(57)【要約】本開示は、熱伝導性移植片ならびに２つの対向する表面の間に配置される熱伝導性マトリックスを含む熱伝導性移植片を用いて体温上昇領域を受動的に冷却する方法ならびにてんかん、神経の炎症、および他の神経学的異常を予防する方法を提供する。本概要は、発明を実施するための形態においてさらに後述される簡素化された形態における概念の抜粋を紹介するために提供される。本概要は、特許請求された主題の重要な特徴を特定することは意図されず、特許請求された主題の範囲を決定することにおける一助として用いられることも意図されない。【選択図】図４Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の表面と、
第２の表面と、
前記第１の表面と第２の表面との間に配置される熱伝導性マトリックスと
を含む熱伝導性移植片。
【請求項２】
前記熱伝導性マトリックスが、生体適合性マトリックスおよび前記生体適合性マトリックス内に埋め込まれた熱伝導性材料を含む、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項３】
前記熱伝導性移植片が、ヒト対象の脳と頭骨との間に適合するようにサイズ合わせされ、構成される、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項４】
前記熱伝導性システムが、ヒト対象の頭骨の下の髄膜を覆うようにサイズ合わせされ、構成される、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項５】
前記熱伝導性移植片が、ヒト対象の髄膜の一部を置き換えるようにサイズ合わせされ、構成される、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項６】
前記熱伝導性移植片が、ヒト対象の硬膜腔から頭骨内の経路を通って帽状腱膜下腔へ延びるようにサイズ合わせされ、構成される、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項７】
前記熱伝導性マトリックスが、生体適合性ポリマーマトリックスを含む、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項８】
前記熱伝導性材料が、熱伝導性ポリマー、グラフェン、カーボンナノチューブ、ダイヤモンド、金属粉末、金属ビーズ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の熱伝導性移植片。
【請求項９】
前記生体適合性マトリックスが、シリコン、コラーゲン、延伸ポリテトラフルオロエチレン、ポリラクチド、ポリグリコール酸、ゼラチン、アガー、セルロース、熱伝導性ポリマー、炭水化物鎖およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の熱伝導性移植片。
【請求項１０】
前記生体適合性マトリックスが、自家、他家、または異種コラーゲンのうちの１種または複数を含む、請求項２に記載の熱伝導性移植片。
【請求項１１】
前記熱伝導性移植片が、０．１から８ｍｍ厚の間である、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項１２】
前記第２の表面が、ヒト対象の髄膜に対して接着性であるコーティングを含む、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項１３】
前記第２の表面が、ヒト対象の髄膜に対して非瘢痕性であるコーティングを含む、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項１４】
前記第１の表面および前記第２の表面のうちの１つまたは複数の上の非汚損性コーティングをさらに含む、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項１５】
流体が１つの実質的に平面の対向する表面から他方へ排出することを可能にするようにサイズ合わせされ、構成された前記熱伝導性マトリックス内に配置された少なくとも１つのアパーチャをさらに含む、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項１６】
流体が熱伝導性移植片の部分から他方へ横方向に排出することを可能にするようにサイズ合わせされ、構成された第１および第２の端部を有する前記熱伝導性マトリックス内に配置された少なくとも１つのアパーチャをさらに含む、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項１７】
前記第１の表面が実質的に平面であり、前記第２の表面が実質的に平面である、請求項１に記載の熱伝導性移植片。
【請求項１８】
熱伝導性移植片を中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植するステップであって、
前記熱伝導性移植片が前記体温上昇領域から別の領域へ熱を伝導するために有効である、ステップ
を含む、中枢神経系の体温上昇領域を受動的に冷却する方法。
【請求項１９】
対象の頭皮における切開部を作成するステップと、
前記体温上昇領域に隣接した髄膜の一部が露出される穴を形成するために前記切開部を通して頭蓋の一部を除去するステップと、
前記熱伝導性移植片を露出された体温上昇領域に隣接して移植するステップと
をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記熱伝導性移植片が、請求項１〜１７のいずれか一項に記載されている熱伝導性移植片である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記体温上昇領域に隣接した硬膜の一部を除去するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記体温上昇領域に隣接した頭蓋の部分を置き換えるステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記体温上昇領域が、治療より前に約３７℃より高い温度を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
脳の体温上昇領域が、脳の平均温度より高い温度を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記熱伝導性移植片が、前記体温上昇領域を実質的に覆い、脳と頭骨との間の前記体温上昇領域から離れて延びるようにサイズ合わせされ、成形される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記熱伝導性移植片を移植するステップが、中枢神経系移植片を硬膜の部分に固定するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
熱伝導性移植片を対象の中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植するステップであって、
前記熱伝導性移植片が熱を体温上昇領域から体温上昇ではない中枢神経系の領域へ伝導するために有効である、ステップ
を含む、神経学的異常を予防または治療する方法。
【請求項２８】
対象の頭皮において切開部を作成するステップと、
体温上昇領域に隣接した髄膜の一部が露出される穴を形成するために前記切開部を通して頭蓋の一部を除去するステップと、
前記熱伝導性移植片を前記体温上昇領域に隣接して移植するステップと
をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記体温上昇領域に隣接した硬膜の一部を除去するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記熱伝導性移植片が、除去された硬膜の部分を実質的に置き換えるように構成される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記体温上昇領域に隣接した頭蓋の部分を置き換えるステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記熱伝導性移植片が、前記体温上昇領域を実質的に覆い、脳と頭骨との間の前記体温上昇領域から離れて延びるようにサイズ合わせされ、成形される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
