(57)【要約】  本発明は、toll-様受容体7/8(TLR7/8)アンタゴニストとして有用な、式(I)の化合物及びそれらの医薬として許容し得る組成物に関する。式(I)において、環Aはアリール又はヘテロアリールであり；環Bは、アリール又はヘテロアリールであり；並びに、Xは、C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)、又はS(R4)2である。
2018537501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化１】
2018537501.tif 000305
（式中：
環Aは、アリール、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、ヘテロアリールであり；その各々は、任意に置換されており；
環Bは、アリール、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、ヘテロアリールであり；その各々は、任意に置換されており；
R1は、存在しないか、-H、-CHF2、-CF3、-OMe、又は-CNであり；
各R2は、独立して、-H、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2であり；
各R3は、独立して、-H、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2であり；
Xは、C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)、又はS(R4)2であり；
各R4は、独立して、-H、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2であり；
各R5は、独立して、-H、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2であり；
各Rは、独立して、水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8-員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7-員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されているか；又は
同じ原子上の2個のR基は、それらが結合した原子と一緒に、C3-10アリール、3〜8-員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7-員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は、任意に置換されているか；
kは、0又は1であり；
nは、0、1、又は2であり；
pは、0、1、又は2であり；
rは、0、1、又は2であり；並びに
tは、0、1、又は2である。)。
【請求項２】
前記環Aが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり；その各々は、任意に置換されている、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記環Aが、下記のものである、請求項1又は2のいずれか記載の化合物：
【化２】
2018537501.tif 000306
【請求項４】
前記環Aが、下記のものである、請求項1〜3のいずれか記載の化合物：
【化３】
2018537501.tif 000307
【請求項５】
前記環Bが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、又はチアゾールであり；その各々は、任意に置換されている、請求項1〜4のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
前記環Bが、下記のものである、請求項1〜5のいずれか記載の化合物：
【化４】
2018537501.tif 000308
【請求項７】
前記環Bが、下記のものである、請求項1〜6のいずれか記載の化合物：
【化５】
2018537501.tif 000309
【請求項８】
前記Xが、CH2である、請求項1〜7のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
前記Xが、Oである、請求項1〜8のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
前記R4の各々が、独立して、-H、C1-6 脂肪族、-OR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2であり；その各々は、任意に置換されている、請求項1〜9のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
前記R4の各々が、独立して、-H、C1-6脂肪族、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、又は-N(R)2であり；その各々は、任意に置換されている、請求項1〜10のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
式I-hの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物：
【化６】
2018537501.tif 000310
【請求項１３】
式I-Jの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物：
【化７】
2018537501.tif 000311
【請求項１４】
式I-mの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物：
【化８】
2018537501.tif 000312
【請求項１５】
表1から選択された、請求項1〜14のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容し得るアジュバント、担体、又はビヒクルを含有する、医薬組成物。
【請求項１７】
患者又は生体試料中のTLR7/8、又はそれらの変異体、活性を阻害する方法であって、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はそれらの生理的に許容し得る塩を、該患者に投与するか、又は該生体試料と接触させる工程を含む、方法。
【請求項１８】
TLR7/8-媒介性障害の治療を必要とする患者においてこれを治療する方法であって、該患者へ、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はそれらの生理的に許容し得る塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項１９】
前記障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、高IgD血症及び周期熱症候群、クリオピン周期熱症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA(IL-1受容体アンタゴニスト欠損症)、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び癌から選択される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
対象における癌を治療する方法であって、該対象へ、請求項1記載の化合物又はそれらの生理的に許容し得る塩を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2015年12月17日に出願された米国特許仮出願第62/268,765号、及び2016年6月23日に出願された米国特許仮出願第62/353,603号の優先権を主張するものである。前述の出願の内容は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、toll-様受容体7/8(TLR7/8)アンタゴニストとしての式(I)の化合物、並びに免疫障害、及びTLR7/8過剰発現に関連した他の疾患の治療におけるそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Toll-様受容体(TLR)は、現時点で、異なる特異性を持つ10種の受容体の遺伝子ファミリーを含むとされ、これは、様々な感染症(細菌、ウイルス、真菌)に対する防御に関連している、細胞病原体パターン認識システムの一部である。TLRの活性化は、例えば、インターフェロンの放出及び特定の免疫細胞の活性化などの、サイトカイン反応につながる。選択されたTLRの組織における機能性発現は、非常に異なる。これらの受容体の一部は、細胞表面に位置し、例えばTLR4(大腸菌リポ多糖体LPSにより刺激される)は、例えば上皮細胞上に、あるいはTLR3、7、8及び9は、特定の免疫細胞のエンドソーム膜に位置する。後者は全て、核酸により活性化されるが、様々な種類の核酸を認識する。例えば、TLR9は、CpGサブ配列を含む1本鎖DNAにより活性化され、TLR7及び8は、1本鎖RNAにより活性化され、並びにTLR3は、二本鎖RNAにより活性化される。
【０００４】
TLRは、様々な自己免疫疾患及び炎症疾患に関与し、最も明らかな例は、全身性紅斑性狼瘡の病理においてTLR7が果たす役割である(Barrat及びCoffman、Immunol Rev, 223:271-283, 2008)。加えて、TLR8多型が、関節リウマチに関連づけられている(Enevoldら、J Rheumatol, 37:905-10, 2010)。様々なTLR7、TLR8及びTLR9インヒビターが説明されてはいるが、更なるTLRインヒビターが望まれている。特に、TLR7、TLR8及びTLR9の1以上の阻害モチーフを有するポリヌクレオチドが、対象(例えば、自己免疫疾患又は炎症障害を有する患者)における免疫応答を正確に阻害するのに必要とされている。
【０００５】
数年間にわたり、癌治療のためにTLR7、8又は9アゴニストにより誘導された強力な免疫活性化を活用する試みに、世界規模で大きな努力が払われている。しかし癌免疫療法は、長い失敗の歴史を経験している。だがここ数年間に、癌免疫監視機構及びそれによる免疫細胞のサブセットの機能に関する知識が、劇的に向上した。TLR7又はTLR9アゴニストは、癌の単剤療法もしくは併用療法のため、又はワクチンアジュバントとして、臨床開発されている。癌免疫療法のためのTLRアゴニストのアプローチは、例えば、サイトカイン、インターフェロン又は一価のワクチン接種を使用する初期の努力とは異なる。TLRアゴニストが媒介した免疫活性化は、特定された免疫細胞(第一に樹状細胞及びB細胞、次に他の細胞)を介して、多面的であり、これは先天性及び適応免疫応答を生じる。更に、1種のインターフェロンだけが誘導されるのではなく、むしろ多くの異なるアイソフォームが一緒に、並びにI型(α、β)のみではなく、また(間接的に)II型(γ、NK細胞)が誘導される。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
一態様において、本発明は、式(I)の化合物、並びに、それらの医薬として許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物及び立体異性体を提供する：
【化１】
2018537501.tif 000003
【０００７】
別の態様において、本発明は、TLR7とTLR8の二重アンタゴニストである、式(I)の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、TLR7/8に関連した障害の治療及び／又は予防に適している式(I)の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、哺乳動物、特にヒトの病態におけるTLR7/8の活性又は機能を変更、特に阻害することができる化合物を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様に従い、自己免疫障害を治療及び／又は予防する方法が、提供される。
【０００９】
別の態様に従い、本発明は、TLR7又はTLR8に選択的である、式(I)の化合物を提供する。
【００１０】
別の態様に従い、本発明は、TLR7及びTLR8に選択的である、式(I)の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特定の実施態様の詳細な説明
1.  本発明の化合物の全般的説明
特定の態様において、本発明は、TLR7/8のアンタゴニストを提供する。一部の実施態様において、かかる化合物は、本明細書記載の式のものであるか、又はそれらの医薬として許容し得る塩を含み、ここで各々の変量は、本明細書に定義又は説明されているものである。
【００１２】
2.  化合物及び定義
本発明の化合物は、全般的に先に説明されたものを含み、これらは更に、本明細書に開示されたクラス、サブクラス、及び種類により例示されている。別に指摘しない限りは、本明細書において使用されるように、下記の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、CAS版「化学と物理のハンドブック(Handbook of Chemistry and Physics)」、第75版に従い確定される。加えて、有機化学の一般的原理は、「有機化学(Organic Chemistry)」、Thomas Sorrell、University Science Books、サウサリト：1999年、及び「マーチ最新有機化学(March’s Advanced Organic Chemistry)」、第5版、編集Smith, M.B.及びMarch, J.、John Wiley & Sons, ニューヨーク：2001年に説明されており、これらの内容は全て、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００１３】
本明細書において使用される用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、完全に飽和されているか、又は1以上の不飽和単位を含む、直鎖(すなわち非分岐)又は分岐した、置換又は非置換の炭化水素鎖、あるいはその分子の残余に結合している単独の点を有する、完全に飽和されているか、又は1以上の不飽和単位を含むが、芳香族(本明細書において「炭素環」、「脂環式」又は「シクロアルキル」とも称される)ではない、単環式炭化水素又は二環式炭化水素を意味する。別に指定しない限り、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施態様において、脂肪族基は、1〜5個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施態様において、脂肪族基は、1〜3個の脂肪族炭素原子を含み、また別の実施態様では、脂肪族基は、1〜2個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施態様において、「脂環式」(又は「炭素環」又は「シクロアルキル」)は、分子の残余への単独の結合点を有する、完全に飽和されたか、又は1以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式C3-C6炭化水素を指す。脂肪族基の例は、線状又は分岐した、置換又は非置換のC1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、並びにそれらの混成、例えば(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(シクロアルキル)アルケニルである。
【００１４】
用語「低級アルキル」は、C1-4直鎖又は分岐したアルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。
【００１５】
用語「低級ハロアルキル」は、1以上のハロゲン原子により置換されている、C1-4直鎖又は分岐したアルキル基を指す。
【００１６】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、又はリンの1以上を意味する(これは、窒素、硫黄、又はリンの酸化された形；塩基性窒素の四級化された形、又は；複素環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにあるような)、NH(ピロリジニルにあるような)、又はNR+(N-置換ピロリジニルにあるような)を含む)。
【００１７】
本明細書において使用される用語「不飽和の」は、部分が、1以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１８】
本明細書において使用される用語「二価のC1-8(又はC1-6)飽和又は不飽和の、直鎖又は分岐した炭化水素鎖」は、本明細書に定義されたように、直鎖又は分岐している、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、及びアルキニレン鎖を指す。
【００１９】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、-(CH2)n-であり、ここでnは、正の整数、好ましくは1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、又は2〜3である。置換アルキレン鎖は、1以上のメチレン水素原子が、置換基により置き換えられている、ポリメチレン基である。好適な置換基は、置換された脂肪族基について以下に説明しているものを含む。
【００２０】
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、1以上の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも1個の二重結合を含む、ポリメチレン基である。好適な置換基は、置換された脂肪族基について以下に説明しているものを含む。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、又はIを意味する。
【００２２】
単独で又は「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計5〜14の環員を有する、単環式及び二環式の環系を指し、ここで環系中の少なくとも1個の環は、芳香族であり、且つ環系内の各環は、3〜7個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用される。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は、芳香族環系を指す。アリール基の例は、任意に1以上の置換基を含む、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどである。本明細書で使用されるように、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が1以上の非芳香環に縮合されている基も、用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００２３】
単独で又は、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」などより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル-」は、5〜10個の環原子、好ましくは5、6、又は9個の環原子を有し：環状アレイ(cyclic array)に6、10、又は14個の共有π電子を有し；並びに、炭素原子に加え、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、且つ窒素又は硫黄の任意の酸化された形、及び塩基性窒素の任意の四級化された形を含む。ヘテロアリール基は、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルを含む。本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」及びび「ヘテロアル-」はまた、芳香族複素環が、1以上のアリール、脂環式環、又はヘテロ環に縮合されている基も含み、ここでラジカル又は結合点は、芳香族複素環上にある。非限定的例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、任意に、単環-又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「芳香族複素式」と互換的に使用され、それらのいずれの用語も、任意に置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル及びヘテロアリール部分は、独立して任意に置換されている。
【００２４】
本明細書において使用される用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」は、互換的に使用され、且つ飽和又は部分的に不飽和のいずれかであり、及び先に定義したように、炭素原子に加え、1以上の、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を有する、安定した5-〜7-員の単環式又は7〜10-員の二環式複素環部分を指す。ヘテロ環の環原子に関して使用される場合は、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択された0〜3個のヘテロ原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにあるような)、NH(ピロリジニルにあるような)、又は+NR(N-置換ピロリジニルにあるような)である。
【００２５】
複素環は、安定した構造を生じる、任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、並びに任意の環原子は、任意に置換され得る。かかる飽和又は部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例は、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサアゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、且つまた、ヘテロシクリル環が、1以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環に縮合されている基、例えばインドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルも含み、ここでラジカル又は結合点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、任意に単環-又は二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されているアルキル基を指し、ここでアルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して任意に置換されている。
【００２６】
本明細書において使用される用語「部分的に不飽和」は、少なくとも1個の二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書に定義されたような、アリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
【００２７】
本明細書に記載のように、本発明の特定の化合物は、「任意に置換された」部分を含む。概して用語「置換された」は、用語「任意に」が前につくかどうかにかかわらず、指定された部分の1個以上の水素が、好適な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換された」は、構造から明白又は暗黙のいずれかの1個以上の水素に適用する(例えば、
【化２】
2018537501.tif 000004
は、少なくとも
【化３】
2018537501.tif 000005
を指し；及び、
【化４】
2018537501.tif 000006
は、少なくとも
【化５】
2018537501.tif 000007
を指す）。別に指定しない限りは、「任意に置換されている」基は、その基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し、且ついずれか所与の構造の2つ以上の位置が特定された群から選択された2個以上の置換基により置換されている場合は、この置換基は、位置毎に同じかは異なるかのいずれかである。本発明において想定される置換基の組合せは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものであることが好ましい。本明細書において使用される用語「安定した」は、それらの生成、検出、並びに特定の実施態様において、本明細書に開示された1以上の目的のための、それらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に変更されない化合物を指す。
【００２８】
「任意に置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0-4SR°；R°により任意に置換されている、-(CH2)0-4Ph；R°により任意に置換されている、-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；R°により任意に置換されている、-CH=CHPh；R°により任意に置換されている、-(CH2)0-4O(CH2)0-1-ピリジル；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR°、SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直鎖又は分岐したアルキレン)O-N(R°)2；又は、-(C1-4直鎖又は分岐したアルキレン)C(O)O-N(R°)2であり、ここで各R°は、以下に定義されたように任意に置換されており、且つ独立して、水素、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6-員のヘテロアリール環)、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、5-6-員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは先の定義にもかかわらず、2個の独立したR°の出現は、それらの介在原子(複数可)と一緒に、以下に定義されたように任意に置換されている、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜12-員の飽和、部分的に不飽和、又はアリールの単環-もしくは二環式環を形成する。
【００２９】
R°(又はそれらの介在原子を伴う2個の独立したR°の出現により形成された環)上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2)0-2R●、-(ハロR●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR●2、-NO2、-SiR●3、-OSiR●3、-C(O)SR●、-(C1-4直鎖又は分岐したアルキレン)C(O)OR●、又は-SSR●であり、ここで各R●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前につく場合は、1以上のハロゲンによってのみ置換されており、且つC1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6-員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から独立して選択される。R°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、=O及び=Sを含む。
【００３０】
「任意に置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、=O、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R*2))2-3O-、又は-S(C(R*2))2-3S-を含み、ここで各々独立したR*の出現は、水素、以下に定義したように置換されているC1-6脂肪族、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、非置換の5〜6-員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換されている」基の近接した置換可能な炭素に結合されている好適な二価の置換基は、以下を含む：-O(CR*2)2-3O-、ここで各々独立したR*の出現は、水素、以下に定義したように任意に置換されているC1-6脂肪族、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、非置換の5〜6-員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から選択される。
【００３１】
R*の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2、又は-NO2を含み、ここで各R●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合、1個以上のハロゲンによってのみ置換されており、並びに独立して、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6-員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環である。
【００３２】
「任意に置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、-R†、-NR†2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR†2、-C(S)NR†2、-C(NH)NR†2、又は-N(R†)S(O)2R†を含み；ここで、各R†は、独立して、水素、以下に定義したように任意に置換されているC1-6脂肪族、非置換の-OPh、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、非置換の5〜6-員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは先の定義にもかかわらず、2個の独立したR†の出現は、それらの介在原子(複数可)と一緒に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、非置換の3〜12-員の飽和、部分的に不飽和、又はアリールの単環-もしくは二環式環を形成する。
【００３３】
R†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2、又は-NO2であり、ここで各R●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合、1以上のハロゲンによってのみ置換されており、並びに独立して、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6-員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環である。
【００３４】
特定の実施態様において、本明細書において使用される用語「任意に置換された」、「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換された」、「任意に置換されたアルケニル」、「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換された炭素環式」、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたヘテロアリール」、「任意に置換された複素環式」、及びいずれか他の任意に置換された基は、その上の1、2、3個又はそれよりも多い水素原子の、非限定的に以下を含む代表的置換基による独立した置き換えにより、置換又は非置換である基を指す：
-F、-Cl、-Br、-I、重水素、
-OH、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2、-CN、CF3、N3、
-NH2、保護されたアミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環式、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環式、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボシクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクリル、
-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボシクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボシクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクリル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボシクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボシクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボシクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクリル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボシクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクリル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボシクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボシクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボシクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボシクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボシクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクリル、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボシクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボシクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクリル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、
-モノ-、ジ-、又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボシクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクリル、又はメチルチオメチル。
【００３５】
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、且つ理にかなったベネフィット/リスク比に釣り合っている、そのような塩を指す。医薬として許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、引用により本明細書中に組み込まれている、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、医薬として許容し得る塩を詳細に説明している。本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。医薬として許容し得る無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を用いることにより、形成されたアミノ基の塩である。他の医薬として許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００３６】
好適な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+(C1-4アルキル)4の塩を含む。代表的アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。更なる医薬として許容し得る塩は、好適ならば、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシラト、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートなどの対イオンを使用し形成されたアミン陽イオンを含む。
【００３７】
特に指定しない限りは、本明細書に描写した構造はまた、その構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何(又は配座)異性体)の形；例えば、各不斉中心のR及びS配置、Z及びE二重結合異性体、並びにZ及びE配座異性体を含むことを意味する。従って、本化合物の単独の立体化学の異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何(又は配座)異性体の混合物は、本発明の範囲内である。特に言及しない限りは、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００３８】
加えて、特に言及しない限りは、本明細書に描写された構造はまた、1以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素の重水素又はトリチウムとの置き換え、又は炭素の13C-もしくは14C-濃縮炭素による置き換えを含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。一部の実施態様において、この基は、1個以上の重水素原子を含む。
【００３９】
更に、式Iの化合物は、それらの同位体-標識された形を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体-標識された形は、この化合物の1以上の原子は、通常天然に存在する原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子の1個又は複数により、置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり且つ周知の方法により式Iの化合物に取込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、各々、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clを含む。1以上の前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含むいずれかの、式Iの化合物、それらのプロドラッグ、又は医薬として許容し得る塩は、本発明の一部であることが意図される。同位体-標識された式Iの化合物は、数多くの有益な方法で使用することができる。例えば、それに例として3H又は14Cなどの放射性同位体が取込まれている、同位体-標識された式Iの化合物は、医薬品及び／又は基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム(3H)及び炭素-14(14C)は、簡単な調製及び優れた検出能のために、特に好ましい。例えば重水素(2H)などの比較的重い同位体の式Iの化合物への取込みは、この同位体-標識された化合物のより高い代謝安定性のために治療上利点がある。より高い代謝安定性とは、増大したインビボにおける半減期又はより少ない用量と直接言い換えられ、このことはほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施態様を表すであろう。同位体-標識された式Iの化合物は、同位体-標識されない反応体を容易に入手可能な同位体-標識された反応体と置き換えることにより、合成スキーム及び関連説明、本文の実施例部分及び調製部分において明らかにされた手順を実行することにより、通常調製することができる。
【００４０】
重水素(2H)はまた、一次速度論的同位体効果により、化合物の酸化的代謝を操作するという目的のために、式Iの化合物へ取込まれることもできる。一次速度論的同位体効果は、同位体の核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは次にこの同位体交換の後の共有結合形成に必要な、基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体の交換は通常、化学結合のためのより低い基底状態エネルギーを生じ、従って律速的な結合破壊の速度の減少を引き起こす。結合破壊が、多成分反応の座標に沿って鞍点領域内で又はその近傍で生じる場合、その生成物分布比は、実質的に変更される。説明すると：重水素が、交換不可能な位置で炭素原子へ結合している場合、kM/kD＝2〜7の速度差は一般的である。この速度差が、酸化され易い式Iの化合物へうまく適用される場合、この化合物のインビボにおけるプロファイルは、劇的に変更され、且つ改善された薬物動態特性を生じ得る。
【００４１】
治療薬の発見及び開発時に、当業者は、所望のインビトロ特性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。薬物動態プロファイルが良くない多くの化合物は、酸化的代謝を受け易いと仮定することは理にかなっている。現在利用可能なインビトロ肝臓ミクロソームアッセイは、この種の酸化的代謝の経過に関する価値のある情報を提供し、これは次に、かかる酸化的代謝に対する抵抗を通じて、改善された安定性を持つ重水素化された式Iの化合物の理論的設計を可能にする。これにより、式Iの化合物の薬物動態プロファイルの重大な改善が得られ、これは、インビボ半減期(t/2)、最大治療効果濃度(Cmax)、用量反応曲線下面積(AUC)、及びFの増加に関して；並びに、クリアランス、投与量及び材料経費の低下に関して：定量的に表現され得る。
【００４２】
先のことを例証するために、以下のことが意図される：例えばベンジル型水素原子及び窒素原子に結合した水素原子などの、酸化的代謝のための複数の可能性のある攻撃部位を有する式Iの化合物は、その中の水素原子の様々な組合せが、重水素原子により置き換えられ、その結果これらの水素原子の一部、ほとんど又は全ては、重水素原子により置き換えられているような、一連のアナログとして調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する抵抗の改善が向上される程度に好ましく且つ正確な決定が可能になる。この方式において、親化合物の半減期は、この型の重水素−水素交換の結果として、最大100％延長され得ることが決定される。
【００４３】
式Iの化合物における重水素−水素交換はまた、望ましくない毒性代謝産物を減少又は排除するために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい修飾を達成するために使用することもできる。例えば、毒性代謝産物が、酸化的炭素-水素(C-H)結合切断により生じる場合、例え特定の酸化が律速工程でないとしても、重水素化されたアナログは、望ましくない代謝産物の生成を大きく減少又は排除するであろうと仮定することは妥当であり得る。重水素−水素交換に関する当該技術分野の事情に関する更なる情報は、例えば、Hanzlikら、J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reiderら、J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster、Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gilletteら、Biochemistry, 33(10) 2927-2937, 1994、及びJarmanら、Carcinogenesis, 16(4), 683-688, 1993に認めることができる。
【００４４】
本明細書において使用される用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性で、標的に結合及び／又はこれを阻害する化合物として定義される。特定の実施態様において、モジュレーターは、IC50及び／又は結合定数、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、又は約10nM未満を有する。
【００４５】
本明細書において使用される用語「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」は、本発明の化合物、又はそれらの組成物、及びTLR7/8を含有する試料と、該化合物、又はそれらの組成物の非存在下でTLR7/8を含有する同等試料の間の、TLR7/8活性の測定可能な変化を意味する。
【００４６】
本発明により想定された置換基及び変量の組合せは、安定した化合物の形成を生じるもののみである。本明細書において使用される用語「安定した」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、且つ本明細書に詳述した目的(例えば、対象への治療的又は予防的投与)にとって有用である十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００４７】
本明細書における変量の定義における化学基リストの列挙は、任意の単独の基又はリストされた基の組合せとしての、その変量の定義を含む。本明細書における変量に関する実施態様の列挙は、任意の単独の実施態様又は任意の他の実施態様もしくはそれらの一部の組合せとしてのその実施態様を含む。
【００４８】
3.  例証的化合物の説明
一つの態様に従い、本発明は、式Iの化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化６】
2018537501.tif 000008
（式中：
環Aは、アリール、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、ヘテロアリールであり；その各々は、任意に置換されており；
環Bは、アリール、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、ヘテロアリールであり；その各々は、任意に置換されており；
R1は、存在しないか、-H、-CHF2、-CF3、-OMe、又は-CNであり；
各R2は、独立して、-H、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2であり；
各R3は、独立して、-H、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2であり；
Xは、C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)、又はS(R4)2であり；
各R4は、独立して、-H、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2であり；
各R5は、独立して、-H、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2であり；
各Rは、独立して、水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8-員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7-員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されているか；又は
同じ原子上の2個のR基は、それらが結合した原子と一緒に、C3-10アリール、3〜8-員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7-員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は、任意に置換されているか；
kは、0又は1であり；
nは、0、1、又は2であり；
pは、0、1、又は2であり；
rは、0、1、又は2であり；並びに
tは、0、1、又は2である。)。
【００４９】
特定の実施態様において、
【化７】
2018537501.tif 000009
が、
【化８】
2018537501.tif 000010
であり、且つXがCH2である場合；R4は、H、メチル、又はヒドロキシルではない。
【００５０】
特定の実施態様において、
【化９】
2018537501.tif 000011
が、
【化１０】
2018537501.tif 000012
であり、且つXがOである場合、R4は、-C(O)N(R)2ではない。
【００５１】
特定の実施態様において、R1は、存在しない。
【００５２】
特定の実施態様において、R1は、-Hである。
【００５３】
特定の実施態様において、R1は、-CHF2である。
【００５４】
特定の実施態様において、R1は、-CF3である。
【００５５】
特定の実施態様において、R1は、-OMeである。
【００５６】
特定の実施態様において、R1は、-CNである。
【００５７】
特定の実施態様において、環Aは、C6アリール、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する6-員の単環式ヘテロアリールであり；その各々は、任意に置換されている。
【００５８】
特定の実施態様において、環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００５９】
特定の実施態様において、環Aは、フェニル、ピリジル、又はピリミジニルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００６０】
特定の実施態様において、環Aは、下記のものである：
【化１１】
2018537501.tif 000013
【００６１】
特定の実施態様において、環Aは、下記のものである：
【化１２】
2018537501.tif 000014
【００６２】
特定の実施態様において、環Bは、C6アリール、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員の単環式ヘテロアリールであり；その各々は、任意に置換されている。
【００６３】
特定の実施態様において、環Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、又はチアゾールであり；その各々は、任意に置換されている。
【００６４】
特定の実施態様において、環Bは、下記のものである：
【化１３】
2018537501.tif 000015
【００６５】
特定の実施態様において、環Bは、下記のものである：
【化１４】
2018537501.tif 000016
【００６６】
特定の実施態様において、各R2は、独立して-Hである。
【００６７】
特定の実施態様において、各R2は、独立して、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8-員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7-員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員の単環式ヘテロアリールであり；その各々は、任意に置換されている。
【００６８】
特定の実施態様において、各R2は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖又は分岐したペンチル、もしくは直鎖又は分岐したヘキシルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００６９】
特定の実施態様において、各R2は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル；-1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００７０】
特定の実施態様において、各R2は、独立して、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2である。
【００７１】
特定の実施態様において、各R3は、独立して、-Hである。
【００７２】
特定の実施態様において、各R3は、独立して、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8-員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7-員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されている。
【００７３】
特定の実施態様において、各R3は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖又は分岐したペンチル、もしくは直鎖又は分岐したヘキシルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００７４】
特定の実施態様において、各R3は、独立して、メチルである。
【００７５】
特定の実施態様において、各R3は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル；-1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００７６】
特定の実施態様において、各R3は、独立して、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2である。
【００７７】
特定の実施態様において、Xは、C(R4)2又はOである。
【００７８】
特定の実施態様において、Xは、C(R4)2である。特定の実施態様において、Xは、CH2である。
【００７９】
特定の実施態様において、Xは、Oである。
【００８０】
特定の実施態様において、各R4は、独立して、-Hである。
【００８１】
特定の実施態様において、各R4は、独立して、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8-員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7-員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されている。
【００８２】
特定の実施態様において、各R4は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖又は分岐したペンチル、もしくは直鎖又は分岐したヘキシルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００８３】
特定の実施態様において、各R4は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル；-1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００８４】
特定の実施態様において、各R4は、独立して、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2である。
【００８５】
特定の実施態様において、各R4は、独立して、-H、C1-6脂肪族、-OR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2であり；その各々は、任意に置換されている。
【００８６】
特定の実施態様において、各R4は、独立して、-H、C1-6脂肪族、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、又は-N(R)2であり；その各々は、任意に置換されている。
【００８７】
特定の実施態様において、各R4は、独立して、下記のものである：
【化１５】
2018537501.tif 000017
【化１６】
2018537501.tif 000018
【化１７】
2018537501.tif 000019
【化１８】
2018537501.tif 000020
【００８８】
特定の実施態様において、各R4は、独立して、下記のものである：
【化１９】
2018537501.tif 000021
【００８９】
特定の実施態様において、各R5は、独立して-Hである。
【００９０】
特定の実施態様において、各R5は、独立して、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8-員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7-員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員の単環式ヘテロアリールであり；その各々は、任意に置換されている。
【００９１】
特定の実施態様において、各R5は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖又は分岐したペンチル、もしくは直鎖又は分岐したヘキシルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００９２】
特定の実施態様において、各R5は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル；-1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニル；その各々は、任意に置換されている。
【００９３】
特定の実施態様において、各R5は、独立して、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、又は-N(R)2である。
【００９４】
特定の実施態様において、各R5は、独立して、メチル、シクロプロピル、-F、又は-CF3である。
【００９５】
特定の実施態様において、各R5は、独立して：
【化２０】
2018537501.tif 000022
-F、又は-CF3である。
【００９６】
特定の実施態様において、X、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、k、m、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている。
【００９７】
特定の実施態様において、本発明は、式I-aの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化２１】
2018537501.tif 000023
（式中、X、環A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【００９８】
特定の実施態様において、本発明は、式I-bの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化２２】
2018537501.tif 000024
（式中、X、環A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【００９９】
特定の実施態様において、本発明は、式I-cの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化２３】
2018537501.tif 000025
（式中、X、環A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【０１００】
特定の実施態様において、本発明は、式I-dの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化２４】
2018537501.tif 000026
（式中、X、環A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【０１０１】
特定の実施態様において、本発明は、式I-eの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化２５】
2018537501.tif 000027
（式中、X、環A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【０１０２】
特定の実施態様において、本発明は、式I-fの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化２６】
2018537501.tif 000028
（式中、X、環B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【０１０３】
特定の実施態様において、本発明は、式I-gの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化２７】
2018537501.tif 000029
（式中、X、環B、R2、R3、R4、R5、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【０１０４】
特定の実施態様において、本発明は、式I-hの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化２８】
2018537501.tif 000030
（式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【０１０５】
特定の実施態様において、本発明は、式I-jの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化２９】
2018537501.tif 000031
（式中、X、R2、R3、R4、R5、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【０１０６】
特定の実施態様において、本発明は、式I-mの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化３０】
2018537501.tif 000032
（式中、X、R2、R3、R4、R5、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【０１０７】
特定の実施態様において、本発明は、式I-nの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化３１】
2018537501.tif 000033
（式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【０１０８】
特定の実施態様において、本発明は、式I-pの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：
【化３２】
2018537501.tif 000034
（式中、X、R2、R3、R4、R5、n、p、r、及びtの各々は、先に定義されたものであり、且つ先の及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスにおいて、単独で又は組合せて説明されている）。
【０１０９】
特定の実施態様において、本発明は、表1から選択された化合物を提供する：
表1
【０１１０】
【表１−１】
2018537501.tif 000035
【０１１１】
【表１−２】
2018537501.tif 000036
【０１１２】
【表１−３】
2018537501.tif 000037
【０１１３】
【表１−４】
2018537501.tif 000038
【０１１４】
【表１−５】
2018537501.tif 000039
【０１１５】
【表１−６】
2018537501.tif 000040
【０１１６】
【表１−７】
2018537501.tif 000041
【０１１７】
【表１−８】
2018537501.tif 000042
【０１１８】
【表１−９】
2018537501.tif 000043
【０１１９】
【表１−１０】
2018537501.tif 000044
【０１２０】
【表１−１１】
2018537501.tif 000045
【０１２１】
【表１−１２】
2018537501.tif 000046
【０１２２】
【表１−１３】
2018537501.tif 000047
【０１２３】
【表１−１４】
2018537501.tif 000048
【０１２４】
【表１−１５】
2018537501.tif 000049
【０１２５】
【表１−１６】
2018537501.tif 000050
【０１２６】
【表１−１７】
2018537501.tif 000051
【０１２７】
【表１−１８】
2018537501.tif 000052
【０１２８】
【表１−１９】
2018537501.tif 000053
【０１２９】
【表１−２０】
2018537501.tif 000054
【０１３０】
【表１−２１】
2018537501.tif 000055
【０１３１】
【表１−２２】
2018537501.tif 000056
【０１３２】
【表１−２３】
2018537501.tif 000057
【０１３３】
【表１−２４】
2018537501.tif 000058
【０１３４】
【表１−２５】
2018537501.tif 000059
【０１３５】
【表１−２６】
2018537501.tif 000060
【０１３６】
【表１−２７】
2018537501.tif 000061
【０１３７】
【表１−２８】
2018537501.tif 000062
【０１３８】
【表１−２９】
2018537501.tif 000063
【０１３９】
【表１−３０】
2018537501.tif 000064
【０１４０】
【表１−３１】
2018537501.tif 000065
【０１４１】
【表１−３２】
2018537501.tif 000066
【０１４２】
【表１−３３】
2018537501.tif 000067
【０１４３】
【表１−３４】
2018537501.tif 000068
【０１４４】
【表１−３５】
2018537501.tif 000069
【０１４５】
【表１−３６】
2018537501.tif 000070
【０１４６】
【表１−３７】
2018537501.tif 000071
【０１４７】
【表１−３８】
2018537501.tif 000072
【０１４８】
【表１−３９】
2018537501.tif 000073
【０１４９】
【表１−４０】
2018537501.tif 000074
【０１５０】
【表１−４１】
2018537501.tif 000075
【０１５１】
【表１−４２】
2018537501.tif 000076
【０１５２】
【表１−４３】
2018537501.tif 000077
【０１５３】
【表１−４４】
2018537501.tif 000078
【０１５４】
【表１−４５】
2018537501.tif 000079
【０１５５】
【表１−４６】
2018537501.tif 000080
【０１５６】
【表１−４７】
2018537501.tif 000081
【０１５７】
【表１−４８】
2018537501.tif 000082
【０１５８】
【表１−４９】
2018537501.tif 000083
【０１５９】
【表１−５０】
2018537501.tif 000084
【０１６０】
【表１−５１】
2018537501.tif 000085
【０１６１】
【表１−５２】
2018537501.tif 000086
【０１６２】
【表１−５３】
2018537501.tif 000087
【０１６３】
【表１−５４】
2018537501.tif 000088
【０１６４】
【表１−５５】
2018537501.tif 000089
【０１６５】
【表１−５６】
2018537501.tif 000090
【０１６６】
【表１−５７】
2018537501.tif 000091
【０１６７】
【表１−５８】
2018537501.tif 000092
【０１６８】
【表１−５９】
2018537501.tif 000093
【０１６９】
【表１−６０】
2018537501.tif 000094
【０１７０】
【表１−６１】
2018537501.tif 000095
【０１７１】
【表１−６２】
2018537501.tif 000096
【０１７２】
【表１−６３】
2018537501.tif 000097
【０１７３】
【表１−６４】
2018537501.tif 000098
【０１７４】
【表１−６５】
2018537501.tif 000099
【０１７５】
【表１−６６】
2018537501.tif 000100
【０１７６】
【表１−６７】
2018537501.tif 000101
【０１７７】
【表１−６８】
2018537501.tif 000102
【０１７８】
【表１−６９】
2018537501.tif 000103
【０１７９】
【表１−７０】
2018537501.tif 000104
【０１８０】
【表１−７１】
2018537501.tif 000105
【０１８１】
【表１−７２】
2018537501.tif 000106
【０１８２】
【表１−７３】
2018537501.tif 000107
【０１８３】
【表１−７４】
2018537501.tif 000108
【０１８４】
【表１−７５】
2018537501.tif 000109
【０１８５】
【表１−７６】
2018537501.tif 000110
【０１８６】
【表１−７７】
2018537501.tif 000111
【０１８７】
【表１−７８】
2018537501.tif 000112
【０１８８】
【表１−７９】
2018537501.tif 000113
【０１８９】
【表１−８０】
2018537501.tif 000114
【０１９０】
【表１−８１】
2018537501.tif 000115
【０１９１】
【表１−８２】
2018537501.tif 000116
【０１９２】
【表１−８３】
2018537501.tif 000117
【０１９３】
【表１−８４】
2018537501.tif 000118
【０１９４】
【表１−８５】
2018537501.tif 000119
【０１９５】
【表１−８６】
2018537501.tif 000120
【０１９６】
【表１−８７】
2018537501.tif 000121
【０１９７】
【表１−８８】
2018537501.tif 000122
【０１９８】
【表１−８９】
2018537501.tif 000123
【０１９９】
【表１−９０】
2018537501.tif 000124
【０２００】
【表１−９１】
2018537501.tif 000125
【０２０１】
【表１−９２】
2018537501.tif 000126
【０２０２】
【表１−９３】
2018537501.tif 000127
【０２０３】
【表１−９４】
2018537501.tif 000128
【０２０４】
【表１−９５】
2018537501.tif 000129
【０２０５】
【表１−９６】
2018537501.tif 000130
【０２０６】
【表１−９７】
2018537501.tif 000131
【０２０７】
【表１−９８】
2018537501.tif 000132
【０２０８】
【表１−９９】
2018537501.tif 000133
【０２０９】
【表１−１００】
2018537501.tif 000134
【０２１０】
一部の実施態様において、本発明は、先に描いたものから選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する。
【０２１１】
様々な構造の描写は、結合した基、ラジカル、電荷又は対イオンを伴わないヘテロ原子を示すことができる。当業者は、かかる描写は、ヘテロ原子が、水素に結合されている(例えば、
【化３３】
2018537501.tif 000135
は、
【化３４】
2018537501.tif 000136
であると理解される)ことを示す意味であることを知っている。
【０２１２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、下記実施例に提供されるスキームに従い合成された。
【０２１３】
4.  使用、製剤化及び投与
医薬として許容し得る組成物
別の実施態様に従い、本発明は、本発明の化合物又はそれらの医薬として許容し得る誘導体、及び医薬として許容し得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含有する組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料中又は患者における、TLR7/8、又はそれらの変異体を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料中又は患者における、TLR7/8、又はそれらの変異体を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。特定の実施態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。
【０２１４】
本明細書において使用される用語「患者」又は「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
【０２１５】
用語「医薬として許容し得る担体、アジュバント、又はビヒクル」は、それと共に製剤化された化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒の担体、アジュバント、又はビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される医薬として許容し得る担体、アジュバント又はビヒクルは、非限定的に、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース-ベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含む。
【０２１６】
「医薬として許容し得る誘導体」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物又はそれらの阻害活性のある代謝産物もしくは残基を、直接又は間接のいずれかで提供することが可能である、本発明の化合物の任意の無毒の塩、エステル、エステルの塩、又は他の誘導体を意味する。
【０２１７】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的、経鼻、口腔内、膣内、又は埋植されたリザーバにより、投与される。本明細書において使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内への注射又は注入技術を含む。好ましくは、本組成物は、経口、腹腔内又は静脈内投与される。本発明の組成物の無菌の注射型は、水性又は油性の懸濁剤を含む。これらの懸濁剤は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、当該技術分野において公知の技術に従い製剤化される。無菌の注射用調製品はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒、例えば1,3-ブタンジオールの溶液中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。とりわけ利用される許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁化媒体として、常用される。
【０２１８】
この目的のために、利用される任意の無刺激の不揮発性油は、合成のモノ-又はジ-グリセリドを含む。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射用調製品において、特にそれらのポリオキシエチル化された形で、オリーブ油又はヒマシ油などの、天然の医薬として許容し得る油分として有用である。これらの油性溶液又は懸濁液は、乳剤及び懸濁剤を含む医薬として許容し得る剤形の製剤化において常用される、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤なども含む。他の通常使用される界面活性剤、例えばTweens、Spans、並びに医薬として許容し得る固体、液体又は他の剤形の製造において一般に使用される、他の乳化剤又は生物学的利用能エンハンサーも、製剤化の目的で使用される。
【０２１９】
本発明の医薬として許容し得る組成物は、任意の経口的に許容し得る剤形で、経口投与される。経口剤形の例は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤又は液剤である。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体は、乳糖及びトウモロコシデンプンである。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的には添加される。カプセル剤の形状での経口投与に関して、有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口使用のために水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組合せられる。望ましいならば、特定の甘味料、香味料又は着色剤も、任意に添加される。
【０２２０】
あるいは、本発明の医薬として許容し得る組成物は、直腸投与のための坐剤の形で投与される。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸で溶融し、薬物を放出する、好適な無刺激性の賦形剤と、該物質を混合することにより、調製することができる。かかる材料は、カカオバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２２１】
本発明の医薬として許容し得る組成物はまた、特に治療標的が、眼、皮膚、又は下位腸管の疾患を含む、局所適用により容易にアクセス可能な領域又は臓器を含む場合、局所的にも投与される。好適な局所用製剤は、これらの領域又は臓器の各々のために容易に調製される。
【０２２２】
下位腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤(前記参照)又は好適な浣腸製剤において効果があり得る。外用(topically)経皮貼付剤も、使用される。
【０２２３】
外用適用のために、提供される医薬として許容し得る組成物は、1種以上の担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏において製剤化される。本化合物の外用投与のための担体の例は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬として許容し得る組成物は、1種以上の医薬として許容し得る担体中に懸濁化又は溶解された活性成分を含有する、好適なローション又はクリームの中に製剤化されることができる。好適な担体は、非限定的に、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水がある。
【０２２４】
本発明の医薬として許容し得る組成物は、任意に鼻へのエアロゾル又は吸入により投与される。かかる組成物は、医薬製剤分野において周知の技術に従い調製され、且つベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収プロモーター、フルオロカーボン、及び／又は他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を使用し、食塩水中の溶液として調製される。
【０２２５】
最も好ましくは、本発明の医薬として許容し得る組成物は、経口投与のために製剤化される。かかる製剤は、食品と一緒に又は別に投与されてよい。一部の実施態様において、本発明の医薬として許容し得る組成物は、食品と別に投与される。他の実施態様において、本発明の医薬として許容し得る組成物は、食品と一緒に投与される。
【０２２６】
単独の剤形中の組成物を製造するために担体材料と任意に組合せられる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式によって変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、本化合物の用量0.01〜100mg/kg体重/日で、これらの組成物を受け取る患者へ投与され得るように、製剤化されるべきである。
【０２２７】
任意の特定の患者に関する具体的用量及び治療レジメンは、使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、併用薬、及び担当医の判断及び治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因によって決まることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、本組成物中の特定の化合物によって決まるであろう。
【０２２８】
化合物及び医薬として許容し得る組成物の使用
本発明は更に、TLR7/8関連障害に罹患した対象を治療する方法であって、式I及び関連する式の化合物の有効量を該対象へ投与することを含む方法に関する。
【０２２９】
本発明の化合物は、TLR7活性化に反応する癌の抗癌剤として有用である。特定の実施態様において、これらの癌としては、乳房、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎性、小腸、軟組織、睾丸、胃、皮膚、尿管、膣及び陰門の癌；遺伝性癌、網膜芽細胞腫及びウイルムス腫瘍；白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性及び急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫及びT細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞新生物形成、腫瘍随伴性症候群、原発部位が不明の癌及びAIDS関連悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３０】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、皮膚又は腎臓の癌の治療に使用される。TLR7を活性化する所与の癌の感受性は、原発性又は転移性腫瘍負荷の減少(軽微、部分的又は完全な退縮)の測定、血液像の変化、変更されたホルモン又はサイトカインの血中濃度、腫瘍負荷の更なる増加の阻害、患者における疾患の安定化、疾患に関連したバイオマーカー又は代理マーカーの評価、延長された患者の全生存期間、延長された患者の疾患進行期間、延長された患者の無増悪生存期間、延長された患者の無病生存期間、改善された患者の生活の質、又は同時罹患の変化(例えば、非限定的に、疼痛、悪液質、運動能(mobilization)、入院、変化した血液像、体重減少、創傷治癒、発熱など)により評価することができるが、これらに限定されるものではない。
【０２３１】
本発明の化合物は、数多くの様々な様式で、免疫応答を修飾し、これらを様々な障害の治療において有用なものとする、免疫応答修飾剤として、更に有用である。
【０２３２】
本明細書記載の化合物を使用し、TLR7及び／又はTLR8のインヒビター(例えばTLRインヒビター)の有効量を個体へ投与することを含む、個体において免疫応答を阻害する方法が、本明細書に提供される。一部の変法において、TLRインヒビターは、TLR7-依存型免疫応答を阻害する。一部の変法において、TLRインヒビターは、TLR8-依存型免疫応答を阻害する。一部の変法において、TLRインヒビターは、TLR7-依存型及びTLR8-依存型免疫応答を阻害する。一部の変法において、TLRインヒビターは、TLR7-依存型、TLR8-依存型、及び別のTLR-依存型免疫応答を阻害する。別に注記しない限りは、用語TLRインヒビターは、本明細書に明らかにされたTLRインヒビターのいずれかひとつを指す。一部の好ましい実施態様において、個体は、ヒト患者である。
【０２３３】
免疫調節方法は、本開示により提供され、且つ非限定的に免疫応答を含む、免疫応答を抑制及び／又は阻害するものを含む。本開示はまた、非限定的に、自己免疫に関連した症状を含む、望ましくない免疫活性化に関連した症状を改善する方法も提供する。本明細書記載の方法による免疫抑制及び／又は阻害は、免疫応答の望ましくない活性化に関連した障害に罹患しているものを含む個体において実践されてよい。本開示はまた、TLR7及び／又はTLR8誘導した反応を阻害する(例えば、インビトロ又はインビボにおいて)方法も提供する。一部の変法において、細胞は、免疫応答に寄与する細胞からの反応を阻害するのに有効な量で、TLRインヒビターと接触される。
【０２３４】
TLR7及び／又はTLR8の阻害は、サイトカインに反応する様々な疾患又は障害の治療及び／又は予防に有用である。TLR7及び／又はTLR8インヒビターが治療として使用され得る状態は、非限定的に、自己免疫疾患及び炎症障害を含む。TLR7及び／又はTLR8のインヒビターの有効量を個体へ投与することを含む、個体における疾患又は障害を治療又は予防する方法が、本明細書に提供される。更に、疾患又は障害を有する個体へ、TLR7及び／又はTLR8のインヒビターの有効量を投与することを含む、疾患又は障害に関連した症状を改善する方法が、提供される。疾患又は障害を有する個体へ、TLR7及び／又はTLR8の1種以上のインヒビターの有効量を投与することを含む、疾患又は障害の発症を予防又は遅延する方法も、本明細書に提供される。特定の実施態様において、このインヒビターは、本明細書記載の化合物である。
【０２３５】
個体において免疫応答を阻害する方法が、本明細書に提供され、この方法は、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量の本明細書に開示された少なくとも1種のTLRインヒビターを個体へ投与することを含む。一部の変法において、免疫応答は、自己免疫疾患に関連している。更なる態様において、そこでの免疫応答の阻害は、自己免疫疾患の1以上の症状を改善する。より更なる態様において、そこでの免疫応答の阻害は、自己免疫疾患を治療する。また更なる態様において、そこでの免疫応答の阻害は、自己免疫疾患の発症を予防又は遅延する。一部の変法において、TLRインヒビターは、TLR7-依存型免疫応答を阻害する。一部の変法において、TLRインヒビターは、TLR8-依存型免疫応答を阻害する。一部の変法において、TLRインヒビターは、TLR7-依存型及びTLR8-依存型免疫応答を阻害する。一部の態様において、少なくとも1種のTLRインヒビターは、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で投与される。
【０２３６】
有効量のTLR7及び／又はTLR8インヒビターを個体へ投与することを含む、個体における自己免疫疾患を治療又は予防する方法も、本明細書に提供される。一部の態様において、自己免疫疾患は、関節痛、抗核抗体陽性、頬部発疹、又は円板状発疹により特徴付けられる。一部の態様において、自己免疫疾患は、皮膚、筋肉組織、及び／又は結合組織に関連している。一部の実施態様において、自己免疫疾患は、皮膚、筋肉組織、及び／又は結合組織の症状により個体において証明されない。一部の実施態様において、自己免疫疾患は、全身性である。自己免疫疾患は、非限定的に、関節リウマチ(RA)、自己免疫性膵炎(AIP)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、I型糖尿病、多発性硬化症(MS)、抗リン脂質抗体症候群(APS)、硬化性胆管炎、全身発症性関節炎、過敏性腸疾患(IBD)、強皮症、シェーグレン病、白斑、多発（性）筋炎、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎、下垂体機能低下症、移植片対宿主疾患(GvHD)、自己免疫性皮膚疾患、ブドウ膜炎、悪性貧血、及び副甲状腺機能低下症を含む。自己免疫疾患はまた、非限定的に、多発性血管炎重複症候群、川崎病、サルコイドーシス、糸球体腎炎、及び寒冷症を含むことがある。
【０２３７】
