(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンの調製方法、その分割及び式（Ｉ）のアプレミラストの調製におけるその使用、アプレミラストの結晶形態Ｂの調製方法、アプレミラストの非晶質形態及び式（Ｖａ）の（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンの結晶形態の調製方法に関する。【選択図】図２
2018518489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2018518489.tif 000051
のアミノスルホン又はその立体異性体及びその医薬的に許容可能な塩の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）のベンゾニトリルをジメチルスルホンと適切な溶媒中の塩基の存在下で反応して、式（ＩＶａ）の化合物を得、続いてその変換により式（ＩＶ）のエナミンを得る工程、
【化２】
2018518489.tif 000052
(式中、Ｍ＝Ｎａ、Ｋ)、
（ｂ）式（ＩＶ）のエナミンを適切な溶媒の存在下で還元して、式（ＩＩ）のアミノスルホンを得る工程、
【化３】
2018518489.tif 000053
（ｃ）任意で式（ＩＩ）のアミノスルホンを精製する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
工程（ａ）で使用する塩基が、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムのＣ1−Ｃ20アルコキシド、カリウムのＣ1−Ｃ20アルコキシド、マグネシウムのＣ1−Ｃ20アルコキシド、水素化ナトリウム及び水素化カリウムから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）を、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸及びベンゼンスルホン酸から選択される酸の存在下で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｖａ）：
【化４】
2018518489.tif 000054
又はその立体異性体の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）のラセミの１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンをキラル酸と適切な溶媒の存在下で反応して、式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩を生成する工程、
【化５】
2018518489.tif 000055
（ｂ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を単離及び精製する工程、
（ｃ）式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を適切な溶媒中の塩基で処理して、式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを生成する工程、
【化６】
2018518489.tif 000056
（ｄ）任意で式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを単離及び精製する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
工程（ａ）で使用するキラル酸が、１０−カンファースルホン酸、ショウノウ酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−トルオイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マンデル酸の誘導体、例えばアセチルマンデル酸、プロピルマンデル酸、乳酸、イブプロフェン、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸及びナプロキセンの個々の鏡像異性体から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｃ）で使用する塩基が、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム；金属バイカーボネート、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム；金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化カルシウムから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化７】
2018518489.tif 000057
のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンをキラル酸と適切な溶媒の存在下で接触させて、式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩を生成する工程、
【化８】
2018518489.tif 000058
（ｂ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を単離及び精製する工程、
（ｃ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を塩基で処理して、式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを生成する工程、
【化９】
2018518489.tif 000059
（ｄ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドと適切な溶媒の存在下で接触させることで式（Ｉ）のアプレミラストを得る工程、
【化１０】
2018518489.tif 000060
（ｅ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
工程（ｄ）で使用する溶媒が、エーテル、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ニトリル溶媒、アルコール溶媒、エステル溶媒、アミド溶媒、酸溶媒、水及びこれらの混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化１１】
2018518489.tif 000061
のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）のベンゾニトリルをジメチルスルホンと適切な溶媒中の塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶａ）の化合物を得、続いてその変換により式（ＩＶ）のエナミンを得る工程、
【化１２】
2018518489.tif 000062
（式中、Ｍ＝Ｎａ、Ｋ）、
（ｂ）式（ＩＶ）のエナミンを適切な溶媒の存在下で還元して、式（ＩＩ）のアミノスルホンを得る工程、
（ｃ）任意で式（ＩＩ）のアミノスルホンを精製する工程、
（ｄ）式（ＩＩ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンをキラル酸と適切な溶媒の存在下で接触させて、式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩を生成する工程、
（ｅ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を単離及び精製する工程、
（ｆ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を塩基で処理して、式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを生成する工程、
（ｇ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドと適切な溶媒の存在下で接触させて、式（Ｉ）のアプレミラストを得る工程、
（ｈ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
約５．９７、１７．８１、１９．８５及び２６．０７±０．２度２θにピークを有するその粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態。
【請求項１１】
約１１．８８、１５．８８、２１．９６及び２６．７２±０．２に位置する２θピークを更に含む、請求項１０に記載の式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態。
【請求項１２】
約１２．１０、２０．７２及び２２．１８±０．２に位置する２θピークを更に含む、請求項１０及び１１に記載の式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2018518489.tif 000063
のラセミのアミノスルホン及びその医薬的に許容可能な塩の調製方法であって、
（ａ）式（Ｖｂ）の（Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン及びその医薬的に許容可能な塩をハロゲン化試薬と適切な溶媒の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）のハロゲン化アミンを得る工程、
【化１４】
2018518489.tif 000064
（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、
（ｂ）式（ＶＩＩ）のハロゲン化アミンを適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で処理して、式（ＩＶ）のエナミンを得る工程、
【化１５】
2018518489.tif 000065
（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、
（ｃ）式（ＩＶ）の前記エナミンを式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンに還元剤及び適切な溶媒の存在下で変換する工程、
（ｄ）任意で式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンを精製する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
工程（ａ）で使用するハロゲン化試薬が、ナトリウムジクロロイソシアヌレート（ＮａＤＣＣ）、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ，Ｎ’−ジクロロビス（２，４，６−トリクロロフェニル）ウレア、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウム及び次亜臭素酸ナトリウムから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｃ）で使用する還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びジ−イソブチルアルミニウムヒドリドから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2018518489.tif 000066
（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）
の新規な化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法であって、
（ａ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドとケトン溶媒と極性溶媒との混合物の存在下で接触させて、式（Ｉ）のアプレミラストを得る工程、
【化１７】
2018518489.tif 000067
（ｂ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
工程（ａ）で使用するケトン溶媒が、アセトン、ジアルキルケトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン及びこれらの混合物から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ａ）で使用する極性溶媒が、酸溶媒、エーテル、ニトリル、エステル、アルコール、アミド、水及びこれらの混合物から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）のアプレミラスト又はその立体異性体の結晶形態Ｂの調製方法であって、
（ａ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドとケトン溶媒と極性溶媒との混合物の存在下で接触させて、式（Ｉ）のアプレミラストを得る工程、
