(57)【要約】  ダプソン組成物は、座瘡を処置するのに有用であることができる。本明細書において開示される方法及び製剤は、尋常性座瘡及び／または炎症後色素沈着の処置における有効性を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
尋常性座瘡の処置を必要とする被験体の前記尋常性座瘡を処置する方法であって、
約７．５重量％のダプソンを含む局所用医薬組成物を前記尋常性座瘡の改善に有効な処置継続期間にわたって１日１回の頻度で前記被験体の顔面全体に投与することを含み；
前記処置継続期間が、約４週間〜約１２週間の範囲であり；
前記方法が、前記被験体の前記顔面の病巣の数を減らすのに治療上有効である、
前記方法。
【請求項２】
前記局所用医薬組成物がアダパレンを含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記処置継続期間が１２週間である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記病巣が炎症性病巣を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記病巣が非炎症性病巣を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が、前記処置継続期間にわたって前記被験体の局所皮膚刺激の量を低減するのに有効である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記局所皮膚刺激が紅斑を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記局所皮膚刺激がスケーリングを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記局所皮膚刺激が乾燥を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記局所皮膚刺激が刺痛／熱感を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記局所用医薬組成物がさらに、約３０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記局所用医薬組成物がさらに、アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体を含む高分子粘度向上剤を４重量％含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記局所用医薬組成物がさらに、メチルパラベンを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
炎症後色素沈着の処置を必要とする被験体の前記炎症後色素沈着を処置する方法であって、
約７．５重量％のダプソンを含む局所用医薬組成物を前記被験体の顔面の黒ずんだ斑の数を減らすのに有効な処置継続期間にわたって１日１回の頻度で前記被験体の前記顔面全体に投与することを含み；
前記処置継続期間が、約４週間〜約１２週間の範囲であり；
前記方法が、前記炎症後色素沈着を改善させるのに治療上有効である、
前記方法。
【請求項１５】
前記局所用医薬組成物がアダパレンを含まない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記処置継続期間が１２週間である、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記黒ずんだ斑が完全に除去される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記局所用医薬組成物がさらに、約３０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記局所用医薬組成物がさらに、アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体を含む高分子粘度向上剤を４重量％含む、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記局所用医薬組成物がさらに、メチルパラベンを含む、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１１月４日に出願された米国特許仮出願第６２／２５０，７６３号及び２０１６年２月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／２９９，９７８号の利益を主張するものであり、両出願の内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
分野
本発明の実施形態は、総じて、尋常性座瘡及び／または炎症後色素沈着を局所用ダプソン組成物で処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
座瘡は、いわゆる「にきび様の」、つまり座瘡様の皮疹によって特徴付けられる一般的な皮膚症状の一群であり、それは、細菌、例えばＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓによって汚染されていることがあり、炎症を特徴としていることもある。座瘡は、脂腺の最も活発な皮膚領域、例えば顔面で起こる傾向にある。座瘡は、心的外傷に関連しており、未処置のまま放置されると瘢痕形成及び美観喪失につながることがある。  
【０００４】
種々の座瘡症状の分類及び診断は複雑になる場合があり、矛盾が生じる場合さえある。この複雑さ及び予測不可能性ゆえに、薬物療法及びその他の療法は、特定患者にとって最も有効な処置過程を決定すべく試行錯誤に基づいて開発されることが多い。何らかの特定の座瘡処置計画の結果は、患者によっても特定患者の処置の全体を通しても大いに異なる。座瘡症状の複雑さ及び可変性に加え、処置有効性は患者による処置計画の遵守によって大いに影響を受ける可能性がある。座瘡処置中の患者コンプライアンスは、副作用（局所用医薬の場合には一般に発赤、掻痒及び皮膚剥離を含む）による影響を受け得る。投薬計画の複雑さは患者コンプライアンスに悪影響を与える可能性もあり、２つ以上の異なる局所用医薬が同時に処方される場合は特にそうである。患者コンプライアンスに悪影響を与える別の要因は投薬計画の費用であり、それは、多数の医薬が処方される場合に非常に高額になる。国によっては座瘡は美容上の問題とみなされ、座瘡の処置に保険制度が適用されず、それゆえ患者の処置費用がさらに増す。座瘡の処置のための特定の組成物は入手可能である。入手可能な組成物の多くは、抗座瘡活性を有することが分かっている１つの活性剤を含む。多数の抗座瘡剤を含んでいる組成物の安定性には問題がある場合がある。また、これらの組成物は製造が難しい場合がある。
【０００５】
したがって、局所塗布が潜在的に有効である、座瘡の処置に使用される組成物及び方法が必要とされ続けている。本明細書において提供される組成物及び方法はこれら及び当該技術分野におけるその他の必要性に対処する。
【０００６】
ダプソン（４，４’−ジアミノジフェニルスルホン）は、いくつかの有益な医薬活性を有する薬物である。ダプソンは、典型的には、らい病の処置において使用する薬剤の１つとして投与される。ダプソン及びその誘導体は、細菌感染症、マラリアやｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉなどの原虫感染症及び、トキソプラズマ感染症などのｐｌａｓｍｏｎｉｃ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（原形質感染症）の処置にも有効である。
【０００７】
ダプソンは抗炎症剤としても有用である。それは、好中球の異常浸潤によって特徴付けられる皮膚疾患、例えば、疱疹状皮膚炎、線状ＩｇＡ皮膚症、膿疱性乾癬、壊死性膿皮症、尋常性座瘡及びＳｗｅｅｔ症候群を処置するために使用されてきた。本願において有用なダプソン製剤の例は米国特許第９，１６１，９２６号において見出され、その全体を参照により本明細書に援用する。
【発明の概要】
【０００８】
