(57)【要約】【課題】本発明はがんを治療するために有用な化合物を広く提供する。【解決手段】いくつかの態様では、本発明は疎水性部分など１つ又は複数の部分を含むように化学的に修飾された低分子細胞毒を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は脂肪酸含有基で化学的に修飾された低分子細胞毒を提供する。いくつかの態様では、本発明はそのような修飾低分子細胞毒およびタンパク質を含む組成物、例えば医薬品組成物、を提供する。いくつかの実施形態では、前記タンパク質はアルブミンまたはアルブミン模倣物である。更に、本発明はこれらの化合物および組成物の様々な使用を提供する。【化１】2018527360.tif 000049
2018527360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
A1 が有機基、又は親水基若しくは水素原子であり；
A2 が分子量 1600 Da 以下の細胞毒性薬剤部分であり；
X1 が疎水性基であり；
X2 が直接結合、有機基、-O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S-S-, -N=, =N-, -N(H)-, -N=N-N(H)-, -N(H)-N=N-, -N(OH)-, 又は -N(=O)-である化学式（I）の化合物。
Ａ1−Ｘ1−Ｘ2−Ａ2                                (I)
【請求項２】
A1 がカルボン酸基、カルボン酸アニオン又はカルボン酸エステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
A1 がカルボン酸基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記細胞毒薬剤部分の分子量が 1500 Da 以下、1400 Da 以下、1300 Da 以下、1200 Da 以下、 1100 Da 以下、又は 1000 Da 以下である、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記細胞毒薬剤部分が有機部分である、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記細胞毒薬剤部分が、パクリタクセル部分、エトポシド部分、ゲムシタビン部分、シクロフォスファミド部分、クロラムブシル部分、ドキソルビシン部分、ダウノルビシン部分、５−フルオロウラシル部分、ダクチノマイシン部分、アミホスチン部分、フルダラビン部分、トポテカン部分、イフォスファミド部分、ビンクリスチン部分、カルボプラチン部分、ビンブラスチン部分、イマチニブ部分、レナリドマイド部分、ペメトレキセド部分、アビラテロン部分、エルロチニブ部分、ボルテゾミブ部分、オキサリプラチン部分、メトトレキサート部分、カルフィルゾミブ部分、クリゾチニブ部分、ビスモデギブ部分、ポナチニブ部分、チボザニブ部分、カルボザンチニブ部分、エピルビシン部分、ドセタキセル部分、シスプラチン部分、エリブリン部分、イクサベピロン部分、ビノレルビン部分、エベロリムス部分、マイトマイシンC部分、スニチニブ部分、イリノテカン部分、ロイコボリン部分、トレチノイン部分、アロプリノール部分、アスパラギナーゼ部分、ベンダムスチン部分、ブレオマイシン部分、葉酸部分、カペシタビン部分、シタラビン部分、ダカルバジン部分、フィルグラスチム部分、ヒドロキシカルバミド部分、メルカプトプリン部分、メスナ部分、プロカルバジン部分、チオグアニン部分、及びこれら何れの薬学的に許容される塩である、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。他のかかる実施形態では、前記細胞毒薬剤部分が、パクリタクセル部分、エトポシド部分、ゲムシタビン部分、シクロフォスファミド部分、クロラムブシル部分、ドキソルビシン部分、ダウノルビシン部分、５−フルオロウラシル部分、ダクチノマイシン部分、アミホスチン部分、フルダラビン部分、トポテカン部分、イフォスファミド部分、ビンクリスチン部分、ビンブラスチン部分、イマチニブ部分、レナリドマイド部分、ペメトレキセド部分、アビラテロン部分、エルロチニブ部分、ボルテゾミブ部分、メトトレキサート部分、カルフィルゾミブ部分、クリゾチニブ部分、ビスモデギブ部分、ポナチニブ部分、チボザニブ部分、カルボザンチニブ部分、エピルビシン部分、ドセタキセル部分、エリブリン部分、イクサベピロン部分、ビノレルビン部分、エベロリムス部分、マイトマイシンC部分、スニチニブ部分、イリノテカン部分、ロイコボリン部分、又はこれら何れの薬学的に許容される塩からなる群から選択される部分である。
【請求項７】
前記薬剤部分が、パクリタクセル部分、メトトレキサート部分、５−フルオロウラシル部分、ゲムシタビン部分、ペメトレキセド部分及びこれら何れの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるものである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記薬剤部分が、パクリタクセル部分である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記パクリタクセル部分が以下の化学式で表わされる部分である請求項８に記載の化合物。
【化１】
2018527360.tif 000046
【請求項１０】
前記パクリタクセル部分が以下の化学式で表わされる部分である請求項８に記載の化合物。
【化２】
2018527360.tif 000047
【請求項１１】
X1 が任意選択で置換される C12-22 ヒドロカルビレンである、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
X1 が、C12-22 アルキレン基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
X1 が-(CH2)12-, -(CH2)14-, -(CH2)16-, -(CH2)18-, -(CH2)20-, 又は -(CH2)22-である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
X1 が-(CH2)16- である、請求項１3に記載の化合物。
【請求項１５】
X2 が、-C(=O)- である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化学式の化合物である、
【化３】
2018527360.tif 000048
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物；と
ヒト血清アルブミンであるタンパク質、又はヒト血清アルブミンの配列と少なくとも 50 ％ 同じ配列であるタンパク質とを含む医薬品組成物。
【請求項１８】
前記タンパク質がヒト血清アルブミンである、請求項１７に記載の医薬品組成物。
【請求項１９】
担体を更に含む、請求項１７又は１８に記載の医薬品組成物。
【請求項２０】
前記担体が水を含むものである、請求項１９に記載の医薬品組成物。
【請求項２１】
前記化合物と前記タンパク質とが、少なくとも102 M-1、少なくとも103M-1、少なくとも104 M-1、又は少なくとも105 M-1 の結合定数 ( K b ) をもって、互いに非共有結合的に結合したものである、請求項２０に記載の医薬品組成物。
【請求項２２】
前記化合物と前記タンパク質とが前記担体によって溶媒和されたものである、請求項１９から２１の何れか一項に記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
請求項１から１６の何れか一項に記載された１つ又は複数の化合物と１つ又は複数のタンパク質を含み、その組成物中で、少なくとも 90 重量 ％、少なくとも 95重量 ％、少なくとも 97重量 ％、又は少なくとも 99重量 ％の前記化合物が、少なくとも102 M-1、少なくとも103M-1、少なくとも104 M-1、又は少なくとも105 M-1の結合定数 ( Kb ) でタンパク質に結合したものである、請求項１９から２２の何れか一つに記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
前記組成物中で、少なくとも 90重量 ％、少なくとも 95重量 ％、少なくとも 97重量 ％、又は少なくとも 99重量 ％のタンパク結合粒子の半径が、動的光散乱法による測定で、半径 5 ｎｍ以下、又は 4 ｎｍ以下である、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
前記医薬品組成物が哺乳動物、例えばヒト、に非経口投与するのに適したものである、請求項１９から２４の何れか一項に記載の医薬品組成物。
【請求項２６】
前記医薬品組成物が哺乳動物、例えばヒト、に静脈投与するのに適したものである、請求項１９から２４の何れか一項に記載の医薬品組成物。
【請求項２７】
細胞毒性薬剤部分とタンパク結合部分を含む化合物；
ヒト血清アルブミンであるタンパク質、又はヒト血清アルブミンの配列と少なくとも 50 ％ 同じ配列のタンパク質；
及び水を含む担体；
を含み、
その中で、前記化合物と前記タンパク質とが、少なくとも102 M-1、少なくとも103M-1、少なくとも104 M-1、又は少なくとも105 M-1 の結合定数 ( K b ) で、互いに非共有結合的に結合しており；
及びその中で、前記化合物と前記タンパク質が前記担体によって溶媒和されている、
医薬品組成物。
【請求項２８】
前記化合物が請求項１から１６の何れか一項に記載された化合物である、請求項２７に記載の医薬品組成物。
【請求項２９】
前記タンパク質がヒト血清アルブミンである、請求項２７又は２８に記載の医薬品組成物。
【請求項３０】
請求項１から１６の何れか一項に記載された１つ又は複数の化合物と１つ又は複数のタンパク質を含み、その組成物中で、少なくとも 90重量 ％、少なくとも 95重量 ％、少なくとも 97重量 ％、又は少なくとも 99重量 ％の前記化合物が、少なくとも102 M-1、少なくとも103M-1、少なくとも104 M-1、又は少なくとも105 M-1の結合定数 ( Kb ) でタンパク質に結合したものである、請求項２７から２９の何れか一項に記載の医薬品組成物。
【請求項３１】
前記組成物中で、少なくとも 90重量 ％、少なくとも 95重量 ％、少なくとも 97重量 ％、又は少なくとも 99重量 ％のタンパク結合粒子の半径が、動的光散乱法による測定で、半径5 nm 以下、又は 4 nm 以下である、請求項３０に記載の医薬品組成物。
【請求項３２】
医薬品組成物が哺乳動物、例えばヒト、に非経口投与するのに適したものである、請求項２７から３１の何れか一項に記載の医薬品組成物。
【請求項３３】
医薬品組成物が哺乳動物、例えばヒト、に静脈投与するのに適したものである、請求項２７から３１の何れか一項に記載の医薬品組成物。
【請求項３４】
請求項１から１６の何れか一項に記載された化合物、又は請求項１７から３３の何れか一項に記載された組成物を患者に投与する工程を含む、がんの治療方法。
【請求項３５】
請求項１から１６の何れか一項に記載された化合物、又は請求項１７から３３の何れか一項に記載された組成物をがん細胞に接触させる工程を含む、がん細胞にアポトーシスを誘導させる方法。
【請求項３６】
請求項１から１６の何れか一項に記載された化合物、又は請求項１７から３３の何れか一項に記載された組成物をがん性腫瘍に接触させる工程を含む、がん性腫瘍の増殖を阻害する方法。
【請求項３７】
請求項１から１６の何れか一項に記載された化合物、又は請求項１７から３３の何れか一項に記載された組成物の、医薬品としての使用。
【請求項３８】
請求項１から１６の何れか一項に記載された化合物、又は請求項１７から３３の何れか一項に記載された組成物の、がん治療のための使用。
【請求項３９】
請求項１から１６の何れか一項に記載された化合物の、医薬品の製造での使用。
【請求項４０】
請求項１から１６の何れか一項に記載された化合物の、がん治療のための医薬品の製造での使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１５年９月２２日に出願された米国仮出願第６２／２２２，０５９号の優先権の利益を主張するものである。この仮出願は、その内容全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、がんを治療するために有用な化合物を広く提供するものである。いくつかの態様では、本発明は、疎水性部分など１つ又は複数の部分を有するように化学的に修飾された低分子細胞毒を提供する。いくつかの態様では、本発明は、そのような修飾された低分子細胞毒と例えばアルブミン又はアルブミン模倣体などのタンパク質とを含む組成物を提供する。更に、本発明は、これらの化合物及び組成物の様々な用途を提供する。
【背景技術】
【０００３】
がんとは、異常な細胞増殖を伴い、並びに隣接する組織に浸潤し、及び身体の他の部分に広がる可能性のある、悪性の腫瘍又は新生物の形成を特徴とする疾患群を指す。新たにがんと診断されるのは毎年１，４００万件以上ある。更に、がんによって毎年８百万人以上が死亡しているが、これは世界中の全死亡者の約１５ ％ を占める。 先進国では、がんの死亡率はさらに高い割合を占めている。
【０００４】