一部の態様において、自己免疫疾患は、関節炎、膵炎、混合性結合組織病(MCTD)、狼瘡、抗リン脂質抗体症候群(APS)、全身発症性関節炎、及び過敏性腸症候群からなる群から選択される。
【０２３８】
他の態様において、自己免疫疾患は、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、関節リウマチ、自己免疫性皮膚疾患、及び多発性硬化症からなる群から選択される。
【０２３９】
他の態様において、自己免疫疾患は、膵炎、糸球体腎炎、腎盂炎、硬化性胆管炎、及び1型糖尿病からなる群から選択される。一部の態様において、自己免疫疾患は、関節リウマチである。一部の態様において、自己免疫疾患は、自己免疫性膵炎(AIP)である。一部の態様において、自己免疫疾患は、糸球体腎炎である。一部の態様において、自己免疫疾患は、腎盂炎である。一部の態様において、自己免疫疾患は、硬化性胆管炎である。一部の態様において、自己免疫疾患は、乾癬である。一部の態様において、自己免疫疾患は、リウマチ性疾患又は障害である。一部の態様において、リウマチ性疾患又は障害は、関節リウマチである。一部の態様において、本疾患は、糖尿病及び／又は糖尿病-関連した疾患もしくは障害である。一部の態様において、そこでの自己免疫疾患は、RNA-含有免疫複合体に関連している。一部の態様において、自己免疫疾患は、シェーグレン病である。
【０２４０】
個体における免疫応答を阻害する方法が、本明細書に提供され、この方法は、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量の、少なくとも1種の本明細書に開示されたTLRインヒビターを個体へ投与することを含む。一部の変法において、免疫応答は、炎症障害に関連している。本明細書において使用される用語「炎症障害」は、自己免疫疾患、並びに既知の自己免疫成分を伴わない炎症状態(例えば、アテローム性動脈硬化症、喘息など)を包含している。更なる態様において、免疫応答の阻害は、炎症障害の1以上の症状を改善する。より更なる態様において、免疫応答の阻害は、炎症障害を治療する。また更なる態様において、免疫応答の阻害は、炎症障害の発症を予防又は遅延する。一部の態様において、炎症障害は、非-関節リウマチ、腎線維症、及び肝線維症からなる群から選択される。一部の態様において、炎症障害は、境界部皮膚炎である。一部の更なる態様において、境界部皮膚炎は、扁平苔癬、苔癬様発疹、扁平苔癬-様角化症、線状苔癬、慢性苔癬状角化症、多形性紅斑、固定薬疹、苔癬状粃糠疹、光毒性皮膚炎、放射線皮膚炎、ウイルス性発疹、皮膚筋炎、続発性梅毒、硬化性萎縮性苔癬、菌状息肉腫、水疱性類天疱瘡、黄色苔癬、汗孔角化症、慢性萎縮性肢端皮膚炎、及び退行性メラノーマからなる群から選択される。一部の態様において、炎症状態は、アトピー性皮膚炎(湿疹)などの、皮膚障害である。一部の態様において、炎症障害は、薬剤誘発した肝臓及び／又は膵臓炎症などの、無菌の炎症状態である。一部の更なる態様において、炎症疾患は、炎症性肝臓障害である。一部の他の更なる態様において、炎症疾患は、炎症性膵臓障害である。
【０２４１】
個体において免疫応答を阻害する方法が、本明細書に提供され、この方法は、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量の、本明細書に開示されたような少なくとも1種のTLRインヒビターを個体へ投与することを含む。一部の変法において、免疫応答は、慢性の病原体刺激に関連している。一部の変法において、免疫応答は、HIVによる感染に関連している。更なる態様において、そこでの免疫応答の阻害は、HIVによる感染から生じるウイルス性疾患又は障害の1以上の症状を改善する。より更なる態様において、そこでの免疫応答の阻害は、HIVによる感染から生じるウイルス性疾患又は障害を治療する。また更なる態様において、そこでの免疫応答の阻害は、HIVによる感染から生じるウイルス性疾患又は障害の発症を予防又は遅延する。本明細書に提供される他の変法は、HIVに曝露又は感染された個体の免疫阻害療法に関する。HIVに曝露又は感染された個体へのTLRインヒビターの投与は、HIV誘導したサイトカイン産生の抑制を生じる。一部の態様において、少なくとも1種のTLRインヒビターは、HIVに曝露又は感染された個体におけるHIV誘導したサイトカイン産生の抑制に有効な量で投与される。
【０２４２】
個体におけるTLR7及び／又はTLR8-依存型免疫応答を阻害する方法が、本明細書に提供され、この方法は、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量のTLRインヒビターを個体へ投与することを含む。一部の変法において、免疫応答は、自己免疫疾患に関連している。一部の態様において、自己免疫疾患は、関節リウマチである。一部の態様において、TLRインヒビターは、関節リウマチの1以上の症状を抑制するのに有効である。一部の態様において、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。一部の態様において、TLRインヒビターは、多発性硬化症の1以上の症状を抑制するのに有効である。一部の態様において、自己免疫疾患は、狼瘡である。一部の態様において、TLRインヒビターは、狼瘡の1以上の症状を抑制するのに有効である。一部の態様において、自己免疫疾患は、膵炎である。一部の態様において、TLRインヒビターは、膵炎の1以上の症状を抑制するのに有効である。一部の態様において、自己免疫疾患は、糖尿病である。一部の態様において、TLRインヒビターは、糖尿病の1以上の症状を抑制するのに有効である。一部の態様において、この疾患は、シェーグレン病である。一部の態様において、TLRインヒビターは、シェーグレン病の1以上の症状を抑制するのに有効である。一部の変法において、免疫応答は、炎症障害に関連している。一部の態様において、TLRインヒビターは、炎症障害の1以上の症状を抑制するのに有効である。一部の変法において、免疫応答は、慢性病原体刺激に関連している。一部の態様において、TLRインヒビターは、慢性病原体刺激の1以上の症状を抑制するのに有効である。一部の変法において、免疫応答は、HIVの感染から生じるウイルス性疾患に関連している。一部の態様において、TLRインヒビターは、HIVの感染から生じるウイルス性疾患の1以上の症状を抑制するのに有効である。任意の変法において、TLRインヒビターは、TLR7、TLR8、及びTLR9の1以上の阻害モチーフを含む、ポリヌクレオチドである。
【０２４３】
個体へのTLRインヒビターの投与に関する任意の方法(例えば、免疫応答を阻害、自己免疫疾患又は炎症障害を治療又は予防などの方法)の一部の実施態様において、TLRインヒビターは、治療的に許容し得る安全性プロファイルを有する。TLRインヒビターは、例えば、肝臓、腎臓、膵臓又は他の臓器への、もしあったとしても、許容し得るほど低い毒性を含む、治療的に許容し得る組織学的プロファイルを有することができる。場合によっては、ポリヌクレオチドは、肝臓、腎臓及び膵臓などの特定の臓器への毒性に関連している。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、予想外で有利な安全性プロファイルを有する。一部の実施態様において、安全性プロファイルは、毒性、組織学的プロファイル、及び／又は壊死(例えば、肝臓、腎臓及び／又は心臓)の評価を含む。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、治療的に許容し得るレベルの毒性を有する。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、別のTLRインヒビターと比べ、低下したレベルの毒性を有する。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、治療される個体の最初の体重と比べ、体重の治療的に許容し得る減少を含む。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、全体重の5％、7.5％、10％、12.5、又は15％未満の減少を誘導する。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、治療的に許容し得る組織学的プロファイルを有する。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、例えば参照TLRインヒビターと比べ、より良い(例えばより低い重症度スコアの)組織学的プロファイルを有する。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、例えば、肝臓、腎臓及び／又は心臓の評価時に、より良い(例えばより低い重症度スコアの)組織学的プロファイルを有する。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、治療的に許容し得る壊死スコアを有する。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、例えば参照TLRインヒビターと比べ、減少した壊死及び／又はより良い(例えばより低い)壊死スコアを有する。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、例えば参照TLRインヒビターと比べ、低下した腎性の及び／もしくは肝細胞性の壊死、並びに／又はより良い腎性の及び／もしくは肝細胞性の壊死スコアを有する。
【０２４４】
従って、本発明は、式Iの化合物の有効量を動物へ投与することを含む、動物、特に哺乳動物、好ましくはヒトにおいてTLR7を活性化する方法を提供する。免疫応答の阻害のための全ての組成物のように、特定のTLRインヒビター製剤の投与の有効量及び方法は、個体、どの状態が治療されるか、及び当業者に明らかな他の要因を基に変動することができる。化合物の有効量は、当該技術分野において公知の要因に従い変動するが、投与量は約0.1〜10mg/kg、0.5〜10mg/kg、1〜10mg/kg、0.1〜20mg/kg、0.1〜20mg/kg、又は1〜20mg/kgであると予想される。
【０２４５】
本発明はまた、式Iの化合物の有効量を動物へ投与することを含む、動物においてウイルス感染を治療する方法も提供する。ウイルス感染を治療又は阻害する有効な量は、未治療の対照動物と比べ、ウイルス病巣、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、及び死亡率などの、1以上のウイルス感染の徴候の減少を引き起こす量である。正確な量は、公知の要因に従い変動するが、TLR7の活性化に関して先に示されたような投与量、又は約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの投与量であると予想される。
【０２４６】
様々な実施態様において、式(I)及び関連した式の化合物は、TLR7/8への結合に関するIC50、約5μM未満、好ましくは約1μM未満、更により好ましくは約0.100μM未満を示す。
【０２４７】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで実行され得る。本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、研究過程又は臨床適用のいずれかに係わらず、特にインビトロ試験により決定され得る。典型的には、細胞の培養は、活性物質がTLR7/8活性を阻害するのに十分である期間、通常約1時間から1週間の間にわたり、様々な濃度の、本発明の化合物と一緒にされる。インビトロ処置は、生検試料又は細胞株由来の培養された細胞を用いて、実行することができる。
【０２４８】
宿主又は患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する、実験研究のために、興味深いものである。
【０２４９】
シグナル伝達経路を同定するため、及び様々なシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、様々な科学者が、好適なモデル又はモデルシステム、例えば、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物モデルを開発している。シグナル伝達カスケードの特定の段階の決定に関して、シグナルを変更するために、相互作用する化合物を利用することができる。本発明の化合物はまた、動物及び／もしくは細胞培養モデル中又はこの適用において言及された臨床疾患において、TLR7/8-依存型シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。
【０２５０】
更に、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬品の製造に関する、式(I)の化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の後続の内容は、便宜上であっても、TLR7/8活性の阻害のための化合物の使用に限定されることなく、実証され且つ適用可能なものとみなされる。
【０２５１】
本発明はまた、TLR7/8活性により引き起こされる、媒介される及び／又は伝播される疾患の、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための、式(I)の化合物及び／又はそれらの生理的に許容し得る塩の使用にも関する。更に本発明は、TLR7/8活性により引き起こされる、媒介される及び／又は伝播される疾患の、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬品の製造のための、式(I)の化合物及び／又はそれらの生理的に許容し得る塩の使用に関する。特定の実施態様において、本発明は、TLR7/8-媒介性障害の予防的又は治療的処置のための医薬品の製造のための、式Iの化合物又はそれらの生理的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２５２】
式(I)の化合物及び／又はそれらの生理的に許容し得る塩は更に、更なる医薬活性成分の調製のための中間体として利用することができる。この医薬品は、非化学的方法で、例えば活性成分の、少なくとも1種の固体、液体及び／又は半液体の担体又は賦形剤との組合せ、並びに任意に好適な剤形中の、単独又はより多くの他の活性物質との結合により、調製されることが、好ましい。
【０２５３】
本発明の式(I)の化合物は、疾患の発症の前又は後に1回又は数回投与され、治療として働くことができる。発明的使用における前述の化合物及び医学的製品は、特に治療的処置に使用される。治療的に関連する作用は、障害の1以上の症状をある程度緩和するか、又は疾患又は病的状態の原因に関連した1以上の生理的もしくは生化学的パラメータを、部分的もしくは完全にのいずれかで、正常に回復する。モニタリングは、例えば反応を強化し、且つ病原体及び／又は疾患の症状を完全に根絶するために、これらの化合物が、離れた間隔で投与される場合の、処置の一種と考えられる。同一の化合物又は異なる化合物のいずれかを、適用することができる。本発明の方法はまた、障害を発症する確率を低下するか、又はTLR7/8活性に関連した障害の開始を前もって予防さえするか、又は生じた症状及び継続する症状を治療するために、使用することができる。
【０２５４】
本発明の意味において、予防的処置は、対象が、家族性の素因、遺伝子欠損、又は過去に罹患した疾患などの、前述の生理的又は病的状態のいずれかの前提条件を有する場合に、的を得ている。
【０２５５】
本発明は更に、少なくとも1種の本発明の化合物並びに／又は全ての比のそれらの混合物を含む、それらの医薬として有用な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体を含有する医薬品に関する。特定の実施態様において、本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物及び／又はそれらの生理的に許容し得る塩を含有する医薬品に関する。
【０２５６】
本発明の意味における「医薬品」は、1種以上の式(I)の化合物又はそれらの調製品(例えば、医薬組成物又は医薬製剤)を含む、医薬品の分野における任意の物質であり、且つ患者の全般的状態又は生物の特定の領域の状態の病原性の変更が少なくとも一時的に確立するように、TLR7/8活性に関連している疾患に罹患した患者の予防、治療、経過観察又は回復期の健康管理に使用することができる。
【０２５７】
様々な実施態様において、活性成分は、単独で又は他の治療と組合せて投与されてよい。相乗作用は、医薬組成物中の2種以上の化合物の使用により達成されてよく、すなわち式(I)の化合物は、別の式(I)の化合物もしくは異なる構造骨格の化合物のいずれかである、活性成分としての少なくとも別の物質と組合せられる。これらの活性成分は、同時に又は連続してのいずれかで使用され得る。
【０２５８】
本開示のTLRインヒビターは、1種以上の追加の治療薬と組合せて投与することができる。本明細書に記載のように、TLRインヒビターは、生理的に許容し得る担体と組合せることができる。本明細書記載の方法は、抗炎症薬の投与など、その障害の標準療法をなしている他の療法と組合せて実践されてよい。
【０２５９】
一部の実施態様において、本明細書記載のTLRインヒビターは、コルチコステロイドと組合せて投与される。一部の実施態様において、コルチコステロイドは、糖質コルチコステロイドである。一部の実施態様において、コルチコステロイドは、鉱質コルチコイドである。コルチコステロイドは、コルチコステロン並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ、コルチゾン並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ(すなわち、コルトン)、アルドステロン並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ、デキサメタゾン並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ(すなわち、デカドロン)、プレドニソン並びにそれらの誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ(すなわち、プレロン)、フルドロコルチソン並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ、ヒドロコルチゾン並びにそれらの誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ(すなわち、コルチゾール又はコルテフ(Cortef))、ヒドロキシコルチゾン並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ、ベタメタゾン並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ(すなわち、セレストン)、ブデソニド並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ(すなわち、エントコートEC)、メチルプレドニゾロン並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ(すなわち、メロドール)、プレドニソロン並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ(すなわち、デルタゾン、クルタン(Crtan)、メチコルテン、オラソン、又はステラプレド)、トリアムシノロン並びにその誘導体、プロドラッグ、異性体及びアナログ(すなわち、ケナコルト又はケナログ)、及び同類のものを含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチソン又はその誘導体、プロドラッグ、異性体もしくはアナログである。一部の実施態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチソンである。一部の実施態様において、コルチコステロイドは、ヒドロキシコルチゾン又はその誘導体、プロドラッグ、異性体もしくはアナログである。一部の実施態様において、コルチコステロイドは、ヒドロキシコルチゾンである。
【０２６０】
一部の実施態様において、コルチコステロイドは、1日辺り約0.001mg〜1mg、0.5mg〜1mg、1mg〜2mg、2mg〜20mg、20mg〜40mg、40〜80mg、80〜120mg、120mg〜200mg、200mg〜500mg、又は500mg〜1000mgのいずれかで投与される。一部の実施態様において、コルチコステロイドは、1日辺り約0.1mg/kg〜0.5mg/kg、0.5mg/kg〜1mg/kg、1mg/kg〜2mg/kg、2mg/kg〜5mg/kg、5mg/kg〜10mg/kg、10mg/kg〜15mg/kg、15mg/kg〜20mg/kg、20mg/kg〜25mg/kg、25mg/kg〜35mg/kg、又は35mg/kg〜50mg/kgのいずれかで投与される。
【０２６１】
一部の実施態様において、併用療法で使用されるTLRインヒビターは、送達されるTLRインヒビターの量において、例えば、約0.1〜10mg/kg、0.5〜10mg/kg、1〜10mg/kg、0.1〜20mg/kg、0.1〜20mg/kg、又は1〜20mg/kgであってよい。
【０２６２】
一部の実施態様において、TLRインヒビターは、非限定的にコルチコステロイドを含む、1種以上の追加の治療薬と同時に投与される(同時投与)。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、非限定的にコルチコステロイドを含む、追加の治療薬と連続投与される(連続投与)。一部の実施態様において、連続投与は、TLRインヒビター又は引き続き追加の治療薬を、約1分、5分、30分、1時間、5時間、24時間、48時間又は1週間以内のいずれかで投与することを含む。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、追加の治療薬と同じ投与経路で投与される。一部の実施態様において、TLRインヒビターは、追加の治療薬とは異なる投与経路により投与される。一部の実施態様において、追加の治療薬は、非経口的(例えば、中心静脈ライン、動脈内、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、又は皮下の注射)、経口的、消化管内、局所的、鼻咽頭及び肺内(例えば、吸入又は鼻腔内)に投与される。一部の実施態様において、追加の治療薬は、コルチコステロイドである。
【０２６３】
開示された式Iの化合物は、抗癌剤を含む、他の既知の治療薬と組合せて投与することができる。本明細書において使用される用語「抗癌剤」は、癌の治療を目的として、癌患者に投与される任意の物質に関与している。
【０２６４】
先に規定された抗癌治療は、単剤療法として適用されるか、又は本明細書に開示された式Iの化合物に加え、従来の手術もしくは放射線治療もしくは薬物療法に関与し得る。かかる薬物療法、例えば化学療法又は標的化療法は、以下の抗腫瘍剤の1種以上、しかし好ましくは1種を含み得る：
アルキル化剤：アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジクオン、ホテムスチン、グルホスフアミド、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834など；
白金化合物：カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
DNA修飾剤：アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン; アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など；
トポイソメラーゼ阻害剤：エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン; アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシンなど；
微小管作用薬：カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など；
代謝拮抗薬：アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリン酸カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキセート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフル2,3、トリメトレキサートなど；
抗癌性抗生物質：ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン; アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
ホルモン／アンタゴニスト：アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン(histrelin)、ロイプロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニソロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺勅激ホルモンα、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など；
アロマターゼ阻害薬：アミノグルテチミド、アナストロゾール、エクセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；
小型分子キナーゼ阻害薬：クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ(Pazopanib)、レゴラフェニブ 、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ(Vandetanib)、べムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アクシチニブ（Axitinib）；アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ(Motesanib)、ネラチニブ、オランチニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ(Tivozanib)、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブ(Brivanib)、アラニナート、セジラニブ(Cediranib)、アパチニブ4、カボザンチニブ S-リンゴ酸塩1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパリシブ2、シファチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL-6474など；
光増感剤：メトキサレン3；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
抗体：アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファルレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムバブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリツマブ、ザルツムバブ、ザノリムバブ(zanolimumab)、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモバブ1、タバルマブ1,3、EMD-5257974、ニボルマブ1,3など；
サイトカイン：アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα2a3、インターフェロンα2b2,3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンβ-1a4など；
薬物複合体：デニロイキンディフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアンI123、プレドニムスチン、トラスツズマブ・エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキン・ベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブ・オゾガマイシン、ナプツモバブ・エスタフェナトックス、オポルツズマブ・モナトックス、テクネチウム(99mTc)・アルシツモマブ1,3、ビンタフェリド1,3など；
ワクチン：シプロイセル3；ビテスペン3、エメペピムット(emepepimut)-S3、oncoVAX4、リンドペピムット(rindopepimut)3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034など；並びに
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデジブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンギチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドマイド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン4、ピシバニール4、レオリシン4、レタスピマイシン(retaspimycin)塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、ビルリジン4、カルフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN-17034。
(1  Prop. INN(提唱される国際一般名)；2  Rec. INN(推奨される国際一般名)；3  USAN(米国一般名)；4  非INN)。
【０２６５】
一部の実施態様において、TLRインヒビターの1種以上の追加治療薬との組合せは、TLRインヒビター又は追加治療薬が単独で投与される場合に投与される有効量と比べ、同じ結果を達成するためのTLRインヒビター及び／又は1種以上の追加治療薬の有効量(非限定的に、用量容積、用量濃度、及び／又は投与される総薬物投与量を含む)を減少する。一部の実施態様において、TLRインヒビターのコルチコステロイドとの組合せは、単独で投与されるコルチコステロイドと比べ、投与されるコルチコステロイドの有効量を減少する。一部の実施態様において、TLRインヒビターの追加治療薬との組合せは、追加治療薬単独の投与と比べ、治療薬の投与の頻度を減少する。一部の実施態様において、TLRインヒビターの追加治療薬との組合せは、追加治療薬単独の投与と比べ、治療の総期間を減少する。一部の実施態様において、TLRインヒビターの追加治療薬との組合せは、追加治療薬単独の投与に関連した副作用を減少する。一部の実施態様において、追加治療薬は、コルチコステロイドである。一部の実施態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチソン又はその誘導体、プロドラッグ、異性体もしくはアナログである。一部の実施態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチソンである。一部の実施態様において、TLRインヒビターの追加治療薬との有効量の組合せは、TLRインヒビター又は追加治療薬の単独の有効量と比べ、より効力がある。
【０２６６】
TLRインヒビターはまた、例えば、生存ウイルス、細菌、又は寄生免疫原；失活したウイルス、腫瘍-由来のもの、原虫、生物-由来のもの、真菌、又は細菌の免疫原、トキソイド、毒素；自己抗原；多糖；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞性ワクチン；DNAワクチン；組換えタンパク質；糖タンパク質；ペプチドなどの、体液性及び／又は細胞性免疫応答のいずれかを変更する任意の物質と一緒に使用するための、ワクチンアジュバントとしても有用である。一部の態様において、非限定的にTLRインヒビターとワクチンの組合せを含む併用療法は、自己免疫疾患又は炎症障害の治療において使用される。一部の態様において、非限定的にTLRインヒビターとワクチンの組合せを含む併用療法は、感染症の治療に使用される。
【０２６７】
一部の実施態様において、非限定的にTLRインヒビターとコルチコステロイドの組合せを含む併用療法は、自己免疫疾患又は炎症障害の治療において使用される。一部の実施態様において、自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫皮膚疾患、多発性硬化症、膵炎、糸球体腎炎、腎盂炎、硬化性胆管炎、及び1型糖尿病から選択されるが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、自己免疫疾患は、シェーグレン病である。
【０２６８】
本明細書に提供されるTLRインヒビター、並びにTLR7-及び／又はTLR8-依存型免疫応答を阻害する方法における使用に関する添付文書を含むキットも、本明細書に提供される。
【０２６９】
キットは、本明細書記載のTLRインヒビター(又はTLRインヒビターを含有する製剤)を含む1個以上の容器、並びに意図された治療(例えば、TLR7及び／又はTLR8アゴニストに対する反応の抑制、TLR7及び／又はTLR8-依存型免疫応答の抑制、自己免疫疾患の1以上の症状の改善、慢性炎症性疾患の症状の改善、ウイルスに反応したサイトカイン産生の減少、並びに／又はTLR7及び／もしくはTLR8により媒介された疾患もしくは障害の1以上の症状の治療及び／もしくは予防)のためのTLRインヒビター又は製剤の使用及び用量に関する、一般に書面の添付文書であるが、添付文書を含む電子記憶媒体(例えば、磁気ディスク又は光学ディスク)も許容し得る、添付文書のセットを含んでよい。キットに含まれる添付文書は、一般に、意図された治療に関する用量、投薬スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。TLRインヒビター(又はTLRインヒビターを含有する製剤)に関する容器は、単位投与量、バルク包装(例えば反復投与量包装)又は分割単位投与量であってよい。キットは更にアジュバントを含む容器も含む。
【０２７０】
別の態様において、本発明は、あらゆる比のそれらの混合物を含む、本発明の化合物及び／又はそれらの医薬として許容し得る塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体の有効量、並びに任意に更なる活性成分の有効量の個別のパックからなるキットを提供する。キットは、箱、独立したボトル、バッグ又はアンプルなどの好適な容器を含む。キットは、例えば、あらゆる比のそれらの混合物を含む、本発明の化合物及び／又はそれらの医薬として許容し得る塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体の有効量、並びに溶解された形もしくは凍結乾燥された形の更なる活性成分の有効量を各々含む、個別のアンプルを含んでよい。
【０２７１】
本明細書において使用される用語「治療」、「治療する」及び「治療している」は、本明細書記載のような、疾患もしくは障害、又はそれらの1以上の症状の、逆行、軽減、発症の遅延、又は進行の阻害を指す。一部の実施態様において、治療は、1以上の症状が発症した後に投与される。他の実施態様において、治療は、無症状で投与される。例えば、治療は、症状の発症前の易罹患性の個体(例えば、病歴を考慮し及び／又は遺伝もしくは他の感受性因子を考慮し)へ投与される。治療は又、症状が寛解した後も、例えばそれらの再発を防止又は遅延するために、継続される。
【０２７２】
本発明の方法の化合物及び組成物は、先に提供された障害の治療又は重症度の軽減に有効な、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身の状態、感染症の重症度、特定の物質、その投与様式などに応じて、対象毎に変動するであろう。本発明の化合物は、投与が容易な均一用量での単位剤形に製剤化されることが好ましい。本明細書において使用される「単位剤形」の表現は、治療される患者に適した物理的に個別の物質の単位を指す。しかし、本発明の化合物又は組成物の総一日量は、妥当な医学的判断の範囲内で、主治医により決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に関する具体的有効量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される具体的化合物の活性；使用される具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の状態、性別及び食事；使用される具体的化合物の投与時間、投与経路、及び排泄率；治療期間；使用される具体的化合物と組合せて又は同時に使用される薬物、並びに医学分野において周知の類似要因を含む、様々な要因により変動するであろう。
【０２７３】
本発明の医薬として許容し得る組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、経口的、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所的(散剤、軟膏、又は液滴により)、口腔内、経口もしくは鼻腔内噴霧器などで、ヒト及び他の動物へ投与され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日辺り対象体重1kgにつき約0.01mg〜約100mg、及び好ましくは約1mg〜約50mgの用量レベルで、1日に1回以上、経口又は非経口に投与される。
【０２７４】
特定の実施態様において、式(I)及び関連式の化合物、並びに他の活性成分の治療的有効量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする疾患の正確な状態、及びその重症度、製剤及び投与方法の性質を含む、数多くの要因により左右され、並びに担当医もしくは熟練医により最終的に決定される。しかし、化合物の有効量は、一般に1日辺りレシピエント(哺乳動物)体重1kgにつき0.1〜100mgの範囲であり、特に典型的には1日辺り体重1kgにつき1〜10mgの範囲である。従って、体重70kgの成体哺乳動物に関する1日辺りの実際量は通常、70〜700mgであり、ここでこの量は、1日辺りの個別の投与量として投与されるか、通常1日につき一連の(例えば、2、3、4、5又は6回など)部分投与量として投与され、その結果総1日投与量は同じである。塩又は溶媒和物又はそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、化合物それ自身の有効量の画分として決定することができる。
【０２７５】
特定の実施態様において、医薬製剤は、単位用量辺り予め決定された量の活性成分を含有する、単位剤形で投与することができる。かかる単位は、例えば、治療される疾患状態、投与方法、並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、本発明の化合物を、0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、特に好ましくは5mg〜100mg含有することができるか、あるいは医薬製剤は、単位用量辺り予め決定された量の活性成分を含有する、単位剤形で投与されることができる。好ましい単位用量製剤は、先に示したような、一日量又は部分投与量、又は活性成分の対応するそれらの画分を含有するものである。更に、この種の医薬製剤は、医薬技術分野において一般に公知のプロセスを用いて調製することができる。
【０２７６】
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されるものではない。活性化合物に加えて、液体剤形は任意に、当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例としてエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油分(特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなど、並びにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤に加え、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの、補助剤も含むことができる。
【０２７７】
注射用調製品、例えば無菌の注射用水性又は油性の懸濁剤は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する、公知の技術に従い製剤化される。無菌の注射用調製品はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の液剤のような、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用液剤、懸濁剤又は乳剤である。使用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒はとりわけ、水、リンゲル液、U.S.P.及び等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として常用される。この目的のために、合成のモノ-又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を、使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の調製品において使用される。
【０２７８】
注射用製剤は、例えば、細菌-保持フィルターを通す濾過によるか、又は使用前に滅菌水又は他の無菌の注射用媒体中に溶解又は分散することができる、無菌固体組成物の形で滅菌剤を混入することにより、滅菌することができる。
【０２７９】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延することが望ましいことが多い。これは、水へ余り溶解しない晶質又は非晶質物質の液体懸濁剤の使用により達成される。従って化合物の吸収速度は、その溶解速度によって左右され、これは次に結晶サイズ及び結晶形態によって左右され得る。あるいは、非経口投与された化合物型の遅延型吸収は、油性ビヒクル中の化合物の溶解又は懸濁により達成される。注射用デポ型は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作製される。化合物のポリマーに対する比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度は、制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)及びポリ(アンヒドリド)を含む。デポ型注射用製剤はまた、生体組織と適合性があるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕獲することにより調製される。
【０２８０】
直腸又は膣投与用の組成物は、外界温度では固体であるが、体温では液体であり、従って直腸又は膣腔内で融解し、活性化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤又は担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックスなどのと、本発明の化合物を混合することにより調製することができる坐剤が、好ましい。
【０２８１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムなどの、少なくとも1種の不活性の医薬として許容し得る賦形剤又は担体、並びに／又は、a)デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの、充填剤又は増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアゴムなどの、結合剤、c)グリセロールなどの、保湿剤、d)アガー-アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの、崩壊剤、e)パラフィンなどの、溶解遅延剤、f)第4級アンモニウム化合物などの、吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの、湿潤剤、h)カオリン及びベントナイトクレイなどの、吸収剤、並びにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの、滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は任意に緩衝剤も含む。
【０２８２】
同様の型の固体組成物はまた、乳糖又はミルクシュガーなどの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟及び硬ゼラチン充填カプセル中の充填剤としても使用される。錠剤、ドラギー、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルを伴い、調製することができる。これらは任意に、不透明化剤を含み、且つ任意に遅延した様式で、腸管の特定部分においてのみ又はそこで優先的に、活性成分(複数可)を放出する組成物であることができる。使用することができる包埋される組成物の例は、高分子物質及びワックスを含む。同様の型の固体組成物はまた、乳糖又はミルクシュガーなどの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟及び硬ゼラチン充填カプセル中の充填剤としても使用される。
【０２８３】
活性化合物はまた、先に注記したような1種以上の賦形剤を伴う、マイクロカプセル化された形であることもできる。錠剤、ドラギー、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルを伴い、調製することができる。かかる固形剤形において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの、少なくとも1種の不活性希釈剤と混合されてよい。かかる剤形はまた、通常の実践のように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの、打錠滑沢剤及び他の打錠助剤も含む。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤形は任意に緩衝剤も含有する。これらは任意に、不透明化剤を含み、且つ任意に遅延した様式で、腸管の特定部分においてのみで又はそこで優先的に、活性成分(複数可)を放出する組成物であることもできる。使用することができる包埋される組成物の例は、高分子物質及びワックスを含む。
【０２８４】
本発明の化合物の局所又は経真皮投与のための剤形は、軟膏、泥膏、クリーム、ローション、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー、吸入剤又は貼付剤を含む。活性成分は、医薬として許容し得る担体及び必要に応じ任意の必要な保存剤又は緩衝液と、無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であると企図される。加えて、本発明は、体への化合物の制御された送達を提供するという利点を追加している、経真皮貼付剤の使用を企図している。かかる剤形は、化合物を適当な媒体に溶解又は分散することにより製造することができる。吸収増強剤もまた、皮膚を超えた化合物の流入を増大するために使用することができる。この速度は、速度を制御するメンブレンの提供、又はポリマーマトリクスもしくはゲル中の化合物の分散のいずれかにより制御することができる。
【０２８５】
一実施態様に従い、本発明は、生体試料を本発明の化合物、又は該化合物を含有する組成物と接触させる工程を含む、該生体試料においてTLR7/8活性を阻害する方法に関連する。
【０２８６】
別の実施態様に従い、本発明は、生体試料を本発明の化合物、又は該化合物を含有する組成物と接触させる工程を含む、陽性の様式で、該生体試料中のTLR7/8又はそれらの変異体の活性を阻害する方法に関する。
【０２８７】
本発明の化合物は、TLR7/8の生成及びTLR7/8の相互作用に影響を及ぼし、且つこれらより影響を受ける多くの要因を評価することを含む、TLR7/8の生物学的役割を理解するための独自のツールとしてインビトロにおいて有用である。本化合物は、開発を促進するような重要な構造活性相関(SAR)情報を提供するので、本化合物はまた、TLR7/8と相互作用する他の化合物の開発においても有用である。TLR7/8に結合する本発明の化合物は、例えば、かかる化合物を標識することにより、TLR7/8を発現している細胞を同定することができるような、生存細胞、固定された細胞、生物学的液体、組織ホモジネート、精製された天然の生物学的物質などの中のTLR7/8を検出する試薬として使用することができる。加えて、TLR7/8へ結合するそれらの能力を基に、本発明の化合物は、インサイチュ染色、FACS(蛍光活性化細胞選別)、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)など、酵素精製、又は透過処理された細胞の内側でTLR7/8発現している細胞の精製において使用することができる。本発明の化合物はまた、様々な医学研究及び診断用途のための、市販の研究用試薬として利用することもできる。かかる使用は、以下を含むことができるが、これらに限定されるものではない：様々な機能アッセイにおける候補TLR7/8インヒビターの活性を定量するための検量標準としての使用；ランダム化合物スクリーニングにおける遮断試薬としての使用、すなわちTLR7/8リガンドの新規ファミリーの探索において、これらの化合物は、ここで請求されたTLR7/8化合物の回収を遮断するために使用することができる；TLR7/8との共-結晶化における使用、すなわち、本発明の化合物は、TLR7/8に結合した化合物の結晶を形成することができ、X線結晶解析による酵素/化合物の構造の決定ができる；他の研究及び診断適用、そこでのTLR7/8は、好ましくは活性化されるか、又はかかる活性化は、好都合なことにTLR7/8インヒビターなどの既知量に対して検量されるなど；細胞におけるTLR7/8の発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；並びに、TLR7/8結合するリガンドと同じ部位へ結合する化合物を検出するためのアッセイの開発における使用。
【０２８８】
本発明の化合物は、それら自身で及び／又は治療効果の診断に関する物理的測定と組合せてのいずれかで、適用することができる。該化合物を含有する医薬組成物及びTLR7/8-媒介した状態を治療するための該化合物の使用は、ヒト又は動物のいずれかのでの、健康状態の直接で即時の改善を引き起こすスペクトルの広い療法に関する有望な新規のアプローチである。本発明の経口的に生体利用可能で活性のある新規化学実体は、患者の便宜及び医師のコンプライアンスを改善する。
【０２８９】
式(I)の化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー型、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝産物は、高い特異性及び安定性、低い製造コスト及び都合のよい操作により特徴付けられる。これらの特徴は、再現可能な作用の基礎を形成し、そこでは、標的構造との信頼でき且つ安全な相互作用に関する、交差活性が欠如したものが含まれる。
【０２９０】
本明細書において使用される「生体試料」は、非限定的に、細胞培養物又はそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検材料又はそれらの抽出物；並びに、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、又は他の体液もしくはそれらの抽出物を含む。
【０２９１】
生体試料中のTLR7/8それらの変異体の活性の変更は、当業者に公知の様々な目的のために有用である。かかる目的の例は、輸血、臓器移植、生体標本の保存、及び生物学的アッセイを含むが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０２９２】
下記の実施例、特定の例証的実施態様において示されるように、化合物は、以下の一般手順に従い調製される。一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法、及び他の当業者に公知の方法は、本明細書に記載したように、全ての化合物並びにこれらの化合物のサブクラス及び種類に適用することができることは理解されるであろう。
【０２９３】
以下のプロセス、スキーム、及び実施例の説明において使用される記号及び慣例は、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryなどの、現代の科学文献において使用されるものと一致する。
【０２９４】
別に指定しない限りは、全ての温度は、℃(摂氏度数)で表現される。
【０２９５】
使用した全ての溶媒は、市販されており、且つ更に精製することなく使用した。反応は、典型的には、窒素の不活性大気下、無水溶媒を用いて試行した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは一般に、シリカゲル60(粒子サイズ0.035〜0.070mm)を用いて実行した。
【０２９６】
全てのNMR実験は、プロトンNMRのための400 MHzでBruker 400 BBFOプローブを装備したBruker Mercury Plus 400 NMR分光器上で、又はプロトンNMRのための300 MHzでBruker 300 BBFOプローブを装備したBruker Mercury Plus 300 NMR分光器上で、又はプロトンNMRのための400 MHzでBruker PABBO BB-1H/D Z GRDプローブを装備したBruker Avance III 400 NMR分光器上のいずれかにおいて記録した。ほとんどの重水素化溶媒は、典型的には0.03％〜0.05％v/vテトラメチルシランを含有し、これは参照シグナル(1H及び13Cの両方についてd 0.00に設定)として使用した。重水素化溶媒がテトラメチルシランを含まない場合、残留する重水素化されない溶媒のピークを、公表されたガイドライン(J. Org. Chem., Vol. 62, No. 21, 1997)に従い、参照シグナルとして使用した。
【０２９７】
LC-MS分析は、以下の2つの装置のいずれかにおいて行った：
【０２９８】
−UFLC 20-ADシステム及びLCMS 2020 MS検出器からなる、SHIMADZU LC-MS装置。使用されるカラムは、Shim-pack XR-ODS、2.2μm、3.0×50mm。線形勾配を適用し、2.2分間にわたり、95％A(A：水中0.05％TFA)から出発し、100％B(B：アセトニトリル中0.05％TFA)で終わり、総試行時間は3.6分間である。カラム温度は、40℃であり、流量は1.0mL/分である。ダイオードアレイ検出器は、200〜400nmを走査した。この質量分析器は、ポジティブ又はネガティブモードで操作される、エレクトロスプレーイオン化装置(ES)を装備した。この質量分析器は、走査時間0.6秒で、m/z 90〜900を走査した。
【０２９９】
−大気圧イオン化(APCI)又はエレクトロスプレーイオン化(ESI)のいずれかを使用する、Agilent Technologies社のAgilent 1200 Series 質量分析器。ダイオードアレイ検出器は、200〜400nmを走査した。この質量分析器は、走査時間0.6秒で、m/z 90〜900を走査した。カラム：XBridge C8、3.5μm、4.6×50mm；溶媒A：水＋0.1％TFA；溶媒B：ACN＋0.1％TFA：流量：2ml/分；勾配：0分：5％B、8分：100％B、8.1分：100％B、8.5分：5％B、10分5％B、又はLC/MSWaters ZMD (ESI)。.
【０３００】
HPLCデータは、SHIMAZU LC-MS装置、又はカラム(XBridge C8、3.5μm、4.6×50mm)及び2種の移動相(移動相A：水＋0.1％TFA；移動相B：ACN＋0.1％TFA)を使用する、Agilent technologies社からのAgilent 1100シリーズHPLCのいずれかから得た。流量は、2ml/分である。勾配の方法は、別に指定しない限りは、0分：5％B、8分：100％B、8.1分：100％B、8.5分：5％B、10分5％Bである。
【０３０１】
概して、本発明の式(I)及び関連式の化合物は、容易に入手できる出発材料から調製することができる。かかる出発材料が市販されていない場合は、これらは、標準の合成技術により調製されてよい。概して、任意の個々の式(I)及び関連式の化合物の合成経路は、当業者により理解される要因のような、各分子の特定の置換基により左右される。実施例において以下に説明する下記の一般的方法及び手順は、式(I)及び関連式の化合物を調製するために使用することができる。温度、溶媒、又は共試薬などの、下記のスキームにおいて示した反応条件は、単なる例として示され、限定ではない。典型的又は好ましい実験条件(すなわち、反応温度、時間、試薬モル数、溶媒など)が与えれる場合、別に指定しない限りは、他の実験条件も、使用することができることは理解されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒により変動するが、かかる条件は、当業者により慣習的最適化手順を用い、決定され得る。全ての保護及び脱保護の方法については、Philip J. Kocienskiの「保護基(Protecting Groups)」、Georg Thieme Verlag Stuttgart, ニューヨーク, 1994年、並びにTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wutsの「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、Wiley Interscience, 第3版、1999年を参照されたい。
中間体1：8-クロロピリド[2,3-b]ピラジン
【化３５】
2018537501.tif 000137
【０３０２】
方法A
8-クロロピリド[2,3-b]ピラジン：THF(100mL)中の4-クロロピリジン-2,3-ジアミン(1.90g, 13.20mmol)の溶液へ、オキシアルデヒド(1.00g, 17.20mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、次に、室温で6時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(0％〜50％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、8-クロロピリド[2,3-b]ピラジンを黄色固形物(2.10g, 91％)として生じた。MS：m/z＝166.1 [M+H]+。
中間体2：4-クロロ-1,2-ジエチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化３６】
2018537501.tif 000138
【０３０３】
方法B
4-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン：DCM(100mL)中の4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2.85g, 18.68mmol)の溶液へ、ベンゼンスルホニルクロリド(4.95g, 28.02mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(228mg, 1.87mmol)及びトリエチルアミン(5.67g, 56.04mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、その後室温で3時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(0％〜50％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色固形物(4.98g, 91％)として生じた。MS：m/z＝292.9 [M+H]+。
【０３０４】
方法C
4-クロロ-2-エチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]：-78℃で、THF(35mL)中の1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.86g, 6.40mmol)の溶液へ、n-BuLi溶液(THF中2.5M, 5mL, 12.80mmol)を、5分間かけて滴加した。得られた溶液を、-78℃で1時間撹拌し、その後ヨードエタン(2.20g, 14.10mmol)をゆっくり添加した。次に、反応混合物を、-78℃から0℃まで3時間かけて、撹拌しながら、ゆっくり温めた。反応が終了した時点で、これを、飽和NH4Cl溶液(20mL)の添加によりクエンチし、得られた混合物を、酢酸エチル(60mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(0％〜5％勾配)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色固形物(591mg, 29％)として生じた。MS：m/z＝320.8 [M+H]+。
【０３０５】
方法D
4-クロロ-2-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン：MeOH(20mL)中の1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(575mg, 1.80mmol)の溶液へ、炭酸カリウム(592mg, 4.30mmol)を室温で添加した。その後得られた混合物を、50℃で3.5時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(50mL)により希釈した。この混合物中の不溶性固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、4-クロロ-2-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色固形物(443mg, 粗)として生じた。MS：m/z＝180.9 [M+H]+。
【０３０６】
方法E
4-クロロ-1,2-ジエチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン：アセトニトリル(23mL)中の4-クロロ-2-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(443 mg, 粗)の溶液へ、Cs2CO3(1.40g, 4.30mmol)及びヨードエタン(676mg, 4.30mmol)を室温で添加した。その後得られた混合物を、40℃で3.5時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(30mL)で希釈した。この混合物中の不溶性固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、4-クロロ-1,2-ジエチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色油状物(333mg, 2工程について89％)を生じた。MS：m/z＝209.0 [M+H]+。
中間体3：4-クロロ-1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化３７】
2018537501.tif 000139
【０３０７】
方法F
4-クロロ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]：-78℃で、テトラヒドロフラン(30mL)中の1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2.00g, 6.85mmol)の溶液へ、LDA溶液(THF中2M, 3.4mL, 6.85mmol)を滴加した。得られた溶液を、-78℃で1時間撹拌し、その後ヨードメタン(0.97g, 6.85mmol)をゆっくり添加した。次に得られた混合物を、-78℃で5時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、H2O(30mL)によりクエンチし、得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを茶色油状物(2.50g, 粗)として生じた。
【０３０８】
4-クロロ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン：4-クロロ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを、4-クロロ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから、方法Dを用いて調製した。粗生成物を、DCM中のMeOH(0％〜10％勾配)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4-クロロ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色固形物(900mg, 2工程について79％)として生じた。MS：m/z＝166.9 [M+H]+。
【０３０９】
方法G
4-クロロ-1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン：-10℃で、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の4-クロロ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(338mg, 2.03mmol)の溶液へ、水酸化ナトリウム(240mg, 6.00mmol)を添加した。次にヨードメタン(284mg, 2.00mmol)を添加し、得られた混合物を、-10℃で4時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を、DCM(100mL)により希釈し、得られた混合物を、水(30mL×3)で洗浄した。有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(0％〜10％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4-クロロ-1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色固形物(300mg, 82％)として生じた。MS：m/z＝181.0 [M+H]+。
中間体4：tert-ブチル (3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバメート
【化３８】
2018537501.tif 000140
【０３１０】
tert-ブチル 5-メチルピリジン-3-イルカルバメート:室温で、テトラヒドロフラン(150mL)中の5-メチルピリジン-3-アミン(9.50g, 88.0mmol)の溶液へ、NaHMDS溶液(THF中2M, 110mL, 220.0mmol)を、10分間かけて滴加した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。その後、Boc2O(21.14g, 92.4mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で更に2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、飽和NH4Cl溶液(100mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(150mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(0％〜35％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-(5-メチルピリジン-3-イル)カルバメートを、黄色固形物(15.18g, 83％)として生じた。MS：m/z＝209.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.49 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.05-7.97 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H)。
【０３１１】
tert-ブチル 5-メチルピペリジン-3-イルカルバメート：500mLの加圧タンク反応器中、tert-ブチル N-(5-メチルピリジン-3-イル)カルバメート(14.22g, 68.43mmol)、PtO2(2.50g, 11.01mmol)及びRh/C(5％, 2.50g, 1.21mmol)を、AcOH(250mL)中、室温で混合した。この混合物を、水素圧15atm下、70℃で24時間水素化した。反応が終了した時点で、反応混合物を、室温まで冷却した。反応混合物中の不溶性の固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM(100mL)で希釈し、この混合物のpH値を、水酸化ナトリウム溶液(20％)により、12へ調節した。得られた混合物を、DCM(100mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、tert-ブチル N-(5-メチルピペリジン-3-イル)カルバメートを明茶色固形物(14.19, 97％)として生じた。MS：m/z＝215.2 [M+H]+。
【０３１２】
tert-ブチル (3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバメート：アセトン(200mL)中のtert-ブチル N-(5-メチルピペリジン-3-イル)カルバメート(11.70g, 54.60mmol)の溶液へ、イソプロパノール(13mL)中の(2R,3R)-2,3-ビス[(4-メトキシフェニル)カルボニルオキシ]ブタン二酸(28.95g, 69.19mmol)の溶液を、室温で添加した。得られた混合物を、室温で24時間撹拌し、沈殿がおこった。反応が終了した時点で、沈殿物を濾過により収集し、白色固形物を生じ、これを、水(15mL)中の炭酸カリウム(29.06g, 210.27mmol)の溶液へ、0℃で少量づつ添加した。その後得られた混合物を、ジクロロメタン(100mL)と0℃で混合し、且つ室温で2.5時間撹拌した。その後混合物を、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートを白色固形物(2.93g, 25％)として生じた。MS：m/z＝215.2 [M+H]+。
中間体5：8-クロロキノキサリン-5-カルボニトリル
【化３９】
2018537501.tif 000141
【０３１３】
4-クロロ-2,3-ジニトロ安息香酸：室温で、HNO3(14.4mol/L, 16mL, 0.23mol)を、H2SO4(80mL)中の4-クロロ-2-ニトロ安息香酸(19.00g, 94.52mmol)の溶液へ、30分かけて滴加した。その後得られた溶液を、130℃で1時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、氷水(300mL)へ注いだ。得られた混合物のpH値を、水酸化ナトリウム溶液(6M)により、7に調節した。その後混合物を減圧下で濃縮し、残存する混合物から不溶性固形物を濾過した。その後濾液のpH値を、塩酸溶液(6M)により3に調節し、沈殿がおこった。沈殿物を濾過により収集し、真空炉で乾燥させ、4-クロロ-2,3-ジニトロ安息香酸を明黄色固形物(4.8g, 粗)として生じた。MS：m/z＝247.0 [M+H]+。
【０３１４】
2,3-ジアミノ-4-クロロ安息香酸：AcOH(80mL)中の4-クロロ-2,3-ジニトロ安息香酸(4.80g, 粗)の溶液へ、鉄粉末(1000mg, 3.58mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物中の不溶性固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、2,3-ジアミノ-4-クロロ安息香酸を黒色油状物(3.12g, 粗)として生じた。MS：m/z＝186.9 [M+H]+。
【０３１５】
8-クロロキノキサリン-5-カルボン酸：エタノール(40mL)中の2,3-ジアミノ-4-クロロ安息香酸(3.12g, 粗)の溶液へ、H2O中のオキシアルデヒド(40％, 14.4mol/L, 20mL, 0.29mol)の溶液を室温で添加した。得られた溶液を、75℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、H2O(50mL)で希釈し、得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、8-クロロキノキサリン-5-カルボン酸を黄色油状物(1.70g, 粗)として生じた。MS：m/z＝208.9 [M+H]+。
【０３１６】
8-クロロキノキサリン-5-カルボン酸：8-クロロキノキサリン-5-カルボン酸(1.70g, 粗)を、塩化チオニル(30mL, 0.39mol)へ室温で添加した。得られた溶液を、60℃で2時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(30mL)で希釈した。得られた溶液を0℃まで冷却し、NH4OH溶液(28％, 14.8mol/L, 20mL, 0.30mol)を5分間かけて滴加した。その後得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を、20mL H2Oで希釈し、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(0％〜50％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、8-クロロキノキサリン-5-カルボキサミドを黄色油状物(1.20g, 4工程について6％)を生じた。MS：m/z＝208.1 [M+H]+。
【０３１７】
8-クロロキノキサリン-5-カルボニトリル：N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の8-クロロキノキサリン-5-カルボキサミド(0.78g, 3.77mmol)の溶液へ、POCl3(4.00g, 22.88mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、60℃で2時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を、水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(0％〜2％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、8-クロロキノキサリン-5-カルボニトリルを帯黄白色固形物(555mg, 78％)として生じた。MS：m/z＝189.9 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.24 (s, 2H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
中間体6：8-ブロモキノキサリン-5-カルボニトリル
【化４０】
2018537501.tif 000142
【０３１８】
5-ブロモ-8-メチルキノキサリン：CH3CN(80mL)中の5-メチルキノキサリン(9.50g, 65.97mmol)の溶液へ、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(27.00g, 151.74mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、60℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈した。この混合物中の不溶性固形物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を、減圧下で除去し、5-ブロモ-8-メチルキノキサリンを茶色固形物(6.00g, 41％)として生じた。MS：m/z＝222.9 [M+H]+。
【０３１９】
5-ブロモ-8-(ジブロモメチル)キノキサリン：CCl4(200mL)中の5-ブロモ-8-メチルキノキサリン(6.00g, 27.02mmol)の溶液へ、NBS(19.23g, 108.08mmol)及びAIBN(0.71g, 4.32mmol)を、室温で添加した。次に得られた溶液を、80℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈した。この混合物中の不溶性固形物を濾過し、その後濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(0％〜5％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-8-(ジブロモメチル)キノキサリンを明黄色固形物(7.15g, 70％)として生じた。MS：m/z＝378.7 [M+H]+。
【０３２０】
8-ブロモキノキサリン-5-カルボアルデヒド：エタノール(290mL)中の5-ブロモ-8-(ジブロモメチル)キノキサリン(13.50g, 35.71mmol)の溶液へ、水(90mL)中のAgNO3(24.27g, 142.86mmol)の溶液を、室温で滴加した。その後得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を、CH3CN(300mL)で希釈し、沈殿物が生じた。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、8-ブロモキノキサリン-5-カルボアルデヒドを黄色固形物(10.00g, 粗)として生じた。MS：m/z＝236.8 [M+H]+。
【０３２１】
(E)-8-ブロモキノキサリン-5-カルボアルデヒドオキシム：エタノール(100mL)中の8-ブロモキノキサリン-5-カルボアルデヒド(10g, 粗)の溶液へ、NaOAc(6.34g, 73.42mmol)及びNH2OH HCl(3.12g, 42.65mmol)を、室温で添加した。得られた混合物を、70℃で、3時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物中の不溶性固形物を、70℃で濾過し、その後濾液を、0℃まで冷却し、沈殿物が生じた。沈殿物を、濾過により収集し、炉内で乾燥させ、(E)-N-[(8-ブロモキノキサリン-5-イル)メチリデン]ヒドロキシルアミンを黄色固形物(2.96g, 2工程について33％)を生じた。MS：m/z＝253.9 [M+H]+。
【０３２２】
8-ブロモキノキサリン-5-カルボニトリル：アセトニトリル(20mL)中の(E)-N-[(8-ブロモキノキサリン-5-イル)メチリデン]ヒドロキシルアミン(3.47g, 13.82mmol)の溶液へ、Cu(OAc)2(577mg, 3.18mmol)及び酢酸(1.24g, 20.73mmol)を、室温で添加した。得られた混合物を、88℃で、15時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、アセトニトリル(10mL)で希釈した。混合物中の不溶性固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(0％〜15％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、8-ブロモキノキサリン-5-カルボニトリルを黄色固形物(1.22g, 38％)として生じた。MS：m/z＝235.8 [M+H]+。
中間体7：5-ブロモキナゾリン-8-カルボニトリル
【化４１】
2018537501.tif 000143
【０３２３】
8-メチル-3H-キナゾリン-4-オン：2-アミノ-3-メチル安息香酸(125g, 0.820mol)、ホルムアミジン酢酸塩(257g, 2.46mol)及びホルムアミド(32.5mL, 0.8200mol)を、機械式撹拌器を備えた2L反応容器(R.B)中で混合した。反応混合物を、180℃で3時間加熱した。反応の完了は、LCMSによりモニタリングした。完了した後、反応混合物をRTに冷却し、2N NaOH溶液(300mL)で希釈した。同じ温度で15分間攪拌した後、反応混合物を、1.5N HCl溶液で中和した。沈殿した固形物を濾過し、氷冷した水で洗浄し、真空下で乾燥させ、8-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(125g, 94％)を帯黄白色固形物として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.2 (bs, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.4 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.5 (s, 3H)；LC/MS(ESI) 161 (M+H)。
【０３２４】
4-クロロ-8-メチルキナゾリン：オキシ塩化リン(800mL)を、窒素下で、2L丸底フラスコに入れた。これに、8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(125g)を少量づつ添加した。反応混合物を、120℃で、12時間還流した。反応の完了は、TLC及びLCMSによりモニタリングした。完了後、反応混合物をRTに冷却し、減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を、DCM(500mL)中に溶解し、一定で撹拌している飽和K2CO3の氷冷した溶液へ、ゆっくりクエンチした。その後有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、4-クロロ-8-メチルキナゾリン(120g, 86％)を黄色固形物として供した。これを、更に精製することなく、次工程で使った。MS：m/z＝179/181 [M+H]+。
【０３２５】
8-メチルキナゾリン：窒素下のDCM(700mL)中の4-クロロ-8-メチルキナゾリン(120g, 0.674mol)の撹拌溶液へ、p-トルエンスルホニルヒドラジド(175.7g, 0.943mol)を少量づつ添加した。反応混合物を、45℃で12時間加熱した。反応の完了は、LCMS及びTLCによりモニタリングした。完了後、反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を蒸発乾固し、生じた残渣を、EtOH(500mL)中に溶解し、5N NaOH溶液(500mL)を添加し、6時間還流した。反応の完了は、LCMSによりモニタリングした。完了した後、反応混合物をRTまで冷却し、MTBE(3×600mL)により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残渣を、中和したシリカゲル(60−120メッシュ)を使用し、且つ石油エーテル／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、8-メチルキナゾリン(60g, 61％)を低融点の黄色固形物として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ  9.54 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)。
【０３２６】
5-ブロモ-8-メチルキナゾリン：濃硫酸(700mL)中の硫酸銀(151.5g, 0.486mol)の撹拌溶液へ、8-メチルキナゾリン(50g, 0.347mol)を、0℃で、小分けして添加した。臭素(21.3mL, 0.382mol)を滴加し、反応混合物を、RTで、16時間撹拌した。反応は、一定間隔で、LCMSによりモニタリングした。16時間経過した時点で、LCMSは、40％の出発材料、7％の異性体、10％のジブロモ化合物及び40％の生成物を示した。この反応混合物を、氷によりクエンチし、濾過し、水酸化アンモニウム溶液により塩基性とした。水層を、MTBE(4×500mL)で抽出し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、中和したシリカゲル(60−120メッシュ)を使用し、且つ石油エーテル／酢酸エチルで溶離する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-8-メチルキナゾリン(16g, 20％)を白色固形物として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.59 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H)；MS：m/z＝ 223/225 [M+H]+。
【０３２７】
5-ブロモ-8-ジブロモメチルキナゾリン：窒素下の、CCl4(800mL)中の5-ブロモ-8-メチルキナゾリン(53g, 0.237mol)の撹拌溶液へ、N-ブロモスクシンイミド(94.1g, 0.522mol)を、引き続きAIBN(7.8g, 0.048mol)を、RTで添加した。反応混合物を、90℃で12時間加熱した。完了した後、反応混合物をRTまで冷却し、濾過し、CCl4で洗浄した。濾液を濃縮し、再結晶させ、5-ブロモ-8-ジブロモメチルキナゾリン(61g, 67％)を黄色固形物として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.73 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.44  (d,  J = 8.04 Hz, 1H), 8.21 (d,  J = 8.04 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H)。
【０３２８】
5-ブロモキナゾリン-8-カルボアルデヒド：アセトン(1L)及び水(200mL)中の5-ブロモ-8-ジブロモメチルキナゾリン(110g, 粗混合物)の撹拌溶液へ、硝酸銀(110g)を、0℃で少量づつ添加した。反応混合物を、RTで、2時間撹拌した。反応の完了は、TLCにより確認した。反応混合物を濾過し、濾液を10％NaHCO3溶液により洗浄し、酢酸エチル(3×500mL)により抽出した。一緒にした有機層を、水及びブラインで洗浄した。溶媒を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、5-ブロモキナゾリン-8-カルボアルデヒドを供した。これは、更に精製することなく、次工程で使った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.14 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.29 (d, J = 12.3 Hz, 2H)；MS：m/z＝237/239 [M+H]+。
【０３２９】
5-ブロモキナゾリン-8-カルボニトリル：DMF(125mL)中の5-ブロモキナゾリン-8-カルボアルデヒド(25g, 0.105mol)の撹拌溶液へ、ヒドロキシルアミン(7.3g 0.105mol)及びトリエチルアミン(89mL, 0.633mol)及びT3P(100mL, 0.158mol)を添加した。反応混合物を、100℃で3時間加熱した。反応は、1H NMRによりモニタリングした。完了した後、反応混合物をRTまで冷却し、氷によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウムにより塩基性とし、酢酸エチル(3×200mL)により抽出した。一緒にした有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、5-ブロモキナゾリン-8-カルボニトリル(8g, 32％)を黄色固形物として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.80 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.27(d,  J = 7.8 Hz, 2H)；MS：m/z＝232/234 [M+H]+。
中間体8：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル
【化４２】
2018537501.tif 000144
【０３３０】
