(57)【要約】  本発明は、抗真菌剤として使用するための式(I)のジアジンである化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供する:2018527316.tif 000157式中、X、N’、C’、AおよびEは本明細書中で定義した通りである。本発明はまた、本明細書中で定義した式(I)の化合物を提供する。【選択図】なし
2018527316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗真菌剤として使用するための式(I)のジアジンである化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に許容可能な塩:
【化１】
2018527316.tif 000147
式中:
XはOまたはSを表し;
部分
【化２】
2018527316.tif 000148
は-N(D)-C(A)=C(E)-または-N=C(A)-C(R1)(E)-を表し;
DはHまたはC1-C6アルキルを表し、ここでDのアルキル基は無置換であるかまたはハロゲン、OH、およびC1-C2アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されており;およびここでDのアルキル基は割り込まれていないかまたは-O-、-C(O)-、-OC(O)-または-C(O)O-によって割り込まれており;
R1はHまたはC1-C2アルキルであり;
AおよびEから選ばれる１個の基は基Q1を表し、AおよびEから選ばれる他の基は基Q2を表し;
Q1は
(i)HまたはC1-C8アルキル、ここでQ1のアルキル基は無置換であるかまたはハロゲン、OH、およびC1-C2アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されており;およびここでQ1のアルキル基は割り込まれていないかまたは-O-、-C(O)-、-OC(O)-または-C(O)O-によって割り込まれている;
または
(ii)基Q2の原子に結合してC5-C6カルボシクリルまたは5-〜6-員ヘテロシクリル部分を形成するアルキレン基、ここで該カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は飽和であるかまたは部分的に不飽和であり;およびここで該カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキルおよびハロゲンおよび-OHから独立して選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されたC1-C4アルキルから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されている;
を表し;
Q2は基-L-Tまたは-Tを表し、ここで
LはC1-C12アルキレンおよびC2-C12アルケニレンから選ばれ、
ここでLのアルキレンまたはアルケニレン基は無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシおよび-OHから選ばれる1個、2個または3個の基で置換されており;および
ここでLのアルキレンまたはアルケニレン基は必要に応じて-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-、および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分で終端していてもよく、および/または該ヘテロ部分によって割り込まれていてもよく;および
Q2が-L-Tである場合、TはH、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、およびQ2が-Tである場合、Tはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでTのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は無置換であるかまたは1個、2個または3個の基Vで置換されており;
各基VはC1-C6アルコキシ、無置換C1-C10アルキル、ハロゲンおよびC1-C3アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C6アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C6アルキル)、-CN、NO2、-(C1-C6アルキル)-C(O)O(C1-C6アルキル)および-C(O)O(C1-C6アルキル)から独立して選ばれ;および
R2はHまたはC1-C2アルキルである。
【請求項２】
XがOまたはSを表し;
部分
【化３】
2018527316.tif 000149
が-N(D)-C(A)=C(E)-または-N=C(A)-C(R1)(E)-を表し;
DがHまたはC1-C6アルキルを表し、ここでDのアルキル基が無置換であるかまたはハロゲン、OH、およびC1-C2アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されており;およびここでDのアルキル基が割り込まれていないかまたは-O-、-C(O)-、-OC(O)-または-C(O)O-によって割り込まれており;
R1がHまたはC1-C2アルキルであり;
Eが
(i)HまたはC1-C8アルキル、ここでEのアルキル基が無置換であるかまたはハロゲン、OH、およびC1-C2アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されており;およびここでEのアルキル基が割り込まれていないかまたは-O-、-C(O)-、-OC(O)-または-C(O)O-によって割り込まれている;
または
(ii)基Aの原子に結合してC5-C6カルボシクリルまたは5-〜6-員ヘテロシクリル部分を形成するアルキレン基、ここで該カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分が飽和であるかまたは部分的に不飽和であり;およびここで該カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分が無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキルおよびハロゲンおよび-OHから独立して選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されたC1-C4アルキルから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されている;
を表し;
Aが基-L-Tまたは-Tを表し、ここで
LがC1-C12アルキレンおよびC2-C12アルケニレンから選ばれ、
ここでLのアルキレンまたはアルケニレン基が無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシおよび-OHから選ばれる1個、2個または3個の基で置換されており;およびここでLのアルキレンまたはアルケニレン基が必要に応じて-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-、および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分で終端していてもよく、および/または該ヘテロ部分によって割り込まれていてもよく;および
Aが-L-Tである場合、TがH、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、およびAが-Tである場合、Tがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでTのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基が無置換であるかまたは1個、2個または3個の基Vで置換されており;
各基VがC1-C6アルコキシ、無置換C1-C10アルキル、ハロゲンおよびC1-C3アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C6アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C6アルキル)、-CN、NO2、-(C1-C6アルキル)-C(O)O(C1-C6アルキル)、および-C(O)O(C1-C6アルキル)から独立して選ばれ;および
R2がHまたはC1-C2アルキルである、請求項１に記載の使用するための化合物。
【請求項３】
XがSである、請求項１または２に記載の使用するための化合物。
【請求項４】
(i)化合物が式(Ia)
【化４】
2018527316.tif 000150
の化合物であり、および
R1がHまたはC1-C2アルキルである;または
(ii)化合物が式(Ib)
【化５】
2018527316.tif 000151
の化合物であり、および
DがHまたはC1-C6アルキルであり;ここで該アルキル基が無置換であるかまたはハロゲン、OHおよびC1-C2アルコキシから選ばれる1個または2個の置換基で置換されている、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用するための化合物。
【請求項５】
(i)EがHまたはハロゲンおよびC1-C2アルコキシから選ばれる1個の置換基で置換されたC1-C6アルキルであり;およびここでEのアルキル基が割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれている;または
(ii)Eが基Aの原子に結合してC5-C6カルボシクリル部分を形成するC1-C3アルキレン基であり、該カルボシクリル部分が無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシおよび無置換C1-C4アルキルから選ばれる1個または2個の置換基で置換されている、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用するための化合物。
【請求項６】
Aが-L-Tであり;および
LがC1-C10アルキレンおよびC2-C-10アルケニレンから選ばれ、ここでLが無置換であるかまたはハロゲンおよびC1-C4アルコキシから選ばれる1個または2個の基で置換されており;およびここでLが割り込まれていないかまたは-O-、-S-、-C(O)O-、-NR2-、および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分によって割り込まれており;およびここでLが必要に応じて-O-、-S-、-C(O)O-、-NR2-、および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分で終端していてもよい、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用するための化合物。
【請求項７】
AがL-Tであり、およびTがHまたはアリールまたはヘテロアリールであり、またはAが-Tであり、およびTがアリールまたはヘテロアリールであり、
Tがアリールまたはヘテロアリールである場合、アリールまたはヘテロアリール基が無置換であるかまたは1個または2個の基Vで置換されており;および
各VがC1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキル、1個、2個または3個のハロゲン原子で置換されたC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C4アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C4アルキル)、-CN、NO2、-(C1-C4アルキル)-C(O)O(C1-C4アルキル)、および-C(O)O(C1-C4アルキル)から独立して選ばれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用するための化合物。
【請求項８】
化合物が式(Ia):
【化６】
2018527316.tif 000152
の化合物であり、式中:
XがSを表し;
R1がHまたはC1-C2アルキルを表し;
Eが:
(i)Hまたは無置換であるかまたはハロゲン、およびC1-C2アルコキシから選ばれる1個の置換基で置換されたC1-C6アルキルであり;およびここでEのアルキル基が割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれている;または
(ii)基Aの原子に結合してC5-C6カルボシクリル部分を形成するC1-C6アルキレン基であり、該カルボシクリル部分が無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシおよび無置換C1-C4アルキルから選ばれる1個または2個の置換基で置換されている;
のいずれかを表し;
Aが基-L-Tまたは-Tを表し;
LがC1-C10アルキレンおよびC2-C-10アルケニレンから選ばれ、ここでアルキレンまたはアルケニレン基が無置換であるかまたはハロゲン、およびC1-C4アルコキシから選ばれる1個または2個の基で置換されており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基が割り込まれていないかまたは-O-、-S-、-C(O)O-、-NR2-、および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分によって割り込まれており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基が必要に応じて-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-、および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分で終端しており、ここでR2がHまたはメチルを表し;
Aが-L-Tである場合、TがHであるかまたは5-〜10-員ヘテロアリール基または6-〜10-員アリール基を表し、およびAが-Tである場合、Tが5-〜10-員ヘテロアリール基または6-〜10-員アリール基を表し;ここでTのアリールまたはヘテロアリール基が無置換であるかまたは1個または2個の基Vで置換されており;
各基VがC1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキル、1個、2個または3個のハロゲン原子で置換されたC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C4アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C4アルキル)、-CN、NO2、-(C1-C4アルキル)-C(O)O(C1-C4アルキル)、および-C(O)O(C1-C4アルキル)から独立して選ばれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用するための化合物。
【請求項９】
化合物が式(Ia):
【化７】
2018527316.tif 000153
の化合物であり、式中
XがSを表し;
R1がHまたはメチルを表し
Eが:
(i)Hまたは無置換でありかつ割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれているC4-C6アルキル;または
(ii)Eが基Aの原子に結合してC6カルボシクリレン基を形成するC1-C4アルキレン基であり、該カルボシクリレン基が無置換であるかまたはC1-C4アルコキシから選ばれる1個の置換基で置換されている
のいずれかを表し、
Aが基-L-Tまたは-Tを表し;
LがC1-C10アルキレンおよびC2-C-10アルケニレンから選ばれ、ここでアルキレンまたはアルケニレン基が無置換であるかまたはハロゲンおよびC1-C4アルコキシから選ばれる1個の基で置換されており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基が割り込まれていないかまたは-O-、-S-、および-C(O)O-から選ばれるヘテロ部分によって割り込まれており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基が必要に応じて-O-、および-C(O)O-から選ばれるヘテロ部分で終端しており、
Aが-L-Tである場合、TがHであるかまたはフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、イソインドリン-1,3-ジオン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロフラン、チエニルまたはシクロヘキシルを表し、およびAが-Tである場合、Tがフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、イソインドリン-1,3-ジオン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロフラン、チエニルまたはシクロヘキシルを表し;ここでTが無置換であるかまたは1個のV基で置換されており;
各V基がC1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキル、1個、2個または3個のハロゲン原子で置換されたC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C4アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C4アルキル)、-CN、NO2、-(C1-C4アルキル)-C(O)O(C1-C4アルキル)、および-C(O)O(C1-C4アルキル)から独立して選ばれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用するための化合物。
【請求項１０】
化合物が式(Ia):
【化８】
2018527316.tif 000154
の化合物であり、式中:
XがSを表し;
R1がHを表し、
EがHまたは無置換でありかつ割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれているC4-C6アルキルを表し;
Aが基-L-Tまたは-Tを表し;
LがC1-C10アルキレンおよびC2-C-10アルケニレンから選ばれ、ここでアルキレンまたはアルケニレン基が無置換であり、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基が割り込まれていないかまたは-O-および-C(O)O-から選ばれるヘテロ部分によって割り込まれており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基が必要に応じて-O-で終端しており;
Aが-L-Tである場合、TがHであるかまたはフェニルを表し、およびAが-Tである場合、Tがフェニルであり;ここでフェニル基が無置換または1個の基Vで置換されており、
各Vが独立して無置換C1-C3アルキル、ハロゲン、-C(O)O(C1-C3アルキル)、(C1-C3アルキル)-アリールおよびアリールオキシである、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用するための化合物。
【請求項１１】
化合物が:
5-(5-ペントキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(4-エチルフェノキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(2-ピリジルオキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(2-フェノキシエトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[2-(2-フェニルエチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3,5-ジクロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ブチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファニル]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(2-フェニルエトキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブチル アセテート; 5-[4-[(3-エチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[3-(2-フェニルエチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-フェニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-フェノキシフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4-ジクロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(m-トリルメトキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-ブチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(4-ブチルフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-[(4-ブチルフェニル)メトキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-[3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(4-エチルフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-メトキシブトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(3-フェニルプロポキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; ブチル 4-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-[5-(3-エチルフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ブトキシフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ベンジルオキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(ベンゾフラン-2-イル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(2-アミノ-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾニトリル; エチル 4-(2-アミノ-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-メチル-5-(p-トリル)-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-ペントキシフェニル)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-ベンジルオキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(ベンゾフラン-2-イル)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-メトキシペンチル)-4-メチル-3〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-イミン; 5-(4-クロロフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 2-[5-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ペンチル]イソインドリン-1,3-ジオン; 5-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[(〜{E})-ヘプト-1-エニル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(5-メトキシペンチル)-5-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(2-ピリジル)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(〜{N}-メチルアニリノ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(6-メトキシヘキシル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(7-フェノキシへプチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(7-メトキシへプチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-メトキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 6-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ヘキサン酸; エチル 6-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ヘキサノエート; 5-(メトキシメチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-フェノキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-フェニルフェノキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-メチルフェノキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(フェノキシメチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-フェノキシプロピル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(6-フェノキシヘキシル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(6-フェニルヘキシル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)-〜{N}-フェニル-ペンタンアミド; 5-[2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-プロポキシフェニル)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-[2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)エトキシメチル]ベンゾニトリル; 5-[2-(1-メチルブトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(p-トリルメトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-[(4-フェニルフェニル)メトキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ヘキソキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-フェノキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ナフチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(1-ナフチル)-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ブトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-ブトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3,4-ジクロロフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 3-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-(5-メトキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-メトキシプロピル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3,5-ジメチルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 4-(2-アミノ-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-へプチル-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; イソプロピル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 5,6-ジヒドロ-4〜{a}〜{H}-ベンゾ[h][4,1,2]ベンゾチアジアジン-3-アミン; 5,6,7,8-テトラヒドロ-1〜{H}-4,1,2-ベンゾチアジアジン-3-アミン; 5-(5-フェノキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-フェニルブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 6-ブトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4〜{a}〜{H}-4,1,2-ベンゾチアジアジン-3-アミン; 5-(4-シクロヘキシルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-プロピルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-イソプロピルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; ブチル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 5-(2-ベンジルオキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(シクロヘキソキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ブトキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-イソプロポキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ピリジル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾニトリル; 5-(4-メトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; (2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)メチル プロパノエート; メチル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; ベンジル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 5-(3-メトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-クロロフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-クロロフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(p-トリル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(m-トリル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-メトキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-フェニル-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 6-(2-ブトキシエチル)-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-アリルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル; 3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル; 5-[6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)ヘキシル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-ニトロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン
-2-アミン; 5-[4-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4-ジメチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 3-[3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]フェニル]プロパノエート; 2-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル;
ならびにその互変異性体およびその塩から選ばれる、請求項１に記載の使用するための化合物。
【請求項１２】
化合物が:
5-[4-(4-エチルフェノキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(2-ピリジルオキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(2-フェノキシエトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ベンジルオキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-ベンジルオキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-メトキシペンチル)-4-メチル-3〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-イミン; 5-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ヘキソキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-メトキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 4-(2-アミノ-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-(5-フェノキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミンおよび5-(2-ブトキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン、
ならびにその互変異性体およびその塩から選ばれる、請求項１に記載の使用するための化合物。
【請求項１３】
式(I)のジアジンである化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に許容可能な塩
【化９】
2018527316.tif 000155
式中、部分
【化１０】
2018527316.tif 000156
は請求項１で定義した通り-N(D)-C(A)=C(E)-または-N=C(A)-C(R1)(E)-を表し、ここでX、D、E、R1、R2、L、TおよびVは請求項２〜１０のいずれか１項で定義した通りであり、ここでAは-L-Tであり、ここで
i)Lは5〜12個の炭素原子を含む直線状アルキレンまたはアルケニレン部分であり;ここでLは無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシおよび-OHから選ばれる1個、2個または3個の基で置換されており;およびここでLは必要に応じて-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-、および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分で終端していてもよく、および/または該ヘテロ部分によって割り込まれていてもよく;
および/または
ii)Tはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;ここでTは無置換であるかまたは1個、2個または3個の基Vで置換されており;
ここで当該化合物は: 2-(2-(2-アミノ-2H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン; 2-(1-(2-アミノ-2H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン; 5-ベンジル-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 2-アミノ-5-ベンジル-1,3,4-チアジアジン; 5-(3-ニトロベンジル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-メチルペンタン-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン;または5-[2-(5-ニトロ-2-フラニル)エテニル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミンではない。
【請求項１４】
LがC5-C12アルキレン部分であり、ここでLが無置換であり、およびここでLがヘテロ部分-O-で終端しており、および/またはヘテロ部分-O-によって割り込まれている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
１種以上の薬学的に許容可能な担体および/または賦形剤および/または希釈剤と一緒に請求項１３または請求項１４に記載の化合物を含有する組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物およびさらに第２の抗真菌剤を含有する製品。
【請求項１７】
ヒトまたは動物体を療法によって治療する方法に使用するための請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物、組成物または製品。
【請求項１８】
真菌感染症の予防または治療に使用するための医薬の製造における請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物、請求項１５で定義した組成物または請求項１６で定義した製品の使用。
【請求項１９】
真菌感染症の治療または予防方法であって、そのような治療の必要がある被検体に請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物、請求項１５で定義した組成物または請求項１６で定義した製品の有効量を投与することを包含する、方法。
【請求項２０】
治療すべき真菌がCandida、Aspergillus、Cryptococcus、Histoplasma、Pneumocystis、Stachybotrys、Trichophyton、Absidia、Rhizopus、Fusarium、およびScedosporiumから選ばれる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用するための化合物、請求項１８に記載の使用または請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式(I)のジアジンである化合物に関する。当該化合物は、動物またはヒト体の治療に使用され得る。当該化合物は、例えば、真菌感染症の治療または予防のために使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
背景
侵襲性真菌感染症は免疫不全宿主の疾患としてよく認識されている。最近２０年にわたり、真菌感染症の記録された事例の数が有意に増加している(Groll et al., 1996. J Infect 33, 23-32)。一部では、これは真菌感染症の増加した認知および改善された診断による。しかし、この増加した発生の主たる原因は、感染しやすい個体の数の膨大な増加である。これは、新規で攻撃的な免疫抑制療法、集中治療における増加した生存、増加した移植手順の数および世界中での抗生物質のより多数の使用を含む多数の因子による。
【０００３】
ある患者群では、真菌感染症は高頻度で起こる;肺移植受容者は20%までの頻度のコロニー形成および真菌生物の感染を有し、そして同種造血幹細胞移植受容者における真菌感染症は15%の高さである(Ribaud et al., 1999, Clin Infect Dis. 28:322-30)。
【０００４】
真菌感染症の従来の治療は、４つのクラスの抗真菌薬に依存する:ポリエン(例、アムホテリシンB)、アゾール(例、ケトコナゾールまたはイトラコナゾール)、エキノカンジン(例、カスポファンギン)およびフルシトシン。ポリエンは1950年代に最初に導入された最古のクラスの抗真菌剤である。正確な作用機序は不明確なままであるが、ポリエンは外膜中にステロールを含む生物に対してのみ有効である。アムホテリシンBは膜ステロールと相互作用して、細胞質成分を漏出させる孔を生成し、続いて細胞死をもたらすことが提案されている。アゾールは、シトクロムP450-依存機構を介する14α-デメチラーゼの阻害によって作用する。これにより、膜ステロールエルゴステロールの枯渇およびステロール前駆体の蓄積へと導き、変化した流動性および構造を有する細胞膜を生じる。エキノカンジンは、細胞壁合成酵素β-グルカンシンターゼの阻害によって作用する。これにより、異常な細胞壁形成、浸透圧感受性および細胞溶解へと導く。フルシトシンは、細胞ピリミジン代謝ならびにDNA、RNAおよびタンパク質合成を妨げるピリミジンアナログである。しかし、フルシトシンに対する幅広い耐性はその治療用途を制限する。
【０００５】
従来の抗真菌剤は、主として２つの細胞標的のみに対して作用する;膜ステロール(ポリエンおよびアゾール)およびβ-グルカンシンターゼ(エキノカンジン)。しかし、侵襲性真菌感染症と戦う近年導入されたエキノカンジンのみを残して、アゾールおよびポリエンの両方に対する耐性が広く報告されている。エキノカンジンの使用が増加するに従い、菌類による耐性が不可避に生じる。従って、新規のクラスの抗真菌剤の差し迫った必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の要旨
本発明者らは、式(I)のジアジンである化合物が抗真菌剤として活性であることを見出した。特に、当該化合物は、Aspergillusなどのヒト病原性真菌の増殖を阻害し、そしてそれゆえ、真菌感染症および疾患を治療するために使用され得る。当該化合物は、「治療困難な」感染に関係するものを含む広範なカビおよび酵母にわたって広範なスペクトル活性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、抗真菌剤としての使用のための、式(I)のジアジンである化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供する:
【０００８】
【化１】
2018527316.tif 000003
【０００９】
式中:
XはOまたはSを表し;
部分
【００１０】
【化２】
2018527316.tif 000004
【００１１】
は-N(D)-C(A)=C(E)-または-N=C(A)-C(R1)(E)-を表し;
DはHまたはC1-C6アルキルを表し、ここでDのアルキル基は無置換であるかまたはハロゲン、OH、およびC1-C2アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されており;およびここでDのアルキル基は割り込まれていないかまたは-O-、-C(O)-、-OC(O)-または-C(O)O-によって割り込まれており;
R1はHまたはC1-C2アルキルであり;
AおよびEから選ばれる１個の基は基Q1を表し、AおよびEから選ばれる他の基は基Q2を表し;
Q1は
(i)HまたはC1-C8アルキル、ここでQ1のアルキル基は無置換であるかまたはハロゲン、OH、およびC1-C2アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されており;およびここでQ1のアルキル基は割り込まれていないかまたは-O-、-C(O)-、-OC(O)-または-C(O)O-によって割り込まれている;
または
(ii)基Q2の原子に結合してC5-C6カルボシクリルまたは5-〜6-員ヘテロシクリル部分を形成するアルキレン基、ここで該カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は飽和であるかまたは部分的に不飽和であり;およびここで該カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキルおよびハロゲンおよび-OHから独立して選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されたC1-C4アルキルから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されている;
を表し;
Q2は基-L-Tまたは-Tを表し、ここで
LはC1-C12アルキレンおよびC2-C12アルケニレンから選ばれ、
ここでLのアルキレンまたはアルケニレン基は無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシおよび-OHから選ばれる1個、2個または3個の基で置換されており;および
ここでLのアルキレンまたはアルケニレン基は必要に応じて-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-、および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分で終端していてもよく、および/または該ヘテロ部分によって割り込まれていてもよく;および
Q2が-L-Tである場合、TはH、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、およびQ2が-Tである場合、Tはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでTのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は無置換であるかまたは1個、2個または3個の基Vで置換されており;
各基VはC1-C6アルコキシ、無置換C1-C10アルキル、ハロゲンおよびC1-C3アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C6アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C6アルキル)、-CN、NO2、-(C1-C6アルキル)-C(O)O(C1-C6アルキル)および-C(O)O(C1-C6アルキル)から独立して選ばれ;および
R2はHまたはC1-C2アルキルである。
【００１２】
本発明はまた、X、N’、C’、AおよびEが本明細書中で定義した通りである式(I)の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用されるように、C1-C12アルキル基は、1〜12個の炭素原子を含む直線状または分岐アルキル基である。時には、C1-C12アルキル基はC4-C12アルキル基またはC5-C12アルキル基である。しばしば、C1-C12アルキル基はC1-C10アルキル基である。C1-C10アルキル基はしばしばC1-C8アルキル基またはC1-C6アルキル基である。C1-C6アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。C1-C6アルキル基はしばしばC1-C4アルキル基である。C1-C4アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを含む。C1-C4アルキル基はしばしばC1-C2アルキル基などのC1-C3アルキル基である。C1-C2アルキル基はメチルまたはエチル、典型的にはメチルである。疑念を回避するために、２個のアルキル基が存在する場合、アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１４】
本明細書中で使用されるように、C1-C12アルキレン基は、本明細書中で定義したC1-C12アルキル基から２個の水素原子を除去することによって得られる無置換または置換二座部分である。２個の水素原子は、同一の炭素原子または異なる炭素原子から除去され得る。時には、C1-C12アルキレン基はC4-C12アルキレン基またはC5-C12アルキレン基である。C1-C12アルキレン基の例は、C3-C7およびC4-C6アルキレン基などのC1-C10アルキレン基を含む。C1-C10アルキレン基の例はまた、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンなどのC1-C6アルキレン基を含む。C1-C6アルキレン基はしばしばC1-C4アルキレン基である、C1-C4アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソ-プロピレン、n-ブチレン、sec-ブチレンおよびtert-ブチレンを含む。C1-C4アルキレン基はしばしばC1-C2アルキレン基などのC1-C3アルキレン基である。C1-C2アルキル基はメチレンまたはエチレン、典型的にはメチレンである。疑念を回避するために、２個のアルキレン基が存在する場合、アルキレン基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１５】
本明細書中で使用されるように、2〜12個の炭素原子を含みかつ１個以上、例えば１個または２個の二重結合を有するC2-C12アルケニル基は直線状または分岐アルケニル基である。時には、C2-C12アルケニル基はC4-C12アルケニル基またはC5-C12アルケニル基である。しばしば、C2-C12アルケニル基はC2-C10アルケニル基である。C2-C10アルケニル基はしばしばC2-C8アルケニル基またはC2-C6アルケニル基である。C2-C6アルケニル基の例は、エテニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニルおよびへキセニルを含む。C2-C6アルケニル基はしばしばC2-C4アルケニル基である。C2-C4アルケニル基の例は、エテニル、n-プロぺニル、イソ-プロぺニル、n-ブテニル、sec-ブテニルおよびtert-ブテニルを含む。C2-C4アルケニル基はしばしばエテニルなどのC2-C3アルケニル基である。疑念を回避するために、２個のアルケニル基が存在する場合、アルケニル基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１６】
本明細書中で使用されるように、C2-C6アルキニル基または部分は直線状または分岐であり得るが、好ましくは直線状である。それは１個以上の炭素-炭素三重結合を含む。それは好ましくはC2-C4アルキニル基、より好ましくはC2-C3アルキニル基である。適切なこのようなアルキニル基および部分は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルならびにそれらの異性体を含む。
【００１７】
本明細書中で使用されるように、C2-C12アルケニレン基は、本明細書中で定義したC2-C12-アルケニル基から２個の水素原子を除去することによって得られる無置換または置換二座部分である。２個の水素原子は、同一の炭素原子または異なる炭素原子から除去され得る。時には、C2-C12アルケニレン基はC4-C12アルケニレン基またはC5-C12アルケニレン基である。C2-C12アルケニレン基の例は、C3-C7およびC4-C6アルケニレン基などのC2-C10アルケニレン基を含む。C2-C10アルケニレン基の例はまた、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンなどのC2-C6アルキレン基を含む。C2-C6アルケニレン基はしばしばC2-C4アルケニレン基である。C2-C4アルケニレン基の例は、エテニレン、n-プロペニレン、イソ-プロペニレン、n-ブテニレン、sec-ブテニレンおよびtert-ブテニレンを含む。C2-C4アルケニレン基はしばしばエテニレンなどのC2-C3アルケニレン基である。疑念を回避するために、２個のアルケニレン基が存在する場合、アルケニレン基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１８】
本明細書中で使用されるように、C1-C6アルコキシ基は典型的には酸素原子に結合した該C1-C6アルキル基である。典型的には、C1-C6アルコキシ基はC1-C4アルコキシ基である。しばしば、C1-C4アルコキシ基はC1-C3アルコキシ基である。C1-C4アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを含む。典型的には、C1-C3アルコキシ基はメトキシまたはエトキシ基などのC1-C2アルコキシ基である。疑念を回避するために、２個のアルコキシ基が存在する場合、アルコキシ基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１９】
本明細書中で使用されるアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルケニレンまたはアルコキシ基は、無置換であっても置換されていてもよい。置換アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレンまたはアルコキシ基は、典型的にはハロゲン、OHおよびC1-C4アルコキシから選ばれる、１個以上、例えば、１個、２個または３個、例えば、１個または２個、例えば１個の置換基を有する。置換アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレンまたはアルコキシ基上の置換基は、典型的にはそれ自体は無置換である。
【００２０】
本明細書中で使用されるように、ハロゲンは典型的には塩素、フッ素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素、臭素またはフッ素、例えば塩素またはフッ素である。フッ素が好ましい。疑念を回避するために、２個のハロゲン原子が存在する場合、ハロゲン原子は同じであっても異なっていてもよい。
【００２１】
本明細書中で使用されるように、C3-C6シクロアルキル基は3〜6個、例えば、3、4または5個の炭素原子を含む環状炭化水素である。特に明記しない限り、シクロアルキル基は典型的にはC3-C6シクロアルキル基である。C3-C6シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含む。本発明の１つの局面では、C3-C6シクロアルキル基はC3-C4シクロアルキル基、すなわちシクロプロピルまたはシクロブチル、特にシクロプロピルである。疑念を回避するために、２個のシクロアルキル基が存在する場合、シクロアルキル基は同じであっても異なっていてもよい。シクロアルキル基の好ましい例はシクロヘキシルである。別の好ましい例はシクロプロピルである。
【００２２】
本明細書中で使用されるように、カルボシクリル部分は単環式または縮合環状炭化水素である。カルボシクリル部分は飽和であってもよく、従って0個の二重結合を含み、または部分的に不飽和であってもよい。典型的には、カルボシクリル部分は飽和である。１つの局面では、カルボシクリル部分は5-または6-員カルボシクリル部分である。しばしば、カルボシクリル部分は、本明細書中で定義したジアジン環および/または基T(Tが環状である場合)などの別の環に縮合している。カルボシクリル部分の例は、シクロヘキシルおよびシクロへキセニル部分を含む。
【００２３】
本明細書中で使用されるように、ヘテロシクリル基は、少なくとも１個のヘテロ原子、および典型的には１個または２個のヘテロ原子を含む単環式または縮合環状基である。ヘテロ原子（単数）またはヘテロ原子（複数）は典型的にはO、NおよびSから選ばれる。１つの局面では、ヘテロシクリル基は典型的には5-または6-員ヘテロシクリル基である。あるいは、ヘテロシクリル基は8-〜10-員ヘテロシクリル基、例えばフェニル環に縮合した5- 6-員ヘテロシクリル部分を有する縮合環構造であり得る。本明細書中で使用されるヘテロシクリル基は、環に結合した１個以上、例えば1個または2個の=O基を有する基、例えばイソインドリン-1,3-ジオンを含む。ヘテロシクリル基は飽和であってもよく、従って0個の二重結合を含み、または部分的に不飽和であってもよい。典型的には、ヘテロシクリル基は飽和である。疑念を回避するために、２個のヘテロシクリル基が存在する場合、ヘテロシクリル基は同じであっても異なっていてもよい。8-〜10-員ヘテロシクリル基の好ましい例は、イソインドリン-1,3-ジオンである。１つの局面では、ヘテロシクリル基は分子の残りの部分に１個の結合により結合している。別の局面では、ヘテロシクリル基は分子の残りの部分に２個以上、例えば２個の結合により結合しているかまたは分枝の残りの部分に縮合しているヘテロシクリル部分である。
【００２４】
5-および6-員飽和ヘテロシクリル基の例は、チオラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-ジオキソラニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-ジチオラニル、1,3-ジチオラニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルおよびジチアニル、例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルを含む。好ましい例はピペリジニルである。
【００２５】
5-および6-員部分不飽和ヘテロシクリル基の例は、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロジアジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロチアジニル、ジヒドロジオキシニルおよびジヒドロジチイニル、例えばジヒドロピロリル、ジヒドロフラニルおよびジヒドロチオフェニルを含む。
【００２６】
シクロアルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基は無置換であってもよく、またはハロゲン、OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシから選ばれる1個、2個または3個、典型的には1個または2個、例えば1個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基上のアルキル置換基は、それ自体が、例えばハロゲンおよび-OHから独立して選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基上の置換基は、典型的にはそれ自体が無置換である。記載したように、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は無置換であるかまたは1個、2個または3個の基Vで置換されており、ここで基Vは本明細書中で定義した通りである。
【００２７】
本明細書中で使用されるように、アリール基は置換または無置換の、単環式または縮合多環式芳香族基である。アリール基の例は、環部分に6〜10個の炭素原子を含むC6-C10アリール基を含む。例はフェニル(すなわち単環式)、ナフチル、インデニルおよびインダニル(すなわち縮合二環式)基を含む。フェニルおよびナフチル、特にフェニルが好ましい。疑念を回避するために、２個のアリール基が存在する場合、アリール基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２８】
本明細書中で使用されるように、ヘテロアリール基は置換または無置換芳香族基である。ヘテロアリール基は、典型的にはO、SおよびNから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子、例えば1個、2個おまたは3個のヘテロ原子を含む。例は環部分に5〜6個の原子を含む5-〜6-員ヘテロアリール基を含む。あるいは、ヘテロアリール基は8-〜10-員ヘテロアリール基、例えばフェニル環に縮合した5- 6-員ヘテロアリール部分を有する縮合環構造であり得る。疑念を回避するために、２個のヘテロアリール部分が存在する場合、ヘテロアリール部分は同じであっても異なっていてもよい。
【００２９】
5-および6-員ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニルおよびジチイニルを含む。好ましい例は、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルを含む。ベンゾフラニルは8-〜10-員ヘテロアリール基の例である。ベンゾチアゾールは8-〜10-員ヘテロアリール基のさらなる例である。
【００３０】
アリールまたはヘテロアリール基は無置換であってもよく、1個、2個または3個、典型的には1個または2個、例えば1個の置換基で置換されていてもよい。適切な置換基は、例えばハロゲン、OHおよびC1-C4アルコキシを含む。記載したように、アリールまたはヘテロアリール基は無置換であるかまたは1個、2個または3個の基Vで置換されており、ここで基Vは本明細書で定義した通りである。
【００３１】
本明細書中で使用されるように、アリールオキシ基は典型的には酸素原子に結合した該アリール基である。典型的には、アリールオキシ基はフェノキシ(-O-Ph)またはナフチルオキシ(-O-ナフチル)のようなC6-C10アリールオキシ基である。フェノキシが好ましい。疑念を回避するために、２個のアリールオキシ部分が存在する場合、アリールオキシ部分は同じであっても異なっていてもよい。
【００３２】
本明細書中で使用されるように、塩は典型的には薬学的に許容可能な塩である。本明細書中で使用されるように、薬学的に許容可能な塩は薬学的に許容可能な酸または塩基との塩である。本発明の組成物に含まれる塩基性の性質である化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含む塩を形成するものであり、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコンサン塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))を含むがこれらに限定されない。本発明の組成物に含まれる酸性の性質である化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムおよび鉄塩、例えばナトリウム塩を含む。本発明の組成物に含まれる塩基性または酸性部分を含む化合物はまた、種々のアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成し得る。開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方;例えば、１個のアミノおよび１個のカルボン酸基を含み得る。このような場合、化合物は酸付加塩、両性イオンまたは塩基塩として存在し得る。
【００３３】
式(I)において、立体化学は限定されない。特に、１個以上のキラル中心を含む式(I)の化合物は、エナンチオマー的またはジアステレオ異性体的に純粋な形態、または異性体の混合物の形態で用いられ得る。さらに、疑念を回避するために、本明細書中に記載の化合物は、任意の互変異性形態で用いられ得る。典型的には、本明細書中に記載の剤または物質は、少なくとも50%、好ましくは少なくとも60、75%、90%または95%の、エナンチオマー的またはジアステレオ異性体的に純粋である式(I)に従う化合物を含む。従って、化合物は好ましくは実質的に光学的に純粋である。
【００３４】
式(I)の化合物において、Xは典型的にはSを表す。
【００３５】
式(I)の化合物において、部分
【００３６】
【化３】
2018527316.tif 000005
【００３７】
は-N(D)-C(A)=C(E)-または-N=C(A)-C(R1)(E)-を表す。(疑念を回避するために、Cは炭素であり、そしてNは窒素である)。従って、式(I)の化合物は式(Ia)[部分が-N=C(A)-C(R1)(E)-である場合]または式(Ib)[部分が-N(D)-C(A)=C(E)-である場合]の化合物である。
【００３８】
【化４】
2018527316.tif 000006
【００３９】
典型的には、化合物は式(Ia)の化合物である。R1は典型的にはHまたはC1-C2アルキルを表し;より典型的にはR1はHまたはメチルを表し、最も頻繁にはR1はHである。従って、最も頻繁には、化合物は式(Ic)の化合物である。
【００４０】
【化５】
2018527316.tif 000007
【００４１】
Dは、存在する場合、典型的にはHまたはC1-C6アルキルであり、ここでアルキル基は無置換であるかまたはハロゲン、OHおよびC1-C2アルコキシから選ばれる1個または2個の置換基で置換されている。しばしば、Dのアルキル基はC1-C2アルキル基、例えばメチル基などのC1-C4アルキル基である。しばしば、Dのアルキル基は無置換であるかまたはC1-C2アルコキシから選ばれる1個の置換基で置換されており、最も典型的にはDのアルキル基は無置換である。従って、通常DはHまたは無置換であるかまたはC1-C2アルコキシから選ばれる1個の置換基で置換されたC1-C4アルキル基であり、より通常はDはHまたは無置換メチルである。最も頻繁には、DはHである。
【００４２】
式(I)において、AおよびEから選ばれる１個の基は基Q1を表し、そしてAおよびEから選ばれる他の基は基Q2を表す。
【００４３】
Q1は
(i)HまたはC1-C8アルキル、ここでQ1のアルキル基は無置換であるかまたはハロゲン、OH、およびC1-C2アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されており;およびここでQ1のアルキル基は割り込まれていないかまたは-O-、-C(O)-、-OC(O)-または-C(O)O-によって割り込まれている;
または
(ii)基Q2の原子に結合してC5-C6カルボシクリルまたは5-〜6-員ヘテロシクリル部分を形成するアルキレン基、ここで該カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は飽和であるかまたは部分的に不飽和であり;およびここで該カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキルおよびハロゲンおよび-OHから独立して選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されたC1-C4アルキルから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されている;
を表す。
【００４４】
Q1が選択肢(i)に従う場合、Q1はしばしばHまたは無置換であるかまたはハロゲンおよびC1-C2アルコキシから選ばれる1個の置換基で置換されたC1-C6アルキルであり;およびここでQ1のアルキル基は割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれている。より頻繁には、Q1が選択肢(i)に従う場合、Q1はHまたは無置換であり、かつ割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれているC2-C6アルキルであり;さらにより頻繁には、Q1はHまたは無置換であり、かつ割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれているC4-C6アルキルであり;例えば、Q1は最も頻繁にはHまたは-O-によって割り込まれている無置換C6アルキルである。最も頻繁には、Q1が選択肢(i)に従う場合、Q1はHである。
【００４５】
Q1が選択肢(ii)に従う場合、Q1は通常基Aの原子に結合して、それらが結合するジアジン環原子と一緒にC5-C6カルボシクリル部分を形成するC1-C3アルキレン基である。より通常には、Q1が選択肢(ii)に従う場合、Q1はC1-C2アルキレン基、例えばメチレンまたはエチレンである。典型的には、Q1はQ1のアルキレン鎖上の末端原子でAに結合している。Q1は、Aの末端原子または基A内の原子であり得るAの任意の利用可能な原子に結合し得る。
【００４６】
Q1のアルキレン基は、Q2の環状基上の原子に結合し得、その結果、形成されるカルボシクリルまたはヘテロシクリル、好ましくはカルボシクリル部分はQ2の環状基に縮合される。しばしば、形成されるカルボシクリル部分は無置換であるかまたはC1-C4アルコキシ、例えばC1-C2またはC3-C4アルコキシ、例えばC4アルコキシから選ばれる1個の置換基などの、ハロゲン、C1-C4アルコキシおよび無置換C1-C4アルキルから選ばれる1個または2個の置換基で置換されている。
【００４７】
Q1およびQ2により、それらが結合するジアジン環原子と一緒に形成されるカルボシクリル部分の例は、式(II)に従うシクロヘキシルおよびシクロへキセニルを含む。
【００４８】
【化６】
2018527316.tif 000008
【００４９】
従って、Q1の選択肢(ii)に従って形成される部分の例は、式(IIa)に示される部分を含む。
【００５０】
【化７】
2018527316.tif 000009
【００５１】
式(IIa)において、R3は例えばHおよびC1-C4アルコキシから選ばれる。
【００５２】
最も頻繁には、Q1は選択肢(i)に従う。
【００５３】
式(I)において、Q2は基-L-Tまたは-Tを表す。１つの実施態様では、Q2は-L-Tを表す。別の実施態様では、Q2は-Tを表す。
【００５４】
Lは典型的にはC1-C10アルキレンおよびC2-C-10アルケニレンから選ばれる。LはしばしばC4-C6アルキレン、例えばC5アルキレンなどのC3-C7アルキレンである。LはC7アルキレンなどのC6-C8アルキレンであり得る。Lは時にはC4-C6アルキレン、例えばC5アルキレンなどのC3-C7アルケニレンである。ある時には、LはC7アルケニレンなどのC6-C8アルケニレンである。従って、しばしば、LはC3-C7アルキレンおよびC3-C-7アルケニレンから選ばれ;さらにより典型的にはLはC4-C6アルキレンおよびC4-C6アルケニレンから選ばれ、またはLはC6-8アルキレンおよびC6-C8アルケニレンから選ばれる。Lは典型的にはアルキレンである。従って、好ましくは、LはC-C6アルキレン、例えばC5アルキレンなどのC1-C10アルキレンである。
【００５５】
Lは典型的には無置換であるかまたはハロゲンおよびC1-C4アルコキシから選ばれる1個または2個の基、例えば塩素、臭素またはフッ素、またはメトキシまたはエトキシで置換されている。最も典型的には、Lは無置換である。
