(57)【要約】  式Iの化合物であって、該式Iの化合物は以下の構造：2018518536.tif 000109を有し、R1からR5、Y、L、ZおよびX1からX7は本明細書に記載の意味を有するものであり、前記化合物は過剰増殖性疾患の治療に有用である。【選択図】図１
2018518536.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
2018518536.tif 000101
ここで、
Zが、NまたはCR4であり；
Lが、-C(R6a)=C(R6b)-, -C(R6a)2-C(R6b)2-, -C(O)NR7a-または-NR7bC(O)-からなる群から選択される連結基であり；
X1からX5が、独立してNまたはCR8で、但しX1およびX2の少なくとも１つはNであり；
X6およびX7が、独立してNまたはCR9であり；
Yが、NまたはCR10であり；
R1が、H, -C(O)R11aまたは-C(S)R11bであり；
R2からR4, R8およびR10は、その出現ごとに独立して：
(a)H；
(b)ハロ；
(c)CN；
(d) C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル (後者の3つの基は、非置換であるか、または、ハロ, ニトロ, CN, C1-6アルキル, C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、置換されていないか、又はOH，=O，ハロ，C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている）, Cy1（ここで、Cy1は、非置換であるか、または、ハロ，ニトロ，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR12a，S(O)qR12b，S(O)2NR12cR12d，NR12eS(O)2R12f，NR12gR12h，アリールおよびHet1から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
(e) Cy2（ここで、Cy2は、非置換であるか、または、ハロ，ニトロ，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3個の基は、OH，= O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR13a，S(O)qR13b，S(O)2NR13cR13d，NR13eS(O)2R13f，NR13gR13h，アリールおよびHet2から選択される１つ以上の置換基で置換されている），
(f)Heta（ここで、Hetaは、ハロ，ニトロ，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR14a，S(O)qR14b，S(O)2NR14cR14d，NR14eS(O)2R14f，NR14gR14h，アリールおよびHet3から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
(g)OR15a；
(h)S(O)qR15b；
(i)S(O)2NR15cR15d；
(j)NR15eS(O)2R15f；
(k)NR15gR15hであり、
R3、R4および各R8が、存在する場合は、さらに独立してニトロであることができ；
R5とR9が、出現ごとに独立して、H，ハロ，CN，ニトロ，C1-4アルキル（後者の基は、ハロ，ニトロ，CN，OR16aおよびNR16gR16hから選択される１つ以上の置換基で置換されている）、OR17a、S(O)qR17b、S(O)2NR17CR17d、NR17eS(O)2R17fまたはNR17gR 17hであり；
R6aが、H，CNまたは-C(O)NR18aR18bであり；
R6bが、出現毎に独立してH，CNまたはC1-4アルキルであり、後者の基は、非置換であるか、またはハロまたはOR19で置換されており；
R7aおよびR7bが、HまたはC1-4であり、後者の基は、非置換であるか、またはハロまたはOR20で置換されており；
R11aおよびR11bが、存在する場合には；
(a) H；
(b)C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（この後者の3つの基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，=O，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されている），OR21a，S(O)qR21b，S(O)2NR21cR21d，NR21eS(O)2R21f，NR21gR21h，アリール，Cy3（Cy3は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR22a，S(O)qR22b，S(O)2NR22cR22d，NR22eS(O)2R22f，NR22gR22h，およびHet5）；
(c)C3-10シクロアルキル，C4-10シクロアルケニル（後者の2つの基は、ハロ，OH，=O，C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；
(d)Hetb（Hetbは、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C(O)OC1-4アルキル，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、Het8，OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR23a，S(O)qR23b，S(O)2NR23cR23d，NR23eS(O)2R23f，NR23gR23h，アリールおよびHet6から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
(e) OR24a；
(f) NR24bS(O)2R24c；
(g) NR24dR24e；
R12aからR12h，R13aからR13h，R14aからR14h，R15aからR15h，R16aからR16h，R17aからR17h，R18a，R18b，R19，R20，R21aからR21h，R22aからR22h，R23aからR23h，R24aからR24eは、それぞれ独立して、H，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、ハロ，ニトロ，=O，C(O)OC1-4アルキル，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル，C3-6シクロアルキル（後者の3つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），(O)qR25b，S(O)2NR25cR25d，NR25eS(O)2R25f，NR25gR25h，アリールおよびHet7），C3-10シクロアルキル，またはC4-10シクロアルケニル（後者の2つの基は、ハロ，OH，=O，C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）またはHetcを表し、または、
R12-17cおよびR12-17d，R12-17gおよびR12-17h，R21-23cおよびR21-23d，R21-23gおよびR21-23h，R24bおよびR24c，R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O，SおよびNから選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい3員から10員の複素環式環で、複素環式環は、必要に応じて、ハロ，ニトロ，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）であり、；
Het1からHet8（たとえば、Het1からHet7）およびHetaからHetcは、独立して、O，SおよびNから選択される１個以上のヘテロ原子を含む4員から14員の複素環式基を表し、この複素環式基は1,2または3個の環を含んでいてもよく、= O、ハロ，C 1-6アルキルであって、この後者の基は、ハロ，-OR26a，-NR26bR26c，-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26eR26fから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Cy1からCy3が、出現ごとに独立して、3員から10員の芳香族，完全に飽和または部分的に不飽和の炭素環であり、；
R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立して、H，C1-4アルキル，C2-4アルケニル，C2-4アルキニルを表し、後者の3つの基は、ハロ，ニトロ，CN，C1-4アルキル，C2-4アルケニル，C2-4アルキニル（後者の３つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），C3-6シクロアルキル、またはC4-6シクロアルケニル（後者の２つの基は、ハロ，OH，=O，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）であり、
qは０,１または２であり、または、
薬学的に許容される塩、溶媒和物または医薬的に機能的な誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
(a)  Lが、-C(O)NR7a-、より詳細には-C(R6a)=C(R6b)-からなる群から選択される連結基であり；および／また
(b)  X1からX3は独立してNまたはCR8であり;
X4およびX8は独立してCR8であり; そして
X6およびX7は独立してCR9であり；および／また
(c)  Yが、CR10であり、および／または、Zが、CR4であり；および／また
(d)  R1が、Hまたは-C(O)R11aである。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
(a)  R2が、
（i）  H；
（ii）  Br，Cl，F；
（iii）  非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ），Cy1（Cy1基は、非置換であるか、またはハロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR12a，NR12gR12h，アリールおよびHet1）から選択された１つ以上の基で置換された、C1-4アルキル；
（iv）  Cy2（Cy2基は非置換であるか，またはハロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR13a，NR13gR13h，アリールおよびHet2から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）；
（v）  Heta（Het基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR14a，NR14gR14h，アリールおよびHet3）から選択される１つ以上の置換基で置換されている。)；
（vi）  OR15a；または
（vii）  NR15gR15hであり；および／また
(b)  R3，R4，R8およびR10が、それぞれ独立して：
（i）  H；
（ii）  Br，Cl，F；
（iii）  CN；
（iv）  C1-4アルキル，C2-4アルケニル，C2-4アルキニル（後者の3つの基は非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），Cy1（Cy1基は、非置換であるか、またはハロ，CN，C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR12a，NR12gR12h，アリールおよびHet1から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
（v）  Cy2（Cy2基は、非置換であるか、またはハロ，CN，C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR13a，NR13gR13h，アリールおよびHet2から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）；
（vi）  Heta（ここで、Heta基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR14a，NR14gR14h，アリールおよびHet3から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）；
（vii）  OR15a；
（viii）  NR15gR15h；または
（ix）  ニトロであり；および／また
(c)  R5およびR9が、それぞれ独立してH，Br，Cl，F，CN，ニトロ，C1-4アルキル（後者の基は置換されていないか、またはBr，Cl，F，OR16aおよびNR16gR16hから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR17aまたはNR17gR17hであり；および／また
(d)  R6aが、HまたはCNであり; そして、R6bが、それぞれ独立してHまたはC1-4アルキルを表し、後者の基は、非置換であるか、またはFまたはOR19で置換されており；および／また
(e)  R11aが
（i）  非置換であるか、またはハロ，=O，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR21a，NR21gR21h，アリール，Cy3（Cy3基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CNから選択される１つ以上の置換基で置換されている），C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR22a、NR22gR22h、アリールおよびHet4で置換されている）およびHet5から選択される１つ以上の置換基で置換された、C1-5アルキル。；
（ii）  OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されたC 3-6シクロアルキル。；
（iii）  Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C(O)OC1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されている）、C1-5アルキル、（後者の基は、非置換であるか、またはHet8，OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR23a，NR23gR23h，アリールおよびHet6）；
（iv）  OR24a；または
（v）  NR24dR24e
である。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
