(57)【要約】  本明細書では、グルコースの取り込み活性を調節する化合物が提供され、当該化合物は、癌、自己免疫疾患、炎症、感染性疾患、及び代謝性疾患の治療に有用である。ある特定の実施形態では、化合物は、細胞成分を調節することによってグルコースの取り込み活性を調節する。こうした細胞成分には、限定はされないが、解糖に関連するもの、ならびにグルコースの既知のトランスポーター／コトランスポーター（ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴファミリーの他のメンバーなど）／代替のヘキソーストランスポーターが含まれる。ある特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ：式（Ｉ）の構造を有し、式中、変数は、本明細書に開示の値を有する。【選択図】図１2018518518.tif 000496
2018518518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018518518.tif 000483
（Ｉ）
を有する化合物であって、
式中：
Ａが、
【化２】
2018518518.tif 000484
及び
【化３】
2018518518.tif 000485
からなる群から選択され；
Ｂ環が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員環または６員環であり；
Ｃ環が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される０〜２つのヘテロ原子を含む５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ１がそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎが、０、１、または２から選択され；
Ｒ２がそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｍが、０、１、または２から選択され；
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｄが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ７、及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｙが、１、２、または３から選択され；
Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、
またはＲ５及びＲ６が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最大３つのヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ環式環を形成し得、前記ヘテロ環式環が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって任意選択で置換され；ならびに
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式基からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項２】
部分構造である
【化４】
2018518518.tif 000486
が、
【化５】
2018518518.tif 000487
（Ｘが、Ｏ及びＳから選択され、Ｒ１１が、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
【化６】
2018518518.tif 000488
（Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環から選択される）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化７】
2018518518.tif 000489
を有する化合物であって、
式中：
Ａが、
【化８】
2018518518.tif 000490
及び
【化９】
2018518518.tif 000491
からなる群から選択され；
Ｂ環が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員環または６員環であり；
Ｒ１がそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎが、０、１、または２から選択され；
Ｒ２がそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｍが、０、１、または２から選択され；
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｄが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ７、及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｙが、１、２、または３から選択され；
Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、
またはＲ５及びＲ６が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最大３つのヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ環式環を形成し得、前記ヘテロ環式環が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって任意選択で置換され；ならびに
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式基からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂ：
【化１０】
2018518518.tif 000492
（ＩＩＩａ）
【化１１】
2018518518.tif 000493
（ＩＩＩｂ）
を有する化合物であって、
式中：
Ａが、
【化１２】
2018518518.tif 000494
及び
【化１３】
2018518518.tif 000495
からなる群から選択され；
Ｂ環が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員環または６員環であり；
Ｒ１がそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎが、０、１、または２から選択され；
Ｒ２がそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｍが、０、１、または２から選択され；
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｄが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ７、及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｙが、１、２、または３から選択され；
Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、
またはＲ５及びＲ６が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最大３つのヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ環式環を形成し得、前記ヘテロ環式環が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって任意選択で置換され；ならびに
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式基からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項６】
腫瘍の増殖または転移の阻害方法であって、それを必要とする患者に対する、請求項５に記載の医薬組成物の治療上有効な量での投与を含む、前記方法。
【請求項７】
前記医薬組成物が、抗新生物剤と共に同時投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
血管新生の阻害方法であって、それを必要とする患者に対する、請求項５に記載の医薬組成物の治療上有効な量での投与を含む、前記方法。
【請求項９】
前記医薬組成物が、抗血管新生剤と共に同時投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
炎症または自己免疫疾患の阻害方法であって、それを必要とする患者に対する、請求項５に記載の医薬組成物の治療上有効な量での投与を含む、前記方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、抗炎症剤と共に同時投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
寄生虫感染症またはウイルス感染症の治療方法であって、それを必要とする患者に対する、請求項５に記載の医薬組成物の治療上有効な量での投与を含む、前記方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、抗寄生虫剤または抗ウイルス剤と共に同時投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、細胞死を増加させる、請求項６または請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、細胞のＡＴＰまたはエネルギーを欠乏させる薬剤と共に同時投与される、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコースの取り込み活性を調節する化合物を提供する。本発明の化合物は、癌、自己免疫疾患及び炎症、感染性疾患、ならびに代謝性疾患を含む疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
グルコースは、多くの生物にとって中心的な栄養分であり、グルコースのシグナル伝達及び消費の調節は厳格に制御される。したがって、疾患状況の多くが、この制御の異常と関連しており、それ故に、グルコース取り込み阻害剤を使用する治療的介入に感受性であり得る。グルコース取り込み阻害剤は、腫瘍学、自己免疫及び炎症、感染疾患／ウイルス学、ならびに代謝性疾患などの疾患領域において有用性を有し得る。
【発明の概要】
【０００３】
本発明による有用な化合物には、式Ｉ：
【化１】
2018518518.tif 000003
（Ｉ）
を有する化合物が含まれ、
式中：
Ａは、
【化２】
2018518518.tif 000004
及び
【化３】
2018518518.tif 000005
からなる群から選択され；
Ｂ環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員環または６員環であり；
Ｃ環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される０〜２つのヘテロ原子を含む５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ１はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、または２から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｍは、０、１、または２から選択され；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｄは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ７、及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｙは、１、２、または３から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、
またはＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最大３つのヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ環式環を形成し得、当該ヘテロ環式環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって任意選択で置換され；ならびに
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式基からなる群から選択される。
【０００４】
本発明の少なくとも一部は、グルコースの取り込み活性を調節する化合物の発見に基づく。１つの実施形態では、本発明の化合物は、癌の治療に有用である。別の実施形態では、化合物は、自己免疫疾患の治療に有用である。別の実施形態では、化合物は、炎症の治療に有用である。別の実施形態では、化合物は、感染性疾患の治療に有用である。別の実施形態では、化合物は、代謝性疾患の治療に有用である。ある特定の実施形態では、化合物は、細胞成分を調節することによってグルコースの取り込み活性を調節する。こうした細胞成分には、限定はされないが、解糖に関連するもの、ならびにＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴファミリーの他のメンバーなどの既知のグルコーストランスポーターが含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】実施例７の化合物で１時間処理した２つのミトコンドリア機能欠損細胞株（ＵＯＫ２６２、ＵＯＫ２６９）に対する用量曲線を示す。細胞のＡＴＰレベルは、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定した。
【図２】図２Ａ及び図２Ｂは、実施例１３６の化合物（−■−）及び実施例７の化合物（−▼−）で処理した２つミトコンドリア機能欠損細胞株（図２Ａ＝ＵＯＫ２６２、図２Ｂ＝ＵＯＫ２６９）に対する７２時間の増殖アッセイにおける用量曲線を示す。ＩＣ５０値とＬＤ５０値との両方が示される。
【図３】図３Ａ及び図３Ｂは、実施例３１の化合物（図３Ａ）または実施例７の化合物（図３Ｂ）で処理（−／＋１ｍＭのメトホルミンまたは１０μＭのフェンホルミン）（７２時間）したＨＴ１０８０細胞に対する用量反応曲線を示す。
【図４】図４Ａ及び図４Ｂは、実施例３１の化合物で処理（−／＋１０μＭのＡＢＴ−７３７）（７２時間）したＨＴ１０８０細胞に対する用量反応曲線を示す。図４Ａは、相対細胞数及びＩＣ５０値を示す。図４Ｂは、細胞死の割合（播種細胞数に対する割合）を示す。
【図５】図５Ａ及び図５Ｂは、実施例３１の化合物で処理（−／＋２５μＭのＨ２Ｏ２）（７２時間）したＨＴ１０８０細胞に対する用量反応曲線を示す。図５Ａは、実施例３１の化合物（−／＋Ｈ２Ｏ２）のＩＣ５０値を示す。図５Ｂは、記載の処理後の細胞死の割合を示す。
【図６】図６Ａ及び図６Ｂは、アスコルビン酸で処理（−／＋記載の濃度の実施例３１の化合物）（４８時間）したＨＴ１０８０細胞に対する用量反応曲線を示す。図６Ａは、細胞増殖に対するＩＣ５０を示す。図６Ｂは、細胞死に対するＬＤ５０を示す。
【図７】図７Ａ及び図７Ｂは、培養されたＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍがグルコース取り込みの阻害に感受性であることを示す。図７Ａは、９６ウェル培養プレートに播種し、さまざまな濃度の実施例７の化合物及びクロロキン（ＣＱ）を含む０．１％のＤＭＳＯで４８時間処理したＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの血液培養物（ＨＢ３株、２％の開始寄生虫血量、１％のヘマトクリット、Ｏ＋の血液）を示す。培養物を回収し、標準的なＳｙｂｒ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ蛍光アッセイを使用し、ＤＮＡを定量化した。図７Ｂは、上記のように播種し、さまざまな濃度の記載の化合物で４８時間処理した培養物を示す。培養培地を回収し、細胞外の乳酸をＬＣ−ＭＳによって定量化した。
【図８】図８Ａ及び図８Ｂは、活性化したＴ細胞の代謝、機能、及び増殖が、本明細書に開示の化合物によって抑制されることを示す。図８Ａの左パネルでは、ヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞を２４時間活性化させた後、記載のグルコース取り込み阻害剤と１０μＭのオリゴマイシンとを組み合わせて１時間処理した（ＨＴ１０８０細胞における後述の解糖アッセイと同一の条件を使用）。図８Ａの右パネルでは、グルコース取り込み阻害剤の存在下でヒトＣＤ４  Ｔ細胞を４８時間活性化させた。上清に分泌されたＩＬ−１７は、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定した。増殖は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定した。図８Ｂは、活性化したＴ細胞の解糖、ＩＬ−１７分泌、及び増殖に対するグルコース取り込み阻害剤のＩＣ５０値（μＭ）を示す。
【図９】マウスのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導型実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）モデルにおける、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤のインビボの効力を示す。２つの特異的グルコース取り込み阻害剤である、実施例７の化合物（−●−）及び実施例８１の化合物（−−−）はいずれも、このモデルにおいて発症を遅延させるか、または最終臨床スコアを低下させた（媒体対照との比較、−◆−＝媒体）。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
グルコースは、多くの生物にとって中心的な栄養分であり、グルコースのシグナル伝達及び消費の調節は厳格に制御される。したがって、疾患状況の多くが、この制御の異常と関連しており、それ故に、グルコース取り込み阻害剤を使用する治療的介入に感受性であり得る。グルコース取り込み阻害剤は、腫瘍学、自己免疫及び炎症、感染疾患／ウイルス学、ならびに代謝性疾患などの疾患領域において有用性を有する。
【０００７】
癌に現れる特徴の１つは、癌細胞の代謝の再プログラム化である。細胞の増殖及び分裂のエネルギー需要を満たすために、癌細胞は、「好気的解糖」プロセスを採用する。正常細胞は、解糖速度を低く維持し、解糖後にミトコンドリアにおいてピルビン酸の完全酸化を行う一方で、癌細胞は、解糖の高速化に依存しており、解糖後に乳酸発酵を行う（酸素が存在するときでさえそうである）。ミトコンドリアによる酸化的リン酸化は、解糖単体と比較して多くのＡＴＰを生成するため、癌細胞は、グルコース消費の高速化に重度に依存している。癌細胞がこの目的を達成する一般的な方法の１つは、グルコーストランスポーターの上方制御を介するものである。実際、よく特徴付けされた癌遺伝子の多くが、解糖酵素とグルコーストランスポーターとの両方を上方制御すると考えられている。さらに、腫瘍の大多数が示すグルコース消費の高速化は、診断学の領域において既に採用されている。癌は、この現象を広く示すため、放射標識されたグルコースアナログ（１８ＦＤＧ）によるＰＥＴ画像法を使用することが、腫瘍を画像化するための標準的な手法の１つとなっている（Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ａｎｄ  Ｒ．Ａ．Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｈａｌｌｍａｒｋｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ  ｎｅｘｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ，２０１１．１４４（５）：ｐ．６４６−７４．）。まとめると、グルコース取り込みの阻害は、さまざまな腫瘍型に由来する癌細胞に影響を与えることになる一方で、正常細胞に対する作用はほとんど有さないと予測される。
【０００８】
癌細胞のように、活性化したエフェクターＴ細胞は、そのエネルギー需要を満たすために好気的解糖プロセスへの切り替えを行う（ＭａｃＩｖｅｒ，Ｎ．Ｊ．，Ｒ．Ｄ．Ｍｉｃｈａｌｅｋ，ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｒａｔｈｍｅｌｌ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３．３１：ｐ．２５９−８３．）。ヘルパーＴ細胞（例えば、Ｔｈ１７、Ｔｈ２、Ｔｈ１）の超活性化は、自己免疫障害及び炎症において大きな役割を担っているため、こうした細胞における解糖速度を下げれば、その炎症性サイトカイン分泌が抑制されるであろうと予測される。さらに、グルコース取り込みの阻害は、制御性Ｔ細胞の主要制御因子であるＡＭＰＫを活性化するため（Ｍｉｃｈａｌｅｋ，Ｒ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｐｒｏｇｒａｍｓ  ａｒｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｓｕｂｓｅｔｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１．１８６（６）：ｐ．３２９９−３０３））、グルコース取り込み阻害剤を使用すれば、制御性Ｔ細胞集団（炎症を抑制する）が増加し、それによって免疫系が「再均衡化」するであろうとも予測される。Ｔ細胞に加えて、免疫系の他の細胞（限定はされないが、マクロファージ、樹状細胞、及びＢ細胞を含む）では、その発生、活性化、及びエフェクター機能は解糖に重度に依存している。したがって、グルコース取り込み阻害剤は、免疫抑制剤としての有用性を有することになり、自己免疫性及び炎症性の病状の多くにおいて利点を与え得ると予測される。
【０００９】
感染病原体（ウイルス、寄生虫等を含む）の多くでは、その増殖及び成長はグルコース消費に重度に依存しており、それ故に、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤の使用は、感染性疾患の阻害に有用となる。具体的には、Ｐｌａｓｍｏｄｉａ属のマラリア原虫では、そのエネルギー産生はグルコースのみに依存している。こうした寄生虫は、赤血球に感染し、宿主細胞のＧＬＵＴ１トランスポーターを介した調節によって、グルコース取り込みが大幅に増加するように誘導する。赤血球へのグルコース輸送に続いて、寄生虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのヘキソーストランスポーター１（ＰｆＨＴ１）などの、寄生虫がコードするヘキソーストランスポーターをさらに介して、それ自体の細胞膜を横切るグルコース輸送も行わなくてはならない。本明細書に開示の化合物を用いて、いずれかの段階のグルコース取り込みを妨害すれば、抗マラリア活性が生じると予測される。マラリアに加えて、他の感染病原体の多くもまた、それ自体の増殖を支持するために哺乳動物の細胞機構を乗っ取り、その際、宿主のグルコース代謝を標的とすることが多い。例えば、グルコーストランスポーターであるＧＬＵＴ１の活性は、培養Ｔ細胞におけるＨＩＶ−１の感染及び複製に極めて重要である（Ｌｏｉｓｅｌ−Ｍｅｙｅｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｕｔ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，２０１２．１０９（７）：ｐ．２５４９−５４）。グルコース取り込みの誘導は、他のウイルスにおいても認めらており、ヒトサイトメガロウイルスに感染した線維芽細胞におけるＧＬＵＴ４レベルの実質的な増加などである（Ｙｕ，Ｙ．，Ｔ．Ｇ．Ｍａｇｕｉｒｅ，ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ａｌｗｉｎｅ，Ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ４  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，２０１１．８５（４）：ｐ．１５７３−８０）。感染性疾患を引き起こす病原体がグルコース代謝に依存していることが多いことを考慮すると、こうした疾患に対して本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤（宿主及び／または寄生虫の細胞成分を標的とする）を使用することは有望である。
【００１０】
糖尿病から生じる高血糖は、さまざまな長期的結果につながり得る。ある特定の細胞は、単に、受動的なグルコーストランスポーター（グルコースは濃度勾配に沿って流れ込む）のみに依存しているため、そのような細胞は、こうした状態の下では、損傷を引き起こすレベルのグルコースを消費する。グルコース取り込みの阻害剤（特にＧＬＵＴ１を阻害するもの）は、そのような細胞を損傷から保護する可能性がある。例えば、本明細書に開示の化合物は、糖尿病性網膜症（Ｌｕ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＧＬＵＴ１；ａ  ｎｅｗ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１３．２２８（２）：ｐ．２５１−７）と、腎症（Ｍａｒｑｕｅｓ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｎｇｌｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ＧＬＵＴ１  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ，２０１５）と、の両方において有用性を有し得る。
【００１１】
本発明による有用な化合物には、式Ｉ：
【化４】
2018518518.tif 000006
（Ｉ）
を有する化合物が含まれ、
式中：
Ａは、
【化５】
2018518518.tif 000007
及び
【化６】
2018518518.tif 000008
からなる群から選択され、
Ｂ環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員環または６員環であり；
Ｃ環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される０〜２つのヘテロ原子を含む５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ１はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、または２から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｍは、０、１、または２から選択され；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｄは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ７、及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｙは、１、２、または３から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、
またはＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最大３つのヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ環式環を形成し得、当該ヘテロ環式環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって任意選択で置換され；ならびに
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式基からなる群から選択される。
【００１２】
ある特定の好ましい実施形態では、
部分構造である
【化７】
2018518518.tif 000009
は、限定はされないが、
【化８】
2018518518.tif 000010
（Ｘは、Ｏ及びＳから選択され、Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
【化９】
2018518518.tif 000011
（Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環から選択される）
からなる群から選択される。
【００１３】
ある特定の好ましい実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化１０】
2018518518.tif 000012
を有する化合物に関し、
式中：
Ａは、
【化１１】
2018518518.tif 000013
及び
【化１２】
2018518518.tif 000014
からなる群から選択され；
Ｂ環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員環または６員環であり；
Ｒ１はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、または２から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｍは、０、１、または２から選択され；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｄは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ７、及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｙは、１、２、または３から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、
またはＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最大３つのヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ環式環を形成し得、当該ヘテロ環式環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって任意選択で置換され；ならびに
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式基からなる群から選択される。
【００１４】
他の好ましい実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂ：
【化１３】
2018518518.tif 000015
（ＩＩＩａ）
【化１４】
2018518518.tif 000016
（ＩＩＩｂ）
を有する化合物に関し、
式中：
Ａは、
【化１５】
2018518518.tif 000017
及び
【化１６】
2018518518.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｂ環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員環または６員環であり；
Ｒ１はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、または２から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｍは、０、１、または２から選択され；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｄは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ７、及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｙは、１、２、または３から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、
またはＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最大３つのヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ環式環を形成し得、当該ヘテロ環式環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって任意選択で置換され；ならびに
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式基からなる群から選択される。
【００１５】
本明細書で使用される、例えば、アルキル、ｍ、ｎ、Ｒ等といったそれぞれの表現の定義は、任意の構造においてそれが複数回使用されるとき、同一構造における他の場所のその定義とは無関係であることが意図される。
【００１６】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【００１７】
「アルキル」という用語は、直鎖のアルキル基及び分岐鎖のアルキル基を含む、飽和の脂肪族基のラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルがその骨格に有する炭素原子数は、１０以下である（例えば、直鎖についてはＣ１−Ｃ１０、分岐鎖についてはＣ３−Ｃ１０）。同様に、好ましいシクロアルキルがその環構造に有する炭素原子数は、３〜１０であり、より好ましくは、環構造に有する炭素数は、３〜６である。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、環に３〜７つの炭素を有する飽和の炭素環式基を指す。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール基（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【００２０】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、長さ及び可能な置換が上記のアルキルに類似しているが、それぞれ二重結合または三重結合を少なくとも１つ含む不飽和の脂肪族基を指す。
【００２１】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、０〜４つのヘテロ原子を含み得る５員及び６員の単環芳香族基を含み、例えば、ベンゼン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン、ならびに同様のものを含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ芳香族」、または「ヘテロアリール」とも称され得る。芳香族環は、１つまたは複数の環位置が上記のもののような置換基で置換され得、こうした置換基は、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、または同様のものである。「アリール」という用語は、２つの隣接環（環は、「融合環」である）において２つ以上の炭素が共有される２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、環の少なくとも１つは、芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及び／またはヘテロ環式基であり得る。
【００２２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」という用語は、その環構造が１〜４つのヘテロ原子を含む、３〜１０員の環構造、より好ましくは、５員環または６員環を指す。ヘテロ環は、多環でもあり得る。ヘテロ環式基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン（ｐｈｅｎａｒｓａｚｉｎｅ）、フェノチアジン、フラザン（ｆｕｒａｚａｎ）、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン（ｏｘｏｌａｎｅ）、チオラン（ｔｈｉｏｌａｎｅ）、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン、ならびに同様のものが含まれる。ヘテロ環式環は、１つまたは複数の位置が上記のもののような置換基で置換され得、こうした置換基は、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、または同様のものである。
【００２３】
「多シクリル」または「多環式基」という用語は、２つの隣接環（例えば、環は、「融合環」である）において２つ以上の炭素が共有される２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及び／またはヘテロシクリル）を指す。非隣接原子を介して連結される環は、「架橋」環と呼ばれる。多環式基の環はそれぞれ、上記のもののような置換基で置換され得、こうした置換基は、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、または同様のものである。
【００２４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味する。「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指し、好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒを指す。「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。
【００２５】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、非置換アミン及び置換アミンの両方を指し、こうしたアミンは、例えば、一般式：
【化１７】
2018518518.tif 000019
または
【化１８】
2018518518.tif 000020
によって示され得る部分であり、
式中、Ｒ、Ｒ’、及びＲ’’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、及びヘテロ環式基を示し、最も好ましくは、Ｈまたは低級アルキルを示す。
【００２６】
本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、それに付加した酸素ラジカルを有する、上に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及び同様のものが含まれる。低級アルコキシという用語は、１〜６つの炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００２７】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、別の原子、特に炭素への二重結合を有する酸素原子を指す。
【００２８】
「置換された」、「置換」、または「で置換された」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容原子価に従い、置換の結果、例えば、転位、環化、脱離などによって自発的な変換が生じない安定化合物が生じるという暗黙の条件を含むと理解されることになる。
【００２９】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な置換基のすべてを含むことが企図される。広義の態様では、許容可能な置換基には、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族である、有機化合物の置換基が含まれる。例示の置換基には、例えば、本明細書の上記のものが含まれる。
【００３０】
本発明のある特定の化合物は、特定の幾何形態または立体異性形態において存在し得る。本発明は、本発明の範囲に入る、シス−異性体及びトランス−異性体、Ｒ−エナンチオマー及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、それらのラセミ混合物、ならびに他のそれらの混合物を含む、そのような化合物をすべて企図する。アルキル基などの置換基には追加の不斉炭素原子が存在し得る。そのような異性体、ならびにそれらの混合物はすべて、本発明に含まれる。
【００３１】
本化合物のある特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含み得、したがって、医薬的に許容可能な酸と共に医薬的に許容可能な塩を形成する能力を有する。この文脈における「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に無毒な無機酸付加塩及び有機酸付加塩を指す。代表的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、及びメシル酸、ならびに同様のものが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１−１９を参照のこと）。
【００３２】
他の場合では、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含み得、したがって、医薬的に許容可能な塩基と共に医薬的に許容可能な塩を形成する能力を有する。代表的な塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及び同様のものなどのアルカリ塩またはアルカリ土類塩が含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、及び同様のものが含まれる（例えば、前出のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，を参照のこと）。
【００３３】
本発明の別の態様では、疾患に苦しむ患者の治療方法が提供され、当該方法は、そのような治療を必要とする患者に対する、本発明の化合物の治療上有効な量での投与を含む。本明細書で使用される「治療上有効な量」という語句は、化合物、材料、または本発明の化合物を含む組成物の量であって、例えば、任意の医学的治療に適用可能な合理的な副作用といった、任意の医学的治療に適用可能な合理的な利点／危険比で、動物における細胞の少なくとも亜集団に何らかの所望の治療作用を与えるために有効な量を意味する。
【００３４】
本発明のグルコース取り込み阻害剤は、腫瘍細胞の増殖及び転移ならびに血管新生を阻害し、新生物疾患の治療に有用である。新生物疾患には、異常または無制御の細胞分裂によって生じる任意の悪性増殖または腫瘍が含まれ、新生物疾患は、リンパ系または血流を介して体の他の部分に広がり得る。新生物疾患には、限定はされないが、リンパ腫（通常は悪性である、リンパ組織の新生物）、細胞腫（上皮組織に由来する任意の悪性腫瘍）、白血病（白血球の異常な増殖によって特徴付けられる、造血組織の悪性新生物）、肉腫（結合組織（骨または筋肉等）から生じる通常は悪性の腫瘍）、及び芽細胞腫（前駆細胞における悪性病変）が含まれる。例には、限定はされないが、扁平上皮癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星状細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎癌、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管細胞癌、胆嚢癌、胃癌、メラノーマ、及びさまざまな型の頭頸部癌が含まれる。具体的には、本発明の化合物は、癌細胞の解糖に対する依存度を増加させる定義された遺伝的背景を有する腫瘍を阻害する。例には、限定はされないが、ＴＣＡサイクルの構成要素であるフマル酸ヒドラターゼ（ＦＨ）、コハク酸脱水素酵素（ＳＤＨ）における遺伝的変異、及びミトコンドリアにコードされる複合体Ｉの変異が含まれる。平滑筋腫症腎細胞癌（ＨＬＲＣＣ）と呼ばれる遺伝性の癌疾患の根底には、ＦＨにおける変異が存在する。この疾患と関連する腎腫瘍は悪性度が高く、早期に転移する傾向を有する。そのような腫瘍に由来する腫瘍細胞株は、生存するためにグルコース取り込みに極度に依存している（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２０１０  Ｊａｎｕａｒｙ  １；１９６（１）：４５−５５．）。ＳＤＨにおける生殖細胞系列の変異は、遺伝性の傍神経節腫及び褐色細胞腫を有する患者において観測されている（Ｂｅｌｉｎｋｓｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｆｒｏｎｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１３  Ｍａｙ  １７；３：１１７．）。ＳＤＨにおける生殖細胞系列の変異は、腎新生物とも関連しており（Ｇｉｌｌ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（Ｊｕｎｅ  ２０１２）４４（４），ｐｐ．２８５−２９２）、そのような腫瘍に由来する細胞株の酸素消費は極めて少なく、したがって、生存するために解糖に完全に依存しているものと予測される。
【００３５】
ある特定の実施形態では、本発明のグルコース取り込み阻害剤は、合理的な組み合わせ治療の一部として使用される。本発明のグルコース取り込み阻害剤と共に使用されることになる他の化合物または治療には、限定はされないが、Ｈ２Ｏ２、ビタミンＣ（薬理学的用量）、電離放射線、ベータ−ラパコン、ＡＥＱ５０１、ＡＲＱ７６１（プロドラッグ）、エレスクレモール（Ｅｌｅｓｃｌｅｍｏｌ）、メナジオン、ブレオマイシン、シスプラチナム、アパトン（Ａｐａｔｏｎｅ）（ＩＣ−ＭｅｄＴｅｃｈ）（メナジオン＋ビタミンＣ）、イメキソン、アンタマイシンＡ（Ａｎｔａｍｙｃｉｎ  Ａ）、パラコート、ＭＰＰ、ケージ化Ｈ２Ｏ２、マスタードガス−マスターゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）、メタクロレタミン（ｍｅｔｈｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン（ＡＬｋｅｒａｎ）、ＮＯＶ−００２、ピロガロール、アセトアミノフェン、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）及びその代謝物であるメチル水素フマル酸（ｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｇｅｎｆｕｍａｒａｔｅ）（ＭＨＦ）、アパジコン／Ｅ０ｑｕｉｎ、Ｅ０９、ならびにＣＰＩ−６１３（ＡＫＧＤＨ阻害剤）が含まれる。
【００３６】
本発明のグルコース取り込み阻害剤は、化学療法剤及び放射線を含む、他の抗新生物剤と共に同時投与され得る。抗新生物剤は、さまざまなクラスに分類することができ、こうしたクラスには、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、抗生存剤（ａｎｔｉ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｇｅｎｔ）、生物学的応答調節物質、抗ホルモン剤、ステロイド、及び抗血管新生剤が含まれる。アルキル化剤の例には、限定はされないが、シスプラチン、シクロホスファミド、メルファラン、及びダカルバジンが含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定はされないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、及びパクリタキセル、ゲムシタビンが含まれる。トポイソメラーゼ阻害剤の例は、限定はされないが、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、アミノカンプトテシン、カンプトテシン、ＤＸ−８９５１ｆ、ならびにトポテカン（トポイソメラーゼＩ）及びエトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６）（トポイソメラーゼＩＩ）である。抗新生物剤が放射線であるとき、放射線の供給源は、治療中の患者の外部（例えば、外照射療法−ＥＢＲＴ）または内部（すなわち、小線源療法−ＢＴ）のいずれかであり得る。投与される抗新生物剤の用量は、多数の因子に依存し、こうした因子には、例えば、薬剤の型、治療中の腫瘍の型及び重症度、ならびに薬剤の投与経路が含まれる。しかしながら、本発明は、どのような特定の用量にも限定されないことが強調されるべきである。
【００３７】
本発明におけるグルコース取り込み阻害剤は、抗血管新生剤と共に同時投与され得るものであり、こうした抗血管新生剤は、例えば、血管内皮増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）またはその受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２）を標的とする小分子または生物学的分子である。別の実施形態では、化合物は、ヒトＥＧＦＲ関連ファミリーの受容体型チロシンキナーゼ（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）／ｃ−ｅｒｂＢｌ、ＨＥＲ２／ｃ−ｅｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ｃ−ｅｒｂＢ３、及びＨＥＲ４／ｃ−ｅｒｂＢ４）のアンタゴニストと共に同時投与される。
【００３８】
さらに、本発明におけるグルコース取り込み阻害剤は、細胞のＡＴＰまたはエネルギーを欠乏させる他の薬剤と共に更に同時投与され得る。そのような薬剤の例には、限定はされないが、メトホルミン、フェンホルミン、ピルビニウム、ロテノンが含まれる。
【００３９】
グルコース取り込み阻害剤は、細胞死を誘導する薬剤と共に同時投与され得るものであり、こうした薬剤には、限定はされないが、ＢＣＬ２ファミリーの阻害剤（例えば、ＡＢＴ７３７、ＡＢＴ２６３、ＡＢＴ１９９、オバトクラックス）、ＳＭＡＣファミリーの模倣物、ＴＲＡＩＬアゴニスト、フェロトーシス誘導剤（例えば、ソラフェニブ、エラスチン（ｅｒａｓｔｉｎ））、及びＥＲストレス誘導物質が含まれ得る。
【００４０】
ある特定の実施形態では、本発明のグルコース取り込み阻害剤は、炎症の治療に使用され、こうした炎症には、限定はされないが、喘息、特発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、ＬＡＭ、腎性全身性線維症、関節炎（特に関節リウマチ及び／もしくは乾癬性関節炎及び／もしくは若年性関節炎）、敗血症、ならびに／または限定はされないが、粥状動脈硬化、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、多発性硬化症、重症筋無力症、もしくはこうしたもののいずれかの症状などの他の自己免疫疾患、ならびにクローン病、強皮症、肉芽腫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン大腸炎、及び／またはセリアック病などの１つまたは複数のＩＢＤ、インスリン依存性糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、溶血性貧血、リウマチ熱、ギラン・バレー症候群及びＣＩＤＰ、甲状腺炎、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫性肝炎、心血管炎症、腎炎、ならびに動脈硬化症が含まれる。さらに、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、移植臓器の拒絶を予防するための免疫抑制剤としても使用し得る。
【００４１】
本発明におけるグルコース取り込み阻害剤は、自己免疫性の病状と関連する症状の軽減／低減に対する治療活性の向上を達成するために、副腎皮質ステロイドホルモン、抗炎症剤、及びサイトカインを標的とする薬剤と共に同時投与することができる。副腎皮質ステロイドホルモンの例には、限定はされないが、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン等が含まれる。
【００４２】
ある特定の実施形態では、本発明のグルコース取り込み阻害剤は、寄生虫感染症またはウイルス感染症の治療に使用され、こうした感染症には、限定はされないが、急性マラリア及びアフリカトリパノソーマ症、ＨＩＶ、ＨＣＭＶ、結核、ヘルペスウイルスが含まれる。
【００４３】
ある特定の実施形態では、本発明のグルコース取り込み阻害剤は、代謝性疾患の治療に使用される。本発明の別の実施形態では、グルコース取り込み阻害剤は、高血糖の低減または予防に使用される。本発明の１つの実施形態では、グルコース取り込み阻害剤は、糖尿病性網膜症または糖尿病性腎症の治療に使用される。代謝性の疾患または病状には、限定はされないが、対象における糖尿病（１型及び２型）、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、ならびに高コレステロール血症、肥満、高血圧、網膜変性症、網膜剥離、血管疾患、粥状動脈硬化、冠動脈心疾患、脳血管疾患、心不全、及び末梢血管疾患を含む循環器疾患が含まれる。
【００４４】
代謝性の病状の治療に使用されるとき、本発明の化合物は、代謝性疾患の治療に使用される他の薬剤と共に同時投与され得る。こうしたものの例は、限定はされないが、ビグアナイド（限定はされないが、メトホルミンを含む）（肝臓におけるグルコース生産を低減し、末梢によるグルコースの取り込みを増加させる）、ＳＧＬＴ阻害剤、膵臓のβ−細胞によるインスリン放出を誘発または増進するインスリン分泌促進物質（限定はされないが、スルホニル尿素及びメグリチニドを含む）、ならびにＰＰＡＲｙ、ＰＰＡＲａ、及びＰＰＡＲａ／γの調節物質（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン）である。追加の例には、スタチン、ＭＴＰ阻害剤及びＬＤＬＲ上方制御物質（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｏｒ）などの脂質低下剤、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、及びテルミサルタンといったアンジオテンシンアンタゴニスト、例えば、ラシジピンといったカルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、エナラプリルといったＡＣＥ阻害剤、ならびに例えば、アテノロール、ラベタロール、及びネビボロールといったβ−アドレナリン遮断剤（β−遮断剤）などの降圧剤が含まれ得る。
【００４５】
本発明の方法では、式Ｉの化合物、及び具体的には、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩａの化合物、または式ＩＩＩｂの化合物は、当該技術分野において一般に知られる経路によって投与することができる。これには、経口投与、または任意の他の簡便な経路が含まれる。式Ｉの化合物もまた、別の生物学的に活性な薬剤と共に投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。さまざまな送達系が知られており、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルへの封入であり、化合物及びその医薬的に許容可能な塩の投与に使用することができる。
【００４６】
投与方法には、限定はされないが、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、腟内、経皮、経粘膜、経直腸、吸入によるもの、または局所的なもの、具体的には、耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所的なものが含まれる。投与様式は、医師の裁量に委ねられる。ほとんどの実例では、投与によって化合物が血流に放出されることになる。
【００４７】
特定の実施形態では、化合物の局所的な投与が望ましくあり得る。これは、例えば、限定はされないが、局所注入、局所適用、注射によって、カテーテルを用いる手段によって、坐剤を用いる手段によって、またはインプラントの手段によって達成され得るものであり、当該インプラントは、Ｓｉａｌａｓｔｉｃ膜などの膜または線維を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン質の材料のものである。そのような実例では、投与は、局所組織を選択的に標的とし得るものであり、血流への化合物の実質的な放出を伴わない。
【００４８】
例えば、吸入器もしくは噴霧器とエアロゾル化剤を含む製剤とを使用することによって、またはフルオロカーボンもしくは合成の肺サーファクタントにおける灌流を介して、経肺投与を用いることもできる。ある特定の実施形態では、化合物は、伝統的な結合剤及びトリグリセリドなどの媒体を用いて坐剤として製剤化される。
【００４９】
別の実施形態では、化合物は、小胞、具体的には、リポソームにおいて送達される（Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３、Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３−３６５（１９８９）、Ｌｏｐｅｚ  Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ（同書），ｐｐ．３１７−３２７を参照のこと、同書を全体的に参照のこと）。
【００５０】
別の実施形態では、化合物は、制御放出系において送達される（例えば、前出のＧｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照のこと）。制御放出系の例は、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３による概説において議論されており、そうしたものを使用してよい。１つの実施形態では、ポンプが使用され得る（前出のＬａｎｇｅｒ、Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１、Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７、Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照のこと。Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０、Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１、Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も併せて参照のこと）。
【００５１】
本発明は、対象における乳癌の治療方法を提供する。本明細書で使用される対象という用語は、治療中の動物を指し、動物は、ヒトなどの哺乳動物であり得る。
【００５２】
腫瘍の治療については、式Ｉの化合物、及び具体的には、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩａの化合物、または式ＩＩＩｂの化合物の治療上有効な量は、腫瘍の治療もしくは管理において治療利益を与えるか、腫瘍と関連する１つもしくは複数の症状を遅延もしくは最小化するか、または腫瘍の治療もしくは管理において使用される別の治療薬剤の治療効力を増進する、この化合物の用量、またはその医薬的に許容可能な塩の用量である。治療上有効な量は、乳癌の増殖を低減または阻害する量であり得る。治療上有効な量は、特定の活性成分の薬力学的特性、その投与様式及び投与経路、レシピエントの年齢、性別、健康、及び体重、症状の性質及び程度、同時に行う治療の種類、治療の頻度、ならびに所望の作用などの、既知の因子に応じて変わり得ると、当業者であれば認識するであろう。式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩａの化合物、または式ＩＩＩｂの化合物の治療上有効な量または用量は、本特許出願における開示内容及び当該技術分野の一般知識に基づいて決定することができることも、当業者であれば認識するであろう。
【００５３】
腫瘍の治療及び／または管理において有効となる、化合物の量、または化合物を含む組成物の量は、標準的な臨床手法によって決定することができる。最適な投与量範囲の同定に役立てるために、インビトロまたはインビボのアッセイを任意選択で用いてよい。
【００５４】
本発明の化合物、及びその医薬的に許容可能な塩は、医薬組成物において製剤化され得る。本明細書で提供される、ある特定の実施形態では、組成物は、当該化合物、及び医薬的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含み得る。本明細書で提供される医薬組成物は、限定はされないが、ヒトを含む対象に組成物を投与することが可能な任意の形態であり得、意図される投与経路に適合するように製剤化される。
【００５５】
本明細書で提供される組成物の成分は、例えば、活性薬剤の含量が表示されたアンプルまたは小袋などの密封容器において乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、別々に供給され得るか、または単位剤形において一緒に混合されて供給され得る。組成物が注入によって投与されることになる場合、無菌医薬グレードの水または生理食塩水を含む注入ボトルで組成物を分与することができる。組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分を混合し得るように、無菌の注射用水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【００５６】
医薬的に許容可能な担体、賦形剤、及び希釈剤には、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されたもの、または米国薬局方、もしくは動物、より具体的にはヒトにおける使用を目的とする他の一般に認識された薬局方に記載のものが含まれる。そのような医薬担体は、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油、及び同様のものなどの、石油、動物、植物、または合成を起源とするものを含む、水及び油などの無菌の液体であり得る。医薬組成物が静脈内に投与されるとき、好ましい担体は水である。生理食塩水及びブドウ糖水溶液及びグリセロール溶液もまた、液体担体として、具体的には注射用溶液に用いることができる。適した医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”において説明されている。
【００５７】
典型的な組成物及び剤形は、１つまたは複数の賦形剤を含む。適した賦形剤は、薬学分野の当業者によく知られており、適した賦形剤の例には、限定はされないが、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、及び同様のものが含まれる。医薬組成物または剤形への組み込みに特定の賦形剤が適しているかどうかは、限定はされないが、剤形が患者に投与されることになる方法及び剤形における特定の活性成分を含む、当該技術分野においてよく知られるさまざまな因子に依存する。望まれるのであれば、組成物または単一の単位剤形は、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含み得る。
【００５８】
ラクトースを含まない組成物は、当該技術分野においてよく知られる賦形剤を含み得、こうした組成物は、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に記載されている。一般に、ラクトースを含まない組成物は、医薬的に適合し、かつ医薬的に許容可能な量で、活性成分、結合剤／増量剤、及び潤滑剤を含む。ラクトースを含まない剤形で好ましいものは、化合物、結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５９】
水は、いくつかの化合物の分解を促進し得ることから、本明細書では、１つまたは複数の化合物を含む無水の医薬組成物及び剤形がさらに提供される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、有効期間または経時的な製剤安定性などの特性を決定するための、長期保管の模擬実験手段として、医薬分野において広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９  ８０を参照のこと。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤に対する水の作用は、極めて重要なものとなり得る。この理由は、一般に、製造、取り扱い、梱包、保管、配送、及び製剤の使用の間に水分及び／または湿度に触れる機会があるためである。
【００６０】
本明細書で提供される無水の組成物及び剤形は、無水または低水分含量の成分、及び低水分または低湿度の条件を使用して調製することができる。ラクトースと、一級アミンまたは二級アミンを含む少なくとも１つの化合物と、を含む組成物及び剤形は、製造、梱包、及び／または保管の間に水分及び／または湿度との実質的な接触が予測されるのであれば、好ましくは、無水である。
【００６１】
無水の組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保管されるべきである。したがって、無水の組成物は、好ましくは、適した処方キットにそれが含まれ得るように、水への曝露を予防することが知られる材料を使用して梱包される。適した梱包の例には、限定はされないが、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、及びストリップ包装が含まれる。
【００６２】
本明細書では、化合物が分解することになる速度を低減する１つまたは複数の薬剤を含む組成物及び剤形がさらに提供される。そのような薬剤は、本明細書では「安定剤」と称され、限定はされないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤（ｓａｌｔ  ｂｕｆｆｅｒ）が含まれる。
【００６３】
組成物及び単一の単位剤形は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出製剤、及び同様のものの形態をとり得る。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含み得る。そのような組成物及び剤形は、患者に対して適した投与を行うための形態が得られるように、適した量の担体と一緒に、好ましくは精製形態において、治療上有効な量の化合物を含むことになる。
【００６４】
その投与のし易さから、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口の投与単位形態となっており、この場合、固体の賦形剤が用いられる。望まれるのであれば、錠剤は、標準的な水性または非水性の手法によってコートすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分と、液体担体、微細化固体担体、またはそれらの両方と、を均一かつ密に混合した後、必要であれば、製品を成形して所望の外観とすることによって調製される。例えば、錠剤は、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮剤形は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意選択で賦形剤と混合し、適した機械において圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適した機械において成形することによって調製できる。
