(57)【要約】  本明細書において開示されるのは、胎児又は小児の鉄欠乏症の治療又は予防のための方法における使用のための、鉄炭水化物複合体を含む薬学的組成物であり、鉄炭水化物複合体は胎児又は小児の母親に投与される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
胎児又は小児の鉄欠乏症の治療又は予防のための方法における使用のための、鉄炭水化物複合体を含む薬学的組成物であって、
鉄炭水化物複合体が胎児又は小児の母親に投与される、薬学的組成物。
【請求項２】
鉄欠乏症が脳内鉄欠乏症である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
脳内金属欠乏症により引き起こされる障害の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
鉄炭水化物複合体が胎児又は小児の母親に非経口投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
鉄炭水化物複合体の薬物動態学的半減期（ｔ１／２）が１０時間以上である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
鉄炭水化物複合体の薬物動態学的半減期（ｔ１／２）が１２時間以上、例えば１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、又は２２時間以上である、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
母親に投与される鉄炭水化物複合体に由来する元素鉄の総用量が３００ｍｇ以上の元素鉄である、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
母親に投与される鉄炭水化物複合体由来の元素鉄の総用量が、４００ｍｇ以上の元素鉄、例えば５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇ以上の元素鉄である、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
鉄炭水化物複合体が、鉄カルボキシマルトース、鉄ポリグルコースソルビトールカルボキシメチルエーテル複合体、鉄デキストラン、鉄水素化デキストラン、鉄グルコ−オリゴ糖、鉄還元グルコ−オリゴ糖、鉄酸化グルコ−オリゴ糖、鉄カルボキシアルキル化還元オリゴ糖類及び多糖類、鉄デキストリン、鉄水素化デキストリン、鉄ポリマルトース、鉄水素化ポリマルトース、鉄ポリイソマルトース、鉄水素化ポリイソマルトース、鉄酸化デキストリン、鉄酸化デキストラン、鉄水酸化アジピン酸酒石酸塩、鉄プルラン、鉄水素化プルラン、鉄酸素化プルラン、又はこれらの混合物を含む群より選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
鉄還元グルコ−オリゴ糖が鉄水素化オリゴイソマルトシドである、請求項１から９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
鉄炭水化物複合体が、鉄デキストラン、鉄水素化デキストラン、鉄水素化ポリイソマルトース、鉄酸化デキストリン、又は鉄酸化デキストランである、請求項１から９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
鉄炭水化物複合体が、α−１，６グリコシド結合により結合したグルコース単位の骨格、及び任意選択的にα−１，３グリコシド結合により骨格に結合したグルコース単位の分枝を含む炭水化物成分を有する鉄水素化デキストランであり、α−１，３グリコシド結合とα−１，６グリコシド結合との比率が、５：１００未満、例えば１：１００未満である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
炭水化物成分が、α−１，３グリコシド結合により骨格に結合したグルコース単位の分枝を検出可能に含まない、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
鉄炭水化物複合体が（１→６）−α−Ｄ−グルコピラナン−（１→６）−Ｄ−グルシトール鉄（ＩＩＩ）複合体である、請求項１２又は１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
鉄炭水化物複合体の炭水化物成分の重量平均分子量（ＭＷ）が、８００から４０，０００ダルトン、例えば８００から１０，０００、好ましくは８００から２，０００ダルトンである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
デキストラン標準に対して測定される鉄炭水化物複合体の見かけの分子量が、４００．０００ダルトン以下、例えば３００．０００ダルトン以下、好ましくは２００．０００ダルトン以下である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
任意選択的に適切に希釈された後での、非経口的注射又は点滴に適切な液体製剤である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
液体の薬学的組成物が静脈内（ｉｖ）又は筋肉内（ｉｍ）注射又は点滴に適している、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
単回投薬量又は多数回投薬量として投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
３〜３０分、例えば５から２５分、好ましくは１０〜２０分にわたって母親に注入される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
１６から３０分にわたって母親に注入される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
鉄炭水化物複合体が受胎前の母親に投与される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
鉄炭水化物複合体が妊娠中の母親に投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
鉄炭水化物複合体が、出産後授乳期の母親に投与される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
鉄炭水化物複合体が、受胎前一ヶ月以内の母親に投与される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
鉄炭水化物複合体が、妊娠第２三半期又は第３三半期の母親に投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
