(57)【要約】  本発明は、対象において関節炎を画像化する方法であって、放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーを対象に投与すること、および２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化することを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において関節炎を画像化する方法であって、放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーを前記対象に投与すること、および２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、前記対象を画像化することを含む、方法。
【請求項２】
前記対象の画像化が、ガンマカメラを使用する２Ｄシンチグラフィーにより、または単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）により、前記対象を画像化することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記関節炎が炎症性関節炎である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記放射性核種がガンマ線を放射する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記放射性核種が、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、６７Ｇａ、１１１Ｉｎ、１３３Ｘｅ、１８Ｆ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、および２０１Ｔｌから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記放射性核種が９９ｍＴｃである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ペプチドがＲ−Ｇ−Ｄ部分を含み、
−  Ｒが、アルギニン、Ｎ−メチルアルギニン、またはアルギニン模倣体を表し、
−  Ｇが、グリシンを表し、
−  Ｄが、アスパラギン酸、アスパラギン酸エステル、またはその塩を表す
請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ペプチドが式（Ｉ）の環化Ｒ−Ｇ−Ｄ部分を含み、
【化１】
2018518523.tif 000011
式中、
−  Ｒが、アルギニンまたはＮ−メチルアルギニンを表し、
−  Ｇが、グリシンを表し、
−  Ｄが、アスパラギン酸、アスパラギン酸エステル、またはその塩を表し、
−  Ｙが、リンカー基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｙが、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−、−（Ｐｅｐ）−、−（Ａｌｋ）−、−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−、および−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−から選択されるリンカー基であり、
−  各（Ａｌｋ）基が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニレンから独立して選択され、各（Ａｌｋ）基が、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキレン基、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から選択される１つ以上の基により独立して任意選択で停止および／または中断されていてもよく、各（Ａｌｋ）基が、独立して非置換であり、またはハロゲン、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、および−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａから選択される１〜３つの置換基により置換されており、ｎが、１または２であり、ｍが、１〜６の整数であり、Ｈｅｔが、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
−  Ｒｂが、不在であるか、または任意選択で、１〜３つのオキソ基により置換されていてもよい、ならびに／もしくは−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３つの基により中断されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−  各Ｒａが、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
−  各（Ｐｅｐ）基が、独立してアミノ酸またはペプチド鎖であり、各（Ｐｅｐ）基が、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜６個のアミノ酸残基を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｙが、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−および−（Ｐｅｐ）−から選択されるリンカー基であり、
−  各（Ｐｅｐ）基が、独立してアミノ酸またはペプチド鎖であり、各（Ｐｅｐ）基が、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜４個のアミノ酸残基を含み、
−  （Ａｌｋ）が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基であり、（Ａｌｋ）が、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から選択される１、２、または３つの基により任意選択で停止および／または中断されていてもよく、（Ａｌｋ）が、非置換であり、または−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、および−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａから選択される１または２つの置換基により置換されており、
−  Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、およびｍが、請求項９に定義されているとおりである、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｙが、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−および−（Ｐｅｐ）−から選択され、
−  各（Ｐｅｐ）基が、独立してアミノ酸またはペプチド鎖であり、各（Ｐｅｐ）基が、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜３個のアミノ酸残基を含み、
−  （Ａｌｋ）が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基であり、（Ａｌｋ）が、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から選択される１または２つの基により任意選択で停止および／または中断されていてもよく、（Ａｌｋ）が、非置換であり、または−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、および−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａから選択される１または２つの置換基により置換されており、ｍが、３〜６の整数であり、
−  Ｒａ、Ｒｂ、およびｎが、請求項９に定義されているとおりである、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｙが、−（Ｐｅｐ１）−および−（Ｐｅｐ２）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ３）−から選択され、
−  （Ｐｅｐ１）が、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、（Ｐｅｐ１）が、（ｉ）フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、およびヒスチジンから選択される第１のアミノ酸、ならびに（ｉｉ）リシン、アルギニン、アスパラギン、およびグルタミンから選択される第２のアミノ酸を含み、
−  （Ｐｅｐ２）が、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、（Ｐｅｐ２）が、（ｉ）アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、およびアルギニンから選択される第１のアミノ酸、ならびに（ｉｉ）システインおよびメチオニンから選択される第２のアミノ酸を含み、
−  （Ｐｅｐ３）が、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、（Ｐｅｐ３）が、（ｉ）バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンから選択される第１のアミノ酸、ならびに（ｉｉ）システインおよびメチオニンから選択される第２のアミノ酸を含み、
−  （Ａｌｋ）が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基であり、（Ａｌｋ）が、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基により任意選択で中断されていてもよく、（Ａｌｋ）が、−Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１または２つの基により任意選択で停止および／または中断されていてもよい、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ペプチドがＲ−Ｇ−Ｄ部分を１個だけ含む、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ペプチドが式（ＩＩ）の化合物であり、
【化２】
2018518523.tif 000012
式中、
−  Ｒが、アルギニンまたはＮ−メチルアルギニンを表し、
−  Ｇが、グリシンを表し、
−  Ｄが、アスパラギン酸を表し、
−  Ｙ１が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、およびアルギニンから選択されるアミノ酸残基であり、Ｙ１の側鎖が、前記側鎖のヘテロ原子を介して部分−Ｌ−Ｚに結合しており、
−  部分−Ｙ２−Ｓ−および−Ｙ３−Ｓ−が、それぞれ独立して、ジスルフィド結合−Ｙ２−Ｓ−Ｓ−Ｙ３−を形成することができるアミノ酸残基を表し、
−  Ｙ４が、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンから選択されるアミノ酸残基であり、
−  部分−Ｙ５−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−が、硫黄含有アミノ酸残基を表し、ｐが、１または２であり、
−  Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｑ−（Ａｒ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−を表し、ｑおよびｓが、互いに独立して０または整数であり、ｑ＋ｓが、１〜８の整数であり、ｒが、０または１であり、Ａｒが、Ｃ６アリーレン基であり、
−  Ｒ２が、不在であるか、または−Ｈｅｔ−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａを表し、
−  ｎが、１または２であり、
−  ｍが、１〜６の整数であり、
−  各Ｈｅｔが、独立して−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
−  Ｒｂが、不在であるか、または任意選択で、１〜３つのオキソ基により置換されていてもよい、ならびに／もしくは−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３つの基により中断されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−  各Ｒａが、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択され、
−  Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌの前記アルキレン基が、−Ｏ−により任意選択で中断されていてもよく、ならびに／またはＬの前記アルキレン基が、非置換であり、もしくは−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される１もしくは２つの置換基により置換されており、
−  Ｚが、放射性核種に配位することができる部分を表す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ｑ＋ｓが１〜３の整数である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｚが、前記放射性核種をキレートする部分を表す、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｚが式（ＩＩＩ）の部分であり、
【化３】
2018518523.tif 000013
式中、
−  各Ｒｃ基が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
−  各Ｒ３基が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、
−  Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
−  各アルキル基および／または各アルキレン基が、非置換である、または−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから選択される１つの置換基により置換されている、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ペプチドが、請求項１４において定義されている式（ＩＩ）のものであり、更に、
−  Ｙ１が、リシンであり、
−  部分−Ｙ２−Ｓ−および−Ｙ３−Ｓ−が、それぞれ独立してシステインを表し、
−  Ｙ４が、フェニルアラニンおよびチロシンから選択されるアミノ酸残基であり、
−  Ｒ２が、−ＮＨ−（（ＣＨ２）２Ｈｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａを表し、
−  ｍが、３〜６の整数であり、
−  Ｈｅｔが、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
−  Ｒａが、Ｈであり、
−  Ｒｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
−  Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌの前記アルキレン基が非置換であり、
−  Ｚが、請求項１７に定義されたとおりである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｚが式（ＩＶ）：
【化４】
2018518523.tif 000014
で表される部分である、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ペプチドが、請求項１８において定義されている式（ＩＩ）のものであり、更に、
−  Ｙ４が、フェニルアラニンであり、
−  Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌの前記アルキレン基が非置換であり、
−  Ｚが、請求項１９に定義されたとおりである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ペプチドがマラシクラチドであり、前記放射性核種が９９ｍＴｃである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記放射性核種に抱合された前記ペプチドが、式（ＶＩａ）：
【化５】
2018518523.tif 000015
で表されるものである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ペプチドが２〜１０個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含み、
−  各Ｒが、アルギニンおよびＮ−メチルアルギニンから独立して選択され、
−  各Ｇが、グリシンであり、
−  各Ｄが、アスパラギン酸、アスパラギン酸エステル、およびその塩から独立して選択される、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１個の前記Ｒ−Ｇ−Ｄ部分が、式（Ｖ）：
【化６】
2018518523.tif 000016
で表される部分に存在し、
式中、
−  Ｙ１またはＹ２のいずれかが、チロシンであり、
−  Ｙ２またはＹ３のいずれかがリシンであり、前記リシンが、前記ペプチドの残りの部分にＮ（６）位において結合しており、
但し、
−  Ｙ１がチロシンであり、Ｙ２がリシンであるとき、Ｙ３が不在であるか、もしくはアミノ酸残基であること、
−  Ｙ２がチロシンであり、Ｙ３がリシンであるとき、Ｙ１が不在であるか、もしくはアミノ酸残基であること、および／または
−  Ｙ１がチロシンであり、Ｙ３がリシンであるとき、Ｙ２が不在であるか、もしくはアミノ酸残基であることが条件である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記Ｒ−Ｇ−Ｄ部分が、それぞれ式（Ｖ）の部分に存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｙ１がチロシンであり、Ｙ３がリシンであり、Ｙ２が不在である、請求項２４または請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ペプチドが２〜５個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含む、請求項７から１２、または２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ペプチドが２または３個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記トレーサーと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、および／または希釈剤、および／または担体とを含む組成物を、前記対象に投与することを含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記トレーサーが、薬物送達ビヒクルにカプセル化または抱合されている、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬物送達ビヒクルが、リポソーム、ペグ化リポソーム、ニオソーム、アクアソーム、デンドリマー、ミセル、無機もしくは有機ナノ粒子、脂質、ポリアミノ酸、エマルション、またはヒドロゲルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記関節炎が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、痛風、偽痛風、敗血症性関節炎、骨関節炎、若年性特発性関節炎、全身性エリテマトーデスに関連する関節炎、１つ以上の脊椎関節症に関連する関節炎、腱付着部症もしくは腱付着部炎に関連する関節炎、仙腸関節炎に関連する関節炎、腱鞘炎、腱の炎症、もしくは腱鞘の炎症に関連する関節炎、および／または結合組織疾患に関連する関節炎から選択される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記関節炎が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、および乾癬性関節炎から選択される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記関節炎が関節リウマチである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象の全身を画像化することを含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象の指、手、肘、肩、つま先、足、足首、膝、または股関節のうち１つ以上を画像化することを含むが、前記対象の全身を画像化することを含まない、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象の手および／または足だけを画像化することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
炎症を起こした関節を画像化することを含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、（ｉ）関節炎を患っていた、もしくは患っている、または（ｉｉ）関節炎に罹患しやすくなっている、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が哺乳動物である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象がヒトである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により関節炎を画像化するための画像化剤としての、放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーの使用。
【請求項４３】
−  前記トレーサーが、請求項４から３１のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記画像化方法が、請求項２、および／もしくは請求項３５から３８のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記関節炎が、請求項３、もしくは請求項３２から３４のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記対象が、請求項３９から４１のいずれか一項において定義されたとおりである
請求項４２に記載のトレーサーの使用。
【請求項４４】
対象において関節炎を診断する方法であって、（ａ）放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーを前記対象に投与すること、（ｂ）２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、前記対象を画像化すること、および（ｃ）前記対象が関節炎を有するかを決定することを含む、方法。
