(57)【要約】本発明は、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体を個体に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇから選択される用量で投与され、抗ＰＤＬ１抗体は、約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量で投与される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、前記個体に、
（ｉ）約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であって、前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と、
（ｉｉ）約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量の抗ＰＤＬ１抗体であって、前記抗ＰＤＬ１抗体が、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、前記抗ＰＤＬ１抗体とを投与することを含み、
前記個体がヒトである、前記方法。
【請求項２】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、約３００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び前記抗ＰＤＬ１抗体が、静脈内に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び前記抗ＰＤＬ１抗体が、同じ日に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び前記抗ＰＤＬ１抗体が、異なる日に投与され、前記抗ＰＤＬ１抗体が、前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を投与して７日以内に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
１回以上の追加用量の前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の前記投与を繰り返すことをさらに含み、前記１回以上の追加用量の各用量が、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択され、各投与間で約２週間または約１４日間の間隔で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
１回以上の追加用量の前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の前記投与を繰り返すことをさらに含み、前記１回以上の追加用量の各用量が、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択され、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の１〜１０回の追加用量が投与される、請求項６または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１回以上の追加用量の前記抗ＰＤＬ１抗体の前記投与を繰り返すことをさらに含み、前記１回以上の追加用量の各用量が約８００ｍｇであり、各投与間で約２週間または約１４日間の間隔で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
１回以上の追加用量の前記抗ＰＤＬ１抗体の前記投与を繰り返すことをさらに含み、前記１回以上の追加用量の各用量が約１２００ｍｇであり、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＰＤＬ１抗体の１〜１０回の追加用量が投与される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記個体に投与される前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の各用量が同じである、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記個体に投与される前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の各用量が同じでない、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の各用量が静脈内に投与される、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量が第１の速度で前記個体に投与され、前記第１の用量の投与後、前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の１回以上の追加用量が、１つ以上の後続の速度で前記個体に投与され、前記第１の速度が前記１つ以上の後続の速度よりも遅い、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
抗ＰＤＬ１抗体の各用量が静脈内に投与される、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量が第１の速度で前記個体に投与され、前記第１の用量の投与後、前記抗ＰＤＬ１抗体の１回以上の追加用量が、１つ以上の後続の速度で前記個体に投与され、前記第１の速度が前記１つ以上の後続の速度よりも遅い、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、ヒト化抗体である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、１８３、または１８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する前記ＶＨ配列が、参照配列と比べて置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
配列番号５６において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号５７、５９、６１、６３、６５、６７、または６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する前記ＶＬ配列が、参照配列と比べて置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
配列番号５７において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号５６のＶＨ配列を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号５７のＶＬ配列を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号５６のＶＨ配列と配列番号５７のＶＬ配列とを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、全長ヒトＩｇＧ１抗体である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、ＭＯＸＲ０９１６である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の前記抗ヒトＯＸ４０アゴニストと、（ｂ）ポリソルベートであって、前記ポリソルベート濃度が約０．０２％〜約０．０６％である前記ポリソルベートと、（ｃ）ｐＨ５．０〜６．０のヒスチジン緩衝液と、（ｄ）糖類であって、前記糖類濃度が約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭである前記糖類とを含む薬学的製剤に製剤化される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＰＤＬ１抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＰＤＬ１抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ＥＵ付番に従う２９７位にＡｓｎからＡｌａへの置換を有するヒトＩｇＧ１を含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２０２）またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２０３）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２０４）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２０２）またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２０３）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２０４）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＤＬ１抗体が、重鎖配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２０５）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖配列を含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＰＤＬ１抗体が、軽鎖配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２０６）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖配列を含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法が、抗ＶＥＧＦ抗体を前記個体に投与することをさらに含む、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ベバシズマブが、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で前記個体に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
１回以上の追加用量のベバシズマブの前記投与を繰り返すことをさらに含み、前記１回以上の追加用量の各用量が約１５ｍｇ／ｋｇであり、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、前記抗ＰＤＬ１抗体、及び抗ＶＥＧＦ抗体が、同じ日に前記個体に投与される、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、前記抗ＰＤＬ１抗体、及び抗ＶＥＧＦ抗体が、静脈内に投与される、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療が、前記治療の休止後に前記個体における持続的応答をもたらす、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療が、前記個体における完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）をもたらす、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記個体が、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される癌を有する、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記個体が黒色腫を有し、前記黒色腫がＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を有し、前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト個体及び前記ＰＤＬ１抗体の前記投与前に、前記個体が、Ｂ−Ｒａｆ及び／またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）キナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行または前記Ｂ−Ｒａｆ及び／もしくはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）キナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記個体が非小細胞肺癌を有し、前記非小細胞肺癌が感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を有し、前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び前記ＰＤＬ１抗体の前記投与前に、前記個体が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行または前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記個体が非小細胞肺癌を有し、前記非小細胞肺癌が未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）再構成を有し、前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び前記ＰＤＬ１抗体の前記投与前に、前記個体が、ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行または前記ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記個体が結腸直腸癌を有し、前記結腸直腸癌が、マイクロサテライト不安定性が高い（ＭＳＩ−Ｈ）状態を呈する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記個体が腎細胞癌を有し、前記腎細胞癌が前治療に対して治療不応性である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記前治療が、ＶＥＧＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、または両方での治療を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、３００ｍｇの用量で投与されるＭＯＸＲ０９１６であり、前記ＰＤＬ１抗体が、１２００ｍｇの用量で投与されるアテゾリズマブであり、前記癌が、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブが、同じ日に投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
１回の投与当たり３００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６の前記投与を繰り返すことと、１回の投与当たり１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの前記投与を繰り返すこととをさらに含み、前記ＭＯＸＲ０９１６及び前記アテゾリズマブが、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔で投与される、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＭＯＸＲ０９１６及び前記アテゾリズマブの前記反復投与が、同じ日に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＭＯＸＲ０９１６及び前記アテゾリズマブが、静脈内に投与される、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記方法が、１５ｍｇ／ｋｇの用量でベバシズマブを投与することをさらに含み、前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、３００ｍｇの用量で投与されるＭＯＸＲ０９１６であり、前記ＰＤＬ１抗体が、１２００ｍｇの用量で投与されるアテゾリズマブであり、前記癌が、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＭＯＸＲ０９１６、前記アテゾリズマブ、及び前記ベバシズマブが、同じ日に投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
１回の投与当たり３００ｍｇのＭＯＸＲ０９１６の前記投与を繰り返すことと、１回の投与当たり１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの前記投与を繰り返すことと、１回の投与当たり１５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブの前記投与を繰り返すこととをさらに含み、前記ＭＯＸＲ０９１６、前記アテゾリズマブ、及び前記ベバシズマブが、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔で投与される、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＭＯＸＲ０９１６、前記アテゾリズマブ、及び前記ベバシズマブの反復投与が、同じ日に投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＭＯＸＲ０９１６、前記アテゾリズマブ、及び前記ベバシズマブが、静脈内に投与される、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び前記抗ＰＤＬ１抗体を前記個体に投与した後に、
（ａ）前記個体の前記癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記１つ以上のマーカー遺伝子が、ＣＣＲ５、ＣＤ２７４、ＩＬ−７、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＧＦＢ１、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＰＲＦ１、ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ９、ＣＤ３Ｅ、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＣＣＬ２８、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＩＬ−２ＲＡからなる群から選択される、前記測定すること、及び
（ｂ）任意に、参照と比較した前記試料における前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に対して応答性または非応答性として前記個体を分類することであって、前記参照と比較して増加した前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、応答性である個体を示す、前記分類することによって、前記治療に対する前記個体の応答性を監視することをさらに含む、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び前記抗ＰＤＬ１抗体を前記個体に投与した後に、
（ａ）前記個体の前記癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記１つ以上のマーカー遺伝子が、ＣＤ８ｂ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＰＲＦ１からなる群から選択される、前記測定すること、及び
（ｂ）任意に、参照と比較した前記試料における前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に対して応答性または非応答性として前記個体を分類することであって、前記参照と比較して増加した前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、応答性である個体を示す、前記分類することによって、前記治療に対する前記個体の応答性を監視することをさらに含む、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び前記抗ＰＤＬ１抗体を前記個体に投与した後に、
（ａ）前記個体の前記癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記１つ以上のマーカー遺伝子が、ＣＣＬ２２、ＩＬ−２、ＲＯＲＣ、ＩＬ−８、ＣＴＬＡ４、及びＦＯＸＰ３からなる群から選択される、前記測定すること、及び
（ｂ）任意に、参照と比較した前記試料における前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に対して応答性または非応答性として前記個体を分類することであって、前記参照と比較して減少した前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、応答性である個体を示す、前記分類することによって、前記治療に対する前記個体の応答性を監視することをさらに含む、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び前記抗ＰＤＬ１抗体の前記投与前に、前記個体が、免疫療法剤で治療されている、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記免疫療法剤での前記前治療が、単剤療法である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記個体が、前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び前記抗ＰＤＬ１抗体の投与前に、不変または疾患進行を呈した、請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記免疫療法剤での前記前治療が、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの不在下でのＯＸ４０アゴニストによる治療を含む、請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＯＸ４０アゴニストが、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記免疫療法剤での前記前治療が、ＯＸ４０アゴニストの不在下でのＰＤ−１軸結合アンタゴニストによる治療を含む、請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＯＸ４０アゴニストが、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、抗ＰＤＬ１抗体である、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、抗ＰＤ１抗体である、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
癌患者が抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、前記個体の前記癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、前記１つ以上のマーカー遺伝子が、ＣＣＲ５、ＣＤ２７４、ＩＬ−７、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＧＦＢ１、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＰＲＦ１、ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ９、ＣＤ３Ｅ、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＣＣＬ２８、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＩＬ−２ＲＡからなる群から選択され、前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、前記参照と比較して増加した前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、前記癌患者が前記治療に応答することを示す、前記方法。
【請求項７９】
癌患者が抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、前記個体の前記癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、前記１つ以上のマーカー遺伝子が、ＣＤ８ｂ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＰＲＦ１からなる群から選択され、前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、前記参照と比較して増加した前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、前記癌患者が前記治療に応答することを示す、前記方法。
【請求項８０】
癌患者が抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、前記個体の前記癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、前記１つ以上のマーカー遺伝子が、ＣＣＬ２２、ＩＬ−２、ＲＯＲＣ、ＩＬ−８、ＣＴＬＡ４、及びＦＯＸＰ３からなる群から選択され、前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、前記参照と比較して減少した前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、前記癌患者が前記治療に応答することを示す、前記方法。
【請求項８１】
個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるためのキットであって、
（ｉ）約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量での投与のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む容器であって、前記抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、前記容器と、
（ｉｉ）約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量での投与のための抗ＰＤＬ１抗体を含む容器であって、前記抗ＰＤＬ１抗体が、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、前記容器と、
（ｉｉｉ）個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための指示を含む添付文書であって、前記個体がヒトである、前記添付文書とを含む、前記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年６月８日に出願された米国仮特許出願第６２／１７２，８０３号、２０１５年６月９日に出願された同第６２／１７３，３４０号、２０１６年３月１５日に出願された同第６２／３０８，８００号、２０１６年４月１２日に出願された同第６２／３２１，６７９号、及び２０１６年５月１３日に出願された同第６２／３３６，４７０号の優先権利益を主張し、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０３３８４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ．ｔｘｔ、記録日：２０１６年６月１日、サイズ：１６７ＫＢ）。
【０００３】
本発明は、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及びＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を使用して癌を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、癌を治療する方法は、抗ＯＸ４０抗体、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、及び抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体等のＶＥＧＦアンタゴニスト）を投与することを含む。
【背景技術】
【０００４】
２つのはっきりと異なるシグナルのＴ細胞への供給は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）による休止Ｔリンパ球のリンパ球活性化のための広く認められているモデルである。Ｌａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ  ５３：２７−４２（１９７５）。このモデルは、自己寛容と非自己寛容及び免疫寛容との区別をさらに提供する。Ｂｒｅｔｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６９：１０４２−１０４９（１９７０）、Ｂｒｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：１８５−１９０（１９９９）、Ｊｅｎｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６５：３０２−３１９（１９８７）。一次シグナル、すなわち、抗原特異的シグナルは、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）との関連で提示される外来抗原ペプチドの認識後にＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して伝達される。第２のシグナル、すなわち、共刺激シグナルは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）で発現される共刺激分子によってＴ細胞に送達され、Ｔ細胞に、クローン増殖、サイトカイン分泌、及びエフェクター機能を促進させる。Ｌｅｎｓｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４：２３３（１９９６）。共刺激の不在下では、Ｔ細胞は、抗原刺激に不応性になる場合があり、有効な免疫応答を開始せず、さらに消耗または外来抗原に対する寛容をもたらし得る。
【０００５】
この２シグナルモデルでは、Ｔ細胞は、正及び負の両方の二次共刺激シグナルを受け取る。かかる正及び負のシグナルの制御は、宿主の防御免疫応答を最大にしながら、免疫寛容を維持し、自己免疫を予防するのに極めて重要である。負の二次シグナルがＴ細胞寛容の誘導に必要であると考えられる一方で、正のシグナルは、Ｔ細胞活性化を促進する。この単純な２シグナルモデルが依然としてナイーブリンパ球についての正当な説明を提供するが、宿主の免疫応答は動的プロセスであり、共刺激シグナルが抗原曝露Ｔ細胞にも供給され得る。共刺激シグナルの操作が細胞ベースの免疫応答の増強または終了のいずれかを行う手段を提供することを示しているため、共刺激の機構は、治療上興味深いものである。近年、Ｔ細胞機能障害またはアネルギーが、阻害性受容体であるプログラム死１ポリペプチド（ＰＤ−１）の発現の持続及び誘導と同時に生じることが発見された。結果として、ＰＤ−１、ならびにＰＤ−１との相互作用によりシグナル伝達する他の分子、例えば、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌｌ）及びプログラム死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）の治療標的は、極めて興味深い分野である。
【０００６】
ＰＤ−Ｌ１は、多くの癌において過剰発現され、多くの場合、予後不良に関連付けられる（Ｏｋａｚａｋｉ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉｍｍｕｎ．２００７  １９（７）：８１３）（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＲＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６，６６（７）：３３８１）。興味深いことに、腫瘍浸潤Ｔリンパ球の大半は、正常組織中のＴリンパ球及び末梢血Ｔリンパ球とは対照的に、ＰＤ−１を主に発現し、腫瘍反応性Ｔ細胞でのＰＤ−１の上方制御が抗腫瘍免疫応答障害に寄与し得ることを示す（Ｂｌｏｏｄ  ２００９  １１４（８）：１５３７）。これは、Ｔ細胞活性化の減衰及び免疫監視の回避をもたらす、ＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞により媒介されるＰＤ−Ｌ１シグナル伝達の利用に起因し得る（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ２００２）（Ｋｅｉｒ  ＭＥ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ａｎｎｕ．，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７）。したがって、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用の阻害が、ＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性の腫瘍死滅を増強し得る。
【０００７】
治療標的ＰＤ−１、ならびにＰＤ−１との相互作用によりシグナル伝達する他の分子、例えば、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）及びプログラム死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）は、極めて興味深い分野である。ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達の阻害は、癌（例えば、腫瘍免疫）、ならびに感染、例えば、急性及び慢性（例えば、持続性）の両方の感染の治療のためにＴ細胞免疫を増強する手段として提案されている。最適な治療処置は、ＰＤ−１受容体／リガンド相互作用の遮断と腫瘍成長を直接阻害する薬剤とを併用し得る。様々な癌を治療し、安定させ、予防し、かつ／またはその発症を遅延させるための最適な療法が依然として必要とされている。
【０００８】
ＯＸ４０（別名、ＣＤ３４、ＴＮＦＲＳＦ４、及びＡＣＴ３５）は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＯＸ４０は、ナイーブＴ細胞上で恒常的に発現されないが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の関与後に誘導される。ＯＸ４０のリガンドであるＯＸ４０Ｌは、抗原提示細胞上で主に発現される。ＯＸ４０は、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、及び制御性Ｔ細胞によって高度に発現される。ＯＸ４０シグナルは、ＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞に共刺激性シグナルを提供することができ、細胞増殖、生存、エフェクター機能、及び移動の増強をもたらす。ＯＸ４０シグナル伝達は、メモリーＴ細胞の発達及び機能も増強する。
【０００９】
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）細胞は、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、腎癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、肝細胞、及び乳癌を含む複数の癌の適応症に由来する腫瘍内及び腫瘍流入領域リンパ節内で高度に濃縮される。これらの適応症のサブセットにおいて、腫瘍組織内Ｔｒｅｇ細胞密度の増加は、患者の予後不良に関連付けられ、これらの細胞が抗腫瘍免疫の抑制に重要な役割を担うことを示唆する。ＯＸ４０陽性腫瘍浸潤性リンパ球が説明されてきた。
【００１０】
治療剤としての開発に最適な臨床的属性を有する薬剤が依然として必要であることは明らかである。本明細書に記載される本発明は、それらの必要性を満たし、他の利益を提供する。
【００１１】
特許出願及び公報を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれている。
【発明の概要】
【００１２】
一態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ａ）約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約４００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と、（ｂ）約１２００ｍｇの用量の抗ＰＤＬ１抗体であって、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗ＰＤＬ１抗体とを個体に投与することを含み、個体はヒトである、方法が本明細書に提供される。
【００１３】
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と、（ｉｉ）１回の投与当たり約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量の抗ＰＤＬ１抗体であって、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗ＰＤＬ１抗体とを個体に投与することを含み、個体はヒトである、方法が本明細書に提供される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本方法は、１回以上の追加用量で抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与を繰り返すことをさらに含み、１回以上の追加用量の各用量は、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択され、各投与間で約２週間または約１４日間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回以上の追加用量で抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与を繰り返すことをさらに含み、１回以上の追加用量の各用量は、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択され、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔で投与される。
【００１５】
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるためのキットであって、（ａ）０．８ｍｇ、３．２ｍｇ、１２ｍｇ、４０ｍｇ、１３０ｍｇ、４００ｍｇ、及び１２００ｍｇの抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体からなる群から選択される用量での投与のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む容器であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、容器と、（ｂ）１２００ｍｇの用量での投与のための抗ＰＤＬ１抗体を含む容器であって、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、容器と、（ｃ）個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための指示を含む添付文書であって、個体がヒトである、添付文書とを含むキットが本明細書に提供される。
【００１６】
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるためのキットであって、（ｉ）１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量での投与のために製剤化された抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む容器であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、容器と、（ｉｉ）１回の投与当たり約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量での投与のための抗ＰＤＬ１抗体を含む容器であって、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、容器と、（ｉｉｉ）個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための指示を含む添付文書であって、個体がヒトである、添付文書とを含むキットが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約３００ｍｇの用量での投与のための製剤化される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本開示のキットはいずれも、抗ＶＥＧＦ抗体を含む容器をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示のキットはいずれも、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体と共に抗ＶＥＧＦ抗体を投与するための指示を含む添付文書をさらに含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体は、異なる日に投与され、抗ＰＤＬ１抗体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を投与して７日以内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約３００ｍｇの用量で投与される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体を投与した後に、有害事象及び／または治療の有効性について個体を監視することと、（ｂ）個体が有害事象を呈さない場合、かつ／または治療が有効性を呈する場合、（ｉ）抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量は、約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約４００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量、ならびに（ｉｉ）抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量であって、抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、約１２００ｍｇである、抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量を個体に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量は、約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約４００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量と、（ｂ）抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量であって、抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、約１２００ｍｇである、抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量とを個体に投与することをさらに含み、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量の約２週間〜約４週間後まで提供されず、抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量の約２週間〜約４週間後まで提供されない。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量は、同じ日に投与され、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、同じ日に投与され、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量及び抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量の約３週間後まで提供されない。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量は、同じ日に投与され、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、同じ日に投与され、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量及び抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量の約２１日後まで提供されない。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量よりも多い。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量、抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量、及び抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、静脈内に投与される。
【００２０】
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と、（ｉｉ）約１２００ｍｇの用量の抗ＰＤＬ１抗体であって、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗ＰＤＬ１抗体とを個体に投与することを含み、個体はヒトである、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔で抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体の投与を繰り返すことをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約３００ｍｇの用量で投与される。
【００２１】
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるためのキットであって、（ｉ）各投与間で約３週間または約２１日間の間隔での、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量の投与のために製剤化された抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む容器であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、容器と、（ｉｉ）各投与間で約３週間または約２１日間の間隔での、１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量の投与のための抗ＰＤＬ１抗体を含む容器であって、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、容器と、（ｉｉｉ）個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための指示を含む添付文書であって、個体がヒトである、添付文書とを含むキットが本明細書に提供される。
【００２２】
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約０．５ｍｇ、約２ｍｇ、約８ｍｇ、約２７ｍｇ、約５３ｍｇ、約８７ｍｇ、約１０７ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１３ｍｇ、約２６７ｍｇ、約４００ｍｇ、及び約８００ｍｇからなる群から選択される用量の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と、（ｉｉ）約８００ｍｇの用量の抗ＰＤＬ１抗体であって、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗ＰＤＬ１抗体とを個体に投与することを含み、個体はヒトである、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、各投与間で約２週間または約１４日間の間隔で抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体の投与を繰り返すことをさらに含む。
【００２３】
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるためのキットであって、（ｉ）各投与間で約２週間または約１４日間の間隔での、１回の投与当たり約０．５ｍｇ、約２ｍｇ、約８ｍｇ、約２７ｍｇ、約５３ｍｇ、約８７ｍｇ、約１０７ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１３ｍｇ、約２６７ｍｇ、約４００ｍｇ、及び約８００ｍｇからなる群から選択される用量の投与のために製剤化された抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む容器であって、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、容器と、（ｉｉ）各投与間で約２週間または約１４日間の間隔での、１回の投与当たり約８００ｍｇの用量の投与のための抗ＰＤＬ１抗体を含む容器であって、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、容器と、（ｉｉｉ）個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための指示を含む添付文書であって、個体がヒトである、添付文書とを含むキットが本明細書に提供される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の１〜１０回の追加用量が投与される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本方法は、１回以上の追加用量の抗ＰＤＬ１抗体の投与を繰り返すことをさらに含み、１回以上の追加用量の各用量は約８００ｍｇであり、各投与間で約２週間または約１４日間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回以上の追加用量の抗ＰＤＬ１抗体の投与を繰り返すことをさらに含み、１回以上の追加用量の各用量は約１２００ｍｇであり、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体の１〜１０回の追加用量が投与される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、個体に投与される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の各用量は、同じである。いくつかの実施形態では、個体に投与される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の各用量は、同じでない。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の各用量は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量が第１の速度で個体に投与され、第１の用量の投与後、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の１回以上の追加用量が、１つ以上の後続の速度で個体に投与され、第１の速度が１つ以上の後続の速度よりも遅い。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体の各用量は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量が第１の速度で個体に投与され、第１の用量の投与後、抗ＰＤＬ１抗体の１回以上の追加用量が、１つ以上の後続の速度で個体に投与され、第１の速度が１つ以上の後続の速度よりも遅い。
【００２７】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、１８３、または１８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５７、５９、６１、６３、６５、６７、または６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号５７において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５６のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５７のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５６のＶＨ配列と配列番号５７のＶＬ配列とを含む。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、全長ヒトＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＯＸＲ０９１６である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と、（ｂ）ポリソルベートであって、ポリソルベート濃度が約０．０２％〜約０．０６％であるポリソルベートと、（ｃ）ｐＨ５．０〜６．０のヒスチジン緩衝液と、（ｄ）糖類であって、糖類濃度が約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭである糖類とを含む薬学的製剤に製剤化される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＥＵ付番に従う２９７位にＡｓｎからＡｌａへの置換を有するヒトＩｇＧ１を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２０２）またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２０３）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２０４）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２０２）またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２０３）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２０４）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２０５）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、軽鎖配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２０６）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はいずれも、抗血管新生剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はいずれも、抗ＶＥＧＦ抗体を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はいずれも、１回以上の追加用量のベバシズマブの前記投与を繰り返すことをさらに含み、１回以上の追加用量の各用量が約１５ｍｇ／ｋｇであり、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はいずれも、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＰＤＬ１抗体、及び抗ＶＥＧＦ抗体を同じ日に静脈内注入によって個体に投与することをさらに含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、治療は、治療の休止後に個体における持続的応答をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、個体における完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）をもたらす。
【００３２】
いくつかの実施形態では、個体は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は黒色腫を有し、黒色腫はＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を有し、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前に、個体がＢ−Ｒａｆ及び／またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）キナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行またはＢ−Ｒａｆ及び／もしくはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）キナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した。いくつかの実施形態では、個体は非小細胞肺癌を有し、非小細胞肺癌は感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を有し、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前に、個体がＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した。いくつかの実施形態では、個体は非小細胞肺癌を有し、非小細胞肺癌は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）再編成を有し、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前に、個体がＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行またはＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した。いくつかの実施形態では、個体は結腸直腸癌を有し、結腸直腸癌は、マイクロサテライト不安定性が高い（ＭＳＩ−Ｈ）状態を呈する。いくつかの実施形態では、個体は腎細胞癌を有し、腎細胞癌は前治療に対して治療不応性である。いくつかの実施形態では、前治療は、ＶＥＧＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、または両方での治療を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体の投与前に、個体は、以前に免疫療法剤で治療されている。いくつかの実施形態では、免疫療法剤での前治療は、単剤療法である。いくつかの実施形態では、個体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体の投与前に、不変または疾患進行を呈した。いくつかの実施形態では、免疫療法剤での前治療は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの不在下でのＯＸ４０アゴニストによる治療を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤での前治療は、ＯＸ４０アゴニストの不在下でのＰＤ−１軸結合アンタゴニストによる治療を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤＬ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ１抗体である。
【００３４】
別の態様において、第２の医薬品と併せて個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための第１の医薬品の製造における抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の使用であって、第１の医薬品は、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量で製剤化された抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含み、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、第２の医薬品は、１回の投与当たり約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量で製剤化された抗ＰＤＬ１抗体を含み、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約３００ｍｇの用量での投与のために製剤化される。
【００３５】
別の態様において、第２の医薬品と併せて個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための第１の医薬品の製造における抗ＰＤＬ１抗体の使用であって、第１の医薬品は、１回の投与当たり約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量で製剤化された抗ＰＤＬ１抗体を含み、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、第２の医薬品は、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量で製剤化された抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含み、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約３００ｍｇの用量での投与のために製剤化される。
【００３６】
別の態様において、第２及び第３の医薬品と併せて個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための第１の医薬品の製造における抗ＶＥＧＦ抗体の使用であって、第１の医薬品は、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で製剤化されたベバシズマブを含み、第２の医薬品は、１回の投与当たり約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量で製剤化された抗ＰＤＬ１抗体を含み、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、第３の医薬品は、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量で製剤化された抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含み、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、使用が本明細書に提供される。
【００３７】
別の態様において、第２の医薬品と併せて個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための第１の医薬品の製造における抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の使用であって、第１の医薬品は、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔での投与のために、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量で製剤化された抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含み、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、第２の医薬品は、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔での投与のために、１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量で製剤化された抗ＰＤＬ１抗体を含み、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約３００ｍｇの用量での投与のために製剤化される。
【００３８】
別の態様において、第２の医薬品と併せて個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための第１の医薬品の製造における抗ＰＤＬ１抗体の使用であって、第１の医薬品は、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔での投与のために、１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量で製剤化された抗ＰＤＬ１抗体を含み、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、第２の医薬品は、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔での投与のために、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇからなる群から選択される用量で製剤化された抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含み、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約３００ｍｇの用量での投与のために製剤化される。
【００３９】
別の態様において、第２の医薬品と併せて個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための第１の医薬品の製造における抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の使用であって、第１の医薬品は、各投与間で約２週間または約１４日間の間隔での投与のために、１回の投与当たり約０．５ｍｇ、約２ｍｇ、約８ｍｇ、約２７ｍｇ、約５３ｍｇ、約８７ｍｇ、約１０７ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１３ｍｇ、約２６７ｍｇ、約４００ｍｇ、及び約８００ｍｇからなる群から選択される用量で製剤化された抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含み、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、第２の医薬品は、各投与間で約２週間または約１４日間の間隔での投与のために、１回の投与当たり約８００ｍｇの用量で製剤化された抗ＰＤＬ１抗体を含み、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約３００ｍｇの用量での投与のために製剤化される。
【００４０】
別の態様において、第２の医薬品と併せて個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための第１の医薬品の製造における抗ＰＤＬ１抗体の使用であって、第１の医薬品は、各投与間で約２週間または約１４日間の間隔での投与のために、１回の投与当たり約８００ｍｇの用量で製剤化された抗ＰＤＬ１抗体を含み、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、第２の医薬品は、各投与間で約２週間または約１４日間の間隔での投与のために、１回の投与当たり約０．５ｍｇ、約２ｍｇ、約８ｍｇ、約２７ｍｇ、約５３ｍｇ、約８７ｍｇ、約１０７ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１３ｍｇ、約２６７ｍｇ、約４００ｍｇ、及び約８００ｍｇからなる群から選択される用量で製剤化された抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含み、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約３００ｍｇの用量での投与のために製剤化される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約３００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり約３００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６及び１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＣＣである。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、静脈内に投与される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約１６０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり約１６０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６及び１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＣＣである。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、静脈内に投与される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約３２０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり約３２０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６及び１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＣＣである。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、静脈内に投与される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約４００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり約４００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６及び１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＣＣである。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、静脈内に投与される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約３００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブと、（ｉｉｉ）約１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり約３００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６、１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ、及び１回の投与当たり約１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、静脈内に投与される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約１６０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブと、（ｉｉｉ）約１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり約１６０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６、１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ、及び１回の投与当たり約１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、静脈内に投与される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約３２０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブと、（ｉｉｉ）約１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり約３２０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６、１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ、及び１回の投与当たり約１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、静脈内に投与される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）約４００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブと、（ｉｉｉ）約１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり約４００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６、１回の投与当たり約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ、及び１回の投与当たり約１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、静脈内に投与される。
【００４９】
上記の実施形態のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体を個体に投与した後に、（ａ）個体の癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＣＲ５、ＣＤ２７４、ＩＬ−７、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＧＦＢ１、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＰＲＦ１、ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ９、ＣＤ３Ｅ、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＣＣＬ２８、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＩＬ−２ＲＡからなる群から選択される、測定すること、及び（ｂ）任意に、参照と比較した試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に対して応答性または非応答性として個体を分類することであって、参照と比較して増加した１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは応答性である個体を示す、分類することとによって該治療に対する個体の応答性を監視することをさらに含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体を個体に投与した後に、（ａ）個体の癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＤ８ｂ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＰＲＦ１からなる群から選択される、測定すること、及び（ｂ）任意に、参照と比較した試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に対して応答性または非応答性として個体を分類することであって、参照と比較して増加した１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは応答性である個体を示す、分類することとによって該治療に対する個体の応答性を監視することをさらに含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体を個体に投与した後に、（ａ）個体の癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＣＬ２２、ＩＬ−２、ＲＯＲＣ、ＩＬ−８、ＣＴＬＡ４、及びＦＯＸＰ３からなる群から選択される、測定すること、及び（ｂ）任意に、参照と比較した試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に対して応答性または非応答性として個体を分類することであって、参照と比較して減少した１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは応答性である個体を示す、分類することとによって該治療に対する個体の応答性を監視することをさらに含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＰＤＬ１抗体、及び抗ＶＥＧＦ抗体を個体に投与した後に、（ａ）個体の癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＣＲ５、ＣＤ２７４、ＩＬ−７、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＧＦＢ１、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＰＲＦ１、ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ９、ＣＤ３Ｅ、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＣＣＬ２８、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＩＬ−２ＲＡからなる群から選択される、測定すること、及び（ｂ）任意に、参照と比較した試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＰＤＬ１抗体、及び抗ＶＥＧＦ抗体での治療に対して応答性または非応答性として個体を分類することであって、参照と比較して増加した１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは応答性である個体を示す、分類することとによって該治療に対する個体の応答性を監視することをさらに含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＰＤＬ１抗体、及び抗ＶＥＧＦ抗体を個体に投与した後に、（ａ）個体の癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＤ８ｂ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＰＲＦ１からなる群から選択される、測定すること、及び（ｂ）任意に、参照と比較した試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＰＤＬ１抗体、及び抗ＶＥＧＦ抗体での治療に対して応答性または非応答性として個体を分類することであって、参照と比較して増加した１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは応答性である個体を示す、分類することとによって該治療に対する個体の応答性を監視することをさらに含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＰＤＬ１抗体、及び抗ＶＥＧＦ抗体を個体に投与した後に、（ａ）個体の癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＣＬ２２、ＩＬ−２、ＲＯＲＣ、ＩＬ−８、ＣＴＬＡ４、及びＦＯＸＰ３からなる群から選択される、測定すること、及び（ｂ）任意に、参照と比較した試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＰＤＬ１抗体、及び抗ＶＥＧＦ抗体での治療に対して応答性または非応答性として個体を分類することであって、参照と比較して減少した１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは応答性である個体を示す、分類することとによって該治療に対する個体の応答性を監視することをさらに含み得る。
