(57)【要約】本発明は、新規な化合物に関する。本発明の化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤である。具体的には、本発明の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤として有用である。本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害によって治療可能な状態、例えば、がん、リンパ腫、白血病、および免疫学的疾患を治療するための化合物の使用も企図している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
2018527384.tif 000269
式中
Aは、置換または非置換の：フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンより選択される環を表し、ここで、置換されている際にはAは、H、ハロ、C1〜6アルキル、-ORaで置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORa、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、NRaRb、-CN、アシル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2Ra、および-SO3Raよりそれぞれの場合で独立して選択される1〜4個の置換基を含有し；
Dは、置換または非置換の：C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで、置換されている際にはDは、ハロ、-ORc、-NRcRd、=O、-CN、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORcで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rcおよび3〜8員ヘテロ環式基よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜9個の置換基を含有し；
XおよびYの一方はNであり、他方はCであり、ここで
2018527384.tif 000270
は単結合または二重結合を表し、XまたはYがNである際は、NとXまたはYとの間には単結合が存在し、XまたはYがCである際は、NとXまたはYとの間には二重結合が存在し；
nは、1または2より選択され；
R1は、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、置換されている際にはR1は、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、任意で1または2個のハロ原子で置換されたアリール、および6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜9個の置換基を含有し；
R2は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルより選択され；
R3およびR4は、H、ハロ、C1〜4アルキル、-ORhで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORh、C3〜6シクロアルキルおよびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択されるか、またはR3およびR4は、これらが置換している原子と一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し；
R5およびR6は、H、C1〜4アルキル、-ORhで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；
RaおよびRbは、H、C1〜4アルキル、-ORiで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；
Rc、RdおよびReは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORjで置換されたC1〜4アルキル、非置換アリール、ハロまたはC1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルまたはこれらの組み合わせで置換されたアリール、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；
RfおよびRgは、H、C1〜4アルキル、-ORkで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；
Rh、Ri、Rj、およびRkは、H、C1〜4アルキル、-ORlで置換されたC1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；かつ
Rlは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択される。
【請求項２】
R1上の1〜5個の置換基の少なくとも1つと-C(=O)-基とが、R1の隣接する炭素原子に結合している、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2が、H、C1〜4アルキル、C1〜4アシル、およびC3〜7シクロアルキルより選択され、任意でR2がHである、請求項1または請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R3およびR4が、H、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、OCF3、-CH2OHよりそれぞれの場合で独立して選択されるか、またはR3およびR4は、これらが置換している原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
nが1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
XがNであり、YがCである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
XがCであり、YがNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Aが置換または非置換フェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Aが、A上で互いに対してオルト置換している
2018527384.tif 000271
によって置換されている、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、置換または非置換6員アリールまたは6員ヘテロアリール、任意で非置換フェニル、非置換ピリジル、置換ピリジル、または置換フェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、-C(=O)-と、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、もしくはC3〜8ヘテロシクロアルケニル部分、またはアリールもしくはヘテロアリール単環上の置換基の1つとが、R1の隣接する炭素原子に結合し、-C(=O)-基が、アリールまたはヘテロアリール縮合多環式環系の2つの縮合点の1つに対して該多環式系上でオルト置換している、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Dが、置換または非置換の：tert-ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダニル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランより選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
XがCであり、YがNであり；かつ
Dが、置換または非置換の：C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニル、および5〜10員ヘテロアリール、置換C3〜10シクロアルキル、非置換C3〜4シクロアルキルまたは非置換C6〜10シクロアルキルより選択され、R1が、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有するか；または
Dが非置換シクロペンチルであり、R1が、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、-C(=O)-と、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、もしくはC3〜8ヘテロシクロアルケニル部分、またはアリールもしくはヘテロアリール単環上の置換基の1つとが、R1の隣接する炭素原子に結合し、-C(=O)-基が、アリールまたはヘテロアリール縮合多環式環系の2つの縮合点の1つに対して該多環式系上でオルト置換しているか；
あるいは
XがNであり、YがCであり；
Dが、置換または非置換の：C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニル、および5〜10員ヘテロアリールより選択され；かつ
R1が、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有する、
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
式(I)の化合物が、
2018527384.tif 000272
2018527384.tif 000273
2018527384.tif 000274
2018527384.tif 000275
2018527384.tif 000276
2018527384.tif 000277
2018527384.tif 000278
2018527384.tif 000279
2018527384.tif 000280
2018527384.tif 000281
2018527384.tif 000282
2018527384.tif 000283
2018527384.tif 000284
2018527384.tif 000285
より選択される化合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
BTKによって調節される状態の治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
BTKによって調節される状態が、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害である、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
BTKによって調節される状態が、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキン(non-Hodgi)リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、およびループスより選択される、請求項16または請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害の治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、ループス、および腎移植に関連する障害より選択される特定の状態の治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、または炎症性障害の治療において、追加の抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
組み合わせ品であり、追加の薬学的に活性な薬剤を含む、請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
治療量の請求項1〜14記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程
を含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって調節される状態を治療する方法。
【請求項２５】
BTKによって調節される状態が、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
治療量の請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程
を含む、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害より選択される状態を治療する方法。
【請求項２７】
状態が、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、シェーグレン症候群、および腎移植に関連する障害より選択される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を、追加の抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に、それを必要とする患者に投与する工程
を含む、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、または炎症性障害より選択される状態を治療する方法。
【請求項２９】
状態が、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、シェーグレン症候群、および腎移植に関連する障害より選択される、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を、抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に提供する工程
を含む、組み合わせ品を提供する方法。
【請求項３１】
ブルトン型チロシンキナーゼによって調節される状態の治療のための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
抗腫瘍剤との併用療法における請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物に関する。より具体的には、本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な化合物、加えて、当該化合物を調製するためのプロセスおよび当該化合物の使用に関する。具体的には、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
キナーゼは、リン酸供与体基、例えばATP、から特定の基質へのリン酸基の移動を制御する酵素の種類である。プロテインキナーゼは、様々な細胞シグナル伝達およびプロセスの調節において中心的な役割を果たすキナーゼの大きなサブセットであり、BTKはそのようなプロテインキナーゼの1つである。
【０００３】
BTKは、細胞質チロシンキナーゼのsrc関連Tecファミリーのメンバーである。BTKは、B細胞の発生、活性化および生存に必要な、B細胞のB細胞受容体(BCR)シグナル伝達経路において重要な役割を果たす。BTK阻害剤は、したがって、慢性リンパ性白血病(CLL)および非ホジキンリンパ腫(NHL)などの、BCRシグナル伝達に依存するB細胞悪性腫瘍を治療する目的で開発された(Buggy 2012)。BTKは、単球/マクロファージ、好中球および肥満細胞を含む特定の骨髄細胞においても発現する。これらの骨髄細胞では、BTKは、関節リウマチ(RA)の病因に寄与すると考えられている、FcγRおよびFcεRの免疫複合体媒介性活性化において必要であることが示された(Whang 2014)。加えて、破骨細胞の成熟にはBTKが必要であるので、BTKを阻害することは、RAに関連した骨侵食を防止し得る。B細胞および骨髄細胞の両方におけるBTKの重要な役割によって、B細胞悪性腫瘍の治療のみならず自己免疫疾患の治療のためにもBTKが標的として魅力的なものになっている。
【０００４】
イブルチニブは、CLL、マントル細胞リンパ腫(MCL)およびワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)の治療に承認された不可逆的なBTK阻害剤である。イブルチニブが初めて開示されて以来、イブルチニブと密接に関係する構造に関わる多くの特許出願があり、例えば、WO 2012/158843、WO 2012/158764、WO 2011/153514、WO 2011/046964、US 2010/0254905、US 2010/0144705、US 7718662、WO, 2008/054827およびWO 2008/121742を参照されたい。
【０００５】
さらなるBtk阻害剤は、WO 2013/010136、US 9090621、WO 2015/127310、WO 2015/095099およびUS 2014/221333に開示されている。キナーゼ阻害剤は、US 6660744、US 2002/0156081、US 2003/0225098およびWO 01/19829にも開示されている。
【０００６】
イブルチニブは、インターロイキン-2誘導性チロシンキナーゼ(ITK)にも不可逆的に結合する(Dubovsky 2013)。ITKは、抗体依存性ナチュラルキラー(NK)細胞介在性細胞傷害(ADCC)に必要なFcR刺激NK細胞機能において重要な役割を果たす。ADCCはリツキシマブなどの抗CD20抗体が活性化すると考えられるメカニズムであり、イブルチニブはインビトロでこのメカニズムに拮抗することが示された(Kohrt 2014)。リツキシマブ併用化学療法がB細胞悪性腫瘍における今日の標準的治療であるため、ITKよりもBTKに対して高い選択性を備えたBTK阻害剤を有することが望ましいであろう。
【０００７】
臨床では、心房細動、下痢、発疹、関節痛および出血が有害事象に含まれている(イムブルビカ添付文書2014)。公知のBTK阻害剤、例を挙げるとイブルチニブは、副次的なEGFR阻害活性の結果であると考えられる胃腸の副作用を有することも公知である。したがって、胃腸の副作用を低減するかまたは回避するために、BTK阻害性が高くEGFR阻害性が低いBTK阻害剤を有することが望ましい。
【０００８】
不可逆的および共有結合的可逆的BTK阻害剤は、BTK内のシステイン残基C481を特異的に標的とする。イブルチニブでの治療後に、一次および二次耐性の症例が現れた。C481S、C481Y、C481R、C481FなどのBTK内の変異が文献で報告されており、明らかに薬物の結合を妨げている(Woyach 2014; Maddocks 2015)。観察された耐性の発生率は、臨床試験外の臨床使用が今後拡大するにつれて増加すると予測されている(Zhang 2015)。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、異なる結合様式を備えたBTK阻害剤、より具体的には可逆的阻害剤を提供することである。加えて、本発明は、EGFRおよびITKの阻害よりもBTKの阻害に対して高い選択性を備えたBTK阻害剤を提供することを目的とする。
【００１０】
さらに、新たながん治療剤を提供することが本発明の特定の態様の目的である。特に、既存のがん治療剤と同等の活性を有するが変異に対しても有効な化合物を提供することが本発明の特定の態様の目的である。本発明の局面の1つは、C481変異体に対して有効なBTK阻害剤を提供することに重点を置いている。
【００１１】
先行技術の化合物および既存の療法と比べて低減した細胞傷害性を呈する化合物を提供することが本発明の特定の態様の目的である。
【００１２】
本発明の特定の態様のもう一つの目的は、好都合な薬物動態プロファイルおよび投薬後に好適な作用持続時間を有する化合物を提供することである。本発明の特定の態様のさらなる目的は、吸収後の薬物の代謝フラグメントまたはフラグメント群がGRAS(一般に安全と認められる)である化合物を提供することである。
【００１３】
本発明の特定の態様は、上の目的のいくつかまたはすべてを満たす。
【発明の概要】
【００１４】
開示の概要
本発明によれば、以下に開示する化合物が提供される。さらに、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)を阻害することができる化合物、およびBTKを阻害する際のこれらの化合物の使用を提供する。本発明によれば、BTKによって調節される状態を治療する方法が提供される。本発明は、BTKによって調節される状態を治療する際に使用するための化合物を提供する。
【００１５】
本発明の第1の局面では、式(I)に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供され：
2018527384.tif 000002
式中
Aは、置換または非置換の：フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンより選択される環を表し、ここで、置換されている際にはAは、H、ハロ、C1〜6アルキル、-ORaで置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORa、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、NRaRb、-CN、アシル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2Ra、および-SO3Raよりそれぞれの場合で独立して選択される1〜4個の置換基を含有し；
Dは、置換または非置換の：C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで、置換されている際にはDは、ハロ、-ORc、-NRcRd、=O、-CN、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORcで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rcおよび3〜8員ヘテロ環式基よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜9個の置換基を含有し；
XおよびYの一方はNであり、他方はCであり、ここで、
2018527384.tif 000003
は単結合または二重結合を表し、XまたはYがNである際は、NとXまたはYとの間には単結合が存在し、XまたはYがCである際は、NとXまたはYとの間には二重結合が存在し；
nは、1または2より選択され；
R1は、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、置換されている際にはR1は、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、任意で1または2個のハロ原子で置換されたアリール、および6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜9個(任意で1〜5個)の置換基を含有し；
R2は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルより選択され；
R3およびR4は、H、ハロ、C1〜4アルキル、-ORhで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORh、C3〜6シクロアルキルおよびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択されるか、またはR3およびR4は、これらが置換している原子と一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し；
R5およびR6は、H、C1〜4アルキル、-ORhで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；
RaおよびRbは、H、C1〜4アルキル、-ORiで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；
Rc、RdおよびReは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORjで置換されたC1〜4アルキル、非置換アリール、ハロまたはC1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルまたはこれらの組み合わせで置換されたアリール、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；
RfおよびRgは、H、C1〜4アルキル、-ORkで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；
Rh、Ri、Rj、およびRkは、H、C1〜4アルキル、-ORlで置換されたC1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；かつ
Rlは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択される。
【００１６】
一態様では、R1は、1〜9個(任意で1〜5個)の置換基を含有する。置換基の少なくとも1つと-C(=O)-(これはR1に結合している)は、R1の隣接する炭素原子に結合している。言いかえると、該置換基および-C(=O)は、オルト置換している。
【００１７】
一態様では、R1は、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、置換されている場合にはR1は、上に開示した群よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜9個の置換基を含有する。よって、R1が1〜9個の置換基を備えた単環または縮合多環式(任意で二環式環系)であり得ることが明らかである。直前の段落で検討したように(および式(I)の構造から当業者には明らかなように)、-C(=O)-基は、R1に結合している。好ましくは、R1は、-C(=O)-基に対してオルトに受容体官能基を含む。受容体官能基は、水素結合受容体であってもよい。オルトの受容体官能基は、R1内(例えば、-C(=O)-に付着した環内または-C(=O)-に付着した環に縮合した環内)のヘテロ原子またはR1上の置換基であってもよい。
【００１８】
基R1が多環式環系である場合、それは完全にまたは部分的に芳香性であってもよく、すなわち一方の環が芳香性であり、他方の環が芳香性ではない。
【００１９】
炭素原子上に複数の置換基があり得る場合は、同じ炭素上の2個の置換基が環系、例を挙げるとスピロ環系を形成してもよい。このタイプのスピロ置換の例は、ケトンおよびジオールからのケタールの形成である。例えば、D上の置換基であってもよい3〜8員ヘテロ環式基は、スピロ環を形成するように置換されてもよい。したがって、Dは：
2018527384.tif 000004
であってもよい。
【００２０】
一態様では、R2は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アシル、およびC3〜7シクロアルキルより選択される。好ましくは、R2は、HまたはC1〜4アルキル(例を挙げるとメチル)である。最も好ましくは、R2はHである。
【００２１】
それゆえ、好ましい態様では、式(I)の化合物は、式(II)に係る化合物であってもよい：
2018527384.tif 000005
。
【００２２】
一態様では、R3およびR4は、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORhで置換されたC1〜4アルキル、-ORhよりそれぞれの場合で独立して選択されるか、またはR3およびR4は、これらが置換している原子と一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する。好ましくは、R3およびR4は、H、ハロ(例を挙げるとフルオロおよびクロロ)、C1〜4アルキル(例を挙げるとメチルまたはエチル)、C1〜4ハロアルキル(例を挙げるとトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル)、-ORh(例を挙げるとメトキシ、エトキシおよびOCF3)、-ORhで置換されたC1〜4アルキル(例を挙げると-CH2OH)よりそれぞれの場合で独立して選択されるか、またはR3およびR4は、これらが置換している原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する。さらに好ましくは、R3およびR4は、Hまたはメチルである。それゆえ、R3およびR4は、本発明の任意の式の化合物についてはHであってもよい。
【００２３】
一態様では、R3はHであり、R4は本明細書において他の場所に規定する通りである。
【００２４】
好ましくは、nは1である。
【００２５】
一態様では、R5およびR6は、水素、C1〜4アルキル、または-ORhで置換されたC1〜4アルキル、好ましくはH、メチルまたは-(CH2)2OMe(任意でHまたは-(CH2)2OMe)である。R5はHであってもよく、R6は本明細書において他の場所に規定する通りであってもよい。一態様では、R5はHであり、R6は、水素、C1〜4アルキル、または-ORhで置換されたC1〜4アルキルである。好ましくは、R5はHであり、R6は、H、メチルまたは-(CH2)2OMe(任意でHまたは-(CH2)2OMe)である。R5およびR6は、両方とも水素であってもよい。
【００２６】
好ましい態様では、式(I)の化合物は、式(IIIa)または(IIIb)に係る化合物であってもよい：
2018527384.tif 000006
。
【００２７】
一態様では、XはNであり、YはCであり、よって
2018527384.tif 000007
は、NとXとの間の単結合、およびNとYとの間の二重結合を表す。したがって、式(I)の化合物は、式(IV)に係る化合物であってもよい：
2018527384.tif 000008
。
【００２８】
好ましい態様では、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(IV)の化合物が提供される。好ましい態様では、Aが非置換または置換フェニルまたはピリジル(好ましくは非置換フェニルまたはフルオロフェニル)であり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(IV)の化合物が提供される。一態様では、Aが置換または非置換フルオロフェニル、フェニルまたはピリジル(好ましくは非置換フェニルまたはフルオロフェニル)であり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHであり、R1が置換または非置換フェニル(好ましくは置換フェニル)である、式(IV)の化合物が提供される。R1は、メトキシ、フルオロ、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3、またはCNより選択される1、2または3個の基で置換されたフェニルであってもよい(好ましくは、R1はメトキシフェニルである)。R1は、2つの位置で置換されたフェニルであってもよい。言いかえると、R1はオルト置換されていてもよい。好ましくは、R1は2-メトキシフェニルである。
【００２９】
一態様では、XはCであり、YはNであり、よって
2018527384.tif 000009
は、NとYとの間の単結合、およびNとXとの間の二重結合を表す。したがって、式(I)の化合物は、式(V)に係る化合物であってもよい：
2018527384.tif 000010
。
【００３０】
好ましい態様では、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(V)の化合物が提供される。好ましい態様では、Aが非置換または置換フェニルまたはピリジル(好ましくは非置換フェニルまたはフルオロフェニル)であり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(V)の化合物が提供される。一態様では、Aが置換または非置換フルオロフェニル、フェニルまたはピリジル(好ましくは非置換フェニルまたはフルオロフェニル)であり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHであり、R1が置換または非置換フェニル(好ましくは置換フェニル)である、式(V)の化合物が提供される。R1は、メトキシ、フルオロ、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3、またはCNより選択される1、2または3個の基で置換されたフェニルであってもよい(好ましくは、R1はメトキシフェニルである)。R1は、2つの位置で置換されたフェニルであってもよい。言いかえると、R1はオルト置換されていてもよい。好ましくは、R1は2-メトキシフェニルである。
【００３１】
一態様では、Aは、置換または非置換フェニルまたはピリジルである。好ましくは、Aは、置換または非置換フェニルである。
【００３２】
Aは、置換または非置換であってもよく、置換されている際にはAは、H、ハロ、C1〜6アルキル、-ORaで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORa、NRaRb、または-CNより選択される1、2または3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
置換されている際には、Aは、H、ハロ、例を挙げるとフルオロもしくはクロロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、または-ORaによって置換されていてもよい。特に、Aは、H、フルオロ、クロロ、Me、OMeまたはCF3で置換されていてもよい。
【００３４】
任意で、Aは、フェニル、ピリジル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニルまたはメトキシフェニルである。Aは、ピリジル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニルまたはフェニルであってもよい。好ましくは、Aは、ピリジル、フルオロフェニルまたはフェニルである。好ましくは、Aは、フルオロフェニルまたはフェニルである。
【００３５】
RaおよびRbは、C1〜4アルキル、-ORiで置換されたC1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルより選択されてもよい。特に、RaおよびRbは、H、メチル、エチル、-CH2ORi、-(CH2)2ORi、-CF3、-CHF2、または-CH2CF3であってもよい。Riは、H、メチルまたはエチルであってもよい。
【００３６】
当業者であればAの定義から認識するように、Aは6員環である。Aは、非置換(式(I)に示す2個の基を除いて)であっても、または本明細書において他の場所に規定するように1〜4個のさらなる置換基によって置換されていてもよい。よって、これらの1〜4個のさらなる置換基を除外して、Aは常に
2018527384.tif 000011
によって置換されて式(I)の化合物すなわち本発明の化合物を形成し、これら2個の基は、Aの6員環上の任意の(化学的に可能な)位置で置換していてもよい。言いかえれば、環A上のこれら2個の基の付着点は異なってもよい。よって、置換は、オルト、メタまたはパラであってもよい。好ましくは、置換はメタまたはパラ、最も好ましくはパラである。
【００３７】
いくつかの態様では、Aは、任意でさらに置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり、さらなる置換基は、フルオロ、メチルまたはメトキシより独立して選択され、2個の基
2018527384.tif 000012
は、A上で互いに対してメタまたはパラで置換していてもよい。
【００３８】
Aは、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであってもよく、2個の基
2018527384.tif 000013
は、A上で互いに対してパラで置換していてもよい。
【００３９】
好ましくは、Aはフェニルまたはフルオロフェニルであり、2個の基は互いに対してパラで置換している。それゆえ、式(I)の化合物は、式(VIa)または(VIb)に係る化合物であってもよい：
2018527384.tif 000014
。
【００４０】
式(I)の化合物は、式(VIc)または(VId)に係る化合物であってもよい：
2018527384.tif 000015
。
【００４１】
一態様では、R2がHである式(VIa)または(VIb)の化合物が提供される。好ましい態様では、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである式(VIa)または(VIb)の化合物が提供される。特に好ましい態様では、R2がHであり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(VIa)または(VIb)の化合物が提供される。好ましい態様では、Aが非置換または置換フルオロフェニル、フェニルまたはピリジル(好ましくは非置換フェニルまたはフルオロフェニル)であり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(VIa)または(VIb)の化合物が提供される。一態様では、Aが置換または非置換フェニルまたはピリジル(好ましくは非置換フェニルまたはフルオロフェニル)であり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHであり、R1が置換または非置換フェニル(好ましくは置換フェニル)である、式(VIa)または(VIb)の化合物が提供される。R1は、メトキシ、フルオロ、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3、またはCNより選択される1、2または3個の基で置換されたフェニルであってもよい(好ましくは、R1はメトキシフェニルである)。R1は、2つの位置で置換されたフェニルであってもよい。言いかえると、R1はオルト置換されていてもよい。好ましくは、R1は2-メトキシフェニルである。
【００４２】
一態様では、R2がHである式(VIc)または(VId)の化合物が提供される。好ましい態様では、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(VIc)または(VId)の化合物が提供される。特に好ましい態様では、R2がHであり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(VIc)または(VId)の化合物が提供される。好ましい態様では、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(VIc)または(VId)の化合物が提供される。一態様では、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHであり、R1が置換または非置換フェニル(好ましくは置換フェニル)である、式(VIc)または(VId)の化合物が提供される。R1は、メトキシ、フルオロ、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3、またはCNより選択される1、2または3個の基で置換されたフェニルであってもよい(好ましくは、R1はメトキシフェニルである)。R1は、2つの位置で置換されたフェニルであってもよい。言いかえると、R1はオルト置換されていてもよい。好ましくは、R1は2-メトキシフェニルである。
【００４３】
基R1は、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、またはC3〜8ヘテロシクロアルケニルであってもよい。任意で、R1は、置換または非置換の：C5〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、またはC5〜6ヘテロシクロアルケニルである。
【００４４】
基R1は、単環においては5または6個いずれかの原子を含有する置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分であってもよい。任意で、R1は、単環においては6個の原子を含有する置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００４５】
基R1は、縮合多環式環系においては7〜14個の原子を含有する置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分であってもよい。
【００４６】
誤解を避けるために記載すると、R1が縮合多環式系である際には、縮合は2つ以上の縮合環上の任意の点で生じ得る。さらに、縮合多環式系は、6,6-または6,5-縮合環系であり得る。
【００４７】
一態様では、R1は、単環においては6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子を含有する置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、単環上の置換基の1つと-C(=O)-とは、R1の隣接する炭素原子に結合しており、-C(=O)-基は、縮合多環式環系の2つの縮合点の1つに対して該多環式系上でオルト置換している。
【００４８】
基R1は、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル(任意でC3〜6またはC5〜6シクロアルキル)、C3〜8ヘテロシクロアルキル(任意でC3〜6またはC5〜6ヘテロシクロアルキル)、C6〜14アリール(任意でC6  C9、またはC10アリール)またはC5〜14ヘテロアリール(任意でC5、C6またはC10ヘテロアリール)であってもよい。置換されている際にはR1は、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、および任意で1または2個のハロ原子で置換されたアリールを含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1、2または3個の置換基を含有してもよい。
【００４９】
一態様では、R1は、置換または非置換6員アリールまたは6員ヘテロアリール、任意で非置換フェニル、非置換ピリジル、置換ピリジルまたは置換フェニルであってもよい。
【００５０】
一態様では、R1は、縮合多環式系における置換または非置換9、10または11員アリールまたはヘテロアリールであってもよい。よって、R1は、置換または非置換の：インデン、インダン、ナフタレン、テトラリン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾピロール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾチアゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾモルホリン、ベンゾチオモルホリン、プリン、キノリン、イソキノリン、クロメン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、またはプテリジンであってもよい。
【００５１】
R1は、非置換または置換の：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニルまたはシクロアタジエニル(cycloatadienyl)より選択されてもよい。
【００５２】
R1は、非置換または置換の：オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、スクシンイミド、ピラゾリジン、ピラゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、ジオキソラン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ジオキサン、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランより選択されてもよい。
【００５３】
R1は、非置換または置換の：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニル、シクロアタジエニル、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、スクシンイミド、ピラゾリジン、ピラゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、ジオキソラン、イソキサゾリジン、イソキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インデン、インダン、ナフタレン、テトラリン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾチアゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾピロール、ベンゾモルホリン、ベンゾチオモルホリン、プリン、キノリン、イソキノリン、クロメン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、またはプテリジンより選択されてもよい。
【００５４】
R1は、非置換または置換の：フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インデン、インダン、ナフタレン、テトラリン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、クロメン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、またはプテリジンであってもよい。
【００５５】
R1基は、-C(=O)-基によって化合物の残りの部分に結合される。任意で、R1が縮合多環式環系である際には、-C(=O)-基は、多環式系の2つの縮合点の1つに対してオルト置換している。例えば、R1は、ナフタレン、キノリン、クロマンまたはベンゾモルホリン環であってもよく、-C(=O)-基の付着位置に対してオルトである縮合点は、以下に示す通りである：
2018527384.tif 000016
。
【００５６】
一態様では、R1が縮合多環式環系である際には、-C(=O)-基は、多環式系の2つの縮合点の1つに対してオルト置換している。縮合点は、O、NまたはS原子であってもよい受容体官能基への結合(縮合環の1つの内部に)を備えた炭素原子である。これらの基は、次のように表され得る：
2018527384.tif 000017
。
【００５７】
代替的には、-C(=O)-基は、縮合二環式系内のヘテロ原子に対してオルト置換している。例えば、R1は、キノリン、クロマン、ベンゾモルホリン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、またはベンゾチアゾール環であってもよく、ここで、-C(=O)-基は、1つの縮合点に対してオルト置換しており、縮合点は、受容体官能基への結合を備えた炭素原子であり、次のように表され得る：
2018527384.tif 000018
。
【００５８】
誤解を避けるために記載すると、上の2つの段落で記載した縮合二環式系は、本明細書において他の場所に記載するように置換されていてもよい。例えば、縮合系は、-C(=O)-基に対してオルト置換基によって置換されていてもよい。
【００５９】
任意で、R1が置換されている際には、それは、ハロ、-ORf、-CN、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキルを含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されており、任意で、RfはH、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルより選択される。好ましくは、置換基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたは-OCF3より独立して選択される。
【００６０】
RfおよびRgは、H、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキル、任意でH、メチル、エチル、-CF3、または-CF2Hより選択されてもよい。
【００６１】
一態様では、R1は、非置換フェニル、非置換ピリジル、置換フェニルまたは置換ピリジルであってもよく、置換されている際にはR1は、ハロ、-ORh、-CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルを含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、Rhは、H、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルより選択される。好ましくは、置換基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたは-OCF3より独立して選択される。