5-ブロモ-キノリン-8-カルボアルデヒドオキシム：酢酸ナトリウム(1.9g; 23.3mmol)、5-ブロモキノリン-8-カルボアルデヒド(5.0g; 21.2mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(1.6g; 23.3mmol)を、無水エタノール(50mL)へ添加した。ベージュ色の懸濁液を、70℃で3時間加熱し、反応混合物を、室温まで冷却した。水(25mL)を添加した後、ベージュ色懸濁液を減圧下で、〜30mLまで濃縮した。水(25mL)、tert-ブチルメチルエーテル(12mL)及びヘプタン(12mL)を、ベージュ色スラリーへ添加し、この混合物を、5分間攪拌し、〜30mLまで減圧下で濃縮した。水(25mL)を、ベージュ色スラリーへ添加し、混合物を0℃まで冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を添加した。ベージュ色懸濁液を、0℃で10分間撹拌し、濾過した。固形物を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、5-ブロモ-キノリン-8-カルボアルデヒドオキシム(5.20g; 94％)をベージュ色固形物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H)；MS：m/z＝251 [M+H]+。
【０３３１】
5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル：無水アセトニトリル(40mL)中の5-ブロモ-キノリン-8-カルボアルデヒドオキシム(5.1g; 20.3mmol)及び酢酸銅(ii)一水和物(81.1mg; 0.41mmol)の混合物へ、酢酸(1.4mL; 24.4mmol)を添加し、反応混合物を、1日還流加熱した。茶色溶液を冷まし、水(40mL)を添加した。ベージュ色懸濁液を、減圧下で濃縮し、水(30mL)をベージュ色スラリーへ添加した。混合物を0℃まで冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を添加した。ベージュ色懸濁液を、0℃で10分間撹拌し、濾過した。茶色固形物を、クロロホルム及びヘキサン中での再結晶により精製し、5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル(1.22g; 26％)を、クリーム色固形物として供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H)；MS：m/z＝ 234 [M+H]+。
中間体9：5-ブロモ-8-トリフルオロメチル-キナゾリン
【化４３】
2018537501.tif 000145
【０３３２】
5-ブロモ-8-トリフルオロメチル-キナゾリン：無水アセトニトリル(30mL)中の6-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.0g; 3.69mmol)及びホルムアミジン塩酸塩(594mg; 7.38mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.8g；12.9mmol)、及び分子篩4Å(650mg)を添加した。反応混合物を、一晩還流加熱した。得られた懸濁液を冷まし、セライトで濾過し、固形物をアセトニトリルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PuriFlashカラム(40g, 15μm)上、ヘキサン及び酢酸エチルで溶離する、クロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-8-トリフルオロメチル-キナゾリン(222mg, 22％)を明黄色固形物として供した。MS：m/z＝277 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.81 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
中間体10：5-ブロモ-8-メチル-[1,7]ナフチリジン
【化４４】
2018537501.tif 000146
【０３３３】
5-ブロモ-8-メチル-[1,7]ナフチリジン：5-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イルアミン(3.00g; 16.0mmol)、グリセロール(4.7mL; 64.1mmol)、硫酸鉄(II)七水和物(892mg; 3.2mmol)の混合物へ、硫酸(5.6mL; 96.2mmol)を滴加した。得られた混合物を、120℃で一晩加熱した。反応混合物を、氷、2N水酸化ナトリウム溶液、酢酸エチル及びジクロロメタンで処理した。濾過して、暗茶色固形物を除去した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上、酢酸エチル及びヘキサンで溶離する、クロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-8-メチル-[1,7]ナフチリジン(470mg, 13％)を供した。MS：m/z＝224 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H)。
【０３３４】
実施例1：化合物1(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1-(1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド)の合成
【化４５】
2018537501.tif 000147
【０３３５】
方法H
エチル 1-(1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート：25mLの反応チューブ内で、ピペリジン-4-カルボン酸エチル(157mg, 1.00mmol)及びDIEA(153mg, 1.18mmol)を、エタノール(10mL)中の4-ブロモ-1,8-ナフチリジン(190mg, 0.91mmol)の溶液へ、室温で添加した。このチューブを密閉し、反応混合物を、100℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、得られた混合物を、DCM(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、1-(1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートを黄色固形物(211mg, 81％)として生じた。
【０３３６】
(注記：方法Hにおいて、溶媒は、EtOHの代わりに、アセトニトリル、dmso又はNMPであってよく、反応温度は、95℃〜130℃の範囲であってよい)。
【０３３７】
方法I
1-(1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸：エタノール(9mL)中のエチル 1-(1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(210mg, 0.74mmol)の溶液へ、水酸化ナトリウム(147mg, 3.67mmol)及び水(3mL)を室温で添加した。得られた混合物を、50℃で、3時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈した。得られた混合物のpH値を、HCl溶液(3M)により、5に調節した。混合物を、DCM(50mL×3)で抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、1-(1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を黄色固形物(170mg, 90％)として生じた。
【０３３８】
(注記：方法Iにおいて、水酸化ナトリウムは、水酸化リチウムで置き換えることができ、この溶媒は、エタノールの代わりに、メタノール又はメタノールとTHFの混合液であってよく、反応温度は、室温〜50℃の範囲であってよい)。
【０３３９】
方法J
N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1-(1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド：N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の1-(1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(114 mg, 0.44mmol)の溶液へ、(2-アミノエチル)ジエチルアミン(103mg, 0.89mmol)、DIEA(286mg, 2.21mmol)及びHATU(177mg, 0.46mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、室温で16時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、DCM(50mL×3)で抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5um、13nm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中アセトニトリルの10分間で10％〜50％の勾配；検出器、UV 254nm。N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-1-(1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミドを黄色シロップ(29mg, 17％)として得た。
【０３４０】
化合物1：HPLC：純度94.5％、RT＝0.80分。MS：m/z＝356.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1 H), 8.92 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.72-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.35 (m, 2 H), 3.01-2.86 (m, 2 H), 2.66 (d, J = 8.1 Hz, 6 H), 2.50-2.30 (m, 1 H), 2.21-2.00 (m, 4 H), 1.20-1.00 (m, 6 H)。
【０３４１】
下記化合物は、同様の方式で合成した：
【０３４２】
化合物2  ((4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル)(1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン)：8-クロロピリド[2,3-b]ピラジン、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及びN,N-ジエチルピペリジン-4-アミンから。HPLC：純度96.5％、RT＝1.18分。MS：m/z＝397.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 12.3 Hz, 3 H), 4.05 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.25-3.10 (m, 2 H), 3.06-2.93 (m, 2 H), 2.74-2.65 (m, 1 H), 2.55-2.45 (m, 5 H), 1.85-1.60 (m, 6 H), 1.40-1.10 (m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 6 H)。
【０３４３】
化合物414  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 [2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミンから。HPLC：純度95.7％、RT＝2.60分。MS：m/z＝420 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.53 (dt, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (tt, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 2.13 (qd, J = 12.2, 11.2, 3.8 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 13.2, 3.7 Hz, 2H), 1.81-1.56 (m, 3H), 1.51 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.56 (q, J = 11.8 Hz, 1H)。
【０３４４】
化合物415  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び(2-アミノエチル)ジメチルアミンから。HPLC：純度97.8％、RT＝1.84分。MS：m/z＝352 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.53 (dt, J = 12.0, 2.8 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 6.1, 4.9 Hz, 2H), 2.89 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.36 (tt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.14 (qd, J = 12.3, 11.4, 3.8 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H)。
【０３４５】
化合物416  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 [2-(エチル-メチル-アミノ)-エチル]-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び(2-アミノエチル)(エチル)メチルアミンから。HPLC：純度＞99％、RT＝1.94分。MS：m/z＝366 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.53 (dt, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.89 (td, J = 11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.55-2.41 (m, 4H), 2.35 (tt, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (qd, J = 12.2, 11.3, 3.8 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３４６】
化合物419  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び4-(2-アミノエチル)モルホリンから。HPLC：純度＞99％、RT＝1.92分。MS：m/z＝394 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.54 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 (td, J = 11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.36 (tt, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 2.14 (qd, J = 12.2, 11.4, 3.8 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H)。
【０３４７】
化合物420  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び1-ジメチルアミノ-2-プロピルアミンから。HPLC：純度＞99％、RT＝2.06分。MS：m/z＝366 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.96 (dq, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.90 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 2H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.23-2.08 (m, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３４８】
化合物421  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 [2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミンから。HPLC：純度89.1％、RT＝1.83分。MS：m/z＝407 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.54 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 (td, J = 11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.36 (ddd, J = 11.3, 7.0, 4.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (qd, J = 12.1, 11.3, 3.8 Hz, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H)。
【０３４９】
化合物422  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及びn-(2-アミノエチル)ピロリジンから。HPLC：純度＞99％、RT＝2.05分。MS：m/z＝378 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.53 (dt, J = 12.1, 2.8 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.89 (td, J = 12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 4H), 2.36 (tt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.14 (qd, J = 12.3, 11.5, 3.9 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H)。
【０３５０】
化合物427  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 [2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチルアミンから。HPLC：純度＞99％、RT＝2.23分。MS：m/z＝428 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07-5.96 (m, 1H), 3.54 (ddt, J = 11.9, 4.1, 2.0 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (td, J = 12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.67-2.48 (m, 6H), 2.35 (tt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 2.14 (qd, J = 12.3, 11.4, 3.8 Hz, 2H), 2.07-1.91 (m, 6H)。
【０３５１】
化合物433  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 (1-メチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミンから。HPLC：純度98.9％、RT＝2.01分。MS：m/z＝378 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.65 (ddd, J = 13.8, 7.8, 2.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.13 (ddd, J = 13.7, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.90 (tt, J = 12.1, 3.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 2H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H)。
【０３５２】
化合物434  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 (1-シクロプロピルメチル-ピロリジン-3-イル)-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-アミンから。HPLC：純度96.6％、RT＝2.18分。MS：m/z＝404 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.51 (tddd, J = 8.4, 6.3, 3.7, 2.3 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 11.9, 2.6 Hz, 2H), 3.05 (td, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 10.1, 6.4 Hz, 1H), 2.43-2.20 (m, 5H), 2.12 (qd, J = 12.0, 11.5, 3.8 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.65 (dtt, J = 11.5, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 0.94-0.85 (m, 1H), 0.53 (ddd, J = 8.0, 5.5, 4.2 Hz, 2H), 0.19-0.07 (m, 2H)。
【０３５３】
化合物435  ((S)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び1-エチル-l-プロリンから。HPLC：純度＞99％、RT＝2.21分。MS：m/z＝392 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 3.19 (td, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 2.86 (tt, J = 11.9, 2.9 Hz, 2H), 2.68 (dq, J = 12.1, 7.3 Hz, 1H), 2.52 (dq, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 10.5, 9.1, 6.2 Hz, 1H), 2.19 (dtd, J = 12.8, 10.2, 7.8 Hz, 1H), 1.98-1.67 (m, 6H), 1.62 (qd, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３５４】
化合物439  (1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 (2-アゼチジン-1-イル-エチル)-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び2-(アゼチジン-1-イル)エタン-1-アミンから。HPLC：純度＞99％、RT＝1.89分。MS：m/z＝364 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.53 (dt, J = 12.3, 2.6 Hz, 2H), 3.31-3.15 (m, 6H), 2.88 (td, J = 11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 6.3, 5.3 Hz, 2H), 2.34 (tt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 2.22-1.98 (m, 6H)。
【０３５５】
化合物440  (1-(8-シアノ-キノキサリン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 (2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド)：8-ブロモ-キノキサリン-5-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及び1-(2-アミノエチル)ピペリジンから。HPLC：純度＞99％、RT＝1.96分。MS：m/z＝393 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.23 (dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.35 (td, J = 6.0, 4.8 Hz, 2H), 3.12 (ddd, J = 12.4, 10.2, 3.9 Hz, 2H), 2.50-2.30 (m, 7H), 2.16-1.99 (m, 3H), 1.58 (p, J = 5.5 Hz, 4H), 1.46 (q, J = 6.1 Hz, 2H)。
【０３５６】
化合物454  (4-[4-(8-シアノ-キノキサリン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチル-4-オキソ-ブチルアミド)：8-ブロモ-キノキサリン-5-カルボニトリル、1-boc-ピペラジン及びN,N-ジメチルスクシンアミド酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝2.13分。MS：m/z＝367 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 4H)。
【０３５７】
化合物456  (1-(8-フルオロ-ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 (2-ジエチルアミノ-エチル)-アミド)：5-クロロ-8-フルオロピリド[3,4-b]ピラジン、ピペリジン-4-カルボン酸エチル及びN,N-ジエチルエチレンジアミンから。HPLC：純度＞99％、RT＝1.38分。MS：m/z＝376 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.83-4.72 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 6H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
【０３５８】
実施例2：化合物3(1-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド)の合成
【化４６】
2018537501.tif 000148
【０３５９】
方法K
1-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド。0℃で、アセトン(5mL)中のN-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-1-[1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド(67mg, 0.19mmol)の溶液へ、MeI(53mg, 0.37mmol)及びCs2CO3(100mg, 0.31mmol)を添加した。得られた溶液を、0℃で1.5時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、DCM(30mL×3)で抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×250mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中アセトニトリルの10分間で10％〜23％の勾配；検出器、UV254。1-[1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-カルボキサミド、帯黄白色固形物(7mg, 10％)。
【０３６０】
化合物3：HPLC：純度99.1％、RT＝0.81分。MS：m/z＝372.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.38 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.76 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.42-3.23 (m, 4 H), 2.60-2.30 (m, 7 H), 2.10-1.40 (m, 10H)。
実施例3：化合物4(N,N-ジエチル-1-((1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン)の合成
【化４７】
2018537501.tif 000149
【０３６１】
(1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール：(1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-イル)メタノールは、8-クロロピリド[2,3-b]ピラジン及びピペリジン-4-イルメタノールから、方法Hを使用し調製した。(1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-4-イル)メタノールは、黄色固形物(275mg, 89％)として得た。
【０３６２】
方法L
(1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-イル)メチル メタンスルホネート：ジクロロメタン(15mL)中の(1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-4-イル)メタノール(250mg, 1.02mmol)及びトリエチルアミン(155mg, 1.53mmol)の溶液へ、数個のバッチ中でメチルスルホニルクロリド(152mg, 1.33mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、水(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(40mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、(1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-4-イル)メチル メタンスルホネートを茶色固形物(300mg, 91％)として生じた。MS：m/z＝323.1 [M+H]+。
【０３６３】
方法M
N,N-ジエチル-1-((1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン：N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-4-イル)メチル メタンスルホネート(170mg, 0.53mmol)の溶液へ、N,N-ジエチルピペリジン-4-アミン(330mg, 2.11mmol)及びDIEA(136mg, 1.05mmol, 2.00当量)を室温で添加した。得られた溶液を、80℃で8時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(10mL)によりクエンチし、DCM(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5um、13nm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中アセトニトリルの18分間で10％〜23％の勾配；検出器、UV 254nm。N,N-ジエチル-1-[(1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-4-イル)メチル]ピペリジン-4-アミンを、茶色固形物(47mg, 23％)として得た。
【０３６４】
(注記：方法Mの反応温度は、80℃〜130℃の範囲であってよい)。
【０３６５】
化合物4：HPLC：純度97.6％、RT＝0.73分。MS：m/z＝383.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.85 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.49-2.31 (m, 5H), 2.13 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.88-1.76 (m, 5H), 1.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.45-1.21 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 6H)。
実施例4：化合物5(N,N-ジエチル-1-((1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン)の合成
【化４８】
2018537501.tif 000150
【０３６６】
(1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル メタンスルホネート：(1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル メタンスルホネートは、4-クロロキノリン、ピペリジン-4-イルメタノール、及びメタンスルホニルクロリドから、方法H及びLを使用し、調製した。[1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル メタンスルホネートは、黄色固形物(550mg, 粗)として得た。MS：m/z＝321.0 [M+H]+。
【０３６７】
方法N
N,N-ジエチル-1-((1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン：アセトニトリル(8mL)中の[1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル メタンスルホネート(450mg, 粗)の溶液へ、N,N-ジエチルピペリジン-4-アミン(209mg, 1.34mmol)及びCs2CO3(651mg, 2.00mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、80℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、水(10mL)によりクエンチし、DCM(40mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×250mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中アセトニトリルの8分間で15％〜60％勾配；検出器、UV 254nm。N,N-ジエチル-1-[[1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペリジン-4-アミンは、明黄色固形物(40mg, 3工程について15％)として得た。
【０３６８】
(注記：方法Nにおいて、溶媒は、アセトニトリルの代わりに、DMFでもよく、反応温度は、60℃〜130℃の範囲であってよい)。
【０３６９】
化合物5：HPLC：純度99.7％、RT＝0.53分。MS：m/z＝381.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 6.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 12.8, 10.6 Hz, 2H), 2.78-2.48 (m, 5H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00-1.40 (m, 11H), 1.20-1.00 (m, 6H)。
実施例5：化合物6(4-(4-((2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)キノロン)の合成
【化４９】
2018537501.tif 000151
【０３７０】
方法O
4-(4-((2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)：N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の[1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メタノール(190mg, 0.78mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(59mg, 2.48mmol)を室温で添加した。得られた懸濁液を、室温で30分間撹拌し、その後1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(304mg, 1.65mmol)を添加した。反応混合物を、室温で更に20時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、DCM(50mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLC により精製した：カラム：XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×250mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中アセトニトリルの9分間で41％〜50％の勾配；検出器、UV 254nm。4-(4-[[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]メチル]ピペリジン-1-イル)キノリン、帯黄白色固形物(35mg, 13％)。
【０３７１】
化合物6：HPLC：純度98.9％、RT＝1.17分。MS：m/z＝354.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.06-7.96 (m, 2 H), 7.70-7.60 (m, 1 H), 7.50-7.40 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.69-3.56 (m, 4 H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.90-2.75 (m, 2 H), 2.70-2.30 (m, 6 H), 2.00-1.35 (m, 11 H)。
実施例6：化合物7(2-モルホリノ-N-((1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)エタンアミン)の合成
【化５０】
2018537501.tif 000152
【０３７２】
N-(2-モルホリノエチル)-1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド：N-(2-モルホリノエチル)-1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミドは、4-クロロキノリン、ピペリジン-4-カルボン酸エチル、及び2-モルホリノエタンアミンから、方法H、I、及びJを用いて調製した。N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミドは、黄色油状物(374mg, 粗)として得た。MS：m/z＝369.1 [M+H]+。
【０３７３】
方法P
2-モルホリノ-N-((1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)エタンアミン：テトラヒドロフラン(5mL)中のN-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(374mg, 粗)の溶液へ、BH3-THF(10mL, 1M, 1.00mmol)を、室温で添加した。次に得られた溶液を、65℃で、6時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、MeOH(2mL)によりクエンチし、DCM(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCM中のMeOH(0％〜25％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2-モルホリノ-N-((1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)エタンアミンを明黄色固形物(50mg, 4工程について10％)として生じた。
【０３７４】
化合物7：HPLC：純度98.9％、RT＝0.82分。MS：m/z＝355.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 6H), 3.21-2.80 (m, 6H), 2.70-2.40 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.77-1.50 (m, 2H), 1.34-1.19 (m, 2H)。
実施例7：化合物8(2-モルホリノ-N-((1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)エタンアミン)の合成
【化５１】
2018537501.tif 000153
【０３７５】
tert-ブチル (1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート：tert-ブチル (1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメートは、4-クロロキノリン及びピペリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルから、方法Hを用いて調製した。粗生成物を、DCM中MeOH(0％〜15％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[[1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル]カルバメートを明黄色固形物(600mg, 94％)として生じる。MS：m/z＝342.1 [M+H]+。
【０３７６】
方法Q
(1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン：MeOH(10mL)中のtert-ブチル N-[[1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル]カルバメート(557mg, 1.63mmol)の溶液へ、濃HCl溶液(12M, 1.5mL)を、室温で添加した。得られた溶液を、室温で24時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、[1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メタンアミン二塩酸塩を黄色固形物(380mg, 84％)として生じた。MS：m/z＝242.1 [M+H]+。
【０３７７】
(注記：方法Qにおいて、溶媒は、MeOHの代わりに、ジオキサン/MeOHの1:1混合液又はジオキサンであってよい)。
【０３７８】
2-(ピペリジン-1-イル)-N-((1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド：2-(ピペリジン-1-イル)-N-((1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミドは、(1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン塩酸塩及び2-(ピペリジン-1-イル)酢酸から、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×250mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中アセトニトリルの10分間で40％〜55％の勾配；検出器、UV 254nm。2-(ピペリジン-1-イル)-N-[[1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル]アセトアミドは、明黄色固形物(152mg, 72％)として得た。
【０３７９】
化合物8：HPLC：純度98.1％、RT＝1.46分。MS：m/z＝367.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.66 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.01-7.90 (m, 2 H), 7.83-7.62 (m, 2 H), 7.58-7.48 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.19-3.09 (m, 2 H), 2.91 (s, 2 H), 2.86-2.70 (m, 2 H), 2.50-2.30 (m, 4 H), 1.85-1.62 (m, 3 H), 1.62-1.31 (m, 8 H)。
【０３８０】
下記の化合物は、同様の方式で合成した：
【０３８１】
化合物388  (2-ピペリジン-1-イル-N-(1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-アセトアミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及びピペリジン-1-イル-酢酸から。HPLC：純度98.6％、RT＝1.16分。MS：m/z＝369 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 1.98-1.79 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 6H), 1.46 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H)。
【０３８２】
化合物390  (2-ジエチルアミノ-N-(1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イル)-アセトアミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、4-n-boc-アミノピペリジン及び2-(ジエチルアミノ)酢酸塩酸塩から。HPLC：純度＞99％、RT＝0.92分。MS：m/z＝343 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 13.0, 2.9 Hz, 2H), 4.13 (dddd, J = 15.0, 10.7, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 12.9, 11.4, 2.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.13 (dd, J = 13.1, 3.8 Hz, 2H), 1.77 (qd, J = 11.5, 3.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
【０３８３】
化合物391  (3,4-ジメトキシ-N-(1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンズアミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及び3,4-ジメトキシ安息香酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝1.90分。MS：m/z＝408 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 6.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08 (td, J = 12.4, 2.4 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.96 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.65 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H)。
【０３８４】
化合物392  (ピリジン-2-カルボン酸 (1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及び2-ピコリン酸から。HPLC：純度98.7％、RT＝1.19分。MS：m/z＝349 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.59 (ddd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.33 (td, J = 6.5, 2.6 Hz, 2H), 3.09 (td, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 2.84 (td, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J = 11.6, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.47 (pd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H)。
【０３８５】
化合物394  (2-ジメチルアミノ-N-(1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-アセトアミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及びN,N-ジメチルグリシンから。HPLC：純度＞99％、RT＝0.89分。MS：m/z＝329 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06 (td, J = 12.4, 2.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.58 (dtd, J = 13.3, 11.7, 3.8 Hz, 2H)。
【０３８６】
化合物396  (3-ジエチルアミノ-N-(1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イル)-プロピオンアミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、4-(n-boc-アミノ)ピペリジン及び3-(ジエチルアミノ)プロパン酸塩酸塩から。HPLC：純度90.1％、RT＝1.02分。MS：m/z＝357 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.04 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.27 (ddd, J = 13.0, 11.1, 2.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.13 (dd, J = 12.8, 3.7 Hz, 2H), 1.73 (qd, J = 11.0, 3.8 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
【０３８７】
化合物399  (3,3-ジメチル-N-(1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-ブチルアミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及び3,3-ジメチル酪酸から。HPLC：純度98.9％、RT＝2.00分。MS：m/z＝342 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.43 (dt, J = 11.0, 3.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.56 (qd, J = 13.5, 12.9, 3.7 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)。
【０３８８】
化合物400  (4-ピペリジン-1-イル-1-(4-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オン)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、1-boc-ピペラジン及び4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸塩酸塩から。HPLC：純度＞99％、RT＝1.02分。MS：m/z＝369 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 5H), 3.83-3.66 (m, 4H), 2.51-2.27 (m, 8H), 1.87 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 5.6 Hz, 4H), 1.50-1.37 (m, 2H)。
【０３８９】
化合物402  (2-アゼチジン-1-イル-N-(1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-アセトアミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及び2-(アゼチジン-1-イル)酢酸塩酸塩から。HPLC：純度＞99％、RT＝0.94分。MS：m/z＝341 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.06 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 2H), 2.10 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.58 (qd, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H)。
【０３９０】
化合物405  (2-ジエチルアミノ-N-メチル-N-(1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-アセトアミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、メチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバミン酸tert-ブチル及び2-(ジエチルアミノ)酢酸塩酸塩から。HPLC：純度＞99％、RT＝1.07分。MS：m/z＝371 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (td, J = 12.3, 2.6 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 2.07 (ddtd, J = 14.7, 11.1, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.59 (qd, J = 13.0, 12.5, 3.9 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０３９１】
化合物408  (2-(エチル-メチル-アミノ)-N-(1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-アセトアミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及び[エチル(メチル)アミノ]酢酸から。HPLC：純度98.9％、RT＝1.35分。MS：m/z＝343 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 12.4, 2.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (td, J = 12.5, 2.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.58 (qd, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３９２】
化合物409  (N-[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-2-ピペリジン-1-イル-アセトアミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及びピペリジン-1-イル-酢酸から。HPLC：純度99.0％、RT＝2.25分。MS：m/z＝392 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.86 (td, J = 12.0, 2.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 4H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.79 (dtt, J = 14.0, 6.8, 3.9 Hz, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 6H), 1.47 (s, 2H)。
【０３９３】
化合物410  (N-[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-2-(エチル-メチル-アミノ)-アセトアミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及び[エチル(メチル)アミノ]酢酸から。HPLC：純度95.9％、RT＝2.09分。MS：m/z＝366 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.86 (td, J = 12.0, 2.3 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.79 (ddt, J = 14.2, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３９４】
化合物411  (1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミド)：8-クロロ-ピリド[2,3-b]ピラジン、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及び1-メチルピロリジン-2-カルボン酸から。HPLC：純度99.7％、RT＝1.02分。MS：m/z＝355 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.25 (td, J = 6.5, 2.3 Hz, 2H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.91 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 2.42-2.31 (m, 4H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.99-1.65 (m, 6H), 1.65-1.48 (m, 2H)。
【０３９５】
化合物412  (2-tert-ブトキシ-N-[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-アセトアミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及びtert-ブトキシ酢酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝3.73分。MS：m/z＝381 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.50 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (td, J = 12.0, 2.3 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.80 (dtt, J = 14.3, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.62 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H)。
【０３９６】
化合物417  (2-アゼチジン-1-イル-N-[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-アセトアミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及び2-(アゼチジン-1-イル)酢酸塩酸塩から。HPLC：純度＞99％、RT＝2.05分。MS：m/z＝364 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.20 (m, 6H), 3.14 (s, 2H), 2.85 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.11 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.78 (dtt, J = 14.3, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 1.61 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H)。
【０３９７】
化合物418  (1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-アミド)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン及び1-メチルピロリジン-2-カルボン酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝2.11分。MS：m/z＝378 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.04 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 12.2, 3.2 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 6.6, 2.0 Hz, 2H), 3.12 (ddd, J = 9.0, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 2.85 (tdd, J = 12.0, 4.0, 2.3 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.26 (ddt, J = 12.7, 9.8, 8.5 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 4H), 1.67-1.53 (m, 2H)。
実施例8：化合物9((3R,5S)-1-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン)の合成
【化５２】
2018537501.tif 000154
【０３９８】
方法R
tert-ブチル (3R,5S)-1-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバメート：N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の4-クロロ-1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(200mg, 1.11mmol)の溶液へ、N-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(237mg, 1.11mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(115mg, 0.11mmol)、DavePhos(87mg, 0.22mmol)及びK3PO4 (588 mg, 2.77mmol)を、室温で添加した。得られた混合物を、130℃で2時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中EtOAc(0％〜2％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-[1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(150mg, 38％)として生じた。MS：m/z＝359.1 [M+H]+。
【０３９９】
(注記：方法Rの触媒は、Pd2(dba)3・CHCl3の代わりに、Pd2(dppf)Cl2・CHCl3であってよい)。
【０４００】
(3R,5S)-1-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン：(3R,5S)-1-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンは、tert-ブチル (3R,5S)-1-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバメートから、方法Qを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した；カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×250mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中メタノールの8分間で3％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-1-[1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンは、帯黄白色固形物(30mg, 26％)として得た。
【０４０１】
化合物9：HPLC：純度97.8％、RT＝0.91分。MS：m/z＝259.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.63-2.41 (m, 5H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.10-0.96 (m, 4H)。
実施例9：化合物10((3R,5S)-1-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン)の合成
【化５３】
2018537501.tif 000155
【０４０２】
(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンを、(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル及び8-クロロピリド[2,3-b]ピラジンから、方法H及びQを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×250mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中アセトニトリルの9分間で3％〜22％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-アミンは、黄色シロップ(20mg, 2工程について10％)として得た。
【０４０３】
化合物10：HPLC：純度94.1％、RT＝1.10分。MS：m/z＝244.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 1H), 1.18-0.89 (m, 4H)。
【０４０４】
下記の化合物を、同様の方式で合成した：
【０４０５】
化合物11  ((3R,5S)-5-メチル-1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-3-アミン)： (3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル及び4-クロロキノリンから。HPLC：純度99.9％、RT＝0.86分。MS：m/z＝242.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.13-0.99 (m, 4H)。
【０４０６】
化合物12  (8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル)：8-クロロキノキサリン-5-カルボニトリル及び(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから。HPLC：純度98.3％、RT＝1.20分。MS：m/z＝268.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.34-3.15 (m, 1H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.30-1.95 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 4H)。
実施例10：化合物13(N-((3R,5S)-1-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド)の合成
【化５４】
2018537501.tif 000156
【０４０７】
N-((3R,5S)-1-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド：N-((3R,5S)-1-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドは、(3R,5S)-1-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン及び2-ヒドロキシ酢酸から、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中のアセトニトリルの、8分間での3％〜75％の勾配；検出器、UV 254nm。N-[(3R,5S)-1-[1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシアセトアミドは、白色固形物(30mg, 17％)として得た。
【０４０８】
化合物13：HPLC：純度96.9％、RT＝0.67分。MS：m/z＝317.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.47-2.28 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.28-1.10 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４０９】
下記の化合物は、同様の方式で合成した：
【０４１０】
化合物14  (2-ヒドロキシ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(キノリン-4-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-ヒドロキシ酢酸から。HPLC：純度98.3％、RT＝1.04分。MS：m/z＝300.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４１１】
化合物15  (2-ヒドロキシ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-ヒドロキシ酢酸から。HPLC：純度95.3％、RT＝0.73分。MS：m/z＝302.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72-4.56 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０４１２】
化合物20  ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸から。HPLC：純度98.4％、RT＝3.24分。MS：m/z＝368.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 6H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４１３】
化合物21  (((R)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸から。HPLC：純度97.6％、RT＝1.31分。MS：m/z＝368.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 5.6, 3.9 Hz, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 6H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４１４】
化合物22  ((S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ブタンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸から。HPLC：純度96.8％、RT＝1.05分。MS：m/z＝344.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 1H), 1.09-0.99 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４１５】
化合物23  ((R)-2-ヒドロキシ-3-メチル-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ブタンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸から。HPLC：純度96.9％、RT＝1.02分。MS：m/z＝344.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58-4.72 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 6H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４１６】
化合物32  (N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-(ジメチルアミノ)酢酸から。HPLC：純度96.9％、RT＝1.25分。MS：m/z＝353.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33-4.13 (m, 2H), 4.05-3.88 (m, 1H), 2.97-2.79 (m, 3H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０４１７】
化合物33  (2-(ジメチルアミノ)-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-(ジメチルアミノ)酢酸から。HPLC：純度99.6％、RT＝1.31分。MS：m/z＝329.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74-4.59 (m, 3H), 4.20-4.04 (m, 1H), 3.10-2.89 (m, 3H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.16-1.93 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０４１８】
化合物36  (N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド)：8-クロロキノキサリン-5-カルボニトリル、(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル及び3-メチルオキセタン-3-カルボン酸から。HPLC：純度99.2％、RT＝1.15分。MS：m/z＝366.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 2H), 4.41-4.02 (m, 5H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.31-1.12 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４１９】
化合物37  (3-メチル-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)オキセタン-3-カルボキサミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び3-メチルオキセタン-3-カルボン酸から。HPLC：純度99.8％、RT＝0.88分。MS：m/z＝342.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 2H), 4.73-4.61 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.15-4.03 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０４２０】
化合物40  (N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び3,3-ジメチルブタン酸から。HPLC：純度95.2％、RT＝3.11分。MS：m/z＝366.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38-4.19 (m, 2H), 3.99-3.84 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.00-1.80 (s, 4H), 1.24-1.10 (m, 1H), 1.02-0.87 (m, 12H)。
【０４２１】
化合物41  (3,3-ジメチル-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ブタンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び3,3-ジメチルブタン酸から。HPLC：純度94.8％、RT＝0.96分。MS：m/z＝342.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.31-1.18 (m, 1H), 1.00-0.80 (m, 12H)。
【０４２２】
化合物97  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-ヒドロキシ酢酸から。HPLC：純度97.5％、RT＝1.35分。MS：m/z＝326.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.05-8.83 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.72 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４２３】
化合物108  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸から。HPLC：純度98.7％、RT＝1.95分。MS：m/z＝395.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.83 (m, 2H), 8.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37-4.13 (m, 3H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 1H), 1.02 (d, J = 12.0 Hz, 3H)。
【０４２４】
化合物109  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸から。HPLC：純度99.8％、RT＝1.47分。MS：m/z＝408.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41-4.12 (m, 3H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 11.9, 10.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 12.6, 10.8 Hz, 1H), 2.60-2.40 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.36-1.24 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４２５】
化合物110  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-モルホリノ酢酸から。HPLC：純度96.5％、RT＝1.31分。MS：m/z＝371.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.08 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.11-2.84 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 12.9, 11.1 Hz, 1H), 2.52-2.49 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４２６】
化合物111  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び3,3,3-トリフルオロプロパン酸から。HPLC：純度91.5％、RT＝1.38分。MS：m/z＝378.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93-8.80 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.29-4.03 (m, 2H), 3.14 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 2.68 (dt, J = 23.6, 11.6 Hz, 2H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４２７】
化合物120  (3,3,3-トリフルオロ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び3,3,3-トリフルオロプロパン酸から。HPLC：純度95.3％、RT＝1.07分。MS：m/z＝354.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75-4.56 (m, 2H), 4.15-3.98 (m, 1H), 3.15 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 2H), 1.22 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４２８】
化合物130  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩)：2-(1H-イミダゾール-4-イル)酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.0％、RT＝1.05分。MS：m/z＝367.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.98-8.85 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.78 (br s, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.27 (td, J = 11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.15-0.95 (m, 3H)。
【０４２９】
化合物131  (2-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(1H-イミダゾール-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.2％、RT＝0.79分。MS：m/z＝352.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 2H), 1.26 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０４３０】
化合物132  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド)：2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度96.2％、RT＝1.39分。MS：m/z＝390.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.82 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (br s, 2H), 2.84-2.63 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.33-1.11 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４３１】
化合物133  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド)：2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度95.9％、RT＝0.84分。MS：m/z＝366.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.77-4.57 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 1H), 1.26 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０４３２】