【００５６】
Lは典型的には割り込まれていないかまたは-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分によって;より頻繁には-O-、-S-、-C(O)O-、-NR2-および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分によって、さらにより頻繁には-O-、-S-および-C(O)O-から選ばれるヘテロ部分によって、例えば-O-によってまたは-C(O)O-によって、例えば-O-によって割り込まれている。疑念を回避するために、描かれたヘテロ部分の左手端部は式(I)のジアジン環に最も近い端部である。
【００５７】
Lは-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分で終端し得;より頻繁には-O-、-S-、-C(O)O-、-NR2-および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分によって終端し得、さらにより頻繁には-O-、-S-および-C(O)O-によって、例えば-O-によってまたは-C(O)O-によって、例えば-O-によって終端し得る。R2は典型的にはHまたはメチルであり、最も典型的にはR2はHである。典型的には、TがHである場合、Lはヘテロ部分で終端しない。疑念を回避するために、描かれたヘテロ部分の左手端部は式(I)のジアジン環に最も近い端部である。
【００５８】
Lは、本明細書に記載のようにヘテロ部分によって割り込まれ得、および/またはヘテロ部分で終端し得る。より頻繁には、Lは、本明細書に記載のようにヘテロ部分によって割り込まれている。
【００５９】
典型的には、Q2が-L-Tである場合、TはHであるかまたはアリールまたはヘテロアリールを表す。より頻繁には、TはHであるかまたはアリールを表す。Q2が-Tである場合、Tはしばしばアリールまたはヘテロアリールであり、より頻繁にはアリールである。
Tがヘテロアリールである場合、Tはしばしば5-〜10-員ヘテロアリール基であり得る。例えば、Tは6-員ヘテロアリール基または9-員ヘテロアリール基であり得る。例えば、Tはベンゾフラニルおよびピリジルからなる群から選ばれ得る。Tがアリールである場合、Tはしばしば6-〜10-員アリール基であり得る。例えば、Tはフェニルなどの6-員アリール基またはナフチルなどの10-員アリール基であり得る。最も頻繁には、Tはフェニルである。Tがヘテロシクリルである場合、それはイソインドリン-1,3-ジオンであり得る。Tがシクロアルキルである場合、それはシクロヘキシルなどのC5-またはC6-シクロアルキルであり得る。
【００６０】
１つの実施態様では、Tはベンゾフラン、ナフトフランまたは2H-クロメン-2-オンであり得ない。例えば、Q2が-Tである場合、Tがベンゾフラン、ナフトフランまたは2H-クロメン-2-オンではないという条件で、Tはアリールまたはヘテロアリールである。さらなる例として、Tがヘテロアリールである場合、Tはしばしばベンゾフランまたは2H-クロメン-2-オン以外の5-〜10-員ヘテロアリール基であり得る。例えば、Tは5-員ヘテロアリール基、6-員ヘテロアリール基またはベンゾフラン以外の9-員ヘテロアリール基 であり得る。例えば、Tはピリジル、チエニル、テトラヒドロフランまたはベンゾチアゾールであり得る。好ましくは、Tは5-員ヘテロアリール基または6-員ヘテロアリール基である。例えば、Tはピリジル、チエニルまたはテトラヒドロフランであり得る。
【００６１】
Tはしばしば無置換であるかまたは1個または2個の基Vで置換されている。より頻繁には、Tは無置換であるかまたは1個の基Vで置換されている。別の局面では、Tは1個または2個の基Vで置換されている。最も頻繁には、Tは1個の基Vで置換されている。
【００６２】
１つの実施態様では、各基Vは、C1-C6アルコキシ、無置換C1-C10アルキル、ハロゲンおよびC1-C3アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の基で置換されたC1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C6アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C6アルキル)、-CNおよび-C(O)O(C1-C6アルキル)から独立して選ばれる。
【００６３】
通常、各基Vは、C1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキル、ハロゲンから選ばれる1個、2個または3個の基で置換されたC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C6アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C6アルキル)、-CN、NO2、-(C1-C4アルキル)-C(O)O(C1-C4アルキル)および-C(O)O(C1-C4アルキル)から独立して選ばれる。
【００６４】
典型的には、各基Vは、C1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキル、1個、2個または3個のハロゲン原子で置換されたC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C4アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C4アルキル)、-CNおよび-C(O)O(C1-C4アルキル)から独立して選ばれる。最も頻繁には、各Vは、無置換C1-C3アルキル、ハロゲン、-C(O)O(C1-C3アルキル)、(C1-C3アルキル)-アリールおよびアリールオキシから選ばれる。通常、Vがアリール部分を含む場合、アリール部分はフェニルである。
【００６５】
通常、AはQ2を表し、そしてEはQ1を表す。従って、しばしば、抗真菌剤としての使用のための化合物は、式(I)
式中:
XはOまたはSを表し;
部分
【００６６】
【化８】
2018527316.tif 000010
【００６７】
は-N(D)-C(A)=C(E)-または-N=C(A)-C(R1)(E)-を表し;
DはHまたはC1-C6アルキルを表し、ここでDのアルキル基は無置換であるかまたはハロゲン、OHおよびC1-C2アルコキシから選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されており;およびここでDのアルキル基は割り込まれていないかまたは-O-、-C(O)-、-OC(O)-または-C(O)O-によって割り込まれており;
R1はHまたはC1-C2アルキルであり;
Eは
(i)HまたはC1-C8アルキル、ここでEのアルキル基は本明細書中Q1について定義した通りである;または
(ii)本明細書中Q1について定義した通りの、基Aの原子に結合してC5-C6カルボシクリルまたは5-〜6-員ヘテロシクリル部分を形成するアルキレン基;
を表し、および
Aは基-L-Tまたは-Tを表し、ここでLおよびTは本明細書中Q2について定義した通りである
の化合物である。
【００６８】
従って、例えば、１つの実施態様では、抗真菌剤としての使用のための化合物は、式(Ia)
【００６９】
【化９】
2018527316.tif 000011
【００７０】
式中:
XはSを表し;
R1はHまたはC1-C2アルキルを表し;
Eは:
(i)Hまたは無置換であるかまたはハロゲンおよびC1-C2アルコキシから選ばれる1個の置換基で置換されたC1-C6アルキル;およびここでEのアルキル基は割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれている;または
(ii)基Aの原子に結合して無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシおよび無置換C1-C4アルキルから選ばれる1個または2個の置換基で置換されたC5-C6カルボシクリル部分を形成するC1-C6アルキレン基;
のいずれかを表し;
Aは基-L-Tまたは-Tを表し;
LはC1-C10アルキレンおよびC2-C-10アルケニレンから選ばれ、ここでアルキレンまたはアルケニレン基は無置換であるかまたはハロゲンおよびC1-C4アルコキシから選ばれる1個または2個の基で置換されており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基は割り込まれていないかまたは-O-、-S-、-C(O)O-、-NR2-および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分によって割り込まれており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基は必要に応じて-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分で終端しており、ここでR2はHまたはメチルを表し;
Aが-L-Tである場合、TはHであるかまたは5-〜10-員ヘテロアリール基または6-〜10-員アリール基を表し、およびAが-Tである場合、Tは5-〜10-員ヘテロアリール基または6-〜10-員アリール基を表し;ここでTのアリールまたはヘテロアリール基は無置換であるかまたは1個または2個の基Vで置換されており;
各基VはC1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキル、1個、2個または3個のハロゲン原子で置換されたC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C4アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C4アルキル)、-CNおよび-C(O)O(C1-C4アルキル)から独立して選ばれる
の化合物である。
【００７１】
さらなる例では、抗真菌剤としての使用のための化合物は、式(Ia):
【００７２】
【化１０】
2018527316.tif 000012
【００７３】
式中:
XはSを表し;
R1はHまたはC1-C2アルキルを表し;
Eは:
(i)Hまたは無置換であるかまたはハロゲンおよびC1-C2アルコキシから選ばれる1個の置換基で置換されたC1-C6アルキル;およびここでEのアルキル基は割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれている;または
(ii)基Aの原子に結合して無置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシおよび無置換C1-C4アルキルから選ばれる1個または2個の置換基で置換されたC5-C6カルボシクリル部分を形成するC1-C6アルキレン基;
のいずれかを表し;
Aは基-L-Tまたは-Tを表し;
LはC1-C10アルキレンおよびC2-C-10アルケニレンから選ばれ、ここでアルキレンまたはアルケニレン基は無置換であるかまたはハロゲンおよびC1-C4アルコキシから選ばれる1個または2個の基で置換されており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基は割り込まれていないかまたは-O-、-S-、-C(O)O-、-NR2-および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分によって割り込まれており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基は必要に応じて-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-および-C(O)NR2-から選ばれるヘテロ部分で終端しており、ここでR2はHまたはメチルを表し;
Aが-L-Tである場合、TはHであるかまたは5-〜10-員ヘテロアリール基または6-〜10-員アリール基を表し、およびAが-Tである場合、Tは5-〜10-員ヘテロアリール基または6-〜10-員アリール基を表し;ここでTのアリールまたはヘテロアリール基は無置換であるかまたは1個または2個の基Vで置換されており;
各基VはC1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキル、1個、2個または3個のハロゲン原子で置換されたC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C4アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C4アルキル)、-CN、NO2、-(C1-C4アルキル)-C(O)O(C1-C4アルキル)および-C(O)O(C1-C4アルキル)から独立して選ばれる
の化合物である。
【００７４】
さらなる実施態様では、抗真菌剤としての使用のための化合物は、式(Ia):
【００７５】
【化１１】
2018527316.tif 000013
【００７６】
式中
XはSを表し;
R1はHまたはメチルを表し
Eは:
(i)Hまたは無置換であり、かつ割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれているC4-C6アルキル;または
(ii)Eは基Aの原子に結合して無置換であるかまたはC1-C4アルコキシから選ばれる1個の置換基で置換されたC6カルボシクリレン基を形成するC1-C4アルキレン基である
のいずれかを表し
Aは基-L-Tまたは-Tを表し;
LはC1-C10アルキレンおよびC2-C-10アルケニレンから選ばれ、ここでアルキレンまたはアルケニレン基は無置換であるかまたはハロゲンおよびC1-C4アルコキシから選ばれる1個の基で置換されており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基は割り込まれていないかまたは-O-、-S-および-C(O)O-から選ばれるヘテロ部分によって割り込まれており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基は必要に応じて-O-および-C(O)O-から選ばれるヘテロ部分で終端しており;
Aが-L-Tである場合、TはHであるかまたはフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、イソインドリン-1,3-ジオン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロフラン、チエニルまたはシクロヘキシルを表し、およびAが-Tである場合、Tはフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、イソインドリン-1,3-ジオン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロフラン、チエニルまたはシクロヘキシルを表し;ここでTは無置換であるかまたは1個のV基で置換されており;
各V基はC1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキル、1個、2個または3個のハロゲン原子で置換されたC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C4アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C4アルキル)、-CN、NO2、-(C1-C4アルキル)-C(O)O(C1-C4アルキル)および-C(O)O(C1-C4アルキル)から独立して選ばれる
の化合物である。
【００７７】
好ましい実施態様では、抗真菌剤としての使用のための化合物は、式(Ia)
式中:
XはSを表し;
R1はHまたはメチルを表し
Eは:
(i)Hまたは無置換であり、かつ割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれているC4-C6アルキル;または
(ii)Eは基Aの原子に結合して無置換であるかまたはC1-C4アルコキシから選ばれる1個の置換基で置換されたC6カルボシクリレン基を形成するC1-C4アルキレン基である
のいずれかを表し
Aは基-L-Tまたは-Tを表し;
LはC1-C10アルキレンおよびC2-C-10アルケニレンから選ばれ、ここでアルキレンまたはアルケニレン基は無置換であるかまたはハロゲンおよびC1-C4アルコキシから選ばれる1個の基で置換されており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基は割り込まれていないかまたは-O-、-S-および-C(O)O-から選ばれるヘテロ部分によって割り込まれており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基は必要に応じて-O-および-C(O)O-から選ばれるヘテロ部分で終端しており;
Aが-L-Tである場合、TはHであるかまたはフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、イソインドリン-1,3-ジオンまたはシクロヘキシルを表し、およびAが-Tである場合、Tはフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、イソインドリン-1,3-ジオンまたはシクロヘキシルを表し;ここでTは無置換であるかまたは1個のV基で置換されており;
各V基はC1-C4アルコキシ、無置換C1-C4アルキル、1個、2個または3個のハロゲン原子で置換されたC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アリール、(C1-C4アルキル)-アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-(C1-C4アルキル)、-CNおよび-C(O)O(C1-C4アルキル)から独立して選ばれる
の化合物である。
【００７８】
より好ましい実施態様では、抗真菌剤としての使用のための化合物は、式(Ia)
式中:
XはSを表し;
R1はHを表し
EはHまたは無置換であり、かつ割り込まれていないかまたは-O-によって割り込まれているC4-C6アルキルを表し;
Aは基-L-Tまたは-Tを表し;
LはC1-C10アルキレンおよびC2-C-10アルケニレンから選ばれ、ここでアルキレンまたはアルケニレン基は無置換であり、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基は割り込まれていないかまたは-O-および-C(O)O-から選ばれるヘテロ部分によって割り込まれており、およびここでアルキレンまたはアルケニレン基は必要に応じて-O-で終端しており;
Aが-L-Tである場合、TはHであるかまたはrフェニルを表し、およびAが-Tである場合、Tはフェニルであり;ここでフェニル基は無置換であるかまたは1個の基Vで置換されており;
各Vは独立して無置換C1-C3アルキル、ハロゲン、-C(O)O(C1-C3アルキル)、(C1-C3アルキル)-アリールおよびアリールオキシである
の化合物である。
【００７９】
抗真菌剤としての使用のための化合物は、以下から選ばれ得る:
5-(5-ペントキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(4-エチルフェノキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(2-ピリジルオキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(2-フェノキシエトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[2-(2-フェニルエチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3,5-ジクロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ブチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファニル]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(2-フェニルエトキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブチル アセテート; 5-[4-[(3-エチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[3-(2-フェニルエチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-フェニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-フェノキシフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4-ジクロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(m-トリルメトキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-ブチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(4-ブチルフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-[(4-ブチルフェニル)メトキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-[3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(4-エチルフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-メトキシブトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(3-フェニルプロポキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; ブチル 4-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-[5-(3-エチルフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ブトキシフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ベンジルオキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(ベンゾフラン-2-イル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(2-アミノ-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾニトリル; エチル 4-(2-アミノ-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-メチル-5-(p-トリル)-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-ペントキシフェニル)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-ベンジルオキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(ベンゾフラン-2-イル)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-メトキシペンチル)-4-メチル-3〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-イミン; 5-(4-クロロフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 2-[5-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ペンチル]イソインドリン-1,3-ジオン; 5-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[(〜{E})-ヘプト-1-エニル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(5-メトキシペンチル)-5-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(2-ピリジル)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(〜{N}-メチルアニリノ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(6-メトキシヘキシル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(7-フェノキシへプチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(7-メトキシへプチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-メトキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 6-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ヘキサン酸; エチル 6-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ヘキサノエート; 5-(メトキシメチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-フェノキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-フェニルフェノキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-メチルフェノキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(フェノキシメチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-フェノキシプロピル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(6-フェノキシヘキシル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(6-フェニルヘキシル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)-〜{N}-フェニル-ペンタンアミド; 5-[2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-プロポキシフェニル)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-[2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)エトキシメチル]ベンゾニトリル; 5-[2-(1-メチルブトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(p-トリルメトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-[(4-フェニルフェニル)メトキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ヘキソキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-フェノキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ナフチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(1-ナフチル)-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ブトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-ブトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3,4-ジクロロフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 3-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-(5-メトキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-メトキシプロピル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3,5-ジメチルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 4-(2-アミノ-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-へプチル-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; イソプロピル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 5,6-ジヒドロ-4〜{a}〜{H}-ベンゾ[h][4,1,2]ベンゾチアジアジン-3-アミン; 5,6,7,8-テトラヒドロ-1〜{H}-4,1,2-ベンゾチアジアジン-3-アミン; 5-(5-フェノキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-フェニルブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 6-ブトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4〜{a}〜{H}-4,1,2-ベンゾチアジアジン-3-アミン; 5-(4-シクロヘキシルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-プロピルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-イソプロピルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; ブチル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 5-(2-ベンジルオキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(シクロヘキソキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ブトキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-イソプロポキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ピリジル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾニトリル; 5-(4-メトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; (2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)メチル プロパノエート; メチル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; ベンジル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 5-(3-メトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-クロロフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-クロロフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(p-トリル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(m-トリル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-メトキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-フェニル-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 6-(2-ブトキシエチル)-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-アリルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル; 3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル; 5-[6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)ヘキシル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-ニトロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(テトラヒド
ロフラン-2-イルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4-ジメチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 3-[3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]フェニル]プロパノエート; 2-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル;
ならびにその互変異性体およびその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
【００８０】
１つの実施態様では、抗真菌剤としての使用のための化合物は、以下から選ばれる:
5-(5-ペントキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(4-エチルフェノキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(2-ピリジルオキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(2-フェノキシエトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[2-(2-フェニルエチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3,5-ジクロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ブチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファニル]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(2-フェニルエトキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブチル アセテート; 5-[4-[(3-エチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[3-(2-フェニルエチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-フェニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-フェノキシフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4-ジクロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(m-トリルメトキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-ブチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(4-ブチルフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-[(4-ブチルフェニル)メトキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-[3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(4-エチルフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-メトキシブトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(3-フェニルプロポキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; ブチル 4-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-[5-(3-エチルフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ブトキシフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ベンジルオキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(ベンゾフラン-2-イル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(2-アミノ-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾニトリル; エチル 4-(2-アミノ-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-メチル-5-(p-トリル)-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-ペントキシフェニル)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-ベンジルオキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-(ベンゾフラン-2-イル)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-メトキシペンチル)-4-メチル-3〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-イミン; 5-(4-クロロフェニル)-4-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 2-[5-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ペンチル]イソインドリン-1,3-ジオン; 5-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[(〜{E})-ヘプト-1-エニル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(5-メトキシペンチル)-5-メチル-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(2-ピリジル)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(〜{N}-メチルアニリノ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(6-メトキシヘキシル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(7-フェノキシへプチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(7-メトキシへプチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-メトキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 6-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ヘキサン酸; エチル 6-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ヘキサノエート; 5-(メトキシメチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-フェノキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-フェニルフェノキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-メチルフェノキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(フェノキシメチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-フェノキシプロピル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(6-フェノキシヘキシル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(6-フェニルヘキシル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)-〜{N}-フェニル-ペンタンアミド; 5-[2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-プロポキシフェニル)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-[2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)エトキシメチル]ベンゾニトリル; 5-[2-(1-メチルブトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(p-トリルメトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-[(4-フェニルフェニル)メトキシ]エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ヘキソキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-フェノキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ナフチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(1-ナフチル)-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ブトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-ブトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3,4-ジクロロフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 3-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-(5-メトキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-メトキシプロピル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3,5-ジメチルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 4-(2-アミノ-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-へプチル-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; イソプロピル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 5,6-ジヒドロ-4〜{a}〜{H}-ベンゾ[h][4,1,2]ベンゾチアジアジン-3-アミン; 5,6,7,8-テトラヒドロ-1〜{H}-4,1,2-ベンゾチアジアジン-3-アミン; 5-(5-フェノキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-フェニルブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 6-ブトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4〜{a}〜{H}-4,1,2-ベンゾチアジアジン-3-アミン; 5-(4-シクロヘキシルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-プロピルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-イソプロピルフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; ブチル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 5-(2-ベンジルオキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(シクロヘキソキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ブトキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-イソプロポキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ピリジル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 4-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾニトリル; 5-(4-メトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; (2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)メチル プロパノエート; メチル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; ベンジル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 5-(3-メトキシフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-クロロフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-クロロフェニル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(p-トリル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(m-トリル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-メトキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-フェニル-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 2-(2-アミノ-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)アセテート; 6-(2-ブトキシエチル)-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン;
ならびにその互変異性体およびその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
【００８１】
抗真菌剤としての使用のための化合物は、好ましくは以下から選ばれ得る:
5-[4-(4-エチルフェノキシ)ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[5-(2-ピリジルオキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[2-(2-フェノキシエトキシ)エチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(4-ベンジルオキシブチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-ベンジルオキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-メトキシペンチル)-4-メチル-3〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-イミン; 5-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(2-ヘキソキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(5-メトキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; エチル 4-(2-アミノ-4〜{H}-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ベンゾエート; 5-(5-フェノキシペンチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミンおよび5-(2-ブトキシエチル)-6〜{H}-1,3,4-チアジアジン-2-アミン、
ならびにその互変異性体およびその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
【００８２】
式(I)の化合物は描かれた通りであり得、または互変異性体の形態であり得る。式(I)の化合物の互変異性体形態は、式(Ix)に示す通りである。
【００８３】
【化１２】
2018527316.tif 000014
【００８４】
別の局面では、本発明はまた、本明細書に記載の通りの式(I)の化合物を提供する。好ましい局面では、本発明は、X、N’、C’およびEが本明細書に記載の通りであり、そしてさらにAが-L-Tであり、ここでLおよびTが本明細書に記載の通りである式(I)の化合物を提供する。別の好ましい局面では、本発明は、X、N’、C’およびEが本明細書に記載の通りであり、そしてさらにAがTであり、ここでTが本明細書に記載の通りである式(I)の化合物を提供する。より好ましい局面では、本発明は、X、N’、C’およびEが本明細書に記載の通りであり、そしてさらにAが-L-Tであり、ここでLが本明細書に記載の通りであり、およびここでTがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、好ましくはアリールであり、ここでTが本明細書に記載の通り無置換であるかまたは1個、2個または3個の基Vで置換されている式(I)の化合物を提供する。
【００８５】
１つの実施態様では、AがTである場合、Tがベンゾフラン、ナフトフランまたは2H-クロメン-2-オンではないという条件で、Tはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００８６】
１つの局面では、本発明は、X、N’、C’およびEが本明細書に記載の通りであり、ここでAが-L-Tであり、ここでTが本明細書で定義した通りであり、そしてさらにここでLが5〜12個の炭素原子、好ましくは5〜8個の炭素原子を含む直線状アルキレンまたはアルケニレン部分であり;ここでLが本明細書に記載の通り無置換であるかまたは置換されており、およびここでLが本明細書に記載の通り必要に応じてヘテロ部分で終端しており、および/またはヘテロ部分によって割り込まれている式(I)の化合物を提供する。
【００８７】
１つの局面では、本発明は、X、N’、C’およびEが本明細書に記載の通りであり、ここでAが-L-Tであり、ここでTが本明細書で定義した通りであり、そしてさらにここでLがC5-C12アルキレンまたはC5-C12アルケニレン部分、好ましくはC5-C8アルキレンまたはC5-C8アルケニレン部分であり;ここでLが本明細書に記載の通り無置換であるかまたは置換されており、およびここでLが本明細書に記載の通りヘテロ部分で終端しており、および/またはヘテロ部分によって割り込まれている式(I)の化合物を提供する。
【００８８】
１つの局面では、本発明は、X、N’、C’およびEが本明細書に記載の通りであり、ここでAが-L-Tであり、ここでTが本明細書で定義した通りであり、そしてさらにここでLがC5-C12アルキレン部分であり、ここでLが無置換であり、そしてここでLがヘテロ部分-O-で終端しており、および/またはヘテロ部分-O-によって割り込まれている式(I)の化合物を提供する。
【００８９】
１つの局面では、本発明は、X、N’、C’およびEが本明細書に記載の通りであり、ここでAが-L-Tであり、ここでLが直線状C5-C12アルキレンまたはC5-C12アルケニレン部分、好ましくはC5-C8アルキレンまたはC5-C8アルケニレン部分であり;ここでLが本明細書に記載の通り無置換であるかまたは置換されており、およびここでLが本明細書に記載の通りヘテロ部分で終端しており、および/またはヘテロ部分によって割り込まれており;およびここでTが本明細書に記載の通り無置換アリールまたは1個、2個または3個の基Vで置換されたアリールである式(I)の化合物を提供する。
【００９０】
１つの局面では、本発明は、X、N’、C’およびEが本明細書に記載の通りであり、ここでAが-L-Tであり、ここでLがC5-C12アルキレン部分であり、ここでLが無置換であり、およびここでLがヘテロ部分-O-で終端しており、および/またはヘテロ部分-O-によって割り込まれており;およびここでTが本明細書に記載の通り無置換アリールまたは1個、2個または3個の基Vで置換されたアリールである式(I)の化合物を提供する。
【００９１】
１つの局面では、本発明は、X、N’、C’およびEが本明細書に記載の通りであり、ここでAが-Tであり、ここでTが本明細書に記載の通り1個、2個または3個の基Vで置換されたアリールであり、およびさらにここで少なくとも１個の基Vが-C(O)O(C1-C4アルキル)から選ばれる式(I)の化合物を提供する。
【００９２】
好ましくは、化合物は2-(2-(2-アミノ-2H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン; 2-(1-(2-アミノ-2H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン;または5-ベンジル-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミンではない。
【００９３】
１つの実施態様では、化合物は: 2-(2-(2-アミノ-2H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン; 2-(1-(2-アミノ-2H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン; 5-ベンジル-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 2-アミノ-5-ベンジル-1,3,4-チアジアジン; 5-(3-ニトロベンジル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン; 5-(3-メチルペンタン-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン;または5-[2-(5-ニトロ-2-フラニル)エテニル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミンではない。
【００９４】
本明細書に記載の化合物は、任意の適切な方法によって調製し得る。本明細書に記載の化合物を製造するのに適切な多くの合成スキームは、当業者に公知である。例えば、ジアジン-2-イルアミン複素環核の一般的合成は、非常に容易に達成され得る。
【００９５】
【化１３】
2018527316.tif 000015
【００９６】
例えば、市販のチオセミカルバジドを適切なα-ブロモケトンと反応させ、所望のアミノチアジアジンを良好な収率で固体として得ることができる。
【００９７】
【化１４】
2018527316.tif 000016
【００９８】
上記の一般化した反応スキームにおいて、出発物質は公知の技術によって合成され得るかまたは市販で得ることができる。必要であれば、薬学的に許容可能な塩は、標準的な反応によって本明細書に記載の化合物から容易に形成することができる。
【００９９】
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、希釈剤および/または賦形剤とともに本明細書に記載の化合物を含有する医薬組成物を提供する。典型的には、組成物は85 wt%までの本明細書に記載の化合物を含む。より典型的には、組成物は50 wt%までの本明細書に記載の化合物を含む。好ましい医薬組成物は、滅菌されており、かつ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は、典型的には実質的に純粋な光学異性体である化合物を含む。
【０１００】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、インビボで所望の活性化合物に変換される本明細書に記載の化合物のアナログである。適切なプロドラッグの例は、カルボン酸基で修飾されてエステルを形成する、またはヒドロキシル基で修飾されてエステルまたはカルバメートを形成する式(I)の化合物を含む。他の適切な方法は、当業者に公知である。さらに、適切なプロドラッグは、式(I)の化合物の窒素原子がエステルまたはアルキルエステル基の付加によって４級化されるものを含む。例えば、アミン基の窒素原子、例えば式(I)のジアジン環に結合したアミン基は、-CH2-O-COR基の付加によって４級化され得、ここでRは典型的にはメチルまたはtert-ブチルである。
【０１０１】
組成物は、本明細書に記載の化合物を担体、希釈剤および/または賦形剤と組み合わせることによって調製され得る。一般的に、このような処方物は、活性剤を液体担体または微粉固体担体または両方と均一かつ密接に組み合わせ、次いで必要であれば生成物を成形することによって調製される。本発明は、本明細書に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体またはビヒクルと併用してまたは組み合わせて含む医薬組成物の調製方法にまで及ぶ。
【０１０２】
賦形剤、希釈剤および/または担体、あるいは２種以上が存在する場合、賦形剤、希釈剤および/または担体のそれぞれは、処方物の他の成分と適合性であるという意味で許容可能でなければならず、そして受容者に有害であってはならない。
【０１０３】
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組成物を含み、そしてさらに第２の抗真菌剤を含む製品を提供する。本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組成物と第２の抗真菌剤との組み合わせは、例えばいずれかの剤単独よりも効果的であり得る。
【０１０４】
第２の抗真菌剤は、典型的にはポリエン、アゾール、エキノカンジンおよびフルシトシンからなる群より選ばれ得る。例えば、第２の抗真菌剤は、アムホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバフンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギンおよびミカファンギンから選ばれ得る。
【０１０５】
本明細書に記載のように、本発明は(i)本明細書に記載または本明細書に記載の組成物および(ii)第２の抗真菌剤を含む製品を提供する。化合物または組成物および第２の抗真菌剤は、単一の処方物で提供され得るかまたはそれらは別個に処方され得る。一緒に処方される場合、２つの活性剤は、(i)本明細書に記載の化合物および(ii)第２の抗真菌化合物;および(iii)薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含有する組成物として提供され得る。別個に処方される場合、２つの剤は同時にまたは別個に投与され得る。
【０１０６】
本明細書に記載の化合物、組成物または製品は、キットを本明細書に記載の方法において使用するのを可能にする説明書または方法がどの被検体に使用され得るかについての詳細を必要に応じて含むキットの形態で提供され得る。キットは、(i)本明細書に記載の化合物および/または組成物および(ii)本明細書で定義した第２の抗真菌剤を含み得る。この場合、化合物/組成物および抗真菌剤は、互いに直後または異なる時間のいずれかで、同時のまたは別個の投与のためであり得る。キットはこのような投与の説明書を含み得る。
【０１０７】
本明細書に記載の化合物、組成物または製品は、典型的には薬学的に許容可能な担体または希釈剤とともに投与するための組成物として処方される。
【０１０８】
処方物は、経口、吸入、直腸、鼻、局所(点眼、口腔および舌下を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に適したものを含み、そして薬剤学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。
【０１０９】
投与経路は、治療すべき状態に依存するが、好ましい組成物は、経口、非経口、吸入または局所投与、特に経口または非経口投与、およびより特に非経口投与、特に静脈内投与のために処方される。
【０１１０】
本発明における経口投与のための処方物は:それぞれ所定の量の活性剤を含むカプセル、小袋または錠剤のような個別の単位;粉末または顆粒;活性剤の水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液;または水中油液体乳化液または油中水液体乳化液;またはボーラスなどとして提供され得る。
【０１１１】
経口投与のための処方物(例えば、錠剤およびカプセル)について、用語「許容可能な担体」は、一般的な賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプンのようなビヒクル;充填剤および担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸;およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、シリコーン流体、タルクろう、油類およびコロイド状シリカなどの潤滑剤を含む。ペパーミント、ウィンターグリーン油、サクランボ風味などの香味剤もまた使用され得る。着色剤を添加して剤形を容易に同定可能にすることが望ましくあり得る。錠剤はまた、当該分野で周知の方法によって被覆され得る。
【０１１２】
錠剤は、必要に応じて１種以上の補助成分とともに圧縮または成型によって製造され得る。圧縮錠剤は、適切な機械中、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形態の活性剤を圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、適切な機械中、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末状化合物の混合物を成型することによって製造され得る。錠剤は、必要に応じて被覆または刻印され得、そして活性剤の持続放出または制御放出を提供するよう処方され得る。
【０１１３】
経口投与に適切な他の処方物は、風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含有するトローチ剤;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性剤を含有するトローチ;および適切な液体担体中に活性剤を含有するマウスウォッシュを含む。
【０１１４】
経口投与のための液体分散剤は、シロップ、乳化液および懸濁液であり得る。シロップは、担体として、例えば、サッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび/またはマンニトールおよび/またはソルビトールを含み得る。
【０１１５】
懸濁液および乳化液は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射または吸入のための懸濁液または溶液は、活性化合物とともに、薬学的に許容可能な担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピルレングリコール、および所望であれば適切な量のリドカイン塩酸塩を含み得る。
【０１１６】
本明細書に記載の化合物、組成物または製品は、溶液または懸濁液として、吸入(エアロゾル)投与のために処方され得る。本明細書に記載の化合物、組成物または製品は、定量吸入器(MDI)また電子噴霧器またはジェット噴霧器のような噴霧器によって投与され得る。あるいは、本明細書に記載の化合物、組成物または製品は、粉末化薬物として吸入投与のために処方され得、このような処方物は乾燥粉末吸入器(DPI)から投与され得る。吸入投与のために処方される場合、本明細書に記載の化合物、組成物または製品は、1〜100 μm、好ましくは1〜50 μm、より好ましくは3〜10 μmなどの1〜20 μm、例えば4〜6 μmの空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する粒子の形態で送達され得る。本明細書に記載の化合物、組成物または製品が噴霧化されたエアロゾルとして送達される場合、粒子径への言及はエアロゾルの小滴のMMAD を定義する。MMADはレーザー回折などの任意の適切な技術によって測定され得る。
【０１１７】
皮膚への局所適用のために、化合物はクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などに製造され得る。薬物のために使用され得るクリームまたは軟膏処方物は、例えば、英国薬局方などの薬剤学の標準的な教科書に記載されているような当該分野で周知の従来の処方物である。
【０１１８】
吸入、注入または輸液のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含み得、または好ましくは、滅菌の水性の等張性生理食塩溶液の形態であり得る。無針注入、例えば、経皮による送達に適切な医薬組成物もまた使用され得る。非経口処方物は、通常滅菌である。
【０１１９】
疑念を回避するために、本明細書に記載の化合物および使用のための化合物は、溶媒和物の形態で使用または投与され得る。
【０１２０】
本明細書に記載の化合物、組成物または製品は、治療に有用である。従って、本発明は、医薬に使用するための本明細書に記載の化合物、組成物または製品を提供する。本発明はまた、ヒトまたは動物体の治療に使用するための本明細書に記載の化合物、組成物または製品を提供する。特に、本明細書に記載の化合物、組成物または製品は、真菌感染症の治療または予防に有用である。
【０１２１】
従って、本発明は、真菌感染症予防または治療に使用するための本明細書に記載の化合物、組成物または製品を提供する。
【０１２２】
化合物は、本明細書に記載の第２の抗真菌剤と組み合わせて投与され得る。従って、本発明はまた、第２の抗真菌剤と組み合わせて真菌感染症の治療または予防に使用するための本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。
【０１２３】
本発明はまた、ヒトまたは動物体の治療のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物、組成物または製品の使用を提供する。本発明はさらに、真菌感染症の予防または治療に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物、組成物または製品の使用を提供する。本発明はさらに、真菌感染症の予防または治療方法において使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物または組成物の使用を提供し、ここで当該方法は第２の抗真菌剤の投与をさらに包含する。
【０１２４】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物、組成物または製品をその必要がある被検体に投与することを包含する、ヒトまたは動物体の治療方法を提供する。真菌感染症の予防または治療方法もまた提供され、当該方法は、本明細書に記載の化合物、組成物または製品の有効量をそのような治療の必要がある被検体に投与することを包含する。真菌感染症の予防または治療方法もまた提供され、当該方法は、本明細書に記載の化合物、組成物または製品の有効量をそのような治療の必要がある被検体に投与することを包含し、第２の抗真菌剤の投与をさらに包含する。
【０１２５】
真菌感染症は、典型的にはCandida、Aspergillus(例えば、Aspergillus fumigatusおよびAspergillus flavus)、Cryptococcus(例えば、Cryptococcus neoformans、Cryptococcus laurentii、Cryptococcus albidus Cryptococcus gattii)、Histoplasma(例えば、Histoplasma capsulatum)、Pneumocystis(例えば、Pneumocystis jiroveciiおよびPneumocystis carinii)、Stachybotrys(例えば、Stachybotrys chartarum)、Trichophyton(例えば、T. rubrum、T. mentagrophytes、Trichophyton concentricum、T. interdigitale)、Absidia(例えば、Absidia coerulea、Absidia corymbifera、Absidia cylindrospora、Absidia ginsan、Absidia glauca、Absidia spinosa)、Rhizopus(例えば、Rhizopus oryzae)、Fusarium(例えば、Fusarium graminearum、Fusarium oxysporum、Fusarium verticillioides、Fusarium proliferatum、Fusani solani)およびScedosporium(例えば、Scedosporium prolificans)から選ばれる真菌などの病原菌によって引き起こされるものである。
【０１２６】
