(57)【要約】【課題】【解決手段】１）複数の材料をそれぞれ秤量して搬送する、材料供給ステップ、２）ステップ１）で搬送された前記材料を段階的に加熱しかつ混合することによって混合材料が得られ、前記混合材料中の有効成分ＲＳＤが５％以下である、材料熔解混合ステップ、３）ステップ２）で得られた混合材料を加圧および昇温して、有効成分ＲＳＤが５％以下である均質化材料が得られる、均質化ステップ、４）ステップ３）で得られた均質化材料を振動滴下した後に滴丸剤が得られ、滴丸剤を冷却液に投入して冷却した後に搬送する、滴下ステップ、５）ステップ４）で搬送された滴丸剤の表面の冷却液を傾斜遠心法によって除去する、脱油ステップを含む液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法である。該製造方法は、全体的な製造過程の時間を短縮するだけでなく、滴丸剤製品が安定性および均一性をさらに有するように確保し、かつ高速遠心法を採用することによって合理的に滴丸剤を脱油して、滴丸剤が汚染されることを防止するのみでなく、冷却液の循環利用率も向上させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）複数の材料をそれぞれ秤量して搬送する、材料供給ステップと、
２）ステップ１）で搬送された前記材料を段階的に加熱しかつ混合することによって混合材料が得られ、前記混合材料中の有効成分ＲＳＤが５％以下である、材料熔解混合ステップと、
３）ステップ２）で得られた混合材料を加圧および昇温して、有効成分ＲＳＤが５％以下である均質化材料が得られる、均質化ステップと、
４）ステップ３）で得られた均質化材料を振動滴下した後に滴丸剤が得られ、滴丸剤を冷却液に投入して冷却した後に搬送する、滴下ステップと、
５）ステップ４）で搬送された滴丸剤の表面の冷却液を傾斜遠心法によって除去する、脱油ステップと
を含む液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【請求項２】
前記ステップ５）において、傾斜遠心法によって除去する際の遠心加速度が５００〜２０００Ｇであり、傾斜進み角が４０°〜９０°であり、滴丸剤の一粒当たりの除去時間が３０ｓを超えず、前記遠心加速度が指向する中心回転軸の方向が水平方向であることを特徴とする請求項１に記載の液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【請求項３】
前記ステップ５）において、傾斜遠心法によって除去する際の遠心加速度が６００〜１８００Ｇであり、傾斜進み角が５０°〜８０°であり、滴丸剤の一粒当たりの除去時間が２０ｓを超えないことを特徴とする請求項２に記載の液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【請求項４】
ステップ１）において、前記秤量はロスインウェイト式秤量であり、ここで、薬剤と補助材料マトリックスの重量比が１：５〜５：１であることを特徴とする請求項１に記載の液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【請求項５】
ステップ２）において、前記材料の段階的加熱および混合の経過時間は６０ｓを超えず、材料中の固体状態の材料の温度を５０±１０℃まで加熱した後、材料中の液体状態と混合して混合材料が得られ、５５±１０℃まで加熱し続け、再び２次混合、脱気、搬送の３つのステップを順に行い、各ステップの温度が０〜１０℃上昇することを含み、材料の混合過程が終了したときの温度が８０℃以下であることを特徴とする請求項１に記載の液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【請求項６】
ステップ３）において、前記混合材料を加圧および昇温することにおいて、加えられる圧力が５０〜２００ＭＰａであり、温度は１０〜２０℃上昇し、均質化ステップで加圧および昇温を完了した後に温度が８０〜１００℃に達し、均質化装置の出口圧力が０．００５〜０．５ＭＰａであることを特徴とする請求項１に記載の液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【請求項７】