化合物134  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-メトキシアセトアミド)：2-メトキシ酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度96.7％、RT＝1.20分。MS：m/z＝340.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.82 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.15 (m, 3H), 3.88 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 11.8, 10.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.4, 10.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.30 (td, J = 12.5, 12.5 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４３３】
化合物140  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-メタンスルホンアミドアセトアミド)：2-(メチルスルホンアミド)酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度93.6％、RT＝2.22分。MS：m/z＝403.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.81 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.05 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.26 (td, J = 11.8, 11.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４３４】
化合物141  (2-メタンスルホンアミド-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(メチルスルホンアミド)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度98.5％、RT＝0.82分。MS：m/z＝379.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.95-2.66 (m, 2H), 2.07 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.27 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４３５】
化合物142  (2-(tert-ブチルアミノ)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(tert-ブチルアミノ)酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.0％、RT＝1.38分。MS：m/z＝381.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.80 (m, 2H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.80 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４３６】
化合物143  (2-(tert-ブチルアミノ)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(tert-ブチルアミノ)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度97.7％、RT＝1.04分。MS：m/z＝357.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.25-4.11 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.25-1.05 (m, 10H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０４３７】
化合物144  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]アセトアミド)：2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度93.1％、RT＝1.09分。MS：m/z＝383.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92-4.02 (m, 1H),3.50-3.54 (m, 2H), 2.83-3.07 (m, 3H), 2.55-2.72 (m, 3H), 2.025(s, 3H), 1.89-1.98 (m, 3H), 1.88-2.01 (m, 1H), 1.19-1.31 (m, 2H), 0.93-1.01 (m, 3H)。
【０４３８】
化合物145  (2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度90.7％、RT＝1.70分。MS：m/z＝359.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43-4.56 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.24-2.28 (m, 3H), 1.76-2.01 (m, 2H), 1.21-1.33 (m,1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０４３９】
化合物163  (2-(tert-ブトキシ)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-tert-ブトキシ酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.3％、RT＝1.54分。MS：m/z＝382.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.97-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.16 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 2.95 (dd, J = 11.9, 10.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.5, 10.6 Hz, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４４０】
化合物164  (2-(tert-ブトキシ)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-tert-ブトキシ酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度97.9％、RT＝1.23分。MS：m/z＝358.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.73-4.58 (m, 2H), 4.17 (tt, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 12.8, 11.0 Hz, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.43 (td, J = 11.8, 11.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４４１】
化合物165  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)：2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.3％、RT＝1.39分。MS：m/z＝372.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.47-4.27 (m, 2H), 4.25-4.09 (m, 1H), 2.84-2.64 (m, 2H), 2.59-2.45 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.25 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 3H)。
【０４４２】
化合物166  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(オキソラン-2-イルメトキシ)アセトアミド)：2-(オキソラン-2-イルメトキシ)酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル。HPLC：純度99.0％、RT＝2.78分。MS：m/z＝410.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.35-4.00 (m, 5H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 2.87 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.18-1.89 (m, 5H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.32 (td, J = 11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４４３】
化合物167  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタンアミド)：2,3-ジメチルブタン酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度98.7％、RT＝1.52分。MS：m/z＝366.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 5.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39-4.19 (m, 3H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.18-1.79 (m, 4H), 1.30-1.16 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01-0.89 (m, 9H)。
【０４４４】
化合物168  (2,3-ジメチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]ブタンアミド)：2,3-ジメチルブタン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度98.7％、RT＝1.21分。MS：m/z＝342.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.11-3.99 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.12-1.88 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.34-1.19 (m, 1H), 1.14-0.82 (m, 12H)。
【０４４５】
化合物169  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド)：2-(1H-ピラゾール-1-イル)酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.4％、RT＝1.18分。MS：m/z＝376.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19-8.06 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.39-6.33 (m, 1H), 4.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.22-1.98 (m, 2H), 1.26 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４４６】
化合物170  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド)：2-(1H-ピラゾール-1-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度98.9％、RT＝1.73分。MS：m/z＝352.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.75-4.61 (m, 2H), 4.15-3.99 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.28 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０４４７】
化合物171  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-1-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)：1-メチルピロリジン-2-カルボン酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度98.5％、RT＝1.85分。MS：m/z＝379.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.05 (m, 3H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.21-1.97 (m, 3H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.33-1.19 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０４４８】
化合物172  (メチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]ピロリジン-2-カルボキサミド)：1-メチルピロリジン-2-カルボン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度97.5％、RT＝2.22分。MS：m/z＝355.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.7, 1.3 Hz, 1H), 4.66-4.50 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 1H), 3.01-2.64 (m, 3H), 2.40-1.66 (m, 10H), 1.29 (td, J = 11.8, 11.8 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４４９】
化合物175  (cis-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド)：3,3-ジメチルブタン酸及びcis-8-(3-アミノ-5-シクロプロピルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度95.1％、RT＝2.95分。MS：m/z＝392.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46-4.26 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 2.91-2.69 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.40-1.02 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.63-0.38 (m, 3H), 0.18 (d, J = 3.5 Hz, 2H)。
【０４５０】
化合物179  (cis-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル]-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)：2-(ジメチルアミノ)酢酸塩酸塩及びcis-8-(3-アミノ-5-シクロプロピルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度97.2％、RT＝2.42分。MS：m/z＝379.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.20 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.44 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.21-1.07 (m, 1H), 0.69-0.38 (m, 3H), 0.27-0.11 (m, 2H)。
【０４５１】
化合物230  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキサミド)：1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボン酸及び8-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度98.8％、RT＝3.40分。MS：m/z＝352.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94-8.80 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.09 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 3H), 1.00-0.89 (m, 5H)。
【０４５２】
化合物232  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸及び8-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度95.5％、RT＝2.03分。MS：m/z＝407.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38-4.14 (m, 3H), 2.95-2.69 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.19-1.93 (m, 6H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.47-1.09 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０４５３】
化合物233  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1,4-ジメチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)：2-(1,4-ジメチルピペリジン-4-イル)酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度95.7％、RT＝2.95分。MS：m/z＝421.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.15 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.83-2.55 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.21 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０４５４】
化合物234  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸及び8-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度93.9％、RT＝2.45分。MS：m/z＝457.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10-5.70 (m, 1H), 5.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35-4.10 (m, 3H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 4H), 2.28-1.63 (m, 8H), 1.42-1.06 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０４５５】
化合物235  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)：3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸及び8-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度93.9％、RT＝4.03分。MS：m/z＝386.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 3H), 2.96-2.63 (m, 7H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.21 (td, J = 11.3, 11.3 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４５６】
化合物236  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-1-メチルピロリジン-3-カルボキサミド)：3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸及び8-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度97.5％、RT＝2.06分。MS：m/z＝379.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.5, 4.6 Hz, 2H), 4.23-4.08 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 3H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.12 (見かけのd, J = 12.3 Hz, 1H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.35-1.10 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０４５７】
化合物265  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシプロパンアミド)：2-ヒドロキシプロパン酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.3％、RT＝1.16分。MS：m/z＝340.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.81 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 12.0, 10.4 Hz, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４５８】
化合物266  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-3-イル)アセトアミド塩酸塩)：2-(1-メチルピペリジン-3-イル)酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度96.3％、RT＝1.19分。MS：m/z＝407.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.01-8.89 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 4.29-4.08 (m, 3H), 3.45 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.07-2.79 (m, 6H), 2.72 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.31-2.03 (m, 5H), 2.04-1.65 (m, 3H), 1.37-1.14 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４５９】
化合物269  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド)：2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピル酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度 95.1％、RT＝2.41分。MS：m/z＝393.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36-4.08 (m, 3H), 2.84-2.64 (m, 3H), 2.64-2.24 (m, 9H), 2.19-1.88 (m, 3H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.25-0.90 (m, 4H)。
実施例11：化合物16(8-((3S,5R)-3-メチル-5-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩)の合成
【化５５】
2018537501.tif 000157
【０４６０】
方法S
tert-ブチル (3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル(メチル)カルバメート：N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(152mg, 0.41mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(18mg, 0.74mmol, 1.78当量)を、室温で添加した。この混合物を、室温で10分間撹拌し、次にヨードメタン(70mg, 0.49mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチルカルバメートを黄色固形物(180mg, 粗)として生じた。
【０４６１】
8-((3S,5R)-3-メチル-5-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩：8-((3S,5R)-3-メチル-5-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩を、tert-ブチル (3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル(メチル)カルバメート及びヨードメタンから、方法Qを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.02％v/vHCl含有)中アセトニトリルの10分間で30％〜40％の勾配；検出器、UV 254nm。8-[(3S,5R)-3-メチル-5-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩は、黄色固形物(36mg, 2工程について26％)として得た。
【０４６２】
化合物16：HPLC：純度90.3％、RT＝1.97分。MS：m/z＝282.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.10-0.96 (m, 4H)。
【０４６３】
下記化合物は、同様の方式で合成した：
【０４６４】
化合物17  ((3R,5S)-N,5-ジメチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン)：tert-ブチル (3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート及びヨードメタンから。HPLC：純度92.8％、RT＝0.71分。MS：m/z＝258.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.54-4.35 (m, 1H), 2.99-2.63 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H), 1.14-1.00 (m, 4H)。
実施例12：化合物18((3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン)の合成
【化５６】
2018537501.tif 000158
【０４６５】
(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン：(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンは、(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び1-ブロモ-2-メトキシエタンから、方法Nを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中のMeOHの8分間で3％〜80％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-アミン、黄色油状物(60mg, 31％)。
【０４６６】
化合物18：HPLC：純度96.8％、RT＝1.88分。MS：m/z＝302.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.05-1.95 (s, 1H), 1.18-1.02 (m, 3H)。
【０４６７】
下記化合物は、同様の方式で合成した：
【０４６８】
化合物19  (8-((3R,5S)-3-(2-メトキシエチルアミノ)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び1-ブロモ-2-メトキシエタンから。HPLC：純度97.8％、RT＝1.22分。MS：m/z＝326.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.06-2.78 (m, 3H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.20-1.85 (m, 2H), 1.10-0.91 (m, 4H)。
【０４６９】
化合物38  (8-((3R,5S)-3-(シアノメチルアミノ)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-クロロアセトニトリルから。HPLC：純度90.7％、RT＝1.24分。MS：m/z＝307.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93-8.86 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.11-0.93 (m, 4H)。
【０４７０】
化合物39  (2-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イルアミノ)アセトニトリル塩酸塩)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-クロロアセトニトリルから。HPLC：純度87.2％、RT＝0.97分。MS：m/z＝283.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.12-9.02 (m, 2H), 8.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.92-5.72 (m, 1H), 4.60-4.30 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.16-0.96 (m, 4H)。
【０４７１】
化合物121  (2-[[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]アミノ]アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-クロロアセトアミド。HPLC：純度99.1％、RT＝0.75分。MS：m/z＝301.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.03-4.90 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 12.8, 4.2 Hz, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.19-1.01 (m, 4H)。
【０４７２】
化合物122  (2-[[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アミノ]アセトアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-クロロアセトアミドから。HPLC：純度99.5％、RT＝1.03分。MS：m/z＝325.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 1H), 4.12-4.02 (m,  1H), 3.46-3.31 (m, 2H), 2.99 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.22-1.88 (m, 2H), 0.96 (m, 4H)。
【０４７３】
化合物126  (1-メチル-3-[[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]アミノ]ピロリジン-2-オン)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オンから。HPLC：純度99.0％、RT＝1.13分。MS：m/z＝341.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.08-4.88 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.21-3.04 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.02-1.76 (m, 2H), 1.18-0.99 (m, 4H)。
【０４７４】
化合物176  (cis-8-[3-シクロプロピル-5-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)：3,3-ジメチルブタン酸及びcis-8-(3-アミノ-5-シクロプロピルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.0％、RT＝1.42分。MS：m/z＝352.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.05-2.75 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.31-1.03 (m, 2H), 0.71-0.41 (m, 3H), 0.30-0.12 (m, 2H)。
実施例13：化合物24((R)-2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)プロパンアミド)の合成
【化５７】
2018537501.tif 000159
【０４７５】
(R)-2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)プロパンアミド：(R)-2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)プロパンアミドは、8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸から、方法J及びQを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×250mm；水(10mmol/L NH4HCO3含有)中のMeOHの10分間で30％〜80％の勾配；検出器、UV 254nm。(2R)-2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]プロパンアミドは、黄色固形物(25mg, 2工程について26％)として得た。
【０４７６】
化合物24：HPLC：純度94.4％、RT＝1.39分。MS：m/z＝339.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.20-4.03 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.87-2.62 (m, 2H), 2.20-1.99 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４７７】
下記の化合物は、同様の方式で合成した：
【０４７８】
化合物25  ((S)-2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)プロパンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸から。HPLC：純度91.3％、RT＝1.40分。MS：m/z＝339.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 3H), 1.37-1.22 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４７９】
化合物26  ((R)-2-アミノ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸から。HPLC：純度94.9％、RT＝0.55分。MS：m/z＝315.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.39 (m, J = 13.4 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.03-1.75 (m, 4H), 1.33-1.08 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４８０】
化合物27  ((S)-2-アミノ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(propanoic)から。HPLC：純度94.0％、RT＝0.93分。MS：m/z＝315.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72-4.58 (m, 2H), 4.07-3.93 m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.15-1.92 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４８１】
化合物28  (N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド塩酸塩)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)酢酸から。HPLC：純度98.3％、RT＝1.21分。MS：m/z＝339.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.28-4.06 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.82-2.57 (m, 5H), 2.16-1.97 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４８２】
化合物29  (N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)酢酸から。HPLC：純度99.6％、RT＝0.83分。MS：m/z＝315.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58-4.38 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.01-1.79 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
化合物30  (1-アミノ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸から。HPLC：純度99.8％、RT＝0.84分。MS：m/z＝327.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.36-3.13 (m, 2H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.13 - 1.86 (m, 2H), 1.67-1.27 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４８３】
化合物31  (1-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸から。HPLC：純度97.5％、RT＝1.22分。MS：m/z＝351.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.08 (m, 3H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.59-1.15 (m, 5H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０４８４】
化合物34  (2-アミノ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸から。HPLC：純度99.6％、RT＝0.83分。MS：m/z＝300.9 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.30-2.78 (m, 4H), 1.29-1.15 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４８５】
化合物35  (2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)アセトアミド塩酸塩)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸から。HPLC：純度96.6％、RT＝1.19分。MS：m/z＝325.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 4.27-4.07 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.27-1.13 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４８６】
化合物102  ((2R)-2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3-メチルブタンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(R)-2-(エチル(メチル)アミノ)プロパン酸から。HPLC：純度99.7％、RT＝1.54分。MS：m/z＝367.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.17-1.85 (m, 3H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 9H)。
【０４８７】
化合物103  ((2S)-2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3-メチルブタンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(S)-2-(エチル(メチル)アミノ)プロパン酸から。HPLC：純度97.8％、RT＝2.07分。MS：m/z＝367.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94-8.90 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 1H), 1.07-0.95 (m, 9H)。
【０４８８】
化合物104  ((2R)-2-アミノ-3-メチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]ブタンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸から。HPLC：純度94.0％、RT＝0.90分。MS：m/z＝343.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.99-4.59 (m, 2H), 4.26-3.92 (m, 1H), 3.07-2.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.12-1.82 (m, 3H), 1.45-1.20 (m, 1H), 1.13-0.85 (m, 9H)。
【０４８９】
化合物105  ((2S)-2-アミノ-3-メチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]ブタンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸から。HPLC：純度97.6％、RT＝1.65分。MS：m/z＝343.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.7Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.79 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.17-1.85 (m, 3H), 1.30 (d,  J = 12.0 Hz, 1H), 1.07-0.9 (m, 9H)。
【０４９０】
化合物106  ((2R)-2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3-ヒドロキシプロパンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸から。HPLC：純度92.4％、RT＝0.93分。MS：m/z＝355.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89-9.11 (m, 2H), 8.10 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.39-4.01 (m, 3H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.41-3.2 (m, 1H), 2.84-2.55 (m, 2H), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 1H), 1.02 (d, J = 8 Hz, 3H)。
【０４９１】
化合物107  ((2R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸から。HPLC：純度95.0％、RT＝0.96分。MS：m/z＝331.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.01 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。
【０４９２】
化合物116  ((2S)-2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸から。HPLC：純度98.2％、RT＝6.08分。MS：m/z＝416.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.82 (m, 2H), 8.38 (dt, J = 3.0, 1.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.15 (m, 2H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70-2.49 (m, 2H), 1.97 (br s, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.06-0.87 (m, 4H)。
【０４９３】
化合物117  ((2S)-2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-フェニルアセトアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸から。HPLC：純度99.9％、RT＝1.66分。MS：m/z＝401.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25-8.09 (m, 2H), 7.45-7.17 (m, 6H), 4.40-4.20 (m, 3H), 3.91-3.80 (m, 1H), 2.88-2.56 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.28-1.04 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０４９４】
化合物118  ((2S)-2-アミノ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]-3-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸から。HPLC：純度98.4％、RT＝1.79分。MS：m/z＝392.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40-8.38  (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 2H), 1.12-0.85 (m, 4H)。
【０４９５】
化合物119  ((2R)-2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-フェニルアセトアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸から。HPLC：純度97.3％、RT＝1.87分。MS：m/z＝401.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25-8.12 (dd, J = 24.8, 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.19 (m, 6H), 4.38-4.15 (m, 3H), 3.96-3.84 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４９６】
化合物128  (3-アミノ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]オキセタン-3-カルボキサミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸から。HPLC：純度97.4％、RT＝0.79分。MS：m/z＝343.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73-4.55 (m, 2H), 4.20-3.50 (m, 3H), 3.00-2.68 (m, 2H), 2.20-1.85 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.40-1.10 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４９７】
化合物129  (3-アミノ-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]オキセタン-3-カルボキサミド)：3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)オキセタン-3-カルボン酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.0％、RT＝1.05分。MS：m/z＝367.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.97-8.86 (m, 2H), 8.10 (dt, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39-4.09 (m, 4H), 3.99-3.74 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.18-1.85 (m, 3H), 1.38-1.23 (m, 1H), 1.04 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 3H)。
【０４９８】
化合物268  (2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-シクロプロピルアセトアミド)：2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピル酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度47.7＋47.3％、RT＝2.04＋2.17分。MS：m/z＝365.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39-4.11 (m, 3H), 3.07-2.65 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.23 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.15-1.01 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72-0.50 (m, 3H), 0.37 (s, 1H)。
【０４９９】
化合物277  (4-アミノ-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド)：4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度 93.8％、RT＝2.08分。MS：m/z＝381.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94-8.83 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.24 (m, 2H), 4.13 (tt, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 1H), 1.10-0.92 (m, 10H)。
実施例14：化合物42((R)-3-アミノ-1-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[3,2-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン)の合成
【化５８】
2018537501.tif 000160
【０５００】
(R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタン酸：室温で、(2R)-2-アミノ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸(4.90g, 32.84mmol)及び炭酸ナトリウム(16.91g, 159.54mmol)を、水(100mL)に溶解し、これにジオキサン(50mL)中のクロロギ酸ベンジル(5.59g, 32.74mmol)の溶液を10分間かけて滴加した。その後得られた溶液を、室温で5時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、水(100mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(300mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、水中アセトニトリル(30分間で0％〜50％の勾配)で溶離する、C18逆相カラムにおいて精製し、(2R)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-4-(メチルスルファニル)ブタン酸を黄色油状物(3.48g, 36％)として生じた。
【０５０１】
(3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-カルボキシプロピル)ジメチルスルホニウム：室温で、(2R)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-4-(メチルスルファニル)ブタン酸(3.31g, 11.67mmol)を、CH3I(15mL, 0.48mol)へゆっくり添加した。得られた溶液を、室温で15時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、[(3R)-3-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-カルボキシプロピル]ジメチルスルファニウムを茶色油状物(3.50g, 粗)として生じた。この粗物質を、更に精製することなく、直接次工程で使用した。
【０５０２】
((R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[3,2-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イルアミノ)-4-オキソブチル)ジメチルスルホニウム：((R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[3,2-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イルアミノ)-4-オキソブチル)ジメチルスルホニウムを、(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-カルボキシプロピル)ジメチルスルホニウムから、方法Jを用いて調製し、N-[(1R)-3-(ジメチルスルファニウムイル)-1-[[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]カルバモイル]プロピル]カルバメートを茶色固形物(3.10g, 粗)として生じた。この粗物質を、更に精製することなく、直接次工程で使用した。
【０５０３】
ベンジル (R)-1-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[3,2-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-イルカルバメート：ベンジル (R)-1-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[3,2-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-イルカルバメートを、((R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[3,2-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イルアミノ)-4-オキソブチル)ジメチルスルホニウムから、方法Nを用いて調製した。粗生成物を、水中アセトニトリル(45分間で0％〜80％の勾配)で溶離する、C18逆相カラムにおいて精製し、ベンジル N-[(3R)-1-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(270mg, 3工程について5％)として生じた。
【０５０４】
(R)-3-アミノ-1-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[3,2-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン；酢酸(2mL)中のベンジル N-[(3R)-1-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバメート(125mg, 0.27mmol)の溶液へ、AcOH中のHBrの溶液(40％, 7mol/L, 3mL, 21mmol)を、室温で滴加した。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)中MeOHの10分間で30％〜80％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R)-3-アミノ-1-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]ピロリジン-2-オンは、茶色固形物(30mg, 32％)として得た。
【０５０５】
化合物42：HPLC：純度96.0％、RT＝1.84分。MS：m/z＝327.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.39-3.10 (m, 4H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.28-1.70 (m, 5H), 1.63-1.38 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例15：化合物43((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン)の合成
【化５９】
2018537501.tif 000161
【０５０６】
(2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)：(2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリンを、8-クロロピリド[2,3-b]ピラジン及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンから、方法Hを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)中MeOHの10分間で25％〜75％の勾配；検出器、UV 254nm。(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリンは、黄色固形物(30mg, 21％)として得た。
【０５０７】
化合物43：HPLC：純度99.0％、RT＝0.93分。MS：m/z＝245.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 3.97-3.83 (m, 2H), 2.84-2.68 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
実施例16：化合物44(8-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化６０】
2018537501.tif 000162
【０５０８】
8-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)キノキサリン-5-カルボニトリル：8-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)キノキサリン-5-カルボニトリルは、8-ブロモキノキサリン-5-カルボニトリル及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンから、方法Mを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×250mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)中MeOHの10分間で30％〜80％の勾配；検出器、UV 254nm。8-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルは、黄色固形物(30mg, 39％)として得た。
【０５０９】
化合物44：HPLC：純度98.0％、RT＝1.30分。MS：m/z＝269.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
【０５１０】
下記の化合物を、同様の方式で合成した：
【０５１１】
化合物45  ((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(キノリン-4-イル)モルホリン)：4-クロロキノリン及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンから。HPLC：純度99.9％、RT＝1.33分。MS：m/z＝243.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.64-2.50 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 6H)。
実施例17：化合物46((2S,6R)-4-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン)の合成
【化６１】
2018537501.tif 000163
【０５１２】
(2S,6R)-4-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン：(2S,6R)-4-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリンは、4-クロロ-1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンから、方法Rを用いて調製した。カラム、5um、19mm×250mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)中MeOHの10分間で25％〜70％の勾配；検出器、UV 254nm。(2R,6S)-4-[1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジメチルモルホリンは、白色固形物(32mg, 12％)として得た。
【０５１３】
化合物46：HPLC：純度95.0％、RT＝1.88分。MS：m/z＝260.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.92-3.74 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.63-2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
実施例18：化合物47((2R,6S)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン)の合成
【化６２】
2018537501.tif 000164
【０５１４】
(R)-1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール：室温で、エタノール(25mL)中の(2R)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(5.22g, 31.82mmol)の溶液へ、MeOH中のNH3(25mL, 7M, 175mmol)の溶液、及びNH3.H2O(28％, 14.8mol/L, 53mL, 0.78mol)を順に添加した。得られた溶液を、室温で16時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、(2R)-1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オールを無色油状物(6.2g, 粗)として生じた。
【０５１５】
(R)-1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール：エタノール(50mL)中の(2R)-1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール(6.20g, 粗)の溶液へ、(2S)-2-クロロプロパン酸メチル(3.33g, 54.42mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、70℃で20時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中EtOAc(0％〜50％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(2S)-N-[(2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-2-クロロプロパンアミドを明黄色油状物(5.65g, 2工程について65％)として生じた。
【０５１６】
(2R,6R)-6-(ベンジルオキシメチル)-2-メチルモルホリン-3-オン：テトラヒドロフラン(30mL)中の(2S)-N-[(2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-2-クロロプロパンアミド(4.12g, 15.18mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(1.02g, 42.50mmol)を少量づつ室温で添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、水(30mL)のゆっくりした添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(0％〜100％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(2R,6R)-6-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-メチルモルホリン-3-オンを明黄色油状物(2.68g, 75％)として生じた。
【０５１７】
(2R,6R)-2-(ベンジルオキシメチル)-6-メチルモルホリン：テトラヒドロフラン(50mL)中の(2R,6R)-6-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-メチルモルホリン-3-オン(5.40g, 22.93mmol)の溶液へ、LiAlH4(2.00g, 52.56mmol)を、室温で少量づつ添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、水(40mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、(2R,6R)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-6-メチルモルホリンを明黄色油状物(5.40g, 粗)として生じた。
【０５１８】
((2R,6R)-6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール：-78℃で、ジクロロメタン(20mL)中の(2R,6R)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-6-メチルモルホリン(1.00g, 粗)の溶液へ、ジクロロメタン中のBBr3(5mL, 3M, 15.00mmol)の溶液を、10分間かけて滴加した。その後得られた溶液を、-78℃で3時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、NaOH溶液(1M, 15mL)のゆっくりした添加によりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(60mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、[(2R,6R)-6-メチルモルホリン-2-イル]メタノールを白色固形物(500mg, 粗)として生じた。
【０５１９】
((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メタノール：((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メタノールは、((2R,6R)-6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール及び8-クロロピリド[2,3-b]ピラジンから、方法Mを用いて調製した。粗生成物を、石油エーテル中EtOAc(0％〜50％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、[(2R,6R)-6-メチル-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリン-2-イル]メタノールを黄色油状物(2.00g, 3工程について28％)として生じた。
【０５２０】
方法T
【０５２１】
((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート：5℃で、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の[(2R,6R)-6-メチル-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリン-2-イル]メタノール(638mg, 2.45mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(203mg, 8.45mmol)を少量づつ添加した。得られた混合物を、5℃で10分間撹拌し、その後ジクロロメタン(3mL)中の4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(926mg, 4.86mmol)の溶液を、5分間かけて滴加した。その後反応混合物を、室温で8時間攪拌した。反応が終了した時点で、これを、水(50mL)の添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル(100mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、[(2R,6R)-6-メチル-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリン-2-イル]メチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネートを黄色固形物(600mg, 粗)として生じた。
【０５２２】
方法U
【０５２３】
(2R,6S)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン：N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の[(2R,6R)-6-メチル-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリン-2-イル]メチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(60mg, 粗)の溶液へ、1-メチルピペラジン(21mg, 0.21mmol)及びTEA(42mg, 0.41mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、130℃で10時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(30mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5um、10nm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中MeOHの10分間で25％〜75％の勾配；検出器、UV 254nm。(2R,6S)-2-メチル-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリンは、黄色固形物(30mg, 2工程について36％)として得た。
【０５２４】
化合物47：HPLC：純度94.7％、RT＝1.41分。MS：m/z＝343.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 2H), 2.85-2.39 (m, 11H), 2.35-2.25 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例19：化合物48((2R,6S)-2-メチル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン)の合成
【化６３】
2018537501.tif 000165
【０５２５】
(2R,6S)-2-メチル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン：(2R,6S)-2-メチル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリンを、((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及びピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、方法U及びQを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取- HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.02％v/v HCl含有)中MeOHの10分間で3％〜8％の勾配；検出器、UV 254nm。(2R,6S)-2-メチル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリンは、明茶色固形物(15mg, 2工程について22％)として得た。
【０５２６】
化合物48：HPLC：純度99.5％、RT＝0.92分。MS：m/z＝329.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.12-3.83 (m, 2H), 2.95-2.40 (m, 12H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例20：化合物49((2R,6S)-2-メチル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4-(キノリン-5-イル)モルホリン)の合成
【化６４】
2018537501.tif 000166
【０５２７】
(2R,6S)-2-メチル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4-(キノリン-5-イル)モルホリン：(2R,6S)-2-メチル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4-(キノリン-5-イル)モルホリンは、((2R,6R)-6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール、5-クロロキノリン、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド、及びピペラジン-1-カルボキン酸tert-ブチルから、方法M、T、U、及びQを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中MeOHの10分間で30％〜80％の勾配；検出器、UV 254nm。4-[(2R,6S)-2-メチル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)モルホリン-4-イル]キノリンは、帯黄白色固形物(35mg, 4工程について15％)として得た。
【０５２８】
化合物49：HPLC：純度95.1％、RT＝0.53分。MS：m/z＝327.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20-3.94 (m, 2H), 3.72-3.32 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.75-2.38 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例21：化合物50(8-((2R,6S)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)モルホリノ)キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化６５】
2018537501.tif 000167
【０５２９】
8-((2R,6S)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)モルホリノ)キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩：8-((2R,6S)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)モルホリノ)キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩を、((2R,6R)-6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール、8-ブロモキノキサリン-5-カルボニトリル、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び1-メチルピペラジンから、方法M、T、及びUを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm：移動相、水(0.02％v/v HCl含有)中MeOHの10分間で15％〜40％の勾配：検出器、UV 254nm。8-((2R,6S)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)モルホリノ)キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩は、黒色固形物(50mg, 3工程について20％)として得た。
【０５３０】
化合物50：HPLC：純度98.5％、RT＝1.48分。MS：m/z＝367.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.18-3.40 (m, 12H), 3.02 (s, 3H), 2.90-2.74 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例22：化合物51((2R,6S)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(キノリン-5-イル)モルホリン)の合成
【化６６】
2018537501.tif 000168
【０５３１】
(2R,6S)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(キノリン-5-イル)モルホリン：(2R,6S)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(キノリン-5-イル)モルホリンを、((2R,6R)-6-メチル-4-(キノリン-5-イル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及び1-メチルピペラジンから、方法Uを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中MeOHの8分間で20％〜40％の勾配；検出器、UV 254nm。4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]モルホリン-4-イル]キノリンは、明茶色固形物(45mg, 55％)として得た。
【０５３２】
化合物51：HPLC：純度99.9％、RT＝1.10分。MS：m/z＝341.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 8.01-7.88 (m, 1H), 7.77-7.61 (m, 1H), 7.59-7.47 (m, 1H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.19-3.94 (m, 2H), 3.62-3.42 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.70-2.36 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０５３３】
下記の化合物を、同様の方式で合成した：
【０５３４】
化合物52  ((2R,6S)-2-メチル-6-((4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン)：((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及び1-プロピルピペラジンから。HPLC：純度96.3％、RT＝0.99分。MS：m/z＝371.30 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.11-3.83 (m, 2H), 2.88-2.25 (m, 14H), 1.62-1.43 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０５３５】
化合物53  ((2S,6R)-2-(((S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン)：((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及び(S)-1,2-ジメチルピペラジン塩酸塩から。HPLC：純度97.8％、RT＝0.86分。MS：m/z＝357.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.11-3.85 (m, 2H), 2.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.89-2.70 (m, 4H), 2.59 - 2.20 (m, 8H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０５３６】