がんに対する治療は年を経るごとに著しく改善してきた。とりわけ、益々多くの数の細胞毒剤が発見されてきている。これらの剤は一般的にがん細胞を死滅させることで作用する。しかし、同様に細胞毒剤は正常細胞に対しても有害となりうる。それ故、このような物質による治療を受けている患者は、しばしば治療に起因するある特定の副作用で苦しむこととなる。場合によっては、その副作用によって、細胞毒剤の投与量を極めて制限する必要があるという相当な危険性が課せられることとなる。その結果、毒性の増した化学療法剤を発見するという一般的な要求が存在する一方で、それらの化合物をがん細胞に対して選択的に指向させ、正常細胞には仕向けないようにする新しい方法を開発することも望まれている。
【０００５】
化学療法剤をがん細胞へ選択的に指向させることに役立つものとして、様々な戦略がとられてきた。例えば、ある特定の化合物は標的へ受動的に到達する。この場合、がん細胞は他の細胞よりも速く細胞分裂をする傾向にあり、それ故にある特定の生物学的な構成要素をより多く取り込むという事実によって、その化合物はがん細胞（例えば、固形腫瘍中のがん細胞）を選択的に指向することになるのである。例えば、広く使われる細胞毒であるゲムシタビンには、毒としての本体（５−フルオロウラシル部分）と同じく糖様の構造がある。がん細胞は他の細胞よりも糖を必要とするかもしれないので、ゲムシタビンは糖分子のように見えることから、急速に細胞分裂をしているがん細胞に受動的に引き込まれていく。一度がん細胞に引き込まれると、ゲムシタビンはその毒としての本体を放出することができる。ある別の場合にあっては、標的へ能動的に到達するかもしれず、その場合では、細胞毒剤は、ある特定のがん細胞で過剰発現しているタンパク質に選択的に結合する部分を含む。例えば、ペメトレキセドは、葉酸に似た部分を有し、それ故に葉酸受容体を過剰発現するがん細胞を標的として能動的に到達する。
【０００６】
このように受動的及び能動的に標的へ到達することにより、より前の世代の細胞毒に比して副作用が減少し、毒性量を増した細胞毒剤の開発が可能となった。しかし、そうは言っても、進歩は遅く、細胞毒剤にある特定の特徴を組み入れることで、その細胞毒剤をがん細胞を標的として選択的に到達させ、薬物送達に適した方法で製剤化もすることは、しばしば実現困難である。それゆえ、がん細胞に細胞毒剤を選択的に指向させる新しい方法を見つけることは、今現在も引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、他の非がん細胞に対しては副作用を低減しつつ、がん細胞（例えば、固形腫瘍中のがん細胞）には、毒性の増した細胞毒を送達することができる化合物及び組成物を提供する。いくつかの実施形態では、その化合物は低分子細胞毒のプロドラッグであり、そのプロドラッグによって哺乳動物中の固形腫瘍への細胞毒の送達が改善される。本発明はまた、がん治療の為の方法及びがん治療の為のそれらの化合物と組成物の使用を提供する。
【０００８】
第1の態様において、本発明は、A1が有機基、又は親水基若しくは水素原子であり； A2 が 分子量1600 Da 以下の細胞毒薬物部分であり；X1が疎水性基であり； X2が直接結合、有機基、又は -O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S-S-、-N=、=N-、-N(H)-、-N=N-N(H)-、-N(H)-N=N-、-N(OH)-、-N(=O)- からなる群より選択されるヘテロ原子団である化学式（I）の化合物を提供する。
Ａ1−Ｘ1−Ｘ2−Ａ2                                (I)
いくつかの実施形態では、A1は親水基であり、例えばカルボン酸基（-COOH）又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、細胞毒薬剤部分は、パクリタキセル部分、ドキソルビシン部分又はペメトレキセド部分である。いくつかの実施形態では、疎水性基は、任意選択で置換されているC12-22ヒドロカルビレン基である。いくつかの実施形態では、X 2は有機基であり、例えばカルボニル基、すなわち-C(=O)-である。
【０００９】
第２の態様において、本発明は、以下の化学式の化合物
【化１】
2018527360.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
第３の態様において、本発明は、前記態様の何れかの実施形態に記載の化合物と、タンパク質とを含む組成物（例えば、医薬品組成物）を提供する。いくつかの実施形態では、そのタンパク質は、アルブミン又はアルブミン模倣物である。
【００１１】
第４の態様において、本発明は、第１又は第２の態様の何れかの実施形態の化合物；タンパク質がアルブミン又はアルブミン模倣物であるタンパク質；及び水などの担体を含む組成物であって、前記化合物及び前記タンパク質は互いに非共有結合的に結合しており、前記化合物と前記タンパク質とが前記担体によって溶媒和されている、組成物（例えば、医薬品組成物）を提供する。
【００１２】
第５の態様において、本発明は、前記何れかの態様の何れかの実施形態に記載の化合物又は組成物を被検体に投与する工程を含む、がんを治療する方法を提供する。
【００１３】
第６の態様において、本発明は、第１から第４の何れかの態様の何れかの実施形態の化合物又は組成物をがん細胞に接触させる工程を含む、がん細胞にアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【００１４】
第７の態様において、本発明は、第１又は第２の態様の何れかの実施形態の化合物をがん性腫瘍に接触させる工程を含む、がん性腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。
【００１５】
第８の態様において、本発明は、第１から第４の何れかの態様の何れかの実施形態の化合物又は組成物の、医薬品として使用を提供する。
【００１６】
第９の態様において、本発明は、第１から第４の何れかの態様の何れかの実施形態の化合物又は組成物の、がん治療の為の使用を提供する。
【００１７】
第１０の態様において、本発明は、第１から第４の何れかの態様の何れかの実施形態の化合物又は組成物の、医薬品の製造における使用を提供する。
【００１８】
第１１の態様において、本発明は、第１から第４の何れかの態様の何れかの実施形態の化合物又は組成物の、がん治療の為の医薬品の製造での使用を提供する。
【００１９】
第１２の態様において、本発明は、第１と第２の態様の化合物及び第３と第４の態様の組成物を生産する方法を提供する。
【００２０】
更なる態様及び実施形態を添付の図面、発明の詳細な説明、特許請求の範囲及び要約に示す。
【００２１】
以下の図面は、本明細書に開示される化合物、組成物、方法及び使用の様々な実施形態を説明するために提供される。各図面は、説明の目的でのみ提供されるものであり、好ましい化合物、組成物若しくは好ましい方法、使用を記載したものではなく、特許請求の範囲に記載された発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】パクリタキセルであり、オクタデカン二酸のエステルを含むように修飾された、化学式（Ｉ）の化合物の非限定的な例を示す図である。
【図２】PTX - FA / HSA製剤化のクライオ - TEM分析の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下の説明は、本明細書に開示される本発明の様々な態様及び実施形態を記載するものである。特定の実施形態は、本発明の範囲を規定することを意図したものではなく、本明細書に記載した実施形態は、特許請求の範囲に記載された発明の範囲に含まれる様々な組成物及び方法の非限定的な例を提供する。以下の説明は当業者の観点から読まれるべきものであるので、当業者に周知の情報は必ずしも含まれていない。
【００２４】
＜定義＞
以下の用語及び語句は、本明細書で特に断りのない限り、以下に示す意味を有する。本発明は、本明細書において明白に定義されていない他の用語及び語句を使用するかもしれない。そのような他の用語及び語句は、当業者に対して本開示の文脈において有する意味を持つものとする。場合によって、用語又は語句は、単数形で定義されることも複数形で定義されることもある。そのような場合には、特に明記しない限り、単数形の用語は複数形を含み得るが、逆も同様であることと理解されたい。
【００２５】
本明細書において、単数形「a」、「an」及び「the」は、特に明記しない限り、複数の指示対象も含む。例えば、「置換基（s substituent）」への言及は、単一の置換基も２つ以上の置換基も包含する。
【００２６】
本明細書において、「例えば(for example)」、「例えば (for instance)」、「例えば、などの (such as)」、又は「を含めて (including)」という語句は、より一般的な対象を明確化するための例示であることを意味する。特に明記しない限り、そのような例は、本発明で示される実施形態を理解するための助けとしてのみ提供されるものであり、決して限定的なものではない。これらの語句は、いかなる場合も、本発明の実施形態の好ましさを示すものではない。
【００２７】
本明細書において、「炭化水素」は炭素及び水素からなる有機基を指し、飽和又は不飽和であることもあり、芳香族基を含むことがある。用語「ヒドロカルビル」は、一価又は多価（例えば、二価又はそれ以上）の炭化水素部分を指す。ある場合には、二価のヒドロカルビル基は「ヒドロカルビレン」基と呼ばれる。
【００２８】
本明細書において、「アルキル」とは、１から３０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指し、任意選択で置換していてもよく、後述するように、多重に置換していてもよい。「アルキル」の例には、本明細書において、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、 ｎ−ヘキシル及び２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されるものではない。ある場合には、「アルキル」基は二価のこともあり、この場合、その基は、代わりに「アルキレン」基と呼ぶことができる。また、ある場合には、アルキル又はアルキレン基中の炭素原子の１つ又は複数は、ヘテロ原子（例えば、可能な場合には、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、二酸化硫黄及びカルボニル基を含めて、窒素、酸素又は硫黄から選択される） に置き換えられることもあり、それぞれ、「ヘテロアルキル」又は「ヘテロアルキレン」基と呼ばれる。非限定的な例には「オキシアルキル」又は「オキシアルキレン」基が含まれ、アルキル又はアルキレン基の炭素原子が酸素で置き換えられた基を指す。オキシアルキル又はオキシアルキレン基の非限定的な例には、カルボニル基を含むアルキル又はアルキレン鎖が含まれ、及びアルコキシレート、ポリアルキレンオキサイドなども含まれる。
【００２９】
任意の基又は化合物中の炭素原子の数は、用語によって表わされることがある。即ち、「Cz」は、ｚ個の炭素原子を有する化合物の群を指し、「Cx-y」は、ｘ個からｙ個の、包括して、炭素原子を含む基又は化合物を指す。例えば、「C1-6アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルを含むが、これに限定はされない。以下で定義される他のタイプの官能基にも同じ論理が適用される。
【００３０】
本明細書において、「アルケニル」とは、２から３０個の炭素原子を有し、１つ又は複数の炭素 - 炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の非芳香族炭化水素を指す。「アルケニル」は、任意選択で置換していてもよく、本明細書でさらに記載されるように、多重に置換していてもよい。「アルケニル」の例には、本明細書において、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル及び３−ブテニルを含むが、これらに限定されない。ある場合には、「アルケニル」基は二価であることもあり、この場合、その基は代わりに「アルケニレン」基と呼ばれる。また、ある場合には、アルケニル又はアルケニレン基中の炭素原子の１つ又は複数は、ヘテロ原子（例えば、可能な場合には、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、二酸化硫黄及びカルボニル基を含めて、窒素、酸素又は硫黄から選択される）に置き換え可能であり、それぞれ「ヘテロアルケニル」又は「ヘテロアルケニレン」基と呼ばれる。
【００３１】
本明細書において、「シクロアルキル」は、３から２０個の炭素原子を有する脂肪族飽和又は不飽和の炭化水素環系を指し、任意選択で置換していてもよく、本明細書でさらに記載されるように、多重に置換していてもよい。いくつかの実施形態では、この用語は、飽和炭化水素環系のみを指し、明細書でさらに記載されるように置換される。「シクロアルキル」の例には、本明細書において、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルを含むが、これらに限定されない。ある場合には、「シクロアルキル」基は二価であることもあり、この場合、その基は、代わりに「シクロアルキレン」基と呼ばれる。また、シクロアルキル又はシクロアルキレン基は、本明細書では「炭素環」と呼ばれることがある。また、ある場合には、シクロアルキル又はシクロアルキレン基の炭素原子の１つ又は複数は、ヘテロ原子（例えば、可能な場合には、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、二酸化硫黄を含めて、窒素、酸素、ケイ素又は硫黄から独立して選択される）に置き換えられることがあり、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル」基とそれぞれ呼ばれる。用語「ヘテロシクリル環」は、これらの用語のいずれかと互換的に使用されることもある。いくつかの実施形態では、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は完全に飽和している。ある他の実施形態では、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つ又は複数の炭素 - 炭素二重結合を含むことがある。