【請求項４５】
−  前記トレーサーが、請求項４から３１のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記画像化方法が、請求項２、および／もしくは請求項３５から３８のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記関節炎が、請求項３、もしくは請求項３２から３４のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記対象が、請求項３９から４１のいずれか一項において定義されたとおりである
請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
対象における関節炎の診断に使用されるトレーサーであって、前記トレーサーが、放射性核種に抱合させたペプチドを含み、前記診断が、（ａ）前記トレーサーを前記対象に投与すること、（ｂ）２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、前記対象を画像化すること、および（ｃ）前記対象が関節炎を有するかを決定することを含む、トレーサー。
【請求項４７】
−  前記トレーサーが、請求項４から３１のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記画像化方法が、請求項２、および／もしくは請求項３５から３８のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記関節炎が、請求項３、もしくは請求項３２から３４のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記対象が、請求項３９から４１のいずれか一項において定義されたとおりである
請求項４６に記載の使用のためのトレーサー。
【請求項４８】
関節炎の治療用の医薬品の活性を評価する方法であって、
−  トレーサーを対象に投与することであって、前記トレーサーが、放射性核種に抱合させたペプチドを含み、前記対象が関節炎を有することと、
−  ２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、前記対象を画像化して前記トレーサーを検出することと、
−  前記医薬品を前記対象に投与することと、
−  前記医薬品を前記対象に投与した後、２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、前記対象を画像化して前記トレーサーを検出することと、
−  前記医薬品の投与前後の前記対象の前記画像または前記トレーサーの検出量の変化を評価することと
を含む、方法。
【請求項４９】
−  前記トレーサーが、請求項４から３１のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記画像化方法が、請求項２、および／もしくは請求項３５から３８のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記関節炎が、請求項３、もしくは請求項３２から３４のいずれか一項において定義されたとおりである、ならびに／または
−  前記対象が、請求項３９から４１のいずれか一項において定義されたとおりである
請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節炎を画像化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リウマチ（ＲＡ）は、炎症性関節疾患であり、未治療のままにしておくと、進行性の関節損傷および身体障害をもたらす１。早期の積極的な治療は、ＲＡに長期間の良好な結果を達成する最高の機会を提供するが、そのような治療を必要とする患者において早期に正確な診断を最適に行うことは、依然として難問である。
【０００３】
ＲＡにおいて炎症を起こした滑膜は、新たな血管形成を豊富に有し、これは初期現象であり、滑膜炎の臨床の程度と相関することが示されている。７，８更に、これらの血管の多くは未成熟であり、このことは高度な代謝回転を示し、血管透過性の増加に寄与する可能性がある。９インテグリンαｖβ３は、健康なときには低レベルで発現するが、血管新生のときには活性化された血管内皮細胞によって、ならびに活性化されたマクロファージおよび破骨細胞によって上方制御され、１０，１１、これらは両方とも炎症関節に蓄積する。１２，１３αｖβ３の発現は、血清反応陽性および血清反応陰性関節炎の両方において、滑膜血管内皮細胞によって著しく上方制御される。１４，１５
【０００４】
過去１０年間にわたって、特にパワードプラ（ＰＤＵＳ）評価と組み合わせたとき、関節の高分解能超音波（ＵＳ）が炎症性関節炎の評価に用いられることが多くなっている。炎症性活性の証拠を臨床的には非炎症性の関節において見ることができ、２ＵＳが臨床検査より優れた感度を有することを示している。更に、パワードプラシグナルにより決定された活性滑膜炎症の存在は、関節損傷の予測であることが示されている。３，４ＰＤＵＳは、滑膜における血管活性を画像化し、組織学的に決定された滑膜血管分布５および炎症６と相関することが示されている。
【０００５】
血管画像化は炎症の持続および関節損傷についてＲＡの貴重な予測ツールであるという、相当数の証拠が存在する。ＰＤＵＳは、血管画像化の代用品として使用されてきたが、この技術は、その利用可能性が限定されている。その利点にもかかわらず、ＵＳは、比較的少数のリウマチ科においてのみ利用可能である。時間が掛かるので、毎日の診療において評価は数件の関節に限定され、そのため、全ての関節の包括的な画像化は日常的な臨床診療では実行不能である。更に、ＵＳは資源という観点から高価であり、必要な技能を備えたリウマチ専門医の数は依然として限定されている。したがって、関節炎を画像化するために、ＵＳに対する実践的な代替的方法が必要である。
【０００６】
磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）は、関節炎症においてＵＳに類似した感度を有する。しかし、ＭＲＩを使用すると、数個を超える関節を同時に画像化することは実用的ではない。ＭＲＩは極めて高価でもある。したがってＭＲＩは、炎症性関節炎の日常的な評価において限定された役割を有し、大部分の症例においてＵＳの実現可能な代替案ではない。
【０００７】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）が、関節炎を画像化する代替的な手法として提案されている。例えば、最近の研究は、ＲＡのＰＥＴ画像化において、６８Ｇａ標識二量体ＲＧＤペプチドの取り込みにいくらかの特異性を実証した。２２しかし、この研究は、ＰＥＴ画像化と臨床評価の結果に限定された相関関係を実証した。更に、ＰＥＴ画像化は、高額であり、かつＰＥＴ機器の限定された利用可能性のため、日常的な臨床診療にとって可能性はない。このようにＰＥＴは、ＲＡの画像化において、ＵＳまたはＭＲＩに対する実用的な代替案ではない。
【０００８】
様々なトレーサーが核画像化における使用について調査されており、９９ｍＴｃおよび１８Ｆ標識化合物の両方が、癌における血管新生の画像化のために確認されている。１９−２１しかし、現在まで、核画像化により関節炎を画像化するのに適した方法は実証されていない。したがって、関節炎を画像化するために、（ＰＤ）ＵＳ、ＭＲＩ、およびＰＥＴに対する実用的な代替的方法が必要である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、対象において関節炎を画像化する新たな方法を開発した。具体的には、本発明者らは、放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーを、２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により対象において関節炎を画像化することに非常に有効に使用できることを見出した。
【００１０】
本発明の方法は、（ＰＤ）ＵＳ、ＭＲＩ、およびＰＥＴに関連する問題の多くを克服する。具体的には、本発明の方法は、滑膜炎症の高速で費用対効果の高い全身レベルの画像化を可能にする潜在力を有する。放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーの、本明細書に記載されている使用は、滑膜組織内の新生血管形成（ｎｅｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｖｅｓｓｅｌｓ）における特異性に関して、ならびに活性化されたマクロファージおよび破骨細胞への結合によって炎症性関節における貯留の可能性に関して、利点を提供する。更に、本発明者らは、予想外にも、新たな核画像化方法と現存の金字塔的な超音波技術との優れた相関関係を見出した（例えば、図４および５を参照すること）。このように本発明の方法は、炎症を起こした関節の特に高感度で特定的な画像化を可能にする。そのような画像化は、確立されたＲＡを有する患者において、診断のみならず、治療決定に重要な影響を及ぼすことにも、とりわけ高い疾患活動を有する患者および寛解期にある患者において、高価な生物学的作用物質の使用を最適化することにも、重要である可能性を有する。
【００１１】
したがって、１つの態様において、本発明は、対象において関節炎を画像化する方法であって、放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーを対象に投与すること、および２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化することを含む方法を提供する。通常、対象の画像化は、ガンマカメラを使用する２Ｄシンチグラフィーにより、または単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）により、対象を画像化することを含む。典型的には、関節炎は炎症性関節炎である。一般に、放射性核種はガンマ線を放射する。多くの場合、ペプチドは、本明細書に記載されているＲ−Ｇ−Ｄ部分を含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーを、２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により関節炎を画像化するための画像化剤として使用することを提供する。典型的には、トレーサー、画像化剤、関節炎、および対象については、本明細書において更に記載されているとおりである。
【００１３】
本発明の方法は、医療診断において有用性が見出される。したがって、本発明は、対象において関節炎を診断する方法であって、（ａ）放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーを対象に投与すること、（ｂ）２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化すること、および（ｃ）対象が関節炎を有するかを決定することを含む方法を提供する。通常は、トレーサー、画像化剤、関節炎、および対象については、本明細書において更に記載されているとおりである。
【００１４】
本発明は、対象における関節炎の診断に使用されるトレーサーも提供し、トレーサーは、放射性核種に抱合させたペプチドを含み、診断は、（ａ）トレーサーを対象に投与すること、（ｂ）２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化すること、および（ｃ）対象が関節炎を有するかを決定することを含む。多くの場合には、トレーサー、画像化剤、関節炎、および対象については、本明細書において更に記載されているとおりである。
【００１５】
本発明は、関節炎の治療用の医薬品の活性を評価する方法であって、
−  トレーサーを対象に投与することであって、トレーサーが、放射性核種に抱合させたペプチドを含み、対象が関節炎を有することと、
−  ２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化してトレーサーを検出することと、
−  医薬品を対象に投与することと、
−  医薬品を対象に投与した後、２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化してトレーサーを検出することと、
−  医薬品の投与前後の対象の画像またはトレーサーの検出量の変化を評価することと、
を含む方法も提供する。
通常、トレーサー、画像化剤、関節炎、および対象については、本明細書において更に記載されているとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】２人の患者の１８０分での代表的な全身走査を示す。取り込みを、手、手首、膝、足首、および足において見ることができる。加えて、取り込みが最初の上側画像では肩および肘にも見られる。
【図２】２時間目で撮った２人の患者の手および足の代表的な静止画像を示す。取り込みは、手首、中手指節関節、近位指節間関節、足首、中足部（ｍｉｄｆｏｏｔ）、および中足指節関節において明確に可視化されている。
【図３】手の代表的なＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を示す。取り込みが手首および中手指節関節において見られる。
【図４】ＰＤＵＳと９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２画像化の相関関係を示し、（Ａ）が定量的スコアであり、（Ｂ）がバイナリスコアである。
【図５】手および手首の（Ａ）平面および（Ｂ）ＳＰＥＣＴ／ＣＴの９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２を、（Ｃ）手首関節滑膜炎および（Ｄ）尺側手根伸筋腱鞘炎（ｅｘｔｅｎｓｏｒ  ｃａｒｐｉ  ｕｌｎａｒｉｓ  ｔｅｎｏｓｙｎｏｖｉｔｉｓ）の対応する超音波＋パワードプラ画像と共に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
以下の置換基の定義は、本明細書に定義されている化合物に関して適用される。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、非置換または置換、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルである。典型的には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルであり、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、例えば、メチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、もしくはｎ−ブチルであり、例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、例えばメチルもしくはエチル、典型的にはメチルである。アルキル基が置換されている場合、典型的には、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換アリール（本明細書において定義されている）、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミド、アシルアミド、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、カルボキシ、エステル、アシル、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、スルホン酸、スルフヒドリル（すなわち、チオール、−ＳＨ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、スルホニル、リン酸、リン酸エステル、ホスホン酸、およびホスホン酸エステルから選択される１つ以上の置換基を有する。置換アルキル基の例には、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、およびアルカリル基が含まれる。アルカリルという用語は、本明細書において使用されるとき、少なくとも１個の水素原子がアリール基に置き換えられているＣ１〜Ｃ１０アルキル基に関する。そのような基の例には、ベンジル（フェニルメチル、ＰｈＣＨ２−）、ベンズヒドリル（Ｐｈ２ＣＨ−）、トリチル（トリフェニルメチル、Ｐｈ３Ｃ−）、フェネチル（フェニルエチル、Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２−）、スチリル（Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−）、シンナミル（Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−）が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１、２、または３つの置換基、例えば、１または２つを有する。
【００１９】
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基は、１つ以上、例えば、１または２つの二重結合を有する、非置換または置換、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素ラジカルである。典型的には、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、もしくはヘキセニルであり、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、例えば、エテニル、ｉ−プロペニル、ｎ−プロペニル、ｔ−ブテニル、ｓ−ブテニル、もしくはｎ−ブテニルである。アルケニル基が置換されている場合、典型的には、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換アリール（本明細書において定義されている）、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミド、アシルアミド、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、カルボキシ、エステル、アシル、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、スルホン酸、スルフヒドリル（すなわち、チオール、−ＳＨ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、スルホニル、リン酸、リン酸エステル、ホスホン酸、およびホスホン酸エステルから選択される１つ以上の置換基を有する。置換アルケニル基の例には、ハロアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アミノアルケニル、アルコキシアルケニル、およびアルケナリル（ａｌｋｅｎａｒｙｌ）基が含まれる。アルケナリルという用語は、本明細書において使用されるとき、少なくとも１個の水素原子がアリール基に置き換えられているＣ２〜Ｃ１０アルケニル基に関する。そのような基の例には、スチリル（ＰｈＣＨ＝ＣＨ−）、Ｐｈ２Ｃ＝ＣＨ−、ＰｈＣＨ＝Ｃ（Ｐｈ）−、およびシンナミル（Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−）が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基は、１、２、または３つの置換基、例えば、１または２つを有する。
【００２０】
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、非置換または置換アルキル基であり、これはシクリル基でもあり、すなわち、炭素環式化合物の炭素環式環の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分であり、この部分は、３〜１０個の炭素原子を（他に特に規定がなければ）有し、３〜１０個の環原子が含まれる。このように、用語「シクロアルキル」は、サブクラスのシクロアルキエニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｅｎｙｌ）およびシクロアルキニルを含む。Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基の群の例には、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、例えばＣ５またはＣ６シクロアルキルが含まれる。Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基が置換されている場合、典型的には、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール（本明細書において定義されている）、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミド、アシルアミド、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、カルボキシ、エステル、アシル、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、スルホン酸、スルフヒドリル（すなわち、チオール、−ＳＨ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、リン酸、リン酸エステル、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、およびスルホニルから選択される１つ以上の置換基を有する。典型的には、置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、１、２、または３つの置換基、例えば、１または２つを有する。
【００２１】
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基の例には、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基が非置換である、または上記に定義されたように置換されている、飽和単環式炭化水素化合物から誘導されたもの：シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、メチルシクロヘキサン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキサン（Ｃ８）、メンタン（Ｃ１０）；
不飽和単環式炭化水素化合物から誘導されたもの：シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）、メチルシクロヘキセン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキセン（Ｃ８）；
飽和多環式炭化水素化合物から誘導されたもの：ツジャン（Ｃ１０）、カラン（Ｃ１０）、ピナン（Ｃ１０）、ボルナン（Ｃ１０）、ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）、アダマンタン（Ｃ１０）、デカリン（デカヒドロナフタレン）（Ｃ１０）；
不飽和多環式炭化水素化合物から誘導されたもの：カンフェン（Ｃ１０）、リモネン（Ｃ１０）、ピネン（Ｃ１０）；
