(57)【要約】本発明は、様々な態様において、ｎｏｒＢＮＩなどの（ただしこれに限定されない）ピロールで結合している二価の化合物の合成、並びにこれを含有する医薬組成物に関する。【選択図】図１
2018510218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１】
2018510218.tif 000021
またはその塩の化学合成方法であって、式中、
Ｒａは水素または置換基であり；
各ｎは０、１、２、３、及び４から独立に選択される整数であり；
各ｒは０〜（２ｎ＋４）の範囲の整数であり；
各Ｒは２つ以上の隣接するＲ基が任意選択的に炭化水素環系または複素環系を形成していてもよい独立に選択される置換基であり；
前記方法は式（Ｉ）の化合物を生成するのに十分な反応条件下で１種以上の式ＩＩの化合物：
【化２】
2018510218.tif 000022
をヒドラジン試薬と反応させることを含み、式中、Ｒ、ｒ、及びｎは式（Ｉ）について記載したのと同じ意味を有し、ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲｆであり、Ｒｆは水素または置換基である、前記方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物がノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒＢＮＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドラジン試薬が式Ｈ２Ｎ−Ｎ（Ｒ）２の化合物であって各ＲがＨまたは独立に選択される置換基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、極性溶媒中で式ＩＩの化合物としてのナルトレキソンまたはその塩をヒドラジンと反応させることによってノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒＢＮＩ）またはその塩を生成する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反応がワンポット合成として行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応が副生成物のクロマトグラフィーによる分離または化学抽出を含まない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記反応の前記生成物が、少なくとも約８０％の式Ｉの化合物もしくはその塩、または少なくとも約９０％の式Ｉの化合物もしくはその塩、または少なくとも約９５％の式Ｉの化合物もしくはその塩、または少なくとも約９９％の式Ｉの化合物もしくはその塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応生成物が生成物全体の約２０％未満で対応するアジンを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が約６時間未満継続する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が１〜約５時間継続する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応が少なくとも約１ｋｇの式ＩＩの化合物を用いて行われる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応における前記式ＩＩの化合物の濃度が約０．３Ｍ以上である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応における前記式ＩＩの化合物の濃度が約０．１Ｍ〜約１Ｍである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応が式ＩＩの化合物に対して約０．１〜約１０モル当量のヒドラジン反応物を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応が前記式ＩＩの化合物に対して約０．２〜約５モル当量のヒドラジン反応物を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応が式ＩＩの化合物に対して約２モル当量未満のヒドラジン反応物を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応が式ＩＩの化合物に対して約０．５モル当量のヒドラジン反応物を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応溶媒が極性である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒がＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、水、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応混合物に不活性ガスを吹き込むことを更に含み、前記不活性ガスは任意選択的にはアルゴン、窒素、またはヘリウムである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応が触媒の存在下で行われる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記触媒が有機酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記触媒がメタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）及び／または硫酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記反応中の前記酸触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して約０．５〜約５モル当量である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記反応が前記式ＩＩの化合物に対して１モル当量未満のヒドラジン反応物を有し、前記反応が前記式ＩＩの化合物に対して約３〜約５モル当量のＭｅＳＯ３Ｈを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記反応が約９５℃〜約１０５℃で維持される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が前記式Ｉの化合物のクロマトグラフィーによる分離または抽出を含まない、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物の回収が、前記反応生成物の沈殿剤を集め、前記生成物を医薬的に許容可能な塩に変換することを含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記塩が二塩化物塩、酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、または混合塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記式Ｉの化合物が式Ｉ（Ｂ）または式Ｉ（Ｃ）の化合物であり、
【化３】
2018510218.tif 000023
式中、各Ｘ１及びＸ２はＯ、Ｎ、またはＳであり、各Ｒ１〜Ｒ１１またはＲ１〜Ｒ１３は独立に、水素、水酸化物、アミノ、ハロゲン．Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルケトン、フェニルケトン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルイミン、フェニルイミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、ベンジルアミド、ベンズアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、ベンゾイル、フェニルエステル、カルボキシレート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカーボネート、フェニルカーボネート、カルバメート、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルカルバメート、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルバメート、フェニルカルバメート、ジフェニルカルバメート、グアニジン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、フェニル、ベンジル、ベンジルエーテル、フェニルエーテル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセテート、スルホン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホネートエステル、トリフルオロメタンスルホネート、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、フェニルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシド、ニトロ、シアノ、イソニトリル、Ｃ１〜Ｃ６エポキシド、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン、ジフェニルアミン、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスフェート、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホスフェート、ホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホスフィン、フェニルホスフィン、ジフェニルホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルフェニルホスフィン、ボロン酸、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルボロン酸エステル、ジフェニルボロン酸エステル、ホウ酸塩、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホウ酸塩、及びジフェニルホウ酸塩から選択され、Ｙは負に帯電しているカウンターイオンであり、ジアニオンと２つのモノアニオンのうちのいずれかである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が式Ｉ（Ｂ）の化合物であり、Ｙが塩化物アニオンまたは硫酸アニオンを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
