(57)【要約】  対象における血管の疾患区分にスタチンを急性局所投与することを含む、対象における、血管疾患を処置するデバイス及び方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象における、血管疾患を処置する方法であって、前記対象における血管の疾患区分に、急速にスタチンを局所投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記スタチンが、セリバスタチン、セリバスタチンアナログ、又は薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、クラスレート又は溶媒和物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スタチンが、前記対象において、前記血管の前記疾患区分における血管内皮細胞でＤＤＡＨ２遺伝子発現を誘発するのに有効な量で投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記スタチンが、前記対象において、前記血管の前記疾患区分における血管内皮細胞でＣＣＲ２遺伝子発現を低下させるのに有効な量で投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記スタチンが、前記血管の疾患区分１ｍｍあたり１ｎｇ〜前記血管の疾患区分１ｍｍあたり１０μｇの投与量で投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記スタチンが、前記血管の疾患区分１ｍｍあたり１０ｎｇ〜前記血管の疾患区分１ｍｍあたり１μｇの投与量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記スタチンを急性投与するステップが、５分以内に前記スタチンの投与量の少なくとも８０％を前記疾患区分に送達するステップを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記スタチンを急性投与するステップが、１分以内に前記スタチンの前記投与量の少なくとも９０％を前記疾患区分に送達するステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記血管疾患が、アテローム性動脈硬化、移植によるアテローム性動脈硬化、静脈グラフトアテローム性動脈硬化、血栓症、再狭窄、ステントの再狭窄及び血管形成術後再狭窄からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記血管疾患が、ステントの再狭窄である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステントの再狭窄が、冠動脈に埋め込まれたステントに関連する再狭窄を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ステントの再狭窄が、末梢動脈に埋め込まれたステントに関連する再狭窄を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記スタチンが前記血管の前記疾患区分に経皮投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記スタチンが、薬物コーティングカテーテルバルーンによって投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記スタチンが薬物溶出カテーテルバルーンによって投与される、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記スタチンが、カテーテルバルーンの表面に固定された注入フィーチャにより投与される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象における血管の疾患領域に局所的に前記スタチンを急性投与すると、前記スタチンの等価な投与量を経口投与することに比べて、前記スタチンのラクトン代謝産物の形成速度が低下する、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記スタチンが、前記スタチン及び脂質をベースとする担体を含む医薬製剤として投与される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記脂質をベースとする担体が脂質をベースとする粒子を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記脂質をベースとする粒子が、動的光散乱法によって決定すると、１ｎｍ〜２００ｎｍの平均粒子サイズを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記脂質をベースとする粒子が、動的光散乱法によって決定すると、５ｎｍ〜５０ｎｍの平均粒子サイズを有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記脂質をベースとする粒子がリポソームを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記脂質をベースとする粒子が脂質ミセルを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
薬物溶出バルーンカテーテル、及び医薬組成物であって、前記薬物溶出バルーンカテーテルにより、それを必要とする対象における血管の疾患区分に局所送達されたときに、前記対象における血管疾患を処置するための治療有効量のスタチンを含む、上記医薬組成物を含む、キット。
【請求項２５】
前記スタチンが、セリバスタチン、セリバスタチンアナログ、又は薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、クラスレート又は溶媒和物を含む、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
前記医薬製剤が、前記スタチン及び脂質をベースとする担体を含む、請求項２４〜２５のいずれかに記載のキット。
【請求項２７】
前記脂質をベースとする担体が脂質をベースとする粒子を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
前記脂質をベースとする粒子が、動的光散乱法によって決定すると、１ｎｍ〜２００ｎｍの平均粒子サイズを有する、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
前記脂質をベースとする粒子が、動的光散乱法によって決定すると、５ｎｍ〜５０ｎｍの平均粒子サイズを有する、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記脂質をベースとする粒子がリポソームを含む、請求項２７〜２９のいずれかに記載のキット。
【請求項３１】
前記脂質をベースとする粒子が脂質ミセルを含む、請求項２７〜２９のいずれかに記載のキット。
【請求項３２】
前記薬物溶出バルーンカテーテルが多孔質バルーンカテーテルを含む、請求項２４〜３１のいずれかに記載のキット。
【請求項３３】
スタチンにより完全に又は一部がコーティングされているカテーテルバルーンであって、前記バルーンが管腔内で膨らまされると、治療有効量の前記スタチンが放出される、及び／又は生体利用可能となる、カテーテルバルーン。
【請求項３４】
前記スタチンが、セリバスタチン、セリバスタチンアナログ、又は薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、クラスレート又は溶媒和物を含む、請求項３３に記載のバルーン。
【請求項３５】
前記スタチンが脂質をベースとする担体を更に含む、請求項３３〜３４のいずれかに記載のバルーン。
【請求項３６】
前記脂質をベースとする担体が脂質をベースとする粒子を含む、請求項３５に記載のバルーン。
【請求項３７】
前記脂質をベースとする粒子が、動的光散乱法によって決定すると、１ｎｍ〜２００ｎｍの平均粒子サイズを有する、請求項３６に記載のバルーン。
【請求項３８】
前記脂質をベースとする粒子が、動的光散乱法によって決定すると、５ｎｍ〜５０ｎｍの平均粒子サイズを有する、請求項３７に記載のバルーン。
【請求項３９】
前記脂質をベースとする粒子がリポソームを含む、請求項３６〜３８のいずれかに記載のバルーン。
【請求項４０】
前記脂質をベースとする粒子が脂質ミセルを含む、請求項３６〜３８のいずれかに記載のバルーン。
【請求項４１】
脂質をベースとする粒子に封入されているスタチンを含む医薬製剤であって、前記スタチンが、それを必要とする対象における血管の疾患区分に局所投与されると、前記対象における血管疾患を処置するために治療有効量で存在している、医薬製剤。
【請求項４２】
前記脂質をベースとする粒子が、動的光散乱法によって決定すると、１ｎｍ〜２００ｎｍの平均粒子サイズを有する、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
前記脂質をベースとする粒子が、動的光散乱法によって決定すると、５ｎｍ〜５０ｎｍの平均粒子サイズを有する、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４４】
前記脂質をベースとする粒子がリポソームを含む、請求項４１〜４３のいずれかに記載の製剤。
【請求項４５】
前記脂質をベースとする粒子が脂質ミセルを含む、請求項４１〜４３のいずれかに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１５年１２月１０日出願の米国仮出願第６２／２６５，６７６号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
この出願は、一般に、末梢血管疾患（ＰＶＤ）を含めた血管疾患を処置するための方法及び医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
末梢血管疾患（ＰＶＤ）を有する患者の罹患率及び死亡率の高さは、世界における、主な経済面での医療負荷である。現在、ＰＶＤ患者を効果的に処置するための利用可能な薬理学的薬剤は存在しない。ステントなどのインターベンションデバイスの使用が、早期に有望な結果をもたらす。浅大腿動脈及び膝窩部の病変の経皮バルーン血管形成術は、血流をやはり急激に回復することができる。しかし、バルーン血管形成術後の再狭窄率が非常に高い。患者の約４０〜６０％は、１年以内に別のインターベンションを必要とする。
【０００４】
冠動脈疾患の場合、薬物溶出ステント（ＤＥＳ）が、今や、一般的な選択肢となっている。ＤＥＳは、新生内膜性過形成及び経皮血管形成術後の再狭窄を阻害するのに非常に効果的である。しかし、ＤＥＳにはある種の安全性の懸念が、依然として存在する。おそらくは、内皮治癒の遅れ及び内皮機能障害である血管炎症に起因する遅発性ステント血栓症（ＳＴ）が、依然として問題のままである。ＤＥＳ患者における抗血小板剤二剤併用療法（ＤＡＰＴ）の長期使用は、出血という深刻な合併症を伴う。更に、ＤＥＳは、糖尿病における血管疾患の処置、複雑な冠動脈の解剖学的組織（anatomy）の処置（小血管を含む）、びまん性疾患の処置、及び分枝病変の処置を含めた、多数の用途には好適ではない。一層重要なことは、冠動脈における薬物溶出ステントの効果とは異なり、ＤＥＳは、非コーティングステントと比べると、大腿膝窩動脈では、明確な優位性を示していないということである。浅大腿動脈は、湾曲、屈曲、ねじれ、軸方向の延伸及び縮みによる、複数の方向への高い機械的力を繰り返し受ける。頻度の高い再狭窄及びステントの破砕は、大腿部動脈の解剖学的組織の複雑さの故の、一般的なものである。冠動脈におけるＤＥＳで観察される過敏性及び遅発性血栓症は、機械的な力、及びおそらくは、これらの２本の血管床の間の血管の生物学的差異によって、末梢動脈で悪化するおそれがある。ＤＥＳ中のポリマーへの過敏反応は、炎症応答及び遅延性血栓症を生じることが知られている。ＤＥＳを埋め込んだ血管に対する再内皮化の欠損が、やはり遅延性血栓症の一因である可能性がある。ＤＥＳはまた、新生内膜性アテローム性動脈硬化を促進するように思われる。したがって、ＤＥＳ技術は、ＰＶＤの処置には、冠動脈疾患の場合ほど成功していない。
【０００５】
ニチノールステントを用いると、再狭窄率のある程度の改善が観察されている。しかし、再狭窄率は依然として高い。更に最近、薬物コーティングバルーン（ＤＣＢ）技術が、冠動脈のステント内再狭窄及び末梢動脈の病変の処置に有望であることが示されている。薬物コーティングバルーン技術は、薬物溶出ステントの一部の限界を克服することが期待される。たとえば、この技術は、ステント血栓症を低減し、抗血小板剤二剤併用療法の長期使用を短縮させることがある。この技術はまた、小血管及びびまん性病変などの、複雑な疾患状態に応用可能となり得る。
【０００６】
現在のＤＣＢフォーマットでは、パクリタキセルが、ＰＶＤにおいて有効性の見込みを示す唯一の薬物である。パクレタキセル（Pacletaxel）は、さまざまな細胞のタイプの複製を無秩序に阻害する、微小管結合薬である。パクレタキセルは、平滑筋と内皮細胞の両方を阻害し、したがって、手技後の血管治癒を遅らせる。内皮治癒が遅いために、出血リスク及び処置費用を増大させる、より長期間のＤＡＰＴ処置を必要とする。平滑筋細胞の阻害に対するパクリタキセル用量応答期間は、非常に狭い。高濃度では、この薬物は平滑筋細胞及び内皮細胞に毒となる。この薬物は疎水性が高く、水性製剤に容易に適用することができない。
【０００７】
パクレタキセルはまた、全身毒性をもたらす。患者でのパクリタキセル処置の頻度の高い副作用は、末梢神経障害、心拍の減速、不整脈、発作、青白い皮膚、あざ又は出血の起き易さ、普通ではない脱力感、発熱、冷気、体の痛み、インフルエンザ症状、口腔内若しくは唇の白斑又は痛み、まひ、手足のちくちくした痛み又は焼けるような痛み、血圧の上昇（深刻な頭痛、視力障害、耳鳴り、不安、混乱、胸の痛み、息切れ、関節痛又は筋肉痛、軽度の吐き気、嘔吐及び下痢）である。したがって、循環中の薬物の放出、及び他の器官での長期滞留は、これらの副作用を引き起こす可能性を有する。したがって、全身毒性が一層低い薬物が、一層、好適であると思われる。
【発明の概要】
【０００８】
それを必要とする対象における、血管疾患を処置する方法が開示される。血管疾患を処置する方法は、対象における血管の疾患区分に、急速にスタチンを局所投与するステップを含むことができる。たとえば、スタチンは、セリバスタチン、セリバスタチンアナログ、又は薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、クラスレート又は溶媒和物とすることができる。スタチンは、対象において、血管の疾患区分における平滑筋細胞増殖及び／又は炎症を低下させるのに有効な量で投与することができる。たとえば、スタチンは、対象において、血管の疾患区分における血管内皮細胞でＤＤＡＨ２遺伝子発現を誘発するに有効な量で投与することができる。スタチンはまた、対象において、血管の疾患区分における血管内皮細胞でＣＣＲ２遺伝子発現を低下させるのに有効な量で投与することができる。
【０００９】
