(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩、ならびに充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも１つの医薬賦形剤を含む医薬組成物であって、式Ｉの化合物が（Ｉ）によって表される、医薬組成物に関する。好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。好ましくは、医薬活性成分、すなわち式Ｉにしたがう化合物は、組成物の総重量に対して０．１〜５０ｗｔ％、より好ましくは５〜３０ｗｔ％の量で存在する。2018523688.tif 000047
2018523688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩、ならびに充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも１つの医薬賦形剤を含む医薬組成物であって、前記式Ｉの化合物が、
【化２２】
2018523688.tif 000043
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、ＬＹであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり；
Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族５〜１２員の複素環であり；そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
によって表される、医薬組成物。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、そのコハク酸塩形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物の総重量に対して好ましくは０．１〜５ｗｔ％の量の界面活性剤をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
固体剤形、好ましくは経口固体剤形、好ましくは錠剤またはカプセル剤の形態である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも２つまたは少なくとも３つの医薬賦形剤を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物が、前記組成物の総重量に対して０．１〜５０ｗｔ％、好ましくは前記組成物の総重量に対して５〜３０ｗｔ％の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
充填剤が、前記組成物の総重量に対して１０〜９０ｗｔ％の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
結合剤が、前記組成物の総重量に対して０．１〜２０ｗｔ％の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
崩壊剤が、前記組成物の総重量に対して１〜２０ｗｔ％の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
滑沢剤が、前記組成物の総重量に対して０．１〜１０ｗｔ％、好ましくは０．５〜５ｗｔ％の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
１〜５０ｗｔ％の請求項１の化合物；
１０〜９０ｗｔ％の少なくとも１つの充填剤；
０．１〜２０ｗｔ％の少なくとも１つの結合剤；
１〜２０ｗｔ％の少なくとも１つの崩壊剤；および
０．１〜１０ｗｔ％の少なくとも１つの滑沢剤または流動促進剤
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ１が、以下の構造：
【化２３】
2018523688.tif 000044
のうちのいずれかによって表される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ１がモルホリンである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ＷがＯまたはＳである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
ＷがＯである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
ＸがＣＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ３がＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
ＬがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｙが１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｙが、
【化２４】
2018523688.tif 000045
［式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンから選択され；
Ｂは、ＮＲ４、ＯまたはＣＨ２であり；
式中、Ｒ４は、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
ｐは、０または１から選択され；
それぞれのｍは、独立して、０、１または２から選択され；
それぞれのｎは、独立して、１、２または３から選択される］
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
ＡがＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、好ましくはメチレンである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
ＢがＯまたはＣＨ２、好ましくはＯである、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化２５】
2018523688.tif 000046
のうちのいずれか１つによって例示される、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
治療における使用のための、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
前記治療が、がん、免疫障害または炎症性障害の治療である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記がんが、白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記治療が、関節リウマチの治療である、請求項２４または請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
臓器移植後の抗拒絶反応治療における使用のための、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造のための方法であって、
ａ）式Ｉの化合物を、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも１つの医薬賦形剤と混合して、ブレンドを形成するステップと、
ｂ）前記ブレンドを、医薬組成物に処理するステップと、
ｃ）ステップ（ｂ）の前記組成物を、錠剤に圧縮するステップと
を含む、方法。
【請求項３０】
ステップ（ｂ）が、確実に粒径を１０００μｍ未満、好ましくは５００μｍ未満にするためにスクリーニングするステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、がん、免疫疾患および炎症性疾患を処置するための、クラスＩＡのホスホイノシチド３−キナーゼ酵素、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０βおよびｐ１１０δの阻害剤として作用する化合物を含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、様々な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路網の調節に関与する脂質キナーゼのファミリーを構成する。ＰＩ３Ｋは、３つの別個のサブファミリーに分類され、これらは、その基質特異性に基づいて、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩと呼ばれる。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、３つの調節性サブユニット、ｐ８５α、ｐ８５βまたはｐ５５δのうちの１つと複合体を形成する触媒作用的なサブユニットｐ１１０α、ｐ１１０β、またはｐ１１０δを有する。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ、抗原受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、およびサイトカイン受容体によって活性化される。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、主に、下流標的であるＡＫＴを活性化する第２のメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を産生する。ＡＫＴの生物学的な活性化の結果には、腫瘍細胞の発達、増殖、生存および成長が含まれ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が、ヒトの多くのがんにおいて調節不全になることを示唆する有意な証拠が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋ活性は、内分泌系、心血管疾患、免疫障害および炎症に関与するとされてきた。ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、免疫細胞および炎症細胞の動員および活性化において非常に重要な役割を果たしていることが確立されている。またＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、いくつかのヒト腫瘍において上方調節され、腫瘍細胞の増殖および生存において非常に重要な役割を担う。
【０００３】
ｐ１１０βおよびｐ１１０δ活性をモジュレートすることができる化合物は、がんおよび免疫障害および炎症性障害において重要な、潜在的な治療可能性を有する。
【０００４】
最適な量の医薬活性成分を患者に送達するためには、それに制限されるものではないが、可溶性を含む生理化学的特性を最適化する必要がある。したがって、このようなＰＩ３Ｋ化合物を、患者に容易に分配し、かつ／または臨床研究において使用することができる形態に製剤化することが重要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、開示の化合物またはその塩形態を含む医薬組成物に関する。開示の組成物は、国際公開第２０１１／０２１０３８号に記載されている化合物よりも高い活性および／またはバイオアベイラビリティを有することができる。式Ｉにしたがう化合物、好ましくはその塩形態は、本明細書では医薬活性成分（ＡＰＩ）と呼ばれる。
【０００６】
したがって、本発明の組成物は、式Ｉの化合物：
【化１】
2018523688.tif 000003
または薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸは、出現するごとに、独立してＣＨ、ＣＲ３、またはＮから選択され；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、Ｌ−Ｙであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
Ｙは、ＮまたはＯからそれぞれ独立して選択される４つまでのヘテロ原子（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子）を含有し、合計５〜１２個の炭素原子またはヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族の複素環であり；そして、
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、バッチ量１．２ｋｇの錠剤形態の実施例Ａを調製するために使用したプロセスを示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
好ましい実施形態の説明