(a)  R16aからR16h，R17aからR17h，R18a，R18b，R19，R20，R21aからR21h，R22aからR22h，R23aからR23hおよびR24aからR24eは、それぞれ独立して、H，C1-4アルキル，C2-4アルケニル（後者の2つの基は、ハロ，ニトロ，=O，C(O)OC1-4アルキル，CN，C1-3アルキル，C5-6シクロアルキル（後者の2つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC 1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR25a，NR25gR25h，アリールおよびHet7から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），C4-6シクロアルキル、またはC5-6シクロアルケニル（後者の2つの基は、ハロ，OH，=O，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）またはHetcであり、または
R12-17cおよびR12-17d，R12-17gおよびR12-17h，R21-23cおよびR21-23d，R21-23gおよびR21-23h，R24bおよびR24c，R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と共に、3員から6員の、芳香族、完全飽和または部分不飽和の複素環としてもよく、さらに、O，SおよびNから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有してもよく、複素環式環は、ハロ，ニトロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている）から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；および／または
(b)  Het1からHet8（たとえば、Het1からHet7）およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む4から10員の複素環式基を表し、該複素環式基は、1,2または3個の環を含み、 ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)R26d、および、-C(O)NR26eR26fであり；および／または
(c)  Cy1からCy3は、出現ごとに独立して、4から6員の芳香環、完全に飽和または部分的に不飽和の炭素環を表し；および／または
(d)  R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立に、H、C1-4アルキルを表し、この後者の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-4アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC 1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、C3-6シクロアルキル（後者の基は、非置換であるか、またはハロ、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
(a)  Lは-C(CN)=C(H)-を表し、ZはCR4を表し、式Iの化合物は式Iaの化合物として表され、
2018518536.tif 000102
但し、X1からX7の3つ以下がNを表し；および／または
(b)  Lは-C(CN)=C(H)-を表し、ZはCR4を表し、X1はNを表し、式Iの化合物は式Ibの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000103
但し、X2からX7の3つ以下がNを表し；および／または
(c)  Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、ZはCR4を表し、X2からX5はCR8を表し、式Iの化合物は式Icの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000104
；および／または
(d)  Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZはCR4を表し、YはCR10を表し、式Iの化合物は式Id の化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000105
；および／または
(e)  Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZはCR4を表し、YはCR10を表し、そしてR5はHを表し、式Iの化合物は式Ieの化合物の化合物として表すことができる
2018518536.tif 000106
【請求項６】
Lが-C(R6a)=C(R6b)-を表す場合、C=C二重結合はEまたはZ配置である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
（a）R2は、
（i）H；
（ii）Br、Cl、F；
（iii）置換されていないか、またはF、C1-3アルキル（この後者の基は、置換されていないか、またはOH、O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている）、OR12aおよびNR12gR12h）から選択される1つ以上の置換基で置換された、C1-4アルキル；
（iv）OR15a; または
（v）NR15gR15h）を表し; および/または
（b）R3、R4、R8およびR10は、それぞれ独立して、H、Br、Cl、F、CN、C1-4アルキル（後者の基は置換されていないか、またはF、C1-3アルキル（後者の基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されている）、OR15a、NR15gR15h、ニトロを表し；および/または
（c）R 11aは、置換されていないか又はF、=O、C1-3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-5アルキル（この後者の基は、OH、=O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基によって置換されていないかまたは置換されている）、OR21a、NR21gR21h、Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル、（後者の基は置換されていないか、またはHet8、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23h）、またはOR24a（たとえば、Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル、（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23h））、またはOR24a）を表し；および/または
（d）R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR16h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eが独立して、H、C1-4アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル（後者の2つの基は、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、C4-6シクロアルキル（後者の基は置換されていないか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）またはHetcを表し、または、R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい5から6員複素環式環であり、複素環式環は、より多くの置換基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）から選択され；および/または
（e）Het1からHet8（たとえば、Het1からHet7）およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5から8員の複素環式基を表し、この複素環式基は1,2または3個の環を含んでいてもよく、そして=O、より特定的には、Cl、Br、F、C1-3アルキルから選択される、1つ以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26R26f）から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
（a）  R2はBr、ClまたはHを表し；
（b）  R3、R4、R8およびR10は、出現ごとにHを表し；
（c）  R11aは、；
（i）  置換されていないか、またはCl、F、=O、CN、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR21a、NR21gR21hから選択される1以上の置換基で置換されたC1-5アルキル；
（ii）  C3-6シクロアルキルで、これは未置換であるか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている；
（iii）  Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル（この後者の基は、置換されていないか、またはHet8、OH、O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている。）（例えば、Hetb（そのHetb基は置換されていないか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23h、から選択される1つ以上の置換基で置換されている。）；
（iv）  OR24a；または
（v）  NR24dR24e
（d）  R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C1-3アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはF、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR25a、NR25gR25hから選択される1個以上の置換基で置換されている。 ）を表す。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
(A)  Lが-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZがCR4を表し、ZがCR4を表し、YがCR10を表し、R5がHを表し、そして式（I）の化合物が 式Ifの化合物として表され、
2018518536.tif 000107
但し、R4はBrまたはメチレンピロリジンではなく、；および／または
R2は、Cl、F、またはOR5a（ここで、R15aは、2個以上の炭素原子を含む）またはNR15gR15hではなく、任意にここで：
(i)  R3はHを表し；および/またはR10はHまたはCH3を表し；および/またはR2は、H、BrまたはOCH3を表し；および/またはR4はHまたはOCH3を表し；および/または
(ii)R1はC(O)R11aを表し、R11aは以下を表す：
（a）H；
（b）C1-6アルキル（この基は、非置換であるか、または= O、C1-6アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR21a、NR21gR21h、アリール、Cy3、およびHet5から選択される1個以上の置換基で置換されている）；
（c）C3-10シクロアルキル（この基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
（d）Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル（後者の基は、Het8、より具体的にはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、OR23a、NR23gR23h、アリールおよびHet6から選択される1個以上の置換基で置換されている）、
（e）OR24a；
（f）NR24R24e；および/または
(B)  Lが-C(R6a)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2、X4およびX5はそれぞれCR8を表し、X3はNまたはCR8を表し、X6およびX7はそれぞれCR9を表し、そしてR5はHを表し、そして式Iの化合物は、式Igの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000108
但し、R6aがCNを表す場合、
R2はF、BrまたはOCH3ではなく；および/または
ZがOR4である場合、OR4はOCH3ではなく、任意にここで：
R3はHまたはメチレンピロリジニルを表し；
R2およびR3は、独立して、H、OR15a、ClまたはC1-6アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOR12a、NR12gR12h、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基で置換されている。）を表し；
および/または
R4は、存在する場合、HまたはBrを表す。
【請求項１０】
式Iの化合物が、以下のリストから選択される、請求項１に記載の化合物：
（i）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（ii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（iii）  5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド；
（iv）  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（v）  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（vi）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（vii）  N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド；
（viii）  (Z)-2-[1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、および/または、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（ix）  tert-ブチル4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
（x）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xi）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xiii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-オキサゾール-4-イル-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xiv）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(2-メトキシアセチル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xv）  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xvi）  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xvii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xviii）  (Z)-2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xix）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xx）  3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド；
