(57)【要約】  本発明は、粒子を含む徐放性材料であって、粒子が、活性成分を含むコア及び多層シェルを含み、多層シェルが、分子層堆積（ＭＬＤ）多層を含み、活性成分が、疾患の治療における使用のための、１又は２以上の医薬化合物及び栄養補助化合物を含む、徐放性材料を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子（１００）を含む徐放性材料（１）であって、前記粒子（１００）が、活性成分（１０）を含むコア（１１０）及び多層シェル（１２０）を含み、前記多層シェル（１２０）が、分子層堆積（ＭＬＤ）多層（１２００）を含み、前記活性成分が、疾患の治療における使用のための１又は２以上の医薬化合物及び栄養補助化合物を含み、前記多層シェル（１２０）の各層（１２１）が、式（Ｉ）：
【化１】
2018510141.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、炭素含有基からなる群から独立して選択され、Ｚ１及びＺ２は、酸素又は窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２は、必要に応じて存在する］によって定義される基を含む、前記徐放性材料（１）。
【請求項２】
コア（１１０）が、１ｎｍ〜２ｍｍの範囲から選択される直径（ｄ１）を有し、多層シェル（１２０）が、２〜１０００層の範囲の層（１２１）を含む、請求項１に記載の徐放性材料（１）。
【請求項３】
第１の分子層（１２１ａ）が、コア（１１０）の表面（１１１）に共有結合により結合している、請求項１又は２に記載の徐放性材料（１）。
【請求項４】
Ｒ１＝Ｒ３＝Ｃであり、Ｒ２＝ＣＨ２であり、Ｒ４＝−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｏである、請求項３に記載の徐放性材料（１）。
【請求項５】
活性成分（１０）が、医薬化合物を含み、コアが、薬学的に許容される担体及び／又は薬学的に許容されるフィラーをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の徐放性材料（１）。
【請求項６】
コア（１１０）に含まれる活性成分（１０）が水溶性であり、多層シェル（１２０）が水溶性であり、前記多層シェルの溶解度が、前記活性成分の溶解度よりも小さい、請求項１〜５のいずれかに記載の徐放性材料（１）。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の徐放性材料（１）の製造方法であって、
−反応器（１０００）中で、活性成分（１０）を含む粒子（１００）を流動化するステップであって、前記活性成分が、１又は２以上の医薬化合物及び栄養補助化合物を含む、ステップ、
−前記反応器（１０００）中で、前記流動化された粒子（１００）に対して、自己停止反応を伴う分子多層堆積を適用するステップあって、化合物（II）及び（III）：
【化２】
2018510141.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、炭素含有基からなる群から独立して選択され、Ｒ２は、必要に応じて存在し、Ａ１及びＡ２は、ＯＨ、Ｃｌ及び−ＯＲ５から独立して選択され、Ｒ５は、炭素含有基及びケイ素含有基からなる群から選択され、Ｚ１１及びＺ１２は、ＯＨ含有基、ＮＨ含有基及びＮＨ２含有基からそれぞれ独立して選択される］
を順次反応させる、ステップ、
−前記反応器（１０００）から、このようにして得られた前記粒子を取り出し、前記徐放性材料（１）を得るステップ
を含む、前記方法。
【請求項８】
分子多層堆積中に、反応器（１０００）が、１〜２００Ｈｚの範囲から選択される周波数を有する振動にさらされる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応器が、頂部（１０７６）を有し、前記頂部（１０７６）から前記反応器（１０００）に、逆流（１０２０）を供給するステップをさらに含む、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
逆流（１０２０）が、マイクロジェット（１００４）を介して反応器（１０００）に供給される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
分子多層堆積が、３５〜１５０℃の範囲から選択される温度で、０．８〜２バールの範囲から選択される圧力で行われる、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
粒子（１００）が、アミン基を含む表面（１１１）を含む、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
３つの化合物を複数回、順次、反応させ、このようにして得られた分子層堆積（ＭＬＤ）の多層（１２００）が、各層（１２１）が前記３つの化合物の反応生成物を含む、多数の層（１２１）を含む、請求項７〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
自己停止反応の１又は２以上が、開環反応を含む、請求項７〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
化合物（II）が、オリゴカルボン酸及びオリゴ酸クロリドアナログから選択され、化合物（III）が、ポリオール及びポリアミンから選択される、請求項７〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
コア（１１０）が、１ｎｍ〜２ｍｍの範囲から選択される直径（ｄ１）を有し、２〜１００層（１２１）の多層シェル（１２０）が得られるまで、分子多層堆積を適用するステップを含む、請求項７〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
追加のコーティングを付与するステップ、徐放性材料（１）を含む製剤を製造するステップ、及び前記徐放性材料（１）又は製剤をそれぞれ包装するステップの１又は２以上をさらに含む、請求項７〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
１ｎｍ〜２ｍｍの範囲から選択される直径（ｄ１）を有する粒子（１１０）を流動化するための反応器（１０００）であって、気相での１又は２以上の反応物の導入のための第１の入口（１００１）を含み、１〜２００Ｈｚの範囲から選択される周波数を有する振動に前記反応器（１０００）をさらすように構成された振動発生器（１６００）をさらに含み、前記第１の入口（１００１）を介して前記反応器（１０００）に導入された流れに対する逆流を操作中に供給するように構成された、ガスのための第２の入口（１００２）をさらに含む、前記反応器（１０００）。
【請求項１９】
請求項１８に記載の反応器が適用される、請求項７〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
分子層堆積（ＭＬＤ）多層（１２００）を、管内を空気圧で輸送される粒子上に堆積するプロセスを含み、前記プロセスが、（ｉ）入口開口部及び出口開口部を有する管を準備するステップ、（ii）前記管に粒子を取り込むキャリアガスを、前記管の前記入口開口部又はその近傍で供給して、前記管を通る粒子流を発生させるステップ、（iii）第１の反応物を、自己停止反応において、前記粒子流中の前記粒子の表面上に堆積させるために、前記管の前記入口開口部の下流の注入点を介して前記管に注入するステップ、及び（iv）第２の反応物を、自己停止反応において、前記粒子流中の前記粒子の前記表面上に堆積させるために、前記第１の反応物の前記注入点の下流のさらなる注入点を介して前記管に注入するステップを含む、請求項７〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
請求項７〜１７及び１８〜２０のいずれかに記載の方法で得られる、疾患の治療における使用のための、粒子状の徐放性材料を含む医薬であって、経口的に投与される前記医薬。
【請求項２２】
活性成分（１０）を含むコア（１１０）及びシェル（１２０）を含むコアシェル粒子（１００）であって、前記シェル（１２０）が、各ポリマーが１つの末端で前記コアに結合している複数のポリマーを含み、各ポリマーが、式（Ｉ）：
【化３】
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、炭素含有基からなる群から独立して選択され、Ｚ１及びＺ２は、酸素又は窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２は、必要に応じて存在する］によって定義される複数の基を含む、前記コアシェル粒子（１００）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、例えば、疾患の治療のための、（粒子状の）徐放性材料に関する。本発明は、そのような（粒子状の）徐放性材料の製造方法にも関する。本発明は、（粒子状の）徐放性材料の製造のための装置にも関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分、例えば医薬品の徐放は、本技術分野において公知である。米国特許出願第２００９／１６２４２９号明細書は、例えば、少なくとも１つのコーティングされた顆粒を含む、有効成分が持続放出される医薬又は栄養補助組成物(a pharmaceutical or nutraceutical composition)を記載しており、コーティングされた顆粒は、前記有効成分を含む粒子で組成され、賦形剤の組み合わせを含む少なくとも２つのコーティングでコーティングされている。米国特許出願第２００９／１６２４２９号明細書は、前記組成物の調製のためのプロセスも記載している。米国特許出願第２００９／１６２４２９号明細書は、とりわけ、有効成分の持続放出を提供する少なくとも１つのコーティングされた顆粒を含み、コーティングされた前記顆粒が、有効成分を含む粒子から組成され、かつ少なくとも２つのコーティングでコーティングされた、医薬又は栄養補助組成物であって、前記コーティングが、（ｉ）４級アンモニウム基のモルパーセントが８％以下のアクリル酸のエステル及びメタクリル酸のエステルの少なくとも１つのコポリマー（ａ）、（ii）４級アンモニウム基のモルパーセントが８％超のアクリル酸のエステル及びメタクリル酸のエステルの第２のコポリマー（ｂ）の賦形剤の組み合わせを含み、（ａ）／（ｂ）の重量比が６０／４０〜８０／２０であり、（ａ）の量が、組成物の総重量に対して、乾燥重量で２．５％〜５．０％である、組成物を記載している。