例えば、真菌感染症は、Candida、Aspergillus(例えば、Aspergillus fumigatusおよびAspergillus flavus)、Cryptococcus(例えば、Cryptococcus neoformans、Cryptococcus laurentii、Cryptococcus albidus Cryptococcus gattii)、Histoplasma(例えば、Histoplasma capsulatum)、Pneumocystis(例えば、Pneumocystis jiroveciiおよびPneumocystis carinii)、Stachybotrys(例えば、Stachybotrys chartarum)、Trichophyton(例えば、T. rubrum、T. mentagrophytes、Trichophyton concentricum、T. interdigitale)、Absidia(例えば、Absidia coerulea、Absidia corymbifera、Absidia cylindrospora、Absidia ginsan、Absidia glauca、Absidia spinosa)、Rhizopus(例えば、Rhizopus oryzae)、Fusarium(例えば、Fusarium oxysporum、Fusarium proliferatum、Fusani solani)およびScedosporium(例えば、Scedosporium prolificans)から選ばれる真菌などの病原菌によって引き起こされるものであり得る。好ましくは、真菌感染症は、AspergillusまたはCandidaによって引き起こされるもの、特にC. albicans、C. parapsilosis、C. tropicalis、C. glabrata、C. krusei、A. niger、A. fumigatus、A. terreus、A. flavus、A. terreus 49またはA. fumigatus 210、例えばCandida、例えばC. albicans、C. parapsilosis、C. tropicalis、C. glabrataまたはC. kruseiによって引き起こされるものである。
【０１２７】
好ましくは、本明細書に記載の化合物は、２種以上、例えば、２種、３種または４種の異なる真菌、例えば２種以上(例えば、2種、3種または4種)の上記真菌に対して活性である。従って、本発明の治療は、２種以上(例えば、2種、3種または4種)の異なる真菌によって引き起こされる真菌感染症の予防または治療であり得る。
【０１２８】
本明細書に記載の化合物、組成物または製品の治療または予防有効量が被検体に投与される。１つの局面では、被検体は哺乳動物、特にヒトである。しかし、非ヒトであり得る。好ましい非ヒト動物は、マーモセットまたはサルなどの霊長類、ウマ、ウシ、ヒツジまたはブタなどの商業的に飼育された動物、およびイヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、フェレット、アレチネズミまたはハムスターなどのペットを含むが、これらに限定されない。被検体は、真菌に感染させられることができる任意の動物であり得る。
【０１２９】
被検体に投与されるべき本明細書に記載の化合物、組成物または製品(「剤」)の用量は、種々のパラメータに従って、特に使用される化合物;治療される被検体の年齢、体重および状態;投与経路;および要求される投薬計画に従って決定され得る。医師は任意の特定の被検体に要求される投与経路および投薬量を決定することができる。典型的な１日の用量は、特定の剤の活性、治療される被検体の年齢、体重および状態、疾患のタイプおよび重篤度および投与の頻度および経路に従って、kgあたり約0.01〜100 mg、好ましくは約0.1 mg/kg〜50 mg/kg、例えば、約1〜10 mg/kg体重である。好ましくは、１日の投与量レベルは、5 mg〜2 gである。治療に有効である剤の正確な量、および治療的投与に最も効果的な経路は、剤の血中濃度を治療効果を有するために要求される濃度と比較することによって、当業者によって容易に決定される。
【０１３０】
本発明のさらなる局面では、薬学的または獣医学的組成物の調製方法が提供され、当該方法は、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容可能な賦形剤または担体および必要に応じて第２の抗生物質製剤を混合することを包含する。
【０１３１】
本明細書に記載の化合物はまた、植物の真菌疾患の制御方法において使用され得、当該方法は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその農学的に許容可能な塩、および必要に応じて第２の抗真菌剤を植物の部位に適用することを包含する。
【０１３２】
本発明の化合物、組成物または製品は、例えば、植物の種、植物を育てる培地(例えば、土壌または水)、または植物の葉に適用され得る。
【０１３３】
本発明の化合物、組成物または製品は、好ましくは、真菌疾患の治療または予防に使用される。本発明の化合物を用いて制御され得る植物の真菌疾患の例は、以下の植物病原菌: Blumeria graminis; Colletotrichium trifolii; Fusarium graminearium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Leptosphaeria nodorum; Magnaporthe grisea; Mycosphaerella graminicola; Neurospora crassa; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Trichophyton rubrum;およびUstilago maydisによって引き起こされる真菌疾患を含む。
【０１３４】
本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその農学的に許容可能な塩、および農学的に許容可能な担体または希釈剤を含有する組成物を含む。本発明の１つの実施態様では、組成物は第２の抗真菌剤をさらに含有する。当該農学的組成物は、典型的には85 wt%までの本発明の化合物を含む。より典型的には、50 wt%までの本発明の化合物を含む。農学的組成物において使用される場合、当業者は適切な投与レベルを容易に決定することができる。例として、抗真菌剤は、１ヘクタールあたり5 g〜10 kg、例えば１ヘクタールあたり10 g〜5 kg、例えば１ヘクタールあたり100 g〜2 kgのレベルで使用され得る。
【０１３５】
適切な農学的に許容可能な塩は、農学的に許容可能な酸、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などの有機酸の両方との塩を含む。塩はまた、水酸化アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)および水酸化アルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)などの農学的に許容可能な塩基およびアルキルアミン、アラルキルアミンまたは複素環アミンなどの有機塩基と形成され得る。好ましい農学的に許容可能な塩は塩酸塩である。
【０１３６】
本明細書に記載の化合物、および必要に応じた第２の抗真菌剤は、当該分野で確立された実務に従って、水性スプレー、顆粒および粉末処方物のように、不活性担体または希釈剤と組み合わせて適用され得る。水性スプレーは、通常本発明の化合物の水和剤または乳剤処方物を比較的多量の水と混合して分散剤を形成することによって調製される。
【０１３７】
水和剤は、本発明の化合物、不活性固体担体および界面-活性剤の密接な微粉混合物を含有し得る。不活性固体担体は、通常アタパルジャイトクレー、カオリンクレー、モンモリロナイトクレー、珪藻土、微粉シリカおよび精製シリケートの中から選ばれる。湿潤、浸透および分散能力を有する効果的な界面活性剤は、通常、水和剤処方物中0.5〜10重量％の割合で存在する。この目的のために通常用いられる界面活性剤の中で、スルホン化リグニン、ナフタレンスルホネートおよび縮合ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルサルフェートおよびエチレンオキシドとアルキルフェノールとの縮合生成物のような非イオン性界面活性剤である。
【０１３８】
乳剤は、乳化剤を含む、本発明の化合物の水-不混和性溶媒と界面活性剤との混合物である液体担体中の溶液を含有し得る。有用な溶媒は、キシレン、アルキルナフタレン、石油蒸留物などの芳香族炭化水素溶媒、テルペン溶媒、エーテル-アルコールおよび有機エステル溶媒を含む。適切な乳化剤、分散剤および湿潤剤は、水和剤を処方するのに使用される製品と同じクラスから選ばれ得る。
【０１３９】
殺菌剤処方物は、望ましくは、0.1重量％〜95重量％の本発明の化合物、または抗真菌剤の組み合わせの場合抗真菌剤の合計重量、および0.1〜75％の不活性担体または界面活性剤を含む。播種前の植物種子への直接適用は、ある場合には、本発明の粉末化固体化合物または粉末処方物のいずれかを種子と混合し、非常に薄くそして種子の重量に基づいてわずか１または２重量％以下を示す実質的に均一な被覆を得ることによって達成され得る。ある場合には、しかしながら、メタノールなどの非植物毒性溶媒が担体として便利に用いられ、本発明の化合物の種子表面への均一な分布を容易にする。
【０１４０】
本明細書に記載の化合物、または抗真菌剤の組み合わせの場合使用される抗真菌剤のうちの１種が土壌に適用される場合、発芽前保護に関し、粒状処方物または粉末が時にはスプレーよりも便利である。典型的な粒状処方物は、粗挽きクレー、または粉末化物質の回転ベッドを造粒ドラム中で少量の液体で処理することによって顆粒に変換されたクレーなどの不活性担体上に分散された本発明の化合物を含有する。粒状処方物の通常の調製方法において、活性化合物の溶液が顆粒上に噴霧され、その間それらは適切な混合装置中で攪拌され、その後、顆粒は継続的な攪拌の間気流で乾燥される。粉末処方物は、水和剤および顆粒と実質的に同じ不活性希釈剤を慣習的に使用するが、粉末形態で十分に混合され、通常乳化剤を含まない。粉末は、いくつかの界面活性剤を含み、活性成分の処方物中への均一な分布を容易にし得、かつ種子および植物上の粉末被覆の均一性および接着を改善し得る。空気中の粉末処方物のコロイド状分散は、通常、コロイド状サイズの粒子の凝集を引き起こす処方物中の少量の油状またはろう状物質の取込によって阻止される。このようにして、粉末は、空気を汚染するエアロゾルの発生なしで種子または植物に適用され得る。
【０１４１】
以下の実施例は本発明を説明する。しかしながら、それらは本発明をいかようにも限定しない。この点に関し、実施例の項で用いた特定のアッセイが生物学的活性の指示を提供することのみを意図していることを理解することが重要である。生物学的活性を決定するために利用可能な多くのアッセイが存在し、従って１つのアッセイにおける否定的な結果は決定的ではない。
【実施例】
【０１４２】
一般的方法
分取カラムクロマトグラフィーをMerckシリカゲル60(230-400メッシュ)またはCarlo Erbaシリカゲル60A(40-63 μm)上で行った。以下で特定した実験の詳細に従って、分取HPLCをUV検出器を装備したGilsonシステム上で行った。使用した移動相は、酸性(0.1% TFA/メタノール)または塩基性(50 mM重炭酸アンモニウム/アンモニア(aq)/メタノール)のいずれかであった。使用したカラムはXBridge C18, 5 μm, OBDTM19x50 mmであった。最も純粋な画分を集め、濃縮し、そして真空下乾燥した。分析HPLC/MSを、エレクトロスプレーインターフェースおよびUVダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフ/質量選択検出器(MSD)(シングル四重極)を用いて行った。NMRスペクトルを、25℃、1Hについて400 MHzで、および13Cについて101 MHzでVarian Mercury plus上で記録した。データは次のように示す:化学シフト(ppm)、多重度(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、m=マルチプレット、br=ブロード、app=見掛け)、結合定数(Hz)、積算。溶媒残渣ピークを内部標準として用いた(CD3OD 1H: 3.31 ppm, 13C: 49 ppm; DMSO-d6 1H: 2.50 ppmおよびCDCl31H: 7.26 ppm)。調製した化合物にはソフトウェアAccelrys draw 4.2およびDotmaticsから得たIUPAC名を与えた。さらに、商品名または慣用名を市販で入手可能な出発物質および試薬の多くに用いた。収率は、標題に明確に指示した場合を除いて、アミノチアジアジン化合物が遊離塩基として単離されたと仮定して計算する。しかし、単離した化合物はまた、完全にまたは部分的にHBr(またはHCl)塩であり得る。
【０１４３】
実施例１．5-(2-メトキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
【０１４４】
【化１５】
2018527316.tif 000017
【０１４５】
A)1-クロロ-4-メトキシ-ブタン-2-オンの調製
無水AlCl3(4.87 g, 36.6 mmol)の50 mL 乾燥CH2Cl2溶液に、0℃で3-クロロ-2-エトキシメトキシ-プロペン(5.0 g, 36.6 mmol)のCH2Cl2溶液を滴下し、そして反応混合物をRTで2h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を200 mLの氷冷水でクエンチし、次いで標準的なエーテル後処理に供して4 g(80%)の所望の生成物を茶色液体として得、これを粗製で次工程に用いた。
【０１４６】
B)5-(2-メトキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
1-クロロ-4-メトキシブタン-2-オン(4.0 g, 29.3 mmol)の40 mL アセトニトリル溶液に、チオセミカルバジド(2.67 g, 29.3 mmol)をRTで加えた。添加完了すると、反応混合物を還流まで上げ、そして還流温度で8 h維持した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒を真空下でエバポレートし、そして粗反応混合物をTHFに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。次いで溶媒をエバポレートし、そしてメタノール-CH2Cl2(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して1.1 g(22%)の5-(2-メトキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンを淡黄色固体として得た。
【０１４７】
実施例２．5-m-トリル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
【０１４８】
【化１６】
2018527316.tif 000018
【０１４９】
3-メチルフェナシルブロミド(1.0 g, 4.3 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に、0℃でチオセミカルバジド(400 mg, 4.3 mmol)を加え、添加完了すると、混合物をRTまで温め、そして一晩攪拌した。得られたスラリーを-20℃まで冷却し、そして沈殿物をろ取し、冷エタノールで洗浄し、そして真空下乾燥した。薄黄色固体を1 mLの48%水性臭化水素酸を含む20 mLのエタノールに懸濁した。混合物を30分加熱還流し、次いでRTまで一晩冷却した。沈殿物をろ過し、そしてヘキサン:EtOAc(49:1)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して950 mg(70%)の5-m-トリル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩を得た。
【０１５０】
実施例３．5-(3-クロロ-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
【０１５１】
【化１７】
2018527316.tif 000019
【０１５２】
A)2-ブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-エタノンの調製
1-(3-クロロ-フェニル)-エタノン(5.0 g, 32.3 mmol)の攪拌したクロロホルム(75 mL)溶液に、臭素(1.66 mL, 32.2 mmol)を5-10℃で加えた。添加後、反応混合物の温度を室温までゆっくりと上げ、そして室温で1 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして完了すると、反応混合物を10% Na2S2O3溶液(100 mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(50 mL)で抽出した。有機層を水(400 mL)で洗浄し、乾燥しそして濃縮して2-ブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-エタノンを粗生成物7.2 g(96%)として得、これを精製することなく次工程に用いた。
【０１５３】
B)5-(3-クロロ-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩の調製
2-ブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-エタノン(4.0 g(粗製), 17.0 mmol)の攪拌したエタノール(40 mL)溶液に、0℃でチオセミカルバジド(1.0 g, 12.0 mmol)を一部分ずつ加えた。添加後、混合物の温度を室温までゆっくりと上げ、そして室温で8 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を-20℃まで冷却し、そして沈殿物をろ取し、冷エタノールで洗浄し、そして真空下乾燥した。薄黄色固体を20 mLのエタノールおよび1 mLの48% HBr水溶液に再度懸濁した。混合物を30分加熱還流し、次いで室温まで一晩冷却した。沈殿物をろ過し、そしてヘキサン:EtOAc(49:1)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して5-(3-クロロ-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩 750 mg(14%)を黄色固体として得た。
【０１５４】
実施例４．5-(3-メトキシ-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
【０１５５】
【化１８】
2018527316.tif 000020
【０１５６】
3-メトキシフェナシルブロミド(1.0 g, 4.4 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に、0℃でチオセミカルバジド(397 mg, 4.4 mmol)を加え、そして添加完了すると、混合物をRTまで温め、そして一晩攪拌した。得られたスラリーを-20℃まで冷却し、そして沈殿物をろ取し、冷エタノールで洗浄し、そして真空下乾燥した。薄黄色固体を1 mLの48%水性臭化水素酸を含む20 mLのエタノールに懸濁した。混合物を30分加熱還流し、次いでRTまで一晩冷却した。沈殿物をろ過し、そしてヘキサン:EtOAc(49:1)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して395 mg(30%)の5-(3-メトキシ-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩を灰白色固体として得た。
【０１５７】
実施例５．(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 ベンジルエステル
【０１５８】
【化１９】
2018527316.tif 000021
【０１５９】
水素化ナトリウム(60%; 168mg, 4.2mmol)をベンジルアルコール(0.3mL, 2.8mmol)の攪拌した乾燥THF(10 mL)溶液に0℃で一部分ずつ加え、そして室温で30分攪拌した。(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル-酢酸 エステル(600mg, 2.8mmol)のTHF(8 mL)溶液を反応混合物に0℃でゆっくりと加え、そして室温で1 h攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(10ml)でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出(10×3 ml)し、合わせた有機層をブラインで洗浄(15×1 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下濃縮した。粗化合物を石油エーテル中の酢酸エチル(20%)を溶出液として用いて分取TLCによって精製して44mg(6%)の(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 ベンジルエステルを黄色固体として得た。
この合成を別の600mgの(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル-酢酸 エステル(600mg, 2.8mmol)を用いて再度繰り返し、61mg(8.%)の(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 ベンジルエステルを単離した。2つのバッチを合わせ、ジクロロメタンに溶解し、そしてエバポレートして103mgの2-アミノ-6H-[1,3]チアジアジン(thidiazin)-5-イル-酢酸 ベンジルエステルを黄色粉末として得た[TLC系:ヘキサン:酢酸エチル(5:5); Rf値:0.56]。
【０１６０】
実施例６．(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 エチルエステル.塩酸塩
【０１６１】
【化２０】
2018527316.tif 000022
【０１６２】
A)プロピオン酸 3-クロロ-2-オキソ-プロピルエステルの調製
ジクロロアセトン(5.0 g, 39.3 mmol)およびプロピオン酸(3.0 g, 39.3 mmol)のDMF(25 mL)溶液に、RTで重炭酸ナトリウム(3.3 g, 39.3 mmol)を加えた。反応物を24 h攪拌し、そしてその後反応混合物を水でクエンチし、次いで標準的な酢酸エチル後処理に供して6.0 gの粗生成物を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０１６３】
B)(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 エチルエステル 塩酸塩の調製
プロピオン酸 3-クロロ-2-オキソ-プロピルエステル(4.0 g, 24.0 mmol)のCH3CN(20 mL)溶液に、RTでCH3CN中のチオセミカルバジド(2.2 g, 24.0 mmol)を加え、そして添加後、混合物を一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒をエバポレートしそしてMeOH:CH2Cl2(7:93)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、900 mg(15%)の(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 エチルエステル 塩酸塩を淡黄色固体として得た。
【０１６４】
実施例７．5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2 イルアミン 臭化水素酸塩
【０１６５】
【化２１】
2018527316.tif 000023
【０１６６】
A)4-イソプロポキシ-ブタン-2-オンの調製
メチルビニルケトン(10.0 g, 0.14 mol)およびイソプロピルアルコール(8.41 g, 0.14 mol)の攪拌した溶液に、２滴の濃H2SO4を0℃で加え、そして添加後、反応混合物の温度をRTまで上げ、そして1 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、酢酸エチルを加え、次いで標準的な酢酸エチル後処理に供して粗生成物を無色オイルとして得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０１６７】
B)1-ブロモ-4-イソプロポキシ-ブタン-2-オンの調製
4-イソプロポキシ-ブタン-2-オン(3.64 g, 28.0 mmol)の乾燥メタノール(50 mL)溶液に、臭素(1.5 mL, 28.0 mmol)を4℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いで100 mL 1M K2CO3を加え、混合物を真空下濃縮し、そして200 mLのジエチルエーテル/トルエン(1:1)で２回抽出した。抽出液を40 mLの1M K2CO3で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を200 mLのTHFおよび100 mLの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を1.5 h加熱還流した。次いで混合物を真空下濃縮し、そしてシクロヘキサン/ジエチルエーテル(1:1)で抽出した。抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして粗ブロモケトンを無色液体として得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０１６８】
C)5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2 イルアミン 臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-4-イソプロポキシ-ブタン-2-オン(700 mg, 3.3 mmol)のEtOH(10 mL)溶液に、RTでチオセミカルバジド(300 mg, 3.3 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。溶媒を真空中でエバポレートし、続いてMeOH:CH2Cl2(1:4)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、270 mg(29%)の5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2 イルアミン 臭化水素酸塩を黄色固体として得た。
【０１６９】
実施例８．5-(2-ブトキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
【０１７０】
【化２２】
2018527316.tif 000024
【０１７１】
A)4-ブトキシ-ブタン-2-オンの調製
メチルビニルケトン(10.0 g, 11.7 ml, 0.14 mol)およびn-ブタノール(10.5 g, 13.0 ml, 0.14 mol)の攪拌した溶液に、濃H2SO4(2.5 ml)および水(2.5 ml)を0℃で加え、そして添加完了すると、反応温度をRTまで上げ、次いでRTで1hr攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、酢酸エチルを加え、次いで標準的な酢酸エチル後処理に供して粗生成物を得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０１７２】
B)1-ブロモ-4-ブトキシ-ブタン-2-オンの調製
4-ブトキシ-ブタン-2-オン(14.2 g, 98.0 mmol)の乾燥メタノール(56.0 mL)溶液に、臭素(5.1 ml, 98.0 mmol)を4℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いでK2CO3水溶液(1M, 170 ml)を加え、混合物を真空中濃縮し、そして200 mlの酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を70 mlの1M K2CO3溶液で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を680 mlのTHFおよび170 mlの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を1.5 h加熱還流した。次いで混合物を真空中濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして2.8 gの粗ブロモケトンを得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０１７３】
C)5-(2-ブトキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-4-ブトキシ-ブタン-2-オン(6.70 g, 30.0 mmol)のEtOH(40 ml)溶液に、RTでチオセミカルバジド(2.70 g, 30.0 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:4)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、1.0 g(16%)の所望の生成物を黄色固体として得た。
【０１７４】
実施例９．5-(2-シクロヘキシルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０１７５】
【化２３】
2018527316.tif 000025
【０１７６】
A)4-シクロヘキシルオキシ-ブタン-2-オンの調製
メチルビニルケトン(3.5 g, 0.05 mol)およびシクロヘキサノール(5.0 g, 0.05 mol)の攪拌した溶液に、濃H2SO4(0.1 mL)を0℃で加え、そして添加後、反応混合物の温度をRTまで上げ、そして3 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、酢酸エチルを加え、次いで標準的な酢酸エチル後処理に供して粗生成物(6.65 g)を得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０１７７】
B)1-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-ブタン-2-オンの調製
4-シクロヘキシル-ブタン-2-オン(5.0 g, 29.4 mmol)の乾燥メタノール(20 mL)溶液に、臭素(1.5 mL, 29.4 mmol)を4℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いで60 mL 1M K2CO3を加え、混合物を真空中濃縮し、そして200 mLのジエチルエーテル/トルエン(1:1)で２回抽出した。抽出液を100 mLの1M K2CO3で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を120 mLのTHFおよび60 mLの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を3 h加熱還流した。次いで混合物を真空中濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして3.5 gの粗ブロモケトンを得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０１７８】
C)5-(2-シクロヘキシルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-ブタン-2-オン(735 mg, 2.95 mmol)のEtOH(7.5 mL)溶液に、RTでチオセミカルバジド(270 mg, 2.96 mmol)を加え、そして反応物を一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてMeOH:CH2Cl2(5:95)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、120 mg 5-(2-シクロヘキシルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩を灰白色固体として得た。
【０１７９】
実施例１０．5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０１８０】
【化２４】
2018527316.tif 000026
【０１８１】
A)4-ベンジルオキシ-ブタン-2-オンの調製
メチルビニルケトン(10.0 g, 0.14 mmol)およびベンジルアルコール(15.4 g, 0.14 mmol)の攪拌した溶液に、２滴の濃H2SO4を0℃で加えた。添加完了すると、反応混合物の温度をRTまで上げ、そして1 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、酢酸エチルを加え、次いで標準的な酢酸エチル後処理に供して粗生成物を得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０１８２】
B)4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-ブタン-2-オンの調製
4-ベンジルオキシ-ブタン-2-オン(5.0 g, 28.0 mmol)の乾燥メタノール(50 mL)溶液に、臭素(1.5 mL, 28.0 mmol)を4℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間の間に臭素の色が消失した。次いで100 mL 1M K2CO3を加え、混合物を真空下濃縮し、そして200 mLのジエチルエーテル/トルエン(1:1)で２回抽出した。抽出液を40 mLの1M K2CO3で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を200 mLのTHFおよび100 mLの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を1.5 h加熱還流した。次いで混合物を真空下濃縮し、そしてシクロヘキサン/ジエチルエーテル(1:1)で抽出した。抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして2.8 gの粗ブロモケトンを得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０１８３】
C)5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-ブタン-2-オン(1.6 g, 6.22 mmol)の攪拌したEtOH(15 mL)溶液に、RTでチオセミカルバジド(560 mg, 6.21 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒をエバポレートし、そして酢酸エチル:メタノール(9:1)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩(900 mg)を灰白色固体として得た。
【０１８４】
実施例１１．(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)酢酸 ブチルエステル
【０１８５】
【化２５】
2018527316.tif 000027
【０１８６】
水素化ナトリウム(60%; 290mg, 7.45mmol)をn-ブタノール(0.43mL, 4.97mmol)の攪拌した10mLの乾燥THF溶液に0oCで一部分ずつ加え、そして室温で30分攪拌した。(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル-酢酸 エステル(1.0g, 4.97mmol)のTHF(8mL)溶液を反応混合物に0℃で滴下し、そして室温で1 h攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(30ml)でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出(20×3 ml)し、合わせた有機層をブラインで洗浄(20×1 ml)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下濃縮して800mgの粗化合物を得た。この物質の400mgを石油エーテル中酢酸エチル(20%)を溶出液として用いて分取TLCによって２回精製し、51mg(9%)の2-アミノ-6H-[1,3] チアジアジン(thidiazin)-5-イル]-酢酸 ブチルエステルを薄黄色固体として得た。[TLC系:ヘキサン:酢酸エチル(1:1); Rf値:0.56]。
【０１８７】
実施例１２．5-(4-プロピル-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０１８８】
【化２６】
2018527316.tif 000028
【０１８９】
A)2-ブロモ-1-(4-プロピル-フェニル)-エタノンの調製
4-プロピルアセトフェノン(5.0 g, 30.0 mmol)の攪拌したCHCl3(50 mL)溶液にCHCl3(10 mL)中の臭素(4.9 g, 30.0 mmol)を0℃で加え、そして混合物を同温度でさらに30分攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、次いで標準的なCH2Cl2後処理に供して粗残渣を得、これをヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、4.7 gの所望の生成物を液体として得た。
【０１９０】
B)5-(4-プロピル-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩の調製
2-ブロモ-1-(4-プロピル-フェニル)-エタノン(4.0 g, 16.0 mmol)の攪拌したEtOH(30 mL)溶液にチオセミカルバジド(1.5 g, 16.0 mmol)をRTで加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒をエバポレートし、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(1.40 g)を桃色固体として得た。
【０１９１】
実施例１３．5-(4-シクロヘキシル-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０１９２】
【化２７】
2018527316.tif 000029
【０１９３】
A)2-ブロモ-1-(4-シクロヘキシル-フェニル)-エタノンの調製
4-シクロヘキシルアセトフェノン(2.0 g, 9.8 mmol)の攪拌したTHF(30 mL)溶液に触媒量のAlCl3および臭素(2.0 g, 12.8 mmol)を0℃で加え、そして混合物を同温度でさらに30分攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、次いで標準的なCH2Cl2後処理に供して粗残渣を得、これをヘキサン:酢酸エチル(95:5)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、2.1 gの所望の生成物を液体として得た。
【０１９４】
B)5-(4-シクロヘキシル-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2 イルアミン.臭化水素酸塩の調製
2-ブロモ-1-(4-シクロヘキシル-フェニル)-エタノン(2.0 g, 7.1 mmol)のEtOH(30 mL)溶液にチオセミカルバジド(650 mg, 13.4 mmol)をRTで加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒をエバポレートし、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(5:95)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(900 mg)をオレンジ色固体として得た。
【０１９５】
実施例１４．6-ブトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4aH-ベンゾ[1,3,4]チアジアジン-3-イルアミン
【０１９６】
【化２８】
2018527316.tif 000030
【０１９７】
A)1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オールの調製
水素化ホウ素ナトリウム(370 mg, 9.6 mmol)を1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(1.0 g, 6.4 mmol)の攪拌したメタノール(10 mL)溶液に15分の期間をかけて0℃で一部分ずつ加えた。反応物の塊を室温まで温め、そして2h攪拌した。メタノールをエバポレートし、そして残渣を水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートして0.9 g(90%)の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オールを茶色オイルとして得た。[TLC系:3:7 酢酸エチル/石油エーテル; Rf値:0.15]
【０１９８】
B)8-ブトキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカンの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%; 1.0 g, 25.0 mmol)を1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オール(1.0 g, 6.3 mmol)のジメチルホルムアミド(15 mL)溶液に15分の期間をかけて0℃で一部分ずつ加え、次いで室温で30分攪拌した。0℃まで冷却し、そしてヨウ化ブチル(2.3 g, 12.6 mmol)のジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を15分の期間をかけて滴下した。一晩加熱還流した。室温まで冷却し、そして残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中濃縮した。粗化合物を石油エーテル中5%酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲル(60-120メッシュ)上カラムクロマトグラフィーによって精製し、360 mg(26.7%)の8-ブトキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカンを茶色オイルとして得た。[TLC系:1:1 酢酸エチル/石油エーテル; Rf値:0.6]
【０１９９】
C)4-ブトキシ-シクロヘキサノンの調製
2N塩酸(10 mL)を8-ブトキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(1.3 g, 6.1 mmol)の攪拌したアセトン(10 mL)溶液に加え、そして1 h攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して1.0 g(97%)の4-ブトキシ-シクロヘキサノンを茶色オイルとして得た。[TLC系:1.5:8.5 酢酸エチル/石油エーテル; Rf値:0.5]
【０２００】
D)2-ブロモ-4-ブトキシ-シクロヘキサノンの調製
クロロホルム(5 mL)中の臭素(940 mg, 5.9 mmol)を4-ブトキシ-シクロヘキサノン(1.0 g, 5.9 mmol)の攪拌したクロロホルム(70 mL)溶液に15分の期間をかけて0℃で滴下した。室温まで温め、そして3 h攪拌した。水で希釈し、有機層を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、そして真空下乾燥して800mg(54.5%)の2-ブロモ-4-ブトキシ-シクロヘキサノンを暗茶色オイルとして得た。[TLC系:1.5:8.5 酢酸エチル/石油エーテル; Rf値:0.65]
【０２０１】
E)6-ブトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4aH-ベンゾ[1,3,4]チアジアジン-3-イルアミンの調製
チオセミカルバジド(300 mg, 3.2 mmol)を2-ブロモ-4-ブトキシ-シクロヘキサノン(80 mg, 3.2 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に加え、そして攪拌を室温で3 h続けた。沈殿した固体をろ過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。化合物を1:3メタノール/ジエチルエーテルからの再結晶によって精製し、150 mg(19.3%)の6-ブトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4aH-ベンゾ[1,3,4]チアジアジン-3-イルアミンを白色固体として得た。[TLC系:1:9メタノール/クロロホルム; Rf値:0.4]
【０２０２】
実施例１５．5-(4-フェニル-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-3-イルアミン 臭化水素酸塩
【０２０３】
【化２９】
2018527316.tif 000031
【０２０４】
A)2-アセチル-5-フェニル-ペンタン酸 エチルエステルの調製
ナトリウム(1.6 g, 69.5 mmol)をエタノール(36 ml)に溶解し、そしてこの溶液にアセト酢酸エチル(2.50 ml, 19.6 mmol)を加え、そして反応混合物を加熱還流した。加熱条件にて、(3-ブロモ-プロピル)-ベンゼン(5.0 g, 21.8 mmol)を3 hで一部分ずつ加え、そして還流をさらに9 h続けた。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をろ過し、そして濾液をエバポレートして粗物質を得、NMRおよび質量が所望の化合物が形成したことを示すので、これを精製なしで次工程に用いた。
【０２０５】
B)6-フェニル-ヘキサン-2-オンの調製
2-アセチル-5-フェニル-ペンタン酸 エチルエステル(10.0 g, 40.0 mmol)の5% NaOH(56.5 ml)溶液の溶液をRTで5 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を50% H2SO4(pH = 2)で酸性化した。次いで混合物を質量が半分になるまで濃縮し、反応混合物を0℃まで冷却した。この混合物に飽和K2CO3溶液を加え、そして混合物を標準的なエーテル後処理に供して所望の生成物を液体として得、これを精製することなく次工程に用いた。
【０２０６】
C)1-ブロモ-6-フェニル-ヘキサン-2-オンの調製
6-フェニル-ヘキサン-2-オン(3 g, 17.0 mmol)の乾燥メタノール(12 mL)溶液に臭素(0.87 mL, 17.0 mmol)を4℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いで50 mL 1M K2CO3を加え、混合物を真空下濃縮し、そして50 mLの酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を20 mLの1M K2CO3で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を100 mLのTHFおよび50 mLの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を1.5 h加熱還流した。次いで混合物を真空下濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして2.8 gの粗ブロモケトンを得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０２０７】
D)5-(4-フェニル-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-6-フェニル-ヘキサン-2-オン(900 mg, 3.55 mmol)の攪拌したエタノール(15 ml)溶液にチオセミカルバジド(320 mg, 3.51 mmol)をRTで加え、そして同温度でさらに12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒を蒸留で除去し、そして粗残渣をMeOH:CHCl3(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して少量の不純物を有する400 mgの所望の生成物を得、そして分取HPLCによってさらに精製して純粋な所望の生成物(340 mg)を白色固体として得た。
【０２０８】
実施例１６．5-(5-フェノキシ-ペンチル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０２０９】
【化３０】
2018527316.tif 000032
【０２１０】
A)(5-ブロモ-ペンチルオキシ)-ベンゼンの調製
フェノール(20.0 g, 0.21 mol)の攪拌した水(71 ml)溶液に1,5-ジブロモペンタン(61.0 g, 0.26 mol)を加え、そして反応混合物を加熱還流し、そして加熱条件にて、NaOH(21 mlの水中9.3 g)水溶液を加えた。添加後、還流をさらに4.5 h続けた。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却し、そして上層を分離し、そして捨て、そして下層をベンゼンで洗浄した。合わせたベンゼン層を希NaOH溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し、次いで減圧下でエバポレートして粗製の所望の生成物(61.0 g)を得、そしてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して28.0 gの純粋な所望の生成物を液体として得た。
【０２１１】
B)6-フェノキシ-ヘキサンニトリルの調製
(5-ブロモ-ペンチルオキシ)-ベンゼン(28.0 g, 115.0 mmol)の攪拌したエタノール(114 ml)溶液にKCN水溶液(9.0 g, 138.0 mmol)を加え、そして混合物を28 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却し、次いでエタノールをエバポレートし、そして水層を酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル層を希NaOH溶液で洗浄し、そして有機層を乾燥し、そしてエバポレートして所望の生成物結晶性固体(20.0 g)として得た。
【０２１２】
C)6-フェノキシヘキサン酸の調製
6-フェノキシ-ヘキサンニトリル(8.6 g, 45.0 mmol)の攪拌したエタノール(40 ml)溶液にNaOH水溶液(20 mlの水中3.6 g)を加え、そして添加後、反応混合物を一晩加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を0℃まで冷却し、そして反応混合物のpHを6N HClの添加によって4まで調節し、次いで標準的なCH2Cl2後処理に供して9.4 gの所望の生成物を白色結晶性固体として得た。
【０２１３】
D)6-フェノキシ-ヘキサノイルクロリドの調製
6-フェノキシヘキサン酸(5.0 g, 24.0 mmol)の攪拌した乾燥トルエン(50 ml)溶液に塩化チオニル(2.1 ml, 28.8 mmol, 0.5 ml DMF中)を0℃で加え、そして添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで3 h還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒をエバポレートして5.0 gの所望の生成物を黒色液体として得、そしてこの粗物質を用いてさらに進めた。
【０２１４】
E)1-ブロモ-7-フェノキシ-ヘプタン-2-オンの調製
6-フェノキシ-ヘキサノイルクロリド(5 g, 22.0 mmol)の攪拌したCH2Cl2溶液にCH2N2(88.0 mmol, ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を-10℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをCH2Cl2(ml)に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスのCH2Cl2飽和溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(2:98)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(2.8 g)を結晶性固体として得た。
【０２１５】
F)5-(5-フェノキシ-ペンチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-7-フェノキシ-ヘプタン-2-オン(894 mg, 9.8 mmol)の攪拌したエタノール(30 ml)溶液にチオセミカルバジド(2.80 g, 9.8 mmol)をRTで加え、そして同温度でさらに12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒を蒸留で除去し、そして粗残渣をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、少量の不純物を有する400 mgの所望の生成物を得、そして分取HPLCによってさらに精製して純粋な所望の(1.2 g)生成物を灰色固体として得た。
【０２１６】
実施例１７．10,10a-ジヒドロ-9H-1-チア-3,4-ジアザ-フェナントレン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
【０２１７】
【化３１】
2018527316.tif 000033
【０２１８】
A)2-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オンの調製
3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン(5.0 g, 34.0 mmol)の攪拌した乾燥エーテル(20 ml)溶液にNBS(6.4 g, 0.36 mol)およびNH4OAc(260 mg, 3.40 mmol)を一部分ずつ0℃で加え、次いで同温度で1 h攪拌した。反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げた後、次いで同温度でさらに1 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をろ過し、そして濾液を水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濾液を濃縮して5.4 gの所望の粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次工程に用いた。
【０２１９】
B)10,10a-ジヒドロ-9H-1-チア-3,4-ジアザ-フェナントレン-2-イルアミン 臭化水素酸塩の調製
2-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン(5.4 g, 23.0 mmol)の攪拌したエタノール(50 ml)溶液にチオセミカルバジド(1.60 g, 17.9 mmol)をRTで加え、そして同温度でさらに12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒を蒸留で除去し、そして粗残渣をMeOH:CHCl3(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(1.2 g)を茶色固体として得た。
【０２２０】
実施例１８．(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 イソプロピルエステル
【０２２１】
【化３２】
2018527316.tif 000034
【０２２２】
A)5-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチリデン)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン
ピリジン(8.22 g, 69.44 mmol)を2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン(5.0 g, 34.72 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に加え、続いてクロロアセチルクロリド(7.84 g, 69.44mmol)を滴下した。反応物の塊を室温で2 1/2 h攪拌した。揮発物を真空中エバポレートして5.2 g(60%)の5-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチリデン)-2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキサン-4,6-ジオン 20aを得、これをさらなる精製なしで続く工程に用いた。[TLC系:1:9メタノール/クロロホルム; Rf値:0.25]
【０２２３】
B)4-クロロ-3-オキソ-酪酸 イソプロピルエステル
20a(5.1 g, 23.18 mmol)のイソプロパノール(50 mL)溶液を3 h還流した。過剰のイソプロパノールをエバポレートして粗製物を得、これを石油エーテル中8%酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲル(60-120メッシュ)上カラムクロマトグラフィーによって精製し、1.1 g(27%)の4-クロロ-3-オキソ-酪酸 イソプロピルエステル20bを得た。[TLC系:1.5:8.5 酢酸エチル/石油エーテル; Rf値:0.75]
【０２２４】
C)(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 イソプロピルエステル
20b(0.5 g, 2.80 mmol)をアセトニトリル(10 mL)およびチオセミカルバジド(0.25 g, 2.80 mmol)に溶解し、そして室温で2h攪拌した。白色沈殿が形成し、この固体をろ過し、そしてアセトニトリルおよび次いでエーテルで洗浄した。固体を水に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮して0.25 g(42%)の(2-アミノ-6H-[1,3,4]-チアジアジン-5-イル)-酢酸 イソプロピルエステルを固体として得た。[TLC系:1:9メタノール/クロロホルム; Rf値:0.4]
【０２２５】
実施例１９．5-へプチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
【０２２６】
【化３３】
2018527316.tif 000035
【０２２７】
A)2-アセチル-オクタン酸 エチルエステルの調製
ナトリウム(1.2 g, 54.5 mmol)をエタノール(27 ml)に溶解し、そしてこの溶液にアセト酢酸エチル(6.90 ml, 54.5 mmol)を加え、そして反応混合物を加熱還流した。加熱条件にて、1-ブロモヘキサン(10.0 g, 60.0 mmol)を3 hで滴下し、そして還流をさらに9 h続けた。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をろ過し、そして濾液をエバポレートして粗物質(4.0 g)を得、NMRおよび質量が所望の化合物が形成したことを示すので、これを精製なしで次工程に用いた。
【０２２８】
B)ノナン-2-オンの調製
2-アセチル-オクタン酸 エチルエステル(4.0 g, 18.6 mmol)の5% NaOH水溶液(22.6 ml)の溶液をRTで5 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を50% H2SO4(pH = 2)で酸性化した。次いで混合物を質量が半分になるまで濃縮し、反応混合物を0℃まで冷却した。この混合物に飽和K2CO3溶液を加え、そして混合物を標準的なエーテル後処理に供して1.0 gの所望の生成物を液体として得、これを精製することなく次工程に用いた。
【０２２９】
C)1-ブロモ-ノナン-2-オンの調製
6 ノナン-2-オン(800 mg, 5.60 mmol)の乾燥メタノール(4 ml)溶液に臭素(0.90 g, 0.30 ml, 5.6 mmol)を4℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いで50 ml 1M K2CO3を加え、混合物を真空下濃縮し、そして50 mlの酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を20 mlの1M K2CO3で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を100 mlのTHFおよび50 mlの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を1.5 h加熱還流した。次いで混合物を真空下濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして600 mgの粗ブロモケトンを得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０２３０】
D)5-へプチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
1-ブロモ-ノナン-2-オン(1.0 g, 11.4 mmol)の攪拌したエタノール(25 ml)溶液にチオセミカルバジド(2.5 g, 11.4 mmol)をRTで加え、そして同温度でさらに12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒を蒸留で除去し、そして粗残渣をMeOH:CHCl3(5:95)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、少量の不純物を有する230 mgの所望の生成物を得、そして分取HPLCによってさらに精製して100 mgの純粋な所望の生成物を暗茶色半固体として得た。
【０２３１】
実施例２０．4-(2-アミノ-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-安息香酸 エチルエステル
【０２３２】
【化３４】
2018527316.tif 000036
【０２３３】
A)4-(2-ブロモ-アセチル)-安息香酸 エチルエステルの調製
4-アセチル-安息香酸 エチルエステル(3.0 g, 15.6 mmol)の攪拌した乾燥CCl4(150 ml)溶液に臭素(0.75 ml, 14.8 mmol, 15 ml CCl4中)を非常にゆっくりと-10℃〜0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、そして標準的なCH2Cl2後処理に供して4.40 gの所望の生成物を液体として得た。
【０２３４】
B)4-(2-アミノ-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-安息香酸 エチルエステルの調製
4-(2-ブロモ-アセチル)-安息香酸 エチルエステル(4.4 g, 16.2 mmol)の攪拌したエタノール(200 ml)溶液にチオセミカルバジド(1.47 g, 16.2 mmol)をRTで加え、そして同温度でさらに12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒を蒸留で除去し、そして粗残渣(4.0 g)をMeOH:CHCl3(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(200 mg)を明茶色固体として得た。
【０２３５】
実施例２１．5-(4-フェニル-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０２３６】
【化３５】
2018527316.tif 000037
【０２３７】
A)1-(3,5-ジメチル-フェニル)-エタノンの調製
1-ヨード-3,5-ジメチルベンゼン(2.0 g, 8.61 mmol)の攪拌した40 ml 無水DMF(アルゴンによって脱気した)溶液にLiCl(1,80 g, 43.00 mmol)、Pd(dba)3(98.6 mg, 0.11 mmol)、EtNiPr2(2.95 ml, 17.23 mmol)および無水酢酸(2.5 ml)を加えた。フラスコをアルゴンによって脱気し、そして混合物を100℃で7 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を冷却し、次いで標準的なエーテル後処理に供して1.4 gの所望の生成物を液体として得、そしてNMRおよび質量が所望の化合物が形成したことを示すので、精製なしで次工程に用いた。
【０２３８】
B)2-ブロモ-1-(3,5-ジメチル-フェニル)-エタノンの調製
1-(3,5-ジメチル-フェニル)-エタノン(1.40 g, 9.4 mmol)の攪拌した乾燥CCl4(100 ml)溶液に臭素(0.50 ml, 9.4 mmol, 10 ml CCl4中)を非常にゆっくりと-10℃〜0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、そして標準的なCH2Cl2後処理に供して1.0 gの所望の生成物を液体として得、そしてNMRが粗製物が所望の化合物が形成したことを示すので、さらなる精製なしで次工程に用いた。
【０２３９】
C)5-(3,5-ジメチル-フェニル)-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミンの調製
2-ブロモ-1-(3,5-ジメチル-フェニル)-エタノン(1.0 g, 3.60 mmol)の攪拌したエタノール(25 ml)溶液にチオセミカルバジド(328 mg, 3.60 mmol)をRTで加え、そして同温度でさらに12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒を蒸留で除去し、そして粗残渣をMeOH:CHCl3(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、200 mgの所望の生成物を白色固体として得た。
【０２４０】
実施例２２．5-(3-メトキシ-プロピル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０２４１】
【化３６】
2018527316.tif 000038
【０２４２】
A)4-メトキシ-ブタン-1-オールの調製
NaH(13.5 g, 50%, 0.14 mol)の攪拌したTHF(250 mL)溶液に1,4-ブタンジオール(25.0, 0.277 mol)を0℃、窒素雰囲気下で20分で加え、次いで同温度でMeIを滴下した。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで16 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を0℃まで冷却し、次いで酢酸を加えてpHを中性に調節した。全反応混合物を濃縮し、ろ過し、そして濾液を蒸留して所望の生成物(7.50 g)を薄黄色液体として得た。
【０２４３】
B)4-メトキシ-酪酸の調製
4-メトキシ-ブタン-1-オール(14.2 g, 98.0 mmol)の攪拌したアセトン(200 mL)溶液にジョーンズ試薬(70 mL)を加え、そして混合物をRTで30分攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を色が緑になるまでイソプロピルアルコールでクエンチした。次いで混合物をろ過し、そしてアセトンを蒸留で濾液から除去した。その後混合物をNaCl水溶液で飽和にし、そして標準的なエーテル後処理に供して粗残渣(18.1 g)を黄色液体として得た。
【０２４４】
C)4-メトキシ-ブチリルクロリドの調製
4-メトキシ-酪酸(18.0 g, 0.15 mol)の攪拌したトルエン(100 mL)溶液に塩化チオニル(11.3 mL, 0.15 mol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去して19.0 gの粗製物を得た;これを精製なしで次工程に直接用いた。
【０２４５】
D)1-ブロモ-5-メトキシ-ペンタン-2-オンの調製
4-メトキシ-ブチリルクロリド(9.0 g, 65.8 mmol)の攪拌したエーテル(30 mL)溶液にCH2N2(0.26 mmol, ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをエーテルに溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(20:80)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(4.0 g)を茶色液体として得た。
【０２４６】
E)5-(3-メトキシ-プロピル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-5-メトキシ-ペンタン-2-オン(4.0 g, 20.5 mmol)のEtOH(40 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(1.70 g, 18.4 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊(2.3 g)をMeOH:CHCl3(5:95)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、250 mgの所望の生成物を黄色固体として得た。
【０２４７】
実施例２３．5-(5-メトキシ-ペンチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０２４８】
【化３７】
2018527316.tif 000039
【０２４９】
A)6-メトキシ-ヘキサン-1-オールの調製
ヘキサン-1,6-ジオール(50.0 g, 0.42 mol)の攪拌したTHF(750 mL)溶液に水素化ナトリウム(油中50%と見なされる, 20.3 g, 0.84 mol)を一部分ずつ30分の期間をかけて0℃で加え、そして同温度で30分攪拌した。その後ヨウ化メチルを20分の期間をかけて滴下し、次いでRTで16 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を0℃まで冷却し、続いて氷冷水を加えた。反応混合物を濃縮し、粗製物を500 mLの水に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして粗物質(52.4 g)を得、GCMSが所望の化合物が形成したことを示すので、これを精製なしで次工程に用いた。
【０２５０】
B)6-メトキシ-ヘキサン酸の調製
6-メトキシ-ヘキサン-1-オール(52.4 g, 0.39 mol)の攪拌したアセトン(500 mL)溶液にジョーンズ試薬(約150 mL;これは、53.4 gのCrO3の46 mLの濃H2SO4溶液を0℃で水で体積200 mLまで希釈することによって調製した)を、反応物の色が赤茶色に変化するまで(ジョーンズ試薬の色)滴下した。次いでイソプロパノールを加えて反応混合物の色が緑であるまで過剰の試薬を破壊し;溶媒をエバポレートして粗残渣を得;これを水に溶解し、そしてCH2Cl2で抽出した。次いで合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して粗残渣(47.4 g)を得た。次いで粗残渣を溶出液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(35.0 g)を液体として得た。
【０２５１】