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分岐鎖状であり得るＣ１〜Ｃ１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分である。その例として、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価、例えばプロピレンであってもよい。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基（ｒａｄｉｃａｌ）は、一飽和または二飽和、より好ましくは一飽和であり得る。その例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価、例えばプロペニレンであってもよい。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐であり得るＣ２〜Ｃ１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基または部分である。アルキニルは、二価であってもよい。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル基のそれぞれは、必要に応じて互いに置換されていてもよく、すなわちＣ２〜Ｃ１０アルケニルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり得る。それらはまた、アリール、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ１０）、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されていてもよい。それらはまた、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい。それらは好ましくは、１０個までのハロゲン原子またはより好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、それらは、１、２、３、４または５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、それらは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３で置換されていてもよい。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル」は、１つまたはそれより多いフッ素原子、好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つまたは５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルを意味する。「フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル」の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３である。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環式、二環式または三環式の、一価のまたは二価の（適宜）芳香族基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルを意味し、それらは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される５個までの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなどの、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の（適宜）芳香族基を意味し、前記ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素環式基である。好ましくは、複素環またはヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する。好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素である。複素環またはヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であり得る。複素環またはヘテロシクロアルキルは、好ましくは飽和している。複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリン、アゼチジンまたはオキセタンである。より好ましくは、複素環は、モルホリンである。
【００１６】
複素環は、一不飽和または二不飽和であり得る。この基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えばＦ）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル（例えばＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択された３つまでの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１７】
つまり、先に定義の基のそれぞれ、すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ（例えばフルオロ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１８】
また、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｎ−アシル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルと記載され得ることに留意されたい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、先の基には、接尾辞であるエンが後続する場合がある。このことは、その基が二価、すなわちリンカー基であることを意味する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「縮合された」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。縮合された系、例えば縮合された二環式系は、２つの環が、２つの原子を共有しているもの、および２つだけの原子を共有しているものである。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「架橋された」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。架橋された化合物は、連結している環を含有している化合物である。本発明によれば、橋頭を形成する架橋された非芳香族基の原子は、第３級炭素原子（残りの原子が水素である場合）または第４級炭素原子（残りの原子が水素ではない場合）のいずれかである。架橋は、２つの橋頭をつなぐ原子鎖（例えば、アルキル）または単一原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ）であるとみなすことができる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「スピロ環状の」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。例えば、スピロ環状の化合物は、２つの環が、ただ１つの原子（スピロ原子として公知）を介して結合している二環式（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。環は、大きさが異なっていてもよく、または同じサイズであってもよい。好ましくは、本発明によれば、同じ原子を介して結合している２つの環は、非芳香族複素環、好ましくはヘテロシクロアルキルである。例えば、式Ｉのスピロ環状の非芳香族基は、両方の環がヘテロシクロアルキルであり、同じ原子、好ましくは炭素原子を介して結合している二環式であり得る。
【００２３】
不斉原子または回転制限が存在することにより１つまたはそれより多い立体異性形態で存在し得る、本発明が関係している化合物は、それぞれのキラル中心においてＲもしくはＳ立体化学を有するいくつかの立体異性体として、またはそれぞれのキラル軸においてＲもしくはＳ立体化学を有するアトロプ異性体として存在し得る。本発明は、このようなすべてのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物を含む。
【００２４】
本明細書に記載の通り、医薬剤形をコーティングするために使用される腸溶コーティングまたはポリマーには、セルロース、ビニル、およびアクリル酸誘導体が含まれる。腸溶ポリマー材料は、主に、高ｐＨでイオン化することができる酸性官能基を含有する弱酸である。腸溶コーティングは、本明細書に開示の固体剤形のコアをコーティングすることができ、その固体剤形のコアに含有されている活性作用物質が放出され、吸収される消化管内の位置を制御する。ある特定の実施形態では、腸溶コーティングは、ポリマー、脂肪酸、ワックス、セラック、プラスチック、および植物繊維を含む群から選択される１つまたはそれより多い構成成分の形態である。
【００２５】
腸溶コーティングは、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステルコポリマーおよびメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーを含むアクリレート類およびアクリレートコポリマー；酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、および酢酸コハク酸セルロースを含むセルロースエステル；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；酢酸フタル酸ポリビニルを含むポリビニル誘導体；ならびにカルボキシメチルエチルセルロースのうちの１つまたはそれより多くを含むことができる。一部の具体的な実施形態では、腸溶コーティングは、商標、例えばＥＭＣＯＡＴ  １２０  Ｎ、ＭＡＲＣＯＡＴ  １２５、ＡＱＵＡＣＯＡＴ  ＣＰＤ（登録商標）、ＳＥＰＩＦＩＬＭ（商標）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＥＣＤ、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）、ＳＵＲＥＴＥＲＩＣ（登録商標）、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）で販売されている１つまたはそれより多い構成成分を含む。ある特定の好ましい実施形態では、腸溶コーティングは、着色剤を含み得る。
【００２６】
腸溶コーティングは、可塑剤をさらに含み得る。一部の実施形態では、可塑剤は、腸溶コーティングの溶解速度に影響を及ぼし、すなわち上昇または低下させる。一部の実施形態では、可塑剤は、親油性であってもよい。他の実施形態では、可塑剤は、親水性であってもよい。
【００２７】
可塑剤は、セタノール、トリアセチン、クエン酸エステル、例えばクエン酸トリエチル、フタル酸エステル、例えばフタル酸ジエチルおよびフタル酸ジブチル、コハク酸ジブチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ならびに油およびグリセリド、例えば分留ヤシ油を含む群の１つまたは複数を含み得る。
【００２８】
医薬組成物はまた、抗酸化剤を含み得る。酸化剤による酸化を受けやすい、組成物中の成分を保護するために、抗酸化剤が使用され、この酸化剤はこの組成物中にもまた含まれる。抗酸化剤の例として、水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸塩、チオ亜硫酸（miosulfite）ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、イソアスコルビン酸、イソアスコルビン酸、塩酸システイン、１，４−ジアゾビシクロ−（２，２，２）−オクタン、およびこれらの混合物が挙げられる。油溶性抗酸化剤の例として、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルカリウム、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、フェニル−ａ−ナフチル−アミン、およびトコフェロール、例えばａ−トコフェロールが挙げられる。
【００２９】
また、組成物の確立されたｐＨを維持するために、緩衝剤を添加することができる。緩衝剤の例として、クエン酸ナトリウム、酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウムおよび酒石酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
また、組成物を増量するために、組成物に増量剤を添加することができる。増量剤の例として、ＰＥＧ、マンニトール、デキストラン、シクロデキストリン、トレハロース、ラクトース、スクロース、ポリビニルピロリドン、グリシンおよびそれらの誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される場合、崩壊剤は、粒内または粒外崩壊剤であってもよい。崩壊剤は、デンプン、例えばナトリウムカルボキシメチルデンプン；粘土；セルロース、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；アルギネート；ガム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）製のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣ製のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース；大豆多糖；およびグアーガムからなる群から選択され得る。好ましくは、本発明で使用される崩壊剤は、クロスポビドンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、より好ましくはクロスポビドンを含む。
【００３２】
本明細書で使用される場合、充填剤または希釈剤は、微結晶性セルロース、スプレー乾燥ラクトース、マンニトールＤＣ、アルファ化デンプンコロイド状二酸化ケイ素、アルファ化デンプンなどのデンプン、炭酸カルシウム、菓子用糖、圧縮糖（compressible  sugar）、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、ラクトース、粉末化セルロース、ソルビトール、スクロース、タルク、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、エチルセルロース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、および塩化ナトリウムからなる群から選択され得る。
【００３３】
本明細書で使用される場合、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、多糖、ラクトース、デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、メチルセルロース、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アカシア、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、カンデリラワックス、カルナウバ（carnuba）ワックス、トウモロコシデンプン、コポリビドン、ポビドン、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ならびにポリエチレンオキシドからなる群から選択され得る。
【００３４】