【化１８】
2018518489.tif 000068
（ｂ）任意でアプレミラストを単離及び精製する工程、
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られたアプレミラストをアプレミラストの結晶形態Ｂに変換する工程、
（ｄ）任意でアプレミラストの結晶形態Ｂを単離及び精製する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
アプレミラストの非晶質形態の調製方法であって、
（ａ）アプレミラストを適切な溶媒又はその混合物に溶解させる工程、
（ｂ）任意で前記工程（ａ）の溶液を加熱する工程、
（ｃ）貧溶媒としての水を前記アプレミラストの溶液に添加し又は前記アプレミラストの溶液を水に添加する工程、
（ｄ）固形物を単離する工程、
（ｅ）任意で前記生成物を適切な温度で乾燥させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
前記工程（ａ）で使用する溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトリル、ケトン、エーテル、エステル、ハロゲン化炭化水素、アルコール及びこれらの混合物から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アプレミラストのデスオキソ不純物（不純物Ｍ）の化合物。
【化１９】
2018518489.tif 000069
【請求項２４】
実質的にデスオキソ不純物（不純物Ｍ）を有さない式（Ｉ）のアプレミラスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、式（ＩＩ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンの調製方法及びアプレミラストの調製におけるその使用に関する。本願の別の態様は、式（ＩＩ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンの分割方法及びアプレミラストの調製におけるその使用を提供する。本願の別の態様は、式（Ｖａ）の（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン及びその結晶形態の調製方法を提供する。本願の別の態様は、式（Ｖｂ）の（Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンからの式（ＩＩ）のラセミの１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンの調製方法を提供する。本願の更に別の態様は、アプレミラストの結晶形態Ｂの調製方法、またアプレミラストの非晶質形態の調製方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アプレミラストはＰＤＥ４阻害剤であり、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬並びに他のアレルギー性、自己免疫性及びリウマチ性の病気を含めた多様な病気を治療するための抗炎症剤としての役割を果たし、式（Ｉ）の構造で表される。
【０００３】
【化１】
2018518489.tif 000003
Ｉ
【０００４】
式（ＩＩ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン及び式（Ｖａ）のその（Ｓ）−異性体は、アプレミラストの調製において有用な重要な中間体である。
【０００５】
【化２】
2018518489.tif 000004
【０００６】
アプレミラストの合成ルートは、古典的なラセミのアミノスルホン（ＩＩ）の分割により必要とされる（Ｓ）−鏡像異性体（Ｖａ）を得ることに依存することが多く、これでは式（Ｖｂ）の不要な（Ｒ）−鏡像異性体（以下、（Ｒ）−アミノスルホンと称する）の廃液流が大量に発生してしまう。
【０００７】
【化３】
2018518489.tif 000005
Ｖｂ
【０００８】
アプレミラスト及びその中間体の調製方法は、米国特許第６０２０３５８（Ｂ２）号明細書、米国特許第７４２７６３８（Ｂ２）号明細書、米国特許第８２４２３１０（Ｂ２）号明細書、米国特許出願公開第２０１３０２１７９１８（Ａ１）号明細書及び米国特許出願公開第２０１３０２１７９１９（Ａ１）号明細書に開示されている。
【０００９】
ＰＤＥ４阻害剤の重要性から、そのような薬剤及びその中間体の費用効率が高いかつ新規な製造方法は常に関心の対象である。本発明は、アプレミラスト又はその中間体を調製し、また（Ｒ）−アミノスルホン（Ｖｂ）をラセミのアミノスルホン（ＩＩ）にリサイクルするためのコスト及び収率を改善する方法を提供する。
【発明の概要】
【００１０】
本願は、式（Ｉ）のアプレミラスト及びその関連する中間体を得るための新規な合成方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明で得られる式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンのＰＸＲＤパターン図である。
【図２】実施例２０で得られるアプレミラストの非晶質形態のＰＸＲＤパターン図である。
【００１２】
第１の実施形態において、本願は、式（ＩＩ）：
【００１３】
【化４】
2018518489.tif 000006
【００１４】
のアミノスルホン又はその立体異性体及びその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）のベンゾニトリルをジメチルスルホンと適切な溶媒中の塩基の存在下で反応させることで式（ＩＶａ）の化合物を得て、続いてその変換により式（ＩＶ）のエナミンを得て、
【００１５】
【化５】
2018518489.tif 000007
【００１６】
式中、Ｍ＝Ｎａ、Ｋであり、
（ｂ）式（ＩＶ）のエナミンを適切な溶媒の存在下で還元することで式（ＩＩ）のアミノスルホンを得て、
【００１７】
【化６】
2018518489.tif 000008
【００１８】
（ｃ）任意で式（ＩＩ）のアミノスルホンを精製することを含む。
【００１９】
第２の実施形態において、本願は、式（Ｖａ）：
【００２０】
【化７】
2018518489.tif 000009
【００２１】
又はその立体異性体の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩ）のラセミの１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンをキラル酸と適切な溶媒の存在下で反応させることで式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩を生成し、
【００２２】
【化８】
2018518489.tif 000010
【００２３】
（ｂ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を単離及び精製し、
（ｃ）式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を適切な溶媒中の塩基で処理することで式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを生成し、
【００２４】
【化９】
2018518489.tif 000011
【００２５】
（ｄ）任意で式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを単離及び精製することを含む。
【００２６】
第３の実施形態において、本願は、式（Ｉ）：
【００２７】
【化１０】
2018518489.tif 000012
【００２８】
のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンをキラル酸と適切な溶媒の存在下で接触させることで式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩を生成し、
【００２９】
【化１１】
2018518489.tif 000013
【００３０】
（ｂ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を単離及び精製し、
（ｃ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を塩基で処理することで式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを生成し、
【００３１】
【化１２】
2018518489.tif 000014
【００３２】
（ｄ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドと適切な溶媒の存在下で接触させることで式（Ｉ）のアプレミラストを得て、
【００３３】
【化１３】
2018518489.tif 000015
【００３４】
（ｅ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製することを含む。
【００３５】
第４の実施形態において、本願は、式（Ｉ）：
【００３６】
【化１４】
2018518489.tif 000016
【００３７】
のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）のベンゾニトリルをジメチルスルホンと適切な溶媒中の塩基の存在下で反応させることで式（ＩＶａ）の化合物を得て、続いてその変換により式（ＩＶ）のエナミンを得て、
【００３８】
【化１５】
2018518489.tif 000017
【００３９】
式中、Ｍ＝Ｎａ、Ｋであり、
（ｂ）式（ＩＶ）のエナミンを適切な溶媒の存在下で還元することで式（ＩＩ）のアミノスルホンを得て、
（ｃ）任意で式（ＩＩ）のアミノスルホンを精製し、
（ｄ）式（ＩＩ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンをキラル酸と適切な溶媒の存在下で接触させることで式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩を生成し、
（ｅ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を単離及び精製し、
（ｆ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を塩基で処理することで式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを生成し、
（ｇ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドと適切な溶媒の存在下で接触させることで式（Ｉ）のアプレミラストを得て、
（ｈ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製することを含む。
【００４０】
第５の実施形態において、本願は、約５．９７、１７．８１、１９．８５及び２６．０７±０．２度２θにピークを有するその粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態を提供する。実施形態において、本願は、約１１．８８、１５．８８、２１．９６及び２６．７２±０．２度２θに追加のピークを有するそのＰＸＲＤパターンを特徴とする式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態を提供する。更に他の実施形態において、本願は、約１２．１０、２０．７２及び２２．１８±０．２度２θに追加のピークを有するそのＰＸＲＤパターンを特徴とする式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態を提供する。
【００４１】
第６の実施形態において、本願は、約５．９７、１１．８８、１２．１０、１５．８８、１７．８１、１９．８５、２０．７２、２１．９６、２２．１８、２６．０７及び２６．７２±０．２度２θにピークを有するその粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態を提供する。
【００４２】
第７の実施形態において、本願は、実質的に図１のパターンに示した通りのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とし得る式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態を提供する。
【００４３】
第８の実施形態において、本願は、式（ＩＩ）：
【００４４】
【化１６】
2018518489.tif 000018
【００４５】
のラセミのアミノスルホン及びその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｖｂ）の（Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン及びその医薬的に許容可能な塩をハロゲン化試薬と適切な溶媒の存在下で反応させることで式（ＶＩＩ）のハロゲン化アミンを得て、