【００５０】
別の態様において、癌患者が抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、個体の癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＣＲ５、ＣＤ２７４、ＩＬ−７、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＧＦＢ１、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＰＲＦ１、ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ９、ＣＤ３Ｅ、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＣＣＬ２８、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＩＬ−２ＲＡからなる群から選択され、１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、参照と比較して増加した１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは、癌患者が該治療に応答することを示す方法が本明細書に提供される。別の態様において、癌患者が抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、個体の癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＤ８ｂ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＰＲＦ１からなる群から選択され、１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、参照と比較して増加した１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは、癌患者が該治療に応答することを示す方法が本明細書に提供される。別の態様において、癌患者が抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、個体の癌から得られた試料における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＣＬ２２、ＩＬ−２、ＲＯＲＣ、ＩＬ−８、ＣＴＬＡ４、及びＦＯＸＰ３からなる群から選択され、１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、参照と比較して減少した１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは、癌患者が該治療に応答することを示す方法が本明細書に提供される。上記の実施形態のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、抗ＶＥＧＦ抗体をさらに含む。
【００５１】
本明細書に記載される様々な実施形態の特性うちの１つ、いくつか、または全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成し得ることが理解される。本発明のこれら及び他の態様は、当業者に明らかとなろう。本発明のこれら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明によってさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】研究デザイン及び提案されるコホートの図を提供する。
【図２】異なる用量群の、第１の用量からの時間の関数としてのＭＯＸＲ０９１６の平均血清濃度の薬物動態（ＰＫ）プロットを提供する。
【図３Ａ】０．２ｍｇ（図３Ａ）、３．２ｍｇ（図３Ｂ）、１２ｍｇ（図３Ｃ）、４０ｍｇ（図３Ｄ）、８０ｍｇ（図３Ｅ）、１６０ｍｇ（図３Ｆ）、及び３００ｍｇ（図３Ｇ）のＭＯＸＲ０９１６用量での、末梢ＯＸ４０受容体占有率のプロットを提供する。
【図３Ｂ】０．２ｍｇ（図３Ａ）、３．２ｍｇ（図３Ｂ）、１２ｍｇ（図３Ｃ）、４０ｍｇ（図３Ｄ）、８０ｍｇ（図３Ｅ）、１６０ｍｇ（図３Ｆ）、及び３００ｍｇ（図３Ｇ）のＭＯＸＲ０９１６用量での、末梢ＯＸ４０受容体占有率のプロットを提供する。
【図３Ｃ】０．２ｍｇ（図３Ａ）、３．２ｍｇ（図３Ｂ）、１２ｍｇ（図３Ｃ）、４０ｍｇ（図３Ｄ）、８０ｍｇ（図３Ｅ）、１６０ｍｇ（図３Ｆ）、及び３００ｍｇ（図３Ｇ）のＭＯＸＲ０９１６用量での、末梢ＯＸ４０受容体占有率のプロットを提供する。
【図３Ｄ】０．２ｍｇ（図３Ａ）、３．２ｍｇ（図３Ｂ）、１２ｍｇ（図３Ｃ）、４０ｍｇ（図３Ｄ）、８０ｍｇ（図３Ｅ）、１６０ｍｇ（図３Ｆ）、及び３００ｍｇ（図３Ｇ）のＭＯＸＲ０９１６用量での、末梢ＯＸ４０受容体占有率のプロットを提供する。
【図３Ｅ】０．２ｍｇ（図３Ａ）、３．２ｍｇ（図３Ｂ）、１２ｍｇ（図３Ｃ）、４０ｍｇ（図３Ｄ）、８０ｍｇ（図３Ｅ）、１６０ｍｇ（図３Ｆ）、及び３００ｍｇ（図３Ｇ）のＭＯＸＲ０９１６用量での、末梢ＯＸ４０受容体占有率のプロットを提供する。
【図３Ｆ】０．２ｍｇ（図３Ａ）、３．２ｍｇ（図３Ｂ）、１２ｍｇ（図３Ｃ）、４０ｍｇ（図３Ｄ）、８０ｍｇ（図３Ｅ）、１６０ｍｇ（図３Ｆ）、及び３００ｍｇ（図３Ｇ）のＭＯＸＲ０９１６用量での、末梢ＯＸ４０受容体占有率のプロットを提供する。
【図３Ｇ】０．２ｍｇ（図３Ａ）、３．２ｍｇ（図３Ｂ）、１２ｍｇ（図３Ｃ）、４０ｍｇ（図３Ｄ）、８０ｍｇ（図３Ｅ）、１６０ｍｇ（図３Ｆ）、及び３００ｍｇ（図３Ｇ）のＭＯＸＲ０９１６用量での、末梢ＯＸ４０受容体占有率のプロットを提供する。
【図４Ａ】ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの組み合わせを試験するため（図４Ａ）、かつＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの組み合わせを試験するため（図４Ｂ）の研究デザインの図式及び提案コホートを提供する。
【図４Ｂ】ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの組み合わせを試験するため（図４Ａ）、かつＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの組み合わせを試験するため（図４Ｂ）の研究デザインの図式及び提案コホートを提供する。
【図５】３．２ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６で治療された患者からのＲＣＣ腫瘍の生検における腫瘍免疫調節を示す。腫瘍遺伝子発現は、投与前レベルと比べて、投与後倍率変化として報告される。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
Ｉ．  定義
「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ−１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を復元または増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストを含む。
【００５４】
「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、その結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。
【００５５】
「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＰＤＬ３２８０Ａである。
【００５６】
「ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な一態様において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【００５７】
免疫機能障害との関連での「機能障害」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低減した状態を指す。この用語には、抗原認識が生じ得るが、その後の免疫応答が感染または腫瘍成長の制御に無効である消耗及び／またはアネルギーの両方の共通要素が含まれる。
【００５８】
本明細書で使用される「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２）、及び／または標的細胞殺滅等の下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
【００５９】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナルに起因する抗原刺激への無応答性の状態（例えば、Ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の不在下での抗原での刺激時にも生じ得、結果的にその細胞は共刺激との関連でも抗原によるその後の活性化に不応性になる。無応答状態は、多くの場合、インターロイキン−２の存在によって無効化され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を経ず、かつ／またはエフェクター機能を獲得しない。
【００６０】
「消耗」という用語は、多くの慢性感染及び癌発症中に生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞消耗を指す。これは、不完全なまたは不十分なシグナル伝達を介してではなく、持続的シグナル伝達に起因するという点で、アネルギーとは区別される。これは、機能的エフェクターまたはメモリーＴ細胞とは異なるエフェクター機能不良、阻害性受容体の持続的発現、及び転写状態によって定義される。消耗は、感染及び腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の制御性経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）ならびに細胞内因性の負の制御性（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４等）の両方に起因し得る。
【００６１】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、エフェクターまたはメモリーＴ細胞が再生、持続、または増幅された生物学的機能を有するようにそれらを誘発する、それを引き起こす、またはそのように刺激することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のかかるレベルと比べた、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、ＣＤ４＋メモリー及び／またはエフェクターＴ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、ＣＤ４＋エフェクター及び／またはメモリーＴ細胞の増殖の増加、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の増殖の増加、抗原応答性（例えば、クリアランス）の増加が挙げられる。一実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様式は、当業者に既知である。
【００６２】
「Ｔ細胞機能障害性障害」とは、抗原刺激への応答性の低下を特徴とするＴ細胞の障害または状態である。具体的な実施形態では、Ｔ細胞機能障害性障害は、ＰＤ−１を介した不適切なシグナル伝達の増加に特に関連する障害である。別の実施形態では、Ｔ細胞機能障害性障害は、Ｔ細胞がアネルギーであるか、またはサイトカインを分泌するか、増殖するか、もしくは細胞溶解活性を実行する能力が低下した障害である。具体的な態様において、応答性の低下により、免疫原を発現する病原体または腫瘍の無効な制御がもたらされる。Ｔ細胞機能障害を特徴とするＴ細胞機能障害性障害の例としては、未解明の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫が挙げられる。
【００６３】
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、かかる回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識及び攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
【００６４】
「持続的応答」とは、治療の休止後の腫瘍成長の低減への持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、またはより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の期間を有する。
【００６５】
「免疫原性」とは、特定の物質の、免疫応答を誘発する能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。
【００６６】
本明細書における目的のために、「アクセプターヒトフレームワーク」は、下に記載される、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、またはそれは、アミノ酸配列変化を含有し得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークの配列は、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
【００６７】
「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の、総計の非共有性相互作用の強度を指す。別途指定されない限り、本明細書で使用されるとき、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する、本来の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例示説明及び例となる実施形態が、以下に記載される。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「アゴニスト抗体」は、それが結合する抗原の生物学的活性を活性化させる抗体である。
【００６９】
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、ある特定の細胞傷害性細胞（例えば、ＮＫ細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）と結合した分泌された免疫ブロブリンが、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原保有標的細胞と特異的に結合して、続いて細胞毒を用いて標的細胞を死滅させることができるようにする細胞傷害性の形態を指す。ＡＤＣＣを媒介する初代細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９：４５７−９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号、または同第５，８２１，３３７号、または米国特許第６，７３７，０５６（Ｐｒｅｓｔａ）号に記載されるようなインビトロＡＤＣＣアッセイを行ってもよい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が挙げられる。代替としてまたは加えて、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、動物モデル、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されるもの等で評価され得る。
【００７０】
「抗ＯＸ４０抗体」及び「ＯＸ４０に結合する抗体」という用語は、抗体がＯＸ４０の標的化において診断薬及び／または治療剤として有用になるように十分な親和性でＯＸ４０に結合することができる抗体を指す。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体が無関係の非ＯＸ４０タンパク質に結合する程度は、例えば放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定される、抗体のＯＸ４０への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、異なる種由来のＯＸ４０間で保存されるＯＸ４０のエピトープに結合する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「結合する」、「に特異的に結合する」、または「に特異的な」という用語は、生物学的分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する標的と抗体との間の結合等の測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に結合するか、またはそれに特異的に結合する抗体は、この標的に、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、かつ／またはより長期間結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定される、抗体の標的への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要としない。
【００７２】
本明細書の「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むがこれらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。
【００７３】
「抗体断片」とは、無傷の抗体が結合する抗原に結合する、無傷の抗体の一部を含む無傷の抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；二重特異性抗体；線状抗体（ｌｉｎｅａｒ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；１本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、その抗原への参照抗体の結合を５０％以上遮断する抗体、及び逆に、競合アッセイにおいて、その抗原への抗体の結合を５０％以上遮断する参照抗体を指す。例となる競合アッセイが本明細書に提供される。
【００７５】
「結合ドメイン」という用語は、別の分子に結合するポリペプチドの領域を指す。ＦｃＲの場合において、結合ドメインは、Ｆｃ領域の結合を担う、そのポリペプチド鎖の一部（例えば、そのアルファ鎖）を含んでもよい。１つの有用な結合ドメインは、ＦｃＲアルファ鎖の細胞外ドメインである。
【００７６】
「改変された」ＦｃＲ、ＡＤＣＣ、または食作用活性を有する変異型ＩｇＧ  Ｆｃを含むポリペプチドは、親ポリペプチドまたは天然型配列Ｆｃ領域を含むポリペプチドと比較して、増強もしくは低下したＦｃＲ結合活性（例えば、ＦｃγＲ）、及び／またはＡＤＣＣ活性、及び／または食作用活性のいずれかを有するものである。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「ＯＸ４０」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＯＸ４０を指す。この用語は、「全長」の非プロセシングＯＸ４０、ならびに細胞内でのプロセシングから得られるＯＸ４０の任意の形態を包含する。この用語は、ＯＸ４０の天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型も包含する。例示のヒトＯＸ４０のアミノ酸配列は、配列番号１に示される。
【００７８】
「ＯＸ４０活性化」は、ＯＸ４０受容体の活性化を指す。一般に、ＯＸ４０活性化は、シグナル伝達をもたらす。
【００７９】
「癌」及び「癌性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮系扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌、及び消化管間質癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、泌尿器系の癌、肝癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節型黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症に関連付けられる異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）、メイグス症候群、脳、ならびに頭頸部癌、及び関連する転移が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の抗体による治療に適する癌としては、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌、頭頸部癌、卵巣癌、中皮腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、胃癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、及び肝細胞癌から選択される。なおいくつかの実施形態では、癌は、それらの癌の転移形態を含む、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、黒色腫、卵巣癌、腎細胞癌、及び膀胱癌から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、局所進行性または転移性の固形腫瘍、例えば上記の固形癌のいずれかである。
【００８０】
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連付けられる障害を指す。一実施形態では、細胞増殖性障害は、癌である。
【００８１】
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の源または種に由来する一方で、重鎖及び／または軽鎖の残りの部分が異なる源または種に由来する抗体を指す。
【００８２】
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。抗体の５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【００８３】
「補体依存性細胞傷害性」または「ＣＤＣ」とは、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。従来の補体経路の活性化は、補体系（Ｃ１ｑ）の第１の成分の（適切なサブクラスの）抗体への結合から始まり、これらの抗体は、それらの同族抗原に結合している。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３（１９９６）に記載されるようなＣＤＣアッセイが行われ得る。改変されたＦｃ領域アミノ酸配列及び増加または減少したＣ１ｑ結合能力を有するポリペプチド変異型（変異型Ｆｃ領域を有するポリペプチド）については、例えば、米国特許第６，１９４，５５１Ｂ１号及びＷＯ１９９９／５１６４２に記載されている。例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）を参照されたい。
【００８４】
「細胞増殖抑制剤」という用語は、インビトロまたはインビボのいずれかにおける細胞の成長を阻止する化合物または組成物を指す。したがって、細胞増殖抑制剤は、Ｓ相における細胞の割合を著しく低減するものであってもよい。細胞増殖抑制剤のさらなる例としては、Ｇ０／Ｇ１阻止またはＭ相阻止を誘発することで細胞周期進行を遮断する薬剤が挙げられる。ヒト化抗Ｈｅｒ２抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））は、Ｇ０／Ｇ１阻止を誘発する細胞増殖抑制剤の例である。従来のＭ期遮断薬には、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、ならびにドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が含まれる。Ｇ１を阻止する特定の薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びａｒａ−Ｃ等のＤＮＡアルキル化剤もまた、Ｓ期阻止へと波及する。さらなる情報は、Ｍｕｒａｋａｍｉらによる「Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ」と題されるＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ａｎｄ  Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）の第１章、例えば、１３ページに見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイ由来の抗癌薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管の構築を促進し、脱重合を阻止することによって微小管を安定させ、細胞内の有糸分裂の阻害をもたらす。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「細胞傷害性薬剤」という用語は、細胞機能を阻害するもしくは阻み、かつ／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性薬剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤もしくは化学療法薬（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、または他のインターカレート剤）；成長阻害剤；核酸分解酵素等の酵素及びそれらの断片；抗生物質；細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素（それらの断片及び／または変異型を含む）等の毒素；ならびに下に記載される種々の抗腫瘍または抗癌薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
「枯渇抗ＯＸ４０抗体」とは、ＯＸ４０発現細胞を死滅または枯渇させる抗ＯＸ４０抗体である。ＯＸ４０発現細胞の枯渇は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害及び／または食作用等の様々な機構によって達成され得る。ＯＸ４０発現細胞の枯渇はインビトロでアッセイされ得、インビトロのＡＤＣＣ及び食作用アッセイの例示的な方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０発現細胞は、ヒトＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０発現細胞は、ヒトＯＸ４０を発現するトランスジェニックＢＴ４７４細胞である。
【００８７】
「エフェクター機能」は、抗体アイソタイプにより様々である、抗体のＦｃ領域に起因し得る生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
【００８８】
薬剤、例えば、薬学的製剤の「有効量」とは、所望の治療的または予防的結果を実現するために必要な投薬量及び期間での有効な量を指す。
【００８９】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」とは、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、天然ヒトＦｃＲである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）を結合し、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含むものであり、これには、これらの受容体の対立遺伝子変異型及び代替的にスプライス形態も含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害性受容体」）が含まれ、これらは、それらの細胞質ドメインが主に異なる、類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（例えば、Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲについては、例えば、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９：４５７−９２（１９９１）、Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）、及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）に概説されている。今後特定されるＦｃＲを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語に包含される。「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語はまた、母体ＩｇＧの胎児への移送（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））、ならびに免疫グロブリンの恒常性の制御に関与する新生児受容体ＦｃＲｎも含む。ＦｃＲｎへの結合を測定する方法は既知である（例えば、Ｇｈｅｔｉｅ  ａｎｄ  Ｗａｒｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １８（１２）：５９２−５９８（１９９７）、Ｇｈｅｔｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５（７）：６３７−６４０（１９９７）、Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（８）：６２１３−６２１６（２００４）、ＷＯ２００４／９２２１９（Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。インビボでのヒトＦｃＲｎへの結合及びヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくはトランスフェクトヒト細胞株で、または変異型Ｆｃ領域を有するポリペプチドが投与された霊長類でアッセイすることができる。ＷＯ２０００／４２０７２（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲへの結合が改善また低減された抗体変異型について記載している。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）も参照されたい。
【００９０】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含有する、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するように使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域及び変異型Ｆｃ領域を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端に及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在する場合もあれば、しない場合もある。本明細書で別途明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれる、ＥＵ付番方式に従う。
【００９１】
「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を保有する。例示的な「エフェクター機能」としては、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）の下方制御等が挙げられる。かかるエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域と結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）との結合を必要とし、例えば、本明細書の定義に開示される様々なアッセイを使用して評価することができる。
【００９２】
「ヒトエフェクター細胞」とは、１つ以上のＦｃＲを発現し、かつエフェクター機能を行う白血球を指す。ある特定の実施形態では、これらの細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能（複数可）を行う。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられる。エフェクター細胞は、天然源、例えば、血液から単離され得る。
【００９３】
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において、ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４の順序で出現する。
【００９４】
「完全長抗体」、「無傷抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように互換的に使用される。
【００９５】
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は互換的に使用され、その中に外因性核酸が導入された細胞を指し、かかる細胞の子孫を含む。宿主細胞には、初代形質転換細胞及び継代の数にかかわらずそれに由来する子孫を含む、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一ではない場合があるが、変異を含み得る。元々形質転換された細胞においてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物学的活性を有する突然変異体子孫が、本明細書に含まれる。
【００９６】
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生された抗体またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。
【００９７】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列の下位群から行われる。一般に、配列の下位群は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ９１−３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ  ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１−３にあるような下位群である。一実施形態では、ＶＬについて、下位群は、上記のＫａｂａｔらにあるような下位群カッパＩである。一実施形態では、ＶＨについて、下位群は、上記のＫａｂａｔらにあるような下位群ＩＩＩである。
【００９８】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体、例えば非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変であり（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）、かつ／または構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成し、かつ／または抗原接触残基（「抗原接触体」）を含有する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、抗体は６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。本明細書における例示的なＨＶＲは、
（ａ）アミノ酸残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、９１〜９６（Ｌ３）、２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））と、
（ｂ）アミノ酸残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、８９〜９７（Ｌ３）、３１〜３５ｂ（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））と、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ〜３６（Ｌ１）、４６〜５５（Ｌ２）、８９〜９６（Ｌ３）、３０〜３５ｂ（Ｈ１）、４７〜５８（Ｈ２）、及び９３〜１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触体（ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６））と、
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６〜５６（Ｌ２）、４７〜５６（Ｌ２）、４８〜５６（Ｌ２）、４９〜５６（Ｌ２）、２６〜３５（Ｈ１）、２６〜３５ｂ（Ｈ１）、４９〜６５（Ｈ２）、９３〜１０２（Ｈ３）、及び９４〜１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）、及び／または（ｃ）の組み合わせと、を含む。
【０１００】
別途指定されない限り、可変ドメイン内のＨＶＲ残基及び他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、上記のＫａｂａｔらに従って本明細書で付番される。
【０１０１】
「免疫複合体」は、細胞傷害性薬剤を含むがこれに限定されない、１つ以上の異種分子（複数可）に複合される抗体である。
【０１０２】
「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサル等の非ヒト霊長類）、ウサギ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、個体または対象は、ヒトである。
【０１０３】
「細胞成長または増殖を促進する」とは、細胞の成長または増殖を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％増加させることを意味する。
【０１０４】
「単離された」抗体とは、その天然環境の構成成分から分離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動法（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動法）またはクロマトグラフ（例えば、イオン交換もしくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％または９９％を超える純度に精製される。抗体の純度の評価方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ８４８：７９−８７（２００７）を参照されたい。
【０１０５】
「単離された」核酸とは、その天然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離核酸には、核酸分子を通常含有する細胞内に含有される核酸分子が含まれるが、その核酸分子は、染色体外に、またはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【０１０６】
「抗ＯＸ４０抗体をコードする単離された核酸」とは、抗体重鎖及び軽鎖（またはそれらの断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別個のベクター内のかかる核酸分子（複数可）及び宿主細胞内の１つ以上の場所に存在するかかる核酸分子（複数可）を含む。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一であり、かつ／または同じエピトープに結合するが、例えば、自然発生突然変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる、起こり得る変異型抗体は例外であり、かかる変異型は一般的に少量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対する。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体の集団から得られるものとして抗体の特徴を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない多様な技法によって作製されてもよく、かかる方法及びモノクローナル抗体を作製するための他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。
【０１０８】
「裸の抗体」は、異種性部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識に複合されていない抗体を指す。裸の抗体は、医薬製剤中に存在してもよい。
【０１０９】
「天然抗体」は、様々な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメイン（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｈｅａｖｙ  ｄｏｍａｉｎ）または重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、続いて３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｌｉｇｈｔ  ｄｏｍａｉｎ）または軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）、続いて定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。抗体の軽鎖には、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの型うちの１つが割り当てられ得る。「天然配列Ｆｃ領域」は、天然で見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２  Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３  Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在する変異型が含まれる。
【０１１０】
「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症についての情報、及び／またはその使用に関する警告を含有する、治療剤製品の市販パッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。
【０１１１】
参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列同一性最大パーセントを実現するために配列を整列し、必要に応じてギャップを導入した後に、かついかなる保存的置換も配列同一性の部分として考慮せずに、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するための整列は、当該技術分野の技術範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたる最大整列を達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、配列の整列に適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって記述され、ソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権庁（Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  Ｏｆｆｉｃｅ）（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９）に提出されており、米国著作権番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に入手可能であるか、またはソースコードからコンパイルされ得る。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムでの使用のためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定されており、変更しない。
【０１１２】
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較に用いられる状況下で、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対するある特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、以下のように計算され、
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ−２によって、そのプログラムのＡ及びＢの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％と等しくはならないことが理解されるだろう。別段具体的に述べられない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されるようにＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られる。
【０１１３】
「薬学的製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を全く含有しない調製物を指す。
【０１１４】
本明細書で使用されるとき、「と併せて」とは、１つの治療法に加えた別の治療法の施行を指す。したがって、「と併せて」とは、個体への１つの治療法の施行前、施行中、または施行後の別の治療法の施行を指す。
【０１１５】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本明細書で使用されるとき、「治療」（及び「治療する」または「治療すること」等のその文法上の変形形態）は、治療されている個体の自然過程を変えることを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理過程の間に行うことができる。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の減少、病状の回復または寛解、及び緩解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の抗体を使用して、疾患の発達を遅延させるか、または疾患の進行を減速させる。
【０１１７】
「腫瘍」という用語は、悪性または良性にかかわらず全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」は、本明細書で言及されるように、相互排他的ではない。
【０１１８】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は一般に、同様の構造を有し、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。（Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６ｔｈｅｄ．Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，９１（２００７）を参照されたい）。抗原結合特異性を付与するためには、単一のＶＨまたはＶＬドメインで十分であり得る。さらに、抗原に結合する抗体からのＶＨまたはＶＬドメインを使用して、それぞれ、相補的ＶＬまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングして、特定の抗原に結合する抗体を単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０−８８７（１９９３）、Ｃｌａｒｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照されたい）。
【０１１９】
「変異型Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換（複数可）によって天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、変異型Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域中または親ポリペプチドのＦｃ領域中に約１〜約１０個のアミノ酸置換、及び好ましくは約１〜約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書における変異型Ｆｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域及び／または親のポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、ならびに最も好ましくは、それらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約９５％の相同性を保有する。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それが連結している別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、及びそれが導入される宿主細胞のゲノム内に組み込まれたベクターを含む。ある特定のベクターは、作動的に連結された核酸の発現を導くことが可能である。かかるベクターは、本明細書において「発現ベクター」と称される。
【０１２１】
「ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔらの可変重下位群ＩＩＩのアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施形態では、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１８５）−Ｈ１−ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１８６）−Ｈ２−ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号１８７）−Ｈ３−ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１８８）の各々のうちの少なくとも一部または全てを含む。
【０１２２】
「ＶＬ下位群Ｉコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔらの可変軽カッパ下位群Ｉのアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施形態では、ＶＨ下位群Ｉコンセンサスフレームワークは、以下の配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１８９）−Ｌ１−ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１９０）−Ｌ２−ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１９１）−Ｌ３−ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９２）の各々のうちの少なくとも一部または全てを含む。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「細胞傷害性薬剤」という用語は、細胞機能を阻害するもしくは阻み、かつ／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性薬剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長阻害剤；核酸分解酵素等の酵素及びそれらの断片；ならびに細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素（それらの断片及び／または変異型を含む）等の毒素が含まれるが、これらに限定されない。例示的な細胞傷害性薬剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進薬、ＬＤＨ−Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び癌代謝阻害剤から選択され得る。
【０１２４】
一実施形態では、細胞傷害性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進薬、ＬＤＨ−Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び癌代謝阻害剤から選択される。一実施形態では、細胞傷害性剤は、タキサンである。一実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。一実施形態では、細胞傷害性剤は、白金剤である。一実施形態では、細胞傷害性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。一実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（例えば、エルロチニブ）である。一実施形態では、細胞傷害性剤は、ＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ及び／またはＣＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。一実施形態では、細胞傷害性剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【０１２５】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α−還元酵素）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発光団及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発光団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えばマイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登���商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホール不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；ならびに上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
【０１２６】
化学療法剤としてはまた、（ｉ）例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）を含む、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍に対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオニン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等、（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法用ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに（ｉｘ）上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体も挙げられる。
【０１２７】
化学療法剤にはまた、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせて薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン−１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された排他的にヒト配列の組換え完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれる。
【０１２８】
化学療法剤としては、ＥＧＦＲに結合するか、または他の様式でそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止または低減する化合物を指し、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される「ＥＧＦＲ阻害剤」も挙げられる。かかる薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい）、ならびにそれらの変異型、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再成形ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を参照されたい）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるようにＥＧＦＲに結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；ならびにＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えばＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）を参照されたい）；ＥＭＤ  ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対して指向されたヒト化ＥＧＦＲ抗体ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られ、ＵＳ６，２３５，８８３に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害剤と複合され得、それにより免疫複合体を生成することができる（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ）を参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公報ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷ���９９／２４０３７に記載される化合物等の小分子が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ  １８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キナゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
【０１２９】
化学療法剤にはまた、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ  １５３０３５，４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１、及びＣＧＰ  ６２７０６、ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ  ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公報、米国特許第５，８０４，３９６号、ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅ��ｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）、ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）、及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるものが挙げられる。
【０１３０】
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ（ｅｌｏｔｉｎｉｂ）、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにこれらの薬学的に許容される塩も挙げられる。
【０１３１】
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えば、フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）、抗リウマチ薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断薬、例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬、例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬、例えば、レブリキズマブ；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断薬、例えば、ロンタリズマブ；ベータ７インテグリン遮断薬、例えば、ｒｈｕＭＡｂベータ７；ＩｇＥ経路遮断薬、例えば、抗Ｍ１プライム；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬、例えば、抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；種々の調査剤、例えばチオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；オートファジー阻害剤、例えばクロロキン；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））���ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の省略形）；及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いる治療レジメンの省略形）が挙げられる。
【０１３２】
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ならびにＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤの適応は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷に起因する軽度〜中程度の疼痛、発熱、腸閉塞症、ならびに腎疝痛等の状態の症状軽減であり得る。
【０１３３】
「サイトカイン」という用語は、別の細胞上で細胞間媒介物として作用する、１つの細胞集団によって放出されるタンパク質の総称である。かかるサイトカインの例としては、リンフォカイン、モノカイン；ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５等のインターロイキン（ＩＬ）；ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β等の腫瘍壊死因子；ならびにＬＩＦ及びキットリガンド（ＫＬ）及びガンマインターフェロンを含む他のポリペプチド因子が挙げられる。本明細書で使用される場合、サイトカインという用語には、天然源、または組換え細胞培養物からのタンパク質、ならびに合成によって産生された小分子物質及びその薬学的に許容される誘導体及び塩を含む、生物学的に活性のある天然配列サイトカインの等価物が含まれる。
【０１３４】
「食作用」という用語は、細胞による、細胞または粒子状物質の内部移行を意味する。いくつかの実施形態では、食細胞または貪食細胞は、マクロファージまたは好中球である。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒトＯＸ４０を発現する細胞である。食作用をアッセイする方法は、当該技術分野で既知であり、別の細胞内に内部移行した細胞の存在を検出するための顕微鏡検査の使用を含む。他の実施形態では、食作用は、ＦＡＣＳを使用して、例えば、検出可能に標識された細胞の存在を別の細胞（例えば、第１の細胞とは異なる標識を用いて検出可能に標識されていてもよい）内で検出することによって検出される。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、抗体に関して「実質的な活性を保有しない」または「実質的に活性なし」という表現は、抗体が、正常レベル以上（いくつかの実施形態では、それは統計学的に有意な正常レベル以上である）の活性を呈さないことを意味する。本明細書で使用される場合、抗体に関して「活性がほとんどまたは全くない」という表現は、抗体が、生物学的に有意な量の機能を示さないことを意味する。機能は、例えば本明細書に記載されるものを含む、当該技術分野で既知の任意のアッセイまたは技法に従って、測定または検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体機能は、エフェクターＴ細胞増殖及び／またはサイトカイン分泌の刺激である。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」または「マーカー」という用語は、一般に、遺伝子、ｍＲＮＡ、タンパク質、炭水化物構造、または糖脂質を含む分子を指し、組織もしくは細胞内もしくはその上におけるこれらの発現、または分泌は、既知の方法（または本明細書に開示される方法）によって検出することができ、予測可能であるか、または治療レジームに対する細胞、組織、もしくは患者の応答性の予測する（もしくは予測を助ける）ことに使用することができる。
【０１３７】
「患者試料」とは、癌患者から得られた細胞または流体の集合を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮、凍結、及び／もしくは保存臓器もしくは組織試料、または生検、または吸引液から等の固形組織；血液または任意の血液組成成分；脳脊髄液、羊膜液、腹水、または間質液等の体液；対象の妊娠期間または発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質等の自然界で組織と自然に混合されない化合物を含んでよい。本明細書の腫瘍試料の例としては、腫瘍生検、穿刺吸引液、細気管支洗浄、胸水、唾液、尿、摘出標本、循環腫瘍細胞、血清、血漿、循環血漿タンパク質、腹水、腫瘍に由来するかまたは腫瘍様特性を呈する初代細胞培養物または細胞株、ならびにホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料または凍結腫瘍試料等の保存腫瘍試料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「〜の発現に基づいて」という表現は、発現レベル、または発現の存在もしくは不在に関する情報（例えば、本明細書における１つ以上のバイオマーカーの存在もしくは不在または発生率（例えば、提示される細胞の割合）（例えば、ＦｃＲ発現細胞の存在もしくは不在、またはその量もしくは発生率、あるいは、例えば、ヒトエフェクター細胞の存在もしくは不在、またはその量もしくは発生率）が、治療決定、添付文書上で提供される情報、またはマーケティング／宣伝指針等を伝えるために使用されることを意味する。
【０１３９】
「ヒトエフェクター細胞を有する」癌または生体試料とは、診断試験において、試料中に存在するヒトエフェクター細胞（例えば、浸潤ヒトエフェクター細胞）を有するものである。
【０１４０】
「ＦｃＲ発現細胞を有する」癌または生体試料とは、診断試験において、試料中に存在するＦｃＲ発現（例えば、浸潤ＦｃＲ発現細胞）を有するものである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲはＦｃγＲである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、活性化ＦｃγＲである。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「治療を推奨する」という表現は、患者の試料中のｃ−ｍｅｔのレベルまたは存在に関して生成された情報またはデータを使用して、患者が、療法により好適に治療されていること、または好適に治療されていないことを特定することを指す。いくつかの実施形態では、療法は、ｃ−ｍｅｔ抗体（例えば、オナルツズマブ）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、療法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、療法は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含んでもよい。情報またはデータは、文書、音声、または電子のいかなる形態であってもよい。いくつかの実施形態では、生成された情報またはデータの使用には、伝達すること、提示すること、報告すること、保管すること、送信すること、転送すること、供給すること、送達すること、配布すること、分配すること、またはこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、伝達すること、提示すること、報告すること、保管すること、送信すること、転送すること、供給すること、送達すること、配布すること、分配すること、またはこれらの組み合わせは、計算装置、分析ユニット、またはこれらの組み合わせによって行われる。いくつかのさらなる実施形態では、伝達すること、提示すること、報告すること、保管すること、送信すること、転送すること、供給すること、送達すること、配布すること、分配すること、またはこれらの組み合わせは、個人（例えば、研究または医療従事者）によって行われる。いくつかの実施形態では、情報またはデータには、ＦｃＲ発現細胞の量または発生率の、参照レベルとの比較が含まれる。いくつかの実施形態では、情報またはデータには、ヒトエフェクター細胞の量または発生率の、参照レベルとの比較が含まれる。いくつかの実施形態では、情報またはデータには、ヒトエフェクター細胞またはＦｃＲ発現細胞が、試料中に存在するかまたは不在であるかの指標が含まれる。いくつかの実施形態では、情報またはデータには、ＦｃＲ発現細胞及び／またはヒトエフェクター細胞が、特定の割合の細胞に存在すること（例えば、高い発生率）の指標が含まれる。いくつかの実施形態では、情報またはデータには、患者が、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む療法により好適に治療されていること、または好適に治療されていないことの指標が含まれる。
【０１４２】
ＩＩ．  組成物及び方法
個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＯＸ４０結合アゴニストを投与することを含む、個体における癌の治療方法またはその進行の遅延方法が本明細書に提供される。個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＯＸ４０結合アゴニストを投与することを含む、癌を有する個体における免疫機能の増強方法も本明細書に提供される。理論に拘束されることを望まず、ＯＸ４０結合アゴニストでの治療は、例えば、Ｔｒｅｇの低減、Ｔｅｆｆ活性の増加、及び／またはＰＤ−Ｌ１発現の増加を介してＰＤ−１軸結合アンタゴニスト治療の効力を増強するか、または他の様式でそれと相乗的に作用し得ると考えられ、かかる薬剤（すなわち、ＯＸ４０結合アゴニスト及びＰＤ−１軸結合アンタゴニスト）の相補的機構が、癌の治療もしくはその進行の遅延、及び／または癌を有する個体における免疫機能の増強のためのそれらの組み合わせでの使用を支援すると考えられる。
【０１４３】
個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、及び抗血管新生剤を投与することを含む、個体の癌を治療するかまたは癌の進行を遅延させるための方法が本明細書にさらに提供される。個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、及び抗血管新生剤を投与することを含む、癌を有する個体の免疫機能を増強する方法も本明細書に提供される。理論に拘束されることを望まず、抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、免疫調節効果（例えば、腫瘍へのＴ細胞移動の増加、抑制サイトカイン及び腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の低減、ならびに／またはＣＤ８＋及びＣＤ４＋中心メモリーＴ細胞の増加を介した）を有すると考えられるため、抗血管新生剤をＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせることは、とりわけ（限定されるものではない）抗血管新生剤が一般的に投与される癌（例えば、ＲＣＣまたはＣＲＣ）への抗腫瘍免疫応答の増強に相乗的に作用し得る。
【０１４４】
Ａ．  例示的な抗ＯＸ４０抗体
本開示のある特定の態様は、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、ヒトＯＸ４０に結合する抗体）及びＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を使用して癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法に関する。いくつかの実施形態では、癌を治療するか、癌の進行を遅延させる方法は、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ヒトＯＸ４０に結合する抗体）、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、及び抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体等のＶＥＧＦアンタゴニスト）を使用することを含む。
【０１４５】
