(57)【要約】 本発明は、式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の合成のためのプロセスに関する。【化１】2018523660.tif 000065
2018523660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩の製造プロセス：
【化１】
2018523660.tif 000046
式中、Ｒ１は、
（ｉ）  −ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）Ｌ−Ｒ４：
Ｒ２とＲ３は各々独立して、ＨまたはＣ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティック、またはここでＲ２とＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｒ４は−ＯＲ５または−ＳＲ５である、Ｒ５は、水素、任意に置換されたアルキル（例えばＣ１−６アルキル、たとえばメチル）、保護基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、Ｒ６は任意に置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、芳香族、ヘテロアロマティック部位である；
（ｉｉ）  −ＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ａＲ７または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ａＲ８、ここでａは０または１、Ｒ７およびＲ８はアルキルおよびシクロアルキル基、および任意にヘテロ原子で置換された飽和された複素環基から選択される；
あるいは（ｉｉｉ）任意に置換された脂肪族部位；
ＷとＸは、独立して水素、ハロゲン、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
また環ＡおよびＢは、各々独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈおよび任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基で置換される単環アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１、環ＡおよびＢの上の任意の１つ以上の置換基は保護されていない形式、または保護された形式であることができる；
前記プロセスは次のものを含む：
（ａ）化学式（Ｉ−Ａ）の化合物、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、化学式（Ｉ）の化合物を形成すること、
【化２】
2018523660.tif 000047
または
（ｂ）  化学式（Ｉ−Ｃ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、続いて化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物を加えて化学式（Ｉ）の化合物を形成すること；
【化３】
2018523660.tif 000048
前記ホスゲン合成等価体はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロホルメートまたはジスクシンイミジル炭酸塩である。
【請求項２】
化学式（Ｉ−Ａ）の化合物、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物、およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、化学式（Ｉ）の化合物を形成することを含み、該ホスゲン合成等価体は、ＣＤＩ、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロホルメートまたはジスクシンイミジル炭酸塩である、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
非プロトン性溶媒に化学式（Ｉ−Ｃ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを加えることにより、反応混合物を提供し、次いで反応混合物へ化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物を加えて化学式（Ｉ）の化合物を形成することを含み、該ホスゲン合成等価体は、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロホルメートまたはジスクシンイミジル炭酸塩である、請求項１記載のプロセス。
【請求項４】
該ホスゲン合成等価体またはホスゲンはカルボニルジイミダゾールである、請求項１から３のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ１、環Ａまたは環Ｂの上の任意の１つ以上の置換基は保護された形式であり、１つ以上の保護基を除去するための脱保護の追加のステップを含む、請求項１から４のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項６】
化学式（Ｉ−Ａ）の化合物、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物、およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、化学式（Ｉ）の化合物を形成することを含み、化学式（Ｉ−Ａ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを溶剤に加え、次いで化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物を加える、請求項１、２、４または５記載のプロセス。
【請求項７】
該非プロトン性溶媒はジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエンである、請求項１から６のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項８】
Ｒ１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４−である、請求項１から７のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項９】
（ａ）環Ａと環Ｂの少なくとも１つは非置換か置換されたフェニルまたはピリジルである；および／または
（ｂ）  ＷとＸは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３、アルキル、またはＣ１−３アルコキシである、請求項１から８のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項１０】
（ａ）環Ａと環Ｂの少なくとも１つは、非置換、一置換基、二置換のフェニルまたは非置換、一置換基、二置換の２−、３−、または４−ピリジルである：および／または
（ｂ）  ＷとＸは両方ともＨである、請求項１から９のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項１１】
環Ａは、ＮＨＭｅ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＯ２、Ｍｅ、ｎ−ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＣＨＯおよび（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、ｎは０−２、から選択されるメタ置換基を有するフェニル；または
非置換のフェニル、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＯ２Ｈから選ばれた置換基で任意に置換された２−、３−、または４−ピリジルであり、
Ｒ２は２−、３−、または４−ピリジルまたはフェニルである、請求項１から１０のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項１２】
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩は、化学式（ＩＩ）の化合物；
【化４】
2018523660.tif 000049
またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１から１１のいずれか１項記載のプロセス：
式中、Ｒ２、Ｒ３、ＬおよびＲ４は請求項１の中で定義された通りである、
化学式（Ｉ−Ａ）の化合物は化学式（ＩＩ−Ａ）の化合物であり、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物は化学式（ＩＩ−Ｂ）の化合物であり、化学式（Ｉ−Ｃ）の化合物は化学式（ＩＩ−Ｃ）の化合物である；
【化５】
2018523660.tif 000050
式中、ＰＧは保護基であり、任意にＢｏｃ保護基である。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合し介在する炭素原子と一緒に、Ｃ３−４の炭素環式の部位を形成する、あるいはＲ２とＲ３は各々独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである、請求項１から１２のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｒ２とＲ３は各々独立してＣ１−２アルキルであり、Ｌは−ＣＨ２−である、請求項１から１３のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項１５】
Ｒ１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４であり、Ｒ４は−ＯＲ５または−ＳＲ５であり、Ｒ５は水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、ここでＲ６は任意に置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、芳香族、ヘテロアロマティック部位である、請求項１から１４のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項１６】
Ｒ６は置換されたか非置換のＣ１−６脂肪族である、請求項１から１５のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項１７】
Ｒ６はメチルである、請求項１から１６のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、請求項１から１７のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項１９】
化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩は次のものから選ばれた化合物：
【化６】
2018523660.tif 000051
【化７】
2018523660.tif 000052
またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１から１８のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項２０】
化合物またはその薬学的に受理可能な塩は次のものから選ばれた化合物：
【化８】
2018523660.tif 000053
【化９】
2018523660.tif 000054
あるいはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１から１９のいずれか１項記載のプロセス。
【請求項２１】
化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩は化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
2018523660.tif 000055
またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１から２０のいずれか１項記載のプロセス：
式中、Ｒ１１は以下から選ばれる：
【化１１】
2018523660.tif 000056
式中、Ｒ６は、請求項１、１５から１７で定義された通りである。
【請求項２２】
化合物は化学式（ＩＶ）の化合物あるいはその薬学的に受理可能な塩である、請求項２１記載のプロセス：
【化１２】
2018523660.tif 000057
【請求項２３】
化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩は、化合物（ＴＲ）または（ＴＲ−Ａ）、またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１から２２のいずれか１項記載のプロセス：
【化１３】
2018523660.tif 000058
【請求項２４】
化合物またはその薬学的に受理可能な塩は、化合物（ＴＲ２）、または化合物（ＴＲ２−Ａ）またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項２３記載のプロセス：
【化１４】
2018523660.tif 000059
【請求項２５】
化学式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩は、ＹＦ４７６またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１２記載のプロセス：
【化１５】
2018523660.tif 000060
【請求項２６】
化学式（ＴＲ２−Ａ）の化合物を製造する、請求項１、３、５−１８または２１から２４のうちのいずれか１項記載のプロセス：
【化１６】
2018523660.tif 000061
前記プロセスは以下を含む：
（ａ）化学式（ＩＩＡ）の化合物、化学式（ＩＩ−Ｂａ）の化合物、およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、化学式（ＴＲ２−Ａ−ＰＧ）の化合物を形成すること；
【化１７】
2018523660.tif 000062
【化１８】
2018523660.tif 000063
式中、ＰＧは保護基であり、任意にＢｏｃ保護基である；および
（ｂ）化学式（ＴＲ２−Ａ−ＰＧ）の化合物を脱保護し、化学式（ＴＲ２−Ａ）の化合物を形成すること。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか１項記載のプロセスにより得られた化合物。
【請求項２８】
化学式（ＩＩ−Ｃ）の化合物：
【化１９】
2018523660.tif 000064
式中、ＰＧは保護基である。
【請求項２９】
ＰＧはＢｏｃ保護基である、請求項２８の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明はベンゾジアゼピン誘導体の合成に関する。
背景
ベンゾジアゼピン誘導体（たとえばＹＦ４７６）は、ガストリン／ＣＣＫ２レセプターのアンタゴニストとして作用する（Ｓｅｍｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９７；４０：３３１−３４１）。
【０００２】
【化１】
2018523660.tif 000003
【０００３】