【００４６】
【化１７】
2018518489.tif 000019
【００４７】
式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、
（ｂ）式（ＶＩＩ）のハロゲン化アミンを適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で処理することで式（ＩＶ）のエナミンを得て、
【００４８】
【化１８】
2018518489.tif 000020
【００４９】
式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、
（ｃ）式（ＩＶ）のエナミンを式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンに還元剤及び適切な溶媒の存在下で変換し、
（ｄ）任意で式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンを精製することを含む。
【００５０】
第９の実施形態において、本願は、式（Ｉ）：
【００５１】
【化１９】
2018518489.tif 000021
【００５２】
のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｖｂ）の（Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン及びその医薬的に許容可能な塩をハロゲン化試薬と適切な溶媒の存在下で反応させることで式（ＶＩＩ）のハロゲン化アミンを得て、
【００５３】
【化２０】
2018518489.tif 000022
【００５４】
式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、
（ｂ）式（ＶＩＩ）のハロゲン化アミンを適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で処理することで式（ＩＶ）のエナミンを得て、
【００５５】
【化２１】
2018518489.tif 000023
【００５６】
式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、
（ｃ）式（ＩＶ）のエナミンを式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンに還元剤及び適切な溶媒の存在下で変換し、
（ｄ）任意で式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンを精製し、
（ｅ）式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンを式（Ｉ）のアプレミラストに変換し、
（ｆ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製することを含む。
【００５７】
第１０の実施形態において、本願は、式（ＶＩＩ）：
【００５８】
【化２２】
2018518489.tif 000024
【００５９】
（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）
の新規な化合物を提供する。
【００６０】
第１１の実施形態において、本願は、式（Ｉ）のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドとケトン（ketonic）溶媒と極性溶媒との混合物の存在下で接触させることで式（Ｉ）のアプレミラストを得て、
【００６１】
【化２３】
2018518489.tif 000025
【００６２】
（ｂ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製することを含む。
【００６３】
第１２の実施形態において、本願は、式（Ｉ）のアプレミラスト又はその立体異性体の結晶形態Ｂの調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドとケトン溶媒と極性溶媒との混合物の存在下で接触させることで式（Ｉ）のアプレミラストを得て、
【００６４】
【化２４】
2018518489.tif 000026
【００６５】
（ｂ）任意でアプレミラストを単離及び精製し、
（ｃ）工程（ｂ）で得られたアプレミラストをアプレミラストの結晶形態Ｂに変換し、
（ｄ）任意でアプレミラストの結晶形態Ｂを単離及び精製することを含む。
【００６６】
第１３の実施形態において、本願はアプレミラストの非晶質形態の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）アプレミラストを適切な溶媒又はその混合物に溶解させ、
（ｂ）任意で工程（ａ）の溶液を加熱し、
（ｃ）貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）としての水をアプレミラストの溶液に添加し又はアプレミラストの溶液を水に添加し、
（ｄ）固形物を単離し、
（ｅ）任意で生成物を適切な温度で乾燥させることを含む。
【００６７】
第１４の実施形態において、本発明はアプレミラストのデスオキソ不純物を提供し、この不純物は不純物Ｍと称され、以下の構造を有する。
【００６８】
【化２５】
2018518489.tif 000027
【００６９】
第１５の実施形態において、本願は、本願の方法に従って調製した式（Ｉ）のアプレミラストを１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
本願は、式（Ｉ）のアプレミラスト及びその関連する中間体を得るための新規な合成方法を提供する。
【００７１】
第１の実施形態において、本願は、式（ＩＩ）：
【００７２】
【化２６】
2018518489.tif 000028
【００７３】
のアミノスルホン又はその立体異性体及びその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）のベンゾニトリルをジメチルスルホンと適切な溶媒中の塩基の存在下で反応させることで式（ＩＶａ）の化合物を得て、続いてその変換により式（ＩＶ）のエナミンを得て、
【００７４】
【化２７】
2018518489.tif 000029
【００７５】
式中、Ｍ＝Ｎａ、Ｋであり、
（ｂ）式（ＩＶ）のエナミンを適切な溶媒の存在下で還元することで式（ＩＩ）のアミノスルホンを得て、
【００７６】
【化２８】
2018518489.tif 000030
【００７７】
（ｃ）任意で式（ＩＩ）のアミノスルホンを精製することを含む。
【００７８】
工程（ａ）は１種以上の適切な塩基の存在下で行い得る。工程（ａ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムのＣ1−Ｃ20アルコキシド、カリウムのＣ1−Ｃ20アルコキシド、マグネシウムのＣ1−Ｃ20アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が含まれる。
【００７９】
工程（ａ）は１種以上の適切な溶媒中で行い得る。工程（ａ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサン等；ケトン溶媒、例えばアセトン、ジアルキルケトン等；芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；ニトリル溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等；アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等；エステル溶媒、例えばギ酸エチル、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロパノエート、エチルプロパノエート、メチルブタノエート、エチルブタノエート等若しくはアミド溶媒、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合物が含まれる。
【００８０】
ある実施形態においては、式（ＩＶａ）の化合物のエナミンの塩を直接、式（ＩＶ）のその対応するエナミンを変換することなく還元に供することで式（ＩＩ）のアミノスルホンを得る場合もある。エナミン化合物（ＩＶ）の遊離塩基のものと実質的に同様の反応条件を採用し得る。
【００８１】
エナミンをアミンに還元するための当該分野で公知のいずれの還元剤も、工程（ｂ）の還元に使用できる。工程（ｂ）で使用し得る還元剤には、以下に限定するものではないが、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム、ラネー・ニッケル等が含まれる。
【００８２】
工程（ｂ）の還元は酸の存在下で起き得て、例えば、以下に限定するものではないが、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸等である。
【００８３】
式（II）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の単離及び精製を伴う工程（ｃ）は、望むならば、任意の適切な分離又は精製手順、例えば濾過、遠心分離、抽出、酸／塩基処理、結晶化、慣用の単離及び純化手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、相移動クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ又はこれらの手順の組み合わせで達成できる。
【００８４】
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物に基づき、約０〜約１００℃、好ましくは約５〜約６０℃である。
【００８５】
第２の実施形態において、本願は、式（Ｖａ）：
【００８６】
【化２９】
2018518489.tif 000031
【００８７】
又はその立体異性体の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩ）のラセミの１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンをキラル酸と適切な溶媒の存在下で接触させることで式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩を生成し、
【００８８】
【化３０】
2018518489.tif 000032
【００８９】
（ｂ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を単離及び精製し、
（ｃ）式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を適切な溶媒中の塩基で処理することで式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを生成し、
【００９０】
【化３１】
2018518489.tif 000033
【００９１】
（ｄ）任意で式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを単離及び精製することを含む。
【００９２】
工程（ａ）は１種以上の適切な溶媒中で行い得る。工程（ａ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサン等；ケトン溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン等；芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；ニトリル溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等；アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等；エステル溶媒、例えばギ酸エチル、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロパノエート、エチルプロパノエート、メチルブタノエート、エチルブタノエート等若しくはアミド溶媒、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等若しくは酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸；水又はこれらの混合物が含まれる。
【００９３】
