗に移し戻した。このジクロロメタン溶液を残りのフェニルグリシン酸ナトリウム水溶液で逆抽出した（毎回１〜２分間振盪）。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させ、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた（すなわち、泡）。次いで、メタノール（５０ｍＬ）を黄色固体に加え、溶液を乾燥させて残留ジクロロメタンを共蒸発させて、薄い黄色固体を得た。この物質を３０℃で２４時間真空乾燥させた。単離した黄色がかった固体（６．５ｇ、ＧＣ４４０１に基づく収率９０％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．５％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１５の構造Ｃ３９Ｈ５５ＭｎＮ７Ｏ４・Ｈ２Ｏに一致している。分析計算値：Ｃ、６３．２３％、Ｈ、７．４８％、Ｎ、１３．２３％、及びＭｎ、７．４２％。分析実測値：Ｃ、６０．６８％、Ｈ、７．３１％、Ｍｎ、７．０６％、Ｎ、１２．６８％、及び塩素（合計ハロゲン含量として）９７４ｐｐｍ。
【０１９１】
実施例１５
マンガン（ＩＩ）ビス−ラセミ−フェニルグリシナト［６Ｒ−メチル（４ａＲ，１３ａＲ，１７ａＲ，２１ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス（ｒａｃ）２−フェニルグリシナト（ＧＣ４４４４）］の合成。ＧＣ４７１６。
【化３２】
2018525388.tif 000044
ＧＣ４７１６
【０１９２】
ＧＣ４４４４（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、１２５ｍＬの三角フラスコ中の４０ｍＬのＤＩ水に加え、激しく５分間攪拌して、薄い黄色の溶液を得た。第二の２５０ｍＬ三角フラスコ中で、１００ｍＬのＤＩ水にラセミ−フェニルグリシン（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えて無色溶液を得た。溶液をＮａＯＨペレット（１．６ｇ）で処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときにｐＨを測定し、１２であることが判明した。
【０１９３】
２５０ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４４４溶液と半量（５０ｍＬ）のフェニルグリシン酸ナトリウム溶液（約２０ｍｍｏｌ／１０当量）を混合した。得られた黄色−黄褐色の溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）の存在下で１５分間激しく攪拌し、次いで２５０ｍＬの分液漏斗に移した。有機層を分離し、分液漏斗に移し戻した。ジクロロメタン溶液を残りのフェニルグリシン酸ナトリウム水溶液で抽出した（毎回１〜２分間振盪）。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させ、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。メタノール（２５ｍＬ）を残留油状固体に添加して、淡黄褐色−黄色の溶液を得て、これをロータリーエバポレーターで乾燥させて黄色がかった固体を得た。この物質を真空下、３５℃で２４時間乾燥させた。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１６構造Ｃ３８Ｈ５３ＭｎＮ７Ｏ４・Ｈ２Ｏと一致している。元素分析計算値：Ｃ、６２．８０％、Ｈ、７．３５％、Ｎ、１３．４９％。分析実測値：Ｃ、６１．１４％、Ｈ、７．４４％、Ｎ、１３．０８。
【０１９４】
６．５ｇの黄色粉末が単離され、出発物質のＧＣ４４４４に基づいて９０％の収率が得られた。この物質をＨＰＬＣで分析したところ、純度は９９％であった。
【０１９５】
実施例１６
マンガン（ＩＩ）ビス−ラセミ−フェニルグリシナト［（４ａＲ，１３ａＲ，１７ａＲ，２１ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（ｒａｃ）−２−フェニルグリシナト（ＧＣ４４０３）］の合成。ＧＣ４７１７。
【化３３】
2018525388.tif 000045
ＧＣ４７１７
【０１９６】