【０００３】
Chaoqiu Chen et al.は、Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, p.9196-9200に、分子層堆積(molecular layer deposition)によって製造される、可視光照射下で優れた光触媒活性を有するナノ多孔性の(nanoporous)窒素でドープされた二酸化チタンを記載している。彼らは、ナノ多孔性のＮドープＴｉＯ２膜を調製するための新規なＭＬＤのプロセスを実証したと主張している。このプロセスは、ＴｉＣｌ４（前駆体Ａ）、エタノールアミン（前駆体Ｂ）、マロニルクロリド（前駆体Ｃ）を使用する、４ステップのＡＢＣＢ反応順序に基づく。
【０００４】
米国特許出願公開第２０１３／００８４３１２号明細書は、生物活性剤を送達するための生体適合性のポリマーナノ粒子、及び前記粒子を調製するための方法を記載している。主題の技術のポリオキサレートのナノ粒子は、薬物送達における使用のために適切な望ましい粒径、及び実質的に均一又は狭い粒径分布を示す。ポリオキサレートのナノ粒子は、水溶性、水難溶性又は水不溶性の薬物を含有することができる。ナノ粒子は無毒性であり、ヒトにおける使用のためには、通常、安全である。体内に投与された後、高含量の生物活性剤が内部に封入されたナノ粒子は、薬剤を標的部位に安全に送達することができ、制御された速度で薬物を安定して放出することができる。
【０００５】
Renske Beetstra et al.は、Chem. Vap. Deposition 2009, 15, p. 227-233に、原子層堆積(atomic layer deposition)を使用して、粒子をコーティングするための大気圧でのプロセスを記載している。
【０００６】
Giseop Kwak et al.は、Macromolecules 2004, 37, p. 2021-2025に、ワンポットでの分子内及び分子間のクネーフェナーゲル反応(Knoevenagel reactions)を介して、着色された発光する脂肪族ポリエステルを記載している。主鎖中にマロネート基を含有する脂肪族ポリエステルが、トリメチルアミンの存在中、マロニルジクロリドとエチレングリコールとのワンポット反応(one-pot reaction)によって調製されたことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願第２００９／１６２４２９号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１３／００８４３１２号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Chaoqiu Chen et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, p.9196-9200
【非特許文献２】Renske Beetstra et al., Chem. Vap. Deposition 2009, 15, p. 227-233
【非特許文献３】Giseop Kwak et al., Macromolecules 2004, 37, p. 2021-2025
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
過去２０年間において、多くの努力が、予測不可能な濃度レベルが原因の毒性作用、血流に入る前の消化管中での薬物の分解、個別化されていない性質（non-personalized nature）等の伝統的な方法の欠点を克服する薬物送達システムの開発に費やされてきた。この開発により、タンパク質及びペプチドが、それらの驚くべき特異性及び生物活性のために、薬物の自然な選択肢となっている。しかしながら、それらの投与は、それらの低い生物学的利用率のために、非経口経路にほぼ限定されている。シェル内への活性医薬成分のカプセル化は、コーティングの厚さ又は組成のいずれかを変化させることによって、経時的及び空間的な放出を制御する魅力的な方法である。この目的のために、いくつかの新規で効率的な薬物送達システムが、カプセル化法に基づいて開発されてきた。しかしながら、いくつかの従来技術の解決手段は、信頼性、層の厚さの制御等の課題を抱えており、例えば、医薬品が、制御された方法でヒトに送達されなければならない場合に、望ましくない効果を有する場合がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明は、一側面において、１又は２以上の上記の欠点を好ましくは、さらに、少なくとも部分的に取り除く、代替材料を提供する。さらに、他の側面において、本発明は、そのような材料であって、１又は２以上の上記欠点を好ましくは、さらに、少なくとも部分的に取り除く代替材料の製造方法を提供する。さらに、他の側面において、本発明は、１又は２以上の上記欠点を好ましくは、さらに、少なくとも部分的に取り除く、そのような材料を製造するための代替的な装置を提供する。
【００１１】
流動床反応器中で、ミクロンサイズのタンパク質粒子をコーティングするために分子層堆積（ＭＬＤ，Molecular layer deposition）が使用された。我々の結果は、ＭＬＤを用いてコーティングされた粒子の溶解速度は、コーティングサイクル数の増加と共に急速に減少するが、コーティングされていない粒子は瞬時に溶解することを示す。
【００１２】
ＭＬＤは、１９９０年代初めに開発された、活性材料の表面上に分子フラグメントを堆積させるための薄膜成長技術であり、様々な有機ポリマー、及びより最近ではハイブリッド有機−無機ポリマーの堆積のための魅力的な方法である。典型的なＭＬＤプロセスにおいて、二官能性前駆体の分子フラグメントが、活性な基材の表面上に堆積される。このプロセスは、２つの異なる反応を含み、第１の反応は、基材の表面活性基と前駆体−１との間であり、もう１つの反応は、前駆体−１と前駆体−２との間である。これらの反応の自己停止的な性質は、基材の表面上に極薄層の堆積を可能にする。本明細書において、我々は、活性材料の制御放出が、活性成分（active components）（これは「active ingredients」とも表示し得る）のＭＬＤコーティングによって達成できることを示す。
【００１３】
従って、第１の局面において、本発明は、粒子を含む（粒子状の）徐放性材料であって、前記粒子が、活性成分を含むコア及び多層シェルを含み、多層シェルが、分子層堆積（ＭＬＤ）の多層を含み、活性成分が、特に疾患の治療における使用のための、医薬化合物及び栄養補助化合物の群から選択される１又は２以上の成分、（医薬化合物、さらにより特に薬物）、を特に含む、徐放性材料を提供する。ＭＬＤを用いると、徐放性を容易に調整することができる。これは、ＭＬＤプロセスが堆積される層の数を完全に制御するために使用することができるという事実による。このように、実質的に全ての現実的な放出期間にわたって調整することができる。さらに、ＭＬＤを用いると、コアを実質的に完全に封入する、良好なコンフォーマル層(conformal layers)を作製することができるであろう。それにもかかわらず、本明細書において、１又は２以上の層が全体的にコンフォーマルではなくてもよいことは排除されない。しかしながら、一般に、個々の層が全体的にコンフォーマルではなくてもよいという事実にもかかわらず、本発明の方法を用いると、多層シェルは実質的に全体的にコアの表面を被覆するであろう。従って、本発明は、（しばしば液体ベースである）代替のアプローチよりもスケールアップが容易で、安価になる。さらに、同時に、競合する方法よりもより高い精度が達成される。このことは、例えば、薬学的な目的のために本方法を使用する場合、望ましくない副作用を低減し得る。本発明の方法の凝集の可能性の問題は、もしあるとしても、下記のように回避することができる。ある適用に関して、コーティングがコンフォーマルである一方で、ｎｍスケールでコーティングの厚さを完全に制御することは魅力的であろう。そのような方法は、生物有機ナノ粒子のコーティングに広い範囲で応用できる。分子層堆積（ＭＬＤ）を用いると、そのような精密で十分に制御されたコーティングが達成可能であろう。従って、実施形態において、本発明は流動床ＭＬＤを使用する。
【００１４】
コア、即ち、基本の粒子は、活性成分を含有することができる。ある実施形態において、コアは、活性成分及び１又は２以上の他の成分を含むコア粒子であってもよい。他の実施形態において、コア粒子は、活性成分のみを実質的に含有する。しかしながら、多くの場合、コアは、担体及び／又はフィラー、特に、薬学的に許容される担体及び／又は薬学的に許容されるフィラーなど、を含有していてもよい。なお、例えば、「活性成分」(active component)、「担体」(carrier)、「フィラー」(filler)、「医薬品」(pharmaceutical)等の用語が、それぞれ、「活性成分」(active components)、「担体」(carriers)、「フィラー」(fillers)、「医薬品」(pharmaceuticals)等にも関連し得ることに留意されたい。
【００１５】
本明細書において、「治療」という用語は、１又は２以上の疾患の治療及び予防に関連し得る。
【００１６】
