(57)【要約】  開示する主題は、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を含むキットおよびそのような化合物または医薬組成物の使用方法に関する。特に、開示する主題は、心不全処置のためにこのような化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。
2018537419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2018537419.tif 000046
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルであり；
Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルまたはＮＲ６Ｒ７であり、ここで
Ｒ６およびＲ７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており；
Ｒ４はＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＲ８ＯＲ９であり、ここで
Ｒ８およびＲ９はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており；
Ｒ５はＨであり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)(５員もしくは６員)ヘテロアリールであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニル、(５員もしくは６員)ヘテロアリールまたはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される置換基で置換されており、
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、ＳＯ２−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロアリール、ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されており；
ここで、該フェニルは場合により(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールに縮合しており；
ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは非置換であるかまたはオキソ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている；
ただし、
(１)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個はＨ以外である；
(２)Ｒ１がハロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒは非置換ベンジル、エチル、シクロペンチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルではない；
(３)Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒはイソブチル、シクロペンチル、非置換ベンジル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはピロリジニルではない；
(４)Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ４がＣＯＯＨであるならば、Ｒはシクロペンチル、エチルまたはイソブチルではない；
(５)Ｒ１がハロであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ４がＣＯＯＨであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；
(６)Ｒ３がＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；
(７)Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；および
(８)Ｒ３がＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒは２−プロピルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、ハロ、メチルまたはメチルスルホニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＦ、ＣｌまたはＢｒである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣｌまたはＢｒである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣｌである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＢｒである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＨ、メチルスルホニルまたはペルハロメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＨ、メチルスルホニルまたはペルフルオロメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルまたはＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＨ、メチルスルホニルまたはＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が(５員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７がフラニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がメチルスルホニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７がフラニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４がＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＲ８ＯＲ９であり、ここで、Ｒ８がＨであり、Ｒ９は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９がフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９がフェニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４がＣＯＯＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がＣＯＮＨＯＲ９であり、ここで、Ｒ９がフェニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒが非置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒがフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒがフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
該フェニルが非置換である、請求項３０または３１に記載の化合物。
【請求項３３】
該フェニルがハロ、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、ＳＯ２−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロアリール、ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されており、ここで、該フェニルは場合により(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールに縮合している、請求項３０または３１に記載の化合物。
【請求項３４】
該フェニルがＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、プロピル、ブチル、メトキシ、ＳＯ２−モルホリン、ペルフルオロメトキシ、メチルスルホニル、ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)２、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ＮＨＣＯＣＨ３、ＳＯ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒが(５員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員)ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒが(６員)ヘテロシクロアルキルまたは(６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが非置換である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルがオキソ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒが２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項３５または４０に記載の化合物。
【請求項４２】
該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルがオキソおよびメチルで置換されている、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
該ヘテロアリールがピリジニル、オキサゾリルおよびフラニルから選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
該ヘテロアリールが非置換である、請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
該ヘテロアリールが(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている、請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲがＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
ＲがＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＲがＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒが(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
ＲがＣ(＝Ｏ)(５員もしくは６員)ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲがＣ(＝Ｏ)(５員)ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
ＲがＣ(＝Ｏ)(６員)ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
該(６員)ヘテロアリールがピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
該(６員)ヘテロアリールがピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
式(II)
【化２】
2018537419.tif 000047
〔式中、
環ＡはＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６を含むヘテロ環またはヘテロ芳香環であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６の少なくとも１個はＮ、ＮＨまたはＳであり、ここで、該Ｎは場合により酸化されており；
Ｒ１０は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、Ｃ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており；
ｎは０〜１の整数であり；
ｍは０〜１の整数である；
ただし、
(vi)環Ａが３−ピリジニル、ピロリジニル、アゼピニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチエニルであるならば、ｎは０ではない；
(vii)環Ａがピペラジニルであり、ｎが０であるならば、Ｒはアルキルではない；
(viii)環Ａがピペリジニルであるならば、Ｒ１０はメチルではない；
(ix)環Ａが２−ピリジニルまたは３−ピリジニルであるならば、Ｒ１０はハロではない；および
(ｘ)環Ａがチエニルであるならば、Ｒ１０はメチル、エチルまたはハロではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
ｍが０である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
ｍが１である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
環Ａがピペラジニル、チエニル、ピペリジニルまたはピリジニウムである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
ｎが０である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
ｎが１である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１０が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１０がメチルまたはエチルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１０がメチルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１０がハロである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１０がフルオロまたはクロロである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１０がクロロである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−(６員)ヘテロシクロアルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
該ヘテロシクロアルキルがモルホリニルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
該アルキルがプロピルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
ｎが１であり、環Ａがピペラジニルまたはチエニルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項７７】
環Ａがピペラジニルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
環Ａがチエニルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１０が(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項７６〜７８の何れかに記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１０が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１０がメチルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−(６員)ヘテロシクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−(６員)ヘテロシクロアルキルである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−モルホリニルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ３)アルキルである、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒがベンジルである、請求項７７、７９、８０または８１の何れかに記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒがベンジルである、請求項７８、７９または８２〜８５の何れかに記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒがメチルである、請求項７８、７９または８２〜８５の何れかに記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒがメチルである、請求項７８、７９、８３、８６または８７の何れかに記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒがベンジルである、請求項７８、７９、８３、８６または８７の何れかに記載の化合物。
【請求項９３】
ｎが０であり、環Ａがピリジニルまたはピリジニウムである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒがベンジルまたはメチルである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒがベンジルである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒがメチルである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９７】
式(III)
【化３】
2018537419.tif 000048
〔式中、
環ＢはＱ１０、Ｑ１１、Ｑ１２およびＱ１３を含むヘテロ芳香環または芳香環であり、ここでＱ１０、Ｑ１１、Ｑ１２およびＱ１３はＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択され；
環ＣはＱ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９を含むヘテロ芳香環であり、ここで、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９はＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の少なくとも１個はＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１１およびＲ１２は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから独立して選択され；
ｍおよびｎは０〜１から独立して選択され；
ｘは０〜４から選択される整数であり；
ｙは０〜３から選択される整数であり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており；
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されており；
ここで、該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたはオキソおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されており；
ここで、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９８】
環Ｂが芳香環である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
ｘが０または１である、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
ｘが０である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
環ＣがＱ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の１個がＯ、ＮＨまたはＳであるヘテロ芳香環である、請求項９７〜１００の何れかに記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の１個がＯである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
ｙが０または１である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０４】
ｙが０である、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒが(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒが非置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒが非置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒがメチルまたはエチルである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒがメチルである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒが(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒがフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒが(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒがメチルである、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒが(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒがメチルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１７】
該ヘテロシクロアルケニルが５員ヘテロシクロアルケニルである、請求項１１４〜１１６の何れかに記載の化合物。
【請求項１１８】
該ヘテロシクロアルケニルが６員ヘテロシクロアルケニルである、請求項１１４〜１１６の何れかに記載の化合物。
【請求項１１９】
５員ヘテロシクロアルケニルが１,３−ジオキソリルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒが(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒがメチルである、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２３】
該ヘテロアリールが５員ヘテロアリールである、請求項１２０〜１２２の何れかに記載の化合物。
【請求項１２４】
５員ヘテロアリールがオキサゾリルである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
該ヘテロアリールが６員ヘテロアリールである、請求項１２０〜１２２の何れかに記載の化合物。
【請求項１２６】
６員ヘテロアリールがピリジニルである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒが(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒがシクロペンチルである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１２９】
該フェニルが非置換である、請求項１１１〜１１３の何れかに記載の化合物。
【請求項１３０】
該フェニルがハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている、請求項１１１〜１１３の何れかに記載の化合物。
【請求項１３１】
該フェニルがＦ、Ｃｌ、メトキシまたはプロパニルから選択される置換基で置換されている、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが非置換である、請求項１１４〜１１６の何れかに記載の化合物。
【請求項１３３】
該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルがオキソおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１または２置換基で置換されている、請求項１１４〜１１６の何れかに記載の化合物。
【請求項１３４】
該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルがオキソおよびメチルから独立して選択される１または２置換基で置換されている、請求項１１４〜１１６の何れかに記載の化合物。
【請求項１３５】
該ヘテロアリールが非置換である、請求項１２０〜１２２の何れかに記載の化合物。
【請求項１３６】
該ヘテロアリールが(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される１または２置換基で置換されている、請求項１２０〜１２２の何れかに記載の化合物。
【請求項１３７】
該置換基がメチルである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
次のものから選択される、化合物：
Ｎ−(ベンジルオキシ)−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド；
４−[(２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]フェニルアセテート；
Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−(２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)エチル２,２−ジメチルプロパノエート；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(２−クロロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(３−クロロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(４−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−[(３−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(２−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(３−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[４−(モルホリン−４−スルホニル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(２−フェニルエトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(１−フェニルエトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メトキシ]−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ)−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(４−メタンスルホニルフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(２−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(オキサン−２−イルオキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(３−フルオロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(プロパン−２−イルオキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−エトキシ−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
４−[(２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)ベンズアミド；
Ｎ−[(２−フルオロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−４−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(２−フェニルプロパン−２−イル)オキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−４−クロロ−２−[(フラン−２−イルメチル)アミノ]安息香酸；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−４−クロロ−２−[(フラン−２−イルメチル)アミノ]ベンズアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−[(２−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−{[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−[(３−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−{[５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(シクロペンチルオキシ)−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(シクロペンチルオキシ)−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)メトキシ]−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−{４−[(３−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２,１,３−ベンズオキサジアゾール−５−イルメトキシ)−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(２−クロロフェニル)メトキシ]−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