ＧＣ４４０３（３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を１２５ｍＬ三角フラスコ中の７５ｍＬのＤＩ水に添加し、１５〜２０分間激しく攪拌して薄い橙色の溶液を得た。これとは別に２５０ｍＬの三角フラスコ中で、１８．７６ｇ（１２４ｍｍｏｌ）のラセミ−フェニルグリシンを１２５ｍＬのＤＩ水に激しく攪拌しながら加えた。この溶液に４．９ｇの固体ＮａＯＨを加えた。１０分間激しく攪拌すると、無色の溶液が得られ、ｐＨは１２と測定された。５００ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４０３溶液と７５ｍＬのラセミ−フェニルグリシン酸ナトリウム溶液を混合した。薄い褐色の溶液をさらに５分間攪拌した。溶液を２５０ｍＬの分液漏斗に移し、ジクロロメタン（７５ｍＬ、約１〜２分間振盪）で抽出した。有機層を分離し、残りの水性ラセミ−フェニルグリシン酸ナトリウムで逆抽出した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させ、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた（すなわち、ゴム）。メタノール（２５ｍＬ）を使用して残留ジクロロメタンを共蒸発させて薄い橙色の固体を得た。この物質を真空下、３７℃で２０時間乾燥させた。５．４２ｇの黄色がかった固体物質を単離し、ＧＣ４４０３に基づいて１００％の収率を得た。ＨＰＬＣによるこの物質の分析結果は、９９．５％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１７の構造Ｃ３７Ｈ５１ＭｎＮ７Ｏ４・Ｈ２Ｏと一致している。分析計算値：Ｃ、６２．３５％、Ｈ、７．２１％、Ｎ、１３．７６％、及びＭｎ、７．７１％。分析実測値：Ｃ、６０．７２％、Ｈ、７．２６％、Ｍｎ、７．４４％、Ｎ、１３．３４％、及び塩素（合計ハロゲン含量として）、３６４ｐｐｍ。
【０１９７】
実施例１７
マンガン（ＩＩ）ビス−ｎ−ブチラト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−ｎ−ブチラト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７１３。
【化３４】
2018525388.tif 000046
ＧＣ４７１３
【０１９８】
ＧＣ４４１９（５．０ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＩ水を含む５００ｍＬの三角フラスコに添加した。混合物を１５〜２０分間激しく攪拌し、次いで１０分間超音波処理／加温し（ヒートガンを用いて）、黄褐色の濁った溶液を得た後、濾過して痕跡量の不溶物を除去して透明な溶液を得た。別に、酪酸ナトリウム（９２ｇ、０．８３５ｍｏｌ）を５００ｍＬの三角フラスコ中の２００ｍＬのＤＩ水に溶解した。ＧＣ４４１９溶液を含むフラスコに１００ｍＬの酪酸ナトリウム溶液を添加した。この黄褐色溶液をさらに５分間攪拌し、次いで５００ｍＬの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分液漏斗に移し戻し、残りの酪酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた（すなわち、泡）。メタノール（５０ｍＬ）を用いて固体を溶解させ、次いでその溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて薄い黄色油状物を得た。この物質を真空中、３０℃で４８時間さらに乾燥させて、黄褐色固体（４．５ｇ、出発物質のＧＣ４４１９に基づいて収率７６％）を得た。ＨＰＬＣ分析結果は９９．６面積％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１３の構造Ｃ２９Ｈ４９ＭｎＮ５Ｏ４と一致している。分析計算値：Ｃ、５９．３７％、Ｈ、８．４２％、Ｎ、１１．９４％、及びＭｎ、９．３６％。分析実測値：Ｃ、５９．３２％、Ｈ、８．５５％、Ｍｎ、８．８０％、Ｎ、１１．９４％、及び塩素（合計ハロゲン含量として）、５４６ｐｐｍ。
【０１９９】
実施例１８
マンガン（ＩＩ）ビス−ベンゾアト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−ベンゾアト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７１２。
【化３５】
2018525388.tif 000047
ＧＣ４７１２
【０２００】
２００ｍＬのＤＩ水を含有する５００ｍＬ三角フラスコに、１０ｇのＧＣ４４１９を激しく攪拌しながら添加した。得られた透明で薄い黄褐色の溶液を濾過して微量の不溶物を除去し、次いでこの溶液を１００ｍＬの安息香酸ナトリウム水溶液（６６ｇ）（約４５８ｍｍｏｌ、１１当量）に５分間かけてゆっくりと加えた。添加の終わりにかけて、ゼラチン状の白色固体が分離した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、激しく攪拌しながら混合物に添加し、すべての固体材料を溶解した。次いで、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で減圧下、乾燥させた。残留油状固体を含有するメタノールをフラスコに添加し、その溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて薄い黄色固体を得た。この物質を３０℃で４０時間真空乾燥した。７．８ｇの薄い黄色−黄褐色の固体（ＧＣ４４１９に基づいて５７％の収率）を得て、これをＨＰＬＣで分析したところ、純度は９９．６％であった。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１２の構造Ｃ３５Ｈ４５ＭｎＮ５Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏと一致している。分析計算値：Ｃ、６３．３４％、Ｈ、６．９９％、Ｎ、１０．５５％、Ｍｎ、８．２８％。分析実測値：Ｃ、６３．０７％、Ｈ、７．３８％、Ｎ、１０．５４％、Ｍｎ、８．１６％、及び痕跡量のＣｌ（２１１ｐｐｍ）。