化合物54  ((2R,6S)-2-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)-6-((3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)メチル)モルホリン)：((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及び1,2,2-トリメチルピペラジンから。HPLC：純度98.2％、RT＝1.63分。MS：m/z＝371.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 1H), 4.05-3.82 (m, 2H), 2.89-2.15(m, 13H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H)。
【０５３７】
化合物55  (N,N-ジメチル-1-(((2S,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン)：((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及びN,N-ジメチルピペリジン-4-アミンから。HPLC：純度93.3％、RT＝0.83分。MS：m/z＝371.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.09-3.83 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.35-1.99 (m, 9H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０５３８】
化合物56  ((2R,6S)-2-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)-6-((4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)モルホリン)：((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及び4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジンから。HPLC：純度98.8％、RT＝0.90分。MS：m/z＝397.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.09-3.83 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.70-2.39 (m, 6H), 2.22-1.86 (m, 5H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.68-1.47 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０５３９】
化合物57  (8-((2R,6S)-2-メチル-6-((4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)モルホリノ)キノキサリン-5-カルボニトリル)：((2R,6R)-4-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及び4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジンから。HPLC：純度97.4％、RT＝2.24分。MS：m/z＝421.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.13-3.97 (m, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.80-2.40 (m, 6H), 2.20-1.40 (m, 13H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０５４０】
化合物58  ((2S,6R)-2-(1,4'-ビピペリジン-1'-イルメチル)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン)：((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及び1,4'-ビピペリジンから。HPLC：純度94.8％、RT＝1.11分。MS：m/z＝411.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.09-3.85 (m, 2H), 3.25-2.97 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.65-2.29 (m, 6H), 2.15-1.80 (m, 4H), 1.69-1.41 (m, 9H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０５４１】
化合物59  (8-((2S,6R)-2-(1,4'-ビピペリジン-1'-イルメチル)-6-メチルモルホリノ)キノキサリン-5-カルボニトリル)：((2R,6R)-4-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及び1,4'-ビピペリジンから。HPLC：純度98.8％、RT＝0.72分。MS：m/z＝435.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28-3.90 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.80-2.35 (m, 9H), 2.20-1.80 (m, 4H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０５４２】
化合物60  ((2R,6S)-2-メチル-6-((4-モルホリノピペリジン-1-イル)メチル)-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン)：((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート及び4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンから。HPLC：純度96.3％、RT＝1.85分。MS：m/z＝413.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65-4.43 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.10-3.83 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.61-2.41 (m, 6H), 2.27-2.01 (m, 3H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０５４３】
化合物467  (8-[(2R,6S)-2-メチル-6-{[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}モルホリン-4-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル：[(2R,6R)-4-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル]メチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート及び4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンから。HPLC：純度99.8％、RT＝1.46分。MS：m/z＝437.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 4.01 (ddd, J = 10.3, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 12.5, 10.3, 2.7 Hz, 2H), 2.64-2.45 (m, 6H), 2.28-2.07 (m, 3H), 1.93 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例23：化合物61(N-(1-(((2S,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド)の合成
【化６７】
2018537501.tif 000169
【０５４４】
N-(1-(((2S,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド：N-(1-(((2S,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミドを、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、イソ酪酸、及び((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル トリフルオロメタンスルホネートから、方法J、Q及びUを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中MeOHの8分間で30％〜80％の勾配；検出器、UV 254nm。(2R,6S)-2-メチル-6-[[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]メチル]-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリンは、黄色固形物(15mg, 1.4％)として得た。
【０５４５】
化合物61：HPLC：純度96.6％、RT＝1.21分。MS：m/z＝413.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.71-3.54 (m, 1H), 3.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.87-2.61 (m, 2H), 2.64-2.12 (m, 5H), 1.83 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
実施例24：化合物62(N-エチル-1-(((2S,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド)の合成
【化６８】
2018537501.tif 000170
【０５４６】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸：メタノール(24mL)及びテトラヒドロフラン(24mL)中の1-tert-ブチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(1.19g, 4.87mmol)の溶液へ、水(8mL)中のLiOH(599mg, 24.99mmol)の溶液を、室温で添加した。得られた混合物を、室温で15時間撹拌した。反応が終了した時点で、この反応混合物のpH値を、塩化水素溶液(1M)により2に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(200mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-カルボン酸を白色固形物(1.10g, 84％)として生じた。MS：m/z＝128.0 [M-H]+。
【０５４７】
N-エチル-1-(((2S,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド：N-エチル-1-(((2S,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミドを、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸、エタンアミン及び((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メチルトリフルオロメタンスルホネートから、方法J、Q及びUを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm：移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中MeOHの10分間で30％〜80％の勾配；検出器、UV 254nm。N-エチル-1-[[(2S,6R)-6-メチル-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリン-2-イル]メチル]ピペリジン-4-カルボキサミドを、黄色固形物(20mg, 10％)として得た。
【０５４８】
化合物62：HPLC：純度90.4％、RT＝1.11分。MS：m/z＝399.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.08-3.83 (m, 2H), 3.23-3.09 (m, 3H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.23-2.01 (m, 3H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例25：化合物63((3-アミノアゼチジン-1-イル)((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メタノン)の合成
【化６９】
2018537501.tif 000171
【０５４９】
(2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-カルボン酸：10℃で、ジクロロメタン(15mL)中の[(2R,6R)-6-メチル-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリン-2-イル]メタノール(90mg, 0.35mmol)の溶液へ、(アセチルオキシ)(フェニル)-ラムダ3-イオダニルアセテート(234mg, 0.73mmol)及びTEMPO(11mg, 0.07mmol)を添加した。得られた溶液を、10℃で30分間撹拌し、次に室温まで温め、更に17時間室温で撹拌した。反応が終了した時点で、これを、飽和Na2S2O4溶液(2.5mL)によりクエンチした。この混合物のpH値を、水酸化ナトリウム溶液(1M)により9に調節した。得られた混合物を水(5mL×3)で洗浄し、一緒にした水相を、BuOH(10mL)で希釈した。この水溶液のpHを、H2SO4(5M)により5に調節し、得られた溶液を、BuOH(10mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、減圧下で濃縮し、(2R,6R)-6-メチル-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリン-2-カルボン酸を黄色固形物(76mg, 粗)として得た。MS：m/z＝275.0 [M-H]+。この粗生成物は、更に精製することなく次工程で使用した。
【０５５０】
(3-アミノアゼチジン-1-イル)((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メタノン：(3-アミノアゼチジン-1-イル)((2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-イル)メタノンを、(2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-カルボン酸及びtert-ブチル アゼチジン-3-イルカルバメート塩酸塩から、方法J及びQを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm：移動相。水(10mmol/L NH4HCO3)中MeOHの10分間で30％〜70％の勾配；検出器、UV 254nm。1-[[(2R,6R)-6-メチル-4-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]モルホリン-2-イル]カルボニル]アゼチジン-3-アミンを、明黄色固形物(15mg, 6％)として得た。
【０５５１】
化合物63：HPLC：純度98.5％、RT＝0.86分。MS：m/z＝329.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.76-4.64 (m, 1H), 4.59-4.07 (m, 4H), 4.06-3.62 (m, 3H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz,  3H)。
【０５５２】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０５５３】
化合物64  ((2R,6R)-6-メチル-N-((R)-ピペリジン-3-イル)-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-カルボキサミド)：(2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-カルボン酸及び(R)- 3-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから。HPLC：純度93.0％、RT＝0.96分。MS：m/z＝357.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.49-4.29 (m, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.06-2.79 (m, 3H), 2.70-2.52 (m, 2H), 1.9-1.72 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０５５４】
化合物65  ((2R,6R)-6-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-カルボキサミド)：(2R,6R)-6-メチル-4-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)モルホリン-2-カルボン酸及び1-メチルピペリジン-4-アミンから。HPLC：純度95.8％、RT＝1.00分。MS：m/z＝371.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49-4.27 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.87-3.68 (m, 2H), 3.05-2.83 (m, 4H), 2.32-2.10 (m, 5H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.72-1.56 (s, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０５５５】
化合物468  ((2R,6R)-4-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-6-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド)：(2R,6R)-4-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-6-メチルモルホリン-2-カルボン酸及び1-メチルピペリジン-4-アミンから。HPLC：純度98.0％、RT＝1.19分。MS：m/z＝395.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96 (dd, J = 17.8,1.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 4.54 (dt, J = 12.4,2.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 4.21-4.04 (m, 2H), 3.79 (td, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.98-2.78 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 3H)。
実施例26：化合物66((3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミン)の合成
【化７０】
2018537501.tif 000172
【０５５６】
tert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]カルバメート：室温で、DMF(10mL)中の5-ブロモ-8-(トリフルオロメチル)キノリン(950mg, 3.44mmol)の溶液へ、tert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(718mg, 3.35mol)、K3PO4(2.19g, 10.29mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(356mg, 0.34mmol)及びDavePhos(270mg, 0.69mmol)を添加した。得られた混合物を、130℃に加熱し、3時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水(10mL)で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜14％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(1.10g, 77％)として生じた。MS：m/z＝410.2 [M+H]+。
【０５５７】
(3R,5S)-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミン：室温で、メタノール(10mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]カルバメート(787mg, 1.92mmol)の溶液へ、1,4-ジオキサン中の塩化水素(5mL, 4M)の溶液を添加した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、150mm、5um、13nm；移動相、水(0.05％ NH4OH含有)中アセトニトリルの10分間で30％〜60％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンは、明黄色固形物(500mg, 83％)として得た。
【０５５８】
化合物66：HPLC：純度99.7％、RT＝3.18分。MS：m/z＝310.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.67-8.57 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.08-0.93 (m, 4H)。
実施例27：化合物67((3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン)の合成
【化７１】
2018537501.tif 000173
【０５５９】
3-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン：室温で、メタノール(150mL)中の2-メトキシ-6-ニトロアニリン(4.75g, 28.25mmol)の溶液へ、Pd/C(10％, 500mg)を、窒素大気下で添加した。反応フラスコを真空とし、水素をフラッシュした。反応混合物を、水素バルーンを使用し、H2大気下、室温で2時間水素化した。反応が終了した時点で、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、3-メトキシベンゼン-1,2-ジアミンを暗赤色油状物(3.66g, 94％)として生じた。MS：m/z＝139.1 [M+H]+。
【０５６０】
5-メトキシキノキサリン：室温で、H2O中のオキシアルデヒドの溶液(40％, 4mL)を、水(100.00mL)中の3-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(3.66g, 26.53mmol)の溶液へ添加した。その後NaHSO3(7.59g, 72.94mmol)を、ゆっくり添加した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物中の不溶性固形物を濾過した。濾液を、DCM(300mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜100％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5-メトキシキノキサリンを暗赤色油状物(3.02g, 71％)として生じた。MS：m/z＝161.0 [M+H]+。
【０５６１】
5-ブロモ-8-メトキシキノキサリン：トルエン(100mL)及びアセトニトリル(100mL)中の5-メトキシキノキサリン(3.02g, 18.86mmol)の溶液へ、NBS(5.04g, 28.29mmol)を室温で添加した。その後得られた溶液を、50℃で16時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜100％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-8-メトキシキノキサリンを黄色固形物(4.23g, 94％)として生じた。MS：m/z＝238.8 [M+H]+。
【０５６２】
tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート：DMF(30mL)中の5-ブロモ-8-メトキシキノキサリン(1.92g, 8.04mmol)の溶液へ、N-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(1.52g, 7.09mmol)、K3PO4(5.13g, 24.17mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(760mg, 0.73mmol)及びDavephos(570mg, 1.45mmol)を、室温で添加した。その後得られた混合物を、130℃で3時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水(100mL)で希釈した。得られた混合物を、DCM(100mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中のEtOAc(0％〜100％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートを暗赤色油状物(1.11g, 37％)として生じた。MS：m/z＝373.1 [M+H]+。
【０５６３】
(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン：ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(429 mg, 1.15mmol)の溶液へ、ジオキサン中の塩化水素溶液(4M, 30mL)を、室温で添加した。次に得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、H2O(50mL)の添加により、クエンチした。次に得られた混合物のpH値を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で8へ調節した。この混合物を、DCM(100mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンを暗赤色油状物(180mg, 57％)として生じた。MS：m/z＝273.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.92 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 2.96 (td, J = 10.1, 9.0, 5.2 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 15.5, 10.8 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.79 (q, J = 12.0 Hz, 1H)。
【０５６４】
(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン：アセトニトリル(5mL)中の(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン(90mg, 0.33mmol)の溶液へ、1-ブロモ-2-メトキシエタン(45mg, 0.34mmol)及び炭酸カリウム(238mg, 1.72mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、100℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、水(50mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、150mm、5um、13nm；移動相、水(0.05％ NH4OH含有)中アセトニトリルの10分間で35％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンは、黄色シロップ(38mg, 32％)として得た。
【０５６５】
化合物67：HPLC：純度92.7％、RT＝0.99分。MS：m/z＝331.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 13.9, 8.0 Hz, 1H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 4H)。
【０５６６】
下記の化合物を、同様の方式で合成した：
【０５６７】
化合物201  ((2R)-2-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3-メチルブタンアミド)：(S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度97.9％、RT＝1.12分。MS：m/z＝373.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H), 5.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69-3.55 (m, 3H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.27 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.23-1.12 (m, 1H), 0.91 and 0.89 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０５６８】
化合物202  (N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド)：3,3-ジメチルブタン酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度98.8％、RT＝1.33分。MS：m/z＝371.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.98-8.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.05-0.85 (m, 13H)。
【０５６９】
化合物203  (2-(ジメチルアミノ)-N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(ジメチルアミノ)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度98.3％、RT＝1.92分。MS：m/z＝371.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.45 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.33-2.15 (m, 7H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.04 (td, J = 11.9, 11.9 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例28：化合物68((3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミン)の合成
【化７２】
2018537501.tif 000174
【０５７０】
tert-ブチル (3R,5S)-5-メチル-1-(キノリン-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート：DMF(50mL)中のN-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(4.75g, 22.16mmol)の溶液へ、5-ブロモキノリン(5.07g, 24.38mmol)、K3PO4(14.16g, 66.73mmol)、Davephos(1.75g, 4.44mmol)及びPd2(dba)3・CHCl3(2.30g, 2.22mmol)を、室温で添加した。次に得られた混合物を、130℃で3時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、水(50mL)で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜20％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(キノリン-5-イル)ピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(4.00g, 53％)として生じた。MS：m/z＝342.1 [M+H]+。
【０５７１】
tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-ヨードキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート：DMF(50mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(キノリン-5-イル)ピペリジン-3-イル]カルバメート(3.80g, 11.13mmol)の溶液へ、NIS(2.76g, 12.25mmol)を室温で添加した。次に得られた溶液を、室温で16時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、水(30mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(60mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜35％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-ヨードキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(4.30g, 83％)として生じた。MS：m/z＝468.1 [M+H]+。
【０５７２】
tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-エテニルキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート：トルエン(50mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-ヨードキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(4.09g, 8.74mmol)の溶液へ、Pd(PPh3)4(1.01g, 0.87mmol)及びトリブチル(エテニル)スタンナン(4.16g, 13.12mmol)を室温で添加した。次に反応混合物を、120℃で3時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、水(30mL)で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル(60mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜17％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-エテニルキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(2.20g, 68％)として生じた。MS：m/z＝368.2 [M+H]+。
【０５７３】
tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-ホルミルキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート：THF(73mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-エテニルキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(2.09g, 5.69mmol)の溶液へ、OsO4(145mg, 0.57mmol)、NaIO4(4.86g, 22.74mmol)、及び水(14mL)を室温で添加した。反応混合物を、室温で14時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを飽和Na2S2O3溶液(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-ホルミルキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(800mg, 38％)として生じた。MS：m/z＝370.1 [M+H]+。
【０５７４】
tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート：DCM(10mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-ホルミルキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(760mg, 2.06mmol)の溶液へ、BAST(1.37g, 6.18mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、室温で3時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(30mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜17％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(400mg, 50％)として生じた。MS：m/z＝392.2 [M+H]+。
【０５７５】
(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミン：メタノール(5mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(45mg, 0.12mmol)の溶液へ、濃HCl溶液(12M, 0.2mL)を室温で添加した。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、DCM(20mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、150mm、5um、13nm；移動相、水(0.05％ NH4OH含有)中アセトニトリルの10分間で45％〜75％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンを、黄色油状物(20mg, 57％)として得た。
【０５７６】
化合物68：HPLC：純度97.3％、RT＝1.34分。MS：m/z＝292.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.86 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.86-7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.34-3.11 (m, 2H), 2.49-2.29 (m, 2H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.07-0.86 (m, 4H)。
実施例29：化合物69及び化合物70(8-(3-アミノ-5-シクロプロピルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化７３】
2018537501.tif 000175
【０５７７】
5-シクロプロピルピリジン-3-アミン：ジオキサン(45mL)中の5-ブロモピリジン-3-アミン(4.75g, 27.45mmol)の溶液へ、シクロプロピルボロン酸(4.75g, 55.30mmol)、Cs2CO3(28g, 85.67mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.66g, 1.44mmol)及び水(5mL)を室温で添加した。次に得られた混合物を、100℃で15時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水(200mL)で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル(500mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜100％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5-シクロプロピルピリジン-3-アミンを明茶色油状物(2.08g, 56％)として生じた。MS：m/z＝135.0 [M+H]+。
【０５７８】
tert-ブチル N-(5-シクロプロピルピリジン-3-イル)カルバメート：0℃で、テトラヒドロフラン(30mL)中の5-シクロプロピルピリジン-3-アミン(2.08g, 15.49mmol)の溶液へ、テトラヒドロフラン(20mL)中のNaHMDS(6.84g, 37.30mmol)の溶液を、10分間かけて滴加した。得られた溶液を、0℃で1時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(25mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(4.85g, 22.20mmol)の溶液を滴加した。得られた混合物を、室温で更に2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを飽和NH4Cl溶液(100mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、EtOAc中MeOH(0％〜80％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-(5-シクロプロピルピリジン-3-イル)カルバメートを白色固形物(2.52g, 69％)として生じた。MS：m/z＝235.0 [M+H]+。
【０５７９】
tert-ブチル 5-シクロプロピルピペリジン-3-イルカルバメート：密封したチューブへ、tert-ブチル N-(5-シクロプロピルピリジン-3-イル)カルバメート(2.52g, 10.74mmol)、PtO2(520mg, 2.29mmol)、Rh/C(520mg, 5％)及び酢酸(220mL)を、窒素大気下、室温で添加した。この反応チューブを真空とし、水素をフラッシュした。次に反応物を、15atm水素大気下で、70℃で24時間、水素化した。室温に冷やした後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をH2O(50mL)で希釈し、混合物のpH値を、NaOH溶液(0.5mol/L)により9に調節した。得られた混合物を、DCM(150mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、tert-ブチル N-(5-シクロプロピルピペリジン-3-イル)カルバメートを白色固形物(2.47g, 57％)として生じた。MS：m/z＝241.1 [M+H]+。
【０５８０】
tert-ブチル N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル]カルバメート：N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の8-ブロモキノキサリン-5-カルボニトリル(2.47g, 10.55mmol)の溶液へ、tert-ブチル N-(5-シクロプロピルピペリジン-3-イル)カルバメート(2.10g, 8.74mmol)及びDIEA(3.14g, 24.26mmol)を、室温で添加した。次に得られた溶液を、130℃で15時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水(80mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、DCM(150mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCM中MeOH(0％〜20％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(2.80g, 67％)として生じた。MS：m/z＝394.2 [M+H]+。
【０５８１】
8-(3-アミノ-5-シクロプロピルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル：メタノール(15mL)中のtert-ブチル N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル]カルバメート(850mg, 2.16mmol)の溶液へ、ジオキサン中の塩化水素溶液(4M, 4mL)を添加した。得られた溶液を、40℃で1時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を最初に、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、150mm、5um、13nm；移動相、水(0.05％NH4OH含有)中アセトニトリルの10分間で30％〜60％の勾配；検出器、UV 254nm。次に2種のエナンチオマーを、下記条件に従う、キラル分取-HPLC上の分離により得た：カラム、キラルパックAD-3、0.46×10cm、5um；移動相、EtOH中ヘキサン(0.1％ DEA)の15分間の60％アイソクラチック；検出器、UV 254nm。8-[(3S,5S)-3-アミノ-5-シクロプロピルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルは、黄色固形物(78mg, 12％)として得た。
異性体1：HPLC：純度99.3％、RT＝1.44分。MS：m/z＝294.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.87 (dd, J = 15.6, 1.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39-4.17 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.23 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.28-1.06 (m, 2H), 0.65-0.38 (m, 3H), 0.23-0.11 (m, 2H)。
異性体2：HPLC：純度99％、MS：m/z＝294.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.87 (dd, J = 15.6, 1.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39-4.17 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.23 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.28-1.06 (m, 2H), 0.65-0.38 (m, 3H), 0.23-0.11 (m, 2H)。
実施例30：化合物71(cis-5-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル)の合成
【化７４】
2018537501.tif 000176
【０５８２】
方法V
cis-[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル：無水tert-ブタノール(15mL)中の5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル(500mg；2.15mmol)、cis-3-(boc-アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン(691mg；2.57mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-i-プロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル-t-ブチルエーテル付加物(88mg；0.11mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-i-プロポキシ-1,1'-ビフェニル(50mg; 0.11mmol)及び炭酸セシウム(1.4g；4.3mmol)の混合物を、85℃で8時間マイクロウェーブ処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルで溶離する、クロマトグラフィーにより精製し、[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(731mg；80％)を明黄色固形物として供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 11.8, 4.6 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.89 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.79 (dtq, J = 15.3, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.56-2.39 (m, 2H), 1.54-1.33 (m, 10H)；MS：m/z＝ 421 [M+H]+。
【０５８３】
(注記：方法Vにおいて、パラジウム錯体は、RuPhos Palladacycle Gen. 1(クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-i-プロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II))の代わりに、RuPhos Palladacycle Gen. 3(メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-i-プロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II))であってもよく、溶媒もまた、tert-ブタノールの代わりに、THF又はジオキサンであってよく、塩基もまた、炭酸セシウムの代わりに、ナトリウムtert-ブトキシドであってよく、反応温度は、85℃〜100℃の範囲であってよい)。
【０５８４】
cis-5-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル：無水メタノール(17mL)中の[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(720mg；1.71mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4M塩酸(12.8mL；51.4mmol)の溶液を添加し、このオレンジ色の溶液を、室温で、一晩撹拌した。エーテル(40mL)をこの反応混合物へ添加し、オレンジ色溶液を、室温で、20分間撹拌した。オレンジ色懸濁液を濾過し、黄色固形物を、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩(571mg；94％)を黄色固形物として供した。
【０５８５】
化合物71：1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.94 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 11.4, 8.8 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 12.2 Hz, 1H)；MS：m/z＝ 321 [M+H]+。
【０５８６】
下記の化合物を、同様の方式で合成した：
【０５８７】
化合物423  (5-(5-アミノ-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩)：5-ブロモ-キノリン-8-カルボニトリル及び(5,5-ジフルオロ-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルから。HPLC：純度＞99％、RT＝1.88分。MS：m/z＝289 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, 酸化重水素, ppm) δ 8.96 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.64-3.40 (m, 2H), 2.74 (tdd, J = 19.9, 7.8, 5.4 Hz, 1H), 2.67-2.48 (m, 1H)。
【０５８８】
化合物510  (5,5-ジフルオロ-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン)：5-ブロモ-8-トリフルオロメチル-キノリン及び(5,5-ジフルオロ-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルから。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.95-1.65 (m, 3H)。MS：m/z＝332 [M+H]+。
【０５８９】
化合物524  (8-(3-アミノ-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩)：8-ブロモ-キノキサリン-5-カルボニトリル及び4-フルオロ-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルから：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 3H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03 (td, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.90 (td, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.54-3.37 (m, 1H), 2.32 (ddt, J = 13.0, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 2.06-1.81 (m, 1H)。MS：m/z＝272 [M+H]+。
【０５９０】
化合物553  ((3R,5S)-5-メチル-1-(8-メチル-1,7-ナフチリジン-5-イル)ピペリジン-3-アミン)：5-ブロモ-8-メチル-[1,7]ナフチリジン及びtert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートから。MS：m/z＝257 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.79 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.22 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例31：化合物72及び化合物73(5-((3S,5R)-3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル及び5-((3R,5S)-3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル)の分離：
【化７５】
2018537501.tif 000177
【０５９１】
表題化合物を、化合物71のキラルSFCクロマトグラフィーにより単離した。(カラム：Chiral Technologies社(West Chester, PA)の2.1×25.0cm キラルパックAD-H；CO2共溶媒(溶媒B)：0.2％水酸化アンモニウムを含むメタノール；アイソクラチック法：80g/分で20％共溶媒：システム圧力：100bar；カラム温度：25℃)。
【０５９２】
異性体1：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.60 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.07 (dt, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.66 (tt, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 15.5, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 0.80 (q, J = 12.1 Hz, 1H)。MS：m/z＝321 [M+H]+。
【０５９３】
異性体2：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.63 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.66 (tt, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 15.5, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.07-1.79 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.84 (q, J = 12.1 Hz, 1H)。MS：m/z＝321 [M+H]+。
実施例32：化合物74(5-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチル-ピペリジン-1-イル)-キナゾリン-8-カルボニトリル)の合成
【化７６】
2018537501.tif 000178
【０５９４】
[(3R,5S)-1-(8-シアノ-キナゾリン-5-イル)-5-メチル-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル：無水エタノール(3mL)中の5-ブロモ-キナゾリン-8-カルボニトリル(200mg；0.855mmol)、tert-ブチル-N-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(220mg；1.03mmol)及びDIPEA(450μl；2.6mmol)の溶液を、100℃で4時間、マイクロウェーブ処理した。茶色溶液を減圧下で濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルで溶離する、クロマトグラフィーにより精製し、[1-(8-シアノ-キナゾリン-5-イル)-5-メチル-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(270mg；86％)を黄色固形物として供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H)；MS：m/z＝ 368 [M+H]+。
【０５９５】
5-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチル-ピペリジン-1-イル)-キナゾリン-8-カルボニトリル塩酸塩：無水メタノール(6mL)中の[(3R,5S)-1-(8-シアノ-キナゾリン-5-イル)-5-メチル-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(220mg；0.612mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4M塩酸(4.6mL；18.4mmol)溶液を添加し、オレンジ色溶液を、室温で、一晩撹拌した。この濁った溶液へメタノール(5mL)を添加し、エーテル(20mL)を添加した。オレンジ色溶液を、室温で、30分間撹拌し、オレンジ色懸濁液を濾過し、明オレンジ色固形物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、5-(3-アミノ-5-メチル-1-ピペリジル)キナゾリン-8-カルボニトリル塩酸塩(204mg；99％)をオレンジ色固形物としてもたらした。
【０５９６】
化合物74：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.14-1.97 (m, 1H), 1.25 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H)；MS：m/z＝ 268 [M+H]+。
【０５９７】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０５９８】
化合物457  (5-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチル-ピペリジン-1-イル)-キナゾリン-8-カルボニトリル 塩酸塩)：5-ブロモ-キナゾリン-8-カルボニトリル及びtert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートから。HPLC：純度＞99％、RT＝4.02分。MS：m/z＝368 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０５９９】
化合物459  ((3R,5S)-1-(8-フルオロ-ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)-5-メチル-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩)：5-クロロ-8-フルオロピリド[3,4-b]ピラジン及びtert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートから。HPLC：純度＞99％、RT＝3.62分。MS：m/z＝362 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.64 (ddt, J = 12.7, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.7, 11.1 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例33：化合物75及び化合物76(8-((S)-5-アミノ-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-キノキサリン-5-カルボニトリル及び8-((R)-5-アミノ-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化７７】
2018537501.tif 000179
【０６００】
[1-(8-シアノ-キノキサリン-5-イル)-5,5-ジフルオロ-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル：表題化合物を、8-ブロモ-キノキサリン-5-カルボニトリル及び(5,5-ジフルオロ-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルから調製し、[1-(8-シアノ-キノキサリン-5-イル)-5,5-ジフルオロ-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(245mg, 45％)を黄色固形物として供した。MS：m/z＝390 [M+H]+。
【０６０１】
8-(5-アミノ-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-キノキサリン-5-カルボニトリル：エタノール(3mL)中の{1-(8-シアノ-キノキサリン-5-イル)-5,5-ジフルオロ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(245mg；0.63mmol)の溶液へ、塩化水素の溶液(ジオキサン中4.0M)(3.1mL；12.58mmol)を添加し、得られた溶液を、室温で、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固形物をアセトニトリルで洗浄し、8-(5-アミノ-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩(200mg, 97％)のラセミ混合物を黄色固形物として供した。2種のエナンチオマーを、キラルSFC(ASHカラム、メタノール、二酸化炭素、20分間流す)により分離し、所望の純粋なキラル化合物を提供した。
【０６０２】
異性体1：MS：m/z＝290 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.60 (ddd, J = 29.7, 13.6, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.94 (dd, J = 12.7, 10.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.94-1.73 (m, 1H), 1.81 (s, 2H)。
【０６０３】
異性体2：MS：m/z＝290 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.60 (ddd, J = 29.7, 13.6, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.94 (dd, J = 12.7, 10.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.94-1.73 (m, 1H), 1.81 (s, 2H)。
実施例34：化合物77((3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-アミン)の合成
【化７８】
2018537501.tif 000180
【０６０４】
方法1
N-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド：0℃で、トリエチルアミン(798mg, 7.89mmol)を、DCM(30mL)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(950mg, 3.96mmol)の溶液へ添加し、これに塩化アセチル(18mg, 7.87mmol)を滴加した。得られた溶液を、室温で16時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、水(100mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、N-[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドを明黄色固形物(1.08g, 98％)として生じた。MS：m/z＝281.9 [M+H]+。
【０６０５】
方法2
N-(6-ブロモ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド：0℃で、硫酸(12.5mL, 98％)中のN-[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(1.08g, 3.84mmol)の溶液へ、HNO3(7.5mL, 68％)を20分かけて少量づつ添加した。得られた溶液を、0℃で2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(50mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、水(0.02％ HCl含有)中アセトニトリルの45分間で0％〜80％の勾配で溶離する、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、N-[6-ブロモ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドを黄色固形物(445mg, 32％)として生じた。MS：m/z＝326.9 [M+H]+。
【０６０６】
方法3
6-ブロモ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン：メタノール(16mL)中のN-[6-ブロモ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(240mg, 0.73mmol)の溶液へ、塩化水素溶液(水中6M, 4mL, 24mmol)を室温で添加した。得られた溶液を還流加熱し、16時間撹拌した。反応が終了した時点で、この反応混合物のpH値を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により8に調節した。得られた混合物を、EtOAc(50mL×3)により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、6-ブロモ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを茶色油状物(165mg, 79％)として生じた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
【０６０７】
方法4
3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン：AcOH(10mL)中の6-ブロモ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン(189mg, 0.66mmol)の溶液へ、Fe粉末(252mg, 4.51mmol)を室温で添加した。次に得られた混合物を、50℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣のpH値を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により8に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミンを茶色固形物(143mg, 84％)として生じた。MS：m/z＝326.9 [M+H]+。
【０６０８】
方法5
5-ブロモ-8-(トリフルオロメチル)キノキサリン：エタノール(5mL)中の3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(143mg, 0.56mmol)の溶液へ、オキサルアルデヒド(409mg, 8.18mmol)を室温で添加した。得られた溶液を還流加熱し、1時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(1％等方性)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-8-(トリフルオロメチル)キノキサリンを黄色固形物(150mg, 95％)として生じた。MS：m/z＝278.9 [M+H]+。
【０６０９】
(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-アミン：DMF(5mL)中の5-ブロモ-8-(トリフルオロメチル)キノキサリン(157mg, 0.57mmol)の溶液へ、tert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(118mg, 0.55mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(57mg, 0.06mmol)、K3PO4(351mg, 1.65mmol)、Davephos(43mg, 0.11mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、130℃で3時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜16％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(107mg, 46％)として生じた。MS：m/z＝411.2 [M+H]+。
【０６１０】
方法6
(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミン：メタノール(5mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]カルバメート(107mg, 0.26mmol)の溶液へ、ジオキサン中のHClの溶液(5M, 3.1mL, 15.63mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物のpH値を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により7に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150mm、5um、13nm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中アセトニトリルの8分間で48％〜68％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンを、黄色固形物(30mg, 37％)として得た。
【０６１１】
化合物77：HPLC：純度99.2％、RT＝0.88分。MS：m/z＝311.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.01-8.87 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.09-3.93 (m,  1H), 3.21 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 2H), 2.26-2.01 (m, 2H), 1.10-0.84 (m, 4H)。
実施例35：化合物78((3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン)の合成
【化７９】
2018537501.tif 000181
【０６１２】
2-ブロモ-5-クロロベンゼンアミン：AcOH(50mL)中の4-ブロモ-1-クロロ-2-ニトロベンゼン(2.94g, 12.43mmol)の溶液へ、Fe粉末(5.67g, 100.52mmol)を、室温で添加した。得られた混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物中の固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣のpH値を、水酸化ナトリウム溶液(2N)により7-8に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、5-ブロモ-2-クロロアニリンを黄色固形物(2.06g, 80％)として生じた。MS：m/z＝207.9 [M+H]+。
【０６１３】
方法7
5-ブロモ-8-クロロキノリン：プロパン-1,2,3-トリオール(4.23g, 45.90mmol)中の5-ブロモ-2-クロロアニリン(2.06g, 9.88mmol)の溶液へ、FeSO4.7H2O(520mg, 1.87mmol)及び硫酸(3g, 29.67mmol)を、室温で添加した。得られた混合物を、120℃で4時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液(2M)を用いてpH13に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜94％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-8-クロロキノリンを黄色固形物(760mg, 32％)として生じた。MS：m/z＝243.8 [M+H]+。
【０６１４】
(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン：(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンを、5-ブロモ-8-クロロキノリン及びtert-ブチル (3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバメートから、方法R及び6を用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中MeOHの10分間で20％〜50％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンを、明黄色固形物(25mg, 35％)として得た。
【０６１５】
化合物78：HPLC：純度99.6％、RT＝0.76分。MS：m/z＝276.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.52-3.36 (m, 1H), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.48 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 4H)。
実施例36：化合物79(N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシプロパンアミド)の合成
【化８０】
2018537501.tif 000182
【０６１６】
tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-ホルミルキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート：tert-ブチル (3R,5S)-1-(8-ホルミルキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバメートを、8-ブロモキノキサリン-5-カルボアルデヒド及びtert-ブチル (3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバメートから、方法Rを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中のEtOAc(0％〜20％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(467mg, 39％)として生じた。MS：m/z＝371.1 [M+H]+。
【０６１７】
方法8
tert-ブチル (3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバメート：ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-ホルミルキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(140mg, 0.38mmol)の溶液へ、DAST(1.24g, 7.66mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、室温で16時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを炭酸水素ナトリウム溶液(10％, 30mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜15％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートを明茶色固形物(49mg, 33％)として生じた。MS：m/z＝393.2 [M+H]+。
【０６１８】
N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシプロパンアミド：N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシプロパンアミドを、2-ヒドロキシプロパン酸及びtert-ブチル (3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバメートから、方法6及びJを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中MeOHの10分間で30％〜60％の勾配；検出器、UV 254nm。N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシプロパンアミドを、黄色固形物(21mg, 18％)として得た。
【０６１９】
化合物79：HPLC：純度95.6％、RT＝1.58分。MS：m/z＝365.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.88-8.80 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80-7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26-3.89 (m, 4H), 2.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例37：化合物80((R)-5,5-ジメチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン)の合成
【化８１】
2018537501.tif 000183
【０６２０】
方法9
(R)-tert-ブチル 5,5-ジメチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート：DMF(2mL)中のtert-ブチル N-[(3R)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメート(27mg, 0.12mmol)の溶液へ、8-クロロピリド[2,3-b]ピラジン(22mg, 0.13mmol)及びDIEA(24mg, 0.19mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、130℃で12時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、水(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜50％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(40mg, 98％)として生じた。MS：m/z＝358.2 [M+H]+。
【０６２１】
(3R)-5,5-ジメチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-アミン：メタノール(5mL)中のtert-ブチル N-[(3R)-5,5-ジメチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]カルバメート(39mg, 0.11mmol)の溶液へ、ジオキサン中のHCl溶液(4M, 5mL, 20mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、150mm、5um、13nm；移動相、水(0.05％ NH4OH含有)中アセトニトリルの10分間で30％〜80％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R)-5,5-ジメチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-アミンを、黄色油状物(12mg, 44％)として得た。
【０６２２】
化合物80：HPLC：純度99.2％、RT＝0.77分。MS：m/z＝258.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 1H), 2.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 12.7, 3.9 z, 1H), 1.40-1.27 (m, 1H), 1.08及び1.06 (s, 6H)。
実施例38：化合物81(8-[(3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化８２】
2018537501.tif 000184
【０６２３】
8-[(3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル：0℃で、AcOH(5mL)中の8-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル(178mg, 0.67mmol)の溶液へ、水(1mL)中のNaNO2(229mg, 3.33mmol)の溶液を滴加した。得られた溶液を、室温で10時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5um、13nm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中MeOHの10分間で30％〜80％の勾配；検出器、UV 254nm。8-[(3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルを、黄色固形物(30mg, 17％)として得た。
【０６２４】
化合物81：HPLC：純度99.9％、RT＝1.13分。MS：m/z＝269.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 4.14-3.92 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 11.5, 10.3 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.30-2.12 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例39：化合物82及び化合物83(8-[(3R,5S)-3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル及び8-[(3S,5R)-3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【０６２５】
【化８３】
2018537501.tif 000185
【０６２６】