ステップ４）において、前記振動滴下は、その振動周波数が１０〜５００Ｈｚであり、均質化装置の出口圧力を調整することにより、滴下する滴丸剤の直径を１〜１０ｍｍに制御することを特徴とする請求項６に記載の液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【請求項８】
ステップ４）において、前記冷却液が温度勾配を有し、範囲が−１５〜６０℃であり、滴丸剤が高温箇所から低温箇所へと冷却液を通過し、バレル底部の冷却液の初期温度は−１５〜２５℃であり、バレル中の冷却液の液面が上昇するにつれ、温度が下から上へ漸次上昇することを特徴とする請求項１に記載の液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【請求項９】
ステップ４）において、前記冷却液は、パラフィン、メチルシリコーン油またはケロシンから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【請求項１０】
前記ステップ４）の前記振動滴下および冷却の経過時間が６０ｓを超えないことを特徴とする請求項１に記載の液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【請求項１１】
複数の材料は、薬剤および補助材料マトリックスを含み、前記薬剤は、サイコ、タンジン、チセン、カッコウ、センシンレン抽出物の中から選ばれる１種またはタンジン複合物の抽出物であるか、あるいは、市販のチセンイキ滴丸剤、カッコウショウキ滴丸剤またはタンジン複合物滴丸剤の有効成分から選ばれ、
前記補助材料マトリックスは、ポリエチレングリコール類、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルトース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、デキストリン、シクロデキストリン、寒天、ラクトースの中から選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬技術分野に関し、特に滴丸剤類の薬剤製造設備に関し、具体的には液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
滴丸剤は、漢方薬製剤における伝統的な剤形であり、その生産サイクルが短く、薬の効果が速く、薬剤の安定性が高く、かつ携帯保管に便利であるなどの多くの長所により、広く支持を得ている。
【０００３】
従来の滴丸剤の生産方法は、基本的に自然滴下と液体冷却を組み合わせたものであるか、または自然滴下法から改良された加圧滴下法と液体冷却を組み合わせたものであり、従来技術の方法の短所は以下の通りである。１、全体的な製造過程に長い時間がかかり、原料中に含まれる一部の揮発性成分が成分揮発を招くため、滴丸剤製品の品質の均一性や安定性を保証し難い。２、材料供給システムが存在せず、滴丸剤中の有効成分の均一度の低下を招く。３、さらに、液体冷却方法を採用して、滴丸剤および冷却液の液固分離を行う必要があるが、両者を徹底的に分離することは操作が比較的に困難であるため、冷却液が滴丸剤に残留することを避け難く、滴丸剤の汚染を招く。４、生産量の調整が必要な場合に、従来の滴下設備は一般的にドリッパーの変更および圧力の調整によってのみ可能であり、滴下回数が少なく、加えて大量のパラフィン冷却液で表面積を熱交換する必要があり、循環効率が低く、エネルギー消費が大きく、設備体積の増大を招き、清潔面における死角が存在しやすく、相互汚染のリスクが大きい。
【０００４】
