(57)【要約】本出願は、癌を有する対象において抗腫瘍免疫応答を誘導する方法に関する。いくつかの態様において、方法は、それを必要としている対象に、1つまたは複数の追加の治療剤を任意に含む、TLR8アゴニストおよびPD1-1/PD-L1アンタゴニストを投与する段階を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を処置する併用療法において用いるための、Toll様受容体-8（TLR8）アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のProgramed Death-1（PD-1）アンタゴニストの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
【請求項２】
TLR8アゴニストが式Iの化合物、ならびにその代謝物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に許容される塩である、請求項1記載の薬学的組成物：
2018532803.tif 000007
式中、
YはCF2CF3、CF2CF2R6、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、該アリールおよびヘテロアリール環はアルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-C6アルキル)アミノ、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されており、該アリールおよびヘテロアリール環はF、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、アルキル、ヘテロアルキル、およびArO-から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく；
R1、R3およびR4は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
または
R3およびR4はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和C3-C6炭素環を形成し、該炭素環はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R2およびR8は独立にH、OR6、NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R5a、R5b、およびR5cは独立にH、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2およびCF3から選択され、かつ
R6およびR7は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
または
R6およびR7はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、該複素環はアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【請求項３】
TLR8アゴニストがモトリモドである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
PD-1アンタゴニストがPD-1のPD-L1またはPD-L2への結合を妨害する、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５】
PD-1アンタゴニストがPD-1の生物活性を妨害する、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６】
PD-1アンタゴニストがPD-1に結合する抗体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７】
PD-1アンタゴニストがニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピディリズマブから選択される、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項８】
PD-1アンタゴニストがPD-L1に結合する抗体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
PD-1アンタゴニストがアテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、およびデュルバルマブから選択される、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
併用療法が上皮成長因子受容体（EGFR）アンタゴニストをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
EGFRアンタゴニストがセツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のEGFRアンタゴニストの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
【請求項１３】
上皮成長因子受容体EGFRアンタゴニストがセツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のアントラサイクリン系抗癌剤の投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
【請求項１５】
アントラサイクリン系抗癌剤がペグ化リポソームドキソルビシンである、請求項14記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のセツキシマブの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
【請求項１７】
癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のペグ化リポソームドキソルビシンの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
【請求項１８】
癌を処置する併用療法の改善において用いるための、（a）抗EGFR抗体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量の（b）TLR8アゴニストの投与をさらに含み、かつ改善がPD-1活性を阻害するのに十分な量の（c）PD-1アンタゴニストの投与からなる、前記薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年11月2日提出の米国特許仮出願第62/249,878号に対する優先権およびその恩典を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
開示の分野
本開示の態様は、癌および他の細胞疾患の処置のための、治療用モノクローナル抗体および他の治療剤の細胞傷害性を増強する方法を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
開示の背景
悪性細胞を認識し、破壊する免疫系の能力を証明する、詳細に特徴付けられた経路にもかかわらず、癌は開発途上国における死亡の主な原因の1つのままである。腫瘍発現抗原に対する適応免疫応答の発生および伝播は、高度に制御されたプロセスである。主要組織適合抗原（MHC）および特定の共刺激シグナルの文脈における腫瘍発現抗原の最初の認識は、T細胞活性化を開始し、クローン増殖を駆動し、かつ殺腫瘍性エフェクター経路をアップレギュレートする。「免疫チェックポイント」として作用するこれらの活性化T細胞による、その後の調節分子の発現は、抗腫瘍応答の程度および持続時間の両方を調節し、したがって健常組織に対する損傷を制限する。癌のいくつかの型において、免疫チェックポイント分子は腫瘍に対する免疫応答の有効性を制限し、腫瘍の生存および成長に有利な不均衡を引き起こすようである。
【０００４】
「免疫チェックポイント」を標的とすることによる腫瘍に対する免疫応答の増強は、免疫療法における新しいパラダイムである。悪性黒色腫の処置のためのCTLA-4特異的モノクローナル抗体（mAb）である、イピリムマブが最近FDAにより承認されたことは励みになる。活性化T細胞により発現されるProgramed Death-1（PD-1）受容体またはそのリガンドPD-L1の1つのいずれかに対するmAbによる臨床試験は、複数の腫瘍学適応において納得できる結果を生じ、これらのmAbのいくつかは第3相臨床開発に進み、これらの抗PD-1抗体の2つは現在、いくつかの場合にはイピリムマブまたはBRAF阻害剤との併用に限って、米国における一定の臨床使用のために承認されている。
【０００５】
癌の免疫療法処置のもう1つの領域は、toll様受容体（TLR）と呼ばれるタンパク質のファミリーに関する。TLRは病原体関連分子パターン（PAMP）分子を認識し、また先天的応答を活性化し、適応応答の発生を促進する、造血細胞（例えば、mDC、pDC、単球、またはB細胞）および非造血細胞（例えば、上皮細胞）上で広く発現される。PAMPリガンドおよび他のリガンドのTLRによる認識は、細胞性（適応）免疫応答の発生につながる、ケモカイン、サイトカインおよび他の炎症メディエーターの迅速で協調的な産生を誘発する。ヒトにおいて発現される10の特有のTLRがあり、そのうちTLR1、2、4、5および6は細胞表面上で発現され、ここでそれらは主に細菌および真菌由来の細胞外高分子リガンドを認識するのに役立つ。これに対して、TLR3、7、8および9は様々な細胞のリソソーム内区画経路内で発現され、ここでそれらの機能は細胞内病原体由来の外来核酸を認識することである。最近、抗癌免疫療法の重要な標的として現れたのは、エンドソーム局在TLR、特にTLR7、8および9である。特定のTLRの関与は異なる細胞集団の活性化ならびにサイトカインおよび他の炎症メディエーターの別個のパターンの生成につながり、代替免疫応答の側面をもたらす。したがって、TLRは、免疫応答を誘導し、調節する際のそれらの中心的役割ゆえに、免疫療法開発の重要な標的である。
【０００６】
Toll様受容体-8（TLR8、CD288とも呼ばれる；www at ncbi.nlm.nih (dot) gov/gene/51311）は2000年に最初に記載され、ウイルス感染に対する先天的免疫応答における重要な要素であることが見出された。それ以来、先天的免疫メカニズムのTLR8アゴニズムを通じての刺激が腫瘍成長および増殖に拮抗するとも報告されている。TLR8アゴニストは、内部TLR8受容体に結合することにより、骨髄由来樹状細胞（mDC）を刺激する。これはmDCが先天的および適応免疫応答の両方を活性化する炎症メディエーター（サイトカインおよびケモカイン）を産生し、放出するよう誘発する。
【０００７】
モトリモド（以前はVTX-2337、VTX-378）は、現在複数の腫瘍学適応に対する第2相臨床開発中の選択的TLR8アゴニストである。単球および骨髄樹状細胞上のTLR8のモトリモドによる活性化は、炎症メディエーターの放出だけでなく、それらの挙動、例えば、抗原処理および提示の増強、T細胞活性化に必要な同時刺激分子の発現の誘導、ならびに抗原提示細胞のリンパ組織への遊走の誘発における一定の他の変化も引き起こす。例えば、モトリモドは、mDCおよび単球の両方がTh1分極サイトカイン（IL-12、IFNγおよびTNFαを含む）を産生し、腫瘍細胞のNK仲介性溶解を増強し、かつマウス腫瘍モデルにおける腫瘍特異的細胞傷害性リンパ球の発生を増大させるのを刺激することが明らかにされている。モトリモドはまた、一定の型の癌療法と相乗的にはたらいて、腫瘍における免疫応答を刺激するようでもある。例えば、モトリモドはナチュラルキラー（NK）細胞および抗体依存性細胞傷害（ADCC）を刺激することにより、モノクローナル抗体の抗腫瘍効果も増強する。モトリモドは、卵巣癌の実験モデルにおいて、ペグ化リポソームドキソルビシンの活性を明らかに増大させることも示されている。この増強は、様々な炎症メディエーターの産生に関与し、卵巣癌に対する適応T細胞応答を刺激する助けをすることが明らかにされている。
【０００８】
癌を処置するための免疫療法の治療的有効性を改善することがさらに必要とされている。TLRを調節する化合物の治療における大きい可能性を考慮し、また、すでに行われてきた研究にもかかわらず、それらの使用および治療的利点を拡大することが実質的に現在必要とされている。抗体のエフェクター機能を増強する、例えば、抗体のADCCおよび/または補体依存性細胞傷害（CDC）機能を増強すること、ならびに他の抑制性免疫機能を調節することが必要とされている。
【０００９】
前述の関連技術の記載を含む、本記載の全体を通して、任意およびすべての米国特許を含む、本明細書に記載のすべての公に入手可能な文書は、その全体が具体的に参照により本明細書に組み入れられる。前述の関連技術の記載は、いかなる様式でも、係属中の米国特許出願を含む、その中に記載の任意の文書が本開示の態様に対する先行技術であるとの自認を意図するものではない。さらに、記載する生成物、方法、および/または装置に関連する任意の不利益の本明細書における記載は、開示する態様の限定を意図するものではない。事実、本開示の態様は、それらの記載する不利益を被ることなく、記載する生成物、方法、および/または装置の一定の特徴を含み得る。
【発明の概要】
【００１０】
開示の概要
本開示は、癌および免疫細胞仲介性疾患または障害などの細胞疾患の処置における、TLR8アゴニストおよびPD-1/PD-L1アンタゴニストを含む組み合わせの使用に関する。いくつかの態様において、組み合わせは、癌および免疫細胞仲介性疾患または障害などの細胞疾患の処置において用いるための、TLR8アゴニスト、PD-1/PD-L1アンタゴニスト、および治療剤を含む。
【００１１】
1つの局面において、本明細書において開示するのは、それを必要としている対象における癌の処置法であって、該対象にTLR8アゴニストおよびPD-1アンタゴニストを含む治療的に有効な組み合わせを投与する段階を含む方法である。
【００１２】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与をさらに含む、薬学的組成物である。
【００１３】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは式Iの化合物、またはその代謝物、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩から選択される：
2018532803.tif 000002
式中、