【００３２】
本明細書において、「ハロゲン」、「ハロゲン原子」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。いくつかの実施形態において、これらの用語は、フッ素又は塩素原子を指す。
【００３３】
本明細書において、用語「有機基」、「有機部分」又は「有機残基」は、少なくとも１つの炭素原子を有する一価又は多価官能基を指し、任意選択で、水素原子、ハロゲン原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、及び硫黄原子からなる群より選択される１つ又は複数の追加的な原子を含み、共有結合した金属又は半金属原子を含まない。いくつかの実施形態では、これらの用語は、例えば有機陰イオンのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩などの、有機基の金属塩を含むことがある。
【００３４】
本明細書において、用語「ファルマコフォア」は、有機官能基の１つのタイプを指す。標準的なファルマコフォアには、疎水性ファルマコフォア、水素結合供与ファルマコフォア、水素結合受容ファルマコフォア、陽イオン化ファルマコフォア及び負イオン化ファーマコフォアがある。 化合物内の有機官能基の分類は、当該分野で公知の標準的な分類体系に従って実施される。
【００３５】
本明細書において、用語「疎水性基」、「疎水性部分」又は「疎水性残基」は、疎水性ファルマコフォアから本質的になる有機基を指す。いくつかの実施形態では、これらの用語は、疎水性ファルマコフォアからなる有機基を指す。
【００３６】
本明細書において、用語「親水性基」、「親水性部分」又は「親水性残基」は、水素結合供与体、水素結合受容体、陰イオン性基又は陽イオン性基からなる群から選択される１つのファルマコフォアを含む有機基を指す。いくつかの実施形態では、これらの用語は、水素結合供与体、水素結合受容体、陰イオン性基又は陽イオン性基からなる群から選択されるファルマコフォアから本質的になる有機基を指す。
【００３７】
本明細書において、用語「薬剤部分」は、薬剤化合物又はその薬学的に許容される塩を指し、そこには原子又は原子群が存在せず、それによって一価又は多価部分が形成される。いくつかの実施形態では、例えば、水素原子が存在せず、それによって一価部分が形成される。いくつかの他の実施形態では、例えば-OH部分、-NH2部分、又はCOOH部分のような官能基が存在しない。いくつかの実施形態では、薬剤部分は「細胞毒薬剤部分」であり、細胞毒薬剤化合物の薬剤部分（上記定義したもの）を指す。そのような「薬剤部分」（この場合、「パクリタキセル部分」）の1つの非限定的な例は、以下の化学式の部分である：
【化２】
2018527360.tif 000004
ここでは、水素原子が存在せず、化合物内で、残された酸素原子を介して、その分子の他の部分に結合する一価部分が形成される。なお、用語「薬物部分」は、このような化合物を作製するためのいかなる特定手順に限定されないことに留意されたい。
【００３８】
本明細書では、化学構造を描く様々な方法が使用される。ある場合には、結合線 - 構造法が化学化合物又は部分を描く為に使われる。線−構造法では、線は化学結合を表し、炭素原子は明示されていない（しかし、線の交差によって暗示される）。水素原子も、それらがヘテロ原子に結合している場合を除いて、明示されていない。しかし、ヘテロ原子は明示されている。したがって、この方法論を使用すると、以下に示す構造は2-メチルプロパン、1-メトキシプロパン及び1-プロパノールとなる：
【化３】
2018527360.tif 000005
この方法論では、芳香族環は、典型的には、寄与する共鳴構造のうちの1つだけによって表される。したがって、以下に示す構造はベンゼン、ピリジン及びピロールとなる：
【化４】
2018527360.tif 000006
【００３９】
本明細書において、「タンパク質結合部分」は、25℃の水中、少なくとも 100 M-1 の結合定数 ( K b )でタンパク質上の１つ又は複数の部位に非共有結合的に結合する部分である。
【００４０】
本明細書において、「アミノ酸」は、H2N-Rx-COOHの構造を有する化合物を指す。ここで、Rxは有機基であり、NH2は任意選択でRxと結合していてもよい（例えば、プロリンの場合のように）。この用語は、アルファアミノ酸、ベータアミノ酸、ガンマアミノ酸、デルタアミノ酸を含めて任意の既知のアミノ酸を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、この用語は、アルファアミノ酸を指すことがある。
【００４１】
本明細書において、「ヒドロキシ酸」は、HO-Ry-COOH構造を有する化合物を指す。ここで、Ryは有機基である。非限定的な例には、グリコール酸、乳酸及びカプロラクトンが含まれる。
【００４２】
本明細書において、「アルカノールアミン」は、HO-Rz-NH2構造を有する化合物を指す。ここで、Rzは、任意選択で置換されるアルキレン基である。非限定的な例には、エタノールアミンが含まれる。
【００４３】
本明細書において、「投与する（administer）」又は「投与する（administering）」とは導入することを意味し、例えば、被験体に化合物又は組成物を導入することなどを意味する。この用語は、特定の送達様式に限定されず、例えば、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、嚢内送達、注入技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達及び経直腸送達を含むことがある。更に、送達様式に応じて、例えば、医療従事者（例えば、医師、看護師など）、薬剤師、又は被験体（即ち、自己投与）を含めて様々な人によって投与は行われることがある。
【００４４】
本明細書において、「治療する（treat）」又は「治療する（treating）」又は「治療（treatment）」は、以下の１つ又は複数を指すことがある：疾患、障害又は状態の進行を遅らせること； 疾患、障害又は状態を制御すること； 疾患、障害若しくは状態に特徴的な１つ又は複数の症状を緩和すること；又は、疾患、障害又は状態及びその特徴的な症状の性質に応じて、疾患、障害若しくは状態又はその特徴的な症状の再発を遅らせること。
【００４５】
本明細書において、「被験体」は任意の哺乳動物を指す。任意の哺乳動物は、例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ並びに例えばチンパンジー、ゴリラ及びアカゲザルなどの霊長類などであるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、前記「被験体」はヒトである。いくつかのかかる実施形態では、前記「被験体」は、疾患、障害又は状態に特徴的な１つ又は複数の症状を示すヒトである。用語「被験体」は、病院、診療所又は研究施設（例えば、入院患者、試験参加者など）に関して、特定の状態を有することを何ら要求しない。
【００４６】
本明細書において、用語「化合物」は、遊離酸、遊離塩基及びその塩を含む。
【００４７】
本明細書において、用語「医薬品組成物」は、慣用の無毒性担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤等を含む単位投与製剤として、哺乳動物宿主に、例えば経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、又は直腸から投与される組成物を意味するのに使われる。本明細書において、用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内注射又は注入技術を含む。
【００４８】
化学式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の個々のエナンチオマーも本発明の範囲に含まれ、その任意の全部又は部分的なラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は、化学式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の個々のエナンチオマーを対象とし、並びに１つ又は複数の立体中心が反転したそのジアステレオ異性体との混合物も対象とする。他に記載がない限り、本明細書に示される構造は、１つ又は複数の同位体標識原子が存在する点についてのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる水素原子の置換、又は13 C-又は14 C-標識炭素による炭素原子の置換を除けば本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４９】
本明細書において、「混合する（mix）」又は「混合された（mixed）」又は「混合物（mixture）」は、２つ又はそれ以上の組成物の任意の組み合わせを広く指す。２つ又はそれ以上の組成物は、同じ物理的状態を有する必要はない；したがって、固体は、例えば、スラリー、懸濁液又は溶液を形成するために、液体と「混合」することができる。さらに、これらの用語は、組成物の均質性又は均一性を全く必要としない。これは、そのような「混合物」が均質であっても不均一であってもよく、均一であっても不均一であってもよい。更に、これらの用語は、産業ミキサーのような、混合するためのいかなる特定の装置の使用を必要としない。
【００５０】
本明細書において、「任意選択的で」は、後に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味する。いくつかの実施形態では、任意選択の事象は発生しない。いくつかの他の実施形態では、任意選択の事象が1回又は複数回発生する。
【００５１】
本明細書において、「置換された」とは、置換によって安定な又は化学的に実現可能な化合物となる場合は、指定された部分の1つ又は複数の水素原子を1つ又は複数の指定された置換基で置換することを指し、特に断りのない限り、多重置換も許容される。安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、約-80℃から約+ 40℃の温度範囲で保たれとき、水分又は他の化学的反応性の高い条件の不存在下で、少なくとも 一週間、化学構造が本質的に変化しない化合物のことである。本明細書において、語句「1つ又は複数個の...で置換された」又は「1回又は複数回置換された」は、上記の安定状態と化学的に実現可能性が適えられた場合に、1から利用可能な結合部位数に基づいて可能な置換基の最大数までに相当する、複数の置換基を指す。
【００５２】
本明細書において、「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、「含む（comprising）」又は「を含む（comprised of）」とは、オープンな群を指し、その群は、明示的に列挙されたものに加えてさらなるメンバーを含むことがあることを意味する。例えば、語句「Ａを含む」は、Ａが存在しなければならないことを意味するが、他のメンバーも存在することがあることを意味する。用語「含む（include）」、「有する（have）」並びに「から構成される（composed of）」，及びそれらの文法的な変化体は同じ意味を有する。対照的に、「からなる（consist of）」、「からなる（consists of）」又は「からなる（consisting of）」は、クローズな群を指す。例えば、語句「Aからなる」は、Aが存在すること、及びAのみが存在することを意味する。本明細書において、語句「から本質的になる（concsist essentially of）」，「から本質的になる（consists essentially of）」及び「から本質的になる（consisting essentially of）」は、オープンな群を指すが、特許請求される主体の基本的特徴に実質的に影響を及ぼさない追加的な不特定のメンバーを含むのみである。
【００５３】
本明細書において、「又は」はその最も広い合理的な解釈が与えられ、二者択一の構造に限定されない。したがって、語句「A又はBを含む」は、Aが存在しBは存在しないこと、Bが存在しAは存在しないこと、又はA及びBが両方存在することを意味する。さらに、たとえばAが、複数のメンバー、例えばA1及びA2、を有することがあるクラスを定義する場合には、そのクラスの1つ又は複数のメンバーが同時に存在することがある。
【００５４】
本明細書において、示される様々な官能基は、ハイフン、ダッシュ（ - ）又はアスタリスク（*）と組み合わせて使用されるダッシュを有する位置に結合箇所を有すると理解される。言い換えると、-CH2CH2CH3 又は *-CH2CH2CH3,では、結合箇所は左端のCH2基にあると理解される。基がアスタリスク又はダッシュなしで記載された場合、その結合箇所は記載された基の明らかで通常の意味によって示されたことになる。
【００５５】
本明細書において、多原子の二価種は、左から右に読み取られるべきである。例えば、本明細書又は特許請求の範囲がA-D-Eを記載し、Dが -OC(O)- として定義される場合、Dが置換された結果の基は、A-OC(O)-Eであり、A-C(O)O-Eではない。
【００５６】
このサブセクションには含まれていなくとも、他の用語はこの明細書の他の部分で定義される。