C)1-ブロモ-7-メトキシ-ヘプタン-2-オンの調製
6-メトキシ-ヘキサン酸(10.0 g, 68.4 mmol)の攪拌した乾燥トルエン(100 mL)溶液に、触媒量のDMFの存在下、塩化チオニル(6.1 mL, 82.1 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで110℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去し、そして粗製物を乾燥エーテル(50 mL)に溶解した。この溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-78℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-78℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去し、所望の粗生成物(4.1 g)を液体として得、そしてGCMSが所望の化合物が形成したことを示すので、精製なしで次工程に用いた。
【０２５２】
D)5-(5-メトキシ-ペンチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
粗1-ブロモ-7-メトキシ-ヘプタン-2-オン(75%純度, 14.3 g, 64.0 mmol)の攪拌したEtOH(35 mL)溶液にRTでチオセミカルバジド(4.50 g, 48.0 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊を得た。本発明者らは最後の２つのバッチを同じスケールで繰り返し、そしてMeOH-CH2Cl2(5-7%の範囲のMeOH)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって一緒に精製し、所望の生成物(7.0 g)を灰白色固体として得た。
【０２５３】
実施例２４．3-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-安息香酸 エチルエステル.臭化水素酸塩
【０２５４】
【化３８】
2018527316.tif 000040
【０２５５】
A)3-アセチル-安息香酸 エチルエステルの調製
3-アセチル-安息香酸(1.0 g, 6.09 mmol)の攪拌したトルエン(50 mL)溶液に塩化チオニル(0.55 mL, 7.5 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;エタノールを0℃で滴下した。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで48 h攪拌した。その後エタノールを反応混合物から除去し、そして標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物(900 mg)を液体として得た。
【０２５６】
B)3-(2-ブロモ-アセチル)-安息香酸 エチルエステルの調製
3-アセチル-安息香酸 エチルエステル(900 mg, 4.68 mmol)の攪拌した乾燥CCl4(150 ml)溶液に臭素(0.20 mL, 4.20 mmol, 10 ml CCl4中)を非常にゆっくりと-10℃〜0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いでRTで1 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、そして標準的なCH2Cl2後処理に供して1.0 gの所望の生成物を液体として得、そして精製なしで次工程に用いた。
【０２５７】
C)3-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-安息香酸 エチルエステルの調製
3-(2-ブロモ-アセチル)-安息香酸 エチルエステル(1.0 g, 3.68 mmol)の攪拌したエタノール(100 ml)溶液にチオセミカルバジド(336 mg, 3.68 mmol)をRTで加え、そして同温度でさらに12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒を蒸留で除去し、そして粗残渣をMeOH:CHCl3(5:95)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(250 mg)をオレンジ色固体として得た。
【０２５８】
実施例２５．5-[3-(ブトキシ-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
【０２５９】
【化３９】
2018527316.tif 000041
【０２６０】
A)1-(3-ブトキシ-フェニル)-エタノンの調製
1-(3-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン(5.0 ml, 36.7 mmol)の攪拌したDMF(50 ml)溶液にK2CO3(6.1 g, 44.0 mmol)、[18]クラウンエーテル(触媒)および臭化ブチル(4.7 mL, 44.0 mmol)をゆっくりと0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで2 h攪拌した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、水を加え、そして標準的な酢酸エチル後処理に供して粗残渣を得;これをヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(7.0 g)を固体として得た。
【０２６１】
B)2-ブロモ-1-(3-ブトキシ-フェニル)-エタノンの調製
1-(3-ブトキシ-フェニル)-エタノン(5.0 g, 26.0 mmol)の攪拌した乾燥CHCl3(50 ml)溶液に臭素(1.30 mL, 26.0 mmol, 15 ml CHCl3中)を非常にゆっくりと-10℃〜0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、そして標準的な酢酸エチル後処理に供して1.0 gの所望の生成物を液体として得、そして粗製物のNMRが所望の化合物が形成したことを示すので、精製なしで次工程に用いた。
【０２６２】
C)5-[3-(ブトキシ-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
2-ブロモ-1-(3-ブトキシ-フェニル)-エタノン(2.4 g, 8.98 mmol)の攪拌したエタノール(25 ml)溶液にチオセミカルバジド(820 mg, 8.98 mmol)をRTで加え、そして同温度でさらに12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒を蒸留で除去し、そして粗残渣をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(200 mg)を黄色固体として得た。
【０２６３】
実施例２６．5-(4a, 8a-ジヒドロ-ナフタレン-1-イル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
【０２６４】
【化４０】
2018527316.tif 000042
【０２６５】
A)2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-エタノンの調製
1-ナフタレン-1-イル-エタノン(3.0 g, 17.62 mmol)の攪拌した乾燥CCl4(200 ml)溶液に臭素(0.9 mL, 17.62 mmol, 15 ml CCl4中)を非常にゆっくりと-10℃〜0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、そして標準的なCH2Cl2後処理に供して粗製の所望の生成物(4.5 g)を得、そして粗製物のNMRが所望の化合物が形成したことを示すので、精製なしで次工程に用いた。
【０２６６】
B)5-(4a, 8a-ジヒドロ-ナフタレン-1-イル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-エタノン(4.5 g, 18.06 mmol)のEtOH(40 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(1.6 g, 18.06 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、3.0 gの所望の生成物を黄色固体として得た。
【０２６７】
実施例２７．5-ナフタレン-2-イル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０２６８】
【化４１】
2018527316.tif 000043
【０２６９】
A)2-ブロモ-1-ナフタレン-2-イル-エタノンの調製
1-ナフタレン-2-イル-エタノン(5.0 g, 29.0 mmol)の攪拌した乾燥CHCl3(50 ml)溶液に臭素(1.5 mL, 29.0 mmol, 15 ml CHCl3中)を非常にゆっくりと-10℃〜0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、そして標準的な酢酸エチル後処理に供して1.0 gの所望の生成物を液体として得、そして15%酢酸エチル-ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(4.6 g)を液体として得た。
【０２７０】
B)5-ナフタレン-2-イル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
2-ブロモ-1-ナフタレン-2-イル-エタノン(4.60 g, 18.0 mmol)の攪拌したEtOH(40 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(1.68 g, 18.0 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、1.6 gの所望の生成物を黄色固体として得た。
【０２７１】
実施例２８．5-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
【０２７２】
【化４２】
2018527316.tif 000044
【０２７３】
A)4-フェノキシ-ブタン-2-オンの調製
フェノール(112.8 g, 1.2 mol)の攪拌したCH3CN溶液に-78℃でメチルビニルケトン(10 mL, 0.12 mol)およびPMe3(THF中1M, 6 mL, 6.0 mmol)を加えた。添加後、反応混合物の温度を45℃までゆっくりと上げ、そして同温度で20 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物に水を加え、そして標準的な酢酸エチル後処理に供して粗生成物を得;これをヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(1.4 g)を液体として得た。
【０２７４】
B)1-ブロモ-4-(4-ブロモ-フェノキシ)-ブタン-2-オンの調製
4-フェノキシ-ブタン-2-オン(1.0 g, 6.0 mmol)の攪拌した乾燥メタノール(4 mL)溶液に臭素(0.30 mL, 6.0 mmol)を0℃で加え、そして反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げた後、そしてその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いでMeOHを蒸留で除去し、そして残渣を1M KHCO3(12 mL)溶液に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。残渣を200 mLのTHF(24 mL)に溶解し、次いで1M H2SO4(12 mL)を加え、そして混合物を1 h加熱還流した。その後混合物を真空下濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を2M KHCO3溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして1.12 gの粗ブロモケトンを得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０２７５】
C)5-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
1-ブロモ-4-(4-ブロモ-フェノキシ)-ブタン-2-オン(470 mg, 1.90 mmol)の攪拌したEtOH(4.7 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(177 mg, 1.9 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊(640 mg)をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(35 mg)を緑色固体として得た。
【０２７６】
実施例２９．5-(2-フェノキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０２７７】
【化４３】
2018527316.tif 000045
【０２７８】
A)1-ブロモ-4-フェノキシ-ブタン-2-オンの調製
3-フェノキシ-プロピオン酸(6.0 g, 36.0 mmol)の攪拌したトルエン(30 mL)溶液に塩化チオニル(3.2 mL, 43.2 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去した。粗製物をエーテルに溶解し、そしてこの溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをエーテルに溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(10:90)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(2.30 g)を茶色液体として得、そして精製なしで次工程に用いた。
【０２７９】
B)5-(2-フェノキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-4-フェノキシ-ブタン-2-オン(400 mg, 1.65 mmol)のEtOH(8 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(150 mg, 1.65 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(10:90)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、230 mgの所望の生成物を黄色固体として得た。
【０２８０】
実施例３０．5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０２８１】
【化４４】
2018527316.tif 000046
【０２８２】
A)3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロピオン酸 メチルエステルの調製
2-メトキシエタノール(10.0 g, 0.13 mol)の攪拌したアクリル酸メチル(11.0 g, 0.13 mol)溶液にナトリウム(300 mg)を0℃で加え、そして窒素雰囲気下、RTで16 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をエーテルで希釈し、そして水で洗浄した。エーテル層を乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して13.0 gの所望の生成物を液体として得、そしてNMRが所望の化合物が形成したことを示すので、精製なしで次工程に用いた。
【０２８３】
B)3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロピオン酸の調製
3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロピオン酸 メチルエステル(10.0 g, 0.061 mol)の攪拌したエタノール(100 mL)溶液にNaOH(3.20 g, 0.08 mol, 100 mL水中)水溶液をRTで加え、そしてRTで16 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;エタノールをエバポレートし、そして反応混合物のpHを6N HClを用いて4.5に調節した。その後反応物を標準的なクロロホルム後処理に供して所望の生成物(8.3 g)を液体として得、そしてNMRが所望の化合物が形成したことを示すので、精製なしで次工程に用いた。
【０２８４】
C)3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロピオニルクロリドの調製
3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロピオン酸(6.0 g, 36.0 mmol)の攪拌したトルエン(30 mL)溶液に塩化チオニル(3.2 mL, 43.2 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去し、そして次工程に直接用いた。
【０２８５】
D)5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロピオニルクロリド(5.0 g, 0.034 mol)の攪拌したエーテル(30 mL)溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをエーテルに溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。粗反応混合物をEtOH(30 mL)に溶解し、そしてチオセミカルバジドをそれに加えた。添加後、混合物をRTで一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CHCl3(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(400 mg)を茶色粘着性固体として得た。
【０２８６】
実施例３１．5-(2-ヘキシルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０２８７】
【化４５】
2018527316.tif 000047
【０２８８】
A)4-ヘキシルオキシ-ブタン-2-オンの調製
メチルビニルケトン(3.80 g, 4.50 mL, 53.8 mmol)およびn-ヘキサノール(5.0 g, 48.9 mmol)の攪拌した溶液に50% H2SO4(1.0 mL)を0℃で加え、そして添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、エーテルを加え、次いで標準的なエーテル後処理に供して所望の生成物(9.0 g)を液体として得た。
【０２８９】
B)1-ブロモ-4-ヘキシルオキシ-ブタン-2-オンの調製
4-ヘキシルオキシ-ブタン-2-オン(9.0 g, 52.0 mmol)の乾燥メタノール(30 mL)溶液に臭素(2.4 mL, 47.0 mmol)を0℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いでK2CO3水溶液(1M, 170 mL)を加え、混合物を真空中濃縮し、そして200 mLの酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を70 mLの1M K2CO3溶液で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を680 mLのTHFおよび170 mLの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を1.5 h加熱還流した。次いで混合物を真空中濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして4.40 gの粗ブロモケトンを得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０２９０】
C)5-(2-ヘキシルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-4-ヘキシルオキシ-ブタン-2-オン(4.4 g, 17.5 mmol)の攪拌したEtOH(40 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(1.60 g, 17.5 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、1.2 gの所望の生成物を灰白色固体として得た。
【０２９１】
実施例３２．5-[2-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０２９２】
【化４６】
2018527316.tif 000048
【０２９３】
A)4-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-ブタン-2-オンの調製
ビフェニル-4-メタノール(3.0 g, 16.2 mmol)およびメチルビニルケトン(1.14 g, 16.2 mmol)の攪拌した溶液に50% H2SO4(1.0 mL)を0℃で加え、そして添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、エーテルを加え、次いで標準的なエーテル後処理に供して所望の生成物(580 mg)を液体として得た。
【０２９４】
B)4-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-1-ブロモ-ブタン-2-オンの調製
4-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-ブタン-2-オン(1.58 g, 6.2 mmol)の乾燥メタノール(6 mL)溶液に臭素(0.31 mL, 6.2 mmol)を0℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いでK2CO3水溶液(1M, 18 mL)を加え、混合物を真空中濃縮し、そして100 mLの酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を30 mLの1M K2CO3溶液で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を36 mLのTHFおよび18 mLの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を1.5 h加熱還流した。次いで混合物を真空中濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。 抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして1.93 gの粗ブロモケトンを得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０２９５】
C)5-[2-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
4-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-1-ブロモ-ブタン-2-オン(2.59 g, 7.8 mmol)の攪拌したEtOH(25 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(710 mg, 7.8 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(50 mg)を白色固体として得た。
【０２９６】
実施例３３．5-[2-(4-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０２９７】
【化４７】
2018527316.tif 000049
【０２９８】
A)4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ブタン-2-オンの調製
メチルビニルケトン(5.0 g, 71.0 mmol)およびp-トリルメタノール(8.7 g, 71.0 mmol)の攪拌した溶液に50% H2SO4(2.0 mL)を0℃で加え、そして添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、エーテルを加え、次いで標準的なエーテル後処理に供して所望の生成物(4.0 g)を液体として得た。
【０２９９】
B)1-ブロモ-4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ブタン-2-オンの調製
4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ブタン-2-オン(3.5 g, 18.0 mmol)の乾燥メタノール(15 mL)溶液に臭素(2.9 g, 18.0 mmol)を0℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いでK2CO3水溶液(1M, 170 mL)を加え、混合物を真空中濃縮し、そして200 mLの酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を70 mLの1M K2CO3溶液で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を680 mLのTHFおよび170 mLの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を1.5 h加熱還流した。次いで混合物を真空中濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして粗物質を得た。次いで粗物質を6%酢酸エチル-ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(2.4 g)を液体として得た。
【０３００】
C)5-[2-(4-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ブタン-2-オン(2.4 g, 8.8 mmol)の攪拌したEtOH(30 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(800 mg, 8.8 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、700 mgの所望の生成物を白色固体として得た。
【０３０１】
実施例３４．5-[2-(1-メチル-ブトキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３０２】
【化４８】
2018527316.tif 000050
【０３０３】
A)4-(1-メチル-ブトキシ)-ブタン-2-オンの調製
メチルビニルケトン(7.1 g, 8.33 mL, 0.1 mol)およびペンタン-2-オール(8.12 g, 0.09 mol)の攪拌した溶液に50% H2SO4(1.0 mL)を0℃で加え、そして添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、エーテルを加え、次いで標準的なエーテル後処理に供して所望の生成物(11.0 g)を液体として得た。
【０３０４】
B)1-ブロモ-4-(1-メチル-ブトキシ)-ブタン-2-オンの調製
4-(1-メトキシ-ブトキシ)-ブタン-2-オン(11.0 g, 69.5 mmol)の乾燥メタノール(44 mL)溶液に臭素(3.53 mL)を0℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いでK2CO3水溶液(1M, 132 mL)を加え、混合物を真空中濃縮し、そして150 mLの酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を70 mLの1M K2CO3溶液で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を680 mLのTHFおよび132 mLの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を1.5 h加熱還流した。次いで混合物を真空中濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして10.7 gの粗ブロモケトンを得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０３０５】
C)5-[2-(1-メチル-ブトキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-4-(1-メチル-ブトキシ)-ブタン-2-オン(10.72 g, 45.0 mmol)の攪拌したEtOH(100 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(4.12 g, 45.0 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、100 mgの所望の生成物を明黄色半固体として得た。
【０３０６】
実施例３５．4-[2-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-エトキシメチル]-ベンゾニトリル.臭化水素酸塩
【０３０７】
【化４９】
2018527316.tif 000051
【０３０８】
A)4-(3-オキソ-ブトキシメチル)-ベンゾニトリルの調製
メチルビニルケトン(1.60 g, 1.87 mL, 22.71 mmol)および4-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル(2.5 g, 20.65 mmol)の攪拌した溶液に50% H2SO4(1.0 mL)を0℃で加え、そして添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、エーテルを加え、次いで標準的なエーテル後処理に供して所望の生成物(2.3 g)を液体として得た。
【０３０９】
B)4-(4-ブロモ-3-オキソ-ブトキシメチル)-ベンゾニトリルの調製
4-(3-オキソ-ブトキシメチル)-ベンゾニトリル(2.0 g, 9.84 mmol)の乾燥メタノール(10 mL)溶液に臭素(0.5 mL, 9.8 mmol)を0℃で加え、そして反応混合物をその温度で1.5 h保持し、その時間で臭素の色が消失した。次いでK2CO3水溶液(1M, 50 mL)を加え、混合物を真空中濃縮し、そして50 mLの酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を20 mLの1M K2CO3溶液で２回洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を200 mLのTHFおよび50 mLの1M H2SO4に溶解し、そして混合物を1.5 h加熱還流した。次いで混合物を真空中濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を2M KHCO3で洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエバポレートして2.0 gの粗ブロモケトンを得た。粗物質は次工程の反応に十分に純粋であった。
【０３１０】
C)4-[2-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-エトキシメチル]-ベンゾニトリル.臭化水素酸塩の調製
4-(4-ブロモ-3-オキソ-ブトキシメチル)-ベンゾニトリル(2.0 g, 7.09 mmol)の攪拌したEtOH(20 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(640 mg, 7.09 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、300 mgの所望の生成物を黄色固体として得た。
【０３１１】
実施例３６．5-[2-(4-プロポキシ-フェニル)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３１２】
【化５０】
2018527316.tif 000052
【０３１３】
A)4-(4-プロポキシ-フェニル)-ブタン-2-オンの調製
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ブタン-2-オン(10 g, 62.0 mmol)の攪拌したDMF溶液にCs2CO3(20.20 g, 62.0 mmol)および臭化プロピル(5.60 mL, 62.1 mmol)をRTで加え、そして18 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を2N HClに注ぎ、そして標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物(14.0 g)を液体として得た。
【０３１４】
B)1-ブロモ-4-(4-プロポキシ-フェニル)-ブタン-2-オンの調製
4-(4-プロポキシ-フェニル)-ブタン-2-オン(2.0 g, 9.71 mmol)の乾燥CH2Cl2(100 mL)およびメタノール(50 mL)溶液をテトラブチルアンモニウムトリブロミド(5.15 g, 10.68 mmol)で処理し、そしてRTで18 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をエバポレートし、そして化合物を酢酸エチル:ヘキサン(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(1.0 g)を液体として得た。
【０３１５】
C)5-[2-(4-プロポキシ-フェニル)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-4-(4-プロポキシ-フェニル)-ブタン-2-オン(600 mg, 2.11 mmol)のEtOH(10 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(191.8 mg, 2.11 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(5:95)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(180 mg)を黄色固体として得た。
【０３１６】
実施例３７．5-[2-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３１７】
【化５１】
2018527316.tif 000053
【０３１８】
A)4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ブタン-2-オンの調製
(4-メトキシ-フェニル)-メタノール(19.70 g, 0.14 mol)の攪拌したアクリル酸メチル(10.0 g, 0.14 mol)溶液に2 mLの水性H2SO4(50%)を窒素雰囲気下0℃で加え、そして同温度で3 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して粗物質を得た。次いで粗物質をヘキサン-酢酸エチル(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(17.5 g)を液体として得た。
【０３１９】
B)1-ブロモ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ブタン-2-オンの調製
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ブタン-2-オン(3.0 g, 14.4 mmol)の攪拌したCH2Cl2(100 mL)およびMeOH(50 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムトリブロミド(7.65 g, 15.8 mmol)を0℃で加え、そして同温度で16 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を濃縮し、そしてヘキサン-酢酸エチル(92:8)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(450 mg)を液体として得た。
【０３２０】
C)5-[2-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ブタン-2-オン(450 mg, 1.56 mmol)の攪拌したEtOH(10 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(140 mg, 1.56 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(4:96)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、110 mgの所望の生成物を灰色固体として得た。
【０３２１】
実施例３８．5-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ペンタン酸 フェニルアミド.臭化水素酸塩
【０３２２】
【化５２】
2018527316.tif 000054
【０３２３】
A)5-フェニルカルバモイル-ペンタン酸 メチルエステルの調製
アニリン(6.25 g, 6.1 mL, 0.067 mol)の攪拌したCH2Cl2(50 mL)溶液にメチルアジポイルクロリド(10.0 g, 8.70 mL, 0.056 mol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物を0℃で10分、次いでRTで30分攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、そしてヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、13.0 gの所望の生成物を液体として得た。
【０３２４】
B)5-フェニルカルバモイル-ペンタン酸の調製
5-フェニルカルバモイル-ペンタン酸 メチルエステル(12.0 g, 0.051 mol)の攪拌したエタノール(480 mL)および水(12 mL)溶液に水酸化リチウム(3.8 g, 0.15 mol)をゆっくりと0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで2h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、エタノールをエバポレートした。次いで残渣に水を加え、そして反応混合物のpHを希HClを用いて酸性に調節した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして真空下濃縮して875 mgの所望の生成物を得た。
【０３２５】
C)5-フェニルカルバモイル-ペンタノイルクロリドの調製
5-フェニルカルバモイル-ペンタン酸(8.7 g, 39.5 mmol)の攪拌したトルエン(45 mL)溶液に塩化チオニル(5.6 g, 3.5 mL, 47.4 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去し、そして次工程に直接用いた。
【０３２６】
D)7-ブロモ-6-オキソ-ヘプタン酸 フェニルアミドの調製
5-フェニルカルバモイル-ペンタノイルクロリド(上記反応混合物からの粗製物)の攪拌した乾燥エーテル(50 mL)溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(1:1)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(1.30 g)を明茶色固体として得、そして精製なしで次工程に用いた。
【０３２７】
E)5-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ペンタン酸 フェニルアミド.臭化水素酸塩の調製
7-ブロモ-6-オキソ-ヘプタン酸 フェニルアミド(1.35 g, 4.5 mmol)の攪拌したEtOH(15 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(413 mg, 4.5 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、200 mgの所望の生成物を灰白色固体として得た。
【０３２８】
実施例３９．5-(6-フェニル-ヘキシル)-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３２９】
【化５３】
2018527316.tif 000055
【０３３０】
A)1-ブロモ-8-フェニル-オクタン-2-オンの調製
7-フェニル-ヘプタン酸(1.0 g, 4.84 mmol)の攪拌したトルエン(15 mL)溶液に塩化チオニル(0.43 mL, 5.81 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去した。次いで粗混合物をエーテルに溶解し、そしてこの溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをエーテルに溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(1:9)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(800 mg)を液体として得た。
【０３３１】
B)5-(6-フェニル-ヘキシル)-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-8-フェニル-オクタン-2-オン(800 mg, 2.82 mmol)の攪拌したEtOH(10 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(260 mg, 2.82 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、230 mgの所望の生成物を白色固体として得た。
【０３３２】
実施例４０．5-(6-フェノキシ-ヘキシル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３３３】
【化５４】
2018527316.tif 000056
【０３３４】
A)(6-ブロモ-ヘキシルオキシ)-ベンゼンの調製
フェノール(4.8 g, 0.051 mol)の攪拌した水(100 ml)溶液に1,5-ジブロモ-ヘキサン(10 g, 0.041 mol)を加え、そして反応混合物を加熱還流し、そして加熱条件にて、NaOH(10 mlの水中1.8 g)水溶液を加えた。添加後、還流をさらに4.5 h続けた。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却し、そして上層を分離し、そして捨て、そして下層をベンゼンで洗浄した。合わせたベンゼン層を希NaOH溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し、次いで減圧下でエバポレートして粗製の所望の生成物を得、そしてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、4.6 gの純粋な所望の生成物を液体として得た。
【０３３５】
B)7-フェノキシ-ヘプタンニトリルの調製
(6-ブロモ-ヘキシルオキシ)-ベンゼン(4.6 g, 17.9 mmol)の攪拌したエタノール(60 mL)溶液にKCN水溶液(1.4 g, 21.46 mmol)を加え、そして混合物を14 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却し、次いでエタノールをエバポレートし、そして水層を酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル層を希NaOH溶液で洗浄し、そして溶媒を乾燥しそしてエバポレートして3.7 gの所望の生成物を得た。
【０３３６】
C)7-フェノキシ-ヘプタン酸の調製
7-フェノキシ-ヘプタンニトリル(3.7 g, 18.23 mmol)の攪拌したエタノール(20 ml)溶液にNaOH水溶液(10 mlの水中1.1 g)を加え、そして添加後、反応混合物を一晩加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を0℃まで冷却し、そして反応混合物のpHを6N HClの添加によって4に調節し、次いで標準的な酢酸エチル後処理に供して粗生成物を得、そして酢酸エチル-ヘキサン(7:3)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、3.0 gの純粋な所望の生成物を得た。
【０３３７】
D)1-ブロモ-8-フェノキシ-オクタン-2-オンの調製
7-フェノキシ-ヘプタン酸(3.0 g, 13.5 mmol)の攪拌したトルエン(30 mL)溶液に塩化チオニル(1.5 mL, 20.27 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去した。次いで粗混合物をエーテルに溶解し、そしてこの溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した(15.8 g, 54.05 mmol))のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをエーテルに溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(20:80)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(2.8 g)を液体として得た。
【０３３８】
E)5-(6-フェノキシ-ヘキシル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-8-フェノキシ-オクタン-2-オン(2.8 g, 9.36 mmol)のEtOH(50 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(682 mg, 7.49 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(500 mg)を白色固体として得た。
【０３３９】
実施例４１．5-(3-フェノキシ-プロピル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３４０】
【化５５】
2018527316.tif 000057
【０３４１】
A)1-ブロモ-5-フェノキシ-ペンタン-2-オンの調製
4-フェノキシ-酪酸(5.0 g, 27.7 mmol)の攪拌したトルエン(50 mL)溶液に塩化チオニル(2.5 mL, 33.0 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去した。次いで粗混合物をエーテルに溶解し、そしてこの溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをエーテルに溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3:7)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(2.2 g)を得た。
【０３４２】
B)5-(3-フェノキシ-プロピル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-5-フェノキシ-ペンタン-2-オン(2.20 g, 8.55 mmol)の攪拌したEtOH(20 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(780 mg, 8.55 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(300 mg)を灰白色固体として得た。
【０３４３】
実施例４２．5-フェノキシメチル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３４４】
【化５６】
2018527316.tif 000058
【０３４５】
A)1-ブロモ-3-フェノキシ-プロパン-2-オンの調製
フェノキシ-酢酸(5.0 g, 32.8 mmol)の攪拌したトルエン(60 mL)溶液に塩化チオニル(3.0 mL, 39.4 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去した。次いで粗混合物をエーテルに溶解し、そしてこの溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをエーテルに溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(20:80)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(5.5 g)を得た。
【０３４６】
B)5-フェノキシメチル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-3-フェノキシ-プロパン-2-オン(5.50 g, 24.0 mmol)の攪拌したEtOH(60 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(1.75 g, 19.2 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CHCl3(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、120 mgの純粋な所望の生成物を白色固体として得た。
【０３４７】
実施例４３．5-(2-p-トリルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３４８】
【化５７】
2018527316.tif 000059
【０３４９】
A)3-p-トリルオキシ-プロピオニトリルの調製
4-メチルフェノール(2.0 g, 1.9 mL, 0.018 mol)、アクリロニトリル(14.4 mL, 0.216 mol)およびベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(0.5 mL)をRBFに取り、そして22 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を２倍体積のクロロホルムで希釈し、濁りが現れ、そして濾過した。濾液を5%水酸化ナトリウム水溶液;希塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥溶液を減圧下エバポレートして所望の生成物(1.90 g)を液体として得た。
【０３５０】
B)3-p-トリルオキシ-プロピオン酸の調製
3-p-トリルオキシ-プロピオニトリル(10.0 g, 62.0 mmol)の攪拌した溶液に濃HCl(400 mL)および水(200 mL)を加え、そして混合物を2 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をRTまで冷却し、そして標準的な酢酸エチル後処理に供して3.5 gの所望の生成物を得た。
【０３５１】
C)3-p-トリルオキシ-プロピオニルクロリドの調製
3-p-トリルオキシ-プロピオン酸(7.0 g, 38.8 mmol)の攪拌した乾燥トルエン(70 mL)溶液に塩化チオニル(3.5 mL, 46.6 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去し、そして次工程に直接用いた。
【０３５２】
D)1-ブロモ-4-p-トリルオキシ-ブタン-2-オンの調製
To the stirred溶液 of 3-p-トリルオキシ-プロピオニルクロリド(上記反応混合物からの粗製物)の攪拌した乾燥エーテル(50 mL)溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(1:1)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(2.40 g)を固体として得、そして精製なしで次工程に用いた。
【０３５３】
E)5-(2-p-トリルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
To the stirred溶液 of 1-ブロモ-4-p-トリルオキシ-ブタン-2-オン(2.40 g, 9.4 mmol)の攪拌したEtOH(24 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(860 mg, 9.4 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、350 mgの所望の生成物を灰白色固体として得た。
【０３５４】
実施例４４．5-[2-(ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３５５】
【化５８】
2018527316.tif 000060
【０３５６】
A)3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピオニトリルの調製
ビフェニル-4-オール(2.0 g, 11.0 mmol)、アクリロニトリル(1.3 mL, 0.14 mol)およびベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(0.2 mL)をRBFに取り、そして22 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を２倍体積のクロロホルムで希釈し、濁りが現れ、そして濾過した。濾液を5%水酸化ナトリウム水溶液;希塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥溶液を減圧下エバポレートして所望の生成物(1.30 g)を液体として得た。
【０３５７】
B)3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピオン酸の調製
3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピオニトリル(7.0 g)の攪拌した溶液に濃HCl(280 mL)および水(140 mL)を加え、そして混合物を2 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をRTまで冷却し、そして標準的な酢酸エチル後処理に供して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル-ヘキサン(3:7)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(1.1 g)を得た。
【０３５８】
C)4-(ビフェニル-4-イルオキシ)-1-ブロモ-ブタン-2-オンの調製
3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピオン酸(1.1 g, 4.55 mmol)の攪拌したトルエン(30 mL)溶液に塩化チオニル(0.5 mL, 6.82 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去した。次いで粗混合物をエーテルに溶解し、そしてこの溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1 h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをエーテルに溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(20:80)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(2.8 g)を液体として得た。
【０３５９】
D)5-[2-(ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
To the stirred溶液 of 4-(ビフェニル-4-イルオキシ)-1-ブロモ-ブタン-2-オン(1.30 g, 4.08 mmol)の攪拌したEtOH(20 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(299 mg, 3.26 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(500 mg)を明黄色固体として得た。
【０３６０】
実施例４５．5-(4-フェノキシ-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
【０３６１】
【化５９】
2018527316.tif 000061
【０３６２】
A)(4-ブロモ-ブトキシ)-ベンゼンの調製
フェノール(10.7 g, 0.117 mol)の攪拌した溶液に1,4-ジブロモ-ブタン(17.6 mL, 0.146 mol)を加え、そして混合物を加熱還流し、そして加熱条件にて、NaOH(40 mlの水中4.2 g)水溶液を加えた。添加後、還流をさらに4.5 h続けた。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却し、そして上層を分離し、そして捨て、そして下層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層を希NaOH溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し、次いで減圧下でエバポレートして粗製の所望の生成物(26.1 g)を得、そして精製なしで次工程に用いた。
【０３６３】
B)5-フェノキシ-ペンタンニトリルの調製
(4-ブロモ-ブトキシ)-ベンゼン(10.0 g, 43.6 mmol)の攪拌したエタノール(100 mL)溶液にKCN水溶液(3.4 g, 52.3 mmol 40 mLの水中)を加え、そして混合物を28 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却し、そしてエタノールをエバポレートし、次いで水層を標準的な酢酸エチル後処理に供して粗物質を得た。粗物質を酢酸エチル-ヘキサン(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(3.1 g)を液体として得た。
【０３６４】
C)5-フェノキシ-ペンタン酸の調製
5-フェノキシ-ペンタンニトリル(3.1 g, 0.017 mol)の攪拌した水(30 ml)溶液に濃HCl(120 mL)を加え、そして添加後、反応混合物を2 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を0℃まで冷却し、そして標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物(3.4 g)を固体として得た。
【０３６５】
D)1-ブロモ-6-フェノキシ-ヘキサン-2-オンの調製
5-フェノキシ-ペンタン酸(3.4 g, 17.5 mmol)の攪拌したトルエン(35 mL)溶液に塩化チオニル(1.56 mL, 21.0 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去した。次いで粗混合物をエーテルに溶解し、そしてこの溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製したのエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをエーテルに溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3:7)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(2.5 g)を液体として得た。
【０３６６】
E)5-(4-フェノキシ-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
1-ブロモ-6-フェノキシ-ヘキサン-2-オン(2.50 g, 9.25 mmol)の攪拌したEtOH(20 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(843 mg, 9.25 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、170 mgの所望の生成物を灰白色固体として得た。
【０３６７】
実施例４６．5-フェノキシメチル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
【０３６８】
【化６０】
2018527316.tif 000062
【０３６９】
A)1-ブロモ-3-メトキシ-プロパン-2-オンの調製
メトキシ酢酸(5.0 g, 55.0 mmol)の攪拌した乾燥ベンゼン(80 mL)溶液に塩化チオニル(4.5 mL, 61.0 mmol)およびピリジン(1滴)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで80℃で30分還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去して粗反応混合物を得た。次いで粗反応混合物を乾燥エーテル(50 mL)に溶解し、CH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供して所望の生成物(4.0 g)を黄色液体として得、そして精製なしで次工程に用いた。
【０３７０】
B)5-フェノキシメチル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
1-ブロモ-3-メトキシ-プロパン-2-オン(3.50 g, 21.0 mmol)の攪拌したEtOH(40 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(1.72 g, 18.8 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(5:95)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、120 mgの所望の生成物を緑色固体として得た。
【０３７１】
実施例４７．6-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸 エチルエステル.臭化水素酸塩
【０３７２】
【化６１】
2018527316.tif 000063
【０３７３】
A)ヘプタン二酸 モノエチルエステルの調製
水酸化カリウム(2.6 g, 46.2 mmol)の無水アルコール(40 mL)溶液をピメリン酸ジエチル(10 g, 46.2 mmol)に50℃でゆっくりと加え、そして添加後、混合物を同温度で一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を濃縮して白色固体を得た。次いでこの固体をヘキサンで洗浄して所望の生成物(9.0 g)を白色固体として得、そして次工程に用いた。
【０３７４】
B)8-ブロモ-7-オキソ-オクタン酸 エチルエステルの調製
ヘプタン二酸 モノエチルエステル(2.0 g, 8.83 mmol)の攪拌した乾燥ベンゼン(20 mL)溶液に0℃でオキサリルクロリド(0.83 mL, 9.7 mmol)の乾燥ベンゼン(5 mL)溶液を加え、そして混合物を0℃で1h攪拌した。その後混合物を真空下濃縮し、そして残渣をエーテルに溶解した。これにジアゾメタンのエーテル性溶液を0℃で滴下し、そして混合物を0℃で1h攪拌した。その後溶媒を窒素下エバポレートし、そして残渣を乾燥CH2Cl2に溶解し、そして-78℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2(20 mL)溶液をゆっくりと加え、そして-78℃で1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を濃縮して所望の化合物(2.1 g)を液体として得、そしてNMRおよびLCMSが所望の化合物が形成したことを示すので、精製なしで次工程に用いた。
【０３７５】
C)6-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸 エチルエステル.臭化水素酸塩の調製
8-ブロモ-7-オキソ-オクタン酸 エチルエステル(12.0 g, 45.2 mmol)の攪拌したEtOH(60 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(4.1 g, 45.2 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(2.7 g)を白色固体として得た。
【０３７６】
実施例４８．6-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸.トリフルオロ酢酸
【０３７７】
【化６２】
2018527316.tif 000064
【０３７８】
A)ヘプタン二酸 モノエチルエステルのカリウム塩の調製
水酸化カリウム(2.6 g, 46.2 mmol)の無水アルコール(40 mL)溶液をピメリン酸ジエチル(10.0 g, 46.2 mmol)に50℃でゆっくりと加え、そして添加後、混合物を同温度で一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を濃縮して白色固体を得た。次いでこの固体をヘキサンで洗浄して所望の生成物(9.0 g)を白色固体として得、そして次工程に用いた。
【０３７９】
B)8-ブロモ-7-オキソ-オクタン酸 エチルエステルの調製
ヘプタン二酸 モノエチルエステル(2.0 g, 8.83 mmol)の攪拌した乾燥ベンゼン(20 mL)溶液に0℃でオキサリルクロリド(0.83 mL, 9.7 mmol)の乾燥ベンゼン(5 mL)溶液を加え、そして混合物を0℃で1h攪拌した。その後混合物を真空下濃縮し、そして残渣をエーテルに溶解した。これにジアゾメタンのエーテル性溶液を0℃で滴下し、そして混合物を0℃で1h攪拌した。その後溶媒を窒素下エバポレートし、そして残渣を乾燥CH2Cl2に溶解し、次いで-78℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2(20 mL)溶液をゆっくりと加え、そして-78℃で1h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を濃縮して所望の化合物(2.1 g)を液体として得、そしてNMRおよびLCMSが所望の化合物が形成したことを示すので、精製なしで次工程に用いた。
【０３８０】
C)6-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸 エチルエステル.臭化水素酸塩の調製
6-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸 エチルエステル(1.0 g, 3.88 mmol)の攪拌したTHF(10 mL)および水(10 mL)溶液に0℃でNaHCO3(720 mg, 8.55 mmol)を一部分ずつ加え、そしてその後Boc2O(1.6 mL, 6.99 mmol)を同温度でゆっくりと加えた。次いで混合物をRTで一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物(2.1 g)を固体として得た。
【０３８１】
D)6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸 エチルエステルの調製
6-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸 エチルエステル(1.0 g, 3.88 mmol)の攪拌したTHF(10 mL)および水(10 mL)溶液に0℃でNaHCO3(720 mg, 8.55 mmol)を一部分ずつ加え、そしてその後Boc2O(1.6 mL, 6.99 mmol)を同温度でゆっくりと加えた。次いで混合物をRTで一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物(2.1 g)を固体として得た。
【０３８２】
E)6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸の調製
6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸 エチルエステル(2.1 g, 5.88 mmol)にNaOH溶液(5 mLの水中0.35 g)を加え、そして混合物をRTで4h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を0℃まで冷却し、1N HClでpHを2に調節し、そして混合物を標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物(600 mg)を茶色固体として得た。
【０３８３】
F)6-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸.トリフルオロ酢酸の調製
6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸(200 mg, 0.6 mmol)の攪拌した溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(1 mL)を加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、そしてRTで3h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を真空下濃縮して所望の生成物(110 mg)白色固体を得た。
【０３８４】
実施例４９．5-(4-メトキシ-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３８５】
【化６３】
2018527316.tif 000065
【０３８６】
A)5-メトキシ-ペンタン-1-オールの調製
NaH(5.7 g, 0.24 mol)の氷冷した乾燥THF(250 mL)溶液にTHF(550 mL)中の1,5-ペンタンジオール(25 g, 0.24 mmol)を30分の期間をかけて加えた。添加後、次いで混合物を同温度でさらに30分攪拌した。その後THF中のMeI(40.8 g, 0.28 mmol)を同温度で反応混合物にゆっくりと加え、そして混合物を冷却温度で飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして混合物を標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物を液体として得た(1.0 g)。
【０３８７】
B)5-メトキシ-ペンタン酸の調製
5-メトキシ-ペンタン-1-オール(18.0 g)の攪拌したアセトン(100 mL)溶液に、反応混合物の色が緑になるまでジョーンズ試薬(これは、CrO3(75 g)をH2SO4(65 mL)の冷却した溶液に加え、続いて水を0℃でゆっくりと加えることによって調製した)を0℃でゆっくりと加えた。次いで溶媒を真空下でエバポレートし、そして反応混合物を標準的なCH2Cl2後処理に供して所望の生成物(6.4 g)を液体として得た。
【０３８８】
C)1-ブロモ-6-メトキシ-ヘキサン-2-オンの調製