ダプソンの局所用組成物の使用は問題となる場合がある。局所用組成物は皮膚の乾燥剤として作用し得る。それは必須油分及び天然の皮膚柔軟剤を皮膚から取り去り、それゆえ皮膚の乾燥、痒み及びひび割れを招く。しかしながら、外来性の皮膚軟化剤、油などは、相分離及びダプソンの析出を引き起こす。一般的な乳化剤の使用は、ダプソンの溶解度の低下及び生じた組成物の相の相克的な物理特性ゆえに、ダプソンの析出を解決しない。皮膚症状を有する特定患者に使用する場合に例えば向上した有効性、軽減された副作用またはそれらの両方を呈することになるダプソンを含む局所用組成物及び方法は、特に必要とされる。ダプソンを含むそのような改良された局所用組成物、及びその使用方法は、座瘡または疑わしい座瘡を有する患者の処置を改良するためにも必要とされる。ダプソン製剤を使用する本発明の方法は、種々の皮膚科症状を処置するのに有用でありうる。いくつかの有用な組成物は、ダプソンを高分子粘度向上剤中に含む。いくつかの組成物は、皮膚科症状を効果的に処置するため及び皮膚に塗布される医薬製品の有効性を向上させるためにダプソンの皮膚送達性を最適化すべく調節されることができる。ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、ダプソンの可溶化剤であり、それにより、ダプソンの溶解濃度が向上した組成物を調製することが可能となる。結果的に、本明細書に記載の組成物は、皮膚下症状の処置を必要とする被験体において皮膚科症状を処置する上で有効である。
【０００９】
一実施形態では、ダプソンと、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである第１可溶化剤と、場合により採用する少なくとも１つの第２可溶化剤と、高分子粘度向上剤と、水とを含む組成物であって、ダプソンが約５重量％〜約１０重量％の濃度で存在する、当該組成物が提供される。
【００１０】
一実施形態では、ダプソンと、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである第１可溶化剤と、場合により採用する少なくとも１つの第２可溶化剤と、高分子粘度向上剤と、水とを含む組成物であって、ダプソンが約３重量％〜８重量％の濃度で存在する、当該組成物が提供される。
【００１１】
別の実施形態では、皮膚科症状を処置する方法が提供される。そのような方法は、例えば、処置を必要とする被験体に治療上有効な量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することによって実施することができる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、７．５重量％のダプソン製剤を１日１回の頻度で投与することによって尋常性座瘡を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法によって２〜１２週間の範囲の期間に病巣数が著しく低下する。いくつかの実施形態では、処置を経て有害事象、例えば、紅斑、スケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）、乾燥及び／または刺痛／熱感の発生率が低下する。いくつかの実施形態では、本方法により、処置された皮膚の発赤、乾燥及び剥離の事例は非常に少なくなる（例えば、＜１％）。
【００１３】
いくつかの実施形態では、尋常性座瘡の処置を必要とする被験体の尋常性座瘡を処置する方法は、約７．５重量％のダプソンを含む局所用医薬組成物を尋常性座瘡の改善に有効な処置継続期間にわたって１日１回の頻度で被験体の顔面全体に投与することを含む。処置継続期間は、約４週間〜約１２週間の範囲とすることができる。本方法は、被験体の顔面の病巣の数を減らすのに治療上有効であることができる。いくつかの実施形態では、局所用医薬組成物はアダパレンを含まない。一実施形態によれば、処置継続期間は１２週間である。いくつかの実施形態では、病巣は炎症性病巣である。いくつかの実施形態では、病巣は非炎症性病巣である。いくつかの実施形態によれば、本方法は、処置継続期間にわたって被験体の局所皮膚刺激の量を低減するのに有効である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、局所皮膚刺激は紅斑を含む。いくつかの実施形態では、局所皮膚刺激はスケーリングを含む。いくつかの実施形態によれば、局所皮膚刺激は乾燥を含む。いくつかの実施形態では、局所皮膚刺激は刺痛／熱感を含む。いくつかの実施形態では、局所用医薬組成物はさらに、約３０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、局所用医薬組成物はさらに、アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体から構成される高分子粘度向上剤を４重量％含む。いくつかの実施形態では、局所用医薬組成物はさらに、メチルパラベンを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】１日１回の頻度で投与した場合での、本発明の製剤をビヒクルと比較したときの尋常性座瘡のベースラインからの平均減少率を経時的に示す。
【図２】尋常性座瘡を処置するために本発明の製剤を１日１回の頻度で投与したときの経時的な（ベースライン、最大重症度及び１２週間の処置計画の最後における）局所皮膚刺激性を示す図表である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
上記の概要も以下の詳細な記載も例示及び説明のためのものに過ぎず、特許請求の範囲を制限するものではないということを理解されたい。本明細書において使用する場合、単数形の使用は、特に明記しない限り複数形を包含する。本明細書において使用する場合、「または」は、特に記載のない限り「及び／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語、及びその他の形式、例えば「含む」及び「含んでいた」は、非限定的なものである。本明細書において使用する節の見出しは構成上の目的のためのものに過ぎず、記載されている主題を限定するものとして解釈されるべきでない。
【００１７】
いくつかの実施形態は、皮膚症状を処置するための組成物及び製品、ならびに皮膚症状を処置する方法を含む。本明細書において使用する「皮膚症状」という用語は、ヒト及び動物の皮膚を冒している症状、障害または疾患を包含する。そのような皮膚症状としては、限定されないが例えば、皮膚の炎症を伴う症状、皮脂腺及び毛包が関係する症状、にきび様の症候によって特徴付けられる症状ならびに、皮膚乾燥、皮膚肥厚、皮膚スケーリングまたは皮膚剥離を伴う症状が挙げられる。本明細書に記載のいくつかの組成物、製品及び方法を使用して処置することができる皮膚症状としては、限定されないが例えば、座瘡、酒さ、毛嚢炎、口周辺皮膚炎、光損傷、皮膚老化、乾癬、魚鱗癬、アトピー性皮膚炎、慢性創傷の処置、床ずれ、毛孔性角化症、瘢痕（外科及び座瘡による瘢痕を含む）、皮脂嚢胞、炎症性皮膚疾患、炎症後色素沈着、湿疹、乾燥症、掻痒症、扁平苔癬、結節性痒疹、湿疹及び汗疹が挙げられる。
【００１８】
本明細書において使用する「座瘡」という用語は、にきび様または座瘡様の症候を伴う皮膚症状を包含する。例えば、座瘡に類似する丘疹及び膿疱などの毛包性皮疹によって特徴付けられる皮膚症状は、座瘡として分類されることができる。「座瘡」という用語が、丘疹及び膿疱によって特徴付けられる疾患及び症状に限定されず、種々の症候によって特徴付けられることができる、ということを理解されたい。また、座瘡を有する特定患者が寛解状態の者であることができ、または患者の座瘡が処置の継続によって管理されることができ、それゆえ患者が少ない症候を呈するかもしくは無症候であることができる、ということも理解されたい。それでもなお、座瘡症候の再発の可能性を低減するためにそのような患者において座瘡の処置を継続することが推奨される場合がある。
【００１９】
座瘡の症候または座瘡様症状は、限定されないが、様々な皮膚病巣の外観を含む。「病巣」という用語は、通常は感染または疾患のある皮膚部分を表すために使用される。病巣は、感染した皮脂腺を伴う場合がある。いくつかの病巣は他の病巣よりも重篤である。皮膚病巣の例は、面皰、シミ、丘疹、膿疱、結節及び嚢胞である。「ｃｏｍｅｄｏ（面皰）」（複数形は「ｃｏｍｅｄｏｎｅｓ（面皰）」）という用語は、汚れ、その他の細胞、微細毛または細菌で詰まった皮脂性の毛穴を表すのに使用される。面皰は、「開放面疱」と呼ばれることもあるいわゆる「黒にきび」を包含し、それは、黒く見える斑または表面を有する。面皰はさらに、わずかに炎症を起こした肌色の瘤及び、白く見える斑または表面を有する「白にきび」も包含する。「シミ」という用語は通常、変色した皮膚の平たい斑または領域、例えば赤色斑を指す。「膿疱」という用語は通常、皮膚の膿で満たされた炎症性病巣または膿で満たされた炎症性小隆起を指して使用される。「丘疹」という用語は通常、小さくて硬く、大抵において炎症性の、膿の入っていない皮膚の隆起を指して使用される。「結節」という用語は通常、丘疹に類似するが白くドーム型をしている皮膚の隆起を指して使用される。口語的には、丘疹、膿疱または結節は、「吹き出物」または「にきび」と呼ぶことができる。「嚢胞」という用語は通常、白血球、死細胞及び細菌を含有する液体または半液体の物質が入った異常な膜嚢を指す。嚢胞は痛みがあり皮膚の深層にまで及ぶことがある。
【００２０】
皮膚科学ならびに、皮膚学的及び美容学的な実践において、座瘡は、１つ以上の分類境界線、例えば、主に認められる症候タイプ、症状の重症度、または優勢な局在に応じて、１つ以上のタイプまたは部類に分類または分別することができる。座瘡を１つ以上のサブタイプに分類することが、分類された症状の特徴を特定のタイプに関連する症候に限定することを意味しない、ということを理解されたい。