芳香族環を有する多環式炭化水素化合物から誘導されたもの：インデン（Ｃ９）、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ１０）
が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル基は、複素環化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる、非置換または置換一価部分であり、この部分は、３〜１０個の環原子を（他に特に規定がなければ）有し、そのうち１〜５個が環ヘテロ原子である。好ましくは、各環が３〜７個の環原子を有し、そのうち１〜４個が環ヘテロ原子である。多くの場合、各環が５〜６個の環原子を有し、そのうち１〜２個が環ヘテロ原子である。Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル基が置換されている場合、典型的には、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール（本明細書において定義されている）、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミド、アシルアミド、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、カルボキシ、エステル、アシル、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、スルホン酸、スルフヒドリル（すなわち、チオール、−ＳＨ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、リン酸、リン酸エステル、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、およびスルホニルから選択される１つ以上の置換基を有する。典型的には、置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル基は、１、２、または３つの置換基、例えば、１または２つを有する。
【００２３】
ヘテロシクリル基の群の例には、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ７ヘテロシクリル、およびＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルが含まれる。
【００２４】
（非芳香族）単環式Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル基の例には、
Ｎ１から誘導されたもの：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１から誘導されたもの：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１から誘導されたもの：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２から誘導されたもの：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、およびジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３から誘導されたもの：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２から誘導されたもの：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１から誘導されたもの：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１から誘導されたもの：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｓ１から誘導されたもの：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１から誘導されたもの：オキサチオール（Ｃ５）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；ならびに
Ｎ１Ｏ１Ｓ１から誘導されたもの：オキサチアジン（Ｃ６）
が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
置換（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例には、環状形態の多糖から誘導されたもの、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、およびキシロフランスなどのフラノース（Ｃ５）、ならびにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、およびタロピラノースなどのピラノース（Ｃ６）が含まれる。
【００２６】
アリール基でもあるＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル基の例は、ヘテロアリール基として下記に記載されている。
【００２７】
アリール基は、置換または非置換、単環式または縮合多環式の芳香族基であり、典型的には６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子、例えば６個の炭素原子を環部分に含有する。例には、フェニル（すなわち、単環式）、ナフチル、インデニル、およびインダニル（すなわち、縮合二環式）、アントラセニル（すなわち、縮合三環式）、ならびにピレニル（すなわち、縮合四環式）基が含まれる。アリール基は、非置換である、または置換されている。上記に定義されたアリール基が置換されている場合、典型的には、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（アラルキル基を形成する）、非置換のアリール、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミド、アシルアミド、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、エステル、アシル、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、スルフヒドリル（すなわち、チオール、−ＳＨ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸、リン酸、リン酸エステル、ホスホン酸およびホスホン酸エステル、およびスルホニルから選択される１つ以上の置換基を有する。典型的には、０、１、２、または３つの置換基を有する。置換アリール基は、単一のＣ１〜Ｃ６アルキレン基により、または式−Ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは−Ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｘ−により表される二座基により、２つの位置で置換されていてもよく、ここでＸは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲから選択され、Ｒは、Ｈ、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。このように、置換アリール基は、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基に縮合しているアリール基でありうる。アラルキルという用語は、本明細書において使用されるとき、少なくとも１個の水素原子（例えば、１、２、３個）がＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているアリール基に関する。そのような基の例には、トリル（トルエンから）、キシリル（キシレンから）、メシチル（メシチレンから）、クメニル（またはクミル、クメンから）、およびズリル（ズレンから）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書において使用されるとき、ヘテロアリール基は、置換または非置換、単環式または縮合多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の芳香族基であり、典型的には５〜１４個の原子を環部分に含有し、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｅ、およびＳｉから、より典型的にはＯ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１、２、または３個のヘテロ原子が含まれる。例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、プリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、およびイソキノリニルが含まれる。ヘテロアリール基は、多くの場合、５または６員環である。しかし、本明細書において使用されるとき、ヘテロアリール基への参照には、縮合多環式環系も含まれ、例えば、ヘテロアリール基がアリール基に縮合している縮合二環式系が含まれる。ヘテロアリール基がそのような縮合ヘテロアリール基である場合、好ましい例は、５員〜６員ヘテロアリール基がフェニル基に縮合している縮合環系である。そのような縮合環系の例は、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、およびイソキノリニル部分である。
【００２９】
ヘテロアリール基は、例えば、アリールについて上記に特定されているように、非置換であっても、置換されていてもよい。典型的には、０、１、２、または３つの置換基を有する。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基は、１〜１０個の炭素原子を（他に特に規定がなければ）有する炭化水素化合物の同じ炭素原子から両方とも、または２個の異なる炭素原子からそれぞれ１個ずつ、２個の水素原子を除去することによって得られる非置換または置換二座部分であり、脂肪族または脂環式であってもよく、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であってもよい。このように、用語「アルキレン」には、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれ、下記に考察されている。しかし、通常は飽和脂肪族（非環状）基である。典型的には、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、ｉ−プロピレン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｓ−ブチレン、またはｎ−ブチレンである。例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであってもよい。または、例えばＣ１〜Ｃ３アルキレンであってもよく、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、またはｉ−プロピレンであってもよい。（しかし通常は、本明細書においてＣ１〜Ｃ３アルキレンは、メチレン、エチレン、またはｎ−プロピレンを指す。）ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、およびこれらの様々な分枝鎖異性体でもありうる。アルキレン基は、例えば、アルキルについて上記に特定されているように、非置換であっても、置換されていてもよい。典型的には、置換アルキレン基は、１、２、または３つの置換基、例えば、１または２つを有する。
【００３１】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ７など）は、炭素原子の数または炭素原子の数の範囲を示す。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」は、本明細書において使用されるとき、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基に関する。アルキレン基の群の例には、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン（「低級アルキレン」）、Ｃ１〜Ｃ７アルキレン、およびＣ１〜Ｃ１０アルキレンが含まれる。
【００３２】
直鎖飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキレン基の例には、ｎが１〜７の整数である−（ＣＨ２）ｎ−、例えば、−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−（エチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（プロピレン）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ブチレン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
分枝鎖飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキレン基の例には、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
直鎖部分的不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキレン基の例には、−ＣＨ＝ＣＨ−（ビニレン）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
分枝鎖部分不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキレン基の例には、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
脂環式飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキレン基の例には、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ−１，３−イレン）、およびシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
脂環式部分不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキレン基の例には、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン、３−シクロヘキセン−１，２−イレン、２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書において定義されているＣ１〜Ｃ１０アルキレンおよびＣ１〜Ｃ１０アルキル基は、非中断である、あるいはＳ、Ｏ、もしくはＮ（Ｒ”）（ここでＲ”は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール（典型的には、フェニル）もしくはヘテロアリールである）などの１個以上のヘテロ原子もしくはヘテロ基により、または１つ以上のアリーレンもしくはヘテロアリーレン基、典型的にはＣ６〜Ｃ１０アリーレンもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン（典型的にはアリーレン、より典型的にはフェニレン）基により、または１つ以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）−、もしくは−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）−基により中断されている。したがって、語句「任意選択で中断されている」は、本明細書において使用されるとき、非中断である、あるいは酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子により、またはＮ（Ｒ”）（ここでＲ”は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）などのヘテロ基により、またはアリーレンもしくはヘテロアリーレン（典型的にはアリーレン、より典型的にはフェニレン）基により、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）−（ここでも、Ｒ”は、Ｈ、アリール、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）基により、隣接した炭素原子の間で中断されている、上記に定義されたＣ１〜Ｃ１０アルキル基またはアルキレン基を指す。
【００３９】
例えば、ｎ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ１０アルキル基は、以下のようなヘテロ基Ｎ（Ｒ”）：−ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）ＣＨ３により中断されていてもよい。同様に、ｎ−ブチレンなどのアルキレン基は、以下のようなヘテロ基Ｎ（Ｒ”）：−ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）ＣＨ２ＣＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）ＣＨ２−により中断されていてもよい。典型的には、中断された基、例えば、中断されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基は、１、２、もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基により、または１、２、もしくは３つのアリーレン（典型的には、フェニレン）基により中断されている。より典型的には、中断された基、例えば、中断されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基は、１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ基により、または１もしくは２つのアリーレン（典型的には、フェニレン）基により中断されている。例えば、ｎ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ２０アルキル基は、２個の以下のようなヘテロ基Ｎ（Ｒ”）：−ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）ＣＨ２ＣＨ３により中断されていてもよい。
【００４０】
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン基は、２〜１０個の炭素原子を（他に特に規定がなければ）有する炭化水素化合物の同じ炭素原子から両方とも、または２個の異なる炭素原子からそれぞれ１個ずつ、２個の水素原子を除去することによって得られる非置換または置換二座部分であり、脂肪族または脂環式であってもよく、部分的に不飽和、または完全に不飽和である。通常、アルケニレン基は、本明細書において定義されているアルケニル基から２個の水素原子を除去することによって得られる。典型的には、アルケニレン基は、不飽和脂肪族（非環状）基である。典型的には、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルキレンであり、例えば、エテニレン、ｉ−プロペニレン、ｎ−プロペニレン、ｔ−ブテニレン、ｓ−ブテニレン、またはｎ−ブテニレンである。例えば、Ｃ２またはＣ３アルケニレンであってもよく、例えば、エテニレン、ｎ−プロペニレン、またはｉ−プロペニレンであってもよく、多くの場合にエテニレンでありうる。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン基は、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、およびこれらの様々な分枝鎖異性体でもありうる。アルケニレン基は、例えば、アルケニルについて上記に特定されているように、非置換であっても、置換されていてもよい。典型的には、置換アルケニレン基は、１、２、または３つの置換基、例えば、１または２つを有する。
【００４１】
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキレン基は、３〜１０個の炭素原子を（他に特に規定がなければ）有する環状炭化水素化合物の同じ炭素原子から両方とも、または２個の異なる炭素原子からそれぞれ１個ずつ、２個の水素原子を除去することによって得られる非置換または置換二座部分であり、飽和または部分的に不飽和である。通常、シクロアルキレン基は、本明細書において定義されているシクロアルキル基から２個の水素原子を除去することによって得られる。典型的には、シクロアルキレン基はＣ５〜Ｃ８アルケニレン、例えば、Ｃ５またはＣ６シクロアルキレンなどのＣ５〜Ｃ７シクロアルキレンである。ほとんどの場合、シクロアルキレン基は、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンである。シクロアルキレン基は、例えば、シクロアルキルについて上記に特定されているように、非置換であっても、置換されていてもよい。典型的には、置換シクロアルキレン基は、１、２、または３つの置換基、例えば、１または２つを有する。
【００４２】
Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリレン基は、３〜１０個の炭素原子を（他に特に規定がなければ）有する複素環化合物の同じ環原子から両方とも、または２個の異なる環原子からそれぞれ１個ずつ、２個の水素原子を除去することによって得られる非置換または置換二座部分であり、飽和または部分的に不飽和である。通常、ヘテロシクリレン基は、本明細書において定義されているヘテロシクリル基から２個の水素原子を除去することによって得られる。典型的には、ヘテロシクリレン基はＣ５〜Ｃ８ヘテロシクリレン、例えば、Ｃ５またはＣ６ヘテロシクリレンなどのＣ５〜Ｃ７ヘテロシクリレンである。大部分の場合、ヘテロシクリレン基は、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピロリジニレンである。ヘテロシクリレン基は、例えば、ヘテロシクリルについて上記に特定されているように、非置換であっても、置換されていてもよい。典型的には、置換ヘテロシクリレン基は、１、２、または３つの置換基、例えば、１または２つを有する。
【００４３】
アリーレン基は、芳香族化合物の２個の異なる芳香族環原子からそれぞれ１個ずつ、２個の水素原子を除去することによって得られる、非置換または非置換、単環式または縮合多環式二座部分であり、この部分は、５〜１４個の環原子を（他に特に規定がなければ）有する。典型的には、各環は５〜７個または５〜６個の環原子を有する。アリーレン基は、例えば、アリールについて上記に特定されているように、非置換であっても、置換されていてもよい。