神経学的異常が、てんかん、脳卒中および外傷性脳損傷からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記熱伝導性移植片を移植するステップが、前記熱伝導性移植片を未変性の硬膜の部分へ結合するステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
熱伝導性移植片を中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植するステップであって、
前記熱伝導性移植片が熱を体温上昇領域から体温上昇ではない中枢神経系の領域へ伝導するために有効であるステップ
を含む、中枢神経系の炎症を予防または治療する方法。
【請求項３６】
対象の頭皮において切開部を作成するステップと、
体温上昇領域に隣接した髄膜の一部が露出される穴を形成するために前記切開部を通して頭蓋の一部を除去するステップと、
前記熱伝導性移植片を露出された体温上昇領域に隣接して移植するステップと
をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記体温上昇領域に隣接した硬膜の一部を除去するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記熱伝導性移植片が、除去された硬膜の部分を実質的に置き換えるように構成される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記体温上昇領域に隣接した頭蓋の部分を置き換えるステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記熱伝導性移植片が、前記体温上昇領域を実質的に覆い、脳と頭骨との間の前記体温上昇領域から離れて延びるようにサイズ合わせされ、成形される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
神経学的異常が、てんかん、脳卒中および外傷性脳損傷からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記熱伝導性移植片を移植するステップが、前記熱伝導性移植片を未変性の硬膜の残りの部分に結合するステップを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
熱伝導性移植片を対象の中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植するステップであって、
前記熱伝導性移植片が、
第１の表面と、
第２の表面と、
前記第１の表面と前記第２の表面との間に配置される熱伝導性マトリックスと
を含む、ステップ
を含む、神経学的異常を予防または治療する方法。
【請求項４４】
前記熱伝導性マトリックスが、生体適合性マトリックスおよび前記生体適合性マトリックス内に埋め込まれた熱伝導性材料を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記熱伝導性移植片が、約１〜４ｍｍの厚さを有するチタンシートを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記熱伝導性移植片が、ヒト対象の頭骨の下の髄膜を覆うようにサイズ合わせされ、構成される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記熱伝導性移植片が、ヒト対象の髄膜の一部を置き換えるようにサイズ合わせされ、構成される、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国法典第３５章§１１９（ｅ）の下で、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｇｒａｆｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」と題された、２０１５年３月２５日出願の米国仮特許出願第６２／１３８，１７３号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、脳における異常な、過度のまたは過同期性のニューロン活動に起因する、脳における挿間性の異常な電気的活動、またはてんかん性発作に関与する症候群として理解され得る。世界で５０００万人がてんかんを有すると推定される。てんかん症状の発症は、乳幼児および高齢者において最も多く発生し、かつ脳への外傷に起因または脳外科手術の結果としてでも有り得る。
【０００３】
てんかん症状は、ときに薬物療法で制御可能である。しかしながら、てんかんを有する人の３分の１（１／３）近くが、最良の利用可能な薬物療法でさえも発作を制御できない。ある場合においては、脳外科手術が、てんかん病巣を除去して発作を制御するために着手される。
【０００４】
例えば、一般市民および軍人の両方における外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の高発生率、ならびに外傷後てんかん（ＰＴＥ）などの、後天性てんかんのためのいかなる予防的治療もないことは、広範囲かつ容易に展開可能な治療戦略を開発する緊急の必要性を生み出す。現在頭部損傷後のＰＴＥの発症を予防するための有効な手段はない。頭部損傷後の抗けいれん薬の投与は、早期外傷後発作を減少し得るが長期てんかんの発病に影響を与えることまたは身体障害もしくは死の発生率を改善することはできていない。したがって、新規の治療パラダイムが必要とされる。
【０００５】
ヒトにおけるてんかん原性の過程は分かっていない。神経保護性である薬剤は、抗てんかん発作性（ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｉｃ）でも有り得るという学説が立てられている。同様に、発作原性（すなわち、発作の促進）の過程は、必ずしもてんかん原性と同一ではない。したがって、発作の促進を予防する治療は、てんかんの発生を予防せず、かつ、逆に、てんかんの発症を予防し得る治療は、既存の発作を停止する能力が無い可能性があることは完全にあり得ることである。
【０００６】
てんかん性発作を停止する（抗てんかん作用）ために能動冷却を使用する既知の装置がある。多くの既知の装置は、脳の標的エリアを約１℃冷却することがてんかん病巣を停止するために必要であるという前提に基づく。１つのこうした装置は、脳内を深く冷却するヒートパイプを含む、脳を冷却する能動的なペルチェセルに基づく。第２の既知の装置は、海馬において少なくとも７℃の冷却を達成するために脳の背側海馬内に移植された管組織内の循環冷却剤を使用する。残念なことに、こうした装置は、典型的には非常に邪魔であり（脳内に深く挿入された場合）かつ必要な冷却を生じるために複雑な構造（例えば、ヒートパイプ）、電子機器（例えば、ペルチェ素子）、および長期持続性動力供給素子（例えば、バッテリー）の移植を必要とする。
【０００７】
さらに、てんかん病巣は、周囲組織よりも多くの熱を発生する。いくつかの要因が、一般には脳実質の画定された領域の、および具体的にはてんかん病巣の温度に影響し得る。
【０００８】
ニューロン活動は、局所的な一過性の温度上昇をもたらす。非特許文献１は、最近ひげ刺激に応答したラットバレル皮質における活動誘導性温度上昇を画像化するために赤外線サーモグラフィーを使用して、観察された変化が局所脳血流量（ｒＣＢＦ）における変化と全く無関係であることを示した。非特許文献１を参照されたい。したがって、てんかん病巣における高いニューロン活動および支持する代謝は、隣接する組織におけるそれを安定的に超過して発作間欠期および発作時の両方に測定可能な温度勾配をもたらし得る。
【０００９】