【００２１】
尋常性座瘡は、一緒または別々に現れ得るいくつかのタイプの病巣の外観によって特徴付けられる一般的な形態の座瘡である。個々の座瘡病巣は大抵２週間未満の持続をするが、より深い丘疹及び結節は１ヶ月にわたって持続し得る。尋常性座瘡は、通例は青年を冒すが、成人においても出現、持続または重症化し得る。尋常性座瘡は顔面、胸部、背中、時にはよりいっそう広い範囲に起こり得る。
【００２２】
座瘡は重症度に応じて軽度、中等度または重度とすることができる。軽度の座瘡は一般的には黒にきび及び白にきびを有する外観によって分別されるが、丘疹及び膿疱を含むこともできる。中等度の座瘡は一般に、より痛く根深い炎症性病巣の外観によって特徴付けられ、それによって瘢痕が生じる場合がある。重度の座瘡は、痛みを伴うこと及び瘢痕を生じさせることのある嚢胞及び結節を含む根深い炎症性病巣の外観によって特徴付けられる。集簇性座瘡は、皮膚の下で膿瘍及び穿孔性洞管と連通している炎症性の高い嚢胞によって特徴付けられる類の座瘡である。
【００２３】
本明細書に記載の組成物及び方法によって処置することのできる、座瘡様症候を呈するその他のいくつかの皮膚症状を以下に述べる。顔面膿皮症は、電撃性酒さとしても知られているが、女性に現れる症状であり、顔面に局在する炎症性の嚢胞及び結節の突然の出現によって特徴付けられる。酒さは、酒さ性座瘡と呼ぶこともあるが、皮膚と眼との両方を冒すことがある症状であり、発赤、瘤、吹き出物、進行した段階での鼻の肥厚皮膚によって特徴付けられる。いくつかの分類体系では、酒さと座瘡とを別々の症状とみなす。酒さは大抵顔面に起こるが、頸部及び上胸部を含むことも多い。軽度の眼（視覚）の関与は酒さを有する人々の５０パーセント超において起こる。口周辺皮膚炎は、非常に小さい丘疹、膿疱、赤色瘤及び強い痒みを伴うスケーリングによって特徴付けられる。それは大抵、口の周りの領域及び顎に局在するかまたは、眼瞼及び額にまで広がる。グラム陰性毛嚢炎は、膿疱及び嚢胞の出現によって特徴付けられ細菌感染であり、尋常性座瘡の長期の抗菌処置に起因する合併症として起こる可能性がある。
【００２４】
本明細書において使用する場合、皮膚症状に関して「処置」または「処置する」という用語は、通常、「皮膚症状に対して良い効果を与えること」を意味し、皮膚症状の少なくとも１つの症候の緩和、皮膚症状の重症度の低減または、皮膚症状の進行の遅延、防止もしくは抑制を包含する。処置は、症状が完全に治癒することを意味している必要はない。皮膚症状の処置に有用な組成物もしくは製品、または皮膚症状を処置する方法は、単に、皮膚症状の重症度を低減するか、それに関連する症候の重症度を低減するか、患者の生活の質の改善をもたらすかまたは、皮膚症状の症候の開始を遅延、防止もしくは抑制することしか必要としない。
【００２５】
製剤
一実施形態では、ダプソンと、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである第１可溶化剤と、場合により採用する少なくとも１つの第２可溶化剤と、高分子粘度向上剤と、水とを含む組成物であって、ダプソンが、約５重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約８重量％、約４重量％〜約６重量％、または約５％の濃度で存在する、当該組成物が提供される。特定の実施形態では、ダプソンは組成物中に重量％表示で５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％または１０．０％の濃度で存在する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、高分子粘度向上剤はアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体であり、さらにイソヘキサデカンと水とポリソルベート８０とを含む。いくつかの実施形態では、高分子粘度向上剤は約２重量％〜約６重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、高分子粘度向上剤は約３重量％〜約５重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、高分子粘度向上剤は組成物中に約４重量％存在する。アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体を含む市販の高分子粘度向上剤の一例は、Ｓｅｐｉｎｅｏ  Ｐ６００であり、そのＭＳＤＳの全体を参照により援用する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、約２５重量％〜約４０重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、約３０重量％〜約４０重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、約３５重量％〜約４０重量％の濃度で存在する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、約１０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３０重量％、または約２５重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、約３０重量％の濃度で存在する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、第２可溶化剤は、アルコール、グリコール、エステル、エーテルまたはシリコーンから選択される。そのような第２可溶化剤としては、限定されないが例えば、ＰＥＧ４００、乳酸、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、ヘキシレングリコール、イソステアリルアルコール、ベンジルアルコール、セバシン酸ジエチル及びエタノールが挙げられる。
【００３０】
特定の実施形態では、第２可溶化剤はプロピレングリコールである。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは約２重量％〜８重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは約３重量％〜７重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは組成物中に約５重量％存在する。
【００３１】
特定の実施形態では、第２可溶化剤はプロピレンカーボネートである。いくつかの実施形態では、プロピレンカーボネートは約２重量％〜８重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、プロピレンカーボネートは約３重量％〜７重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、プロピレンカーボネートは組成物中に約５重量％存在する。
【００３２】
特定の実施形態では、第２可溶化剤はエタノールである。いくつかの実施形態では、エタノールは約１重量％〜５重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、エタノールは約２重量％〜４重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、エタノールは組成物中に約３重量％存在する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、メチルパラベンを含む。
【００３４】
他の実施形態では、組成物はさらに、カルボマーホモポリマーＣ型を含む。いくつかの実施形態では、カルボマーホモポリマーＣ型は約０．７重量％〜約１．５重量％の濃度で存在する。他の実施形態では、カルボマーホモポリマーＣ型は約０．８５重量％〜約１．０重量％の濃度で存在する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、中和剤を含む。特定の実施形態では、中和剤はイオン性緩衝剤またはアミン緩衝剤である。特定の実施形態では、中和剤は水酸化ナトリウムまたはトリエタノールアミンである。中和剤の使用によって組成物のｐＨは典型的には５．５〜６．５になる。
【００３６】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、キレート剤を含む。いくつかの実施形態では、キレート剤はエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）である。ＥＤＴＡは典型的には組成物中に約０．０２重量％〜約０．０４重量％存在する。特定の実施形態では、ＥＤＴＡは組成物中に約０．０３重量％存在する。
