(57)【要約】  本発明は、薬学的使用に好適なナノ樹脂粒子およびそれらの製薬分野での使用に関する。本発明は、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するナノサイズ樹脂粒子を提供し、このナノ樹脂粒子は純粋形態であり、薬学的使用に安全である。さらに、本発明はこれら精製されたナノ樹脂粒子を含んでなる医薬組成物および疾患の治療でのそれらの使用に関する。  さらに、本発明は、薬学的使用に好適な、精製されたナノサイズの樹脂粒子を製造する方法を提供し、この方法は、（ｉ）イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、（ｉｉ）（ｉ）の懸濁液を、粒子が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間、およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、（ｉｉｉ）（ｉｉ）の懸濁液を精製に供して不純物を除去する工程、（ｉｖ）精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程を含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するナノ樹脂粒子。
【請求項２】
前記粒度分布が、Ｄ50値が７５ナノメートル〜３００ナノメートルの間であることを特徴とする、請求項１に記載のナノ樹脂粒子。
【請求項３】
前記ナノ樹脂粒子に薬剤が負荷していて、当該薬剤負荷ナノ樹脂粒子が薬学的使用に好適である、請求項１に記載のナノ樹脂粒子。
【請求項４】
前記ナノ樹脂粒子が、樹脂全体の１重量％以下の水抽出性不純物を含有する、請求項１に記載のナノ樹脂粒子。
【請求項５】
前記ナノ樹脂粒子が、３ｐｐｍ以下の全未知有機不純物を含有する、請求項１に記載のナノ樹脂粒子。
【請求項６】
前記ナノ樹脂粒子が、カチオン交換樹脂またはアニオン交換樹脂から選択されるイオン交換樹脂である、請求項１に記載のナノ樹脂粒子。
【請求項７】
Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子、懸濁化剤および水性ビヒクルを含んでなる懸濁液投薬形態であって、該薬剤負荷ナノ樹脂粒子が、D50値が少なくとも2マイクロメートルである可逆的クラスターを形成する特性を特徴とするものである、懸濁液投薬形態。
【請求項８】
Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するナノ樹脂粒子を製造する方法であって、
ｉ．イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ｉｉ．（ｉ）の懸濁液を、粒子が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間、およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、
ｉｉｉ．（ｉｉ）の懸濁液を精製に供して不純物を除去する工程、
ｉｖ．精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法によって製造したナノ樹脂粒子。
【請求項１０】
Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる医薬組成物の、薬剤を皮膚内または口内または舌下の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療での使用。
【請求項１１】
前記粒度分布が、D50値が７５ナノメートル〜３００ナノメートルの間であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記ナノ樹脂粒子が、樹脂全体の１重量％以下の水抽出性不純物を含有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記ナノ樹脂粒子が、３ｐｐｍ以下の全未知有機不純物を含有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
前記ナノ樹脂粒子が、カチオン交換樹脂またはアニオン交換樹脂から選択されるイオン交換樹脂である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子、懸濁化剤および水性ビヒクルを含んでなる水性懸濁液投薬形態の、薬剤を皮膚内または口内または舌下の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療での使用。
【請求項１６】
Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる、水性または非水性ビヒクルに入った半固形投薬形態の、薬剤を皮膚内の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療での使用。
【請求項１７】
前記半固形投薬形態が、クリーム、軟膏、ローション、エマルジョン、懸濁液またはゲルである、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的使用に好適なナノ樹脂粒子およびそれらの製薬分野での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
苦味マスキング組成物の作製、薬剤の化学的安定性の改善、薬剤の放出の制御など、様々な目的を満たす薬剤を合成するための樹脂（特に、イオン交換樹脂）の使用に関する先行技術は大量に存在している。イオン交換樹脂は市販されているが、平均粒径は、例えば、５０〜１５０ミクロンの範囲のようにマイクロメートルサイズである。今日まで、イオン交換樹脂は、薬学的使用に好適かもしれないナノメーター範囲においてではなく、マイクロメートル粒径範囲でのみ入手可能であると認識されている。これは、イオン交換樹脂の粒径を縮小させている間、樹脂素材が崩壊し、不純物を形成し、それらに、粘膜への刺激、皮膚刺激、過敏症、アレルギー反応などの安全性への懸念や毒性への懸念が提起されるという事実によるためかもしれない。例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ−６４の水抽出性不純物の限度は２％以下である。本発明者らは、樹脂をナノメーター範囲の粒径に縮小した際に、好ましくない、３％もの高いレベルの水抽出性不純物および１０ｐｐｍ超の有機抽出性不純物の問題に直面した。
【発明の概要】
【０００３】
本発明者らは、平均粒径範囲がナノメーター範囲であり、かつ水抽出性不純物および有機不純物の程度が低いイオン交換ナノ樹脂粒子を達成した。粉砕樹脂粒子は、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間、およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であるような粒度分布を有する。この部分の樹脂には、特に、粒径が５０ナノメートル未満であるなどの超微細粒子が含まれない。本発明者らは、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間、およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であるような確定した粒度分布のそのような樹脂は、時間がかからず、経済的であり、コスト効率が良い方法によって得ることができると見出した。本発明者らは、５０ｎｍ未満の超微細粒子の含有量を低下させることによって、樹脂を精製することができた。本発明者らは、Ｄ１０値が５０ナノメートル未満の超微細粒子を含む樹脂の精製形態を得ることが、非常に困難であることを見出した。これは、限外濾過膜に通すことにより、水抽出性不純物を除去するため粉砕樹脂を精製している間に、Ｄ１０値が５０ナノメートル未満であるような微細粒子が存在することで膜がふさがり、方法を時間のかかる方法にし、かつ工業規模で実現することを不可能にする問題があったためである。
【０００４】
本発明は、薬学的使用に好適なナノサイズ樹脂粒子であって、当該樹脂粒子が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間、およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であるような粒度分布を有するナノサイズ樹脂粒子を提供する。本発明の精製されたナノ樹脂は１重量％未満の水抽出性不純物を含有する。個々の未知有機不純物は、１ｐｐｍ以下であり、全未知有機不純物は３ｐｐｍ以下である。ナノ樹脂粒子のそのような精製形態には、薬剤が樹脂粒子の表面で吸収される効率的な薬剤担体としての用途が見出される。これら薬剤負荷ナノ樹脂粒子（drug loaded nano-resin particles）は、局所、眼内、皮膚内、末梢、口内、舌下、鼻腔内、耳内、末梢、直腸内または腟内への送達を意図した薬学的投薬形態へ取り込むのに好適である。  
【０００５】
一つの態様では、本発明は、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる医薬品組成物の、薬剤を皮膚内または口内または舌下の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療での使用を提供する。薬剤を皮膚内または口内または舌下の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療で使用する薬剤負荷ナノ樹脂粒子は、樹脂全体の１％重量以下の水抽出性不純物および３ｐｐｍ以下の全未知有機不純物を含有する。
【０００６】
一つの態様では、本発明は、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子、懸濁化剤および水性ビヒクルを含んでなる水性懸濁液の投薬形態、ならびに薬剤を皮膚内または口内または舌下の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療でのその使用を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる、水性または非水性のビヒクルに入った半固形の投薬形態、ならびに薬剤を皮膚内の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療でのその使用を提供する。半固形の投薬形態は、クリーム、軟膏、ローション、エマルジョン、懸濁液またはゲルの形態とすることができる。
【０００８】
また、本発明は、薬学的使用に好適なナノサイズ樹脂粒子であって、当該樹脂粒子が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であるような粒度分布を有し、かつ
ｉ．イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ｉｉ．（ｉ）の懸濁液を、粒子が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間、およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、
ｉｉｉ．（ｉｉ）の懸濁液を精製に供して不純物を除去する工程、
ｉｖ．精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法によって製造されたナノサイズ樹脂粒子を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間、およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であるような粒度分布を有するナノサイズ樹脂粒子の製造方法であって、  
ｉ．イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ｉｉ．（ｉ）の懸濁液を、粒子が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、