一態様において、本発明は、ヒトＯＸ４０に結合する単離された抗体を提供する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０抗体は、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０抗体は、約０．５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。いくつかの実施形態では、結合親和性は、放射免疫測定法を使用して決定される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０及びカニクイザルＯＸ４０に結合する。いくつかの実施形態では、結合は、ＦＡＣＳを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０への結合は、約０．２ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０への結合は、約０．３ｕｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、カニクイザルＯＸ４０への結合は、約１．５ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、カニクイザルＯＸ４０への結合は、約１．４ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０を有する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ラットＯＸ４０またはマウスＯＸ４０に結合しない。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、枯渇性抗ヒトＯＸ４０抗体（例えば、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる）である。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０発現細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０発現細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣ及び／または食作用によるものである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞によって発現されたＦｃγＲに結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化させることによってＡＤＣＣを媒介する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞によって発現されたＦｃγＲに結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化させることによって食作用を媒介する。例示的なヒトエフェクター細胞としては、例えば、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、好中球が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、枯渇は、アポトーシスによるものではない。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、機能的Ｆｃ領域を有する。いくつかの実施形態では、機能的Ｆｃ領域のエフェクター機能は、ＡＤＣＣである。いくつかの実施形態では、機能的Ｆｃ領域のエフェクター機能は、食作用である。いくつかの実施形態では、機能的Ｆｃ領域のエフェクター機能は、ＡＤＣＣ及び食作用である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ４である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０発現細胞（例えば、Ｔｒｅｇ）のアポトーシスを誘発しない。いくつかの実施形態では、アポトーシスは、３０ｕｇ／ｍｌの抗体濃度を使用して、例えば、アネキシンＶ及びプロプロジウム（ｐｒｏｐｒｏｄｉｕｍ）ヨウ素染色Ｔｒｅｇを使用してアポトーシスが生じたかどうかを判定することにより、アッセイされる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖を増加させ、かつ／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるガンマインターフェロン産生を増加させる（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して）ことで、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能を増強する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ガンマインターフェロンである。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療前の腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ４＋Ｔ細胞の数と比較して、腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の数（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の総数、または、例えば、ＣＤ４５＋細胞中のＣＤ４＋細胞の割合）を増加させる。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療前のガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ４＋Ｔ細胞の数と比較して、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の数（例えば、ガンマインターフェロンを発現するＣＤ４＋細胞の総数、または、例えば、総ＣＤ４＋細胞中のガンマインターフェロンを発現するＣＤ４＋細胞の割合）を増加させる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療前の腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ８＋Ｔエフェクター細胞の数と比較して、腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の数（例えば、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の総数、または、例えば、ＣＤ４５＋細胞中のＣＤ８＋の割合）を増加させる。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療前のガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ８＋Ｔ細胞の数と比較して、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の数（例えば、例えば、総ＣＤ８＋細胞中のガンマインターフェロンを発現するＣＤ８＋細胞の割合）を増加させる。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、メモリーＴ細胞増殖を増加させ、かつ／またはメモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させることで、メモリーＴ細胞機能を増強する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ガンマインターフェロンである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、エフェクターＴ細胞機能（例えば、エフェクターＴ細胞増殖及び／またはエフェクターＴ細胞サイトカイン分泌）のＴｒｅｇ抑制を減少させることで、Ｔｒｅｇ機能を阻害する。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、腫瘍組織内（浸潤性）Ｔｒｅｇの数（例えば、Ｔｒｅｇの総数、または、例えば、ＣＤ４＋細胞中のＦｏｘ３ｐ＋細胞の割合）を低減させる。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクター機能を増加させる（例えば、野生型ＩｇＧ１におけるエフェクター機能と比較して）ように操作される。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃγ受容体への増加した結合を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合したフコースを欠く。例えば、かかる抗体におけるフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分される、二分されたオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位（残基のＥＵ付番）での置換を有するＦｃ領域を含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達を監視することによって検出される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、治療後、４０℃で２週間安定である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトエフェクター細胞に結合し、例えば、ヒトエフェクター細胞によって発現されるＦｃγＲ（例えば、活性化ＦｃγＲ）に結合する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ＡＤＣＣエフェクター機能を実行する（実行することができる）。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、食作用エフェクター機能を実行する（実行することができる）。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異（例えば、ＤＡＮＡ変異）を含む変異型ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、天然配列ＩｇＧ１  Ｆｃ部分を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と比べて、低下した活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば、増殖）を有する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異（例えば、ＤＡＮＡ変異）を含む変異型ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、実質的な活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば、増殖）を保有しない。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体機能には、抗体架橋が必要とされる。いくつかの実施形態では、機能は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖の刺激である。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、固体表面（例えば、細胞培養プレート）上に付着した抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供することによって決定される。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、抗体のＩｇＧ１  Ｆｃ部分内に変異（例えば、ＤＡＮＡ変異）を導入し、変異抗体の機能を試験することにより決定される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０への結合についてＯＸ４０Ｌと競合する。いくつかの実施形態では、インビトロアッセイにおいて、ＯＸ４０Ｌの付加は、抗ヒトＯＸ４０抗体機能を増強しない。
【０１６３】
別の実施形態によると、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、以下の特性のうちのいずれか１つ、任意の組み合わせ、または全てを含む：（１）約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合し、いくつかの実施形態では、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合し、いくつかの実施形態では、約０．５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合し、いくつかの実施形態では、結合親和性は、放射免疫測定法を使用して決定される、（２）ヒトＯＸ４０及びカニクイザルＯＸ４０に結合し、いくつかの実施形態では、結合は、ＦＡＣＳアッセイを使用して決定される、（３）約０．２ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０でヒトＯＸ４０に結合し、いくつかの実施形態では、約０．３ｕｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０でヒトＯＸ４０に結合し、いくつかの実施形態では、約１．５ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０でカニクイザルＯＸ４０に結合し、いくつかの実施形態では、約１．４ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０でカニクイザルＯＸ４０に結合する、（４）ラットＯＸ４０またはマウスＯＸ４０には実質的に結合しない、（６）枯渇性抗ヒトＯＸ４０抗体（例えば、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる）であり、いくつかの実施形態では、これらの細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞及び／またはＴｒｅｇ細胞である、（７）例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖を増加させる、及び／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるガンマインターフェロン産生を増加させる（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して）ことで、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能を増強する、（８）例えば、メモリーＴ細胞増殖を増加させる、及び／またはメモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させることで、メモリーＴ細胞機能を増強する、（９）例えば、エフェクターＴ細胞機能（例えば、エフェクターＴ細胞増殖、及び／またはエフェクターＴ細胞サイトカイン分泌）のＴｒｅｇ抑制を減少させることで、Ｔｒｅｇ機能を阻害する。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である、（１０）ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を増加させる（いくつかの実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達を監視することで検出される）、（１１）治療後、４０℃で２週間安定である、（１２）ヒトエフェクター細胞に結合する、例えば、ヒトエフェクター細胞によって発現されたＦｃγＲに結合する、（１３）ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異（例えば、Ｎ２９７Ｇ）含む変異型ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、天然配列ＩｇＧ１  Ｆｃ部分を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と比べて、低下した活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば、増殖）を有し、いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異（例えば、Ｎ２９７Ｇ）を含む変異型ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、実質的な活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば、増殖）を保有しない、（１４）抗ヒトＯＸ４０抗体機能において、抗体架橋（例えば、Ｆｃ受容体結合により）が必要とされる。
【０１６４】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
【０１６５】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、を含む。
【０１６６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。
【０１６７】
別の態様において、本発明の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインと、を含む。
【０１６８】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
【０１６９】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
【０１７０】
別の実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、を含む。
【０１７１】
別の態様において、本発明の抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインと、を含む。
【０１７２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号２６から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む抗体を提供する。
【０１７３】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
【０１７４】
別の実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、を含む。
【０１７５】
別の態様において、本発明の抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインと、を含む。
【０１７６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号２７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む抗体を提供する。
【０１７７】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２、８、または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３、１０、１１、１２、１３、または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
【０１７８】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２、８、または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３、１０、１１、１２、１３、または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、また２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、配列番号３、１０、１１、１２、１３、または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２、８、または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３、１０、１１、１２、１３、または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、を含む。
【０１７９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｃ）配列番号７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。
【０１８０】
別の態様において、本発明の抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２、８、または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３、１０、１１、１２、１３、または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号４、１５、または１９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインと、を含む。
【０１８１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２、８、または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３、１０、１１、１２、１３、または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む抗体を提供する。
【０１８２】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ２は、ＤＭＹＰＤＡＡＡＡＳＹＮＱＫＦＲＥ（配列番号１９３）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ３は、ＡＰＲＷＡＡＡＡ（配列番号１９４）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ３は、ＱＡＡＡＡＡＡＡＴ（配列番号１９５）ではない。
【０１８３】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ２は、ＤＭＹＰＤＡＡＡＡＳＹＮＱＫＦＲＥ（配列番号１９３）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ３は、ＡＰＲＷＡＡＡＡ（配列番号１９４）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ３は、ＱＡＡＡＡＡＡＡＴ（配列番号１９５）ではない。
【０１８４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｃ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ３は、ＱＡＡＡＡＡＡＡＴ（配列番号１９５）ではない。
【０１８５】
別の態様において、本発明の抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号１７４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインと、を含む。
【０１８６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号１７５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ２は、ＤＭＹＰＤＡＡＡＡＳＹＮＱＫＦＲＥ（配列番号１９３）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ３は、ＡＰＲＷＡＡＡＡ（配列番号１９４）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ３は、ＱＡＡＡＡＡＡＡＴ（配列番号１９５）ではない。
【０１８７】
上記の置換の全ての想定される組み合わせは、配列番号１７２、１７３、１７４、及び１７５のコンセンサス配列に包含される。
【０１８８】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
【０１８９】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、を含む。
【０１９０】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｂ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。
【０１９１】
別の態様において、本発明の抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインと、を含む。
【０１９２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号４２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む抗体を提供する。
【０１９３】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
【０１９４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｂ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。
【０１９５】
別の態様において、本発明の抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインと、を含む。
【０１９６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号４２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む抗体を提供する。
【０１９７】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３０、３１、または３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号３９、４０、または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
【０１９８】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３０、３１、または３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。別の実施形態では、抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、配列番号３９、４０、または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３０、３１、または３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、を含む。
【０１９９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号３９、４０、または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｂ）配列番号３９、４０、または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｃ）配列番号４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。
【０２００】
別の態様において、本発明の抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３０、３１、または３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号３９、４０、または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインと、を含む。
【０２０１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３０、３１、または３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３９、４０、４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号４２、４３、または４４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む抗体を提供する。
【０２０２】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
【０２０３】
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。別の実施形態では、抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、を含む。
【０２０４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｂ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｃ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む。
【０２０５】
別の態様において、本発明の抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインと、を含む。
【０２０６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号１７８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む抗体を提供する。
【０２０７】
上記の実施形態のいずれにおいても、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒト化されている。
【０２０８】
別の態様において、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０８、１１４、１１６、１８３、または１８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０個のアミノ酸が、配列番号５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０８、１１４、１１６、１８３、または１８４において置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０８、１１４、１１６、１８３、または１８４のＶＨ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２０９】
別の態様において、配列番号５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０９、１１５、または１１７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０個のアミノ酸が、配列番号５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０９、１１５、または１１７において置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０９、１１５、または１１７のＶＬ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２１０】
別の態様において、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０個のアミノ酸が、配列番号５６において置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５６のＶＨ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２１１】
別の態様において、配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号５７において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号５７のＶＬ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２１２】
別の態様において、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号１８０において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１８０のＶＨ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２１３】
別の態様において、配列番号１７９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号１７９において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１７９のＶＬ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２１４】
別の態様において、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号９４において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号９４のＶＨ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２１５】
別の態様において、配列番号９５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号９５において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号９５のＶＬ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２１６】
別の態様において、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号９６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号９６において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号９６のＶＨ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２１７】
別の態様において、配列番号９７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号９７において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号９７のＶＬ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２１８】
別の態様において、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８のＶＨ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２１９】
別の態様において、配列番号１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９のＶＬ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０２２０】
一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号５６及び配列番号５７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号５８及び配列番号５９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号６０及び配列番号６１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号６２及び配列番号６３のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号６４及び配列番号６５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号６６及び配列番号６７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号６８及び配列番号６９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７０及び配列番号７１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７２及び配列番号７３のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７４及び配列番号７５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７６及び配列番号７７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７８及び配列番号７９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号８０及び配列番号８１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号８２及び配列番号８３のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号８４及び配列番号８５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号８６及び配列番号８７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号８８及び配列番号８９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号９０及び配列番号９１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号９２及び配列番号９３のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号９４及び配列番号９５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号９６及び配列番号９７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号９８及び配列番号９９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１００及び配列番号１０１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１０８及び配列番号１０９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１１４及び配列番号１１５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１１６及び配列番号１１７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１８３及び配列番号６５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１８４及び配列番号６９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
【０２２１】
一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１１８及び配列番号１１９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２０及び配列番号１２１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２２及び配列番号１２３のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２４及び配列番号１２５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２６及び配列番号１２７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２８及び配列番号１２９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１３０及び配列番号１３１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１３２及び配列番号１３３のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１３４及び配列番号１３５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１３６及び配列番号１３７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１３８及び配列番号１３９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１４０及び配列番号１４１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１４２及び配列番号１４３のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１４４及び配列番号１４５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１４６及び配列番号１４７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
【０２２２】
別の態様において、上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、及び上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。
【０２２３】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に提供される抗ヒトＯＸ４０抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。
【０２２４】
本発明のさらなる態様において、上記の実施形態のいずれかによる抗ＯＸ４０抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体を含む、モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態では、抗体は、完全長抗体、例えば、本明細書において定義される無傷のＩｇＧ１抗体または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。いくつかの実施形態では、抗体は、完全長の無傷ＩｇＧ４抗体である。
【０２２５】
Ｂ．  例示的なＰＤ−１軸結合アンタゴニスト
本開示のある特定の態様は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）及び抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、ヒトＯＸ４０に結合する抗体）を使用して癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法に関する。いくつかの実施形態では、癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ヒトＯＸ４０に結合する抗体）、及び抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体等のＶＥＧＦアンタゴニスト）を使用することを含む。
【０２２６】
本開示のある特定の態様は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストに関する。例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤＬ１結合アンタゴニスト、及びＰＤＬ２結合アンタゴニストが挙げられる。「ＰＤ−１」の代替名としては、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が挙げられる。「ＰＤＬ１」の代替名としては、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４、及びＢ７−Ｈが挙げられる。「ＰＤＬ２」の代替名としては、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及びＣＤ２７３が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、及びＰＤＬ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤＬ１、及びＰＤＬ２である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ１抗体である。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な一態様において、ＰＤ−１のリガンド結合パートナーは、ＰＤＬ１及び／またはＰＤＬ２である。別の実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な一態様において、ＰＤＬ１の結合パートナーは、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１である。別の実施形態では、ＰＤＬ２結合アンタゴニストは、ＰＤＬ２の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な一態様において、ＰＤＬ２の結合パートナーは、ＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ、ＯＰＤＩＶＯ）、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５（ＭＫ−３４７５、ペンブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブまたはＭＤＶ９３００）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ−１０８、及びＢＧＢ−Ａ３１７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域に融合したＰＤＬ１またはＰＤＬ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。ニボルマブ、別名、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）は、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ペムブロリズマブ、別名、ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ランブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、及びＳＣＨ−９００４７５は、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ＣＴ−０１１、別名、ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１は、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ＡＭＰ−２２４、別名、Ｂ７−ＤＣＩｇは、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載のＰＤＬ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。なおさらなる実施形態では、配列番号２１０からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／または配列番号２１１からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。またさらなる実施形態では、重鎖及び／または軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹ  ＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号２１０）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するか、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴ  ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２１１）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３−９１−４）である。なおさらなる実施形態では、配列番号２１２からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／または配列番号２１３からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。またさらなる実施形態では、重鎖及び／または軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供され、
（ａ）該重鎖配列は、重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥ  ＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶ  ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡ  ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧ  ＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦ  ＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬ  ＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹ  ＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷ  ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ  ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳ  ＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ  ＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶ  ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴ  ＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤ  ＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤ  ＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ  ＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨ  ＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫ  ＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳ  ＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ  ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫ  ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫ  ＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥ  ＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ  ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬ  ＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧ  ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥ  ＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳ  ＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号２１２）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するか、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ  ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬ  ＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳ  ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧ  ＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩ  ＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦ  ＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫ  ＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬ  ＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳ  ＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱ  ＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴ  ＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２１３）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤＬ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。ＭＤＸ−１１０５、別名、ＢＭＳ−９３６５５９は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤＬ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重鎖及び軽鎖可変領域配列は、それぞれ配列番号２０及び２１に示される）は、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１に記載の抗ＰＤＬ１である。ＭＥＤＩ４７３６は、ＷＯ２０１１／０６６３８９及びＵＳ２０１３／０３４５５９に記載の抗ＰＤＬ１抗体である。
【０２３２】
本発明の方法に有用な抗ＰＤＬ１抗体の例、及びそれらの作製方法は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１号及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤＬ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１とＰＤ−１との間の結合及び／またはＰＤＬ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト抗体である。
【０２３４】
ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１に記載の組成物等のかかる抗体を含有する組成物を含む本発明に有用な抗ＰＤＬ１抗体をＯＸ４０結合アゴニストと併用して、癌を治療することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号２０２または２０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３５】
別の態様において、ポリペプチドは、式：（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）に従うＨＶＲ間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列をさらに含む。さらに別の態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様において、フレームワーク配列は、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下のものである：
2018518483.tif 000002
【０２３６】
別の態様において、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。さらに別の態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位群Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、以下のものである：
2018518483.tif 000003
【０２３７】
またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位群配列に由来する。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、以下のものである：
2018518483.tif 000004
【０２３８】
またさらなる具体的な態様において、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。またさらなる具体的な態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。またさらなる態様において、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様において、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。またさらなる具体的な態様において、抗ＰＤＬ１抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。またさらなる具体的な態様において、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。またさらなる実施形態では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０２３９】
なお別の実施形態では、重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤＬ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖は、それぞれＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９６）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９７）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１９８）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含むか、または
（ｂ）軽鎖は、それぞれＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１９９）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２００）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２０１）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３をさらに含む。
【０２４０】
なおさらなる実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤＬ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳ  ＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号２０９）少なくとも８５％の配列同一性を有するか、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２０４）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０２４１】
別のさらなる実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤＬ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２０２）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２０４）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０２４２】
なおさらなる実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤＬ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２０３）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２０４）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０２４３】
なお別の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５−０６−５）である。なおさらなる実施形態では、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２０２）またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２０３）からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２０４）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗ＰＤＬ１抗体が提供される。
【０２４４】
なおさらなる一実施形態では、重鎖及び／または軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤＬ１抗体が提供され、
（ａ）  重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２０５）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、かつ／または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２０６）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
【０２４５】
なおさらなる一実施形態では、本発明は、上述の抗ＰＤＬ１抗体のうちのいずれかと少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む組成物を提供する。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、単離された抗ＰＤＬ１抗体は、アグリコシル化される。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合またはＯ結合のいずれかである。Ｎ結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合グリコシル化とは、糖類であるＮ−アセイルガラクトサミン（ａｃｅｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、上記のトリペプチド配列（Ｎ結合グリコシル化部位について）のうちの１つが除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはスレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン、または保存的置換）による置換によって行われ得る。
【０２４７】
本明細書における実施形態のうちのいずれかでは、単離された抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトＰＤＬ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤＬ１、またはその変異型に結合することができる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、個体に投与される抗ＰＤＬ１抗体またはその抗原結合断片は、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物である。本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の薬学的に許容される担体のうちのいずれかが使用され得る。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤＬ１抗体は、約６０ｍｇ／ｍＬの量の本抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約１２０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤中に存在し、この製剤は、約５．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤＬ１抗体は、約１２５ｍｇ／ｍＬの量の本抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約２４０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤中に存在し、この製剤は、約５．５のｐＨを有する。
【０２５０】
Ｃ．  ＶＥＧＦアンタゴニスト
本開示のある特定の態様は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）及び抗ＯＸ４０抗体（例えば、ヒトＯＸ４０に結合する抗体）と併用して抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体等のＶＥＧＦアンタゴニスト）を使用して、癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法に関する。
【０２５１】
本明細書で使用される場合、「抗血管新生剤」または「血管新生阻害剤」とは、血管新生、脈管形成、または望ましくない血管透過を直接的または間接的に阻害する低分子量物質、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、単離されたタンパク質、組換えタンパク質、抗体、またはその複合体もしくは融合タンパク質を指す。抗血管新生剤には、血管新生因子またはその受容体に結合し、その血管新生活性を遮断する薬剤が含まれることを理解されたい。例えば、抗血管新生剤は、本明細書を通して定義されるかまたは当該技術分野で既知の血管新生剤に対する抗体または他のアンタゴニスト、例えば、これらに限定されないが、ＶＥＧＦ−ＡまたはＶＥＧＦ−Ａ受容体（例えば、ＫＤＲ受容体またはＦｌｔ−１受容体）に対する抗体、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐ、抗ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ）である。抗血管新生剤には、天然血管新生阻害剤、例えば、アンジオスタチン、エンドスタチン等も含まれる。例えば、Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ  ａｎｄ  Ｄ’Ａｍｏｒｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５３：２１７−３９（１９９１）、Ｓｔｒｅｉｔ  ａｎｄ  Ｄｅｔｍａｒ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２２：３１７２−３１７９（２００３）（例えば、悪性黒色腫における抗血管新生療法を列挙する表３）、Ｆｅｒｒａｒａ＆Ａｌｉｔａｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４（１９９９、Ｔｏｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２２：６５４９−６５５６（２００３）（例えば、既知の血管新生因子を列挙する表２）、及びＳａｔｏ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，８：２００−２０６（２００３）（例えば、表１は、臨床試験に使用される抗血管新生剤を列挙する）を参照されたい。
【０２５２】
本明細書で使用される場合、「ＶＥＧＦ」または「ＶＥＧＦ−Ａ」という用語は、例えば、Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１３０６（１９８９）、及びＨｏｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：１８０６（１９９１）によって記載される１６５アミノ酸ヒト血管内皮細胞増殖因子、及び関連する１２１、１４５、１８９、及び２０６アミノ酸ヒト血管内皮細胞増殖因子、ならびに天然に存在する対立遺伝子及びそのプロセシングされた形態を指すために使用される。ＶＥＧＦ−Ａは、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＶＥＧＦ−Ｆ、及びＰｌＧＦを含む遺伝子ファミリーの一部である。ＶＥＧＦ−Ａは、２つの高親和性受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）及びＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ）に主に結合し、後者が、ＶＥＧＦ−Ａの血管内皮細胞マイトジェンシグナルの主要な伝達物質である。さらに、ニューロピリン−１は、ヘパリン結合ＶＥＧＦ−Ａアイソフォームの受容体として特定されており、血管発生において役割を果たす可能性がある。「ＶＥＧＦ」または「ＶＥＧＦ−Ａ」という用語はまた、マウス、ラット、または霊長類等の非ヒト種由来のＶＥＧＦを指す。特定の種に由来するＶＥＧＦは、ヒトＶＥＧＦではｈＶＥＧＦ、マウスＶＥＧＦではｍＶＥＧＦ等の用語によって示される場合がある。典型的には、ＶＥＧＦは、ヒトＶＥＧＦを指す。「ＶＥＧＦ」という用語はまた、１６５アミノ酸ヒト血管内皮細胞成長因子のアミノ酸８〜１０９または１〜１０９を含むポリペプチドの切断形態または断片を指すために使用される。ＶＥＧＦの任意のかかる形態への言及は、本出願において、例えば、「ＶＥＧＦ（８〜１０９）」、「ＶＥＧＦ（１〜１０９）」、または「ＶＥＧＦ１６５」によって特定され得る。「切断型」天然ＶＥＧＦのアミノ酸位は、天然ＶＥＧＦ配列に示される通りに付番される。例えば、切断型天然ＶＥＧＦでのアミノ酸１７位（メチオニン）は、天然ＶＥＧＦでも１７位（メチオニン）である。切断型天然ＶＥＧＦは、ＫＤＲ及びＦｌｔ−１受容体に対して、天然ＶＥＧＦに匹敵する結合親和性を有する。
【０２５３】
本明細書で使用される場合、「キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質」は、その少なくとも１つがＶＥＧＦ受容体タンパク質である少なくとも２つの異なるタンパク質に由来するアミノ酸配列を有するＶＥＧＦ受容体分子である。ある特定の実施形態では、キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質は、ＶＥＧＦに結合し、その生物学的活性を阻害することができる。
【０２５４】
本明細書で使用される場合、「ＶＥＧＦアンタゴニスト」または「ＶＥＧＦ特異アンタゴニスト」とは、ＶＥＧＦに結合すること、ＶＥＧＦ発現レベルを低減させること、または１つ以上のＶＥＧＦ受容体へのＶＥＧＦの結合、ＶＥＧＦのシグナル伝達、ならびにＶＥＧＦに媒介される血管新生及び内皮細胞生存もしくは増殖を含むがこれらに限定されないＶＥＧＦの生物学的活性を中和する、阻害する、抑止する、低減させる、もしくはそれに干渉することができる分子を指す。例えば、ＶＥＧＦの生物学的活性を中和する、遮断する、阻害する、抑止する、低減させる、またはそれに干渉することができる分子は、１つ以上のＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、膜結合型ＶＥＧＦ受容体（ｍｂＶＥＧＦＲ）、または可溶性ＶＥＧＦ受容体（ｓＶＥＧＦＲ））に結合することによって、その作用を発揮することができる。ＶＥＧＦに特異的に結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦ抗体及びその抗原結合断片、ＶＥＧＦに特異的に結合し、それによって１つ以上の受容体への結合を封鎖する受容体分子及び誘導体、融合タンパク質（例えば、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））、ならびにＶＥＧＦ１２１−ゲロニン（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）が、本発明の方法において有用なＶＥＧＦ特異アンタゴニストとして含まれる。ＶＥＧＦ特異アンタゴニストにはまた、ＶＥＧＦポリペプチドのアンタゴニスト変異型、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的なアンチセンス核酸塩基オリゴマー；ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的な低分子ＲＮＡ；ＶＥＧＦを標的とするリボザイム；ＶＥＧＦに対するペプチボディ；及びＶＥＧＦアプタマーが含まれる。ＶＥＧＦアンタゴニストにはまた、ＶＥＧＦＲに結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦＲ抗体、及びそれらの抗原結合断片、ならびにＶＥＧＦＲに結合し、それによってＶＥＧＦの生物学的活性（例えば、ＶＥＧＦのシグナル伝達）を遮断する、阻害する、抑止する、低減させる、もしくはそれに干渉する誘導体、または融合タンパク質が含まれる。ＶＥＧＦ特異アンタゴニストにはまた、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに結合し、ＶＥＧＦの生物学的活性を遮断する、阻害する、抑止する、低減させる、またはそれに干渉することができる、非ペプチド小分子が含まれる。したがって、「ＶＥＧＦ活性」という用語は、ＶＥＧＦに媒介される、ＶＥＧＦの生物学的活性を具体的に含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの発現レベルまたは生物学的活性を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上低減または阻害する。一部の実施形態では、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストによって阻害されるＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ（８〜１０９）、ＶＥＧＦ（１〜１０９）、またはＶＥＧＦ１６５である。
【０２５５】
本明細書で使用される場合、ＶＥＧＦアンタゴニストには、抗ＶＥＧＦＲ２抗体及び関連分子（例えば、ラムシルマブ、タニビルマブ（ｔａｎｉｂｉｒｕｍａｂ）、アフリベルセプト）、抗ＶＥＧＦＲ１抗体及び関連分子（例えば、イクルクマブ、アフリベルセプト（ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ、ＥＹＬＥＡ（登録商標））、及びｚｉｖ−アフリベルセプト（ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ、ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）））、二重特異性ＶＥＧＦ抗体（例えば、ＭＰ−０２５０、バヌシズマブ（ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ）（ＶＥＧＦ−ＡＮＧ２）、及びＵＳ２００１／０２３６３８８に開示される二重特異性抗体）、抗ＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦＲ１、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームのうちの１つの組み合わせを含む二重特異性抗体、抗ＶＥＧＦＡ抗体（例えば、ベバシズマブ、セバシズマブ（ｓｅｖａｃｉｚｕｍａｂ））、抗ＶＥＧＦＢ抗体，抗ＶＥＧＦＣ抗体（例えば、ＶＧＸ−１００）、抗ＶＥＧＦＤ抗体、ならびに非ペプチド小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ（ｏｒａｎｔｉｎｉｂ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、ドビチニグ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｇ）、セジラニブ、モテサニブ、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）、フォレチニブ、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、及びチボザニブ）が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０２５６】
本明細書で使用される場合、「抗ＶＥＧＦ抗体」は、十分な親和性及び特異性でＶＥＧＦに結合する抗体である。ある特定の実施形態では、抗体は、ＶＥＧＦに対する十分ンに高い結合親和性を有し、例えば、抗体は、１００ｎＭ〜１ｐＭのＫｄ値でｈＶＥＧＦに結合する。抗体親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴ベースのアッセイ（例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号に記載されるＢＩＡｃｏｒｅアッセイ）；酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）；及び競合アッセイ（例えば、ＲＩＡ）によって判定され得る。ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、治療剤として、ＶＥＧＦ活性が関与する疾患または状態を標的とし、それに干渉するのに使用することができる。抗体は、例えば、治療薬としてのその有効性を評価するために、他の生物学的活性アッセイにも供され得る。かかるアッセイは、当該技術分野で既知であり、抗体の標的抗原及び意図される使用に応じる。例としては、ＨＵＶＥＣ阻害アッセイ；腫瘍細胞成長阻害アッセイ（例えば、ＷＯ８９／０６６９２に記載される）；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体媒介性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイ（米国特許第５，５００，３６２号）；ならびにアゴニスト活性または造血アッセイ（ＷＯ９５／２７０６２を参照されたい）が挙げられる。抗ＶＥＧＦ抗体は、通常、ＶＥＧＦ−ＢまたはＶＥＧＦ−Ｃ等の他のＶＥＧＦ相同体に結合することも、ＰｌＧＦ、ＰＤＧＦ、またはｂＦＧＦ等の他の成長因子に結合することもない。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ  １０７０９によって産生されたモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って生成された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であり、ベバシズマブ（ＢＶ、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））として知られる抗体が挙げられるがこれに限定されない。