YはCF2CF3、CF2CF2R6、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、該アリールおよびヘテロアリール環はアルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-C6アルキル)アミノ、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されており、該アリールおよびヘテロアリール環はF、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、アルキル、ヘテロアルキル、およびArO-から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく；
R1、R3およびR4は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
または
R3およびR4はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和C3-C6炭素環を形成し、該炭素環はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R2およびR8は独立にH、OR6、NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R5a、R5b、およびR5cは独立にH、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2およびCF3から選択され、かつ
R6およびR7は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
または
R6およびR7はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、該複素環はアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH- 、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００１４】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは以下の構造を有する：
2018532803.tif 000003
【００１５】
いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストはPD-1のPD-L1またはPD-L2への結合を妨害する。したがって、いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストはPD-1の生物活性を妨害する。いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピディリズマブなどの、PD-1に結合する抗体である。いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS 936559、およびデュルバルマブなどの、PD-L1に結合する抗体である。いくつかの態様において、PD-1抗体は先天的免疫系に関与する、またはADCC活性を誘導する。
【００１６】
いくつかの態様において、組み合わせは上皮成長因子受容体（EGFR）アンタゴニストをさらに含む。いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブなどの、抗EGFR抗体である。
【００１７】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、それを必要としている対象における癌の処置法であって、該対象にTLR8アゴニスト、PD-1アンタゴニスト、およびEGFRアンタゴニストを含む治療的に有効な組み合わせを投与する段階を含む方法である。いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブなどの、抗EGFR抗体である。
【００１８】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、それを必要としている対象における癌の処置法であって、該対象にTLR8アゴニスト、PD-1アンタゴニスト、およびアントラサイクリン系抗癌剤を含む治療的に有効な組み合わせを投与する段階を含む方法である。いくつかの態様において、アントラサイクリン系抗癌剤はペグ化リポソームドキソルビシンである。
【００１９】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、それを必要としている対象における癌の処置法であって、該対象にモトリモド、ニボルマブ、およびセツキシマブを含む治療的に有効な組み合わせを投与する段階を含む方法である。
【００２０】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、それを必要としている対象における癌の処置法であって、該対象にモトリモド、ニボルマブ、およびペグ化リポソームドキソルビシンを含む治療的に有効な組み合わせを投与する段階を含む方法である。
【００２１】
もう1つの局面において、患者に（a）抗EGFR抗体および（b）TLR8アゴニストを投与する段階を含む、患者における癌の処置法において、本明細書において開示するのは、患者に、患者におけるPD-1活性を阻害するのに十分な量の（c）PD-1アンタゴニストを投与する段階からなる改善である。
【００２２】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のEGFRアンタゴニストの投与をさらに含む、薬学的組成物である。
【００２３】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のアントラサイクリン系抗癌剤の投与をさらに含む、薬学的組成物である。
【００２４】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のセツキシマブの投与をさらに含む、薬学的組成物である。
【００２５】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のペグ化リポソームドキソルビシンの投与をさらに含む、薬学的組成物である。
【００２６】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法の改善において用いるための、（a）抗EGFR抗体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量の（b）TLR8アゴニストの投与をさらに含み、かつ改善がPD-1活性を阻害するのに十分な量の（c）PD-1アンタゴニストの投与からなる、薬学的組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
開示の詳細な説明
いくつかの癌の型における抗PD1 mAbの有効性は、適応免疫応答が腫瘍発現抗原を認識し、応答していることを示す。PD-1拮抗作用は部分的には以前に感作されたT細胞を再活性化するようはたらく可能性がある。本開示によれば、先天的免疫系のTLR8アゴニストによる並行活性化は、腫瘍発現抗原の応答性T細胞への提示を増大させること、およびT細胞の増殖を促進し、腫瘍に対する細胞溶解性T細胞応答の活性を強化するサイトカインシグナルを提供することにより、PD-1拮抗作用の活性を増強するであろう。TLR8アゴニストのこれらの免疫活性化特性は、いくつかの癌の型におけるPD-1アンタゴニスト（例えば、抗PD-1抗体）の治療活性を補完し、おそらくはPD-1アンタゴニスト単独では活性が限られている、さらなる腫瘍学適応を開拓すると考えられる。特に、TLR8アゴニストに対するTLR8応答が詳細に特徴付けられている場合に、適応応答を過剰活性化することなく、また耐性/安全性の問題を引き起こすレベルのサイトカイン/ケモカインを産生することなく、PD-1アンタゴニストにより促進される腫瘍に対するT細胞応答の発生および伝播を増大させる用量を特定することができると考えられる。
【００２８】
1つの局面において、本明細書において開示するのは、それを必要としている対象における癌の処置法であって、該対象にTLR8アゴニストおよびPD-1アンタゴニストを含む治療的に有効な組み合わせを投与する段階を含む方法である。
【００２９】
いくつかの態様において、組み合わせは上皮成長因子受容体EGFRアンタゴニストをさらに含む。いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブなどの、抗EGFR抗体である。
【００３０】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与をさらに含む、薬学的組成物である。
【００３１】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、それを必要としている対象における癌の処置法であって、該対象にTLR8アゴニスト、PD-1アンタゴニスト、およびEGFRアンタゴニストを含む治療的に有効な組み合わせを投与する段階を含む方法である。いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブなどの、抗EGFR抗体である。
【００３２】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、それを必要としている対象における癌の処置法であって、該対象にTLR8アゴニスト、PD-1アンタゴニスト、およびアントラサイクリン系抗癌剤を含む治療的に有効な組み合わせを投与する段階を含む方法である。いくつかの態様において、アントラサイクリン系抗癌剤はペグ化リポソームドキソルビシンである。
【００３３】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、それを必要としている対象における癌の処置法であって、該対象にモトリモド、ニボルマブ、およびセツキシマブを含む治療的に有効な組み合わせを投与する段階を含む方法である。
【００３４】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、それを必要としている対象における癌の処置法であって、該対象にモトリモド、ニボルマブ、およびペグ化リポソームドキソルビシンを含む治療的に有効な組み合わせを投与する段階を含む方法である。
【００３５】
もう1つの局面において、患者に（a）抗EGFR抗体および（b）TLR8アゴニストを投与する段階を含む、患者における癌の処置法において、本明細書において開示するのは、患者に、患者におけるPD-1活性を阻害するのに十分な量の（c）PD-1アンタゴニストを投与する段階からなる改善である。
【００３６】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のEGFRアンタゴニストの投与をさらに含む、薬学的組成物である。
【００３７】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のアントラサイクリン系抗癌剤の投与をさらに含む、薬学的組成物である。
【００３８】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のセツキシマブの投与をさらに含む、薬学的組成物である。
【００３９】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のペグ化リポソームドキソルビシンの投与をさらに含む、薬学的組成物である。
【００４０】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法の改善において用いるための、（a）抗EGFR抗体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量の（b）TLR8アゴニストの投与をさらに含み、かつ改善がPD-1活性を阻害するのに十分な量の（c）PD-1アンタゴニストの投与からなる、薬学的組成物である。
【００４１】
本開示の併用療法は、癌を処置するための療法における1つまたは複数のさらなる処置様式（例えば、放射線療法、手術）との組み合わせで実施することもできる。
【００４２】
TLR8アゴニスト
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは国際特許出願WO 2007/024612 A2およびWO 2007/040840 A2に開示のものから選択され、これらの各開示の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。他のTLR8アゴニストは、インビトロおよびインビボでTLR8アゴニズムを評価するための当技術分野において公知の方法を用いて特定することができる。
【００４３】
いくつかの態様において、本開示は癌および免疫細胞仲介性疾患または障害などの細胞疾患の処置法を提供し、ここでTLR8アゴニストは式Iのものである：
2018532803.tif 000004
式中、
YはCF2CF3、CF2CF2R6、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、ここで該アリールおよびヘテロアリール環はアルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-Cアルキル)アミノ、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されており、ここで該アリールおよびヘテロアリール環はF、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、アルキル、ヘテロアルキル、およびArO-から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく；
R1、R3およびR4は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
または
R3およびR4はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和C3-C6炭素環を形成し、ここで該炭素環はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R2およびR8は独立にH、OR6、NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R5a、R5b、およびR5cは独立にH、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2およびCF3から選択され；かつ
R6およびR7は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
または
R6およびR7はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、ここで該複素環はアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH- 、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００４４】
本開示は、TLR8アゴニストが式Iの化合物の代謝物、溶媒和物、互変異性体、または薬学的に許容される塩である方法にも関する。