（xxi）  5-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド；
（xxii）  (Z)-2-(5,7-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxiii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxiv）  N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-7-イル]アセトアミド；
（xxv）  (Z)-2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxvi）  (Z)-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxvii）  (Z)-2-[7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxviii）  2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパンニトリル；
（xxix）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)ブト-2-エンニトリル；
（xxx）  (Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxxi）  N-(1H-インドール-3-イル)イソキノリン-5-カルボキサミド；
（xxxii）  tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソプロピル]カルバマート；
（xxxiii）  (Z)-2-[1-(3-アミノ-1-オキソプロピル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxxiv）  
tert-ブチルN- [5-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-5-オキソ-ペンチル]カルバマート；
（xxxv）  (Z)-2-[1-(5-アミノ-1-オキソ-ペンチル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxxvi）  tert-ブチルN-[6-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-6-オキソ-ヘキシル]カルバマート；
（xxxvii）  (Z)-2-(1-(6-アミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
（xxxviii）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxxix）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xl）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xii）  (Z)-2-(4,5-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xlii）  (Z)-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xiii）  4-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-カルボキサミド；
（xliv）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xlv）  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（xlvi）  4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（xlvii）  5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（xlviii）  4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（xlix）  [3-[(E)-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]アジピン酸；
（l）  N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
（li）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（lii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（liii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（liv）  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（lv）  (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（lvi）  tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]カルバメート；
（lvii）  (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（lviii）  5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]ペンタンアミドおよび/または5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]ペンタンアミド；
（lix）  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
（lx）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d](1H-インドール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（lxi）  (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
（lxii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（lx）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（lxiv）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル； そして
（lxv）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【請求項１１】
式Iの化合物が、以下のリストから選択される、請求項１０に記載の化合物：
（i）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（ii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（iii）  5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミドおよび/または5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イルペンタンアミド；
（iv）  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（v）  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（vi）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（vii）  N-[3- [3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド；
（viii）  4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
（ix）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
（x）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（xi）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（xii）  (Z)-tert-ブチル（3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート；
（xiii）  N-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド；
（xiv）  N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド；
（xv）  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xvi）  (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xvii）  (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xviii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-dイミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；および
（xix）  (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【請求項１２】
式Iの化合物が、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロパ-2-エンニトリル、(Z)-tert-ブチル 4-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボン酸エチル、および、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル] -3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式Iの化合物が、以下のリストから選択される、請求項１０に記載の化合物：
（a）  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（b）  4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（c）  5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（d）  4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（e）  N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
（f）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（g）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（h）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（i）  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
（j）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（k）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（1）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；および
（m）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Iの化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤。
【請求項１５】
医薬に使用するための請求項１に記載の式Iの化合物。
【請求項１６】
過剰増殖性疾患または障害の治療薬調製のための、請求項１に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項１７】
式Iの化合物が他方の治療剤と、順次に、同時に、または併用して投与される過剰増殖性疾患または障害治療用薬剤の調製のための、請求項１に記載の抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物および抗オートファジーおよび/または化学的保護剤の使用；
または
抗オートファジー剤および/または化学予防剤と組み合わせて投与される過剰増殖性疾患または障害の治療用薬剤の製造のための、請求項１に定義の抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物の使用。
【請求項１８】
（a）
（A）  請求項１に記載の式Iの抗有糸分裂化合物、および
（B）  抗オートファジー剤および/または化学防護剤を含み、
成分（A）および（B）がそれぞれ、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化されている、組み合わせ製品
または
（b）
（I）  請求項１に記載の抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物、および
（II）  抗有糸分裂剤、
成分（I）および（II）の各々は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化されている、組み合わせ製品。
【請求項１９】
過剰増殖性疾患または障害の治療用薬剤の製造のための、請求項１８の（a）または請求項１８の（b）に記載の組み合わせ製品の使用。
【請求項２０】
請求項１に記載の抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物および抗有糸分裂剤の、式Iの化合物が他方の治療剤と、順次に、同時に、または併用して投与される過剰増殖性疾患または障害の治療用薬剤の製造のための使用；
または
請求項1に記載の抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物の、有糸分裂阻害剤と組み合わせて投与される過剰増殖性疾患または障害の治療用薬剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、特発性肺線維症、強皮症および肝硬変などの過剰増殖性疾患を治療するための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書において、明らかに先行して公開された文書に関するリストまたは議論は、その文書が最先端技術の一部または一般的な知識であることの承認としては、必ずしも扱われるべきではない。
