(57)【要約】  本発明の開示は、一般に、ＡＡＫ１（アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害する方法を対象とする。2018537408.tif 000952
2018537408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
メチル  ５−（２−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルオキシ）−６−メチル−２,４’−ビピリジン−２’−イルカルバマート；
１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−アミン；
（Ｓ）−１−（（２−（フルオロメチル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−（フルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート；
（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−４−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（６−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル  （５−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリダジン−３−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （５−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリダジン−３−イル）カルバマート；
（Ｒ）−メチル  （４−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−イソプロピル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （４−（５−（（２−アミノ−２,４ ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−４−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−エチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−オール；
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（６−（フルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル  （４−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−１−（（２’,６−ビス（フルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（２’−（ジフルオロメチル）−６−（フルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
２’,６−ビス（ジフルオロメチル）−５−（（２−イソブチルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−２,４’−ビピリジン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−６−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン；
（Ｓ）−１−（（２’−フルオロ−４−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（６−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（フルオロメチル）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−２’−（フルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−２’−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルオキシ）ペンタン−２−アミン；
１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｒ）−メチル  （４−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｒ）−メチル  （４−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （４−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （４−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−メチル  （４−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（６−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２’−メトキシ−［３,４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（２−（フルオロメチル）−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル  （４−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチルブタナミド；
Ｎ−（４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチルペンタナミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルペンタナミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−アミン；
（Ｓ）−メチル  （６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−メチル  （６−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （６−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）カルバマート；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−エチルピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（６−エチルピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（５−（６−エチルピリミジン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（４−メチル−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（６−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（２,６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）イソニコチノニトリル；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン；
１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル  （６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２,５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）カルバマート；
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２,５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２,５−ジフルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；および
（Ｓ）−１−（２,３−ジフルオロ−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
医薬的に許容される量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項３】
アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項４】
ＡＡＫ１活性が介在する疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項５】
疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択されるところの、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
疼痛が神経因性疼痛であるところの、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
神経因性疼痛が線維筋痛または末梢神経障害であるところの、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年１０月１日付け出願のインド国仮出願番号３１７０／ＤＥＬ／１５の優先権を主張するものであり、そのすべての内容は出典を明示することにより本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（adaptor associated kinase 1）（ＡＡＫ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）はセリン／トレオニンキナーゼのＡｒｋ１／Ｐｒｋ１ファミリーのメンバーである。ＡＡＫ１  ｍＲＮＡは、ショートおよびロングと称される、２種のスプライス形態で存在する。ロング形態が優勢であり、脳および心臓で高度に発現される（HendersonおよびConner、Mol. Biol. Cell. 2007、18、2698-2706）。ＡＡＫ１はシナプトソームの調製物中に豊富に存在し、培養細胞ではエンドサイトーシスの構造物と共局在化する。ＡＡＫ１は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体介在のエンドサイトーシスにて重要である、クラスリンコートのエンドサイトーシス過程を調整する。ＡＡＫ１は、積み荷受容体をクラスリンコートに連結するヘテロ四量体である、ＡＰ２複合体と結合する。クラスリンのＡＡＫ１との結合はＡＡＫ１キナーゼ活性を刺激する（Connerら、Traffic 2003、4、885-890；Jacksonら、J. Cell. Biol. 2003、163、231-236）。ＡＡＫ１はＡＰ−２のｍｕ−２サブユニットをリン酸化し、そのことはｍｕ−２と積み荷受容体でのチロシン含有の仕分けモチーフとの結合を促進する（Ricottaら、J. Cell Bio. 2002、156、791-795；ConnerおよびSchmid、J. Cell Bio. 2002、156、921-929）。ｍｕ２のリン酸化は受容体摂取には必要とされないが、リン酸化は内在化の効率を強化する（Motelyら、Mol. Biol. Cell. 2006、17、5298-5308）。
【０００４】
ＡＡＫ１は、ＰＣ１２細胞におけるニューレグリン−１／ＥｒｂＢ４シグナル化の阻害剤であることが、確かめられた。ＲＮＡ干渉を介在する遺伝子サイレンシングあるいはキナーゼ阻害剤Ｋ２５２ａ（ＡＡＫ１キナーゼ活性を阻害する）での処理を介するＡＡＫ１発現の喪失はニューレグリン−１誘発の神経突起派生物の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜内またはその付近でのＥｒｂＢ４の発現の強化およびＥｒｂＢ４の蓄積をもたらす（Kuaiら、Chemistry and Biology 2011、18、891-906）。ＮＲＧ１およびＥｒｂＢ４は統合失調症の感受性推定遺伝子である（Buonanno、Brain Res. Bull. 2010、83、122-131）。両遺伝子におけるＳＮＰが統合失調症の複数のエンドフェノタイプと関連付けられた（Greenwoodら、Am. J. Psychiatry 2011、168、930-946）。ニューレグリン−１およびＥｒｂＢ４のＫＯマウス実験で、統合失調症に関連する形態的変化および行動的表現型が明らかとなった（Jaaro−Peledら、Schizophrenia Bulletin 2010、36、301-313；Wenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010、107、1211-1216）。さらに、ＡＡＫ１遺伝子のイントロンにおける一塩基変異多型が、パーキンソン病の発症年齢と結び付けられた（Latourelleら、BMC Med. Genet. 2009、10、98）。これらの結果は、ＡＡＫ１活性の阻害が、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経因性疼痛、双極性障害およびアルツハイマー病の治療にて有用性のあり得ることを示唆する。
【発明の概要】
【０００５】
その第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2018537408.tif 000003
［式中：
Ａは
【化２】
2018537408.tif 000004
より選択され；ここで
【化３】
2018537408.tif 000005
はＢとの結合点を示し；
Ｂは
【化４】
2018537408.tif 000006
より選択され；ここで、「＊」はＲ５との結合点を示し、「＊＊」は環Ａとの結合点を示し；
Ｒ１は、水素、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ジフルオロメチル、エチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ２は、水素、シアノ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、およびメチルより選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ならびに窒素、酸素、および硫黄より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、およびメチルより選択され；
Ｒ５は、
【化５】
2018537408.tif 000007
より選択され；
Ｒ６は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択され；および
Ｒ７はメチルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】
第１の態様の第１の実施態様において、本開示は、Ａが
【化６】
2018537408.tif 000008
より選択されるところの、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００７】
第１の態様の第２の実施態様において、本開示は、Ｂが
【化７】
2018537408.tif 000009
より選択されるところの、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００８】
第３の実施態様において、Ｂは
【化８】
2018537408.tif 000010
である。
【０００９】
第１の態様の第４の実施態様において、本開示は、Ｒ５が
【化９】
2018537408.tif 000011
であるところの、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
第２の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
【化１０】
2018537408.tif 000012
［式中：
Ａは
【化１１】
2018537408.tif 000013
より選択され；ここで、
【化１２】
2018537408.tif 000014
はＢとの結合点を示し；
Ｂは、フェニル、およびピリジニルより選択され；
Ｒ１は、水素、ジフルオロメチル、ハロ、メトキシ、メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、およびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ２は、水素、−ＣＨ２ＯＨ、およびハロより選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ならびに窒素、酸素、および硫黄より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、およびメチルより選択され；および
Ｒ５は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
第２の態様の第１の実施態様において、本開示は、Ａが
【化１３】
2018537408.tif 000015
より選択されるところの、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
第２の態様の第２の実施態様において、本開示は、Ｂがピリジニル
であるところの、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。第３の実施態様において、Ｂは
【化１４】
2018537408.tif 000016
であり；ここで、
【化１５】
2018537408.tif 000017
がＡとの結合点を示し、
【化１６】
2018537408.tif 000018
が酸素原子との結合点を示す。
【００１３】
第２の態様の第４の実施態様において、本開示は、
Ａが
【化１７】
2018537408.tif 000019
より選択され；
Ｂが
【化１８】
2018537408.tif 000020
であるところの、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
第３の態様において、本開示は、医薬的に許容される量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
【００１５】
第４の態様において、本開示は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
【００１６】
第５の態様において、本開示は、ＡＡＫ１活性により介在される疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。第５の態様の第１の実施態様において、疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される。第２の実施態様において、疼痛は神経因性疼痛である。第３の実施態様において、神経因性疼痛は線維筋痛または末梢神経障害である。
【００１７】
本開示の他の態様として、本明細書に開示の実施態様の適当な組み合わせを挙げてもよい。
【００１８】
さらに別の態様および実施態様は、本明細書にて提供される記載において見出されうる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本開示の態様を、図１にて、ＡＡＫ１ホモ接合性（−／−）ノックアウトマウスおよびその野生型（＋／＋）同腹子を用いて、ホルマリン疼痛モデルより得られた結果を示す図において説明する。ＡＡＫ１ホモ接合性（−／−）ノックアウトマウスは、その野生型（＋／＋）同腹子と比べて、激痛および持続的疼痛の両方にて明らかな減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
この開示は、一部には、ＡＡＫ１ノックアウトマウスが疼痛に対して高い耐性を示すという知見に基づく。その知見により学術研究が刺激され、最終的に、ＡＡＫ１阻害剤、該阻害剤を含む組成物、およびそれらの使用方法が発見されるに至った。
【００２１】
本明細書における本開示の記載は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈する必要がある。ある場合には、所定のいずれかの位置に置換基を配置するのに水素原子を除去する必要があるかもしれない。
【００２２】
本開示によって包含される化合物は、医薬として使用するのに適宜安定している化合物である、と認識すべきである。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、次の用語はその指摘される意味を有する：
【００２４】
明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および参考文献は、出典明示によりその内容のすべてを本明細書の一部とする。定義を含め、不一致のあった場合、本開示が優先するであろう。
【００２５】
本明細書で使用される場合に、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないと明示されない限り、複数形を包含する。
【００２６】
ある場合には、特定の基における炭素原子の数がその基を列挙する前に示される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。これらの指定がある場合には、それらがその中に含まれる他の全ての定義に取って代わることとなる。
【００２７】
本明細書で使用される場合に、「ハロ」なる語は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆおよび／またはＩをいう。
【００２８】
不斉中心が本開示の化合物にあってもよい。本開示は、ＡＡＫ１の阻害能を有する、すべての立体化学的異性体またはその混合物を包含すると理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に調製されるか、または混合したエナンチオマーの生成物を調製し、つづいてジアステレオマーの混合物に変換するなどの分離を行い、つづいて分離または再結晶化、クロマトグラフィー技法に付すか、あるいはエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離してもよい。個々の立体化学形態の出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の技法により製造かつ分割され得るかのいずれかである。
【００２９】
本開示の特定の化合物はまた、分離することのできる、安定した異なる立体構造の形態で存在してもよい。非対称の単結合の回りでは回転が制限されるため、例えば立体障害または環ひずみのため、ねじれの非対称は、異なる立体構造異性体の分離を可能とするかもしれない。本開示はこれらの化合物の各立体構造異性体およびその混合物を包含する。
【００３０】
「本開示の化合物」なる語およびその同等の表現は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含するものとする。同様にして、中間体への言及はその文脈が許す場合にはそれらの塩も包含するものとする。
【００３１】
本開示は、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体としては、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそのような原子が挙げられる。一般的な例示であり、限定されるものではないものとして、水素の同位体は重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識される本開示の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の方法により、あるいはそうでなければ利用される非標識の試薬の代わりに同位体で標識される適切な試薬を用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性があり、例えば生物学的活性の決定における標体および試薬として用いられる可能性がある。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を有利に修飾する可能性がある。
【００３２】
本開示の化合物は医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される塩」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適する、水または油に可溶的または分散的であり、その意図する使用に効果的である、本開示の化合物の塩または両性イオンの形態を意味する。塩は、適切な窒素原子と適切な酸を反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に、あるいは別々に調製することができる。典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩；ジグルコン酸塩、ジ臭化水素酸塩、ジ塩酸塩、ジヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに利用され得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【００３３】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニア、または有機第一、第二または第三アミンと反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの四級アミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩を形成するのに有用な典型的な他の有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【００３４】
本開示の一の実施態様は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）をインビトロおよびインビボの両方で阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法を包含する。
【００３５】
療法にて用いる場合に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を原料の化学物質として投与できる場合、活性成分を医薬組成物として付与することも可能である。従って、本開示は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１種または複数の医薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【００３６】
特記されない限り、化合物の「治療上有効量」とは、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な量である。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。
【００３７】
本明細書中で使用される場合の「治療上有効量」なる語は、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な化合物の量をいう。化合物の「治療上有効量」は、治療剤を、単独で、あるいは他の治療剤と合わせた量であって、疾患または症状の治療または管理にて治療的利益を提供する量を意味する。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。個々の活性成分を単独で投与して適用される場合には、該用語はその成分単独の量をいう。併合して適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで、その治療的効果をもたらす活性成分を合わせた量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容塩は上記されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。本発明のもう一つ別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に混合することを含む医薬製剤の調製方法も提供される。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的である、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいう。
【００３８】
医薬製剤は、単位用量に付き所定量の活性成分を含有する単位用量の形態にて投与されてもよい。疾患の予防および治療の単独療法においては、本発明に開示の化合物を１日に付き体重１キログラム当たり約０.０１と約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の間にある用量レベルで、好ましくは約０.０５と約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルで投与するのが典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日に約１ないし約５回投与されるか、あるいはまた連続注入で投与される。かかる投与は慢性または急性療法に使用され得る。担体と組み合わせて単一剤形を生成しうる活性成分の量は、治療される症状、その症状の重篤度、投与間隔、投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変化するであろう。好ましい単位投与製剤は、上記されるように、活性成分を日用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する製剤である。治療は、該化合物の最適用量よりも実質的に少ない、少量で開始する。その後で、該投与量を、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やしていく。一般に、化合物は、いずれの有害または有毒な副作用を生じさせることなく、一般にて効果的な結果をもたらすであろう濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
【００３９】
本開示の組成物が、本開示の化合物と、１または複数のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせからなる場合、該化合物とさらなる薬剤とは共に、単独療法計画にて一般に投与される投与量の約１０〜１５０％の投与量レベルで、より好ましくは約１０〜８０％の投与量レベルで投与されるのが一般的である。
【００４０】
本開示の化合物は、１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の治療に使用される場合、可能性のあるさらなる薬剤として、免疫抑制剤、抗炎症剤および／または疼痛の治療に使用される他の薬剤が挙げられる。
【００４１】
本開示の方法および組成物における使用に適する免疫抑制剤は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシルアミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、およびその医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤がメトトレキサートである。
【００４２】
免疫抑制剤のさらなる例として、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどの抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他に、アナキンラなどのインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他はリツキシマブなどの抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体を包含する。他はアバタセプトなどのＴ細胞活性化遮断剤を包含する。
【００４３】
他の免疫抑制剤として、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））およびミコフェノール酸（マイフォーティック（登録商標））などのイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
【００４４】
本開示の方法および組成物における使用に適する抗炎症薬は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、グルココルチコイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。グルココルチコイドの例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびその医薬的に許容される塩を包含する。
【００４５】
ＮＳＡＩＤの例として、サリチラート（例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、およびその医薬的に許容される塩）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、およびその医薬的に許容される塩）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、およびその医薬的に許容される塩）、アリールアントラニル酸（例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびその医薬的に許容される塩）、ピラゾリジン誘導体（例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンプラゾン、およびその医薬的に許容される塩）、オキシカム（例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、およびその医薬的に許容される塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびその医薬的に許容される塩）、およびスルホンアニリド（例えば、ニメスリド、およびその医薬的に許容される塩）が挙げられる。
【００４６】
疼痛（神経因性疼痛または炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない）の治療にて使用される他の薬剤は、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン、および他のセロトニン／ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、および鎮静剤（オキシコンチン、モルヒネおよびコデイン等）などの薬剤を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
糖尿病、感染症（例えば、帯状ヘルペスまたはＨＩＶ感染症）またはがんなどの既知の疾患または症状により惹起される疼痛の治療にて、本開示の化合物は、その根幹をなす疾患または症状を対象とする１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用される場合、本発明に開示の化合物は、１または複数の抗糖尿病薬、血糖降下薬、抗高脂血症薬／脂質低下薬、抗肥満薬、抗高血圧薬または食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。抗糖尿病薬の例として、ビグアニド（例、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例、レパグリニド）、スルホニルウレア（例、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミド、およびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動剤、ＰＰＡＲＲ−ガンマ作動剤、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二元性作動剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の他の作動剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、およびナトリウム−グルコースのコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびＬＸ−４２１１）が挙げられる。
【００４８】
医薬製剤は、いずれか適切な経路による、例えば経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下、または経皮を含む）、経膣、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内、または皮内注射または注入を含む）経路による投与用に適合させてもよい。かかる製剤は製薬の分野において公知のいずれの方法で、例えば活性成分と担体または賦形剤とを連結させることで調製されてもよい。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００４９】
経口投与に適合させる医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性液中溶液または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの個別の単位として提供されてもよい。
【００５０】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性な薬物の成分を、エタノール、グリセロール、水等などの経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な大きさに細かく砕き、そして例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性炭水化物等の同様に細かく砕かれた医薬用担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤または着色剤もまた配合され得る。
【００５１】
カプセルは、上記されるように、粉末の混合物を調製し、次に成形されたゼラチンのシースに充填することにより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの滑剤および滑沢剤を、充填操作の前に、該粉末の混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加し、カプセルを摂取する際の医薬のアベイラビリティを改善することもできる。
【００５２】
その上、所望により、あるいは必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をその混合物に配合することもできる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然または人工ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜細かく粉砕した化合物を、上記される希釈剤または基剤と一緒に混合して調製され、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合して調製されてもよい。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液、またはセルロース性またはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らし、スクリーンに押し通すことで造粒され得る。造粒についての別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、完全に形成されていないスラグを得、それを顆粒に切断することもできる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することで、顆粒を滑沢処理に付し、錠剤成形ダイにくっつかないようにすることもできる。次にその滑沢処理に付した混合物を錠剤に圧縮する。本開示の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と合わされ、造粒またはスラグ化工程を介することなく、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング剤、糖またはポリマー材料のコーティング剤、またはワックスのつや出しコーティング剤からなる透明または不透明な保護コーティング剤を施すこともできる。これらのコーティング剤に染料を加え、異なる単位剤形を区別することもできる。
【００５３】
液剤、シロップまたはエリキシルなどの経口用流体は、一定量の中に所定量の化合物を含有するような、単位剤形にて調製され得る。シロップは化合物を適宜香味付けした水溶液に溶かすことで調製され、一方でエリキシルは非毒性ベヒクルを用いて調製され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤または乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。
【００５４】
適切ならば、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化され得る。該製剤はまた、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングするか、そこに埋め込むことにより、調製され、放出を長期化または持続させることができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質より形成され得る。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を、その化合物の分子をカップリングさせる個々の担体として用いることによってもデリバリーされ得る。該化合物はまた、標的となりうる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパリトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらには、該化合物を、薬物の放出の制御を達成するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【００５７】
経皮投与に適合する医薬製剤は、受容者の表皮との密接な接触を長期にわたって維持することを意図とする個々のパッチとして付与されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research 1986、3（6）、318において一般的に記載されるようにイオントホレシスにより、パッチからデリバリーされてもよい。
【００５８】
局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。
【００５９】
経直腸投与に適合する医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されてもよい。
【００６０】
経鼻投与に適合する医薬製剤（担体が固体である）は、かぎたばこを吸い込むように、すなわち粉末の容器を鼻に近づけてそこから鼻腔を通して急速に吸入することで投与される、粒径が、例えば２０〜５００ミクロンである一連の粉末を包含する。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適する製剤（担体が液体である）は活性成分の水性または油性溶液を包含する。
【００６１】
吸入投与に適合する医薬製剤は、種々の型の計量した用量の加圧エアロゾル、噴霧器または注入器によって作り出される微粒子のダストまたはミストを包含する。
【００６２】
経膣投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてもよい。
【００６３】
非経口投与に適合する医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質（該製剤を意図する受容者の血液と等張にする物質）を含有してもよい水性または非水性滅菌注射溶液；および沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性または非水性滅菌懸濁液を包含する。該製剤は単位用量の容器または複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルまたはバイアルで提供されてもよく、かつ使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけを要件とする凍結して乾燥させる（凍結乾燥の）条件にて貯蔵されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液が滅菌粉末、顆粒および錠剤より調製されてもよい。
【００６４】
上記に具体的に示される成分の他に、該製剤は目的とする製剤の型に関連する分野にて慣用的な他の薬剤を含んでもよいこと、例えば経口投与に適する製剤は矯味矯臭剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【００６５】
「患者」なる語は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００６６】
特記しない限り、「管理する」、「管理している」および「管理」なる語は、特定の疾患または障害に既に罹患している患者においてその疾患または障害の再発を防止すること、および／または疾患または障害に罹患している患者が緩解し続ける時間を長くすることを包含する。該用語は疾患または障害の閾値、発展および持続期間を調整すること、または患者が疾患または障害に応答するように改変することを包含する。
【００６７】
「治療する」なる語は、（ｉ）疾患、障害および／または症状に罹りやすくなっているかもしれないが、今のところ罹患していると診断されていない患者において、該疾患、障害または症状の発症を防止すること；（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害すること、すなわちその進行を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を和らげること、すなわち疾患、障害および／または症状の退行を惹起することをいう。
【００６８】
本開示は、合成工程によって、あるいは代謝工程（ヒトまたは動物の体内にて（インビボにて）生じる工程を含む）により、またはインビトロにて生じる工程によって調製される場合の式（Ｉ）の化合物を包含するものとする。
【００６９】
実施例
本開示は、ここでは、特定の実施態様（その範囲を限定しないものとする）との関連で記載される。それどころか、本開示は、特許請求の範囲に含まれ得る、すべての変形、修飾および均等な発明にも及ぶ。かくして、以下の実施例（特定の実施態様を含む）は、本開示の一つの実施行為を説明するものであり、実施例は、その目的として、特定の実施態様を説明するものであり、最も有用であって、その操作および観念的態様の記載が容易に理解されると考えられることを提供するのに示されると理解される。
【００７０】
本願（特に後記する具体的なスキームおよび実施例を含め）にて使用される略語は当業者に周知である。使用される略語のいくつかは次のとおりである：ＭｅＯＨはメタノールについて；ｍｉｎは分について；ＥｔＯＡｃまたはＥＴＯＡＣは酢酸エチルについて；ｈまたはｈｒは時間について；Ｐｈ３Ｐはトリフェニルホスフィンについて；ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシラートについて；ＲＴまたはｒｔまたはｒ.ｔ.は室温または保持時間について（前後関係で決定する）；ｔＲは保持時間について；ＥｔＯＨはエタノールについて；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドについて；ＴＨＦはテトラヒドロフランについて；ｄｐｐｆはジフェニルホスフィノフェロセンについて；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸について；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジンについて；ＣＢｚまたはＣｂｚはベンジルオキシカルボニルについて；ＤＣＭはジクロロメタンについて；ＩＰＡはイソプロピルアルコールについて；ＤＭＡＰはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンについて；ＢＯＣまたはＢｏｃはtert−ブトキシカルボニルについて；（ＢＯＣ）２Ｏはジ−tert−ブチルジカーボナートについて；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについて；ＯＡｃはアセタートについて；Ｃｂｚはカルボベンジルオキシについて；ＴＭＳはトリメチルシランについて；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドについて；ＭＯＭ−Ｃｌはクロロメチルメチルエーテルについて；ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジンについて；ＫＯｔＢｕはカリウムtert−ブトキシドについて；ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄トリフルオリドについて；ＢｕＯＨはｎ−ブタノールについて；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド；ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムについて；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについて；ｄｐｐｆは１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンについて；ＴｏｓＭＩＣまたはＴＯＳＭＩＣはトシルメチルイソシアニドについて；ＴＥＡはトリエチルアミンについて；ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルについて；Ａｃはアセチルについて；ＤＤＱは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンについて；およびＡＩＢＮは２,２’−アゾイソブチロニトリルについての略語である。
【００７１】
本開示の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて調製されてもよい。反応は、使用される試薬および材料に適切であり、変形を行うのに適する溶媒中でなされる。また、以下に記載の合成方法の記載において、提案されるすべての反応条件（溶媒の選択、反応温度、実験期間、および後処理操作を含む）は、その反応について標準的な条件であるように選択され、当業者であれば容易に理解するものと解される。分子の様々な部分に存する官能基が提案される試薬および反応と適合しうるものでなければならないことは有機合成の分野における当業者であれば理解する。そのような反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者にとって明らかであり、その場合には別の方法を使用しなければならない。
【００７２】
式Ｉａの化合物は、次の一般スキームＩに従って合成され得る。２つの極めて重要な反応、スズキ（Suzuki）カップリング反応およびエーテル形成反応を、図示されるように、商業的に利用可能な出発材料に応じて交互に行うことができた。スズキカップリング基質、ボロン酸／ボロン酸エステルは、商業的に利用可能であるか、または種々の文献に記載の標準的条件を用いて対応するハロゲン中間体（Ｃｌ／Ｂｒ／Ｉ）より調製されるかのいずれかであった。エーテル形成は、フッ素中間体（式ＩＶ）が利用可能である場合、ＳＮＡＲによって、ＯＨが利用可能である場合（式ＩＩＩ／Ｖ）、ミツノブ（Mitsunobu）反応または適切なアミノアルコールとのアルキル化反応により、Ｃｌ中間体（式ＩＩＩ／Ｖ）が利用可能である場合、ブッフバルト（Buchwald）Ｐｄ触媒のエーテル形成反応により達成され得る。Ｒ５がＨよりも大きい場合には、ＯＨのアルキル化剤としてアミノアルコールの活性化された形態（式ＶＩＩ）が用いられた。時に、ＮＨ２およびＯＨは反応経路の間に保護および脱保護された。
【００７３】
一般スキームＩ：
【化１９】
2018537408.tif 000021
【００７４】
以下の実施例において、プロトンＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Bruker）４００または５００ＭＨｚのいずれかのＮＭＲ分光計で記録された。化学シフトをテトラメチルシランに対するδ値で報告する。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトルは、島津（Shimazu）ＬＣをウォーターズ・マイクロマス（Waters Micromass）ＺＱに連結させ、以下の少なくとも１つの方法を用いて測定された。
【００７５】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ａ：
カラム：フェノメネックス（Phenomenex）ＬＵＮＡ  Ｃ１８、３０ｘ２、３μｍ；溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨ：９５％水：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ：５％水：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；流速：１ｍｌ／分；開始Ｂ＝０％；最終Ｂ＝１００％；勾配時間＝２分；作業時間＝３分
【００７６】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ：
カラム：フェノメネックス  ＬＵＮＡ  Ｃ１８、３０ｘ２、３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ：９０％水：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ：１０％水：０.１％ＴＦＡ；流速：１ｍｌ／分；開始Ｂ＝０％；最終Ｂ＝１００％；勾配時間＝２分；作業時間＝３分
【００７７】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：
カラム：フェノメネックス  ＬＵＮＡ  Ｃ１８、３０ｘ２、３μｍ；溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨ：９５％水：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ：５％水：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；流速：０.８ｍｌ／分；開始Ｂ＝０％；最終Ｂ＝１００％；勾配時間＝４分；作業時間＝５分
【００７８】
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０】
2018537408.tif 000022
【００７９】
【化２１】
2018537408.tif 000023
パートＡ：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
【００８０】
４−ブロモピリジン−２−アミン（３.１１ｇ、１７.９８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中混合物に、０℃にて、塩化アセチル（１.４０６ｍＬ、１９.７７ミリモル）およびピリジン（１.７４５ｍＬ、２１.５７ミリモル）を添加した。該混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。反応物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮してＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（３.８２ｇ、１７.０５ミリモル、９５％収率）を白色の固体として得た。該材料をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ８Ｂｒ１Ｎ２Ｏ１としての計算値：２１５.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.６１分
【００８１】
【化２２】
2018537408.tif 000024
パートＢ：Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【００８２】
１５ｍＬのバイアルに、Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（２０５.８ｍｇ、０.９５７ミリモル）、（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２３９ｍｇ、１.５３１ミリモル）、およびＮａ２ＣＯ３（１.４３５ｍＬ、２.８７ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ）中の窒素下で添加し、無色の溶液を得た。１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・トルエン（３９.４ｍｇ、０.０４８ミリモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、１３０℃（マイクロ波）で２時間加熱した。該混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮してＮ−（４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０.８１２ミリモル、８５％収率）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２Ｆ１Ｎ２Ｏ２としての計算値：２４７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５１分
【００８３】
【化２３】
2018537408.tif 000025
パートＣ：（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン
【００８４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチルヘキサン−１−オール（２.１６６ｇ、１６.５１ミリモル）およびイソベンゾフラン−１,３−ジオン（２.４４５ｇ、１６.５１ミリモル）をトルエン（６０ｍＬ）中で添加し、無色の懸濁液を得た。該混合物を１１０℃で１６時間加熱した。揮発性物質を高真空下で除去し、（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（４.０８ｇ、１６.５１ミリモル、定量的収率）を明黄色の濃厚油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４６.２［（Ｍ−Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ１Ｏ３としての計算値：２４６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８８分
【００８５】
【化２４】
2018537408.tif 000026
パートＤ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【００８６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（９３ｍｇ、０.３７５ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（１２３ｍｇ、０.４６８ミリモル）および（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（９３ｍｇ、０.３７５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で添加し、黄褐色の懸濁液を得た。ＤＩＡＤ（０.０９１ｍＬ、０.４６８ミリモル）を室温にて滴下して加えた。得られた透明な黄褐色の溶液を室温で１９時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮して黄褐色の油を得、それを次の反応に直接持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７６.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ２７Ｆ１Ｎ３Ｏ４としての計算値：４７６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２１分
【００８７】
【化２５】
2018537408.tif 000027
パートＥ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【００８８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１４８ｍｇ、０.３１２ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で添加し、黄褐色の溶液を得た。ヒドラジン（０.０４９ｍＬ、１.５６０ミリモル）を加え、該混合物を６０℃で２時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した（２４ｍｇ、０.０６９ミリモル、３工程にわたって２２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，Ｊ＝９.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２（ｄｔ，Ｊ＝１１.９、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｑ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.５、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ１Ｎ３Ｏ２としての計算値：３４６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８９分
【００８９】
実施例１の別の合成方法
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２６】
2018537408.tif 000028
【００９０】
【化２７】
2018537408.tif 000029
パート２Ａ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【００９１】
１５ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１７２ｍｇ、０.７９２ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（２６０ｍｇ、０.９９０ミリモル）、および４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１２６ｍｇ、０.６６０ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で添加し、黄褐色の溶液を得た。ＤＩＡＤ（０.１８０ｍＬ、０.９２４ミリモル）を室温で加えた。得られた透明な黄褐色の溶液を室温で１６時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、黄褐色の油を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（最大で６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直に精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（２４９ｍｇ、０.６３８ミリモル、９７％収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２４（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.９０−６.８１（ｍ，１Ｈ）、４.８３−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.９２（ｍ，３Ｈ）、１.７１（ｄｐ，Ｊ＝１３.２、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，９Ｈ）、０.９６（ｄｄ，Ｊ＝６.６、４.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１２.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＦＮＮａＯ３としての計算値：４１２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４１分
【００９２】
【化２８】
2018537408.tif 000030
パート２Ｂ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【００９３】
１５ｍＬのバイアルに、Ｎ−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２０８ｍｇ、０.７９２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（２５８ｍｇ、０.６６ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０.９９０ｍＬ、１.９８０ミリモル）を窒素下のジオキサン（２ｍＬ）中で添加し、無色の懸濁液を得た。１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・トルエン（２７.１ｍｇ、０.０３３ミリモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、１３０℃（マイクロ波）で２時間加熱した。該混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（最大で７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物（２００ｍｇ、０.４４９ミリモル、２工程にわたって６８％収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−３.９６（ｍ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.７４（ｄｑ，Ｊ＝１３.５、６.５、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.６、３.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｆ１Ｎ３Ｏ４としての計算値：４４６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１１分
【００９４】
【化２９】
2018537408.tif 000031
パート２Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【００９５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０２ｍｇ、０.４５３ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で添加し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加え、得られた黄褐色の溶液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１５５ｍｇ、０.４４９ミリモル、９９％収率）をかすかに黄褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳは上記にて調製された材料の特性と一致した；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１３３.４７
【００９６】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３０】
2018537408.tif 000032
【００９７】
実施例１の記載に従って調製された。
【００９８】
【化３１】
2018537408.tif 000033
パートＡ：Ｎ−（４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ３としての計算値：２５９.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５１分
【００９９】
【化３２】
2018537408.tif 000034
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンチル）オキシ）−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３０Ｎ３Ｏ５としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１７分
【０１００】
【化３３】
2018537408.tif 000035
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド.  