【００６５】
本明細書で提供される経口剤形において使用され得る賦形剤の例には、限定はされないが、結合剤、増量剤、崩壊剤、及び潤滑剤が含まれる。医薬組成物及び剤形における使用に適した結合剤には、限定はされないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然ガム及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、番号２２０８、番号２９０６、番号２９１０）、結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００６６】
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形における使用に適した増量剤の例には、限定はされないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が含まれる。本明細書で提供される医薬組成物における結合剤または増量剤が医薬組成物または剤形に存在する割合は、典型的には、約５０〜約９９重量パーセントである。
【００６７】
結晶セルロースの適した形態には、限定はされないが、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０３  ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ５８１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡから入手可能）として販売される材料、及びそれらの混合物が含まれる。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ５８１として販売される、結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適した無水または低水分の賦形剤または添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭが含まれる。
【００６８】
崩壊剤は、水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を得るために、本明細書で提供される組成物において使用される。崩壊剤の含量が多すぎる錠剤は保管時に崩壊し得る一方で、崩壊剤の含量が少なすぎる錠剤は所望の速度または所望の条件下で崩壊し得ない。したがって、本明細書で提供される固体の経口剤形を形成するためには、活性成分の放出が有害に変わるほど過剰でもなく過小でもない、十分な量の崩壊剤が使用されるべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の型に基づいて変わるものであり、当業者はこうした量を容易に認識することができる。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤を含み、具体的には、約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【００６９】
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形において使用され得る崩壊剤には、限定はされないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物が含まれる。
【００７０】
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形において使用され得る潤滑剤には、限定はされないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、サンフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウリエート（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、ならびにそれらの混合物が含まれる。追加の潤滑剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤによって製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｐｌａｎｏ，ＴＸによって市販）、ＣＡＢ  Ｏ  ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡによって販売される焼成二酸化ケイ素製品）、及びそれらの混合物が含まれる。仮に使用されるのであれば、潤滑剤は、典型的には、それが組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
【００７１】
制御放出製剤のほとんどが、所望の治療作用が迅速に得られる量の薬物（活性成分）を初期に放出し、長期にわたってこのレベルの治療作用を維持する別の量の薬物をゆっくりかつ連続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体において維持するために、代謝されていく薬物量及び体からの排出されていく薬物量を置き換えることになる速度で剤形から薬物が放出されなくてはならない。活性成分の制御放出は、限定はされないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは薬剤を含む、さまざまな条件によって刺激され得る。
【００７２】
この出願を通じて、さまざまな刊行物が参照される。これによって、こうした刊行物は、本発明が属する技術分野の状況をより完全に説明するために、その全体が参照によって本出願に組み込まれる。下記の実施例は、本発明をさらに例示するが、どのような様式においても、本発明の範囲の限定であると解釈されるべきではない。
【００７３】
本発明は、今回、一般的に説明されており、下記の実施例を参照することによって、より容易に理解されることになるが、こうした実施例は、単に、本発明のある特定の態様及び実施形態の例示のみを目的として含まれており、こうした実施例による本発明の限定は意図されない。
【実施例】
【００７４】
下記の実施例及び調製において使用される略語が以下に含まれる：
【表１】
2018518518.tif 000021
【００７５】
質量分析の記録は、ＬＣ−ＭＳ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０００  ＬＣＭＳで実施した。別段の記載がない限り、質量分析はすべて、ＥＳＩモードで実施した。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの記録は、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａソフトウェアを使用し、Ｂｒｕｋｅｒの４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚの機械で実施した。
【００７７】
下記の実施例における本発明の化合物の合成が、そのような実施例において明示的に説明されない限りにおいては、合成は一般論として本明細書にて説明され、実施例の化合物の合成に適した出発材料は容易に選択することができる。
【００７８】
実施例１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１９】
2018518518.tif 000022
【００７９】
実施例１Ａ
（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）アクリルアルデヒド
【化２０】
2018518518.tif 000023
【００８０】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を撹拌しながら、これに対して、ＰＯＣｌ３（２５．４ｇ、１６５．６１ｍｍｏｌ、１５．４ｍＬ）を０〜１０℃で２５分かけて滴下して添加した。添加の完了後、反応混合物は赤色となり、幾分かの粘性が認められた。この時点で４−ニトロフェニル酢酸（１０．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を９０℃に加熱して撹拌した。酸を添加してから約５分後、反応混合物は黄色の懸濁液となり、この懸濁液は赤色〜オレンジ色の粘性液体へと徐々に変化した。９０分間加熱した後、ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、１つのピークが存在した。この時点で、混合物を室温に冷却してから氷浴に入れ、０℃に冷却した約１１０ｍＬの水を滴下してその反応を停止した。反応停止後、溶液のｐＨが１０付近となるまで１ＮのＮａＯＨで溶液を塩基性化した。その後、次の段階の反応に混合物を直接使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ １９４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
実施例１Ｂ
４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２１】
2018518518.tif 000024
【００８２】
（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）アクリルアルデヒドの塩基性溶液に対して、ヒドラジン（２．６５ｇ、８２．８ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳによって確認した。１時間後、反応容器に褐色の沈殿物が確認された。この時点でＬＣ−ＭＳによって確認したところ、ピラゾールの正しい質量が検出されたが、反応はまだ完了していなかった。一晩加熱を継続した後、再びＬＣ−ＭＳを確認した。この時点で反応は完了していた。反応混合物を室温に冷却してから濾過した。フィルター上の褐色のケーキを水で洗浄し、フィルター上に残して大部分の水を除去した。その後、フィルター上の湿ったケーキをロータリーエバポレーターに移し、材料に依然として残存する水の大部分（少なくとも３０ｇ）を除去した。粗ピラゾールとして１０．３ｇの固体を得た。その後、ＥｔＯＨ／ＡＣＮから材料を再結晶化することで、５．９６ｇの暗褐色の結晶を得た。母液を濃縮して大部分の液体を除去した。混合物にＡＣＮを添加し、混合物を７７℃で加熱して固体を溶解させた。必要に応じてＡＣＮを追加添加して溶解を促した。溶液を冷却し、得られた結晶を濾過することで２．３５ｇの生成物を追加で得た。総収量は、８．３１ｇ（８０％）である。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１９ （ｂ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ １９０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
実施例１Ｃ
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
【化２２】
2018518518.tif 000025
【００８４】
ＭｅＯＨ／ＤＭＥ（２：１  ｖ／ｖ）中に４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８．３ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に対して、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、４１５ｍｇ）を添加した。反応フラスコを吸引してパージした後、風船からＨ２を充填した。この操作を全部で３回実施した。反応混合物を室温で撹拌し、反応混合物におけるアミンの形成をＬＣ−ＭＳによって確認した。室温で２．５時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳ及びｔｌｃによって確認したところ、少量の出発材料が反応物に存在した。追加量の触媒（２００ｍｇ）を反応混合物に添加し、先ほどと同様に反応容器にＨ２を充填した。２時間後に、残存出発材料が反応物から消失したかを確認した。この時点で反応は完了していた。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＭｅＯＨで洗浄した。減圧下で溶媒を除去することで、６．５９ｇ（９４％）の黄色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｂ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ １６０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
実施例１Ｄ
２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２３】
2018518518.tif 000026
【００８６】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中にプロパン−２−アミン（５．９ｇ、０．１ｍｏｌ）を含む溶液に対して、２−クロロアセチルクロリド（１１．１ｇ、０．１ｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物の反応を水で停止した。有機相を飽和ブラインで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濾過し、減圧下で濃縮することで、生成物である表題化合物（６．３０ｇ）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．３７ （ｂ， １Ｈ）， ４．１４−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【００８７】
実施例１Ｅ
２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２４】
2018518518.tif 000027
【００８８】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中にＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び３−ブロモフェノール（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（６．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。ＬＣＭＳによって反応の完了を確認した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＯＨ溶液で洗浄してから、有機相を脱水後に濃縮することで、表題化合物（８．０ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２１−７．１２ （ｍ，３Ｈ）， ６．８７−６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｂ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【００８９】
実施例１Ｆ
Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化２５】
2018518518.tif 000028
【００９０】
ジオキサン（１Ｌ）中に２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３９．００ｇ、１４３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＯＡｃ（２８．１３ｇ、２８６．６２ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４７．３１ｇ、１８６．３０ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で添加した。その後、反応混合物を９０℃に加熱し、４時間加熱保持した。出発材料が完全に消費されたことをＬＣＭＳによって確認した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムフラッシュによって精製することで、表題化合物（３０ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４８−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｂ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
実施例１Ｇ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２６】
2018518518.tif 000029
【００９２】
ＤＭＦ（３．１４ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（２５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃で５時間加熱した。ＴＬＣによって確認したところ、反応は完了していた。その後、混合物を水で希釈した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、４８０ｍｇ（９７％）の表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応に直接使用した。
【００９３】
実施例１Ｈ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２７】
2018518518.tif 000030
【００９４】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（５０．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．１６ｍＬ）、水（０．１６ｍＬ）、及びジオキサン（１．５９ｍＬ）の混合物を圧力管において１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、１６ｍｇ（２１％）の表題生成物を得た。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ − ７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
実施例２
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
【化２８】
2018518518.tif 000031
【００９７】
実施例２Ａ
２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化２９】
2018518518.tif 000032
【００９８】
脱水ＤＭＦ（１３．７ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル）（６００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及び２−モルホリノ酢酸塩酸塩（モルホリン酢酸ＨＣｌ）（５２２ｍｇ、０．２．８８ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、室温でＴＥＡ（８３１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）を添加した後、ＨＡＴＵ（１．０４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって確認した。４時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、反応は完了していた。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。統合した有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液をデカントして脱水剤と分離し、減圧下で濃縮することで、１．０２ｇの灰白色の固体を得た。この材料を最小量のＤＣＭに溶解し、２４ｇのカラムに負荷した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするグラジエント）によって、６３０ｍｇ（６５％）の灰白色の固体を生成物として得た。ＬＣ−ＭＳによって生成物の質量が正しいことを確認した。
【００９９】
実施例２Ｂ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
【化３０】
2018518518.tif 000033
【０１００】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２７．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物を圧力管において１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、８ｍｇ（２０％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
実施例３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３１】
2018518518.tif 000034
【０１０２】
実施例３Ａ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３２】
2018518518.tif 000035
【０１０３】
ＤＭＦ（１．５９ｍＬ）中に２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（１２６．３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃で５時間加熱した。ＴＬＣによって確認したところ、反応は完了していた。その後、混合物を水で希釈した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、２１０ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応に直接使用した。
【０１０４】
実施例３Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３３】
2018518518.tif 000036
【０１０５】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２５．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物を圧力管において１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、１２ｍｇ（３２％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ − ７．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ − ６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
実施例４
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
【化３４】
2018518518.tif 000037
【０１０７】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２７．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物を圧力管において１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、２３ｍｇ（５８％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ − ８．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例５
２−（３−（６−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３５】
2018518518.tif 000038
【０１０９】
実施例５Ａ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３６】
2018518518.tif 000039
【０１１０】
ＤＭＦ（１．４８ｍＬ）中に２，６−ジクロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（１１７．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃で５時間加熱した。ＴＬＣによって確認したところ、反応は完了していた。その後、混合物を水で希釈した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、２２０ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応に直接使用した。
【０１１１】
実施例５Ｂ
２−（３−（６−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３７】
2018518518.tif 000040
【０１１２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、１４ｍｇ（３８％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ − ８．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例６
Ｎ−（３−（６−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
【化３８】
2018518518.tif 000041
【０１１４】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２７．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、２５ｍｇ（６２％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ − ８．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， ８Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ８Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
実施例７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３９】
2018518518.tif 000042
【０１１６】
実施例７Ａ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４０】
2018518518.tif 000043
【０１１７】
ＤＭＦ（１．４８ｍＬ）中に２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（１１６．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃で５時間加熱した。ＴＬＣによって確認したところ、反応は完了していた。その後、混合物を水で希釈した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、２２０ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応に直接使用した。
【０１１８】
実施例７Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化４１】
2018518518.tif 000044
【０１１９】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２４．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、１１ｍｇ（３０％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ − ７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
実施例８
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
【化４２】
2018518518.tif 000045
【０１２１】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２６．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、１１ｍｇ（３０％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．２， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例９
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４３】
2018518518.tif 000046
【０１２３】
実施例９Ａ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４４】
2018518518.tif 000047
【０１２４】
ＤＭＦ（１．４８ｍＬ）中に２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（１１６．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃で５時間加熱した。ＴＬＣによって確認したところ、反応は完了していた。その後、混合物を水で希釈した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、２３０ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応に直接使用した。
【０１２５】
実施例９Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化４５】
2018518518.tif 000048
【０１２６】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２４．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、４ｍｇ（１１％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ − ７．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例１０
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
【化４６】
2018518518.tif 000049
【０１２８】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２６．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、４ｍｇ（１１％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．１， ８．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５９．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例１１
２−（３−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化４７】
2018518518.tif 000050
【０１３０】
実施例１１Ａ
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４８】
2018518518.tif 000051
【０１３１】
ＤＭＦ（０．９４ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（６２．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃で５時間加熱した。ＴＬＣによって確認したところ、反応は完了していた。その後、混合物を水で希釈した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、１２０ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応に直接使用した。
【０１３２】
実施例１１Ｂ
２−（３−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化４９】
2018518518.tif 000052
【０１３３】
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２７．７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ − ７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例１２
Ｎ−（３−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド
【化５０】
2018518518.tif 000053
【０１３５】
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３０．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０９ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．９ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ，２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例１３
【化５１】
2018518518.tif 000054
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例１４
【化５２】
2018518518.tif 000055
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２８．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ − ８．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｂ， ４Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例１５
【化５３】
2018518518.tif 000056
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例１６
【化５４】
2018518518.tif 000057
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２８．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１４ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例１７
【化５５】
2018518518.tif 000058
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１１ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例１８
【化５６】
2018518518.tif 000059
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２８．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１６ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例１９
【化５７】
2018518518.tif 000060
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２７．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（６ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例２０
【化５８】
2018518518.tif 000061
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１７ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例２１
【化５９】
2018518518.tif 000062
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２７．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（２２ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例２２
【化６０】
2018518518.tif 000063
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２７．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例２３
【化６１】
2018518518.tif 000064
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１６ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），， ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０８ − ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ − ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ − ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ ｍ， ２Ｈ）， １．７２ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例２４
【化６２】
2018518518.tif 000065
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１１ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ − ８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ − １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ − １．３９ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例２５
【化６３】
2018518518.tif 000066
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１１ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ − ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例２６
【化６４】
2018518518.tif 000067
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２７．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１２ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．０２ − ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例２７
【化６５】
2018518518.tif 000068
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２５．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（９ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０８ − ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ − ７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ − ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例２８
【化６６】
2018518518.tif 000069
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（９ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例２９
【化６７】
2018518518.tif 000070
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２５．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１９ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ６Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ − ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例３０
【化６８】
2018518518.tif 000071
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１８ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ − １．３８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例３１
【化６９】
2018518518.tif 000072
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（６ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例３２
【化７０】
2018518518.tif 000073
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ − １．３７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例３３
【化７１】
2018518518.tif 000074
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２５．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（１４ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ − ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例３４
【化７２】
2018518518.tif 000075
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２５．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例３５
【化７３】
2018518518.tif 000076
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２５．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（９ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ − ７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例３６
【化７４】
2018518518.tif 000077
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２５．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮してからＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題生成物（８ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ − ７．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例３７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタン−１−オン
【化７５】
2018518518.tif 000078
【０１６１】
実施例３７Ａ
２−クロロ−１−モルホリノエタン−１−オン
【化７６】
2018518518.tif 000079
【０１６２】
モルホリン（４６６ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１３．４ｍＬ）に対して、２−クロロアセチルクロリド（３００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭを添加した。その後、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮することで、表題化合物を油（３００ｍｇ、６８％）として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ １６４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例３７Ｂ
１−モルホリノ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタン−１−オン
【化７７】
2018518518.tif 000080
【０１６４】
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−モルホリノエタン−１−オン（２２３ｍｇ、１．３６）、及びＫ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を含む混合物を９０℃で一晩加熱した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）及びブラインで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で脱水後に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（２０１ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例３７Ｃ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタン−１−オン
【化７８】
2018518518.tif 000081
【０１６６】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−モルホリノ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタン−１−オン（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（９ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ − ４．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例３８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタン−１−オン
【化７９】
2018518518.tif 000082
【０１６８】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−モルホリノ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタン−１−オン（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．０， ３．２， ２．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．７６ − ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１−３．４５ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例３９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタン−１−オン
【化８０】
2018518518.tif 000083
【０１７０】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−モルホリノ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタン−１−オン（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１２ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ − ７．９１ （ｍ，２Ｈ）， ７．９０ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．４０ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例４０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８１】
2018518518.tif 000084
【０１７２】
実施例４０Ａ
２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８２】
2018518518.tif 000085
【０１７３】
メチルアミン塩酸塩（８９６ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５６３０ｍｇ、５３ｍｍｏｌ）を含む℃の水（２６ｍＬ）に対して、２−クロロアセチルクロリド（１５００ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮することで、表題化合物（１２００ｍｇ、８４％）を得た。
【０１７４】
実施例４０Ｂ
Ｎ−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化８３】
2018518518.tif 000086
【０１７５】
ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１２２ｍｇ、１．１４）、及びＫ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を含む混合物を８０℃で一晩加熱した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）及びブラインで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で脱水後に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（１６０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例４０Ｃ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８４】
2018518518.tif 000087
【０１７７】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−モルホリノ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタン−１−オン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１３ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６−８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ − ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ − ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ − ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例４１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化８５】
2018518518.tif 000088
【０１７９】
実施例４１Ａ
２−クロロ−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化８６】
2018518518.tif 000089
【０１８０】
プロパン−１−アミン塩酸塩（１２６９ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５６３０ｍｇ、５３ｍｍｏｌ）を含む０℃の水（２６ｍＬ）に対して、２−クロロアセチルクロリド（１５００ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮することで、表題化合物（１５００ｍｇ、８３％）を得た。
【０１８１】
実施例４１Ｂ
Ｎ−プロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化８７】
2018518518.tif 000090
【０１８２】
ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−プロピルアセトアミド（１５４ｍｇ、１．１４）、及びＫ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を含む混合物を８０℃で一晩加熱した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）及びブラインで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で脱水後に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（１６０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例４１Ｃ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化８８】
2018518518.tif 000091
【０１８４】
ｎ−（４−（１ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍｌ）、水（０．０６ｍｌ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍｌ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をｄｍｓｏに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（９ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ｍＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７８ （ｓ， １ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ − ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， ｊ ＝ ８．８， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７６ − ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ − ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例４２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８９】
2018518518.tif 000092
【０１８６】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（６ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ − ８．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ − ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例４３
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化９０】
2018518518.tif 000093
【０１８８】
実施例４３Ａ
Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化９１】
2018518518.tif 000094
【０１８９】
ニコチノイルクロリド塩酸塩（３２５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びｉＰｒＮＥｔ２（０．６４ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を含む０ＣのＤＣＭ（１８ｍＬ）に対して、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮し、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（２９１ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例４３Ｂ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化９２】
2018518518.tif 000095
【０１９１】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２３ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例４４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化９３】
2018518518.tif 000096
【０１９３】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（５ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例４５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化９４】
2018518518.tif 000097
【０１９５】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１２ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例４６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化９５】
2018518518.tif 000098
【０１９７】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．０７ − ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例４７
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化９６】
2018518518.tif 000099
【０１９９】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６４ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１５ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例４８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化９７】
2018518518.tif 000100
【０２０１】
実施例４８Ａ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９８】
2018518518.tif 000101
【０２０２】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（２３９，１．５０ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００Ｃで５時間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、表題化合物（４８０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例４８Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化９９】
2018518518.tif 000102
【０２０４】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５３（ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．１， ５．４， １．９ Ｈｚ， ７Ｈ）， ８．０７ − ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例４９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化１００】
2018518518.tif 000103
【０２０６】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２２ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．０８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２１８−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５８ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例５０
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノプロパンアミド
【化１０１】
2018518518.tif 000104
【０２０８】
実施例５０Ａ
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−モルホリノプロパンアミド
【化１０２】
2018518518.tif 000105
【０２０９】
脱水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に２−モルホリノプロパン酸塩酸塩（９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、３−ブロモアニリン（８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０５４ｍＬ）を添加した後、ＴＥＡ（２０１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．２７７ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、所望の生成物質量と一致する１つの主要ピークが存在した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。統合した有機層を水で２回抽出してから硫酸ナトリウムで脱水し、デカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮することで、１．３３ｇの褐色の油を得た。油を最小量のＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃとするグラジエント）に供すことで、表題化合物（１．００ｇ、７９％）を粘性の薄褐色の油として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１２／３１４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例５０Ｂ
２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド
【化１０３】
2018518518.tif 000106
【０２１１】
２０ｍＬのバイアルにおいて、１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中にＮ−（３−ブロモフェニル）−２−モルホリノプロパンアミド（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１８時間加熱した後、ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、出発ブロミドはすべて消費されており、所望の生成物質量と一致する１つの主要ピークが存在した。混合物を冷却し、水で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、統合した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、デカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮することで、７４０ｍｇの褐色の油を得た。油をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃとするグラジエント）を実施することで、表題化合物（４００ｍｇ、７４％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例５０Ｃ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノプロパンアミド
【化１０４】
2018518518.tif 000107