5-メトキシ-ペンタン酸(6.4 g, 48.0 mmol)の攪拌した乾燥トルエン(45 mL)溶液に塩化チオニル(4.3 mL, 57.0 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去して粗物質を得た。次いで粗物質を乾燥エーテル(50 mL)に溶解し、そして溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(1:1)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(6.90 g)を明茶色固体として得、そして精製なしで次工程に用いた。
【０３８９】
D)5-(4-メトキシ-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-6-メトキシ-ヘキサン-2-オン(6.90 g, 33.0 mmol)の攪拌したEtOH(25 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(3.02 g, 33.0 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、275 mgの所望の生成物を灰白色固体として得た。
【０３９０】
実施例５０．5-(7-メトキシ-へプチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３９１】
【化６４】
2018527316.tif 000066
【０３９２】
A)8-メトキシ-オクタン酸の調製
8-ブロモ オクタン酸(5.0 g, 22.4mmole)およびNa金属(1.5 g, 67.23 mmole)の乾燥メタノール(50 ml)中の混合物を窒素雰囲気下、還流温度で6 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を水(100 ml)に注ぎ、6N HClで酸性化し、そして標準的なエーテル後処理に供して所望の生成物(4.49 g)を液体として得た。
【０３９３】
B)1-ブロモ-9-メトキシ-ノナン-2-オンの調製
8-メトキシ-オクタン酸(4.4 g, 25.0 mmol)の攪拌したトルエン(100 mL)溶液に塩化チオニル(2.75 mL, 37.8 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去した。次いで粗混合物をエーテルに溶解し、そしてこの溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをエーテルに溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrガスの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去した。残渣をEtOAc-ヘキサン(20:80)を溶出溶媒として用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物(4.6 g)を液体として得た。
【０３９４】
C)5-(7-メトキシ-へプチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-9-メトキシ-ノナン-2-オン(4.4 g, 17.5 mmol)の攪拌したEtOH(150 ml)溶液にRTでチオセミカルバジド(1.5 g, 17.5 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、450 mgの所望の生成物を黄色固体として得た。
【０３９５】
実施例５１．5-(7-フェノキシ-へプチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０３９６】
【化６５】
2018527316.tif 000067
【０３９７】
A)(7-ブロモ-へプチルオキシ)-ベンゼンの調製
フェノール(3.30 mL, 37.8 mmol)の攪拌した溶液に1,7-ジブロモ-ヘプタン(10.8 g, 34.1 mmol)を加え、そして混合物を加熱還流し、そして加熱条件にて、NaOH(30 mlの水中1.5 g)水溶液を加えた。添加後、還流をさらに12 h続けた。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却した。上層を分離し、そして捨てた;下層をヘキサンで抽出した。合わせたヘキサン層を希NaOH溶液および水で洗浄した。次いで有機層を乾燥し、そしてエバポレートして粗残渣を得、これをヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な所望の生成物(7.0 g)を無色液体として得た。
【０３９８】
B)8-フェノキシ-オクタンニトリルの調製
(7-ブロモ-へプチルオキシ)-ベンゼン(1.0 g, 3.70 mmol)の攪拌したエタノール(10 mL)溶液にKCN水溶液(0.3 g, 4.5 mmol 7 mLの水中)を加え、そして混合物を28 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却した。次いで溶媒をエバポレートし、そして水層を標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物(900 mg)を液体として得た。
【０３９９】
C)8-フェノキシ-オクタン酸の調製
8-フェノキシ-オクタンニトリル(5.1 g, 23.4 mmol)の攪拌した水(40 ml)溶液に濃HCl(200 mL)を加え、そして添加後、反応混合物を2 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を0℃まで冷却し、そして標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物(6.0 g)を固体として得た。
【０４００】
D)1-ブロモ-9-フェノキシ-ノナン-2-オンの調製
8-フェノキシ-オクタン酸(3.75 g, 15.8 mmol)の攪拌した乾燥トルエン(40 mL)溶液に塩化チオニル(1.4 mL, 19.0 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去し、そして粗製物を乾燥エーテル(50 mL)に溶解した。この溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去し、所望の粗生成物(4.1 g)を明茶色粘着性固体として得た。
【０４０１】
E)5-(7-フェノキシ-へプチル)-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-9-フェノキシ-ノナン-2-オン(3.5 g, 11.2 mmol)の攪拌したEtOH(35 mL)溶液にRTでチオセミカルバジド(1.0 g, 11.2 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、350 mgの所望の生成物を灰白色固体として得た。
【０４０２】
実施例５２．5-(6-メトキシ-ヘキシル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０４０３】
【化６６】
2018527316.tif 000068
【０４０４】
A)1-ブロモ-6-メトキシ-ヘキサンの調製
ナトリウム(0.5 g, 21.0 mmol)の攪拌したメタノール(200 mL)溶液にMeOH(50 mL)中の1,6-ジブロモヘキサン(10.0 g, 40 .9 mmol)を20分の期間をかけて加えた。添加後、混合物を5 h加熱還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;メタノールを蒸留で除去し、そして残渣を水に溶解し、そして標準的なCH2Cl2後処理に供して所望の生成物(8.3 g)を薄黄色液体として得た。
【０４０５】
B)7-メトキシ-ヘプタンニトリルの調製
1-ブロモ-6-メトキシ-ヘキサン(8.0 g, 41.0 mmol)の攪拌したエタノール(100 mL)溶液にKCN水溶液(2.6 g, 40.0 mmol 10 mLの水中)を加え、そして混合物を24 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却した。次いで溶媒をエバポレートし、そして水層を標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物(5.9 g)を黄色液体として得た。
【０４０６】
C)7-メトキシ-ヘプタン酸の調製
7-メトキシ-ヘプタンニトリル(2.0 g, 14.1 mmol)の攪拌したエタノール(20 ml)溶液にNaOH(0.85 g, 21.2 mmol)を加え、そして添加後、混合物を6 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、エタノールをエバポレートした。残渣を水(10 mL)に溶解し、続いてpH 4 - 5まで6 N HClを加えた。次いで全反応混合物を標準的なクロロホルム後処理に供し、所望の生成物(1.2 g)を液体として得た。
【０４０７】
D)1-ブロモ-8-メトキシ-オクタン-2-オンの調製
7-メトキシ-ヘプタン酸 2.5 g, 15.6 mmol)の攪拌した乾燥トルエン(25 mL)溶液に塩化チオニル(1.4 mL, 18.4 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで120℃で3 h還流した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去し、そして粗製物を乾燥エーテル(50 mL)に溶解した。この溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去し、3.2 gの所望の粗生成物を得た。
【０４０８】
E)5-(6-メトキシ-ヘキシル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
1-ブロモ-8-メトキシ-オクタン-2-オン(3.2 g, 13.5 mmol)の攪拌したEtOH(35 mL)溶液にRTでチオセミカルバジド(1.23 g, 13.5 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CHCl3(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、130 mgの所望の生成物を白色固体として得た。
【０４０９】
実施例５３．5-[5-(メチル-フェニル-アミノ)-ペンチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０４１０】
【化６７】
2018527316.tif 000069
【０４１１】
A)6-(メチル-フェニル-アミノ)-ヘキサン酸 エチルエステルの調製
フェニル-メチルアミン(5.06 mL, 46.0 mmol)および6-ブロモ-ヘキサン酸 エチルエステル(9.1 mL, 51.0 mmol)および2,6-ルチジン(6.2 mL, 53.6 mol)のアセトニトリル(60 mL)中の混合物を18 h還流した。溶媒を蒸留で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をヘキサン-酢酸エチル(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物を液体(10.6 g)として得た。
【０４１２】
B)6-(メチル-フェニル-アミノ)-ヘキサン酸の調製
6-(メチル-フェニル-アミノ)-ヘキサン酸 エチルエステル(8.0 g, 32.0 mmol)をメタノール(25 mL)および水性NaOH(1.4 g, 35.0 mmol 25 mLの水中)に溶解した。次いで反応混合物を3 h還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒をエバポレートし、次いで希HClによってpH = 3まで酸性化した。次いで混合物を標準的な酢酸エチル後処理に供して粗残渣を得、これを酢酸エチル-ヘキサン(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(8.0 g)を液体として得た。
【０４１３】
C)1-ブロモ-7-(メチル-フェニル-アミノ)-ヘプタン-2-オンの調製
6-(メチル-フェニル-アミノ)-ヘキサン酸(2.5 g, 11.3 mmol)の攪拌した乾燥CH2Cl2(40 mL)溶液にオキサリルクロリド(3.9 mL, 45.0 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いでRTで8 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去し、そして粗製物を乾燥エーテル(50 mL)に溶解した。この溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去し、所望の粗生成物(2.5 g)を液体として得た。
【０４１４】
D)5-[5-(メチル-フェニル-アミノ)-ペンチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
1-ブロモ-7-(メチル-フェニル-アミノ)-ヘプタン-2-オン(2.5 g, 8.38 mmol)の攪拌したEtOH(60 mL)溶液にRTでチオセミカルバジド(764 mg, 8.38 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、400 mgの所望の生成物を青色粘着性固体として得た。
【０４１５】
実施例５４．5-(5-ピリジン-2-イル-ペンチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
【０４１６】
【化６８】
2018527316.tif 000070
【０４１７】
A)2-(5-ブロモ-ペンチル)-ピリジンの調製
ジイソプロピルアミン(3.0 mL, 24.6 mmol)の攪拌したTHF(10 mL)溶液に-78℃でn-BuLi(1.2 M, 20.5 mL)を滴下し、そして0℃でゆっくりと放置した。この薄黄色溶液に0℃でHMPA(4.3 mL, 24.6 mmol)を加え、全反応混合物を15分攪拌し、そしてこれにTHF中の2-ピコリン(2.45 mL, 24.6 mmol)を0℃で加え、そして0℃で30分攪拌した。化合物1,4-ジブロモブタン(2.95 mL, 24.6 mmol)の攪拌したTHF(20 mL)溶液に上記反応混合物を0℃で加え、そしてRTで一晩攪拌した。次いで反応混合物のpHを10%水性HClで中性に調節し、そして２層を分離した。水層を固体KOHで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を乾燥して粗物質を得、これを30%ヘキサン-酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(2.9 g)を液体として得た。
【０４１８】
B)6-ピリジン-2-イル-ヘキサンニトリルの調製
2-(5-ブロモ-ペンチル)-ピリジン(8.8 g, 38.5 mmol)の攪拌したエタノール(90 mL)溶液にKCN水溶液(3.0 g, 46.2 mmol 35 mLの水中)を加え、そして混合物を28 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却した。次いで溶媒をエバポレートし、そして水層を標準的な酢酸エチル後処理に供して所望の生成物(3.3 g)を液体として得た。
【０４１９】
C)6-ピリジン-2-イル-ヘキサン酸の調製
6-ピリジン-2-イル-ヘキサンニトリル(3.3 g, 18.9 mmol)の攪拌したエタノール(30 ml)溶液に水性NaOH(1.5 g, 37.8 mmol 15 mLの水中)を加え、そして添加後、混合物を6 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、エタノールをエバポレートした。残渣を水(10 mL)に溶解し、続いてpH 4 - 5まで6 N HClを加えた。次いで全反応混合物を標準的なクロロホルム後処理に供し、所望の生成物(2.6 g)を茶色固体として得た。
【０４２０】
D)1-ブロモ-7-ピリジン-2-イル-ヘプタン-2-オンの調製
6-ピリジン-2-イル-ヘキサン酸(2.6 g, 13.5 mmol)の攪拌した乾燥CH2Cl2(30 mL)溶液にオキサリルクロリド(4.64 mL, 54.0 mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を0℃で1 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去し、そして粗製物を乾燥エーテル(50 mL)に溶解した。この溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去し、粗製の所望の生成物(500 mg)を液体として得た。
【０４２１】
E)5-(5-ピリジン-2-イル-ペンチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
1-ブロモ-7-ピリジン-2-イル-ヘプタン-2-オン(470 mg, 1.73 mmol)の攪拌したEtOH(10 mL)溶液にRTでチオセミカルバジド(160 mg, 1.73 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(60 mg)を灰白色固体として得た。
【０４２２】
実施例５５．4-(5-メトキシ-ペンチル)-5-メチル-4H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン
【０４２３】
【化６９】
2018527316.tif 000071
【０４２４】
A)5-メトキシ-ペンタン-1-オールの調製
NaH(5.7 g, 0.24 mol)の攪拌した乾燥THF(200 mL)溶液に0℃でペンタン-1,5-ジオール(25.0 g, 0.24 mol, 250 mLの乾燥THF中)を加え、そして混合物を10分攪拌した。次いで乾燥THF(100 mL)中のヨウ化メチルを反応混合物に0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いでRTで8 h攪拌した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を0℃まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。次いで反応混合物を標準的な酢酸エチル後処理に供して粗残渣(23.0 g)を液体として得;GCMSが所望の生成物と一致したので、これをさらなる精製なしで次工程に用いた。
【０４２５】
B)5-メトキシ-ペンタナールの調製
DMSO(30 mL, 0.42 mol)のCH2Cl2(230 mL)溶液を-78℃まで冷却し、次いでオキサリルクロリド(18.4 mL, 0.21 mol CH2Cl2(80 mL)中)をゆっくりと加えた。10分の攪拌後、5-メトキシ-ペンタン-1-オール(23.0 g, 0.19 mol)のCH2Cl2(80 mL)溶液を30分の期間をかけて-78℃でゆっくりと加えた。次いでトリエチルアミン(136 mL, 0.97 mol)を5分で加え、そして反応混合物をRTにした。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、水を加え、そして混合物を標準的なCH2Cl2後処理に供して粗製の所望の生成物(2.5 g)を液体として得た。粗製物を精製なしで次工程に用いた。
【０４２６】
C)(E)-2-(5-メトキシペンチリデン)ヒドラジンカルボチオアミドの調製
5-メトキシ-ペンタナール(500 mg, 4.30 mmol)およびチオセミカルバジド(390 mg, 4.30 mmol)の攪拌したメタノール(10 mL)溶液に触媒量のPd/Cを加え、そして混合物を水素雰囲気下RTで8 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をろ過し、そして真空下濃縮して粗残渣を得;これをCH2Cl2中2% MeOHを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(500 mg)を固体として得た。
【０４２７】
D)2-(5-メトキシペンチル)-ヒドラジンカルボチオアミドの調製
(E)-2-(5-メトキシペンチリデン)ヒドラジンカルボチオアミド(500 mg, 2.60 mmol)の攪拌したMeOH(10 mL)溶液にNaBH4(220 mg, 3.2 mmol)を0℃で加え、そして得られた混合物をRTで14 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そしてTLCが出発が存在したことを示し、次いで本発明者らは反応混合物を加熱し、そしてTLCにおいて変化がないことを見出した。その後混合物を真空下濃縮し、そして粗製物をCH2Cl2中2% MeOHを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、100 mgの所望の生成物を得、そして残りの化合物は出発物質(400 mg)として残っている。
【０４２８】
E)4-(5-メトキシ-ペンチル)-5-メチル-4H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミンの調製
2-(5-メトキシペンチル)-ヒドラジンカルボチオアミド(1.0 g, 5.0 mmol)の攪拌したエタノール(10 mL)溶液に1-ブロモ-プロパン-2-オン(850 mg, 6.0 mmol)を加え、そして混合物をRTで8 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を濃縮し、そして残渣をCHCl3中5% MeOHを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(50 mg)を液体として得た。
【０４２９】
実施例５６．((E)-5-ヘプト-1-エニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０４３０】
【化７０】
2018527316.tif 000072
【０４３１】
A)(E)-1-ブロモ-ノン-3-エン-2-オンの調製
ジイソプロピルアミン(10.0 mL, 69.0 mmol)の攪拌した80 mL 乾燥THF溶液を窒素雰囲気下-78℃まで冷却し、そしてn-BuLi(32 mL, 64.6 mL, ヘキサン中2.2 M)を滴下した。別のフラスコ中、ジブロモメタン(11.2 g, 64.4 mmol)のTHF(50 mL)溶液をジエチルエーテル/ドライアイスで-90℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液を攪拌したジブロモメタン溶液に滴下した。5分後、(E)-オクト-2-エン酸 エチルエステル(5.0 g, 29.4 mmol)のTHF(50 mL)溶液を反応混合物に滴下し、そしてさらに10分後、n-BuLi(22 mL, 44.04 mmol)を加えた。次いで5分後、反応混合物を、-78℃まで冷却した素早く攪拌した40 mLの塩化アセチルの300 mLの無水エタノール溶液にカニューレを通して加えた。混合物を1.5 lのエーテルで希釈し、冷10% H2SO4(300 mL X 2)、5% NaHCO3(150 mL)およびブライン(100 mL)の水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下濃縮して粗残渣(7.5 g)を得;NMRが所望の生成物と一致したので、これを精製なしで次工程に用いた。
【０４３２】
B)(E)-5-ヘプト-1-エニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
(E)-1-ブロモ-ノン-3-エン-2-オン(6.3 g, 28.7 mmol)の攪拌したエタノール(50 mL)溶液にチオセミカルバジド(2.6 g, 28.7 mmol)をRTで加え、そして混合物を12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒をエバポレートし、そしてCH2Cl2:MeOH(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、分離できない不純物を有する所望の生成物(500 mg)を得、そして分取HPLCによって再度精製して純粋な所望の生成物(50 mg)を茶色半固体として得た。
【０４３３】
実施例５７．5-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ペンチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
【０４３４】
【化７１】
2018527316.tif 000073
【０４３５】
A)1-(5-ブロモ-ペンチルオキシ)-4-フルオロ-ベンゼンの調製
4-フルオロフェノール(5.0 g, 45.0 mmol)の攪拌した水(20 ml)溶液に1,5-ジブロモペンタン(7.6 mL, 55.0 mmol)を加え、そして反応混合物を加熱還流し、そして加熱条件にて、NaOH(20 mlの水中1.6 g)水溶液をゆっくりと加えた。添加後、還流をさらに8 h続けた。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却した。混合物の上層を分離し、そして捨て、そして下層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層を希NaOH溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し、次いで減圧下でエバポレートして粗生成物を得;これをヘキサン-酢酸エチル(98:2)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物(7.0 g)を液体として得た。
【０４３６】
B)6-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサンニトリルの調製
1-(5-ブロモ-ペンチルオキシ)-4-フルオロ-ベンゼン(8.5 g, 32.0 mmol)の攪拌したエタノール(100 ml)溶液にKCN水溶液(1.7 g, 26.0 mmol; 35 mLの水中)を加え、そして混合物を28 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物をRTまで冷却し、次いでエタノール層をエバポレートし、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水性NaOHで洗浄し、次いで有機層を乾燥し、そしてエバポレートして所望の生成物を白色半固体(6.8 g)として得た。
【０４３７】
C)6-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサン酸の調製
6-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサンニトリル(3.5 g, 18.3 mmol)の攪拌したエタノール(50 ml)溶液にNaOH水溶液(15 mLの水中1.1 g)を加え、そして添加後、反応混合物を8 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を0℃まで冷却し、そして反応混合物のpHを希HClの添加によって3に調節し、次いで標準的なCH2Cl2後処理に供して3.5 gの所望の生成物を半固体として得た。
【０４３８】
D)1-ブロモ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘプタン-2-オンの調製
6-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサン酸(3.2 g, 14.1 mmol)の攪拌した乾燥トルエン(50 ml)溶液に塩化チオニル(1.5 ml, 21.1 mmol, 0.1 ml DMF中)を0℃で加え、そして添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで3 h還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてCH2Cl2に溶解した。この溶液にCH2N2(88.0 mmol, ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を-10℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをCH2Cl2(ml)に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中除去して粗製の所望の生成物(3.2 g)を茶色液体として得、そして精製なしで次工程に用いた。
【０４３９】
E)5-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ペンチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
1-ブロモ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘプタン-2-オン(3.5 g, 11.0 mmol)の攪拌したエタノール(40 mL)溶液にチオセミカルバジド(1.0 g, 11.0 mmol)をRTで加え、そして混合物を12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒をエバポレートし、そしてCH2Cl2:MeOH(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(120 mg)を白色固体として得た。
【０４４０】
実施例５８．2-[5-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ペンチル]-イソインドール-1,3-ジオン.臭化水素酸塩
【０４４１】
【化７２】
2018527316.tif 000074
【０４４２】
A)6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ヘキサン酸の調製
1,4-ジオキサン中の6-アミノ-ヘキサン酸(880 mg, 6.75 mmol)およびイソベンゾフラン-1,3-ジオン(1.0 g, 6.75 mmol)を、封管中160℃で12 h加熱した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒をエバポレートして所望の生成物(1.2 g)を白色固体として得、そして精製なしで次工程に用いた。
【０４４３】
B)2-(7-ブロモ-6-オキソ-へプチル)-イソインドール-1,3-ジオンの調製
6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ヘキサン酸(4.0 g, 15.3 mmol)の攪拌した乾燥CH2Cl2(80 mL)溶液にオキサリルクロリド(5.2 mL, 61.2 mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いでRTで8 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒を蒸留で除去し、そして粗製物を乾燥エーテル(100 mL)に溶解した。この溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去し、所望の粗生成物(5.2 g)を茶色粘着性液体として得た。
【０４４４】
C)2-[5-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ペンチル]-イソインドール-1,3-ジオン.臭化水素酸塩の調製
2-(7-ブロモ-6-オキソ-へプチル)-イソインドール-1,3-ジオン(5.20 g, 15.5 mmol)の攪拌したエタノール(150 mL)溶液にチオセミカルバジド(1.40 g, 15.5 mmol)をRTで加え、そして混合物を12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒をエバポレートし、そしてCH2Cl2:MeOH(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(900 mg)を灰白色固体として得た。
【０４４５】
実施例５９．5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
【０４４６】
【化７３】
2018527316.tif 000075
【０４４７】
A)5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-4H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミンの調製
2-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-エタノン(220 mg, 0.95 mmol)の攪拌したエタノール(5 mL)溶液に2-メチルヒドラジンカルボチオアミド(100 mg, 0.95 mmol)をRTで加え、そして混合物を12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒をエバポレートし、そしてCH2Cl2:MeOH(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(40 mg)を灰白色固体として得た。
【０４４８】
実施例６０．5-(5-メトキシ-ペンチル)-4-メチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
【０４４９】
【化７４】
2018527316.tif 000076
【０４５０】
A)5-(5-メトキシ-ペンチル)-4-メチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミンの調製
エタノール(10 mL)中の1-ブロモ-プロパン-2-オン(1.0 g, 4.4 mmol)の混合物に2-メチルヒドラジンカルボチオアミド(470 mg, 4.4 mmol)をRTで加え、そして混合物を室温で10 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を濃縮し、そしてエチル MeOH-CH2Cl2(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(90 mg)を茶色粘着性固体として得た。
【０４５１】
実施例６１．5-(4-ベンゾフラン-2-イル-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０４５２】
【化７５】
2018527316.tif 000077
【０４５３】
A)6-ベンゾフラン-2-イル-1-ブロモ-ヘキサン-2-オンの調製
5-ベンゾフラン-2-イル-ペンタン酸(2.5 g, 11.46 mmol)の攪拌したトルエン(200 ml)溶液に0℃で塩化チオニル(2.0 g, 17.2 mmol)および触媒量のDMFを加えた。添加後、反応混合物の温度を室温までゆっくりと上げ、次いで3 h還流した。反応をTLCによってモニターし、そして反応完了後、溶媒をエバポレートした。残りの残渣に乾燥エーテルを加え、そして反応物の塊を0℃まで冷却した。この溶液にCH2N2(ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を0℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンを乾燥CH2Cl2に溶解し、そして溶液を-78℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費された(TLC分析)ならば、反応混合物の温度を-78℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空中RTで除去して粗製の所望の生成物(2.5 g)を液体として得、そしてGCMSが所望の化合物が形成したことを示すので、精製なしで次工程に用いた。
【０４５４】
B)5-(4-ベンゾフラン-2-イル-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
粗6-ベンゾフラン-2-イル-1-ブロモ-ヘキサン-2-オン(2.5 g, 8.46 mmol)の攪拌したEtOH(150 mL)溶液にRTでチオセミカルバジド(620 mg, 6.77 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊を得;これをMeOH-CH2Cl2(5-7%の範囲のMeOH比)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(550 mg)を灰色固体として得た。
【０４５５】
実施例６２．5-(5-ベンジルオキシ-ペンチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０４５６】
【化７６】
2018527316.tif 000078
【０４５７】
A)7-ベンジルオキシ-1-ブロモ-ヘプタン-2-オンの調製
6-ベンジルオキシヘキサン酸(10.0 g, 44.8 mmol)の攪拌した乾燥トルエン(100 ml)溶液に塩化チオニル(6.4 g, 53.8 mmol)を0℃で加え、そして添加後、反応混合物の温度をRTまでゆっくりと上げ、次いで3 h還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてCH2Cl2に溶解した。この溶液にCH2N2(N-ニトロソメチル尿素から調製した)のエーテル性溶液を-10℃で加えた。この温度で1h後、溶媒を0℃でN2気流によって除去した。粗ジアゾケトンをCH2Cl2(ml)に溶解し、そして溶液を-70℃まで冷却した。次いでHBrの飽和CH2Cl2溶液を滴下し、過剰のHBr溶液が添加されないよう注意した。ジアゾケトンが消費されたら(TLC分析)、温度を-75℃まで下げ、そして溶媒の体積が最初の約３分の１まで減少するまでN2気流を溶液に通した。次いで残りの溶媒を真空下除去して粗製の所望の生成物(4.2 g)を得、そして精製なしで次工程に用いた。
【０４５８】
B)5-(5-ベンジルオキシ-ペンチル)-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
7-ベンジルオキシ-1-ブロモ-ヘプタン-2-オン(2.6 g, 8.68 mmol)の攪拌したエタノール(26 mL)溶液にチオセミカルバジド(790 mg, 8.65 mmol)を室温で加え、そして混合物を12 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;溶媒をエバポレートし、そしてCH2Cl2:MeOH(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物(900 mg)を桃色固体として得た。
【０４５９】
実施例６３．5-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 臭化水素酸塩
【０４６０】
【化７７】
2018527316.tif 000079
【０４６１】
A)6-(ベンジルオキシ)-1-ブロモヘキサン-2-オンの調製
テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(7.2 g, 16 mmol)をジクロロメタン/メタノール(2:1, 66 mL)中の6-(ベンジルオキシ)ヘキサン-2-オン(3.0 g, 14.56 mmoles)に0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で16 h攪拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応完了後、反応物の塊を1滴の水でクエンチし、次いで真空下濃縮して粗6-(ベンジルオキシ)-1-ブロモヘキサン-2-オンを得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリゲル 100-200メッシュ; 酢酸エチル/石油エーテル 10:90)によって精製し、純粋な6-(ベンジルオキシ)-1-ブロモヘキサン-2-オン(1.8 g; 43.5%)を茶色半固体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル(2:8); Rf値:0.4]。
【０４６２】
B)5-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 臭化水素酸塩の調製
チオセミカルバジド(577 mg, 6.338 mmol)をエタノール(25 mL)中の6-(ベンジルオキシ)-1-ブロモヘキサン-2-オン(1.8 g, 6.338 mmoles)に室温で加えた。得られた反応混合物を室温で16 h攪拌した。次いで反応物の塊を40℃まで24 hr加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応が完了すると、反応物の塊を真空下濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリゲル 100-200メッシュ; 酢酸エチル/石油エーテル 50:50)次いで酢酸エチル/メタノール80:20)によって精製し、純粋な5-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 臭化水素酸塩(550 mg; 31.3%)を灰白色固体として得た。[TLC系:メタノール:DCM(2:8); Rf値:0.2]。
【０４６３】
実施例６４．5-(2-(2-フェノキシエトキシ)エチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩
【０４６４】
【化７８】
2018527316.tif 000080
【０４６５】
A)1-クロロ-4-(2-フェノキシエトキシ)ブタン-2-オンの調製
tert-ブチルマグネシウムクロリドの1.7 Mテトラヒドロフラン(2.6 mL, 4.44 mmol)溶液をメチル 3-(2-フェノキシエトキシ)プロパノエート(250 mg, 1.11 mmol)、クロロ酢酸ナトリウム(194 mg, 1.67 mmol)およびトリエチルアミン(0.23 mL, 1.67 mmol)の攪拌したテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に0℃で加えた。反応混合物を同温度で15分攪拌した。反応混合物を室温にし、そして16 h攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、5N塩酸で酸性化し、そして水(25 mL)、続いてジクロロメタン(30 mL)を加え、そして10分攪拌した。有機生成物をジクロロメタン(50 mL X 2)で抽出した。合わせた有機層を水(40 mL)、ブライン溶液(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下濃縮して200 mg(74.62%)の1-クロロ-4-(2-フェノキシエトキシ)ブタン-2-オン06-075dを茶色液体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル(3:7); Rf値:0.5]。
【０４６６】
B)5-(2-(2-フェノキシエトキシ)エチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミンの調製
チオセミカルバジド(67 mg, 0.74 mmol)を1-クロロ-4-(2-フェノキシエトキシ)ブタン-2-オン(200 mg, 0.82 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に加え、そして75-80℃で2 h加熱し、混合物を室温まで冷却し、固体が沈殿し、これをろ取し、そしてアセトニトリル、続いてジエチルエーテル、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下乾燥して80 mg(30.76%)の5-(2-(2-フェノキシエトキシ)エチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩を灰白色固体として得た。[TLC系:ジクロロメタン:メタノール(0.5:9.5); Rf値:0.1]。
【０４６７】
実施例６５．5-(5-(ピリジン-2-イルオキシ)ペンチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩
【０４６８】
【化７９】
2018527316.tif 000081
【０４６９】
A)エチル 6-(ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサノエートの調製
エチル 6-ブロモヘキサノエート(2.34 g, 10.51 mmol)を2-ヒドロキシピリジン(1.0 g, 10.51 mmol)および水酸化カリウム(2.35 g, 42.06 mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で16 h攪拌した。反応を氷冷水(50 mL)でクエンチし、有機生成物を酢酸エチル(60 mL X 2)で抽出した。合わせた有機層を水(40 mL)、ブライン溶液(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、300 mg(12.05%)のエチル 6-(ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサノエートを無色液体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル(1:4); Rf値:0.54]。
【０４７０】
B)1-クロロ-7-(ピリジン-2-イルオキシ)ヘプタン-2-オンの調製
tert-ブチルマグネシウムクロリドの1.7 Mテトラヒドロフラン(1.9 mL, 3.21 mmol)溶液をエチル 6-(ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサノエート(190 mg, 0.80 mmol)、クロロ酢酸ナトリウム(140 mg, 1.20 mmol)およびトリエチルアミン(0.17 mL, 1.20 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に0℃で加えた。反応混合物を同温度で15分攪拌し、そして室温まで温め、16 h攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、8N塩酸で酸性化し、そして水(25 mL)、続いてジクロロメタン(30 mL)を加え、そして10分攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、有機生成物をジクロロメタン(50 mL X 2)で抽出した。合わせた有機層を水(40 mL)、ブライン溶液(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下濃縮して190 mg(98.44%)の1-クロロ-7-(ピリジン-2-イルオキシ)ヘプタン-2-オンを茶色液体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル(1:9); Rf値:0.28]。
【０４７１】
C)5-(5-(ピリジン-2-イルオキシ)ペンチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩の調製
チオセミカルバジド(63 mg, 0.7 mmol)を1-クロロ-7-(ピリジン-2-イルオキシ)ヘプタン-2-オン(185 mg, 0.76 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に加え、そして75-80℃で2 h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体をろ過し、そしてアセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄した。最後に固体をペンタンで洗浄し、そして真空下乾燥して140 mg(65.72%)の5-(5-(ピリジン-2-イルオキシ)ペンチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩をクリーム固体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル(1:4); Rf値:0.1]。
【０４７２】
実施例６６．5-(4-(4-エチルフェノキシ)ブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩
【０４７３】
【化８０】
2018527316.tif 000082
【０４７４】
A)エチル 5-(4-エチルフェノキシ)ペンタノエートの調製
エチル 5-ブロモペンタノエート(2.05 g, 9.83 mmol)を4-エチルフェノール(1.0 g, 8.196 mmol)および炭酸カリウム(1.24 g, 9.01 mmol)の攪拌したジメチルホルムアミド(10 mL)懸濁液に室温で加え、そして混合物を60℃で6 h加熱した。反応混合物を氷冷水(50 mL)でクエンチし、有機生成物を酢酸エチル(60 mL X 2)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(40 mL X 2)、ブライン溶液(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を石油エーテル中10-12%酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲル(100-200メッシュ)上フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、900 mg(45.0%)のエチル 5-(4-エチルフェノキシ)ペンタノエートを黄色液体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル(1:9); Rf値:0.6]。
【０４７５】
B)1-クロロ-6-(4-エチルフェノキシ)ヘキサン-2-オンの調製
tert-ブチルマグネシウムクロリドの1.7 Mテトラヒドロフラン(5.53 mL, 16.0 mmol)溶液をエチル 5-(4-エチルフェノキシ)ペンタノエート(1.0 g, 4.0 mmol)、クロロ酢酸ナトリウム(698 mg, 6.0 mmol)およびトリエチルアミン(0.842 mL, 6.0 mmol)の攪拌したテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に0℃で加えた。反応混合物を同温度で15分攪拌した。混合物を室温にし、そして16 h攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、5N塩酸で酸性化し、そして水(30 mL)、続いてジクロロメタン(50 mL)を加え、そして10分攪拌した。水層をジクロロメタン(80 mL X 2)で抽出した。合わせた有機層を水(40 mL)、ブライン溶液(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下濃縮して600 mg(60.0%)の1-クロロ-6-(4-エチルフェノキシ)ヘキサン-2-オンを黄色固体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル(1:9); Rf値:0.5]。
【０４７６】
C)5-(4-(4-エチルフェノキシ)ブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩の調製
チオセミカルバジド(193 mg, 2.12 mmol)を1-クロロ-6-(4-エチルフェノキシ)ヘキサン-2-オン(600 mg, 2.36 mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、そして75-80℃で2 h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体をろ過し、そしてアセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄した。最後に固体を酢酸エチルで洗浄し、そして真空下乾燥して200 mg(25.94%)の5-(4-(4-エチルフェノキシ)ブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩を灰白色固体として得た。[TLC系:ジクロロメタン:メタノール(0.5:9.5); Rf値:0.1]。
【０４７７】
実施例６７．6-(2-ブトキシエチル)-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
【０４７８】
【化８１】
2018527316.tif 000083
【０４７９】
A)4-ブトキシ-ブタン-1-オールの調製
ブタン-1,4-ジオール(20.0 g, 0.22 mol)の攪拌した乾燥DMF(200 mL)溶液にNaH(60%, 10.6 g, 0.44 mol)を30分の期間をかけて0℃で一部分ずつ加えた。添加後、混合物を30分攪拌し、次いで臭化ブチル(30.4 g, 0.22 mol)を20分かけて0℃で滴下し、そしてRTで16 h攪拌した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物を0℃まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。次いで反応混合物を標準的な酢酸エチル後処理に供して粗残渣(33.0 g)を得;GCMSが所望の生成物と一致したので、これをさらなる精製なしで次工程に用いた。
【０４８０】
B)4-ブトキシ-ブチルアルデヒドの調製
DMSO(14.5 mL, 0.2 mol)のCH2Cl2(100 mL)溶液を-78℃まで冷却し、そしてオキサリルクロリド(13.2 mL, 0.15 mol CH2Cl2(50 mL)中)をゆっくりと加えた。10分の攪拌後、4-ブトキシ-ブタン-1-オール(15.0 g, 0.1 mol)のCH2Cl2(100 mL)溶液を30分の期間をかけて-78℃でゆっくりと加えた。次いでトリエチルアミン(51.6 g, 0.51 mol)、続いて300 mLの水を加え、そして混合物を標準的なCH2Cl2後処理に供して粗残渣(11.2 g)を得;GCMSが所望の生成物と一致したので、これを精製なしで次工程に用いた。
【０４８１】
C)2-ブロモ-4-ブトキシ-ブチルアルデヒドの調製
4-ブトキシ-ブチルアルデヒド(10.0 g, 0.7 mol)の攪拌した乾燥エーテル(100 mL)冷(0℃)溶液に臭素-ジオキサン錯体(17.2 g, 0.7 mol)を一部分ずつ加え、そしてRTで16 h攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、次いで5% Na2CO3水溶液(100 mL)、水で洗浄し、そして乾燥して粗物質(13.2 g)を得、これを精製することなく次工程に用いた。
【０４８２】
D)6-(2-ブトキシ-エチル)-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩の調製
2-ブロモ-4-ブトキシ-ブチルアルデヒド(13.2 g, 59.1 mmol)の攪拌したEtOH(100 mL)溶液にRTでチオセミカルバジド(4.32 g, 47.3 mmol)を加え、そして一晩攪拌した。反応をTLCでモニターし、そして反応完了後;混合物をろ過し、そして固体の塊をMeOH:CH2Cl2(1:9)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、170 mgの所望の生成物を茶色固体として得た。
【０４８３】
実施例68.5-(4-ベンジルオキシブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０４８４】
【化８２】
2018527316.tif 000084
【０４８５】
a)3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[Biochemistry, 2001, 40(41), 12254-12265] 水酸化カリウム(6.60 g, 0.100 mol, 85%)を1,3-プロパンジオール(18.1 mL, 0.25 mol)と混合し、そして反応物を、全ての水酸化カリウムが溶解するまで1.5 h攪拌した(温度は20℃から40℃まで上昇した)。次いで温度を90℃まで上げ、そして塩化ベンジル(11.5 mL, 0.100 mol)をゆっくりと加えた。温度を90℃でさらに15分保持した。次いで温度を130℃まで上げ、そして反応物を2 h攪拌した。反応物を室温まで冷却し、そして水(100 mL)を加えた。水相を酢酸エチル(3x50 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2x50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して15.1 gの粗生成物を得た。MS(ESI+): m/z 167 [M+H]+。粗生成物をさらに精製せずに次工程に用いた。(生成物は市販されている、CAS 4799-68-2)。
【０４８６】
b)3-(ベンジルオキシプロピル) メタンスルホネート
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[Biochemistry, 2001, 40(41), 12254-12265] 3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(15.1 g, 90.8 mmol)をピリジン(36 mL)と混合した。次いでメタンスルホニルクロリド(8.06 mL, 105 mmol)を0℃でゆっくりと加え、そして反応物を0℃で3 h攪拌した。水(100 mL)を加え、そして水層を酢酸エチル(4x50 mL)で抽出した。合わせた有機層を4 M HCl(50 mL)、水(50 mL)、飽和水性NaHCO3(50 mL)および水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して24.4 gの粗生成物を得た。いくらかのピリジンが残っていたが、粗生成物をさらに精製せずに次工程に持ち込んだ。
【０４８７】
c)3-ヨードプロポキシメチルベンゼン
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[Biochemistry, 2001, 40(41), 12254-12265] ヨウ化ナトリウム(17.9 g, 120 mmol)をアセトン(100 mL)と室温で混合した。次いでアセトン(20 mL)に溶解した3-(ベンジルオキシプロピル) メタンスルホネート(9.78 g, 40.0 mmol)を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。水(100 mL)を加えて形成した沈殿物を溶解した。混合物を濃縮していくらかのアセトン(約80 mL)を除去した。混合物を酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Na2S2O3(50 mL)、水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して9.23 gの粗生成物を得た。
【０４８８】
d)6-ベンジルオキシヘキサン-2-オン
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[Biochemistry, 2001, 40(41), 12254-12265] メチル アセチル アセテート(3.5 mL, 32 mmol)をジメトキシエタン(22 mL)に溶解した。次いでナトリウムメトキシド(1.75 g, 32.0 mmol)を加え、そして反応物を室温で30分攪拌した。次いでジメトキシエタン(5 mL)に溶解した3-ヨードプロポキシメチルベンゼン(5.52 g, 20.0 mmol)を加え、そして反応混合物を85℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、2 M水性水酸化ナトリウム(60 mL)を加え、そして反応物をさらに2 h加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そして50%硫酸(12.5 mL)を加えた(pH= 2-3)。次いで反応物を2 h加熱還流した。水(100 mL)を加え、そして混合物を酢酸エチル(3x50 mL)で抽出した。合わせた有機層を10%水性NaHCO3(50 mL)および水(2x50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル80:20)で精製して3.64 g(88%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 207 [M+H]+。
【０４８９】
e)6-ベンジルオキシ-1-ブロモ-ヘキサン-2-オン
6-ベンジルオキシヘキサン-2-オン(412 mg, 2.00 mmol)をジクロロメタン(12 mL)およびメタノール(6 mL)に溶解した。次いでテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(1.06 g, 2.20 mmol)を0℃で加えた。反応物を室温で3日攪拌した。反応物を１滴の水でクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。生成物をシリカカラム(ヘプタン/酢酸エチル9:1)を通してろ過した。生成物を含む画分を合わせて502 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 285 [M+H]+。
【０４９０】
f)5-(4-ベンジルオキシブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
チオセミカルバジド(46.0 mg, 0.50 mmol)をエタノール(2 mL)と混合し、そして6-ベンジルオキシ-1-ブロモ-ヘキサン-2-オン(142 mg, 0.50 mmol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。温度を40℃まで上げ、そしてさらに24 h攪拌した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル50:50〜100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール80:20)で精製して29 mg(21%)の生成物を得た。
【０４９１】
実施例69. 5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０４９２】
【化８３】
2018527316.tif 000085
【０４９３】
a)6-ヨードヘキサン-2-オン
ヨウ化ナトリウム(5.10 g, 34.0 mmol, 2.1当量)を6-クロロ-2-ヘキサノン(2.15 g, 16.0 mmol, 1当量)のアセトン(75 mL)溶液に加えた。混合物を60℃まで加熱し、そしてその温度で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、沈殿物をろ別し、そして溶媒を減圧で除去した。残渣を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、そして水(240 mL)を加えた。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧で除去して3.14 g(87%)の標題化合物を得た。粗生成物をさらなる精製なしで続く反応に用いた。MS(ESI+): m/z 227 [M+H]+。
【０４９４】
b)6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
2,4-ジフルオロベンジルアルコール(98%, 390 mg, 2.65 mmol, 1.5当量)を水酸化カリウム(85%, 175 mg, 1.5当量)と混合した。ニートの反応物を室温で1 h攪拌し、続いて6-ヨード-2-ヘキサノン(400 mg, 1.77 mmol, 1当量)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌後、次いで水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(3x)。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル9:1)によって精製し、そして生成物を181 mg(42%)収率で単離した;MS(ESI+): m/z 243 [M+H]+。
【０４９５】
c)1-ブロモ-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(180 mg, 0.74 mmol, 1当量)をジクロロメタン(6 mL)およびメタノール(3 mL)に溶解した。その後テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(394 mg, 1.1当量)を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応を1滴の水でクエンチし、そして溶媒を減圧で除去した。物質を空気流下15分乾燥し、そしてその後粗混合物を続く工程に直接用いた。
【０４９６】
d)5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
粗混合物をエタノール(3 mL)に溶解し、チオセミカルバジド(75 mg, 0.82 mmol, 1.1当量)を加え、そして溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール9:1)によって精製した。その後生成物を酢酸エチルで洗浄し、そして30 mg収率で単離した(2工程c-dにわたって13%)。
【０４９７】
実施例70. 5-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０４９８】
【化８４】
2018527316.tif 000086
【０４９９】
a)6-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69b)について記載の通り調製した。反応を0.5 mL トルエン中で実施した。4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(292 mg, 1.66 mmol, 1.5当量)および6-ヨードヘキサン-2-オン(250 mg, 1.11 mmol, 1当量)から出発して、93 mg(31%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 275 [M+H]+。
【０５００】
b)1-ブロモ-6-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69c)について記載の通り調製した。6-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オン(93 mg, 0.34 mmol, 1当量)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(180 mg, 0.373 mmol, 1.1当量)から出発して粗混合物を得、これをさらに精製せずに工程cに用いた。
【０５０１】
c)5-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例69d)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オンを含む工程bからの粗混合物から出発して、18 mg(2工程b-cにわたって16%)の標題化合物を得た。
【０５０２】
実施例71. 5-[4-[(3-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５０３】
【化８５】
2018527316.tif 000087
【０５０４】
a)6-[(3-クロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69b)について記載の通り調製した。3-クロロベンジルアルコール(386 mg, 2.65 mmol, 1.5当量)および6-ヨードヘキサン-2-オン(400 mg, 1.77 mmol, 1当量)から出発して、163 mg(38%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 241 [M+H]+。
【０５０５】
b)1-ブロモ-6-[(3-クロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69c)について記載の通り調製した。6-[(3-クロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(163 mg, 0.68 mmol, 1当量)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(359 mg, 0.74 mmol, 1.1当量)から出発して粗混合物を得、これをさらに精製せずに工程cに用いた。
【０５０６】
c)5-[4-[(3-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例69d)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(3-クロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オンを含む工程bからの粗混合物から出発して、35 mg収率(2工程b-cにわたって17%)の標題化合物を得た。
【０５０７】
実施例72. 5-[4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５０８】
【化８６】
2018527316.tif 000088
【０５０９】
a)6-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69b)について記載の通り調製した。反応を0.5 mL トルエン中で実施した。4-フルオロ-3-メチルベンジルアルコール(250 mg, 1.78 mmol, 1.5当量)および6-ヨードヘキサン-2-オン(269 mg, 1.19 mmol, 1当量)から出発して、220 mg(39%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 239 [M+H]+。
【０５１０】
b)1-ブロモ-6-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69c)について記載の通り調製した。6-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(220 mg, 0.92 mmol, 1当量)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(490 mg, 1.02 mmol, 1.1当量)から出発して粗混合物を得、これをさらなる精製なしで工程cに用いた。
【０５１１】
c)5-[4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例69d)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オンを含む工程bからの粗混合物から出発して、26 mg(2工程b-cにわたって9%)の標題化合物を得た。