本明細書で開示される通り、製剤は、界面活性剤をさらに含み得る。好ましくは、界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性および双性イオン性界面活性剤、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。これらの界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば脂肪酸エステルもしくはアミドもしくはエーテル類似体、またはそれらの親水性誘導体を含み得る。モノエステルもしくはジエステル、またはそれらの親水性誘導体；またはこれらの混合物。モノグリセリドもしくはジグリセリド、またはそれらの親水性誘導体；またはこれらの混合物。濃縮モノグリセリドもしくは／およびジグリセリド、またはそれらの親水性誘導体を有する混合物；または（親水性部分で部分的に誘導体化され得る）；他のアルコールのモノエステルもしくはジエステルもしくは複数のエステル、ポリオール、糖類もしくはオリゴ糖類もしくは多糖類、オキシアルキレンオリゴマーもしくはポリマーもしくはブロックポリマー、またはそれらの親水性誘導体；それらのアミド類似体。アミン、ポリアミン、ポリイミン、アミノアルコール、アミノ糖、ヒドロキシアルキルアミン、ヒドロキシポリイミン、ペプチド、ポリペプチドの脂肪酸誘導体；それらのエーテル類似体。また、界面活性剤は、イオン性または双性イオン性界面活性剤、例えば脂肪酸塩、胆汁酸塩、硫酸塩、スルホネート、スルホスクシネート、カルボキシレート、ラクチレート、リン脂質および誘導体、第四級アンモニウム塩、アミン塩、ポリエトキシ化アンモニウム塩、またはこれらの混合物であってもよい。
【００３５】
本発明は、ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルグリセロール、ポリエチレングリコール−ホスファチジルエタノールアミン、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリルベタイン、スクロースエステル、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコシル化グリセリド、ペグ化グリセリドおよびそれらの組合せから選択される界面活性剤の使用を含む。これらの非イオン性界面活性剤には、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドと、ポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルの混合物、ポリエチレングリコシル化アーモンドグリセリド、ポリエチレングリコシル化トウモロコシグリセリド、ポリエチレングリコシル化カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ならびにそれらの組合せが含まれ得る。さらに適切な非イオン性界面活性剤には、ＰＥＧステアレート、ＰＥＧ水素化ヒマシ油、ＰＥＧラウレート、ＰＥＧ杏仁油エステル、ＰＥＧカプリレート、ＰＥＧカプレート、ＰＥＧミリステート、ＰＥＧパルミテートおよびＰＥＧオレエート、ならびにそれらの組合せが含まれる。好ましくは、本発明の組成物で使用される界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはモノステアリン酸グリセリルである。より好ましくは、本発明の組成物で使用される界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００３６】
このような界面活性剤は、補助界面活性剤として、他の界面活性剤と組み合わせて使用することができる。適切な補助界面活性剤には、先の一覧から選択される、１０未満のＨＬＢを有する界面活性剤が含まれる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、フュームドシリカ、タルクおよび炭酸マグネシウムからなる群から選択され得る。
【００３８】
本明細書で使用される場合、滑沢剤は、鉱物、例えばタルクおよびシリカ、ならびに脂肪および脂肪酸、例えば植物ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ヒマシ油、ベヘン酸グリセリル、鉱油、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択され得る。滑沢剤はまた、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール  粉末化セルロースおよび微結晶性セルロースからなる群から選択され得る。好ましくは、本発明で使用される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３９】
流動促進剤は、一般に、滑沢剤と組み合わせて使用される。流動促進剤は、粒子間の摩擦および粘着を低減することによって、粉末流を促進するために使用される。例として、滑沢剤として挙げられるものの中でも先に列挙されるものと共に、フュームドシリカ、タルク、炭酸マグネシウムが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４０】
また、本発明による組成物には、保存剤を添加することができる。保存剤は、分解および／または微生物汚染から組成物を保護するために添加される。保存剤の例として、リカパーオイル（liquipar  oil）、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリンジル（diazolindyl）尿素、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、およびこれらの混合物（例えば、リカパーオイル（liquipar  oil））が挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用されるそれぞれの賦形剤の量は、当技術分野で従来用いられている範囲内で変わり得る。しかし、好ましい範囲を以下に開示する。
【００４２】
本明細書に開示の医薬組成物は、それに限定されるものではないが、コアを形成する前に、乾燥造粒、湿式造粒、低せん断湿式造粒、高せん断湿式造粒、および流動床造粒を使用する、錠剤ミックスを形成するためのコア構成成分の造粒；顆粒の滑沢化；コアを形成するための錠剤圧縮機内での錠剤ミックスの圧縮；コーティングパン、吹付け塗装、流動床コーティング、乾燥コーティング等を使用する腸溶コーティングによるコアのコーティングを含む、任意の許容可能なまたは当該技術分野において認識されている方法によって製造され得る。好ましくは、本発明の医薬組成物および固体剤形は、湿式造粒プロセスを使用して調製される。この錠剤形成プロセスは、当業者に周知である。
【００４３】
本発明の好ましい基
製剤化
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００４４】
好ましくは、医薬活性成分、すなわち式Ｉにしたがう化合物は、組成物の総重量に対して０．１〜５０ｗｔ％、より好ましくは５〜３０ｗｔ％の量で存在する。
【００４５】
好ましくは、組成物は、組成物の総重量に対して１０〜９０ｗｔ％、より好ましくは組成物の総重量に対して１０〜６４ｗｔ％または１０〜５０ｗｔ％の量の少なくとも１つの充填剤を含む。
【００４６】
好ましくは、組成物は、組成物の総重量に対して０．１〜２０ｗｔ％、より好ましくは１〜２０ｗｔ％または１〜１０ｗｔ％の量の少なくとも１つの結合剤を含む。
【００４７】
好ましくは、組成物は、組成物の総重量に対して１〜２０ｗｔ％、より好ましくは１〜１０ｗｔ％の量のなくとも１つの崩壊剤を含む。
【００４８】
好ましくは、組成物は、組成物の総重量に対して０．１〜１０ｗｔ％の量の少なくとも１つの滑沢剤または流動促進剤を含む。より好ましくは、組成物は、０．５〜５ｗｔ％の量の少なくとも１つの滑沢剤を含む。
【００４９】
一実施形態では、組成物は、
１〜５０ｗｔ％の請求項１に記載の化合物；
１０〜９０ｗｔ％の少なくとも１つの充填剤；
０．１〜２０ｗｔ％の少なくとも１つの結合剤；
１〜２０ｗｔ％の少なくとも１つの崩壊剤；および
０．１〜１０ｗｔ％の少なくとも１つの滑沢剤または流動促進剤
を含む。
【００５０】
一実施形態では、組成物は、
０．１〜５０ｗｔ％の請求項１に記載の化合物；
１０〜９０ｗｔ％の少なくとも１つの充填剤；
０．１〜２０ｗｔ％の少なくとも１つの結合剤；
１〜２０ｗｔ％の少なくとも１つの崩壊剤；および
０．２〜１０ｗｔ％の少なくとも１つの滑沢剤または流動促進剤
を含む。
【００５１】
好ましくは、医薬活性成分は、その塩形態であり、好ましくは錠剤形態である場合にはコハク酸塩である。
【００５２】
好ましくは、錠剤形態として製剤化される場合、組成物は、いかなる抗酸化剤または保存剤も含有しない。
【００５３】
好ましくは、組成物は、組成物の総重量に対して０．１〜５ｗｔ％の少なくとも１つの界面活性剤、より好ましくは０．１〜１ｗｔ％の界面活性剤をさらに含む。
【００５４】
好ましくは、製剤が固体剤形に圧縮される前に、粒子／顆粒のサイズは、１０００μｍ未満、より好ましくは５００μｍ未満の粒子／顆粒だけが使用されるように、スクリーニングされる。換言すれば、１０００μｍ未満、好ましくは５００μｍ未満の最大直径サイズを有する粒子／顆粒だけが使用される。これによって、速やかな崩壊を妨害するおそれがある大き過ぎる粒子が排除される。
【００５５】
医薬組成物は、好ましくは、固体剤形（例えば、散剤、カプレット、丸剤、錠剤またはカプセル剤）であり、好ましくは、経口固体剤形である。この組成物は、好ましくは錠剤形態である。あるいは、組成物は、カプセル形態であってもよい。以下により詳細に記載される通り、任意の適切な錠剤形態を使用することができる。
【００５６】
以下のタイプの錠剤形態は、本発明の一部として企図される。
圧縮錠剤−このような錠剤は、圧縮によって形成され、特別なコーティングを含有しない。圧縮錠剤は、粉末化材料、結晶性材料、または顆粒材料から、単独でまたは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤および時として着色剤と組み合わせて作製される。
【００５７】
フィルムコーティングされた錠剤−このような錠剤は、糖コーティングを含有する圧縮錠剤である。このようなコーティングは、着色することができ、患者にとって望ましくない味を有する薬物化合物を覆うのに有益である。また、このようなコーティングは、酸化に対して敏感であり得る錠剤の材料を保護する。
【００５８】
腸溶コーティングされた錠剤−これらは、胃液での溶解に耐えるが、腸内で崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。このような腸溶コーティングは、一般に、胃内で不活化もしくは破壊される薬物化合物と組み合わせて、または薬物を遅延放出するための手段として使用される。
【００５９】
多重圧縮錠剤−これらは、多重圧縮サイクルによって作製された錠剤である。例えば、層状錠剤または圧縮コーティング錠剤。層状錠剤は、既に圧縮された造粒物の上に、追加の錠剤造粒物を圧縮することによって調製される。これを反復すると、多層錠剤を生成することができる。圧縮コーティング錠剤は、既に圧縮された錠剤を、打錠機に供給し、予め形成された錠剤の周りにさらなる造粒物層を圧縮することによって調製される。これらの錠剤は、一般に、適合性がない薬物物質を分離するために使用される。
【００６０】
制御放出錠剤−圧縮錠剤は、長期間にわたって薬物をゆっくり放出するために製剤化され得る。当然のことながら、ＡＰＩを即時放出または遅延放出する錠剤を調製することも可能である。
【００６１】
コーティングは、剤形の完全性が保護されるように使用され得る。
【００６２】
前述の通り、本発明による化合物は、１つまたはそれより多い薬学的に許容可能な賦形剤、例えば希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤または滑沢剤を含む。本発明の賦形剤は、当業者に周知であり、その詳細は、例えば、Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients、第５版、Roweら（編）、Pharmaceutical  Press（２００５年）；Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２１版、Lippincott  Williams  &  Wilkins（２００５年）；Current  Protocols  in  Pharmacology、Ennaら（編）、John  Wiley  and  Sons,  Inc.、Hoboken、N.J.（２０１１年）に見出すことができる。
【００６３】
充填剤および賦形剤は、例えば、Ｆｉｓｈｅｒ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ、Ａｓｈｌａｎｄ、Ｈｏｎｅｙｗｉｌｌ  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ、Ｂａｙｅｒ、ＢＡＳＦ、Ａｌｅｘｉ  Ｆｒｅｓ、Ｗｉｔｃｏ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｒｈｏｄｉａ、ＩＳＰなどの会社から市販されている。
【００６４】
製剤の医薬活性成分
好ましくは、提供される本発明の化合物は、請求項１に記載されている通りであるが、さらに、少なくとも１つのＲ３がＮＨ２である化合物であってもよい。
【００６５】
好ましくは、Ｒ１は、以下の構造のうちのいずれかによって表される。
【化２】
2018523688.tif 000004
【００６６】
最も好ましくは、Ｒ１はモルホリンである。
【００６７】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｗは、酸素または硫黄、好ましくは酸素である。
【００６８】
好ましくは、ＸはＣＨである。
【００６９】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲンまたはフルオロＣ１〜Ｃ１０アルキルである。より好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００７０】
好ましくは、式Ｉにおける６，５−環系は、インドールである。換言すれば、Ｒ３は水素であり、ＸはＣＨである。
【００７１】
Ｒ２は、一般式Ｉに図示されている通り、アリール基上の任意の適切な原子に結合していてもよい。しかし、Ｒ２は、ピリジン環のメタ位に結合していることが好ましい。例えば、ピリジンの窒素原子が、原子数１と表示される場合、Ｒ２は、３位に結合している。
