(57)【要約】  本開示は、ある種のプロテインキナーゼ、特にロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）タンパク質を阻害することができるある種のピロロピリミジン化合物に関する。本開示の化合物を使用して、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の異常によって引き起こされるか、またはそれに関連するいくつかの疾患を治療することができる。本開示の化合物を使用して、パーキンソン病などの神経変性疾患；前がん病態及びがん；クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患；ならびにハンセン病（ｌｅｐｒｏｓｙ、Ｈａｎｓｅｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）を含む疾患を治療することができる。この要約は、特定の技術分野の検索を目的とする検索手段を意図するものであり、本発明を限定する意図はない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2018537502.tif 000340
で表される構造を有し、
式中、Ｚは、Ｎ及びＣＲ20から選択され；
ここで、Ｒ20は、存在する場合、存在ごとに、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ1は、Ｃｙ1、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択され；
ここで、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；
Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル、及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；
Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ａｒ1は、
2018537502.tif 000341
から選択される構造であり、
式中、Ａは、ＮＲ22及びＣＲ23aＲ23bから選択され；
ここで、Ｒ22は、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択され；
ここで、Ｃｙ3は、存在する場合、存在ごとにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；
Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣｙ3から独立して選択され；
Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のそれぞれは、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択され；
ここで、Ｒ24は、存在する場合、存在ごとに、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、
ただし、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち２つまたは３つはＮであり、ならびに、
ただし、Ａｒ1が式：
2018537502.tif 000342
で表される構造であり、Ｚ、Ｑ1、及びＱ3のそれぞれがＣＨであり、Ｑ2がＮであり、ＡがＮＲ22であり、Ｒ22がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが水素である場合、Ｒ1は、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣｙ1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1が式：
2018537502.tif 000343
を有する構造である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が構造：
2018537502.tif 000344
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が式：
2018537502.tif 000345
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
2018537502.tif 000346
から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項１１】
式：
2018537502.tif 000347
で表される構造を有し、
式中、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ5がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が式：
2018537502.tif 000348
で表される構造を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、有効量の請求項１１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記障害が、神経変性障害、がん、自己免疫疾患、またはハンセン病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記神経変性障害が、パーキンソン病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんが、腎臓癌及び甲状腺癌から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記自己免疫疾患が、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、式：
2018537502.tif 000349
で表される構造を有し、
式中、Ｚは、Ｎ及びＣＲ20から選択され；
ここで、Ｒ20は、存在する場合、存在ごとに、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ1は、Ｃｙ1、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択され；
ここで、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；
Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル、及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；
Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ａｒ1は、
2018537502.tif 000350
から選択される構造であり、
式中、Ａは、ＮＲ22及びＣＲ23aＲ23bから選択され；
ここで、Ｒ22は、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択され；
ここで、Ｃｙ3は、存在する場合、存在ごとにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；
Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣｙ3から独立して選択され；
Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のそれぞれは、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択され；
ここで、Ｒ24は、存在する場合、存在ごとに、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、
ただし、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち２つまたは３つはＮである、有効量の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与するステップを含み、前記障害が神経変性障害及びハンセン病から選択される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月１６日出願の米国仮出願第６２／２６８，３９３号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＬＲＲＫ２遺伝子はプロテインキナーゼをコードしており、この遺伝子のミスセンス突然変異はパーキンソン病を含む種々の神経変性疾患などの複数の疾患をもたらす可能性があることが開示されている。さらにＬＲＲＫ２は、前がん病態及びがん；クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病と遺伝的に関連している。例えば、ＬＲＲＫ２のある種の突然変異は、プロテインキナーゼのキナーゼ活性の上方制御を経てパーキンソン病に至る可能性が示唆されている。パーキンソン病では、このプロテインキナーゼが過剰活性化している可能性があると考えられている。
【０００３】
ＬＲＲＫ２をコードする遺伝子内の異なる常染色体優性点突然変異により、特発性パーキンソン病と区別不能な臨床的所見を有する遅発性パーキンソン病（ＯＭＩＭアクセッション番号６０９００７）をヒトが発症し易くなるという最近の発見により、高い関心を集めている。Ｐａｉｓａｎ−Ｒｕｉｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００４），“Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ｃａｕｓｅ  ＰＡＲＫ  ８−ｌｉｎｋｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．”  Ｎｅｕｒｏｎ．４４，５９５−６００；Ｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），“ＬＲＲＫ２  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｏｍａｉｎｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ．”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２９，２８６−２９３；Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），“ＬＲＲＫ２：ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ，ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ？”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１２，７６−８２を参照のこと。現在までに実施された遺伝子解析によると、ＬＲＲＫ２の突然変異は比較的頻度が高く、家族性パーキンソン病の５〜１０％を占めるのみならず、かなりの割合の散発性パーキンソン病症例にも見られることがわかっている。Ｆａｒｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），“ＬＲＲＫ２  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６５，７３８−７４０；及びＺａｂｅｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），“Ａ  ｃｌｉｎｉｃ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＲＲＫ２  ｇｅｎｅ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６５，７４１−７４４を参照のこと。
【０００４】
ＬＲＲＫ２がどのように細胞内で調節されるか、その生理学的基質がどのようなものであるか、及び突然変異がパーキンソン病をどのように引き起こすかまたはリスクを増加させるかについては、ほとんど知られていない。ＬＲＲＫ２のドメイン構造は、ＷＯ２０１１／１４１７５６  Ａ１に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。その中の図１を参照のこと。これにはパーキンソン病の患者で報告されている突然変異も示されている。ＬＲＲＫ２酵素を定義する特徴は、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）モチーフ（残基１０１０〜１２９１）、Ｒａｓ様小ＧＴＰａｓｅ（残基１３３６〜１５１０）、Ｒａｓ複合体のＣ末端（Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ：ＣＯＲ）ドメインと称される高アミノ酸保存領域（残基１５１１〜１８７８）、プロテインキナーゼ触媒ドメイン（残基１８７９〜２１３２）、及びＣ末端ＶＶＤ４０モチーフ（２２３１〜２２７６）である。Ｂｏｓｇｒａａｆ  ｅｔ  ａｌ．（２００３），“Ｒｏｃ，ａ  Ｒａｓ／ＧＴＰａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．”Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１６４３，５−１０；及びＭａｒｉｎ（２００６），“Ｔｈｅ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｇｅｎｅ  ＬＲＲＫ２：ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ．”  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．２３，２４２３−２４３３を参照のこと。
【０００５】
ＬＲＲＫ２のプロテインキナーゼドメインは、チロシン様セリンスレオニンプロテインキナーゼに属し、自然免疫シグナル伝達経路において重要な役割を果たすキナーゼＲＩＰ（受容体共役タンパク質）に最も類似している。Ｍａｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２），“Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｏｍｅ．”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９８，１９１２−１９３４を参照のこと。４０近くの単一アミノ酸置換突然変異が常染色体優性のパーキンソン病に関連している。Ｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，前掲；Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，前掲；ＷＯ２０１１／１４１７５６  Ａ１。欧州において家族性パーキンソン病症例の約６％及び散発性パーキンソン病症例の３％を占めるＬＲＲＫ２の最も一般的な突然変異型は、Ｇｌｙ２０１９のＳｅｒ残基へのアミノ酸置換を含むことも報告されている。Ｇｌｙ２０１９は、キナーゼドメインのサブドメインＶＩＩの保存されたＤＹＧ−Ｍｇ’結合モチーフ内部に位置する。Ｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，前掲。最近の報告では、この突然変異がＬＲＲＫ２の自己リン酸化、ならびにそれがミエリン塩基性タンパク質を２〜３倍にリン酸化する能力を増強することが示唆されている。Ｗｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），“Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｅｕｃｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｒｅｐｅａｔ  ｋｉｎａｓｅ  ２  ａｕｇｍｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２，１６８４２−１６８４７；及びＧｒｅｇｇｉｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），“Ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ＬＲＲＫ２／ｄａｒｄａｒｉｎ．”Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．２３，３２９−３４１。これらの所見は、ＬＲＲＫ２の過剰活性化により、ヒトがパーキンソン病の一部の形態を発症し易くなることを示唆している。
【０００６】
“Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅｕｃｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｒｅｐｅａｔ  ｋｉｎａｓｅ−２（ＬＲＲＫ２）ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＭＥＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｎａｌ  ａｎｄ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ”，Ｌｏｏｙｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１），１０８（４），１４３９−１４４４，Ｓ１４３９／１−Ｓ１４３９／１０；ｌａｎｇｕａｇｅ：Ｅｎｇｌｉｓｈ；ｄａｔａｂａｓｅ：ＣＡＰＬＵＳ，ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１０１２５００１０８で考察されているように、受容体チロシンキナーゼＭＥＴはヒト腫瘍において頻繁に増幅され、その内因性リガンドである肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）による増殖因子刺激の非存在下でも高い細胞表面密度及び構成的活性化をもたらす。ＬＲＲＫ２は同定されており、乳頭状腎癌及び甲状腺癌で増幅及び過剰発現することが示されている。培養腫瘍細胞においてＬＲＲＫ２が下方制御されると、ＭＥＴの活性化が損なわれ、ｍＴＯＲ及びＳＴＡＴ３への下流のＭＥＴシグナル伝達が選択的に減少する。これらの重要な分裂促進経路の喪失は、ＡＴＰ産生の喪失による細胞周期停止及び細胞死を誘導するが、このことは、ＭＥＴとＬＲＲＫ２が協同して、上記がんにおける効率的な腫瘍細胞の増殖及び生存を促進することを示している。
【０００７】
上記のように、ＬＲＲＫ２におけるミスセンス突然変異は、遅発性パーキンソン病（ＰＤ）を引き起こす。さらに、ＬＲＲＫ２に共通する遺伝的変異は、クローン病及びハンセン病に対する感受性を改変する。“ＬＲＲＫ２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ”，Ｍｏｅｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２），３２（５），１６０２−１６１１．Ｌａｎｇｕａｇｅ：Ｅｎｇｌｉｓｈ，Ｄａｔａｂａｓｅ：ＣＡＰＬＵＳ，ＤＯＩ：１０．１５２３／ＪＮＥＵＲＯＳＣＩ．５６０１−１１．２０１２を参照のこと。
【０００８】
ハンセン病の感受性または抵抗性に関連すると同定された遺伝子には、ＰＡＲＫ２及びＬＲＲＫ２が含まれ、宿主細胞アポトーシスの調節への関与について考察されている。“Ｌｅｐｒｏｓｙ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ：ｇｅｎｅｔｉｃ  ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｕｔｃｏｍｅ，”  Ｃａｒｄｏｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２０１１），６（５），５３３−５４９を参照のこと。さらにＣａｒｄｏｓｏ  ｅｔ  ａｌ．は、ハンセン病に関連する同じ遺伝子が、自己免疫（クローン病、関節リウマチ、乾癬）または神経変性疾患（パーキンソン病及びアルツハイマー病）とも関連していることを報告している。
【０００９】
ＬＲＲＫ２をコードする遺伝子内部のミスセンス突然変異と遅発性パーキンソン病との因果関係が発見されているにもかかわらず、ＬＲＲＫ２選択的阻害剤の開発は依然として実現困難である。したがって、ＬＲＲＫ２の小分子阻害剤が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書に具体化され広く記載されている本発明の目的（複数可）によれば、本発明は、一態様では、ＬＲＲＫ２を阻害し、その結果、パーキンソン病などの神経変性疾患、前がん病態及びがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病を含むが、これらに限定されない多数の疾患の治療に有用となる、ピロロピリミジン化合物に関する。
【００１１】
本開示は、式：
2018537502.tif 000002
で表される構造を有し、
式中、Ｚは、Ｎ及びＣＲ20から選択され；ここで、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ1は、Ｃｙ1、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択され；ここで、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル、及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ａｒ1は、
2018537502.tif 000003
から選択される構造であり、
式中、Ａは、ＮＲ22及びＣＲ23aＲ23bから選択され；ここで、Ｒ22は、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択され；ここで、Ｃｙ3は、存在する場合、出現ごとにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣｙ3から独立して選択され；Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3はそれぞれ、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択され；ここで、Ｒ24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、ただし、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち２つまたは３つはＮであり、ならびに、Ａｒ1が式：
2018537502.tif 000004
で表される構造であり、
その場合のＺ、Ｑ1、及びＱ3がそれぞれＣＨであり、Ｑ2がＮであり、ＡがＮＲ22であり、Ｒ22がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4がそれぞれ水素である場合、Ｒ1はＡｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
式：
2018537502.tif 000005
で表される構造を有し、
式中、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ5はＣ１〜Ｃ８アルキルである化合物；またはその薬学的に許容される塩もまた開示する。
【００１３】
治療有効量の少なくとも１つの開示化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物もまた開示する。
【００１４】
哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法もまた開示する。
【００１５】
少なくとも１つの細胞のＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する方法であって、少なくとも１つの細胞を有効量の少なくとも１つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法もまた開示する。
【００１６】
哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、有効量の少なくとも１つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法もまた開示する。
【００１７】
哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、式：
2018537502.tif 000006
で表される構造を有し、
式中、Ｚは、Ｎ及びＣＲ20から選択され；ここで、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ1は、Ｃｙ1、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択され；ここで、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル、及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ａｒ1は、
2018537502.tif 000007
から選択される構造であり、
式中、Ａは、ＮＲ22及びＣＲ23aＲ23bから選択され；ここで、Ｒ22は、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択され；ここで、Ｃｙ3は、存在する場合、出現ごとにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣｙ3から独立して選択され；Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3はそれぞれ、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択され；ここで、Ｒ24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、ただし、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち２つまたは３つがＮである、有効量の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含み、上記障害が神経変性障害及びハンセン病から選択される方法もまた開示する。
【００１８】
上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも１つと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物もまた開示する。
【００１９】
ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の異常によって引き起こされるかまたはそれに関連する疾患を有する患者を治療する方法であって、有効治療量の上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも１つを患者に投与することを含む方法もまた開示する。
【００２０】
神経変性疾患、特にパーキンソン病を有する患者を治療する方法であって、有効治療量の上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも１つを患者に投与することを含む方法もまた開示する。
【００２１】
クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患を有する患者を治療する方法であって、有効治療量の上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも１つを患者に投与することを含む方法もまた開示する。
【００２２】
前がん病態またはがんの患者を治療する方法であって、有効治療量の上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも１つを患者に投与することを含む方法もまた開示する。
【００２３】
ハンセン病を有する患者を治療する方法であって、有効治療量の上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも１つを患者に投与することを含む方法もまた開示する。
【００２４】
化合物を修飾することによって、及び／または血液脳関門を通る化合物の透過性を増強することができる別の成分とともに化合物を使用することによって、上記に開示する化合物の血液脳関門透過性を増強する方法もまた開示する。
【００２５】
本開示のさらに他の目的及び利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかであろう。ここでは、単に最良の形態の例示として好ましい実施形態のみを示し、説明している。理解されるように、本開示は、他の異なる実施形態が可能であり、種々の明らかな点について、いくつかの詳細を開示内容から逸脱することなく変更することができる。したがって、本明細書は本質的に例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、以下の本発明を実施するための形態及びそこに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
【００２７】
本発明の化合物、組成物、物品、システム、装置、及び／または方法を開示及び記載するにあたり、それらは、特記しない限り特定の合成方法に、または特記しない限り特定の試薬に限定されず、そのため当然のことながら変更できるものと理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は特定の態様の記載のみを目的としており、限定を意図するものではないと理解されるべきである。本明細書に記載するものと同様または同等であるいかなる方法及び材料も本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料を後述する。
【００２８】
本発明の態様は、制度上の法定分類などの特定の法定分類で記載及び特許請求されている可能性があるが、これは、単に便宜上のためであり、本発明の各態様は、任意の法定分類において記載及び特許請求できることを当業者は理解されよう。特に明示されない限り、本明細書に記載するいずれの方法または態様も、そのステップを特定の順序で実施する必要があると解釈されることを決して意図するものではない。したがって、方法クレームは、ステップが特定の順序に限定されることを特許請求の範囲または明細書に明示していない場合、いかなる点においても順序が推定されることを決して意図するものではない。これは、ステップもしくは操作フローの配置、文法構成もしくは句読点から生じる単純解釈、または本明細書に記載される態様の数もしくは種類に関する論理的問題を含む、解釈に関して起こり得るいずれの黙示原則に対しても適用される。
【００２９】
本出願の全体を通して、種々の刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示内容は、本出願が関連する現況技術をより完全に説明するために、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。開示された文献はまた、文献が依拠する文章中で考察されている文献の内容を参照するために、個別かつ具体的に参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本発明が、先行発明を理由としてこのような刊行物に先行する権利を与えられないことを容認するものとはみなされない。さらに、本明細書で示す刊行物の日付は実際の出版日と異なる場合があり、個別の確認が必要となる可能性がある。
【００３０】
Ａ．定義
以下に、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、個別であれ、より大きな群の一部であれ、特定の事例に特に限定されない限り、本明細書を通じて使用される用語に適用される。
【００３１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈によって特に明示されない限り、複数の指示対象物を包含する。したがって、例えば、「ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ（官能基）」、「ａｎ  ａｌｋｙｌ（アルキル）」、または「ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ（残基）」という表現は、２つ以上のそのような官能基、アルキル、または残基の混合物などを含む。
【００３２】
本明細書では、「約」ある特定値から、及び／または「約」別の特定値まで、のように範囲を表すことができる。そのような範囲が表されている場合、別の態様には、一方の特定値から、及び／または他方の特定値までが含まれる。同様に、先行詞「約」を使用して近似値で値が表される場合、特定の値は別の態様を形成するものと理解される。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他方の端点と相関する場合にも、他方の端点から独立している場合にも有意であるものと理解される。また、本明細書に多数の値が開示されているが、各値はまた、その値自体に加えて、「約」その特定値として本明細書に開示されるものと理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」もまた開示される。また、２つの特定の構成単位間の各構成単位もまた開示されるものと理解される。例えば、１０及び１５が開示されている場合、１１、１２、１３、及び１４もまた開示される。
【００３３】
本明細書及び文末の特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部に関する言及は、重量部を表す組成物中または物品中における、その要素または成分と、任意の他の要素または成分との間の重量関係を表す。したがって、成分Ｘを２重量部、成分Ｙを５重量部含む化合物において、ＸとＹは２：５の重量比で存在し、かつ両者は、その化合物中に追加の成分が含まれているかどうかにかかわらず、そのような比で存在する。
【００３４】
成分の重量パーセント（重量％）は、これと反する具体的な規定のない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量を基準とする。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「任意の」または「場合により」とは、その後に記載されている事象または状況が、起こる可能性もあれば、起こらない可能性もあることを意味し、かつ、この記述には上記事象または状況が起こる場合の事例と起こらない場合の事例が含まれることを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類であり得る。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成人対象及び新生児対象、ならびに胎児を、男女を問わず包含することを意図する。一態様では、対象は哺乳動物である。患者とは、疾患または障害に罹患している対象を指す。用語「患者」には、ヒト対象及び獣医学対象が含まれる。開示される方法の態様によっては、対象は、１種以上の障害の治療の必要性があると、投与段階の前に診断されている。種々の態様において、１種以上の障害は、パーキンソン病などの神経変性疾患；前がん病態及びがん；クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患；ならびにハンセン病から選択される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「治療」は、疾患、病理学的病態、または障害を治癒、改善、安定化、または予防する意思を有する患者の医療管理を指す。この用語には、能動的治療、すなわち疾患、病理学的病態、または障害の改善を特に意図する治療を含み、また、因果治療、すなわち関連する疾患、病理学的病態、または障害の原因の除去を意図する治療も含む。さらに、この用語には、緩和治療、すなわち疾患、病理学的病態、または障害の治癒よりもむしろ症状の緩和を目的とする治療；予防治療、すなわち関連する疾患、病理学的病態、または障害の発症を最小限に抑えるかまたは部分的もしくは完全に抑制することを意図した治療；ならびに補助治療、すなわち関連する疾患、病理学的病態、または障害の改善を意図した別の特異療法を補助するために用いられる治療を含む。種々の態様において、この用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象のいかなる治療をも包含し、（ｉ）疾患の素因を有し得るが、まだそれを有すると診断されていない対象に疾患が生じることを予防すること；（ｉｉ）疾患を抑制する、すなわちその発現を停止すること；または（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち疾患の退縮を引き起こすことを含む。一態様では、対象は霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様では、対象はヒトである。用語「対象」にはまた、飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）も含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「予防する」または「予防すること」とは、特に事前の行動によって、発生を不可能にする、回避する、事前に排除する、未然に防ぐ、阻止する、または妨害することを指す。本明細書で緩和、抑制、または予防が使用される場合、特に明示しない限り、他の２つの単語の使用も明示的に開示されるものと理解される。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「診断された」とは、当業者、例えば医師による診察を受け、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療することができる病態を有することが見出されたことを意味する。開示される方法の態様によっては、対象は、パーキンソン病などの神経変性疾患；前がん病態及びがん；クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患；ならびにハンセン病の治療の必要性があると、投与段階の前に診断されている。本明細書で使用される場合、「障害の治療が必要であると識別された」などの語句は、障害の治療の必要性に基づいた対象の選択を指す。一態様では、診断を下す人物とは異なる人物が、識別を実施可能であることが企図される。さらなる態様では、投与は、その後に投与を行った者によって実施可能であることもまた企図される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「投与する」及び「投与」とは、対象に医薬製剤を与えるいかなる方法をも指す。そのような方法は、当業者に周知されており、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射剤を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は連続的または間欠的であり得る。種々の態様において、製剤は治療的に投与、すなわち、既存の疾患または病態を治療するために投与することができる。さらなる種々の態様において、製剤は予防的に投与、すなわち、疾患または病態を予防するために投与することができる。
【００４１】
用語「治療する」とは、疾患、障害、または病態を緩和すること、すなわち疾患、障害、及び／または病態の退縮を引き起こすことを指す。用語「予防する」とは、疾患、障害、及び／もしくは病態の素因を有し得るが、まだそれを有すると診断されていないヒトもしくは動物に疾患、障害、もしくは病態が生じることを予防すること；及び／または疾患、障害、もしくは病態を抑制する、すなわちその発現を停止することを指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「接触させる」とは、直接的に、すなわち標的自体と相互作用させることによって、または間接的に、すなわち標的の活性を左右する別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用させることによって、化合物が標的（例えば、受容体、細胞など）の活性に影響を及ぼし得るような方法で、開示化合物と、細胞、標的受容体、または他の生物学的要素とを一緒にすることを指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」及び「有効な量」とは、望ましい結果を達成する、または望ましくない病態に影響を及ぼすのに十分な量を指す。例えば、「治療有効量」とは、望ましい治療結果を達成する、または望ましくない症状に影響を及ぼすには十分であるが、有害な副作用を引き起こすには概ね不十分である量を指す。任意の特定の患者についての具体的な治療有効量のレベルは、様々な要素に応じて決定されることになり、これには、治療される障害及び障害の重篤度；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与時間；投与経路；使用される具体的な化合物の排出速度；治療の継続期間；使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知されている同様の要素が含まれる。例えば、望ましい治療効果の達成に必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは、十分に当業者の能力の範囲内である。必要に応じて、有効な１日量を投与を目的として複数量に分割することができる。したがって、１日量を構成する単回投与組成物は、そのような量またはその約量を含み得る。何らかの禁忌がある場合には、各自の医師が用量を調整することができる。用量は変更することができ、毎日、１日、または数日間、１回量以上の投与で投与することができる。医薬品の所与の分類に適した用量に関するガイダンスを文献で参照することができる。さらなる種々の態様において、製剤は「予防有効量」、すなわち、疾患または病態を予防するのに有効な量で投与することができる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ＩＣ50」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、細胞器官、リボ核タンパク質などを含む、プロセスの構成要素の５０％阻害に必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図する。一態様では、ＩＣ50は、本明細書の他の箇所でさらに定義されるように、ｉｎ  ｖｉｖｏでの５０％阻害に必要とされる物質の濃度を指す場合がある。さらなる態様では、ＩＣ50は、物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」（及びその文法的変化形）は、「ｈａｖｉｎｇ（有する）」または「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」という包括的な意味で使用され、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」という排他的な意味では使用されない。
【００４６】
本開示による化合物は、プロドラッグ形成部分としてアルコキシ、アミノ酸などの基を用いて、ヒドロキシル官能基またはアミノ官能基でプロドラッグを形成することができる。例えば、ヒドロキシメチル位置は、一リン酸、二リン酸、または三リン酸を形成することができ、さらにこれらのリン酸がプロドラッグを形成することができる。そのようなプロドラッグ誘導体の調製については、様々な文献元で考察されている（例：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ  ＷＯ  ２０００／０４１５３１，ｐ．３０）。これらの誘導体を調製する際に変換される窒素官能基は、本開示の化合物の１つ（または複数）の窒素原子である。
【００４７】
本明細書に開示される化合物の「誘導体」は、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射活性標識形態、異性体、溶媒和物、及びそれらの組み合わせである。この文脈で述べる「組み合わせ」とは、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射活性標識形態、異性体、及び溶媒和物の群のうち少なくとも２つに当てはまる誘導体を指す。したがって、重水素化形態には、ジュウテリウムを含む重水素が含まれる。炭素で標識された形態は炭素１３を含み得る。放射活性標識形態の例としては、トリチウム、リン３２、ヨウ素１２９、炭素１１、フッ素１８などで標識された化合物が挙げられる。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」とは、開示化合物の誘導体を指し、その場合、親化合物はその酸性塩または塩基性塩を形成することによって修飾されている。本開示の化合物は、広範囲の有機酸及び無機酸との酸付加塩を形成し、薬理化学でよく使用される生理学的に許容される塩を含む。そのような塩も本開示の一部である。そのような塩を形成するために使用される一般的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが挙げられる。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導された塩を使用することもできる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、酢酸フェニル、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。
【００４９】
本開示の化合物は、特記しない限り、分子の様々なあり得る原子におけるすべての光学異性体及び立体異性体に関するものと理解される。化合物は、結晶化、クロマトグラフィー、または合成により、その純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーとして分離または調製することができる。
【００５０】
用語「脱離基」とは、求電子性を有し、結合電子を獲得することにより安定な種として置換され得る原子（または原子群）を指す。好適な脱離基の例として、トリフラート、メシラート、トシラート、ブロシレート、及びハロゲン化物を含むスルホン酸エステルが挙げられる。
【００５１】
本明細書及び文末の特許請求の範囲で使用される化学種の残基とは、ある特定の反応スキームまたはその後の製剤または化学製品中の得られた化学種の生成物である一部分を指し、その部分が実際に化学種から得られるかどうかを問わない。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルの調製に使用されたか否かを問わず、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ユニットを指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることにより残基が得られるか否かを問わず、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分を指す。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、すべての許容される有機化合物の置換基を含むことを企図する。広義の態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基として、例えば以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、１つ以上であり得、同じであっても異なっていてもよい。本開示の目的では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の原子価に適合する本明細書に記載の任意の許容される有機化合物の置換基をもつことができる。本開示は、いかなる方法においても、許容される有機化合物の置換基によって限定されることを意図しない。また、「置換」または「で置換された」という用語には、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容される原子価に従うこと、及び置換により、安定な化合物、例えば、再編成、環化、除去などによる変換を自然発生的に起こさない化合物が得られるという暗黙の条件を含む。ある特定の態様では、これに反する明示のない限り、個々の置換基は、さらに場合により置換されていてもよい（すなわち、さらに置換されていても、または置換されていなくてもよい）ことも企図される。
【００５３】
種々の用語を定義する際、種々の具体的な置換基を表すため、本明細書で「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、及び「Ａ4」が一般記号として使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されない任意の置換基であってよく、ある例で特定の置換基として定義されている場合に、それらの記号を別の例で何らかの他の置換基として定義することができる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、１〜２４炭素原子の分枝または非分枝の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アルキル基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。「低級アルキル」基とは、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含むアルキル基である。
【００５５】
本明細書を通して、「アルキル」は一般に、非置換アルキル基と置換アルキル基の両方を指して使用されるが、本明細書では、置換アルキル基はまた、アルキル基の特定の置換基（複数可）を特定することによって具体的に言及される。例えば、用語「ハロゲン化アルキル」は、具体的には、１つ以上のハロゲン化物、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。用語「アルコキシアルキル」は、具体的には、以下に記載されるように、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。用語「アルキルアミノ」は、具体的には、以下に記載されるように、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基などを指す。「アルキル」がある例で使用され、「アルキルアルコール」などの具体的な用語が別の例で使用される場合、用語「アルキル」が、「アルキルアルコール」などの具体的な用語も指すものでないことを意味する意図はない。
【００５６】