【００４５】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
YはC(=O)R8で置換されたアリール環であり、ここで該アリール環はF、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキルおよびArO-から独立に選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４６】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
R6およびR7は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、O-アルキル、NH2、-C(=O)アルキル、C(=O)H、C(=O)OH、C(=O)Oアルキル、OC(=O)H、OC(=O)アルキル、(C1-C6アルキル)アミノ、(C1-C6アルキル)2アミノ、CH3OCH2O-、およびアルキル-OC(=O)CH=CH-から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
R6およびR7はそれらが連結されている原子と一緒に、1つの原子が窒素、酸素 および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有する飽和または部分不飽和複素環を形成し、ここで該複素環はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NH2、-C(=O)アルキル、C(=O)H、C(=O)OH、C(=O)Oアルキル、 OC(=O)H、OC(=O)アルキル、(C1-C6アルキル)アミノ、(C1-C6アルキル)2アミノ、CH3OCH2O-、およびアルキル-OC(=O)CH=CH-から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００４８】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
R2はOR6である。
【００４９】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
R6はエチルなどのC1-C6アルキルである。
【００５０】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
R2は-NR6R7である。
【００５１】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
R2は-NR6R7であり、かつR6およびR7は独立にH、C1-C6アルキルおよびC1-C6ヘテロアルキルから選択され、例えば、R6およびR7はH、エチル、プロピルまたはCH2CH2OCH3である。
【００５２】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
Yはフェニルである。
【００５３】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
R8はOR6、-NR6R7、ならびに1つの原子が窒素、酸素 および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキルから選択される。
【００５４】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
R8は1つの原子が窒素、酸素 および硫黄から選択される5または6つの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例えば、R8はピロリジンである。
【００５５】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
R6およびR7は独立にHおよびC1-C6アルキルから選択される。
【００５６】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
Yは
2018532803.tif 000005
である。
【００５７】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは前述の式Iのものであり、式中：
R1、R3、R4、R5a、R5b、およびR5cはそれぞれ水素である。
【００５８】
例えば、本開示は、TLR8アゴニストが下記から選択される方法に関する：
(1E,4E)-エチル-2-アミノ-8-(4-ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキシレート；
(1E,4E)-エチル-2-アミノ-8-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキシレート；
(1E,4E)-エチル2-アミノ-8-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキシレート；
(1E,4E)-2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩。
【００５９】
いくつかの態様において、TLR8アゴニストはモトリモドであり、これは以下の化学構造を有する化合物{2-アミノ-8-[4-(ピロリジニルカルボニル)フェニル]-(3H-ベンゾ[f]アゼピン-4-イル)}-N,N-ジプロピルカルボキサミド、または2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド（以前はVTX-2337またはVTX-378として公知）のUSAN名称である：
2018532803.tif 000006
【００６０】
TLR8アゴニストを、その物理化学的および薬学的性質に適合性の任意の経路による投与のために製剤する。例えば、TLR8アゴニストを、静脈内、皮内、経皮、皮下、または筋肉内経路による投与のために製剤してもよい。いくつかの態様において、TLR8アゴニストを静脈内投与のために製剤する。いくつかの態様において、TLR8アゴニストを皮下投与のために製剤する。しかし、TLR8アゴニストは、例として、鼻（例えば、エアロゾルによる）、口腔（例えば、舌下）、局所（すなわち、皮膚および/または気道表面を含む粘膜表面のいずれかによる投与）、くも膜下腔内、関節内、胸膜内、脳内、動脈内、腹腔内、経口、リンパ内、鼻内、直腸もしくは腟投与、局所カテーテルを通しての灌流による、または直接病巣内（または腫瘍内）注射によるものを含む、任意の適切な投与経路のために製剤してもよい。
【００６１】
一定の態様において、TLR8アゴニストの用量をmg/kg体重の単位で測定する。他の態様において、用量をmg/kg除脂肪体重（すなわち、体重マイナス体脂肪含有量）の単位で測定する。他の態様において、用量をmg/m2体表面積の単位で測定する。他の態様において、用量を患者に投与する用量ごとのmgの単位で測定する。任意の用量測定を本開示の組成物および方法と共に用いることができ、用量単位を当技術分野における標準の手段によって変換することができる。
【００６２】
例示のために、いくつかの態様において、モトリモドの用量は0.1〜10mg/m2（例えば、0.1〜3.9mg/m2、0.1〜1mg/m2、0.1〜2mg/m2、0.1〜4mg/m2、2〜4mg/m2、2〜6mg/m2、2〜8mg/m2）の間であり得る。これは0.1mg/m2、1mg/m2、2mg/m2、2.5mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2およびその中間の点を含む。いくつかの態様において、モトリモドの用量は約0.5mg/m2〜約5mg/m2である。いくつかの態様において、モトリモドの用量は約2mg/m2〜約3mg/m2である。投与の頻度は好ましくは7〜21日に1回（例えば、7、10、14、18、21日に1回）である。いくつかの態様において、投与の頻度は好ましくは7〜21日に1、2、または3回（例えば、7、10、14、18、21日に1回）である。TLR8アゴニストは疾患進行または許容できない毒性まで投与してもよい。いくつかの態様において、2〜20用量を投与する（例えば、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20用量）。例えば、モトリモドまたは別の式IのTLR8アゴニストの1つの投与様式は皮下である。一定のさらなる態様において、モトリモドを対象に1週間ごとまたは2週間ごとのベースで投与する。
【００６３】
TLR8アゴニストの皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、または静脈内投与のための用量は、化合物の薬動力学的性質、処置中の疾患の性質によりさらに決定される投薬の経路、量、および頻度、ならびに対象の医学的状態に応じて、約0.02〜10mg/kg体重の範囲であり得る。局所投与に適した用量は、投与の領域に応じて、1日に約0.001mg〜約50mg/kg体重の範囲であり得る。当業者であれば、維持療法に比べて初期処置では、用量は一般に高く、かつ/または投与頻度は高いことを理解するであろう。
【００６４】
本開示の方法において用いることができる投薬法の例には、毎日、1週間に3回（間欠的）、1週間ごと、14日ごと、または28日ごとが含まれるが、それらに限定されない。一定の態様において、投薬法には、1ヶ月ごとの投薬または6〜8週間ごとの投薬が含まれるが、それらに限定されない。1つの態様において、対象、好ましくはヒト対象において、癌または感染疾患を処置するために、TLR8アゴニストを皮下注射により1週間ごとまたは2週間ごとに、適切なPD-1アンタゴニストとの組み合わせで投与する。例示のために、頭頸部癌の患者の処置において、モトリモド（3.0mg/m2）を21日周期の第8日および第15日に6周期投与し、続いて28日周期の第8日および第22日に疾患進行まで投与することができる。
【００６５】
一定の態様において、TLR8アゴニストを1つまたは複数の治療用抗体の投与の前、同時、または後に投与する。1つの態様において、TLR8アゴニストを1つまたは複数の治療用抗体と共に製剤する。もう1つの態様において、1つまたは複数の治療用抗体を別々の薬学的組成物中で投与する。この態様に従って、1つまたは複数の治療用抗体を対象に、TLR8アゴニストを投与するのに用いたものと同じまたは異なる投与経路で投与してもよい。
【００６６】
好ましくは、モトリモドを約0.001mg/mL〜約50mg/mL、約0.01mg/mL〜約50mg/mL、約0.5mg/mL〜約50mg/mL、約1mg/mL〜約40mg/mL、または約2mg/mL〜約15mg/mLの濃度で製剤する。一定の態様において、モトリモドを約0.5mg/mL〜約10mg/mL、約0.5mg/mL〜約8mg/mL、約0.5mg/mL〜約6mg/mL、約0.5mg/mL〜約4mg/mL、または約0.5mg/mL〜約2mg/mLの濃度で製剤する。一定の態様において、モトリモドを約0.5mg/mL、約1mg/mL、約2mg/mL、約4mg/mL、約6mg/mL、約8mg/mL、約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約40mg/mL、または約50mg/mLの濃度で製剤する。
【００６７】
適切なモトリモドの製剤は、例えば、国際特許公開WO 2007/040840 A2に記載されている。そのような製剤は、約1〜30％、5〜15％、または5〜10％重量/体積（w/v）のシクロデキストリン、好ましくはβ-シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンを含む。一定の態様において、製剤は1％、5％、10％、15％、20％、25％、または30％w/vのシクロデキストリン、好ましくはβ-シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンを含む。特定の態様において、製剤は少なくとも2mg/mLの濃度のモトリモドを含む水溶液である。さらなる態様において、製剤は15％w/vのシクロデキストリン、好ましくはβ-シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンを含む。好ましい態様において、製剤は哺乳動物、好ましくはヒトにおける注射に適している。特定の態様において、注射は皮下経路、筋肉内経路、または経皮経路による。一定の態様において、製剤は静脈内投与に適している。特定の態様において、製剤は皮下注射により投与される。
【００６８】
本開示の併用療法において、抗体の抗原結合活性に関係なく、TLR8アゴニストは併用療法で用いられる抗体のエフェクター活性を増強または改善すると考えられる。したがって、本開示の方法は、一般には、それを必要としている対象において抗体エフェクター活性の増強が望まれる任意の障害の症状を処置または軽減するのに有用である。TLR8アゴニストは、通常はT細胞の活性化を防止するPD-1によって引き起こされる、免疫系のダウンレギュレーションを相殺するなどの、PD-1アンタゴニストを増強することによって、患者の免疫状態を改善してもよい。TLR8アゴニストは、直接的または間接的のいずれかで、NK細胞またはCD56+細胞を活性化することにより、ADCCを改善してもよい。加えて、より高い比率の活性化NK細胞を有することは、低親和性Fc受容体を有する患者の部分集合で観察される、不良なADCCを克服する助けとなり得る。TLR8アゴニストは、細胞中のTNF-α、IFN-γ、IL-12p40、およびIL-12p70などの、Th1サイトカインの分泌を刺激することもできる。
【００６９】
PD-1アンタゴニスト
本開示による癌の処置法は、対象にPD-1アンタゴニストを投与する段階を含む。本明細書において用いられる「PD-1アンタゴニスト」は、PD-1とその任意のリガンド（PD-L1およびPD-L2を含むが、それらに限定されない）との間の結合を妨害する、またはそのような結合によって活性化されるPD-1もしくはその任意のリガンドの活性を阻害する、任意の化合物（抗体、または他の分子などの）を意味する。例えば、PD-1が癌細胞に対する免疫応答の阻害に関係づけられるかぎりにおいて、いくつかの態様において、有効量のPD-1アンタゴニストは、本開示の方法において投与したときに、そのような抗腫瘍免疫応答のPD-1経路仲介性阻害を低減する量である。したがって、PD-1アンタゴニストはPD-1のPD-L1またはPD-L2への結合を妨害するように選択することができる。したがって、いくつかの場合において、PD-1アンタゴニストはPD-1の生物活性を妨害するように選択される。いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、PD-1に結合する抗体である。いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、PD-L1に結合する抗体である。いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、PD-L2に結合する抗体である。