【０００３】
染色体分離における誤りは、娘細胞における異数性として知られる状態である染色体の喪失または獲得をもたらし得る。ヒトにおいて、異数性は癌の重要な特徴であり、異数性ゲノムを有する全ヒト固形腫瘍は、７０〜９０％であると推定されている [Gordon DJ, Resio B, Pellman D. (2012) Nat Rev Genet. 13(3):189-203］。抗微小管毒素（たとえば、既に製造されているベストセラーの癌治療薬であるタキソール）を用いた腫瘍細胞の有糸分裂進展の中断は、最も成功したヒトの癌治療戦略の１つであり、最前線の抗癌療法になっている [Jordan, M.A., and Wilson, L. (2004) Nat Rev Cancer 4, 253-265］。
【０００４】
最近になって、分子標的創薬の進歩により、有糸分裂において特定の機能を有するタンパク質を標的とする新世代の抗有糸分裂療法の同定が容易になった。しかしながら、有糸分裂阻害剤はしばしば狭い治療指数を有しており、正常細胞と癌細胞とが有糸分裂阻害剤によって標的化されため、有毒な副作用が誘発される。この望ましくない毒性に加え、癌細胞は、このクラスの薬物に対する薬剤耐性を急速に発現することができるため、その臨床的有効性はさらに制限されている。したがって、臨床現場で現在の抗微小管毒素に対する耐性を克服しながら、正常細胞よりも癌細胞を優先的に排除する新世代の抗有糸分裂剤を開発することが急務となっている。
【０００５】
オートファジー（または自己貪食）は、リソソームの作用による不要または機能不全の細胞成分の細胞分解を含む基本的な異化機構である。オートファジーは、タンパク質毒性および代謝ストレスの間、細胞のエネルギーレベルを維持することによって癌細胞の生存を促進する [Macintosh, R.L., and Ryan, K.M. (2013) Seminars in Cancer Biology 23, 344-351］。最もよく知られているオートファジー阻害剤であるクロロキン（CQ）は、マラリアの治療と予防に長い間使われてきている。このため、その作用機序およびヒト治療における長期にわたる使用を前提として、CQおよびその誘導体は、固形腫瘍の治療においても有効であるかどうかを立証するために多くの臨床試験において研究が行われている。染色体分離のエラーまたは有糸分裂阻害剤による処置による異数性の獲得は、がん細胞にタンパク質毒性ストレスと代謝変化を引き起こし、不要なまたは機能不全の細胞成分およびタンパク質のオートファゴソーム形成およびリソソーム媒介細胞分解を増加させる [Tang et al., (2011) Cell 144(4):499-512; Siegel JJ, Amon A. (2012) Annu Rev Cell Dev Biol. 28:189-214］。もし存在するのであれば、追加的または代替的に、化学的保護剤、すなわち、正常細胞を保護しながら癌細胞を死滅させることができる薬剤として作用することができるような患者に提供可能な治療剤はごくわずかでである。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、以下の番号を付した項の態様および実施形態を含む。
【０００７】
1.  式Ｉの化合物、
2018518536.tif 000003
ここで、
Zが、NまたはCR4であり；
Lが、-C(R6a)=C(R6b)-, -C(R6a)2-C(R6b)2-, -C(O)NR7a-または-NR7bC(O)-からなる群から選択される連結基であり；
X1からX5が、独立してNまたはCR8で、但しX1およびX2の少なくとも１つはNであり；
X6およびX7が、独立してNまたはCR9であり；
Yが、NまたはCR10であり；
R1が、H, -C(O)R11aまたは-C(S)R11bであり；
R2からR4, R8およびR10は、その出現ごとに独立して：
(a)H；
(b)ハロ；
(c)CN；
(d) C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル (後者の3つの基は、非置換であるか、または、ハロ, ニトロ, CN, C1-6アルキル, C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、置換されていないか、又はOH，=O，ハロ，C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている）, Cy1（ここで、Cy1は、非置換であるか、または、ハロ，ニトロ，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR12a，S(O)qR12b，S(O)2NR12cR12d，NR12eS(O)2R12f，NR12gR12h，アリールおよびHet1から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
(e) Cy2（ここで、Cy2は、非置換であるか、または、ハロ，ニトロ，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3個の基は、OH，= O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR13a，S(O)qR13b，S(O)2NR13cR13d，NR13eS(O)2R13f，NR13gR13h，アリールおよびHet2から選択される１つ以上の置換基で置換されている），
(f)Heta（ここで、Hetaは、ハロ，ニトロ，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR14a，S(O)qR14b，S(O)2NR14cR14d，NR14eS(O)2R14f，NR14gR14h，アリールおよびHet3から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
(g)OR15a；
(h)S(O)qR15b；
(i)S(O)2NR15cR15d；
(j)NR15eS(O)2R15f；
(k)NR15gR15hであり、
R3、R4および各R8が、存在する場合は、さらに独立してニトロであることができ；
R5とR9が、出現ごとに独立して、H，ハロ，CN，ニトロ，C1-4アルキル（後者の基は、ハロ，ニトロ，CN，OR16aおよびNR16gR16hから選択される１つ以上の置換基で置換されている）、OR17a、S(O)qR17b、S(O)2NR17CR17d、NR17eS(O)2R17fまたはNR17gR 17hであり；
R6aが、H，CNまたは-C(O)NR18aR18bであり；
R6bが、出現毎に独立してH，CNまたはC1-4アルキルであり、後者の基は、非置換であるか、またはハロまたはOR19で置換されており；
R7aおよびR7bが、HまたはC1-4であり、後者の基は、非置換であるか、またはハロまたはOR20で置換されており；
R11aおよびR11bが、存在する場合には；
(a) H；
(b)C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（この後者の3つの基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，=O，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されている），OR21a，S(O)qR21b，S(O)2NR21cR21d，NR21eS(O)2R21f，NR21gR21h，アリール，Cy3（Cy3は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR22a，S(O)qR22b，S(O)2NR22cR22d，NR22eS(O)2R22f，NR22gR22h，およびHet5）；
(c)C3-10シクロアルキル，C4-10シクロアルケニル（後者の2つの基は、ハロ，OH，=O，C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；
(d)Hetb（Hetbは、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C(O)OC1-4アルキル，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、Het8，OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR23a，S(O)qR23b，S(O)2NR23cR23d，NR23eS(O)2R23f，NR23gR23h，アリールおよびHet6から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
(e) OR24a；
(f) NR24bS(O)2R24c；
(g) NR24dR24e；
R12aからR12h，R13aからR13h，R14aからR14h，R15aからR15h，R16aからR16h，R17aからR17h，R18a，R18b，R19，R20，R21aからR21h，R22aからR22h，R23aからR23h，R24aからR24eは、それぞれ独立して、H，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、ハロ，ニトロ，=O，C(O)OC1-4アルキル，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル，C3-6シクロアルキル（後者の3つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），(O)qR25b，S(O)2NR25cR25d，NR25eS(O)2R25f，NR25gR25h，アリールおよびHet7），C3-10シクロアルキル，またはC4-10シクロアルケニル（後者の2つの基は、ハロ，OH，=O，C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）またはHetcを表し、または、
R12-17cおよびR12-17d，R12-17gおよびR12-17h，R21-23cおよびR21-23d，R21-23gおよびR21-23h，R24bおよびR24c，R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O，SおよびNから選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい3員から10員の複素環式環で、複素環式環は、必要に応じて、ハロ，ニトロ，CN，C1-6アルキル，C2-6アルケニル，C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）であり、；
Het1からHet8（たとえば、Het1からHet7）およびHetaからHetcは、独立して、O，SおよびNから選択される１個以上のヘテロ原子を含む4員から14員の複素環式基を表し、この複素環式基は1,2または3個の環を含んでいてもよく、= O、より特定的にはハロ，C 1-6アルキルであって、この後者の基は、ハロ，-OR26a，-NR26bR26c，-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26eR26fから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Cy1からCy3が、出現ごとに独立して、3員から10員の芳香族，完全に飽和または部分的に不飽和の炭素環であり、；
R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立して、H，C1-4アルキル，C2-4アルケニル，C2-4アルキニルを表し、後者の3つの基は、ハロ，ニトロ，CN，C1-4アルキル，C2-4アルケニル，C2-4アルキニル（後者の３つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），C3-6シクロアルキル、またはC4-6シクロアルケニル（後者の２つの基は、ハロ，OH，=O，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）であり、
qは０,１または２であり、または、
薬学的に許容される塩、溶媒和物または医薬的に機能的な誘導体である。
【０００８】
2.  Lが、-C(O)NR7a-、より詳細には-C(R6a)=C(R6b)-からなる群から選択される連結基である、
第1項に記載の化合物。
【０００９】
3.  X1からX3は独立してNまたはCR8であり;
X4およびX8は独立してCR8であり; そして
X6およびX7は独立してCR9である、
第1項または第2項に記載の化合物。
【００１０】
4.  X1が、Nであり；そして
X2からX5が、独立してCR8である、
第3項に記載の化合物。
【００１１】
5.  Yが、CR10であり、および／または、Zが、CR4である、
前記いずれか1項に記載の化合物。
【００１２】
6.  R1が、Hまたは-C(O)R11aである、
前記いずれか1項に記載の化合物。
【００１３】
7.  R2が、
（i）  H；
（ii）  Br，Cl，F；
（iii）  非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ），Cy1（Cy1基は、非置換であるか、またはハロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR12a，NR12gR12h，アリールおよびHet1）から選択された１つ以上の基で置換された、C1-4アルキル；
（iv）  Cy2（Cy2基は非置換であるか，またはハロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR13a，NR13gR13h，アリールおよびHet2から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）；
（v）  Heta（Het基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR14a，NR14gR14h，アリールおよびHet3）から選択される１つ以上の置換基で置換されている。)；
（vi）  OR15a；または
（vii）  NR15gR15h
である、前記いずれか1項に記載の化合物。
【００１４】
8.  R2が、
（i）  H；
（ii）  Br，Cl，F；
（iii）  非置換であるか、またはF，C1-3アルキル（後者の基は、OH，=O，F，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR12aおよびNR12gR12h）から選択される１つ以上の置換基で置換されているC1-4アルキル；
（iv）  OR15a；または
（v）  NR15gR15h
である、第7項に記載の化合物。
【００１５】
9.  R2がH，BrまたはClである、第7項または第8項に記載の化合物。
【００１６】
10.  R3，R4，R8およびR10が、それぞれ独立して：
（i）  H；
（ii）  Br，Cl，F；
（iii）  CN；