この慣例はまた、本明細書に記載の他の基にも使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換と置換両方のシクロアルキル部分を指すが、この置換部分を、さらに本明細書で具体的に特定することができる。例えば、特定の置換シクロアルキルを、例えば「アルキルシクロアルキル」と称することができる。同様に、置換アルコキシを、例えば「ハロゲン化アルコキシ」と具体的に称することができ、特定の置換アルケニルを、例えば「アルケニルアルコール」などと称することができる。この場合にも、「シクロアルキル」などの一般用語及び「アルキルシクロアルキル」などの具体的な用語を使用する慣例は、一般用語が具体的な用語も含まないことを意味する意図はない。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、少なくとも３個の炭素原子で構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」とは、上記で定義したシクロアルキル基の一種であり、用語「シクロアルキル」の意味の範囲内に含まれるが、環の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子で置換されている。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「ポリアルキレン基」とは、互いに結合した２個以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ2）a−で表すことができ、その場合の「ａ」は２〜５００の整数である。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、エーテル結合を介して結合したアルキル基またはシクロアルキル基を指す。すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＡ1と定義することができ、その場合のＡ1は、上記で定義したようなアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」には、直前に記載したアルコキシ基のポリマーも含まれる。すなわち、アルコキシは、−ＯＡ1−ＯＡ2または−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3などのポリエーテルであってよく、その場合の「ａ」は１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2、及びＡ3は、アルキル基及び／またはシクロアルキル基である。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）などの非対称構造は、Ｅ異性体とＺ異性体の両方を含むことを意図する。このことは、非対称のアルケンが存在する本明細書の構造式から推定することができるか、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも３個の炭素原子で構成され、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわちＣ＝Ｃを含む非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、上記で定義したシクロアルケニル基の一種であり、用語「シクロアルケニル」の意味の範囲内に含まれるが、環の炭素原子の少なくとも１つが、ヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄、またはリンなどであるが、これらに限定されない）で置換されている。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキニル」とは、少なくとも７個の炭素原子で構成され、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキニル」とは、上記で定義したシクロアルケニル基の一種であり、用語「シクロアルキニル」の意味の範囲内に含まれるが、環の炭素原子の少なくとも１つが、ヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄、またはリンなどであるが、これらに限定されない）で置換されている。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、任意の炭素系芳香族基を含む基であり、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含むが、これらに限定されない。用語「アリール」にはまた、「ヘテロアリール」が含まれ、これは芳香族基の環内に少なくとも１個のヘテロ原子が組み込まれている芳香族基を含む基であると定義される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、及びリンが挙げられるが、これらに限定されない。同様にまた用語「アリール」に含まれる「非ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含む基を定義する。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アリール基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。用語「ビアリール」は、アリール基の具体的な種類であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールとは、ナフタレンのように縮合環構造を介して一緒に結合されているか、またはビフェニルのように１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合されている２つのアリール基を指す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「アルデヒド」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。本明細書を通して、「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基、すなわちＣ＝Ｏの略式表記である。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「アミン」または「アミノ」は、式−ＮＡ1Ａ2で表され、その場合のＡ1及びＡ2は独立して、水素、または本明細書に記載されるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり得る。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ」は、式−ＮＨ（−アルキル）で表され、その場合のアルキルは本明細書に記載されている。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「ジアルキルアミノ」は、式−Ｎ（−アルキル）2で表され、その場合のアルキルは本明細書に記載されている。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「カルボン酸」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「エステル」は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1で表され、その場合のＡ1は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合、用語「ポリエステル」は、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−で表され、その場合のＡ1及びＡ2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってよく、「ａ」は１〜５００の整数である。「ポリエステル」とは、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との反応によって生成される基を示す際に使用される用語である。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「エーテル」は、式Ａ1ＯＡ2で表され、その場合のＡ1及びＡ2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合、用語「ポリエーテル」は、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−で表され、その場合のＡ1及びＡ2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってよく、「ａ」は１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、及びポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン化物」は、ハロゲンのフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」とは、環員の少なくとも１つが炭素以外である単環式及び多環式の芳香族または非芳香族環系を指す。複素環としては、ピリジンデ（ｐｙｒｉｄｉｎｄｅ）、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール（１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、及び１，３，４−オキサジアゾールを含む）、チアジアゾール（１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、及び１，３，４−チアジアゾールを含む）、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含む）、テトラゾール（１，２，３，４−テトラゾール及び１，２，４，５−テトラゾールを含む）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンを含む）、テトラジン（１，２，４，５−テトラジンを含む）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」は、式−ＯＨで表される。
【００７５】
本明細書で使用される場合、用語「ケトン」は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2で表され、その場合のＡ1及びＡ2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「アジド」は、式−Ｎ3で表される。
【００７７】
本明細書で使用される場合、用語「ニトロ」は、式−ＮＯ2で表される。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語「ニトリル」は、式−ＣＮで表される。
【００７９】
本明細書で使用される場合、用語「シリル」は、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3で表され、その場合のＡ1、Ａ2、及びＡ3は独立して、水素、または本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり得る。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「スルホ−オキソ」は、式−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1で表され、その場合のＡ1は、水素、または本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書を通して、「Ｓ（Ｏ）」はＳ＝Ｏの略式表記である。本明細書で使用される用語「スルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1で表されるスルホ−オキソ基を指し、その場合のＡ1は、水素、または本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合、用語「スルホン」は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2で表され、その場合のＡ1及びＡ2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合、用語「スルホキシド」は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2で表され、その場合のＡ1及びＡ2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「チオール」は、式−ＳＨで表される。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」（ｎは整数である）は、独立して、上記の１つ以上の基を有することができる。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基である場合、このアルキル基の水素原子の１つが、場合によりヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換されていてもよい。選択された基に応じて、第１の基が第２の基内に組み込まれる場合もあれば、あるいは、第１の基が第２の基のペンダントである（すなわち結合されている）場合もある。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句を用いる場合、アミノ基がアルキル基の主鎖内に組み込まれていてもよい。あるいは、アミノ基がアルキル基の主鎖に結合していてもよい。選択される基（複数可）の性質に応じて、第１の基が第２の基に組み込まれるか、またはそれと結合するかが決定されることになる。
【００８３】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「場合により置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」は、用語「場合により」が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。特記しない限り、「場合により置換された」基は、その基の各置換可能な位置に好適な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造において複数の位置を特定の基から選択される複数の置換基で置換できる場合に、置換基が位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物を形成するものである。ある特定の態様では、これに反する明示のない限り、個々の置換基は、さらに場合により置換されていてもよい（すなわち、さらに置換されていても、または置換されていなくてもよい）ことも企図される。
【００８４】
本明細書で使用される場合、用語「安定な」とは、その作製、検出、ならびに、ある特定の態様においては、その回収、精製、及び本明細書に開示する目的の１つ以上での使用を可能にする条件に供したときに、実質的に変化しない化合物を指す。
【００８５】
「場合により置換された」基の置換可能な炭素原子の好適な一価置換基は、独立してハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ○）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）2；ＳｉＲ○3；−（Ｃ1-4直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2；または−（Ｃ1-4直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2であり、ここで、各Ｒ○は以下の定義のように置換されていてよく、独立して水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、独立して存在する２つのＲoが、その介在する原子（複数可）とともに、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環もしくは二環を形成し、以下に定義されるように置換されていてもよい。
【００８６】
Ｒ○（または独立して存在する２つのＲ○とその介在する原子が一緒になることで形成される環）の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には１つ以上のハロゲンでのみ置換され、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子の好適な二価置換基として、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【００８７】
「場合により置換された」基の飽和炭素原子の好適な二価置換基として、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−が挙げられ、ここで、独立して出現する各Ｒ*は、水素、以下の定義のように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「場合により置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基として、−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−が挙げられ、ここで、独立して出現する各Ｒ*は、水素、以下の定義のように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００８８】
Ｒ*の脂肪族基の好適な置換基として、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2が挙げられ、ここで、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００８９】
「場合により置換された」基の置換可能な窒素の好適な置換基として、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が挙げられ、ここで、各Ｒ†は、水素、以下の定義のように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、独立して存在するＲ†が、その介在する原子（複数可）とともに、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環または二環を形成する。
【００９０】
Ｒ†の脂肪族基の好適な置換基としては、独立してハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2が挙げられ、ここで、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００９１】
用語「有機残基」とは、炭素を含む残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基と定義され、上記で定義した炭素を含む基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、様々なヘテロ原子を含んでいてもよく、または酸素、窒素、硫黄、リンなどを含むヘテロ原子を介して別の分子と結合していてもよい。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、モノ置換またはジ置換アミノ、アミド基などが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。さらなる態様では、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含み得る。
【００９２】
用語「残基」と酷似する同義語は用語「ラジカル」であり、これは本明細書及び文末の特許請求の範囲で使用される場合、分子の調製方法を問わず、本明細書に記載の分子の断片、基、または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、構造：
2018537502.tif 000008
を有し、その場合、チアゾリジンジオンが化合物の調製に使用されるかどうかを問わない。いくつかの実施形態では、ラジカル（例えば、アルキル）は、１つ以上の「置換基ラジカル」がそれに結合することにより、さらに修飾されていてもよい（すなわち、置換アルキル）。所与のラジカル中の原子の数は、本明細書の他の箇所でこれと反する記載のない限り、本発明にとって重要ではない。
【００９３】
「有機ラジカル」は、本用語が本明細書で定義され使用される場合、１つ以上の炭素原子を含む。有機ラジカルは、例えば１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有することができる。さらなる態様では、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有することができる。有機ラジカルは多くの場合、有機ラジカルの炭素原子の少なくともいくつかに結合した水素を有する。無機原子を全く含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態では、有機ラジカルは、それと結合された、またはその中に結合された、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む、１〜１０個の無機ヘテロ原子を含み得る。有機ラジカルの例としては、限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環ラジカル、または置換複素環ラジカルが挙げられ、各用語は本明細書の他の箇所で定義されている。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
【００９４】
「無機ラジカル」は、本用語が本明細書で定義され使用される場合、炭素原子を含まず、したがって炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などのハロゲンから選択される原子の結合組み合わせを含み、これらは個々に存在していても、化学的に安定な組み合わせで互いに結合していてもよい。無機ラジカルは、上に列挙した一緒に結合される１０個以下、好ましくは１〜６個または１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、及び同様の一般に知られている無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、そこに結合している周期律表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属など）をもたないが、そのような金属イオンが、硫酸塩、リン酸塩、または同様のアニオン性無機ラジカルなどのアニオン性無機ラジカルに対して薬学的に許容されるカチオンとして機能し得る場合がある。無機ラジカルは、本明細書の他の箇所で特記しない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルルなどの半金属元素、または希ガス元素を含まない。
【００９５】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を含み得るため、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体ならびに他の配座異性体を生じる可能性がある。これに反する規定のない限り、本発明は、そのような起こり得る異性体のすべて、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
【００９６】
これに反する規定のない限り、実線のみで示され、くさび線または破線で示されていない化学結合を有する式は、起こり得る各異性体（例えば各エナンチオマー及びジアステレオマー）、及びラセミまたはスケールミックの混合物などの異性体の混合物を企図する。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るため、ジアステレオマー及び光学異性体を生じる可能性がある。これに反する規定のない限り、本発明は、そのような起こり得るジアステレオマーのすべて、ならびにそのラセミ混合物、その実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、起こり得る幾何異性体のすべて、及びその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、及び単離された特定の立体異性体もまた含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または当業者に既知のラセミ化またはエピマー化手順を使用する際、そのような手順の生成物が立体異性体の混合物であってもよい。
【００９７】
多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させることが可能な光学活性形態で存在する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞Ｄ及びＬまたはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を軸とする分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転符号を示すために用いられ、（−）の場合はすなわち、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）またはｄである化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同一である。ある特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ぶこともでき、多くの場合、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記載の化合物の多くは、１つ以上のキラル中心をもつことができ、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在することができる。必要な場合は、キラル炭素をアスタリスク（*）で示すことができる。開示された式においてキラル炭素への結合が直線で描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、したがってエナンチオマー及びその混合物の両方が式に包含されるものと理解される。当技術分野で使用されているように、キラル炭素を中心とする絶対配置を特定することが望ましい場合、キラル炭素への結合の一方をくさび（平面より上の原子との結合）で描くことができ、また、他方を連続したまたはくさび型の短い平行線（平面より下の原子との結合）で描くことができる。カーン・インゴルド・プレローグ則を使用して、キラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を割り付けることができる。
【００９８】
開示される化合物が１つのキラル中心を含む場合、化合物は２つのエナンチオマー形態で存在する。これに反する特記のない限り、開示される化合物はエナンチオマーとエナンチオマー混合物、例えばラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物の両方を含む。エナンチオマーは、当業者には既知の方法、例えば、結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）を参照）；例えば、結晶化、ガス液体クロマトグラフィー、または液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオマー誘導体または複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化；または、キラル環境、例えば、キラル支持体、例えば、結合したキラル配位子を有するシリカ上、またはキラル溶媒の存在下での気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーなどにより分解することができる。望ましいエナンチオマーを上記の分離手順の１つにより別の化学実体に変換する場合、さらなる工程により目的のエナンチオマー型を遊離できることが理解されるであろう。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒、または溶媒を使用して不斉合成することによって、または不斉変換により一方のエナンチオマーから他方のエナンチオマーに変換することによって、特定のエナンチオマーを合成することができる。
【００９９】
開示される化合物のキラル炭素に対する特定の絶対配置の表記は、化合物の指定されたエナンチオマー形態がエナンチオマー過剰（ｅｅ）で生じ得ることを意味すると理解される。本明細書で使用される場合、エナンチオマー過剰とは、特定のエナンチオマーの存在量が５０％超、例えば６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９８％超、または９９％超であることを指す。一態様では、指定されたエナンチオマーは、他方のエナンチオマーを実質的に含まない。例えば、化合物の「Ｒ」体が、化合物の「Ｓ」体を実質的に含まない可能性があり、その場合、これは「Ｓ」体よりもエナンチオマー過剰である。逆に、化合物の「Ｓ」体が、化合物の「Ｒ」体を実質的に含まない可能性があり、その場合、これは「Ｒ」体よりもエナンチオマー過剰である。
【０１００】
開示される化合物が２つ以上のキラル炭素を有する場合、化合物は３つ以上の光学異性体をもつことができ、ジアステレオ異性体形態で存在し得る。例えば、２つのキラル炭素が存在する場合、化合物は最大４つの光学異性体及び２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。エナンチオマーの対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は互いに鏡像の立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオ異性体対は、当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、さらに対ごとに個々のエナンチオマーを上記のように分離してもよい。特に明確に除外しない限り、開示される化合物は、そのような化合物の各ジアステレオ異性体及びその混合物を含む。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物には、天然存在比の同位体と非天然存在比の同位体いずれの原子も含まれる。開示される化合物は、１つ以上の原子が、一般的に自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという点を除いて、記載されたものと同一である同位体標識化合物または同位体置換化合物であり得る。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌが挙げられる。化合物はさらにそのプロドラッグを含み、また上述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含む上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容される塩が本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体、すなわち3Ｈ、及び炭素１４、すなわち14Ｃ同位体は、調製及び検出が容易であるため特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Ｈなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増加により得られる、ある種の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加、または必要用量の低減をもたらすことができるため、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて、以下の手順を実施することにより調製することができる。
【０１０２】
本発明に記載の化合物は、溶媒和物として存在し得る。「溶媒和物」とは、溶媒と溶質との相互作用によって形成される化合物を指し、水和物を含む。溶媒和物は通常、結晶構造内に化学量論的または非化学量論的な割合で溶媒分子を含む結晶固体付加物である。場合によって、溶媒和物の調製に使用される溶媒は水溶液であり、その場合、溶媒和物は水和物と呼ばれることが多い。化合物は水和物として存在し得るが、これは、例えば溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関連して、１つ、２つ、３つ、または任意の数の溶媒和分子または水分子を、本発明による化合物と混合させ、溶媒和物及び水和物を形成することができる。これに反する規定のない限り、本発明は、そのような可能な溶媒和物のすべてを含む。
【０１０３】
用語「共結晶」とは、非共有結合相互作用によって安定性を得る２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の成分は、結晶格子に安定な骨格を与える。場合によって、ゲスト分子が、無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれる（例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照のこと）。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１０４】
化学物質は、配列が異なる状態で存在する固体を形成することが知られており、これを多形体または修飾体と呼ぶ。修飾が異なる多形物質は、その物理的性質が大きく異なる可能性がある。本発明による化合物は、異なる多形体で存在することができ、それにより準安定である特定の修飾体が可能である。これに反する規定のない限り、本発明は、そのような可能な多形体のすべてを含む。
【０１０５】
いくつかの態様では、化合物の構造は、式：
2018537502.tif 000009
で表すことができ、
上記式は式：
2018537502.tif 000010
と同等であると理解される（式中、ｎは通常、整数である）。すなわち、Ｒnは５つの独立した置換基Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すと理解される。そのような場合は各々、５つのＲnのそれぞれが、水素または列挙された置換基であり得る。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、ある例でＲn(a)がハロゲンである場合、Ｒn(b)はその場合に必ずしもハロゲンではない。
【０１０６】
さらに別のいくつかの態様では、化合物の構造は、式：
2018537502.tif 000011
で表すことができ、
式中、Ｒyは、例えば、Ａ1、Ａ2、及びＡ3から選択される０〜２個の独立した置換基を表し、以下の群の式と同等であると理解される：
2018537502.tif 000012
2018537502.tif 000013
2018537502.tif 000014
【０１０７】
この場合も、「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、ある例でＲy1がＡ1である場合、Ｒy2はその場合に必ずしもＡ1ではない。
【０１０８】
さらなるいくつかの態様では、化合物の構造は、式：
2018537502.tif 000015
（式中、例えば、Ｑは、水素及びＡから独立して選択される３つの置換基を含む）で表すことができ、式：
2018537502.tif 000016
と同等であると理解される。
【０１０９】
この場合も、「独立した置換基」とは、各Ｑ置換基が独立して水素またはＡであると定義されることを意味し、以下の式の群と同等であると理解される：
2018537502.tif 000017
【０１１０】
本明細書に開示される特定の物質、化合物、組成物、及び成分は、商業的に入手できるか、または当業者に一般的に知られている技術を用いて容易に合成することができる。例えば、開示される化合物及び組成物の調製に使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．），Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．），Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給元から入手するか、または、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法によって調製する。
【０１１１】
特に明示されない限り、本明細書に記載するいずれの方法も、そのステップを特定の順序で実施する必要があると解釈されることを決して意図するものではない。したがって、方法クレームが、実際にそのステップに従うべき順序を列挙していないか、またはステップが特定の順序に限定されることを特許請求の範囲または明細書に特に明示していない場合、いかなる点においても順序が推定されることを決して意図するものではない。これは、ステップまたは動作フローの配置；文法構成または句読点から生じる単純解釈；及び本明細書に記載される実施形態の数または種類に関する論理的問題を含む、解釈に関して起こり得るいずれの黙示原則に対しても適用される。
【０１１２】
本発明の組成物の調製に使用される成分、ならびに本明細書に開示される方法の範囲で使用される組成物自体が開示される。このような物質及び他の物質が本明細書で開示されているが、こうした物質の組み合わせ、部分集合、相互作用、群などが開示されている場合、これらの化合物の様々な個別の及び集合的な組み合わせならびに順列のそれぞれに対する具体的な言及が明示的に開示されていない場合であっても、それぞれが具体的に企図され、本明細書に記載されているものと理解される。例えば、特定の化合物が開示及び考察され、その化合物を含む多数の分子に対してなされ得る多数の修飾について考察されている場合、これに反する明示のない限り、化合物のあらゆる組み合わせ及び順列ならびに可能である修飾が具体的に企図される。したがって、分子Ａ、Ｂ、及びＣのクラスならびに分子Ｄ、Ｅ、及びＦのクラスが開示され、かつ、組み合わせ分子の例Ａ−Ｄが開示されている場合、それぞれが個別に列挙されていなくても、それぞれが個別に及び集合的に企図され、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、及びＣ−Ｆが開示されるとみなされることを意味する。同様に、これらの任意の部分集合または組み合わせもまた開示される。したがって、例えば、部分群であるＡ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、及びＣ−Ｅが開示されるとみなされる。この考え方は、本発明の組成物を製造及び使用する方法でのステップを含むが、これに限定されない本出願のすべての態様に適用される。したがって、実施可能である様々な追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップそれぞれを、本発明の方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組み合わせにより実施できるものと理解される。
【０１１３】
本明細書に開示される組成物は、ある特定の機能を有するものと理解される。開示される機能を実行するためのある特定の構造要件を本明細書に開示するが、開示される構造に関連する同じ機能を実行できる様々な構造が存在し、通常はこれらの構造が同じ結果を達成するものであると理解される。
【０１１４】
Ｂ．化合物
一態様では、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害、特にパーキンソン病などの神経変性疾患、腎臓癌及び甲状腺癌などのがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病の治療に有用な化合物に関する。
【０１１５】
一態様では、開示される化合物は、ＬＲＲＫ２の拮抗作用を示す。
【０１１６】
一態様では、本発明の化合物は、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害に有用である。さらなる態様では、本発明の化合物は、少なくとも１種の細胞におけるＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害に有用である。
【０１１７】
一態様では、本発明の化合物は、本明細書にさらに記載される、ＬＲＲＫ２機能不全に関連する障害の治療に有用である。
【０１１８】
開示される各誘導体は、場合によりさらに置換されていてもよいことが企図される。任意の１つ以上の誘導体を場合により本発明から省略できることも企図される。開示される化合物は、開示される方法によって提供できるものと理解される。開示される化合物は、開示される使用方法に使用できるものと理解される。
【０１１９】
１．構造
一態様では、式：
2018537502.tif 000018
で表される構造を有し、
式中、Ｚは、Ｎ及びＣＲ20から選択され；ここで、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素、−ＣＮ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ1は、Ｃｙ1、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択され；ここで、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル、及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ａｒ1は、
2018537502.tif 000019
から選択される構造であり、
式中、Ａは、ＮＲ22及びＣＲ23aＲ23bから選択され；ここで、Ｒ22は、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択され；ここで、Ｃｙ3は、存在する場合、出現ごとにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣｙ3から独立して選択され；Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3はそれぞれ、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択され；ここで、Ｒ24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、ただし、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち２つまたは３つはＮであり、ならびに、Ａｒ1が式：
2018537502.tif 000020
で表される構造であり、その場合のＺ、Ｑ1、及びＱ3がそれぞれＣＨであり、Ｑ2がＮであり、ＡがＮＲ22であり、Ｒ22がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4がそれぞれ水素である場合、Ｒ1は、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩を開示する。
【０１２０】
一態様では、式：
2018537502.tif 000021
で表される構造を有し、
式中、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ5はＣ１〜Ｃ８アルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩を開示する。
【０１２１】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000022
【０１２２】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000023
【０１２３】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000024
【０１２４】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000025
【０１２５】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000026
【０１２６】
さらなる態様では、化合物は、以下の構造を有する：
2018537502.tif 000027
【０１２７】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000028
【０１２８】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000029
【０１２９】
さらなる態様では、化合物は、以下の構造を有する：
2018537502.tif 000030
【０１３０】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000031
【０１３１】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000032
【０１３２】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000033
【０１３３】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000034
【０１３４】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000035
【０１３５】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000036
【０１３６】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000037
2018537502.tif 000038
【０１３７】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000039
【０１３８】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000040
2018537502.tif 000041
【０１３９】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000042
【０１４０】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000043
【０１４１】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000044
【０１４２】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000045
【０１４３】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000046
【０１４４】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000047
【０１４５】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000048
【０１４６】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000049
【０１４７】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000050
【０１４８】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000051
【０１４９】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000052
【０１５０】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000053
【０１５１】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000054
【０１５２】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000055
【０１５３】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000056
【０１５４】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000057
【０１５５】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000058
【０１５６】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000059
【０１５７】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000060
【０１５８】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000061
【０１５９】
さらなる態様では、化合物は、以下の構造を有する：
2018537502.tif 000062
【０１６０】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000063
【０１６１】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000064
【０１６２】
さらなる態様では、化合物は、以下の構造を有する：
2018537502.tif 000065
【０１６３】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000066
【０１６４】
さらなる態様では、化合物は、式：
2018537502.tif 000067
（式中、Ｒ5はＣ１〜Ｃ４アルキルである）で表される構造を有する。
【０１６５】
さらなる態様では、化合物は、式：
2018537502.tif 000068
（式中、Ｒ5はＣ１〜Ｃ４アルキルである）で表される構造を有する。
【０１６６】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000069
【０１６７】
さらなる態様では、化合物は、以下の構造を有する：
2018537502.tif 000070
【０１６８】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000071
【０１６９】
さらなる態様では、化合物は、式：
2018537502.tif 000072
（式中、Ｒ5はＣ１〜Ｃ４アルキルである）で表される構造を有する。
【０１７０】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000073
【０１７１】
さらなる態様では、化合物は、以下の構造を有する：
2018537502.tif 000074
【０１７２】
さらなる態様では、化合物は、以下の式で表される構造を有する：
2018537502.tif 000075
【０１７３】
さらなる態様では、化合物は、式：
2018537502.tif 000076