工程（ａ）で使用し得る適切なキラル酸には、以下に限定するものではないが、１０−カンファースルホン酸、ショウノウ酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−トルオイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マンデル酸の誘導体、例えばアセチルマンデル酸、プロピルマンデル酸、乳酸、イブプロフェン、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸、ナプロキセン等の個々の鏡像異性体が含まれる。工程（ａ）で使用し得る特に適切なキラル酸には、以下に限定するものではないが、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸及びジトルオイル酒石酸が含まれる。より具体的には、適切なキラル酸はジベンゾイル酒石酸になり得る。分割は、任意のポープ・ピーチー分割条件下で又は任意の慣用の分割方法でも行い得る。ポープ・ピーチー分割の場合、キラル分割剤を入れた水中の有機又は無機酸をキラル分割工程に、任意のキラル酸、有機／無機酸、水のモル比でもって使用できる。
【００９４】
式（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の単離及び精製を伴う工程（ｂ）は、望むならば、任意の適切な分離又は精製手順、例えば濾過、遠心分離、抽出、酸／塩基処理、結晶化、慣用の単離及び純化手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、相移動クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ又はこれらの手順の組み合わせで達成できる。塩を溶解可能な任意の適切な溶媒を精製に使用することでキラル純度を所望のレベルまで上昇させ得る。
【００９５】
工程（ｃ）は、１種以上の適切な塩基及び１種以上の適切な溶媒の存在下で行い得る。工程（ｃ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、有機塩基、例えばピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等、無機塩基、例えば金属カーボネート、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム；金属バイカーボネート、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム；金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等が含まれる。
【００９６】
工程（ｃ）は１種以上の適切な溶媒中で行い得る。工程（ｃ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム等；アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等；水及びこれらの混合物が含まれる。
【００９７】
式（Ｖａ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の単離及び精製を伴う工程（ｄ）は、望むならば、任意の適切な分離又は精製手順、例えば濾過、遠心分離、抽出、酸／塩基処理、結晶化、慣用の単離及び純化手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、相移動クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ又はこれらの手順の組み合わせで達成できる。
【００９８】
任意で、式（Ｖａ）の得られたキラルアミノスルホンを１種以上の適切な溶媒における精製に供し得る。
【００９９】
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物に基づいて、約０〜約１００℃、好ましくは約２５〜約７０℃である。
【０１００】
第３の実施形態において、本願は、式（Ｉ）：
【０１０１】
【化３２】
2018518489.tif 000034
【０１０２】
のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンをキラル酸と適切な溶媒の存在下で接触させることで式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩を生成し、
【０１０３】
【化３３】
2018518489.tif 000035
【０１０４】
（ｂ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を単離及び精製し、
（ｃ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を塩基で処理することで式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを生成し、
【０１０５】
【化３４】
2018518489.tif 000036
【０１０６】
（ｄ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドと適切な溶媒の存在下で接触させることで式（Ｉ）のアプレミラストを得て、
【０１０７】
【化３５】
2018518489.tif 000037
【０１０８】
（ｅ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製することを含む。
【０１０９】
工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の試薬、溶媒及び反応条件は、本発明の第１及び第２の実施形態の工程で記載したような１種以上の適切な試薬、溶媒及び工程条件から選択し得る。
【０１１０】
工程（ｄ）は１種以上の適切な溶媒中で行い得る。工程（ｃ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、水と組み合わせたエーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサン等；ケトン溶媒、例えばアセトン、ジアルキルケトン等；芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；ニトリル溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等；アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等；エステル溶媒、例えばギ酸エチル、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロパノエート、エチルプロパノエート、メチルブタノエート、エチルブタノエート等若しくはアミド溶媒、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド若しくは酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくは無水物、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸又はこれらの混合物が含まれる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の単離及び精製を伴う工程（ｅ）は、望むならば、任意の適切な分離又は精製手順、例えば濾過、遠心分離、抽出、酸／塩基処理、結晶化、慣用の単離及び純化手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、相移動クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ又はこれらの手順の組み合わせで達成できる。
【０１１２】
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物に基づいて、約０〜約１００℃、好ましくは約２５〜約１００℃である。
【０１１３】
第４の実施形態において、本願は、式（Ｉ）：
【０１１４】
【化３６】
2018518489.tif 000038
【０１１５】
のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）のベンゾニトリルをジメチルスルホンと適切な溶媒中の塩基の存在下で反応させることで式（ＩＶａ）の化合物を得て、続いてその変換により式（ＩＶ）のエナミンを得て、
【０１１６】
【化３７】
2018518489.tif 000039
【０１１７】
式中、Ｍ＝Ｎａ、Ｋであり、
（ｃ）式（ＩＶ）のエナミンを適切な溶媒の存在下で還元することで式（ＩＩ）のアミノスルホンを得て、
（ｃ）任意で式（ＩＩ）のアミノスルホンを精製し、
（ｄ）式（ＩＩ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンをキラル酸と適切な溶媒の存在下で接触させることで式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩を生成し、
（ｅ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を単離及び精製し、
（ｆ）任意で式（Ｖ）のアミノスルホンのキラル酸塩を塩基で処理することで式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを生成し、
（ｇ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドと適切な溶媒の存在下で接触させることで式（Ｉ）のアプレミラストを得て、
（ｈ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製することを含む。
【０１１８】
工程（ａ）〜（ｈ）の試薬、溶媒及び反応条件は、本発明の第１、第２及び第３の実施形態の工程で記載したような１種以上の適切な試薬、溶媒及び工程条件から選択し得る。
【０１１９】
第５の実施形態において、本願は、約５．９７、１７．８１、１９．８５及び２６．０７±０．２度２θにピークを有するその粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態を提供する。実施形態において、本願は、約１１．８８、１５．８８、２１．９６及び２６．７２±０．２度２θに追加のピークを有するそのＰＸＲＤパターンを特徴とする式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態を提供する。更に他の実施形態において、本願は、約１２．１０、２０．７２及び２２．１８±  ０．２度２θに追加のピークを有するそのＰＸＲＤパターンを特徴とする式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態を提供する。
【０１２０】
第６の実施形態において、本願は、約５．９７、１１．８８、１２．１０、１５．８８、１７．８１、１９．８５、２０．７２、２１．９６、２２．１８、２６．０７及び２６．７２±０．２度２θにピークを有するその粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態を提供する。
【０１２１】
第７の実施形態において、本願は、実質的に図１のパターンに示した通りのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とし得る式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンの結晶形態を提供する。
【０１２２】
本明細書において報告するＰＸＲＤデータは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社のＸ線回折装置を銅Ｋα線と共に使用して得る。本発明で得られる式（Ｖａ）のキラルアミノスルホン及び／又は式（Ｉ）のアプレミラストは、９５％を超える化学的及びキラル純度を有する。
【０１２３】
第８の実施形態において、本願は、式（ＩＩ）：
【化３８】
2018518489.tif 000040
【０１２４】
のラセミのアミノスルホン及びその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｖｂ）の（Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン及びその医薬的に許容可能な塩をハロゲン化試薬と適切な溶媒の存在下で反応させることで式（ＶＩＩ）のハロゲン化アミンを得て、
【０１２５】
【化３９】
2018518489.tif 000041
【０１２６】
式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、
（ｂ）式（ＶＩＩ）のハロゲン化アミンを適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で処理することで式（ＩＶ）のエナミンを得て、
【０１２７】
【化４０】
2018518489.tif 000042
【０１２８】
式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、
（ｃ）式（ＩＶ）のエナミンを式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンに還元剤及び適切な溶媒の存在下で変換し、