（iv）  C1-4アルキル，C2-4アルケニル，C2-4アルキニル（後者の3つの基は非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），Cy1（Cy1基は、非置換であるか、またはハロ，CN，C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR12a，NR12gR12h，アリールおよびHet1から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
（v）  Cy2（Cy2基は、非置換であるか、またはハロ，CN，C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR13a，NR13gR13h，アリールおよびHet2から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）；
（vi）  Heta（ここで、Heta基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR14a，NR14gR14h，アリールおよびHet3から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）；
（vii）  OR15a；
（viii）  NR15gR15h；または
（ix）  ニトロ
である、前記いずれか1項に記載の化合物。
【００１７】
11.  R3、R4、R8およびR10は、それぞれ独立してBr，Cl，F，CN，C1-4アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはF，C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている），OR12aおよびNR12gR12h），OR15a，NR15gR15h，ニトロ，またはHから選択される１つ以上の置換基で置換されている）である、第10項に記載の化合物。
【００１８】
12.  R3，R4，R8およびR10が、それぞれ独立してHである、第10項または第11項に記載の化合物。
【００１９】
13.  R5およびR9が、それぞれ独立してH，Br，Cl，F，CN，ニトロ，C1-4アルキル（後者の基は置換されていないか、またはBr，Cl，F，OR16aおよびNR16gR16hから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR17aまたはNR17gR17hである、前記いずれか1項に記載の化合物。
【００２０】
14.  R6aが、HまたはCNであり; そして、R6bが、それぞれ独立してHまたはC1-4アルキルを表し、後者の基は、非置換であるか、またはFまたはOR19で置換されている、前記いずれか1項に記載の化合物。
【００２１】
15.  R6aがCNであり、R6bがHである、第14項に記載の化合物。
【００２２】
16.  R11aが
（i）  非置換であるか、またはハロ，=O，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR21a，NR21gR21h，アリール，Cy3（Cy3基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CNから選択される１つ以上の置換基で置換されている），C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR22a、NR22gR22h、アリールおよびHet4で置換されている）およびHet5から選択される１つ以上の置換基で置換された、C1-5アルキル。；
（ii）  OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されたC 3-6シクロアルキル。；
（iii）  Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C(O)OC1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されている）、C1-5アルキル、（後者の基は、非置換であるか、またはHet8，OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR23a，NR23gR23h，アリールおよびHet6）；
（iv）  OR24a；または
（v）  NR24dR24e
である、前記いずれか1項に記載の化合物。
【００２３】
17.  R11aが
（i）  非置換であるか、またはCl，F，=O，CN，C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，Cl，F，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR21a，NR21gR21hから選択される１つ以上の置換基で置換されたC1-5アルキル；
（ii）  C3-6シクロアルキルであり、後者の基は、非置換であるか、またはCl，F，OH，=O，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている。;
（iii）  Hetb
（Hetb基は、非置換であるか、またはCl，Br，F，C(O)OC1-4アルキル，C1-5アルキル，（後者の基は、非置換であるか、またはHet8，OH，=O，Cl，F，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR23a，NR23gR23h）から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
（たとえば、Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはハロ，ニトロ，CN，C(O)OC1-4アルキル，C1-4アルキル，（この後者の基は、非置換であるか、またはOH，OH，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR23a，NR23gR23h，アリールおよびHet6）から選択される１つ以上の置換基で置換されている））;
（iv）  OR24a；または
（v）  NR24dR24e
である、第16項に記載の化合物。
【００２４】
18.  R11aが、非置換であるか、またはF，=O，C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，F，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR21a，NR21gR21h，Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはCl，Br，F，C(O)OC1-4アルキル，C1-5アルキル，（後者の基は置換されていないか、またはHet8、より具体的にはOH，=O，Cl，F，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR23a，NR23gR23hから選択される１つ以上の置換基で置換されている）（例えば、Hetb（そのHetb基は、非置換であるか、またはCl，Br，F，C(O)OC1-4アルキル，C1-4アルキル，（後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，Cl，F，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている），OR23a，NR23gR23hから選択される１つ以上の置換基で置換されている）），またはOR24aから選択される１つ以上の置換基で置換されている、第16項にまたは第17項に記載の化合物。
【００２５】
19.  R16aからR16h，R17aからR17h，R18a，R18b，R19，R20，R21aからR21h，R22aからR22h，R23aからR23hおよびR24aからR24eは、それぞれ独立して、H，C1-4アルキル，C2-4アルケニル（後者の2つの基は、ハロ，ニトロ，=O，C(O)OC1-4アルキル，CN，C1-3アルキル，C5-6シクロアルキル（後者の2つの基は、OH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC 1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），OR25a，NR25gR25h，アリールおよびHet7から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい），C4-6シクロアルキル、またはC5-6シクロアルケニル（後者の2つの基は、ハロ，OH，=O，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）またはHetcであり、または
R12-17cおよびR12-17d，R12-17gおよびR12-17h，R21-23cおよびR21-23d，R21-23gおよびR21-23h，R24bおよびR24c，R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と共に、3員から6員の、芳香族、完全飽和または部分不飽和の複素環としてもよく、さらに、O，SおよびNから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有してもよく、複素環式環は、ハロ，ニトロ，CN，C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH，=O，ハロ，C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている）から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、前記いずれか1項に記載の化合物。
【００２６】
20.  第19項に記載の化合物であって、
ここで：
R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eは、各出現において、H、C1-4アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル（後者の2つの基は、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7）、C4-6シクロアルキル（後者の基は、置換されていないか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）またはHetcを表し、
または
R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子それらは、芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい5から6員の複素環を表し、複素環式環は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）から選択される1個以上の置換基で置換されている。
【００２７】
21.  第19項または第20項に記載の化合物であって、R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23hおよびR24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C1-3アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはF、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR25a、NR25gR25h）から選択される1個以上の置換基で置換されている。
【００２８】
22.  前記いずれか1項に記載の化合物であって、Het1からHet8（たとえば、Het1からHet7）およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む4から10員の複素環式基を表し、該複素環式基は、1,2または3個の環を含み、 ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)R26d、および、-C(O)NR26eR26fである。
【００２９】
23.  第22項に記載の化合物であって、Het1からHet8（たとえば、Het1からHet7）およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1以上のヘテロ原子を含有する5から8員の複素環式基を表し、該複素環式基は、1,2または3環を含み、=O、より特定的にはCl、Br、F、C1-3アルキルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26R26fである。
【００３０】
24.  Cy1からCy3は、出現ごとに独立して、4から6員の芳香環、完全に飽和または部分的に不飽和の炭素環を表す前記のいずれか1項に記載の化合物。
【００３１】
25.  前記のいずれか1つに記載の化合物であって、R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立に、H、C1-4アルキルを表し、この後者の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-4アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC 1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、C3-6シクロアルキル（後者の基は、非置換であるか、またはハロ、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
26.  Lは-C(CN)=C(H)-を表し、ZはCR4を表し、式Iの化合物は式Iaの化合物として表され、
2018518536.tif 000004
但し、X1からX7の3つ以下がNを表す、前記のいずれか1項に記載の化合物。
【００３３】
27.  Lは-C(CN)=C(H)-を表し、ZはCR4を表し、X1はNを表し、式Iの化合物は式Ibの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000005
但し、X2からX7の3つ以下がNを表す、前記のいずれか1項に記載の化合物。
【００３４】
28.  Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、ZはCR4を表し、X2からX5はCR8を表し、式Iの化合物は式Icの化合物として表すことができる、
2018518536.tif 000006
前記のいずれか1項に記載の化合物。
【００３５】
29.  Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZはCR4を表し、YはCR10を表し、式Iの化合物は式Id の化合物として表すことができる、
2018518536.tif 000007
前記のいずれか1項に記載の化合物。
【００３６】
30.  Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZはCR4を表し、YはCR10を表し、そしてR5はHを表し、式Iの化合物は式Ieの化合物の化合物として表すことができる、
2018518536.tif 000008
前記のいずれか1項に記載の化合物。
【００３７】
31.  Lが-C(R6a)=C(R6b)-を表す場合、C=C二重結合はEまたはZ配置である、前記のいずれか1項に記載の化合物。
【００３８】
32.  前記のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで：