母親が、妊娠中又は授乳期間中に鉄炭水化物複合体のさらなる投与を受ける、請求項１から２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
さらなる投与が、前回投与から１週間から１２ヶ月後に実施される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
鉄炭水化物複合体の投与が、胎児又は小児の脳の異常発達を予防又は治療する、請求項１から２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
鉄炭水化物複合体の投与が、黒質、視床、内皮、腹側中脳、又は淡蒼球の異常発達を予防又は治療する、請求項１から２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
母親に投与される鉄炭水化物複合体が、胎児又は小児の認知、精神運動、社会的情緒の発達、又は神経生理学的発達を助ける、請求項１から３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
障害が脳内鉄欠乏症によって引き起こされ、銅又は亜鉛の不均衡をもたらしている、請求項１から３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
母親に鉄炭水化物複合体を含む薬学的組成物を投与することを含む、胎児又は小児の鉄欠乏症の治療又は予防のための方法。
【請求項３４】
鉄欠乏症が脳内鉄欠乏症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
脳内金属欠乏症により引き起こされる障害の治療又は予防を含む、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
鉄炭水化物複合体が胎児又は小児の母親に非経口投与される、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
鉄炭水化物複合体の薬物動態学的半減期（ｔ１／２）が１０時間以上である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
鉄炭水化物複合体の薬物動態学的半減期が、１２時間以上、例えば１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、又は２２時間以上である、請求項３３又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
母親に投与される鉄炭水化物複合体由来の元素鉄の総用量が、３００ｍｇ以上の元素鉄である、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
母親に投与される鉄炭水化物複合体由来の元素鉄の総用量が、４００ｍｇ以上の元素鉄、例えば５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇ以上の鉄元素である、請求項３３から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
鉄炭水化物複合体が、鉄カルボキシマルトース、鉄ポリグルコースソルビトールカルボキシメチルエーテル複合体、鉄デキストラン、鉄水素化デキストラン、鉄グルコ−オリゴ糖、鉄還元グルコ−オリゴ糖、鉄酸化グルコ−オリゴ糖、鉄カルボキシアルキル化還元オリゴ糖類及び多糖類、鉄デキストリン、鉄水素化デキストリン、鉄ポリマルトース、鉄水素化ポリマルトース、鉄ポリイソマルトース、鉄水素化ポリイソマルトース、鉄酸化デキストリン、鉄酸化デキストラン、鉄水酸化アジピン酸酒石酸塩、鉄プルラン、鉄水素化プルラン、鉄酸素化プルラン、又はこれらの混合物を含む群より選択される、請求項３３から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
鉄還元グルコ−オリゴ糖が鉄水素化オリゴイソマルトシドである、請求項３３から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
鉄炭水化物複合体が、鉄デキストラン、鉄水素化デキストラン、鉄水素化ポリイソマルトース、鉄酸化デキストリン、又は鉄酸化デキストランである、請求項３３から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
鉄炭水化物複合体が、α−１，６グリコシド結合により結合したグルコース単位の骨格、及び任意選択的にα−１，３グリコシド結合により骨格に結合したグルコース単位の分枝を含む炭水化物成分を有する鉄水素化デキストランであり、α−１，３グリコシド結合とα−１，６グリコシド結合との比率が、５：１００未満、例えば１：１００未満である、請求項３３から４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
炭水化物成分が、α−１，３グリコシド結合により骨格に結合したグルコース単位の分枝を検出可能に含まない、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
鉄炭水化物複合体が（１→６）−α−Ｄ−グルコピラナン−（１→６）−Ｄ−グルシトール鉄（ＩＩＩ）複合体である、請求項３３から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
鉄炭水化物複合体の炭水化物成分の重量平均分子量（ＭＷ）が、８００から４０，０００ダルトン、例えば８００から１０，０００、好ましくは８００から２，０００ダルトンである、請求項３３から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
デキストラン標準に対して測定される鉄炭水化物複合体の見かけの分子量が、４００．０００ダルトン以下、例えば３００．０００ダルトン以下、好ましくは２００．０００ダルトン以下である、請求項３３から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
薬学的組成物が、任意選択的に適切に希釈された後での、非経口的注射又は点滴に適切な液体製剤である、請求項３３から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
液体の薬学的組成物が静脈内（ｉｖ）又は筋肉内（ｉｍ）注射又は点滴に適している、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
薬学的組成物が、単回投薬量又は多数回投薬量として投与される、請求項３３から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