開示されている方法は、対象において、血管の疾患区分へのスタチンの局所投与を含む。一部の実施形態では、スタチンは、血管の疾患区分１ｍｍあたり１０ｎｇ〜血管の疾患区分１ｍｍあたり１μｇなどの、血管の疾患区分１ｍｍあたり１ｎｇ〜血管の疾患区分１ｍｍあたり１０μｇ／ｍｍの投与量で投与することができる。開示されている方法はまた、スタチンの急性投与を含むことができる。たとえば、一部の実施形態では、スタチンの投与量の少なくとも８０％は、５分以内に疾患区分に配達することができる。一部の場合、スタチンの投与量の少なくとも９０％は、１分以内に疾患区分に配達することができる。
【００１０】
処置され得る血管疾患の例としては、以下に限定されないが、アテローム性動脈硬化、移植によるアテローム性動脈硬化、静脈グラフトアテローム性動脈硬化、血栓症、再狭窄、ステントの再狭窄及び血管形成術後再狭窄が挙げられる。
【００１１】
方法は、任意の好適な経皮送達方法によって、対象における血管の疾患区分にスタチンを局所投与するステップを含むことができる。特に、スタチンは、バルーンカテーテルなどの経管カテーテルを使用して送達することができる。たとえば、スタチンは、薬物コーティングカテーテルバルーン、薬物溶出カテーテルバルーン又はそれらの組合せによって送達することができる。一部の場合、スタチンは、カテーテルバルーンの表面に固定された注入フィーチャ（injection feature）により投与される。ある種の実施形態では、スタチンは、多孔質バルーンカテーテル（ウイーピングバルーンカテーテルとも称される）を使用して、血管の疾患区分に投与することができる。
【００１２】
一部の実施形態では、スタチンは、脂質をベースとする担体を更に含むことができる。ある種の実施形態では、脂質をベースとする担体は、脂質をベースとする粒子（たとえば、リポソーム、脂質ミセル、又はそれらの組合せ）を含むことができる。たとえば、スタチンは、脂質をベースとする粒子中に封入することができる。ある種の実施形態では、脂質をベースとする粒子は、動的光散乱法によって決定すると、１ｎｍ〜２００ｎｍ（たとえば、５ｎｍ〜１００ｎｍ、１００ｎｍ〜１５０ｎｍ又は５ｎｍ〜５０ｎｍ）の平均粒子サイズを有することができる。
【００１３】
同様に、血管の疾患区分にスタチンを局所及び急性送達するように構成されているカテーテルバルーンが開示されている。たとえば、一部の場合、カテーテルバルーンは、スタチンにより完全に又は一部がコーティングされており、バルーンが管腔内で膨らまされると、治療有効量のスタチンが放出される、及び／又は生体利用可能となる。
【００１４】
同様に、対象における、血管疾患の処置の際に使用するためのキットが記載されている。このキットは、薬物溶出バルーンカテーテル、及び医薬組成物であって、該薬物溶出バルーンカテーテルにより、それを必要とする対象における血管の疾患区分に局所送達されたときに、該対象における血管疾患を処置するための治療有効量のスタチンを含む、上記医薬組成物を含むことができる。ある種の実施形態では、薬物溶出バルーンカテーテルは、多孔質バルーンカテーテルを含む。
【００１５】
同様に、対象における、血管疾患の処置の際に使用するための医薬製剤が提供される。本医薬製剤は、脂質をベースとする粒子に封入されているスタチン（たとえば、脂質ミセル又はリポソーム）を含むことができる。スタチンは、それを必要とする対象において血管の疾患区分に局所投与されると、該対象における血管疾患を処置するために治療有効量で存在することができる。脂質をベースとする粒子は、動的光散乱法によって決定すると、１ｎｍ〜２００ｎｍ（たとえば、５ｎｍ〜５０ｎｍ又は１００ｎｍ〜１５０ｎｍ）の平均粒子サイズを有することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】スタチンでコーティングされている一例となるバルーンカテーテルの平面図である。
【図１Ｂ】図１Ａにおける、線Ａ−Ａに沿って見た、スタチンによりコーティングされている、一例となるバルーンカテーテルの断面図である。
【図２】一例となる薬物溶出カテーテルの概略図である。
【図３】セリバスタチン搭載リポソームの集団を例示する透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）の顕微鏡写真である。
【図４】本明細書に記載されている方法を用いて調製されたセリバスタチン搭載リポソームの粒子サイズ分布のプロットを示すグラフである。
【図５】セリバスタチン搭載リポソームから放出されたセリバスタチン量（ｎｇ）を時間（時）の関数としてプロットしたグラフである。
【図６】セリバスタチンによる平滑筋細胞（ＳＭＣ）の阻害を示すプロットのグラフである。
【図７Ａ】さまざまな濃度の遊離セリバスタチン（黒棒）及びセリバスタチン搭載リポソーム（灰色棒）に曝露して４８時間後のＳＭＣの増殖をプロットしたグラフである。
【図７Ｂ】さまざまな濃度の遊離セリバスタチン（黒棒）及びセリバスタチン搭載リポソーム（灰色棒）に曝露して４８時間後のＳＭＣの生存率をプロットしたグラフである。
【図８】管腔内送達後のブタの動脈区分内に残留しているセリバスタチンの濃度（ｎｇ）を時間（日数）の関数としてプロットしたグラフである。
【詳細説明】
【００１７】
定義
本明細書で使用する場合、「血管疾患」とは、心臓、脳、並びに非限定的に、腕、脚、腎臓及び肝臓などの末梢器官から及びそれらに血液を輸送する血管、主に動脈及び静脈の疾患、障害又は損傷を指す。特に、「血管疾患」は、冠動脈及び静脈系、頸動脈及び静脈系、大動脈及び静脈系、並びに末梢動脈及び静脈系の疾患を指すことができる。処置することができる疾患は、単独の処置プロトコルとして、又は外科的インターベンションなどの他の手技の補助としてのどちらかで、治療剤による処置に適用可能な任意のものである。疾患は、非限定的に、血管の病変、アテローム性動脈硬化、脆弱性プラーク、再狭窄又は末梢動脈疾患とすることができる。末梢血管疾患としては、腎臓、回腸、大腿部、膝窩、脛骨及び他の脈管領域の動脈並びに静脈の疾患が挙げられる。
【００１８】
末梢血管疾患は、一般に、炎症及び組織損傷などの状態により引き起こされる、血管の構造変化によって引き起こされる。末梢血管疾患の部分集合が、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）である。ＰＡＤは、動脈壁の内張又は内膜に脂肪蓄積が構築されることにより引き起こされるという点で、頸動脈疾患及び冠動脈疾患と類似した状態である。頸動脈の閉塞が、脳への血流を制限し、冠動脈の閉塞が心臓への血流を制限するのとちょうど同じように、末梢動脈の閉塞は、腎臓、胃、腕、脚及び足への血流の制限をもたらすおそれがある。特に、現在では、末梢血管疾患は、浅大腿動脈の血管疾患を指すことが多い。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「血管の病変」は、血管構造の局所的な病理的変化、特に、病変の近傍における血管構造の開通性を損なう変化を含む血管疾患を指す。血管の病変の例としては、非限定的に、伏在静脈グラフト病変、デノボ病変、小血管病変、再狭窄病変、分岐病変、入口部病変、左主病変、慢性完全閉塞及びＡＭＩに関連する閉塞（急性心筋梗塞）、ＳＴＥＭＩ（ＳＴ部分上昇型心筋梗塞）、又は非ＳＴＥＭＩ（非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞）が挙げられる。
【００２０】
「アテローム性動脈硬化」は、動脈の内部内張又は内膜上に、脂肪物質、コレステロール、細胞廃棄産物、カルシウム及びフィブリンが堆積することを指す。平滑筋細胞増殖及び脂質蓄積は、堆積過程を伴う。更に、動脈のアテローム性動脈硬化領域に移動する傾向がある炎症性物質は、状態を悪化させると考えられる。内膜上に物質が堆積する結果は、狭窄と呼ばれる過程である、動脈のルーメンを閉塞する繊維状（アテローム性）プラークの形成である。狭窄は、十分に重症である場合、特定の動脈により供給される器官への血液供給が激減し、障害のある動脈が頸動脈である場合、脳卒中をもたし、動脈が冠動脈である場合、心臓発作をもたらし、又は動脈が末梢である場合、器官若しくは四肢機能の喪失をもたらす。
【００２１】
「再狭窄」とは、血管形成術又は別の外科処置が、狭窄を取り除くために以前に行われた部位又はその近傍における動脈の再狭小化を指す。それは、平滑筋細胞増殖によるものであり、かつ時として、血栓症を伴う。血管形成術によって開かれた血管の開放性を維持するための埋め込み可能なステントが出現する前には、患者の４０〜５０％に、手技を受けて３〜６か月以内に再狭窄が起こった。ステント前の血管形成術後の再狭窄は、主として平滑筋細胞増殖によるものであった。しかし、手技の部位における、血管痙攣、切開及び血栓症のために、急性の再閉鎖という問題も存在した。ステントは、血管痙攣に由来する急性閉鎖を解消し、切開に由来する合併症をかなり低減した。抗血栓剤である、アブシキシマブ及びエピファバチド（epifabatide）などのＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板凝集阻害薬、並びにチクロピジン及びクロピドグレルなどの抗血小板剤の使用は、手技後の凝固の発生を低減した。ステント留置部位はまた、埋込み部位における組織成長の異常により再狭窄を起こし易い。この形態の再狭窄（ステントの再狭窄又はステント内再狭窄と呼ばれる）は、ステント留置して３〜６か月後にやはり発生する傾向があるが、これは、抗凝固薬の使用による影響を受けない。これは、糖尿病患者の場合、とりわけそうであるように思われる。したがって、代替的な治療法が、特に糖尿病患者に対して、このタイプの再狭窄を緩和する、好ましくは解消するため、継続的に求められている。
【００２２】
「脆弱性プラーク」とは、血栓事象を引き起こす可能性を有するアテローム性プラークを指し、通常、脂質が満たされたアテロームと動脈のルーメンとを分離している薄い線維性被膜によって特徴付けられる。被膜の薄さが、プラークを破裂し易くしている。プラークが破裂すると、通常、脂質が豊富なプラークの内部コアが血液に曝露される。これにより、曝露されたプラークの構成成分に血小板及び血漿タンパク質が付着して活性化することにより、潜在的に致命的な血栓事象を引き起こす可能性を伴って、組織因子及び脂質構成成分が放出される。脆弱性プラークの現象は、心臓疾患の処置に対して、近年新たな課題をもたらしている。血流を妨げる閉塞性プラークとは異なり、脆弱性プラークは、動脈壁内で発達し、その初期段階では、症状を引き起こす動脈ルーメンの特徴的な実質的な狭小化をしないで、そのように成長する。したがって、血管造影図などの心臓疾患を検出するための従来の方法は、動脈壁内への脆弱性プラークの成長を検出することができない。
【００２３】
「薬学的に許容される」とは、本明細書で使用する場合、食品医薬品局などの関係機関のガイドラインに準拠し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、妥当な利益／リスク比に見合った、妥当な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに好適な、化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。
【００２４】
「急性投与」とは、本明細書で使用する場合、たとえば単回用量などの少ない投与回数で、治療有効量のスタチンを送達するための、短い期間にわたる医薬製剤の投与を指す。こうして、急性投与は、たとえば、数週間、数か月又は数年間にわたり、インプラントからの活性剤の徐放とは区別することができる。
【００２５】
用語「対象」とは、投与又は処置の標的である任意の個体を指す。対象は、脊椎動物、たとえば哺乳動物とすることができる。したがって、対象は、ヒト又は獣医的患者とすることができる。用語「患者」は、臨床医、たとえば医師の処置下にある対象を指す。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「処置する」とは、血管疾患に罹患していることが分かっている対象又はその罹患が疑われる対象に、治療有効量の治療剤（たとえば、スタチン）を投与することを指す。
【００２７】
「治療有効量」とは、患者が罹患していることが分かっているか又は罹患が疑われる血管疾患に関して、対象の健康及び福利に対して、治癒し得る又は緩和し得る有益な効果を有する治療剤の量を指す。対象の健康及び福利に対する有益な効果としては、以下に限定されないが、（１）血管疾患の治癒、（２）血管疾患の進行の減速、（３）血管疾患の退行への誘発、又は（４）血管疾患の１つ以上の症状の緩和を含んでよい。対象の健康及び福利に対する有益な効果としてはまた、（１）第１の場所における血管疾患の発症の予防又は遅延、（２）一端、退行レベルが治療有効量の物質により実現されると、このようなレベルでの血管疾患の維持、又は（３）処置の経過後の血管疾患の再発の予防又は遅延を含めた、予防的転帰も挙げることができるが、それらに限定されない。
【００２８】
方法
対象における血管疾患を処置するためのデバイス及び方法が提供される。開示されているデバイス及び方法は、内皮機能不全を含むものなどの、血管の疾患、障害又は損傷のいずれも処置するために使用することができる。一部の場合、デバイス及び方法は、一酸化窒素（ＮＯ）の生体利用率の低下を含めた、血管疾患を処置するために使用することができる。処置され得る血管疾患の非限定例としては、アテローム性動脈硬化、移植によるアテローム性動脈硬化、静脈グラフトアテローム性動脈硬化、血栓症、再狭窄、ステントの再狭窄及び血管形成術後再狭窄が挙げられる。
【００２９】
ある種の実施形態では、血管疾患は、ステントの再狭窄を含むことができる。一部の場合、ステントの再狭窄は、冠動脈に埋め込まれたステントに関連する再狭窄とすることができる。一部の場合、ステントの再狭窄は、末梢動脈に埋め込まれたステントに関連する再狭窄とすることができる。一部の実施形態では、ステントは、ベアメタルステント（たとえば、ニチノールステント）とすることができる。一部の実施形態では、ステントは、薬物溶出ステント（たとえば、リムス又はパクリタキセル溶出ステント）とすることができる。
【００３０】
血管疾患は、場合により、ベアメタルステントなどのステントとの併用における、浅大腿動脈疾患とすることができる。血管疾患は、場合により、ベアメタルステントなどのステントとの併用における、大腿膝窩動脈疾患とすることができる。血管疾患は、場合により、ベアメタルステントなどのステントとの併用における、膝窩動脈下動脈疾患とすることができる。血管疾患は、場合により、ベアメタルステントなどのステントとの併用における、頭蓋内のアテローム性動脈硬化疾患とすることができる。血管疾患は、心筋梗塞とすることができる。血管疾患は、デノボ冠動脈病変（場合により、ベアメタルステントなどのステントとの併用で）、分岐病変（場合により、ベアメタルステント又はＴ−ステントなどのステントとの併用で）、長期及び複雑な病変、又は慢性完全閉塞（ＣＴＯ）などの血管の病変とすることができる。
【００３１】
一部の実施形態では、血管疾患は、小冠動脈における血管疾患とすることができる。一部の実施形態では、血管疾患は、場合により、ベアメタルステント（たとえば、ニチノールステント）などのステントとの併用における、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）とすることができる。ある種の実施形態では、血管疾患は、糖尿病患者におけるＰＡＤとすることができる。抗血小板剤二剤併用療法（ＤＡＰＴ）は、すなわち、アスピリンとＰ２Ｙ１２血小板受容体阻害剤との組合せを意味し、潜在的な最悪のステント血栓症（ＳＴ）を回避するために、ステント埋込み後に長期間、確立されなければならない。開示されているデバイス及び方法はまた、ステント埋込み後のＤＡＰＴの使用を低減するために使用することもできる。開示されているデバイス及び方法はまた、処置された動脈の迅速な治癒を促進するために使用することもできる。