【００３７】
本明細書に記載の組成物は、典型的には、ゲル、エマルジョン、クリーム、液体、ペースト、ローション、ナノエマルジョン、マイクロエマルジョン、逆エマルジョンまたはリポソームクリームの形態である。例えば、一実施形態において、組成物は、ポンプ分注器に入れた７．５重量％のダプソンゲルであることができる。
【００３８】
処置方法
いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載のダプソン製剤を使用して尋常性座瘡を処置する方法が提供される。
【００３９】
一実施形態では、尋常性座瘡を有する患者は、尋常性座瘡を改善させるのに有効な期間にわたって処置計画を実施することができる。本計画は、本明細書に記載のダプソンゲル製剤を１日１回の頻度で患者の顔面に塗布することを含むことができる。いくつかの実施形態では、本計画は、本明細書に記載の７．５重量％のダプソンゲル製剤を１日１回の頻度で患者の顔面に塗布することを含むことができる。いくつかの実施形態では、本計画は、約７．５重量％のダプソンと、約４０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、約４％のアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体系増粘剤とを含む本明細書に記載のゲル製剤を１日１回の頻度で患者の顔面に塗布することを含むことができる。
【００４０】
いくつかの実施形態によれば、処置計画は、尋常性座瘡を改善させるのに有効な期間にわたって十分な頻度で実施されることができる。いくつかの実施形態では、処置計画は、１日に１回だけ実施されることができる。処置計画が１日１回実施される場合、それは夜または朝などの様々な時間に実施されることができる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、処置計画は、尋常性座瘡を改善させるのに有効な処置継続期間にわたって実施されることができる。いくつかの実施形態では、尋常性座瘡を改善させるのに有効な処置継続期間は約１２週間とすることができる。尋常性座瘡を改善させるのに有効な処置継続期間は約４週間、約８週間、約１０週間などとすることができる。いくつかの実施形態によれば、尋常性座瘡を改善させるのに有効な処置継続期間は、約１２週間以上、約１０週間以上、約８週間以上、約４週間以上などとすることができる。いくつかの実施形態では、尋常性座瘡を改善させるのに有効な処置継続期間は約２週間〜約１２週間の範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、尋常性座瘡を改善させるのに有効な処置継続期間は約４週間〜約１２週間の範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、尋常性座瘡を改善させるのに有効な処置継続期間は約８週間〜約１２週間の範囲とすることができる。いくつかの実施形態によれば、尋常性座瘡を改善させるのに有効な処置継続期間は患者の医師によって決定されることができる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、尋常性座瘡の改善は、患者の尋常性座瘡の重症度の低減を含むことができる。例えば、尋常性座瘡の改善は、例えば、尋常性座瘡を有する患者の顔面に存在する炎症性及び／または非炎症性の病巣、面皰、丘疹／膿疱または結節性嚢胞性病巣の数の低減を含むことができる。いくつかの実施形態では、患者の結節が炎症性から非炎症性へと変化する場合に、改善があるとすることができる。いくつかの実施形態によれば、尋常性座瘡の改善は、医者によって評価されかつ／または患者によって自己評価される尋常性座瘡の重症度がなくなる（例えば、尋常性座瘡の形跡がないかまたはほぼない）かまたはほとんどなくなる（例えば、稀な非炎症性丘疹を有して稀に非炎症性病巣が存在する）ことを含むことができる。
【００４３】
局所用ゲル製剤は、上記のように提供されることができる。例えば、一実施形態において、局所用ゲル製剤は、局所用ゲル製剤の総重量を基準としてダプソンが約７．５重量％の量で局所用ゲル製剤中に存在する状態でダプソンを含んで提供されることができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、局所用ダプソンゲル製剤は、尋常性座瘡を有する患者の顔面に塗布されることができる。いくつかの実施形態によれば、局所用ダプソンゲル製剤は、患者の顔面全体に塗布されることができる。局所用ダプソンゲル製剤を患者の顔面に塗布した後、局所用ダプソンゲル製剤を患者の顔面全体にすり込むことができる。いくつかの実施形態では、局所用ダプソンゲル製剤は、眼、口ならびに、眼元及び／または口元を取り囲む領域を除いて患者の顔面全体にすり込むことができる。いくつかの実施形態では、局所用ダプソンゲル製剤は、座瘡の症候を呈している顔面領域にのみ塗布してもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態によれば、局所用ダプソンゲル製剤は、それを塗布してから長期間、顔面に残すことができる。そのような実施形態では、その長期間の間、患者は入浴またはシャワーを浴びることをしてはならない。いくつかの実施形態では、当該長期間は、約８時間以上、約６時間以上、約４時間以上などとすることができる。
【００４６】
炎症後色素沈着
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のダプソン製剤を使用して炎症後色素沈着を処置する方法が提供される。炎症後色素沈着（ＰＩＨ）は、皮膚の怪我または炎症によって色素産生の増加が引き起こされる症状である。ＰＩＨは、肌の黒い個体（例えば、フィッツパトリックタイプ５または６）において起こり、処置が難しいことがある。ＰＩＨの最も一般的な原因は座瘡であるが、それは乾癬、火傷または怪我によって生じることもある。いくつかの実施形態では、処置されるＰＩＨは尋常性座瘡によって引き起こされる。
【００４７】
一実施形態において、ＰＩＨを有する患者は、ＰＩＨを改善させるのに有効な期間にわたって処置計画を実施することができる。本計画は、本明細書に記載のダプソンゲル製剤を１日１回の頻度で患者の顔面に塗布することを含むことができる。いくつかの実施形態では、本計画は、本明細書に記載の７．５重量％のダプソンゲル製剤を１日１回の頻度で患者の顔面に塗布することを含むことができる。いくつかの実施形態では、本計画は、約７．５重量％のダプソンと、約４０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、約４％のアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体系増粘剤とを含む本明細書に記載のゲル製剤を１日１回の頻度で患者の顔面に塗布することを含むことができる。
【００４８】
いくつかの実施形態によれば、処置計画は、患者の炎症後色素沈着を改善させるのに有効な期間にわたって十分な頻度で実施されることができる。いくつかの実施形態では、処置計画は、１日に１回だけ実施されることができる。処置計画が１日１回実施される場合、それは夜または朝などの様々な時間に実施されることができる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、処置計画は、ＰＩＨを改善させるのに有効な処置継続期間にわたって実施されることができる。いくつかの実施形態では、ＰＩＨを改善させるのに有効な処置継続期間は約１２週間とすることができる。ＰＩＨを改善させるのに有効な処置継続期間は約４週間、約８週間、約１０週間などとすることができる。いくつかの実施形態によれば、ＰＩＨを改善させるのに有効な処置継続期間は、約１２週間以上、約１０週間以上、約８週間以上、約４週間以上などとすることができる。いくつかの実施形態では、ＰＩＨを改善させるのに有効な処置継続期間は約２週間〜約１２週間の範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、ＰＩＨを改善させるのに有効な処置継続期間は約４週間〜約１２週間の範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、ＰＩＨを改善させるのに有効な処置継続期間は約８週間〜約１２週間の範囲とすることができる。いくつかの実施形態によれば、ＰＩＨを改善させるのに有効な処置継続期間は患者の医師によって決定されることができる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ＰＩＨの改善は、患者のＰＩＨの重症度の低減を含むことができる。例えば、ＰＩＨの改善は、例えば、黒ずんだ斑の数の低減、及び／またはＰＩＨを有する患者の顔面に存在する黒ずんだ斑の軽減を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＰＩＨの軽減は、患者の顔面の黒ずんだ斑が完全になくなることを含むことができる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、処置方法は、尋常性座瘡とＰＩＨとの両方を有する患者を処置するのに有効であることができる。例えば、尋常性座瘡を有する患者は、上記の製剤及び方法を用いて座瘡を処置することができるであろうし、そうして尋常性座瘡に起因するＰＩＨを同じ製剤及び方法で処置することができるであろう。