【００６２】
一態様では、R1は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル(トリルとも呼ばれる)、メトキシフェニル、エトキシフェニル、イソプロポキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、tert-ブチルフェニル、メチル-フルオロフェニル(フルオロトリルとも呼ばれる)、フルオロ-メトキシフェニル、フルオロ-トリフルオロメチルフェニル、フルオロ-トリフルオロメトキシフェニル、クロロ-メトキシフェニル、メトキシ-メチルフェニル(メトキシトリルとも呼ばれる)、メトキシ-トリフルオロメチルフェニル、クロロ-トリフルオロメチルフェニル、エトキシ-トリフルオロメチルフェニル、ジメトキシフェニル、ジ(トリフルオロメチル)フェニル、トリフルオロフェニル、クロロ-メチルフェニル(クロロトリル(chorotolyl)とも呼ばれる)、ピリジル、フルオロピリジル、ジフルオロピリジル、クロロピリジル、メチルピリジル(ピコリンとも呼ばれる)、メトキシピリジル、エトキシピリジル、イソプロポキシピリジル、トリフルオロメチルピリジル、シアノピリジル、トリフルオロメトキシピリジル、tert-ブチルピリジル、メチル-フルオロピリジル(フルオロピコリンとも呼ばれる)、フルオロ-メトキシピリジル、フルオロ-トリフルオロメチルピリジル、フルオロ-トリフルオロメトキシピリジル、クロロ-メトキシピリジル、メトキシ-メチルピリジル(メトキシピコリンとも呼ばれる)、メトキシ-トリフルオロメチルピリジル、クロロ-トリフルオロメチルピリジル、エトキシ-トリフルオロメチルピリジル、ジメトキシピリジル、ジ(トリフルオロメチル)ピリジル、トリフルオロピリジルおよびクロロ-メチルピリジル(クロロピコリンとも呼ばれる)より選択される。
【００６３】
それゆえ、一態様では、式(I)の化合物は、式(VIIa)または(VIIb)に係る化合物であってもよく：
2018527384.tif 000019
式中、B1、B2、B3、B4およびB5の0、1または2個はNであり、残りがCHまたはCR7より独立して選択される。代替的には、互いに隣接するB1、B2、B3、B4およびB5の2個はCであり、一緒になってさらなる5または6員環を形成し、これはB1、B2、B3、B4およびB5によって表される環に縮合して二環式環系を形成する。このさらなる5または6員環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル環より選択されてもよく、B1、B2、B3およびB4の0、1または2個はNであり、残りはCHまたはCR7より独立して選択される。
R7は、H、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、および任意で1または2個のハロ原子によって置換されたアリールよりそれぞれの場合で独立して選択される。
【００６４】
一態様では、B1はNまたはCR7であり(任意でR7は-ORf、好ましくは-OMeである)、いずれか2個の隣接するB2、B3、B4およびB5はCであり一緒になってさらなる5または6員環を形成し、これはB2、B3、B4およびB5によって表される環に縮合して二環式環系を形成し、ここで、さらなる5または6員環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル環より選択されてもよく、B2、B3、B4およびB5の残りは、CHもしくはCR7より独立して選択されるか、またはB2、B3、B4およびB5は、CHもしくはCR7より独立して選択される。
【００６５】
一態様では、B1はNまたはCR7であり(任意でR7は-ORf、好ましくは-OMeである)、B4およびB5はCであり一緒になってさらなる5または6員環を形成し、これはB2、B3、B4およびB5によって表される環に縮合して二環式環系を形成し、ここで、さらなる5または6員環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル環より選択されてもよく、B2およびB3はCHである。
【００６６】
上で検討したように、R1上の置換基と-(C=O)-とは、R1の隣接する炭素原子に結合していてもよい。言いかえると、置換基と-(C=O)-とはオルト置換している。置換基はR7であってもよい。ゆえに、R7と-(C=O)-とはオルト置換していてもよい。それゆえ、一態様では、式(I)の化合物は、式(VIIc)または(VIId)に係る化合物であってもよく：
2018527384.tif 000020
式中、B1、B2、B3およびB4の0、1または2個はNであり、残りはCHまたはCR7より独立して選択される。代替的には、互いに隣接するB1、B2、B3およびB4の2個は一緒になってさらなる5または6員環を形成し、これはB1、B2、B3およびB4によって表される環に縮合して二環式環系を形成する。このさらなる5または6員環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル環より選択されてもよく、B1、B2、B3およびB4の0、1または2個はNであり、残りはCHまたはCR7より独立して選択される。
R7は、H、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、および任意で1または2個のハロ原子によって置換されたアリールよりそれぞれの場合で独立して選択される。
【００６７】
任意で、B1およびB2は、さらなる5または6員環を形成する。さらに任意で、B1はN、CHもしくはCR7であり、B2、B3およびB4はCHもしくはCR7より独立して選択されるか、または2個の隣接するB2、B3およびB4基は一緒になって5もしくは6員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルもしくはシクロアルケニル環を形成する。
【００６８】
一態様では、R7は-ORf、好ましくは-OMeであり、B1、B2、B3およびB4はCHであるか、または隣接する2個の原子はB1、B2、B3およびB4で表される環に縮合して二環式環系を形成するさらなる5または6員環を形成し、ここで、さらなる5または6員環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル環より選択されてもよい。好ましくは、さらなる5または6員環は、フェニルまたはピリジル環である。一態様では、R7はHであり、B1はNであり、B2、B3およびB4はCHであるか、または隣接するB2、B3およびB4の2個はC原子であり一緒になってB2、B3、B4およびB5で表される環に縮合して二環式環系を形成するさらなる5または6員環を形成し、ここで、さらなる5または6員環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル環より選択されてもよい。好ましくは、さらなる環は、フェニル環である。一態様では、R7はHまたは-ORf、好ましくはHまたは-OMeであり、B1およびB2はCであり一緒になってピリジン環を形成し、好ましくはここでピリジン環のN原子はB1に付着している。
【００６９】
R7は、H、ハロ、-ORf、-CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキルを含む群よりそれぞれの場合で独立して選択されてもよく、任意でRfは、H、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルより選択される。好ましくは、R7は、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたは-OCF3より独立して選択される(任意でメトキシ)。
【００７０】
上で検討したように、R1が縮合多環式環系である際には、-C(=O)-基は、多環式系の2つの縮合点のうちの1つに対してオルト置換していてもよい。それゆえ、一態様では式(I)の化合物は、式(VIIIa)または(VIIIb)に係る化合物であってもよく：
2018527384.tif 000021
式中、環Bおよび環Cは、独立して選択される置換または非置換5または6員：アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレン環を表し、ここで、環Bまたは環Cの少なくとも一方は、アリールまたはヘテロアリール環であり；かつ
Zは、CR7、O、N、SまたはNHである。
【００７１】
上で検討したように、R1が縮合多環式環系である場合には、-C(=O)-基は、多環式系の2つの縮合点のうちの1つに対してオルト置換していてもよく、縮合点は、O、NまたはS原子であってもよい受容体官能基への結合(縮合環の1つの内部に)を備えた炭素原子であってもよい。それゆえ、一態様では式(I)の化合物は、式(IXa)または(IXb)に係る化合物であってもよく：
2018527384.tif 000022
式中、環B1は、置換または非置換5または6員：アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレン環を表し；
環C1は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレン環を表し；かつ
Z1は、O、N、SまたはNHであり；
ここで、環B1または環C1の少なくとも一方は、アリールまたはヘテロアリール環である。
【００７２】
誤解を避けるために記載すると、式(VIIIa)および(VIIIb)の環BおよびCならびに式(IXa)および(IXb)のB1およびC1は、縮合二環式環系である。
【００７３】
R1が-C(=O)-基に対してオルトで受容体官能基を含む、本発明の化合物が特に好ましい。受容体官能基は、水素結合受容体である。オルトの受容体官能基は、-C(=O)-に付着した環に縮合した環内、R1上の置換基、または-C(=O)-に付着した環内にあってもよい。理論に拘束されるものではないが、オルトの受容体官能基は、本発明の化合物の透過性を向上することがあると考えられる。したがって、本発明の特定の態様では、透過性を向上することが目的である。
【００７４】
一態様では、R2がHである式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)および(IXb)の化合物が提供される。好ましい態様では、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)および(IXb)の化合物が提供される。特に好ましい態様では、R2がHであり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)および(IXb)の化合物が提供される。好ましい態様では、Aが非置換または置換フェニルまたはピリジル(好ましくは非置換フェニルまたはフルオロフェニル)であり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)および（IXb）の化合物が提供される。一態様では、Aが置換または非置換フェニルまたはピリジル(好ましくは非置換フェニルまたはフルオロフェニル)であり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHであり、環B、C、B1またはC1が独立して、非置換であるか、またはメトキシ、フルオロ、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3、もしくはCN(好ましくはメトキシ)より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)および(IXb)の化合物が提供される。
【００７５】
一態様では、Dは、置換または非置換の：C1〜6アルキル、C5〜9シクロアルキル、C5〜9シクロアルケニル、C6〜10アリール、5〜9員ヘテロシクロアルキル、5〜9員ヘテロシクロアルケニル、または5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択される。
【００７６】
一態様では、Dは、置換または非置換の：C1〜6アルキル、C5〜9シクロアルキル、C5〜9シクロアルケニル、C6〜10アリール、5〜9員ヘテロシクロアルキル、5〜9員ヘテロシクロアルケニル、または5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択される。
【００７７】
Dは、置換または非置換の：tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランより選択されてもよい。好ましくは、Dは、非置換もしくは置換シクロペンチル、ビシクロヘキシルまたはシクロペンテニルであってもよい。代替的には、Dは、置換シクロペンチル、非置換もしくは置換ビシクロヘキシル、または非置換もしくは置換シクロペンテニルであってもよい。
【００７８】
Dは、置換または非置換の：tert-ブチル、トリフルオロエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランより選択されてもよい。好ましくは、Dは、非置換もしくは置換シクロペンチル、ビシクロヘキシルまたはシクロペンテニルであってもよい。代替的には、Dは、トリフルオロエチル、置換シクロペンチル、置換シクロへキシル、非置換もしくは置換ビシクロヘキシル、または非置換もしくは置換シクロペンテニルであってもよい。
【００７９】
好ましい態様では、Dは、tert-ブチルまたはイソプロピルである。
【００８０】
好ましい態様では、Dは、トリフルオロエチル、tert-ブチルまたはイソプロピルである。
【００８１】
Dは、置換または非置換の：tert-ブチル、イソプロピル、2-ヒドロキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランより選択されてもよい。好ましくは、Dは、非置換もしくは置換：tert-ブチル、イソプロピル、2-ヒドロキシプロピル、シクロペンチル、ビシクロヘキシルまたはシクロペンテニルであってもよい。代替的には、Dは、置換シクロペンチル、非置換もしくは置換ビシクロヘキシル、または非置換もしくは置換tert-ブチル、イソプロピル、2-ヒドロキシプロピル、シクロペンテニルであってもよい。
【００８２】
好ましい態様では、Dは、tert-ブチル、非置換シクロペンチル、置換シクロペンテニル、置換シクロペンテノール、置換シクロヘキサノール、またはトリフルオロエチルである。
【００８３】
Dは、置換または非置換であってもよく、置換されている際にはDは、ハロ、-ORc、-NRcRd、=O、-CN、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORcで置換されたC1〜6アルキル、および3〜8員ヘテロ環式基を含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜5個の置換基を含有する。任意で、3〜8員ヘテロ環式基は、3〜6(例を挙げると5または6)員ヘテロ環式基である。ヘテロ環式基は、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であってもよい。
【００８４】
Dは、置換または非置換であってもよく、置換されている際にはDは、クロロ、フルオロ、-OH、-OMe、-OEt、-O(CH2)2OMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、=O、-C(O)OH、-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NMe2、-OC(O)Me、-OC(O)Et、-OC(O)t-Bu、-OC(O)トリル、-NHC(O)Me、-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-NHC(O)t-Bu、-NHC(O)トリル、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、トリアゾール、テトラゾールおよびジオキソランを含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜5個の置換基を含有する。ジオキソラン置換基は、スピロ環を形成するようにD上で置換していてもよい。
【００８５】
Rc、RdおよびReは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORjで置換されたC1〜4アルキル、非置換アリール、およびハロまたはC1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルまたはこれらの組み合わせで置換されたアリールよりそれぞれの場合で独立して選択される。
【００８６】
一態様では、RcおよびRdは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、および-ORjで置換されたC1〜4アルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され；Reは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORjで置換されたC1〜4アルキル、非置換アリール、およびハロまたはC1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルまたはこれらの組み合わせで置換されたアリールより選択される。
【００８７】
Rh、Ri、Rj、Rk、およびRlは、H、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択されてもよい。Rh、Ri、Rj、Rk、およびRlは、H、メチル、エチル、-CF3または-CF2H、好ましくはHまたはメチルよりそれぞれの場合で独立して選択される。
【００８８】
一態様では、Dは非置換シクロペンチル基ではない。言いかえると、Dがシクロペンチル基である際には、それは、Dに関して上に規定した1、2または3個の置換基によって好ましくは置換されている。Dが非置換シクロペンチルである態様では、R1上の置換基の少なくとも1つと-C(=O)-基(これはR1に結合している)とは、R1の隣接する炭素原子に結合している。言いかえると、置換基と-C(=O)とはオルト置換している。
【００８９】
一態様では、
Dが、置換または非置換の：C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリール、置換C3〜10シクロアルキル、非置換C3〜4シクロアルキルまたは非置換C6〜10シクロアルキルより選択され、R1が、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有するか；または
Dが、非置換シクロペンチルであり、R1が、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、-C(=O)-と、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニルもしくはC3〜8ヘテロシクロアルケニル部分またはアリールもしくはヘテロアリール単環上の置換基の1つとが、R1の隣接する炭素原子に結合し、-C(=O)-基が、アリールまたはヘテロアリール縮合多環式環系の2つの縮合点の1つに対して該多環式系上でオルト置換している
化合物が提供される。
【００９０】
一態様では、
XがCであり、YがNであり；かつ
Dが、置換または非置換の：C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリール、置換C3〜10シクロアルキル、非置換C3〜4シクロアルキルまたは非置換C6〜10シクロアルキルより選択され、R1が、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有するか；または
Dが、非置換シクロペンチルであり、R1が、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、-C(=O)-と、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニルもしくはC3〜8ヘテロシクロアルケニル部分またはアリールもしくはヘテロアリール単環上の置換基の1つとが、R1の隣接する炭素原子に結合し、-C(=O)-基が、アリールまたはヘテロアリール縮合多環式環系の2つの縮合点の1つに対して該多環式系上でオルト置換しているか；
あるいは
XがNであり、YがCであり；
Dが、置換または非置換の：C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリールより選択され；かつ
R1が、置換または非置換の：C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有する
本発明の化合物が提供される。
【００９１】
本発明の一態様では、式(X)に係る化合物が提供され：
2018527384.tif 000023
式中、B5はCHまたはNであり、mは1、2、3または4(好ましくは、mは1または2である)であり；少なくとも1つのR7は、-C(=O)-基に対してオルト置換している。
【００９２】
一態様では、R2がHである式(X)の化合物が提供される。好ましい態様では、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(X)の化合物が提供される。特に好ましい態様では、R2がHであり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(X)の化合物が提供される。好ましい態様では、Aが非置換または置換フェニルまたはピリジル(好ましくは非置換フェニルまたはフルオロフェニル)であり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHである、式(X)の化合物が提供される。一態様では、Aが置換または非置換フェニルまたはピリジル(好ましくは非置換フェニルまたはフルオロフェニル)であり、R3およびR4がHであり、R5およびR6がHであり、R2がHであり、B5がCHである、式(X)の化合物が提供される。R7は、メトキシ、フルオロ、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3、またはCNより選択されてもよい(好ましくはR7はメトキシである)。1個のR7基が第2位において置換してもよい。言いかえると、B5を含有する環は、1個のR7によってオルト置換されていてもよい。追加のR7基が存在してもよい。好ましくは、R7は2-メトキシである。
【００９３】
一態様では、式(X)の化合物は、Aがフェニルまたはフルオロフェニルである。
【００９４】
一態様では、式(I)の化合物は、式(XI)に係る化合物であってもよく：
2018527384.tif 000024
式中、B1、B2、B3およびB4の0、1または2個はNであり、残りはCHまたはCR7より独立して選択され、かつ
R7は、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、および任意で1または2個のハロ原子によって置換されたアリールよりそれぞれの場合で独立して選択される。
【００９５】
本発明の好ましい化合物は：
2018527384.tif 000025
2018527384.tif 000026
2018527384.tif 000027
2018527384.tif 000028
2018527384.tif 000029
2018527384.tif 000030
を含む。
【００９６】
本発明のさらに好ましい化合物は：
2018527384.tif 000031
2018527384.tif 000032
2018527384.tif 000033
を含む。
【００９７】
本発明の一部を形成することがある化合物は：
2018527384.tif 000034
を含む。
【００９８】
本発明の一部を形成することがあるさらなる化合物は：
2018527384.tif 000035
2018527384.tif 000036
を含む。
【００９９】
本発明の化合物は：
2018527384.tif 000037
2018527384.tif 000038
2018527384.tif 000039
2018527384.tif 000040
2018527384.tif 000041
であってもよい。
【０１００】
本発明のもう一つの局面では、医薬として使用するための式(I)の化合物が提供される。
【０１０１】
もう一つの局面では、式(I)の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)によって調節される状態の治療における使用のためのものである。通常、BTKによって調節される状態は、本発明の化合物を用いたBTKの阻害によって治療されると考えられる状態である。式(I)の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害によって治療可能な状態の治療における使用のためのものであってもよい。
【０１０２】
BTKの阻害は、B細胞増殖障害、B細胞悪性腫瘍、免疫疾患、例えば、自己免疫、異種免疫状態、および炎症性障害、または線維症を含む、B細胞の不適切な活性化に関連した多くの異なるヒト疾患を治療するための新規なアプローチである。特に、BTKの阻害は、B細胞悪性腫瘍、免疫疾患、例えば、自己免疫および炎症性障害を含む、B細胞の不適切な活性化に関連した多くの異なるヒト疾患を治療するための新規なアプローチである。
【０１０３】
一態様では、BTKの阻害によって治療可能な状態は、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症より選択されてもよい。BTKの阻害により治療可能な具体的な状態は、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、リンパ節周辺帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、リンパ腫様肉芽腫症、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド(Ord's)甲状腺炎、グレーブス病シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、1型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、通常型間質性肺炎(UIP)、間質性肺疾患、特発性線維化性肺胞炎(CFA)、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、脂肪肝疾患、脂肪症(例を挙げると非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁うっ滞性肝疾患(例を挙げると原発性胆汁性肝硬変(PBC)、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、胆汁うっ滞または胆管症より選択されてもよい。いくつかの態様では、肝線維症または肝臓線維症は、アルコール中毒に関連した肝線維症、ウイルス感染、例を挙げると肝炎(例を挙げるとC、BまたはD型肝炎)、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、進行性塊状線維症、毒素または刺激物(例を挙げるとアルコール、医薬品および環境有害物質)への曝露を非限定的に含み、腎線維症(例���挙げると慢性腎線維症)、損傷/線維症に関連した腎症(例を挙げると糖尿病に関連した慢性腎症(例を挙げると糖尿病性腎症))、ループス、腎臓の強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症  ヒト慢性腎疾患(CKD)に関連した腎線維症、慢性進行性腎症(CPN)、尿細管間質性線維症、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線腎症、糸球体硬化症、進行性糸球体腎症(PGN)、内皮的/血栓症的細小血管損傷、HIV関連腎症、または毒素、刺激物もしくは化学療法剤への曝露に関連した線維症、強皮症に関連した線維症；放射線誘導性腸管線維症；バレット食道および慢性胃炎などの前腸炎症性障害に関連した線維症ならびに/または炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの後腸炎症性障害に関連した線維症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ならびに血管新生緑内障。
【０１０４】
一態様では、BTKの阻害によって治療可能な症状は、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患および炎症性障害より選択されてもよい。BTKの阻害によって治療可能な具体的な状態は、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループスおよびシェーグレン症候群より選択されてもよい。
【０１０５】
B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、慢性リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、リンパ節周辺帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症は、BTKの阻害によって治療可能ながん、リンパ腫および白血病の例である。
【０１０６】
B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がんおよび骨転移は、BTKの阻害によって治療可能ながん、リンパ腫および白血病の例である。
【０１０７】
関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、および外陰部痛、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、1型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎は、BTKの阻害によって治療可能な免疫疾患の例である。
【０１０８】
関節炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、および外陰炎は、BTKの阻害によって治療可能な炎症性障害の例である。
【０１０９】
ループスおよびシェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、および外陰部痛は、BTKの阻害によって治療可能な自己免疫疾患の例である。
【０１１０】
移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、1型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎は、BTKの阻害によって治療可能な異種免疫状態の例である。
【０１１１】
肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、通常型間質性肺炎(UIP)、間質性肺疾患、特発性線維化性肺胞炎(CFA)、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、脂肪肝疾患、脂肪症(例を挙げると非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁うっ滞性肝疾患(例を挙げると原発性胆汁性肝硬変(PBC)、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、胆汁うっ滞または胆管症。いくつかの態様では、肝線維症または肝臓線維症は、アルコール中毒に関連した肝線維症、ウイルス感染、例を挙げると肝炎(例を挙げるとC、BまたはD型肝炎)、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、進行性塊状線維症、毒素または刺激物(例を挙げるとアルコール、医薬品および環境有害物質)への曝露を非限定的に含み、腎線維症(例を挙げると慢性腎線維症)、損傷/線維症に関連した腎症(例を挙げると糖尿病に関連した慢性腎症(例を挙げると糖尿病性腎症))、ループス、腎臓の強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症  ヒト慢性腎疾患(CKD)に関連した腎線維症、慢性進行性腎症(CPN)、尿細管間質性線維症、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線腎症、糸球体硬化症、進行性糸球体腎症(PGN)、内皮的/血栓症的細小血管損傷、HIV関連腎症、または毒素、刺激物もしくは化学療法剤への曝露に関連した線維症、強皮症に関連した線維症;放射線誘導性腸管線維症;バレット食道および慢性胃炎などの前腸炎症性障害に関連した線維症ならびに/または炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの後腸炎症性障害に関連した線維症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症ならびに血管新生緑内障は、BTKの阻害によって治療可能な線維症の例である。
【０１１２】
関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病およびループスは、BTKの阻害によって治療可能な免疫疾患の例である。関節炎は、BTKの阻害によって治療可能な炎症性障害の例である。ループスおよびシェーグレン症候群は、BTKの阻害によって治療可能な自己免疫疾患の例である。
【０１１３】
BTK阻害によって治療可能であるとして上に開示した状態のいずれも、本発明の化合物によって治療されてもよく、または本発明の化合物を投与する工程を含む方法において治療されてもよく、または本発明の化合物の使用を通じて製造される医薬によって治療されてもよい。
【０１１４】
一態様では、本発明の化合物は、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性障害の治療における使用のためのものであってもよい。本発明の化合物は、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群およびループスより選択される特定の状態の治療における使用のためのものであってもよい。化合物は、腎移植に関連する障害の治療のために用いられてもよい。
【０１１５】
一態様では、本発明の化合物は、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、ループスおよび関節炎より選択される特定の状態の治療における使用のためのものであってもよい。
【０１１６】
本発明の局面では、治療量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって調節される状態の治療の方法が提供される。
【０１１７】
治療の方法は、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害によって治療可能な状態を治療する方法であってもよい。
【０１１８】
本発明は、治療量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患  自己免疫疾患および炎症性障害より選択される状態を治療する方法も提供する。本発明は、治療量の式(I)の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群およびループスより選択される特定の状態を治療する方法も提供する。該方法で腎移植に関連する障害も治療してもよい。
【０１１９】
一態様では、方法は、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、関節炎およびループスより選択される特定の状態を治療するためのものであってもよい。
【０１２０】
本発明のもう一つの局面では、本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
【０１２１】
一態様では、薬学的組成物は、追加の薬学的に活性な薬剤を含む組み合わせ品であってもよい。追加の薬学的に活性な薬剤は、下記に記載の抗腫瘍剤であってもよい。
【０１２２】
特定の態様では、本発明は、式(X)および/または(XI)の化合物を含まない。
【０１２３】
Dは、置換または非置換の：C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリールより選択されてもよく、ここで、置換されている際にはDは、ハロ、-ORc、-NRcRd、=O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORcで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、-SO2Rc、SO3Rc、および5〜8員ヘテロ環式基よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜9個の置換基を含有する。
【０１２４】
一態様では、Dは、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、C5〜9シクロアルキル、C5〜9シクロアルケニル、C6〜10アリール、5〜9員ヘテロシクロアルキル、または5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択される。
【０１２５】
一態様では、Dは、C1〜6アルキルではない。
【０１２６】
Dは、置換または非置換であってもよく、置換されている際にはDは、ハロ、-ORc、-NRcRd、=O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORcで置換されたC1〜6アルキル、および5〜8員ヘテロ環式基を含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜5個の置換基を含有する。ヘテロ環式基は、任意でヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であってもよい。
【０１２７】
任意で、Dは、置換ピロリジン、置換ピペリジン、置換アゼパン、アミン置換シクロペンチル、アミン置換シクロヘキシル、アミン置換シクロヘプタニルまたはアミン置換フェニルではない。
【０１２８】
本発明は、XがCでありYがNである際には、DがC1〜4アルキルまたは：
2018527384.tif 000042
より選択される基では置換されていない、という任意の条件付きの化合物を提供し、
式中、Wは、H、メチルまたはCNより選択され、oは、0、1、2、3および4より選択される。
【０１２９】
本発明は、XがCであり、YがNであり、Dが置換ピロリジン、置換ピペリジン、置換アゼパン、アミン置換シクロペンチル、アミン置換シクロヘキシル、アミン置換シクロヘプタニルまたはアミン置換フェニルである際には、DがC1〜4アルキルまたは：
2018527384.tif 000043
より選択される基では置換されていない、という任意の条件付きの化合物を提供し、
式中、Wは、H、メチルまたはCNより選択され、oは、0、1、2、3および4より選択される。
【０１３０】
本発明は、XがCでありYがNである際には、DがC1〜4アルキルまたは：
2018527384.tif 000044
より選択される基では置換されていない、という任意の条件付きの化合物を提供し、
式中、Vは、OまたはNRyのいずれかであり；Wは、H、メチルまたはCNより選択され；oは、0、1、2、3および4より選択され；
かつ
R100、R101、およびR102は、H、ハロ、-ORy、-CN、-NRyRz、-CH2NRyRz、-CO2Ry、-C(O)Rb、-C(O)NRyRz、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルクアリール(alkaryl)およびアルクヘテロアリール(alkheteroaryl)より独立して選択されるか；
またはR100およびR101は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルケンを形成し、R102は、上記のように独立して選択されるか；
またはR101およびR102は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、R100は、上記のように独立して選択されるか；
またはR100およびR102は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC-C三重結合を形成し、R101は、上記のように独立して選択され、
ここで、RyおよびRzは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択される。
【０１３１】
本発明は、XがCであり、YがNであり、DがC1〜4アルキルまたは：
2018527384.tif 000045
より選択される基によって置換されている際には、Dが、
飽和または不飽和であり、化学的に可能な場合にそれぞれの場合で独立して選ばれる1、2または3個のN、O、またはS原子も鎖中に含有してよい、置換または非置換C1〜6アルキレン鎖ではないか；
あるいは、飽和または不飽和であり、炭素環式環またはヘテロ環式環中に3〜8個の原子を含有し、ここで環は、環に結合した-NRb-で任意で置換されている、置換または非置換炭素環式またはヘテロ環式部分を表さない、
という任意の条件付きの化合物を提供し、
式中、Vは、OまたはNRyのいずれかであり；Wは、H、メチルまたはCNより選択され；oは、0、1、2、3および4より選択され；
かつ
R100、R101、およびR102は、H、ハロ、-ORy、-CN、-NRyRz、-CH2NRyRz、-CO2Ry、-C(O)Rb、-C(O)NRyRz、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルクアリールおよびアルクヘテロアリールより独立して選択されるか；
またはR100およびR101は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルケンを形成し、R102は、上記のように独立して選択されるか；
またはR101およびR102は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、R100は、上記のように独立して選択されるか；
またはR100およびR102は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC-C三重結合を形成し、R101は、上記のように独立して選択され、
ここで、RyおよびRzは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択される。
【０１３２】
上の4つの段落における条件は、XがCであり、YがNである際に生じる。一態様では、この条件は、XおよびYの一方がCであり、他方がNである際にも独立して生じることがある。
【０１３３】
特定の態様では、Dがシクロペンチルである際には、Dは、ハロ、-ORw、-SRw、-NRwRx、NO、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、-SO2Rw、およびSO3Rw、-C(O)RwおよびC(O)ORwを含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜5個の置換基では置換されておらず；ここで、RwおよびRxは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択される。
【発明を実施するための形態】
【０１３４】
詳細な説明
本願で用いられる用語の定義は下記の通りである。本明細書において定義されていないいかなる用語も、当業者が該用語について理解すると考えられる通常の意味をもつ。
【０１３５】
「ハロ」という用語は、周期表の第17族であるハロゲンの1つを指す。特に、該用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。好ましくは、該用語は、フッ素または塩素を指す。
【０１３６】
「C1〜6アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを指す。アルキレン基は、同様に直鎖または分枝であってもよく、分子の残りの部分に対して2つの付着位置を有してもよい。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落に挙げるアルキル基の1つに対応してもよい。アルキルおよびアルキレン基は、非置換または1つもしくは複数の置換基によって置換されていてもよい。可能な置換基は以下に記載している。アルキル基のための置換基は、ハロゲン、例を挙げるとフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、OH、C1〜6アルコキシであってもよい。
【０１３７】
「C1〜6アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に付着したアルキル基を指す。これは、アルキル部が、直鎖または分枝であってもよく、1、2、3、4、5または6個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを含有してもよい部分を含む。したがって、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシであってもよい。アルコキシ基のアルキル部は、非置換または1つもしくは複数の置換基によって置換されていてもよい。可能な置換基は以下に記載している。アルキル基のための置換基は、ハロゲン、例を挙げるとフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、OH、C1〜6アルコキシであってもよい。
【０１３８】
「C1〜6ハロアルキル」という用語は、それぞれの場合で独立して選ばれる少なくとも1個のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素で置換された炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在してもよい。例えば、C1〜6ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例を挙げると1-クロロメチルおよび2-クロロエチル、トリクロロエチル、例を挙げると1,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、フルオロエチル、例を挙げると1-フルオロメチルおよび2-フルオロエチル、トリフルオロエチル、例を挙げると1,2,2-トリフルオロエチルおよび2,2,2-トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指してもよい。
【０１３９】
「C2〜6アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を含有し、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する分枝または直鎖炭化水素鎖を指す。二重結合は、EまたはZ異性体として存在することがある。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあってもよい。例えば、「C2〜6アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニルおよびヘキサジエニルであってもよい。
【０１４０】
「C2〜6アルキニル」という用語は、少なくとも1つの三重結合を含有し、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する分枝または直鎖炭化水素鎖を指す。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあってもよい。例えば、「C2〜6アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルであってもよい。
【０１４１】
「C1〜6ヘテロアルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子と、鎖中または鎖の末端の任意の炭素間に位置するN、OおよびSより選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む分岐または直鎖炭化水素鎖を指す。例えば、炭化水素鎖は、1または2個のヘテロ原子を含有してもよい。C1〜6ヘテロアルキルは、炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残りの部分に結合してもよい。例えば、「C1〜6ヘテロアルキル」は、C1〜6N-アルキル、C1〜6N,N-アルキル、またはC1〜6O-アルキルであってもよい。