【００３２】
これらも方法は、対象における血管の疾患区分に、急速にスタチンを局所投与するステップを含むことができる。たとえば、スタチンは、血管の疾患区分１ｍｍあたり１ｎｇ〜血管の疾患区分１ｍｍあたり１０μｇの投与量で投与することができる。一部の場合、スタチンは、血管の疾患区分１ｍｍあたり１０ｎｇ〜血管の疾患区分１ｍｍあたり１μｇの投与量で投与される。たとえば、スタチンは、血管の疾患区分あたり、約１ｎｇ／ｍｍ、２ｎｇ／ｍｍ、３ｎｇ／ｍｍ、３ｎｇ／ｍｍ、５ｎｇ／ｍｍ、６ｎｇ／ｍｍ、７ｎｇ／ｍｍ、８ｎｇ／ｍｍ、９ｎｇ／ｍｍ、１０ｎｇ／ｍｍ、２０ｎｇ／ｍｍ、３０ｎｇ／ｍｍ、４０ｎｇ／ｍｍ、５０ｎｇ／ｍｍ、６０ｎｇ／ｍｍ、７０ｎｇ／ｍｍ、８０ｎｇ／ｍｍ、９０ｎｇ／ｍｍ、１００ｎｇ／ｍｍ、２００ｎｇ／ｍｍ、３００ｎｇ／ｍｍ、４００ｎｇ／ｍｍ、５００ｎｇ／ｍｍ、６００ｎｇ／ｍｍ、７００ｎｇ／ｍｍ、８００ｎｇ／ｍｍ、９００ｎｇ／ｍｍ、１μｇ／ｍｍ、２μｇ／ｍｍ、３μｇ／ｍｍ、４μｇ／ｍｍ、５μｇ／ｍｍ、６μｇ／ｍｍ、７μｇ／ｍｍ、８μｇ／ｍｍ、９μｇ／ｍｍ又は１０μｇ／ｍｍの投与量で投与することができる。スタチンはまた、上記の値の任意の間の範囲の投与量で投与することができる。
【００３３】
一部の実施形態では、スタチンの急性投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０分以内に、スタチン投与量の少なくとも６５％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の送達を含む。
【００３４】
急性スタチン送達は、バルーンカテーテルなどの公知の経皮経管デバイスを使用して実現することができる。一部の場合、スタチンは、血管のルーメンにスタチンを送達するデバイスを使用して送達することができる。スタチンは、続いて、血管の内皮に接触又は内皮を通過することができる。スタチンはまた、血管の内皮を穿孔するデバイスを使用して送達することができ、内皮細胞及び／又は平滑筋細胞にスタチンを送達する。
【００３５】
たとえば、方法は、まず、血管の疾患区分に、血管を介してカテーテルを進入させることを含むことができる。一部の場合、これは、標的部位にガイドワイヤをまず進入させて、次に、ワイヤの上のカテーテルを進入させる。一旦、留置されると、バルーンは、疾患区分の壁にスタチンを送達するよう、膨らませることができる。
【００３６】
一部の場合、本製剤は、多孔質バルーンカテーテル（ウイーピングバルーンカテーテルとも称される）を使用して、血管の区分に局所投与することができる。これらの実施形態では、本方法は、（ｉ）近位領域、（ｉｉ）遠位先端を含む遠位領域、（ｉｉｉ）遠位先端に近接して置かれる薬物送達用の多孔質バルーンを含む多孔質バルーンカテーテルを対象に経皮投与するステップ、対象における血管の疾患区分に多孔質バルーンが到達するまで、カテーテルを経管により進入させるステップ、及び多孔質バルーンから、血管の疾患区分にスタチンを含む医薬製剤を注入するステップを含むことができる。
【００３７】
たとえば、多孔質バルーンは、膨張可能な内部バルーンの少なくとも一部の周辺に配設されている、穴のある拡張可能な外側バルーンを有するカテーテルシャフトを有する、複数のバルーン流体送達カテーテルとすることができる。それぞれ膨らんだ及び拡張した構成のバルーンは、環状ルーメンを画定する。環状ルーメンは、カテーテルシャフト及び外側バルーンの穴に沿って延在している流体送達ルーメンと連通し得る。流体は、カテーテルシャフト中の流体送達ルーメンを通過し、環状ルーメンは、外側バルーンの穴から放出され得る。
【００３８】
さまざまな多孔質バルーンカテーテルが、当分野において公知である。たとえば、それらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ａｂｉｕｓｏらへの米国特許第５，２１３，５７６号、Ｂｏａｔｍａｎらへの米国特許第８，０３４，０２２号、Ｂｏａｔｍａｎらへの米国特許第８，５９１，４６１号、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒらへの米国特許第８，１８２，４４６号、Ｖｉｇｉｌらへの米国特許第８，０６６，６９０号、及びＫｕｓｌｅｉｋａへの米国特許第８，３１７，７４７号、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎへの米国特許第８，２１１，０５５号、及びＢａｕｍｂａｃｈらへの米国特許第８，７１５，２３０号を参照されたい。好適な多孔質バルーンカテーテルはまた、Ａｔｒｉｕｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＨ）から市販されているＣＬＥＡＲＷＡＹ（商標）ＯＴＷ液体薬物送達バルーンなどの、市販の多孔質バルーンカテーテルを含む。
【００３９】
一部の場合、本製剤は、薬物コーティングバルーンカテーテルを使用して、血管の区分に局所投与することができる。一部の実施形態では、スタチンは、バルーンの表面にコーティングされているが、バルーンが空気を抜かれている間は、生体利用可能ではない。しかし、バルーン（たとえば、それを広げること）を膨らませると、スタチンが、水性環境に曝露されて、バルーンの表面からスタチンをルーメンに放出することができる。一部の場合、バルーンがルーメンの直径まで膨らみ、バルーンの表面が上皮に接触すると、スタチンは疾患区分に送達される。したがって、これらの実施形態では、本方法は、（ｉ）近位領域、（ｉｉ）遠位先端を含む遠位領域、（ｉｉｉ）遠位先端に近接して置かれる、スタチンを含む医薬製剤によりその外側表面がコーティングされているバルーンを含むバルーンカテーテルを対象に経皮投与するステップ、対象における血管の疾患区分に薬物コーティングバルーンが到達するまで、カテーテルを経管により進入させるステップ、及びバルーンを膨らませるステップを含むことができる。
【００４０】
血管の区分に活性剤を局所投与するよう構成されているさまざまな薬物コーティングバルーンカテーテルは、当分野において公知である。たとえば、それらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｔａｎｋｕｓらへの米国特許第８，４８０，６２０号、Ｙｒｉｂａｒｒｅｎらへの米国特許第８，６１７，１０４号、Ｖｏｎ  Ｏｅｐｅｎらへの米国特許第８，６１７，１１４号、Ｓｐａｒｇｉａｓへの米国特許第８，１８７，２２３号、Ｅａｔｏｎらへの米国特許第８，７４０，８４３号、Ｓｔａｎｋｕｓらへの米国特許出願公開第２０１４／００４６２５４号、Ｋａｎｇａｓへの米国特許出願公開第２０１２／００７８２２７号、Ｔｉｔｔｅｌｂａｃｈらへの米国特許出願公開第２０１０／０２８６６０８号、Ｇｈａｒｉｂらへの米国特許出願公開第２０１４／０１７１９１２号、Ｏｒｌｏｗｓｋｉらへの米国特許出願公開第２０１２／０１４３１３２号、及びＷｉｊａｙらへの米国特許出願公開第２０１０／０２９２６４１号を参照されたい。好適なカテーテルはまた、それらが一緒に販売されている薬物コーティング剤の代わりに、スタチン製剤を含むよう改変されている、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌから市販されているＡＤＶＡＮＣＥ（登録商標）１８ＰＴＸ薬物溶出バルーン拡張カテーテル（パクリタキセルコーティングバルーン）などの市販の薬物コーティングバルーンカテーテルを含む。
【００４１】
一部の場合、本製剤は、少なくとも１つのバルーン注入フィーチャを有する経管カテーテルを使用して、血管の区分に局所投与することができる。これらの実施形態では、本方法は、（ｉ）近位領域、（ｉｉ）遠位先端を含む遠位領域、（ｉｉｉ）遠位先端に近接して置かれる外部表面を有するバルーン、及び（ｉｖ）バルーンの外側表面に固定されている１つ以上の注入フィーチャを含むバルーンカテーテルを対象に経皮投与するステップ、対象における血管の疾患区分にバルーンが到達するまで、カテーテルを経管により進入させるステップ、バルーン表面が血管の疾患区分に接触するまでバルーンを膨らませるステップ、及び注入フィーチャから、血管の疾患区分にスタチンを含む医薬製剤を注入するステップを含むことができる。
【００４２】
血管の疾患区分の壁上又はその中に製剤を注入するためのさまざまなバルーンカテーテルが、当分野において公知である。たとえば、それらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｖｉｇｉｌらへの米国特許第５，７４６，７１６号、Ｈｏｆｌｉｎｇへの米国特許第５，３６４，３５６号、Ｏｒｒへの米国特許第８，３５７，１１８号、及びＫｒａｎｙｓへの米国特許第５，８３３，６５９号を参照されたい。好適なカテーテルはまた、Ｍｅｔｃａｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓから市販されているＣＲＩＣＫＥＴ（商標）及びＢＵＬＬＦＲＯＧ（登録商標）マイクロ注入カテーテルなどの、血管の区分に活性剤を局所投与するための市販のカテーテルを含む。
【００４３】
上記及び他の実施形態では、オクルージョンバルーンは、血管のルーメン内部でカテーテルから放出されるスタチンが、血管壁に効果的に送達されるまで、疾患区分の部位に留まるよう、血流を遮断するために使用することができる。たとえば、一部の場合、カテーテルが一旦、配置されると、少なくとも１つのバルーンが、疾患区分の上流、下流、又はその両方で膨らまされる。次に、スタチンが、カテーテルから疾患区分を含む血管のルーメンに放出され得る。たとえば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｔｅｅｓｌｉｎｋらへの米国特許第８，２６２，６１１号を参照されたい。好適なカテーテルはまた、Ａｃｒｏｓｔａｋから市販されているＧＥＮＩＥ（登録商標）薬物送達カテーテル、及びＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓから市販されている、ＯＣＣＬＵＳＩＯＮ  ＰＥＲＦＵＳＩＯＮ  ＣＡＴＨＥＴＥＲ（登録商標）などの血管の区分に活性剤を局所投与する市販のオクリュージョンバルーンカテーテルを含む。
【００４４】
一部の場合、本方法は、たとえば、再狭窄を処置又は予防するために、ステントにより埋め込まれた部位にスタチンを送達するステップを含む。たとえば、カテーテルは、ステントのルーメンに進入させることができ、バルーンが、ステントに接触している血管壁にスタチンを送達するために膨らまされる。この方法は、以下に限定されないが、ベアメタルステント、ニチノールステント及び薬物溶出ステント（たとえば、シロリムス溶出ステント又はパクリタキセル溶出ステント）を含めた、血管疾患をもたらすおそれのある、任意のステントを用いて行うことができる。分岐病変が存在する場合、Ｔ−ステント処置、Ｖ−ステント処置、同時キッシングステント、クラッシュ型及びキュロット型を含めた、２種のステント戦略が存在する。
【００４５】
スタチン
本明細書に記載されている方法は、スタチンの投与により対象における血管疾患を処置することに関する。用語「スタチン」とは、コレステロールの合成を促進すると考えられている酵素である、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）レダクターゼを阻害する、（たとえば１種以上の）化合物又はその代謝産物を指す。より詳細には、スタチンは、コレステロールを含むステロールの前駆体である、メバロン酸へのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの変換を阻害する。コレステロールを作製するために使用される酵素がスタチンによって遮断されるので、コレステロールがそれほど作られない。コレステロール及びトリグリセリドは、リポタンパク質複合体の一部として血流中で循環する。したがって、スタチンは一般に、このように脂質を低下させる。
【００４６】
更に、スタチンはまた血管疾患に関連する、内皮機能不全を処置することもできる。内皮機能不全は、内皮（血管の内部内張）の全身性の病理学的状態であり、内皮によって（又は、内皮に作用することによって）生じる血管拡張性物質と血管収縮性物質との間の不均衡として幅広く、定義することができる。多くの例では、内皮機能不全は、一酸化窒素（ＮＯ）などの血管拡張剤の生体利用率の低下に起因する。
【００４７】
ＮＯは、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によって生合成され、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）は、Ｌ−アルギニンをＬ−シトルリンに変換して、一酸化窒素を放出する。非対称ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）は、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の内因性阻害剤であり、ＡＤＭＡのレベルの向上は、アテローム性動脈硬化及び再狭窄を含めた、血管疾患にリンクしている。ＡＤＭＡは、一酸化窒素シンターゼの活性をインビボで阻害するので、ＡＤＭＡレベルが向上すると、対象における血管拡張剤ＮＯの量が低下し、内皮機能不全及び関連血管疾患をもたらす。
【００４８】
インビボでのＡＤＭＡレベルは、ＡＤＭＡを代謝する、ジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ（ＤＤＡＨ）によって調節される。酵素ＤＤＡＨ２は、主に内皮のＤＤＡＨアイソフォームとなる。スタチンは、対象に投与されると、対象の血管内皮細胞におけるＤＤＡＨ２活性を誘発して、ＡＤＭＡレベルを低下させ、ＮＯレベルの向上及び内皮機能不全（及び、関連血管疾患）の低下をもたらす。特に、一部のスタチンは、ＤＤＡＨ１と比較して、選択的にＤＤＡＨ２を誘発することができる。
【００４９】
炎症経路を含めた他の要因も、血管疾患の過程に関連する血管リモデリングの一因となることが知られている。ケモカイン受容体ＣＣＲ２は、慢性の炎症過程の確立及び維持において、中心的な役割を果たすことが知られている。ＣＣＲ２及びそのリガンド（マクロファージ走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）としても知られている、このようなＣＣケモカインリガンド２（ＣＣＬ２））は、末梢血液単球の免疫媒介性炎症場所への動員を担う重要なシグナル伝達経路となる。一旦、これらの単球は、動員されると、慢性炎症状態を確立して維持する機能をする、炎症性マクロファージとなる。検討により、ＣＣＲ２は、血管の疾患区分における血管内皮細胞で過剰発現して、血管における慢性炎症応答をもたらし得ることが実証された。このことは、血管疾患の過程に関連する血管リモデリングの更なる一因となり得る。スタチンは、対象に投与されると、対象の血管内皮細胞でＣＣＲ２発現を低減し、その結果生じる血管の慢性炎症応答を低減し、これにより血管疾患を処置することができる。