【０２５７】
本明細書で使用される場合、抗ＶＥＧＦ抗体「ベバシズマブ（ＢＶ）」、別名、「ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦ」または「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」は、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って生成された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。これは、変異したヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦのその受容体への結合を遮断するマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の抗原結合性の相補性決定領域とを含む。フレームワーク領域の大半を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列のおよそ９３％が、ヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％がマウス抗体Ａ４．６．１に由来する。ベバシズマブは、約１４９，０００ダルトンの分子量を有し、グリコシル化されている。ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６，８８４，８７９号にさらに記載され、その開示は、参照によりその全体が明確に組み込まれる。さらなる好ましい抗体には、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号に記載されるＧ６またはＢ２０系統の抗体（例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４．１）が含まれる。さらなる好ましい抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同第６，５８２，９５９号、同第６，７０３，０２０号、同第６，０５４，２９７号、ＷＯ９８／４５３３２、ＷＯ９６／３００４６、ＷＯ９４／１０２０２、ＥＰ０６６６８６８Ｂ１、米国特許出願公開第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６；ならびにＰｏｐｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８８：１４９−１６４（２００４）を参照されたい。他の好ましい抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４、または代替として、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３、及びＱ８９を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合するものが挙げられる。
【０２５８】
本明細書で使用される場合、「エピトープＡ４．６．１」とは、抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））によって認識されるエピトープを指す（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  １５  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９８，６：１１５３−１１６７を参照されたい）。本発明のある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体には、ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ  １０７０９によって産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って生成された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５９】
上記のように、抗血管新生剤には、低分子量物質、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、単離されたタンパク質、組換えタンパク質、抗体、またはその複合体もしくは融合タンパク質等の化合物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、抗ＶＥＧＦＲ２抗体；抗ＶＥＧＦＲ１抗体；ＶＥＧＦ−ｔｒａｐ；二重特異性ＶＥＧＦ抗体；抗ＶＥＧＦアーム、抗ＶＥＧＦＲ１アーム、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームから選択される２つのアームの組み合わせを含む二重特異性抗体；抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体（例えば、抗ＫＤＲ受容体もしくは抗Ｆｌｔ−１受容体抗体）；抗ＶＥＧＦＢ抗体；抗ＶＥＧＦＣ抗体；抗ＶＥＧＦＤ抗体；非ペプチド小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト；抗ＰＤＧＦＲ阻害剤；または天然血管新生阻害剤である。ある特定の実施形態では、抗血管新生剤は、ラムシルマブ、タニビルマブ（ｔａｎｉｂｉｒｕｍａｂ）、アフリベルセプト（例えば、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ、ＥＹＬＥＡ（登録商標））、イクルクマブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト（例えば、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ、ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））、ＭＰ−０２５０、バヌシズマブ（ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ）、セバシズマブ（ｓｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＶＧＸ−１００、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ（ｏｒａｎｔｉｎｉｂ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、ドビチニグ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｇ）、セジラニブ、モテサニブ、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）、フォレチニブ、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、イマチニブ（例えば、メシル酸イマチニブ、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、及びチボザニブである。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、抗血管新生抗体である。抗体及び抗体を生成するための方法の記載は、以下にさらに提供される。いくつかの実施形態では、抗血管新生抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗血管新生抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である（以下により詳細に記載される）。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。例えば、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストには、限定することなく、ＶＥＧＦに特異的に結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦ抗体及びその抗原結合断片、ＶＥＧＦに特異的に結合し、それによって１つ以上の受容体へのその結合を封鎖する受容体分子及び誘導体；融合タンパク質（例えば、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））、ＶＥＧＦ１２１−ゲロニン（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）、ＶＥＧＦポリペプチドのアンタゴニスト変異型、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的なアンチセンス核酸アンチセンス核酸塩基オリゴマー；ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的な低分子ＲＮＡ（例えば、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡ）；ＶＥＧＦを標的とするリボザイム；ＶＥＧＦに対するペプチボディ；ＶＥＧＦアプタマー；ＶＥＧＦＲに結合するポリペプチド；抗ＶＥＧＦＲ抗体及びその抗原結合断片；ＶＥＧＦＲに結合し、それによってＶＥＧＦの生物学的活性（例えば、ＶＥＧＦのシグナル伝達）を遮断する、阻害する、抑止する、低減させる、もしくはそれに干渉する誘導体；融合タンパク質；ならびにＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに結合し、ＶＥＧＦの生物学的活性を遮断する、阻害する、抑止する、低減させる、またはそれに干渉することができる非ペプチド小分子が含まれ得る。
【０２６２】
ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの発現レベルまたは生物学的活性を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上低減または阻害する。例えば、いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの発現レベルまたは生物学的活性を、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減または阻害し得る。一部の実施形態では、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストによって阻害されるＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ（８〜１０９）、ＶＥＧＦ（１〜１０９）、またはＶＥＧＦ１６５である。
【０２６３】
本開示の方法、使用、及びキットのある特定の態様は、抗ＶＥＧＦ治療が、腫瘍の樹状細胞の機能的表現型を改善する（例えば、ＭＨＣクラスＩＩ及び／またはＯＸ４０Ｌの発現の増加をもたらすことによって）ことができるという驚くべき発見に少なくとも部分的に基づく。理論に拘束されることを望まず、この特性はとりわけ、抗血管新生剤及びＯＸ４０結合アゴニストを含む併用療法を、例えば、抗腫瘍Ｔ細胞応答等の抗腫瘍応答の増強をもたらすことによって、癌の治療のために特に有利にし得る。
【０２６４】
したがって、いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば、対照抗体（例えば、アイソタイプ対照）で治療された腫瘍由来の樹状細胞上のＭＨＣクラスＩＩ発現と比較して、腫瘍内樹状細胞上のＭＨＣクラスＩＩ発現を増加させる。ＭＨＣクラスＩＩは、Ｔ細胞に抗原を提示する関連分子（典型的には、アルファ鎖及びベータ鎖を含有するヘテロ二量体）のファミリーとして知られている。本明細書で使用される場合、ＭＨＣクラスＩＩ発現とは、ヒト遺伝子ＨＬＡ−ＤＭアルファ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１０８）、ＨＬＡ−ＤＭベータ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１０９）、ＨＬＡ−ＤＯアルファ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１１１）、ＨＬＡ−ＤＯベータ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１１２）、ＨＬＡ−ＤＰアルファ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１１３）、ＨＬＡ−ＤＰベータ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１１５）、ＨＬＡ−ＤＱアルファ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１１７）、ＨＬＡ−ＤＱアルファ２（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１１８）、ＨＬＡ−ＤＱベータ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１１９）、ＨＬＡ−ＤＱベータ２（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１２０）、ＨＬＡ−ＤＲアルファ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１２２）、ＨＬＡ−ＤＲベータ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１２３）、ＨＬＡ−ＤＲベータ３（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１２５）、ＨＬＡ−ＤＲベータ４（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１２６）、またはＨＬＡ−ＤＲベータ５（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号３１２７）によってコードされたポリペプチドを含むがこれらに限定されない、任意のＭＨＣクラスＩＩ分子または鎖の発現を指し得る。当業者であれば、ＭＨＣ遺伝子が集団間で高度に可変であり、したがって列挙される特定の遺伝子及び配列が単なる励磁であり、決して限定的であるように意図されていないことを理解するであろう。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば、対照抗体（例えば、アイソタイプ対照）で治療された腫瘍由来の樹状細胞上のＯＸ４０Ｌ発現と比較して、腫瘍内樹状細胞上のＯＸ４０Ｌ発現を増加させる。ＯＸ４０Ｌ（別名、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー４またはＣＤ２５２）は、ＯＸ４０の結合パートナーまたはリガンドとして知られている。ＯＸ４０Ｌの例は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３４８８で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド及び／または遺伝子ＴＮＦＳＦ４（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子識別番号７２９２）によってコードされたポリペプチドを含むがこれらに限定されないポリペプチドである。
【０２６６】
ＭＨＣクラスＩＩまたはＯＸ４０Ｌ発現を測定するための方法は、当該技術分野で既知であり、これには、限定することなく、ＦＡＣＳ、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット法、免疫検出方法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光学、質量分光、ＨＰＬＣ、ｑＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲまたはＲＴ−ｑＰＣＲ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、及びＦＩＳＨ、ならびにそれらの組み合わせが含まれ得る。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、樹状細胞は、骨髄樹状細胞である。他の実施形態では、樹状細胞は、非骨髄樹状細胞（例えば、リンパ系または形質細胞様樹状細胞）である。樹状細胞によって発現される細胞表面抗原、ならびに骨髄及び非骨髄樹状細胞を区別する細胞表面抗原は、当該技術分野で既知である。例えば、樹状細胞は、ＣＤ４５、ＣＤ１１ｃ、及びＭＨＣクラスＩＩの発現によって特定され得る。それらは、その有意なＦ４／８０及びＧｒ１発現の欠如によって、他の細胞型（例えば、マクロファージ、好中球、及び顆粒球骨髄細胞）と区別され得る。いくつかの実施形態では、骨髄樹状細胞は、ＣＤ１１ｂを発現する樹状細胞であり、非骨髄樹状細胞は、有意なＣＤ１１ｂ発現を欠く樹状細胞である。骨髄及び非骨髄樹状細胞のさらなる記載については、例えば、Ｓｔｅｉｎｍａｎ，Ｒ．Ｍ．ａｎｄ  Ｉｎａｂａ，Ｋ．（１９９９）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６６：２０５−８を参照されたい。
【０２６８】
ＶＥＧＦ受容体分子
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦに特異的に結合する可溶性ＶＥＧＦ受容体または可溶性ＶＥＧＦ受容体断片を含む。２つの最も特徴的なＶＥＧＦ受容体は、ＶＥＧＦＲ１（別名、Ｆｌｔ−１）及びＶＥＧＦＲ２（マウス相同体について、別名、ＫＤＲ及びＦＬＫ−１）である。各ＶＥＧＦファミリーメンバーに対する各受容体の特異性は異なるが、ＶＥＧＦ−Ａは、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲの両方に結合する。Ｆｌｔ−Ｉ及びＫＤＲの両方は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーに属する。ＲＴＫは、多様な生物学的活性を有する膜貫通受容体の大規模なファミリーを構成する。少なくとも１９（１９）の別個のＲＴＫサブファミリーが特定されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーには、種々の細胞型の成長及び分化に重要な受容体が含まれる（Ｙａｒｄｅｎ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ（１９８８）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８、Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：２４３−２５４）。ＲＴＫの本来の機能は、リガンド結合時に活性化され、これは、受容体及び複数の細胞基質のリン酸化、及びその後の種々の細胞応答をもたらす（Ｕｌｌｒｉｃｈ＆Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：２０３−２１２）。したがって、受容体チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達は、特定の成長因子（リガンド）の細胞外相互作用、典型的にそれに続く受容体二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、及び受容体トランスリン酸化によって開始される。それにより細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が形成され、適切な細胞応答を促進する細胞質シグナル伝達分子のスペクトルを有する複合体の形成がもたらされる。（例えば、細胞分裂、分化、代謝的効果、細胞外微小環境における変化）Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ  ９：１−２０を参照されたい。構造的に、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲの両方は、７つの免疫グロブリン様ドメイン、単一の膜貫通領域、及びキナーゼ挿入ドメインによって中断されたコンセンサスチロシンキナーゼ配列を有する。Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ８８：９０２６−９０３０、Ｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６：１６７７−１６８３。細胞外ドメインは、ＶＥＧＦの結合に関与し、細胞内ドメインは、シグナル伝達に関与する。
【０２６９】
ＶＥＧＦに特異的に結合するＶＥＧＦ受容体分子またはその断片は、ＶＥＧＦタンパク質に結合し、それを封鎖し、それによりそのシグナル伝達を妨げるために、本発明の方法に使用することができる。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ受容体分子またはそのＶＥＧＦ結合断片は、ｓＦｌｔ−１等の可溶形態である。受容体の可溶形態は、ＶＥＧＦに結合し、それにより標的細胞の表面に存在するその天然受容体への結合を妨げることによって、ＶＥＧＦタンパク質の生物学的活性への阻害効果を発揮する。ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質も含まれ、その例は以下に記載される。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質である。キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質は、その少なくとも１つがＶＥＧＦ受容体タンパク質（例えば、ｆｌｔ−１またはＫＤＲ受容体）である少なくとも２つの異なるタンパク質に由来するアミノ酸配列を有し、ＶＥＧＦに結合し、その生物学的活性を阻害することができる受容体分子である。ある特定の実施形態では、本発明のキメラＶＥＧＦ受容体タンパク質は、２つのみの異なるＶＥＧＦ受容体分子に由来するアミノ酸配列からなるが、ｆｌｔ−１及び／またはＫＤＲ受容体の細胞外リガンド結合領域に由来する１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ全てのＩｇ様ドメインを含むアミノ酸配列は、無関係のタンパク質に由来するアミノ酸配列、例えば、免疫グロブリン配列に結合され得る。Ｉｇ様ドメインが組み合わされる他のアミノ酸配列は、当業者には容易に明らかとなるであろう。キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質の例としては、例えば、可溶性Ｆｌｔ−１／Ｆｃ、ＫＤＲ／Ｆｃ、またはＦＬｔ−１／ＫＤＲ／Ｆｃ（別名ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ）が挙げられる。（例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９７／４４４５３号を参照されたい）。
【０２７１】
本発明の可溶性ＶＥＧＦ受容体タンパク質またはキメラＶＥＧＦ受容体タンパク質には、膜貫通ドメインを介して細胞の表面に固定されていないＶＥＧＦ受容体タンパク質が含まれる。したがって、キメラ受容体タンパク質を含むＶＥＧＦ受容体の可溶形態は、ＶＥＧＦへの結合及びその不活性化が可能である一方、膜貫通ドメインを含まず、そのため一般に、分子が発現される細胞の細胞膜と会合することがない。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｉ、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ベバシズマブ）は、遺伝子療法によって投与される。例えば、細胞内抗体を生成するための遺伝子療法の使用に関する、１９９６年３月１４日に公開されたＷＯ９６／０７３２１を参照されたい。核酸（任意に、ベクター内に含有される）を患者の細胞内に取り込むために、インビボ及びエクスビボの２つの主要なアプローチが存在する。インビボ送達の場合、核酸は、通常、抗体が必要とされる部位で、患者に直接注射される。エクスビボ治療の場合、患者の細胞が除去され、これらの単離された細胞に核酸が導入され、修飾された細胞が、直接的に、または例えば、患者に移植される多孔性膜内に被包されて患者に投与される（例えば、米国特許第４，８９２，５３８号及び同第５，２８３，１８７号を参照されたい）。核酸を生きた細胞に導入するために、様々な技法が利用可能である。これらの技法は、意図される宿主の細胞において、インビトロまたはインビボで、核酸が培養された細胞に移行したかどうかに応じて異なる。インビトロでの哺乳動物細胞への核酸の移行に適した技法には、リポソームの使用、電気穿孔、微量注入、細胞融合、ＤＥＡＥ−デキストラン、リン酸カルシウム沈降法等が含まれる。遺伝子のエクスビボ送達に一般に使用されるベクターは、レトロウイルスである。現在好ましいインビボ核酸移行技法には、ウイルスベクター（例えば、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペスウイルス、またはアデノ関連ウイルス）による形質移入、及び脂質系システム（遺伝子の脂質媒介性移行に有用な脂質は、例えば、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥ、及びＤＣ−Ｃｈｏｌである）が含まれる。一部の状況において、核酸源を、標的細胞を標的とする薬剤、例えば、細胞表面膜タンパク質または標的細胞に特異的な抗体、標的細胞上の受容体のためのリガンド等と共に提供することが望ましい。リポソームが用いられる場合、エンドサイトーシスと関連付けられた細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質は、例えば、特定の細胞タイプに向性のカプシドタンパク質またはその断片、循環中の内部化を受けるタンパク質の抗体、及び細胞内限局化を標的とし、細胞内半減期を強化するタンパク質を標的とするため、及び／またはそれらの取り込みを促進するために使用され得る。受容体媒介性エンドサイトーシスの技術は、例えば、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９４４３２（１９８７）、及びＷａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：３４１０−３４１４（１９９０）によって記載されている。現在既知である遺伝子マーキング及び遺伝子療法プロトコルの概説については、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６：８０８−８１３（１９９２）を参照されたい。ＷＯ９３／２５６７３及びそこに引用される参考文献も参照されたい。
【０２７３】
抗ＶＥＧＦ抗体
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、モノクローナル抗体であり得る。
【０２７４】
ＶＥＧＦ抗体の産生に使用されるＶＥＧＦ抗体は、例えば、ＶＥＧＦ１６５分子、ならびにＶＥＧＦの他のアイソフォームまたは所望のエピトープを含有するその断片であり得る。一実施形態では、所望のエピトープは、ベバシズマブに認識されるエピトープであり、ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ  １０７０９（本明細書に定義される「エピトープＡ．４．６．１」として知られる）によって産生されたモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合する。本発明の抗ＶＥＧＦ抗体の生成に有用なＶＥＧＦの他の形態は、当業者には明らかであろう。
【０２７５】
ヒトＶＥＧＦは、ウシＶＥＧＦ  ｃＤＮＡをハイブリダイゼーションプローブとして使用してヒト細胞から調製されたｃＤＮＡライブラリの第１のスクリーニングによって得られた。Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１３０６。それにより特定された１つのｃＤＮＡは、ウシＶＥＧＦと９５％超の相同性を有する１６５アミノ酸タンパク質をコードし、この１６５アミノ酸タンパク質は、典型的に、ヒトＶＥＧＦ（ｈＶＥＧＦ）またはＶＥＧＦ１６５と呼ばれる。ヒトＶＥＧＦのマイトジェン活性は、哺乳動物宿主細胞においてヒトＶＥＧＦ  ｃＤＮＡを発現させることによって確認された。ヒトＶＥＧＦ  ｃＤＮＡでトランスフェクトされた細胞によって条件付けされた培地は、毛細血管内皮細胞の増殖を促進した一方、対照細胞は促進しなかった。Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ（上記）。組換えＤＮＡ技術を用いてＶＥＧＦをクローン化及び発現させるためにさらなる努力が図られた。（例えば、Ｆｅｒｒａｒａ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ７２：６１５−６１８（１９９５）、及びそこに引用される参考文献を参照されたい）。
【０２７６】
ＶＥＧＦは、選択的ＲＮＡスプライシングから生じる複数のホモ二量体形態（モノマー当たり１２１、１４５、１６５、１８９、及び２０６個のアミノ酸）として様々な組織において発現される。ＶＥＧＦ１２１は、ヘパリンに結合しない可溶性マイトジェンであり、ＶＥＧＦのより長い形態は、漸進的に高い親和性でヘパリンに結合する。ＶＥＧＦのヘパリン結合形態は、ＶＥＧＦの拡散性形態（複数可）を放出するために、プラスミンによってカルボキシ末端で切断され得る。プラスミン切断後に特定されるカルボキシ末端ペプチドのアミノ酸配列決定は、Ａｒｇ１１０−Ａｌａ１１１である。ホモ二量体として単離されたアミノ末端「コア」タンパク質ＶＥＧＦ（１−１１０）は、無傷のＶＥＧＦ１６５ホモ二量体と比較して類似した親和性で中和モノクローナル抗体（例えば、４．６．１及び３．２Ｅ３．１．１と呼ばれる抗体）とＶＥＧＦ受容体の可溶形態とを結合する。
【０２７７】
胎盤成長因子（ＰＩＧＦ）、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、及びＶＥＧＦ−Ｅを含む、ＶＥＧＦと構造的に関連するいくつかの分子も最近特定されている。Ｆｅｒｒａｒａ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ−Ｓｍｙｔｈ（１９８７）Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．（上記）、Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．２７３：３１２７３−３１２８１（１９９８）、Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．，１８：３６３−３７４（１９９９）。受容体チロシンキナーゼＦｌｔ−４（ＶＥＧＦＲ−３）は、ＶＥＧＦ−Ｃ及びＶＥＧＦ−Ｄの受容体として特定されている。Ｊｏｕｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ．Ｊ．１５：１７５１（１９９６）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９３：１９８８−１９９２（１９９６）、Ａｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９５：５４８−５５３。ＶＥＧＦ−Ｃは、リンパ管新生の制御に関与することが示されている。Ｊｅｌｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７６：１４２３−１４２５（１９９７）。
【０２７８】
２つのＶＥＧＦ受容体、Ｆｌｔ−１（別名、ＶＥＧＦＲ−１）及びＫＤＲ（別名、ＶＥＧＦＲ−２）が特定されている。Ｓｈｉｂｕｙａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：５１９−５２７、ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９−９９１、Ｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８７：１５７９−１５８６。ニューロピリン−１は、ヘパリン結合ＶＥＧＦアイソフォームに結合することができる選択的ＶＥＧＦ受容体として示されている（Ｓｏｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｅｌｌ  ９２：７３５−４５）。
【０２７９】
本発明の方法に有用なＡｎｔｉ−ＶＥＧＦ抗体には、ＶＥＧＦに対して十分な親和性及び特異性で結合し、ＶＥＧＦの生物学的活性を低減または阻害することができる任意の抗体またはその抗原結合断片が含まれる。抗ＶＥＧＦ抗体は、通常、ＶＥＧＦ−ＢまたはＶＥＧＦ−Ｃ等の他のＶＥＧＦ相同体に結合することも、ＰｌＧＦ、ＰＤＧＦ、またはｂＦＧＦ等の他の成長因子に結合することもない。
【０２８０】
本発明のある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体には、ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ  １０７０９によって産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って生成された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、「ベバシズマブ（ＢＶ）」、別名、「ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦ」または「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」である。これは、変異したヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦのその受容体への結合を遮断するマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の抗原結合性の相補性決定領域とを含む。フレームワーク領域の大半を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列のおよそ９３％が、ヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％がマウス抗体Ａ４．６．１に由来する。
【０２８１】
ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））は、ＦＤＡによって承認された最初の抗血管新生療法であり、転移性結腸直腸癌（静脈内５−ＦＵベースの化学療法と組み合わせた第１及び第２選択療法）、進行性非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせた、切除不能、局所進行性、再発性、または転移性ＮＳＣＬＣの第１選択療法）、ならびに転移性ＨＥＲ２陰性乳癌（パクリタキセルと組み合わせた、治療未経験の転移性ＨＥＲ２陰性乳癌）について承認されている。
【０２８２】
ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６，８８４，８７９号にさらに記載されている。さらなる抗体には、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０４４８５３号、及び米国特許出願第６０／９９１，３０２号に記載されるＧ６またはＢ２０系統の抗体（例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４．１）が含まれ、これらの特許出願の内容は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。さらなる抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同第６，５８２，９５９号、同第６，７０３，０２０号、同第６，０５４，２９７号、ＷＯ９８／４５３３２、ＷＯ９６／３００４６、ＷＯ９４／１０２０２、ＥＰ０６６６８６８Ｂ１、米国特許出願公開第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６号、ならびにＰｏｐｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８８：１４９−１６４（２００４）を参照されたい。他の抗体には、Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含むか、または代替として、Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３、及びＱ８９を含むヒトＶＥＧＦの機能的エピトープに結合する抗体が含まれる。
【０２８３】
本発明の一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、以下のアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ  ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ  ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ  ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ  ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ  ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ  ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ  ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ  ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ  ＧＴＫＶＥＩＫＲ  （配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域、及び／または以下のアミノ酸配列：  ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ  ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ  ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ  ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ  ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ  ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ  ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ  ＶＳＳ（配列番号２１５）を含む重鎖可変領域を有する。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、（ａ）ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（配列番号２１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号２１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶ（配列番号２１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号２１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＦＴＳＳＬＨＳ（配列番号２２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＱＹＳＴＶＰＷＴ（配列番号２２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、また６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、米国特許第６，８８４，８７９号に記載される抗体の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、以下のアミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ  ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ  ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ  ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ  ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ  ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ  ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ  ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ  ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ  ＧＴＫＶＥＩＫＲ  （配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域の１つ、２つ、もしくは３つの超可変領域（ＨＶＲ）配列、及び／または以下のアミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ  ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ  ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ  ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ  ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ  ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ  ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ  ＶＳＳ（配列番号２１５）を含む重鎖可変領域の１つ、２つ、もしくは３つの超領域（ＨＶＲ）配列を含む。
【０２８５】
本発明による「Ｇ６系統の抗体」は、その開示全体が参照により本明細書に明確に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号の図７、２４〜２６、及び３４〜３５のいずれか１つによるＧ６抗体またはＧ６由来抗体の配列に由来する抗ＶＥＧＦ抗体である。その開示全体が参照により本明細書に明確に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０４４８５３号も参照されたい。一実施形態では、Ｇ６系統の抗体は、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３、及びＱ８９を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する。
【０２８６】
本発明による「Ｂ２０系統の抗体」は、その開示全体が参照により本明細書に明確に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号の図２７〜２９によるＢ２０抗体またはＢ２０由来抗体の配列に由来する抗ＶＥＧＦ抗体である。それらの特許出願の内容が参照により本明細書に明確に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０４４８５３号及び米国特許出願第６０／９９１，３０２号も参照されたい。一実施形態では、Ｂ２０系統の抗体は、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する。
本発明による「機能的エピトープ」とは、抗体の結合にエネルギー的に寄与する抗原のアミノ酸残基を指す。エネルギー的に寄与する抗原の残基のいずれか１つの変異（例えば、アラニンによる野生型ＶＥＧＦの変異またはホモログ変異）は、抗体の結合を断絶し、それにより抗体の相対親和性比（ＩＣ５０変異体ＶＥＧＦ／ＩＣ５０野生型ＶＥＧＦ）は、５超になる（ＷＯ２００５／０１２３５９の実施例２を参照されたい）。一実施形態では、相対親和性比は、ＥＬＩＳＡを提示する溶液結合ファージによって決定される。簡潔には、９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐイムノプレート（ＮＵＮＣ）を、ＰＢＳ中２μｇ／ｍｌの濃度の試験される抗体のＦａｂ形態で４℃にて一晩コーティングし、ＰＢＳ、０．５％ＢＳＡ、及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＴ）で室温にて２時間遮断した。ＰＢＴ中でｈＶＥＧＦアラニン点変異（残基８〜１０９形態）または野生型ｈＶＥＧＦ（８〜１０９）を提示するファージの連続希釈物を、Ｆａｂコーティングされたプレート上で最初に室温で１５分間インキュベートし、プレートをＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）で洗浄する。結合ファージを、ＰＢＴ中１：５０００に希釈し、抗Ｍ１３モノクローナル抗体西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）複合体を用いて検出し、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ、Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）基質でおよそ５分間展開し、１．０Ｍ  Ｈ３ＰＯ４でクエンチし、分光測定により４５０ｎｍで読み取った。ＩＣ５０値の比（ＩＣ５０，ａｌａ／ＩＣ５０，ｗｔ）は、結合親和性（相対結合親和性）の低減倍率を表す。
【０２８７】
１．抗体親和性
さらなる態様において、上記の実施形態のいずれかによる抗ＯＸ４０抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＶＥＧＦ抗体は、以下の１〜７項に記載される特徴のうちのいずれかを、単独または組み合わせで組み込み得る。
【０２８８】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
【０２８９】
一実施形態では、Ｋｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一実施形態では、ＲＩＡは、目的とする抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の一連の滴定の存在下で、Ｆａｂを最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡化し、その後、抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで結合した抗原を捕捉することによって、測定される（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍＬの捕獲抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ  Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンにより、室温（およそ２３℃）で２〜５時間ブロッキングする。非吸着プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］抗原を、目的のＦａｂの連続希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ−１２の評価と一致する）。目的のＦａｂを次いで一晩インキュベートするが、インキュベーションは、平衡に到達することを確実にするために、より長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、混合物を、室温での（例えば、１時間にわたる）インキュベーションのために、捕獲プレートに移す。その後、溶液を除去し、プレートをＰＢＳ中の０．１％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上でプレートを１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおいて使用するために選定する。
【０２９０】
別の実施形態によると、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用したアッセイは、約１０応答単位（ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で行われる。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給者の指示に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍＬ（約０．２μＭ）になるまで希釈した後に、５μＬ／分の流量で注入して、およそ１０応答単位（ＲＵ）のカップリングしたタンパク質を得る。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応基を遮断する。動態測定のために、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を、２５℃の０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中約２５μＬ／分の流量で注入する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）は、単純な１対１のラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して、会合センサグラムと解離センサグラムとを同時に当てはめることによって計算される。平衡解離定数（Ｋｄ）をｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算する。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が、上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって、１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、オン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗−抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する、蛍光消光技法を使用することによって、判定することができる。
【０２９１】
２．抗体断片
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたく、また、ＷＯ９３／１６１８５、ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【０２９２】
ダイアボディとは、二価性または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。
【０２９３】
単一ドメイン抗体とは、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む、抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ、例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照されたい）。
【０２９４】
抗体断片は、本明細書に記載されるように、無傷抗体のタンパク質消化、ならびに組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むがこれらに限定されない様々な技法によって作製することができる。
【０２９５】
３．キメラ及びヒト化抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
【０２９６】
ある特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減するために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体由来であり、かつＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列由来である１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部を含むことになる。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０２９７】
ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）に概説され、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：２５−３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）移植について記載）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８（１９９１）（「リサーフェイシング」について記載）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」について記載）、ならびにＯｓｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：６１−６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングへの「誘導選択」アプローチについて記載）にさらに記載されている。
【０２９８】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖または重鎖可変領域の特定の下位群のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞変異した）フレームワーク領域またはヒト生殖系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）、ならびにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９９】
４．ヒト抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技法を用いて産生することができる。ヒト抗体は、概して、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０−４５９（２００８）に記載されている。
【０３００】
ヒト抗体は、抗原投与に応答して、無傷ヒト抗体またはヒト可変領域を有する無傷抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製され得る。かかる動物は典型的に、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換える、または染色体外に存在するか、もしくは動物の染色体中に無作為に組み込まれる、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部分を含有する。かかるトランスジェニックマウスにおいて、内因性免疫グロブリン遺伝子座は一般に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号、ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号、Ｋ−Ｍ  ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号、ならびにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい）。かかる動物によって生成された無傷抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに修飾され得る。
【０３０１】
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７）、及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されるヒト抗体もまた、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ  Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８（２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマについて説明）に記載の方法が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１（２００５）にも記載されている。
【０３０２】
ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成することもできる。かかる可変ドメイン配列は、次いで、所望のヒト定常ドメインと組み合わせることができる。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法は、以下に記載される。
【０３０３】
５．ライブラリ由来抗体
本発明の抗体は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を保有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための多様な方法が、当該技術分野で既知である。かかる方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に概説されており、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｍａｒｋｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｂｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１６１−１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）にさらに記載されている。
【０３０４】
ある特定のファージディスプレイ方法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリでランダムに組換えられ、それをその後、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５（１９９４）．に記載されるように抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは、典型的には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のいずれかとして抗体断片をディスプレイする。免疫化源由来のライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく、免疫原に高親和性抗体を提供する。あるいは、ナイーブレパートリーは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１２：７２５−７３４（１９９３）によって記載されるように、（例えば、ヒトから）クローニングされて、いかなる免疫化も伴うことなく、広範囲の非自己抗原及び自己抗原に対する単一抗体源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリはまた、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８（１９９２）に記載されるように、幹細胞からの再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、無作為配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、インビトロで再配列を達成することによって、合成的に作製することができる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば、米国特許第５，７５０，３７３、ならびに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
【０３０５】
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書でヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。
【０３０６】
６．多重特異性抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有する、モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、結合特異性の一方はＯＸ４０に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、ＯＸ４０の２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用して、ＯＸ４０を発現する細胞に細胞傷害性剤を局在化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
【０３０７】
多重特異性抗体を作製するための技法としては、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組み換え同時発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ３０５：５３７（１９８３））、ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照されたい）、ならびに「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、静電的ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｅｒｉｎｇ）効果を操作して抗体Ｆｃ−ヘテロ二量体分子を作製すること（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）、２つ以上の抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）を参照されたい）、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体断片を作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい）、及び１本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）、ならびに例えば、Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体を調製することによって、作製されてもよい。
【０３０８】
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６Ａ１を参照されたい）。
【０３０９】
本明細書の抗体または断片には、ＯＸ４０ならびに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用（Ｄｕａｌ  Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照されたい）。
【０３１０】
７．抗体変異型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異型が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異型は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び／またはそこへの残基の挿入、及び／またはその内の残基の置換が含まれる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを作製して、最終構築物に到達することができるが、但し、その最終構築物が、所望の特性、例えば、抗原結合性を保有することを条件とする。
【０３１１】
ａ）置換、挿入、及び欠失変異型
ある特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異型が提供される。置換型変異誘発の目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表Ａに「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表Ａに「例示的な置換」の見出しの下に示され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され得、所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低減、またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善について生成物がスクリーニングされ得る。
表Ａ
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【０３１２】
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って群分けされ得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０３１３】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【０３１４】
ある種類の置換変異型は、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究のために選択される、得られた変異型（複数可）は、親抗体と比べて、ある特定の生物学的特性における修飾（例えば、改善）（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）を有し、かつ／または実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有することになる。例示的な置換変異型は、例えば、本明細書に記載される技法等のファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して好都合に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、変異型抗体がファージ上にディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【０３１５】
改変（例えば、置換）は、ＨＶＲにおいて、例えば抗体親和性を改善するために行われ得る。かかる改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟過程中に高頻度で変異を経るコドンによってコードされた残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）参照されたい）、及び／または抗原に接触する残基において行われ得、得られた変異型ＶＨまたはＶＬは、結合親和性について試験される。二次ライブラリを構築し、それから再選択することによる親和性成熟が、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７に記載されている（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１）。）親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択された可変遺伝子中に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、ライブラリがスクリーニングされ、所望の親和性を有する任意の抗体変異型を特定する。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６つの残基）がランダム化されるＨＶＲ指向アプローチを伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、具体的に特定され得る。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３が、しばしば標的化される。
【０３１６】
ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、かかる改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ間で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変（例えば、本明細書に提供される保存的置換）がＨＶＲ内で行われ得る。かかる改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であってもよい。上述の変異型ＶＨ配列及びＶＬ配列のある特定の実施形態では、各ＨＶＲは、改変されないか、または１つ、２つ、もしくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
【０３１７】
変異誘発のための標的とされ得る抗体の残基または領域の特定のための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５に記載されるように、「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれる。この方法では、残基または標的残基群（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕ等の荷電残基）が特定され、中性または負荷電アミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えられて、抗体と抗原との相互作用に影響が及ぼされたかどうかを決定する。さらなる置換が最初の置換に対する機能感受性を示すアミノ酸位置に導入され得る。代替的に、または加えて、抗体と抗原との間の接触点を特定するための抗原−抗体複合体の結晶構造。かかる接触残基及び隣接する残基は、置換の候補として標的とされるか、または排除されてもよい。変異型をスクリーニングして、それらが所望の特性を有するかを決定することができる。
【０３１８】
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲であるアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異型には、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端またＣ末端の融合が挙げられ、これは抗体の血清半減期を増加させる。
【０３１９】
ｂ）グリコシル化変異型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体を、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化させる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。
【０３２０】
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ  １５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体中におけるオリゴ糖の修飾は、特定の特性の改善を有する抗体変異型を作製するために行われ得る。
【０３２１】
一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異型が提供される。例えば、かかる抗体におけるフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であってもよい。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載されるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域における約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕ付番）に位置するアスパラギン残基を指す；しかし、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸上流または下流、すなわち、２９４位〜３００位の間にも位置してもよい。かかるフコシル化変異型は、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異型に関する刊行物の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、ＷＯ２００３／０８５１１９、ＷＯ２００３／０８４５７０、ＷＯ２００５／０３５５８６、ＷＯ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細部株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第２００３／０１５７１０８Ａ１号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ）、及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．）、特に実施例１１において）、ならびにノックアウト細胞株、例えば、アルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、及びＷＯ２００３／０８５１０７）が挙げられる。
【０３２２】
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分される、二分されたオリゴ糖を有する抗体変異型がさらに提供される。かかる抗体変異型は、低減されたフコシル化及び／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。かかる抗体変異型の例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）、及び同第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体変異型も提供される。かかる抗体変異型は、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。かかる抗体変異型は、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）、ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及びＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
【０３２３】
ｃ）Ｆｃ領域変異型
ある特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それによりＦｃ領域変異型が生成され得る。Ｆｃ領域変異型は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含み得る。
【０３２４】
ある特定の実施形態では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要または有害である用途に望ましい候補となる抗体変異型を企図する。インビトロ及び／またはインビボ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（故にＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞が、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、同第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい））に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法が用いられてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ、及びＣｙｔｏＴｏｘ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。代替としてまたは加えて、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、動物モデル、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示される動物モデルで評価され得る。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合することができず、故にＣＤＣ活性を欠くことを確認することもできる。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイが行われ得る（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ  １０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期決定もまた��当該技術分野において既知である方法を使用して実行することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照されたい）。
【０３２５】
低下したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。かかるＦｃ変異体には、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上における置換を有するＦｃ変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号）。
【０３２６】