【０２１３】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１７ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５ − ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ − ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ − ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例５１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化１０５】
2018518518.tif 000108
【０２１５】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１９ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．０５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ６．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ − １．３５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例５２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１０６】
2018518518.tif 000109
【０２１７】
実施例５２Ａ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０７】
2018518518.tif 000110
【０２１８】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中にＮ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４  ４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（２３９，１．５０ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００Ｃで５時間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、表題化合物（４０５ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例５２Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１０８】
2018518518.tif 000111
【０２２０】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２１ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例５３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化１０９】
2018518518.tif 000112
【０２２２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２５ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ − ８．０６ （ｍ， ８Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例５４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化１１０】
2018518518.tif 000113
【０２２４】
実施例５４Ａ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１１】
2018518518.tif 000114
【０２２５】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（２３５、１．５０ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００Ｃで５時間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、表題化合物（４７０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例５４Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化１１２】
2018518518.tif 000115
【０２２７】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２６ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２−８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ − ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ − ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例５５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１１３】
2018518518.tif 000116
【０２２９】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１６ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ − ８．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０２−７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７６ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ − ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例５６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化１１４】
2018518518.tif 000117
【０２３１】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２１ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｂ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ − ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ − ３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ − １．３３ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例５７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化１１５】
2018518518.tif 000118
【０２３３】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１９ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００−２．９４（ｍ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄｈ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例５８
２−（３−（７−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１１６】
2018518518.tif 000119
【０２３５】
実施例５８Ａ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１１７】
2018518518.tif 000120
【０２３６】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（２３５、１．５０ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００Ｃで５時間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、表題化合物（４６５ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例５８Ｂ
２−（３−（７−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１１８】
2018518518.tif 000121
【０２３８】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１３ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ − ８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｄｐ， Ｊ ＝ １５．７， ８．７， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例５９
２−（３−（７−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化１１９】
2018518518.tif 000122
【０２４０】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１２ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．００ − ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｑｔ， Ｊ ＝ ５．９， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｐｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １０．８， １０．３， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例６０
２−（３−（７−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化１２０】
2018518518.tif 000123
【０２４２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ − ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例６１
２−（３−（７−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化１２１】
2018518518.tif 000124
【０２４４】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１２ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９８ − ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （七重線， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例６２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１２２】
2018518518.tif 000125
【０２４６】
実施例６２Ａ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２３】
2018518518.tif 000126
【０２４７】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に２，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（１９９，１．２５ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４４ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００Ｃで５時間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、表題化合物（４００ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例６２Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１２４】
2018518518.tif 000127
【０２４９】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８２ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例６３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化１２５】
2018518518.tif 000128
【０２５１】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１１ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ − ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ − ６．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ − ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８−１．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例６４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化１２６】
2018518518.tif 000129
【０２５３】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１１ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ − ８．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０３ − ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ６．２， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ − １．４２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例６５
２−（３−（７−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１２７】
2018518518.tif 000130
【０２５５】
実施例６５Ａ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１２８】
2018518518.tif 000131
【０２５６】
ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中に５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（２３３、１．４６ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃で５時間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させることで、表題化合物（４７０ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例６５Ｂ
２−（３−（７−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１２９】
2018518518.tif 000132
【０２５８】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（７ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ − ７．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例６６
２−（３−（７−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化１３０】
2018518518.tif 000133
【０２６０】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（８ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ − ７．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例６７
２−（３−（７−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化１３１】
2018518518.tif 000134
【０２６２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（６ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ − ７．９６ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ − １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例６８
２−（３−（７−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化１３２】
2018518518.tif 000135
【０２６４】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７７ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．０８ｍＬ）の混合物をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ − ７．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （七重線， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５００ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例６９
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−クロロニコチンアミド
【化１３３】
2018518518.tif 000136
【０２６６】
実施例６９Ａ
５−クロロ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化１３４】
2018518518.tif 000137
【０２６７】
ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、５−クロロニコチン酸（５２９．３７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．８３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を含む混合物を２８℃で５分間撹拌した。混合物に対してＤＩＰＥＡ（８２７．１４ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）を添加し、混合物を２８℃で１３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．３５）によって１つの主要スポットが検出されたとき、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１から１：１）によって精製することで、表題化合物（４６１ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７−８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）。
【０２６８】
実施例６９Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（５−クロロニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１３５】
2018518518.tif 000138
【０２６９】
ジオキサン（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４００．００ｕＬ）中に５−クロロ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、２７８．８４ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１４３．３１ｍｇ、２７８．８４ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（７７．０８ｍｇ、５５７．６８ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．４０ｍｇ、２７．８８ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．３５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製することで、表題化合物（粗生成物として８０ｍｇのモノ−Ｂｏｃ生成物を得た）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５−８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）。
【０２７０】
実施例６９Ｃ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−クロロニコチンアミド
【化１３６】
2018518518.tif 000139
【０２７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（５−クロロニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（モノ−Ｂｏｃ生成物、７７．００ｍｇ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を２８℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約１４％の出発材料が残存していた。追加量のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を２８℃でさらに１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約１１％の出発材料及び約７５％の所望の生成物が存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２４．６０ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６−８．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４−７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例７０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミドジヒドロクロリド
【化１３７】
2018518518.tif 000140
【０２７３】
実施例７０Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロアセトアミド
【化１３８】
2018518518.tif 000141
【０２７４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００．００ｍＬ）中に２−メチルプロパン−２−アミン（４．２１ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ、６．０１ｍＬ）及びＴＥＡ（１３．４４ｇ、１３２．８１ｍｍｏｌ、１８．４１ｍＬ）を含む混合物に対して、２−クロロアセチルクロリド（５．００ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ、３．５２ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２３℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．６５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、５０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（３．４９ｇ、未精製）を黒褐色の固体として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２７５】
実施例７０Ｂ
２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化１３９】
2018518518.tif 000142
【０２７６】
ＭｅＣＮ（４０．００ｍＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロアセトアミド（３．４８ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）及び３−ブロモフェノール（３．６２ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（６．４３ｇ、４６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．６２）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、表題化合物（３．５２ｇ、５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ， ９Ｈ）。
【０２７７】
実施例７０Ｃ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１４０】
2018518518.tif 000143
【０２７８】
ジオキサン（７０．００ｍＬ）中に２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（３．５０ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．６６ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＡｃＯＫ（２．４０ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４７．４４ｍｇ、６１１．５０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．６１）によって確認したところ、１つの主要スポットが検出された。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から１０：１）によって精製することで、表題化合物（３．８８ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９−１．２８ （ｍ， ２１Ｈ）。
【０２７９】
実施例７０Ｄ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１４１】
2018518518.tif 000144
【０２８０】
ジオキサン（１５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（７００．００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５１．９６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（５８０．４８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３．６６ｍｇ、２１０．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．６３）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却してから水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過後に減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から１：２）によって精製することで、表題化合物（７６０ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２８１】
実施例７０Ｅ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化１４２】
2018518518.tif 000145
【０２８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．００ｍＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（７６０．００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約８３％の所望の生成物及び約９．８％の出発材料が混合物に存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１９５ｍｇ、３０％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２８３】
実施例７０Ｆ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミドジヒドロクロリド
【化１４３】
2018518518.tif 000146
【０２８４】
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（１９３．００ｍｇ、３９８．３１ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４９７．８９ｕＬ）を添加した。混合物を１８℃で３時間撹拌した。ＨＣｌ／ジオキサンの添加後、大量の沈殿物が析出した時点で脱イオン水（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。水層を凍結乾燥することで、表題化合物（１８２．７０ｍｇ、８７％）を深黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例７１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
【化１４４】
2018518518.tif 000147
【０２８６】
実施例７１Ａ
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
【化１４５】
2018518518.tif 000148
【０２８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．００ｍＬ）中にＮ−エチルエタンアミン（１．９４ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ）及びＴＥＡ（５．３８ｇ、５３．１２ｍｍｏｌ、７．３７ｍＬ）を含む混合物に対して、クロロアセチルクロリド（２．００ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、３０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（２．１７ｇ、未精製）を黒色の油として得た。続けて、この油をさらに精製することなく、次の段階に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ （δ ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１−３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４−１．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４−０．９９ （ｍ， ３Ｈ）。
【０２８８】
実施例７１Ｂ
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１４６】
2018518518.tif 000149
【０２８９】
ＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（８８３．０６ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却してから水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から３：１）によって精製することで、表題化合物（１．０１ｇ、６７％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３１−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）， １．１４−１．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４−１．０２ （ｍ， ３Ｈ）。
【０２９０】
実施例７１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１４７】
2018518518.tif 000150
【０２９１】
ジオキサン（３．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００．００ｕＬ）中にＮ，Ｎ−ジエチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１５０．００ｍｇ、４５０．１４ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１９２．８０ｍｇ、３７５．１２ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１０３．６９ｍｇ、７５０．２３ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．４５ｍｇ、３７．５１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却してから（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、表題化合物（モノ−Ｂｏｃ、８２．００ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ ＭＨｚ） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３７−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７−３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６−１．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９−１．１０ （ｍ， ６Ｈ）。
【０２９２】
実施例７１Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
【化１４８】
2018518518.tif 000151
【０２９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（モノ−Ｂｏｃ、６５．００ｍｇ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約４９％の所望の生成物及び約２８％の出発材料が存在した。２ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）を追加添加した。その後、混合物を３０℃で７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、出発材料の１１％のみが残存していた。反応物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（２０．１ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ ＭＨｚ） δ １２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５−１．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４−０．９８ （ｍ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例７２
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
【化１４９】
2018518518.tif 000152
【０２９５】
実施例７２Ａ
６−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化１５０】
2018518518.tif 000153
【０２９６】
ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７００．００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、６−メチルニコチン酸（４６０．７９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．８３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を含む混合物を３０℃で５分間撹拌した後、この溶液にＤＩＰＥＡ（８２７．１４ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、出発材料は完全に消費されており、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって確認したところ、出発材料は完全に消費されており、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．５）が形成された。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈してからＨ２Ｏ（５０ｍＬで５回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、表題化合物（１．００ｇ、９２％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）。
【０２９７】
実施例７２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（６−メチルニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１５１】
2018518518.tif 000154
【０２９８】
ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に６−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（１００．００ｍｇ、２９５．６７ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１５１．９７ｍｇ、２９５．６７ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１．７３ｍｇ、５９１．３４ｕｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．６３ｍｇ、２９．５７ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、６−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドは完全に消費されており、所望の質量を有するピークと脱Ｂｏｃ生成物のピークとの２つの主要ピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）による分析では、出発材料は完全に消費されており、２つの新たな主要スポット（Ｒｆ＝０．４２、０．２）が形成された。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって精製することで、表題化合物（６０ｍｇ、２７％）と脱Ｂｏｃ生成物（７０ｍｇ、３９％）とを共に灰白色の固体として得た。
【０２９９】
実施例７２Ｃ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
【化１５２】
2018518518.tif 000155
【０３００】
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（６−メチルニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、８６．９９ｕｍｏｌ（７０ｍｇの脱Ｂｏｃ生成物を含めた））を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、質量によって約７３％の所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１９．２ｍｇ）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４−７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例７３
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド
【化１５３】
2018518518.tif 000156
【０３０２】
実施例７３Ａ
５−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化１５４】
2018518518.tif 000157
【０３０３】
ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７００．００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、５−メチルニコチン酸（４６０．７９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．８３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を含む混合物を３０℃で５分間撹拌した後、この溶液にＤＩＰＥＡ（８２７．１４ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは完全に消費されており、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって確認したところ、同一の出発材料は完全に消費されており、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．４９）が出現した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬで５回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、表題化合物（７２０ｍｇ、６７％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）。
【０３０４】
実施例７３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（５−メチルニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１５５】
2018518518.tif 000158
【０３０５】
ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に５−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（１００．００ｍｇ、２９５．６７ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１５１．９７ｍｇ、２９５．６７ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１．７３ｍｇ、５９１．３４ｕｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．６３ｍｇ、２９．５７ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、５−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドは完全に消費されており、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって確認したところ、出発材料は完全に消費されており、１つの新たな主要スポット（Ｒｆ＝０．４５）が形成された。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって精製することで、表題化合物（９０ｍｇ、４１％）を灰白色の固体として得た。
【０３０６】
実施例７３Ｃ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド
【化１５６】
2018518518.tif 000159
【０３０７】
ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中にＮ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド（９０．００ｍｇ、１３０．４８ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、変換率は約７１％であり、生成物は所望の質量を有していた。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３１．１ｍｇ、４８％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５−７．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例７４
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−４−メチルニコチンアミド
【化１５７】
2018518518.tif 000160
１．１．１
１．１．２
【０３０９】
実施例７４Ａ
４−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化１５８】
2018518518.tif 000161
【０３１０】
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３００．００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、４−メチルニコチン酸（１８７．７９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７８０．９７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を含む混合物を３０℃で５分間撹拌した後、この溶液にＤＩＰＥＡ（３５３．９４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、４７８．３０ｕＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは完全に消費されており、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって確認したところ、同一の出発材料は完全に消費されており、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．４５）が形成された。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬで５回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、表題化合物（３３０ｍｇ、７１％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）。
【０３１１】
実施例７４Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（４−メチルニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１５９】
2018518518.tif 000162
【０３１２】
ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に４−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（１６５．００ｍｇ、４８７．８６ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２５０．７５ｍｇ、４８７．８６ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３４．８５ｍｇ、９７５．７２ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．７０ｍｇ、４８．７９ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、４−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドは完全に消費されており、所望の質量を有するピークと脱Ｂｏｃ生成物のピークとの２つの主要ピークが検出された。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）によって精製することで、表題化合物（５０ｍｇ、１５％）と脱Ｂｏｃ生成物（１５０ｍｇ、５２％）とを共に灰白色の固体として得た。
【０３１３】
実施例７４Ｃ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−４−メチルニコチンアミド
【化１６０】
2018518518.tif 000163
【０３１４】
ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（４−メチルニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、７２．４９ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２．５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、変換率は、約６２％であり、所望の化合物質量が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（５４．９ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７−８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例７５
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミド
【化１６１】
2018518518.tif 000164
【０３１６】
実施例７５Ａ
５−フルオロ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化１６２】
2018518518.tif 000165
【０３１７】
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３００．００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、５−フルオロニコチン酸（１９３．２１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７８０．９７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を含む混合物を３０℃で５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（３５３．９４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、４７８．３０ｕＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、出発材料は完全に消費されており、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって確認したところ、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは完全に消費されており、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．７）が形成された。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬで５回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製することで、表題化合物（３７０ｍｇ、７９％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６−８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）。
【０３１８】
実施例７５Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（５−フルオロニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１６３】
2018518518.tif 000166
（ｉ）
【０３１９】
ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に５−フルオロ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（１６７．００ｍｇ、４８８．０６ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２５０．８５ｍｇ、４８８．０６ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３４．９１ｍｇ、９７６．１２ｕｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．７１ｍｇ、４８．８１ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートは完全に消費されており、所望の質量を有するピークと脱Ｂｏｃ生成物のピークとの２つの主要ピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって確認したところ、出発材料は完全に消費されており、２つの新たな主要スポット（Ｒｆ＝０．７、０．３５）が形成された。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって精製することで、表題化合物（７０ｍｇ、２１％）及び脱Ｂｏｃ生成物（１８０ｍｇ、６２％）を灰白色の固体として得た。
【０３２０】
実施例７５Ｃ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミド
【化１６４】
2018518518.tif 000167
【０３２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（５−フルオロニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、１００．９１ｕｍｏｌ）（１８０ｍｇを含めた）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、変換率は約６０％であり、所望の化合物質量が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１９．１ｍｇ）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−７．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例７６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミドジヒドロクロリド
【化１６５】
2018518518.tif 000168
【０３２３】
実施例７６Ａ
２−クロロ−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化１６６】
2018518518.tif 000169
【０３２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００．００ｍＬ）中にペンタン−３−アミン（５．７９ｇ、６６．４１ｍｍｏｌ、７．７２ｍＬ）及びＴＥＡ（１３．４４ｇ、１３２．８１ｍｍｏｌ、１８．４１ｍＬ）を含む混合物に対して、２−クロロアセチルクロリド（５．００ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ、３．５２ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２３℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．６）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、５０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（５．２１ｇ、未精製）を黒褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３２５】
実施例７６Ｂ
２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化１６７】
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【０３２６】
ＭｅＣＮ（４０．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（２．００ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモフェノール（１．９０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（３．３８ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．７２）によって確認したところ、１つの主要スポットが検出された。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、表題化合物（２．４１，６６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３２７】
実施例７６Ｃ
Ｎ−（ペンタン−３−イル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１６８】
2018518518.tif 000171
【０３２８】
ジオキサン（３０．００ｍＬ）中に２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（２．４０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．０５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９２．３２ｍｇ、３９９．５０ｕｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（１．５７ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５２）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却してから水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から８：１）によって精製することで表題化合物（３．０５ｇ、７４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３２９】
実施例７６Ｄ
Ｎ−（ペンタン−３−イル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１６９】
2018518518.tif 000172
【０３３０】
ジオキサン（１５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中にＮ−（ペンタン−３−イル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（４００．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４３４．６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（３１７．８８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４．１５ｍｇ、１１５．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．５１）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。混合物（２回の小実験から得られたものを統合した）を室温に冷却してから水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から１：１）によって精製することで、表題化合物（６９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７−７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８３−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３３１】
実施例７６Ｅ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化１７０】
2018518518.tif 000173
【０３３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍＬ）中にＮ−（ペンタン−３−イル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（５９０．００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約８７％の所望の生成物及び２％の出発材料が存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物（約１００ｍｇの粗生成物を一緒にして使用した）を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製した。しかしながら、ＨＮＭＲによって確認したところ、生成物は幾分かのＭｅＣＮを含んでいた。生成物を蒸留水に懸濁し、混合物を９５℃で１６時間撹拌してから、濾過によって収集した。生成物を水に再懸濁し、１２０℃でさらに１６時間撹拌してから凍結乾燥することで、表題化合物（１９５ｍｇ）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７−７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１−７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３３３】
実施例７６Ｆ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミドジヒドロクロリド
【化１７１】
2018518518.tif 000174
【０３３４】
ＴＨＦ（３００．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（１９５．００ｍｇ、３９１．１１ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４８８．８９ｕＬ）を添加した。混合物を１８℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ／ジオキサンの添加後、沈殿物が形成された。少量の混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。ＨＮＭＲによって確認したところ、生成物はＨＣｌ塩であった。脱イオン水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。混合物に脱イオン水（６０ｍＬ）を添加した。混合物を凍結乾燥することで、生成物を黄色の固体として得た。ＨＮＭＲによって確認したところ、生成物は幾分かの有機溶媒を含んでいた。脱イオン水（５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で生成物を再溶解させた。混合物を１８℃で１３時間撹拌した。３０分静置後に３つの層が確認された。中間層の乳状物を凍結乾燥することで、表題化合物（１３５．１ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２−７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例７７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）アセトアミド
【化１７２】
2018518518.tif 000175
【０３３６】
実施例７７Ａ
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−クロロアセトアミド
【化１７３】
2018518518.tif 000176