【００５０】
特に、一部のスタチンは、対象の血管内皮細胞におけるＤＤＡＨ２活性の誘発を、対象の血管内皮細胞におけるＣＣＲ２発現の低下と同時に行うことができる。
【００５１】
さまざまなスタチンが、当分野において公知である。スタチンの例としては、アトルバスタチン（たとえば、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ．によりＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）という商標名で市販されている、アトルバスタチンカルシウム）、プラバスタチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによりＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）という商標名で市販されているプラバスタチンカルシウム）、フルバスタチン（たとえば、ＮｏｖａｒｔｉｓによりＬＥＳＣＯＬ（登録商標）という商標名で市販されているフルバスタチンナトリウム）、セリバスタチン（たとえば、Ｂａｙｅｒ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによりＢＡＹＣＯＬ（登録商標）という商標名で以前に販売されていたセリバスタチンナトリウム）、ロバスタチン（たとえば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によりＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）という商標名で販売されているロバスタチン）、シンバスタチン（たとえば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によりＺＯＣＯＲ（登録商標）という商標名で販売されているシンバスタチン）、ロスバスタチン（たとえば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｉｎｃ．によりＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）という商標名で販売されているロスバスタチンカルシウム）、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ニスバスタチン及びイタバスタチンが挙げられる。
【００５２】
スタチンを作製する又はスタチンを単離する方法は、当分野において公知である。スタチンは、合成的に作製することができるか、又は、細菌（たとえば、アスペルギルス・テルレウス（Aspergillus terreus））から単離することができる。スタチンを作製する方法、その化学式及びその特性は、それらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、たとえば、米国特許第３，９８３，１４０号（たとえば、メバスタチン）；米国特許第４，２３１，９３８号（たとえば、ロバスタチン）；米国特許第４，３４６，２２７号（たとえば、プラバスタチン）；米国特許第４，４４８，７８４号（たとえば、シンバスタチン）；米国特許第４，４５０，１７１号（たとえば、シンバスタチン）；米国特許第５，３５４，７７２号（たとえば、フルバスタチン）；米国特許第５，００６，５３０号（たとえば、セリバスタチン）；米国特許第５，１７７，０８０号（たとえば、セリバスタチン）；米国特許第４，６８１，８９３号（たとえば、アトルバスタチン）；米国特許第５，２７３，９９５号（たとえば、アトルバスタチン）；米国特許第５，３８５，９２９号（たとえば、アトルバスタチン）；米国特許第５，６８６，１０４号（たとえば、アトルバスタチン）；米国特許第５，２６０，４４０号（たとえば、ロスバスタチン）；及び米国特許第５，０１１，９３０号（たとえば、ピタバスタチン）に記載されている。
【００５３】
ある種の実施形態では、スタチンは、セリバスタチン、セリバスタチンアナログ、又は薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物、又はクラスレートとすることができる。ある種の実施形態では、スタチンは、セリバスタチン、又は薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物、又はクラスレートとすることができる。「セリバスタチン」とは、本明細書で使用する場合、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−２，６−ビス（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸であり、その構造は、以下に示されている。
【００５４】
【化１】
2018537537.tif 000002
【００５５】
スタチンはまた、セリバスタチンのアナログを含むことができる。セリバスタチンのアナログは、それを必要としている患者に投与されると、同様の薬理学的活性を示す、構造的に関連している化合物を含む。好適なアナログとしては、参照により本明細書にすべてが組み込まれている、Ａｎｇｅｒｂａｕｅｒらへの米国特許第５，００６，５３０号、同第５，１６９，８５７号、同第５，４０１，７４６号及び同第５，１１７，０８０号に記載されているものなどの、置換２，６−ジアルキル−４−アリール−ピリジンが挙げられる。
【００５６】
好適なセリバスタチンアナログとしては、エリトロ−（Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−６−メチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、エリトロ−（Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４，６−ジイソプロピル−ピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［５−ｔｅｒｔ．ブチルジメチルシロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−６メチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［３−ベンジルオキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチル−ピリド−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［５−ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［６−シクロプロピル−２−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−フェノキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−カルボキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ベンゾチオ−メチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−５−エトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−プロピルオキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ブチルオキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ペンチルオキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート、メチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヘキシルオキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエート及びメチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２，６−ジイソプロピル−３−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロフェニル−ピリド−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノエートが挙げられる。
【００５７】
スタチンはまた、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログの薬学的に許容されるプロドラッグを含むことができる。セリバスタチン及びセリバスタチンアナログのプロドラッグは、インビボで代謝されると、所望の薬理学的活性を有する化合物への変換を受ける化合物である。プロドラッグは、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログ中に存在している適切な官能基を、たとえば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）に記載されている「プロ部分（pro-moiety）」に置き換えることにより調製することができる。プロドラッグの例には、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログのエステル、エーテル若しくはアミド誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。プロドラッグの更なる議論については、たとえば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４巻（１９７５年）及びＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）を参照されたい。
【００５８】
スタチンはまた、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログの薬学的に許容される塩を含むことができる。一部の場合、安定性の増強、又は所望の溶解度若しくは溶出プロファイルなどの、塩の有利な物理特性の１つ以上のために、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログの塩を投与することが望ましことがある。
【００５９】
一般に、セリバスタチン及びセリバスタチンアナログの薬学的に許容される塩は、水中若しくは有機溶媒中、又は２種の混合物中、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧表示は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２０００年、７０４頁に見いだされる。
【００６０】
可能な場合の本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタホスホン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸及び硫酸などの無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００６１】
好適な有機酸としては、一般に、たとえば、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック（araliphatic）、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸のクラスの有機酸が挙げられる。好適な有機酸の具体例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、二グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００６２】
一部の場合、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログの薬学的に許容される塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム又はカリウム塩を含めたアルカリ金属塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム又はマグネシウム塩；及び好適な有機配位子、たとえば四級アンモニウム塩により形成される塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン及び亜鉛塩を含めた、非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００６３】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルジエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインなどの二級、三級又は四級アミンの塩から作製することができる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（たとえば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物並びにヨウ化物）、ジアルキル硫酸（たとえば、ジメチル、ジエチル、ジブチル（dibuytl）及びジアミル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ハロゲン化アリールアルキル（たとえば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などの作用剤と四級化することができる。
【００６４】
スタチンはまた、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログの薬学的に許容される溶媒和物を含むことができる。セリバスタチン及びセリバスタチンアナログの溶媒和物は、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログと、１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子（たとえば、エタノール）との間で形成される分子複合体を含む。用語「水和物」とは、薬学的に許容される溶媒が水である溶媒和物を指す。有機化合物の溶媒和物用に、現在許容されている分類系は、隔離されている部位、チャネル、及び金属イオンが配位子している溶媒和物及び水和物との間を区別するものである。たとえば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ（編））Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ（１９９５年）を参照されたい。隔離されている部位の溶媒和物とは、溶媒分子が有機化合物の介在性分子によって、互いの直接的な接触から隔離されている溶媒和物である。チャネル溶媒和物では、溶媒分子は、それらが他の溶媒分子の隣に存在している格子チャネルにある。金属イオンが配位している溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンに結合している。