【００７０】
本開示の併用療法に従って有用なPD-1アンタゴニストには、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS 936559、デュルバルマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピディリズマブなどの、PD-1/PD-L1相互作用の阻害剤が含まれる。
【００７１】
いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、PD-1に結合し、PD-1とそのリガンド、PD-L1およびPD-L2の1つまたは複数との間の相互作用をブロックする、抗体である。そのような抗PD-1抗体には、例えば、ニボルマブ（OPDIVO(登録商標)；ONO-4538、BMS-936558、またはMDX1106）、ペンブロリズマブ（KEYTRUDA(登録商標)；ランブロリズマブ、MK-3475）、およびピディリズマブ（CT-011）が含まれる。
【００７２】
いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、プログラム細胞死リガンド1（programmed cell death ligand 1）（PD-L1；B7-H1またはCD274とも呼ばれる）に結合し、その受容体PD-1との相互作用をブロックする、抗体である。そのような抗PD-L1抗体には、例えば、アテゾリズマブ（MPDL3280A）、アベルマブ（MSB0010718C）、BMS-936559、およびデュルバルマブ（MEDI4736）が含まれる。
【００７３】
PD-1アンタゴニストの用量および投与法は、一般には、単剤として用いる場合のそれらの使用のために提供されるものと一致している。例えば、いくつかの態様において、ニボルマブまたはペンブロリズマブの用量は約1〜10mg/m2である。これは約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約10mg/kgおよびその範囲内の他の用量を含む。これらの抗PD-1抗体は静脈内注入（例えば、30分、45分、60分、90分、または120分の注入として）により投与される。投与の頻度は7〜21日ごとに1回（例えば、10、14、18、21日などごとに1回）であってもよい。例えば、ニボルマブを3mg/kgの量で1時間の静脈内注入により、2週間ごとに、疾患進行または許容できない毒性まで続けて投与してもよい。もう1つの例として、ペンブロリズマブを2mg/kgの量で30分間の静脈内注入により、3週間ごとに、疾患進行または許容できない毒性まで続けて投与してもよい。
【００７４】
治療剤との組み合わせ
もう1つの局面において、本開示の治療的組み合わせは、TLR8アゴニストおよびPD-1アンタゴニストを1つまたは複数の治療剤との組み合わせで含む。「治療剤」は、作用機序には関係なく、癌の処置において有用な化学化合物（例えば、小分子、抗体または他のタンパク質）である。治療剤には、以下の化合物群が含まれるが、それらに限定されない：細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金含有化合物、ヒ素化合物、DNAトポイソメラーゼ阻害剤（トポイソメラーゼI阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤、タキサン、ヌクレオシド類縁体、植物アルカロイド、および毒素、ならびにその誘導体。
【００７５】
下記はこれらの治療剤群の範囲内の特定の化合物の非限定例である。アルキル化剤には、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、およびクロランブシルなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソ尿素；ブスルファンおよびトレオスルファンなどのアルキルスルホネート；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが含まれる。白金含有化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン（aroplatin）およびオキサリプラチンが含まれる。植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ならびにパクリタキセル（ナノ粒子アルブミン結合（nab）パクリタキセルを含む）およびドセタキセルなどのタキソイドが含まれる。DNAトポイソメラーゼ阻害剤には、エピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシドなどの）、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトテシンおよびクリスナトール、ミトキサントロン；ならびにマイトマイシンCなどのマイトマイシンが含まれる。葉酸代謝拮抗剤には、メトトレキサートおよびトリメトレキサートなどのDHFR阻害剤；ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ヒドロキシ尿素およびEICARなどのIMPデヒドロゲナーゼ阻害剤；ならびにデフェロキサミンなどのリボヌクレオチド還元酵素阻害剤が含まれる。ピリミジン類縁体には、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、およびラルチトレキセドなどのウラシル類縁体；ならびにシタラビン（ara-C）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビンなどのシトシン類縁体が含まれる。プリン類縁体には、メルカプトプリンおよびチオグアニンが含まれる。DNA代謝拮抗剤には、3-HP、2'-デオキシ-5-フルオロウリジン、5-HP、アルファ-TGDR、アフィジコリングリシネート、5-アザ-2'-デオキシシチジン、ゲムシタビン、ベータ-TGDR、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マセベシン（macebecin）II、およびピラゾロイミダゾールが含まれる。有糸分裂阻害剤には、アロコルヒチン、ハリコンドリンB、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン10、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、およびトリチルシステインが含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤には、イマチニブ（GLEEVEC(登録商標)）、ラパチニブ（TYKERB(登録商標)）、およびスニチニブ（SUTENT(登録商標)）が含まれる。
【００７６】
本開示の併用療法と共に使用するための治療剤の他の例には、イソプレニル化阻害剤；1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオンなどのドーパミン作動性神経毒；スタウロスポリンなどの細胞周期阻害剤；アクチノマイシンDおよびダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、およびペプロマイシンなどのブレオマイシン；ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン（アクラシノマイシンA）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、およびミトキサントロンなどのアントラサイクリントポイソメラーゼ阻害剤；ベラパミルなどのMDR阻害剤；ならびにタプシガルジンなどのCA2+ATPアーゼ阻害剤が含まれる。
【００７７】
適切な治療剤の他の例には、IFNγ、IL-2、ダカルバジン、テモゾロミド、タモキシフェン、カルムスチン、メルファラン、プロカルバジン、ビンブラスチン、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビン（ADRIAMYCIN(登録商標)）、リツキシマブ（RITUXAN(登録商標)）、トラスツズマブ（HERCEPTIN(登録商標)）、イマチニブ（GLEEVEC(登録商標)）スニチニブ（SUTENT(登録商標)）、ゲフィチニブ（IRESSA(登録商標)）、ベバシズマブ（AVASTIN(登録商標)）、セツキシマブ（ERBITUX(登録商標)）、またはエルロチニブ（TARCEVA(登録商標)）、カリチアマイシンおよびエスペラミシンなどのエンジイン；デュオカルマイシン、メトトレキサート、ドキソルビシン、メルファラン、クロランブシル、ara-C（シタラビン）、ビンデシン、マイトマイシンC、シス白金、エトポシド、ブレオマイシン、および5-フルオロウラシルが含まれる。
【００７８】
もう1つの局面において、本開示の組み合わせおよび方法は、治療用抗体である治療剤を含む。いくつかの態様において、そのような抗体は、癌および他の細胞疾患に対するインビボ治療的および/または予防的用途を有する。
【００７９】
本開示に従って有用な治療用抗体の典型例には、例えば、リツキシマブ（RITUXAN(登録商標)；MABTHERA(登録商標)；抗CD20）、セツキシマブ（ERBITUX(登録商標)；抗EGFR）、パニツムマブ（VECTIBIX(登録商標)；抗EGFR）、トラスツズマブ（HERCEPTIN(登録商標)；抗HER2/neu）、アレムツズマブ（CAMPATH(登録商標)、LEMTRADA(登録商標)；抗CD52）、エピラツズマブ（抗CD22）、バシリキシマブ（SIMULECT(登録商標)；抗CD25）、ダクリズマブ（ZENAPAX(登録商標)；抗CD25）、インフリキシマブ（REMICADE(登録商標)；抗TNF-α）、オマリズマブ（XOLAIR(登録商標)；抗IgE）、エファリズマブ（RAPTIVA(登録商標)；抗CD11a）、およびナタリズマブ（TYSABRI(登録商標)；抗α4-インテグリン）が含まれる。そのような抗体は、ヒト対象における使用が認可された臨床プロトコールに従って用いてもよい。当業者であれば、他の治療用抗体も本開示の方法において有用であることを理解するであろう。
【００８０】
本開示の文脈の範囲内で、「治療用抗体」なる用語は、より具体的には、患者における標的細胞を枯渇させるよう機能する任意の抗体を示す。そのような標的細胞の具体例には、癌、アレルギー、自己免疫疾患、同種間反応に関与する腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、同種細胞、病理学的免疫担当細胞（例えば、Bリンパ球、Tリンパ球、抗原提示細胞など）が含まれる。本開示の文脈の範囲内で最も好ましい標的細胞は、腫瘍細胞およびウイルス感染細胞である。治療用抗体は、例えば、特に抗体依存性細胞仲介性細胞傷害（ADCC）による、細胞傷害効果または細胞溶解を仲介し得る。
【００８１】
ADCCは、その機能がIgG感作抗原をFcγR担持細胞傷害性細胞に連結し、細胞活性化機構を誘発することである、IgGのFc部分（FcγR）の白血球受容体を必要とする。この作用機構はヒトにおいてインビボで立証されていないが、そのような標的細胞を枯渇させる治療用抗体の有効性を説明すると考えられる。したがって、治療用抗体は免疫複合体を形成することができる。例えば、免疫複合体は治療用抗体の対象となる腫瘍標的であってもよい。治療用抗体はポリクローナルまたは、好ましくは、モノクローナルであってもよい。それらは、所望の可変および定常領域を発現するよう改変された、ハイブリドーマにより、または組換え細胞により産生されうる。抗体は単鎖抗体または抗原特異性を保持している他の抗体誘導体およびその下部ヒンジ（lower hinge）領域または変種であってもよい。これらは多機能抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、その断片または変種であってもよい。その前記断片または誘導体はFab断片、Fab'2断片、CDR、およびScFvから選択され得る。治療用抗体は一般には表面抗原、例えば、膜抗原に特異的である。ほとんどの治療用抗体は、CD20、CD52、ErbB2（またはHER2/Neu）、CD33、CD22、CD25、MUC-1、CEA、KDR、αVβ33などの、腫瘍抗原（例えば、腫瘍細胞によって特異的に発現される分子）、特にリンパ腫抗原（例えば、CD20）に特異的で、いくつかの態様において、二重特異性を有する抗体または二重特異的抗体などの、多機能抗体を用いてもよい。いくつかの態様において、治療用抗体はヒトまたは非ヒト霊長類IgG1またはIgG3 Fc部分を有する。いくつかの態様において、治療用抗体はヒトIgG1 Fc部分を有する。
【００８２】
アントラサイクリン化合物
1つの局面において、併用療法はTLR8アゴニスト、PD1-アンタゴニスト、およびアントラサイクリン化合物である治療剤を含む。本明細書において用いられる「アントラサイクリン化合物」は、抗新生物特性、例えば、DNAインターカレーション、トポイソメラーゼII阻害、およびフリーラジカルの生成を有する、元はストレプトミセス属菌から得た化合物のファミリー、および様々な合成誘導体化合物のいずれかを意味する。例えば、アントラサイクリン化合物には、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、リポソームダウノルビシン（例えば、DAUNOXOME(登録商標)）、ドキソルビシン（例えば、ADRIAMYCIN、RUBEX）、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはバルルビシンが含まれる。
【００８３】
いくつかの態様において、アントラサイクリン化合物はドキソルビシン、もしくはドキソルビシンHClであるか、または非ペグ化リポソーム様式、（例えば、MYOCET(商標)）、もしくはペグ化リポソーム様式（例えば、DOXIL(登録商標)またはCAELYX(商標)）で提供される。いくつかの態様において、治療剤は、ドキソルビシンHClリポソームドキソルビシン注射（例えば、DOXIL(登録商標)）などのペグ化リポソームドキソルビシンである。
【００８４】
いくつかの態様において、併用療法は、静脈内注入によって投与される40mg/m2〜60mg/m2のドキソルビシンの用量を含み、続く用量を21〜28日ごとに投与する。または、ドキソルビシンの用量は、静脈内注入によって投与される60mg/m2〜75mg/m2で、続く用量を21日ごとに投与する。いくつかの態様において、ペグ化リポソームドキソルビシンの用量は40mg/m2、または50mg/m2である。小児科患者のために、組み合わせは、21日ごとにくり返す単一用量としての35mg/m2〜75mg/m2、または1週間に1回の20mg/m2〜30mg/m2、または3〜4週間ごとに96時間の持続注入として投与される60mg/m2〜90mg/m2のドキソルビシンの用量を含んでもよい。用量は、肝疾患を有する患者では、例えば、25％、50％、または75％減量してもよい。
【００８５】