【０１０１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１４.９ｍｇ、０.０４２ミリモル、最終工程について８０％収率）をかすかに黄褐色の泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｐ，Ｊ＝５.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.６、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ３としての計算値：３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.７０分
【０１０２】
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４】
2018537408.tif 000036
【０１０３】
実施例１の記載に従って調製される。
【０１０４】
【化３５】
2018537408.tif 000037
パートＡ：（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンチル）オキシ）ベンゾニトリル
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８６（ｄｄ，Ｊ＝５.４、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝５.５、３.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３−７.５５（ｍ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｔｄｄ，Ｊ＝９.８、５.６、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝９.３、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２０Ｂｒ１Ｎ２Ｏ３としての計算値：４２７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２９分
【０１０６】
【化３６】
2018537408.tif 000038
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンチル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ２７Ｎ４Ｏ４としての計算値：４８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０６分
【０１０７】
【化３７】
2018537408.tif 000039
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１０８】
アセトアミドを部分的に加水分解に供し（実施例４を参照のこと）、２種の生成物を分離し、同定した。（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１０.１ｍｇ、０.０２８ミリモル、２３％収率）を無色の泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３９−８.３２（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝９.３、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２（ｓ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.８４（ｐ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄｑ，Ｊ＝１４.０、７.０、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ２としての計算値：３５３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４４分
【０１０９】
実施例４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化３８】
2018537408.tif 000040
【０１１０】
実施例３より加水分解された材料は、無色の泡沫体としての（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１０.１ｍｇ、０.０３０ミリモル、２６％収率）と同定された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝９.３、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０（ｓ，１Ｈ）、１.８４（ｐ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｑ，Ｊ＝９.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６（ｄｑ，Ｊ＝１３.７、６.８、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏ１としての計算値：３１１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３５分
【０１１１】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３９】
2018537408.tif 000041
【０１１２】
実施例１の記載に従って調製された。
【０１１３】
【化４０】
2018537408.tif 000042
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｐ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.６８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.６、４.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６２.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２５Ｂｒ１Ｆ３Ｎ１Ｎａ１Ｏ３としての計算値：４６２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４５分
【０１１５】
【化４１】
2018537408.tif 000043
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.０４（ｍ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：４４６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２８分
【０１１７】
【化４２】
2018537408.tif 000044
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１１８】
白色の泡沫体（２２１ｍｇ、０.５３１ミリモル、最終工程について定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２（ｑｄ，Ｊ＝７.０、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｄｐ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −６２.４０；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９４.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：３９４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９７分
【０１１９】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４３】
2018537408.tif 000045
【０１２０】
実施例１の記載に従って調製された。
【０１２１】
【化４４】
2018537408.tif 000046
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４２−７.３３（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８−４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.０９−３.９０（ｍ，３Ｈ）、１.６８（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.６、５.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７８.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２５Ｂｒ１Ｆ３Ｎ１Ｎａ１Ｏ４としての計算値：４７８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４５分
【０１２３】
【化４５】
2018537408.tif 000047
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｑ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−３.９８（ｍ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.７３（ｄｑ，Ｊ＝１３.７、７.１、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、０.９７（ｄｄ，Ｊ＝６.６、４.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ５としての計算値：５１２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２９分
【０１２５】
【化４６】
2018537408.tif 000048
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１２６】
白色の泡沫体（２２５ｍｇ、０.５２０ミリモル、最終工程について９５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，Ｊ＝８.８、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｑｄ，Ｊ＝７.１、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７２（ｍ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３（ｓ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝９.１、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −５８.１０；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４１２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９９分
【０１２７】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４７】
2018537408.tif 000049
【０１２８】
【化４８】
2018537408.tif 000050
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１２９】
ＤＩＡＤ（０.０９０ｍＬ、０.４６４ミリモル）を、Ｎ２下の室温にて、トリフェニルホスフィン（０.０９７ｇ、０.３７１ミリモル）、４−ブロモ−２−メチルフェノール（０.０６９ｇ、０.３７１ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６７２ｇ、０.３０９ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）に付して精製した。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、出発材料（４−ブロモ−２−メトキシフェノール）を含有する生成物を示した。この混合物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｘ）および水（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（３１.２ｍｇ、０.０８１ミリモル、２６％収率）を無色のワックスとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＮＯ３Ｎａとしての計算値：４０８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４４分
【０１３０】
【化４９】
2018537408.tif 000051
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１３１】
炭酸ナトリウム（０.０６１ｍＬ、０.１２１ミリモル）、Ｎ−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０.０２８ｇ、０.１０５ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３１２ｇ、０.０８１ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物に窒素を５回パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５.９１ｍｇ、８.０８マイクロモル）を該反応混合物に加え、その反応物を８０℃で一夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を次の反応にてそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３６Ｎ３Ｏ４としての計算値：４４２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１３分
【０１３２】
【化５０】
2018537408.tif 000052
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１３３】
ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（３５.８ｍｇ、０.０８１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（９.７ｍｇ、０.０２８ミリモル、２工程にわたって３５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−７.０３（ｍ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２としての計算値：３４２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７３分
【０１３４】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化５１】
2018537408.tif 000053
【０１３５】
【化５２】
2018537408.tif 000054
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１３６】
実施例１、パート２Ａの記載に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−３.９５（ｍ，３Ｈ）、１.７７−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｂｒ.ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.５、３.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２８.０［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＣｌＮＯ３Ｎａとしての計算値：４２８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４７分
【０１３７】
【化５３】
2018537408.tif 000055
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１３８】
炭酸ナトリウム（０.１１３ｍＬ、０.２２６ミリモル）、Ｎ−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０.０５１ｇ、０.１９６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６１２ｇ、０.１５０ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を脱気処理に付し、Ｎ２（５ｘ）で埋め戻した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０１１ｇ、０.０１５ミリモル）を該反応混合物に添加し、その反応物を８０℃で一夜加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（５１.７ｍｇ、０.１１２ミリモル、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：４６２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２１分
【０１３９】
【化５４】
2018537408.tif 000056
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１４０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（５１.７ｍｇ、０.１１２ミリモル）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）の混合物を室温でのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、（４２.７ｍｇ、０.１１１ミリモル、９９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８−４.１２（ｍ，１Ｈ）、４.０８−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.３５（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５−１.３６（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値：３６２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６９分
【０１４１】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化５５】
2018537408.tif 000057
【０１４２】
実施例１の記載に従って調製された。
【０１４３】
【化５６】
2018537408.tif 000058
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４２−７.３３（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８−４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.０９−３.９０（ｍ，３Ｈ）、１.６８（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.６、５.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７８.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２５Ｂｒ１Ｆ３Ｎ１Ｎａ１Ｏ４としての計算値：４７８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４５分
【０１４５】
【化５７】
2018537408.tif 000059
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２,６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４−４.１３（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.７４（ｄｔ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１２６.８９；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ３Ｏ４としての計算値：４６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２４分
【０１４７】
【化５８】
2018537408.tif 000060
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１４８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３,５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（４８.４ｍｇ、０.１５２ミリモル、最終工程について９９％収率）をオフホワイトの泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６２（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝９.９、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｄｑ，Ｊ＝１０.５、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.１、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、８.１、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.０、６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ２としての計算値：３６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８１分
【０１４９】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化５９】
2018537408.tif 000061
【０１５０】
実施例１の記載に従って調製された。
【０１５１】
【化６０】
2018537408.tif 000062
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２５Ｂｒ１Ｃｌ１Ｆ１Ｎ１Ｏ３としての計算値：４２４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.３７分
【０１５２】
【化６１】
2018537408.tif 000063
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ３Ｏ４としての計算値：４８０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２８分
【０１５３】
【化６２】
2018537408.tif 000064
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１５４】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２６.５ｍｇ、０.０６６ミリモル、最終工程について５６％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６０（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝９.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，Ｊ＝９.５、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１（ｄｑ，Ｊ＝１０.７、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｄｑ，Ｊ＝１３.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.１、８.６、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｃｌ１Ｆ１Ｎ３Ｏ２としての計算値：３８０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８２分
【０１５５】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化６３】
2018537408.tif 000065
【０１５６】
実施例１の記載に従って調製された。
【０１５７】
【化６４】
2018537408.tif 000066
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５２（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４（ｄｑ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８０.０［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｂｒ１Ｆ４Ｎ１Ｎａ１Ｏ３としての計算値：４８０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５０分
【０１５９】
【化６５】
2018537408.tif 000067
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５３６.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｆ４Ｎａ１Ｎ３Ｏ４としての計算値：５３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３４分
【０１６０】
【化６６】
2018537408.tif 000068
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１６１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（４９ｍｇ、０.１１６ミリモル、最終工程について７５％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｐ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１２−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、８.９、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、９.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ４Ｎ３Ｏ２としての計算値：４１４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０１分
【０１６２】
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−２,５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化６７】
2018537408.tif 000069
【０１６３】
実施例１の記載に従って調製された。
【０１６４】
【化６８】
2018537408.tif 000070
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２９（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝９.５、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｓ，１Ｈ）、４.０９−３.９１（ｍ，３Ｈ）、１.７１（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｄｄ，Ｊ＝１５.３、７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、０.９７（ｄｄ，Ｊ＝６.６、４.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２５Ｂｒ１Ｆ２Ｎ１Ｏ３としての計算値：４０８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.４０分
【０１６６】
【化６９】
2018537408.tif 000071
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−２,５−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ３Ｏ４としての計算値：４６４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２９分
【０１６７】
【化７０】
2018537408.tif 000072
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−２,５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１６８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−２,５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（４６.４ｍｇ、０.１２５ミリモル、最終工程について７７％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５９（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.８、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｐ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｄｑ，Ｊ＝１５.３、８.４、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｑｔ，Ｊ＝１３.７、６.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.９１（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ２としての計算値：３６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８２分
【０１６９】
実施例１３
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化７１】
2018537408.tif 000073
【０１７０】
実施例１の記載に従って調製された。
【０１７１】
【化７２】
2018537408.tif 000074
パートＡ：（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸
【０１７２】
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（０.０７９ｇ、０.１６６ミリモル）、酢酸カリウム（２.４４６ｇ、２４.９２ミリモル）、第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（０.０６５ｇ、０.０８３ミリモル）、メチル  （４−クロロピリジン−２−イル）カルバマート（１.５５ｇ、８.３１ミリモル）およびジボロン酸（１.１１７ｇ、１２.４６ミリモル）のエタノール（８０ｍＬ）中混合物を真空／Ｎ２充填のサイクルを介して３回脱気処理に付した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、固体をアセトンで洗浄した。残りの固体をメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合液に懸濁させた。その懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。該固体を水に懸濁させて濾過した。固体をアセトンで洗浄し、（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（７０２ｍｇ、３.５８ミリモル、４３％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １９７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１０ＢＮ２Ｏ４としての計算値：１９７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.４６分
【０１７３】
【化７３】
2018537408.tif 000075
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.８６（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１−８.２４（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−３.９９（ｍ，３Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、１.８０−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｄｔ，Ｊ＝１３.３、７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１３３.３９；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｆ１Ｎ３Ｏ５としての計算値：４６２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２０分
【０１７５】
【化７４】
2018537408.tif 000076
パートＣ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０１７６】
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（３３.２ｍｇ、０.０９１ミリモル、最終工程について９３％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２６（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，Ｊ＝９.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｐ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１４.１、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、８.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ１Ｎ３Ｏ３としての計算値：３６２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８５分
【０１７７】
実施例１４
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−（イソキサゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化７５】
2018537408.tif 000077
【０１７８】
実施例１の記載に従って調製された。
【０１７９】
【化７６】
2018537408.tif 000078
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−（イソキサゾール−５−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｑｄ，Ｊ＝９.２、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５（ｄｑ，Ｊ＝１３.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６１.０［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｂｒ１Ｎ２Ｎａ１Ｏ４としての計算値：４６１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４１分
【０１８１】
【化７７】
2018537408.tif 000079
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−（イソキサゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１１.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ６としての計算値：５１１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２７分
【０１８２】
【化７８】
2018537408.tif 000080
パートＣ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−（イソキサゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０１８３】
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−（イソキサゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（１０.９ｍｇ、０.０２７ミリモル、最終工程について３４％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄｄ，Ｊ＝９.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄｄ，Ｊ＝９.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１−１.３２（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ４としての計算値：４１１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６３分
【０１８４】
実施例１５
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化７９】
2018537408.tif 000081
【０１８５】
実施例１の記載に従って調製された。
【０１８６】
【化８０】
2018537408.tif 000082
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−３.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｄｄ，Ｊ＝１３.８、６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.５、５.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｂｒ１Ｎ２Ｏ３としての計算値：３９７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２２分
【０１８８】
【化８１】
2018537408.tif 000083
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１−４.１１（ｍ，２Ｈ）、４.１０−４.０３（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｔｔ，Ｊ＝１５.６、６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.５、５.０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ３としての計算値：４１０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１８分
【０１９０】
【化８２】
2018537408.tif 000084
パートＣ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０１９１】
オフホワイトの固体（４８.４ｍｇ、０.１５２ミリモル、最終工程について９９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄｄ，Ｊ＝９.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.５、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｄｑ，Ｊ＝１０.８、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，２Ｈ）、１.８３（ｄｑ，Ｊ＝１２.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、８.６、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ１としての計算値：３１０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８２分
【０１９２】
実施例１６
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化８３】
2018537408.tif 000085
【０１９３】
実施例１の記載に従って調製された。
【０１９４】
【化８４】
2018537408.tif 000086
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−４−メトキシペンタン−２−イル）カルバマート
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２０（ｄｄ，Ｊ＝５.４、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.０５（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝１.６、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０−４.１４（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.７、４.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、０.９６（ｄｄ，Ｊ＝６.６、５.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ４としての計算値：４２６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２７分
【０１９６】
【化８５】
2018537408.tif 000087
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０１９７】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（２８.６ｍｇ、０.０８８ミリモル、最終工程について６０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.７、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝９.３、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｄｑ，Ｊ＝１０.４、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３（ｔｔ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、８.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、８.８、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ２としての計算値：３２６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８８分
【０１９８】
実施例１７
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化８６】
2018537408.tif 000088
【０１９９】
実施例１の記載に従って調製された。
【０２００】
【化８７】
2018537408.tif 000089
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１１−４.０４（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｐ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −６８.０６；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８６.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎａ１Ｎ３Ｏ３としての計算値：４８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３５分
【０２０２】
【化８８】
2018537408.tif 000090
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２０３】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（３４.３ｍｇ、０.０９３ミリモル、最終工程について９３％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４−８.２１（ｍ，２Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.９、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.１３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｑ，Ｊ＝１１.７、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ１としての計算値：３６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９７分
【０２０４】
実施例１８
（Ｓ）−１−（２−（イソキサゾール−５−イル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
【化８９】
2018537408.tif 000091
【０２０５】
実施例１の記載に従って調製された。
【０２０６】
【化９０】
2018537408.tif 000092
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−（イソキサゾール−５−イル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ４としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０３分
【０２０７】
【化９１】
2018537408.tif 000093
パートＢ：（Ｓ）−１−（２−（イソキサゾール−５−イル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン.  
【０２０８】
（Ｓ）−１−（２−（イソキサゾール−５−イル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（１４.６ｍｇ、０.０４１ミリモル、最終工程について４９％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.６、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝９.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｄｑ，Ｊ＝１０.３、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１４.０、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、８.４、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.５、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９１（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ２としての計算値：３５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５０分
【０２０９】
実施例１９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化９２】
2018537408.tif 000094
【０２１０】
【化９３】
2018537408.tif 000095
パートＡ：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０２１１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（６６.１ｍｇ、０.５０４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）中で添加し、無色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド（０.６０４ｍＬ、０.６０４ミリモル）（ＴＨＦ中１.０Ｍ）を窒素下にて滴下して加えた。５分後、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０.０７９ｍＬ、０.６０４ミリモル）を一度に加えた。その混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して粗（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１４６ｍｇ、０.４１２ミリモル、８２％収率）を黄褐色の油として得、それをそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.７２（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −６２.６１；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２０Ｂｒ１Ｆ３Ｎ１Ｏ１としての計算値：３５４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１４分
【０２１２】
【化９４】
2018537408.tif 000096
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２１３】
２ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４３.５ｍｇ、０.１２３ミリモル）、Ｎ−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２６.５ｍｇ、０.１４７ミリモル）（実施例１、パートＡの記載に従って調製した）、およびＮａ２ＣＯ３（０.１８４ｍＬ、０.３６８ミリモル）を窒素下のジオキサン（０.５ｍＬ）中で添加し、無色の懸濁液を得た。１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・トルエン（５.０５ｍｇ、６.１４マイクロモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、１３０℃（マイクロ波）で２時間加熱した（２時間に及ぶ１００℃の油加熱で問題なく、他のすべての実施例では該加熱が用いられた）。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にＮａ２ＳＯ４のプラグに通した。有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＋１０ｍＭアンモニウム）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２４ｍｇ、０.０５７ミリモル、４７％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.９７（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｑ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｄｑ，Ｊ＝１０.２、５.２、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１０.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４１０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８７分
【０２１４】
実施例２０
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化９５】
2018537408.tif 000097
【０２１５】
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（２２.９ｍｇ、０.０５１ミリモル、３８％収率）を実施例１９の記載に従って調製し、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２９（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｑ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｄｑ，Ｊ＝１０.８、５.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２６.３［（Ｍ−Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４２６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２３分
【０２１６】
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化９６】
2018537408.tif 000098
【０２１７】
実施例１９の記載に従って調製された。
【０２１８】
【化９７】
2018537408.tif 000099
パートＡ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル.  
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.７７（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１１.１、３１３.１  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏとしての計算値：３１１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０１分
【０２２０】
【化９８】
2018537408.tif 000100
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２２１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２８.９ｍｇ、０.０７８ミリモル、７０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４４−８.２９（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｐ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝６.７、３.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ２としての計算値：３６７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８２分
【０２２２】
実施例２２
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化９９】
2018537408.tif 000101
【０２２３】
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（２１.１ｍｇ、０.０５３ミリモル、４７％収率）を実施例１９の記載に従って調製し、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２９（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｑ，Ｊ＝１２.５、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｑ，Ｊ＝８.２、６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝６.８、３.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０５.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｎａ１Ｏ３としての計算値：４０５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８７分
【０２２４】
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１００】
2018537408.tif 000102
【０２２５】
実施例１９の記載に従って調製された。
【０２２６】
【化１０１】
2018537408.tif 000103
パートＡ：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６７（ｄｄ，Ｊ＝２.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄｔ，Ｊ＝８.８、２.３、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３−６.７０（ｍ，２Ｈ）、３.７９−３.７２（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｄｄ，Ｊ＝７.６、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１６.２１；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２１Ｂｒ１Ｆ２Ｎ１Ｏ１としての計算値：３３６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１８分
【０２２８】
【化１０２】
2018537408.tif 000104
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド.  
【０２２９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１３ｍｇ、０.０３３ミリモル、３２％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５６（ｓ，１Ｈ）、８.４５−８.２９（ｍ，２Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.１２（ｍ，３Ｈ）、３.８４（ｓ，２Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｄｔ，Ｊ＝１４.１、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ２としての計算値：３９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９０分
【０２３０】
実施例２４
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化１０３】
2018537408.tif 000105
【０２３１】
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（１５.４ｍｇ、０.０３７ミリモル、３５％収率）を実施例１９の記載に従って調製し、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２６（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.１３（ｍ，３Ｈ）、３.８４（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ３としての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.００分
【０２３２】
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０４】
2018537408.tif 000106
【０２３３】
実施例１９の記載に従って調製された。
【０２３４】
【化１０５】
2018537408.tif 000107
パートＡ：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４１−７.３４（ｍ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６−３.７２（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、１.０１−０.９８（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −５８.２２；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２０Ｂｒ１Ｆ３Ｎ１Ｏ２としての計算値：３７０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.３３分
【０２３６】
【化１０６】
2018537408.tif 000108
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド.  