「活性成分」という用語は、１又は２以上の診断マーカー、栄養補助剤(nutraceutical)、薬物等に関連し得る。本明細書において、「医薬品」(pharmaceutical)又は「医薬化合物」(pharmaceutical compound)という用語は、１又は２以上の薬物（調合薬又は医薬）、診断マーカー（例えば、ＭＲＩ用）等を指し得る。「活性成分」(active component)という用語は、実施形態において、殺虫剤、除草剤、フェロモン等を含む生物活性化合物も指し得る。従って、特に、活性成分は、１又は２以上の医薬化合物及び栄養補助剤を含む。「栄養補助剤」という用語は、とりわけ、栄養剤、栄養補助食品、薬草（herbal product）等を指し得る。栄養補助剤という用語は、医薬品の機能も有する食品を特に指し得る。従って、「活性成分」という用語は、実施形態において、１又は２以上の薬物及び栄養補助剤のを指し得る。またさらに特定の実施形態において、活性成分は、１又は２以上の薬物及び医薬化合物、特に少なくとも医薬化合物を含む。活性成分としては、例えば、ペプチド及び／又はタンパク質（例えば酵素）を挙げることができる。
【００１７】
担体及び／又はフィラーとしては、例えば、１又は２以上の親水性ポリマー、賦形剤、結合剤、滑剤、（他の）食用材料、抗酸化剤等を挙げることができる。それらの例は、本技術分野において公知であり、とりわけ、本明細書に参照によって組み込まれる国際公開第２０１４／１４７５４１号パンフレットに記載されている。以下にこれを非網羅的に記載する。
【００１８】
適切な親水性ポリマーとしては、これらに限定されないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、クレー、ゲル化デンプン、膨潤性架橋ポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。適切な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ，hydroxypropyl cellulose）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，hydroxypropylmethylcellulose）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ，hydroxyethylcellulose）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコールが挙げられる。適切な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、これらに限定されないが、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。適切なアクリルポリマーの例としては、これらに限定されないが、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ，polymethyl methacrylate）、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマー、及び商品名CARBOPOL（商標）でNoveon Chemicals社から商業的に入手可能なもの等のコポリマーが挙げられる。適切な親水コロイドの例としては、これらに限定されないが、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアガム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアガム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムザン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なクレーの例としては、これらに限定されないが、ベントナイト、カオリン、ラポナイト等のスメクタイト、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なゲル化デンプンの例としては、これらに限定されないが、酸加水分解デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム及びその誘導体等の膨潤性デンプン、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００１９】
担体は、１又は２以上の適切な賦形剤を含有していてもよい。適切な賦形剤の例としては、これらに限定されないが、フィラー、吸着剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、放出調整賦形剤、スーパー崩壊剤、抗酸化剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２０】
適切な結合剤としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等の乾式結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアガム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウェラン、ラムザン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース由来物、スクロース、及びデンプン等の親水コロイドを含む水溶性ポリマー等の湿式結合剤、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な崩壊剤としては、これらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、結晶セルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２１】
適切な滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸等の長鎖脂肪酸及びそれらの塩、タルク、グリセリドワックス、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な流動促進剤としては、これらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。適切な放出調整賦形剤としては、これらに限定されないが、不溶性の食用材料、ｐＨ依存性ポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２２】
放出調整賦形剤としての使用のための適切な不溶性の食用材料としては、これらに限定されないが、水不溶性ポリマー及び低融点の疎水性材料、これらのコポリマー、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な水不溶性ポリマーの例としては、これらに限定されないが、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、セルロースアセテート及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー、これらのコポリマー、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な低融点の疎水性材料としては、これらに限定されないが、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えば、カカオバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、及び水素化大豆油等の水素化植物油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例としては、これらに限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリラウリレート、グリセリルミリステート、Glyco Wax-932、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なワックスの例としては、これらに限定されないが、カルナウバロウ、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、シェラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、及びパラフィンワックス、チョコレート等の脂肪含有混合物、並びにこれらの混合物が挙げられる。スーパー崩壊剤の例としては、これらに限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及び架橋ポビドン（クロスポビドン）が挙げられる。１つの実施形態において、コアは、約５重量％までのそのようなスーパー崩壊剤を含有する。
【００２３】
抗酸化剤の例としては、これらに限定されないが、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、並びにこれらの混合物が挙げられる。保存剤の例としては、これらに限定されないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、及びソルビン酸、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００２４】
粒子は、特に、コアシェル粒子であり、シェルが、（実質的にコアを封入する）多層シェルを特に含む。
【００２５】
特定の実施形態において、コアは、１ｎｍ〜２ｍｍの範囲から選択される直径、例えば、少なくとも５ｎｍの直径を有してもよい。シェルは、例えば、約４μｍまで、例えば、約０．５ｎｍからの範囲、少なくとも約１ｎｍのような範囲、例えば、約２ｎｍ〜４μｍの範囲の厚さを有していてもよい。
【００２６】
この範囲から選択される粒径は、特に、重量平均粒径を示す。特定の適用のためには、（即ち、コアシェル粒子の）粒径は異なっていてもよい。例えば、胃腸（ＧＩ，gastro intestinal）適用のためには、粒径は、０．０１〜２ｍｍの範囲であってもよい。例えば、循環器系における適用のためには、粒子は、例えば、５０ｎｍ未満の範囲内、５〜２０ｎｍのような範囲内など、はるかに小さくてもよい。ヒト又は動物の体外への適用のためには、例えば、（例えば、生物活性化合物を用いる）水処理等のためには、粒径は、通常、約０．１〜２ｍｍの範囲内であるだろうが、適用（及び／又は粒子状材料のさらなる処理）に応じて、他の寸法も可能であり得る。