【０１４２】
「炭素環式」という用語は、飽和または不飽和の炭素含有環系を指す。「炭素環式」系は、単環式または縮合多環式環系、例えば、二環式もしくは三環式であってもよい。「炭素環式」部分は、3〜14個の炭素原子、例えば、単環式系においては3〜8個の炭素原子および多環式系においては7〜14個の炭素原子を含有してもよい。「炭素環式」とは、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール環系、および芳香族箇所を含む縮合環系を包含する。
【０１４３】
「ヘテロ環式」という用語は、N、OまたはSより選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環系を指す。「ヘテロ環式」系は、1、2、3または4個、例えば、1または2個のヘテロ原子を含有してもよい。「ヘテロ環式」系は、単環式または縮合多環式環系、例えば、二環式もしくは三環式であってもよい。「ヘテロ環式」部分は、3〜14個の炭素原子、例えば、単環式系においては3〜8個の炭素原子および多環式系においては7〜14個の炭素原子を含有してもよい。「ヘテロ環式」とは、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分およびヘテロ芳香族部分を包含する。例えば、ヘテロ環式基は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランであってもよい。
【０１４４】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素環系を指す。「シクロアルキル」基は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含有する「C3〜10シクロアルキル」と記されてもよい。環系は、単環または二環式もしくは三環式環系であってもよい。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであってもよい。
【０１４５】
「シクロアルケニル」という用語は、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を指す。「シクロアルケニル」基は、「C3〜10シクロアルケニル」と記されてもよい。「C3〜10シクロアルケニル」は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含有する環系である。環は二重結合を複数含有してもよいが、但し環系は芳香族ではない。環系は、単環または二環式もしくは三環式環系であってもよい。例えば、「シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル(cyclohexadienly)、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニルおよびシクロアタジエニルであってもよい。
【０１４６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、OおよびSより選択される少なくとも1個のヘテロ原子を環内に備えた飽和炭化水素環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」基は、「C3〜10ヘテロシクロアルキル」と記されてもよい。「C3〜10ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1個がヘテロ原子である3、4、5、6、7、8、9または10個の原子を含有する環系である。例えば、1、2または3個、任意で1または2個のヘテロ原子があってもよい。「ヘテロシクロアルキル」基は、これも少なくとも1個がヘテロ原子である3、4、5、6、7、8、9または10個の原子を含有する環系である「3〜10員ヘテロシクロアルキル」と記されてもよい。環系は、単環または二環式もしくは三環式環系であってもよい。環系が二環式である場合は、例えばインダンにおいてのように環の1つが芳香環であってもよい。「ヘテロシクロアルキル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通じて分子の残りの部分に結合してもよい。「ヘテロシクロアルキル」は、分子の残りの部分に対する1つまたは複数、例を挙げると1つまたは2つの結合を有してもよく：これらの結合は、環内のいずれかの原子を通じたものであってもよい。例えば、「ヘテロシクロアルキル」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、およびインダンであってもよい。
【０１４７】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、N、OおよびSより選択される少なくとも1個のヘテロ原子を環内に有する、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を指す。「ヘテロシクロアルケニル」基は、「C3〜10ヘテロシクロアルケニル」と記されてもよい。「C3〜10ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも1個がヘテロ原子である3、4、5、6、7、8、9または10個の原子を含有する環系である。例えば、1、2または3個、任意で1または2個のヘテロ原子があってもよい。「ヘテロシクロアルケニル」基は、これも少なくとも1個がヘテロ原子である3、4、5、6、7、8、9または10個の原子を含有する環系である「3〜10員ヘテロシクロアルケニル」と記されてもよい。環系は、単環または二環式もしくは三環式環系であってもよい。環系が二環式である場合は、例えばインドリンおよびジヒドロベンゾフランにおいてのように環の1つが芳香環であってもよい。「ヘテロシクロアルケニル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通じて分子の残りの部分に結合してもよい。「ヘテロシクロアルケニル」は、分子の残りの部分に対する1つまたは複数、例を挙げると1つまたは2つの結合を有してもよく、これらの結合は、環内のいずれかの原子を通じたものであってもよい。例えば、「C3〜8ヘテロシクロアルケニル」は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェンおよびインドリンであってもよい。
【０１４８】
置換基全体に適用された際には「芳香族」という用語は、共役π系に寄与するすべての原子が同一面内にある環または環系内の共役π系において4n+2個の電子を備えた単環または多環式環系を意味する。
【０１４９】
「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を指す。環系は、共役π系に寄与するすべての原子が同一面内にある環内の共役π系において4n+2個の電子を有する。環系は、単環または二環式もしくは三環式環系であってもよい。例えば、「アリール」は、フェニルおよびナフチルであってもよい。アリール系自体が他の基で置換されてもよい。
【０１５０】
「ヘテロアリール」という用語は、O、NおよびSより選択される少なくとも1個のヘテロ原子を単環内または縮合環内に備えた芳香族炭化水素環系を指す。環または環系は、共役π系に寄与するすべての原子が同一面内にある共役π系において4n+2個の電子を有する。環系は、単環または二環式もしくは三環式環系であってもよい。例えば、「ヘテロアリール」は、イミダゾール、チエン、フラン、チアントレン、ピロール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジンおよびインドールであってもよい。
【０１５１】
「アルクアリール」という用語は、C1〜4アルキル基に結合している上記に規定するアリール基であって、C1〜4アルキル基が分子の残りの部分への付着を提供する、アリール基を指す。
【０１５２】
「アルクヘテロアリール」という用語は、アルキルに結合している上記に規定するヘテロアリール基であって、C1〜4アルキル基が分子の残りの部分への付着を提供する、ヘテロアリール基を指す。
【０１５３】
本明細書における「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrおよびIに対する言及を含む。ハロゲンは、Clであってもよい。ハロゲンは、Fであってもよい。
【０１５４】
-NRb-がDの炭素環式環またはヘテロ環式環に結合している際には、基Eは-NRb-に直接結合する。
【０１５５】
2018527384.tif 000046
で終わる結合は、構造中に示されていない他の原子に結合が接続していることを表す。環状構造の内部で終わり、環構造の原子で終わっていない結合は、原子価によって可能な環構造中の任意の原子に結合が接続していてもよいことを表す。
【０１５６】
ある部分が置換されている場合、化学的に可能でありかつ原子価要件と矛盾のない部分上の任意の点で置換されていてもよい。該部分は、1つまたは複数の置換基、例を挙げると1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく、任意で基上に1または2個の置換基が存在する。2個以上の置換基がある場合、置換基は同一または異なっていてもよい。置換基は、OH、NHR9、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)H、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、ニトロ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアルクアリールより選択されてもよい。置換される基がアルキル基である場合は、置換基は=Oであってもよい。部分が2個以上の置換基で置換され、置換基の2個が隣接している場合は、隣接する置換基は、置換基が置換する部分の原子と共にC4〜8環を形成してもよく、ここで、C4〜8環は、4、5、6、7または8個の炭素原子を備えた飽和または不飽和炭化水素環、あるいは4、5、6、7または8個の炭素原子および1、2または3個のヘテロ原子を備えた飽和または不飽和炭化水素環である。
【０１５７】
そのようにすることが化学的に可能であれば、スピロ環を形成するように、環状置換基が基に置換してもよい。
【０１５８】
置換基は化学的に可能な位置にのみ存在し、当業者であればどの置換基が化学的に可能でありどれが可能でないか過度の労力なく決定(実験的にかまたは理論的にかのいずれかで)することができる。
【０１５９】
オルト、メタおよびパラ置換とは、当技術分野で十分に理解されている用語である。誤解のないように記載すると、「オルト」置換とは、単純な基（例えば、下の例ではフルオロ基）か、または
2018527384.tif 000047
で終わる結合によって表されるような分子の他の部分かに関わらず、隣接する炭素が置換基を有する置換パターンである：
2018527384.tif 000048
。
【０１６０】
「メタ」置換は、互いから炭素1個隔てた炭素上に置換基が2個ある、すなわち置換された炭素間に単一の炭素原子がある置換パターンである。言いかえると、別の置換基を備えた原子から2つ目の原子上に置換基がある。例えば、下の基はメタ置換されている：
2018527384.tif 000049
。
【０１６１】
「パラ」置換は、互いから炭素2個隔てた炭素上に置換基が2個ある、すなわち置換された炭素間に2個の炭素原子がある置換パターンである。言いかえると、別の置換基を備えた原子から3つ目の原子上に置換基がある。例えば、下の基はパラ置換されている：
2018527384.tif 000050
。
【０１６２】
「アシル」は、例えばヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導される有機ラジカル、例を挙げると式R-C(O)-を有するラジカルを意味し、式中、Rは、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル基より選択されてもよく、例を挙げるとRは、HまたはC1〜3アルキルである。一態様では、アシルとは、アルキル-カルボニルである。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルを非限定的に含む。具体的なアシル基はアセチルである。
【０１６３】
本発明の化合物の単一の鏡像異性体が存在する態様では、本発明の化合物は、少なくとも約90％の鏡像体過剰率(ee)、少なくとも約95%の鏡像体過剰率(ee)、少なくとも約98%の鏡像体過剰率(ee)、少なくとも約99%の鏡像体過剰率(ee)、または100%の鏡像体過剰率(ee)の鏡像体純度を有してもよい。本発明の化合物の鏡像異性体の混合物が存在する態様では、本発明の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物または任意の他の混合物であってもよく、例えば、本発明の化合物は、少なくとも約50%の鏡像体過剰率(ee)、少なくとも約60%の鏡像体過剰率(ee)、少なくとも約70%の鏡像体過剰率(ee)、少なくとも約80%の鏡像体過剰率(ee)、少なくとも約90%の鏡像体過剰率(ee)、または少なくとも約95%の鏡像体過剰率(ee)の鏡像体純度を有してもよい。
【０１６４】
記載全体にわたり、化合物の開示は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および立体異性体も包含する。化合物が立体中心を有する場合、(R)および(S)立体異性体の両方が本発明によって企図され、同じく立体異性体の混合物またはラセミ混合物が本願によって成し遂げられる。本発明の化合物が2個以上の立体中心を有する場合、(R)および(S)立体異性体の任意の組み合わせが企図される。(R)および(S)立体異性体の組み合わせは、ジアステレオ混合物または単一のジアステレオ異性体をもたらすことがある。本発明の化合物は、単一の立体異性体として存在してもよいし、または立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物および他の鏡像異性体混合物、ならびにジアステレオ異性体混合物であってもよい。混合物が鏡像異性体の混合物である場合、鏡像体過剰率は上に開示したいずれかであってもよい。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は依然として他のジアステレオ異性体または鏡像異性体を不純物として含有してもよい。ゆえに、単一の立体異性体は、鏡像体過剰率(e.e.)またはジアステレオ異性体過剰率(d.e.)が必ずしも100％ではなく、少なくとも約85％のe.e.またはd.e.を有し得る。
【０１６５】
本発明は、式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩を企図している。これらは、化合物の酸付加塩および塩基塩を含んでもよい。これらは、化合物の酸付加塩および塩基塩であってもよい。加えて、本発明は、化合物の溶媒和物を企図している。これらは、化合物の水和物または他の溶媒和形態であってもよい。
【０１６６】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、重炭酸/炭酸、重硫酸/硫酸、ホウ酸、カンシル酸、クエン酸、エジシル酸、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸、塩酸/塩化物、臭化水素酸/臭化物、ヨウ化水素酸/ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシル酸、メチル硫酸、ナフチル酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、2-ナプシル酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸/リン酸水素/リン酸二水素、サッカリン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、トシル酸およびトリフルオロ酢酸の塩を含む。
【０１６７】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩を含む。酸および塩基の半塩(hemisalt)、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩が形成されてもよい。好適な塩の概要については、"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【０１６８】
式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩は：
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによるか；
(ii)式(I)の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基不安定性の保護基を除去することによるか、または所望の酸もしくは塩基を用いて好適な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによるか；あるいは
(iii)式(I)の化合物の1つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応または好適なイオン交換カラムという手段によって、別のものに変換することによる、
3つの方法のうちの1つまたは複数によって調製してもよい。
【０１６９】
3つの反応はすべて、典型的には溶液中で実施される。生じた塩は、析出させ、ろ過によって捕集してもよいし、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。生じた塩におけるイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってもよい。
【０１７０】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、化学量論量の1つまたは複数の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために本明細書において用いられる。「水和物」という用語は、溶媒が水である際に採用される。
【０１７１】
上記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物-ホスト包接複合体であるクラスレートなどの複合体が、本発明の範囲内に含まれる。化学量論量または非化学量論量であってもよい2つ以上の有機成分および/または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。生じる複合体は、イオン化されているか、部分的にイオン化されているか、またはイオン化されていなくてもよい。そのような複合体の概要については、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)を参照されたい。
【０１７２】
これ以降、任意の式の化合物に対するすべての言及は、それらの塩、溶媒和物および複合体に対する言及ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体に対する言及を含む。
【０１７３】
本発明の化合物は、本明細書において規定する多くの式の化合物を含み、すべてのそれらの多形体および晶相、これ以降に規定するそれらのプロドラッグおよび異性体(光学、幾何および互変異性体を含む)、ならびに同位体標識した本発明の化合物が含まれる。
【０１７４】
精製前では、本発明の化合物は、用いる合成手順によっては鏡像異性体の混合物として存在することがある。鏡像異性体は、当技術分野で公知の従来の手法によって分離し得る。よって、本発明は個々の鏡像異性体およびそれらの混合物にまで及ぶ。
【０１７５】
式(I)の化合物の調製プロセスの工程のいくつかには、反応させたくない潜在的に反応性のある官能基を保護し、後に保護基を開裂することが必要な場合がある。そのようなケースでは、任意の適合可能な保護ラジカルを用い得る。特に、T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981)によるかまたはP. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)によって記載のものなどの保護および脱保護の方法を用い得る。上の反応、および先の方法で用いた新規な出発物質の調製は、すべて従来のものであり、それらの実施または調製のための適切な試薬および反応条件や、所望の生成物を単離するための手順は、文献の先例ならびに本明細書の例および調製を参照して当業者には周知であると考えられる。
【０１７６】
また、本発明の化合物やそれらの調製のための中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの様々な周知の方法に従って精製され得る。
【０１７７】
本明細書において先に規定したがん、リンパ腫、白血病もしくは免疫疾患の治療の方法または治療において使用するための化合物は、単一の療法として適用されてもよいし、または追加の活性な薬剤との併用療法であってもよい。
【０１７８】
がん、リンパ腫もしくは白血病の治療の方法または治療において使用するための化合物は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線治療または化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法は、次のカテゴリーの抗腫瘍剤の1つまたは複数を含んでもよい：
(i)抗増殖薬/抗新生物薬およびこれらの組み合わせ、例としてはアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア)；代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例としては5-フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア)；抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤)；プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ；インターフェロン療法剤；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロンおよびカンプトテシン)；
(ii)細胞分裂阻害剤、例としては抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン薬(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗薬またはLHRH作動薬(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとしての)、ならびにフィナステリドなどの5α-レダクターゼ阻害剤；
(iii)抗浸潤剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI-606)、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
(iv)増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーゼプチン(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブおよび6-アシルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタンパク質制御因子の修飾因子(例えばBcl-2阻害剤)；イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ティピファニブおよびロナファルニブなどのRas/Rafシグナル伝達阻害剤)、MEKおよび/またはAKTキナーゼを通じた細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤、ならびにCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))；サリドマイド；レナリドマイド；ならびに、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブなどのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
(vi)次のものを含む遺伝子療法アプローチ、例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換えるアプローチ；
(vii)次のものを含む免疫療法アプローチ、例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(ゼヴァリン(登録商標))およびオファツムマブなどの抗体療法剤；インターフェロンαなどインターフェロン；IL-2(アルデスロイキン)などのインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤；HPVワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージおよびシプリューセル-T(プロベンジ)などの予防および治療ワクチンを含むがんワクチン；ならびにトール様受容体修飾因子、例えば、TLR-7またはTLR-9作動薬；ならびに
(viii)細胞障害性薬物、例えば、フルダラビン(fludaribine)(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(ニペント(商標))；
(ix)ステロイド、例としてはグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含むコルチコイド、例えば、アクロメタゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート(hydrocortisone aceponate)、ヒドロコルチゾンブテプレート(hydrocortisone buteprate)、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート(icomethasone enbutate)、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコールおよびこれらそれぞれの薬学的に許容可能な誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた2つ以上のステロイドの組み合わせを用いてもよい；
(x)標的療法剤、例えば、PI3Kd阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン。
【０１７９】
免疫疾患の治療の方法または治療において使用するための化合物は、本発明の化合物に加えて、追加の活性な薬剤を伴ってもよい。追加の活性な薬剤は、式(I)の化合物および追加の活性な薬剤によって治療されている状態を治療するために用いられる1つまたは複数の活性な薬剤であってもよい。追加の活性な薬剤は、次の活性な薬剤の1つまたは複数を含んでもよい：
(i)ステロイド、例としてはグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含むコルチコイド、例えば、アクロメタゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコールおよびこれらそれぞれの薬学的に許容可能な誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた2つ以上のステロイドの組み合わせを用いてもよい；
(ii)TNF阻害剤、例えば、エタネルセプト；モノクローナル抗体(例を挙げるとインフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セルトリズマブペゴル(シムジア)、ゴリムマブ(シンポニー))；融合タンパク質(例を挙げるとエタネルセプト(エンブレル))；および5-HT2A作動薬(例を挙げると2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン、TCB-2、リゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)、リゼルグ酸ジメチルアゼチジド)；
(iii)抗炎症薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬；
(iv)ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤/抗葉酸剤、例えば、メトトレキサート、トリメトプリム、ブロジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペメトレキセド、ラリトレキセドおよびプララトレキサート；ならびに
(v)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス  ピメクロリムス、アンギオテンシンII阻害剤(例を挙げるとバルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサタン、アジルサタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン)およびACE阻害剤、例を挙げるとスルフヒドリル含有剤(例を挙げるとカプトプリル、ゾフェノプリル)、ジカルボキシレート含有剤(例を挙げるとエナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル)、ホスフェート含有剤(例を挙げるとフォシノプリル)、カソキニン、ラクトキニンおよびラクトトリペプチド。
【０１８０】
そのような併用治療は、治療の個々の成分の同時、逐次的または別々の投薬によって達成されてもよい。そのような組み合わせ品は、先に記載した治療上有効な用量範囲内の本発明の化合物と、承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤とを採用する。
【０１８１】
本発明のさらなる局面によれば、式(I)の化合物または先に規定したその薬学的に許容可能な塩と、追加の活性な薬剤とを含む医薬品が提供される。追加の活性な薬剤は、BTKによって調節される状態の併用治療に関して先に規定した抗腫瘍剤であってもよい。
【０１８２】
本発明のさらなる局面によれば、先に規定した追加の抗腫瘍剤と同時に、逐次的にまたは別々に、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、BTKによって調節される状態の治療の方法が提供される。
【０１８３】
本発明のさらなる局面によれば、BTKによって調節される状態の治療において、先に規定した追加の抗腫瘍剤と同時に、逐次的にまたは別々に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１８４】
本発明のもう一つの局面によれば、先に記載の抗腫瘍剤と組み合わせた式(I)の化合物の使用が提供される。式(I)の化合物は、追加の抗腫瘍剤と同時に、逐次的にまたは別々に用いられてもよい。使用は、式(I)の化合物および抗腫瘍剤を含む単一の組み合わせ品中であってもよい。
【０１８５】
さらなる局面によれば、式(I)の化合物を、本明細書において先に規定する抗腫瘍剤と同時に、逐次的にまたは別々に提供する工程を含む、組み合わせ品を提供する方法が提供される。方法は、式(I)の化合物および抗腫瘍剤を単一の剤形に配合する工程を含んでもよい。代替的には、方法は、抗腫瘍剤を別の剤形として提供する工程を含んでもよい。
【０１８６】
さらなる局面によれば、式(I)の化合物を、本明細書において先に規定する抗腫瘍剤と同時に、逐次的にまたは別々に提供する工程を含む、組み合わせ品を提供する方法が提供される。方法は、式(I)の化合物および抗腫瘍剤を単一の剤形に配合する工程を含んでもよい。代替的には、方法は、抗腫瘍剤を別の剤形として提供する工程を含んでもよい。
【０１８７】
上に記載のBTKによって調節される状態は、がん、白血病またはがんであってもよい。より具体的には、BTKによって調節される状態は、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症および多発性骨髄腫より選択されてもよい。
【０１８８】
本発明の化合物は、単結晶形態で、もしくは結晶形態の混合物で存在してもよいし、またはそれらは非晶質であってもよい。よって、薬学的な使用を意図した本発明の化合物は、結晶性のまたは非晶質の物として投与されてもよい。それらは、例えば、固形プラグ、粉末、またはフィルムとして、析出、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって取得してもよい。マイクロ波またはラジオ波乾燥をこの目的に用いてもよい。
【０１８９】
上記の本発明の化合物については、投与される用量は当然、採用する化合物、投与様式、所望の治療法および示される障害によって異なる。例えば、本発明の化合物を経口投与するのであれば、本発明の化合物の1日量は、体重1キログラム当たり0.01マイクログラム(μg/kg)〜体重1キログラム当たり100ミリグラム(mg/kg)までの範囲であってもよい。
【０１９０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、それら単独で用いられてもよいが、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体を伴う薬学的組成物の形態で通常は投与される。好適な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１９１】
本発明の化合物の投与の様式に応じて、本発明の化合物を投与するために用いられる薬学的組成物は、本発明の化合物を好ましくは0.05〜99％w(重量パーセント)、本発明の化合物をより好ましくは0.05〜80％w、本発明の化合物をなおより好ましくは0.10〜70％w、本発明の化合物をさらにより好ましくは0.10〜50％w含み、すべての重量パーセンテージは組成物全体に基づいている。
【０１９２】
薬学的組成物は、例を挙げるとクリーム、ゲル、ローション、溶液、懸濁液の形態で局所的に(例を挙げると皮膚に)投与されてもよく；あるいは、例を挙げると、錠剤、カプセル、シロップ、粉末もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または注射用の滅菌溶液、懸濁液もしくは乳濁液の形態で非経口投与によって(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)、坐剤の形態で直腸投与によって、またはエアロゾルの形態で吸入によって、全身的に投与されてもよい。
【０１９３】
経口投与のためには、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および/または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合され、次いで打錠されてもよい。コーティング錠が必要であれば、上に記載のように調製したコアを、例えば、アラビアガム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有してもよい濃縮糖溶液でコーティングしてもよい。代替的には、錠剤は、易揮発性有機溶媒に溶解した好適なポリマーでコーティングしてもよい。
【０１９４】
ソフトゼラチンカプセルの調製のためには、本発明の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してもよい。ハードゼラチンカプセルは、錠剤用の上記賦形剤のいずれかを用いた化合物の顆粒を含有してもよい。また、本発明の化合物の液体製剤または半固形製剤をハードゼラチンカプセルに充填してもよい。経口用途向けの液体調製物は、シロップまたは懸濁液、例えば、本発明の化合物を含有し残部が糖およびエタノールと水とグリセロールとプロピレングリコールとの混合物である溶液の形態であってもよい。任意で、そのような液体調製物は、着色剤、香味剤、甘味剤(サッカリンなど)、防腐剤、および/または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含有してもよい。
【０１９５】
静脈内(非経口)投与のためには、本発明の化合物を滅菌水性または油性溶液として投与してもよい。
【０１９６】
本発明の化合物の治療目的向けの用量サイズは、当然ながら、周知の医学的原則に従って、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて異なる。
【０１９７】
本発明の化合物の投薬量レベル、投薬頻度、および治療期間は、製剤、ならびに患者の臨床適応、年齢、および併発する病状に応じて違うと予想される。本発明の化合物での標準的な治療期間は、大部分の臨床適応については1〜7日間で様々であると予想される。再発性感染症または、骨/関節、気道、心内膜、および歯の組織を含む血液供給が不十分な組織もしくはインプラント材に関連する感染症の場合には、治療期間を7日間より延長することが必要なことがある。
【実施例】
【０１９８】
実施例および合成
本明細書において用いるように、次の用語は所与の意味を有する：「Boc」は、tert-ブトキシカルボニルを指し；「DCM」は、ジクロロメタンを指し；「DIPEA」は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指し；「LCMS」は、液体クロマトグラフィー/質量分析を指し；「MIM」は、モノアイソトピック質量を指し；「min」は、分を指し；「NMP」は、N-メチルピロリジノンを指し；「TLC」は、薄層クロマトグラフィーを指し；「Rf」は、保持係数を指し；「RT」は、保持時間を指し；「SCX」は、強陽イオン交換を指し；「TFA」は、トリフルオロ酢酸を指し；「THF」は、テトラヒドロフランを指し；「TBME」は、tert-ブチルメチルエーテルを指す。
【０１９９】
溶媒、試薬および出発物質は、特に記載しない限り、販売会社から購入し、取得したまま用いた。特に明記しない限りすべての反応は室温で実施した。
【０２００】
化合物の識別および純度の確認は、Waters Acquity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2＃LCA081)を用いたLCMS UVによって実施した。ダイオードアレイ検出器の波長は254nMであり、MSはポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーモード(m/z：150〜800)であった。2μLの分量を40℃に維持した連続するガードカラム(0.2μm×2mmフィルター)およびUPLCカラム(C18、50×2.1mm、＜2μm)に注入した。試料は、以下の表1に概要を示した勾配に従ってA(水中の0.1％(v/v)ギ酸)およびB(アセトニトリル中の0.1％(v/v)ギ酸)から構成される移動相系で0.6mL/分の流速にて溶離した。保持時間RTは、分で報告する。
【０２０１】
【表１】
2018527384.tif 000051
【０２０２】
化合物の識別も、Waters Alliance 2695 micromass ZQ (K98SM4 512M-LAA434)を用いたLCMS UVによって実施した。ダイオードアレイ検出器の波長は254nMであり、MSはポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーモード(m/z：150〜650)であった。19℃に制御された室温で10μLの分量をHPLCカラム(C18、75×4.6mm、2.5μm)に注入した。試料は、以下の表2に概要を示した勾配に従ってA(95：5(v/v)水：アセトニトリル中の0.1％(v/v)ギ酸)およびB(95：5(v/v)アセトニトリル：水中の0.1％(v/v)ギ酸)から構成される移動相系で0.9mL/分の流速にて溶離した。保持時間RTは、分で報告する。
【０２０３】
【表２】
2018527384.tif 000052
【０２０４】
化合物の識別および純度の確認は、Waters Alliance 2790 Micromass ZQ (C00SM0 019M LAB1923)を用いたLCMS UVによって実施した。ダイオードアレイ検出器の波長は254nMであり、MSはポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーモード(m/z：100〜850)であった。室温(20℃)で10μLの分量をHPLCカラム(C18、50×2.0mm、5μm)に注入した。試料は、以下の表3に概要を示した勾配に従ってA(HPLCグレードの水)、B(0.1％(HPLCグレードのアセトニトリル)、C(50：50(v/v)の水：アセトニトリル中の1.0％(v/v)ギ酸)、およびD(50：50(v/v)の水：アセトニトリル中の1.0％(v/v)アンモニア)から構成される移動相系で0.8mL/分の流速にて溶離した。保持時間RTは、分で報告する。
【０２０５】
【表３】
2018527384.tif 000053
【０２０６】
最終化合物を特性決定するためにNMRも用いた。NMRスペクトルは、5mmのBBFOプローブを備えたBruker AVIII 400 Nanobay上で取得した。任意で、シリカ薄層クロマトグラフィー(TLC)プレート上での化合物のRf値を測定した。
【０２０７】
化合物の精製は、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってかまたは分取LCMSによって実施した。LCMS精製は、Waters 2489 UV/Vis検出器を備えた、ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーモード(m/z：150〜800)のWaters 3100質量検出器を用いて実施した。試料は、以下の表4に概要を示した勾配に従ってA(水中の0.1％(v/v)ギ酸)およびB(アセトニトリル中の0.1％(v/v)ギ酸)から構成される移動相系で20mL/分の流速にてXBridge(商標)分取C18 5μM OBD 19×100mmカラム上で溶離した。
【０２０８】
【表４】
2018527384.tif 000054
【０２０９】
本文書における化学名は、OpenEye Scientific Softwareによるmol2nam-Structure to Name Conversionを用いて生成した。出発物質は、販売元から購入したかまたは文献の手順に従って合成した。
【０２１０】
基本手順
2018527384.tif 000055
【０２１１】
基本手順A
窒素雰囲気下の無水THF(0.49M)中の4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(1.1eq)と対応する安息香酸(1.0eq)との懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0eq)およびプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50重量％)(1.5eq)を逐次的に加えた。撹拌しながら反応混合物を還流下70℃で一晩加熱した。混合物を水およびDCMで希釈し、次いで分割した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して、所望のボロン酸を生じた。さらなる精製は行わず、生成物を次の工程に直接用いた。
【０２１２】
基本手順B
窒素雰囲気下の無水THF(0.2M)中の4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(1.0eq)とDIPEA(3.0eq)との懸濁液に、無水THF(0.2M)中の対応する塩化ベンゾイル誘導体(1.1eq)の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル(×3)に抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、所望のボロン酸誘導体を生じた。さらなる精製は行わず、生成物を次の工程に直接用いた。
【０２１３】
基本手順C
1,4-ジオキサンおよび水(3：1、0.1M)中のハロゲン化物(1.0eq)と、ボロン酸またはピナコールエステル(1.5eq)と、炭酸カリウム(2.0eq)との混合物に窒素を25分間吹き込んでこれを脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05eq)を加え、再び混合物に窒素を30分間吹き込んでこれを脱気した。次いで反応混合物を120℃で14時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過した。ケーキをDCMですすいだ。ろ液に水を加え、層を分割した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、次いで減圧下で濃縮して暗色の固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜90：10)によるさらなる精製により所望の化合物を得た。
【０２１４】
基本手順D
1,4-ジオキサンおよび水(3：1、0.1M)中のハロゲン化物(1.0eq)と、ボロン酸またはピナコールエステル(1.5eq)と、炭酸カリウム(2.0eq)との混合物に窒素を15分間吹き込んでこれを脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05eq)を加え、再び混合物に窒素を15分間吹き込んでこれを脱気した。次いで反応混合物をマイクロ波照射下120〜140℃で60〜90分間加熱した。反応混合物をSCX SPEカートリッジによって精製し、そのまま用いたか、または次の手順を用いて精製し、記述の無い場合は未精製で用いた。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過した。ケーキをDCMですすいだ。ろ液に水を加え、層を分割した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、次いで減圧下で濃縮して暗色の固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により所望の化合物を得た。
【０２１５】
基本手順E
tert-ブチル誘導体(1.0eq)と、ギ酸(285.0eq)と、濃塩酸(44eq)との混合物を90分間加熱還流し撹拌した。完了時に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。得られた残渣をSCX SPEカートリッジによって精製して所望の化合物を得た。
【０２１６】
基本手順F
無水THF(0.3M)中のアミン(1.0eq)と酸(1.0eq)との懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.0eq)およびプロピルホスホン酸無水物(1.5eq)を逐次的に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、水およびDCMで希釈した。層を分割した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、濃縮して発泡体を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により標題化合物を得た。
【０２１７】
基本手順G
-10℃まで冷却した、無水THF(0.18M)中の求核性試薬(1.0eq)と、対応するアルコール(1.7eq)と、トリフェニルホスフィン(1.7eq)との懸濁液に、内部温度を-8℃未満に保ちながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.7eq)を滴下した。反応混合物を30分かけて室温まで戻し、一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100：0〜80：20)によるさらなる精製により所望の生成物を生じた。
【０２１８】
基本手順H
N2雰囲気下、室温で、無水MeOH(0.05M)中のアセチル誘導体(1.0eq)の溶液に、MeOH(2.0eq)中の30％ナトリウムメトキシド溶液を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、EtOAcと水とに分割した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０２１９】
基本手順I
窒素下のDCM(0.03M)中のピバル酸誘導体(1.0eq)の溶液を、-78℃でヘプタン(2.0eq)中の1M水素化ジイソブチルアルミニウムで処理した。反応物を1時間撹拌した後にMeOH(5mL)でクエンチし、真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100：0〜60：40)によって精製して所望の生成物を得た。
【０２２０】
基本手順J