【００４４】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ５〜Ｃ２０、Ｃ６〜Ｃ２０、Ｃ５〜Ｃ１４、Ｃ５〜Ｃ７、Ｃ５〜Ｃ６など）は、炭素原子であっても、ヘテロ原子であっても、環原子の数または環原子の数の範囲を示す。例えば、用語「Ｃ５〜Ｃ６アリーレン」は、本明細書において使用されるとき、５または６環原子を有するアリーレン基に関する。アリーレン基の群の例には、Ｃ５〜Ｃ２０アリーレン、Ｃ６〜Ｃ２０アリーレン、Ｃ５〜Ｃ１４アリーレン、Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン、Ｃ５〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ５〜Ｃ１０アリーレン、Ｃ５〜Ｃ７アリーレン、Ｃ５〜Ｃ６アリーレン、Ｃ５アリーレン、およびＣ６アリーレンが含まれる。
【００４５】
環原子は、「カルボアリーレン基」（例えば、Ｃ６〜Ｃ２０カルボアリーレン、Ｃ６〜Ｃ１４カルボアリーレン、またはＣ６〜Ｃ１０カルボアリーレン）においては全て炭素原子でありうる。
【００４６】
環ヘテロ原子を有さないＣ６〜Ｃ２０アリーレン基（すなわち、Ｃ６〜Ｃ２０カルボアリーレン基）の例には、アリール基に関して上記に考察された化合物から誘導されたもの、例えば、フェニレンが含まれ、また一緒に結合しているアリール基から誘導されたもの、例えば、フェニレン−フェニレン（ジフェニレン）およびフェニレン−フェニレン−フェニレン（トリフェニレン）も含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
あるいは、環原子には、「ヘテロアリーレン基」（例えば、Ｃ５〜Ｃ１４ヘテロアリーレン）のように、１個以上のヘテロ原子が含まれてもよい。ヘテロアリーレン基は、複素環式芳香族化合物の２個の異なる芳香族環原子からそれぞれ１個ずつ、２個の水素原子を除去することによって得られる、非置換または非置換、単環式または縮合多環式二座部分であり、この部分は、５〜１４個の環原子を（他に特に規定がなければ）有する。典型的には、各環は５〜７個または５〜６個の環原子を有する。ヘテロアリーレン基は、例えば、ヘテロアリールについて上記に特定されているように、非置換であっても、置換されていてもよい。Ｃ５〜Ｃ１４ヘテロアリーレン基の例には、ヘテロアリール基に関した上記に考察された化合物から誘導されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書において使用されるとき、オキソという用語は、式：＝Ｏの基を表す。
【００４９】
本明細書において使用されるとき、アシルという用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表し、式中、Ｒは、アシル置換基、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０ペルフルオロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換アリール基、ペルフルオロアリール基、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基である。アシル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ｔ−ブチリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書において使用されるとき、アシルオキシ（逆エステル）という用語は、式：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒの基を表し、式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換アリール基、典型的にはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アシルオキシ基の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書において使用されるとき、エステル（またはカルボキシレート、カルボン酸エステル、もしくはオキシカルボニル）という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を表し、式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換アリール基（典型的には、フェニル基）である。エステル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書において使用されるとき、アミノという用語は、式−ＮＨ２の基を表す。Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノという用語は、式−ＮＨＲ’の基を表し、式中、Ｒ’は、前記に定義されたＣ１〜Ｃ１０アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノという用語は、式−ＮＲ’Ｒ”の基を表し、式中、Ｒ’およびＲ”は、同一または異なって、前記に定義されたＣ１〜Ｃ１０アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。アリールアミノという用語は、式−ＮＨＲ’の基を表し、式中、Ｒ’は、前記に定義されたアリール基、好ましくはフェニル基である。ジアリールアミノという用語は、式−ＮＲ’Ｒ”の基を表し、式中、Ｒ’およびＲ”は、同一または異なって、前記に定義された、アリール基、好ましくはフェニル基を表す。アリールアルキルアミノという用語は、式−ＮＲ’Ｒ”の基を表し、式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ”は、アリール基、好ましくはフェニル基である。
【００５３】
ハロ基は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素（クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、またはヨード基）である。典型的には、塩素、フッ素、または臭素である。
【００５４】
本明細書において使用されるとき、アミドという用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”の基を表し、式中、Ｒ’およびＲ”は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびアリールから独立して選択される。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ならびに、Ｒ’およびＲ”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルのような複素環構造を形成するアミド基が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書において使用されるとき、アシルアミドという用語は、式：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２の基を表し、式中、Ｒ１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル基、アリール基、好ましくは、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、Ｒ２は、アシル置換基、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル基、またはアリール基である。好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル基である。アシルアミド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ９Ｈ１９が含まれるが、これらに限定されない。このように置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ５Ｈ１１または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ９Ｈ１９など、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルにより定義されたアシルアミド置換基を含むことができる。Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、例えばスクシンイミジル、マレイミジル、およびフタルイミジルのような環状構造を形成することができる。
【００５６】
【化１】
2018518523.tif 000002
【００５７】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基は、チオ基に結合している前記のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アリールチオ基は、チオ基に結合しているアリール基、好ましくはフェニル基である。
【００５８】
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基は、酸素原子に結合している前記の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は、酸素原子に結合している前記の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基は、酸素原子に結合している置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。前記のＣ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４アルキル基は、本明細書において定義されているように、任意選択で中断されている。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基の例には、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、および−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が含まれる。Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基の更なる例は、−Ｏ（アダマンチル）、−Ｏ−ＣＨ２−アダマンチル、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−アダマンチルである。アリールオキシ基は、酸素原子に結合している、本明細書において定義された置換または非置換アリール基である。アリールオキシ基の例は、−ＯＰｈ（フェノキシ）である。
【００５９】
他に特に規定がなければ、これらの置換基の周知のイオン性、塩、溶媒和、および保護形態が上記に含まれる。例えば、カルボン酸、カルボキシ、またはカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）への参照には、アニオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ−）、その塩または溶媒和、ならびに従来の保護形態も含まれる。同様に、アミノ酸への参照には、プロトン化形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、アミノ基の塩または溶媒和、例えば、塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシまたはヒドロキシル基（−ＯＨ）への参照には、アニオン性形態（−Ｏ−）、その塩または溶媒和、ならびに従来の保護形態も含まれる。
【００６０】
特定の化合物は、１つ以上の特定の幾何学的、光学的、鏡像的、ジアステレオマー的、エピマー的、アトロプ的、立体異性的、互変異性的、立体配座的、またはアノマー的形態で存在することができ、シスおよびトランス形態、ＥおよびＺ形態、ｃ、ｔ、およびｒ形態、エンドおよびエキソ形態、Ｒ、Ｓ、およびメソ形態、ＤおよびＬ形態、ｄおよびｌ形態、（＋）および（−）形態、ケト、エノール、およびエノレート形態、シンおよびアンチ形態、シンクリナルおよびアンチクリナル形態、αおよびβ形態、アキシアルおよびエクアトリアル形態、船型、椅子型、ねじれ型、封筒型、および半椅子型形態、ならびにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されず、本明細書以降、集合的に「異性体」（または「異性体形態」）と呼ばれる。
【００６１】
互変異性形態について下記に考察されることを除いて、とりわけ、構造（または構成）異性体（すなわち、単に空間における原子の位置ではなく、原子間の接続が異なる異性体）が、本明細書において使用される用語「異性体」から除かれることに留意すること。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ３への参照は、その構造異性体のヒドロキシメチル基−ＣＨ２ＯＨへの参照と解釈されるべきではない。同様に、オルトクロロフェニルへの参照は、その構造異性体のメタクロロフェニルへの参照と解釈されるべきではない。しかし、構造の部類への参照には、その部類に入る構造異性体形態が十分に含まれうる（例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルキルには、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが含まれ、ブチルには、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ、メトキシフェニルには、オルト−、メタ−、およびパラ−メトキシフェニルが含まれる）。
【００６２】
上記の除外は、互変異性形態、例えば、以下の互変異性形態対：ケト／エノール（下記に例示されている）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒロキシアゾ（ｈｙｒｏｘｙａｚｏ）、およびニトロ／アシニトロのような、例えば、ケト、エノール、およびエノレート形態に関連しない。
【００６３】
【化２】
2018518523.tif 000003
【００６４】
他に特に規定がなければ、特定の化合物への参照には、（完全または部分的）ラセミ体および他の混合物を含む、全てのそのような異性体形態が含まれる。そのような異性体形態の調製（例えば、不斉合成）、ならびに分離（例えば、分別結晶およびクロマトグラフ的手段）の方法は、当該技術において知られている、または既知の方法を既知のやり方で適合させることによって容易に得られる。
【００６５】
他に特に規定がなければ、特定の化合物または錯体への参照には、イオン性、塩、溶媒和、および保護形態も含まれる。
【００６６】
本発明の方法
本発明は、対象において関節炎を画像化する方法であって、放射性核種に抱合されたペプチドを含むトレーサーを対象に投与すること、および２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化することを含む方法を提供する。
【００６７】
多くの場合、使用される画像化方法は、ガンマカメラの使用を含む。ガンマカメラは、放射性核種としても知られているガンマ線放射性同位体を画像化するために、典型的に使用される装置である。ガンマカメラは、病院および研究所などの多くの設置場所において一般的な機器である。多くのガンマカメラが利用可能であり、任意の適切なカメラを使用することができる。
【００６８】
ガンマカメラの使用は、２Ｄまたは３Ｄ画像をもたらすことができる。例えば、シンチグラフィーとして知られている技術によって、２Ｄ画像が生成される。シンチグラフィーは、本発明の方法に使用できる適切な技術である。用語「２Ｄシンチグラフィー」および「平面核画像化」を交換可能に使用することができ、対象における放射性核種から放射されたガンマ線の検出によって、２Ｄ画像を生成することを指す。
【００６９】
３Ｄ画像は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射コンピュータ断層撮影法）とし知られている関連技術によって生成することができる。ＳＰＥＣＴは、平面核画像化に対する３Ｄ等価物と考慮することができる。このように、多くの場合、本発明の方法において、対象の画像化は、ガンマカメラを使用する２Ｄシンチグラフィーにより、または単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）により、対象を画像化することを含む。
【００７０】
しかし、ＳＰＥＣＴをＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）と混同するべきではない。ＳＰＥＣＴでは、放射性核種から放射されうるガンマ線が直接検出される。対照的に、ＰＥＴトレーサーは、陽電子を放射し、近接の電子を対消滅させ、２個のガンマ光子を放出させ、これらは反対方向に放出される。したがって、ＰＥＴは、この「同時発生的」ガンマ線を検出し、一方、ＳＰＥＣＴは、単一光子放射事象を検出する。重要なことは、ＳＰＥＣＴが、いくつかの場合において、ＰＥＴトレーサーを使用して実施できることであり、一方、ＰＥＴは、ＳＰＥＣＴトレーサーを使用して実施できるとは限らないことである。このように、典型的には、本発明の方法において、対象の画像化は、ＰＥＴによる対象の画像を含まない。
【００７１】
典型的には、本発明の方法において、放射性核種はガンマ線を放射する。ガンマ線を放射する任意の核種など、任意の適切な核種を使用することができる。例えば、本発明の方法において、放射性核種は、多くの場合、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、６７Ｇａ、１１１Ｉｎ、１３３Ｘｅ、１８Ｆ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、および２０１Ｔｌから選択される。時々、放射性核種は、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、６７Ｇａ、１１１Ｉｎ、１３３Ｘｅ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、および２０１Ｔｌから選択されうる。このように、いくつかの場合において、放射性核種は６８Ｇａではない。しかし、時々、放射性核種は、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、６７Ｇａ、１１１Ｉｎ、１３３Ｘｅ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、および２０１Ｔｌから選択される。このように、いくつかの場合において、放射性核種は１８Ｆではない。典型的には、放射性核種は、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、６７Ｇａ、１１１Ｉｎ、１３３Ｘｅ、および２０１Ｔｌから選択される。更に通常は、放射性核種は、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、６７Ｇａ、１１１Ｉｎ、および２０１Ｔｌから選択される。更により典型的には、放射性核種は、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、および１１１Ｉｎから選択される。最も典型的には、本発明の方法において、放射性核種は９９ｍＴｃである。
【００７２】
本発明の方法は、対象における関節炎の画像化に有用である。通常、関節炎は、本明細書において定義されているように、炎症性関節炎である。
【００７３】
本発明の方法において、ペプチドは、通常Ｒ−Ｇ−Ｄ部分を含み、ここでＲは、アルギニン、Ｎ−メチルアルギニン、またはアルギニン模倣体を表し、Ｇはグリシンを表し、Ｄは、アスパラギン酸、アスパラギン酸エステル、またはその塩を表す。アルギニン模倣体には、アルギニンの側鎖が複素環部分、例えばピペリジン、アリール部分、例えばベンゼン、またはヘテロアリール部分、例えばピリジンもしくはイソキノリンなどの１つ以上の部分で中断または置き換えられている化合物が含まれる。例示的なアルギニン模倣体には、２−アミノ−３−（４−カルバムイミドイルフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（１−カルバムイミドイルピペリジン−４−イル）プロパン酸、２−アミノ−２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）酢酸などの化合物が含まれる。他のアルギニン模倣体化合物も良く知られている。
【００７４】
通常、Ｒ−Ｇ−Ｄ部分において、Ｒは、アルギニンまたはＮ−メチルアルギニンを表し、最も通常には、Ｒはアルギニンである。通常、Ｄは、アスパラギン酸またはアスパラギン酸エステルを表し、最も通常には、Ｄはアスパラギン酸を表す。複数のＲ−Ｇ−Ｄ部分がペプチドに存在する場合、各Ｒ−Ｇ−Ｄ部分は、同一または異なっていることができる。
【００７５】
典型的には、本発明の方法に使用されるトレーサーは、Ｒ−Ｇ−Ｄ部分を１個だけ含むペプチドを含む。したがって、時々、本発明の方法は、１個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含むが、２個以上のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含まないペプチドを含むトレーサーを、対象に投与することを含む。他の場合では、トレーサーは２個以上のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含むことができる。トレーサーに存在するペプチドにおけるＲ−Ｇ−Ｄ部分の数は、特に制限されない。例えば、本発明の方法は、２〜１０個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含むトレーサーの使用を含むことができ、ここで、各Ｒは、アルギニンおよびＮ−メチルアルギニンから独立して選択され、各Ｇはグリシンであり、各Ｄは、アスパラギン酸、アスパラギン酸エステル、およびその塩から独立して選択される。誤解を避けるため、Ｒ−Ｇ−Ｄ部分を１個だけ含むペプチドを含むトレーサーは、通常、１個以上の他の原子または部分を含むが、本明細書において定義されているＲ−Ｇ−Ｄ部分を２つ以上含まない。
【００７６】
例えば、本発明の方法に使用されるトレーサーは、２〜５個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含むペプチドを含むことができる、または２もしくは３個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含むことができる。トレーサーが２〜５個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含むとき、多くの場合、６個以上のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含まない。トレーサーが２または３個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含むとき、多くの場合、４個以上のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含まない。
【００７７】
多くの場合、本発明の方法において、ペプチドは、式（Ｉ）の環化Ｒ−Ｇ−Ｄ部分を含む。
【００７８】
【化３】
2018518523.tif 000004
【００７９】
式（Ｉ）において、Ｒは、アルギニン、Ｎ−メチルアルギニン、またはアルギニン模倣体を表し、Ｇはグリシンを表し、Ｄは、アスパラギン酸、アスパラギン酸エステル、またはその塩を表す。しかし通常には、式（Ｉ）において、Ｒは、アルギニンまたはＮ−メチルアルギニンを表し、Ｇはグリシンを表し、Ｄは、アスパラギン酸、アスパラギン酸エステル、またはその塩を表す。更に通常には、式（Ｉ）において、Ｒは、アルギニンまたはＮ−メチルアルギニンを表し、Ｇはグリシンを表し、Ｄはアスパラギン酸を表し、典型的には、Ｒはアルギニンを表し、Ｇはグリシンを表し、Ｄはアスパラギン酸を表す。