４−[(３−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)ベンゼン−１−スルホンアミド；および
２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドピラジン−２−カルボキシレート；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３９】
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４０】
３−メタンスルホニル−Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４１】
次のものから選択される、化合物：
Ｎ−(ベンジルオキシ)−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−５−(モルホリン−４−カルボニル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−メトキシ−５−(モルホリン−４−カルボニル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−３−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−メトキシチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−スルホンアミド；
４−(メトキシスルファモイル)−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
４−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]ピリジン−１−イウム−１−オレート；
５−(メトキシスルファモイル)−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
３−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]ピリジン−１−イウム−１−オレート；および
３−(メトキシスルファモイル)ピリジン−１−イウム−１−オレート；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４２】
Ｎ−(ベンジルオキシ)−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−５−(モルホリン−４−カルボニル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−メトキシ−５−(モルホリン−４−カルボニル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−３−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−スルホンアミド；
４−(メトキシスルファモイル)−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
４−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]ピリジン−１−イウム−１−オレート；
５−(メトキシスルファモイル)−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；および
５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４３】
次のものから選択される、化合物：
Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(２−クロロフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ピリジン−２−イルメトキシ)−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(２−メトキシフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メトキシ}−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(シクロペンチルオキシ)−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(３−メトキシフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ,６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−６−クロロ−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ピリジン−３−イルメトキシ)−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４４】
Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４５】
請求項１〜１４４の何れかに記載の化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１４６】
有効量の請求項１〜１４４の何れかに記載の化合物を処置を必要とする患者に投与することを含む、心血管疾患を処置する方法。
【請求項１４７】
心血管疾患が心不全である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
心血管疾患が急性非代償性心不全である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
心血管疾患の処置のために有用な医薬の製造のための、請求項１〜１４４の何れかに記載の化合物または請求項１４５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５０】
心不全の処置のために有用な医薬の製造のための、請求項１〜１４４の何れかに記載の化合物または請求項１４５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５１】
急性非代償性心不全の処置のために有用な医薬の製造のための、請求項１〜１４４の何れかに記載の化合物または請求項１４５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５２】
化合物または医薬組成物が経口投与される、請求項１４９〜１５１のいずれかに記載の使用。
【請求項１５３】
心血管疾患の処置に使用するための、請求項１〜１４４の何れかに記載の化合物または請求項１４５に記載の医薬組成物。
【請求項１５４】
心不全の処置に使用するための、請求項１〜１４４の何れかに記載の化合物または請求項１４５に記載の医薬組成物。
【請求項１５５】
急性非代償性心不全の処置に使用するための、請求項１〜１４４の何れかに記載の化合物または請求項１４５に記載の医薬組成物。
【請求項１５６】
請求項１〜１４４の何れかに記載の化合物、または請求項１４５に記載の医薬組成物およびキットの使用指示を含む、ニトロキシル治療に応答性である疾患または状態の処置および／または予防のためのキット。
【請求項１５７】
疾患または状態が心血管疾患、虚血／再潅流障害、癌性疾患および肺高血圧から選択される、請求項１５６に記載のキット。
【請求項１５８】
心血管疾患が心不全である、請求項１５７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
１. 背景
ニトロキシル(ＨＮＯ)は、心不全のインビトロおよびインビボモデルで、良い心血管効果を有することが示されている。しかしながら、生理学的ｐＨで、ニトロキシルは次亜硝酸へと二量体化し、続いてこれが亜酸化窒素に脱水する。この準安定性のため、治療使用のためのニトロキシルは、一般にドナー化合物からインサイチュで産生される。ニトロキシルを供与できる多様な化合物が記載されており、ニトロキシルに応答することが知られるまたは応答が疑われる障害の処置における使用が提案されている。例えば、米国特許６,９３６,６３９号、７,６９６,３７３号、８,０３０,３５６号、８,２６８,８９０号、８,２２７,６３９号および８,３１８,７０５号、米国登録前公開２００９／０２８１０６７号、２００９／０２９８７９５号、２０１１／０１３６８２７号および２０１１／０１４４０６７号、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２０１３／０５９１９４号、およびPaolocci et al., Pharmacol. Therapeutics 113:442-458 (2007)参照。これらの参考文献における化合物はニトロキシルを供与できると開示されているが、種々の物理化学的性質で異なり、特定の投与経路により特定の臨床状態を処置するための、最も適する物理化学的性質を有するニトロキシルドナーを特定する必要性が残っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
従って、心不全の処置に有用であるニトロキシル供与化合物および組成物を提供する必要がある。
【０００３】
本明細書のセクション１における何らかの参考文献の引用は、何れも、このような参考文献が本出願の先行技術であることを認めるものと解釈してはならない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
２. 発明の要約
本発明は、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を含むキットおよびそのような化合物または医薬組成物の使用方法に関する。
【０００５】
特定の実施態様において、本発明のＮ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体化合物は、式(Ｉ)
【化１】
2018537419.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルであり；
Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルまたはＮＲ６Ｒ７であり、ここで
Ｒ６およびＲ７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており；
Ｒ４はＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＲ８ＯＲ９であり、ここで
Ｒ８およびＲ９はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており；
Ｒ５はＨであり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)(５員もしくは６員)ヘテロアリールであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニル、(５員もしくは６員)ヘテロアリールまたはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される置換基で置換されており、
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、ＳＯ２−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロアリール、ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されており；
ここで、該フェニルは場合により(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールに縮合しており；
ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは非置換であるかまたはオキソ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている；
ただし、
(１)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個はＨ以外である；
(２)Ｒ１がハロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒは非置換ベンジル、エチル、シクロペンチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルではない；
(３)Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒはイソブチル、シクロペンチル、非置換ベンジル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはピロリジニルではない；
(４)Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ４がＣＯＯＨであるならば、Ｒはシクロペンチル、エチルまたはイソブチルではない；
(５)Ｒ１がハロであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ４がＣＯＯＨであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；
(６)Ｒ３がＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；
(７)Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；および
(８)Ｒ３がＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒは２−プロピルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００６】
他の特定の実施態様において、本発明のＮ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体化合物は、式(II)：
【化２】
2018537419.tif 000004
〔式中、
環ＡはＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６を含むヘテロ環またはヘテロ芳香環であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６の少なくとも１個はＮ、ＮＨまたはＳであり、ここで、該Ｎは場合により酸化されており；
Ｒ１０は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、Ｃ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており；
ｎは０〜１の整数であり；
ｍは０〜１の整数である；
ただし、
(１)環Ａが３−ピリジニル、ピロリジニル、アゼピニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチエニルであるならば、ｎは０ではない；
(２)環Ａがピペラジニルであり、ｎが０であるならば、Ｒはアルキルではない；
(３)環Ａがピペリジニルであるならば、Ｒ１０はメチルではない；
(４)環Ａが２−ピリジニルまたは３−ピリジニルであるならば、Ｒ１０はハロではない；および
(５)環Ａがチエニルであるならば、Ｒ１０はメチル、エチルまたはハロではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００７】
他の特定の実施態様において、本発明のＮ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体化合物は、式(III)
【化３】
2018537419.tif 000005
〔式中、
環ＢはＱ１０、Ｑ１１、Ｑ１２およびＱ１３を含むヘテロ芳香環または芳香環であり、ここでＱ１０、Ｑ１１、Ｑ１２およびＱ１３はＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択され；
環ＣはＱ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９を含むヘテロ芳香環であり、ここで、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９はＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の少なくとも１個はＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１１およびＲ１２は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから独立して選択され；
ｍおよびｎは０〜１から独立して選択され；
ｘは０〜４から選択される整数であり；
ｙは０〜３から選択される整数であり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており；
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されており；
ここで、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたはオキソおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されており；
ここで、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
３. 詳細な記載
本発明は次のことを含む。
(１)  式(Ｉ)
【化４】
2018537419.tif 000006
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルであり；
Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルまたはＮＲ６Ｒ７であり、ここで
Ｒ６およびＲ７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており；
Ｒ４はＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＲ８ＯＲ９であり、ここで
Ｒ８およびＲ９はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており；
Ｒ５はＨであり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)(５員もしくは６員)ヘテロアリールであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニル、(５員もしくは６員)ヘテロアリールまたはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される置換基で置換されており、
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、ＳＯ２−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロアリール、ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されており；
ここで、該フェニルは場合により(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールに縮合しており；
ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは非置換であるかまたはオキソ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている；
ただし、
(ｉ)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個はＨ以外である；
(ii)Ｒ１がハロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒは非置換ベンジル、エチル、シクロペンチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルではない；
(iii)Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒはイソブチル、シクロペンチル、非置換ベンジル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはピロリジニルではない；
(iv)Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ４がＣＯＯＨであるならば、Ｒはシクロペンチル、エチルまたはイソブチルではない；
(ｖ)Ｒ１がハロであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ４がＣＯＯＨであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；
(vi)Ｒ３がＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；
(vii)Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；および
(viii)Ｒ３がＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒは２−プロピルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０００９】
(２)  Ｒ１がＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである、上記(１)に記載の化合物。
【００１０】
(３)  Ｒ１がＨ、ハロ、メチルまたはメチルスルホニルである、上記(２)に記載の化合物。
【００１１】
(４)  Ｒ１がＨである、上記(１)に記載の化合物。
【００１２】
(５)  Ｒ１がハロである、上記(１)に記載の化合物。
【００１３】
(６)  Ｒ１がＦ、ＣｌまたはＢｒである、上記(５)に記載の化合物。
【００１４】
(７)  Ｒ１がＣｌまたはＢｒである、上記(５)に記載の化合物。
【００１５】
(８)  Ｒ１がＣｌである、上記(５)に記載の化合物。
【００１６】
(９)  Ｒ１がＢｒである、上記(５)に記載の化合物。
【００１７】
(１０)  Ｒ２がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルである、上記(１)〜(９)の何れかに記載の化合物。
【００１８】
(１１)  Ｒ２がＨ、メチルスルホニルまたはペルハロメチルである、上記(１０)に記載の化合物。
【００１９】
(１２)  Ｒ２がＨ、メチルスルホニルまたはペルフルオロメチルである、上記(１０)に記載の化合物。
【００２０】
(１３)  Ｒ３がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルまたはＮＲ６Ｒ７である、上記(１)〜(１２)の何れかに記載の化合物。
【００２１】
(１４)  Ｒ３がＨ、メチルスルホニルまたはＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている、上記(１３)に記載の化合物。
【００２２】
(１５)  Ｒ７が(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(１４)に記載の化合物。
【００２３】
(１６)  Ｒ７が(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(１５)に記載の化合物。
【００２４】
(１７)  Ｒ７が(５員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(１６)に記載の化合物。
【００２５】
(１８)  Ｒ７がフラニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(１７)に記載の化合物。
【００２６】
(１９)  Ｒ３がＨである、上記(１４)に記載の化合物。
【００２７】
(２０)  Ｒ３がメチルスルホニルである、上記(１４)に記載の化合物。
【００２８】
(２１)  Ｒ３がＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７がフラニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(１４)に記載の化合物。
【００２９】
(２２)  Ｒ４がＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＲ８ＯＲ９であり、ここで、Ｒ８がＨであり、Ｒ９は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されている、上記(１)〜(２１)の何れかに記載の化合物。
【００３０】
(２３)  Ｒ９がフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(２２)に記載の化合物。
【００３１】
(２４)  Ｒ９がフェニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(２３)に記載の化合物。
【００３２】
(２５)  Ｒ４がＨである、上記(２２)に記載の化合物。
【００３３】
(２６)  Ｒ４がＣＯＯＨである、上記(２２)に記載の化合物。
【００３４】
(２７)  Ｒ４がＣＯＮＨＯＲ９であり、ここで、Ｒ９がフェニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(２２)に記載の化合物。
【００３５】
(２８)  Ｒが非置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００３６】
(２９)  Ｒがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである、上記(２８)に記載の化合物。
【００３７】
(３０)  Ｒがフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００３８】
(３１)  Ｒがフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである、上記(３０)に記載の化合物。
【００３９】
(３２)  該フェニルが非置換である、上記(３０)または(３１)に記載の化合物。
【００４０】
(３３)  該フェニルがハロ、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、ＳＯ２−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロアリール、ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されており、ここで、該フェニルは場合により(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールに縮合している、上記(３０)または(３１)に記載の化合物。
【００４１】
(３４)  該フェニルがＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、プロピル、ブチル、メトキシ、ＳＯ２−モルホリン、ペルフルオロメトキシ、メチルスルホニル、ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)２、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ＮＨＣＯＣＨ３、ＳＯ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されている、上記(３３)に記載の化合物。
【００４２】
(３５)  Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００４３】
(３６)  Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(３５)に記載の化合物。
【００４４】
(３７)  Ｒが(５員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員)ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(３６)に記載の化合物。
【００４５】
(３８)  Ｒが(６員)ヘテロシクロアルキルまたは(６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(３６)に記載の化合物。
【００４６】
(３９)  該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが非置換である、上記(３５)に記載の化合物。
【００４７】
(４０)  該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルがオキソ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている、上記(３５)に記載の化合物。
【００４８】
(４１)  Ｒが２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イルで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(３５)または(４０)に記載の化合物。
【００４９】
(４２)  該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルがオキソおよびメチルで置換されている、上記(４１)に記載の化合物。
【００５０】
(４３)  Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００５１】
(４４)  Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである、上記(４３)に記載の化合物。
【００５２】
(４５)  該ヘテロアリールがピリジニル、オキサゾリルおよびフラニルから選択される、上記(４４)に記載の化合物。
【００５３】
(４６)  該ヘテロアリールが非置換である、上記(４４)または(４５)に記載の化合物。
【００５４】
(４７)  該ヘテロアリールが(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている、上記(４４)または(４５)に記載の化合物。
【００５５】
(４８)  ＲがＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００５６】
(４９)  ＲがＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである、上記(４８)に記載の化合物。
【００５７】
(５０)  ＲがＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである、上記(４９)に記載の化合物。
【００５８】
(５１)  Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００５９】
(５２)  Ｒが(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００６０】