ＦｃＲへの結合が改善または低減されたある特定の抗体変異型が記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい。）
【０３２７】
ある特定の実施形態では、抗体変異型は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位（残基のＥＵ付番）での置換を有するＦｃ領域を含む。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載されるように、改変はＦｃ領域内で行われ、Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の改変（すなわち、改善または低減）をもたらす。
【０３２９】
母体ＩｇＧの胎児への移入に関与する、半減期が増加し、かつ新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善された抗体（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を改善する１つ以上の置換を有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異型には、Ｆｃ領域残基２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０３３０】
Ｆｃ領域変異型の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
【０３３１】
ｄ）システイン操作された抗体変異型
ある特定の実施形態では、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、薬物部分またはリンカー−薬物部分等の他の部分に抗体を複合体化して、本明細書にさらに記載されるように、免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態では、以下の残基のうちの任意の１つ以上がシステインで置換され得る：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ付番）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ付番）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ付番）。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。
【０３３２】
ｅ）抗体誘導体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、１つ超のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で使用されるかどうか等を含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定され得る。
【０３３３】
別の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非タンパク質性部分の複合体が提供される。一実施形態では、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである（Ｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１１６００−１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長のものであり得、通常の細胞を傷つけないが、抗体−非タンパク質性部分に隣接する細胞が殺滅される温度まで細胞非タンパク質性部分を加熱する波長を含むがこれに限定されない。
【０３３４】
Ｂ．組み換え法及び組成物
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載の組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＯＸ４０抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体をコードする単離された核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／または抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードし得る。さらなる実施形態では、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。１つのかかる実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それらで形質転換されている）。一実施形態では、宿主細胞は、真核生物のもの、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体を作製する方法であって、上記のように抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収することとを含む、方法が提供される。
【０３３５】
抗ＯＸ４０抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体の組換え産生のために、例えば上述のもの等の抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び／または発現のために、１つ以上のベクター中に挿入される。かかる核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することで）、容易に単離され、配列決定され得る。
【０３３６】
抗体コードベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞には、本明細書に記載される原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合に、細菌中で産生され得る。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現について記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５−２５４も参照されたい。）発現後、抗体は、可溶性画分中で細菌細胞ペーストから単離され得、さらに精製され得る。
【０３３７】
原核生物に加えて、糸状菌または酵母等の真核微生物は、抗体コードベクターに好適なクローニングまたは発現宿主であり、それには、グリコシル化経路が「ヒト化」され、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌及び酵母株が含まれる。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６）を参照されたい。
【０３３８】
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）からも得られる。無脊椎動物細胞の例としては、植物及び昆虫細胞が挙げられる。特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために昆虫細胞と併せて使用され得る、多数のバキュロウイルス株が特定されている。
【０３３９】
植物細胞培養物も宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物における抗体の産生のためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載）を参照されたい。
【０３４０】
脊椎動物細胞も宿主として使用することができる。例えば、懸濁液中で成長するように適合された哺乳動物細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７）；ヒト胚性腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されるような２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）に記載のＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ  ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）、マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２）、例えば、Ｍａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載されるようなＴＲＩ細胞；ＭＲＣ  ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳類宿主細胞株には、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６（１９８０））；ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が含まれる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５−２６８（２００３）を参照されたい。
【０３４１】
Ｃ．アッセイ
本明細書に提供される抗ＯＸ４０抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、それらの物理的／化学的特性及び／または生物学的活性について、当該技術分野で既知の様々なアッセイによって、特定され得るか、スクリーニングされ得るか、または特徴付けられ得る。
【０３４２】
１．結合アッセイ及び他のアッセイ
一態様において、本発明の抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット等の既知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。ＯＸ４０またはＰＤＬ１結合は、当該技術分野で既知の方法を使用して決定され得、例示的な方法は本明細書に開示される。一実施形態では、結合は、放射免疫測定法を使用して測定される。例示的な放射免疫測定法において、ＯＸ４０抗体をヨウ素化し、一定濃度のヨウ素化抗体及び減少した濃度の連続希釈した非標識ＯＺ  Ｘ４０抗体を含有する競合反応混合物を調製する。ＯＸ４０を発現する細胞（例えば、ヒトＯＸ４０を安定してトランスフェクトされたＢＴ４７４細胞）を反応混合物に添加する。インキュベーション後、細胞を洗浄して、遊離ヨウ素化ＯＸ４０抗体を、細胞に結合したＯＸ４０抗体から分離する。例えば、細胞に関連付けられる放射活性を計数することによって、結合したヨウ素化ＯＸ４０抗体のレベルが決定され、標準的な方法を使用して結合親和性が決定される。別の実施形態では、フローサイトメトリーを使用して、ＯＸ４０抗体の表面発現ＯＸ４０（例えば、Ｔ細胞サブセット上で）に結合する能力を評価する。末梢血白血球が得られ（例えば、ヒト、カニクイザル、ラット、またはマウスから）、細胞は血清で遮断される。標識されたＯＸ４０抗体を連続希釈物中に添加し、Ｔ細胞サブセットを特定するために（当該技術分野で既知の方法を使用して）Ｔ細胞も染色する。試料のインキュベーション及び洗浄に続いて、フローサイトメーターを使用して細胞を分類し、当該技術分野で周知の方法を使用してデータを分析する。別の実施形態では、ＯＸ４０結合は、表面プラズモン共鳴を使用して分析され得る。例示的な表面プラズモン共鳴方法は、実施例において例証される。
【０３４３】
別の態様において、競合アッセイを使用して、本明細書に開示されるＯＸ４０への結合のための抗ＯＸ４０抗体のいずれかと競合する抗体を特定してもよい。ある特定の実施形態では、かかる競合する抗体は、本明細書に開示される抗ＯＸ４０抗体のいずれかによって結合される同じエピトープ（例えば、直線状または立体配座エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）中のＭｏｒｒｉｓ（１９９６）「Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」に提供される。競合アッセイは、実施例において例証される。
【０３４４】
例示的な競合アッセイにおいて、固定化されたＯＸ４０を、ＯＸ４０に結合する第１の標識抗体（例えば、ｍａｂ  １Ａ７．ｇｒ．１、ｍａｂ  ３Ｃ８．ｇｒ５）、及びＯＸ４０への結合について第１の抗体と競合する能力について試験されている第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートする。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。対照として、固定化されたＯＸ４０を、第１の標識抗体を含むが第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートする。第１の抗体のＯＸ４０への結合を許容する条件下でのインキュベーションの後、過剰な非結合抗体を除去し、固定化されたＯＸ４０に関連する標識の量を測定する。固定化されたＯＸ４０に関連する標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に低減される場合、それは、第２の抗体がＯＸ４０への結合について第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。抗ＰＤＬ１抗体を特定するために同様の技術が使用され得ることは理解されるであろう。
【０３４５】
２．活性アッセイ
一態様において、生物学的活性を有するその抗ＯＸ４０抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物学的活性には、例えば、ＯＸ４０の結合（例えば、ヒト及び／またはカニクイザルＯＸ４０の結合）、ＯＸ４０媒介シグナル伝達の増加（例えば、ＮＦｋＢ媒介転写の増加）、ヒトＯＸ４０を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞）の枯渇、ＡＤＣＣ及び／または食作用によるＯＸ４０を発現する細胞の枯渇、例えばエフェクターＴ細胞増殖の増加及び／またはエフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生（例えば、ガンマインターフェロン）の増加によるＴエフェクター細胞機能の増強（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞）、例えばメモリーＴ細胞増殖の増加及び／またはメモリーＴ細胞によるサイトカイン産生（例えば、ガンマインターフェロン）の増加によるメモリーＴ細胞機能の増強（例えば、ＣＤ４＋メモリーＴ細胞）、制御性Ｔ細胞機能の阻害（例えば、エフェクターＴ細胞機能（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制の減少による）、ヒトエフェクター細胞の結合が含まれる。かかる生物学的活性をインビボ及び／またはインビトロで有する抗体も提供される。
【０３４６】
ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、かかる生物学的活性について試験される。
【０３４７】
Ｔ細胞共刺激は、当該技術分野で既知の方法を使用してアッセイされ得、例示的な方法が本明細書に開示される。例えば、Ｔ細胞（例えば、メモリーＴ細胞またはエフェクターＴ細胞）は、末梢白血球（例えば、Ｆｉｃｏｌｌ勾配遠心分離を使用してヒト全血から単離された）から得ることができる。メモリーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋メモリーＴ細胞）またはエフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞）は、当該技術分野で既知の方法を使用してＰＢＭＣから単離され得る。例えば、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＣＤ４＋メモリーＴ細胞単離キットまたはＭｉｌｔｅｎｙｉナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットが使用され得る。単離されたＴ細胞を、抗原提示細胞（例えば、ＣＤ３２及びＣＤ８０を発現する照射Ｌ細胞）の存在下で培養し、ＯＸ４０アゴニスト抗体の存在下または不在下で抗ＣＤ３抗体の添加によって活性化させる。Ｔ細胞増殖のアゴニストＯＸ４０抗体の効果は、当該技術分野で周知の方法を使用して測定され得る。例えば、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）が使用され得、結果は、Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取ることができる。Ｔ細胞機能へのアゴニストＯＸ４０抗体の効果は、Ｔ細胞によって産生されたサイトカインの分析によって判定することもできる。一実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞によるインターフェロンガンマの産生は、例えば、細胞培養上清中のインターフェロンガンマの測定によって判定される。インターフェロンガンマを測定する方法は、当該技術分野で周知である。
【０３４８】
Ｔｒｅｇ細胞機能は、当該技術分野で既知の方法を使用してアッセイされ得、例示的な方法が本明細書に開示される。一例において、エフェクターＴ細胞増殖を抑制するＴｒｅｇの能力がアッセイされる。Ｔ細胞は、当該技術分野で既知の方法（例えば、メモリーＴ細胞またはナイーブＴ細胞を単離する）を使用してヒト全血から単離される。精製されたＣＤ４＋ナイーブＴ細胞を（例えば、ＣＦＳＥを用いて）標識し、精製されたＴｒｅｇ細胞を異なる試薬で標識する。照射された抗原提示細胞（例えば、ＣＤ３２及びＣＤ８０を発現するＬ細胞）を、標識され精製されたナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞及び精製されたＴｒｅｇと共培養する。抗ＣＤ３抗体を使用して共培養物を活性化させ、アゴニストＯＸ４０抗体の存在下または不在下で試験する。好適な時間（例えば、６日間の共培養）の後に、ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞増殖のレベルは、ＦＡＣＳ分析を使用して、低減された標識染色（例えば、低減されたＣＦＳＥ標識染色）における色素希釈によって追跡される。
【０３４９】
ＯＸ４０シグナル伝達は、当該技術分野で既知の方法を使用してアッセイされ得、例示的な方法が本明細書に開示される。一実施形態では、ヒトＯＸ４０及びレポーター遺伝子に融合したＮＦｋＢプロモーターを含むレポーター遺伝子（例えば、ベータルシフェラーゼ）を発現するトランスジェニック細胞が生成される。それらの細胞へのＯＸ４０アゴニスト抗体の添加により、ＮＦｋＢ転写の増加がもたらされ、これは、レポーター遺伝子についてのアッセイを使用して検出される。
【０３５０】
食作用は、例えば、単球由来のマクロファージ、またはＵ９３７細胞（成熟マクロファージの形態及び特性を有するヒト組織球性リンパ腫細胞株）を使用してアッセイされ得る。ＯＸ４０発現細胞が、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体の存在下または不在下で、単球由来のマクロファージまたはＵ９３７細胞に添加される。これらの細胞を好適な期間培養した後、１）マクロファージまたはＵ９３７細胞及び２）ＯＸ４０発現細胞のマーカーを二重染色する細胞の割合を試験し、かつこれをＯＸ４０発現細胞のマーカー（例えば、ＧＦＰ）を示す細胞の総数で割ることで、食作用の割合が決定される。分析は、フローサイトメトリーによって行われ得る。別の実施形態では、分析は、蛍光顕微鏡分析によって行われ得る。
【０３５１】
ＡＤＣＣは、例えば、当該技術分野で周知の方法を使用してアッセイされ得る。例示的な方法が定義の項に記載されており、例示的なアッセイが実施例に開示されている。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０のレベルは、ＡＤＣＣアッセイにおける試験のために使用されるＯＸ４０発現細胞上で特徴付けられる。細胞は、検出可能に標識された抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＰＥ標識された）で染色され得、その後、フローサイトメトリーを使用して蛍光レベルが判定され、結果が蛍光強度中央値（ＭＦＩ）として提示され得る。別の実施形態では、ＡＤＣＣがＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイキットによって分析され得、細胞生存／細胞傷害性がケミオルミネッセンス（ｃｈｅｍｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）によって判定され得る。
【０３５２】
様々な抗体のＦｃγＲＩＡ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ならびにＦｃγＲＩＩＩＡの２つのアロタイプ（Ｆ１５８及びＶ１５８）への結合親和性が、それぞれの組換えＦｃγ受容体を使用してＥＬＩＳＡに基づくリガンド結合アッセイにおいて測定され得る。精製されたヒトＦｃγ受容体は、Ｃ末端のＧｌｙ／６ｘＨｉｓ／グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）ポリペプチドタグに連結した受容体γ鎖の細胞外ドメインを含有する融合タンパク質として発現される。抗体のそれらのヒトＦｃγ受容体への結合親和性は、以下のようにアッセイされる。低親和性受容体、すなわち、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ならびにＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６）の２つのアロタイプであるＦ−１５８及びＶ−１５８について、抗体は、抗体対架橋Ｆ（ａｂ’）２が１：３である適切なモル比でヤギ抗ヒトカッパ鎖のＦ（ａｂ’）２断片（ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ；Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）と架橋することにより、多量体として試験され得る。プレートを抗ＧＳＴ抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）でコーティングし、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で遮断する。ＥＬｘ４０５（商標）プレート洗浄機（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）を用いて０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、Ｆｃγ受容体を２５ｎｇ／ウェルでプレートに添加し、室温で１時間インキュベートする。プレートを洗浄した後、試験抗体の連続希釈物を多量体複合体として添加し、プレートを室温で２時間インキュベートした。非結合抗体を除去するためのプレート洗浄に続いて、Ｆｃγ受容体に結合する抗体が、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で複合されたヤギ抗ヒトＦ（ａｂ’）２のＦ（ａｂ’）２断片（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）によって検出され、続いて、基質であるテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を付加した。試験されたＦｃγ受容体に応じて、プレートを室温で５〜２０分間インキュベートして発色させる。反応を１ＭのＨ３ＰＯ４で終了させ、４５０ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）１９０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で測定した。抗体希釈物の重複物からの平均吸光度値を抗体の濃度に対してプロットすることによって用量応答結合曲線が生成される。Ｆｃγ受容体への結合からの最大応答の５０％（ＥＣ５０）が検出される抗体の有効濃度の値を、ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、結合曲線を４パラメータ等式に当てはめた後に決定した。
【０３５３】
細胞死を誘発する抗体を選択するために、例えば、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、トリパンブルー、または７ＡＡＤの取り込みによって示される膜統合性の喪失が、対照と比べて評価され得る。ＰＩ取り込みアッセイは、補体及び免疫エフェクター細胞の不在下で行うことができる。ＯＸ４０発現細胞を、培地のみ、または例えば約１０μｇ／ｍｌの適切なモノクローナル抗体を含有する培地でインキュベートする。細胞を、一定期間（例えば、１日または３日）インキュベートする。各処置に続いて、細胞を洗浄し、分取する。いくつかの実施形態では、細胞集塊の除去のために、細胞を、３５ｍｍストレーナでキャッピングされた１２×７５チューブ（チューブ毎に１ｍｌ、処置グループ毎に３チューブ）に分取する。次いで、チューブはＰＩ（１０μｇ／ｍｌ）を受容する。試料を、ＦＡＣＳＣＡＮ（商標）フローサイトメーター及びＦＡＣＳＣＯＮＶＥＲＴ（商標）ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して分析してもよい。
【０３５４】
上述のインビトロアッセイのうちのいずれかで使用するための細胞としては、ＯＸ４０を天然に発現するか、またはＯＸ４０を発現するように操作された細胞または細胞株が挙げられる。かかる細胞としては、ＯＸ４０を天然に発現する活性化Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、及び活性化メモリーＴ細胞が挙げられる。かかる細胞としては、ＯＸ４０を発現する細胞株、及びＯＸ４０を通常発現しないがＯＸ４０をコードする核酸でトランスフェクトされた細胞株も挙げられる。上述のインビトロアッセイのうちのいずれかで使用するための本明細書で提供される例示的な細胞株には、ヒトＯＸ４０を発現するトランスジェニックＢＴ４７４細胞（ヒト乳癌細胞株）が含まれる。
【０３５５】
抗ＰＤＬ１抗体は、当該技術分野で既知の方法（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、生物学的活性アッセイ等）を使用して特定され得る。例えば、抗ＰＤＬ１抗体の場合、抗体の抗原結合特性は、ＰＤＬ１に結合する能力を検出するアッセイで評価され得る。いくつかの実施形態では、抗体の結合性は、例えば、飽和結合、ＥＬＩＳＡ、及び／または競合アッセイ（例えばＲＩＡ）によって判定され得る。抗体は、例えば、治療薬としてのその有効性を評価するために、他の生物学的活性アッセイにも供され得る。かかるアッセイは、当該技術分野で既知であり、抗体の標的抗原及び意図される使用に応じる。例えば、抗体によるＰＤ−Ｌ１遮断の生物学的効果は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデル、及び／または例えば、米国特許第８，２１７，１４９号に記載されるような同系腫瘍モデルにおいて評価され得る。
【０３５６】
目的の抗原上の特定のエピトープに結合する抗体（例えば、例示的な抗ＰＤＬ１抗体の、ＰＤ−Ｌ１への結合を遮断するもの）に関して選別するために、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）に記載されるもの等の通常の交差遮断アッセイが行われ得る。代替として、エピトープマッピング、例えば、Ｃｈａｍｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．２７０：１３８８−１３９４（１９９５）に記載されるようなエピトープマッピングが、抗体が目的とするエピトープと結合するかどうかを判定するために行われ得る。
【０３５７】
本発明の免疫複合体を抗ＯＸ４０抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体の代わりにまたはそれに加えて使用して、上述のアッセイのうちのいずれかを行うことができることが理解される。
【０３５８】
上記のアッセイはいずれも、抗ＯＸ４０抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体、ならびに追加の治療剤を使用して行われ得ることが理解される。
【０３５９】
Ｄ．免疫複合体
本発明はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、もしくはそれらの断片）、または放射性同位体等の１つ以上の細胞傷害性薬剤と複合された本明細書における抗ＯＸ４０抗体を含む、免疫複合体を提供する。
【０３６０】
一実施形態は、免疫複合体は、抗体が１つ以上の薬物に複合された抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）であり、この薬物としては、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第ＥＰ０４２５２３５Ｂ１号を参照されたい）；オーリスタチン、例えば、モノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）（米国特許第５，６３５，４８３号、及び同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照されたい）；ドラスタチン；カリケアマイシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号、Ｈｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：３３３６−３３４２（１９９３）、及びＬｏｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：２９２５−２９２８（１９９８）を参照されたい）；アントラサイクリン、例えば、ダウノマイシンまたはドキソルビシン（Ｋｒａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７−５２３（２００６）、Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６：３５８−３６２（２００６）、Ｔｏｒｇｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７−７２１（２００５）、Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：８２９−８３４（２０００）、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２：１５２９−１５３２（２００２）、Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６−４３４３（２００２）、及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）；メトトレキサート；ビンデシン；タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル；トリコテセン；ならびにＣＣ１０６５が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６１】
別の実施形態では、免疫複合体は、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）、エノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）、ならびにトリコテセン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅ）を含むがこれらに限定されない酵素活性毒素に複合された本明細書に記載される抗体またはその断片を含む。
【０３６２】
別の実施形態では、免疫複合体は、放射性原子に複合体化されて放射性複合体を形成する、本明細書に記載される抗体を含む。様々な放射性同位体が、放射性複合体の産生のために利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体が挙げられる。放射性複合体を検出のために使用する場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、ｔｃ９９ｍもしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（別名、磁気共鳴画像法、ｍｒｉ）のためのスピン標識、例えば、再びヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガン、もしくは鉄を含み得る。
【０３６３】
抗体及び細胞傷害性剤の複合体は、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えば、アジプイミド酸ジメチルＨＣｌ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６−ジイソシアネート）、及びビス−活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）等の多様な二官能性タンパク質結合剤を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３８：１０９８（１９８７）に記載されるように調製することができる。炭素−１４で標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体への複合のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：１２７−１３１（１９９２）、米国特許第５，２０８，０２０号）が使用され得る。
【０３６４】
本明細書の免疫複合体またはＡＤＣは、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、及びスルホ−ＳＭＰＢ、ならびにＳＶＳＢ（サクシニミジル−（４−ビニルスルホン）安息香酸塩）を含むがこれらに限定されない、市販（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）の架橋剤試薬で調製されるかかる複合体を明示的に企図するが、これらに限定されない。
【０３６５】
Ｅ．診断及び検出のための方法及び組成物
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗ＯＸ４０抗体はいずれも、生体試料中のＯＸ４０の存在の検出に有用である。本明細書で使用される「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣまたは乳癌）の試料等の細胞または組織を含む。
【０３６６】
一実施形態では、診断または検出方法において使用するための抗ＯＸ４０抗体が提供される。さらなる態様において、生体試料中のＯＸ４０の存在を検出する方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、ＯＸ４０への抗ＯＸ４０抗体の結合を許容する条件下で、生体試料を本明細書に記載される抗ＯＸ４０抗体と接触させることと、抗ＯＸ４０抗体とＯＸ４０との間で複合体が形成されるかどうかを検出することと、を含む。かかる方法は、インビトロ方法またはインビボ方法であり得る。一実施形態では、例えば、ＯＸ４０が患者の選択のためのバイオマーカーである場合、抗ＯＸ４０抗体を使用して、抗ＯＸ４０抗体での療法に適格な対象を選択する。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、診断または検出方法における使用のための抗ＯＸ４０抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号１８０において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１８０のＶＨ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する��鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号１７９において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１７９のＶＬ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０３６８】
一実施形態では、診断または検出方法において使用される抗ＯＸ４０抗体は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ  ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ  ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインとを含む。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号４２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号１８２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号１８２において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１８２のＶＨ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号１８１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７��、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号１８１において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１８１のＶＬ配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号１８０のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号１７９のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号１８０のＶＨ配列と配列番号１７９のＶＬ配列とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号１８２のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号１８１のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号１８２のＶＨ配列と配列番号１８１のＶＬ配列とを含む。
【０３７０】
本発明の抗体を使用して診断され得る例示的な障害には、癌が含まれる。
【０３７１】
ある特定の実施形態では、標識された抗ＯＸ４０抗体が提供される。標識には、直接的に検出される標識または部分（例えば、蛍光標識、発色団標識、高電子密度標識、化学発光標識、及び放射性等）、ならびに例えば、酵素反応または分子相互作用を介して間接的に検出される部分、例えば、酵素またはリガンドが含まれるがこれらに限定されない。例となる標識には、放射性同位体３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、及び１３１Ｉ、希土類キレートまたはフルオレセイン及びその誘導体等のフルオロフォア、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルセリフェラーゼ（ｌｕｃｅｒｉｆｅｒａｓｅｓ）、例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ（米国特許第４，７３７，４５６号）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖質オキシダーゼ、例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、過酸化水素を用いて色素前駆体を酸化させる酵素、例えばＨＲＰ、ラクトペルオキシダーゼ、またはマイクロペルオキシダーゼとカップリングされた、ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ等の複素環式オキシダーゼ、ビオチン／アビジン、スピン標識、バクテリオファージ  標識、安定した遊離ラジカル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０３７２】
一態様において、本発明は、例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療に応答する可能性が高い癌患者を特定するための診断方法を提供する。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療に応答する可能性が高い患者を特定するための方法であって、（ｉ）患者からの癌の試料中のＦｃＲを発現する細胞の存在もしくは不在、または量（例えば、所与の試料サイズ当たりの数）を判定することと、（ｉｉ）試料がＦｃＲを発現する細胞を含む（例えば、ＦｃＲを発現する細胞の数が多い）場合に、患者が応答する可能性が高いと特定することとを含む方法が提供される。ＦｃＲを発現する細胞を検出するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ＩＨＣによるものを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲはＦｃγＲである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、活性化ＦｃγＲである。いくつかの実施形態では、癌は、本明細書に記載される任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、胃癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、または肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉｉｉ）抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか）での治療を推奨することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉｖ）患者を抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体で治療することをさらに含む。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療に応答する可能性が高い患者を特定するための方法であって、（ｉ）患者からの癌の試料中のヒトエフェクター細胞（例えば、浸潤性エフェクター細胞）の存在もしくは不在、または量（例えば、所与の試料サイズ当たりの数）を判定することと、（ｉｉ）試料がエフェクター細胞を含む（例えば、エフェクター細胞の数が多い）場合に、患者が応答する可能性が高いと特定することとを含む方法が提供される。浸潤性ヒトエフェクター細胞を検出するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ＩＨＣによるものを含む。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ＮＫ細胞、マクロファージ、単球のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、エフェクター細胞は、活性化ＦｃγＲを発現する。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。いくつかの実施形態では、癌は、本明細書に記載される任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、胃癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、または肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉｉｉ）抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか）での治療を推奨することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉｖ）患者を抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体で治療することをさらに含む。
【０３７５】
癌診断を提供する方法であって、（ｉ）患者からの試料中のＦｃＲ発現細胞を測定すること（例えば、ＦｃＲの存在もしくは不在のレベル、またはその発生率（例えば、ＩＨＣによる、例えば、ＦｃＲを発現する細胞の割合））と、（ｉｉ）試料がＦｃＲバイオマーカー発現を有する場合に、ＦｃＲバイオマーカー（例えば、高いＦｃＲバイオマーカー）を含む癌を有するとして患者を診断することとを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉｉｉ）（ａ）抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、または（ｂ）患者に抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む療法を推奨することを含む療法を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。
【０３７６】
癌診断を提供する方法であって、（ｉ）患者からの試料中のヒトエフェクター細胞を測定すること（例えば、ヒトエフェクター細胞の存在もしくは不在のレベル、またはその発生率（例えば、ヒトエフェクター細胞の割合））と、（ｉｉ）試料がヒトエフェクター細胞バイオマーカーを有する場合に、ヒトエフェクター細胞（例えば、高いヒトエフェクター細胞）を含む癌を有するとして患者を診断することとを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉｉｉ）（ａ）抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、または（ｂ）患者に抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む療法を推奨することを含む療法を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。
【０３７７】
癌患者に治療を推奨する方法であって、（ｉ）患者からの試料中のＦｃＲ発現細胞を測定すること（例えば、ＦｃＲの存在もしくは不在のレベル、またはその発生率（例えば、ＦｃＲを発現する細胞の割合））と、（ｉｉ）試料がＦｃＲ発現細胞（いくつかの実施形態では、高いＦｃＲ発現細胞）を有する場合に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療を推奨することとを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉｉｉ）患者のために抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む療法を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。
【０３７８】
癌患者に治療を推奨する方法であって、（ｉ）患者からの試料中のヒトエフェクター細胞を測定すること（例えば、ヒトエフェクター細胞の存在もしくは不在のレベル、またはその発生率（例えば、ヒトエフェクター細胞の割合））と、（ｉｉ）試料がヒトエフェクター細胞（いくつかの実施形態では、高いヒトエフェクター細胞）を有する場合に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療を推奨することとを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉｉｉ）患者のために抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む療法を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。
【０３７９】
本明細書に提供される本発明のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、試料は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療前に得られる。いくつかの実施形態では、試料は、癌の医薬品での治療前に得られる。いくつかの実施形態では、試料は、癌が転移した後に得られる。いくつかの実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）されている。いくつかの実施形態では、試料は、生検（例えば、コア生検）、摘出標本（例えば、外科的切除からの検体）、または穿刺吸引液のものである。
【０３８０】
Ｆ．薬学的製剤
本明細書に記載される抗ＯＸ４０抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有する抗体を、１つ以上の任意の薬学的に許容される担体と混合することによって（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、これには、緩衝液、例えばリン酸、クエン酸、及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、アクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含むある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様において、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼ等の１つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、「ヒスチジン緩衝液」は、ヒスチジンイオンを含む緩衝液である。ヒスチジン緩衝液の例としては、塩化ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、硫酸ヒスチジンが挙げられる。本明細書の実施例において特定される好ましいヒスチジン緩衝液は、酢酸ヒスチジンであることが発見された。好ましい実施形態では、酢酸ヒスチジン緩衝液は、Ｌ−ヒスチジン（遊離塩基、固体）を酢酸（液体）で滴定することによって調製される。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液またはヒスチジン−酢酸緩衝液は、ｐＨ５．０〜６．０であり、いくつかの実施形態では、ｐＨ５．３〜５．８である。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、本明細書における「糖類」は、一般組成（ＣＨ２Ｏ）ｎ及びその誘導体を含み、これには単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖等が含まれる。本明細書における糖類の例としては、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、ソルビトール、マンニトール、メリビオース（ｍｅｌｌｉｂｉｏｓｅ）、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース（ｍａｎｎｏｔｒｉｏｓｅ）、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソ−マルツロース等が挙げられる。いくつかの実施形態では、糖類は、トレハロースまたはスクロース等の非還元二糖類である。
【０３８３】
本明細書のいくつかの実施形態では、「界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」とは、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ−ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、好ましくは非イオン性界面活性剤を指す。本明細書における界面活性剤の例としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０）；ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウレル（ｌａｕｒｅｌ）硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、またはステアリルスルホベタイン；ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、またはステアリルサルコシン；ラウリルベタイン、ミリスチルベタイン、またはセチルベタイン；ラウロアミドプロピル（ｌａｕｒｏａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ）ベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノールアミドプロピルベタイン、ミリスタミドプロピルベタイン、パルミドプロピル（ｐａｌｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ）ベタイン、またはイソステアラミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル（ｌａｕｒｏａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ））；ミリスタミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、またはイソステアラミドプロピルジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウムまたはメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム；ならびにＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、ならびにエチレン及びプロピレングリコールのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８等）等が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
【０３８４】
例示的な凍結乾燥抗体製剤については、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及びＷＯ２００６／０４４９０８に記載されるものが含まれ、後者の製剤は、ヒスチジン−酢酸緩衝液を含む。
【０３８５】
本明細書における製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な２つ以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、追加の医薬品（その例は本明細書に提供される）をさらに提供することが望ましい場合がある。かかる活性成分は、好適には、意図される目的のために有効な量で組み合わせで存在する。
【０３８６】
活性成分は、例えば、コアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセル中、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中、またはマイクロエマルジョン中に封入され得る。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０３８７】
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。
【０３８８】
インビボ投与に使用される製剤は、一般に、滅菌のものである。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜を介した濾過によって容易に達成され得る。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ｐＨ５．０〜６．０のヒスチジン緩衝液を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ｐＨ５．０〜６．０のヒスチジン緩衝液、（ｃ）糖類、及び（ｄ）界面活性剤を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。
【０３９１】
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１５ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、及び７５ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０３９２】
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、糖類は、約７５ｍＭ〜約３６０ｍＭ（例えば、約１００ｍＭ、約１２０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約３２０ｍＭ〜約３６０ｍＭ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約１２０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約２４０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約３２０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、二糖類である。いくつかの実施形態では、二糖類は、トレハロースである。いくつかの実施形態では、二糖類は、スクロースである。
【０３９３】
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約１ｍＭ〜約５０ｍＭ（例えば、約１ｍＭ〜約２５ｍＭ）の濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約１０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約２０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約３０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、酢酸ヒスチジンである。
【０３９４】
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート４０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウレル（ｌａｕｒｅｌ）硫酸ナトリウム；またはオクチルグリコシドナトリウムである。
【０３９５】
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベートである。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．００５％〜約０．１％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．００５％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０２％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０４％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０６％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。
【０３９６】
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、製剤は、希釈剤（例えば、０．９％ＮａＣｌ）で希釈されている。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０３９７】
特に、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベートであって、ポリソルベート濃度が約０．００５％〜約０．１％であるポリソルベート、及び（ｃ）ヒスチジン緩衝液（例えば、５．０〜６．０のＰＨのヒスチジン緩衝液）を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか（例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で）、（ｂ）ポリソルベートであって、ポリソルベート濃度が約０．０２％〜約０．０６％であるポリソルベート、（ｃ）ヒスチジン緩衝液（例えば、ｐＨ５．０〜６．０のヒスチジン緩衝液）、及び糖類であって、糖類濃度が約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭである糖類を含む。いくつかの実施形態では、糖類は、スクロースである。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベートであって、ポリソルベート濃度が約０．０２％〜約０．０６％であり、ポリソルベートがポリソルベート２０またはポリソルベート４０であるポリソルベート、（ｃ）ｐＨ５．０〜６．０のヒスチジン緩衝液、及び約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭの濃度の糖類（例えば、スクロース）を含む。
【０４００】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０であって、ポリソルベート濃度が約０．０２％〜約０．０６％であるポリソルベート２０、（ｃ）酢酸ヒスチジン緩衝液（例えば、ｐＨ５．０〜６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液）、及び（ｄ）スクロースであって、スクロース濃度が約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭであるスクロースを含む。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート４０であって、ポリソルベート濃度が約０．０２％〜約０．０６％であるポリソルベート４０、（ｃ）酢酸ヒスチジン緩衝液（例えば、ｐＨ５．０〜６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液）、及びスクロースであって、スクロース濃度が約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭであるスクロースを含む。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０であって、ポリソルベート濃度が約０．０２％であるポリソルベート２０、（ｃ）ｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）スクロースであって、スクロース濃度が約３２０ｍＭであるスクロースを含む。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０であって、ポリソルベート濃度が約０．０２％であるポリソルベート２０、（ｃ）ｐＨ５．５の酢酸ヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）スクロースであって、スクロース濃度が約２４０ｍＭであるスクロースを含む。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０であって、ポリソルベート濃度が約０．０４％であるポリソルベート２０、（ｃ）ｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）スクロースであって、スクロース濃度が約１２０ｍＭであるスクロースを含む。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート４０であって、ポリソルベート濃度が約０．０４％であるポリソルベート４０、（ｃ）ｐＨ５．０の酢酸ヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）スクロースであって、スクロース濃度が約２４０ｍＭであるスクロースを含む。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート４０であって、ポリソルベート濃度が約０．０４％であるポリソルベート４０、（ｃ）ｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）スクロースであって、スクロース濃度が約１２０ｍＭであるスクロースを含む。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、液体薬学的製剤である。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、安定な薬学的製剤である。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、安定な液体薬学的製剤である。
【０４０８】
本明細書に記載される薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、薬学的製剤の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、及び／または約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬのいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬのいずれかより高い。
【０４０９】
薬学的製剤は、好ましくは、ポリソルベートを含む。ポリソルベートは、一般に、凝集体形成（例えば、振盪または輸送時に生じるもの）を低減させる量で含まれる。ポリソルベートの例としては、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、及び／またはポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）である。本明細書に記載される薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、凝集を最小化し、かつ／または長期保存中及び／もしくは投与中（例えば、ＩＶバッグ中の希釈後）に安定性を維持するために十分である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、約０．００５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ、及び約０．１％ｗ／ｖ未満である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、０．０１％ｗ／ｖ超、かつ約０．１％ｗ／ｖ未満である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、約０．００５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ、または約０．０５％ｗ／ｖのいずれかである。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０４％ｗ／ｖの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０２％ｗ／ｖの濃度で存在する。
【０４１０】
薬学的製剤は、好ましくは、糖類を含む。糖類には、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖等が含まれる。糖類のさらなる例としては、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソ−マルツロース等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、糖類は、二糖類である。いくつかの実施形態では、糖類は、非還元二糖類である。いくつかの実施形態では、糖類は、トレハロースである。
【０４１１】
糖類は、一般に、凝集体形成を低減させる量で含まれる。本明細書に記載される薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、糖類は、約５０ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約７５ｍＭ〜約２００ｍＭ、約７５ｍＭ〜約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ〜約１５０ｍＭ、または約１１０ｍＭ〜約１３０ｍＭ、または約１００ｍＭ〜約３２０ｍＭ、または約２４０ｍＭ〜約３２０ｍＭ、または約２４０ｍＭ〜約４００ｍＭのいずれかの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、または約１１５ｍＭのいずれかより高い濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、または約１４０ｍＭのいずれかの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約１２０ｍＭの濃度で存在する。製剤のいずれかのいくつかの実施形態では、糖類は、約７５ｍＭ〜約３６０ｍＭ（例えば、約１００ｍＭ、約１２０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約３２０ｍＭ〜約３６０ｍＭ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約２４０ｍＭ濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約３２０ｍＭの濃度で存在する。
【０４１２】
薬学的製剤は、好ましくは、ヒスチジン緩衝液を含む。ヒスチジン緩衝液の例としては、塩化ヒスチジン、コハク酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、硫酸ヒスチジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、酢酸ヒスチジンである。本明細書に記載される薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約１ｍＭ〜約５０ｍＭ、約１ｍＭ〜約３５ｍＭ、約１ｍＭ〜約２５ｍＭ、約１ｍＭ〜約２０ｍＭ、約７．５ｍＭ〜約１２．５ｍＭ、または約５ｍＭ〜約１５ｍＭ、約２０ｍＭ〜約３０ｍＭ、約２５ｍＭ〜約３５ｍＭのいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約５ｍＭ、約７．５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１２．５ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、または約４０ｍＭのいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約１０ｍＭである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約２０ｍＭである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約３０ｍＭである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約４０ｍＭである。本明細書に記載される薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、ｐＨ５．０〜６．０、例えば、ｐＨ約５．０、ｐＨ約５．１、ｐＨ約５．２、ｐＨ約５．３、ｐＨ約５．４、ｐＨ約５．５、ｐＨ約５．６、ｐＨ約５．７、ｐＨ約５．８、ｐＨ約５．９、またはｐＨ約６．０のｐＨである。いくつかの実施形態では、ｐＨは、ｐＨ４．９〜ｐＨ６．３である。
【０４１３】
本明細書における薬学的製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な２つ以上の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。かかる分子は、好適には、意図される目的のために有効な量で組み合わせで存在する。
【０４１４】
さらに、バイアル、及び本明細書に記載される薬学的製剤を含むバイアルを充填する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、シリンジによって穿孔可能な栓を有するバイアル内に、好ましくは水性形態で提供される。バイアルは、望ましくは、それが、それを必要とする対象に投与されるまで、約２〜８℃、ならびに最高で３０℃で２４時間保管される。バイアルは、例えば、１５ｃｃバイアル（例えば、２００ｍｇ用量のため）であり得る。
【０４１５】
投与のための薬学的製剤は、好ましくは、液体製剤（乾燥凍結されていない）であり、かつ事前の凍結乾燥に供されていない。薬学的製剤は凍結乾燥されてもよいが、好ましくは凍結乾燥されていない。薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、薬学的製剤、薬学的製剤は、凍結乾燥された薬学的製剤である。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、液体製剤である。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、張性を高める量の塩、例えば塩化ナトリウムを含有しない。薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、薬学的製剤は、希釈されている。
【０４１６】
Ｇ．治療方法及び組成物
本明細書に提供される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体はいずれも、治療法に使用され得る。例えば、ある特定の態様において、本発明は、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の用量及び本開示の抗ＰＤＬ１抗体の用量を個体に投与することによって、個体の癌を治療するか、癌の進行を遅延させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体の用量（複数可）は、薬学的製剤の一部であり得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む。ある特定の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＯＸＲ０９１６（１Ａ７．ｇｒ１  ＩｇＧ１）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、（ａ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａである。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であり得る。例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の用量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約８００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約６００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約１ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、用量は、以下の用量（ｍｇ）のいずれか未満である：約１５００、約１４００、約１２００、約１０００、約８００、約６００、約５００、約４００、約２００、約１５０、約１００、約５０、約２５、約１５、約１０、約５、または約１。いくつかの実施形態では、用量は、以下の用量（ｍｇ）のいずれかより多い：約０．５、約０．８、約１、約５、約１０、約１５、約２５、約５０、約１００、約１５０、約２００、約４００、約５００、約６００、約８００、約１０００、約１２００、または約１４００。すなわち、用量は、１５００、１４００、１２００、１０００、８００、６００、５００、４００、２００、１５０、１００、５０、２５、１５、１０、５、または１の上限、及び独立して選択される０．５、０．８、１、５、１０、１５、２５、５０、１００、１５０、２００、４００、５００、６００、８００、１０００、１２００、または１４００の下限を有し、下限が上限を下回る、用量（ｍｇ）の範囲のいずれかであり得る。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体用量は、例えば、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇから選択される。ある特定の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体用量は、約３００ｍｇである。ある特定の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体用量は、０．８ｍｇ、３．２ｍｇ、１２ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１３０ｍｇ、１６０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、及び１２００ｍｇから選択される。ある特定の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体用量は、３００ｍｇである。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体用量は、例えば、１回の投与当たり約０．５ｍｇ、約２ｍｇ、約８ｍｇ、約２７ｍｇ、約５３ｍｇ、約８７ｍｇ、約１０７ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１３ｍｇ、約２６７ｍｇ、約４００ｍｇ、及び約８００ｍｇから選択される。ある特定の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体用量は、０．５ｍｇ、２ｍｇ、８ｍｇ、２７ｍｇ、５３ｍｇ、８７ｍｇ、１０７ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２６７ｍｇ、４００ｍｇ、及び８００ｍｇから選択される。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与は、１回以上の追加用量で繰り返され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加用量の各用量は、例えば、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇから選択される。いくつかの実施形態では、１回以上の追加用量の各用量は、約３００ｍｇである。