【００８０】
式（Ｉ）において、Ｙはリンカー基である。典型的には、式（Ｉ）の部分は、Ｙによる１つ以上の結合を介して、分子の残りの部分に接続している。いくつかの場合において、式（Ｉ）の部分は、Ｒ、Ｇ、および／またはＤによる１つ以上の結合を介してペプチドの残りの部分に接続することができる。ペプチドの残りの部分は、典型的には、キレート基など、放射性核種への配位を可能にする基を含む。このように、Ｙは、典型的には、ペプチドの残りの部分により置換または中断されており、通常、Ｙはペプチドの残りの部分により置換されている。
【００８１】
Ｙは、任意の適切なリンカー基でありうる。例えば、多くの場合にＹは、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−、−（Ｐｅｐ）−、−（Ａｌｋ）−、−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−、および−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−から選択されるリンカー基である。典型的にＹは、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−、−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−、および−（Ｐｅｐ）−から選択されるリンカー基である。更に通常には、Ｙは−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−および−（Ｐｅｐ）−から選択される。
【００８２】
各（Ａｌｋ）基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニレンから独立して選択される。多くの場合、（Ａｌｋ）はＣ１〜Ｃ１０アルキレン基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基など、例えばＣ１〜Ｃ４アルキレン基またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。時々、（Ａｌｋ）はＣ１〜Ｃ２アルキレン基、例えばメチレン基である。
【００８３】
各（Ａｌｋ）基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキレン基、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から選択される１つ以上の基により独立して任意選択で停止および／または中断されていてもよい。（Ａｌｋ）が本明細書において定義されている基により停止および／または中断されている場合、典型的に（Ａｌｋ）は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から選択される１、２、または３つの基により停止および／または中断されている。（Ａｌｋ）が本明細書において定義されている基により停止および／または中断されている場合、（Ａｌｋ）は、より典型的には、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から選択される１または２つの基により停止および／または中断されている。例えば、（Ａｌｋ）は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基により任意選択で中断されていてもよく、ならびに／または（Ａｌｋ）は、−Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１もしくは２つの基により任意選択で停止もしくは中断されていてもよい。
【００８４】
各（Ａｌｋ）基は、独立して、非置換である、またはハロゲン、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、および−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａから選択される１〜３つの置換基により置換されている。より典型的には、各（Ａｌｋ）基は、非置換である、または−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、および−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａから選択される１もしくは２つの置換基により置換されている。多くの場合、各（Ａｌｋ）基は、非置換である、または−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、および−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａから選択される１もしくは２つの置換基により置換されている。
【００８５】
典型的には、ｎは１または２であり、多くの場合、ｎは２である。複数のｎが存在する場合（ｍ＞１などの場合）、各ｎは、同一であっても、異なっていてもよい。
【００８６】
典型的には、ｍは１〜６の整数である。多くの場合、ｍは２〜６の整数であり、３〜６など、例えば、３〜５または４〜６である。例えば、ｍは、３、４、５、または６でありうる。
【００８７】
典型的には、各Ｈｅｔは、独立して−Ｏ−または−ＮＲａ−である。誤解を避けるため、各Ｈｅｔ基は、同一であっても、異なっていてもよい。典型的には、少なくとも１つのＨｅｔが−Ｏ−である。時々、少なくとも１つのＨｅｔが−Ｏ−であり、少なくとも１つのＨｅｔが−ＮＲａ−である。多くの場合、Ｈｅｔは−Ｏ−である。
【００８８】
典型的には、Ｒｂは、不在である、または任意選択で、１〜３つのオキソ基により置換されていてもよい、ならびに／もしくは−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３つの基により中断されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
【００８９】
典型的には、各Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。より典型的には、各Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、例えば、Ｈまたはメチルである。最も典型的には、各ＲａはＨである。誤解を避けるため、複数のＲａが存在する場合、各Ｒａは同一であっても、異なっていてもよい。
【００９０】
各（Ｐｅｐ）基は、独立してアミノ酸またはペプチド鎖であり、各（Ｐｅｐ）基は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜６個のアミノ酸残基を含む。多くの場合、各（Ｐｅｐ）基は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜４個のアミノ酸残基を含む。典型的には、各（Ｐｅｐ）基は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜３個のアミノ酸残基を含む。したがって、多くの場合には、各（Ｐｅｐ）基は、７個以上のアミノ酸残基を含まず、更に多くの場合には、各（Ｐｅｐ）基は、５個以上のアミノ酸残基を含まず、なお更に多くの場合には、各（Ｐｅｐ）基は、４個以上のアミノ酸残基を含まない。したがって、通常には、各（Ｐｅｐ）基は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜６個のアミノ酸残基からなり、更に通常には、各（Ｐｅｐ）基は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜４個のアミノ酸残基からなり、最も通常には、各（Ｐｅｐ）基は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜３個のアミノ酸残基からなる。
【００９１】
例えば、本発明の方法は、式（Ｉ）のペプチドを含むトレーサーを対象に投与することを含むことができ、ここでＹは、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−、−（Ｐｅｐ）−、−（Ａｌｋ）−、−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−、および−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−から選択されるリンカー基であり、
−  各（Ａｌｋ）基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニレンから独立して選択され、各（Ａｌｋ）基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキレン基、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から選択される１つ以上の基により独立して任意選択で停止および／または中断されていてもよく、各（Ａｌｋ）基は、独立して非置換であり、またはハロゲン、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、および−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａから選択される１〜３つの置換基により置換されており、ｎは、１または２であり、ｍは、１〜６の整数であり、Ｈｅｔは、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
−  Ｒｂは、不在であるか、または任意選択で、１〜３つのオキソ基により置換されていてもよい、ならびに／もしくは−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３つの基により中断されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−  各Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
−  各（Ｐｅｐ）基は、独立してアミノ酸またはペプチド鎖であり、各（Ｐｅｐ）基は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜６個のアミノ酸残基を含む。
【００９２】
更に多くの場合、本発明の方法は、式（Ｉ）のペプチドを含むトレーサーを対象に投与することを含むことができ、ここでＹは、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−および−（Ｐｅｐ）−から選択されるリンカー基であり、
−  各（Ｐｅｐ）基は、独立してアミノ酸またはペプチド鎖であり、各（Ｐｅｐ）基は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜４個のアミノ酸残基を含み、
−  （Ａｌｋ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基であり、（Ａｌｋ）は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から選択される１、２、または３つの基により任意選択で停止または中断されていてもよく、（Ａｌｋ）は、非置換であり、または−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、および−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａから選択される１または２つの置換基により置換されており、ｎは、１または２であり、ｍは、１〜６の整数であり、Ｈｅｔは、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
−  Ｒｂは、不在であるか、または任意選択で、１〜３つのオキソ基により置換されていてもよい、ならびに／もしくは−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３つの基により中断されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−  各Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。
【００９３】
より典型的には、本発明の方法は、式（Ｉ）のペプチドを含むトレーサーを対象に投与することを含むことができ、ここでＹは、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−および−（Ｐｅｐ）−から選択されるリンカー基であり、
−  各（Ｐｅｐ）基は、独立してアミノ酸またはペプチド鎖であり、各（Ｐｅｐ）基は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている１〜３個のアミノ酸残基を含み、
−  （Ａｌｋ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基であり、（Ａｌｋ）は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から選択される１または２つの基により任意選択で停止および／または中断されていてもよく、（Ａｌｋ）は、非置換であり、または−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、および−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａから選択される１または２つの置換基により置換されており、ｍは、１〜４の整数であり、ｎは１であり、Ｈｅｔは、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
−  Ｒｂは、不在であるか、または任意選択で、１〜３つのオキソ基により置換されていてもよい、ならびに／もしくは−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３つの基により中断されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−  各Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。
【００９４】
Ｙは、−（Ｐｅｐ１）−および−（Ｐｅｐ２）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ３）−から選択される場合があり、更に多くの場合には、Ｙは−（Ｐｅｐ２）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ３）−である。
【００９５】
（Ｐｅｐ１）は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、（Ｐｅｐ１）は、（ｉ）フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、およびヒスチジンから選択される第１のアミノ酸、ならびに（ｉｉ）リシン、アルギニン、アスパラギン、およびグルタミンから選択される第２のアミノ酸を含む。（Ｐｅｐ１）が３個のアミノ酸残基を含む場合、（Ｐｅｐ１）は、限定されない第３のアミノ酸残基を含む。（Ｐｅｐ１）がアミノ酸残基を２個だけ含む場合、第３のアミノ酸残基は不在である。このように（Ｐｅｐ１）は、典型的には、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基からなる。（Ｐｅｐ１）は、多くの場合、チロシンおよびトリプトファンから選択される第１のアミノ酸残基、ならびにリシンおよびアスパラギンから選択される第２のアミノ酸残基を含む２個のアミノ酸残基からなるペプチド鎖である。（Ｐｅｐ１）は、更に多くの場合、チロシンである第１のアミノ酸残基、およびリシンである第２のアミノ酸残基を含む２個のアミノ酸残基からなるペプチド鎖である。
【００９６】
（Ｐｅｐ２）は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、（Ｐｅｐ２）は、（ｉ）アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、およびアルギニンから選択される第１のアミノ酸、ならびに（ｉｉ）システインおよびメチオニンから選択される第２のアミノ酸を含む。（Ｐｅｐ２）が３個のアミノ酸残基を含む場合、（Ｐｅｐ２）は、限定されない第３のアミノ酸残基を含む。（Ｐｅｐ２）がアミノ酸残基を２個だけ含む場合、第３のアミノ酸残基は不在である。このように（Ｐｅｐ２）は、典型的には、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基からなる。（Ｐｅｐ２）は、多くの場合、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、リシン、およびアルギニンから選択される第１のアミノ酸残基、ならびにシステインである第２のアミノ酸残基を含む２個のアミノ酸残基からなるペプチド鎖である。（Ｐｅｐ２）は、更に多くの場合、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびリシンから選択される第１のアミノ酸残基、ならびにシステインである第２のアミノ酸残基を含む２個のアミノ酸残基からなるペプチド鎖である。例えば、（Ｐｅｐ２）は、リシンである第１のアミノ酸残基、およびシステインである第２のアミノ酸残基を含む２個のアミノ酸残基からなるペプチド鎖でありうる。
【００９７】
（Ｐｅｐ３）は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、（Ｐｅｐ３）は、（ｉ）バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンから選択される第１のアミノ酸、ならびに（ｉｉ）システインおよびメチオニンから選択される第２のアミノ酸を含む。（Ｐｅｐ３）が３個のアミノ酸残基を含む場合、（Ｐｅｐ３）は、限定されない第３のアミノ酸残基を含む。（Ｐｅｐ３）がアミノ酸残基を２個だけ含む場合、第３のアミノ酸残基は不在である。このように（Ｐｅｐ３）は、典型的には、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基からなる。（Ｐｅｐ３）は、多くの場合、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンから選択される第１のアミノ酸残基、ならびにシステインである第２のアミノ酸残基を含む３個のアミノ酸残基からなるペプチド鎖である。（Ｐｅｐ３）は、更に多くの場合、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、およびチロシンから選択される第１のアミノ酸残基、ならびにシステインである第２のアミノ酸残基を含む２個のアミノ酸残基からなるペプチド鎖である。例えば、（Ｐｅｐ２）は、フェニルアラニンである第１のアミノ酸残基、およびシステインである第２のアミノ酸残基を含む２個のアミノ酸残基からなるペプチド鎖でありうる。
【００９８】
このように、本発明の方法は、式（Ｉ）のペプチドを含むトレーサーを対象に投与することを含むことができ、ここでＹは、−（Ｐｅｐ）−（Ａｌｋ）−（Ｐｅｐ）−および−（Ｐｅｐ）−から選択されるリンカー基であり、
−  （Ｐｅｐ１）は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、（Ｐｅｐ１）は、（ｉ）フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、およびヒスチジン、例えばチロシンから選択される第１のアミノ酸、ならびに（ｉｉ）リシン、アルギニン、アスパラギン、およびグルタミン、例えばリシンから選択される第２のアミノ酸を含み、
−  （Ｐｅｐ２）は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、（Ｐｅｐ２）は、（ｉ）アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、およびアルギニン、例えばリシンから選択される第１のアミノ酸、ならびに（ｉｉ）システインおよびメチオニン、例えばシステインから選択される第２のアミノ酸を含み、
−  （Ｐｅｐ３）は、それぞれ任意選択で更に誘導体化されている２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、（Ｐｅｐ３）は、（ｉ）バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン、例えばフェニルアラニンンから選択される第１のアミノ酸、ならびに（ｉｉ）システインおよびメチオニン、例えばシステインから選択される第２のアミノ酸を含み、
−  （Ａｌｋ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基であり、（Ａｌｋ）は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン基により任意選択で中断されていてもよく、（Ａｌｋ）は、−Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１または２つの基により任意選択で停止および／または中断されていてもよい。
【００９９】
本発明の方法は、式（ＩＩ）の化合物であるペプチドを含むトレーサーを、対象に投与することを含むことができ、
【０１００】
【化４】
2018518523.tif 000005
【０１０１】
式中、
−  Ｒは、アルギニンまたはＮ−メチルアルギニンを表し、
−  Ｇは、グリシンを表し、
−  Ｄは、アスパラギン酸を表し、
−  Ｙ１は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、およびアルギニンから選択されるアミノ酸残基であり、Ｙ１の側鎖は、側鎖のヘテロ原子を介して部分−Ｌ−Ｚに結合しており、
−  部分−Ｙ２−Ｓ−および−Ｙ３−Ｓ−は、それぞれ独立して、ジスルフィド結合−Ｙ２−Ｓ−Ｓ−Ｙ３−を形成することができるアミノ酸残基を表し、
−  Ｙ４は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンから選択されるアミノ酸残基であり、
−  部分−Ｙ５−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−は、硫黄含有アミノ酸残基を表し、ｐは、１または２であり、
−  Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（Ａｒ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−を表し、ｑおよびｓは、互いに独立して０または整数であり、ｑ＋ｓは、１〜８の整数であり、ｒは、０または１であり、Ａｒは、Ｃ６アリーレン基であり、
−  Ｒ２は、不在であるか、または−Ｈｅｔ−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａを表し、
−  ｎは、１または２であり、
−  ｍは、１〜６の整数であり、
−  各Ｈｅｔは、独立して−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