【００２７】
さらに、実施形態において、特に多層シェルは、２〜１０００の範囲内の層を含む。特に、多層は、少なくとも４層、例えば少なくとも６層を含む。本明細書において、層は、自己の繰り返しである構造に特に関していてもよい。特に、層は、１つのエステル結合又は１つのカルボキサミド結合を含有する分子構造として示され得る。多層は、特に、複製多層(replicating multi-layer)、即ち、（ＡＢ）（ＡＢ）等であり、実際には、ＡＢは単一の層を示す（それらが、１回のサイクルでの２回の自己停止反応の生成物であるため）。しかしながら、（ＡＢ）（ＡＣ）を含む他の選択肢も可能であるが、あらゆる種類の他の変形も可能である。本明細書に記載するＭＬＤ方法の利点は、反応器内の粒子にもたらされる化学組成を比較的容易に調整し得ることである（下記も参照）。
【００２８】
従って、多層は、同一の層を多数積み重ねたものであってよく、特に、各層（ＡＢ）が、上記のように２回の自己停止反応によって得られるものであってもよい。しかしながら、多層はまた、例えば、（ＡＢ）（ＣＤ）（ＡＢ）（ＣＤ）、又は（ＡＢ）（ＡＤ）（ＡＢ）（ＡＤ）、又は（ＡＢ）（ＣＤ）（ＥＦ）（ＡＢ）（ＣＤ）（ＥＦ）等の多くの層を交互に積み重ねたものであってもよい。さらに、多層は、２又は３以上の層が異なる化学組成を有する、複数の層を含有していてもよい。従って、本発明は、異なる性質の多層も含む。
【００２９】
特に、第１の分子層は、コアの表面に共有結合的に結合する。コアは、例えば、アミン基又はヒドロキシル（ＯＨ）基等を含む材料を含有していてもよい。例えば、活性成分、及び／又は１若しくは２以上の任意のフィラー及び任意の担体が、そのような基を含んでいてもよい。しかしながら、コアが、その上に多層の堆積を可能とするように構成された第１のコーティングを有していてもよい。そのようなコーティングについては、これ以上論じない。そのようなコーティングは、多層の中の１層とみなされ得るものではあるが、本明細書において、「多層」という用語は、分子層堆積によってもたらされる多層に特に関連する。
【００３０】
またさらなる特定の実施形態において、多層シェルの各層は、式（Ｉ）：
【００３１】
【化１】
2018510141.tif 000003
【００３２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、炭素含有基及びケイ素含有基からなる群から、特に炭素含有基から独立して選択され、Ｚ１及びＺ２は、酸素又は窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２は、必要に応じて存在する（従って、Ｒ２は、「（Ｒ２）」のように示す）］によって定義される基を含む。角括弧は、構造が繰り返し構造であってもよいことを示しているが、他の分子構造が結合していてもよいことも示している。例えば、「下側」のＲ１＝Ｏは、（Ｉ）が結合しているコアのヒドロキシル又はアミン基と結合していてもよい。上側のＺ２は、例えば、式Ｉによって定義されるさらなる基と結合してもよい。本文脈におけるだけでなく、例えば、他の基に関するような他の文脈にもおける「独立して選択される」という語句は、例えば、Ｚ１は、Ｚ２の選択とは独立して選択されてもよいことを示す。原則として、Ｚ１及びＺ２のいずれも、層とはさらに独立して選択されてもよい。特定の実施形態において、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｃであり、Ｒ２＝ＣＨ２であり、Ｒ４＝−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｏである。これは、マロニルクロリド及び１，２−ブタンジオールが適用された場合に当てはまる（さらに下記も参照）。
【００３３】
多層の各層は、基Ｉによって特徴付けられるものであってよいが、基Ｉは、層ごとに異なっていてもよい。しかし、一般に、層の過半は、同一の基Ｉを有する。そのような実施形態において、ブロックコポリマーが形成されていてもよい。各層は、複数の基Ｉを含んでいてもよい。
【００３４】
上記に示すように、Ｒ２は、存在していてもよく、又は存在していなくてもよい。Ｒ２が存在する場合において、式Ｉは、以下のように示される。
【００３５】
【化２】
2018510141.tif 000004
【００３６】
他の実施形態において、Ｒ２は存在せず、式Ｉは、以下のように示される。
【００３７】
【化３】
2018510141.tif 000005
【００３８】
本発明は、コア中で１又は２以上の他の材料と任意に組み合わせられた活性成分が、多層シェルの溶解度よりも大きい溶解度を有する場合に、特に興味が持たれ得る。このように、放出は、（より良く）制御することができる。一般に、水性媒体中での溶解度が関連する。従って、特定の実施形態において、前記コアに含まれる活性成分は水溶性であり、多層シェルも水溶性であり、多層シェルの溶解度は、活性成分の溶解度よりも小さい。
【００３９】
ＭＬＤサイクルは、以下の４つのステップからなっていてもよい：第１の（有機）前駆体を反応器に供給し、それが表面種と反応し、過剰な前駆体及び生成し得る副生成物を、窒素若しくはアルゴン等の不活性ガスを用いるパージによって、又は排出によってのいずれかで反応器から除去し、第２の（有機）前駆体を反応器に供給し、それが表面種と反応し、最後に過剰な前駆体／生成し得る副生成物を反応器から除去する。理想的な場合、単層が形成される。より厚いコーティングを堆積させるために、この基本的なＭＬＤサイクルは、目標とするコーティングの厚さに達するのに必要な回数繰り返される。流動床反応器を使用する利点は、簡易な方法で、反応しなかった反応物を容易に除去できることである。別の利点は、反応物が全ての方向から粒子に近づくことができるので、高度のコンフォーマル層がもたらされ得ることである。さらに、連続的な方法で、２つの部分層のバッチプロセスを連続的な方法で行うことができるという利点がある。従って、多層堆積スキームは、（少なくとも）２つの反応物（又は「前駆体」）を含有し、これらは、２つの自己停止反応に関与する。２つの適切な反応の例として、化合物（II）及び（III）を後述する。特に、前駆体II及びIIIは（金属元素なしの）有機分子である。しかしながら、本発明は、（純粋な）有機化合物のみを用いるＭＬＤに限定されない。任意に、自己停止反応の１つにおいても、金属有機化合物又は金属ハロゲン化合物を適用してもよい。
【００４０】
従って、さらなる態様において、本発明は、特に、本明細書において定義するような、（粒子状の）徐放性材料の製造方法であって、（ｉ）反応器中で、活性成分を含む粒子（即ち、特に、これらの粒子は後のコアである）を流動化するステップ、（ii）前記反応器中で、前記流動化された粒子に対して、自己停止反応を伴う分子多層堆積を適用するステップ、及び（iii）前記反応器から、このようにして得られた粒子を取り出し、前記（粒子状の）徐放性材料を得るステップを含む方法も提供する。従って、特に、分子堆積法は、多層（「分子層堆積多層」）を作製するために適用される。多層堆積は、一般に、作製される各層毎に、２段階のプロセスを包含し、各段階は、自己停止プロセスである。これらのプロセスの間に、反応器は、未反応の材料を除去するためにパージされてもよい。本明細書において、「分子層堆積の多層」(molecular layer deposition multi-layer)という用語は、分子層堆積（ＭＬＤ）によって得られ得る（又は、特に得られた）多層を特に指す。
【００４１】
本方法を用いると、ポリマー鎖は、それぞれのポリマー鎖中に、例えば、２〜１０００個の基Ｉを有して成長し得る。
【００４２】
さらに別の側面において、本発明は、本明細書に参照によって組み込まれる米国特許出願第１３／２５４，８５４号明細書（米国特許出願公開第２０１２／０００９３４３号明細書）に記載されているような、管内を空気圧によって輸送される粒子上にコーティングを堆積するための（連続的な）プロセスであって、（ｉ）入口開口部及び出口開口部を有する管を準備するステップ、（ii）前記管に粒子を取り込むキャリアガスを、前記管の前記入口開口部又はその近傍で供給して、前記管を通る粒子流を発生させるステップ、（iii）第１の反応物を、自己停止反応において、前記粒子流中の前記粒子の表面上に堆積させるために、前記管の前記入口開口部の下流の注入点を介して前記管に注入するステップ、及び（iv）第２の反応物を、自己停止反応において、前記粒子流中の前記粒子の表面上に堆積させるために、第１の反応物の注入点の下流のさらなる注入点を介して管前記に注入するステップを含むプロセスも提供する。従って、このようにして、段階的にポリマー鎖が成長し得る。
【００４３】
本発明において、さらなる凝集防止措置の導入が有益であり得る。すなわち、一実施形態において、分子多層堆積中に、反応器は、１〜２００Ｈｚ、例えば、５〜１００Ｈｚの範囲から選択される周波数を有する振動にさらされる。特に、さらに別の実施形態において、反応器は、頂部を有していてもよく、当該方法は、頂部から反応器に、逆流を供給するステップをさらに含む。特に、逆流は、マイクロジェットを介して反応器に供給する。例えば、マイクロジェットは、５０〜５００μｍの範囲の開口部（ノズル）を有していてもよい。また、特に、より大きな反応器の場合においては、複数のマイクロジェットを適用してもよい。特定の実施形態において、流動化する媒体の流速は、約０．００１〜２０ｍ／ｓ、例えば、０．００１〜１０ｍ／ｓ、特に、０．０１〜１０ｍ／ｓのような範囲である（これは、粒径によって調整され得る）。またさらなる特定の実施形態において、マイクロジェットを通るガス流は、１００〜５０００ｍ／ｓの範囲内であってもよい。特に、振動及び逆流の組み合わせは、良好なＭＬＤコーティングの結果をもたらす。
【００４４】