炎症は、熱を発生する。微量熱量測定調査は、免疫細胞が活性化すると熱を生成することを実証している（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。この発熱は、酸化代謝の速度における活性化関連上昇、一部の免疫細胞における非効率な解糖代謝の優勢（非特許文献６）、または食作用において役割を果たし得る、ミトコンドリア呼吸の調節された脱共役（非特許文献７；非特許文献８）を反映し得る。最近のエビデンスは、てんかんにおける炎症の重要な役割を支持し（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２）、かつ白血球浸潤が、側頭葉てんかん患者から切除されたてんかん脳組織において（非特許文献１３）、ならびに齧歯類における、てんかん重積状態後、および単一の短い発作でさえも観察されている（非特許文献１４；Ｋｉｍら、２０１０年；２０１２年；Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇら、２０１０年；Ｚａｔｔｏｎｉら、２０１１年）。
【００１０】
調節されたミトコンドリア脱共役は、脳傷害後に獲得されたてんかん病巣の高温に重大に寄与し得る。ミトコンドリア呼吸がＡＴＰ産生から脱共役される場合に、グルコース酸化から放出されたエネルギーは、熱として放散される。３種の脱共役タンパク質（ＵＣＰ）が、種間で著しく異なり得るレベルで脳組織において発現される（非特許文献１５）。ＵＣＰ２  ｍＲＮＡは、全ての組織において遍在的に発現されるが免疫細胞と強く関連している（非特許文献１５）。脳において、ＵＣＰ２タンパク質は、主に小膠細胞において発現される（非特許文献１６）。他のＵＣＰは、虚血再灌流、カイニン酸および塞栓性脳卒中を含めた、種々の脳損傷によって誘発される。
【００１１】
したがって、所望されるものは、後天性てんかんおよび他の神経学的異常を予防および／または治療するための改善された装置である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔ、Ｏｏｉ  Ｙ、Ｓｅｋｉ  Ｊ著、「Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｒａｔ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ  ｗｉｔｈ  ｗｈｉｓｋｅｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１１２（７）：１２１５〜２２（２０１２年）
【非特許文献２】Ｃｈａｒｌｅｂｏｉｓ  ＳＪ、Ｄａｎｉｅｌｓ  ＡＵ、Ｓｍｉｔｈ  ＲＡ著、「Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｈｅａｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ」Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ．Ｊａｎ；５９（１）：１６６〜７５（２００２年）
【非特許文献３】Ｈａｙａｔｓｕ  Ｈ、Ｍａｓｕｄａ  Ｓ、Ｍｉｙａｍａｅ  Ｔ、Ｙａｍａｍｕｒａ  Ｍ著、「Ｈｅａｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」Ｔｏｋａｉ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．Ｓｅｐ；１５（５）：３９５〜９（１９９０年）
【非特許文献４】Ｐａｒｓｓｏｎ  Ｈ、Ｎａｓｓｂｅｒｇｅｒ  Ｌ、Ｔｈｏｒｎｅ  Ｊ、Ｎｏｒｇｒｅｎ  Ｌ著、「Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｔｏ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｇｒａｆｔｓ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ．Ａｐｒ；２９（４）：５１９〜２５（１９９５年）
【非特許文献５】Ｙａｍａｍｕｒａ  Ｍ、Ｈａｙａｔｓｕ  Ｈ、Ｍｉｙａｍａｅ  Ｔ、Ｓｈｉｍｏｙａｍａ  Ｙ著、「Ｈｅａｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｔｏｋａｉ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、Ｓｅｐ；１５（５）：３７７〜８０（１９９０年））
【非特許文献６】Ｇｅｅｒｉｎｇ  Ｂ、Ｓｉｍｏｎ  ＨＵ著、「Ｐｅｃｕｌｉａｒｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．Ｓｅｐ；１８（９）：１４５７〜６９（１９９０年））
【非特許文献７】Ｃｅｒｅｇｈｅｔｔｉ  ＧＭ、Ｓｃｏｒｒａｎｏ  Ｌ．Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ：ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｎｇｕｌｆｍｅｎｔ」Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．；２１（２０）：Ｒ８５２〜４（２０１１年）
【非特許文献８】Ｐａｒｋ  Ｄ、Ｈａｎ  ＣＺ、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ＭＲ、Ｋｉｎｃｈｅｎ  ＪＭ、Ｔｒａｍｐｏｎｔ  ＰＣ、Ｄａｓ  Ｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｓ、Ｌｙｓｉａｋ  ＪＪ、Ｈｏｅｈｎ  ＫＬ、Ｒａｖｉｃｈａｎｄｒａｎ  ＫＳ著、「Ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ  ｄｅｐｅｎｄｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｇｏｃｙｔｅ  Ｕｃｐ２  ｐｒｏｔｅｉｎ」Ｎａｔｕｒｅ．；４７７（７３６３）：２２０〜４（２０１１年）
【非特許文献９】Ｃｈｏｉ  Ｊ、Ｋｏｈ  Ｓ著、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ」Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄ  Ｊ．；４９（１）：１〜１８（２００８年）
【非特許文献１０】Ｆａｂｅｎｅ  ＰＦ、Ｎａｖａｒｒｏ  Ｍｏｒａ  Ｇ、Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｏ  Ｍ、Ｒｏｓｓｉ  Ｂ、Ｍｅｒｉｇｏ  Ｆ、Ｏｔｔｏｂｏｎｉ  Ｌ、Ｂａｃｈ  Ｓ、Ａｎｇｉａｒｉ  Ｓ、Ｂｅｎａｔｉ  Ｄ、Ｃｈａｋｉｒ  Ａ、Ｚａｎｅｔｔｉ  Ｌ、Ｓｃｈｉｏ  Ｆ、Ｏｓｃｕｌａｔｉ  Ａ、Ｍａｒｚｏｌａ  Ｐ、Ｎｉｃｏｌａｔｏ  Ｅ、Ｈｏｍｅｉｓｔｅｒ  ＪＷ、Ｘｉａ  Ｌ、Ｌｏｗｅ  ＪＢ、ＭｃＥｖｅｒ  ＲＰ、Ｏｓｃｕｌａｔｉ  Ｆ、Ｓｂａｒｂａｔｉ  Ａ、Ｂｕｔｃｈｅｒ  ＥＣ、Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ  Ｇ著、「Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎａｔ．Ｍｅｄ．；１４（１２）：１３７７〜８３（２００８年）
【非特許文献１１】Ｆｒｉｅｄｍａｎ  Ａ、Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ  Ｒ著、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｓｃａｄｅｓ  ｔｈａｔ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．、Ｍａｙ；５２  Ｓｕｐｐｌ  ３：３３〜９（２０１１年）
【非特許文献１２】Ｌｉ  Ｇ、Ｂａｕｅｒ  Ｓ、Ｎｏｗａｋ  Ｍ、Ｎｏｒｗｏｏｄ  Ｂ、Ｔａｃｋｅｎｂｅｒｇ  Ｂ、Ｒｏｓｅｎｏｗ  Ｆ、Ｋｎａｋｅ  Ｓ、Ｏｅｒｔｅｌ  ＷＨ、Ｈａｍｅｒ  ＨＭ著、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｓｅｉｚｕｒｅ．Ａｐｒ；２０（３）：２４９〜５６（２０１１年）