【０４２１】
抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与は、例えば、投薬サイクルに基づいて調節され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体用量は、例えば、１回の投与当たり約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、及び約１２００ｍｇから選択され、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、各投与間で約３週間または約２１日間の間隔で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体用量は、例えば、１回の投与当たり約０．５ｍｇ、約２ｍｇ、約８ｍｇ、約２７ｍｇ、約５３ｍｇ、約８７ｍｇ、約１０７ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１３ｍｇ、約２６７ｍｇ、約４００ｍｇ、及び約８００ｍｇから選択され、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、各投与間で約２週間または約１４日間の間隔で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投薬間隔は、例えば、併用療法剤またはプロトコルの投薬間隔またはプロトコル（例えば、ＦＯＬＦＯＸの２週間の投薬間隔）と一致するように調節され得る。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の１〜１０回の追加用量は、例えば、上記の反復投与で投与される。例えば、いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の追加用量が投与され得る。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、個体に投与される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の各用量は、同じであり得る。他の実施形態では、個体に投与される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の各用量は、同じでない。投薬は、例えば、有効性、毒性、有害事象、進行、ＰＤ、ＰＫ、第２の治療剤（例えば、抗ＰＤＬ１抗体）の効果等に基づいて、本明細書に記載されるように修正され得る。
【０４２４】
抗ＰＤＬ１抗体について当該技術分野で既知の任意の有効用量が使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量で投与される。抗ＰＤＬ１の投与は、例えば、投薬サイクルに基づいて調節され得る。例えば、ある特定の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、２週間毎に８００ｍｇの用量で投与される。同様にある特定の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、３週間毎に１２００ｍｇの用量で投与される。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体の１〜１０回の追加用量は、例えば、上記の反復投与で投与される。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の追加用量が投与され得る。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、投与間で異なる速度で投与され得る。例えば、本明細書に記載されるように、初期投与は、例えば、注入関連反応を予防または軽減するために、その後の投与よりも遅い速度（例えば、ＩＶ注入によって）で行われ得る。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体は、同じ日に投与される。他の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体は、異なる日に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体は、１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、または７日以内に投与される。いくつかの実施形態では、投薬は、投薬サイクル内でずらすことができ、例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を各投薬間隔（例えば、２または３週間）で投与し、抗ＰＤＬ１抗体を１回おきの投薬間隔で投与してもよく、またはその逆でもよい。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量及び／または抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量の投与後に、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体の１回以上の追加用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、抗体の投与後に、個体は、有害事象（例えば、以下に例示される）、進行、及び／または治療有効性について監視される。いくつかの実施形態では、個体が有害事象（例えば、本明細書に記載されるように）を呈さない場合、抗体の第２の用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、治療が有効性を呈する場合、抗体の第２の用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、進行が認められた場合であっても、第２の用量が投与され得る。本明細書に記載されるように、かつ理論に拘束されることを望まずに、いくつかの場合において、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体等の免疫療法剤が初期進行を誘発し、その後に応答が続くと考えられる。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量と同じ量である。他の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量より多くてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量と同じ量である。上記の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の特定の用量及び用量範囲は、任意の組み合わせまたは順序で、第１の用量と同様に、第２の用量にも適用され得ることが理解されるであろう。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量は、第１の用量の約２週間〜約４週間後まで提供されない。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量は、第１の用量の約１４日から、約２１日から、または約２８日後まで提供されない。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、第１の用量の約２週間〜約４週間後まで提供されない。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、第１の用量の約１４日、約２１日、または約２８日後まで提供されない。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量は、同じ日に投与される。他の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量は、異なる日に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量は、１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、または７日以内に投与される。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、同じ日に投与される。他の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、異なる日に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、または７日以内に投与される。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量及び抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量の約３週間後まで提供されない。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量及び抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量及び抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量の約２１日後まで提供されない。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、各抗体の第１の用量及び第２の用量は、同じ経路を介して投与される。ある特定の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第１の用量、抗ＰＤＬ１抗体の第１の用量、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の第２の用量、及び／または抗ＰＤＬ１抗体の第２の用量は、静脈内に投与される。
【０４３５】
一態様において、医薬品としての使用のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体が提供される。さらなる態様において、癌の治療における使用のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体が提供される。ある特定の実施形態では、治療方法における使用のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明は、癌を有する個体を治療するための方法であって、有効量の抗ＰＤＬ１抗体と併せて有効量の抗ヒトアゴニストＯＸ４０抗体を個体に投与することを含む方法における使用のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体を提供する。１つのかかる実施形態では、本方法は、個体に、例えば、下に記載される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。
【０４３６】
一態様において、癌を有する個体における免疫機能の増強（例えば、細胞媒介性免疫応答の上方制御によって）における使用であって、有効量の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を個体に投与することを含む使用のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。一態様において、癌を有する個体のＴ細胞機能の増強における使用であって、有効量の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を個体に投与することを含む使用のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。一態様において、ヒトＯＸ４０発現細胞（例えば、ＯＸ４０発現Ｔ細胞、例えば、ＯＸ４０発現Ｔｒｅｇ）の枯渇における使用であって、有効量の抗ヒトアゴニストＯＸ４０抗体を個体に投与することを含む使用のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。腫瘍免疫を有する個体を治療するための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。
【０４３７】
さらなる態様において、感染症（例えば、細菌またはウイルスまたは他の病原体による）の治療における使用のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明は、感染症を有する個体を治療する方法であって、有効量の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を個体に投与することを含む方法における使用のための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。いくつかの実施形態では、感染症は、ウイルス感染及び／または細菌感染である。いくつかの実施形態では、感染症は、病原体感染である。
【０４３８】
さらなる態様において、本発明は、医薬品の製造または調製における抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、医薬品の製造または調製における抗ＰＤＬ１抗体の使用を提供する。一実施形態では、医薬品は、癌の治療のためのものである。さらなる実施形態では、医薬品は、癌を治療する方法であって、癌を有する個体に有効量の抗ＯＸ４０を含有する医薬品及び抗ＰＤＬ１抗体を含有する医薬品を投与することを含む方法における使用のためのものである。１つのかかる実施形態では、本方法は、個体に、例えば、下に記載される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。
【０４３９】
一態様において、医薬品は、癌を有する個体における免疫機能の増強（例えば、細胞媒介性免疫応答の上方制御によって）における使用であって、有効量の医薬品を個体に投与することを含む使用のためのものである。一態様において、医薬品は、癌を有する個体におけるＴ細胞機能の増強における使用であって、有効量の医薬品を個体に投与することを含む使用のためのものである。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞機能障害は、癌である。一態様において、医薬品は、ヒトＯＸ４０発現細胞（例えば、高ＯＸ４０を発現する細胞、例えば、ＯＸ４０発現Ｔ細胞）の枯渇における使用であって、有効量の医薬品を個体に投与することを含む使用のためのものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。一態様において、医薬品は、腫瘍免疫を有する個体を治療するためのものである。
【０４４０】
さらなる態様において、医薬品は、感染症（例えば、細菌またはウイルスまたはたの病原体による）の治療における使用のためのものである。ある特定の実施形態では、医薬品は、感染症を有する個体を治療する方法であって、有効量の医薬品を個体に投与することを含む方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、感染症は、ウイルス感染及び／または細菌感染である。いくつかの実施形態では、感染症は、病原体感染である。
【０４４１】
さらなる態様において、本発明は、癌を治療するための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、かかる癌を有する個体に有効量の抗ＯＸ４０抗体及び有効量の抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む。１つのかかる実施形態では、本方法は、個体に、下に記載されるような、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。上の実施形態のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
【０４４２】
一態様において、癌を有する個体における免疫機能の増強（例えば、細胞媒介性免疫応答の上方制御によって）のための方法であって、有効量の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び有効量の抗ＰＤＬ１抗体を個体に投与することを含む方法が提供される。一態様において、癌を有する個体におけるＴ細胞機能の増強のための方法であって、有効量の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び有効量の抗ＰＤＬ１抗体を個体に投与することを含む方法が提供される。一態様において、ヒトＯＸ４０発現細胞（例えば、高レベルのＯＸ４０を発現する細胞、例えば、ＯＸ４０発現Ｔ細胞）の枯渇のための方法であって、有効量の抗ヒトアゴニストＯＸ４０抗体を個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。腫瘍免疫を有する個体を治療するための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び有効量のＰＤＬ１抗体が提供される。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、癌の例としては、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（例えば脳腫瘍に関連するもの）、Ｂ細胞増殖性障害、及びメイグス症候群に関連する異常血管増殖がさらに挙げられるが、これらに限定されない。より具体的な例としては、再発性または難治性ＮＨＬ、フロントライン低悪性度ＮＨＬ、第ＩＩＩ／ＩＶ病期ＮＨＬ、化学療法耐性ＮＨＬ、前駆Ｂリンパ芽球性白血病及び／またはリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病及び／または前リンパ球性白血病及び／または小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性リンパ腫、免疫細胞腫及び／またはリンパ形質細胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、結節外辺縁帯−ＭＡＬＴリンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞腫及び／または形質細胞骨髄腫、低悪性度／濾胞性リンパ腫、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫（濾胞性）、中悪性度びまん性ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、侵襲性ＮＨＬ（侵襲性フロントラインＮＨＬ及び侵襲性再発性ＮＨＬを含む）、自家幹細胞移植後に再発するかまたはそれに対して不応性のＮＨＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変性ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、前駆体（末梢）大顆粒リンパ球性白血病、菌状息肉腫及び／またはセザリー症候群、皮膚（ｓｋｉｎ）（皮膚（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ））リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管中心性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、癌の例としては、Ｂ細胞増殖性障害がさらに挙げられるがこれに限定されず、これにはリンパ腫（例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））及び性リンパ性白血病がさらに含まれるがこれらに限定されない。かかるリンパ腫及びリンパ性白血病には、例えば、ａ）濾胞性リンパ腫、ｂ）小型非切れ込み核細胞性リンパ腫／バーキットリンパ腫（地域性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、及び非バーキットリンパ腫を含む）、ｃ）辺縁帯リンパ腫（結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織リンパ腫、ＭＡＬＴ）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、及び脾臓辺縁帯リンパ腫を含む）、ｄ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ｅ）大細胞型リンパ腫（Ｂ細胞びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）、びまん性混合細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞性リンパ腫、血管中心性リンパ腫、肺Ｂ細胞リンパ腫を含む）、ｆ）有毛細胞性リンパ腫、ｇ）リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ｈ）急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、ｉ）形質細胞腫瘍、形質細胞骨髄腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ならびに／またはｊ）ホジキン病が含まれる。
【０４４５】
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、または結腸直腸癌（原発性腫瘍及び転移性腫瘍の両方を含む）である。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌腫（例えば、明細胞腎細胞癌腫）である。
【０４４６】
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵襲性ＮＨＬ、再発性侵襲性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、またはマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、緩慢性ＮＨＬ及び／または侵襲性ＮＨＬ等のＮＨＬである。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、緩慢性濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態では、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、例えば、本明細書に記載される固形癌のいずれかの局所進行性固形腫瘍または転移性固形腫瘍である。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。ある特定の実施形態では、黒色腫は、進行性または転移性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異（例えば、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、またはＶ６００Ｄ変異）を呈する。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を有する黒色腫は、Ｂ−Ｒａｆ及び／またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）キナーゼ阻害剤で治療されている。かかる阻害剤の例としては、限定することなく、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＲＡＦ２６５、ＬＧＸ８１８、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＰＤ０３５９０１等が挙げられる。いくつかの実施形態では、個体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体での治療前に、Ｂ−Ｒａｆ及び／またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）キナーゼ阻害剤で治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体での治療前に、疾患進行またはＢ−Ｒａｆ及び／もしくはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）キナーゼ阻害剤への不耐性を呈した。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、癌は、腎細胞癌（ＲＣＣ）である。ある特定の実施形態では、ＲＣＣは、進行性または転移性ＲＣＣである。いくつかの実施形態では、ＲＣＣは、明細胞組織学の成分及び／または肉腫様組織学の成分を呈する。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。ある特定の実施形態では、ＴＮＢＣは、進行性または転移性ＴＮＢＣである。いくつかの実施形態では、ＴＮＢＣは、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ−Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＳＣＯ−ＣＡＰ）のガイドラインに定義されるように、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、及びヒト上皮成長因子受容体２陰性である乳房の腺癌を指す場合がある。例えば、腫瘍細胞核の１％未満がエストロゲン受容体に対して免疫反応性であり得、腫瘍細胞核の１％未満がプロゲステロン受容体に対して免疫反応性であり得（Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８：２７８４−２７９５）、ＨＥＲ２試験は、免疫組織化学（ＩＨＣ）１＋、ＩＨＣ０、またはインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）陰性のいずれかを示す（Ｗｏｌｆｆ，Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３１：３９９７：４０１３）。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。ある特定の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行性または転移性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、感作性上皮成長因子（ＥＧＦＲ）変異を呈する。感作性ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲキナーゼドメインに関与することが既知であり、これには、限定することなく、エクソン１８〜２１における変異、例えば、エクソン１９欠失及びエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ点変異が含まれ得る（さらなる説明及び／または追加の変異については、例えば、Ｌｙｎｃｈ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２１２９−２１３９、Ｐａｏ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１：１３３０６−１３３１１、及びＰａｅｚ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：１４９７−１５００を参照されたい）。いくつかの実施形態では、個体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体での治療前に、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤で治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体での治療前に、疾患進行またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）再編成を呈する。ＮＳＣＬＣにおいて、特に、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤耐性においてＡＬＫ再編成が示され、多くのＡＬＫ再編成は当該技術分野で既知であり、これには、限定することなく、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ、及びＴＦＧ−ＡＬＫ再編成が含まれる（さらなる説明及び／または追加の変異については、例えば、Ｋｏｉｖｕｎｅｎ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：４２７５−４２８３、及びＳｏｄａ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：５６１−５６６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、個体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体での治療前に、ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤で治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体での治療前に、疾患進行またはＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、癌は、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）である。ある特定の実施形態では、ＵＢＣは、進行性または転移性ＵＢＣである。いくつかの実施形態では、ＵＢＣは、移行上皮細胞パターンを呈し、これには腎盂、尿管、膀胱、及び／または尿道の癌腫が含まれる。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である。ある特定の実施形態では、ＣＲＣは、進行性または転移性ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、結腸または直腸の腺癌である。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、マイクロサテライト不安定性が高い（ＭＳＩ−Ｈ）状態を呈する。結腸直腸癌のおよそ１５％は、ＤＮＡミスマッチ修復系の欠損を示す（Ｂｏｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：５２４８−５２５７）。これらの欠損は、主に非家族性（散発性）であり、特に反復配列（一次、二次、またはそれ以上のヌクレオチド反復）及びマイクロサテライトにおける体細胞変異の蓄積をもたらす。したがって、これらの腫瘍の明確な分子的特徴は、高レベルのマイクロサテライト不安定性、すなわちＭＳＩ−Ｈである。ゲノムのコード領域内で生じる反復配列中の関連する挿入及び欠失は、変異ペプチドの発現及び提示を導き得、それらのいくつかはＴ細胞応答を引き出すことができる（Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６２：２７−３７）。ＭＳＩ−Ｈ表現型は、ＢＲＡＦ及びＭＲＥ１１Ａを含む特定の癌遺伝子及び腫瘍抑制因子における変異にも関連付けられる（Ｖｉｌａｒ  ａｎｄ  Ｇｒｕｂｅｒ（２０１０）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．７：１５３−１６２）。理論に拘束されることを望まず、ＭＳＩ−Ｈ腫瘍は、したがって、マイクロサテライト安定性の腫瘍と比較して、より高い免疫原性を呈し得る。より高い免疫原性の１つの想定される相関は、ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣが、多数の腫瘍浸潤性リンパ球の存在を特徴とすることである（Ｇｒｅｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｐａｔｈｏｌ．２７：５６３−５７０）。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌である（ＯＣ）。ある特定の実施形態では、ＯＣは、進行性または転移性ＯＣである。いくつかの実施形態では、ＯＣは、上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌である。
【０４５４】
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、腫瘍または癌は、難治性である。本明細書で使用される場合、「難治性」という用語は、腫瘍／癌を指してもよく、または前治療が無効及び／もしくは不耐性であった該腫瘍／癌を有する患者を説明するために使用されてもよい。例えば、ＲＣＣについて、「難治性」の患者は、ＶＥＧＦ阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む事前の抗癌療法が無効及び／または不耐性であることが判明した患者であり得る。当業者であれば、かかる療法は単なる例示であり、抗癌療法の利益／リスクプロファイルの妥当性が、いくつかの場合には主治医の腫瘍学者の臨床的判断に左右される場合があるため、本開示の方法が、１つ以上の他の療法に対して難治性である癌、例えばＲＣＣまたは本明細書に記載される他の癌のいずれかを治療するか、またはその進行を遅延させるために使用され得ることを理解するであろう。
【０４５５】
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、個体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体（及び任意に、ベバシズマブ等のＶＥＧＦアンタゴニスト）の投与前に、免疫療法剤で治療されている。抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体での治療が、単剤治療または単独療法として抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体またはＰＤ−１軸結合アンタゴニストで事前に治療された患者においても有効である（例えば、免疫活性化及び／またはＰＤ調節をもたらす）ことは、本明細書に開示される臨床試験の驚くべき発見である。様々な免疫療法剤が本明細書に記載される（「免疫療法剤」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る）。ある特定の実施形態では、免疫療法剤は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。ある特定の実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、または抗ＰＤ１抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＯＸ４０アゴニスト、例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤での前治療は、単独療法または単剤治療である。例えば、いくつかの実施形態では、免疫療法剤での前治療は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、または抗ＰＤ１抗体）の不在下でのＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体）による治療を含む。他の実施形態では、免疫療法剤での前治療は、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体）に不在下でのＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、または抗ＰＤ１抗体）による治療を含む。いくつかの実施形態では、個体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＰＤＬ１抗体（及び任意に、ベバシズマブ等のＶＥＧＦアンタゴニスト）の投与前の前治療に対して、不変応答、疾患進行、及び／または不耐性を呈した。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）３００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌である。ある特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり３００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６及び１回の投与当たり１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＣＣである。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、静脈内に投与される。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）１６０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌である。ある特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり１６０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６及び１回の投与当たり１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＣＣである。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、静脈内に投与される。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）３２０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌である。ある特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり３２０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６及び１回の投与当たり１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＣＣである。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、静脈内に投与される。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）４００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌である。ある特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり４００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６及び１回の投与当たり１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＣＣである。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブは、静脈内に投与される。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）３００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブと、（ｉｉｉ）１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌である。ある特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり３００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６、１回の投与当たり１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ、及び１回の投与当たり１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブの投与を繰り返すことをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、静脈内に投与される。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）１６０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブと、（ｉｉｉ）１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌である。ある特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり１６０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６、１回の投与当たり１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ、及び１回の投与当たり１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、静脈内に投与される。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）３２０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブと、（ｉｉｉ）１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌である。ある特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり３２０ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６、１回の投与当たり１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ、及び１回の投与当たり１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、静脈内に投与される。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、（ｉ）４００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６と、（ｉｉ）１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブと、（ｉｉｉ）１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブとを個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌である。ある特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１回の投与当たり４００ｍｇの用量のＭＯＸＲ０９１６、１回の投与当たり１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ、及び１回の投与当たり１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブの投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与間で約３週間または約２１日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの反復投与は、同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、静脈内に投与される。
【０４６４】
さらなる態様において、本発明は、例えば、上記の治療法のいずれかにおける使用のための、本明細書に提供される抗ＯＸ４０抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、及び／または抗ＰＤＬ１抗体のいずれかを含む薬学的製剤を提供する。一実施形態では、薬学的製剤は、本明細書に提供される抗ＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか及び薬学的に許容される担体、ならびに／または（またはそれと組み合わせた使用のため）本明細書に提供される抗ＰＤＬ１抗体のいずれか及び薬学的に許容される担体、ならびに／または（またはそれと組み合わせた使用のため）本明細書に提供される抗ＶＥＧＦ抗体のいずれか及び薬学的に許容される担体を含む。別の実施形態では、薬学的製剤は、本明細書に提供される抗ＯＸ４０抗体のうちのいずれかと、例えば、以下の記載される少なくとも１つの追加の治療剤とを含む。
【０４６５】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能の阻害（例えば、Ｔｒｅｇの抑制機能の阻害）、ＯＸ４０発現細胞（例えば、高レベルのＯＸ４０を発現する細胞）の殺滅、エフェクターＴ細胞機能の増加及び／またはメモリーＴ細胞機能の増加によって、腫瘍免疫を阻害する。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能の阻害（例えば、Ｔｒｅｇの抑制機能の阻害）、ＯＸ４０発現細胞（例えば、高レベルのＯＸ４０を発現する細胞）の殺滅、Ｔ細胞機能の増加及び／またはメモリーＴ細胞機能の増加によって癌を治療する。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能の阻害（例えば、Ｔｒｅｇの抑制機能の阻害）、ＯＸ４０発現細胞（例えば、高レベルのＯＸ４０を発現する細胞）の殺滅、エフェクターＴ細胞機能の増加及び／またはメモリーＴ細胞機能の増加によって、免疫機能を増強する。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能の阻害（例えば、Ｔｒｅｇの抑制機能の阻害）、ＯＸ４０発現細胞（例えば、高レベルのＯＸ４０を発現する細胞）の殺滅、エフェクターＴ細胞機能の増加及び／またはメモリーＴ細胞機能の増加によって、Ｔ細胞機能を増強する。
【０４６６】
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、枯渇性抗ヒトアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療は、細胞枯渇（例えば、ＯＸ４０発現細胞の枯渇、例えば、高レベルのＯＸ４０を発現する細胞の枯渇）をもたらす。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。
【０４６７】
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、エフェクター及び／またはメモリーＴ細胞機能（いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞及び／もしくはメモリーＴ細胞増殖、ならびに／またはサイトカイン分泌）のＴｒｅｇ抑制の阻害によって、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のＴｒｅｇ機能と比べて、Ｔｒｅｇ機能を阻害する。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞増殖を、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のエフェクターＴ細胞増殖と比べて増加させる。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞増殖を、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のメモリーＴ細胞増殖と比べて増加させる。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞のサイトカイン産生（例えば、ガンマインターフェロン産生）を、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のエフェクターＴ細胞のサイトカイン産生と比べて増加させる。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞のサイトカイン産生（例えば、ガンマインターフェロン産生）を、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のメモリーＴ細胞のサイトカイン産生と比べて増加させる。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖及び／またはＣＤ８＋エフェクターＴ細胞増殖を、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖及び／またはＣＤ８＋エフェクターＴ細胞増殖と比べて増加させる。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞増殖（例えば、ＣＤ４＋メモリーＴ細胞増殖）を、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のメモリーＴ細胞増殖と比べて増加させる。いくつかの実施形態では、個体におけるＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前の増殖、サイトカイン分泌、及び／または細胞溶解反応と比べて増強した増殖、サイトカイン分泌、及び／または細胞溶解反応を有する。
【０４６８】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の数は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞のサイトカイン分泌は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、個体におけるＣＤ８＋エフェクターＴ細胞は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて増強した増殖、サイトカイン分泌、及び／または細胞溶解反応を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の数は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のサイトカイン分泌は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。
【０４６９】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトエフェクター細胞に結合し、例えば、ヒトエフェクター細胞によって発現されたＦｃγＲに結合する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ＡＤＣＣエフェクター機能を実行する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、食作用エフェクター機能を実行する。
【０４７０】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異（例えば、ＤＡＮＡ変異またはＮ２９７Ｇ変異）を含む変異型ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、天然配列ＩｇＧ１  Ｆｃ部分を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と比べて、低下した活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば、増殖）を有する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異（例えば、ＤＡＮＡ変異またはＮ２９７Ｇ変異）を含む変異型ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、実質的な活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば、増殖）を保有しない。
【０４７１】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗体架橋は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体機能に必要とされる。いくつかの実施形態では、機能は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖の刺激である。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、固体表面（例えば、細胞培養プレート）上に付着した抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供することによって決定される。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、抗体のＩｇＧ１  Ｆｃ部分に（例えば、ＤＡＮＡ変異またはＮ２９７Ｓ変異）を導入し、変異抗体の機能を試験することによって決定される。
【０４７２】
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、個体におけるメモリーＴ細胞は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて増強した増殖及び／またはサイトカイン分泌を有する。いくつかの実施形態では、メモリーＴ細胞の数は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態では、メモリーＴ細胞のサイトカイン分泌（レベル）は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、個体におけるＴｒｅｇは、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて減少したエフェクターＴ細胞機能（例えば、増殖及び／またはサイトカイン分泌）の阻害を有する。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞の数は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞のサイトカイン分泌（レベル）は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。
【０４７３】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の数（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の総数、または例えば、ＣＤ４５＋細胞中のＣＤ４＋細胞の割合）は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の数（例えば、ガンマインターフェロン発現ＣＤ４＋細胞の総数、または例えば、全ＣＤ４＋細胞中のガンマインターフェロン発現ＣＤ４＋細胞の割合）は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。
【０４７４】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の数（例えば、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の総数、または例えば、ＣＤ４５＋細胞中のＣＤ８＋細胞の割合）は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内（浸潤性）ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の数（例えば、全ＣＤ８＋細胞中のガンマインターフェロンを発現するＣＤ８＋細胞の割合）は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて増加している。
【０４７５】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、腫瘍組織内（浸潤性）Ｔｒｅｇの数（例えば、Ｔｒｅｇの総数、または例えば、ＣＤ４＋細胞中のＦｏｘ３ｐ＋細胞の割合）は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比べて低減されている。
【０４７６】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与は、腫瘍抗原の投与と組み合わせて行われる。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、核酸を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、腫瘍細胞を含む。
【０４７７】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、治療に対する腫瘍応答を評価することができる。いくつかの実施形態では、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１等のＲＥＣＩＳＴ基準を使用して腫瘍応答を評価することができる。これらの基準は当該技術分野で既知であり、治療に対する患者の応答を測定するために使用され得る。例えば、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８−２４７を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＲＥＣＩＳＴ応答基準は以下を含み得る：
（ａ）完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節（標的または非標的にかかわらず）は、１０ｍｍ未満への短軸の低減を有しなければならない；
（ｂ）部分奏効（ＰＲ）：ベースラインの直径の合計を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも３０％の減少；
（ｃ）進行性疾患（ＰＤ）：ベースラインを含む、研究での最小合計（最下点）を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも２０％の増加。２０％の相対的増加に加え、合計は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示さなければならない。１つ以上の新たな病変の出現も進行と見なされる；及び
（ｄ）不変（ＳＤ）：研究での最小合計を参照として、ＰＲに該当する十分な収縮も、ＰＤに該当する十分な増加もない。
【０４７８】
他の実施形態では、修正ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して、腫瘍応答を評価することができる。修正されたＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）は、ＲＥＣＩＳＴ，バージョン１．１（ｖ１．１）の規則（例えば、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８−２４７を参照されたい）及び免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ、例えば、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．１５：７４１２−７４２０、Ｎｉｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｃａｎ．２：１７、及びＮｉｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．１９：３９３６−３９４３を参照されたい）から得られる。理論に拘束されることを望まずに、従来の応答基準は、新たな病変の出現を含む、初期の明白な放射線学的進行に先んじられ得る遅延した応答を生み出し得る抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体等の免疫療法剤の抗腫瘍活性を特徴付けるのに十分でない場合があると考えられている。したがって、新たな病変の出現の可能性を説明し、かつその後の評価での放射線学的進行の確認を可能にする修正された応答基準が開発されてきた。修正されたＲＥＣＩＳＴとＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１との変化の要約が、以下の表Ｂに提供される。
表Ｂ．
2018518483.tif 000006
【０４７９】
いくつかの実施形態では、修正されたＲＥＣＩＳＴ応答基準は、以下を含み得る：
（ａ）完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変及び非標的病変の消失。１０ｍｍ未満の短軸に収縮するリンパ節は正常と見なされる；
（ｂ）部分奏効（ＰＲ）：ＣＲの不在下でベースラインの直径の合計を参照として、全ての標的及び全ての新たな測定可能な病変の直径の合計における少なくとも３０％の減少。注：新たな測定可能な病変の出現は、全体的な腫瘍負荷に考慮されるが、最下点での直径の合計と比較した直径の合計が２０％以上増加するまで、進行性疾患に自動的には該当しない；
（ｃ）進行性疾患（ＰＤ）：研究での最小合計（最下点ＳＬＤ、ベースライン合計が研究での最小である場合にはベースラインも含む）を参照として、全ての標的病変及び選択された新たな測定可能な病変の直径の合計における少なくとも２０％の増加。２０％の相対的増加に加え、合計は少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示さなければならない；及び
（ｄ）不変（ＳＤ）：研究中の直径の最小合計を参照として、ＰＲに該当する十分な収縮も、ＰＤに該当する十分な増加もない。
【０４８０】
非標的病変の評価は、ＣＲ、非ＣＲ／非ＰＤ、及びＰＤ（明白な進行）の標準ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１定義を使用して、各時点でＣＲＦで捕捉され得る。しかしながら、全体的な修正されたＲＥＣＩＳＴ腫瘍応答の決定に際し、非標的病変は、完全奏効の評価にのみ寄与する。非標的病変は、修正されたＲＥＣＩＳＴによるＰＲ、ＳＣ、またはＰＤの全体的な定義には考慮されない。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、新たな病変単独では、進行性疾患には該当しない。しかしながら、全腫瘍負荷へのそれらの寄与は、直径の合計に含まれ得、これは、全体的な修正されたＲＥＣＩＳＴ腫瘍応答の決定に使用され得る。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、治療への応答性とは、生存期間（全生存期間及び無進行生存期間を含む）の延長と、客観的応答（完全奏効または部分奏効を含む）が生じること、または癌の兆候もしくは症状の改善のうちのいずれか１つ以上を指し得る。いくつかの実施形態では、応答性とは、癌患者の腫瘍の状態、すなわち、応答、安定、または進行を決定するための公開された一組のＲＥＣＩＳＴガイドラインに従う１つ以上の要因の改善を指し得る。これらのガイドラインのより詳細な考察については、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；４５：２２８−４７、Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２；３６６：２４４３−５４、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２００９；１５：７４１２−２０、及びＴｈｅｒａｓｓｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：２０５−１６（２０００）を参照されたい。応答性の対象とは、その癌（複数可）が、例えばＲＥＣＩＳＴ基準に基づく１つ以上の要因に従う改善を示す対象を指し得る。非応答性の対象とは、その癌（複数可）が、例えばＲＥＣＩＳＴ基準に基づく１つ以上の要因に従う改善を示さない対象を指し得る。
【０４８３】
従来の応答基準は、新たな病変の出現を含む、初期の明白な放射線学的進行に先んじられ得る遅延した応答を生み出し得る免疫療法剤の抗腫瘍活性を特徴付けるのに十分でない場合がある。したがって、新たな病変の出現の可能性を説明し、かつその後の評価での放射線学的進行の確認を可能にする修正された応答基準が開発されてきた。したがって、いくつかの実施形態では、応答性とは、免疫関連応答判断基準２（ｉｒＲＣ）に従うより多くの要因のうちの１つの改善を指し得る。例えば、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２００９；１５：７４１２−２０を参照されたい。いくつかの実施形態では、新たな病変は、定義された腫瘍負荷に加えられ、例えば、その後の評価での放射線学的進行のために追跡される。いくつかの実施形態では、非標的病変の存在は、完全奏効の評価に含まれ、放射線学的進行の評価には含まれない。いくつかの実施形態では、放射線学的進行は、測定可能な疾患のみに基づいて決定され得、かつ／または最初に記録された日から４週間以上の継続評価によって確認され得る。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、応答性は、免疫活性化を含み得る。いくつかの実施形態では、応答性は、治療有効性を含み得る。いくつかの実施形態では、応答性は、免疫活性化及び治療有効性を含み得る。
【０４８５】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌は、ヒトエフェクター細胞を呈する（例えば、ヒトエフェクター細胞によって浸潤される）。ヒトエフェクター細胞を検出するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ＩＨＣによるものが含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、高レベルのヒトエフェクター細胞を呈する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ＮＫ細胞、マクロファージ、単球のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、癌は、本明細書に記載される任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、胃癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、または肝細胞癌である。
【０４８６】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌は、ＦｃＲを発現する細胞を呈する（例えば、ＦｃＲを発現する細胞によって浸潤される）。ＦｃＲを検出するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ＩＨＣによるものが含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、高レベルのＦｃＲを発現する細胞を呈する。いくつかの実施形態では、ＦｃＲはＦｃγＲである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、活性化ＦｃγＲである。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、胃癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、または肝細胞癌である。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法はいずれも、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療への個体の応答性を監視することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、治療への個体の応答性を監視することは、治療後に個体から得られた試料（例えば、腫瘍試料）における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み得る。いくつかの実施形態では、個体は、例えば参照と比較した、個体から得られた試料（例えば、腫瘍試料）における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて、応答性または非応答性として分類され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＣＲ５、ＣＤ２７４（別名、ＰＤ−Ｌ１）、ＩＬ−７、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＧＦＢ１、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＰＲＦ１、ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ９、ＣＤ３Ｅ、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＣＣＬ２８、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＩＬ−２ＲＡから選択され得、発現レベルの増加（例えば、参照と比較した）は、治療への応答性を示し得る。ある特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１の発現の増加（例えば、参照と比較した）は、治療への応答性を示し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＤ８ｂ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＰＲＦ１から選択され得、発現レベルの増加（例えば、参照と比較した）は、治療への応答性を示し得る。理論に拘束されることを望まず、ＣＣＲ５、ＣＤ２７４（別名、ＰＤ−Ｌ１）、ＩＬ−７、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＧＦＢ１、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＰＲＦ１、ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ９、ＣＤ３Ｅ、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＣＣＬ２８、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、ＩＬ−２ＲＡ、ＧＺＭＡ、ＣＤ８ｂ、及び／またはＥＯＭＥＳの発現の増加は、Ｔｅｆｆ活性の増加に関連付けられ得ると考えられている。他の実施形態では、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＣＬ２２、ＩＬ−２、ＲＯＲＣ、ＩＬ−８、ＣＴＬＡ４、及びＦＯＸＰ３から選択され得、発現レベルの減少（例えば、参照と比較した）は、治療への応答性を示し得る。理論に拘束されることを望まず、ＣＣＬ２２、ＩＬ−２、ＲＯＲＣ、ＩＬ−８、ＣＴＬＡ４、及び／またはＦＯＸＰ３の発現レベルの減少は、Ｔｒｅｇ活性の減少に関連付けられ得ると考えられている。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法はいずれも、治療（例えば、本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体での治療）の有効性を監視することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、個体における治療の有効性を監視することは、治療後に個体から得られた試料（例えば、腫瘍試料）における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み得る。いくつかの実施形態では、治療は、例えば参照と比較した、個体から得られた試料（例えば、腫瘍試料）における１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて、有効として分類され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＣＲ５、ＣＤ２７４（別名、ＰＤ−Ｌ１）、ＩＬ−７、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＧＦＢ１、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＰＲＦ１、ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ９、ＣＤ３Ｅ、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＣＣＬ２８、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＩＬ−２ＲＡから選択され得、発現レベルの増加（例えば、参照と比較した）は、治療有効性を示し得る。ある特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１の発現の増加（例えば、参照と比較した）は、治療有効性を示し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＤ８ｂ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＰＲＦ１から選択され得、発現レベルの増加（例えば、参照と比較した）は、治療有効性を示し得る。理論に拘束されることを望まず、ＣＣＲ５、ＣＤ２７４（別名、ＰＤ−Ｌ１）、ＩＬ−７、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＧＦＢ１、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＰＲＦ１、ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ９、ＣＤ３Ｅ、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＣＣＬ２８、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、ＩＬ−２ＲＡ、ＧＺＭＡ、ＣＤ８ｂ、及び／またはＥＯＭＥＳの発現の増加は、Ｔｅｆｆ活性の増加に関連付けられ得ると考えられている。他の実施形態では、１つ以上のマーカー遺伝子は、ＣＣＬ２２、ＩＬ−２、ＲＯＲＣ、ＩＬ−８、ＣＴＬＡ４、及びＦＯＸＰ３から選択され得、発現レベルの減少（例えば、参照と比較した）は、治療有効性を示し得る。理論に拘束されることを望まず、ＣＣＬ２２、ＩＬ−２、ＲＯＲＣ、ＩＬ−８、ＣＴＬＡ４、及び／またはＦＯＸＰ３の発現レベルの減少は、Ｔｒｅｇ活性の減少に関連付けられ得ると考えられている。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは、参照と比較される。いくつかの実施形態では、参照は、治療前に個体から得られた生検、未治療の個体から得られた生検、または参照値もしくはベースライン値を含み得る。いくつかの実施形態では、参照は、癌（治療を受ける個体と同じ種類の癌）を有する個体から得られた試料における対応するマーカー遺伝子（複数可）の発現レベルの平均（ａｖｅｒａｇｅ）、平均（ｍｅａｎ）、または中央値である。いくつかの実施形態では、参照は、治療を受けた後にＯＸ４０アゴニスト治療に応答性でない、癌を有する他の対象から得られた試料における対応するマーカー遺伝子（複数可）の発現レベルの平均（ａｖｅｒａｇｅ）、平均（ｍｅａｎ）、または中央値である。例えば、共通の特徴（例えば、同じ癌の種類及び／もしくは病気、またはＯＸ４０アゴニスト等の共通の治療への曝露）を有する癌から得られた試料のセットは、例えば、臨床転帰研究に伴って集団から研究してもよい。このセットを使用して、対象の試料が比較され得る参照、例えば、参照番号を導き出すことができる。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルは、参照遺伝子の発現レベルに対して正規化され得る。特定の遺伝子の発現レベルの参照に対する正規化は、試料サイズ及び／またはｍＲＮＡ／タンパク質抽出物における差異を考慮することで、試料全体の再現性を増強すると考えられている。これらの例において、参照と比べた発現レベルが測定される。いくつかの実施形態では、単独で、または集合で（例えば、平均をとることで）複数の参照遺伝子を使用してもよい。他の実施形態では、ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルは、絶対発現レベルを指し得る。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、参照遺伝子は、ハウスキーピング遺伝子であり得る。ハウスキーピング遺伝子は、基本的な細胞機能及び／または維持に必要とされるタンパク質をコードする遺伝子等の、正常及び／または病理学的状態にある細胞内で構造的に発現すると考えられている。ハウスキーピング遺伝子は典型的に、それらが複数の試料にわたって検出可能及び／または再現可能なレベルで発現することを確実にするために、参照として使用される。例示的なハウスキーピング遺伝子、及びかかる遺伝子の参照としての使用についてのさらなる記載は、例えば、ｄｅ  Ｋｏｋ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．８５（１）：１５４−９に見出され得る。
【０４９２】
本開示のある特定の態様は、試料における１つ以上の遺伝子の発現レベルの測定に関する。いくつかの実施形態では、試料は、白血球を含み得る。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍試料であり得る。腫瘍試料は、癌細胞、リンパ球、白血球、間質、血管、結合組織、基底膜、及び腫瘍に関連する任意の他の細胞型を含み得る。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍浸潤性白血球を含有する腫瘍組織試料である。本明細書で使用される場合、腫瘍に関連する任意の白血球は、腫瘍浸潤性白血球と見なされ得る。腫瘍浸潤性白血球の例としては、限定することなく、Ｔリンパ球（例えば、ＣＤ８＋Ｔリンパ球及び／またはＣＤ４＋Ｔリンパ球）、Ｂリンパ球、または顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、単球、マクロファージ、樹状細胞（すなわち、互いに組み合う樹状細胞）、組織球、及びナチュラルキラー細胞を含む他の骨髄系細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、腫瘍浸潤性白血球は、腫瘍の癌細胞に関連付けられ得る。いくつかの実施形態では、腫瘍浸潤性白血球は、腫瘍間質に関連付けられ得る。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、マクロ解剖によって腫瘍域に関して濃縮されている。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、試料を処理して、１つ以上の細胞型（例えば、白血球）を分離または単離してもよい。いくつかの実施形態では、試料は、細胞型を分離または単離することなく使用してもよい。腫瘍試料は、生検、内視鏡検査、または外科的処置を含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の任意の方法によって対象から得ることができる。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、凍結、固定（例えば、ホルマリンもしくは同様の固定剤を使用して）、及び／またはパラフィンワックスでの包埋等の方法によって調製することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍試料が切片化され得る。いくつかの実施形態では、新鮮な腫瘍試料（すなわち、上述の方法によって調製されていない腫瘍試料）が使用され得る。いくつかの実施形態では、試料は、ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質の完全性を保存するために、溶液中でのインキュベーションによって調製され得る。白血球を含有する腫瘍試料は、マーカー遺伝子の発現レベルを測定するための本明細書に記載される任意の技法によってアッセイされ得る。