【００７２】
Ｒ２は、ＬＹである。好ましくは、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである。
【００７３】
好ましくは、Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有し、合計５〜１２個の原子を含む、必要に応じて置換された、架橋された、またはスピロ環状のヘテロシクロアルキル基である。
【００７４】
好ましくは、Ｙは、１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する。より好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素であり、Ｙは、以下の好ましいＹ基に図示されている通り、窒素原子を介してＬに結合している
【化３】
2018523688.tif 000005
［式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ３アルキニレンからなる群から選択され；
Ｂは、ＮＲ４、ＯおよびＣＨ２からなる群から選択され；
式中、Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルおよびＣ１〜Ｃ３ハロフルオロアルキルからなる群から選択され；
ｐは、０、１または２から選択され；
それぞれのｍは、独立して、０、１または２から選択され；
それぞれのｎは、独立して、１、２または３から選択される］。
【００７５】
好ましくは、Ａは、ＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、最も好ましくはメチレンである。
【００７６】
好ましくは、Ｂは、ＯまたはＣＨ２、最も好ましくはＯである。
【００７７】
Ｒ４は、存在する場合、好ましくはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロフルオロアルキルである。
【００７８】
より好ましくは、Ｒ４は、Ｈである。
【００７９】
好ましくは、それぞれのｍおよびｎは、５員、６員または７員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基を形成するように選択される。好ましくは、ｐは１である。特に、ＡがＯ、ＳまたはＮＲ４である場合、ｐは１である。
【００８０】
Ｙは、好ましくは二環式、より好ましくは架橋された、二環式またはスピロ環状の二環式である。
【００８１】
さらにより好ましくは、Ｙは、以下の基の１つから選択される。
【化４】
2018523688.tif 000006
【００８２】
ある特定の実施形態では、本明細書では、
【化５】
2018523688.tif 000007
によって表される化合物であって、ＹおよびＲ３が、先に定義されている化合物が提供される。
【００８３】
別の実施形態では、本明細書では、
【化６】
2018523688.tif 000008
によって表される化合物、および薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、式中、
Ｒ３３は、独立して、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、シアノＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキルは、出現するごとに、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって、必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ３４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５５から選択される追加のヘテロ原子をそれぞれ有する、７〜１０員の二環式スピロ環または架橋された複素環を形成し、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである、組成物が提供される。
【００８４】
例えば、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、
【化７】
2018523688.tif 000009
によって表される７〜８員の、スピロ環状の複素環を形成することができ、
式中、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５５であり；Ｅは、Ｏまたは（ＣＨ２）ｒであり、ｒは、１または２であり、Ｖは、ＯまたはＮＲ５５であり、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００８５】
別の例示的な実施形態では、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、ＯまたはＮＲ５５から選択される１つの追加のヘテロ原子を有する、７〜１０員のスピロ環を形成し、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。あるいは、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になって、前述のＹ置換基であってもよい。
【００８６】
組成物に含まれ得る構造の例として、以下から選択される化合物が挙げられる。
【化８】
2018523688.tif 000010
【化９】
2018523688.tif 000011
【００８７】
本発明の医薬組成物は、典型的に、開示の化合物を８５ｗｔ％まで含有する。より典型的には、本発明の医薬組成物は、開示の化合物を５０ｗｔ％まで含有する。好ましい医薬組成物は、無菌であり、発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は、典型的に、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。好ましくは、医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩形態を含む。例えば、本明細書では、開示の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物が企図される。
【００８８】
本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸または塩基を用いる塩である。薬学的に許容可能な酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸、および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方が含まれる。薬学的に許容可能な塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアミンまたは複素環式アミンが含まれる。
【００８９】
誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して、本発明の化合物をもたらすプロドラッグを包含する。
【００９０】
本発明の化合物は、例えば実施例に基づいて当業者に明らかとなる合成経路によって調製することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤または顆粒として経口投与することができる。本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００９２】
また、本発明の化合物は、舌下投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
【００９３】
また、本発明の化合物は、患者の正常な代謝以外のプロセスによって物質の分解を低減する作用物質、例えば抗菌剤、あるいは患者内に、または患者の表面もしくは患者内部に生息している共生（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｌ）生物もしくは寄生生物内に存在している場合があり、化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素の阻害剤と共に製剤化することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、がんの処置および防止の両方に使用することができ、単剤療法または併用療法で使用することができる。併用療法で使用される場合、本発明の化合物は、典型的に、白金錯体、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体ベースの治療剤（例えばハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療剤、細胞治療剤、ホルモン治療剤またはサイトカイン治療剤などの小化合物と一緒に使用される。
【００９５】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、がんの処置において、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤と組み合わせて使用される。このような他の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤の例として、シスプラチンおよびカルボプラチンを含む白金錯体、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン、アルキル化剤、例えばクロラムブシルおよびメルファラン、タキサン、例えばパクリタキセル、葉酸代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよびトミュデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、カンプトテシン、例えばイリノテカンおよびその活性な代謝産物ＳＮ３８、ならびにＤＮＡメチル化阻害剤、例えば国際公開第０２／０８５４００号に開示のＤＮＡメチル化阻害剤が挙げられる。
【００９６】
したがって、本発明によれば、がんを軽減するのに同時に、別個にまたは逐次的に使用するために組み合わされた調製物として、本発明の化合物および別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤を含有する製品が提供される。また、本発明によれば、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤との併用投与によってがんを軽減するのに使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。本発明の化合物および前記他の作用物質は、任意の順序で投与することができる。これらのいずれの場合でも、本発明の化合物およびその他の作用物質は、一緒に投与することができ、または別個の場合には医師によって投与される任意の順序で投与することができる。
【００９７】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、また、ヒト患者における手術中の身体組織への侵襲に起因する、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。これらの侵襲は、関節の手術、腸の手術、およびケロイド（ｃｈｅｌｏｉｄ）瘢痕化などの様々な手術の手順の結果として生じ得る。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる線維化組織をもたらす疾患には、肺気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の一例は、骨腫瘍である。
【００９８】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる臓器移植と関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に起因する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体の臓器または臓器系の移植中に生じ得る。
【００９９】
本発明を使用して処置することができる異常な血管新生には、関節リウマチを伴う異常な血管新生、虚血−再灌流に関係する脳浮腫および脳損傷、皮質虚血、卵巣過形成（ｏｖａｒｉａｎ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）および血管過剰、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、および眼の他の血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症（ｒｅｔｒｏｌｅｎｔａｌ  ｆｉｂｒｏｐｌａｓｔｉｃ））、黄斑変性、角膜移植片拒絶、神経筋（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ）緑内障、ならびにオスラー・ウェーバー・ランデュ（Ｏｓｌｅｒ  Ｗｅｂｅｒ−Ｒｅｎｄｕ）症候群が含まれる。
【０１００】