(５３)  ＲがＣ(＝Ｏ)(５員もしくは６員)ヘテロアリールである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００６１】
(５４)  ＲがＣ(＝Ｏ)(５員)ヘテロアリールである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００６２】
(５５)  ＲがＣ(＝Ｏ)(６員)ヘテロアリールである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００６３】
(５６)  該(６員)ヘテロアリールがピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００６４】
(５７)  該(６員)ヘテロアリールがピラジニルである、上記(１)〜(２７)の何れかに記載の化合物。
【００６５】
(５８)  式(II)
【化５】
2018537419.tif 000007
〔式中、
環ＡはＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６を含むヘテロ環またはヘテロ芳香環であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６の少なくとも１個はＮ、ＮＨまたはＳであり、ここで、該Ｎは場合により酸化されており；
Ｒ１０は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、Ｃ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており；
ｎは０〜１の整数であり；
ｍは０〜１の整数である；
ただし、
(ｉ)環Ａが３−ピリジニル、ピロリジニル、アゼピニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチエニルであるならば、ｎは０ではない；
(ii)環Ａがピペラジニルであり、ｎが０であるならば、Ｒはアルキルではない；
(iii)環Ａがピペリジニルであるならば、Ｒ１０はメチルではない；
(iv)環Ａが２−ピリジニルまたは３−ピリジニルであるならば、Ｒ１０はハロではない；および
(ｖ)環Ａがチエニルであるならば、Ｒ１０はメチル、エチルまたはハロではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６６】
(５９)  ｍが０である、上記(５８)に記載の化合物。
【００６７】
(６０)  ｍが１である、上記(５８)に記載の化合物。
【００６８】
(６１)  環Ａがピペラジニル、チエニル、ピペリジニルまたはピリジニウムである、上記(５８)に記載の化合物。
【００６９】
(６２)  ｎが０である、上記(５８)〜(６１)の何れかに記載の化合物。
【００７０】
(６３)  ｎが１である、上記(５８)〜(６１)の何れかに記載の化合物。
【００７１】
(６４)  Ｒ１０が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(６１)に記載の化合物。
【００７２】
(６５)  Ｒ１０がメチルまたはエチルである、上記(６４)に記載の化合物。
【００７３】
(６６)  Ｒ１０がメチルである、上記(６４)に記載の化合物。
【００７４】
(６７)  Ｒ１０がハロである、上記(６１)に記載の化合物。
【００７５】
(６８)  Ｒ１０がフルオロまたはクロロである、上記(６７)に記載の化合物。
【００７６】
(６９)  Ｒ１０がクロロである、上記(６７)に記載の化合物。
【００７７】
(７０)  Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルである、上記(６１)に記載の化合物。
【００７８】
(７１)  Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−(６員)ヘテロシクロアルキルである、上記(７０)に記載の化合物。
【００７９】
(７２)  該ヘテロシクロアルキルがモルホリニルである、上記(７１)に記載の化合物。
【００８０】
(７３)  Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(６１)に記載の化合物。
【００８１】
(７４)  Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである、上記(７３)に記載の化合物。
【００８２】
(７５)  該アルキルがプロピルである、上記(７４)に記載の化合物。
【００８３】
(７６)  ｎが１であり、環Ａがピペラジニルまたはチエニルである、上記(５８)に記載の化合物。
【００８４】
(７７)  環Ａがピペラジニルである、上記(７６)に記載の化合物。
【００８５】
(７８)  環Ａがチエニルである、上記(７６)に記載の化合物。
【００８６】
(７９)  Ｒ１０が(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(７６)〜(７８)の何れかに記載の化合物。
【００８７】
(８０)  Ｒ１０が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(７９)に記載の化合物。
【００８８】
(８１)  Ｒ１０がメチルである、上記(８０)に記載の化合物。
【００８９】
(８２)  Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(７４)に記載の化合物。
【００９０】
(８３)  Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−(６員)ヘテロシクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(７９)に記載の化合物。
【００９１】
(８４)  Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−(６員)ヘテロシクロアルキルである、上記(８３)に記載の化合物。
【００９２】
(８５)  Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)−モルホリニルである、上記(８４)に記載の化合物。
【００９３】
(８６)  Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(８３)に記載の化合物。
【００９４】
(８７)  Ｒ１０がＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ３)アルキルである、上記(８６)に記載の化合物。
【００９５】
(８８)  Ｒがベンジルである、上記(７７)、(７９)、(８０)または(８１)の何れかに記載の化合物。
【００９６】
(８９)  Ｒがベンジルである、上記(７８)、(７９)または(８２)〜(８５)の何れかに記載の化合物。
【００９７】
(９０)  Ｒがメチルである、上記(７８)、(７９)または(８２)〜(８５)の何れかに記載の化合物。
【００９８】
(９１)  Ｒがメチルである、上記(７８)、(７９)、(８３)、(８６)または(８７)の何れかに記載の化合物。
【００９９】
(９２)  Ｒがベンジルである、上記(７８)、(７９)、(８３)、(８６)または(８７)の何れかに記載の化合物。
【０１００】
(９３)  ｎが０であり、環Ａがピリジニルまたはピリジニウムである、上記(５８)に記載の化合物。
【０１０１】
(９４)  Ｒがベンジルまたはメチルである、上記(９３)に記載の化合物。
【０１０２】
(９５)  Ｒがベンジルである、上記(９３)に記載の化合物。
【０１０３】
(９６)  Ｒがメチルである、上記(９３)に記載の化合物。
【０１０４】
(９７)  式(III)
【化６】
2018537419.tif 000008
〔式中、
環ＢはＱ１０、Ｑ１１、Ｑ１２およびＱ１３を含むヘテロ芳香環または芳香環であり、ここでＱ１０、Ｑ１１、Ｑ１２およびＱ１３はＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択され；
環ＣはＱ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９を含むヘテロ芳香環であり、ここで、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９はＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の少なくとも１個はＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１１およびＲ１２は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから独立して選択され；
ｍおよびｎは０〜１から独立して選択され；
ｘは０〜４から選択される整数であり；
ｙは０〜３から選択される整数であり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており；
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されており；
ここで、該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたはオキソおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されており；
ここで、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１０５】
(９８)  環Ｂが芳香環である、上記(９７)に記載の化合物。
【０１０６】
(９９)  ｘが０または１である、上記(９８)に記載の化合物。
【０１０７】
(１００)  ｘが０である、上記(９９)に記載の化合物。
【０１０８】
(１０１)  環ＣがＱ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の１個がＯ、ＮＨまたはＳであるヘテロ芳香環である、上記(９７)〜(１００)の何れかに記載の化合物。
【０１０９】
(１０２)  Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の１個がＯである、上記(１０１)に記載の化合物。
【０１１０】
(１０３)  ｙが０または１である、上記(９７)〜(１０２)の何れかに記載の化合物。
【０１１１】
(１０４)  ｙが０である、上記(１０３)に記載の化合物。
【０１１２】
(１０５)  Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている、上記(９７)〜(１０４)の何れかに記載の化合物。
【０１１３】
(１０６)  Ｒが非置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(９７)〜(１０４)の何れかに記載の化合物。
【０１１４】
(１０７)  Ｒが非置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、上記(１０６)に記載の化合物。
【０１１５】
(１０８)  Ｒがメチルまたはエチルである、上記(１０７)に記載の化合物。
【０１１６】
(１０９)  Ｒがメチルである、上記(１０７)に記載の化合物。
【０１１７】
(１１０)  Ｒが(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている、上記(９７)〜(１０４)の何れかに記載の化合物。
【０１１８】
(１１１)  Ｒがフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(９７)〜(１０４)の何れかに記載の化合物。
【０１１９】
(１１２)  Ｒが(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、上記(１１１)に記載の化合物。
【０１２０】
(１１３)  Ｒがメチルである、上記(１１２)に記載の化合物。
【０１２１】
(１１４)  Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(９７)〜(１０４)の何れかに記載の化合物。
【０１２２】
(１１５)  Ｒが(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、上記(１１４)に記載の化合物。
【０１２３】
(１１６)  Ｒがメチルである、上記(１１４)に記載の化合物。
【０１２４】
(１１７)  該ヘテロシクロアルケニルが５員ヘテロシクロアルケニルである、上記(１１４)〜(１１６)の何れかに記載の化合物。
【０１２５】
(１１８)  該ヘテロシクロアルケニルが６員ヘテロシクロアルケニルである、上記(１１４)〜(１１６)の何れかに記載の化合物。
【０１２６】
(１１９)  ５員ヘテロシクロアルケニルが１,３−ジオキソリルである、上記(１１７)に記載の化合物。
【０１２７】
(１２０)  Ｒが(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記(９７)〜(１０４)の何れかに記載の化合物。
【０１２８】
(１２１)  Ｒが(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、上記(１２０)に記載の化合物。
【０１２９】
(１２２)  Ｒがメチルである、上記(１２０)に記載の化合物。
【０１３０】
(１２３)  該ヘテロアリールが５員ヘテロアリールである、上記(１２０)〜(１２２)の何れかに記載の化合物。
【０１３１】
(１２４)  ５員ヘテロアリールがオキサゾリルである、上記(１２３)に記載の化合物。
【０１３２】
(１２５)  該ヘテロアリールが６員ヘテロアリールである、上記(１２０)〜(１２２)の何れかに記載の化合物。
【０１３３】
(１２６)  ６員ヘテロアリールがピリジニルである、上記(１２５)に記載の化合物。
【０１３４】
(１２７)  Ｒが(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルである、上記(９７)〜(１０４)の何れかに記載の化合物。
【０１３５】
(１２８)  Ｒがシクロペンチルである、上記(１２７)に記載の化合物。
【０１３６】
(１２９)  該フェニルが非置換である、上記(１１１)〜(１１３)の何れかに記載の化合物。
【０１３７】
(１３０)  該フェニルがハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている、上記(１１１)〜(１１３)の何れかに記載の化合物。
【０１３８】
(１３１)  該フェニルがＦ、Ｃｌ、メトキシまたはプロパニルから選択される置換基で置換されている、上記(１３０)に記載の化合物。
【０１３９】
(１３２)  該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが非置換である、上記(１１４)〜(１１９)の何れかに記載の化合物。
【０１４０】
(１３３)  該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルがオキソおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１または２置換基で置換されている、上記(１１４)〜(１１９)の何れかに記載の化合物。
【０１４１】
(１３４)  該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルがオキソおよびメチルから独立して選択される１または２置換基で置換されている、上記(１１４)〜(１１９)の何れかに記載の化合物。
【０１４２】
(１３５)  該ヘテロアリールが非置換である、上記(１２０)〜(１２６)の何れかに記載の化合物。
【０１４３】
(１３６)  該ヘテロアリールが(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される１または２置換基で置換されている、上記(１２０)〜(１２６)の何れかに記載の化合物。
【０１４４】
(１３７)  該置換基がメチルである、上記(１３６)に記載の化合物。
【０１４５】
(１３８)  次のものからなる群から選択される化合物：
Ｎ−(ベンジルオキシ)−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド；
４−[(２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]フェニルアセテート；
Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−(２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)エチル２,２−ジメチルプロパノエート；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(２−クロロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(３−クロロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(４−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−[(３−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(２−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(３−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[４−(モルホリン−４−スルホニル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(２−フェニルエトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(１−フェニルエトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メトキシ]−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ)−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(４−メタンスルホニルフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(２−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(オキサン−２−イルオキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(３−フルオロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(プロパン−２−イルオキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−エトキシ−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
４−[(２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)ベンズアミド；
Ｎ−[(２−フルオロフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−４−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(２−フェニルプロパン−２−イル)オキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル)メトキシ]−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−４−クロロ−２−[(フラン−２−イルメチル)アミノ]安息香酸；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−４−クロロ−２−[(フラン−２−イルメチル)アミノ]ベンズアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−[(２−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−{[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−[(３−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−{[５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル]メトキシ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(シクロペンチルオキシ)−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(シクロペンチルオキシ)−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)メトキシ]−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−{４−[(３−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２,１,３−ベンズオキサジアゾール−５−イルメトキシ)−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(２−クロロフェニル)メトキシ]−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメトキシ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
４−[(３−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)ベンゼン−１−スルホンアミド；および
２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドピラジン−２−カルボキシレート；
またはその薬学的に許容される塩。
【０１４６】
(１３９)
２−メタンスルホニル−Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド
またはその薬学的に許容される塩。
【０１４７】
(１４０)
３−メタンスルホニル−Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]ベンゼン−１−スルホンアミド
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１４８】
(１４１)  次のものからなる群から選択される化合物：
Ｎ−(ベンジルオキシ)−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−５−(モルホリン−４−カルボニル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−メトキシ−５−(モルホリン−４−カルボニル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−３−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−メトキシチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−スルホンアミド；
４−(メトキシスルファモイル)−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
４−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]ピリジン−１−イウム−１−オレート；
５−(メトキシスルファモイル)−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
３−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]ピリジン−１−イウム−１−オレート；および
３−(メトキシスルファモイル)ピリジン−１−イウム−１−オレート；
またはその薬学的に許容される塩。
【０１４９】
(１４２)
Ｎ−(ベンジルオキシ)−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−５−(モルホリン−４−カルボニル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−メトキシ−５−(モルホリン−４−カルボニル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−３−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−スルホンアミド；
４−(メトキシスルファモイル)−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
４−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]ピリジン−１−イウム−１−オレート；
５−(メトキシスルファモイル)−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；および
５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−Ｎ−(プロパン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１５０】
(１４３)  次のものからなる群から選択される化合物：
Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(２−クロロフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ピリジン−２−イルメトキシ)−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(２−メトキシフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メトキシ}−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(シクロペンチルオキシ)−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(３−メトキシフェニル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ,６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ベンジルオキシ)−６−クロロ−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(ピリジン−３−イルメトキシ)−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【０１５１】
(１４４)
Ｎ−[(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル)メトキシ]−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１５２】
(１４５)  上記(１)〜(１４４)の何れかに記載の化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【０１５３】
(１４６)  処置を必要とする患者に有効量の上記(１)〜(１４４)の何れかに記載の化合物を投与することを含む、心血管疾患を処置する方法。
【０１５４】
(１４７)  心血管疾患が心不全である、上記(１４６)に記載の方法。
【０１５５】
(１４８)  心血管疾患が急性非代償性心不全である、上記(１４６)に記載の方法。
【０１５６】
(１４９)  心血管疾患の処置のために有用な医薬の製造のための、上記(１)〜(１４４)の何れかに記載の化合物または上記(１４５)に記載の医薬組成物の使用。
【０１５７】
(１５０)  心不全の処置のために有用な医薬の製造のための、上記(１)〜(１４４)の何れかに記載の化合物または上記(１４５)に記載の医薬組成物の使用。
【０１５８】
(１５１)  急性非代償性心不全の処置のために有用な医薬の製造のための、上記(１)〜(１４４)の何れかに記載の化合物または上記(１４５)に記載の医薬組成物の使用。
【０１５９】
(１５２)  化合物または医薬組成物が経口投与される、上記(１４９)〜(１５１)の何れかに記載の使用。
【０１６０】
(１５３)  心血管疾患の処置に使用するための、上記(１)〜(１４４)の何れかに記載の化合物または上記(１４５)に記載の医薬組成物。
【０１６１】
(１５４)  心不全の処置に使用するための、上記(１)〜(１４４)の何れかに記載の化合物または上記(１４５)に記載の医薬組成物。
【０１６２】
(１５５)  急性非代償性心不全の処置に使用するための、上記(１)〜(１４４)の何れかに記載の化合物または上記(１４５)に記載の医薬組成物。
【０１６３】
(１５６)  上記(１)〜(１４４)の何れかに記載の化合物または上記(１４５)に記載の医薬組成物およびキットの使用指示を含む、ニトロキシル治療に応答する疾患または状態の処置および／または予防のためのキット。
【０１６４】
(１５７)  疾患または状態が心血管疾患、虚血／再潅流障害、癌性疾患および肺高血圧から選択される、上記(１５６)に記載のキット。
【０１６５】
(１５８)  心血管疾患が心不全である、上記(１５７)に記載のキット。
【０１６６】
３.１ 定義
他に明確に定義されない限り、ここで使用する下記用語は、下に示す意味を有する。
【０１６７】
“薬学的に許容される塩”は、ここに開示するあらゆる治療剤の塩をいい、該塩は、当分野で知られる多様な有機および無機カウンターイオンの何れかを含んでよく、該塩は薬学的に許容される。治療剤が酸性官能基を含むとき、カウンターイオンの種々の例示的実施態様は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどである。治療剤が塩基性官能基を含むとき、薬学的に許容される塩は、カウンターイオン、例として、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、タートレート、メシレート、アセテート、マレアート、オキサレートなどのような有機酸または無機酸を含み得る。塩の実例は、スルフェート、シトレート、アセテート、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ニトレート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、ラクテート、サリチレート、酸シトレート、タートレート、オレアート、タンネート、パントテナート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレアート、ベシレート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネート塩類を含むが、これらに限定されない。従って、塩は、カルボン酸官能基のような酸性官能基を有するここに開示する式のいずれかの化合物および薬学的に許容される無機または有機塩基から製造できる。適当な塩基は、ナトリウム、カリウム、およびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛のような他の金属の水酸化物；アアンモニアおよび非置換またはヒドロキシ置換モノ、ジまたはトリアルキルアミンのような有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミンのようなモノ、ビスまたはトリス−(２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン類)、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)アミンのようなＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−アミン類；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸などを含むが、これらに限定されない。塩はまたアミノ官能基のような塩基性官能基を有するここに開示する式のいずれかの化合物および薬学的に許容される無機または有機酸からも製造され得る。適当な酸は、重硫酸、クエン酸、酢酸、塩酸(ＨＣｌ)、臭化水素(ＨＢｒ)、ヨウ化水素(ＨＩ)、硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