cis-8-[3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル：cis-8-[3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルを、8-ブロモキノキサリン-5-カルボニトリル及びtert-ブチル cis-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イルカルバメートから、方法9及び6を用いて調製した。cis-8-[3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルを、下記条件に従う、分取-HPLC上の精製により得た：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中MeOHの10分間で20％〜50％の勾配；検出器、UV 254nm。HPLC：純度99.0％、RT＝1.21分。MS：m/z＝322.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.75 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H)。
【０６２７】
8-[(3R,5S)-3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル及び8-[(3S,5R)-3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル：cis-8-[3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルの2種のエナンチオマーを、下記条件に従う、キラル分取-HPLC上での分離により得た：カラム、Repaired ADH、0.46×15cm、5um；移動相、ヘキサン(0.1％DEA)中EtOHの20分間の30％アイソクラチック；検出器、UV 254nm。2種の生成物は分離し且つ入手した。
【０６２８】
異性体1：(60mg, 13％, 黄色固形物) HPLC：純度99.3％、RT＝1.21分。MS：m/z＝322.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.75 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H)。
【０６２９】
異性体2：(56mg, 12％, 黄色固形物) HPLC：純度99.2％、RT＝1.21分。MS：m/z＝322.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.75 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H)。
【０６３０】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０６３１】
化合物84  (cis-8-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル)：8-クロロピリド[2,3-b]ピラジン及びtert-ブチル cis-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イルカルバメートから。HPLC：純度99.1％、RT＝0.88分。MS：m/z＝298.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 3.21-3.00 (m, 2H), 2.94-2.74 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 1H)。
実施例40：化合物85(cis-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド)の合成
【化８４】
2018537501.tif 000186
【０６３２】
cis-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド：cis-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミドを、cis-8-[3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル及び3,3-ジメチルブタン酸から、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中MeOHの10分間で30％〜80％の勾配；検出器、UV 254nm。cis-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミドを、黄色固形物(50mg, 45％)として得た。
【０６３３】
化合物85：HPLC：純度99.3％、RT＝2.12分。MS：m/z＝420.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.27-4.12 (m, 2H), 3.08-2.73 (m, 3H), 2.28 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H)。
【０６３４】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０６３５】
化合物86  (cis-3,3-ジメチル-N-[1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]ブタンアミド)：cis-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-アミン及び3,3-ジメチルブタン酸から。HPLC：純度99.4％、RT＝1.33分。MS：m/z＝396.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18-5.10 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.99-2.87 (m,  2H), 2.32 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)。
【０６３６】
化合物222  (cis-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)：2-(ジメチルアミノ)酢酸及び8-(cis-3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度95.1％、RT＝2.57分。MS：m/z＝407.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29-4.12 (m, 2H), 3.10-2.83 (m, 5H), 2.32-2.27 (m, 7H), 1.70 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H)。
【０６３７】
化合物223  (cis-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド)：2-ヒドロキシ酢酸及びcis-8-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度95.3％、RT＝1.16分。MS：m/z＝380.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.36-4.14 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.15-2.88 (m, 3H), 2.32 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.78 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H)。
【０６３８】
化合物228  (cis-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド)：2-(モルホリン-4-イル)酢酸及び8-(cis-3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度90.3％、RT＝1.73分。MS：m/z＝449.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 1H), 4.31-4.12 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.12-2.84 (m, 5H), 2.56-2.46 (m, 4H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.71 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H)。
【０６３９】
化合物229  (cis-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)：2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸及びcis-8-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.4％、RT＝1.26分。MS：m/z＝462.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (見かけのd, J = 11.7 Hz, 1H), 4.34-4.16 (m, 2H), 3.17-2.87 (m, 5H), 2.75-2.45 (m, 8H), 2.39-2.27 (m, 4H), 1.73 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H)。
【０６４０】
化合物424  (cis-N-[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド)：cis-5-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及び2-モルホリノ酢酸塩酸塩から。HPLC：純度>99％、RT＝2.66分。MS：m/z＝448 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.09 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 2H), 4.41 (dtt, J = 12.2, 8.4, 4.3 Hz, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.63 (ddd, J = 11.4, 3.8, 1.9 Hz, 1H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 (dtq, J = 15.5, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 2.64-2.45 (m, 5H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 1.54 (q, J = 12.2 Hz, 1H)。
【０６４１】
化合物426  (cis-N-[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-2-ジメチルアミノ-アセトアミド)：cis-5-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及びN,N-ジメチルグリシンから。HPLC：純度98.8％、RT＝2.61分。MS：m/z＝406 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.09 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (dtd, J = 15.5, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.83 (ddp, J = 11.4, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.55 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H)。
【０６４２】
化合物428  (cis-N-[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド)：cis-5-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及び3,3,3-トリフルオロプロピオン酸から。HPLC：純度>99％、RT＝4.03分。MS：m/z＝431 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (dtd, J = 15.0, 8.6, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.79 (ddt, J = 11.6, 4.1, 1.7 Hz, 1H), 3.62 (ddt, J = 11.3, 3.7, 1.5 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.83 (dtq, J = 15.4, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 11.6, 10.7 Hz, 1H), 2.47 (dt, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H), 1.55 (q, J = 12.2 Hz, 1H)。
【０６４３】
化合物431  (cis-N-[1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド)：cis-5-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及び3,3-ジメチル酪酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝4.37分。MS：m/z＝419 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.08 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 (dddd, J = 16.2, 12.4, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 3.79 (dq, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.82 (ddq, J = 15.5, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 2.53-2.36 (m, 2H), 2.05 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H)。
【０６４４】
化合物511  (N-[5,5-ジフルオロ-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド)：(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-酢酸及び5,5-ジフルオロ-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミンから。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.47 (dt, J = 33.3, 11.5 Hz, 4H), 3.11 (s, 1H), 2.95 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 4H), 2.29 (s, 4H), 2.12 (d, J = 2.8 Hz, 3H)。MS：m/z＝472 [M+H]+。
【０６４５】
化合物512  (N-[5,5-ジフルオロ-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド)：モルホリン-4-イル-酢酸及び5,5-ジフルオロ-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミンから。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.57 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.43 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.08 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 4H), 2.28 (d, J = 15.5 Hz, 1H)。MS：m/z＝459 [M+H]+。
【０６４６】
化合物513  (2-シクロプロピル-N-[5,5-ジフルオロ-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-アセトアミド)：シクロプロピル-ヒドロキシル-酢酸及び5,5-ジフルオロ-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミンから。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (ddd, J = 8.6, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.7, 4.2, 3.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.01 (q, J = 9.8, 8.9 Hz, 1H), 2.48-2.16 (m, 2H), 1.12-1.00 (m, 1H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.54-0.19 (m, 4H)。MS：m/z＝430 [M+H]+。
【０６４７】
化合物576  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-2-ピペリジン-1-イル-イソブチルアミド)：5-((3R,5S)-3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及び2-メチル-2-ピペリジン-1-イル-プロピオン酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝2.92分。MS：m/z＝474.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.94 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.76 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55 (q, J = 5.0 Hz, 4H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 13.1 Hz, 6H)。
【０６４８】
化合物577  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-2-(3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-アセトアミド)：5-((3R,5S)-3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及び(3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-酢酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝2.98分。MS：m/z＝460.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.93 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.71 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 1.0 Hz, 6H)。
【０６４９】
化合物578  (1-シクロプロピル-ピペリジン-4-カルボン酸 [(3R,5S)-1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-アミド)：5-((3R,5S)-3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及び1-シクロプロピル-ピペリジン-4-カルボン酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝2.77分。MS：m/z＝472.30 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.19 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.93 (td, J = 9.6, 7.8, 4.0 Hz, 3H), 2.60 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.23-2.01 (m, 4H), 1.71-1.37 (m, 6H), 0.38 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 2H), 0.30 - 0.20 (m, 2H)。
【０６５０】
化合物579  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-N',N'-ジエチル-スクシンアミド)：5-((3R,5S)-3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及びN,N-ジエチル-スクシンアミド酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝3.82分。MS：m/z＝476.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.95 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.42-2.27 (m, 3H), 2.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.51 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０６５１】
化合物584  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-2-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-アセトアミド)：5-((3R,5S)-3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及び(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-酢酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝4.39分。MS：m/z＝481.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.07 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.71 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 1.51 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.19 (dq, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H)。
【０６５２】
化合物585  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アセトアミド)：5-((3R,5S)-3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル及び(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-酢酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝2.85分。MS：m/z＝488.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.94 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.17 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.08-1.97 (m, 4H), 1.65 - 1.45 (m, 4H), 1.10 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例41：化合物87及び化合物88((S)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド及び(S)-N-((3S,5R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド)の合成
【化８５】
2018537501.tif 000187
【０６５３】
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド及び(S)-N-((3S,5R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド：(S)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド及び(S)-N-((3S,5R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドを、cis-8-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸から、方法Jを用いて調製した。生成物を最初に、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×250mm、10um；移動相、水(0.05％ NH3H2O)中アセトニトリルの15分間で30％〜40％の勾配；検出器、UV 254nm。次に (S)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドの2種のジアステレオ異性体を、下記条件に従う、キラル分取-HPLC上の分離により得た：カラム、キラルパックAD-3、0.46×5cm、3um；移動相、ヘキサン中のEtOH(0.1％DEA)の20分間の40％アイソクラチック；検出器、UV 254nm。2種のジアステレオマー生成物を、分離し且つ入手した。
【０６５４】
異性体1：(54mg, 18％, 黄色固形物) HPLC：純度98.5％、RT＝2.58分。MS：m/z＝294.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.30-4.09 (m, 2H), 3.83 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.11-2.82 (m, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０６５５】
異性体2：(19mg, 6％, 黄色固形物) HPLC：純度95.7％、RT＝3.03分。MS：m/z＝422.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.30-4.09 (m, 2H), 3.83 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.11-2.82 (m, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０６５６】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０６５７】
化合物89及び化合物90  ((2S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-N-[(3R,5S)-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]ブタンアミド塩酸塩及び((2S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-N-[(3S,5R)-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル]ブタンアミド塩酸塩)：cis-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-アミン及び(S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸から。異性体1：HPLC：純度99.6％、RT＝1.42分。MS：m/z＝398.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.10-8.95 (m, 2H), 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.12-5.31 (m, 1H), 5.21-4.82 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.15-1.88 (m, 2H), 1.16-1.01 (m, 3H), 0.82-0.93 (m, 3H)。異性体2：HPLC：純度95.8％、RT＝0.89分。MS：m/z＝398.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.10-8.95 (m, 2H), 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.12-5.31 (m, 1H), 5.21-4.82 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.15-1.88 (m, 2H), 1.16-1.01 (m, 3H), 0.82-0.93 (m, 3H)。
【０６５８】
化合物146及び化合物147  ((R)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンタンアミド及び(S)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンタンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンタン酸から。異性体1：HPLC：純度98.0％、RT＝1.39分。MS：m/z＝396.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.82 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 28.2, 11.8 Hz, 2H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 14.2, 2.6 Hz, 1H), 2.28-2.06 (m, 3H), 1.23 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H)。異性体2：HPLC：純度99.3％、RT＝1.41分。MS：m/z＝396.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.82 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 14.1, 2.6 Hz, 1H), 2.29-2.04 (m, 3H), 1.22 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H)。
【０６５９】
化合物148及び化合物149  ((R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ペンタンアミド及び(S)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ペンタンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンタン酸から。異性体1：HPLC：純度99.0％、RT＝1.09分。MS：m/z＝372.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 2.88-2.65 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.23 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)。異性体2：HPLC：純度99.3％、RT＝1.12分。MS：m/z＝372.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 2.88-2.65 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.23 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)。
【０６６０】
化合物150及び化合物151  ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3-メチルペンタンアミド及び(R)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3-メチルペンタンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び3-メチルペンタン酸から。異性体1：HPLC：純度92.2％、RT＝2.86分。MS：m/z＝366.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.34-1.16 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。異性体2：HPLC：純度90.4％、RT＝1.54分。MS：m/z＝366.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.34-1.16 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０６６１】
化合物152及び化合物153  ((S)-3-メチル-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ペンタンアミド及び(R)-3-メチル-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ペンタンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び3-メチルペンタン酸から。異性体1：HPLC：純度97.4％、RT＝1.23分。MS：m/z＝342.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 2.16-1.94 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.50-1.19 (m, 3H), 1.11-0.91 (m, 9H)。異性体2：HPLC：純度96.6％、RT＝1.23分。MS：m/z＝342.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 2.16-1.94 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.50-1.19 (m, 3H), 1.11-0.91 (m, 9H)。
【０６６２】
化合物154及び化合物155  ((R)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-メチルブタンアミド及び(S)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-メチルブタンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-メチルブタン酸から。異性体1：HPLC：純度92.2％、RT＝2.41分。MS：m/z＝352.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.82 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.20-4.04 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.68-1.32 (m, 2H), 1.35-1.07 (m, 5H), 1.03-0.86 (m, 6H)。異性体2：HPLC：純度95.1％、RT＝1.42分。MS：m/z＝342.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (dd, J = 13.6, 1.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.20-4.04 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.68-1.32 (m, 2H), 1.35-1.07 (m, 5H), 1.03-0.86 (m, 6H)。
【０６６３】
化合物156及び化合物157  ((R)-2-メチル-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ブタンアミド及び(S)-2-メチル-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)ブタンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-メチルブタン酸から。異性体1：HPLC：純度96.0％、RT＝1.11分。MS：m/z＝328.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 1H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.14-1.91 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 3H), 1.19-1.00 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。異性体2：HPLC：純度91.8％、RT＝1.11分。MS：m/z＝328.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 1H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.14-1.91 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 3H), 1.19-1.00 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０６６４】
化合物158及び化合物159  ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-メトキシプロパンアミド及び(R)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-メトキシプロパンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-メトキシプロパン酸から。異性体1：HPLC：純度99.6％、RT＝1.27分。MS：m/z＝354.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.98-8.84 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 3H), 3.75 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 12.0, 10.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 12.6, 10.6 Hz, 1H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。異性体2：HPLC：純度96.0％、RT＝2.60分。MS：m/z＝354.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96-8.82 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 3H), 3.75 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 12.0, 10.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 12.6, 10.6 Hz, 1H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０６６５】
化合物160及び化合物161  ((S)-2-メトキシ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド及び(R)-2-メトキシ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-メトキシプロパン酸から。異性体 1: HPLC：純度99.6％、RT＝1.27分。MS：m/z＝354.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70-4.54 (m, 2H), 4.10 (tt, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 12.4, 10.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 12.9, 11.1 Hz, 1H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。異性体2：HPLC：純度96.0％、RT＝2.60分。MS：m/z＝354.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70-4.54 (m, 2H), 4.10 (tt, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 12.4, 10.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 12.9, 11.1 Hz, 1H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０６６６】
化合物173及び化合物174  ((S)-N-((3R,5R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド及び(S)-N-((3S,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド)：cis-8-(3-アミノ-5-シクロプロピルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸から。異性体1：HPLC：純度94.0％、RT＝2.52分。MS：m/z＝394.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.00 (m, 3H), 3.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.20-1.97 (m, 2H), 1.54 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 1.22-1.04 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72-0.56 (m, 1H), 0.52-0.38 (m, 2H), 0.18 (dd, J = 4.8, 2.9 Hz, 2H)。異性体2：HPLC：純度93.8％、RT＝2.57分。MS：m/z＝394.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.00 (m, 3H), 3.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.20-1.97 (m, 2H), 1.54 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 1.22-1.04 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72-0.56 (m, 1H), 0.52-0.38 (m, 2H), 0.18 (dd, J = 4.8, 2.9 Hz, 2H)。
【０６６７】
化合物429及び化合物430  ((S)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド及び(S)-N-[(3S,5R)-1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド)：cis-5-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及び(2S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸から。異性体1：HPLC：純度98.8％、RT＝3.80分。MS：m/z＝341 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.08 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (dtd, J = 16.1, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.83 (dtd, J = 12.0, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.24 (pd, J = 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.54 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。異性体2：HPLC：純度＞99％、RT＝3.70分。MS：m/z＝341 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.09 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (dtt, J = 16.3, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 (ddt, J = 15.0, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.19 (pd, J = 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.56 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０６６８】
化合物437及び化合物438  ((S)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸 [(3S,5R)-1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-アミド及び(S)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸 [(3R,5S)-1-(8-シアノ-キノリン-5-イル)-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-3-イル]-アミド)：cis-5-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-キノリン-8-カルボニトリル塩酸塩及び1-エチル-l-プロリンから。異性体1：HPLC：純度＞99％、RT＝2.77分。MS：m/z＝446 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.09 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (dddd, J = 16.3, 12.6, 8.4, 4.3 Hz, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.67- 3.57 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.83 (ddp, J = 11.6, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 2.71-2.46 (m, 3H), 2.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 10.6, 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.14 (dtd, J = 13.0, 9.8, 7.5 Hz, 1H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.54-.46 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。異性体2：HPLC：純度＞99％、RT＝2.79分。MS：m/z＝446 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.09 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.82 (ddt, J = 15.5, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 2.60-2.38 (m, 4H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.18 (dtd, J = 13.0, 10.3, 7.8 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 12.6, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例42：化合物91及び化合物92(cis,cis-8-(3-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及びcis,trans-8-(-3-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化８６】
2018537501.tif 000188
【０６６９】
方法10
cis,cis-8-(3-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及びcis,trans-8-(3-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル)：メタノール(5mL)中のcis-8-[3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル(220mg, 0.68mmol)の溶液へ、4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン(118mg, 1.03mmol)、NaBH3CN(124mg, 1.97mmol)、酢酸(0.5mL)を、室温で添加した。得られた溶液を、室温で15時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを飽和NH4Cl(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、EtOAc(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、cis及びtrans異性体(各ラセミ体混合物として)を、下記条件に従う、分取-HPLCにより分離した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、10um；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの11分間で30％〜45％の勾配；検出器、UV 254nm。
【０６７０】
異性体1：(25mg, 23％, 黄色固形物) HPLC：純度99.4％、RT＝1.25分。MS：m/z＝420.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.84 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.33 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.49-1.08 (m, 5H)。
【０６７１】
異性体2：(19mg, 18％, 黄色固形物) HPLC：純度97.6％、RT＝1.87分。MS：m/z＝420.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.84 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.08-2.58 (m, 4H), 2.35 (見かけのd, J = 12.4 Hz, 1H), 1.89-1.35 (m, 9H)。
【０６７２】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０６７３】
化合物93及び化合物94  (cis,cis-4-((1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)シクロヘキサノール及びtrans,cis-4-((1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)シクロヘキサノール)：cis-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-アミン及び4-ヒドロキシシクロヘキサノンから。異性体1：HPLC：純度98.3％、RT＝0.98分。MS：m/z＝396.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83-4.63 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 1H), 3.23-3.00 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 4H)。異性体2：NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.78-4.69 (m, 2H), 3.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.23-2.99 (m, 2H), 2.94-2.67 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 1.83-1.73 (m, 3H), 1.71-1.53 (m, 5H), 1.53-1.37 (m, 1H)。
【０６７４】
化合物95  (cis-8-[3-(トリフルオロメチル)-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)：cis-8-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び3,3,3-トリフルオロプロパナルから。HPLC：純度98.5％、RT＝2.95分。MS：m/z＝418.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 3.12-2.80 (m, 5H), 2.73-2.57 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.45-1.33 (m, 1H)。
【０６７５】
化合物96  (cis-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]-5-(トリフルオロメチル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-3-アミン塩酸塩)：cis-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-アミン及び3,3,3-トリフルオロプロパナルから。HPLC：純度95.0％、RT＝1.33分。MS：m/z＝394.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.82-4.68 (m, 2H), 3.12-2.69 (m, 6H), 2.49-2.31 (m, 3H), 1.50-1.38 (m, 1H)。
【０６７６】
化合物135及び化合物136  (cis-8-((3R,5S)-3-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及びtrans-8-((3R,5S)-3-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び4-ヒドロキシシクロヘキサノンから。異性体1：(40mg, 13％, 黄色固形物) HPLC：純度98.9％、RT＝1.07分。MS：m/z＝366.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.54 (tt, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.74-2.49 (m, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 4H), 1.41-1.11 (m, 4H), 1.09-0.95 (m, 4H)。異性体2：HPLC：純度93.0％、RT＝1.12分。MS：m/z＝366.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69-4.55 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.19-1.94 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.73-1.51 (m, 5H), 1.12-0.92 (m, 4H)。
【０６７７】
化合物137  (8-[(3S,5R)-3-メチル-5-[(オキセタン-3-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)：オキセタン-3-オン及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度95.1％、RT＝1.12分。MS：m/z＝324.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.88-4.76 (m, 2H), 4.59-4.40 (m, 3H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.68-2.48 (m, 2H), 2.16-1.91 (m, 2H), 1.14-0.96 (m, 4H)。
【０６７８】
化合物138  (8-[(3S,5R)-3-メチル-5-[(オキソラン-3-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)：ジヒドロフラン-3(2H)-オン及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.6％、RT＝1.20分。MS：m/z＝338.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.83 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.09-3.72 (m, 4H), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.31-2.11 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 1H), 1.11-0.95 (m, 4H)。
【０６７９】
化合物139  ((3R,5S)-5-メチル-N-(オキソラン-3-イル)-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-アミン)：ジヒドロフラン-3(2H)-オン及び(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度97.1％、RT＝0.89分。MS：m/z＝314.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.87-3.49 (m, 3H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 1H), 1.16-1.00 (m, 4H)。
実施例43：化合物98((2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]プロパンアミド)の合成
【化８７】
2018537501.tif 000189
【０６８０】
方法11
(S)-2-((ベンジルオキシカルボニル)(エチル)アミノ)プロパン酸(propanoic)：0℃で、水素化ナトリウム(324mg, 13.50mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中の(2R)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]プロパン酸(950mg, 4.26mmol)の溶液へ添加した。混合物を、0℃で10分間撹拌し、次にヨードエタン(5.32g, 34.11mmol)に添加した。反応混合物を60℃に加熱し、20時間攪拌した。反応が終了した時点で、これを水(50mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(60mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、(2R)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル](エチル)アミノ]プロパン酸を明黄色油状物(900mg, 32％)として生じた。MS：m/z＝252.2 [M+H]+。
【０６８１】
方法12
(S)-2-(エチル(メチル)アミノ)プロパン酸：窒素大気下で、Pd/C(0.1g, 10％)を、エタノール(20mL)及び水(20mL)中の(2R)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル](エチル)アミノ]プロパン酸(900mg, 3.58mmol, 1.00当量)及びホルマリン(0.8mL, 8.74mmol, 40％)の溶液へ、室温で添加した。反応フラスコを真空とし、水素をパージした。反応混合物を撹拌し、水素バルーン下、室温で20時間水素化した。反応が終了した時点で、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、(2R)-2-[エチル(メチル)アミノ]プロパン酸を白色固形物(387mg, 82％)として生じた。MS：m/z＝132.2 [M+H]+。
【０６８２】
(R)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-(エチル(メチル)アミノ)プロパンアミド：(R)-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-2-(エチル(メチル)アミノ)プロパンアミドを、8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(S)-2-(エチル(メチル)アミノ)プロパン酸から、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中MeOHの10分間で15％〜45％の勾配；検出器、UV 254nm。(2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]プロパンアミドは、黄色固形物(36mg, 32％)として得た。
【０６８３】
化合物98：HPLC：純度90.0％、RT＝1.95分。MS：m/z＝381.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.82-2.75 (m,1H), 2.70-2.62 (m,1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.2 5 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０６８４】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０６８５】
化合物99  ((2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]プロパンアミド)：8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び(R)-2-(エチル(メチル)アミノ)プロパン酸から。HPLC：純度97.5％、RT＝2.81分。MS：m/z＝381.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.23 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.18-3.11 (m,1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
化合物100  ((2R)-2-[エチル(メチル)アミノ]-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(S)-2-(エチル(メチル)アミノ)プロパン酸から。HPLC：純度95.7％、RT＝1.11分。MS：m/z＝357.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09-1.04 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０６８６】
化合物101  ((2S)-2-[エチル(メチル)アミノ]-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び(R)-2-(エチル(メチル)アミノ)プロパン酸から。HPLC：純度95.7％、RT＝1.11分。MS：m/z＝357.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09-1.04 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例44：化合物112及び化合物113((S)-2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド塩酸塩及び(R)-2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド塩酸塩)の合成
【化８８】
2018537501.tif 000190
【０６８７】
方法13
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン酸：0℃で、ジオキサン(15mL)及び水(15mL)中の2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパン酸(475mg, 3.32mmol)の溶液へ、炭酸ナトリウム(1.90g, 17.93mmol)及びCbz-Cl(624mg, 3.65mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で5時間撹拌した。反応が完了した時点で、反応混合物のpH値を、塩化水素溶液(4M)で2〜3に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、水中アセトニトリル(30分間で15％〜35％の勾配)で溶離する、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3,3,3-トリフルオロプロパン酸を白色固形物(500mg, 54％)として生じた。MS：m/z＝276 [M-H]+。
【０６８８】
ベンジル 3-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-3-オキソプロパン-2-イルカルバメート：3-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-3-オキソプロパン-2-イルカルバメートを、8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン酸から、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、ヘキサン中のEtOAc(0％〜50％の勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル N-(1-[[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバモイル]-2,2,2-トリフルオロエチル)カルバメートを黄色固形物(220mg, 50％)として生じた。MS：m/z＝527 [M-H]+。
【０６８９】
方法14
(S)-2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド塩酸塩及び(R)-2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド塩酸塩：酢酸(5mL)中のベンジル N-(1-[[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバモイル]-2,2,2-トリフルオロエチル)カルバメート(110mg, 0.21mmol)の溶液へ、HBr溶液(ジオキサン中40％、2mL)を添加した。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.02％HCl含有)中MeOHの10分間で10％〜27％の勾配；検出器、UV 254nm。2種のジアステレオマー生成物を、分離し且つ入手した。
【０６９０】
異性体1：(30mg, 20％, 茶色固形物) HPLC：純度99.1％、RT＝1.01分。MS：m/z＝393.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90-8.82 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 3H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０６９１】
異性体2：(60mg, 40％, 茶色固形物) HPLC：純度99.1％、RT＝1.05分。MS：m/z＝393.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.00-8.80 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76-4.69 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.49-4.03 (m, 3H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.20-1.96 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 3H)。
【０６９２】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０６９３】
化合物114及び化合物115  ((S)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド塩酸塩及び(R)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド塩酸塩)：(3R,5S)-5-メチル-1-(キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン酸から。異性体1：HPLC：純度93.9％、RT＝0.97分。MS：m/z＝369.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10-4.90 (m, 3H), 4.11-3.91 (m, 1H), 3.37 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。異性体2：HPLC：純度95.8％、RT＝1.04分。MS：m/z＝369.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68-8.58 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.00-4.84 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.33 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例45：化合物123(8-[(3S,5R)-3-メチル-5-[(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化８９】
2018537501.tif 000191
【０６９４】
方法15
8-[(3S,5R)-3-メチル-5-[(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル：アセトニトリル(3mL)中の8-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル(50mg, 0.19mmol)の溶液へ、3-ブロモピロリジン-2-オン(36mg, 0.22mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(4mg, 0.03mmol)及びトリエチルアミン(48mg, 0.47mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、100℃で4日間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLC により精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で10％〜40％の勾配；検出器、UV 254nm。8-[(3S,5R)-3-メチル-5-[(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルを、黄色固形物(15mg, 23％)として得た。
【０６９５】
化合物123：HPLC：純度97.9％、RT＝1.90分。MS：m/z＝351.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96-8.87 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.71- 4.52 (m, 1H), 4.12 (dt, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.47-3.12 (m, 3H), 2.73-2.45 (m, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.11-1.86 (m, 2H), 1.16- 0.99 (m, 4H)。
【０６９６】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０６９７】
化合物127  (3-[[(3R,5S)-5-メチル-1-[ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル]ピペリジン-3-イル]アミノ]ピロリジン-2-オン)：(3R,5S)-5-メチル-1-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)ピペリジン-3-アミン及び3-ブロモピロリジン-2-オンから。HPLC：純度90.8％、RT＝1.70分。MS：m/z＝327.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83-8.70 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 1H), 4.84-4.65 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.74-2.44 (m, 3H), 2.20 (dd, J = 28.8, 12.5 Hz, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.14-0.98 (m, 4H)。
実施例46：化合物124及び化合物125(8-[(3S,5R)-3-メチル-5-{[(3R)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル及び8-[(3S,5R)-3-メチル-5-{[(3S)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化９０】
2018537501.tif 000192
【０６９８】
8-[(3S,5R)-3-メチル-5-[(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)：8-[(3S,5R)-3-メチル-5-[(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルを、8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オンから、方法Nを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で10％〜40％勾配；検出器、UV 254nm。(19mg, 28％, 黄色固形物)。HPLC：純度94.2％、RT＝0.63分。MS：m/z＝365.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.83-2.57 (m, 3H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 2H), 1.27-1.04 (m, 4H)。8-[(3S,5R)-3-メチル-5-[(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルの2種の異性体を、下記条件に従う、キラル分取-HPLC上の分離により得た：カラム、EnantioPak A1-5、2.12×25cm、5um；移動相、ヘキサン中EtOHの32分間の55％アイソクラチック；検出器、UV 254/220nm。
【０６９９】
異性体1：HPLC：純度98.8％、RT＝1.15分。MS：m/z＝365.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.83-2.57 (m, 3H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 2H), 1.27-1.04 (m, 4H)。
【０７００】
異性体2：HPLC：純度99.3％、RT＝1.15分。MS：m/z＝365.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.83-2.57 (m, 3H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 2H), 1.27-1.04 (m, 4H)。
実施例47：化合物162(N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)の合成
【化９１】
2018537501.tif 000193
【０７０１】
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸：水(10mL)中の1-ブロモシクロブタン-1-カルボン酸エチル(475mg, 2.29mmol)の溶液へ、KOH(255mg, 4.55mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、30℃で、15時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物のpH値を、塩化水素溶液(2M)により1に調節した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、メタノール(15mL)で希釈した。不溶性固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸を明黄色固形物(189mg, 71％)として生じた。MS：m/z＝117.2 [M+H]+。
【０７０２】
N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド：N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミドを、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから、方法Jを使用し調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で25％〜45％の勾配；検出器、UV 254nm。N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミドを、黄色固形物(28mg, 27％)として得た。
【０７０３】
化合物162：HPLC：純度94.2％、RT＝1.17分。MS：m/z＝366.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92-8.82 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.69-3.52 (m, 2H), 2.84-2.64 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.24 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 1.25-1.11 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.78-0.62 (m, 2H)。
実施例48：化合物177及び化合物178((R)-2-アミノ-N-((3R,5R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド及び(R)-2-アミノ-N-((3S,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)の合成
【化９２】
2018537501.tif 000194
【０７０４】
(R)-2-アミノ-N-((3R,5R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド及び(R)-2-アミノ-N-((3S,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド：cis-(2R)-2-アミノ-N-[1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-シクロプロピルピペリジン-3-イル]-3,3,3-トリフルオロプロパンアミドを、cis-8-(3-アミノ-5-シクロプロピルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパン酸から、方法Jを用いて調製した。2種のcisジアステレオ異性体を、下記条件に従う、分取-HPLCから調製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、10um；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの10分間で35％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。
【０７０５】
異性体1：(14mg, 12％, 黄色固形物)HPLC：純度95.0％、RT＝2.76分。MS：m/z＝419.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.52-1.05 (m, 2H), 0.70-0.37 (m, 3H), 0.22-0.12 (m, 2H)。
【０７０６】
異性体2：(14mg, 12％, 黄色固形物) HPLC：純度94.4％、RT＝3.14分。MS：m/z＝419.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.52-1.05 (m, 2H), 0.70-0.37 (m, 3H), 0.22-0.12 (m, 2H)。
【０７０７】
実施例49：化合物180(5-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミド)の合成
【化９３】
2018537501.tif 000195
【０７０８】
tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート：tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートを、5-ブロモキノリン-8-カルボニトリル及び(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから、方法9を用いて調製した。粗生成物を、石油エーテル中DCM(0％〜100％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(128mg, 29％)として生じた。MS：m/z＝367.0 [M+H]+。
【０７０９】
5-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミド：トリフルオロ酢酸(4mL)中のtert-ブチル N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(128mg, 0.35mmol)の溶液へ、硫酸(1mL)を室温で添加した。得られた溶液を、40℃で16時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを氷水(30mL)の添加によりクエンチし、この溶液のpH値を、アンモニア溶液により10〜12に調節した。得られた溶液を、DCM(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で20％〜50％の勾配；検出器、UV 254nm。5-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミドを、明黄色固形物(79mg, 80％)として得た。
【０７１０】
化合物180：HPLC：純度99.0％、RT＝0.96分。MS：m/z＝285.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.65-8.57 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.03-0.89 (m, 4H)。