ｉｉｉ．（ｉｉ）の懸濁液を精製に供して不純物を除去する工程、
ｉｖ．精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、本発明のナノ樹脂粒子の図解ヒストグラムである。
【図２】図２は、本明細書の実施例４でのせん断力を加えた際の、個々の水性懸濁液中の薬剤負荷ナノ樹脂粒子の粒度分布を示すヒストグラムである。
【発明の具体的説明】
【００１１】
粒径は、レーザー光線回折技術に基づくＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒによって測定されるように、Ｄ９０、Ｄ５０およびＤ１０の値を含む粒度分布という意味で表現する。あるいは、光子相関分光法、沈降場流動分画法またはディスク遠心分離などの他の技術を使用して粒度分布を測定してもよい。
【００１２】
樹脂の水抽出性不純物、個々の未知不純物および全未知有機不純物のような有機不純物は、粉砕の間に形成された不純物であって、その化学構造が知られていないものである。そのような不純物は、当技術分野での周知技術によって決定し得る。一つの態様では、水抽出性不純物は、樹脂の乾燥水抽出物を計量することによって決定し得る。有機不純物は、樹脂を有機溶媒で抽出し、樹脂の乾燥有機抽出物を計量して不純物含有量を決定することによって決定し得る。ＨＰＬＣ、質量分光法などのような他の任意の手段によって不純物レベルを決定することも可能である。  
【００１３】
本明細書に記載の、薬剤負荷ナノ樹脂粒子の「可逆的クラスター（Reversible Cluster）」とは、個々の薬剤負荷ナノ樹脂粒子が、懸濁化剤と伴に水性懸濁液中に製剤化された際に、約２マイクロメートル以上の平均サイズの凝集体または集塊体を形成し、それらは軽度のせん断力を加えることで、個々の薬剤負荷ナノ樹脂粒子に脱凝集化（deagglomerate）または脱クラスター化（decluster）することを意味する。可逆的クラスターの脱凝集化または脱クラスター化を引き起こすことができる軽度のせん断力には、眼の瞬きまたは粘膜、唾液、胃腸管フローラの水性環境との接触または局所皮膚適用の最中の軽い擦り込みや適用などで見られるような軽度のせん断力が含まれる。
【００１４】
本発明の一つの態様によれば、樹脂はイオン交換樹脂である。イオン交換樹脂は、樹脂鎖上の繰り返し位置で共有結合している。これらの荷電基は、対立電荷の他のイオンと結合する。イオン交換樹脂は実際カチオンでもアニオンでもよい。可動対立イオンがカチオンまたはアニオンかどうかによって、カチオンとアニオンの交換樹脂を区別することが可能である。市場で入手可能なイオン交換樹脂の平均粒径は、例えば、５０ミクロン〜１５０ミクロンの間のミクロン範囲内である。カチオン交換体中のマトリックスは、スルホン酸基、カルボン酸基およびリン酸基などのイオン性基を持つ。アニオンの交換体中のマトリックスは第一級、第二級、第三級または第四級のアンモニウム基を持つ。樹脂マトリックスが物理的特性、生体物質への挙動およびある程度までの能力を決定する。 
【００１５】
ブリモニジンなどのカチオン性薬物は陽電荷を持つため、それらはカチオン交換樹脂と結合することができる。好ましいカチオン交換樹脂にはスルホン酸交換体が含まれる。一般的に、それらは、硫酸またはクロロスルホン酸での処理による重合の後に導入したスルホン酸基と架橋したポリスチレンである。  
【００１６】
本発明の中で使用してもよい好適なカチオン交換樹脂には、制限することなく、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓが販売する商標名ＡｍｂｅｒｌｉｔｅTM  ＩＲＰ  ６９などのポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム：Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓが販売する商標名ＡｍｂｅｒｌｉｔｅTMＩＲＰ  ６４などのメタクリル酸とジビニルベンゼンの多孔性共重合体に由来するポラクリレクス樹脂；Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓが販売する商標名ＡｍｂｅｒｌｉｔｅTMＩＲＰ  ８８メタクリル酸とジビニルベンゼンに由来する架橋ポリマーのカリウム塩である、ポラクリリンカリウムが含まれる。また、Ｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｉｎｄｉａ  Ｌｔｄ．という会社が販売する商標名ＩＮＤＩＯＮTM２３４；ＩＮＤＩＯＮTM２６４；ＩＮＤＩＯＮTM２０４；ＩＮＤＩＯＮTM  ２１４などの樹脂を使用してもよい。  
【００１７】
一つの実施態様では、本発明で使用する好ましい樹脂は、スチレンとジビニルベンゼンのスルホン化共重合体に由来するＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９である。ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ−６９は医薬品等級の強カチオン交換樹脂であり、かつ構造上ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンスルホン酸樹脂（即ち、ポリスチレンジビニルスルホン酸ベンゼン）である。ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ−６９樹脂は、Ｒｈｏｍ  ＆  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手可能である。樹脂中の可動または交換可能なカチオンは、カチオン性（塩基性）種と交換できる、またはそれによって置換することができるナトリウムである。
【００１８】
本発明のいくつかの実施態様では、正電荷を持つカチオン薬はＡｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂の負電荷を持つスルホン酸基に結合する。
【００１９】
本発明のいくつかの実施態様では、イオン交換樹脂はアニオン交換樹脂であり、かつ薬剤は本来アニオン性である。アニオン交換樹脂中のマトリックスは一般に第一級、第二級、第三級または第四級のアンモニウム基を持つ。本発明で使用してもよい好適なアニオン交換樹脂には、制限することなく、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓが販売する商標名ＤｕｏｌｉｔｅTMＡＰ１４３／１０９３などのコレスチラミン樹脂；ポリスチレンジビニルベンゼンマトリックスに結合した第三級アミン官能性を有するマクロ多孔性の弱塩基性アニオン樹脂であるＩＮＤＩＯＮTM８６０；ベンジルジメチルエタノールアミン官能基と架橋したポリスチレンマトリックスに基づく強塩基ＩＩ型アニオン交換樹脂であるＩＮＤＩＯＮTMＧＳ４００が含まれる。
【００２０】
本発明は、Ｄ９０値が、２００ナノメートル（ｎｍまたはｎｍｓ）〜９００ナノメートル（ｎｍまたはｎｍｓ）の間、例えば、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００または８５０ナノメートル、好ましくは２５０ｎｍｓ〜７００ｎｍｓの間、より好ましくは３００ｎｍｓ〜５００ｎｍｓの間であることを特徴とする粒度分布を有するナノ樹脂粒子を提供する。ナノ樹脂粒子のＤ５０値は、７５ｎｍｓ〜３００ｎｍｓの間、例えば、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０または２７５ナノメートル、好ましくは１００ｎｍｓ〜２５０ｎｍｓの間、より好ましくは１２０ｎｍｓ〜１７５ｎｍｓの間である。ナノ樹脂粒子のＤ１０値は、５０ナノメートル以上、好ましくは５０ｎｍｓ〜２００ｎｍｓの間、例えば、６０ｎｍ、６５ｎｍｓ、７０ｎｍｓ、７５ｎｍｓ、８０ｎｍｓ、８５ｎｍｓ、９０ｎｍｓ、９５ｎｍｓ、１００ｎｍｓ、１１０ｎｍｓ、１２０ｎｍｓ、１３０ｎｍｓ、１４０ｎｍｓ、１５０ｎｍｓ、１６０ｎｍｓ、１７０ｎｍｓ、１８０ｎｍｓまたは１９０ｎｍｓ、より好ましくは６０ｎｍ〜１５０ｎｍの間である。
【００２１】
一つの実施態様では、本発明は、Ｄ９０値が２００ｎｍｓ〜９００ｎｍｓの間であり、かつＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するナノ樹脂粒子を提供する。
【００２２】
一つの実施態様では、本発明は、Ｄ９０値が２００ｎｍｓ〜９００ｎｍｓの間であり、Ｄ５０値が７５ｎｍｓ〜３００ｎｍｓの間であり、かつＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するナノ樹脂粒子を提供する。
【００２３】
一つの実施態様では、本発明は、Ｄ９０値が２５０ｎｍ〜７００ｎｍの間であり、Ｄ５０値が１００ｎｍ〜２５０ｎｍの間であり、かつＤ１０値が６０ｎｍ〜１５０ナノメートル、例えば６５ｎｍ、７０ｎｍｓ、７１ｎｍｓ、７２ｎｍｓ、７３ｎｍ、７４ｎｍｓ、７５ｎｍ、８０ｎｍｓ、８５ｎｍｓ、９０ｎｍｓ、９５ｎｍｓ、１００ｎｍｓ、１０５ｎｍｓ、１１０ｎｍｓ、１２０ｎｍｓ、１３０ｎｍｓ、１４０ｎｍｓまたは１５０ｎｍｓであることを特徴とする粒度分布を有するナノ樹脂粒子を提供する。
【００２４】
本発明による「薬剤」には、酸またはアルカリで塩を形成することができる治療上有効な成分が含まれ、イオン性の治療上有効な成分が含まれる。
【００２５】
一つの態様によれば、薬剤には、カチオン性薬物として知られている、酸で塩を形成することができるイオン性薬剤が含まれる。
【００２６】
別の態様によれば、薬剤には、アニオン性薬物として知られている、塩基またはアルカリで塩を形成することができるイオン性薬剤が含まれる。    
【００２７】
本発明による薬剤の非制限的例として、制限することなく、抗緑内障剤；抗生物質または抗感染剤；抗アレルギー剤；抗ヒスタミン；鎮痛薬；抗炎症剤；ステロイド；非ステロイド性抗炎症剤；充血除去剤；麻酔薬；散瞳薬、蘇生薬；抗喘息薬；抗関節炎剤；抗癌剤；抗コリン剤；抗痙攣剤；抗うつ薬；制吐薬；駆虫薬；糖尿病薬；下痢止め薬；抗脂質異常症薬；血圧降下薬；片頭痛薬；抗腫瘍薬；パーキンソン病治療薬；かゆみ止め薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗結核薬；抗潰瘍薬；抗ウィルス薬；抗不安薬；食欲抑制薬；注意欠陥障害薬および注意欠陥過活動性多動性障害薬；カルシウムチャンネル遮断薬、抗狭心症薬、中枢神経系薬、ベータ−遮断薬および抗不整脈薬を含む心血管作動薬；中枢神経系刺激薬；利尿薬；遺伝子素材；抗ホルモン薬（hormonolytics）；催眠薬；  血糖降下薬；免疫抑制剤；筋弛緩薬；麻薬拮抗薬；ニコチン；栄養剤；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静薬；唾液分泌促進薬、ステロイド；禁煙薬；交感神経様作用薬；精神安定剤；血管拡張剤；ベータ−アゴニストなどから選択される治療上有効な成分が挙げられる。これらには、ベータ−遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、アルファ−アドレナリン作動薬、プロスタグランジン、副交感神経興奮薬およびコリンエステラーゼ阻害剤などの抗緑内障剤のような、眼の障害の治療に好適な薬剤が含まれる。  
【００２８】