−  Ｒｂは、不在であるか、または任意選択で、１〜３つのオキソ基により置換されていてもよい、ならびに／もしくは−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３つの基により中断されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−  各Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択され、
−  Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌのアルキレン基は、−Ｏ−により任意選択で中断されていてもよく、ならびに／またはＬのアルキレン基は、非置換であり、もしくは−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される１もしくは２つの置換基により置換されており、
−  Ｚは、放射性核種に配位することができる部分を表す。
【０１０２】
式（ＩＩ）において、Ｒは、典型的にはアルギニンを表す。Ｙ１は、典型的には、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびリシンから選択されるアミノ酸残基であり、Ｙ１の側鎖は、側鎖のヘテロ原子を介して部分−Ｌ−Ｚに結合しており、より典型的には、Ｙ１はリシンである。部分−Ｙ２−Ｓ−および−Ｙ３−Ｓ−のいずれか、または両方は、典型的には独立してシステインを表し、より典型的には、部分−Ｙ２−Ｓ−および−Ｙ３−Ｓ−は、それぞれシステインを表す。Ｙ４は、多くの場合、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、およびチロシンから選択されるアミノ酸残基であり、より多くの場合、Ｙ４は、フェニルアラニンおよびチロシンから選択され、最も多くの場合、Ｙ４はフェニルアラニンである。部分−Ｙ５−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−は、典型的にはメチオニンもしくはシステイン、またはこれらの誘導体を表し、より典型的には、−Ｙ５−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−はシステインを表し、したがって典型的には、ｐは１である。
【０１０３】
式（ＩＩ）において、ｑ＋ｓは、典型的には１〜６の整数であり、１〜４または１〜３など、例えば、１または２である。Ｒ２は、典型的には−Ｈｅｔ−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａを表し、したがってＲ２は、典型的には存在している。ｎは、多くの場合１であり、ｍは、多くの場合３〜６の整数、例えば２〜５であり、３〜４などである。多くの場合、式（ＩＩ）に存在する全てＨｅｔ基が同一ではないことがある。最も多くの場合、少なくとも１つのＨｅｔ基が−Ｏ−である。時々、２つ以上のＨｅｔ基が−Ｏ−である。最も通常には、Ｈｅｔは−Ｏ−である。多くの場合、各Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択され、Ｈまたはメチルなど、例えばＨである。
【０１０４】
式（ＩＩ）において、Ｒｂは、不在であるか、または任意選択で、１〜３つのオキソ基により置換されていてもよい、ならびに／もしくは−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３つの基により中断されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。Ｒｂがオキソ基により置換されている場合、これは、Ｒｂの個別の炭素原子に対する２個の水素原子が、１個の酸素原子により置き換えられ、炭素原子に二重結合して、カルボニル基を形成していることを意味する。Ｒｂは、多くの場合に１または２つのオキソ基により置換されており、したがってＲｂは、多くの場合にジカルボニル部分である。Ｒｂは、多くの場合に−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１または２つの基によって、より多くの場合には−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１つの基によって中断されている。Ｒｂが中断されている場合、Ｒｂは、通常−Ｏ−により中断されており、したがってＲｂは、最も多くの場合には１つの−Ｏ−基により中断されている。
【０１０５】
式（ＩＩ）において、Ｒｂは、多くの場合にＣ３、Ｃ４、またはＣ５アルキレン基などのＣ３〜Ｃ６アルキレン基である。例えば、Ｒｂは、１または２つのオキソ基により置換され、かつ−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１または２つの基、例えば１つの−Ｏ−基により中断されている、Ｃ４アルキレン基であってもよい。例えば、Ｒｂは、時々、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで各ｄは、独立して１、２、または３であり、したがって、例えばＲｂは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−でありうる。
【０１０６】
式（ＩＩ）において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌのアルキレン基は、−Ｏ−により任意選択で中断されていてもよく、ならびに／またはＬのアルキレン基は、非置換であり、もしくは−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される１もしくは２つの置換基により置換されている。多くの場合、Ｌのアルキレン基は、Ｃ３またはＣ４アルキレン基などのＣ２〜Ｃ４アルキレン基である。通常、Ｌは、非置換である、または−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される１つの置換基により置換されており、より多くの場合には、Ｌは非置換である、または−ＯＨ、メトキシ、およびメチルから選択される１つの置換基により置換されている。最も多くの場合、Ｌは非置換である。
【０１０７】
式（ＩＩ）において、Ｚは放射性核種に配位することができる部分を表す。Ｚは、多くの場合、放射性核種をキレートする部分を表す。例えば、Ｚは、式（ＩＩＩ）の部分でありうる。
【０１０８】
【化５】
2018518523.tif 000006
【０１０９】
式中、
−  各Ｒｃ基は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
−  各Ｒ３基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、
−  Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
−  各アルキル基および／または各アルキレン基は、非置換である、または−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから選択される１つの置換基により置換されている。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）において、各Ｒｃは、多くの場合に独立してＨまたはメチルであり、より多くの場合、各Ｒｃは独立してＨである。誤解を避けるため、各Ｒｃ基は、同一であっても、異なっていてもよい。式（ＩＩＩ）において、各Ｒ３基は、多くの場合に独立して、Ｃ２アルキレンなどのＣ２またはＣ３アルキレンである。誤解を避けるため、各Ｒ３基は、同一であっても、異なっていてもよい。Ｒ４は、典型的にはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｃ２またはＣ３アルキレンなど、例えばＣ２アルキレンである。各Ｒ３基およびＲ４基は、多くの場合に独立して非置換であり、最も多くの場合、各Ｒ３基およびＲ４基は非置換である。各Ｒ３およびＲ４は、同一であっても、異なっていてもよい。例えば、Ｚは、式（ＩＶ）の部分でありうる。
【０１１１】
【化６】
2018518523.tif 000007
【０１１２】
したがって、本発明の方法は、ペプチドを含むトレーサーを、対象に投与することを含むことができ、ペプチドは、式（ＩＩ）のものであり、
−  Ｒは、アルギニンまたはＮ−メチルアルギニンを表し、
−  Ｇは、グリシンを表し、
−  Ｄは、アスパラギン酸を表し、
−  Ｙ１は、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびリシンから選択されるアミノ酸残基であり、典型的には、Ｙ１はリシンであり、Ｙ１の側鎖は、側鎖のヘテロ原子を介して部分−Ｌ−Ｚに結合しており、
−  部分−Ｙ２−Ｓ−および−Ｙ３−Ｓ−のいずれか、または両方は、独立してシステインを表し、例えば−Ｙ２−Ｓ−および−Ｙ３−Ｓ−は、両方ともそれぞれシステインを表し、
−  Ｙ４は、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、およびチロシンから選択されるアミノ酸残基であり、フェニルアラニンおよびチロシンなど、例えばフェニルアラニンから選択されるアミノ酸であり、
−  部分−Ｙ５−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−は、システインを表し（すなわち、ｐは１であり）、
−  Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（Ａｒ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−を表し、ｑおよびｓは、互いに独立して０または整数であり、ｑ＋ｓは、１〜８の整数であり、ｒは、０または１であり、Ａｒは、Ｃ６アリーレン基であり、
−  Ｒ２は、−Ｈｅｔ−（（ＣＨ２）ｎＨｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａを表し、ｎは、１または２であり、例えばＲ２は、−ＮＨ−（（ＣＨ２）２Ｈｅｔ）ｍＲｂＨｅｔＲａであり、
−  ｍは、３〜６の整数、例えば、４または５であり、
−  各Ｈｅｔは、独立して−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
−  Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで各ｄは、独立して１、２、または３であり、例えばＲｂは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
−  各Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択され、例えば各Ｒａは、Ｈおよびメチル、例えばＨから選択されてもよく、
−  Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌのアルキレン基は非置換であり、例えばＬは、非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、例えば−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−であってもよく、
−  Ｚは、式（ＩＩＩ）の部分、例えば式（ＩＶ）の部分である。
【０１１３】
多くの場合、本発明の方法は、ペプチドを含むトレーサーを、対象に投与することを含むことができ、ペプチドは、式（ＩＩ）のものであり、
−  Ｒは、アルギニンを表し、
−  Ｇは、グリシンを表し、
−  Ｄは、アスパラギン酸を表し、
−  Ｙ１は、側鎖Ｎを介して部分−Ｌ−Ｚに結合しているリシンであり、
−  −Ｙ２−Ｓ−および−Ｙ３−Ｓ−は、それぞれシステインを表し、
−  Ｙ４は、フェニルアラニンであり、
−  部分−Ｙ５−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−は、システインを表し（すなわち、ｐは１であり）、
−  Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（Ａｒ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−を表し、ｑおよびｓは、互いに独立して０または１であり、ｑ＋ｓは、１または２であり、ｒは、０または１であり、Ａｒは、Ｃ６アリーレン基であり、
−  Ｒ２は、−ＮＨ−（（ＣＨ２）２Ｈｅｔ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲａを表し、ｍは、４または５の整数であり、各Ｈｅｔは、独立して−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、例えば、多くの場合にＲ２は、−ＮＨ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）３−Ｃ２Ｈ５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、
−  各Ｒａは、Ｈであり、
−  Ｌは、非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−であり、
−  Ｚは、式（ＩＶ）の部分である。
【０１１４】
典型的には、本発明の方法は、ペプチドを含むトレーサーを、対象に投与することを含むことができ、ペプチドは、マラシクラチド（ｍａｒａｃｉｃｌａｔｉｄｅ）である。マラシクラチドは、ＮＣ１００６９２としても知られており、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅにより生産されている。ＮＣ１００６９２は、例えば、ＵＳ２０１３／０１２９６２３Ａ１に記載されている。ＮＣ１００６９２（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）は、ＲＧＤトリペプチドモチーフを含有する小さな環状ペプチドである。２３−２６インビトロ研究は、αｖβ３インテグリンへの高い結合親和性を実証している。ＮＣ１００６９２は、広く処方されておらず、本明細書に記載されている研究の前には、合計８１人の患者に９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２が与えられている。２３，２７しかし、安全性評価では、臨床的に重要な安全性の徴候または傾向が示されなかった。健康な志願者による薬物動態研究によって、およそ１時間の平均排出半減期が決定された。１０人の対象における免疫原性試験では、４か月目においてＮＣ１００６９２に対する検出可能な抗体は見出されなかった。２３
【０１１５】
マラシクラチドは、式（ＶＩ）により示されている式を有する。
【０１１６】
【化７】
2018518523.tif 000008
【０１１７】
本発明の方法に使用されるトレーサーにおいて、放射性核種はペプチドの任意の適切な位置に配位することができる。事実、放射性核種はペプチドの原子でありうる。本発明の方法が、放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーの投与を含み、放射性核種がペプチドの原子である場合、ペプチドは、放射性核種に配位することができる別個の基を含むこともできるが、典型的には含まない。
【０１１８】
式ＶＩにおいて、式ＩＶの基は、放射性核種に配位することができる前記の部分である。したがって、放射性核種が、９９ｍＴｃなどのガンマ線を放射する核種である場合、放射性核種は、典型的には、式ＩＶの部分に配位することによって、ペプチドに配位する。
【０１１９】
放射性核種が本明細書に記載されている元素、例えば９９ｍＴｃである場合、放射性核種は、多くの場合、式（ＶＩａ）により示されているマラシクラチドであるペプチドに配位する。このように、本発明の方法は、ペプチドがマラシクラチドであり、放射性核種が９９ｍＴｃであるトレーサーの使用を含むことができる。
【０１２０】
【化８】
2018518523.tif 000009
【０１２１】
本明細書において説明されているように、本発明の方法は、１個以上の本明細書に記載されているＲ−Ｇ−Ｄ部分を含むペプチドを含むトレーサーを、投与することを含むことができる。したがって、本発明の方法において、ペプチドは、多くの場合、２〜１０個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含み、ここで、各Ｒは、アルギニンおよびＮ−メチルアルギニンから独立して選択され、各Ｇはグリシンであり、各Ｄは、アスパラギン酸、アスパラギン酸エステル、およびその塩から独立して選択される。更に通常には、ペプチドは２〜５個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含む。多くの場合、ペプチドは２または３個のＲ−Ｇ−Ｄ部分を含む。時々、少なくとも１個のＲ−Ｇ−Ｄ部分が、式（Ｖ）の部分に存在する。多くの場合には、ペプチドにおけるＲ−Ｇ−Ｄ部分が、それぞれ式（Ｖ）の部分に存在する。
【０１２２】
【化９】
2018518523.tif 000010
【０１２３】
式中、Ｙ１またはＹ２のいずれかがチロシンであり、Ｙ２またはＹ３のいずれかがリシンであり、リシンは、ペプチドの残りの部分にＮ（６）位において結合している。式（Ｖ）において、典型的には、Ｙ１がチロシンであり、Ｙ２がリシンである場合、Ｙ３は、不在であるか、またはアミノ酸残基であり、Ｙ２がチロシンであり、Ｙ３がリシンである場合、Ｙ１は、不在であるか、またはアミノ酸残基であり、および／またはＹ１がチロシンであり、Ｙ３がリシンである場合、Ｙ２は、不在であるか、またはアミノ酸残基である。多くの場合、Ｙ１はチロシンであり、Ｙ３はリシンであり、Ｙ２は不在である。
【０１２４】
誤解を避けるため、式（Ｖ）の部分は、１つ以上の結合によりペプチドの残りの部分に結合している。典型的には、ペプチドの残りの部分への１つ以上の結合は、アミノ酸残基のＹ１、Ｙ２、および／またはＹ３のうちの１個から誘導される。多くの場合、式（Ｖ）の部分は、リシンであるアミノ酸による結合によって、例えばリシンの側鎖のＮ（６）原子によるアミド結合の形成によって、ペプチドの残りの部分に結合している。
【０１２５】
本発明の方法において、トレーサーは、薬物送達ビヒクルにカプセル化または抱合されうる。典型的には、薬物送達ビヒクルは、リポソーム、ペグ化リポソーム、ニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）、アクアソーム（ａｑｕａｓｏｍｅ）、デンドリマー、ミセル、無機もしくは有機ナノ粒子、脂質、ポリアミノ酸、エマルション、またはヒドロゲルから選択される。更に典型的には、薬物送達ビヒクルは、リポソーム、ペグ化リポソーム、デンドリマー、無機または有機ナノ粒子、およびポリアミノ酸から選択される。多くの場合、薬物送達ビヒクルは、リポソーム、ペグ化リポソーム、デンドリマー、ポリアミノ酸から選択される。通常、薬物送達ビヒクルは、リポソームおよびデンドリマーから選択される。
【０１２６】
本発明の方法は、医療的に有用である。本発明の方法は、対象における関節炎の画像化に特に有用である。本明細書に記載されている本発明の方法は、状態を診断する観点から関節炎の画像化に関連しているだけではない。以前に炎症性関節炎と診断された疾患活性を評価するため（例えば、既に関節炎が診断されている患者において疾患進行について情報を得るため）、治療レジメンの効力をモニターするため、医薬品の効力を決定するため、などのために関節炎を画像化することも同様に重要である。本発明の方法の多くの用途および適用は、当業者が思いつくであろう。
【０１２７】
通常、関節炎は炎症性関節炎である。例えば、関節炎は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、腸炎性関節炎（ｅｎｔｅｒｅｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、反応性関節炎、痛風、偽痛風、敗血症性関節炎、骨関節炎、若年性特発性関節炎、全身性エリテマトーデスに関連する関節炎、１つ以上の脊椎関節症に関連する関節炎、腱付着部症もしくは腱付着部炎に関連する関節炎、仙腸関節炎に関連する関節炎、腱鞘炎、腱の炎症、もしくは腱鞘の炎症に関連する関節炎、および／または結合組織疾患に関連する関節炎から選択されうる。関節炎は、典型的には、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、痛風、偽痛風、敗血症性関節炎、骨関節炎、若年性特発性関節炎、および全身性エリテマトーデスに関連する関節炎から選択される。多くの場合、関節炎は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、腸炎性関節炎、および反応性関節炎から選択される。通常、関節炎は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、および乾癬性関節炎から選択され、最も多くの場合には、関節炎は関節リウマチである。
【０１２８】
本発明の方法は、対象の全身の画像化を含むことができる。あるいは、本発明の方法は、対象の指、手、肘、肩、つま先、足、足首、膝、または股関節のうち１つ以上を画像化することを含むが、対象の全身を画像化することを含まないことがある。典型的には、対象の画像化は、対象の手および／または足のみの画像化を含むことがあり、この場合、画像化は対象の残りの身体部分の画像化を含まない。通常、本発明の方法は、対象の炎症を起こした関節の画像化を含む。
【０１２９】
本発明の方法は、対象における関節炎の画像化に有用である。対象は、哺乳動物、特にヒトである。しかし、非ヒトであってもよい。好ましい非ヒト動物には、マーモセットまたはサルなどの霊長類、ウマ、ウシ、ヒツジ、またはブタなどの商業的に飼育されている家畜、およびイヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、フェレット、スナネズミ、またはハムスターなどの愛玩動物が含まれるが、これらに限定されない。対象は、関節炎を患う可能性がある任意の動物でありうる。
【０１３０】
本発明の方法を使用して、対象が無症候性でありうる状況下で、対象において関節炎を画像化することができる。対象は、典型的には、関節炎を患っているものである、または関節炎を患う危険性のあるものである、または以前に関節炎を経験したものである。あるいは、本発明の方法を使用して、対象が症候性でありうる状況下で、対象において関節炎を画像化することができる。対象は、典型的には、関節炎を患っているものである、または関節炎を患う危険性のあるものである、または以前に関節炎を経験したものである。典型的には、対象は関節炎を患っている。本発明の方法を使用して、臨床検査などの他技術が関節炎を明らかにできない個体または状況下において、関節炎を検出することができる。したがって、典型的には、本発明の方法において、対象は、（ｉ）関節炎を患っていた、もしくは患っている、または（ｉｉ）関節炎に罹患しやすくなっている。
【０１３１】
本発明の方法は、トレーサーと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、および／または希釈剤、および／または担体とを含む組成物を、対象に投与することを含むことができる。
【０１３２】
