(57)【要約】  本発明はＰＡＲＰ阻害剤固形医薬剤型及びその使用を提供し、具体的には、アモルファス５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、重合体とを含み、前記重合体の存在量は約５０重量％ないし約８０重量％であり、且つ５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの中の１０重量％未満が結晶形態であることを特徴とする、固体分散体粉末を提供する。本発明はさらに、該固体分散体粉末の調製方法、該固体分散体粉末を含む医薬組成物、およびそれらのＰＡＲＰ活性異常による疾患の治療における使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アモルファス５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、重合体とを含み、前記重合体の存在量は約５０重量％ないし約８０重量％であり、且つ５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの中の１０重量％未満が結晶形態であることを特徴とする、固体分散体粉末。
【請求項２】
前記粉末はさらに下記の１つ又は複数の特徴を有することを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体粉末。
（１）前記粉末はさらに１種又は多種の界面活性剤又は不活性の薬学的に許容される物質を含み；好ましい界面活性剤はポロキサマーであり；粉末重量で、界面活性剤の含有量は約０．１ないし約２ｗｔ％である；
（２）前記アモルファス固体分散体は噴霧乾燥によって得られるものである；
（３）前記粉末は結晶性５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを実質的に含まない；
（４）前記重合体は１種又は１種以上の水溶性重合体又は一部水溶性重合体であり、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである；
（５）前記重合体の含有量は、前記固体分散体の投与後、マウスの血液における５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのレベルが、重合体を含まない５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを投与する場合のレベルより少なくとも２００％高く、好ましくは少なくとも４００％高く、より好ましくは少なくとも６００％高くなるのに十分の量である；及び
（６）前記重合体の含有量は約６０重量％、好ましくは約７０重量％、より好ましくは約７５重量％である。
【請求項３】
アモルファス５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの固体分散体粉末を含み、前記固体分散体粉末は約５０重量％ないし約８０重量％の重合体を含み、且つ５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの中の１０重量％未満が結晶形態である、医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物は下記の１つ又は複数の特徴を有することを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
（１）前記粉末はさらに１種又は多種の界面活性剤又は不活性の薬学的に許容される物質を含む；
（２）前記アモルファス固体分散体は噴霧乾燥によって得られるものである；
（３）前記粉末は結晶性５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを実質的に含まない；
（４）前記重合体は１種又は１種以上の水溶性重合体又は一部水溶性重合体である；
（５）前記重合体の含有量は、前記固体分散体の投与後、マウスの血液における５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのレベルが、重合体を含まない５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを投与する場合のレベルより少なくとも２００％高く、好ましくは少なくとも４００％高く、より好ましくは少なくとも６００％高くなるのに十分の量である；
（６）前記医薬組成物は薬学的に許容される担体を含む；
（７）前記医薬組成物は水懸濁液である；
（８）前記水懸濁液は乳化剤を含む；及び
（９）前記医薬組成物はさらに少なくとも１種の既知の抗癌薬又は前記抗癌薬の薬学的に許容される塩を含む。
【請求項５】
前記医薬組成物は下記の１つ又は複数の特徴を有することを特徴とする、請求項３または４に記載の医薬組成物。
（１）前記重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである；
（２）前記重合体の含有量は約６０重量％、好ましくは約７０重量％、より好ましくは約７５重量％である；
（３）前記界面活性剤はポロキサマーである；
（４）前記界面活性剤の含有量は約０．１ないし約２％である；
（５）前記乳化剤はセルロース及びその誘導体から選ばれるものである；
（６）前記水懸濁液は重量で約０．１ないし約２％の乳化剤を含む；
（７）前記水懸濁液は重量で約１ｍｇ／ｍｌないし約１００ｍｇ／ｍｌのアモルファス５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを含む；及び
（８）前記医薬組成物はさらに、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、５−アザシチジン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、アラノシン、プララトレキセート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、アレムツズマブ（ｃａｍｐａｔｈ）、パニツムマブ、オファツムマブ、アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、白砒、ゾレドロネート、ボルテゾミブ、サリドマイド或いはレナリドミドからなる群から選ばれる少なくとも１種の抗癌薬を含む。
【請求項６】
前記医薬組成物は下記の医薬組成物からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
（１）５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体粉末と、ＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＭＣＡ（ＨＰ−５５）から選ばれる１種又は多種の重合体とを含む医薬組成物であって、前記５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは前記医薬組成物の約２０〜４０％ｗｔ／ｗｔを構成し、前記重合体は前記医薬組成物の約６０〜８０％ｗｔ／ｗｔを構成し、前記医薬組成物は噴霧乾燥によって得られる固体分散体である医薬組成物；
（２）５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体粉末を含む医薬組成物であって、前記５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは前記医薬組成物の約２５％ｗｔ／ｗｔを構成し、前記重合体はＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）であり、前記医薬組成物の約７５％ｗｔ／ｗｔを構成する医薬組成物；
（３）５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体粉末を含む医薬組成物であって、前記５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは前記医薬組成物の約３３％ｗｔ／ｗｔを構成し、前記重合体はＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）であり、前記医薬組成物の約６７％ｗｔ／ｗｔを構成する医薬組成物；及び
（４）５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）と、ポロキサマーとを含む医薬組成物であって、前記５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは前記医薬組成物の約２５％ｗｔ／ｗｔを占め、前記ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）は前記医薬組成物の約７０％ｗｔ／ｗｔを構成し、前記ポロキサマーは前記医薬組成物の約５％ｗｔ／ｗｔを構成する医薬組成物。
【請求項７】