使用してもよい薬剤の非制限的例としては、ラタノプロスト、トラボプロスト、微的プロスト、タフルプロスト、イソプロピルウノプロストン、８−イソプロスタグラジン−Ｅ２（8-isoprostaglandin-E2）、チモロール、レボブノロール、ベフンドール（befundol）、メチプラノロール（metipranolol）、カルテオロール、ベタキソロール、レボベタキソロール（levobetaxolol）、チモロール、ベフノロール、ラベタロール、プロプラノロール、メトプロロール（metaprolol）、ブナロール（bunalol）、エスマロール（esmalol）、ピンドロール、ヘプノロール（hepunolol）、メチプラノロール（metipranolol）、セリプロロール、アゾチノロール（azotinolol）、ジアセトロール（diacetolol）、アセブトロール、アテノロール、イソキサプロロール（isoxaprolol）、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロロフェンアミド、ブリモニジン、 ジピベフリン、クロニジン、p-アミノクロニジン、p-アセトアミドクロニジン、アプラクロニジン（apraclonidine）、フィソスチグミン、エコチオパート（ecothiopate）、ピロカルピン、デメカリウム、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン（besifloxacin）、ゲンタミシン、ネオマイシン；エリスロマイシン、シプロフロキサシン、ポリミキシンＢ、ベータ‐ラクタム抗生物質、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、オロパタジン、エメダスチン、アゼラスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ベポタスチン、フェニラミン、クロルフェニラミン、エピネフリン、プロエピネフリン、ノルエピネフリン、ピリラミン、デキストロメトルファン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、アミトリプチリン（amitryptilline）、ケトチフェン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、アンタゾリン、プロパラカイン、リドカイン、シクロペントレート、ジクロフェナク、ブロムフェナク、スルファセタミド、フルルビプロフェン、ケトロラク、ロドキサミド、スルファセタミド、メトトレキセート、クロモリン、ペミロラストまたはそれらの薬学的に許容可能な塩または混合物が挙げられる。また、イオン交換樹脂と複合体を形成することができる他の薬剤を使用してもよく、本発明の範囲内である。
【００２９】
一つの実施態様では、樹脂の薬剤に対する重量比は、０．１：１〜１：０．１で変動してもよく、例えば、０．２：１〜１：０．２、０．３：１〜１：０．３、０．４：１〜１：０．４、０．５：１〜１：０．５、０．６：１〜１：０．６、０．７：１〜１：０．７、０．８：１〜１：０．８または０．９：１〜１：０．９、より好ましくは、０．３：１〜１：０．３で変動してもよい。好ましい一つの実施態様では、ナノ樹脂粒子と薬剤との間の重量比は約１：１である。
【００３０】
乾燥形態の本発明のナノ樹脂粒子の水分含量は、１５重量％以下、例えば、１４．０、１３．０、１２．０、１１．０、１０．０、９．０、８．０、７．０、６．０、５．５、５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．０または０．５重量％以下、好ましくは１０重量、より好ましくは５重量％以下である。
【００３１】
本発明のナノ樹脂粒子は精製された形態であり、薬学的使用に好適である。精製された形態のナノ樹脂粒子は、水抽出性不純物、個々の未知不純物および全未知有機不純物のような有機不純物を安全な量で含有する。精製されたナノ樹脂は、１重量％未満の水抽出性不純物、１ｐｐｍ（１００万分の１単位）以下の個々の未知有機不純物および３ｐｐｍ以下の全未知有機不純物を含有する。  
【００３２】
本発明の精製されたナノ樹脂粒子は、薬学的使用に安全である。その安全性は、身体の最も敏感な外部組織のうちの１つ（即ち、眼組織）で試験され、かつ証明された。ナノ樹脂粒子は、薬剤負荷ナノ樹脂酸塩粒子の眼科系懸濁液を製剤化するために使用した。試験薬はブリモニジンだった。眼科系懸濁液は、１４日間連続してニュージーランドホワイトラビットの眼に、眼内投与を毎日行うことにより安全性試験に供した。低用量（６０μＬ／動物／日（即ち、１眼／１回当たり、３０μＬ×１日１回））から中用量（１８０μＬ／動物／日（１眼／１回当たり、３０μＬ×１日３回））から高用量（３６０μＬ／動物／日（即ち、１眼／１回当たり、３０μＬ×１日６回））までに及ぶ、様々な服用レベルの効果を研究した。１日当たりの臨床的兆候および死亡率、詳細な臨床的兆候観察、体重、検眼鏡検査および検死を含むいくつかの安全性に関連する試験パラメーターを評価した。これら試験パラメーターの詳細は結果とともに下記に記載する。これらに加えて、次のものを含む他のパラメーターも評価した：臨床病理学、組織学、生化学、プロトロンビン時間および尿の分析。どの用量群でも動物の死亡の発生が観察されなかった。１日当たりの臨床的兆候および詳細な臨床的兆候観察の間に、試験品に関連する臨床的兆候が観察されなかった。毎日の臨床症状観察または詳述された臨床症状観察の間に観察されなかった。体重、体重変化率、検眼鏡検査、血液学、生化学、尿、雄と雌の絶対臓器重量および相対臓器重量で試験品に関連する有害な変化は観察されなかった。どの用量群でも、目を含むどの臓器でも、雄と雌では試験品に関連する肉眼的病変または顕微鏡的病変が観察されなかった。
【００３３】
本発明の精製されたナノ樹脂粒子の安全性を立証した別の研究も行なわれた。この長期研究では、ブリモニジン内包ナノ樹脂粒子を含んでなる眼科系懸濁液の安全性を、３０日間連続してニュージーランドホワイトラビットに１日複数回点滴注入を行った後に評価した。研究期間中、どの動物にも血行動態パラメーターについて試験品に関連する変化は観察されなかった。どの用量群でも死亡が観察されなかった。動物の詳細な臨床的兆候観察、体重、体重変化率、検眼鏡検査、血液学および生化学で試験品に関連する変化は観察されなかった。したがって、これらの観察に基づき、本発明の一つの実施態様による、０．３５％ｗ／ｖ酒石酸ブリモニジン眼科系懸濁液の眼のＮＯＡＥＬ（無毒性量）は、ニュージーランドホワイトラビットで約０．３３ｍｇ／ｋｇ／日であると確立された。また、全身的作用のＮＯＡＥＬも０．３３ｍｇ／ｋｇ／日であった。これは、ｍｇ／ｍ２でのブリモニジンのヒトの最大用量より約３０倍多い。両眼中に３０μＬ／目、連続３０日間、１日当たり最大６回連日投与することによる試験品の眼への送達では、適用部位での局所毒性もなく、また全身毒性もなく、眼に副作用がなかったという結論が下された。
【００３４】
この研究に加えて、本発明者らは生物反応性試験を行ない、そこで本発明のナノ樹脂粒子（実施例１）を、その生物反応性を決定するためにｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏの反応性試験に供した。粉砕樹脂抽出物のｉｎ  ｖｉｖｏ生物反応性を、ニュージーランドホワイトラビットにＵＳＰ＜８８＞生物反応性で言及されている方法の通りの皮内試験を行うことにより評価し、この粉砕ナノ樹脂抽出物はＵＳＰ「皮内検査」要件に適合していたことが観察された。ＮＣＴＣクローン９２９（Ｌ細胞；Ｌ−９２９）ＡＴＣＣでのアガロース拡散アッセイによって粉砕樹脂抽出物のｉｎ−ｖｉｔｒｏ生物反応性を評価した。粉砕樹脂抽出物に続く哺乳類細胞培養の生物反応性は観察されなかった。  
【００３５】
これらの安全性実験は、本発明のナノ樹脂粒子の安全な性質および無毒な性質を実証するものであり、同様に眼内、皮膚内、舌下、口内、経口、鼻腔内、耳内などの薬学的投薬形態での使用の好適性を裏付けた。
【００３６】
本発明は、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するナノ樹脂粒子と薬学的に有効な成分を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明は一つの態様で、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる医薬品組成物の、薬剤を皮膚内または口内または舌下の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療での使用を提供する。さらに、ナノ樹脂粒子のＤ５０値は７５ナノメートル〜３００ナノメートル間であることを特徴とする。医薬品組成物中で使用するナノ樹脂粒子は、全樹脂の１重量％以下の水抽出性不純物および３ｐｐｍ以下の全未知有機不純物を含有している。
【００３８】
さらに本発明は、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる、水性または非水性のビヒクルに入った半固形の投薬形態の、薬剤を皮膚内の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療での使用を提供する。半固形の投薬形態は、クリーム、軟膏、ローション、エマルジョン、懸濁液またはゲルのうちの1つでよい。半固形剤形はアトピー性皮膚炎、面皰、酒さ、脱毛症、膿痂疹、二次皮膚感染、炎症性障害、皮膚炎、紅斑性狼瘡、乾癬、ペスト、角化症、光線性角化症、脂漏性角化症、湿疹、蕁麻疹、疣贅、脂漏症、帯状疱疹、疥癬、皮膚病変、白斑、多汗症、魚鱗癬、皮膚の細菌性、真菌性またはウイルス性の感染などの皮膚障害の治療に好適である。
【００３９】
一つの実施態様では、投薬形態は脱毛症などの障害の治療のための頭皮上への適用に好適である。この実施態様で好適な使用してもよい薬剤には、ブリモニジン、ブロムフェナク、ドキシサイクリンなどが含まれる。
【００４０】
本発明は一つの態様で、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる、水性または非水性のビヒクルに入った液体投薬形態を提供する。
【００４１】
本発明は一つの態様で、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる、水性または非水性のビヒクルに入った眼科系組成物の、薬剤を眼内の投与経路を介して送達させることによる眼の障害の治療での使用を提供する。眼科系組成物は、眼の疾患または障害の治療に好適である。いくつかの実施態様では、眼科系組成は緑内障、眼感染、結膜炎、翼状片の治療に好適である。眼科系投薬形態は、懸濁液、軟膏、ゲルまたは他の好適な眼科系組成物でもよい。
【００４２】
本発明は一つの態様で、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる水性懸濁液投薬形態の、薬剤を皮膚内または口内または舌下の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療での使用を提供する。
【００４３】
一つの実施態様では、薬剤を皮膚内または口内または舌下の投与経路を介して送達させることによる疾患の治療に好適な、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子、懸濁化剤および水性ビヒクルを含んでなる水性懸濁液投薬形態である。使用する懸濁化剤は、アニオン性ポリマー、非イオン性ポリマーまたはそれらの混合物から選択してもよい。カチオン性ポリマーを使用してもよい。アニオン性ポリマーは、ｃａｒｂｏｐｏｌとしても知られている、カルボキシビニルポリマーまたはカルボマーなどのアクリル酸のポリマーからなる群から選択してもよい。本発明ではｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４Ｐ、９７４、１３４２などを含む様々な等級のカルボマーを使用してもよい。アクリル酸のポリマーは、本発明の水性懸濁液中に、約０．０１重量％〜０．５重量％の範囲の量で存在していてもよい。使用可能な他のアニオンポリマーには、制限することなく、ヒアルロン酸ナトリウム；ナトリウム・カルボキシメチルセルロース；グアーガム；硫酸コンドロイチン；アルギン酸ナトリウムが含まれる。特に、使用してもよい好ましいアニオン性ポリマーにはｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐが含まれる。このアニオン性ポリマーは、懸濁液の０．１％ｗ／ｖの量で使用することが最も好ましい。
【００４４】