（ｄ）任意で式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンを精製することを含む。
【０１２９】
工程（ａ）で使用し得る適切なハロゲン化試薬には、以下に限定するものではないが、ナトリウムジクロロイソシアヌレート（ＮａＤＣＣ）、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ，Ｎ’−ジクロロビス（２，４，６−トリクロロフェニル）ウレア、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム等が含まれる。
【０１３０】
工程（ａ）は１種以上の適切な溶媒中で行い得る。工程（ａ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサン等；芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；塩素化炭化水素溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等；アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等；水及びこれらの混合物が含まれる。
【０１３１】
工程（ｂ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、有機塩基、例えば２，４，６−コリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、１−ジエチルアミノ−２−プロパノール、Ｎ−エチルアミノ−２−プロパノール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−エチルモルホリン、１−エチルピペリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、トリベンジルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が含まれる。適切な無機塩基には、以下に限定するものではないが、アルカリ水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等；アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウム等；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等；アルカリ金属カーボネート、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等；アルカリ土類金属カーボネート、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等；アルカリ金属バイカーボネート、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等が含まれる。
【０１３２】
工程（ｂ）は１種以上の適切な溶媒中で行い得る。工程（ｂ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサン等；芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；塩素化炭化水素溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等；アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等及びこれらの混合物が含まれる。
【０１３３】
工程（ｃ）は１種以上の適切な還元剤中で行い得る。工程（ｃ）で使用し得る適切な還元剤には、以下に限定するものではないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジ−イソブチルアルミニウムヒドリド等が含まれる。
【０１３４】
工程（ｃ）は１種以上の適切な溶媒中で行い得る。工程（ａ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサン等；芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；塩素化炭化水素溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等；アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等；水及びこれらの混合物が含まれる。
【０１３５】
式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の単離及び精製を伴う工程（ｄ）は、望むならば、任意の適切な分離又は精製手順、例えば濾過、遠心分離、抽出、酸／塩基処理、結晶化、慣用の単離及び純化手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、相移動クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ又はこれらの手順の組み合わせで達成できる。
【０１３６】
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物に基づいて、約−２０〜約１００℃、好ましくは約０〜約２５℃である。
【０１３７】
第９の実施形態において、本願は、式（Ｉ）：
【０１３８】
【化４１】
2018518489.tif 000043
【０１３９】
のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｖｂ）の（Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン及びその医薬的に許容可能な塩をハロゲン化試薬と適切な溶媒の存在下で反応させることで式（ＶＩＩ）のハロゲン化アミンを得て、
【０１４０】
【化４２】
2018518489.tif 000044
【０１４１】
式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、
（ｂ）式（ＶＩＩ）のハロゲン化アミンを適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で処理することで式（ＩＶ）のエナミンを得て、
【０１４２】
【化４３】
2018518489.tif 000045
【０１４３】
式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、
（ｃ）式（ＩＶ）のエナミンを式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンに還元剤及び適切な溶媒の存在下で変換し、
（ｄ）任意で式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンを精製し、
（ｅ）式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンを式（Ｉ）のアプレミラストに変換し、
（ｆ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製することを含む。
【０１４４】
工程（ａ）〜（ｄ）の試薬、溶媒及び反応条件は、本発明の第８の実施形態の工程（ａ）〜（ｄ）で記載したような１種以上の適切な試薬、溶媒及び工程条件から選択し得る。
【０１４５】
本発明で得られた式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホンは、当該分野で公知の方法により式（Ｉ）のアプレミラストに変換し得る。本発明で得られる中間体は、次の工程で単離又は直接使用し得る。
【０１４６】
第１０の実施形態において、本願は、式（ＶＩＩ）：
【０１４７】
【化４４】
2018518489.tif 000046
【０１４８】
（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）
の新規な化合物を提供する。
【０１４９】
本発明は、アプレミラスト又はその中間体を調製するための式（ＶＩＩ）の新規な化合物の使用を更に含む。
【０１５０】
第１１の実施形態において、本願は、式（Ｉ）のアプレミラスト又はその立体異性体の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドとケトン溶媒と極性溶媒との混合物の存在下で接触させることで式（Ｉ）のアプレミラストを得て、
【０１５１】
【化４５】
2018518489.tif 000047
【０１５２】
（ｂ）任意で式（Ｉ）のアプレミラストを精製することを含む。
【０１５３】
工程（ａ）で使用し得る適切なケトン溶媒には、以下に限定するものではないが、アセトン、ジアルキルケトン、例えばエチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン等又はこれらの混合物が含まれる。
【０１５４】
工程（ａ）で使用し得る適切な極性溶媒には、以下に限定するものではないが、酸、例えば酢酸、ギ酸等；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等；ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等；エステル、例えばエチルアセテート、イソプロピルアセテート等；アルコール、例えばメタノール、エタノール等；アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等；ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合物が含まれる。
【０１５５】
ある実施形態において、上記の工程におけるケトン対極性溶媒比は、２５：１ｖ／ｖ、好ましくは約２０：１ｖ／ｖである。
【０１５６】
工程（ａ）で使用し得る適切なキラル酸には、以下に限定するものではないが、１０−カンファースルホン酸、ショウノウ酸、アルファ−ブロモショウノウ酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、乳酸、イブプロフェン、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸、ナプロキセン、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサン酸等の個々の鏡像異性体が含まれる。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の単離及び精製を伴う工程（ｂ）は、望むならば、任意の適切な分離又は精製手順、例えば濾過、遠心分離、抽出、酸／塩基処理、結晶化、慣用の単離及び純化手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、相移動クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ又はこれらの手順の組み合わせで達成できる。
【０１５８】
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物に基づいて、約０〜約１００℃、好ましくは約２５〜約１００℃である。
【０１５９】
特定の実施形態において、式（Ｖａ）の遊離塩基はアミノスルホン中間体であり、文献で公知の方法に従って又は式（Ｖｂ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩を塩基で中和してラセミのアミノスルホンを得ることで調製する。
【０１６０】
第１２の実施形態において、本願は式（Ｉ）のアプレミラスト又はその立体異性体の結晶形態Ｂの調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｖ）の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル酸塩又は式（Ｖａ）のキラルアミノスルホンを式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドとケトン溶媒と極性溶媒との混合物の存在下で接触させることで式（Ｉ）のアプレミラストを得て、
【０１６１】
【化４６】
2018518489.tif 000048
【０１６２】
（ｂ）任意でアプレミラストを単離及び精製し、
（ｃ）工程（ｂ）で得られたアプレミラストをアプレミラストの結晶形態Ｂに変換し、
（ｄ）任意でアプレミラストの結晶形態Ｂを単離及び精製することを含む。
【０１６３】
工程（ａ）の試薬、溶媒及び反応条件は、本発明の第１１の実施形態の工程で記載したような１種以上の適切な試薬、溶媒及び工程条件から選択し得る。
【０１６４】
本発明の工程（ｂ）で得られた結晶形態は任意の単一の結晶形態又は当該分野で公知のアプレミラストの１種以上の結晶形態を含有する混合物になり得る。
【０１６５】