【０３３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．００ｍＬ）中に２−メチルプロパン−１−アミン（１．９４ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ）及びＴＥＡ（５．３８ｇ、５３．１２ｍｍｏｌ、７．３７ｍＬ）を含む混合物に対して、２−クロロアセチルクロリド（２．００ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．７）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、４０ｍＬで２回）、ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（２．６０ｇ、未精製）を黒色の油として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４３−１．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３３８】
実施例７７Ｂ
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１７４】
2018518518.tif 000177
【０３３９】
ＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−クロロアセトアミド（８１５．８５ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５１）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却してから水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から５：１）によって精製することで、表題化合物（４８１ｍｇ、３２％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）， １．０８−１．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３４０】
実施例７７Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１７５】
2018518518.tif 000178
【０３４１】
ジオキサン（３．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００．００ｕＬ）中にＮ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１５０．００ｍｇ、４５０．１４ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２１０．３３ｍｇ、４０９．２２ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１１３．１２ｍｇ、８１８．４４ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．９４ｍｇ、４０．９２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．３５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却してから水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製することで、表題化合物（１９０ｍｇ、モノ−Ｂｏｃ生成物）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１−７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．３７ （ｍ， １１Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０−０．７６ （ｍ， ３Ｈ）。
【０３４２】
実施例７７Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）アセトアミド
【化１７６】
2018518518.tif 000179
【０３４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（６．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（モノ−Ｂｏｃ生成物、１９０．００ｍｇ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。混合物を２８℃で１１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約５８％の所望の生成物及び約３１％の出発材料が存在した。混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を追加添加し、混合物を２８℃でさらに５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約７５％の所望の生成物及び約１５％の出発材料が存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（２７．３０ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７−７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３−３．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４４−１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例７８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化１７７】
2018518518.tif 000180
【０３４５】
実施例７８Ａ
２−クロロ−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化１７８】
2018518518.tif 000181
【０３４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．００ｍＬ）中に２−メチルプロパン−１−アミン（１．９４ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ）及びＴＥＡ（５．３８ｇ、５３．１２ｍｍｏｌ、７．３７ｍＬ）を含む混合物に対して、２−クロロアセチルクロリド（２．００ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．７）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、４０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（１．８３ｇ、未精製）を黒色の油として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１８−８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３４７】
実施例７８Ｂ
Ｎ−イソブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１７９】
2018518518.tif 000182
【０３４８】
ＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−イソブチルアセトアミド（８１５．１３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から５：１）によって精製することで、表題化合物（５４０ｍｇ、３６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３４９】
実施例７８Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１８０】
2018518518.tif 000183
【０３５０】
ジオキサン（３．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００．００ｕＬ）中にＮ−イソブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２００．００ｍｇ、６００．１９ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２８０．４４ｍｇ、５４５．６３ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１５０．８２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．９２ｍｇ、５４．５６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．３５、０．６２）によって確認したところ、２つの主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製することで、表題化合物（６５．００ｍｇ、モノ−Ｂｏｃ生成物：１３６ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１−４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８０−０．７９ （ｍ， ６Ｈ）。
【０３５１】
実施例７８Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化１８１】
2018518518.tif 000184
【０３５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（６．００ｍＬ）中に化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（６５ｍｇ（１３６ｍｇのモノ−Ｂｏｃ生成物を一緒に使用した））を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。混合物を２８℃で１１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で懸濁し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（９．００ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５−７．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例７９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化１８２】
2018518518.tif 000185
【０３５４】
実施例７９Ａ
２−クロロ−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化１８３】
2018518518.tif 000186
【０３５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．００ｍＬ）中に２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２．３２ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．３８ｇ、５３．１２ｍｍｏｌ、７．３７ｍＬ）を含む混合物に対して、２−クロロアセチルクロリド（２．００ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、４０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、粗生成物（２．３４ｇ、未精製）を黒色の油として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３５６】
実施例７９Ｂ
Ｎ−ネオペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１８４】
2018518518.tif 000187
【０３５７】
ＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド（８００．００ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（９７８．０１ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１から５：１）によって精製することで、表題化合物（６１５ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３５８】
実施例７９Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（ネオペンチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１８５】
2018518518.tif 000188
【０３５９】
ジオキサン（３．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００．００ｕＬ）中にＮ−ネオペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２００．００ｍｇ、６００．１９ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２９６．０１ｍｇ、５７５．９４ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１５９．２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．１４ｍｇ、５７．５９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１．５、Ｒｆ＝０．３２、０．７８）によって確認したところ、２つの主要スポット（所望の生成物及びモノ−Ｂｏｃ生成物）が検出された。反応混合物を（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製することで、表題化合物（５６．００ｍｇ、モノ−Ｂｏｃ：１２２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３６０】
実施例７９Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化１８６】
2018518518.tif 000189
【０３６１】
ＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（ネオペンチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５６ｍｇ（１２２．００ｍｇのモノ−Ｂｏｃ生成物を一緒に使用した））を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、４６％の所望の生成物及び４５％の出発材料が存在した。混合物に追加量のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃でさらに２１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約５０％の所望の生成物及び約３７％の出発材料が存在した。混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した後、混合物を２５℃でさらに３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、４９％の所望の生成物及び３６％の出発材料が存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１９．５０ｍｇ、１３％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８−７．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例８０
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−メトキシニコチンアミド
【化１８７】
2018518518.tif 000190
【０３６３】
実施例８０Ａ
５−メトキシ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化１８８】
2018518518.tif 000191
【０３６４】
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３００．００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、化合物５−メトキシニコチン酸（２２０．２９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７８１．３７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を含む混合物を１０分間撹拌した。混合物にＤＩＰＥＡ（３５４．１２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、４７８．５４ｕＬ）を添加した。その後、混合物を２８℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１から３：１）によって精製することで、表題化合物（４２６ｍｇ、８８％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）。
【０３６５】
実施例８０Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（５−メトキシニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１８９】
2018518518.tif 000192
【０３６６】
ジオキサン（３．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００．００ｕＬ）中に５−メトキシ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（１１０．００ｍｇ、３１０．５５ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１５９．６１ｍｇ、３１０．５５ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（８５．８４ｍｇ、６２１．１０ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７２ｍｇ、３１．０６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．５５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１）によって精製することで、表題化合物（モノ−Ｂｏｃ生成物、９５ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５０−８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３６７】
実施例８０Ｃ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−メトキシニコチンアミド
【化１９０】
2018518518.tif 000193
【０３６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（６．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（５−メトキシニコチンアミド）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（９５．００ｍｇ、モノ−Ｂｏｃ生成物）を含む混合物に対して、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約６７％の所望の生成物が形成されていた。残留物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を２ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３．９ｍｇ、５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６−８．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１−７．８５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
実施例８１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化１９１】
2018518518.tif 000194
【０３７０】
実施例８１Ａ
２−クロロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化１９２】
2018518518.tif 000195
【０３７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．００ｍＬ）中に２−メチルブタン−２−アミン（１．３９ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）及びＴＥＡ（２．６９ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ、３．６８ｍＬ）を含む混合物に対して、２−クロロアセチルクロリド（１．５０ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、４０ｍＬで２回）、ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（１．９６ｇ、未精製）を黄色の固体として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３７２】
実施例８１Ｂ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１９３】
2018518518.tif 000196
【０３７３】
ＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド（８００．００ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８９６．５１ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．７８）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１から８：１）によって精製することで、表題化合物（８９２ｍｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８−１．２７ （ｍ， １２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３７４】
実施例８１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（２−（３−（２−オキソ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
【化１９４】
2018518518.tif 000197
【０３７５】
ジオキサン（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４００．００ｕＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１５０．００ｍｇ、４３１．９５ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２０１．８３ｍｇ、３９２．６８ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１０８．５５ｍｇ、７８５．３６ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．７３ｍｇ、３９．２７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３４、０．７６）によって確認したところ、２つの主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却し、（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、表題化合物（６８．００ｍｇ、モノ−Ｂｏｃ生成物：４８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３７６】
実施例８１Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化１９５】
2018518518.tif 000198
【０３７７】
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（２−（３−（２−オキソ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート（６８．００ｍｇ（４８ｍｇのモノ−Ｂｏｃ生成物を一緒に使用した））を含む混合物に対して、ＴＦＡ（１５．４０ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約３４％の所望の生成物及び５１％のモノ−Ｂｏｃ出発材料が存在した。混合物を減圧下で濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（６．８ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４−７．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例８２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド
【化１９６】
2018518518.tif 000199
【０３７９】
実施例８２Ａ
２−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド
【化１９７】
2018518518.tif 000200
【０３８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．００ｍＬ）中に３，３−ジフルオロシクロブタンアミン（３４０．００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（４５６．８０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、６２５．７５ｕＬ）を含む混合物に対して、２−クロロアセチルクロリド（２５４．９２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１７９．５２ｕＬ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下して添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈してから水（４０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、４０ｍＬで２回）、ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（３１８ｍｇ、未精製）を黄色の固体として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３８１】
実施例８２Ｂ
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１９８】
2018518518.tif 000201
【０３８２】
ＭｅＣＮ（１５．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド（３１８．００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３８０．７２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（４７８．２１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．６８）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から５：１）によって精製することで、表題化合物（１７２ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８−１．２７ （ｍ， １２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３８３】
実施例８２Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１９９】
2018518518.tif 000202
【０３８４】
ジオキサン（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４００．００ｕＬ）中にＮ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１５０．００ｍｇ、４０８．５０ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１７４．９６ｍｇ、３４０．４２ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（９４．１０ｍｇ、６８０．８３ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．９１ｍｇ、３４．０４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３０、０．７６）によって確認したところ、２つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、表題化合物（６２．００ｍｇ、モノ−Ｂｏｃ生成物：３０ｍｇ）をすべて薄黄色の固体として得た。
【０３８５】
実施例８２Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド
【化２００】
2018518518.tif 000203
【０３８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（６２．００ｍｇ（１３ｍｇのモノ−Ｂｏｃ生成物を一緒に使用した））を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８．００ｍＬ）を添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、モノ−Ｂｏｃ出発材料が主要生成物であった。混合物を３０℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、モノ−Ｂｏｃ出発材料が残存しており、所望の生成物の形成を示すピーク存在しなかった。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約３３％の所望の生成物及び３５％の出発材料が存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（４．８ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８−７．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例８３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化２０１】
2018518518.tif 000204
【０３８８】
実施例８３Ａ
２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化２０２】
2018518518.tif 000205
【０３８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．００ｍＬ）中に２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１．５８ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）及びＴＥＡ（２．６９ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ、３．６８ｍＬ、２．００当量）を含む混合物に対して、２−クロロアセチルクロリド（１．５０ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下して添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、４０ｍＬで２回）、ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（７８０ｍｇ、未精製）を黄色の固体として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３９０】
実施例８３Ｂ
２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化２０３】
2018518518.tif 000206
【０３９１】
ＭｅＣＮ（１５．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（５００．００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５６９．８５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（７１６．１８ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．６８）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈してからＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から８：１）によって精製することで、表題化合物（７２８ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９−８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４−３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）。
【０３９２】
実施例８３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２０４】
2018518518.tif 000207
【０３９３】
ジオキサン（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４００．００ｕＬ）中に２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（１５０．００ｍｇ、４１７．６５ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１７８．８８ｍｇ、３４８．０４ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（９６．２１ｍｇ、６９６．０８ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．４７ｍｇ、３４．８０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３２、０．７６）によって確認したところ、２つの主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、表題化合物（７１．００ｍｇ、モノ−Ｂｏｃ生成物：３６ｍｇ）をすべて薄黄色の固体として得た。
【０３９４】
実施例８３Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化２０５】
2018518518.tif 000208
【０３９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７１．００ｍｇ（３６ｍｇのモノ−Ｂｏｃ生成物を一緒に使用した））を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８．００ｍＬ）を添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約２５％の所望の生成物及び６３％のモノ−Ｂｏｃ出発材料が存在した。混合物を３０℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約２６％の所望の生成物及び５８％のモノ−Ｂｏｃ出発材料が存在した。混合物を３０℃で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約４３％の所望の生成物及び４７％のモノ−Ｂｏｃ出発材料が存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１９．３ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５−７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１−７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２−５．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
実施例８４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２０６】
2018518518.tif 000209
【０３９７】
実施例８４Ａ
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２０７】
2018518518.tif 000210
【０３９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００．００ｍＬ）中に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．００ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＤＨＰ（８．６７ｇ、１０３．０８ｍｍｏｌ、９．４２ｍＬ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．９０ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールは完全に消費されており、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から１／１）によって精製することで、表題化合物（１０．５ｇ、７３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４−５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．４０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２Ｈ）。
【０３９９】
実施例８４Ｂ
４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
【化２０８】
2018518518.tif 000211
【０４００】
ジオキサン（１００．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中に１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．５０ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（５．５８ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．４４ｇ、６８．３１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって確認したところ、出発材料は完全に消費されており、新たなスポット（Ｒｆ＝０．１５）が存在した。反応混合物を室温に冷却した。水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した後、混合物を５分間撹拌した。得られた懸濁液をセラトム（ｃｅｌａｔｏｍ）に通して濾過し、濾液を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。統合した有機層をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から１／２）によって精製することで、表題化合物（７．５ｇ、９０％）を灰白色の固体として得た。
【０４０１】
実施例８４Ｃ
２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２０９】
2018518518.tif 000212
【０４０２】
ＰＯＣｌ３（１３．２０ｇ、８６．０９ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ）中に５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（７００．００ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）を含む混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって確認したところ、出発材料は、完全に消費されており、新たなスポット（Ｒｆ＝０．８）が形成された。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。その後、氷水（３０ｍＬ）を残留物に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。統合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、粗表題化合物（６００ｍｇ、７１％）を黒褐色の油として得た。
【０４０３】
実施例８４Ｅ
２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１０】
2018518518.tif 000213
【０４０４】
ｎ−ＢｕＯＨ（１０．００ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（６００．００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（７０４．９４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７４８．９３ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）を含む混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンは完全に消費されており、９０％の所望の生成物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮してｎ−ＢｕＯＨを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／１）によって精製することで、表題化合物（１．０５ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。
【０４０５】
実施例８４Ｆ
Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化２１１】
2018518518.tif 000214
【０４０６】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１０．００ｍｇ、５０７．３４ｕｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１６１．９４ｍｇ、５０７．３４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．１２ｍｇ、５０．７３ｕｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４０．２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンは完全に消費されており、所望の質量を有する１つの新たな主要ピークが検出された。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を２５℃で添加することによって反応混合物の反応を停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２、Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、表題化合物（１２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０４０７】
実施例８４Ｇ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２１２】
2018518518.tif 000215
【０４０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）中にＮ−イソプロピル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１２０．００ｍｇ、２１０．２６ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミドは完全に消費されており、所望の質量を有する新たな主要ピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製した。凍結乾燥することによって表題化合物（１０．４ｍｇ）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００−７．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５−４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
実施例８５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド
【化２１３】
2018518518.tif 000216
【０４１０】
実施例８５Ａ
２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミド
【化２１４】
2018518518.tif 000217
【０４１１】
ＤＣＭ（７０．００ｍＬ）中にアニリン（５．００ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ、４．９０ｍＬ）及びＴＥＡ（１６．３０ｇ、１６１．０７ｍｍｏｌ、２２．３３ｍＬ）を含む溶液に対して、２−クロロアセチルクロリド（６．０６ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ、４．２７ｍＬ）を０℃で０．５時間かけて滴下して添加した。その後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（７．５ｇ、未精製）を黒褐色の固体として得た。
【０４１２】
実施例８５Ｂ
Ｎ−フェニル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化２１５】
2018518518.tif 000218
【０４１３】
ＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミド（７７０．７１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールは完全に消費されており、所望の質量を有する４８％のピークが検出された。水（５０ｍＬ）を添加することによって反応混合物の反応を停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から１／１）によって精製することで、表題化合物（０．９５ｇ、５９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）。
【０４１４】
実施例８５Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２１６】
2018518518.tif 000219
【０４１５】
ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、３８９．１３ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１３７．４５ｍｇ、３８９．１３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．４７ｍｇ、３８．９１ｕｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１０７．５６ｍｇ、７７８．２６ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、窒素で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートは完全に消費されており、所望の生成物の質量を有するピーク（２８％）とモノ−Ｂｏｃ生成物の質量を有するピーク（３９％）との２つの主要ピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって確認したところ、２つの新たな主要スポット（Ｒｆ＝０．７、０．３２）が存在した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を２５℃で添加することによってその反応を停止した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製することで、表題化合物（５０．００ｍｇ、１８％；ＬＣＭＳ：ＥＷ３１２３−１０１−Ｐ１Ｄ）とモノ−Ｂｏｃ生成物（６５．００ｍｇ、２８％；ＬＣ−ＭＳ：ＥＷ３１２３−１０１−Ｐ１Ｂ）とを共に灰白色の固体として得た。
【０４１６】
実施例８５Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２１７】
2018518518.tif 000220
【０４１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（６５．００ｍｇ、１０７．５０ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の質量を有する約３２％ピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製した。ＨＮＭＲによって確認したところ、固体はジオキサンを含んでいた。固体を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、蒸留水（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を濾過し、蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄した。凍結乾燥することによって表題化合物（４．５ｍｇ）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２−７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例８６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化２１８】
2018518518.tif 000221
【０４１９】
実施例８６Ａ
Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化２１９】
2018518518.tif 000222
【０４２０】
ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００．００ｍｇ、４８３．１９ｕｍｏｌ）、Ｎ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１６０．０４ｍｇ、４８３．１９ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．３６ｍｇ、４８．３２ｕｍｏ）、及びＫ２ＣＯ３（１３３．５６ｍｇ、９６６．３８ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンは完全に消費されており、所望の質量を有する約７６％のピークが検出された。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を２５℃で添加することによってその反応を停止した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２、Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、表題化合物（７５ｍｇ、２７％；ＬＣＭＳ：ＥＷ３１２３−１０９−Ｐ１Ｃ）を灰白色の固体として得た。
【０４２１】
実施例８６Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化２２０】
2018518518.tif 000223
【０４２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．００ｍＬ）中にＮ−シクロブチル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（７５．００ｍｇ、１２８．７１ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の質量を有する約６５％のピークが存在した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製した。ＥＷ３１２３−９９の生成物と、このページに記載の生成物とを統合し、残留するＭｅＣＮを減圧下で除去した。凍結乾燥することによって表題化合物（１２．７ｍｇ）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２−４．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
実施例８７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化２２１】
2018518518.tif 000224
【０４２４】
実施例８７Ａ
Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化２２２】
2018518518.tif 000225
【０４２５】
ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００．００ｍｇ、４８３．１９ｕｍｏｌ）、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１６６．８１ｍｇ、４８３．１９ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．３６ｍｇ、４８．３２ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３３．５６ｍｇ、９６６．３８ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンは完全に消費されており、所望の生成物の約６３％のピークが検出された。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２、Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、表題化合物（７０．００ｍｇ、２４％）を灰白色の固体として得た。
【０４２６】
実施例８７Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化２２３】
2018518518.tif 000226
【０４２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．００ｍＬ）中にＮ−シクロペンチル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（６５．００ｍｇ、１０８．９３ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミドは完全に消費されており、所望の質量を有する約５２％のピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製した。ＥＷ３１２３−１００の生成物と、このページに記載のものとを統合した。分取ＨＰＬＣによる分離を実施した後、残留するアセトニトリルを減圧下で除去した。凍結乾燥することによって表題化合物（１０．９ｍｇ）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５−４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例８８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２２４】
2018518518.tif 000227
【０４２９】
実施例８８Ａ
２−クロロ−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２２５】
2018518518.tif 000228
【０４３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０．００ｍＬ）中にペンタン−３−アミン（２．３２ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ）及びＴＥＡ（５．３８ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ、７．３６ｍＬ）を含む混合物に対して、２−クロロアセチルクロリド（２．００ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、３０ｍＬで２回）、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（２．４７ｇ、未精製）を黒褐色の固体として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４３１】
実施例８８Ｂ
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２２６】
2018518518.tif 000229
【０４３２】
ＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（５００．００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（５３０．５４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（７６７．８２ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５７）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から８：１）によって精製することで、表題化合物（７８３ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４３３】
実施例８８Ｃ
２−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２２７】
2018518518.tif 000230
【０４３４】
ジオキサン（８．００ｍＬ）中に２−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（７８０．００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９３３．２３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＡｃＯＫ（４８０．８９ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９．６３ｍｇ、１２２．５０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．３５）によって確認したところ、２つの主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から５：１）によって精製することで、表題化合物（７６７ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４３５】
実施例８８Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−フルオロ−５−（２−オキソ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２２８】
2018518518.tif 000231
【０４３６】
ジオキサン（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に２−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（３００．００ｍｇ、８２１．３６ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３０１．５４ｍｇ、５８６．６９ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１６２．１７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．９３ｍｇ、５８．６７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．７８、０．７０、０．３６）によって確認したところ、３つのスポットが検出された。ＬＣＭＳによって確認したところ、スポット（Ｒｆ＝０．７８）は所望の生成物であった。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、表題化合物（５６ｍｇ、８．５％）を白色の固体として得た。
【０４３７】
実施例８８Ｅ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２２９】
2018518518.tif 000232
【０４３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（６．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−フルオロ−５−（２−オキソ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５６．００ｍｇ）（５２ｍｇのモノ−Ｂｏｃ生成物を一緒に使用した）を含む混合物に対して、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約３０％の所望の生成物及び３１％のモノ−Ｂｏｃ出発材料が存在した。混合物を３５℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約２８％の所望の生成物及び２９％のモノ−Ｂｏｃ出発材料が存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製した。生成物を白色の固体として得た。ＨＮＭＲによって確認したところ、固体はアセトニトリルを含んでいたため、生成物を蒸留水に懸濁し、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＮＭＲによって確認したところ、ＭｅＣＮは除去されていた。溶液を濾過することで固体を得て、これを蒸留水で洗浄した。凍結乾燥することによって表題化合物（１２．６ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１−７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４−３．６０ （ｍ， １Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
実施例８９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
【化２３０】
2018518518.tif 000233
【０４４０】
実施例８９Ａ
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
【化２３１】
2018518518.tif 000234
【０４４１】
ＤＣＭ（７０．００ｍＬ）中にシクロヘキサンアミン（５．００ｇ、５０．４２ｍｍｏｌ、５．７５ｍＬ）及びＴＥＡ（１５．３１ｇ、１５１．２６ｍｍｏｌ、２０．９７ｍＬ）を含む溶液に対して、２−クロロアセチルクロリド（５．６９ｇ、５０．４２ｍｍｏｌ、４．０１ｍＬ）を０℃で０．５時間かけて滴下して添加した。その後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（８．８６ｇ、未精製）を黒褐色の固体として得た。
【０４４２】
実施例８９Ｂ
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化２３２】
2018518518.tif 000235
【０４４３】
ＭｅＣＮ（７０．００ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び化合物２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド３（３９９．１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（６２７．４７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって確認したところ、新たなスポット（Ｒｆ＝０．３５）が検出された。ＬＣＭＳによって確認したところ、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールは完全に消費されており、所望の質量を有する約３７％のピークが検出された。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から１／１）によって精製することで、表題化合物（５５０ｍｇ、６７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４９−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９−６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）， １．２６−１．１７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０４４４】