本発明によって使用可能な非イオン性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ＰＥＧグラフト共重合体）、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースのようなセルロース誘導体などの非イオン性ポリマーからなる群から選択してもよい。非イオン性ポリマーは、本発明の水性懸濁液中に、懸濁液の重量体積パーセント約０．１％〜約５．０％の範囲の量で存在していてもよい。使用してもよい好ましい非イオン性ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。種々の薬学的に許容可能な等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースまたはＨＰＭＣまたはメトセルとしても知られている）およびポリビニルピロリジン（さらにポビドンまたはＰＶＰまたはｐｌａｓｄｏｎｅとしても知られている）を使用してもよい。本発明の懸濁液中で使用可能なポリビニルピロリジンの好ましい等級には、ＰＶＰ  Ｋ−３０、ＰＶＰ  Ｋ−２５、ＰＶＰ  Ｋ−５０；ＰＶＰ  Ｋ−６０およびＰＶＰ  Ｋ−９０が含まれる。それは、懸濁液の重量体積パーセント約０．５％〜約３．０％の範囲の量で存在していてもよい。最も好ましい等級はＰＶＰ  Ｋ−９０であり、その１０％ｗ／ｖ水溶液の２０℃での動的粘度は約３００．０ｃｐｓ〜約７００．０ｃｐｓであり、概算分子量は約１，０００，０００〜１，５００，０００である。好ましい実施態様では、ポリビニルピロリジンＰＶＰ  Ｋ−９０を、懸濁液の１．２％ｗ／ｖの量で使用する。本発明の水性懸濁液中で使用するために選択し得るヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい等級には、制限することなく、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ（ＵＳＰ  等級２９１０／ＨＹＰＲＯＭＥＬＬＯＳＥ  ２９１０）；ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｆ，（ＵＳＰ等級２９０６／ＨＹＰＲＯＭＥＬＬＯＳＥ  ２９０６）；ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａ１５（Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ）；ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａ４Ｃ（Ｐｒｅｍｉｕｍ）；ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａ１５Ｃ（Ｐｒｅｍｉｕｍ）；ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａ４Ｍ（Ｐｒｅｍｉｕｍ）、ＨＰＭＣ  ＵＳＰ等級１８２８が含まれる。それは、懸濁液の重量体積パーセント約０．５％〜約３．０％の範囲の量で懸濁液投薬形態で存在していてもよい。最も好ましい実施態様では、水性懸濁液は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ２９１０を０．３％ｗ／ｖの量で含んでなる。また、懸濁化剤への補助として、ナノ樹脂粒子の軟凝集も電解質によって補助されてもよい。
【００４５】
本発明による水性懸濁液などの液体投薬形態には、ｐＨ調節剤、バッファー、キレート剤、防腐剤、酸化防止剤、１つ以上の浸透圧性薬剤/等張化剤、着色剤、甘味料、香味剤、防腐アジュバントなどの他の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなり得る。薬学的に許容可能な賦形剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Editionで提供されているものから選択することができる。賦形剤は、組成物に所望の性質を持たせるために、好適な量で使用してもよく、当業者であればその量はすぐに決定することができる。
【００４６】
一つの具体的な実施態様では、薬剤負荷薬ナノ樹脂粒子は、懸濁化剤および水性ビヒクルと共に懸濁液投薬形態に製剤化する。驚くべきことに、本発明者らは、薬剤粒子がナノサイズの樹脂粒子に添加され、懸濁化剤、非イオン性ポリマーおよび水性ビヒクルで水性懸濁液に製剤化した際に、薬剤負荷ナノサイズ薬剤粒子は塊体に凝集する傾向にあるが、せん断力を加えることでこれら塊体が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間、およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であるような粒度分布を有する個々の薬剤負荷ナノサイズ薬剤粒子に戻ることを見出した。塊体は、可逆的クラスターであって、せん断力を加えることで脱凝集化（deagglomerate）または分離して薬剤負荷ナノ樹脂粒子を形成する。これは、不可逆的凝集が発生しないため特に重要であって、そうでなければ粒径の変化を引き起こし、薬剤の安定性およびバイオアベイラビリティに影響を及ぼし得るためである。
【００４７】
定性的には、顕微鏡検査法（Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  Ｇ３Ｓ−ＩＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、製造会社：  Ｍａｌｖｅｒｎ）によって、せん断力した（塗りつけによる）およびせん断力していない試料をスライドガラス上で観察することによって分離を観察することができる。定量的には、塊体のＤ５０は、せん断力を加える前に、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用して測定することができる。粒度分布／Ｄ５０を決定するための他の既知の方法を代わりに使用してもよい。
【００４８】
塊体の懸濁液は、超音波処理浴に入れ、かつ超音波処理周波数約３３±３  ｋＨｚを５秒間使用することによりせん断力に供され、試料を取り出してＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用して粒度分布を測定する。方法は各１分の間隔で５回繰り返す。せん断力を加える前の粒度分布データおよび様々な時間間隔でせん断力を加えた上での粒度分布データ上は、実施例４、図２〜７に示す。ナノ樹脂粒子の粒度分布は、上記のように、懸濁液が各１分の間隔で周波数３３±３ｋＨｚの５つのパルスに供した後に得られた粒度分布として考慮してもよい。粒径分析の間、機器の超音波処理手段は使用しない。
【００４９】
一つの態様では、本発明は、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子、懸濁化剤および水性ビヒクルを含んでなる懸濁液投薬形態であって、当該薬剤負荷ナノ樹脂粒子が、少なくとも２マイクロメートルのＤ５０値を有する可逆的クラスターを形成する性質を特徴とする懸濁液投薬形態を提供する。
【００５０】
一つの具体的実施態様では、本発明のナノ樹脂粒子は眼科系組成物を製剤化するために使用する。本発明の薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる眼科系製剤は、完全な薬剤負荷を示すと同時に、眼内での滞在時間が非常に短い眼科系製剤にとっては重要となる、所望の速度での薬剤放出が行われることが観察された。同時に、ナノ樹脂粒子は眼内の粘性層と相互作用することができ、全体的な保持および薬剤拡散を改善する。これは眼内バイオアベイラビリティを向上させ、用量の減少および投与頻度の減少につながり、所望の治療効果を達成する。
【００５１】
液体投薬形態、特に本発明による水性懸濁液の粘度は、約１ｃｐｓ〜４０００ｃｐｓの範囲、好ましくは約５ｃｐｓ〜４００ｃｐｓの範囲、例えば、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０または３８０ｃｐｓである。粘度は標準状態下で周知技術およびＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計などの機器によって測定してもよい。本発明の一つの実施態様による水性懸濁液は、眼内への点滴注入など、粘膜腔への局所適用を行った上でその粘度が維持されるようなものである。粘度は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、塩化物および重炭酸塩などの様々なイオンを含有する眼液などの粘性流体に接触しても本質的に変化しない。
【００５２】
別の態様では、医薬品組成物は、薬剤を局所的な投与経路を介して送達させることによる疾患の治療に好適な、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる、水性または非水性のビヒクルに入った半固形の投薬形態である。半固形の投薬形態は、クリーム、軟膏、ローション、エマルジョン、懸濁液、ペースト、塗布薬、ヒドロゲルまたはゲルのうちの1つでよい。
【００５３】
半固形の投薬形態または局所組成物には、制限することなく、カチオン性、アニオン性または非イオン性の界面活性剤、非水性ビヒクル、油、ワックス、浸透促進剤、酸化防止剤、防腐剤、粘性調整剤、制汗剤、静電気防止剤、キレート剤、着色剤、希釈剤、湿潤剤、閉塞剤、芳香剤、日焼け止めのような湿潤剤あるいは局所医薬組成物に好適な他の薬剤が含まれていてもよい。各群の任意の、局所的な治療上の適用に好適である好適な賦形剤／薬剤を独立して使用してもよい。そのような好適な薬学的に許容可能な賦形剤はテキストブック、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Editionの中で提供されるものから選択してもよい。賦形剤は、組成物に所望の性質を持たせるために、好適な既知の量で使用してもよく、当業者であればその量をすぐに決定することができる。
【００５４】
一つの特別の実施態様では、医薬品組成物は、薬剤の皮膚内の投与経路を介した送達による疾患の治療に好適な、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる、非水性ビヒクルに入った半固形の投薬形態である。半固形の投薬形態は好ましくはクリームまたは軟膏または懸濁液またはゲルである。薬剤を組み入れたナノ樹脂粒子を含んでなり、かつ非水性ビヒクルに製剤化したそのような半固形の投薬形態は、水または水性環境の存在下で分解されやすい薬剤の取り込み、安定化および送達に非常に好適である。そのような薬剤には、制限することなく、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、クロルテトラサイクリンまたはチゲサイクリンあるいはそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。本実施態様による半固形の投薬形態は、皮膚の障害、特に面皰、酒さ、膿痂疹または最近によって引き起こされた皮膚疾患の治療に有用である。
【００５５】