さらなるベンゾジアゼピン誘導体はＷＯ９３／１６９９９、Ｙａｎｏらに述べられている。Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ（Ｔｏｋｙｏ）１９９６；４４：２３０９−２３１３，Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９９３；５４：５３３−３９  ａｎｄ  Ｋｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９５；３７：４６２−４６６。Ｓｅｍｐｌｅらに述べられていたベンゾジアゼピン誘導体のタイプの合成は、アミン（例えば（Ｒ）−３−アミノ−１［（ターシャリ−ブチルカルボニル）−メチル］−２，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）と、イソシアネート（例えば３−［Ｎ−（ターシャリ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］フェニルイソシアネート）のカップリングを含んでいる。イソシアネートは潜在的に爆発性のアジ化物を使用して調製されている。
【０００４】
潜在的に爆発性のアジ化物の必要を回避する、この種のベンゾジアゼピン誘導体の製造のための改善された合成法の必要が残っている。さらに、成功裏に医薬品組成物の中で使用することができる効果的なガストリン／コレシストキニン２（ＣＣＫ２）レセプターアンタゴニストであって、薬物動態学での有益な特性、改善された生体有用性、食物とともに適用する要求の回避、配合過程で必要とされる処理ステップの最小化などを提供するものに対する必要が残っている。
【０００５】
発明の要約
第１の態様では、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に受理可能な塩を製造するプロセスを提供する：
【０００６】
【化２】
2018523660.tif 000004
【０００７】
式中、Ｒ１は、
（ｉ）  −ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）Ｌ−Ｒ４、ここで：Ｒ２とＲ３は各々独立して、ＨまたはＣ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティック、またはＲ２とＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式部位を形成する；Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；Ｒ４は−ＯＲ５または−ＳＲ５である。ここでＲ５は、水素、任意に置換されたアルキル（例えばＣ１−６アルキル、たとえばメチル）、保護基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、ここでＲ６は任意に置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、芳香族、ヘテロアロマティック部位である；
（ｉｉ）  −ＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ａＲ７または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ａＲ８、ここでａは０または１，Ｒ７およびＲ８はアルキルおよびシクロアルキル基、および任意にヘテロ原子で置換された飽和された複素環基から選択される；あるいは
（ｉｉｉ）任意に置換された脂肪族部位；ＷとＸは、独立して水素、ハロゲン、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
また環ＡおよびＢは、各々独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈから独立して選ばれた１つ以上の置換基で置換される単環アリールまたはヘテロアリール、および任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、ここでＲ１、環ＡおよびＢの上の任意の１つ以上の置換基は保護されていない形式、または保護された形式であることができる；
ここで、そのプロセスは次のものを含む：
（ａ）化学式（Ｉ−Ａ）の化合物、化学式（Ｉ−Ｂ）およびホスゲン合成等価体（ｐｈｏｓｇｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより、化学式（Ｉ）の化合物を形成するために反応液を提供すること。
【０００８】
【化３】
2018523660.tif 000005
【０００９】
または、（ｂ）  化学式（Ｉ−Ｃ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、続いて化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物を反応混合物に加えて化学式（Ｉ）の化合物を形成すること；
【００１０】
【化４】
2018523660.tif 000006
【００１１】
ここでホスゲン合成等価体はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロホルメート（たとえば、４−ニトロフェニル  クロロホルメート）またはジスクシンイミジル炭酸塩である。
【００１２】
ホスゲン合成等価体またはホスゲンは、たとえばＣＤＩであることができる。
【００１３】
いくつかの実施態様では、プロセスは、Ｒ１、環Ａおよび環Ｂの１つ以上の任意の置換基が保護された形式である場合、１つ以上の保護基を除去する脱保護の追加のステップを含む。例えば、上に示されるように、保護基は化学式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、または（Ｉ−Ｃ）の化合物中のＲ１、環Ａまたは環Ｂの上の任意の１つ以上の置換基に存在することができる。これらの実施態様および本明細書に記載されるすべての実施態様において、プロセスは、１つ以上の保護基を除去して化学式（Ｉ）の化合物を形成する脱保護の追加のステップを含むことができる。したがって、プロセスは化学式（Ｉ−Ａ）の化合物、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、保護された化合物（Ｉ）の最初の形成、および１つ以上の保護基を除去して化学式（Ｉ）の化合物を形成する脱保護の追加のステップにより、化学式（Ｉ）の化合物を形成することを含むことができる；あるいは化学式（Ｉ−Ｃ）の化合物、およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを、非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、続いて、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物を反応混合物に加え、保護された化合物（Ｉ）の最初の形成、および１つ以上の保護基を除去する脱保護工程により化学式（Ｉ）の化合物を形成することを含むことができる。
【００１４】
いくつかの実施態様では、プロセスは化学式（Ｉ−Ａ）の化合物、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより、反応液を提供し、化学式（Ｉ）の化合物を形成するするステップ（ａ）を含み、反応混合物は高々５０℃、高々４０℃または好ましくは高々３０℃の温度で維持される。
【００１５】
プロセスは、化学式（Ｉ−Ａ）、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより、反応混合物を提供し、化学式（Ｉ）の化合物を形成することを含み、化学式（Ｉ−Ａ）の化合物、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンは溶剤に任意の順に加えられることができる。これらの化合物の追加は反応混合物中の反応に帰着する反応混合物を提供し、化学式（Ｉ）の化合物を形成する。好ましくは、化学式（Ｉ−Ａ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンは、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物の追加に先立って溶剤に加えられる。いくつかの実施態様では、反応混合物の温度は、化学式（Ｉ−Ａ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンの溶剤への追加中に、０−１０℃、好ましくは０−５℃の温度で維持される。化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物の引き続く追加中に、反応混合物は好ましくは３０℃以上、たとえば１５−２０℃に維持される。
【００１６】
ステップ（ａ）では、非プロトン性溶媒はたとえばジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエンであることができ、好ましくはジクロロメタンである。
【００１７】
ここでプロセスは、非プロトン性溶媒に、化学式（Ｉ−Ｃ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを加えることにより反応混合物を提供するステップ（ｂ）を含む。引き続き、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物を反応混合物に加える。これらの化合物の追加は化学式（Ｉ）の化合物を形成する反応混合物中の反応に帰着する。ステップ（ｂ）のプロセスは、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物の追加の前に、少なくとも４０℃、好ましくは少なくとも５０℃の温度に反応混合物を熱することを含んでもよい。ステップ（ｂ）のプロセスは、加熱の代わりとして、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物の追加の前に非水性の塩基を反応に加えることを含んでもよい。
【００１８】
ステップ（ｂ）では、非プロトン性溶媒は、たとえばジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエンであることができ、好ましくはアセトニトリルであることができる。
【００１９】
化学式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）の化合物、および記載された任意の実施態様での環ＡおよびＢ、Ｒ１、Ｗ、Ｘの定義は、化学式（Ｉ）での置換基あるいは保護形式、またはその実施態様でのものに一致する。化学式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｃ）において、環Ａは単環アリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈから独立して選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換され、およびＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノで任意に置換され、ここで、環Ａの任意の１つ以上の置換基は保護されていない形式または保護された形式であることができる；
また、式（Ｉ−Ｂ）では、ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；環Ｂは単環アリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈから独立して選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換され、およびＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノで任意に置換され、ここで、環Ｂの任意の１つ以上の置換基は保護されていない形式または保護された形式であることができる；
また、Ｒ１は次のとおりである：
（ｉ）  −ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）Ｌ−Ｒ４、ここで：Ｒ２とＲ３は各々独立して、ＨまたはＣ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティック、またはＲ２とＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式部位を形成する；Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；また、Ｒ４は−ＯＲ５または−ＳＲ５である。ここでＲ５は、水素、任意に置換されたアルキル（例えばＣ１−６アルキル、たとえばメチル）、保護基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は任意に置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、芳香族、ヘテロアロマティック部位である；
（ｉｉ）  −ＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ａＲ７または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ａＲ８、ここでａは０または１であり、Ｒ７およびＲ８はアルキル、シクロアルキル基、および飽和された任意にヘテロ原子で置換された複素環基である；または
（ｉｉｉ）任意に置換された脂肪族の部位、ここで、Ｒ１の上の任意の１つ以上の置換基は、保護されていない形式または保護された形式であることができる。
【００２０】
本発明のプロセスの上記の実施態様のすべては、たとえば環Ａと環Ｂの少なくとも１つが非置換か置換されたフェニルまたはピリジルである化合物の製造のためのものであってもよい。環Ａと環Ｂの少なくとも１つは、非置換、一置換、二置換のフェニルまたは、非置換か、一置換、二置換の２−、３−、または４−ピリジルであることができる。環Ａおよび／または環Ｂが任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アミノアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）で置換される場合、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ上の任意の置換基は、脂肪族基上の置換基として本明細書に記載されたもの、例えばハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＯ２Ｈを含む。いくつかの実施態様では、環Ａは、ＮＨＭｅ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＯ２、Ｍｅ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＣＨＯおよび（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈから選ばれるメタ置換基を有するフェニル、ここでｎは０−２である；非置換のフェニルまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＯ２Ｈから選ばれた置換基で任意に置換された２−、３−、または４−ピリジルであり；また、環Ｂは２−、３−、または４−ピリジルまたはフェニルである。上に記述されたように、環Ａまたは環Ｂの上の任意の１つ以上の置換基は、保護されていない形式または保護された形式であることができる。
【００２１】
上記の実施態様のうちのどれでも、ＷとＸは独立してＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであることができる。好ましくは、ＷとＸは両方ともＨである。
上記の実施態様のうちのどれでも、たとえば、Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４−、または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４である化合物の製造のためであってもよい。好ましくはＲ１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）Ｌ−Ｒ４である。
【００２２】