【０２０１】
実施例１９
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｌ−ラクタト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−Ｌ−ラクタト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７１４。
【化３６】
2018525388.tif 000048
ＧＣ４７１４
【０２０２】
１００ｍＬのＤＩ水を含有する５００ｍＬ三角フラスコに、５ｇ（１０．３４ｍｍｏｌ）のＧＣ４４１９を激しく攪拌しながら添加した。得られた透明で薄い黄褐色の溶液を濾過して痕跡レベルの不溶物を除去し、次いでこの溶液に１２５ｍＬのＬ−乳酸ナトリウム水溶液（２３．４ｇ）を５分間かけてゆっくりと加えた。得られた黄褐色の溶液をさらに５分間攪拌した。次いで５００ｍＬの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分液漏斗に移し戻し、残りの水性（Ｌ）−乳酸ナトリウム（１２５ｍＬ）で逆抽出した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ（すなわち、泡）、溶媒を除去した。次いで、メタノール（５０ｍＬ）をフラスコに加え、ロータリーエバポレーターを用いて残留ＤＣＭを共蒸発させて黄褐色のシロップを得た。この物質をさらに３０℃で４８時間、真空乾燥して黄褐色固体を得た。
【０２０３】
単離した非晶質固体をＨＰＬＣで分析したところ、９９．７％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１４構造Ｃ２７Ｈ４５ＭｎＮ５Ｏ６・Ｈ２Ｏと一致している。元素分析計算値：Ｃ、５３．２８％、Ｈ、７．７８％、Ｎ、１１．５１％、Ｍｎ、９．０３％。分析実測値：Ｃ、５３．１２％、Ｈ、７．７７％、Ｎ、１１．９１％、Ｍｎ、９．０６％、及びＣｌ（０．８７％）。
【０２０４】
実施例２０
マンガン（ＩＩ）ビス−ｒａｃ−マンデラト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−ｒａｃ−マンデラト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７０６。
【化３７】
2018525388.tif 000049
分子量７１４．７７
ＧＣ４７０６
【０２０５】
５００ｍＬ三角フラスコに２００ｍＬのＤＩ水及び１２．４ｇのｒａｃ−マンデル酸を添加した。この混合物を５分間攪拌した後、透明で無色の溶液が得られた。３．２ｇのＮａＯＨをペレットとして用いてこれを処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときのｐＨを測定した。ｐＨは３．６１であり、５重量％のＮａＯＨ水溶液を用いて低アルカリ性に調整した（結果としてｐＨ＝９．６７）。１００ｍＬのＤＩ水中の５ｇのＧＣ４４１９の濁った溶液を濾過し（２０〜５０μ）、ｐＨ調整した１／２量のナトリウム塩水溶液に一度に添加した。沈殿した白色粘着性物質をさらに５分間攪拌し、冷蔵庫に２〜８℃で一晩置いた。翌朝、懸濁液を２５０ｍＬの分液漏斗に移し、１００ｍＬのジクロロメタンを使用して三角フラスコをすすぎ、懸濁液とジクロロメタン洗浄液とを分液漏斗で混合した。ジクロロメタン層はすぐに薄い黄褐色−黄色に変化した。層を分離し、ジクロロメタン層を第二の半量のマンデル酸ナトリウム水溶液で抽出した。激しく振盪し、１０分間静置した後、ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、黄色溶液を蒸発させて、ロータリーエバポレーターによって残余のジクロロメタンを共蒸留した。得られた泡を３０℃で一晩真空乾燥した。単離した灰白色の粉末（６．７ｇ、収率９１％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．５％の純度を示した。
【０２０６】
元素分析は予想されるＧＣ４７０６の構造と一致し、以下の結果を示した：Ｃ、６１．６４％、Ｈ、７．０４％、Ｍｎ、７．１６％、Ｎ、９．３０％、及びＣｌ、６６ｐｐｍ（０．００６６％）。１／３水和種からのデルタ（Δ）値：Ｃ、０．５２％、Ｈ、０．０４％、Ｍｎ、０．０７％、Ｎ、０．０８％、及びＣｌ  ０％。