【０２３７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１４.１ｍｇ、０.０３２ミリモル、３６％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５７（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１３.１、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｑ，Ｊ＝７.６、６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４２６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０８分
【０２３８】
実施例２６
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化１０７】
2018537408.tif 000109
【０２３９】
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（１１.５ｍｇ、０.０２６ミリモル、２７％収率）を実施例１９の記載に従って調製し、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２８（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３４（ｍ，２Ｈ）、３.８６−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｑ，Ｊ＝８.２、６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.７、３.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：４４２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.００分
【０２４０】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０８】
2018537408.tif 000110
【０２４１】
実施例１９の記載に従って調製された。
【０２４２】
【化１０９】
2018537408.tif 000111
パートＡ：（Ｓ）−１−（２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２２６.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ２１Ｆ１Ｎ１Ｏ１としての計算値：２２６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９３分
【０２４３】
【化１１０】
2018537408.tif 000112
パートＢ：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０２４４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８３.４ｍｇ、０.３７０ミリモル）をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中で添加し、無色の溶液を得た。Ｂｒ２（０.０２１ｍＬ、０.４０７ミリモル）を加えた。その混合物を４５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次に亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理した。層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８４ｍｇ、０.２７６ミリモル、７５％収率）を得た。該粗材料をそのまま持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ２０Ｂｒ１Ｆ１Ｎ１Ｏ１としての計算値：３０４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０５分
【０２４５】
【化１１１】
2018537408.tif 000113
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２４６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１４.５ｍｇ、０.０３９ミリモル、３１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５５（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.７６（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｐ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８（ｑ，Ｊ＝７.９、６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｆ１Ｎ３Ｏ２としての計算値：３６０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８２分
【０２４７】
実施例２８
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化１１２】
2018537408.tif 000114
【０２４８】
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（１７.１ｍｇ、０.０４４ミリモル、３０％収率）を実施例１９の記載に従って調製し、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２５（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｆ１Ｎ３Ｏ３としての計算値：３７６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９２分
【０２４９】
実施例２９
メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化１１３】
2018537408.tif 000115
【０２５０】
【化１１４】
2018537408.tif 000116
パートＡ：ベンジル  （１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２５１】
４−ブロモ−２−クロロフェノール（０.０７４ｇ、０.３５４ミリモル）、炭酸カリウム（０.０３７ｇ、０.２６６ミリモル）およびベンジル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.０５８ｇ、０.１７７ミリモル）のＮＭＰ（０.３ｍＬ）懸濁液を５０℃で一夜加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）（２ｘ）および水（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗材料をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７６.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＣｌＮａＮＯ３としての計算値：４７６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５６分
【０２５２】
【化１１５】
2018537408.tif 000117
パートＢ：Ｃｂｚ  メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０２５３】
炭酸ナトリウム（０.１７７ｍｌ、０.３５４ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（１０.１２ｍｇ、０.０１２ミリモル）、（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（０.０３５ｇ、０.１７７ミリモル）およびベンジル  （１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０８０ｇ、０.１７７ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）（脱気処理に付した）中混合物を８５℃で一夜加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）に付して精製し、Ｃｂｚ  メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（５６.５ｍｇ、０.１０７ミリモル、２工程にわたって６１％収率）を黄褐色の泡沫体（０.５６５ｇ、６１％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５４８.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５Ｎａとしての計算値：５４８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２５分
【０２５４】
【化１１６】
2018537408.tif 000118
パートＣ：メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０２５５】
トリエチルシラン（０.０２６ｍＬ、０.１６１ミリモル）を酢酸パラジウム（ＩＩ）（２.２ｍｇ、９.８０マイクロモル）およびトリエチルアミン（１滴）のＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）懸濁液に室温にて添加した。この溶液を室温で１０分間攪拌し、その後でＣｂｚ保護のメチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（０.０５６５ｇ、０.１０７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）溶液を加えた（フラスコにＣｂｚ保護のメチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（０.０５６５ｇ、０.１０７ミリモル）を入れ、それをＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）で濯ぎ、反応混合物に添加した）。上記の反応物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｎＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（２９.６ｍｇ、０.０７６ミリモル、７０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値：３９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７５分
【０２５６】
実施例３０
メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化１１７】
2018537408.tif 000119
【０２５７】
実施例２９の記載に従って調製された。
【０２５８】
【化１１８】
2018537408.tif 000120
パートＡ：ベンジル  （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５６.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＢｒＮＯ３Ｎａとしての計算値：４５６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５６分
【０２５９】
【化１１９】
2018537408.tif 000121
パートＢ：Ｃｂｚ  メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート  
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ５としての計算値：５０６.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２１分
【０２６０】
【化１２０】
2018537408.tif 000122
パートＣ：メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０２６１】
メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（３.７ｍｇ、９.９６マイクロモル、３５％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.１１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７−３.６８（ｍ，５Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ３としての計算値：３７２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７１分
【０２６２】
実施例３１
メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２,３−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化１２１】
2018537408.tif 000123
【０２６３】
実施例２９の記載に従って調製された。
【０２６４】
【化１２２】
2018537408.tif 000124
パートＡ：ベンジル  （１−（（５−クロロ−３,４−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２６.３［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｎａとしての計算値：４２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５７分
【０２６５】
【化１２３】
2018537408.tif 000125
パートＢ：Ｃｂｚ  メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２,３−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０２６６】
第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（４ｍｇ、５.０８マイクロモル）、三塩基性リン酸カリウム（０.５ｍＬ、０.２５０ミリモル）、（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（０.０４４ｇ、０.２２５ミリモル）およびベンジル  （１−（４−クロロ−２,３−ジメチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３８５ｇ、０.０９５ミリモル）のＴＨＦ（０.８ｍＬ）中混合物を真空／Ｎ２充填のサイクルに３回通して脱気処理に付した。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）で、つづいてブラインで洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）に付して精製し、Ｃｂｚ  メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２,３−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０２５ミリモル、２７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５２０.５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ５としての計算値：５２０.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.３８分
【０２６７】
【化１２４】
2018537408.tif 000126
パートＣ：メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２,３−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０２６８】
Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ、５.６４マイクロモル）およびＣｂｚ保護のメチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２,３−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０４８ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）中混合物をＨ２バルーンを介して室温で一夜水素添加に供した。該反応混合物を珪藻土（セライト（Celite）（登録商標））パッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２,３−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（２.８ｍｇ、７.２６マイクロモル、１５％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，４Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.８４（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６９.２［（Ｍ−ＮＨ２）−、Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ３としての計算値：３６９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６８分
【０２６９】
実施例３２
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化１２５】
2018537408.tif 000127
【０２７０】
【化１２６】
2018537408.tif 000128
パートＡ：４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール・２,２−ジオキシド
【０２７１】
工程１：塩化スルファモイル形成：機械攪拌機および滴下漏斗を装着した１０００ｍｌの４つ口丸底フラスコにて、ＤＣＭ（４００ｍＬ）およびイソシアン酸クロロスルホニル（１２４ｍＬ、１４３０ミリモル）を充填した。Ｎ２下で、この溶液を０℃に冷却した。次にギ酸（５３.９ｍＬ、１４３０ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に加え、この溶液を滴下漏斗に移し、該溶液を激しく攪拌する反応混合物にゆっくりと添加した。粘度の高いスラリーを徐々に形成した。ゆっくりした発熱が観察され、それでドライアイスをアセトン浴に加えた。温度が一定となれば、ギ酸の添加を続けた。添加は約２５分でなされた。混合物を室温までの加温に徐々に供し、一夜攪拌させた。
【０２７２】
工程２：分離式の５Ｌの４つ口反応フラスコに、ヒドロキシアセトン（７２.５ｍＬ、９５３ミリモル）、ピリジン（１１６ｍＬ、１４３０ミリモル）、およびＤＣＭ（２０００ｍＬ）を充填した。この溶液をＮ２下で−５℃に冷却した。塩化スルファモイル溶液をテフロン（登録商標）管を通して１０分間にわたってゆっくりと添加した。添加後、該反応物を１５分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温までの加温に供した。反応が進行するにつれて、ガム状材料を形成した。該材料をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇシリカゲル、ＤＣＭで溶出）に付して精製した。４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール・２,２−ジオキシド（７２.４ｇ、５３６ミリモル、５６％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ５.０９（ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３Ｈ６ＮＯ３Ｓとしての計算値：１３６.０］
【０２７３】
【化１２７】
2018537408.tif 000129
パートＢ：２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド
【０２７４】
４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール・２,２−ジオキシド（０.５４１ｇ、４ミリモル）のメチルtert−ブチルエーテル（３０ｍＬ）中混合物を氷／ＩＰＡ浴で０℃より下に冷却した。その冷却した溶液に、塩化（２−メチルアリル）マグネシウム（ＴＨＦ中０.５Ｍ）（９.６０ｍＬ、４.８０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温までの加温に一夜供した。次にそれをＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（０.５６７ｇ、２.９６ミリモル、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ５.０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １９２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１４ＮＯ３Ｓとしての計算値：１９２.１］
【０２７５】
【化１２８】
2018537408.tif 000130
パートＣ：ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド
【０２７６】
Ｎ２フラッシュに付した１００ｍＬの丸底フラスコに、４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（０.５５ｇ、２.８８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。カリウムtert−ブトキシド（４.３１ｍＬ、４.３１ミリモル）のＴＨＦ中溶液を添加した。温度が２７℃に上がり、溶液が懸濁液になった。その混合物を室温で１時間攪拌した。ベンジル  カルボノクロリダート（１.０２６ｍＬ、７.１９ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.６６ｇ、２.０２８ミリモル、７１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５８−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.４３−５.２５（ｍ，２Ｈ）、５.０１（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ５Ｓとしての計算値：３２６.１］
【０２７７】
ラセミ化合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９０／１０））に付して精製し、２種のエナンチオマーを得た。
【０２７８】
分析性超臨界流体クロマトグラフィー条件：カラム：ＯＪ−Ｈ（０.４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：３.０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）；検出波長：ＵＶ  ２００−４００ｎｍ
【０２７９】
エナンチオマー１：（Ｓ）−ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド  ＨＰＬＣ保持時間＝２.５３分
【０２８０】
エナンチオマー２：（Ｒ）−ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド  ＨＰＬＣ保持時間＝２.９７分
【０２８１】
【化１２９】
2018537408.tif 000131
パートＤ：（Ｓ）−４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド
【０２８２】
（Ｓ）−ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（８００ｍｇ、２.４５９ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２６２ｍｇ、０.２４６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、該反応混合物を１気圧の水素圧下で１６時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドに通し、そのパッドをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（４６２ｍｇ、２.３９ミリモル、９７％収率、純度９５％）を無色の油として得た。その材料をさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７.６９（ｂｒ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.２６（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.８１−１.００（ｍ，６Ｈ）
【０２８３】
【化１３０】
2018537408.tif 000132
パートＥ：（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド
【０２８４】
（Ｓ）−４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（７ｇ、１５.２１ミリモル）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、それにＤＭＡＰ（１.８５８ｇ、１５.２１ミリモル）および（ＢＯＣ）２Ｏ（５.３０ｍＬ、２２.８２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）を含有する分離漏斗に移し、ＤＣＭ（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（４.４ｇ、１４.７０ミリモル、９７％収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.４５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｓ，９Ｈ）、０.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.０、６.５Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８５】
【化１３１】
2018537408.tif 000133
パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２８６】
２０ｍＬのバイアルに、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（８１ｍｇ、０.４０３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（１０７.４ｍｇ、０.３６６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１.０９８ミリモル）をＤＭＦ（１.２ｍＬ）中で添加し、白色の懸濁液を得た。そのバイアルを密封し、該混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（最大で４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１１５ｍｇ、０.２７８ミリモル、７６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  １０.４３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.６、４.８Ｈｚ，６Ｈ）；（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１４.０、３１６.０  Ｂｒパターン［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮＯ２としての計算値：４１４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３９分
【０２８７】
【化１３２】
2018537408.tif 000134
パートＧ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−カルボニルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０２８８】
２ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２７.９ｍｇ、０.０６７ミリモル）、（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（１９.７９ｍｇ、０.１０１ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０.１０１ｍＬ、０.２０２ミリモル）を窒素下のジオキサン（０.５ｍＬ）中で添加し、無色の懸濁液を得た。１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・トルエン（２.７７ｍｇ、３.３７マイクロモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、１００℃（浴温度：１０５℃）で３時間加熱した。ＬＣＭＳは所望の生成物（Ｍ＋Ｈ＝４８６）への変換を示したが、出発材料はいくらか残ったままであった。少量の試薬をさらに添加し、加熱をさらに３時間続けた。ＬＣＭＳは出発材料を全く示さなかった。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４のプラグに通した。有機溶液を濃縮した。（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−カルボニルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマートを黄褐色の残渣として得、それをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８６.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ６としての計算値：４８６.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝４.２３分
【０２８９】
【化１３３】
2018537408.tif 000135
パートＨ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０２９０】
２ｍＬのバイアルに、粗アルデヒド（１０.６８ｍｇ、０.０２２ミリモル）をＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中で添加し、黄褐色の溶液を得た。ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０.１３２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。その黄褐色の残渣を次の反応に直接持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３８Ｎ３Ｏ６としての計算値：４８８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.００分
【０２９１】
【化１３４】
2018537408.tif 000136
パートＩ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０２９２】
２５ｍＬのフラスコに、（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（１０.７３ｍｇ、０.０２２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で添加し、黄褐色の溶液を得た。ＴＦＡ（０.５ｍｌ、６.４９ミリモル）を窒素下で添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（７.６ｍｇ、０.０１９ミリモル、３工程にわたって８６％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｔｄ，Ｊ＝１１.７、１０.６、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ４としての計算値：３８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５５分
【０２９３】
実施例３３
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シクロプロピルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化１３５】
2018537408.tif 000137
【０２９４】
実施例３２の記載に従って調製された。
【０２９５】
【化１３６】
2018537408.tif 000138
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２９６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−シクロプロピルフェノール（５８４ｍｇ、４.３５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中で添加し、無色の溶液を得た。Ｂｒ２（０.２２４ｍＬ、４.３５ミリモル）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９９２ｍｇ、４.３５ミリモル、１００％収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝２.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ）、１.８２（ｔｔ，Ｊ＝８.３、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４−０.９７（ｍ，２Ｈ）、０.７０−０.６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０９分
【０２９７】
【化１３７】
2018537408.tif 000139
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３.０、１０.９、６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６９−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、０.９９（ｄｄ，Ｊ＝６.５、３.１Ｈｚ，６Ｈ）、０.９７−０.９２（ｍ，２Ｈ）、０.６８−０.６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４７.９［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２１Ｈ３２Ｂｒ１Ｎ１Ｎａ１Ｏ３としての計算値：４４８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５９分
【０２９９】
【化１３８】
2018537408.tif 000140
パートＣ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シクロプロピルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ５としての計算値：４９８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２４分
【０３００】
【化１３９】
2018537408.tif 000141
パートＤ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シクロプロピルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート  
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、８.８、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｑ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，８Ｈ）、０.７２（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｎ３Ｏ３としての計算値：３９８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７３分
【０３０２】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４０】
2018537408.tif 000142
【０３０３】
実施例１９の記載に従って調製された。
【０３０４】
【化１４１】
2018537408.tif 000143
パートＡ：Ｎ−（４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３０５】
２５ｍＬのバイアルに、（４,６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（１２５.８ｍｇ、０.７０７ミリモル）およびアセトアミド（６２.６ｍｇ、１.０６０ミリモル）を１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中で添加し、無色の溶液を得た。Ｎ２での脱気処理に付しながら、ＰｄＯＡｃ２（７.９３ｍｇ、０.０３５ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（３０.７ｍｇ、０.０５３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、１.１３１ミリモル）を添加した。そのバイアルを窒素下で密封し、１１０℃（浴：１１２℃）で２２時間（１：３０ｐｍ）加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。不溶性の固体がいくらかあり、それを濾過で取り除いた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで４回抽出した（生成物はまだ水層に残っていた）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（最大で１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、Ｎ−（４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、０.４４９ミリモル、６４％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２としての計算値：２０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７３分
【０３０６】
【化１４２】
2018537408.tif 000144
パートＢ：（２−アセトアミド−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸
【０３０７】
２０ｍＬのバイアルに、Ｎ−（４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（４８ｍｇ、０.２３９ミリモル）、ジボロン酸（３２.２ｍｇ、０.３５９ミリモル）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（２.２８１ｍｇ、４.７９マイクロモル）、Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１.８８２ｍｇ、２.３９３マイクロモル）および酢酸カリウム（７０.４ｍｇ、０.７１８ミリモル）をエタノール（２.２ｍＬ）中で添加し、黄褐色の懸濁液を得た（試薬を添加する前にＮ２での脱気処理に付した）。ボトルに蓋をし、８０℃で１.５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その粗材料を精製することなく持ち越した。
【０３０８】
【化１４３】
2018537408.tif 000145
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３０９】
２０ｍＬのバイアルに、（２−アセトアミド−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（５０.２ｍｇ、０.２３９ミリモル）を添加し、三塩基性リン酸カリウム（２ｍＬ、１.０００ミリモル）を加えた。５分間に及ぶＮ２での脱気処理に付した後、Ｘｐｈｏｓプレ触媒（３.７６ｍｇ、４.７８マイクロモル）および（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３０ｍｇ、０.０７６ミリモル）（実施例１９、パートＡの記載に従って調製した）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で添加した。そのバイアルを密封し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２７.７ｍｇ、０.０６０ミリモル、７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５７（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｑ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.６、３.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６７分
【０３１０】
実施例３５
（Ｓ）−１−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１４４】
2018537408.tif 000146
【０３１１】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２５.５ｍｇ、０.０６２ミリモル、５４％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０３.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ５Ｎ２Ｏ１としての計算値：４０３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１３分
【０３１２】
実施例３６
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１４５】
2018537408.tif 000147
【０３１３】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（３２ｍｇ、０.０８６ミリモル、６０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｔ，Ｊ＝５４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.６８（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｄｐ，Ｊ＝１２.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）、０.６８（ｄｄ，Ｊ＝６.７、４.７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１５.３０（ｄ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ１としての計算値：３６０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６９分
【０３１４】
実施例３７
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１４６】
2018537408.tif 000148
【０３１５】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３１.９ｍｇ、０.０８０ミリモル、６１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−６.９４（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４（ｄｐ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.１３（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）、０.６７（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７３.６５、−１１５.３３；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０７.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｎａ１Ｏ１としての計算値：４０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８９分
【０３１６】
実施例３８
（Ｓ）−１−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１４７】
2018537408.tif 000149
【０３１７】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２１.１ｍｇ、０.０５０ミリモル、３９％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、５.４Ｈｚ，３Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｔ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６４（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６（ｄｑ，Ｊ＝１４.８、８.３、６.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.７５（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ５Ｎ２Ｏ２としての計算値：４１９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０３分
【０３１８】
実施例３９
（Ｓ）−１−（４−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１４８】
2018537408.tif 000150
【０３１９】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（４−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１４ｍｇ、０.０３５ミリモル、４２％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｑ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.７、２.４Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６１.１８、−７１.３５；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ１Ｆ４Ｎ２Ｏ１としての計算値：４０５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０４分
【０３２０】
実施例４０
（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１４９】
2018537408.tif 000151
【０３２１】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１５.２ｍｇ、０.０３７ミリモル、４３％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.８８−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８２（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｄｐ，Ｊ＝１２.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.６、２.５Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６１.１６、−７１.３７；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ１Ｆ４Ｎ２Ｏ１としての計算値：４０５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０４分
【０３２２】
実施例４１
（Ｓ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１５０】
2018537408.tif 000152
【０３２３】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１４.１ｍｇ、０.０３６ミリモル、４２％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｑ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｐ，Ｊ＝１２.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.７、２.８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６１.０３、−７１.８０；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ４Ｎ２Ｏ１としての計算値：３８５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９９分
【０３２４】
実施例４２
（Ｓ）−１−（４−（２,３−ジフルオロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１５１】
2018537408.tif 000153
【０３２５】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（４−（２,３−ジフルオロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（７ｍｇ、０.０１８ミリモル、２１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｑ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７９（ｄｑ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.６、２.２Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６１.２３、−８９.７２、−８９.７９；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ５Ｎ２Ｏ１としての計算値：３８９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０１分
【０３２６】
実施例４３
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化１５２】
2018537408.tif 000154
【０３２７】
実施例１９の記載に従って調製した。炭酸ナトリウム（０.０６８ｍＬ、０.１３６ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（３.８９ｍｇ、４.７６マイクロモル）、ピリジン−４−イルボロン酸（８.３６ｍｇ、０.０６８ミリモル）および（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２４１ｇ、０.０６８ミリモル）のジオキサン（０.５ｍＬ）（Ｎ２での脱気処理）中混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に水（３ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製した。（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（８９ｍｇ、０.０８８ミリモル、４６％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３５３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４８分
【０３２８】
実施例４４
（Ｓ）−１−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１５３】
2018537408.tif 000155
【０３２９】
実施例４３の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（９.３ｍｇ、０.０２５ミリモル、３６％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.２７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０−８.０４（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３９（ｍ，２Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４（ｓ，３Ｈ）、１.７７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.７１−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，２Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ４Ｎ２Ｏとしての計算値：３７１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９５分
【０３３０】
実施例４５
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化１５４】
2018537408.tif 000156
【０３３１】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１６ｍｇ、０.０４４ミリモル、５０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９−８.１８（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄｑ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、６.４Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６０.５１、−７３.７６（ＴＦＡ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ１としての計算値：３６７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５１分
【０３３２】
実施例４６
（Ｓ）−１−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１５５】
2018537408.tif 000157
【０３３３】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８.５ｍｇ、０.０２１ミリモル、２４％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｑ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.８、２.５Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６１.００；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ２としての計算値：３８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５８分
【０３３４】
実施例４７
（Ｓ）−１−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１５６】
2018537408.tif 000158
【０３３５】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８.９ｍｇ、０.０２３ミリモル、２５％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝７.１、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｑ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０（ｄｐ，Ｊ＝１２.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.６、２.３Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６１.１７、−１３３.８８；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ４Ｎ２Ｏ１としての計算値：３７１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８８分
【０３３６】
実施例４８
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１５７】
2018537408.tif 000159
【０３３７】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（３９.４ｍｇ、０.１１６ミリモル、８０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝６.６、３.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏ１としての計算値：３２４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４６分
【０３３８】
実施例４９
（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１５８】
2018537408.tif 000160
【０３３９】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１３.８ｍｇ、０.０４０ミリモル、４１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、８.４、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｄｑ，Ｊ＝１２.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，８Ｈ）、０.７７（ｑ，Ｊ＝４.３、３.５Ｈｚ，２Ｈ）；（２−Ｐｙ−Ｍｅは２.５１のＤＭＳＯピークに覆われた可能性があった）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ１としての計算値：３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５６分
【０３４０】
実施例５０
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１５９】
2018537408.tif 000161
【０３４１】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２２ｍｇ、０.０６１ミリモル、６９％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.１６（ｍ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｑｄ，Ｊ＝１４.１、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２Ｎ２Ｏ１としての計算値：３４９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４７分
【０３４２】
実施例５１
メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化１６０】
2018537408.tif 000162
【０３４３】
実施例２９の記載に従って調製された。
【０３４４】
【化１６１】
2018537408.tif 000163
パートＡ：ベンジル  （１−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３４５】
５−クロロピリジン−２−オール（０.０２３ｇ、０.１８０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.０１９ｇ、０.１８０ミリモル）およびベンジル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.０３９２ｇ、０.１２０ミリモル）のＮＭＰ（０.３ｍＬ）懸濁液を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）に付して精製し、ベンジル  （１−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３８７ｇ、０.１０３ミリモル、８６％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，５Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，３Ｈ）、４.４２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｄｄ，Ｊ＝６.３、４.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ３としての計算値：３７７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.４２分
【０３４６】
【化１６２】
2018537408.tif 000164
パートＢ：Ｃｂｚ  メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０３４７】
第２世代ＸＰＨＯＳプレ触媒（１.５８７ｍｇ、２.０１７マイクロモル）、三塩基性リン酸カリウム（０.４０３ｍＬ、０.２０２ミリモル）、（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（０.０２０ｇ、０.１０１ミリモル）およびベンジル  （１−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３８ｇ、０.１０１ミリモル）のＴＨＦ（０.２ｍＬ）中混合物を真空／Ｎ２充填のサイクルを３回介して脱気処理に付した。反応混合物を７０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）で、つづいてブラインで洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％酢酸エチル）に付して精製し、Ｃｂｚ  メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（０.０１１.ｇ、０.０２２ミリモル、２２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ５としての計算値：４９３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１３分
【０３４８】
【化１６３】
2018537408.tif 000165
パートＣ：メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０３４９】
Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、４.７０マイクロモル）およびＣｂｚ保護のメチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（０.０１１ｇ、０.０２２ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）中混合物をＨ２バルーンを用いて室温で一夜水素添加した。該反応物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ １０ｍＭ酢酸アンモニウム）を通して精製し、メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（６.６.ｍｇ、０.０１８ミリモル、８２％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４−４.００（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３３（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ３としての計算値：３５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５５分
【０３５０】
実施例５２
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メチル−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化１６４】
2018537408.tif 000166
【０３５１】
実施例５１にあるように調製された。
【０３５２】
【化１６５】
2018537408.tif 000167
パートＡ：（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２３.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮ２ＯＮａとしての計算値：３２３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９６分
【０３５３】
【化１６６】
2018537408.tif 000168
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メチル−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０３５４】
炭酸ナトリウム（０.１４９ｍＬ、０.２９９ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（６.１０ｍｇ、７.４７マイクロモル）、（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０４５ｇ、０.１４９ミリモル）および（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（０.０２９ｇ、０.１４９ミリモル）のジオキサン（０.５ｍＬ）（Ｎ２での脱気処理に付した）中混合物を８０℃で５時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メチル−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１１.０ｍｇ、０.０７３ミリモル、２０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０−４.０９（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７３.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ３としての計算値：３７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８９分
【０３５５】
実施例５３
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−シアノ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化１６７】
2018537408.tif 000169
【０３５６】
実施例５１のように調製された。
【０３５７】
【化１６８】
2018537408.tif 000170
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−ブロモ−３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３５８】
炭酸ナトリウム（０.２４６ｇ、２.３２３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.３４０８ｇ、１.１６２ミリモル）および５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチノニトリル（０.２７７ｇ、１.３９４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を８０℃で一夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次にＮａＯＨ（１Ｎ）（２ｘ）および水（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−ブロモ−３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２６１.ｇ、０.６３３ミリモル、５５％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３６.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３Ｎａとしての計算値：４３６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３８分
【０３５９】
【化１６９】
2018537408.tif 000171
パートＢ：Ｂｏｃ−（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−シアノ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８４.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４Ｎ５Ｏ５としての計算値：４８４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２４分
【０３６０】
【化１７０】
2018537408.tif 000172
パートＣ：（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−シアノ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０３６１】
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−シアノ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１３.３ｍｇ、０.０３４ミリモル、３６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.３６（ｓ，１Ｈ）、８.８１−８.７７（ｍ，１Ｈ）、８.６８−８.６３（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.８２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.９０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６７.２［（Ｍ−ＮＨ２）、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ３としての計算値：３６７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６３分
【０３６２】
実施例５４
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メチル−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化１７１】
2018537408.tif 000173
【０３６３】
実施例５１にあるように調製された。
【０３６４】
【化１７２】
2018537408.tif 000174
パートＡ：（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏとしての計算値：３０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.７７分
【０３６５】
【化１７３】
2018537408.tif 000175
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メチル−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０３６６】
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メチル−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１５.３ｍｇ、０.０４１ミリモル、３２％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３４−８.３０（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.１１−７.０８（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｓ，１Ｈ）、１.８５−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｓ，２Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ３としての計算値：３７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６０分
【０３６７】
実施例５５
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化１７４】
2018537408.tif 000176
【０３６８】
実施例５１にあるように調製された。
【０３６９】
【化１７５】
2018537408.tif 000177
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４３.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＣｌＮ２Ｏ３Ｎａとしての計算値：４４３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５５分
【０３７１】
【化１７６】
2018537408.tif 000178
パートＢ：Ｂｏｃ−（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９３.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ５としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.３８分
【０３７２】
【化１７７】
2018537408.tif 000179
パートＣ：（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０３７３】
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１９.６ｍｇ、０.０４７ミリモル、８５％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９８分
【０３７４】
実施例５６
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メトキシ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化１７８】
2018537408.tif 000180
【０３７５】
実施例５１にあるように調製された。
【０３７６】
【化１７９】
2018537408.tif 000181
パートＡ：（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３８.９［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２Ｎａとしての計算値：３３９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８７分
【０３７７】
【化１８０】
2018537408.tif 000182
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メトキシ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０３７８】
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メトキシ−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（８.４ｍｇ、０.０２１ミリモル、２９％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１３.０、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ４としての計算値：３８９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６４分
【０３７９】
実施例５７
（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−５−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１８１】
2018537408.tif 000183
【０３８０】
実施例５１にあるように調製された。（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−５−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１５ｍｇ、０.０４４ミリモル、４９％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.０４（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３４.３［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：３３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９４分
【０３８１】
実施例５８
（Ｓ）−１−（（２’−（ジフルオロメチル）−５−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１８２】
2018537408.tif 000184
【０３８２】
実施例５１にあるように調製された。（Ｓ）−１−（（２’−（ジフルオロメチル）−５−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１５.１ｍｇ、０.０４３ミリモル、８１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６−４.０２（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｔｔ，Ｊ＝１１.５、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５０.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８０分
【０３８３】
実施例５９
（Ｓ）−６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２’−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル
【化１８３】
2018537408.tif 000185
実施例５１にあるように調製された。
【０３８４】
【化１８４】
2018537408.tif 000186
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（３−シアノ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３８５】