【化４】
2018510218.tif 000024
またはその塩の化学合成方法であって、式中、
Ｒａは水素または置換基であり；
各ｎは０、１、２、３、及び４から独立に選択される整数であり；
各ｒは０〜（２ｎ＋４）の範囲の整数であり；
各Ｒは２つ以上の隣接するＲ基が任意選択的に炭化水素環系または複素環系を形成していてもよい独立に選択される置換基であり；
前記方法は少なくとも７５％の収率で式（Ｉ）の化合物を生成するのに十分な反応条件下で１種以上の式ＩＩの化合物：
【化５】
2018510218.tif 000025
をＮ−アミノイミド試薬と反応させることを含み、式中、Ｒ、ｒ、及びｎは式（Ｉ）について記載したのと同じ意味を有し、ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲｆであり、Ｒｆは水素または置換基である、前記方法。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物がノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒＢＮＩ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記Ｎ−アミノイミド試薬がｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルバメートである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｎ−アミノイミド試薬がアミノマレイミドまたはアミノグルタルイミドまたはこれらの塩であって、前記塩は任意選択的には塩酸塩であってもよい、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法が、極性溶媒中で式ＩＩの化合物としてのナルトレキソンまたはその塩をＮ−アミノイミド試薬と反応させることによってノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒＢＮＩ）またはその塩を生成する、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記反応がワンポット合成として行われる、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記反応の前記生成物が、少なくとも約８０％の式Ｉの化合物もしくはその塩、または少なくとも約９０％の式Ｉの化合物もしくはその塩、または少なくとも約９５％の式Ｉの化合物もしくはその塩、または少なくとも約９９％の式Ｉの化合物もしくはその塩である、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記反応が約６時間未満継続する、請求項３２〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記反応が１〜約５時間継続する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記反応が少なくとも約１ｋｇの式ＩＩの化合物を用いて行われる、請求項３２〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記反応が式ＩＩの化合物に対して約０．１〜約１０モル当量の前記Ｎ−アミノイミド反応物を含む、請求項３２〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶媒がＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、水、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物から選択される、請求項３２〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記反応混合物に不活性ガスを吹き込むことを更に含み、前記不活性ガスは任意選択的にはアルゴン、窒素、またはヘリウムである、請求項３２〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記反応が触媒の存在下で行われる、請求項３２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記触媒が有機酸である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記触媒がメタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）及び／または硫酸である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記反応中の前記酸触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して約０．５〜約５モル当量である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記反応の温度が約５０℃〜約９０℃で維持される、請求項３２〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記式Ｉの化合物の回収が、前記反応生成物の沈殿剤を集め、前記生成物を医薬的に許容可能な塩に変換することを含む、請求項３２〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記塩が二塩化物塩、酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、または混合塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記式Ｉの化合物が式Ｉ（Ｂ）または式Ｉ（Ｃ）の化合物であり、
【化６】
2018510218.tif 000026
式中、各Ｘ１及びＸ２はＯ、Ｎ、またはＳであり、各Ｒ１〜Ｒ１１またはＲ１〜Ｒ１３は独立に、水素、水酸化物、アミノ、ハロゲン．Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルケトン、フェニルケトン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルイミン、フェニルイミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、ベンジルアミド、ベンズアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、ベンゾイル、フェニルエステル、カルボキシレート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカーボネート、フェニルカーボネート、カルバメート、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルカルバメート、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルバメート、フェニルカルバメート、ジフェニルカルバメート、グアニジン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、フェニル、ベンジル、ベンジルエーテル、フェニルエーテル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセテート、スルホン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホネートエステル、トリフルオロメタンスルホネート、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、フェニルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシド、ニトロ、シアノ、イソニトリル、Ｃ１〜Ｃ６エポキシド、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン、ジフェニルアミン、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスフェート、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホスフェート、ホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホスフィン、フェニルホスフィン、ジフェニルホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルフェニルホスフィン、ボロン酸、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルボロン酸エステル、ジフェニルボロン酸エステル、ホウ酸塩、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホウ酸塩、及びジフェニルホウ酸塩から選択され、Ｙは負に帯電しているカウンターイオンであり、ジアニオンと２つのモノアニオンのうちのいずれかである、請求項３２〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法により合成される組成物。