従来の滴丸剤製造方法を如何に改良するかにおいては、滴丸剤製造過程における安定性の確保、滴丸剤の成形品質および生産速度の有効な向上、滴丸剤の滴下可能寸法範囲の拡大が含まれ、同時にエネルギー消費および冷却液使用量を低減して、滴丸剤の汚染を防止することが、現在の滴丸剤製造方法の改良の発展傾向および研究方向である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述の従来技術の欠点および存在する課題に対し、本発明は、液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法を提供して、全体的な製造過程の経過時間を短縮するだけでなく、滴丸剤製品が安定性および均一性をさらに有するように確保し、かつ高速遠心法を採用することによって合理的に滴丸剤を脱油して、滴丸剤が汚染されることを防止し、冷却液の循環利用率も向上させることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述の目的を達成するために、本発明が採用する具体的な技術態様は以下の通りである。
１）複数の材料をそれぞれ秤量して搬送する、材料供給ステップ、
２）ステップ１）で搬送された前記材料を段階的に加熱しかつ混合することによって混合材料が得られ、前記混合材料中の有効成分ＲＳＤが５％以下である、材料熔解混合ステップ、
３）ステップ２）で得られた混合材料を加圧および昇温して、有効成分ＲＳＤが５％以下である均質化材料が得られる、均質化ステップ、
４）ステップ３）で得られた均質化材料を振動滴下した後に滴丸剤が得られ、滴丸剤を冷却液に投入して冷却した後に搬送する、滴下ステップ、
５）ステップ４）で搬送された滴丸剤の表面の冷却液を傾斜遠心法によって除去する、脱油ステップ
を含む液体冷却による滴丸剤のインテリジェント連続製造方法である。
【０００７】
さらに、前記ステップ５）において、傾斜遠心法によって除去する際の遠心加速度が５００〜２０００Ｇであり、傾斜進み角が４０°〜９０°であり、滴丸剤の一粒当たりの除去時間が３０ｓを超えず、前記遠心加速度が指向する中心回転軸の方向が水平方向である。すなわち、横型遠心構造を採用する。
【０００８】
好ましくは、前記ステップ５）において、傾斜遠心法によって除去する際の遠心加速度が６００〜１８００Ｇであり、傾斜進み角が５０°〜８０°であり、滴丸剤の一粒当たりの除去時間が２０ｓを超えない。
【０００９】
さらに、ステップ１）において、前記秤量はロスインウェイト式秤量であり（すなわち、材料の秤量時、加速度が０に近い）、ここで、薬剤と補助材料マトリックスの重量比が１：５〜５：１である。
【００１０】
さらに、ステップ２）において、前記材料の段階的加熱および混合の経過時間は６０ｓを超えず、好ましくは３０ｓを超えず、材料中の固体状態の材料の温度を５０±１０℃まで加熱した後、材料中の液体状態と混合して混合材料が得られ、５５±１０℃まで加熱し続け、再び２次混合、脱気、搬送の３つのステップを順に行い、各ステップの温度が０〜１０℃上昇する。材料の混合過程が終了したときの温度が８０℃以下であり、好ましくは６０〜７０℃である。
【００１１】
さらに、ステップ３）において、前記混合材料を加圧および昇温することにおいて、加えられる圧力が５０〜２００ＭＰａであり、好ましくは７０〜１６０ＭＰａであり、温度は１０〜２０℃上昇する。均質化ステップで加圧および昇温を完了した後に温度が８０〜１００℃、好ましくは９０〜９５℃に達することができる。均質化装置の出口圧力が０．００５〜０．５ＭＰａであり、好ましくは０．１〜２ＭＰａである。
【００１２】
さらに、ステップ４）において、前記振動滴下は、その振動周波数が１０〜５００Ｈｚであり、好ましくは３０〜２００Ｈｚであり、均質化装置の出口圧力を調整することにより、滴下する滴丸剤の直径を１〜１０ｍｍ、好ましくは１〜５ｍｍに制御することができる。
【００１３】
さらに、ステップ４）において、前記冷却液が温度勾配を有し、範囲が−１５〜６０℃であり、好ましくは０〜５０℃であり、滴丸剤が高温箇所から低温箇所へと冷却液を通過する。バレル底部の冷却液の初期温度は−１５〜２５℃である。バレル中の冷却液の液面が上昇するにつれ、温度も下から上へ漸次上昇して、一つの温度勾配が形成され、勾配範囲は−１５〜６０℃である。