【０２０７】
実施例２１
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｌ−バリナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（Ｌ）−バリナト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７４６。
【化３８】
2018525388.tif 000050
Ｃ３１Ｈ５９ＭｎＮ７Ｏ４
分子量＝６４４．７６
ＧＣ４７４６
【０２０８】
ＧＣ４４１９（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＩ水を含有する２５０ｍＬの三角フラスコに添加した。混合物を１５〜２０分間激しく攪拌して、薄い褐色の溶液を得た。別のフラスコに、５８．６ｇのＬ−（＋）−バリン（０．５ｍｏｌ）とＮａＯＨ（２０ｇ、０．５ｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＩ水中に含有する水溶液を調製した。この溶液のｐＨは１１．７として記録された。５００ｍＬの三角フラスコに、ＧＣ４４１９溶液と半量のバリン酸ナトリウム溶液とを混合した。得られた溶液をさらに５分間攪拌し、０．５Ｌの分液漏斗に移し、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、分液漏斗に移し戻し、残りのバリン酸ナトリウム水溶液で逆抽出した。ジクロロメタン層を分離し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。メタノール（５０ｍＬ）を用いて残留ジクロロメタンを共蒸発させ、薄茶色の固体を得た。この物質を４０℃で２０時間、真空乾燥した。
【０２０９】
ＧＣ４４１９に基づくと収率８３％に相当する単離した薄灰色の固体３．４ｇが得られた。ＨＰＬＣ分析結果は９９．６％の純度を示し、元素分析結果は合計ハロゲン含量として表される０．６７％の残留塩化物を示し、これはＧＣ４７４６・０．５Ｈ２Ｏの構造と一致している。分析計算値：Ｃ、５６．８７％、Ｈ、８．７７％、Ｍｎ、８．３９％、及びＮ、１４．９７％。分析実測値：Ｃ、５７．２２％、Ｈ、８．７０％、Ｍｎ、７．８８％、Ｎ、１４．１２％、及び合計ハロゲン含量として０．６７％のＣｌ。
【０２１０】
実施例２２
マンガン（ＩＩ）ビス−プロピオナト［６Ｒ−メチル（４ａＲ，１３ａＲ，１７ａＲ，２１ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−プロピオナト（ＧＣ４４４４）］の合成：ＧＣ４７４７。
【化３９】
2018525388.tif 000051
分子量＝５７２．６５
Ｃ２８Ｈ４７ＭｎＮ４Ｏ４
ＧＣ４７４７
【０２１１】
ＧＣ４４４４（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＩ水を含む１２５ｍＬの三角フラスコに加えた。混合物を激しく１５〜２０分間攪拌して、薄黄色の溶液を得た。別のフラスコに、１００ｍＬのＤＩ水中に６．１５ｇのプロピオン酸ナトリウムを含む水溶液を調製した。２５０ｍＬの三角フラスコ中でＧＣ４４４４とプロピオン酸ナトリウム溶液を混合した。得られた溶液を１５分間攪拌し、０．２５Ｌの分液漏斗に移し、５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。メタノール（２５ｍＬ）を用いて残留ジクロロメタンを共蒸発させ、薄茶色の固体を得た。この物質を真空下、４０℃で２４時間乾燥させた。
【０２１２】
ＧＣ４４４４に基づくと収率６０％に相当する１．１ｇの単離した薄い黄褐色の固体が得られた。ＨＰＬＣ分析結果は９９．５％の純度を示し、元素分析結果は合計ハロゲン含量として表される１．４４％の残留塩化物を示し、これはＧＣ４７４７・０．５Ｈ２Ｏの構造と一致している。分析計算値：Ｃ、５７．８２％、Ｈ、８．３２％、Ｍｎ、９．４５％、Ｎ、１２．０４％。分析実測値：Ｃ、５８．１９％、Ｈ、８．５０％、Ｍｎ、９．３９％、Ｎ、１２．３６％、及び合計ハロゲン含量として１．４４％のＣｌ。
【０２１３】
実施例２３
マンガン（ＩＩ）ビス−プロピオナト［（４ａＲ，１３ａＲ，１７ａＲ，２１ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−プロピオナト（ＧＣ４４０３）］の合成：ＧＣ４７４８。
【化４０】
2018525388.tif 000052
Ｃ２７Ｈ４５ＭｎＮ５Ｏ４
分子量＝５５８．６３
ＧＣ４７４８
【０２１４】