【００６５】
溶媒がしっかりと結合していると、溶媒和物は、周囲湿度とは無関係に、十分に定義されている化学量論を有する。しかし、溶媒が弱く結合していると、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物と同様に、溶媒の含有量が、湿度及び乾燥条件に依存する。このような場合、溶媒和物は、一般に、非化学量論比で溶媒分子を取り込む。
【００６６】
スタチンはまた、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログの薬学的に許容されるクラスレートを含むことができる。クラスレートは、薬物が化学量論比で、ホスト分子（単数又は複数）と会合しているか、又はホスト分子中で会合しているときに形成される、薬物−ホスト包接錯体である。たとえば、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログは、シクロデキストリン又は他のホスト分子と包接錯体を形成することができる。
【００６７】
スタチンはまた、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログの薬学的に許容される共結晶を含むことができる。共結晶は、２つ以上の分子構成体からなる結晶性複合体であり、その１つが、セリバスタチン又はセリバスタチンアナログである。分子構築体は、２つ以上の中性分子、２つ以上の塩、又は１若しくは複数の中性分子と１つ若しくは複数の塩を含有する錯体とすることができる。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶化により、又は構成成分を一緒に物理的に混合することにより、たとえば、磨砕によって調製することができる。たとえば、Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ及びＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１７巻：１８８９〜１８９６頁（２００４年）を参照されたい。多重構成成分の錯体の例は、当分野において周知である。たとえば、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４巻（８号）：１２６９〜８８頁（１９７５年）を参照されたい。
【００６８】
セリバスタチン、セリバスタチンのアナログ、及び薬学的に許容されるそれらのプロドラッグ又は塩は、１個以上のキラル中心を含有していることがあり、したがって、１つ以上の立体異性体として存在する。このような立体異性体は、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、又はラセミ混合物として、調製及び／又は単離することができる。一対の鏡像異性体の分離を行うために必要な適切なキラルカラム、溶離液及び条件の選択は、標準技法を使用して、当業者に周知である（たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．ら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１年を参照されたい）。
【００６９】
スタチンはまた、以下のうちの１つ以上の組合せを含むことができる：セリバスタチン、セリバスタチンのアナログ、セリバスタチンのプロドラッグ、セリバスタチンアナログのプロドラッグ、セリバスタチンの塩、セリバスタチンアナログの塩、セリバスタチン溶媒和物（salvate）、セリバスタチンアナログの溶媒和物、セリバスタチンのクラスレート、及びセリバスタチンアナログのクラスレート。
【００７０】
開示されているデバイス及び／又はスタチンはまた、血管疾患の処置に好適な他の治療剤と組み合わされてもよい。たとえば、一部の実施形態では、開示されているスタチンは、多能性幹細胞又は内皮前駆細胞などの細胞の治療法と組み合わせて投与される。
【００７１】
医薬製剤
スタチンは、当分野において公知の方法を使用して送達するために、適切に製剤化され得る。医薬製剤の性質は、投与されるスタチン、処置される血管疾患、処置される対象に関する留意点、及びスタチンが対象における血管の疾患区分に局所投与される方法（たとえば、スタチンが、血管の疾患区分の壁上又はその中に、製剤を注入するための、多孔質バルーンカテーテル、薬物コーティングバルーンカテーテルを介して、又はカテーテルを介して血管の疾患区分に局所投与されるかどうか）を含めたいくつかの要因に応じて、さまざまになり得る。たとえば、スタチンは、多孔質バルーンカテーテルを使用して投与するための注射可能製剤として、又は薬物コーティングバルーンカテーテルを使用して投与されることになる固形製剤、ゲル剤又は液剤として製剤化され得る。
【００７２】
医薬製剤は、治療有効量の１つ以上のスタチンを、１つ以上の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて含むことができる。代表的な添加剤としては、溶媒、賦形剤、ｐＨ改変剤、保存剤、酸化防止剤、懸濁化剤、湿潤剤、粘度調節剤、等張剤、安定化剤及びそれらの組合せが挙げられる。好適な薬学的に許容される添加剤は、ＦＤＡによって一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）物質から好ましくは選択され、望ましくない生物学的副作用又は望ましくない相互作用を引き起こすことなく、個体に投与することができる。所望の場合、本製剤は、血管疾患を処置するための他の標準治療薬を更に含むことができる（又は、それと一緒に共投与され得る）。
【００７３】
好適な医薬製剤は、注射可能な製剤、たとえば、溶液剤又は懸濁液剤を含む標準非経腸製剤；注射前に再構成用媒体を添加して溶液剤又は懸濁液剤を調製するために使用するのに好適な固体形態；油中水型（ｗ／ｏ）エマルション、水中油型（ｏ／ｗ）エマルション、及びそれらのマイクロエマルション、リポソーム及びエマルソーム（emulsome）などのエマルションを含むことができる。
【００７４】
担体は、たとえば、水、エタノール、１つ以上のポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）を含有する溶媒又は分散媒体、植物性油（たとえば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）などの油、及びそれらの組合せとすることができる。
【００７５】
適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持により、及び／又は界面活性剤の使用により、維持され得る。多くの場合に、等張化剤、たとえば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。
【００７６】
活性化合物の、遊離酸又は塩基又は薬学的に許容されるそれらの塩としての溶液及び分散液は、以下に限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、及びそれらの組合せを含めた１つ以上の医薬的に許容される添加剤と好適に混合されている、水又は別の溶剤又は分散媒体中で調製され得る。
【００７７】
好適な界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性又は非イオン性界面活性剤とすることができる。好適な陰イオン性界面活性剤としては、以下に限定されないが、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン及び硫酸イオンを含むものが挙げられる。陰イオン性界面活性剤の例としては、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどの長鎖アルキルスルホン酸及びアルキルアリールスルホン酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム塩；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのスルホコハク酸ジアルキルナトリウム；ビス−（２−エチルチオキシル）−スルホコハク酸ナトリウムなどのスルホコハク酸ジアルキルナトリウム；及びラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩が挙げられる。陽イオン性界面活性剤としては、以下に限定されない、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレン及びココナツアミンなどの四級アンモニウム化合物が挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド及びポリオキシエチレン水素化獣脂アミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタイン及びラウリルスルホベタインが挙げられる。
【００７８】
製剤は、微生物の増殖を予防するために保存剤を含むことができる。好適な保存剤としては、以下に限定されないが、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及びチメロサールが挙げられる。製剤はまた、活性剤の分解を防止するために酸化防止剤も含むことができる。
【００７９】
本製剤は、通常、再構成時に投与用にｐＨ３〜８に緩衝化される。好適な緩衝液としては、以下に限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液及びクエン酸緩衝液が挙げられる。
【００８０】
所望の場合、水溶性ポリマーは、これらの製剤に含ませることができる。好適な水溶性ポリマーとしては、以下に限定されないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８１】
無菌の注射可能な溶液剤は、１つ以上の上で列挙した添加剤を含む適切な溶剤又は分散媒体中で、必要量の活性化合物を取り込ませ、必要に応じて、次に、ろ過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散液は、さまざまな滅菌した活性成分を、塩基性分散媒体と上で列挙した成分のうちの必要な他の成分とを含む無菌ビヒクルに取り込ませることにより調製される。無菌の注射可能な溶液剤を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、これらの技法は、あらかじめ無菌ろ過した活性成分及び任意の所望の追加成分の溶液から、それらの粉末を得る。粉末は、粒子が実際に多孔質になるように調製され得、それによって粒子の溶出が向上し得る。多孔質粒子の作製方法は、当分野において周知である。
【００８２】
非経腸製剤は、即時放出、遅延放出、徐放、パルス放出及びそれらの組合せを含めた、制御放出向けに製剤化することができる。たとえば、スタチン、及び場合により１つ以上の追加の活性剤は、制御不出を実現する、マイクロ粒子、ナノ粒子、又はそれらの組合せ物に組み込むことができる。製剤が２種以上の薬物を含有する実施形態では、これらの薬物は、同一タイプの制御放出（たとえば、遅延、徐放、即時又はパルス）向けに製剤化することができるか、又は異なるタイプの放出（たとえば、即時と遅延、即時性と徐放、遅延性と徐放、遅延とパルスなど）向けに独立して製剤化することができる。
【００８３】
以下により詳細に議論されているとおり、一部の実施形態では、本製剤は、スタチン及び脂質をベースとする担体を含むことができる。たとえば、一部の実施形態では、本製剤は、リポソーム又は脂質ミセルなどの脂質をベースとする粒子中に封入されたスタチンを含むことができる。ある種の実施形態では、脂質をベースとする粒子は、動的光散乱法によって決定すると、１ｎｍ〜２００ｎｍ（たとえば、５ｎｍ〜５０ｎｍ、５ｎｍ〜１００ｎｍ、５０ｎｍ〜１００ｎｍ、１００ｎｍ〜１５０ｎｍ、１００ｎｍ〜２００ｎｍ又は１５０ｎｍ〜２００ｎｍ）の平均粒子サイズを有することができる。
【００８４】
リポソーム製剤
ある種の実施形態では、本医薬製剤はリポソーム製剤とすることができる。スタチンのリポソーム製剤は、ベシクル形成性脂質から形成されるリポソーム、及びリポソーム中に捕捉されたスタチンを含むことができる。リポソーム中に捕捉されたスタチンは、リポソーム脂質二重層の間の水性空間、又はリポソームそれ自体の二層内における、リポソームの中央水性コンパートメントに隔離され得る。
【００８５】
製剤中のリポソームは、主にベシクル形成性脂質からなることができる。このようなベシクル形成性脂質は、リン脂質により例示される、水中での二層ベシクルを自発的に形成することができるものであり、その疎水性部分は二重層膜の内部の疎水性領域と接触し、その頭部基部分は該膜の外側の極性表面の方を向いている。コレステロール及びそのさまざまなアナログなどの、脂質二重層に安定して組み込むことが可能な脂質はまた、リポソーム中で使用することもできる。ベシクル形成性脂質は、２つの炭化水素鎖、通常、アシル鎖と、極性又は非極性のどちらかの頭部基を有する、脂質であるのが好ましい。ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンなどのリン脂質を含めた、さまざまな合成によるベシクル形成性脂質及び天然由来のベシクル形成性脂質が存在し、この場合、２つの炭化水素鎖は、通常、長さが約１４〜２２個の炭素原子であり、さまざまな不飽和度を有する。そのアシル鎖がさまざまな不飽和度を有する、上記の脂質及びリン脂質は、商業的に得ることができるか、又は公開されている方法に準拠して調製することができる。他の好適な脂質としては、糖脂質、セレブロシド、及びコレステロールなどのステロールが挙げられる。
【００８６】
ベシクル形成性脂質は、血清中のリポソームの安定性を制御するため、及び／又はリポソーム中に捕捉された薬剤の放出速度を制御するため、特定の流動度又は剛直性を実現するよう選択することができる。一層剛直な脂質二重層又は液晶二重層を有するリポソームは、比較的剛直な脂質、たとえば、比較的高い相転移温度（たとえば最大６０℃）を有する脂質を取り込ませることにより実現される。剛直な、すなわち、飽和脂質は、脂質二重層中で膜剛直性が一層大きくなる一因となる。コレステロールなどの他の脂質構成成分も、脂質二重層構造における膜剛直性の一因となることがやはり公知である。一方、脂質流動性は、比較的流動性の脂質、通常、比較的低い液体から液晶相転移温度（たとえば、室温又は室温未満）を有する脂質相を有するものを取り込ませることにより実現される。
【００８７】