工程（ｂ）及び（ｄ）の単離は、望むならば、任意の適切な分離方法、例えば沈澱、濾過、遠心分離、抽出、酸／塩基処理、慣用の単離及び純化手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮又はこれらの手順の組み合わせで達成できる。
【０１６６】
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物に基づいて、約０〜約１００℃、好ましくは約２５〜約１００℃である。
【０１６７】
本発明の工程（ｂ）で得られたアプレミラストは任意の公知の乾燥方法で乾燥させ得る及び／又は公知の精製技法により更に精製し得る。
【０１６８】
ある実施形態において、アプレミラストの結晶形態Ｂは、本発明の工程（ｃ）において種結晶として添加し得る。種結晶の使用量は約０．５〜約５０質量％になり得て、好ましくは種結晶の量は投入材料の約０．５質量％になり得る。
【０１６９】
実施形態の１つにおいては、本発明の工程（ｃ）で得られた反応塊を異なる温度範囲で適切な時間にわたって撹拌し得る。特には、本発明の工程（ｃ）で得られた反応塊は約７０〜９５℃で約２〜４時間、続いて約４０〜６５℃で約１０〜２０時間にわたって、更には約２５〜３５℃で約１０〜３０時間にわたって撹拌し得る。撹拌温度及び時間は、工程（ｂ）で得られたアプレミラストのアプレミラストの結晶形態Ｂへの変換に基づいて変化し得る。
【０１７０】
本発明の態様の１つにおいて、工程（ｂ）で得られたアプレミラストは結晶形態Ａ又は結晶形態Ａとアプレミラストの他の公知の多形形態との混合物になり得て、好ましくは、多形変換はＸ線回折分析によりモニタし得る。
【０１７１】
第１３の実施形態において、本願はアプレミラストの非晶質形態の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）適切な溶媒又はその混合物中にアプレミラストを溶解させ、
（ｂ）任意で工程（ａ）の溶液を加熱し、
（ｃ）貧溶媒としての水をアプレミラストの溶液に添加し又はアプレミラストの溶液を水に添加し、
（ｄ）固形物を単離し、
（ｅ）任意で生成物を適切な温度で乾燥させることを含む。
【０１７２】
アプレミラストを溶解させるための工程（ａ）の適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド；ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等；ケトン、例えばアセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン；エステル、例えばエチルアセテート、イソプロピルアセテート；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、ジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール；及びこれらの混合物が含まれる。
【０１７３】
ある実施形態においては、本発明の工程（ａ）で使用した溶媒に基づいて、貧溶媒としての水を本発明の工程（ａ）又は（ｂ）で得られた反応溶液に滴加し得る又は１回で添加し得る。任意で、工程（ａ）又は工程（ｂ）で得られた溶液を水に添加し得る。
【０１７４】
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物に基づいて、約２０〜約１００℃である。
【０１７５】
工程（ｄ）の単離は、望むならば、任意の適切な分離方法、例えば沈澱、濾過、遠心分離、抽出、酸／塩基処理、慣用の単離及び純化手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮又はこれらの手順の組み合わせで達成できる。
【０１７６】
本発明の実施形態における乾燥は、適切には、エアトレイドライヤー、真空トレイドライヤー、流動層乾燥機、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等のいずれを使用しても行い得る。乾燥は大気圧以上又は減圧下、具体的には約８０℃未満、より具体的には約６０℃未満の温度で行い得る。乾燥は、所望の生成物の質を得るのに必要な任意の時間にわたって行い得て、例えば約３０分〜約２４時間、あるいはそれより長い。
【０１７７】
本発明の第１３の実施形態で得られる非晶質のアプレミラストは実質的に結晶ピークを有さない。ある実施形態において、本発明で得られるアプレミラストの非晶質形態は約５質量％未満の結晶質アプレミラストを有し得て、特に、アプレミラストの非晶質形態は約１質量％未満の結晶質アプレミラストを含有し得る。
【０１７８】
ガラス−液体転移又はガラス転移温度は、非晶質の物質における硬く比較的砕けやすい状態から溶融した又はゴム様の状態への可逆的な転移である。ガラス転移温度（Ｔｇ）は常に、その物質の結晶状態（もし存在するならば）の溶融温度（Ｔｍ）より低い。本発明の非晶質のアプレミラストのガラス転移温度は７６．０３〜７８．８３℃の範囲である。
【０１７９】
本発明で得られる非晶質物質は、異なる相対湿度率の異なる温度条件での加湿実験に供する。特定の実施例においては、加湿実験を、本発明の非晶質のアプレミラストに、約３０℃、相対湿度それぞれ６０％及び９０％で行った。本発明で得られた非晶質アプレミラストは純粋で非吸湿性であり、約２４時間にわたってこれらの湿度条件で安定である。
【０１８０】
上記の発明のいずれでも得られる式（Ｉ）のアプレミラストを任意で、当該分野で公知の手順を取り入れて微粉砕、研削又は篩分け技法に供することで、必要とされる粒径にし得る。
【０１８１】
第１４の実施形態において、本発明はアプレミラストのデスオキソ不純物を提供し、この不純物は不純物Ｍと称され、以下の構造を有する。
【０１８２】
【化４７】
2018518489.tif 000049
【０１８３】
アプレミラストのデスオキソ不純物（不純物Ｍ）は、２つのアプレミラスト単位がキラルアミノスルホキシド鎖のメチル炭素上のメチレン橋で結合されていることを示す。この不純物の生成は、式（ＶＩＩＩ）の２，２’−（プロパン−１，３−ジイルジスルホニル）ビス（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン）の式（ＶＩ）のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドとのＭＩＢＫ溶媒中の酢酸の存在下での環化縮合を介して起き得る。アプレミラストのデスオキソ不純物（不純物Ｍ）の生成につながるジアミン。アプレミラストの不純物Ｍは1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及び質量スペクトル並びに他の関連する２Ｄ  ＮＭＲ分析により特徴づけられる。
【０１８４】
【化４８】
2018518489.tif 000050
【０１８５】
本発明は、実質的に不純物Ｍを有さないアプレミラスト（Ｉ）を提供する。本発明は更に、ＨＰＬＣでの面積率で０．０１〜約０．１５％質量／質量の不純物Ｍを有するアプレミラスト（Ｉ）を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣの面積率で０．０１〜約０．１５％質量／質量の不純物Ｍを有するアプレミラスト（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１８６】
具体的には、実施形態の１つにおいて、本明細書に記載の本発明のいずれでも得られるアプレミラスト（Ｉ）は、ＨＰＬＣの面積率で０．１％質量／質量未満の不純物Ｍを有する。
【０１８７】
第１５の実施形態において、本願は、本願の方法に従って調製した式（Ｉ）のアプレミラストを１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１８８】
本発明の方法は、取扱いが簡単で、環境に優しく、要求された純度でもってより高い収率をもたらし、また工業規模で実践することもできる。
【０１８９】
定義
以下の定義は、文脈に反さない限り、本発明との関連で用いる。
【０１９０】
本明細書における用語「非晶質形態」とは、当業者に公知の任意の非晶質の固形物状態のことである。例えば、非晶質の固形物は結晶質の固形物で見られる三次元の長距離秩序を欠くが、近距離秩序は幾つかの分子寸法にわたって存在し得る。三次元の長距離秩序を欠くことから、非晶質の固形物は結晶質の固形物のように構造的にＸ線を回折しない。従って、Ｘ線粉末回折実験では、輪郭のはっきりしたピークの代わりにブロードで拡散したハローが観察される［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．９３，ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  ２００４，ｐ３］。
【０１９１】
本明細書における「その対応する不純物の１種以上を実質的に有さない」とは、別段の定めがない限り、質量で約２％未満又は約１％未満又は約０．５％未満又は約０．３％未満又は約０．２％未満又は約０．１％未満又は約０．０５％未満又は約０．０３％未満又は約０．０１％未満の個々の不純物を含有する化合物のことである。
【０１９２】
本発明の特定の具体的な態様及び実施形態について、以下の実施例を参照しながらより詳細に説明していく。実施例は例示を目的としたものにすぎず、本発明の範囲をなんらかの形で限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１９３】
実施例１：１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エテン−１−アミン（ＩＶ）の調製：
ジメチルスルホン（５３．１ｇ、５６４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）とジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）との混合物に添加し、室温で５〜１０分間にわたって撹拌した。ナトリウムアミド（２２．０２ｇ、５６４ミリモル）をゆっくりと４０℃の反応混合物に添加し、１０〜１５分間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリル（５０ｇ、２８２ミリモル）を反応混合物に３０分かけて添加し、３時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を減圧下、４０〜４５℃で蒸留した。水（７５０ｍｌ）を反応塊に添加し、３５〜４０℃で３０分間にわたって撹拌した。固形物を濾別し、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、４５〜５０℃で乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
収率：６３．７ｇ（８３％）
【０１９４】
実施例２：１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（ＩＩ）の調製
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エテン−１−アミン（ＩＶ）（５ｇ、１８．４３ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）に添加し、５℃まで冷却した。メタノール性塩酸（１０％、５ｍｌ）を反応混合物に添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、６３．８５ミリモル）を反応混合物に添加し、５℃で３時間にわたって維持した。メタノールを３５℃で蒸留した。水（５ｍｌ）を室温の反応混合物に添加し、ｐＨを５℃の１０％水酸化ナトリウム溶液（８ｍｌ）で１２〜１３に調節した。反応混合物を５℃で３時間にわたって撹拌した。固形物を濾別し、水（５ｍｌ）で洗浄し、減圧下、５０〜５５℃で乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
収率：２．７ｇ（５３．６８％）
【０１９５】
実施例３：１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（ＩＩ）の調製
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エテン−１−アミン（ＩＶ）（５ｇ、１８．４３ミリモル）を室温のメタノール（１２５ｍｌ）に添加した。クエン酸（７ｇ、３６．４ミリモル）を反応混合物に添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、６３．８５ミリモル）を５℃の反応混合物に添加し、１時間にわたって維持した。メタノールを３５℃で蒸留した。水（５０ｍｌ）を室温の反応混合物に添加し、ｐＨを５℃の２０％水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で１２〜１３に調節した。反応混合物を５℃で３時間にわたって撹拌した。固形物を濾別し、水（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下、５０〜５５℃で乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