【非特許文献１３】Ｚａｔｔｏｎｉ  Ｍ、Ｍｕｒａ  ＭＬ、Ｄｅｐｒｅｚ  Ｆ、Ｓｃｈｗｅｎｄｅｎｅｒ  ＲＡ、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ  Ｂ、Ｆｒｅｉ  Ｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈｙ  ＪＭ著、「Ｂｒａｉｎ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．；３１（１１）：４０３７〜５０（２０１１年）
【非特許文献１４】Ｆａｂｅｎｅ  ＰＦ、Ｎａｖａｒｒｏ  Ｍｏｒａ  Ｇ、Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｏ  Ｍ、Ｒｏｓｓｉ  Ｂ、Ｍｅｒｉｇｏ  Ｆ、Ｏｔｔｏｂｏｎｉ  Ｌ、Ｂａｃｈ  Ｓ、Ａｎｇｉａｒｉ  Ｓ、Ｂｅｎａｔｉ  Ｄ、Ｃｈａｋｉｒ  Ａ、Ｚａｎｅｔｔｉ  Ｌ、Ｓｃｈｉｏ  Ｆ、Ｏｓｃｕｌａｔｉ  Ａ、Ｍａｒｚｏｌａ  Ｐ、Ｎｉｃｏｌａｔｏ  Ｅ、Ｈｏｍｅｉｓｔｅｒ  ＪＷ、Ｘｉａ  Ｌ、Ｌｏｗｅ  ＪＢ、ＭｃＥｖｅｒ  ＲＰ、Ｏｓｃｕｌａｔｉ  Ｆ、Ｓｂａｒｂａｔｉ  Ａ、Ｂｕｔｃｈｅｒ  ＥＣ、Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ  Ｇ著、「Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎａｔ．Ｍｅｄ．；１４（１２）：１３７７〜８３（２００８年）
【非特許文献１５】Ａｌａｎ  Ｌ、Ｓｍｏｌｋｏｖａ  Ｋ、Ｋｒｏｎｕｓｏｖａ  Ｅ、Ｓａｎｔｏｒｏｖａ  Ｊ、Ｊｅｚｅｋ  Ｐ著、「Ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｆｏｒ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ＵＣＰ２，ＵＣＰ３，ＵＣＰ４，ａｎｄ  ＵＣＰ５  ｓｈｏｗ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｍｉｃｅ  ｔｉｓｓｕｅｓ」Ｊ．Ｂｉｏｅｎｅｒｇ．Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．；４１（１）：７１〜８（２００９年）
【非特許文献１６】Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔ  Ａ、Ｂｒａｕｅｒ  ＡＵ、Ｓｍｏｒｏｄｃｈｅｎｋｏ  Ａ、Ｇｏｙｎ  Ｊ、Ｈｉｌｓｅ  ＫＥ、Ｓｈａｂａｌｉｎａ  ＩＧ、Ｉｎｆａｎｔｅ−Ｄｕａｒｔｅ  Ｃ、Ｐｏｈｌ  ＥＥ著、「Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２  ｒｅｖｅａｌｓ  ｉｔｓ  ｍａｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ」ＰＬｏＳ．Ｏｎｅ．；７（８）：ｅ４１４０６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００４１４０６．（２０１２年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本概要は、発明を実施するための形態においてさらに後述される簡素化された形態における概念の抜粋を紹介するために提供される。本概要は、特許請求された主題の重要な特徴を特定することは意図されず、特許請求された主題の範囲を決定することにおける一助として用いられることも意図されない。
【００１４】
てんかんは、硬膜の一部が露出される穴を形成するために患者の頭皮における切開によって頭蓋の一部を除去することと、硬膜の露出された部分に隣接して冷却装置を移植することと、脳の隣接する部分が頭皮を通した熱放散によって冷却装置によって冷却されるように切開部を閉じることとを含む方法であって、脳の隣接する部分が、４℃以下に冷却され、冷却装置が、硬膜の露出された部分に隣接して高度に熱伝導性の部分を有する受動的冷却装置を含む方法によって軽減または予防され得る。例えば、そのそれぞれがその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１２／０２９００５２号および米国特許第８，５９１，５６２号として発行された米国特許出願第１３／４８２，９０３号を参照されたい。
【００１５】
特定の場合には、例えば、てんかん病巣またはその下に受動的冷却装置が存在する脳の部分に患者の頭骨無損傷被覆を有することは有益で有りうる。例えば、患者は、周囲温度が患者の体温を上回る領域にいる場合がある。こうした場合においては、経頭蓋装置は、周囲環境から脳へ直接加熱することになり、これは好ましい方向と反対であると考えられる。
【００１６】
したがって、一態様において本開示は、熱伝導性移植片が、第１の表面と、第２の表面と、第１の表面と第２の表面の間に配置される熱伝導性マトリックスとを含む、熱伝導性移植片を提供する。
【００１７】
第２の態様において本開示は、熱伝導性移植片が、体温上昇領域から別の領域へ熱を伝導するために有効である、熱伝導性移植片を中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植することを含む、中枢神経系の体温上昇領域を受動的に冷却する方法を提供する。
【００１８】
第３の態様において本開示は、熱伝導性移植片が、体温上昇領域から体温上昇ではない中枢神経系の領域へ熱を伝導する、熱伝導性移植片を中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植することを含む、神経学的異常を予防または治療する方法を提供する。
【００１９】
第４の態様において本開示は、熱伝導性移植片が、体温上昇領域から体温上昇ではない中枢神経系の領域へ熱を伝導する、熱伝導性移植片を中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植することを含む、中枢神経系の炎症を予防または治療する方法を提供する。
【００２０】
第５の態様において本開示は、熱伝導性移植片を対象の中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植することを含む、神経学的異常を予防または治療する方法を提供する。種々の実施例において、熱伝導性移植片は、第１の表面と、第２の表面と、第１の表面と第２の表面との間に配置された熱伝導性マトリックスとを含む。
【００２１】
前述の態様および本発明の付随の利点の多くは、添付の図面と共に利用される場合に、以下の発明を実施するための形態への参照によってより良く理解されるようになるのでより容易に認識されるようになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】流体パーカッション損傷（ｆｌｕｉｄ−ｐｅｒｃｕｓｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）を有するラットの赤外線熱画像の写像を示す。
【図２Ａ】右前頭難治性てんかんのための皮質切除の時の赤外線画像の写像を示す。
【図２Ｂ】図２Ａに示された視点からの発作病巣の独立測定を示す。
【図２Ｃ】図２Ａに示された視点からの切除前を示す。
【図３】ラットにおける頭部損傷後の炎症誘発性サイトカインをコードする遺伝子の相関的な発現を例示する。
【図４Ａ】本開示の実施形態例に従う中枢神経系移植片を示す。
【図４Ｂ】本開示の実施形態例に従って、中枢神経系移植片が、頭骨における開口を通って帽状腱膜下腔まで延びている中枢神経系を示す。
【図４Ｃ】本開示の実施形態例に従って、除去された硬膜の一部を置き換えている中枢神経系移植片を示す。
【図４Ｄ】本開示の実施形態例に従って、図４Ｃの中枢神経系移植片を示し、さらに脳の体温上昇領域からの受動的熱放散の例証を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