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、重合体と、適切な溶媒とを含む混合物を噴霧乾燥することで、前記重合体の存在量が約５０重量％ないし約８０重量％である固体分散体を生成することを含む、
アモルファス５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを調製する方法。
好ましくは、前記重合体はＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）から選ばれるものである。
【請求項８】
ＰＡＲＰ仲介疾患を治療又は予防する、特に癌を治療する薬物の調製における、請求項１〜２のいずれかに記載の固体分散体粉末或いは請求項３〜６のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
前記使用は下記の１つ又は複数の特徴を有することを特徴とする、請求項８に記載の使用。
（１）前記癌は、肝癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、悪性黒色腫、絨毛癌、キノコ状肉芽腫、頭頚部癌、骨原性肉腫、膵癌、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器系腫瘍病、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部増殖症、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、特発性血小板増多症、副腎皮質癌、皮膚癌又は前立腺癌である；
（２）薬物はさらに少なくとも１種の既知の抗癌薬又は前記抗癌薬の薬学的に許容される塩を含み、好ましくは、前記薬物は、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、５−アザシチジン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、アラノシン、プララトレキセート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、アレムツズマブ（ｃａｍｐａｔｈ）、パニツムマブ、オファツムマブ、アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、白砒、ゾレドロネート、ボルテゾミブ、サリドマイド或いはレナリドミドからなる群から選ばれる少なくとも１種の抗癌薬を含む；及び
（３）前記薬物は放射線治療と併用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一種の固形医薬製剤、より具体的には、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を含む医薬製剤を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、ＰＡＲＰ）はＮＡＤ＋から目的タンパク質分子へのポリ（ＡＤＰ−リボース）の付加を触媒するものであり、ＤＮＡ修復過程における重要な一部である。該過程はＤＮＡおよび染色体の完全性と安定性の維持にとって非常に重要であり、哺乳類細胞の生存の重要な保障である。細胞内でのＡＤＰ−リボースの重合活性はほとんどＰＡＲＰ−１によって触媒される。第ＩＩ相臨床試験データにより、ＰＡＲＰ−１阻害剤であるオラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ、ＡＺＤ２２８１）が、ＢＲＣＡ変異を持つ乳癌の治療に有効であることは示された。ヨーロッパとアメリカでは、ＢＲＣＡ変異卵巣癌の治療におけるオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）の使用が２０１４年１２月に許可された。ＰＡＲＰ−１阻害剤による癌治療は主に２つのメカニズムに基づく。その１つは、ＤＮＡ修復に欠陥がある癌細胞に対し、ＰＡＲＰ−１阻害剤は独立で抗癌薬物として、それらの細胞、例えばＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２欠損のトリプルネガティブ乳癌などの癌細胞を直接に死滅させることができる（合成致死）。統計によると、約１０〜１５％の乳癌には家族歴・遺伝的要因があり、そのうち、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子変異による乳癌は、また遺伝性乳癌全体の１５〜２０％を占める。もう１つは、癌細胞は増殖が早いため、そのＤＮＡ複製も正常細胞より遥かに盛んである。そのため、ＤＮＡ損傷薬物は癌細胞を選択的に死滅させることができる。しかし、ＰＡＲＰ−１のようなＤＮＡ修復酵素が存在するせいで、それらの薬物の薬効は十分に発揮できない。  ＰＡＲＰ−１阻害剤は汎用のＤＮＡ損傷化学療法抗癌薬物と併用されると、それによるＤＮＡ修復阻害で、相乗効果が発生し、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）のようなＤＮＡ損傷抗癌薬物の薬効を大いに増強することができる。また、ＰＡＲＰ−１阻害剤は、卒中や神経変性疾患などの中枢神経系疾患を含む、細胞の過剰死亡による疾患の治療にも有用である（Ａｋｉｎｏｒｉ  Ｉｗａｓｈｉｔａら，  ２００４，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａ．  ３１０：４２５）。
【０００３】
ＷＯ２０１２１３０１６６Ａ１では、ＰＡＲＰ阻害剤である１−（アリールメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製が開示された。ただし、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを含む一部の化合物は、水溶性が低かった。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、結晶性５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンをアモルファス固体分散体に調製することで、該化合物の溶解速度と溶解度を増大させ、そのバイオアベイラビリティを向上させることができることを見出した。よって、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体は抗癌薬物として癌の治療に用いることができる。
【０００５】
そのため、一つの面において、本発明は５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体の調製を特徴とする。本発明は大量の可能な製剤を含み、それらはいずれも５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を含む。
【０００６】
一つの面において、本発明は５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび第２成分を含む組成物を特徴とする。該第２成分は、例えば重合体、界面活性剤、若しくは不活性の薬学的に許容される物質からなる多種の成分から選ばれるものであってもよい。ある好ましい実施形態において、組成物はアモルファス固体分散体、混合物又は液体分散体を含む。ある実施形態において、組成物は固体の形態（例えば顆粒、錠剤又はカプセル）である。
【０００７】
ある実施形態において、アモルファス固体分散体は約１０％未満（例えば約５％未満、若しくは約１％未満）の結晶性５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを含む。例えばある実施形態において、アモルファス固体分散体は結晶性５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを実質的に含まない。
【０００８】
ある実施形態において、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体は、固体分散体の投与後、例えばマウスなどの動物の血液における５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのレベルが、アモルファスではないもの、例えば結晶性５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのレベルより高く、例えば投与された結晶性５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのレベルより少なくとも約１００％高く、少なくとも約２００％高く、少なくとも約４００％高く、少なくとも約６００％高く、或いは少なくとも約８００％高くなるのに十分の量で重合体を含む。
【０００９】