２０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−ブロモ−３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７３ｍｇ、０.１７７ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（５４.０ｍｇ、０.２１２ミリモル）および酢酸カリウム（５２.１ｍｇ、０.５３１ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）中で窒素を通気しながら加え、無色の懸濁液を得た。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３.８９ｍｇ、５.３１マイクロモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、該混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗材料を次の工程において直に用いた。
【０３８６】
【化１８５】
2018537408.tif 000187
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−シアノ−２’−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３８７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（３−シアノ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０８８ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（５.０３ｍｇ、６.１６マイクロモル）、４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン・塩酸塩（０.０１８ｇ、０.０８８ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０.１７６ｍＬ、０.３５２ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）（Ｎ２での脱気処理）の混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を次の反応にそのまま持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８３.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｎａ１Ｏ３としての計算値：４８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３０分
【０３８８】
【化１８６】
2018537408.tif 000188
パートＣ：（Ｓ）−６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２’−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル
【０３８９】
実施例５１において記載の操作を用いて調製し、（Ｓ）−６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２’−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル（４.７ｍｇ、０.０１３ミリモル、１５％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.９５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝５４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６（ｄｑ，Ｊ＝１２.４、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９（ｄｄ，Ｊ＝１４.４、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.７、２.２Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７３.６５；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８３.３［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｎａ１Ｏ１としての計算値：３８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７７分
【０３９０】
実施例６０
（Ｓ）−１−（（５−クロロ−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１８７】
2018537408.tif 000189
【０３９１】
実施例５１にあるように調製された。（Ｓ）−１−（（５−クロロ−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２ｍｇ、５.９９マイクロモル、３１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９９−０.８８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：３３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９０分
【０３９２】
実施例６１
（Ｓ）−１−（（２’,５−ジメチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１８８】
2018537408.tif 000190
【０３９３】
実施例５１にあるように調製された。（Ｓ）−１−（（５−クロロ−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２０.５ｍｇ、０.０６５ミリモル、４１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.００（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｄｑ，Ｊ＝１２.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２９７.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：２９７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５１分
【０３９４】
実施例６２
（Ｓ）−１−（（５−メトキシ−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１８９】
2018537408.tif 000191
【０３９５】
実施例５１にあるように調製された。（Ｓ）−１−（（５−メトキシ−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２０.５ｍｇ、０.０６５ミリモル、４１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｑ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏ２としての計算値：３３０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４２分
【０３９６】
実施例６３
メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化１９０】
2018537408.tif 000192
【０３９７】
実施例２９にあるように調製された。
【０３９８】
【化１９１】
2018537408.tif 000193
パートＡ：ベンジル  （１−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ３としての計算値：３７７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.４２分
【０３９９】
【化１９２】
2018537408.tif 000194
パートＢ：Ｃｂｚ  メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ５としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１５分
【０４００】
【化１９３】
2018537408.tif 000195
パートＣ：メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０４０１】
Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、３.７６マイクロモル）およびＣｂｚ保護のメチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（０.０１２３ｇ、０.０２５ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）中混合物をＨ２バルーン下の室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、フラスコをＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１２.１ｍｇ、０.０３２ミリモル、９８％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ３としての計算値：３５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.４８分
【０４０２】
実施例６４
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化１９４】
2018537408.tif 000196
【０４０３】
実施例１９にあるように調製された。
【０４０４】
【化１９５】
2018537408.tif 000197
パートＡ：（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２８４.２［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮＯとしての計算値：２８４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.７８分（ＳＭ：ｔＲ＝１.６１分）
【０４０５】
【化１９６】
2018537408.tif 000198
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０４０６】
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（８.５ｍｇ、０.０２２ミリモル、３４％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ３としての計算値：３７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８２分
【０４０７】
実施例６５
（Ｓ）−１−（（２’,６−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１９７】
2018537408.tif 000199
【０４０８】
実施例５１にあるように調製された。（（Ｓ）−１−（（２’,６−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（７.２ｍｇ、０.０２２ミリモル、２９％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１４.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏとしての計算値：３１４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８４分
【０４０９】
実施例６６
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化１９８】
2018537408.tif 000200
【０４１０】
実施例３２にあるように調製された。
【０４１１】
【化１９９】
2018537408.tif 000201
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２−クロロ−６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９０.９［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＩＮ２ＮａＯ３としての計算値：４９１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４０分
【０４１２】
【化２００】
2018537408.tif 000202
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ５としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１９分
【０４１３】
【化２０１】
2018537408.tif 000203
パートＣ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０４１４】
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１２.６ｍｇ、０.０３２ミリモル、６９％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｑ，Ｊ＝１３.１、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｃｌ１Ｎ４Ｏ３としての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６６分
【０４１５】
実施例６７
（Ｓ）−１−（（６−クロロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２０２】
2018537408.tif 000204
【０４１６】
実施例３２にあるように調製された。
【０４１７】
【化２０３】
2018537408.tif 000205
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−クロロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４１８】
合成は上記の操作に従った。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３３Ｃｌ１Ｎ３Ｏ３としての計算値：４３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９６分
【０４１９】
【化２０４】
2018537408.tif 000206
パートＢ：（Ｓ）−１−（（６−クロロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４２０】
（Ｓ）−１−（（６−クロロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４.６ｍｇ、０.０１３ミリモル、３０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｐ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５Ｃｌ１Ｎ３Ｏ１としての計算値：３３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.４８分
【０４２１】
実施例６８
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化２０５】
2018537408.tif 000207
【０４２２】
実施例３２にあるように調製された。
【０４２３】
【化２０６】
2018537408.tif 000208
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ３０ＣｌＮ２Ｏ３としての計算値：３５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２３分
【０４２４】
【化２０７】
2018537408.tif 000209
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ３０ＣｌＮ２Ｏ３としての計算値：３５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２３分
【０４２５】
【化２０８】
2018537408.tif 000210
パートＣ：（Ｓ）−１−（（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４２６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：２５７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７０分
【０４２７】
【化２０９】
2018537408.tif 000211
パートＤ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０４２８】
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１.１ｍｇ、２.９２マイクロモル、５％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７３.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ３としての計算値：３７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６７分
【０４２９】
実施例６９
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（キノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化２１０】
2018537408.tif 000212
【０４３０】
実施例３２にあるように調製された。（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（キノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（５０ｍｇ、０.１２３ミリモル、１７％収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９６（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔｄ，Ｊ＝４.２、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.０６−０.９８（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −６２.２９（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏとしての計算値：４０３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７３分
【０４３１】
実施例７０
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化２１１】
2018537408.tif 000213
【０４３２】
実施例３２にあるように調製された。２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（２.９０ｍｇ、６.０９マイクロモル）、酢酸カリウム（０.０９０ｇ、０.９１３ミリモル）、第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（２.３９５ｍｇ、３.０４マイクロモル）、４−クロロ−８−（トリフルオロメチル）キノリン（０.０７０５ｇ、０.３０４ミリモル）およびジボロン酸（０.０４１ｇ、０.４５７ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）中混合物を真空／Ｎ２充填のサイクルに３回通して脱気処理に付した。該反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却した。（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２６ｇ、０.０７３ミリモル）および第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（２.３９５ｍｇ、３.０４マイクロモル）／ＴＨＦ（４ｍＬ）を該反応混合物に加え、つづいて三塩基性リン酸カリウム（３ｍＬ、１.５００ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を真空／Ｎ２充填のサイクルに３回供し、８０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、次に酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（８.９ｍｇ、０.０１８ミリモル、５％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１１（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄｄ，Ｊ＝６.４、２.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７１.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２５Ｆ６Ｎ２Ｏとしての計算値：４７１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２８分
【０４３３】
実施例７１
（Ｓ）−１−（４−（７−フルオロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２１２】
2018537408.tif 000214
【０４３４】
実施例３２にあるように調製された。（Ｓ）−１−（４−（７−フルオロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４.２ｍｇ、９.８９マイクロモル、２％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９６（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.２［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４ＮＯとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８８分
【０４３５】
実施例７２
（Ｓ）−１−（４−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２１３】
2018537408.tif 000215
【０４３６】
実施例３２にあるように調製された。（Ｓ）−１−（４−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１７.５ｍｇ、０.０３９ミリモル、２３％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２−８.９６（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、７.５６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３９.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ５Ｎ２Ｏとしての計算値：４３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１４分
【０４３７】
実施例７３
（Ｓ）−１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２１４】
2018537408.tif 000216
【０４３８】
実施例３２にあるように調製された。（Ｓ）−１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（９.６ｍｇ、０.０２３ミリモル、２２％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄｄ，Ｊ＝９.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔｄ，Ｊ＝８.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｑ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.１、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄｄ，Ｊ＝６.７、３.２Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６１.０１、−２４４.６９；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２５Ｆ４Ｎ２Ｏ１としての計算値：４２１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８０分
【０４３９】
実施例７４
（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２１５】
2018537408.tif 000217
【０４４０】
実施例３２にあるように調製された。
【０４４１】
【化２１６】
2018537408.tif 000218
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シクロプロピル−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３０Ｈ３９Ｎ２Ｏ３としての計算値：４７５.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２１分
【０４４２】
【化２１７】
2018537408.tif 000219
パートＢ：（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４４３】
オフホワイトの固体として得た（１２.７ｍｇ、０.０３２ミリモル、３３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、２.２７（ｐ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｑ，Ｊ＝８.２、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｑ，Ｊ＝７.９、７.２Ｈｚ，８Ｈ）、０.７１（ｔ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ１としての計算値：３７５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６９分
【０４４４】
実施例７５
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２１８】
2018537408.tif 000220
実施例２９にあるように調製された。
【０４４５】
【化２１９】
2018537408.tif 000221
パートＡ：ベンジル  （１−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４４６】
４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェノール（２３.００ｍｇ、０.１０２ミリモル）、炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０.３３０ミリモル）およびベンジル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.０３３４ｇ、０.１０２ミリモル）のＮＭＰ（０.３ｍＬ）懸濁液を５０℃で一夜加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗材料をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９６.０［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＢｒＦＮＯ３Ｎａとしての計算値：４９４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５９分
【０４４７】
【化２２０】
2018537408.tif 000222
パートＢ：ベンジル  （１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５２１.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦＮ２Ｏ３としての計算値：５２１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.３８分
【０４４８】
【化２２１】
2018537408.tif 000223
パートＣ：１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４４９】
トリエチルシラン（０.１ｍｌ、０.６２６ミリモル）を酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、８.９１マイクロモル）およびトリエチルアミン（０.１ｍｌ、０.７１７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.２ｍＬ）懸濁液に室温にて添加した。該反応物は黒変した。該溶液を室温で１０分間攪拌し、その後でベンジル  （１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４４１ｇ、０.０８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.２ｍＬ）溶液を添加した（フラスコはベンジル  （１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４４１ｇ、０.０８５ミリモル）を含有しており、ＣＨ２Ｃｌ２（０.２ｍＬ）で濯がれ、反応混合物に添加される）。該反応物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗材料を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８.９ｍｇ、０.０２２ミリモル、２６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.５０（ｍ，３Ｈ）、３.９８−３.９０（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｄｄ，Ｊ＝１４.９、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５ＦＣｌＮ２Ｏとしての計算値：３８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７０分
【０４５０】
実施例７６
（Ｓ）−１−（（５−（７−フルオロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２２２】
2018537408.tif 000224
【０４５１】
中間体を実施例１９の記載に従って調製した。酢酸カリウム（０.０２６ｇ、０.２６６ミリモル）、（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２６７ｇ、０.０８９ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.０２７ｇ、０.１０６ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を真空／Ｎ２での埋め戻し（５ｘ）に供した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.９４６ｍｇ、２.６６マイクロモル）を該反応混合物に添加し、該反応物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３.２６ｍｇ、４.４５マイクロモル）、炭酸ナトリウム（０.０８９ｍＬ、０.１７８ミリモル、２Ｎ）、４−クロロ−７−フルオロキノリン（１６.１６ｍｇ、０.０８９ミリモル）および（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（３１.０ｍｇ、０.０８９ミリモル）in ジオキサン（１.２ｍＬ）を容器の混合物に添加し、該混合物を真空／Ｎ２充填のサイクルに３回付して脱気処理に供した。反応混合物を１３０℃で４時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、次に酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）で、つづいてブラインで洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗製物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（５−（７−フルオロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１５.２ｍｇ、０.０４１ミリモル、４７％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９９−８.９５（ｍ，１Ｈ）、８.２０−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝９.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４６（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７８分
【０４５２】
実施例７７
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ニコチノニトリル
【化２２３】
2018537408.tif 000225
【０４５３】
実施例５３にあるように調製された。
【０４５４】
【化２２４】
2018537408.tif 000226
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−ブロモ−３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３４.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３Ｎａとしての計算値：４３４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３８分
【０４５５】
【化２２５】
2018537408.tif 000227
パートＢ：４−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン
【０４５６】
２０ｍＬのマイクロ波用管に、４−クロロ−５,７−ジフルオロキノリン（０.１５９ｇ、０.７９５ミリモル）およびプロピオニトリル（１ｍＬ）を、つづいてＴＭＳ−Ｂｒ（０.２０６ｍＬ、１.５９ミリモル）を室温にて添加した。沈殿物を形成した。該管を密封し、１００℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却した。その粗混合物を氷冷ＮａＯＨ（１Ｎ、３ｍＬ）に注ぎ、該管を水で洗浄した。水層をジエチルエーテル（３ｘ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン（１４.２ｍｇ、０.５８２ミリモル、７３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４３.８［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ９Ｈ５ＢｒＮＦ２としての計算値：２４４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０４分
【０４５７】
【化２２６】
2018537408.tif 000228
パートＣ：５,７−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
【０４５８】
酢酸カリウム（０.１２２ｇ、１.２４２ミリモル）、４−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン（０.１０１０ｇ、０.４１４ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.１２６ｇ、０.４９７ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を真空／窒素での埋め戻しのサイクルに５回供した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９.０９ｍｇ、０.０１２ミリモル）を該反応混合物に室温で加え、該反応物を８０℃で一夜加熱した。粗製物を次の工程にてそのまま用いた。
【０４５９】
【化２２７】
2018537408.tif 000229
パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（３−シアノ−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４６０】
炭酸ナトリウム（０.１３８ｍＬ、０.２７６ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（７.８９ｍｇ、９.６６マイクロモル）、５,７−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０.０４０ｇ、０.１３８ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−ブロモ−３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５７ｇ、０.１３８ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）（脱気処理に付した）中混合物を１００℃で３時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０−２５％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（３−シアノ−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３７２ｇ、０.０７５ミリモル、５４％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１９.０［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｎａとしての計算値：５１９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３８分
【０４６１】
【化２２８】
2018537408.tif 000230
パートＥ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ニコチノニトリル
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.４４（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.８７−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏとしての計算値：３９７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３９分
【０４６３】
実施例７８
（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２２９】
2018537408.tif 000231
【０４６４】
実施例７７にあるように調製された。
【０４６５】
【化２３０】
2018537408.tif 000232
パートＡ：Ｂｏｃ（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン.  
（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７０.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値：４７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.４５分
【０４６６】
【化２３１】
2018537408.tif 000233
パートＢ：（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８９−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９−４.４２（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.６１（ｍ，３Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７０.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：３７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０９分
【０４６８】
実施例７９
（Ｓ）−１−（（３−メトキシ−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２３２】
2018537408.tif 000234
【０４６９】
実施例７７にあるように調製された。（Ｓ）−１−（（３−メトキシ−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（５.４ｍｇ、０.０１４ミリモル、２３％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.６０（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.８４（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ２としての計算値：３６６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５５分
【０４７０】
実施例８０
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１,６−ナフチリジン−４−イル）ニコチノニトリル
【化２３３】
2018537408.tif 000235
【０４７１】
実施例７７にあるように調製された。
【０４７２】
【化２３４】
2018537408.tif 000236
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（３−シアノ−５−（１,６−ナフチリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８４.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｎａ１Ｏ３としての計算値：４８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１４分
【０４７３】
【化２３５】
2018537408.tif 000237
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１,６−ナフチリジン−４−イル）ニコチノニトリル
【０４７４】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１,６−ナフチリジン−４−イル）ニコチノニトリル（２２ｍｇ、０.０５８ミリモル、６６％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.２８（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｄｑ，Ｊ＝１２.７、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１（ｄｄ，Ｊ＝１４.４、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４（ｄｄ，Ｊ＝１４.４、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ５Ｏ１としての計算値：３６２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５６分
【０４７５】
実施例８１
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化２３６】
2018537408.tif 000238
【０４７６】
実施例７７にあるように調製された。（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（１０.３ｍｇ、０.０２８ミリモル、４３％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８４（ｄｑ，Ｊ＝１２.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５０.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ１としての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８６分
【０４７７】
実施例８２
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（４−メチル−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化２３７】
2018537408.tif 000239
【０４７８】
実施例７７にあるように調製された。（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（４−メチル−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（１１ｍｇ、０.０３０ミリモル、３９％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.５７（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６７分
【０４７９】
実施例８３
（Ｓ）−１−（（２−クロロ−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２３８】
2018537408.tif 000240
【０４８０】
実施例７７にあるように調製された。
【０４８１】
【化２３９】
2018537408.tif 000241
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２−クロロ−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｃｌ１Ｎ３Ｏ３としての計算値：４７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１５分
【０４８２】
【化２４０】
2018537408.tif 000242
パートＢ：（Ｓ）−１−（（２−クロロ−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４８３】
オフホワイトの固体として得た（６.３ｍｇ、０.０１６ミリモル、３６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.００（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.６９−７.６０（ｍ，２Ｈ）、３.９７−３.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ１Ｎ３Ｏ１としての計算値：３７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５７分
【０４８４】
実施例８４
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２４１】
2018537408.tif 000243
【０４８５】
実施例１９にあるように調製され、（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２７ｍｇ、０.０６９ミリモル、７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.０８（ｍ，２Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８４（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.０、６.８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −６２.３１（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：３９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８１分
【０４８６】
実施例８５
（Ｓ）−１−（４−（１,６−ナフチリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２４２】
2018537408.tif 000244
【０４８７】
【化２４３】
2018537408.tif 000245
パートＡ：４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,６−ナフチリジン
２０ｍＬのバイアルに、４−クロロ−１,６−ナフチリジン（２００ｍｇ、１.２１５ミリモル）、（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３２１ｍｇ、１.４５８ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（４.８６ｍＬ、２.４３０ミリモル）をＴＨＦ（２.５ｍＬ）中で添加し、黄色の懸濁液を得た。Ｎ２で５分間脱気処理に付した後、第２世代ＸＰＨＯＳプレ触媒（１９.１２ｍｇ、０.０２４ミリモル）を添加した。該混合物を窒素下で密封し、４０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（最大で８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,６−ナフチリジン（３６９ｍｇ、１.２１３ミリモル、定量的収率）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.３７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.０、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −６２.６３；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ１としての計算値：３０５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８６分
【０４８８】
【化２４４】
2018537408.tif 000246
パートＢ：４−（１,６−ナフチリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール
【０４８９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,６−ナフチリジン（３６９ｍｇ、１.２１３ミリモル）を窒素下のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で添加して黄色の溶液を得た。ＢＢｒ３（１２.１３ｍＬ、１２.１３ミリモル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素下で５時間還流させた。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨでゆっくりとクエンチさせ、そのｐＨを約５に調整した。ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（最大で８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、４−（１,６−ナフチリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１２４ｍｇ、０.４２７ミリモル、３５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.４５（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｑ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −６２.５８；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２９１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ２Ｏ１としての計算値：２９１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５９分
【０４９０】
【化２４５】
2018537408.tif 000247
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１,６−ナフチリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５２６.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｎａ１Ｏ３としての計算値：５２６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３１分
【０４９１】
【化２４６】
2018537408.tif 000248
パートＤ：（Ｓ）−１−（４−（１,６−ナフチリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４９２】
オフホワイトの固体として得た（３５.７ｍｇ、０.０８７ミリモル、９９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.２６（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｑ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８３（ｄｑ，Ｊ＝１２.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄｄ，Ｊ＝６.８、３.３Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６１.０２；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ１としての計算値：３６２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７９分
【０４９３】
実施例８６
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１,６−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２４７】
2018537408.tif 000249
実施例５１にあるように調製された。
【０４９４】
【化２４８】
2018537408.tif 000250
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｄｄ，Ｊ＝１４.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｄｄ，Ｊ＝１４.０、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３２.９［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１９Ｈ２７Ｂｒ１Ｎ２Ｎａ１Ｏ３としての計算値：４３３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３８分
【０４９６】
【化２４９】
2018537408.tif 000251
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８１.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２５Ｈ３９ＢＮ２ＮａＯ５としての計算値：４８１.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４９分
【０４９７】
【化２５０】
2018537408.tif 000252
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（１,６−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート  
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８３.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｎａ１Ｏ３としての計算値：４８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１０分
【０４９８】
【化２５１】
2018537408.tif 000253
パートＤ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１,６−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０４９９】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１,６−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル（６.７ｍｇ、０.０１７ミリモル、３４％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.２７（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.９２（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｄｄ，Ｊ＝６.７、４.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ１としての計算値：３６１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５８分
【０５００】
実施例８７
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１,５−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２５２】
2018537408.tif 000254
実施例５１にあるように調製された。
【０５０１】
【化２５３】
2018537408.tif 000255
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（１,５−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８３.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｎａ１Ｏ３としての計算値：４８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２２分
【０５０２】
【化２５４】
2018537408.tif 000256
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１,５−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル.  
【０５０３】
オフホワイトの固体として得た（５.５ｍｇ、０.０１５ミリモル、２９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）、１.８４（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.７、３.９Ｈｚ，６Ｈ）；（ＯＣＨ２はブロードなピークの下に埋もれた可能性があった）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ１としての計算値：３６１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６８分
【０５０４】
実施例８８
（Ｓ）−１−（４−（７−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２５５】
2018537408.tif 000257
【０５０５】
【化２５６】
2018537408.tif 000258
パートＡ：７−クロロ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン
【０５０６】
４,７−ジクロロキノリン（８１０ｍｇ、４.０９ミリモル）、（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（９００ｍｇ、４.０９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５０ｍｇ、０.２０５ミリモル）、炭酸セシウム（２０００ｍｇ、６.１４ミリモル）および１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を２０ｍＬの定格圧力バイアルに充填し、窒素流を１０分間にわたって通気した。そのバイアルを密封し、酸素をパージし、９０℃で一夜攪拌した。得られた混合物を真空濾過に付し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配の溶出）に付して精製し、７−クロロ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（１.０４ｇ、３.０８ミリモル、７５％収率）を白色の固体として得た。該材料をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ３ＮＯとしての計算値：３３８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.１３分
【０５０７】
【化２５７】
2018537408.tif 000259
パートＢ：４−（７−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール
【０５０８】
７−クロロ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（０.５１ｇ、１.５１０ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液をＢＢｒ３（３.０２ｍＬ、３.０２ミリモル）で処理した。冷却浴を取り外し、反応溶液を外界温度で一夜攪拌した。結果物を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチさせた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色の固体を得た。その粗残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１０−８０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、４−（７−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１９５ｍｇ、０.２７１ミリモル、１８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２３.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ３ＮＯとしての計算値：３２４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.００分
【０５０９】
【化２５８】
2018537408.tif 000260
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（７−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５１０】
４−（７−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１９５ｍｇ、０.６０２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（１９４ｍｇ、０.６６３ミリモル）、炭酸セシウム（３９３ｍｇ、１.２０５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬ）の混合物を８０℃で一夜加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（７−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１６０ｍｇ、０.２９８ミリモル、５０％収率）を淡紫色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５３７.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３としての計算値：５３７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.６０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９５（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.１７（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.７９（ｍ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０５１１】
【化２５９】
2018537408.tif 000261
パートＤ：（Ｓ）−１−（４−（７−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０５１２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（７−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０７４ミリモル）をＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）で処理し、外界温度で３０分間攪拌した。得られた生成物を減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。（Ｓ）−１−（４−（７−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミンカルバマート（１６０ｍｇ、０.２９８ミリモル、５０％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏとしての計算値：４３７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９７分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８３（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０５１３】
実施例８９
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−７−カルボニトリル
【化２６０】
2018537408.tif 000262
【０５１４】
【化２６１】
2018537408.tif 000263
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（７−シアノキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５１５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（７−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８４ｍｇ、０.１５６ミリモル）（実施例８８の記載に従って調製した）、シアン化亜鉛（２０.２０ｍｇ、０.１７２ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３.０１ｍｇ、０.０２３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７.１６ｍｇ、７.８２マイクロモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および水（０.１０ｍＬ）を圧力定格のバイアルに充填し、混合物に窒素を５分間にわたって散布した。そのバイアルを密封し、酸素をパージし、窒素下の１１５℃で一夜加熱した。得られた混合物を外界温度に冷却し、真空濾過に付し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（７−シアノキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２２.５ｍｇ、０.０４３ミリモル、２７％収率）をほぼ無色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５２８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：５２８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.３０分
【０５１６】
【化２６２】
2018537408.tif 000264
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−７−カルボニトリル
【０５１７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（７−シアノキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２２ｍｇ、０.０４２ミリモル）をＴＦＡ（９６４μｌ、１２.５１ミリモル）で処理し、室温で３０分間攪拌した。得られた生成物を減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、次イン１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−７−カルボニトリル（１３.３ｍｇ、０.０３１ミリモル、７５％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：４２８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９７分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.０６−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−３.７７（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０５１８】
実施例９０
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化２６３】
2018537408.tif 000265
【０５１９】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミンカルボニトリル（１７ｍｇ、０.０５４ミリモル、最終工程について９８％収率）を調製し、無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１３.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２Ｏとしての計算値：３１３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.６５分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.２９（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０５２０】
実施例９１
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
2018537408.tif 000266
【０５２１】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１２ｍｇ、０.０３７ミリモル、最終工程について９６％収率）を調製し、無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ２Ｏとしての計算値：３１７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.６２分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３−４.０８（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５２２】
実施例９２
（Ｓ）−１−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２６４】
2018537408.tif 000267
【０５２３】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−１−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４.８ｍｇ、０.０１５ミリモル、最終工程について９０％収率）を調製し、無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ２Ｏとしての計算値：３１７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０５２４】
実施例９３
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２６５】
2018537408.tif 000268
【０５２５】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１０.８ｍｇ、０.０３４ミリモル、最終工程について７５％収率）を調製し、無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ２Ｏとしての計算値：３２１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９０分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.７５（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０５２６】
実施例９４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２６６】
2018537408.tif 000269
【０５２７】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１６.９ｍｇ、０.０５１ミリモル、最終工程について８０％収率）を調製し、無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏとしての計算値：３２８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９４分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−３.９９（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０５２８】
実施例９５
（Ｓ）−１−（（２’−フルオロ−５−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２６７】
2018537408.tif 000270
【０５２９】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−１−（（２’−フルオロ−５−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６.５ｍｇ、０.０２０ミリモル、最終工程について５７％収率）を調製し、無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ３Ｏとしての計算値：３１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９５分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、４.２２−４.０８（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｑ，Ｊ＝１２.７、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.６Ｈｚ，６Ｈ）
【０５３０】
実施例９６
（Ｓ）−４−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボニトリル
【化２６８】
2018537408.tif 000271
【０５３１】
実施例８８の記載に従って、（Ｓ）−４−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボニトリル（９.９ｍｇ、０.０２６ミリモル、最終工程について３５％収率）を調製し、無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏとしての計算値：３７５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９４分；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.０５（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.９０−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０５３２】
実施例９７
（Ｓ）−１−（（５−フルオロ−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２６９】
2018537408.tif 000272
【０５３３】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−１−（（５−フルオロ−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４.８ｍｇ、０.０１５ミリモル、最終工程について９０％収率）を調製し、無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ３Ｏとしての計算値：３１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.６０分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２−４.２１（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０５３４】
実施例９８
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２７０】
2018537408.tif 000273
【０５３５】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８.４ｍｇ、０.０２４ミリモル、最終工程について５９％収率）を調製し、無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ３Ｏとしての計算値：３５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.７４分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−４.１７（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０５３６】
実施例９９
（Ｓ）−４−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボニトリル
【化２７１】
2018537408.tif 000274
【０５３７】
実施例８８の記載に従って、（Ｓ）−４−（６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボニトリル（５.６ｍｇ、０.０１４ミリモル、最終工程について６２％収率）を調製し、無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ４Ｏとしての計算値：３７９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９１分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.９８−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.１０（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