薬学的組成物が、３〜３０分、例えば５から２５分、好ましくは１０〜２０分にわたって親に注入される、請求項３３から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
薬学的組成物が、１６から３０分にわたって母親に注入される、請求項３３から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
鉄炭水化物複合体が、受胎前、妊娠中、又は出産後授乳期の母親に投与される、請求項３３から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
鉄炭水化物複合体が、受胎前一ヶ月以内の母親に投与される、請求項３３から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
鉄炭水化物複合体が、妊娠第１三半期、第２三半期又は第３三半期の母親に投与される、請求項３３から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
母親が、妊娠中又は授乳期間中に鉄炭水化物複合体のさらなる投与を受ける、請求項３３から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
さらなる投与が、前回投与から１ヶ月から１２ヶ月後に実施される、請求項３３から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
鉄炭水化物複合体の投与が、胎児又は小児の脳の異常発達を予防又は治療する、請求項３３から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
鉄炭水化物複合体の投与が、黒質、視床、内皮、腹側中脳、又は淡蒼球の異常発達を予防又は治療する、請求項３３から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
母親に投与される鉄炭水化物複合体が、胎児又は小児の認知、運動、社会的情緒の発達、又は神経生理学的発達を助ける、請求項３３から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
障害が脳内鉄欠乏症によって引き起こされ、銅又は亜鉛の不均衡をもたらしている、請求項３３から６１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胎児又は小児の鉄欠乏症の治療又は予防方法における使用のための鉄炭水化物複合体を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
妊娠可能年齢における母体の鉄欠乏症は、世界的に大きな課題であり、例えば、発展途上国では妊婦の推定５２％が貧血症である。先進国においては、例えば英国の十代女性の鉄欠乏症の有病率は２１％である。したがって、胎児の脳に十分なレベルの鉄分を確保するための、製薬用鉄製品の送達戦略を開発することは極めて重要である。
【０００３】
最近の研究により、多くの発生中枢神経系（ＣＮＳ）プロセスが、神経伝達物質の合成及びミエリンの形成のような必須機能において、鉄含有酵素及びタンパク質に高度に依存していることが示された。したがって、十分な鉄の供給がない場合、脳の発達が不十分となる可能性がある。胚において、鉄はさらに、ニューロの分裂に不可欠であり、したがってＣＮＳの正常な発達に不可欠であると考えられる。
【０００４】
妊娠期間中、母親及び胎児両方において鉄の必要性は高まり、鉄欠乏性貧血は妊娠後期に最も多い。米国の研究では、妊娠の第１三半期、第２三半期及び第３三半期における鉄欠乏性貧血の発生頻度は、それぞれ２％、８％及び２７％であった（Scholl et al., Am J Clin Nutr May 2005, vol. 81 no. 5, 1218S-1222S）。
【０００５】
Ｂｅｔｓｙ  Ｌｏｚｏｆｆは、背景報告（Food and Nutrition Bulletin, vol. 28, n. 4, 2007, S560-S571）において、発達中の脳に対する鉄欠乏性貧血の影響について記載している。げっ歯類モデルにおける研究では、神経伝達の加速を助ける軸索の周囲の脂肪酸シースであるミエリンを形成するオリゴデンドロサイトに、早期鉄欠乏症が直接影響することが示されている。早期鉄欠乏症はまた、脳細胞の代謝及び形態を変性させる。鉄欠乏症のラットの行動の変化は、ＣＮＳの影響と一致している。妊娠期間／授乳期間中のげっ歯類モデルにおいて、離乳時に始まる鉄過剰によって脳に逆の変化を生じさせることはできなかった。このことは、鉄欠乏症にもっと早く対処する重要性を示すものである。
【０００６】
Betsy Lozoff, et al. The journal of Pediatrics, 2013に開示されるように、乳児期の慢性鉄欠乏症は、成人期の機能に長期にわたる影響を及ぼす。２５歳の時点で、乳児期慢性鉄欠乏症を有する３３名の対象と、十分な鉄分を有する８９名とを、鉄療法の前と後で比較した。その結果、慢性鉄欠乏症群が、高い割合で、中等学校を終了せず、それ以上の教育又は訓練を志さず、独身者であることが示された。それら対象は、情緒的健康が不良であり、比較的ネガティブな感情及び解離／孤独の感覚を有していることが報告された。
【０００７】
その後の研究であるBetsy Lozoff et al. The Journal of Nutrition 144:838-845, 2014は、乳児期における鉄の補足が、１０歳での適応性の高い行動に貢献することを報告している。生後６カ月において鉄欠乏性貧血のない小児を、６か月から１２か月の間、鉄補足又は鉄の付与なしに無作為に割り付けた。１０歳において、鉄補足を受けた群は、鉄を与えられなかった群と比較して、協力的であり、自信に満ち、失敗にくじけず、協調性があり、直接的且つ現実的な話し方ができ、褒められた後も勤勉であった。
【０００８】
鉄欠乏症は、他の金属、即ち亜鉛及び銅の代謝にも影響する（Bastian et al., Journal of Endocrinology, vol. 151, issue 8; Monnot et al., Toxicology and Applied Pharmacology, Volume 256, Issue 3, 1 November 2011, Pages 249-257; Oladiji 2003, Biokemistri 14 （1）: 75- 81）。機能障害性の亜鉛−シグナル伝達は、心血管疾患、糖尿病、がん及びアルツハイマー病といった重篤状態に関連付けられる（Myers et al., Journal of Nutrition and Metabolism Volume 2012 （2012）, Article ID 173712, 13 pages）。さらに、亜鉛は、推定３０００のヒトタンパク質の補助因子として機能する。銅は多くのタンパク質の補助因子でもあり、それらタンパク質は特に、ＣＮＳの正常機能に不可欠なドーパミンベータモノオキシゲナーゼ及びスーパーオキシドジスムターゼである。したがって、これら金属の代謝に何らかの中断が生じることは極めて深刻である。