（式中、Ｒ5はＣ１〜Ｃ４アルキルである）で表される構造を有する。
【０１７４】
さらなる態様では、化合物は、式：
2018537502.tif 000077
（式中、Ｒ5はＣ１〜Ｃ４アルキルである）で表される構造を有する。
【０１７５】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000078
【０１７６】
さらなる態様では、化合物は、式：
2018537502.tif 000079
（式中、Ｒ5はＣ１〜Ｃ４アルキルである）で表される構造を有する。
【０１７７】
さらなる態様では、化合物は、以下から選択される構造を有する：
2018537502.tif 000080
【０１７８】
本開示の化合物は、以下のアスタリスクで示される、立体中心を含むものと理解される：
2018537502.tif 000081
したがって、様々な態様において、開示される化合物は、ラセミ混合物として存在し得る。さらなる態様では、開示される化合物は、エナンチオマー濃縮することができる。例えば、さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約５０．１％エナンチオマー濃縮（ｅｅ）されていてもよい。例えば、さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約５０．５％ｅｅであってもよい。なおもさらなる態様では、化合物は、少なくとも約６０％ｅｅであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約７０％ｅｅであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約８０％ｅｅであってもよい。なおもさらなる態様では、化合物は、少なくとも約９０％ｅｅであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約９５％ｅｅであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約９９％ｅｅであってもよい。
【０１７９】
ａ．Ａ基
一態様では、Ａは、ＮＲ22及びＣＲ23aＲ23bから選択される。さらなる態様では、Ａは、ＮＲ22である。さらに別の態様では、Ａは、ＣＲ23aＲ23bである。
【０１８０】
さらなる態様では、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち２つまたは３つはＮである。さらに別の態様では、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち２つはＮである。さらに別の態様では、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3の３つはＮである。なおもさらなる態様では、Ａ及びＱ1はＮである。さらに別の態様では、Ａ及びＱ2はＮである。さらに別の態様では、Ａ及びＱ3はＮである。なおもさらなる態様では、Ａ、Ｑ1、及びＱ2はＮである。さらに別の態様では、Ａ、Ｑ2、及びＱ3はＮである。さらに別の態様では、Ａ、Ｑ1、及びＱ3はＮである。
【０１８１】
ｂ．Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3基
一態様では、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のそれぞれは、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択される。さらなる態様では、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のそれぞれは、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択され、ただし、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち少なくとも１つはＮである。さらに別の態様では、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のそれぞれは、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択され、ただし、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち少なくとも２つはＮである。さらに別の態様では、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のそれぞれは、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択され、ただし、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のすべてがＮである。
【０１８２】
さらなる態様では、Ｑ1及びＱ2はＮである。さらに別の態様では、Ｑ1及びＱ3はＮである。さらに別の態様では、Ｑ2及びＱ3はＮである。
【０１８３】
ｃ．Ｚ基
一態様では、Ｚは、Ｎ及びＣＲ20から選択される。さらなる態様では、ＺはＮである。さらに別の態様では、ＺはＣＲ20である。さらに別の態様では、ＺはＣＣＮである。なおもさらなる態様では、ＺはＣＣＨ3である。さらに別の態様では、ＺはＣＨである。
【０１８４】
ｄ．Ｒ1基
一態様では、Ｒ1は、Ｃｙ1、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択される。さらなる態様では、Ｒ1は、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択される。さらに別の態様では、Ｒ1は、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択される。
【０１８５】
さらなる態様では、Ｒ1は、Ａｒ2及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択される。さらに別の態様では、Ｒ1は、Ａｒ2及び−ＣＨ（ＣＨ3）Ａｒ2から選択される。さらに別の態様では、Ｒ1はＡｒ2である。なおもさらなる態様では、Ｒ1は−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2である。さらに別の態様では、Ｒ1は−ＣＨ（ＣＨ3）Ａｒ2である。
【０１８６】
さらなる態様では、Ｒ1は、Ｃｙ1及び−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2から選択される。さらに別の態様では、Ｒ1は、Ｃｙ1及び−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃｙ2から選択される。さらに別の態様では、Ｒ1はＣｙ1である。なおもさらなる態様では、Ｒ1は−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2である。なおもさらなる態様では、Ｒ1は−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃｙ2である。
【０１８７】
ｅ．Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4基
一態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは水素である。
【０１８８】
さらなる態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素、メチル、及びエチルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素及びメチルから独立して選択される。
【０１８９】
さらなる態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれはＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、メチル及びエチルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれはエチルである。さらに別の態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれはメチルである。
【０１９０】
ｆ．Ｒ5基
一態様では、Ｒ5は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様では、Ｒ5はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ5は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ5はメチル及びエチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ5はｉ−プロピルである。さらに別の態様では、Ｒ5はｎ−プロピルである。さらに別の態様では、Ｒ5はエチルである。なおもさらなる態様では、Ｒ5はメチルである。
【０１９１】
ｇ．Ｒ20基
一態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素、−ＣＮ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素である。
【０１９２】
さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素、メチル、及びエチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素及びエチルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素及びメチルから選択される。
【０１９３】
さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素及び−ＣＮから選択される。さらに別の態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに−ＣＮである。
【０１９４】
さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとにＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとにメチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとにメチル及びエチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとにエチルである。さらに別の態様では、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとにメチルである。
【０１９５】
ｈ．Ｒ21a基及びＲ21b基
一態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素である。
【０１９６】
さらなる態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びメチルから独立して選択される。
【０１９７】
さらなる態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、メチル及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、エチルである。さらに別の態様では、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、メチルである。
【０１９８】
さらなる態様では、Ｒ21aは、存在する場合、水素であり、Ｒ21bは、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ21aは、存在する場合、水素であり、Ｒ21bは、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ21aは、存在する場合、水素であり、Ｒ21bは、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ21aは、存在する場合、水素であり、Ｒ21bは、存在する場合、エチルである。さらに別の態様では、Ｒ21aは、存在する場合、水素であり、Ｒ21bは、存在する場合、メチルである。
【０１９９】
ｉ．Ｒ22基
一態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択される。さらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択される。
【０２００】
さらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択される。
【０２０１】
さらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキル酸から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル酸から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、及び−（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、及び−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素及び−ＣＨ2ＣＯ2Ｈから選択される。
【０２０２】
さらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＮＨ2、−（ＣＨ2）3ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）3ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、及び−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、及び−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、及び−（ＣＨ2）2ＣＯＮ（ＣＨ3）2から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、及び−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2から選択される。
【０２０３】
さらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、−（ＣＨ2）2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、−（ＣＨ2）3（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、−（ＣＨ2）2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素及び−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣｙ3から選択される。
【０２０４】
さらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＯＣＨ3から選択される。
【０２０５】
さらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＯＣＨ3から選択される。
【０２０６】
さらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ８ポリハロアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、及び−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、及び−ＣＨ2ＣＢｒ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3から選択される。
【０２０７】
さらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素及びエチルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、水素及びメチルから選択される。
【０２０８】
さらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ22は、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、エチルである。さらに別の態様では、Ｒ22は、存在する場合、メチルである。
【０２０９】
ｊ．Ｒ23a基及びＲ23b基
一態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣｙ3から独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣｙ3から独立して選択される。
【０２１０】
さらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキル酸から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル酸から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、及び−（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈから独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、及び−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素及び−ＣＨ2ＣＯ2Ｈから独立して選択される。
【０２１１】
さらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）3ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、及び−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2から独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、及び−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、及び−（ＣＨ2）2ＣＯＮ（ＣＨ3）2から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、及び−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2から独立して選択される。
【０２１２】
さらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、及びＣｙ3から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（ＣＨ2）2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（ＣＨ2）3（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、及びＣｙ3から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（ＣＨ2）2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、及びＣｙ3から独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、及びＣｙ3から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素及び−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣｙ3から独立して選択される。
【０２１３】
さらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3から独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＯＣＨ3から独立して選択される。
【０２１４】
さらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3から独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＯＣＨ3から独立して選択される。
【０２１５】
さらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ８ポリハロアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、及び−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3から独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、及び−ＣＨ2ＣＢｒ3から独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3から独立して選択される。
【０２１６】
さらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びメチルから独立して選択される。
【０２１７】
さらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、メチル及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、エチルである。さらに別の態様では、Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、メチルである。
【０２１８】
ｋ．Ｒ24基
一態様では、Ｒ24は、存在する場合、出現ごとに水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、出現ごとに水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択される。
【０２１９】
さらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）3ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、及び−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、及び−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、及び−（ＣＨ2）2ＣＯＮ（ＣＨ3）2から選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、及び−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2から選択される。
【０２２０】
さらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ポリハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＯＣＨ3、及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、及び−ＯＣＨ3から選択される。
【０２２１】
さらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、−ＯＣＨ3、及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素及び−ＯＣＨ3から選択される。
【０２２２】
さらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ８ポリハロアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、及び−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、及び−ＣＨ2ＣＢｒ3から選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3から選択される。
【０２２３】
さらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素及びエチルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、水素及びメチルから選択される。
【０２２４】
さらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ24は、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、エチルである。さらに別の態様では、Ｒ24は、存在する場合、メチルである。
【０２２５】
ｌ．Ａｒ1基
一態様では、Ａｒ1は以下から選択される構造である：
2018537502.tif 000082
【０２２６】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下の式を有する構造である：
2018537502.tif 000083
【０２２７】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下から選択される式を有する構造である：
2018537502.tif 000084
【０２２８】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下から選択される式を有する構造である：
2018537502.tif 000085
【０２２９】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下から選択される式を有する構造である：
2018537502.tif 000086
【０２３０】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下から選択される式を有する構造である：
2018537502.tif 000087
【０２３１】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下から選択される式を有する構造である：
2018537502.tif 000088
【０２３２】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下の式を有する構造である：
2018537502.tif 000089
【０２３３】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下から選択される式を有する構造である：
2018537502.tif 000090
【０２３４】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下から選択される式を有する構造である：
2018537502.tif 000091
【０２３５】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下から選択される式を有する構造である：
2018537502.tif 000092
【０２３６】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下の式を有する構造である：
2018537502.tif 000093
【０２３７】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下の式を有する構造である：
2018537502.tif 000094
【０２３８】
さらなる態様では、Ａｒ1は、以下から選択される式を有する構造である：
2018537502.tif 000095
【０２３９】
ｍ．Ａｒ2基
一態様では、Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。
【０２４０】
さらなる態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらに別の態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらに別の態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。なおもさらなる態様では、Ａｒ2は、存在する場合、非置換Ｃ５〜Ｃ６アリールである。
【０２４１】
さらなる態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたフェニルである。さらに別の態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。さらに別の態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたフェニルである。なおもさらなる態様では、Ａｒ2は、存在する場合、非置換のフェニルである。
【０２４２】
さらなる態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらに別の態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらに別の態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。なおもさらなる態様では、Ａｒ2は、存在する場合、非置換のＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。
【０２４３】
さらなる態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたピリジニルである。さらに別の態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたピリジニルである。さらに別の態様では、Ａｒ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたピリジニルである。なおもさらなる態様では、Ａｒ2は、存在する場合、非置換のピリジニルである。
【０２４４】
ｎ．Ｃｙ1基
一態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。
【０２４５】
さらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。さらに別の態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。さらに別の態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、非置換のＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。
【０２４６】
さらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロプロピルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、非置換のシクロプロピルである。
【０２４７】
さらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロブチルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、非置換のシクロブチルである。
【０２４８】
さらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロペンチルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、非置換のシクロペンチルである。
【０２４９】
さらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された２，３−ジヒドロインデンである。さらに別の態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換された２，３−ジヒドロインデンである。さらに別の態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換された２，３−ジヒドロインデンである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、非置換の２，３−ジヒドロインデンである。
【０２５０】
ｏ．Ｃｙ2基
一態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル、及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。
【０２５１】
さらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換される。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換される。なおもさらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、置換されていない。
【０２５２】
さらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換される。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換される。なおもさらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、置換されていない。
【０２５３】
さらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０２５４】
さらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロプロピルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、非置換のシクロプロピルである。
【０２５５】
さらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロブチルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、非置換のシクロブチルである。
【０２５６】
さらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロペンチルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、非置換のシクロペンチルである。
【０２５７】
さらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロヘキシルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロヘキシルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロヘキシルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、非置換のシクロヘキシルである。
【０２５８】
さらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、非置換のＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。
【０２５９】
さらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換される。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換される。なおもさらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、置換されていない。
【０２６０】
さらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された２，３−ジヒドロインデンである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換された２，３−ジヒドロインデンである。さらに別の態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換された２，３−ジヒドロインデンである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ2は、存在する場合、非置換の２，３−ジヒドロインデンである。
【０２６１】
ｐ．Ｃｙ3基
一態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、出現ごとにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。
【０２６２】
さらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０２６３】
さらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロプロピルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、非置換のシクロプロピルである。
【０２６４】
さらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロブチルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、非置換のシクロブチルである。
【０２６５】
さらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロペンチルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、非置換のシクロペンチルである。
【０２６６】
さらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロヘキシルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたシクロヘキシルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロヘキシルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、非置換のシクロヘキシルである。
【０２６７】
さらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。なおもさらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、非置換のＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。
【０２６８】
さらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される０または１個の基で置換される。さらに別の態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換される。なおもさらなる態様では、Ｃｙ3は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、置換されていない。
【０２６９】
２．例示化合物
一態様では、化合物は以下の構造の１つ以上で表すことができる：
2018537502.tif 000096
2018537502.tif 000097
2018537502.tif 000098
2018537502.tif 000099
2018537502.tif 000100
2018537502.tif 000101
【０２７０】
３．推定化合物の例
以下の化合物例は推定であり、本明細書で上記した合成方法、及び必要に応じて当業者に既知であるような他の一般法を用いて調製することができる。推定化合物はＬＲＲＫ２アンタゴニストとして活性であると予想され、そのような活性を本明細書に記載のアッセイ法を使用して決定することができる。
【０２７１】
一態様では、化合物は以下から選択することができる：
2018537502.tif 000102
【０２７２】
Ｃ．医薬組成物
一態様では、本発明は、少なくとも１つの開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。さらなる態様では、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物を含む医薬組成物を提供することができる。さらに別の態様では、予防有効量の少なくとも１つの開示される化合物を含む医薬組成物を提供することができる。さらに別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と化合物とを含み、上記化合物が有効量で存在する医薬組成物に関する。
【０２７３】
化合物はＬＲＲＫ２に対して活性であり、一般にＬＲＲＫ２に対して０．００１μＭ〜０．１μＭの範囲のＩＣ50値を有する。ＩＣ50とは、ＬＲＲＫ２の５０％拮抗または阻害に必要とされる化合物の濃度を指す。また、ＩＣ50とは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＬＲＲＫ２の５０％拮抗または阻害に必要とされる物質の濃度も指す。ＩＣ50を含め、化合物の活性は、以下の実施例の項で考察する手順に従って決定される。
【０２７４】
化合物の薬学的に許容される塩とは、化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、かつ、適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩である。例示的な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸から誘導されるもの、及びｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。例示的な塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものが挙げられる。医薬化合物を化学修飾して塩にすることは、化合物の物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を改善する技術として知られている。例えば、Ｈ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（６ｔｈ  Ｅｄ．１９９５）ａｔ  ｐｐ．１９６  ａｎｄ  １４５６−１４５７を参照のこと。
【０２７５】
医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に化合物を含んでいる。薬学的に許容される担体とは、滅菌された水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに滅菌された注射溶液または注射用分散液に使用直前に溶解するための滅菌粉末を指す。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース、及びこれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用の有機エステルが挙げられる。化合物は、薬学的に許容される担体または希釈剤ならびに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤を用いて、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９５に開示されるような従来技術に従って製剤化することができる。
【０２７６】
さらなる態様では、医薬組成物は哺乳動物に投与される。さらに別の態様では、哺乳動物はヒトである。なおもさらなる態様では、ヒトは患者である。
【０２７７】
さらなる態様では、医薬組成物は、ＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害の治療を必要とする哺乳動物の識別後に投与される。さらに別の態様では、哺乳動物は、ＬＲＲＫ２機能不全に関連する障害の治療の必要性があると、投与段階の前に診断されている。
【０２７８】
様々な態様において、開示される医薬組成物は、活性成分としての開示される化合物（その薬学的に許容される塩（複数可）を含む）、薬学的に許容される担体、及び場合により他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適したものを含むが、任意の所与の場合に最適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される病態の性質及び重篤度によって決定されることになる。医薬組成物は、簡便性のため単位剤形で提供し、製薬分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０２７９】
本開示のピロロピリミジン化合物は、単独でまたは他の好適な成分と組み合わせて、吸入によって投与されるエアゾール製剤にすることができる。エアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容される噴射剤に入れることができる。エアゾール製剤はまた、ネブライザーまたはアトマイザーなどの非加圧製剤用の医薬品として製剤化することができる。
【０２８０】
非経口投与に適した製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び対象レシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び防腐剤を含み得る、水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。化合物は、医薬担体中の生理学的に許容される希釈剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、及び関連する糖溶液を含む滅菌液体または液体の混合物、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコールなどのアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（ポリ（エチレングリコール）４００など）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールなどのグリセロールケタール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド（石鹸または洗剤などの薬学的に許容される界面活性剤の添加の有無を問わない）、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤、または乳化剤、及び他の医薬アジュバントで投与することができる。
【０２８１】
非経口製剤に使用することができる油として、石油、動物性油、植物性油、または合成油が挙げられる。油の具体例として、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、及び鉱油が挙げられる。非経口製剤での使用に適した脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤での使用に適した石鹸として、脂肪族のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、（ａ）カチオン性洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウムなど、（ｂ）アニオン性洗剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル、及び硫酸モノグリセリド、ならびにスルホコハク酸塩など、（ｃ）非イオン性洗剤、例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマーなど、（ｄ）両性洗剤、例えばアルキルβ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩など、ならびに（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【０２８２】
非経口製剤は通常、約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有する。そのような製剤に適した防腐剤及び緩衝剤を使用することができる。注射部位での刺激を最小限に抑える、またはなくすために、そのような組成物に、約１２〜約１７の親水性親油性比（ＨＬＢ）を有する１種以上の非イオン性界面活性剤を含有してもよい。そのような製剤中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤としては、モノオレイン酸ソルビタンなどのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、疎水性塩基によるエチレンオキシドの高分子量付加物が挙げられる。
【０２８３】
薬学的に許容される賦形剤もまた、当業者に周知されている。賦形剤の選択は、特定の化合物、ならびに組成物の投与に使用される特定の方法によって部分的に決定される。したがって、本開示の医薬組成物に適する製剤は多岐にわたる。以下の方法及び賦形剤は単なる例示であり、決して限定ではない。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の作用を妨げず、有害な副作用を引き起こさないことが好ましい。好適な担体及び賦形剤として、水、アルコール、及びプロピレングリコールなどの溶媒、固体の吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁剤、錠剤結合剤、潤沢剤、矯味剤、ならびに着色剤が挙げられる。
【０２８４】
製剤は、単回投与用または複数回投与用の密閉容器、例えばアンプル及びバイアル中に存在していてもよく、使用直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されていてもよい。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。注射用組成物のための有効な医薬担体の要件は、当業者に周知されている。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４th  ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）を参照のこと。
【０２８５】
局所投与に適した製剤として、矯味剤（通常、スクロース及びアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含む口内錠；不活性基剤（例えばゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア）中に活性成分を含むトローチ剤；及び好適な液体担体中に活性成分を含むうがい薬；ならびに活性成分に加えて、当技術分野において既知であるような担体を含有するクリーム、乳濁液、及びゲルが挙げられる。
【０２８６】