【０５３８】
実施例１００
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバマート
【化２７２】
2018537408.tif 000275
【０５３９】
【化２７３】
2018537408.tif 000276
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５４０】
実施例３２、パートＡ−Ｆにあるように調製され、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマートを得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.２９分
【０５４１】
【化２７４】
2018537408.tif 000277
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５４２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.５７ｇ、１.３８６ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.４２２ｇ、１.６６３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０５１ｇ、０.０６９ミリモル）、酢酸カリウム（０.４０８ｇ、４.１６ミリモル）およびジオキサン（５ｍＬ）を圧力定格のバイアルに充填した。該バイアルに酸素をパージし、混合物を窒素下の８０℃で一夜攪拌した。該混合物を外界温度に冷却し、真空濾過に付し、減圧下で濃縮した。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６００ｍｇ、１.３０ミリモル、１００％の粗収率）を褐色の油として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８１.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２５Ｈ３９ＢＮ２ＮａＯ５としての計算値：４８１.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４９分
【０５４３】
【化２７５】
2018537408.tif 000278
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５４４】
２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン（１０５ｍｇ、０.４０８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３７４ｍｇ、０.８１６ミリモル）、炭酸カリウム（１６９ｍｇ、１.２２４ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４.１４ｍｇ、０.０１２ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）、水（０.０５０ｍＬ）およびエタノール（０.１００ｍＬ）中混合物に定格圧力の１ドラムのバイアルにて酸素をパージし、窒素下の８０℃で一夜攪拌した。該混合物をシリンジチップフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配の溶出）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４９ｍｇ、０.１０６ミリモル、２６％収率）を明黄色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：４６２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.３０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｔ，Ｊ＝８.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
【０５４５】
【化２７６】
2018537408.tif 000279
パートＤ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバマート
【０５４６】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０９０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、それにクロロギ酸メチル（０.０３５ｍＬ、０.４５２ミリモル）およびピリジン（０.０７３ｍＬ、０.９０４ミリモル）を、つづいてＤＭＡＰ（１.１０４ｍｇ、９.０４マイクロモル）を添加した。冷却浴を取り外し、該混合物を一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル、４４％の粗収率）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：５０１.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.１７分
【０５４７】
【化２７７】
2018537408.tif 000280
パートＥ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバマート
【０５４８】
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を外界温度で２時間貯蔵した。得られた生成物を減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相 Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバマート（４.１ｍｇ、１０.１４マイクロモル、２工程にわたって２５％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０１.０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４０１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.８２分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−３.９９（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，６Ｈ）
【０５４９】
実施例１０１
（Ｓ）−６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル
【化２７８】
2018537408.tif 000281
【０５５０】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル（１６ｍｇ、０.０５４ミリモル、最終工程について４４％収率）を調製し、淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏとしての計算値：３２５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.５８分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.９２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４−４.４７（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.６５（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０５５１】
実施例１０２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７−メチルキノリン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２７９】
2018537408.tif 000282
【０５５２】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７−メチルキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（７６ｍｇ、０.１９５ミリモル、最終工程について５３％収率）を調製し、無色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏとしての計算値：３７４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.７６分；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９−４.０９（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.８６（ｄｔ，Ｊ＝１２.３、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０５５３】
実施例１０３
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２８０】
2018537408.tif 000283
【０５５４】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（７.７ｍｇ、０.０２２ミリモル、最終工程について７４％収率）を調製し、無色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏとしての計算値：３４２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.７９分；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８３（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１２.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０５５５】
実施例１０４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（キノリン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２８１】
2018537408.tif 000284
【０５５６】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（キノリン−４−イル）ベンゾニトリル（２３ｍｇ、０.０６１ミリモル、最終工程について１４％収率）を調製し、無色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏとしての計算値：３６０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.６９分；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−３.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８６（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１２.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０５５７】
実施例１０５
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２８２】
2018537408.tif 000285
【０５５８】
実施例３２の記載に従って、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（９.５ｍｇ、０.０２６ミリモル、最終工程について２５％収率）を調製し、淡黄色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏとしての計算値：３４２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.８０分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８５（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，３Ｈ）
【０５５９】
実施例１０６
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバマート
【化２８３】
2018537408.tif 000286
【０５６０】
実施例１００の記載に従って、（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバマート（２０.５ｍｇ、０.０５０ミリモル、最終工程について３６％収率）を調製し、無色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０１.０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４０１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９１分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８４（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，３Ｈ）
【０５６１】
実施例１０７
（Ｓ）−１−（（６−フルオロ−２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２８４】
2018537408.tif 000287
【０５６２】
【化２８５】
2018537408.tif 000288
パートＡ：（６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸
【０５６３】
ＬＤＡ（ＴＨＦ中１Ｍ）（８.３６ｍｌ、８.３６ミリモル）の溶液を−７８℃で２−クロロ−６−フルオロピリジン（１.０ｇ、７.６０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下して処理した。該混合物を−７８℃で１時間維持し、次にホウ酸トリイソプロピル（１.７６５ｍｌ、７.６０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を水（４ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮して（６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１.３３ｇ、７.６０ミリモル、１００％粗収率）を淡橙色のワックス状固体として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １７６.０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ５ＢＣｌＦＮＯ２としての計算値：１７６.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.７１分
【０５６４】
【化２８６】
2018537408.tif 000289
パートＢ：６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−オール
【０５６５】
（６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１.３ｇ、７.４１ミリモル）のＮａＯＨ（４.４５ｍｌ、２２.２４ミリモル）中懸濁液を０℃で過酸化水素（０.５００ｍｌ、８.１５ミリモル）で一度にそろって処理した。該混合物を外界温度で一夜攪拌した。得られた溶液を氷水でクエンチさせ、３Ｎ水性塩酸でｐＨ＝５の酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機液をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ 減圧下で濃縮して６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−オール（１.０８ｇ、７.３２ミリモル、９９％の粗収率）をワックス状固体として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １４８.０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ４ＣｌＦＮＯとしての計算値：１４８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.８３分
【０５６６】
【化２８７】
2018537408.tif 000290
パートＣ：６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン
【０５６７】
６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−オール（０.４９ｇ、３.３２ミリモル）、ＭＯＭ−Ｃｌ（０.２７７ｍＬ、３.６５ミリモル）、炭酸カリウム（０.５５１ｇ、３.９９ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液を６０℃で３時間攪拌した。該混合物を外界温度に冷却し、真空濾過に付した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（０.２４ｇ、１.２５ミリモル、３工程にわたって３８％収率）をほぼ無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １９２.０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ８ＣｌＦＮＯ２としての計算値：１９２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.２０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５７（ｄｄ，Ｊ＝９.８、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、３.５６−３.５２（ｍ，３Ｈ）
【０５６８】
【化２８８】
2018537408.tif 000291
パートＤ：６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−メチルピリジン
【０５６９】
６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（０.２４ｇ、１.２５３ミリモル）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中溶液を−７８℃にてＬＤＡ（１.３７８ｍＬ、１.３７８ミリモル）を滴下して処理した。得られた橙色の溶液を−７８℃で１時間維持し、次にヨウ化メチル（０.０９４ｍＬ、１.５０３ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を滴下して処理した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。その得られた溶液を外界温度にまで加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、一夜攪拌した。層を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−メチルピリジン（０.２２ｇ、１.０７ミリモル、８５％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０６.１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０ＣｌＦＮＯ２としての計算値：２０６.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.０５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.０７（ｓ，１Ｈ）、５.２１−５.１０（ｍ，２Ｈ）、３.６４−３.５４（ｍ，３Ｈ）、２.３７（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０５７０】
【化２８９】
2018537408.tif 000292
パートＥ：６−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２’,４−ジメチル−２,４’−ビピリジン
【０５７１】
圧力定格のバイアルに、６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−メチルピリジン（１１０ｍｇ、０.５３５ミリモル）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（８１ｍｇ、０.５８８ミリモル）、炭酸セシウム（３４９ｍｇ、１.０７０ミリモル）、トルエン（１ｍＬ）およびエタノール（０.２００ｍＬ）を添加した。該溶液に窒素流を５分間にわたって散布した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３.３ｍｇ、０.０３７ミリモル）を加え、そのバイアルを密封し、酸素をパージし、窒素下の８５℃で一夜攪拌した。得られた懸濁液を真空濾過に付し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出）に付して精製し、６−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２’,４−ジメチル−２,４’−ビピリジン（４０ｍｇ、０.１５３ミリモル、２９％収率）をほぼ無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２６３.１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ２Ｏ２としての計算値：２６３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.８０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、５.２４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）
【０５７２】
【化２９０】
2018537408.tif 000293
パートＦ：６−フルオロ−２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−オール
【０５７３】
６−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２’,４−ジメチル−２,４’−ビピリジン（４０ｍｇ、０.１５３ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）およびＨＣｌ（濃縮液）（０.０５ｍＬ、０.６００ミリモル）中溶液を６５℃で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、６−フルオロ−２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−オール（３０ｍｇ、０.１３７ミリモル、９０％収率）を淡黄褐色の固体として得た。さらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ２Ｏとしての計算値：２１９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.５９分
【０５７４】
【化２９１】
2018537408.tif 000294
パートＧ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−フルオロ−２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５７５】
６−フルオロ−２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−オール（３０ｍｇ、０.１３７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（４８.４ｍｇ、０.１６５ミリモル）、および炭酸セシウム（１３４ｍｇ、０.４１２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液を圧力定格バイアルにおいて８０℃で一夜攪拌した。該混合物を外界温度に冷却し、シリンジチップフィルターを通して濾過した。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−フルオロ−２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３８.６ｍｇ、０.０８９ミリモル、６５％の粗収率）を無色の油として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３２.２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３５ＦＮ３Ｏ３としての計算値：４３２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.０８分
【０５７６】
【化２９２】
2018537408.tif 000295
パートＨ：（Ｓ）−１−（（６−フルオロ−２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０５７７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−フルオロ−２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３８ｍｇ、０.０８８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）で処理し、外界温度で一夜攪拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相 Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。（Ｓ）−１−（（６−フルオロ−２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２０ｍｇ、０.０６０ミリモル、６８％の粗収率）を無色の油として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３２.３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３３２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.６４分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.８０（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.００−０.９０（ｍ，６Ｈ）
【０５７８】
実施例１０８
メチル  （５−（（３−イソブチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化２９３】
2018537408.tif 000296
【０５７９】
【化２９４】
2018537408.tif 000297
パートＡ：１−tert−ブチル  ３−メチル  ３−イソブチルアゼチジン−１,３−ジカルボキシラート
【０５８０】
１−tert−ブチル  ３−メチル  アゼチジン−１,３−ジカルボキシラート（５.０ｇ、２３.２３ミリモル）および１−ヨード−２−メチルプロパン（２１.３７ｇ、１１６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃にてＫＨＭＤＳ（６９.７ｍＬ、３４.８ミリモル）を滴下して処理した。該溶液を外界温度で一夜攪拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、０.５Ｎ水性塩酸（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（２−２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出）に付して精製し、１−tert−ブチル  ３−メチル  ３−イソブチルアゼチジン−１,３−ジカルボキシラート（３.３７ｇ、１２.４２ミリモル、５４％収率）をアンバー色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.２２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２−３.７０（ｍ，５Ｈ）、１.８７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.６３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
【０５８１】
【化２９５】
2018537408.tif 000298
パートＢ：tert−ブチル  ３−イソブチル−３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０５８２】
１−tert−ブチル  ３−メチル  ３−イソブチルアゼチジン−１,３−ジカルボキシラート（２.５１ｇ、９.２５ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を外界温度で水素化ホウ素リチウム（０.４０３ｇ、１８.５０ミリモル）で処理し、７０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣは出発材料の５０％消費を示した。反応混合物をさらなる水素化ホウ素リチウム（０.３０２ｇ、１３.９７ミリモル）で処理し、７０℃で１.５時間攪拌した。ＴＬＣは出発材料がすべて消費されたことを示した。反応混合物を０℃に冷却し、０.１Ｎ水性塩酸でクエンチさせ、次に酢酸エチルで希釈した。層を分離し、その水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出）に付して精製し、tert−ブチル  ３−イソブチル−３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２.０７ｇ、８.５１ミリモル、９２％収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ３.８１−３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７４（ｔｔ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）
【０５８３】
【化２９６】
2018537408.tif 000299
パートＣ：tert−ブチル  ３−（（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−３−イソブチルアゼチジン−１−カルボキシラート
【０５８４】
tert−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−３−イソブチルアゼチジン−１−カルボキシラート（０.５８２ｇ、２.３９２ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を圧力定格バイアルに充填し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２.３９２ｍＬ、２.３９２ミリモル）を滴下して処理した。５分後、６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（０.５０ｇ、２.６３ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）をすべて一度に添加した。そのバイアルを密封し、８０℃で一夜加熱した。混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル  ３−（（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−３−イソブチルアゼチジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０.１２１ミリモル、５％収率）をほぼ無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１３.０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏとしての計算値：３１３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９２分
【０５８５】
【化２９７】
2018537408.tif 000300
パートＤ：tert−ブチル  ３−イソブチル−３−（（（２’−（（メトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０５８６】
（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（５０ｍｇ、０.２５５ミリモル）、tert−ブチル  ３−（（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−３−イソブチルアゼチジン−１−カルボキシラート（７０.３ｍｇ、０.１７０ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３.７６ｍｇ、０.０１２ミリモル）および炭酸セシウム（１１１ｍｇ、０.３４０ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）およびエタノール（０.１ｍＬ）中溶液を圧力定格のバイアルに充填し、窒素流を５分間にわたって散布した。そのバイアルを密封し、酸素をパージし、窒素下の８０℃で一夜攪拌した。該混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出）に付して精製し、tert−ブチル  ３−イソブチル−３−（（（２’−（（メトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２９ｍｇ、０.０６０ミリモル、３５％収率）を淡黄色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ４Ｏ５としての計算値：４８５.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.１４分
【０５８７】
【化２９８】
2018537408.tif 000301
パートＤ：メチル  （５−（（３−イソブチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０５８８】
tert−ブチル  ３−イソブチル−３−（（（２’−（（メトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２９ｍｇ、０.０６０ミリモル）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を外界温度で３時間攪拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：４０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。メチル  （５−（（３−イソブチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１１.５ｍｇ、０.０３０ミリモル、５０％収率）を無色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ３としての計算値：３８５.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.７６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，２Ｈ）、３.５４−３.３８（ｍ，４Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.７３−１.５９（ｍ，３Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，６Ｈ）
【０５８９】
実施例１０９
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（６−メチルピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２９９】
2018537408.tif 000302
【０５９０】
【化３００】
2018537408.tif 000303
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５９１】
２ｍＬのバイアルに、（６−メチルピリダジン−４−イル）ボロン酸（２０.５６ｍｇ、０.１４９ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（４２.３ｍｇ、０.１０６ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０.１６０ｍＬ、０.３１９ミリモル）を窒素下のジオキサン（０.５ｍＬ）中で添加し、無色の懸濁液を得た。１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・トルエン（４.３８ｍｇ、５.３２マイクロモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、１００℃（浴温度：１０８℃）で２時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｎａ２ＳＯ４のプラグに通した。有機溶液を濃縮し、所望の生成物（７０ｍｇ、１００％の粗収率）を黄褐色の油として得、それを次の工程にて直に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ３としての計算値：４１１.２］
【０５９２】
【化３０１】
2018537408.tif 000304
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（６−メチルピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５９３】
実施例７、パートＢにおいて上記されるように、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（６−メチルピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル（２０.８ｍｇ、２工程について６３％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.５１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.７、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝９.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、１.８４（ｐ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.３、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｄｑ，Ｊ＝１３.９、７.０、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏとしての計算値：３１１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４６分
【０５９４】
実施例１１０
（Ｓ）−１−（２−（イソキサゾール−５−イル）−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
【化３０２】
2018537408.tif 000305
【０５９５】
【化３０３】
2018537408.tif 000306
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−（イソキサゾール−５−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５９６】
１５ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０４ｍｇ、０.９３９ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（３２０ｍｇ、１.２２０ミリモル）および４−ブロモ−２−（イソキサゾール−５−イル）フェノール（２２５ｍｇ、０.９３９ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で添加し、黄褐色の溶液を得た。ＤＩＡＤ（０.２５６ｍＬ、１.３１４ミリモル）を室温で添加した。得られた透明な黄褐色の溶液を室温で一夜（１８時間）攪拌した。該溶液を濃縮し、粘性の高い油とし、シリカゲルクロマトグラフィー（最大で４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直に精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−（イソキサゾール−５−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（３１９ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｑｄ，Ｊ＝９.２、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５（ｄｑ，Ｊ＝１３.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
【０５９７】
【化３０４】
2018537408.tif 000307
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−（イソキサゾール−５−イル）−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５９８】
実施例１０９において前記されるように調製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−（イソキサゾール−５−イル）−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８８.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ３４Ｎ３Ｏ４としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２７分
【０５９９】
【化３０５】
2018537408.tif 000308
パートＣ：（Ｓ）−１−（２−（イソキサゾール−５−イル）−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
【０６００】
実施例７、パートＢにおいて前記されるように調製し、（Ｓ）−１−（２−（イソキサゾール−５−イル）−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（１２.９ｍｇ、２工程にわたって４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄ，Ｊ＝９.４、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｄｑ，Ｊ＝１０.４、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、８.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝９.２、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ２としての計算値：３８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５９分
【０６０１】
実施例１１１
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルニコチン酸
【化３０６】
2018537408.tif 000309
【０６０２】
【化３０７】
2018537408.tif 000310
パートＡ：（３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸
【０６０３】
バイアルに、メチル  ４−クロロ−２−メチルニコチナート（５２ｍｇ、０.２８０ミリモル）、ジボロン酸（３７.７ｍｇ、０.４２０ミリモル）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ））−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（２.６７ｍｇ、５.６０マイクロモル）、Ｘｐｈｏｓプレ触媒（２.２０４ｍｇ、２.８０マイクロモル）および酢酸カリウム（８２ｍｇ、０.８４０ミリモル）をエタノール（２.６ｍＬ）中で添加し、黄褐色の懸濁液を得た（試薬を添加する前に脱気処理に付した）。該バイアルに栓をし、８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは出発材料の親イオンのない新たな極性ピークへの変換を示した。その混合物を次の工程にて直に使用した。
【０６０４】
【化３０８】
2018537408.tif 000311
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルニコチン酸
【０６０５】
（３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（４８.９ｍｇ、０.２５１ミリモル）（先の反応容器にある）が加えられた２０ｍＬのバイアルに、三塩基性リン酸カリウム（２.２ｍＬ、１.１００ミリモル）を添加した。脱気処理に５分間供した後、Ｘｐｈｏｓプレ触媒（４.５ｍｇ、５.７２マイクロモル）、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３３ｍｇ、０.０８４ミリモル）およびテトラヒドロフラン（２.２ｍＬ）を添加した。そのバイアルを密封し、８０℃で一夜（１８時間）加熱した。揮発性物質を吹き飛ばした。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルニコチン酸（１８.８ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９−３.９２（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３３.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｎａとしての計算値：４３３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.６０分
【０６０６】
実施例１１２
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化３０９】
2018537408.tif 000312
【０６０７】
【化３１０】
2018537408.tif 000313
パートＡ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０６０８】
２ｍＬのバイアルに、粗（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−カルボニルフェニル）ピリジン−２−イル）カルバマートアルデヒド（実施例３２、パートＧの記載に従って調製した）（１０.６８ｍｇ、０.０２２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中で添加し、黄褐色の溶液を得た。ジメチルアミン（０.１１０ｍＬ、０.２２０ミリモル）（ＴＨＦ中２.０Ｍ、過剰量）を添加し、つづいてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.０１９ｇ、０.０８８ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜（１６時間）攪拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物（Ｍ＋Ｈ＝５１５.２）への完全な変換を示した。該混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。黄褐色の残渣を次の反応に直に持ち越した。
【０６０９】
【化３１１】
2018537408.tif 000314
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０６１０】
実施例７、パートＢにおいて上記されるように、（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（５.５ｍｇ、３工程にわたって６０％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，６Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４Ｏ３としての計算値：４１５.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４３分
【０６１１】
実施例１１３
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化３１２】
2018537408.tif 000315
【０６１２】
【化３１３】
2018537408.tif 000316
パートＡ：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６１３】
５ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（１２０ｍｇ、０.９１５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１.２ｍＬ）中で添加し、無色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド（１.０９７ｍＬ、１.０９７ミリモル）（ＴＨＦ中１.０Ｍ）を窒素下で滴下して加えた。５分後、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（２４３ｍｇ、０.９６０ミリモル）を１回で添加した。ボトルを密封し、該混合物を７０℃で１８時間攪拌した。該混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、赤色の油（３１３ｍｇ、９４％）にまで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｑ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、１.９０−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、６.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６３.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２３ＢｒＮＯ３Ｓとしての計算値：３６４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６４分
【０６１４】
【化３１４】
2018537408.tif 000317
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０６１５】
実施例１０９において上記されるように、（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバマート（２５.６ｍｇ、７５％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.１２−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ５Ｓとしての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５２分
【０６１６】
実施例１１４
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化３１５】
2018537408.tif 000318
【０６１７】
実施例１１３の記載に従って、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１９ｍｇ、０.０４９ミリモル、８３％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７−８.１０（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，２Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.０、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓとしての計算値：３７７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３２分
【０６１８】
実施例１１５
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化３１６】
2018537408.tif 000319
【０６１９】
実施例１１３の記載に従って、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）−４−（キノリン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１２.２ｍｇ、０.０２９ミリモル、５８％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８７（ｍ，３Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４７（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.４９（ｓ，３Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓとしての計算値：４１３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４１分
【０６２０】
実施例１１６
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３１７】
2018537408.tif 000320
【０６２１】
【化３１８】
2018537408.tif 000321
パートＡ：（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６２２】
５ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１６.２ｍｇ、０.０４８ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１４.６８ｍｇ、０.０５８ミリモル）および酢酸カリウム（１４.１９ｍｇ、０.１４５ミリモル）をジオキサン（０.５ｍＬ）中で添加し、無色の懸濁液を窒素を通気して得た。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.０５８ｍｇ、１.４４６マイクロモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、該混合物を８０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは大部分の出発材料および数本のピークが消失していることを示した。それを次の工程にて直に使用した。
【０６２３】
【化３１９】
2018537408.tif 000322
パートＢ：（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６２４】
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１８.４０ｍｇ、０.０４８ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（２.７４ｍｇ、３.３６マイクロモル）、Ｎａ２ＣＯ３（０.０９６ｍＬ、０.１９２ミリモル）および４−クロロ−６−フルオロキノリン（８.７２ｍｇ、０.０４８ミリモル）のジオキサン（０.５ｍＬ）（脱気処理）中混合物（先のバイアル）を１２０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６.７ｍｇ、２工程にわたって３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.２、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.０、８.０、３.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.１７（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｓ，２Ｈ）、１.８２（ｄｑ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏとしての計算値：４０３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７８分
【０６２５】
実施例１１７
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化３２０】
2018537408.tif 000323
【０６２６】
【化３２１】
2018537408.tif 000324
パートＡ：６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン
【０６２７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（４５９.８ｍｇ、２.２５４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で添加し、黄褐色の溶液を得た。−２０℃に冷却した後、ＤＡＳＴ（０.５９６ｍＬ、４.５１ミリモル）を窒素下で滴下して加えた。該混合物を最大で室温までの加温に徐々に供した。混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ（３／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）はあまり極性でないスポットに完全に変換されたことを示した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でゆっくりとクエンチさせ、エーテルで希釈した。層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン（５０９ｍｇ、１００％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６５（ｄｄｔ，Ｊ＝８.６、３.５、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｔ，Ｊ＝５３.４Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１６.９７、−１２７.８９
【０６２８】
【化３２２】
2018537408.tif 000325
パートＢ：（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６２９】
５ｍＬの圧力ボトルに、（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（１４０ｍｇ、１.０６７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１.３ｍＬ）中で添加し、無色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド（１.２８０ｍＬ、１.２８０ミリモル）（ＴＨＦ中１.０Ｍ）を窒素下で滴下して加えた。５分後、６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン（２４１ｍｇ、１.０６７ミリモル）を１回で添加した。ボトルを密封し、該混合物を８０℃で１８時間攪拌した。該混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させて黄褐色の油に濃縮した（３３８ｍｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５４（ｄｔ，Ｊ＝９.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３.３、６.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，２Ｈ）、１.５２−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１７.９８；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３６.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ２０ＢｒＦ２Ｎ２Ｏとしての計算値：３３７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６７分
【０６３０】
【化３２３】
2018537408.tif 000326
パートＣ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０６３１】
２ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２８.４ｍｇ、０.０８４ミリモル）、（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（４１.３ｍｇ、０.２１１ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０.１２６ｍＬ、０.２５３ミリモル）をジオキサン（０.６ｍＬ）中で添加し、窒素下で無色の懸濁液を得た。１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・トルエン（３.４６ｍｇ、４.２１マイクロモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、１００℃（浴温度：１１０℃）で３時間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４のプラグに通した。有機溶液を濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣに付して２回精製し、（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１２.６ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝５３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０９.０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３としての計算値：４０９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６６分
【０６３２】
実施例１１８
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３２４】
2018537408.tif 000327
【０６３３】
実施例１１７の記載に従って、（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１０.６ｍｇ、０.０２７ミリモル、３工程にわたって６０％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝９.５、６.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝５３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.２、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、６.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５４分
【０６３４】
実施例１１９
（Ｓ）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３２５】
2018537408.tif 000328
【０６３５】
実施例１１７の記載に従って、（Ｓ）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１８.３ｍｇ、０.０５１ミリモル、３工程にわたって９２％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝５３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｑ，Ｊ＝１２.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４５分
【０６３６】
実施例１２０
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化３２６】
2018537408.tif 000329
【０６３７】
【化３２７】
2018537408.tif 000330
パートＡ：２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン
【０６３８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド（６０５ｍｇ、２.９７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中で添加し、黄褐色の溶液を得た。−２０℃に冷却した後、ＤＡＳＴ（０.７０５ｍＬ、５.３４ミリモル）を窒素下で滴下して加えた。該混合物を最大で室温までの加温に徐々に供した。該混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ（３／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）はあまり極性でないスポットに完全に変換したことを示した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でゆっくりとクエンチさせ、エーテルで希釈した。層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン（６３９ｍｇ、９５％）を黄褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３９（ｑ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６８（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１７.９２、−１３５.５１
【０６３９】
【化３２８】
2018537408.tif 000331
パートＢ：（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６４０】
２０ｍＬの圧力ボトルに、（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（１４６ｍｇ、１.１１３ミリモル）および２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン（２５１ｍｇ、１.１１３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）中で添加して黄褐色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド（１.３３５ｍＬ、１.３３５ミリモル）（ＴＨＦ中１.０Ｍ）を窒素下で滴下して加えた。室温で５分間攪拌した後、ボトルを密封し、該混合物を８０℃で１８時間攪拌した。該混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄褐色の油（３６１ｍｇ、９６％）とした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝５４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、１.８０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３.２、６.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｄｄ，Ｊ＝７.４、６.７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１９.５８；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３６.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ２０ＢｒＦ２Ｎ２Ｏとしての計算値：３３７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７９分
【０６４１】
【化３２９】
2018537408.tif 000332
パートＣ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０６４２】
実施例１１７の記載に従って、（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（２.５ｍｇ、０.００６ミリモル、３工程にわたって６％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３としての計算値：４０９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６６分
【０６４３】
実施例１２１
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３３０】
2018537408.tif 000333
【０６４４】
実施例１１７の記載に従って、（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１１.７ｍｇ、０.０３０ミリモル、３工程にわたって６９％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.００（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｔ，Ｊ＝５３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、１.８４（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、６.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５８分
【０６４５】
実施例１２２
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３３１】
2018537408.tif 000334
【０６４６】
実施例１１７の記載に従って、（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１３.６ｍｇ、０.０３９ミリモル、３工程にわたって７４％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｑｄ，Ｊ＝１４.２、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４６分
【０６４７】
実施例１２３
（Ｓ）−１−（（２’,６−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３３２】
2018537408.tif 000335
【０６４８】
【化３３３】
2018537408.tif 000336
パートＡ：（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸
【０６４９】
２０ｍＬのバイアルに、４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１８０ｍｇ、０.９００ミリモル）、ジボロン酸（１２１ｍｇ、１.３５０ミリモル）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ））−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（８.５８ｍｇ、０.０１８ミリモル）、Ｘｐｈｏｓプレ触媒（７.０８ｍｇ、９.００マイクロモル）および酢酸カリウム（２６５ｍｇ、２.７０ミリモル）をエタノール（８.５ｍＬ）中で添加し、黄褐色の懸濁液を得た（試薬を添加する前に脱気処理に供した）。ボトルに蓋をし、８０℃で１.５時間加熱した。ＬＣＭＳは出発材料の消費および新たなスポット：（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸の形成を示した。混合物を分割し、異なる反応の次の工程に直に用いた。
【０６５０】
【化３３４】
2018537408.tif 000337
パートＢ：（Ｓ）−１−（（２’,６−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６５１】
（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（２５.９ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加した５ｍＬのバイアルに、三塩基性リン酸カリウム（１ｍＬ、０.５００ミリモル）を加えた。脱気処理に５分間付した後、Ｘｐｈｏｓプレ触媒（４ｍｇ、５.０８マイクロモル）および（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２６.５ｍｇ、０.０７９ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加した。そのバイアルを密封し、８０℃で一夜（１８時間）加熱した。揮発性物質を吹き飛ばした。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を乾燥させ、濾過かつ濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−１−（（２’,６−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２９.８ｍｇ、９８％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝５３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，２Ｈ）、３.４６（ｓ，２Ｈ）、１.８０（ｄｐ，Ｊ＝１２.５、６.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｑｄ，Ｊ＝１４.１、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１５.４３（ｄ，Ｊ＝５５.２Ｈｚ）、−１１７.７８、−１１９.５５（ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ３Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８５分
【０６５２】
実施例１２４
（Ｓ）−１−（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３３５】
2018537408.tif 000338
【０６５３】
実施例１２３の記載に従って、（Ｓ）−１−（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２５.９ｍｇ、０.０６７ミリモル、７７％収率）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１５.４４（ｄ，Ｊ＝５４.７Ｈｚ）、−１１６.３４、−１１９.６７（ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ３Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８３分
【０６５４】
実施例１２５
（Ｓ）−１−（（２’−（ジフルオロメチル）−４−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３３６】
2018537408.tif 000339
【０６５５】
【化３３７】
2018537408.tif 000340
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−（ジフルオロメチル）−４−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６５６】
実施例１２３の記載に従って、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−（ジフルオロメチル）−４−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３８.５ｍｇ、０.０８６ミリモル、８０％収率）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、６.７２（ｔ，Ｊ＝５５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，１Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.９６−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.０１（ｄｄ，Ｊ＝６.６、３.５Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１５.８１；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ３としての計算値：４５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３１分
【０６５７】
【化３３８】
2018537408.tif 000341
パートＢ：（Ｓ）−１−（（２’−（ジフルオロメチル）−４−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６５８】
実施例７、パートＢにおいて上記されるように調製した（３４.９ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.２２−８.１５（ｍ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.００（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄｐ，Ｊ＝１２.７、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１５.３７（ｄ，Ｊ＝５４.８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８０分
【０６５９】
実施例１２６
（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３３９】
2018537408.tif 000342
【０６６０】
【化３４０】
2018537408.tif 000343
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シクロプロピル−４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６６１】
実施例１２３の記載に従って、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シクロプロピル−４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３１.４ｍｇ、０.０６６ミリモル、７９％収率）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｔ，Ｊ＝５５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９（ｔｔ，Ｊ＝８.６、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１３.１、１１.４、６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.０１（ｄｔ，Ｊ＝５.５、２.７Ｈｚ，８Ｈ）、０.７４（ｔｄ，Ｊ＝５.７、４.０Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１５.７７；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３７Ｆ２Ｎ２Ｏ３としての計算値：４７５.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４８分
【０６６２】
【化３４１】
2018537408.tif 000344
パートＢ：（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６６３】