【０００９】
胚、胎児及び小児のために鉄を採ることの重要性は確立された知識であるものの、胎児及び小児は依然として鉄欠乏性貧血に罹患している。問題の一部は、経口投与される鉄の腸摂取率が低いことである；腸Ｃａｃｏ−２細胞においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験された７の製品について観察された鉄摂取はわずか３０〜４０％であった（Zariwala et al., International Journal of Pharmaceutics, Vol. 456, Issue 2, 18 November 2013, Pages 400-407）。鉄は、妊婦の循環に到達すると、胎児の循環に到達するために血液胎盤関門を通過しなければならない。脳に到達するためには、胎児の血液脳関門がさらなる課題である。二価金属トランスポーター１（ＤＭＴ１）によって主に行われる腸での鉄の摂取とは反対に、血液胎盤関門と血液脳関門両方においてトランスフェリン受容体によって媒介される厳密に制御された能動輸送が行われる。
【００１０】
ｉｎ  ｖｉｖｏでは、摂取はさらに食物の組成による影響を受け、非ヘム鉄の摂取は、肉及びアスコルビン酸によって増加するが、ポリフェノール、フィチン酸及びカルシウムによって阻害される。問題の別の部分は、経口投与される鉄組成物が容易に血液脳関門を貫通しないことである。
【００１１】
本発明の目的は、胚、胎児又は小児の鉄含有量を増加させる、母親の治療のための薬学的製剤を提供することを目的とする。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、胎児又は小児の鉄欠乏症の治療又は予防方法における使用のための鉄炭水化物複合体を含み、
鉄炭水化物複合体が胎児又は小児の母親に投与される、薬学的組成物に関する。
【００１３】
驚くべきことに、母親に投与された鉄炭水化物複合体由来の鉄が母体の血液胎盤関門を通過して子供に到達することが分かった。
【００１４】
本発明の好ましい態様では、鉄炭水化物複合体は、胎児又は小児の母親に非経口投与される。本発明の薬学的組成物は、経口投与経路を含む様々な経路により投与することができるが、母親の消化管を通る経路を避けることにより、母体の血液胎盤関門を通過できる利用可能な鉄炭水化物複合体の量が概ね改善する。
【００１５】
本発明の好ましい態様では、本発明による薬学的組成物は、脳の金属欠乏症により引き起こされる障害の治療又は予防のための方法において使用される。本明細書において示されるように、本発明者らは、驚くべきことに、鉄炭水化物複合体由来の鉄が胎児の血液脳関門を通過して胎児又は小児の脳に到達できることを発見した。本治療方法は、幼児期の発達に対する持続的な影響を回避されるように、脳の金属欠乏症を治癒又は軽減するために使用することができる。
【００１６】
本明細書において使用される用語「母親」は、子供を持つ母親となるすべての段階を網羅し、受精前の期間、妊娠期間、及び授乳期を含む。
【００１７】
本明細書において使用される用語「金属」は、鉄、マグネシウム、リチウム、亜鉛、銅、クロム、ニッケル、コバルト、バナジウム、ヒ素、モリブデン、マンガン、セレン及びその他などの微量金属を網羅する。特に重要な金属には鉄、銅及び亜鉛が含まれる。
【００１８】
用語「障害」は、脳の金属欠乏症による影響を受ける、身体的又は精神的健康の機能のあらゆる乱れを網羅する。具体的には、脳の鉄欠乏症は、脳内ドーパミンなどの神経伝達物質に影響し、胎児又は小児の、認知、運動、社会的情緒の発達、又は神経生理学的発達の不良に関連すると考えられる。
【００１９】
治療又は予防対象となる具体的に特に好適な障害には、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、及び注意欠陥障害（ＡＤＤ）が含まれる。治療又は予防対象として好適な障害には、アブサンス発作、双極性障害、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、自閉症、及び境界性人格障害（ＢＰＤ）が含まれる。さらに、アルツハイマー及びパーキンソンといった他のＣＮＳ疾患も、本発明によって治療又は予防することができると期待される。
【００２０】
用語「脳内金属欠乏症」は、検出可能な臨床的金属欠乏症と、金属の不均衡を網羅する。脳内鉄の欠乏は、胎児又は小児の脳に他の金属の不均衡を引き起こす場合がある。胎児又は小児の脳における金属の不均衡が、一般にＣＮＳ疾患のリスクの上昇を引き起こしうると仮定される。関連する金属不均衡の例には、鉄欠乏症、銅欠乏症、及び亜鉛レベルの上昇が含まれる。
【００２１】
本明細書において使用される用語「胎児」は、受胎の瞬間から出生の瞬間までの発達のあらゆる段階を網羅する。したがって、胚は用語「胎児」に含まれる。
【００２２】
「小児」は、生涯の最も初期における子供を意味する。一般に、小児期は出生時に始まり、約２歳で終わる。したがって、小児段階は授乳期を含む。
【００２３】
用語「総用量」又は類似の表現は、各治療過程の間に母親に投与される総用量を意味することを意図している。治療過程は通常、単回の点滴又は注射を含むが、特定の状況においては、二以上の投与に分割されうる。各治療過程の継続期間は、通常５日を超えることはなく、例えば４、３、又は２日を超えない。好ましくは、治療過程は一日の間に実施される。本発明によれば、母親は、受胎に先立って、妊娠中に、又は授乳中に、二以上の治療過程を投与されうる。
【００２４】
「胎児又は小児の鉄欠乏症」は、フェリチンの血中濃度が１５〜３０μｇ／Ｌ未満であるとき、又はフェリチンの血中濃度が１００μｇ／Ｌ未満であり且つトランスフェリン飽和度（ＴＳＡＴ）が２０％未満であるとき、存在しているとみなされる。胎児又は小児は、黒質、視床、内皮、又は淡蒼球といった特定の脳領域における磁気共鳴相イメージングがコントロール群の平均値を０．０２ラジアン上回るとき、「脳鉄欠乏症」とみなされる。磁気共鳴相イメージングは、組織の磁化率の差異を用いてスピン密度、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ２＊とは異なるコントラストを生成する。Ｔ１は、スピン−格子緩和を、Ｔ２は、スピン−スピン緩和を、それぞれ表す。この方法は、大脳の鉄含有量を定量化するための感度の高いツールである。方法は、グラディエントエコー画像内の位相シフトをラジアンで測定する。位相シフトは鉄含有量に逆相関している。組織含有常磁性鉄は、直ぐ隣の増加相を有する組織と比較して、複合画像内に陰性相を呈する。適切な装置は１．５  Ｔｅｓｌａ  ＭＲシステムである。