【請求項５４】
酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、またはリン酸塩から選択されるｎｏｒＢＮＩの医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物。
【請求項５５】
前記組成物がｎｏｒＢＮＩの量に対して１％を超える反応不純物を含まない、またはｎｏｒＢＮＩの量に対して０．５％を超える反応不純物を含まない、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
１００％としたｎｏｒＢＮＩ及び反応不純物に対して少なくとも９９％のｎｏｒＢＮＩもしくはその塩、または１００％としたｎｏｒＢＮＩ及び反応不純物に対して少なくとも９９．５％のｎｏｒＢＮＩもしくはその塩である、ｎｏｒＢＮＩ組成物。
【請求項５７】
前記組成物が少なくとも１００ｇのｎｏｒＢＮＩもしくはその塩、または少なくとも５００ｇのｎｏｒＢＮＩもしくはその塩、または少なくとも１ｋｇのｎｏｒＢＮＩもしくはその塩を含む、請求項５６に記載のｎｏｒＢＮＩ組成物。
【請求項５８】
前記組成物が薬学的に有効な量のｎｏｒＢＮＩまたはその塩を含有する医薬組成物である、請求項５６に記載のｎｏｒＢＮＩ組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な態様において、ｎｏｒＢＮＩなどの（ただしこれに限定されない）ピロールで結合している二価の化合物の合成、並びにこれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｎｏｒＢＮＩ（ノル−ビナルトルフィミン）として公知の化合物などの選択的κオピオイド受容体（ＫＯＰＲ）拮抗薬は、これらの治療特性について研究され、またオピオイド研究におけるツールとして使用されてきた。ｎｏｒＢＮＩ及びその類似体は、ピロールが本質的にスペーサーとして機能する、ＫＯＰＲの二価の配位子として機能すると考えられている。
【０００３】
例えばナルトレキソンなどからのｎｏｒＢＮＩ及び関連する化合物の現行の化学合成方法は、ピロティ合成によって２段階で進行する。１段階目は、ナルトレキソンとヒドラジンとの反応によるアジン中間体の合成と、それに続くアジンからｎｏｒＢＮＩへの変換のための溶媒の交換を含む。Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｂｉｖａｌｅｎｔ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  κ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：８３６−８４１（１９８８）。反応の収率は低く（例えば４０〜６０％）、方法はスケール拡張性が不十分である。更に、公知の合成は、意図しない薬理活性を有する反応副生成物を生じさせる場合があり、あるいは除去することが困難な毒性を有し得る不純物を含む場合がある。
【０００４】
ｎｏｒＢＮＩ及び関連する化合物の改良された化学合成方法、並びに医薬用途に好適なそのような活性剤の組成物を提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【０００５】
様々な態様においては、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2018510218.tif 000003
のものなどのピロールで結合している２価の化合物の化学合成方法を提供する。式Ｉにおいて、Ｒａは水素または置換基であり、各ｎは０、１、２、３、及び４から独立に選択される整数であり、各ｒは０〜（２ｎ＋４）の範囲の整数であり、各Ｒは２つ以上の隣接するＲ基が任意選択的に炭化水素環系または複素環系を形成していてもよい置換基である。式Ｉの典型的な化合物は、κオピオイド受容体（ＫＯＰＲ）の選択的拮抗薬であるノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒＢＮＩ）である。本明細書に記載の方法は、収率、コスト、スケール拡張性の大幅な改善をもたらし、いくつかの実施形態においては毒性のある不純物及び／または望ましくない薬理活性を有し得る反応副生成物の生成を防ぐ。
【０００６】
様々な実施形態においては、反応はワンポット合成として行われ（例えば溶媒の交換なし及び／または中間体の単離なし）、それにより収率とコストが向上し、また方法が簡素化される。方法はスケールの変更が可能である。例えば、方法は小スケール（例えば１０ｇのナルトレキソンなどの出発物質を用いて）で行うことができ、あるいは商業スケール（例えば１００ｋｇ以上のナルトレキソンなどの出発物質）で行うことができる。
【０００７】
様々な実施形態においては、反応はナルトレキソン（または本明細書に記載の式ＩＩの化合物）に対して約０．１〜約１０モル当量のヒドラジン反応物を用いて進行させることができる。ある実施形態においては、反応はナルトレキソン（または式ＩＩの化合物）に対して約２モル当量未満のヒドラジン反応物、またはナルトレキソン（または式ＩＩの化合物）に対して約０．５モル当量のヒドラジン反応物を含む。
【０００８】
別の実施形態においては、反応は、ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルバメートなどのＮ−アミノイミド反応物を用いて行われ、これは反応中に（ナルトレキソンまたは式ＩＩの化合物に対して）約０．１〜約１０モル当量で存在させることができる。
【０００９】
反応は溶媒中で行われ、様々な実施形態においては溶媒はＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、水、及びアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）から選択される溶媒などの極性溶媒である。
【００１０】
いくつかの実施形態においては、反応は触媒の存在下で行われる。例えば、触媒は有機酸、無機酸、またはこれらの組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態においては、触媒にはメタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）及び／または硫酸が含まれる。
【００１１】
いくつかの実施形態においては、方法は反応混合物を脱気することを含む。例えば、方法は反応混合物に不活性ガスを吹き込むことを含んでいてもよく、不活性ガスはいくつかの実施形態においてはアルゴンまたは窒素であってもよい。これらの実施形態によって、生成物の不純物分析結果に大幅な改善（通常はＨＰＬＣで約９９％ＡＵＣ超）がもたらされる。
【００１２】
本発明の例示的な実施形態には、溶媒としてＤＭＦを、触媒としてＭｅＳＯ３Ｈを使用し、ワンポット反応（例えば溶媒交換なし）でナルトレキソンとヒドラジンとからｎｏｒＢＮＩを製造することが含まれる。そのような反応は、ナルトレキソンに対して約０．５〜約１モル当量のヒドラジンと、ナルトレキソンに対して約３〜約５モル当量のＭｅＳＯ３Ｈを含んでいてもよい。
【００１３】
本方法によって生成物を簡単に回収することができる。例えばいくつかの実施形態においては、ｎｏｒＢＮＩの回収にはクロマトグラフィー及び／または化学抽出が含まれない。いくつかの実施形態におけるｎｏｒＢＮＩの回収には、反応生成物の沈殿剤を集め、生成物を医薬的に許容可能な塩に変換することが含まれる。様々な実施形態においては、塩は二塩化物塩であり、あるいはこれは酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、またはリン酸塩、または混合塩である。
【００１４】
別の態様においては、本発明は、ｎｏｒＢＮＩ組成物または式Ｉの化合物を主体とする他の組成物などの、本明細書に記載の方法によって作製される組成物を提供する。様々な実施形態においては、組成物はこれまでの方法における不純物を防ぐ。
【００１５】
別の態様においては、本発明は、酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、またはリン酸塩から選択されるｎｏｒＢＮＩの医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本明細書に記載の方法に従って合成され得る式Ｉの様々な化合物を示す。
【図２】図２（Ａ〜Ｃ）は、本発明の実施形態によるｎｏｒＢＮＩ遊離塩基、並びに塩化物及び硫酸塩の製造についての例示的なＨＰＬＣスペクトルである。ＨＰＬＣスペクトルは生成物がほぼ１００％の純度であることを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ある態様においては、本発明は式Ｉの構造を有する化合物：
【化２】
2018510218.tif 000004