ＧＣ４４０３（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬのＤＩ水を含む２５０ｍＬ三角フラスコに添加した。混合物を１５〜２０分間激しく攪拌して、薄い褐色の溶液を得た。別のフラスコに、７５ｍＬのＤＩ水中に２３．８ｇのプロピオン酸ナトリウムを含む水溶液を調製した。５００ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４０３溶液と４０ｍＬのプロピオン酸ナトリウム溶液とを混合した。得られた溶液をさらに５分間攪拌し、０．５Ｌの分液漏斗に移し、５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、分液漏斗に移し戻し、残りの水性プロピオン酸ナトリウム（３５ｍＬ）で逆抽出した。ジクロロメタン層を分離し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。メタノール（２５ｍＬ）を用いて残留ジクロロメタンを共蒸発させ、薄茶色の固体を得た。この物質を週末にかけて４０℃で真空乾燥した。
【０２１５】
ＧＣ４４０３に基づくと収率７８％に相当する２．７ｇの単離した薄い褐色の固体が得られた。ＨＰＬＣ分析結果は９７．３％の純度（１．２％モノアミンＧＣ４５２０）を示し、元素分析結果は合計ハロゲン含量として表される０．３５６％の残留塩化物を示し、これはＧＣ４７４８の構造と一致している。分析計算値：Ｃ、５８．０５％、Ｈ、８．１２％、Ｍｎ、９．８３％、及びＮ、１２．５４％。分析実測値：Ｃ、５８．００％、Ｈ、８．４５％、Ｍｎ、９．５７％、Ｎ、１２．５３％、及び合計ハロゲン含量として０．３５６％のＣｌ。
【０２１６】
実施例２４
マンガン（ＩＩ）ビス−ピルバト［（４ａＳ，１３ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビスピルバト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７４９
【０２１７】
５００ｍＬ三角フラスコを用いて、ＤＩ水１５０ｍＬをＧＣ４４１９（ＦＷ４８３．３８、５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）に添加し、１５〜２０分間激しく攪拌して溶解させた。第二の三角フラスコ中で、ピルビン酸（７２．８３ｇ、０．８２７ｍｏｌ）を４００ｍＬのＤＩ水に添加した。懸濁液を攪拌しながら、ＮａＯＨ（０．８３ｍｏｌ、３３．２ｇ）を添加し、透明で無色の溶液が得られるまで攪拌を続けた。この溶液のｐＨは約１２であった。５００ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４１９溶液と半量のピルビン酸ナトリウム溶液とを混合した。固体は分離せず、黄褐色の混合物をさらに５分間攪拌した。薄い黄褐色−黄色の溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、毎回約１〜２分間振盪）で抽出した。水溶液は薄い桃色―紫色に着色していた。残りのピルビン酸ナトリウム水溶液でＤＣＭ層を逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、次いでロータリーエバポレーターを用いて乾燥させてもよい。次にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を使用して残留ＤＣＭを共蒸発させ、固体を得てもよい。この物質を、３０℃で少なくとも２０時間、真空乾燥してもよい。元素分析、ＭＳ及びＨＰＬＣによって固体を特徴付けてもよい。
【０２１８】
実施例２５
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｌ−アラニナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−Ｌ−アラニナト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７５０
【０２１９】
５００ｍＬの三角フラスコを用いて、ＤＩ水１５０ｍＬをＧＣ４４１９（ＦＷ４８３．３８、５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）に添加し、１５〜２０分間激しく攪拌して溶解させた。第二の三角フラスコ中で、Ｌ−（＋）−アラニン（７３．７ｇ、０．８２７ｍｏｌ）をＤＩ水４００ｍＬに添加した。懸濁液を攪拌しながら、ＮａＯＨ（０．８３ｍｏｌ、３３．２ｇ）を添加し、透明で無色の溶液が得られるまで攪拌を続けた。この溶液のｐＨは１２．１であった。５００ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４１９溶液と半量のアラニンナトリウム溶液を混合した。固体は分離せず、黄褐色の混合物をさらに５分間攪拌した。薄い黄褐色−黄色の溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、毎回約１〜２分間振盪）で抽出した。水溶液は薄い桃色―紫色に着色していた。残りのアラニン酸ナトリウム水溶液でＤＣＭ層を逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させ（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて残留ＤＣＭを共蒸発させて固体を得てもよい。この物質を、３０℃で少なくとも２０時間、真空乾燥してもよい。元素分析、ＭＳ及びＨＰＬＣによって固体を特徴付けてもよい。