非水性の半固形投薬形態には、シリコーン類、シリコーン誘導体類またはシロキサンのようなシリコン溶液、例えば、直鎖状または環式アルキルシロキサン類、アリールシロキサン類、アルキルエーテルシロキサン類、ハロアルキルシロキサン類、ポリシクロシロキサン類、シロキサンポリマー類、その他の官能化シロキサン類およびそれらの混合物；鉱油、パラフィン油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油（seasom oil）、大豆油、落花生油、ココナッツ油、アボカド油、ホホバ油、グレープシード油、ホホバ油（jojaba oil）、トウモロコシ油、綿実油、白色ワセリン、白色軟パラフィン、シアバター、ラブラファック、トリアセチン、トリカプリン酸グリセリル／トリカプリル酸グリセリル（capric/caprylic triglyeride）、オクチルドデカノール、アジピン酸ジイソプロピル、軽油のようなトリグリセリド類等およびそれらの混合物から選択されてもよい１つ以上の非水性ビヒクルが含まれる。さらに、それには湿潤剤、皮膚軟化薬、ゲル化剤、粘度上昇剤、浸透促進剤、酸化防止剤、防腐剤または局所適用に好適なその他の非水性の薬学的に許容可能な賦形剤のような他の薬剤が含まれていてもよい。湿潤剤または界面活性剤は、制限することなく、シリコン系界面活性剤、ソルビタンエステル類（Ｓｐａｎ（商標）８０など）のような非イオン性界面活性剤；スクロースステアリン酸エステル類；モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、マクロゴールグリセロール；ヒドロキシステアレート類（ＰＥＧ  ７水素化ヒマシ油）、ＰＥＧ５ヒマシ油等およびそれらの混合物から選択されてもよい。浸透促進剤は、制限することなく、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸等から選択されてもよい。使用してもよい酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、コハク酸トコフェロール、没食子酸プロピル、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールの他のエステル類、ブチル化ヒドロキシ安息香酸等から選択されてもよい。防腐剤は、Ｃ１２〜Ｃ１５安息香酸アルキル類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキル類、アスコルビン酸、塩化ベンズアルコニウム、ソルビン酸、クエン酸、安息香酸、Ｃ９〜Ｃ１５アルコールの安息香酸エステル類、クロロクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム等から選択されてもよい。
【００５６】
いくつかの実施態様では、薬剤負荷薬ナノ樹脂粒子は経口投薬形態に製剤化する。経口投薬形態は、経口、舌下または口腔投与に好適な固形または液体の経口投薬形態であってもよい。一つの態様では本発明は、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤負荷ナノ樹脂粒子および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる固形経口投薬形態の使用を提供する。固形経口投薬形態は、カプセル、錠、胚珠状（ovule）、チュアブル錠、口腔錠、舌下錠、速溶解性錠、口腔内崩壊錠または口腔内崩壊顆粒、発泡錠、顆粒、ペレット、ビーズ、ピル、サシェット、スプリンクル、フィルム、乾燥シロップ、再構成可能固体、ロゼンジ、トローチ、注入、粉末、粉薬、血小板状またはストリップ状の形態であってもよい。投薬形態は好適な薬学的に許容可能な賦形剤を使用して製剤化してもよい。本発明による固形経口投薬形態は書籍、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Editionで言及されたものなどの経口投薬形態に好適な薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなっていてもよい。これらには、制限することなく、希釈剤、崩壊剤、膨張性薬剤、バインダー、潤滑剤、流動促進剤、着色剤等が含まれる。
【００５７】
一つの実施態様では、本発明は、薬学的使用に好適なナノ樹脂粒子であって、当該樹脂粒子が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であるような粒度分布を有し、かつ
ｉ．イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ｉｉ．（ｉ）の懸濁液を、粒子が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間、およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、
ｉｉｉ．（ｉｉ）の懸濁液を精製に供して許容可能な限度内での不純物を達成する工程、
ｉｖ．精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を、１５％以下の水分含量の乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法であって、水抽出性不純物は樹脂の１重量％以下であり、有機不純物は３ｐｐｍ以下である方法によって製造されたナノ樹脂粒子を提供する。
【００５８】
一つの実施態様では、本発明によるナノ樹脂粒子は、
ｉ．イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ｉｉ．（ｉ）の懸濁液を、粒子が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、
ｉｉｉ．（ｉｉ）の懸濁液を精製に供して水抽出性不純物および有機不純物を除去する工程、
ｉｖ．精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法によって製造される。
【００５９】
一つの好ましい実施態様では、水抽出性不純物および有機不純物を除去するための懸濁液の精製は、孔径分画分子量が２００ｋＤ〜７５０ｋＤの範囲、例えば、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０または７００  ｋＤ、好ましくは３００ｋＤ〜６００ｋＤの範囲である膜を利用した透析濾過技術によって行われる。
【００６０】
一つの特定の実施態様では、湿式粉砕の工程は以下を含んでなる２つの工程で行なわれる：
（ａ）工程（ｉ）の樹脂を、ビーズ径が０．５ｍｍ〜１．２５ｍｍの範囲である製粉媒体を使用して粉砕する工程、および
（ｂ）亜工程（ａ）の樹脂を、ビーズ径が０．１ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲である製粉媒体を使用して粉砕する工程。
【００６１】
一つの実施態様では、粉砕媒体のビーズ径は、およそ０．５ｍｍ〜１．２５ｍｍの範囲、例えば、０．６  ０．７、０．８、０．９、１．０、１．１または１．２ｍｍである。
一つの実施態様では、粉砕媒体のビーズ径は、およそ０．１ｍｍから０．４ｍｍの範囲、例えば、０．２または０．３ｍｍである。
【００６２】
一つの特定の実施態様では、本発明によるナノ樹脂粒子は、  
ｉ．イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ｉｉ．（ｉ）の懸濁液を、粒子が、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程であって、当該湿式粉砕が、（ａ）工程（ｉ）の樹脂を、ビーズ径が０．５ｍｍ〜１．２５ｍｍの範囲である製粉媒体を使用して粉砕する亜工程、および（ｂ）亜工程（ａ）の樹脂を、ビーズ径が０．１ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲である製粉媒体を使用して粉砕する亜工程を含んでなる２つの亜工程で行われる、工程、
ｉｉｉ．（ｉｉ）の懸濁液を、孔径分画分子量が２００ｋＤ〜７５０である限外濾過膜を使用して透析濾過に供して水抽出性不純物および有機不純物を除去する工程、
ｉｖ．（ｉｉｉ）の懸濁液を凍結乾燥させて自由流動性ナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法によって製造される。
【００６３】
一つの態様では、市販のミクロンサイズ樹脂を洗浄する工程（工程（ｉ））は、メタノールなどの好適な有機液体を使用することにより行なってもよく、その結果、有機異物の除去がもたらされる。このためには、水中の樹脂懸濁液を取り、約１０〜１５分間懸濁液を撹拌させながら、樹脂懸濁液にメタノールを添加する。この懸濁液を１５〜２０分放置し、粒子を沈殿させ、その後上澄みをデカンテーションする。この洗浄工程は、３〜４回繰り返してもよい。次いで、洗浄水のｐＨが７．５を下回るまで、類似の方法に従って得られる樹脂粒子を温水（約８０〜９０℃）で数回洗浄してもよい。
【００６４】
一つの態様では、湿式粉砕の工程（工程ｉｉ）は、ＮＥＴＺＳＣＨミル、ＤｅｌｔａＶｉｔａ  ６００または同様の湿式粉砕機または製粉機などの湿式粉砕機器の使用によって行なってもよい。粉砕に使用するビーズ、即ち、粉砕媒体ビーズは、酸化ジルコニウムまたはガラスまたは類似の物質からなってもよい。この工程では、工程（ｉ）で得られた洗浄樹脂は、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上である目標粒径を達成するために十分な時間、湿式粉砕に供する。粉砕は、約２時間〜約４８時間、好ましくは約４時間〜約２４時間、例えば、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、より好ましくは約５時間〜２０時間の範囲の時間行われる。湿式粉砕を実行するために、注射用水などの水性媒体中の樹脂粒子のスラリー（約１０％）を、製粉媒体ビーズ（好適なサイズの酸化ジルコニウムビーズなど）とともに湿式粉砕機（ＮＥＴＺＳＣＨ、ＤｅｌｔａＶｉｔａ  ６００ミルなど）の粉砕室内に取りこみ、その後樹脂粒子を湿式粉砕する。
【００６５】
好ましい実施態様では、湿式粉砕の工程は、第一にビーズの粒径がより大きい製粉媒体を使用し、続けて、第一工程で使用したものよりビーズの粒径が小さい製粉媒体を使用する、２つの工程で実施される。
【００６６】
一つの実施態様では、湿式粉砕の工程は、（ａ）工程（ｉ）の樹脂を、ビーズ径が０．５ｍｍ〜１．２５ｍｍの範囲である製粉媒体を使用して粉砕する工程、および（ｂ）亜工程（ａ）の樹脂を、ビーズ径が０．１ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲である製粉媒体を使用して粉砕する工程を含んでなる２つの工程で実施される。
【００６７】
いくつかの実施態様では、工程（ａ）にて、湿式粉砕は、ビーズ径が０．５ｍｍ〜１．２５ｍｍの範囲の粉砕媒体を使用し、１時間〜１０時間の範囲、例えば、２、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０  ７．５、８．０、８．５、９．０または９．５時間行われ、かつ工程（ｂ）にて、湿式粉砕は、ビーズ径が０．１ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲の粉砕媒体を使用し、約２時間〜１５時間の範囲、例えば、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０  １２．５、１３．０、１３．５、１４．０または１４．５時間行われる。製粉の時間は粉砕する樹脂の重量、機械の種類等のような一定の要因に依存して変えてもよい。
【００６８】
バッチサイズが２ｋｇである樹脂粒子の一つの特定の実施態様では、粒径縮小は、ビーズ径が０．５ｍｍである粉砕媒体を使用して、約５．５時間行い、続けてビーズ径が０．３ｍｍである粉砕媒体を使用して、約７．０時間行うことによって実施することができる。
【００６９】
これにより、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であるような、所望の粒径のナノ樹脂粒子が形成される。この方法には、好ましくは２つの異なるサイズの粉砕媒体の使用が含まれ、それによってより短い期間でのナノ範囲への粒径の縮小が有利にもたらされ、達成される粒径は、単一のサイズの製粉媒体が使用された場合と比較して小さい。いくつかの実施態様では、本発明のナノ樹脂粒子の製造方法には、乳化重合、懸濁重合または析出重合技術のような技術は含まれない。
【００７０】
粉砕後、粉砕樹脂懸濁液は、透析濾過、限外濾過等の技術による精製工程に供する。粉砕により、ナノ樹脂懸濁液中の水抽出性不純物および有機不純物のレベルは、所望の限度より高いレベルに上昇する。透析濾過による精製の工程は、純粋でありかつ不純物が所望の範囲内であるナノ樹脂粒子をもたらす。
【００７１】