分子層堆積プロセスは、異なる圧力、例えば、大気圧より低い又は高い圧力で適用されてもよい。さらに、反応器の温度は、例えば、反応物の安定性に応じて、制御してもよい。特定の実施形態において、分子多層堆積は、２０〜２５０℃の範囲から選択される温度、例えば、３５〜２００℃の範囲の温度、３５〜１５０℃の範囲のような温度で行われる。さらなる特定の実施形態において、分子多層堆積は、０．００１〜２バールの範囲から選択される圧力、例えば、０．５〜２バールの範囲の圧力、０．８〜２バールの範囲のような圧力、例えば、大気圧より低い圧力、又は大気圧、又は大気圧より高い圧力で行われる。高品質のコンフォーマル層の観点から、良好な結果が得られた。しかしながら、他の条件も、（このように）可能であり得る。
【００４５】
分子がコア（粒子）と共有結合的に結合することを可能にするために、粒子は、共有結合を形成し得る基、例えば、アミン基及び／又はヒドロキシル基を、外側表面（「表面」）に有していてもよい。従って、実施形態において、粒子は、アミン基を含む表面を含む。別の実施形態において、粒子は、ＯＨ基を含む表面を含む。またさらなる実施形態において、本方法は、１又は２以上のアミン基及びヒドロキシル基で表面を官能基化するステップを含む。
【００４６】
上記に示すように、多層は、特に、基本的に２つの自己停止反応により形成される。異なる反応物が選択されてもよい。しかしながら、特定の実施形態においては、化合物（II）及び（III）：
【００４７】
【化４】
2018510141.tif 000006
【００４８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、炭素含有基及びケイ素含有基からなる群から独立して選択され、Ｒ２は、必要に応じて存在し、Ａ１及びＡ２は、ＯＨ及びＣｌから独立して選択され、Ｚ１１及びＺ１２は、ＯＨ含有基、ＮＨ含有基及びＮＨ２含有基からそれぞれ独立して選択される］
を、順次、反応させる。化合物（II）及び（III）は、本明細書において、（第１及び第２の）前駆体、又は（第１及び第２の）反応物とも示される。
【００４９】
上記に示すように、Ｒ２は、存在していてもよく、又は存在していなくてもよい。Ｒ２が存在する場合において、式IIは、以下のように示される。
【００５０】
【化５】
2018510141.tif 000007
【００５１】
他の実施形態において、Ｒ２は存在せず、式IIは、以下のように示され得る。
【００５２】
【化６】
2018510141.tif 000008
【００５３】
その例は、例えば、シュウ酸である。
【００５４】
２つの化合物を２つの自己停止反応において適用できるだけでなく、３又は４以上の化合物を（特に）３又は４以上の自己停止反応で使用することができる。従って、さらなる実施形態において、本発明は、３つの化合物を複数回、順次反応させ、このようにして得られた分子層堆積（ＭＬＤ）多層が積み重ねられた複数の層を有し、その各層が３つの化合物の反応生成物を含む、方法を提供する。また一方で、ハイブリッドの構成も可能である。
【００５５】
化合物（II）及び（III）を順次反応させる実施形態において、化合物II及びIIIは、各反応について同一であってもよい。しかしながら、さらに他の実施形態において、１又は２以上の化合物II及びIIIは、自己停止反応間で異なっていてもよい。
【００５６】
さらに、上に示した可能な反応の実施形態は、本発明を限定することを意図するものではない。例えば、さらなる実施形態において、１又は２以上の自己停止反応は、開環反応を含む。
【００５７】
上記に示すように、それらの特定の例は、マロニルクロリド及び１，２−ブタンジオールである（さらに以下も参照）。
【００５８】
しかしながら、原則として、任意の、特に直鎖状の、アシルジクロリドを適用してもよく、かつ、原則として、任意の特に直鎖状のジアミン又はジオールを適用してもよい。
【００５９】
前者の非限定的な例は、マロニルクロリド、ブタンジオイルジクロリド、ペンタンジオイルジクロリド、ヘキサンジオイルジクロリド、ヘプタンジオイルジクロリド、オクタンジオイルジクロリド、ノナンジオイルジクロリド、デカンジオイルジクロリド、テレフタロイルジクロリド等である（以下の例も参照）。
【００６０】
後者の非限定的な例は、ブタン１，４−ジアミン、ペンタン１，５−ジアミン、ヘキサン１，６−ジアミン、ヘプタン１，７−ジアミン、オクタン１，８−ジアミン、ノナン１，９−ジアミン、デカン１，１０−ジアミン、ブタン１，４−ジオール、ペンタン１，５−ジオール、ヘキサン１，６−ジオール、ヘプタン１，７−ジオール、オクタン１，８−ジオール、ノナン１，９−ジオール、デカン１，１０−ジオール等である（以下の例も参照）。後者の他の非限定的な例は、ブタン１，２−ジアミン、ペンタン１，２−ジアミン、ヘキサン１，２−ジアミン、ヘプタン１，２−ジアミン、オクタン１，２−ジアミン、ノナン１，２−ジアミン、デカン１，２−ジアミン、ブタン１，２−ジオール、ペンタン１，２−ジオール、ヘキサン１，２−ジオール、ヘプタン１，２−ジオール、オクタン１，２−ジオール、ノナン１，２−ジオール、デカン１，２−ジオール等である。アミン又はヒドロキシル基の他の二置換体も、ブタン１，３−ジアミン、ヘプタン１，５−ジオール等と同様に可能であり得る（以下の例も参照）。
【００６１】
アシルクロリドに代えて、二塩基酸も適用し得る。従って、反応物の１つのさらなる非限定的な例は、ブタンジカルボン酸、ペンタンジカルボン酸、ヘキサンジカルボン酸、ヘプタンジカルボン酸、オクタンジカルボン酸、ノナンジカルボン酸、デカンジカルボン酸等の１又は２以上から選択されてもよい。例えば、例は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ブラシル酸から選択されてもよい。ジエステル基の基Ｒ５は、同じであってもよく、又は異なっていてもよい。また、Ａ１及びＡ２基が異なる分子を選択してもよい。例えば、分子IIの１つの末端は、アシルクロリド基を含有していてもよく、分子IIの別の末端は酸基を含有していてもよい。例えば、Ａ１は、ＯＨを含んでいてもよく、Ａ２はＣｌを含んでいてもよい。
【００６２】
ここで、ジオール若しくはジアミン、又はアシルジクロリド若しくはジカルボン酸を記載する。しかしながら、ポリオール若しくはポリアミン、又はオリゴアシルクロリド（若しくはオリゴ酸クロリド）若しくはオリゴカルボン酸（（若しくはポリカルボン酸）、例えばジカルボン酸、トリカルボン酸等）も適用し得る。従って、一実施形態において、化合物（II）は、オリゴカルボン酸及びオリゴ酸クロリドアナログ(analogue)から選択され、化合物（III）は、ポリオール及びポリアミンから選択される。
【００６３】
さらに、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、１３個以上、特に１１個以上の炭素原子を含まない。鎖が長くなりすぎると、反応物が、表面で２つの官能基と反応して、非コンフォーマル層(non-conformal layer)をもたらし得る。従って、特に、化合物（II）及び（III）の分子に含まれる炭素（及び（利用可能な場合）ケイ素）原子の総数は、それぞれ独立に、特に１２個以下である。さらに、化合物（Ｉ）に含まれる（（利用可能な場合）ケイ素及び）炭素原子の総数は、特に２４個以下、例えば１８個以下、好ましくは１６個以下、例えば１２個以下、好ましくは１０個以下である。
【００６４】
またさらなる実施形態において、（化合物IIの）Ａ１及びＡ２は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ５及びＲ６から、例えば、特に、ＯＨ、Ｃｌ及びＯＲ５から、独立して選択される。
【００６５】
ここで、Ｒ５は、炭素含有基及びケイ素含有基からなる群から選択される。特に、Ｒ５は、炭化水素基である。そのような実施形態において、分子は、ポリエステル、特にジエステルを構成する。Ｒ５は、Ａ１及びＡ２の両方について、必ずしも同じではないことに留意されたい。さらに、Ａ１は、ＯＨであってもよく、Ａ２はＯＲ５等であってもよい。従って、Ａ１及びＡ２は、必ずしも同じではないが、実施形態において、それらは同じであってもよい。
【００６６】
さらに、特にＲ５基は、１３個以上、特に１１個以上の炭素原子を含まない。鎖が長くなりすぎると、反応物が、表面で２つの官能基と反応して、非コンフォーマル層をもたらし得る。従って、特に、化合物（II）及び（III）の分子に含まれる炭素（及び（利用可能な場合）ケイ素）原子の総数は、それぞれ独立に、特に１２個以下である。さらに、化合物（Ｉ）に含まれる（（利用可能な場合）ケイ素及び）炭素原子の総数は、特に２４個以下、例えば１８個以下、好ましくは１６個以下、例えば１２個以下、好ましくは１０個以下である。
【００６７】
従って、実施形態において、ジエステル、例えばジエチルサクシネートを使用してもよい。そのようなジエステルは、マロニルクロリドの処方と同様の放出を示す、良好なコーティングをもたらす。前駆体の例としては、ＥｔＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＥｔ（式中、ｎ＝０〜２４）を挙げることができる。他の例としては、分岐状のエステル（２個のエステル基、及び０個を超える炭素鎖基を有する）、及び分岐状のエステル（２個を超えるエステル基を有する）を挙げることができる。そのような実施形態において、反応中に、エタノール（又は別のアルコール）が形成されてよく、これは、反応速度論を考慮し、かつ（マロニルクロリドの場合のように）塩素化された化合物の形成が望ましくない可能性がある状況において、有利である。これは、以下に概略的に示される。
【００６８】
【化７】
2018510141.tif 000009
【００６９】
ここで、長方形は、ＯＨ基を含んでいてもよい、コアの表面を非常に概略的に示したものである。
【００７０】
Ｒ６は、トリフレート基を指していてもよく、これは、トリフルオロメタンスルホネートであり、慣用名トリフレートでも知られる式ＣＦ３ＳＯ３−の官能基である。トリフレート基は、しばしば、−Ｏｔｆによって表される（Ｓ（ＣＦ３）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＦ３）３Ｓ）。Ｒ６はまた、メシレート基を指していてもよく、これは、式ＣＨ３ＳＯ３の官能基である（Ｓ（ＣＨ３）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ３）３Ｓ）。さらに、Ｒ６は、シリルエステルを指していてもよい；反応性（Ｓｉ（ＣＨ３）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ３）３Ｓｉ）。これらの式中の記号ｎは、０又はそれより大きくてもよく、例えば０〜２４の範囲、１〜１８のような範囲、例えば、１２までの範囲である。Ｒ６は容易に除去可能な基であってもよい。