図１は、流体パーカッション損傷（ｆｌｕｉｄ−ｐｅｒｃｕｓｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）を有するラットの赤外線熱画像化の写像を示す。上パネル１０２および１０４では、「発作なし」ラット脳の熱画像の写像が示される。上パネル１０２および１０４では、部位１０６および１０８における頭蓋窓の後面における大きい静脈のみが、上昇温度を示す（最高温ホットスポットから残りの皮質まで０．３８±０．１℃）。下パネル１１２および１１４では、多数の発作を有する２匹の動物は、皮質のより低温の周囲エリアと比較して、部位１１６および１１８における新皮質の損傷の端部に沿って上昇温度（１．０±０．１℃）を示す。グラフ１１０は、発作頻度と温度強度と間の関係を示す。
【００２４】
頭部損傷ラット（図１に示される）および薬剤耐性てんかん患者（図２Ａ〜２Ｃに示される）における新皮質、体温上昇「ホットスポット」の存在は、赤外線熱画像化を用いて観察され得る。体温上昇「ホットスポット」は、頭部損傷ラットにおける皮質脳波検査（「ＥＣｏＧ」）によって特定されたてんかん病巣の位置と一致し得る。図２Ａは、右前頭難治性てんかんのための皮質切除の時のヒトてんかん患者の赤外線画像の写像を示す。図２Ａにおける画像の写像は、周囲皮質と比較して前頭部領域（すなわち、露出部の左側）におけるより高温の「ホットスポット」２０２を示す。例えば、図２Ａに示された患者は前頭部領域内のホットスポット２０２において３９．３℃のピーク温度を経験した一方で、ホットスポット２０２を含む露出された皮質全体は３７．１℃の温度を経験した。図２Ｂは、上前頭部領域が術後の写真において明白なこのエリアの切除を有する発作性の発症区域である、発作病巣の独立測定を示す。図２Ｃは、図２Ａと同視点からの切除前を示す。
【００２５】
頭部損傷てんかんのラットおよびヒトの両方において、てんかんの活性を完全に制御する、ホットスポットは、知覚麻痺の間に明白である（Ｅａｓｔｍａｎら、２０１０年）。したがって、ホットスポットは、発作または発作誘発性の局所脳血流量における変化には直接起因しないが、炎症などのより慢性の過程に起因する。
【００２６】
発作性の発症区域と重なる上昇温度の領域（例えば、図２Ａのホットスポット２０２）は、それらのてんかん病巣の診断および位置確認のために用いられるグリッドの移植中に、知覚麻痺下で、調査されたヒトてんかん患者において観察されている。発作性の発症区域は、周囲組織よりも２℃以上温かかった。
【００２７】
これらの観察は、動物およびヒトの両方におけるてんかん病巣は、体温上昇、すなわち正常な脳よりも高い温度であることを実証する。
【００２８】
経頭蓋装置での軽度の受動的冷却は、てんかんを治療するために用いられ得る。例えば、そのそれぞれがその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１３／４８２，９０３号および米国特許第８，５９１，５６２号を参照されたい。
【００２９】
図３は、ラットにおける頭部損傷後の炎症誘発性サイトカインをコードする遺伝子の相関的な発現を例示する。ラット脳における軽度の受動的病巣冷却は、抗炎症作用と関連し得る。図３に示されている実施例において、発現は、損傷後１週間（冷却の４日後）、冷却または処置なしに無作為化された頭部損傷ラット、および未処置対照の対側および同側新皮質において測定された（１群当りｎ＝７動物）。発現は、対照に対してｐ＜０．０５での統計比較で３種のハウスキーピング遺伝子の幾何平均に正規化された。
【００３０】
てんかん病巣は炎症を起こしかつ軽度の病巣冷却は抗炎症性であった。図３において、炎症を起こしたてんかん病巣への抗炎症作用は、２℃の軽度の病巣冷却を用いて達成される。ＲＴ−ＰＣＲは、病巣発作の出現前の損傷後（冷却４日後）炎症誘発性および抗炎症性のサイトカインの遺伝子発現を試験するために用いられた。外傷後性の後遺症およびてんかん原性に関与することが知られている炎症誘発性サイトカインは、ＦＰＩによって上昇し、かつ軽度の冷却によって減少した。具体的には、軽度の冷却は、共にてんかん原性に関係する、ＩＬ−Ｉβおよびカスパーゼ−１への劇的効果を有した。てんかん原性またはＴＢＩに関係していない、ＴＧＦ−２β発現は、頭部損傷または冷却による影響を受けなかった。
【００３１】
図４Ａは、本開示の実施形態例による熱伝導性移植片４２０を含むシステム４００を示す。熱伝導性移植片４２０は、硬膜４０２を覆うようにサイズ合わせされ、構成されていてよい。硬膜４０２は、脳４０８および脊髄を囲む髄膜の３つの層の最も外側である厚膜であり得る。種々の実施例において、熱伝導性移植片４２０は、患者の硬膜４０２と頭骨との間の硬膜外腔４１０に適合するようにサイズ合わせされ、成形され、構成されてよい。
【００３２】
頭骨４０６の一部は、硬膜外腔４１０において頭骨と硬膜４０２との間の熱伝導性移植片４２０の配置を可能にするために開頭術において除去されてよい。種々の実施例において、一旦熱伝導性移植片４２０が硬膜４０２を覆って配置されると、頭骨４０６の部分の置き換えは、熱伝導性移植片４２０を圧迫し得る。こうした圧迫は、体温上昇病巣４１４に対して熱伝導性移植片４２０を所望の位置に効果的に保持し得る。図４Ａに示されるように、熱伝導性移植片４２０は、熱伝導性移植片４２０が頭骨４０６の部分の全体の下に横たわるように開頭術の端部を超えて横方向に延び、かつ開頭術の間に作成された頭骨における切開の端部を超えて延びるように位置付けされてよい。いくつかの他の実施例において、熱伝導性移植片４２０は、開頭術の間に除去された頭骨４０６の部分の全体より少なく下に横たわってよい。
【００３３】
患者が患者の脳における単発てんかんおよび／または体温上昇病巣４１４を有する、図４Ａ〜Ｄにおいて示されている熱伝導性移植片の場合、熱伝導性移植片４２０は、てんかんおよび／または体温上昇病巣４１４の全て、あるいは実質的に全てを覆うようにサイズ合わせ、位置付け、および／または構成され得る。いくつかの実施例において、図４Ａ〜Ｄにおいて示されるような、熱伝導性移植片４２０は、てんかんおよび／または体温上昇病巣４１４の一部を覆うようにサイズ合わせ、位置付け、および／または構成され得る。例えば、熱伝導性移植片４２０は、てんかんおよび／または体温上昇病巣４１４の約１０〜９０％を覆うように位置付けされ得る。患者が複数のてんかんおよび／または体温上昇病巣４１４を有するいくつかの他の実施例において、熱伝導性移植片４２０は、てんかんおよび／または体温上昇病巣４１４の全てあるいはてんかんおよび／または体温上昇病巣４１４の全てのサブセットを覆うようにサイズ合わせ、位置付け、および／または構成され得る。
【００３４】
種々の実施例において、熱伝導性移植片４２０は、熱伝導性マトリックスを含んでいてよい。いくつかの実施例において、熱伝導性マトリックスは、生体適合性マトリックスおよび生体適合性マトリックス内に埋め込まれた熱伝導性材料を含んでいてよい。生体適合性材料は、例えば、アレルギー反応、免疫反応または他の著しい有害な副作用を引き起こさないので身体組織および体液との接触に適した材料であり得る。マトリックスは、例えば、分子レベルで繰り返しの重合体要素を含み得る三次元構造または足場材であってよい。種々の実施例において、生体適合性マトリックスには、シリコン、コラーゲン、炭水化物鎖、延伸ポリテトラフルオロエチレン、ポリラクチド、ポリグリコール酸、ゼラチン、アガー、セルロース系化合物、熱伝導性ポリマー、患者から採取された頭蓋骨膜、大腿筋膜、自家（ａｕｔｏｇｒａｐｈ）、他家（ａｌｌｏｇｒａｐｈ）、および／または異種（ｘｅｎｏｇｒａｐｈ）によって採取された組織、ならびにそれらの組み合わせが含まれ得る。種々の実施例において、熱伝導性材料には、熱伝導性ポリマー、グラフェン、カーボンナノチューブ、ダイヤモンド、金属粉末、金属ビーズ、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。
【００３５】
種々の実施例において、熱伝導性移植片４２０は、熱伝導性移植片４２０の１つの実質的に平面の表面から熱伝導性移植片４２０の別の実質的に平面の表面へ延びている１つまたは複数のアパーチャを含むように形成され得る。こうしたアパーチャ（図示せず）は、流体が、熱伝導性移植片４２０の実質的に平面の表面の間で（例えば、硬膜外腔４１０から帽状腱膜下腔４１２へ）排出することを可能にし得る。種々の他の実施例において、熱伝導性移植片４２０は、流体が、熱伝導性移植片４２０の１つの部分から他へ横方向に排出することを可能にするように構成されたアパーチャを含んでいてよい。例えば、熱伝導性移植片４２０は、熱伝導性移植片４２０の実質的に平面の対向する表面に平行する方向に延びるアパーチャ（図示せず）を含むように形成され得る。こうしたアパーチャは、流体が、熱伝導性移植片の１つの部分からもう１つの部分へ（例えば、脳の左半球から右半球へ）、横方向に排出することを可能にし得る。