ある実施形態において、アモルファス固体分散体は、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）重合体、アクリル樹脂（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ））重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタル酸エステルともいう（ＨＰ−５０、ＨＰ−５５））重合体、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）重合体のようなセルロース重合体を含む。固体分散体における重合体の含有量は重量で、約４０％ないし８０％、例えば約５０％、約６０％、約７０％又は約７５％であり、或いは任意の２つの端点から構成される範囲内にある。ある実施形態において、アモルファス固体分散体における５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの含有量は重量で、約１０％ないし４０％、例えば約１５％、約２０％、約２５％又は約３０％であり、或いは任意の２つの端点から構成される範囲内にある。ある実施形態において、固体分散体における５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの含有量は約２５％を超える。
【００１０】
ある実施形態において、固体分散体は例えばポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８やＴｗｅｅｎ  ８０のような界面活性剤を含む。固体分散体における界面活性剤の含有量は、例えば界面活性剤の化学的属性を含む多種の要因に依存する。ある実施形態において、界面活性剤の含有量は約１ないし１０％であり、例えば約２％ないし１０％であり、好ましくは約５％である。
【００１１】
通常、アモルファス固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）を示し、分散体は該温度下でガラス状固体からゴム状組成物に転換する。一般的には、ガラス転移点が高いほど、分散体の物理的安定性が高い。ガラス転移点の存在は通常、組成物（例えば分散体）のほとんどがアモルファス状態であることを示す。一般的には、医薬応用に適切な固体分散体のガラス転移点は少なくとも約５０℃である。ある実施形態において、本発明にかかる固体分散体のＴｇは少なくとも約７０℃、例えば少なくとも約８０℃、約９０℃、約１００℃である。特に断らない限り、本文に記載のガラス転移点は乾燥条件下で示差熱分析方法により計測されるものである。
【００１２】
もう一つの面において、本発明は５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体の水懸濁液を含むアモルファス医薬組成物を特徴とする。ある実施形態において、水懸濁液は、例えばメチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ  ８０のような乳化剤を含む。ある実施形態において、水懸濁液は約１ｍｇ／ｍｌないし１００ｍｇ／ｍｌの５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を含む。ある実施形態において、水懸濁液は重量で約０．１％ないし２．０％のメチルセルロース、例えば約０．５％のメチルセルロースを含む。
【００１３】
ある実施形態において、アモルファス固体分散体は溶媒蒸発又は噴霧乾燥によって得られるものである。よって、本発明は、噴霧乾燥により５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を調製する方法を記述する。ある実施形態において、該方法は、ａ）５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを適切な溶媒又は混合溶媒中に完全に溶解させ、さらに適量の重合体又は他の補助剤を入れて溶解させ、均一の溶液又は懸濁液を得ることと；ｂ）該混合物を噴霧乾燥し、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを含むアモルファス固体分散体を生成することと、を含む。噴霧乾燥は不活性ガスの存在下で行っても良い。ある実施形態において、噴霧乾燥の工程は二酸化炭素又は二酸化炭素混合物にかかる超臨界流体の存在下で行っても良い。ある実施形態において、重合体はＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）、ＨＰＣ又はＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態において、固体分散体における重合体の含有量は重量で約５０％ないし８０％である。ある実施形態において、混合物は例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒやＴｗｅｅｎ  ８０のような界面活性剤も含む。
【００１４】
ある実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランを含む。ある実施形態において、溶媒はメタノールを含む。ある実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランとメタノールの混合物を含む。例えば、溶媒は約０％ないし３０％のメタノールおよび約７０％ないし１００％のテトラヒドロフランを含んでも良い。他の例示的な例として、テトラヒドロフランとメタノールの比率は８０：２０、７５：２５および７０：３０を含む。
【００１５】
もう一つの面において、本発明は哺乳動物の癌を治療する方法を特徴とする。一つの実施形態において、該方法は５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を投与することを含む。もう一つの面において、本発明は、本文に記載の５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体組成物を含む薬物包装体又はキットを特徴とする。
【００１６】
下記の補足説明において、１種又は多種の発明実施形態を詳細に説明する。本発明の他の特徴、対象および利点は明細書および特許請求の範囲により自明である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は４５℃で３日間真空乾燥した後の５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰＭＣＡＳ（上から順に１：３、１：２および１：１）固体分散体のＸＲＰＤスペクトルを示す。データに示すように、３種類の固体分散体はいずれもアモルファスであったが、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは結晶体であった（一番下のもの）。
【００１８】
【図２】図２は４５℃で３日間真空乾燥した後の５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：オイドラギット（上から順に１：３、１：２および１：１）固体分散体のＸＲＰＤスペクトルを示す。データに示すように、３種類の固体分散体はいずれもアモルファスであったが、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは結晶体であった。
【００１９】
【図３】図３は５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＭＰ４２９７）：ＨＰＣ（１：３）のアモルファス固体分散体のＸＲＰＤスペクトル（上）を示す。データに示すように、固体分散体はアモルファスであったが、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＭＰ４２９７）は結晶体であった（下）。
【００２０】
【図４】図４は５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＭＰ４２９７）：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）（１：３）のアモルファス固体分散体のＸＲＰＤスペクトル（上）を示す。データに示すように、固体分散体はアモルファスであったが、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＭＰ４２９７）は結晶体であった（下）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