実施例８９Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２３３】
2018518518.tif 000236
【０４４５】
ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１９４．５６ｕｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（６９．９０ｍｇ、１９４．５６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２．４８ｍｇ、１９．４６ｕｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８２．６０ｍｇ、３８９．１２ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートは完全に消費されていた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって確認したところ、２つの新たな主要スポット（Ｒｆ＝０．７、０．３５）が存在した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した。その後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製することで、表題化合物（５０．００ｍｇ）とモノ−Ｂｏｃ生成物（１１０．００ｍｇ）とを共に灰白色の固体として得た。
【０４４６】
実施例８９Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
【化２３４】
2018518518.tif 000237
【０４４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、７０．３４ｕｍｏｌ（１１０ｍｇのＥＷ３１２３−１０８−Ｐ２を含めた））を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約２９％の所望の化合物及び約５４％のモノ−Ｂｏｃ生成物が存在した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄することで灰白色の固体を得た。固体を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（７．６ｍｇ）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００−７．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２８−１．１０ （ｍ， ５Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
実施例９０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミド
【化２３５】
2018518518.tif 000238
【０４４９】
実施例９０Ａ
２−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミド
【化２３６】
2018518518.tif 000239
【０４５０】
ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中に１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（６００．００ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（８０３．５１ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を含む混合物に対して、２−クロロアセチルクロリド（４４８．４１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、３１５．７８ｕＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２３℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物を黒色の油として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４−４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０４５１】
実施例９０Ｂ
２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミド
【化２３７】
2018518518.tif 000240
【０４５２】
ＭｅＣＮ（１５．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミド（６００．００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモフェノール（４３８．７５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（８７６．２５ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から１／１）によって精製したところ、表題化合物（５３０ｍｇ、６２％；ＬＣＭＳ：ＥＷ３１２３−１２４−Ｐ１Ａ）を黄色の固体として得た。
【０４５３】
実施例９０Ｃ
２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミド
【化２３８】
2018518518.tif 000241
【０４５４】
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中に２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミド（５３０．００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｂ２（ｐｉｎ）２（４５５．３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９．６３ｍｇ、８１．５０ｕｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（３１９．９４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって確認したところ、２つの新たな主要スポット（Ｒｆ＝０．３５）が存在した。反応混合物を室温に冷却した。水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を５分間撹拌した。得られた懸濁液をセラトム（ｃｅｌａｔｏｍ）に通して濾過し、濾液を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から１／１）によって精製することで、生成物（５００ｍｇ）を黄色の固体として得た。分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製することで、表題化合物（１４０ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２Ｈ）。
【０４５５】
実施例９０Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２３９】
2018518518.tif 000242
【０４５６】
ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１９５．００ｍｇ、３７９．４０ｕｍｏｌ）、２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミド（１４１．５８ｍｇ、３７９．４０ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．７６ｍｇ、３７．９４ｕｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１０４．８７ｍｇ、７５８．８０ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約２０％の出発材料が残存しており、約４０％の所望の化合物が検出された。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した後、得られた混合物ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２、Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、表題化合物（１６０．００ｍｇ、４１％）とモノ−Ｂｏｃ生成物（１１０．００ｍｇ、３０％）とを共に灰白色の固体として得た。
【０４５７】
実施例９０Ｅ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミド
【化２４０】
2018518518.tif 000243
【０４５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（３−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１６０．００ｍｇ、１５４．５４ｕｍｏｌ（１１０ｍｇのモノ−Ｂｏｃ生成物を含めた））を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約５０％の所望の化合物及び約２５％のモノ−Ｂｏｃ生成物が存在した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１７．６ｍｇ）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７−７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
実施例９１
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（３−（（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４１】
2018518518.tif 000244
【０４６０】
実施例９１Ａ
２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４２】
2018518518.tif 000245
【０４６１】
ジオキサン（１５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５４９．９２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（６９３．８１ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３．６６ｍｇ、２５１．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．２６）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１：０から１：３）によって精製することで、表題化合物（５０５ｍｇ、４４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）。
【０４６２】
実施例９１Ｂ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（３−（（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４３】
2018518518.tif 000246
【０４６３】
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中に２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１当量）、アルデヒド（１．５当量）、及びＡｃＯＨ（２当量）を含む混合物を１５℃で３０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（５当量）を添加した。混合物を１５℃で１５．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって精製することで、２−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【０４６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中に２−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１当量）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製することで所望の生成物を得た。黄色の固体；収率：３４％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ） ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
実施例９２
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（３−（（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４４】
2018518518.tif 000247
【０４６６】
実施例１２７と本質的に同一の手順を使用し、表題化合物を調製した。灰白色の固体；収率：３２％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９−７．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例９３
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（３−（（（５−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４５】
2018518518.tif 000248
【０４６８】
実施例１２７と本質的に同一の手順を使用し、表題化合物を調製した。薄黄色の固体；収率：６．５％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
実施例９４
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（３−（（（５−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４６】
2018518518.tif 000249
【０４７０】
実施例１２７と本質的に同一の手順を使用し、表題化合物を調製した。灰白色の固体；収率：３５％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例９５
２−（５−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２４７】
2018518518.tif 000250
【０４７２】
実施例９５Ａ
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２４８】
2018518518.tif 000251
【０４７３】
ＭｅＣＮ（１５．００ｍＬ）中に５−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（６００．００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（５１０．９０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（８６７．９６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から４：１）によって精製することで、表題化合物（９００．００ｍｇ、９８％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４７４】
実施例９５Ｂ
２−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２４９】
2018518518.tif 000252
【０４７５】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中に２−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９００．００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＡｃＯＫ（６０８．４７ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２６．８３ｍｇ、３１０．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．５９）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から２：１）によって精製することで、表題化合物（１．００ｇ、９５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４７６】
実施例９５Ｃ
２−（２−フルオロ−５−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２５０】
2018518518.tif 000253
【０４７７】
ジオキサン（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４００．００ｕＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９０．００ｍｇ、２２６．２１ｕｍｏｌ）及び２−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９１．５３ｍｇ、２７１．４５ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（６２．５３ｍｇ、４５２．４２ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．５５ｍｇ、２２．６２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３、Ｒｆ＝０．２３）によって精製することで、表題化合物（３５．００ｍｇ、２５％）を薄黄色の固体として得た。
【０４７８】
実施例９５Ｄ
２−（５−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２５１】
2018518518.tif 000254
【０４７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中に２−（２−フルオロ−５−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３５．００ｍｇ、６１．１２ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。残留物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（５．９０ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例９６
２−（５−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２５２】
2018518518.tif 000255
【０４８１】
実施例９６Ｂ
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２５３】
2018518518.tif 000256
【０４８２】
ＭｅＣＮ（１５．００ｍＬ）中に５−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（６００．００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロアセトアミド（５６３．７７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（８６７．９６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．７）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から４：１）によって精製することで、表題化合物（８７０．００ｍｇ、９１％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ， ９Ｈ）。
【０４８３】
実施例９６Ｃ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化２５４】
2018518518.tif 000257
【０４８４】
ジオキサン（１５．００ｍＬ）中に化合物２−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（８７０．００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＡｃＯＫ（５６１．３６ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０９．２７ｍｇ、２８６．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から４：１）によって精製することで、表題化合物（８７０．００ｍｇ、８７％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９−１．２８ （ｍ， ２１Ｈ）。
【０４８５】
実施例９６Ｄ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−フルオロ−５−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化２５５】
2018518518.tif 000258
【０４８６】
ジオキサン（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００．００ｍｇ、２５１．３４ｕｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１３２．４１ｍｇ、３７７．０１ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（６９．４８ｍｇ、５０２．６８ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３９ｍｇ、２５．１３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を室温に冷却し、（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３、Ｒｆ＝０．２３）によって精製することで、表題化合物（８０．００ｍｇ、収率７９％）を薄黄色の固体として得た。
【０４８７】
実施例９６Ｅ
２−（５−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２５６】
2018518518.tif 000259
【０４８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−フルオロ−５−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（８０．００ｍｇ、１３６．３７ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１０．７ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例９７
２−（５−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２５７】
2018518518.tif 000260
【０４９０】
実施例９７Ａ
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２５８】
2018518518.tif 000261
【０４９１】
ＭｅＣＮ（１５．００ｍＬ）中に５−ブロモ−２−フルオロフェノール（６００．００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（６１６．６３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（８６７．９６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．６７）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から４：１）によって精製することで、表題化合物（８９０．００ｍｇ、８９％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４９２】
実施例９７Ｂ
２−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２５９】
2018518518.tif 000262
【０４９３】
ジオキサン（１５．００ｍＬ）中に２−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（８９０．００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＡｃＯＫ（５４９．５８ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０４．８８ｍｇ、２８０．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から５：１、ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．６４）によって精製することで、表題化合物（９００ｍｇ、８８％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４９４】
実施例９７Ｃ
２−（２−フルオロ−５−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２６０】
2018518518.tif 000263
【０４９５】
ジオキサン（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００．００ｍｇ、２５１．３４ｕｍｏｌ）及び２−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（１３７．７１ｍｇ、３７７．０１ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（６９．４８ｍｇ、５０２．６８ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３９ｍｇ、２５．１３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を室温に冷却し、（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３、Ｒｆ＝０．４０）によって精製することで、表題化合物（６３．００ｍｇ、３８％）を薄黄色の固体として得た。
【０４９６】
実施例９７Ｄ
２−（５−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２６１】
2018518518.tif 000264
【０４９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中に２−（２−フルオロ−５−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（６３．００ｍｇ、１０４．８８ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約６５％の所望の生成物及び約３５％の出発材料が存在した。混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。残留物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３３．８ｍｇ、６１％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
実施例９８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２６２】
2018518518.tif 000265
【０４９９】
実施例９８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化２６３】
2018518518.tif 000266
【０５００】
ｎ−ＢｕＯＨ（２０．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２．２０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）及び４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（１．７６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（１．８７ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．４５）によって確認したところ、１つの主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１：１）によって精製することで、表題化合物（３．０３ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４２−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０５０１】
実施例９８Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化２６４】
2018518518.tif 000267
【０５０２】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．１８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（８１２．６７ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１５．１２ｍｇ、２９４．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３０）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１から１：１）によって精製することで、表題化合物（１．４０ｇ、７０％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３５−８．３１ （ｍ，１Ｈ）， ７．９４−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２−４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．４５ （ｍ， ９Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。
【０５０３】
実施例９８Ｃ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２６５】
2018518518.tif 000268
【０５０４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．４０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約７０％の所望の生成物及び約１２％のＴＨＰ保護生成物が存在した。混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約８１％の所望の生成物が存在した。混合物を濾過することで化合物６（１．２ｇ、ＨＣｌ塩、未精製）を得た。１００ｍｇの化合物６を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３１．８ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例９９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２６６】
2018518518.tif 000269
【０５０６】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（２００．００ｍｇ、３７４．５０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７５．７９ｍｇ、７４８．９９ｕｍｏｌ、１０３．８２ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、ＨＣＨＯ（８４．３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、７７．３８ｕＬ、純度４０％）、ＨＯＡｃ（８９．９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８５．６７ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（１１７．６７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（７４．４ｍｇ、３２％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５−７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
実施例１００
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２６７】
2018518518.tif 000270
【０５０８】
実施例９９の合成向けに記載のものと本質的に同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
黄色の固体；収率：１１％（３段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
実施例１０１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２６８】
2018518518.tif 000271
【０５１０】
実施例９９の合成向けに記載のものと本質的に同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
薄黄色の固体；収率：１９％（３段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５−７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
実施例１０２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２６９】
2018518518.tif 000272
【０５１２】
実施例１０２Ａ
メチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート
【化２７０】
2018518518.tif 000273
【０５１３】
ＴＨＦ（３００．００ｍＬ）中にテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１５．００ｇ、１４９．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル（３３．７４ｇ、３７４．５５ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＮａＨ（１４．９８ｇ、３７４．５５ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で分割添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した後、１５℃で３０分間撹拌した。その後、混合物を４５℃に温め、１５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を氷冷した１ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（８００ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から１０：１）によって精製した後、表題化合物（７．７５ｇ  ３３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８−３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０５１４】
実施例１０２Ｂ
２−（エチルチオ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化２７１】
2018518518.tif 000274
【０５１５】
Ｈ２Ｏ（５０．００ｍＬ）中に２−エチルイソチオ尿素（９．０７ｇ、４９．００ｍｍｏｌ、ＨＢｒ塩）を含む暗所下の混合物に対して、Ｎａ２ＣＯ３（５．１９ｇ、４９．００ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物に対して、メチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（７．７５ｇ、４９．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を暗所下、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。混合物を濾過し、固体を水（３０ｍＬ）、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１（２０ｍＬ）で洗浄した。その後、固体を減圧下で乾燥させることで、表題化合物（８．０１ｇ、未精製）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３−３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０５１６】
実施例１０２Ｃ
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化２７２】
2018518518.tif 000275
【０５１７】
Ｈ２Ｏ（１００．００ｍＬ）中に２−（エチルチオ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（８．０１ｇ、３７．７３ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、濃ＨＣｌ（３．８２ｇ、３７．７３ｍｍｏｌ、３．７５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１３．６０ｇ、２２６．３８ｍｍｏｌ、１２．９５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を水（８０ｍＬ）で洗浄し、トルエンを用いて乾燥させることで、表題化合物（５．３０ｇ、未精製）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０５１８】
実施例１０２Ｄ
２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２７３】
2018518518.tif 000276
【０５１９】
ＰＯＣｌ３（５０．００ｍＬ）に対して、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（４．８０ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．３８ｇ、５７．１０ｍｍｏｌ、９．９７ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５５）によって確認したところ、１つの主要スポットが検出された。混合物を減圧下で濃縮して大部分のＰＯＣｌ３を除去することで残留物を得た。氷を添加しつつ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ｐＨを約７にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１）によって精製することで、表題化合物（５．１０ｇ、８７％）を薄黄色の固体として得た。
【０５２０】
実施例１０２Ｅ
２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２７４】
2018518518.tif 000277
【０５２１】
ｎ−ＢｕＯＨ（４０．００ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（５．１０ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）及び４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（６．０５ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（６．４３ｇ、４９．７４ｍｍｏｌ、８．６９ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．４６）によって確認したところ、１つの主要スポットが検出された。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を再結晶化（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、２００ｍＬ）によって精製することで、表題化合物（４．９３ｇ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４２−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５−３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．５５ （ｍ， １Ｈ）。
【０５２２】
実施例１０２Ｆ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２７５】
2018518518.tif 000278
【０５２３】
ジオキサン（３．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００．００ｕＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００当量）及びＮ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．２０当量）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。統合した有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミドを得た。
【０５２４】
ＣＨ２Ｃｌ２中にＮ−イソプロピル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．００当量）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。混合物を１５℃で０．５〜１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物を得た。黄色の固体；収率：２３％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１−３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
実施例１０３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）アセトアミド
【化２７６】
2018518518.tif 000279
【０５２６】
実施例１０２の合成向けに記載のものと本質的に同一の手順を使用し、化合物を合成した。
黄色の固体；収率：１３％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２−７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例１０４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化２７７】
2018518518.tif 000280
【０５２８】
実施例１０２の合成向けに記載のものと本質的に同一の手順を使用し、化合物を合成した。
薄黄色の固体；収率：９．３％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４−８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例１０５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化２７８】
2018518518.tif 000281
【０５３０】
実施例１０２の合成向けに記載のものと本質的に同一の手順を使用し、化合物を合成した。
薄黄色の固体；収率：３９％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４−７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
実施例１０６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２７９】
2018518518.tif 000282
【０５３２】
実施例１０２の合成向けに記載のものと本質的に同一の手順を使用し、化合物を合成した。
薄黄色の固体；収率：１３％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
実施例１０７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２８０】
2018518518.tif 000283
【０５３４】
実施例１０２の合成向けに記載のものと本質的に同一の手順を使用し、化合物を合成した。
薄黄色の固体；収率：５．６％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
実施例１０８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化２８１】
2018518518.tif 000284
【０５３６】
実施例１０２の合成向けに記載のものと本質的に同一の手順を使用し、化合物を合成した。
薄黄色の固体；収率：３８％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５−８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４４ （ｍ， ４Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
実施例１０９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化２８２】
2018518518.tif 000285
【０５３８】
実施例１０２の合成向けに記載のものと本質的に同一の手順を使用し、化合物を合成した。
薄黄色の固体；収率：２０％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１−８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
実施例１１０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２８３】
2018518518.tif 000286
【０５４０】
ジオキサン（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００当量）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．２０当量）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。統合した有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミドを得た。
【０５４１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．００当量）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８−８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例１１１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化２８４】
2018518518.tif 000287
【０５４３】
実施例１１０の合成向けに記載のものと本質的に同一の手順を使用し、化合物を合成した。
黄色の固体；収率：８．８％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８−８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例１１２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２８５】
2018518518.tif 000288
【０５４５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に酢酸（２０．７９ｍｇ、３４６．１４ｕｍｏｌ、１９．８０ｕＬ）、ＨＡＴＵ（１６４．５２ｍｇ、４３２．６７ｕｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７４．５６ｍｇ、５７６．９０ｕｍｏｌ、１００．７６ｕＬ）を含む混合物に対して、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５０．００ｍｇ、２８８．４５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＤＩＰＥＡ（７４．５６ｍｇ、５７６．９０ｕｍｏｌ、１００．７６ｕＬ）を含む混合物を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の質量を有する１つのピークと、Ｍｓ＋１＝６１０の１つのピークとが存在した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｎ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３４．５ｍｇ、２２％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９８−７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８９−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
実施例１１３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２８６】
2018518518.tif 000289
【０５４７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に酢酸（１９．７２ｍｇ、３２８．４２ｕｍｏｌ、１８．７８ｕＬ）、ＨＡＴＵ（１５６．０９ｍｇ、４１０．５２ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０．７４ｍｇ、５４７．３６ｕｍｏｌ、９５．５９ｕＬ）を含む混合物に対して、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（１５０．００ｍｇ、２７３．６８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＤＩＰＥＡ（７０．７４ｍｇ、５４７．３６ｕｍｏｌ、９５．５９ｕＬ）を含む混合物を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の質量を有する１つのピークと、Ｍｓ＋１＝６３８の１つのピークとが存在した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｎ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（２９．１ｍｇ、１９％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７−７．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８（ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５５４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
実施例１１４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２８７】
2018518518.tif 000290
【０５４９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に酢酸（１３．４９ｍｇ、２２４．７０ｕｍｏｌ、１２．８５ｕＬ）、ＨＡＴＵ（１０６．８０ｍｇ、２８０．８８ｕｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４８．４０ｍｇ、３７４．５０ｕｍｏｌ、６５．４１ｕＬ）を含む混合物に対して、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（１００．００ｍｇ、１８７．２５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＤＩＰＥＡ（４８．４０ｍｇ、３７４．５０ｕｍｏｌ、６５．４１ｕＬ）を含む混合物を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、２つの主要ピークが存在した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、２つのピークを分離した。ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳによって確認したところ、一方のピークは、所望の生成物とＴＨＰ保護生成物との混合物であった。凍結乾燥後の固体を次の段階において使用した。固体を含むＣＨ２Ｃｌ２（２．００ｍＬ）にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物（パートＡ）を得た。ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳによって確認したところ、もう一方のピークは、所望の生成物と二置換生成物との混合物であった。凍結乾燥後の固体を次の段階において使用した。固体を含むＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）にＮａＯＨ（２Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。この残留物をパートＡと統合し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１１．６ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８８−７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７６−７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
実施例１１５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２８８】
2018518518.tif 000291
【０５５１】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（２００．００ｍｇ、３７４．５０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７５．７９ｍｇ、７４８．９９ｕｍｏｌ、１０３．８２ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトアルデヒド（１２３．３４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１５６．１３ｕＬ、純度４０％）及びＨＯＡｃ（８９．９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８５．６７ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（１１７．６７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、反応物は若干汚れており、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（２３．２ｍｇ、９．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５−７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
実施例１１６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化２８９】
2018518518.tif 000292
【０５５３】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（２００．００ｍｇ、３７４．５０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７５．７９ｍｇ、７４８．９９ｕｍｏｌ、１０３．８２ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトン（６５．２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、８２．５９ｕＬ）、ＨＯＡｃ（８９．９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８５．６７ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（１１７．６７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（５９．９ｍｇ、２５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５−７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例１１７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２９０】
2018518518.tif 000293
【０５５５】
実施例１１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−オキソ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化２９１】
2018518518.tif 000294
【０５５６】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ペンタン−３−イル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．２３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（８１１．３９ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１４．７８ｍｇ、２９３．５４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３０）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１から１：１）によって精製することで、表題化合物（１．３ｇ、６３％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２−７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８−４．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１−１．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０５５７】
実施例１１７Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２９２】
2018518518.tif 000295
【０５５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−オキソ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．３０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約７７％の所望の生成物及び約１４％のＴＨＰ保護生成物が存在した。混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）を追加添加し、反応物を２０℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約９１％の所望の生成物が存在した。混合物を濾過することで、表題化合物（１．２、未精製、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。１００ｍｇの粗材料を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、純粋な表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
実施例１１８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２９３】
2018518518.tif 000296
【０５６０】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（２００．００ｍｇ、３６４．９１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７３．８５ｍｇ、７２９．８２ｕｍｏｌ、１０１．１７ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトアルデヒド（１２０．５６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１５２．６０ｕＬ、純度４０％）及びＨＯＡｃ（８７．６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８３．４８ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１４．６５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約５３％の所望の生成物が存在した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３７．０ｍｇ、１６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
実施例１１９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化２９４】
2018518518.tif 000297
【０５６２】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド（２００．００ｍｇ、３６４．９１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７３．８５ｍｇ、７２９．８２ｕｍｏｌ、１０１．１７ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトン（６３．５８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、８０．４８ｕＬ）及びＨＯＡｃ（８７．６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８３．４８ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１４．６５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物が主要物であると共に、２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミドが残存していた（２つのピークの分離は困難であった）。混合物にアセトン（４０ｍｇ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミドが依然として残存しており、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミドは完全に消費されており、所望の生成物が主要物であった。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（８４．３ｍｇ、３５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）， １．４７−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５５４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
実施例１２０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２９５】
2018518518.tif 000298
【０５６４】
実施例１２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化２９６】
2018518518.tif 000299
【０５６５】