【０５１２】
実施例73. 5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５１３】
【化８７】
2018527316.tif 000089
【０５１４】
a)6-ヒドロキシヘキサン-2-オン
標題化合物を文献の手順に従って調製した。[Org. Lett. 2011, 13(16), 4328-4331] テトラヒドロピラン-2-オン(4.17 mL, 44.9 mmol, 1当量)を不活性雰囲気下ジエチルエーテル(45 mL)に溶解した。その後溶液を-78℃まで冷却し、そしてメチルリチウム(ジエチルエーテル中1.6 M, 31.5 mL, 50.4 mmol, 1.1当量)をゆっくりと滴下し、そして溶液を-78℃でさらに45分攪拌した。その後反応を飽和水性塩化アンモニウム(22.5 mL, 164.7 mmol)でクエンチし、そして反応混合物を室温に到達させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去した。反応を２回繰り返した。３つの異なるバッチを合わせ、酢酸エチルに溶解し、そしてシリカのパッドを通してろ過した。溶媒を減圧で除去して12.1 g(73%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 117 [M+H]+。
【０５１５】
b)6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[Tetrahedron 2012, 68(1), 370-375] 6-ヒドロキシヘキサン-2-オン(4.07 g, 35.0 mmol, 1.25当量)、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(7.0 g, 28 mol, 1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.76 mL, 56.0 mmol, 2当量)を不活性雰囲気下で混合した。その後反応物を150℃まで加熱し、そしてその温度で4.5 h攪拌した。酢酸エチルおよび水中10% NaHSO4を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した(x3)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去した。形成した3-ブロモベンジルアルコール(副生成物)の量をLC/MS(wt.%の場合、約1.27 g)から15%と概算した。副生成物として形成したベンジル型アルコールをシリル化してカラムクロマトグラフィーによる精製を簡単にした。従って、粗製物をジクロロメタン(50 mL)に溶解した。次いで、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(3-ブロモベンジルアルコールの概算した量に対して1.13 g, 7.47 mmol, 1.1当量)、続いてイミダゾール(3-ブロモベンジルアルコールの概算した量に対して508 mg, 7.47 mmol, 1.1当量)を加えた。続いて反応物にLC/MSを行った。5分後、ベンジル型アルコールの90%をシリル化し、そしてtert-ブチルジメチルシリルクロリド(147 mg)の別の部分およびイミダゾール(66 mg)を加えた。5分後、3-ブロモベンジルアルコールの痕跡のみが未だに観察された。最後に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(15 mg)、イミダゾール(7 mg)を加え、そして反応物をさらに10分攪拌し、後処理した。固体をろ去し、水を加え、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。最後にジクロロメタンをシリカのパッドを通してろ過した。生成物を酢酸エチルを用いて溶出し、そして溶媒を減圧下除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン/ヘプタン/酢酸エチル65:30:5)、5.4 g(68%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 285, 287 [M+H]+。
【０５１６】
c)1-ブロモ-6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69c)について記載の通り調製した。6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(200 mg, 0.70 mmol, 1当量)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(372 mg, 0.77 mmol, 1.1当量)から出発して粗混合物を得、これをさらなる精製なしで工程dに用いた。
【０５１７】
d)5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例69d)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オンを含む工程cからの粗混合物を用いて反応を行った。反応混合物を一晩攪拌後、生成物を溶液から沈殿させ、そして固体を酢酸エチルで２回洗浄した。カラムクロマトグラフィーによる精製は必要でなく、そして生成物を75 mg収率(2工程c-dにわたって30%)で単離した。
【０５１８】
実施例74. 5-[4-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５１９】
【化８８】
2018527316.tif 000090
【０５２０】
a)6-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69b)について記載の通り調製した。反応を3つのバッチで実施した。2 mL トルエン中の4-ブロモベンジルアルコール(2.03 g, 10.6 mmol, 1.5当量)および6-ヨードヘキサン-2-オン(1.60 g, 7.08 mmol, 1当量)からの２つのバッチおよび0.5 mL中の4-ブロモベンジルアルコール(507 mg, 2.65 mmol, 1.5当量)および6-ヨードヘキサン-2-オン(400 mg, 1.77 mmol, 1当量)からの第３のバッチから出発して、合わせた最終精製後1.19 g(26%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 285, 287 [M+H]+。
【０５２１】
b)1-ブロモ-6-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69c)について記載の通り調製した。6-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(200 mg, 0.700 mmol, 1当量)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(372 mg, 0.770 mmol, 1.1当量)から出発して粗混合物を得、これをさらなる精製なしで工程cに用いた。
【０５２２】
c)5-[4-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例69d)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オンを含む工程bからの粗混合物から出発して、36 mg(2工程b-cにわたって14%)の標題化合物を得た。
【０５２３】
実施例75. 5-[4-[(2-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５２４】
【化８９】
2018527316.tif 000091
【０５２５】
a)6-[(2-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[Tetrahedron 2012, 68(1), 370-375] 6-ヒドロキシヘキサン-2-オン(4.07 g, 35.0 mmol)、1-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゼン(7.00 g, 28.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.76 mL, 56.0 mmol)を不活性雰囲気下混合した。その後反応物を150℃まで加熱し、そしてその温度で4.5 h攪拌した。酢酸エチルおよび水中10% NaHSO4を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した(x3)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去して3.24 gの粗生成物を得た。形成した2-ブロモベンジルアルコール(副生成物)の量をLC/MS(wt.%の場合、約375 mg)から13%と概算した。副生成物として形成したベンジル型アルコールをシリル化してカラムクロマトグラフィーによる精製を簡単にした。粗製物をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、そしてtert-ブチルジメチルシリルクロリド(2-ブロモベンジルアルコールに対して1.12 g, 7.45 mmol, 1.1当量)、続いてイミダゾール(2-ブロモベンジルアルコールに対して507 mg, 7.45 mmol, 1.1当量)を加えた。続いて反応物にLC/MSを行った。室温で30分攪拌後、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.12 g, 7.45 mmol)の別の部分およびイミダゾール(507 mg, 7.45 mmol)を加えた。さらに30分攪拌後、LC/MSは2-ブロモベンジルアルコールの完全な転化を示した。固体を濾去し、水を加え、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。最後にジクロロメタン溶液をシリカのパッドを通してろ過した。生成物を酢酸エチルで溶出し、そして溶媒を減圧下除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン/ヘプタン/酢酸エチル65:30:5)、4.84 g(59%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 285 [M+H]+。
【０５２６】
b)1-ブロモ-6-[(2-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(450 mg, 1.58 mmol)をジクロロメタン(10 mL)およびメタノール(5 mL)に溶解した。テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(761 mg, 1.58 mmol)を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。その後LC/MS分析を行い、1滴の水を加え、そして反応混合物を数分攪拌した。溶媒を減圧下除去し、そして生成物をシリカカラム(酢酸エチル:ヘプタン 1:9)を通してろ過した。生成物を含む画分を合わせて540 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): 365 m/z [M+H]+。
【０５２７】
c)5-[4-[(2-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(2-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(346 mg, 0.950 mmol)をHBr(水中48%, 0.06 mL, 1.05 mmol)を含むエタノール(2 mL)に溶解し、そしてチオセミカルバジド(95.3 mg, 1.05 mmol)を加えた。反応物を室温で30分攪拌した。白色固体が溶液から沈殿した。エタノールを真空下除去し、そして得られた固体をシリカ(酢酸エチル〜酢酸エチル:メタノール9:1)上で精製した。集めた画分を濃縮し、そして形成した固体を酢酸エチル(3x1 mL)で洗浄し、そして乾燥して116 mg(34%)の標題化合物を得た。
【０５２８】
実施例76. 5-[4-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５２９】
【化９０】
2018527316.tif 000092
【０５３０】
a)6-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69b)について記載の通り調製した。(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メタノール(533 mg, 3.32 mmol, 1.5当量)および6-ヨードヘキサン-2-オン(500 mg, 2.21 mmol, 1当量)から出発して、210 mg(37%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 259 [M+H]+。
【０５３１】
b)1-ブロモ-6-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69c)について記載の通り調製した。6-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(210 mg, 0.812 mmol, 1当量)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(430 mg, 0.893 mmol, 1.1当量)から出発して粗混合物を得、これをさらなる精製なしで工程cに用いた。
【０５３２】
c)5-[4-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例69d)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オンを含む工程bからの粗混合物から出発して、標題化合物を28 mg収率(2工程b-cにわたって10%)で得た。
【０５３３】
実施例77. 5-[4-[(3,5-ジクロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５３４】
【化９１】
2018527316.tif 000093
【０５３５】
a)6-[(3,5-ジクロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69b)について記載の通り調製した。反応をトルエン(0.5 mL)中で実施した。(3,5-ジクロロフェニル)メタノール(587 mg, 3.32 mmol, 1.5当量)および6-ヨードヘキサン-2-オン(500 mg, 2.21 mmol, 1当量)から出発して、143 mg(23%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 275 [M+H]+。
【０５３６】
b)1-ブロモ-6-[(3,5-ジクロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69c)について記載の通り調製した。6-[(3,5-ジクロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(143 mg, 0.520 mmol, 1当量)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(318 mg, 0.660 mmol, 1.3当量)から出発して粗混合物を得、これをさらなる精製なしで工程cに用いた。
【０５３７】
c)5-[4-[(3,5-ジクロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例69d)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(3,5-ジクロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オンを含む工程bからの粗混合物から出発して、標題化合物を11 mg収率(2工程b-cにわたって5%)で得た。
【０５３８】
実施例78. 5-[4-[(3-エチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５３９】
【化９２】
2018527316.tif 000094
【０５４０】
a)メチル 3-エチルベンゾエート
メチル 3-ブロモベンゾエート(1.00 g, 4.65 mmol, 1当量)およびジクロロメタンと錯体化した[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf)・CH2Cl2, 95 mg, 0.12 mmol, 2.5 mol%)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解した。その後K3PO4(4.65 mL, 水中2.0 M, 9.30 mmol, 2当量)、続いてトリエチルボラン(4.65 mL, ヘキサン中1.0 M, 4.65 mmol, 1当量)を加え、そして混合物を加熱還流した。還流で一晩攪拌後、反応混合物を室温に到達させ、そして固体をろ去した。溶液に酢酸エチルおよび水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した(x2)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル19:1)、733 mg(96%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 165 [M+H]+。
【０５４１】
b)(3-エチルフェニル)メタノール
メチル 3-エチルベンゾエート(733 mg, 4.46 mmol, 1当量)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、そして溶液を0℃まで冷却した。その後水素化アルミニウムリチウム(4.55 mL, 1 Mテトラヒドロフラン溶液、4.55 mmol, 1.02当量)を加え、そして溶液を0℃で2 h攪拌した。反応混合物をさらなるテトラヒドロフランで希釈し、飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム(73 mL)を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。その後固体を濾去し、そして生成物をジエチルエーテルで抽出した(x3)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮して642 mg(定量的)の標題化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次工程に用いた。MS(ESI+): m/z 119 [M-OH]+。
【０５４２】
c)6-[(3-エチルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69b)について記載の通り調製した。(3-エチルフェニル)メタノール(500 mg, 3.67 mmol, 1.5当量)および6-ヨードヘキサン-2-オン(554 mg, 2.45 mmol, 1当量)から出発して、194 mg(34%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 235 [M+H]+。
【０５４３】
d)1-ブロモ-6-[(3-エチルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69c)について記載の通り調製した。6-[(3-エチルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(194 mg, 0.828 mmol, 1当量)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(439 mg, 0.911 mmol, 1.1当量)から出発して粗混合物を得、これをさらなる精製なしで工程eに用いた。
【０５４４】
e)5-[4-[(3-エチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例69d)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(3-エチルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オンを含む工程dからの粗混合物から出発して、標題化合物を26 mg収率(2工程d-eにわたって10%)で得た。
【０５４５】
実施例79. 5-[4-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５４６】
【化９３】
2018527316.tif 000095
【０５４７】
a)6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
標題化合物を実施例73bに記載の通り調製した。
【０５４８】
b)6-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[J. Org. Chem. 2006, 71(26), 9681-9686] ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(244 mg, 1.82 mmol, 1.3当量)、酢酸パラジウム(II)(16 mg, 0.070 mmol, 5 mol%)、炭酸セシウム(1.37 g, 4.21 mmol)およびトリフェニルホスフィン(37 mg, 0.14 mmol, 10 mol%)に、テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解した6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(400 mg, 1.4 mmol, 1当量)の溶液、続いて水(0.30 mL)を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃まで加熱し、そしてその温度で一晩攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、そして混合物をセライトのパッドを通してろ過して固体を除去した。２相を分離し、そして生成物を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル9:1)、148 mg(45%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 233 [M+H]+。
【０５４９】
c)トリメチル-[1-メチレン-5-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ペントキシ]シラン
6-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(145 mg, 0.620 mmol, 1当量)をテトラヒドロフラン(2.5 mL)に不活性雰囲気下で溶解し、そして溶液を-78℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/ヘキサン中1.0 M, 1.0 mL, 1.0 mmol, 1.6当量)を滴下し、そして反応混合物を-78℃で25分攪拌した。クロロ(トリメチル)シラン(81 mg, 0.750 mmol)のテトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液を滴下し、そして反応混合物を-78℃でさらに25分攪拌した。次いで反応を飽和水性NaHCO3でクエンチし、そして混合物を室温に到達させた。酢酸エチル、水およびブラインを加え、２相を分離し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した(x2)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去して88 mg(99%)の粗生成物を得た。MS(ESI+): m/z 305 [M+H]+。粗生成物をさらなる精製なしで次工程に用いた。
【０５５０】
d)1-ブロモ-6-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
工程cからの粗混合物(188 mg)をテトラヒドロフラン(6 mL)に溶解し、反応容器を不活性雰囲気下に置き、そして溶液を0℃まで冷却した。LC/MSに従って出発物質の完全な転化が達成されるまで、テトラヒドロフランに溶解したN-ブロモスクシンイミド(合計98 mg, 0.55 mmol, 0.9当量)一部分ずつ加えた。その後反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そして混合物を室温に到達させた。酢酸エチル、水およびブラインを加え、２相を分離し、そして生成物を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧で除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル4:1)、そして98 mg(2工程c-dにわたって50%)収率で単離した。MS(ESI+): m/z 311 [M+H]+。
【０５５１】
e)5-[4-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(98 mg, 0.31 mmol, 1当量)をHBr(水中48 wt.%, 36 μL, 0.31 mmol, 1当量)を含むエタノール(3 mL)に溶解し、そしてその後チオセミカルバジド(32 mg, 0.35 mmol, 1.1当量)を加えた。反応物を室温で攪拌し、続いてLC/MSを行った。1 h後、出発物質が消費され、溶媒を減圧で除去し、そして生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール 9:1)。その後生成物を酢酸エチルに溶解し、そして少量の固体を濾別した。溶液を減圧で濃縮し、そして標題化合物を32 mg(33%)収率で単離した。
【０５５２】
実施例80. 5-[4-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン/5-[4-[(3-アリルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５５３】
【化９４】
2018527316.tif 000096
【０５５４】
a)6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
標題化合物を実施例73bに記載の通り調製した。
【０５５５】
b)6-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オン/6-[(3-アリルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例82b、下記参照)について記載の通り調製した。２つの別個の反応を行い、そして後処理および生成のために合わせた。合わせた反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、抽出した。第１の反応をアリルトリフルオロホウ酸カリウム(31 mg, 0.21 mmol, 1.2当量)、6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(50 mg, 0.18 mmol, 1当量)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(7 mg, 0.009 mmol, 5 mol%)から開始し、そして第２の反応をアリルトリフルオロホウ酸カリウム(270 mg, 1.82 mmol, 1.3当量)、6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(400 mg, 1.40 mmol, 1当量)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(57 mg, 0.070 mmol, 5 mol%)から開始した。反応により68 mg(17%)の標題化合物を得た。1H NMR分析は、単離した物質が6-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オン(A)および6-[(3-アリルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(B)の3:2混合物からなったことを示した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36 - 7.08 (m, A:4H, B:4H), 6.40 (dm, J=15.7 Hz, A:1H), 6.25 (dq, J=15.7, 6.5 Hz, A:1H), 5.97 (ddt, J=16.9, 10.1, 6.7 Hz, B:1H), 5.09 (dm, J=16.9 Hz, B:1H), 5.07 (dm, J=10.1 Hz, B:1H), 4.47 (s, A:2H, B:2H), 3.50 - 3.44 (m, A:2H, B:2H), 3.39 (d, J=6.7 Hz, B:2H), 2.45 (t, J=7.1 Hz, A:2H, B:2H), 2.12 (s, A:3H, B:3H), 1.88 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, A:3H), 1.72 - 1.57 (m, A:4H, B:4H). MS(ESI+): m/z 247 [M+H]+。
【０５５６】
c)トリメチル-[1-メチレン-5-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ペントキシ]シラン/[5-[(3-アリルフェニル)メトキシ]-1-メチレン-ペントキシ]-トリメチル-シラン
トリメチル-[1-メチレン-5-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ペントキシ]シラン(実施例79c)について記載の通り調製した。6-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オンおよび6-[(3-アリルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(63 mg, 0.26 mmol, 1当量)の3:2混合物、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/ヘキサン中1.0 M, 0.38 mL, 0.38 mmol, 1.5当量)およびクロロ(トリメチル)シラン(33 mg, 0.0.31 mmol, 1.2当量)から出発して94 mgの粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次工程に用いた。MS(ESI+): m/z 319 [M+H]+。
【０５５７】
d)1-ブロモ-6-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オン/6-[(3-アリルフェニル)メトキシ]-1-ブロモ-ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例79d)について記載の通り調製した。工程cからのトリメチル-[1-メチレン-5-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ペントキシ]シランおよび[5-[(3-アリルフェニル)メトキシ]-1-メチレン-ペントキシ]-トリメチル-シランの粗混合物(94 mg)およびN-ブロモスクシンイミド(合計26 mg, 0.15 mmol, 0.6当量)から出発して、45 mg(2工程c-dにわたって54%)の２つの標題化合物の混合物を得た。MS(ESI+): m/z 325 [M+H]+。
【０５５８】
e)5-[4-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン/5-[4-[(3-アリルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例79e)について記載の通り調製した。工程dからの1-ブロモ-6-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オンおよび6-[(3-アリルフェニル)メトキシ]-1-ブロモ-ヘキサン-2-オン(41 mg, 0.13 mmol, 1当量)の混合物、チオセミカルバジド(16 mg, 0.18 mmol, 1.4当量)およびHBr(水中48 wt.%, 7.2 μL, 0.060 mmol, 0.5当量)から出発して、10 mg(25%)の5-[4-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(A)および5-[4-[(3-アリルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(B)の2:1混合物を得た。
【０５５９】
実施例81. 5-[4-[(3-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５６０】
【化９５】
2018527316.tif 000097
【０５６１】
a)6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
標題化合物を実施例73bに記載の通り調製した。
【０５６２】
b)6-[(3-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[J. Org. Chem. 2009, 74(10), 3626-3631] 酢酸パラジウム(II)(16 mg, 0.07 mmol, 10 mol%)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos, 65 mg, 0.14 mmol, 20 mol%)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(259 mg, 1.05 mmol, 1.5当量)およびK2CO3(982 mg, 7.10 mmol, 10当量)にトルエン(3.5 mL)中の6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(200 mg, 0.701 mmol, 1当量)、続いて水(0.35 mL)を不活性雰囲気下加えた。反応混合物を80℃まで加熱し、そしてその温度で一晩攪拌した。さらなる水および酢酸エチルを加え、そして２相をセライトのパッドを通してろ過した。相を分離し、そして生成物を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル9:1)、156 mg(90%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 247 [M+H]+。
【０５６３】
c)1-ブロモ-6-[(3-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例69c)について記載の通り調製した。6-[(3-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(156 mg, 0.633 mmol, 1当量)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(336 mg, 0.697 mmol, 1.1当量)から出発して粗混合物を得、これをさらなる精製なしで工程dに用いた。
【０５６４】
d)5-[4-[(3-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例69d)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(3-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オンを含む工程cからの粗混合物から出発して、46 mg(2工程c-dにわたって23%)の標題化合物を得た。
【０５６５】
実施例82. 5-[4-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５６６】
【化９６】
2018527316.tif 000098
【０５６７】
a)6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
標題化合物を実施例73bに記載の通り調製した。
【０５６８】
b)6-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[J. Org. Chem., 2003, 68 (14), 5534-5539] プロピニルトリフルオロホウ酸カリウム(384 mg, 2.63 mmol, 1.5当量)、ジクロロメタンと錯体化した[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf)・CH2Cl2, 143 mg, 0.180 mmol, 5 mol%)および炭酸セシウム(1.714 g, 5.26 mmol, 3当量)に6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(500 mg, 1.75 mmol, 1当量)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液、続いて水(1.5 mL)を不活性雰囲気下加えた。その後反応混合物を80℃まで加熱し、そしてその温度で一晩攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、そして２相を分離し、そして生成物を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル9:1)、393 mg(92%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 245 [M+H]+。
【０５６９】
c)トリメチル-[1-メチレン-5-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ペントキシ]シラン
n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M, 0.50 mL, 0.80 mmol, 1当量)をテトラヒドロフラン(1.5 mL)に溶解したジイソプロピルアミン(0.12 mL, 0.88 mmol, 1.1当量)に室温で加えた。溶液を30分攪拌し、次いで6-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(196 mg, 0.800 mmol, 1当量)の-78℃まで冷却したテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に滴下した。反応混合物をこの温度で40分攪拌し、その後テトラヒドロフラン(0.5 mL)中のクロロ(トリメチル)シラン(0.11 mL, 0.88 mmol, 1.1当量)を加えた。反応物を室温に到達させ、そして1 h後、飽和水性NaHCO3(1 mL)、続いてジエチルエーテルを加えた。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮した。標題化合物(約50%転化、305-180 nmでのLC/MS分析における6-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オンおよびトリメチル-[1-メチレン-5-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ペントキシ]シランについてのピーク下積分の比較によって概算した)を含む粗混合物を冷凍庫で3日保存した。その後分析は、シリルエノールエーテルが保存の間に大部分が分解したことを示した。従って上記手順を繰り返した。リチウムジイソプロピルアミドを上記の通りジイソプロピルアミン(97 mg, 0.96 mmol, 1.2当量)およびn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M, 0.55 mL, 0.88 mmol, 1.1当量)から調製し、そしてテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解した粗混合物に-78℃で滴下した。クロロ(トリメチル)シラン(174 mg, 1.60 mmol)を20分後テトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液として加えた。次いで飽和水性NaHCO3(2 mL)を加え、そして反応混合物を室温に到達させ、その後酢酸エチル、続いて水を加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮した(約50%転化1)。上記手順を２回繰り返した。リチウムジイソプロピルアミド上記の通りジイソプロピルアミン(179 mg, 1.76 mmol, 2.2当量)およびn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M, 1.0 mL, 1.6 mmol, 2当量)から調製し、そしてテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解した粗混合物に-78℃で滴下した。クロロ(トリメチル)シラン(261 mg, 2.41 mmol, 3当量)を15分後テトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液として加えた。飽和水性NaHCO3(2.5 mL)を加え、そして反応混合物を室温に到達させた。次いで酢酸エチル、続いて水を加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次工程に用いた。MS(ESI+): m/z 317 [M+H]+。
【０５７０】
d)1-ブロモ-6-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
工程cからの粗混合物をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、そして溶液を0℃まで冷却した。テトラヒドロフランに溶解したN-ブロモスクシンイミドを２つの部分で加えた(部分1:14 mg, 0.080 mmol, 0.1当量, 0.5 mL テトラヒドロフラン中; 部分2:60 mg, 0.34 mmol, 0.4当量, 1 mL テトラヒドロフラン中)。N-ブロモスクシンイミドの２回目の添加15分後、飽和水性NaHCO3(5 mL)を加え、そして反応混合物を室温に到達させた。次いで酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル9:1)、20 mg(8%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 340, 342 [M+18]+。
【０５７１】
d)5-[4-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(20 mg, 0.050 mmol)をエタノール(0.75 mL)に溶解し、そしてその後チオセミカルバジド(4 mg, 0.05 mmol)を加えた。反応物を室温で攪拌し、続いてLC/MSを行った。2時間後、HCl(EtOH中1.25 M, 4 μL, 0.005 mmol, 0.1当量)を加え、そしてさらに30分後、別の部分のHCl(EtOH中1.25 M, 34 μL, 0.09 mmol, 0.1当量)を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。その後溶媒を減圧で除去し、そして標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製(酢酸エチル/メタノール 9:1)して8 mg(51%)の生成物を得た。
【０５７２】
実施例83  5-[4-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 臭化水素酸塩
【０５７３】
【化９７】
2018527316.tif 000099
【０５７４】
a)6-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
(4-フルオロフェニル)メタノール(541 uL, 4.95 mmol)に水酸化カリウム(327 mg, 4.95 mmol)を加え、そして反応物を50分攪拌し、6-ヨードヘキサン-2-オン(700 mg, 3.10 mmol)を加えた。次いで反応物を室温で一晩攪拌した。水およびジクロロメタンを加え、そして層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した(3x)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル90:10〜80:20)、285 mg(41%)の標題化合物を得た。MS(ESI+):m/z 225 [M+H]+。
【０５７５】
b)1-ブロモ-6-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(285 mg, 1.27 mmol)のジクロロメタン(8 mL)およびメタノール(4 mL)溶液にテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(674 mg, 1.40 mmol)を加え、そして反応物を室温で5 h攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして粗製物を酢酸エチルに溶解し、そして水(3x)、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートし、乾燥後373 mgの粗生成物を得た。MS(ESI+): m/z 303, 305 [M+H]+。
【０５７６】
c)5-[4-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 臭化水素酸塩
1-ブロモ-6-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(373 mg, 1.23 mmol)のエタノール(6 mL)溶液にHBr(水中48%)(207 mg, 1.23 mmol)、続いてチオセミカルバジド(112 mg, 1.23 mmol)を加え、そして反応物を室温で1.5 h攪拌した。沈殿した生成物をろ過し、そしてエタノールで洗浄した。生成物をエタノールから再結晶して25.1 mg(5%)の標題化合物を得た。
【０５７７】
実施例84. 4-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
【０５７８】
【化９８】
2018527316.tif 000100
【０５７９】
a)4-(5-オキソヘキソキシメチル)ベンゾニトリル
水酸化カリウム(1.01 g, 18.0 mmol)を6-ヨードヘキサン-2-オン(5.36 g, 22.5 mmol)の溶液に加え、そして混合物を室温で30分攪拌し、4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(2.00 g, 15.0 mmol)を反応混合物に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出し(3x30 mL)、そして有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%アセトン)、1.60 g(46%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 232 [M+H]+。
【０５８０】
b)4-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]ベンゾニトリル
テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(386 mg, 0.80 mmol)を4-(5-オキソヘキソキシメチル)ベンゾニトリル(500 mg, 2.16 mmol)のジクロロメタン(16 mL)およびメタノール(8 mL)溶液に一度に加えた。反応混合物を室温で4 h攪拌した。さらなるテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(761 mg, 158 mmol)を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3x30 mL)、そして水(5x20 mL)で洗浄し、そして有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生成物をシリカカラム(ヘプタン/酢酸エチル2:3)を通してろ過した。生成物を含む画分を合わせて546 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 327, 329 [M+H]+。
【０５８１】
c)4-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
チオセミカルバジド(95.3 mg, 1.05 mmol)を4-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]ベンゾニトリル(295 mg, 0.95 mmol)およびHBr(水中48 wt.%, 0.12 mL, 1.05 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で30分攪拌した。次いで溶媒を減圧下除去した。所望の生成物をメタノールから再結晶して150 mg(41%)の標題化合物を得た。
【０５８２】
実施例85. 3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
【０５８３】
【化９９】
2018527316.tif 000101
【０５８４】
a)3-(5-オキソヘキソキシメチル)ベンゾニトリル
4-(5-オキソヘキソキシメチル)ベンゾニトリル(実施例84b)について記載の通り調製した。3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(1.60 g, 12.0 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(4.29 mg, 19.0 mmol)から出発して、1.55 mg(57%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 249 [M+18] +, 232 [M+H]+。
【０５８５】
b)3-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]ベンゾニトリル
4-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]ベンゾニトリル、実施例84bについて記載の通り調製した。3-(5-オキソヘキソキシメチル)ベンゾニトリル(500 mg, 2.16 mmol)から出発して、580 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 327, 329 [M+18]+。
【０５８６】
c)3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
4-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル(実施例84c)について記載の通り調製した。3-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]ベンゾニトリル(295 mg, 0.95 mmol)から出発して、158 mg(44%)の生成物を得た。
【０５８７】
実施例86. 5-[6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)ヘキシル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 臭化水素酸塩
【０５８８】
【化１００】
2018527316.tif 000102
【０５８９】
a)6-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
水酸化カリウム(0.377 g, 6.73 mmol)を6-ヨードヘキサン-2-オン(80%純度)(2.374 g, 8.40 mmol)のトルエン(0.5 mL)溶液に加え、続いて4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルアルコール(1.25 g, 5.60 mmol)を加えた。溶液混合物を室温で一晩攪拌した。水(20 mL)を溶液混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×30 mL)、そして有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン/ヘプタン 5:1〜ジクロロメタン/アセトン4:1)、774 mg(43%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 321, 323 [M+H]+。
【０５９０】
b)1-ブロモ-6-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミドを6-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(500 mg, 1.56 mmol)のジクロロメタン(6 mL)およびメタノール(3 mL)溶液に加えた。溶液混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×30 mL)、そして有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生成物をシリカカラム(酢酸エチル/ヘプタン 1:9)を通してろ過した。生成物を含む画分を合わせて602 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 418 [M+18]+, 401 [M+H]+
【０５９１】
c)5-[6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)ヘキシル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 臭化水素酸塩
チオセミカルバジド(90.7 mg, 0.990 mmol)を1-ブロモ-6-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(360 mg, 0.900 mmol)およびHBr(水中48 wt.%, 0.11 mL, 0.99 mmol)のエタノール(4 mL)溶液(pH = 2)に加えた。反応混合物を室温で45分攪拌した。溶媒を減圧下除去し、そして残渣をメタノールおよびアセトンから再結晶し、乾燥後29 mg(7%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (t, 2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.65 - 1.47 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 392, 394 [M+H]+。
【０５９２】
実施例87. 5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５９３】
【化１０１】
2018527316.tif 000103
【０５９４】
a)6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-フルオロ-2-クロロベンジルアルコール(310 mg, 1.93 mmol)および水酸化カリウム(153 mg, 2.32 mmol)を0.35 mlのトルエン中で混合した。反応物を室温で30分攪拌し、続いて6-ヨード-2-ヘキサノン(436 mg, 1.93 mmol)を加えた。反応物を室温で攪拌し、そしてその後水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(3x10 mL)。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル9:1)で精製し、410 mg(84%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 259 [M+H]+。
【０５９５】
b)1-ブロモ-6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(418 mg, 1.62 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、次いで臭素(0.09 mL, 1.70 mmol)を0℃で1 hの間で滴下した。次いで反応混合物を室温に到達させ、そして一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣を酢酸エチル(25 mL)中に取った。有機相を水(2 x 10 mL)およびブライン(1 x 10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮乾固して389 mgの粗生成物を得、これをさらに精製せずに次工程に持ち込んだ。
【０５９６】
c)5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
チオセミカルバジド(117 mg, 1.29 mmol)および1-ブロモ-6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(455 mg, 1.17 mmol)をエタノール(3 mL)中で混合し、そして室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固し、そして残渣を酢酸エチル(80 mL)中に取り、そして有機層を水(2x20 mL)および飽和ブライン溶液(1x20 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。次いで粗製物をカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール9:1)によって精製し、21.4 mg(6%)の生成物を得た。
【０５９７】
実施例88. 5-[4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０５９８】
【化１０２】
2018527316.tif 000104
【０５９９】
a)6-[(2,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例87a)について記載の通り調製した。(2,5-ジフルオロフェニル)メタノール(432 mg, 3.00 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(678 mg, 3.00 mmol)から出発して、310 mg(43%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 243 [M+H]+。
【０６００】
b)1-ブロモ-6-[(2,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例87b)について記載の通り調製した。6-[(2,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(310.mg, 1.28 mmol)および臭素(0.07 mL, 1.34 mmol)から出発して、344 mgの粗生成物を得た。
【０６０１】
c)5-[4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例87c)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(2,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(344 mg, 1.07 mmol)から出発して、20.2 mg(6%)の生成物を得た。
【０６０２】
実施例89. 5-[4-[(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６０３】
【化１０３】
2018527316.tif 000105
【０６０４】
a)6-[(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例87a)について記載の通り調製した。(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メタノール(433.5 mg, 2.70 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(610.4 mg, 2.70 mmol)から出発して、256 mg(37%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 259 [M+H]+。
【０６０５】
b)1-ブロモ-6-[(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例87b)について記載の通り調製した。6-[(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(256 mg, 0.99 mmol)および臭素(0.05 mL, 1.04 mmol)から出発して、310 mgの粗生成物を得た。
【０６０６】
c)5-[4-[(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例87c)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(310 mg, 0.92 mmol)から出発して、25.1 mg(8%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)
【０６０７】
実施例90. 5-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６０８】
【化１０４】
2018527316.tif 000106
【０６０９】
a)6-[(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例87a)について記載の通り調製した。(3,5-ジフルオロフェニル)メタノール(288.2 mg, 2.0 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(452.1 mg, 2.0 mmol)から出発して、137 mg(28%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 243 [M+H]+。
【０６１０】
b)1-ブロモ-6-[(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例87b)について記載の通り調製した。6-[(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(137 mg, 0.57 mmol)および臭素(0.03 mL, 0.59 mmol)から出発して、154 mgの粗生成物を得た。
【０６１１】
c)5-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例87c)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(154.2 mg, 0.48 mmol)から出発して、8.0 mg(5%)の生成物を得た。
【０６１２】
実施例91. 5-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６１３】
【化１０５】
2018527316.tif 000107
【０６１４】
a)6-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例87a)について記載の通り調製した。[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(475.6 mg, 2.70 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(610 mg, 2.70 mmol)から出発して、144 mg(19%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 275 [M+H]+。
【０６１５】
b)1-ブロモ-6-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例87b)について記載の通り調製した。6-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オン(299 mg, 1.09 mmol)および臭素(0.06 mL, 1.14 mmol)から出発して、343 mgの粗生成物を得た。
【０６１６】
c)5-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ヘキサン-2-オン(343 mg, 0.97 mmol)およびチオセミカルバジド(97.3 mg, 1.07 mmol)をエタノール(3 mL)と混合した。次いでHBr-HOAc 1:1(0.01 mL)を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固し、そして残渣を酢酸エチル(50 mL)中に取り、そして有機相を2x10 mL 水、次いで1x10 mL 飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(まず100%酢酸エチル、次いでヘプタン/メタノール9:1で溶出する)によって精製し、52.4 mgの生成物を得た。
【０６１７】
実施例92. 5-[4-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６１８】
【化１０６】
2018527316.tif 000108
【０６１９】
a)6-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例87a)について記載の通り調製した。(4-クロロフェニル)メタノール(214 mg, 1.5 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(226 mg, 1.0 mmol)から出発して、214 mg(89%)の生成物を得た。
【０６２０】
b)1-ブロモ-6-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(214 mg, 0.90 mmol)をジクロロメタン(60 mL)およびメタノール(3 mL)に溶解した。テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(482 mg, 1.00 mmol)を加え、そして反応混合物を室温で３日攪拌した。反応物を１滴の水でクエンチし、そして溶媒をエバポレートして287 mgの粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次工程に用いた。
【０６２１】
c)5-[4-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例87c)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(287 mg, 0.90 mmol)から出発して、4.5 mg(1.4%)の生成物を得た。
【０６２２】
実施例93. 5-[4-(m-トリルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６２３】
【化１０７】
2018527316.tif 000109
【０６２４】
a)6-(m-トリルメトキシ)ヘキサン-2-オン
3-メチル-ベンジルアルコール(183 mg, 1.50 mmol)を水酸化カリウム(99.0 mg 1.50 mmol)と混合し、そしてニートで室温で30分攪拌した。次いで6-ヨード-2-ヘキサノン(226 mg, 1.00 mmol)を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、そして3x10 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を2x10 mlのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル85:15)によって精製し、199 mg(90%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 221 [M+H]+。
【０６２５】
b)1-ブロモ-6-(m-トリルメトキシ)ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(実施例92b)について記載の通り調製した。6-(m-トリルメトキシ)ヘキサン-2-オン(199 mg, 0.90 mmol)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(482 mg, 1.00 mmol)から出発して、277 mgの粗生成物を得た。
【０６２６】
c)5-[4-(m-トリルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例87c)について記載の通り調製した。1-ブロモ-6-(m-トリルメトキシ)ヘキサン-2-オン(277 mg, 0.90 mmol)から出発して、21 mg(8%)の生成物を得た。
【０６２７】
実施例94. 5-[4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６２８】
【化１０８】
2018527316.tif 000110
【０６２９】
a)6-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-ヨードヘキサン-2-オン(1.439 g, 6.37 mmol)のトルエン(0.50 mL)溶液に水酸化カリウム(357 mg, 6.37 mmol, 粉砕したペレット)を加え、そして得られた懸濁液を30分攪拌した。次いで、(2,3,4-トリフルオロフェニル)メタノール(860 mg, 5.31 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩激しく攪拌した。次いで水(20 mL)を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した(3 x 25 mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮した。精製を簡単にするために、反応混合物中に依然として残っている(2,3,4-トリフルオロフェニル)メタノール(出発物質)をシリル化した。粗製物をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(600 mg, 3.98 mmol)を加え、続いてイミダゾール(271 mg, 3.98 mmol)を加えた。反応をLC/MSによってモニターし、そして30分後、LC/MSは(2,3,4-トリフルオロフェニル)メタノールの完全な転化を示した。固体を濾去した。水を加え、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして最終的に溶液をシリカのパッドを通してろ過した。生成物を酢酸エチルで溶出し、そして溶液を減圧で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル9:1)によって精製し、538 mg(39%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 261 [M+H]+。