加えて、乳化基剤または水溶性基剤などの種々の基剤と混合することによって、直腸投与に適した製剤を坐剤として提供することができる。経膣投与に適した製剤を、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー形式で提供することができる。
【０２８７】
本開示の化合物を動物に外因的に投与するのに適した方法が利用可能であり、特定の化合物の投与に複数の経路を使用することができるが、特定の経路の方が、別の経路よりも即効性があり、効果的な反応が得られる可能性があることを当業者は理解している。
【０２８８】
さらなる態様では、組成物は、ＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤をさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも１種の薬剤は、パーキンソン病などの神経変性障害、がん、自己免疫疾患、及びハンセン病から選択されるＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害を治療することが知られている。
【０２８９】
さらなる態様では、組成物は、ＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも１種の薬剤をさらに含む。
【０２９０】
開示される組成物は、開示される化合物から調製できるものと理解される。また、開示される組成物は、開示される使用方法に使用できるものと理解される。
【０２９１】
Ｄ．化合物の作製方法
様々な態様において、本発明は、ＬＲＲＫ２機能不全に関連する障害の治療に有用な化合物を作製する方法に関する。したがって、一態様では、式：
2018537502.tif 000103
で表される構造を有し、
式中、Ｚは、Ｎ及びＣＲ20から選択され；ここで、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素、−ＣＮ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ1は、Ｃｙ1、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択され；ここで、Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル、及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ａｒ1は、
2018537502.tif 000104
から選択される構造であり、
式中、Ａは、ＮＲ22及びＣＲ23aＲ23bから選択され；ここで、Ｒ22は、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、出現ごとにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣｙ3から独立して選択され；Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3はそれぞれ、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択され；ここで、Ｒ24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、ただし、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち２つまたは３つはＮであり、ならびに、Ａｒ1が式：
2018537502.tif 000105
で表される構造であり、その場合のＺ、Ｑ1、及びＱ3がそれぞれＣＨであり、Ｑ2がＮであり、ＡがＮＲ22であり、Ｒ22がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4がそれぞれ水素である場合、Ｒ1は、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩を作製する方法を開示する。
【０２９２】
一態様では、式：
2018537502.tif 000106
で表される構造を有し、
式中、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ5はＣ１〜Ｃ８アルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩を作製する方法を開示する。
【０２９３】
本開示による化合物は、例えば、実験の項で例示される文献で既知である、または当業者にとって明らかである他の標準操作に加えて、以下に概説するいくつかの方法によって調製することができる。本明細書に開示される定義に従い複数の置換基が許容される場合、明確性のため、単一の置換基を有する例を示す。当業者は、保護基の適切な使用［Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照］、及び有機合成の標準的な方法を用いた、文献に記載の既知の化合物の調製について理解している。随時、推奨される合成ステップの順序を並べ替える必要が生じる場合もあるが、有機合成の当業者がこれを判断できることは明らかである。以下の例は、本発明を十分に理解できるようするために記載されており、例示的なものに過ぎず、限定的に解釈されるべきではない。
【０２９４】
一態様では、開示される化合物は、本明細書に記載の合成方法の生成物を含む。さらなる態様では、開示される化合物は、本明細書に記載の合成方法によって作製される化合物を含む。さらに別の態様では、本発明は、開示される方法による治療有効量の生成物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、開示される化合物のいずれかのうち少なくとも１つの化合物または開示される方法による少なくとも１つの生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品の製造方法を含む。
【０２９５】
１．経路Ｉ
一態様では、置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンを以下に示すように調製することができる。
スキーム１Ａ．
2018537502.tif 000107
【０２９６】
化合物は、本明細書で別記する化合物の説明に示す置換基とともに一般形で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム１Ｂ．
2018537502.tif 000108
【０２９７】
一態様では、１．６のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム１Ｂに従って調製することができる。したがって、１．２のタイプの化合物は、適切なイソインドリン−１，３−ジオン（例えば上記の１．１）と適切なアルキン（例えばトリメチルシリルアセチレン）とのアルキル化反応により調製することができる。適切なイソインドリン−１，３−ジオンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。アルキル化反応は、適切な触媒（例えば酢酸銅（ＩＩ））の存在下で、適切な塩基（例えば炭酸ナトリウム）と適切な溶媒（例えばトルエン）とともに、適温（例えば７０℃）で適切な時間（例えば１６時間）実施する。１．３のタイプの化合物は、適切なアルキン（例えば、上記に示す１．２）の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な脱保護剤（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム）及び適切な酸（例えば酢酸）の存在下、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中にて適温（例えば０℃）で適切な時間（例えば５時間）実施する。１．８のタイプの化合物は、適切なアルキン（例えば、上記に示す１．３）と適切なアジド（例えば、上記に示す１．７）とのカップリング反応によって調製することができる。適切なアジドは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。カップリング反応は、適切な触媒（例えばヨウ化銅）及び適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中で実施する。１．９のタイプの化合物は、適切なフタルイミド（例えば、上記に示す１．８）の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切なヒドラジン（例えばヒドラジン）及び適切なハロゲン化アルキル（例えばトリクロロメチル）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）中で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（１．１、１．２、１．３、１．４、及び１．５のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式１．６と同様の置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０２９８】
２．経路ＩＩ
一態様では、置換２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オンを以下に示すように調製することができる。
スキーム２Ａ．
2018537502.tif 000109
【０２９９】
化合物は一般形で表され、式中、Ｒ’及びＲ’’のそれぞれは、水素及び場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択されるか、またはＲ’及びＲ’’のそれぞれは、中間原子とともに５員または６員の環または複素環を形成し、Ｒ’’’は、水素及び場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基をもつ。より具体的な例を以下に示す。
スキーム２Ｂ．
2018537502.tif 000110
【０３００】
一態様では、２．７のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム２Ｂに従って調製することができる。したがって、２．１０のタイプの化合物は、適切なピラゾール（例えば上記の２．８）と適切なハロゲン化アルキル（例えば上記の２．９）とのアルキル化反応により調製することができる。適切なピラゾール及び適切なハロゲン化アルキルは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。アルキル化反応は、適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で実施する。２．１１のタイプの化合物は、適切なエステル（例えば、上記に示す２．１０）の還元によって調製することができる。還元は、適切な酸（例えばトリフルオロ酢酸）の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で実施する。２．１３のタイプの化合物は、適切なカルボン酸（例えば、上記に示す２．１１）と適切なアミン（例えば、上記に示す２．１２）とのカップリング反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。カップリング反応は、適切なカップリング剤（例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））及び適切な塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中で実施する。２．１４のタイプの化合物は、適切なニトロ−ピラゾール（例えば、上記に示す２．１３）の還元によって調製することができる。還元は、適切な水素化物源（例えば水素ガス）及び適切な触媒（例えばパラジウム炭素）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）中で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、及び２．６のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式２．７と同様の置換２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０３０１】
３．経路ＩＩＩ
一態様では、置換（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンを以下に示すように調製することができる。
スキーム３Ａ．
2018537502.tif 000111
【０３０２】
化合物は一般形で表され、式中、Ｒ’及びＲ’’のそれぞれは、水素及び場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択されるか、またはＲ’及びＲ’’のそれぞれは、中間原子とともに５員または６員の環または複素環を形成し、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基をもつ。より具体的な例を以下に示す。
スキーム３Ｂ．
2018537502.tif 000112
【０３０３】
一態様では、３．３のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム３Ｂに従って調製することができる。したがって、３．５のタイプの化合物は、還元と、それに続く適切なエステル（例えば、上記に示す３．４）と適切なアミン（例えば、上記に示す２．１１）とのカップリング反応によって調製することができる。適切なエステル及び適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在下で、適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）中で還元を実施した後、酸で後処理する。カップリング反応は、適切なカップリング剤（例えばＨＡＴＵ）及び適切な塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中で実施する。３．６のタイプの化合物は、適切なニトロ−ピラゾール（例えば、上記に示す２．１２）の還元によって調製することができる。還元は、適切な水素化物源（例えば水素ガス）及び適切な触媒（例えばパラジウム炭素）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）中で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（２．５、３．１、及び３．２のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式３．３と同様の置換（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０３０４】
４．経路ＩＶ
一態様では、置換１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを以下に示すように調製することができる。
スキーム４Ａ．
2018537502.tif 000113
【０３０５】
化合物は、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基とともに一般形で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム４Ｂ．
2018537502.tif 000114
【０３０６】
一態様では、４．３のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム４Ｂに従って調製することができる。したがって、４．５のタイプの化合物は、適切なピラゾール（例えば、上記に示す２．８）と適切なアルコール（例えば、上記に示す４．４）とのカップリング反応によって調製することができる。適切なピラゾール及び適切なアルコールは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。カップリング反応は、適切なカップリング剤（例えばトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ））の存在下、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で実施する。４．６のタイプの化合物は、適切なニトロ−ピラゾール（例えば、上記に示す４．５）の還元によって調製することができる。還元は、適切な水素化物源（例えば水素ガス）及び適切な触媒（例えばパラジウム炭素）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）中で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（２．１、４．１、及び４．２のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式４．３と同様の置換１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０３０７】
５．経路Ｖ
一態様では、３−置換１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを以下に示すように調製することができる。
スキーム５Ａ．
2018537502.tif 000115
【０３０８】
化合物は、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基とともに一般形で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム５Ｂ．
2018537502.tif 000116
【０３０９】
一態様では、５．７のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム５Ｂに従って調製することができる。したがって、５．９のタイプの化合物は、適切なカルボン酸（例えば、上記に示す５．８）をカルバメートに変換することによって調製することができる。適切なカルボン酸は、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。変換反応は、適切なアシルアジド（例えばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ））の存在下、適切な塩基（例えばトリエチルアミン）中、続いて適切なアルコール（例えばｔ−ブタノール）を適温（例えば還流下）で添加して実施する。５．９のタイプの化合物は、適切なカルバメート（例えば、上記に示す５．９）の還元によって調製することができる。還元は、適切な酸（例えば塩酸）の存在下、適切な溶媒（例えばジオキサン）中で実施する。５．１１のタイプの化合物は、適切なアミン（例えば、上記に示す５．１０）の置換反応によって調製することができる。カップリング反応は、適切なハロゲン化物塩（例えば塩化銅（ＩＩ））及び適切な塩（例えば亜硝酸ナトリウム）及び適切な酸（例えば濃塩酸）の存在下で実施する。５．１３のタイプの化合物は、適切なハロゲン化アルキル（例えば上記の５．１２）による適切なピラゾール（例えば上記の５．１１）のアルキル化によって調製することができる。適切なハロゲン化アルキルは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。アルキル化は、適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で実施する。５．１４のタイプの化合物は、適切なニトロ−ピラゾール（例えば、上記に示す５．１３）の還元によって調製することができる。還元は、適切な金属（例えば亜鉛粉）及び適切な水素化源（例えば塩化アンモニウム）及び適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）の存在下で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、及び５．６のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式５．７と同様の３−置換１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０３１０】
６．経路ＶＩ
一態様では、置換ピロロピリミジンを以下に示すように調製することができる。
スキーム６Ａ．
2018537502.tif 000117
【０３１１】
化合物は、Ｘがハロゲンであり、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基をもつ一般形で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム６Ｂ．
2018537502.tif 000118
【０３１２】
一態様では、６．８のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム６Ｂに従って調製することができる。したがって、６．１１のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す６．９）の置換によって調製することができる。適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換は、適切なハロゲン化物（例えば６．１０）の存在下、適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で実施する。６．１３のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す６．１１）と適切なアミン（例えば、上記に示す６．１２）との置換反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばエタノール）中で実施する。６．１４のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す６．１３）と適切なアミン（例えば、上記に示す１．９）との置換反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切な配位子（例えばキサントホス）、及び適切な塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中で適温にて（例えば加熱して）実施する。６．１５のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す６．１４）の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）中にて適温（例えば８０℃）で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、及び６．７のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式６．８と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０３１３】
７．経路ＶＩＩ
一態様では、置換ピロロピリミジンを以下に示すように調製することができる。
スキーム７Ａ．
2018537502.tif 000119
【０３１４】
化合物は、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基とともに一般形で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム７Ｂ．
2018537502.tif 000120
【０３１５】
一態様では、６．８のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム７Ｂに従って調製することができる。したがって、７．３のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す６．７）と適切なアミン（例えば、上記に示す７．２）との置換反応によって調製することができる。適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及びアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な酸（例えば濃塩酸）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばエタノール）中にて適温（例えば１２０℃）で実施する。７．４のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す７．３）と適切なアミン（例えば、上記に示す１．９）との置換反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切な配位子（例えばキサントホス）、及び適切な塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中にて適温（例えば１４０℃）で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（６．１、６．４、６．６、及び７．１のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式６．８と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０３１６】
８．経路ＶＩＩＩ
一態様では、置換ピロロピリミジンを以下に示すように調製することができる。
スキーム８Ａ．
2018537502.tif 000121
【０３１７】
化合物は、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基とともに一般形で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム８Ｂ．
2018537502.tif 000122
【０３１８】
一態様では、６．８のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム８Ｂに従って調製することができる。したがって、８．２のタイプの化合物は、適切なプリン（例えば、上記に示す８．１）と適切なアミン（例えば、上記に示す７．３）との置換反応によって調製することができる。適切なプリン及び適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばエタノール）中にて適温（例えば１２０℃）で実施する。８．３のタイプの化合物は、適切なプリン（例えば、上記に示す８．２）の置換によって調製することができる。置換は、適切なハロゲン化物（例えば６．９）の存在下、適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）及び適切な触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で実施する。８．５のタイプの化合物は、適切なプリン（例えば、上記に示す８．３）と適切なアミン（例えば、上記に示す１．９）との置換反応、続いて脱保護によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切な配位子（例えばキサントホス）、及び適切な塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中にて適温（例えば１４０℃）で実施する。脱保護は、適切な塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）中にて適温（例えば８０℃）で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（６．１、６．２、６．４、６．５、６．６、６．７、及び７．１のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式６．８と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０３１９】
９．経路ＩＸ
一態様では、置換ピロロピリミジンを以下に示すように調製することができる。
スキーム９Ａ．
2018537502.tif 000123
【０３２０】
化合物は、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基とともに一般形で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム９Ｂ．
2018537502.tif 000124
【０３２１】
一態様では、６．８のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム９Ｂに従って調製することができる。したがって、９．５のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す６．９）の置換によって調製することができる。適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換は、適切なハロゲン化物（例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９．４））及び適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で実施する。９．７のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す９．５）と適切なアミン（例えば、上記に示す９．６）との置換反応によって調製することができる。適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばエタノール）中にて適温（例えば８０℃）で実施する。９．９のタイプの化合物は、適切なアミン（例えば、上記に示す９．７）のアルキル化によって調製することができる。アルキル化は、適切なハロゲン化アルキル（例えば、上記に示す９．８）及び適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で実施する。適切なハロゲン化アルキルは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。９．１１のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す９．９）と適切なアミン（例えば、上記に示す９．１０）との置換反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切な配位子（例えばキサントホス）、及び適切な塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中にて適温（例えば１１０℃）で実施する。９．１２のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す９．１１）の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な酸（例えばトリフルオロ酢酸）の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で、続いて適切な塩基（例えば炭酸カリウム）及び適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）を添加して実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（６．１、６．２、６．３、６．５、６．６、６．７、９．１、９．２及び９．３のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式６．８と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０３２２】
１０．経路Ｘ
一態様では、置換ピロロピリミジンを以下に示すように調製することができる。
スキーム１０Ａ．
2018537502.tif 000125
【０３２３】
化合物は、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基とともに一般形で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム１０Ｂ．
2018537502.tif 000126
【０３２４】
一態様では、１０．４のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム１０Ｂに従って調製することができる。したがって、１０．７のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す１０．５）と適切なアミン（例えば、上記に示す１０．６）との置換反応によって調製することができる。適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切な配位子（例えばキサントホス）、及び適切な塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中にて適温（例えば１１０℃）で実施する。１０．８のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す１０．７）の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下、適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）中にて適温（例えば７０℃）で実施する。１０．９のタイプの化合物は、適切なシリルエーテル（例えば、上記に示す１０．８）の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な脱保護剤（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム）の存在下、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（６．５、１０．１、１０．２、及び１０．３のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式１０．３と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０３２５】
１１．経路ＸＩ
一態様では、置換ピロロピリミジンを以下に示すように調製することができる。
スキーム１１Ａ．
2018537502.tif 000127
【０３２６】
化合物は、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基とともに一般形で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム１１Ｂ．
2018537502.tif 000128
【０３２７】
一態様では、１１．３のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム１１Ｂに従って調製することができる。したがって、１１．６のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す１１．４）と適切なアミン（例えば、上記に示す１１．５）との置換反応によって調製することができる。適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切な配位子（例えばキサントホス）、及び適切な塩基（例えばナトリウムｔ−ブトキシド）の存在下、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中にて適温（例えば１００℃）で実施する。１１．７のタイプの化合物は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（例えば、上記に示す１１．６）の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な酸（例えば塩酸）の存在下、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中で、続いて適切なプロトン性溶媒（例えばメタノール）中の適切な塩基（例えばナトリウムメトキシド）を適温（例えば７０℃）で添加して実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物（６．５、１１．１、及び１１．２のタイプの化合物と同様の化合物）を反応中に置換して、式１１．３と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
【０３２８】
Ｅ．化合物の使用方法
本発明の化合物及び医薬組成物は、ＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害、特にパーキンソン病などの神経変性疾患、腎臓癌及び甲状腺癌などのがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病の治療または抑制に有用である。
【０３２９】
化合物及び組成物が治療に有用であり得る神経変性障害の例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、家族性痙性対麻痺、マシャド・ジョセフ病、フリードライヒ運動失調症、及びレヴィー小体病が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる態様では、神経変性障害はパーキンソン病である。
【０３３０】
化合物及び組成物が治療に有用であり得るがんの例としては、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、赤血病、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫及びがん腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、膠芽腫、骨肉腫、結腸直腸癌、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、ならびに網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる態様では、がんは、腎臓癌及び甲状腺癌から選択される。
【０３３１】
化合物及び組成物が治療に有用であり得る自己免疫疾患の例としては、限定されないが、脱髄性炎症性障害、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群が挙げられるほか、特発性末梢小径線維ニューロパチーを含むがこれに限定されない特発性病因が挙げられる。さらなる態様では、自己免疫疾患は、１型インスリン依存性真性糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、白血球接着欠損、リウマチ様及び他の形態の免疫関節炎、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、ＣＮＳ炎症性障害、抗原−抗体複合体媒介性疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本甲状腺炎、グレーブス病、習慣性自然流産、レナード症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、ＡＩＤＳの自己免疫合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎、ならびにアジソン病から選択される。さらに別の態様では、自己免疫疾患は、クローン病、乾癬、及び関節リウマチから選択される。
【０３３２】
化合物及び化合物を含む医薬組成物は、障害を治療または抑制するために、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類などの、それを必要とする対象に投与される。対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を意味するものではない。したがって、成人対象及び新生児対象、ならびに胎児を、男女を問わず包含することを意図する。対象は、好ましくはヒトなどの哺乳動物である。化合物または組成物を投与する前に、がんなどの細胞増殖性疾患の治療が必要であるかについて対象を診断することができる。
【０３３３】
化合物または組成物は、任意の方法に従って対象に投与することができる。そのような方法は、当業者に周知されており、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射剤を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は連続的または間欠的であり得る。製剤は治療的に投与、すなわち、既存の疾患または病態を治療するために投与することができる。製剤はまた、予防的に投与、すなわち、がんなどの疾患または病態を予防するために投与することもできる。
【０３３４】
化合物の治療有効量または用量は、広範囲に変更することができる。そのような用量は、投与される具体的な化合物（複数可）、投与経路、治療される病態、ならびに治療される患者を含む具体的な事例ごとに必要とされる個々の条件に応じて調整される。一般に、体重約７０ｋｇ以上の成人への経口または非経口投与の場合、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの１日用量を適量とすべきであるが、その上限を超えることも可能である。１日用量は、単回投与として、もしくは分割投与で、または非経口投与で連続注入として投与することができる。１日量を構成する単回投与組成物には、そのような量またはその約量の化合物または組成物を含み得る。何らかの禁忌がある場合には、各自の医師が用量を調整することができる。用量は変更することができ、毎日、１日、または数日間、１回量以上の投与で投与することができる。
【０３３５】
１．治療方法
本明細書で開示される化合物は、ＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害、特にパーキンソン病などの神経変性疾患、腎臓癌及び甲状腺癌などのがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病の治療または抑制に有用である。したがって、開示される化合物を含む治療有効量の組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。さらなる態様では、本方法は、ＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であり得る。
【０３３６】
ａ．ＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害の治療
一態様では、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、有効量の少なくとも１つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を開示する。
【０３３７】
一態様では、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、式：
2018537502.tif 000129
で表される構造を有し、
式中、Ｚは、Ｎ及びＣＲ20から選択され；ここで、Ｒ20は、存在する場合、出現ごとに水素、−ＣＮ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ1は、Ｃｙ1、Ａｒ2、−ＣＲ21aＲ21bＣｙ2、及び−ＣＲ21aＲ21bＡｒ2から選択され；Ｒ21a及びＲ21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル、及び２，３−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ａｒ1は、
2018537502.tif 000130
から選択される構造であり、
式中、Ａは、ＮＲ22及びＣＲ23aＲ23bから選択され；ここで、Ｒ22は、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ3、及びＣｙ3から選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、出現ごとにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換され；Ｒ23a及びＲ23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル酸、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｃｙ1、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣｙ3から独立して選択され；Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3はそれぞれ、Ｎ及びＣＲ24から独立して選択され；ここで、Ｒ24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、ただし、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、及びＱ3のうち２つまたは３つがＮである、有効量の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含み、上記障害が神経変性障害及びハンセン病から選択される方法を開示する。さらなる態様では、神経変性障害はパーキンソン病である。
【０３３８】
ＬＲＲＫ２キナーゼ機能不全に関連する障害の例としては、パーキンソン病などの神経変性障害、がん、自己免疫疾患、及びハンセン病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３９】
さらなる態様では、対象は、障害の治療の必要性があると、投与段階の前に診断されている。
【０３４０】
さらなる態様では、対象は哺乳動物である。さらに別の態様では、哺乳動物はヒトである。
【０３４１】
さらなる態様では、方法は、障害の治療を必要とする対象を識別するステップをさらに含む。
【０３４２】
さらなる態様では、障害は、ＬＲＲＫ２過剰発現と関連する。
【０３４３】
さらなる態様では、障害は神経変性障害である。さらに別の態様では、神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、家族性痙性対麻痺、マシャド・ジョセフ病、フリードライヒ運動失調症、及びレヴィー小体病から選択される。さらなる態様では、神経変性障害はパーキンソン病である。
【０３４４】
さらなる態様では、方法は、神経変性障害を治療することが知られている治療有効量の少なくとも１種の薬剤を投与するステップをさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも１種の薬剤は、抗アルツハイマー病薬、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ムスカリン作動薬、ムスカリン増強剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＮＳＡＩＤ、抗アミロイド抗体、カルビドパ、レボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ、セレギリン、ラサギリン、モノアミンオキシダーゼＢ、エンタカポン、トルカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、アマンタジンから選択される。
【０３４５】
さらなる態様では、障害はがんである。さらに別の態様では、がんは、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、赤血病、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫及びがん腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、膠芽腫、骨肉腫、結腸直腸癌、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、ならびに網膜芽細胞腫から選択される。さらに別の態様では、がんは、腎臓癌及び甲状腺癌から選択される。
【０３４６】
さらなる態様では、方法は、がんを治療することが知られている治療有効量の少なくとも１種の薬剤を投与するステップをさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも１種の薬剤は、ウラシロマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、デキサメタゾン、クロファラビン、クラドリビン、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｓｅｄ）、イダルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ミトラマイシン、トポテカン、イリノテカン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、イレッサ（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｂ）、Ｚｄ１８３９）ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、アザシチジン（５−アザシチジン；５−ＡｚａＣ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、ゲムシタビン（例えば、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ））、及びバソスタチンから選択される。
【０３４７】
さらなる態様では、障害は自己免疫疾患である。さらに別の態様では、自己免疫疾患は、１型インスリン依存性真性糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、白血球接着欠損、リウマチ様及び他の形態の免疫関節炎、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、ＣＮＳ炎症性障害、抗原−抗体複合体媒介性疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本甲状腺炎、グレーブス病、習慣性自然流産、レナード症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、ＡＩＤＳの自己免疫合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎、ならびにアジソン病から選択される。さらに別の態様では、自己免疫疾患は、クローン病、乾癬、及び関節リウマチから選択される。
【０３４８】