本発明に従って処置することができる制御されない血管新生と関連する疾患の例として、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、それらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のいくつかの構成成分を含む疾患の例として、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩（ｏｐｔｉｃ  ｐｉｔ）、シュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｔ）病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、慢性ぶどう膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット（Ｂｅｃｈｅｔ）病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎（ｐａｒｓ  ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後の合併症、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）（と関連する疾患（隅角血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｇｌｅ））、ならびに増殖性硝子体網膜症のあらゆる形態を含む、線維血管組織または線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患が挙げられるが、それらに限定されない。角膜血管新生の例として、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装着、アトピー性角膜炎、上輪部角結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、シェーグレン症候群（ｓｊｏｇｒｅｎｓ）、酒さ性座瘡、フリクテン性結膜炎（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性（Ｔｅｒｒｉｅｎ’ｓ  ｍａｒｇｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、辺縁表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、新生血管緑内障および後水晶体線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症およびカポジ肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０１】
また、制御されない血管新生と関連する慢性炎症性疾患は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管芽（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）の連続形成に応じて生じる。炎症細胞の流入および存在によって、肉芽腫が生じ、したがって慢性炎症状態が維持される。ＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して血管新生を阻害することにより、肉芽腫の形成が防止され、したがって疾患が軽減され得る。慢性炎症性疾患の例として、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０２】
炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎は、消化管の様々な部位における慢性炎症および血管新生によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、慢性貫壁性炎症性疾患として生じ、これは、最も一般的には回腸遠位部および結腸に影響を及ぼすが、口から肛門および肛囲領域までの消化管のいずれの部分でも生じるおそれがある。クローン病を有する患者は、一般に、腹痛に関連する慢性下痢症、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨潤を有する。また、潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜で生じる慢性の非特異的な炎症性および潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、円筒状の炎症細胞によって取り囲まれている新しい毛細血管芽を伴う、消化管にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらの阻害剤による血管新生の阻害は、芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を防止するはずである。また、炎症性腸疾患は、皮膚病変などの腸管外徴候を呈する。このような病変は、炎症および血管新生によって特徴付けられ、消化管以外の多くの部位で生じるおそれがある。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤による血管新生の阻害によって、炎症細胞の流入を低減し、病変形成を防止することができる。
【０１０３】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、身体のいかなる場所でも形成され得る。したがってその症状は、肉芽腫の部位、およびその疾患が活動性であるかどうかに応じて決まる。肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。血管新生を阻害するために本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を使用することによって、このような肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬は、慢性かつ再発性の炎症性疾患でもあり、様々な大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらの阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して処置することにより、特徴的な病変を維持するのに必要な新血管の形成が防止され、その症状から患者が開放されるはずである。
【０１０４】
また、関節リウマチ（ＲＡ）は、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管に、血管新生が生じるものと考えられる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に活性に寄与し、それを維持する一助になり得る。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独でまたは他の抗ＲＡ剤と組み合わせて使用して処置することにより、慢性炎症を維持するのに必要な新血管の形成が防止され得る。
【０１０５】
好ましくは、状態は、がん、特に慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む白血病、リンパ腫、固形腫瘍、ならびにＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性および／またはＰＴＥＮ欠損腫瘍である（ここでＰＴＥＮは、「染色体１０上で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ」を指す）。より好ましくは、有効量の開示の化合物を投与することによって、処置を必要としている患者において処置される状態は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、乾癬および他の炎症性皮膚障害、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ならびに臓器移植拒絶反応から選択される障害である。例えば本明細書では、有効量の開示の化合物を投与するステップを含む、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む）、リンパ腫、固形腫瘍がん、例えば乳がん、肺がんまたは前立腺がん、ＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性腫瘍（ここでＰＴＥＮは「染色体１０上で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ」を指す）からなる群から選択される障害に罹患している患者を処置する方法が提供される。
【０１０６】
ここで、本発明を、以下の実施例によって例証する。
【実施例】
【０１０７】
中間体Ｘ（式Ｉの化合物の前駆体）の合成
【化１０】
2018523688.tif 000012
試薬および条件：１）Ｋ２ＣＯ３、グリコール酸エチル、ＤＭＦ、１１５℃；２）（ｉ）イソシアン酸クロロスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０℃、次に室温、（ｉｉ）水、７５℃、（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、最大温度４０℃；３）ＰＯＣｌ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１０７℃；４）モルホリン、ＭｅＯＨ、室温；５）Ｎ，Ｎ，−ジメチルアクリルアミド、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮａＯＡｃ、ＤＭＦ、１１０℃；６）ＮａＩＯ４、ＯｓＯ４、ＴＨＦ、水、室温；７）インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、炭酸ナトリウム、ジオキサン、水、１０２℃。
【０１０８】
ｉ．エチル−３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
１０Ｌのフラスコに、Ｎ２（ｇ）の下で、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（４３５ｇ、２．０ｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２７９０ｍＬ）および炭酸カリウム（５５３ｇ、４．０ｍｏｌ、２当量）を添加した。この後、グリコール酸エチル（２０８．２ｍＬ、２．２ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水（１３．１Ｌ）を添加し、これによって沈殿物が形成された。混合物を２０分間撹拌し、次に濾過した。得られた褐色固体を、５０℃で乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン（９：１、２．８Ｌ）中でスラリー化させ、濾過して、４０５．６ｇを得た。ソックスレー抽出を介してＴＢＭＥ（４．５Ｌ）を使用してさらに精製すると、生成物が黄色固体として得られた（１８６ｇ、３４％）。この手順を２回反復した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）３０９（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、３０７（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１０９】
ｉｉ．１２−ブロモ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン
ＣＨ２Ｃｌ２（５．５Ｌ）に溶解させたエチル−３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２３９．０ｇ、０．８４ｍｏｌ、１当量）に、イソシアン酸クロロスルホニル（８７．６ｍＬ、１．０ｍｏｌ、１．２当量）を０〜１０℃で滴下添加した。得られた反応物を３０分間撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、得られた固体を微粉に粉砕した。水（５．５Ｌ）を固体に添加し、懸濁物を７５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、固体ＮａＯＨ（３３５ｇ、８．４ｍｏｌ、１０当量）を添加して、反応物を発熱させた（最大温度４０℃）。反応物を０〜１０℃に冷却し、５ＭのＨＣｌ（約１Ｌ）を使用して、ｐＨを５〜６に調整した。反応物を３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（２．３Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空中オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、生成物が褐色固体として得られた（１９３ｇ、７６％）。この手順を２回反復した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １２．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １１．５８  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ−）２８２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１０】
ｉｉｉ．１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
１２−ブロモ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン（３８７ｇ、１．２７ｍｏｌ、１当量）に、ＰＯＣｌ３（６０７０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３４８ｍＬ、２．８ｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を１０７℃で１０時間加熱した。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、トルエン（３×３．９Ｌ）と共沸させた。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２．７６Ｌ）と水（３．９Ｌ）に分配し、相を分離した。有機相を水（２×３．９Ｌ）で洗浄した。合わせた水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７．７Ｌ）で逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングし、生成物を褐色固体として得た（４２９ｇ、ほぼ定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１１１】
ｉｖ．１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