【００７１】
前駆体のさらなる例としては、無水物、ジオキサンテトラケトン（開環する化学的性質）等の１又は２以上を挙げることができる。
【００７２】
化合物IIのさらなる例は、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ブラシル酸の、例えばジエステルである。ジエステル基の基Ｒ５は、同じであってもよく、又は異なっていてもよい。
【００７３】
Ａ１及び／又はＡ２がＣｌ又はＯＨである場合、エステル化が起こってもよく、Ａ１及び／又はＡ２がＯＲ５である場合、エステル交換が起こってもよい。両方の場合において、触媒を適用してもよい（即ち、触媒が気相に添加される）。特に、エステル交換については、エステル及びジオールの間で反応を触媒するので、酸、例えば、塩酸又は四塩化チタンに曝露するステップを追加することが好ましい。この触媒はまた、コーティングプロセスを開始する前に、コア材料中に存在していてもよい。
【００７４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ポリマー鎖、１又は２以上の環構造を含む炭化水素を含むことができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、分岐状又は非分岐状であってもよい。特に、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、直鎖状又は環状であってもよい。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の１又は２以上は、非分岐状であり得る。特に、実施形態において、利用されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれもが非分岐状であり得る。
【００７５】
前駆体の非限定的な例を以下の表に示す。
【００７６】
【表１】
2018510141.tif 000010
【００７７】
ここで、「始まり−終わり」という用語は、官能基が炭化水素鎖の先頭及び末端位置にあることを示す。「始まり−次」という用語は、官能基が互いに隣りにあることを示す。簡略化のために、前駆体Ｃ５−Ｃ９については、それらの名前を挙げていないが、それらはまた、前駆体であり得る。特に、Ｃ２−Ｃ１０は、興味深い前駆体である。それらの化学式は、炭素原子の数、官能基の種類、及び「始まり−終わり」又は「始まり−次」が示されているので、表から導き出すことができる。
【００７８】
前述のとおり、特定の実施形態において、コア（即ち、ＭＬＤプロセスでコーティングされる、反応器に供給される粒子）は、１ｎｍ〜２ｍｍの範囲から選択される直径（ｄ１）を有する。本明細書に記載の方法は、２〜１０００層、例えば、２〜５００の層、好ましくは２〜１００層の多層シェルが得られるまで、分子多層堆積を適用するステップをさらに含んでいてもよい。本明細書に記載の方法を用いて、本明細書に記載の粒子を得てもよい。従って、特定の実施形態において、本明細書に定義される（粒子状の）材料は、本明細書に記載の方法を用いて得ることができる。
【００７９】
従って、特に粒子状の材料である、このようにして得られた材料は、上記に定義される粒子を含む。粒子状の材料という用語は、材料が粒子の凝集体を含むことを排除しないことに留意されたい。しかしながら、特に、材料は、粒子（及び、任意で粒子の凝集体も）を含む、（それでもやはり）粒子状の材料である。このようにして得られた材料は、例えば、懸濁液を得るため、溶液を得るため、顆粒を得るため等のために、さらに処理されてもよい。さらに、分子多層堆積の後、例えば、ゾル−ゲル、ＣＶＤ等のような他のプロセスを用いて、さらなる層を任意に適用してもよい。このように、外側層は、適用（例えば、人体に、懸濁液で等）のために、さらに官能基化されてもよい。当然ながら、分子多層堆積自体を使用して、ＭＬＤ多層の他の層とは異なる、特定の外側層を作製することも可能であり得る。従って、本発明の方法は、（粒子状の）徐放性材料の次の処理をさらに含んでいてもよい。
【００８０】
またさらなる実施形態において、本発明は、従って、前記徐放性粒子を含む、液剤、粉剤、粒剤、錠剤、懸濁剤等としての徐放性材料も提供する。具体的には、例えば胃腸適用のためには、粒径は、例えば、０．０１〜２ｍｍの範囲内であってもよいが、さらに、（例えば、０．０１〜２ｍｍの）これらの粒子に、実質的に（最初に）崩壊する錠剤を使用してもよい。従って、本発明は、本明細書に定義される粒子状の徐放性材料を含み、特に疾患の治療における使用のための、特に本明細書に記載の方法を用いて得ることができる医薬も提供する。特定の実施形態において、徐放性材料、又は例えば、徐放性材料を含む医薬は、特に、経口的に投与される。そのような適用において、本発明は、特に、有益であり得る。
【００８１】
またさらなる実施形態において、徐放性材料は、異なる特性を有する粒子を含んでいてもよい。実施形態において、サブセットの粒子がそれぞれ異なる活性成分を含む、２又は３以上の粒子のサブセットが存在する。さらに別の実施形態において、サブセットの粒子が、それぞれ、異なる多層シェルの厚さ及び／又は異なる多層シェルの組成を有する、２又は３以上の粒子のサブセットが存在する。これらの実施形態は、具体的には、活性成分の放出をさらに制御するために、例えば、ＧＩ管の特定部分において、及び／又はＧＩ管等における異なるｐＨ環境への曝露の際に、適用されてもよい。従って、このような手法により、放出プロファイルが定められてもよい。従って、本発明は、トリガー及び／又は時間制御放出を有する徐放性材料も提供する。「徐放」という用語は、本技術分野において公知のように、時間制御放出及びトリガー制御放出の両方を包含する。「徐放」という用語は、本技術分野において公知であり、特に、化合物が遅い速度でヒト等の系に導入される実施形態を指す。従って、化合物は、特に、系に一度で投与されないが、経時的に、例えば、少なくとも５分、さらにより特には少なくとも２０分、さらにより特には少なくとも６０分にわたって、例えば、５分〜４８時間の範囲、６０分〜２４時間のような範囲の期間、例えば１２時間までの期間にわたって放出される。
【００８２】
従って、またさらなる実施形態において、本方法は、（ｉ）追加のコーティングを付与するステップ、（ii）徐放性材料を含む製剤を製造するステップ、及び（iii）徐放性材料又は製剤を包装するステップの１又は２以上を、それぞれ、さらに含んでいてもよい。包装するステップは、特に、徐放性材料の製造方法の最終段階であってもよい。包装するステップに先立って、製剤を製造するステップがあってもよい。製剤を製造するステップに先立って、任意に追加のコーティングを付与するステップがあってもよい。そのようなコーティングは、例えば、着色剤を含んでいてもよい。さらに、そのようなコーティングは、特に、ＭＬＤ以外の別のプロセスを用いて付与してもよい。またさらなる実施形態において、追加のコーティングは、固形の製剤、例えば、錠剤を製造した後に付与してもよい（従って、錠剤がコーティングされている）。製剤の例としては、丸剤、錠剤、カプセル、飲料又はシロップが挙げられる。特に、製剤は、固形、例えば、丸剤、錠剤又はカプセルであってもよい。
【００８３】
従って、本発明は、実施形態において、有機ポリマー又は有機−無機ポリマー、特に有機ポリマーの層を基材上に付与するための分子層堆積プロセスであって、コア（及びその後にそこで形成された層）を、第１の反応物及び第２の反応物と、順次及び交互に接触させて、ポリマーを生成するステップを含み、その際、特に、第１の反応物が、当該ポリマー上の第２級官能基（a secondary functional group）と、特に単官能的に反応して、当該ポリマーとの結合を形成し、（このようにして得られた）ポリマー上に第１級官能基（a primary functional group）を付与し、第２の反応物も、第１級官能基と、特に単官能的に反応して、当該ポリマーと結合を形成して、ポリマー鎖上に（さらなる）第２級官能基を付与するプロセスを提供する。ここで、ポリマーは、特に、有機ポリマー又は有機−無機ポリマーであってもよく、有機ポリマーであることが特に好ましい。「ポリマー」という用語は、ブロックコポリマーも指す。
【００８４】
特に、本発明は、粒子を提供し、粒子は、特に活性成分を含むコアと、コアに結合し、それによってコアの周囲にシェルを形成する複数の分子種を含み、活性成分は、例えば、疾患の治療における使用のための、医薬化合物及び栄養補助化合物（特に、医薬化合物、さらにより特には薬物）の群から選択される１又は２以上の成分を特に含んでいてもよく、複数の分子種の分子は、本明細書に記載される基Ｉを少なくとも２つ、例えば２〜１０００個のそのような基を特に含む。従って、実質的に全てのポリマーが全て同一の基Ｉを有していてもよいため、ポリマーはコアに結合して、多層シェルを形成してもよい。特定の実施形態において、（２種のみの前駆体が適用される場合）全ての基Ｉは同一である。他の実施形態において、３種以上の前駆体を適用することができ、ブロックコポリマーがもたらされ得る。
【００８５】
従って、本発明は、一側面において、活性成分を含むコア及びシェルを含むコアシェル粒子であって、特に、活性成分が、医薬化合物及び栄養補助化合物の１又は２以上を含み、シェルが、各ポリマーがコアの一端に結合した複数のポリマーを含み、各ポリマーが、式（Ｉ）によって定義される１又は２以上の基、特に、式（Ｉ）：
【００８６】
【化８】
2018510141.tif 000011
【００８７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、炭素含有基からなる群から独立して選択され、Ｚ１及びＺ２は、酸素又は窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２は、必要に応じて存在する］