一般的には、結晶性５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンがマウスに経口投与された場合のバイオアベイラビリティが低いことは既に見出された。例えば、マウスのような哺乳動物に結晶性５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと通常の界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ  ８０）、乳化剤（例えばメチルセルロース）との単純混合物を経口投与した後、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは５％未満の非常に低いバイオアベイラビリティを示す。このような低い経口吸収では、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンによる治療効果の提供に必要な薬物濃度に到達できない。例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）やジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶媒で、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を加えて５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを溶液に調製することで、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの経口吸収を大いに増大させることができる。しかしながら、ＤＭＳＯとＤＭＦは有機溶媒として、薬学的においてヒトへの投与に適切ではない。本発明にかかる５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体組成物は、比較的に高いバイオアベイラビリティを提供できる。よって、ある実施形態において、アモルファス固体分散体である５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製剤を提供する。ある実施形態において、本発明は５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体の形態の医薬組成物を含む。本発明にかかる５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン組成物は安定であり、哺乳動物への経口投与に適用しやすく、且つ投与後に５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの非常に高いバイオアベイラビリティを生じる。
【００２２】
本文に用いられる用語「アモルファス」とは、その原子の位置に長距離秩序（ｌｏｎｇ  ｒａｎｇｅ  ｏｒｄｅｒ）がない固形材料を指す。アモルファス固体は通常、分子がランダムに配列していることから、明確な配列が存在せず、且つ長距離秩序がない。通常、アモルファス固体は等方性であり、即ち、全ての方向で類似の性質を示し、且つ確定の融点を有しない。例えば、アモルファス材料は、その粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにシャープな特徴的結晶ピークを有しない固形材料である（即ち、ＸＲＰＤ測定によれば、結晶性のものではない）。
【００２３】
本文に用いられる「結晶性固体」とは、その構造単位が所定の幾何学パターンや格子状で配列している結果、結晶性固体が剛直な長距離秩序を有する化合物又は組成物を指す。結晶構造を構成する単位は、原子、分子又はイオンであってもよい。結晶性固体は明確な融点を示す。例えば、結晶性固体は、その粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにシャープな特徴的結晶ピークを有する（即ち、ＸＲＰＤ測定によれば、結晶性のものである）。
【００２４】
本文に用いられる「分散体」とは、分散系を指す。ただし、１種の物質、即ち被分散相は、分散された単位として第２の物質（連続相若しくは分散媒）の中で分布している。被分散相の大きさは大いに異なっていても（例えばナノスケールから数マイクロメートルまでの大きさのコロイド粒子であっても）よい。一般的には、被分散相は固体、液体又は気体であってもよい。固体分散体の場合、被分散相と連続相はいずれも固体である。医薬応用において、固体分散体は、アモルファス重合体（連続相）中における結晶性薬物（被分散相）の分散体、或いはアモルファス重合体（連続相）中におけるアモルファス薬物（被分散相）の分散体を含んでもよい。ある実施形態において、アモルファス固体分散体は、被分散相を構成する薬物を含み、重合体が連続相を構成する。
【００２５】
用語「アモルファス固体分散体」とは、一般的に、２種又は多種の成分の固体分散体、通常は薬物と重合体の固体分散体を指す。その他の成分、例えば界面活性剤や他の薬物賦形剤を含有することも可能であるが、ただし、薬物はアモルファス相である。アモルファス薬物の物理的な安定性と溶解度がその他の成分により強くなる。
【００２６】
本文で提供されるアモルファス固体分散体は、本発明の特に好ましい実施形態である。通常、アモルファス固体分散体は適切な媒体（例えば固形媒体）中で分散される化合物を含む。一つの実施形態において、本発明にかかる媒体は重合体、好ましくは水溶性重合体又は一部水溶性重合体を含む。本発明にかかるアモルファス固体分散体には、１種または１種以上の水溶性重合体を用いてもよい。本発明にかかるアモルファス固体分散体は通常、粉末の形態である。
【００２７】
例示的なアモルファス固体分散体は、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと少なくとも１種の重合体との共沈物又は共融物である。「共沈物」とは、薬物と重合体を溶媒又は溶媒混合物に溶解させ、さらに溶媒又は溶媒混合体を除去した産物を指す。薬物と重合体が溶媒又は溶媒混合物中で懸濁できる場合もある。溶媒又は溶媒混合物は有機溶媒と超臨界流体を含む。「共融物」とは、薬物と重合体を溶融まで加熱した産物を指し、選択的には、溶媒又は溶媒混合物の存在下でさらに混合し、場合により少なくとも一部の溶媒を除去し、その後、選択された速度で室温まで冷却して得られる産物を指す。ある場合には、固体分散体は、薬物溶液と固体重合体を加え、さらに混合し、その後溶媒を除去することで調製される。溶媒を除去するために、真空乾燥、噴霧乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥又は他の乾燥プロセスを採用できる。本発明によれば、適切な加工パラメータを用いて、それらの方法のいずれかを採用することで、最終の固体分散体産物にアモルファス状態の５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを提供する。
【００２８】
アモルファス固体分散体を獲得する方法はいずれも本発明に適用できる。一般的には、混合物中の溶媒を迅速に除去すること、或いは溶融試料を迅速に冷却することを含む方法はいずれも採用できる。このような方法は、回転蒸発、凍結乾燥（即ち冷凍乾燥）、真空乾燥、溶融凝固および溶融押出を含むが、それらに限定されるものではない。しかし、好ましくは、本発明の実施形態は噴霧乾燥によって得られるアモルファス固体分散体に関する。よって、もう一つの実施形態において、本発明は、噴霧乾燥によって溶媒を除去することで得られるアモルファス固体分散体産物を提供する。
【００２９】
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、適切な重合体および適切な溶媒を含む混合物を噴霧乾燥することにより、本文で開示される製剤、例えば医薬組成物を獲得できる。噴霧乾燥は、例えば固体と溶媒を含有する液状混合物の霧化および溶媒の除去に関する方法である。例えば、霧化はノズルを通して又は回転トレイの上で行うことができる。噴霧乾燥は、仕込まれる液体を乾燥微粒子の形態に変換させる方法である。残留溶媒を薬学的に許容されるレベルに低減させるように、第２の乾燥方法、例えば流動床乾燥若しくは真空乾燥も採用できる。通常、噴霧乾燥は、十分に分散された液状懸濁液又は溶液を十分の体積の熱空気と接触させ、液滴の蒸発と乾燥を引き起こすことに関する。噴霧乾燥に用いられる製剤は、選択される噴霧乾燥機で霧化できる溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド分散体又はペーストのいずれかであってもよい。基準プロセスにおいて、製剤を温熱の濾過済み気流に噴射し、溶媒を蒸発させ、且つ乾燥した産物を集塵器（例えばサイクロン集塵器）に輸送する。その後、使用済みの空気と溶媒を排除し、或いは使用済みの空気を凝縮器に輸送し、溶媒を引き留めてリサイクルする。市販の設備で噴霧乾燥を行うことができる。
【００３０】
通常、噴霧乾燥に用いられる材料の固体担持率（即ち薬物および重合体）は約２％ないし約３０％であり、好ましくは少なくとも約４％である。一般的には、固体担持率の上限は、得られる溶液の粘度（例えばポンプによる輸送能）および成分の溶液に対する溶解度によって制限される。一般的には、溶液の粘度は得られる粉末産物における粒子の大きさに影響する。
【００３１】