“薬学的に許容される添加物”は、それ自体治療剤ではなく、治療剤を患者に送達するための担体、希釈剤、アジュバント、結合剤、および／または媒体として使用されるかまたは取り扱いもしくは保存性質を改善するために医薬組成物に添加されるかまたは化合物もしくは医薬組成物の投与用単位用量への製剤を可能にするもしくは促進する、あらゆる物質をいう。薬学的に許容される添加物は医薬分野で知られ、例えば、Gennaro, Ed., Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.(例えば、それぞれ１９８６年、１９９４年および２０００年の第１版、第２版および第３版)。当分野で知られるとおり、薬学的に許容される添加物は多様な機能を提供でき、湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味剤および甘味剤として記載され得る。薬学的に許容される添加物の例は、(１)ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖、(２)トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン、(３)セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムのようなクロスカルメロースのようなその誘導体、(４)粉末トラガカント、(５)麦芽、(６)ゼラチン、(７)タルク、(８)カカオバターおよび坐薬蝋のような添加物、(９)ピーナツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油、(１０)プロピレングリコールのようなグリコール、(１１)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール、(１２)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル、(１３)寒天、(１４)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤、(１５)アルギン酸、(１６)発熱性物質除去水、(１７)等張食塩水、(１８)リンゲル液、(１９)エチルアルコール、(２０)ｐＨ緩衝化溶液、(２１)ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物および(２２)医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質を含むが、これらに限定されない。
【０１６９】
“単位用量形態”は、ヒトまたは動物への単位用量に適する物理的に分かれた単位をいう。各単位用量形態は、所望の効果を生じるように計算された予定された量の治療剤を含む。
【０１７０】
他に明確に示されない限り、“患者”はヒトを含むが、それに限定されない哺乳動物のような動物をいう。それ故に、ここに開示する方法は、ヒト治療および獣医適用に有用であり得る。具体的実施態様において、患者は哺乳動物である。ある実施態様において、患者はヒトである。
【０１７１】
“有効量”は、治療剤またはその薬学的に許容される塩のそのような量をいい、これは、その有効性および毒性の可能性のパラメータと組み合わせ、同時に実践している専門家の知識に基づき、ある治療形態において有効であるべき量をいう。当分野で理解されるとおり、有効量は１回またはそれ以上で投与してよい。
【０１７２】
“処置”、“処置する”などは、臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本記載の目的で、有益なまたは所望の結果は、状態の発症および／または進展の阻止および／または抑制またはこのような状態の重症度の軽減、例えば、状態と関係する症状の数および／または重症度の低減、状態に罹患しているもののクオリティ・オブ・ライフ向上、状態の処置に必要な他の医薬の用量減少、患者がその状態のために摂取している他の医薬の効果増強および／または状態を有する患者の生存延長を含むが、これらに限定されない。
【０１７３】
“予防”、“予防する”などは、状態を有していないが、発症するリスクにある患者における状態の発症の確率を減少させることをいう。“リスクのある”患者は、検出可能な状態を有していても有していなくてもよく、ここに開示する処置法の前に検出可能な状態を示していても示していなくてもよい。“リスクのある”は、患者が、状態の発症と相関し、当分野で知られる測定可能なパラメータである１以上のいわゆるリスク因子を有することを意味する。１以上のこれらのリスク因子を有する患者は、このようなリスク因子を有しない患者よりも該状態を発症する確率が高い。
【０１７４】
“正の変力物質”は、心筋収縮機能の増大を引き起こす薬剤をいう。正の変力物質の例は、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ活性阻害剤およびカルシウム増感剤である。ベータ−アドレナリン受容体アゴニストは、数あるなかで、ドーパミン、ドブタミン、テルブタリンおよびイソプロテレノールを含む。このような化合物の類似体および誘導体も、正の変力物質の中に含まれる。例えば、米国特許４,６６３,３５１号は、経口投与できるドブタミンプロドラッグを開示する。
【０１７５】
“ニトロキシル治療に応答性”である状態は、生理学的条件下で有効量のニトロキシルを供与する化合物の投与が、状態を処置および／または予防する(これらの用語はここに定義するとおり)あらゆる状態を含む。症状がニトロキシルドナー投与により抑制または軽減される状態は、ニトロキシル治療に応答性の状態である。
【０１７６】
“肺高血圧”または“ＰＨ”は、肺動脈圧が上昇する状態をいう。ＰＨの現在の血行力学的定義は、安息時の平均肺動脈圧(“ＭＰＡＰ”)２５mmHg以上である。Badesch et al., J. Amer. Coll. Cardiol. 54(Suppl.):S55-S66 (2009)。
【０１７７】
“Ｎ／Ａ”は評価せずを意味する。
【０１７８】
“(Ｃ１−Ｃ６)アルキル”は、１、２、３、４、５または６炭素原子を有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素構造をいう。特定の数の酸素を有するアルキル残基が指定されるとき、その数の炭素を有する全幾何異性体が包含されることが企図され、それ故に、例えば、“プロピル”はｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含み、“ブチル”はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。
【０１７９】
“(Ｃ１−Ｃ４)アルキル”は、１、２、３または４炭素原子を有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素構造をいう。特定の数の酸素を有するアルキル残基が指定されるとき、その数の炭素を有する全幾何異性体が包含されることが企図され、それ故に、例えば、“プロピル”はｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含み、“ブチル”はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【０１８０】
“(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル”は、３、４、５または６環炭素原子を含む飽和環状炭化水素をいう。(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【０１８１】
“(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキル”は、全水素原子がハロで置き換えられ、各ハロは独立して選択される、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基をいう。(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ２ＣＦ３、−ＣＣｌＦＣＣｌＦ２、−ＣＦ(ＣＦ３)２、−ＣＢｒ(ＣＦ３)(ＣＦＣｌ２)などを含む。
【０１８２】
“(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル”は、少なくとも１水素原子がハロで置き換えられているが、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルは、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルと同じ炭素原子数を有する(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルより少ないハロを含む、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基をいう。(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルの各ハロは独立して選択される。(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨＣｌＦ、−ＣＨ(ＣＦ３)２、−ＣＨ(ＣＦ３)(ＣＨ３)、−ＣＢｒ(ＣＨＦ２)(ＣＨＣｌ２)などを含む。
【０１８３】
“(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ”は、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを含む。
【０１８４】
“(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ”は、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【０１８５】
“(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルコキシ”は、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルコキシ基の例は、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦＣｌ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＣｌＣＨＦ２、−ＯＣＨＦＣＨＣｌＦ、−ＯＣＨ(ＣＦ３)２、−ＯＣＨ(ＣＦ３)(ＣＨ３)、−ＯＣＢｒ(ＣＨＦ２)(ＣＨＣｌ２)などを含む。
【０１８６】
“(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルコキシ”は、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルコキシ基の例は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＣｌ２ＣＦ３、−ＯＣＣｌＦＣＣｌＦ２、−ＯＣＦ(ＣＦ３)２、−ＯＣＢｒ(ＣＦ３)(ＣＦＣｌ２)などを含む。
【０１８７】
“(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル”は、−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル基の例は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニルなどを含む。
【０１８８】
“(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルスルファニル”は、−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルスルファニル基の例は、−ＳＣＨＦ２、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦＣｌ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、−ＳＣＨＣｌＣＨＦ２、−ＳＣＨＦＣＨＣｌＦ、−ＳＣＨ(ＣＦ３)２、−ＳＣＨ(ＣＦ３)(ＣＨ３)、−ＳＣＢｒ(ＣＨＦ２)(ＣＨＣｌ２)などを含む。
【０１８９】
“(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルスルファニル”は、−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルスルファニル基の例は、−ＳＣＦ３、−ＳＣＣｌ３、−ＳＣＦ２ＣＦ３、−ＳＣＣｌ２ＣＦ３、−ＳＣＣｌＦＣＣｌＦ２、−ＳＣＦ(ＣＦ３)２、−ＳＣＢｒ(ＣＦ３)(ＣＦＣｌ２)などを含む。
【０１９０】
“(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル”は、−Ｓ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニルなどを含む。
【０１９１】
“(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル”は、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどを含む。
【０１９２】
“(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルスルホニル”は、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルをいう。(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルスルホニル基の例は、−Ｓ(Ｏ)２−シクロプロピル、−Ｓ(Ｏ)２−シクロブチル、−Ｓ(Ｏ)２−シクロペンチル、−Ｓ(Ｏ)２−シクロヘキシルなどを含む。
【０１９３】
“(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルスルフィニル”は、−Ｓ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルスルフィニル基の例は、−Ｓ(Ｏ)−ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)−ＣＣｌ３、−Ｓ(Ｏ)−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)−ＣＣｌ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)−ＣＣｌＦＣＣｌＦ２、−Ｓ(Ｏ)−ＣＣｌＦＣＣｌＦ２、−Ｓ(Ｏ)−ＣＣｌＦＣＣｌＦ２、−Ｓ(Ｏ)−ＣＦ(ＣＦ３)２、−Ｓ(Ｏ)−ＣＢｒ(ＣＦ３)(ＣＦＣｌ２)などを含む。
【０１９４】
“(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルスルホニル”は、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルスルホニル基の例は、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＣｌ３、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＣｌ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＣｌＦＣＣｌＦ２、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＣｌＦＣＣｌＦ２、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＣｌＦＣＣｌＦ２、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＦ(ＣＦ３)２、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＢｒ(ＣＦ３)(ＣＦＣｌ２)などを含む。
【０１９５】
“(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルスルフィニル”は、−Ｓ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルスルフィニル基の例は、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨＦ２、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ２Ｆ、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨＦＣｌ、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨＣｌＣＨＦ２、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨＦＣＨＣｌＦ、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＦ３)２、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＦ３)(ＣＨ３)、−Ｓ(Ｏ)−ＣＢｒ(ＣＨＦ２)(ＣＨＣｌ２)などを含む。
【０１９６】
“(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルスルホニル”は、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルをいう。(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルスルホニル基の例は、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨＦ２、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２Ｆ、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨＦＣｌ、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨＣｌＣＨＦ２、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨＦＣＨＣｌＦ、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ(ＣＦ３)２、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ(ＣＦ３)(ＣＨ３)、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＢｒ(ＣＨＦ２)(ＣＨＣｌ２)などを含む。
【０１９７】
“Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル”は、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルをいう。Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル基の例は、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−メチル、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−エチル、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−ｎ−プロピル、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−イソ−プロピル、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−ｎ−ブチル、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−イソ−ブチル、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−ｎ−ヘキシルなどを含む。
【０１９８】
“Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル”は−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)２をいい、ここで、各(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは独立して選択される。Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル基の例は、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(メチル)２、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(メチル)(エチル)、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(エチル)２、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(メチル)(ｎ−プロピル)、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(エチル)(イソ−プロピル)、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(メチル)(ｎ−ブチル)、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(エチル)(ｓｅｃ−ブチル)、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(イソ−プロピル)(イソ−ブチル)、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(ｔｅｒｔ−ブチル)２、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(メチル)(ｎ−ヘキシル)などを含む。
【０１９９】
“(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル”は、各々窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１、２、３または４環ヘテロ原子を含む５員または６員の、飽和、単環式ヘテロ環をいい、ここで、該窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてよい。ヘテロシクロアルキル基は、親構造に炭素原子またはヘテロ原子を介して結合できる。(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラノン、γ−ブチロラクトン、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジヒドロチオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−オキサジニル、１,２,３−トリアジナニルなどを含む。
【０２００】
“(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニル”は、各々窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１、２、３または４環ヘテロ原子を含む５員または６員の、一部不飽和、単環式ヘテロ環をいい、ここで、該窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてよい。ヘテロシクロアルケニル基は、親構造に炭素原子またはヘテロ原子を介して結合できる。(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニル基の例は、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−チオピラニル、４Ｈ−チオピラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、オキサジニル、２,３−ジヒドロ−１,４−ジオキシニル、１,３−ジオキソリル、１,３−ジオキソール−２−オンなどを含む。
【０２０１】
“(５員もしくは６員)ヘテロアリール”は、５員または６員の、単環式芳香族ヘテロ環式環、すなわち、各々独立して窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１環ヘテロ原子、例えば、１、２、３または４環ヘテロ原子を含む単環式芳香環をいう。(５員もしくは６員)ヘテロアリールが窒素または硫黄原子を含むとき、窒素原子または硫黄原子は場合により酸化されて、Ｎ−オキシドまたはＳ−オキシドを形成する。(５員もしくは６員)ヘテロアリール基は、親構造に炭素原子またはヘテロ原子を介して結合できる。(５員もしくは６員)ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,５−トリアジニル、チエニルなどを含む。
【０２０２】
“(Ｃ６−Ｃ１０)アリール”は、単環式、二環式または三環式であり得る単価芳香族炭化水素基をいい、ここで、系の少なくとも環が芳香族であり、系の各環が３、４、５、６または７環員を含む(Ｃ６−Ｃ１０)アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラリニルを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、アリールはフェニルである。
【０２０３】
他のことが明らかに示されない限り、“置換フェニル”、“独立して選択される１、２または３置換基で置換されているフェニル”、“一置換フェニル”、“二置換フェニル”、“三置換フェニル”などにおける各置換基は、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルコキシ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、Ｃ(＝Ｏ)−(Ｃ５−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ５−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルスルホニル、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２−フェニル、Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ５−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ８)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニルおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニルから独立して選択され、ここで、該(Ｃ５−Ｃ７)ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたはハロまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【０２０４】
“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ(−Ｆ)、クロロ(−Ｃｌ)、ブロモ(−Ｂｒ)およびヨード(−Ｉ)をいう。
【０２０５】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含み得て、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、特に異なる指示がない限り、全てのこのような可能な形態ならびにそのラセミおよび分割形態またはあらゆるその混合物の化合物を包含する。本発明の化合物がオレフィン性二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合または幾何不斉の何らかの他の中心を含むとき、特に他のことが示されない限り、全ての“幾何異性体”、例えば、ＺおよびＥ幾何異性体の両方が含まれることが意図される。全ての“互変異性体”、例えば、アミン−イミン、エナミン−エンイミン、エナミン−イミン、尿素−イソ尿素、ケトン−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチムが、特に他のことが示されない限り、同様に本開示により包含されることが意図される。
【０２０６】
特に断らない限り、ここに記載する構造はまた１以上の同位体富化されたまたは同位体標識した原子の存在によってのみ異なる化合物も含むことを意味する。本発明の化合物に存在する導体の例は、水素(例えば、２Ｈおよび３Ｈ)、炭素(例えば、１３Ｃおよび１４Ｃ)、窒素(例えば、１５Ｎ)および酸素(例えば、１７Ｏおよび１８Ｏ)の同位体を含む。
【０２０７】
３.２ 本発明の化合物
本発明のある態様は、式(Ｉ)
【化７】
2018537419.tif 000009
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルであり；
Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルまたはＮＲ６Ｒ７であり、ここで
Ｒ６およびＲ７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており；
Ｒ４はＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＲ８ＯＲ９であり、ここで
Ｒ８およびＲ９はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており；
Ｒ５はＨであり；