ペグ化リポソームドキソルビシンの場合、注入反応のリスクを最小限にするために、例えば、40mg/m2〜50mg/m2の用量を1mg/分の初期速度で静脈内投与する。注入関連の反応が起こらなければ、注入の速度を上げて投与を1時間で完了することができる。ペグ化リポソームドキソルビシンの続く用量を28日間隔で、疾患進行または許容できない毒性まで投与してもよい。
【００８６】
いくつかの態様において、ペグ化リポソームドキソルビシンなどのアントラサイクリン化合物を任意に含む、本開示の組み合わせを、白金抵抗性卵巣癌の処置のために用いる。いくつかの態様において、ペグ化リポソームドキソルビシンなどのアントラサイクリン化合物を任意に含む、本開示の組み合わせを、白金感受性卵巣癌または以前に処置されていない疾患の処置のために用いる。いくつかの態様において、ペグ化リポソームドキソルビシンなどのアントラサイクリン化合物を任意に含む、本開示の組み合わせを、再発性もしくは持続性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の処置のために用いる。本開示は、TLR8アゴニストおよびPD-1アンタゴニストをさらに含む併用療法における使用を通じて、白金抵抗性卵巣癌、あるいは再発性もしくは持続性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の処置におけるアントラサイクリン化合物の有効性を高める方法も提供する。
【００８７】
EGFRアンタゴニスト
頭頸部癌は、絶対リンパ球数が低く、ナチュラルキラー（NK）細胞などのエフェクターの活性が損なわれ、かつ抗原提示機能が不良である、免疫抑制疾患である。抗EGFRモノクローナル抗体であるセツキシマブは、頭頸部癌の処置をした患者の部分集合で生存を延長するが；特にEGFRレベルは観察される臨床反応と相関しないため、現在、セツキシマブ療法に反応するであろう患者を特定するための有用な試験はない。セツキシマブの臨床活性はNK仲介性ADCCに機構的に結びつけられている。しかし、最近のデータはセツキシマブが、抗腫瘍機能を有し得るADCCおよび免疫系の他の要素を抑制し、かつ不良な臨床転帰に関連する、腫瘍内CTLA-4+FoxP3+調節性T細胞（Treg）の出現頻度を高めることを示した。エクスビボ実験において、この効果は調節性Tリンパ球（Treg）上のCTLA-4を標的とすることによって減ずることができた。したがって、セツキシマブの臨床上の有効性を、免疫系の活性化を強める、または抗体により引き起こされるTreg仲介性抑制効果を阻害もしくは対抗するための戦略により、改善することができる。
【００８８】
前述のとおり、モトリモドは骨髄樹状細胞（mDC）、単球、およびNK細胞を刺激するTLR8アゴニストである。前臨床データは、モトリモドが頭頸部癌細胞のセツキシマブおよびNK仲介性溶解ならびにEGFR特異的CD8+ T細胞の樹状細胞交差提示を増強することを示した。頭頸部癌患者におけるセツキシマブおよびモトリモドは、第1b相試験において耐容性かつ活性であり、NK細胞の動員および活性化が増大した。
【００８９】
出願人らは、セツキシマブなどの抗EGFR抗体によるNKおよび単球/mDC活性化は、モトリモドの同時投与によって増強することができ、循環中および腫瘍微小環境における先天的および適応免疫応答を増大させると考える。したがって、本開示のいくつかの態様において、セツキシマブと、加えてモトリモドの免疫調節効果は、ニボルマブなどのPD-1アンタゴニストの包含によってさらに増幅されるであろう。
【００９０】
1つの局面において、本開示の併用療法は、TLR8アゴニスト、PD1-アンタゴニスト、および上皮成長因子受容体アンタゴニスト（EGFRアンタゴニスト）である治療剤の有効な組み合わせを含む。EGFRアンタゴニストは、EGFRまたはそのリガンドに結合するか、またはそれと相互作用して、EGFRの正常な相互作用または活性化およびこの受容体に関連する、またはそれに依存する生物活性を防止する化合物である。例えば、EGFRアンタゴニストは、EGFRの活性化を阻害またはブロックする作用物質であり得る。
【００９１】
いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、エルロチニブ（TARCEVA(登録商標)）もしくはゲフィチニブ（IRESSA(登録商標)）などの小分子化合物、またはラパチニブ（TYKERB(登録商標)）などの二重EGFRアンタゴニストおよびHER2/Neuアンタゴニスト特性を有する化合物である。
【００９２】
いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、抗EGFR抗体または抗体断片などの、EGFRに特異的に結合する、より大きい化合物である。いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、抗EGFRモノクローナル抗体である。いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、抗EGFR抗体断片である。いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、ヒトまたはヒト化抗EGFRモノクローナル抗体である。いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、キメラ抗EGFRモノクローナル抗体である。いくつかの態様において、EGFRアンタゴニストは、セツキシマブ（例えば、ERBITUX(登録商標)）ネシツムマブ（IMC-11F8）、パニツムマブ（例えば、VECTIBIX(登録商標)）、およびザルツムマブから選択される。いくつかの態様において、セツキシマブ、ネシツムマブ、およびザルツムマブなどの抗EGFR抗体は、ADCC活性を誘導する。
【００９３】
EGFR抗体の用量および投与法は、一般には、単剤として用いる場合のそれらの使用のために提供されるものと一致している。例えば、いくつかの態様において、セツキシマブの用量は約200〜600mg/m2である。これは約200mg/m2、約250mg/m2、約300mg/m2、約350mg/m2、約400mg/m2、約450mg/m2、約500mg/m2、約600mg/m2、およびその範囲内の他の用量を含む。好ましくは、セツキシマブを静脈内注入（例えば、30分、45分、60分、90分、または120分間の注入として）により投与する。例えば、セツキシマブの用量は、120分間の静脈内注入（例えば、最高注入速度10mg/分）として投与される400mg/m2、または60分間の静脈内注入として投与される200mg/m2であってもよい。例えば、いくつかの態様において、2mg/kgのセツキシマブを30分間の静脈内注入として3週間ごとに投与する。
【００９４】
いくつかの態様において、セツキシマブを、より高い初期用量と、続いてより低いその後の用量で投与してもよい。投与の頻度は、好ましくは1週間に1回である。例えば、120分間の静脈内注入（例えば、最高注入速度10mg/分）として投与される400mg/m2でのセツキシマブの初期用量に続き、その後の1週間あたりの用量は、疾患進行または許容できない毒性までの、60分間で注入（例えば、最高注入速度10mg/分）する250mg/m2であってもよい。
【００９５】
もう1つの例として、いくつかの態様において、パニツムマブの用量は約1〜10mg/kgである。これは約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約10mg/kgおよびその範囲内の他の用量を含む。パニツムマブを静脈内注入（例えば、30分、45分、60分、90分、または120分間の注入として）により投与する。例えば、パニツムマブの用量は、30、60、または90分間の静脈内注入として投与される4mg/kgであってもよい。1000mgよりも高い用量は、90分かけて投与すべきである。投与の頻度は、7〜21日ごとに1回（例えば、10、14、18日などごとに1回）であってもよい。
【００９６】
いくつかの態様において、パニツムマブを、より高い初期用量と、続いてより低いその後の用量または維持用量で投与してもよい。例えば、90分間の静脈内注入として投与される6mg/kgでのパニツムマブの初期用量に続き、その後の1週間あたりの用量は、疾患進行または許容できない毒性までの、30分間で注入する2〜4mg/kgであってもよい。
【００９７】
いくつかの態様において、セツキシマブなどのEGFRアンタゴニストを任意に含む、本開示の組み合わせを、頭頸部の局所または局部進行性扁平上皮癌の処置のために用いる。いくつかの態様において、セツキシマブなどのEGFRアンタゴニストを任意に含む、本開示の組み合わせを、白金系療法後に進行している、頭頸部の再発性または転移性扁平上皮癌の処置のために用いる。本開示は、TLR8アゴニストおよびPD-1アンタゴニストをさらに含む併用療法における使用を通じて、頭頸部癌の処置におけるセツキシマブの有効性を高める方法も提供する。
【００９８】
もう1つの例として、1つの局面において、本開示の併用療法は、転移性結腸直腸癌の処置における使用のために受け入れられる。結腸直腸癌は、この癌を小腸の下の腸管（すなわち、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、およびS字結腸、ならびに直腸を含む大腸（結腸））の細胞の癌によって特徴付けられる医学的状態として定義する、十分に認められた医学的定義を含む。いくつかの態様において、そのような組み合わせを、EGFR発現転移性結腸直腸癌の処置のために用いる。いくつかの態様において、そのような組み合わせを、イリノテカン系化学療法に不応性の患者における、EGFR発現転移性結腸直腸癌の処置のために用いる。いくつかの態様において、パニツムマブなどのEGFRアンタゴニストを、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカン化学療法において、またはその後に疾患進行をきたした、転移性結腸直腸癌の処置のための併用療法の一部として投与する。本開示は、TLR8アゴニストおよびPD-1アンタゴニストをさらに含む併用療法における使用を通じて、転移性結腸直腸癌の処置におけるセツキシマブの有効性を高める方法も提供する。
【００９９】
いくつかの態様において、セツキシマブに対する抵抗性がタンパク質産生のアップレギュレーションまたはHER2/neuタンパク質の過剰発現によって仲介される癌などの、癌がEGFR拮抗作用に抵抗性であるかどうかを特定することが好ましいであろう。そのような抵抗性が観察される場合、トラスツズマブまたはラパチニブなどのHER2/neuを標的とする薬剤によるさらなる処置が指示され得る。
【０１００】
本明細書に記載の組み合わせにおいて用いることができる、適切な治療剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. (Pharmaceutical Press 2012)、およびGoodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed. (McGraw Hill Education 2011)に記載されている。他の適切な治療剤は、当業者には公知である。
【０１０１】
本開示の組み合わせおよび方法は、所期の使用のための組み合わせにおいて有効な量の構成活性物質を用いる。TLR8アゴニスト、PD-アンタゴニスト、および治療剤の特定の用量はまた、患者の年齢、性別、人種および/または状態を含むいくつかの他の因子に基づいて選択する。有効量は、インビトロ試験系または動物モデルから誘導した用量反応曲線から外挿することもできる。特定の患者のため、または特定の癌の型の状況における用量の選択は、担当する医師の技術の範囲内である。
【０１０２】
一定の態様において、TLR8アゴニストを、1つまたは複数の治療剤の前、同時、または後に投与する。1つの態様において、TLR8アゴニストを1つまたは複数の治療剤と共に製剤する。もう1つの態様において、1つまたは複数の治療剤を別の薬学的組成物中で投与する。本態様に従い、1つまたは複数の治療剤を対象に、TLR8アゴニストを投与するのに用いたものと同じまたは異なる投与経路で投与してもよい。
【０１０３】
固形腫瘍
本開示の方法によって処置する癌の型は、卵巣癌、乳癌、頭頚部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、結腸直腸癌などの、固形癌であり得る。いくつかの態様において、癌は頭頸部の扁平上皮癌（SCCHN）あるいは再発性もしくは持続性白金抵抗性上皮性卵巣癌、卵管癌、もしくは原発性腹膜癌である。本開示の方法によって処置し得る癌の他の型には、ヒト肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、メルケル細胞癌、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、原発不明の腺癌（adenocarcinoma unknown primary）汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０４】
いくつかの態様に従って、方法は固形腫瘍の成長（例えば、頭頸部、乳房、前立腺、黒色腫、卵巣、腎臓、結腸、子宮頸部腫瘍の成長）および/または転移を制御するために提供され、本開示の組み合わせの有効量をそれを必要としている対象に投与する段階を含む。いくつかの態様において、対象は哺乳動物である。いくつかの態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１０５】
「腫瘍」なる用語は、良性（例えば、転移を形成せず、また隣接の正常組織を破壊しない腫瘍）または悪性/癌（例えば、周囲の組織に浸潤し、通常は転移を形成することができ、除去を試みた後に再発し得、十分に処置しなければ宿主の死を引き起こす可能性がある腫瘍）であり得る、新生物成長を意味する。本明細書において用いられる「腫瘍」、「腫瘍成長」、および「腫瘍組織」なる用語は、交換可能に用いることができ、細胞の無制御の進行性増殖の結果として起こり、かつ生理的機能の役に立たない、組織の異常な成長を意味する。
【０１０６】
いくつかの態様において、本開示の併用療法は、頭頸部癌の処置における使用のために受け入れられる。頭頸部は、複数の器官の集合であり、頭頸部癌の原発巣には副鼻腔、上咽頭、中咽頭、口腔、下咽頭、喉頭、および唾液腺が含まれる。頭頸部癌には、体の頭部または頸部の癌が含まれる。ほとんどの頭頸部癌は扁平上皮癌であるが、いくつかは非共生型または共生型であり得る。頭頸部癌の例には、口唇癌、口腔（口）癌、舌癌、咽頭癌、気管癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、咽頭癌、喉頭癌、甲状腺癌、唾液腺癌および頚部リンパ節癌などが含まれるが、それらに限定されない。
【０１０７】
血液癌
本開示は、血液癌を処置または改善する方法であって、本開示の併用療法の有効量をそれを必要としている対象に投与する段階を含む方法を提供する。
【０１０８】