一つの好ましい実施態様では、湿式粉砕した懸濁液は、工程（ｉｉ）で得られた粉砕樹脂懸濁液が、分子量が２００ｋＤ〜７５０ｋＤの範囲である限外濾過膜を使用する限外濾過および濃縮に供される、透析濾過に供する。これは水抽出性不純物および有機不純物の除去をもたらし、従って、精製されたナノ樹脂粒子の形成がもたらされる。この目的に好適な限外濾過膜には、分子量が２００ｋＤ〜７５０ｋＤへの範囲、好ましくは３００〜５００ｋＤの範囲である膜繊維カートリッジが含まれる。
【００７２】
精製工程後、精製されたナノ樹脂懸濁液を乾燥させる。懸濁液の乾燥工程は、フリーズ・ドライ、凍結乾燥等の好適な技術によって実施してもよい。一つの好ましい実施態様では、ナノ樹脂の精製された懸濁液を凍結乾燥によって乾燥させ、ナノ樹脂粒子を含んでなる乾燥粉末を形成する。乾燥粉末の水分含量は、樹脂の１５重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、例えば、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％または１０重量％である。
【００７３】
本明細書の文脈では、「含んでなる（comprising）」は「含んでいる（including）」と解釈するものとする。
【００７４】
また、一定の要素を含んでなる本発明の態様も、関連の要素から「なる（consisting）」または「本質的になる（consisting essentially）」代替的な実施態様にまで及ぶことを意図している。
【００７５】
技術的に適当な場合、発明の実施態様は組み合わせてもよい。
【００７６】
本明細書では実施態様は、一定の特徴／要素を含んでなると記載されている。また、本開示は、当該特徴／要素からなるまたは本質的になる別々の実施態様に及ぶ。
【００７７】
本明細書に具体的かつ明示的に記載されたあらゆる実施態様は、単独でまたは１つ以上のさらなる実施態様と組み合わせて除くクレームの基礎を形成し得る。
【００７８】
本発明は概して上記に開示されているものの、追加の態様を下記の実施例を参照してさらに論じ、明らかにする。しかしながら、実施例は単に本発明を説明するために示され、本発明を制限するものと見なすべきでない。
【実施例】
【００７９】
実施例１
ナノ樹脂の調製：本発明によるナノ樹脂の調製方法は、イオン交換樹脂を洗浄する工程、好ましくは２つの異なるサイズの製粉媒体を使用した、洗浄樹脂を湿式粉砕する工程、続けて透析濾過する工程を含んでなる。本発明の一つの実施態様によれば、ナノ樹脂は下記の方法によって調製した。
【００８０】
工程（ｉ）：洗浄：有機異物の除去を確保するために、市販のミクロンサイズ樹脂ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ  ６９樹脂（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ、フランスから入手）をメタノールで洗浄した。樹脂をＳＳ容器中に取り、メタノールを添加した。樹脂懸濁液を約１０〜１５分間撹拌した。その後、粒子を１５〜２０分沈殿させ、上澄みを移した（decanted）。洗浄工程を、3〜4回繰り返した。その後、上記物質を、ｐＨが７．５を下回るまで、類似の方法に従って注射用の温水（約８０〜９０℃）で数回洗浄した。
【００８１】
工程(ii):湿式粉砕−湿式粉砕をＮＥＴＺＳＣＨ、ＤｅｌｔａＶｉｔａ  ６００湿式粉砕機を使用して行なった。注射用水などの水性媒体中の樹脂粒子の１０％スラリーを、製粉媒体として好適なサイズである酸化ジルコニウムビーズを含む粉砕室に通した。その後、湿式粉砕を２つの工程で実施した。具体的には、工程１では、サイズが０．５ｍｍである製粉媒体を使用して約５．５時間粒径縮小を実施した。亜工程２では、サイズが０．３ｍｍである製粉媒体を使用して約７時間粒径縮小を実施した。これによって所望の粒径（即ち、Ｄ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上）のナノ樹脂粒子の形成がもたらされた。
【００８２】
工程（ｉｉｉ）：つや出し−この工程では、工程（ｉｉ）で得た粉砕樹脂懸濁液を、撹拌しながら、１０μポリプロピレンカプセルフィルター（ＨＤＣ  ＩＩ、ＫＡＪ１１００Ｐ１）で濾過して懸濁液の粒径を均一にし、一切の塊体や残留するより大きな粒子を除去した。粒径は濾過の前と後で同一に維持される。
【００８３】
工程（ｉｖ）：透析濾過による精製−上記の工程ｉｉｉで得た粉砕樹脂懸濁液は、方法の過程で生成された水抽出性不純物または有機不純物に起因すると思われるように、淡黄色であり、このことは、この形態での薬学的使用に不適切であると判断されるかもしれない。粉砕後、水抽出性不純物を未粉砕樹脂および透過物中で測定した。粉砕方法の過程で水抽出性不純物が増加したことが分かった（表１）。同様に、有機不純物の含有量も増加した（表３）。
【００８４】
湿式粉砕の結果として工程（ｉｉ）で得られた粉砕ナノ懸濁液を、粉砕ナノ懸濁液の限外濾過および濃縮が、３００ｋＤ〜５００ｋＤの中空繊維カートリッジ／膜からなる限外濾過膜システムを使用して実施される、透析濾過に供した。透過物がほとんど透明となり、かつ吸収度（ＵＶ分光光度計を使用して６５０ｎｍで測定）が０．０２ＡＵ未満に減少するまで、粉砕樹脂懸濁液を透析濾過し、かつ注射用水で洗浄した。処理工程でナノ樹脂懸濁液の精製がもたらされ、ここで水抽出性不純物および有機不純物は含有量が減少し、記載の仕様に適合し、透過物の吸収度は０．０２ＡＵ未満に減少し、透過物の外観が透明となった。表２は、透析濾過前と後の透過物の吸収度の結果を示す。吸収度の値は、０．０４（透析濾過前）から透析濾過後０．００３に減少した。
【００８５】
透析濾過によって透過物中に抽出された水抽出性不純物の重量を測定し、かつ透析濾過に取った粉砕樹脂の合計重量の重量パーセントを決定することにより、粉砕懸濁液での水抽出性不純物のレベルを推測した。
【００８６】
水抽出性不純物のレベルは洗浄後に減少し、記載の仕様（＜１％）に適合した。表１は、透析濾過工程の前と後での水抽出性不純物レベルを表している。水抽出性不純物の含有量は、２．９６（透析濾過前）から透析濾過工程後０．８８に減少した。透析濾過後の減少した値は、記載の仕様に適合した。
【００８７】
【表１】
2018525370.tif 000002
【００８８】
【表２】
2018525370.tif 000003
【００８９】
濃縮粉砕樹脂懸濁液の粒径を分析した。粒径はＤ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上であるように観察された。具体的には、１つのバッチでは、前述の方法に従い得られたナノ樹脂粒子の粒度分布は、Ｄ９０値が４３６ｎｍｓ（０．４３６μ）、Ｄ５０値が１５３ｎｍｓ（０．１５３μ）、Ｄ１０値が７４ｎｍｓ（０．０７４μ）であった。粒度分布のヒストグラムを図１に示す。同一の方法に従って製造した別のバッチでは、ナノ樹脂粒子は、Ｄ９０値が３１５ｎｍｓ（０．３１５μ）、Ｄ５０値が１４７ｎｍｓ（０．１４７μ）、Ｄ１０値が７３ｎｍｓ（０．０７３μ）であることを特徴とする粒度分布を有していた。
【００９０】
また、ナノ樹脂の、個々の未知有機不純物や全未知有機不純物などの有機不純物の含有量もＨＰＬＣ技術によって分析した。ＨＰＬＣ分析は、希釈剤としてジクロロメタンならびにスチレンＲＳ、ジエチルベンゼンＲＳ、ナフタレンＲＳ、ジビニルベンゼンＲＳおよびｐ−キシレンＲＳの参照標準溶液ならびにＤＢ−６２４、Ｊ＆Ｗクロマトグラフィーカラムを使用して行った。結果は表３に示す。結果を基にすると、驚くべきことに、樹脂をＤ９０値が２００ナノメートル〜９００ナノメートルの間およびＤ１０値が５０ナノメートル以上に粉砕した際に、個々の未知有機不純物や完全な未知有機不純物が増加し、仕様（それぞれ＜１ｐｐｍおよび＜３ｐｐｍ）に適合していないことが分かった。水および限外濾過膜システムを使用して粉砕樹脂懸濁液を透析濾過に供した際に、個々の未知有機不純物や完全な未知有機不純物は減少し、仕様に適合した。透析濾過の前と後での粉砕樹脂中の有機不純物の含有量は下記で表３に示される。
【００９１】
【表３】
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【００９２】
続けて粉砕ナノ樹脂懸濁液を凍結乾燥した。その含水量を分析した。含水量は、４．０６重量％であると分かった。粉砕樹脂は、薬学的投薬形態を製剤化するさらなる使用のためにバルクで保存した。  
【００９３】
実施例２ 
生物学的反応性試験：実施例１により調製したナノ樹脂をｉｎ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｔｒｏの生物学的反応性試験に供して生物学的反応性を決定した。下記の通りその試験を記載する。
１．ｉｎ−ｖｉｖｏ生物学的反応性：粉砕樹脂抽出物のｉｎ−ｖｉｖｏ生物学的反応性をニュージーランドホワイトラビットの皮内試験によって評価した。ＵＳＰ＜８８＞生物学的反応性ｉｎ−ｖｉｖｏに言及されている手順の通り、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ  ６９の抽出を、０．９％塩化ナトリウム溶液中アルコール溶液２０個で、１回で行った。生物学的反応性研究により、粉砕ナノ樹脂抽出物がＵＳＰ「皮内検査」に適合していたことが観察された。
２．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的反応性：粉砕樹脂抽出物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的反応性を、ＮＣＴＣクローン９２９（Ｌ細胞；Ｌ−９２９）ＡＴＣＣでアガロース拡散アッセイによって評価した。粉砕樹脂抽出物に続き、哺乳動物細胞培養の生物学的反応性は観察されなかった。
【００９４】
実施例３
本実施例は、ナノ樹脂粒子に抗緑内障薬ブリモニジンが載せられ、薬剤負荷薬ナノ樹脂粒子が眼科的使用に好適な水性懸濁液投与形態に製剤化された、本発明の特定の実施態様を提供する。    
【００９５】
【表４】
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【００９６】
方法：注射用の温水中で、高速で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを撹拌しながら分散して均一な分散物を得た。別の容器で、撹拌しながら、ポリビニルピロリドンＫ−９０を添加し、注射用水中に分散させ、均一な分散物を得た。さらに、注射用水中、ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐの分散物を調製し、トロメタミン（ｐＨ７．４）で中性化した。上で得たヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポビドンポリマー分散体を連続して９７４Ｐ  相に添加した。ポリマー混合物を２０分間１２１℃でオートクレーブに供した。Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムを一分量の注射用水中で混合し、０．２ミクロンのナイロンフィルターでの濾過の後、ポリマー相に添加した。マンニトールを５０〜６０℃で、一分量の注射用水中に溶解し、これに塩化ベンズアルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを添加して透明な溶液を形成した。この溶液を上記のポリマー相に添加した。
【００９７】
実施例１の通り、（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ  ６９の）ナノサイズの樹脂粒子を調製した。粒子は、Ｄ９０値が６０６ｎｍｓ（０．６０６μ）、Ｄ５０値が２４０ｎｍｓ（０．２４０μ）、Ｄ１０値が１４８ｎｍｓ（０．１４８μ）であるような粒度分布を有し、注射用水中に分散させ、また２０分間１２１℃で、オートクレーブを行うことにより殺菌した。この殺菌した樹脂分散体に、０．２ミクロンおよび０．４５ミクロンのナイロンフィルターで濾過した注射用水中の酒石酸ブリモニジン溶液を添加し、撹拌した。この薬剤負荷薬ナノ樹脂粒子の水性分散体は、撹拌および均質化しながらポリマー混合物に添加した。トロメタミン溶液でｐＨを約７．４に調節した。