【００２５】
理論に縛られるものではないが、現在、鉄又は鉄炭水化物複合体は、主に一日のうちの特定の時間スロットにおいて胎児の脳に入る、即ち脳は鉄又は鉄炭水化物複合体の吸収に日内変化を示すと考えられている。したがって、この理論によれば、薬物動態学的半減期のより長い鉄炭水化物複合体を用いることが、これら複合体が血液又は血漿中により長い期間にわたって残り、したがってより長い期間にわたって脳に鉄を提供するため、望ましい。
【００２６】
本発明の好ましい態様では、鉄炭水化物複合体の薬物動態学的半減期（ｔ１／２）は１０時間以上であり、脳に十分な量の鉄を２４時間にわたって提供する。適切には、鉄炭水化物複合体の薬物動態学的半減期は１２時間以上、例えば１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、又は２２時間以上である。しかしながら、鉄炭水化物複合体の薬物動態学的半減期は、鉄の利用可能性を確保するために、１００時間超などの高すぎる値とするべきでなく、例えば薬物動態学的半減期は９０時間、例えば８０時間、６０時間、又は４０時間を超えてはならない。本発明の特定の実施態様では、薬物動態学的半減期はもっと低くてよく、例えば９時間、８時間、７時間、６時間、又は５時間以上である。低い薬物動態学的半減期の値が選択される場合、一日に２回以上一投薬量を送達することが有益でありうる。各投薬量の投与は、前回投与から少なくとも４時間空けなければならない。実施例４は、好ましい鉄炭水化物複合体であるＭｏｎｏｆｅｒ（登録商標）の六の試験に基づく薬物動態データを示している。
【００２７】
鉄炭水化物複合体の総用量は、例えば患者の体重又は年齢に依存して変わりうる。一般に、母親に投与される鉄炭水化物複合体由来の元素鉄の総用量は、３００ｍｇ以上の元素鉄である。子供への長期持続性効果を有する母親の十分な治療を確実に行うために、一般に、母親に投与される鉄炭水化物複合体由来の元素鉄の総用量は、４００ｍｇ以上の元素鉄、例えば５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇ以上である。元素鉄の用量は、鉄の過剰ローディングを避けるために、３０００ｍｇを超えるべきでない。
【００２８】
鉄炭水化物複合体は、鉄を脳へ輸送するためのビヒクルと考えられる。通常、鉄炭水化物複合体は、鉄カルボキシマルトース、鉄ポリグルコースソルビトールカルボキシメチルエーテル複合体、鉄デキストラン、鉄水素化デキストラン、鉄グルコ−オリゴ糖、鉄還元グルコ−オリゴ糖、鉄酸化グルコ−オリゴ糖、鉄カルボキシアルキル化還元オリゴ−及び多糖類、鉄デキストリン、鉄水素化デキストリン、鉄ポリマルトース、鉄水素化ポリマルトース、鉄ポリイソマルトース、鉄水素化ポリイソマルトース、鉄酸化デキストリン、鉄酸化デキストラン、鉄水酸化アジピン酸酒石酸塩、鉄プルラン、鉄水素化プルラン、鉄酸素化プルラン、又はこれらの混合物を含む群より選択される。好ましい態様では、鉄還元グルコ−オリゴ糖は鉄水素化オリゴイソマルトシドである。
【００２９】
鉄炭水化物複合体は、様々な供給源に由来してよく、多数の方法に従って処理されうる。いくつかのデキストランの種類は、免疫原性であり、アナフィラキーショックの原因であると疑われている。いくつかの種類のデキストランに観察される免疫原性傾向の原因は、α−１，３グリコシド結合により骨格に結合するグルコース単位の分枝の存在に起因する。したがって、本発明の一実施態様では、鉄炭水化物複合体は、α−１，６グリコシド結合により結合したグルコース単位の骨格、及び任意選択的にα−１，３グリコシド結合により骨格に結合したグルコース単位の分枝を含む炭水化物成分を有する鉄水素化デキストランであり、α−１，３グリコシド結合とα−１，６グリコシド結合との比率は、５：１００未満、例えば１：１００未満である。α−１，３グリコシド結合により骨格に結合した少量のグルコース単位の分枝は、治療に対して免疫学的応答を引き起こす傾向が低いと思われる。本発明の好ましい態様では、炭水化物成分は、α−１，３グリコシド結合により骨格に結合したグルコース単位の分枝を検出可能なレベルで含まない。理論によれば、検出可能なα−１，３グリコシド結合の非存在下では、体内でデキストラン又はデキストラン様分子に対して産生される抗体に起因するあらゆる免疫学的反応が回避されるはずである。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様では、鉄炭水化物複合体は、（１→６）−α−Ｄ−グルコピラナン−（１→６）−Ｄ−グルシトール鉄（ＩＩＩ）複合体である。
【００３１】
鉄炭水化物複合体は、炭水化物成分の様々な長さを有するように生成される。特定の態様では、鉄炭水化物複合体の炭水化物成分の重量平均分子量（ＭＷ）は、８００から４０，０００ダルトン、例えば８００から１０，０００、好ましくは８００から２，０００ダルトンである。本発明の好ましい態様では、炭水化物成分の重量平均分子量は約１，０００ＭＷである。このような特定の炭水化物成分から調製される鉄炭水化物複合体は、高い貯蔵安定性と、適切な薬物動態学的半減期を有する。一般に、デキストラン標準に対して測定される鉄炭水化物複合体の見かけの分子量は、４００．０００ダルトン以下、例えば３００．０００ダルトン以下、好ましくは２００．０００ダルトン以下である。一般に、鉄炭水化物複合体の見かけの分子量は、２０．０００ダルトンを上回り、例えば５０．０００ダルトンを上回り、好ましくは１００．０００ダルトンを上回る。デキストラン標準を用いて見かけの分子量を決定する方法は、Jahn MR, et al, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 78 （2011） 480-491に開示されている。
【００３２】
本発明に使用される鉄炭水化物複合体は、通常一又は複数の鉄心と、複数の炭水化物とを含む。平均的な鉄心のサイズは、適切には約１５ｎｍを超えず、通常は１ｎｍ以上約１５ｎｍ以下の範囲、例えば約３ｎｍ以上約１０ｎｍ以下、好ましくは約５ｎｍ以上約８ｎｍ以下である。複合体は、一の炭水化物につき任意の適切な数の鉄分子、例えば一の炭水化物分子につき１から１００の鉄分子、例えば一の炭水化物分子につき５から５０又は好ましくは７から２０の鉄分子を含みうる。好ましい態様では、鉄炭水化物複合体は、一の炭水化物につき約１０±５の鉄分子を含む。
【００３３】
動的光錯乱法（ＤＬＳ）により測定されるシェル径は、鉄心と炭水化物シェルとを含む。流体学的径の中央値は、概ね５から５０ｎｍの範囲、例えば７から３０ｎｍの範囲である。本発明の一態様では、流体学的径の平均的なサイズの中央値は約１０±５ｎｍである。