実施例50：化合物181(5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミド)の合成
【化９４】
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【０７１１】
5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミド：5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミドを、(S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び5-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミドから、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で30％〜60％の勾配；検出器、UV 254nm。5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミドを、黄色固形物(35mg, 52％)として得た。
【０７１２】
化合物181：HPLC：純度97.4％、RT＝1.21分。MS：m/z＝385.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.98-8.92 (m, 1H), 8.73-8.65 (m, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 1H), 3.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.23-1.98 (m, 3H), 1.34-1.19 (m, 1H), 1.08-0.92 (m, 6H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０７１３】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０７１４】
化合物182  (5-[(3R,5S)-3-(3,3-ジメチルブタンアミド)-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミド)：3,3-ジメチルブタン酸及び5-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミドから。HPLC：純度99.6％、RT＝1.45分。MS：m/z＝383.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 4H), 1.15 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.06-0.93 (m, 12H)。
【０７１５】
化合物186  (5-[(3R,5S)-3-[2-(ジメチルアミノ)アセトアミド]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミド)：2-(ジメチルアミノ)酢酸及び5-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミドから。HPLC：純度97.3％、RT＝1.18分。MS：m/z＝370.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.20 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例51：化合物183(5-[(3R,5S)-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミド)の合成
【化９５】
2018537501.tif 000197
【０７１６】
5-[(3R,5S)-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミド：5-[(3R,5S)-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミドを、1-ブロモ-2-メトキシエタン及び5-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミドから、方法Mを使用し調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で35％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。5-[(3R,5S)-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-カルボキサミドを、黄色固形物(18mg, 23％)として得た。
【０７１７】
化合物183：HPLC：純度98.9％、RT＝1.18分。MS：m/z＝343.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 4H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 2H), 1.06-0.92 (m, 4H)。
実施例52：化合物184及び化合物185(5-((3R,5S)-3-((R)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミド及び5-((3R,5S)-3-((S)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミド)の合成
【化９６】
2018537501.tif 000198
【０７１８】
5-((3R,5S)-3-((R)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミド及び5-((3R,5S)-3-((S)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミド：5-((3R,5S)-3-(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミドを、5-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミド及び2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパン酸から、方法Jを用いて調製した。2種のジアステレオ異性体を、下記条件に従う、分取-HPLCにより分離した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、10um；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で30％〜60％の勾配；検出器、UV 254nm。
【０７１９】
異性体1：(16mg, 12％, 帯黄白色固形物) HPLC：純度98.3％、RT＝1.18分。MS：m/z＝410.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.72-8.58 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.91 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.19 (td, J = 12.6, 12.6 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０７２０】
異性体2：(16mg, 12％, 黄色固形物) HPLC：純度96.9％、RT＝2.35分。MS：m/z＝410.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.72-8.58 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.91 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.19 (td, J = 12.6, 12.6 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例53：化合物187((3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン)の合成
【化９７】
2018537501.tif 000199
【０７２１】
(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン)：(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンを、5-ブロモ-8-メトキシキノリン及び(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから、方法R及び6を用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で20％〜50％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンを、黄色固形物(27mg, 2工程について13％)として得た。
【０７２２】
化合物187：HPLC：純度98.8％、RT＝1.42分。MS：m/z＝272.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.83-8.77 (m, 1H), 8.66-8.59 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.45 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.05-0.91 (m, 4H)。
実施例54：化合物188((2S)-2-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3-メチルブタンアミド)の合成
【化９８】
2018537501.tif 000200
【０７２３】
(2S)-2-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3-メチルブタンアミド：(2S)-2-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3-メチルブタンアミドを、(S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから、方法Jを使用し調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で30％〜60％の勾配；検出器、UV 254nm。(2S)-2-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3-メチルブタンアミドを、黄色固形物(15mg, 25％)として得た。
【０７２４】
化合物188：HPLC：純度93.1％、RT＝1.24分。MS：m/z＝372.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.27 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.18 (td, J = 12.7, 12.7 Hz, 1H), 0.89 (dd, J = 22.8, 6.7 Hz, 6H), 0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０７２５】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０７２６】
化合物189  (N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド)：3,3-ジメチルブタン酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.1％、RT＝1.45分。MS：m/z＝370.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.94 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H), 2.04 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.08-0.92 (m, 13H)。
【０７２７】
化合物193  (2-(ジメチルアミノ)-N-[(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(ジメチルアミノ)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.2％、RT＝1.74分。MS：m/z＝357.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.80 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.51 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.15 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例55：化合物190((3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン)の合成
【化９９】
2018537501.tif 000201
【０７２８】
(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン：(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンを、(S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中のアセトニトリルの10分間で35％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンを、黄色固形物(24mg, 35％)として得た。
【０７２９】
化合物190：HPLC：純度99.2％、RT＝1.89分。MS：m/z＝330.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.80 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 4H)。
実施例56：化合物191及び化合物192(5-((3R,5S)-3-((R)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミド及び5-((3R,5S)-3-((S)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミド)の合成
【化１００】
2018537501.tif 000202
【０７３０】
5-((3R,5S)-3-((R)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミド及び5-((3R,5S)-3-((S)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)-5-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボキサミド：2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-N-((3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)プロパンアミドを、(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン及び2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパン酸から、方法Jを用いて調製した。2種のジアステレオ異性体を、下記条件に従う、分取-HPLCにより分離した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、10um；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で35％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。
【０７３１】
異性体1：(7mg, 6％, 明黄色固形物) HPLC：純度97.3％、RT＝1.94分。MS：m/z＝397.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.79 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.50-2.28 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 1H), 1.12 (td, J = 12.7, 12.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７３２】
異性体2：(7mg, 6％, 明黄色固形物) HPLC：純度95.7％、RT＝2.21分。MS：m/z＝397.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.79 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.50-2.28 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 1H), 1.12 (td, J = 12.7, 12.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例57：化合物194((2S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]ブタンアミド)の合成
【化１０１】
2018537501.tif 000203
【０７３３】
(2S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]ブタンアミド：(2S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]ブタンアミドを、2-(ジメチルアミノ)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で40％〜65％勾配；検出器、UV 254nm。(2S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]ブタンアミドを、白色固形物(19mg, 16％)として得た。
【０７３４】
化合物194：HPLC：純度93.9％、RT＝3.58分。MS：m/z＝410.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (dd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.66-2.46 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.36-1.18 (m, 1H), 1.09-0.81 (m, 9H)。
【０７３５】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０７３６】
化合物195  (3,3-ジメチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]ブタンアミド)：2-(ジメチルアミノ)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.9％、RT＝2.91分。MS：m/z＝408.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 4H), 1.16 (td, J = 12.2, 12.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 9H)。
【０７３７】
化合物199  (2-(ジメチルアミノ)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(ジメチルアミノ)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度96.2％、RT＝2.68分。MS：m/z＝395.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.98-8.91 (m, 1H), 8.71-8.63 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.25-2.07 (m, 2H), 1.22 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７３８】
化合物239  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド)：2-(モルホリン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.7％、RT＝1.85分。MS：m/z＝437.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.60-2.38 (m, 6H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.19 (td, J = 12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７３９】
化合物240  (2-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-ヒドロキシ酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度94.5％、RT＝3.23分。MS：m/z＝368.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.60 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.25 (td, J = 11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７４０】
化合物241  (1-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]シクロプロパン-1-カルボキサミド)：2-(モルホリン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度95.9％、RT＝3.12分。MS：m/z＝394.1 [M+H]+。H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.38 (見かけのd, J = 11.5 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.30 (td, J = 11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.25-1.14 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 3H), 0.98-0.90 (m, 2H)。
【０７４１】
化合物243  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)：2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度98.9％、RT＝2.66分。MS：m/z＝450.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.59-2.38 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.17 (td, J = 12.2, 12.2 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７４２】
化合物244  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.2％、RT＝0.99分。MS：m/z＝225.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94-8.85 (m, 1H), 8.61 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.03-7.93 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.58 (見かけのd, J = 9.9 Hz, 1H), 3.34 (見かけのd, J = 11.2 Hz, 1H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-1.90 (m, 6H), 1.80-1.58 (m, 3H), 1.36-1.19 (m, 2H), 1.09 (td, J = 12.2, 12.2 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.5, 3H)。
【０７４３】
化合物245  (2-(1,4-ジメチルピペリジン-4-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(1,4-ジメチルピペリジン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度95.9％、RT＝4.37分。MS：m/z＝463.5 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.83 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.28 (見かけのd, J = 11.6 Hz, 1H), 2.50-2.20 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.15-0.89 (m, 7H)。
【０７４４】
化合物246  (2-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(1,4-ジメチルピペリジン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度97.6％、RT＝3.21分。MS：m/z＝499.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.66-8.56 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 (tt, J = 48.6, 4.5 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 6H), 1.79-1.55 (m, 3H), 1.35-1.21 (m, 2H), 1.11 (td, J = 12.4, 12.4 Hz, 1H), 1.03-0.96 (m, 3H)。
【０７４５】
化合物247  (3,3-ジフルオロ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]シクロブタン-1-カルボキサミド)：2-(1,4-ジメチルピペリジン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.9％、RT＝1.55分。MS：m/z＝428.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.83-2.59 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.13 (td, J = 12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７４６】
化合物248  (1-メチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]ピロリジン-3-カルボキサミド)：1-メチルピロリジン-3-カルボン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度92.7％、RT＝1.05分。MS：m/z＝421.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.56-8.45 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.64 (見かけのd, J = 10.9 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 3H), 2.52-2.31 (m, 7H), 2.27-1.88 (m, 4H), 1.11-0.92 (m, 4H)。
【０７４７】
化合物278  (2-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：2-ヒドロキシプロパン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 96.9％、RT＝1.26分。MS：m/z＝382.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.02 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35-4.16 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.31 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.25-2.190(m, 3H) 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14-0.95 (m, 4H)。
【０７４８】
化合物279  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-3-イル)アセトアミド)：2-ヒドロキシプロパン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 97.4％、RT＝3.49分。MS：m/z＝449.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dt, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 5H), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.08 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.85-1.55 (m, 3H), 1.21-0.95 (m, 5H)。
【０７４９】
化合物283  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド塩酸塩)：2-(1-メチルピロリジン-3-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 99.7％、RT＝2.71分。MS：m/z＝435.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.78-3.38 (m, 4H), 3.29-3.04 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.68-2.59 (m, 3H), 2.45-2.08 (m, 5H), 1.86-1.66 (m, 1H), 1.21 (td, J = 12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７５０】
化合物287  (2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 98.4％、RT＝1.81分。MS：m/z＝457.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dt, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.61-2.41 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０７５１】
化合物289  (2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 99.8％、RT＝1.75分。MS：m/z＝465.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.34-2.06 (m, 4H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.23-1.07 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７５２】
化合物472  (プロピノイック酸(propynoic) [(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アミド)：(3R,5S)-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミン及びプロピオール酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝3.97分。MS：m/z＝362.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０７５３】
化合物473  (ブチ-3-イノイック酸 [(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アミド)：(3R,5S)-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミン及び3-ブチノイック酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝4.01分。MS：m/z＝376.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 3H), 1.12 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０７５４】
化合物474  (2-メタンスルホニルアミノ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アセトアミド)：(3R,5S)-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミン及びN-(メチルスルホニル)グリシンから。HPLC：純度＞99％、RT＝3.52分。MS：m/z＝445.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 24.1, 7.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 29.3, 9.1 Hz, 2H), 1.14 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０７５５】
化合物475  (1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸 [(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アミド)：(3R,5S)-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミン及び1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝4.83分。MS：m/z＝446.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.56 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０７５６】
化合物515  (2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アセトアミド)：シクロプロピル-ヒドロキシル-酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩から。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dt, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 2H), 3.57-3.38 (m, 2H), 2.59 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.24 (qd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.96 (dt, J = 6.5, 1.5 Hz, 3H), 0.43-0.21 (m, 4H)。MS：m/z＝408 [M+H]+。
【０７５７】
化合物516  (2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド：2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピオン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩から。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dt, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.61 - 8.44 (m, 1H), 8.06 (dt, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dtd, J = 9.2, 5.1, 4.6, 1.9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.55-3.39 (m, 1H), 3.34 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.44 (dt, J = 11.1, 5.5 Hz, 7H), 2.14 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.99 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.18 (qd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 1.08 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 3H)。MS：m/z＝464 [M+H]+。
【０７５８】
化合物517  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アセトアミド)：酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩から。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.43 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 26.1, 12.3 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.08 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。MS：m/z＝352 [M+H]+。
【０７５９】
化合物519  (2-シクロプロピル-2-ジメチルアミノ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アセトアミド)：シクロプロピル-ジメチルアミン-酢酸塩酸塩及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩から。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.28 (dddd, J = 14.9, 12.0, 5.8, 2.4 Hz, 1H), 3.60 (m,  1H),  3.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.53 (dtd, J = 25.3, 11.2, 2.9 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 1.20 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09-0.89 (m, 4H), 0.82-0.64 (m, 1H), 0.58-0.43 (m, 1H), 0.35 (tdd, J = 12.5, 9.3, 4.8 Hz, 2H)。MS：m/z＝435 [M+H]+。
【０７６０】
化合物526  ((S)-2-ジメチルアミノ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド)：(S)-2-ジメチルアミノ-プロピオン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩から。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79- 7.64 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.13-1.88 (m, 2H), 1.20 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。MS：m/z＝409 [M+H]+。
【０７６１】
化合物550  (2-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩及び2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)酢酸から。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.12 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.96 (dd, J = 6.5, 3.6 Hz, 3H), 0.63-0.53 (m, 2H), 0.53-0.38 (m, 2H)。MS：m/z＝408 [M+H]+。
【０７６２】
化合物551  (2-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩及び2-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)酢酸塩酸塩から。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H) 3.51 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.43 (dt, J = 11.3, 5.9 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.15 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 4H), 1.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.22 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 2H), 1.10 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。MS：m/z＝475 [M+H]+。
化合物572  (2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩及び2-メチル-2-ピペリジン-1-イル-プロピオン酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝3.27分。MS：m/z＝463.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 4H), 2.09 (s, 1H), 1.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 4H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.22 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０７６３】
化合物573  (2-(3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン及び(3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-酢酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝3.32分。MS：m/z＝449.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.02 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.56 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.08 (td, J = 10.4, 9.1, 5.4 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 1.3 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０７６４】
化合物574  (1-シクロプロピル-ピペリジン-4-カルボン酸 [(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-アミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩及び1-シクロプロピル-ピペリジン-4-カルボン酸から。HPLC：純度98％、RT＝3.12分。MS：m/z＝461.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 0H), 3.48 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 5.3 Hz, 0H), 2.92 (td, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 2.43 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08 (ddt, J = 11.5, 8.2, 3.7 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 13.0 Hz, 0H), 1.67-1.40 (m, 2H), 1.10 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.38 (dt, J = 5.2, 2.6 Hz, 1H), 0.27 (q, J = 3.1, 2.5 Hz, 1H)。
化合物575  (N,N-ジエチル-N'-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-スクシンアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩及びN,N-ジエチル-スクシンアミド酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝3.98分。MS：m/z＝465.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.51 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (td, J = 11.1, 4.1 Hz, 2H), 2.34 (q, J = 7.6, 7.1 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.15-1.03 (m, 4H), 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例58：化合物196((3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミン)の合成
【化１０２】
2018537501.tif 000204
【０７６５】
(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミン：(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンを、2-(ジメチルアミノ)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから、方法Nを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で30％〜60％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンは、黄色油状物(14mg, 15％)として得た。
【０７６６】
化合物196：HPLC：純度94.9％、RT＝2.77分。MS：m/z＝368.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.04-8.97 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.42-3.28 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.59 (br s, 2H), 0.97-0.78 (m, 4H)。
実施例59：化合物197及び化合物198((R)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド及び(S)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド)の合成
【化１０３】
2018537501.tif 000205
【０７６７】
(R)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド及び(S)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド：2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミドを、(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミン及び2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパン酸から、方法Jを用いて調製した。2種のジアステレオ異性体を、下記条件に従う、分取-HPLCにより分離した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、10um；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で30％〜60％の勾配；検出器、UV 254nm。
【０７６８】
異性体1：(14mg, 21％, 白色固形物) HPLC：純度93.2％、RT＝2.62分。MS：m/z＝434.9 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.49 (見かけのd, J = 11.6 Hz, 1H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.31 (見かけのd, J = 8.9 Hz, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.15 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０７６９】
異性体2：(9mg, 13％, 白色固形物) HPLC：純度90.5％、RT＝2.71分。MS：m/z＝434.9 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.02 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.49 (見かけのd, J = 11.6 Hz, 1H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.31 (見かけのd, J = 8.9 Hz, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.15 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例60：化合物200(5-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-オール塩酸塩)の合成
【化１０４】
2018537501.tif 000206
【０７７０】
5-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-オール：-78℃で、DCM(10mL)中の(3R,5S)-1-(8-メトキシキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン(95mg, 0.35mmol)の溶液へ、DCM(5mL)中のBBr3(553mg, 2.19mmol)の溶液を滴加した。得られた溶液を、-78℃で1時間撹拌し、-20℃まで温め、-20℃で2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、DCM(20mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、Xbridge Shield RP18 OBD、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ HCl含有)中アセトニトリルの10分間で35％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。5-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノリン-8-オール塩酸塩を、茶色固形物(24mg, 21％)として得た。
【０７７１】
化合物200：HPLC：純度96.6％、RT＝1.05分。MS：m/z＝258.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.38 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 10.8, 3.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.35-2.17 (m, 2H), 1.27 (td, J = 11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例61：化合物204((2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド)の合成
【化１０５】
2018537501.tif 000207
【０７７２】
(2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド：(2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドを、2-(ジメチルアミノ)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから、方法Jを使用し調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間で25％〜50％の勾配；検出器、UV 254nm。(2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドを、白色固形物(17mg, 27％)として得た。
【０７７３】
化合物204：HPLC：純度91.5％、RT＝2.73分。MS：m/z＝392.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.54 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.59 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.24-2.00 (m, 4H), 1.38-1.18 (m, 1H), 1.05  (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０７７４】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０７７５】
化合物205  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド)：3,3-ジメチルブタン酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度98.9％、RT＝1.59分。MS：m/z＝390.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.65 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.39- 3.36 (m, 1H), 2.57-2.37 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 4H), 1.15 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 9H)。
【０７７６】
化合物209  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)：3,3-ジメチルブタン酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度95.9％、RT＝2.58分。MS：m/z＝377.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.86-7.54 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.20 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７７７】
化合物302  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシプロパンアミド)：2-ヒドロキシプロパン酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 99.0％、RT＝2.13分。MS：m/z＝364.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86-7.50 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.11 (td, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.56 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７７８】
化合物303  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-3-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-3-イル)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン。HPLC：純度 98.8％、RT＝1.52分。MS：m/z＝431.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.98-7.84 (m, 1H), 7.73-7.46 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.57 (見かけのd, J = 11.6 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.25-2.23 (m, 3H), 2.19-1.82 (m, 6H), 1.81-1.48 (m, 4H), 1.22-0.87 (m, 5H)。
【０７７９】
化合物307  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピロリジン-3-イル)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 96.0％、RT＝2.82分。MS：m/z＝417.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.86 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.41 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26-4.09 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 3H), 2.28-2.17 (m, 3H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 1.11 (td, J = 12.4, 12.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７８０】
化合物311  (2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 96.8％、RT＝2.53分。MS：m/z＝439.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.53 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.39-3.20 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０７８１】
化合物313  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパンアミド)：2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 93.5％、RT＝1.51分。MS：m/z＝447.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.86 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.95-7.44 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.69-3.50 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 1H), 3.01 (tt, J = 3.6, 3.3 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.56-2.02 (m, 6H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.23-1.05 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７８２】
化合物316  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 98.7％、RT＝1.02分。MS：m/z＝431.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.86 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.43 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 6H), 1.83-1.60 (m, 3H), 1.37-1.20 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０７８３】
化合物317  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)：3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン。HPLC：純度 98.6％、RT＝2.25分。MS：m/z＝410.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.93 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99-7.43 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.94-2.62 (m, 5H), 2.49-2.29 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 4H)。
【０７８４】
化合物318  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-3-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-3-イル)酢酸及び(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 92.0％、RT＝2.22分。MS：m/z＝432.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 9.07-8.87 (m, 2H), 7.94-7.54 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12-3.85 (m, 3H), 2.69-2.40 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.70 (m, 4H), 1.65-1.35 (m, 3H), 1.16-0.98 (m, 1H), 0.95-0.75 (m, 4H)。
【０７８５】
化合物319  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピロリジン-3-イル)酢酸及び(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 91.0％、RT＝6.42分。MS：m/z＝418.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23-3.92 (m, 3H), 3.04-2.89 (m, 1H), 2.85-2.40 (m, 9H), 2.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.63-1.49 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７８６】
化合物323  (2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 94.2％、RT＝1.25分。MS：m/z＝440.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.77-3.58 (m, 4H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.57-2.05 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０７８７】
化合物325  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパンアミド)：2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 90.5％、RT＝1.50分。MS：m/z＝448.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.97-8.81 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29-3.90 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.95-2.20 (m, 6H), 2.19-1.79 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.31-1.11 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０７８８】
化合物328  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 90.4％、RT＝1.31分。MS：m/z＝432.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.81 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29-3.95 (m, 3H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.66-2.46 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24-2.03 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.14 (td, J = 12.2, 12.2 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 3H)。
【０７８９】
化合物329  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)：3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸及び(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 91.2％、RT＝2.91分。MS：m/z＝411.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.98-8.85 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 1H), 2.97-2.46 (m, 7H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.15 (td, J = 12.2, 12.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例62：化合物206((3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-N-(2-メトキシエチル)-5-メチルピペリジン-3-アミン)の合成
【化１０６】
2018537501.tif 000208
【０７９０】
(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-N-(2-メトキシエチル)-5-メチルピペリジン-3-アミン)：(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-N-(2-メトキシエチル)-5-メチルピペリジン-3-アミンを、1-ブロモ-2-メトキシエタン及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから、方法Nを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの8分間で35％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-N-(2-メトキシエチル)-5-メチルピペリジン-3-アミンを、黄色固形物(11mg, 24％)として得た。
【０７９１】
化合物206：HPLC：純度96.4％、RT＝1.41分。MS：m/z＝350.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.85 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.82-7.43 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.61-3.43 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.23-1.96 (m, 2H), 1.02-0.83 (m, 4H)。
実施例63：化合物207及び化合物208((R)-2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド及び(S)-2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)の合成
【化１０７】
2018537501.tif 000209
【０７９２】
(R)-2-アミノ-N-((3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド及び(S)-2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド：2-アミノ-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-3,3,3-トリフルオロプロパンアミドを、(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン及び2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパン酸から、方法Jを用いて調製した。2種のジアステレオ異性体を、下記条件に従う、分取-HPLCにより分離した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、10um；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中のアセトニトリルの12分間で53％〜55％の勾配；検出器、UV 254nm。
【０７９３】
異性体1：(11mg, 16％, 白色固形物) HPLC：純度98.5％、RT＝1.88分。MS：m/z＝417.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.87 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.44 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.89 (dt, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.3.9-2.08 (m, 2H), 1.29-1.05 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０７９４】
異性体2：(13mg, 19％, 黄色固形物) HPLC：純度93.8％、RT＝3.84分。MS：m/z＝417.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.87 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.44 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.89 (dt, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.3.9-2.08 (m, 2H), 1.29-1.05 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例64：化合物210(8-[(5R)-5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩)の合成
【化１０８】
2018537501.tif 000210
【０７９５】
1,5-ジメチル (2R)-2-アミノペンタンジオエート：0℃で、メタノール(400mL)中の(2R)-2-アミノペンタン二酸(19.00g, 129.14mmol)の溶液へ、塩化チオニル(60.95g, 512.33mmol)を20分間かけて滴加した。次に得られた溶液を、室温で16時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM(500mL)で希釈し、混合物のpH値を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により8に調節した。得られた混合物を、DCM(300mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、1,5-ジメチル (2R)-2-アミノペンタンジオエートを黄色油状物(19.80g, 88％)として生じた。MS：m/z＝176.0 [M+H]+。
【０７９６】
1,5-ジメチル (2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ペンタンジオエート：ジオキサン(200mL)中の1,5-ジメチル (2R)-2-アミノペンタンジオエート(19.80g, 119.30mmol)の溶液へ、4-ジメチルアミノピリジン(291mg, 2.38mmol)、(Boc)2O(29.93g, 137.16mmol)及び水(200mL)を室温で添加した。得られた溶液を、室温で16時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(100mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、DCM(200mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中DCM(0％〜30％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1,5-ジメチル (2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ペンタンジオエートを無色油状物(23.75g, 72％)として生じた。MS：m/z＝276.1 [M+H]+。
【０７９７】
1,5-ジメチル (2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタンジオエート：-78℃で、THF(40mL)中の1,5-ジメチル (2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ペンタンジオエート(3.80g, 13.80mmol)の溶液へ、LiHMDS溶液(THF中1M, 29mL, 28.98mmol)を5分間かけて滴加した。得られた混合物を、-78℃で、1時間撹拌し、次にMeI(3.13g, 22.13mmol)をゆっくり添加した。得られた溶液を、-78℃で更に4.2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、塩化水素溶液(1M, 40mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜10％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1,5-ジメチル (2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタンジオエートを白色固形物(3.33g, 83％)として生じた。MS：m/z＝290.1 [M+H]+。
【０７９８】
1,5-ジメチル (4R)-4-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-2,2-ジメチルペンタンジオエート：-78℃で、THF中KHMDS(1M, 152mL, 152mmol)の溶液を、THF(150mL)へ添加し、これにテトラヒドロフラン(50mL)中の1,5-ジメチル (2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタンジオエート(3.52g, 12.66mmol)の溶液を、5分間かけて滴加した。得られた溶液を、-78℃で0.5時間撹拌し、次にMeI(1079g, 76mmol)をゆっくり添加した。得られた溶液を次に、-78℃で更に1時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを、飽和NH4Cl溶液(100mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(200mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜5％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1,5-ジメチル (4R)-4-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-2,2-ジメチルペンタンジオエートを明黄色固形物(2.00g, 52％)として生じた。MS：m/z＝304.1 [M+H]+。
【０７９９】
tert-ブチル N-[(2R)-1,5-ジヒドロキシ-4,4-ジメチルペンタン-2-イル]カルバメート：0℃で、EtOH(18mL)中の1,5-ジメチル (4R)-4-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-2,2-ジメチルペンタンジオエート(1.44g, 4.75mmol)の溶液へ、THF(18mL)及びCaCl2(2.19g, 19.77mmol)を添加した。次にNaBH4(1.56g, 41.18mmol)を、20分間かけて0℃で少量づつ添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。反応が終了した時点で、これをNa2CO3溶液(10％, 50mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、tert-ブチル N-[(2R)-1,5-ジヒドロキシ-4,4-ジメチルペンタン-2-イル]カルバメートを無色油状物(1.42g, 粗)として生じた。MS：m/z＝248.1 [M+H]+。
【０８００】
tert-ブチル N-[(2R)-1,5-ビス(メタンスルホニルオキシ)-4,4-ジメチルペンタン-2-イル]カルバメート：0℃で、DCM(50mL)中のtert-ブチル N-[(2R)-1,5-ジヒドロキシ-4,4-ジメチルペンタン-2-イル]カルバメート(1.42g, 粗)の溶液へ、TEA(2.32g, 22.91mmol)を添加し、これにMsCl(5.70g, 49.76mmol)を10分間かけて滴加した。次に得られた溶液を、0℃で2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(60mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、tert-ブチル N-[(2R)-1,5-ビス(メタンスルホニルオキシ)-4,4-ジメチルペンタン-2-イル]カルバメートを無色油状物(2.60g, 粗)として生じた。MS：m/z＝426.1 [M+H]+。
【０８０１】
tert-ブチル N-[(3R)-1-ベンジル-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメート：室温で、tert-ブチル N-[(2R)-1,5-ビス(メタンスルホニルオキシ)-4,4-ジメチルペンタン-2-イル]カルバメート(2.60g, 粗)を、フェニルメタンアミン(20mL)へ添加した。次に得られた溶液を、70℃で16時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中のEtOAc(0％〜3％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R)-1-ベンジル-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメートを無色油状物(740mg, 3工程について49％)として生じた。MS：m/z＝319.2 [M+H]+。
【０８０２】
tert-ブチル N-[(3R)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメート：30mL加圧タンク反応容器内で、tert-ブチル N-[(3R)-1-ベンジル-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメート(666mg, 2.09mmol)及びPd(OH)2/C(200mg, 1.42mmol)を、メタノール(5mL, 123.49mmol, 291.31 当量)中で、室温で、窒素大気下で混合した。この反応容器を真空とし、水素をフラッシュさせた。次に反応混合物を、15atmの水素大気下で、75℃で25時間水素化させた。反応が終了した時点で、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、tert-ブチル N-[(3R)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメートを無色油状物(560mg, 粗)として生じた。MS：m/z＝229.0 [M+H]+。
【０８０３】
tert-ブチル N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメート：DMF(5mL)中のtert-ブチル N-[(3R)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメート(560mg, 粗)の溶液へ、8-ブロモキノキサリン-5-カルボニトリル(766mg, 3.27mmol)及びDIEA(904mg, 7.00mmol)を室温で添加した。次に得られた溶液を、130℃で16時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水(30mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜14％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメートを黄色固形物(477mg, 2工程について60％)として生じた。MS：m/z＝382.0 [M+H]+。
【０８０４】
8-[(5R)-5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩：MeOH(5mL)中のtert-ブチル N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]カルバメート(439mg, 1.15mmol)の溶液へ、ジオキサン中HCl溶液(4M, 5mL)を、室温で添加した。得られた溶液を、室温で3時間撹拌した。反応が終了した時点で、得られた混合物を減圧下で濃縮し、8-[(5R)-5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩を黄色固形物(450mg, 粗)として生じた。MS：m/z＝282.2 [M+H]+。
【０８０５】
化合物210：MS：m/z＝282.1 [M+H]+。
実施例65：化合物211及び212(((R)-2-アミノ-N-((R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド及び(S)-2-アミノ-N-((R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)の合成