【００９８】
実施例４
実施例３に記載の懸濁投薬形態の薬剤負荷ナノ樹脂粒子は、可逆的クラスターを形成した。本実施例では、せん断力（眼の瞬きによるせん断力など）に供した際に個々の薬剤負荷ナノ樹脂粒子に分解する、実施例３で懸濁したこれら薬剤負荷ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターへのせん断力の効果を実証した。この効果は、最初の粒度分布およびせん断力を加えた粒度分布に関して測定した。
【００９９】
手順：超音波洗浄器（モデル・タイプ：ＭＣ−１０９およびＳＩ番号−１９０９；  Ｏｓｃａｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．製）上に懸濁液を含有しているバイアルを置き、試験試料をせん断力に供し、５秒間超音波周波数３３±３ｋＨｚの形でせん断力を加え、試料を引き出し、粒度分布を測定した。各１分の間隔後に、方法を５回繰り返し、毎回粒径を測定した。
【０１００】
粒径の測定は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，マルバーン、イギリスのＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００，Ｖｅｒ．５．６０を使用して行い、分析者の超音波法は使用しなかった。試料は機械的攪拌機によって軽い撹拌に供しただけであった。観察を下記で表５に要約した。
【０１０１】
【表５】
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【０１０２】
観察：実施例３の薬剤負荷ナノ樹脂粒子のクラスターが、懸濁液にせん断力が加えられるにつれ完全に崩壊したことが分かった。これは、表５に示されるようにせん断力／超音波処理の負荷後に観察された粒径の縮小により明白であった。薬剤−樹脂ナノ粒子のＤ５０は当初は約１９．５ミクロンであったが、それは５分の規則的間隔でのせん断力を加えることで崩壊し、Ｄ５０が０．２１３ミクロン（２１３ｎｍ）である個々の薬剤−樹脂ナノ粒子に変換した。５分でのせん断力の負荷後の薬剤負荷ナノ樹脂粒子の粒度分布のヒストグラムは、図２に表わされている。それは５分でのせん断力の負荷後の粒度分布に相当し、かつ大部分は個々のナノ樹脂粒子および個々の薬剤負荷ナノ樹脂粒子の粒度分布を表す。
【０１０３】
実施例５
本実施例は、本発明の一つの実施態様によって調製した水性懸濁液投薬形態の安全性試験を提供する。（実施例３の）水性懸濁液投薬形態は、１４日間連続して懸濁液製剤を毎日の眼内投与することによって安全試験に供した。以下の試験計画書に従った。
ニュージーランドホワイトラビット２０個体；（雄１０個体および雌１０個体）を、体重に基づき、ランダムに以下の５つの研究グループに分けた。各グループには両性別の動物２個体が含まれていた。所望の容量を眼内注入により投与した。
Ｇ１（生理食塩水｛対照｝（３６０μＬ／動物／日））、１眼／１回当たり３０μＬ×１日６回
Ｇ２（プラセボ（３６０μＬ／動物／日））、１眼／１回当たり３０μＬ×１日６回
Ｇ３（低用量｛試験｝（６０μＬ／動物／日））、１眼／１回当たり３０μＬ×１日１回
Ｇ４（中用量｛試験｝（１８０μＬ／動物／日））；  １眼／１回当たり３０μＬ×１日３回
Ｇ５（高用量｛試験｝（３６０μＬ／動物／日））；  １眼／１回当たり３０μＬ×１日６回
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５試験＝本発明の０．３５％のｗ／ｖ酒石酸ブリモニジン水性懸濁液（実施例３）
【０１０４】
評価した試験パラメーターには次の事項が含まれていた−１日当たりの臨床的兆候および死亡率、詳細な臨床的兆候観察、体重、検眼鏡検査および検死。これらの試験パラメーターの詳細は下記に結果とともに述べられている。これに加えて、評価した他のパラメーターには次の事項が含まれていた：臨床的病理学、組織学、生化学、プロトロンビン時間および尿分析。
【０１０５】
１日当たりの臨床的兆候および死亡率−投薬期間中の臨床的兆候、副作用（眼へのものを含む）、罹患率および死亡率に気が付くために、全動物に対してケージ側面からの観察を１日２回行った。これら観察は投薬前に１回および最終投薬後２〜４時間の間に行った。研究期間を通して、死亡率を観察するための動物チェックを１日２回行い、所見を記録した。対照、プラセボ、同様に試験品目投薬群に死亡は見られなかった。１４日間の投薬期間中、Ｇ４およびＧ５の中で両眼の周辺領域を染色している帯黄色の浸出物（恐らく過剰試験品目の除去）が観察された。他の有害な臨床的兆候は観察されなかった。
【０１０６】
詳細な臨床的兆候観察−投薬開始の前および投薬後から１日、７日および１４日に詳細な観察を行った。臨床的兆候、一般的挙動または任意の他の兆候について注意深く動物を検査した。手持ち型の細隙灯検眼鏡で眼を検査し、下記の表６に記載されたＤｒａｉｚｅスコアシステムに従い所見を記録した。
【０１０７】
【表６】
2018525370.tif 000007
【０１０８】
詳細な臨床的兆候の観察の間、研究期間を通してどのグループにも試験品目関連の有害な臨床的兆候は観察されなかった。眼の精密検査（Ｄｒａｉｚｅスコアリングを含む）では一切の有害な所見／兆候は示されなかった。全てのグループの全ての動物のスコアは０であった。
【０１０９】
検眼鏡検査：検眼鏡検査は全ての動物に投薬の開始時に行なった；その後、７日目および１４日目に行なった。各観察では、手持ち型の検眼鏡（Ｈｅｉｎｅ検眼鏡）で動物の両眼を検査した。次の事項についての観察に留意した：散瞳薬を使用した、眼球、涙液分泌、結膜、眼瞼、強膜、光に対する瞳孔反応、角膜、虹彩、前眼房、水晶体、硝子体および眼底。１４日目の投薬終了時に角膜の蛍光染色を行った。角膜の検査は検眼鏡を用いて行った。
【０１１０】
検眼鏡検査中、投薬前ならびに投薬後７日目および１４日目の間、どの動物の眼にも異常は検出されなかった。蛍光ストリップ染色では角膜損傷や角膜に対する任意のその他の異常の兆候に気づかなかった。
【０１１１】
検死−投薬完了後、Ｇ１〜Ｇ５までの全ての動物を１５日目に剖検した。全体的な病理学に注目した。頭蓋腔、胸腔および内臓腔を開き、肉眼で検査した。任意の肉眼的変化について、眼球、視神経および付属器組織（眼瞼、付属腺、瞬膜、結膜および眼窩筋）を全体的に検査した。Ｇ１、Ｇ２およびＧ５で組織の顕微鏡評価を行ったが、Ｇ５には試験品目関連の組織病理学的副作用の指摘がなかったため、任意の下位グループには及ばなかった。Ｇ１、Ｇ２およびＧ５からの全ての動物では脳、肝臓、幹気管支と肺が調査の対象であった。
【０１１２】
検死の終わりに、Ｇ２雄の心臓の絶対的重量、Ｇ４雄の脾臓の相対的重量およびＧ４雌の副腎の相対的重量について統計的に顕著な増加が見られたが、これらの変化は用量依存的ではなく、それ故に試験品目関連の副作用と見なされなかった。Ｇ２またはＧ５の雄および雌動物の器官／組織の顕微鏡的評価からは、プラセボまたは試験品目の投薬に関連しているかもしれない所見が一切示されなかった。Ｇ２およびＧ５で観察された顕微鏡的所見は付帯的な／自然発生的な性質のものであって、Ｇ１に匹敵するものであった。眼およびその付属器の組織／器官の顕微鏡検査からは、試験品目またはプラセボ関連の所見が一切示されなかった。
【０１１３】
要約−どの投薬グループでの雄および雌にも死亡は観察されなかった。投薬期間中、Ｇ４およびＧ５の両方で、恐らく過剰の試験品目の除去に起因する、眼の周辺領域を染色している帯黄色の浸出物が観察された。試験品目関連の臨床的兆候は、毎日の臨床的兆候観察または詳細な臨床的兆候観察の間に観察されなかった。雄と雌の体重、体重変化率、検眼鏡検査、血液学、生化学、尿、臓器の絶対的重量および臓器の相対的重量について試験品目関連の有害な変化見られなかった。どの投薬グループでの眼を含むどの器官でも、雄と雌では、試験品目関連の肉眼的または顕微鏡的病変は観察されなかった。  
【０１１４】
本発明による薬剤負荷ナノ樹脂粒子は、眼圧の減少という点での改善した効能を提供するだけでなく、例えば１４日以上などの長期間の間に投与された際に、一切副作用がなく安全であることも見出された。
【０１１５】
実施例６
ニュージーランドホワイトラビットに３０日連続して毎日複数回注入した後に、実施例３の懸濁液の長期的な安全プロファイルを評価した。特に、血行力学パラメーターを評価した。このために、研究設計は次の通りであった：グループ１は１眼当たり３０μＬを１日６回（ｎ＝６）受け取り、グループ２は実施例３の懸濁液を１眼／１回当たり３０μＬを１日６回（ｎ＝６）受け取った。
【０１１６】
全ての動物について、投薬前、１５日目および３０日目での投薬期間終了時での血行力学パラメーターを記録した。これらパラメーターには心電図（ＥＣＧ）；ＢＰ、脈拍数、ＳｐＯ２、呼吸数および体温が含まれていた。
【０１１７】
観察の概要：  研究期間中、どの動物にも血行力学パラメーターについて試験品目関連の変化は見られなかった。どの投薬グループにも死亡は観察されなかった。投薬期間中、Ｇ２グループでは、両眼の周辺を染色しているやや帯黄色の浸出物（恐らく過剰試験品目の除去に起因するもの）が観察された。動物の詳細な臨床的兆候の観察、体重、体重変化率、検眼鏡検査、血液学および生化学について試験品目関連の変化は見られなかった。したがって、これらの観察に基づいて、本発明の一つの実施態様による０．３５％ｗ／ｖ酒石酸ブリモニジン眼科系懸濁液の眼科系ＮＯＡＥＬ（無毒性量）は、ニュージーランドホワイトラビットで約０．３３ｍｇ／ｋｇ／日と確立された。また、全身的作用のＮＯＡＥＬも０．３３ｍｇ／ｋｇ／日と確立された。これは、ｍｇ／ｍ２でのヒトの最大用量より約３０倍多い。
【０１１８】
試験品目の、両眼で３０μＬ／目、連続３０日間、１日あたり最大６回の連日投与での眼内送達では、適用部位での局所的毒性はなく、同様に全身毒性もなく、眼に一切の副作用が発生しなかった。
【０１１９】
したがって、本発明による薬剤負荷ナノ樹脂粒子を含んでなる眼科系投薬形態は、眼圧の減少という点での改善した効能を提供するだけでなく、例えば３０日以上などの長期間の間に投与された際に、一切副作用がなく安全であることも見出された。
【０１２０】
実施例７
本実施例は、本発明の一つの実施態様による、ドキシサイクリンの懸濁液製剤を提供する。
【０１２１】
【表７】
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【０１２２】
方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、撹拌している注射用温水中で、高速で分散させて均一な分散物を得た。それに、ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ−９０）を撹拌しながら注射用水中で分散させて均一な分散物を得た。さらに、トロメタミン（ｐＨ７．４）で中性化した、注射用水中ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ分散物を調製した。上で得たヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポビドンポリマー分散物をｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ相に連続して加えた。ポリマー混合物を２０分間１２１℃でオートクレーブに供した。さらに、マンニトール、塩化ベンズアルコニウム、ｎ−ラウリルサルコシンおよびエデト酸二ナトリウムなどの他の賦形剤を上記ポリマー相に連続して加え、溶解し、透明な液体が形成されるまで撹拌した。
【０１２３】