またはその塩の化学合成方法を提供する。式Ｉにおいて、Ｒａは水素または置換基であり、各ｎは０、１、２、３、及び４から独立に選択される整数であり、各ｒは０〜（２ｎ＋４）の範囲の整数であり、各Ｒは２つ以上の隣接するＲ基が任意選択的に炭化水素環系または複素環系を形成していてもよい置換基である。式Ｉの典型的な化合物は、ノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒＢＮＩ）である。ｎｏｒＢＮＩ及び関連する化合物は、κオピオイド受容体（ＫＯＰＲ）の選択的拮抗薬であり、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の有望な治療候補化合物である。ＵＳ２０１４／０１１３９２４を参照のこと。この開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、ｎｏｒＢＮＩ及び関連する化合物（例えばいくつかの実施形態においてはこれはピロールによって連結される二価の受容体配位子として定義されてもよい）の化学合成方法を提供する。そのような方法は、収率、コスト、スケール拡張性の大幅な改善をもたらし、いくつかの実施形態においては毒性のある不純物及び／または望ましくない薬理活性を有する反応副生成物の生成を防ぐ。
【００１８】
したがって、別の態様においては、本発明は本明細書に記載の方法によって合成される化合物及び組成物を提供する。本方法は更に、ｎｏｒＢＮＩ、または医薬的に許容可能な塩などの関連する化合物の、医薬組成物も提供する。
【００１９】
ある実施形態においては、式Ｉの化合物またはその塩の合成方法は、式Ｉの化合物を生成するのに十分な反応条件下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩのヒドラジン反応物またはその塩と反応させる工程を含む。式ＩＩＩにおいて、Ｒｄ及びＲｅは独立に水素または置換基であり、式ＩＩにおいて、ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲｆであり、Ｒｆは水素または置換基である。全ての他の基は式Ｉについて上で定義したとおりである。
【化３】
2018510218.tif 000005
【００２０】
あるいは、式Ｉの化合物またはその塩の合成方法は、式Ｉの化合物を生成するのに十分な反応条件下で、式ＩＩの化合物をＮ−アミノイミド反応物と反応させる工程を含む。Ｎ−アミノイミド反応物としては、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルバメートが挙げられ、保護された誘導体（例えばｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルバメート）も含まれる。別のＮ−アミノイミド反応物としては、アミノマレイミドもしくはアミノグルタルイミドまたはこれらの塩（例えば塩酸塩）が挙げられる。これらの実施形態においては、本発明は、９０％超などの約７５％超、または約８５％超の収率をもたらす。下に詳しく開示するように、これらの実施形態は触媒としてメタンスルホン酸を用いてもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態においては、方法は、式Ｉ（Ａ）の化合物：
【化４】
2018510218.tif 000006
（式中、各Ｒ１ａ〜Ｒ９ａは独立に水素または置換基から選択される）を生成する。
【００２２】
いくつかの実施形態においては、式Ｉ（Ａ）の化合物は対称であり、同一の置換基を含む６員環を有する。
【００２３】
ある実施形態においては、方法の生成物は式Ｉ（Ｂ）の塩または式Ｉ（Ｃ）の遊離塩基である。
【化５】
2018510218.tif 000007
【００２４】
式Ｉ（Ｂ）及びＩ（Ｃ）において、各Ｒ１〜Ｒ１３またはＲ１〜Ｒ１１は独立に水素または本明細書で定義のとおりの置換基であり、Ｘ１及びＸ２は独立にＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＢなどの任意のヘテロ原子である。式Ｉ（Ｂ）において、Ｙは負に帯電しているカウンターイオンである。
【００２５】
様々な実施形態においては、方法は、極性溶媒中でナルトレキソンまたはその塩をヒドラジンと反応させることによって、ノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒＢＮＩ）またはその塩を生成する。例えば図示すると、方法は、典型的な溶媒としてＤＭＦを使用して次のスキームに従って行うことができる。
【化６】
2018510218.tif 000008
【００２６】
様々な実施形態においては、反応はワンポット合成（例えば溶媒の交換なし及び／または中間体の単離なし）として行われ、それにより収率とコストが向上し、また方法が簡素化される。例えば、いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の化合物または組成物の製造方法（式ＩＩの化合物から出発）は、副生成物のクロマトグラフィーによる分離または化学抽出を含まない。様々な実施形態においては、反応の生成物は少なくとも約７０％のｎｏｒＢＮＩ、または少なくとも約７５％のｎｏｒＢＮＩ、または少なくとも約８０％のｎｏｒＢＮＩ、または少なくとも約８５％のｎｏｒＢＮＩ、または少なくとも約９０％のｎｏｒＢＮＩ、または少なくとも約９５％のｎｏｒＢＮＩ、または少なくとも約９６％のｎｏｒＢＮＩ、または少なくとも約９７％のｎｏｒＢＮＩ、または少なくとも約９８％のｎｏｒＢＮＩ、または少なくとも約９９％のｎｏｒＢＮＩ、または少なくとも約９９．５％のｎｏｒＢＮＩである。これらの収率は公知の方法と比較して大幅な向上である。
【００２７】
これらの実施形態においては、反応の生成物は対応するアジンなどの反応副生成物をより少なく含み得る。例えば、中間体として考えられてきたｎｏｒＢＮＩに対応するアジンは、次の構造を有し得る（二塩化物塩として示されている）。
【化７】
2018510218.tif 000009
【００２８】
様々な実施形態においては、反応生成物は、対応するアジンを、生成物全体の約３０％未満、または約２５％未満、または約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または生成物全体の約０．５％未満で含む。いくつかの実施形態においては、アジンは反応生成物として検出されない。
【００２９】
様々な実施形態における本発明の方法は、長い反応時間を必要としない。例えば、反応は通常約１５時間未満、または約１２時間未満、または約１０時間未満、または約８時間未満、または約６時間未満、または約４時間未満、または約３時間未満、または約２時間未満継続する。様々な実施形態においては、反応は１〜約５時間、または１〜約４時間継続する。
【００３０】
様々な特徴のため、方法は容易にスケール変更が可能である。例えば、様々な実施形態における反応は、少なくとも約１０ｇの式ＩＩの化合物（例えばナルトレキソン）、または少なくとも約５０ｇの式ＩＩの化合物（例えばナルトレキソン）、または少なくとも約１００ｇの式ＩＩの化合物（例えばナルトレキソン）、または少なくとも約５００ｇの式ＩＩの化合物（例えばナルトレキソン）、または少なくとも約１ｋｇの式ＩＩの化合物（例えばナルトレキソン）、または少なくとも約２０ｋｇの式ＩＩの化合物（例えばナルトレキソン）、または少なくとも約５０ｋｇの式ＩＩの化合物（例えばナルトレキソン）、または少なくとも約１００ｋｇの式ＩＩの化合物（例えばナルトレキソン）、または少なくとも約２００ｋｇの式ＩＩの化合物（例えばナルトレキソン）、または約５００ｋｇの式ＩＩの化合物（例えばナルトレキソン）を用いて行うことができる。
【００３１】
様々な実施形態においては、方法は反応を進めるために高濃度のヒドラジンに依存せず、そのような実施形態においては、本発明は大きいモル当量の式ＩＩの化合物を用いることができる。例えば、反応中のナルトレキソン（または式ＩＩの関連する化合物）の濃度は、約０．３Ｍ以上、約０．４Ｍ以上、または約０．５Ｍ以上である。通常、反応中のナルトレキソンまたは式ＩＩの化合物の濃度は、約０．１Ｍ〜約１Ｍ（例えば０．４Ｍ〜１Ｍまたは０．５Ｍ〜１Ｍ）であろう。様々な実施形態においては、反応は、ナルトレキソン（または式ＩＩの化合物）に対して約０．２〜約５モル当量のヒドラジン反応物などの、ナルトレキソン（または式ＩＩの化合物）に対して約０．１〜約１０モル当量のヒドラジン反応物（式ＩＩＩ）を含む。ある実施形態においては、反応は、ナルトレキソン（または式ＩＩの化合物）に対して約２モル当量未満のヒドラジン反応物、またはナルトレキソン（または式ＩＩの化合物）に対して約０．５モル当量のヒドラジン反応物を含む。
【００３２】
反応は溶媒中で行われ、これは様々な実施形態においては有機、無機、極性、または非極性である。溶媒が極性の場合、溶媒はプロトン性であっても非プロトン性であってもよい。いくつかの実施形態においては、反応は有機溶媒中で行われ、これは非プロトン性有機溶媒であってもよい。いくつかの実施形態においては、反応は大きい誘電率及び／または大きい双極子モーメントの両方を有する溶媒の中で行われる。いくつかの実施形態においては、溶媒は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、またはこれらの混合物から選択される極性溶媒である。いくつかの実施形態においては、溶媒はＤＭＦである。本発明で使用できる溶媒の例及びこれらの相対的な極性が表１に詳しく述べられている。
【表１】
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【００３３】