【０４９４】
本開示のある特定の態様は、１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することに関する。遺伝子発現を測定するための当該技術分野で既知の任意の好適な方法が使用され得る。いくつかの実施形態では、発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルを指し得る。ｍＲＮＡ発現レベルは、多くの方法によって測定され得る。かかる方法は、ｍＲＮＡ特異プローブへのハイブリダイゼーションの量を測定することによって、試料中に存在する特定のｍＲＮＡのコピーを定量化し得る。他の方法は、ｍＲＮＡ、またはｍＲＮＡから生成されたｃＤＮＡを増幅し、生成されたアンプリコンの量を定量化して、試料中に存在したｍＲＮＡの量を推定し得る。なお他の方法は、ｍＲＮＡ転写物もしくはｍＲＮＡから生成されたｃＤＮＡの一部または全ての次世代配列決定に関与し得、次いで、特定の遺伝子（複数可）に対応する検出された配列の数を定量化し得る。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ発現レベルは、定量的ＰＣＲ、半定量的ＰＣＲ、ヌクレオチドマイクロアレイ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、インサイツハイブリダイゼーション、及び／またはノーザンブロット法によって測定される。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、発現レベルは、タンパク質発現レベルを指し得る。タンパク質発現レベルは、多くの方法によって測定され得る。かかる方法は、抗体等の特定のタンパク質に特異的に結合するプローブを使用して、試料中に存在するタンパク質を定量化し、次いで、試料における特異的結合の量を検出し得る。他の方法は、タンパク質を短いペプチドに断片化し、次いで、これらのペプチドを検出し、特定のタンパク質（複数可）に対応するペプチドの数を定量化し得る。いくつかの実施形態では、タンパク質発現レベルは、ウェスタンブロット法、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学的検査、フローサイトメトリー、及び／または質量分析法によって測定される。
【０４９６】
上記の実施形態のいずれかによる「個体」は、好ましくはヒトである。
【０４９７】
本発明の抗体は、治療において単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の抗体は、少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与され得る。
【０４９８】
上述のかかる併用療法は、併用投与（同じまたは別個の製剤中に２つ以上の治療剤が含まれる）及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、本発明の抗体の投与は、追加の薬剤（複数可）の投与前、投与と同時に、かつ／または投与後に行うことができる。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体の投与及び追加の治療剤の投与は、互いの約１カ月以内、または約１、２、もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５、もしくは６日以内に行われる。本発明の抗体は、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、化学療法または化学療法剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、放射線療法または放射線療法剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、標的療法または標的療法剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、免疫療法または免疫療法剤、例えば、モノクローナル抗体と併せて投与され得る。
【０５００】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オルパラニブ（Ｏｌａｐａｒａｎｉｂ）、ルカパリブ、ニラパリブ、セジラニブ、ＢＭＮ６７３、ベリパリブ）、トラベクテジン、ｎａｂ−パクリタキセル（アルブミン結合パクリタキセル、ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、トレバナニブ、パゾパニブ、セジラニブ、パルボシクリブ、エベロリムス、フルオロピリミジン（例えば、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ）、ＩＦＬ、レゴラフェニブ、レオリジン（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ）、アリムタ、ジカディア、スーテント、トーリセル（テムシロリムス）、インライタ（アキシチニブ、Ｐｆｉｚｅｒ）、アフィニトール（エベロリムス、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ネクサバール（ソラフェニブ、Ｏｎｙｘ／Ｂａｙｅｒ）、ヴォトリエント、パゾパニブ、アキシチニブ、ＩＭＡ−９０１、ＡＧＳ−００３、カボザンチニブ、ビンフルニン、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、アパトルシン（ａｐａｔｏｒｓｉｎ））、Ａｄ−ＧＭ−ＣＳＦ（ＣＴ−００７０）、テマゾロミド（Ｔｅｍａｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ＩＬ−２、ＩＦＮａ、ビンブラスチン、サロミド、ダカルバジン、シクロホスファミド、レナリドマイド、アザシチジン、レナリドマイド、ボルテゾミド（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｄ）（ＶＥＬＣＡＤＥ）、アムルビシン、カーフィルゾミブ、プララトレキサート、及び／またはエンザスタウリンと併せて投与され得る。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、活性化共刺激分子には、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７が含まれ得る。いくつかの実施形態では、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、阻害性共刺激分子には、ＣＴＬＡ−４（別名、ＣＤ１５２）、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼが含まれ得る。いくつかの実施形態では、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３（例えば、ＬＡＧ−３−ＩｇＧ融合タンパク質（ＩＭＰ３２１））、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼに結合するアンタゴニスト抗体である。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＴＬＡ−４（別名、ＣＤ１５２）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、イピリムマブ（別名、ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、またはＹｅｒｖｏｙ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、トレメリムマブ（別名、チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、Ｂ７−Ｈ３（別名、ＣＤ２７６）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＧＡ２７１と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＴＧＦベータに対して指向されるアンタゴニスト、例えば、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（別名、ＣＡＴ−１９２）、フレソリムマブ（別名、ＧＣ１００８）、またはＬＹ２１５７２９９と併せて投与され得る。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞またはＣＴＬ）の養子移入を含む治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＵＣＡＲＴ１９と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＷＴ１２８ｚと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＫＴＥ−Ｃ１９（Ｋｉｔｅ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＴＬ０１９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコルを含む治療と併せて投与され得る（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ００８８９９５４を参照されたい）。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ１９に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＯＲ００２０８と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ３８に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ダラツムマブと併せて投与され得る。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ１３７（別名、ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、またはＩＬＡ）に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ウレルマブ（別名、ＢＭＳ−６６３５１３）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ４０に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＰ−８７０８９３と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＯＸ４０（別名、ＣＤ１３４）に対して指向されるアゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、異なる抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ２７に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤＸ−１１２７と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストと共にあるのは、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（別名、１−Ｄ−ＭＴ）である。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ１３７（別名、ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、またはＩＬＡ）に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ウレルマブ（別名、ＢＭＳ−６６３５１３）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ４０に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＰ−８７０８９３またはＲＯ７００９７８９と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＯＸ４０（別名、ＣＤ１３４）に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ２７に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤＸ−１１２７（別名、バルリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストと共にあるのは、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（別名、１−Ｄ−ＭＴ）である。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、ＷＯ２０１０／００５９５８（その内容は、本明細書に記録によって明確に組み込まれる）に示されるＩＤＯアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（例えば、ＷＯ２０１０／００５９５８の実施例２３に記載されるように）である。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは
2018518483.tif 000007
である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、ＩＮＣＢ２４３６０である。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、インドキシモド（１−メチル−トリプトファンのＤ異性体）である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、抗体薬物複合体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体−ＭＭＡＥ複合体（別名、ＤＮＩＢ０６００Ａ、ＲＧ７５９９、またはリファスツズマブベドチン（ｌｉｆａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、トラスツズマブエムタンシン（別名、Ｔ−ＤＭ１、アド−トラスツズマブエムタンシン、またはＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＭＵＣ１６抗体−ＭＭＡＥ複合体、ＤＭＵＣ５７５４Ａと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＭＵＣ１６抗体−ＭＭＡＥ複合体、ＤＭＵＣ４０６４Ａと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的とする抗体薬物複合体、例えば、ＭＭＡＥと複合されたＥＤＮＢＲに対して指向される抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、リンパ球抗原６複合体Ｅ遺伝子座（Ｌｙ６Ｅ）を標的とする抗体薬物複合体、例えば、ＭＭＡＥと複合されたＬｙ６Ｅに対して指向される抗体（別名、ＤＬＹＥ５９５３Ａ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ポラツズマブベドチンと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ３０を標的とする抗体薬物複合体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（別名、ブレンツキシマブベドチン）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ポラツズマブベドチンと併せて投与され得る。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、血管新生阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＶＥＧＦに対して指向される抗体、例えば、ＶＥＧＦ−Ａと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ベバシズマブ（別名、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、アンジオポエチン２（別名、Ａｎｇ２）に対して指向される抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＥＤＩ３６１７と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＶＥＧＦＲ２に対して指向される抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ラムシルマブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、アフリベルセプトと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ｚｉｖ−アフリベルセプト（別名、ＶＥＧＦ  ＴｒａｐまたはＺａｌｔｒａｐ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＶＥＧＦ及びＡｎｇ２に対して指向される二重特異性抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＲＧ７２２１（別名、バヌシズマブ（ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ベバシズマブ及びＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体等のＰＤ−１結合アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体等のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及び抗ＰＤ−Ｌ２抗体等のＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ベバシズマブ及びＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ、ＯＰＤＩＶＯ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ベバシズマブ及びＭｅｒｃｋ  ３４７５（ＭＫ−３４７５、ペンブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ベバシズマブ及びＣＴ−０１１（ピディリズマブ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤ��１抗体は、ベバシズマブ及びＹＷ２４３．５５．Ｓ７０と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ベバシズマブ及びＭＰＤＬ３２８０Ａと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ベバシズマブ及びＭＥＤＩ４７３６と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ベバシズマブ及びＭＤＸ−１１０５と併せて投与され得る。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、抗腫瘍剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＳＦ−１Ｒ（別名、Ｍ−ＣＳＦＲまたはＣＤ１１５）を標的とする薬剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体（別名、ＩＭＣ−ＣＳ４またはＬＹ３０２２８５５）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体、ＲＧ７１５５（別名、ＲＯ５５０９５５４またはエマクツズマブ（ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンガンマと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（別名、組換えインターフェロンアルファ−２ａ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＧＭ−ＣＳＦ（別名、組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ  ＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム、またはＬｅｕｋｉｎｅ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＩＬ−２（別名、アルデスロイキンまたはＰｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＩＬ−１２と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＩＬ２７と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＩＬ−１５と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＡＬＴ−８０３と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ２０を標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０を標的とする抗体は、オビヌツズマブ（別名、ＧＡ１０１もしくはＧａｚｙｖａ（登録商標））またはリツキシマブである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＧＩＴＲを標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＴＲＸ５１８である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＭＫ０４１６６（Ｍｅｒｃｋ）である。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、イブルチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）及び／またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＡＧ−１２０（Ａｇｉｏｓ）と併せて投与され得る。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、癌ワクチンと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ペプチド癌ワクチンであり、これはいくつかの実施形態では、個別化されたペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチド癌ワクチンは、多価長ペプチド、多ペプチド、ペプチドカクテル、ハイブリッドペプチド、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ，１０４：１４−２１，２０１３を参照されたい）。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、アジュバントと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＴＬＲアゴニスト、例えば、Ｐｏｌｙ−ＩＣＬＣ（別名、Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ  ＯＤＮを含む治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＩＬ−１と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＨＭＧＢ１と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＩＬ−１０アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＩＬ−４アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＩＬ−１３アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、、ＩＬ−１７アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＨＶＥＭアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、例えば、ＩＣＯＳ−Ｌの投与によってＩＣＯＳアゴニストと、またはＩＣＯＳに対して指向されるアゴニスト抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＸＣＬ９を標的とする治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＣＬ５を標的とする治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト���体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭ１アゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、セレクチンアゴニストと併せて投与され得る。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ベムラフェニブ（別名、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ダブラフェニブ（別名、Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、エンコラフェニブ（ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＬＧＸ８１８）と併せて投与され得る。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＥＧＦＲ阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、エルロチニブ（別名、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ゲフィチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、アファチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、セツキシマブ（別名、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、パニツムマブ（別名、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ロシレチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＡＺＤ９２９１と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＥＫの阻害剤、例えば、ＭＥＫ１（別名、ＭＡＰ２Ｋ１）及び／またはＭＥＫ２（別名、ＭＡＰ２Ｋ２）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、コビメチニブ（別名、ＧＤＣ−０９７３またはＸＬ−５１８）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、トラメチニブ（別名、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ビニメチニブと併せて投与され得る。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤（例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）ならびにＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１及び／またはＭＥＫ２の阻害剤（例えば、コビメチニブまたはトラメチニブ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＥＲＫ（例えば、ＥＲＫ１／２）の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＧＤＣ−０９９４と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤、ＭＥＫの阻害剤、及びＥＲＫ１／２の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＥＧＦＲの阻害剤、ＭＥＫの阻害剤、及びＥＲＫ１／２の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、１つ以上のＭＡＰキナーゼ経路阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＫ１２７と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、Ｋ−Ｒａｓの阻害剤と併せて投与され得る。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、、オナルツズマブ（別名、ＭｅｔＭＡｂ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、アナプラティック（ａｎａｐｌａｔｉｃ）リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＡＦ８０２（別名、ＣＨ５４２４８０２またはアレクチニブ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、クリゾチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、セリチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ブパルリシブ（ＢＫＭ−１２０）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ピクチリシブ（別名、ＧＤＣ−０９４１）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ブパルリシブ（別名、ＢＫＭ−１２０）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ペリホシン（別名、ＫＲＸ−０４０１）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のデルタ選択的阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、イデラリシブ（別名、ＧＳ−１１０１またはＣＡＬ−１０１）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）（別名、ＧＤＣ−００３２）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＢＹＬ−７１９と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、Ａｋｔの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＫ２２０６と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＧＳＫ６９０６９３と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、イパタセルチブ（別名、ＧＤＣ−００６８）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ｍＴＯＲの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、シロリムス（別名、ラパマイシン）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、テムシロリムス（別名、ＣＣＩ−７７９またはＴｏｒｉｓｅｌ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、エベロリムス（別名、ＲＡＤ００１）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、リダフォロリムス（別名、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、またはデフォロリムス）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＯＳＩ−０２７と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＡＺＤ８０５５と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＩＮＫ１２８と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＸＬ７６５と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＧＤＣ−０９８０と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＢＥＺ２３５（別名、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＢＧＴ２２６と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＧＳＫ２１２６４５８と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＦ−０４６９１５０２と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＦ−０５２１２３８４（別名、ＰＫＩ−５８７）と併せて投与され得る。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、エストロゲン受容体を選択的に分解する薬剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＧＤＣ−０９２７と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＨＥＲ３の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ドゥリゴツズマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｚｕｍａｂ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＬＳＤ１の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＤＭ２の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＢＣＬ２の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ベネトクラクスと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＨＫ１の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＧＤＣ−０５７５と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、活性化ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＥＲＩＶＥＤＧＥと併せて投与され得る。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、放射線療法と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ゲムシタビンと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、トラスツズマブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＴＶＥＣと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＩＬ２７と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、シクロホスファミドと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、Ｔ細胞を腫瘍に補充する薬剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、イデラリシブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ３及びＣＤ２０を標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＲＥＧＮ１９７９と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＤ３及びＣＤ１９を標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ブリナツモマブと併せて投与され得る。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、腫瘍溶解性ウイルスと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、カルボプラチン及びｎａｂ−パクリタキセルと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、カルボプラチン及びパクリタキセルと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、シスプラチン及びペメトレキセドと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、シスプラチン及びゲムシタビンと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＦＯＬＦＯＸと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体は、ＦＯＬＦＩＲＩと併せて投与され得る。
【０５１８】
上述のかかる併用療法は、併用投与（同じまたは別個の製剤中に２つ以上の治療剤が含まれる）及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、本発明の１つ以上の抗体の投与は、追加の治療剤及び／またはアジュバントの投与前、投与と同時に、かつ／または投与後に行うことができる。本発明の抗体は、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
【０５１９】
本発明の抗体（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、及び鼻腔内、ならびに局所治療で所望の場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投薬は、投与が短時間であるか、または慢性的であるかに部分的に応じて、例えば、静脈注射または皮下注射等の注射によって任意の好適な経路で行われ得る。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
【０５２０】
ある特定の実施形態では、抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、静脈内注入によって投与される。例えば、抗体は、約９０分、約６０分、または約３０分にわたって静脈内注入を介して送達され得る。いくつかの実施形態では、患者が特定の持続時間にわたる注入（例えば、９０分間の注入）を許容する場合、その後の注入は、より短い持続時間（例えば、３０分または６０分）で投与され得る。注入関連症状のために、注入を減速または中断してもよい。
【０５２１】
本発明の抗体は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、投薬され、及び投与されるだろう。これに関連して考慮する要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知である他の要因が含まれる。抗体は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または治療の種類、及び上で考察される他の要因に左右される。これらは一般に、本明細書に記載されるものと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、または本明細書に記載される投薬量の約１〜９９％、または経験的／臨床的に適切と判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
【０５２２】
疾患の予防または治療に関して、本発明の抗体の適切な投薬量は（単独で、または１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防目的または治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び抗体への応答、ならびに主治医の裁量に左右される。抗体は好適に、１回で、または一連の治療にわたって患者に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、１回以上の別個の投与によるものであれ、連続注入によるものであれ、約１μｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの抗体が、患者への投与のための初期候補投薬量であり得る。１つの典型的な１日用量は、上述の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲に及び得る。病態に応じて数日間以上にわたる反復投与では、治療は一般に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されるだろう。かかる用量は、断続的に、例えば毎週または３週間毎（例えば、患者が約２〜約２０回、または例えば約６回の用量の抗体を受容するように）投与されてもよい。より高い初回負荷量、続いて１回以上のより低い用量が、投与されてもよい。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この療法の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易に監視される。
【０５２３】
上の製剤または治療方法のうちのいずれも、本開示の抗ＯＸ４０抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体の代わりに、またはそれに加えて、本発明の免疫複合体を使用して行われ得ることが理解される。
【０５２４】
ＩＩＩ．  製品及びキット
本発明の別の態様において、上述の障害の治療、予防、及び／または診断に有用な物質を含有する製品またはキットが提供される。製品は、容器と、容器上または容器に関連するラベルもしくは添付文書とを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグ等が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体によって、または別の組成物と組み合わせて、病態の治療、予防、及び／または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静脈注射溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選定した病態を治療するために使用されることを示す。さらに、製品は、（ａ）本発明の抗体を含む組成物をその中に収容した第１の容器、及び（ｂ）さらなる細胞傷害性薬剤、さもなければ治療剤を含む組成物をその中に収容した第２の容器を含み得る。本発明のこの実施形態における製品は、組成物が、特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書をさらに含み得る。あるいは、または加えて、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む第２の（または第３の）容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、製品またはキットは、本明細書に記載される用量、例えば、約０．８ｍｇ、約３．２ｍｇ、約１２ｍｇ、約４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約４００ｍｇ、及び約１２００ｍｇから選択される用量での投与のための本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を含む容器を含有する。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、本明細書に記載される用量、例えば、約１２００ｍｇの用量での投与のための本開示の抗ＰＤＬ１抗体を含む容器を含有する。例えば、例えば、投与中の抗体の不完全な移動を考慮に入れ、容器は意図された用量より多い量の抗体を含有し得る。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、本明細書に記載される用量、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇの用量での投与のために本開示の抗ＶＥＧＦ抗体を含む容器を含有する。
【０５２６】
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、及び／または本明細書に記載される抗ＰＤＬ１抗体、及び／または本明細書に記載される抗ＶＥＧＦ抗体、ならびに任意の薬学的に許容される担体を含む医薬品を含むキットが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、キットは、癌の治療のための医薬品の投与のための指示書をさらに含む。
【０５２７】
上記の製品はいずれも、抗ＯＸ４０抗体及び／または抗ＰＤＬ１抗体の代わりに、またはそれに加えて、本発明の免疫複合体を含み得ることが理解される。
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【実施例】
【０５２８】
実施例１：局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの安全性及び薬物動態の第Ｉ相用量漸増研究
研究設計
これは、利用可能な標準療法後に進行したか、または標準療法が無効もしくは不耐性であることが判明したか、または不適切と見なされたか、あるいは治験薬の臨床試験が承認された標準治療である、局所進行性、再発性、または転移性の不治の固形癌を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６（１Ａ７．ｇｒ１  ＩｇＧ１）及びＭＰＤＬ３２８０Ａの組み合わせの安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するように設計された第Ｉｂ相非盲検多施設用量漸増研究である。世界中のおよそ３０の研究施設でおよそ１８４〜３６０人の患者がこの研究に登録する可能性がある。
【０５２９】
この研究には、スクリーニング機関、治療期間、及び治療後追跡期間が含まれる。患者は、用量漸増段階及び拡大段階の２つの段階に登録され得る（図１）。
【０５３０】
以下により詳細に記載されるように、ＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａはそれぞれ、２１日サイクルの１日目に静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。受け入れられない毒性または臨床的に説得力のある疾患進行がない場合、両方の薬剤での治療は、研究者による有益性及びリスクの好ましい評価に基づいて第１サイクルを超えて継続され得る。
【０５３１】
全ての有害事象（ＡＥ）は、研究治療の最後の用量の後少なくとも９０日間、または別の全身性抗癌療法の開始の最初に起こるいずれかまで、監視及び記録され得る。この期間の後、研究者は、任意の重篤有害事象を認識した場合、その有害事象が以前の治験薬治療に関連していると考えられる場合には、スポンサーに通知する必要がある。有害事象は、米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０）に従ってグレードが付けられ得る。
【０５３２】
ＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの薬物動態学的（ＰＫ）特性ならびに治療への薬力学的応答を特徴付けるために、投与前及び投与後の様々な時点で血液試料を採取する。患者は、スクリーニング時及び試験中に腫瘍評価を受ける。進行性疾患の標準ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準が満たされていても、継続治療の基準を満たしていることを条件に、患者は研究治療を継続することが認められる場合がある。疾患進行以外の理由（例えば、有害事象）でＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａを中止する全ての患者は、腫瘍評価を継続する。ＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａを中止する患者は、研究治療の最後の投与後３０日以内に治療中止訪問のために診療所に戻ることができる。全ての患者は、患者が追跡調査から撤回することを要求しない限り、死亡、追跡調査の喪失、または試験終了まで約３カ月毎に生存期間及びその後の抗癌療法情報について追跡され得る。
【０５３３】
研究目的
この研究の主目的は、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの組み合わせの安全性及び忍容性を評価することである。
【０５３４】
この研究の副次的目的は以下の通りである：
（ａ）ＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせて投与された場合のＭＯＸＲ０９１６の最大耐量（ＭＴＤ）を評価し、用量制限毒性（ＤＬＴ）を特徴付けること；
（ｂ）ＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせて投与されるＭＯＸＲ０９１６のための推奨される第ＩＩ相用量を特定すること；
（ｃ）組み合わせて投与された場合のＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの薬物動態を特徴付けること；
（ｄ）抗ＭＯＸＲ０９１６抗体及び抗ＭＰＤＬ３２８０Ａをそれぞれ測定することによって、組み合わせて投与された場合のＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの免疫原性の可能性を特徴付け、他の評価項目とのそれらの関係を評価すること；ならびに
（ｅ）局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの組み合わせの抗腫瘍活性の予備評価を行うこと。
【０５３５】
この研究の診査の目的は以下の通りである：
（ａ）局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの組み合わせの活性の薬力学的指標として機能し得るバイオマーカーの予備評価を行うこと；及び
（ｂ）局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの組み合わせの抗腫瘍活性の予測因子として機能し得るバイオマーカーの予備評価を行うこと。
【０５３６】
研究対象集団
患者は、研究登録のために、癌特異的基準（用量拡大段階では、一般的及び特異的の両方）及び一般的な組み入れ基準を含む、以下の基準を満たさなければならない。
【０５３７】
癌特異的組み入れ基準には、以下が含まれる：
（ａ）利用可能な標準療法後に進行したか、あるいは標準療法が無効もしくは不耐性であることが判明したか、または不適切と見なされたか、あるいは治験薬の臨床試験が承認された標準治療である、局所進行性、再発性、または転移性の不治の固形癌の組織学的記録；
（ｂ）関連する病理報告を伴う、パラフィンブロック（好ましい）または１５以上の染色されていないスライド中の代表的な腫瘍検体の確認された利用可能性。許容される試料には、深部腫瘍組織のためのコア針生検（最少で３つのコア）、または皮膚、皮下、もしくは粘膜病変のための摘出、切開、パンチ、もしくは鉗子生検が含まれる。穿刺吸引、ブラッシング、滲出液または腹水からの細胞ペレット、及び洗浄試料は認められない。骨転移由来の腫瘍組織は、ＰＤ−Ｌ１発現について評価不可能であり、したがって認められない。異なる時点（例えば、初期診断時及び疾患再発時）及び／または複数の転移腫瘍からの適切な組織が利用可能である場合、最も最近に採取された（理想的には、最も最近の全身性療法に続いて）組織が優先するべきである。利用可能性に基づき、所与の患者から複数の試料が採取され得るが、ブロックまたは１５以上の染色されていないスライドの要件は、単一の生検または切除検体によって満たされるべきである。主な研究インフォームドコンセント同意書への署名前に、患者は、保管用または新鮮腫瘍検体の採取及び試験を具体的に許可するために、スクリーニング前同意書に署名する場合がある。不十分または入手不可能な保管用組織を有する患者は、患者が以下のうちのいずれかを満たす場合には、医学的監視者との協議の後に適格であり得る：少なくとも１０の染色されていない連続スライドを提供することができる；治療前の腫瘍のコア、パンチ、もしくは摘出／切開生検資料収集に同意し、それを受ける意思がある；または用量漸増コホートに登録されている；
（ｃ）ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づく測定可能な疾患（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準、ならびに腫瘍及び腫瘍応答の測定に関する追加の説明については、例えば、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８−２４７を参照されたい）。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、修正されたＲＥＣＩＳＴ基準を使用して、腫瘍応答を評価することができる。修正されたＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）は、ＲＥＣＩＳＴ，バージョン１．１（ｖ１．１）の規則（例えば、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８−２４７を参照されたい）及び免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ、例えば、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．１５：７４１２−７４２０、Ｎｉｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｃａｎ．２：１７、及びＮｉｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．１９：３９３６−３９４３を参照されたい）から得られる。従来の応答基準は、新たな病変の出現を含む、初期の明白な放射線学的進行に先んじられ得る遅延した応答を生み出し得るＭＰＤＬ３２８０Ａ等の免疫療法剤の抗腫瘍活性を特徴付けるのに十分でない場合がある。したがって、新たな病変の出現の可能性を説明し、かつその後の評価での放射線学的進行の確認を可能にする修正された応答基準が開発されてきた。修正されたＲＥＣＩＳＴとＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１との変化の要約については、上記の表Ｂを参照されたい。
【０５３９】
別途指定がない場合、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１の規則が適用される。簡潔には、標的病変に対する客観的腫瘍応答を決定するための修正されたＲＥＣＩＳＴ基準は以下を含む：
（ａ）完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変及び非標的病変の消失。１０ｍｍ未満の短軸に収縮するリンパ節は正常と見なされる；
（ｂ）部分奏効（ＰＲ）：ＣＲの不在下でベースラインの直径の合計を参照として、全ての標的及び全ての新たな測定可能な病変の直径の合計における少なくとも３０％の減少。注：新たな測定可能な病変の出現は、全体的な腫瘍負荷に考慮されるが、最下点での直径の合計と比較した直径の合計が２０％以上増加するまで、進行性疾患に自動的には該当しない；
（ｃ）進行性疾患（ＰＤ）：研究での最小合計（最下点ＳＬＤ、ベースライン合計が研究での最小である場合にはベースラインも含む）を参照として、全ての標的病変及び選択された新たな測定可能な病変の直径の合計における少なくとも２０％の増加。２０％の相対的増加に加え、合計は少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示さなければならない；及び
（ｄ）不変（ＳＤ）：研究中の直径の最小合計を参照として、ＰＲに該当する十分な収縮も、ＰＤに該当する十分な増加もない。
【０５４０】
非標的病変の評価は、ＣＲ、非ＣＲ／非ＰＤ、及びＰＤ（明白な進行）の標準ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１定義を使用して、各時点でＣＲＦにて捕捉され得る。しかしながら、全体的な修正されたＲＥＣＩＳＴ腫瘍応答の決定に際し、非標的病変は、完全奏効の評価にのみ寄与する。非標的病変は、修正されたＲＥＣＩＳＴによるＰＲ、ＳＣ、またはＰＤの全体的な定義には考慮されない。
【０５４１】
新たな病変単独では、進行性疾患には該当しない。しかしながら、全腫瘍負荷へのそれらの寄与は、直径の合計に含まれ、これは、全体的な修正されたＲＥＣＩＳＴ腫瘍応答の決定に使用される。
【０５４２】
用量拡大段階にある患者に特有の癌特異的組み入れ基準には、以下が含まれる：
（ａ）拡大第Ｉ部生検コホート：重大な処置合併症の許容されないリスクを伴わずに合計で少なくとも２つの生検（治療前及び治療中）を可能にする利用可能な病変（複数可）。許容される試料には、深部腫瘍組織もしくはリンパ節のためのコア針生検、または皮膚、皮下、もしくは粘膜病変のための摘出、切開、パンチ、もしくは鉗子生検が含まれる。穿刺吸引、滲出液または腹水からの細胞ペレット、洗浄試料、及び骨生検は認められない。コア針生検が検討される標的病変は、所与の時点で少なくとも３つのコアの回収に好適であると見なされるべきである（最小直径１８ゲージ）。複数の病変がある場合、転移部位に関連する異種性の導入を回避するために、可能であれば、治療前生検と同じ病変（または器官）由来の治療中生検を得ることが好ましい；
（ｂ）拡大第ＩＩ部生検コホート：主要な処置合併症の許容されないリスクを伴わずに摘出、切開、またはパンチ生検による連続生検（治療前及び治療中）を受けることができる直径５ｍｍ以上の皮膚または皮下腫瘍。１つの病変から１つ超の生検を採取する予定の場合、病変は、１ｃｍ以上の間隔での連続生検を可能にするほど大きくなければならない。複数の病変がある場合、転移部位に関連する異種性の導入を回避するために、可能であれば、治療前生検と同じ病変（または器官）由来の治療中生検を得ることが好ましい；
（ｃ）黒色腫コホート：組織学的に確認された不治の進行性転移性黒色腫（その腫瘍が既知のＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を有する患者は、治療中もしくは治療後の疾患進行、またはＢＲＡＦ及び／もしくはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）キナーゼ阻害剤での治療に対する不耐性も経験していなければならない）；
（ｄ）ＲＣＣコホート：明細胞組織学の成分及び／または肉腫様組織学の成分を有する、組織学的に確認された不治の進行性ＲＣＣ；
（ｅ）ＴＮＢＣコホート：米国臨床腫瘍学会米国病理学会（ＡＳＣＯ−ＣＡＰ）ガイドラインによって定義されるように、組織学的に確認された不治の進行性の乳房のエストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、及びヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性（トリプルネガティブ）腺癌：
（ｉ）腫瘍細胞核の１％未満がエストロゲン受容体に対して免疫反応性であり、腫瘍細胞核の１％未満がプロゲステロン受容体に対して免疫反応性であり（Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８：２７８４−２７９５）、かつ
（ｉｉ）ＨＥＲ２試験は、免疫組織化学（ＩＨＣ）１＋、ＩＨＣ０、またはインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）陰性を示す（Ｗｏｌｆｆ，Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３１：３９９７：４０１３）；
注：提出された保管用腫瘍組織は、登録前にＰＤ−Ｌ１発現について評価されなければならない。腫瘍組織がＰＤ−Ｌ１発現について評価不可能である患者は、適格ではない。複数の腫瘍検体（例えば、再発性疾患由来の保管用検体及び組織）が提出された場合、少なくとも１つの検体がＰＤ−Ｌ１発現について評価可能であれば、患者は適格であり得る。登録（すなわち、約２０人を超える患者）がＰＤ−Ｌ１選択患者に限定される場合、患者のＰＤ−Ｌ１スコアは、試料中の最大ＰＤ−Ｌ１スコアであり得る；
（ｆ）ＮＳＣＬＣコホート：組織学的に確認された不治の進行性ＮＳＣＬＣ：
（ｉ）その腫瘍が既知の感作性上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有する患者は、疾患進行（治療中もしくは治療後）、またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤での治療に対する不耐性も経験していなければならない；
（ｉｉ）その腫瘍が既知の未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）再編成を有する患者は、疾患進行（治療中もしくは治療後）、またはＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤での治療に対する不耐性も経験していなければならない；
注：提出された保管用腫瘍組織は、登録前にＰＤ−Ｌ１発現について評価されなければならない。腫瘍組織がＰＤ−Ｌ１発現について評価不可能である患者は、適格ではない。複数の腫瘍検体（例えば、再発性疾患由来の保管用検体及び組織）が提出された場合、少なくとも１つの検体がＰＤ−Ｌ１発現について評価可能であれば、患者は適格であり得る。登録（すなわち、約２０人を超える患者）がＰＤ−Ｌ１選択患者に限定される場合、患者のＰＤ−Ｌ１スコアは、試料中の最大ＰＤ−Ｌ１スコアであり得る；
（ｇ）ＵＢＣコホート：尿路上皮（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の組織学的に確認された不治の進行性移行上皮癌（混合した組織学を有する患者は、優勢移行上皮細胞パターンを有する必要がある）；注：提出された保管用腫瘍組織は、登録前にＰＤ−Ｌ１発現について評価されなければならない。腫瘍組織がＰＤ−Ｌ１発現について評価不可能である患者は、適格ではない。複数の腫瘍検体（例えば、再発性疾患由来の保管用検体及び組織）が提出された場合、少なくとも１つの検体がＰＤ−Ｌ１発現について評価可能であれば、患者は適格であり得る。登録（すなわち、約２０人を超える患者）がＰＤ−Ｌ１選択患者に限定される場合、患者のＰＤ−Ｌ１スコアは、試料中の最大ＰＤ−Ｌ１スコアであり得る；
（ｈ）ＣＲＣコホート：結腸または直腸の組織学的に確認された不治の進行性腺癌（虫垂原発の腫瘍は適格ではない）。局所臨床検査によるマイクロサテライト不安定性が高い（ＭＳＩ−Ｈ）腫瘍（例えば、上記のように）を有する少なくとも５人の患者がこのコホートに登録され得る；ならびに
（ｉ）ＯＣコホート：組織学的に確認された不治の進行性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌。境界卵巣上皮性腫瘍（例えば、低悪性度の腫瘍、非定型増殖性腫瘍）は除外される。
【０５４３】
一般的な組み入れ基準には、以下が含まれる：
（ａ）年齢が１８歳以上；
（ｂ）Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）活動指標が０または１（この０〜５点スケールの説明について、表Ｃを参照されたい）；
（ｃ）平均余命が１２週以上；
（ｄ）最初の研究治療（第１サイクル、１日目）の前、１４日以内に得られた検査結果によって定義される、適切な血液学的及び末梢臓器機能：
（ｉ）好中球絶対数（ＡＮＣ）が１５００細胞／μＬ以上；
（ｉｉ）白血球（ＷＢＣ）数が２，５００／μＬ以上；
（ｉｉｉ）リンパ球数が５００／μＬ以上；
（ｉｖ）血小板数が１００，０００／μＬ以上（第１サイクル、１日目の前、１４日以内に輸血なし）；
（ｖ）ヘモグロビンが９．０ｇ／ｄＬ以上（この基準を満たすために、患者は、輸血されるか、赤血球生成治療を受けてもよい）；
（ｖｉ）総ビリルビンが１．５×正常上限値（ＵＬＮ）以下；
（ｖｉｉ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が３．０×ＵＬＮ以下
（ｖｉｉｉ）アルカリホスファターゼが、以下の例外を除いて２．５×ＵＬＮ以下：記録された肝臓転移または骨転移を有する患者：アルカリホスファターゼが５×ＵＬＮ以下；
（ｉｘ）血清アルブミンが２．５ｇ／ｄＬ以下；
（ｘ）プロトロンビン時間（ＰＴ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が１．５×ＵＬＮ以下（これは、治療的抗凝固療法を受けない患者にのみ適用され、治療的抗凝固療法を受ける患者は安定した用量であるべきである）；
（ｘｉ）コッククロフト・ゴールト式糸球体濾過率予測法の基づく測定または計算されたクレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以上：
（１４０−年齢）×（体重（ｋｇ））×（女性の場合は０．８５）
７２×（血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ））；
（ｅ）血清妊娠検査（卵管結紮術を受けた女性を含む、妊娠の可能性がある女性のため）が行い、第１サイクルの１日目の前の１４日以内に陰性として記録されなければならない；
（ｆ）閉経後ではない（１２カ月以上の非治療誘発性無月経）か、または外科的に不妊（卵巣及び／または子宮の不在）である女性の場合：治療期間中及び治験薬の最後の投与後少なくとも９０日間にわたって、禁欲的であること、または１年当たり１％未満の失敗率をもたらす単独または組み合わせた避妊法の使用への同意。禁欲は、患者の好ましくかつ通常の生活様式に則している場合にのみ許容される。定期禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、排卵徴候体温法、または排卵後法）及び膣外射精は、避妊の許容可能な方法ではない。１年当たり１％未満の失敗率を有する避妊法の例としては、卵管結紮、男性不妊手術、ホルモン移植、経口または注射ホルモン避妊薬の確立された適切な使用、及び特定の子宮内避妊器具が挙げられる。あるいは、２つの方法（例えば、コンドーム及び子宮頚部キャップ等の２つのバリア法）を組み合わせて、１年当たり１％未満の失敗率を達成することができる。バリア法は、常に殺精子剤の使用によって補充されなければならない。
（ｇ）男性の場合：治療期間中及び治験薬の最後の投与後少なくとも９０日間にわたって、禁欲的であること、または合わせて１年当たり１％未満の失敗率をもたらす、コンドームに加えた追加の避妊法の使用への同意、ならびにこの同じ期間中の精子の寄付を控えることへの同意。妊娠中のパートナーを持つ男性は、妊娠期間中にわたって禁欲的であるか、またはコンドームを使用することに同意しなければならない。禁欲は、患者の好ましくかつ通常の生活様式に則している場合にのみ許容される。定期禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、排卵徴候体温法、または排卵後法）及び膣外射精は、避妊の許容可能な方法ではない。
表Ｃ．Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）活動指標スケール
2018518483.tif 000040
【０５４４】
さらに、以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される。除外基準の種類には、癌特異的、治療特異的、及び一般的な除外基準が含まれる。
【０５４５】
癌特異的除外基準には以下が含まれる：
（ａ）以下の例外を除き、研究治療の開始前３週間以内の化学療法、ホルモン療法、または放射線療法を含む任意の抗癌療法：
（ｉ）前立腺癌のためのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストまたはアンタゴニストでのホルモン療法；
（ｉｉ）ホルモン補充療法または経口避妊薬；
（ｉｉｉ）第１サイクルの１日目の１週間超前の薬草療法（抗癌療法として意図される薬草療法は、第１サイクルの１日目の少なくとも１週間前に中止しなければならない）；
（ｉｖ）第１サイクルの１日目の２週間超前の痛みを伴う転移または潜在的に敏感な位置（例えば、硬膜外腔）における転移のための姑息的放射線治療；
（ｖ）第１サイクルの１日目の７日超前に中止された、ＮＳＣＬＣの治療のために承認されたチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）。以前のＴＫＩの中止後にベースラインスキャンを得る必要がある；
（ｂ）癌免疫療法（ＣＩＴ）での前治療に基づく適格性は、以下に記載されるように、薬物の機構的クラス及び患者が検討されているコホートに左右される：
（ｉ）用量漸増コホート：免疫調節性モノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはｍＡｂ由来療法による前治療は認められるが、但し、グレード３以上の免疫関連有害事象（補充療法で管理されるグレード３の内分泌疾患以外）が認められず、前治療の最後の投与と提案される第１サイクルの１日目との間で少なくとも５の排出半減期が経過したことを条件とする；
（ｉｉ）第Ｉ部及び第ＩＩ部生検コホート以外の拡大コホート：免疫調節性モノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはｍＡｂ由来療法による前治療は認められ、但し、グレード３以上の免疫関連有害事象（補充療法で管理されるグレード３の内分泌疾患以外）が認められず、前治療の最後の投与と提案される第１サイクルの１日目との間で６週間が経過したことを条件とするが、以下の例外を除く：以前のＯＸ４０アゴニストは認められず、以前のＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路阻害剤は認められない；
（ｉｉｉ）全てのコホート：癌ワクチン、サイトカイン、トル様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、及びインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼまたはトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ／ＴＤＯ）は認められるが、但し、グレード３以上の有害事象（補充療法で管理されるグレード３の内分泌疾患以外）が認められず、最後の投与と提案される第１サイクルの１日目との間で少なくとも６週間または薬物の５半減期のいずれか短い方が経過したことを条件とする。任意の以前の全身癌療法の最小の洗い出しは、３週間である。このプロトコルで明白に記載されていないＣＩＴについては、医学的監視者と協議して、潜在的な適格性を判定するべきである；
（ｉｖ）連続生検コホート：免疫調節性モノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはｍＡｂ由来療法による前治療は認められるが、但し、グレード３以上の免疫関連有害事象（補充療法で管理されるグレード３の内分泌疾患以外）が認められず、前治療の最後の投与と提案される第１サイクルの１日目との間で少なくとも６週間が経過したことを条件とする。拡大第Ｉ部及び拡大第ＩＩ部連続生検コホートに登録する患者の治療歴は、各コホートにおける患者のおよそ半分が以前のＯＸ４０及びＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路薬剤を未経験であるように監視され得る。
（ｃ）脱毛または補充療法で管理される内分泌疾患以外の、グレード１以下に達していない以前の抗癌療法からの有害事象。以前の免疫調節両方に関連する任意のグレード２以下の免疫関連有害事象は、完全に解決されていなければならない。免疫関連有害事象についてコルチコステロイドで治療された患者は、コルチコステロイドの中止後４週間以上にわたる関連症状または徴候の不在を示さなければならない；
（ｄ）原発性中枢神経系（ＣＮＳ）悪性腫瘍、または未治療／活性ＣＮＳ転移（進行しているか、または症状管理のための抗痙攣薬もしくはコルチコステロイドを必要としている）：
（ｉ）治療されたＣＮＳ転移の病歴を有する患者は適格であるが、但し、以下の基準の全てを満たすことを条件とする：ＣＮＳの外側の測定可能な疾患；ＣＮＳ指向療法の完了時の改善の放射線学的提示、及びＣＮＳ指向療法の完了とスクリーニング放射線学的研究との間で中間進行のエビデンスがないこと；スクリーニングＣＮＳ放射線学的研究が、放射線療法の完了から４週間以上であること；コルチコステロイド及び抗痙攣薬が、登録前２週間以上中止され、ＣＮＳ転移に起因する進行中の症状がないこと（安定した用量の抗痙攣薬は認められる）；
（ｅ）軟膜疾患；
（ｆ）制御されない腫瘍関連疼痛：
（ｉ）姑息的放射線療法を受けることができる症候性病変（例えば、骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移）は、登録前に治療されなければならない；かつ
（ｉｉ）そのさらなる成長が機能不全または難治性疼痛を引き起こす可能性がある無症候性転移病変（脊髄圧迫に現在は関連付けられていない硬膜外転移）は、適切である場合、登録前に局所領域的療法について検討されるべきである；
（ｇ）繰り返される排水処置（１カ月に１回以上）を必要とする制御されない腹水貯留、心嚢液貯留、または腹水（留置カテーテルを有する患者、例えば、ＰｌｅｕｒＸが認められる）；
（ｈ）転移または死亡の無視できるリスクを有するもの（例えば、適切に治療された非浸潤性子宮頸癌、基底細胞もしくは扁平上皮皮膚癌、限局性前立腺癌、または非浸潤性乳管癌）を除く、第１サイクルの１日目の前５年以内の研究下にある疾患以外の悪性腫瘍。
【０５４６】
治療特異的除外基準には以下が含まれる：
（ａ）全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群に関連付けられる血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、以下の注意点を伴う：
（ｉ）安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受ける、自己免疫甲状腺機能低下症の病歴を有する患者は、適格であり得る；
（ｉｉ）安定した白斑を有する患者は適格であり得る；
（ｂ）第１サイクルの１日目の前２週間以内の全身性免疫抑制薬（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及びＴＮＦαアンタゴニストを含むがこれらに限定されない）での治療。
（ｃ）急性の低用量の全身性免疫抑制薬（例えば、悪心のためのデキサメタゾンの１回用量）を受けた患者は、医学的監視者との協議及びその承認後に研究に登録することができる：
（ｉ）吸入コルチコステロイドの使用は認められる；
（ｉｉ）起立性低血圧を有する患者のためのミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）の使用は認められる；かつ
（ｉｉｉ）副腎機能不全のためのコルチコステロイドの生理学的用量は認められる；
（ｄ）特発性肺線維症、肺臓炎（薬剤誘発を含む）、器質性肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎等）の病歴、または胸部ＣＴスキャンのスクリーニングにおける活動性の肺臓炎のエビデンス（放射線場における放射線肺炎（線維症）の病歴は認められる）；
（ｅ）ＨＩＶ感染の陽性検査；
（ｆ）活動性のＢ型肝炎（スクリーニング時に陽性Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］検査を有すると定義される）。過去にまたは解決されたＢ型肝炎感染を有した患者（陰性ＨＢｓＡｇ検査及びＢ型肝炎コア抗原に対する陽性ＩｇＧ抗体［抗ＨＢｃ］を有すると定義される）は適格である；
（ｇ）活動性のＣ型肝炎（Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体陽性の患者は、ＰＣＲがＨＣＶ  ＲＮＡ陰性である場合にのみ適格である）；