【０６３０】
b)1-ブロモ-6-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(211 mg, 0.81 mmol)をジクロロメタン(6 mL)およびメタノール(3 mL)に溶解した。テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(430.5 mg, 0.89 mmol)を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。その後LC/MS分析を行い、1滴の水を加え、そして反応混合物を数分攪拌した。その後溶媒を減圧下除去し、そして粗製物を窒素気流下でさらに乾燥した。生成物をシリカカラム(酢酸エチル:ヘプタン 1:9)を通してろ過した。生成物を含む画分を合わせて257 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 339, 341 [M+H]+。
【０６３１】
c)5-[4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(257 mg, 0.76 mmol)をHBr(水中48 wt.%, 0.05 mL, 0.83 mmol)を含むエタノール(3 mL)に溶解し、そしてその後チオセミカルバジド(76.0 mg, 0.83 mmol)を加えた。反応物を室温で30分攪拌した。白色固体が溶液から沈殿した。エタノールを除去し、そして固体物質をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール9:1)によって精製した。その後生成物を酢酸エチル(3x1 mL)で洗浄し、そして70 mg(28%)収率で単離した。
【０６３２】
実施例95-104を5-[4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン、実施例94について記載の通り調製した。
【０６３３】
実施例95. 5-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６３４】
【化１０９】
2018527316.tif 000111
【０６３５】
a)6-[(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
(2,3-ジフルオロフェニル)メタノール(800 mg, 5.47 mmol) 6-ヨードヘキサン-2-オン(1.48 g, 6.57 mmol)から出発して504 mg(38%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 243 [M+H]+。
【０６３６】
b)1-ブロモ-6-[(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(200 mg, 0.83 mmol)から出発して244 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 321, 323 [M+H]+。
【０６３７】
c)5-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(244 mg, 0.76 mmol)から出発して20 mg(8%)の生成物を得た。
【０６３８】
実施例96. 5-[4-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６３９】
【化１１０】
2018527316.tif 000112
【０６４０】
a)6-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メタノール(400 mg, 1.95 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(662 mg, 2.93 mmol)から出発して490 mg(83%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 303, 305 [M+H]+。
【０６４１】
b)1-ブロモ-6-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(490 mg, 1.62 mmol)から出発して517 mgの粗製物を得、これを次工程に用いた。
【０６４２】
c)5-[4-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(518 mg, 1.36 mmol)から出発して51 mg(10%)の生成物を得た。
【０６４３】
実施例97. 5-[4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６４４】
【化１１１】
2018527316.tif 000113
【０６４５】
a)6-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
(2,4,6-トリフルオロフェニル)メタノール(800 mg, 4.93 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(1.67 g, 7.4 mmol)から出発して444 mg(35%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 261 [M+H]+。
【０６４６】
b)1-ブロモ-6-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(444 mg, 1.71 mmol)から出発して430 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 339 [M+H]+。
【０６４７】
c)5-[4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(430 mg, 1.27 mmol)から出発して46 mg(11%)の生成物を得た。
【０６４８】
実施例98. 5-[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６４９】
【化１１２】
2018527316.tif 000114
【０６５０】
a)6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
(2,6-ジフルオロフェニル)メタノール(0.62 mL, 5.55 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(1.88 g, 8.33 mmol)から出発して655 mg(49%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 243 [M+H]+。
【０６５１】
b)1-ブロモ-6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(655 mg, 2.71 mmol)から出発して698 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 321, 323 [M+H]+。
【０６５２】
c)5-[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(698 mg, 2.17 mmol)から出発して65 mg(10%)の生成物を得た。
【０６５３】
実施例99. 5-[4-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６５４】
【化１１３】
2018527316.tif 000115
【０６５５】
a)6-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メタノール(0.77 mL, 6.89 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(2.921 g, 10.34 mmol)から出発して900 mg(27%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 157 [M+H]+。
【０６５６】
b)1-ブロモ-6-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(900 mg, 3.31 mmol)から出発して940 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 157 [M+H]+。
【０６５７】
c)5-[4-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(940 mg, 2.68 mmol から出発して120 mg(13%)の生成物を得た。
【０６５８】
実施例100.5-[4-[(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６５９】
【化１１４】
2018527316.tif 000116
【０６６０】
a)6-[(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メタノール(0.77 mL, 3.59 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(1.28 g, 5.38 mmol)から出発して496 mg(46%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 303 [M+H]+。
【０６６１】
b)1-ブロモ-6-[(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(496 mg, 1.64 mmol)から出発して540 mgの生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 383 [M+H]+。
【０６６２】
c)5-[4-[(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(540 mg, 1.41 mmol)から出発して116 mg(22%)の生成物を得た。
【０６６３】
実施例101.5-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６６４】
【化１１５】
2018527316.tif 000117
【０６６５】
a)6-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)ヘキサン-2-オン
2-ヒドロキシメチルベンゾチアゾール(1.30 g, 7.87 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(2.72 g, 10.23 mmol)から出発して248 mg(12%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 264 [M+H]+。
【０６６６】
b)6-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-1-ブロモ-ヘキサン-2-オン
6-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)ヘキサン-2-オン(248 mg, 0.94 mmol)から出発して138 mg(43%)の生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 344 [M+H]+。
【０６６７】
c)5-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
6-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-1-ブロモ-ヘキサン-2-オン(138 mg, 0.34 mmol)から出発して34 mg(30%)の生成物を得た。
【０６６８】
実施例102.5-[4-[(2-ニトロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６６９】
【化１１６】
2018527316.tif 000118
【０６７０】
a)6-[(2-ニトロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
2-ニトロベンジルアルコール(2.0g, 13.0 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(4.52 g, 17.0 mmol)から出発して247 mg(8%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 252 [M+H]+。
【０６７１】
b)1-ブロモ-6-[(2-ニトロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2-ニトロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(247 mg, 0.98 mmol)から出発して206 mg(63%)の生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 347 [M+H]+。
【０６７２】
c)5-[4-[(2-ニトロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(2-ニトロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(206 mg, 0.620 mmol)から出発して44 mg(22%)の生成物を得た。
【０６７３】
実施例103.5-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６７４】
【化１１７】
2018527316.tif 000119
【０６７５】
a)6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ヘキサン-2-オン
テトラヒドロフルフリルアルコール(0.60 g, 5.9 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(1.59 g, 7.0 mmol)から出発して355 mg(30%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 201 [M+H]+。
【０６７６】
b)1-ブロモ-6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ヘキサン-2-オン
6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ヘキサン-2-オン(355 mg, 1.77 mmol)から出発して77 mg(15%)の生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 279, 281 [M+H]+。
【０６７７】
c)5-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ヘキサン-2-オン(77 mg, 0.28 mmol)から出発して15 mg(20%)の生成物を得た。
【０６７８】
実施例104.5-[4-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６７９】
【化１１８】
2018527316.tif 000120
【０６８０】
a)6-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
2-メチルシクロプロパンメタノール(0.60 g, 6.9 mmol)および6-ヨードヘキサン-2-オン(1.89 g, 8.40 mmol)から出発して440 mg(34%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 201 [M+H]+。
【０６８１】
b)1-ブロモ-6-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
6-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(440 mg, 2.39 mmol)から出発して110 mg(18%)の生成物を異性体の混合物として得た。MS(ESI+): m/z 185 [M+H]+。
【０６８２】
c)5-[4-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-6-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(110 mg, 0.42 mmol)から出発して76 mg(71%)の生成物を4:1 trans/cis混合物として得た。
【０６８３】
実施例105.5-[4-[(2,4-ジメチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６８４】
【化１１９】
2018527316.tif 000121
【０６８５】
a)2,4-ジメチルベンジル メタンスルホネート
(2,4-ジメチルフェニル)メタノール(1.72 g, 12.7 mmol)およびトリエチルアミン(5.1 mL, 38.1 mmol)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、そして溶液を0℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド(1.18 mL, 15.2 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を20分の期間をかけて滴下した。その後反応混合物を室温に到達させ、そしてその温度で2時間攪拌した。過剰のメタンスルホニルクロリドをメタノール(5.0 mL)の添加によってクエンチし、そしてさらに10分攪拌した。反応混合物を希HCl(5%, 100 mL)で抽出し、そしてその後重炭酸ナトリウム(5%溶液, 2x50 mL)およびブライン(2x100 mL)で洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートして乾固させ、2.57 gの標題生成物を得、これをさらなる精製なしで続く工程に用いた。
【０６８６】
b)1-((ヘキシ-5-エン-1-イルオキシ)メチル)-2,4-ジメチルベンゼン
5-ヘキセン-1-オール(1.84 g, 18.0 mmol)のジメチルホルムアミド(40 mL)溶液に室温でNaH(油中60%分散物, 0.72 g, 18 mmol)を２回に分けて加えた。反応混合物を室温で30分攪拌後、2,4-ジメチルベンジル メタンスルホネート(2.57 g)のジメチルホルムアミド(20 mL)溶液を滴下した。その後反応混合物を室温でさらに18時間攪拌した。次いで水(100 mL)を加え、そして反応混合物を5分攪拌し、酢酸エチル(100 mL)での抽出を行った。有機相をブラインで洗浄し(2x100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル95:5)によって精製し、そして1.68 g(61%)収率で単離した。
【０６８７】
c)1-ブロモ-6-((2,4-ジメチルベンジル)オキシ)ヘキサン-2-オール
1-((ヘキシ-5-エン-1-イルオキシ)メチル)-2,4-ジメチルベンゼン(1.09 g, 5.0 mmol)のジメチルスルホキシド(7.0 mL)および水(2.0 mL)の冷溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.8 g, 10 mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温に到達させ、そしてその温度で4時間攪拌した。その後反応混合物を酢酸エチル(100 mL)で抽出した。
有機相をブラインで洗浄し(2x100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル3:1)によって精製し、そして0.91 g(58%)収率で単離した。
【０６８８】
d)1-ブロモ-6-((2,4-ジメチルベンジル)オキシ)ヘキサン-2-オン
ピリジニウムクロロクロメート(2.45 g, 11.3 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、その後混合物を10分攪拌した。この溶液を1-ブロモ-6-((2,4-ジメチルベンジル)オキシ)ヘキサン-2-オール(0.85 g, 2.7 mmol)の溶液に一度に加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、その後シリカゲル(30 g)を加え、そして溶媒を減圧で除去した。乾燥したシリカゲルをシリカゲルカラムに装填し、そして標題生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル3:1)によって精製し、そして0.71 g(85%)収率で単離した。
【０６８９】
e)5-[4-[(2,4-ジメチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン、実施例94cについて記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(2,4-ジメチルフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(189 mg, 0.60 mmol)から出発して37 mg(20%)の生成物を得た。
【０６９０】
実施例106.5-[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６９１】
【化１２０】
2018527316.tif 000122
【０６９２】
a)2-クロロベンジル メタンスルホネート
2,4-ジメチルベンジル メタンスルホネート、実施例38aについて記載の通り調製した。1.81 g(12.7 mmol)の(2-クロロフェニル)メタノールから出発して2.66 gの生成物を得た。
【０６９３】
b)1-クロロ-2-((ヘキシ-5-エン-1-イルオキシ)メチル)ベンゼン
1-((ヘキシ-5-エン-1-イルオキシ)メチル)-2,4-ジメチルベンゼン、実施例105bについて記載の通り調製した。2.66 gの2-クロロベンジル メタンスルホネートから出発して1.56 g(55%)の生成物を得た。
【０６９４】
c)1-ブロモ-6-((2-クロロベンジル)オキシ)ヘキサン-2-オール
1-ブロモ-6-((2,4-ジメチルベンジル)オキシ)ヘキサン-2-オール、実施例105cについて記載の通り調製した。1.12 g(5.0 mmol)の1-クロロ-2-((ヘキシ-5-エン-1-イルオキシ)メチル)ベンゼンから出発して0.94 g(59%)の生成物を得た。
【０６９５】
d)1-ブロモ-6-((2-クロロベンジル)オキシ)ヘキサン-2-オン
1-ブロモ-6-((2,4-ジメチルベンジル)オキシ)ヘキサン-2-オン、実施例105dについて記載の通り調製した。0.90 g(2.8 mmol)の1-ブロモ-6-((2-クロロベンジル)オキシ)ヘキサン-2-オールから出発して0.78 g(87%)の生成物を得た。
【０６９６】
e)5-[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン、実施例94cについて記載の通り調製した。1-ブロモ-6-[(2-クロロフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(94 mg, 0.29 mmol)から出発して22 mg(24%)の生成物を得た。
【０６９７】
実施例107.5-[4-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０６９８】
【化１２１】
2018527316.tif 000123
【０６９９】
a)6-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
(5-メチル-2-チエニル)メタノール(425 mg, 3.32 mmol)をトルエン(0.50 mL)に溶解した。水酸化カリウム(186 mg, 3.32 mmol)を加え、そして混合物を室温で30分攪拌した。6-ヨードヘキサン-2-オン(500 mg, 2.21 mmol)を加え、そして溶液を室温で一晩攪拌した。水を加え、そして反応物をジクロロメタンで抽出した。粗製物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル75:25)によって精製し、187 mg,(37%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 244 [M+18]+
【０７００】
b)トリメチル-[1-メチレン-5-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ペントキシ]シラン
0℃に冷却したセプタムを有する小さなバイアル中、n-ブチルリチウム(1.6 M, 0.51 mL, 0.82 mmol)をテトラヒドロフラン(1.5 mL)に溶解したジイソプロピルアミン(0.13 mL, 0.90 mmol)の溶液に加えた。この温度で30分攪拌後、溶液を6-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(185 mg, 0.82 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液(マイクロ波バイアル)に-78℃で滴下した。この温度で40分攪拌後、テトラヒドロフラン(0.5 mL)中のトリメチルシリルクロリド(0.21 mL, 1.63 mmol)を-78℃で加えた。反応物を室温に到達させ、そして1 h後、飽和水性NaHCO3(0.5 mL)、続いてジエチルエーテル(60 mL)を加えた。有機相を水で２回洗浄し、そして炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。さらなる精製なしで次工程に持ち込んだ。
【０７０１】
c)1-ブロモ-6-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
トリメチル-[1-メチレン-5-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ペントキシ]シラン(214 mg, 0.72 mmol)の氷冷テトラヒドロフラン(10 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(134 mg, 0.75 mmol)を加えた。0℃で10分攪拌後、LC/MSは完全な転化を示し、そして混合物をNaHCO3(10 mL)の50%飽和水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した(3x)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(n-ヘプタン中10〜20%酢酸エチル)、111 mg(51%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 322, 324 [M+18]+
【０７０２】
d)5-[4-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
エタノール(4 mL)およびジクロロメタン(4 mL)を1-ブロモ-6-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(111 mg, 0.36 mmol)に加え、続いてHBr(水中48 wt.%, 0.04 mL, 0.360 mmol)およびチオセミカルバジド(33.1 mg, 0.360 mmol)を加えた。反応物をジクロロメタンで希釈し、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン中4〜7%メタノール)、19 mg(18%)の標題化合物を得た。
【０７０３】
実施例108.5-[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファニル]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０７０４】
【化１２２】
2018527316.tif 000124
【０７０５】
a)6-[(4-クロロフェニル)メチルスルファニル]ヘキサン-2-オン
(4-クロロフェニル)メタンチオール(720 mg, 4.54 mmol)をトルエン(0.5 mL)と混合し、そして水酸化カリウム(358 mg, 5.45 mmol)を加えた。反応物を室温で30分攪拌し、6-ヨードヘキサン-2-オン(0.66 mL, 4.54 mmol)を加えた。次いで反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣を酢酸エチル(120 mL)中に取り、そして有機相を水(2x30 mL)、次いで飽和ブライン溶液(1x30 mL)で洗浄した。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮乾固した。次いで粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル9:1)によって精製し、1.09 g(87%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 257 [M+H]+。
【０７０６】
b)1-ブロモ-6-[(4-クロロフェニル)メチルスルファニル]ヘキサン-2-オン
6-[(4-クロロフェニル)メチルスルファニル]ヘキサン-2-オン(500 mg, 1.95 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、そして臭素(0.11 mL, 2.04 mmol)を0℃で1 hの間で滴下した。反応物を室温に到達させ、そして一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固し、そして残渣を酢酸エチル(25 mL)中に取り、そして有機相を水(2x10 mL)、次いで飽和ブライン溶液(1x10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮乾固して495 mgの粗生成物を得、これをさらに精製せずに次工程に用いた。
【０７０７】
c)5-[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファニル]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
チオセミカルバジド(147 mg, 1.62 mmol)および1-ブロモ-6-[(4-クロロフェニル)メチルスルファニル]ヘキサン-2-オン(493 mg, 1.47 mmol)をエタノール(3mL)中で混合し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣を酢酸エチル(60 mL)中に取った。有機層を水(2x10 mL)、次いで飽和ブライン溶液(1x10 mL)で洗浄した。次いで有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。次いで粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%〜酢酸エチル/メタノール9:1)によって精製し、69 mg(14%)の生成物を得た。
【０７０８】
実施例109.5-[5-(3-エチルフェノキシ)ペンチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０７０９】
【化１２３】
2018527316.tif 000125
【０７１０】
a)1-(5-ブロモペントキシ)-3-エチル-ベンゼン
3-エチルフェノール(2.75 g, 22.5 mmol)の攪拌した水(20 mL)溶液に1,5-ジブロモペンタン(3.83 mL, 28.1 mmol)を加え、そして反応混合物を加熱還流した。水性水酸化ナトリウム(20 mL 水溶液中1.6 g)を還流でゆっくりと加えた。添加後、還流をさらに8 h続けた。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を室温まで冷却した。混合物の上層を分離し、そして捨て、そして下層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層を希水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル98:2)、6.00 g(98%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 271 [M+H]+。
【０７１１】
b)6-(3-エチルフェノキシ)ヘキサンニトリル
1-(5-ブロモペントキシ)-3-エチル-ベンゼン(6.00 g, 22.1 mmol)の攪拌したエタノール(70 mL)溶液に水性シアン化カリウム(20 mLの水中1.50 g)を加えた。添加後、反応混合物を48 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を希水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル98:2)、5.00 g(定量的)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 218 [M+H]+。
【０７１２】
c)6-(3-エチルフェノキシ)ヘキサン酸
6-(3-エチルフェノキシ)ヘキサンニトリル(4.10 g, 18.9 mmol)の攪拌したエタノール(50 mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(15 mLの水中1.13 g)を加え、そして添加後、反応混合物を8 h加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターし、そして反応完了後、混合物を0℃まで冷却し、そして反応混合物のpHを希HClを添加することによって3に調節した。混合物の上層を分離し、そして捨て、そして下層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層を希水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル98:2)によって精製し、0.477 g(12%)の所望の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 237 [M+H]+。
【０７１３】
d)1-ブロモ-7-(3-エチルフェノキシ)ヘプタン-2-オン
6-(3-エチルフェノキシ)ヘキサン酸(0.323 g, 1.37 mmol)の攪拌した乾燥トルエン(4.8 mL)溶液にオキサリルクロリド(0.18 mL, 2.05 mmol)を0℃で加え、そして反応混合物を0℃で1 h攪拌した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そして粗製物をテトラヒドロフラン(4.8 mL)に溶解した。この溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(1.7 mL, 3.42 mmol, ヘキサン中2 M)溶液を0℃で加え、そして温度を室温まで上げ、そして反応混合物を室温で1 h攪拌した。溶媒を窒素下除去した。残渣を乾燥ジクロロメタンに溶解し、そして得られた混合物を0℃まで冷却した。次いで反応混合物に45% HBr(2 mL)および氷酢酸(2 mL)の1:1(v/v)の溶液を加えた。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(3x)。抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてろ過した。濾液を減圧で濃縮し、そしてトルエン(2x)で共エバポレートして0.32 g(75%)の生成物を得た。
【０７１４】
e)5-[5-(3-エチルフェノキシ)ペンチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-7-(3-エチルフェノキシ)ヘプタン-2-オン(0.32 g, 1.02 mmol)の攪拌したエタノール(4 mL)溶液にチオセミカルバジド(0.093 g, 1.02 mmol)を室温で加え、そして混合物を12 h攪拌した。反応をHPLCによってモニターし、そして反応完了後、溶媒をエバポレートし、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 9:1)によって精製して0.083 g(27%)の標題化合物を得た。
【０７１５】
実施例110.5-[5-(4-エチルフェノキシ)ペンチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０７１６】
【化１２４】
2018527316.tif 000126
【０７１７】
a)1-(5-ブロモペントキシ)-4-エチル-ベンゼン
1-(5-ブロモペントキシ)-3-エチル-ベンゼン(実施例109a)について記載の通り調製した。4-エチルフェノール(1.22 g, 10.0 mmol)および1,5-ジブロモペンタン(1.7 mL, 12.5 mmol)から出発して2.71 g(定量的)の生成物を得た。
【０７１８】
b)6-(4-エチルフェノキシ)ヘキサンニトリル
6-(3-エチルフェノキシ)ヘキサンニトリル(実施例109b)について記載の通り調製した。1-(5-ブロモペントキシ)-4-エチル-ベンゼン(2.71 g, 10.0 mmol)から出発して1.24 g(57%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 218 [M+H]+。
【０７１９】
c)6-(4-エチルフェノキシ)ヘキサン酸
6-(3-エチルフェノキシ)ヘキサン酸(実施例109c)について記載の通り調製した。6-(4-エチルフェノキシ)ヘキサンニトリル(1.24 g, 5.7 mmol)から出発して1.25 g(93%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 237 [M+H]+。
【０７２０】
d)1-ブロモ-7-(4-エチルフェノキシ)ヘプタン-2-オン
1-ブロモ-7-(3-エチルフェノキシ)ヘプタン-2-オン(実施例109d)について記載の通り調製した。6-(4-エチルフェノキシ)ヘキサン酸(1.25 g)から出発して512 mgの標題化合物を得た。
【０７２１】
e)5-[5-(4-エチルフェノキシ)ペンチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
5-[5-(3-エチルフェノキシ)ペンチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン(実施例109e)について記載の通り調製した。1-ブロモ-7-(4'-エチルフェノキシル)-ケトン-2-オン(313 mg, 1.00 mmol)およびチオセミカルバジド(100 mg, 1.10 mmol)から出発して37 mg(12%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.11-7.07 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.57-2.43 (m, 4H, 溶媒シグナルによって部分的に覆い隠されている), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS(ESI+): m/z 306 [M+H]+。
【０７２２】
実施例111.5-[2-(3-フェニルプロポキシ)エチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０７２３】
【化１２５】
2018527316.tif 000127
【０７２４】
a)4-(3-フェニルプロポキシ)ブタン-2-オン
メチルビニルケトン(581 μL, 7.13 mmol)および3-フェニル-1-プロパノール(971 μL, 7.13 mmol)の攪拌した溶液に濃硫酸(125 μL)および水(125 μL)を0℃で加えた。添加後、氷-水浴を取り除き、そして反応混合物を室温に到達させ、そして一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、そして飽和水性NaHCO3(30 mL)、ブライン(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧で濃縮した。残渣をヘプタンで粉末化し、そして合わせたヘプタン相を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル95:5〜90:10)、517 mg(35%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 207 [M+H]+。
【０７２５】
b)1-ブロモ-4-(3-フェニルプロポキシ)ブタン-2-オン
4-(3-フェニルプロポキシ)ブタン-2-オン(0.517 g, 2.51 mmol)のジクロロメタン(20 mL)およびメタノール(10 mL)溶液にテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(1.33 g, 2.76 mmol)を加えた。フラスコに窒素を流し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に2滴の水を加え、そして混合物を減圧で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル95:5〜90:10)、156 mg(22%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 285, 287 [M+H]+。
【０７２６】
c)5-[2-(3-フェニルプロポキシ)エチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-4-(3-フェニルプロポキシ)ブタン-2-オン(100 mg, 0.35 mmol)のエタノール(600 μL)溶液にチオセミカルバジド(32 mg, 0.35 mmol)を室温で加えた。バイアルに窒素を流し、そして反応物を一晩攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、そして粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン中1〜15%メタノール)、5.2 mg(5%)の標題化合物を得た。
【０７２７】
実施例112.5-[2-(4-メトキシブトキシ)エチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０７２８】
【化１２６】
2018527316.tif 000128
【０７２９】
a)4-(4-メトキシブトキシ)ブタン-2-オン
メチルビニルケトン(581 μL, 7.13 mmol)および4-メトキシブタノール(743 mg, 7.13 mmol)の攪拌した溶液に0℃で濃硫酸(125 μL)を滴下し、そして水(125 μL)を加えた。添加後、氷-水浴を取り除き、そして反応混合物を室温に到達させ、そして4 h攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(40 mL)で希釈し、そして飽和水性NaHCO3(40 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン中10〜30%酢酸エチル)、587 mg(47%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 175 [M+H]+。
【０７３０】
b)1-ブロモ-4-(4-メトキシブトキシ)ブタン-2-オン
4-(4-メトキシブトキシ)ブタン-2-オン(587 mg, 3.37 mmol)のジクロロメタン(20 mL)およびメタノール(10 mL)溶液にテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(1.79 g, 3.71 mmol)を加えた。フラスコに窒素を流し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に１滴の水を加え、そして混合物を減圧で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン中0〜32%酢酸エチル)、196 mg(23%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 253, 255 [M+H]+。
【０７３１】
c)5-[2-(4-メトキシブトキシ)エチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1-ブロモ-4-(4-メトキシブトキシ)ブタン-2-オン(100 mg, 0.40 mmol)のエタノール溶液にチオセミカルバジド(36.0 mg, 0.40 mmol)を室温で加えた。バイアルに窒素を流し、そして反応物を一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(酢酸エチル中0〜20%メタノール)。次いで物質をメタノール/酢酸エチルから再結晶して24 mg(25%)の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.51-1.46 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 286 [M+H]+。
【０７３２】
実施例113.5-[4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０７３３】
【化１２７】
2018527316.tif 000129
【０７３４】
a)3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-オール
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[Nuclear Medicine and Biology 2010, 37(5), 605-614] 2-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸(1.36 g, 7.32 mmol)を30 mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そして0℃まで冷却した。次いで水素化アルミニウムリチウム(417 mg, 11.0 mmol)を加え、そして反応物を0℃で1 h攪拌した。反応物を室温に到達させ、そして一晩攪拌した。反応物を2 mlの飽和水性NH4Clでクエンチし、そして混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル中に取り、そして有機相を水(2x25 mL)、次いでブライン(1x25 mL)で洗浄した。次いで有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して1224 mg(97%)の生成物を得、これをさらなる精製なしで次工程に用いた。
【０７３５】
b)5-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ペンタン酸
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した[J. Med. Chem. 2013, 56(10), 3852-3865]。水素化ナトリウム(569 mg, 14.2 mmol)をジメチルホルムアミド(20 mL)と混合し、そして室温で5分攪拌した。次いで3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-オール(1.22 g, 7.11 mmol)を加え、そして温度を60℃まで上げ、そして15分攪拌した。次いで5-クロロペンタン酸(0.83 mL, 7.11 mmol)を60℃で加え、そして反応物をさらに3 h攪拌した。反応物を濃縮乾固し、そして残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして水で洗浄した(3x30 mL)。水溶液を水性2 M HClでpH 3まで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した(4x30 mL)。合わせた有機相を水および飽和ブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。次いで粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル85:15)によって精製し、386 mg(20%)の生成物を得た。MS(ESI+): m/z 273 [M+H]+。
【０７３６】
c)1-ブロモ-6-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ヘキサン-2-オン
5-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ペンタン酸(665 mg, 2.57 mmol)をトルエン(25 mL)に溶解し、そしてオキサリルクロリド(0.33 mL, 3.86 mmol)を0℃で滴下した。反応物を0℃で1 h攪拌した。溶媒を真空下で注意深く除去し、231 mgの粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次工程に直接用いた。
【０７３７】
5-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ペンタノイルクロリド(406 mg, 1.40 mmol)のTHF(10 mL)溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2 M, 1.75 mL, 3.49 mmol)を0℃で滴下した。反応物を0℃で1 h攪拌した。次いで反応物を室温に到達させ、そしてさらに1 h攪拌した。溶媒を窒素流によって除去し、そして粗中間体を次工程に持ち込んだ。
【０７３８】
粗中間体をDCM(8 mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。次いでHBr(47% HBr/酢酸)/EtOAc 1:1(8.0 mL)を滴下し、そして反応物を0℃で1 h攪拌した。混合物を水(30 mL)で希釈し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した(3x30 mL)。合わせた有機層を水(20 mL)およびブライン(2x20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗製物をさらに精製せずに次工程に持ち込んだ。
【０７３９】
d)5-[4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
チオセミカルバジド(66.3 mg, 0.730 mmol)および1-ブロモ-6-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ヘキサン-2-オン(231 mg, 0.66 mmol)をエタノール(3 mL)中で混合し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固し、そして残渣を酢酸エチル中に取った。有機相を水および飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。次いで粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中10%メタノール)によって精製し、21.8 mg(10%)の生成物を得た。
【０７４０】
実施例114.5-[4-(2-フェニルエトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
【０７４１】
【化１２８】
2018527316.tif 000130
【０７４２】
a)6-(2-フェニルエトキシ)ヘキサン-2-オン
水素化ナトリウム(500 mg, 12.5 mmol)を20 mLのN,N-ジメチルホルムアミドと混合し、そして5分攪拌した。次いで2-フェニルエタノール(1.2 mL, 10 mmol)を加え、そして反応物を室温で30分攪拌した。次いで反応物を60℃まで加熱し、そして6-ヨードヘキサン-2-オン(1.45 mL, 10 mmol)を加えた。反応物を60℃でさらに3h攪拌した。反応物を濃縮乾固し、そして残渣を水に懸濁し、そして酢酸エチルで抽出した(4x30 mL)。合わせた有機相を水(2x30 mL)および飽和ブライン溶液(1x20 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。次いで粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル85:15)によって精製し、84 mg(4%)の生成物を得た。
【０７４３】
b)1-ブロモ-6-(2-フェニルエトキシ)ヘキサン-2-オン
6-(2-フェニルエトキシ)ヘキサン-2-オン(84 mg, 0.38 mmol)をメタノール(4 mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。次いで臭素(0.02 mL, 0.40 mmol)を0℃で1 hの間で滴下した。次いで反応物を室温に到達させ、そして一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固し、そして残渣を酢酸エチル(25 mL)中に取り、そして有機相を水(2x10 mL)および飽和ブライン溶液(1x10 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して112 mgの粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次工程に用いた。
【０７４４】
c)5-[4-(2-フェニルエトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
チオセミカルバジド(37.5 mg, 0.410 mmol)および1-ブロモ-6-(2-フェニルエトキシ)ヘキサン-2-オン(112 mg, 0.370 mmol)をエタノール(3 mL)中で混合し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固し、そして残渣を酢酸エチル(60 mL)中に取った。有機相を水、次いで飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。次いで粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中10%メタノール)によって精製し、26 mg(24%)の生成物を得た。
【０７４５】
実施例115.4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブチル アセテート
【０７４６】
【化１２９】
2018527316.tif 000131
【０７４７】
a)ヘキシ-5-イニル アセテート
標題化合物を文献の手順に従って調製した。[Org. Lett. 2008, 10(17), 3793-3796] ヘキシ-5-イン-1-オール(1.00 mL, 9.07 mmol, 1当量)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、そして溶液を不活性雰囲気下に置いた。ピリジン(857 μL, 10.6 mmol, 1.2当量)およびアセチル アセテート(1.00 mL, 10.6 mmol, 1.2当量)を加え、そして反応混合物を一晩攪拌した。その後さらなるジクロロメタンを加え、そして有機相を水で２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去し、そして標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル4:1)、そして960 mg(76%)収率で単離した。
【０７４８】
b)6-ブロモヘキシ-5-イニル アセテート
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[Org. Lett. 2013, 78(18), 9190-9195] ヘキシ-5-イニル アセテート(1.04 mL, 6.69 mmol, 1当量)をアセトン(12 mL)に溶解した。N-ブロモスクシンイミド(1.31 g, 7.36 mmol, 1.1当量)、続いて硝酸銀(114 mg, 0.670 mmol, 10 mol%)を加え、そして反応混合物を光から保護して室温で一晩攪拌した。その後固体をろ去し、そして溶媒を減圧で除去した。粗混合物を部分的にヘプタン/酢酸エチル4:1に溶解し、固体をろ去し、そして溶媒を減圧下除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル, 4:1)、そして1.30 g(89%)収率で単離した。
【０７４９】
c)(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキシル) アセテート
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[Org. Lett. 2013, 78(18), 9190-9195] 6-ブロモヘキシ-5-イニル アセテート(635 mg, 2.90 mmol, 1当量)を1,2-ジクロロエタン(25 mL)に溶解し、そして反応物を不活性雰囲気下に置いた。2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル金(I)ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(XPhosAuNTf2, 99 mg, 0.10 mmol, 3.6 mol%)、続いて水(0.16 mL, 8.7 mmol, 3当量)を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後溶媒を減圧で除去し、そして標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル4:1)て671 mg(98%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 254, 256 [M+18]+。
【０７５０】
d)4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブチル アセテート
(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキシル) アセテート(200 mg, 0.840 mmol, 1当量)をHBr(水中48 wt.%, 105 μL, 0.930 mmol, 1.1当量)を含むエタノール(3 mL)に溶解し、そしてチオセミカルバジド(85 mg 0.93 mmol, 1.1当量)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応完了後、溶媒を減圧で除去し、そして生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール9:1)。生成物を酢酸エチルで繰り返し洗浄し、そして乾燥して64 mg(33%)の標題化合物を得た。
【０７５１】
実施例116.エチル 3-[3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]フェニル]プロパノエート
【０７５２】
【化１３０】
2018527316.tif 000132
【０７５３】
a)6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン
標題化合物を実施例73bに記載の通り調製した。
【０７５４】
b)エチル3-[3-(5-オキソヘキソキシメチル)フェニル]プロパノエート
標題化合物を改変した文献の手順に従って調製した。[J. Org. Chem. 2009, 74(10), 3626-3631] 酢酸パラジウム(II)(35 mg, 0.16 mmol, 10 mol%)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos, 147 mg, 0.316 mmol, 20 mol%)、カリウム (3-エトキシ-3-オキソプロピル)トリフルオロボレート(657 mg, 3.16 mmol, 2当量)およびK2CO3(654 mg, 4.73 mmol, 3当量)にトルエン(3.0 mL)中の6-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ヘキサン-2-オン(450 mg, 1.58 mmol, 1当量)、続いて水(0.30 mL)を不活性雰囲気下加えた。反応混合物を80℃まで加熱し、そしてその温度で一晩攪拌した。さらなる水および酢酸エチルを加え、そして２相をセライトのパッドを通してろ過した。相を分離し、そして生成物を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去した。アリールブロミドの不十分な転化が達成されたので、反応を繰り返した。粗混合物をトルエン(3.0 mL)に再溶解し、そして酢酸パラジウム(II)(35 mg, 0.16 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos, 145 mg, 0.311 mmol)、カリウム (3-エトキシ-3-オキソプロピル)トリフルオロボレート(108 mg, 0.519 mmol)およびK2CO3(127 mg, 0.919 mmol)を含む反応容器に不活性雰囲気下加えた。その後水(0.30 mL)を加え、反応混合物を80℃まで加熱し、そしてその温度で一晩攪拌した。さらなる水および酢酸エチルを加え、そして２相をセライトのパッドを通してろ過した。相を分離し、そして生成物を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル4:1)、153 mg(32%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 307 [M+H]+。
【０７５５】
c)エチル3-[3-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]フェニル]プロパノエート
エチル 3-[3-(5-オキソヘキソキシメチル)フェニル]プロパノエート(70 mg, 0.0.23 mmol, 1当量)をジクロロメタン(3.0 mL)およびメタノール(1.5 mL)に溶解した。その後テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(121 mg, 1.1当量)を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応を1滴の水でクエンチし、そして溶媒を減圧で除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル9:1)、そしてエチル 3-[3-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]フェニル]プロパノエート(A)およびメチル 3-[3-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]フェニル]プロパノエート(B)の2:1混合物として37 mg収率で単離した。化合物A: MS(ESI+): m/z 402, 404 [M+18]+; 化合物B: MS(ESI+): m/z 388, 390 [M+18]+。
【０７５６】
d)エチル3-[3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]フェニル]プロパノエート
エチル 3-[3-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]フェニル]プロパノエートおよびメチル3-[3-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]フェニル]プロパノエート(25 mg, 0.060 mmol, 1当量)の2:1混合物をHBr(水中48 wt.%, 7.3 μL, 0.060 mmol, 1当量)を含むエタノール(1.0 mL)に溶解し、そしてその後チオセミカルバジド(5.9 mg, 0.060 mmol, 1当量)を加えた。反応物を室温で攪拌し、続いてLC/MSを行った。1.5 h後、溶媒を減圧で除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール 9:1)、そしてエチル 3-[3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]フェニル]プロパノエート(A)およびメチル3-[3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]フェニル]プロパノエート(B)の4:1混合物として13 mg収率で単離した。
【０７５７】
実施例117.2-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル
【０７５８】
【化１３１】
2018527316.tif 000133
【０７５９】
a)2-(5-オキソヘキソキシメチル)ベンゾニトリル
水酸化カリウム(125 mg, 2.23 mmol)を2-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(297 mg, 2.23 mmol)のトルエン(1.0 mL)溶液に加えた。混合物を室温で30分攪拌し、6-ヨードヘキサン-2-オン(756 mg, 3.34 mmol)を加えた。反応物を60℃まで13 h加熱した。残渣をジクロロメタン/メタノール(14:1)混合物で洗浄して固体を除去した。次いで溶媒を減圧下除去し、244 mg(47%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 232 [M+H]+。
【０７６０】
b)2-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]ベンゾニトリル
2-(5-オキソヘキソキシメチル)ベンゾニトリル(170 mg, 0.735 mmol)のジクロロメタン(4.0 mL)およびメタノール(2.0 mL)溶液にテトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(390 mg, 0.806 mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3x30 mL)、そして水で洗浄した(5x20 mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル2:3)によって精製し、110 mg(41%)の標題化合物を得た。MS(ESI+): m/z 327, 329 [M+H+OH]+。
【０７６１】
c)2-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル
チオセミカルバジド(95.3 mg, 1.05 mmol)を4-[(6-ブロモ-5-オキソ-ヘキソキシ)メチル]ベンゾニトリル(295 mg, 0.950 mmol)およびHBr(水中48%, 0.12 mL, 1.05 mmol)のエタノール(4.0 mL)溶液に加えた。溶液混合物を室温で30分攪拌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95:5)によって精製し、32 mg(35%)の標題化合物を得た。
【０７６２】
分析:1H-NMRデータ
【０７６３】
5-(2-メトキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.50 - 9.50 (ブロード, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.72 (t, 2H,). 質量(APCI, +veスキャン): 174 (100%; M+H)
【０７６４】
5-m-トリル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 13.50 - 13.0 (br, 1H), 10.0 - 9.40 (br, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). 質量(APCI, +veスキャン): 206 (100%; M+H)
【０７６５】
5-(3-クロロ-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 13.40 (bs, 1H), 10.11 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.65 (d, 1H, J =7.9 Hz), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 4.29 (s, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 226 (100%; M+H)
【０７６６】
5-(3-メトキシ-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.2 - 9.5 (br, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.81 (3H, s). 質量(APCI, +veスキャン): 222 (100%; M+H)
【０７６７】
(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 10.60 (s, 1H), 7.35 (m, 〜5H, 溶媒と合わさっている), 5.11 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.18 (ブロード s, 2H), 3.40 (s, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 264.2 (100%, M+1)
【０７６８】
(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 エチルエステル 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 13.2 (ブロード), 9.9 (ブロード), 4.91 (s, 2H), 3.75 (S, 2H), 2.40 (q, 2H), 1.05 (t, 3H). 質量(APCI, +veスキャン): 202 (100%; M+H).