Ｒが(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)(５員もしくは６員)ヘテロアリール、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニル、(５員もしくは６員)ヘテロアリールまたはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される置換基で置換されており、
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、ＳＯ２−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロアリール、ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノスルホニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されており；
ここで、該フェニルは場合により(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールに縮合しており；
ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは非置換であるかまたはオキソ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている；
ただし、
(１)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個はＨ以外である；
(２)Ｒ１がハロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒは非置換ベンジル、エチル、シクロペンチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルではない；
(３)Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒはイソブチル、シクロペンチル、非置換ベンジル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはピロリジニルではない；
(４)Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ４がＣＯＯＨであるならば、Ｒはシクロペンチル、エチルまたはイソブチルではない；
(５)Ｒ１がハロであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ４がＣＯＯＨであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；
(６)Ｒ３がＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；
(７)Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであるならば、Ｒはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない；および
(８)Ｒ３がＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈであるならば、Ｒは２−プロピルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２０８】
ある実施態様において、Ｒ１はＨ、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１はＨ、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルである。他の実施態様において、Ｒ１はＨ、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルである。他の実施態様において、Ｒ１はＨ、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ１はハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルである。他の実施態様において、Ｒ１はハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルである。他の実施態様において、Ｒ１はハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルである。他の実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。
【０２０９】
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１はＨである。ある実施態様において、Ｒ１はハロである。他の実施態様において、Ｒ１はクロロである。他の実施態様において、Ｒ１はブロモである。他の実施態様において、Ｒ１はフルオロである。
【０２１０】
他の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチル、エチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチル、エチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１はエチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１はエチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１はエチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１はプロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチルである。他の実施態様において、Ｒ１はエチルである。他の実施態様において、Ｒ１はプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１はイソ−プロピルである。他の実施態様において、Ｒ１はブチルである。他の実施態様において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２１１】
他の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチルスルファニルである。他の実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチルスルフィニルである。他の実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチルスルホニルである。
【０２１２】
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルである。他の実施態様において、Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルである。
【０２１３】
他の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ２はＨである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルである。他の実施態様において、Ｒ２はメチルスルファニルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルである。他の実施態様において、Ｒ２はメチルスルフィニルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ２はメチルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ４)フルオロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ４)クロロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ４)ブロモアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２はハロメチルである。他の実施態様において、Ｒ２はハロエチルである。他の実施態様において、Ｒ２はフルオロメチルである。他の実施態様において、Ｒ２はクロロメチルである。他の実施態様において、Ｒ２はブロモメチルである。他の実施態様において、Ｒ２はフルオロエチルである。他の実施態様において、Ｒ２はクロロエチルである。他の実施態様において、Ｒ２はブロモエチルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ４)ペルハロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ４)ペルフルオロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ４)ペルクロロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２は(Ｃ１−Ｃ４)ペルブロモアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２はペルハロメチルである。他の実施態様において、Ｒ２はペルフルオロメチルである。他の実施態様において、Ｒ２はペルクロロメチルである。他の実施態様において、Ｒ２はペルブロモメチルである。
【０２１４】
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ３はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルである。他の実施態様において、Ｒ３はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ３はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニルまたはＮＲ６Ｒ７である。他の実施態様において、Ｒ３は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ３は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニルまたはＮＲ６Ｒ７である。他の実施態様において、Ｒ３は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルまたはＮＲ６Ｒ７である。Ｒ３はＮＲ６Ｒ７である種々の実施態様において、ある実施態様において、該ＮＲ６Ｒ７はＮＨ２であり、他の実施態様においてＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、さらなる実施態様においてＮ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、各アルキルはある実施態様において非置換であり、他の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている。他の実施態様において、Ｒ３はＨ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはフラニルメチルアミノである。他の実施態様において、Ｒ３はＨである。他の実施態様において、Ｒ３はメチルスルファニルである。他の実施態様において、Ｒ３はメチルスルフィニルである。他の実施態様において、Ｒ３はメチルスルホニルである。他の実施態様において、Ｒ３はフラニルメチルアミノである。
【０２１５】
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ４はＨまたはＣＯＯＨである。他の実施態様において、Ｒ４はＨまたはＣＯＮＲ８ＯＲ９である。ある実施態様において、Ｒ４はＣＯＯＨまたはＣＯＮＲ８ＯＲ９である。Ｒ４はＣＯＮＲ８ＯＲ９である種々の実施態様において、該ＣＯＮＲ８ＯＲ９は、ある実施態様においてＣＯＮＨＯＨであり、他の実施態様においてＣＯＮＨＯ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、さらなる実施態様においてＣＯＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＯ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、各アルキルはある実施態様において非置換であり、他の実施態様においてフェニルで置換されている。ある実施態様において、Ｒ４はＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＯベンジルである。他の実施態様において、Ｒ４はＨである。他の実施態様において、Ｒ４はＣＯＯＨである。他の実施態様において、Ｒ４はＣＯＮＨＯベンジルである。
【０２１６】
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、エチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、エチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはエチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチルまたはエチルである。他の実施態様において、Ｒはメチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはメチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはエチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはエチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはプロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチルである。他の実施態様において、Ｒはエチルである。他の実施態様において、Ｒはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはイソ−プロピルである。他の実施態様において、Ｒはブチルである。他の実施態様において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２１７】
Ｒが(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである種々の実施態様において、該アルキルは第一の実施態様において非置換であり、第二の実施態様においてフェニルで置換されており、第三の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルで置換されており、第四の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されており、第五の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており、または第六の実施態様においてＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで置換されている。
【０２１８】
Ｒが(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、ある実施態様において、該アルキルは第一の実施態様において非置換であり、第二の実施態様においてフェニルで置換されており、第三の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルで置換されており、第四の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されており、第五の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており、または第六の実施態様においてＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで置換されている。他の実施態様において、Ｒは(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり、該アルキルは第一の実施態様において非置換であり、第二の実施態様においてフェニルで置換されており、第三の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルで置換されており、第四の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されており、第五の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており、または第六の実施態様においてＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで置換されている。
【０２１９】
ある実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ２)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ３)アルキルである。種々の実施態様において、該フェニルは(ａ)(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルに縮合するか、(ｂ)(５員もしくは６員)ヘテロアリールに縮合するか、(ｃ)非置換であるかまたは(ｄ)式(Ｉ)と関連してフェニルについて上記したものから選択される１、２または３置換基で置換されている。他の実施態様において、該フェニルは５員ヘテロシクロアルキルに縮合している。他の実施態様において、該フェニルは６員ヘテロシクロアルキルに縮合している。他の実施態様において、該フェニルは５員ヘテロアリールに縮合している。他の実施態様において、該フェニルは６員ヘテロアリールに縮合している。他の実施態様において、該縮合フェニルはベンゾジオキシリルである。他の実施態様において、該縮合フェニルはベンゾオキサジアゾリルである。他の実施態様において、該フェニルは、ハロ、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、ＳＯ２−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロアリール、ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている。他の実施態様において、該フェニルは、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＯＨ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、プロパン−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＣＨ３、ＳＯ２−モルホリニル、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)２、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ＮＨＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)２から独立して選択される１、２または３置換基で置換されている。
【０２２０】
ある実施態様において、Ｒは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(５員)ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(６員)ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。ある実施態様において、Ｒはジオキソラニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。種々の実施態様において、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは式(Ｉ)に関連してヘテロシクロアルキルについて上記したものから選択される１、２または３置換基で置換されている。他の実施態様において、置換基はオキソまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。他の実施態様において、置換基はオキソおよびメチルから選択される。
【０２２１】
ある実施態様において、Ｒは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(５員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。ある実施態様において、Ｒはジオキソリルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。種々の実施態様において、該ヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたは式(Ｉ)に関連してヘテロシクロアルケニルについて上記したものから選択される１、２または３置換基で置換されている。他の実施態様において、置換基はオキソまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。他の実施態様において、置換基はオキソおよびメチルから選択される。
【０２２２】
ある実施態様において、Ｒは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(５員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである。ある実施態様において、Ｒはピリジニル、フランまたはオキサゾリルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。種々の実施態様において、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは式(Ｉ)に関連してヘテロアリールについて上記したものから選択される１、２または３置換基で置換されている。他の実施態様において、置換基は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルから選択される。他の実施態様において、置換基はペルフルオロメチルおよびメチルから選択される。
【０２２３】
ある実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで置換されている(Ｃ２)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで置換されている(Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４)アルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４)アルキルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４)アルキルで置換されている(Ｃ２)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４)アルキルで置換されている(Ｃ３)アルキル置換である。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)メチルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)エチルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)プロピルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)ブチルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)メチルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)エチルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)プロピルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)ブチルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)メチルで置換されている(Ｃ２)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)エチルで置換されている(Ｃ２)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)プロピルで置換されている(Ｃ２)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)ブチルで置換されている(Ｃ２)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)メチルで置換されている(Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)エチルで置換されている(Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)プロピルで置換されている(Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、ＲはＯ(Ｃ＝Ｏ)ブチルで置換されている(Ｃ３)アルキルである。
【０２２４】
他の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒは(５員)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒは(６員)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒはオキサニルである。
【０２２５】
他の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒは(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。他の実施態様において、Ｒはシクロペンチルまたはシクロヘプチルである。他の実施態様において、Ｒはシクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。他の実施態様において、Ｒはシクロペンチルである。他の実施態様において、Ｒはシクロヘキシルである。他の実施態様において、Ｒはシクロヘプチルである。
【０２２６】
他の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および付随する定義に関し、ここで、ＲはＣ(＝Ｏ)(５員もしくは６員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、ＲはＣ(＝Ｏ)(５員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、ＲはＣ(＝Ｏ)(６員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｒはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。他の実施態様において、Ｒはピラジニルである。
【０２２７】
本発明の他の態様は、式(II)
【化８】
2018537419.tif 000010
〔式中、
環ＡはＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６を含むヘテロ環またはヘテロ芳香環であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６の少なくとも１個はＮ、ＮＨまたはＳであり、ここで、該Ｎは場合により酸化されており；
Ｒ１０は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、Ｃ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており；
ｎは０〜１の整数であり；
ｍは０〜１の整数である；
ただし、
(１)環Ａが３−ピリジニル、ピロリジニル、アゼピニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチエニルであるならば、ｎは０ではない；
(２)環Ａがピペラジニルであり、ｎが０であるならば、Ｒはアルキルではない；
(３)環Ａがピペリジニルであるならば、Ｒ１０はメチルではない；
(４)環Ａが２−ピリジニルまたは３−ピリジニルであるならば、Ｒ１０はハロではない；および
(５)環Ａがチエニルであるならば、Ｒ１０はメチル、エチルまたはハロではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２２８】
ある実施態様において、本発明は、式(II)の化合物および付随する定義に関し、ここで、環ＡはＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６を含むヘテロ環式環であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６の少なくとも１個はＮ、ＮＨまたはＳであり、ここで、該Ｎは場合により酸化されている。他の実施態様において、環ＡははＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６を含むヘテロ芳香環であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６の少なくとも１個はＮ、ＮＨまたはＳであり、ここで、該Ｎは場合により酸化されている。他の実施態様において、環Ａはピペラジニル、チエニル、ピリジニル、ピリジニウム、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニルまたはピラジニルである。他の実施態様において、環Ａはピペラジニル、チエニル、ピリジニルまたはピリジニウムである。他の実施態様において、環Ａはピペラジニルである。他の実施態様において、環Ａはチエニルである。他の実施態様において、環Ａはピリジニルである。他の実施態様において、環Ａはピリジニウムである。
【０２２９】
ある実施態様において、本発明は、式(II)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１０は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたはＣ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたはＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はハロ、Ｃ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はハロ、Ｃ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はメチル、Ｃ(＝Ｏ)−モルホリニル、クロロまたはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−プロパン−２−イルである。
【０２３０】