別法として、ここに記述される本発明のプロセスは、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ａＲ７または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ａＲ８であり、ａが０または１であり、Ｒ７およびＲ８が独立してアルキル、シクロアルキルまたはヘテロ原子で任意に置換された飽和された複素環基である、化合物の製造のためであることができる。いくつかの実施態様では、Ｒ７とＲ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（それは非置換、または１以上のＣ１−８アルキル基で置換されることができる）；および式（ｉ−ａ）および（ｉ−ｂ）の飽和された複素環基から選ばれる：
【００２３】
【化５】
2018523660.tif 000007
【００２４】
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−３アルキル、またはＣ１−３アシルであり、ｂは１または２である。
いくつかの実施態様では、Ｒ７はＣ４−７の直鎖または分岐したアルキルである。また、Ｒ８はＣ１−７（好ましくはＣ４−７）の直鎖または分岐したアルキルである。
【００２５】
本発明の上記の実施態様のうちのどの中でも、化学式（Ｉ−Ａ）の化合物は下記に述べられるような化学式（ＩＩ−Ａ）の化合物であることができる。
本発明の上記の実施態様のうちのどの中でも、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物は下記に述べられるような化学式（ＩＩ−Ｂ）の化合物であることができる。
本発明の上記の実施態様のうちのどの中でも、化学式（Ｉ−Ｃ）の化合物は下記に述べられるような化学式（ＩＩ−Ｃ）の化合物であることができる。
【００２６】
化学式（Ｉ）の化合物は化学式（ＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に受理可能な塩であることができる：
【００２７】
【化６】
2018523660.tif 000008
【００２８】
Ｒ２、Ｒ３、ＬおよびＲ４は化学式（Ｉ）に関して上に定義された通りである。
【００２９】
化学式（Ｉ）の化合物が化学式（ＩＩ）の化合物である本発明のプロセスの実施態様では、化学式（Ｉ−Ａ）の化合物は化学式（ＩＩ−Ａ）の化合物であり、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物は化学式（ＩＩ−Ｂ）の化合物であり、化学式（Ｉ−Ｃ）の化合物は化学式（ＩＩ−Ｃ）の化合物である。
【００３０】
【化７】
2018523660.tif 000009
【００３１】
ＰＧは保護基、好ましくはＢｏｃ保護基である。
【００３２】
この実施態様または本明細書に記載されたさらなる実施態様のすべてにおいて、化合物（ＩＩ）の保護された形式：
【００３３】
【化８】
2018523660.tif 000010
【００３４】
は、上に記述されるように最初にステップ（ａ）または（ｂ）で形成され、プロセスは、ＰＧを除去し、かつ化学式（ＩＩ）の化合物を形成する上に記述されるような脱保護の追加のステップを含む。
【００３５】
上記の実施態様のうちの全てにおいて、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合した介在する炭素原子と一緒に炭素環式の部位を形成することができ、該炭素環式の部位はＣ３−４の炭素環式の部位であることができる。
【００３６】
上記の実施態様のうちのどの中でも、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルであることができ、Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンであることができる。いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＣ１−２アルキルであることができ、ＬはＣ１−３アルキレンであることができる。いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨまたはＣ１−２アルキルであることができ、ＬはＣ１アルキレン（−ＣＨ２−）であることができる。いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＣ１−２アルキルであることができ、ＬはＣ１アルキレン（−ＣＨ２−）であることができる。
【００３７】
上記の実施態様のうちのどれでも、Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４  または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４（好ましくは−ＣＨ２ＣＯＣ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４）である場合、Ｒ４は−ＯＲ５または−ＳＲ５であることができ、ここでＲ５は、水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は任意に置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、芳香族、あるいはヘテロアロマティック部位である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は任意に置換された脂肪族、例えばＲ６は置換されたか非置換のＣ１−６脂肪族であり、好ましくは置換されたか非置換のＣ１−３脂肪族であり、好ましくはメチルである。好ましくは、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。
【００３８】
化学式（Ｉ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ）、また（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、＊でマークされた位置のキラルセンターを有し、対掌体の形式で存在してもよい。化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物、鏡像異性体の非ラセミ混合物、または光学的に純粋な形式（例えばＲ鏡像異性体の単一の鏡像異性体）として提供されてもよい：
【００３９】
【化９】
2018523660.tif 000011
【００４０】
化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば次のものから選ばれた化合物であることができる：
【００４１】
【化１０】
2018523660.tif 000012
【００４２】
【化１１】
2018523660.tif 000013
【００４３】
あるいはその薬学的に受理可能な塩。
【００４４】
いくつかの実施態様では、化合物は次のものから選ばれることができる：
【００４５】
【化１２】
2018523660.tif 000014
【００４６】
【化１３】
2018523660.tif 000015
【００４７】
あるいはその薬学的に受理可能な塩。
【００４８】
化学式（ＩＩ）の化合物は化学式（ＩＩＩ）の化合物であることができる：
【００４９】
【化１４】
2018523660.tif 000016
【００５０】
あるいは薬学的に受理可能な塩。Ｒ１１は次のものから選ばれることができる：
【００５１】
【化１５】
2018523660.tif 000017
【００５２】
ここで、Ｒ６は、上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の実施態様のうちのいずれかで定義された通りである。いくつかの実施態様では、化合物は化学式（ＩＶ）の化合物であることができる：
【００５３】
【化１６】
2018523660.tif 000018
【００５４】
あるいはその薬学的に受理可能な塩。好ましくは、Ｒ１１は次のものから選ばれる：
【００５５】
【化１７】
2018523660.tif 000019
【００５６】
好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は化合物（ＴＲ）である：
【００５７】
【化１８】
2018523660.tif 000020
【００５８】
あるいはその薬学的に受理可能な塩。
【００５９】
化合物（ＴＲ）はキラルセンターを含み、したがって、（ＴＲ２）（Ｒ鏡像異性体）および（ＴＲ３）（Ｓ鏡像異性体）と指定される２つの鏡像異性体として存在する。
【００６０】
【化１９】
2018523660.tif 000021
【００６１】
本発明のプロセスで、（ＴＲ）は鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）のラセミ混合物そして（ＴＲ３）、鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の非ラセミ混合物、または光学的に純粋な形式の単一の鏡像異性体（ＴＲ２またはＴＲ３）として提供されることができる。（ＴＲ２）と（ＴＲ３）のラセミ混合物は、（ＴＲ１）と指定される。好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は化合物（ＴＲ−Ａ）である：
【００６２】
【化２０】
2018523660.tif 000022
【００６３】
あるいはその薬学的に受理可能な塩。
【００６４】
この実施態様では、化学式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ−Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）（Ｍｅ）ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅである化合物である。したがって、化学式（Ｉ−Ａ）の化合物は化学式（ＩＩ−Ａ）の化合物であることができ、上に記述されるような脱保護の追加のステップは、ＰＧを除去し、化合物（ＴＲ−Ａ）を形成する。化合物（ＴＲ−Ａ）は、鏡像異性体（ＴＲ２−Ａ）（Ｒ鏡像異性体）と（ＴＲ３−Ａ）（Ｓ鏡像異性体）のラセミ混合物（ＴＲ１−Ａ）、鏡像異性体（ＴＲ２−Ａ）と（ＴＲ−３−Ａ）の非ラセミ混合物、または光学的に純粋な形式の単一の鏡像異性体（ＴＲ２−ＡまたはＴＲ３−Ａ）として提供されることができる。
【００６５】
【化２１】
2018523660.tif 000023
【００６６】
別の実施態様では、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＹＦ４７６：
【００６７】
【化２２】
2018523660.tif 000024
【００６８】
あるいはその薬学的に受理可能な塩であることができる。
【００６９】
本発明のプロセスの実施態様では、プロセスは化学式（ＴＲ２−Ａ）の化合物の製造のためであることができる：
【００７０】
【化２３】
2018523660.tif 000025
【００７１】
ここで、プロセスは次のものを含む：化学式（ＩＩ−Ａ）の化合物、化学式（ＩＩ−Ｂａ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒へ加えることにより反応混合物を提供し、化学式（ＴＲ２−Ａ−ＰＧ）の化合物の最初の形成を介して化学式（ＴＲ２−Ａ）の化合物を形成すること：
【００７２】
【化２４】
2018523660.tif 000026
【００７３】
ここで、ＰＧは保護基であり、任意にＢｏｃ保護基である；および
【００７４】
【化２５】
2018523660.tif 000027
【００７５】
化学式（ＴＲ２−Ａ−ＰＧ）の化合物を脱保護し、化学式（ＴＲ２−Ａ）の化合物を形成すること。
【００７６】
化学式（ＴＲ２−Ａ）の化合物のアセチル基は化学式（ＴＲ２）の化合物を形成するために除去されることができる。
【００７７】
Ｂｏｃ保護基は、たとえば強酸（たとえばＴＦＡまたはＨＣｌ）への暴露のような、当業者に公知の条件で脱保護されてもよい。
【００７８】
本発明のプロセスの実施態様では、プロセスは化学式（ＴＲ２）の化合物の製造のためであることができる：
【００７９】
【化２６】
2018523660.tif 000028
【００８０】
ここで、プロセスは次のものを含む：化学式（ＩＩ−Ａ）の化合物、化学式（ＩＩ−Ｂｂ）の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒へ加えることにより反応混合物を提供し、化学式（ＴＲ２−ＰＧ）の化合物の最初の形成を介して化学式（ＴＲ２）の化合物を形成すること、
【００８１】
【化２７】
2018523660.tif 000029
【００８２】
ここで、ＰＧは保護基であり、任意にＢｏｃ保護基である；および化学式（ＴＲ２−ＰＧ）の化合物を脱保護し、化学式（ＴＲ２）の化合物を形成すること。
【００８３】
第２の態様では、本発明は、本発明の第１の態様によるプロセスによって得られた化合物を提供する。
【００８４】
第３の態様では、本発明は、化学式（ＩＩ−Ｃ）の化合物を提供する：
【００８５】
【化２８】
2018523660.tif 000030
【００８６】
ここで、ＰＧは保護基であり、任意にＢｏｃ保護基である。
【００８７】
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩を製造するための別法は、化学式（Ｖ−Ａ）の化合物と、化学式（Ｖ−Ａ）の化合物を再転移することができる１つまたは複数の試薬を加えることにより反応混合物を提供し、化学式（Ｖ−Ｂ）のイソシアネート中間物を形成し、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物を非水溶媒に加えることにより、化学式（Ｉ）の化合物を形成すること、
【００８８】
【化２９】
2018523660.tif 000031
【００８９】
中間物（Ｖ−Ｂ）を形成する反応はＮ−臭素誘導体（Ｖ−Ｂｉ）を介して進むことができる。
【００９０】
【化３０】
2018523660.tif 000032
【００９１】
この実施態様では、化学式（Ｖ−Ａ）の化合物を転移して化学式（Ｖ−Ｂ）のイソシアネート中間物を形成することができる１つまたは複数の試薬は、臭素化剤（例えばＮ−ブロモスクシンイミド）および塩基（例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）を含む。非水溶媒は非プロトン性溶媒（例えばトルエン）であることができる。中間物（Ｖ−Ｂ）および（Ｖ−Ｂｉ）が形成され、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物とその場で反応させられる。
【００９２】
上記のプロセスで、化学式（Ｉ−Ｂ）および化学式（Ｉ）の化合物、および化学式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、および（Ｖ−Ｂｉ）の化合物の環Ａは、本発明の第１の態様の任意の実施態様の中で定義された通りである。
【００９３】
本明細書に記載されたように、２−（２−アミノベンゾイル）ピリジンは、化学式（ＩＩ−Ｂ）の化合物の調製、またはその実施態様で利用されることができる。２−（２−アミノベンゾイル）ピリジンは、モルホリンと無水イサト酸を反応させて、Ｎ−（２−アミノベンゾイル）モルホリンを形成し、Ｎ−（２−アミノベンゾイル）モルホリンと２−リチウムピリジンを反応させて、２−（２−アミノベンゾイル）ピリジンを形成することを含むプロセスにより調製することができる。２−リチウムピリジンはｎ−ブチルリチウムと２−ブロモピリジンを反応させることにより調製されることができる。このプロセスは非プロトン性溶媒（たとえばトルエン）の中で行なわれることができる。
【００９４】
発明の詳細な説明
本出願の明細書の中で使用される用語の意味は、下に説明されるだろう。また、本発明は以下に詳細に記述されるだろう。
【００９５】