【００５２】
実施形態
例としての以下のダプソン製剤の実施形態が本明細書において具体的に考えられる。
実施形態１．ダプソンと、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである第１可溶化剤と、場合により採用する少なくとも１つの第２可溶化剤と、高分子粘度向上剤と、水とを含む組成物であって、ダプソンが組成物中に約３重量％〜約１０重量％の濃度で存在する、前記組成物。
実施形態２．前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが約１０重量％〜約４０重量％の濃度で存在する、実施形態１に記載の組成物。
実施形態３．前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが約２０重量％〜約３０重量％の濃度で存在する、実施形態１に記載の組成物。
実施形態４．前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが組成物中に約２５重量％の濃度で存在する、実施形態１に記載の組成物。
実施形態５．前記第２可溶化剤が、アルコール、グリコール、エステルまたはエーテルから選択される、実施形態１に記載の組成物。
実施形態６．前記第２可溶化剤が、ＰＥＧ４００、乳酸、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、ヘキシレングリコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジエチルまたはエタノールである、実施形態１に記載の組成物。
実施形態７．前記第２可溶化剤がプロピレングリコールである、実施形態６に記載の組成物。
実施形態８．前記プロピレングリコールが組成物中に約５重量％の濃度で存在する、実施形態７に記載の組成物。
実施形態９．前記第２可溶化剤がプロピレンカーボネートである、実施形態６に記載の組成物。
実施形態１０．前記プロピレンカーボネートが組成物中に約５重量％の濃度で存在する、実施形態９に記載の組成物。
実施形態１１．前記第２可溶化剤がエタノールである、実施形態６に記載の組成物。
実施形態１２．前記エタノールが組成物中に約３重量％の濃度で存在する、実施形態１１に記載の組成物。
実施形態１３．前記高分子粘度向上剤がアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体を含む、実施形態１に記載の組成物。
実施形態１４．前記高分子粘度向上剤が約２重量％〜約６重量％の濃度で存在する、実施形態１に記載の組成物。
実施形態１５．前記高分子粘度向上剤が約４重量％の濃度で存在する、実施形態１に記載の組成物。
実施形態１６．メチルパラベンをさらに含む、実施形態１に記載の組成物。
実施形態１７．カルボマーインターポリマーＡ型、カルボマーインターポリマーＢ型またはカルボマーホモポリマーＣ型をさらに含む、実施形態１に記載の組成物。
実施形態１８．前記カルボマーホモポリマーＣ型が約０．７重量％〜約１．５重量％の濃度で存在する、実施形態１７に記載の組成物。
実施形態１９．前記カルボマーホモポリマーＣ型が約０．８５重量％〜約１．５重量％の濃度で存在する、実施形態１７に記載の組成物。
実施形態２０．前記カルボマーインターポリマーＡ型が約１重量％〜２重量％の濃度で存在する、実施形態１７に記載の組成物。
実施形態２１．前記カルボマーインターポリマーＢ型が約０．１重量％〜０．５重量％の濃度で存在する、実施形態１７に記載の組成物。
実施形態２２．中和剤をさらに含む、実施形態１に記載の組成物。
実施形態２３．前記中和剤がＮａＯＨまたはトリエタノールアミンである、実施形態２２に記載の組成物。
実施形態２４．キレート剤をさらに含む、実施形態１に記載の組成物。
実施形態２５．前記キレート剤がエチレンジアミンテトラ酢酸である、実施形態２４に記載の組成物。
実施形態２６．前記エチレンジアミンテトラ酢酸が約０．０２重量％〜約０．０４重量％の濃度で存在する、実施形態２５に記載の組成物。
実施形態２７．エチレンジアミンテトラ酢酸が組成物中に約０．０３重量％存在する、実施形態２５に記載の組成物。
実施形態２８．前記組成物がゲル、懸濁液、エマルジョン、クリーム、液体、ペースト、ローション、ナノエマルジョン、マイクロエマルジョン、逆エマルジョンまたはリポソームクリームの形態である、実施形態１に記載の組成物。
実施形態２９．皮膚科症状の処置を必要とする被験体に治療上有効な量の実施形態１に記載の組成物を投与することを含む、皮膚科症状を処置する方法。
実施形態３０．前記症状が、尋常性座瘡、酒さ、アトピー性皮膚炎、慢性創傷の処置、床ずれ、毛孔性角化症、皮脂嚢胞、炎症性皮膚疾患、炎症後色素沈着、湿疹、乾燥症、掻痒症、扁平苔癬、結節性痒疹、皮膚炎、湿疹または汗疹である、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１．前記症状が尋常性座瘡である、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２．前記第２可溶化剤が、アルコール、グリコール、エステルまたはエーテルから選択される、実施形態１、２、３、４、３０または３１に記載の組成物。
実施形態３３．前記第２可溶化剤が、ＰＥＧ４００、乳酸、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、ヘキシレングリコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジエチルまたはエタノールである、実施形態１、２、３、４、３０、３１または３２に記載の組成物。
実施形態３４．前記第２可溶化剤がプロピレングリコールである、実施形態３３に記載の組成物。
実施形態３５．前記プロピレングリコールが組成物中に約５重量％の濃度で存在する、実施形態３４に記載の組成物。
実施形態３６．前記第２可溶化剤がプロピレンカーボネートである、実施形態３３に記載の組成物。
実施形態３７．前記プロピレンカーボネートが組成物中に約５重量％の濃度で存在する、実施形態３６に記載の組成物。
実施形態３８．前記第２可溶化剤がエタノールである、実施形態３３に記載の組成物。
実施形態３９．前記エタノールが組成物中に約３重量％の濃度で存在する、実施形態３８に記載の組成物。
実施形態４０．前記高分子粘度向上剤がアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体を含む、実施形態１、２、３、４、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８または３９に記載の組成物。
実施形態４１．前記高分子粘度向上剤が約２重量％〜約６重量％の濃度で存在する、実施形態１、２、３、４、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０に記載の組成物。
実施形態４２．前記高分子粘度向上剤が約４重量％の濃度で存在する、実施形態４１に記載の組成物。
実施形態４３．メチルパラベンをさらに含む、実施形態１、２、３、４、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２に記載の組成物。
実施形態４４．カルボマーインターポリマーＡ型、カルボマーインターポリマーＢ型またはカルボマーホモポリマーＣ型をさらに含む、実施形態１、２、３、４、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２または４３に記載の組成物。
実施形態４５．前記カルボマーホモポリマーＣ型が約０．７重量％〜約１．５重量％の濃度で存在する、実施形態４４に記載の組成物。
実施形態４６．前記カルボマーホモポリマーＣ型が約０．８５重量％〜約１．５重量％の濃度で存在する、実施形態４４に記載の組成物。
実施形態４７．前記カルボマーインターポリマーＡ型が約１重量％〜２重量％の濃度で存在する、実施形態４４に記載の組成物。
実施形態４８．前記カルボマーインターポリマーＢ型が約０．１重量％〜０．５重量％の濃度で存在する、実施形態４４に記載の組成物。
実施形態４９．中和剤をさらに含む、実施形態１、２、３、４、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８に記載の組成物。
実施形態５０．前記中和剤がＮａＯＨまたはトリエタノールアミンである、実施形態４９に記載の組成物。