さらなる態様では、方法は、自己免疫疾患を治療することが知られている治療有効量の少なくとも１種の薬剤を投与するステップをさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも１種の薬剤は、スルファサラジン、メサラミン、プレドニゾン、ブデソニド、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、メチルセルロース、車前子散剤、アセトアミノフェン、コルチコステロイド、ビタミンＤ、タザロテン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリチル酸、コールタール、レチノイド、エタネルセプト、ウステキヌマブ、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、メロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、メチルプレドニゾン、インドメタシン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、ミノサイクリン、ヒドロキシクロロキン、ピロキシカム、レフルノミド、アザチオプリン、ナプロキセン、スリンダク、サルサレート、オキサプロジン、アスピリン、メトトレキサートナトリウム、ヒドロコルチゾン、ジフルニサル、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、シクロホスファミド、酢酸ベタメタゾン、エタネルセプト、メクロフェナミン酸、及びフルルビプロフェンから選択される。
【０３４９】
さらなる態様では、障害はハンセン病である。
【０３５０】
さらなる態様では、方法は、ハンセン病を治療することが知られている治療有効量の少なくとも１種の薬剤を投与するステップをさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも１種の薬剤は、ダプソン、リファンピシン、ミノサイクリン、クロファジミン、及びオフロキサシンから選択される。
【０３５１】
さらなる態様では、少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬剤は連続して投与される。さらに別の態様では、少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬剤は同時に投与される。
【０３５２】
さらなる態様では、少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬剤は合剤にされる。さらに別の態様では、少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬剤は同一包装にされる。
【０３５３】
２．哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害方法
一態様では、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を開示する。
【０３５４】
さらなる態様では、化合物は、ＬＲＲＫ２活性の阻害を示す。さらに別の態様では、化合物は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の低下を示す。
【０３５５】
さらなる態様では、化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ50でＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害を示す。さらに別の態様では、化合物は、約０．０５μＭ未満のＩＣ50でＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害を示す。さらに別の態様では、化合物は、約０．０１μＭ未満のＩＣ50でＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害を示す。なおもさらなる態様では、化合物は、約０．００５μＭ未満のＩＣ50でＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害を示す。
【０３５６】
さらなる態様では、対象は哺乳動物である。さらに別の態様では、対象はヒトである。
【０３５７】
さらなる態様では、対象は、障害の治療の必要性があると、投与段階の前に診断されている。さらに別の態様では、方法は、障害の治療を必要とする対象を識別するステップをさらに含む。
【０３５８】
３．少なくとも１つの細胞におけるＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害方法
一態様では、少なくとも１つの細胞のＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する方法であって、少なくとも１つの細胞を有効量の少なくとも１つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法を開示する。
【０３５９】
さらなる態様では、細胞は哺乳動物由来である。さらに別の態様では、細胞はヒト型である。さらに別の態様では、細胞は接触ステップの前に哺乳動物から単離されている。
【０３６０】
さらなる態様では、接触は、哺乳動物への投与による。
【０３６１】
４．化合物の使用
一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される方法による生成物の使用に関する。さらなる態様では、使用は、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２機能不全に関連する障害を治療するための医薬品の製造に関する。
【０３６２】
開示される化合物及び生成物の使用もまた提供する。一態様では、本発明は、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体に関する。さらなる態様では、使用される化合物は、開示される製造方法による生成物である。
【０３６３】
さらなる態様では、使用は、治療有効量の開示される化合物または開示される製造方法による生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む医薬組成物を、医薬品として使用するために調製する方法に関する。
【０３６４】
さらなる態様では、使用は、治療有効量の開示される化合物または開示される製造方法による生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む医薬組成物の調製方法であって、その場合に、薬学的に許容される担体が治療有効量の化合物または開示される製造方法による生成物と均質に混合されている方法に関する。
【０３６５】
様々な態様において、使用は、哺乳動物における障害の治療に関する。また、ＬＲＲＫ２拮抗作用に向けた化合物の使用も開示する。一態様では、使用は、哺乳動物がヒトであることを特徴とする。一態様では、使用は、障害がＬＲＲＫ２機能不全に関連する障害であることを特徴とする。一態様では、ＬＲＲＫ２機能不全に関連する障害は、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２活性の拮抗作用によって治療される。
【０３６６】
さらなる態様では、使用は、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２機能不全に関連する障害を治療するための医薬品の製造に関する。
【０３６７】
さらなる態様では、使用は、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２活性の拮抗作用に関する。さらなる態様では、使用は、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２活性の調節に関する。さらに別の態様では、使用は、細胞におけるＬＲＲＫ２活性の調節に関する。さらに別の態様では、哺乳動物はヒトである。
【０３６８】
開示される使用は、開示される化合物、開示される製造方法による生成物、方法、組成物、及びキットと関連して用いることが可能であると理解される。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２機能不全に関連する障害を治療するための医薬品の製造に、開示される化合物または開示される生成物を使用することに関する。さらなる態様では、障害は、神経変性障害、がん、自己免疫疾患、またはハンセン病である。
【０３６９】
５．医薬品の製造
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＬＲＲＫ２機能不全に関連する障害を治療するための医薬品の製造方法であって、治療有効量の開示される化合物または開示される方法による生成物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合することを含む方法に関する。
【０３７０】
これらの用途に関して、本発明の方法は、キナーゼタンパク質、特にＬＲＲＫ２の阻害に有効な治療有効量の化合物を動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトに投与することを含む。方法にはまた、パーキンソン病に罹患する素因を有する患者を治療するための治療有効量の化合物の投与を含む。本発明に関連して、動物、特にヒトへの投与量は、適度な期間にわたり動物の治療応答に影響を及ぼすのに十分であるべきである。当業者であれば、動物の体調、動物の体重、ならびにがんの重篤度及びステージを含む、種々の要素によって用量が決定されることを理解しているであろう。
【０３７１】
通常の治療時に投与される本開示の化合物の総量は、１日量で、マウスの場合、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、ヒトの場合、約１００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは２００ｍｇ／ｋｇ体重〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重である。この総量は、必ずしもそうとは限らないが、通常、一連の少量を１日約１回〜約３回、約２４か月間にわたって、好ましくは１日２回、約１２か月間にわたって投与される。
【０３７２】
また、用量は、投与の経路、タイミング、及び頻度、ならびに化合物の投与に伴って起こり得る何らかの有害な副作用の有無、性質、及び程度、及び望ましい生理学的効果によって決定することになる。種々の病態または疾患状態、特に慢性の病態または疾患状態は、複数回投与を伴う長期治療を必要とし得ることを当業者は理解しているであろう。
【０３７３】
したがって、一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される製造方法による生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合することを含む医薬品の製造に関する。
【０３７４】
６．キット
一態様では、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ａ）治療有効量の、神経変性障害を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤；ｂ）がんを治療することが知られている少なくとも１種の薬剤；ｃ）自己免疫疾患を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤；ｄ）ハンセン病を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤；ｅ）神経変性障害の治療に関する説明書；ｆ）がんの治療に関する説明書；ｇ）自己免疫疾患の治療に関する説明書；またはｈ）ハンセン病の治療に関する説明書のうちの１つ以上と、を含むキットに関する。
【０３７５】
さらなる態様では、少なくとも１つの化合物と、神経変性疾患を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤は合剤にされる。さらなる態様では、少なくとも１つの化合物と、神経変性疾患を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤は同一包装にされる。
【０３７６】
さらなる態様では、少なくとも１つの化合物と、がんを治療することが知られている少なくとも１種の薬剤は合剤にされる。さらなる態様では、少なくとも１つの化合物と、がんを治療することが知られている少なくとも１種の薬剤は同一包装にされる。
【０３７７】
さらなる態様では、少なくとも１つの化合物と、自己免疫疾患を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤は合剤にされる。さらなる態様では、少なくとも１つの化合物と、自己免疫疾患を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤は同一包装にされる。
【０３７８】
さらなる態様では、少なくとも１つの化合物と、ハンセン病を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤は合剤にされる。さらなる態様では、少なくとも１つの化合物と、ハンセン病を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤は同一包装にされる。
【０３７９】
キットはまた、他の成分と同一包装される、合剤にされる、及び／または同時送達される化合物及び／または生成物を含み得る。例えば、製薬業者、薬物再販業者、医師、調剤店、または薬剤師は、開示される化合物及び／または生成物ならびに患者への送達のための別の成分を含むキットを提供することができる。
【０３８０】
開示されるキットは、開示される化合物、生成物、及び医薬組成物から作製できるものと理解される。また、開示されるキットは、開示される使用方法と関連して用いることが可能であると理解される。
【０３８１】
本開示の例示的な実施形態は以下を含む。
【０３８２】
実施形態Ａ：本明細書で開示される化合物。
【０３８３】
実施形態Ｂ：異性体がエナンチオマーまたはジアステレオマーであるＡに記載の化合物。
【０３８４】
実施形態Ｃ：実施形態Ａ〜Ｂのいずれか１項に記載の化合物または誘導体と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０３８５】
実施形態Ｄ：ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の異常によって引き起こされるかまたはそれに関連する疾患を有する患者を治療する方法であって、実施形態Ａ〜Ｃのいずれか１項に記載の有効治療量の化合物、誘導体、または組成物の少なくとも１つを患者に投与することを含む上記方法。
【０３８６】
実施形態Ｅ：神経変性疾患を有する患者を治療する方法であって、実施形態Ａ〜Ｄのいずれかに記載の有効治療量の化合物、誘導体、または組成物の少なくとも１つを患者に投与することを含む上記方法。
【０３８７】
実施形態Ｆ：上記神経変性疾患がパーキンソン病である、実施形態Ｅに記載の方法。
【０３８８】
実施形態Ｇ：がんに罹患している患者を治療する方法であって、実施形態Ａ〜Ｃのいずれか１項に記載の有効治療量の化合物、誘導体、または組成物の少なくとも１つを患者に投与することを含む上記方法。
【０３８９】
実施形態Ｈ：上記がんが腎臓癌または甲状腺癌である、実施形態Ｇに記載の方法。
【０３９０】
実施形態Ｉ：自己免疫疾患を有する患者を治療する方法であって、実施形態Ａ〜Ｃのいずれか１項に記載の有効治療量の化合物、誘導体、または組成物の少なくとも１つを患者に投与することを含む上記方法。
【０３９１】
実施形態Ｊ：上記自己免疫疾患が、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される、実施形態Ｉに記載の方法。
【０３９２】
実施形態Ｋ：ハンセン病を有する患者を治療する方法であって、実施形態Ａ〜Ｃのいずれか１項に記載の有効治療量の化合物、誘導体、または組成物の少なくとも１つを患者に投与することを含む上記方法。
【０３９３】
上記の記載は、本開示を例示し、説明するものである。加えて、本開示は、好ましい実施形態のみを示して記載しているが、上述するように、上記以外の様々な組み合わせ、変形例、及び環境において本発明を使用でき、また、上記の教示及び／または関連分野の技術もしくは知識に相応する、本明細書に明示する本発明の概念の範囲内で変更または改変できるものと理解されるべきである。上記に記載する実施形態はさらに、出願人が知る最良の形態を説明すること、及び上記またはそれ以外の実施形態において、その特定の用途または使用に必要とされる様々な改変を行って、他の当業者が本開示を利用可能であることを意図するものである。したがって、本記載は、本発明を本明細書に開示する形態に限定することを意図するものではない。また、添付の特許請求の範囲は、別の実施形態を含むと解釈されることを意図する。
【０３９４】
本明細書で引用される刊行物及び特許出願はすべて、いかなる目的においても、個別の刊行物または特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に参照により本明細書に組み込まれた場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。本開示と、参照により本明細書に組み込まれる刊行物または特許出願との間に矛盾がある場合、本開示が優先される。
【実施例】
【０３９５】
Ｆ．実施例
以下の調製物及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするために記載する。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に例示的かつ代表的なものであるとみなされるべきである。
【０３９６】
１．一般的な実験方法
試薬は、商業的供給元から購入し、受入れ時のまま使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、テトラメチルシランを内部標準物質として用いて、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００分光計で得た。炭素核磁気共鳴スペクトルは、溶媒ピークを標準として用いて、１００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００分光計で得た。ＵＰＬＣは、すべての最終化合物に関して以下の条件を使用し、Ｗａｔｅｒｓの装置で得た：１０ｍＭギ酸アンモニウム及びアセトニトリル、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ−Ｃ  １８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）、流速０．５ｍＬ／分；Ｗｈａｔｍａｎ、番号４５００−１０１（Ｄｉａｍｏｎｄ、番号ＭＫ６Ｆシリカゲル６０Å）プレートを使用して薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ及びＫＭｎＯ4染色を使用して行った。アジドはすべて、９０℃、ＤＭＦ中アジ化ナトリウムの条件下で、対応するハロ誘導体から調製し、通常の後処理によってアジドを得た。これらの手順で使用する以下の中間体は市販されている：Ｓ−１（ＣＡＳ番号９０２１３−６６−４）、Ｓ−３（ＣＡＳ番号２６２７−８６−３）、Ｓ−５ｆ（ＣＡＳ番号８６０１７６−０１−８）、Ｓ−５ｊ；（ＣＡＳ番号９５６４４０−８０−５）、Ｓ−１１（ＣＡＳ番号１９５６０４−３９−８）、Ｓ−３４（ＣＡＳ番号６６３９９−３０−２）、Ｓ−４６；（ＣＡＳ番号６８２８５−２４−５）、Ｓ−５０（ＣＡＳ番号１３３７５−２９−６）、Ｓ−６２（ＣＡＳ番号２２２７１４−３７−６）、Ｓ−１４ａ；（ＣＡＳ番号１２７１０７−２３−７）、Ｓ−１４ｂ（ＣＡＳ番号８７６３４３−２４−７）、Ｓ−１４ｃ（ＣＡＳ番号９７４２１−１６−４）、Ｓ−１４ｄ（ＣＡＳ番号９１９２７８−３９−０）、Ｓ−１４ｇ（ＣＡＳ番号９７４２１−１６−４）。
【０３９７】
２．化学実験
ａ．Ｓ−４の合成
2018537502.tif 000131
ｉ．Ｓ−２の調製
2018537502.tif 000132
丸底フラスコに入れたＳ−１（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．２５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を周囲温度、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を同一温度で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）で洗浄した。合一した有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で脱水させ、Ｓ−２（３．５０ｇ、９５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−０３）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０３９８】
ｉｉ．Ｓ−４の調製
2018537502.tif 000133
丸底フラスコに入れたＳ−２（２．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）及びＳ−３（０．９９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で６時間８０℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、Ｓ−４（１．７０ｇ、６８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−０６）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ − ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３９９】
ｂ．２−トリアゾール−４−イル−イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ−１０）の一般合成
2018537502.tif 000134
ｉ．Ｓ−８の調製
2018537502.tif 000135
フタルイミド（Ｓ−７、３０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のトルエン（２８０ｍＬ）撹拌懸濁液に、酢酸銅（Ｉ）（１．４７ｇ、０．００８ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（８．６５ｇ、０．０８ｍｏｌ）、ピリジン（６．４４ｇ、０．０８ｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２４．０ｇ）を添加し、反応混合物を酸素で１５分間パージした。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。トルエン（２０ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（４．００ｇ、０．０４ｍｏｌ）を３０分かけて滴加し、同一温度で１６時間加熱した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｓ−８（６．００ｇ、６０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−４）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．９４ − ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０４００】
ｉｉ．Ｓ−９の調製
2018537502.tif 000136
Ｓ−８（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、酢酸（８８．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同一温度で５時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｓ−９（１１０ｍｇ、５２％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−２）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．９８ − ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）。
【０４０１】
ｉｉｉ．Ｓ−１０ａの調製
2018537502.tif 000137
Ｓ−９（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。イソプロピルアジド（４９７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ａ（６５０ｍｇ、４３％  ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１２）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．９３ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ − ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８９ − ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４０２】
ｉｖ．Ｓ−１０ｉの調製
2018537502.tif 000138
Ｓ−９（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１−アジド−２−メトキシエタン（５９０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中５〜２０％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ｉ（３２０ｍｇ、２０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１０２−１）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ − ７．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０４０３】
ｖ．Ｓ−１０ｊの調製
2018537502.tif 000139
Ｓ−９（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１−アジド−２−メトキシエタン（４９７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中１０〜３０％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｓ−１０ｊ（６５０ｍｇ、３７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１１４−１）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ − ７．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ − ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０４０４】
ｖｉ．Ｓ−１０ｌの調製
2018537502.tif 000140
Ｓ−９（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。（Ｓ）−２−アジド−１−メトキシプロパン（７４０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ｌ（０．４０ｇ、３４％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１３９）を褐色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．９９ − ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ − ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０４０５】
ｖｉｉ．Ｓ−１０ｍの調製
2018537502.tif 000141
Ｓ−９（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。（Ｒ）−２−アジド−１−メトキシプロパン（７４０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ｍ（０．４０ｇ、３４％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１３０）を褐色固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ２８６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０６】
ｖｉｉｉ．Ｓ−１０ｑの調製
2018537502.tif 000142
Ｓ−９（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。（Ｒ）−３−アジドテトラヒドロフラン（６６０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ｑ（１．１０ｇ、６６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１５９）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．９９ − ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ − ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ − ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ − ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４０７】
ｉｘ．Ｓ−１０ｐの調製
2018537502.tif 000143
Ｓ−９（１．５０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。（Ｓ）−３−アジドテトラヒドロフラン（１．０９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ｐ（５００ｍｇ、２０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１６３）を白色固体として得た。この化合物をＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ２８４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０８】
ｘ．Ｓ−１０ｓの調製
2018537502.tif 000144
Ｓ−９（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１−アジドプロパン−２−オール（Ｒ１−ｓ、８８５．６ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ｓ（０．５０ｇ、３１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１４７）を褐色固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０９】
ｘｉ．Ｓ−１０ｔの調製
2018537502.tif 000145
Ｓ−９（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３−アジドオキセタン（５７８ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ｔ（１．２０ｇ、７６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１８８）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ − ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ − ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８ − ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０４１０】
ｘｉｉ．Ｓ−１０ｖの調製
2018537502.tif 000146
丸底フラスコに入れたＳ−９（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．０３１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３−アジドプロパン−１−オール（０．７９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ｖ（０．４５ｇ、２８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１６９）を褐色のゴム状物質として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１１】
ｘｉｉｉ．Ｓ−１０ｗの調製
2018537502.tif 000147
Ｓ−９（２．２０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（７３．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。（Ｒ）−（２−アジドプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．０４ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ｗ（５００ｍｇ、１０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１９２）を油状物として得た。この化合物をＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３８６．９［Ｍ＋Ｈ］+；
【０４１２】
ｘｉｖ．Ｓ−１０ｘの調製
2018537502.tif 000148
Ｓ−９（２．２０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（７３．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。（Ｓ）−（２−アジドプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．０４ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−１０ｘ（５００ｍｇ、１０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１９８）を油状物として得た。この化合物をＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３８６．９［Ｍ＋Ｈ］+；
【０４１３】
ｃ．１−置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（Ｓ−５）の一般合成
2018537502.tif 000149
ｉ．Ｓ−５ａの調製
2018537502.tif 000150
Ｓ−１０ａ（６５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．３１ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｓ−５ａ（３００ｍｇ、９３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１７）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４１４】
ｉｉ．Ｓ−５ｉの調製
2018537502.tif 000151
Ｓ−１０ｉ（３２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．３１ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中１〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｓ−５ｉ（１４０ｍｇ、８７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１０３−１）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０４１５】
ｉｉｉ．Ｓ−５ｊの調製
2018537502.tif 000152
Ｓ−１０ｊ（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（３．３３ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中１〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−５ｊ（１５０ｍｇ、６８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１１７−１）を白色固体として得た。この化合物をＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ１７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１６】
ｉｖ．Ｓ−５ｌの調製
2018537502.tif 000153
Ｓ−１０ｌ（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．１７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機相を減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−５ｌ（１６０ｍｇ、７６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１４１）をオフホワイトの液体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０４１７】
ｖ．Ｓ−５ｍの調製
2018537502.tif 000154
Ｓ−１０ｍ（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機相を減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−５ｍ（１２０ｍｇ、５９％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１３８）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０４１８】
ｖｉ．Ｓ−５ｑの調製
2018537502.tif 000155
Ｓ−１０ｑ（１．１０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．６０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｓ−５ｐ（５２０ｍｇ、８８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１６４）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ − ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ − ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）。
【０４１９】
ｖｉｉ．Ｓ−５ｐの調製
2018537502.tif 000156
Ｓ−１０ｐ（５００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．２７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｓ−５ｐ（２００ｍｇ、７４％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１６５）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ − ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ − ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）。
【０４２０】
ｖｉｉｉ．Ｓ−５ｓの調製
2018537502.tif 000157
Ｓ−１０ｓ（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。有機相を減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、Ｓ−５ｓ（１３０ｍｇ、５０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１４９）を無色液体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ１４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２１】
ｉｘ．Ｓ−５ｔの調製
2018537502.tif 000158
Ｓ−１０ｔ（１．２０ｇ、４．４ｍｍｏｌ））のクロロホルム（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．６８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｓ−５ｔ（４４０ｍｇ、７２％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１８９）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ − ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）。
【０４２２】
ｘ．Ｓ−５ｖの調製
2018537502.tif 000159
Ｓ−１０ｖ（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）撹拌溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．０３５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、Ｓ−５ｖ（５０．０ｍｇ、６４％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１７８）を白色固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ１４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２３】
ｘｉ．Ｓ−５ｗの調製
2018537502.tif 000160
Ｓ−１０ｗ（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｓ−５ｗ（２７０ｍｇ、８１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１９３−１）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５  （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
【０４２４】
ｘｉｉ．Ｓ−５ｘの調製
2018537502.tif 000161
Ｓ−１０ｘ（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に８０％ヒドラジン水和物（０．２０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｓ−５ｘ（２７０ｍｇ、８１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１９９）を薄緑色固体として得た。この化合物をＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ２５６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２５】
ｄ．アミン７及びアミン１３の一般合成
2018537502.tif 000162
ｉ．アミン７の調製
2018537502.tif 000163
ニトロ３（２．８ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１．０７ｇ、６０％）のＤＭＦ（５０ｍＬ）冷溶液に、２−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３４ｍＬ、３２．０２ｍｍｏｌ）をセプタムを通して１５分間かけて添加し、次いで混合物をアルゴン気流下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、有機相を蒸発させ、クロマトグラフィー処理してニトロ４（１．５５ｇ、２６％）を得た：ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４２．１。しばらくして、これを冷ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。蒸発乾固させた後、得られたカルボキシル化粗カルボン酸５［ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１８６．０４］をＥｔＯＡｃ中で沈殿させ、精製することなく使用した。カルボン酸５（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水して蒸発させ、粗メチルアミド６［０．３２ｇ、７０％、ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１９９．１］を得た。水素圧下でメタノール（１０ｍＬ）中のパラジウム炭素（０．２ｇ、１０％）を使用して１時間メチルアミド６の還元を行い、アミン７［０．２３ｇ、８２％、ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１６９．１］を得た。
【０４２６】
ｉｉ．アミン１３の調製
2018537502.tif 000164
アミン７の合成で記載したものと同じ手順に従って、メチルアミド１２（０．３３ｇ、８０％、ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３８．２）からアミン１３を調製した。
【０４２７】
ｅ．アミン１６の合成
2018537502.tif 000165
アミン７の調製で報告したものと同じ手順に従ってアミン１６を調製した。
【０４２８】
ｆ．アミン２２の合成
2018537502.tif 000166
アミン２１（０．２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．２６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ：ＤＭＦ（５ｍＬ、１：０．５）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．５３９、１．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、この残渣に酢酸エチルを添加して、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧除去してアミン２２（０．８、９４％）を得た。ＭＳ−２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
ｇ．アミンＳ−１４Ｊの合成
2018537502.tif 000167
ｉ．Ｓ−７７の調製
2018537502.tif 000168
Ｓ−１７（１．６０ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）、Ｓ−７６（１．０ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．６０ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）冷却溶液にＤＩＡＤ（３．７ｍＬ、１７．６７ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を５分間撹拌し、室温に冷却した後、１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）に分画した。有機相を分離し、ＨＣｌ（１Ｍ、２×２０ｍＬ）で洗浄した。合一した水相を４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−７７（１．２０ｇ、７５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−８１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）。
【０４３０】
ｉｉ．Ｓ−１４ｊの調製
2018537502.tif 000169
丸底フラスコに入れたＳ−７７（１．２０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、５％パラジウム炭素（０．２０ｇ）を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温、水素バルーン圧下で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮し、Ｓ−１４ｊ（０．８０ｇ、８０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−８２）を褐色液体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ１５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３１】
ｈ．アミンＳ−９０の合成
2018537502.tif 000170
ｉ．Ｓ−９１の調製
2018537502.tif 000171
丸底フラスコに入れたＳ−８３（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．３ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（２．６２ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で６時間撹拌した。この時点で、ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で６時間還流した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、Ｓ−９１（０．２０ｇ、１４％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１１０）をオフホワイトの固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ１２７．２［Ｍ−］-。