【００１４】
さらに、ステップ４）において、前記冷却液は、パラフィン、メチルシリコーン油、ケロシンなどを含み、好ましくは流動パラフィンである。
【００１５】
さらに、前記ステップ４）の前記振動滴下および冷却の経過時間が６０ｓを超えず、好ましくは３０ｓを超えない。
【００１６】
さらに、複数の材料は薬剤および補助材料マトリックスを含み、前記薬剤は、サイコ、タンジン、チセン、カッコウ、センシンレン抽出物の中から選ばれる１種またはタンジン複合物の抽出物であり、好ましくはタンジン複合物の抽出物である。さらに、複合物製剤は市販のチセンイキ滴丸剤、カッコウショウキ滴丸剤、またはタンジン複合物滴丸剤のような有効成分から選ばれることができ、好ましくはタンジン複合物滴丸剤の有効成分であり、前記補助材料マトリックスは、ポリエチレングリコール類、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルトース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、デキストリン、シクロデキストリン、寒天、ラクトースの中から選ばれる１種以上である。好ましくはポリエチレングリコールである。
【発明の効果】
【００１７】
上述の技術態様の説明から分かるように、本発明の方法の各ステップは緊密に結び付いており、連続式作業であり、バッチに柔軟性があり、バッチ間の製品品質が均一で、安定しており、生産性が高く、材料の残留物が少なく、滴丸剤の全製造時間が３ｍｉｎ未満であり、従来技術における、原料中に含まれる一部の揮発性成分による成分の揮発や、品質が不安定であるという短所を克服した。本発明の方法を用いて製造された滴丸剤は、品質の一貫性に優れ、ロスインウェイト式秤量を採用することによって、用量精度が０．５‰に達することができる。
【００１８】
さらに、均質化材料の出口圧力を制御することによって、滴丸剤の大きさを調整でき、滴下過程において用いられるドリッパーを変更する必要がなく、製品の仕様を調整しやすい。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の上述の特徴および長所をより明確かつ分かりやすくするために、以下に実施例を挙げて詳しく説明する。
【００２０】
実施例１  タンジン複合物滴丸剤の製造
タンジンサンシチニンジン抽出物６００ｇ、ボルネオール５ｇ、およびＰＥＧ−６０００補助材料２０００ｇを取り、それぞれ精密に秤量した後、ボルネオールとＰＥＧ−６０００を先に加熱して材料を混合して、温度を５５℃まで加熱し、かつタンジンサンシチニンジン抽出物とさらに混合し、６０℃まで加熱し続け、混合材料に対して混合、脱気、搬送などのステップを引き続き行った後、最終温度は６５℃に達し、上述の材料の混合過程の時間は６０ｓを超えなかった。均質圧力を２０００ＭＰａに調整し、混合材料をさらに均一に分散させてナノレベル分散に達し、かつ材料の温度がさらに上昇し、均質化装置の出口において、混合材料の温度は８０℃であり、均質化装置の出口圧力は２ＭＰａであった。混合材料をドリッパーの振動によって滴下し、振動周波数を５０Ｈｚに調整し、材料を流動パラフィンが装填されたバレルに滴下投入し、ドリッパーから流動パラフィン液面の頂端までの距離は３００ｍｍであり、バレルの高さは５ｍであり、バレルの直径は１００ｍｍであり、流動パラフィンの入口の初期温度は−１０℃であり、バレルにおいて下から上へ一つの温度勾配が形成され、勾配範囲は−１０〜５０℃であり、材料を流動パラフィン中に滴下投入した後、温度の作用で、十分な冷却によって滴下された材料が固体状態の滴丸剤に冷却され、滴下された滴丸剤の直径は５ｍｍであり、上述の滴下過程の時間は６０ｓを超えなかった。滴丸剤が形成された後、流動パラフィンと共にふるいを介して最初のろ過を行った後に脱油ステップを行った。脱油装置は水平に置かれた遠心機であり、加速度２０００Ｇの条件で、滴丸剤とパラフィン油の分離を行い、最終的にコーティングしていないタンジン複合物が得られ、上述の脱油過程の時間は３０ｓを超えなかった。次にコーティングなどの操作を行うことができる。