Ｄ９０値が４３６ｎｍｓ（０．４３６μ）、Ｄ５０値が１５３ｎｍｓ（０．１５３μ）および  Ｄ１０値が７４ｎｍｓ（０．０７４μ）である、実施例１に従い調製した（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ  ６９の）ナノサイズ樹脂粒子を注射用水中で分散させ、２０分間の１２１℃でオートクレーブに供することにより殺菌した。この殺菌した樹脂分散物に、０．２ミクロンおよび０．４５ミクロンのナイロンフィルターで濾過した、注射用水中ドキシサイクリンヒクラート溶液を添加し、撹拌した。この薬剤負荷ナノ樹脂粒子の水性分散物を撹拌して均質化しながらポリマー混合物に添加した。トロメタミン溶液でｐＨを約７．４に調節した。ドキシサイクリンの水性懸濁液製剤は、皮膚内または口内または舌下または眼内の投与経路を介した薬剤の送達に好適である。
【０１２４】
実施例８
本実施例は、本発明の一つの実施態様によるマレイン酸アセナピンの懸濁液製剤を提供する。
【０１２５】
【表８】
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【０１２６】
マレイン酸アセナピンを撹拌しながら温水中で溶解させた。Ｄ９０値が４３６ｎｍｓ（０．４３６μ）、Ｄ５０値が１５３ｎｍｓ（０．１５３μ）のおよびＤ１０値が７４ｎｍｓ（０．０７４μ）である実施例１のイオン交換樹脂を、撹拌しながら６０℃に加熱した一分量の注射用水中に分散させた。マレイン酸アセナピン溶液を樹脂分散物に加え、撹拌下で室温にて冷却させた。このように形成した懸濁液を減圧下で乾燥させて自由流動性粉末を得た。この薬剤負荷ナノサイズイオン交換樹脂粒子を潤滑剤で潤滑化し、ＧＩＴ中で薬剤の経口摂取および送達に好適な硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１２７】
実施例９
本実施例は、本発明の一つの実施態様によるブロムフェナクナトリウムの水性懸濁液製剤を提供する。
【０１２８】
【表９】
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【０１２９】
方法：ステンレススチール（ＳＳ  ３１６）ビーカー中に、総バッチサイズの約１５％注射用水を取り、８５℃まで加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース２９１０）などの特定のポリマービヒクルを高速撹拌で分散させて均一な分散物を得た。撹拌は温度が２５℃に達するまで継続した。２５℃で、別のステンレススチール（ＳＳ  ３１６）ビーカー中に総バッチサイズの約１２％注射用水を取った。ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ−９０）を撹拌しながら注射用水中で分散させて均一な分散物を得た。実施例９  （Ｂ）の場合、一分量の注射用水を取り、約６５℃で加熱した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐを、撹拌しながら注射用水中に分散させた。撹拌は温度が２５℃に達するまで継続した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐスラリーをトロメタミンで中性化した（ｐＨ７．４）。上で得たヒプロメロースおよびポビドンポリマー分散物をｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ相に連続して加えた。ポリマー混合物を２０分間１２１℃でオートクレーブに供した。Ｎ−ラウリルサルコシンナトリウムを一分量の注射用水中に混合し、０．２ミクロンのナイロンフィルターで濾過した後にポリマー相に加えた。マンニトールを５０〜６０℃で一分量の注射用水中に溶解させ、塩化ベンズアルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを添加して透明な溶液を形成した。この溶液を上記のポリマー相に添加した。総バッチサイズの一分量の注射用水を容器に取り、実施例１と類似の方法に従い得たＩｎｄｉｏｎTM８６０を撹拌しながら分散させた。この分散物を２０分間１２１℃でオートクレーブに供した。別の容器中に一分量の注射用水を取り、撹拌しながらブロムフェナクナトリウムを添加して溶解させた。この溶液を０．２ミクロンおよび０．４５ミクロンのナイロンフィルターで濾過した。濾過したブロムフェナクナトリウム溶液を上記のオートクレーブに供したＩｎｄｉｏｎTM８６０分散物に添加し、３０分間撹拌した。
【０１３０】
ＩｎｄｉｏｎTM８６０およびブロムフェナクナトリウム分散物を撹拌しながら上で得たポリマー混合物に添加し、撹拌を約３０分〜１時間継続した。懸濁液の体積は、最終的に１００％バッチサイズになった。この懸濁液を約６０分間撹拌し、続けて１０分間１５０００ｒｐｍで均質化した。トロメタミン溶液でｐＨを約７．８に調節した。ブロムフェナクの水性懸濁液製剤は眼科系使用に好適である。また、水性懸濁液製剤は皮膚内または口内または舌下の投与経路を介した薬剤の送達に使用してもよい。  
【０１３１】
実施例１０
本発明の一つの実施態様によれば、本実施は、アセナピンナノ樹脂複合体を有するマレイン酸アセナピンの懸濁液製剤を提供し、この懸濁液製剤は経口送達用のタブレット投薬形態に製剤化した。
【０１３２】
【表１０】
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【０１３３】
方法：硫酸ポリスチレンナトリウム樹脂（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ  ６９）を実施例１のとおりに処理して得た。粉砕樹脂の粒度分布はＤ１０＝０．１３４ミクロン、Ｄ５０＝０．１９８ミクロンおよびＤ９０＝  ０．３５１ミクロンのとおりであった。このように得たナノ樹脂（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ  ６９）を一分量の注射用水中で分散させ、撹拌しながら６０℃〜７０℃で加熱した。アセナピン（マレイン酸アセナピンの塩の形態）を６０℃〜７０℃で撹拌しながら注射用水中に溶解させた。このマレイン酸アセナピン溶液を加熱条件下で樹脂分散物に添加し、次に、撹拌しながら室温で冷却した。懸濁液の体積は最終的に１００％バッチサイズになった。アセナピン−樹脂複合体懸濁液を５０〜６０分間２０００ｒｐｍで遠心分離によって水で洗浄し、次に、凍結乾燥させて乾燥粉末を得た。
【０１３４】
【表１１】
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【０１３５】
上記で調製したアセナピンナノ樹脂複合体の乾燥粉末を、マンニトール、クロスポビドンウルトラ（crosspovidone ultra）、ａｅｒｏｓｉｌ（コロイドシリカ）およびスクラロースと混合し、手動でブレンドした。その後、ステアリン酸マグネシウムをブレンド物と混合させ、最終粉末を均質に混合した。直接圧縮法によりブレンド物を圧縮して、両側面が平面である、白色〜オフホワイト色の、両凸面が丸型の素錠を得た。固形タブレット投薬形態は経口投与に好適である。
【０１３６】
実施例１１
本実施例は、アミトリプチリンナノ樹脂複合体を含んでなる懸濁液製剤を提供し、この懸濁液製剤はその後、局所的投薬形態（即ち、ゲル）に製剤化した。
【０１３７】
【表１２】
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【０１３８】
方法：  硫酸ポリスチレンナトリウム（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ  ６９）を実施例１のとおりに処理して得た。粉砕樹脂の粒度分布はＤ１０＝０．１３４ミクロン、Ｄ５０＝０．１９８ミクロンおよびＤ９０＝０．３５１ミクロンのとおりであった。このように得たＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ  ６９ナノ樹脂は、撹拌しながら室温で一分量の注射用水中に分散させた。室温でステンレススチール（ＳＳ  ３１６）ビーカー中に注射用水を取った。アミトリプチリンを塩の形態で使用した。アミトリプチリン塩酸塩を撹拌しながら溶解させた。アミトリプチリン塩酸塩の溶液を撹拌しながら室温で樹脂分散物に添加した。懸濁液の容量は、最終的に１００％バッチサイズになった。アミトリプチリン樹脂複合体懸濁液を５〜１０分間、２０００ｒｐｍで遠心分離によって水で洗浄し、次に、凍結乾燥させて乾燥粉末を得た。  
【０１３９】
【表１３】
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【０１４０】
方法：ステンレススチール（ＳＳ  ３１６）ビーカー中に注射用水を取り、６５℃に加熱した。特定のポリマービヒクル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ）を撹拌しながら加熱した注射用水中で分散させた。撹拌は温度が２５℃に達するまで継続した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐスラリーを水酸化ナトリウムで中性化した。上記とは別々に調製したアミトリプチリン−ナノ樹脂複合体の乾燥粉末を一分量の水中で懸濁した。この懸濁液をガラス棒で撹拌しながら、中性化Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐゲルと混合した。結果として生じた局所的ゲル製剤のｐＨは５．０〜５．５に調節した。ゲル製剤は皮膚の適用に好適である。  
【０１４１】
実施例１２
【０１４２】
【表１４】
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【０１４３】
方法：ヒドロキシプロピルセルロースを撹拌しながら加熱した注射用水中に分散させた。エデト酸二ナトリウム、ポリエチレングリコール４００、ブチル化ヒドロキシルトルエン、オレイン酸、トリエタノールアミンを注射用水中に連続して溶解させ、溶解するまで撹拌して透明な溶液を形成した。この溶液を上記のポリマー相に添加した。
【０１４４】
実施例１と類似の工程で調製したＩｎｄｉｏｎ  ８０６ナノ樹脂を撹拌しながら一分量の注射用水中に分散させた。別の容器中で撹拌しながらメトトレキセートナトリウムを水中に溶解させ、濾過した。濾過したメトトレキセートナトリウム溶液を上のＩｎｄｉｏｎ  ８０６ナノ樹脂粒子の分散物に添加し、３０分間撹拌した。分散物を透析濾過および注射用水での洗浄に供した。このスラリーを凍結乾燥させ、乾燥粉末を得、次にこれを撹拌しながら上で得たポリマー混合物に添加し、この結果ゲルが形成された。ゲルを６０分間撹拌した。ゲル製剤は皮膚への皮膚適用などの局所適用に好適である。
【０１４５】
実施例１３〜１４
実施例１３〜１４は、メトトレキセートおよびミノサイクリンの局所軟膏製剤を提供する。
【０１４６】
【表１５】
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【０１４７】
方法：ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ  ６９ナノ樹脂／Ｉｎｄｉｏｎ  ８６０ナノ樹脂を実施例１と類似の方法によって得た。樹脂を撹拌しながら一分量の注射用水中に分散させた。別の容器中で、薬剤（ミノサイクリン塩酸塩／メトトレキセートナトリウム）を撹拌しながら注射用水中に溶解させ、濾過した。濾過した薬液を上の樹脂分散物に添加し、３０分間撹拌した。分散物を透析濾過および注射用水での洗浄に供し得られたスラリーを凍結乾燥させて乾燥粉末を得た。白色ワセリンをビーカー中に取り、７０〜８０℃で加熱した。別のビーカー中に、薬剤−樹脂複合体を鉱油およびモノオレイン酸グリセリルと共に取り、温度５０〜７０℃でしっかり混合した。この相を白色ワセリン相に添加し、１時間連続的に撹拌し、その結果、局所的薬剤送達に好適な軟膏が形成された。ゲル製剤は、皮膚への皮膚適用または耳腔もしくは鼻腔への薬剤送達に特に好適である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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