本明細書で使用される時、「脂肪族」の用語は、置換されたか非置換の直鎖、分岐鎖、または環式の炭化水素を意味し、それは完全に飽和しているか、または１ユニット以上の不飽和部位を含むが、芳香族ではない。脂肪族基は置換されたか非置換の直鎖、分岐鎖、または環式のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらのハイブリッド、たとえば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、あるいは（シクロアルキル）アルケニルを含む。様々な実施態様では、脂肪族基は１から１２、１から８、１から６、または１から３の炭素を持っている。例えば、Ｃ１−３脂肪族は、直鎖または分岐鎖のＣ１−３アルキル、アルケニル、およびアルキニルおよびシクロプロピル基を含む。用語「ヘテロアリファティック」は、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子と置き換えられた脂肪族基を意味する。用語「ヘテロ原子」は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）を指す。
【００９６】
用語「アルキレン」は二価のアルキル基を指す。「アルキレン」はメチレンまたはポリメチレン基、つまり、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは正の整数である。アルキレンは非置換または置換されてもよい。置換されたアルキレンは、１以上のメチレンの水素原子が置換基と置き換えられたアルキレン基である。適切な置換基は、置換された脂肪族基について下記に述べられたものを含んでいる。アルキレン鎖は、さらに脂肪族基または置換された脂肪族基で１以上の位置で置換されてもよい。
【００９７】
用語「炭素環式部位」は環式の脂肪族基を指し、例えばシクロアルキル部位を含む。
【００９８】
用語「アリール」は、１〜３の環を含むＣ６−１４（好ましくはＣ６−１０）芳香族炭化水素を指す。その各々は任意に置換されることができる。アリール基は、非制限的に、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルを含む。いくつかの実施態様では、介在する環原子と一緒になりアリール環上の２つの隣接した置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選ばれた０−３のヘテロ原子を有する、任意に置換された縮合５−ないし６−員芳香族または４−ないし８−員非芳香環を形成する。したがって、本明細書において用語「アリール」は、芳香環が１つ以上のヘテロアロマティック環、脂肪族環、または複素環に縮合された基を含み、ここで基の付加位置は芳香環上にある。
【００９９】
用語、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」は、５〜１４の環原子、好ましくは５、６、９、または１０の環原子がある芳香族基をいい、環原子として炭素原子に加えて、１〜４のヘテロ原子を持っている。用語「ヘテロ原子」はＮ、ＯまたはＳを指す。いくつかの実施態様では、介在する環原子と一緒になりヘテロアリール環の上の２つの隣接した置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選ばれた０−３のヘテロ原子を有する、任意に置換された縮合５−ないし６−員芳香族または４−ないし８−員非芳香環を形成する。したがって、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」は、ヘテロアロマティック環が芳香環が１つ以上の芳香族環、脂肪族環、または複素環に縮合された基を含み、ここで基の付加位置はヘテロアリール上にある。
【０１００】
本明細書で使用される時、「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブローモまたはヨードを指す。本明細書で使用される時、「ハロアリファティック」は１つ以上のハロ部分によって置換された、上に定義される脂肪族部位をいう。
【０１０１】
本明細書で使用される時、「アルコキシ」は  −Ｏ−アルキル部位を指す。アルキルはここに定義された通りで、従って、任意に脂肪族部位の任意の置換基について定義されるように、置換されてもよい。
【０１０２】
本明細書で使用される時、「カルボキサミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２部位をいい、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、または脂肪族であり、好ましくはＨである。
【０１０３】
本明細書で使用される時、用語は「含む」は、「非制限的に含む」ことを意味する。
【０１０４】
「置換された」の用語は、本明細書で使用される時、指定された部位の水素ラジカルが特定の置換基で置き換えられたことを意味し、置換が安定であるか、化学上利用可能な化合物であることを条件とする。
【０１０５】
「１つ以上の置換基」は、本明細書で使用される時、１から利用可能な結合部位の数に基づいた利用可能な置換基の最大数と同じ数までの置換基をいう。特記がなければ、多数の置換基が存在する場合、置換基は同じか異なることができる。アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換されてもよい。
【０１０６】
アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素原子上の適切な置換基としては、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ’、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＣＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣＯ２Ｒ’−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）−ＯＲ’があげられ、ここでＲ’は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、芳香族、ヘテロアロマティック部位、または２つのＲ’が、それらの間に介在する原子と一緒になり、任意に置換された５−７員芳香族、ヘテロアロマティック、脂肪族環、あるいは複素環を形成する。
【０１０７】
炭素環または複素環を含む脂肪族またはヘテロアリファティック基は任意に置換されてもよい。特記がなければ、任意に置換された脂肪族またはヘテロアリファティック基の飽和された炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素のために上にリストされたものから選ばれ、さらに下記を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ’’）２、ここで、Ｒ’’は水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基である。
【０１０８】
上に定義された置換基に加えて、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基も含まれ、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から一般に選択される。ここでＲ’はそれぞれ上に定義された通りである。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の環窒素原子は酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−酸化化合物を形成することができる。
【０１０９】
本明細書で使用される時、化合物の「保護された形式」は、官能基が保護基によって保護された化合物を指す。保護された官能基はヒドロキシル、カルボキシル、アミノまたはアルキルアミノ部位であることができる。したがって、本明細書で使用される時、保護された形式は、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボキシル、保護されたアミノ、保護されたアルキルアミノ部位を含む。保護は、部位の一時的ブロッキングを含み、多官能化合物の中のある反応部位との反応を選択的に行なうことができる。保護されたアミノまたはアルキルアミノは保護基によって保護されることができる。非制限的に保護基は、カルバマート（メチル、エチルおよび置換されたエチルカルバメート（例えばＴｒｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ターシャリ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、スクシニル（Ｓｕｃ）、メトキシスクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、ホルミル、ウレタン保護基、トシル（Ｔｓ）、他のスルホンアミド（例えばＮｏｓｙｌおよびＮｐｓ）があげられる。例えば、ある実施態様の中で、ここに詳述されるように、ある例示の酸素保護基が利用される。保護されたヒドロキシルまたはカルボキシルは酸素保護基により保護されることができる。該保護基は非制限的に、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えばＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ＰＭＢＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル）、置換エチルエーテル、エトキシエチルエーテル、置換ベンジルエーテル、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリチル（Ｔｒ）、シリルエーテル（例えばＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、アセテート（Ａｃ）、ＴＯＭ（トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル）、エステル（例えば蟻酸エステル、安息香酸エステル（Ｂｚ）、トリフルオロアセテート、ジクロロアセテート）、炭酸塩、環状アセタールおよびケタールから選択される。本発明がこれらの保護基に制限されることを意図しないことが認識されるだろう；様々な追加の等価な保護基は、容易に上記の基準を使用して同定され、本発明の中で利用されることができる。さらに、様々な保護基は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９���に述べられている。全体の記載は、本明細書に参照として組込まれる。
【０１１０】
プロトン供与体として働くことができない溶剤を言及するために、「非プロトン性溶媒」は、技術の標準用語に従いここに使用される。非プロトン性溶媒は非制限的に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、およびクロロホルムを含む。
【０１１１】
「プロトン性溶媒」は、技術分野の標準用語に従って使用され、プロトン供与体として働くことができる溶剤をいう。一般に、そのような溶剤は、酸素または窒素に対して不安定な水素原子結合を持っている。プロトン性溶媒は非制限的に、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）、酢酸、ギ酸、フッ化水素、およびアンモニアを含む。
【０１１２】
本発明のプロセスの中で使用される「ホスゲン合成等価体」は、たとえばカルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロホルメート、たとえば４−ニトロフェニルクロロホルメートまたはジスクシンイミジル炭酸塩（ＤＳＣ）であることができる。
【０１１３】
クロロホルメートは式ＣｌＣ（Ｏ）ＯＲの化合物である。Ｒは、例えば任意に、置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１１４】
化学式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ＣＣＫ２／ガストリンレセプターアンタゴニストとして使用することができ、ＣＣＫ２／ガストリンレセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連した病気、および胃酸関連の病気の予防および／または治療に有用である。そのような疾患としては、ＣＣＫ２レセプター−ベアリング細胞に関連した病気、またはガストリンが関係する生理機能の機能不全または障害を含んでいる。従って、予防および／または治療される病気の例としては、非制限的に、１以上の胃および十二指腸潰瘍、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）によって引き起こされた胃潰瘍、消化不良、胃−食道逆流疾病（ＧＯＲＤ）、バレット食道、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群（ＺＥＳ）、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）または他の酸反応抑制によって引き起こされた高ガストリン血症（離脱症状の影響を含む）、および高ガストリン血症（たとえば骨損失、害された骨品質および骨折）により引き起こされた症状、胃炎（胃カルチノイドのように、自己免疫の慢性萎縮性胃炎のようなＨ．ピロリにより引き起こされた胃炎および合併症）、腸クロム親和性様（ＥＣＬ）細胞過形成）、神経内分泌腫瘍（胃カルチノイドに制限されない）、旁細胞過形成、胃底腺ポリープ、胃癌、結腸直腸癌、髄様甲状腺癌、膵臓癌および小細胞肺癌が挙げられる。化合物は、さらに中央または辺縁のＣＣＫ２レセプター、例えば不安、侵害受容、疼痛、薬物依存、鎮痛性の依存、痛覚欠如離脱反応によってコントロールされた生理機能の機能不全によって引き起こされた疾患の予防および／または治療に役立つ。
【０１１５】
化学式（Ｉ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物、および本明細書に記載された実施態様は、少なくとも１つの不斉炭素原子があり、２以上の不斉炭素原子があってもよい。本発明は、すべての対掌体の形式、任意のレベルの光学純度、およびラセミ化合物非ラセミ化合物の両方を含む混合物も含んでいる。従って、ここに開示した化合物の立体異性の形式はすべて本発明の一部を形成する。ここに言及される鏡像異性体の任意の光学的に純粋な形式は、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％、そしてさらに好ましくは少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。ｅｅは、たとえばキラルＨＰＬＣによって評価されることができる。
【０１１６】
本明細書に開示した化合物は溶媒和していない形式またはたとえば薬学的に受理可能な溶剤、たとえば水、エタノールなどで溶媒和された形式で存在することができ、本発明は溶媒和していない形式と溶媒和された形式の両方を包含することが意図される。本明細書に記載された化合物は、それらの鏡像異性体およびその混合物は、化合物、またはそれの適切な塩または水化物として提供されることができる。塩類は、薬学的に受理可能なものが好適であり、塩類と水化物は、たとえば本発明の化合物と、その対イオンが化合物の意図した使用の邪魔をしない酸または塩基を接触させるという公知の方式によって調製することができる。薬学的に受理可能な塩類の例は、ハロゲン化水素化物、無機酸塩、有機カルボン酸塩類、有機的硫酸酸塩類、アミノ酸塩、第四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩類、アルカリ土類金属塩などを含んでいる。塩基性化合物は、様々な無機または有機酸と無毒な酸付加塩を形成することができる。薬理学的に受理可能な陰イオンを含む塩類は、非制限的に、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性燐酸塩、イソニコチナート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、シトラート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテナート、酒石酸水素塩、アスコビル酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸エステル、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、蟻酸エステル、安息香酸塩、グルタメート、メタンスルフォナート、エタンスルフォナート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルフォナートおよびパモエート塩類を含む。酸性化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、鉄塩）を含む様々な薬理学的に受理可能な陽イオンを備えた塩類を形成することができる。塩基性または酸性の部位を含んでいる化合物は、さらに様々なアミノ酸と薬学的に受理可能な塩類を形成することができる。