【００３４】
本発明の好ましい態様では、鉄炭水化物複合体はＭｏｎｏｆｅｒ（登録商標）であり、これは、一の炭水化物分子につき、約１５０，０００ダルトンの見かけの分子量、５〜８ｎｍの鉄心、約１０ｎｍのシェル径、及び約８の鉄原子を有する鉄水素化オリゴイソマルトシドである。炭水化物成分は、約１，０００ＭＷの重量平均分子量を有し、α−１，６グリコシド結合によって結合されたグルコース単位を含み、還元末端基を有するα−１，３グルコース単位の検出可能な分枝を含まない。
【００３５】
本発明の一実施態様によれば、薬物学的組成物は、任意選択的に適切に希釈された後での、注射又は点滴といった非経口投与に適した液体製剤である。本発明の別の態様では、薬学的組成物は、ヒト患者に非経口的に送達される医薬の調製のための適切な液体に溶解可能な粉末である。
【００３６】
鉄炭水化物複合体はかなり多い量で静脈内投与することができ、これにより短時間の一回の受診時に高用量の鉄を投与することが可能となり、患者及び医療専門家の利益と利便性につながる。本発明に用いられる総投薬量は、単回投薬量として、又は複数回にわたる投薬量で投与されうる。患者コンプライアンス及び一般的な有効な治療への期待を増大するために、通常、単回投薬量で鉄炭水化物複合体を送達することが望ましい。鉄炭水化物複合体は、消化管外の位置を含む任意の適切な方法で送達することができるが、液体の薬学的組成物は通常静脈内（ｉｖ）又は筋肉内（ｉｍ）注射又は点滴として投与される。特定の態様では、薬学的組成物は、３〜３０分間、例えば５から２５分間、好ましくは１０〜２０分間にわたり、母親に静脈内注入される。本発明の別の態様では、薬学的組成物は１６から３０分間にわたり母親に注入される。
【００３７】
以下の実験は、妊娠期間全体にわたって鉄炭水化物複合体が胎児の脳に入りうることを示唆するものである。具体的には、妊娠第１三半期及び第３三半期に入る際の鉄炭水化物複合体の投与が脳に鉄を蓄積させることが示された。妊娠期間全体にわたって胎児が鉄を利用できることが重要であるが、特に前頭前野皮質が発生する妊娠第２及び第３三半期において重要である。
【００３８】
本発明の特定の態様では、鉄炭水化物複合体が受胎前の母親に投与されることが有利でありうる。間もなく母親となる者への鉄炭水化物複合体の投与は、主に肝臓に鉄を貯蔵させ、胎児が循環鉄をその初期段階で確実に利用できるようになる。本発明の一態様では、鉄炭水化物複合体は、受胎前一ヶ月内に母親に投与される。特定の実施例では、鉄炭水化物複合体は、受胎の３週前、例えば２週前又は１週前に母親に投与される。
【００３９】
母親に非経口投与される鉄炭水化物複合体又はその変換産物は、母乳に入ると予想される。したがって、本発明の一実施態様によれば、鉄炭水化物複合体は、出産後授乳期間中の母親に投与される。
【００４０】
母乳中の鉄は通常、他の供給源由来のものより吸収がよい。母乳中のビタミンＣ及び高ラクトースレベルは鉄の吸収を助けると考えられる。一実施態様では、鉄炭水化物複合体は、小児の出生後６ヶ月以内、例えば出生後５、４、３、２、又は１ヶ月以内に母親に投与される。
【００４１】
非経口投与される第１の鉄炭水化物複合体は、特定の期間にわたって母親、胎児、又は小児による吸収のために利用可能であり、この期間は通常、特定の鉄炭水化物複合体の薬物動態学的半減期に応じて決まる。本発明の一実施態様では、母親は、妊娠期間又は授乳期間中に鉄炭水化物複合体のさらなる投与を受ける。
【００４２】
さらなる投与により、母親、胎児、又は小児には、鉄の貯蔵を補充するための鉄炭水化物複合体の別のポーションが利用可能となる。本発明の一態様では、さらなる投与は、前回投与の１週間１２ヶ月後に実施される。
さらなる投与は、受胎前、妊娠中、及び授乳期間中に、一又は複数回、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０回以上実施することができる。
【００４３】
本発明によれば、鉄炭水化物複合体の投与は、胎児又は小児の脳の異常な発達を予防又は治療する。胎盤における交換を通して胎児に、及び胃腸管を通して小児に、それぞれ送達される鉄炭水化物複合体が胎児又は小児の全身に導入される間に、驚くべきことに脳を標的とすることとが可能であった。即ち、鉄炭水化物複合体由来の鉄は脳に蓄積される。脳のいくつかの領域は、鉄炭水化物複合体から鉄を吸収する傾向が強いと思われる。したがって、本発明によれば、鉄炭水化物複合体の投与は、黒質、視床、内皮、腹側中脳、又は淡蒼球の異常発達を予防又は治療する。
【００４４】
多くの疾患又は障害は、脳の鉄欠乏症に関連付けられる。本発明の一態様によれば、母親に投与される鉄炭水化物複合体は、胎児又は小児の認知、運動、社会的情緒の発達、又は神経生理学的発達を助ける。治療又は予防される具体的な疾患又は障害には、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、アブサンス発作、双極性障害、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、自閉症、及び境界性人格障害（ＢＰＤ）が含まれる。
【００４５】
鉄欠乏症のラットへの鉄炭水化物複合体の投与は、驚くべきことに、銅及び亜鉛といった他の金属の共摂取を示した。したがって、本発明は、鉄以外の他の金属により引き起こされる障害の治療に用途を見出しうる。このような金属の例には、亜鉛及び銅が含まれる。しかしながら、他の微量金属も同様に共吸収されることが予測される。
【実施例】
【００４６】
実施例１
６週にわたり鉄含有量５．２ｍｇ／ｋｇの低鉄食（Ａｌｔｒｏｍｉｎ、Ｇｅｒ）を与えた１６匹の鉄欠乏症雌Ｗｉｓｔａｒラットを時限妊娠ラットから取得し、無作為に８匹の二群に分けた。第１群のラットには、受胎日に、鉄炭水化物複合体を含む薬学的組成物の様々な投薬量を皮下注射し（Ｅ０）、第２群のラットには、受胎の１４日後、即ち妊娠第３三半期に入る際に、鉄炭水化物複合体を含む薬学的組成物の様々な投薬量を投与した（Ｅ１４）。
【００４７】
第１及び２群のそれぞれを、鉄炭水化物複合体として鉄イソマルトシド１０００（Ｍｏｎｏｆｅｒ（登録商標））を含む薬学的組成物の、以下のスキームに特定する投薬量を投与された、２匹一組の雌ラットの四のサブグループ（Ａ〜Ｄ）に分けた：
Ａ）０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇのＭｏｎｏｆｅｒ（登録商標）
Ｂ）２０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇのＭｏｎｏｆｅｒ（登録商標）
Ｃ）４０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇのＭｏｎｏｆｅｒ（登録商標）