他の実施態様において、本発明は、式(II)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１０は(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はメチル、エチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はメチル、エチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はメチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はエチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はメチルまたはエチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はメチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はメチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はエチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はエチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はプロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はメチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はエチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はイソ−プロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２３１】
他の実施態様において、本発明は、式(II)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１０はハロである。他の実施態様において、Ｒ１０はフルオロ、クロロまたはブロモである。他の実施態様において、Ｒ１０はフルオロまたはクロロである。他の実施態様において、Ｒ１０はフルオロまたはブロモである。他の実施態様において、Ｒ１０はクロロまたはブロモである。他の実施態様において、Ｒ１０はフルオロである。他の実施態様において、Ｒ１０はクロロである。他の実施態様において、Ｒ１０はブロモである。
【０２３２】
他の実施態様において、本発明は、式(II)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)−(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)−(５員)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)−(６員)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)−モルホリニルである。
【０２３３】
他の実施態様において、本発明は、式(II)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはブチルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはメチル、エチルまたはプロピルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはメチル、エチルまたはブチルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはメチル、プロピルまたはブチルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはエチル、プロピルまたはブチルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはメチルまたはエチルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはメチルまたはプロピルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはメチルまたはブチルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはエチルまたはプロピルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはエチルまたはブチルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、各アルキルはプロピルまたはブチルから独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、少なくとも１個のアルキルはメチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、両方のアルキルはメチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、少なくとも１個のアルキルはエチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、両方のアルキルはエチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、少なくとも１個のアルキルはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、両方のアルキルはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、少なくとも１個のアルキルはイソ−プロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、両方のアルキルはイソ−プロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、少なくとも１個のアルキルはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、両方のアルキルはブチルである。他の実施態様において��Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、少なくとも１個のアルキルはｔｅｒｔ−ブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここで、両方のアルキルはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２３４】
他の実施態様において、本発明は、式(II)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはメチル、エチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはメチル、エチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはメチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはエチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはメチルまたはエチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはメチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはメチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはエチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはエチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはプロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはメチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはエチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはプロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはイソ−プロピルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはブチルである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該アルキルはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２３５】
ある実施態様において、本発明は、式(II)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、エチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、エチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはエチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチルまたはエチルである。他の実施態様において、Ｒはメチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはメチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはエチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはエチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはプロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチルである。他の実施態様において、Ｒはエチルである。他の実施態様において、Ｒはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはイソ−プロピルである。他の実施態様において、Ｒはブチルである。他の実施態様において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２３６】
Ｒが(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである種々の実施態様において、該アルキルはある実施態様において非置換であり、他の実施態様においてフェニルで置換されている。ある実施態様において、Ｒは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、該アルキルはある実施態様において非置換であり、他の実施態様においてフェニルで置換されている。他の実施態様において、Ｒは(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、該アルキルはある実施態様において非置換であり、他の実施態様においてフェニルで置換されている。他の実施態様において、Ｒは(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり、該アルキルはある実施態様において非置換であり、他の実施態様においてフェニルで置換されている。
【０２３７】
ある実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ２)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ３)アルキルである。
【０２３８】
本発明の他の態様は、式(III)
【化９】
2018537419.tif 000011
〔式中、
環ＢはＱ１０、Ｑ１１、Ｑ１２およびＱ１３を含むヘテロ芳香環または芳香環であり、ここでＱ１０、Ｑ１１、Ｑ１２およびＱ１３はＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択され；
環ＣはＱ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９を含むヘテロ芳香環であり、ここで、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９はＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の少なくとも１個はＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１１およびＲ１２は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから独立して選択され；
ｍおよびｎは０〜１から独立して選択され；
ｘは０〜４から選択される整数であり；
ｙは０〜３から選択される整数であり；
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキル、(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルまたは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されており；
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されており；
ここで、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたはオキソおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されており；
ここで、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２３９】
ある実施態様において、本発明は、式(III)の化合物および付随する定義に関し、ここで、環ＢはＱ１０、Ｑ１１、Ｑ１２およびＱ１３を含むヘテロ芳香族であり、ここで、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２およびＱ１３はＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択される。他の実施態様において、環Ｂは芳香環である。他の実施態様において、環Ｂは芳香環であり、環ＣはＱ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９を含むヘテロ芳香環であるが、ただし、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の少なくとも１個はＯである。他の実施態様において、環Ｂは芳香環であり、環ＣはＱ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９を含むヘテロ芳香環であるが、ただし、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の少なくとも１個はＮである。他の実施態様において、環Ｂは芳香環であり、環ＣはＱ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９を含むヘテロ芳香環であるが、ただし、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の少なくとも１個はＮＨである。他の実施態様において、環Ｂは芳香環であり、環ＣはＱ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９を含むヘテロ芳香環であるが、ただし、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の少なくとも１個はＳである。他の実施態様において、環ＢおよびＣはベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはキノリニルを形成する。他の実施態様において、環ＢおよびＣはベンゾフラニルを形成する。
【０２４０】
ある実施態様において、本発明は、式(III)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１１は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシである。他の実施態様において、Ｒ１１は(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はメトキシ、エトキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はメトキシ、プロポキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はエトキシ、プロポキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はメトキシまたはエトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はメトキシまたはプロポキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はメトキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はエトキシまたはプロポキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はエトキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はプロポキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はメトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はエトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はプロポキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はイソ−プロポキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１１はｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０２４１】
他の実施態様において、本発明は、式(III)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１１はハロである。他の実施態様において、Ｒ１１はフルオロ、クロロまたはブロモである。他の実施態様において、Ｒ１１はフルオロまたはクロロである。他の実施態様において、Ｒ１１はフルオロまたはブロモである。他の実施態様において、Ｒ１１はクロロまたはブロモである。他の実施態様において、Ｒ１１はフルオロである。他の実施態様において、Ｒ１１はクロロである。他の実施態様において、Ｒ１１はブロモである。
【０２４２】
ある実施態様において、本発明は、式(III)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１２は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシである。他の実施態様において、Ｒ１２は(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はメトキシ、エトキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はメトキシ、プロポキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はエトキシ、プロポキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はメトキシまたはエトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はメトキシまたはプロポキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はメトキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はエトキシまたはプロポキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はエトキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はプロポキシまたはブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はメトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はエトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はプロポキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はイソ−プロポキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はブトキシである。他の実施態様において、Ｒ１２はｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０２４３】
他の実施態様において、本発明は、式(III)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒ１２はハロである。他の実施態様において、Ｒ１２はフルオロ、クロロまたはブロモである。他の実施態様において、Ｒ１２はフルオロまたはクロロである。他の実施態様において、Ｒ１２はフルオロまたはブロモである。他の実施態様において、Ｒ１２はクロロまたはブロモである。他の実施態様において、Ｒ１２はフルオロである。他の実施態様において、Ｒ１２はクロロである。他の実施態様において、Ｒ１２はブロモである。
【０２４４】
ある実施態様において、本発明は、式(III)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、エチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、エチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはエチル、プロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチルまたはエチルである。他の実施態様において、Ｒはメチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはメチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはエチルまたはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはエチルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはプロピルまたはブチルである。他の実施態様において、Ｒはメチルである。他の実施態様において、Ｒはエチルである。他の実施態様において、Ｒはプロピルである。他の実施態様において、Ｒはイソ−プロピルである。他の実施態様において、Ｒはブチルである。他の実施態様において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２４５】
Ｒは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである種々の実施態様において、該アルキルは第一の実施態様において非置換であり、第二の実施態様においてフェニルで置換されており、第三の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルで置換されており、第四の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されており、第五の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている。
【０２４６】
ある実施態様において、Ｒは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、該アルキルは第一の実施態様において非置換であり、第二の実施態様においてフェニルで置換されており、第三の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルで置換されており、第四の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されており、第五の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている。他の実施態様において、Ｒは(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり、該アルキルは第一の実施態様において非置換であり、第二の実施態様においてフェニルで置換されており、第三の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルで置換されており、第四の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されており、第五の実施態様において(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている。
【０２４７】
ある実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ２)アルキルである。他の実施態様において、Ｒはフェニルで置換されている(Ｃ３)アルキルである。この段落の種々の実施態様において、該フェニルは非置換であるかまたは式(III)に関連してフェニルについて上記したものから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている。他の実施態様において、置換基はＦ、Ｃｌ、メチル、プロパン−２−イルおよびメトキシから独立して選択される。
【０２４８】
ある実施態様において、Ｒは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(５員)ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(６員)ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。ある実施態様において、Ｒはジオキソラニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。この段落の種々の実施態様において、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは式(III)に関連してヘテロシクロアルキルについて上記したものから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている。他の実施態様において、置換基はオキソおよびメチルから独立して選択される。
【０２４９】
ある実施態様において、Ｒは(５員もしくは６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(５員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(６員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。ある実施態様において、Ｒはジオキソリルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。この段落の種々の実施態様において、該ヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたは式(III)に関連してヘテロシクロアルケニルについて上記したものから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている。他の実施態様において、置換基はオキソおよびメチルから独立して選択される。
【０２５０】
ある実施態様において、Ｒは(５員もしくは６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(５員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである。他の実施態様において、Ｒは(６員)ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１)アルキルである。ある実施態様において、Ｒはピリジニル、フランまたはオキサゾリルで置換されている(Ｃ１)アルキルである。この段落の種々の実施態様において、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは式(III)に関連してヘテロアリールについて上記したものから独立して選択される１、２または３置換基で置換されている。他の実施態様において、置換基は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ペルハロアルキルから独立して選択される。他の実施態様において、置換基はペルフルオロメチルおよびメチルから独立して選択される。
【０２５１】
他の実施態様において、本発明は、式(III)の化合物および付随する定義に関し、ここで、Ｒは(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。他の実施態様において、Ｒはシクロペンチルまたはシクロヘプチルである。他の実施態様において、Ｒはシクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。他の実施態様において、Ｒはシクロペンチルである。他の実施態様において、Ｒはシクロヘキシルである。他の実施態様において、Ｒはシクロヘプチルである。
【０２５２】
表１は本発明の代表的化合物を提供する。
【表１】
2018537419.tif 000012
【表２】
2018537419.tif 000013
【０２５３】
【表３】
2018537419.tif 000014
【表４】
2018537419.tif 000015
【０２５４】
【表５】
2018537419.tif 000016
【表６】
2018537419.tif 000017
【０２５５】
【表７】
2018537419.tif 000018
【表８】
2018537419.tif 000019
【０２５６】
【表９】
2018537419.tif 000020
【表１０】
2018537419.tif 000021
【０２５７】
【表１１】
2018537419.tif 000022
【表１２】
2018537419.tif 000023
【０２５８】
【表１３】
2018537419.tif 000024
【０２５９】
具体的実施態様において、表１からの化合物をその薬学的に許容される塩として利用する。
【０２６０】
３.３ ニトロキシル供与能の測定