血液癌は、血液、骨髄、またはリンパ節に波及する癌の型である。この3つは免疫系を通じて密接に連結されているため、3つのうちの1つに波及する疾患は他にも同様に波及することが多い。血液癌は2つの大きな血球系統：骨髄細胞系およびリンパ系細胞系のいずれか由来であり得る。骨髄細胞系は通常は顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージおよび肥満細胞を産生し；リンパ系細胞系はB、T、NKおよび形質細胞を産生する。リンパ腫、リンパ性白血病、および骨髄腫はリンパ系由来で、一方急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに骨髄増殖性疾患は骨髄起源である。
【０１０９】
本開示の組み合わせを用いて処置または改善し得る血液癌には、リンパ腫、白血病、および骨髄腫が含まれるが、それらに限定されない。例えば、血液癌には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（例えば、小リンパ球性リンパ腫、濾胞中心細胞リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫および腸管T細胞性リンパ腫）、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤血白血病）；慢性白血病（慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病、ならびに多発性骨髄腫を含む形質細胞腫瘍；真性多血症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、および重鎖病が含まれる。
【０１１０】
いくつかの態様において、本開示の組み合わせを、以前に白金系療法を受けた患者の癌を処置するために用いる。いくつかの態様において、本開示の組み合わせを、以前の白金系療法に抵抗性の癌を有する患者を処置するために用いる。いくつかの態様において、本開示の組み合わせを、以前の白金系療法に不応性の癌を有する患者を処置するために用いる。
【０１１１】
いくつかの態様において、本開示の組み合わせを、癌が再発性および/または転移性である患者の癌を処置するために用いる。
【０１１２】
本開示の方法において、様々なパラメーターにおいて患者の利益が観察されると予測される。例えば、無増悪生存期間中央値の延長において患者の利益が見られ得る。または、全生存期間中央値の増大において患者の利益が見られ得る。
【０１１３】
いくつかの態様において、本開示は、患者の癌を処置するための薬学的組成物であって、約0.1mg/m2〜約10mg/m2、または約0.5mg/m2〜約5mg/m2の用量のモトリモドを患者に投与するのに適切な量のモトリモドを含む組成物に関し、組成物は約5mg/m2〜約200mg/m2の用量のPD-1アンタゴニストとの組み合わせで同時投与される。いくつかの態様において、本開示は、患者の癌を処置するための薬学的組成物であって、約0.1mg/m2〜約10mg/m2、または約0.5mg/m2〜約5mg/m2の用量のモトリモドを患者に投与するのに適切な量のモトリモドを含む組成物に関し、組成物は約100mg/m2〜約500mg/m2の用量の抗PD-1抗体または抗PLD1抗体との組み合わせで同時投与される。いくつかの態様において、組成物は約25mg/m2〜約100mg/m2の用量のアントラサイクリン化合物との組み合わせでも同時投与される。いくつかの態様において、組成物は、抗EGFR抗体などのEGFRアンタゴニストとの組み合わせでも同時投与される。
【０１１４】
例示のために、いくつかの態様において、本開示は、患者の卵巣癌などの癌を処置するための薬学的組成物であって、約0.1mg/m2〜約10mg/m2の用量のモトリモドを患者に投与するのに適切な量のモトリモドを含む組成物に関し、組成物は約1mg/kg〜約10mg/kgの用量の抗PD-1抗体との組み合わせで同時投与し、任意に約40mg/m2〜約60mg/m2の用量のアントラサイクリン化合物との組み合わせでも同時投与される。
【０１１５】
さらなる例示として、いくつかの態様において、本開示は、患者の頭頸部癌などの癌を処置するための薬学的組成物であって、約0.1mg/m2〜約10mg/m2、または約0.5mg/m2〜約5mg/m2の用量のモトリモドを患者に投与するのに適切な量のモトリモドを含む組成物に関し、組成物は約1mg/kg〜約10mg/kgの用量の抗PD-1抗体との組み合わせで同時投与し、任意に約100mg/m2〜約500mg/m2の用量のセツキシマブ、または約1mg/kg〜約10mg/kgの用量のパニツムマブなどの抗EGFR抗体との組み合わせでも同時投与される。
【０１１６】
いくつかの態様において、本開示は、PD-1アンタゴニストと組み合わせての癌処置のための薬剤の製造におけるモトリモドの使用に関し、ここで薬剤は1〜150mgのモトリモドを含み、かつここで薬剤はヒトへの投与に適し、薬剤はPD-1アンタゴニストおよび任意に治療剤（例えば、アントラサイクリン化合物またはEGFRアンタゴニスト）と同時投与される。
【０１１７】
いくつかの態様において、本開示は、患者の癌を処置するための、モトリモドを有効成分として含む薬学的組成物に関し、ここで組成物はPD-1アンタゴニストとの組み合わせで、任意に治療剤（例えば、アントラサイクリン化合物またはEGFRアンタゴニスト）との組み合わせで同時投与される。
【０１１８】
いくつかの態様において、本開示は、癌の処置法において用いるための化合物に関し、ここで化合物はモトリモドであり、かつここで方法は約0.1mg/m2〜約150mg/m2の用量の化合物を約1mg/kg〜約10mg/kgの用量のPD-1アンタゴニストとの組み合わせで投与する段階を含み、ここで化合物はPD-1アンタゴニストと同時に投与し、かつ癌は頭頸部癌、卵巣癌、または他の癌である。様々な態様において、処置する癌および他の因子に応じて、化合物は、アントラサイクリン化合物またはEGFRアンタゴニストなどの治療剤とのさらなる組み合わせで投与される。
【０１１９】
処置の経過中に、患者が処置にどのように反応するかに基づき、治療的に有効な組み合わせを特定の患者に対して調節する（例えば、個人用に設定する）ことができる。より具体的には、治療的に有効な組み合わせの1つまたは複数の構成要素（すなわち、PD-1アンタゴニスト、TLR8アゴニスト、または治療剤）の投与の相対量およびタイミングは、以前の治療的に有効な組み合わせに対する患者の反応に応じて調節する（すなわち、増加または減少させる）ことができる。例えば、処置が免疫関連細胞の集団の出現頻度または機能を変更し、それにより患者の癌と戦う能力を低下させる場合、この変更を元に戻し、プラスの臨床転帰を促進するように、治療的に有効な組み合わせを調節することができる。
【０１２０】
そのような変更の非限定例は、調節性T細胞（Treg）として公知の免疫関連細胞の集団の増加である。Treg出現頻度の増大は、抗体依存性細胞傷害（ADCC）に対する抑制効果に関連する。Treg出現頻度の上昇は、例えば、ADCCが関係するとされる場合を含む、癌療法における不良な臨床転帰をもたらし得る。一定の治療剤（例えば、セツキシマブ）は、Treg出現頻度を増大させることが明らかにされており；患者が、そのような治療剤を含む本開示の治療的に有効な組み合わせの投与を受け、Treg出現頻度の増大が認められれば、患者のTreg出現頻度増大を元に戻すために、その後の治療的に有効な組み合わせにおけるその治療剤の相対量を低減させることができる。したがって、第2の治療的に有効な組み合わせにおいて、Treg出現頻度を高めるであろう治療剤の量を減らすことができ、および/または1つもしくは複数の他の活性作用物質の量を増やすことができる。第2の治療的に有効な組み合わせによる処置の後に、患者のTreg出現頻度がさらに変更される（増加または減少し続ける）場合、患者のADCCを増強し、プラスの臨床転帰を促進するように、患者の第3の治療的に有効な組み合わせを必要に応じてさらに調節してもよい。Treg細胞の出現頻度を検出し、その後の治療的に有効な組み合わせを調節する、このパターンを、処置の完了までくり返すことができる。
【０１２１】
患者からの生体試料中のTreg出現頻度は、当技術分野において公知の任意の方法によって検出することができる。そのような方法は、Tregに関連するバイオマーカーを定量することを含みうる。そのようなバイオマーカーの例には、CD4、CD25、CD39、CTLA-4（CD152）、FoxP3、およびLapが含まれるが、それらに限定されない。生体試料は血液試料または腫瘍生検から得た試料であり得る。バイオマーカーは、当技術分野において公知の任意の方法、例えば、RT-PCR、マイクロアレイ、インサイチューハイブリダイゼーション、および抗体仲介性検定によって定量することができる。
【０１２２】
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価の方法および材料を本発明の実施または試験において用いることができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及するすべての出版物、特許出願、特許、および他の参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が支配することになる。加えて、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【０１２３】
「投与」、「投与すること」、「同時投与」、または「同時投与すること」なる用語は、併用療法の構成要素物質の同時および逐次投与の両方を意味する。
【０１２４】
本開示の文脈における「対象」または「患者」は、好ましくは哺乳動物である。哺乳動物はヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであり得るが、これらの例に限定されない。対象は雄性または雌性であり得る。
【０１２５】
本明細書において用いられる「ADCC活性」は、キラー細胞、ナチュラルキラー細胞、活性化マクロファージなどのエフェクター細胞の表面上に存在するFc受容体への抗体のFc領域の結合を介して、エフェクター細胞を活性化することにより、標的細胞（例えば、腫瘍細胞）を損傷する活性を意味する。本開示の抗体の活性はADCC活性を含む。ADCC活性の測定および抗腫瘍実験は、当技術分野において公知の任意の検定を用いて実施することができる。
【０１２６】
「抗体依存性細胞傷害を増強する」、「ADCCを増強する」（例えば、細胞に関して）、または「ADCCを増大させる」なる用語は、治療用抗体だけと接触した同じ細胞の細胞致死に比べて、治療用抗体を含む組み合わせと接触した場合の細胞溶解の任意の測定可能な増大を含む。例えば、細胞溶解の増大は、少なくとも約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、325％、400％、または500％であってもよい。
【０１２７】
本明細書において用いられる「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」なる用語は、単一分子組成物の抗体分子の調製物を意味する。モノクローナル抗体組成物は特定のエピトープに対する単一結合特異性および親和性を示す。
【０１２８】
本明細書において用いられる「ヒト抗体」なる用語は、フレームワークおよびCDR領域の両方がヒト生殖系免役グロブリン配列由来である可変領域を有する抗体を意味する。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト生殖系免役グロブリン配列由来である。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖系免役グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発により、またはインビボでの体細胞変異誘発により導入された突然変異）を含んでもよい。
【０１２９】
「ヒトモノクローナル抗体」なる用語は、単一結合特異性を示し、かつフレームワークおよびCDR領域の両方がヒト生殖系免役グロブリン配列由来である可変領域を有する、抗体を意味する。1つの態様において、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合したヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する、トランスジェニック非ヒト動物、例えば、トランスジェニックマウスから得たB細胞を含む、ハイブリドーマによって産生される。本明細書において用いられる「ヒトモノクローナル抗体」なる用語は、（a）ヒト免役グロブリン遺伝子を導入した、もしくは染色体導入した動物（例えば、マウス）またはそれから調製されたハイブリドーマ（以下にさらに記載）から単離された、（b）例えば、トランスフェクトーマからヒト抗体を発現するよう形質転換された宿主細胞から単離された、（c）組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された、および（d）ヒト免役グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを含む、任意の他の手段によって調製、発現、作製、または単離された抗体などの、組換え手段によって調製、発現、作製または単離されたヒト抗体も意味する。そのような組換えヒト抗体は、フレームワークおよびCDR領域がヒト生殖系免役グロブリン配列由来である、可変領域を有する。しかし、一定の態様において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（または、ヒトIg配列を導入した動物を用いる場合、インビボ体細胞変異誘発）を起こし得、したがって組換え抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系VHおよびVL配列由来で、それらに関連しているが、インビボでヒト抗体生殖系レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。
【０１３０】
「ヒト化抗体」なる用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系由来のCDR配列が、ヒトフレームワーク配列上に接ぎ木されている、抗体を意味することが意図される。さらなるフレームワーク領域改変を、ヒトフレームワーク配列内で行ってもよい。
【０１３１】
「キメラ抗体」なる用語は、可変領域配列がマウス抗体由来で、定常領域配列がヒト抗体由来である抗体などの、可変領域配列が1つの種由来で、定常領域配列が別の種由来である、抗体を意味することが意図される。
【０１３２】