ジオキサン（８．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８００．００ｕＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（７００．００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＮ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（５２４．７６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（３７８．７０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００．２４ｍｇ、１３７．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．５９）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１：２）によって精製することで、表題化合物（８９０．００ｍｇ、９７％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２−４．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１１−１．０９ （ｍ， ６Ｈ）。
【０５６６】
実施例１２０Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２９７】
2018518518.tif 000300
【０５６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８９０．００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。混合物を濾過することで粗生成物（６２６ｍｇ、ＨＣｌ塩、未精製）を得た。１００ｍｇの粗材料を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、純粋な表題化合物（３４．７ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３−７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
実施例１２１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２９８】
2018518518.tif 000301
【０５６９】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２００．００ｍｇ、３８４．６０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７７．８４ｍｇ、７６９．２０ｕｍｏｌ、１０６．６２ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトン（８９．３５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１１３．１０ｕＬ）及びＨＯＡｃ（９２．３８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、８７．９８ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２０．８４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（２７．６ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４−７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
実施例１２２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化２９９】
2018518518.tif 000302
【０５７１】
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２０．００ｍｇ、２３０．７６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）に対して、飽和ＮａＨＣＯ３（約１５ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過することで固体を得た。トルエンを用いて固体を乾燥させることで、２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（遊離塩基）を得た。ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（遊離塩基）を含む混合物に対して、ＨＯＡｃ（５５．４３ｍｇ、９２３．０４ｕｍｏｌ、５２．７９ｕＬ）、アセトアルデヒド（１２７．０６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１６０．８４ｕＬ、純度４０％）を添加した。得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（７２．５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加し、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約５２％の所望の生成物が存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１４．８ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
実施例１２３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化３００】
2018518518.tif 000303
【０５７３】
実施例１２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化３０１】
2018518518.tif 000304
【０５７４】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９００．００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−シクロペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（７２９．１５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（４８６．５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２８．７８ｍｇ、１７６．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．５９）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１：２）によって精製することで、表題化合物（９２６．００ｍｇ、７６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９７−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０５７５】
実施例１２３Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化３０２】
2018518518.tif 000305
【０５７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９２６．００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。混合物を濾過することで粗表題化合物（８１０ｍｇ、ＨＣｌ塩、未精製）を得た。１００ｍｇの粗材料を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、純粋な表題化合物（４２．３ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ −８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
実施例１２４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化３０３】
2018518518.tif 000306
【０５７８】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、３６６．２６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７４．１２ｍｇ、７３２．５２ｕｍｏｌ、１０１．５４ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、ホルムアルデヒド（８２．４９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、７５．６８ｕＬ、純度４０％）及びＨＯＡｃ（８７．９８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、８３．７９ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１５．０８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約７２％の所望の生成物が存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（５０．７ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５−８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
実施例１２５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化３０４】
2018518518.tif 000307
【０５８０】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、３６６．２６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７４．１２ｍｇ、７３２．５２ｕｍｏｌ、１０１．５３ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトアルデヒド（１６１．３４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２０４．２３ｕＬ  純度４０％）及びＨＯＡｃ（８７．９８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、８３．７９ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１５．０８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約７４％の所望の生成物が存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３５．９ｍｇ、１５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５−８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０− １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５３８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
実施例１２６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化３０５】
2018518518.tif 000308
【０５８２】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、３６６．２６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７４．１２ｍｇ、７３２．５２ｕｍｏｌ、１０１．５３ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトン（８５．０９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１０７．７１ｕＬ）及びＨＯＡｃ（８７．９８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、８３．７９ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１５．０８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約８２％の所望の生成物が存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３１．３ｍｇ、１４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５−８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）， １．８２−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
実施例１２７
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３０６】
2018518518.tif 000309
【０５８４】
実施例１２７Ａ
２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３０７】
2018518518.tif 000310
【０５８５】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００．００ｍｇ、７２８．３５ｕｍｏｌ）、２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４３．１１ｍｇ、８７４．０２ｕｍｏｌ、）、Ｋ２ＣＯ３（２０１．３３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３．２９ｍｇ、７２．８３ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約２１％の所望の化合物及び約３２％の２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンが存在した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１から０／１；石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、Ｒｆ＝０．４５）によって精製することで、表題化合物（０．２８ｇ、３４％、ＬＣＭＳ）を黄色の固体として得た。
【０５８６】
実施例１２７Ｂ
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３０８】
2018518518.tif 000311
【０５８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．００ｍＬ）中に２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８０．００ｍｇ、２４４．１２ｕｍｏｌ、純度：４６％）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約５０％の所望の化合物が検出された。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（７９．１ｍｇ、６６％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５−７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
実施例１２８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３０９】
2018518518.tif 000312
【０５８９】
実施例１２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−オキソ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化３１０】
2018518518.tif 000313
【０５９０】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９００．００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（７３３．９１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（４８６．５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２８．７８ｍｇ、１７６．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージしてから、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって確認したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（Ｒｆ＝０．３５）は完全に消費されており、１つの新たな主要スポット（Ｒｆ＝０．３）が検出された。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から０：１）によって精製することで、表題化合物（８８４．００ｍｇ、７２％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０−７．８７ （ｍ，， ２Ｈ）， ７．７９−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２−４．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０５９１】
実施例１２８Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３１１】
2018518518.tif 000314
【０５９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−オキソ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８８４．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、８．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約８３％の所望の生成物及び約１２％のＴＨＰ保護生成物が存在した。混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）を追加添加し、反応物を２０℃でさらに４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約９２％の所望の生成物及び７％のＴＨＰ保護生成物が存在した。混合物を２０℃でさらに１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。混合物を濾過することで、粗表題化合物（６４０ｍｇ、ＨＣｌ塩、未精製）を得た。１００ｍｇの粗材料を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製することで、純粋な表題化合物（５２．６ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４−３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
実施例１２９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３１２】
2018518518.tif 000315
【０５９４】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド（１８０．００ｍｇ、３２８．４２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（６６．４７ｍｇ、６５６．８４ｕｍｏｌ、９１．０５ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、ホルムアルデヒド（７３．９７ｍｇ、９８５．２６ｕｍｏｌ、６７．８６ｕＬ、純度４０％）及びＨＯＡｃ（７８．８９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、７５．１３ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０３．１９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、所望の生成物を得た。しかしながら、ＨＮＭＲによって確認したところ、生成物は幾分かのＭｅＣＮを含んでいた。生成物を脱イオン水（約３０ｍＬ）で溶解し、凍結乾燥することによって、表題化合物（５４．００ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
実施例１３０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３１３】
2018518518.tif 000316
【０５９６】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド（１８０．００ｍｇ、３２８．４２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（６６．４７ｍｇ、６５６．８４ｕｍｏｌ、９１．０５ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトアルデヒド（１４４．６７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１８３．１２ｕＬ、純度４０％）及びＨＯＡｃ（７８．８９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、７５．１３ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０３．１９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、反応物は若干汚れており、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、薄黄色の固体を得た。ＨＮＭＲによって確認したところ、生成物は幾分かのＭｅＣＮを含んでいたため、この生成物を脱イオン水（約２０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥することによって、所望の生成物（２２．１ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３−８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４−７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
実施例１３１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３１４】
2018518518.tif 000317
【０５９８】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド（１８０．００ｍｇ、３２８．４２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（６６．４７ｍｇ、６５６．８４ｕｍｏｌ、９１．０５ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトン（７６．３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、９６．５８ｕＬ）及びＨＯＡｃ（７８．８９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、７５．１３ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０３．１９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（６４．８ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）， １．６９−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５５４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
実施例１３２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−プロピオニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３１５】
2018518518.tif 000318
【０６００】
実施例１３２Ａ
１−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化３１６】
2018518518.tif 000319
【０６０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．００ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２７０．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（３４０．００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、４６５．７５ｕＬ）を０℃で滴下して添加した。その後、混合物をＮ２雰囲気下、０℃で５分間撹拌した。混合物に対して、プロパノイルクロリド（１２４．３５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１２４．３５ｕＬ）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、３０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（２７６．００ｍｇ、未精製）を薄褐色の油として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−０．９９ （ｍ， ３Ｈ）。
【０６０２】
実施例１３２Ｂ
１−（２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化３１７】
2018518518.tif 000320
【０６０３】
ｎ−ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）中に１−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（２７０．００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（２２７．７３ｍｇ、９３６．００ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（２６８．８２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３６３．２７ｕＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（ＳｉＯ２）によって精製することで、表題化合物（２８０．００ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。構造は、ＮＯＥによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０６−８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３−８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５−４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０６０４】
実施例１３２Ｃ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（６−プロピオニル−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化３１８】
2018518518.tif 000321
【０６０５】
ジオキサン（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に１−（２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（２５０．００ｍｇ、５３５．３８ｕｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２２３．１０ｍｇ、６４２．４５ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（１４７．９９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．１７ｍｇ、５３．５４ｕｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．４）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１から０：１）によって精製することで、表題化合物（２３０．００ｍｇ、６６％）を薄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７７−８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６−８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５−７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３−４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０６０６】
実施例１３２Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−プロピオニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３１９】
2018518518.tif 000322
【０６０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（６−プロピオニル−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２３０．００ｍｇ、３５２．８７ｕｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約８１％の所望の生成物が存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３５．５０ｍｇ、１６％、純度９９％、ＦＡ塩）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４−８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３−４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６９−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５６８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
実施例１３３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化３２０】
2018518518.tif 000323
【０６０９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に酢酸（１３．４９ｍｇ、２２４．７０ｕｍｏｌ、１２．８５ｕＬ）、ＨＡＴＵ（１０６．８０ｍｇ、２８０．８８ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８．４０ｍｇ、３７４．５０ｕｍｏｌ、６５．４１ｕＬ）を含む混合物に対して、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（１００．００ｍｇ、１８７．２５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＤＩＰＥＡ（４８．４０ｍｇ、３７４．５０ｕｍｏｌ、６５．４１ｕＬ）を含む混合物を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、２つの主要ピークが存在した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、２つのピークを分離した。（１）．ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳによって確認したところ、一方のピークは、所望の生成物とＴＨＰ保護生成物との混合物であった。凍結乾燥後の固体を次の段階に使用した。固体を含むＣＨ２Ｃｌ２（２．００ｍＬ）にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物（パートＡ）を得た。ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳによって確認したところ、もう一方のピークは、所望の生成物と二置換生成物との混合物であった。凍結乾燥後の固体を次の段階に使用した。固体を含むＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）に対してＮａＯＨ（２Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物（パートＢ）を得た。この残留物をパートＡと統合し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１１．６ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８８−７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７６−７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
実施例１３４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３２１】
2018518518.tif 000324
【０６１１】
実施例１３４Ａ
メチル４−（３−メトキシベンズアミド）ニコチネート
【化３２２】
2018518518.tif 000325
【０６１２】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中にメチル４−アミノニコチネート（８．００ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．６０ｇ、１０５．１６ｍｍｏｌ、１４．５８ｍＬ）を含む溶液に対して、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に３−メトキシベンゾイルクロリド（８．９７ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ）を含む溶液を２３℃で滴下して添加した。混合物を２３℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物が主要物であった。反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加することによってその反応を停止し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した後、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に懸濁し、約４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させることで、表題化合物（１４．００ｇ、９３％）を白色の固体として得た。
【０６１３】
実施例１３４Ｂ
４−（３−メトキシベンズアミド）ニコチンアミド
【化３２３】
2018518518.tif 000326
【０６１４】
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）にＮＨ３を室温で３０分間通気し、ＭｅＯＨにＮＨ３（約５０ｇ）を通気導入した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液に対して、メチル４−（３−メトキシベンズアミド）ニコチネート（１４．００ｇ、４８．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＷ９９１−１０６７−Ｐ１Ａ）によって確認したところ、所望の生成物は主要生成物として存在した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ＝０．４）によって確認したところ、出発材料は完全に消費されており、新たな主要スポットが存在した。反応混合物を濃縮して大部分のＭｅＯＨを除去した。得られた懸濁液を濾過した後、固体をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（１１．５０ｇ、８７％）を白色の固体として得た。
【０６１５】
実施例１３４Ｃ
２−（３−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化３２４】
2018518518.tif 000327
【０６１６】
ｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中に２−（３−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（１１．５０ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１２７．１７ｍＬ）を添加した。その後、反応物を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物が主要物であった。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ＝０．４５）によって確認したところ、出発材料は完全に消費されており、新たな主要スポットが存在した。反応混合物を濃縮して大部分のｉ−ＰｒＯＨを除去した。得られた混合物に６ＮのＨＣｌを添加してｐＨ＝７に調整した。得られた懸濁液を濾過した。固体を収集し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（９．５０ｇ、８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
【０６１７】
実施例１３４Ｄ
４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化３２５】
2018518518.tif 000328
【０６１８】
ＰＯＣｌ３（１１５．５０ｇ、７５３．２８ｍｍｏｌ、７０．００ｍＬ）中に２−（３−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（９．００ｇ、３５．５４ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（９．１９ｇ、７１．０７ｍｍｏｌ、１２．４１ｍＬ）を添加した。その後、反応物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、５５％のＭｅＯ置換生成物が存在し、約４５％の出発材料が残存していた。そのため、反応物を８０℃でさらに１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、８５％のＭｅＯ置換生成物が存在した。反応混合物を濃縮することで、表題化合物（９．６０ｇ、未精製）を薄褐色の固体として得た。これを次の段階において直接使用した。
【０６１９】
実施例１３４Ｅ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３２６】
2018518518.tif 000329
【０６２０】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９．６０ｇ、３５．３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（９．１２ｇ、５３．００ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８．２７ｇ、１４１．３２ｍｍｏｌ、２４．６９ｍＬ）を含む混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、出発材料が主要物であった。反応物を６０℃でさらに１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、すべての出発材料が依然として存在していた。反応混合物を濃縮することで残留物を得た。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）を介しておおまかに精製することで、２つの出発材料の混合物（１８ｇ）を黒褐色の固体として回収した。
【０６２１】
２つの出発材料の回収混合物（１８ｇ）及びＤＩＰＥＡ（８．５６ｇ、６６．２４ｍｍｏｌ、１１．５７ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物が主要物であった。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×４）で抽出した。統合した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮することで残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に分散させ、混合物を室温で３０分間撹拌した。黄色の固体（３．８ｇ）を濾過することによって収集し、濾液を濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１の後、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）を介して精製した。得られた表題化合物を再結晶化（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）を介して再精製することで、１．４ｇの生成物（純度：約８０％）を薄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０６２２】
実施例１３４Ｆ
３−（４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール
【化３２７】
2018518518.tif 000330
【０６２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中にＮ−（４−ブロモフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．５０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に対して、ＢＢｒ３（１０．７６ｇ、４２．９５ｍｍｏｌ、４．１４ｍＬ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。反応物を３５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、３３％の所望の生成物が存在し、３７％の出発材料が残存していた。反応物をさらに１６時間撹拌した後、ＬＣＭＳによって確認したところ、３５％の出発材料が依然として存在したが、３４％の所望の生成物も存在した。ＢＢｒ３（１０．７６ｇ、４２．９５ｍｍｏｌ、４．１４ｍＬ）を追加添加し、反応物を３５℃でさらに５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、３８％の所望の生成物が存在し、２５％の出発材料が依然として残存していた。反応物の反応を氷水（１５０ｍＬ）で停止し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。得られた懸濁液を混合溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１  ２００ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層を濾過した。濾液をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮することで未精製の黄色の固体を得た。この未精製の黄色の固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分散させた。混合物を室温で２０分間撹拌し、濾過することで黄色の固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に分散させ、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬで５回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、表題化合物（２．４０ｇ、未精製）を黄色の固体として得た。ＨＮＭＲによって確認したところ、約２５％の出発材料が残存していた。生成物を含む得られた混合物を次の段階において直接使用した。
【０６２４】
実施例１３４Ｇ
メチル２−（３−（４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセテート
【化３２８】
2018518518.tif 000331
【０６２５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に３−（４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール（２．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、純度：７５％）、メチル２−ブロモアセテート（５４４．６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、３３６．１７ｕＬ）、及びＫ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を含む混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、２０％の所望の生成物及び３０％の二置換副生成物が存在した。別の小スケール反応の反応混合物をこの反応物と統合した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮することで残留物を得た。残留物を、分取ＭＰＬＣを介して精製した。精製した所望の生成物の水溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化してｐＨ＝９とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。統合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、表題化合物（４２０ｍｇ、ＨＮＭＲ：ＥＷ９９１−１１３６−Ｐ１Ｂ）をまとめて黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０６２６】
実施例１３４Ｈ
メチル２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセテート
【化３２９】
2018518518.tif 000332
【０６２７】
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中にメチル２−（３−（４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセテート（３７０．００ｍｇ、７９５．１９ｕｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８７．５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１９．８１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１６．３７ｍｇ、１５９．０４ｕｍｏｌ）を含む混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１  Ｒｆ＝０．４６）によって確認したところ、新たな主要スポットが存在した。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、粗生成物を得た。これをシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）を介して精製することで、表題化合物（３８０．００ｍｇ、純度：８０％）を黄色の固体として得た。
【０６２８】
実施例１３４Ｉ
２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）酢酸
【化３３０】
2018518518.tif 000333
【０６２９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中にメチル２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセテート（３５０．００ｍｇ、６５２．２８ｕｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４６．８７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を含む混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物が主要物であった。反応混合物を濃縮することで残留物を得た。残留物を水（１０ｍＬ）に分散させ、１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ＝５とした。得られた黄色の固体を濾過した後、水で洗浄し、トルエンを用いた共沸条件下で乾燥させることで表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
【０６３０】
実施例１３４Ｊ
Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化３３１】
2018518518.tif 000334
【０６３１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）酢酸（１００．００ｍｇ、１９１．３７ｕｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０９．１５ｍｇ、２８７．０５ｕｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７４．２０ｍｇ、５７４．１１ｕｍｏｌ、１００．２７ｕＬ）を含む溶液を１５℃で１５分間撹拌した後、プロパン−２−アミン（２２．６２ｍｇ、３８２．７４ｕｍｏｌ、３２．７９ｕＬ）を添加した。その後、反応物を１５℃でさらに１５．８時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物が主要成分であった。水（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。統合した有機層をブライン（１５ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、表題化合物（１３０ｍｇ、未精製）を褐色の固体として得た。これを次の段階において直接使用した。
【０６３２】
実施例１３４Ｋ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３３２】
2018518518.tif 000335
【０６３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中にＮ−イソプロピル−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１００．００ｍｇ、１７７．４２ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３．００ｍＬ）を添加した。その後、反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物が主要物であった。反応混合物を濃縮することで残留物を得た。これを１ＭのＮａＯＨで塩基性化してｐＨ＝１０とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）を介して精製することで、表題化合物（２８．００ｍｇ、２９％）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２−８．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０１−７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
実施例１３５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化３３３】
2018518518.tif 000336
【０６３５】
実施例１３４に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４−８．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
実施例１３６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化３３４】
2018518518.tif 000337
【０６３７】
実施例１３６Ａ
ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化３３５】
2018518518.tif 000338
【０６３８】
尿素（２６．０９ｇ、４３４．４０ｍｍｏｌ、２３．２９ｍＬ）中に３−アミノイソニコチン酸（４．００ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）を含む混合物を１７５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、１つの主要ピークが検出された。反応混合物を４０℃に冷却し、固体を水（１０００ｍＬ）で懸濁した。薄褐色の固体懸濁液の混合物を２０℃で１６時間撹拌してから濾過した。固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、トルエンを用いて乾燥させることで、表題化合物（２．３ｇ、初回バッチ）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０６３９】
実施例１３６Ｂ
２，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３３６】
2018518518.tif 000339
【０６４０】
トルエン（１０．００ｍＬ）中にピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１．３０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１４．５９ｇ、９５．１３ｍｍｏｌ、８．８４ｍＬ）を含む混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（２．０６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ）を滴下して添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で６４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．４）によって確認したところ、１つの主要スポットが検出された。氷を添加することによって反応混合物の反応を停止し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和してｐＨ＝約７とした。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１）によって精製することで、表題化合物（４２０ｍｇ、２６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０６４１】
実施例１３６Ｃ
２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３３７】
2018518518.tif 000340
【０６４２】
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中に２，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４２０．００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（４０８．７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（５４２．７５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、７３３．４５ｕＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．４０）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層を洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を再結晶化（石油：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、２０ｍＬ）によって精製することで、表題化合物（６２０．００ｍｇ、７２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３−５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０６４３】
実施例１３６Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミドジヒドロクロリド
【化３３８】
2018518518.tif 000341
【０６４４】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００当量）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．２０当量）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。統合した有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミドを得た。
【０６４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．００当量）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミドを得た。
【０６４６】
ＴＨＦ（または少量のＭｅＯＨを添加したもの）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（１．００当量）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ａ、５．００当量）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌し、ＨＣｌ／ジオキサンを添加した後、固体を分離除去した。脱イオン水を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。水層を凍結乾燥することで表題化合物を得た。
深赤色の固体；収率：７．５％（３段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７−８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
実施例１３７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミドジヒドロクロリド
【化３３９】
2018518518.tif 000342
【０６４８】
実施例１３６に記載のものと本質的に同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
深赤色の固体；収率：１９％（３段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０８−８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３−７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
実施例１３８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミドジヒドロクロリド
【化３４０】
2018518518.tif 000343
【０６５０】
実施例１３６に記載のものと本質的に同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
深赤色の固体；収率：２５％（３段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００−７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０−１．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｓ， １Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
実施例１３９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化３４１】
2018518518.tif 000344
【０６５２】
実施例１３９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェノキシ）アセテート
【化３４２】
2018518518.tif 000345
【０６５３】
ＭｅＣＮ（１５０．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（５．９３ｇ、３０．４２ｍｍｏｌ、４．４９ｍＬ）及び３−ブロモフェノール（５．００ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（８．４１ｇ、６０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、１つの主要ピークが存在したが、所望の質量は検出されなかった。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．７５）によって確認したところ、１つの主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。統合した有機層をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から１：１）によって精製することで、表題化合物（８ｇ、９６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
【０６５４】
実施例１３９Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセテート
【化３４３】
2018518518.tif 000346
【０６５５】
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェノキシ）アセテート（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｂ２（ｐｉｎ２）（９７２．７８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（６８３．５５ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５４．８２ｍｇ、３４８．００ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェノキシ）アセテートは完全に消費されており、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出された。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から２０／１）によって精製することで、表題化合物（９９０ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３４−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｓ， １２Ｈ）。
【０６５６】
実施例１３９Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセテート
【化３４４】
2018518518.tif 000347
【０６５７】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００．００ｍｇ、７２８．３１ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセテート（２９２．１０ｍｇ、８７３．９７ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０１．３２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３．２９ｍｇ、７２．８３ｕｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物をＮ２雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンは消費されており、約７７％の所望の化合物が検出された。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１から２／３）によって精製することで、表題化合物（９９０ｍｇ、８５％）を灰白色の固体として得た。
【０６５８】
実施例１３９Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）酢酸
【化３４５】
2018518518.tif 000348