ＭｅＯＨ（８５８８ｍＬ）中、１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン（４１９．３ｇ、１．３２ｍｏｌ、１当量）に、モルホリン（２５９ｍＬ、２．９０ｍｏｌ、２．２当量）を室温で添加した。２時間撹拌した後、水（０．８Ｌ）を添加した。次に、それを０〜５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（５．２Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１）を用いてさらに精製すると、所望の生成物が得られた（４１９ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−４．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）３９３（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、３９１（８０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１１２】
ｖ．（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中、１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１当量）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１６．７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＮａＯＡｃ（４０ｇ、０．４５ｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を１１０℃で７時間加熱した。このプロセスを３回反復し、バッチを合わせた。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５Ｌ）と水（５．５Ｌ）に分けた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２×４Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、０．８Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、２×４５０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させて、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た（２０３．０ｇ、８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．７０  （ｓ，  ２Ｈ），
７．８２  （ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）３８８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１３】
ｖｉ．４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド（１２４．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１２．４Ｌ）に６５℃で溶解させた。３５℃に冷却したら、水（４．１Ｌ）、ＮａＩＯ４（２０５．４ｇ、１．１７ｍｏｌ、３当量）およびＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５ｗｔ％、８０．３ｍＬ、２％）を添加した。反応物を室温で６０時間撹拌した。反応物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（５４５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。粗製生成物を、２つのさらなるバッチ（２×１１８．３ｇ尺度）と合わせ、水（６．３Ｌ）中で３０分間かけて室温においてスラリー化させた。固体を濾過し、水（１．６Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中でさらに乾燥させると、所望の生成物が桃色固体として得られた（２６０ｇ、８８％）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ，  ９：１）  δＨ：  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）３５１（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１１４】
ｖｉｉ．４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
ジオキサン（１６．４Ｌ）／水（５．８Ｌ）中の４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド（１６４．４ｇ、０．５２ｍｏｌ、１当量）に、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７６．０ｇ、１．５５ｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７２．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、２当量）および炭酸ナトリウム（１１０．２ｇ、１．０４ｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１時間還流した。次に、それを６０〜７０℃に冷却した。水（９．８Ｌ）、ブライン（４．９Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（９．５Ｌ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×９．５Ｌ）で６０〜６５℃において抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．７５Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２３８ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、中間体Ｘが黄色固体として得られた（１３５．７ｇ、６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  １１．２７  （ｂｒ．  ｓ，
１Ｈ），  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８３−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．０（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１１５】
本発明の実施例の合成
実施例Ａ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１１】
2018523688.tif 000013
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の中間体Ｘ（７．００ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（７．１３ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（４．３１ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．４３ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜７：１）を用いて精製すると、生成物Ａが白色固体として得られた（６．０２ｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔｄ，  Ｊ＝２．６，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０
（ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．８，  １．９  Ｈｚ，
１Ｈ），  １．８０  （ｄｔ，  Ｊ＝９．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１６】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
Ａ（５．９８ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（８８４μＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、ゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２００ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ａの塩形態を、黄色固体として得た（６．５０ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．６９−１０．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９−８．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，
Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４−４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７−４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），
４．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．０２−２．１５  （ｍ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．１（１００％、［Ｍ−ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１１７】
実施例Ｂ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１２】
2018523688.tif 000014
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）中の中間体Ｘ（３．１０８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ  １当量）、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（４．０２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１．９１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５０％ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜８：１）を用いて精製すると、生成物Ｂが濁った白色の固体として得られた（３．１５４ｇ、７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．２２−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６−４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），
２．２３−２．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−２．００  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５１１．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１８】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
Ｂ（２．９８７ｇ、５．８５４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ、７０℃にして５分間加熱させて溶解させた）溶液に、室温で、ＭｓＯＨ（５９０μＬ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）溶液を添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を激しく２０秒間振とうし、次に室温で一晩静置した。過剰の上清をデカントで除去し（６００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（５００ｍＬ）。懸濁液を、再び振とうし、１時間静置した後、別の５００ｍＬの過剰の上清をデカントで除去した。溶媒を真空中で除去して、Ｆの塩形態を黄色固体として得た（３．２３０ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９
（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１−３．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５１１．１（１００％、［Ｍ−ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１１９】
実施例Ｃ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１３】
2018523688.tif 000015
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体Ｘ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４９：１）を用いて精製すると、生成物Ｃが濁った白色の固体として得られた（１１６ｍｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．３８
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９−４．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４９７．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
実施例Ｄ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１４】