いくつかの実施形態においては、反応は触媒の存在下で行われる。例えば、触媒は有機酸、無機酸、またはこれらの組み合わせであってもよい。いくつかの好ましい実施形態においては、触媒には、ルイス酸単独または他の酸との組み合わせが含まれる。
【００３４】
様々な実施形態においては、触媒にはアルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、及びシクロアルキルスルホン酸などの有機スルホン酸が含まれる。典型的な有機スルホン酸には、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸が含まれる。いくつかの実施形態においては、触媒には鉱酸が含まれる。典型的な鉱酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
いくつかの実施形態においては、触媒にはメタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）及び／または硫酸が含まれる。
【００３６】
様々な実施形態においては、反応中の酸触媒は、式ＩＩの化合物に対して約０．５〜約５モル当量である。２未満または１未満のモル当量のヒドラジン反応物（例えば式ＩＩの化合物に対して）使用するいくつかの実施形態においては、反応は約３〜約５（例えば４）モル当量のＭｅＳＯ３Ｈ（式ＩＩの化合物に対して）を含む。
【００３７】
本発明の方法における反応条件は、出発物質としての式ＩＩの化合物が何であるか、式ＩＩＩのヒドラジン反応物の種類（または別の実施形態においてはＮ−アミノイミド反応物の種類）、または使用する触媒もしくは溶媒の種類に応じて適切に選択される。いくつかの実施形態においては、式ＩＩの化合物に対するヒドラジン反応物のモル比は約０．５〜約１の範囲であるが、ヒドラジン反応物と組み合わせて使用される触媒を考慮して、約０．５〜約５の範囲で（式ＩＩの化合物に対して）触媒の比率を変化させる一方でヒドラジン反応物の比率を約０．５に維持することが望ましい場合がある。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、方法は不活性ガスを反応混合物に吹き込むことによってなどで反応混合物を脱気することを含み、不活性ガスはいくつかの実施形態においてはアルゴン、窒素、またはヘリウムであってもよい。これらの実施形態によって、生成物の不純物分析結果に大幅な改善（通常はＨＰＬＣで約９９％ＡＵＣ超、またはいくつかの実施形態においては約９９．５％超、またはいくつかの実施形態においては約９９．８％超、またはいくつかの実施形態においては約９９．９％超）がもたらされる。これらの実施形態においては、クロマトグラフィーによる分離及び／または化学抽出は、通常生成物の合成において不要である。
【００３９】
いくつかの実施形態においては反応条件は変更できるものの、反応は約５０℃〜約１１０℃、任意選択的には約９５℃〜約１０５℃の温度範囲内に維持される。
【００４０】
例示的な実施形態には、溶媒としてＤＭＦを、触媒としてＭｅＳＯ３Ｈを使用し、式ＩＩＩのヒドラジン反応物を用いて式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を製造することが含まれる。いくつかの実施形態においては、方法はワンポット合成でナルトレキソンとヒドラジンとからｎｏｒＢＮＩを生成する。そのような反応は、ナルトレキソンに対して約０．５〜約１モル当量のヒドラジンと、ナルトレキソンに対して約３〜約５モル当量のＭｅＳＯ３Ｈを含んでいてもよい。
【００４１】
本方法によって生成物を簡単に回収することができる。生成物（例えばｎｏｒＢＮＩ）の回収には１つ以上の二次反応の生成物または反応物から生成物を精製することが含まれていてもよいものの、いくつかの実施形態においてはそのような工程は必須ではない。例えば、いくつかの実施形態においては、ｎｏｒＢＮＩの回収にはクロマトグラフィー及び／または抽出が含まれない。いくつかの実施形態におけるｎｏｒＢＮＩの回収には、反応生成物の沈殿剤を集め（例えば濾過による）、生成物（上述の収率を有する）を医薬的に許容可能な塩に変換することが含まれる。様々な実施形態においては、塩は二塩化物塩であり、あるいはこれは酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、またはリン酸塩、または混合塩である。
【００４２】
ｎｏｒＢＮＩ塩の形成において、いくつかの実施形態においては、過剰の酸の添加を避けるために反応はモニタリングされる。反応は、添加する酸の体積の増加対反応混合物の伝導度またはｐＨの傾向の急激な変化（これは反応の当量点を示す）についてモニタリングされてもよい。塩の形成反応は、導電率計、ｐＨメーター、イオン感受性電極、または他の適切な手段を用いてモニタリングすることができる。
【００４３】
上述した方法は、様々な式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物から製造するのに有用である。
【化８】
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【００４４】
ある実施形態においては、式ＩＩの反応物はＺがＯであるシクロアルカノンである。典型的なシクロアルカノンとしては、これらに限定されるものではないが、置換及び無置換のシクロブタノン、置換及び無置換のシクロペンタノン、置換及び無置換のシクロヘキサノン、置換及び無置換のシクロへプタノン、並びに置換及び無置換のシクロオクタノンが挙げられる。
【００４５】
式ＩＩの化合物の２つ以上の隣接するＲ基または末端のＲ基は、任意選択的には炭化水素環系または複素環系を形成していてもよい。いくつかの実施形態においては、２つの隣接するＲ基は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピザジニル（ｐｙｚａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、及びトリアジニルから独立に選択される環系を形成し、これらそれぞれは置換基を含んでいてもよい。いくつかの実施形態においては、２つ以上の隣接するＲ基は、酸素、硫黄、窒素、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む複素環系を形成する。
【００４６】
いくつかの実施形態においては、式ＩＩＩのヒドラジン反応物のＲｄとＲｅは共に水素であり、あるいはいくつかの実施形態においては、ＲｄとＲｅのうちの１つまたは両方が低級アルキル（例えばメチルまたはエチル）、またはアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアミンである。いくつかの実施形態においては、ヒドラジン反応物にはヒドラジン硫酸塩、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン一臭化水素酸塩、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン硫酸塩、及びこれらの混合物が含まれる。ＲｄまたはＲｅは式ＩのＲａと同一である。
【００４７】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物について特定された置換基は、任意の適切な置換基から独立に選択されてもよい。通常、適切な置換基としては、これらに限定されるものではないが、アシル、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、及びトリメチルシラニルが挙げられる。典型的な置換基としては、エーテル、エステル、スルフィド、ジスルフィド、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミジル、スルホネート、スルホキシル、リン酸エステル、ホスフィン、ホウ酸エステル、ハロゲン、カルボニル、カルボキシレート、カルバメート、アミン、イミド、及びクアニジン（ｑｕａｎｉｄｉｎｅｓ）から独立に選択されるものが挙げられる。例えば、典型的な置換基としては、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、またはＰＯ３（Ｒｂ）２が挙げられ、これらの中の各Ｒｂは独立にハロゲン、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００４８】
アルキル置換基は直鎖であっても分岐であってもよく、また置換されていても無置換であってもよい（例えばハロアルキル）。いくつかの実施形態においては、アルキル基は１〜１２個の炭素原子、例えば１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等から最大約１２個の炭素原子を有していてもよい。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。アルキル置換基は、単結合によって分子の残りと連結していてもよい。
【００４９】
アルケニル置換基は直鎖であっても分岐であってもよく、また置換されていても無置換であってもよい。いくつかの実施形態においては、アルケニル基は２個の炭素原子から約１２個までの炭素原子を含んでいてもよく、例えば２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等、最大で約１２個の炭素原子からなっていてもよい。アルケニル置換基は、単結合または二重結合によって分子の残りと連結していてもよい。
【００５０】
アルキニル置換基は直鎖であっても分岐であってもよく、また置換されていても無置換であってもよい。いくつかの実施形態においては、アルキニル基は２〜約１２個の炭素原子（例えば２、３、または４個の炭素原子）を含む。アルキニルは、単結合によって分子の残りと連結していてもよく、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルである。