によって定義される複数の基を含む、コアシェル粒子も提供する。そのような粒子は、ＭＬＤにより、特に流動床ＭＬＤにより、利用可能とされたものであってもよい。
【００８８】
またさらなる実施形態において、本発明は、１ｎｍ〜２ｍｍの範囲から選択される（粒子の）直径（ここで、直径は特にコアを指す）で構成される粒子を流動化するための反応器であって、気相での１又は２以上の反応物の導入のための第１の入口を含み、１〜２００Ｈｚの範囲から選択される周波数を有する振動に反応器をさらすように構成された振動発生器をさらに任意に含み、第１の入口を介して反応器に導入された流れに対する逆流を操作中に供給するように構成された、ガスのための第２の入口をさらに任意に含む、反応器も提供する。この反応器は、本明細書に記載の方法を行うために特に適用してもよい。従って、本発明の方法はまた、本明細書に定義される反応器を使用するステップを含んでいてもよい。特に、本発明は、そのような反応器を含む装置であって、本明細書に記載の方法を行うために構成されてもよい装置を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
本発明の実施形態を、対応する符号が、対応する部分を示す、添付の概略図を参照して、例のみを目的として、以下に説明する。
【図１ａ−１ｄ】ＭＬＤプロセスに関与する反応の説明図である。
【図２】ＭＬＤプロセスに使用される実験装置の概略図である。
【図３】２、６及び１０サイクルの試料についてのＦＴＩＲスペクトル（吸収（Ａ）対波数（ｃｍ−１））を示す図である。
【図４】異なるサイクル数でコーティングされたタンパク質粒子についての、紫外可視光吸光度（ＡＳ）対時間（秒）の試験結果を示す図である。
【図５ａ−５ｂ】本発明のいくつかの態様を概略的に示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
概略図は必ずしもオンスケール(on scale)ではない。
【００９１】
概念を例示するために、我々は、基材としてタンパク質粒子を使用し、前駆体として、マロニルクロリド及び１，２−ブタンジオールを使用した。関与する反応の説明図を図１ａに示す。符号ＲＥ１〜ＲＥ３は、反応１〜３を指す。反応３は反応１と同じであり、従って、反応３及び（さらに反応２に類似する反応）を用いると、第２の層が形成され得ることに留意されたい。符号１００は粒子を示し、符号１１０はコアを示す。粒子は、まだ多層をもたず、即ち、実際には、コア１１０であり、表面１１１を有する。符号１２１は、（２つの自己停止反応によって形成される）層を示し、符号１２１ａは、第１の層を示し、これは、表面１１１と共有結合的に結合する。形成された基本化合物、ここではエステルは、符号（Ｉ）で示される。例として、アミン基を、裸の粒子１００の表面１１１に示す。さらに図１ｂにおいても見ることができるように、２つの自己停止反応は、第１の反応物及び第２の反応物を含み（その実施形態を、本明細書において化合物（II）及び（III）としても示す）、これらは、２つの自己停止反応後、単層１２１をもたらす。これらの２つの反応物に由来する単層の部分は、図１ａにおいて、Ａ及びＢとして示される。従って、ＲＥ１及びＲＥ３は本質的に同じ反応であってもよい。
【００９２】
より一般に、関与し得る基本反応を図１ｂに示す。タンパク質粒子の表面上のアミン基は、第１の反応ステップ中に、マロニルクロリドのアシルクロリド基と反応するための活性基として働く。第２の反応ステップにおいて、ここでは基材の表面に結合しているマロニルクロリドの未反応のアシルクロリド基は、１，２−ブタンジオールのヒドロキシル基と反応するための活性部位として働く。第３の反応ステップにおいて、１，２−ブタンジオールの未反応のヒドロキシル基は、マロニルクロリドのアシルクロリド基と反応する。
【００９３】
図１ｂは、化合物II及びIIIの反応後に、基Ｉを含有する鎖をもたらし得る２つの化合物II及びIIIを概略的に示した。これらの式において、Ｒ２は存在し得る。しかしながら、Ｒ２は、必ずしも存在するわけではない。このことを図１ｃに示す。Ｒ２が存在しない場合、図１ｄに示す式が適用され得る。
【００９４】
第１のコーティングサイクルのみが、反応ステップ１及び２を含むが、次のコーティングサイクルは、反応ステップ３及び２を含む。各サイクルは、単層を生成する。番号の付与は、反応間を区別するためにのみ使用されることに留意されたい。従って、ステップ３及び２は、本明細書において、第１の自己停止反応及び第２の自己停止反応として示されるものであってよい。
【００９５】
実験において、平均直径が２００μｍの２ｇのタンパク質粒子を、純粋なＮ２の上向きのガス流に懸濁させる。これを流動床と呼ぶ。Ｎ２は、流動床反応器（ＦＢＲ，fluidized bed reactor）に前駆体を供給するためのキャリアガスとして働く。実験装置の概略図を図２に示す。反応器又は流動床反応器を符号１０００で示す。
【００９６】
ＦＢＲは、入口及び出口に挿入された熱電対を有する、内径２．６ｃｍ及び長さ４０ｃｍの縦型のガラス管で主に構成される。ＦＢＲは、赤外線ランプを使用して、４０℃〜４５℃の間の温度で維持される。使用されるタンパク質が５５℃を上回る温度で変性することが見出されているので、かなり低い温度を維持することが望ましい。タンパク質の変性温度は、ＭＬＤプロセスのための前駆体の選択を大いに制限した。マロニルクロリド及び１，２−ブタンジオールそれぞれの室温での低い蒸気圧のために、それらは、バブラー(bubbler)１０７７、１０７８中で、それぞれ４０℃及び１１５℃に予熱される。入口のガス流混合物の均一な分布を確実にするために、ＦＢＲの入口（entrance or inlet）１００１に分配プレート(distributor plate)１０７９を設ける。粒子床の高さの変動を流速で測定することによって、Ｎ２ガス中で粒子の流動を保つために必要な最小速度は２．７×１０−２ｍｓ−１であると決定される。この速度は、しばしば、最小流動化速度と呼ばれる。未反応の前駆体及び反応の副生成物であるＨＣｌは、ＦＢＲの出口（exit or outlet）１００３の鉱油冷却トラップ(mineral oil cold trap)１０７５を使用してトラップされる。我々は、粒子の流動化を改善するために２つの方法：５０Ｈｚの周波数でのＦＢＲの機械的振動、及び１００μｍのマイクロジェット１００４を使用する。マイクロジェットは、ＦＢＲに頂部から挿入され、機械的振動器はその底部に取り付けられる。マイクロジェットは、コーティングプロセス中に形成される凝集体を破壊することによって良好な流動化を確実にする。符号１７００は、マイクロジェットユニットを示し、ガス１０７４、例えば、Ｎ２を用いるガス流発生器(gas flow generator)１０７３をさらに備える。符号１００２は、マイクロジェット１００４の出口又はノズルを示す。符号１６００は、振動発生器(vibration generator)を示す。符号１０７２は、バルブを示す。符号１０７１は、加熱システムを示す。符号１０７６は、粒子の流出を減少させるためのカラム直径の拡張を示す。符号２は、本明細書に定義される方法を行うための、反応器１０００、並びにマイクロジェットユニット１７００及び振動発生器１６００等の任意のものを含む、さらなる要素を備える、ＭＬＤ装置を示す。ここで、例として、ガス流発生器１０７３は、マイクロジェットユニット１７００及び流動床を発生させるためのガス流のために使用される。当然ながら、これは、２又は３以上の（独立した）ガス流発生器であり得る。
【００９７】
異なるサイクル数でコーティングされた粒子が調製される。典型的なコーティングサイクルは、４つのステップ：３０秒のマロニルクロリドの適用；未反応の前駆体を除去するための、最低２分の純粋なＮ２でのパージ；３０秒の１，２−ブタンジオールの適用；及び最後に少なくとも２分間の純粋なＮ２でのパージからなる。我々は、コーティングサイクルにおける反応ステップ中の粒子の凝集の傾向を観察し、コーティングサイクル数の増加に伴って悪化することを確認した。この凝集の増加は、粒子の流動化に影響を及ぼし、ある場合において、流動化は完全に失われる。長時間にわたる速い流速のＮ２ガスでのＦＢＲのパージにより、流動化が強化された。従って、後のサイクルでは、流動化が完全に再確立されるまで、反応器をパージした。粒子は、２、６及び１０回のＭＬＤサイクルでコーティングされた。この実施形態において、例として、流動床をもたらすため（ガス輸送ライン１０７３ａ）、第１の反応物を供給するため（ガス輸送ライン１０７３ｂ）、及び第２の反応物を供給するため（ガス輸送ライン１０７３ｃ）の、ガス供給用の３つのガス輸送ライン１０７３ａ〜１０７３ｃを示す。符号１０１９は、流動床反応器中でのガス流の方向を示す。マイクロジェットユニット１７００は逆流１０２０を発生させる。
【００９８】
フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ、Fourier transform infrared）分光法を、タンパク質粒子のコーティングを特徴付けるために使用した。ＦＴＩＲスペクトルは、液体Ｎ２で冷却したＫＢｒ／DLaTGS D301検出器を用いて操作する、Nicolet 8700 FTIR spectrometer（Thermo Electron社）を使用して得られる。コーティングされたタンパク質粒子のＦＴＩＲスペクトルは、ＫＢｒ塩上に試料をプレスすることによって得られ、データは、１２８回のスキャンにわたって平均化された４ｃｍ−１の分解能で収集される。図３に示すコーティングされた粒子のＦＴＩＲスペクトルは、コーティングされていない粒子のスペクトルから減算された(subtracted)結果である。
【００９９】
図３において、１４８０ｃｍ−１、１７３６ｃｍ−１及び２９７１ｃｍ−１の非常に近くで３つの明確なピークが観察され、これらは、それぞれ、［−ＣＨ２−］、［−ＣＯＯ−］及び［ＣＨ３−］基の伸縮に対応する。［−ＣＯＯ−］及び［ＣＨ３−］の伸縮に起因する吸光度ピークの増加は、サイクル数に伴うコーティングの厚さの増加を示す。図３において、ｘ軸は、波数（ｃｍ−１）を示し、ｙ軸は、吸光度（任意単位）を示す。符号２Ｃ、６Ｃ及び１０Ｃは、それぞれ、２、６及び１０回のサイクル数を示す。