【０７６９】
5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2 イルアミン 臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.88 (bs, 1H), 9.69 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 1.06 (d, 6H). 質量(APCI, +veスキャン): 202 (100%; M+H)
【０７７０】
5-(2-ブトキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.91 (bs, 1H), 9.34 (bs, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 0.86 (t, 3H). 質量(APCI, +veスキャン): 216 (100%; M+H)
【０７７１】
5-(2-シクロヘキシルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.90 (bs, 1H), 9.59 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.19 (m, 6H). 質量(APCI, +veスキャン): 242 (100%; M+H).
【０７７２】
5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.92 (bs, 1H), 9.56 (ブロード, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 6.2 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 250 (100%; M+H).
【０７７３】
(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)酢酸 ブチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 10.65 (ブロード s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.30 (s, 0.5H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, 3H). 質量(APCI, +veスキャン): 230.2 (100%, M+1).
【０７７４】
5-(4-プロピル-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 13.28 (bs, 1H), 9.84 - 9.0 (ブロード, 2H), 7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.26 (s, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J= 7.3 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 234 (100%; M+H)
【０７７５】
5-(4-シクロヘキシル-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 13.26 (bs, 1H), 9.92 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = Hz), 4.25 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 5H), 1.47 - 1.23 (m, 5H). ). 質量(APCI, +veスキャン): 274 (100%; M+H).
【０７７６】
6-ブトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4aH-ベンゾ[1,3,4]チアジアジン-3-イルアミン
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 4.20 (t,1H); 3.90(m, 1H); 3.67(t, 2H), 2.85(t, 1H), 2.67(m, 2H); 2.34 (d, 1H); 1.92(q, 1H), 1.77(m, 1H), 1.59(m, 2H); 1.43(m, 2H); 0.98(t, 3H). 質量(APCI, +veスキャン): m/z 242 (100%, M+H)
【０７７７】
5-(4-フェニル-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-3-イルアミン 臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.10 (ブロード, 1H), 9.53 (ブロード, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.59 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.60 - 1.59 (m, 4H). 質量(APCI, +veスキャン): 248 (100%; M+H).
【０７７８】
5-(5-フェノキシ-ペンチル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.13 (ブロード, 1H), 9.61 (ブロード, 2H), 7.26 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.90 (d, 3H, J = 8.3 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.71 (s, 2H), 2.53 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 278 (100%; M+H).
【０７７９】
10,10a-ジヒドロ-9H-1-チア-3,4-ジアザ-フェナントレン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H). 質量(APCI, +veスキャン): 218 (100%; M+H)
【０７８０】
(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-酢酸 イソプロピルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.70 (ブロード s, 1H), 5.16-4.98 (m, 1H), 4.45 (ブロード s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.59 (s, 0.57H 異性体), 3.40 (s, 1H), 3.25 (s, 0.55H, 異性体), 1.23 (d, 6H). 質量(APCI, +veスキャン): m/z 216.0 (100%, M+H).
【０７８１】
5-へプチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.22 (bs, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.67 (bs, 2H), 2.37 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.53 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 1.24 (m, 10 H), 0.85 (t, 3H, J= 6.2 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 214 (100%; M+H)
【０７８２】
4-(2-アミノ-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-安息香酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.65 (bs, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 264 (100%; M+H)
【０７８３】
5-(4-フェニル-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.80 - 13.0 (ブロード, 1H), 9.90 - 9.50 (ブロード, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.33 (s, 6H). 質量(APCI, +veスキャン): 220 (100%; M+H).
【０７８４】
5-(3-メトキシ-プロピル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.90 (bs, 1H), 9.83 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.54 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 1.83 - 1.76 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 188 (100%; M+H)
【０７８５】
5-(5-メトキシ-ペンチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (bs, 1H), 9.77 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.29 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 216 (100%; M+H).
【０７８６】
3-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-安息香酸 エチルエステル.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.28 (ブロード, 1H), 10.09 (ブロード, 1H), 9.36 (ブロード, 1H), 8.43 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.71 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 4.35 (q, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 264 (100%; M+H)
【０７８７】
5-[3-(ブトキシ-フェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6): 7.43 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.64 (s, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 264 (100%; M+H).
【０７８８】
5-(4a, 8a-ジヒドロ-ナフタレン-1-イル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6): 8.60 (bs, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.88 (bs, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 242 (100%; M+H)
【０７８９】
5-ナフタレン-2-イル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.41 (ブロード, 1H), 10.06 (ブロード, 1H), 9.32 (ブロード, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 4H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 4.44 (s, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 242 (100%; M+H).
【０７９０】
5-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.45 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.79 (s, 2H), 2.99 (t, 2H, J = 5.9 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 314.21 (100%; M+H)
【０７９１】
5-(2-フェノキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.99 (bs, 1H), 9.51 - 9.30 (ブロード, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 3H), 4.26 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.80 (s, 2H), 2.99 (t, 2H, J = 6.0 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 236 (100%; M+H).
【０７９２】
5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.85 (ブロード, 1H), 10.20 - 9.0 (ブロード, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 6.0 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 218 (100%; M+H).
【０７９３】
5-(2-ヘキシルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.88 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.37 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.45 - 1.41 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 6.1 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 244 (100%; M+H).
【０７９４】
5-[2-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.92 (ブロード, 1H), 9.30 - 9.11 (ブロード, 2H), 7.67 - 7.34 (m, 4H), 7.46 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 6.2 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 326 (100%; M+H)
【０７９５】
5-[2-(4-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6): 12.93 (ブロード, 1H), 9.60 (ブロード, 1H), 9.22 (ブロード, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.28 (s, 3H). 質量(APCI, +veスキャン): 264 (100%; M+H)
【０７９６】
5-[2-(1-メチル-ブトキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.50 - 9.0 (ブロード, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.70 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 1.42 - 1.38 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 3H), 1.04 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 230 (100%; M+H)
【０７９７】
4-[2-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-エトキシメチル]-ベンゾニトリル.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6): 9.80 - 9.10 (ブロード, 2H), 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J= 6.0 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 275 (100%; M+H)
【０７９８】
5-[2-(4-プロポキシ-フェニル)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.80 - 8.80 (ブロード, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.60 (s, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 278 (100%; M+H).
【０７９９】
5-[2-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.50 - 9.10 (ブロード, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.40 (s, 2H), 4.37 (s, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J= 6.1 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 280 (100%; M+H).
【０８００】
5-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ペンタン酸 フェニルアミド.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.88 (bs, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.01 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 4H). 質量(APCI, +veスキャン): 291 (100%; M+H).
【０８０１】
5-(6-フェニル-ヘキシル)-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.87 (bs, 1H), 9.73 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.57 - 1.54 (m, 4H), 1.33 - 1.30 (m, 4H), 1.24 (t, 2H, J = 3.6 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 276 (100%; M+H)
【０８０２】
5-(6-フェノキシ-ヘキシル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6): 12.88 (bs, 1H), 9.58 - 9.0 (ブロード, 2H), 7.27 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.92 - 6.89 (m, 3H), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 4H). 質量(APCI, +veスキャン): 292 (100%; M+H)
【０８０３】
5-(3-フェノキシ-プロピル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.50 - 9.0 (ブロード, 2H), 7.28 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.93 - 6.90 (m, 3H), 4.00 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.65 (s, 2H), 2.67 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.06 - 1.99 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 250 (100%; M+H).
【０８０４】
5-フェノキシメチル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6): 13.30 - 12.80 (ブロード, 1H), 10.00 - 9.30 (ブロード, 2H), 7.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.01 - 6.97 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.85 (s, 2 H). 質量(APCI, +veスキャン): 222 (100%; M+H)
【０８０５】
5-(2-p-トリルオキシ-エチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.10 - 12.90 (ブロード, 1H), 9.80 - 9.60 (ブロード, 1H), 9.30 - 9.00 (ブロード, 1H), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.79 (s, 2H), 2.97 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 2.22 (s, 3H). 質量(APCI, +veスキャン): 250 (100%; M+H).
【０８０６】
5-[2-(ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.0 - 12.90 (ブロード, 1H), 9.90 - 9.0 (ブロード, 2H), 7.60 (d, 4H, J = 8.3 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.32 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.02 (t, 2H, J = 5.9 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 312 (100%; M+H)
【０８０７】
5-(4-フェノキシ-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6): 10.00 - 8.60 (ブロード, 1H), 7.27 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 6.92 - 6.90 (m, 3H), 3.97 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.64 (s, 2H), 2.57(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.75 - 1.73 (m, 4H). 質量(APCI, +veスキャン): 264 (100%; M+H).
【０８０８】
5-フェノキシメチル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.50 - 9.0 (ブロード, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.28 (s, 3H). 質量(APCI, +veスキャン): 160 (100%; M+H)
【０８０９】
6-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸 エチルエステル.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6): 13.0 - 12.80 (ブロード, 1H), 9.90 - 9.70 (ブロード, 1H), 8.90 - 9.20 (ブロード, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.27 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J= 7.1 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 258 (100%; M+H).
【０８１０】
6-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ヘキサン酸.トリフルオロ酢酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.20 - 12.80 (ブロード, 1H), 12.10 - 11.90 (ブロード, 1H), 9.70 - 9.20 (ブロード, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 2.20 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.60 - 1.47 (m, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 230 (100%; M+H).
【０８１１】
5-(4-メトキシ-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,  D2O): 3.63 (s, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.33 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.69 - 1.62 (m, 4H). 質量(APCI, +veスキャン): 202 (100%; M+H).
【０８１２】
5-(7-メトキシ-へプチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6): δ 13.20 - 12.40 (ブロード, 1H), 10.00 - 8.90 (ブロード, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.50 - 2.48 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 6H). 質量(APCI, +veスキャン): 244 (100%; M+H).
【０８１３】
5-(7-フェノキシ-へプチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.00 - 8.50 (ブロード, 3H), 7.26 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.92 - 6.89 (m, 3H), 3.93 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.55 (s, 2H), 2.47 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 6H). 質量(APCI, +veスキャン): 306 (100%; M+H)
【０８１４】
5-(6-メトキシ-ヘキシル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ d 12.83 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.49 - 2.47 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 4H). 質量(APCI, +veスキャン): 230 (100%; M+H).
【０８１５】
5-[5-(メチル-フェニル-アミノ)-ペンチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,      DMSO-d6): δ 12.89 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.42 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.42 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.29 - 1.27 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 291 (100%; M+H).
【０８１６】
5-(5-ピリジン-2-イル-ペンチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
1H NMR (400 MHz,      DMSO-d6): δ 8.45 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.42 (ブロード, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.71 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.39 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 263 (100%; M+H).
【０８１７】
4-(5-メトキシ-ペンチル)-5-メチル-4H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.20 (ブロード, 1H), 3.26 (t, 2H, J = 6.5 Hz, D2O交換において), 3.20 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.51 - 1.32 (m, 6H). 質量(APCI, +veスキャン): 230 (100%; M+H).
【０８１８】
((E)-5-ヘプト-1-エニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,      DMSO-d6): δ 13.20 (ブロード, 1H), 9.70 - 9.40 (ブロード, 2H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 6.30 (d, 1H, J = 16.9 Hz), 3.98 (s, 2H), 2.29 - 2.23 (q, 2H), 1.43 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.30 - 1.14 (m, 4H), 0.87 (t, 3H, J = 6.5 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 212 (100%; M+H).
【０８１９】
5-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ペンチル]-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,      DMSO-d6): δ 7.09 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.80 - 6.60 (ブロード, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.11 (s, 2H), 2.42 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 296 (100%; M+H).
【０８２０】
2-[5-(2-アミノ-6H-[1,3,4]チアジアジン-5-イル)-ペンチル]-イソインドール-1,3-ジオン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz,      DMSO-d6): δ 12.90 (ブロード, 1H), 9.50 - 9.20 (ブロード, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.56 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 7.3 Hz, D2O交換において), 1.63 - 1.56 (m, 4H), 1.34 - 1.27 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 331 (100%; M+H).
【０８２１】
5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
1H NMR (400 MHz,      DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.17 (s, 1H), 2.50 (s, 3H). 質量(APCI, +veスキャン): 240 (100%; M+H).
【０８２２】
5-(5-メトキシ-ペンチル)-4-メチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 - 8.40 (ブロード, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.8 - 5.0 (ブロード, 1H), 3.28 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H, D2O交換において) 2.39 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.58- 1.45 (m, 4H), 1.32 - 1.27 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 230 (100%; M+H).
【０８２３】
5-(4-ベンゾフラン-2-イル-ブチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 - 12.90 (ブロード, 1H), 9.80 - 9.30 (ブロード, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.77 - 1.70 (m, 4H). 質量(APCI, +veスキャン): 288 (100%; M+H).
【０８２４】
5-(5-ベンジルオキシ-ペンチル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 - 12.80 (ブロード, 1H), 9.80 - 8.80 (ブロード, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 4H), 1.39 - 1.23 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): 292 (100%; M+H).
【０８２５】
5-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 (m, 5 H), 4.42 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H). 質量(ESI, +veスキャン): 278 (100%, M+H).
【０８２６】
5-(2-(2-フェノキシエトキシ)エチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 7.28 (t, 2H), 6.94-6.91 (m, 3H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 6H), 2.77 (t, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): m/z 280.1 (100%, (M-HCl)+H
【０８２７】
5-(5-(ピリジン-2-イルオキシ)ペンチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.18 (br s, 1H), 9.93-9.28 (br s, 2H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 4H), 1.47-1.39 (m, 2H). 質量(APCI, +veスキャン): m/z 279.1 100%, [(M-HCl)+H].
【０８２８】
5-(4-(4-エチルフェノキシ)ブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.07 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 4H), 1.18 (t, 3H). 質量(APCI, +veスキャン): m/z 292.1 (100%, [(M-HCl)+H].
【０８２９】
6-(2-ブトキシエチル)-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イルアミン.臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (bs, 1H), 9.94 (bs, 1H), 9.17 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.48 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.36 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 質量(APCI, +veスキャン): 216 (100%; M+H).
【０８３０】
5-(4-ベンジルオキシブチル)-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.25 (m, 5 H), 4.42 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.52 (m, 2 H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.68-1.53 (m, 4 H). MS(ESI+): m/z 278 [M+H]+.
【０８３１】
5-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.49-7.41 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 314 [M+H]+.
【０８３２】
5-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 346 [M+H]+.
【０８３３】
5-[4-[(3-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.37-7.23 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 312 [M+H]+.
【０８３４】
5-[4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.98 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.81-1.63 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 310 [M+H]+.
【０８３５】
5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.98 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.81-1.63 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ = 166.4, 158.3, 142.7, 131.6, 131.5, 131.2, 127.4, 123.4, 72.9, 71.0, 36.8, 30.0, 24.8, 23.5; MS(ESI+): m/z 356, 358 [M+H]+.
【０８３６】
5-[4-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.49 (dm, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (dm, J=8.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.82-1.63 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 356, 358 [M+H]+.
【０８３７】
5-[4-[(2-ブロモフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.61 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (tm, J=7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 356, 358 [M+H]+.
【０８３８】
5-[4-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.47 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.51 (2H, 溶媒ピークによって覆い隠されたピーク), 1.69 - 1.52 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 330 [M+H]+.
【０８３９】
5-[4-[(3,5-ジクロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.52 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (dt, J=2.0, 0.5 Hz, 2H), 4.47 (d, J=0.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 2.49 (2H, 溶媒ピークによって覆い隠されたピーク), 1.70 - 1.53 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 346 [M+H]+.
【０８４０】
5-[4-[(3-エチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 4H), 1.83 - 1.62 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS(ESI+): m/z 306 [M+H]+.
【０８４１】
5-[4-[(3-ビニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.39 (dm, J=9.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (dm, J=7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=17.7 Hz, 10.9, 1H), 5.82 (dd, J=17.7, 0.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=10.9, 0.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.45 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 4H).; MS(ESI+): m/z 304 [M+H]+.
【０８４２】
5-[4-[[3-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン/5-[4-[(3-アリルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.36 - 7.07 (m, A:4H, B:4H), 6.41 (dm, J=15.8 Hz, A:1H), 6.29 (dq, J=15.8, 6.4 Hz, A:1H), 5.94 (ddt, J=16.9, 10.0, 6.8 Hz, B:1H), 5.08 (dm, J=16.9 Hz, B:1H), 5.04 (dm, J=10.0 Hz, B:1H), 4.42 (s, A:2H, B:2H), 3.46 - 3.41 (m, A:2H, B:2H), 3.36 (dm, J=6.8 Hz, B:2H), 3.11 (s, A:2H, B:2H), 2.42 (t, J=7.0 Hz, A:2H, B:2H), 1.84 (dd, J=6.4, 1.5 Hz, A:3H), 1.69 - 1.50 (m, A:4H, B:4H); MS(ESI+): m/z 318 [M+H]+.
【０８４３】
5-[4-[(3-シクロプロピルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.20 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (dm, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 6.99 (dm, J=7.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.90 (tt, J=8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ = 166.4, 158.4, 145.5, 139.6, 129.3, 126.1, 125.98, 125.95, 74.0, 70.7, 36.8, 30.0, 24.8, 23.5, 16.1, 9.6; MS(ESI+): m/z 318 [M+H]+.
【０８４４】
5-[4-[(3-プロプ-1-イニルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.39 - 7.21 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.44 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.71 - 1.49 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 316 [M+H]+.
【０８４５】
5-[4-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.38 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.69-1.53 (m, 4H). MS(ESI+):m/z 296 [M+H]+.
【０８４６】
4-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 303 [M+H]+.
【０８４７】
3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 303 [M+H]+.
【０８４８】
5-[6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)ヘキシル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 臭化水素酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (t, 2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.65 - 1.47 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 392, 394 [M+H]+.
【０８４９】
5-[4-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.66 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76-1.61 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 330 [M+H]+.
【０８５０】
5-[4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21-7.14 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.58 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.59 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 314 [M+H]+.
【０８５１】
5-[4-[(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.39 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 330 [M+H]+.
【０８５２】
5-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.97-6.91 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H). MS(ESI+): m/z 314 [M+H]+.
【０８５３】
5-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.50 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 346 [M+H]+.
【０８５４】
5-[4-[(4-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.32 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79-1.63 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 312 [M+H]+.
【０８５５】
5-[4-(m-トリルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H). MS(ESI+): m/z 292 [M+H]+.
【０８５６】
5-[4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.36 - 7.25 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (t, J=6.0, 2H), 2.53 - 2.48 (2 H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.67 - 1.52 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 332 [M+H]+.
【０８５７】
5-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.42-7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.48 (t, J=6.0, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.46 (t, J=7.0, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 314 [M+H]+.
【０８５８】
5-[4-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.45 (app. dt, J=8.5, 2.1, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 7.18 (dm, J=9.5, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (t, J=6.0, 2H), 2.54 - 2.48 (2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.70 - 1.53 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 374, 376 [M+H]+.
【０８５９】
5-[4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.27 - 7.16 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.43 (t, J=6.0, 2H), 2.53 - 2.45 (2H 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.64 - 1.48 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 332 [M+H]+.
【０８６０】
5-[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.50-7.42 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.44 (t, J=6.0, 2H), 2.54 - 2.44 (2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.65 - 1.48 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 314 [M+H]+.
【０８６１】
5-[4-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.75 (dm, J=9.8, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.41 (t, J=6.0, 2H), 2.52 - 2.46 (2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.63 -1.49 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 344 [M+H]+.
【０８６２】
5-[4-[(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.68 (app. t, J=7.8, 1H), 7.30 (dd, J=9.8, 1.9, 1H), 7.13 (dd, J=8.2, 1.4, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.46 (t, J=6.0, 2H), 2.57 - 2.46 (2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.69 - 1.54 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 374, 376 [M+H]+.
【０８６３】
5-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (ddd, J=7.9, 1.3, 0.6, 1H), 7.97 (ddd, J=8.1, 1.2, 0.7, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (t, J=6.0, 2H), 2.57 (t, J=7.0, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 335 [M+H]+.
【０８６４】
5-[4-[(2-ニトロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.0, 2H), 2.53 (t, J=7.1, 2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.70 - 1.53 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 323 [M+H]+.
【０８６５】
5-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.90 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.41 (t, J=6.2, 2H), 3.32 (d, J=5.2, 2H), 2.53 (t, J=7.1, 2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 272 [M+H]+.
【０８６６】
5-[4-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (主要な異性体, 400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.73 (s, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.53 (t, J=7.0, 2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 0.99 (d, J=5.9, 3H), 0.71 - 0.53 (m, 2H); 0.33 - 0.26 (m, 1H), 0.23 - 0.16 (m, 1H); MS(ESI+): m/z 256 [M+H]+.
【０８６７】
5-[4-[(2,4-ジメチルフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.14 (d, J=7.6, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.43 (t, J=6.0, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 306 [M+H]+.
【０８６８】
5-[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.0, 2H), 2.54 (t, J=7.1, 2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.71 - 1.56 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 312 [M+H]+.
【０８６９】
5-[4-[(5-メチル-2-チエニル)メトキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.64 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 5H), 1.64 - 1.46 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 298 [M+H]+.
【０８７０】
5-[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファニル]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.29 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H). MS(ESI+): m/z 328 [M+H]+.
【０８７１】
5-[5-(3-エチルフェノキシ)ペンチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.12 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS(ESI+): m/z 306 [M+H]+.
【０８７２】
5-[5-(4-エチルフェノキシ)ペンチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11-7.07 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.57-2.43 (m, 4H, 溶媒シグナルによって部分的に覆い隠されている), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.13 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI+): m/z 306 [M+H]+.
【０８７３】
5-[2-(3-フェニルプロポキシ)エチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.39 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H). MS(ESI+): m/z 278 [M+H]+.
【０８７４】
5-[2-(4-メトキシブトキシ)エチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.51-1.46 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 286 [M+H]+.
【０８７５】
5-[4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロポキシ]ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.22 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H). MS(ESI+): m/z 342 [M+H]+.
【０８７６】
5-[4-(2-フェニルエトキシ)ブチル]-6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.20 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73-1.57 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 292 [M+H]+.
【０８７７】
4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブチル アセテート
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 4.10 (t, J=6.1, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.62 (t, J=7.1, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 4H); MS(ESI+): m/z 230 [M+H]+.
【０８７８】
エチル 3-[3-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]フェニル]プロパノエート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.28 - 7.23 (m, A:1H, B:1H), 7.17 - 7.11 (m, A:3H, B:3H), 4.41 (s, A:2H, B:2H), 4.03 (q, J=7.1, A:2H), 3.65 (s, A:2H, B:2H), 3.57 (s, B:3H), 3.43 (t, J=6.0, A:2H, B:2H), 2.84 (t, J=7.5, A:2H, B:2H), 2.64 - 2.57 (m, A:2H, B:2H), 2.51 (t, J=7.3, A:2H, B:2H, 溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている), 1.70 - 1.51 (m, A:4H, B:4H), 1.14 (t, J=7.1, A:3H); MS(ESI+): m/z 378 [M+H]+(A), MS(ESI+): m/z 364 [M+H]+ (B).
【０８７９】
2-[4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)ブトキシメチル]ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.85 (dd, J=7.7, 0.9, 1H), 7.71 (td, J=7.6, 1.3, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.51 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.49 (溶媒ピークによって部分的に覆い隠されている, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H). MS(ESI+): m/z 303 [M+H]+.
【０８８０】
実施例118 最少阻害濃度
1および5 mgの間の化合物を正確に量り取り、滅菌Eppendorfチューブに入れた。化合物をDMSOに溶解し、5 mg/mLを含む溶液を得た。チューブを必要になるまで-20℃で保存した。
【０８８１】
試験の日に、解凍した溶液をボルテックスで混合し、均一性を確保した。30 μLの溶液を取り出し、そして別の滅菌Eppendorf中の570 μLの滅菌水に加えた。十分に混合した溶液を用いて、ディープウェルプレート中、水中の一連の２倍希釈を調製した。１３個の複製プレートを、各ウェルから20 μLを１１個の透明ポリスチレン96ウェルプレート中に吸引することによって、Minitrakを用いて調製した。
【０８８２】
Aspergillus spp.(Aspergillus fumigatus[２株]、Aspergillus terreus[２株]、Aspergillus nigerおよびAspergillus flavus)の胞子をSabarauds寒天上で5日間培養した培地から採集し、そしてPBS/Tween 80中に約1x107cfu/mLに再懸濁した。各生物懸濁液をYAG培地(1%グルコース、1%塩化アンモニウムおよび0.5%酵母抽出物)中で0.5-2x104 cfu/mLまで希釈した。80 μLの生物懸濁液を薬物希釈物を含むプレートの各ウェルに加えた。
【０８８３】
これによって、典型的には、Aspergillus spp.について薬物範囲50-0.05 mg/Lおよび1-2x104 cfu/mLの生物接種を有するMICプレートを製造した。全てのプレートを35℃で24時間インキュベートした。増殖を各ウェルについて485 nmで光学密度をモニターすることによって評価した。化合物のMICは、薬物を含まないコントロールと比較して生物の増殖を>70%阻害する最少薬物濃度である。MICはmg/Lとして記録する。生物のMICが>=0.05 mg/Lである場合、MICを0.5 - 0.0005 mg/Lの範囲の濃度を用いて繰り返す。
【０８８４】
アッセイをRPMI培地(Roswell Park Memorial Media 1640)中でも行った。この培地中でMIC試験を行うために、化合物の希釈物を上記の通りマイクロタイタープレート中で調製した。試験する真菌株を上記と同じ様式で増殖しそして採集し、そして各生物懸濁液を、YAG培地中よりも、典型的には2%グルコースおよび0.135 M MOPS緩衝液(pH 7.0)を含むRPMI培地中で0.5-2x104 cfu/mLまで希釈した。80 μLの生物懸濁液を薬物希釈物を含むプレートの各ウェルに加えた。
【０８８５】
これによって、薬物範囲50-0.05 mg/Lおよび1-2x104 cfu/mLの生物接種を有するMICプレートを製造した。全てのプレートを35℃で24-48時間インキュベートした。増殖を各ウェルについて485 nmで光学密度をモニターすることによって評価した。化合物のMICは、薬物を含まないコントロールと比較して生物の増殖を>80%阻害する最少薬物濃度である。次の生物を試験した: C. albicans、C. parapsilosis、C. tropicalis、C. glabrata、C. krusei、A. niger、A. fumigatus、A. terreus、A. flavus、A. terreus 49およびA. fumigatus 210。
【０８８６】
結果を表1に示す。この表において、MIC結果を以下のような等級にまとめた:
YAG培地: 1: > 5 mg/L; 2: 1-5 mg/L; 3: 0.2-1 mg/L; 4: <0.2 mg/L
RPMI培地: 1: > 20 mg/L; 2: 5-20 mg/L; 3: 1-5 mg/L; 4: <1 mg/L
分かるように、MIC値は広域スペクトル活性の可能性を示し、MIC値はYAG培地中でより強力であるようである。
【０８８７】
【表１−１】
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【０８８８】
【表１−２】
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【０８８９】
【表１−３】
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【０８９０】
【表１−４】
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【０８９１】
【表１−５】
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【０８９２】
【表１−６】
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【０８９３】
【表１−７】
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【０８９４】
【表１−８】
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【０８９５】
【表１−９】
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【０８９６】
【表１−１０】
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【０８９７】
【表１−１１】
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【０８９８】
【表１−１２】
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【０８９９】
【表１−１３】
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【国際調査報告】
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