DMSO/水の混合物(1M、4：1)中の水酸化カリウム(6.0eq)の溶液にDMSO/水の混合物(0.03M、4：1)中のピバル酸誘導体(1.0eq)の溶液を加えた。反応混合物を15分間80℃まで加熱および撹拌し、室温まで冷却し、次いでDCMと水とに分割した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。
【０２２１】
基本手順K
THFおよび水(10：1、0.14M)中のハロゲン化物誘導体(1.0eq)と、モランダー(Molander)塩(1.0eq)と、炭酸セシウム(3.0eq)と、XPhos(0.1eq)との混合物に窒素を15分間吹き込んでこれを脱気した。次いで酢酸パラジウム(0.05eq)を加え、再び混合物に窒素を5分間吹き込んでこれを脱気した。次いで混合物を85℃で16時間加熱し、セライト(登録商標)でろ過した。ケーキをDCMですすいだ。ろ液に水を加え、層を分割した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により所望の化合物を得た。
【０２２２】
基本手順L
窒素雰囲気下0℃で冷却したDCM(0.9M)中のアルコール(1.0eq)の撹拌溶液にトリエチルアミン(1.1eq)を加えた。得られた溶液を10分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル(1.1eq)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水でクエンチし、DCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して、所望のメシル化生成物を生じた。
【０２２３】
基本手順M
DMF(0.2M)中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.0eq)と、メシル化アルコール(1.2eq)と、炭酸セシウム(2.5eq)との混合物を80℃まで加熱し、16時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮して茶色の残渣が残った。EtOAcを加え、次いで混合物を超音波処理し、次いでろ過した。ろ液を水(×2)、次いでブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により所望の化合物を生じた。
【０２２４】
基本手順N
1,4-ジオキサン(0.12M)中の酢酸カリウム(3.0eq)と、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5eq)と、ハロゲン化物誘導体(1.0eq)との窒素脱気溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05eq)を加えた。次いで反応混合物を窒素でさらに5分間脱気し、次いで反応混合物を反応が完了するまで90℃で撹拌した。冷却したら、混合物をセライト(登録商標)に通してろ過した。ろ液に水を加え、層を分割した。水層を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣を、未精製で用いたか、またはシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100：0〜90：10)によってさらに精製して、所望のピナコールエステルを生じた。
【０２２５】
基本手順O
DMF(0.5M)中の酸(1.1eq)と、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.1eq)と、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1eq)との溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、対応するアミン(1.0eq)とそれに続くトリエチルアミン(5.0eq)で処理した。反応混合物を次いで室温で18時間撹拌し、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.2M HCl水溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機層を乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の粗アミドを得た。
【０２２６】
基本手順P
無水THF(0.10M)中のニトリル誘導体(1.0eq)の撹拌溶液に1MボランTHF錯体(5.0eq)を窒素下で滴下した。次いで反応混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。気体の発生が無くなるまでメタノールを慎重に滴下した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解し、濃塩酸水溶液で処理した。得られた混合物を10分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で注意して処理した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、対応するアミンを得た。
【０２２７】
基本手順Q
窒素雰囲気下の0℃まで冷却した、無水MeOH(0.05M)中の塩化コバルト(II)(1eq)とニトリル誘導体(1eq)との溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(10eq)を10分間にわたり少量ずつ加えた。次いで反応混合物を20分間0℃で撹拌し、次いでさらに60分間室温で撹拌し、塩化アンモニウムの水溶液でクエンチし、一晩放置した。減圧下で大部分のメタノールを除去し、残りの水性混合物を水で希釈し、Et2O(×2)で洗浄した。水層を1M NaOHでpH=12まで塩基性化し、CHCl3(×3)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(フェーズセパレーター)、濃縮して、所望のアミンを得た。
【０２２８】
基本手順R
無水DMSO(0.05M)中のハロゲン化物(1eq)と、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.25eq)と、酢酸カリウム(46mg、0.47mmol)との混合物を窒素で10分間脱気し、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(0.13eq)で処理した。反応混合物を窒素下120℃で30分間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルとブラインとに分割した。有機層をブライン(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、対応する生成物を得た。
【０２２９】
基本手順S
エタノール(0.4M)中のピラゾール-4-カルボニトリル(1.0eq)と酢酸ホルムアミジン(10.0eq)との撹拌溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.0eq)を加えた。反応混合物を110℃まで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに懸濁し、水、塩化アンモニウムの飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により所望の化合物を得た。
【０２３０】
5-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾール-4-カルボニトリル
エタノール(600mL)中のtert-ブチルヒドラジン塩酸塩(15.0g、120.4mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(16.8mL、120.4mmol)を加えた。ヒドラジンが溶解するまで混合物を60分間撹拌した。エトキシメチレンマロノニトリル(14.7g、120.4mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を80℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、取得した残基をEtOAcに取り込んだ。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで固形物をDCM中で再結晶化させて、淡黄色の固形物として5-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾール-4-カルボニトリル(18.6g、113.4mmol、収率94％)を得た。
LC-MS(ES+、方法1)：1.36分、m/z 165.1 [M+H]+
【０２３１】
1-tert-ブチルピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
ホルムアミド(131mL、3.29mol)中の5-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾール-4-カルボニトリル(18.0g、0.11mol)の溶液を185℃で一晩撹拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。取得した粗生成物をDCM中で再結晶化させて、白色の固形物として1-tert-ブチルピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(12.3g、64.3mmol、収率59％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.04分、m/z 192.0 [M+H]+
【０２３２】
3-ブロモ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
水(200mL)中の1-tert-ブチルピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(7.65g、40.0mmol)の懸濁液に臭素(4.10mL、80.0mmol)を滴下し、反応混合物を1時間100℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。得られた固形物を飽和Na2S2O3水溶液に懸濁し、1.5時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、析出物をろ過によって採取し、続いてEtOAcで洗浄した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固形物をDCM中で再結晶化させて、薄黄色の固形物として3-ブロモ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(7.74g、28.7mmol、収率72％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.46分、m/z 272.0 [M+2]+
【０２３３】
1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
炭酸カリウム(4.66g、33.71mmol)およびブロモシクロペンタン(3.6mL、33.71mmol)を、DMF(300mL)中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(8.00g、30.65mmol)の溶液に室温で加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌し、水(500mL)で希釈し、DCM(3×300mL)で抽出し、飽和ブライン(200mL)溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製後にメタノールで沈殿させて白色の固形物として1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(2.20g、5.90mmol、収率19％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.45分、m/z 330.0 [M+H]+
【０２３４】
実施例1：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000056
【０２３５】
[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、2-メトキシ安息香酸(0.25mL、1.76mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)から標題化合物(370mg、1.3mmol、収率81％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.31分、m/z 285.9 [M+H]+
【０２３６】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(80mg、0.24mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(104mg、0.36mmol)から、質量分析半分取HPLC(mass-directed semi-preparative HPLC)による精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(70mg、0.15mmol、収率63％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.55分、m/z 443.5 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.50分、m/z 443.4 [M+H]+
2018527384.tif 000057
【０２３７】
実施例2：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド
2018527384.tif 000058
【０２３８】
[4-[[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、2-フルオロ安息香酸(183mg、1.30mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(269mg、1.43mmol)から[4-[[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(237mg、0.87mmol、収率67％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.25分、m/z 274.1 [M+H]+
【０２３９】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(80mg、0.24mmol)および[4-[[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(100mg、0.36mmol)から、質量分析半分取HPLCによる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド(29mg、0.07mmol、収率28％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.53分、m/z 431.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.48分、m/z 431.3 [M+H]+
2018527384.tif 000059
【０２４０】
実施例3：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド
2018527384.tif 000060
【０２４１】
[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Bに従い、塩化2,5-ジフルオロベンゾイル(0.75mL、6.03mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(1.03g、5.48mmol)からオフホワイト色の固形物として[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(1.46g、5.03mmol、収率92％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.34分、m/z 292.1 [M+H]+
【０２４２】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(80mg、0.24mmol)および[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(106mg、0.36mmol)から、質量分析半分取HPLCによる精製後に、クリーム色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(37mg、0.08mmol、収率33％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.58分、m/z 449.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.59分、m/z 449.3 [M+H]+
2018527384.tif 000061
【０２４３】
実施例4：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000062
【０２４４】
[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(250mg、1.47mmol)と[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(303mg、1.62mmol)との溶液から薄黄色の固形物として[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(106mg、0.36mmol、収率24％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.35分、m/z 303.8 [M+H]+
【０２４５】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(80mg、0.24mmol)および[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(106mg、0.36mmol)から、質量分析半分取HPLCによる追加の精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(19mg、0.04mmol、収率17％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.66分、m/z 461.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.68分、m/z 461.4 [M+H]+
2018527384.tif 000063
【０２４６】
実施例5：N-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロフラン-2-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000064
【０２４７】
N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(2.61g、10.0mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(4.28g、15.0mmol)から薄茶色の固形物として標題化合物(286mg、0.76mmol、収率8％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1)：1.14分、m/z 375.1 [M+H]+
【０２４８】
N-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロフラン-2-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
ジヒドロフラン(0.5mL、6.68mmol)中のN-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.13mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸(12mg、0.07mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、続いて水でクエンチした。懸濁液を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc 100％)によるさらなる精製から無色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロフラン-2-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(8mg、0.02mmol、収率13％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.45分、m/z 445.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.19分、m/z 445.5 [M+H]+
2018527384.tif 000065
【０２４９】
実施例6：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
2018527384.tif 000066
【０２５０】
[4-[[[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)および塩化2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル(395mg、1.76mmol) からオフホワイト色の固形物として[4-[[[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(421mg、0.93mmol、収率58％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.39分、m/z 339.8 [M]
【０２５１】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
基本手順Dに従い、[4-[[[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(232mg、0.68mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.46mmol)から薄膜としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(5mg、0.01mmol、収率2％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.71分、m/z 497.1 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.78分、m/z 497.1 [M+H]+
2018527384.tif 000067
【０２５２】
実施例7：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-エトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000068
【０２５３】
[4-[[(2-エトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Bに従い、塩化2-エトキシベンゾイル(0.27mL、1.76mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)から薄黄色の固形物として[4-[[(2-エトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(472mg、1.26mmol、収率79％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.40分、m/z 299.9 [M+H]+
【０２５４】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-エトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.46mmol)および[4-[[(2-エトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(205mg、0.68mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-エトキシ-ベンズアミド(137mg、0.27mmol、収率59％)を得た 。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.65分、m/z 457.5 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.83分、m/z 457.5 [M+H]+
2018527384.tif 000069
【０２５５】
実施例8：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-イソプロポキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000070
【０２５６】
[4-[[(2-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、2-イソプロポキシ安息香酸(350mg、1.94mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(400mg、2.14mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(2-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(378mg、1.03mmol、収率53％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.47分、m/z 313.9 [M+H]+
【０２５７】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-イソプロポキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.46mmol)および[4-[[(2-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(214mg、0.68mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-イソプロポキシ-ベンズアミド(69mg、0.13mmol、収率29％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.72分、m/z 471.5 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.99分、m/z 471.5 [M+H]+
2018527384.tif 000071
【０２５８】
実施例9：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000072
【０２５９】
[4-[[(4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、5-フルオロ-2-メトキシ-安息香酸(350mg、1.88mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(387mg、2.06mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(488mg、0.99mmol、収率53％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.45分、m/z 319.8 [M+H]+
【０２６０】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.46mmol)および[4-[[(4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(218mg、0.68mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg、0.28mmol、収率62％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.67分、m/z 477.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.91分、m/z 477.2 [M+H]+
2018527384.tif 000073
【０２６１】
実施例10：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-4-メチル-ベンズアミド
2018527384.tif 000074
【０２６２】
[4-[[(2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、2-メトキシ-4-メチル安息香酸(300mg、1.81mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(372mg、1.99mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(379mg、1.01mmol、収率56％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.41分、m/z 300.0 [M+H]+
【０２６３】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-4-メチル-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.46mmol)および[4-[[(2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(205mg、0.68mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)およびSCXによるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-4-メチル-ベンズアミド(111mg、0.22mmol、収率48％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.63分、m/z 457.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.79分、m/z 457.4 [M+H]+
2018527384.tif 000075
【０２６４】
実施例11：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000076
【０２６５】
4-[[(5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(387mg、2.06mmol)および5-クロロ-2-メトキシ-安息香酸(350mg、1.88mmol)から黄色の油状物として[4-[[(5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(259mg、0.53mmol、収率28％。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.45分、m/z 319.8 [M+H]+
【０２６６】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(80mg、0.24mmol)および[4-[[(5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(117mg、0.36mmol)から、EtOAc中の0〜10％MeOHで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、クリーム色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.10mmol、収率41％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.66分、m/z 477.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.83分、m/z 477.3 [M+H]+
2018527384.tif 000077
【０２６７】
実施例12：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド
2018527384.tif 000078
【０２６８】
[4-[[(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(434mg、2.32mmol)および5-フルオロ-2-メトキシ-安息香酸(350mg、2.06mmol)からオフホワイト色の固形物として[4-[[(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(215mg、0.36mmol、収率17％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.40分、m/z 299.9 [M+H]+
【０２６９】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド
基本手順Dに従い、[4-[[(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(136mg、0.46mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)から、結晶性のオフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド(22mg、0.05mmol、収率15％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.66分、m/z 477.2 [M+Na]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.74分、m/z 457.4 [M+H]+
2018527384.tif 000079
【０２７０】
実施例13：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2018527384.tif 000080
【０２７１】
[4-[[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Bに従い、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)および塩化2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル(420mg、1.76mmol)から薄黄色の固形物として[4-[[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(559mg、1.34mmol、収率84％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.51分、m/z 353.9 [M+H]+
【０２７２】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
基本手順Dに従い、[4-[[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(161mg、0.46mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)からクリーム色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(78mg、0.14mmol、収率45％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.71分、m/z 511.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.95分、m/z 511.4 [M+H]+
2018527384.tif 000081
【０２７３】
実施例14：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000082
【０２７４】
[4-[[(3-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(300mg、1.76mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(364mg、1.94mmol)から茶色の固形物として粗[4-[[(3-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(382mg、0.88mmol、収率50％)を生じた。
UPLC-MS：UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.37分、m/z 304.0 [M+H]+
【０２７５】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[[(3-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(138mg、0.46mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)およびSCXによるさらなる精製後に、黄色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(83mg、0.16mmol、収率53％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.59分、m/z 461.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.65分、m/z 461.4 [M+H]+
2018527384.tif 000083
【０２７６】
実施例15：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000084
【０２７７】
[4-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(300mg、1.76mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(364mg、1.94mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(399mg、1.18mmol、収率67％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.36分、m/z 303.9 [M+H]+
【０２７８】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(138mg、0.46mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)およびSCXによるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(83mg、0.16mmol、収率53％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.59分、m/z 461.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.63分、m/z 461.4 [M+H]+
2018527384.tif 000085
【０２７９】
実施例16：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000086
【０２８０】
[4-[[(2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
手順Bに従い、塩化2-フルオロ-6-メトキシベンゾイル(0.21mL、1.47mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(250mg、1.33mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(447mg、0.74mmol、収率55％)を得た。
LC-MS(ES+、短期  酸性)：2.85分、m/z 304 [M+H]+
【０２８１】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(73mg、0.22mmol)および[4-[[(2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(201mg、0.33mmol)から、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンズアミド(71mg、0.15mmol、収率70％)を得た。
UPLC-MS：(ES+、短期  酸性)：1.47分、m/z 461.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.36分、m/z 461.1 [M+H]+
2018527384.tif 000087
【０２８２】
実施例17：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
2018527384.tif 000088
【０２８３】
[4-[[(2-メトキシベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(30mg、0.11mmol)をDMF(1mL)に溶解した。水素化ナトリウム(42mg、1.05mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した後にヨードメタン(0.33mL、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で減量して[4-[[(2-メトキシベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(49mg、0.11mmol、定量的と推定)を得た。
LC-MS(ES+、方法1)：3.08分、m/z 300.1 [M+H]+
【０２８４】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(15mg、0.05mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(41mg、0.07mmol)から白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(17mg、0.03mmol、収率71％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1)：3.29分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.67分、m/z 457.3 [M+H]+
2018527384.tif 000089
【０２８５】
実施例18：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド
2018527384.tif 000090
【０２８６】
4-[[(2-メトキシピリジン-3-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(404mg、2.15mmol)および2-メトキシ-ニコチン酸(300mg、1.96mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(2-メトキシピリジン-3-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(287mg、0.80mmol、収率41％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.20分、m/z 287.0 [M+H]+
【０２８７】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[[(2-メトキシピリジン-3-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(130mg、0.46mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(87mg、0.18mmol、収率58％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.49分、m/z 444.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.46分、m/z 444.3 [M+H]+
2018527384.tif 000091
【０２８８】
実施例19：N-[[4-[4-アミノ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000092
【０２８９】
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール
0℃まで冷却したメタノール(25mL)中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(2.0g、12.81mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、14.09mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)を慎重に加えた。水層をDCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して無色の油状物として粗1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(2.0g、12.81mmol、収率100％)を得た。
2018527384.tif 000093
【０２９０】
メタンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル
基本手順Lに従い、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(400mg、2.53mmol)から無色の固形物としてメタンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル(598mg、2.53mmol、定量的と推定)を得た。
2018527384.tif 000094
【０２９１】
1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
基本手順Mに従い、メタンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル(592mg、2.51mmol)および3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(330mg、1.26mmol)から黄白色の固形物として1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.24mmol、収率19％)を得た。
LC-MS(ES+、方法1)：2.80分、m/z 402.0 [M+H]+
【０２９２】
N-[[4-[4-アミノ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(280mg、0.70mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(279mg、0.98mmol)からオフホワイト色の粉体としてN-[[4-[4-アミノ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(182mg、0.34mmol、収率48％)を得た。