【００３６】
いくつかの実施例において、熱伝導性材料は、均一または準均一な手法で熱伝導性移植片４２０の生体適合性マトリックス全体を通して分散され得る。一実施例において、グラフェンは、熱伝導性材料であってよい。実施例において、グラフェン粉末は、溶液を形成するためにアルコールおよび水の混合物に希釈され得る。水は、蒸発してもよい。シリコーンは、溶液と混合され得る。グラフェンは、シリコーン硬化に先立って混合または均質化によってシリコーン内に均等に分散され得る。シリコンは、次いで硬化しかつアルコールは蒸発し得る。実施例において、シリコンは、生体適合性マトリックス全体にわたって分散した熱伝導性材料を含むグラフェンを備えた生体適合性マトリックスを含み得る。いくつかの実施例において、熱伝導性移植片４２０は、例えば、活性剤への暴露または雰囲気への暴露によって、固体または半固体の生体適合性マトリックス内に形成する液体またはエアロゾルを含み得る。
【００３７】
種々の他の実施例において、熱伝導性移植片４２０は、チタンなどの生体適合性材料を含む熱伝導性金属シートを含み得る。熱伝導性移植片４２０が金属シートを含む実施例において、熱伝導性移植片４２０は、熱伝導性移植片４２０が移植される特定の患者の頭骨、硬膜、および／または脳の輪郭に一致するように作成され得る。例えば、熱伝導性チタンシートは、１つまたは複数の下にある体温上昇病巣を有し得る患者の頭骨の一部の湾曲に基づいて３Ｄプリントされ得る。種々の実施例において、熱伝導性金属シートは、１から４ミリメートルの厚さで形成され得る。熱伝導性移植片４２０が金属シートを含む実施例において、頭骨４０６の部分は、頭骨と髄膜の層との間の熱伝導性移植片４２０のためのスペースを取ることを可能にするために金属シートの厚さに従ってやすりがけ、削り落とし、またはさもなければ縮小され得る。
【００３８】
熱伝導性移植片４２０は、図４Ａにおいて矢印によって示されるように体温上昇領域から別の領域へ熱を伝導するために有効であり得る。例えば、熱伝導性移植片４２０は、患者の脳上または脳内の体温上昇領域から、周囲の患者の皮質のより冷たいエリアへ熱を伝導するために有効であり得る。熱伝導性移植片４２０は、例えば、てんかん病巣、炎症部位、または周囲組織と比較して温度が上昇した脳の他のエリアで有り得る、体温上昇病巣４１４を少なくとも部分的に覆ってよい。例えば、体温上昇病巣４１４は、３７℃より高い温度を有し得る。別の実施例においては、体温上昇病巣４１４は、脳４０８の平均温度より高い温度を有し得る。熱伝導性移植片４２０は、より熱いてんかん病巣または炎症部位から患者の皮質のより冷たい周囲エリアへ熱を受動的に伝導するために有効な適切な材料からなってよい。
【００３９】
種々の実施例において、熱伝導性移植片４２０は、実質的に平面の対向する表面を含んでいてよい。例えば、熱伝導性移植片４２０の第１の実質的に平面の表面は、患者の頭骨に隣接して配置されてよい一方で、熱伝導性移植片４２０の第２の実質的に平面の表面は、例えば、硬膜４０２などの、患者の髄膜に隣接して配置されてよい。別の実施例においては、熱伝導性移植片４２０の実質的に平面の表面は、患者の脳に隣接して配置されてよい。熱伝導性移植片４２０の表面は、実質的に平面の対向する表面を含むように本明細書の種々の実施例に記載されているが、こうした表面は、必要に応じて、患者の頭骨、髄膜、および／または脳の外形に一致するように湾曲してよい。
【００４０】
種々の実施例において、実質的に平面の対向する表面のうちの１つまたは複数は、コーティングを含んでいてよい。例えば、熱伝導性移植片４２０の平面表面は、接着材料でコートされてよくまたは患者の髄膜に接着するような方法で形成されてよい。いくつかの実施例において、熱伝導性移植片４２０の平面の対向する表面には、熱伝導性移植片４２０が滑るまたは外科医によって配置された後に取り除かれるようになることを防ぐために有効な取っ手、歯、突起、および／または粘着性のもしくは触知できる表面を含んでいてよい。いくつかの他の実施例において、熱伝導性移植片４２０の実質的に平面の対向する表面のうちの１つまたは複数は、患者の髄膜に対して非瘢痕性であるコーティングまたは表面を含んでいてよい。種々の他の実施例において、熱伝導性移植片４２０の表面は、薬物または非汚損性（ｎｏｎ−ｆｏｕｌｉｎｇ）コーティングを含んでいてよい。非汚損性コーティングは、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または双性イオンポリマーを含んでいてよい。種々の実施例において、薬物または非汚損性コーティングは、感染の予防において助けになり得るかつ／または抗炎症性作用を有し得る。
【００４１】
図４Ｂは、本開示の実施形態例に従って、熱伝導性移植片４２０が頭骨における開口を通って帽状腱膜下腔４１２まで延びる、熱伝導性移植片４２０を示す。帽状腱膜下腔４１２は、例えば、頭骨と頭皮との間のエリアで有り得る。図４Ｂに示されているように、熱伝導性移植片４２０は、硬膜４０２と頭骨との間に配置されてよくかつ頭骨を通って硬膜外腔４１０から帽状腱膜下腔４１２まで延びる経路４２２内に配置されてよい。経路４２２は、例えば、穿頭孔、アパーチャ、または他の頭骨における切開部であってよい。例えば、経路４２２は、開頭術の間に形成された切開部であってよい。図４Ｂに描かれているように、熱伝導性移植片４２０は、硬膜外腔４１０から経路４２２を通ってかつ帽状腱膜下腔４１２における経路４２２から１つまたは複数の方向の横方向に延びてよい。こうした配置は、体温上昇病巣４１４から脳のより冷たい領域へおよび経路４２２を通って頭皮へも熱が放散することを可能にし得る。
【００４２】
いくつかの実施例において、経路４２２および熱伝導性移植片４２０は、脳へまたは脳から熱を伝達させるために有効なヒートポンプと共に用いてよい。例えば、ペルチェ装置または他のヒートポンプは、患者の頭皮、帽状腱膜下腔４１２における熱伝導性移植片４２０の部分、または直接経路４２２内に存在する熱伝導性移植片４２０の部分に連結され得る。ペルチェ装置または他のヒートポンプは、体温上昇病巣４１４から熱伝導性移植片４２０（経路４２２内に存在する熱伝導性移植片４２０の部分を含む）を通って患者の頭部の外部の環境への熱の流れを促進するために作動され得る。
【００４３】
図４Ｃは、本開示の実施形態例に従って、除去された硬膜４０２の一部を置き換えている熱伝導性移植片４２０を示す。こうした実施形態において、外科医は、未変性の硬膜４０２の一部および／または他の髄膜の層を除去しかつ硬膜４０２の最上部上に熱伝導性移植片４２０を覆うのではなく除去した部分を熱伝導性移植片４２０で置き換えてよい。例えば、患者の未変性の硬膜は、頭部傷害の結果として損傷を受け得る。損傷した未変性の硬膜は、熱伝導性移植片４２０で置き換えられてよい。熱伝導性移植片４２０が未変性の硬膜４０２に置き換わる実施例において、熱伝導性移植片は、未変性の硬膜４０２とほぼ同じ厚さ、または未変性の硬膜４０２よりも、わずかに厚いものであってよい。熱伝導性移植片４２０の熱放散特性は、外傷性脳損傷の部位において有益な抗炎症性作用を有し得る。
【００４４】
いくつかの実施例において、熱伝導性移植片４２０は、縫合可能なコラーゲンなどの、縫合可能な材料を含んでいてよく、かつ周囲の硬膜４０２におよび／または他の周囲の髄膜の層に縫合されてよい。種々の実施例において、熱伝導性移植片４２０を縫合することは、脳脊髄液の漏出を防止し得る。いくつかの他の実施例において、熱伝導性移植片４２０は、非縫合性生体適合性マトリックスであってよくかつ硬膜４０２の一部および／または他の髄膜の層の除去によって残された「窪み」または「ディボット」内に圧縮されてよい。非縫合性熱伝導性移植片４２０の圧縮は、開頭術の間に除去された頭骨４０６の部分の置き換えによって生じ得る。熱伝導性移植片４２０の圧縮は、残っている未変性の硬膜４０２と熱伝導性移植片４２０との間の脳脊髄液の漏出を防止し得る。いくつかの実施例において、硬膜４０２の一部を熱伝導性移植片４２０で置き換えることは、体温上昇病巣４１４から脳のより冷たい部分への熱の効率的放散を可能にし得る。例えば、熱は、図４Ｃにおいて矢印によって示されるように、熱伝導性移植片４２０を通って脳の体温上昇病巣４１４と比較してより冷たい部分へ伝導され得る。さらに、硬膜４０２の除去された部分は、もう脳の最上部の断熱層として働かずこれは体温上昇病巣４１４から離れた熱伝達の効率をさらに増加し得る。