2018523688.tif 000016
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の中間体Ｘ（１．０２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１．４６ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（６２８ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０８ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０：１〜４：１）を用いて精製すると、生成物Ｄが白色固体として得られた（８９０ｍｇ、６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９−３．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４−１．７３  （ｍ，  ７Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２１】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；ビス（メタンスルホン酸）
化合物Ｄ（８２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（２１８μＬ、３．３６ｍｍｏｌ、２．２当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２００ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ｄの塩形態を、黄色固体として得た（１．０３７ｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．４６−１０．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．６０  （ｍ，
２Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．１０−４．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２−３．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５４−３．７７
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８９−３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０２−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．２（１００％、［Ｍ−２ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１２２】
実施例Ｅ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１５】
2018523688.tif 000017
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体Ｘ（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナンジヒドロクロリド（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（３０５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、６当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０：１〜４：１）を用いて精製すると、生成物Ｅが白色固体として得られた（１６９ｍｇ、５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９−３．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．８３  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１−２．０６  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；ビス（メタンスルホン酸）
化合物Ｅ（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（３５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．２当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２０ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２０ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ｅの塩形態を、黄色固体として得た（１７３ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １０．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．７２−１０．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７３−９．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３−４．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７９−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２−３．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９９−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８７−２．２２  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．５（１００％、［Ｍ−２ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１２４】
実施例Ｆ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１６】
2018523688.tif 000018
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体Ｘ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２０４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通過させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いて精製すると、生成物Ｆが白色固体として得られた（１４１．１ｍｇ、５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δＨ：  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９  （ｄｔ，  Ｊ＝９．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２５】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
化合物Ｆ（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、次にＥｔＯＡｃ中０．３０８ＭのＭｓＯＨ溶液０．８７ｍｌで、激しくかき回しながら処理した。混合物を一晩置いた。過剰の上清をデカントし（小型パスツールピペットを使用する）、さらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。懸濁液を、もう１回激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。過剰の上清を、さらに１回デカントし、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を、真空オーブン中で４０℃において乾燥させた。Ｆの塩形態を、黄色固体として得た（１６０ｍｇ、９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．６５−１０．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８３−８．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，
Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．１，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．２（１００％、［Ｍ−ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋）。
【０１２６】
実施例Ｇ
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１７】
2018523688.tif 000019
中間体Ｘ（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（１３４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に室温で懸濁させた。混合物を１５分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた懸濁液を、一晩室温で撹拌した。次に反応混合物を、０．５ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、５０％ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、基本的な分取ＬＣＭＳによって精製して、Ｇを白色固体として得た（４８ｍｇ、３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：  １１．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．１７  （ｍ，
４Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．３（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２７】
生物学的データ
Reaction  Biology  Corp.で行われたＨＴＲＦ生化学アッセイを使用して決定される通り、クラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性阻害データの倍数形態を、以下の一覧にする。
【表１４】
2018523688.tif 000020
【０１２８】
げっ歯類の薬物動態比較データ
開示の化合物は、高いバイオアベイラビリティおよび低いクリアランスを有している（以下、マウスのデータ）。
【０１２９】
（実施例Ａ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・系統＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析、および薬物動態パラメーターの記録。
製剤：１０％ＤＭＳＯ、９０％生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表１５】
2018523688.tif 000021
【０１３０】
実施例Ａ
【化１８】
2018523688.tif 000022
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝７４％
クリアランス＝２１ｍＬ／分／ｋｇ
【０１３１】
（実施例Ｂ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・株＝Ｂａｌｂ／ｃ；
・１８匹の雄性マウスを、各群が９匹のマウスを含む２群、グループ１（３ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｖ．）、グループ２（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）に分割した；
・血液試料（およそ６０μＬ）を、試料が、投与前、０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後（Ｉ．Ｖ．）、ならびに投与前、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後（Ｐ．Ｏ．）に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢（ｒｅｔｒｏ  ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｌｅｘｕｓ）から収集した；・血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、１組３匹のマウスから収集した；
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃未満で保存した；・すべての試料を、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法の目的のためにフィットを用いて分析した（ＬＬＯＱ：２．０２ｎｇ／ｍＬ）；
・薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。
【０１３２】
製剤：
グループ１の動物に、２０％プロピレングリコール、５０％のＰＥＧ  ４００および３０％の（水中２０％ＨＰβＣＤ）中の実施例Ｂの溶液製剤を、尾静脈を介して用量３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。
グループ２の動物に、２０％プロピレングリコール、５０％のＰＥＧ  ４００および３０％の水中２０％ＨＰβＣＤ中の実施例Ｂの経口溶液製剤を、用量１０ｍｇ／ｋｇで投与した。