【０２２０】
結果
以下の表Ｉには、様々なＭｎ（ＩＩ）ペンタアザ大環状環錯体の様々な軸配位子誘導体を用いた様々な純粋な単一基油製剤のミニブタのｉｄ投与によるバイオアベイラビリティデータが要約されている。各例において、試験薬剤化合物の濃度は、全製剤の１０重量％であった。
表Ｉ
【表１１】
2018525388.tif 000053
2018525388.tif 000054
2018525388.tif 000055
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【０２２１】
以下の実施例では、試験化合物投与後の時間に対する様々な試験化合物誘導体の十二指腸内（ｉｄ）またはｉｖ投与後の親Ｍｎ（ＩＩ）ペンタアザ大環状環錯体の血漿濃度のプロットを示す。これらの実施例は、表Ｉ（上記）に列挙した実施例から選択する。すべての実施例において、バイオアベイラビリティの割合（％）は、１００％のバイオアベイラビリティのＡＵＣ値を計算するために使用するｉｖ投与に利用したものと同じブタを使用したｉｄ投与から得られた濃度値の比較から得られた試験薬剤の血漿レベルの比較に基づく。
【０２２２】
ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによって投与する試験薬剤投与後、２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを図１に示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてｉｖ投与後のＧＣ４４１９の血中濃度は、１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４１９のビス−Ｌ−フェニルグリシン誘導体（ＧＣ４７０２）、２）ＧＣ４４１９のビス−Ｌ−フェニルアラニン誘導体（ＧＣ４７０４）、及び３）ＧＣ４４１９のビス−ラセミ−フェニルグリシン誘導体（ＧＣ４７２０）をＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与と、１ｍｇ／ｋｇ用量のＧＣ４４１９自体のｉｖ投与とを比較する。
【０２２３】
ｉｄ送達用にＰｅｃｅｏｌに製剤化した試験薬剤の投与後、２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを図２に示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４１９）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４１９、２）ＧＣ４４１９のビス−アセタト誘導体（ＧＣ４７０１）、３）ＧＣ４４１９のビス−フェニルグリオキシラト誘導体（ＧＣ４７１９）、及び４）ＧＣ４４１９のビス−ラセミ−２−フェニルプロピオナト誘導体（ＧＣ４７０５）をＰｅｃｅｏｌ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与と、ＧＣ４４１９自体のｉｖ投与とを比較する。
【０２２４】
ｉｄ送達用にＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳで製剤化した試験薬剤の投与後、２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを図３に示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４１９）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。この図では、１）ＧＣ４４１９、２）ＧＣ４４１９のビス−アセタト誘導体（ＧＣ４７０１）、及び３）ＧＣ４４１９のビス−オクタノアト誘導体（ＧＣ４７１０）をＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与と、同じブタのセットにおけるＧＣ４４１９自体のｉｖ投与とを比較する。
【０２２５】
ｉｄ送達用にＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳで製剤化した試験薬剤の投与後、２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを図４に示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４１９）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４１９のビス−ピバロアト誘導体（ＧＣ４７０９）、２）ＧＣ４４１９のビス−プロピオナト誘導体（ＧＣ４７１１）、及び３）ＧＣ４４１９のビス−ブチラト誘導体（ＧＣ４７１３）をＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与と、同じブタのセットにおけるＧＣ４４１９自体のｉｖ投与とを比較する。