実施形態５１．キレート剤をさらに含む、実施形態１、２、３、４、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０に記載の組成物。
実施形態５２．前記キレート剤がエチレンジアミンテトラ酢酸である、実施形態５１に記載の組成物。
実施形態５３．前記エチレンジアミンテトラ酢酸が約０．０２重量％〜約０．０４重量％の濃度で存在する、実施形態５２に記載の組成物。
実施形態５４．前記エチレンジアミンテトラ酢酸が組成物中に約０．０３重量％存在する、実施形態５２に記載の組成物。
実施形態５５．前記組成物がゲル、懸濁液、エマルジョン、クリーム、液体、ペースト、ローション、ナノエマルジョン、マイクロエマルジョン、逆エマルジョンまたはリポソームクリームの形態である、実施形態１、２、３、４、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３または５４に記載の組成物。
実施形態５６．皮膚科症状の処置を必要とする被験体に治療上有効な量の実施形態１、２、３、４、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４または５５に記載の組成物を投与することを含む、皮膚科症状を処置する方法。
実施形態５７．前記症状が、尋常性座瘡、酒さ、アトピー性皮膚炎、慢性創傷の処置、床ずれ、毛孔性角化症、皮脂嚢胞、炎症性皮膚疾患、炎症後色素沈着、湿疹、乾燥症、掻痒症、扁平苔癬、結節性痒疹、皮膚炎、湿疹または汗疹である、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８．前記症状が尋常性座瘡である、実施形態５６に記載の方法。
【００５３】
以下の実施例は、いくつかの実施形態を例示することを意図したものであるに過ぎず、決して特許請求の範囲を限定すると解釈されるべきものではない。
【実施例】
【００５４】
実施例１
表１は、アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体系増粘剤のダプソン粒径に対する影響を示す、２つの製剤（等価なレベルのジエチレングリコールモノエチルエーテルを含有する）を一覧表にしたものである。
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【００５５】
実施例２
いかなる不純物形成も減速または完全停止させるのを容易にするために酸化防止剤及びキレート剤、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸及びＥＤＴＡを製剤に添加した。表２は、試験した製剤の組成を示す。ピロ亜硫酸ナトリウムを含む製剤Ａ７は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中でのダプソンの溶解度の上昇によって引き起こされる黄色の強度を最小限に抑え、その低い色強度を加速条件（４００℃）において経時的に維持した。
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【００５６】
実施例３
本明細書に記載の用途のために考えられるさらなる例としての組成物を以下の表３に示す。
2018532755.tif 000004
【００５７】
実施例４
本明細書に記載の用途のために考えられるさらなる例としての組成物を以下の表４に示す。
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【００５８】
実施例５
臨床研究
２つの第３相臨床研究により、尋常性座瘡の処置における７．５重量％ダプソンゲルの使用の安全性及び有効性をビヒクルと比較して調査した。
【００５９】
研究で使用した製剤は、以下に列挙する製剤構成要素を含んでいた。
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【００６０】
計４３４０名の患者が第３相研究に参加した。研究に参加した患者は、１２歳以上であり、２０〜５０個の炎症性病巣及び約３０〜１００個の非炎症性病巣を有していた。研究コーディネーターが患者を２つの処置群のうちのどちらかに１：１の比で無作為に割り当てた。第１群では、患者は、７．５重量％のダプソンを含有する局所用ダプソンゲル製剤を１日１回、顔面全体に投与した。第２群では、患者は、ビヒクル製剤を１日１回投与した。患者は１２週間処置された。患者は、試験全体を通して炎症性及び非炎症性の病巣の減少ならびに有害事象について０、１、２、４、８及び１２週目に医師によって評価された。２つの研究の結果を統合して図１に病巣の全体的減少を示す。
【００６１】
驚くべきことに、全病巣の平均減少率は、４週目から始まって１２週目までずっと、ビヒクルよりも統計的に有意に優れていた。炎症性及び非炎症性のどちらも有意に減少した。具体的には、７．５重量％のダプソンを含有する局所用ダプソンゲル製剤を顔面に１日１回投与している患者における全病巣の平均減少率は、４週目に−３１．６％、８週目に−４０．９％、１２週目に−４９．３％であった。１２週目において、炎症性病巣は１５．８病巣だけ減少し（５４．６％；ｎ＝２１６２）、対して、ビヒクルでは１３．９病巣（４８．１％；ｎ＝２１７８）だけ減少し、また、非炎症性病巣は２０．７病巣だけ減少し（４５．１％）、対して、ビヒクルでは１８．０病巣だけ減少した（３９．４％）。患者の全般的座瘡評価点数「ＧＡＡＳ」成功率は２９．８％（ｎ＝２１６２）であり、対してビヒクルでは２１．１％（ｎ＝２１７８）であった。
【００６２】
患者はさらに、試験全体を通して紅斑、スケーリング、乾燥及び刺痛／熱感について評価された。刺激点数がベースラインよりも高い患者における局所皮膚刺激の発生率を示す図表を図２に示す。驚くべきことに、紅斑、スケーリング、乾燥及び刺痛／熱感の量及び重症度は処置期間にわたって（ベースライン〜１２週目の最終処置）低減された。さらに、研究の間、製剤は極めて良好に忍容された。全患者の１％未満は、処置された皮膚の発赤、乾燥及び剥離を被った。
【００６３】
座瘡重症度の改善はあらゆる年齢、性別及び人種のサブグループにおいて顕著であったが、改善は、青年よりも成人において、また男性よりも女性において、いっそう大きくなった。
【００６４】
同じ試験の間に、患者における炎症後色素沈着の統計的に有意な消散も明らかになった。具体的には、肌の黒い患者（フィッツパトリックタイプ５または６）は、座瘡によって引き起こされる炎症後色素沈着の消散の加速を経験した。黒ずんだ斑の数の減少が認められ、処置１２週目には有意な数の患者が、黒ずんだ斑がなくなったことを報告した。
【００６５】
このいくつかの実施形態をこれらの具体例に関して記載してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく他の改変及び変化形態が可能であることは理解される。本明細書において特定される各々及び全ての参考文献はその全体が参照により援用される。
【００６６】
アクゾン（登録商標）ゲル７．５％の処方情報を本明細書に添付するが、それは本明細書に記載の製剤及び処置方法の一実施形態である。
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完全な処方情報
１  効用及び用法
アクゾン（登録商標）（ダプソン）ゲル７．５％は、１２歳以上の患者の尋常性座瘡の局所的処置のために適応される。
２  用量及び投与
局所用に限る。経口用、眼用または膣内用ではない。
皮膚を穏やかに洗浄し、軽く押さえて乾かした後、豆粒大程度の量のアクゾンゲル７．５％を１日１回、顔面全体に薄い膜にして塗布する。さらに、薄い膜は、他の罹患領域に１日１回塗布してもよい。アクゾンゲル７．５％を穏やかに完全にすり込む。
１２週間後に何ら改善がない場合には、アクゾンゲル７．５％による処置を見直すべきである（２）。
３  剤形及び含量
ゲル、７．５％。１グラムのアクゾンゲル７．５％は、懸濁粒子を含む灰白色〜黄色のゲル中に７５ｍｇのダプソンを含有する。
４  禁忌
なし。
５  警告及び使用上の注意
５．１  血液学的影響
メトヘモグロビン血症
１日２回のダプソンゲル５％による処置に関連して、入院を結果的に伴うメトヘモグロビン血症の事例が市販後に報告された。グルコース−６−ホスファターゼ脱水素酵素欠損症または先天性もしくは特発性のメトヘモグロビン血症を有する患者は薬物誘導性のメトヘモグロビン血症に対してより罹患し易い。先天性または特発性のメトヘモグロビン血症を有するそれらの患者にはアクゾンゲル７．５％の使用を避けること。
メトヘモグロビン血症の徴候及び症候は曝露後に数時間遅延し得る。メトヘモグロビン血症の初期の徴候及び症候は、例えば頬側粘膜、唇及び爪床において見られる青みがかった濃灰色のチアノーゼによって特徴付けられる。チアノーゼの場合にはアクゾンゲル７．５％を中止してすぐに病院で診察を受けるよう患者に助言すること。
ダプソンは、とりわけメトヘモグロビン誘導性薬剤と連関してメトヘモグロビンレベルの上昇を引き起こすことがある［薬物相互作用（７．４）を参照のこと］。