【００５７】
＜修飾された細胞毒＞
少なくとも1つの態様において、本発明は、A1が親水性基、又は水素原子若しくは有機基であり；A2が細胞毒薬剤部分であり； X1は疎水性基であり；X 2が、直接結合、有機基又は-O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S-S-, -N=, =N-, -N(H)-, -N=N-N(H)-, -N(H)-N=N-, -N(OH)-, 若しくは -N(=O)- からなる群から選択される基である、化学式（I）の化合物を提供する。
Ａ1−Ｘ1−Ｘ2−Ａ2                                (I)
【００５８】
いくつかの実施形態では、A1は有機基である。A1は任意の適切な数の炭素原子を含むことがある。いくつかの実施形態では、例えば、A1は１から１００個の炭素原子、１から５０個の炭素原子、１から２５個の炭素原子、１から１０個の炭素原子、又は１から６個の炭素原子を含む。A1はまた、窒素、酸素、硫黄又はリンなどの1つ又は複数のヘテロ原子を含むことがある。
【００５９】
前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、A1は親水性基又は部分である。親水性基の非限定的な例には、カルボン酸部分、エステル部分、アミド部分、尿素部分、アミン部分、エーテル部分、アルコール部分、チオエーテル部分、チオール部分、 ケトン部分、アルデヒド部分、硫酸部分、チオ硫酸部分、亜硫酸部分、チオ亜硫酸部分、リン酸部分、ホスホネート部分、ホスフィネート部分、ホスファイト部分、ホウ酸塩部分又はボロネート 部分が含まれるが、これに限定はされない。
【００６０】
前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、A1は、カルボン酸基（-COOH）、カルボン酸陰イオン（-COO-）又はカルボン酸エステル（-COORa、ここで、Raは有機基であり、例えばアルキル基又はアルコキシレート基である）からなる群から選択される。いくつかのかかる実施形態では、A1はカルボン酸基である。いくつかのかかる実施形態では、A1はカルボキシレートエステル基である。
【００６１】
前述の何れかの実施形態における他のいくつかの実施形態では、A1は水素原子である。前述の何れかの実施形態における他のいくつかの実施形態では、A1は水酸（-OH）基である。
【００６２】
前述の実施形態の何れにおいても、X1は、任意の適切な数の炭素原子を有する疎水性基であることがある。いくつかの実施形態では、例えば、X1は、１から１００個の炭素原子、１から５０個の炭素原子、又は１から２５個の炭素原子を含む。
【００６３】
前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態において、X1は、C8-30ヒドロカルビレンであり、任意選択で置換されている。いくつかの更なる実施形態では、X1は、C12-22ヒドロカルビレンであり、任意選択で置換されている。他の実施形態では、X1はC12-22アルキレンである。他の実施形態では、X1は-(CH2)12-, -(CH2)14-, -(CH2)16-, -(CH2)18-, -(CH2)20-, 又は -(CH2)22- である。ある他の実施形態では、X1は -(CH2)16- である。他の実施形態では、X1はC12-22アルケニレンである。他のかかる実施形態では、X1は -(CH2)7-CH=CH-(CH2)7- である。
【００６４】
前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、X2は直接結合である。前述の何れかの実施形態における他のいくつかの実施形態では、X2は有機基である。いくつかの実施形態では、X2は親水性基である。いくつかの実施形態では、X2はヘテロアルキレン基である。
【００６５】
X2が有機基である前述の実施形態の何れにおいても、X2は任意の適切な数の炭素原子を含むことがある。いくつかの実施形態では、例えば、X2は、１から１００個の炭素原子、１から５０個の炭素原子、１から２５個の炭素原子、１から１０個の炭素原子、又は１から６個の炭素原子を含む。
【００６６】
X2がヘテロアルキレン基である前述の実施形態の何れにおいても、X2は任意の適切な数の炭素原子を含むことがある。いくつかの実施形態では、例えば、X2は、１から１００個の炭素原子、１から５０個の炭素原子、１から２５個の炭素原子、１から１０個の炭素原子、又は１から６個の炭素原子を含む。
【００６７】
いくつかの前述の実施形態では、X2はある特定の基を含むことがある。X2が含むことがいくつかのかかる基のいくつかの非限定的な例は、ポリアルキレンオキシド基であり、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び種々のポリペプチド鎖である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、X 2は、-C(=O)-, -C≡C-, -C(H)=C(H)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -O-(C=O)-NH-, -O-C(=O)-O-, -C(=N-NH2)-, -C(=N-Rb)- （ここで、Rbは水素原子又はアルキル基）, -C(=N-OH)-, -NH-C(=O)-NH-, -NH-C(=S)-NH-, -NH-C(=S)-O-, -O-C(=S)-NH-, -NH-C(=O)-S-, -S-C(=O)-NH-, -NH-C(=S)-S-, -S-C(=S)-NH- 及び下記で示す環状構造からなる群から選択される有機基である。
【化５】
2018527360.tif 000007
ここで、Rc, Rd, 及び Re は、各箇所で互いに独立して水素原子又はC1-10アルキルである。他の実施形態では、X 2は、-C(=O)- である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、X 2は、-O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S-S-, -N=, =N-, -N(H)-, -N=N-N(H)-, -N(H)-N=N-, -N(OH)-, 及び -N(O)-. からなる群から選択される基である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、X2は、-C(=O)-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-、アルキレングリコールから形成される１つ又は複数の部分、アルカノールアミンから形成される１つ又は複数の単位、アミノ酸から形成される１つ又は複数の単位、及びヒドロキシ酸から形成される１つ又は複数の単位、からなる群から選択される１つ又は複数の部分を含む。したがって、いくつかの実施形態では、X2は、１から２５個のエチレングリコール単位を有する短いポリ（エチレングリコール）鎖などのアルキレングリコールから形成される１つ又は複数の部分を含む。いくつかの実施形態では、X2は、１から２５個のアミノ酸単位を有するオリゴペプチド鎖などのアミノ酸から形成される１つ又は複数の部分を含む。いくつかの実施形態では、X2は、グリコール酸、乳酸又はカプロラクトンから形成される部分などのヒドロキシ酸から形成される１つ又は複数の部分を含む。いくつかの実施形態では、X2は、１から２５個のエチレングリコール単位を有するポリ（エチレングリコール）鎖、１から２５個のアミノ酸単位を有するオリゴペプチド、及び任意選択でヒドロキシ酸から形成される１つ又は複数の単位との組み合わせを含む。
【００７１】
上記の実施形態の何れにおいても、X2の選択は、化学的に不安定又は不可能な化合物の合成を避けるために、細胞毒薬剤部分への連結を介する官能基のタイプに依存する。当業者は、約-80℃から約+ 40℃の温度に保たれた場合、水分又は他の化学的反応性の高い条件の不存在下で、少なくとも 一週間、化学構造が本質的に変化しない化学物であるところの化学的に安定な化合物をもたらすX2とA2の組み合わせを選択することができる。
【００７２】
上記の実施形態において、A2は、任意の適切な細胞毒薬剤部分のことがある。いくつかの実施形態では、細胞毒薬剤部分は、1600 Da 以下、1500 Da 以下、1400 Da 以下、1300 Da 以下、1200 Da 以下、1100 Da 以下、1000 Da 以下、又は900 Da 以下の分子量を有する細胞毒薬剤部分などの低分子薬剤部分となる。そのような薬剤部分は、有機部分であることもあり、又は無機原子（例えば、白金）を含む部分であることもある。しかし、いくつかの実施形態では、細胞毒薬剤部分は有機部分である。
【００７３】
前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、細胞毒薬剤部分は、パクリタクセル部分、エトポシド部分、ゲムシタビン部分、シクロフォスファミド部分、クロラムブチル部分、ドキソルビシン部分、ダウノルビシン部分、５−フルオロウラシル部分、ダクチノマイシン部分、アミホスチン部分、フルダラビン部分、トポテカン部分、イフォスファミド部分、ビンクリスチン部分、カルボプラチン部分、ビンブラスチン部分、イマチニブ部分、レナリドマイド部分、ペメトレキセド部分、アビラテロン部分、エルロチニブ部分、ボルテゾミブ部分、オキサリプラチン部分、メトトレキサート部分、カルフィルゾミブ部分、クリゾチニブ部分、ビスモデギブ部分、ポナチニブ部分、チボザニブ部分、カルボザンチニブ部分、エピルビシン部分、ドセタキセル部分、シスプラチン部分、エリブリン部分、イクサベピロン部分、ビノレルビン部分、エベロリムス部分、マイトマイシンC部分、スニチニブ部分、イリノテカン部分、ロイコボリン部分、トレチノイン部分、アロプリノール部分、アスパラギナーゼ部分、ベンダムスチン部分、ブレオマイシン部分、葉酸部分、カペシタビン部分、シタラビン部分、ダカルバジン部分、フィルグラスチム部分、ヒドロキシカルバミド部分、メルカプトプリン部分、メスナ部分、プロカルバジン部分、チオグアニン部分、及びこれら何れの薬学的に許容される塩からなる群、から選択される部分である。他のかかる実施形態では、細胞毒薬剤部分は、パクリタクセル部分、エトポシド部分、ゲムシタビン部分、シクロフォスファミド部分、クロラムブチル部分、ドキソルビシン部分、ダウノルビシン部分、５−フルオロウラシル部分、ダクチノマイシン部分、アミホスチン部分、フルダラビン部分、トポテカン部分、イフォスファミド部分、ビンクリスチン部分、ビンブラスチン部分、イマチニブ部分、レナリドマイド部分、ペメトレキセド部分、アビラテロン部分、エルロチニブ部分、ボルテゾミブ部分、メトトレキサート部分、カルフィルゾミブ部分、クリゾチニブ部分、ビスモデギブ部分、ポナチニブ部分、チボザニブ部分、カルボザンチニブ部分、エピルビシン部分、ドセタキセル部分、エリブリン部分、イクサベピロン部分、ビノレルビン部分、エベロリムス部分、マイトマイシンC部分、スニチニブ部分、イリノテカン部分、ロイコボリン部分、及びこれら何れの薬学的に許容される塩からなる群から選択される部分である。他のかかる実施形態では、細胞毒薬剤部分は、パクリタクセル部分、ゲムシタビン部分、ドキソルビシン部分、５−フルオロウラシル部分、メトトレキサート部分及びペメトロキセド部分、からなる群から選択される。他のかかる実施形態では、細胞毒薬剤部分は、パクリタクセル部分である。他のかかる実施形態では、細胞毒薬物部分は、ゲムシタビン部分である。他のかかる実施形態では、細胞毒薬物部分は、５−フルオロウラシル部分である。他のかかる実施形態では、細胞毒薬物部分は、ペメトレキセド部分である。
【００７４】
前述の実施形態において、挙げられた部分は任意の適切な化学形態を有することがある。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態において、前記細胞毒薬剤部分は、水素原子が、挙げられた薬剤化合物又はその薬学的に許容される塩に存在しない場合の部分である。非限定的な例として、そのような「パクリタキセル部分」であれば、以下の化学式の部分を含む：
【化６】
2018527360.tif 000008
いくつかの場合には、ラセミ化が部分の結合箇所で起きてもよい。従って、別の非限定的な例であれば、以下の化学式の部分を含む：
【化７】
2018527360.tif 000009
以下の構造は、上で定義した化学式（I）の化合物の範囲内に含まれる化合物の様々な非限定的な例を示す。なお、Gは、各箇所で独立して、水素原子又はX2-X1-A1（前述の実施形態の何れかによる）であり、各化合物について、少なくとも１つのGは水素原子ではない、ことに留意されたい。いくつかの実施形態では、化合物につき、ただ１つのGが-X2-X1-A1（前述の実施形態の何れかによる）である。
【化８】
2018527360.tif 000010
【００７５】
上記の構造において、Gが-X2-X1-A1である場合、それらの組み合わせが医薬品使用に適した安定な化学構造をもたらす限り、それは先に記載した何れかの実施形態による -X2-X1-A1であることがある。しかし、いくつかのかかる実施形態では、-X2-X1-A1は
-C(=O)-(CH2)10-CH3,
-C(=O)-(CH2)12-CH3,
-C(=O)-(CH2)14-CH3, 又は
-C(=O)-(CH2)16-CH3
である。他のかかる実施形態では、-X2-X1-A1は、
-C(=O)-(CH2)10-C(=O)-OH, 
-C(=O)-(CH2)12-C(=O)-OH, 
-C(=O)-(CH2)14-C(=O)-OH, 又は