【０６５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセテート（２８０．００ｍｇ、４７９．７０ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、メチルエステル生成物を含む約９０％のピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物に対して、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（約２当量、４０ｍｇ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約７７％の所望の化合物が存在した。そのため、混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた混合物を濾過することで黄色の固体（１５０ｍｇ）を得た。５０ｍｇの黄色の固体を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１３．７ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８−８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
実施例１３９Ｅ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化３４６】
2018518518.tif 000349
【０６６１】
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）酢酸（５０．００ｍｇ、１１２．７４ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＥＤＣＩ（２８．１０ｍｇ、１４６．５６ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２９．１４ｍｇ、２２５．４８ｕｍｏｌ、３９．３８ｕＬ）、ＨＯＢｔ（３０．４７ｍｇ、２２５．４８ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６００．００ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の化合物は検出されなかった。１ｍＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏを追加添加した。混合物を５０℃でさらに１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約６７％の所望の化合物が検出された。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（２１．４ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０−８．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
実施例１４０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３４７】
2018518518.tif 000350
【０６６３】
実施例１４０Ａ
２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３４８】
2018518518.tif 000351
【０６６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つのピークとして検出された。混合物を減圧下で濃縮することで、表題化合物（２．１０ｇ、未精製、ＨＣｌ塩）を薄黄色の固体として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階に使用した。
【０６６５】
実施例１４０Ｂ
１−（２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン
【化３４９】
2018518518.tif 000352
【０６６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．００ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．１０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（２．８１ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ、３．８５ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセチルクロリド（８７３．４２ｍｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、７９４．０１ｕＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、３０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１から０：１）によって精製することで、表題化合物（１．１ｇ、５１％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．９６ （ｓ， １Ｈ），４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９−２．０７ （ｍ， ３Ｈ）。
【０６６７】
実施例１４０Ｃ
１−（２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン
【化３５０】
2018518518.tif 000353
【０６６８】
ｎ−ＢｕＯＨ（１０．００ｍＬ）中に１−（２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン（１．１０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（９８０．２５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（１．８４ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１（６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（１．５ｇ、７２％）を褐色がかった黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３−４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．５２ （ｍ， ３Ｈ）。
【０６６９】
実施例１４０Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３５１】
2018518518.tif 000354
【０６７０】
ジオキサン（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中に１−（２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン（１．００当量）及びＮ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．２０当量）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。統合した有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製することで、２−（３−（６−アセチル−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドを得た。
【０６７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中に２−（３−（６−アセチル−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１．００当量）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で２〜１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで表題化合物を得た。
灰白色の固体；収率：５％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６−７．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ） ４．５７−４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
実施例１４１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化３５２】
2018518518.tif 000355
【０６７３】
実施例１４０に記載のものと本質的に同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
灰白色の固体；収率：４０％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０−９．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５−７．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９−７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８−４．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３−１．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
実施例１４２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化３５３】
2018518518.tif 000356
【０６７５】
実施例１４０に記載のものと本質的に同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
灰白色の固体；収率：１５％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０−９．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４−７．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７−４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６−４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５−２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
実施例１４３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化３５４】
2018518518.tif 000357
【０６７７】
実施例１４０に記載のものと本質的に同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
黄土色の固体；収率：２０％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５−７．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８７−７．８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９−４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６−２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
実施例１４４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化３５５】
2018518518.tif 000358
【０６７９】
実施例１４４Ａ
２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化３５６】
2018518518.tif 000359
【０６８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４．００ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１５．００ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在し、約５％の出発材料が存在した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物が主要物であった。混合物を減圧下で濃縮することで、表題化合物（３．０７ｇ、未精製、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階において使用した。
【０６８１】
実施例１４４Ｂ
１−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化３５７】
2018518518.tif 000360
【０６８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．００ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．１０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（１．３９ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセチルクロリド（４３０．８２ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、３９１．６５ｕＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）によって確認したところ、１つの主要スポットが存在した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、３０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（９６０ｍｇ、未精製）を薄褐色の固体として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．５９−４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０６８３】
実施例１４４Ｃ
１−（２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化３５８】
2018518518.tif 000361
【０６８４】
ｎ−ＢｕＯＨ（１５．００ｍＬ）中に１−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン（９６０．００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（９０１．４３ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（１．０１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって確認したところ、ピリミジン出発材料（Ｒｆ＝０．２）及び４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（Ｒｆ＝０．６８）は依然として存在しており、１つの新たな主要スポット（Ｒｆ＝０．１１）が観測された。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１）によって確認したところ、１−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オンは完全に消費されており、１つの新たな主要スポット（Ｒｆ＝０．３）が検出された。混合物を室温に冷却し、濾過して固体を収集した。固体を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（９００ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０４−８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３−８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３−４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．５５ （ｍ， ３Ｈ）。
【０６８５】
実施例１４４Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化３５９】
2018518518.tif 000362
【０６８６】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１）中に１−（２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン（１．００当量）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．２０当量）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。統合した有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２−（３−（６−アセチル−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミドを得た。
【０６８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００〜１０．００ｍＬ）中に２−（３−（６−アセチル−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（１．００当量）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００〜１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２〜１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで表題化合物を得た。
薄黄色の固体；収率：１１％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５−７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
実施例１４５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化３６０】
2018518518.tif 000363
【０６８９】
実施例１４４に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
薄黄色の固体；収率：１１％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０−８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３−７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９３−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２−７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５５２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
実施例１４６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化３６１】
2018518518.tif 000364
【０６９１】
実施例１４４に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
薄黄色の固体；収率：９．９％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
実施例１４７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化３６２】
2018518518.tif 000365
【０６９３】
実施例１４４に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
黄色の固体；収率：１８％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６−８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２−７．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８１− ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４−４．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１−２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５５４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
実施例１４８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３６３】
2018518518.tif 000366
【０６９５】
実施例１４４に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
白色の固体；収率：７．７％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３−８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９−２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５５４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
実施例１４９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３６４】
2018518518.tif 000367
【０６９７】
実施例１４９Ａ
１−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【化３６５】
2018518518.tif 000368
【０６９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．００ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．２０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（２．７８ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ、３．８１ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。その後、混合物をＮ２雰囲気下、０℃で５分間撹拌した。混合物に対して、２−メチルプロパノイルクロリド（１．１７ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで２回）、クエン酸（１０％、４０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物を（２．５０ｇ、未精製）を薄黄色の固体として得た。これを、さらに精製することなく、次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．６７−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０６９９】
実施例１４９Ｂ
１−（２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【化３６６】
2018518518.tif 000369
【０７００】
ｎ−ＢｕＯＨ（２０．００ｍＬ）中に１−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２．５０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）及び４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（２．００ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（２．３６ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ、３．１９ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．２）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが検出された。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から０：１）によって精製することで、表題化合物（２．８ｇ、６４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０６−８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０７０１】
実施例１４９Ｃ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３６７】
2018518518.tif 000370
【０７０２】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１）中に１−（２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１．００当量）及びＮ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１．２０当量）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。統合した有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２−（３−（６−イソブチリル−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドを得た。
【０７０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００〜１０．００ｍＬ）中に２−（３−（６−イソブチリル−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１．００当量）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００〜１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１〜１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで表題化合物を得た。
薄黄色の固体；収率：２４％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６−７．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０４ （ｍ，１Ｈ）， ４．６８−４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５５４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
実施例１５０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
【化３６８】
2018518518.tif 000371
【０７０５】
実施例１４９に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
薄黄色の固体；収率：１５％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４−８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６−７．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８−４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５８０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
実施例１５１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド
【化３６９】
2018518518.tif 000372
【０７０７】
実施例１４９に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
淡黄色の固体；収率：２９％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２−７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８−４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５６８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
実施例１５２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化３７０】
2018518518.tif 000373
【０７０９】
実施例１４９に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
淡黄色の固体；収率：２８％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６−７．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８−４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５６６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
実施例１５３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化３７１】
2018518518.tif 000374
【０７１１】
実施例１４９に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
灰白色の固体；収率：１７％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８−７．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７９−７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８−４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
実施例１５４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化３７２】
2018518518.tif 000375
【０７１３】
実施例１４９に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
灰白色の固体；収率：９．３％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４−８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９−４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５６８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
実施例１５５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化３７３】
2018518518.tif 000376
【０７１５】
実施例１４９に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
灰白色の固体；収率：１９％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８−７．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９−４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１６】
実施例１５６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３７４】
2018518518.tif 000377
【０７１７】
実施例１４９に記載のものと同一の手順を使用し、表題化合物を合成した。
灰白色の固体；収率：２６％（２段階）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６−７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９−４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５８２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
実施例１５７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化３７５】
2018518518.tif 000378
【０７１９】
実施例１５７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（シクロブチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化３７６】
2018518518.tif 000379
【０７２０】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９００．００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−シクロブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（６９９．５２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（４８６．５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２８．７８ｍｇ、１７６．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１：１）によって精製することで、表題化合物（８３４．００ｍｇ、６９％）を薄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７−８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２−４．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３４−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９−２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０７２１】
実施例１５７Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化３７７】
2018518518.tif 000380
【０７２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（シクロブチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８３０．００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。混合物を濾過することで、粗表題化合物（７４０ｍｇ、ＨＣｌ塩、未精製）を黄色の固体として得た。１００ｍｇの表題化合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３９．８ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２３】
実施例１５８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化３７８】
2018518518.tif 000381
【０７２４】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド（１８０．００ｍｇ、３３８．３２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（６８．４７ｍｇ、６７６．６４ｕｍｏｌ、９３．７９ｕＬ）を添加し、混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、ホルムアルデヒド（７６．２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、６９．９１ｕＬ、純度４０％）及びＨＯＡｃ（８１．２６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７７．３９ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０６．３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（３６．９ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８−８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
実施例１５９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化３７９】
2018518518.tif 000382
【０７２６】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド（１８０．００ｍｇ、３３８．３２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（６８．４７ｍｇ、６７６．６４ｕｍｏｌ、９３．７９ｕＬ）を添加し、混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトン（７８．６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、９９．４９ｕＬ）及びＨＯＡｃ（８１．２６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７７．３９ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０６．３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（５４．０ｍｇ、２４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１５−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５３８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２７】
実施例１６０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【化３８０】
2018518518.tif 000383
【０７２８】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、３７５．９１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７６．０８ｍｇ、７５１．８２ｕｍｏｌ、１０４．２２ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトアルデヒド（１２４．１９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１５７．２０ｕＬ、純度４０％）及びＨＯＡｃ（９０．２９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８５．９９ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１８．１１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、生成物を黄色の固体として得た。ＨＮＭＲによって確認したところ、生成物はＭｅＣＮを含んでいた。生成物を脱イオン水（約３０ｍＬ）で溶解し、凍結乾燥して乾燥させることで、表題化合物（８２．２ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
実施例１６１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化３８１】
2018518518.tif 000384
【０７３０】
実施例１６１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化３８２】
2018518518.tif 000385
【０７３１】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９００．００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−イソブチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（７０３．７８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（４８６．５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２８．７８ｍｇ、１７６．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１：１）によって精製することで、表題化合物（１．０２ｇ、８５％）を薄褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４−７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５−４．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３−３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８２−０．７９ （ｍ， ６Ｈ）。
【０７３２】
実施例１６１Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化３８３】
2018518518.tif 000386
【０７３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．０２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約８５％の所望の生成物が存在した。混合物を濾過し、減圧下で乾燥させることで、粗表題化合物（１．０ｇ、ＨＣｌ塩、未精製）を黄色の固体として得た。１００ｍｇの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、純粋な表題化合物（１６．０ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ）， １．７７−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
実施例１６２
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化３８４】
2018518518.tif 000387
【０７３５】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、３７４．５０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７５．７９ｍｇ、７４８．９９ｕｍｏｌ、１０３．８２ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、ＨＣＨＯ（８４．３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、７７．３８ｕＬ、純度４０％）及びＨＯＡｃ（８９．９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８５．６７ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１７．６７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約６６％の所望の生成物が存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＨＮＭＲによって確認したところ、生成物はＭｅＣＮを含んでいた。生成物を脱イオン水（約３０ｍＬ）で溶解し、凍結乾燥して乾燥させることで、表題化合物（６５．２ｍｇ、２８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６−８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
実施例１６３
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化３８５】
2018518518.tif 000388
【０７３７】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、３７４．５０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７５．７９ｍｇ、７４８．９９ｕｍｏｌ、１０３．８２ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトン（８７．００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１１０．１３ｕＬ）及びＨＯＡｃ（８９．９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８５．６７ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１７．６７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約７６％の所望の生成物が存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（５８．４ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ４Ｈ）， １．７６−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３８】
実施例１６４
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【化３８６】
2018518518.tif 000389
【０７３９】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド（１５０．００ｍｇ、２８０．８７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（５６．８４ｍｇ、５６１．７５ｕｍｏｌ、７７．８７ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトアルデヒド（９２．７９ｍｇ、８４２．６２ｕｍｏｌ、１１７．４６ｕＬ、純度４０％）及びＨＯＡｃ（６７．４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６４．２５ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８８．２５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１６．１ｍｇ、９．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
実施例１６５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３８７】
2018518518.tif 000390
【０７４１】
実施例１６５Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化３８８】
2018518518.tif 000391
【０７４２】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８０．００ｍｇ、４４２．４０ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１８４．３５ｍｇ、５３０．８８ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２．２９ｍｇ、８８４．８０ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．３７ｍｇ、４４．２４ｕｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約７５％が所望の生成物であった。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、表題化合物（３４０ｍｇ、未精製）を黄色の油として得た。
【０７４３】
実施例１６５Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３８９】
2018518518.tif 000392
【０７４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（８．００ｍＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（３４０．００ｍｇ、５７４．６２ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、８．００ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。添加の後、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約６２％の生成物が存在した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６Ｍ）で調整してｐＨ＝７とした。混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させることで粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（２７．００ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７−８．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１−１．６５．（ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．３
【０７４５】
実施例１６６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３９０】
2018518518.tif 000393
【０７４６】
実施例１６６Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【化３９１】
2018518518.tif 000394
【０７４７】
ジオキサン（１５．００ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００．００ｍｇ、４８５．５７ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（２１９．２０ｍｇ、６３１．２４ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３４．２２ｍｇ、９７１．１４ｕｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．５３ｍｇ、４８．５６ｕｍｏｌ）、ならびにＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約６７％の生成物が存在した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカの薄いパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（３４０ｍｇ、未精製）を黄色の固体として得た。
【０７４８】
実施例１６６Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化３９２】
2018518518.tif 000395
【０７４９】
ＣＨ２Ｃｌ２（８．００ｍＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−２−（３−（４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（３４０．００ｍｇ、５６９．７８ｕｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０．００ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。その後、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約５６％の生成物が存在した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＮＨ４ＯＨ（６Ｍ）で調整してｐＨ＝８とした。混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させることで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製することで１２０ｍｇの粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によってさらに精製することで、表題化合物（７９．５．００ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｓ， ２Ｈ）， ７．８３−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５０】
実施例１６７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化３９３】
2018518518.tif 000396
【０７５１】
実施例１６７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（ネオペンチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化３９４】
2018518518.tif 000397
【０７５２】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９００．００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−ネオペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（７３３．４１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（４８６．５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２８．７８ｍｇ、１７６．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約５８％の所望の生成物が存在し、約２２％のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートが残存していた。混合物に対して、Ｎ−ネオペンチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１６０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）を追加添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．１５）によって確認したところ、１つの新たな主要スポットが存在した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１：１）によって精製することで、表題化合物（８２０ｍｇ、４９％）を褐色の固体として得た。
【０７５３】
実施例１６７Ｂ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化３９５】
2018518518.tif 000398
【０７５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（ネオペンチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８２０．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。混合物を濾過することで、粗生成物（８１０ｍｇ、ＨＣｌ塩、未精製）を黄色の固体として得た。１００ｍｇの粗材料を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、濃縮物を脱イオン水（約３０ｍＬ）で溶解させた後、凍結乾燥して乾燥させることで、表題化合物（３６．６ｍｇ）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
実施例１６８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化３９６】
2018518518.tif 000399
【０７５６】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、３６４．９１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７３．８５ｍｇ、７２９．８２ｕｍｏｌ、１０１．１６ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、ＨＣＨＯ（８２．１９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、７５．４０ｕＬ、純度４０％）及びＨＯＡｃ（８７．６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８３．４８ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１７．６７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＨＮＭＲによって確認したところ、生成物はＭｅＣＮを含んでいた。生成物を脱イオン水（約３０ｍＬ）で溶解し、凍結乾燥して乾燥させることで、表題化合物（４８．８ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５７】
実施例１６９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化３９７】
2018518518.tif 000400
【０７５８】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、３６４．９１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７３．８５ｍｇ、７２９．８２ｕｍｏｌ、１０１．１７ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトン（８４．７８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１０７．３１ｕＬ）、ＨＯＡｃ（８７．６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８３．４８ｕＬ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１４．６５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物は１つの主要ピークとして存在した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（４１．４ｍｇ、１７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５５４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５９】
実施例１７０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
【化３９８】
2018518518.tif 000401
【０７６０】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中に２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、３６４．９１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（７３．８５ｍｇ、７２９．８２ｕｍｏｌ、１０１．１７ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、混合物に対して、アセトアルデヒド（１６０．７４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２０３．４７ｕＬ、純度４０％）、ＨＯＡｃ（８７．６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８３．４８ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１４．６５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で溶解させた。混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、約５１％の所望の生成物が存在した。混合物を濃縮して得たものを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製することで、表題化合物（１５．３ｍｇ、７．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
実施例１７１
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノプロパンアミド
【化３９９】
2018518518.tif 000402
【０７６２】
１０ｍＬのマイクロ波用容器において、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）に対して、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（２８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７８ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．０８０ｍＬ）、及び水（０．０７８ｍＬ）を添加した。容器に窒素を通気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。容器をマイクロ波の照射下、１８０℃で２時間保持した後、ＬＣ−ＭＳによって反応物を確認したところ、幾分かの出発ボロン酸エステルを伴って所望の生成物質量が存在した。ジオキサンを添加した２０ｍＬのバイアルに反応混合物を移した後、溶媒を減圧下で除去した。その後、残留物に水を添加し、この材料を濾過することで灰色のゴム状残留物を得た。少なくとも３０分間フィルター上に放置した後、残留物を１０：１のＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ溶液（１．６５ｍＬ）に溶解してから、孔径０．４５μｍのシリンジフィルターに通して濾過した。ＨＰＬＣ（１０％Ａ９０％Ｂから１００％Ａ（Ａは０．１％のＴＦＡを含む水であり、Ｂは０．１％のＴＦＡを含むＭｅＣＮである））によって、１１．８ｍｇの生成物を粘性のＴＦＡ塩として得た。ＴＦＡ塩をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、４．０ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．０３９ｍＬ、１０当量）を添加することによって、この材料をそのＨＣｌ塩に変換した。混合物を１０分間撹拌した後、Ｇｅｎｅｖａｃにおいて遠心分離し、上清をピペットで除去した。残存する固体を減圧下で乾燥させることで、表題化合物（５．１ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ − ３．１７ （ｍ， ８Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６３】
実施例１７２
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノプロパンアミド
【化４００】
2018518518.tif 000403
【０７６４】