実施例７、パートＢにおいて上記されるように調製し、無色の固体として得た（２５.８ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−６.８４（ｍ，２Ｈ）、３.９０−３.７９（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｔｄ，Ｊ＝８.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｑｄ，Ｊ＝１４.１、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）、０.９８−０.８８（ｍ，８Ｈ）、０.８６−０.７３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１５.０５（ｄ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ２Ｏとしての計算値：３７５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９７分
【０６６４】
実施例１２７
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３４２】
2018537408.tif 000345
【０６６５】
【化３４３】
2018537408.tif 000346
パートＡ：（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６６６】
５ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（７９.５ｍｇ、０.２３６ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（７１.８ｍｇ、０.２８３ミリモル）および酢酸カリウム（６９.４ｍｇ、０.７０７ミリモル）をジオキサン（２.４ｍＬ）中で添加し、窒素を通気して無色の懸濁液を得た。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５.１８ｍｇ、７.０７マイクロモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、該混合物を８０℃で２０時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは新たなピークに完全に変換されたことを示した。それを分割し、次の工程に直に用いた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５２分
【０６６７】
【化３４４】
2018537408.tif 000347
パートＢ：（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６６８】
実施例１１８において上記されるように、（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（５.３ｍｇ、２工程にわたって１６％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄｄ，Ｊ＝９.３、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝１０.４、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.０９−６.７２（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１−３.８４（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８１分
【０６６９】
実施例１２８
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３４５】
2018537408.tif 000348
【０６７０】
実施例１１８において上記されるように、（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１１.１ｍｇ、２工程にわたって３５％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄｄ，Ｊ＝９.３、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝９.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝９.３、８.０、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、１.８５（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６８分
【０６７１】
実施例１２９
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３４６】
2018537408.tif 000349
【０６７２】
実施例１１８において上記されるように、（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２５.９ｍｇ、２工程にわたって７５％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１３−９.０２（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.５６（ｄｔ，Ｊ＝２３.８、６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.０９（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄ，Ｊ＝２２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４（ｄｔ，Ｊ＝１８.４、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｄｔｄ，Ｊ＝２３.９、１４.０、１１.７、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７−１.１４（ｍ，３Ｈ）、０.９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３.９、１３.５、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２１.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２４Ｆ４Ｎ３Ｏとしての計算値：４２２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８２分
【０６７３】
実施例１３０
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３４７】
2018537408.tif 000350
【０６７４】
【化３４８】
2018537408.tif 000351
パートＡ：５,７−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
【０６７５】
実施例１２７において上記されるように調製した。５,７−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを得、それをいくつかの部分に分け、次の工程に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９３分
【０６７６】
【化３４９】
2018537408.tif 000352
パートＢ：（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６７７】
実施例１２１において上記されるように、（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１４.７ｍｇ、２工程にわたって４９％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｑｄ，Ｊ＝８.５、７.９、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、１.８２（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、６.７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１０２.４３（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈz）、−１０７.９１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、−１１６.０３、−１１９.８７（ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２４Ｆ４Ｎ３Ｏとしての計算値：４２２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８８分
【０６７８】
実施例１３１
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３５０】
2018537408.tif 000353
【０６７９】
【化３５１】
2018537408.tif 000354
パートＡ：７−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
【０６８０】
実施例１２７において上記されるように調製した。７−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを得、それをいくつかの部分に分け、次の工程に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.１９分
【０６８１】
【化３５２】
2018537408.tif 000355
パートＢ：（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６８２】
実施例１２１において上記されるように、（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１１.１ｍｇ、２工程にわたって３９％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、６.３、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｔｄ，Ｊ＝８.８、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，２Ｈ）、１.８３（ｐ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、６.８、２.１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１０.２５、−１１５.９０、−１１９.１４（ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７８分
【０６８３】
実施例１３２
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３５３】
2018537408.tif 000356
【０６８４】
【化３５４】
2018537408.tif 000357
パートＡ：（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６８５】
５ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８２.５ｍｇ、０.２４５ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（７４.６ｍｇ、０.２９４ミリモル）および酢酸カリウム（７２.０ｍｇ、０.７３４ミリモル）をジオキサン（２.４ｍＬ）中で添加し、窒素を通気して無色の懸濁液を得た。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５.３７ｍｇ、７.３４マイクロモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、該混合物を８０℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳは主に出発材料（暗赤色の混合物）を示した。温度を１００℃に上げた。４時間後、ＬＣＭＳは変換がわずかに改善されたことを示した。反応を１００℃でさらに１６時間続けた。ＬＣＭＳは変換が改善されたことを示したが、出発材料がいくらか残ったままであった。温度を１１０℃に上げ、反応を５時間続けた。ＬＣＭＳは出発材料がほんのわずかに残っていることを示した。反応を１１０℃でさらに５時間続けた。温度を下げて、反応混合物を分割して次の工程に直に用いた。
【０６８６】
【化３５５】
2018537408.tif 000358
パートＢ：（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６８７】
実施例１２１において上記されるように、（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.６ｍｇ、２工程にわたって５％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.３、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、１.８４（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１２.４５、−１１８.４２（ｄｄ，Ｊ＝１３４.０、５７.０Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７９分
【０６８８】
実施例１３３
（（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３５６】
2018537408.tif 000359
【０６８９】
実施例１３２において上記されるように、（（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２.１ｍｇ、２工程にわたって６％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４（ｐ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２５Ｆ５Ｎ３Ｏとしての計算値：４５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０２分
【０６９０】
実施例１３４
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３５７】
2018537408.tif 000360
【０６９１】
実施例１３２において上記されるように、（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.５ｍｇ、２工程にわたって４％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、３.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、１.８４（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２５Ｆ５Ｎ３Ｏ２としての計算値：４７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.００分
【０６９２】
実施例１３５
（Ｓ）−１−（（２−クロロ−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３５８】
2018537408.tif 000361
【０６９３】
【化３５９】
2018537408.tif 000362
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２−クロロ−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６９４】
実施例６６において上記されるように調製した。中間体は実施例６６および実施例１３０にて記載されたとおりのものであり、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２−クロロ−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１２.１ｍｇ、３４％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９.５、２.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５、８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.１、６.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１０２.４７、−１０７.５６；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３としての計算値：５０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３６分
【０６９５】
【化３６０】
2018537408.tif 000363
パートＢ：（Ｓ）−１−（（２−クロロ−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６９６】
実施例７、パートＢにおいて上記されるように、（Ｓ）−１−（（２−クロロ−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１０.６ｍｇ、１００％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６、８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８４（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１０１.３８、−１０３.０３（ｍ）、−１０５.０３、−１０７.９９（ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０５.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏとしての計算値：４０６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８４分
【０６９７】
実施例１３６
（Ｓ）−１−（（２−クロロ−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３６１】
2018537408.tif 000364
【０６９８】
【化３６２】
2018537408.tif 000365
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２−クロロ−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６９９】
実施例６６において上記されるように調製した。中間体は実施例６６および実施例１３１にて記載されたとおりのものであり、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２−クロロ−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１２.４ｍｇ、３６％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝９.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９.３、８.０、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，１Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.０５（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１０９.８５；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２８分
【０７００】
【化３６３】
2018537408.tif 000366
パートＢ：（Ｓ）−１−（（２−クロロ−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７０１】
実施例７、パートＢにおいて上記されるように、（Ｓ）−１−（（２−クロロ−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１１.１ｍｇ、１００％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｔｄ，Ｊ＝８.８、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｄｑ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝７.５、５.４Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１０.１８；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ３Ｏとしての計算値：３８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７６分
【０７０２】
実施例１３７
（Ｓ）−１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３６４】
2018537408.tif 000367
【０７０３】
【化３６５】
2018537408.tif 000368
パートＡ：（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７０４】
２０ｍＬの圧力ボトルに、（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（２１４.８ｍｇ、１.６３７ミリモル）をテトラヒドロフラン（２.２ｍＬ）中で添加して無色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド（２.１２８ｍＬ、２.１２８ミリモル）（ＴＨＦ中１.０Ｍ）を窒素下で滴下して加えた。５分後、６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（３１１ｍｇ、１.６３７ミリモル）を１回で添加した。ボトルを密封し、該混合物を８０℃で２０時間攪拌した。該混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄褐色の油とした。それをＣＨ２Ｃｌ２中１０％までのＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）のシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２２０ｍｇ、４５％（Ｂｒで置換されている可能性のある１の未知の不純物を含む））を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２８３.９［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮＯとしての計算値：２８４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７０分（不純物：１.８１分）
【０７０５】
【化３６６】
2018537408.tif 000369
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【０７０６】
５ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８９.５ｍｇ、０.２６７ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（８１ｍｇ、０.３２１ミリモル）および酢酸カリウム（７９ｍｇ、０.８０２ミリモル）をジオキサン（２.８ｍＬ）中で添加し、窒素を通気して無色の懸濁液を得た。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５.８７ｍｇ、８.０２マイクロモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、該混合物を８０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは出発材料が実質的な量で存在することを示した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは出発材料の大部分が消滅していること（先の反応からの副生成物が残ったままであること）を示した。それを分割し、次の工程に直に用いた。
【０７０７】
【化３６７】
2018537408.tif 000370
パートＣ：（Ｓ）−１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７０８】
実施例１３２において上記されるように、（Ｓ）−１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.０ｍｇ、３％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄｄ，Ｊ＝９.３、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝１０.４、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５４（ｍ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、１.９０−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｄｄ，Ｊ＝１４.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３６８.２］
【０７０９】
実施例１３８
（Ｓ）−１−（（６−（６−フルオロキノリン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３６８】
2018537408.tif 000371
【０７１０】
実施例１３２において上記されるように、実施例１３７からの中間体を用いて（Ｓ）−１−（（６−（６−フルオロキノリン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.５ｍｇ、３％、分析性ＨＰＬＣによれば純度６４％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝９.４、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.５１（ｍ，５Ｈ）、６.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.７７（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.３０（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.００−０.８３（ｍ，６Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３６８.２］
【０７１１】
実施例１３９
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３６９】
2018537408.tif 000372
【０７１２】
実施例１２７において上記されるように、実施例１２７にて記載される中間体および４−ブロモ−２−メチルピリミジンを用いて（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１５.９ｍｇ、４５％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝５３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、６.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７３.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ４ＮａＯとしての計算値：３７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７３分
【０７１３】
実施例１４０
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３７０】
2018537408.tif 000373
【０７１４】
実施例１２７において上記されるように、実施例１２７にて記載される中間体および４−ブロモ−６−メチルピリミジンを用いて（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３.５ｍｇ、６.８％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.１１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−６.７２（ｔ，Ｊ＝５３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３４.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７８分
【０７１５】
実施例１４１
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−エチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３７１】
2018537408.tif 000374
【０７１６】
実施例１１７において上記されるように、実施例１２０にて記載される中間体および（２−エチルピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−エチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８.０ｍｇ、３９％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０（ｄｑ，Ｊ＝１２.５、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.６、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５４分
【０７１７】
実施例１４２
（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３７２】
2018537408.tif 000375
【０７１８】
実施例１１７において上記されるように、実施例１２０にて記載される中間体および（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１０.８ｍｇ、１３％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.７Ｈｚ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７１.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３７１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９８分
【０７１９】
実施例１４３
（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３７３】
2018537408.tif 000376
【０７２０】
実施例１１７において上記されるように、実施例１２０にて記載される中間体および（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（９.６ｍｇ、１１％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７１.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３７１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９７分
【０７２１】
実施例１４４
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化３７４】
2018537408.tif 000377
【０７２２】
【化３７５】
2018537408.tif 000378
パートＡ：（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７２３】
２０ｍＬの圧力バイアルに、（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（３２３ｍｇ、２.４６２ミリモル）および２−ブロモ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（６０１ｍｇ、２.４６２ミリモル）をテトラヒドロフラン（３.３ｍＬ）中で添加して黄褐色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド（２.９５ｍＬ、２.９５ミリモル）（ＴＨＦ中１.０Ｍ）を窒素下で滴下して加えた。室温で５分間攪拌した後、そのバイアルを密封し、該混合物を８０℃で１８時間攪拌した。該混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄褐色の油とした。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.４２ｇ、４８％）を黄褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、３.９５−３.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５（ｓ，２Ｈ）、１.５０（ｄｄ，Ｊ＝５.７、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｄｄ，Ｊ＝９.１、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −６４.３７；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦ３ＮＯとしての計算値：３３８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８８分
【０７２４】
【化３７６】
2018537408.tif 000379
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【０７２５】
実施例１１７の記載に従って、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（２５.２ｍｇ、０.０６６ミリモル、６１％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.６、３.０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４８分
【０７２６】
実施例１４５
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（６−（キノリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化３７７】
2018537408.tif 000380
【０７２７】
実施例１１７の記載に従って、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（６−（キノリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（１６.２ｍｇ、０.０３８ミリモル、５８％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｑｄ，Ｊ＝１４.１、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７１分
【０７２８】
実施例１４６
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化３７８】
2018537408.tif 000381
【０７２９】
実施例１１７の記載に従って、（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（４.４ｍｇ、０.０１０ミリモル、１８％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.３１（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ−溶媒ピーク下にある）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１３.２、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.６、２.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４９.２（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ４ＮａＯ３としての計算値：４４９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７９分
【０７３０】
実施例１４７
（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３７９】
2018537408.tif 000382
【０７３１】
実施例１１７において上記されるように、実施例１２０にて記載される中間体および（２−クロロ−ピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１３.５ｍｇ、５３％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝５３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、１.８０（ｐ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３７０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９１分
【０７３２】
実施例１４８
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３８０】
2018537408.tif 000383
【０７３３】
２ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（実施例１６８）（７.４２ｍｇ、０.０１９ミリモル）、２,４,６−トリメチル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリボリナン（２.４０２ｍｇ、０.０１９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９.３５ｍｇ、０.０２９ミリモル）をジオキサン（０.２ｍＬ）および水（０.１ｍＬ）中で添加し、窒素下で無色の懸濁液を得た（５分間の脱気処理）。１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・トルエン（０.７８７ｍｇ、０.９５７マイクロモル）を窒素下で添加した。そのバイアルを密封し、１００℃で２０時間加熱した。混合物を乾燥させ、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.８ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.０２（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｄｑ，Ｊ＝１２.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５１.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８１分
【０７３４】
実施例１４９
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３８１】
2018537408.tif 000384
【０７３５】
実施例１４８において上記されるように、出発材料として実施例１４２を用いて（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２.０ｍｇ、２５％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.８６−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５１.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７８分
【０７３６】
実施例１５０
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３８２】
2018537408.tif 000385
【０７３７】
実施例１３２において上記されるように、（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.８ｍｇ、２工程にわたって２.３％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３４.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８３分
【０７３８】
実施例１５２
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３８３】
2018537408.tif 000386
【０７３９】
実施例１１６において上記されるように、４−ブロモ−２−メチルピリミジンを用いて（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３２.２ｍｇ、２工程にわたって５６％）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.１６（ｍ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｄｐ，Ｊ＝１２.８、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３３.２［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ２Ｏとしての計算値：３３３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８５分
【０７４０】
実施例１５３
（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−アミン
【化３８４】
2018537408.tif 000387
【０７４１】
【化３８５】
2018537408.tif 000388
パートＡ：６−ヨード−２−メチルピリジン−３−オール
【０７４２】
５００ｍＬの丸底フラスコに、２−メチルピリジン−３−オール（４.０ｇ、３６.７ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（７.８ｇ、７３.６ミリモル）を水（１００ｍＬ）中で添加してわずかに黄褐色の溶液／懸濁液を得た。Ｉ２（９.６ｇ、３７.８ミリモル）を１回で添加した。その混合物を室温で３時間攪拌した。顕著な量のＩ２が残っていた。該混合物を一夜攪拌し、それでもまだＩ２が残っていた。反応混合物を４２℃（浴温度）で５時間加熱した（Ｉ２はほとんど消滅した）。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）でゆっくりと中和し、ｐＨを約５にした。沈殿物を濾過で集め、水、亜硫酸水素ナトリウム水溶液で濯ぎ、真空下で乾燥させて黄色がかった灰色の粉末（７ｇ）を得た。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、６−ヨード−２−メチルピリジン−３−オール（４.５８ｇ、５３％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２３５.８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ７ＩＮＯとしての計算値：２３６.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１４分
【０７４３】
【化３８６】
2018537408.tif 000389
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−ヨード−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７４４】
実施例３２において上記されるように、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−ヨード−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５２８ｍｇ、１００％）を調製し、黄褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｔｄｔ，Ｊ＝１３.２、１１.６、６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５３（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４８.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ３０ＩＮ２Ｏ３としての計算値：４４９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３８分
【０７４５】
【化３８７】
2018537408.tif 000390
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−クロロ−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７４６】
実施例６６において上記されるように、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−クロロ−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１８.９ｍｇ、１７％）を調製して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４６分
【０７４７】
【化３８８】
2018537408.tif 000391
パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−アミノ−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７４８】
２０ｍＬの圧力バイアルに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−クロロ−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１８.９ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびメチル カルバマート（４.３９ｍｇ、０.０５９ミリモル）を１,４−ジオキサン（０.４ｍＬ）中で添加して無色の溶液を得た。脱気処理に付しながら、ＰｄＯＡｃ２（０.９３９ｍｇ、４.１８マイクロモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（４.８４ｍｇ、８.３６マイクロモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０.４４ｍｇ、０.０６３ミリモル）を添加した。そのバイアルを窒素下で密封し、９０℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳは一部の変換を示したが、カルバマートは完全に加水分解された。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣（出発材料のクロリドおよび加水分解されたアミン生成物の混合物を含有する）を次に工程に直に用いた。アミン：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３３.３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３４ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４３３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９９分；クロリド：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４８分
【０７４９】
【化３８９】
2018537408.tif 000392
パートＥ：（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−アミン
【０７５０】
実施例７、パートＢにおいて上記されるように調製し、アミンと塩化物の混合物を得た。該混合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−アミン（４.３ｍｇ、２工程にわたって３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｑ，Ｊ＝１２.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、６.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２６ＦＮ４Ｏとしての計算値：３３３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４８分
【０７５１】
実施例１５４
（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３９０】
2018537408.tif 000393
【０７５２】
【化３９１】
2018537408.tif 000394
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−アミノ−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７５３】
実施例１５３、パートＤからのアミンとの混合物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４８分
【０７５４】
【化３９２】
2018537408.tif 000395
パートＢ：（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７５５】
実施例１５３、パートＤからの粗混合物を、実施例７、パートＢにて上記されるように脱保護に供し、アミンとクロリドの混合物を得た。その混合物を分離し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン：（２.６ｍｇ、２工程にわたって１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ−ＤＭＳＯのピーク下にあるＯＣＨ３プロトン−推定シフト＝２.４７ｐｐｍ）、１.８２（ｐ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３５.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ２Ｏとしての計算値：３３５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９１分
【０７５６】
実施例１５５
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化３９３】
2018537408.tif 000396
【０７５７】
【化３９４】
2018537408.tif 000397
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−クロロ−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７５８】
実施例６６において上記されるように、実施例１５３からの中間体および（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−クロロ−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１３.４ｍｇ、１３％）を調製して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４９分
【０７５９】
【化３９５】
2018537408.tif 000398
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０７６０】
実施例１５３において上記されるように、消費されずに残った出発材料の（（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−クロロ−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート）で汚染された（Ｓ）−メチル  （５−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（カルバマートの加水分解は観察されなかった）を調製して得た。その粗混合物をさらに精製することなく持ち越した。カルバマート：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ４Ｏ５としての計算値：４９１.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３０分
【０７６１】
【化３９６】
2018537408.tif 000399
パートＣ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０７６２】
実施例７、パートＢにおいて上記されるように調製した。その粗混合物を分離し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（０.３ｍｇ、２工程にわたって２.５％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−３.９６（ｍ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９１.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３としての計算値：３９１.２］
【０７６３】
実施例１５６
（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３９７】
2018537408.tif 000400
【０７６４】
【化３９８】
2018537408.tif 000401
パートＣ：（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７６５】
実施例１５５、パートＣに記載の混合物より回収した。その混合物を分離し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−５’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（５.２ｍｇ、２工程にわたって４９％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ−ＤＭＳＯのピーク下にあるＯＣＨ３プロトン−推定シフト＝２.４７ｐｐｍ）、１.８１（ｄｑ，Ｊ＝１２.６、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３５.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ２Ｏとしての計算値：３３５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９３分
【０７６６】
実施例１５７
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化３９９】
2018537408.tif 000402
【０７６７】
【化４００】
2018537408.tif 000403
パートＡ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−Ｂｏｃ−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０７６８】
実施例１５３において上記されるように、８０℃で３０時間反応させて調製し、分取性ＨＰＬＣ精製に付した後、カルバマート（７.１ｍｇ、１９％）が生成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９１.４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ４Ｏ５としての計算値：４９１.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９９分
【０７６９】
【化４０１】
2018537408.tif 000404
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０７７０】
実施例７、パートＢにおいて上記されるように、（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３’−フルオロ−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（５.２ｍｇ、９０％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１３.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４ＮａＯ３としての計算値：４１３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６６分
【０７７１】
実施例１５８
（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４０２】
2018537408.tif 000405
【０７７２】
実施例１１７の記載に従って、（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２６.３ｍｇ、０.０６８ミリモル、４９％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝５３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、１.７９（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｑｄ，Ｊ＝１４.１、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３７０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９１分
【０７７３】
実施例１５９
（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４０３】
2018537408.tif 000406
【０７７４】
実施例１１７の記載に従って、（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２５ｍｇ、０.０６４ミリモル、９.６％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３８（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｔｄ，Ｊ＝５.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝５３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.７、６.８、２.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ３Ｏとしての計算値：３８８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９４分
【０７７５】
実施例１６０
（Ｓ）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４０４】
2018537408.tif 000407
【０７７６】
実施例１４８の記載に従って、（Ｓ）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１２.８ｍｇ、０.０３３ミリモル、５５％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝５３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、２.５４（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.８０（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７２分
【０７７７】
実施例１６１
（（Ｓ）−１−（（６−クロロ−２’−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４０５】
2018537408.tif 000408
【０７７８】
【化４０６】
2018537408.tif 000409
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−クロロ−２’−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７７９】
実施例６６において上記されるように、実施例６６にて記載される中間体のヨーダイドおよび実施例１２３にて記載される（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（濃縮乾固させてそのまま使用した）を用いて、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−クロロ−２’−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７０ｍｇ、１９％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｔ，Ｊ＝５５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１５.８３；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７０.２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３としての計算値：４７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.５０分
【０７８０】
【化４０７】
2018537408.tif 000410
パートＢ：（（Ｓ）−１−（（６−クロロ−２’−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７８１】
実施例７において上記されるように、（（Ｓ）−１−（（６−クロロ−２’−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４０.６ｍｇ、７４％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、１.７９（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｑｄ，Ｊ＝１４.１、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１５.４６（ｄ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９２.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３ＮａＯとしての計算値：３９２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９４分
【０７８２】
実施例１６２
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４０８】
2018537408.tif 000411
【０７８３】
実施例１１７の記載に従って、３−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジンを用いて（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２３.６ｍｇ、０.０６６ミリモル、４８％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｑｄ，Ｊ＝１３.７、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７３.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ４ＮａＯとしての計算値：３７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５９分
【０７８４】
実施例１６３
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４０９】
2018537408.tif 000412
【０７８５】
実施例１１７の記載に従って、３−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジンを用いて（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３７.２ｍｇ、０.１０５ミリモル、８５％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝５３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，２Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｄｔ，Ｊ＝１３.２、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７３.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ４ＮａＯとしての計算値：３７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６２分
【０７８６】
実施例１６４
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（２’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化４１０】
2018537408.tif 000413
【０７８７】
【化４１１】
2018537408.tif 000414
パートＡ：（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７８８】
実施例１４４において上記されるように、アミノアルコールのＲ−エナンチオマーを用いて（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.５８ｇ、９７％）を調製し、黄褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、３.９７−３.８３（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｄｄ，Ｊ＝５.７、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｄｄ，Ｊ＝９.３、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −６４.３９；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦ３ＮＯとしての計算値：３３８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８７分
【０７８９】
【化４１２】
2018537408.tif 000415
パートＢ：（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（２’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【０７９０】
実施例１４４の記載に従って、（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（２’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（７.６ｍｇ、０.０２０ミリモル、２３％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.０２（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.６、３.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４４分
【０７９１】
実施例１６５
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（６−（キノリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化４１３】
2018537408.tif 000416
【０７９２】
実施例１４５の記載に従って、（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（６−（キノリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（１４.９ｍｇ、０.０３７ミリモル、４５％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.０５（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｄｑ，Ｊ＝１２.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.６、３.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６６分
【０７９３】
実施例１６６
（Ｒ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化４１４】
2018537408.tif 000417
【０７９４】
実施例１４４の記載に従って、（Ｒ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（７.８ｍｇ、０.０１８ミリモル、３５％収率）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.００（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.８、２.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４９.１（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ４ＮａＯ３としての計算値：４４９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７２分
【０７９５】
実施例１６７
（Ｒ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４１５】
2018537408.tif 000418
【０７９６】
【化４１６】
2018537408.tif 000419
パートＡ：（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７９７】
実施例１４２において上記されるように、アミノアルコールのＲ−エナンチオマーを用いて（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（７４０ｍｇ、９５％）を調製して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３６.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ２０ＢｒＦ２Ｎ２Ｏとしての計算値：３３７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８３分；その材料をそのまま使用した。
【０７９８】
【化４１７】
2018537408.tif 000420
【０７９９】
実施例１４２において上記されるように、前記の中間体および（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて調製した（６.７ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，２Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｔｔ，Ｊ＝１４.１、６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７１.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３７１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０２分
【０８００】
実施例１６８
（Ｒ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４１８】
2018537408.tif 000421
【０８０１】
実施例１４２において上記されるように、実施例１６７にて記載される中間体および（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて（Ｒ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１４ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、１.８１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.６、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７１.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３７１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９８分
【０８０２】
実施例１６９
（Ｒ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４１９】
2018537408.tif 000422
【０８０３】
実施例１４２において上記されるように、実施例１６７にて記載される中間体および（２−クロロ−ピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて（Ｒ）−１−（（２’−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１０.２ｍｇ、４９％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，２Ｈ）、１.８０（ｑ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｔｔ，Ｊ＝１４.０、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５３.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ２Ｏとしての計算値：３５３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９０分
【０８０４】
実施例１７０
（Ｒ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−エチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４２０】
2018537408.tif 000423
【０８０５】
実施例１４１において上記されるように、実施例１６７にて記載される中間体および（２−エチルピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて（Ｒ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−エチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１２.３ｍｇ、６０％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８８−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，２Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｑｄ，Ｊ＝１４.０、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４８分
【０８０６】
実施例１７１
（Ｒ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４２１】
2018537408.tif 000424
【０８０７】
実施例１４８において上記されるように、出発材料として実施例１６８を用いて（Ｒ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.２ｍｇ、１０％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝５３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.０５（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５１.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８０分
【０８０８】
実施例１７２
（Ｒ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４２２】
2018537408.tif 000425
【０８０９】
実施例１４８において上記されるように、出発材料として実施例１６７を用いて（Ｒ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−３’−フルオロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.１ｍｇ、２４％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５１.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７９分
【０８１０】
実施例１７３
（Ｒ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化４２３】
2018537408.tif 000426
【０８１１】
実施例６４において上記されるように、アミノアルコールのＲ−エナンチオマーを用いて（Ｒ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（２６ｍｇ、０.０５０ミリモル、２６％）を調製し、淡黄色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８.３６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７３.４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ３としての計算値：３７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.８１分
【０８１２】
実施例１７４
（Ｒ）−１−（（２’,６−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４２４】
2018537408.tif 000427
【０８１３】
実施例１２３において上記されるように、アミノアルコールのＲ−エナンチオマーを用いて（Ｒ）−１−（（２’,６−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６.６ｍｇ、０.０１７ミリモル、１５％）を調製し、フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、 ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝５３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，２Ｈ）、３.３６（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ３Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.６２分
【０８１４】
実施例１７５
（Ｒ）−１−（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４２５】
2018537408.tif 000428
【０８１５】