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.27分、m/z 515.3 [M+H]+
2018527384.tif 000095
【０２９３】
実施例20：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミド
2018527384.tif 000096
【０２９４】
[4-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(350mg、1.87mmol)および3-シアノ安息香酸(250mg、1.70mmol)から茶色の固形物として粗[4-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(284mg、0.86mmol、収率51％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1)：3.06分、m/z 281.0 [M+H]+
【０２９５】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(128mg、0.46mmol)からオフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミド(81mg、0.17mmol、収率58％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.39分、m/z 438.3 [M+H]+
2018527384.tif 000097
【０２９６】
実施例21：N-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000098
【０２９７】
3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロペンタノン
室温で、MeCN(6mL)中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(800mg、3.06mmol)と2-シクロペンテノン(0.31mL、3.68mmol)との懸濁液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.23mL、1.53mmol)をゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、シリカを加え、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜92：8)によるさらなる精製から3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロペンタノン(361mg、1.05mmol、収率34％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：2.69分、m/z 344.0 [M+H]+
【０２９８】
N-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロペンタノン(80.0mg、0.23mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(100mg、0.35mmol)から茶色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(31.7mg、0.06mmol、収率28％)を得た。
LC-MS(ES+、方法1)：2.82分、m/z 457.1 [M+H]+
UPLC-MS (ES+、長期  酸性)：2.98分、m/z 457.2 [M+H]+
2018527384.tif 000099
【０２９９】
実施例22：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド
2018527384.tif 000100
【０３００】
[4-[[(2-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(248mg、1.32mmol)および2-メトキシ-3-メチル安息香酸(200mg、1.20mmol)から白色の固形物として粗[4-[[(2-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(213mg、0.61mmol、収率50％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.37分、m/z 299.8 [M+H]+
【０３０１】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[[(2-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(136mg、0.46mmol)からピンク色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド(116mg、0.24mmol、収率80％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.61分、m/z 457.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.77分、m/z 457.3 [M+H]+
2018527384.tif 000101
【０３０２】
実施例23：N-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000102
【０３０３】
N-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
0℃まで冷却したメタノール(1mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-(4-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(120mg、0.26mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌し、冷却し、次いでNH4Clの飽和水溶液(20mL)で慎重にクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して粗アルコールを得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製から白色の固形物として異性体1(43mg、0.09mmol、収率34％、異性体1)および白色の固形物として異性体2(34mg、0.07mmol、収率26％、異性体2)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性、異性体1)：1.24分、m/z 473.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性、異性体1)：2.82分、m/z 473.1 [M+H]+
2018527384.tif 000103
UPLC-MS(ES+、長期  酸性、異性体2)：2.79分、m/z 473.3 [M+H]+
2018527384.tif 000104
【０３０４】
実施例24：N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R*,3S*)-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000105
【０３０５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R*,3S*)-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
メタノール(0.80mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(60mg、0.13mmol)の溶液を冷却し、次いでNH4Clの飽和水溶液(20mL)で慎重にクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して粗アルコールを得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製からオフホワイト色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R*,3S*)-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(20mg、0.04mmol、収率34％)を得た。
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.86分、m/z 459.2 [M+H]+
2018527384.tif 000106
【０３０６】
実施例25：N-[[4-[4-アミノ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-8-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000107
【０３０７】
1-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
室温および窒素雰囲気下で、DCM(2mL)中の3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロペンタノン(270mg、0.79mmol)と、エチレングリコール(0.18mL、3.15mmol)と、p-トルエンスルホン酸一水和物(15mg、0.08mmol)と、無水オルトギ酸トリメチル(0.17mL、1.57mmol)との混合物を80℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、追加のエチレングリコール(0.18mL、3.15mmol)および無水オルトギ酸トリメチル(0.17mL、1.57mmol)を加えた。混合物を90℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、追加のエチレングリコール(0.36mL、6.30mmol)および無水オルトギ酸トリメチル(0.34mL、3.14mmol)を加えた。90℃で72時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を慎重にクエンチした。次いで水(15mL)およびDCM(15mL)を加えた。水層をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜96：4)によるさらなる精製からオフホワイト色の固形物として1-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(221mg、0.57mmol、収率73％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.22分、m/z 388.0 [M+H]+
【０３０８】
N-[[4-[4-アミノ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-8-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、1-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(176mg、0.45mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(168mg、0.59mmol)から橙色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-8-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(220mg、0.42mmol、収率92％)を得た。
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.20分、m/z 501.2 [M+H]+
2018527384.tif 000108
【０３０９】
実施例26：N-[[4-[4-アミノ-1-(4-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000109
【０３１０】
N-[[4-[4-アミノ-1-(4-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
窒素雰囲気下および0℃で、DCM(0.75mL)および水(0.08mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(80mg、0.16mmol)の懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸(0.28mL、3.11mmol)を加えた。反応混合物を室温まで戻し、一晩撹拌し、次いでNaHCO3の飽和溶液で慎重にクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜96：4)によるさらなる精製から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(70mg、0.15mmol、収率96％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.45分、m/z 471.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.98分、m/z 471.2 [M+H]+
2018527384.tif 000110
【０３１１】
実施例27：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド
2018527384.tif 000111
【０３１２】
N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド
基本手順Fに従い、4-メトキシニコチン酸(150mg、0.98mmol)と4-ブロモベンジルアミン塩酸塩(240mg、1.08mmol)との混合物から透明な油状物として粗N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(200mg、0.53mmol、収率54％)が生じ、これを次の工程に直接用いた。
LC-MS(ES+、方法1)：2.49分、m/z 321.0 [M]+
【０３１３】
4-メトキシ-N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピリジン-3-カルボキサミド
基本手順Nに従い、N,N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(200mg、0.62mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100：0〜90：10)によるさらなる精製後に、茶色の固形物として4-メトキシ-N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピリジン-3-カルボキサミド(125mg、0.34mmol、収率54％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.35分、m/z 368.9 [M+H]+
【０３１４】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(90mg、0.27mmol)および4-メトキシ-N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピリジン-3-カルボキサミド(126mg、0.34mmol)からオフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(83mg、0.18mmol、収率65％)を得た。
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.60分、m/z 444.1 [M+H]+
2018527384.tif 000112
【０３１５】
実施例28：N-[[4-[4-アミノ-1-[4-(メチルアミノ)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000113
【０３１６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[4-(メチルアミノ)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
THF(0.05mL、0.11mmol)中の2MメチルアミンとDCM(0.30mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-(4-オキソシクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.11mmol)との溶液に酢酸(0.05mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.15mmol)を加えた。次いで反応混合物を1時間撹拌し、NaOHの1M水溶液(5mL)でクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 94：6〜0：100)によるさらなる精製から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[4-(メチルアミノ)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(28mg、0.06mmol、収率54％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1)：2.46分、m/z 486.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.43分、m/z 486.1 [M+H]+
2018527384.tif 000114
【０３１７】
実施例29：N-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000115
【０３１８】
メタンスルホン酸テトラヒドロピラン-4-イル
基本手順Lに従い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.97mL、8.81mmol)から無色の油状物としてメタンスルホン酸テトラヒドロピラン-4-イル(1.60g、7.77mmol、収率88％)を生じた。
2018527384.tif 000116
【０３１９】
3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
基本手順Mに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.00g、3.83mmol)およびメタンスルホン酸テトラヒドロピラン-4-イル(1.38g、7.67mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜90：10)によるさらなる精製後に、黄色の固形物として3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.49g、1.26mmol、収率33％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.09分、m/z 345.9 [M+H]+
【０３２０】
N-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.43mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(186mg、0.65mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製後に、赤橙色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(109mg、0.21mmol、収率49％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.31分、m/z 459.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.97分、m/z 459.3 [M+H]+
2018527384.tif 000117
【０３２１】
実施例30：4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸
2018527384.tif 000118
【０３２２】
4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸
THF(2mL)および水(2mL)中の4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(300mg、0.57mmol)の溶液に水酸化ナトリウム(136mg、3.41mmol)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。追加の水酸化ナトリウム(136mg、3.41mmol)を加え、反応混合物を70℃で72時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで1M HClでpH3まで酸性化した。混合物をDCM(10mL)とH2O(10mL)とに分割した。次いで水層をDCM(3×20mL)で抽出した。次いで合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によってさらに精製してオフホワイト色の固形物として4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸(229mg、0.46mmol、収率81％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1)：2.90分、m/z 501.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.94分、m/z 501.2 [M+H]+
2018527384.tif 000119
【０３２３】
実施例31：N-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000120
MeCN(0.5mL)中の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(36μL、0.24mmol)の溶液をMeCN(1.5mL)中のN-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(75mg、0.20mmol)の溶液に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いでシクロへキセン-2-オン(18μL、0.19mmol)を加えた。次いで混合物を72時間撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(30mg、0.06mmol、収率32％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.34分、m/z 471.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.04分、m/z 471.0 [M+H]+
2018527384.tif 000121
【０３２４】
実施例32：4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
2018527384.tif 000122
【０３２５】
4-メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸エチル
基本手順Lに従い、4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(1.0mL、6.20mmol)から無色の油状物として粗4-メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(1.55g、6.20mmol、定量的と推定)を生じた。
2018527384.tif 000123
【０３２６】
4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル
基本手順Mに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.40g、5.36mmol)および4-メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(1.61g、6.44mmol)から黄色の固形物として4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(0.77g、1.49mmol、収率28％)を得た。
LC-MS(ES+、方法1)：2.71分、m/z 415.9 [M+H]+
【０３２７】
4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
基本手順Cに従い、4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(544mg、1.91mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(660mg、1.59mmol)からオフホワイト色の固形物として4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(762mg、1.37mmol、収率86％)を得た。
LC-MS(ES+、方法1)：3.41分、m/z 529.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.63分、m/z 529.3 [M+H]+
2018527384.tif 000124
【０３２８】
実施例33：N-[[4-[4-アミノ-1-[4-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000125
【０３２９】
N-[[4-[4-アミノ-1-[4-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Fに従い、THF中の2Mジメチルアミン(0.14mL、0.28mmol)および4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸(50mg、0.10mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜90：10)による精製後に、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[4-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(17mg、0.03mmol、収率32％、異性体1)および白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[4-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(20mg、0.04mmol、収率37％、異性体2)を生じた。
UPLC-MS(ES+、長期  酸性、異性体1)：3.09分、m/z 528.4 [M+H]+
2018527384.tif 000126
UPLC-MS(ES+、長期  酸性、異性体2)：3.04分、m/z 528.4 [M+H]+
2018527384.tif 000127
【０３３０】
実施例34：N-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000128
【０３３１】
メタンスルホン酸テトラヒドロピラン-3-イル
窒素雰囲気下0℃で冷却したDCM(30mL)中の3-ヒドロキシテトラヒドロピラン(550mg、5.39mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.83mL、5.92mmol)および塩化メタンスルホニル(0.46mL、5.92mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで水(15mL)でクエンチし、DCM(3×15mL)で抽出した。有機相を分離し、疎水性フリット(fit)でろ過し、減圧下で濃縮して透明な薄黄色の油状物としてメタンスルホン酸テトラヒドロピラン-3-イル(967mg、4.29mmol、収率80％)を生じた。
2018527384.tif 000129
【０３３２】
3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
DMF(65mL)中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(700mg、2.68mmol)とメタンスルホン酸テトラヒドロピラン-3-イル(967mg、5.36mmol)との撹拌溶液に炭酸セシウム(2.9g、6.70mmol)を加えた。反応混合物を16時間80℃で撹拌した。反応が進行したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。EtOAc(200mL)を赤橙色の残渣に加えた。混合物を15分間超音波処理し、ブフナー漏斗でろ過した。固形物をEtOAc(3×50mL)で洗浄した。次いでろ液を水(2×100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して橙色の固形物を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 100：0〜0：100)によるさらなる精製から黄色の固形物として3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(536mg、0.93mmol、収率35％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.18分、m/z 345.9 [M+H]+
【０３３３】
N-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.43mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(149mg、0.52mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製後に、赤橙色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(30mg、0.06mmol、収率13％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.38分、m/z 459.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.14分、m/z 459.2 [M+H]+
2018527384.tif 000130
【０３３４】
実施例35：酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]
2018527384.tif 000131
【０３３５】
酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg、0.40mmol)および(1S,4R)-シス-4-アセトキシ-2-シクロペンテン-1-オール(97mg、0.68mmol)から、白色の固形物として酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](98mg、0.20mmol、収率49％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.44分、m/z 499.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.23分、m/z 499.3 [M+H]+
2018527384.tif 000132
【０３３６】
実施例36：N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000133
【０３３７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Hに従い、酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](211mg、0.25mmol)から、質量分析半分取HPLCによる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(47mg、0.10mmol、収率41％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.22分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.70分、m/z 457.2 [M+H]+
2018527384.tif 000134
【０３３８】
実施例37：N-[[4-[4-アミノ-1-(3-ヒドロキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000135
【０３３９】
N-[[4-[4-アミノ-1-(3-ヒドロキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
水素化ホウ素ナトリウム(142mg、3.76mmol)をメタノール(4mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(177mg、0.38mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜90：10)によって精製して白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(3-ヒドロキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(125mg、0.27mmol、収率71％)を生じた。
LC-MS(ES+、短期  酸性)：2.87分、m/z 473.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.87分、m/z 473.3 [M+H]+
2018527384.tif 000136
【０３４０】
実施例38：N-[[4-(7-アミノ-3-シクロペンチル-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000137
【０３４１】
2-シアノ-2-シクロペンチリデン-酢酸メチル
トルエン(12mL)中のシアノ酢酸メチル(10.5mL、118.88mmol)と、シクロペンタノン(10.5mL、118.88mmol)と、酢酸アンモニウム(6.0g、77.27mmol)と、酢酸(2.4mL)との溶液を16時間ディーン・スターク条件下で加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去して、焦げ茶色で粘性の油状物として粗2-シアノ-2-シクロペンチリデン-酢酸メチル(19.6g、118.65mmol、定量的と推定)を生じた。
2018527384.tif 000138
【０３４２】
2-シアノ-2-シクロペンチル-酢酸メチル
2-シアノ-2-シクロペンチリデン-酢酸メチル(19.6g、118.65mmol)をMeOH(50mL)に溶解した。フラスコを脱気し、窒素を再充填した後、パラジウム(炭素粉末上10重量％、ドライ)(2.53g、2.37mmol)を加え、フラスコを脱気し水素パージした。反応混合物を室温で水素雰囲気下72時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をヘプタン中の0〜50％EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の油状物として2-シアノ-2-シクロペンチル-酢酸メチル(7.00g、41.86mmol、収率35％)を生じた。
2018527384.tif 000139
【０３４３】
2-[(E)-(4-ブロモフェニル)アゾ]-2-シアノ-2-シクロペンチル-酢酸メチル
4-ブロモアニリン(10.3g、60.0mmol)を塩酸(1M、150mL、150.0mmol)に溶解し、亜硝酸ナトリウムの水溶液(1M、60mL、60.0mmol)に滴下した。次いで反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸ナトリウムの添加によってpH値を7に維持しつつ2-シアノ-2-シクロペンチル-酢酸メチル(5.0g、30.0mmol)のEtOH(42mL)と水(556mL)との溶液に滴下した。混合物を氷浴中で16時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して黄色の油状物として粗2-[(E)-(4-ブロモフェニル)アゾ]-2-シアノ-2-シクロペンチル-酢酸メチル(10.8g、30.8mmol、定量的収率と推定)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：2.12分、m/z 351.9 [M+H]+
【０３４４】
シアン化(Z)-N-(4-ブロモアニリノ)シクロペンタンカルボキシイミドイル
0℃まで冷却したTHF(308mL)中の2-[(E)-(4-ブロモフェニル)アゾ]-2-シアノ-2-シクロペンチル-酢酸メチル(10.8g、30.8mmol)の溶液に水酸化ナトリウムの0.1M溶液(80.2mL、801.8mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに16時間撹拌した。塩化アンモニウムを加え、混合物をEtOAcで希釈した。相を分離し、有機相をクエン酸と、飽和重炭酸ナトリウム溶液と、ブラインとで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ヘプタン中の0〜20％EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から橙色の油状物としてシアン化(Z)-N-(4-ブロモアニリノ)シクロペンタンカルボキシイミドイル(3.6g、12.4mmol、収率40％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1)：5.18分、m/z 293.0 [M+H]+
【０３４５】
4-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロペンチル-ピラゾール-3-カルボニトリル
ブロモアセトニトリル(1.63g、13.63mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(1.19g、12.39mmol)をtert-ブタノール(62mL)中のシアン化(Z)-N-(4-ブロモアニリノ)シクロペンタンカルボキシイミドイル(3.62g、12.39mmol)の溶液に加えた。反応物を25℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムを加えることによってクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン中の0〜25％EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から黄色の油状物として4-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロペンチル-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.7g、8.15mmol、収率66％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：2.12分、m/z 332.8 [M+H]+
【０３４６】
1-(4-ブロモフェニル)-3-シクロペンチル-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-アミン
酢酸ホルムアミジン(6.29g、60.39mmol)をEtOH(75.5mL)に溶解した4-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロペンチル-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.5g、7.55mmol)の溶液に加えた。反応混合物を80℃まで3時間加熱し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してベージュ色の固形物として1-(4-ブロモフェニル)-3-シクロペンチル-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-アミン(1.49g、4.16mmol、収率55％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.66分、m/z 359.8 [M+H]+
【０３４７】
2-(クロロメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
-78℃まで冷却した無水THF(100mL)中の2-(イソプロポキシ)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(11.0mL、53.75mmol)とクロロヨードメタン(4.3mL、59.12mmol)との撹拌溶液に、冷n-ブチルリチウム溶液(23.94mL、59.12mmol)を加えた。30分間この温度で撹拌した後、クロロトリメチルシラン(8.2mL、64.50mmol)を滴下した。10分間撹拌した後、反応混合物を室温まで戻し24時間撹拌した。水(80mL)を加え、混合物をEt2O(2×80mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(2×80mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 99：1〜95：5)によって精製して、無色の油状物として2-(クロロメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.35g、24.65mmol、収率46％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)： 2.99 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
【０３４８】
トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム
ドライTHF(50mL)中の新たに調製したカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.92g、24.65mmol)の溶液を、-78℃まで冷却したドライTHF(50mL)中の2-(クロロメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.35g、24.65mmol)の溶液に滴下した。15分間-78℃で撹拌した後、冷浴を除去し、混合物をさらに2時間室温で撹拌した。次いで無水MeOH(2mL、49.29mmol)を0℃で加えた。さらに1時間0℃で撹拌した後、塩化2-メトキシベンゾイル(7.3mL、49.29mmol)を加えた。反応物を室温まで温め、24時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してTHFを除去し、次いで得られた残渣を無水MeOH(50mL)で希釈し0℃まで冷却した後、フッ化水素カリウム(7.70g、98.59mmol)の飽和溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残基を熱アセトン(2×500mL)で沈殿させ、ろ過した。最初の結晶が現れるまでろ液を真空下で濃縮した。次いでEt2O(1500mL)を加えた。析出物をろ過によって採取して黄色の固形物としてトリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(1.48g、5.45mmol、収率22％)を得た。
2018527384.tif 000140
【０３４９】
N-[[4-(7-アミノ-3-シクロペンチル-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Kに従い、トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(75.7mg、0.28mmol)および1-(4-ブロモフェニル)-3-シクロペンチル-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-アミン(100.0mg、0.28mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100：0〜80：20)による精製後に、N-[[4-(7-アミノ-3-シクロペンチル-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(72mg、0.16mmol、収率58％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.49分、m/z 443.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.44分、m/z 443.5 [M+H]+
2018527384.tif 000141
【０３５０】
実施例39：N-[[4-[4-アミノ-1-(4-メトキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000142
【０３５１】
4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサノール
0℃まで冷却したメタノール(4mL)中の4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノン(0.5mL、1.99mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(83mg、2.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでNH4Clの飽和水溶液(10mL)で慎重にクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して粗4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサノール(定量的と推定)を得、これを次の工程に直接用いた。
2018527384.tif 000143
【０３５２】
tert-ブチル-(4-メトキシシクロヘキソキシ)-ジメチル-シラン
窒素雰囲気下0℃で冷却したTHF(2.0mL)中の4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサノール(0.14mL、1.99mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱物油中で60％分散させた)(111mg、2.78mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、ヨードメタン(0.17mL、2.78mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液(10mL)で慎重にクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物として粗tert-ブチル-(4-メトキシシクロヘキソキシ)-ジメチル-シラン(定量的と推定)を生じた。
2018527384.tif 000144
【０３５３】
3-ヨード-1-(4-メトキシシクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