-C(=O)-(CH2)16-C(=O)-OHである。
【００７６】
-X2-X1-A1の選択は、薬剤部分への結合の性質に依存しうる。
【００７７】
例えば、表１中の項目 HA1, HA2, HA9, HA12, HA14, HA15, HA16, HA19, HA20, HA21, HA22, HA23及び HA24 の場合のように、-X2-X1-A1が薬剤部分の酸素原子又は NH 基に結合する実施形態において、-X2-X1-A1 は、
-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3;
-C(=O)-(CH2)n1-CH3;
-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH;
-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-NH-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH;
-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 及び
-C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH
からなる群から選択される。ここで、ｎ１は１２から２４の整数、ｎ２は１３から２５の整数、ｎ３は１から２５の整数である。他のかかる実施形態において、-X2-X1-A1 は、
-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3;
-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH;
-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-NH-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH;
-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 及び
-C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH.:
からなる群から選択される。他のかかる実施形態において、-X2-X1-A1は、
-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 及び
-C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH
からなる群から選択される。いくつかの他の実施形態において、-X2-X1-A1は、
-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH
であり、ここでｎ１は１２から２４の整数である。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ１は１４から２２、又は１６から２０の整数である。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ２は１５から２３、又は１７から２１の整数である。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ３は１から１５、１から１０、又は１から６までの整数である。いくつかのかかる実施形態では、、-X2-X1-A1 は、
-C(=O)-(C1-6アルキレン)-C(=O)-O-(CH2)n3-OH
であり、ここでｎ３は１４から２６、１６から２４、又は１８から２２の整数である。
【００７８】
表１中の項目HA3とHA4 の場合のように、-X2-X1-A1 が薬物部分の >N 基に結合する実施形態では、-X2-X1-A1 は、
-CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3;
-CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-CH3;
-CH2-O-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH;
-CH2-O-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-NH-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-CH2-O-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH;
-CH2-O-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 及び
-CH2-O-C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH
からなる群から選択される。ここで、ｎ１は１２から２４の整数、ｎ２は１３から２５の整数、ｎ３は１から２５の整数である。他のかかる実施形態では、-X2-X1-A1 は、
-CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3;
-CH2-O-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH;
-CH2-O-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-NH-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-CH2-O-C(=O)-(C1-6 アルキレン)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH;
-CH2-O-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 及び
-C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH
からなる群から選択される。他のかかる実施形態では、-X2-X1-A1は、
-CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-CH2-O-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 及び
-CH2-O-C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH
からなる群から選択される。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ１は１４から２２、又は１６から２０の整数である。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ２は１５から２３、又は１７から２１の整数である。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ３は１から１５、１から１０、又は１から６の整数である。いくつかのかかる実施形態では、-X2-X1-A1 は、
-CH2-O-C(=O)-(C1-6アルキレン)-C(=O)-O-(CH2)n3-OH
であり、ここでｎ３は１４から２６の整数、１６から２４の整数、又は１８から２２の整数である。
【００７９】
表１中の項目 HA5, HA6, HA7, HA8, HA11 及び HA17の場合のように、-X2-X1-A1 が薬物部分の
-C(=O)基に結合する実施形態では、-X2-X1-A1は、
-O-(CH2)n2-C(=O)-OH;
-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH;
-NH-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-O-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-NH-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3;
-O-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3;
-NH-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-CH3;
-O-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-CH3;
-NH-(C1-6アルキレン)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH; 及び
-O-(C1-6アルキレン)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH
からなる群から選択される。ここで、ｎ１は１２から２４の整数、ｎ２は１３から２５の整数、ｎ３は１から２５の整数である。他のかかる実施形態では、-X2-X1-A1 は、
-O-(CH2)n2-C(=O)-OH;
-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH;
-NH-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-O-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH;
-NH-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3; 及び
-O-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3
からなる群から選択される。他のかかる実施形態では、-X2-X1-A1は、
-O-(CH2)n2-C(=O)-OH;
-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH;
-NH-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; 及び
-O-(C1-6 アルキレン)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH
からなる群から選択される。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ１は１４から２２、又は１６から２０の整数である。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ２は１５から２３、又は１７から２１の整数である。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ３は１から１５、１から１０、又は１から６の整数である。いくつかのかかる実施形態では、-X2-X1-A1 は、-O-(CH2)n3-OHであり、ここでｎ３は１４から２６の整数、１６から２４の整数、又は１８から２２の整数である。
【００８０】
表１中の項目 HA10-, HA13 及び HA18 の場合のように、-X2-X1-A1 が薬物部分の C=*基に結合する実施形態では、-X2-X1-A1 は、
=N-O-(CH2)n2-C(=O)-OH;
=N-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH;
=N-O-(CH2)n2-C(=O)-OCH3;
=N-NH-(CH2)n2-C(=O)-OCH3;
=N-O-(CH2)n2-CH3;
=N-NH-(CH2)n2-CH3;
=N-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH; 及び
=N-NH-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH;
からなる群から選択される。ここで、ｎ２は１３から２５の整数、ｎ３は１から２５の整数である。他のかかる実施形態では、-X2-X1-A1 は、
=N-O-(CH2)n2-C(=O)-OH;
=N-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH;
=N-O-(CH2)n2-C(=O)-OCH3; 及び
=N-NH-(CH2)n2-C(=O)-OCH3
からなる群から選択される。他のかかる実施形態では、-X2-X1-A1は、
=N-O-(CH2)n2-C(=O)-OH 及び
=N-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH
からなる群から選択される。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ２は１５から２３、又は１７から２１の整数である。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、ｎ３は１から１５、１から１０、又は１から６までの整数である。いくつかのかかる実施形態では、-X2-X1-A1 は、
=N-O-(CH2)n3-OH 及び
=N-NH-(CH2)n3-OH
からなる群から選択される。ここでｎ３は１４から２６の整数、１６から２４の整数、又は１８から２２の整数である。
【００８１】