収率：４．４ｇ（８８％）
【０１９６】
実施例４：１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（ＩＩ）の調製
ジメチルスルホン（０．６３９ｇ、０．０６７ミリモル）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に添加し、室温で５〜１０分間にわたって撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８９ｇ、０．１６９ミリモル）をゆっくりと３０℃の反応混合物に添加し、３時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｇ、０．０５６ミリモル）を反応混合物に３０分かけて添加し、３時間にわたって室温で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２１３ｇ、０．０５６ミリモル）を３０℃の反応混合物に添加し、１時間にわたって維持した。塩化アンモニウム（１０ｍｌ）を反応混合物に添加し、エチルアセテート（２０ｍｌ）で抽出した。エチルアセテート層を水（１０ｍｌ）で洗浄した。エチルアセテート層を３０℃で蒸留すると粗化合物が得られた。この粗化合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄するとタイトル化合物が淡黄色の固形物として得られた。
収率：７５０ｍｇ（５０％）
【０１９７】
実施例５：（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使用した１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（ＩＩ）の分割
１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（ＩＩ）（９５ｇ、３４８ミリモル）及び（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸（９１ｇ、２４３ミリモル）を水（１８０５ｍｌ）及び酢酸（３３２．５ｍｌ）に添加し、室温で撹拌した。反応温度をゆっくりと９７℃まで上昇させ、３時間にわたって維持した。反応塊を室温まで冷却し、固形物を分離した。固形物を濾別し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。固形物を７０℃で１０時間にわたって乾燥させると１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミンの（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩が得られた。
収率：７８．３ｇ（３５．６％）
キラル純度：９８．１０％
【０１９８】
実施例６：（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸を使用した１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（ＩＩ）の分割
１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（ＩＩ）（２０ｇ、７３．２ミリモル）及び（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸一水和物（２８．３ｇ、７３．２ミリモル）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）及びメタノール（２００ｍｌ）に添加し、室温で撹拌した。反応温度をゆっくりと６５℃まで上昇させ、２時間にわたって維持した。反応塊を室温まで冷却した。分離した固形物を真空下、３０℃で濾別し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。固形物をメタノール（２００ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（４０）に入れ、６５℃まで加熱した。反応混合物を６５℃で２時間にわたって維持し、室温まで冷却した。固形物を真空下、３０℃で濾別し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、７０℃で２時間にわたって乾燥させた。固形物をメタノール（１６８ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（７２ｍｌ）に入れ、６５℃まで加熱した。反応混合物を６５℃で２時間にわたって維持し、室温まで冷却した。固形物を真空下、３０℃で濾別し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、７０℃で２時間にわたって乾燥させると１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−エチルアミンの（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩が得られた。
収率：４８．３ｇ（１２．４％）
キラル純度：９１．０２％
【０１９９】
実施例７：式（Ｖａ）の（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンの調製
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミンの（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（１５ｇ、０．０７９モル）を水（１５０ｍｌ）に添加し、室温で撹拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を反応混合物に添加し、室温で撹拌した。トルエン（１５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、３時間にわたって室温で撹拌した。層を分離し、ジクロロメタン（７５ｍｌ）を水層に添加し、３０分間にわたって室温で撹拌した。有機層を分離し、真空下、５０℃未満で蒸留するとタイトル化合物が生成物として得られた。
収率：６．５ｇ
【０２００】
実施例８：式（Ｖａ）の（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンの調製
水酸化ナトリウム（７ｇ、０．１７５モル）を室温の水（１１０ｍｌ）に添加し、０〜５℃まで冷却した。１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミンの（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（５０ｇ、０．０７９モル）を反応混合物に添加し、０〜５℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾別し、湿潤した固形物を水（５０ｍｌ）で洗浄した。固形物を炉内で６０〜７５℃で乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
収率：１８．５ｇ
【０２０１】
実施例９：１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エテン−１−アミン（ＩＶ）の調製
式（Ｖｂ）の（Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（１．４０ｇ、５．１２ミリモル、８２．９％ｅｅ）を室温のジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させた。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液のｐＨは７．６であった。ＮａＤＣＣ（７０７ｍｇ、２．７６ミリモル）を２５℃の反応混合物に添加し、混合物のｐＨを８．５まで上昇させた。混合物を力強く４５分間にわたって２５℃で撹拌した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、水相を分離した。ＤＢＵ（８２５μＬ、５．５２ミリモル）を有機層に添加し、１時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させるとタイトル化合物が黄色の固形物として得られた。
収率：１．３８ｇ（９９％）．
【０２０２】
実施例１０：１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エテン−１−アミン（ＩＶ）の調製
２０％Ｎ−Ａｃ−ロイシンを含有する式（Ｖｂ）の（Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（１．５６ｇ、５．０６ミリモル、８２．９％ｅｅ）を室温のジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させた。水（１５ｍＬ）を添加し、溶液のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウムで９．５に調節した。ＮａＤＣＣ（７１２ｍｇ、２．７６ミリモル）を反応混合物に添加し、ｐＨを８．９まで低下させた。混合物を力強く４５分間にわたって２５℃で撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離した。ＤＢＵ（８２５μＬ、５．５２ミリモル）を有機層に添加し、１時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させるとタイトル化合物が黄色の固形物として得られた。
収率：１．４０ｇ（＞９９％）
【０２０３】
実施例１１：１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（ＩＩ）
式（ＩＶ）のエナミン（５０３ｍｇ、１．８５ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）との混合物に溶解させた。クエン酸（８８９ｍｇ、４．６２ミリモル）を反応混合物に添加し、３０℃で１５分間にわたって撹拌し、次に０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ、３．７５ミリモル）を反応混合物に少しずつ０℃で添加し、温度を５℃未満に維持した。混合物は添加の終了が近づくにつれて濁り、１時間にわたって０℃で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層をエチルアセテート（２０ｍＬ）で洗浄した。ｐＨ３〜４を有する水溶液を分離し、０℃まで冷却し、ｐＨ１１〜１２まで５Ｍ水酸化カリウムを使用して塩基性化した。３０分間にわたる０℃での撹拌で白色の固形物が沈澱した。この白色の固形物を濾別し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
収率：２５５ｍｇ（５０％）
【０２０４】
実施例１２：アプレミラスト（Ｉ）の調製
Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１．７０５ｇ、８．３１ミリモル）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミンの（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（５ｇ、７．９２ミリモル）を酢酸（５０ｍｌ）に添加し、室温で撹拌した。反応温度をゆっくりと９５℃まで上昇させ、１５時間にわたって維持した。反応混合物を減圧下、６０〜６５℃で３０分間にわたって蒸留した。エチルアセテート（５０ｍｌ）及び飽和バイカーボネート溶液（３０ｍｌ）を反応塊に添加し、３５〜４０℃で２時間にわたって撹拌した。固形物を真空下、３０℃で濾別し、水（５ｍｌ）で洗浄した。エタノール（３０ｍｌ）及びアセトン（１５ｍｌ）を固形物に添加し、５５℃まで加熱し、２時間にわたって維持した。固形物を真空下、３０℃で濾別し、６５℃で５時間にわたって乾燥させるとアプレミラストが生成物として得られた。
【０２０５】
実施例１３：アプレミラスト（Ｉ）の調製
Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（５ｇ、７．９２ミリモル）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミンの（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（１．７０ｇ、８．３１ミリモル）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に添加し、室温で撹拌した。反応温度をゆっくりと９５℃まで上昇させ、８時間にわたって維持した。水（５０ｍｌ）及びエチルアセテート（２０ｍｌ）を室温の反応塊に添加し、１５分間にわたって撹拌した。固形物を濾別し、ヘキサン（２０ｍｌ）中でスラリー化した。固形物を濾別し、６５℃で３０分間にわたって乾燥させるとアプレミラストが生成物として得られた。