【００４５】
種々の実施形態において、１つまたは複数のヒートパイプは、熱伝導性移植片４２０に熱的に連結され得る。例えば、ヒートパイプは、患者の脳内に配置されてよくかつ脳の表面の下に横たわる体温上昇病巣４１４から離れて熱を伝達するために有効で有り得る。ヒートパイプの第１の端部は、体温上昇病巣に近接するエリアまで脳内に延び得る。ヒートパイプの第２の端部は、熱伝導性移植片４２０に埋め込まれてよく、またはさもなければ連結されてよい。こうした実施例において、熱は、ヒートパイプの第１の端部からヒートパイプの第２の端部へおよび熱伝導性マトリックス内へ伝達され得る。次いで熱は、本明細書に述べる熱伝導性移植片４２０の種々の実装に従って、熱伝導性マトリックスを通って脳のより冷たい部分および／または頭皮へ伝達され得る。
【００４６】
図４Ｄは、本開示の実施形態例に従って、図４Ｃの熱伝導性移植片４２０を示し、かつ脳の体温上昇領域からの受動的熱放散の例証をさらに含む。図４Ｄに示されるように、硬膜４０２の一部を熱伝導性移植片４２０で置き換えることは、熱が体温上昇病巣から脳のより冷たいエリアに放散し、もう体温上昇ではなくなるまで病巣の温度を低下させることを可能にする。図４Ｄにおいて示されている一実施例において、回復した病巣の高体温領域４３０は、脳４０８の末梢領域４３２における温度と同じである３７℃の温度を有することが示される。病巣がもう体温上昇ではない場合、温度勾配は壊れかつ熱伝導性移植片４２０の熱伝導性マトリックスは熱を伝達しなくなる。有利には、後になって別の体温上昇病巣が熱伝導性移植片４２０の下に発生する場合、熱伝導性移植片４２０は、いかなる外部入力または起動も必要とせず脳のエリアを冷却するために受動的熱伝達を再開するであろう。
【００４７】
他の潜在的な利益の中で、本明細書に述べる種々の実施形態に従って並べられた熱伝導性移植片４２０は、発作を治療または予防するために用いられ得る。さらに、一部の実施形態において、熱伝導性移植片４２０は、外傷性損傷の部位などの、炎症したエリアを冷却することによって炎症を減少するために用いられ得る。炎症の減少は、今度は未変性および／または非未変性の材料が瘢痕組織によって融合し得るフォローアップ処置との関連で特に有益であり得る瘢痕化を減少し得る。さらに、主として脳外科手術との関連で本明細書に述べられているが、熱伝導性移植片は、組織の体温上昇エリアを局所的に冷却するために異なる状況においても用いられ得る。例えば、本明細書に述べるような熱伝導性移植片は、脊髄腫瘍の除去後にまたは他の外科手術後に炎症したエリアを局所的に冷却するために用いられ得る。さらに、熱伝導性移植片は、体温上昇領域の再発または新たに発生した体温上昇病巣の場合に熱を伝達する機能を自動的に果たし続け得る。
【００４８】
上記の発見に従って、一態様において、本開示は、中枢神経系移植片が、実質的に平面の対向する表面を有しかつ脳と頭骨との間に適合するようにサイズ合わせされ、構成される、熱伝導性マトリックスを含む熱伝導性移植片４２０を提供する。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「中枢神経系」は、左右相称の動物の身体の全ての部分の、活動からそれが受け取る情報を統合し、かつ調整および影響する神経系の部分である。中枢神経系には、脳、脊髄、および基部神経節が含まれる。
【００５０】
特定の実施形態において、熱伝導性移植片４２０は、髄膜を置き換えるようにサイズ合わせされ、構成される。特定の他の実施形態において、熱伝導性移植片４２０は、未変性の髄膜を覆うようにサイズ合わせされ、構成される。
【００５１】
特定の実施形態において、熱伝導性移植片４２０は、移植片表面から離れて延びかつ髄膜に隣接して配置するように構成される少なくとも１つの熱伝導性皮下細片をさらに含む。特定のさらなる実施形態において、熱伝導性移植片４２０は、帽状腱膜下腔を通って開頭術の縁部を超えて延びるようにサイズ合わせされ、構成される。
【００５２】
第２の態様において本開示は、熱伝導性移植片が、体温上昇領域から別の領域へ熱を伝導する、熱伝導性移植片を中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植することを含む中枢神経系の体温上昇領域を受動的に冷却する方法を提供する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、脳の「体温上昇領域」は、異常に高温を有する脳のエリアである。特定の実施形態において、体温上昇領域は、治療より前に３７℃を上回る温度を有する。特定の実施形態において、脳の体温上昇領域は、脳の平均温度より高い温度を有する。
【００５４】
本開示の特定の実施形態において、体温上昇領域は、てんかん病巣である。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「てんかん病巣」は、てんかん性の異常またはそこから発作が発症し得るエリアの場所である。
【００５６】
特定の実施形態において、方法は、体温上昇領域に隣接した硬膜の一部を除去することをさらに含む。
【００５７】
特定の実施形態において、方法は、体温上昇領域に隣接した頭蓋の部分を置き換えることをさらに含む。
【００５８】
特定の実施形態において、熱伝導性中枢神経系移植片は、実質的に体温上昇領域を覆いかつ脳と頭骨との間の体温上昇領域から離れて延びるようにサイズ合わせされ、成形される。
【００５９】
第３の態様において、本開示は、熱伝導性移植片が、体温上昇領域から体温上昇ではない中枢神経系の領域へ熱を伝導する、熱伝導性移植片を中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植することを含む、神経学的異常を予防または治療する方法を提供する。
【００６０】
特定の実施形態において、神経学的異常は、てんかん、脳卒中、および外傷性脳損傷からなる群から選択される。
【００６１】
特定の実施形態において、神経学的異常は、てんかんである。種々の実施形態において、てんかんの病理学的作用または症状は、痙攣発作、焦点発作、および全身発作（強直間代性、強直性、間代性、ミオクローヌス性、欠神性、および無緊張性発作を含む）、ならびに錯乱の発作後状態のうちの少なくとも１つを含み得る。
【００６２】
特定の実施形態において、方法は、体温上昇領域に隣接した硬膜の一部を除去することをさらに含む。
【００６３】
特定の実施形態において、方法は、体温上昇領域に隣接した頭蓋の部分を置き換えることをさらに含む。
【００６４】
特定の実施形態において、熱伝導性中枢神経系移植片は、実質的に体温上昇領域を覆いかつ脳と頭骨との間の体温上昇領域から離れて延びるようにサイズ合わせされ、成形される。
【００６５】
特定の他の実施形態において、中枢神経系移植片は、体温上昇領域を部分的に覆うようにサイズ合わせされ、構成される。
【００６６】
特定の他の実施形態において、中枢神経系移植片は、体温上昇領域に隣接するようにサイズ合わせされ、構成される。特定のさらなる実施形態において、中枢神経系移植片は、体温上昇領域から０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、０．３ｍｍ、０．４ｍｍ．０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、０．９ｍｍ、１．０ｍｍ以内、またはそれ以上離れている。
【００６７】
第４の態様において本出願は、熱伝導性移植片が、体温上昇領域から体温上昇ではない中枢神経系の領域へ熱を伝導する、熱伝導性移植片を中枢神経系の体温上昇領域に隣接して移植することを含む中枢神経系の炎症を予防または治療する方法を提供する。
【００６８】