実施例１２４において上記されるように、アミノアルコールのＲ−エナンチオマーを用いて（Ｒ）−１−（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（９.３ｍｇ、０.０２４ミリモル、２１％）を調製し、フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝５３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ３Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.６６分
【０８１６】
実施例１７６
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−オール
【化４２６】
2018537408.tif 000429
【０８１７】
【化４２７】
2018537408.tif 000430
パートＡ：（Ｓ）−２,４−ジメチルペンタン−１,２−ジオール
【０８１８】
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＤ−ＭＩＸ−ＡＬＰＨＡ（３.６０ｇ、２.６０ミリモル）をＢｕＯＨ（１３ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中で添加し、激しく攪拌して黄色の溶液を得た。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次に０℃に冷却した。沈殿物が現れ、２,４−ジメチルペンタ−１−エン（０.３６４ｍＬ、２.６０ミリモル）を１回で添加した。得られた混合物を０℃で６時間激しく攪拌し、３.８６ｇ（３０.６ミリモル）の亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を室温までの加温に供し、３０分間攪拌した。次にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を連続的に加え、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−２,４−ジメチルペンタン−１,２−ジオール（３０８ｍｇ、９０％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ３.５２−３.３８（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｄｄ，Ｊ＝６.０、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、６.６Ｈｚ，６Ｈ）；参考文献：S. J. Leirisら、Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3481-3493
【０８１９】
【化４２８】
2018537408.tif 000431
パートＢ：（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−オール
【０８２０】
２０ｍＬの圧力ボトルに、（Ｓ）−２,４−ジメチルペンタン−１,２−ジオール（１２５ｍｇ、０.９４６ミリモル）および２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン（２１４ｍｇ、０.９４６ミリモル）をテトラヒドロフラン（１.３ｍＬ）中で添加して黄褐色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド（１.２２９ｍＬ、１.２２９ミリモル）（ＴＨＦ中１.０Ｍ）を窒素下で滴下して加えた。室温で５分間攪拌した後、ボトルを密封し、該混合物を８０℃で１８時間攪拌した。該混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−オール（３００ｍｇ、９４％）を黄褐色の油として得た。該材料をそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＦ２ＮＯ２としての計算値：３３８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３０分
【０８２１】
【化４２９】
2018537408.tif 000432
パートＣ：（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−オール
【０８２２】
実施例１１７において上記されるように、（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−オール（３.６ｍｇ、１４％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.００（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ２としての計算値：３８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０６分
【０８２３】
実施例１７７
（Ｓ）−メチル  （４−（ジフルオロメチル）−５−（（２−ヒドロキシ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化４３０】
2018537408.tif 000433
【０８２４】
実施例１１７において上記されるように、実施例１７６（１.８ｍｇ、６.５％）からの中間体を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ４としての計算値：４１０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０７分
【０８２５】
実施例１７８
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−オール
【化４３１】
2018537408.tif 000434
【０８２６】
実施例１１７において上記されるように、実施例１７６からの中間体を用いて（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−オール（２.２ｍｇ、７.２％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝５４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｑ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄｄ，Ｊ＝６.７、１.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ２としての計算値：３５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９１分
【０８２７】
実施例１７９
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンチル）オキシ）−６−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化４３２】
2018537408.tif 000435
【０８２８】
【化４３３】
2018537408.tif 000436
パートＡ：（Ｅ／Ｚ）−２−（（ベンジル  オキシ）イミノ）−３−フルオロプロパン酸
【０８２９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｏ−ベンジル  ヒドロキシルアミン（１.５３３８ｇ、１２.４５ミリモル）および３−フルオロ−２−オキソプロパン酸ナトリウム（１.５９５ｇ、１２.４５ミリモル）をエタノール（３６ｍＬ）中で添加して白色の懸濁液を得た。混合物を８０℃で１５時間加熱した。エタノールを除去した。オフホワイトの固体をＥｔＯＡｃおよび１５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌに溶かした。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ、濃縮して（Ｅ／Ｚ）−２−（（ベンジル  オキシ）イミノ）−３−フルオロプロパン酸（２.５１ｇ、９６％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳはＥ／Ｚ異性体（約１／４の割合）の可能性を示した。該材料をそのまま用いた。
【０８３０】
【化４３４】
2018537408.tif 000437
パートＢ：２−（（ベンジル  オキシ）アミノ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタ−４−エン酸
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ／Ｚ）−２−（（ベンジルオキシ）イミノ）−３−フルオロプロパン酸（２.３２ｇ、１０.９９ミリモル）および３−ブロモ−２−メチルプロペン（４.４３ｍＬ、４３.９ミリモル）をＴＨＦ（１０.００ｍＬ）および水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中で添加して黄褐色の溶液を得た。亜鉛（３.５９ｇ、５４.９ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して密度の高い半固体を得た。最初のシリカゲルクロマトグラフィー（５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は所望の生成物を精製せず、次のシリカゲルクロマトグラフィー（１０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ約０.３））で、２−（（ベンジル  オキシ）アミノ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタ−４−エン酸（２.３３ｇ、７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４４−７.３１（ｍ，５Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、４.９８（ｐ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７−４.６１（ｍ，４Ｈ）、２.４０（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −２３３.３４；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２９０.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＮａＯ３としての計算値：２９０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０４分
【０８３１】
ラセミ化合物（２ｇ）をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：キラルパック（ChiralPak）ＡＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）；移動相：１０％ＥｔＯＨ／９０％ＣＯ２に付して分離し、２つのエナンチオマーを得た。
【０８３２】
分析性超臨界流体クロマトグラフィー条件：カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：２.０ｍＬ／分；移動相：２０％ＥｔＯＨ／８０％ＣＯ２；検出器の波長：ＵＶ  ２０５ｎｍ
【０８３３】
【化４３５】
2018537408.tif 000438
エナンチオマー１（０.９ｇ、９０％回収、ｅ．ｅ．％＞９９.９％、αＤ＝＋７.８７°（ＣＨＣｌ３、３.０５ｍｇ／ｍｌ））：（Ｓ）−ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド  ＨＰＬＣ保持時間＝３.００分
【０８３４】
【化４３６】
2018537408.tif 000439
エナンチオマー２（０.９ｇ、９０％回収、ｅ．ｅ．％＝９２.６％、αＤ＝−９.２０°（ＣＨＣｌ３、３.１５ｍｇ／ｍｌ））：（Ｒ）−ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド ＨＰＬＣ保持時間＝３.５２分
【０８３５】
絶対構造は、下記の遊離アミノアルコールの旋光度とデス−Ｆアナログの旋光度との比較に基づいて付与され、さらには最終の実施例の生物学的データにより証明された（Ｓ−エナンチオマー（１）より製造されたアナログは、他の実施例で見られるように、Ｒ−エナンチオマー（２）より製造されたアナログよりもずっと強力であった）。
【０８３６】
【化４３７】
2018537408.tif 000440
パートＣ：（Ｓ）−２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン酸
【０８３７】
１Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタ−４−エン酸（０.８９ｇ、３.３３ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で添加して無色の溶液を得た。Ｐｄ−Ｃ（０.７０９ｇ、０.６６６ミリモル）を添加した。混合物を水素（バルーン）下で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消失したことを示した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾過した透明な溶液を濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン酸（５１０ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ４.６２（ｄｄｄ，Ｊ＝６２.０、４７.４、１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４−１.６６（ｍ，３Ｈ）、１.０１（ｄｄ，Ｊ＝６.３、３.９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  −２２９.１９；αＤ＝＋２１.６１°（ＭｅＯＨ、２.８５ｍｇ／ｍＬ）
【０８３８】
【化４３８】
2018537408.tif 000441
パートＤ：（Ｓ）−２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−１−オール
【０８３９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン酸（４９６ｍｇ、３.０４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中にて窒素下で添加して無色の溶液を得た。ＢＨ３・ＴＨＦ（１２.１６ｍＬ、１２.１６ミリモル）を窒素下で添加した。混合物を室温で週末（６６時間）にわたって攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｉ２染色）は基線上に新たなピークを示した。反応物をＭｅＯＨでクエンチさせた。揮発性物質を除去した。残渣を３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、５０℃で１時間加熱した。冷却後、ついで該混合物を４０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−１−オール（３７７ｍｇ、８３％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.３１（ｄｄ，Ｊ＝４７.７、０.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.４４−１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −２２７.９０；αＤ＝−１.００°（ＣＨＣｌ３、２.４０ｍｇ／ｍＬ）
【０８４０】
【化４３９】
2018537408.tif 000442
パートＥ：（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン
【０８４１】
２ｍＬの圧力ボトルに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−１−オール（６５.７ｍｇ、０.４４０ミリモル）および６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン（１００ｍｇ、０.４４０ミリモル）をテトラヒドロフラン（０.６ｍＬ）で添加して無色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド（０.５２８ｍＬ、０.５２８ミリモル）（ＴＨＦ中１.０Ｍ）を窒素下で添加した。ボトルを密封し、該混合物を７０℃で１６時間攪拌した。該混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄褐色の油（１４０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５６（ｄｔ，Ｊ＝８.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｔ，Ｊ＝５３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｄｄｄ，Ｊ＝３２.５、８.５、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｄｑ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１７.３４、−２２５.５８；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３５５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６９分
【０８４２】
【化４４０】
2018537408.tif 000443
パートＦ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンチル）オキシ）−６−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０８４３】
実施例１１７について上記されるのと同様であるが、８０℃で５時間で調製し、標記生成物（９.７ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝５３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄｑ，Ｊ＝４７.８、８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７−３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６６分
【０８４４】
実施例１８０
（Ｒ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンチル）オキシ）−６−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化４４１】
2018537408.tif 000444
【０８４５】
【化４４２】
2018537408.tif 000445
パートＡ：（Ｒ）−２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン酸
【０８４６】
実施例１７９、パートＣにおいて上記されるように、（Ｒ）−２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン酸（５１２ｍｇ、９４％）を調製し、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ４.６２（ｄｄｄ，Ｊ＝６２.０、４７.４、１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４−１.６６（ｍ，３Ｈ）、１.０１（ｄｄ，Ｊ＝６.３、３.９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  −２２９.１９；αＤ＝−２０.２９°（ＭｅＯＨ、２.７０ｍｇ／ｍＬ）
【０８４７】
【化４４３】
2018537408.tif 000446
パートＢ：（Ｒ）−２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−１−オール
【０８４８】
実施例１７９、パートＤにおいて上記されるように、（Ｒ）−２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−１−オール（３６２ｍｇ、８０％）を調製し、無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ４.３１（ｄ，Ｊ＝４７.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９（ｔｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，４Ｈ）、１.３８（ｔｄ，Ｊ＝５.６、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −２２７.８７；αＤ＝＋１.１１°（ＣＨＣｌ３、２.７０ｍｇ／ｍＬ）
【０８４９】
【化４４４】
2018537408.tif 000447
パートＣ：（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン
【０８５０】
実施例１７９、パートＥにおいて上記されるように、（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン（１４５ｍｇ、９６％）を調製し、無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.５６（ｄｔ，Ｊ＝８.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｔ，Ｊ＝５３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９−４.２６（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｄｄｄ，Ｊ＝３２.８、８.６、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８（ｄｐ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６−１.４１（ｍ，４Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１７.５０、−２２５.５５；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３５５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６８分
【０８５１】
【化４４５】
2018537408.tif 000448
パートＤ：（Ｒ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンチル）オキシ）−６−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０８５２】
実施例１７９において上記されるように、（Ｒ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンチル）オキシ）−６−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（８.８ｍｇ、３３％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝５３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄｑ，Ｊ＝４７.７、９.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１−３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｐ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６２分
【０８５３】
実施例１８１
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンチル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化４４６】
2018537408.tif 000449
【０８５４】
【化４４７】
2018537408.tif 000450
パートＡ：（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン
【０８５５】
実施例１９において上記されるように、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン（１５７ｍｇ、９８％）を調製し、黄褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｔ，Ｊ＝５４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４７.４、３６.８、９.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｑｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｄｐ，Ｊ＝１２.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１９.６６、−２２６.０４；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３５５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７８分
【０８５６】
【化４４８】
2018537408.tif 000451
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンチル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０８５７】
実施例１７９にて上記されるように調製して標記生成物（４.０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｐ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｑｄ，Ｊ＝１３.９、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６７分
【０８５８】
実施例１８２
（Ｒ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンチル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化４４９】
2018537408.tif 000452
【０８５９】
【化４５０】
2018537408.tif 000453
パートＡ：（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン
【０８６０】
上記の実施例１９の記載に従って、（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン（１６３ｍｇ、１００％）を調製し、黄褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｔ，Ｊ＝５４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４７.５、３６.９、９.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｑｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｄｐ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４−１.４３（ｍ，４Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１９.６２、−２２６.０６；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ２Ｏとしての計算値：３５５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７９分
【０８６１】
【化４５１】
2018537408.tif 000454
パートＢ：（Ｒ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンチル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０８６２】
上記の実施例１７９の記載に従って、（Ｒ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンチル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（３.４ｍｇ、１３％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｑｄ，Ｊ＝１４.４、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６５分
【０８６３】
実施例１８３
（Ｓ）−１−（（２’,６−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン
【化４５２】
2018537408.tif 000455
【０８６４】
上記の実施例１７９の記載に従うが、３時間にわたって調製し、（Ｓ）−１−（（２’,６−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン（１０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝５４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.１０−３.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ５Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９０分
【０８６５】
実施例１８４
（Ｓ）−１−（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン
【化４５３】
2018537408.tif 000456
【０８６６】
上記の実施例１７９の記載に従うが、３時間にわたって調製し、（Ｓ）−１−（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン（１５.１ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝５３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.２５（ｍ，２Ｈ）、４.２１−４.０４（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３３（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ５Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８６分
【０８６７】
実施例１８５
（Ｒ）−１−（（２’,６−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン
【化４５４】
2018537408.tif 000457
【０８６８】
上記の実施例１７９の記載に従うが、３時間にわたって調製し、（Ｒ）−１−（（２’,６−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン（１０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.１５（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝５４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.１１−３.９５（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ５Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８７分
【０８６９】
実施例１８６
（Ｒ）−１−（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン
【化４５５】
2018537408.tif 000458
【０８７０】
実施例１７９にて上記されるように、（Ｒ）−１−（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン（７.７ｍｇ、１６％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝５３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝５４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.２１−４.０３（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｐ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３３（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ５Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８７分
【０８７１】
実施例１８７
（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン
【化４５６】
2018537408.tif 000459
【０８７２】
実施例１７９にて上記されるように、（Ｓ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン（１６.８ｍｇ、５０％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２５（ｍ，２Ｈ）、４.１８−４.０３（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｄｔ，Ｊ＝１３.１、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｑｄ，Ｊ＝１４.３、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３９分
【０８７３】
実施例１８８
（Ｒ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン
【化４５７】
2018537408.tif 000460
【０８７４】
実施例１７９にて上記されるように、（Ｒ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン−２−アミン（２０.５ｍｇ、５９％）を調製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝５３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.１８−４.０２（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｑｄ，Ｊ＝１４.２、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４７分
【０８７５】
実施例１８９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４５８】
2018537408.tif 000461
【０８７６】
【化４５９】
2018537408.tif 000462
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（３−クロロ−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０８７７】
実施例１７９の記載に従って調製した。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（３−クロロ−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３３.４ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｃｌ１Ｏ３としての計算値：５０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４８分
【０８７８】
【化４６０】
2018537408.tif 000463
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０８７９】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるように行われた。（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２７ｍｇ、１００％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，Ｊ＝９.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２（ｄｔ，Ｊ＝１１.９、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｑ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.５、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｃｌ１Ｏ１としての計算値：４０６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０３分
【０８８０】
実施例１９０
（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４６１】
2018537408.tif 000464
【０８８１】
【化４６２】
2018537408.tif 000465
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（３−クロロ−５−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０８８２】
中間体の７−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを実施例１３１、パートＡの記載に従って調製した。スズキカップリングが実施例１３１、パートＤの記載に従ってなされた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（３−クロロ−５−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０.６ｍｇ、７６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９.３、８.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.０２（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１０９.１８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３２Ｆ１Ｎ３Ｃｌ１Ｏ３としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３９分
【０８８３】
【化４６３】
2018537408.tif 000466
パートＢ：（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０８８４】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるように行われた。（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４.４ｍｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６−８.９７（ｍ，１Ｈ）、８.３８−８.２９（ｍ，１Ｈ）、８.２５−８.１６（ｍ，１Ｈ）、８.０４−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.５１（ｍ，２Ｈ）、４.２７−４.１３（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.１６（ｍ，３Ｈ）、１.０３−０.９１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０９.９［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２１Ｈ２３Ｆ１Ｎ３Ｃｌ１Ｏ１Ｎａ１としての計算値：４１０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８５分
【０８８５】
実施例１９１
（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４６４】
2018537408.tif 000467
【０８８６】
実施例１９０の記載に従って、（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（９.４ｍｇ、０.０２４ミリモル、最終工程にわたって５０％収率）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６−８.９７（ｍ，１Ｈ）、８.３８−８.２９（ｍ，１Ｈ）、８.２５−８.１６（ｍ，１Ｈ）、８.０４−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.５１（ｍ，２Ｈ）、４.２７−４.１３（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.１６（ｍ，３Ｈ）、１.０３−０.９１（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３ＣｌＯとしての計算値：３８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.８２分
【０８８７】
実施例１９２
（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４６５】
2018537408.tif 000468
【０８８８】
実施例５９にあるように調製し、（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１０.１ｍｇ、０.０３０ミリモル、２工程にわたって５１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.１４（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１８.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３ＣｌＯとしての計算値：３１８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８３分
【０８８９】
実施例１９３
（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４６６】
2018537408.tif 000469
【０８９０】
【化４６７】
2018537408.tif 000470
パートＡ：５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロピリジン
【０８９１】
５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド（０.８２１２ｇ、４.０３ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１.０６４ｍＬ、８.０５ミリモル）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、次に室温までの加温に供した。攪拌を３時間続けた。反応物を氷冷したＮａＯＨ  １Ｎ溶液に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロピリジン（０.８１ｇ、３.５８ミリモル、８９％収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.４３−８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.１８−８.１３（ｍ，１Ｈ）、６.８２（ｔ，Ｊ＝５２.０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −７４.３３（ｂｒ.ｓ，１Ｆ）、−１１５.８７（ｓ，２Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０５.９［（Ｍ−Ｆ）＋、Ｃ６Ｈ３ＢｒＮＦ２としての計算値：２０５.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８８分
【０８９２】
【化４６８】
2018537408.tif 000471
パートＢ：（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０８９３】
（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（０.３３５９ｇ、２.５６ミリモル）および５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロピリジン（０.５７９ｇ、２.５６ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）に、室温にてカリウムtert−ブトキシド（３.０７ｍＬ、３.０７ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜攪拌した。該反応物を水の添加によりクエンチさせ、その粗溶液を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水（３ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％メタノールで溶出する）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.６３ｇ、０.９２３ミリモル、７３％収率）を黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３１−８.２７（ｍ，１Ｈ）、７.９６−７.９３（ｍ，１Ｈ）、６.９７−６.６４（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、１.８５−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −１１７.６１（ｓ，２Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２０.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮＦ２Ｏとしての計算値：３２０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９９分
【０８９４】
【化４６９】
2018537408.tif 000472
パートＣ：（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０８９５】
炭酸ナトリウム２Ｎ溶液（０.０５０ｍｌ、０.０９９ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（２.０２２ｍｇ、２.４７６マイクロモル）、２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０.０１８ｇ、０.０７４ミリモル）および（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０１６７ｇ、０.０５０ミリモル）のジオキサン（０.８ｍＬ）（脱気処理）中混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を珪藻土（セライト（登録商標））に通して濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製した。（Ｓ）−１−（（２’−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１３.１ｍｇ、０.０３５ミリモル、７２％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.１４（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５３.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＣｌＦ２Ｏとしての計算値：３５３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９６分
【０８９６】
実施例１９４
（Ｓ）−１−（（５−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４７０】
2018537408.tif 000473
【０８９７】
実施例１９３の記載に従って、（Ｓ）−１−（（５−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（９.２ｍｇ、０.０２６ミリモル、最終工程について４５％収率）を調製し、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.１１（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.１１（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｑｄ，Ｊ＝１３.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.６２分
【０８９８】
実施例１９５
（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４７１】
2018537408.tif 000474
パートＡ：（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０８９９】
中間体の７−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを実施例１３１、パートＡの記載に従って調製した。最終生成物が実施例１９３の記載に従って調製され、（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１３.９ｍｇ、０.０３４ミリモル、３４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.００（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９７−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｔｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、１.８６−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８７.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｆ３Ｏとしての計算値：３８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８６分
【０９００】
実施例１９６
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化４７２】
2018537408.tif 000475
【０９０１】
実施例１９３の記載に従って調製した。（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（８.０ｍｇ、０.０１８ミリモル、４０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−６.７３（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.２５（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.００（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３１.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｆ２Ｏ３Ｎａとしての計算値：４３１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７８分
【０９０２】
実施例１９７
（Ｓ）−１−（（５−（７−クロロキノリン−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０９０３】
【化４７３】
2018537408.tif 000476
パートＡ：（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０９０４】
酢酸カリウム（０.０１８ｇ、０.１８１ミリモル）、（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２０４ｇ、０.０６０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.０２３ｇ、０.０９１ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.５５ｍＬ）中混合物に窒素を１０分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.３２８ｍｇ、１.８１５マイクロモル）を該反応混合物に添加し、次に該反応物を８０℃で２時間加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、そのまま次に持ち越した。
【０９０５】
【化４７４】
2018537408.tif 000477
パートＢ：４−ブロモ−７−クロロキノリン
【０９０６】
２０ｍＬのマイクロ波用管に、４,７−ジクロロキノリン（０.３３１５ｇ、１.６７４ミリモル）およびプロピオニトリル（３ｍＬ）を、つづいてＴＭＳ−Ｂｒ（０.４３４ｍＬ、３.３５ミリモル）を室温で添加した。沈殿物を形成した。その管を密封し、１００℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した。粗混合物を氷冷したＮａＯＨ（１Ｎ、３ｍＬ）に注ぎ、該管を水で濯いだ。水層をジエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮し、４−ブロモ−７−クロロキノリン（３００ｍｇ、１.１２６ミリモル、６７％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４１.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＮとしての計算値：２４１.９］
【０９０７】
【化４７５】
2018537408.tif 000478
パートＣ：（Ｓ）−１−（（５−（７−クロロキノリン−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０９０８】
４−ブロモ−７−クロロキノリン（１３.３４ｍｇ、０.０５５ミリモル）と（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２１.１３ｍｇ、０.０５５ミリモル）との間で実施例１９３に記載されるようにスズキカップリング反応に供した。（Ｓ）−１−（（５−（７−クロロキノリン−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（７.８ｍｇ、０.０１９ミリモル、３４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.１６（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９７−０.９２（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４２.０［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｆ２ＯＮａとしての計算値：４４２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０９分
【０９０９】
実施例１９８
（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４７６】
2018537408.tif 000479
【０９１０】
中間体の（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミンは実施例１９７、パートＡの記載に従って調製された。スズキ反応が実施例１９３にて記載されるように行われた。（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（７.７ｍｇ、０.０３６ミリモル、３７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３４.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｆ２Ｏとしての計算値：３３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９１分
【０９１１】
実施例１９９
（Ｓ）−１−（（２’,５−ビス（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４７７】
2018537408.tif 000480
【０９１２】
中間体の（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミンを実施例１９７、パートＡに記載されるように調製した。スズキ反応を実施例１９３にて記載されるように行った。（Ｓ）−１−（（２’,５−ビス（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（９.２ｍｇ、０.０２３ミリモル、３９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６９.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｆ４Ｏとしての計算値：３６９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９１分
【０９１３】
実施例２００
（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４７８】
2018537408.tif 000481
【０９１４】
【化４７９】
2018537408.tif 000482
パートＡ：６−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
【０９１５】
酢酸カリウム（０.０６０ｇ、０.６１０ミリモル）、４−ブロモ−７−フルオロキノリン（０.０４６ｇ、０.２０３ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.０６２ｇ、０.２４４ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に窒素を１０分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４.４７ｍｇ、６.１０マイクロモル）を添加し、該反応物を８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、定量的収率と仮定してそのまま次に持ち越した。
【０９１６】
【化４８０】
2018537408.tif 000483
パートＢ：（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０９１７】
炭酸ナトリウム（０.１７１ｍｌ、０.３４２ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（６.９８ｍｇ、８.５５マイクロモル）、（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２７２ｇ、０.０８１ミリモル）および６−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０.０４７ｇ、０.１７１ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.８ｍｌ）（脱気処理）中混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残りを逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８カラム、移動相：アセトニトリル、水、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２７.２ｍｇ、０.０６７ミリモル、３９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝９.２、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２６.２［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｆ３ＯＮａとしての計算値：４２６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９３分
【０９１８】
実施例２０１
（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４８１】
2018537408.tif 000484
【０９１９】
中間体の（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（３−クロロ−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマートは実施例１８９にあるように調製された。スズキ反応を実施例１９３に記載されるよう行った。（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１３.０ｍｇ、０.０３１ミリモル、３７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.０２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０５.７［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２２Ｈ２１Ｎ２Ｆ４Ｏとしての計算値：４０５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０２分
【０９２０】
実施例２０２
（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４８２】
2018537408.tif 000485
【０９２１】
実施例１９３の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２５.３ｍｇ、０.０５５ミリモル、３７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、１.８７−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３７.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｆ５Ｏとしての計算値：４３７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１３分
【０９２２】
実施例２０３
（Ｓ）−１−（（５−（ジフルオロメチル）−２’,３’−ジメチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４８３】
2018537408.tif 000486
【０９２３】
実施例１９３の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（（５−（ジフルオロメチル）−２’,３’−ジメチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２０.４ｍｇ、０.０５６ミリモル、２６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.１１（ｍ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、２.５２（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４７.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｆ２Ｏとしての計算値：３４７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４８分
【０９２４】
実施例２０４
（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４８４】
2018537408.tif 000487
【０９２５】
実施例１９３にて記載されるようにスズキ反応が行われた。（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１７.４ｍｇ、０.０４５ミリモル ６６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、８.２１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.４０（ｍ，１Ｈ）、４.６４−４.３９（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｄｄ，Ｊ＝１３.７、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｆ２Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６８分
【０９２６】
実施例２０５
（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（７−メチルキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４８５】
2018537408.tif 000488
【０９２７】
炭酸ナトリウムの２Ｎ溶液（０.１４６ｍＬ、０.２９１ミリモル）、（Ｓ）−１−（（５−（７−クロロキノリン−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０６１１ｇ、０.１４６ミリモル）（実施例１９７）、２,４,６−トリメチル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリボリナン（０.０１８ｇ、０.１４６ミリモル）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（５.９４ｍｇ、７.２８マイクロモル）のジオキサン（１ｍＬ）（脱気処理）中混合物を１１０℃で３時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（７−メチルキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.１ｍｇ、２.５マイクロモル、２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｍ，６Ｈ）；（ＮＭＲの水抑制はまたＯＣＨ２エーテルシグナルも抑制した）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４００.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｆ２Ｏとしての計算値：４００.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７２分
【０９２８】
実施例２０６
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化４８６】
2018537408.tif 000489
【０９２９】
【化４８７】
2018537408.tif 000490
パートＡ：６−ヨード−４−メトキシピリジン−３−オール
【０９３０】
ｎ−ＢｕＬｉ（０.３１９ｍＬ、０.７９７ミリモル）を２,６−ジヨード−４−メトキシピリジン−３−イル ジエチルカルバマート（０.３１６ｇ、０.６６４ミリモル）（参考文献：J. Org. Chem., 2002, 67, 3272-3276）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。−７８℃で２０分間攪拌した後、該反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチさせた。反応物を室温までの加温に供し、さらに３０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗材料を酢酸エチルと水との間に分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、６−ヨード−４−メトキシピリジン−３−オール（０.０３３ｇ、０.１３１ミリモル、２０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、交換可能な１個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５１.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ７ＩＮＯ２としての計算値：２５２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８５分
【０９３１】
【化４８８】
2018537408.tif 000491
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−ヨード−４−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
調製は実施例５３、パートＡに記載されるとおりであった。粗材料をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ３０ＩＮ２Ｏ４としての計算値：４６５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２４分
【０９３２】
【化４８９】
2018537408.tif 000492
パートＣ：Ｂｏｃ保護の（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０９３３】
実施例１９３に記載されるようにスズキ反応が行われた。Ｂｏｃ保護の（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（２.３ｍｇ、４.７１マイクロモル、２工程にわたって２２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３７Ｎ４Ｏ６としての計算値：４８９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１４分
【０９３４】
【化４９０】
2018537408.tif 000493
パートＤ：（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【０９３５】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２に記載されるように行われた。（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１.２ｍｇ、３.０９マイクロモル、６６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｍ，６Ｈ）、交換可能な１個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ４としての計算値：３８９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５６分
【０９３６】
実施例２０７
（Ｓ）−１−（（２’−（ジフルオロメチル）−４−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４９１】
2018537408.tif 000494
【０９３７】
【化４９２】
2018537408.tif 000495
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−（ジフルオロメチル）−４−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０９３８】
実施例１９３に記載されるようにスズキ反応が行われ、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’−（ジフルオロメチル）−４−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１２.９ｍｇ、０.０２８ミリモル、１３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ４としての計算値：４６６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.６５分
【０９３９】
【化４９３】
2018537408.tif 000496
パートＢ：（Ｓ）−１−（（２’−（ジフルオロメチル）−４−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０９４０】
実施例３２に記載されるようにＴＦＡ脱保護が行われた。（Ｓ）−１−（（２’−（ジフルオロメチル）−４−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（５.０ｍｇ、０.０１４ミリモル、５３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，２Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｔ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９６（ｓ，２Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ２としての計算値：３６６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７０分
【０９４１】
実施例２０８
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化４９４】
2018537408.tif 000497
【０９４２】
【化４９５】
2018537408.tif 000498
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０９４３】
炭酸カリウム（０.１２４ｇ、０.８９７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.１３２ｇ、０.４４８ミリモル）および４−ブロモナフタレン−１−オール（０.１ｇ、０.４４８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を８０℃で一夜加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で１回、つづいて水で２回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし５％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３７ｍｇ、０.０８５ミリモル、１９％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２９（ｄｄ，Ｊ＝７.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.３５（ｍ，３Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６９（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.４２−１.３８（ｍ，９Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５８.１、４６０.１  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＮＮａＯ３としての計算値：４５８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.６０分
【０９４４】
【化４９６】
2018537408.tif 000499
パートＢ：Ｂｏｃ保護の（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０９４５】
炭酸ナトリウム（０.０３４ｍｌ、０.０６９ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（１.９６５ｍｇ、２.４０６マイクロモル）、（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（０.０１３ｇ、０.０６９ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１５ｇ、０.０３４ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.３ｍＬ）（脱気処理）中混合物を８０℃で２時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）に付して精製し、Ｂｏｃ保護の（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（１２.０ｍｇ、０.０２４ミリモル、６９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、１.９４−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ３８Ｎ３Ｏ５としての計算値：５０８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３０分
【０９４６】
【化４９７】
2018537408.tif 000500
パートＣ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０９４７】
ＴＦＡ脱保護を実施例３２の記載に従って行った。（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（９.２ｍｇ、０.０２２ミリモル、９５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、１.８６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｄｄ，Ｊ＝９.７、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）、交換可能な３個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ３としての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７８分
【０９４８】
実施例２０９
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（４−（キノリン−４−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化４９８】
2018537408.tif 000501
【０９４９】
実施例２０８の記載に従って調製した。（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（４−（キノリン−４−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（６.３ｍｇ、０.０１６ミリモル、９８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，２Ｈ）、１.９０−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｓ，３Ｈ）、１.０１−０.９４（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏとしての計算値：３８５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７０分
【０９５０】
実施例２１０
（Ｓ）−メチル  （４−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化４９９】
2018537408.tif 000502
【０９５１】
【化５００】
2018537408.tif 000503
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０９５２】
実施例５３、パートＡの記載に従って調製した。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２５.０ｍｇ、０.０７３ミリモル、４９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３２（ｓ，２Ｈ）、４.５０（ｓ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｄｄ，Ｊ＝６.５、４.５Ｈｚ，６Ｈ）.  