【０４３２】
ｉｉ．Ｓ−８６の調製
2018537502.tif 000172
丸底フラスコに入れたＳ−９１（０．２０ｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、室温、窒素雰囲気下で６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を減圧濃縮し、Ｓ−８６（０．１０ｇ、８９％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１１４）をオフホワイトの固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ１２９．２［Ｍ＋］+。
【０４３３】
ｉｉｉ．Ｓ−８７の調製
2018537502.tif 000173
丸底フラスコに入れたＳ−８６（０．１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｎ、２ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＮＯ2（０．１０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この時点で、Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．１５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮し、Ｓ−８７（０．０５ｇ、４３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１１５）をオフホワイトの固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ１４５．２［Ｍ−］-。
【０４３４】
ｉｖ．Ｓ−８９の調製
2018537502.tif 000174
丸底フラスコに入れたＳ−８７（０．０８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＳ−８８（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を温度０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を氷水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮し、Ｓ−８９（０．０８ｇ、７１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１２２）をオフホワイトの固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ２０４．２［Ｍ−］-。
【０４３５】
ｖ．Ｓ−９０の調製
2018537502.tif 000175
Ｓ−８９（０．０８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：２：１、３ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（０．２６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及び亜鉛金属（０．２０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を４５分間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、懸濁液をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（２×５．０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で再抽出する。合一した有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮し、Ｓ−９０（０．０５ｇ、７３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１２５）をゴム状物として得た。この化合物をＵＰＬＣ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ１７６．２［Ｍ＋］+。
【０４３６】
ｉ．アミンＳ−１０４の合成
2018537502.tif 000176
ｉ．Ｓ−１０２の調製
2018537502.tif 000177
丸底フラスコに入れたＳ−８７（０．８０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びＳ−２８（１．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１０２（０．７０ｇ、４０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１３４）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ − ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ − １．８２ （ｄ， ３Ｈ）。
【０４３７】
ｉｉ．Ｓ−１０３の調製
2018537502.tif 000178
丸底フラスコに入れたＳ−１０２（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチルアミンを周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（１．０ｍＬ）を添加し、析出した固体を濾取した。固体を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させ、Ｓ−１０３（０．１０ｇ、６６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１３８）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ９．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ − ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０４３８】
ｉｉｉ．Ｓ−１０４の調製
2018537502.tif 000179
Ｓ−１０３（０．５５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：２：１、１０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１．６３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及び亜鉛金属（１．２３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を同一温度で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、懸濁液をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で再抽出した。合一した有機層をブライン（１×５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮し、Ｓ−１０４（０．３５ｇ、７３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１４２）をゴム状物質として得た。この化合物をＵＰＬＣ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ２０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３９】
ｊ．アミンＳ−１０７の合成
2018537502.tif 000180
ｉ．Ｓ−１１４の調製
2018537502.tif 000181
丸底フラスコに入れたＳ−１０５（０．５０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．０３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．５７ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を周囲温度、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を同一温度で４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で洗浄した。合一した有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮し、Ｓ−１１４（０．５５ｇ、５０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１３６）を無色液体として得た。粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
【０４４０】
ｉｉ．Ｓ−１０６の調製
2018537502.tif 000182
丸底フラスコに入れたＳ−１１４（０．５５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びＳ−１７（０．６４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１０６（０．２２ｇ、３３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１４１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）。
【０４４１】
ｉｉｉ．Ｓ−１０７の調製
2018537502.tif 000183
丸底フラスコに入れたＳ−１０６（０．２２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、５％パラジウム炭素（０．０４ｇ）を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温、水素バルーン圧下で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮し、Ｓ−１０７（０．１４ｇ、７８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１４４）を褐色液体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｂｓ， ２Ｈ）。
【０４４２】
ｋ．アミンＳ−１５９の合成
2018537502.tif 000184
ｉ．Ｓ−１５８の調製
2018537502.tif 000185
丸底フラスコに入れたＳ−８７（２５００ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（１０２０ｍｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びＳ−６１（２４８０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１５８（１２００ｍｇ、３７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｄ−３４）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４４３】
ｉｉ．Ｓ−１５９の調製
2018537502.tif 000186
Ｓ−１５８（１２００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：２：１、１２ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（４３００ｍｇ、８２．５ｍｍｏｌ）及び亜鉛金属（３２００ｍｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を同一温度で２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が完全に消費されたら、懸濁液をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×４０ｍＬ）で再抽出した。合一した有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮し、Ｓ−１５９（８００ｍｇ、８０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｄ−３５）をゴム状固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ１６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４４】
ｌ．（Ｓ）−Ｎ４−（１−シクロプロピルエチル）−７−トシル−Ｎ２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｓ−１３）の一般合成
2018537502.tif 000187
ｉ．Ｓ−１２の調製
2018537502.tif 000188
丸底フラスコに入れたＳ−２（５．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）及びＳ−１１（１．７４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で５時間８０℃に加熱し、減圧濃縮した。ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗残渣を精製し、Ｓ−１２（３．８０ｇ、６５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７ （ｑ， Ｊ ＝ １４．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ − ０．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６ − ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ − ０．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４４５】
ｉｉ．Ｓ−１３ａの調製
2018537502.tif 000189
Ｓ−１２（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アミンＳ−５ａ（０．０８４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．３５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０２１ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、Ｓ−１３ａ（０．１６ｇ、６６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−２４）を褐色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．７０ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ − ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ − ０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７ − ０．５２ （ｍ， ４Ｈ）。
【０４４６】
ｉ．Ｓ−１３ｇの調製
2018537502.tif 000190
Ｓ−１２（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンＳ−５ｇ（０．９５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．３３２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０４６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１３ｇ（０．１４ｇ、５３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−５５）をオフホワイトの固体として得た。生成物をそのまま次の工程で使用した。
【０４４７】
ｉｉ．Ｓ−１３ｈの調製
2018537502.tif 000191
Ｓ−１２（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドＳ−５ｈ（０．１５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０３６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、化合物Ｓ−１３ｈ（０．１４ｇ、３５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１０８−１）を褐色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ９．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ − ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ０．４５ − ０．１９ （ｍ， ４Ｈ）。
【０４４８】
ｉｉｉ．Ｓ−１３ｉの調製
2018537502.tif 000192
Ｓ−１２（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、アミンＳ−５ｉ（０．０８７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０３４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０４６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、Ｓ−１３ｉ（０．１１ｇ、４４％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１０７）を褐色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ − ０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ − ０．１７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０４４９】
ｉｖ．Ｓ−１３ｊの調製
2018537502.tif 000193
Ｓ−１２（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、アミンＳ−５ｊ（０．１５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０３６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗生成物Ｓ−１３ｊをそのまま次の工程で使用した。
【０４５０】
ｖ．Ｓ−１３ｌの調製
2018537502.tif 000194
Ｓ−１２（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、アミンＳ−５ｌ（０．１４６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、Ｓ−１３ｌ（０．１５ｇ、３８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１４２）を黄色固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０４５１】
ｖｉ．Ｓ−１３ｍの調製
2018537502.tif 000195
Ｓ−１２（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、アミンＳ−５ｍ（０．１２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、Ｓ−１３ｍ（０．１５ｇ、３８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１４０）を黄色固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５２】
ｖｉｉ．Ｓ−１３ｓの調製
2018537502.tif 000196
Ｓ−１２（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、アミンＳ−５ｓ（０．１３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、Ｓ−１３ｓ（０．２０ｇ、５１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１５０）を黄色固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５３】
ｖｉｉｉ．Ｓ−１３ｔの調製
2018537502.tif 000197
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−５ｔ（１３９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（５３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（４７．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（７５．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１３ｔ（２２０ｍｇ、５７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１９０）を緑色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ − ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ − ０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ − ０．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１８ − ０．１４ （ｍ， １Ｈ）。
【０４５４】
ｉｘ．Ｓ−１３ｗの調製
2018537502.tif 000198
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−５ｗ（２３３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（５３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（４７．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（７５．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１３ｗ（２１０ｍｇ、４５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１９４−１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ − ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ − ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ − ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．６０ − ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４６ − ０．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．３４ − ０．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
【０４５５】
ｘ．Ｓ−１３ｘの調製
2018537502.tif 000199
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−５ｘ（２３３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（５３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（４７．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（７５．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１３ｘ（１２０ｍｇ、２６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−２００−１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ − ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ − ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ − ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．６０ − ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４６ − ０．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．３４ − ０．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
【０４５６】
ｍ．（Ｓ）−Ｎ４−（１−シクロプロピルエチル）−Ｎ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｓ−１６）の一般合成
2018537502.tif 000200
ｉ．Ｓ−１６ａの調製
2018537502.tif 000201
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン撹拌溶液に、アミン１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１４ａ（０．０５９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．３３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０４６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１６ａ（０．１３ｇ、５６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１５）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ − ０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ − ０．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４５７】
ｉｉ．Ｓ−１６ｂの調製
2018537502.tif 000202
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン撹拌溶液に、アミン１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１４ｂ（０．０６８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０４６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１６ｂ（０．１６ｇ、６９％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１６）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ − １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ＝ ６．５２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ − ０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７ − ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ − ０．２５ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４５８】
ｉｉｉ．Ｓ−１６ｄの調製
2018537502.tif 000203
Ｓ−１２（０．２ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、アミン１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１４ｄ（０．１０１ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．３３２ｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０４７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、Ｓ−１６ｄ（０．１１ｇ、４１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−２０）を褐色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．４５ （ｂｓ， １Ｈ），７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ − ０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ − ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３０ − ０．１７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５９】
ｉ．Ｓ−１６ｅの調製
2018537502.tif 000204
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン撹拌溶液に、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１４ｅ（０．０８６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０４６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１６ｅ（０．１３ｇ、５１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−２１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ − ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ − ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８ − ０．２６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６０】
ｉｉ．Ｓ−１６ｆの調製
2018537502.tif 000205
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン撹拌溶液に、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１４ｆ（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０４６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１６ｆ（０．１２ｇ、４４％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−３１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．４３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ − ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ − ０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ − ０．２５ （ｍ， ４Ｈ）。
【０４６１】
ｉｉｉ．Ｓ−１６ｈの調製
2018537502.tif 000206
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン撹拌溶液に、１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１４ｈ（０．１４３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０６９ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１６ｈ（０．１５ｇ、３８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−６５）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ − ０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６ − ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８ − ０．２５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６２】
ｎ．１〜３、５、及び１１の合成
2018537502.tif 000207
ｉ．Ｓ−１２９の調製
2018537502.tif 000208
封管に入れたエタノール（５ｍＬ）中のＳ−１（１．２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）とアミン−８（１．６ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量の濃ＨＣｌを添加し、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗物質を得た。この粗物質に２滴の１Ｍ  ＮａＯＨ、続いて１ｍＬの水と酢酸エチルを添加し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させてＳ−１２９（１．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １１．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．２１ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４ Ｈｚ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４ Ｈｚ）， ５．７９ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ）， ３．０５ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．８８ （ｍ， １Ｈ）。Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ4．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値２８５．０９０１５、実測値２８５．０８９５６。
【０４６３】
ｉ．１の調製 
2018537502.tif 000209
２１の合成に関する記載と同様の手順に従って、Ｓ−１２９（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６９８４３−１３−６）にカップリングさせ、ＭＰＬＣ及びＭＤＰＳを使用して精製した後、１（１８ｍｇ、１９．７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ − ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ − ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．２， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）。Ｃ19Ｈ19Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の計算値３４５．１７７４７、実測値３４５．１７８１６。ＬＣＭＳ１００％、ｔR＝５．９２分。
【０４６４】
ｉｉ．２の調製
2018537502.tif 000210
ＳＲＩ−３５５２１の合成についての記載と同様の手順に従って、Ｓ−１２９（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９７４２１−１６−４）とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングを行い、２（１０ｍｇ、１０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ − ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ６Ｈ）。Ｃ21Ｈ23Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３７４．２０８７７、実測値３７４．２０９０５。ＬＣＭＳ１００％、ｔR＝５．８６分。
【０４６５】
ｉｉｉ．３の調製
2018537502.tif 000211
マイクロ波バイアル（１０ｍＬ）に、Ｓ−１２９（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３１２３０−１７−８  ）、Ｋ3ＰＯ4（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約１０分間パージした。この混合物に、ＸＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンで５分間パージした。バイアルをセプタムで密閉し、１５０℃で１時間照射した。セライト層で濾過した後、溶媒を減圧除去して粗製物を得、これをＭＰＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ：２〜１５％）でクロマトグラフィー処理し、３（１０ｍｇ、１６．４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4） δ ７．３６ − ７．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ８．７， １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５−２．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．５， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。Ｃ19Ｈ19Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３４６．１７７４７、実測値３４６．１７７３７。ＬＣＭＳ９８．１３％、ｔR＝６．１２分。
【０４６６】
ｉｖ．５の調製
2018537502.tif 000212
２１の合成についての記載と同様の手順に従って、Ｓ−１２９（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３５２４−３２−１）とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングを行い、５（１５ｍｇ、１１．８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4） δ ７．３０ − ７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ − ６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０９ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ３．３， ７．７， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０８ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）。Ｃ20Ｈ21Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３６０．１９３１、実測値３６０．１９２８６。ＬＣＭＳ９６．８８％、ｔR＝６．４６分。
【０４６７】
ｖ．１１の調製
2018537502.tif 000213
２１の合成についての記載と同様の手順に従って、Ｓ−１２９（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１９６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１００６４９５−８１−３）とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングを行い、１１（３５ｍｇ、１２．８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ − ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。Ｃ22Ｈ25Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３８８．２２４４２、実測値３８８．２２４３８。ＬＣＭＳ９７．７％、ｔR＝１．７２分。
【０４６８】
ｏ．４及び１７の合成
2018537502.tif 000214
ｉ．中間体９の調製
2018537502.tif 000215
マイクロ波バイアル（３５ｍＬ）に、２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンＳ−１ａ（０．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン８（０．４２３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６１３４１−８６−４）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５１３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１０ｍＬ）を入れた。混合物を１２０℃で２０分間照射し、バイアルを氷浴中に３０分間置いた。冷エタノールで数回洗浄した後、目的の中間体９（０．６７ｇ、８９％）を濾取した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １３．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７７ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．０２ − ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．９ （ｂｓ， １Ｈ）， １．０５ （ｍ， １Ｈ）。Ｃ14Ｈ12ＣｌＮ5．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値２８６．０８５４、実測値２８６．０８５４。ＬＣＭＳ１００％、ｔR＝６．８９分。
【０４６９】
ｉｉ．Ｓ−４−１ａの調製
2018537502.tif 000216
９（０．５ｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ：１／１（２０ｍＬ）溶液をＥｔ3Ｎ（０．４９ｍＬ）、塩化トシル（０．６６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン気流下、室温で３時間撹拌した後、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。蒸発させた濾過物（ゴム状残渣）をクロマトグラフィー処理し、Ｓ−６−１ａ（０．３８４ｇ、５０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７８ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ − ２．０８（ｍ， １Ｈ）。Ｃ21Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2Ｓ．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値４４０．０９４２、実測値４４０．０９４７。
【０４７０】
ｉｉｉ．４の調製
2018537502.tif 000217
２１の合成に関する記載と同様の手順に従って、Ｓ−４−１ａ（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６９８４３−１３−６）にカップリングさせ、ＭＤＰＳを使用して精製した後、４（７ｍｇ、２０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ − ６．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．３７ − ６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）。Ｃ18Ｈ18Ｎ8Ｏ．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３４７．１７２７、実測値３４７．１７２９。ＬＣＭＳ９３％、ｔR＝１．３７分。
【０４７１】
ｉｖ．１７の調製
2018537502.tif 000218
２１の合成に関する記載と同様の手順に従って、Ｓ−４−１ａを１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンにカップリングさせ、１７（１９ｍｇ、４５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １２．２７ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）。Ｃ20Ｈ22Ｎ8．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３７５．２０４０、実測値３７５．２０４３。ＬＣＭＳ１００％、ｔR＝６．４８分。
【０４７２】
ｐ．６の合成
2018537502.tif 000219
ｉ．Ｓ−６−１の調製
2018537502.tif 000220
マイクロ波バイアル（３５ｍＬ）に、Ｓ−１２９（０．７８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、アミン１１（０．１８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．１８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン２５ｍＬ）を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この混合物に、キサントホス（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（１６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンで５分間パージした。バイアルをセプタムで密閉し、１４０℃で３時間照射した。濾過後、得られた粗製物をクロマトグラフィー処理（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ、溶離液：ＤＭＣ−ＥｔＯＡｃ：１０〜５０％）し、Ｓ−６−１（３９０ｍｇ、４４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ９．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ − ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）。Ｃ24Ｈ24Ｎ8Ｏ2Ｓ．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値４８９．１８１５、実測値４８９．１８１３。ＬＣＭＳ９９％、ｔR＝７．３７分。
【０４７３】
ｉｉ．６の調製
2018537502.tif 000221
トシル化中間体Ｓ−６−１（３８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をナトリウムメタノラート（０．８ｍＬ、２５％）のメタノール溶液（３０ｍＬ）で７０℃で１時間処理した（ＴＬＣモニタリングは反応完了を示した）。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフィー処理（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２〜１０％）し、６（１８５ｍｇ、７０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０．９６ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ − ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ − ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）。Ｃ18Ｈ18Ｎ8．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３４７．１７２７、実測値３４７．１７２７。ＬＣＭＳ１００％、ｔR＝６．１３分。
【０４７４】
ｑ．７及び８の合成
2018537502.tif 000222
ｉ．７の調製
2018537502.tif 000223
１の合成に関する記載と同様の手順に従って、７（１９ｍｇ、２５％）を調製した。Ｃ14Ｈ17Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値２８４．１６１８、実測値２８４．１６１７。ＬＣＭＳ９８％、ｔR＝５．５５分。