上記実施形態のいずれかに記載の化合物は、薬学的に許容される塩として存在することもある。用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は他の観点から望ましくないものではない化合物塩あり、一般に、遊離塩基を適切な有機酸若しくは無機酸と反応させることによって、又は酸を適切な有機塩基若しくは無機塩基と反応させることによって調製される化合物の塩を指す。代表的な塩として以下の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草塩。-COOHのような酸性置換基が存在する場合、剤形としての使用のために、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩などを形成することがある。塩基性基、例えばピリジルのようなアミノ又は塩基性ヘテロアリールラジカルが存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、 マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などの酸性塩を形成することがある。
【００８２】
上記の化合物は、WutsらのGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis （第４版、２００６年）； Larock、Comprehensive Organic Transformations（第２版、１９９９年）；及び、 Smithらの、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure（第６版、２００７年）に記載されているような、標準的な有機合成方法によって合成することができる。特定の非限定的な実施例を以下の実施例に示す。
【００８３】
前記の実施形態の化合物は、それらの薬学的に許容される塩を含めて、細胞毒剤又はそのプロドラッグとして有用であり、したがって、がんの治療のための化合物として有用である。
【００８４】
表３（下記）は、本発明によって企図される化合物の様々な例を示す。表３は、A2-部分と-X2-X1-A1との様々な組み合わせを示し、これらは共に本発明の化合物を形成する。表１は、A2 - 部分の説明例部分を示し、A 2は示された部分であることもあり、又はその薬学的に許容される塩であることもある。表２は、-X2-X1-A1の説明例部分を示す。表３は、表１及び２の部分の非限定的な説明例となる組み合わせを示し、一緒になって本発明の化合物を形成することができる。表３に開示されている化合物は、実施例で説明するものと類似の方法により、及び当業者に公知の一般的な合成方法によって製造することができる。このような化合物の適切な製造方法は、WutsらのGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis （第４版、２００６年）； Larock、Comprehensive Organic Transformations（第２版、１９９９年）；及び、 Smithらの、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure（第６版、２００７年）に記載されている。
【００８５】
【表１−１】
2018527360.tif 000011
【表１−２】
2018527360.tif 000012
【表１−３】
2018527360.tif 000013
【表１−４】
2018527360.tif 000014
【表１−５】
2018527360.tif 000015
【表１−６】
2018527360.tif 000016
【表１−７】
2018527360.tif 000017
【表１−８】
2018527360.tif 000018
【００８６】
【表２−１】
2018527360.tif 000019
【表２−２】
2018527360.tif 000020
【表２−３】
2018527360.tif 000021
【表２−４】
2018527360.tif 000022
【表２−５】
2018527360.tif 000023
【００８７】
【表３−１】
2018527360.tif 000024
【表３−２】
2018527360.tif 000025
【表３−３】
2018527360.tif 000026
【表３−４】
2018527360.tif 000027
【００８８】
＜医薬品組成物＞
ある特定の態様において、先の実施形態の何れの化合物も、任意の適切な様式で医薬品組成物に製剤化されてもよい。一般に、がんの治療のための化合物として、そのような医薬製剤は、静脈内又は動脈内投与などの非経口投与に適した水性製剤である。
【００８９】
少なくとも1つの態様では、本発明は、化学式（I）の１つ又は複数の化合物（前述の実施形態の何れかによる）とタンパク質を含む医薬品組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記タンパク質は、アルブミン又はアルブミン模倣物である。いくつかのかかる実施形態では、前記タンパク質は、ヒト血清アルブミン（HSA）又はその模倣体、即ち、HSAの配列と少なくとも50 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも60 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも70 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも80 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも90 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも95 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも97 ％ 同じ 、又はHSAの配列と少なくとも99 ％ 同じ配列のタンパク質である。いくつかの実施形態では、前記タンパク質はヒト血清アルブミンである。
【００９０】
前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態では、前記医薬品組成物は、液体担体などの担体も含む。いくつかの実施形態では、前記担体は水を含む。例えば、いくつかのかかる実施形態では、水は、前記医薬品組成物中の液体材料の総量に基づいて、少なくとも50体積 ％、少なくとも60体積 ％、少なくとも70体積 ％、少なくとも80体積 ％、又は少なくとも90体積 ％を占めている。前記担体はまた、非経口投与用の水性医薬製剤中に通常含まれる液体成分などの他の液体成分などのこともある。
【００９１】
水性担体を有するある特定の実施形態において、化学式（I）の化合物は、前記医薬製剤中のタンパク質に非共有結合的に結合する。いくつかの実施形態において、化学式（I）の化合物及び前記タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）は、前記水性組成物中、25℃で、少なくとも102M-1、少なくとも103M-1、少なくとも104M-1、又は少なくともで105M-1の結合定数 ( K b ) で互いに非共有結合に相互作用している。
【００９２】
水性担体を有するいくつかの実施形態において、化学式（I）の化合物及び前記タンパク質は、前記担体によって溶媒和される。いくつかのかかる実施形態では、少なくとも90重量 ％、少なくとも95重量 ％、少なくとも97重量 ％、少なくとも98重量 ％、又は少なくとも99重量 ％ の組成物中の化学式（I）の化合物は、25℃、前記水性組成物中で、少なくとも102M-1、少なくとも103M-1、少なくとも104M-1、又は少なくとも105M-1の結合定数 ( K b ) で、前記タンパク質と非共有結合的に結合している。他のかかる実施形態では、前記組成物は、凝集体又はナノ粒子を実質的に含まない。例えば、前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態において、前記水性組成物中で、5重量 ％ 以下、4重量 ％ 以下、3重量 ％ 以下、2重量 ％ 以下、又は1重量 ％ 以下の前記タンパク質―化合物（即ち、前記タンパク質と１つ又は複数の化学式（I）の化合物の間の非共有結合的な結合体）は、動的光散乱法で測定して、7 nm より大きい半径、5 nm より大きい半径、又は4 nm より大きい半径を有する。
【００９３】
化学式（I）の化合物は、前記製剤中のタンパク質に対して任意の適切なモル比を有することができる。例えば、前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態において、化学式（I）の化合物の前記タンパク質に対するモル比は、1：10から20：1、1：5から15：1、又は1：2から10：1の範囲にある。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態において、化学式（I）の化合物の前記タンパク質に対するモル比は、約1：1、約2：1、約3：1、約4：1、 約5：1、約6：1、又は約7：1である。ここで用語「約」は、この場合、±0.5：1を意味し、「約5：1」は4.5：1から5.5：1の範囲を指す。
【００９４】
少なくとも1つの態様において、本発明は、以下を含む医薬品組成物を提供する：細胞毒薬剤部分及びタンパク質結合部分を含む化合物；アルブミン又はアルブミン模倣物であるタンパク質；及び水を含む担体。
【００９５】
いくつかの実施形態では、前記タンパク質は、ヒト血清アルブミン（HSA）又はその模倣体、即ち、HASの配列と少なくとも50 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも60 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも70 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも80 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも90 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも95 ％ 同じ、HSAの配列と少なくとも95 ％ 同じ、又はHSAの配列と少なくとも99 ％ 同じ配列のタンパク質、である。いくつかの実施形態では、前記タンパク質はヒト血清アルブミンである。
【００９６】
上記のように、いくつかの実施形態では、前記担体は水を含む。例えば、いくつかのかかる実施形態では、前記医薬品組成物中の液体材料の総量に基づいて、水は、少なくとも50体積 ％、少なくとも60体積 ％、少なくとも70体積 ％、少なくとも80体積 ％、又は少なくとも90体積 ％を占める。前記担体はまた、非経口投与用の水性医薬製剤中に通常含まれる液体成分などの他の液体成分などのこともある。
【００９７】
ある特定の実施形態では、前記医薬製剤中、前記化合物は前記タンパク質に非共有結合的に結合する。いくつかの実施形態では、前記化合物と前記タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）は、25℃、前記水性組成物中で、少なくとも102M-1、少なくとも103M-1、少なくとも104M-1、又は少なくとも105M-1の結合定数 ( K b ) で、非共有結合的に、互いに結合している。
【００９８】
水性担体を有するいくつかの実施形態では、前記化合物と前記タンパク質は前記担体によって溶媒和される。いくつかのかかる実施形態では、前記組成物中の化学式（I）の化合物の少なくとも90重量 ％、少なくとも95重量 ％、少なくとも97重量 ％、少なくとも98重量 ％、又は少なくとも99重量 ％ は、25℃、前記水性組成物中で、少なくとも102M-1、少なくとも103M-1、少なくとも104M-1、又は少なくとも105M-1の結合定数 ( K b ) で、前記タンパク質と非共有結合的に結合している。他のかかる実施形態では、前記組成物は、凝集体又はナノ粒子を実質的に含まない。例えば、前述の実施形態の何れのいくつかの実施形態では、前記水性組成物中、5重量 ％ 以下、4重量 ％ 以下、3重量 ％ 以下、2重量 ％ 以下、又は1重量 ％ 以下の前記タンパク質―化合物（すなわち、前記タンパク質と１つ又は複数の化学式（I）の化合物とが非共有結合的に結合した結合体）は、動的光散乱法で測定して、7 nm より大きい半径、5 nm より大きい半径、又は4 nm より大きい半径を有する。
【００９９】
前記製剤中、化学式（I）の化合物は前記タンパク質に対して任意の適切なモル比を有することができる。例えば、前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態において、化学式（I）の化合物の前記タンパク質に対するモル比は、1：10から20：1、1：5から15：1、又は1：2から10：1の範囲である。前述の何れかの実施形態におけるいくつかの実施形態において、化学式（I）の化合物の前記タンパク質に対するモル比は、約1：1、約2：1、約3：1、約4：1、約5：1、約6：1、又は約7：1である。ここで用語「約」は、この場合、±0.5：1を意味し、「約5：1」は 4.5：1から5.5：1の範囲を指す。
【０１００】
前述の態様及び実施形態の何れの医薬品組成物はまた、非経口投与のための医薬品組成物において一般的に使用されるものなど、ある特定の追加の成分を含むことができる。
【０１０１】
＜方法と使用＞
何れの前述の実施形態の化合物又は組成物は、がん及び関連疾患の治療に有用である。したがって、これらの化合物及び組成物は、がん性腫瘍を有するか又は有したことのある被験体への投与に使用することがある。
【０１０２】