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では３ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表１６】
2018523688.tif 000023
【０１３３】
実施例Ｂ
【化１９】
2018523688.tif 000024
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝７４％
クリアランス＝３３ｍＬ／分／ｋｇ
【０１３４】
（実施例Ｇ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・系統＝Ｂａｌｂ／ｃ；
・１８匹の雄性マウスを、各群が９匹のマウスを含む２群、グループ１（３ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｖ．）、グループ２（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）に分割した；
・血液試料（およそ６０μＬ）を、試料が、投与前、０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後（Ｉ．Ｖ．）および投与前、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後（Ｐ．Ｏ．）に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢から収集した；
・血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、１組３匹のマウスから収集した；
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃未満で保存した；・すべての試料を、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法の目的のためにフィットを用いて分析した（ＬＬＯＱ：２．４７ｎｇ／ｍＬ）；
・薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。
【０１３５】
製剤：
グループ１の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中２０％ＨＰβＣＤ）中５％ＮＭＰ、５％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５中の実施例Ｇの溶液製剤を、用量３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。
グループ２の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中２０％ＨＰβＣＤ）中５％ＮＭＰ、５％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５中の１０ｍｇ／ｋｇの実施例Ｇの溶液製剤を経口投与した。
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では３ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表１７】
2018523688.tif 000025
【０１３６】
実施例Ｇ
【化２０】
2018523688.tif 000026
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝３０％
クリアランス＝２６ｍＬ／分／ｋｇ
【０１３７】
比較実施例（国際公開第２０１１／０２１０３８号の実施例Ｉ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・株＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析、および薬物動態パラメーターの記録。
製剤：１０％ＤＭＳＯ、９０％生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表１８】
2018523688.tif 000027
【０１３８】
国際公開第２０１１／０２１０３８号の実施例Ｉ（比較）−メシル酸塩形態
【化２１】
2018523688.tif 000028
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝２８％
クリアランス＝６６ｍＬ／分／ｋｇ
【０１３９】
概要
【表１９】
2018523688.tif 000029
【０１４０】
製剤化の実施例
ＡＰＩを最適に送達するために、製剤を調査する。調査した異なる製剤を、以下の表１〜７に示す。製剤は、それぞれ、ＡＰＩをそのコハク酸塩形態で含有する。これらの製剤化研究で使用したＡＰＩは、先の実施例Ａのコハク酸塩形態であった。溶解研究に付したそれぞれの製剤は、固体の圧縮錠剤の形態で調製した。特に、湿式造粒した錠剤形態を使用した。
【０１４１】
製剤７は、確実に粒径画分＜５００μｍが使用されるように、スクリーニングされたことを除いて、製剤３と同一である。これは、急速には崩壊できない大き過ぎる粒子を排除するために行った。
【表１】
2018523688.tif 000030
【表２】
2018523688.tif 000031
【表３】
2018523688.tif 000032
【表４】
2018523688.tif 000033
【表５】
2018523688.tif 000034
【表６】
2018523688.tif 000035
【表７】
2018523688.tif 000036
【０１４２】
これらの研究で使用した機器を、以下の表８に示す。
【表８】
2018523688.tif 000037
【０１４３】
製剤１〜４を生成し、最初に試験した。製造の概要を、以下の表９に提示する。
【表９】
2018523688.tif 000038
【０１４４】
すべての製剤について良好な顆粒を生成した。製剤４は、おそらくＨＰＢＣＤが存在していたことにより、その他のバッチよりもかなり少量の水で済んだ。すべての製剤によって、自由流動性の顆粒が生成され、それを１２ｍｍのｎｒｃ（標準の円形凹面）錠剤に十分に圧縮したが、ピッキングも粘着も生じなかった。
【０１４５】
これらのバッチの４つのうち３つについて、１５分以内の仕様で崩壊した。製剤１は、最も急速に崩壊したが、この錠剤の崩壊からは、相対的に大きい顆粒が生成されることが分かった。製剤４は、十分に崩壊せず、それ以上研究しなかった。このことは、ＨＰＢＣＤの水溶性が高いことを考慮すると、驚くべきことである。
【０１４６】
溶解は、ｐＨ１．６の絶食状態の疑似胃液（ＦａＳＳＧＦ）４５０ｍｌ中、撹拌速度７５ｒｐｍ（ＵＳＰ装置ＩＩ）を用いて実施した。試験した３つの製剤、対、懸濁液製剤（２％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、１００ｍｇ／ｍｌ（遊離塩基として）、１．５ｍｌ）（製剤５）に関する溶解の平均結果を、表１０に示す。
【表１０】
2018523688.tif 000039
【０１４７】
製剤１および３のデータは、良好な溶解を示しているが、前臨床の毒性種に良好に曝露される前臨床の懸濁液製剤ほど良好ではない。このことは、崩壊で見られた顆粒のサイズが大きかったことに起因し得ると考えられた。溶解を改善するための他の戦略を、次の一組の実験で試みた。
【０１４８】
溶解度を８０％から９０〜１００％に増大するために、製剤３は、最も有望な結果を示したので、この製剤３に基づいて以下の選択肢を調べた。
【０１４９】
製剤６：製剤におけるＳＬＳの量を、０．５％から１％に増大する。
【０１５０】
製剤７：製剤３に基づくバッチを製造し、確実に粒径画分＜５００μｍが使用されるようにスクリーニングする。これは、急速には溶解できない大き過ぎる粒子を排除するためである。
【０１５１】
製剤８：粒内崩壊剤の量を、２．５％から４％に増大し、グレードをクロスポビドンＸＬ−１０に変更する。これは、より微細なグレードの、より大きい表面積を有する崩壊剤である。粒外崩壊剤は、錠剤崩壊時間が十分だったので増大しなかった。
【０１５２】
これらのバッチは、錠剤を同じ標的硬度および重量までＦ３圧縮機により手動で圧縮したことを除いて、前述の通り製造した。プロセスデータを表１１に示す。
【表１１】
2018523688.tif 000040
【０１５３】
製剤７の顆粒を、粒径＜５００μｍを有する顆粒だけが使用されるように、滑沢後にスクリーニングした。これらの顆粒の収率は、９２．５％であったが、これは造粒が良好に制御されたことを示している。
【０１５４】
すべての製剤について、良好な顆粒を生成した。より軽い造粒のエンドポイントが望ましいと考えられたので、すべての製剤に、初期実験と比較して少ない造粒用流体を使用した。
【０１５５】
崩壊時間は、すべて急速であり、製剤７は非常に急速であった。
【０１５６】
平均溶解データ（ＦａＳＳＧＦ）を、表１２に示す。データは、式Ｉによる化合物（具体的には前述の実施例Ａのコハク酸塩形態）の錠剤製剤から、１００％の放出が達成され得ることを示している。驚くべきことに、より微細な追加の崩壊剤は、このような効果を示さなかったが、微粒子および追加の界面活性剤を有する製剤は、実際に、この溶解試験で十分に機能する。製剤７は、崩壊および溶解において最も良好に機能するが、収率が低下する潜在可能性がある。したがって、製剤６は、適切に溶解し、製剤７と比較して追加のスクリーニングプロセスのステップを必要とせず、収率を損失する潜在的な可能性がないので、製剤６をリード製剤として選択した。
【表１２】
2018523688.tif 000041
【０１５７】
バッチ量のための製造プロセスおよびプロセス制御に関する詳細
図１は、バッチ量１．２ｋｇの錠剤形態の実施例Ａを調製するために使用したプロセスを示す流れ図である。
【０１５８】
粒内賦形剤および実施例Ａを、１０００μｍのスクリーンを使用してふるいにかけ、６Ｌの造粒ボウルに直接入れた。ブレンドを、２００ｒｐｍで２分間混合し、初期乾燥減量（ＬＯＤ）を、１０５℃に設定した赤外線（ＩＲ）水分計を使用して記録した。
【０１５９】
結合剤の流体を、曝気を最小限に抑えるためにマグネチックスターラーによる穏やかな混合を使用して、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を水に溶解させることによって調製した。伝導率および微生物学的試験のために水をサンプリングする。
【０１６０】
ミキサーを、インペラ速度７５ｒｐｍおよびチョッパー速度５００ｒｐｍに設定した。ＳＬＳ溶液を、予め較正したぜん動ポンプを使用して、１分当たり２０ｇの標的添加速度で、粉末床上にスプレーした。顆粒の外観に留意した。顆粒の外観が適切でなかった（造粒に至っていないか、または埃状である）場合、１分までの追加の混合を許可した。追加の混合時間および最終的な外観を記録する。
【０１６１】
顆粒を、流動床乾燥機に移した。注入口温度を６０±５℃に設定し、床を流体化するのに必要な最小限の気流を使用して、顆粒を乾燥させた。温度を、温度設定点の範囲内にする必要がある場合には、手動で調整した。乾燥パラメータを最初に記録し、次に１０分ごとに記録した。
【０１６２】
代表的な試料５ｇを、２０分後に採取し、含水量を、１０５℃に設定したＬＯＤ  ＩＲ水分計を使用して決定した。含水量は、初期値の０．５％ｗ／ｗ以内にすべきである。乾燥が不完全であり、標的含水量が達成されない場合、標的含水量が達成されるまで、乾燥を継続する。
【０１６３】
顆粒を、清浄なプラスチックバッグに移し、総重量および正味重量を算出した。
【０１６４】
顆粒を、８１３μｍのスクリーンを備えた円錐ミルを使用して製粉した。そのスクリーンを通過しない任意の材料の正味重量を記録し、排除する。
【０１６５】
製粉した顆粒を、ラベルを付した清浄な１０Ｌまたは２０Ｌのブレンダー容器に移した。
【０１６６】
顆粒の乾燥収率に合わせて調整した残りのクロスポビドン（粒外の構成成分）を、１０００μｍのスクリーンを使用してふるいにかけ、１０Ｌまたは２０Ｌのブレンダーシェルに移し、２０±２ｒｐｍで１６分間混合した。ブレンド時間、速度および内容物の正味重量を記録する。
【０１６７】
顆粒の乾燥収率に合わせて調整したステアリン酸マグネシウムを、それと同じか、またはそれより大きい分量のブレンドと共に、５００μｍのメッシュを通して共にスクリーニングし（ｃｏ−ｓｃｒｅｅｎ）、１０Ｌまたは２０Ｌのブレンドシェルに入れ、３０±２ｒｐｍで１分間混合した。ブレンド時間、速度および内容物の正味重量を記録した。
【０１６８】
ブレンドを、バルク密度およびタップ密度について試験した。
【０１６９】
Ｒｉｖａ  Ｐｉｃｃｏｌａ（またはそれと等価な）錠剤圧縮機を、必要とされる異なるサイズの錠剤に合わせて、以下の通り設定した。
【０１７０】
７５０ｍｇのカプレット（実施例Ａの遊離塩基１５０ｍｇを含有する）：錠剤圧縮機を、１６．０×８．０ｍｍのカプセル剤成形工具を使用して設定する。顆粒を、圧縮機でバルク硬度１６ｋＰに圧縮する。
【０１７１】
５００ｍｇのカプレット（実施例Ａの遊離塩基１００ｍｇを含有する）：錠剤圧縮機を、１４．０×７．０ｍｍのカプセル剤成形工具を使用して設定する。顆粒を、圧縮機でバルク硬度１５．５ｋＰに圧縮する。
【０１７２】
２５０ｍｇのカプレット（実施例Ａの遊離塩基５０ｍｇを含有する）：錠剤圧縮機を、１２．０×６．０ｍｍのカプセル剤成形工具を使用して設定する。顆粒を、圧縮機でバルク硬度１３ｋＰに圧縮する。
【０１７３】
圧縮錠剤を除塵し、金属検出器に通過させた後、バルクを包装する。質的に類似している錠剤の、初期薬物物質の安定性データ、二成分ミックスの適合性データおよび４週間の事前製剤化研究によって、それらの錠剤が化学的に安定であることが実証された。
【０１７４】
試料を、下記の通りインプロセス試験のために採取し、実施のために費やした総使用時間を記録した。錠剤を、以下の通り評価した。
【表１３】
2018523688.tif 000042
【０１７５】
結論
これらの製剤化研究は、式Ｉにしたがう化合物（具体的には前述の実施例Ａのコハク酸塩形態）の溶解を達成するために、崩壊および粒径が重要であることを示している。さらに、湿潤性も重要となる場合があり得る。
【図１】
2018523688.tif 000048
【国際調査報告】
2018523688.tif 000049
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