リポソームは、親水性ポリマーに共有結合連結しているベシクル形成性脂質を場合により含むことができる。たとえば、米国特許第５，０１３，５５６号に記載されているとおり、リポソーム組成物中のこのようなポリマー誘導脂質は、リポソーム周辺の親水性ポリマー鎖の表面コーティングを形成する。親水性ポリマー鎖の表面コーティングは、このようなコーティングのないリポソームと比べると、リポソームのインビボでの血液循環寿命を高めるのに有効である。メトキシ（ポリエチレングリコール）（ｍＰＥＧ）及びホスファチジルエタノールアミン（たとえば、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）又はジオレイルホスファチジルエタノールアミン）からなるポリマー誘導脂質は、さまざまなｍＰＧＥ分子量（３５０、５５０、７５０、１，０００、２，０００、３，０００及び５，０００ダルトン）でＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．（Ａｌａｂａｓｔｅｒ、Ａｌａ．）から得ることができる。ｍＰＥＧ−セラミドのリポポリマーもまた、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．から購入することができる。脂質−ポリマーコンジュゲートの調製もまた、文献に記載されており、米国特許第５，６３１，０１８号、同第６，５８６，００１号及び同第５，０１３，５５６号；Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．８巻：１１１頁（１９９７年）；Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．ら、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．３８７巻：５０号（２００４年）を参照されたい。これらのリポポリマーは、最小の分子量分散度を有する、高純度の、明確に定義されている均質な物質として調製することができる（Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．８巻：１１１頁（１９９７年）；Ｗｏｎｇ，Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７５巻：８２０頁（１９９７年））。リポポリマーはまた、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，５８６，００１号に記載されている、ポリマー−ジステアロイルコンジュゲートなどの「天然の」リポポリマーとすることもできる。
【００８８】
脂質−ポリマーコンジュゲートが、リポソームに含まれている場合、通常、脂質−ポリマーコンジュゲートの１〜２０モルパーセントが、全脂質混合物に取り込まれる（たとえば、米国特許第５，０１３，５５６号を参照されたい）。
【００８９】
特定の用途に対する所望の場合、リポソームは、リポソームにコンジュゲートされている、標的リガンドなどのリガンドを含むことができる。たとえば、リポソームは、場合により、本明細書において「リポポリマー−リガンドコンジュゲート」とも称される、脂質−ポリマー−リガンドコンジュゲートを形成するリガンドを含むように修飾されたリポポリマーを場合により含むことができる。リガンドは、薬物又はインビボで活性を有する生物分子などの治療分子、造影剤又は生物分子などの診断分子、又は結合パートナー、好ましくは細胞の表面上の結合パートナーに対して結合親和力を有する標的分子とすることができる。たとえば、リガンドは、内在化によって、細胞の細胞質にリポソームを進入させるのを促進するよう、細胞の表面に対する結合アフィニティーを有することができる。このようなリポポリマー−リガンドを含むリポソーム中に存在しているリガンドは、リポソーム表面から外側の方向を向いており、したがって、その同族受容体との相互作用に利用可能である。
【００９０】
リガンドをリポポリマーに結合する方法は公知であり、この場合、ポリマーは、選択されたリガンドと後で反応するために官能基化され得る（米国特許第６，１８０，１３４号；Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５３巻：７１頁（１９９４年）；Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．４巻：２９６頁（１９９３年）；Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．３９巻：１５３頁（１９９６年）；Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．８巻（２号）：１１１頁（１９９７年）；Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．ら、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．３８７巻：５０頁（２００４年））。末端官能基化ＰＥＧ−脂質コンジュゲートなどの官能基化ポリマー−脂質コンジュゲートはまた、商業的に得ることができる（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．）。リガンドとポリマーとの間の連結基は、安定な共有結合連結基、又はｐＨの変化又は還元剤の存在などの刺激に応答して開裂する放出性連結基とすることができる。
【００９１】
スタチンを含むリポソーム製剤は、リポソームを調製及び／又は搭載するための任意の好適な方法を使用して形成することができる。たとえば、本明細書に記載されている化合物、及び１つ以上のベシクル形成性脂質は、適切な溶媒に溶解することができ、この溶媒を蒸発させて、脂質薄膜を形成することができる。脂質薄膜は、水溶液（たとえば、７〜９のｐＨを有する）と水和されて、捕捉された化合物を含むリポソームを形成することができる。
【００９２】
リポソームの形成後、リポソームは、実質的に均一なサイズ範囲、たとえば０．０１〜０．５ミクロン（たとえば、０．０３〜０．４０ミクロン）を有するリポソームの集団を得るようサイズを整えることができる。リポソームは、選択された均質な細孔サイズを有する一連の膜（たとえば、０．０３〜０．２ミクロンの範囲の選択された均質な細孔サイズを有するポリカーボネート膜）により押し出すことによるなどの好適な任意の方法によってサイズを整えることができる。膜の細孔サイズは、その膜による押し出しによって生成されたリポソームの最大サイズに概ね相当し、この調製物は、同じ膜で２回以上、押し出される。均質化方法はまた、１００ｎｍ以下のサイズを有するリポソームを調製するために使用することができる（Ｍａｒｔｉｎ，Ｆ．Ｊ．、ｉｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ−Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐ．Ｔｙｌｅ（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２６７〜３１６頁（１９９０年））。ある種の実施形態では、本製剤は、動的光散乱法によって測定すると、５ｎｍ〜５００ｎｍの平均粒子サイズを有するリポソームを含むことができる。ある種の実施形態では、本製剤は、動的光散乱法によって測定すると、５ｎｍ〜２５０ｎｍの平均粒子サイズを有するリポソームを含むことができる。ある種の実施形態では、本製剤は、動的光散乱法によって測定すると、５ｎｍ〜１００ｎｍの平均粒子サイズを有するリポソームを含むことができる。ある種の実施形態では、本製剤は、動的光散乱法によって測定すると、５ｎｍ〜５０ｎｍの平均粒子サイズを有するリポソームを含むことができる。
【００９３】
サイズを整えた後、封入されていないスタチンは、透析、遠心分離、サイズ排除クロマトグラフィー又はイオン交換などの適切な技法によって除去して、リポソーム中に捕捉されたスタチンを高濃度で有しており、かつこのリポソームの外側の溶液中にはスタチンをほとんど又はまったく有していないリポソーム懸濁液を実現することができる。同様に、リポソーム形成後、所望の場合、滴定、透析などによって、リポソームの外部相を適切なｐＨに調整することができる。
【００９４】
リポソーム懸濁液は、一旦形成されると、当分野において公知の方法を使用して凍結乾燥することができる。得られた組成物は、凍結乾燥粉末の形態とすることができる。用語「凍結乾燥粉末」は、水性混合物の凍結乾燥によって得られた任意の固形物質を指す。一部の例において、スクロース又はトレハロースなどの凍結乾燥保護剤（lyoprotectant）を、凍結乾燥前にリポソーム製剤に添加することができる。
【００９５】
凍結乾燥製剤は、水性溶媒を加えることにより、投与前に再構成することができる。再構成溶媒は、医薬品投与（たとえば、対象への非経口投与向け）に好適なものとなり得る。好適な再構成溶媒の例には、非限定的に、水、生理食塩水、及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。
【００９６】
脂質エマルション
ある種の実施形態では、本医薬製剤は脂質エマルションとすることができる。スタチンは、脂質エマルションを使用して、一緒に懸濁又は溶解され得る。脂質エマルションは、当分野において公知である。たとえば、Ｌｏｎｇらへの米国特許第６３６１７９２号；Ｚｈａｎｇらへの米国特許第７，５５０，１５５号、及び米国特許出願公開第２００６／００６７９５２号を参照されたい。脂質エマルション製剤は、通常、１つ以上のスタチン、油性構成成分、乳化剤及び水を含む。
【００９７】
油性構成成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド又はそれらの組合せとすることができる。一部の場合、油性構成成分は、１つ以上の脂肪酸とグリセロール以外のアルコールとの間に形成されるエステルを含む。油性構成成分は、たとえば、扁桃油、ルリチシャ油、カシス油、トウモロコシ油、ベニバナ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、オリーブ油、なたね油、ココナツ油、パーム油、キャノーラ油又はそれらの組合せなどの植物性油とすることができる。植物性油は、通常、Ｃ１４〜Ｃ２２脂肪酸から形成された長鎖トリグリセリドである。油性構成成分はまた、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣＣ−ＰＮ又はＮｅｏｂｅｅｓ  Ｍ−５油などのＣ８〜Ｃ１２脂肪酸から形成される中鎖トリグリセリドを含むことができる。
【００９８】
乳化剤は、エマルションを個々の油相及び水層に分離するのを防止することにより、脂質エマルションを安定化する働きをする。好適な乳化剤には、以下に限定されないが、プロピレングリコール一及び二脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー、脂肪アルコールサルフェートの塩、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン−グリコールグリセロールエーテルのエステル、油及びワックスをベースとする乳化剤、モノステアリン酸グリセロール、グリセリンソルビタン脂肪酸エステル及びリン脂質が挙げられる。一部の場合、乳化剤はリン脂質である。
【００９９】
一部の場合、乳化剤はビタミンＥ誘導体である。好適なビタミンＥ誘導体には、以下に限定されないが、α−トコフェリルオキサレート、α−トコフェリルマロネート、α−トコフェリルスクシネート、α−トコフェリルグルタレート、α−トコフェリルアジペート、α−トコフェリルピメレート、α−トコフェリルスベレート、α−トコフェリルアゼレート及びＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）が挙げられる。
【０１００】
例示的なリン脂質には、以下に限定されないが、ホスファチジル塩素（phosphatidyl chlorine）、レシチン（リン酸化ジアシルグリセリドのコリンエステルの混合物）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、約４〜約２２個の炭素原子、より一般には約１０〜約１８個の炭素原子及びさまざまな不飽和度を有するホスファチジン酸が挙げられる。好ましくは、リン脂質は、天然由来である。天然リン脂質には、ダイズレシチン、卵レシチン、水素化ダイズレシチン、水素化卵レシチン、スフィンゴシン、ガングリオシド及びフィトスフィンゴシン、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【０１０１】
好適な脂質エマルションは、一般に、約１％〜４０％  ｗ／ｖの油性構成成分、及び約０．１％〜７．５％  ｗ／ｖの乳化剤を含有する。好適な市販の脂質エマルションは、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）１０％、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％及びＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）３０％などのダイズ油を含有する脂質エマルション、並びにＬｉｐｏｓｙｎ（登録商標）ＩＩ  １０％及びＬｉｐｏｓｙｎ（登録商標）ＩＩ  ２０％などのダイズ油とベニバナ油との混合物を含有する脂質エマルションを含む。
【０１０２】
脂質エマルションは、１つ以上の追加の構成成分を場合により含有することができる。たとえば、脂質製剤は、アルコール又はグリコールなどの１つ以上の非水性の混和性共溶媒を含有することができる。一部の好ましい製剤では、グリセロール及び／又はプロピレングリコールは、共溶媒として存在する。
【０１０３】
多数の脂質エマルションは、細菌の成長を支援することができる。したがって、一部の場合、１つ以上の構成成分、たとえば、エデト酸二ナトリウム、クエン酸、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、１種以上のパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールを脂質エマルション製剤に添加して、細菌の成長を防止又は遅延させてもよい。
【０１０４】
更に、脂質エマルションは、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液及びクエン酸緩衝液を含めた、溶液のｐＨを改変する又は安定化するために使用される１種以上の作用剤を含有することができる。
【０１０５】
本医薬製剤はまた、脂質ナノエマルションとすることができる。脂質ナノエマルションは、当分野において公知である。たとえば、それらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｃｈｅｎらへの米国特許出願公開第２００７／０２０７１７３号、及びＥｌｂａｙｏｕｍｉらへの米国特許出願公開第２００１／００４５０５０号を参照されたい。脂質ナノエマルションは、たとえば、高圧ホモジナイザーを使用して、又は相転移温度法（ＰＩＴ）により、上記の脂質エマルションのうちのいずれかのマイクロエマルション化により調製することができる。例では、スタチン、ビタミンＥスクシネート及び／又はビタミンＥ  ＴＰＧＳを含有する脂質ナノエマルションは、乳化剤として含まれている。
【０１０６】
したがって、ある種の実施形態では、スタチンは、脂質ミセル、及び脂質ミセルに捕捉されているスタチンを含む脂質ミセル（micellular）製剤として供給することができる。用語「ミセル」とは、本明細書で使用する場合、両親媒性分子の単層からなるコア−シェル構造を指し、この場合、このシェルは、水性媒体中で、両親媒性分子の「親水性頭部」領域からなり、コアは、両親媒性分子の疎水性尾部領域からなる。このタイプのミセルは、順相ミセル（水中油型ミセルとも呼ばれる）として知られている。油中水型ミセルとも呼ばれる逆ミセルは、中心に親水性頭部を有し、疎水性尾部は、外側に延びている。一部の実施形態では、脂質ミセルは、水中油型ミセルとすることができる。ミセルは、球状、又は管状、又はひも状であってもよく、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）又はそれ超で、自発的に形成する。一般に、ミセルは、温度、イオン環境、濃度などの、所与の一連の物理的条件下でモノマーと平衡状態にある。