（a）R2は、
（i）H；
（ii）Br、Cl、F；
（iii）置換されていないか、またはF、C1-3アルキル（この後者の基は、置換されていないか、またはOH、O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている）、OR12aおよびNR12gR12h）から選択される1つ以上の置換基で置換された、C1-4アルキル；
（iv）OR15a; または
（v）NR15gR15h）を表し; および/または
（b）R3、R4、R8およびR10は、それぞれ独立して、H、Br、Cl、F、CN、C1-4アルキル（後者の基は置換されていないか、またはF、C1-3アルキル（後者の基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されている）、OR15a、NR15gR15h、ニトロを表し；および/または
（c）R 11aは、置換されていないか又はF、=O、C1-3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-5アルキル（この後者の基は、OH、=O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基によって置換されていないかまたは置換されている）、OR21a、NR21gR21h、Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル、（後者の基は置換されていないか、またはHet8、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23h）、またはOR24a（たとえば、Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル、（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23h））、またはOR24a）を表し；および/または
（d）R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR16h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eが独立して、H、C1-4アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル（後者の2つの基は、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、C4-6シクロアルキル（後者の基は置換されていないか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）またはHetcを表し、または、R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい5から6員複素環式環であり、複素環式環は、より多くの置換基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）から選択され；および/または
（e）Het1からHet8（たとえば、Het1からHet7）およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5から8員の複素環式基を表し、この複素環式基は1,2または3個の環を含んでいてもよく、そして=O、より特定的には、Cl、Br、F、C1-3アルキルから選択される、1つ以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26R26f）から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
33.    前記のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで：
（a）  R2はBr、ClまたはHを表し；
（b）  R3、R4、R8およびR10は、出現ごとにHを表し；
（c）  R11aは、；
（i）  置換されていないか、またはCl、F、=O、CN、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR21a、NR21gR21hから選択される1以上の置換基で置換されたC1-5アルキル；
（ii）  C3-6シクロアルキルで、これは未置換であるか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている；
（iii）  Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル（この後者の基は、置換されていないか、またはHet8、OH、O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている。）（例えば、Hetb（そのHetb基は置換されていないか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23h、から選択される1つ以上の置換基で置換されている。）；
（iv）  OR24a；または
（v）  NR24dR24e
（d）  R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C1-3アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはF、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR25a、NR25gR25hから選択される1個以上の置換基で置換されている。 ）を表す。
【００４０】
34.  Lが-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZがCR4を表し、ZがCR4を表し、YがCR10を表し、R5がHを表し、そして式（I）の化合物が 式Ifの化合物として表され、
2018518536.tif 000009
但し、R4はBrまたはメチレンピロリジンではなく、
および/または
R2は、Cl、F、またはOR5a（ここで、R15aは、2個以上の炭素原子を含む）またはNR15gR15hではない、
第1から25項のいずれか1項に記載の化合物。
【００４１】
35.  第34項に記載の化合物であって、
ここで：
R3はHを表し；および/または
R10はHまたはCH3を表し；および/または
R2は、H、BrまたはOCH3を表し；および/または
R4はHまたはOCH3を表す。
【００４２】
36.  第34項または第35項に記載の化合物であって、
ここで：
R1はC(O)R11aを表し、R11aは以下を表す：
（a）H；
（b）C1-6アルキル（この基は、非置換であるか、または= O、C1-6アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR21a、NR21gR21h、アリール、Cy3、およびHet5から選択される1個以上の置換基で置換されている）；
（c）C3-10シクロアルキル（この基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
（d）Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル（後者の基は、Het8、より具体的にはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、OR23a、NR23gR23h、アリールおよびHet6から選択される1個以上の置換基で置換されている）、
（e）OR24a；
（f）NR24R24e。
【００４３】
37.  第36項に記載の化合物であって、
ここで：
R11aは以下を表す
（a）H；
（b）C1-6アルキル（この基は、非置換であるか、または=O、OR21aおよびNR21gR21hから選択される1つ以上の置換基によって置換されている）；
（c）ピペリジニルまたはピペラジニル（このHetb基は置換されていないか、またはC(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル（この基は、Het8、より具体的には= O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、OR23a、およびNR23gR23hから選択される1つ以上の置換基によって置換されている）。
【００４４】
38.  第1から25項のいずれか1項に記載の化合物であって、Lが-C(R6a)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2、X4およびX5はそれぞれCR8を表し、X3はNまたはCR8を表し、X6およびX7はそれぞれCR9を表し、そしてR5はHを表し、そして式Iの化合物は、式Igの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000010
但し、R6aがCNを表す場合、
R2はF、BrまたはOCH3ではなく；および/または
ZがOR4である場合、OR4はOCH3ではない。
【００４５】
39.  第38項に記載の化合物であって、
ここで：
R3はHまたはメチレンピロリジニルを表し；
R2およびR3は、独立して、H、OR15a、ClまたはC1-6アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOR12a、NR12gR12h、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基で置換されている。）を表し；
および/または
R4は、存在する場合、HまたはBrを表す。
【００４６】
40.  式Iの化合物が、以下のリストから選択される、前記項目のいずれか1つに記載の化合物：
（i）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（ii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（iii）  5 - [（3aS、4S、6aR）-2-オキソ-1,3,3a、4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3- [(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド；
（iv）  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（v）  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（vi）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（vii）  N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド；
（viii）  (Z)-2-[1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、および/または、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（ix）  tert-ブチル4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
（x）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xi）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xiii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-オキサゾール-4-イル-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xiv）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(2-メトキシアセチル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xv）  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xvi）  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xvii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xviii）  (Z)-2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xix）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xx）  3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド；
（xxi）  5-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド；
（xxii）  (Z)-2-(5,7-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxiii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxiv）  N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-7-イル]アセトアミド；
（xxv）  (Z)-2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxvi）  (Z)-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxvii）  (Z)-2-[7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxviii）  2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパンニトリル；
（xxix）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)ブト-2-エンニトリル；
（xxx）  (Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxxi）  N-(1H-インドール-3-イル)イソキノリン-5-カルボキサミド；
（xxxii）  tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソプロピル]カルバマート；
（xxxiii）  (Z)-2-[1-(3-アミノ-1-オキソプロピル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxxiv）  
tert-ブチルN- [5-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-5-オキソ-ペンチル]カルバマート；
（xxxv）  (Z)-2-[1-(5-アミノ-1-オキソ-ペンチル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxxvi）  tert-ブチルN-[6-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-6-オキソ-ヘキシル]カルバマート；
（xxxvii）  (Z)-2-(1-(6-アミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