したがって、ある特定の態様において、本発明は、前述の態様及び実施形態の何れかにおける化合物又は組成物を被検体に投与する工程を含む、がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、被検体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、そのような治療を必要とする被検体、例えば、そのような治療を必要とするヒトである。
【０１０３】
いくつかの態様では、本発明は、前述の態様及び実施形態の何れかにおける化合物又は組成物にがん細胞を接触させる工程を含む、がん細胞におけるアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【０１０４】
いくつかの態様では、本発明は、前述の態様及び実施形態の何れかにおける化合物又は組成物にがん性腫瘍を接触させる工程を含む、がん性腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。
【０１０５】
いくつかの態様では、本発明は、前述の態様及び実施形態の何れかにおける化合物又は組成物の医薬品としての使用を提供する。
【０１０６】
いくつかの態様では、本発明は、前述の態様及び実施形態の何れかにおける化合物又は組成物のがん治療のための使用を提供する。
【０１０７】
いくつかの態様では、本発明は、前述の態様及び実施形態の何れかにおける化合物の医薬品製造での使用を提供する。
【０１０８】
いくつかの態様では、本発明は、前述の態様及び実施形態の何れかにおける化合物のがん治療のための医薬品製造での使用を提供する。
【実施例】
【０１０９】
以下の実施例は、本明細書に開示される化合物、組成物、及び方法の、いくつかの例示的な実施形態を示す。これらの実施例は、決して限定的であると解釈されるべきではない。実施例は、いかなる好ましい実施態様を表すものとして解釈されるべきではなく、さらなる研究のためのいかなる方向性を示すものでもない。
【０１１０】
本実施例では、いくつかの慣用の化学品に対して省略語を用いることがある。各省略語が示す化合物は以下のとおりである。
2018527360.tif 000028
【０１１１】
（実施例１）モノ - Tips 保護 C18 二酸
60℃の脱水DMF（150mL）中の二酸（10g）の溶液にトリイソプロピルシリルクロライド（6.68mL）を添加した。その攪拌した溶液に、蒸留したばかりのトリエチルアミン（4.35mL）を滴下した。その反応物を窒素気相下で一晩撹拌し、次いでその溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固させた。ジクロロメタン（150mL）をその固体に添加し、丸底を超音波処理した。その固体を濾別し、その溶媒を真空下で除去した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（DCM中の2.5 ％ THF）により精製して透明な油状物を得た。6.1g、収率41 ％。LRMS - 471.32 [M + H] +、HRMS - 理論値= 471.3864、実測値= 471.3861。1 H NMR（CDCl 3）：δ（ppm）1.06-1.09（m、21H）、1.2-1.4（m、24H）、1.55-1.70（m、4H）、2.30-2.40（m、4H）。
【０１１２】
（実施例２）パクリタキセル - C18  二酸複合体（PTX - FA18）
0℃の脱水DCM（50mL）中のパクリタキセル（500mg）の撹拌溶液に、DMAP（231mg）を添加した。5分後、EDC（137mg）を添加した。さらに5分後、モノ-Tips で保護された C18 二酸（791 mg）を添加し、得られた溶液を撹拌し、一晩室温まで暖めた。次いで、その粗反応混合物を分液漏斗に移し、水（3×50mL）、飽和食塩水（3×50mL）及び0.1M HCl（3×50mL）で洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、回転蒸発させて黄白色固体を得た。TIPS保護基を除去するために、その固体をTHFに溶解し、Bu4NF（1.2g、0.0046mol）を加えて撹拌した。18時間後、過剰のアンバーライトイオン交換樹脂及び過剰のCaCO3をその反応混合物に添加した。1時間後、その溶液を濾過し、その濾液を濃縮して流動性の油状物とした。この油状物を50mLのDCMに溶解し、水を加えると白色の沈殿物が析出（crash out）した。その反応混合物を濾過し、分液漏斗に移し、そこでそれを水（3×50mL）で抽出した。その有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して透明/白色のガラス状固体を得た。521mg、収率81 ％。MS-理論値= 1147.59 [M-H]- 、実測値= 1148.38。1H NMR（CDCl3）：δ（ppm）0.08-1.10 (m, 21H), 1.2-1.4 (m, 24H), 1.55-1.64 (m, 4H), 1.65-1.7 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 4H), 1.95-1.05 (m, 2H), 2.1-2.15 (m, 4H), 2.25-2.40 (m, 6H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.5-2.55 (m, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 5.8 (m, 1H),  6.2-6.3 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.45 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 2H).
【化９】
2018527360.tif 000029
【０１１３】
（実施例３）パクリタキセル - C16 二酸複合体（PTX - FA16） 
ヘキサデカン二酸（250mg）、パクリタキセル（372mg）、EDC（251mg）及びDMAP（160mg）をDMF（5mL）に溶解し、窒素気相下で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮乾固し、その残留物をクロロホルムに溶解し、水（3×20mL）で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。その固体を分取HPLCにより精製して、白色固体の複合体を得た。1HNMR, CDCl3, 8.14 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.62 (1H, t), (7.55-7.30, 9H, m), 6.94 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.27 (1H, t), 5.95 (1H, m), 5.69 (1H, d), 5.51 (1H, m), 4.99 (1H, m) 4.45 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.60-1.00 (51H, m). LRMS, ESI, 1121.03 [M-H]-.
【化１０】
2018527360.tif 000030
【０１１４】
（実施例４）パクリタキセル - C20 二酸複合体（PTX - FA20）
エイコサン二酸（160mg）、パクリタキセル（200mg）、EDC（135mg）及びDMAP（86mg）をDMF（2mL）に溶解し、窒素気相下で一晩撹拌した後、濃縮乾固した。その固体を分取HPLC（65 ％ - 95 ％ ACN）により精製して、白色固体の複合体を得た。1HNMR, CDCl3, 8.14 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.62 (1H, t), (7.56-7.30, 9H, m), 6.95 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.27 (1H, t), 5.96 (1H, m), 5.70 (1H, d), 5.51 (1H, m), 4.99 (1H, m) 4.45 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.22 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.60-1.00 (59H, m). LRMS, ESI, 1290.67 [M-H+TFA]-.
【化１１】
2018527360.tif 000031
【０１１５】
（実施例５）パクリタクセル - uC18 二酸複合体（PTX - Fau18）
９−オクタデセン二酸（37mg; 85 ％ トランス/ 15 ％ シス）、パクリタキセル（200mg）、EDC（45mg）及びDMAP（29mg）をDMF（2mL）に溶解し、窒素気相下 一晩乾燥させた後、濃縮乾固した。その固体を分取HPLC（65 ％ - 95 ％ ACN）により精製して、白色固体の複合体を得た。
1HNMR, CDCl3, 8.14 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.62 (1H, t), (7.55-7.30, 9H, m), 7.03 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.27 (1H, t), 5.97 (1H, m), 5.69 (1H, d), 5.52 (1H, m), 5.37 (2H, m), 4.99 (1H, m) 4.45 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.60-1.00 (51H, m). LRMS, ESI, 1146.72 [M-H]-.
【化１２】
2018527360.tif 000032
【０１１６】
（実施例６）メトトレキサート - C18 二酸複合体（MTX - FA18）
DMF（1mL）中のメトトレキサート（66mg）の溶液にDipea（50μL）を加え、続いてHATU （55mg）を加え、3分間攪拌した後、18-（2-アミノエトキシ）-18-オキソオクタデカン酸（57mg）を添加し、その反応物を窒素気相下で一晩攪拌した。その溶液を濃縮乾固し、得られた固体を分取HPLC（40 ％ - 50 ％ ACN）で精製して、黄色固体の複合体を得た。1HNMR, DMF-d7, 9.33 (1H, bs), 9.17 (1H, bs), 8.82 (1H, s), 8.13 (1H, m), 7.88 (2H, m), 6.91 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.10 (1H, m), 3.33 (3H, s), 2.45-2.0 (12H, m), 1.55 (4H, m), 1.27, (24H, m). LRMS, ESI, 792.57 [M-H]-.
【化１３】
2018527360.tif 000033
【０１１７】
（実施例７）炭酸塩修飾中間体
CHCl3 / DMF（8：2）中の18-ヒドロキシオクタデカン酸メチル（320mg）及びピリジン（222μL）の溶液に、p-ニトロフェニルクロロ炭酸塩（246mmol）をゆっくり加えた。その反応混合物を窒素気相下で一晩撹拌し、次いで分液漏斗に移し、水で洗浄した（×3）。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。その固体をカラムクロマトグラフィー（100 ％ CHCl3）により精製して、白色固体を得た。1HNMR, CDCl3, 8.29 (2H, d), 7.39 (2H, d), 4.30 (2H, t), 3.67 (3H, s), 2.31 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.70-1.58 (2H, m), 1.42 (3H, t), 1.26 (27H, m). LRMS, ESI, 480.47 [M+H]+.
【化１４】
2018527360.tif 000034
【０１１８】
（実施例８）ドキソルビシン - C18 酸 - エステルカルバミン酸塩複合体（DOX - FAE18 - Cm）
脱水DMF（1mL）中のドキソルビシン塩酸塩（50mg）の溶液に、トリエチルアミン（30mL）、続いて18-（（（4-ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）オクタデカン酸メチル（50mg）を加えた。その反応物を窒素気相下で一晩撹拌し、次いで濃縮乾固させた。その残留物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し（×3）、その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。その赤色固体をカラムクロマトグラフィー（DCM中の10 ％ トルエン）により精製して、赤色固体を得た。1HNMR, CDCl3, 8.02 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.39 (1H, m), 6.80 (1H, m), 5.50 (1H, m), 5.28 (1H, m), 5.06 (1H, m), 4.76 (2H, s), 4.56 (1H, m), 4.20-4.05 (4H, m), 3.98 (2H, m), 3.85 (1H, m), 3.67 (3H, s) 3.25 (1H, d), 3.04 (1H, m), 2.98 (1H, d), 2.36-1.20 (37H, m). LRMS, ESI, 882.90 [M-H]-.