【０１００】
コーティングされたタンパク質試料の制御放出を研究するために、溶解実験を行った。全ての溶解実験は、室温及び大気圧で行った。０．１５ｇのコーティングされた粒子の試料を１５０ｍｌの脱イオン水に溶解する。得られた混合物を、マグネチックスターラーを用いて撹拌し、脱イオン水中の粒子の均一な分散を確実にした。しかしながら、それらの低い密度のために、コーティングされた粒子の大部分は溶液の表面上に残存する。試料を、３０分間、一定の間隔で収集した。収集した試料を、すぐに、０．４５μｍの細孔サイズのポリビニリデン二フッ化物の膜（MillexOR）を通してろ過し、タンパク質粒子のさらなる溶解を回避する。３０分後、溶解しなかったタンパク質粒子は変性して、溶液中でストランド(strand)を形成した。
【０１０１】
紫外可視分光測定（UV-1800、Shimadzu社）を、２６０ｎｍの波長で、コーティングされていないタンパク質粒子及びコーティングされたタンパク質粒子の収集した溶解実験試料に対して行った。結果を図４に示す。
【０１０２】
図４において、ＡＳは、倍率吸光度が(A(t)-A(t=0))/(A(t=1800s)-A(t=0))として定義されることを示し、Ａ（ｔ）は、時間ｔでの吸光度であり、Ａ（ｔ＝０）は、ゼロと仮定される。ここで、倍率吸光度は、吸光度が濃度と共に直線的に変化するため、倍率濃度の尺度を与える。コーティングされていない試料を含有する溶液は、約１０秒で最大濃度に達し、コーティングされた試料は、非常に遅い速度で溶解する。図４の挿入図において、紫外可視の試験結果を、対数−対数スケールでプロットしている。２つの明確な領域が観察される：最初の短い時間スケール（約３０秒）は、コーティングされたタンパク質の速放性に対応し、長い時間スケール（約１０００秒）は、コーティングされたタンパク質の徐放性に対応する。符号０Ｃ、２Ｃ、６Ｃ及び１０Ｃは、それぞれ、０、２、６及び１０回のサイクル数を示す。ｘ軸は、時間（秒）を示す。
【０１０３】
速い領域及び遅い領域は、tαとして時間と共に増加する、べき乗則関数に、個々に適合する。２、６及び１０サイクルの試料についてのαｆａｓｔの値は、それぞれ、０．４８２±０．１６６、０．４２５±０．１２１及び０．４２２±０．０５９である。得られたαｆａｓｔ値は、拡散によって支配される溶解機構モデルで観察される０．５に近接する。我々は、拡散によって支配される薬物放出機構モデルのものに対する速放性の指数の密接な類似点は、表面の領域が完全にコーティングされていないタンパク質粒子の存在に起因し得ると考えている。これらの粒子は、パージ及び前駆体の適用期間中に、連続的な破壊及び凝集体の形成それぞれの結果として形成される。２サイクルの試料については、１００秒後に最大濃度に達したことを示すαｓｌｏｗ≒０である。しかしながら、６及び１０サイクルの試料については、それぞれ、αｓｌｏｗは、０．０５８±０．００８及び０．１１７±０．０１３であることがわかる。
【０１０４】
結論として、我々は、ＭＬＤのコーティングサイクルの増加に伴い、コーティングの厚さが、ＦＴＩＲによって示されるように増加することを見出した。我々は、また、タンパク質粒子の制御放出がＭＬＤによって実現できることを実験により示した。制御放出の挙動は、コーティングサイクル数の増加と共に溶解速度の現象が観察された、コーティング粒子溶解実験によって確認された。
【０１０５】
この原理の証明は、流動化した粒子のＭＬＤが、調整可能な制御放出特性をタンパク質材料に与える魅力的な方法であることを実証するものである。
【０１０６】
図５ａは、（粒子状の）徐放性材料１を概略的に示す。ここで、単なる例として、単一の粒子１００を用いて概略的に示されており、粒子１００は、活性成分１０及び多層シェル１２０を含むコア１１０を含む。多層シェル１２０は、分子層堆積（ＭＬＤ）の多層１２００を含む。上記に示すように、特に、活性成分は、例えば、疾患の治療における使用のための、１又は２以上の医薬化合物及び栄養補助化合物を含む。コア１１０は、例えば、１ｎｍ〜２ｍｍの範囲から選択される直径ｄ１で構成される。多層シェル１２０、特に、分子層堆積の多層１２００は、２〜１０００の層１２１の範囲から選択される層の厚さｄ２で構成される。層は、本明細書において、符号１２１ａ、１２１ｂ等で示される。
【０１０７】
このようにして、コア１０の表面まで、小さなポリマー鎖（２層が存在する場合はオリゴマー）が成長する。これは、１若しくは２以上の、又は実質的に全ての鎖において、利用可能なユニットＩを有する、表面へのポリマーの一種のスパゲッティ構造(spaghetti configuration)をもたらし得る。段階的に、これらの鎖は、分子層堆積プロセスで形成されて、層形成をもたらし、これらの層は、基Ｉによってもたらされる。これは図５ｂに概略的に示される。従って、実施形態において、本発明は、コアシェル粒子であって、シェルが、それぞれコアの一端に（化学的に）結合した、複数のポリマー鎖によってもたらされ、各ポリマーが１又は２以上の、特に、複数の基Ｉを含む、コアシェル粒子を提供する。
【０１０８】
乾燥粉末（有効成分を含有する）を、コハク酸ジエチル及び１，４−ブタンジオールに交互に曝露することによって、さらなるＭＬＤコーティングを形成した。前駆体のコハク酸ジエチル及び１，４−ブタンジオールは、加熱マントルにより、それぞれ８０〜９５℃及び１００〜１２５℃で加熱された１００ｍＬガラス丸底フラスコに入れた。これらの前駆体を窒素流（０．４Ｌ／分）で輸送した。カラムに向かう管ラインを加熱テープ(heating tape)によって加熱して、前駆体の凝縮を防止した。活性成分の遅れた放出によって、ＭＬＤコーティングの存在を確認した。
【０１０９】
本明細書において、例えば、「実質的にからなる（substantially consists）」中の「実質的に」という用語は、当業者によって理解されるであろう。「実質的に」という用語はまた、「全体的に」(entirely)、「完全に」(completely)、「全て」(all)等を伴う実施形態を包含していてもよい。従って、実施形態において、形容詞は実質的に排除されてもよい。適用可能である場合、「実質的に」という用語はまた、９０％以上、例えば９５％以上、特に９９％以上、さらにより特には９９．５％以上に関していてもよく、１００％を含む。「含む（comprise）」という用語は、「含む（comprises）」という用語が「からなる（consists of）」を意味する実施形態をも包含する。「及び／又は」(and/or)という用語は、特に、「及び／又は」の前及び後に列挙した、項目の１又は２以上に関する。例えば、「項目１及び／又は項目２」という語句及び類似の語句は、項目１及び項目２の１又は２以上に関していてもよい。「含む（comprising）」という用語は、実施形態において、「からなる（consists of）」を指していてもよいが、別の実施形態において、「少なくとも定義された種、及び任意で１又は２以上の他の種を含有する」ことも指していてもよい。
【０１１０】
さらに、本明細書及び特許請求の範囲における、第１、第２、第３等の用語は、類似の要素の間を区別するために使用され、必ずしも連続的又は経時的な順序を記載するためのものではない。そのように使用される用語は、適切な状況の下で互換可能であり、本明細書に記載されている本発明の実施形態が、本明細書に記載又は説明されている以外の他の順序で操作可能であることを理解すべきである。
【０１１１】
本明細書における装置は、とりわけ稼働中の状態で記載されている。当業者に明らかであろうように、本発明は、稼働中の操作方法又は装置に限定されない。
【０１１２】
上述の実施形態は、本発明を限定するものではなく、むしろ説明するものであること、及び当業者であれば、添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、多くの代替の実施形態を設計することが可能であろうことに留意すべきである。特許請求の範囲において、括弧の間に示した任意の符号は、特許請求の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。「含むこと（to comprise）」という動詞及びその活用形の使用は、特許請求の範囲に述べられているもの以外の要素又はステップの存在を排除するものではない。要素の前の「ａ」又は「ａｎ」という冠詞は、複数のそのような要素の存在を排除するものではない。本発明は、いくつかの異なる要素を含むハードウェアによって、及び適切にプログラムされたコンピュータによって、実行されてもよい。いくつかの手段を列挙する装置の請求項において、これらの手段のいくつかは、ハードウェアの全く同じ項目によって具体化されてもよい。特定の手段が、相互に異なる従属請求項に列挙されているという単なる事実は、これらの手段の組み合わせが有利に使用できないことを示すものではない。
【０１１３】
本発明は、本明細書に記載された及び／又は添付の図面に示された、１又は２以上の特徴付けられる特徴を含む装置にさらに適用される。本発明は、本明細書に記載された及び／又は添付の図面に示された、１又は２以上の特徴付けられる特徴を含む方法又はプロセスにさらに関する。
【０１１４】
本特許において論じた様々な態様は、さらなる利点を提供するために、組み合わせることができる。さらに、当業者であれば、実施形態を組み合わせることができること、及び３以上の実施形態も組み合わせることができることは理解するであろう。さらに、特徴のいくつかが１又は２以上の分割出願の根拠を形成することができる。
【図１Ａ】
2018510141.tif 000015
【図１Ｂ】
2018510141.tif 000016
【図１Ｃ】
2018510141.tif 000017
【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
2018510141.tif 000022
【図５Ｂ】
2018510141.tif 000023
【国際調査報告】
2018510141.tif 000024
2018510141.tif 000025
2018510141.tif 000026