一般的には、噴霧乾燥を行う入口温度は約６０℃ないし２００℃、例えば約７０℃ないし１５０℃であり、好ましくは約８０℃ないし１１０℃、例えば約８５℃である。一般的には、噴霧乾燥を行う出口温度は約４０℃ないし１００℃、例えば約５０℃ないし６５℃、例えば約４５℃である。溶媒の除去には、次のさらなる乾燥工程、例えばトレイ乾燥、流動床乾燥（例えば約室温ないし約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、タンブラー乾燥又はダブルテーパー真空乾燥（例えば約室温ないし約２００℃）が必要になる可能性がある。例えば約室温ないし約６５℃、例えば約４５℃である。
【００３２】
好ましい方法において、溶媒は揮発性溶媒を含む。ある実施形態において、溶媒は揮発性溶媒の混合物を含む。好ましい溶媒は、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび重合体を溶解できる溶媒を含む。適切な溶媒はテトラヒドロフラン、メタノールなどを含む。より好ましい方法において、溶媒はテトラヒドロフランとメタノールの混合物である。
【００３３】
本文における固体分散体は、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび重合体（若しくは固形担体）を含む。一つの実施形態において、本発明における重合体は水性媒体に溶解できる。重合体の溶解度はｐＨ非依存性であっても、ｐＨ依存性であってもよい。後者は１種又は多種の腸溶性重合体を含む。用語「腸溶性重合体」とは、胃の強酸性環境よりも、腸の弱酸性環境で優先的に溶解する重合体、例えば酸水媒体中で不溶性であるが、ｐＨが５〜６以上になると可溶性になる重合体を指す。適切な重合体は、化学的に及び生物学的に不活性であるべき。固体分散体の物理的安定性を高めるために、重合体のガラス転移点（Ｔｇ）はなるべく高いべきである。例えば、好ましい重合体のガラス転移点は、少なくとも薬物（例えば、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）のガラス転移点と同等若しくはそれ以上である。適切な重合体のガラス転移点の実例は、少なくとも約８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、１５０℃、少なくとも約１６０℃（乾燥条件下で計測されるもの）を含む。そのメカニズムは、Ｔｇが高い重合体は一般的に、室温下で低い分子移動度を有するためであり、これは、アモルファス固体分散体の物理的安定性の肝心な要因であるかもしれない。
【００３４】
一つの実施形態において、重合体は１種又は多種の水溶性重合体又は一部水溶性重合体である。水溶性又は一部水溶性重合体は、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）若しくはエチルセルロース）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；例えばポリメタクリレートのようなアクリレート（例えばＰＡＭＡ）；シクロデキストリン（例えばβ−シクロデキストリン）、並びにそれらの共重合体と誘導体、例えばポリビニルピロリドン−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）を含むが、それらに限定されるものではない。ある好ましい実施形態において、重合体は例えばＨＰＭＣＥ５０やＨＰＭＣＥ１５のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ある好ましい実施形態において、重合体はオイドラギットである。本文で検討したように、重合体はｐＨ依存性の腸溶性重合体であってもよい。このようなｐＨ依存性の腸溶性重合体は、セルロース誘導体（例えばセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタル酸エステルともいう（ＨＰ−５５）））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はその塩（例えばナトリウム塩、例えばＣＭＣ−Ｎａ）；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、或いはポリメタクリレート（例えばＰＡＭＡ）を含むが、それらに限定されるものではない。ある好ましい実施形態において、重合体はオイドラギット、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ−５５）である。より好ましい実施形態において、重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ−５５）である。
【００３５】
ただし、薬物と重合体（例えば５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと重合体であるＨＰＭＣ又はＨＰＭＣＡＳ）から固体分散体を生成する実施形態において、固体分散体の総重量に対して、重合体は通常で約４０〜８０％である。該量は通常で約８０％又はそれ以下であり、好ましくは７５％又はそれ以下、約７０％又はそれ以下である。一つの実施形態において、分散体の総重量に占める重合体の量は多くとも約７９％（より具体的には、約７１％と７９％の間、例えば約７１％、約７３％、約７５％、約７７％、若しくは約７９％）である。本発明の多種の特定の実施形態の一つにおいて、重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）（例えばＨＰ−５５）であり、含有量は約７５％である。本文で開示されたように、本発明には、約７５％のＨＰ−５５を含有する分散体が含まれる。
【００３６】
重合体を含む実施形態において、重合体の含有量は固体分散体を有効に安定化させるべきである。安定化とは、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの結晶の抑制又は防止を含む。このような安定化によれば、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス形態から結晶形態への変換は抑制される。例えば、重合体は少なくとも一部（例えば約１％、約３％、約５％、約１０％又はそれ以上）の５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス形態から結晶形態への変換を防止する。安定化は、例えばアモルファス固体分散体のガラス転移点を計測すること、アモルファス固体分散体の結晶性を計測する（ＸＲＰＤ）こと、或いは５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体の溶解速度又は溶解度、バイオアベイラビリティを計測することによって計測できる。偏光顕微鏡（ＰＬＭ）、示差熱分析（ＤＳＣ）および分光装置（例えば赤外、ラマン）による観察も採用できる。
【００３７】
重合体は、噴霧乾燥過程に適切な溶媒中で、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの同等若しくはそれ以上の溶解度を有すべきである。好ましい実施形態において、重合体は５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様な１種又は多種の溶媒又は溶媒系に溶解される。好ましくは、重合体はテトラヒドロフラン、メタノール、或いはテトラヒドロフランとメタノールの組み合わせ溶媒に溶解できる。
【００３８】
固体分散体又は他の組成物は界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤又は界面活性剤混合物は通常、固体分散体と水性媒体の間の界面張力を低下させる。適切な界面活性剤又は界面活性剤混合物によっては、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの固体分散体由来の水溶解度およびバイオアベイラビリティを向上させることもできる。本発明に用いられる界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばスパン）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばツイン）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドクサート、Ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ジヒドロキシコール酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＨＴＡＢ）、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥ、ｄ−α−トコフェロール・ポリエチレングリコール１０００・コハク酸エステル（ＴＰＧＳ）、レシチン、ＭＷ  ６７７−６９２、グルタミン酸モノナトリウム一水和物、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＰＥＧ  ８、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（或いは他のいずれかのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体又は飽和ポリグリコール化グリセリド）、Ｔｗｅｅｎ  ８０およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含むが、それらに限定されるものではない。好ましくはＴｗｅｅｎ  ８０とＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である。