（xxxviii）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxxix）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xl）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xii）  (Z)-2-(4,5-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xlii）  (Z)-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xiii）  4-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-カルボキサミド；
（xliv）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xlv）  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（xlvi）  4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（xlvii）  5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（xlviii）  4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（xlix）  [3-[(E)-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]アジピン酸；
（l）  N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
（li）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（lii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（liii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（liv）  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（lv）  (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（lvi）  tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]カルバメート；
（lvii）  (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（lviii）  5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]ペンタンアミド；
（lix）  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
（lx）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d](1H-インドール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（lxi）  (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
（lxii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（lx）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（lxiv）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル； そして
（lxv）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【００４７】
41.  式Iの化合物が、リストから選択される、第40項に記載の化合物：
（i）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（ii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル：
（iii）  5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド；
（iv）  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（v）  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（vi）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（vii）  N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド；
（viii）  tert-ブチル 4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸；
（ix）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（x）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（xi）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（xii）  (Z)-tert-ブチル(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート；
（xiii）  N-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド；
（xiv）  N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド；
（xv）  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xvi）  (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xvii）  (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xviii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；そして
（xix）  (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【００４８】
42.  式Iの化合物が、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロパ-2-エンニトリル、(Z)-tert-ブチル4-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート、および、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリルである、第40項に記載の化合物。
【００４９】
43.  式Iの化合物が、以下のリストから選択される、第40項に記載の化合物：
（a）  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（b）  4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル）ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（c）  5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（d）  4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル）ビニル)-2,7-ナフチリジン
（e）  N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
（f）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル）-3-（2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（g）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（h）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（i）  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
（j）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（k）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（l）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；そして
（m）  (Z)-3-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【００５０】
44.  薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、第1から43項のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む医薬製剤。
【００５１】
45.  医薬に使用するための、第1から43項のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
【００５２】
46.  過剰増殖性疾患または障害の治療または予防における使用のための、第1から43項のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
【００５３】
47.  過剰増殖性疾患または障害の治療のための薬剤の調製のための、第1から43項のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
【００５４】
48.  過剰増殖性疾患または障害の治療方法であって、式1から43のいずれか1つに定義される有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法。
【００５５】
49.  治療が外科的治療後の補助療法であるか、または増殖性障害または疾患の主治療前のネオアジュバント療法である、第46項の使用のための化合物、第47項の使用、または、第48項の方法。
【００５６】
50.  第1から40および42項のいずれか1項に記載の抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物、および過剰増殖性疾患または障害の治療に使用するための抗オートファジーおよび/または化学防護剤。
【００５７】
51.  式Iの化合物が抗オートファジーおよび/または化学的保護剤に対して順次、同時、または併用し投与される、過剰増殖性疾患または障害の処置における使用のための、第1から40および42項のいずれか1項に記載の抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物。
【００５８】
52.  式Iの化合物が他の治療剤に対して順次、同時、または併用し投与される、第1から40および42項のいずれか1項に記載の抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物および過剰増殖性疾患または障害の治療のための薬剤の調製のための抗オートファジーおよび/または化学保護剤の使用。
【００５９】
53.  薬剤が抗オートファジー剤および/または化学予防剤と組み合わせて投与される方法を提供する、過剰増殖性疾患または障害の治療のための薬剤の調製のための、第1から40および42項のいずれか1項に記載の抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物の使用。
【００６０】
54.   有効量の抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物を、第1から40および42項のいずれか1項に定義されるように投与することを含み、および、抗オートファジー剤および/または化学的保護剤をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、過剰増殖性疾患または障害の治療方法。
【００６１】
55.  治療が、外科的処置後のアジュバント療法であるか、または増殖性疾患または疾患の主な治療前のネオアジュバント療法である、第50または51項の使用のための化合物、第50または51項の使用、または、第54項の方法。
【００６２】
56.  （A）第1から40および42項のいずれか1項に定義される式Iの抗有糸分裂化合物、および（B）抗オートファジー剤および/または化学防護剤含み、成分（A）および（B）の各々は薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化される、併用製品。
【００６３】
57.  過剰増殖性疾患または障害の治療における使用のための、第54項に定義される組合せ製品。
【００６４】
58.  過剰増殖性疾患または障害の治療のための医薬品の製造のための、第54項に定義される組み合わせ製品の使用。
【００６５】
59.  第54項に定義される有効量の組合せ生成物の投与を含む、過剰増殖性疾患または障害の治療方法。
【００６６】
60.  第1から41および43項のいずれか1項に記載の式Iの抗オートファジーおよび/または化学保護化合物、および過剰増殖性疾患または障害の治療に用いる抗有糸分裂剤。
【００６７】
61.  式Iの化合物が、抗有糸分裂剤に対して順次、同時、または併用し投与される、過剰増殖性疾患または障害の処置における使用のための第1から41および43項のいずれか1項に定義される式Iの抗オートファジーおよび/または化学保護化合物。
【００６８】
62.  式Iの化合物が他の治療剤と他の治療剤に対して順次、同時、または併用し投与される、第1から40および43項のいずれか1項に定義される抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物および過剰増殖性疾患または障害の治療のための医薬の調製のための抗有糸分裂剤。
【００６９】
63.  薬剤が抗有糸分裂剤と組み合わせて投与される、過剰増殖性疾患または障害の治療のための薬剤の調製のための、第1から40および43項のいずれか1項に記載の抗オートファジー作用および/または化学保護作用のみを有する式Iの化合物の使用。
【００７０】
64.  第1から40および43のいずれか1項に記載の抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物の有効量の投与を含む、過剰増殖性疾患または障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に抗有糸分裂剤を投与することを含む方法。
【００７１】
65.  治療が、外科的処置後のアジュバント療法であるか、または増殖性疾患または疾患の主な治療前のネオアジュバント療法である、第57、60または61項のいずれか1項に記載の化合物、第58、62または63項のいずれか1項に記載の使用または第59または64項の方法。