溶血
経口用ダプソンによる処置は、用量に関係する溶血及び溶血性貧血を生じさせた。グルコース−６−ホスファターゼ脱水素酵素（Ｇ６ＰＤ）欠損症は、特定の薬物の使用による溶血の傾向がより大きい。Ｇ６ＰＤ欠損症はアフリカ、南アジア、中東及び地中海の祖先の母集団において最も広く認められる。
臨床試験では、局所用ダプソンで処置された被験体において臨床上関係のある溶血または溶血性貧血は立証されなかった。ダプソンゲル５％を１日２回使用しておりＧ６ＰＤ欠損症を有する数名の被験体は、溶血を示唆する臨床的変化を呈した［特定集団での使用（８．６）を参照のこと］。
溶血性貧血を示唆する徴候及び症候が起こった場合にはアクゾンゲル７．５％を中止すること。潜在的な溶血性反応のため、経口用ダプソンまたは抗マラリア薬を服用している患者ではアクゾンゲル７．５％の使用を避けること。アクゾンゲル７．５％とトリメトプリム／スルファメトキサゾール（ＴＭＰ／ＳＭＸ）との併用は、Ｇ６ＰＤ欠損症を有する患者における溶血の可能性を増大させ得る［薬物相互作用（７．１）を参照のこと］。
５．２  末梢神経障害
経口用ダプソンによる処置に関して末梢神経障害（運動性の喪失及び筋力低下）が報告されている。局所用ダプソンによる処置に関する臨床試験では末梢神経障害の事例は認められなかった。
５．３  皮膚反応
経口用ダプソンによる処置に関して皮膚反応（中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、麻疹様及び猩紅熱様の反応、水疱性及び剥離性の皮膚炎、結節性紅斑ならびに蕁麻疹）が報告されている。局所用ダプソンによる処置に関する臨床試験ではこれらのタイプの皮膚反応は認められなかった。
６  有害反応
６．１  臨床研究の知見
臨床試験は幅広い症状の下で行われるため、薬物の臨床試験において認められた有害反応率をそのまま別の薬物の臨床試験での率と比較することはできず、また実際に認められる率を反映していない可能性がある。
２つの比較臨床試験において計２１６１名の被験体がアクゾンゲル７．５％で１２週間処置された。集団の年齢幅は１２〜６３歳であり、５６％が女性であり、５８％が白人であった。アクゾンゲル７．５％で処置された被験体の少なくとも０．９％において報告された有害薬物反応を以下の表１に示す。
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６．２  ダプソンの経口的使用での知見
重度の有害反応は、局所用ダプソンを使用する臨床試験では認められなかったものの、ダプソンの経口的使用においては、無顆粒球症、溶血性貧血、末梢神経障害（運動性の喪失及び筋力低下）及び皮膚反応（中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、麻疹様及び猩紅熱様の反応、水疱性及び剥離性の皮膚炎、結節性紅斑ならびに蕁麻疹）を含めて報告されている。
６．３  市販後の知見
局所用ダプソンの認可後の使用中に以下の有害反応が同定された。これらの反応は不確かな大きさの集団から随意に報告されるため、高い信頼性をもってその頻度を推定することまたは薬物曝露との因果関係を確立することは常に可能というわけではない。
局所用ダプソンの市販後の使用中にメトヘモグロビン血症が同定された［警告及び使用上の注意（５．１）を参照のこと］。
７  薬物相互作用
アクゾンゲル７．５％に関しては正式な薬物−薬物相互作用研究は行われなかった。
７．１  トリメトプリム／スルファメトキサゾール
薬物−薬物相互作用研究では、２倍強度（１６０ｍｇ／８００ｍｇ）のトリメトプリム／スルファメトキサゾール（ＴＭＰ／ＳＭＸ）と併用したダプソンゲル５％の使用の影響について評価された。同時投与中、ＴＭＰ及びＳＭＸの全身レベルは本質的には変化しなかったが、ダプソン及びその代謝物のレベルはＴＭＰ／ＳＭＸの存在下で増加した。アクゾンゲル７．５％による全身曝露は、ＴＭＰ／ＳＭＸとの同時投与がなされた場合においてさえ、１００ｍｇ経口用量によるそれの約１％であると予想される。
７．２  局所用過酸化ベンゾイル
尋常性座瘡を有する患者でのダプソンゲルに続く過酸化ベンゾイルの局所塗布は、皮膚と顔面の毛とに一時的かつ局所的な黄色または橙色の変色を生じさせ得る。
７．３  経口用ダプソンとの薬物相互作用
特定の併用薬（例えば、リファンピン、抗痙攣薬、セントジョーンズワート）は、ダプソンの溶血関連代謝物であるダプソンヒドロキシルアミンの形成を増加させ得る。経口用ダプソンによる処置に関して、おそらくピリメタミンなどの葉酸拮抗物質が血液学的反応の可能性を高めている、ということが指し示されている。
７．４  メトヘモグロビン血症を誘発する薬物との同時使用
アクゾンゲル７．５％とメトヘモグロビン血症を誘導する薬物（例えば、スルホンアミド、アセトアミノフェン、アセトアニリド、アニリン色素、ベンゾカイン、クロロキン、ダプソン、ナフタレン、硝酸塩及び亜硝酸塩、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルシド、パラキン、パラアミノサリチル酸、フェナセチン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリマキンならびにキニン）との併用はメトヘモグロビン血症の発症の危険性を高め得る［警告及び使用上の注意（５．１）を参照のこと］。
８  特定集団での使用
８．１  妊娠
催奇形作用：胎児危険度分類Ｃ
妊娠女性での適合した十分な対照研究はない。アクゾンゲル７．５％は、潜在的な利益が胎児への潜在的危険性を正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきである。ダプソンは、器官形成期間中に７５ｍｇ／ｋｇ／日及び１５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣ比較に基づいてアクゾンゲル７．５％の最大推奨ヒト用量（ＭＲＨＤ）に関連付けられる全身曝露のそれぞれおよそ１４００及び４２５倍）の用量で投与されたときにそれぞれラット及びウサギにおいて殺胎児作用があることが示されている。これらの影響はおそらくは母体毒性に続発するものであった。
８．３  授乳中の母親
アクゾンゲル７．５％の局所塗布後のダプソンの全身的吸収は、経口的なダプソン投与と比較して最小限であるが、ダプソンはヒトの乳中に移行されることが知られている。哺乳している胎児において経口用ダプソンが有害反応を引き起こす潜在性ゆえに、母親にとっての薬物の重要性を考慮に入れて授乳を中止するのかまたはアクゾンゲル７．５％を中止するのかを決定せねばならない。
８．４  小児への使用
臨床試験において、アクゾンゲル７．５％で処置された１２〜１７歳の１０６６名の被験体における安全性及び有用性が評価された。アクゾンゲル７．５％の安全特性はビヒクル対照群と類似していた。アクゾンゲル７．５％の安全性及び有効性は、１２歳未満の小児患者では確立されていない。
８．５  高齢者への使用
アクゾンゲル７．５％の臨床試験では、十分な数の６５歳以上の被験体を含まずに、彼らがより若い被験体とは異なった応答をするか否かが判定された。
８．６  グルコース−６−ホスファターゼ脱水素酵素（Ｇ６ＰＤ）欠損症
グルコース−６−ホスファターゼ脱水素酵素（Ｇ６ＰＤ）欠損症を有する個人は、メトヘモグロビン血症及び溶血の傾向がより大きくなり得る［警告及び使用上の注意（５．１）を参照のこと］。
Ｇ６ＰＤ欠損症及び尋常性座瘡を有する６４名の被験体の無作為化二重盲検交差法での臨床研究においてアクゾンゲル５％及びビヒクルが評価された。被験体は、黒人（８８％）、アジア人（６％）、ヒスパニック（２％）またはその他の人種起源（５％）であった。ビヒクル及びアクゾンゲル５％による両処置期間中にベースライン、２週目及び１２週目において血液試料が採取された。これらの被験体のうちの数名は、溶血を示唆する臨床的変化を呈したが、この研究において臨床上重要な溶血性貧血は立証されなかった［警告及び使用上の注意（５．１）を参照のこと］。
１１  説明
アクゾン（ダプソン）ゲル７．５％は、皮膚学的局所使用のための水性ゲル基質中に  スルホンであるダプソンを含有する。アクゾンゲル７．５％は、懸濁粒子を含む灰白色〜黄色のゲルである。化学的には、ダプソンはＣ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓの実験式を有する。それは、分子量２４８．３０の白色またはやや黄みがかった白色の結晶性粉末である。ダプソンの化学名は４−［（４−アミノベンゼン）スルホニル］アニリンであり、その構造式は以下のとおりである。
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１グラムのアクゾンゲル７．５％は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、メチルパラベン、アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体、イソヘキサデカン、ポリソルベート８０及び精製水からなるゲル中にＵＳＰのダプソンを７５ｍｇ含有する。