【００３９】
さらに、本発明は有効量の５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を動物に投与する治療方法を含む。ただし、前記治療方法は、ＰＡＲＰ活性異常による各種の疾患、例えば癌の治療に用いられる。本発明の方法又は医薬組成物によって治療又は予防できるこのような疾患は、肝癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸癌、軟部組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、絨毛癌、キノコ状肉芽腫、頭頚部癌、骨原性肉腫、膵癌、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器系腫瘍病、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部増殖症、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、特発性血小板増多症、副腎皮質癌、皮膚癌および前立腺癌を含むが、それらに限定されるものではない。
【００４０】
本発明は、例えば卒中や神経変性疾患などの中枢神経系疾患を含む細胞の過剰死亡のような、ＰＡＲＰ活性異常による他の疾患の治療又は予防における使用も含む。
【００４１】
本発明のもう一つの実施形態は、少なくとも１種の既知の抗癌薬又は抗癌薬の薬学的に許容される塩と併用される５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を含む、癌を有効に治療できる医薬組成物に関する。抗癌併用療法に有用な既知の抗癌薬は、例えばブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシンおよびカルボプラチンのようなアルキル化剤；例えばカンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害薬；例えばドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシンおよびエトポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害薬；例えば５−アザシチジン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルおよびメトトレキサートのようなＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤；例えば５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、アラノシン、プララトレキセート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミドおよびチオグアニンのようなＤＮＡ代謝拮抗剤；例えばコルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセルおよびドセタキセルのような抗有糸分裂薬；例えばアレムツズマブ（ｃａｍｐａｔｈ）、パニツムマブ、オファツムマブ、アバスチン、ハーセプチンおよびリツキサンのような抗体；例えばイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムスおよびエベロリムスのようなキナーゼ阻害薬；例えばボリノスタットおよびロミデプシンのようなＨＤＡＣ阻害薬を含むが、それらに限定されるものではない。抗癌併用療法に有用な他の既知の抗癌薬は、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、白砒、ゾレドロネート、ボルテゾミブ、サリドマイドおよびレナリドミドを含む。
【００４２】
本発明の方法を実施する際に、本発明にかかる５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体は、少なくとも１種の既知の抗癌薬と共に単一の医薬組成物として投与することができる。また、本発明にかかる固体分散体は、少なくとも１種の既知の抗癌薬と別々に投与することもできる。一つの実施形態において、化合物が血液中で同時に治療濃度に達すれば、本発明にかかる固体分散体は、少なくとも１種の既知の抗癌薬とほとんど同時に投与され、即ち全ての薬物は同時に若しくは続々に投与される。もう一つの実施形態において、化合物が血液中で治療濃度に達すれば、本発明にかかる固体分散体と少なくとも１種の既知の抗癌薬は、それぞれの投与計画によって投与される。
【００４３】
本発明のもう一つの実施例は、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を含み、放射線治療との併用療法に用いられ、腫瘍を有効に抑制できる医薬組成物に関する。この実施例において、本発明にかかる固体分散体と放射線治療は、同じ時間或いは異なる時間に投与することができる。
【００４４】
本発明のもう一つの実施例は、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を含み、癌手術後の治療に有効に適用できる医薬組成物に関する。本発明はさらに、手術で腫瘍を切除してから、本発明にかかる５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を用いて、該哺乳動物の癌を治療する治療方法に関する。
【００４５】
本発明にかかる医薬組成物は、本発明にかかる５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体の含有量がその予期目標を有効に実現できる医薬製剤を全て含む。人のニーズがそれぞれ異なるが、当業者なら、医薬製剤における各部分の最適投与量を確定できる。一般的には、前記固体分散体は、約０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で、毎日に哺乳動物に経口投与される。しかし、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与されることは最も好ましい。既知の抗癌薬も投与すると、その投与量はその予期目標を有効に実現できるべきである。それらの既知の抗癌薬の最適投与量は当業者によく知られるものである。
【００４６】
単位経口投与量には、約０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇの本発明にかかる固体分散体が含まれてもよい。単位投与量は、一回又は複数回で投与し、毎日に１錠又は複数錠にし、１錠につき約０．１〜５０ｍｇ、好ましくは約０．２５〜１０ｍｇの本発明にかかる固体分散体を含有させてもよい。
【００４７】
本発明にかかる医薬製剤は、本発明にかかる固体分散体による治療効果が得られれば、いずれの哺乳動物にも投与することができる。それらの哺乳動物の中で、最も重要なのは人類および獣医動物であるが、それによって本発明を限定する意図はない。
【００４８】
経口投与できる他の医薬製剤は、ゼラチンからなる圧着カプセルを含む。該圧着カプセルは、本発明にかかる固体分散体を含んでもよいが、例えば乳糖のようなフィラー、例えばデンプンのような結合剤、及び／又はタルク粉やステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、並びに安定化剤と混合してなるものであってもよい。
【００４９】
下記実施例は例を挙げて説明するものであり、本発明にかかる方法および製剤を限定するものではない。他の当業者にとって自明なもの、および臨床治療で常用の各種の条件とパラメータに対する適切な修正と改良は、いずれも本発明の精神と範囲内に入る。
【実施例】
【００５０】
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、当業者にとって既知の方法によって合成できる（例えばＷＯ２０１２１３０１６６Ａ１、実施例１３２を参照する）。
【００５１】
［実施例１］
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとＨＰＭＣＡＳを含むアモルファス固体分散体（重量比で１：１、１：２および１：３）の調製