【０４７５】
ｉｉ．８の調製
2018537502.tif 000224
１の合成に関する記載と同様の手順に従って、８（３１ｍｇ、３５％）を調製した。Ｃ16Ｈ21Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３１２．１９３１、実測値３１２．１９２７。ＬＣＭＳ８９％、ｔR＝５．９９分。
【０４７６】
ｒ．９、１０、及び１２の合成
2018537502.tif 000225
ｉ．９の調製
2018537502.tif 000226
１の合成に関する記載と同様の手順に従って、９（２６ｍｇ、３０％）を調製した。Ｃ14Ｈ18Ｎ8．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値２９９．１７２７、実測値２９９．１７２７。ＬＣＭＳ９６％、ｔR＝５．４２分。
【０４７７】
ｉｉ．１０の調製
2018537502.tif 000227
１の合成に関する記載と同様の手順に従って、９（３２ｍｇ、４０％）を調製した。Ｃ14Ｈ18Ｎ8．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値２９９．１７２７、実測値２９９．１７２６。ＬＣＭＳ９９％、ｔR＝５．８５分。
【０４７８】
ｉｉｉ．１２の調製
2018537502.tif 000228
１の合成に関する記載と同様の手順に従って、１２（２８ｍｇ、３０％）を調製した。Ｃ16Ｈ22Ｎ8．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３２７．２０４０、実測値３２７．２０３７。ＬＣＭＳ８１％、ｔR＝５．８９分。
【０４７９】
ｓ．１３の合成
2018537502.tif 000229
１の合成に関する記載と同様の手順に従って、１３（２９ｍｇ、３０％）を調製した。Ｃ18Ｈ20Ｎ8．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３１３．１８８７、実測値３１３．１８８３。ＬＣＭＳ９４％、ｔR＝５．８４分。
【０４８０】
ｔ．１４の合成
2018537502.tif 000230
１の合成に関する記載と同様の手順に従って、この化合物を調製した。１４（２４ｍｇ、３０％）。Ｃ18Ｈ22Ｎ8．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３５１．２０４０、実測値３５１．２０３８。ＬＣＭＳ９３％、ｔR＝７分。
【０４８１】
ｕ．１５、１６、１９、及び２０の合成
2018537502.tif 000231
ｉ．１５の調製
2018537502.tif 000232
２１の合成に関する記載と同様の手順に従って、Ｓ−１２９（４３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）にカップリングさせ、ＭＤＰＳを使用して精製した後、１５（１８ｍｇ、Ｓ５から４９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０．９７ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。Ｃ20Ｈ22Ｎ8．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３７４．２０４６、実測値３７４．２０４６。ＬＣＭＳ１００％、ｔR＝５．５４分。
【０４８２】
ｉｉ．１６の調製
2018537502.tif 000233
２１の合成に関する記載と同様の手順に従って、Ｓ−１２９（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアミン１３（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にカップリングさせ、ＭＤＰＳを使用して精製した後、化合物１６（２６ｍｇ、２６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．９８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ８．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｃ27Ｈ33Ｎ9Ｏ．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値５００．２８７８、実測値５００．２８８０。ＬＣＭＳ９９％、ｔR＝５．６３分。
【０４８３】
ｉｉｉ．１９の調製
2018537502.tif 000234
２１の合成に関する記載と同様の手順に従って、Ｓ−１２９をアミン７にカップリングさせ、１９（１４ｍｇ、１７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ２．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ − ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９６ − ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ − ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ８．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０７ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）。Ｃ22Ｈ24Ｎ8Ｏ．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値４１７．２１４５、実測値４１７．２１４４。ＬＣＭＳ１００％、ｔR＝６．０４分。
【０４８４】
ｉｖ．２０の調製
2018537502.tif 000235
２１の合成に関する記載と同様の手順に従って、Ｓ−１２９をアミン１６にカップリングさせ、２０（１５ｍｇ、１５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０．９５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９ − ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．１， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。Ｃ27Ｈ23Ｎ9Ｏ．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値５００．２８８０、実測値５００．２８７９。ＬＣＭＳ１００％、ｔR＝５．６５分。
【０４８５】
ｖ．１８の合成
2018537502.tif 000236
２１の合成に使用に使用したものと同様の手順に従って、Ｓ−１２９（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とアミン２２（９９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）とをＢｕｃｈｗａｌｄカップリングし、１８（４ｍｇ、３％）を得る。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−３．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３−２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９−２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３ − ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｃ27Ｈ33Ｎ9Ｏ．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値５００．２８８０８、実測値５００．２８８４４。ＬＣＭＳ９８．９％、ｔR＝５．３分。
【０４８６】
ｗ．２１、２３、及び２６の合成
2018537502.tif 000237
ｉ．２１の調製
2018537502.tif 000238
マイクロ波バイアル（３５ｍＬ）に、Ｓ−１２（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（１９．６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９５９２３７−９７−９）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（５ｍＬ）を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この混合物に、キサントホス（１１．６５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンで５分間パージした。バイアルをセプタムで密閉し、１４０℃で３時間照射した。濾過後、得られた粗製物をクロマトグラフィー処理（ＤＭＣ−ＥｔＯＡｃ：１０〜５０％）し、Ｓ−１３−１を得、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（０．３ｍＬ）で７０℃で１時間処理した。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフィー処理（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２〜１０％）し、２１（１１ｍｇ、１７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０．９１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｑｔ， Ｊ ＝ ８．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５３ − ０．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．２６ − ０．１５ （ｍ， １Ｈ）。Ｃ16Ｈ22Ｎ8．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３２７．２０４０、実測値３２７．２０３９。ＬＣＭＳ１００％、ｔR＝６．２８分。
【０４８７】
ｉｉ．２３の調製
2018537502.tif 000239
２１の合成に関する記載と同様の手順に従って、Ｓ−１２（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアミン７（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にカップリングさせ、２３（１７ｍｇ、２０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０．７６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ − ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５３ − ０．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．２４ （ｓ， １Ｈ）。Ｃ18Ｈ24Ｎ8Ｏ．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３６９．２１４５、実測値３６９．２１４６。ＬＣＭＳ９８％、ｔR＝５．６４分。
【０４８８】
ｉｉｉ．２６の調製
2018537502.tif 000240
２１の合成に関する記載と同様の手順に従って、Ｓ−１２（０．２、０．５１２ｍｍｏｌ）及び１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０７ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１００６４９５−８１−３）をＳ−１３−３（１８５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）にＢｕｃｈｗａｌｄカップリングさせ、２６（６５ｍｇ、Ｓ−１２から３７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３−０．９４ （ｍ， １Ｈ），０．４３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ５．８， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１９ − ０．０９ （ｍ， １Ｈ）。Ｃ18Ｈ25Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３４０．２２４４２、実測値３４０．２２４４５。ＬＣＭＳ９８．３％、ｔR＝５．８８分。
【０４８９】
ｘ．２２及び２４の合成
2018537502.tif 000241
ｉ．２２の調製
2018537502.tif 000242
２１の合成に関する記載と同様の手順に従って、Ｓ−４（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９７４２１−１６−４）にカップリングさせ、２２（１７ｍｇ、２３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。Ｃ20Ｈ23Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３６２．２０８７、実測値３６２．２０８７。ＬＣＭＳ９９％、ｔR＝６．２３分。
【０４９０】
ｉｉ．２４の調製
2018537502.tif 000243
２１の合成に使用した手順に従って、Ｓ−４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１００６４９５−８１−３）とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングを行い、Ｓ−６−６を得、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（０．０５ｍＬ）で９０℃で３時間処理した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー処理（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０〜１５％）し、２４（１５ｍｇ、Ｓ−４から１７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4） δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）。Ｃ21Ｈ25Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３７６．２２４４２、実測値３７６．２２４５９。ＬＣＭＳ９９．４２％、ｔR＝６．０８分。
【０４９１】
ｙ．２５の合成
2018537502.tif 000244
封管に、Ｓ−４−１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン２０（１２９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１００６４９５−８１−３）、Ｃｓ2ＣＯ3（４５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びジオキサン：ＤＭＦ（５ｍＬ、４：１）を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間パージした。この混合物に、ＸＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンで５分間パージした。管を密閉し、１２０℃で一晩照射した。セライト層で濾過した後、濾液の溶媒を減圧除去して粗製物を得、これをＭＰＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ：０〜１０％）でクロマトグラフィー処理し、Ｓ−６−７（０．２、８１％）を得、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（０．３ｍＬ）で９０℃で４時間処理した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー処理（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０〜２０％）し、２５（６２ｍｇ、Ｓ−４−１から３５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4） δ ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３１ − １．１１ （ｍ， ５Ｈ）， １．０３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ３．５， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。Ｃ21Ｈ31Ｎ7．Ｈに対するＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３８２．２７１３、実測値３８２．２７１７。ＬＣＭＳ９６．６％、ｔR＝６．５分。
【０４９２】
ｚ．２７〜３４、３７、３９、４０、５２〜５４、５６、及び５８の合成
2018537502.tif 000245
ｉ．２７の調製
2018537502.tif 000246
化合物Ｓ−１３ａ（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．３ｍＬ、２５％）で７０℃で２時間処理した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中１〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、２７（０．０４５ｇ、４１％、ＵＰＬＣ  ９９．８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−２８）を白色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、13Ｃ  ＮＭＲ分析、及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０．９８ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ − ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ − ６．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ − ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ − １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ − ０．４２ （ｍ， ４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １５６．０８， １５４．７８， １５１．９７， １４６．４３， １１７．６９， １０８．９４， ９９．０９， ９６．８２， ５２．２０， ４９．１２， ２２．６２， ２２．５５， ２０．４８， １７．３２， ３．０９， ２．９０；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３２７．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９９（％ＡＵＣ）。
【０４９３】
ｉｉ．２８の調製
2018537502.tif 000247
化合物Ｓ−１６ａ（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．３ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２８（０．０５３ｇ、６３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１７）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、13Ｃ  ＮＭＲ分析、及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ − ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５８ − ０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ − ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３０ − ０．２２ （ｍ， １Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： １５８．２８， １５８．０６， １５３．１２， １３１．７１， １２６．３８， １２２．４２， １１８．５８， ９９．９７， ９８．１７， ５１．２６， ３８．９３， ２０．８９， １８．５０， ３．７１， ３．６１；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９４（％ＡＵＣ）。
【０４９４】
ｉｉｉ．２９の調製
2018537502.tif 000248
化合物Ｓ−１６ｂ（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．６ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２９（０．０５４ｇ、５０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１８）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、13Ｃ  ＮＭＲ分析、及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ − ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ − ０．４０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８ − ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１９ − ０．１３ （ｍ， １Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ １５８．２８， １５８．０７， １５３．１２， １３１．５４， １２６．１７， １２０．８０， １１８．５８， ９９．９６， ９８．１７， ５１．３０， ４７．９０， ２０．８９， １８．４８， １５．９５， ３．７３， ３．６４；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３１２．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９３（％ＡＵＣ）。
【０４９５】
ｉｘ．３０の調製
2018537502.tif 000249
化合物Ｓ−１６ｄ（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．６ｍＬ、２５％）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中１〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、３０（０．０５９ｇ、７２％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−２６）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ − ３．７８ （ｍ，  １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ − ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０ − ０．３０ （ｍ， ４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ １５６．６０， １５６．３６， １５２．４７， １３２．６８， １２５．５６， １２０．５６， １１７．５７， ９８．７２， ９６．９１， ５３．４９， ５３．１５， ５０．４５， ２０．５０， １７．６１， ３．１０， ２．９７；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９８（％ＡＵＣ）。
【０４９６】
ｖ．３１の調製
2018537502.tif 000250
化合物Ｓ−１６ｆ（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．３ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、３１（０．０４５ｇ、３１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−４５）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ3ＯＤ）： δ ７．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ − ２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ − １．０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ − ０．１９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９８（％ＡＵＣ）。
【０４９７】
ｖｉ．３２の調製
2018537502.tif 000251
トシル化化合物Ｓ−１６ｅ（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．３ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、３２（０．０５３ｇ、５５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−２８）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ − ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７ − ０．３０ （ｍ， ４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ １５６．７８， １５６．６１， １５２．５９， １３１．４３， １２３．８５， １２１．０９， １１７．４０， ９８．７０， ９６．７３， ７１．４３， ５９．００， ５２．３７， ５０．３５， ２０． ５８， １７．７１， ３．１３， ２．９７；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４２．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９９（％ＡＵＣ）。
【０４９８】
ｖｉｉ．３３の調製
2018537502.tif 000252
化合物Ｓ−１３ｇ（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．４ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中１〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、３３（０．０４８ｇ、４９％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−６７）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ − １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ − ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８ − ０．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．２４ − ０．１８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９２（％ＡＵＣ）。
【０４９９】
ｖｉｉｉ．３４の調製
2018537502.tif 000253
化合物Ｓ−１６ｈ（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．３ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、３４（０．０５ｇ、４７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−７２）をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８０， ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ − ０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ − ０．２２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９７（％ＡＵＣ）。
【０５００】
ｉｘ．３７の調製
2018537502.tif 000254
化合物Ｓ−１３ｊ（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．３ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をＭＳトリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、３７（０．０４８ｇ、４２％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１１９−１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １３．４８ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ − １．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ − ０．３０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４２．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９７（％ＡＵＣ）。
【０５０１】
ｘ．３９の調製
2018537502.tif 000255
化合物Ｓ−１３ｉ（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．３ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中１〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、３９（０．０３５ｇ、４６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１１１−１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ − １．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１ − ０．２２ （ｍ， ４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １５６．１５， １５４．６６， １５１．９０， １４６．６２， １１７．７６， １１１．５８， ９９．１９， ９６．８２， ７０．４３， ５８．０３， ４９．７４， ４９．０８， ２０．５６， １７．４４， ３．０５， ２．８８；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４２．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９７（％ＡＵＣ）。
【０５０２】
ｘｉ．４０の調製
2018537502.tif 000256
化合物Ｓ−１３ｈ（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．３ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中１〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、４０（０．０４７ｇ、４７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１１６−１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０．９４ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ − ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ − １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８ − ０．２６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３６９．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９７（％ＡＵＣ）。
【０５０３】
ｘｉｉ．５２の調製
2018537502.tif 000257
化合物Ｓ−１３ｍ（０．１６５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．３ｍＬ、２５％）を７０℃で２時間添加した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中１〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、５２（０．０４ｇ、３８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１４３）をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、13Ｃ  ＮＭＲ分析、及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）：δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， １Ｈ） ３．８２ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ − ０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ − ０．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．２４ − ０．１８ （ｍ， １Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ １５８．２１， １５６．２６， １４７．８５， １１９．１３， １１１．９８， ９９．９５， ７６．４３， ５９．１０， ５１．３７， ２０．９５， １８．４１， ３．６０；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９９（％ＡＵＣ）。
【０５０４】
ｘｉｉｉ．５３の調製
2018537502.tif 000258
化合物Ｓ−１３ｌ（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．３ｍＬ、２５％）を７０℃で２時間添加した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中１〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、５３（０．０５ｇ、４８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１４５）をゴム状物質として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、13Ｃ  ＮＭＲ分析、及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ − １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６７ − ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４５ − ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ １４５．０， １１３．４１， １０２．２４， ７６．１５， ５９．２３， ２０．２７， １７．５６， ４．０４；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９８（％ＡＵＣ）。
【０５０５】
ｘｉｖ．５４の調製
2018537502.tif 000259
化合物Ｓ−１３ｓ（０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．３ｍＬ、２５％）を７０℃で２時間添加した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をＭＳトリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、５４（０．０６ｇ、３２％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１５２）を粘着性液体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６０， １３．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６０， １３．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ − １．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５ − ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４３ − ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９５（％ＡＵＣ）。
【０５０６】
ｘｖ．５６の調製
2018537502.tif 000260
化合物Ｓ−１３ｔ（２２０ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、２．０ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５６（１００ｍｇ、６６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１９６−２）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ − ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ − ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ − ０．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．２７ − ０．１９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４０．３［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９８（％ＡＵＣ）。
【０５０７】
ｘｖｉ．５８の調製
2018537502.tif 000261
化合物Ｓ−１３ｘ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、２．０ｍＬ）を７０℃で２時間添加した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５８（２３．０ｍｇ、３２％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−２０１−１）を褐色液体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ − ０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ − ０．２０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４２．３［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９４（％ＡＵＣ）。
【０５０８】
ａａ．３５の合成
2018537502.tif 000262
ｉ．Ｓ−５７の調製
2018537502.tif 000263
マイクロ波バイアルに入れたＳ−５６（０．３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン撹拌溶液に、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１４ｇ（０．１０５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０６４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−５７（０．２０ｇ、５５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−６２）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ − ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ − １．５５ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０９】
ｉｉ．３５の調製
2018537502.tif 000264
化合物Ｓ−５７（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、２ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、３５（０．１３５ｇ、９５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−７１）をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、13Ｃ  ＮＭＲ分析、及びＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ − ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ １６１．６７， １４６．６５， １２５．３５， １２３．７３， １２１．１６， １０２．２８， ９８．９８， ５５．５９， ５２．５５， ２３．０２， ２０．９０；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９９（％ＡＵＣ）。
【０５１０】
ｂｂ．３６、４４、５０、及び５１の合成
2018537502.tif 000265
ｉ．３６の調製
2018537502.tif 000266
Ｓ−１２（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンＳ−１４ｃ（０．１１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、ＢＩＮＡＰ（０．０４７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０１８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をＭＳトリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、３６（０．０４４ｇ、１９％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−８２）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ − １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ − ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ − ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２７ − ０．２２ （ｍ， １Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ １４９．８９， １４２．２９， １２１．２０， １０２．１３， ９４．３０， ５３．４１， ２０．３２， １８．０７， １０．６４， ４．０３， ３．９４；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９９（％ＡＵＣ）。
【０５１１】
ｉｉ．４４の合成
2018537502.tif 000267
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン撹拌溶液に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンＳ−９６（０．１１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０６９ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、４４（０．０７ｇ、２８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１１９）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ − １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ − ０．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０ − ０．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３ − ０．２３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３２４．２［Ｍ＋］+；ＵＰＬＣ純度＞９８（％ＡＵＣ）。
【０５１２】
ｉｉｉ．５１の調製
2018537502.tif 000268
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−５ｐ（１０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（３９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（２９．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（５５．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、５１（４２．０ｍｇ、２０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１６７）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ − ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ − ３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６９ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ − １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ − ０．３２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９４（％ＡＵＣ）。
【０５１３】
ｉｖ．５０の調製
2018537502.tif 000269
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（３４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−５ｑ（１４７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（５６５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（４１．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（７９．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、５０（４３．０ｍｇ、２０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１６６）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ − ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ − ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ − ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝  ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ − １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ − ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ − ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９９（％ＡＵＣ）。
【０５１４】
ｃｃ．３８の合成
2018537502.tif 000270
ｉ．Ｓ−８０の調製
2018537502.tif 000271