【０１１７】
実施例
略語
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ：ジメチル硫酸塩
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：ハイパフォーマンス液体クロマトグラフィー
ＭｅＩ：メチルヨーダイド（ｍｅｔｈｙｌｉｏｄｉｄｅ）
ＭＴＢＥ：メチルターシャリ−ブチルエーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＵＶ：紫外線
【０１１８】
ガスクロマトグラフィーはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＧＣ２０１４で実行された。ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ／ＨＰ  １１００逆相ＨＰＬＣシステムで実行された。ＮＭＲスペクトルは、ＱＮＰ（１Ｈ／１３Ｃ／１９Ｆ／３１Ｐ／Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）を備えた４００Ｍｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  １１１分光計または２重（１Ｈ／１３Ｃ）を備えた５００Ｍｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  １１１  ＨＤ分光計により記録された。元素分析（ＣＨＮ）はＥｘｅｔｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＣＥ−４４０  元素分析計で行なわれた。ＸＰＲＤスペクトルはＰａｎａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計で得られた。
【０１１９】
本発明の次の例は本発明についての理解を援助するために提供されるが、本発明の範囲を制限するものではない。もし他の方法で記述されなかったならば、試薬は市販で入手可能なものか、または文献の手続きによって調製された。
【０１２０】
参照例  −  アジ化物を使用したプロセス
本発明のプロセスは、潜在的に爆発性のアジ化物の必要を回避する。もっぱら参考用のために、反応スキーム、パートＡおよびＢが、本発明のプロセスによって回避されるアジ化物の使用をし、以下に提供される。
【０１２１】
【化３１】
2018523660.tif 000033
【０１２２】
【化３２】
2018523660.tif 000034
【０１２３】
ラセミ混合物（ＴＲ１）は、望まれた場合、例えば以下のカラムを備えたキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離されてもよい：
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ；
モード：超臨界流体（ＳＦＣ）；
溶離剤：メタノール４０％、変性剤はない；
流量：５０ｍＬ／分、および
ランタイム：４分
【０１２４】
例１：
ターシャリーブチル（３−アミノフェニル）メチルアミノカルバマート（Ｎ４）を介する（ＴＲ２）および（ＴＲ２−Ａ）の合成
（ＴＲ２）および（ＴＲ２−Ａ）は以下のスキーム１によって合成された。適切な出発原料の種々のＮ４および１４−Ａによる化学式（Ｉ）の化合物の合成にこのスキームを一般に適用することができることが認識されるだろう。スキーム１。
【０１２５】
【化３３】
2018523660.tif 000035
【０１２６】
化合物１４−Ａは以下のスキーム２によって合成された：
【０１２７】
【化３４】
2018523660.tif 000036
【０１２８】
化合物１１は以下のスキーム３によって合成された：
【０１２９】
【化３５】
2018523660.tif 000037
【０１３０】
化合物Ｎ４は以下のスキーム４によって合成された：
【０１３１】
【化３６】
2018523660.tif 000038
【０１３２】
スキーム４は、Ｎ２とＮ３を介するＮ４の合成を説明する。例示の試薬がスキーム４で説明されているが、これらが変えられてもよいことが認識されるだろう。例えば、Ｎ４からＮ２のＢｏｃは、代替のアミノ保護基、たとえばＦｍｏｃ、ＣｂｚまたはＡｃと置き換えられてもよい。３−ニトロアニリンのＮ２への変換は、例えば、トリエチルアミン以外の有機塩基、たとえばＤＩＰＥＡを使用することができる。Ｎ３へのＮ２のメチル化は、好ましくは塩基（例えばＫＯｔＢｕまたはＮａＨ）およびメチル化薬（例えばＤＭＳまたはＭｅＩ）の使用を含んでいる。このステップでの溶剤は、非プロトン性溶媒（好ましくは極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ））であることができる。Ｎ４へのＮ３の還元は、鉄金属または、または水素添加により、触媒（たとえば炭素上のパラジウムまたはレーニーニッケル）により行うことができる。
【０１３３】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（１）
パラホルムアルデヒド（４６５ｇ、１５．４８ｍｏｌ）および３−メチル−２−ブタノン（１１１１ｇ、１２．９０ｍｏｌ）が、トリフルオロ酢酸（６．０Ｌ）に加えられ、混合物は１時間で油浴により９０℃にゆっくり暖められた。約５０℃ですべてのパラホルムアルデヒドが溶解された。油浴は７５℃に冷却された（油へのドライアイスの添加）。一旦フラスコ内容物の温度が８５℃になったら、パラホルムアルデヒド（４６５ｇ、１５．４８ｍｏｌ）および３−メチル−２−ブタノン（１１１１ｇ、１２．９０ｍｏｌ）をさらに加えた。混合物は約９２℃（油浴は、７５℃のまま）にゆっくり発熱した。一旦フラスコ内容物温度が８５℃になったならば、パラホルムアルデヒド（４６５ｇ、１５．４８ｍｏｌ）および３−メチル−２−ブタノン（１１１１ｇ、１２．９０ｍｏｌ）の最終チャージが加えられた。発熱が終わった後、混合物はさらに８時間９０℃で撹拌され、室温に一晩冷やされた。ＧＣ（水に少量のサンプルが加えられ、水酸化ナトリウムｐＨ＝１４に調節され、次にＤＣＭへ抽出された）は、２％の３−メチル−２−ブタノンおよび８６％の生成物を示した。生成物溶液は、氷（１６ｋｇ；冷凍装置からの特別に冷たいもの）および固体の水酸化ナトリウム（３ｋｇ）の撹拌された混合物へ注がれた。水酸化ナトリウム（約２６０ｇ）をさらに加え、ｐＨを１４にした。ＧＣは、加水分解が完了したことを示した。水溶液は塩化ナトリウム（約３ｋｇを加えた）で飽和され、次いですぐにＤＣＭ（３×８Ｌ）で抽出された。一緒にされたＤＣＭ層は、飽和された塩水（３Ｌ）で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。溶液は真空下で蒸発され、明茶色液体（約３．７ｋｇ）を与えた。粗製生成物は、約９５℃／４５ｍｍＨｇで２０ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘ蒸留塔を通して蒸留され（最初のカットは除去された。また、幾分かの残渣が蒸留の後に残った）、ほぼ無色の生成物（２．８５ｋｇ、６３％の収率、ＧＣ純度＝９８％）を与えた。
【０１３４】
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（２）
化合物１（２５６６ｇ、２２．０９ｍｏｌ）はメタノール（１３Ｌ）に溶かされ、２０℃で撹拌された。反応フラスコは光からそれを保護するためにカバーされた。臭素（２００ｇ、１．２５ｍｏｌ）が１５分間にわたり加えられた。短い誘導期の後、反応液は無色に成り、少しの発熱が生じた。一旦混合物が無色になったら、０℃から５℃へ冷却された。臭素（３３００ｇ、２０．６５ｍｏｌ）が、０°−５℃で温度を維持しつつ、２時間の期間の間ゆっくりと加えられた（脱色は速かった）。ＧＣは約９４％の生成物および＜１％の出発原料を示した。ＧＣによれば、いくつかの小さなアフターピークを見ることができた。すぐに、混合物は飽和された塩水溶液（２０Ｌ）および氷（４ｋｇ）へ注がれ、次いでＤＣＭ（４×８Ｌ）で抽出された。一緒にされたＤＣＭ層は、飽和された塩水（２×５Ｌ）で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。溶液は真空下で４０℃で蒸発され、明黄色／茶色の液体（４１９１ｇ、９７％の収率、ＧＣ純度９１％）を与えた。
【０１３５】
１−ブロモ−４−（ターシャリーブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン（３）
イミダゾール（６４５ｇ、９．４７ｍｏｌ）がＤＣＭ（８．５Ｌ）に加えられ、窒素雰囲気の下で１５℃から２０℃に冷やした。化合物２（１６５０ｇ、８．４６ｍｏｌ）が加えられ、−１５℃から−２０℃で透明な溶液を与えた。ターシャリーブチル−ジメチルシリル塩化物（１３６５ｇ、９．０６ｍｏｌ）が、−１５℃から−２０℃で温度を維持しつつ、ゆっくり加えられた。その混合物はその温度でさらに３時間撹拌された。ＧＣは７８％の生成物、１％未満の出発物質および１４％の残余ターシャリーブチル−ジメチルシリル塩化物を示した。反応混合物は冷水（７．５Ｌ）へ注がれた。水層は回収され、さらなるＤＣＭ（２Ｌ）で再抽出された。一緒にされたＤＣＭ層は、水（２×２Ｌ）と飽和された塩水（２×３Ｌ）で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。溶液は真空下で４０℃で蒸発され、黄色の油（２５５９ｇ、９７％の収率、ＧＣ純度、約７５％）を与えた。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ，４．２４（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；１．１７（ｓ，６Ｈ）；０．８６（ｓ，９Ｈ）；０．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０１３７】
２−（２−アミノベンゾイル）ピリジン（４）
トルエン（４．２Ｌ）中の２−ブロモピリジン（１０７５ｇ、６．８０ｍｏｌ）は窒素雰囲気の下で撹拌しつつ、＜−６５℃に冷却された。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ；４１６０ｍＬ、６．６６ｍｏｌ）は、温度を＜−６０℃に維持しつつ、１時間にわたり加えられた。混合物は＜−６０℃で３０分間撹拌され、次いでＧＣによって２−ブロモピリジンの非存在をチェックした。トルエン（２．３Ｌ）中の２−アミノベンゾニトリル（３５０ｇ、２．９６ｍｏｌ）の溶液（溶解するためにわずかに暖めることを必要とすることがある）が、＜−６０℃に温度を維持しつつ、３０分にわたりゆっくり加えられた。一晩撹拌しつつ、室温にその混合物をゆっくり暖めた。混合物は、撹拌しつつ冷たい塩酸溶液（１．９６Ｌの３２％の塩酸、３Ｌの水および２ｋｇの氷）へ注意深く注がれた。混合物はさらに１時間撹拌され、その後層が分離することを許容した。下層の水層は回収された。また、上部の有機質層は、塩酸溶液（３５０ｍＬの３２％の塩酸および３Ｌの水）で抽出された。氷（４ｋｇ）が一緒にされた酸性の水層に加えられ、３５％のアンモニア水（約６．５Ｌ）でｐＨ＝１０に調節した。必要に応じて氷を加え、０−５℃の最終温度を達成した。スラリーはさらに３０分間、０−５℃で撹拌された。スラリーはろ過され、アンモニアがなくなるまで水で洗われた。生成物は５０℃で循環空気炉の中で乾かされ（恒量が達成されるまで）、黄色／オレンジの固体（５５８ｇ、９５％の収率、８７％のＧＣ純度）を与えた。
【０１３８】
２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−酢酸（８）
トルエン（１２Ｌ）中のベンゾトリアゾール（５１２ｇ、４．３０ｍｏｌ）、ベンジルカルバマート（６５０ｇ、４．３０ｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水化物（３９６ｇ、４．３０ｍｏｌ）の混合物を激しく撹拌しつつ、還流まで加熱し、ディーンスターク管を使用して水を除去した。加熱速度は泡立ちを起こさないように調節された。約１５０ｍＬの水が集められた後、水の除去を止めた。固体が、撹拌された混合物中で生じた。混合物はさらに１時間加熱還流され、一晩ゆっくり冷却した。固体はろ別され、３０分間強く吸引され、ＭＴＢＥ（２×１Ｌ）で洗った。生成物は４０℃で風乾（恒量が達成されるまで）され、ほぼ白色の固形物（１３３０ｇ、９５％の収率、ＴＬＣによる単一のスポット）を与えた。
【０１３９】
ベンジル−（ベンゾトリアゾール−１−イル−［２−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル）−カルバマート（９）
ＤＣＭ（３６Ｌ）中の粗製化合物４（２０００ｇ、１０．０９ｍｏｌ）および化合物８（３６２０ｇ、１１．０９ｍｏｌ）の混合物が、６０Ｌの反応器中で０−５℃に冷却された。４−ジメチルアミノピリジン（１４８ｇ、１．２１ｍｏｌ）が一度に加えられた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４１７ｇ、１２．６１ｍｏｌ）が、０−５℃に温度を維持しつつ、３０分にわたり小分けして加えられた。混合物は０−５℃でさらに１時間撹拌され、透明な暗褐色溶液を与えた。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチルの溶出液）は、すべての化合物４（Ｒｆ＝０．７黄斑）が消費され、化合物９（Ｒｆ＝０．３５）が形成されたことを示した。飽和された重炭酸ナトリウム溶液（２０Ｌ）が加えられ、混合物が５分間撹拌された。水層は回収された。また、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥された後、真空下で蒸発され、粘稠の油（約７１５０ｇ、１４０％の粗製収率）を与えた。
【０１４０】
ベンジル（２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバマート（１０）
粗製の化合物９（約７．１５ｋｇ）はメタノール（１０Ｌ）に溶かされ、室温で撹拌された。アンモニアで飽和されたメタノールの溶液（１０Ｌ）が一度に加えられた。混合物は室温で１時間撹拌された。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチルの溶出液）は、化合物９（Ｒｆ＝０．３５）がベンゾトリアゾール（Ｒｆ＝０．５）を除去し、環化されていない中間物（Ｒｆ＝０．１）を与えたことを示した。混合物は、約３０℃に最初に暖められ、次に、室温に冷やしつつ、一晩撹拌した。撹拌された混合物中に固体が形成された。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチルの溶出液）は、環化されていない中間物（Ｒｆ＝０．１）が環化し、化合物１０（Ｒｆ＝０．１５）が形成されたことを示した。スラリーはろ過された。また、濾過ケーキは冷メタノール（１Ｌ）で洗われ、次いで酢酸エチル（３Ｌ）および最後にヘキサン（２Ｌ）で洗われた。濾液はその原体積のおよそ半分にストリップされ、２日間静置した。第２の収穫物は濾別され、冷メタノールで洗われ、次いで酢酸エチルおよび最後にヘキサンで洗われた。一緒にされた収穫物は、循環空気キャビネット中で４０−５０℃で風乾し、オフホワイトの固形物（１７８５ｇ）を与えた。必要があれば、材料は２倍体積のＤＣＭの中でスラリーにし、ろ過して再乾燥して純度を改善することができる。合計２７．６ｋｇの粗製の化合物１０（９２％のＨＰＬＣ純度）が、上記の方法を使用して、１１４．４ｋｇの粗製の化合物９から作られた。ＤＣＭスラリーは、２５．９ｋｇ（９８％のＨＰＬＣ純度；化合物４からの２ステップで収率４２％）に収量を減らした。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｔＪ＝１．４，７．５Ｈｚ），７．５０−７．２８（８Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