（ｈ）活動性の結核；
（ｉ）感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症を含むがこれらに限定されない、第１サイクルの１日目の前４週間以内の重度の感染症；
（ｊ）第１サイクルの１日目の前の２週間以内の感染症の兆候または症状；
（ｋ）第１サイクルの１日目の前の２週間以内に経口またはＩＶ抗生物質を受けた。予防用抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受ける患者は適格である；
（ｌ）以前の同種異系骨髄移植または以前の実質臓器移植；
（ｍ）第１サイクルの１日目の前の４週間以内の弱毒生ワクチンの投与、またはかかる弱毒生ワクチンが研究中に必要となるという予想。インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズンにのみ行うべきである。患者は、第１サイクルの１日目の前の４週間以内、または研究中にいかなる時にも弱毒生ワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））を受けてはならない；
（ｎ）キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性、アナフィラキシー性、または他の超過敏反応の病歴。
【０５４７】
一般的な除外基準には以下が含まれる：
（ａ）研究手順及び追跡手順に従うことができない；
（ｂ）妊娠、授乳、または母乳哺育。血清妊娠検査（卵管結紮術を受けた女性を含む、妊娠の可能性がある女性のため）が行い、第１サイクルの１日目の前の１４日以内に陰性として記録されなければならない；
（ｃ）重大な心血管疾患、例えば、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ心臓病（クラスＩＩ以上）、過去３カ月以内の心筋梗塞、不安定不整脈、または不安定狭心症；
（ｄ）活動性のウイルス性、アルコール性、または他の肝炎、肝硬変、及び遺伝性肝疾患を含む、既知の臨床的に重大な肝疾患；
（ｅ）第１サイクルの１日目の前の２８日以内の主要な外科的処置、または研究の経過中での主要な外科的処置の必要になるという予想；
（ｆ）治験の薬の使用に禁忌を示す疾患または状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、または患者を治療合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の疾患、代謝機能障害、健康診断所見、または臨床研究所見。
【０５４８】
用量漸増段階
上に記載され図１に示されるように、患者は、用量漸増段階及び拡大段階に登録される。
【０５４９】
約１８〜３０人の患者が用量漸増段階に登録され得る。ＭＴＤまたは最大投与用量（ＭＡＤ）を決定するために、それぞれ少なくとも３人の患者のコホートが、以下に記載される用量漸増規則に従って、固定用量のＭＰＤＬ３２８０Ａ（１２００ｍｇ）と組み合わせた漸増用量のＭＯＸＲ０９１６で治療され得る。各用量漸増コホートにおける最初の２人の患者の登録は、それらのそれぞれの第１サイクルの１日目の治療が７２時間以上の間隔で投与されるように、ずらして行われてもよい。
【０５５０】
最初に、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価ウインドウは、２１日（第１サイクルの１〜２１日）である。ＤＬＴの遅延が認められる場合（例えば、本明細書に記載されるように）、ＤＬＴ評価ウインドウは、ＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの最初の投与後に、そのコホート及び後続の用量漸増コホートの全患者について４２日に延長され得る。ＤＬＴまたは遅延されたＤＬＴとして特定された有害事象は、２４時間以内にスポンサーに報告される。
【０５５１】
ＤＬＴ以外の理由でＤＬＴ評価ウインドウ（その時点で有効なＤＬＴ評価ウインドウに応じて２１日または４２日のいずれか）を完了しない任意の用量漸増段階の患者は、用量漸増判定及びＭＴＤ評価について評価不可能と見なされ、その同じ用量レベルで追加の患者と交換される場合がある。ＤＬＴ評価ウインドウ中に、ＤＬＴの評価を混乱させる支持療法（以下にＤＬＴ定義の一部として記載される支持療法は含まない）を受ける患者は、医学的監視者の裁量で交換される場合がある。ＤＬＴ以外の理由でＤＬＴ評価ウインドウ中に研究治療の任意の成分が保持され、それにより次の計画投与が７日超遅延した患者は、用量漸増判定及びＭＴＤ評価について評価不可能と見なされ、その同じ用量レベルで追加の患者と交換される場合がある。
【０５５２】
以下の有害事象のいずれか１つは、それが用量漸増コホートに登録された患者においてＤＬＴ評価ウインドウ中に生じ、研究者によって研究治療と関連すると評価された場合にＤＬＴと見なされる：
（ａ）以下の例外を伴う、グレード３以上の非血液学的、肝臓外有害事象：
（ｉ）標準治療により、３日以内にグレード２以下になるグレード３の嘔吐、悪心、または下痢；
（ｉｉ）３日以内にグレード２以下になるグレード３の疲労；
（ｉｉｉ）グレード３の発熱（４０℃超が２４時間以下）；
（ｉｖ）７日以内にグレード２以下になるグレード３の腫瘍フレア（既知または疑われる腫瘍の部位に局在する局所疼痛、かぶれ、または発疹として定義される）の有害事象；
（ｖ）無症候性であり、研究者により臨床的に有意でないと見なされ、７日以内にグレード２以下になるグレード３の実験異常；
（ｖｉ）プレドニゾン１０ｍｇ／日以下と当量の療法で７日以内にグレード２以下になるグレード３の発疹；
（ｂ）７日超に及ぶグレード４以上の好中球減少（好中球絶対数［ＡＮＣ］が５００／μＬ未満）；
（ｃ）グレード３以上の発熱性好中球減少症；
（ｄ）グレード４以上の貧血症；
（ｅ）グレード４以上の血小板減少、または臨床的に有意な出血に関連付けられるグレード３の血小板減少；
（ｆ）７日超に及ぶグレード３以上の血清肝臓トランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）の上昇。肝転移の結果としてベースラインでのグレード１のＡＬＴまたはＡＳＴ上昇を有する患者の場合、７日超に及び３×ベースライン以上でもあるグレード３以上の上昇のみがＤＬＴと見なされ得る；
（ｇ）グレード３以上の血清ビリルビンの上昇；及び
（ｈ）ＡＬＴまたはＡＳＴが３×正常上限値（ＵＬＮ）超、かつ総ビリルビンが２×ＵＬＮ超。
【０５５３】
ＤＬＴの遅延は、上記のＤＬＴ基準のうちの１つを満たすが、ＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの最初の投与の３〜６週間後（研究２２〜４２日目）に生じる有害事象として定義される。
【０５５４】
ＭＯＸＲ０９１６の開始用量は０．８ｍｇであり、第１のコホートの患者に２１日毎にＩＶ注入によって投与される。連続的用量レベル間の漸増の増加量は、連続する用量レベル間で４倍以下であり、評価のために提案される用量は、０．８ｍｇ、３．２ｍｇ、１２ｍｇ、４０ｍｇ、１３０ｍｇ、４００ｍｇ、及び１２００ｍｇである。新たな非臨床効果、臨床安全性、及びＰＫデータに応じて、ＭＯＸＲ０９１６の中間用量レベルが評価され得る。ＭＰＤＬ３２８０Ａは、２１日毎に１２００ｍｇの固定用量でＩＶで投与される。
【０５５５】
主任研究者及び以下のスポンサー代理人からなる委員会と議論して医学的監視者によってなされる全ての用量漸増判定の前に、任意のＤＬＴに加え、他の利用可能な関連する人口学的、有害事象、研究室、用量投与、及びＰＫ／ＰＤデータが調査される：安全科学者、統計学者、及びＰＫ科学者。これらの緊急の臨床データの調査に基づいて、中間用量レベルが評価され得る。
【０５５６】
用量漸増は、ＤＬＴウインドウの期間にかかわらず、以下に列挙される規則に従って生じる：
（ａ）各コホートに最低３人の患者が最初に登録される；
（ｂ）最初の３人のＤＬＴ評価可能患者のいずれもがＤＬＴを経験しない場合、次の最高用量レベルでの次のコホートの登録が進められる；
（ｃ）最初の３人のＤＬＴ評価可能患者のうちの１人がＤＬＴを経験した場合、コホートは６人の患者に拡大される。最初の６人のＤＬＴ評価可能患者においてさらなるＤＬＴがない場合、次の最高用量レベルでの次のコホートの登録が進められる；
（ｄ）コホートにおける最初の６人のＤＬＴ評価可能患者のうちの２人以上がＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを超えており、用量漸増を停止する。そのレベルで６人の患者がすでに評価されていない限り、追加の３人の患者が、次いで、前の用量レベルでＤＬＴについて評価される。しかしながら、ＭＴＤを超えた用量レベルが前の用量レベルよりも２倍以上高い場合、６人の患者は、中間用量レベルで評価される場合がある；
（ｅ）任意の用量レベルでＭＴＤを超えた場合、６人のＤＬＴ評価可能患者中２人未満（すなわち、３３％未満）がＤＬＴを経験する最高用量が、ＭＴＤと見なされる；
（ｆ）いかなる用量レベルでもＭＴＤを超えなかった場合、この研究において投与された最高用量がＭＡＤと見なされる；
（ｇ）第１サイクル後に生じる事象及び拡大コホートにおいて認められた事象を含む非ＤＬＴ有害事象のスポンサー及び研究者評価に基づいて保証される場合、ＤＬＴの不在時には、任意の用量レベルは３人の患者を超えて拡大され得る；かつ
（ｈ）単一のコホートにおいて２人以上の患者が研究治療に起因するグレード２以上の有害事象を経験するか、またＤＬＴの基準を満たす１つ以上のＡＥが研究治療中の任意の時点で認められた場合、用量は、任意のその後の用量漸増についての用量レベルの間で、２倍以下まで増加され得る。
【０５５７】
さらに、以下の規則が、特に遅延されたＤＬＴが認められた最初の事例に適用する。遅延されたＤＬＴが認められた用量レベルは、「指標」用量レベルまたはコホートと称される：
（ａ）指標コホートに３人未満の患者が登録され、そのコホートに最初に合計で３人の患者が登録され得る場合を除き、指標用量レベルでまたはそれ以上での登録は一時的に中止される；
（ｂ）ＤＬＴ評価ウインドウは、研究治療の最初の投与後、４２日に延長される。この延長されたウインドウは、指標用量レベルでまたはそれ以上で既に登録されている患者に直ちに有効である。任意のその後の登録及び用量漸増は、４２日評価ウインドウを伴って、上記の一般規則に従って進められ得る；及び
（ｃ）指標用量レベルより高い用量レベルで登録されている患者は、研究者の裁量で、その用量をより低い用量レベルに低減する選択肢を有する。ＤＬＴ評価ウインドウの完了前に用量低減を経験し、ＤＬＴを経験しない患者は、用量漸増判定及びＭＴＤ評価について評価不可能と見なされ得る。指標用量レベルよりも高い用量レベルでの初期治療の４２日以内に、かかる用量低減後にＤＬＴが生じた場合、ＤＬＴは、最初に割り当てられた用量レベルに割り当てられ得る。
【０５５８】
利用可能な予備安全性及びＰＫデータ（この研究、または単剤ＭＯＸＲ０９１６の進行中の第Ｉａ相研究ＧＯ２９３１３において収集された）に基づき、用量漸増は、適切と考えられるようにスポンサーによって中止または変更される場合がある。この研究において投与されたＭＯＸＲ０９１６用量は、研究ＧＯ２９３１３で投与された最大容量またはＭＴＤのいずれも超えてはならない。
【０５５９】
拡大段階
約１６６〜３３０人の患者が拡大段階に登録され、これには２つの部分が含まれる（図１）。
【０５６０】
第Ｉ部には、連続生検（コア針、パンチ、鉗子、または摘出／切開）に適格である６〜３０人の患者のコホートが含まれる。第Ｉ部の目的は、薬力学的（ＰＤ）活性の腫瘍バイオマーカーを探索し、複数の用量レベルでの追加の安全性、忍容性、及びＰＫデータを得ることである。このコホートにおける初期ＭＯＸＲ０９１６用量レベルは、この研究及び進行中の研究ＧＯ２９３１３で収集された薬力学的バイオマーカーデータに基づき、３．２ｍｇ以上（ＭＰＤＬ３２８０Ａ  １２００ｍｇと組み合わせて）であり得る。選択された初期用量レベルでの第Ｉ部への登録は、その用量で治療された漸増コホートが、さらなる漸増を許容する規定を満たした後にのみ開始することができる。その後、用量漸増段階においてそのＤＬＴ評価をクリアした最高用量レベルまたはそれ以下で登録を進めることができる。
【０５６１】
第ＩＩ部には、特定の癌の種類におけるＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせたＭＯＸＲ０９１６の安全性、忍容性、ＰＫ変動性、抗腫瘍活性のバイオマーカー、及び予備有効性をよりよく特徴付けるために、複数のコホートが含まれる。第ＩＩ部拡大コホートへの登録は、蓄積された安全性、忍容性、臨床ＰＫ、薬力学、及び抗腫瘍活性データの評価に基づいて、研究者との協議の上でスポンサーによって決定される、選択された用量レベルまたはＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせたＭＯＸＲ０９１６のＭＡＤもしくはＭＴＤ未満で開始され得る。これらのコホートのうちのいくつかは、腫瘍ＰＤ−Ｌ１状態の前向き判定を必要とする。図４Ａに示されるように、第ＩＩ部で予定される拡大コホートには、
（ａ）黒色腫を有する約２０〜４０人の患者；
（ｂ）腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する約２０〜４０人の患者；
（ｃ）トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を有する約２０〜４０人の患者（約２０人の患者を超える拡大は、スクリーニング中またはスクリーニング前の腫瘍組織の前向き試験に基づき、ＰＤ−Ｌ１選択患者に限定され得る）；
（ｄ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する約２０〜４０人の患者（約２０人の患者を超える拡大は、スクリーニング中またはスクリーニング前の腫瘍組織の前向き試験に基づき、ＰＤ−Ｌ１選択患者に限定され得る）；
（ｅ）尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）を有する約２０〜４０人の患者（約２０人の患者を超える拡大は、スクリーニング中またはスクリーニング前の腫瘍組織の前向き試験に基づき、ＰＤ−Ｌ１選択患者に限定され得る）；
（ｆ）結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有する約２０〜４０人の患者（これらの患者のうちの少なくとも５人は、局所試験によりマイクロサテライト不安定性が高い（ＭＳＩ−Ｈ）ことが知られている腫瘍を有する）；
（ｇ）卵巣癌（ＯＣ）を有する約２０〜４０人の患者；
（ｈ）連続摘出、切開、またはパンチ生検を受けることができる腫瘍を有する約１０〜２０人の患者が含まれ、かつ
（ｉ）研究者との協議の上でスポンサーによって選択された、指定されたコホートを有しない腫瘍型を有する最大４０の患者は、追加の診査「バスケット」コホートに含まれ得る。抗腫瘍活性及び／または研究者による臨床的利益が認められない限り、特定の組織学を有する最大で約１０人の患者がこのコホートに登録される。
【０５６２】
米国において、スポンサーは、ＰＤ−Ｌ１状態の判定のための腫瘍組織の試験の前に、アッセイの性能特性を医療機器・放射線保健センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）（ＣＤＲＨ）に提供する場合がある。拡大第Ｉ部及び拡大第ＩＩ部生検コホートが同時に利用可能であり、患者が両方のコホートの基準を満たす場合、患者は、第ＩＩ部に登録することができる。
【０５６３】
第ＩＩ部（ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１遮断に対する原発または獲得耐性を有する患者に専用の連続生検コホートを除く）が以前のＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１阻害剤を有する患者を除外することができる一方、第ＩＩＩ部は、その最も直近の抗癌療法にＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１遮断が含まれていた固形癌を有する患者に専用である。図４Ａに示されるように、このコホート群には、以下の悪性腫瘍のうちの１つを有する約６０〜１６０人の患者が含まれる：
（ａ）黒色腫；
（ｂ）ＲＣＣ；
（ｃ）ＮＳＣＬＣ；
（ｄ）ＵＢＣ；
（ｅ）ＴＮＢＣ；
（ｆ）胃または食道胃接合部腺癌（ＧＣ）；
（ｇ）頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）；かつ
（ｈ）研究者との協議の上でスポンサーによって選択された、指定されたコホートを有しない追加の腫瘍型は、上記の疾患のうちの１つ以上における活性が有望であると判断された場合、診査「バスケット」コホートに含まれ得る。
【０５６４】
研究者との協議の上、スポンサーは、全ての利用可能な安全性データを継続的に評価して、研究される用量レベルの忍容性を評価する。拡大段階コホートにおいて認められるグレード３もしくは４の毒性（遅延された有害事象及び他の様式でＤＬＴの基準を満たす事象を含む）または他の許容されない毒性の頻度が、その用量レベルでＭＴＤを超えたことを示す場合、拡大及び漸増コホートにおけるその用量レベルでの付加が停止され得、該当する場合には、さらなる用量漸増が停止され得る。次いで、より低い用量レベルでの拡大段階への登録の再開が検討される。さらに、蓄積された忍容性、ＰＫ、またはＰＤデータが、拡大段階コホートにおける用量レベルが抗腫瘍活性の評価のために最適以下であることを示す場合、異なるレベルでのそのコホートへの新しい患者の登録が検討され得る。拡大段階で研究される用量レベルが、用量漸増段階において漸増基準を満たした最高用量レベルを超えることはない。
【０５６５】
特定の拡大段階生検コホートのいずれかに登録された患者は、連続腫瘍生検を受けることを必要とされる場合がある：適格基準（利用可能な保管用組織の要件以外）が満たされた後にベースラインで、及びＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの最初の投与の約２週間後（第１サイクルの１５〜２１日目）。研究者の裁量で、好ましくは放射線学的応答または進行の時点で追加の生検が収集される場合がある。拡大第Ｉ部生検コホートにおいて、組織生検方法には、コア針、パンチ、鉗子、または摘出／切開生検が含まれ得る。拡大第ＩＩ部生検コホートにおいて、パンチまたは摘出／切開生検が必要とされる。
【０５６６】
いずれの生検コホートにおいても、以下の状況下で新鮮なベースライン生検の代わりに最近の保管検体が使用され得る：
（ａ）検体が、試料基準（例えば、コアの数またはパンチのサイズ）を満たす；
（ｂ）検体が、提案される第１サイクルの１日目の３カ月以内に採取された；
（ｃ）検体が、関連する解剖学的領域に投与された任意の全身療法または放射線療法の後に採取された；
（ｄ）検体が、治療中生検の提案される部位と同じ病変または器官に由来する。
【０５６７】
ベースライン生検が評価不可能（すなわち、不十分な材料または試料中の腫瘍細胞の不足に起因する）と見なされた患者は、治療中の生検を受けることを辞退してもよいが、研究治療を受けることができる。かかる患者、ならびにその治療中生検が評価不可能であることが判明した患者は、連続生検評価の目的のために交換される場合がある。
【０５６８】
特定の生検コホート以外のコホートに登録されている患者は、ＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの活性に関連するＰＤ変化を探索するために、任意の生検（コア針、パンチ、鉗子、または摘出／切開）を受けるように求められる場合がある。推奨される生検の時点は、上記と同じである。治療中の生検は、ベースライン試料が評価不可能であり、比較のために利用可能な細菌の保管用検体がない場合には実施されない場合がある。
【０５６９】
用量低減
ＭＰＤＬ３２８０Ａの用量低減はなく、２１日毎に１２００ｍｇの固定用量で投与される。一般に、この研究において、ＭＯＸＲ０９１６の患者内用量漸増または用量低減がない場合がある。しかしながら、利用可能な安全性の累計データが、ＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせて拡大のために最初に選択された用量レベルがＭＴＤを超えることを示す場合、拡大及び漸増コホートにおけるその用量レベルでの付加が停止され得、該当する場合には、さらなる用量漸増が停止され得る。この状況において、個々の患者は、以下の基準が満たされれば、ＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせた拡大のために選択されたＭＯＸＲ０９１６の新たな用量レベルへの用量低減の選択肢を有し得る：患者に最初に割り当てられた用量が、さらなる登録に閉じられている用量レベルと等しい（またはそれ以上）；かつ研究者の意見として、全体的な利益／リスクバランスが治療継続を好んでいる。
【０５７０】
疾患進行後の治療
患者は、進行性疾患のための標準ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準が満たされた後にも研究治療を継続し得るが、但し、以下の基準を全て満たすことを条件とする：疾患の明白な進行を示す症状及び兆候（臨床検査値の悪化、例えば、新規または悪化している高カルシウム血症を含む）の不在；ＥＣＯＧ活動指標の低下なし；及び反復投与前にプロトコルが許容する医学的介入によって容易に管理及び安定化することができない重要な解剖学的部位での腫瘍進行の不在。患者は、放射線学的進行の後に研究治療を継続する利益リスクバランスについての治療研究者との協議を承認する書面の同意書を提供する。
【０５７１】
その後の腫瘍評価で放射線学的疾患進行が確認された場合、患者が上記の基準を継続して満たし、以下のうちの少なくとも１つによって証明される臨床的利益のエビデンスを有する場合、患者は、医学的監視者との協議の後に研究者の裁量で研究治療の継続が検討され得る：１つ以上の評価可能な病変の腫瘍縮小（ベースラインから少なくとも３０％の直径の減少）；または研究者によって評価される、根本的な癌に起因する１つ以上の症状もしくは兆候の改善（例えば、痛みのための麻酔剤の必要の減少、共水貯留に関連付けられる呼吸困難の減少、体重増加）。
【０５７２】
用量、投与、及びコンプライアンス
この研究において評価することが提案されるＭＯＸＲ０９１６のおよその用量レベルには、ＩＶ注入によって３週間毎に投与される０．８、３．２、１２、４０、１３０、４００、及び１２００ｍｇが含まれる。ＭＯＸＲ０９１６の中間用量レベルは、参加研究者との協議の後に、新規の非臨床的有効性、臨床的安全性、及び臨床的ＰＫデータに基づいて評価され得る。用量は、体重に依存しない。
【０５７３】
ＭＯＸＲ０９１６の初期用量は、９０±１０分間（注入関連症状を経験する患者の場合には注入が遅延または中断される可能性があるが）にわたって送達され、９０分間の観察期間がそれに続く。注入関連有害事象を伴わずに９０分間の注入が許容された場合、第２の注入は６０±１０分間にわたって送達され、６０分間の観察期間がそれに続く。６０分間の注入が十分に許容された場合、その後の全ての注入は、３０±１０分間にわたって送達され、３０分間の観察期間がそれに続く。研究ＧＯ２９３１３で以前にＭＯＸＲ０９１６を受けた患者は、以前に許容された最速の速度で初期用量を受けることができる。上記の「用量低減」で指定される場合を除き、この研究においてＭＯＸＲ０９１６の用量低減はない。
【０５７４】
この研究においてＭＯＸＲ０９１６と組み合わせて投与されるＭＰＤＬ３２８０Ａの用量は、３週間毎に１２００ｍｇ  ＩＶである。この用量は固定されており、体重に依存しない。
【０５７５】
ＭＰＤＬ３２８０Ａは、ＭＯＸＲ０９１６注入及びその後の観察期間の後に投与され得る。
【０５７６】
ＭＰＤＬ３２８０Ａの初期用量は、６０±１０分間にわたって送達され得る。注入関連有害事象を伴わずに第１の注入が許容された場合、第２の注入は３０±１０分間にわたって送達され得る。３０分間の注入が十分に許容された場合、その後の全ての注入は、３０（±１０）分間にわたって送達され得る。ＭＰＤＬ３２８０Ａの全ての用量の後に、３０分間の観察期間が続く場合がある。別の臨床試験で以前にＭＰＤＬ３２８０Ａを受けた患者は、以前に許容された最速の速度で初期用量を受けることができる。この研究において、ＭＰＤＬ３２８０Ａの用量低減はない。
【０５７７】
併用療法
併用療法には、スクリーニングの７日前から治療中止訪問まで（及び再スクリーニングの７日前から再治療中止訪問まで）患者によって使用される任意の医薬品（例えば、処方薬、市販薬、薬草またはホメオパシー療法、栄養補助食品）が含まれる。全ての医薬品は、研究者に報告され、記録されるべきである。
【０５７８】
注入関連症状を経験する患者は、標準慣行に従い、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／もしくはラニチジン、または別のＨ２受容体アンタゴニストで対症的に治療され得る（米国以外の地域では、現地の慣行に従い同等の医薬品で代用され得る）。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、または呼吸促拍によって現れる重度の注入関連事象は、臨床的に示される支持療法（例えば、酸素補充及びβ２アドレナリン作用性アゴニスト）によって管理されなければならない。前投薬は、医学的監視者との協議の後に主治医の裁量で２以上のサイクルで投与され得る。
【０５７９】
全身性コルチコステロイド及びＴＮＦαアンタゴニストは、ＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａでの治療の潜在的に有益な免疫学的効果を減ずる可能性があるが、緊急の場合、または医学的監視者との協議の後に、主治医の裁量で投与され得る。実行可能であれば、コルチコステロイドの代替物を検討すべきである。吸入コルチコステロイド及びミネラルコルチコイド（例えば、起立性低血圧または副腎皮質機能不全を有する患者のためのフルドロコルチゾン）の使用は認められる。副腎不全のためのコルチコステロイドの生理学的用量は認められる。食欲増進剤として投与されるメゲストロールも認められる。
【０５８０】
経口避妊薬、ホルモン補充療法、予防的もしくは治療的抗凝固療法（例えば、安定用量レベルでの低分子量ヘパリンもしくはワルファリン）、または非悪性の適応症のための他の維持療法を使用する患者は、その使用を継続すべきである。生殖能力のある男性及び女性は、非常に有効な避妊手段を使用すべきである。
【０５８１】
研究中の以下の療法の使用は禁止されている：
（ａ）保健当局によって承認されているか実験的であるかにかかわらず、癌の治療を胃とする任意の併用療法であって、以下を含む（がこれらに限定されない）：化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、治験薬、または薬草療法；
（ｉ）患者が他の様式で利益を得る場合、痛みの緩和のため（例えば、既知の骨転移の治療）に放射線療法が検討され得る。用量漸増コホートの患者の場合、緩和放射線療法は、ＤＬＴ評価ウインドウの完了まで延期されるべきである。
研究治療の投与は、医学的監視者の同意を得て、放射線療法中は中止され得る；
（ｉｉ）混合した応答を経験する患者は、医学的監視者による承認を得て、３つ以下の病変の制御のための局所療法（例えば、手術、定位放射線手術、放射線療法、ラジオ波焼灼術）を受けてもよい；
（ｉｉｉ）放射線療法または標的病変の切除を経験する患者は、その後、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１または修正されたＲＥＣＩＳＴに従う応答判定について評価不可能となる場合がある；
（ｂ）全研究中のＩＦＮα、ＩＦＮγ、またはＩＬ２を含むがこれらに限定されない免疫刺激剤；
（ｃ）シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、及びサリドマイドを含むがこれらに限定されない免疫抑制薬；ならびに
（ｄ）顆粒球コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、及び／またはペグフィルグラスチム）；
（ｅ）伝統生薬；ならびに
（ｆ）核因子カッパＢ活性化受容体（ＲＡＮＫ）の阻害剤（すなわち、デノスマブ）。登録前にデノスマブを受けている患者は、研究中にビスホスホネートを代わりに受ける意思を有し、それに適格でなければならない。
【０５８２】
評価項目
ＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの安全性及び忍容性は、以下の主要な安全性評価項目を使用して評価される：ＤＬＴの発生率及び性質；ならびにＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０に従ってグレード付けされた有害事象の発生率、性質、及び重症度。
【０５８３】
さらに、安全性は、以下の副次的な安全性評価項目を使用して評価され得る：抗ＭＯＸＲ０９１６抗体及び抗ＭＰＤＬ３２８０Ａの発生率、ならびにＰＫ、ＰＤ、及び安全性パラメータとの潜在的な相関；バイタルサインの変化；ＥＣＧを含む臨床的検査結果の変化；ならびに受けたサイクルの数及び用量強度。
【０５８４】
以下の薬物動態（ＰＫ）パラメータは、投与後のＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの濃度−時間プロファイルから、データが許す限り適切な場合に得ることができる：総曝露（ＡＵＣ）；Ｃｍａｘ；Ｃｍｉｎ；ＣＬ；及びＶｓｓ。蓄積比、半減期、及び用量比例性等の他のパラメータも計算され得る。
【０５８５】
以下の活性評価項目が評価され得る：
（ａ）ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１を使用して決定される、最初の記録から４週間以上後に確認された完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）として定義される客観的応答；
（ｂ）ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１を使用して決定される、記録された客観的応答の最初の発生から再発または何らかの原因による死亡までの時間として定義される客観的応答の期間；
（ｃ）ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１を使用して決定される、最初の研究治療（１日目）から進行または何らかの原因による死亡のいずれか先に生じる方までの時間として定義される無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
（ｄ）修正されたＲＥＣＩＳＴを使用して決定される、客観的応答、客観的応答の期間、及びＰＦＳ；
（ｅ）最初の研究治療から何らかの原因による死亡までの時間として定義される全生存期間（ＯＳ）。
【０５８６】
以下の診査ＰＤ評価項目が評価され得る：血液中のＴ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞数の変化（Ｔ、Ｂ、及びＮＫアッセイ）；血液中の様々な免疫細胞サブ集団（例えば、エフェクター／メモリーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、及びＭＤＳＣ）の有病率の変化；血液中のＴ細胞サブセットの活性化、増殖、及び機能状態の変化；血漿中の診査用バイオマーカー（すなわち、インターロイキン−２［ＩＬ２］、ＩＦＮγ、及び他のマーカー）の特定及びプロファイリング；研究治療前及び治療中に新鮮に得られた腫瘍組織中の腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞（及び他の診査用マーカー）の変化；ならびに研究治療前及び治療中に新鮮に得られた腫瘍組織中の腫瘍浸潤性Ｔ細胞活性（グランザイムＢ及び他のマーカーの発現によって測定される）の変化。
【０５８７】
適切な場合、以下の追加の診査用バイオマーカー評価項目が評価され得る：腫瘍組織中のＰＤ−Ｌ１及びＯＸ４０（及び他の診査用マーカー）の状態；様々な免疫細胞サブ集団の列挙及び特性評価を含む、腫瘍組織中の免疫浸潤の状態；ならびにＦｃ受容体をコードするものを含むがこれに限定されない遺伝子中の一塩基多型（ＳＮＰ）の分析。
【０５８８】
研究評価
スクリーニング時に行われる完全な身体検査には、頭部、目、鼻、及び喉、ならびに心臓血管系、皮膚科学系、筋骨格系、呼吸器系、消化器系、泌尿生殖器系、及び神経系が含まれるべきである。ベースラインで特定されたあらゆる異常は記録されるべきである。
【０５８９】
その後の訪問で（または臨床的に示されるように）、限定的な症状指向性の身体検査が行われるべきである。ベースライン異常からの変化は、患者の医療記録に記録されるべきである。新規または悪化した臨床的に有意な異常は、有害事象として記録されるべきである。
【０５９０】
腫瘍評価の一部として、身体検査には、リンパ節腫脹、脾腫、肝腫大、及び皮膚腫瘍または転移の評価も含まれるべきである。全ての患者は、ＣＮＳ転移の症状について監視されるべきであり、かかる報告された症状は、完全な神経学的検査によって追跡されるべきである。臨床的に示されるように脳ＭＲＩまたは造影頭部ＣＴを行って、新規または悪化した脳の合併症を確認または反論すべきである。
【０５９１】
疾患の全ての既知の部位は、スクリーニング時に記録され、その後の各腫瘍評価時に再評価されるべきである。スクリーニング及びその後の腫瘍評価には、ＣＴスキャン（禁忌でない限りＩＶ造影剤、及び施設標準に従い適切な場合経口造影剤を用いる）または胸部、腹部、及び骨盤のＭＲＩが含まれるべきである。腫瘍評価のためのＣＴスキャンが陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）／ＣＴスキャナーで行われる場合、ＣＴ取得は、完全造影ＣＴスキャンの標準と一致しなければならない。治療された脳転移を有する患者、及び新規または悪化したＣＮＳ転移を示す症状もしくは兆候に基づいて臨床的に示される場合、脳撮像（ＭＲＩまたは造影ＣＴのいずれか）がスクリーニング時に必要とされる。曖昧な頭部ＣＴの場合、疑わしい脳転移の存在または程度を明らかにするために脳ＭＲＩが必要とされる。上に列挙される最小スケジュールの評価によって示されない可能性がある任意の部位の疾患の何らかの臨床的疑いがある場合、骨スキャン及び頸部ＣＴスキャン等のさらなる調査も実施すべきである。研究者の裁量で、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従う測定可能な疾患の評価の他の方法を使用してもよい。
【０５９２】
スクリーニング時に疾患部位を評価するために使用されたものと同じ放射線学的手順が、研究を通して使用されるべきである（例えば、ＣＴスキャンの同じ造影プロトコル）。応答は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１及び修正されたＲＥＣＩＳＴ基準を使用し、上に詳述される身体検査及び撮像法に基づいて研究者によって評価され得る。評価は、訪問間の内部一貫性を保証するために、可能であれば同じ評価者によって行われるべきである。
【０５９３】
ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による放射線学的疾患進行の後に治療を継続する患者は、６（±２）週間後（すなわち、スキャン頻度が２サイクル毎である場合、次の予定された腫瘍評価時、またはスキャン頻度が４サイクル毎である場合、予定外の腫瘍評価として）、または臨床的に示される場合にはそれより早く追跡スキャンで監視され得る。腫瘍評価は、その後２サイクル毎に、２つの連続したスキャンが、安定または放射線学的疾患進行を示した最初のスキャンと比べた改善を示すまで継続されるべきであり、その時点でスキャン頻度は適用可能であれば４サイクル毎に戻すか移行されるべきである。
【０５９４】
初期研究治療中断の後、追跡腫瘍評価は死亡、疾患進行、別の全身性抗癌療法の開始、追跡の喪失、同意の撤回、または研究中止のいずれか先に生じる方まで行われ得る。
【０５９５】
ＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴ撮像スキャンはベースライン時及び最初の腫瘍評価時に取得することができる。さらに、放射線学的疾患進行の最初のエビデンス時に任意のＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴスキャンを行って、ＭＯＸＲ０９１６及びＭＰＤＬ３２８０Ａの免疫調節活性に関連する腫瘍量の明らかな増加（すなわち、偽増悪）が腫瘍増殖及び疾患進行と区別され得るかどうかを評価することができる。他の時点でのＰＥＴ／ＣＴスキャンは任意である。全てのＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、撮像マニュアルに提供される仕様書に従って取得される。全ての取得のためにＰＥＴ及びＣＴスキャナーの組み合わせスキャナーを使用すべきである。ベースラインＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、スクリーニング腫瘍評価要件を満たす診断的完全造影ＣＴスキャンに統合されていない限り、全ての他の組み入れ基準及び除外基準が満たされた後にのみ、スクリーニング期間中に行われるべきである。全てのＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、可能であれば、計画されたあらゆる侵襲的手法の前に取得されるべきである（中央ＰＥＴ撮像レビュー中の正確な評価を確実にするために生検位置を記録する必要がある）。
【０５９６】
研究の計画された期間は、約３年である。この研究の終了は、研究治療を受けている最後の患者の９０日間の有害事象報告期間の完了として定義される。これは、最後の患者が登録された約１２カ月後に起こると予想される。
【０５９７】
実施例２：  進行性固形癌を有する患者におけるＯＸ４０アゴニストＭＯＸＲ０９１６及びＰＤ−Ｌ１阻害剤アテゾリズマブの第Ｉｂ相用量漸増研究
背景技術
ＯＸ４０は、抗原認識に際してＴ細胞によって一時的に発現される共刺激受容体である。マウスモデルにおいて、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体によるＯＸ４０関与は、エフェクターＴ細胞の共刺激及び制御性Ｔ細胞の低減に関連付けられる恒久性腫瘍退縮を促進することができる。ＭＯＸＲ０９１６は、ＯＸ４０を標的とするヒト化エフェクター能力のあるアゴニストＩｇＧ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、アテゾリズマブは、ＰＤ−Ｌ１を標的とする操作されたヒト化ＩｇＧ１  ｍＡｂである。この研究の目的は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療と組み合わせたアゴニスト抗ＯＸ４０抗体治療の安全性及び薬物動態（ＰＫ）を調査することである。
【０５９８】
方法
局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者（ｐｔｓ）におけるＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの安全性及びＰＫを評価するために、実施例１に記載されるように、第Ｉ相非盲検他施設研究が行われた（図４Ａ）。用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価するために、２１日ウインドウで３＋３用量漸増が行われた。固定用量１２００ｍｇのアテゾリズマブと組み合わせたＭＯＸＲ０９１６の漸増用量が、３週間毎（ｑ３ｗ）に投与された。連続腫瘍生検の免疫プロファイリングを可能にするための拡大コホートも登録された。グレード（Ｇ）３以上の免疫媒介性有害事象（ＡＥ）の病歴がない場合には、適切に洗い出された以前の免疫療法は認められた。
【０５９９】
結果
７の用量漸増コホート（用量レベル０．８〜６００ｍｇ）において２５人の患者が治療され、１９人の追加の患者は、連続生検コホートにおいて治療された。転移性疾患の前治療数の中央値は２（範囲０〜７）であり、５人の患者は以前にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体を受けていた。研究治療に起因するＤＬＴ、Ｇ４／５のＡＥ、または治療中止をもたらす関連するＡＥは報告されなかった。治療関連ＡＥの大部分は重症度がＧ１であり、１つの関連Ｇ３事象（コルチコステロイドに応答する肺臓炎）が報告された。各ｍＡｂのＰＫは、確立された単剤プロファイルと一致した。
【０６００】
平行する単剤ＭＯＸＲ０９１６の第Ｉ相研究において、ｑ３ｗでの４０ｍｇ以上の用量で、ＭＯＸＲ０９１６  ＰＫは直線的であり、ＩｇＧ１  ｍＡｂ（図２）と一致し、持続的な末梢血ＯＸ４０受容体飽和度が達成された（図３Ａ〜Ｇ）。用量依存性末梢受容体占有率が認められ、４０ｍｇ以上の用量で連続的な末梢ＯＸ４０飽和度が達成された。２００ｍｇ以上の用量は、第１サイクルにおいて連続的なＯＸ４０飽和度を達成すると予想される（２０：１の血液：腫瘍の分配を仮定した場合のトラフでの占有率９５％）。ＰＤ−Ｌ１発現は、ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、及び頸部腫瘍においてＭＯＸＲ０９１６治療後に増加した。
【０６０１】
ＭＯＸＲ０９１６＋アテゾリズマブ治療において、血漿サイトカインの一時的な二峰性の増加が認められた。ＩＰ−１０の認められた早期（６ｈｒ、Ｃ１Ｄ２）増加及びＩＦＮγの比較的低い増加は、ＭＯＸＲ０９１６に起因する可能性がある。Ｃ１Ｄ１５におけるＩＰ−１０の認められた増加及びＩＦＮγの比較的低い増加は、アテゾリズマブまたはＭＯＸＲ＋アテゾリズマブに起因する可能性がある。
【０６０２】
それぞれＲＣＣ及び膀胱癌と診断されたＰＤ（Ｌ）−１未経験の患者における２つのＰＲを含む客観的応答が認められた。ＲＣＣ患者は、上記のＭＯＸＲ０９１６  ３００ｍｇ＋アテゾリズマブ１２００ｍｇのｑ３ｗ研究の開始後に、確認された部分奏効（ＰＲ）が認められた。患者は、単剤ＭＯＸＲ０９１６の第Ｉ相研究に８サイクル（すなわち、およそ２４週間）にわたって参加し、最善の応答は、不変であった。膀胱癌患者は、第１用量漸増コホートの一部であった（図４Ａを参照されたい）。用量漸増のために選択されたレジメンは、ｑ３ｗでのＭＯＸＲ０９１６  ３００ｍｇ＋アテゾリズマブ１２００ｍｇであった。
【０６０３】
ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブ研究に登録された全ての患者のうちの１０％は、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体）での前治療を受けており、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブ研究に登録された全ての患者のうちの１８％は、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１阻害剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体）での前治療を受けていた。ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブ研究において、複数の癌の種類において、単剤ＯＸ４０アゴニスト抗体または単剤抗ＰＤ−１抗体で以前に治療された患者において、免疫活性化のエビデンスが認められた。例えば、ＭＯＸＲ０９１６で以前に治療された上記のＲＣＣ患者は、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの併用療法に際し、対形成腫瘍生検における薬力学的（ＰＤ）調節のエビデンスを伴う確認された部分奏効を示した（例えば、併用療法に際して陰性から陽性に移行したＰＤ−Ｌ１状態）。これらの結果は、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの併用療法に際した、ＰＤ−Ｌ１の適応上方制御を含む免疫活性化を示し、これには、その直近の前治療が単剤ＯＸ４０アゴニスト抗体または単剤抗ＰＤ−１抗体であった患者におけるＰＤ調節が含まれる。
【０６０４】
結論
ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの組み合わせは、十分に許容された。選択された腫瘍タイプでは、各薬剤がその推奨される単剤用量で投与される拡大期が進行中である。
【０６０５】
実施例３：局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの安全性及び薬学導体の第Ｉｂ相非盲検用量漸増研究
研究設計
これは、利用可能な標準療法後に進行したか、または標準療法が無効もしくは不耐性であることが判明したか、または不適切と見なされたか、あるいは治験薬の臨床試験が承認された標準治療である、局所進行性、再発性、または転移性の不治の固形癌を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの組み合わせの安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するように設計された第Ｉｂ相非盲検多施設用量漸増研究である。
【０６０６】
この研究は、スクリーニング期間、治療期間、及び治療後追跡期間からなる。この研究は、用量漸増段階及び拡大段階を含む。ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブはそれぞれ、２１日サイクルの１日目に静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。受け入れられない毒性または臨床的に説得力のある疾患進行がない場合、全ての薬剤での治療は、研究者による有益性及びリスクの好ましい評価に基づいて第１サイクルを超えて継続され得る。
【０６０７】
全ての有害事象は、研究治療の最後の用量の後少なくとも９０日間、または別の全身性抗癌療法の開始の最初に起こるいずれかまで、監視及び記録される。この期間の後、研究者は、任意の重篤有害事象を認識した場合、その有害事象が以前の治験薬治療に関連していると考えられる場合には、スポンサーに通知する。有害事象は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０に従ってグレードが付けられる。
【０６０８】
ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブＰＫ特性、ならびに治療への薬力学的応答を特徴付けるために、投与前及び投与後の様々な時点で血液試料を採取する。患者は、スクリーニング時及び試験中に腫瘍評価を受ける。進行性疾患の標準ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準が満たされていても、継続治療の基準を満たしていることを条件に、患者は研究治療を継続することが認められる場合がある。疾患進行以外の理由（例えば、有害事象）で研究治療を中止する全ての患者は、腫瘍評価を継続する。研究治療を中止する患者は、研究治療の最後の投与後３０日以内に治療中止訪問のために診療所に戻ることができる。全ての患者は、患者が追跡調査から撤回することを要求しない限り、死亡、追跡調査の喪失、または試験終了まで約３カ月毎に生存期間及びその後の抗癌療法情報について追跡される。
【０６０９】
研究目的
この研究の主目的は、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの組み合わせの安全性及び忍容性を評価することである。
【０６１０】
この研究の副次的目的は以下の通りである：
（ａ）アテゾリズマブ及びベバシズマブと組み合わせて投与された場合のＭＯＸＲ０９１６のＭＴＤを評価し、ＤＬＴを特徴付けること；
（ｂ）アテゾリズマブ及びベバシズマブと組み合わせて投与されるＭＯＸＲ０９１６のための推奨される第ＩＩ相用量を特定すること；
（ｃ）組み合わせて投与された場合のＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの薬物動態を特徴付けること；
（ｄ）抗ＭＯＸＲ０９１６抗体、抗アテゾリズマブ抗体、及び抗ベバシズマブ抗体をそれぞれ測定することによって、組み合わせて投与された場合のＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの免疫原性の可能性を特徴付け、他の評価項目とのそれらの関係を評価すること；ならびに
（ｅ）局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの組み合わせの抗腫瘍活性の予備評価を行うこと。
【０６１１】
この研究の診査の目的は以下の通りである：
（ａ）局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの組み合わせの活性の薬力学的指標として機能し得るバイオマーカーの予備評価を行うこと；及び
（ｂ）局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの組み合わせの抗腫瘍活性の予測因子として機能し得るバイオマーカーの予備評価を行うこと。
【０６１２】
研究対象集団
癌特異的組み入れ基準には、以下が含まれる：
（ａ）利用可能な標準療法後に進行したか、あるいは標準療法が無効もしくは不耐性であることが判明したか、または不適切と見なされたか、あるいは治験薬の臨床試験が承認された標準治療である、局所進行性、再発性、または転移性の不治の固形癌の組織学的記録；
（ｂ）関連する病理報告を伴う、パラフィンブロック（好ましい）または１５以上の染色されていないスライド中の代表的な腫瘍検体の確認された利用可能性。許容される試料には、深部腫瘍組織のためのコア針生検（最少で３つのコア）、または皮膚、皮下、もしくは粘膜病変のための摘出、切開、パンチ、もしくは鉗子生検が含まれる。穿刺吸引、ブラッシング、滲出液または腹水からの細胞ペレット、及び洗浄試料は認められない。骨転移由来の腫瘍組織は、ＰＤ−Ｌ１発現について評価不可能であり、したがって認められない。異なる時点（例えば、初期診断時及び疾患再発時）及び／または複数の転移腫瘍からの適切な組織が利用可能である場合、最も最近に採取された（理想的には、最も最近の全身性療法に続いて）組織が優先される。利用可能性に基づき、所与の患者から複数の試料が採取され得るが、ブロックまたは１５以上の染色されていないスライドの要件は、単一の生検または切除検体によって満たされる。主な研究インフォームドコンセント同意書への署名前に、患者は、保管用または新鮮腫瘍検体の採取及び試験を具体的に許可するために、スクリーニング前同意書に署名する場合がある。不十分または入手不可能な保管用組織を有する患者は、患者が以下のうちのいずれかを満たす場合には、医学的監視者との協議の後に適格であり得る：少なくとも１０の染色されていない連続スライドを提供することができる；治療前の腫瘍のコア、パンチ、もしくは摘出／切開生検資料収集に同意し、それを受ける意思がある；または用量漸増コホートに登録されている。腫瘍の位置によって腫瘍生検が医学的に安全でなくなる場合、医学的監視者の承認を得て適格性が提供され得る；
（ｃ）ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による測定可能な疾患；
（ｄ）用量漸増段階：組織学的に確認された不治の進行性ＲＣＣ。明細胞及び非明細胞組織が具が、用量漸増段階において認められる。以前のＶＥＧＦ阻害剤及び／または以前のＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１阻害剤を含むＲＣＣのための前治療は認められる。
（ｅ）用量拡大段階：１Ｌ  ＲＣＣコホート：明細胞組織学の成分及び／または肉腫様組織学の成分を有する、組織学的に確認された不治の進行性ＲＣＣ。患者は、アジュバント全身療法を含む、ＲＣＣのための以前の全身療法を受けてはならない。アジュバント設定のプラセボによる前治療は認められる。２Ｌ＋ＲＣＣコホート：明細胞組織学の成分及び／または肉腫様組織学の成分を有する、組織学的に確認された不治の進行性ＲＣＣ。ＲＣＣのための少なくとも１つの全身療法中、またはその後に疾患進行を示した。以前のＶＥＧＦ阻害剤及び以前のＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１阻害剤は認められる。
【０６１３】
癌特異的除外基準には以下が含まれる：
（ａ）以下の例外を除き、治験または承認済みのいずれであれ、研究治療の開始前３週間以内の化学療法、ホルモン療法、または放射線療法を含む任意の抗癌療法：
（ｉ）前立腺癌のためのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニストでのホルモン療法；
（ｉｉ）ホルモン補充療法または経口避妊薬；
（ｉｉｉ）第１サイクルの１日目の７日超前に中止された、ＦＤＡまたは地元の保健当局によって抗癌療法として承認されたキナーゼ阻害剤；ベースラインスキャンは以前のＴＫＩの中止後に得られ、以前の癌療法に起因する有害事象に関する基準を満たさなければならない；
（ｉｖ）第１サイクルの１日目の１週間超前の薬草療法（抗癌療法として意図される薬草療法は、第１サイクルの１日目の少なくとも１週間前に中止しなければならない）；かつ
（ｖ）第１サイクルの１日目の２週間超前の痛みを伴う転移または潜在的に敏感な位置（例えば、硬膜外腔）における転移のための姑息的放射線治療；
（ｂ）癌免疫療法（ＣＩＴ）での前治療に基づく適格性は、以下に記載されるように、薬物の機構的クラス及び患者が検討されているコホートに左右される。さらに、以前の癌療法に起因する有害事象に関する全ての基準も満たさなければならない：
ＭＯＸＲ０９１６＋アテゾリズマブ＋ベバシズマブ（三重）アーム（用量漸増及び拡大第ＩＶ部）：
以下の例外を除き、免疫調節性モノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはｍＡｂ由来療法による前治療は認められるが、但し、前治療の最後の投与と提案される第１サイクルの１日目との間で少なくとも６週間が経過したことを条件とする：
（ｉ）以前のＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路阻害剤は、任意の全身抗癌療法のための最低３週間の特定の洗い出しの対象にはならない；
（ｉｉ）以前のＯＸ４０アゴニストは、任意の全身抗癌療法のための最低３週間の特定の洗い出しの対象にはならない。
全てのコホート：
癌ワクチン、サイトカイン、トル様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、及びインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼまたはトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ／ＴＤＯ）は認められるが、但し、最後の投与と提案される第１サイクルの１日目との間で少なくとも６週間または薬物の５半減期のいずれか短い方が経過したことを条件とする。任意の以前の全身癌療法の最小の洗い出しは、３週間である。
（ｃ）以前の癌免疫療法に起因するグレード４の免疫関連有害事象の任意の病歴（補充療法で管理される内分泌疾患または血清アミラーゼもしくはリパーゼの無症候性上昇以外）。以前の免疫療法剤の永久的な中止をもたらし、かつ／または第１サイクルの１日目の前６カ月以内に生じた、以前の癌免疫療法に起因するグレード３の免疫関連有害事象の任意の病歴（補充療法で管理される内分泌疾患または血清アミラーゼもしくはリパーゼの無症候性上昇以外）。脱毛または補充療法で管理される内分泌疾患以外の、グレード１未満に達していない以前の抗癌療法からの有害事象。以前の免疫調節療法に関連する全て免疫関連有害事象（補充療法で管理された内分泌疾患または安定した白斑以外）は、ベースラインまで完全に解決されていなければならない。免疫関連有害事象についてコルチコステロイドで治療された患者は、コルチコステロイドの中止後４週間以上にわたる関連症状または徴候の不在を示さなければならない；
（ｄ）原発性ＣＮＳ悪性腫瘍、または未治療ＣＮＳ転移もしくは活性（進行しているか、または症状管理のためのコルチコステロイドを必要としている）ＣＮＳ転移：
（ｉ）治療された無症候性ＣＮＳ転移の病歴を有する患者は適格であるが、但し、以下の基準の全てを満たすことを条件とする：ＣＮＳの外側の測定可能な疾患；ＣＮＳ疾患のための療法としてコルチコステロイドの進行中の必要がなく、コルチコステロイドは、登録の２週間以上前に中止している；安定した用量での抗痙攣薬は認められる；第１サイクルの１日目前、７日以内の定位放射線または１４日以内の全脳放射線がないこと；ＣＮＳ指向療法の完了とスクリーニング放射線学的研究との間で中間進行のエビデンスがないこと。スクリーニングスキャンで検出された新たな無症候性ＣＮＳ転移を有する患者は、ＣＮＳ転移のための放射線療法及び／または外科手術を受けなければならない。治療後、これらの患者は、全ての他の基準が満たされていれば、ランダム化の前の追加の脳スキャンを必要とせずに適格となり得る。
（ｅ）軟膜疾患の任意の病歴；
（ｆ）制御されない腫瘍関連疼痛：
（ｉ）姑息的放射線療法を受けることができる症候性病変（例えば、骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移）は、登録前に治療されている；かつ
（ｉｉ）そのさらなる成長が機能不全または難治性疼痛を引き起こす可能性がある無症候性転移病変（脊髄圧迫に現在は関連付けられていない硬膜外転移）は、適切である場合、登録前に局所領域的療法について検討される。
（ｇ）繰り返される排水処置（１カ月に１回以上）を必要とする制御されない腹水貯留、心嚢液貯留、または腹水。留置カテーテル（例えば、ＰｌｅｕｒＸ）を有する患者は認められる；
（ｈ）転移または死亡の無視できるリスクを有するもの（例えば、適切に治療された非浸潤性子宮頸癌、基底細胞もしくは扁平上皮皮膚癌、限局性前立腺癌、または非浸潤性乳管癌）を除く、第１サイクルの１日目の前５年以内の研究下にある疾患以外の悪性腫瘍；
【０６１４】
治療特異的除外基準には以下が含まれる：
（ａ）全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群に関連付けられる血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、以下の注意点を伴う：
（ｉ）安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受ける、自己免疫甲状腺機能低下症の病歴を有する患者は、適格であり得る；
（ｉｉ）安定したインスリン投与レジメンで制御された１型糖尿病を有する患者は適格であり得る；かつ
（ｉｉｉ）皮膚の症状発現のみを伴う（例えば、乾癬性関節炎を伴わない）湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、または白斑を有する患者は適格であり得るが、但し、以下の条件を満たすことを条件とする：発疹は、体表面積（ＢＳＡ）の１０％未満を覆っていなければならない；疾患は、ベースラインで十分に制御され、低作用の局所ステロイドのみを必要とする；過去１２カ月以内の基礎疾患の悪化がないこと（ソラレン及び紫外線Ａ照射［ＰＵＶＡ］、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、高作用または経口ステロイドを必要としない）。
（ｂ）第１サイクルの１日目の前２週間以内の全身性免疫抑制薬（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及びＴＮＦａアンタゴニストを含むがこれらに限定されない）での治療；
（ｃ）急性の低用量の全身性免疫抑制薬（例えば、悪心のためのデキサメタゾンの１回用量）を受けた患者は、医学的監視者との協議及びその承認後に研究に登録することができる：
（ｉ）吸入コルチコステロイド（例えば、慢性閉塞性肺疾患のためのフルチカゾン）の使用は認められる；
（ｉｉ）（起立性低血圧または副腎皮質機能不全を有する患者のための）経口ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）の使用は認められる；かつ
（ｉｉｉ）副腎機能不全のためのコルチコステロイドの生理学的用量は認められる；
（ｄ）特発性肺線維症、肺臓炎（薬剤誘発を含む）、器質性肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎等）の病歴、または胸部ＣＴスキャンのスクリーニングにおける活動性の肺臓炎のエビデンス；  放射線場での放射線肺臓炎（線維症）は認められる。無症候性（放射線学的所見によってのみ定義される）かつ可逆的（任意の抗炎症性療法を伴わず）である薬物誘発性肺臓炎の病歴は認められる；
（ｅ）ＨＩＶ感染の陽性検査；
（ｆ）活動性のＢ型肝炎（スクリーニング時に陽性Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］検査を有すると定義される）。過去にまたは解決されたＢ型肝炎感染を有した患者（陰性ＨＢｓＡｇ検査及びＢ型肝炎コア抗原に対する陽性ＩｇＧ抗体［抗ＨＢｃ］を有すると定義される）は適格である；
（ｇ）活動性のＣ型肝炎（Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体陽性の患者は、ＰＣＲがＨＣＶ  ＲＮＡ陰性である場合にのみ適格である）；
（ｈ）活動性の結核；
（ｉ）第１サイクルの１日目の前４週間以内の、菌血症を含むがこれに限定されない重度の感染症、重度の肺炎、または感染症の合併症のための入院；
（ｊ）重度であると判断されない最近の感染症を有する患者は、以下のいずれかを有する場合には除外される：
（ｉ）第１サイクルの１日目の前の２週間以内の感染症の兆候または症状。無併発性のウイルス性上気道感染症を有する患者は、症状がベースラインまで解決している場合には適格である；
（ｉｉ）第１サイクルの１日目の前の２週間以内に経口またはＩＶ抗生物質（抗菌または抗ウイルス療法を含む）受けた。予防用抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受ける患者は適格である；
（ｋ）以前の同種異系骨髄移植または以前の実質臓器移植；
（ｌ）第１サイクルの１日目の前の４週間以内の弱毒生ワクチンの投与、またはかかる弱毒生ワクチンが研究中に必要となるという予想。インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズンにのみ行われる。患者は、第１サイクルの１日目の前の４週間以内、または研究中にいかなる時にも弱毒生ワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））を受けてはならない；かつ
（ｍ）キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性、アナフィラキシー性、または他の超過敏反応の病歴。
【０６１５】
三重アームに割り当てられた患者に特異的な除外基準には、以下が含まれる：
（ａ）不適切に制御された高血圧（収縮期血圧が１５０ｍｍＨｇ超及び／または拡張期血圧が１００ｍｍＨｇ超として定義される。収縮期血圧を１５０ｍｍＨｇ未満、かつ／または拡張器血圧を１００ｍｍＨｇ未満に維持するための抗高血圧療法は認められる。
（ｂ）高血圧緊急症または高血圧性脳症の既往歴；
（ｃ）臨床的に有意な心血管疾患、例えば、研究治療の開始前６カ月以内の脳血管障害、研究治療の開始前６カ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）グレードＩＩ以上のＣＨＦ、または医薬品で制御されないか、または治療研究を潜在的に妨害する深刻な心不整脈；
（ｄ）第１サイクルの１日目の前６カ月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴；
（ｅ）第１サイクルの１日目の前６カ月以内の有意な血管疾患（例えば、外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症）；
（ｆ）グレード４以上の静脈血栓塞栓症の病歴；
（ｇ）ＮＳＣＬＣ患者のためのスクリーニング前３カ月以内、かつＮＳＣＬＣ以外の他の腫瘍型のためのスクリーニング前１カ月以内のグレード２以上の喀血（エピソード当たり２．５ｍＬ以上の鮮血）；
（ｈ）出血素因または臨床的に有意な凝固障害のエビデンス（治療的抗凝固療法がない場合）；
（ｉ）ジピラミドール（ｄｉｐｙｒａｍｉｄｏｌｅ）（４００ｍｇ超／日）、チクロピジン（５００ｍｇ超／日）、クロピドグレル（７５ｍｇ超／日）、アスピリン（３２５ｍｇ超／日）、またはシロスタゾール（２００ｍｇ超／日）の現在または最近（第１サイクルの１日目の前１０暦日以内）の使用；
（ｊ）低分子ヘパリン（例えば、エノキサパリン）、直接トロンビン阻害剤、またはワルファリンの予防的または治療的使用は認められるが、但し、適切な抗凝固指数が安定していることを条件とする。患者は、最初の研究治療の前、少なくとも２週間にわたって（または薬物の定常状態レベルに達するまで）安定した用量（治療的使用の場合）であるべきである；
（ｋ）血管アクセスデバイスの配置を除く、ベバシズマブの第１の用量の７暦日前のコア生検または他の小手術；
（ｌ）第１サイクルの１日目の前６カ月以内の腹瘻もしくは気管食道瘻、または胃腸穿孔の病歴；
（ｍ）胃腸管閉塞の臨床徴候もしくは症状、または非経口水分補給、非経口栄養、もしくは経管栄養の必要；
（ｎ）穿刺または細菌の外科手術によって説明されない腹部のフリーエアーのエビデンス；
（ｏ）深刻な非治癒性または裂開した創傷、活動性の潰瘍、または未治療の骨折；
（ｐ）尿試験紙、または２４時間の尿採取中の１．０ｇ超のタンパク質によって示される尿蛋白。ベースライン時の尿試験紙による尿分析で２＋以上のタンパク質を有する全ての患者は、タンパク質について２４時間の尿採取を受けなければならない；
（ｑ）ベバシズマブの任意の成分に対する既知の過敏症；ならびに
（ｒ）扁平上皮細胞組織学の胸腔内肺癌。混合腫瘍は、優勢な細胞型によって分類される。
【０６１６】
用量漸増段階
約６〜１２人の患者がＭＯＸＲ０９１６＋アテゾリズマブ＋ベバシズマブ用量漸増研究に登録される。ＭＯＸＲ０９１６の開始用量は３００ｍｇであり、第１のコホートの患者に２１日毎にＩＶ注入によって投与される。開始用量が第１のコホートによって許容される場合、３人の患者の第２のコホートが投与される。開始用量が両方のコホートによって許容される（例えば、ＭＴＤを超えない）場合、研究は、拡大第ＩＶ部に進む（図４Ｂを参照されたい）。新たな非臨床効果、臨床安全性、及びＰＫデータに応じて、ＭＯＸＲ０９１６の中間用量レベルが評価され得る。アテゾリズマブは、２１日毎に１２００ｍｇの固定用量でＩＶで投与される。ベバシズマブは、２１日毎に１５ｍｇ／ｋｇの重量ベースの用量でＩＶで投与される。
【０６１７】
開始用量が許容されない場合、または臨床安全性もしくはＰＫデータによって保証される場合、ＭＯＸＲ０９１６の中間用量レベルまたはより低い用量レベルが評価され得る。ＭＴＤまたは最大投与用量（ＭＡＤ）を決定するために、それぞれ少なくとも３人の患者のコホートは、用量漸増規則に従って、アテゾリズマブの固定用量（１２００ｍｇ）及びベバシズマブの重量ベースの用量（１５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたＭＯＸＲ０９１６の漸増用量で治療される。最初に、ＤＬＴ評価ウインドウは、２１日（第１サイクルの１〜２１日）である。ＤＬＴの遅延が認められる場合、ＤＬＴ評価ウインドウは、ＭＯＸＲ０９１６及びアテゾリズマブの最初の投与後に、そのコホート及び後続の用量漸増コホートの全患者について４２日に延長される。ＤＬＴまたは遅延されたＤＬＴとして特定された有害事象は、２４時間以内にスポンサーに報告される。
【０６１８】
さらなる漸増のための基準を既に満たしている用量レベルへのＭＯＸＲ０９１６の患者内用量漸増は、以下の条件のうちの全てが満たされた場合には認められる：患者が、最初に割り当てられた用量レベルで少なくとも４サイクルを完了し、記録された抗治療的抗体価を有する；患者が、さもなければＤＬＴの定義を満たす、ＤＬＴウインドウ外で生じるＤＬＴまたは有害事象を経験していない；患者が、活動指標における漸減を伴わずに臨床的に安定である；医学的監視者が、用量漸増を承認した。
【０６１９】
拡大段階
アテゾリズマブ及びベバシズマブと組み合わせたＭＯＸＲ０９１６の安全性、忍容性、ＰＫ変動性、抗腫瘍活性のバイオマーカー、及び予備有効性をよりよく特徴づけるために、約５０〜１００人の患者が拡大段階（第ＩＶ部）に登録される。拡大段階には、以下の患者が登録される：治療未経験のＲＣＣを有する２０〜４０人の患者；１つ以上の以前の全身療法を経験したＲＣＣを有する１０〜２０人の患者；及びＲＣＣにおける活性が有望であると判断された場合に開かれる、ＲＣＣ以外の腫瘍型を有する患者の追加の「バスケット」中の最大４０人の患者（図４Ａ＆４Ｂ）。登録は、進展するバイオマーカーデータに基づいて前向きに判定される腫瘍ＰＤ−Ｌ１またはＯＸ４０状態に基づいて制限され得る。この状況において、腫瘍組織が、関連するバイオマーカーの発現について評価不可能と判定された患者は、不適格である。
【０６２０】
用量、投与、及びコンプライアンス
ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの投与は、救急救命ユニット及び医療緊急事態を監視しそれに応答するように訓練されたスタッフへのアクセスを有する救急医療機関を伴う環境下で行われる。予定された研究治療注入の日の、投与の順序は、ＭＯＸＲ０９１６（第１の注入）、アテゾリズマブ（第２の注入）、及びベバシズマブ（最後の注入）であり、間に観察期間（最低３０分間）を伴う。
【０６２１】
この研究において評価することが提案されるＭＯＸＲ０９１６のおよその用量レベルには、ＩＶ注入によって３週間毎に投与される０．８、３．２、１２、４０、１３０、３００、４００、及び１２００ｍｇが含まれる。ＭＯＸＲ０９１６の中間用量レベルは、参加研究者との協議の後に、新規の非臨床的有効性、臨床的安全性、及び臨床的ＰＫデータに基づいて評価され得る。用量は、体重に依存しない。
【０６２２】
ＭＯＸＲ０９１６の初期用量は、６０±１０分間（注入関連症状を経験する患者の場合には注入が遅延または中断される可能性があるが）にわたって送達され、３０分間の観察期間がそれに続く。注入関連有害事象を伴わずに６０分間の注入が許容された場合、全ての後続の注入は３０±１０分間にわたって送達され得、３０分間の観察期間がそれに続く。以前にＭＯＸＲ０９１６を受けた患者は、以前に許容された最速の速度で初期用量を受けることができる。
【０６２３】
この研究においてＭＯＸＲ０９１６と組み合わせて投与されるアテゾリズマブの用量は、３週間毎に１２００ｍｇ  ＩＶである。この用量は固定されており、体重に依存しない。アテゾリズマブは、ＭＯＸＲ０９１６注入及びその後の観察期間の後に投与される。
【０６２４】
アテゾリズマブの初期用量は、６０±１０分間にわたって送達される。注入関連有害事象を伴わずに第１の注入が許容された場合、第２の注入は３０±１０分間にわたって送達され得る。３０分間の注入が十分に許容された場合、その後の全ての注入は、３０（±１０）分間にわたって送達され得る。アテゾリズマブの全ての用量の後に、３０分間の観察期間が続く。別の臨床試験で以前にアテゾリズマブを受けた患者は、以前に許容された最速の速度で初期用量を受けることができる。この研究において、アテゾリズマブの用量低減はない。
【０６２５】
この研究におけるベバシズマブの用量は、ＩＶ注入によって３週間毎に投与される１５ｍｇ／ｋｇである。ベースラインでの体重を使用して、ベバシズマブの必要用量を計算する。ベースラインから１０％超の重量変化が認められる場合、それに応じて治療投薬量が修正される（すなわち、これが用量計算のための新たな重量となる）。それ以外の場合には、各投与のために用量を再計算する必要はない。注入の日に、ＭＯＸＲ０９１６が最初に投与され、アテゾリズマブ及びベバシズマブの注入がそれに続く。
【０６２６】
ベバシズマブの初期用量は９０±１０分間にわたって送達され、３０分間の観察期間がそれに続く。注入関連有害事象を伴わずに９０分間の注入が許容された場合、第２の注入は６０±１０分間にわたって送達され、３０分間の観察期間がそれに続く。６０分間の注入が十分に許容された場合、その後の全ての注入は、３０±１０分間にわたって送達され、３０分間の観察期間がそれに続く。ベバシズマブ投与は、研究機関の標準手順の対象となり得る。以前にベバシズマブを受けた患者は、以前に許容された最速の速度で初期用量を受けることができる。この研究において、ベバシズマブの用量低減はない。
【０６２７】
評価項目
ＭＯＸＲ０９１６、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの安全性及び忍容性は、以下の主要な安全性評価項目を使用して評価される：ＤＬＴの発生率及び性質；ならびにＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０に従ってグレード付けされた有害事象の発生率、性質、及び重症度。
【０６２８】
さらに、安全性は、以下の副次的な安全性評価項目を使用して評価される：抗ＭＯＸＲ０９１６抗体、抗アテゾリズマブ抗体、及び抗ベバシズマブ抗体の発生率、ならびにＰＫ、薬力学、及び安全性パラメータとの潜在的な相関；バイタルサインの変化；ＥＣＧを含む臨床的検査結果の変化；ならびに受けたサイクルの数及び用量強度。
【０６２９】
以下の薬物動態パラメータは、投与後のＭＯＸＲ０９１６の血清濃度−時間プロファイルから、データが許す限り適切な場合に得られる：ＡＵＣ；Ｃｍａｘ；Ｃｍｉｎ；ＣＬ；及びＶｓｓ。以下の薬物動態パラメータは、投与後のアテゾリズマブ及びベバシズマブの血清濃度−時間プロファイルから、データが許す限り適切な場合に得られる：Ｃｍａｘ；及びＣｍｉｎ。蓄積比、半減期、及び用量比例性等の他のパラメータも計算され得る。
【０６３０】
以下の活性評価項目が評価され得る：
（ａ）ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１を使用して決定される、最初の記録から４週間以上後に確認された完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）として定義される客観的応答；
（ｂ）ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１を使用して決定される、記録された客観的応答の最初の発生から再発または何らかの原因による死亡までの時間として定義される客観的応答の期間；
（ｃ）ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１を使用して決定される、最初の研究治療（１日目）から進行または何らかの原因による死亡のいずれか先に生じる方までの時間として定義される無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
（ｄ）修正されたＲＥＣＩＳＴを使用して決定される、客観的応答、客観的応答の期間、及びＰＦＳ；ならびに
（ｅ）最初の研究治療から何らかの原因による死亡までの時間として定義される全生存期間（ＯＳ）。
【０６３１】
以下の診査ＰＤ評価項目が評価され得る：血液中のＴ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞数の変化（Ｔ、Ｂ、及びＮＫアッセイ）；血液中の様々な免疫細胞サブ集団（例えば、エフェクター／メモリーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、及びＭＤＳＣ）の有病率の変化；血液中のＴ細胞サブセットの活性化、増殖、及び機能状態の変化；血漿中の診査用バイオマーカー（すなわち、インターロイキン−２［ＩＬ２］、ＩＦＮγ、及び他のマーカー）の特定及びプロファイリング；研究治療前及び治療中に新鮮に得られた腫瘍組織中の腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞（及び他の診査用マーカー）の変化；ならびに研究治療前及び治療中に新鮮に得られた腫瘍組織中の腫瘍浸潤性Ｔ細胞活性（グランザイムＢ及び他のマーカーの発現によって測定される）の変化。
【０６３２】
適切な場合、以下の追加の診査用バイオマーカー評価項目が評価され得る：腫瘍組織中のＰＤ−Ｌ１及びＯＸ４０（及び他の診査用マーカー）の状態；様々な免疫細胞サブ集団の列挙及び特性評価を含む、腫瘍組織中の免疫浸潤の状態；ならびにＦｃ受容体をコードするものを含むがこれに限定されない遺伝子中の一塩基多型（ＳＮＰ）の分析。
【０６３３】
実施例４：難治性固形腫瘍を有する患者におけるＯＸ４０アゴニストＭＯＸＲ０９１６のファースト・イン・ヒューマン第Ｉ相用量漸増研究において認められた腫瘍免疫調節
上記に図２に関連して引用された平行する単剤ＭＯＸＲ０９１６の第Ｉ相研究において３．２ｍｇの用量で投与されたＭＯＸＲ０９１６を受けた１人の患者からのＲＣＣ腫瘍生検において、腫瘍免疫調節が認められた。図５は、様々な免疫関連遺伝子の遺伝子発現の投与後倍率変化（投与前のレベルと比較して）を示す。上方制御された遺伝子には、ＣＣＲ５、ＣＤ２７４、ＩＬ−７、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＧＦＢ１、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＰＲＦ１、ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ９、ＣＤ３Ｅ、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＣＣＬ２８、ＧＺＭＢ、ＩＦＮｇ、及びＩＬ−２ＲＡが含まれた。この遺伝子発現パターンは、Ｔｅｆｆ活性化の増加を示す。下方制御された遺伝子には、ＣＣＬ２２、ＩＬ−２、ＲＯＲＣ、ＩＬ−８、ＣＴＬＡ４、及びＦＯＸＰ３が含まれた。重要なことに、これらの遺伝子の発現は、Ｔｒｅｇ細胞に関連付けられると考えられ、故に、Ｔｒｅｇ活性の減少を示す。ＩＨＣを使用して腫瘍生検におけるＰＤ−Ｌ１発現もアッセイされ、これは、１％未満の投与前スコアから５％の投与後スコアへのＰＤ−Ｌ１陽性面積（全腫瘍面積に対する）の増加を示した。マーカーとしてＣＤ３及びＦｏｘｐ３に対する免疫蛍光染色を使用して、腫瘍生検中のＴｒｅｇ細胞も数えられた。これらのデータは、投与後の０．５８％の頻度と比較して、全ての細胞の２．１５％の投与前のＴｒｅｇ頻度（すなわち、ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋細胞）を示した。要約すると、これらのデータは、ＭＯＸＲ０９１６治療に際したＴｒｅｇの低減、Ｔｅｆｆ活性化の増加、及びＰＤ−Ｌ１発現の増加を示す。
【０６３４】
要約すると、これらのデータ、特に、ＯＸ４０アゴニスト治療後に見られたＰＤ−Ｌ１発現の増加は、ＭＯＸＲ０９１６治療が、Ｔｒｅｇの低減、Ｔｅｆｆ活性化の増加、及びＰＤ−Ｌ１発現の増加を介してアテゾリズマブ治療の有効性を増強し得るか、または他の様式でそれと相乗的に作用し得ることを示す。ＭＯＸＲ０９１６の安全性及び相補的作用機序は、アテゾリズマブと組み合わせたその使用を支持する。
【０６３５】
上述の発明は、明確な理解のための例示説明及び例としてある程度詳細に記載されたが、これらの説明及び例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
2018518483.tif 000047
【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
2018518483.tif 000049
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
2018518483.tif 000052
【配列表】
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【国際調査報告】
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