窒素雰囲気下0℃で冷却したTHF(2.0mL)中のtert-ブチル-(4-メトキシシクロヘキソキシ)-ジメチル-シラン(486mg、1.99mmol)の溶液にTHF中の1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム(4.0mL、4.00mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として4-メトキシシクロヘキサノール(229mg、1.76mmol、収率89％)をもたらした。残渣を窒素雰囲気下で0℃まで冷却したDCM(2.0mL)に溶解し、次いで塩化メタンスルホニル(0.18mL、2.39mmol)およびトリエチルアミン(0.42mL、2.98mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物としてメタンスルホン酸(4-メトキシシクロヘキシル)(320mg、1.55mmol、収率78％)をもたらした。次いでピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(400mg、1.53mmol)を加え、窒素雰囲気下でDMF(3mL)に懸濁した。その後、炭酸セシウム(750mg、2.30mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルの層(15mL)と水(15mL)とに分割した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中の0〜3％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から黄色の固形物として3-ヨード-1-(4-メトキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(174mg、0.47mmol、ジアステレオ異性体の混合物として収率30％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性、異性体1)：1.25分、m/z 374.1 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、短期  酸性、異性体2)：1.29分、m/z 374.1 [M+H]+
【０３５４】
N-[[4-[4-アミノ-1-(4-メトキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、3-ヨード-1-(4-メトキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.40mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(138mg、0.48mmol)から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-メトキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(762mg、1.37mmol、ジアステレオ異性体の混合物として収率86％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.42分、m/z 487.3 [M+H]+ (異性体1)、1.45分、m/z 487.3 [M+H]+ (異性体2) 
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.26分、m/z 487.3 [M+H]+ (異性体1)、3.34分、m/z 487.3 [M+H]+ (異性体2)
2018527384.tif 000145
【０３５５】
実施例40：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000146
【０３５６】
1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
基本手順Gに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.38mmol)と3-シクロペンテン-1-オール(55mg、0.65mmol)との懸濁液から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、黄色の固形物として1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(70mg、0.11mmol、収率28％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.30分、m/z 328.1 [M+H]+
【０３５７】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(70mg、0.21mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(91mg、0.32mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(25mg、0.05mmol、収率24％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.47分、m/z 441.2 [M+H]+ 
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.38分、m/z 441.3 [M+H]+
2018527384.tif 000147
【０３５８】
実施例41：3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
2018527384.tif 000148
【０３５９】
3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル
基本手順Gに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(500mg、1.92mmol)および3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(0.5mL、3.26mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 100：0〜0：100)によるさらなる精製後に、黄色の固形物として3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(302mg、0.37mmol、収率19％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.50分および1.55分、m/z 416.1 [M+H]+
【０３６０】
3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
基本手順Dに従い、3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(100mg、0.29mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(125mg、0.44mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製後に、薄黄色の固形物として3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(21mg、0.03mmol、収率5％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.61分および1.63分、m/z 529.3 [M+H]+
2018527384.tif 000149
【０３６１】
実施例42：N-[[4-[4-アミノ-1-[3-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000150
【０３６２】
3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル
基本手順Gに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(500mg、1.92mmol)および3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(0.5mL、3.26mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 100：0〜0：100)によるさらなる精製後に、黄色の固形物として3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(302mg、0.37mmol、収率19％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.50分および1.55分、m/z 416.1 [M+H]+
【０３６３】
3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
基本手順Dに従い、3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(100mg、0.29mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(125mg、0.44mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)によるさらなる精製後に、薄黄色の固形物として3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(156mg、0.27mmol、収率37％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.61分および1.63分、m/z 529.3 [M+H]+
【０３６４】
3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸
3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(156mg、0.30mmol)をTHF/EtOH(2mL、1：1)の混合物に溶解し、続いて水(0.9mL)中の水酸化ナトリウム(70.8mg、1.77mmol)を加えた。得られた混合物を次いで室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、次いで1MのHClを加えて反応混合物のpHをpH3まで中和した。次いで溶媒を減圧下で除去して黄色のゴム状物を生じた。次いで残渣を水で洗浄し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し黄褐色の固形物として3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸(130mg、0.26mmol、収率88％、ジアステレオ異性体の混合物)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.35分および1.38分、m/z 501.2 [M+H]+
【０３６５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[3-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Fに従い、3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸(100mg、0.20mmol)およびジメチルアミン(0.01mL、0.26mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜90：10)によるさらなる精製後に、クリーム色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[3-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(17mg、0.03mmol、収率14％、ジアステレオ異性体の混合物)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.34および1.39分、m/z 528.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.08および3.24分、m/z 528.4 [M+H]+
2018527384.tif 000151
【０３６６】
実施例43：N-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000152
【０３６７】
塩化5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル
DCM(200mL)中の5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(10.0g、58.8mmol)の溶液を0℃まで冷却し、塩化オキサリル(5.5mL、64.7mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 70：30〜0：100)によるさらなる精製物から白色の固形物として標題化合物(3.4g、18.1mmol、31％)を得た。
LC-MS(ES+、方法1)：3.81分、m/z 189.1 [M+H]+
【０３６８】
[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Bに従い、塩化5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル(2.85g、15.1mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(2.83g、15.1mmol)から、DCM中のさらなる再結晶化後に、白色の固形物として標題化合物(2.60g、7.90mmol、52％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.46分、m/z 304.1 [M+H]+
【０３６９】
N-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、3-ブロモ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.00g、3.70mmol)および[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(1.46g、4.44mmol)から、DCM中のさらなる再結晶化後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(226mg、0.49mmol、13％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.77分、m/z 449.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.81分、m/z 449.3 [M+H]+
2018527384.tif 000153
【０３７０】
実施例44：N-[[4-[4-アミノ-1-[(1S,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000154
【０３７１】
2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4R)-4-アセトキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]
基本手順Gに従い、(1S,4R)-シス-4-アセトキシ-2-シクロペンテン-1-オール(500mg、3.52mmol)およびトリメチル酢酸(548mg、5.36mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100：0〜75：15)による精製後に、2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4R)-4-アセトキシシクロペンタ-2-エン-1-イル](663mg、2.93mmol、収率83％)を生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)： 6.13 (m, 2H), 5.82 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)
【０３７２】
2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]
MeOH(3.6mL)中の2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4R)-4-アセトキシシクロペンタ-2-エン-1-イル](125mg、0.36mmol)と炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)との混合物を室温で90分間撹拌した。次いで反応混合物をクロロホルムで希釈し、NH4Clの水溶液に次いでブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル](101mg、0.36mmol、収率99％)を得た。
2018527384.tif 000155
【０３７３】
2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4S)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(217mg、0.58mmol)および2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル](101mg、0.36mmol)から、2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4S)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](42mg、0.07mmol、収率19％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.65分、m/z 541.3 [M+H]+
【０３７４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1S,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Iに従い、2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4S)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](42mg、0.07mmol)から、質量分析半分取HPLCによる精製後に、N-[[4-[4-アミノ-1-[(1S,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(5mg、0.01mmol、収率15％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.25分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.83分、m/z 457.2 [M+H]+
2018527384.tif 000156
【０３７５】
実施例45：N-[[4-[4-アミノ-1-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000157
【０３７６】
酢酸[(2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル]
0℃の冷浴で(1S,4R)-シス-4-アセトキシ-2-シクロペンテン-1-オール(488mg、3.43mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、ヘキサン(3.78mL、3.78mmol)中の1Mジエチル亜鉛溶液で処理した。混合物を0℃で15分間撹拌した後、ジヨードメタン(0.61mL、7.55mmol)とヘキサン中の1Mジエチル亜鉛溶液(3.78mL、3.78mmol)を加えた。15分後に、追加量のジヨードメタン(0.61mL、7.55mmol)を加えた。反応混合物を室温に到達させ、6時間撹拌した後、内容物をNH4Clの冷水溶液(60mL)に注いだ。混合物をCHCl3(5×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100：0〜50：50)によって精製して無色の油状物として酢酸[(2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル](353mg、2.26mmol、収率66％)を得た。
2018527384.tif 000158
【０３７７】
酢酸[(2R,4R)-2-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-4-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル]
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(200mg、0.42mmol)および酢酸[(2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル](98mg、0.63mmol)から、酢酸[(2R,4R)-2-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-4-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル](26mg、0.04mmol、収率10％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.47分、m/z 513.3 [M+H]+
【０３７８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Hに従い、酢酸[(2R,4R)-2-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-4-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル](26mg、0.05mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100：0〜80：20)による精製後に、N-[[4-[4-アミノ-1-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(10mg、0.02mmol、収率39％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.22分、m/z 471.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.76分、m/z 471.3 [M+H]+
2018527384.tif 000159
【０３７９】
実施例46：4-メチル安息香酸[4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロへキシル]
2018527384.tif 000160
【０３８０】
4-メチル安息香酸(4-ヒドロキシシクロヘキシル)
窒素雰囲気下0℃で冷却した、THF(40mL)中の1,4-シクロヘキサンジオール(1.00g、8.61mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.2mL、8.61mmol)および塩化p-トルオイル(1.1mL、8.61mmol)を加えた。反応混合物を70℃まで加熱し、一晩撹拌した。冷却したら、混合物をNaHCO3の飽和溶液(15mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の0〜40％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から白色の固形物として4-メチル安息香酸(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(0.49g、2.09mmol、ジアステレオ異性体の混合物として収率24％)を生じた。
2018527384.tif 000161
【０３８１】
4-メチル安息香酸(4-メチルスルホニルオキシシクロヘキシル)
基本手順Lに従い、4-メチル安息香酸(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(490mg、2.09mmol)から無色の油状物として粗4-メチル安息香酸(4-メチルスルホニルオキシシクロヘキシル)(653mg、2.09mmol、定量的と推定)を生じた。
2018527384.tif 000162
【０３８２】
4-メチル安息香酸[4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル]
基本手順Mに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(550mg、2.11mmol)および4-メチル安息香酸(4-メチルスルホニルオキシシクロヘキシル)(658mg、2.11mmol)から黄色の固形物として4-メチル安息香酸[4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル](549mg、1.15mmol、ジアステレオ異性体の混合物として収率55％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性、異性体1)：1.75分、m/z 478.1 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、短期  酸性、異性体2)：1.82分、m/z 478.1 [M+H]+
【０３８３】
4-メトキシ安息香酸[4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロへキシル]
基本手順Cに従い、4-メチル安息香酸[4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル](500mg、1.05mmol)および4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(358mg、1.26mmol)からオフホワイト色の固形物として4-メトキシ安息香酸[4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロへキシル](350mg、0.59mmol、ジアステレオ異性体の混合物として収率57％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.77分および1.83分、m/z 591.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：4.17分および4.34分、m/z 591.3 [M+H]+
2018527384.tif 000163
【０３８４】
実施例47：N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000164
【０３８５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Iに従い、2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](169mg、0.31mmol)から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(13mg、0.03mmol、収率9％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.27分、m/z 457.2 [M+H]+ 
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.83分、m/z 457.3 [M+H]+
2018527384.tif 000165
【０３８６】
実施例48：2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]
2018527384.tif 000166
【０３８７】
2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]
基本手順Gに従い、N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(250mg、0.46mmol)およびトリメチル酢酸(72mg、0.70mmol)から2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](169mg、0.30mmol、収率66％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.66分、m/z 541.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.93分、m/z 541.5 [M+H]+
2018527384.tif 000167
【０３８８】
実施例49：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000168
【０３８９】
1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
基本手順Gに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.00g、3.83mmol)と2-シクロへキセノール(639mg、6.51mmol)との懸濁液から黄色の固形物として1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(768mg、1.58mmol、収率41％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.44分、m/z 342.1 [M+H]+
【０３９０】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.29mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(125mg、0.44mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、薄いクリーム色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(39mg、0.08mmol、収率27％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.54分、m/z 455.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.58分、m/z 455.5 [M+H]+
2018527384.tif 000169
【０３９１】
実施例50：N-[[4-[4-アミノ-1-[(1S,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000170
【０３９２】
2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4S)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]
基本手順Gに従い、N-[[4-[4-アミノ-1-[(1S,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(75mg、0.16mmol)およびトリメチル酢酸(26mg、0.25mmol)から無色の油状固形物として2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4S)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](61mg、0.11mmol、収率69％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.72分、m/z 541.4 [M+H]+
【０３９３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1S,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Iに従い、2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4S)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](61mg、0.11mmol)から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1S,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(9mg、0.02mmol、収率16％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.21分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.70分、m/z 457.2 [M+H]+
2018527384.tif 000171
【０３９４】
実施例51：N-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000172
【０３９５】
N-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、3-ブロモ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3.03g、11.22mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(3.20g、11.22mmol)からN-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(2.50g、5.86mmol、収率52％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.63分、m/z 431.5 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.52分、m/z 431.4 [M+H]+
2018527384.tif 000173
【０３９６】
実施例52：N-[[4-[4-アミノ-1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000174
【０３９７】
1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
基本手順Gに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(300mg、0.90mmol)とシス-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール(132mg、1.34mmol)との溶液から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、黄色の固形物として1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(120mg、0.25mmol、収率27％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.58分、m/z 342.1 [M+H]+
【０３９８】
N-[[4-[4-アミノ-1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(120mg、0.35mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(150mg、0.53mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、クリーム色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(63mg、0.12mmol、収率35％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.59分、m/z 455.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.64分、m/z 455.2 [M+H]+
2018527384.tif 000175
【０３９９】
実施例53：N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000176
【０４００】
N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Eに従い、N-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(2.69g、4.19mmol)からN-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(381mg、0.97mmol、収率23％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.37分、m/z 394.1 [M+2]+
【０４０１】
酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(349mg)から、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製後に、酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](81mg、0.16mmol、収率18％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.61分、m/z 518.2 [M+2]+
【０４０２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Hに従い、酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](81mg、0.16mmol)から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(26mg、0.05mmol、収率32％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.41分、m/z 474.2 [M]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.14分、m/z 476.2 [M+2]+
2018527384.tif 000177
【０４０３】
実施例54：N-[(4-{4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-フルオロシクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
2018527384.tif 000178
【０４０４】
N-[(4-{4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-フルオロシクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
窒素雰囲気下-78℃の無水DCM(2mL)のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(47mg、0.10mmol)の溶液に10分間にわたり未希釈の三フッ化ジエチルアミノ硫黄(41μL、0.31mmol)を加え、混合物を-78℃で105分間撹拌した。この時間後、飽和Na2CO3水溶液(5mL)を慎重に加えて反応をクエンチした。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100：0〜0：100)によって精製して白色の固形物としてN-[(4-{4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-フルオロシクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(24mg、0.05mmol、収率48％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.48分、m/z 459.2 [M+H]+ 
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.31分、m/z 459.3 [M+H]+
2018527384.tif 000179
【０４０５】
実施例55：N-[(4-{4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-エトキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
2018527384.tif 000180
【０４０６】
N-[(4-{4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-エトキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
トルエン(2.7mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.11mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中で60％分散させた)(5mg、0.12mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。この時間後、ヨードエタン(10μL、0.12mmol)を加え、反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、次いで24時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、分割した。水層をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を質量分析半分取HPLCによって精製してN-[(4-{4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-エトキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(5mg、0.01mmol、収率8％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.47分、m/z 485.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.18分、m/z 485.3 [M+H]+
2018527384.tif 000181
【０４０７】
実施例56：N-[(4-{4-アミノ-1-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
2018527384.tif 000182
【０４０８】
N-[(4-{4-アミノ-1-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(75mg、0.20mmol)および(1S)-インダン-1-オール(46mg、0.34mmol)から白色の固形物としてN-[(4-{4-アミノ-1-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(20mg、0.04mmol、収率20％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.71分、m/z 491.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.84分、m/z 491.3 [M+H]+
2018527384.tif 000183
【０４０９】
実施例57：N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-(2-メトキシエトキシ)シクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000184
【０４１０】
実施例58：N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]-4-(2-メトキシエチルアミノ)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000185
【０４１１】
N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]-4-(2-メトキシエチルアミノ)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(実施例58)およびN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-(2-メトキシエトキシ)シクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(実施例57)
【０４１２】
実施例57および実施例58は同一の合成手順から調製して分離した。
DMF(5mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(95mg、0.21mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中で60％分散させた)(9mg、0.23mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。この時間後、1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(22μL、0.23mmol)を加え、反応物を室温まで温め、72時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウム(鉱物油中で60％分散させた)(9mg、0.23mmol)および1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(22μL、0.23mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで40℃まで加熱し、48時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、分割した。水層をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を質量分析半分取HPLCによる精製後に続いて除塩SCX SPEカートリッジろ過によって精製してN-[[4-[1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]-4-(2-メトキシエチルアミノ)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(2mg、0.01mmol、収率2％)およびN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-(2-メトキシエトキシ)シクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(6mg、0.01mmol、収率5％)を得た。
【０４１３】
N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]-4-(2-メトキシエチルアミノ)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.29分、m/z 515.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.18分、m/z 515.3 [M+H]+
2018527384.tif 000186
【０４１４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-(2-メトキシエトキシ)シクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド  UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.43分、m/z 515.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.23分、m/z 515.3 [M+H]+
2018527384.tif 000187
【０４１５】
実施例59：N-[(4-{4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アミノシクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000188
【０４１６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アジドシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