収率：２．８ｇ（７７％）
【０２０６】
実施例１４：アプレミラスト（Ｉ）の調製
（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン（６．５ｇ、０．０２３モル）をトルエン（１２０ｍｌ）に添加し、室温で撹拌した。酢酸（３０ｍｌ）及びＮ−アセチルフタル酸無水物（５．１２ｇ、０．０２４モル）を室温の反応混合物に添加した。反応混合物の温度を１００〜１０５℃まで上昇させ、８〜１０時間にわたって維持した。溶媒を６０℃未満、真空下で蒸留し、反応混合物を室温まで冷却した。メチルエチルケトン（１５０ｍｌ）を室温の反応混合物に添加した。反応混合物の温度を５０〜６０℃まで上昇させ、１０％重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）、続いて水（５０ｍｌ）を添加した。層を分離し、有機層をその最初の体積の４分の１まで真空下で蒸留し、０〜５℃まで冷却した。反応混合物を０〜５℃で１〜２時間にわたって維持した。固形物を濾別し、メチルエチルケトン（１５ｍｌ）で洗浄し、炉内で乾燥させるとアプレミラストが生成物として得られた。
収率：８．５ｇ
【０２０７】
実施例１５：アプレミラスト（Ｉ）の調製
（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン（５ｇ、０．０１８モル）をメチルエチルケトン（５０ｍｌ）に添加し、室温で撹拌した。反応混合物を還流させることで水を共沸条件下で除去した。酢酸（１０ｍｌ）及びＮ−アセチルフタル酸無水物（３．９４ｇ、０．０１９モル）を室温の反応混合物に添加した。反応混合物の温度を８０〜８５℃まで上昇させ、８〜１０時間にわたって維持した。反応混合物を６０℃まで冷却し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を５０〜６０℃の反応混合物に添加した。層を分離し、有機層を真空下で最小体積まで蒸留し、反応塊を０〜５℃まで冷却した。反応混合物を０〜５℃で２時間にわたって維持した。固形物を濾別し、メチルエチルケトン（５ｍｌ）で洗浄し、炉内で乾燥させるとアプレミラストが生成物として得られた。
収率：６ｇ
【０２０８】
実施例１６：アプレミラスト（Ｉ）の調製
（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン（４ｇ、０．０１４モル）をメチルエチルケトン（４０ｍｌ）に添加し、室温で撹拌した。酢酸（８ｍｌ）及びＮ−アセチルフタル酸無水物（３．１５ｇ、０．０１５モル）を室温の反応混合物に添加した。反応混合物の温度を１００〜１０５℃まで上昇させ、６〜１０時間にわたって維持した。水（４０ｍｌ）を２５〜３０℃の反応混合物に添加し、反応混合物を５０〜６０℃で１５分間にわたって撹拌した。層を分離し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（３２ｍｌ）を５０〜６０℃の有機層に添加した。層を分離し、１０％塩化ナトリウム溶液（３２ｍｌ）を有機層に添加した。有機層を分離し、真空下で最小体積まで蒸留し、反応塊を０〜５℃まで冷却した。反応混合物を０〜５℃で２時間にわたって維持した。固形物を濾別し、メチルエチルケトン（８ｍｌ）で洗浄し、炉内で乾燥させるとアプレミラストが生成物として得られた。
収率：４．８ｇ
【０２０９】
実施例１７：アプレミラスト（Ｉ）の調製
酢酸（２０ｍｌ）をメチルイソブチルケトン中の（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン（１０ｇ、３６．６モル）の混合物（６０ｍｌ）に添加し、室温で撹拌した。Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（７．８８ｇ、３８．４モル）を反応混合物に添加し、９６℃まで加熱し、３０時間にわたって維持した。水（８０ｍｌ）を室温の反応混合物に添加した。有機層を分離し、水（４０ｍｌ）及び１０％重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を９５℃まで加熱し、３０分間にわたって維持した。反応混合物を５５℃まで加熱し、アプレミラストの種結晶を添加した。反応混合物を４５℃で８時間、続いて２５℃で５時間にわたって撹拌しながら維持した。固形物を濾別し、メチルイソブチルケトン（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下、６２℃で１２時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が生成物として得られた。収率：１２．６ｇ
【０２１０】
実施例１８：アプレミラスト（１）の調製
ジメチルスルホキシド（２．５ｍｌ）を、メチルイソブチルケトン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン（５ｇ、１８．２９モル）の混合物に添加し、室温で撹拌した。Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（３．９４ｇ、１９．２１モル）を反応混合物に添加し、９６℃まで加熱し、１５時間にわたって維持した。水（５０ｍｌ）を室温の反応混合物に添加した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）及び１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。反応混合物を２５℃まで撹拌し、アプレミラストの種結晶を添加した。反応混合物を撹拌し、２５℃で６時間にわたって維持した。固形物を濾別し、メチルイソブチルケトン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下、６２℃で４時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が生成物として得られた。
収率：６．３ｇ
【０２１１】
実施例１９：アプレミラストの結晶形態Ｂの調製
アプレミラスト（１００ｇ、０．２１７モル）をメチルイソブチルケトン（９００ｍｌ）に添加し、３０〜３５℃で撹拌した。反応混合物を９０〜９５℃まで加熱し、１〜２時間にわたって撹拌した。反応塊を７５℃まで冷却し、ミクロンフィルタで濾別し、メチルイソブチルケトン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を９０〜９５℃まで加熱した。反応塊を４０〜４５℃まで冷却し、アプレミラストの形態Ｂの種結晶を添加した。反応塊を４０〜４５℃で６〜７時間、更に３０〜３５℃で１４〜１６時間にわたって維持した。反応塊をブフナー漏斗上で３０〜３５℃で濾別し、メチルイソブチルケトン（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた固形物を真空下、７５〜８５℃で８〜９時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
収率：３０ｇ
【０２１２】
実施例２０：非晶質アプレミラストの調製
アプレミラスト（５ｇ）を４５℃のメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させた。透明な溶液を０〜５℃の水（２５０ｍＬ）に滴加した。固形物を濾別し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、４０℃、真空下で約６〜８時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
【０２１３】
実施例２１：非晶質アプレミラストの調製
アプレミラスト（５ｇ）を２８℃のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に溶解させた。透明な溶液を０〜５℃の水（８０ｍＬ）に滴加した。固形物を濾別し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、４０℃、真空下で約６〜８時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
【０２１４】
実施例２２：非晶質アプレミラストの調製
アプレミラスト（５ｇ）を５０℃のアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させた。透明な溶液を０〜５℃の水（５０ｍＬ）に滴加した。固形物を濾別し、２５〜３０℃、真空下で約５〜６時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
【０２１５】
実施例２３：非晶質アプレミラストの調製
アプレミラスト（５ｇ）を２８℃のメタノール（８ｍｌ）とジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）との混合物に溶解させた。透明な溶液を０〜５℃の水（１００ｍＬ）に滴加した。固形物を濾別し、２５〜３０℃、真空下で約１２時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
【０２１６】
実施例２４：非晶質アプレミラストの調製
アプレミラスト（１ｇ）を５０℃のアセトン（１５ｍＬ）に溶解させた。透明な溶液を０〜５℃の水（５０ｍＬ）に滴加した。固形物を濾別し、２５〜３０℃、真空下で約５〜６時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
【０２１７】
実施例２５：非晶質アプレミラストの調製
アプレミラスト（１ｇ）を５０℃のアセトン（１５ｍＬ）に溶解させた。事前に冷却した水（５０ｍＬ）を０〜５℃のアプレミラスト混合物に添加した。固形物を濾別し、２５〜３０℃、真空下で約５〜６時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
【０２１８】
実施例２６：非晶質アプレミラストの加湿
非晶質アプレミラスト（１ｇ）を３０℃、相対湿度６０％の加湿チャンバで２０時間にわたって維持し、非晶質形態がそのまま保持されることがＸ線ディフラクトグラムで判明した。
【０２１９】
実施例２７：非晶質アプレミラストの加湿
非晶質アプレミラスト（１ｇ）を３０℃、相対湿度９０％の加湿チャンバで２０時間にわたって維持し、非晶質形態がそのまま保持されることがＸ線ディフラクトグラムで判明した。
【０２２０】
実施例２８：アプレミラストのデスオキソ不純物（不純物Ｍ）の調製方法
プラントバッチの１つの母液からの溶媒の蒸留後に得られた式（ＩＩ）のラセミのアミノスルホン（１５０ｇ）、Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１１３ｇ）、メチルイソブチルケトン（３００ｍＬ）及び酢酸（７００ｍＬ）を丸底フラスコに装入し、室温で撹拌した。混合物を９８〜１００℃まで加熱し、３時間にわたって維持した。反応塊からの溶媒を真空下、６０℃未満で蒸発させた。ジクロロメタン（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を室温の反応塊に装入し、１０分間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水（２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で蒸留した。メチルイソブチルケトン（７５０ｍＬ）を残留物に添加し、１５時間にわたって室温で維持した。固形物を濾別し、メチルイソブチルケトン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下、８５℃で１０〜１２時間にわたって乾燥させた。乾燥させた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィに供し、必要とされる画分を回収することで不純物を分離した。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ、６Ｈ）、９．４（２ＮＨ）、８．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、２Ｈ）７．４８（ｄ、２Ｈ）、５．８５（ｍ、２Ｈ）、４．６＆３．６５（ｍ、４Ｈ）、４．１（４Ｈ）、７．１５（ｄ、４Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、３．８（６Ｈ）、３．１５（ｔ、４Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）
【０２２２】
質量スペクトルデータ：ｍ／Ｚ＝９３１（Ｍ−１）及びｍ／Ｚ＝９５５（Ｎａ付加物）
【図１】
2018518489.tif 000070
【図２】
2018518489.tif 000071
【国際調査報告】
2018518489.tif 000072
2018518489.tif 000073