１０ｍＬのマイクロ波用容器において、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）に対して、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（２８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７８ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．０８０ｍＬ）、及び水（０．０７８ｍＬ）を添加した。容器に窒素を通気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を容器に添加し、容器に対して１８０℃で２時間マイクロ波（ＣＥＭ）を照射した。その後、ＬＣ−ＭＳによって反応物を確認したところ、幾分かの出発ボロン酸エステルを伴って所望の生成物質量が存在した。ジオキサンを添加した２０ｍＬのバイアルに反応混合物を移し（容器の内側に灰色の固体が固着しており、これを２０ｍＬのバイアルに移すことはしなかった）、溶媒を減圧下で除去した。その後、残留物に水を添加し、この材料を濾過することで固体を得た。少なくとも３０分間フィルター上に放置した後、固体を１０：１のＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ溶液（１．６５ｍＬ）に溶解してから、孔径０．４５μｍのシリンジフィルターに通して濾過した。ＨＰＬＣ（１０％Ａ９０％Ｂから１００％Ａ（Ａは０．１％のＴＦＡを含む水であり、Ｂは０．１％のＴＦＡを含むＭｅＣＮである））によって３０．３ｍｇの生成物を粘性のＴＦＡ塩として得た。ＴＦＡ塩をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、４．０ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．１０３ｍＬ、１０当量）を添加することによって、この材料をそのＨＣｌ塩に変換した。混合物を１０分間撹拌した後、Ｇｅｎｅｖａｃにおいて遠心分離し、上清をピペットで除去した。残存する固体を減圧下で乾燥させることで、表題化合物（２５．１ｍｇ、５５％）を暗黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ − ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ − ３．１２ （ｍ， ９Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
実施例１７３
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノプロパンアミド
【化４０１】
2018518518.tif 000404
【０７６６】
１０ｍＬのマイクロ波用容器において、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）に対して、２−モルホリノ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（２８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７８ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．０８０ｍＬ）、及び水（０．０７８ｍＬ）を添加した。容器に窒素を通気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を容器に添加し、容器に対して１８０℃で２時間照射処理を実施した。その後、ＬＣ−ＭＳによって反応物を確認したところ、幾分かの出発ボロン酸エステルを伴って所望の生成物質量が存在した。ジオキサンを添加した２０ｍＬのバイアルに反応混合物を移し、溶媒を減圧下で除去した。その一方で、マイクロ波用バイアルの内部に残存して得られた黄色の固体を取り出し、別に処理した。その後、残留物に水を添加し、この材料を濾過することで固体を得た。少なくとも３０分間フィルター上に放置した後、固体を１０：１のＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ溶液（１．６５ｍＬ）に溶解してから、孔径０．４５ｍｍのシリンジフィルターに通して濾過した。ＨＰＬＣ（１０％Ａ９０％Ｂから１００％Ａ（Ａは０．１％のＴＦＡを含む水であり、Ｂは０．１％のＴＦＡを含むＭｅＣＮである））によって、２７ｍｇの生成物を粘性のＴＦＡ塩として得た。ＴＦＡ塩をＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（４：１、総体積２．５ｍＬ）に溶解し、４．０ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．０９０ｍＬ、１０当量）を添加することによってＨＣｌ塩を生成させた。混合物を１０分間撹拌した後、Ｇｅｎｅｖａｃにおいて遠心分離し、上清をピペットで除去した。残存する固体を減圧下で乾燥させることで、表題化合物（１６．４ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ − ２．９４ （ｍ， ９Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６７】
実施例１７４
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
【化４０２】
2018518518.tif 000405
【０７６８】
実施例１７４Ａ
Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
【化４０３】
2018518518.tif 000406
【０７６９】
１ドラムのバイアルにおいて、３−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に対して、室温で脱水ＣＨＣｌ３（０．８０ｍＬ）を添加した後、ニコチニルクロリド（ｎｉｃｏｔｉｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）塩酸塩（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（６４ｍｇ、０．０８８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって確認したところ、所望の生成物質量を有する１つのピークが存在した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、デカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮することで暗黄色の油を得た。この油をＤＣＭに溶解し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供すことで、表題化合物（３９．７ｍｇ、６２％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７０】
実施例１７４Ｂ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
【化４０４】
2018518518.tif 000407
【０７７１】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアルにおいて、ジオキサン（０．６１ｍＬ）中にＮ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）水溶液（０．０６１ｍＬ）、及び水（０．０６１ｍＬ）を添加した。容器に窒素を通気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．５ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を容器に添加し、容器に対して１８０℃で２時間マイクロ波を照射した後、容器を室温に冷却した。ＬＣ−ＭＳによって反応物を確認したところ、所望の生成物質量と一致するピークが１つ反応物中に存在した。ジオキサンを添加した別の２０ｍＬバイアルに反応混合物を移した後、減圧下で濃縮することで残留物を得た。残留物を水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄してからフィルター上で乾燥させた。この粗材料をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１０：１、総体積２．２ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（１０％Ｂ９０％Ａから１００％Ｂ（Ａは０．１％のＴＦＡを含む水であり、Ｂは０．１％のＴＦＡを含むＭｅＣＮである）（グラジエント時間１３分、実施時間１５分））に供した。１４ｍｇの生成物を粘性のＴＦＡ塩として得た。この材料をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、４．０ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．０４８７ｍＬ）（１０当量）を添加し、１５分間撹拌することによって、この塩をＨＣｌ塩に変換した。ヘキサンを添加し、懸濁液をＧｅｎｅｖａｃにおいて遠心分離し、上清をピペットで除去した。バイアルに残った残留物を減圧下で３時間乾燥させた。表題化合物（６．７ｍｇ、２０％）を錆色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ − ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０ − ７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６４ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７２】
実施例１７５
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
【化４０５】
2018518518.tif 000408
【０７７３】
Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．６１ｍＬ）、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）水溶液（０．０６１ｍＬ）、及び水（０．０６１ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．０ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ならびに４．０ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．０３９４ｍＬ、ＴＦＡ塩からＨＣｌ塩を形成させるためのもの）を使用し、実施例４Ｃと類似の様式でこの化合物を調製した。その結果、表題化合物（６．６ｍｇ、２０％）を山吹色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ − ８．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７４】
実施例１７６
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
【化４０６】
2018518518.tif 000409
【０７７５】
実施例１７６Ａ
Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
【化４０７】
2018518518.tif 000410
【０７７６】
脱水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に３−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＢ，２−ピコリン酸（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、室温でＴＥＡ（１５２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ）を添加した後、ＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによって確認した。ＬＣ−ＭＳによって所望の生成物質量は観測されなかったが、ＴＬＣによって確認したところ、出発ボロン酸エステルは消費されており、新たなスポットが形成された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。統合した有機層を水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、デカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮することで黄色の油を得た。油をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムに負荷した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃとするグラジエント）によって表題化合物（８５ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ − ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ − ８．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７７ − ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７７】
実施例１７６Ｂ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
【化４０８】
2018518518.tif 000411
【０７７８】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアルにおいて、ジオキサン（０．６２ｍＬ）中にＮ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）水溶液（０．０６１ｍＬ）、及び水（０．０６２ｍＬ）を添加した。容器に窒素を通気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．１ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を容器に添加し、容器に対して、１８０℃で２時間マイクロ波を照射した。ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、生成物の所望生成物質量を有する１つのピークが存在した。ジオキサンを添加した２０ｍＬのバイアルに反応混合物を移し、減圧下で濃縮した。残留物に水を添加することでオレンジ色の固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄してからフィルター上で乾燥させた後、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１５：１、総体積３．２ｍＬ）に溶解させた。ＨＰＬＣ（１０％Ｂ９０％Ａから１００％Ｂ（Ａは０．１％のＴＦＡを含む水であり、Ｂは０．１％のＴＦＡを含むＭｅＣＮである））によって表題化合物（１９．９ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｂ， １Ｈ）， ９．１２ （ｔ， Ｊ ＝ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ Ｈｚ， Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ Ｈｚ， Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ − ８．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９６ − ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ − ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７９】
実施例１７７
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
【化４０９】
2018518518.tif 000412
【０７８０】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアルにおいて、ジオキサン（０．６２ｍＬ）中にＮ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）水溶液（０．０６１ｍＬ）、及び水（０．０６２ｍＬ）を添加した。容器に窒素を通気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．１ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を容器に添加し、容器に対して、１８０℃で２時間マイクロ波を照射した。ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、所望の生成物質量を有する１つのピークが存在した。ジオキサンを添加した２０ｍＬのバイアルに反応混合物を移し、減圧下で濃縮した。残留物に水を添加することで暗灰色の粘性ガムを得た。これをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１５：１、総体積３．２ｍＬ）に溶解させた。ＨＰＬＣ（１０％Ｂ９０％Ａから１００％Ｂ（Ａは０．１％のＴＦＡを含む水であり、Ｂは０．１％のＴＦＡを含むＭｅＣＮである））によって、表題化合物（１６．８ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ − ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ − ７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ − ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８１】
実施例１７８
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化４１０】
2018518518.tif 000413
【０７８２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１ｍＬ）、Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）水溶液（０．１０ｍＬ）、及び水（０．１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を使用し、実施例４Ｃと類似の様式でこの化合物を調製した。その結果、表題化合物（１９．３ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８３】
実施例１７９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド
【化４１１】
2018518518.tif 000414
【０７８４】
１０ｍＬのマイクロ波用容器に対して、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（０．９５ｍＬ）を添加した。その後、Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（３２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を容器に添加した後、Ｎａ２ＣＯ３（２０．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）水溶液（０．０９５ｍＬ）及び水（０．０９５ｍＬ）を添加した。容器に窒素を通気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に対して１８０℃で２時間照射処理を実施した後、ＬＣ−ＭＳによって確認した。ＬＣ−ＭＳによって反応物を確認したところ、所望の生成物質量と一致するピークが存在した。ジオキサンを添加した２０ｍＬのバイアルに混合物を移し、溶媒を減圧下で除去することで残留物を得た。残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１０：１、総体積２．７５ｍＬ）と共に少なくとも３０分間撹拌した。ＨＰＬＣ（１０％Ｂ９０％Ａから１００％Ｂとするグラジエント（Ａは水（０．１％ＴＦＡ）であり、ＢはＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）である））によって、表題化合物（３０．４ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８５】
実施例１８０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
【化４１２】
2018518518.tif 000415
【０７８６】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（３４．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、水（０．１０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）水溶液（０．１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及び０．９５ｍＬの１，４−ジオキサンを使用し、実施例１７９と類似の様式で表題化合物を調製した。その結果、表題化合物（３３．２ｍｇ、５５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８７】
実施例１８１
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アセトアミド
【化４１３】
2018518518.tif 000416
【０７８８】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ペンタン−３−イル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（３３．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、水（０．１０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）水溶液（０．１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（０．９５ｍＬ）を使用し、実施例１７９と類似の様式で表題化合物を調製した。その結果、表題化合物（２６．７ｍｇ、５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８９】
実施例１８２
２−（（５−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化４１４】
2018518518.tif 000417
【０７９０】
実施例１８２Ａ
２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化４１５】
2018518518.tif 000418
【０７９１】
ＤＭＦ（２６．７ｍＬ）中に３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１．３９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）及びＮ−イソプロピル−２−ブロモアセトアミド（１．４４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱し、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣによって確認した。ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、所望の生成物質量を有する１つの主要ピークが存在した。所望の生成物と同一の質量を有する２つの微小ピークが存在した。ＴＬＣによって確認したところ、１つの主要スポット及び少数の微小スポットが存在した。ＴＬＣによる分析では、出発材料は存在しなかった。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、統合した有機層を水で２回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、デカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮することで暗赤色の油を得た。油をＣｅｌｉｔｅに負荷し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭとするグラジエント）を実施することで生成物を得た。ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、この生成物は、幾分かの出発ブロミドを含んでいた。この材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭとするグラジエント）に再び供すことで、表題化合物（８００ｍｇ、３７％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２７３／２７５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９２】
実施例１８２Ｂ
Ｎ−イソプロピル−２−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド
【化４１６】
2018518518.tif 000419
【０７９３】
１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）中に２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１．１２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩加熱し、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣによって確認した。ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、出発ブロミドは消費されており、出発ブロミドの二量体が微量存在した。ＴＬＣによる分析では、出発ブロミドは見られなかった。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、統合した有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶液をデカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮することで、１．７４ｇの暗褐色の油を得た。油をＤＣＭに溶解し、８０ｇのシリカゲルカラムに負荷した。溶媒をＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭとするグラジエントを用いて、カラムからの溶出処理を実施した。溶出処理から約３５分経過してもカラムからは何も溶出しなかったため、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃでシリカゲルを洗浄することによって、カラムに負荷した材料を回収した。濾液を濃縮することで表題化合物を褐色の油として回収した。ＴＬＣによって確認したところ、この油は複数の成分を含んでいた。２０ｍｇの試料で実施したカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭとするグラジエント）は成功せず、純粋な化合物は全く得られなかった。したがって、粗生成物を次の段階において直接使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９４】
実施例１８２Ｃ
２−（（５−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化４１７】
2018518518.tif 000420
【０７９５】
１０ｍＬのマイクロ波用容器において、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に対して、実施例１３Ｂから得られた未精製のＮ−イソプロピル−２−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．０ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．１０ｍＬ）を添加した。容器に窒素を通気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を容器に添加し、反応混合物に対して、１８０℃で２時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、ＬＣ−ＭＳによって反応物を確認した。ＬＣ−ＭＳでは、所望の生成物の質量と一致する１つの主要ピーク、ならびにさらなるピークが存在した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。統合した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、デカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮することで、１９ｍｇの残留物を得た。残留物をＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）に溶解させた。ＨＰＬＣ（１０％Ｂ９０％Ａから１００％Ｂとするグラジエント（Ａは水（０．１％ＴＦＡ）であり、ＢはＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）である））によって、表題化合物（３．４ｍｇ、５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９６】
実施例１８３
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化４１８】
2018518518.tif 000421
【０７９７】
実施例１８３Ａ
２−クロロ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化４１９】
2018518518.tif 000422
【０７９８】
脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５４８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＴＥＡ（２７８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却した後、クロロアセチルクロリド（３１１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、０．２１９ｍＬ）を滴下して添加した。反応混合物を２．５日間、終夜撹拌した。反応混合物をＴＬＣによって確認したところ、出発アニリンは消費されていた。反応混合物を１ＮのＨＣｌで１回洗浄した後、水で２回洗浄し、統合した水性洗浄液をＤＣＭで１回抽出した。統合した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、デカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮することで、表題化合物（７０５ｍｇ、９５％）を黄褐色の固体として得た。この粗材料を次の反応においてそのまま使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９６／２９８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９９】
実施例１８３Ｂ
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化４２０】
2018518518.tif 000423
【０８００】
３５ｍＬのマイクロ波用容器において、脱水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（４４３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＴＥＡ（２２８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、０．３１３ｍＬ）を添加した後、１−メチルピペラジン（１５０ｍｇ、０．１６６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液に対して、１００℃で１０分間照射処理を実施した後、ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、所望の生成物質量と一致する１つの主要ピークが存在した。ＬＣ−ＭＳでは、出発ボロン酸エステルは見られなかった。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。統合した有機層をブラインで１回洗浄した後（このブライン層は、他の水層と統合しなかった）、硫酸ナトリウムで脱水し、デカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮することで、２５９ｍｇの油を粗材料として得た。幾分かの所望の生成物（ボロン酸エステル及びボロン酸として）が非ブライン水層に存在することが認められた。この層を減圧下で濃縮することで５００ｍｇの褐色の油を得た。有機層から得られた粗材料をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムに負荷した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭとするグラジエント）によって、１４１ｍｇの薄褐色の油を生成物として得た。非ブライン水層から得られた褐色の油をＣｅｌｉｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を実施することで、２２２ｍｇのベージュ色の固体を得た。表題化合物の総収量は、３６３ｍｇ（６７％）である。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０１】
実施例１８３Ｃ
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化４２１】
2018518518.tif 000424
【０８０２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）水溶液（０．１０ｍｍｏｌ）、水（０．１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を使用し、実施例１７９と類似の様式で表題化合物を調製した。その結果、表題化合物（２２．９ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０３】
実施例１８４
Ｎ−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化４２２】
2018518518.tif 000425
【０８０４】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）水溶液（０．１０ｍｍｏｌ）、水（０．１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を使用し、実施例１７９と類似の様式で表題化合物を調製した。その結果、表題化合物（１０．１ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５０９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０５】
実施例１８５
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド
【化４２３】
2018518518.tif 000426
【０８０６】
実施例１８５Ａ
２−クロロ−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド
【化４２４】
2018518518.tif 000427
【０８０７】
脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中にイソプロピルアミン（４４３ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ、０．６４４ｍＬ）を含む溶液に対して、ＴＥＡ（８３４ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、２−クロロプロピオニルクロリド（１．０５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、０．８０ｍＬ）を同一の温度で滴下して添加した。その後、混合物をそのまま室温に温め、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。統合した有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液をデカントして脱水剤と分離し、減圧下で濃縮することで粗生成物を得た。生成物が油または半固体であるならば、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンからＥｔＯＡｃとするグラジエント）を実施することで表題化合物を得た。そうでない場合は、粗生成物を次の段階においてそのまま使用した。粗表題化合物（１．１４ｇ、１０２％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ １５０／１５２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０８】
実施例１８５Ｂ
２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド
【化４２５】
2018518518.tif 000428
【０８０９】
２０ｍＬのバイアルにおいて、ＤＭＦ（８．３ｍＬ）中に３−ブロモフェノール（４３２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．２６５ｍＬ）を含む溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、２−クロロ−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（３７４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。その後、混合物を７０℃で一晩加熱し、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣによって確認した。ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、所望の生成物質量と一致するピークが反応物に存在した。ＴＬＣによって確認したところ、出発フェノールが依然として存在した。反応物の加熱をさらに４時間継続した後、出発フェノールは依然として各反応物に存在した。反応混合物を室温に冷却し、後処理を実施した。後処理は、反応混合物を水に注ぎ入れ、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出することによって実施した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。統合した有機層を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、デカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮することで粗生成物を得た。この材料をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃとするグラジエント）を実施することによって表題化合物（３３８ｍｇ、４７％）を固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８６／２８８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１０】
実施例１８５Ｃ
Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロパンアミド
【化４２６】
2018518518.tif 000429
【０８１１】
２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（３３８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４９７ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を９０℃で１８時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、出発ブロミドはすべて消費されており、所望の生成物質量と一致する１つの主要ピークが存在した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。統合した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、デカントして脱水剤と分離した後、減圧下で濃縮してからカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃとするグラジエント）に供すことで、表題化合物（３１０ｍｇ、７９％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｐ， Ｊ ＝ ８．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１２】
実施例１８５Ｄ
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド
【化４２７】
2018518518.tif 000430
【０８１３】
Ｎ−イソプロピル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、水（０．１５ｍＬ）、及びＮａ２ＣＯ３（３１．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）水溶液（０．１５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．３ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）、ならびにジオキサン（１．５ｍＬ）を使用し、実施例１７９と類似の様式で表題化合物を調製した。その結果、表題化合物（２６．４ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１４】
実施例１８６
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルプロパンアミド
【化４２８】
2018518518.tif 000431
【０８１５】
適切な出発材料及び中間体を使用し、実施例１８５と類似の様式で表題化合物を合成した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１６】
実施例１８７
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）プロパンアミド
【化４２９】
2018518518.tif 000432
【０８１７】
適切な出発材料及び中間体を使用し、実施例１８５と類似の様式で表題化合物を合成した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１８】
実施例１８８
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）プロパンアミド
【化４３０】
2018518518.tif 000433
【０８１９】
適切な出発材料及び中間体を使用し、実施例１８５と類似の様式で表題化合物を合成した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２０】
実施例１８９
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルプロパンアミド
【化４３１】
2018518518.tif 000434
【０８２１】
適切な出発材料及び中間体を使用し、実施例１８５と類似の様式で表題化合物を合成した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２２】
実施例１９０
２−（３−（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）アセトアミド
【化４３２】
2018518518.tif 000435
【０８２３】
実施例１７９と類似の様式で表題化合物を合成した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
実施例１９１（アッセイ）
酸化的リン酸化の阻害剤と解糖の阻害剤との両方を組み合わせることによって、細胞のＡＴＰレベルが相乗的に抑制される。それ故に、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤と、よく特徴付けられたＡＴＰ合成酵素阻害剤であるオリゴマイシンとを組み合わせて利用するアッセイを開発した。オリゴマイシンは、酸化的リン酸化に由来してＡＴＰが生じることを阻害するため、残るＡＰＴ産生はいずれも解糖に由来するものである。Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏキットを使用し、細胞のＡＴＰレベルを読み取ることによって、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤による解糖阻害度を評価することができる。オリゴマイシン単体または対照のＧＬＵＴ１阻害剤のいずれによっても、ＨＴ１０８０細胞における細胞ＡＴＰレベルは１時間で実質的に減少しないことに留意されるべきである。オリゴマイシンと、対照のＧＬＵＴ１阻害剤／本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤と、を組み合わせると、２つの薬剤は１時間で細胞のＡＴＰレベルを著しく低減する。この実験条件を利用し、解糖阻害に対する各化合物のＩＣ５０を決定することができる。実施例化合物の値（ｎＭ）は、表１で見ることができる。
【０８２５】
【表２−１】
2018518518.tif 000436
【表２−２】
2018518518.tif 000437
【表２−３】
2018518518.tif 000438
【表２−４】
2018518518.tif 000439
【表２−５】
2018518518.tif 000440
【表２−６】
2018518518.tif 000441
【表２−７】
2018518518.tif 000442
【表２−８】
2018518518.tif 000443
【表２−９】
2018518518.tif 000444
【表２−１０】
2018518518.tif 000445
【表２−１１】
2018518518.tif 000446
【表２−１２】
2018518518.tif 000447
【表２−１３】
2018518518.tif 000448
【表２−１４】
2018518518.tif 000449
【表２−１５】
2018518518.tif 000450
【表２−１６】
2018518518.tif 000451
【表２−１７】
2018518518.tif 000452
【表２−１８】
2018518518.tif 000453
【表２−１９】
2018518518.tif 000454
【表２−２０】
2018518518.tif 000455
【表２−２１】
2018518518.tif 000456
【表２−２２】
2018518518.tif 000457
【表２−２３】
2018518518.tif 000458
【表２−２４】
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【表２−２５】
2018518518.tif 000460
【表２−２６】
2018518518.tif 000461
【表２−２７】
2018518518.tif 000462
【表２−２８】
2018518518.tif 000463
【表２−２９】
2018518518.tif 000464
【表２−３０】
2018518518.tif 000465
【表２−３１】
2018518518.tif 000466
【表２−３２】
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【表２−３３】
2018518518.tif 000468
【表２−３４】
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【表２−３５】
2018518518.tif 000470
【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
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【表２−４０】
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【表２−４１】
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【表２−４２】
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【表２−４３】
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【表２−４４】
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【表２−４５】
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【表２−４６】
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【０８２６】
実施例１９２（細胞に基づく効力）
前述のように、グルコースは、癌細胞にとって主要なエネルギー源であり、正常細胞と比較して、癌細胞は、生存及び細胞増殖のために解糖の高速化に依存している。本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤は、組織培養において複数の癌細胞株の増殖を強力に阻害する。表２は、複数の化合物について、こうした知見を要約したものである：
【表３】
2018518518.tif 000482
【０８２７】
表２：さまざまな細胞株の増殖に対する各化合物のＩＣ５０値（ｎＭ）（７２時間）
【０８２８】
表２に要約される細胞株に加えて、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、ミトコンドリア機能が損なわれた腫瘍に由来する癌細胞株の増殖に対する強力な阻害作用を有する。定義された遺伝的背景を有する変異体ＦＨ（ＵＯＫ２６２細胞株）または変異体ＳＤＨＢ（ＵＯＫ２６９細胞株）では、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、オリゴマイシンの添加無しに、４時間でＡＴＰレベルを欠乏させ（図１）、細胞増殖を阻害してナノモル濃度で細胞死を引き起こす（図２）。
【０８２９】
実施例１９３（合理的な組み合わせ方針）
単一薬剤としての細胞増殖阻害に加えて、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤は、合理的な組み合わせ方針において使用されると、細胞の増殖及び生存に対して強固な作用を示す。下記の実施例では、標的化された組み合わせ手法における本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤の使用について説明される。
【０８３０】
グルコース輸送と、酸化的リン酸化の複合体Ｉとの同時阻害：
上記の細胞解糖アッセイにおいて用いられる原理は、癌細胞の生存率の低減を実現することができるものである。細胞の増殖及び生存はＡＴＰに依存しており、解糖と酸化的リン酸化との同時標的化は、細胞内のＡＴＰレベルを相乗的に低減することが知られている。このことは、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤が、オリゴマイシンと組み合わせると、１時間でＡＴＰレベルを相乗的に低減する能力を有することによって示された。しかしながら、ＡＴＰ合成酵素の阻害剤であるオリゴマイシンは、有望な治療薬剤ではない。対照的に、フェンホルミン及びメトホルミンなどのビグアナイドは、電子伝達系（ＥＴＣ）の複合体Ｉを標的とする有望な治療薬剤である。複合体Ｉを阻害すると、ＥＴＣを介した電子の流れが減少し、酸化的リン酸化に由来するＡＴＰ産生の減少につながる。解糖の阻害剤である２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）で観測されたもの（Ｃｈｅｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｅｎｅｒｇｙ  ｐａｔｈｗａｙ  ｂｙ  ２−ｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ａ  ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ，２０１１．１０（１２）：ｐ．２３５０−６２）と類似して、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤と複合体Ｉの阻害剤とを組み合わせると、癌細胞の増殖が７２時間にわたって強固に阻害される。図３は、１ｍＭのメトホルミン、１０μＭのフェンホルミンと組み合わせた際の実施例３１の化合物（実施例３１）の用量反応曲線の例を示す。さらに、２０ｎＭのロテノン（よく確立された複合体Ｉ阻害剤、データ未掲載）と組み合わせると、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤は、癌細胞の増殖を強固に阻害剤する。単一薬剤としての複合体Ｉ阻害剤は、こうした濃度では、生存率に対する作用は有さず、細胞数に対する作用は最小限であることに留意されるべきである。
【０８３１】
グルコース輸送と、生存促進性のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーとの同時阻害：
グルコースが欠乏すると、タンパク質のＮ結合型糖鎖修飾が妨害されるため、グルコース輸送を薬理学的に阻害するとＥＲストレスが生じる（Ｐａｌｏｒｉｎｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｕｃｏｓｅ  ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  Ｋ−ｒａｓ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｈｅｘｏｓａｍｉｎｅ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ，２０１３．４：ｐ．ｅ７３２、Ｓａｉｔｏ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９．６９（１０）：ｐ．４２２５−３４）。ＥＲストレスが生じると、細胞は、細胞を保護する適応応答である小胞体ストレス応答を活性化させ、この状態は、ＥＲストレスの重症度または期間が過剰となるまで継続する。生存促進性のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、この適応応答において大きな役割を担っている（Ｘｕ，Ｃ．，Ｂ．Ｂａｉｌｌｙ−Ｍａｉｔｒｅ，ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｒｅｅｄ，Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ：ｃｅｌｌ  ｌｉｆｅ  ａｎｄ  ｄｅａｔｈ  ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，２００５．１１５（１０）：ｐ．２６５６−６４、Ｓｚｅｇｅｚｄｉ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ，２００６．７（９）：ｐ．８８０−５）。それ故に、グルコース輸送の阻害と、生存促進性のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーの阻害とによってＥＲストレスを同時に誘導すれば、細胞死の増加につながる可能性がある。Ｂｃｌ−２ファミリーの阻害剤であるＡＢＴ−７３７と、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤との間に相乗作用が存在することを我々は示した。ＨＴ−１０８０細胞は、単一薬剤としてのＡＢＴ−７３７に対して相対的に抵抗性であることが観測されたものの（約８．５μＭのＩＣ５０）、図４は、ＡＢＴ−７３７が、実施例３１に対するこうした細胞の感受性を大幅に向上させることを示している。実施例３１のＩＣ５０が２倍を超えて減少しただけでなく、これら２つの薬剤を組み合わせることで、約６０％の細胞死が引き起こされた。こうした条件下では、単一薬剤としての実施例３１またはＡＢＴ−７３７（１０μＭ）はいずれも、細胞死を引き起こさなかったことに留意されるべきである。さらに、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤は、ＡＢＴ−７３７のアナログであるＡＢＴ−２６３とでも相乗的に作用する（データ未掲載）。
【０８３２】
酸化促進化合物（ＲＯＳ）と組み合わせたグルコース輸送阻害：
グルコースは、細胞内ＡＴＰの産生のためだけでなく、細胞の抗酸化応答を維持するためにも極めて重要な栄養分である。解糖とペントースリン酸経路（ＰＰＰ）との両方において、抗酸化分子の産生にグルコースが利用される。解糖の最終産物はピルビン酸であり、ピルビン酸は活性酸素種（ＲＯＳ）のスカベンジャーである。ＰＰＰでは、チオレドキシンによる抗酸化系とグルタチオンによる抗酸化系との両方に必須の補因子であるＮＡＰＤＨが産生される。グルコース取り込みの下流に作用する酵素的な解糖阻害剤（例えば、２−ＤＧ、ロニダミン等）とは異なり、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、解糖とＰＰＰとの両方を同時に阻害する。したがって、グルコース輸送を阻害すれば、ＲＯＳに対する細胞の感受性が大幅に向上するであろうと仮定され得る。この原理を示すために、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）と、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤とを組み合わせて利用した。図５は、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤によって、細胞がＲＯＳに対する感受性を有するようになることを示す。図５Ａでは、実施例３１で処理（−／＋２５μＭのＨ２Ｏ２）したＨＴ−１０８０細胞に対する用量反応曲線が示される。この処理によって実施例３１のＩＣ５０は、２倍を超えて変化した。さらに、図５Ｂは、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤によって、ＨＴ１０８０細胞が、ＲＯＳによる細胞死に対する感受性を有するようになることを示す。こうした条件下では、１０μＭの実施例３１または２５μＭのＨ２Ｏ２のいずれも細胞死を引き起こさない一方で、これらを組み合わせると、約４５％の細胞死が引き起こされた。
【０８３３】
生理学的に関連する酸化促進剤の１つは、高用量のアスコルビン酸である。アスコルビン酸は、低濃度では抗酸化剤として作用する一方で、高用量（薬理学的用量）では酸化促進作用を示す。したがって、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、癌細胞のアスコルビン酸処理と相乗的に作用することが示された。図６は、実施例３１の用量を増加させることによって、アスコルビン酸のＩＣ５０（図６Ａ）とＬＤ５０（図６Ｂ）との両方が大幅に変化することを示す。
【０８３４】
Ｈ２Ｏ２及び高用量のアスコルビン酸に加えて、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤は、高用量のアスコルビン酸、メナジオン、及びベータ−ラパコンを含む、これまでに試験された酸化促進化合物のすべてと相乗的に作用することが見出された。アスコルビン酸は、低濃度では抗酸化剤として作用するが、高用量（薬理学的用量）では酸化促進作用を示す。それ故に、ＲＯＳ（電離放射線を含む）を産生するか、またはＲＯＳからの防御を低下させる任意の治療剤が、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤との相乗作用を有するであろうと予測される。
【０８３５】
まとめると、本明細書のデータは、本明細書に開示のグルコース輸送阻害剤が複数の癌細胞株にわたって単一薬剤としての効力を有していると共に、限定はされないが、上に概要を記載した特定の組み合わせ方針の適用に適していることを示している。
【０８３６】
実施例１９４（マラリア）
前述のように、マラリア原虫は、赤血球膜における宿主のトランスポーター（すなわち、ＧＬＵＴ１）によって最初に取り込まれた後、それ自体のヘキソーストランスポーターを介してこの寄生虫に取り込まれるグルコースに依存している。以下に示されるように、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、寄生虫の増殖（図７Ａ）と、グルコース消費／解糖の下流マーカーである乳酸排出（図７Ｂ）との両方に対して著しい阻害を示す。
【０８３７】
実施例１９５（活性化したＴ細胞）
前述のように、活性化したＴ細胞は、そのエネルギー需要を満たすために好気的解糖に依存している。以下に示されるように、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、活性化したＴ細胞の解糖を下方制御し、そのエフェクター機能を阻害する。図８では、ＩＬ１β及びＴＧＦβの存在下で（活性化条件）、抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体によってヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞を活性化した。こうした条件下では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、迅速に分裂し、ＩＬ−１７を含む、多くのサイトカインを産生する。活性化から２４時間後に、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤を、ＨＴ１０８０細胞を対象に上に記載した１時間の解糖アッセイにおいて適用した。図８Ａ（左パネル）において見ることができるように、こうした阻害剤は、活性化したＴ細胞における解糖を強力に抑制した。代替え評価として、休止Ｔ細胞を活性化し、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤で同時に４８時間処理した。この時点で、分泌されたＩＬ−１７及び相対細胞数を測定した（図８Ａ、右パネル）。本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、ＩＬ−１７分泌と増殖（高濃度において）との両方を下方制御した。図８Ｂでは、解糖、ＩＬ−１７分泌、及び増殖に対する各化合物のＩＣ５０が示される。したがって、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、限定はされないが、高度に糖分解性の免疫細胞及び／またはＴｈ１７／ＩＬ−１７によって進行する病態によって特徴付けられる疾患を含む炎症性障害に対して有用性を有する可能性がある。
【０８３８】
実施例１９６（活性化したＴ細胞）
上述のように、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、抗炎症特性を有し、活性化したＴ細胞の代謝、エフェクター機能、及び増殖を阻害する。図９では、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤の２つが、ＭＯＧ誘導型実験的自己免疫性脳炎を有するインビボのマウス炎症モデルに対する効力を有することが示される。本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤は、このモデルにおいて炎症の発生を遅延させるか、またはその最終臨床スコアを低下させる。こうしたインビボのデータは、細胞に基づくアッセイにおいて観測された知見を確認するものであり、限定はされないが、Ｔｈ１７  ＣＤ４＋Ｔ細胞によって進行するものを含む炎症性障害に対するこうした化合物の有用性をさらに示すものである。
【０８３９】
実施例１９７−方法
グルコース取り込み／ＧＬＵＴ活性の決定（解糖アッセイ）：
ＨＴ１０８０細胞（ならびに他の細胞型）を９６ウェルプレートに播種し、コンフルエントにした。１０μＭのオリゴマイシン（ミトコンドリアからＡＴＰが生じることを遮断する）と、本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤と、の組み合わせに１時間細胞を曝露した後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、解糖から生じたＡＴＰを測定した。本明細書に開示のグルコース取り込み阻害剤の用量反応曲線を使用してＧＬＵＴ活性に対するＩＣ５０を決定した。
【０８４０】
細胞増殖アッセイ及び細胞死アッセイ：
ＨＴ１０８０細胞（または他の細胞型）を、２４〜７２時間の培養に適した細胞密度で９６ウェル形式に播種した。細胞増殖に対するＩＣ５０については、細胞をＴＣＡで固定化し、ＳＲＢで染色して相対生存率を定量化した。特定のアッセイ時間の終了時点で、ＤＭＳＯ対照に対する薬物処理細胞の割合を計算した。細胞死アッセイについては、０時間時点に対する生存率を評価した。
【０８４１】
Ｔ細胞アッセイ：
ＲｏｓｓｅｔｔｅＳｅｐヒトＣＤ４  Ｔ細胞濃縮カクテルを使用し、ヒトＣＤ４  Ｔ細胞を精製した。プレートに結合した５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８、５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１β、ならびに５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−βを用いて休止Ｔ細胞を活性化した。活性化から２４時間後に、前述の解糖アッセイを実施した。ＩＬ−１７のレベルは、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、ヒトＩＬ−１７  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡキット）によって測定した。増殖は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定した。
【０８４２】
マウスの予防的ＭＯＧ−ＥＡＥモデル：
Ｈｏｏｋｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにおいて実施した。簡潔に記載すると、０日目にＭＯＧペプチドを用いてマウスを免疫化し、続いて百日咳毒素を注射した。３日目から化合物の経口投与を開始し、２５日目まで継続した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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