ニトロキシル供与について、化合物は定常的な実験により容易に試験される。ニトロキシルが供与されるか否かを直接測定するのは一般に実際的ではないが、いくつかの分析的アプローチが、化合物がニトロキシルを供与するか否かの決定に適するとして認められている。例えば、目的の化合物を、密閉容器中、溶液、例えばリン酸緩衝化食塩水(“ＰＢＳ”)またはｐＨ約７.４のリン酸緩衝化溶液に入れることができる。数分間から数時間のような解離のための十分な時間経過後、ヘッドスペースガスを取り出し、ガスクロマトグラフィーおよび／またはマススペクトロメトリーなどにより、分析して、その組成を決定する。ガスＮ２Ｏが形成されないならば(これは、ＨＮＯ二量体化により生じる)、試験はニトロキシル供与について陽性であり、化合物はニトロキシルドナーと考えられる。
【０２６１】
あるいは、目的の化合物を、例えば、ｐＨ約７.４のリン酸緩衝化溶液中、トリス(４,６−ジメチル−３−スルファナトフェニル)ホスフィン三ナトリウム塩(ＴＸＰＴＳ)の溶液に入れることができる。目的の化合物から遊離されるニトロキシルの量を、１Ｈ  ＮＭＲによる、ＴＸＰＴＳアザ−イリドの形成のモニタリングにより検出できる。Reisz et al., Org. Lett. 11:2719-2721 (2009), Reisz et al., J. Am. Chem. Soc. 133:11675-11685 (2011)およびGuthrie et al., J. Org. Chem. 80:1338-1348 (2015)参照。従って、ＴＸＰＴＳアザ−イリドが形成されたら、試験はニトロキシル供与について陽性である。
【０２６２】
所望により、ニトロキシル供与を試験化合物のメトミオグロビン(“Ｍｂ３＋”)への暴露によっても検出できる。Bazylinski et al., J. Amer. Chem. Soc. 107(26):7982-7986 (1985)参照。ニトロキシルはＭｂ３＋と反応し、Ｍｂ２＋−ＮＯ複合体を形成して、これは紫外／可視スペクトルの変化または電子スピン共鳴(“ＥＰＲ”)により検出され得る。Ｍｂ２＋−ＮＯ複合体は、約２のｇ値を中心とするＥＰＲシグナルを有する。一酸化窒素は、他方でＭｂ３＋と反応してＭｂ３＋−ＮＯ複合体を形成し、このＥＰＲシグナルは、存在するとしても無視できる。従って、化合物がＭｂ３＋と反応するならば、複合体は紫外／可視またはＥＰＲのような慣用法で検出可能であり、そうであれば、本試験はニトロキシル供与について陽性である。
【０２６３】
ニトロキシル供与能のレベルを、化合物の理論的化学量論最大のパーセンテージとして表し得る。“相当レベルのニトロキシル”を供与する化合物は、種々の実施態様において、そのニトロキシルの理論的最大量の約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上または約９５％以上を供与する化合物を意味する。具体的実施態様において、化合物はそのニトロキシルの理論的最大量の約７０％〜約９０％を供与する。具体的実施態様において、化合物はそのニトロキシルの理論的最大量の約８５％〜約９５％を供与する。具体的実施態様において、化合物はそのニトロキシルの理論的最大量の約９０％〜約９５％を供与する。そのニトロキシルの理論的最大量の約４０％未満または約５０％未満を供与する化合物もなおニトロキシルドナーであり、記載する方法において使用できる。その理論量のニトロキシルの約５０％未満を供与する化合物は、記載する方法において使用できるが、高レベルのニトロキシルを供与する化合物と比較して、高投与レベルを必要とし得る。
【０２６４】
ニトロキシル供与の試験は、生理学的に適切なｐＨで実施され得る。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的ｐＨ(すなわち、約７.４のｐＨ)および生理学的温度(すなわち、約３７℃の温度)(合わせて“生理学的条件”)でニトロキシルの供与ができる。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件下、その理論的最大(すなわち、１００％)量のニトロキシルの約４０％以上を供与できる。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件、そのニトロキシルの理論的最大量の約５０％以上を供与できる。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件、そのニトロキシルの理論的最大量の約６０％以上を供与できる。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件、そのニトロキシルの理論的最大量の約７０％以上を供与できる。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件、そのニトロキシルの理論的最大量の約８０％以上を供与できる。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件、そのニトロキシルの理論的最大量の約９０％以上を供与できる。
【０２６５】
本発明の化合物は、ニトロキシル供与量が一酸化窒素供与量を超える限り、限られた量の一酸化窒素も許容し得ることは理解される。ある実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件下、約２５モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件下、約２０モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件下、約１５モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件下、約１０モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件下、約５モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件下、約２モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。具体的実施態様において、本発明の化合物は、生理学的条件下、わずかな量(例えば、約１モル％以下)の一酸化窒素を供与し得る
【０２６６】
３.４ 医薬組成物
少なくとも一つの式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物または表１からの化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される添加物を含む、本発明はまたを含む医薬組成物も包含する。薬学的に許容される添加物の例は、担体、界面活性剤、肥厚または乳化剤、固体結合剤、分散もしくは懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、風味剤、コーティング、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、防腐剤、等張剤およびこれらの任意の組み合わせのような上記のものを含む。薬学的に許容される添加物の選択および使用は、例えば、Troy, Ed., Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)に記載される。
【０２６７】
ある実施態様において、少なくとも一つの薬学的に許容される添加物がラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースまたはこれらの任意の混合物から選択される。他の実施態様において、少なくとも一つの薬学的に許容される添加物はラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムまたはこれらの任意の混合物から選択される。多様な範囲、例えば、造粒、篩過、粉砕、噴霧乾燥および無水で利用可能である、ガラクトースおよびグルコースの天然に存在する二糖であるラクトースは、医薬および薬学使用において十分許容される添加物である。Reilly, “Pharmaceutical Necessities,” pp. 1015-1050 in Remington:  The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, ed., 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000)。微結晶セルロースは、種々の必要性について利用可能である豊富なグレードおよび、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および／または安定性増強剤として、多様な機能的必要性を支持するその物理的性質のため、最も優秀な添加物であると開示されている。Baboota et al., “Microcrystalline cellulose as a versatile excipient in drug research,” J. Young Pharmacists 1:6-12 (2009)。クロスカルメロースは、意図的に架橋されたカルボキシメチルセルロースであり、クロスカルメロースナトリウムは、意図的に架橋された、少なくとも一部Ｏ−(カルボキシメチル化された)セルロースのナトリウム塩である。この添加物のいずれの形態も架橋に起因する低水溶解度を有し、それ故に、とりわけ、増強された溶解特性を提供する。Boylan et al., pp. 2623-2624 in Encyclopedia of Pharmaceut. Technol. (1st ed., Marcel Dekker, New York, 1988)。
【０２６８】
医薬組成物は、次のものに適するものを含む、固体または液体形態での投与のために製剤され得る。当該製剤、は(１)例えば、経口投与のための、水薬(例えば、水性または非水溶液または懸濁液)、錠剤(例えば、バッカル、舌下および全身吸収を標的としたもの)、カプレット剤、巨丸剤、散剤、顆粒、舌適用のためのペースト剤、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、口腔スプレー剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ペレット剤、シロップ剤、懸濁液剤、エリキシル剤、液剤、エマルジョン剤およびマイクロエマルジョン剤；または(２)例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経腸投与のための、無菌液剤または懸濁液剤、を含む。医薬組成物は、即時放出型、持続放出型または制御放出型であり得る。
【０２６９】
ある特定の実施態様において、医薬組成物は静脈内投与用に製剤される。他の実施態様において、医薬組成物は、連続点滴による静脈内投与用に製剤される。
【０２７０】
他の実施態様において、医薬組成物は、経口投与用に製剤される。他の実施態様において、医薬組成物は、液体投与形態として経口投与用に製剤される。他の実施態様において、医薬組成物は、固体投与形態として経口投与用に製剤される。医薬組成物が経口液体または固体投与形態として製剤される具体的実施態様において、ポリエチレングリコール３００(“ＰＥＧ３００”)、ポリエチレングリコール４００(“ＰＥＧ４００”)およびこれらの混合物のようなポリエチレングリコールが添加物として役立ち得る。
【０２７１】
医薬組成物は、カプセル、小袋、錠剤、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体中の懸濁液、水中油型液体エマルジョン、油中水型液体エマルジョン、リポソームまたは巨丸剤のような任意の適切な単位投与形態として製造できる。ある実施態様において、医薬組成物は錠剤として製剤される。他の実施態様において、医薬組成物はカプセル剤として製剤される。
【０２７２】
錠剤は、場合により１以上の補助成分と共に、圧縮または鋳造により製造され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の薬剤を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することにより製造できる。型押し錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物を適当な機械で型押しすることにより製造できる。錠剤は、場合によりコーティングしても割線を入れてもよく、その中の活性成分のゆっくりしたまたは制御された放出を提供するように製剤され得る。ここでの治療剤および当分野で知られる他の化合物のような、薬学的活性成分のこのような遅延または制御放出組成物の製剤方法は当分野で知られ、公開米国特許に開示され、そのいくつかは、米国特許４,３６９,１７４号、４,８４２,８６６号およびその中に引用された参考文献を含むが、これらに限定されない。コーティングを使用して、腸に化合物を送達できる(例えば、米国特許６,６３８,５３４号、５,２１７,７２０、６,５６９,４５７号およびその中に引用された参考文献参照)。当業者は、錠剤に加えて、他の投与形態が、活性成分の遅延または制御放出を提供するように製剤できることを認識する。このような投与形態は、カプセル剤、顆粒剤およびジェルカプセル剤を含むが、これらに限定されない。
【０２７３】
局所投与に適する医薬組成物は、スクロース、アカシアおよびトラガカントのような風味付けされた基剤中に成分を含むロゼンジおよび風味付けされた基剤またはゼラチンおよびグリセリンのような不活性基剤中に活性成分を含む芳香錠を含むが、これらに限定されない。
【０２７４】
非経腸投与に適する医薬組成物の種々の実施態様は、各々、例えば、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含む水性無菌注射溶液または非水性無菌注射溶液および各々、例えば、懸濁化剤および濃化剤を含む水性無菌懸濁液および非水性無菌懸濁液を含むが、これらに限定されない。製剤を単位用量または複数用量容器、例えば、アンプルまたはバイアルに封入することができ、使用直前に水のような無菌液体担体の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)条件に保存することもできる。
【０２７５】
非経腸的に投与される医薬組成物は、酸性、中性または塩基性溶液で投与できる。ある実施態様において、医薬組成物は、ｐＨ約４〜約５、例えば、ｐＨ約４、約４.５、約４.８または約５(この間の値を含む)を有する酸性溶液に製剤される。約４のｐＨが、化合物の適切な安定性を達成するためにニトロキシル供与組成物の製剤のために最適であると一般に考えられるが、このような酸性条件下での製剤は、非経腸投与後の静脈刺激を引き起こすまたは増悪させる可能性が判明している。刺激の量は、医薬組成物を低酸性度または中性溶液で製剤することにより減弱できる。従って、具体的実施態様において、医薬組成物は、非経腸使用のために約５〜約６.２のｐＨ(例えば、約５、約５.５、約５.８、約６または約６.２(この間の値を含む)のｐＨ)で製剤される。
【０２７６】
３.５ 使用方法
ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む、インビボニトロキシルレベルを増加させる方法を提供する。種々の実施態様において、患者は、ニトロキシル治療に応答性である状態を有する、それを有することが疑われるまたはそれを有するまたは発症するリスクにある。
【０２７７】
具体的実施態様において、本発明は、状態を処置、予防または発生および／または発症を遅延する方法であって、患者(このような処置、予防または遅延を必要とするとして同定された患者を含む)に、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。処置を必要とする患者の同定は、医師、臨床スタッフ、救急救命士または他の医療従事者の判断によるものであってよく、主観的(例えば、所見)または客観的(例えば、試験または診断法により測定可能)であり得る。
【０２７８】
ここに開示する方法により包含される特定の状態は、心血管疾患、虚血／再潅流障害および肺高血圧を含むが、これらに限定されない。
【０２７９】
３.５.１ 心血管疾患
ある実施態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、心血管疾患を処置する方法を提供する。
【０２８０】
本発明の化合物および組成物により有効に処置され得る心血管疾患および症状の例は、ニトロキシル治療に応答性である心血管疾患、冠血管閉塞、冠動脈疾患(“ＣＡＤ”)、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および梗塞、肺うっ血、肺浮腫、心線維症、心臓弁膜症、心膜疾患、血行うっ滞状態、末梢浮腫、腹水、シャーガス病、心室肥大、心臓弁疾患、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、うっ血性心不全、急性うっ血性心不全、急性非代償性心不全および心肥大を含むが、これらに限定されない。
【０２８１】
３.５.１.１ 心不全
本発明の化合物および組成物を、心不全を有する患者の処置に使用できる。心不全は、ここに記載するあらゆる心不全を含む、あらゆるタイプまたは形態であり得る。心不全の非限定的例は、早期心不全、クラスＩ、II、IIIおよびIV心不全、急性心不全、うっ血性心不全(“ＣＨＦ”)および急性ＣＨＦを含む。ある実施態様において、本発明の化合物および組成物を急性非代償性心不全の処置に使用できる。
【０２８２】
本発明の化合物および組成物を心不全を有する患者の処置に使用する実施態様において、心不全を処置する他の活性剤も投与できる。ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、ベータ−アゴニストのような正の変力物質と組み合わせて投与できる。ベータ−アゴニストの例は、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、このような化合物の類似体およびこのような化合物の誘導体を含むが、これらに限定されない。他の実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト(ここではベータ−アンタゴニストまたはベータ−ブロッカーとも称する)と組み合わせて投与できる。ベータ−アンタゴニストの例は、プロプラノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ブシンドロールおよびカルベジロールを含むが、これらに限定されない。
【０２８３】
本発明の化合物を、インビボニトロキシルレベルを調節する必要がある患者に医薬製剤として投与できる。例えば、本発明の化合物を含む医薬製剤を、患者に静脈内投与できる。
【０２８４】
３.５.１.２ 虚血／再潅流障害
他の実施態様において、ここに開示する対象は、虚血／再潅流障害を処置、予防または発生および／または発症を遅延する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０２８５】
特定の実施態様において、方法は虚血／再潅流障害の予防のためである。特定の実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、虚血の発生前に投与する。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物を、心筋虚血が生じ得る手技、例えば、冠動脈バイパス移植手術のような血管形成術または手術の前に投与する。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物を、虚血後であるが、再灌流前に投与する。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物虚血および再灌流後に投与する。
【０２８６】
他の実施態様において、本発明の医薬組成物を、虚血性事象のリスクのある患者に投与し得る。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物を、将来的に虚血性事象のリスクがあるが、現在虚血の証拠はない、患者に投与する。患者が虚血性事象のリスクにあるか否かの決定は、患者または患者の病歴の検討によるような、当分野で知られる何れかの方法により実施できる。特定の実施態様において、患者は過去に虚血性事象を有している。それ故に、患者は、最初のまたはその後の虚血性事象のリスクにあり得る。虚血性事象のリスクのある患者の例は、既知高コレステロール血症、虚血と関連するＥＫＧ変化(例えば、先鋭化または逆転したＴ波、ＳＴ波部分の上昇または臨床上の減衰状態)、活動性虚血と関連しない異常ＥＫＧ、ＣＫＭＢ上昇、虚血の臨床証拠(例えば、挫滅胸骨下胸痛または腕痛、息切れおよび／または発汗)、心筋梗塞(“ＭＩ”)の過去の病歴、高血清コレステロール、セデンタリー・ライフスタイル、部分的冠動脈閉塞の血管造影的証拠、心筋損傷の心エコー的証拠または将来の虚血性事象のリスクの何らかの他の証拠を有する患者を含む。虚血性事象の例は、ＭＩおよび脳血管障害(“ＣＶＡ”)のような神経血管性虚血を含むが、これらに限定されない。
【０２８７】
他の実施態様において、処置対象は、移植される臓器である。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物を、移植レシピエントにおける臓器の再灌流前に投与できる。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物を、ドナーからの臓器摘出前に、例えば、臓器摘出過程で使用される灌流カニューレをとおして、投与できる。臓器ドナーが生存ドナー、例えば腎臓ドナーであるならば、本発明の化合物または医薬組成物を臓器ドナーに投与できる。特定の実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、臓器を該化合物または医薬組成物を含む溶液に保存することにより投与する。例えば、本発明の化合物または医薬組成物を、エチレングリコール、エチレンクロロヒドリンおよびアセトンを実質的に含まないヒドロキシエチルデンプンを含む溶液である、ウィスコンシン大学“ＵＷ”溶液のような臓器保存溶液に包含させ得る(米国特許４,７９８,８２４号参照)。特定の実施態様において、投与する本発明の医薬組成物は、臓器の組織への虚血／再潅流障害が、移植臓器のレシピエントにおける再灌流後に減少されるようなものである。特定の実施態様において、方法は、リスクのある組織における組織壊死(梗塞サイズ)を減少させる。
【０２８８】
虚血／再潅流障害は、心筋以外の組織も損傷させ得て、本発明の手段は、このような損傷の処置または予防の方法を包含する。種々の実施態様において、虚血／再潅流障害は非心筋である。具体的実施態様において、方法は、脳、肝臓、消化管、腎臓、腸または心筋以外の体の何れかの部位の組織における虚血／再灌流からの傷害を減少させる。他の実施態様において、患者はこのような傷害のリスクにある。非心筋の虚血のリスクのある人の選択は、心筋虚血のリスク評価に使用するインディケーターの決定を含み得る。しかしながら、他の因子が、他の組織における虚血／再灌流のリスクを示し得る。例えば、手術患者は、しばしば手術関連虚血を経験する。それ故に、手術が予定される患者は、虚血性事象のリスクにあると見なし得る。卒中の次のリスク因子(またはこれらのリスク因子のサブセット)が、脳組織の虚血について患者のリスクを示し得る。高血圧、喫煙、頸動脈狭窄、身体的不活動、糖尿病、高脂血症、一過性虚血発作、心房細動、ＣＡＤ、ＣＨＦ、過去のＭＩ、壁在血栓を伴う左室機能不全および僧帽弁狭窄。Ingall, Postgrad. Med. 107(6)：34-50 (2000)。さらに、高齢者における未処置の感染性下痢の合併症は心筋、腎臓、脳血管および腸虚血を含み得る。Slotwiner-Nie et al., Gastroenterol. Clin. N. Amer. 30(3)：625-635 (2001)。あるいは、患者は、虚血性腸、腎臓および／または肝臓疾患のリスク因子に基づき選択される。例えば、処置を、降圧エピソード(例えば手術による失血)のリスクのある高齢患者で開始する。それ故に、このような兆候を示す患者は、虚血性事象のリスクがあると見なされる。他の実施態様において、患者は、糖尿病および高血圧のようなここに挙げる状態の任意の１以上を有する。脳動静脈奇形のような虚血を引き起こし得る他の状態は、虚血性事象についての患者のリスクを示す。
【０２８９】
３.５.２ 肺高血圧
他の実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、肺高血圧の発生および／または発症を予防または遅延するために使用できる。ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、肺動脈性高血圧(“ＰＡＨ”)の発生および／または発症の予防または遅延のために使用できる。
【０２９０】
他の実施態様において、本発明の主題は、処置を必要とする患者に有効量のここに記載する化合物または医薬組成物を投与することを含む、平均肺動脈圧(“ＭＰＡＰ”)を下げる方法を提供する。他の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約５０％下がる。他の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約２５％下がる。他の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約２０％下がる。他の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約１５％下がる。他の実施態様において、ＭＰＡＰは最大１０％下がる。他の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約５％下がる。他の実施態様において、ＭＰＡＰは約１２mmHg〜約１６mmHgまで下がる。他の実施態様において、ＭＰＡＰは約１５mmHgまで下がる。
【０２９１】
３.６ 投与方式、レジメンおよび投与レベル
本発明の化合物および組成物を、非経腸(例えば、皮下、筋肉内、静脈内または皮内)投与により投与できる。ある実施態様において、化合物または医薬組成物を静脈内点滴により投与する。他の実施態様において、化合物および本発明の医薬組成物を経口投与により投与できる。
【０２９２】
本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するとき、用量は、活性医薬成分の量、すなわち、医薬組成物に存在する本発明の化合物の量に基づき表す。
【０２９３】
種々の経口投与実施態様を含む多様な実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、体重ベースの投与レジメンにより、１日１回投与(“ＱＤ”)または複数分割用量、例えば、１日２回(“ＢＩＤ”)、１日３回(“ＴＩＤ”)または１日４回(“ＱＩＤ”)で投与する。
【０２９４】
ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、少なくとも約０.５mg／kg／日、少なくとも約０.７５mg／kg／日、少なくとも約１.０mg／kg／日、少なくとも約１.５mg／kg／日、少なくとも約２mg／kg／日、少なくとも約２.５mg／kg／日、少なくとも約３mg／kg／日、少なくとも約４mg／kg／日、少なくとも約５mg／kg／日、少なくとも約７.５mg／kg／日、少なくとも約１０mg／kg／日、少なくとも約１２.５mg／kg／日、少なくとも約１５mg／kg／日、少なくとも約１７.５mg／kg／日、少なくとも約２０mg／kg／日、少なくとも約２５mg／kg／日、少なくとも約３０mg／kg／日、少なくとも約３５mg／kg／日、少なくとも約４０mg／kg／日、少なくとも約４５mg／kg／日、少なくとも約５０mg／kg／日、少なくとも約６０mg／kg／日、少なくとも約７０mg／kg／日、少なくとも約８０mg／kg／日、少なくとも約９０mg／kg／日または少なくとも約１００mg／kg／日の用量で投与する。
【０２９５】
ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、約１００mg／kg／日未満、約１００mg／kg／日未満、約９０mg／kg／日未満、約８０mg／kg／日未満、約８０mg／kg／日未満、約７５mg／kg／日未満、約７０mg／kg／日未満、約６０mg／kg／日未満、約５０mg／kg／日未満、約４５mg／kg／日未満、約４０mg／kg／日未満、約３５mg／kg／日未満、約３０mg／kg／日未満の量で投与する。
【０２９６】
多様な実施態様において、用量は約０.００１mg／kg／日〜約１０,０００mg／kg／日である。ある実施態様において、用量は約０.０１mg／kg／日〜約１,０００mg／kg／日である。ある実施態様において、用量は約０.０１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日である。ある実施態様において、用量は約０.０１mg／kg／日〜約１０mg／kg／日である。ある実施態様において、用量は約０.１mg／kg／日〜約１mg／kg／日である。ある実施態様において、用量は約１ｇ／kg／日未満である。
【０２９７】
ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、範囲の下限が約０.１mg／kg／日〜約９０mg／kg／日の任意の量であり、範囲の上限が約１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日の任意の量である用量範囲で投与する(例えば、ある実施態様において約０.５mg／kg／日〜約２mg／kg／日、他の実施態様において約５mg／kg／日〜約２０mg／kg／日)。
【０２９８】
具体的実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、約３〜約３０mg／kgの用量の範囲で投与し、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤで投与する。
【０２９９】
ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、均一(すなわち、体重に基づかない)投与レジメンにより、ＱＤまたは複数分割用量で、例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与する。
【０３００】
種々の実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、少なくとも約０.０１グラム／日(ｇ／日)、少なくとも約０.０５ｇ／日、少なくとも約０.１ｇ／日、少なくとも約０.５ｇ／日、少なくとも約１ｇ／日、少なくとも約１.５ｇ／日、少なくとも約２.０ｇ／日、少なくとも約２.５ｇ／日、少なくとも約３.０ｇ／日または少なくとも約３.５ｇ／日の用量で投与する。
【０３０１】
種々の実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、約５ｇ／日未満、約４.５ｇ／日未満、約４ｇ／日未満、約３.５ｇ／日未満、約３ｇ／日未満、約２.５ｇ／日、または約２ｇ／日未満の用量で投与する。
【０３０２】
ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、約０.０１ｇ／日〜約４.０ｇ／日の用量で投与する。ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、範囲の下限が約０.１mg／日〜約４００mg／日の任意の量であり、範囲の上限が約１mg／日〜約４０００mg／日の任意の量である、用量で投与できる。ある実施態様において、化合物または医薬組成物を、約５mg／日〜約１００mg／日の用量で投与する。種々の実施態様において、化合物または医薬組成物を、約１５０mg／日〜約５００mg／日の用量で投与する。