１２  臨床薬理学
１２．１  作用機序
尋常性座瘡の処置におけるダプソンゲルの作用機序は分かっていない。
１２．３  薬理動態
薬理動態研究では、尋常性座瘡を有する１６歳以上の男性及び女性の被験体（Ｎ＝１９）が２グラムのアクゾンゲル７．５％を１日１回、２８日間にわたって顔面、上胸部、上背部及び肩に局所的に受けた。ダプソンは投薬の７日目以内に定常状態に達した。２８日目に平均ダプソン最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び、投薬後０〜２４時間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24h）はそれぞれ１３．０±６．８ｎｇ／ｍＬ及び２８２±１４６ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。アクゾンゲル７．５％による全身曝露は１００ｍｇの経口用量によるそれの約１％であると予想される。
長期安全性研究はアクゾンゲル７．５％について行われなかったが、ダプソンゲル５％による（１日２回の）処置の長期臨床研究では、およそ５００名の被験体において１２ヶ月目まで定期的に血液試料が採取されてダプソン及びその代謝物による全身曝露が決定された。３ヶ月目に得られた４０８名（Ｍ＝１９２、Ｆ＝２１６）の被験体からの測定可能なダプソン濃度に基づけば、性別も人種もダプソンの薬理動態に影響を与えないことが見受けられた。同様に、ダプソン曝露は１２〜１５歳の年齢群（Ｎ＝１５５）と１６歳以上のそれ（Ｎ＝２５３）とでほぼ同じであった。これらの被験体において研究年にわたってダプソンへの全身曝露が増加することは立証されなかった。
１２．４  微生物学
生体内活性：アクゾンゲル７．５％臨床研究中に微生物学または免疫学の研究は行われなかった。
薬剤耐性：ダプソンゲル臨床研究中にダプソン耐性研究は行われなかった。そのような研究がなされなかったため、座瘡に関係する生物であるＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓの感受性をダプソンによる処置が低下させたか否かに関して、または座瘡の処置に使用され得るその他の抗微生物薬に関して、利用可能なデータはない。ダプソンに対する治療抵抗性は、経口用ダプソンで患者を処置した場合にＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅにおいて報告されている。
１３  非臨床的毒性学
１３．１  発癌性、変異原性、受精障害
ダプソンは、１５ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣ比較に基づいてアクゾンゲル７．５％のＭＲＨＤに関連付けられる全身曝露のおよそ３４０倍）までの用量レベルで一生涯にわたって経口投与された場合、ラットに対して発癌性ではなかった。
Ｔｇ．ＡＣ遺伝子組換マウスにおよそ２６週間ダプソンゲルを局所塗布した皮膚研究では発癌性を誘導する潜在性に関する証拠は得られなかった。３％、５％及び１０％のダプソン濃度が評価された；３％の材料が、忍容される最大用量であると判定された。
ダプソンを５％までの濃度で含有する局所用ゲルは、１２ヶ月の光発癌性研究において無毛マウスに局所塗布した場合に紫外線誘導性皮膚腫瘍の形成率を増加させなかった。
ダプソンは、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ及びＥ．ｃｏｌｉを使用する細菌復帰突然変異試験（エームス試験）において代謝活性化の有無にかかわらず変異原性がなく、マウスで行う小核試験において陰性であった。ダプソンは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で行う染色体異常試験において数的及び構造的な異常をいずれも増加させた。
受精能及び一般的生殖成績に対するダプソンの影響が経口（強制飼養）投薬後の雄及び雌のラットにおいて評価された。ダプソンは、３ｍｇ／ｋｇ／日以上（ＡＵＣ比較に基づいてアクゾンゲル７．５％のＭＲＨＤに関連付けられる全身曝露のおよそ２２倍）の用量で精子運動性を低下させた。胚着床及び生存胚の平均数は、１２ｍｇ／ｋｇ／日以上（ＡＵＣ比較に基づいてアクゾンゲル７．５％のＭＲＨＤに関連付けられる全身曝露のおよそ１８７倍）を投薬された雄とつがわせた未処置の雌において、おそらくは精子の数または有効性の減少に起因して有意に減少し、受精能障害が指し示された。ダプソンは、２ｍｇ／ｋｇ／日以下（ＡＵＣ比較に基づいてアクゾンゲル７．５％のＭＲＨＤに関連付けられる全身曝露のおよそ１５倍）の用量では雄の生殖能に影響を与えなかった。ダプソンは、交尾前の１５日間と交尾後の１７日間、雌ラットに７５ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣ比較に基づいてアクゾンゲル７．５％のＭＲＨＤに関連付けられる全身曝露のおよそ１４００倍）の用量で投与した場合に着床平均数を減少させ、平均早期吸収率を高め、平均同腹仔数を減少させた。これらの影響はおそらくは母体毒性に続発するものであった。
受胎７日目から開始して分娩後２７日目まで毎日続けて雌ラットにダプソンを経口投与する研究において、周産期／出生後の仔の発生及び出産後の母体の行動及び機能に対する影響に関してダプソンが評価された。３０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣ比較に基づいてアクゾンゲル７．５％のＭＲＨＤに関連付けられる全身曝露のおよそ５６０倍）のダプソン用量では母体毒性（体重及び摂食の減少）及び発達上の影響（死産仔の増加及び仔体重の減少）がみられた。生き残った仔の生存率、身体的発達、行動、学習能力または生殖機能に対する影響は認められなかった。
１４  臨床研究
１２週間の多施設共同無作為化二重盲検ビヒクル対照研究において、アクゾンゲル７．５％の１日１回使用の安全性及び有効性が評価された。１２歳以上の計４３４０名の被験体において有効性が評価された。被験体の大多数はベースラインにおいて中等度の尋常性座瘡、２０〜５０個の炎症性病巣及び３０〜１００個の非炎症性病巣を有しており、無作為化されてアクゾンゲル７．５％またはビヒクルを受けた。
処置応答は、１２週目での、全般的座瘡評価点数（ＧＡＡＳ）においてベースラインから等級が少なくとも２つ改善されて「なし」または「最小限」と評価された被験体の割合ならびに、炎症性及び非炎症性の病巣数の両方におけるベースラインからの平均絶対変化として定義された。「なし」のＧＡＡＳ点数は、顔面の尋常性座瘡の形跡がないことに対応していた。「最小限」のＧＡＡＳ点数は、少しの非炎症性病巣（面皰）が存在すること、及び少しの炎症性病巣（丘疹／膿疱）が存在し得ることに対応していた。
１２週間の処置の後における座瘡病巣数のベースラインからのＧＡＡＳ成功率、平均減少及び減少率を以下の表に示す。
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１６  供給／保管され方及び取り扱い
アクゾンゲルは、懸濁粒子を含む灰白色〜黄色のゲルである。それは、高密度ポリエチレンピストンを備えておりポリプロピレン製ボトルを収容しているエアレスポンプで供給される。
アクゾン（ダプソン）ゲル７．５％は以下の大きさで供給される。
ＮＤＣ００２３−５２０６−３０      ３０グラムポンプ
ＮＤＣ００２３−５２０６−６０      ６０グラムポンプ
ＮＤＣ００２３−５２０６−９０      ９０グラムポンプ
保管：２０〜２５℃（６８〜７７°Ｆ）で保管し、１５〜３０℃（５９〜８６°Ｆ）での変動は許容される［ＵＳＰ規制室温を参照のこと］。凍結から保護すること。
１７  患者カウンセリング情報
ＦＤＡ承認済みの患者表示（患者情報）を読むように患者に助言すること。
血液学的影響
・局所用ダプソンによる処置に関してメトヘモグロビン血症が起こる場合があることを患者に知らせること。チアノーゼを発症した場合にはすぐに病院で診断を受けるよう患者に助言すること［警告及び使用上の注意（５．１）を参照のこと］。
・Ｇ６ＰＤ欠損症を有する患者には局所用ダプソンによる処置に関して溶血性貧血が起こり得ることを知らせること。溶血性貧血を示唆する徴候及び症候を発症した場合には病院で診断を受けるよう患者に助言すること［警告及び使用上の注意（５．１）を参照のこと］。
重要な投与指示事項
・アクゾンゲル７．５％を１日１回顔面全体に塗布するよう患者に助言すること［用量及び投与（２）を参照のこと］。
・アクゾンゲル７．５％は局所使用に限る。
・アクゾンゲル７．５％を眼、口または粘膜に塗布しないこと。
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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