【化１０９】
2018537501.tif 000211
【０８０６】
(R)-2-アミノ-N-((R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド及び(S)-2-アミノ-N-((R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド：2-アミノ-N-((R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミドを、(R)-8-(5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン酸から、方法J及び6を用いて調製した。2種のジアステレオ異性体を、下記条件に従う、分取-HPLCにより分離した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、10um；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの10分間40％〜70％の勾配；検出器、UV 254nm。
【０８０７】
異性体1：(19mg, 2工程について14％, 黄色固形物) HPLC：純度93.0％、RT＝2.39分。MS：m/z＝407.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.01-8.91 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (m, 3H)。
【０８０８】
異性体2：(17mg, 2工程について12％, 黄色固形物) HPLC：純度93.7％、RT＝2.46分。MS：m/z＝407.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.01-8.91 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (m, 3H)。
実施例66：化合物213((2R)-N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド)の合成
【化１１０】
2018537501.tif 000212
【０８０９】
(2R)-N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド：(2R)-N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドを、(2R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び(R)-8-(5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの8分間で35％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。(2R)-N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドを、黄色固形物(18mg, 33％)として得た。
【０８１０】
化合物213：HPLC：純度97.2％、RT＝2.51分。MS：m/z＝382.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.82-1.61 (m, 2H), 1.16-1.00 (m, 9H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０８１１】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０８１２】
化合物214  (N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド)：8-[(5R)-5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル塩酸塩及び2-(モルホリン-4-イル)酢酸から。HPLC：純度97.0％、室温 = 1.87分。MS：m/z＝409.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.77-3.63 (m, 4H), 3.17-2.95 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 6H)。
【０８１３】
化合物215  (N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド)：3,3-ジメチルブタン酸及び(R)-8-(5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.2％、RT＝4.17分。MS：m/z＝380.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.02 (s, 3H)。
【０８１４】
化合物217  (N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)：2-(ジメチルアミノ)酢酸及び(R)-8-(5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度97.9％、RT＝2.95分。MS：m/z＝367.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.12-8.04 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.11-2.92 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 1.78 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 12.8, 10.5 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。
【０８１５】
化合物218  (N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド)：2-ヒドロキシアセトアミド及び(R)-8-(5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度99.6％、RT＝2.18分。MS：m/z＝340.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.2, 8.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.12 and 1.09 (s, 6H)。
【０８１６】
化合物220  (N-[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル]-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)：3,3,3-トリフルオロプロパン酸及び(R)-8-(5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度96.0％、RT＝2.62分。MS：m/z＝392.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51-4.30 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.47 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。
実施例67：化合物216(8-[(5R)-5-[(2-メトキシエチル)アミノ]-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化１１１】
2018537501.tif 000213
【０８１７】
8-[(5R)-5-[(2-メトキシエチル)アミノ]-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル：8-[(5R)-5-[(2-メトキシエチル)アミノ]-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルを、3,3-ジメチルブタン酸及び(R)-8-(5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから、方法Nを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)アセトニトリルの8分間で35％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。8-[(5R)-5-[(2-メトキシエチル)アミノ]-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルを、黄色油状物(13mg, 11％)として得た。
【０８１８】
化合物216：HPLC：純度95.0％、RT＝2.30分。MS：m/z＝340.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96-8.86 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.86 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。
【０８１９】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０８２０】
化合物219  (8-[(5R)-3,3-ジメチル-5-[(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)：2-ヒドロキシアセトアミド及び(R)-8-(5-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度96.3％、RT＝2.46分。MS：m/z＝379.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.70 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 3H), 2.89-2.80 (m, 4H), 2.67-2.48 (m, 2H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 1H), 1.11 and 1.06 (s, 6H)。
実施例68：化合物221(cis-8-[3-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化１１２】
2018537501.tif 000214
【０８２１】
cis-8-[3-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル：cis-8-[3-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルを、1-ブロモ-2-メトキシエタン及びcis-8-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから、方法Nを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの8分間で37％〜57％勾配；検出器、UV 254nm。cis-8-[3-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルを、黄色固形物(30mg, 27％)として得た。
【０８２２】
化合物221：HPLC：純度99.2％、RT＝1.37分。MS：m/z＝380.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.33 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.13-2.79 (m, 5H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.43 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H)。
実施例69：化合物224、化合物225、化合物226及び化合物227(8-((3R,5S)-3-(((R)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル、8-((3R,5S)-3-(((S)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル、8-((3S,5R)-3-(((R)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び8-((3S,5R)-3-(((S)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化１１３】
2018537501.tif 000215
【０８２３】
方法16
8-((3R,5S)-3-(((R)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル、8-((3R,5S)-3-(((S)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル、8-((3S,5R)-3-(((R)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル及び8-((3S,5R)-3-(((S)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル：テトラヒドロフラン(2mL)中のcis-8-[3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル(228mg, 0.71mmol)の溶液へ、TEA(359.03mg, 3.55mmol)、KI(353.39mg, 2.13mmol)、3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オン(377.73mg, 2.12mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、100℃で2日間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(15mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(30mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの10分間で35％〜65％の勾配；検出器、UV 254nm。次にcis-8-(3-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルの4種のエナンチオマーを、下記条件に従う、キラル分取-HPLC上の分離により得た：カラム、キラルADH、0.46×15cm、5um；移動相、ヘキサン中のEtOH(0.1％DEA)の20分間の50％アイソクラチック；検出器、UV 254nm。4種の生成物を、分離し且つ入手した。
【０８２４】
異性体1：(25mg, 8％, 黄色固形物) HPLC：純度98.4％、RT＝0.90分。MS：m/z＝419.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.09-2.82 (m, 5H), 2.77 (dd, J = 11.9, 10.6 Hz, 1H), 2.55-2.39 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.47 (q, J = 12.1 Hz, 1H)。
【０８２５】
異性体2：(25mg, 8％, 黄色固形物) HPLC：純度97.4％、RT＝1.17分。MS：m/z＝407.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.40 (m, 8H), 2.15-1.82 (m, 1H), 1.30-1.20 (s, 1H)。
【０８２６】
異性体3：(25mg, 8％, 黄色固形物) HPLC：純度97.1％、RT＝0.90分。MS：m/z＝419.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.82 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49-4.43(m, 2H), 3.77-3.63 (m 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.29-3.01 (m, 1H), 3.07-2.80 (m, 5H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 1H)。
【０８２７】
異性体4：(25mg, 8％, 黄色固形物) HPLC：純度93.9％、RT＝0.90分。MS：m/z＝419.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.09-2.82 (m, 5H), 2.77 (dd, J = 11.9, 10.6 Hz, 1H), 2.55-2.39 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.47 (q, J = 12.1 Hz, 1H)。
【０８２８】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０８２９】
化合物237及び化合物238  ((R)-1-メチル-3-(((3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピロリジン-2-オン及び(S)-1-メチル-3-[[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アミノ]ピロリジン-2-オン)：(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミン及び3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オンから。異性体1：14mg, 11％, 黄色固形物) HPLC：純度97.0％、RT＝1.69分。MS：m/z＝407.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.43-3.24 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.54-2.36 (m, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 4H)。異性体2：(11mg, 9％, 黄色固形物) HPLC：純度98.7％、RT＝1.46分。MS：m/z＝407.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.43-3.24 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.54-2.36 (m, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 4H)。
実施例70：化合物231(8-[(3R,5S)-3-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル)の合成
【化１１４】
2018537501.tif 000216
【０８３０】
メチル 2-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イルアミノ)-2-メチルプロパノエート：メチル 2-((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イルアミノ)-2-メチルプロパノエートを、2-ブロモ-2-メチルプロパン酸メチル及び8-[(3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルから、方法Nを用いて調製した。粗生成物を、DCM中MeOHc(0％〜5％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル 2-[[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アミノ]-2-メチルプロパノエートを黄色固形物(190mg, 61％)として生じた。MS：m/z＝368.2 [M+H]+。
【０８３１】
方法17
8-[(3R,5S)-3-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリル：0℃で、テトラヒドロフラン(5mL)中のメチル 2-[[(3R)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-イル]アミノ]-2-メチルプロパノエート(143mg, 0.40mmol)の溶液へ、LiAlH4(14mg, 0.37mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、DCM(20mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、下記条件に従う、分取-HPLC により精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの10分間で32％〜35％の勾配；検出器、UV 254nm。8-[(3R,5S)-3-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-5-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-5-カルボニトリルを、黄色固形物(15mg, 11％)として得た。
【０８３２】
化合物231：HPLC：純度98.9％、RT＝0.56分。MS：m/z＝340.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.21-1.01 (m, 10H)。
【０８３３】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０８３４】
化合物242  (2-メチル-2-[[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アミノ]プロパン-1-オール)：2-(モルホリン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.6％、RT＝1.54分。MS：m/z＝382.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50-3.21 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.07 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 0.99-0.95 (m, 4H)。
【０８３５】
化合物252  (2-メチル-2-[[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アミノ]プロパン-1-オール)：2-(モルホリン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.1％、RT＝1.27分。MS：m/z＝383.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.16-8.86 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70-4.47 (m, 1H), 4.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.49-3.10 (m, 5H), 3.09-2.89 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 3H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.15-0.80 (m, 7H)。
【０８３６】
実施例71：化合物249(N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド)の合成
【化１１５】
2018537501.tif 000217
【０８３７】
N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド：N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドを、1-メチルピロリジン-3-カルボン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの8分間で44％〜46％の勾配；検出器、UV 254nm。N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドを、黄色固形物(30mg, 46％)として得た。
【０８３８】
化合物249：HPLC：純度99.7％、RT＝1.40分。MS：m/z＝438.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.74 (見かけのt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.77 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 5H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.27 (td, J = 12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８３９】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０８４０】
化合物250  (2-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-ヒドロキシ酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.0％、RT＝2.60分。MS：m/z＝369.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 11.5, 10.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 12.1, 10.4 Hz, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.33 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８４１】
化合物251  (1-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]シクロプロパン-1-カルボキサミド)：1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.8％、RT＝1.46分。MS：m/z＝395.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96-8.85 (q, J = 1.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28-4.00 (m, 3H), 2.88 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.37 (td, J = 12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.31-1.15 (m, 2H), 1.09-0.96 (m, 5H)。
【０８４２】
化合物253  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度96.5％、RT＝2.27分。MS：m/z＝450.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 2.75-2.50 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.03-1.87 (m, 4H), 1.80 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.67-1.50 (m, 3H), 1.23-1.04 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０８４３】
化合物254  (2-(ジメチルアミノ)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度97.4％、RT＝0.98分。MS：m/z＝396.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.01 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 12.2, 10.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.26 (td, J = 12.4, 12.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８４４】
化合物255  (2-(1,4-ジメチルピペリジン-4-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度93.3％、RT＝5.03分。MS：m/z＝464.5 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.86 (m, 2H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28-4.08 (m, 3H), 2.70-2.25 (m, 9H), 2.20-2.04 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.25-0.90 (m, 7H)。
【０８４５】
化合物256  (2-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.1％、RT＝2.62分。MS：m/z＝500.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15-5.85 (m, 1H), 4.27-4.08 (m, 3H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.82-2.51 (m, 4H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.43-1.27 (m, 2H), 1.18 (td, J = 12.5, 12.5 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０８４６】
化合物257  (3,3-ジフルオロ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]シクロブタン-1-カルボキサミド)：3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度98.3％、RT＝1.72分。MS：m/z＝429.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.89 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.84-2.54 (m, 6H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.17 (td, J = 12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０８４７】
化合物258  (1-メチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]ピロリジン-3-カルボキサミド)：3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度90.4％、RT＝1.28分。MS：m/z＝422.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93-8.86 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25-4.06 (m, 3H), 3.04-2.89 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.70-2.42 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 4H), 1.16 (td, J = 12.4, 12.4 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８４８】
化合物259  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)：3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度97.1％、RT＝1.38分。MS：m/z＝451.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.10-8.95 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17-3.93 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.78 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.62-2.22 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.26 (td, J = 12.3, 12.3 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０８４９】
化合物292  (2-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：2-ヒドロキシプロパン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 98.9％、RT＝2.41分。MS：m/z＝385.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.86 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27-4.05 (m, 4H), 2.83 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８５０】
化合物293  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-3-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピペリジン-3-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 99.4％、RT＝1.03分。MS：m/z＝450.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.05-8.95 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25-4.07 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.59-2.40 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.72 (m, 6H), 1.65-1.35 (m, 4H), 1.10 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.95-0.78 (m, 4H)。
【０８５１】
化合物295  (N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド)：2-(1-メチルピロリジン-3-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 92.1％、RT＝4.92分。MS：m/z＝436.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 2.70-2.30 (m, 9H), 2.18-2.02 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.42-1.29 (m, 1H), 1.20-1.04 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０８５２】
化合物299  (2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 94.2％、RT＝2.63分。MS：m/z＝458.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92-8.88 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 3H), 3.76-3.59 (m, 4H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例72：化合物260及び化合物261((R)-3-(((3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピロリジン-2-オン及び(S)-3-[[(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アミノ]-1-メチルピロリジン-2-オン)の合成
【化１１６】
2018537501.tif 000218
【０８５３】
(R)-3-(((3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピロリジン-2-オン及び(S)-3-[[(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アミノ]-1-メチルピロリジン-2-オン：3-[[(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アミノ]-1-メチルピロリジン-2-オンを、(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミン及び3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オンから、方法16を用いて調製した。粗生成物を最初に、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、10um；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの8分間で20％〜55％の勾配；検出器、UV 254nm。次に3-[[(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アミノ]-1-メチルピロリジン-2-オンの2種のジアステレオ異性体を、下記条件に従う、キラル分取-HPLC上での分離により得た：カラム、キラルパック ID-3、0.46×10cm、3um；移動相、ヘキサン中EtOHの12分間の50％アイソクラチック；検出器、UV 254/220nm。
【０８５４】
異性体1：(30mg, 15％, 明黄色固形物) HPLC：純度99.4％、RT＝1.26分。MS：m/z＝373.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 1H), 1.21 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０８５５】
異性体2：(30mg, 15％, 明黄色固形物) HPLC：純度99.1％、RT＝0.98分。MS：m/z＝373.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 1H), 1.21 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例73：化合物262(N-[(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド)の合成
【化１１７】
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【０８５６】
N-[(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド：N-[(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドを、3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸及び(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから、方法Jを用い調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの10分間で20％〜39％の勾配(39.0％で7分間保持)；検出器、UV 254nm。N-[(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドを、明黄色固形物(30mg, 30％)として得た。
【０８５７】
化合物262：HPLC：純度99.8％、RT＝1.43分。MS：m/z＝403.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.59-2.40 (m, 6H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.21 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０８５８】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０８５９】
化合物263  (N-[(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド)：2-ヒドロキシ酢酸及び(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.9％、RT＝1.25分。MS：m/z＝334.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.93 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.58 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.24 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０８６０】
化合物264  (N-[(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)：2-ヒドロキシ酢酸及び(3R,5S)-1-(8-クロロキノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度99.4％、RT＝1.50分。MS：m/z＝361.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.74-8.64 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.51 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.17 (td, J = 12.2, 12.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例74：化合物267(2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]プロパンアミド)の合成
【化１１８】
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【０８６１】
方法18
エチル 2-(3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]アゼチジン-1-イル)プロパノエート：DCM(40ml)中のtert-ブチル N-(アゼチジン-3-イル)カルバメート(475mg, 2.76mmol)の溶液へ、トリエチルアミン(418mg, 4.14mmol)及び2-ブロモプロパン酸エチル(749mg, 4.14mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、室温で13時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル(30mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜50％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エチル 2-(3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]アゼチジン-1-イル)プロパノエートを、黄色油状物(330mg, 44％)として生じた。MS：m/z＝259.3 [M+H]+。
【０８６２】
方法19
エチル 2-(3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]アゼチジン-1-イル)：THF(5mL)中のエチル 2-(3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]アゼチジン-1-イル)プロパノエート(475mg, 1.74mmo)の溶液へ、水(15mL)中のLiOH(125mg)の溶液を、室温で添加した。次に得られた混合物を、室温で13時間撹拌した。反応が終了した時点で、反応混合物のpH値を、塩化水素溶液(2M)により5に調節した。得られた混合物を、DCM(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、2-(3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]アゼチジン-1-イル)プロパン酸を白色固形物(300mg, 70％)として生じた。MS：m/z＝245.1 [M+H]+。
【０８６３】
2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]プロパンアミド：2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]プロパンアミドを、2-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アゼチジン-1-イル)プロパン酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから、方法J及び6を用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの6分間で24％〜31％の勾配；検出器、UV 254nm。2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]プロパンアミドを、黄色固形物(24mg, 2工程について17％)として得た。
【０８６４】
化合物267：HPLC：純度95.6％、RT＝1.27分。MS：m/z＝394.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35-4.05 (m, 3H), 3.66-3.50 (m, 3H), 2.96-2.65 (m, 5H), 2.07 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.33-1.22 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例75：化合物270((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)酢酸塩)の合成
【化１１９】
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【０８６５】
(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)酢酸塩：(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)酢酸塩を、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン、2-ブロモ酢酸メチル及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから、方法18、19、及びJを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの7分間で28％〜32％の勾配；検出器、UV 254nm。(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)酢酸塩を、黄色固形物(22mg, 3工程について10％)として得た。
【０８６６】
化合物270：HPLC：純度 97.7％、RT＝2.43分。MS：m/z＝381.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.21 (m, 3H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.18 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.26 (td, J = 12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０８６７】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０８６８】
化合物271  ((3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロパノエート)：3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン、2-ブロモプロパン酸エチル及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度 96.9％、RT＝1.06分。MS：m/z＝395.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 3H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.01-2.76 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８６９】
化合物273  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパンアミド)：3,3-ジフルオロアゼチジン、2-ブロモプロパン酸エチル及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度 97.0％、RT＝1.50分。MS：m/z＝415.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８７０】
化合物275  (N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパンアミド)：ピペリジン-4-オール、2-ブロモプロパン酸エチル、及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから。HPLC：純度 96.7％、RT＝1.82及び1.86分。MS：m/z＝423.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.39-4.10 (m, 3H), 3.62 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 4H), 2.42-2.19 (m, 2H), 2.15-1.80 (m, 4H), 1.56 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.36-1.19 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０８７１】
化合物284  ((3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)酢酸塩)：2-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸から。HPLC：純度 99.9％、RT＝1.32分。MS：m/z＝423.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.16 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.01 (dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.19 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８７２】
化合物285  (2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)：2-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 98.2％、RT＝3.41分。MS：m/z＝437.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 23.0, 6.3 Hz, 3H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 4H), 1.08-1.01 (m, 3H)。
【０８７３】
化合物296  (2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 99.1％、RT＝1.26分。MS：m/z＝424.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92-8.85 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 4.34 (tt, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 4.21-416 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.57 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.22 (td, J = 12.7, 11.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８７４】
化合物297  ((3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロパノエート)：2-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 93.0％、RT＝3.18分。MS：m/z＝438.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 3H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.59 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.33-1.14 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０８７５】
化合物308  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)アセトアミド)：2-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 97.9％、RT＝2.52分。MS：m/z＝405.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.55 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.17 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０８７６】
化合物309  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロパンアミド)：2-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 95.7％、RT＝2.47分。MS：m/z＝419.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.55 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.39-3.20 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０８７７】
化合物320  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)アセトアミド)：2-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アゼチジン-1-イル]酢酸及び(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 91.1％、RT＝2.97分。MS：m/z＝406.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90-8.82 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.69 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８７８】
化合物321  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロパンアミド)：2-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アゼチジン-1-イル]プロパン酸及び(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 94.2％、RT＝1.24分。MS：m/z＝420.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91-8.80 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.63 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.52 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例76：化合物272(N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)アセトアミド)の合成
【化１２０】
2018537501.tif 000222
【０８７９】
2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチルベンゾエート：安息香酸ブテ-3-エン-1-イル(2.85g, 16.17mmol)及び2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸トリメチルシリル(7.98g, 31.89mmol)を、無希釈条件で混合し、これにNaF(36mg, 0.86mmol)を添加した。得られた混合物を、110℃で12時間撹拌した。室温に冷やした後、反応物を水(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(80mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中EtOAc(0％〜6％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチルベンゾエートを黄色油状物(1.84g, 50％)として生じた。MS：m/z＝227.1 [M+H]+。
【０８８０】
2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エタン-1-オール：水(20mL)中の2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチルベンゾエート(900mg, 3.98mmol)の溶液へ、水酸化ナトリウム(1.60g, 40.00mmol)を、室温で添加した。得られた混合物を、100℃で16時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エタン-1-オールを、無色の液体(210mg, 43％)として生じた。GCMS：m/z＝122 [M]+。
【０８８１】
2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)酢酸：0℃で、硫酸(8.3mL)中のCrO3(5.70g, 57.00mmol)の溶液へ、水(92mL)を添加した。次にアセトン(30mL)中の2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エタン-1-オール(180mg, 1.47mmol)の溶液を、20分間かけて滴加した。得られた混合物を、室温で4時間撹拌した。反応が完了した時点で、反応混合物を、エーテル(50mL×4)により抽出した。有機層を一緒にし、2M水酸化ナトリウム溶液(50mL×4)で洗浄し、水層を一緒にした。得られた水溶液のpH値を、硫酸を用いて1に調節し、エーテル(50mL×4)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)酢酸を無色油状物(117mg, 58％)として生じた。GCMS：m/z＝136 [M]+。
【０８８２】
(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロパノエート：N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)アセトアミドを、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン、2-ブロモプロパン酸エチル、及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから、方法Jを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.1％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの7分間で30％〜60％の勾配；検出器、UV 254nm。N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)アセトアミドを、黄色固形物(30mg, 33％)として得た。
【０８８３】
化合物272：HPLC：純度 98.5％、RT＝1.45分。MS：m/z＝386.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.32 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.51-2.30 (m, 2H), 2.16-1.83 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.33-1.07 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８８４】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０８８５】
化合物286  (2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 98.0％、RT＝1.77分。MS：m/z＝428.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.97-8.91 (m, 1H), 8.74-8.62 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.56-2.39 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 1H), 1.23-0.97 (m, 5H)。
【０８８６】
化合物298  (2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 97.0％、RT＝1.73分。MS：m/z＝429.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-.88 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.14 (m, 3H), 2.78-2.28 (m, 4H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.05-1.86 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.31-1.13 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８８７】
化合物310  (2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 99.3％、RT＝1.46分。MS：m/z＝410.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85-7.54 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.22-1.01 (m, 5H)。
【０８８８】
化合物322  (2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)酢酸及び(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 96.9％、RT＝3.24分。MS：m/z＝411.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.55-2.38 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.21-1.04 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例77：化合物274(N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパンアミド)の合成
【化１２１】
2018537501.tif 000223
【０８８９】
tert-ブチル 3-([[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバモイル]メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート：tert-ブチル 3-([[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバモイル]メチル)アゼチジン-1-カルボキシラートを、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)酢酸及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから、方法Jを用いて調製した。粗物質を、ヘキサン中EtOAc(0％〜50％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 3-([[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバモイル]メチル)アゼチジン-1-カルボキシラートを、黄色固形物(90mg, 15％)として生じた。MS：m/z＝465.3 [M+H]+。
【０８９０】
2-(アゼチジン-3-イル)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アセトアミド：0℃で、tert-ブチル 3-([[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバモイル]メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(85mg, 0.18mmol)に、HF-ピリジン溶液(7mL)を滴加した。得られた溶液を、室温で更に2時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(15mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、DCM(30mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCM中のMeOH(0％〜10％勾配)で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2-(アゼチジン-3-イル)-N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]アセトアミドを黄色固形物(14mg 21％)として生じた。
【０８９１】
化合物274：HPLC：純度 91.4％、RT＝2.80分。MS：m/z＝365.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.80 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 4.13-3.85 (m, 3H), 3.65 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.13 (dt, J = 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.77-2.42 (m, 4H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.25-0.92 (m, 4H)。
実施例78：化合物276(N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド)の合成
【化１２２】
2018537501.tif 000224
【０８９２】
N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド：N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミドを、1-メチル-1,4-ジアゼパン、2-ブロモ酢酸エチル、及び8-((3R,5S)-3-アミノ-5-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリルから、方法N、19、及びJを用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3.H2O含有)中アセトニトリルの10分間で27％〜28％の勾配；検出器、UV 254nm。N-[(3R,5S)-1-(8-シアノキノキサリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミドを、黄色固形物(12mg, 3工程について5％)として得た。
【０８９３】
化合物276：HPLC：純度 96.6％、RT＝1.08分。MS：m/z＝422.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38-4.12 (m, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.90-2.60 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８９４】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０８９５】
化合物290  (2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 96.5％、RT＝1.47分。MS：m/z＝464.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.81-2.30 (m, 13H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.83 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.25 (td, J = 11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８９６】
化合物314  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド)：2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸及び(3R,5S)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 95.3％、RT＝2.46分。MS：m/z＝446.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.91 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.00-7.54 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.84-2.67 (m, 8H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.08 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.26 (td, J = 12.1, 12.0 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０８９７】
化合物326  (N-[(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-イル]-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド)：2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸及び(3R,5S)-1-[8-(ジフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 87.1％、RT＝1.29分。MS：m/z＝447.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.83-2.64 (m, 9H), 2.55 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.12-0.99 (m, 3H)。
【０８９８】
化合物362  (2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノキサリン-5-イル]ピペリジン-3-アミン及び2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸から。HPLC：純度 93.7％、RT＝2.36分。MS：m/z＝465.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.86 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23-4.09 (m, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.86-2.60 (m, 10H), 2.49 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例79：化合物280(2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)の合成
【化１２３】
2018537501.tif 000225
【０８９９】
方法20
2-ブロモ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド：N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-アミン(266mg, 0.86mmol)の溶液へ、2-ブロモ酢酸(475mg, 3.42mmol)、T3P(817mg, 2.57mmol)、DIEA(551mg, 4.26mmol)を、室温で添加した。得られた溶液を、室温で14時間撹拌した。反応が終了した時点で、これを水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、DCM(50mL×3)により抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶液を減圧下で除去し、2-ブロモ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミドを黄色固形物(400mg, 粗)として生じた。
【０９００】
(注記：方法20において、溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドの代わりに、ジクロロメタンであってもよい)。
【０９０１】
tert-ブチル N-[1-([[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]カルバモイル]メチル)アゼチジン-3-イル]カルバメート：tert-ブチル N-[1-([[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]カルバモイル]メチル)アゼチジン-3-イル]カルバメートを、アゼチジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルメート及び2-ブロモ-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミドから、方法18を用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(0.05％ NH3・H2O含有)中アセトニトリルの8分間で30％〜45％の勾配；検出器、UV 254nm。tert-ブチル N-[1-([[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]カルバモイル]メチル)アゼチジン-3-イル]カルバメートを、白色固形物(38mg, 2工程について26％)として得た。MS：m/z＝522.3 [M+H]+。
【０９０２】
方法21
2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド：ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル N-[1-([[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]カルバモイル]メチル)アゼチジン-3-イル]カルバメート(18mg, 0.03mmol)の溶液へ、室温で、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。得られた溶液を、室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3＋0.1％NH3・H2O)中アセトニトリルの7分間で30％〜45％の勾配；検出器、UV 254nm。N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-3-イル)アセトアミドを、白色固形物(7mg, 44％)として得た。
【０９０３】
化合物280：HPLC：純度 92.4％、RT＝2.48分。MS：m/z＝422.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 4H), 3.38 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.20 (td, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例80：化合物281(2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド)の合成
【化１２４】
2018537501.tif 000226
【０９０４】
2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド：2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミドを、2-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アゼチジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから、方法J及び6を用いて調製した。粗生成物を、下記条件に従う、分取-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19mm×150mm；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3含有)中アセトニトリルの7分間で30％〜37％の勾配；検出器、UV 254nm。2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミドを、白色固形物(17mg, 2工程について17％)として得た。
【０９０５】
化合物281：HPLC：純度 99.2％、RT＝2.51分。MS：m/z＝436.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 3H), 2.59-2.41 (m, 2H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.31-1.09 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０９０６】
下記化合物を、同様の方式で合成した：
【０９０７】
化合物282  (2-アミノ-2-シクロプロピル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)：2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピル酢酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 96.3％、RT＝1.76分。MS：m/z＝407.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.19-9.04 (m, 2H), 8.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26-4.25 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 2.77-2.53 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.84-0.58 (m, 3H), 0.56-0.45 (m, 1H)。
【０９０８】
化合物288  (2-(アゼチジン-3-イル)-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド)；2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 91.7％、RT＝4.98分。MS：m/z＝407.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.13-9.00 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28-4.08 (m, 3H), 3.93 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 4H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.21 (td, J = 14.0, 11.9 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０９０９】
化合物291  (4-アミノ-3,3-ジメチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]ピペリジン-3-イル]ブタンアミド)：4-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタン酸及び(3R,5S)-5-メチル-1-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)ピペリジン-3-アミンから。HPLC：純度 95.1％、RT＝1.09分。MS：m/z＝423.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.35 (見かけのd, J = 12.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.29-0.96 (m, 10H)。
【０９１０】
化合物476  ((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド)：(3R,5S)-1-[8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル]-5-メチルピペリジン-3-アミン及び(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸から。HPLC：純度＞99％、RT＝2.69分。MS：m/z＝397.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 10.2, 5.0 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.16 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０９１１】
化合物514  (3-アミノ-3-メチル-N-[(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イル]-ブチルアミド)：(3R,5S)-5-メチル-1-(8-トリフルオロメチル-キノリン-5-イル)-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩及び3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸から。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.10 (s, 4H), 1.68 (s, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 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