【０１０７】
脂質ミセルは、両親媒性脂質を含む任意の好適なミセル形成性化合物（たとえば、本明細書に記載されているか、又は当分野において公知のベシクル形成性脂質）から形成することができ、１つ以上の追加の構成成分（たとえば、リポタンパク質、洗剤、非脂質ポリマーなど）がミセル構造に取り込まれる。一部の実施形態では、脂質ミセルは、動的光散乱法によって決定すると、５０ｎｍ未満（たとえば、５ｎｍ〜５０ｎｍ）の平均粒子サイズを有することができる。
【０１０８】
脂質ナノエマルション（たとえば、脂質ミセル）は、所望の場合、更に凍結乾燥され得る。たとえば、米国特許公開第２０１１／００１５２６６号を参照されたい。  ナノエマルションは、通常、少なくとも１つの脂肪酸油を有する油相を含む。好ましいポリ不飽和脂肪酸としては、エイコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸の塩、ドコサヘキサエン酸、ドコサヘキサエン酸の塩、エイコサペンタエン酸のトリグリセリド、ドコサヘキサエン酸のトリグリセリド（tryglyceride）、エイコサペンタエン酸のエチルエステル又はドコサヘキサエン酸のエチルエステルが挙げられる。ナノエマルションはまた、少なくとも１つ以上の界面活性剤を含む。界面活性剤は、水により溶媒和されるのがエネルギー的に好ましい極性頭部基と、水により十分に溶媒和されない疎水性尾部の両方を有する任意の分子を含む。油相と乳化剤構成成分との比は、濃縮物前のものから調製されるナノエマルションの毒性にとって重要である。
【０１０９】
界面活性剤は、水相又は油相のどちらかで供給され得る。使用に好適な界面活性剤は、さまざまな陰イオン性及び非イオン性界面活性剤、並びに水中油型エマルションの形成を促進することが可能な他の乳化性化合物を含むが、それらがＧＲＡＳリストにあり、レシチン、ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５（１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル）、ポリソルベート８０又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬ（ポリエトキシ化ヒマシ油）など、ヒトの消費に承認を受けているかぎりとする。一般に、乳化性化合物は、比較的親水性であり、乳化性化合物のブレンドは必要な質を実現するために使用することができる。一部の非経腸製剤では、非イオン性界面活性剤は、それらが、イオン性ではない乳化剤（たとえば、石鹸型）よりも幅広いｐＨ範囲で実質的に適合可能であり、かつ多くの場合、安定なエマルションを形成するという点で、イオン性乳化剤よりも利点を有する。特に好ましい非イオン性界面活性剤としては、エチレンオキシドを３５ｍｏｌ含有する（これ以降、「３５ＥＯを含む」と呼ぶ）ポリエトキシ化水素化ヒマシ油、エチレンオキシドを７ｍｏｌ含有する（又は、７ＥＯを含む）ポリエトキシ化水素化ヒマシ油、７ＥＯを含むポリエトキシ化オリーブ油、４ＥＯ、５ＥＯ又は２０ＥＯを含むソルビタンモノオレエート、（Ｃ１２〜Ｃ１４−アルキル）グリコシド又は（Ｃ８〜Ｃ１４アルキル）グリコシド、３０ＥＯを含むモノステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸デカグリセリル、２ＥＯ又は１０ＥＯを含むポリアルコキシ化オレイルアルコール、７ＥＯを含むポリエトキシ化ラウリルアルコール、メチルグルコシドジオレエート及びそれらの混合物が挙げられる。ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬ又はそれほど感受性の高くないｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５などの、ポリエトキシ化ヒマシ油をベースとする乳化剤が最も好ましい。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬ３５、ポリエトキシ化（polyethoylated）ヒマシ油、ＢＡＳＦ製品、ＴＰＧＳ１０００、アルファ−トコフェリルスクシネートのポリエチレングリコール１０００エステル、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０又はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエートなどの長鎖エトキシ化界面活性剤もまた、界面活性剤として使用することができる。ポリエチレングリコールサブユニットが、ビタミンＥ分子の環ヒドロキシルにおいてコハク酸ジエステルによって結合されているビタミンＥ  ＴＰＧＳ又はＰＥＧ化ビタミンＥも使用することができる。ＴＰＧＳは、Ｄα−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＭＷ＝５３０）を表す。ＴＰＧＳは、１６〜１８のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤である。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、ＨＬＢは、親水性−親油性のバランス指数を指し、その界面活性剤分子の化学構造とその表面活性との相関に関する指数である。ＨＬＢ指数は、Ｍｅｙｅｒｓ（Ｍｅｙｅｒｓ，Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２３１〜２４５頁［１９９２年］）により記載されているとおり、さまざまな実験式により算出することができる。界面活性剤のＨＬＢ指数は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎの第１巻：Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ北米版、１９９６年における、そうした界面活性剤に割り当てられている。ＨＬＢ指数は、市販の界面活性剤の場合、０〜約２０、又はそれ超の範囲である。水への高い溶解度及び可溶性特性を有する、親水性界面活性剤は、その尺度の高い方の端にある一方、水への低い溶解度を有しており、油中で水の良好な可溶化剤となる界面活性剤は、その尺度の低い方の端にある。
【０１１１】
バルーンコーティング剤
好適な医薬製剤はまた、薬物コーティングバルーンカテーテルを使用する投与に好適な、固形製剤、ゲル剤又は液剤を含むことができる。このような製剤は、当分野において公知であり、たとえば、それらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｔａｎｋｕｓらへの米国特許第８，４８０，６２０号、Ｙｒｉｂａｒｒｅｎらへの米国特許第８，６１７，１０４号、Ｖｏｎ  Ｏｅｐｅｎらへの米国特許第８，６１７，１１４号、Ｓｐａｒｇｉａｓへの米国特許第８，１８７，２２３号、Ｅａｔｏｎらへの米国特許第８，７４０，８４３号、Ｓｔａｎｋｕｓらへの米国特許出願公開第２０１４／００４６２５４号、Ｋａｎｇａｓへの米国特許出願公開第２０１２／００７８２２７号、Ｔｉｔｔｅｌｂａｃｈらへの米国特許出願公開第２０１０／０２８６６０８号、Ｇｈａｒｉｂらへの米国特許出願公開第２０１４／０１７１９１２号、Ｏｒｌｏｗｓｋｉらへの米国特許出願公開第２０１２／０１４３１３２号、及びＷｉｊａｙらへの米国特許出願公開第２０１０／０２９２６４１号に記載されている。
【０１１２】
一部の実施形態では、本製剤は、薬物コーティングバルーンカテーテルの表面に形成される、スタチンコーティングされ得る。スタチンコーティングは、噴霧、浸漬、注ぎ、ポンプ注入、ブラシがけ、拭い、真空蒸着、蒸着、プラズマ堆積、静電気堆積、超音波堆積、エピタキシャル成長、電気化学的堆積、又は当業者に公知の他の任意の方法により形成することができる。
【０１１３】
スタチンコーティングは、上記の１つ以上のスタチン、及び場合により１つ以上の添加剤及び／又は添加物を含むことができる。たとえば、スタチンコーティングは、生体適合性ポリマーを含むことができる。好適なポリマーは、マイクロクリスタリンセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの生体安定性及び生分解性ポリマー、ポリエチレンオキシド（ＰＥＧ）、ポリ無水物、ポリ（エステル無水物）などのポリアルキレンオキシド、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）及びそのコポリマー、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）及びそのコポリマー、ポリカプロラクトン及びそのコポリマーなどのポリヒドロキシ酸、並びにそれらの組合せを含むことができる。
【０１１４】
スタチンコーティング剤は、許容可能な脂肪及び脂肪物質（たとえば、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル又はセトステアリルアルコールなどの脂肪アルコール、以下に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ、ジ及びトリグリセリド）及び水素化脂肪を含めた、脂肪酸並びに誘導体）、ワックス及びワックス様物質（たとえば、ビーワックス、グリコワックス、カスターワックス、カルナウバワックス、パラフィン及びカンデリラワックスを含めた、天然又は合成ワックス、炭化水素及び通常のワックス）、イオン交換樹脂，水不溶性タンパク質（たとえば、ゼイン）、吸い上げ剤（wicking agent）（たとえば、ワックス状マルトデキストリン及びドラム乾燥トウモロコシデンプンなどのデンプン誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、アルギン酸、ラクトース、デキストロース、マンニトール及びタルク）、及び界面活性剤を含むことができる。
【０１１５】
一部の実施形態では、スタチンコーティング剤は、微粉化スタチン粒子又はリポソームスタチン粒子などの、スタチン粒子を含むことができる。
【０１１６】
所望の場合、１つ以上のバリア層が、スタチンコーティング剤の上に置かれて、薬物投与が意図される血管の区分内にカテーテルを位置決めする前に、スタチン層の溶出を防止することができる。
【０１１７】
スタチン（たとえば、セリバスタチン）の局所送達は、スタチン（たとえば、セリバスタチン）の経口投与後に観察されるものとは明確に異なるリスク：利益のバランスを生じるおそれがある。最近の検討により、スタチンの副作用は、肝臓におけるラクトン形態へのスタチンの代謝の結果であることが実証されている。高いレベルのラクトンを迅速に形成する、遊離薬物の全身性投与と比べて、スタチン（たとえば、セリバスタチン）のリポソーム製剤の局所送達は、ラクトン形成過程を改変することができ、これにより、最大の有効な薬物レベルをやはりもたらしつつ、より大きな安全枠を実現することができる。たとえば、経口投与されるセリバスタチンと比較して、セリバスタチンのリポソーム製剤の血管の区分への局所送達は、異なる安全性及び効力の利点を実現することができる。セリバスタチンのリポソーム製剤の局所送達は、リポソーム担体からのセリバスタチンの調節された放出速度をもたらし、これにより、毒性代謝産物であるラクトンの生成速度の制御を実現することができる。セリバスタチンのリポソーム製剤の局所送達はまた、薬物−薬物相互作用のリスクを低減することができる。したがって、スタチン（たとえば、セリバスタチン）のリポソーム製剤の局所送達は、副作用のリスクをやはり軽減しながらも、効力の改善を実現することができる。
【０１１８】
デバイス
同様に、血管の疾患区分にスタチンを局所及び急性送達するように構成されている経管カテーテル（たとえば、バルーンカテーテル）が提供される。たとえば、スタチンにより完全に又は一部がコーティングされているカテーテルバルーンを含むバルーンカテーテルが、本明細書において提供される。カテーテルバルーン及び／又はスタチンコーティングは、バルーンが管腔内で膨らまされると、治療有効量のスタチンが放出される、及び／又は生体利用可能となるよう構成され得る。
【０１１９】
スタチンにより完全に又は一部がコーティングされているカテーテルバルーンを含むバルーンカテーテルの一例が、図１Ａ及び１Ｂに概略的に示されている。図１Ａ及び１Ｂに示されているとおり、バルーンカテーテル１０は、遠位端部及び近位端部を有する長方形のカテーテルシャフト１２、並びにカテーテルシャフトの遠位端部に近接して配置されている拡張性バルーン３０を、一般に含むことができる。拡張性バルーンは、カテーテルシャフトの遠位端部分に配設されている外側表面及び内部表面を有することができる。コーティング４０は、バルーンカテーテルの少なくとも１つの部分に適用することができる。一部の実施形態では、コーティング４０は、完全に又は一部が、拡張性バルーン３０の外側表面を覆い得る。コーティング４０は、治療有効量のスタチン（たとえば、セリバスタチン、セリバスタチンアナログ、又は薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、クラスレート又は溶媒和物）を、場合により脂質をベースとする担体（たとえば、リポソームなどの脂質をベースとする粒子）と組み合わせて含むことができる。
【０１２０】
一部の実施形態では、長方形のカテーテルシャフト１２は、外側環状部材１４及び内側環状部材１６を含むことができる。外側環状部材１４は、カテーテルシャフト１２の近位端部分と遠位端部分との間に配設され得る、インフレーションルーメン２０を画定することができる。ここで、図１Ｂを参照すると、内側環状部材１６と外側環状部材１４との間の同軸関係により、管状インフレーションルーメン２０が画定され得る。拡張性部材３０は、インフレーションルーメン２０と流体連通して置かれる。インフレーションルーメンは、加圧下で流体を供給して、拡張性部材への陰圧を確立することができる。拡張性部材３０は、こうして、膨らませて、空気を抜くことができる。長方形のカテーテルはサイズが整えられて、屈曲した解剖学的組織を通して送達するよう構成され得、ガイドワイヤ１８の上に送達することが可能なガイドワイヤルーメン２２を更に含むことができる。図１Ｂにおいて例示されているとおり、内側環状部材１６は、ガイドワイヤ１８のためのガイドワイヤルーメン２２を画定することができる。図１Ａ及び１Ｂは、オーバーザワイヤ（over-the-wire）（ＯＴＷ）構成体を有するものとして、ガイドワイヤルーメンを例示しているが、このガイドワイヤルーメンは、当分野において周知のとおり、迅速交換（ＲＸ）構成体として構成され得る。
【０１２１】
キット
同様に、対象における、血管疾患の処置のためのキットが本明細書において提供される。このキットは、薬物溶出バルーンカテーテル、及び医薬組成物であって、該薬物溶出バルーンカテーテルにより、それを必要とする対象にいて、血管の疾患区分に局所送達すると、該対象における血管疾患を処置する治療有効量のスタチンを含む、上記医薬組成物を含むことができる。
【０１２２】