【００２１】
上述の製造方法を用いて生産プロセスを設定することにより、全設備の生産性が１００ｋｇ／ｈに達し、材料の残留物が５ｋｇ未満になり、材料が設備を通過する時間を３ｍｉｎ未満にすることができ、材料供給精度を０．５％に制御して、用量精度が０．５‰に達することができる。
【００２２】
実施例２  タンジン複合物滴丸剤の製造
タンジンサンシチニンジン抽出物６００ｇ、ボルネオール５ｇ、およびＰＥＧ−６０００補助材料３０００ｇを取り、それぞれ精密に秤量した後、ボルネオールとＰＥＧ−６０００を先に加熱して材料を混合して、温度を５０℃まで加熱し、かつタンジンサンシチニンジン抽出物とさらに混合し、５５℃まで加熱し続け、混合材料に対して混合、脱気、搬送などのステップを引き続き行った後、最終温度は７０℃に達し、上述の材料の混合過程の時間は３０ｓを超えなかった。均質圧力を１５００ＭＰａに調整し、混合材料をさらに均一に分散させてナノレベル分散に達し、かつ材料の温度がさらに上昇し、均質化装置の出口において、混合材料の温度は９０℃であり、均質化装置の出口圧力は０．１ＭＰａであった。混合材料をドリッパーの振動によって滴下し、振動周波数を５００Ｈｚに調整し、材料を流動パラフィンが装填されたバレルに滴下投入し、ドリッパーから流動パラフィン液面の頂端までの距離は１０００ｍｍであり、バレルの高さは１０ｍであり、バレルの直径は１０００ｍｍであり、流動パラフィンの入口の初期温度は０℃であり、バレルにおいて下から上へ一つの温度勾配が形成され、勾配範囲は０〜６０℃であり、材料を流動パラフィン中に滴下投入した後、温度の作用で、十分な冷却によって滴下された材料が固体状態の滴丸剤に冷却され、滴下された滴丸剤の直径は２ｍｍであり、上述の滴下過程の時間は３０ｓを超えなかった。滴丸剤が形成された後、流動パラフィンと共にふるいを介して最初のろ過を行った後に脱油ステップを行った。脱油装置は、水平に置かれた遠心機であり、加速度１５００Ｇの条件で、滴丸剤とパラフィン油の分離を行い、最終的にコーティングしていないタンジン複合物が得られ、上述の脱油過程の時間は２０ｓを超えなかった。次にコーティングなどの操作を行うことができる。
【００２３】
上述の製造方法を用いて生産プロセスを設定することにより、全設備の生産性が１２０ｋｇ／ｈに達し、材料の残留物が５．５ｋｇ未満になり、材料が設備を通過する時間を２ｍｉｎ未満にすることができ、材料供給精度を０．５％に制御して、用量精度が０．６‰に達することができる。
【００２４】
実施例３  カッコウショウキ滴丸剤の製造
カッコウショウキ抽出物２００ｇ、パチョリ油１ｍｌ、エゴマ葉油２ｍｌ、ポリエチレングリコール４０ｇを取り、それぞれ精密に秤量した後、ポリエチレングリコールを先に加熱して材料を混合して、温度を４５℃まで加熱し、かつカッコウショウキ抽出物、パチョリ油、エゴマ葉油とさらに混合し、５５℃まで加熱し続け、混合材料に対して混合、脱気、搬送などのステップを引き続き行った後、最終温度は７０℃に達し、上述の材料の混合過程の時間は６０ｓを超えなかった。均質圧力を５００ＭＰａに調整し、混合材料をさらに均一に分散させてナノレベル分散に達し、かつ材料の温度がさらに上昇し、均質化装置の出口において、混合材料の温度は８０℃であり、均質化装置の出口圧力は０．０５ＭＰａであった。混合材料をドリッパーの振動によって滴下し、振動周波数を１００Ｈｚに調整し、材料を流動パラフィンが装填されたバレルに滴下投入し、ドリッパーから流動パラフィン液面の頂端までの距離は７００ｍｍであり、バレルの高さは８ｍであり、バレルの直径は１００ｍｍであり、流動パラフィンの入口の初期温度は５℃であり、バレルにおいて下から上へ一つの温度勾配が形成され、勾配範囲は５〜６０℃であり、材料を流動パラフィン中に滴下投入した後、温度の作用で、十分な冷却によって滴下された材料が固体状態の滴丸剤に冷却され、滴下された滴丸剤の直径は１ｍｍであり、上述の滴下過程の時間は５０ｓを超えなかった。滴丸剤が形成された後、流動パラフィンと共にふるいを介して最初のろ過を行った後に脱油ステップを行った。脱油装置は水平に置かれた遠心機であり、加速度５００Ｇの条件で、滴丸剤とパラフィン油の分離を行い、最終的にコーティングしていないカッコウショウキが得られ、上述の脱油過程の時間は２５ｓを超えなかった。次にコーティングなどの操作を行うことができる。