Ｄ）８０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇのＭｏｎｏｆｅｒ（登録商標）
【００４８】
加えて、受精した雌のコントロール群（Ｋ）を、実験を通して、食餌１ｋｇ当たりＦｅ１５８ｍｇの鉄含有量を有する鉄含有食（Ａｌｔｒｏｍｉｎ、Ｇｅｒ）で維持した。
【００４９】
出生時（Ｐ０）、各母親から生まれた４匹の子の脳内の鉄レベルを測定した。ラットを体重１０ｇ当たり０．５ｍｌのＨｙｐｎｏｒｍ／Ｄｏｒｍｉｃｕｍ（Ｍｉｄａｚｏｌａｍを混合したＦｅｎｔａｎｙｌ／Ｆｌｕａｎｉｓｏｎｅ）を皮下注射することにより深く麻酔した。その後、開胸し、心臓穿刺により血液試料を採取した。次いで脳幹を解剖し、発光分析検出を用いる誘導結合アルゴンプラズマ（ＩＣＰ−ＯＥＳ）（ＩＣＡＰ  ６３００  Ｄｕｏ  Ｖｉｅｗ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）による鉄濃度の検出に使用した。データを投薬量レベルの各々についてプールした。図１に結果を示す。
【００５０】
図１は、０ｍｇ／ｋｇから８０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇにわたる投薬量レベルを使用したときの脳内鉄の投薬量依存関係を示す。脳内鉄の投薬量依存関係は、Ｅ０群及びＥ１４群に同様に当てはまる。Ｅ０群とＥ１４群の間には有意な差異が存在するようには見えず、このことは、鉄炭水化物複合体が、母体の血液から胎盤を通して胎児血液へ、そして最終的には血液脳関門を通して胎児の脳血管へと比較的速く輸送されることを示唆している。さらに、鉄炭水化物複合体が脳に残る、即ち血流に戻らないと結論付けることができる。
【００５１】
データは、８０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇの投与を受けた母親から産まれた胎児の脳内鉄レベルがコントロール群に近いことを示す。したがって、鉄が不十分な食餌に維持された母親に投与される８０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇの投薬量は、胎児の脳に鉄を補充するために十分である。
【００５２】
血中の鉄レベル（ヘマトクリット）を、８０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇを投与された群の出生時（ＰＯ）の子について測定した。データは、Ｅ０群及びＥ１４群について図２に示されている。このデータは、未治療の鉄不足群（Ｉｄ）が、ＥＯ及びＥ１４群と比較して有意に低いヘマトクリットレベルを有していることを示し、このことは、鉄炭水化物複合体が生物学的に処理されて赤血球に変換されることを示す。Ｅ０及びＥ１４群のヘマトクリットレベルはコントロール群（Ｋ）より低く、このことは、身体が赤血球を生成するために時間が掛かるという事実により説明されうる。
【００５３】
実施例２
生後（Ｐ）の日数Ｐ０日及びＰ７０（成体）のＷｉｓｔａｒラットを試験した。ラットを時限妊娠ラットから取得し、無作為に群Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＫ（コントロール）に分けた（受胎日＝Ｅ０）。鉄欠乏症の試験のため、生後六週の雌ラットに、さらに六週間にわたり鉄含有量５．２ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇの低鉄食（Ａｌｔｒｏｍｉｎ、Ｇｅｒ）を与えた。次いでそれらラットを、ヘマトクリットについて測定し、受精させ、低鉄食に維持した。鉄補充のために、雌ラットに対し、鉄イソマルトシド１０００（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｍｏｓ，ＤＫから取得可能なＭｏｎｏｆｅｒ（登録商標））を、８０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇの用量で、Ｅ０日目（群Ａ）、Ｅ１４日目（群Ｂ）、又は出生相当日Ｐ０（群Ｃ）に皮下注射した。Ｐ０から、雌ラットを、鉄含有量１５８ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇ（Ａｌｔｒｏｍｉｎ）を有する鉄含有食に移行させ、この食餌に維持した。ラットをそれぞれの食餌にＰ２１まで維持し、Ｐ２１において若齢の雄ラットを母親から分離し、Ｐ７０に安楽死させるまで同じ食餌に維持した：ラットを体重１０ｇ当たり０．５ｍｌのＨｙｐｎｏｒｍ／Ｄｏｒｍｉｃｕｍ（Ｍｉｄａｚｏｌａｍを混合したＦｅｎｔａｎｙｌ／Ｆｌｕａｎｉｓｏｎｅ）を皮下注射することにより深く麻酔した。その後、開胸し、心臓穿刺により血液試料を採取した。血液を、赤血球系に重点をおいて様々な血液学的パラメータについて分析した。次いでラットの脳幹及び肝臓を解剖し、発光分析検出を用いる誘導結合アルゴンプラズマ（ＩＣＰ−ＯＥＳ）（ＩＣＡＰ  ６３００  Ｄｕｏ  Ｖｉｅｗ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）による金属Ｆｅ、Ｃｕ、及びＺｎの濃度の検出に使用した。様々なＰ７０ラットの金属含有量を、両方の性別のＰ０ラットと比較した。加えて、雌ラット（母親になるもの）を、受精時に相当するＰ４２に安楽死させ、ヘマトクリット並びにＦｅ、Ｃｕ、及びＺｎの含有量を測定した。
【００５４】
妊娠中に鉄療法を受けなかった鉄欠乏母親の子（Ｃ）は、Ｐ０における脳内鉄レベルが、コントロールの母親の子（Ｋ）より有意に低く、三分の一であった（図３Ａ）。対照的に、妊娠の開始時（Ａ）又は三分の二経過時（Ｂ）に鉄イソマルトシド１０００（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｍｏｓから入手可能なＭｏｎｏｆｅｒ（登録商標））を投与された鉄欠乏雌の子は、出生時に正常な量の脳内鉄を有していた。明らかに、貯蔵された鉄を表す肝臓内鉄レベルは、３つの試験群すべてにおいて正常値より有意に低く、Ｐ０においてコントロール（Ｋ）と比較したとき、群Ａで５１％低く、群Ｂで４８％低く、群Ｃで９２％低かった。
【００５５】
Ｐ０から成体（Ｐ７０）まで、群Ａ、Ｂ及びＣの子は通常の鉄食を与えられ、Ｐ７０においてコントロールと比較したとき、正常レベルの脳内鉄を有していた（図３Ｂ）。離乳する時点（Ｐ０からＰ２１まで）で母乳からの鉄のみを与えられたＤ群の子は、コントロール群と比較して、依然として三分の一と有意に低い脳内鉄のレベルを有していた。さらに、Ｐ７０において、肝臓内鉄のレベルは、群Ａ、Ｂ及びＣにおいて正常化したが、群Ｄにおけるそれらの対応物は、コントロールと比較して依然として統計的に有意な肝臓内鉄（８０％）の減少を有していた。
【００５６】
脳内及び肝臓内の銅レベルに対する鉄欠乏症と鉄療法の影響