【０１４２】
ベンジル（１−［４−（ターシャリーブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル］−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバマート（１１）
化合物１０（１０４０ｇ、２．６９モル）は０−５℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１０．４Ｌ）中でスラリーにされた。カリウムターシャリブトキシド（４２３ｇ、３．７７ｍｏｌ）が一度に加えられ、１０℃の発熱があった。ほぼ透明な溶液が形成され、その後別の固体が形成された。混合物は０−５℃に再冷却された。粗製の化合物３（２０８０ｇ、６．７２ｍｏｌの粗製化合物、５．０４ｍｏｌの活性成分）が、０−５℃で温度を維持しつつ、３０分にわたりゆっくりと加えられた。さらに３０分間撹拌された。混合物は２０−２５℃に暖められ、さらに１時間撹拌された。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチルの溶出液）は、化合物１２（Ｒｆ＝０．５５）が生じたが、ある程度の化合物１０（Ｒｆ＝０．１５）が残ったことを示した。シリル副産物スポット（Ｒｆ＝０．８）も見ることができた。カリウムターシャリブトキシド（７８ｇ、０．７０ｍｏｌ）のさらなるチャージが、一度に混合物に加えられ２０分間撹拌された。時々のＴＬＣチェックは、化合物１０がすべて消費されたことを示した。ＴＬＣによりいくらかの化合物１０が残っていた場合、さらなる粗製の化合物３（２００ｇ、０．６５ｍｏｌ）が加えられ、１０分間撹拌した。追加のカリウムターシャリブトキシド（７８ｇ、０．７０ｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。反応は完了しているに違いないが、化合物１０が消費されるまで、このステップは繰り返すことができる。混合物はさらに１時間撹拌されて、次に、室温で一晩静置した。反応混合物は５％の塩水溶液（２０Ｌ）へ注がれ、酢酸エチル（１０Ｌそして次に５Ｌ）で抽出された。一緒にされた有機抽出物は５％の塩水溶液（５Ｌ）で洗われ、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。溶液は真空下で蒸発され、粘稠な油（時々いくらかの結晶を含む）を与えた。油は、ヘキサン（１５Ｌ）へゆっくり注がれ、時間をおいて固体を生じさせた。結果として生じるスラリーは、２時間撹拌され、細かいスラリーを形成した。混合物はろ過され、ヘキサン（２×３Ｌ）で洗われた。濾過ケーキは、循環空気キャビネット中で２０−３０℃で風乾され、黄褐色の固体（１２９１ｇ、７８％の収率、９７．６％のＨＰＬＣ純度）を与えた。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２０−５．１０（３Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．０５  （３Ｈ，ｓ）。
【０１４４】
ターシャリーブチル（３−ニトロフェニル）−カルバマート（Ｎ２）
トリエチルアミン（９１５ｇ、９．０４ｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）が、室温でテトラヒドロフラン（６．１Ｌ）中の３−ニトロアニリン（８３３ｇ、６．０３ｍｏｌ）の溶液に加えられた。混合物は還流に加熱され、次いで外部加熱を止めた。テトラヒドロフラン（２．２Ｌ）中のジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（１４４８ｇ、６．６３ｍｏｌ）の溶液が、還流を維持する速度で加えられた。混合物はさらに２時間外部加熱され加熱還流された。ＴＬＣ（ヘキサン中の３３％の酢酸エチルの溶出液）は、３−ニトロアニリン（Ｒｆ＝０．６）がすべて消費され、化合物Ｎ２（Ｒｆ＝０．８５）が生じたことを示した。室温にその混合物を一晩冷やした。溶剤は真空下で蒸発された。また、残渣をＤＣＭ（１５Ｌ）に溶解した。混合物は水（２×８Ｌ）で洗われ、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。ＤＣＭ溶液はシリカゲルプラグ（１ｋｇ）を通され、ＤＣＭ（５Ｌ）で洗われ、残余の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンを除去した。溶液は真空下で蒸発され、粘稠なスラリーを与えた。ヘキサン（４Ｌ）が加えられた。混合物は一晩冷却された。混合物はろ過され、ヘキサン（３Ｌ）で洗われた。濾過ケーキは、循環空気キャビネットの中で一晩乾かされ、黄褐色の固体（１２０５ｇ、８４％の収率、ＴＬＣによる単一のスポット）を与えた。
【０１４５】
ターシャリーブチルメチル−（３−ニトロフェニル）−カルバマート（Ｎ３）
テトラヒドロフラン（１１．２５Ｌ）中のターシャリーブチル−（３−ニトロフェニル）−カルバマート（９０４ｇ、３．７９ｍｏｌ）の溶液は、窒素雰囲気の下で０−５℃に冷却された。カリウムターシャリブトキシド（５５５ｇ、４．９５ｍｏｌ）が、＜１０℃の温度を維持しつつ、１時間にわたり小分けに加えられた。その後、混合物は９０分間約１０℃で撹拌され、０−５℃に再度冷やした。硫酸ジメチル（６２２ｇ、４．９３モル）が、＜１０℃で温度を維持しつつ、１時間にわたりゆっくりと加えられた。一晩撹拌しながら室温にその混合物を暖めた。ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％の酢酸エチルの溶出液）は、Ｎ２（Ｒｆ＝０．３５）がすべて消費され、Ｎ３（Ｒｆ＝０．４５）が生じたことを示した。混合物は、薄いアンモニア水（３Ｌの３３％ｗ／ｗアンモニア水および１０Ｌの水）へ注意深く注がれ、１時間撹拌された。その混合物はＤＣＭ（３×５Ｌ）へ抽出された。一緒にされた有機抽出物は水（５Ｌ）そして次に塩水（５Ｌ）で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。混合物は真空下で蒸発され、赤／褐色の油（９４３ｇ、９８％の収率、９８．５％のＧＣ純度）を与えた。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０１４７】
ターシャリーブチル（３−アミノフェニル）−カルバマート（Ｎ４）
トリエチルアミン（３０ｍＬ）が、メタノール（２．５Ｌ）中のターシャリーブチルメチル−（３−ニトロフェニル）−カルバマート（５００ｇ、１．９８ｍｏｌ）の溶液に加えられた。炭素上のパラジウム（５％ｗ／ｗ；Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙタイプ８７Ｌペースト、５０％の水；５０ｇ）が、窒素雰囲気下で混合物に注意深く加えられた。５０ｐｓｉの水素圧力でＰａｒｒ  シェーカーを使用して混合物が水素化された。水素取り込みは早く、２０℃から７５℃まで混合物は発熱した。発熱が終了した後、水素添加が１時間継続された。ＴＬＣ（８９％のクロロホルム、１０％のメタノールおよび１％のアンモニア水の溶出液）は、Ｎ３（Ｒｆ＝０．７５）が消費され、Ｎ４（Ｒｆ＝０．５５）が形成されたことを示した。混合物は、ＧＦ−Ｆファイバーパッドの上のセライトのベッドを通して注意深くろ過された。濾液は真空下で蒸発され乾燥された。結果として生じる固形残渣は、１時間ヘキサン（１０００ｍＬ）中でスラリーにされた。混合物はろ過され、ヘキサン（５００ｍＬ）で洗われた。生成物は４０℃で真空オーブンの中で乾かされ、黄褐色の固体（４２９ｇ、９７％の収率）を与えた。９８．６％のＧＣ純度、融解範囲＝１００−１０２℃。（この水素添加は大気圧で実行された）。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６５−６．５６（２Ｈ，ｍ），６．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ）。
【０１４９】
３−アミノ−１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１３−Ａ）
酢酸（２０８０ｍＬ、１１．６ｍｏｌ）中の臭化水素の４５％ｗ／ｖ溶液が、さらに多くの酢酸（１１Ｌ）で薄められ、室温で撹拌された。化合物１１（２２３０ｇ、３．６３ｍｏｌ）が一度に加えられた（４℃の発熱があった）。混合物は２時間３５−４０℃に暖められた。ＴＬＣ（少量のサンプルが飽和された重炭酸ナトリウムで中和されジクロロメタンへ抽出された、ジクロロメタン中の５％メタノールが溶出液）は、化合物１１（Ｒｆ＝０．９５）がすべて消費されたことを示した。またＣｂｚ保護された中間物（Ｒｆ＝０．４５）の少量のトレースだけが残った。ほとんどの酢酸を除去するために、その混合物は真空（７５℃／＜１００  ｍｂａｒ）下で蒸発された。粘稠な残基は＜１０℃で冷水（２０Ｌ）に溶かされ、ジクロロメタン（２×８Ｌ）で洗われ、臭化ベンジルとシリルの副産物を除去した。ジクロロメタン洗浄液はそれぞれ水（３Ｌ）で抽出された。新鮮なジクロロメタン（１０Ｌ）が水溶液に加えられた。固体の重炭酸ナトリウムが撹拌された混合物に、発泡が終わりｐＨ＝８になるまで加えられた。ジクロロメタン層は回収され、水層はさらにジクロロメタン（５Ｌ）で抽出された。結合したジクロロメタン層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で蒸発され、粘稠な油を与えた。まだ回転ロータバップ（Ｒｏｔａｖａｐ）フラスコ内で、酢酸エチル（５Ｌ）が油に加えられた。油は溶解され、また固体は結晶析出した。スラリーは室温に冷却されろ過された。濾過ケーキは、冷酢酸エチルでよく洗われた。母液は蒸発され、さらなる収穫物を得た。生成物は循環空気キャビネット中で３５℃で乾かされ、オフホワイトの粉体（１２５０ｇ、８４％の収率、９８．６％のＨＰＬＣ純度）を得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ），７．４２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ）。
【０１５１】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｒ）−マンデル酸塩（１４−Ａ  Ｒマンデル酸塩）
小規模−化合物１３−Ａ（２８ｇ、６８．７ミリモル）が２０℃でアセトニトリル（１７８ｍＬ）中でスラリーにされた。Ｒマンデル酸（６．２７ｇ、４１．１ミリモル）が加えられ、透明な溶液が生ずるまで混合物が撹拌された。ジエチルエーテル（５９ｍＬ）が加えられ、混合物をゆっくり−５℃に冷やした。混合物はろ過され、アセトニトリル（４０ｍＬ）中で氷冷された３０％ジエチルエーテルで洗われた。生成物は４０℃で真空乾燥され、ほぼ白色の固形物（２０．３ｇ、キラルＨＰＬＣによると４３％ｅｅ  Ｒ異性体）を与えた。粗製生成物は約４５℃でアセトニトリル（８９ｍＬ）に溶かされ、２時間静置して２０℃にゆっくり冷やした。ファイバー状の結晶がゆっくり形成された。混合物はろ過され、冷（−１８℃）アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗われ、次いでジエチルエーテル（４０ｍＬ）で洗われた。生成物は真空で３５℃で乾燥され、白色固形物（８．２ｇ、２１％の収率、キラルＨＰＬＣによれば９８．８％のｅｅ  Ｒ異性体）を与えた。
【０１５２】
大規模−化合物１３−Ａ（１２６６ｇ、３．１０ｍｏｌ）が２０℃でアセトニトリル（８０５０ｍＬ）中でスラリーにされた。およそ半分の固体が、溶けたように見えた。Ｒ−マンデル酸（２８３ｇ、１．８６ｍｏｌ、０．６モル当量）が撹拌された混合物に加えられた。残る固体がゆっくり溶かされ、透明な黄色の溶液が形成された。ジエチルエーテル（２６６０ｍＬ）が加えられた。その溶液は２０℃で透明なままだった。その混合物は、３０分ゆっくり冷却され−５℃にされた。温度が５℃以下に下がると、先に作られたＲマンデル酸塩が溶液にシードされることができる。非常に粘稠な懸濁液が形成され（ほぼ固体）、さらに２時間撹拌しつつゆっくりと薄められた。混合物はろ過され（ゆっくり）、ジエチルエーテル（１．５Ｌ）中の冷（−１８℃）５０％アセトニトリルで洗われ、次にジエチルエーテル（２．５Ｌ）で洗われた。生成物は、循環空気キャビネット中で３５℃で一晩乾かされ、ほぼ白色の固形物（１０２２ｇ、わずかに湿気を有する）を与えた。アセトニトリルが空気乾燥中に残る場合、固体はわずかに粘着性である場合がある。キラルＨＰＬＣは、約６９％のＲ異性体および３２％のＳ異性体から塩がなっていることを示した。粗製生成物（１０２２ｇ）は約４５℃でアセトニトリル（４．１Ｌ）に溶かされた。溶液になるまで加熱し、次に時々の混合のみで直ちに自然に冷えることを許容した。長時間の加熱または過熱は生成物の分解に至る。一旦、温度が３５℃以下に下がったならば、溶液は先に作られた化合物１４−Ａ  Ｒ−マンデル酸塩塩（キラルＨＰＬＣによれば＞９９％のｅｅ）でシードされた。混合物は、時々の撹拌をしつつ、４時間にわたり約２０℃にゆっくり冷却された。粘稠な混合物はろ過され、冷（約−１０℃）アセトニトリル（１Ｌ）で洗われ、次いでジエチルエーテル（２Ｌ）で洗われた。生成物は、循環空気キャビネット中で３５℃で一晩乾かされ、白い結晶性固体（４６１ｇ、キラルＨＰＬＣによれば９９．５％のｅｅ  Ｒ異性体、２６．５％の収率）を与えた。上記に対応する手続きによって先に作られた１４−Ａ  Ｒマンデル酸塩でシードされることは、結晶を促進するが不可欠ではない。
【０１５３】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１４−Ａ）
化合物１４−Ａ  Ｒマンデル酸塩（４４７４ｇ、７．９８ｍｏｌ）が、飽和された重炭酸ナトリウム（２５Ｌ）およびジクロロメタン（２５Ｌ）の撹拌された混合物に溶かされ、１０分間撹拌された。水層は回収され、ジクロロメタン（５Ｌ）で抽出された。一緒にされたジクロロメタン層は、さらに飽和された重炭酸ナトリウム溶液（１０Ｌ）で洗われた。新しい水層は再びジクロロメタン（５Ｌ）で抽出された。一緒にされたジクロロメタン抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。塩基を含まない液は１５Ｌの体積まで蒸発された。この溶液は３２６０ｇの化合物１４−Ａ（７．９８ｍｏｌ）を含むと考えられた。その溶液は、次のステップで直接使用された。９９．６％のＨＰＬＣ純度、９９．３％のｅｅＲ異性体のキラルＨＰＬＣ純度。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ），７．４２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．２８  （３Ｈ，ｓ）。
【０１５５】
（Ｒ）−１−［１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（３−ターシャリ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−フェニル）−尿素（１８−Ａ）