２００ｍｇの５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを５７ミリリットルのＴＨＦに溶解させ、その後、異なる重量比（１：１、１：２および１：３）でＨＰＭＣＡＳを該ＴＨＦ溶液に加えた。ＰｒｏＣｅｐＴ４Ｍ８−ＴＲＩＸ噴霧乾燥機で該溶液を噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧乾燥後、産物をＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＭＤＳＣおよびＴＧＡで検出した。また、ＨＰＬＣ分析によって、その化学的純度および薬物担持量を検出した。ＸＲＰＤ（図１）およびＰＬＭの検出結果によれば、噴霧乾燥で得られた重量比で５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰＭＣＡＳ＝１：１、１：２および１：３の固体分散体はいずれもアモルファス材料であったが、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは結晶体であった。
【００５２】
［実施例２］
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとオイドラギットを含むアモルファス固体分散体（重量比で１：１、１：２および１：３）の調製
２００ｍｇの５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを５７ミリリットルのＴＨＦに溶解させ、その後、異なる重量比（１：１、１：２および１：３）でオイドラギットＬ１００を該ＴＨＦ溶液に加えた。ＰｒｏＣｅｐＴ４Ｍ８−ＴＲＩＸ噴霧乾燥機で該溶液を噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧乾燥後、産物をＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＭＤＳＣおよびＴＧＡで検出した。また、ＨＰＬＣ分析によって、その化学的純度および薬物担持量を検出した。ＸＲＰＤ（図２）およびＰＬＭの検出結果によれば、噴霧乾燥で得られた重量比で５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：オイドラギット＝１：１、１：２および１：３の固体分散体はいずれもアモルファス材料であった。
【００５３】
［実施例３］
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとＨＰＭＣＡＳを含むアモルファス固体分散体（総重量の比率で１：３）の調製
１．５ｇの５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを１５０ミリリットルの溶媒（メタノール：ＴＨＦ＝３：７）（１０ｍｇ／ミリリットル）に溶解させた。その後、ＨＰＭＣＡＳを該溶液に（重量比でＡＰＩ：ＨＰＭＣＡＳ＝１：３）加えて、溶解させた。ＰｒｏＣｅｐＴ４Ｍ８−ＴＲＩＸ噴霧乾燥機で該溶液を噴霧乾燥し、固体分散体を形成した。固体分散体を４０℃の真空条件下で４日間乾燥した。その後、産物をＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ−ＭＳおよびＭＤＳＣで検出した。  ＰＬＭおよびＸＲＰＤの結果により、固体分散体がアモルファスであることを示した。ＴＧＡにより、室温から１４０℃まで約０．５％の重量減少が見られ、その中の残留溶媒はほとんど水であった。ＭＤＳＣにより、そのＴｇが９９．５℃であることを示した。
【００５４】
［実施例４］
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとＨＰＣを含むアモルファス固体分散体（重量比で１：３）の調製
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５ｇ）を１５０ミリリットルの溶媒（メタノール：テトラヒドロフラン＝３：７）に溶解させた。完全に溶解してから濾過し、且つＨＰＣを該溶液に（重量比率でＡＰＩ：ＨＰＣ＝１：３）加えて、溶解させた。溶液を噴霧乾燥し、固体分散体を形成した。サンプルをさらに３０℃の真空条件下で４日間乾燥した。その後、産物をＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ−ＭＳおよびＭＤＳＣで検出した。ＰＬＭおよびＸＲＰＤ（図３）の結果により、固体分散体がアモルファスであることを示した。ＴＧＡ−ＭＳにより、残留の水が少し含有されることを示した。ＭＤＳＣにより、そのＴｇが約６２．９℃であることを示した。
実施例４に記載の方法と類似した方法により、実施例５、６と７のアモルファス固体分散体を調製した。
【００５５】
［実施例５］
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）を含むアモルファス固体分散体（重量比で１：３）の調製
ＰＬＭ、ＸＲＰＤ（図４）およびＤＳＣの結果により、固体分散体製品（５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５＝１：３）はアモルファスであった。  ＭＤＳＣにより、そのＴｇが約９６．８℃であることを示した。
【００５６】
［実施例６］
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）を含むアモルファス固体分散体（重量比で１：２）の調製
ＰＬＭ、ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果により、固体分散体製品（５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５＝１：２）はアモルファスであった。  ＭＤＳＣにより、そのＴｇが約８０．０℃であることを示した。
【００５７】
［実施例７］
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）とＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含むアモルファス固体分散体（重量比で１：２．８：０．２）の調製
ＰＬＭ、ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果により、固体分散体製品（５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５：Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ＝１：２．８：０．２）はアモルファスであった。ＭＤＳＣにより、そのＴｇが約７８．８℃であることを示した。
【００５８】
［実施例８］
マウス薬物動態（ＰＫ）測定法による、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの溶媒配合の薬物吸収に対する影響の計測
異なる溶媒配合で、同じ投与量の５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンをＩＣＲマウスに胃内投与した。胃内投与後３０ｍｉｎに採血し、ＬＣＭＳ方法によって血中薬物濃度を計測し、異なる溶媒配合の薬物吸収に対する影響を比較した。血中薬物濃度は下表に示す：
2018510221.tif 000002
結果に示すように、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、水溶性が低いことから、０．５％ＭＣ、２％Ｔｗｅｅｎ  ８０乳濁液にすると、経口吸収率が劣った。ＤＭＳＯとＤＭＦ（１０％）を溶媒として、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を加えて５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを溶液にすると、経口吸収は増大され、経口吸収率は乳濁液より１０倍以上向上できた。例えば、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンＤＭＳＯ：１０％ＨＰ−β−ＣＤ  ＰＢＳ＝１：９の溶液をＩＣＲマウスに胃内投与すると、その経口吸収率は４８％であった。しかしながら、ＤＭＳＯとＤＭＦは有機溶媒として、薬学的においてヒトへの投与に適切ではない。
【００５９】
［実施例９］
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体の水懸濁液（０．５％メチルセルロース／水）の経口製剤の調製
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体と一部の０．５％メチルセルロース／水を乳鉢で混合し、１〜２分間研磨し、均一なモルタルを形成した。余分の０．５％メチルセルロース／水を上記モルタルに添加し、さらに１分間研磨し、目的濃度に達する均一な懸濁液にし、経口製剤として動物研究に用いた。