本発明の方法は、トレーサーまたはトレーサーを含む組成物を、様々な剤形で対象に投与することを含むことができる。このように、トレーサーまたは組成物を、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤、または顆粒剤として経口投与することができる。トレーサーを、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮、または注入技術にかかわらず、非経口的に投与することもできる。トレーサーを坐剤として投与することもできる。最も多くの場合、トレーサーは経口または非経口投与され、最も多くの場合、トレーサーは非経口投与される。
【０１３３】
本発明の方法において、トレーサーは、典型的には薬学的に許容される担体または希釈剤と共に投与されるように処方される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；脱凝集剤（ｄｉｓａｇｇｒｅｇａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、またはデンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）；沸騰剤；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートなどの湿潤剤；ならびに医薬製剤に使用される一般に非毒性であり薬理学的に不活性な物質を含有することができる。そのような医薬調合剤は、既知の方法、例えば、混合、造粒、錠剤成形、糖衣、または被膜方法によって製造することができる。
【０１３４】
経口投与用の液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤、および懸濁剤でありうる。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロースもしくはサッカロースとグリセリン、および／またはマンニトール、および／またはソルビトールを含有することができる。
【０１３５】
懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、望ましい場合、適切な量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。
【０１３６】
注射または注入用液剤は、担体として、例えば滅菌水を含有することができる、または通常、これらは滅菌で等張性の水性食塩溶液の形態でありうる。無針注入による送達、例えば経皮送達に適した医薬組成物を使用することもできる。
【０１３７】
本発明の方法において、対象に投与されるトレーサー（または、その組成物）の用量は、様々なパラメーターに従って、とりわけ、使用される化合物、治療される対象の年齢、体重、および状態、投与経路、ならびに必要とされるレジメンに従って決定されうる。医師は、任意の特定の対象にとって必要な投与経路および投与量を決定することができる。トレーサーの典型的な１日用量は、特定のトレーサーまたはその組成物の活性、治療される対象の年齢、体重、および状態、疾患または状態の種類および重篤度、ならびに投与の頻度および経路に従って、１ｋｇあたり約０．０１〜１００μｇ、通常は約０．１μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、体重の約０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇなど、例えば約０．５μｇ／ｋｇ〜約２μｇ／ｋｇである。典型的には、トレーサーの１日投与量レベルは、１μｇ〜５ｍｇ、より典型的には１０μｇ〜８００μｇ、なおより典型的には約３０μｇ〜１５０μｇ、例えば約７５μｇである。トレーサーを含む組成物の適切な用量は、例えば、組成物におけるトレーサーの重量百分率に基づいて、当業者によって容易に決定することができる。
【０１３８】
本発明の方法は、トレーサー、またはトレーサーと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、および／もしくは希釈剤、および／もしくは担体とを含む組成物を対象に投与することを含むことができ、トレーサーまたは組成物はキットの形態で提供され、これは更に、キットが本明細書に記載の方法により使用されることを可能にする使用説明書、またはどの対象にこの方法を使用できるかに関する詳細を含むことができる。
【０１３９】
本発明は、２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により関節炎を画像化するための画像化剤としての、放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーの使用も提供する。典型的には、トレーサーは、本明細書において定義されたものである、および／または画像化の方法は、本明細書において定義されたものである、および／または対象は、本明細書において定義されたものである。より典型的には、トレーサー、画像化の方法、関節炎、および対象は、全て本明細書において定義されたものである。
【０１４０】
本発明は、対象において関節炎を診断する方法であって、（ａ）放射性核種に抱合させたペプチドを含むトレーサーを対象に投与すること、（ｂ）２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化すること、および（ｃ）対象が関節炎を有するかを決定することを含む方法も提供する。典型的には、トレーサーは、本明細書において定義されたものである、および／または画像化の方法は、本明細書において定義されたものである、および／または対象は、本明細書において定義されたものである。より典型的には、トレーサー、画像化の方法、関節炎、および対象は、全て本明細書において定義されたものである。対象が関節炎を有するかを決定することは、本明細書に記載されているように実施することができる。
【０１４１】
本発明は、対象における関節炎の診断に使用されるトレーサーも提供し、トレーサーは、放射性核種に抱合させたペプチドを含み、診断は、（ａ）トレーサーを対象に投与すること、（ｂ）２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化すること、および（ｃ）対象が関節炎を有するかを決定することを含む。典型的には、トレーサーは、本明細書において定義されたものである、および／または画像化の方法は、本明細書において定義されたものである、および／または対象は、本明細書において定義されたものである。より典型的には、トレーサー、画像化の方法、関節炎、および対象は、全て本明細書において定義されたものである。対象が関節炎を有するかを決定することは、本明細書に記載されているように実施することができる。
【０１４２】
対象が関節炎を有するかを決定することは、任意の適切な技術に従って実施することができる。例えば、当業者は、トレーサーの蓄積を関節炎のマーカーと関連付けることができる。トレーサーの蓄積を決定することは、異なる対象から得た、または異なる対象の一団から得た、または同じ対象から異なる時点で得た、または同じ対象の異なる身体部分から得た画像などの基準に対して、実施することができる。
【０１４３】
本発明は、関節炎の治療用の医薬品の活性を評価する方法であって、
−  トレーサーを対象に投与することであって、トレーサーが、放射性核種に抱合させたペプチドを含み、対象が関節炎を有することと、
−  ２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化してトレーサーを検出することと、
−  医薬品を対象に投与することと、
−  医薬品を対象に投与した後、２Ｄ核画像化により、または単一光子放射事象の３Ｄ検出により、対象を画像化してトレーサーを検出することと、
−  医薬品の投与前後の対象の画像またはトレーサーの検出量の変化を評価することと、を含む方法も提供する。
【０１４４】
典型的には、医薬品の投与後に得た対象の画像におけるトレーサーから生じた応答が、医薬品の投与前に得たものと比較して減少していることは、医薬品の効力を示している。同様に、医薬品の投与後のトレーサーの検出量が、医薬品の投与前に得たものと比較して減少していることは、医薬品の効力を示している。典型的には、トレーサーは、本明細書において定義されたものである、および／または画像化の方法は、本明細書において定義されたものである、および／または対象は、本明細書において定義されたものである。より典型的には、トレーサー、画像化の方法、関節炎、および対象は、全て本明細書において定義されたものである。
【０１４５】
合成
本発明の方法は、トレーサーの投与を含む。本明細書に記載されているトレーサーは、当該技術に既知の任意の適切な方法により生成することができる。そのような方法の多くを当業者が思いつくであろう。例えば、ペプチドを合成し、放射性核種に配位することができる基に抱合させることができる。このように生成された組成物を、放射性核種に配位させることができる。あるいは、本明細書に記載されている放射性核種に配位することができる基を、本明細書に記載されているペプチドに抱合させる前に、そのように配位させて錯体または複合体を形成することができる。本発明の方法に使用されるトレーサーをもたらすのに適している任意の方法を、使用することができる。任意の適切な合成経路を使用して、本発明の方法に使用されるペプチド、放射性核種配位部分、および放射性核種を得ることができ、多くの適切な反応条件を当業者は思いつくことができる。
【０１４６】
例えば、本明細書に記載されているペプチドは、任意の適切な技術を使用して生成することができる。例えば、ペプチドは、固相ペプチド合成を使用して、または液相ペプチド合成によって合成することができる。典型的には固相ペプチド合成が使用される。あるいは、ペプチドは、微生物学的技術を使用して、微生物の作用により生成することができる。典型的な微生物には、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉなどの細菌、およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅなどの酵母が含まれる。適切な微生物学的技術は当業者に良く知られている。
【０１４７】
本明細書に記載されている放射性核種に配位することができる基は、当該技術において良く知られており、商業的に得ることができる、または標準的な有機化学技術を使用して合成することができる。本発明の方法に使用されるトレーサーに存在する放射性核種は、商業的に得ることができる。
【０１４８】
熟練の有機化学者は、放射性核種配位基を、既知の化学を使用して（例えば、アミノ酸のアミノ基を配位部分のカルボン酸基と反応させて、アミド結合を形成することによって）、環ペプチドに容易に結合させることができる。多くのカップリング反応が当業者には知られており、カップリング反応において一緒に反応することができる多くの相補性官能基対が知られている。任意の適切な相補性官能基対を使用することができる。カップリング反応において一緒に反応することができる相補性官能基対の例には、−ＮＨＲ基とＣ（＝Ｘ）ＯＲ基との反応（例えば、−ＮＨ２基と−Ｃ（ＮＨ）ＯＭｅ基との反応、または−ＮＨ２基と−ＣＯＯＨ基との反応）、アジド基とアルキン基との反応、およびジエンとジエノフィルとの［４＋２］付加環化が含まれる。
【０１４９】
マラシクラチドおよび式（ＩＩ）の類似した化合物は、ＷＯ０３／００６４９１に記載されているように調製することができる。
【０１５０】
以下の実施例は本発明を例示する。しかしこれらは、本発明をいかようにも制限しない。この点において、実施例セクションに記載されている特定の実験は、関節炎の画像化における本発明の方法の適合性示すためだけに設計されていることを理解することが、重要である。
【実施例】
【０１５１】
方法
本発明者らは、概念実証パイロット試験を実施して、ＲＡを有する患者における９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２画像化について調査した。活性疾患（ＤＡＳ２８  ＥＳＲ＞３．２）を有する５人のＲＡ患者を動員した。患者は、６８／６６圧痛関節数／関節腫脹数を含む完全な臨床検査を受け、最近のものが利用できない場合、ＥＳＲのために血液を採取した。１４ＭＨｚプローブを有するＧＥ  Ｌｏｑｉｑ  ９超音波スキャナーを標準設定で使用して、超音波走査を３８個の関節（両側中手指節関節、近位指節間関節、手首、肘、肩、膝、足首、および第２から第５中足指節関節）に実施した。画像を、滑膜肥厚の０〜３グレースケール（ＧＳ）およびパワードプラ（ＰＤ）シグナルの半定量的スケールによりスコア付けし、スコアを合計して、それぞれの患者におけるＧＳおよびＰＤスコアの合計を得た。
【０１５２】
超音波走査および臨床検査の２４時間以内に、７４０ＭＢｑに限りなく近い活性を含む７５μｇの９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２を、患者に静脈内注射した。画像は、３時間にわたって複数の時点でガンマカメラを用いて得た。動画像を、最初の４５分間にわたって５分間隔で手から撮った。６０分から９０分の間に、手、足、および全身の静止画像を撮った。１２０〜１８０分に、手、足、および全身の静止画像を撮った。加えて、手の単一のＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を取得した。ＳＰＥＣＴ／ＣＴ（単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）／コンピュータ断層撮影法（ＣＴ））は、解剖学的な局在化のためにＣＴ画像に重ねた、放射性同位体取り込みの３次元画像を取得する画像化技術である。
【０１５３】
平面およびＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を、臨床検査および超音波による知見に盲目な観察者によってスコア付けした。２つのスコア付け方法を使用した。第１では、平面画像化において、各関節（近位指節間関節、中手指節関節、手首、肘、胸鎖関節、肩鎖関節、肩、股関節、膝、足首、横足根関節（ｍｉｄｔａｒｓａｌ  ｊｏｉｎｔ）、および中足指節関節）を、取り込みの存在または不在についてスコア付けし、各患者のために合計を導き出した（バイナリスコア付け）。第２では、平面およびＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像化の両方において、専門のソフトウエアを使用し、関節の周囲に目的の領域を描き、取り込みをバックグラウンドに修正することによって、各関節のために完全定量的スコアを導き出した。両方のスコア付け方法において、各関節の個別のスコアを合計して、各患者の合計スコアを得た。臨床変数と画像化変数の相関関係を、ピアソン相関係数によって検査した（ＳＰＳＳ  ２２、ＩＢＭ）。
【０１５４】
結果
全身の観察において、手および足、ならびにＳＰＥＣＴ／ＣＴの画像において、全ての患者の関節に取り込みが明確に見られた（図１〜３）。有意な相関関係は、任意の画像パラメーターと臨床パラメーターの間に見られなかった。強力な相関関係が、ＰＤＵＳと全身９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２定量的スコアの間に見られた（ｒ２＝０．９３、ｐ＝０．００８）（図４）。強力な相関関係が、ＰＤＵＳと９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２バイナリスコアの間にも見られた（ｒ２＝０．８８、ｐ＝０．０１９）。ＧＳＵＳも、全身９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２定量的スコアと強力に相関した（ｒ２＝０．７９、ｐ＝０．０４２）。境界域有意性（ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ）の相関関係が、手のみのＰＤスコアと、手のＣＴ−ＳＰＥＣＴとの間に見られた（ｒ２＝０．７６、ｐ＝０．０５２）。
【０１５５】
９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２の分析は、取り込み域、また関節炎症域に対応する区域も、超音波による画像における腱鞘炎の区域に対応することを示唆した（図５）。このように、これらの結果は、この技術を使用して、関節外域と関節における滑膜炎症を定量化できることを示唆している。
【０１５６】
全体的な手順は良好に耐容された。全身、手、および足の静止画像は２つの時点で類似しており、したがって画像化プロトコールを将来の研究において簡素化することができる。
【０１５７】
考察
この原理証明パイロット試験において、本発明者らは、活性ＲＡを有する患者の関節における９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２の取り込みが、全身レベルのＰＤＵＳスコアと高度に相関することを示した。本発明者らの結果は、本発明の方法の有用性を確認し、９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２の画像化が、炎症性関節炎を有する患者におけるＰＤＵＳ画像化の潜在的な代用品となりうることを実証している。
【０１５８】
ＲＡを診断または評価する臨床診療に適している全身レベルでの滑膜の画像化を可能にする診断ツールは、現在存在しない。ＵＳおよびＭＲＩなどの市販されている他の技術は、高価であり、比較的僅かな関節しか画像化することができず、使用には複雑で専門分野の研修が必要となる。９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２画像化は、医療サービス提供者が３０分間で素早い全身走査を提供することを可能にする。加えて、標準的な走査機器（ガンマカメラ）を使用することができる。更に、９９ｍＴｃ発生設備は、任意の核医学部において利用可能であり、したがってこれを技術として素早く拡張することができる。
【０１５９】
この試験に用いられた両方のスコア付け技術（完全な定量化および簡単なバイナリ関節数）は、ＰＤＵＳとの強い相関関係を実証し、したがって観察者間変動の可能性が最小限である。
【０１６０】
ＲＡは、一般人口の０．５〜１％の有病率があり、社会に非常に大きな経済的負担を課し、患者の４０％までが診断後に５年間にわたって休職している。２７ＲＡの治療費用は、米国および西ヨーロッパにおいて、それぞれ年間１９０億ドルおよび４２０億ユーロであると推定される。２８，２９ＵＫでは、毎年およそ２０，０００件の新たな診断があり、成人人口において約４００，０００人の総有病数である。３０，３１
【０１６１】
ＲＡの有効な診断および管理は、疾患活性の信頼できる評価によって決まる。早期治療が改善された長期帰結をもたらしうるので、早期診断を確実にすることは特に重要である。加えて、確立された疾患を有する患者では、疾患活性の正確な定量化が、高価な生物学的療法に対して患者を層別化すること、例えば、寛解中の患者を、治療がより安全に漸減されうる群に層別化すること、および活性疾患を有する患者を、特定の介入に応答する可能性の高い患者に層別化することを助けることができる。このことは、患者の帰結において、および高価な治療資源の費用対効果の高い使用において幅広い意味を有する（ＲＡは、世界中で一番売れている５つの薬物のうちの３つを占め、世界的な売り上げは２０１３年では３００億ドルである３２）。例えば、１つの例示的な臨床設定において、約三分の一のＲＡ患者が生物学的療法を受けており、患者１人あたり毎年約１５，０００ポンドの費用が掛かっている。
【０１６２】
この試験は、以下の患者群において特定の臨床的価値があることを示したＵＳと一致しており、したがって同等であることを実証している。
【０１６３】
早期炎症性関節炎
近年、早期関節リウマチ（ＥＲＡ）において治療の「絶好の機会（ｗｉｎｄｏｗ  ｏｆ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔ）」があり、その間の積極的な治療は、疾患を長期間にわたって有意に減衰できることが明らかになった。３３この期間は３か月間の短さでありうるので、課題は疾患の早期検出および診断である。持続性の糜爛性疾患を発症する高い危険性のある患者を確認する予測アルゴリズムを開発することは、大きな成功を得た。３４このスコアは、現在のＲＡ分類の指針の基礎を形成している。３５しかし、帰結が不明である中間スコアの患者が、まだ２５％存在している。したがって、これらの患者において危険性を正確に決定するため、基準を更に改善する差し迫った必要性が存在する。
【０１６４】
ＰＤＵＳは、早期関節炎および確立されたＲＡを有する患者の前向きコホートにおいて、疾患の持続性および関節糜爛の発生を予測することが示されている。３６ＰＤＵＳスコアは、臨床測定と組み合わせたときに、ＲＡへの進行の予測としての感度を増加することも示されている。３７−３９ここでも、このことは時間が掛かり、複数の関節の滑膜炎症を素早く（安価に）評価する技術の価値は明らかである。そのような患者の素早い危険性層別化は、治療するまでの時間を低減し、帰結を潜在的に向上させ、早期疾患修飾療法の必要がない患者を良好に層別化する。
【０１６５】
ＲＡの寛解および低疾患活性
ＲＡに対する生物学的治療の広範囲にわたる使用によって、寛解または低疾患活性状態を達成する患者の数が増加している。臨床的に滑膜炎がないにもかかわらず、関節損傷は一部の患者において進行しうることが十分に確立されているが、４これらの薬物による不確定な危険性および長期治療の費用の観点から、最近の指針は、疾患寛解にある患者において治療を漸減することが推奨されている。４０これらの患者のうち多数が再発し、４１したがって、どの患者が治療を中止しても安全であるか決定するツールを、開発することが重要である。ＰＤシグナルの増加は、臨床的に炎症を起こしていない関節を含む、臨床的寛解期のＲＡ患者の大部分において見られ、４２患者における再発の危険性に関連し、４３−４５生物学的療法が漸減されると、再燃を予測している。４６この危険性は、ＰＤシグナルが少数の関節においてのみ見られる場合であっても観察され、したがって、正確な帰結予測は、多数の関節の系統的評価を必要とし、これも日常的な診療にとって実行不能である。これらの患者の更なる系統的な評価は、薬物漸減に適した患者の層別化を向上させることができ、したがって、高価な長期療法において資源の使用を最適化することができる。
【０１６６】
生物学的療法への応答の評価
現在、ＲＡにおける金字塔的な疾患修飾は、平面Ｘ線による放射線学的な進行の評価である。臨床診療において、平面Ｘ線撮影法が１年未満の期間における変化に限定された感度を有するので、進行は１２か月間にわたって日常的に評価される。ＭＲＩおよびＵＳは糜爛の検出により大きな感度を有するが、これらは、とりわけ複数の関節が評価される場合に高価であり、時間が掛かる。生物製剤により治療されたＲＡ患者は、治療の１か月後の早期にＰＤシグナルに低減があることを示し、この応答は、臨床的および放射線学的帰結の予測でありうる。４７−５２したがって、９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２に基づいた核画像化などの本発明の方法は、短期間にわたる生物製剤などの新規療法への応答のために強力な定量的決定要素を提供する。更に、ＰＤＵＳ活性は、治療前に生物学的作用物質への応答を予測することが示されており、５３，５４このことは、活性疾患を有する患者のうち（高いＤＡＳ２８スコアを有する患者が、常に臨床的に明確な炎症を有するとは限らない場合があるにもかかわらず）、どの患者が、療法の漸増に応答するかを決定する助けとなりうる。現在、多数の製薬会社によってＲＡのために活発に開発されている、およそ５５個の薬物が存在する（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、２０１４年報告書）。９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２画像化などの本発明の方法は、会社が、臨床試験を加速させること、臨床試験の際に早期に是非の判断（ｇｏ／ｎｏ−ｇｏ  ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ）を下すこと、および早期ＲＡ疾患の治療に新たな薬物を位置付けることを可能して、薬物の開発に大きな可能性を提供する。