本医薬製剤は、脂質をベースとする粒子（たとえば、脂質ミセル又はリポソーム）に封入されたスタチン（たとえば、セリバスタチン、セリバスタチンアナログ、又は薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、クラスレート又は溶媒和物）を含むことができる。脂質をベースとする粒子は、動的光散乱法によって決定すると、１ｎｍ〜２００ｎｍ（たとえば、５ｎｍ〜５０ｎｍ又は１００ｎｍ〜１５０ｎｍ）の平均粒子サイズを有することができる。
【０１２３】
薬物溶出バルーンカテーテルは、上で議論した好適な任意の薬物溶出バルーンカテーテルとすることができる。一部の実施形態では、薬物溶出バルーンカテーテルは、多孔質バルーンカテーテルを含むことができる。簡単な多孔質バルーンカテーテルの一例は、図２に概略的に例示されている。カテーテルは、ポリエチレンなどの適切なプラスチック材料から押出し法で形成することができる長方形の可撓性シャフト１００を含むことができる。例として、カテーテルが冠動脈において使用するよう意図されている場合、シャフトは、１５０ｃｍ程度の長さとすることができ、０．０５４”の外径を有することができる。カテーテルは、近位端部１０２及び遠位端部１０４を有することができる。一般に１０６で表示されている膨張可能及び膨張解除可能なバルーンは、カテーテルシャフト１００の遠位端部１０４に装着され得る。カテーテルシャフト１００は、バルーン１０６内部の開放部で止まるよう、近位端部１０２において取付具１１０から延在しているインフレーションルーメンを含むことができる。インフレーションルーメン１８は、取付具１１０により、シリンジ（図示せず）又は他の加圧式流体送達デバイスに接続することができる。カテーテルシャフト１０はまた、カテーテルシャフトの近位端部１０２からカテーテルシャフトの遠位端部１０４の開口部まで延在しているガイドワイヤルーメンを含むよう形成され得る。ガイドワイヤルーメンを使用して、ガイドワイヤを収容することができ、このガイドワイヤにより、カテーテルは、対象の血管構造から、処置される部位に案内され得る。
【０１２４】
バルーン１０６は、複数の穴又は細孔１０８を含み、これらを介して、医薬が制御された流速で流れることができる。バルーン１０６がインフレーションルーメンによって、加圧下で好適な医薬製剤と共に膨らまされると、製剤は、バルーン内の穴又は細孔１０８からしみ出て、対象の血管構造に接触する。医薬製剤の流速は、バルーン１０６に存在している穴又は細孔１０８のサイズ又は数によって制御することができる。
【０１２５】
非限定的な実例として、本開示のある実施形態の実施例が、以下に与えられる。
【実施例】
【０１２６】
セリバスタチン製剤の調製
ＰＥＧ−リポソーム中に封入されたセリバスタチンを含んだ医薬製剤は、セリバスタチン／ＰＥＧ５０００−ＤＳＰＥ混合物の溶媒蒸発を使用して調製した。さまざまな比のセリバスタチン：ＰＥＧ５０００−ＤＳＰＥ脂質（１：１０、１：２０及び１：４０（ｗ／ｗ））を試験した。セリバスタチン：脂質が１：２０の比が、リポソーム製剤の調製に好適であることが分かった。これらの条件下では、ＰＥＧ−リポソーム中にセリバスタチンの４０〜６０％の搭載率が達成された。
【０１２７】
リポソームセリバスタチン製剤は、Ｌａｂｃｏｎｏｃｏ  ＦＲＥＥＺＯＮＥ（登録商標）凍結乾燥器を使用して凍結乾燥した。得られたリポソーム粒子は、Ｚｅｉｓｓ  Ｕｌｔｒａ−６０  Ｆｉｅｌｄ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ走査型電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ）を使用して評価した。リポソーム粒子の平均サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳを使用して決定したところ、１０．５７±０．１７ｎｍであった。リポソーム粒子のゼータ電位は、−１３±１．２７ｍＶであった。
【０１２８】
リポソームセリバスタチン製剤の調製
セリバスタチン搭載リポソームは、薄膜水和法により調製した。１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、コレステロール及び１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）（それぞれ、５９、４０、１ｍｏｌ％）を使用して、インビトロ及びインビボでの用途のために、セリバスタチン（７５０μｇ／ｍｌ）を含有するリポソームを製剤化した。脂質は、ガラス製フラスコ中で、有機溶媒（クロロホルム）に溶解して混合した。この脂質溶液を回転蒸発器により溶媒を蒸発させて、脂質薄膜を形成し、真空下で一晩、更に乾燥した。脂質薄膜は、５５℃で、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ中のセリバスタチン、３００ｍＭスクロース、ｐＨ７．４の緩衝液により水和し、激しくボルテックスすることにより、再懸濁した。次に、この懸濁液を、クライオジェニックバイアルに移し、１０回の凍結（−１９６℃）−解凍（５５℃）−ボルテックスサイクルを経て、水和及び封入過程を増強した。次に、多量の多層ラメラベシクル（ＬＭＶ）を、２枚重ねした１００ｎｍのポリカーボネートフィルターにより５５℃で１０回、押出しすることによりサイズを小さくして、多量の単一ラメラベシクル（ＬＵＶ）を形成させた。
【０１２９】
リポソームセリバスタチン製剤の特徴付け
粒子サイズ、サイズ分布及びゼータ電位分析は、動的光散乱法（ＤＬＳ）装置（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  Ｓ）を使用して評価した。測定はすべて、２５℃で三連で行い、数平均値±ＳＤとして報告した。リポソームの電子顕微鏡写真は、ＬａＢ６フィラメントによる２００ＫＶの加速電圧で作動している透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）Ｔｅｃｎａｉ  Ｔ２０から生成した。試料は、ホルムバール／炭素フィルムをコーティングしたＣｕ４００−メッシュのグリッドに堆積させて、可視化を増強するための、２％の酢酸ウラニルにより陰性染色した。
【０１３０】
図３は、上記の方法を使用して調製した、セリバスタチン搭載リポソームの集団を例示する透過型電子顕微鏡法の顕微鏡写真である。図４は、上記の方法を使用して調製した、セリバスタチン搭載リポソームの粒子サイズ分布のプロットである。図３及び４に示されているとおり、セリバスタチン搭載リポソームが良好に形成され、１３３ｎｍ±４３ｎｍの平均粒子サイズを示した。
【０１３１】
放出速度の検討は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３００ｍＭのスクロース、室温でｐＨ７．４の緩衝液に対して、透析法（Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｃａｓｓｅｔｔｅｓ、３５００ＭＷＣＯ）を使用して行った。２００時間にわたる、さまざまな時間間隔で、放出媒体をサンプル抽出し、新しい媒体を再充填した。媒体中で放出されたセリバスタチンの濃度は、１０分間のグラジエントにわたり、０．３ｍＬ／分の流速で、Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ−１８分析用カラム（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）を備えたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ６４６０三連四重極ＬＣ／ＭＳ）を使用して測定した。図５は、セリバスタチン搭載リポソームから放出されたセリバスタチン（ｎｇ）の量を時間（時）の関数としてプロットしたものである。図５に示されているとおり、セリバスタチンは、２００時間にわたり、リポソームから制御されて放出されている。
【０１３２】
セリバスタチン及びリポソームセリバスタチンの生物活性
増殖及び生存平滑筋細胞（ＳＭＣ）に及ぼす遊離セリバスタチン及びセリバスタチン搭載リポソームの影響も評価した。成長培地中の２４ウェルプレート（１条件あたり３ウェル）に、１ウェルあたり２０，０００個の細胞でヒト動脈平滑筋細胞を播種し、３７℃で一晩、接着させた。これらの細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）により洗浄し、遊離セリバスタチン又はセリバスタチン搭載リポソーム（０．０１、０．０３、０．１、０．３及び１μＭ）を含有する成長培地中で４８時間、インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシン処理して、フローサイトメータ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＦＣ５００）を使用して計数した。
【０１３３】
細胞生存率は、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）ｆｉｘａｂｌｅ  ｇｒｅｅｎ  ｄｅａｄ  ｃｅｌｌ  ｓｔａｉｎを使用して測定した。成長培地中の２４ウェルプレートに、１ウェルあたり２０，０００個の細胞で動脈平滑筋細胞を播種し、３７℃で一晩、接着させた。細胞をＰＢＳにより洗浄し、遊離セリバスタチン又はセリバスタチン搭載リポソーム（０．０１、０．０３、０．１、０．３及び１μＭ）を含有する、成長培地中で４８時間、インキュベートした。細胞は、ＰＢＳにより洗浄してトリプシン処理し、２００μＬを９６ウェルプレートに移した。細胞は、暗室中で２０分間、０．５μＬの染色物とインキュベートした。ＦＬ１チャネルを使用するフローサイトメトリー（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＦＣ５００）を使用して、生存／死滅細胞の蛍光レベルを分析する。
【０１３４】
図６に示されているとおり、遊離セリバスタチンはＳＭＣの増殖を阻害する。図７Ａは、さまざまな濃度の遊離セリバスタチン（黒棒）及びセリバスタチン搭載リポソーム（灰色棒）に曝露して４８時間後のＳＭＣの増殖をプロットしたものである。図７Ｂは、さまざまな濃度の遊離セリバスタチン（黒棒）及びセリバスタチン搭載リポソーム（灰色棒）に曝露して４８時間後のＳＭＣの生存率をプロットしたものである。驚くべきことに、リポソームセリバスタチン製剤は、ＳＭＣ増殖を阻害したが、細胞生存率を低下させなかった。リポソームセリバスタチンによって細胞毒性を誘発することのなく細胞増殖が阻害されたことは、遊離セリバスタチンと比べて、セリバスタチンリポソーム製剤の安全性がより大きいことを示し得る。細胞毒性の欠如により、損傷動脈の内皮化は一層大きくなり得、かつ加速した。
【０１３５】
リポソームセリバスタチン製剤の経管投与
リポソームセリバスタチン製剤を、ブタ大腿部動脈の選択領域に管腔内投与した。手短に言えば、ウイーピングバルーンカテーテルの内部バルーン及び迅速交換ポートを調製し、０．４１”のワイヤ上で標的血管にたどらせた。内部バルーンは、４気圧に膨らませた。次に、リポソームセリバスタチン製剤を、外側バルーンの細孔からしみ込ませた。次に、カテーテルに０．５ｍＬ生理食塩水を勢いよく流した。内部バルーン圧力を更に３０秒間、維持した。次に、内部バルーンの空気を抜いて、カテーテルを回収した。
【０１３６】
リポソームセリバスタチンを受容した動脈の部分は、後ほど、採取し、切除して急速凍結した。動脈内部の薬物含有量を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（四重極）によって決定した。図８は、管腔内送達後のブタの動脈区分内に残留しているセリバスタチンの濃度（ｎｇ）を時間（日数）の関数としてプロットしたものである。図８で示されているとおり、リポソームセリバスタチンの局所投与により、動脈内でセリバスタチンの持続存在が生じている。これにより、平滑筋細胞増殖の持続的な阻害をもたらすことができる。
【０１３７】
１〜２ｍｍの動脈部分を６００ｎｍで共焦点顕微鏡を使用してイメージングした。共焦点顕微鏡からの結果は、媒体中の蛍光標識されているセリバスタチンリポソーム及び動脈の外膜が局在化していることを示した。これらの結果により、動脈ルーメン上に薬物を堆積する薬物コーティングバルーンとは異なり、ウイーピングバルーンカテーテルを使用して送達されたセリバスタチンリポソームは、動脈壁内に浸透していることが示された。
【０１３８】
添付の特許請求の範囲の方法及びデバイスは、本明細書に記載されている特定の方法又はデバイスによって範囲を限定されず、これらは、特許請求の範囲のいくつかの態様の例示として意図されている。機能的に均等である任意の方法又はデバイスが、特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。本明細書に示され、記載されているものに加え、本方法及びデバイスの種々の修正が、添付の特許請求の範囲内に収まることが意図されている。更に、本明細書において開示されているある代表的な構成成分、要素又は方法ステップしか具体的に記載されていないが、これらの構成成分、要素及び方法ステップの他の組合せもまた、具体的に列挙されていない場合でさえも、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。したがって、ステップ、要素、構成成分又は構成物の組合せは、本明細書において明示的に言及され得る、又はそれほど明示的には言及され得ないが、ステップ、要素、構成成分及び構成物の他の組合せも、明示的に述べられていない場合でさえも含まれる。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、用語「含む（comprising）」及びその変化形は、用語「含む（including）」及びその変化形と同義的に使用され、オープンな非限定的用語である。用語「含む（comprising）」及び「含む（including）」は、さまざまな実施形態を記載するために、本明細書において使用されているが、本発明のより具体的な実施形態を提示するために、用語「から本質的になる（consisting essentially of）」及び「からなる（consiting of）」を、「含む（comprising）」及び「含む（including）」の代わりに使用することができ、やはり開示もされている。明記されている場合の他に、明細書及び特許請求の範囲に使用されている幾何学的形状、寸法などを表すすべての数字は、最低限理解されるものであり、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限することは企図されず、有効数字の数及び通常の四捨五入の手法に照らし合わせて解釈されるものとする。
【０１４０】
特に定義されないかぎり、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、開示される発明に属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において引用される刊行物及びそれらが引用される資料は、参照により具体的に組み込まれている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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