「変異遺伝子」または「突然変異」または「機能的突然変異」または「変異体」は、遺伝子の対立形質を意味し、これは変異遺伝子を有しない対象（すなわち、野生型）に対して、変異遺伝子を有する対象の表現型を変更することができる。突然変異によって引き起こされた変更表現型は、一定の作用物質によって修正または補正することができる。対象が変更表現型を有するために、この突然変異に対してホモ接合性でなければならない場合、突然変異は劣性と言われる。対象の表現型を変更するのに、変異遺伝子の1つのコピーで十分である場合、突然変異は優性と言われる。対象が変異遺伝子の1つのコピーを有し、（その遺伝子について）ホモ接合性対象のものとヘテロ接合性対象のものとの間の中間である表現型を有する場合、突然変異は共優性と言われる。
【０１３３】
「野生型対立遺伝子」なる用語は、対象中に2つのコピーで存在する場合、野生型表現型をもたらす遺伝子の対立遺伝子を意味する。遺伝子中の一定のヌクレオチド変化は、ヌクレオチド変化を伴う遺伝子の2つのコピーを有する対象の表現型に影響をおよぼさないため、特定の遺伝子のいくつかの異なる野生型対立遺伝子があり得る。
【０１３４】
「多型」なる用語は、遺伝子またはその一部（例えば、対立遺伝子変異型）の複数の型の共存を意味する。少なくとも2つの異なる型、すなわち、2つの異なるヌクレオチド配列がある遺伝子の一部を、「遺伝子の多型領域」と呼ぶ。遺伝子の多型領域の特定の遺伝子配列が対立遺伝子である。多型領域は単一のヌクレオチドであり得、その同一性は異なる対立遺伝子で異なる。多型領域はいくつかのヌクレオチドの長さでもあり得る。
【０１３５】
本開示の全体を通じて用いられる、単数形「1つ（a）」、「1つ（an）」、および「その（the）」は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「1つの組成物（a composition）」への言及は、複数のそのような組成物、ならびに単一の組成物を含み、「1つの治療剤（a therapeutic agent）」への言及は、1つまたは複数の治療剤および/または薬剤ならびに当業者には公知のその等価物などへの言及である。したがって、例えば、「1つの宿主細胞（a host cell）」への言及は、複数のそのような宿主細胞を含み、「1つの抗体（an antibody）」への言及は、1つまたは複数の抗体および当業者には公知のその等価物などへの言及である。さらに、特許請求の範囲および/または明細書における「1つ（a）」または「1つ（an）」なる用語の使用は、「含む（comprising）」なる用語と共に用いる場合、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは1つより多く」の意味とも一致する。
【０１３６】
本出願の全体を通じて、「約」なる用語は、値が値を決定するために用いている装置または方法に対する誤差の標準偏差を含むことを示すために用いる。
【０１３７】
特許請求の範囲における「または」なる用語の使用は、代替物のみを意味することが明白に示されないかぎり、または代替物が互いに排他的でないかぎり、「および/または」を意味するために用いられるが、本開示は代替物のみおよび「および/または」を意味する定義も支持する。
【０１３８】
本明細書および特許請求の範囲において用いられる、「含む（comprising）」（ならびに「含む（comprise）」および「含む（comprises）」などの含むの任意の形態）、「有する（having）」（ならびに「有する（have）」および「有する（has）」などの有するの任意の形態）、「含む（including）」（ならびに「含む（includes）」および「含む（include）」などの含むの任意の形態）、または「含む（containing）」（ならびに「含む（contains）」および「含む（contain）」などの含むの任意の形態）なる用語は包括的または無制限で、追加の、示されていない要素または方法段階を除外しない。
【０１３９】
「有効量」なる用語は、癌または細胞疾患を患っている動物、好ましくはヒトにおいて所望の抗癌効果、抗腫瘍効果または抗疾患効果を提供するのに十分な量を意味する。所望の抗腫瘍効果には、腫瘍成長（例えば、腫瘍成長遅延）、腫瘍サイズ、または転移の調節、特定の抗癌剤に関連する毒性および副作用の低減、臨床的障害または癌の症状の改善または最小化、そのような処置なしで予想される時期を超えての対象の生存延長、ならびに投与前にいかなる腫瘍形成も見られない動物における腫瘍成長の予防、すなわち、予防的投与が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４０】
「薬学的に許容される」なる用語は、生物学的またはそれ以外に有害でない材料を意味し、すなわち、この材料は、いかなる有害な生体効果も引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の他の構成要素のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、患者に投与する薬学的組成物中に組み込んでもよい。「薬学的に許容される」なる用語を、薬学的担体または賦形剤を指すために用いる場合、担体もしくは賦形剤は毒性試験および製造試験で必要とされる標準に適合していること、またはそれが米国食品医薬品局による不活性成分指針（Inactive Ingredient Guide）に含まれることが暗示される。
【０１４１】
本発明の様々な態様の活性に実質的に影響をおよぼさない改変も、本明細書において提供される本発明の定義の範囲内で提供されることが理解される。したがって、以下の実施例は本発明を例示することを意図し、限定を意図するものではない。特許請求する発明を詳細に、かつその具体的態様に関して記載してきたが、その精神および範囲から逸脱することなく、特許請求する発明に様々な変更および改変を行い得ることが、当業者には明らかであろう。したがって、例えば、当業者であれば、日常的実験だけを用いて、本明細書に記載の具体的な物質および手順に対する多くの等価物を理解する、または確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に含まれる。
【実施例】
【０１４２】
実施例1.  頭頸部癌におけるセツキシマブ仲介性ADCCのモトリモドによる増強
PBMCまたは単離NKの細胞傷害活性を、その間にTLR8アゴニストであるモトリモド（250nM、18時間）で前処理したPBMCをEGFR+ UM-22B HNC細胞およびセツキシマブ（10μg/mL）と共に4時間インキュベートする、51Cr放出検定を用いて判定した。PBMCサイトカイン放出も、複合サイトカイン検定を用いて測定した。FcγR IIIa-158遺伝子型を、定量的PCR検定キットを用いて判定した。FcγR IIIaまたはTLR8遺伝子型によるADCCの有意差を、クラスカルワリス一元配置分散分析を用いて判定し、事後マンホイットニーノンパラメトリックt検定を群間の差について実施した。サイトカイン分析のために、マンホイットニーノンパラメトリック検定を実施した。
【０１４３】
TLR8刺激は、FcγR IIIa FF遺伝子型を発現するNK（2.6倍）、VF（1.7倍）およびVV（1.8倍）においてADCC溶解活性を増強し、遺伝子型の間には有意差があった（p＝0.0389）。増強はV対立遺伝子を有するNKよりもFcγR IIIa FF遺伝子型で有意に大きかった（p＝0.0130）。NK細胞はモトリモド増強、セツキシマブ仲介性ADCCの主なエフェクターであった。Th1サイトカインは、未処理PBMCに比べてVTX 2337処理したPBMCにおいて有意に高いレベルで分泌された：TNF-α（p＜0.0001）、IFN-γ（p＜0.0001）、IL-12p40（p＝0.0002）、およびIL-12p70（p＝0.03）。HNC患者由来のTLR8刺激PBMCは、セツキシマブ仲介性ADCCにおいてより強力なエフェクターで（p＝0.0262）、この処理によりHNC患者PBMCのさらなる部分集合がセツキシマブ仲介性ADCCを示すことになった。
【０１４４】
モトリモドはHNC細胞に対するセツキシマブ仲介性ADCCを増強し、最初はADCCを仲介しなかった、HNC患者由来PBMCにおけるセツキシマブ仲介性溶解活性を誘導した。3つの鍵となるTh1サイトカイン（TNF-α、IFN-γおよびIL-12）はモトリモド処理したPBMCによって優先的に刺激された。
【０１４５】
実施例2-臨床データ：単剤セツキシマブ
新規ネオアジュバント単剤セツキシマブで処置したHNC患者の第2相試験において、TregおよびNK細胞の免疫抑制表現型および活性化状態を循環中および腫瘍微小環境において分析した。セツキシマブ処置はCTLA-4、CD39およびTGF-βを発現するCD4+FOXP3+腫瘍内Tregの出現頻度を高めた。これらのTregは、2つの前向き臨床試験コホートにおいて、不良な臨床転帰に相関するセツキシマブ仲介性ADCCおよびそれらの存在を抑制した。セツキシマブは、TGF-βおよびT細胞受容体誘発との組み合わせで、部分的にはDC成熟を誘導することにより、インビトロでCTLA-4+FOXP3+ Tregを増大させた。重要なことに、セツキシマブ活性化NK細胞は腫瘍内Tregを選択的に除去したが、エフェクターT細胞は保存した。Jie et al., Cancer Res, Jun 1; 75(11):2200-10, (2015)_ [Epub 2015 April 1]参照。
【０１４６】
実施例3-臨床データ：モトリモドおよびセツキシマブ
再発性または転移性SCCHNの対象を評価する、第1b相試験を実施した。28日周期で、3+3デザインを用いて、モトリモドは漸増用量およびセツキシマブは固定用量で、モトリモドを第1、8、および15日に投与し、セツキシマブは1週間ごとに投与した。試験は、モトリモドをセツキシマブとの組み合わせで投与し得ることを、許容される安全性および用量依存的臨床活性の薬理学的証拠と共に示した。Chow et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2014, 88(2):503-504参照。
【０１４７】
実施例4-前臨床データ：モトリモドおよびセツキシマブ
インビトロ試験は、モトリモドがHNCにおけるセツキシマブ仲介性ADCCおよびCD8+ T細胞のDC IVSを有意に増強することを示した。細胞傷害性の増大の主なエフェクターはNK細胞である。加えて、セツキシマブと組み合わせてのモトリモドによるTLR8刺激は、CD8+細胞のDC成熟および交差提示を増強する。Stephenson et al., Cancer Immunol Immunother, 2013 62(8):1347-57参照。
【０１４８】
実施例5-臨床試験デザイン：モトリモド＋セツキシマブ＋ニボルマブ
TLR8アゴニスト、PD-1アンタゴニスト、およびEGFRアンタゴニストの組み合わせを用いての頭頸部癌の処置法の有用性を確認するために、臨床試験を実施してもよい。他の試験デザインも可能である。
【０１４９】
試験の第1の目的は、ネオアジュバントであるセツキシマブの投与および免疫療法（モトリモドまたはモトリモド＋ニボルマブ）が末梢血および扁平上皮頭頸部癌（SCCHN）腫瘍中の免疫バイオマーカーを調節する程度を確認することである。第2の、試験的目的は、バイオマーカーの調節が抗腫瘍反応を予測し得るかどうかを評価することである。
【０１５０】
試験の第1の終点は、ネオアジュバントであるセツキシマブおよび免疫療法（モトリモドまたはモトリモド＋ニボルマブ）3〜4週間後の免疫バイオマーカーの変化を評価することである。第2の終点は、炎症マーカーの誘導の調節を測定することである。
【０１５１】
試験に登録される患者の登録基準は、下記のいずれかである：組織学的または細胞学的に確認されたSCCHN；以前に未処置の第II、III、またはIVA期の疾患；口腔、中咽頭、下咽頭、または喉頭の原発腫瘍；原発腫瘍の肉眼的完全切除の計画；および0または1のECOGパフォーマンスステータスを有する患者。
【０１５２】
試験から除外するための除外基準は、下記のいずれかを含む：洞、副鼻腔、もしくは鼻咽頭の原発腫瘍、または不明の原発腫瘍あるいは遠隔転移の証拠を有する、または非黒色腫皮膚癌もしくは頸部の上皮内癌、乳房のDCISもしくはLCISを除く5年間活動性の任意の他の悪性腫瘍を有する患者；以前のHNCの病歴を有する患者、および治療を必要とする活動性自己免疫疾患を有する患者。
【０１５３】
対象の反応を評価するために、対象をCTまたはMRIスキャンにより評価し、3〜4週間の術前処置の前後に血液を採取し、腫瘍組織の生検を行う。
【０１５４】
相関性試験には、例えば、TLR8アゴニストまたはセツキシマブへの反応に影響をおよぼし得る遺伝子多型などの薬理ゲノミクス；血清中のサイトカイン、ケモカイン、および炎症マーカーなどの免疫バイオマーカー分析；TLR8バイオマーカー反応；CD3、CD4、CD8、CD14、CD11、HLA-DR、CD19などの細胞性免疫応答；ならびにTCR配列決定が含まれる。
【０１５５】
完全検体（腫瘍、末梢血単核細胞（PBMC）および血清）を備えた27名（n＝27）までの患者を、2つのコホートで試験に登録する：
コホート1（n＝12〜15）：モトリモドおよびセツキシマブによる処置；
コホート2（n＝12）：モトリモド、セツキシマブ、およびニボルマブによる処置。
【０１５６】
モトリモドの用量は、第1、8および15日に皮下注射により投与される2.5mg/m2または3.0mg/m2である。
【０１５７】
セツキシマブの初期用量は、第1日に120分間で静脈内投与される400mg/m2で、続いて第8および15日に60分間かけて250mg/m2で1週間ごとにIV注入する。
【０１５８】
ニボルマブの用量は、第-7〜-1日、および第15日に60分間で静脈内注入により投与される1.5mg/kgまたは3.0mg/kgである。
【０１５９】
モトリモドをセツキシマブの前に投与する。コホート2において、ニボルマブを第15日の最後に投与する。
【０１６０】
次いで、モトリモドの最終投与の2日以内に、患者を腫瘍切除のための手術に進める。
【０１６１】
コホート2A（n＝6）：ニボルマブ出発用量（1.5mg/kg）。ネオアジュバント療法に関連する有意な、および/または許容されない毒性（ネオアジュバント療法に関連する過度の毒性の理由により、ネオアジュバント療法の最終投与完了後3日を超えての手術の遅延を含む）が最初の6名の患者で特定されなければ、ニボルマブ用量をコホート2Bのために増やしてもよい。有意な、および/または許容されない毒性が最初の6名の患者で特定されれば、コホートを閉じる。
【０１６２】
コホート2B（n＝6）：このコホートの6名の患者でニボルマブ用量は3mg/kgである。有意な、および/または許容されない毒性（ネオアジュバント療法に関連する過度の毒性の理由により、ネオアジュバント療法の最終投与完了後3日を超えての手術の遅延を含む）が6名の患者の少なくとも2名で特定されれば、コホート2Bの残りの対象は1.5mg/kgで処置する。
【０１６３】
両方のコホートで、手術のスケジュールに応じて、ネオアジュバント療法をモトリモドおよびセツキシマブの1週間ごとの投与を少なくとも3回で行う。療法はモトリモドおよびセツキシマブ処置を最大4週間まで延長してもよい。
【０１６４】
コホート2において、前述のモトリモドおよびセツキシマブ処置に加えて、2用量のニボルマブを投与する。最初の投与は、セツキシマブ/モトリモドの初回投与の少なくとも1日、最大7日前、すなわち、第-7日〜第-1日の間に行い；二回目の投与は第15日に行う。