【００５１】
シクロアルキル置換基は、単環の置換基であっても多環の置換基であってもよく、これは飽和であっても部分的に不飽和であってもよく、また置換されていても無置換であってもよい。いくつかの実施形態においては、シクロアルキル置換基は３〜１２個の環原子を有するものから選択される。シクロアルキル置換基の実例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等が挙げられる。
【００５２】
アルコキシ置換基は、−Ｏ−アルキル基として定義される。いくつかの実施形態においては、アルコキシ基は、酸素によって親構造と連結している直鎖、分岐、環状の構成またはその組み合わせの１〜１２個の炭素原子を含む。典型的なアルコキシ置換基としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピロキシ、及びシクロヘキシロキシが挙げられる。いくつかの実施形態においては、アルコキシは低級アルコキシ（１〜６個の炭素原子を含む）である。アルコキシ置換基は任意選択的には置換されていてもよい。
【００５３】
アルコキシカルボニル置換基としては、カルボニル炭素によって連結している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の置換基が挙げられる。いくつかの実施形態においては、アルコキシカルボニル基は、１〜１２個の炭素原子を含み、例えばＣ（１〜１２）−アルコキシカルボニル基である。いくつかの実施形態においては、アルコキシカルボニルは低級アルコキシカルボニル（１〜６個の炭素原子を含む）である。アルコキシカルボニルは置換されていても無置換であってもよい。
【００５４】
アシル置換基としては、式Ｒｘ−Ｃ（Ｏ）−の置換基が挙げられ、Ｒｘはアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルであり、それぞれは本明細書に記載のとおりである。
【００５５】
アシルオキシ置換基としては、式Ｒｘ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−の置換基が挙げられ、Ｒｘはアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、それぞれは本明細書に記載のとおりである。
【００５６】
アミノまたは「アミン」置換基としては、式−Ｎ（Ｒｂ）２のものが挙げられ、Ｒｂは水素、アルキル、（ハロ）アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または本明細書に記載の他の置換基である。−Ｎ（Ｒｂ）２が水素以外の２つのＲｂ置換基を有する場合、これらは窒素原子と結合して４、５、６、または７員環を形成していてもよい。例えば、−Ｎ（Ｒｂ）２には例えばピロリジニル及びモルホリニルなどが含まれることが意図されている。
【００５７】
アミドまたは「アミド」置換基としては、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙのものが挙げられ、Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または本明細書に記載の他の置換基からなる群から選択される。アミドの−Ｎ（Ｒｙ）２のＲｙは、任意選択的にはこれが結合している窒素と共に４、５、６、または７員環を形成していてもよい。
【００５８】
いくつかの実施形態においては、置換基は芳香族である。つまり、置換基は、４ｎ＋２π個の電子の非局在共役π系を有する不飽和で環状の平面炭化水素基であり、ｎは０、１、２、３などの値を有する整数である。いくつかの実施形態においては、芳香族基は「アリール」であり、これは６〜１０個の環原子を有する芳香族ラジカルのことをいう。すなわち、アリール置換基は、炭素環である共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する。アリールには、単環基または縮環多環基が含まれる。アリールには、例えば「アラルキル」または「アリールアルキル」などの本明細書に記載の置換基が含まれていてもよい。アリールには炭素環または複素環の系が含まれる。
【００５９】
本明細書において、「エステル」は式−ＣＯＯＲｚの化学ラジカルのことをいい、Ｒｚとしては、これらに限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテララルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）、または本明細書に記載の他の置換基が挙げられる。
【００６０】
いくつかの実施形態においては、置換基はハロゲン（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）である。そのため、置換基にはハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、及びハロアルコキシが含まれる。
【００６１】
いくつかの実施形態においては、置換基はスルファニルであり、これは−Ｓ−（任意選択的に置換されていてもよいアルキル）、−Ｓ−（任意選択的に置換されていてもよいアリール）、−Ｓ−（任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール）、及び−Ｓ−（任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）を含む置換基のことをいう。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの置換基はスルフィニルであり、これは−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されていてもよいアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されていてもよいアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されていてもよいアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール）、及び−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）を含む置換基のことをいう。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの置換基はスルホニルであり、これは−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されていてもよいアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されていてもよいアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されていてもよいアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されていてもよいヘテロアリール）、及び−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）を含む置換基のことをいう。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの置換基はスルホンアミジルであり、これは−Ｓ（＝Ｏ２）−ＮＲ２ラジカルのことをいう。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの置換基はスルホキシルであり、これは−Ｓ（＝Ｏ２）ＯＨ置換基のことをいう。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの置換基はスルホネートであり、これは−Ｓ（＝Ｏ２）−ＯＲラジカルのことをいう。
【００６２】
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル置換基は、任意選択的には置換アルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルを含んでいてもよく、これらは例えば酸素、窒素、硫黄、リン、またはこれらの組み合わせなどの炭素以外の原子から選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する。
【００６３】
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は式Ｉ（Ｂ）の塩または式Ｉ（Ｃ）の遊離塩基である。
【化９】