【０３０３】
非経腸または経口投与の投与間隔は、患者の必要性により調節できる。長い投与間の間隔のために、持続放出またはデポー製剤を使用できる。
【０３０４】
静脈内投与のために、用量を、単位時間あたりの固定量または単位時間の体重ベースの量として、単位時間あたりで表すのが有用であり得る。
【０３０５】
種々の実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、少なくとも約０.１μg／kg／分、少なくとも約０.２μg／kg／分、少なくとも約０.３μg／kg／分、少なくとも約０.４μg／kg／分、少なくとも約０.５μg／kg／分、少なくとも約１μg／kg／分、少なくとも約２.５μg／kg／分、少なくとも約５μg／kg／分、少なくとも約７.５μg／kg／分、少なくとも約１０μg／kg／分、少なくとも約１１μg／kg／分、少なくとも約１２μg／kg／分、少なくとも約１３μg／kg／分、少なくとも約１４μg／kg／分、少なくとも約１５μg／kg／分、少なくとも約１６μg／kg／分、少なくとも約１７μg／kg／分、少なくとも約１８μg／kg／分、少なくとも約１９μg／kg／分、少なくとも約２０μg／kg／分、少なくとも約２１μg／kg／分、少なくとも約２２μg／kg／分、少なくとも約２３μg／kg／分、少なくとも約２４μg／kg／分、少なくとも約２５μg／kg／分、少なくとも約２６μg／kg／分、少なくとも約２７μg／kg／分、少なくとも約２８μg／kg／分、少なくとも約２９μg／kg／分、少なくとも約３０μg／kg／分、少なくとも約３１μg／kg／分、少なくとも約３２μg／kg／分、少なくとも約３３μg／kg／分、少なくとも約３４μg／kg／分、少なくとも約３５μg／kg／分、少なくとも約３６μg／kg／分、少なくとも約３７μg／kg／分、少なくとも約３８μg／kg／分、少なくとも約３９μg／kg／分、または少なくとも約４０μg／kg／分の量で静脈内投与する。
【０３０６】
種々の実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、約１００μg／kg／分未満、約９０μg／kg／分未満、約８０μg／kg／分未満、約７０μg／kg／分未満、約６０μg／kg／分未満、約５０μg／kg／分未満、約４９μg／kg／分未満、約４８μg／kg／分未満、約４７μg／kg／分未満、約４６μg／kg／分未満、約４５μg／kg／分未満、約４４μg／kg／分未満、約４３μg／kg／分未満、約４２μg／kg／分未満、約４１μg／kg／分未満、約４０μg／kg／分未満、約３９μg／kg／分未満、約３８μg／kg／分未満、約３７μg／kg／分未満、約３６μg／kg／分未満、約３５μg／kg／分未満、約３４μg／kg／分未満、約３３μg／kg／分未満、約３２μg／kg／分未満、約３１μg／kg／分または約３０μg／kg／分の用量で静脈内投与する。
【０３０７】
ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、約０.１μg／kg／分〜約１００μg／kg／分、約１μg／kg／分〜約１００μg／kg／分、約２.５μg／kg／分〜約１００μg／kg／分、約５μg／kg／分〜約１００μg／kg／分、約１０μg／kg／分〜約１００μg／kg／分、約１.０μg／kg／分〜約８０μg／kg／分、約１０.０μg／kg／分〜約７０μg／kg／分、約２０μg／kg／分〜約６０μg／kg／分、約１５μg／kg／分〜約５０μg／kg／分、約０.０１μg／kg／分〜約１.０μg／kg／分、約０.０１μg／kg／分〜約１０μg／kg／分、約０.１μg／kg／分〜約１.０μg／kg／分、約０.１μg／kg／分〜約１０μg／kg／分、約１.０μg／kg／分〜約５μg／kg／分、約７０μg／kg／分〜約１００μg／kg／分または約８０μg／kg／分〜約９０μg／kg／分の範囲の量で静脈内投与する。
【０３０８】
具体的実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、１０μg／kg／分〜約５０μg／kg／分、約２０μg／kg／分〜約４０μg／kg／分、約２５μg／kg／分〜約３５μg／kg／分、または約３０μg／kg／分〜約４０μg／kg／分の範囲の量で静脈内投与する。具体的実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、約２０μg／kg／分〜約３０μg／kg／分の量で静脈内投与する。
【０３０９】
本発明の化合物または医薬組成物を、さらなる治療剤の投与前に、同時にまたは後に投与できる。投与レジメンは、さらなる治療剤での前処置および／または共投与を含み得る。このような場合、化合物または医薬組成物およびさらなる治療剤を、同時に、別々にまたは逐次的に投与できる。
【０３１０】
投与レジメンの例は、各化合物、医薬組成物または治療剤の逐次的方式での投与および各化合物、医薬組成物または治療剤の実質的に同時の方式での共投与(例えば、単一単位投与形態または各化合物、医薬組成物または治療剤の複数の別々の単位投与形態での)を含むが、これらに限定されない。
【０３１１】
“有効量”または“用量”(“用量レベル”)は、選択する特定の投与方式、投与レジメン、化合物、および医薬組成物ならびに処置する特定の状態および患者のような種々の因子によることは、当業者には認識される。例えば、適切な用量レベルは、用いる特定の化合物または医薬組成物の活性、排泄速度および毒性の可能性、処置する患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣、投与の頻度、共投与する他の治療剤および状態のタイプおよび重症度により変わり得る。
【０３１２】
３.７ 化合物または医薬組成物を含むキット
本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を含むキットを提供する。特定の実施態様において、キットは、乾燥形態でここに記載する化合物または医薬組成物および薬学的に許容される液体希釈剤を含む。
【０３１３】
具体的実施態様において、乾燥形態の化合物または乾燥形態の医薬組成物は、約２.０重量％以下の水、約１.５重量％以下の水、約１.０重量％以下の水、約０.５重量％以下の水、約０.３重量％以下の水、約０.２重量％以下の水、約０.１重量％以下の水、約０.０５重量％以下の水、約０.０３重量％以下の水または約０.０１重量％以下の水を含む。
【０３１４】
薬学的に許容される液体希釈剤は当分野で知られ、無菌水、食塩水溶液、水性デキストロース、グリセロール、グリセロール溶液などを含むが、これらに限定されない。適当な液体希釈剤の他の例は、Nairnにより開示されている (Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, pp. 721-752 in Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000))。
【０３１５】
ある実施態様において、キットは、さらに化合物または医薬組成物を使用するための指示を含む。指示は、書面または電子形態のようなあらゆる適切な形態であり得る。他の実施態様において、指示は指示書面であり得る。他の実施態様において、指示は電子保存媒体(例えば、磁気ディスクまたは光ディスク)に含まれる。他の実施態様において、指示は、化合物または医薬組成物に関する情報および該化合物または医薬組成物の患者への投与方式を含む。他の実施態様において、指示は、ここに開示する使用の方法に関する(例えば、心血管疾患、虚血／再潅流障害、肺高血圧およびニトロキシル治療に応答性の他の状態から選択される状態の処置、予防および／または発生および／または発症遅延)。
【０３１６】
他の実施態様において、キットは、さらに適当な包装材を含む。キットが１を超える化合物または医薬組成物を含むとき、化合物または医薬組成物は、別々の容器に丹念に疱瘡されていても、交差反応性および保存寿命が許すとき、１個の容器に合わせてもよい。
【０３１７】
記載の化学構造および化学名の一致について疑問があるとき、化学名が支配する。
【実施例】
【０３１８】
４. 実施例
次の実施例は説明の目的で示し、開示する主題の範囲を限定するために提供するものではない。
【０３１９】
４.１ Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体化合物の合成
一般的方法１
【化１０】
2018537419.tif 000025
Ｏ置換ヒドロキシルアミン(１当量)のＤＣＭ(２０容量部)溶液に、トリメチルアミン(２当量)を添加し、反応混合物を室温で１５間分撹拌した。反応混合物にジメチルアミノピリジン(０.１当量)およびスルホニルクロライド(１当量)を添加し、撹拌をさらに３０分間続けた(またはＬＣ−ＭＳまたはＴＬＣにより反応完了が観察されるまで)。水の添加により反応を停止させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣを含む標準法で精製した。
【０３２０】
表２は、一般的方法１に従い合成した化合物を提供する。
【表１４】
2018537419.tif 000026
【表１５】
2018537419.tif 000027
【０３２１】
一般的方法２
【化１１】
2018537419.tif 000028
Ｏ置換ヒドロキシルアミン(１当量)のＤＣＭ(２０容量部)溶液に、ピリジン(２当量)を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物にスルホニルクロライド(１当量)を添加し、撹拌をさらに３０間続けた(またはＬＣ−ＭＳまたはＴＬＣにより反応完了が観察されるまで)。水の添加により反応を停止させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣを含む標準法で精製した。
【０３２２】
表３は、一般的方法２に従い合成した化合物を提供する。
【表１６】
2018537419.tif 000029
【表１７】
2018537419.tif 000030
【表１８】
2018537419.tif 000031
【０３２３】
一般的方法３：フタルイミド保護ヒドロキシルアミン
【化１２】
2018537419.tif 000032
Ｎ−アルコキシフタルイミド(１当量)のＴＨＦ(１０容量部)溶液に、ヒドラジン水和物(１.１当量)を添加し、得られた溶液を沈殿が観察されるまで撹拌した(約３０分間)。得られた懸濁液にスルホニルクロライド(１当量)およびピリジン(１当量)を添加し、反応混合物をＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロライドの完全な消費が観察されるまで撹拌した。水(５容量部)の添加により反応を停止させ、ＤＣＭ(１０〜３０容量部)で抽出した。不溶性フタラジンを濾過により除去し、得られた濾液を水(５容量部)および塩水(５容量部)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣを含む標準法で精製した。
【０３２４】
フタルイミド保護ヒドロキシルアミンを、J. Org. Chem., 1997, 26, 9177 - 9181に詳述される方法により合成した。表４は、一般的方法３に使用するフタルイミド保護ヒドロキシルアミンを提供し、表５は、一般的方法３に従い合成した本発明の化合物を提供する。
【表１９】
2018537419.tif 000033
【表２０】
2018537419.tif 000034
【０３２５】
【表２１】
2018537419.tif 000035
【表２２】
2018537419.tif 000036
【０３２６】
【表２３】
2018537419.tif 000037
【表２４】
2018537419.tif 000038
【０３２７】
【表２５】
2018537419.tif 000039
【表２６】
2018537419.tif 000040
【０３２８】
【表２７】
2018537419.tif 000041
【表２８】
2018537419.tif 000042
【０３２９】
一般的方法４
【化１３】
2018537419.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(ベンジルオキシ)カルバメート(１当量)のＤＣＭ(２０容量部)溶液に、トリエチルアミン(１当量)を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この溶液にスルホニルクロライド(１当量)およびジメチルアミノピリジン(０.１当量)を添加し、撹拌をＬＣＭＳにより出発物質の完全な消費が観察されるまで続けた。水(５体積)の添加により反応を停止させ、有機物をＤＣＭ(１０容量部)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をヘプタン：酢酸エチル(１０％〜６０％勾配)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
ＢＯＣ保護スルホンアミド(１当量)のＤＣＭ(１０容量部)溶液に、ＴＦＡ(ＤＣＭ中２０〜４０％溶液)を添加し、撹拌をＬＣ−ＭＳにより出発物質の完全な消費が観察されるまで続けた。反応混合物を減圧下濃縮し、ヘプタン：酢酸エチル(１０％〜６０％勾配)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０３３０】
表６は、一般的方法４に従い合成した本発明の化合物を提供する。
【表２９】
2018537419.tif 000044
【０３３１】
表７の化合物は、対応するピリジン類似体から次の方法により合成した。
一般的方法１、２または３を使用して合成したピリジン類似体を、６５℃で４０％過酢酸中ＬＣ−ＭＳにより出発物質の完全な消費が観察されるまで加熱した。過酢酸を減圧下除去し、粗製生成物をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。所望の生成物をヘプタン：酢酸エチル混合物から摩砕して、所望のピリジンＮ−オキシドを得た。
【０３３２】
【表３０】
2018537419.tif 000045
【０３３３】
実施例３７の合成
０℃に冷却したＯ−(オキサン−２−イル)ヒドロキシルアミン(１.０１ｇ、８.６４mmol)の水(３mL)溶液に、温度を＜１０℃に維持しながら、炭酸カリウム(１.１９ｇ、８.６４mmol)の水(１mL)溶液を添加した。この溶液に、２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホニルクロライド(１.１ｇ、４.３２mmol)のＴＨＦ：メタノール(８mL：２mL)溶液を添加し、反応混合物を１時間かけて室温に温めた。反応混合物をジエチルエーテル(２０ml)および水(５mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルから摩砕して、所望の化合物を白色固体として得た(１.１５ｇ、７５％収率)。LC-MS tR = 1.84 min, [M+Na]+ = 358, 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 (1H, s), 8.28 - 8.42 (2H, m), 7.80 - 7.96 (2H, m), 5.19 (1H, t, 3.4Hz), 3.76 - 3.87 (1H, m), 3.59 - 3.67 (1H, m), 3.44 (3H, s), 1.66 - 1.78 (1H, m), 1.44 - 1.65 (5H, m)
【０３３４】
実施例５５の合成
５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−４−クロロ−２−フルオロ安息香酸を、４−クロロ−５−(クロロスルホニル)−２−フルオロ安息香酸から一般的方法２に従い合成し、ヘプタン：酢酸エチル(２０〜６０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た(１.２ｇ、３２％収率)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.79 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.55 (1 H, dd, J=7.6, 6.0 Hz), 7.33 (5 H, s), 4.98 (2 H, s)
５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−４−クロロ−２−フルオロ安息香酸(１００mg、０.２９mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、フルフリルアミン(１３１.１４μl、１.４７mmol)を添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱し、その後反応混合物を水(２mL)に注加し、氷酢酸でｐＨ４に酸性化し、生成物を逆相中性ＨＰＬＣで精製した(４３mg、３３％収率)。LC-MS tR = 2.04 min, [M-H]- = 435, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (1 H, s), 8.82 (1 H, br. s.), 8.45 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.23 - 7.38 (5 H, m), 7.07 (1 H, s), 6.39 (2 H, d, J=16.6 Hz), 4.82 (2 H, s), 4.59 (2 H, d, J=5.4 Hz)
【０３３５】
実施例５６の合成
Ｎ−(ベンジルオキシ)−５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−４−クロロ−２−フルオロベンズアミドを、４−クロロ−５−(クロロスルホニル)−２−フルオロ安息香酸から一般的方法２に従い合成し、ヘプタン：酢酸エチル(２０〜６０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を白色固体として得た(１.７ｇ、２１％収率)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.84 - 8.94 (1 H, m), 7.59 (1 H, s), 7.29 - 7.50 (11 H, m), 5.08 (2 H, br. s.), 4.99 (2 H, s)
Ｎ−(ベンジルオキシ)−５−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド(３６５mg、０.７９mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、フルフリルアミン(３４９.７６μl、３.９３mmol)を添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱し、その後反応混合物を水(２mL)に注加し、氷酢酸でｐＨ４に酸性化し、生成物を逆相中性ＨＰＬＣで精製した(８０mg、１９％収率)。LC-MS tR = 2.30 min, [M+H]+ = 542, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (1 H, br. s.), 8.45 (1 H, br. s.), 8.05 (1 H, br. s.), 7.62 (1 H, s), 7.19 - 7.50 (11 H, m), 6.99 (1 H, s), 6.42 (1 H, dd, J=3.2, 1.9 Hz), 6.35 (1 H, d, J=2.4 Hz), 4.93 (2 H, br. s.), 4.80 (2 H, s), 4.51 (2 H, d, J=5.2 Hz)
【０３３６】
実施例９６の合成
[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノピラジン−２−カルボキシレート(１ｇ、４.１８mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、トリエチルアミン(５８２.６３μl、４.１８mmol)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホニルクロライド(１.０６ｇ、４.１８mmol)およびジメチルアミノピリジン(０.０５ｇ、０.４２mmol)を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を水(１０mL)の添加により反応停止させ、有機物を分離した。水性物をＤＣＭ(１０mL)で再抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た(１.０ｇ、５２％収率)。LC-MS tR = 2.72 min, [M+H]+ = 458, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.14 - 8.11 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
【０３３７】
２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドピラジン−２−カルボキシレート
Ｎ−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](２−メタンスルホニルベンゼン)スルホンアミドピラジン−２−カルボキシレート(０.４ｇ、０.８７mmol)を４Ｎ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン(１.５４ｇ、１７.４９mmol)に溶解し、得られた反応混合物を２日間、室温で撹拌した。固体が溶液から沈殿し、アルゴン下濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥させた(０.１２ｇ、３８％収率)。LC-MS tR = 0.49 min, [M+H]+ = 358, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 9.09 (d, 1.4 Hz, 1H), 8.93 (d, 2.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (ddd, 16.0, 7.7, 1.5 Hz, 2H), 8.11 - 7.98 (m, 2H), 3.47 (s, 3H)。
【０３３８】
４.２ ヘッドスペースプロトコールにおけるＮ２Ｏ定量により決定する本発明の化合物のニトロキシル産生
亜酸化窒素(Ｎ２Ｏ)はＨＮＯの二量体化および脱水により産生され、ニトロキシル産生の最も一般的な指標である(Fukuto et al., Chem. Res. Toxicol. 18：790-801 (2005))。ニトロキシルは、しかしながら、酸素により一部分解されてＮ２Ｏを産生しない生成物を生成する(ｓMincione et al., J. Enzyme Inhibition 13:267-284 (1998);およびScozzafava et al., J. Med. Chem. 43:3677-3687 (2000)参照)。亜酸化窒素ガスまたはアンジェリの塩(“ＡＳ”)を標準として使用して、本発明の化合物から放出されるＮ２Ｏの相対量がガスクロマトグラフィー(“ＧＣ”)ヘッドスペース分析により試験される。
【０３３９】
本発明の化合物から放出されるＮ２Ｏの相対量を決定する方法は次のとおりである。Ｇを、分配注入器(１０：１分配)、マイクロエレクトロン捕捉検出器およびＨＰ−ＭＯＬＳＩＶ  ３０ｍ×０.３２mm×２５μm分子篩いキャピラリーカラムを備えたAgilentガスクロマトグラフで実施する。ヘリウムを担体ガス(４mL／分)として使用し、窒素を補給ガス(２０mL／分)として使用する。注入器オーブンおよび検出器オーブンをそれぞれ２００℃および３２５℃に維持する。全亜酸化窒素分析を、２００℃の一定温度に維持したカラムオーブンで実施する。
【０３４０】
全ガス注入は、ヘッドスペース自動分析装置を使用して行われる。バイアル加圧は１５psiである。分析計のサンプルオーブン、サンプリングバルブおよびトランスファーラインをそれぞれ４０℃、４５℃、および５０℃に維持する。オーブン安定化、バイアル加圧、ループフィル、ループ平衡化およびサンプル注入時間はそれぞれ１.００分、０.２０分、０.２０分、０.０５分および１.００分である。
【０３４１】
全ての測定は、サンプル均一性のために予め測定した容量で名目２０mL  ヘッドスペースバイアルのバッチを使用する(実際のバイアル容量は≦２.０％相対標準偏差で変動する(ｎ＝６))。バッチの平均バイアル体積は、無作為に選択した６バイアルから、蓋付き密閉空バイアル(すなわち、空気充填)と、蓋付き密閉脱イオン水充填バイアルの重量差を、脱イオン水の既知密度を使用して計算し、次いで平均化することにより決定する。ブランクは、２バイアルを密閉し、蓋し、次いで各２０秒間穏やかなアルゴン流でパージすることにより調製する。ニトロキシル標準品は、４バイアルを密閉し、蓋し、次いで各１分間、３０００ppmニトロキシル標準品のガスシリンダーからの穏やかな流れでパージすることにより調製する。
【０３４２】
“標品”を、デュプリケートで１０±０.５mgの式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物または表１からの化合物を正確に秤量し、各４mL  バイアルに添加することにより調製する。オートピペットの使用により、１mLのアルゴンパージ無水ＤＭＦ(Sigma-Aldrich)を各４mL  バイアルに添加して各サンプルの保存溶液を作り、バイアルを蓋し、振盪および／または音波処理して、目視により確実な溶解を保証する。オートピペットの使用により、２０mL  バイアルに、５mLのＰＢＳ(使用前、少なくとも３０分間、アルゴンでパージ)を入れ、アルゴンで少なくとも２０秒間パージし、ゴム製セプタムで密閉する。５０μLシリンジを使用して、５０μLの保存溶液をＰＢＳを含む各２０mL  バイアルに注入する。
【０３４３】
サンプルを次のとおり調製する。デュプリケートで、１８±１mgの各サンプルを４mL  バイアルに正確に計り入れる。オートピペットの使用により、１mLのアルゴンパージ無水ＤＭＦを各４mL  バイアルに添加して、サンプル保存溶液を各サンプルに作り、バイアルを蓋し、振盪および／または音波処理して、目視により確実なサンプル溶解を保証する。オートピペットの使用により、２０mL  バイアルに、５mLのＰＢＳ(使用前、少なくとも３０分間、アルゴンでパージ)を入れ、アルゴンで少なくとも２０秒パージし、ゴム製セプタムで密閉する。バイアルを、少なくとも１０分間、３７℃で乾燥ブロックヒーターで平衡化する。その後、５０μLシリンジを使用して、５０μLのサンプル保存溶液をＰＢＳを含む各２０mL  バイアルに注入する。バイアルを、次いで、３７℃で乾燥ブロックヒーターに、サンプル注入前の乾燥ブロックヒーターでの時間とヘッドスペース自動分析装置のオーブンでの時間の合計が、所望のインキュベーション時間と等しくなるような時間、維持する。
【０３４４】
本発明の化合物から放出されるＮ２の相対量を決定する他の方法は次のとおりである。ＧＣを、１０４１手動注入器、電子捕捉検出器および２５ｍ５Å分子篩いキャピラリーカラムを備えたVarian CP-3800装置で実施する。グレード５.０窒素を担体(８mL／分)および補給(２２mL／分)ガスの両方として使用する。注入器オーブンおよび検出器オーブンをそれぞれ２００℃および３００℃に維持する。全亜酸化窒素分析を、１５０℃の一定温度に維持したカラムオーブンで実施する。全ガス注入を、サンプルロックを伴う１００μL気密シリンジを使用して行う。サンプルを、サンプル均一性のために予め測定した体積の１５mL琥珀色ヘッドスペースバイアルで調製する(実際のバイアル容積は１５.１９〜１５.２０mLの範囲)。バイアルにジエチレントリアミン五酢酸無水物(“ＤＴＰＡＮ”)を含む５mLのＰＢＳを入れ、アルゴンでパージし、ゴム製セプタムで密閉する。バイアルを、少なくとも１０分間、３７℃で乾燥ブロックヒーターで平衡化する。ＡＳの１０mM  保存溶液を１０mM  水酸化ナトリウムで調製し、ニトロキシルドナー溶液をアセトニトリルまたはメタノールで調製し、調製後直ぐに使用する。これらの保存溶液から、５０μLを、個々に熱平衡化したヘッドスペースバイアルに、サンプルロックを備えた１００μL気密シリンジを使用して入れ、０.１mMの最終基質濃度を提供する。次いで基質を９０間分または３６０分間インキュベートする。ヘッドスペース(６０μL)を次いでサンプル採取し、連続５回サンプルロックを備えた気密シリンジを使用してＧＣ装置に注入する。この方法をドナーあたり２以上のバイアルで繰り返す。
【０３４５】
４.３ 血漿における本発明の化合物のインビトロ血漿安定性
本発明の化合物のインビトロ血漿安定性を決定する方法は次のとおりである。アッセイ系は、ｐＨ７.４で、ラット、イヌまたはヒトからの血漿(少なくとも３ドナー、雄性、保存)および(ii)抗凝血剤(ナトリウムヘパリンまたはクエン酸ナトリウム)を含む。各試験化合物(５μm)を、血漿中、３７℃でTHERMOMIXER(登録商標)で振盪しながらインキュベートする。３サンプル(ｎ＝３)を、０分、１０分、３０分、６０分、９０分、１８０分および３６０分の７サンプリング時点の各々で採る。サンプルを、直ぐに３容量部(すなわち、血漿の容積の３倍)の、１％ギ酸および反応を停止するための内部標準を含むアセトニトリルと合わせる。試験化合物のAB SCIEX API 3000 LC-MS/MS分析を、標準曲線を用いずに実施する。試験化合物の血漿半減期(Ｔ１／２)を、ピーク面積応答比を使用して、残存値のパーセントのグラフから決定する。
【０３４６】
４.４ イヌにおける本発明の化合物の薬力学的活性
単回経口投与後の、自由に動いている遠隔測定する正常ビーグル犬(ｎ＝３)における血圧に対する本発明の化合物の効果を評価する。動物に、遠隔測定トランスミッターを備えた圧力トランスデューサーを外科的にインプラントする。心血管データ採取を可能とするために、トランスミッター装置を確実に内部に入れ、流体充填カテーテルを腹部大動脈に置く。心血管効果を評価するため、３匹のイヌに１００mg／mL濃度および３０mg／kg用量で、試験化合物(ゼラチンカプセル中１００％ＰＥＧ３００)を単回経口投与する。全身血圧および心臓数を投与前２時間および投与後２４時間連続的に評価する。全試験化合物の薬力学的活性を比較するために、投与後最初の２時間で低下する平均収縮期血圧(ＳＢＰ)を、ベースラインＳＢＰ(投与前３０〜１２０分)に対して決定する。
【０３４７】
本発明は、理解を明確にする目的で、説明および例示によりある程度詳細に開示しているが、当業者には、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、均等物に置き換え得ることは明らかである。それ故に、本記載および例は、本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
ここに記載する全ての参考文献、刊行物、特許および特許出願は、引用によりその全体として本明細書に包含させる。
【国際調査報告】
2018537419.tif 000049
2018537419.tif 000050
2018537419.tif 000051
2018537419.tif 000052
2018537419.tif 000053