ＤＣＭ（３２６０ｍＬ）の中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２１ｇ、２．６０ｍｏｌ）のスラリーは、窒素雰囲気下で撹拌しつつ０−５℃に冷却された。ＤＣＭ（１６３０ｍＬ）の中の化合物Ｎ４（５７７ｇ、２．６０ｍｏｌ）の溶液は、０−５℃で温度を維持しつつ、３０分にわたりゆっくり加えられた。１，１’−カルボニルジイミダゾールがゆっくりと溶かされ、追加中に明るいオレンジ色の溶液が形成された。その溶液は１時間０−５℃で撹拌されて、１５−２０℃に暖められ、さらに１時間撹拌した。ＤＣＭ中の化合物１４Ａ（８１５ｇ、２．００ｍｏｌを含む３７５１ｍＬ）の２１．７３％ｗ／ｖの溶液が、１５−２０℃に温度を維持しつつ、３０分にわたりゆっくり加えられた。その混合物はさらに２時間この温度で撹拌された。ＴＬＣ（飽和された重炭酸ナトリウム溶液へクエンチされた少量のサンプル、酢酸エチルの溶出液）は、化合物１４Ａ（Ｒｆ＝０．１）がすべて消費され、化合物１８Ａ（Ｒｆ＝０．３５）が生じたことを示した。混合物は飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×６Ｌ）で洗浄された。洗浄液はそれぞれＤＣＭ（２Ｌ）で抽出された。一緒にされたＤＣＭ層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空の下で蒸発され、粘稠な油（２０２０ｇ、まだ少し溶剤で湿っていた）を与えた。酢酸エチル（５Ｌ）が加えられた。また、蒸発が続けられ混合物から残余のＤＣＭを取り除いた。混合物は、酢酸エチル（約２５％ｗ／ｖの粗製の濃度）で７．２５Ｌの体積にした。８５．８％のＨＰＬＣ純度で、２つの初期の成分（６．９％および０．８％）および２つの後の成分（３．９％および０．６％）を含んでいた。
【０１５６】
化合物１８−Ａの精製
クロマトグラフィーカラムは、７９％の酢酸エチル、２０％のヘキサンおよび１％のトリエチルアミン（トリエチルアミンはカラム充填剤中にのみ使用される）中の３ｋｇのシリカゲルでウエットパックされた。化合物１８Ａ溶液の約１０００ｍＬ（約２５０ｇの粗製生成物を含む）が、酢酸エチルの２０００ｍＬに希釈され、次いでヘキサン（５００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。この透明な溶液はカラムに投入された。極性の不純物がなくなるまで、カラムは酢酸エチル中の２０％ヘキサンで溶出された（必要により約３５Ｌ）。次いで化合物１８Ａがなくなるまで、酢酸エチル（必要により約３５Ｌ）で溶出された。フラクションは真空の下で蒸発され、溶剤を除去した。生成物油がまだ流動可能で、タール／ガラス状物が生ずる前に蒸発を停止した。
ＨＰＬＣ純度９６．８％。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．０７  （３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ）。
【０１５８】
（Ｒ）−１−［１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルアミノ−フェニル）−尿素（ＴＲ２−Ａ）
化合物１８−Ａ（１０４６ｇ）が塩化水素で飽和した酢酸（約１．５モル）（１１Ｌ）に溶かされて、明るいオレンジ色の溶液を得た。混合物は１５℃から２３℃まで発熱した。その混合物は３時間室温で撹拌された。ＴＬＣ（重炭酸ナトリウムで中和され、ＤＣＭへ抽出された少量のサンプル；溶出液：酢酸エチル）は、すべての化合物１８−Ａ（Ｒｆ＝０．３５）がＴＲ２−Ａ（Ｒｆ＝０．２０）に変換されたことを示した。窒素は塩化水素内容物を低減するために１時間溶液を通じてバブリングされた。ほとんどの酢酸は真空（６５℃／＜６０ｍｍＨｇ）下で除去され、粘稠な琥珀色の油を与えた。生成物はＤＣＭ（１０Ｌ）に溶かされ、重炭酸ナトリウム（１５Ｌ）の撹拌された飽和溶液へ注がれた。より多くの固体の重炭酸ナトリウムが泡立ちの停止およびｐＨ＝８まで加えられた。（炭酸塩も酢酸基を除去するだろうが、重炭酸塩より強い塩基を使用してはならない）。ＤＣＭ層は回収され、水層はＤＣＭ（２×２Ｌ）で再抽出された。一緒にされたＤＣＭ抽出液は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、セライトのベッドを通してろ過された。ＤＣＭ溶液は真空の下で蒸発され、発泡した油を与えた。真空のままの回転蒸発装置フラスコに入れたまま、酢酸エチル（５．５Ｌ）が材料に加えられた。油が溶解し、固体がゆっくり生じた。一晩静置して、室温に混合物を冷えさせた。その混合物はろ過され、酢酸エチル（４Ｌ）で洗われた。濾過ケーキは激しく吸引され、次に、３５℃で真空オーブンの中で一晩乾かされた。固体はほぐされ、ふるいを通され、２日（乾燥の２日目と３日目の間の重量変化はなかった）間３５℃で真空中でさらに乾燥し、オフホワイト粉末（７４０ｇ）を得た。要求されれば、ＴＲ２−Ａは酢酸エチルから再結晶してもよい。３７１１ｇの化合物ＴＲ２−Ａ（８４％の収率、９８．２％のＨＰＬＣ純度、９９．９％のｅｅＲ異性体のキラルＨＰＬＣ純度）の合計は、上記の方法を使用して、約５２３４ｇの化合物１８−Ａから作られた。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．９，７．３Ｈｚ），７．２５（ｗｉｔｈ  ＣＨＣｌ３  ｐｅａｋ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０３−６．９３（３Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ）。
【０１６０】
（Ｒ）−１−［１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルアミノ−フェニル）−尿素（ＴＲ２）
化合物１８−Ａは、約２０℃で塩化水素で飽和された酢酸に溶かされ、約３時間撹拌された。ほとんどの酢酸は減圧の下の混合物から取り除かれ、残渣は水中に溶かされた。その混合物は重炭酸ナトリウムで中和され、次に、ジクロロメタンへ抽出された。一緒にされた抽出物は、無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ、次に減圧の下で蒸発され、ガラス様の油ＴＲ２−Ａを与えた。それは次のステップで直接使用された。ＴＲ２−Ａはメタノールに溶かされた。水中の炭酸カリウムの溶液が加えられた。また、混合物は約２時間約２０℃で撹拌された。ほとんどのメタノールは減圧下で混合物から取り除かれ、残渣を水に溶かした。その混合物はジクロロメタンへ抽出された。一緒にされた抽出物は、無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ、次に減圧下で蒸発され、黄色のガラス様の油を与えた。黄色の油はシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、勾配溶出法（ジクロロメタン中の１−３％メタノール）を使用して、精製された。フラクションは真空の下で蒸発され、浅黄色のガラス様の固体としてＴＲ２を与えた。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）  δ  ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ）；８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）；７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ）；７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ）；７．３９−７．３２（２Ｈ，ｍ）；７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ）；７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．９４−６．８５（２Ｈ，ｍ）６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．５５，６．３０（２Ｈ，２  ｘ  ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ  ａｎｄ  ８．４，３．２Ｈｚ）；５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；４．９１，４．４９（２Ｈ，ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，ＪＡＢ＝２２．０Ｈｚ）；（２Ｈ，ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ）；３．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；２．７８（３Ｈ，ｓ）；１．２０，１．１９（６Ｈ，２  ｘ  ｓ）。
【０１６２】
プラスイオンエレクトロスプレイ質量分光法による正確な質量は、Ｍ＋Ｈ  ＝５１５．２３９８ｍ／ｚ（理論：組成物Ｃ２８Ｈ３１Ｎ６Ｏ４について５１５．２４０７ｍ／ｚ）であった。
【０１６３】
例２：
ターシャリーブチル（３−ヒドロキシカルバモイルフェニル）カルバミン酸メチル（Ｎ１）を介する（ＴＲ２−Ａ）の合成
化合物（ＴＲ２−Ａ）は、以下のスキーム５によって合成された。
【０１６４】
【化３７】
2018523660.tif 000039
【０１６５】
化合物Ｎ１は、以下のスキーム６によって合成された。
【０１６６】
【化３８】
2018523660.tif 000040
【０１６７】
スキーム６は、１５と１６によるＮ１の合成を説明する。例示の試薬がスキーム６で説明されている一方、これらは変更できることが認識されるだろう。例えば、１５からＮ１へのＢｏｃは、代替アミノ保護基（Ｆｍｏｃ、ＣｂｚまたはＡｃ．）とで置き換えられてもよい。メチル−３アミノ安息香酸塩の１５への変換は、例えば、ＤＩＰＥＡ以外の有機塩基（例えばトリエチルアミン）を使用することができる。１５から１６のメチル化は、好ましくは塩基（例えばＫＯｔＢｕまたはＮａＨ）およびメチル化作用薬（例えばＤＭＳまたはＭｅＩ）の使用を含んでいる。このステップでの溶剤は、非プロトン性溶媒（好ましくは極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ））であることができる。１６のＮ１への変換は、ヒドロキシルアミン塩（例えばＨＣｌまたは硫酸塩）またはヒドロキシルアミン溶液、塩基（例えばＫＯＨ）およびプロトン性溶媒（例えばメタノール）で行なわれてもよい。
【０１６８】
メチル３−（ターシャリ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸塩（（１５））
２０．０Ｌの、オーバーヘッド撹拌機、温度計、窒素バブリング装置および還流冷却器を備えた３−首丸底フラスコに、アセトニトリル（６．５Ｌ）、メチル−３−アミノ安息香酸塩（８４８ｇ、５．６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｋｇ、１１．２ｍｏｌ、２．０当量）およびジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（２．０ｋｇ、９．１６ｍｏｌ、１．６３当量）を投入した。窒素雰囲気が確立され、撹拌が始められた。容器内容物は３日間７０℃で加熱された。その後のＴＬＣ（溶離剤：１：１ヘキサン／酢酸エチル）は残りの出発原料が無いことを示した。その後、加熱は停止された。また、容器内容物を約５０℃に冷却して、２０Ｌの回転蒸発装置に移した。溶剤は減圧下で取り除かれた。また、結果として生じたベージュ／オレンジ色の残渣は、１時間ヘキサン（４．０Ｌ）でトリチュレートされ、結果として生じた固体をろ過した。回収された固体は、ヘキサン（４．０Ｌ）の中で再度一晩スラリーにされ、ろ過され、ヘキサン（２×０．５Ｌ）で漏斗上で洗われ、吸引乾燥された。湿っている重量での収量は１２１３ｇ。固体は恒量に４０℃（４８時間）で真空オーブン中で乾かされた。乾燥重量での収率は１１８５ｇ、８４．２％。この材料は、次の段階で直接使用された。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １２．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ。
【０１７０】
メチル３−（ターシャリ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）安息香酸塩（１６）
２０Ｌの、オーバーヘッド撹拌機、温度計、５００ｍＬのＰ−Ｅ滴下漏斗を備えたフランジフラスコで、ＤＭＦ（１３．４Ｌ）に化合物１５（１０７５ｇ、４．２８ｍｏｌ）を溶解した。撹拌が始められた。また、容器内容物は、氷／水／塩浴の中で０−１０℃に冷却された。水素化ナトリウム（油中の６０％の分散液）（２５６ｇ、６．４２ｍｏｌ、１．５当量）は、＜１０℃に内部温度を維持しつつ、２０分間、小画分ずつ追加した。一旦完了したら、反応混合物は周囲温度に暖められ、１時間撹拌され、次に、０−１０℃に再度冷却した。硫酸ジメチル（８６３ｇ、６．８４ｍｏｌ、１．６当量）が３０分間で加えられた。次に、冷却浴がはずされ、フラスコ内容物が周囲温度に暖められた。ＴＬＣ（溶離剤：９：１ヘキサン／酢酸エチル＋ニンヒドリン）は、残余の出発原料がなく、希望の生成物（３）を明らかにした。その後、反応混合物は、６Ｍのアンモニア水溶液（１８．０Ｌ［０．８８０のアンモニア６．０Ｌ＋１２．０Ｌ水］）へ用心深くクエンチされ、結果として生じる混合物を１時間継続して撹拌した。この後、ＤＣＭ（１０．０Ｌ）が加えられ、さらに３０分の間継続されて撹拌された。両相の層は分離された。また、上部の水層はＤＣＭ（５．０Ｌ）で抽出された。一緒にされた有機質層は、水（５．０Ｌ）および５％ｗ／ｗの塩水溶液（５．０Ｌ）で洗われた。有機質層は約２．５ｋｇへ回転蒸発装置で濃縮され、次に、水（２×１０．０Ｌ）で洗われた。その後、濃縮物は高真空（約５０ｍｂａｒ）下で再度ストリップされ、茶赤色の油を与えた。化合物１６の全収率＝１２７０ｇ、１１２％。水素化ナトリウムからの残留鉱物油は生成物の中にあると分かった（１Ｈ  ＮＭＲで測定）。しかし、進行中の処理に危険をそれ以上もたらさないので、この材料の精製が試みられた。また、それは次の段階の中で直接使用された。
ＮＭＲは要求される構造に一致した。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８−７．３５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ。
【０１７２】
ターシャリーブチル−（３−ヒドロキシカルバモイルフェニル）カルバミン酸メチル（Ｎ１）
オーバーヘッド撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた２０Ｌのフランジフラスコに、メタノール（３．７Ｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６４４ｇ、９．２７ｍｏｌ、２．０当量）を投入した。撹拌が始められた。また、容器内容物はほぼ環流温度に暖められ、固体を溶かした。その後、反応混合物は約４０℃に冷却された。また、メタノール（２．５Ｌ）に溶かされた水酸化カリウム（７７９ｇ、１３．８９ｍｏｌ、３．０当量）のあらかじめ準備した溶液が、１度に加えられた。その後、容器内容物は室温に冷却された。また、化合物１６（１２２９ｇ、４．６３ｍｏｌ、１．０当量）は１度に加えられ、２時間継続して撹拌された。ＴＬＣ（溶離剤：９：１  ＤＣＭ／メタノール）により、残余出発原料が残っていることが示されたため、反応混合物はさらに２時間３５−４０℃に暖められた。ＴＬＣは出発原料が残っていないことを示した。また、室温に冷却した後に、反応混合物は、酢酸（６１２ｇ、１０．１９ｍｏｌ、２．２当量）の追加によって中和された。その後、その混合物は水（２０．０Ｌ）へ注がれ、酢酸エチル（３×８．０Ｌ）で抽出された。一緒にされた有機質層は２５％ｗ／ｗ塩水溶液（２×５．０Ｌ）で洗われ、硫酸ナトリウム上で乾かされて、ろ過された。濾液は回転蒸発装置（５０℃）上でストリップされ、粘稠なペーストを得た。ヘキサン（２．５Ｌ）が暖かいペーストに加えられ、室温に冷却した。結果として生じたスラリーは、濾過され、漏斗上でヘキサン（２×０．５Ｌ）で洗われ。吸引乾燥された。無色の固体は、恒量まで真空オーブン（加熱はしない）中で風乾した。全収率＝８４７ｇ、６９％。ＮＭＲは要求される構造に一致した。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２−７．３０（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ。
【０１７４】