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式中、各Ｘ１及びＸ２はＯ、Ｎ、またはＳであり、各Ｒ１〜Ｒ１１またはＲ１〜Ｒ１３は独立に、水素、水酸化物、アミノ、ハロゲン．Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルケトン、フェニルケトン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルイミン、フェニルイミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、ベンジルアミド、ベンズアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、ベンゾイル、フェニルエステル、カルボキシレート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカーボネート、フェニルカーボネート、カルバメート、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルカルバメート、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルバメート、フェニルカルバメート、ジフェニルカルバメート、グアニジン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、フェニル、ベンジル、ベンジルエーテル、フェニルエーテル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセテート、スルホン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホネートエステル、トリフルオロメタンスルホネート、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、フェニルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシド、ニトロ、シアノ、イソニトリル、Ｃ１〜Ｃ６エポキシド、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン、ジフェニルアミン、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスフェート、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホスフェート、ホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホスフィン、フェニルホスフィン、ジフェニルホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルフェニルホスフィン、ボロン酸、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルボロン酸エステル、ジフェニルボロン酸エステル、ホウ酸塩、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホウ酸塩、及びジフェニルホウ酸塩から選択される。Ｙは負に帯電しているカウンターイオンであり、ジアニオンと２つのモノアニオンのうちのいずれかである。
【００６４】
式ＩＩ及びＩＩＩの適切な試薬は、必要とされる置換基が何であるかに応じて容易に選択することができる。
【００６５】
例えば、式ＩＩは式ＩＩ（Ａ）の構造を有していてもよい。
【化１０】
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式中、各Ｒ１〜Ｒ３並びにＲ５及びＲ６は式Ｉ（Ｂ）及びＩ（Ｃ）の化合物について記載したのと同じ意味であり、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｆであり、Ｒｆは水素または置換基である。式ＩＩ（Ａ）の化合物とヒドラジン試薬（式Ｉ（Ｂ）または（Ｃ）における置換基Ｒ４を有する）との反応によって、式Ｉ（Ｂ）または（Ｃ）の二価の化合物が生成する。
【００６６】
本発明によって合成され得る式Ｉの典型的な化合物としては、図１に示されているものが挙げられる。
【００６７】
本発明は、ｎｏｒＢＮＩ及び関連する化合物の様々な異性体及び立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物等）の製造方法並びに組成物を含む。用語「（±）」は、必要に応じてラセミ混合物を示すために使用される。化合物が純粋なエナンチオマーの場合、各キラル炭素の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかによって規定することができる。絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムのＤ線の波長でこれらが平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）で示すことができる。本明細書に記載の一定の化合物は１つ以上の非対称中心を含んでおり、そのため絶対立体化学の点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性の形態を生じ得る。本発明の化学成分、医薬組成物、及び方法は、ラセミ混合物などの全てのそのような生じ得る異性体、光学的に純粋な形態、及び中間体混合物を包含することが意図されている。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラル試薬を使用して合成することができ、あるいは従来の手法を使用して分割することができる。
【００６８】
別の態様においては、本発明は本明細書に記載の方法によって作製されるｎｏｒＢＮＩ組成物または式Ｉの化合物を主体とする他の組成物などの組成物を提供する。様々な実施形態においては、組成物は例えばＤＭＳＯ及び／または対応するアジン化合物などのその前の工程の不純物が防がれる。ＤＭＳＯはアジン中間体をｎｏｒＢＮＩに変換するために使用されてきたが、本発明はナルトレキソンからｎｏｒＢＮＩ（例えば）への直接（ワンポット）合成を提供し、これはＤＭＳＯへの溶媒の交換を必要としない。
【００６９】
そのため本発明は、１００％としたｎｏｒＢＮＩ及び反応不純物に対して少なくとも９９％のｎｏｒＢＮＩもしくはその塩、または少なくとも９９．５％のｎｏｒＢＮＩもしくはその塩である組成物などの、反応不純物を含まない高度に純粋なｎｏｒＢＮＩ組成物を提供する。組成物は活性成分のスケール変更されたバッチであってもよく、そのため少なくとも１００ｇのｎｏｒＢＮＩもしくはその塩、または少なくとも５００ｇのｎｏｒＢＮＩもしくはその塩、または少なくとも１ｋｇのｎｏｒＢＮＩもしくはその塩を含んでいてもよい。また別の実施形態においては、ｎｏｒＢＮＩ組成物は薬学的に有効な量のｎｏｒＢＮＩまたはその塩を含有する医薬組成物である。
【００７０】
別の態様においては、本発明は、酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、またはリン酸塩から選択されるｎｏｒＢＮＩの医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【００７１】
医薬組成物は、望ましい投与経路（例えば経口）に応じて、錠剤、カプセル、エアロゾル、舌下投与用もしくは口腔投与用の生分解性マトリックス、局所用組成物もしくは貼付剤、座薬、または注射液などの任意の適切な形態をとることができる。この業界の標準的な慣行に従って様々な医薬用担体及び賦形剤を使用してもよい。いくつかの実施形態においては、組成物はｎｏｒＢＮＩの量に対して１％を超える反応不純物を含まない、またはｎｏｒＢＮＩの量に対して０．５％を超える反応不純物を含まない。
【実施例】
【００７２】
実施例１：ナルトレキソン塩酸塩からのノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）の合成
ヒドラジン二塩酸塩を用いたナルトレキソン塩酸塩からのノル−ビナルトルフィミン二塩酸塩（ｎｏｒＢＮＩ・２ＨＣｌ）の合成は既に述べられている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，８３６−８４１）。この方法は、中間体アジンを経由する二段階工程である。
【化１１】
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【００７３】
以降の実施例では、ｎｏｒＢＮＩは、スキーム２に従って溶媒の交換なしでナルトレキソンとヒドラジンとから直接製造される。
【化１２】
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【００７４】
撹拌子を備え、アルゴンで置換されている、予め乾燥させた２５０ｍＬの２口丸底フラスコに、２００ｍＬのＤＭＦ（無水、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０ｇ（１３２．３２ｍｍｏｌ）のナルトレキソン・ＨＣｌ（Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ）、６．９５ｇ（６６．１６ｍｍｏｌ）のヒドラジン・２ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び３５．１ｍＬ（５２９．２８ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を、この順序で添加する。メタンスルホン酸の添加の際には発熱が認められ、試薬の大半は溶解するようである（試薬の完全な溶解には最大１時間かかるようである）。１０分間撹拌した後、還流冷却器を取り付けて反応混合物を１０５℃まで加熱する。反応は、１時間ごとに少量の反応混合物を１Ｈ  ＮＭＲ分析することによって追跡する。反応の完了時、典型的には３時間後、フラスコの加熱をやめて１５分間冷ます。その後、反応混合物に２００ｍＬの水を添加し、次いで１６０ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液（２９％、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加して反応混合物を塩基性にする。得られる析出物を濾過によって集め、２００ｍＬの水で更に洗浄し、乾燥させることによってベージュ色の固体としてＤＭＦが混入している未精製ｎｏｒＢＮＩを得る。ＤＭＦを取り除くために、未精製の生成物をごく少量のメタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に撹拌しながら水（６００ｍＬ）をゆっくり添加することで生成物を再析出させる。その後、懸濁液を室温で３時間撹拌し、その後析出物を濾過によって集め、追加的な量の水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることでべージュ／オフホワイトのアモルファス固体としてｎｏｒＢＮＩ（遊離塩基）を得る（４２ｇ、収率９６％、純度９６．８％）。化合物の同一性は、ＨＲＭＳ分析並びに１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによって確認した。これらは以前に公開されているデータと一致した。化合物の純度はＵＨＰＬＣによって決定した。