0℃まで冷却した、トルエン(12mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(562mg、1.23mmol)の溶液にジフェニルホスホリルアジド(318μL、1.48mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(258μL、1.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、0℃まで冷却し、さらなるジフェニルホスホリルアジド(318μL、1.48mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(258μL、1.72mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌し、EtOAcと水とに分割した。有機層を水と、1M HClと、ブラインとで逐次的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アジドシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(709mg、0.96mmol、収率78％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.57分、m/z 482.2 [M+H]+
【０４１７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アミノシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アジドシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg、0.31mmol)の溶液をMeOH(5mL)に溶解し、塩化錫(II)二水和物(127mg、0.56mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、1MのNaOH水溶液で処理し、分割した。水層をEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を1MのHCl水溶液に次いで水で洗浄した。合わせた水層を5MのNaOH水溶液でpH11までに調整し、次いでEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜70：30)によって精製してN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アミノシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(17mg、0.04mmol、収率11％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.15分、m/z 456.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.46分、m/z 456.3 [M+H]+
2018527384.tif 000189
【０４１８】
実施例60：N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-アセトアミドシクロペンタ-2-エン-1-イル]-4-アミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000190
【０４１９】
N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-アセトアミドシクロペンタ-2-エン-1-イル]-4-アミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
DCM(2mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アミノシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(60mg、0.09mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(18μL、0.10mmol)との溶液を-78℃まで冷却した。塩化アセチル(7μL、0.10mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、分割した。水層をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH中7NのNH3 90：10〜80：20)によって精製してN-[[4-[1-[(1R,4R)-4-アセトアミドシクロペンタ-2-エン-1-イル]-4-アミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(12mg、0.02mmol、収率24％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.29分、m/z 498.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.80分、m/z 498.2 [M+H]+
2018527384.tif 000191
【０４２０】
実施例61：N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-(トリアゾール-1-イル)シクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000192
【０４２１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-(トリアゾール-1-イル)シクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2,5-ノルボルナジエン(0.1mL、0.97mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アジドシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(47mg、0.10mmol)の混合物に加えた。反応混合物を18時間110℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。質量分析半分取HPLCによるさらなる精製からN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)シクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(5mg、0.01mmol、収率9％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.38分、m/z 508.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.96分、m/z 508.2 [M+H]+
2018527384.tif 000193
【０４２２】
実施例62：N-[[4-[4-アミノ-1-(3-メチルシクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000194
【０４２３】
N-[[4-[4-アミノ-1-(3-メチルシクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg、0.40mmol)および3-メチルシクロペンタノール(79mg、0.40mmol)から、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(3-メチルシクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(7mg、0.02mmol、収率4％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.71分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.91分、m/z 457.3 [M+H]+
2018527384.tif 000195
【０４２４】
実施例63：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000196
【０４２５】
3-[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
基本手順Dに従い、3-ブロモ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(329mg、1.17mmol)と[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]ボロン酸(369mg、1.75mmol)との混合物から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH中7NのNH3 90：10〜80：20)によるさらなる精製後に、ベージュ色の固形物として3-[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(251mg、0.77mmol、収率66％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.10分、m/z 327.3 [M+H]+
【０４２６】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Fに従い、3-[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(75mg、0.23mmol)および5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(37mg、0.22mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜90：10)およびSi-CO3 SPEカートリッジのろ過によるさらなる精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(36mg、0.07mmol、収率32％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.80分、m/z 479.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：4.04分、m/z 479.3 [M+H]+
2018527384.tif 000197
【０４２７】
実施例64：N-[1-[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000198
【０４２８】
N-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
無水THF(30mL)中の4-ブロモ-α-メチルベンジルアミン(1.31g、6.57mmol)とDIPEA(1.72mL、9.85mmol)との溶液に0℃で塩化2-メトキシベンゾイル(1.08mL、7.22mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温まで戻し、一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 90：10〜60：40)によるさらなる精製から白色の固形物としてN-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(2.07g、6.19mmol、収率94％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.96分、m/z 336.1 [M+2]+
【０４２９】
2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド
基本手順Nに従い、N-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(261mg、0.78mmol)から粗2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(288mg、0.75mmol、収率97％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：2.12分、m/z 382.2 [M+H]+
【０４３０】
N-[1-[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(139mg、0.36mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜95：5)およびSCXによるさらなる精製後に、N-[1-[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(38.3mg、0.08mmol、収率25％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.74分、m/z 457.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.80分、m/z 457.3 [M+H]+
2018527384.tif 000199
【０４３１】
実施例65：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド
2018527384.tif 000200
【０４３２】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド
基本手順Fに従い、3-[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(68mg、0.21mmol)および2-メトキシ-5-メチル安息香酸(35mg、0.21mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜90：10)およびSi-CO3 SPEカートリッジのろ過によるさらなる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド(36mg、0.08mmol、収率36％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.83分、m/z 475.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：4.10分、m/z 475.4 [M+H]+
2018527384.tif 000201
【０４３３】
実施例66：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000202
【０４３４】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Fに従い、3-[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(73mg、0.22mmol)および2-メトキシ安息香酸(33mg、0.21mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜90：10)およびSi-CO3 SPEカートリッジのろ過によるさらなる精製後に、ベージュ色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(15mg、0.03mmol、収率15％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.73分、m/z 461.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.83分、m/z 461.4 [M+H]+
2018527384.tif 000203
【０４３５】
実施例67：N-[1-[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000204
【０４３６】
N-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-2-メトキシ-ベンズアミド
無水THF(10mL)中の1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(534mg、2.52mmol)とDIPEA(0.66mL、3.77mmol)との溶液に0℃で塩化2-メトキシベンゾイル(0.41mL、2.77mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温まで戻し、一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 90：10〜60：40)によるさらなる精製から白色の綿状固形物としてN-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-2-メトキシ-ベンズアミド(362mg、1.05mmol、収率42％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.98分、m/z 346.1 [M]+
【０４３７】
2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル]ベンズアミド
基本手順Nに従い、N-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-2-メトキシ-ベンズアミド(261mg、0.75mmol)から粗2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル]ベンズアミド(280mg、0.71mmol、収率95％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：2.10分、m/z 394.2 [M+H]+
【０４３８】
N-[1-[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル]ベンズアミド(143mg、0.36mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH 100：0〜95：5)およびSCXによるさらなる精製後に、N-[1-[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル]-2-メトキシ-ベンズアミド(83mg、0.16mmol、収率53％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.67分、m/z 469.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.77分、m/z 469.3 [M+H]+
2018527384.tif 000205
【０４３９】
実施例68：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボキサミド
2018527384.tif 000206
【０４４０】
[4-[[(2-メトキシナフタレン-1-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
DMF(1滴)を、DCM(10mL)中の2-メトキシナフタレン-1-カルボン酸(0.17mL、0.84mmol)と塩化オキサリル(0.07mL、0.84mmol)との冷却溶液に加え、透明な溶液が取得されるまで室温で1時間撹拌した。これに4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(150mg、0.80mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.40mmol)を慎重に加えた。得られた黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、さらなるDCM(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、層を分離した。水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮してクリーム色の固形物を得た。DCM中の0〜10％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から白色の固形物として[4-[[(2-メトキシナフタレン-1-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(148mg、0.42mmol、収率52％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：3.67分、m/z 336.0 [M+H]+
【０４４１】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボキサミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(64mg、0.19mmol)および[4-[[(2-メトキシナフタレン-1-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(65mg、0.19mmol)から、0〜8％のMeOH/DCMで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボキサミド(50mg、0.10mmol、収率52％)を得た。
LC-MS(ES+、方法4)：7.20分、m/z 493.3 [M+H]+
2018527384.tif 000207
【０４４２】
実施例69：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]イソキノリン-1-カルボキサミド
2018527384.tif 000208
【０４４３】
[4-[(イソキノリン-1-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(88mg、0.47mmol)およびイソキノリン-1-カルボン酸(100mg、0.57mmol)から薄茶色の結晶として粗[4-[(イソキノリン-1-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(114mg、0.26mmol、収率56％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3)：3.16分、m/z 307.0 [M+H]+
【０４４４】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]イソキノリン-1-カルボキサミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(56mg、0.17mmol)および[4-[(イソキノリン-1-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(47mg、0.15mmol)からN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]イソキノリン-1-カルボキサミド(25mg、0.05mmol、収率33％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：4.26分、m/z 463.9 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：8.45分、m/z 464.2 [M+H]+
2018527384.tif 000209
【０４４５】
実施例70：-N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]キノリン-8-カルボキサミド
2018527384.tif 000210
【０４４６】
[4-[(キノリン-8-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Oに従い、キノリン-8-カルボン酸(81mg、0.47mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(80mg、0.43mmol)から[4-[(キノリン-8-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(56mg、0.18mmol、収率43％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：3.48分、m/z 306.9 [M+H]+
【０４４７】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]キノリン-8-カルボキサミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(67mg、0.20mmol)および[4-[(キノリン-8-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(56mg、0.18mmol)から、DCM中の5〜10％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]キノリン-8-カルボキサミド(13mg、0.03mmol、収率15％)を得た。
LC-MS(ES+、方法4)：8.03分、m/z 464.0 [M+H]+
2018527384.tif 000211
【０４４８】
実施例71：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボキサミド
2018527384.tif 000212
【０４４９】
[4-[[(3-メトキシナフタレン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(228mg、1.21mmol)および3-メトキシナフタレン-2-カルボン酸(300mg、1.48mmol)から後処理後に白色の固形物として[4-[[(3-メトキシナフタレン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(327mg、0.98mmol、収率66％)を得た。
LC-MS(ES+、方法2)：3.42分、m/z 336.0 [M+H]+
【０４５０】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボキサミド
基本手順Dに従い、[4-[[(3-メトキシナフタレン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(50mg、0.15mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(49mg、0.15mmol)から、DCM中の0〜6％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボキサミド(20mg、0.03mmol、収率23％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法4)：8.80分、m/z 493.2 [M+H]+
2018527384.tif 000213
【０４５１】
実施例72-N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ナフタレン-2-カルボキサミド
2018527384.tif 000214
【０４５２】
[4-[(ナフタレン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Oに従い、2-ナフトエ酸(303mg、1.76mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)から白色の固形物として[4-[(ナフタレン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(327mg、1.07mmol、収率67％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3)：3.86分、m/z 306.0 [M+H]+
【０４５３】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ナフタレン-2-カルボキサミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(90mg、0.27mmol)および[4-[(ナフタレン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(100mg、0.33mmol)から、0〜10％MeOH/DCMで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、茶色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ナフタレン-2-カルボキサミド(115mg、0.25mmol、収率76％)を得た。
LC-MS(ES+、方法4)：8.27分、m/z 463.1 [M+H]+
2018527384.tif 000215
【０４５４】
実施例73：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000216
【０４５５】
(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メタンアミン
基本手順Pに従い、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾニトリル(350mg、1.61mmol)から黄色の液体として(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メタンアミン(260mg、1.17mmol、収率73％)を得た。
LC-MS(ES+、方法2)：1.33分、m/z 221.9 [M]+
【０４５６】
N-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Oに従い、2-メトキシ安息香酸(196mg、1.29mmol)および(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メタンアミン(260mg、1.17mmol)から、ジエチルエーテル(5mL)での沈殿後、白色の固形物としてN-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(250mg、0.70mmol、収率60％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：4.82分、m/z 358.0 [M+H]+
【０４５７】
N-[[2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(250mg、0.70mmol)から茶色のガム状物として粗N-[[2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(280mg、0.99mmol、定量的と推定)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：3.78分、m/z 322.07 [M+H]+
【０４５８】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、N-[[2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(121mg、0.30mmol)と1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(82mg、0.25mmol)との混合物から、ヘプタン中の50〜100％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(60mg、0.12mmol、収率48％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3)：4.45分、m/z 479.1 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：8.48分、m/z 479.1 [M+H]+
2018527384.tif 000217
【０４５９】
実施例74：N-[[4-[4-アミノ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000218
【０４６０】
1-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-2-オール
基本手順Mに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(200mg、0.77mmol)および1-ブロモプロパン-2-オール(282mg、2.03mmol)から、DCM中の0〜10％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、白色の固形物として1-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-2-オール(55mg、0.16mmol、収率21％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法2)：2.34分、m/z 320.0 [M+H]+
【０４６１】
N-[[4-[4-アミノ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(59mg、0.21mmol)および1-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-2-オール(55mg、0.16mmol)から、EtOAc中の0〜10％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(39mg、0.09mmol、収率53％)を得た。
LC-MS(ES+、方法2)：1.72分、m/z 433.2 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：5.42分、m/z 433.1 [M+H]+
2018527384.tif 000219
【０４６２】
実施例75：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メトキシ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000220
【０４６３】
(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メタンアミン
基本手順Qに従い、4-ブロモ-2-メトキシベンゾニトリル(108mg、0.51mmol)から(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メタンアミン(67.2mg、0.31mmol、収率61％)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ)：7.12-7.02 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 2H)
【０４６４】
N-[(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Oに従い、2-メトキシ安息香酸(57mg、0.37mmol)および(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メタンアミン(67mg、0.31mmol)から粗N-[(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(55mg、0.16mmol、収率51％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：4.79分、m/z 352.0 [M+H]+
【０４６５】
2-メトキシ-N-[[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(54mg、0.16mmol)から茶色のガム状物として粗2-メトキシ-N-[[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(84mg、0.14mmol、収率92％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：5.05分、m/z 398.1 [M+H]+
【０４６６】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メトキシ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、2-メトキシ-N-[[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(57mg、0.14mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(52mg、0.16mmol)から、石油エーテル中の30〜100％EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メトキシ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(23mg、0.05mmol、収率34％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法2)：2.67分、m/z 473.2 [M+H]+
2018527384.tif 000221
【０４６７】
実施例76-N-[[4-(4-アミノ-1-イソブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000222
【０４６８】
3-ヨード-1-イソブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
基本手順Mに従い、4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(400mg、1.53mmol)および1-ブロモ-2-メチルプロパン(0.15mL、1.69mmol)から粗3-ヨード-1-イソブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(126mg、0.38mmol、収率25％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：3.45分、m/z 318.0 [M+H]+
【０４６９】
N-[[4-(4-アミノ-1-イソブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、3-ヨード-1-イソブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(120mg、0.38mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(98mg、0.34mmol)から、酢酸エチル中の1％メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-イソブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(42mg、0.09mmol、収率24％)を得た。
LC-MS(ES+、方法4)：6.49分、m/z 431.2 [M+H]+
2018527384.tif 000223
【０４７０】
実施例77-N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-メトキシ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000224
【０４７１】
(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)メタンアミン
基本手順Qに従い、4-ブロモ-3-メトキシ-ベンゾニトリル(212mg、1.0mmol)から(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)メタンアミン(135mg、0.62mmol、収率62％)を生じた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ)：7.47 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 2H)
【０４７２】
N-[(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Oに従い、2-メトキシ安息香酸(110mg、0.72mmol)および(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)メタンアミン(130mg、0.60mmol)から、石油エーテル中の30〜60％EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、N-[(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(172mg、0.49mmol、収率82％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：4.55分、m/z 351.9 [M+H]+
【０４７３】
2-メトキシ-N-[[3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(167mg、0.48mmol)から、DCM中の1〜7％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に)、分離不可能な2-メトキシ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]ベンズアミド(50mg、0.18mmol、収率39％)と2-メトキシ-N-[[3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(100mg、0.25mmol、収率53％)との2：1混合物を得た。
LC-MS(ES+、方法2)：2.60分、m/z 272.2 [M+H]+および2.96分、m/z 398.2 [M+H]+
【０４７４】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-メトキシ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(46mg、0.14mmol)および2-メトキシ-N-[[3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(50mg、0.13mmol)から、分取HPLC(H2O中の30〜80％MeCN)による精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-メトキシ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(28mg、0.06mmol、収率47％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法4)：6.59分、m/z 473.2 [M+H]+
2018527384.tif 000225
【０４７５】
実施例78-N-[[4-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000226
【０４７６】
3-ヨード-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
基本手順Mに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(535mg、2.03mmol)および2-ブロモプロパン(0.21mL、2.24mmol)から、DCM中の1〜10％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、薄黄色の固形物として3-ヨード-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(242mg、0.80mmol、収率39％)を得た。
LC-MS(ES+、方法2)：3.04分、m/z 304.0 [M+H]+
【０４７７】
N-[[4-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(97mg、0.34mmol)および3-ヨード-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(86mg、0.28mmol)から、分取HPLC(H2O中の5〜95％MeCNと共に0.1％アンモニア)による精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(42mg、0.10mmol、収率36％)を得た。
LC-MS(ES+、方法4)：6.59分、m/z 417.3 [M+H]+
2018527384.tif 000227
【０４７８】
実施例79-N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-メチル-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000228
【０４７９】
(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メタンアミン
基本手順Qに従い、4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル(200mg、1.02mmol)から白色の固形物として(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メタンアミン(126mg、0.63mmol、収率62％)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3,δ)：7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)
【０４８０】
N-[(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Oに従い、2-メトキシ安息香酸(105mg、0.69mmol)および(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メタンアミン(126mg、0.63mmol)からN-[(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(146mg、0.27mmol、収率43％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：4.88分、m/z 336.0 [M+H]+
【０４８１】
2-メトキシ-N-[[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(146mg、0.44mmol)から茶色のガム状物として粗2-メトキシ-N-[[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(162mg、0.30mmol、収率68％)を得た。
LC-MS(ES+、方法2)：3.50分、m/z 382.2 [M+H]+
【０４８２】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-メチル-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(117mg、0.36mmol)および2-メトキシ-N-[[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(163mg、0.43mmol)から、分取HPLC(H2O中の5〜95％MeCN、および0.1％アンモニア)による精製後に、茶色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-メチル-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(18mg、0.04mmol、収率11％)を得た。
LC-MS(ES+、方法4)：7.39分、m/z 457.4 [M+H]+
2018527384.tif 000229
【０４８３】
実施例80：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-イソプロピル-ベンズアミド
2018527384.tif 000230
【０４８４】