脳内の銅の量は、Ｐ０において、コントロールと比較したとき、鉄欠乏群Ｃにおいて有意に少ない（１６％）ことが判明した（図４Ａ）。鉄療法を受けた群（Ａ及びＢ）は、Ｐ０において、コントロール群と同じレベルの脳内銅を有していた。明らかに、群Ｃを除くすべての試験群が、Ｐ７０において脳内に有意に高い量の銅を有していた（それぞれ、Ａ：８６％、Ｂ：１５０％、及びＤ：６７％の増加）。群Ｃは有意でない増加２５％を有していた。
【００５７】
鉄欠乏群Ｃにおける肝臓内銅のレベルは、Ｐ０においてコントロールより有意に高い（６３％）ことが判明した（図４Ｂ）。群Ａ及びＢにおける銅のレベルは、コントロール群のレベルとの有意な差を有さなかった。鉄の十分なコントロール群と出生から通常の食餌を与えられた群では、Ｐ０からＰ７０までに肝臓内銅レベルが平均９の１に低下した。興味深いことに、このような低下は鉄欠乏群Ｄにおいてはるかに小さく、その量は半分にすぎなかった。これにより、Ｐ７０における鉄欠乏群Ｄの肝臓内銅の量とコントロールの間にほぼ８倍の差が生じる。
【００５８】
脳内及び肝臓内の亜鉛レベルに対する鉄欠乏症と鉄療法の影響
Ｐ０において群Ａの子は、コントロール群におけるそれらの対応物より有意に高い亜鉛脳レベル（２３％）を有していた（図５）。Ｐ０における群Ｂ及びＣの脳内亜鉛の量は、コントロールの量との差を有さなかった。対照的に、Ｐ７０における動物は、コントロールと比較したとき、すべての試験群において有意に低いレベルの脳内亜鉛を有していた（群Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤでそれぞれ３６％、３２％、２２％及び１８％少ない）。Ｐ７０では、群Ｂを除くすべての試験群が、コントロールと比較したとき、Ｐ０及びＰ７０の両方において有意に低い肝臓内亜鉛レベルを有していた（群Ａ、Ｃ及びＤについてそれぞれ８％、１２％及び２６％少ない）。欠乏症は、Ｐ０と、Ｐ７０の群Ｄで最も深刻である。
【００５９】
上記に提示した結果は、妊娠中の母親の鉄欠乏症が新生児の鉄レベルに影響することを示すものである。胎児の鉄欠乏症はさらに、銅及び亜鉛の代謝に影響する。本発明者らのデータは、胎児の鉄欠乏症が脳内銅及び脳内亜鉛の代謝に与えるいくつかの有害な影響が、初期胎児期又は出生後における正常化した鉄、銅及び亜鉛レベルとは無関係に、成人期になっても続くことを示している。興味深いことに、成体子孫の脳における銅及び亜鉛の代謝は、鉄欠乏母親が交配日に鉄療法を受ける場合も影響を受ける。これは、妊娠前の鉄欠乏症も子孫の金属代謝のパラメータに影響することを示している。これにより、生涯にわたって子供の脳及び身体の代謝に生じる障害を最小に抑えるためには、正常な鉄レベルが、好ましくは妊娠前においても確保されるべきであることが示唆される。
【００６０】
本発明者らは、鉄イソマルトシド１０００（Ｍｏｎｏｆｅｒ（登録商標））が、血液胎盤関門及び血液脳関門の両方を通過して胎児の脳に到達することができることを示す。脳内鉄レベルは、鉄療法が妊娠開始時及び妊娠の三分の二経過時の両方において投与されるとき、新生児において正常である。しかしながら、鉄イソマルトシド１０００（Ｍｏｎｏｆｅｒ（登録商標））を用いた鉄療法の完全な可能性を明らかにするであろう、鉄欠乏性及び鉄修正動物における脳の発達に対する影響についてさらなる研究が必要である。
【００６１】
実施例３
鉄イソマルトシド１０００（Ｍｏｎｏｆｅｒ（登録商標））の高単回用量の点滴で治療された母親の母乳中の鉄含有量
目的は、分娩後出血の後で、高単回用量の鉄イソマルトシド１０００による治療後の母乳中の鉄の濃度を、標準の医療ケアにより治療された女性における母乳中の鉄含有量と比較して測定することであった。
【００６２】
本発明者らは、コペンハーゲン大学病院Ｒｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔの産科で実施された単一施設並行無作為化非盲検治験に含まれる女性の部分試験を実施した。単生児を出産し、出産後４８時間以内に７００ｍＬを超える分娩後出血のあった健常な女性を、単回用量１２００ｍｇの鉄イソマルトシド１０００又は標準の医療ケアに割り付けた。無作為化は中央コンピューターシステムにより実施された。２０１４年２月から２０１４年９月の間に、本発明者らは、治験参加後三日及び一週間の参加者から母乳試料を収集した。
【００６３】
母乳試料は６５名の女性から収集された；３０名は静脈内鉄群の参加者であり、３５名は標準の医療ケア群の参加者であった。治療の三日後の母乳の平均（±ＳＤ）鉄含有量は、二つの群においてそれぞれ７２．０７±２７．３６ｍｇ／Ｌと３９．９９±１７．７８ｍｇ／Ｌであった（Ｐ＜０．００１）。治療の一週間後の母乳の平均鉄分は、それぞれ４６．７５±１６．８１ｍｇ／Ｌと４４．２１±２５．２３ｍｇ／Ｌであった（Ｐ＞０．０５）。
【００６４】
この結果は、授乳期における高単回用量の鉄イソマルトシド１０００の安全性に関する情報を提供する。高用量の鉄イソマルトシド１０００による治療は、母乳の鉄含有量に一過性の上昇をもたらした。この上昇は治療後一週間で消失した。母乳中の鉄分に測定されたすべての平均は、母乳の鉄含有量の正常範囲内であった。
【００６５】
実施例４
四の試験において鉄イソマルトシド１０００（Ｍｏｎｏｆｅｒ（登録商標））の異なる投薬量（１００、２００、２５０、５００、１０００ｍｇ）を用いて薬物動態（ＰＫ）試験を実施した。以下の表１は、得られた結果を示している。
【００６６】
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【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】実施例１において、０ｍｇ／ｋｇから８０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇにわたる投薬量レベルを使用したときの脳内鉄の投薬量依存関係を示す。
【図２】実施例１において、８０ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇを投与された群の出生時（ＰＯ）の子について測定された血中の鉄レベル（ヘマトクリット）を示す。
【図３】Ａは、実施例２において異なる鉄療法を施した鉄欠乏母親の子の脳内鉄及び肝臓内鉄の量を示し、Ｂは、実施例２において異なる食餌を与えた子の、脳内鉄及び肝臓内鉄の量を示す。
【図４】脳内（Ａ）及び肝臓内（Ｂ）の銅レベルに対する鉄欠乏症と鉄療法の影響を示すグラフである。
【図５】脳内（Ａ）及び肝臓内（Ｂ）の亜鉛レベルに対する鉄欠乏症と鉄療法の影響を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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