【０２２６】
ｉｄ送達用にＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭで製剤化した試験薬剤の投与後、２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４０１の親マンガンペンタアザ大環状環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを図５に示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４０１）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４０１の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４０１及び２）ＧＣ４４０１のビス−ラセミ−フェニルグリシン誘導体（ＧＣ４７１５）をＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与と、同じブタのセットにおけるＧＣ４４０１自体のｉｖ投与とを比較する。
【０２２７】
ｉｄ送達用にＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭで製剤化した試験薬剤の投与後、２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４４４の親マンガンペンタアザ大環状環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを図６に示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４４４）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４４４の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４４４及び２）ＧＣ４４４４のビス−ラセミ−フェニルグリシン誘導体（ＧＣ４７１６）をＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与と、同じブタのセットにおけるＧＣ４４４４自体のｉｖ投与とを比較する。
【０２２８】
ｉｄ送達用にＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭで製剤化した試験薬剤の投与後、２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを図７に示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４１９）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４１９、２）ＧＣ４４１９のビス−アセタト誘導体（ＧＣ４７０１）、及び３）ＧＣ４４１９のビス−ラセミ−マンデラト誘導体（ＧＣ４７０６）をＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与と、同じブタのセットにおけるＧＣ４４１９自体のｉｖ投与とを比較する。
【０２２９】
ｉｄ送達用にＭａｉｓｉｎｅ  ３５−１で製剤化した試験薬剤の投与後、２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを図８に示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４１９）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４１９、２）ＧＣ４４１９のビス−フェニルアセタト誘導体（ＧＣ４７１８）、及び３）ＧＣ４４１９のビス−アセタト誘導体（ＧＣ４７０１）をＭａｉｓｉｎｅ  ３５−１製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与と、同じブタのセットにおけるＧＣ４４１９自体のｉｖ投与とを比較する。
【０２３０】