【０１６５】
原発腫瘍切除の程度、再建の種類、および切開する結節のレベルを含む、原発腫瘍の完全切除および頸部切開の特性は、処置する頭頸部外科医が決定する。
【０１６６】
実施例6-非小細胞肺癌試料プロトコール
本開示の方法のもう1つの実施を例示するために、第IIIB/IV期非小細胞肺癌において、処置の第1相は2.0〜3.0mg/m2モトリモドおよび10mg/kg抗PD-1抗体を含み得、続いて21日周期の最初の4回は第1日に10mg/kg抗PD-1抗体と第1および8日に2.5mg/m2モトリモド、続いてその後の周期は第1日に10mg/kg抗PD-1抗体と第1日に2.5mg/m2モトリモドを投与する。周期を疾患進行まで続ける。
【０１６７】
実施例7-非小細胞肺癌試料プロトコール
本開示の方法のもう1つの実施を例示するために、化学療法誘導後の尿路上皮癌（膀胱癌）の第2選択処置において、28日周期の第1および15日に2.5mg/m2モトリモドを投与し、周期の第1および15日に10mg/kg抗PD-1抗体を投与する。周期を疾患進行まで続ける。
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月23日(2018.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における癌を処置する併用療法において用いるための、Toll様受容体-8（TLR8）アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、有効量のProgramed Death-1（PD-1）アンタゴニストと組み合わせて投与されるように用いられる、薬学的組成物。
【請求項２】
TLR8アゴニストが式Iの化合物、またはその代謝物、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の薬学的組成物：
2018532803.tif 000008
式中、
YはCF2CF3、CF2CF2R6、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、該アリールおよびヘテロアリール環はアルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-C6アルキル)アミノ、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されており、該アリールおよびヘテロアリール環はF、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、アルキル、ヘテロアルキル、およびArO-から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく；
R1、R3およびR4は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
または
R3およびR4はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和C3-C6炭素環を形成し、該炭素環はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R2およびR8は独立にH、OR6、NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R5a、R5b、およびR5cは独立にH、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2およびCF3から選択され、かつ
R6およびR7は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
または
R6およびR7はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、該複素環はアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【請求項３】
TLR8アゴニストがモトリモドである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
PD-1アンタゴニストがPD-1のPD-L1またはPD-L2への結合を妨害する、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５】
PD-1アンタゴニストがPD-1の生物活性を妨害する、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６】
PD-1アンタゴニストがPD-1に結合する抗体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７】
PD-1アンタゴニストがニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピディリズマブから選択される、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項８】
PD-1アンタゴニストがPD-L1に結合する抗体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
PD-1アンタゴニストがアテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、およびデュルバルマブから選択される、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
上皮成長因子受容体（EGFR）アンタゴニストと組み合わせて投与されるように用いられる、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
EGFRアンタゴニストがセツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
有効量のアントラサイクリン系抗癌剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項1〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
アントラサイクリン系抗癌剤がペグ化リポソームドキソルビシンである、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
TLR8アゴニストがモトリモドであり、PD-1アンタゴニストがニボルマブであり、かつEGFRアンタゴニストがセツキシマブである、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
TLR8アゴニストがモトリモドであり、PD-1アンタゴニストがニボルマブであり、かつアントラサイクリン系抗癌剤がペグ化リポソームドキソルビシンである、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
抗EGFR抗体、およびTLR8アゴニストを含む、癌を処置する併用療法を改善するのに用いるための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、PD-1活性を阻害するのに十分な量のPD-1アンタゴニストを含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
対象がヒトである、請求項1〜15のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
癌が、卵巣癌、乳癌、頭頚部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、および結腸直腸癌からなる群より選択される、請求項1〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
もう1つの局面において、本明細書において開示するのは、癌を処置する併用療法の改善において用いるための、（a）抗EGFR抗体を含む薬学的組成物であって、ここで併用療法が有効量の（b）TLR8アゴニストの投与をさらに含み、かつ改善がPD-1活性を阻害するのに十分な量の（c）PD-1アンタゴニストの投与からなる、薬学的組成物である。
[本発明1001]
癌を処置する併用療法において用いるための、Toll様受容体-8（TLR8）アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のProgramed Death-1（PD-1）アンタゴニストの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
[本発明1002]
TLR8アゴニストが式Iの化合物、ならびにその代謝物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に許容される塩である、本発明1001の薬学的組成物：
2018532803.tif 000009
式中、
YはCF2CF3、CF2CF2R6、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、該アリールおよびヘテロアリール環はアルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-C6アルキル)アミノ、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されており、該アリールおよびヘテロアリール環はF、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、アルキル、ヘテロアルキル、およびArO-から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく；
R1、R3およびR4は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
または
R3およびR4はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和C3-C6炭素環を形成し、該炭素環はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R2およびR8は独立にH、OR6、NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R5a、R5b、およびR5cは独立にH、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2およびCF3から選択され、かつ
R6およびR7は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
または
R6およびR7はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、該複素環はアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
[本発明1003]
TLR8アゴニストがモトリモドである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1004]
PD-1アンタゴニストがPD-1のPD-L1またはPD-L2への結合を妨害する、本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1005]
PD-1アンタゴニストがPD-1の生物活性を妨害する、本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1006]
PD-1アンタゴニストがPD-1に結合する抗体である、本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1007]
PD-1アンタゴニストがニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピディリズマブから選択される、本発明1006の薬学的組成物。
[本発明1008]
PD-1アンタゴニストがPD-L1に結合する抗体である、本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1009]
PD-1アンタゴニストがアテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、およびデュルバルマブから選択される、本発明1008の薬学的組成物。
[本発明1010]
併用療法が上皮成長因子受容体（EGFR）アンタゴニストをさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1011]
EGFRアンタゴニストがセツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである、本発明1010の薬学的組成物。
[本発明1012]
癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のEGFRアンタゴニストの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
[本発明1013]
上皮成長因子受容体EGFRアンタゴニストがセツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである、本発明1012の薬学的組成物。
[本発明1014]
癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のアントラサイクリン系抗癌剤の投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
[本発明1015]
アントラサイクリン系抗癌剤がペグ化リポソームドキソルビシンである、本発明1014の薬学的組成物。
[本発明1016]
癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のセツキシマブの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
[本発明1017]
癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のペグ化リポソームドキソルビシンの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
[本発明1018]
癌を処置する併用療法の改善において用いるための、（a）抗EGFR抗体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量の（b）TLR8アゴニストの投与をさらに含み、かつ改善がPD-1活性を阻害するのに十分な量の（c）PD-1アンタゴニストの投与からなる、前記薬学的組成物。
【国際調査報告】
2018532803.tif 000010
2018532803.tif 000011