【化１５】
2018527360.tif 000035
【０１１９】
（実施例９）ペンタフルオロフェノール中間体
酢酸エチル（10mL）中の18-メトキシ-18-オキソオクタデカン酸（250mg）、ペンタフルオロフェノール（140mg）及びDMAP（23mg）の溶液に、DCC（157mg）の酢酸エチル溶液 （2mL）を添加した。その反応物を窒素気相下で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過により除去し、その溶媒を減圧下で除去して白色固体を得た。1HNMR, CDCl3, 3.67 (3H, s), 2.31 (2H, t), 1.78 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.26 (22H, m). LRMS, ESI, 517.40 [M+Na]+.
【化１６】
2018527360.tif 000036
【０１２０】
（実施例１０）アミノ酸修飾中間体
DMF（5mL）中の1-メチル18-（ペルフルオロフェニル）オクタデカン二酸（250mg）、6-アミノヘキサン酸（66mg）及びトリエチルアミン（141μL）の溶液を、窒素気相下で48時間攪拌しながら60℃で加熱した。その反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物をクロロホルムに溶解し、10 ％ HClで洗浄し（×3）、その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して黄褐色固体を得た。1HNMR, CDCl3, 7.72 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.14 (2H, m), 2.40-2.20 (4H, m), 2.14 (2H, t), 1.60-1.40 (8H, m), 1.26 (26H, m). LRMS, ESI, 442.56 [M+H]+.
【化１７】
2018527360.tif 000037
【０１２１】
（実施例１１）パクリタクセル - C18 二酸複合体＋アミノ酸スペーサー（PTX - FAE18 - Aa）
DMF（2mL）中の6-（18-メトキシ-18-オキソオクタデカンアミド）ヘキサン酸（103mg）、パクリタキセル（299mg）及びDMAP（43mg）の溶液にEDC（67mg）を添加した。その反応混合物を窒素気相下で一晩撹拌し、次いで濃縮乾固させた。その残留物をクロロホルムに溶解し、0.1M HClで洗浄した（3×）。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。その固体を分取HPLC（65 ％ - 95 ％ ACN）により精製して、白色固体の複合体を得た。1HNMR, CDCl3, 8.14 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.62 (1H, m), (7.55-7.30, 10H, m), 7.11 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.23 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.68 (1H, m), 5.50 (1H, m), 4.98 (1H, m) 4.45 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.18 (2H, m), 2.60-1.00 (62H, m). LRMS, ESI, 1312.52 [M-H+Cl]-.
【化１８】
2018527360.tif 000038
【０１２２】
（実施例１２）カンプトテシン - C18 二酸複合体（CPT - FA18）
カンプトテシンをEDC及び過剰量のDMAPと共に、DMF中のオクタデカン二酸と攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、DCM中に加え、次いで2x 1M HCl及び1x H2Oで洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製FA-CPTを、まず、勾配溶離（100 ％ DCM→DCM中の10 ％ メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；その後、水中の70-90 ％ アセトニトリル+ 0.1 ％ TFA勾配を使用する分取RP-HPLCによって精製し、260 nm でモニターした。その精製された生成物を凍結乾燥してHPLC溶媒を除去し、黄色の着色粉末を残した。1HNMR, CDCl3, 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68 (t, 1H, 7.1 Hz), 7.26 (s, 1H),5.68 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 5.31 (s, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.29 (m, 1H), 2.17 (m, 1H ), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.39-1.11 (m, 24H), 0.98 (t, 3H, 7.4 HZ).  LRMS, ESI, 644.83 [M-H]-.
【化１９】
2018527360.tif 000039
【０１２３】
（実施例１３）イキサベピロン - C18 二酸複合体（IXB - FA18）
脱水DCM（50mL）中のイクサベピロン（500mg）の0℃の攪拌溶液に、DMAP（231mg）を添加する。5分後、EDC（137mg）を加える。更に5分後、モノ-Tips 保護 C18 二酸（791mg）を添加し、得られた溶液を撹拌し、一晩室温まで暖める。次いで、その粗反応混合物を分液漏斗に移し、水（3×50mL）、飽和NaCl（3×50mL）及び0.1M HCl（3×50mL）で洗浄する。その有機相をMgSO4で乾燥させ、回転蒸発させて黄白色固体を得る。TIPS保護基を除去するために、その固体をTHFに溶かし、Bu4NF（1.2g）を添加し、撹拌する。18時間後、過剰のアンバーライトイオン交換樹脂及び過剰のCaCO3をその反応混合物に添加する。1時間後、その溶液を濾過し、濾液を濃縮して流動性の油状物とする。その油状物を50mLのDCMに溶解し、水を加えると白色の沈殿物が形成される。その反応混合物を濾過し、分液漏斗に移し、そこでそれを水（3×50mL）で抽出する。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得る。
MS - 理論値 = 803.16 [M-H]-.
【化２０】
2018527360.tif 000040
【０１２４】
（実施例１４）PTX - FA のヒト血清アルブミンへの複合体化（PTX - FA - HSA）
ヒト血清アルブミン（HSA）を蒸留水に溶解して、4 ％（w / v）溶液（1000μL、7.19×10 -4M）を得た。これにPTX-FA（100μL、0.0144M）の原液を迅速に添加した。得られた溶液を10秒間超音波処理し、急速冷凍し、凍結乾燥した。その凍結乾燥粉末を1.0mLの1×DPBSに再懸濁した。
【０１２５】
（実施例１５）データと結果：in vivo での有効性
等価用量（パクリタキセル含有量として240mg / kg）のPTX-FA-HASを腫瘍移植（HT-1080）nu / nuマウス（n = 3）に投与し、静脈内投与（PTX-FA-HSAの場合）したときの腫瘍増殖への効果を２週間にわたって経過観察した。生理食塩水（n = 2）を陰性対象として投与した。以下の表４は、相対腫瘍体積（0日目に対する相対値）の平均を示す。
【０１２６】
【表４】
2018527360.tif 000041
【０１２７】
さらに、至適用量及び生存率を測定するために、HT-1080線維肉腫細胞の異種移植片におけるタンパク質結合PTX-HAの in vivo分析を行った。結果を表５に示す。投与したパクリタキセル含有量に対する用量として全て記載した。最小有効用量（MED）は、未処理（生理食塩水）動物の生存期間中央値を超えて生存期間を延長するのに必要な最低用量として定義する。最大有効用量（MTD）は、10 ％ 未満の体重減少をもたらす最高用量として定義する。治療指数（TI）は、MEDに対するMTDの比として定義する。生存期間中央値は、各コホートで、生存率50 ％ 以下に低下する時間として定義する。すべてのグループについてN = 6とした。静脈投与で行った。
【０１２８】
【表５】
2018527360.tif 000042
【０１２９】
（実施例１６）動的光散乱法による粒子サイズ
HSAに対するPTX-FAのモル比を変化させながら、実施例１４の方法に従ってPTX-FAとHSAの複数の製剤を調製した。各製剤について、動的光散乱法を用いて粒径分析を行った。表６は、粒子の平均半径とそれぞれの半径を有する製剤中の粒子の百分率（質量 ％）を示す。 図2は、PTX-FAとHSAとのモル比が1：1である溶液の液体窒素温度におけるクライオTEM（クライオ透過型電子顕微鏡）による写真を示す。クライオTEMの結果は、溶液が凝集物を含まないことを示す。
【０１３０】
【表６】
2018527360.tif 000043
【０１３１】
（実施例１７）HSAへのPTX - FA18の結合
Optimization in Drug Discovery: In Vitro Methods,Yan & Caldwell, eds., pp. 111-122 (Humana Press, Totowa, N.J., 2004) 中の Cohen, Plasma Protein-Binding Methods in Drug Discovery（その内容全体を参照により本明細書に組み込むものとする。）に記載された方法に従って、透析によるタンパク質結合法を使用した。異なる濃度でタンパク質に結合した PTX - FA18の割合％及びオクタデカン二酸（C18二酸）の割合％を測定した。結果を表7に示す。
【０１３２】
【表７】
2018527360.tif 000044
【０１３３】
（実施例１８）in vitro 細胞毒性
一般的な細胞培養の方法：
HeLa細胞をATCCから入手し、10 ％ FBS並びに1xピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、L-グルタミン及び抗生物質を補充したDMEMを用いて37℃、5 ％ CO2でインキュベートした。
【０１３４】
細胞生存性試験：
化合物の細胞毒性を、CellTiter Blueアッセイ（Promega）を用いて評価した。HeLa細胞を処理の1日前に3000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。処理物をDMSO中の1000倍連続ストック希釈物として調製し、次いで1X、0.1 ％ DMSO処理溶液となるように培地に希釈した。プレート培地を除去し、次いで処理物をそのウェルに添加した。3日後、その培地を除去し、フェノールレッドを含まない100μLの完全DMEMと交換した。次いで、20μLのCellTiter Blue試薬を添加し、プレートを37℃で2時間インキュベートした。蛍光を 560 nm で励起し、590 nm で測定した。生存率を決定するために、平均バックグラウンド蛍光を、実験ウェル（処理濃度当たり3ウェル）の平均蛍光読み取り値から差し引いた。生存率は、陰性対照ウェル（0.1 ％ DMSO /培地での処理）と比較された、ウェルにおけるバックグラウンドを差し引いたシグナルの平均値としてとして計算した。
【０１３５】
IC50 の決定
生存率は、非線形の用量依存性阻害曲線を用いてGraphPad Prismで求めた。表中に示したIC50値は、細胞死が最大応答の50 ％ である濃度を反映する。
【０１３６】
結果
表８は、上記の実施例において合成された種々のHSA /薬剤-FA複合体についてのIC50（上記に従って測定）値を示す。
【０１３７】
【表８】
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報告されたIC50値は、１回の実験値である *を除いて、少なくとも3回の反復の平均である。
【図１】
2018527360.tif 000050
【図２】
2018527360.tif 000051
【国際調査報告】
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