【００２５】
上述の製造方法を用いて生産プロセスを設定することにより、全設備の生産性が９５ｋｇ／ｈに達し、材料の残留物が４．５ｋｇ未満になり、材料が設備を通過する時間を３ｍｉｎ未満にすることができ、材料供給精度を０．５５％に制御して、用量精度が０．５‰に達することができる。
【００２６】
実施例４  センシンレン滴丸剤の製造
センシンレン４００ｇ、ＰＥＧ−６０００補助材料８００ｇ、ＰＥＧ−４０００補助材料８００ｇを取り、それぞれ精密に秤量した後、センシンレンと、ＰＥＧ−６０００と、ＰＥＧ−４０００とを先に加熱して材料を混合して、温度を５５℃まで加熱し、混合材料に対して混合、脱気、搬送などのステップを引き続き行った後、最終温度は７０℃に達し、上述の材料の混合過程の時間は４５ｓを超えなかった。均質圧力を１５００ＭＰａに調整し、混合材料をさらに均一に分散させてナノレベル分散に達し、かつ材料の温度がさらに上昇し、均質化装置の出口において、混合材料の温度は９０℃であり、均質化装置の出口圧力は５ＭＰａであった。混合材料をドリッパーの振動によって滴下し、振動周波数を３００Ｈｚに調整し、材料を流動パラフィンが装填されたバレルに滴下投入し、ドリッパーから流動パラフィン液面の頂端までの距離は３００ｍｍであり、バレルの高さは１ｍであり、バレルの直径は５００ｍｍであり、流動パラフィンの入口の初期温度は０℃であり、バレルにおいて下から上へ一つの温度勾配が形成され、勾配範囲は０〜６０℃であり、材料を流動パラフィン中に滴下投入した後、温度の作用で、十分な冷却によって滴下された材料が固体状態の滴丸剤に冷却され、滴下された滴丸剤の直径は１０ｍｍであり、上述の滴下過程の時間は５５ｓを超えなかった。滴丸剤が形成された後、流動パラフィンと共にふるいを介して最初のろ過を行った後に脱油ステップを行った。脱油装置は水平に置かれた遠心機であり、加速度５００Ｇの条件で、滴丸剤とパラフィン油の分離を行い、最終的にコーティングしていないセンシンレンが得られ、上述の脱油過程の時間は２５ｓを超えなかった。次にコーティングなどの操作を行うことができる。
【００２７】
上述の製造方法を用いて生産プロセスを設定することにより、全設備の生産性が１１０ｋｇ／ｈに達し、材料の残留物を５．２ｋｇ未満にし、材料が設備を通過する時間を２．５ｍｉｎ未満にすることができ、材料供給精度を０．６％に制御して、用量精度が０．５５‰に達することができる。
【００２８】
比較例
従来の滴丸剤の滴下：中国特許ＺＬ２００８１０１５３７１３．６に開示されている滴丸剤機の生産ラインを用いて、タンジン複合物滴丸剤を製造した。
以下に、本発明が従来の滴丸剤の製造方法に比べてさらに優位性を有することを表により説明する。
【００２９】
【表１】
2018527103.tif 000002
【００３０】
上述の実施例および比較例から分かるように、本発明は、全体的な製造過程の経過時間を短縮するだけでなく、滴丸剤製品がさらに安定性を有するように確保し、安定的な材料供給精度および用量精度を有することを保証する。また、高速遠心法を採用することによって合理的に滴丸剤を脱油して、滴丸剤が汚染されることを防止し、パラフィン冷却液の循環利用率も向上させる。
【国際調査報告】
2018527103.tif 000003
2018527103.tif 000004
2018527103.tif 000005
2018527103.tif 000006
2018527103.tif 000007