本開示において用いられる定義および説明は、後続の実施例において明確にかつ曖昧さを残さず修正されない限りまたは意味の適用が無意味なもしくは本質的に無意味ないかなる解釈も与えない限りいかなる将来の解釈も制御することを意味しかつ意図される。用語の解釈が用語を無意味または本質的に無意味にするであろう場合、定義は、ウェブスター辞典、第３版またはＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｅｄ．Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｓｍｉｔｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２００４年）などの、当業者に既知の辞典から取られるべきである。
【００６９】
装置および方法の利点は本出願に従う。
【００７０】
第１に、熱伝導性移植片は、構築するために簡単な材料を必要とし得る。外科手術の間に除去された頭骨の部分は、単に置き換えられ得る。ゲルまたはシリコーンパッドを作成する技術は、既に存在する。同様に、コラーゲンを基材とする自家、他家、および異種（ｚｅｎｏｇｒａｐｈ）の硬膜置き換えは、種々の形態において存在しかつ本技術に従って増強され得る。
【００７１】
第２に、冷却措置は、頭皮の温度によって著しく影響はされない。これは、てんかん患者が特に冷たい環境に長期間とどまる場合に問題で有り得る。頭皮は、体温未満に冷却し、したがって脳の下にある部分をさらに冷却する可能性がある。
【００７２】
第３に、治療の量は、扱われる病変（例えば病巣高体温）と直接的に関連する。例えば、中枢神経系の炎症した領域が温かいほど、冷却効果は大きい。中枢神経系組織が経時的に消炎（ｄｉｓ−ｉｎｆｌａｍｅｓ）しかつ温度が正常化する場合、温度勾配は崩れ、かつ熱伝導性移植片は冷却効果を自動的に終了するであろう。熱伝導性移植片は、病理学的高体温の再発の場合に受動的冷却も再開し得る。
【００７３】
第４に、熱伝導性移植片は、急性炎症が結果を難しくする、種々の脳神経外科的用途において好都合に用いられ得る。硬膜の一部を置き換えることおよび下にある脳組織を冷却することによって、熱伝導性移植片は、広範囲の脳損傷または神経障害に、および中枢神経系の一部の任意の脳神経外科的治療後の急性炎症を軽減するためにも有益であると証明し得る抗炎症性治療を生み出し得る。こうした受動的冷却は、ほぼ全ての脳神経外科的治療の結果を改善し得る。
【００７４】
当業者には明らかなように、本明細書に開示されたそれぞれの実施形態は、その特定の述べられた要素、ステップ、成分または構成要素を含み得る、それらから本質的になり得るまたはそれらからなり得る。本明細書で使用する場合、移行用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、これに限らないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）ことを意味し、かつ過半量であっても、明記されていない要素、ステップ、成分、または構成要素の包含を許容する。移行句「からなる」は、明記されていないいかなる要素、ステップ、成分または構成要素も除外する。移行句「から本質的になる」は、実施形態の範囲を、明記されている要素、ステップ、成分または構成要素および実施形態に実質的に影響しないものに限定する。
【００７５】
別段の指示がない限り、材料の分量、本明細書および請求項において用いられる分子量、反応条件などの特性を表す全ての数値は、「約」という語によって全ての実例において修正されると理解される。したがって、それとは反対の指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記述されている数字によるパラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る概算値である。最低でも、かつ特許請求の範囲と同等の原則の適用を限定する企図としてではなく、それぞれの数字によるパラメータは、少なくとも報告された有効桁の数字に照らしてかつ通常の丸め技法を適用することによって解釈されなければならない。さらなる明確さが必要とされる場合、用語「約」は、述べられた数値または範囲、すなわち述べられた値の±２０％、述べられた値の±１９％、述べられた値の±１８％、述べられた値の±１７％、述べられた値の±１６％、述べられた値の±１５％、述べられた値の±１４％、述べられた値の±１３％、述べられた値の±１２％、述べられた値の±１１％、述べられた値の±１０％、述べられた値の±９％、述べられた値の±８％、述べられた値の±７％、述べられた値の±６％、述べられた値の±５％、述べられた値の±４％、述べられた値の±３％、述べられた値の±２％、または述べられた値の±１％の範囲内まで、述べられた値または範囲よりもいくぶん多くまたはいくぶん少なく表わす数値または範囲と共に用いられる場合に当業者によってそれにあると合理的に見なされる意味を有する。
【００７６】
広範囲に及ぶ本発明を説明している数的範囲およびパラメータが概算値であるにもかかわらず、特定の実施例に記述されている数値は、可能な限り正確に報告される。任意の数値は、しかしながら、それらのそれぞれの試験測定において見られる標準偏差から必然的に生じるある種の誤差を本質的に含有する。
【００７７】
本明細書において開示されている本発明の代替的要素または実施形態の分類は、限定としては解釈されない。それぞれの群のメンバーは、個々にまたは群の他のメンバーもしくは本明細書において見られる他の要素との任意の組み合わせで言及および請求され得る。１つまたは複数の群のメンバーは、好都合および／または特許性の理由のために群に含められ得る、または群から削除され得ることが予期される。任意のこうした包含または削除が発生した場合、本明細書は、修正されたものとしてその群を含有すると見なされ、したがって添付の特許請求の範囲において用いられる全てのマーカッシュ群の書面での記述を満たす。
【００７８】
本発明の特定の実施形態は、本発明を実施するための発明者に既知の最良の形態を含めて、本明細書に述べられる。当然ながら、これらの記述された実施形態の変形形態は、前述の記述を読むことで当業者に明らかになるであろう。発明者は、当業者が必要に応じてかかる変形形態を採用することを予期し、かつ発明者は本発明が本明細書に具体的に述べられる以外の方法で実践されることを意図する。したがって、本発明には、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙される準拠法によって許可されるような主題の全ての修正形態および同等のものが含まれる。さらに、それらの全ての可能な変形形態における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示が無い限りまたは文脈によって明確に否定されない限り、本発明によって包含される。
【００７９】
さらには、非常に多くの参照が、本明細書全体を通して特許および刊行物に対してなされている。上記で引用された参照および刊行物のそれぞれは、それらの全体が個々に参照により本書に組み込まれる。
【００８０】
最後に、本明細書に開示されている本発明の実施形態は、本発明の原理の例証であることが理解されるべきである。採用され得る他の修正形態は、本発明の範囲内である。したがって、例として、これに限定されないが、本発明の代替の構成は、本明細書における教示に従って利用され得る。したがって、本発明は、示されかつ記述された通り正確には限定されない。
【００８１】
本明細書に示された細目は、例としてかつ本発明の好ましい実施形態の例証する考察の目的のためのみでありかつ本発明の種々の実施形態の原理および概念的態様の最も有用かつ容易に理解される記述であると考えられるものを提供するために提示される。この点で、記述が、本発明のいくつかの形態が実際においていかに具体化され得るかを当業者に明らかにする図面および／または実施例を伴う、本発明の基本的理解のために必要なものよりも詳細に本発明の構造的詳細を示すための企図はなされない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【国際調査報告】
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