【０１６７】
他のタイプの炎症性関節炎における適用の可能性
本発明者らは、本明細書において９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２画像化がＲＡに用途があることを示したが、本発明の方法は、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および他の脊椎関節症（ＳｐＡ）、ならびに全身性エリテマトーデスなどの結合組織疾患に関連する炎症性関節炎が含まれるが、これらに限定されない他の種類の炎症性関節症にも用途を有する。本発明の方法は、（本発明者らにより示されたように）腱鞘および腱付着部などの、超音波による新生血管の増加と関連する筋骨格炎症の関節外部位の画像化にも用途を有する。
【０１６８】
腱付着部症（骨への腱画の炎症）は、ＳｐＡの一般的な特徴であり、症状が中程度である場合、その診断は困難な場合がある。ＰＤＵＳにより評価された腱付着部新生血管の存在は、後の確立された脊椎関節症への進行を予測することが示されている。複数の腱付着部の超音波走査は、時間的制約のため、日常的な臨床的使用では実行不能である。９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２画像化などの本発明の方法は、単回取得による複数の腱付着部炎症域の画像化に用途を有する。ＳｐＡ、特に強直性脊椎炎の別の一般的な特徴は、仙腸骨炎である。従来の臨床診療では、仙腸関節の炎症はＭＲＩによってのみ画像化することができる。しかし、９９ｍＴｃ−ＮＣ１００６９２画像化などの本発明の方法は、ここでも単回取得による、これらの患者の仙腸骨炎、ならびに関節、腱付着部、および腱の炎症の画像化に用途を有する。現在利用可能な他の画像化様式で、これを実施できる可能性を有するものはない。
【０１６９】
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２９．Ｌｕｎｄｋｖｉｓｔ  Ｊ，Ｋａｓｔａｎｇ  Ｆ，Ｋｏｂｅｌｔ  Ｇ．Ｔｈｅ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ａｃｃｅｓｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｈｅａｌｔｈ  ｂｕｒｄｅｎ  ａｎｄ  ｃｏｓｔｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｃｏｎ．２００８；８  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ４９−Ｓ６０．
３０．Ｗｉｌｅｓ  Ｎ，Ｓｙｍｍｏｎｓ  ＤＰ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｂ，Ｂａｒｒｅｔｔ  Ｅ，Ｂａｒｒｅｔｔ  ＪＨ，Ｓｃｏｔｔ  ＤＧ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｔｒｙｉｎｇ  ｔｏ  ｈｉｔ  ａ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ？  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９９９；４２（７）：１３３９−４６．
３１．Ｓｙｍｍｏｎｓ  Ｄ，Ｔｕｒｎｅｒ  Ｇ，Ｗｅｂｂ  Ｒ，Ａｓｔｅｎ  Ｐ，Ｂａｒｒｅｔｔ  Ｅ，Ｌｕｎｔ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ：ｎｅｗ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａ  ｎｅｗ  ｃｅｎｔｕｒｙ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）．２００２；４１（７）：７９３−８００．
３２．ｗｗｗ．ｆｉｒｓｔｗｏｒｄｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ  ２０１５  ［ａｃｃｅｓｓｅｄ  Ａｐｒｉｌ  ２０１５］．
３３．Ｍｏｔｔｏｎｅｎ  Ｔ，Ｈａｎｎｏｎｅｎ  Ｐ，Ｋｏｒｐｅｌａ  Ｍ，Ｎｉｓｓｉｌａ  Ｍ，Ｋａｕｔｉａｉｎｅｎ  Ｈ，Ｉｌｏｎｅｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｌａｙ  ｔｏ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ−ｄｒｕｇ  ｏｒ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００２；４６（４）：８９４−８．
３４．ＡＨ  ｖｄＨ−ｖＭ，Ｄｅｔｅｒｔ  Ｊ，ｌｅ  ＣＳ，Ｆｉｌｅｒ  Ａ，Ｂａｓｔｉａｎ  Ｈ，Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ  ＧＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｒｕｌｅ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｃｅｎｔ−ｏｎｓｅｔ  ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｗａｒｄ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｄｅｃｉｓｉｏｎ−ｍａｋｉｎｇ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００８；５８（８）：２２４１−７．
３５．Ａｌｅｔａｈａ  Ｄ，Ｎｅｏｇｉ  Ｔ，Ｓｉｌｍａｎ  ＡＪ，Ｆｕｎｏｖｉｔｓ  Ｊ，Ｆｅｌｓｏｎ  ＤＴ，Ｂｉｎｇｈａｍ  ＣＯ，ＩＩＩ，ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ：ａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１０；６２（９）：２５６９−８１．
３６．Ｆｕｎｃｋ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ  Ｔ，Ｇａｎｄｊｂａｋｈｃｈ  Ｆ，Ｅｔｃｈｅｐａｒｅ  Ｆ，Ｊｏｕｓｓｅ−Ｊｏｕｌｉｎ  Ｓ，Ｍｉｑｕｅｌ  Ａ，Ｃｙｔｅｖａｌ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｂｙ  ｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃ  ｅｒｏｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｏｗｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｓｉｇｎａｌ：ａ  ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃａｒｅ  ＆  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６５（６）：８９６−９０２，．２０１３．
３７．Ｆｒｅｅｓｔｏｎ  ＪＥ，Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ  ＲＪ，Ｃｏｎａｇｈａｎ  ＰＧ，Ｈｅｎｓｏｒ  ＥＭ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＳＰ，Ｅｍｅｒｙ  Ｐ．Ａ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ  ｏｆ  ｖｅｒｙ  ｅａｒｌｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｔｈｅ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｗｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｗｈｅｎ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｔｏｏｌｓ．［Ｅｒｒａｔｕｍ  ａｐｐｅａｒｓ  ｉｎ  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１１  Ａｕｇ；７０（８）：１５１９］．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ６９（２）：４１７−９，．２０１０．
３８．Ｆｉｌｅｒ  Ａ，ｄｅ  ＰＰ，Ａｌｌｅｎ  Ｇ，Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ  Ｐ，Ｊｏｒｄａｎ  Ａ，Ｊｏｂａｎｐｕｔｒａ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｊｏｉｎｔ  ｃｏｕｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｖｅｒｙ  ｅａｒｌｙ  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ７０（３）：５００−７，．２０１１．
３９．Ｎａｋａｇｏｍｉ  Ｄ，Ｉｋｅｄａ  Ｋ，Ｏｋｕｂｏ  Ａ，Ｉｗａｍｏｔｏ  Ｔ，Ｓａｎａｙａｍａ  Ｙ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｃａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２０１０  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｌｅａｇｕｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｔｏ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｔｈｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ６５（４）：８９０−８，．２０１３．
４０．Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ  ＮＩｆＨａＣ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｌｉｎｃａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ．ｗｗｗ  ｎｉｃｅ  ｏｒｇ  ｕｋ  ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．２００９．
４１．Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ  Ｒ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ  Ａ，Ｄｅｉｇｈｔｏｎ  Ｃ，Ｓｃｏｔｔ  Ｄ．Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１０；６９（１０）：１８２３−６．
４２．Ｋａｗａｓｈｉｒｉ  ＳＹ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔ，Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｙ，Ｈｏｒａｉ  Ｙ，Ｏｋａｄａ  Ａ，Ｉｗａｍｏｔｏ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｈｏ  ａｒｅ  ｆｒｅｅ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ：ｐｏｗｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｂｏｎｅ  ｅｒｏｓｉｏｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５３（３）：５６２−９，．２０１４．
４３．Ｓａｌｅｅｍ  Ｂ，Ｋｅｅｎ  Ｈ，Ｇｏｅｂ  Ｖ，Ｐａｒｍａｒ  Ｒ，Ｎｉｚａｍ  Ｓ，Ｈｅｎｓｏｒ  ＥＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＲＡ  ｉｎ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ＴＮＦ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ：ｗｈｅｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｗｈｏｍ  ｃａｎ  ＴＮＦ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｂｅ  ｓｔｏｐｐｅｄ？  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１０；６９（９）：１６３６−４２．
４４．Ｓｃｉｒｅ  ＣＡ，Ｍｏｎｔｅｃｕｃｃｏ  Ｃ，Ｃｏｄｕｌｌｏ  Ｖ，Ｅｐｉｓ  Ｏ，Ｔｏｄｏｅｒｔｉ  Ｍ，Ｃａｐｏｒａｌｉ  Ｒ．Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ：ｐｏｗｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｓｉｇｎａｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  ｒｅｌａｐｓｅ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ４８（９）：１０９２−７，．２００９．
４５．Ｐｅｌｕｓｏ  Ｇ，Ｍｉｃｈｅｌｕｔｔｉ  Ａ，Ｂｏｓｅｌｌｏ  Ｓ，Ｇｒｅｍｅｓｅ  Ｅ，Ｔｏｌｕｓｓｏ  Ｂ，Ｆｅｒｒａｃｃｉｏｌｉ  Ｇ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｃｈａｎｃｅｓ  ｏｆ  ｒｅｌａｐｓｅ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ  ｓｔａｎｄｉｎｇ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ７０（１）：１７２−５，．２０１１．
４６．Ｉｗａｍｏｔｏ  Ｔ，Ｉｋｅｄａ  Ｋ，Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｊ，Ｙａｍａｇａｔａ  Ｍ，Ｔａｎａｋａ  Ｓ，Ｎｏｒｉｍｏｔｏ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｌａｐｓｅ  ａｆｔｅｒ  ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｂｙ  ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ：ｈｉｇｈ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｖａｌｕｅｓ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ｇｒａｙ−ｓｃａｌｅ  ａｎｄ  ｐｏｗｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｓｃｏｒｅｓ  ｔｈａｔ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｅｆｏｒｅ  ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃａｒｅ  ＆  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６（１０）：１５７６−８１，．２０１４．
４７．Ｔａｙｌｏｒ  ＰＣ，Ｓｔｅｕｅｒ  Ａ，Ｇｒｕｂｅｒ  Ｊ，Ｃｏｓｇｒｏｖｅ  ＤＯ，Ｂｌｏｍｌｅｙ  ＭＪ，Ｍａｒｓｔｅｒｓ  ＰＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｊｏｉｎｔ  ｖａｓｃｕｌａｒｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００４；５０（４）：１１０７−１６．
４８．Ｔａｙｌｏｒ  ＰＣ，Ｓｔｅｕｅｒ  Ａ，Ｇｒｕｂｅｒ  Ｊ，ＭｃＣｌｉｎｔｏｎ  Ｃ，Ｃｏｓｇｒｏｖｅ  ＤＯ，Ｂｌｏｍｌｅｙ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｔｗｏ−ｙｅａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｏｒ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ−ｄｅｌａｙｅｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｔｏ  ｏｎｇｏｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｒｏｓｉｖｅ  ｅａｒｌｙ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ５４（１）：４７−５３，．２００６．
４９．Ｈａｍａ  Ｍ，Ｕｅｈａｒａ  Ｔ，Ｔａｋａｓｅ  Ｋ，Ｉｈａｔａ  Ａ，Ｕｅｄａ  Ａ，Ｔａｋｅｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｏｗｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ  ｉｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｊｏｉｎｔ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ−−ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｄａｔａ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ３２（５）：１３２７−３３，．２０１２．
５０．Ｋｕｍｅ  Ｋ，Ａｍａｎｏ  Ｋ，Ｙａｍａｄａ  Ｓ，Ｈａｔｔａ  Ｋ，Ｋｕｗａｂａ  Ｎ，Ｏｈｔａ  Ｈ．Ｖｅｒｙ  ｅａｒｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｗｒｉｓｔ  ａｎｄ  ｈａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｐｏｗｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｌａｔｅｒ  ｆａｖｏｒａｂｌｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃａｒｅ  ＆  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６３（１０）：１４７７−８１，．２０１１．
５１．Ｆｕｋａｅ  Ｊ，Ｉｓｏｂｅ  Ｍ，Ｋｉｔａｎｏ  Ａ，Ｈｅｎｍｉ  Ｍ，Ｓａｋａｍｏｔｏ  Ｆ，Ｎａｒｉｔａ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｆｉｎｇｅｒ  ｊｏｉｎｔ  ｄａｍａｇｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ  ｂｙ  ｅａｒｌｙ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｗｅｒ  ｄｏｐｐｌｅｒ  ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃａｒｅ  ＆  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６３（９）：１２４７−５３，．２０１１．
５２．Ｈａｍｍｅｒ  ＨＢ，Ｋｖｉｅｎ  ＴＫ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  ｏｆ  ７−  ｔｏ  ７８−ｊｏｉｎｔ  ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ  ｓｃｏｒｅｓ：ａｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｊｏｉｎｔ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｓｈｏｗ  ｅｑｕａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ  １３（３）：Ｒ７８，．２０１１．
５３．Ｅｌｌｅｇａａｒｄ  Ｋ，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｒ，Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  Ｓ，Ｔｅｒｓｌｅｖ  Ｌ，Ｈｏｌｍ  ＣＣ，Ｋｏｎｉｇ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｓｕｃｃｅｓｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉ−ＴＮＦ−＆ａｌｐｈａ；ｄｒｕｇ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５０（３）：５０６−１２，．２０１１．
５４．Ｒｅｉｃｈｅ  ＢＥ，Ｏｈｒｎｄｏｒｆ  Ｓ，Ｆｅｉｓｔ  Ｅ，Ｍｅｓｓｅｒｓｃｈｍｉｄｔ  Ｊ，Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ  ＧＲ，Ｂａｃｋｈａｕｓ  Ｍ．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｏｆ  ｐｏｗｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｌｏｎｇｓｔａｎｄｉｎｇ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃａｒｅ  ＆  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６（２）：２０４−１６，．２０１４．
【図１】
2018518523.tif 000017
【図２】
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【図３】
2018518523.tif 000019
【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2018518523.tif 000023
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