[4-[[(2-イソプロピルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Aに従い、4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(1.41g、7.50mmol)と2-イソプロピル安息香酸(1.51g、9.00mmol)との懸濁液から後処理後に白色の固形物として粗[4-[[(2-イソプロピルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(82mg、0.27mmol、収率4％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.53分、m/z 298.2 [M+H]+
【０４８５】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-イソプロピル-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(75mg、0.23mmol)と[4-[[(2-イソプロピルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(81mg、0.27mmol)との混合物から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100：0〜90：10)によるさらなる精製後に、淡いベージュ色の発泡体としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-イソプロピル-ベンズアミド(82mg、0.18mmol、収率79％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.75分、m/z 455.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.93分、m/z 455.3 [M+H]+
2018527384.tif 000231
【０４８６】
実施例81：N-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド
2018527384.tif 000232
【０４８７】
[4-[(ベンゾフラン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Oに従い、ベンゾフラン-2-カルボン酸(291mg、1.76mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)から白色の固形物として[4-[(ベンゾフラン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(340mg、1.15mmol、収率72％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3)：3.11分、m/z 296.0 [M+H]+
【０４８８】
N-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド
基本手順Cに従い、3-ブロモ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(85mg、0.31mmol)と[4-[(ベンゾフラン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(111mg、0.38mmol)との混合物から、DCM中の0〜5％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド(110mg、0.24mmol、収率75％)を得た。
LC-MS(ES+、方法2)：2.91分、m/z 441.5 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：7.93分、m/z 441.5 [M+H]+
2018527384.tif 000233
【０４８９】
実施例82：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボキサミド
2018527384.tif 000234
【０４９０】
[4-[(1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸
DCM(10mL)中のベンゾチアゾール-2-カルボン酸(0.17mL、0.84mmol)と塩化オキサリル(0.07mL、0.84mmol)との冷却溶液にDMF(1滴)を加え、次いで透明な溶液が見られるまで室温で1.5時間撹拌した。4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(150mg、0.80mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.40mmol)を慎重に加えた。得られた黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、さらなるDCM(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、層を分離した。水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮してクリーム色の固形物を得た。DCM中の0〜10％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から[4-[(1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(110mg、0.35mmol、収率44％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：3.95分、m/z 313.0 [M+H]+
【０４９１】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボキサミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(53mg、0.16mmol)および[4-[(1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(50mg、0.16mmol)から、0〜8％MeOH/DCMで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボキサミド(50mg、0.11mmol、収率66％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：8.58分、m/z 470.0 [M+H]+
2018527384.tif 000235
【０４９２】
実施例83：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド
2018527384.tif 000236
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(70mg、0.21mmol)および[4-[(ベンゾフラン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(69mg、0.23mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(40/60石油エーテル中の50〜100％酢酸エチル)による精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド(50mg、0.11mmol、収率49％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：4.13分、m/z 453.1 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：7.50分、m/z 453.5 [M+H]+
2018527384.tif 000237
【０４９３】
実施例84：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
2018527384.tif 000238
【０４９４】
[4-[(ベンゾチオフェン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Oに従い、ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(103mg、0.58mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(98mg、0.52mmol)から[4-[(ベンゾチオフェン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(106mg、0.34mmol、収率65％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：3.89分、m/z 312.0 [M+H]+
【０４９５】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(65mg、0.20mmol)と[4-[(ベンゾチオフェン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(68mg、0.22mmol)との混合物から、40：60石油エーテル中の50〜100％EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド(28mg、0.06mmol、収率30％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：4.30分、m/z 469.0 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：7.60分、m/z 469.0 [M+H]+
2018527384.tif 000239
【０４９６】
実施例85：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]キノリン-2-カルボキサミド
2018527384.tif 000240
【０４９７】
[4-[(キノリン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Oに従い、キノリン-2-カルボン酸(63mg、0.36mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(62mg、0.33mmol)から粗[4-[(キノリン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(63mg、0.21mmol、収率63％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：3.88分、m/z 307.0 [M+H]+
【０４９８】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]キノリン-2-カルボキサミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(75mg、0.23mmol)および[4-[(キノリン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(63mg、0.21mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]キノリン-2-カルボキサミド(16mg、0.03mmol、収率17％)を得た。
LC-MS(ES-、方法4)：8.55分、m/z 462.0 [M-H]-
2018527384.tif 000241
【０４９９】
実施例86：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド
2018527384.tif 000242
【０５００】
N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド
0℃で冷却した、無水DMF(5mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボン酸塩酸塩(250mg、1.16mmol)と、4-ブロモベンジルアミン塩酸塩(774mg、3.48mmol)と、トリエチルアミン(0.81mL、5.80mmol)との混合物にHATU(485mg、1.28mmol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでブラインと酢酸エチルとに分割した。有機層をブライン(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。40/60石油エーテル中の0〜50％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製からN-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド(220mg、0.63mmol、収率55％)を得た。
LC-MS(ES+、方法2)：2.87分、m/z 349.4 [M+H]+
【０５０１】
N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド(205mg、0.59mmol)から黒色の固形物として粗N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド(205mg、0.52mmol、収率88％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法2)：3.10分、m/z 395.6 [M+H]+
【０５０２】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド
基本手順Cに従い、N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド(101mg、0.26mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(70mg、0.21mmol)から、EtOAc中の0〜2％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド(25mg、0.05mmol、収率25％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3)：3.11分、m/z 470.2 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：6.72分、m/z 470.2 [M+H]+
2018527384.tif 000243
【０５０３】
実施例87：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボキサミド
2018527384.tif 000244
【０５０４】
[4-[(1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Oに従い、4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(281mg、1.50mmol)および1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸(204mg、1.25mmol)から薄黄/橙色の固形物として粗[4-[(1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(227mg、0.66mmol、収率53％)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3)：3.02分、m/z 297.1 [M+H]+
【０５０５】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボキサミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(79mg、0.24mmol)および[4-[(1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(71mg、0.24mmol)から、DCM中の0〜15％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボキサミド(11mg、0.02mmol、収率10％)を得た。
LC-MS(ES+、方法2)：2.18分、m/z 454.0 [M+H]+
2018527384.tif 000245
【０５０６】
実施例88：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
2018527384.tif 000246
【０５０７】
[4-[(1H-インドール-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸
基本手順Oに従い、1H-インドール-2-カルボン酸(250mg、1.55mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(291mg、1.55mmol)から、EtOAc中の0〜20％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、[4-[(1H-インドール-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(124mg、0.42mmol、27％)を得た。
LC-MS(ES+、方法3)：3.76分、m/z 295.0 [M+H]+
【０５０８】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[(1H-インドール-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(107mg、0.36mmol)から、0〜10％MeOH/EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、薄茶色の粉体としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(56mg、0.12mmol、収率41％)を得た。
LC-MS(ES+、方法4)：7.67分、m/z 452.2 [M+H]+
2018527384.tif 000247
【０５０９】
実施例89：N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メチル-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000248
【０５１０】
(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタンアミン
基本手順Pに従い、4-ブロモ-2-メチル-ベンゾニトリル(1.0g、5.10mmol)から粗(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタンアミン(1.4g、6.87mmol、定量的収率と推定)を得、これをさらなる精製をせずに用いた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.04分、m/z 201.8 [M+2]+
【０５１１】
N-[(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
窒素雰囲気下0℃で冷却した、無水THF(20mL)中の(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタンアミン(1.02g、5.10mmol)とDIPEA(2.66mL、15.29mmol)との懸濁液に塩化2-メトキシベンゾイル(0.83mL、5.61mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、次いでEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。ヘプタン中の0〜30％EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から白色の固形物としてN-[(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(0.83g、2.49mmol、収率49％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.85分、m/z 336.1 [M+2]+
【０５１２】
2-メトキシ-N-[[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(0.83g、2.49mmol)から黒色の油状物として粗2-メトキシ-N-[[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(1.20g、3.22mmol、定量的収率と推定)を得、これをさらなる精製をせずに用いた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.95分、m/z 382.2 [M+H]+
【０５１３】
N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メチル-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(50mg、0.15mmol)および2-メトキシ-N-[[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(139mg、0.36mmol)から、ヘプタン中の50〜100％EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メチル-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(18mg、0.04mmol、収率25％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.61分、m/z 457.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：4.07分、m/z 457.2 [M+H]+
2018527384.tif 000249
【０５１４】
実施例90：N-[[4-[4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000250
【０５１５】
N-[[4-[4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド
DMF(3mL)中のN-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(120mg、0.32mmol)の溶液に1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(87.5mg、0.42mmol)および炭酸セシウム(261mg、3.34mmol)を加えた。反応混合物を85℃まで加熱し16時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(水/MeCN 95：5〜40：60)に続いてDCM中の0〜5％MeOHで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびMeOHからの再結晶化によるさらなる精製から白色の固形物として標題化合物(23mg、0.05mmol、収率16％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.48分、m/z 457.1 [M+H]+ 
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.39分、m/z 457.1 [M+H]+
2018527384.tif 000251
【０５１６】
実施例91：N-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体1)
2018527384.tif 000252
【０５１７】
8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール
0℃のTHF(48mL)中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(6.00g、38.4mmol)の溶液に窒素雰囲気下でジエチルエーテル中のブロモ(メチル)マグネシウム(3M、19.2mL、42.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液でクエンチした。水を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(5.82g、27.7mmol、収率72％)を得、これをさらなる精製をせずに用いた。
2018527384.tif 000253
【０５１８】
4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキサノン
THF(50mL)中の8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(11.78g、68.4mmol)の溶液にHCl水溶液(1M、205mL、205.2mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いでNa2CO3の飽和溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキサノン(6.18g、48.2mmol、収率71％)を生じた。
2018527384.tif 000254
【０５１９】
N-[(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシリデン)アミノ]カルバミン酸tert-ブチル
MeOH(60mL)中の4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキサノン(6.14g、47.88mmol)の溶液にカルバジン酸tert-ブチル(6.64g、50.28mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で2日間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、取得した残渣をDCMに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて、DCM中の0〜10％MeOHで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーと、エーテルからの再結晶化と、DCM中の0〜100％EtOAcで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーとから固形物としてN-[(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシリデン)アミノ]カルバミン酸tert-ブチル(1.39g、2.76mmol、収率6％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：3.50分、m/z 243.2 [M+H]+
【０５２０】
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体1および2)
THF(8mL)中のN-[(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシリデン)アミノ]カルバミン酸tert-ブチル(400mg、1.65mmol)の溶液に0℃でボラン-テトラヒドロフラン(1：1)(THF中1M、3.30mL、3.30mmol)を加えた。反応混合物を室温まで戻し、16時間撹拌した。反応をMeOH(3mL)でクエンチし、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。ジオキサン中の塩化水素(4M、4.13mL、16.51mmol)を加え、反応混合物を1時間室温で撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOHに溶解し、トリエチルアミン(0.79mL、5.70mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)-メトキシ-メチレン]プロパンジニトリル(300mg、1.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の55％EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体1：246mg、0.65mmol、3工程にわたる収率57％)を得、DCM中の0〜8％MeOHでのさらなる溶離から5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体2：132mg、0.35mmol、3工程にわたる収率31％)を生じた。
UPLC-MS (ES+、短期  酸性、異性体1)：1.63分、m/z 376.9 [M+2]+
UPLC-MS (ES+、短期  酸性、異性体2)：1.70分、m/z 374.9 [M]+
【０５２１】
4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体1)
基本手順Sに従い、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体1、100mg、0.27mmol)から、DCM中の2〜6％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、オフホワイト色の固形物として4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(40mg、0.10mmol、収率37％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.37分、m/z 403.9 [M+2]+
【０５２２】
N-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体1)
基本手順Kに従い、4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体1、40mg、0.10mmol)およびトリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(40mg、0.15mmol)から、DCM中の4〜6％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて逆相クロマトグラフィー(水/MeCN 70：30〜65：35)による精製後に、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体1、6mg、0.01mmol、収率12％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.33分、m/z 487.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.95分、m/z 487.2 [M+H]+
2018527384.tif 000255
【０５２３】
実施例92：N-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体2)
2018527384.tif 000256
【０５２４】
4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体2)
基本手順Sに従い、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体2、100mg、0.27mmol)から、DCM中の4〜9％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、オフホワイト色の固形物として4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体2、41mg、0.10mmol、収率38％)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.39分、m/z 402.0 [M]+
【０５２５】
N-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体2)
基本手順Kに従い、4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体2、40mg、0.10mmol)およびトリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(54mg、0.20mmol)から、DCM中の5〜8％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に続いて逆相クロマトグラフィー(水/MeCN 70：30〜65：35)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体2、7mg、0.02mmol、収率15％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.30分、m/z 487.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：2.89分、m/z 487.2 [M+H]+
2018527384.tif 000257
【０５２６】
実施例93：N-[[4-[4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
2018527384.tif 000258
【０５２７】
5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル
EtOH(10mL)中の2,2,2-トリフルオロエチルヒドラジン(465mg、2.85mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.1mL、7.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、2-[(4-ブロモフェニル)-メトキシ-メチレン]プロパンジニトリル(500mg、1.90mmol)を加えた。反応混合物を95℃まで加熱し16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、混合物を飽和NH4Cl溶液と、水と、ブラインとで洗浄した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットを通してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から薄黄色の固形物として5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(568mg、1.65mmol、収率87％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.78分、m/z 436.8 [M+H]+
【０５２８】
3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
ホルムアミド(0.75mL、22.17mmol)中の5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(150mg、0.43mmol)の溶液を一晩185℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(161mg、0.43mmol、定量的収率)を得、これをさらなる精製をせずに用いた。
2018527384.tif 000259
【０５２９】
N-[[4-[4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド
基本手順Kに従い、3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(105mg、0.28mmol)およびトリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(162mg、0.56mmol)から、DCM中の0〜5％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、黄色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(15mg、0.03mmol、収率11％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.59分、m/z 475.1 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.63分、m/z 475.1 [M+H]+
2018527384.tif 000260
【０５３０】
実施例94：N-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体1)
2018527384.tif 000261
基本手順Kに従い、4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体1、30mg、0.07mmol)およびトリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(32mg、0.11mmol)から、DCM中の0〜6％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製および逆相(水/MeCN、100：0〜65：35)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体1、3mg、0.01mmol、収率9％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.38分、m/z 505.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.07分、m/z 505.2 [M+H]+
2018527384.tif 000262
【０５３１】
実施例95：N-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド - (異性体2)
2018527384.tif 000263
基本手順Kに従い、4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体2、3mg、0.07mmol)およびトリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(32mg、0.11mmol)から、DCM中の0〜10％MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて逆相クロマトグラフィー(水/MeCN 100：0〜67：33)による精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体2、4mg、0.01mmol、収率12％)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期  酸性)：1.34分、m/z 505.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期  酸性)：3.01分、m/z 505.2 [M+H]+
2018527384.tif 000264
【０５３２】
実施例96：BTKWT結合親和性
試験した各化合物のBTKWT結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法を用いて決定した。2.5nMの組換えBTKWTキナーゼ、様々な濃度の阻害剤、2nMのLanthaScreen(商標) Eu抗-His抗体、および15nMのKinase Tracer 236を1XのLanthaScreen(商標) Kinase Buffer Aで5時間インキュベートした。組換えBTKキナーゼおよびすべてのLanthaScreen(商標)コンポーネントはInvitrogenから購入した。ハーフエリア96ウェルアッセイプレートを用いて30μLの反応容量で測定を実施した。TR-FRETシグナルは、340nmの励起波長ならびに615および665nmの検出波長でプレートリーダー上で読み取った。Graphpad software (SanDiego, Calif)からのGraphpad prismにおけるVariable Slope modelを用いてlog[阻害剤]vs応答からIC50を推定するために、様々な濃度の化合物でTR-FRETシグナルを測定し、阻害剤濃度に対して相対蛍光単位をプロットして、各化合物の結合親和性を決定した。
BTKWT結合親和性の結果を表5で以下に示す。
表5は、化合物のBTK IC50値に基づいて「A」、「B」、「C」、「D」および「E」と分類した、上に記載のアッセイによって決定した式(I)の化合物のBTKWT結合親和性を示す。
IC50：A≦10nM；10nM＜B≦100nM；100nM＜C≦1μM；1μM＜D≦10μM；E＞10μM。
【０５３３】
実施例97：BTKC481S結合親和性
試験した各化合物のBTKC481S結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法を用いて決定した。5nMの組換えBTKWTキナーゼ、様々な濃度の阻害剤、2nMのLanthaScreen(商標) Eu抗-His抗体、および30nMのKinase Tracer 236を1XのLanthaScreen(商標) Kinase Buffer Aで5時間インキュベートした。組換えBTKC481SキナーゼはSignalChemから購入し、すべてのLanthaScreen(商標)コンポーネントはInvitrogenから購入した。ハーフエリア96ウェルアッセイプレートを用いて30μLの反応容量で測定を実施した。TR-FRETシグナルは、340nmの励起波長ならびに615および665nmの検出波長でプレートリーダー上で読み取った。Graphpad software(SanDiego, Calif)からのGraphpad prismにおけるVariable Slope modelを用いてlog[阻害剤]vs応答からIC50を推定するために、様々な濃度の化合物でTR-FRETシグナルを測定し、阻害剤濃度に対して相対蛍光単位をプロットして、各化合物の結合親和性を決定した。
表5は、化合物のBTK IC50値に基づいて「A」、「B」、「C」、「D」および「E」と分類した、上に記載のアッセイによって決定した式(I)の化合物のBTKC481S結合親和性を示す。
IC50：A≦10nM；10nM＜B≦100nM；100nM＜C≦1μM；1μM＜D≦10μM；E＞10μM。
【０５３４】
実施例98：EGFR結合親和性
EGFR結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法を用いて決定した。2.5nMの組換えEGFR、様々な濃度の阻害剤、2nMのLanthaScreen(商標)Eu抗-GST抗体、および3nMのKinase Tracer 199を1XのLanthaScreen(商標) Kinase Buffer Aで5時間インキュベートした。組換えEGFRおよびすべてのLanthaScreen(商標)コンポーネントは、Invitrogenから購入した。ハーフエリア96ウェルアッセイプレートを用いて30μLの反応容量で測定を実施した。TR-FRETシグナルは、340nmの励起波長ならびに615および665nmの検出波長でプレートリーダー上で読み取った。Graphpad software(SanDiego, Calif)からのGraphpad prismにおけるVariable Slope modelを用いてlog[阻害剤]vs応答からIC50を推定するために、様々な濃度の化合物でTR-FRETシグナルを測定し、阻害剤濃度に対して相対蛍光単位をプロットして、各化合物の結合親和性を決定した。
EGFR結合親和性の結果を下の表5に示す。
表5は、化合物のEGFR IC50値に基づいて「A」、「B」、「C」、「D」および「E」と分類した、上に記載のアッセイによって決定した式(I)の化合物のEGFR結合親和性を示す。
IC50：A≦10nM；10nM＜B≦100nM；100nM＜C≦1μM；1μM＜D≦10μM；E＞10μM。
【０５３５】
実施例99：OCI-Ly10抗増殖活性
NFκBシグナル伝達に依存するOCI-Ly10ヒトDLBCL細胞の増殖に対する効果について化合物を分析した。OCI-Ly10細胞をT225フラスコ中の懸濁液において培養し、遠心分離し、2.5％FBS含有培地に再懸濁した。次いで、様々な濃度の化合物の96ウェルプレートに1ウェルあたり7.5×103個の細胞を蒔き、72時間37℃でインキュベートした。0日目の読み取り値として用いるための追加の細胞プレートに、化合物を加えずに播種し、レサズリンを各ウェルに加え、5時間インキュベートし、590nmで蛍光を測定した。化合物を72時間処理した後、化合物処理プレートの各ウェルにレサズリンを加え、5時間インキュベートし、590nmで蛍光を測定した。次いで処理プレートからの各ウェル値から0日目の平均値を差し引いてIC50を計算し、次いで各処理をDMSO対照のパーセントとして計算し、パーセントを阻害剤濃度に対してプロットしてGraphpad software(SanDiego, Calif)からのGraphpad prismにおけるVariable Slope modelを用いてlog[阻害剤]vs応答からIC50を推定した。
表5は、化合物のOCI-Ly10 IC50値に基づいて「A」、「B」、「C」、「D」および「E」と分類した、上に記載のアッセイによって決定した式(I)の化合物のOCI-Ly10抗増殖活性を示す。
IC50：A≦10nM；10nM＜B≦100nM；100nM＜C≦1μM；1μM＜D≦10μM；E＞10μM。
表5における「ND」は「未決定」を意味し、示したアッセイでは試験していない化合物を指す。
【０５３６】
【表５】
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2018527384.tif 000266
2018527384.tif 000267
【０５３７】
表6である次の表は、選定した本発明の化合物のBTK結合能の値を提供する。
【０５３８】
【表６】
2018527384.tif 000268
【０５３９】
本明細書の記載および請求項全体にわたって、「含む(comprise)」および「含有する(contain)」という語およびそれらの変形は、「〜を非限定的に含む(including but not limited to)」ことを意味し、それらは他の部分、添加剤、コンポーネント、整数または工程を排除することを意図しない(そして排除しない)。本明細書の記載および請求項全体にわたって、文脈上別途必要がある場合を除き、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が用いられている場合、明細書は文脈上別途必要がある場合を除いて単数と同様に複数も企図していると理解されたい。
【０５４０】
本発明の特定の局面、態様または例とともに記載された特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、本明細書において記載の任意の他の局面、態様または例に、これらと適合不可能である場合を除いて適用可能であると理解されたい。本明細書(任意の付随する請求項、要約書および図面を含む)に開示された特徴のすべて、および/またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程のすべてが、そのような特徴および/または工程の少なくともいくつかが、互いに排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで併用されてもよい。本発明は、任意の前述の態様の詳細に限定されない。本発明は、本明細書(任意の付随する請求項、要約書および図面を含む)に開示された任意の新規な１つもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規な1つもしくは任意の新規な組み合わせにまで及ぶ。
【０５４１】
本願に関連して本明細書と同時にまたは先に提出され、本明細書と共に公衆の閲覧に供されるすべての論文および文献に読者の注意を向けると、すべてのそのような論文および文献の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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