【０９５３】
【化５０１】
2018537408.tif 000504
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （４−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０９５４】
炭酸ナトリウムの２Ｎ溶液（０.０７３ｍＬ、０.１４５ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（２.９７ｍｇ、３.６４マイクロモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマートおよび（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（０.０２５ｇ、０.１２８ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）（脱気処理）中混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ミリモル）を室温で添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗製物を逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製した。（Ｓ）−メチル  （４−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（１.９ｍｇ、５.０７マイクロモル、７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，２Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）、交換可能な３個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５Ｏ３としての計算値：３６０.４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５５分
【０９５５】
実施例２１１
（Ｓ）−メチル  （４−（２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化５０２】
2018537408.tif 000505
【０９５６】
【化５０３】
2018537408.tif 000506
パートＡ：（Ｓ）−１−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
カリウムtert−ブトキシド（０.２４２ｍＬ、０.２４２ミリモル）を（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（０.０２６５ｇ、０.２０２ミリモル）のＴＨＦ（０.８ｍＬ）中溶液に室温で添加した。５分後、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０.０４７ｇ、０.２４２ミリモル）を該反応混合物に添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。反応物を水を添加することでクエンチさせた。揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ＤＣＭで溶出）に付して精製した。（Ｓ）−１−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０１４ｇ、０.０５０ミリモル、２５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５３（ｓ，２Ｈ）、４.１１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｄｄ，Ｊ＝５.６、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１０.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１１Ｈ１８ＢｒＮ３ＯＮａとしての計算値：３１０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６７分
【０９５７】
【化５０４】
2018537408.tif 000507
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （４−（２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０９５８】
実施例１９３に記載されるようにスズキ反応が行われた。（Ｓ）−メチル  （４−（２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（８.４ｍｇ、０.０２３ミリモル、４７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６０（ｓ，２Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.８４−３.６９（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５９.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５Ｏ３としての計算値：３６０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７６分
【０９５９】
実施例２１２
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２’,４,６−トリメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化５０５】
2018537408.tif 000508
【０９６０】
実施例１９３に記載されるようにスズキ反応が行われた。（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２’,４,６−トリメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（１０.３ｍｇ、０.０３１ミリモル、５７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、３.６６−３.５５（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）；１.８８（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏとしての計算値：３２８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４４分
【０９６１】
実施例２１３
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４,６−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化５０６】
2018537408.tif 000509
実施例１９３に記載されるようにスズキ反応が行われた。（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４,６−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（８.０ｍｇ、０.０２１ミリモル、３８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、８.３３−８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.６５−３.５２（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.５６（br.s、２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１２.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ３としての計算値：３８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５４分
【０９６２】
実施例２１４
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（キナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化５０７】
2018537408.tif 000510
【０９６３】
実施例１９の記載に従って調製した。（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（キナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（８.５ｍｇ、０.０２０ミリモル、１９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１７−８.０３（ｍ，５Ｈ）、７.７９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９７−０.８９（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０１分
【０９６４】
実施例２１５
（Ｓ）−１−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５０８】
2018537408.tif 000511
【０９６５】
【化５０９】
2018537408.tif 000512
パートＡ：３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【０９６６】
ＫＨＭＤＳ（６.６６ｍＬ、３.３３ミリモル）をジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０.２２２４ｇ、２.２２１ミリモル）および１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０.９５２ｇ、２.６７ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。反応物を３０分間攪拌した。該反応物をジエチルエーテルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。ジエチルエーテル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗材料をさらに精製することなく持ち越した。
【０９６７】
【化５１０】
2018537408.tif 000513
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０９６８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６.５ｇ、１４.３１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７.２７ｇ、２８.６ミリモル）、酢酸カリウム（４.２１ｇ、４２.９ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.１６８ｇ、１.４３１ミリモル）をアルゴン下で反応混合物に加え、８４℃で１４時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そのセライト床を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマートを得た。該粗生成物を５０ｍＬのＤＣＭに溶かし、シリカゲル（６０−１２０）に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６.０１ｇ、１１.９９ミリモル、８４％収率）をオフホワイトの半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.８７−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、４.０７−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.２６−１.３５（ｍ，９Ｈ）、１.０８−１.２０（ｍ，１２Ｈ）、０.８２−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９６９】
【化５１１】
2018537408.tif 000514
パートＣ：（Ｓ）−１−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０９７０】
炭酸ナトリウムの２Ｎ溶液（０.１０６ｍＬ、０.２１２ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（６.０６ｍｇ、７.４２マイクロモル）、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（９８ｍｇ、０.４２４ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（５３.１ｍｇ、０.１０６ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）（脱気処理）中混合物を１２０℃で５時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ミリモル）を室温で添加した。反応物を室温で０.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２.７ｍｇ、０.２１３ミリモル、３工程にわたって７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.６９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２４（ｍ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３−３.７９（ｍ，４Ｈ）、２.４２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.８０−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.８９（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２７Ｆ３ＮＯ２としての計算値：３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９９分
【０９７１】
実施例２１６
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化５１２】
2018537408.tif 000515
【０９７２】
炭酸ナトリウムの２Ｎ溶液（０.１５７ｍＬ、０.３１４ミリモル）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（８.９７ｍｇ、１０.９９マイクロモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０７９ｇ、０.１５７ミリモル）（実施例２１５、パートＢにおいて調製された）および４−クロロ−２−メチルキノリン（０.０５ｍｌ、０.２４８ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）（脱気処理）中混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ミリモル）を室温で添加した。反応物を室温で０.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その材料を逆相ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１４.８ｍｇ、０.０３５ミリモル、２２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７３（ｍ，４Ｈ）、７.５５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.４１（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏとしての計算値：４１７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２６分
【０９７３】
実施例２１７
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５１３】
2018537408.tif 000516
【０９７４】
【化５１４】
2018537408.tif 000517
パートＡ：４−ブロモ−６−クロロキノリン
【０９７５】
２０ｍＬのマイクロ波用管に、４,７−ジクロロキノリン（０.３３１５ｇ、１.６７４ミリモル）およびプロピオニトリル（３ｍＬ）を、つづいてＴＭＳ−Ｂｒ（０.４３４ｍｌ、３.３５ミリモル）を室温で添加した。沈殿物を形成した。管を密封し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に氷冷したＮａＯＨ（１Ｎ、３ｍＬ）に注ぎ、該管を水で濯いだ。水層をジエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗生成物を黄色の固体として得た。該材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４−ブロモ−６−クロロキノリン（３００ｍｇ、１.１２６ミリモル、６７％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０９７６】
【化５１５】
2018537408.tif 000518
パートＢ：６−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
酢酸カリウム（０.１３６ｇ、１.３８２ミリモル）、４−ブロモ−７−クロロキノリン（０.１１１７ｇ、０.４６１ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.１４０ｇ、０.５５３ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ）中混合物に窒素を１０分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０.１１ｍｇ、０.０１４ミリモル）を該反応混合物に室温で添加し、該反応物を８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、定量的収率と仮定して、精製することなく先に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２９０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１８ＢＣｌＮＯ２としての計算値：２９０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１７分
【０９７７】
【化５１６】
2018537408.tif 000519
パートＣ：（Ｓ）−１−（４−（６−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０９７８】
実施例１９に記載されるように調製した。（Ｓ）−１−（４−（６−クロロキノリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３.９ｍｇ、８.６６マイクロモル、７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１９.９［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ３ＮＯとしての計算値：４２０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０７分
【０９７９】
実施例２１８
（Ｓ）−１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５１７】
2018537408.tif 000520
【０９８０】
【化５１８】
2018537408.tif 000521
パートＡ：５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール
【０９８１】
ＮＢＳ（２.３３４ｇ、１３.１１ミリモル）を３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（１.６４４９ｇ、１０.０９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に室温にて少しずつ添加した。該反応物を室温で週末にわたって攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮して粗５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２.１２ｇ、６.５７ミリモル、６５％収率）を黄色の固体として得た。該材料をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４１.８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ４ＢｒＦ３ＮＯとしての計算値：２４１.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５７分
【０９８２】
【化５１９】
2018537408.tif 000522
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０９８３】
炭酸カリウム（０.１１３ｇ、０.８１４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.１５９３ｇ、０.５４３ミリモル）および５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（０.１９７ｇ、０.８１４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を８０℃で一夜加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のヘキサン中酢酸エチルで溶出）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５９ｇ、０.１１１ミリモル、２０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９−４.５２（ｍ，２Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  −６４.１１（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７６.９［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３Ｎａとしての計算値：４７７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５４分
【０９８４】
【化５２０】
2018537408.tif 000523
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０９８５】
実施例１９３の記載に従って調製した。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２６.０ｍｇ、０.０４８ミリモル、８０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ５Ｎ３Ｏ３としての計算値：５４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５３分
【０９８６】
【化５２１】
2018537408.tif 000524
パートＤ：（Ｓ）−１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０９８７】
ＴＦＡ脱保護を実施例３２の記載に従って行った。（Ｓ）−１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１２.５ｍｇ、０.０２５ミリモル、５６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１７−８.０３（ｍ，５Ｈ）、７.７９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９７−０.８９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２３Ｆ５Ｎ３Ｏとしての計算値：４４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０４分
【０９８８】
実施例２１９
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（５−（キノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化５２２】
2018537408.tif 000525
【０９８９】
実施例２１８の記載に従って調製した。（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（５−（キノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（６.１ｍｇ、０.０１５ミリモル、６０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.１８（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７７分
【０９９０】
実施例２２０
（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化５２３】
2018537408.tif 000526
【０９９１】
実施例２１８の記載に従って調製した。（Ｓ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１３.８ｍｇ、０.０３２ミリモル、９６％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.３５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.３８−８.３２（ｍ，２Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｑ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３８（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、０.９１（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８４分
【０９９２】
実施例２２１
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２’−メチル−５−（トリフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化５２４】
2018537408.tif 000527
【０９９３】
実施例２１８の記載に従って調製した。（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２’−メチル−５−（トリフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（４.６ｍｇ、０.０１２ミリモル、６８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、０.９１（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５７分
【０９９４】
実施例２２２
（Ｓ）−１−（（５−（６−クロロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５２５】
2018537408.tif 000528
【０９９５】
【化５２６】
2018537408.tif 000529
パートＡ：４−ブロモ−６−クロロキノリン
【０９９６】
２０ｍＬのマイクロ波用管に、４,６−ジクロロキノリン（０.３４４６ｇ、１.７４０ミリモル）およびプロピオニトリル（１ｍｌ）を、つづいてＴＭＳ−Ｂｒ（０.４５１ｍｌ、３.４８ミリモル）を室温にて添加した。沈殿物を形成した。管を密封し、１００℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却した。粗製物をＮａＯＨの氷冷溶液（１Ｎ、３ｍＬ）に注ぎ、該管を水で洗浄した。水層をジエチルエーテルで３回抽出した。そのジエチルエーテル層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して４−ブロモ−６−クロロキノリン（０.３２２ｇ、１.３３ミリモル、７６％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４３.７［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ５ＢｒＮＣｌとしての計算値：２４３.５］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０７分
【０９９７】
【化５２７】
2018537408.tif 000530
パートＢ：７−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
酢酸カリウム（０.１３６ｇ、１.３８２ミリモル）、４−ブロモ−７−クロロキノリン（０.１１１７ｇ、０.４６１ミリモル）、および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.１４０ｇ、０.５５３ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ）中混合物に窒素を１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０.１１ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加し、反応物を８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、定量的収量であると仮定して、さらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０７.９［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ９Ｈ７ＢＮＣｌＯ２としての計算値：２０７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２１分
【０９９８】
【化５２８】
2018537408.tif 000531
パートＣ：（Ｓ）−１−（（５−（６−クロロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０９９９】
中間体の（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミンが実施例５２、パートＡにあるように調製された。実施例１９３に記載されるようにスズキ反応が行われた。（Ｓ）−１−（（５−（６−クロロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（５６.７ｍｇ、０.１４３ミリモル、２工程にわたって２６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４−４.４２（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６６.９［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２ＣｌＯとしての計算値：３６７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８８分
【１０００】
実施例２２３
（Ｓ）−１−（（５−（６−フルオロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５２９】
2018537408.tif 000532
【１００１】
実施例１９３の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（（５−（６−フルオロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（９.７ｍｇ、０.０２６ミリモル、１４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９２（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１−８.１６（ｍ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−４.１８（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.９３−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３ＦＯとしての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７８分
【１００２】
実施例２２４
（Ｓ）−１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５３０】
2018537408.tif 000533
【１００３】
【化５３１】
2018537408.tif 000534
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１００４】
実施例５３、パートＡの記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３.０６ｇ、７.３２ミリモル、８６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２２.９［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１８Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ３Ｎａとしての計算値：４２３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４８分
【１００５】
【化５３２】
2018537408.tif 000535
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１００６】
実施例１９３に記載されるようにスズキ反応が行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４３.８ｍｇ、０.０９０ミリモル、５９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｆ２Ｏ３としての計算値：４８６.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４４分
【１００７】
【化５３３】
2018537408.tif 000536
パートＣ：（Ｓ）−１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＴＦＡ脱保護を実施例３２の記載に従って行った。（Ｓ）−１−（（５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３３.９ｍｇ、０.０８８ミリモル、９８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.００（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.３１（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.８９−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６６（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｆ２Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８４分
【１００８】
実施例２２５
（Ｓ）−１−（（５−（７−クロロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５３４】
2018537408.tif 000537
【１００９】
実施例１９３の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（（５−（７−クロロキノリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２２.５ｍｇ、０.０５８ミリモル、５１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，２Ｈ）、７.９６−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.０７（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３ＣｌＯとしての計算値：３８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９８分
【１０１０】
実施例２２６
（Ｓ）−１−（（６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５３５】
2018537408.tif 000538
【１０１１】
【化５３６】
2018537408.tif 000539
パートＡ：（Ｓ）−１−（（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＴＦＡ（０.４ｍＬ、５.１９ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６４ｇ、０.１７９ミリモル、０.１７９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは（Ｓ）−１−（（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミンに完全に変換されたことを示した。溶媒を真空下で除去し、その材料をさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：２５７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６４分
【１０１２】
【化５３７】
2018537408.tif 000540
パートＢ：（Ｓ）−１−（（６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０１３】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−１−（（６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１２.２ｍｇ、０.０３１ミリモル、４３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７９分
【１０１４】
実施例２２７
（Ｓ）−１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５３８】
2018537408.tif 000541
【１０１５】
実施例２２６の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６.０ｍｇ、０.０１６ミリモル、６３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.３、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｔｄ，Ｊ＝８.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.５７−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、６.７Ｈｚ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６７分
【１０１６】
実施例２２８
（Ｓ）−１−（（２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５３９】
2018537408.tif 000542
【１０１７】
【化５４０】
2018537408.tif 000543
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。粗製物を精製することなく次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３６Ｎ３Ｏ３としての計算値：４１４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０２分
【１０１８】
【化５４１】
2018537408.tif 000544
パートＢ：（Ｓ）−１−（（２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０１９】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（２’,４−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２.２ｍｇ、６.９５マイクロモル、２工程にわたって１７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.４５−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏとしての計算値：３１４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５０分
【１０２０】
実施例２２９
（Ｓ）−１−（（６−（６−クロロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５４２】
2018537408.tif 000545
【１０２１】
【化５４３】
2018537408.tif 000546
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（６−クロロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。粗製物を精製することなく次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８３.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値：４８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２４分
【１０２２】
【化５４４】
2018537408.tif 000547
パートＢ：（Ｓ）−１−（（６−（６−クロロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０２３】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（６−（６−クロロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６.８ｍｇ、０.０１７ミリモル、２工程にわたって１６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.００（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.８４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８３.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：３８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８１分
【１０２４】
実施例２３０
（Ｓ）−１−（（６−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５４５】
2018537408.tif 000548
【１０２５】
【化５４６】
2018537408.tif 000549
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３３.２ｍｇ、０.０３５ミリモル、３５％収率）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ３Ｏ３としての計算値：４６８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２２分
【１０２６】
【化５４７】
2018537408.tif 000550
パートＢ：（Ｓ）−１−（（６−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０２７】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（６−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２１.７ｍｇ、０.０５８ミリモル、８２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄｄ，Ｊ＝９.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.８９−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６７分
【１０２８】
実施例２３１
（Ｓ）−１−（（６−（７−クロロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５４８】
2018537408.tif 000551
【１０２９】
【化５４９】
2018537408.tif 000552
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（７−クロロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。粗製物を精製することなく次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値：４８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３２分
【１０３０】
【化５５０】
2018537408.tif 000553
パートＢ：（Ｓ）−１−（（６−（７−クロロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（７−クロロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１５.５ｍｇ、０.０３９ミリモル、２工程にわたって３４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄｄ，Ｊ＝９.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.８９−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：３８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８４分
【１０３１】
実施例２３２
（Ｓ）−１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５５１】
2018537408.tif 000554
【１０３２】
【化５５２】
2018537408.tif 000555
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０３３】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５６ｍｇ、０.０５５ミリモル、２７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ３Ｏ３としての計算値：４６８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２４分
【１０３４】
【化５５３】
2018537408.tif 000556
パートＢ：（Ｓ）−１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０３５】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３６.４ｍｇ、０.０９５ミリモル、８９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.３、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｔｄ，Ｊ＝８.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.５７−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６７分
【１０３６】
実施例２３３
（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５５４】
2018537408.tif 000557
【１０３７】
【化５５５】
2018537408.tif 000558
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０３８】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５０.６ｍｇ、０.０６２ミリモル、６２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３としての計算値：５０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４３分
【１０３９】
【化５５６】
2018537408.tif 000559
パートＢ：（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０４０】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１６.２ｍｇ、０.０４０ミリモル、４０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５３（ｍ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、１.８８−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏとしての計算値：４０６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８２分
【１０４１】
実施例２３４
（Ｓ）−１−（（４−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５５７】
2018537408.tif 000560
【１０４２】
【化５５８】
2018537408.tif 000561
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０４３】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２４.６ｍｇ、０.０５９ミリモル、２５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，３Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値：４２０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０７分
【１０４４】
【化５５９】
2018537408.tif 000562
パートＢ：（Ｓ）−１−（（４−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０４５】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（４−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（７.２ｍｇ、０.０２２ミリモル、９６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６８（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、１.８５−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０３.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：３０３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４４分
【１０４６】
実施例２３５
（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５６０】
2018537408.tif 000563
【１０４７】
【化５６１】
2018537408.tif 000564
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０４８】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６２.０ｍｇ、０.１０９ミリモル、４５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３７分
【１０４９】
【化５６２】
2018537408.tif 000565
パートＢ：（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０５０】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４２.３ｍｇ、０.１０９ミリモル、８６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄｄ，Ｊ＝９.２、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.７１（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、１.８６（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ３Ｏとしての計算値：３８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７５分
【１０５１】
実施例２３６
（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５６３】
2018537408.tif 000566
【１０５２】
実施例２３３の記載に従って調製した。（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２.６ｍｇ、６.８２マイクロモル、１６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.００（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.５６（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、１.８６（ｄｔ，Ｊ＝１３.０、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９（ｑｄ，Ｊ＝１３.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：３７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７５分
【１０５３】
実施例２３７
（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化５６４】
2018537408.tif 000567
【１０５４】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−メチル  （５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−４−クロロ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（８.１ｍｇ、０.０２０ミリモル、３５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１−３.９６（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１７−１.１２（ｍ，３Ｈ）、０.９５−０.８９（ｍ，６Ｈ）、交換可能な３個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６３分
【１０５５】
実施例２３８
（Ｓ）−１−（（４−クロロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５６５】
2018537408.tif 000568
【１０５６】
【化５６６】
2018537408.tif 000569
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０５７】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０７.４ｍｇ、０.２４７ミリモル、４９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.００（ｍ，６Ｈ）、交換可能な１個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値：４３３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０７分
【１０５８】
【化５６７】
2018537408.tif 000570
パートＢ：（Ｓ）−１−（（４−クロロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（４−クロロ−２’−メチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２７１.７ｍｇ、０.８０６ミリモル、８１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.９０（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.０４−０.９６（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：３３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４９分
【１０５９】
実施例２３９
（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（６−クロロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５６８】
2018537408.tif 000571
【１０６０】
【化５６９】
2018537408.tif 000572
パートＡ：（Ｓ）−１−（（４,６−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ビス（２,２,２−トリフルオロアセタート）
【１０６１】
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ミリモル）を（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４,６−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.１４６ｇ、０.３８７ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に室温にて添加した。該反応物を室温で１.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗材料をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５９.９［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１２Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯとしての計算値：２６０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７３分
【１０６２】
【化５７０】
2018537408.tif 000573
パートＢ：（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（６−クロロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０６３】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（６−クロロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８.４（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（６−クロロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（ｍｇ、０.０２０ミリモル、２工程にわたって２２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、１.８９−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０３.８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ３Ｏとしての計算値：４０４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９１分
【１０６４】
実施例２４０
（Ｓ）−１−（（２’,４−ジクロロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５７１】
2018537408.tif 000574
【１０６５】
【化５７２】
2018537408.tif 000575
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’,４−ジクロロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０６６】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（２’,４−ジクロロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１２.６ｍｇ、０.０１４ミリモル、７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７６.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２２Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｎａとしての計算値：４７６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.５２分
【１０６７】
【化５７３】
2018537408.tif 000576
パートＢ：（Ｓ）−１−（（２’,４−ジクロロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（２’,４−ジクロロ−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４.９ｍｇ、０.０１４ミリモル、１００％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３７.０［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２Ｏとしての計算値：３３７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９８分
【１０６８】
実施例２４１
（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５７４】
2018537408.tif 000577
【１０６９】
【化５７５】
2018537408.tif 000578
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０７０】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３０.５ｍｇ、０.０２１ミリモル、２０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.３７分
【１０７１】
【化５７６】
2018537408.tif 000579
パートＢ：（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（７−フルオロキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４.４ｍｇ、０.０１１ミリモル、１８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.５３（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ３Ｏとしての計算値：３８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８２分
【１０７２】
実施例２４２
（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５７７】
2018537408.tif 000580
【１０７３】
【化５７８】
2018537408.tif 000581
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４,６−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０７４】
実施例５３、パートＡの記載に従って調製した。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４,６−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７６５.６ｍｇ、２.０３ミリモル、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０５−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.３８（ｍ，１２Ｈ）、０.９８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９９.０［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１７Ｈ２６Ｃｌ２ＮａＮ２Ｏ３としての計算値：３９９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４１分
【１０７５】
【化５７９】
2018537408.tif 000582
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０７６】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（７−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２６.３ｍｇ、０.０４９ミリモル、３３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５３８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：５３８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５１分
【１０７７】
【化５８０】
2018537408.tif 000583
パートＣ：（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０７８】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１７.７ｍｇ、０.０４０ミリモル、８３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ３Ｏとしての計算値：４３８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６６分
【１０７９】
実施例２４３
（Ｓ）−１−（（４−クロロ−２’,３’−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５８１】
2018537408.tif 000584
【１０８０】
【化５８２】
2018537408.tif 000585
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−２’,３’−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０８１】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（４−クロロ−２’,３’−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２３ｍｇ、０.０１４ミリモル、７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値：４４８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１４分
【１０８２】
【化５８３】
2018537408.tif 000586
パートＢ：（Ｓ）−１−（（４−クロロ−２’,３’−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０８３】
ＴＦＡ脱保護は実施例３２にて記載されるとおりであった。（Ｓ）−１−（（４−クロロ−２’,３’−ジメチル−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.５ｍｇ、４.１４マイクロモル、８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.４３−１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、０.９１−０.６６（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：３４８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３４分
【１０８４】
実施例２４４
（Ｓ）−１−（（５−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５８４】
2018537408.tif 000587
【１０８５】
実施例１９３に記載されるようにスズキ反応が行われた。（Ｓ）−１−（（５−（ジフルオロメチル）−２’−メチル−［３,４’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（９.８ｍｇ、０.０２８ミリモル、４９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、１.８５（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｑｄ，Ｊ＝１３.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３３.２［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｆ２Ｏとしての計算値：３３３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４６分
【１０８６】
実施例２４５
（Ｒ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート
【化５８５】
2018537408.tif 000588
【１０８７】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｒ）−メチル  （６−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ジフルオロメチル）−［３,４’−ビピリジン］−２’−イル）カルバマート（１３.３ｍｇ、０.０３２ミリモル、５４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.１４（ｔ，Ｊ＝４４.０Ｈz、１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９２.２［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３としての計算値：３９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.７０分
【１０８８】
実施例２４６
（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５８６】
2018537408.tif 000589
【１０８９】
【化５８７】
2018537408.tif 000590
パートＡ：（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【１０９０】
実施例１９３の記載に従って調製した。（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２７５ｍｇ、０.４６５ミリモル、５５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２０.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＦ２ＮＯとしての計算値：３２０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９５分
【１０９１】
【化５８８】
2018537408.tif 000591
パートＢ：（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６.３ｍｇ、０.０１６ミリモル、２４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.１６−８.１２（ｍ，２Ｈ）、７.８７−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、１.８７−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）、交換可能な２個のプロトンが観察されなかった；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６５分
【１０９２】
実施例２４７
（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５８９】
2018537408.tif 000592
【１０９３】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（７.７ｍｇ、０.０２２ミリモル、３７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.１６（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３４.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏとしての計算値：３３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.８１分
【１０９４】
実施例２４８
（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５９０】
2018537408.tif 000593
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−５−（５,７−ジフルオロキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（８.４ｍｇ、０.０２０ミリモル、２１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３、９.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.１４（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.９、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０５.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ２Ｏとしての計算値：４０５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０１分
【１０９５】
実施例２４９
（Ｒ）−１−（（５−（７−クロロキノリン−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化５９１】
2018537408.tif 000594
【１０９６】
実施例１９３に記載されるようにスズキカップリングが行われた。（Ｒ）−１−（（５−（７−クロロキノリン−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１６.９ｍｇ、０.０３９ミリモル、３４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝９.２、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.１６（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、１.８５−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０３.１［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏとしての計算値：４０３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９７分
【１０９７】
実施例２５０
Ｎ−（４’−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３’−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド
【化５９２】
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【１０９８】
【化５９３】
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パートＡ：ベンジル  （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１０９９】
実施例２９、パートＡの記載に従って調製した。ベンジル  （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３３ｍｇ、０.０７６ミリモル、２７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５６.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＢｒＮＯ３Ｎａとしての計算値：４５６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.５５分
【１１００】
【化５９４】
2018537408.tif 000597
パートＢ：ベンジル  （１−（（３’−アミノ−３−メチル−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１１０１】
実施例１９３に記載されるようにスズキ反応が行われた。ベンジル  （１−（（３’−アミノ−３−メチル−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２１.１ｍｇ、０.０４７ミリモル、６２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３８−７.２９（ｍ，７Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９−６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.６５（ｄｄｄ，Ｊ＝７.９、２.３、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.９３（ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.９２−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４７.５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ３としての計算値：４４７.６］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.３８分
【１１０２】
【化５９５】
2018537408.tif 000598
パートＣ：ベンジル  （１−（（３’−アセトアミド−３−メチル−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【１１０３】
塩化アセチル（１滴）を室温にてベンジル  （１−（（３’−アミノ−３−メチル−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２２１ｇ、０.０４９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で１０分間攪拌し、その後でトリエチルアミン（１滴）を添加した。反応物を２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。該残渣をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８９.５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ４としての計算値：４８９.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.３９分
【１１０４】
【化５９６】
2018537408.tif 000599
パートＤ：Ｎ−（４’−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３’−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド
【１１０５】
Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、２.８２マイクロモル）およびベンジル  （１−（（３’−アセトアミド−３−メチル−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２３.９４ｍｇ、０.０４９ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中混合物をＨ２バルーンを介して室温で一夜水素添加に付した。反応物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを介して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、その残渣を逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製した。Ｎ−（４’−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３’−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド（１１.４ｍｇ、０.０３１ミリモル、６４％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２４（ｍ，４Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３８.４［（Ｍ−ＮＨ２）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＮＯ２としての計算値：３３８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０３分
【１１０６】
実施例２６３
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化５９７】
2018537408.tif 000600
【１１０７】
【化５９８】
2018537408.tif 000601
パートＡ：４−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン
【１１０８】
４−クロロ−２−メチルピリミジン（１００ｍｇ、０.７７８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０７ｍｇ、１.５５６ミリモル）、（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１２１ｍｇ、０.７７８ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素を３分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（６１.２ｍｇ、０.０７８ミリモル）を１回で添加し、反応混合物を８０℃に加熱し、１時間攪拌した。該反応混合物を室温にまで冷却させた。水（２０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン（１１５ｍｇ、０.５２１ミリモル、６７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