ｉｄ送達用にビス−ラセミ−フェニルグリシナト−ＧＣ４４０３の投与後、２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４０３の親マンガンペンタアザ大環状環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを図９に示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４０３）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４０３の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、ＧＣ４４０３のビス−ラセミ−フェニルグリシン誘導体（ＧＣ４７１７）をＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ中に１０重量％のスラリーとして含有する１０重量％の製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与と、同じブタのセットにおけるＧＣ４４０３自体のｉｖ投与とを比較する。
【０２３１】
上記で引用した実施例は、Ｍｎ（ＩＩ）イオンに結合した軸配位子が、胃腸管に浸透し、経口的に生体利用可能となる能力に関して、非常に深くかつ以前には予期せぬ効果を及ぼし得ることを示している。本発明者らは、胃腸（ＧＩ）摂取を大幅に高め、結果的に経口バイオアベイラビリティを大幅に高めることが可能な配位子のかなり狭い構造サブセットが存在することを見出した。この高い経口バイオアベイラビリティを提供する軸配位子の構造のサブセットとして、図１０に示すものが挙げられる。
【０２３２】
バイオアベイラビリティに影響を与えるいくつかの顕著な構造的特徴が存在する。第一に、様々な油の経口バイオアベイラビリティについて、アルキルカルボン酸の広い構造範囲をスクリーニングし、高い経口バイオアベイラビリティを与えるうえでそれらが等しく有効ではないことが観察された。実際、プロピオナト配位子（及び関連するラクタト配位子―ＨがＯＨで置換されたプロピオナト配位子、及びプロピオナト配位子に基づく可能性のある他の配位子）は、他のカルボキシラト配位子、例えば炭素原子１個分だけ短い鎖であるアセタト、または、例えばブチラトまたはオクタノアトなどの長鎖カルボキシラト配位子のいずれよりも遥かに良好なバイオアベイラビリティを提供する。第二に、フェニル酢酸から誘導する軸配位子の独特なクラス、すなわちフェニルアセタト配位子が存在する。これらの誘導体を図１０に示す。このフェニルアセタトクラスの配位子から誘導するすべての錯体は、アセタトもしくは他の高分子量カルボキシラト配位子から誘導する錯体を含む他のアルキルカルボキシラト錯体または親ジクロロ錯体に比べて、バイオアベイラビリティが大きく向上している。第三に、これらの誘導体の１つは、アミノ酸であるフェニルグリシンに基づく。ラセミ−フェニルグリシナト配位子は、試験した様々なペンタアザ大環状環配位子のすべてにおいてバイオアベイラビリティを高め、このことは、ＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザ大環状環錯体に限定された効果ではなく、このＭｎ（ＩＩ）錯体のファミリーに一般的であることを示している。さらに、ＧＣ４４１９のＬ−フェニルグリシナト誘導体であるＧＣ４７０２は、Ｌ−フェニルアラニナトもしくはＬ−バリニナト錯体、またはｒａｃ−フェニルグリシナト錯体ＧＣ４７２０などの他のアミノ酸配位子よりもはるかに良好に吸収される。さらに、このバイオアベイラビリティ向上特性は、Ｌ−フェニルアラニン同族体またはＬ−バリン同族体に由来する錯体の非常に低いバイオアベイラビリティによって例示されるように、フェニルグリシナト配位子誘導体（フェニル酢酸の誘導体）に限定される可能性があるが、他のアミノ酸配位子も可能であり、特に上記のプロピオナト系配位子のクラスに属するＬ−アラニン同族体も良好なバイオアベイラビリティを提供し得る。
［参考文献］
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３．  米国特許第８，２６３，５６８号
４．  米国特許第８，４４４，８５６号
５．  Ａｓｔｏｎ，Ｋ．，Ｒａｔｈ，Ｎ．，Ｎａｉｋ，Ａ．，Ｓｌｏｍｃｚｙｎｓｋａ，Ｕ．，Ｓｃｈａｌｌ，Ｏ．Ｆ．，Ｒｉｌｅｙ，Ｄ．Ｐ．，“Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ  Ｄｅｓｉｇｎ（ＣＡＤ）ｏｆ  Ｍｎ（ＩＩ）Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ｗｉｔｈ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｅｘｃｅｅｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅ”，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，１７７９−８９（２００１）．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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