（Ｒ）−１−［１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（３−ターシャリ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−フェニル）−尿素（１８−Ａ）
化合物Ｎ１（８．５０ｇ、３１．９２ミリモル、１．３モル当量）は室温でアセトニトリル中でスラリーにされた。カルボニルジイミダゾール（５．２０ｇ、３２．０７ミリモル、１．３モル当量）が一度に加えられ（発熱はなかった）、透明な溶液を与えた。その溶液は３０分間室温で撹拌されて、次いで１時間６０℃に加熱された。その後再度室温に冷やされた。ＴＬＣは、Ｎ１がすべて消費されたことを示した。化合物１４−Ａ（１０．０ｇ、２４．４８ミリモル）が加えられた。２時間室温で混合物は撹拌された。ＴＬＣは、１４−Ａの少量のトレース以外は消費され、新しい比較的純粋な生成物が生じたことを示した。ほとんどのアセトニトリルは３５℃で真空の下で除去され、粘稠な油（ＴＬＣでは変化がみられなかった）を与えた。残りの油はジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かされ、飽和された重炭酸ナトリウム溶液（２×１５０ｍＬ）で洗われた。無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ、ストリップされ、ピンク色の発泡した油（２７．３ｇ）を得た。ＨＰＬＣは、３１．３％の主不純物を有する４５．４％の化合物１８−Ａであることを示した。
【０１７５】
粗製の化合物１８−ＡからのＴＲ２−Ａの調製（Ｌｏｓｓｅｎ法で作られた）
粗製の化合物１８−Ａ（２５ｇ）が、塩化水素で飽和された酢酸（２５０ｍＬ）に溶かされ、室温で一晩撹拌された。ＴＬＣは、以前に準備した参照サンプルと比較して反応が完了していることを示した。ほとんどの酢酸は５０℃で真空下で除去され、粘度の大きな油を与えた。油は水（２５０ｍＬ）に溶かされ、撹拌しながら固体の重炭酸ナトリウムを追加して中和された。その混合物は、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出され、一緒にされた抽出物は無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で溶剤を蒸発させ泡／ガラス状物（１８．１ｇ）を得た。ＴＬＣはクリーンな変換を示した。ＨＰＬＣは、４０．９％のＴＲ２−Ａおよび３２．３％の不純物である生成物を示した。流動フラッシュクロマトグラフィーＨＰＬＣは６９．０％のＴＲ２−Ａおよび２０．９％不純物を示した。
【０１７６】
例３：
２−（２−アミノベンゾイル）ピリジン（４）の異なる合成
【０１７７】
【化３９】
2018523660.tif 000041
【０１７８】
トルエン（１０Ｌ）中のモルホリン（８５５ｇ、９．８１ｍｏｌ）の溶液は９０℃で撹拌され、２．５時間の期間にわたり２５ｇづつ無水イサト酸（１６００ｇ、９．８１ｍｏｌ）を加えた。二酸化炭素が、追加中に急速に放出された。結果として生じる混合物（以下でモルホリド溶液と呼ばれる）は、一時間９０℃で撹拌され、室温に冷却した。
【０１７９】
別個の容器で、トルエン（１２Ｌ）中の２−ブロモピリジン（３５８０ｇ、２２．６６ｍｏｌ）の溶液は、窒素雰囲気下で＜−６０℃に冷却された。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）（１４．１０Ｌ、２２．５６ｍｏｌ）が、＜−６０℃で温度を維持しつつ２時間でゆっくり加えられた。その混合物はさらに３０分間＜−６０℃で撹拌された。先に準備したモルホリド溶液は、＜−６０℃で温度を維持しつつ、４時間でゆっくり加えられた。一晩撹拌しつつ、室温にその混合物をゆっくり暖まらせた。
【０１８０】
反応混合物は、塩酸（３２％）（６．５Ｌ）、氷（６ｋｇ）および水（６Ｌ）の撹拌された混合物に加えられた。水層は回収されろ過された。さらなる氷（８ｋｇ）が加えられ、次いでｐＨ＝９まで水酸化アンモニウム（３３％）（約３．０Ｌ）のゆっくりと加えられた。結果として生じた固体はろ過され、水で洗われた。濾過ケーキは、乾燥され、８０％の粗収率で、黄色／茶色の固体（１６３０ｇ）として２−（２−アミノベンゾイル）ピリジン（化合物４）を与えた。
【０１８１】
例４：
可溶性の研究
可溶性の研究は、（ＴＲ１）および（ＴＲ２−Ａ）はＹＦ４７６より水溶液に可溶性であることを示した；また（ＴＲ２−Ａ）は（ＴＲ１）より水溶液に可溶性である。試験化合物（２．５ｍｇの固体；  ｎ＝１）は透明ガラスガラス瓶の中で量られた。また、Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ’ｓバッファー（０．５ｍＬ）が加えられた（ｐＨ  ２．０１、ｐＨ  ３．０６、ｐＨ  ４．０６、ｐＨ  ５．０８、ｐＨ  ５．９９、ｐＨ  ６．９８およびｐＨ  ８．１６）。その溶液は一晩ガラス瓶ローラーシステムを使用して、周囲温度で動揺し、次に、ろ過された（０．４５のμｍ細孔径；前飽和なし）。２つのアリコート（５０μＬ）が濾液からサンプリングされ、０．１Ｎの塩酸およびメタノール（１：１  ｖ／ｖ）の１体積で薄められ、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析された。標準サンプルがＤＭＳＯ中で１０ｍｇ／ｍＬ（ｎ＝１）で調製され、次いで０．１Ｎの塩酸およびメタノール（１：１  ｖ／ｖ）で１０倍に薄められ、１ｍｇ／ｍＬの溶液を与えた。濾液中の試験化合物の濃度は濃度標準と比較して定量された。
【０１８２】
分析は、６分の合計サイクルタイムで、勾配ＨＰＬＣ−ＵＶシステムを使用して行われた。２２０ｎｍと３００ｎｍの間のＵＶ検知がフォトダイオードアレイ検出器を使用して行われた。レスポンスの合計がモニターされた。
【０１８３】
【表１】
2018523660.tif 000042
【０１８４】
ほとんどの薬物吸収が起こる、小腸から十二指腸、末端の空腸（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｊｅｊｕｎｕｍ）または中央の腸骨（ｍｉｄ  ｉｌｉｕｍ）でのｐＨ範囲である、ｐＨ４−６で、ＹＦ４７６に比較した（ＴＲ１）および（ＴＲ２−Ａ）の可溶性の利点は特に明確である。この高められた可溶性は、（ＴＲ１）、（ＴＲ２）、（ＴＲ３）および（ＴＲ２−Ａ）がより生物有用性であることの尺度であり、したがってＹＦ４７６よりもよい薬剤候補である。
【０１８５】
上記の表の中で与えられた値は結晶性ＹＦ４７６、（ＴＲ２−Ａ）、および無定形（ＴＲ１）に関するものである。
【０１８６】
結晶性（ＴＲ２−Ａ）は無定形の（ＴＲ２−Ａ）とほとんど同じ可溶性プロフィールを持っており、したがって同等な経口の生体有用性を持つだろう。結晶性ＹＦ４７６は貧弱な生物利用性を有するので、可溶性および経口の生体有用性を増加させるために非晶形（スプレー乾燥分散体）に変換されなければならないので、これは驚くべきことである。
これは（ＴＲ２−Ａ）では必要ではない。
【０１８７】
【表２】
2018523660.tif 000043
【０１８８】
例５：
形態学研究
ＹＦ４７６とは対照的に、研究は（ＴＲ１）および純粋な鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）は、結晶状態より非晶質の方が好ましいことを示した。
（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の結晶化は失敗で有り、非晶質が好ましいことを示した。実際、（ＴＲ２）のＸＲＰＤ分析は、非晶質を確認した。これは適切な医薬品組成物の配合物の点からＹＦ４７６に対する利点を示す。ＹＦ４７６は結晶である。それは貧弱な可溶性および生体有用性に寄与する。無定形のＹＦ４７６は生体有用性を増加させるために使用することができるが、安定化を要求する。それは噴霧乾燥によってヒドロキシプロピルメチルセルロース上の固体の分散として達成することができる。（ＴＲ）の配合物（ラセミ化合物、非ラセミ化合物、純粋な形式の鏡像異性体）は、非晶質であり、この安定化の必要を回避する。
【０１８９】
例６：
ＣＣＫレセプターアンタゴニズム
（ＴＲ２）および（ＴＲ３）は、ＹＦ４７６およびＹＭ０２２と、ＣＣＫ１およびＣＣＫ２レセプター機能分析で、以下の基準で比較された。
【０１９０】
【表３】
2018523660.tif 000044
【０１９１】
ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）：均一性時間分解蛍光、
ｃＡＭＰ：環状アデノシンモノホスフェート、
ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣
【０１９２】
分析の結果は下記の表で示される：
【０１９３】
【表４】
2018523660.tif 000045
【０１９４】
（ＴＲ２）および（ＴＲ３）は、有力なＣＣＫ２レセプターアンタゴニストであり、それほど有力でないＣＣＫ１レセプターアンタゴニストだった。ＣＣＫ２分析で、（ＴＲ２）が、ＹＦ４７６およびＹＭ０２２と良好に比較された：（ＴＲ２）はＹＦ４７６とＹＭ０２２の５分の１有効だった。（ＴＲ２）のＣＣＫ２レセプターに対する親和性は、ＹＦ４７６の約５分の１であるが、ＹＭ０２２の２倍だった。更に、（ＴＲ２）のＣＣＫ２レセプターに対する選択性は、ＣＣＫ１レセプターに対する選択性より大きく、ＹＦ４７６の選択性より３０％高かった。アンタゴニストの潜在能は、ＩＣ５０（コントロールアゴニスト反応の最大の半分の抑制を引き起こすアンタゴニストの濃度）として表現される。レセプターに対するアンタゴニストの親和性はＫＢ（アンタゴニストの濃度）として表現される。それは、平衡でレセプターの５０％を占めるだろう。
【０１９５】
例７：
レセプターの結合スクリーン
他の細胞および核レセプターへの、（ＴＲ２）および（ＴＲ３）に結合する可能性は、８０のレセプターのパネルでテストされた。分析は放射性同位体でラベルされたレセプターリガンド（レセプターに依存してアゴニストまたはアンタゴニスト）を使用した。また、試験化合物がリガンド結合を阻害する能力は、シンチレーション計数によって測定された。有意なレセプター結合（ＣＣＫ２とＣＣＫ１以外の）は見つからなかった。
【０１９６】
例８：
前臨床研究：生体外の細胞増殖
（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の潜在能が、ヒトガストリン／ＣＣＫ２レセプター遺伝子（ＡＧＳＧＲ）で安定してトランスフェクトされた人間の胃の腺癌細胞株でスルホダミン（ｓｕｌｐｈｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ）−Ｂ（ＳＲＢ）増殖反応測定法でテストされた。ＳＲＢはタンパク質に結合する蛍光染料である。したがって、タンパク質合成（増殖細胞）の高い割合の細胞はＳＲＢ分析でハイレベルの蛍光を示すだろう。ガストリンフラグメントＧ１７はＡＧＳＧＲ細胞に抗増殖の効果がある。したがって、Ｇ１７で処理された時、細胞はＳＲＢ分析の中でより低いレベルの蛍光を示す。（ＴＲ２）および（ＴＲ３）は、陽性対照のＹＦ４７６およびＹＭ０２２と比較された。（ＴＲ２）、ＹＦ４７６およびＹＭ０２２のすべては、１００ｎＭの濃度で、Ｇ１７（１０  ｎＭ）の抗増殖の影響を完璧に阻害した。（ＴＲ３）は、５００  ｎＭの濃度で、同じ効果があった。テストされた化合物のどれも、Ｇ１７がない状態でのＡＧＳＧＲ細胞増殖に影響しなかった。
【０１９７】
例９：
前臨床研究：胃瘻を備えたネズミ
ＹＦ４７６、（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の皮下注射の、ペンタガストリンに刺激された胃酸分泌への影響が、慢性の胃瘻を備えた意識のあるネズミでテストされた。すべての処理において、投与量従属的に酸分泌反応を阻害した。ＹＦ４７６、（ＴＲ２）および（ＴＲ３）に対するＥＤ５０値は、それぞれ０．０１２、０．０３および０．３μｍｏｌ／ｋｇだった。
【０１９８】
例１０：
健康な被験者の中の薬物動態学
最初の研究では、健康なボランティアに、カプセルの中の１００ｍｇ（ＴＲ２）を活性医薬品成分（ＡＰＩ）の一単位として経口で投与し、血漿濃度が測定された。（ＴＲ２）の１００ｍｇの活性医薬品成分（ＡＵＣ＝４３９．１）の一単位での経口投与での血漿濃度の曲線下面積は、ＹＦ４７６の一単位１００ｍｇ（ＡＵＣ＝１９８．５）の経口投与での同様の配合物での観測値の約２倍だった。したがって（ＴＲ２）はＹＦ４７６より生物利用性が大きいと観察された。
【０１９９】
さらに臨床研究では、健康なボランティア（ｎ＝８）に、カプセル中の５、１５、５０および１００ｍｇ（ＴＲ２）の一単位の経口量を活性医薬品成分（ＡＰＩ）として投与された。血漿濃度が測定された。（ＴＲ２）の１００ｍｇの活性医薬品成分ＡＰＩの一単位での経口投与での血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈ（ｎｇ．ｈ／ｍＬ）＝２４１．５）は、ＹＦ４７６の一単位１００ｍｇの経口投与での同様の配合物での観測値（ＡＵＣ０−２４ｈ＝８１．３；ｎ＝１０）の約３倍だった。したがって（ＴＲ２）は、健康な被験者の中でＹＦ４７６よりよい経口の生体有用性を持つと観察された。
【０２００】
健康なボランティア（ｎ＝８）に、硬ゼラチンカプセル中（補形薬、ＡＰＩの処理はない）中のＡＰＩとして、ＴＲ２−Ａ（結晶質）として５、１５、２５および５０ｍｇ（ＴＲ２−Ａ）を一単位として経口投与した。（ＴＲ２）および（ＴＲ２−Ａ）の血漿濃度が測定された。５０ｍｇの活性医薬品成分（ＴＲ２−Ａ）の一単位での経口投与での（ＴＲ２）の血漿濃度の曲線下面積はＡＰＩ（ＡＵＣ０−２４ｈ＝２１２．５）で、（ＴＲ２）１００ｍｇの一単位の経口量の同様の配合物のために観察された値（ＡＵＣ０−２４ｈ＝２４１．５）と同じだった。したがって、健康な被験者で、（ＴＲ２−Ａ）は（ＴＲ２）よりよい経口の生体有用性を持つと観察された。さらに、（ＴＲ２−Ａ）の血漿濃度は低く（ＡＵＣ０−２４ｈ＜１０）、（ＴＲ２−Ａ）は（ＴＲ２）のプロドラッグとして作用することを示した。
【０２０１】
例１１：
臨床研究：
健康な被験者の中の薬力学的効果
ペンタガストリンは胃酸分泌を引き起こし、そのためにＨ＋濃度を増加させる。最初の研究では、健康なボランティアに、５、２５および１００ｍｇの一単位の経口量の（ＴＲ２）をペンタガストリン注入と共に適用し、対応した投与量のＹＦ４７６とペンタガストリン注入について観察された、ペンタガストリンの静脈注射によって引き起こされた吸引した胃液のＨ＋濃度の増加と同様の用量依存的抑制を引き起こすことが観察された。したがって、健康な被験者で、ＣＣＫ２レセプターアンタゴニストとしての（ＴＲ２）の潜在能は、ＹＦ４７６と同様だった。
【０２０２】
健康なボランティアで、さらに臨床研究で、５、１５、５０および１００ｍｇの一単位の経口量の（ＴＲ２）、または５、１５、２５および５０ｍｇの（ＴＲ２−Ａ）が、ペンタガストリン注入（ｉ．ｖ．、投与量０．６μｇ／ｋｇ／ｈで２時間）と共に適用された。（ＴＲ２）および（ＴＲ２−Ａ）は、ペンタガストリン注入とＹＦ４７６を投与した際に観察されるペンタガストリンの静脈注射によって引き起こされた吸引した胃液のＨ＋濃度の増加と同様の用量依存的抑制を引き起こすことが観察された。１００ｍｇの（ＴＲ２）および５０ｍｇ（ＴＲ２−Ａ）は、１００ｍｇのＹＦ４７６の投薬について観察されたペンタガストリンの静脈注射によって引き起こされた吸引した胃液のＨ＋濃度の増加と同様の抑制を引き起こした。したがって、健康な被験者で、ＣＣＫ２レセプターアンタゴニストとしての（ＴＲ２）の潜在能は、ＹＦ４７６と同様で有り、（ＴＲ２−Ａ）の潜在能は（ＴＲ２）およびＹＦ４７６の両方より大きい。観察された結果は、（ＴＲ２）は用量依存的な態様でペンタガストリンの影響を抑制し、完全な抑制のために、（ＴＲ２）よりも低い投与量の（ＴＲ２−Ａ）が必要なことが示された。
【０２０３】
本発明の実施態様は例として記述された。また、これらの実施態様は例に過ぎず、本発明を限定するものではない。本発明は請求項によって定義され、その範囲から外れずに、変化させることができることが認識されるだろう。
【国際調査報告】
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2018523660.tif 000068