Ｓ−１２（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンＳ−７５（０．１１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、Ｓ−８０（０．１６ｇ、６６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−９８）を褐色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ − ０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５ − ０．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３２ − ０．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１７ − ０．０８ （ｍ， １Ｈ）。
【０５１５】
ｉｉ．３８の調製
2018537502.tif 000272
化合物Ｓ−８０（１６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．７ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、化合物３８（０．０５３ｇ、４８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−９９）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ − ０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８ − ０．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１８ − ０．１２ （ｍ， １Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ １４９．７７， １４８．７５， １２９．９５， １２１．１０， １０２．２４， ９５．２１ ５５．３１， ５３．２５， ２２．９３， ２２．９１， ２０．３０， １７．９８， ４．０４， ３．９４；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９６（％ＡＵＣ）。
【０５１６】
ｄｄ．４１の合成
2018537502.tif 000273
ｉ．Ｓ−８１の調製
2018537502.tif 000274
Ｓ−１２（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、アミンＳ−１４ｊ（０．１５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０３４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、Ｓ−８１（０．２０ｇ、５１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−８４）を褐色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ − ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６ − ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ − ０．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０５１７】
ｉｉ．４１の調製
2018537502.tif 000275
化合物Ｓ−８１（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．３ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、４１（０．０８７ｇ、６２％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−８５）をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ − ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ − ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３０ − ０．２２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３５５．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９９（％ＡＵＣ）。
【０５１８】
ｅｅ．４２の合成
2018537502.tif 000276
ｉ．Ｓ−６７の調製
2018537502.tif 000277
マイクロ波バイアルに入れたＳ−６６（０．３０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン撹拌溶液に、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１４ｇ（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．４８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０６７ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−６７（０．１６ｇ、４４％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１０３）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．３９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０５１９】
ｉｉ．４２の調製
2018537502.tif 000278
化合物Ｓ−６７（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．６ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、４２（０．０６１ｇ、５５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１０６）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、13Ｃ  ＮＭＲ分析、及びＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ １５８．７５， １５８．０５， １５３．０７， １３１．０９， １２５．９７， １１８．８２， １１８．５４， ９９．９５， ９８．１８， ５５．０８， ５２．１９， ４２．９２， ２６．８６， ２６．６０， ２３．１６， １８．４６， １８．４０；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９６（％ＡＵＣ）。
【０５２０】
ｆｆ．４５の合成
2018537502.tif 000279
ｉ．Ｓ−９９の調製
2018537502.tif 000280
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン撹拌溶液に、Ｓ−９０（０．０９２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０６９ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−９９（０．１８ｇ、４４％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１３０）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ − ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．３６ （ｑ， Ｊ ＝ １５．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１２ − １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ − ０．２１ （ｍ， ６Ｈ）。
【０５２１】
ｉｉ．４５の調製
2018537502.tif 000281
化合物Ｓ−９９（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．８ｍＬ）で７０℃で２時間処理した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、４５（０．０８０ｇ、６３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１３３）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、ＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ − １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５８ − ０．５３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ − ０．４６ （ｍ， １Ｈ）， ０．３６ − ０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．２７ − ０．２５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３７６．２［Ｍ＋］+；ＵＰＬＣ純度＞９８（％ＡＵＣ）。
【０５２２】
ｇｇ．４６の合成
2018537502.tif 000282
ｉ．Ｓ−１１３の調製
2018537502.tif 000283
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−１０４（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０６９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で９０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１１３（０．１６ｇ、３７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１４６）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ − ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ − １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ − ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ − ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８ − ０．２３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０５２３】
ｉｉ．４６の調製
2018537502.tif 000284
化合物Ｓ−１１３（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．６ｍＬ）を７０℃で３時間添加した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、４６（０．０４３ｇ、３６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１４９）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０ − ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ − １．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６３ − ０．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ − ０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２ − ０．３０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９８（％ＡＵＣ）。
【０５２４】
ｈｈ．４７の合成
2018537502.tif 000285
ｉ．Ｓ−１０８の調製
2018537502.tif 000286
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｓ−１０７（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０６９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１００℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１０８（０．１８ｇ、４８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１４７）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．４５ − ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ − ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１ − ０．４７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３ − ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２３ − ０．１８ （ｍ， １Ｈ）。
【０５２５】
ｉｉ．４７の調製
2018537502.tif 000287
化合物Ｓ−１０８（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．８ｍＬ）を７０℃で５時間添加した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、４７（０．０７ｇ、５７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１４８）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、13Ｃ  ＮＭＲ分析、及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ − １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４ − ０．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ − ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２ − ０．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．３０ − ０．２６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９９（％ＡＵＣ）。
【０５２６】
ｉｉ．４８、４９、及び６３の合成
2018537502.tif 000288
ｉ．Ｓ−１１１の調製
2018537502.tif 000289
丸底フラスコに入れたＳ−１１０（０．４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＣＨ3Ｉ（０．２３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１１１（０．３０ｇ、７２％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１４０）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ − ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ − １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ − ０．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ − ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ − ０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．０ （ｓ， ９Ｈ）。
【０５２７】
ｉｉ．４８の合成
（１）Ｓ−１１２の調製
2018537502.tif 000290
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１１１（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１４ｇ（０．１１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０７１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１１２（０．１５ｇ、４０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１５０）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９  （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ − １．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７８ − ０．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ − ０．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ − ０．４４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３７ − ０．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．０ （ｓ， ９Ｈ）。
【０５２８】
（２）４８の調製
2018537502.tif 000291
化合物Ｓ−１１２（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）を室温で１時間添加した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3でｐＨを約１０に調整し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、４８（０．０４ｇ、３７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１５１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析、13Ｃ  ＮＭＲ分析、及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ − １．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ − ０．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ − ０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８ − ０．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．２４ − ０．２２ （ｍ， １Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： １６２．７０， １５０．０６， １３３．９９， １２２．５１， １２０．９６， １２０．０４， １０５．７０， ９８．２０， ５９．１１， ５５．６１， ３３．０５， ２３．０８， １７．２９， １５．６２， ５．８２， ３．８９；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９９（％ＡＵＣ）。
【０５２９】
ｉｉｉ．４９の調製
（１）Ｓ−１２０の調製
2018537502.tif 000292
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１１１（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１４ｈ（０．１４７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．５１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０４５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０７２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１２０（０．１５ｇ、３９％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１２１）を黄色固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３０】
（２）４９の調製
2018537502.tif 000293
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に入れた化合物Ｓ−１２０（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を室温で１時間添加した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3でｐＨを約１０に調整し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、４９（０．０６５ｇ、４５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｇ−１２２）を粘着性液体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ − １．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ − ０．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ − ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２３ − ０．１４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９７（％ＡＵＣ）。
【０５３１】
ｉｖ．６３の合成
（１）６３ａの調製
2018537502.tif 000294
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１１１（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−１５９（１１９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（５１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（４５．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（７２．０ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、６３ａ（１３０ｍｇ、３２％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｈ−１１）を褐色固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ５０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３２】
（２）６３の調製
2018537502.tif 000295
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に入れた化合物Ｓ−１２６ａ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を室温で１時間添加した。ＴＬＣによって出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3でｐＨを約１０に調整し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、６３（１７．０ｍｇ、１７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｈ−１４−２）をオフホワイトのゴム状固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ − １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ − ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２４ − ０．１８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３７４．１［Ｍ＋］+；ＵＰＬＣ純度＞９８（％ＡＵＣ）。
【０５３３】
ｊｊ．５５の合成
2018537502.tif 000296
ｉ．５５−ＩＮＴの調製
2018537502.tif 000297
化合物Ｓ−１３ｗ（２１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、２．０ｍＬ）を７０℃で２時間添加した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５５−ＩＮＴ（１３０ｍｇ、８３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−１９５−１）を白色固体として得た。この化合物をＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ４５６．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０５３４】
ｉｉ．５５の調製
2018537502.tif 000298
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の化合物５５−ＩＮＴ（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６ｍＬ）を室温で１時間添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、５５（８８．０ｍｇ、９０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−１９７−２）を褐色固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），  ４．７６ − ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ − １．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ − ０．２９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４２．３［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９５（％ＡＵＣ）。
【０５３５】
ｋｋ．５７の合成
2018537502.tif 000299
ｉ．Ｓ−１３２の調製
2018537502.tif 000300
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−５ｖ（０．０８６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０４６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗化合物をさらに精製することなくそのまま次の工程に使用し、Ｓ−１３２（０．１１ｇ、４３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１８１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３６】
ｉｉ．５７の調製
2018537502.tif 000301
化合物Ｓ−１３２（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．１ｍＬ）を７０℃で３時間添加した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、５７（０．０１９ｇ、２５％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１８３）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），  ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ − １．１２ （ｍ．１Ｈ）， ０．６４ − ０．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ − ０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ − ０．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．３５ − ０．３３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９２（％ＡＵＣ）。
【０５３７】
ｌｌ．５９及び６０の合成
2018537502.tif 000302
ｉ．５９の合成
（３）５９ａの調製
2018537502.tif 000303
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２８（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンＳ−７５（８５．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＢｕ−ｔ（１２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、ｊｏｈｎｐｈｏｓ（１８．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（５６．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、５９ａ（１３０ｍｇ、５２％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−２０２−１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ − ５．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ − １．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ − ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６ − ０．３０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０５３８】
（４）５９の調製
2018537502.tif 000304
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の化合物５９ａ（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１Ｎ、０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５９（９０．０ｍｇ、８７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−２０４−２）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ １３．８１ （ｓ， １Ｈ）， １１．６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ − ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ − ０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ − ０．２５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３２６．４０［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９５（％ＡＵＣ）。
【０５３９】
ｉｉ．６０の合成
（１）６０ａの調製
2018537502.tif 000305
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２８（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−５ｊ（９４．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＢｕ−ｔ（１２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、ｊｏｈｎｐｈｏｓ（１８．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（５６．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、６０ａ（１４０ｍｇ、５３％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−２０３−１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ − ５．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ − ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ − １．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ − ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６ − ０．３０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０５４０】
（２）６０の調製
2018537502.tif 000306
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の化合物６０ａ（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１Ｎ、０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧濃縮し、続いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、６０（４６．０ｍｇ、４１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＡＫＫ−Ｉ−２０５−２）をオフホワイトの液体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １０８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ − １．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ − ０．２４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９４（％ＡＵＣ）。
【０５４１】
ｍｍ．６１の合成
2018537502.tif 000307
ｉ．Ｓ−１３１の調製
2018537502.tif 000308
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−１３０（０．０６８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（０．０１４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０２２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１００℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗化合物をさらに精製することなくそのまま次の工程で使用し、Ｓ−１３１（０．０４ｇ、２８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１９２）をオフホワイトの固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４２】
ｉｉ．６１の調製
2018537502.tif 000309
化合物Ｓ−１３１（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．０４ｍＬ）を室温で１時間添加した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、０．０８ｍＬ）で７０℃で５時間処理した。反応混合物を減圧濃縮して、その粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、６１（０．００４ｇ、２８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｃ−１９９）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＵＰＬＣ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ），  ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ − １．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４ − ０．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ − ０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ − ０．４４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３ − ０．３１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９２（％ＡＵＣ）。
【０５４３】
ｎｎ．６２の合成
2018537502.tif 000310
ｉ．Ｓ−１６６の調製
2018537502.tif 000311
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１２（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、アミンＳ−１５９（１４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（４９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（４４．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（６９．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１６６（２２０ｍｇ、５６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｄ−３６）をオフホワイトの固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ５１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４４】
ｉｉ．６２の調製
2018537502.tif 000312
化合物Ｓ−１６６（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、２．２ｍＬ）を７０℃で３時間添加した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、６２（１２０ｍｇ、７８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｄ−３８）をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ − １．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５ − ０．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ − ０．４８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１ − ０．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．２８ − ０．２６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９６（％ＡＵＣ）。
【０５４５】
ｏｏ．６４の合成
2018537502.tif 000313
ｉ．Ｓ−１５７の調製
2018537502.tif 000314
丸底フラスコに入れたＳ−１２８（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（１１２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３１８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１５７（５００ｍｇ、８０％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｈ−６）をオフホワイトのゴム状物として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３３６．２［Ｍ＋］+。
【０５４６】
ｉｉ．６４ａの調製
2018537502.tif 000315
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１５７（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｓ−１５９（１１５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。反応混合物に、Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（７０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（５４．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、Ｓ−１３３ａ（７０．０ｍｇ、１７％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｈ−２０）をオフホワイトの液体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ４５９．２［Ｍ＋］+。
【０５４７】
ｉｉｉ．６４の調製
2018537502.tif 000316
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の化合物６４ａ（７０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１Ｎ、０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗化合物をＭＳトリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、６４（１５．０ｍｇ、２６％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＣＫＢ−Ｈ−２３−２）をオフホワイトのゴム状物として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ − １．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３７５．２０［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９７（％ＡＵＣ）。
【０５４８】
ｐｐ．６５の合成
2018537502.tif 000317
ｉ．６５ａの調製
2018537502.tif 000318
マイクロ波バイアルに入れたＳ−１４８（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（４．０ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｓ）−３−クロロ−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＳ−１６５（１１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約５分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス（２９．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（４６．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで５分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、ＣＥＭ−マイクロ波装置内で１１０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、６５ａ（８０．０ｍｇ、２８％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｄ−４１）をオフホワイトの固体として得た。この化合物をＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４９】
ｉｉ．６５の調製
2018537502.tif 000319
丸底フラスコに入れた６５ａ（８０．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．８ｍＬ）を室温で１時間添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたものを無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、６５（１８．０ｍｇ、３１％、ＡＭＲＩロット番号ＩＮ−ＳＫＹ−Ｄ−４２）をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲ分析及びＵＰＬＣ−ＭＳ分析により特性決定した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ − ０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ − ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ − ０．１３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ−ＵＰＬＣ（ＭＭ）ｍ／ｚ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＵＰＬＣ純度＞９５（％ＡＵＣ）。
【０５５０】
３．例示化合物の特性決定
表１の下記化合物は、本明細書に記載のものと同一の方法または類似する方法で合成した。必要な出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または有機合成の当業者によって容易に合成されるものであった。
【表１−１】
2018537502.tif 000320
【表１−２】
2018537502.tif 000321
【表１−３】
2018537502.tif 000322
【表１−４】
2018537502.tif 000323
【表１−５】
2018537502.tif 000324
【表１−６】
2018537502.tif 000325
【表１−７】
2018537502.tif 000326
【表１−８】
2018537502.tif 000327
【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【０５５１】
４．ＬＲＲＫ２に対する阻害活性の評価
以下の手順を用いてＬＲＲＫ２阻害の阻害について化合物を評価した。バキュロウイルス感染昆虫細胞（ＳＦ９）（少なくとも９０％純粋で野生型配列または病原性Ｇ２０１９Ｓ変異のいずれかを有する）から精製した組換えＧＳＴ−ＬＲＲＫ２（デルタ９７０）を、３０ｎＭ濃度のキナーゼ緩衝液に混合した。キナーゼ緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び５０μＭペプチド基質（アミノ酸配列ＲＬＧＡＷＲＦＹＴＬＲＲＡＲＱＧＮＴＫＱＲ）からなる。実験化合物または対照（化合物なし）は所望濃度でＤＭＳＯ及び水に添加したが、キナーゼ反応時のＤＭＳＯ最終濃度は、どの薬物濃度においても０．１％であった。反応時の最終濃度１０ｍＭのＭｇＣｌ2及びＡＴＰ（ＷＴ−ＬＲＲＫ２反応の場合、約９２μＭ、及びＧ２０１９Ｓ−ＬＲＲＫ２の場合、約５２μＭ。それぞれＫｍ  ＡＴＰ濃度を表す）からなる活性化緩衝液を、反応あたり０．５μＣｉのガンマ−３２−Ｐ−ｄＡＴＰに加えて、反応ごとに添加した。反応物を３０℃、１４００ＲＰＭで３０分間インキュベートした後、リン酸セルロース紙を装着したスロットブロット装置に直接３連でスポットし、乾燥させた。次いで、溶出された洗浄緩衝液にベータ放射線が検出されなくなるまで、各スロットを１０ｍＭのリン酸緩衝液で洗浄した（通常は、１スロットあたり約１ｍＬ）。各スロットの紙を切り開き、液体シンチレーションにより放射線測定した。未加工ＣＰＭをＧｒａｐｈＰａｄに入力し、非線形回帰分析を用いてＩＣ−５０値を算出した。その場合、１００％活性は、対照阻害剤化合物（なし）との反応によって定義し、ベースライン活性は、ＬＲＲＫ２酵素を含まない対照反応によって定義する。
【０５５２】
以下の表２に本発明の化合物のデータを示す。
【表２】
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【国際調査報告】
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