【００６０】
［実施例１０］
マウス薬物動態（ＰＫ）測定法による、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体組成物の計測
実施例９の方法で、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体組成物を０．５％メチルセルロース／水の均一な懸濁液に調製した。ＩＣＲマウスに胃内投与により異なる５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの組成物を投与した。胃内投与後の所定の時間に採血し、ＬＣＭＳ方法で血中薬物濃度を計測し、マウス薬物動態（ＰＫ）測定法によって測定し、異なる５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの組成物の薬物吸収に対する影響を比較した。結果は下表に示す：
2018510221.tif 000003
結果に示すように、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体を０．５％メチルセルロース／水の均一な懸濁液に調製すると、胃内投与後の経口吸収率は高かった。ただし、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体の経口吸収率は最も良好であった。そのため、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンをアモルファス固体分散体に調製すると、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの経口吸収率を大いに向上できる。
【００６１】
［実施例１１］
マウス薬物動態（ＰＫ）測定法による、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体組成物の経口吸収率の計測
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンＤＭＳＯ：１０％ＨＰ−β−ＣＤ  ＰＢＳ＝１：９の溶液をマウスに静脈内投与した（１ｍｇ／ｋｇ）。５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体の０．５％メチルセルロース／水の均一な懸濁液をマウスに胃内投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。投与後の所定の時間に採血し、ＬＣＭＳ方法で血中薬物濃度を計測し、マウス薬物動態（ＰＫ）測定法によって経口吸収率を測定した。結果は下表に示す：
2018510221.tif 000004
結果に示すように、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体のマウスにおける経口吸収率は４２％であった。そのため、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体のマウスにおける経口吸収率は、ＤＭＳＯ／ＤＭＦおよびＨＰ−β−ＣＤを含む５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの溶液配合に近接する。
【００６２】
［実施例１２］
ラット薬物動態（ＰＫ）測定法による、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体の経口吸収率の計測
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンＤＭＳＯ：１０％ＨＰ−β−ＣＤ  ＰＢＳ＝１：９の溶液をＷｉｓｔａｒラットに静脈内投与した（１ｍｇ／ｋｇ）。５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体の０．５％メチルセルロース／水の均一な懸濁液をＷｉｓｔａｒラットに胃内投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。投与後の所定の時間に採血し、ＬＣＭＳ方法で血中薬物濃度を計測し、ラット薬物動態（ＰＫ）測定法によって経口吸収率を測定した。結果は下表に示す：
2018510221.tif 000005
結果に示すように、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体のＷｉｓｔａｒオスラットにおける経口吸収率は２６％であった。５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体のＷｉｓｔａｒメスラットにおける経口吸収率は６３．７％であった。メスにおける経口吸収率はオスより高かった。
【００６３】
［実施例１３］
イヌ薬物動態（ＰＫ）測定法による、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体の経口吸収率の計測
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体の０．５％メチルセルロース／水の均一な懸濁液をＢｅｒｇｌｅオスイヌに胃内投与した（３ｍｇ／ｋｇ）。投与後の所定の時間に採血し、血中薬物濃度を計測し、イヌ薬物動態（ＰＫ）測定法によって経口吸収率を測定した。結果は下表に示す：
2018510221.tif 000006
結果に示すように、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体のＢｅｒｇｌｅオスイヌにおける経口吸収率は５１．９％であった。
要するに、実施例１１〜１３に示すように、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体は、マウス、ラットおよびイヌのいずれにも高い経口吸収率を有し、ヒトへの投与に適用できる。
【００６４】
［実施例１４］
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＨＰ−５５（１：３）のアモルファス固体分散体の製造
ＴＨＦとメタノール（７：３、８７２９ｍｌ：３７４０ｍｌ）（ＡＰＩ＆ＨＰ−５５：溶媒＝１：２５、ｗ／ｖ）をガラス容器に入れ、均一に攪拌した。その後、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２８．６ｇ）を加え、清澄の溶液が得られるまで攪拌し続けた。ＨＰ−５５（３７１．４ｇ）を上記溶液に添加し、透明若しくは透明に近い溶液が得られるまで攪拌した。パラメータが設定された（入口温度８５℃、出口温度４５℃）Ｎｉｒｏ  ＳＤ−Ｍｉｃｒｏ噴霧乾燥機で上記溶液を噴霧した。噴霧が終わった後、まず固体分散体を約１５分間オンライン乾燥し、次に固体分散体をステンレストレイに載せ、４５℃で約９６時間真空（−０．０９〜−０．１ＭＰａ）乾燥した。
【００６５】
［実施例１５］
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体カプセルの製造
Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅ  ６００を用いて、５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのアモルファス固体分散体の１ｍｇカプセルおよび１０ｍｇカプセルを製造した。カプセルはＨＧ、０＃で、スウェーデンオレンジ色の不透明キャップ、２２．８２０／スウェーデンオレンジ色の不透明ボディ２２．８２０であった。
【００６６】
本発明を十分に説明したが、当業者なら、本発明の範囲又は他のいずれかの実施形態に影響を与えなければ、汎用且つ均等な条件、製剤および他のパラメータ範囲で同様に実施することもできると理解すべきである。本文に引用される特許、特許出願および出版物の全文はいずれも参考として本文に取り入れる。
【図１】
2018510221.tif 000007
【図２】
2018510221.tif 000008
【図３】
2018510221.tif 000009
【図４】
2018510221.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月5日(2017.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2018510221.tif 000011
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
2018510221.tif 000012
【国際調査報告】
2018510221.tif 000013
2018510221.tif 000014
2018510221.tif 000015
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