【００７５】
このスキームは、２番目の工程（例えばＤＭＳＯの使用）を省き、例えば６９％〜約９６％などの収率の大幅な向上をもたらす。
【００７６】
実施例２：反応パラメーター
例えば式（ＩＩ）の化合物の例であるナルトレキソン塩酸塩の１モル当量当たり０．５から２以上のモル当量のヒドラジン塩酸塩など、ヒドラジン反応物のモル当量を増加させると、例えばｎｏｒＢＮＩ・２ＨＣｌなどの式（Ｉ）の反応生成物の収率が９％から少なくとも９０％へと大幅に向上する（表２参照）。この例えばｎｏｒＢＮＩ・２ＨＣｌなどの生成物の収率の増加は、例えばスキーム１におけるアジンなどの中間体または中間化合物を全く単離することなしで、及び／または反応溶媒の交換なしで、観察される。同様に、例えばメタンスルホン酸などの少なくとも１種の触媒を添加すると、形成されるｎｏｒＢＮＩ・２ＨＣｌの収率を９％から少なくとも９０％へと大幅に向上させることができる。この反応生成物の収率の増加は、使用するヒドラジン反応物のモル当量数を付随して増加させることを必要とせず、また中間体アジン生成物の単離または反応溶媒の交換も必要としなかった。４モル当量のＭｅＳＯ３Ｈを使用すると、わずか０．５モル当量のヒドラジンで８７％のｎｏｒＢＮＩの収率が得られた。
【表２】
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【００７７】
好ましくは１当量のメタンスルホン酸を含み、１．６ｍｍｏｌのスケールで約８０％の収率を与えるメタノールも許容可能な溶媒であることが示された。反応は水中でもうまく行えたが、より遅い速度で進行した。好ましくは溶媒は、反応成分がうまく溶解するように極性である。
【００７８】
反応は触媒としてスルホン酸を用いてもうまく行えたが、これもより長い反応時間を要した。
【００７９】
温度範囲を調べた。反応は特定の温度範囲には依存しなかったが、１Ｈ  ＮＭＲから明らかなように、１１０℃を越えると若干の分解が生じ得る（おそらくＤＭＦの劣化により生じる）。しかし、収率への影響はわずかであった。
【００８０】
反応成分の添加順序及び添加速度は反応の結果にあまり影響がないことが示された。
【００８１】
本明細書に記載の方法は、商業スケールに変更可能である。これは、中間体化合物の単離を省くことにより、及び／または溶媒交換工程も省くことにより、ピロール含有化合物の合成を有利に簡素化する。そのため、この方法は有利にはワンポットの１溶媒プロセスとして有利に行うことができる。更に、この方法は、反応生成物の収率及び後処理手順を改善する（例えば費用がかかる抽出手法及びクロマトグラフィーの使用を省略）。典型的な後処理手順においては、生成物の析出物（水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化）を濾過によって集め、メタノールなどの有機溶媒中に溶解させ、水で再析出させ、濾過によって再び析出物を集める。遊離塩基は、例えばＨＣｌ−酢酸エチル溶液を添加することによる二塩化物塩など、目的とする塩に変換することができる。
【００８２】
二塩化物塩、二酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、及び硫酸塩の６種の塩の形態を作製した。塩は、酢酸エチル中、ｎｏｒＢＮＩの遊離塩基の飽和溶液にわずかに過剰の対応する酸を添加することによって作製する。析出した塩を集め、追加的な量の酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させる。変換率は数値化され、塩は多くの場合は白色／クリーム色のアモルファス固体として単離される。過剰の酸残留物を除去するために、塩酸塩や硫酸塩などの強い鉱酸由来の塩はＥｔＯＡｃ中で終夜撹拌することができる。この過剰の酸残留物は塩を吸湿させるようである。この方法によって微量混入しているＤＭＦも除去することができる。化合物は１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＰＬＣ分析によると純粋なようである。
【表３】
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【表４】
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【００８３】
上の表４は、反応収率が濃度の影響を受けないことを示している。０．１６Ｍ〜０．５６Ｍでナルトレキソンを変化させても反応収率または速度に対する影響は、あったとしてもごくわずかである。５０ｇのスケールでは、反応はＤＭＦ（２００ｍＬ）／メタンスルホン酸（３５ｍＬ）溶液の中で０．５６Ｍの濃度で行った。
【００８４】
実施例３：高純度のｎｏｒ−ＢＮＩ製品の製造
高純度のｎｏｒＢＮＩ製品の製造は、次の修正が加えられた上の実施例１に示されている方法を使用して達成することができた。
【００８５】
１００ｇのスケールの反応について、反応溶媒に不活性ガス（窒素またはアルゴン）を≧２００ｍＬ／分で３０分吹き込むことで溶存酸素を除去した。その後、反応混合物に不活性ガスを少なくとも更に８０分吹き込んだ。
【００８６】
反応後処理のため及び塩形成工程において、メタノールの代わりに無水エタノールを使用した。
【００８７】
塩形成工程の際、１Ｍのエタノール溶液として酸を添加した。過剰の酸の添加を確実に最小限にするために、反応混合物をモニタリングした。これは導電率プローブを使用することで行われた。導電率プローブでは、添加される酸の体積の増加対反応混合物の伝導度の傾向の急激な変化によって反応の当量点がより正確に示される。
【００８８】
図２（Ａ〜Ｃ）は、この方法で得られる高純度ｎｏｒＢＮＩの遊離塩基、塩化物塩、及び硫酸塩の例示的なＨＰＬＣスペクトルである。ＨＰＬＣスペクトルは生成物がほぼ１００％の純度であることを示している。
【００８９】
実施例４：ナルトレキソン塩酸塩からのｎｏｒ−ＢＮＩの製造のための別のスキーム
次のスキームは、ヒドラジンの置換基としてｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルバメートを用いたナルトレキソンからのＮｏｒＢＮＩの遊離塩基の合成のための実験手順を示している（スキーム３）。
【化１３】
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【００９０】
不活性雰囲気下（アルゴンまたは窒素）、還流冷却器及び撹拌子を備えた２口丸底フラスコに、無水エタノール（１１ｍＬ）を添加した。無水エタノールに不活性ガスを少なくとも１０分間吹き込んだ後、撹拌しながらナルトレキソン・ＨＣｌ（１．０９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルバメート（０．６５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。試薬が完全に溶解した後、メタンスルホン酸（０．７８ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）をシリンジで一度に添加し、反応を７０℃まで加熱した。その後反応を４時間そのままにしたところ、その時間の間に反応混合物は黒色になったようであった。その後、反応混合物の加熱をやめて室温まで冷ました。少量の反応材料を１Ｈ  ＮＭＲで分析したところ、出発物質が１００％変換したことが示された。冷めた反応混合物をその後２２ｍＬの脱イオン水で希釈し、過剰の水酸化アンモニウム（２９％水溶液、９９ｍＬ）を添加することで混合物を塩基性化して遊離塩基を析出させた。その後、ブフナー漏斗を通して濾過することによってライトベージュ色の物質を集め、追加的な３０ｍＬの水で洗浄した。その後、生成物を室温の真空オーブン中で４８時間乾燥させることで０．７６ｇ（８７％）のＮｏｒＢＮＩ遊離塩基を得た。化合物の同一性は１Ｈ  ＮＭＲ分析によって確認した。
【００９１】
本発明のその幅広い概念から逸脱することなしに、上で提示及び記載されている典型的な実施形態に対して修正を加え得ることは当業者に理解されるであろう。したがって、本発明は、提示及び記載されている典型的な実施形態に限定されるのではなく、請求項によって定義される本発明の趣旨及び範囲内の修正を網羅することが意図されていると理解される。例えば、典型的な実施形態の具体的な特徴は、請求項に記載の発明の一部であってもよいし、そうでなくてもよく、また開示されている実施形態の特徴を組み合わせてもよい。
【００９２】
本明細書に特段の説明がない限り、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は１つの要素に限定されず、代わりに「少なくとも１つ」の意味として解釈すべきである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【国際調査報告】
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