【００７２】
66.  （A）第1〜40および43項のいずれか1項に記載の抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物、および（B）有糸分裂阻害剤を含み、成分（A）および（B）の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化される併用製品。
【００７３】
67.  過剰増殖性疾患または障害の治療に使用するための、第63項に記載の組み合わせ製品。
【００７４】
68.  過剰増殖性疾患または障害の治療のための医薬品の製造のための、第63項に定義される組み合わせ製品の使用。
【００７５】
69.  過剰増殖性疾患または障害の治療方法であって、有効量の第63項に記載の組み合わせ製品の投与を含む方法。
【００７６】
70.  治療が外科的治療後のアジュバント療法であり、または増殖性疾患または疾患の主治療前のネオアジュバント療法である、第66項に記載の化合物、第67項または第68項の方法の使用。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】図1は、化合物1（a131）によるオートファゴソーム過程および分裂進行の二重阻害を示す免疫ブロット分析の図である。HeLa細胞を、示されたμM濃度の化合物1（a131）またはクロロキンで6時間処理した。細胞を採取し、リン酸化-ヒストンH3をセリン10で検出する有糸分裂マーカー（pH3（Ser10））およびオートファゴソームマーカーLC3により、全溶解物を分析した。DMSO対照（レーン1、0μMクロロキン、および、レーン7、0μMa131）と比較したLC3-II/LC3-Iのバンド強度比をRatioに示す。β-アクチンに対して産生された抗体を内部負荷対照として使用した。
【図２】図2は、自己食作用におけるLC3の蛍光点の形成により、化合物1（a131）による自食作用の阻害と脂質化LC3-IIの増加を示した、顕微鏡写真である。2.5μMの化合物1（a131）またはDMSOで6時間処理したHeLa細胞を氷冷メタノールに固定し、LC3に対する抗体を用いた免疫蛍光分析に供し、ジアミジノ-2-フェニルインドール（DAPI）で対比染色して核を可視化した。マージボックスには、LC3とDAPI染色の両方が表示される。バーは長さ5μmを示す。
【図３】図3は、クロロキン（CQ）ではなく化合物1（a131）が有糸分裂停止をもたらす紡錘体形成および染色体アライメントにおける有糸分裂欠損を誘導することを実証する顕微鏡写真である。HeLa細胞は、化合物1（a131）2.5μM（図3b）、クロロキン（CQ）15μM（図3c）または25μM（図3d）、またはDMSO（図3a）で6時間処理し、メタノール中で固定し、β-チューブリンに対する抗体を用いた免疫蛍光分析に供して、有糸分裂紡錘体の適切な形成を視覚化した。凝縮した有糸分裂染色体をDAPIで対比染色することによって可視化した。化合物1（a131）処理したHeLa細胞のみが、ミスアライメントされた染色体および有害なスピンドルによる有糸分裂で停止した（図3b）。図3a-dのバーは、5μmの長さを表す。
【図４】図4は、化合物1（a131）およびその種々の誘導体（簡略化のためにそれらのコード番号を使用し;各コード番号の指定された化合物は下記の化学例のセクションで提供される）のオートファジーおよび/または 有糸分裂を阻害する能力を比較する。BJで形質転換した細胞を、示されるように5μMの種々の化合物で24時間処理した。細胞を採取し、有糸分裂マーカーのリン酸化-ヒストンH3セリン10（pH3（Ser10））およびオートファゴソームマーカーLC3を検出することによって、全溶解物を分析した。β-アクチンに対して産生された抗体を内部負荷対照として使用した。
【図５】図5Aは、グループ1の化合物1（a131）およびその誘導体化合物2（a156）、化合物16（b5）、化合物17（b9）、グループ2の化合物29（a219）、化合物13（b12）、化合物11（b15）、化合物12（b16）、化合物25（a166）、および、グループ3の化合物3（a159）による癌選択的細胞死の誘導能力を示すヒストグラムである。同質遺伝子的な非形質転換（正常）および癌遺伝子形質転換BJ細胞を各化合物で48時間処理し、細胞をヨウ化プロピジウム（PI）で染色し、FACS分析に供した。サブG1期における細胞のパーセンテージは、細胞死の程度を示す。二重阻害特性を有するグループ1の化合物は、腫瘍原形質転換体でのみ細胞死（サブG1集団の増加）を顕著に誘導したが、同質遺伝子的な非形質転換BJ細胞では誘導しなかった。対照的に、グループ2およびグループ3の化合物が癌選択的細胞死を誘導する能力は顕著に損なわれた（または低下した）。  図5B、Cは、PARPまたはカスパーゼ-3切断（B）およびカスパーゼ-3/7活性を示すヒストグラムを調べるためのイムノブロット分析の表示であり、DMSO処理細胞（C）と比較してフォールド誘導としてプロットされている。BJ正常細胞および形質転換細胞を化合物1（a131）で48時間処理した。細胞を回収し、切断されたPARPまたはカスパーゼ-3またはカスパーゼ-3/7活性をアポトーシス誘導のためのマーカーとして検出することによって、全溶解物を分析した。まとめると、これらは、化合物1（a131）が、形質転換細胞においてのみ用量依存的にアポトーシスを誘導することを示す。統計的有意性（** = p＜0.001、*** = p＜0.0001、n. s. =有意性なし）を決定するためにスチューデントt検定を行った。
【図６】図6は、グループ2（a166）からの化合物1（a131）誘導体とグループ3（a159）からの化合物1誘導体との併用治療が、化合物1（a131）およびそのグループ1誘導体の癌選択的細胞死を誘発する効果を再現することを示す。化合物25（a166）および3（a159）は、それぞれ、グループ2およびグループ3から選択された。同質遺伝子的な非形質転換正常および腫瘍遺伝子形質転換BJ細胞を、0.3μMまたは0.6μMの化合物3（a159）単独または1.25μM化合物25（a166）とともに48時間処理した。細胞をヨウ化プロピジウム（PI）で染色し、FACS分析に供した。A：化合物およびその構造、ならびに単独で投与された各化合物の有糸分裂および/またはオートファジー（LC3誘導によって表される）の阻害の程度を示す。B：いずれかの化合物単独と比較して、腫瘍遺伝子が形質転換されたBJ細胞の相乗的に増強された細胞死を示すヒストグラムである：0.3μMの化合物3（a159）と1.25μMの化合物25（a166）の組み合わせは、約12％の測定可能な細胞死をもたらし、0.6μMの化合物3（a159）と1.25μMの化合物25（a166）との組み合わせは約32％の細胞死をもたらした。そのような影響は、同質遺伝子的な非形質転換正常細胞においては、見られなかった。
【図７】図7は、化合物1（a131）が広範囲のヒト癌細胞において選択的細胞増殖阻害効果を誘導することを示すグラフ表示である。パネル癌および正常細胞株を化合物1（a131）で72時間処理し、平均GI50値（50％増殖阻害を達成するために必要な濃度）を決定した。スチューデントのt検定は、正常細胞と化合物1（a131）で処理した癌細胞との間にp＜0.05（p=0.017）で統計学的有意差を示した。
【図８】化合物1（a131）が癌細胞の足場非依存性増殖を強力に抑制することを示すヒストグラムである。HeLa細胞を、最終濃度0.4％の軟寒天2mL中に懸濁させ、次いで、6ウェルプレート中の1％寒天の2mL層の上に三重に置いた。続いて、化合物1（a131）を0、0.15、0.3、0.6、1.25、2.5および5μMの濃度でプレートに添加した。 軟寒天培養物に化合物1（a131）を添加してから7日後、自動化されたMATLABソフトウェアを用いて、プレートあたりのコロニー数をバイアスのない方法でカウントした。コロニーの平均数（triplicates）を標準偏差でプロットした。
【図９】図9A-図9Dは、化合物1（a131）およびその誘導体が、非形質転換細胞においてのみp53依存的に細胞周期停止を誘導することを示す。Aは、同質遺伝子的な非形質転換細胞のFACS分析からの出力であり、なし（パネルaからc）（WT）、または、p53（p53KD）のshRNA媒介性ノックダウン（パネルd-f）および腫瘍遺伝子が形質転換されたBJ細胞（パネルg-i）にて、それぞれ0,5または2.5μMの化合物1（a131）で24時間処理した。PI（水平軸）およびBrdU（垂直軸）で細胞を二重染色した。パネルa-cのBrdU陽性集団は、矢印で示されている。B：化合物1（a131）で0,2.5または5μMで24時間または48時間処理した、同種異系非形質転換（正常）および癌遺伝子形質転換BJ細胞（形質転換）を示すイムノブロット分析の線図表示である。細胞を採取し、p53およびp21を検出することによって全溶解物を分析した。β-アクチンに対して産生された抗体を内部負荷対照として使用した。CおよびDは、ブロモデオキシウラシル（BrdU）陽性非形質転換（正常）BJ細胞の割合を示すヒストグラムである。C：細胞を、グループ1の2.5および5μMの化合物1（a131）、2.5および5μMの化合物23（b36）および5μMの化合物21（b35）、および、グループ2の2.5μMおよび5μMの化合物25（a166）で、24時間処理し、細胞をヨウ化プロピジウム（PI）およびBrdUで二重染色し、FACS分析に供した。BrdU陽性集団は棒グラフとしてプロットされている。D：細胞を、グループ1の化合物1（a131）、化合物16（b5）、化合物17（b9）、グループ2の化合物13（b12）、化合物12（b16）および化合物25（a166）、および、グループ3の化合物3（a159）を5μMで48時間インキュベートした。BrdU陽性集団を有する細胞の割合は、DMSO対照ビークルと比較して、平均値±S.Dで示される（n=3）。
【図１０】図10は、非形質転換細胞における化合物1（a131）誘導細胞周期停止が一過性かつ可逆的であることを示すグラフ表示を示す。形質転換していない正常BJ細胞は、血清飢餓状態（0.1％FBS）で2日間培養することにより、細胞周期のG1期に同調させた。続いて、10％FBSを含む新鮮な培地中で細胞を同調させ、さらに化合物1（a131）で2、3、6または11日間処理した。必要な時間処理後、細胞を新鮮な培地で2回洗浄することにより化合物1（a131）を除去し、洗浄した細胞の培養を新鮮培地中で最高11日間続けた。 細胞を採取し、自動化されたSceptor細胞カウンターを用いて計数した細胞の総数を標準偏差(triplicates)でプロットした。
【図１１】図11A-Dは、腫瘍遺伝子が形質転換されたBJ細胞における分裂期細胞死および細胞死を示す。A：化合物1（a131）を最終濃度2.5μMで処理した染色体分離マーカーとしてGFP標識ヒストンH2Bを安定に発現する、同質遺伝子的な非形質転換および癌遺伝子形質転換BJ細胞を示すヒストグラムである。これらの細胞の有糸分裂進行を10分毎にモニターした。1条件あたり100個以上の細胞が定量化され、3つの群に分類された：無増悪、有糸分裂停止、染色体の誤分離および細胞質分裂の失敗を伴う軽度および重度の有糸分裂異常。B：2.5μMで化合物1（a131）で処理された癌遺伝子形質転換BJ細胞（形質転換）における染色体の大規模なミスアラインメントを示す顕微鏡写真であり、同質遺伝子的な非形質転換細胞（正常）では検出されなかった。バーは長さが5μmである。C：紡錘体形成および染色体アラインメントにおける欠陥の定量化を示すヒストグラムである（1条件当たりn＞100細胞）。D：化合物2（a156-グループ1）および化合物3（a159-グループ3）が染色体アライメントにおいて同様の欠陥を引き起こすことを示すヒストグラムである。
【図１２】図12は、HCT15およびMDA-MB-231異種移植片に対する化合物1（a131）およびその誘導体化合物16（b5）のインビボ有効性を示す。A、B：は、示されるように、定期的に推定された腫瘍体積のグラフ表示である。HCT15またはMDA-MB-231細胞を用いて樹立された腫瘍異種移植片を保有するマウスを、指示された用量の化合物1または化合物16にて、12または15日間経口的（PO）に、または腹腔内（IP）処置した。パクリタキセル（PTX）は、40mg/kgの用量で、4日ごとに3回静脈内投与した。エラーバーは±S.Dを示す。6匹のマウスから得た平均腫瘍体積から算出した。統計的有意性（* = p＜0.005）を決定するために、スチューデントt検定を行った。Cは、ミスアライメントされた染色体および多極性有糸分裂紡錘体を伴う細胞の定量化を示す棒グラフ（条件当たりn＞100）である。化合物16（80mg/kg）または対照ビヒクルで12日間処置したHCT-115腫瘍切片を、抗β-チューブリン抗体およびDAPIで染色した。ミスアライメントされた染色体および多極性有糸分裂紡錘体を有する細胞のパーセンテージを定量し、平均値±S.Dでプロットした。
【図１３】図13は、化合物25（a166）が化学防護剤として作用する能力を示す。正常および形質転換したBJ細胞を5μMの化合物25で処理した。処置の48時間後、示された濃度で、（A）50nMのパクリタキセル（PTX）または（B）エトポシドでさらに48時間または72時間、細胞をそれぞれさらに処理した。A：細胞を回収し、ヨウ化プロピジウム（PI）とともにアネキシンVで染色し、FACS分析に供した。ヒストグラムは、平均値±S.Dを有するアネキシンVおよびPIの二重陽性細胞のパーセンテージを示す（n=3）。Bは、DMSO対照ビヒクルと比較してプロットした細胞生存度を示すMTTアッセイの結果を平均値±S.D（n=4）で示すヒストグラムである。統計的有意性（*** = P＜0.0001、** = P＜0.001、* = P＜0.05、n. s. =有意性なし）を決定するためにスチューデントt-検定を行った。
【図１４】図14は、化合物1（a131）およびそのグループ1由来の誘導体における提案された作用機序の模式図を示す。これらの化合物は、正常細胞の生存率に影響を及ぼすことなく、G1期にp53依存性細胞周期停止を誘導する。特に、増殖培地からこれらの化合物を除去することは、正常細胞がそれらの増殖を再開するのに十分であるため、正常細胞における化合物1（a131）およびそのグループ1誘導体によって引き起こされる細胞周期停止は、一時的である。対照的に、化合物1（a131）およびその誘導体は、癌細胞においては、一時的な細胞周期停止を誘導しない。その代わりに、これらの化合物は、劇的な分裂期細胞死を引き起こし、またリソソーム機能に異議を唱えることによって代謝の変化を引き起こす可能性がある。結果として、化合物1（a131）およびその1群誘導体は、正常細胞を温存しながら、癌細胞の選択的死滅を示す。
【図１５】図15は、化合物1（a131）のX線結晶構造を示すORTEP図である。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
説明
【００７９】
驚くべきことに、自食作用および有糸分裂進行の両方を阻害するという2つの作用機序を有する化合物は、癌細胞の増殖および生存を相乗的に損なう一方で、非癌細胞における細胞生存率に影響を与えずに一過性および可逆的増殖停止を引き起こすだけであることが見出された。それに加えてまたはこれに代えて、驚くべきことに、癌細胞の細胞周期を進行し有糸分裂傷害を与える間、正常細胞の細胞周期進行を阻害する二重作用機序を有する化合物は、癌細胞の増殖および生存を相乗的に損なう一方で、非癌細胞における細胞生存率に影響を与えずに一過性および可逆的増殖停止を引き起こすだけであることが見出された。これらの化合物はまた、臨床における現在の抗微小管毒素（たとえば、パクリタキセル）に対する癌細胞の耐性を克服し得る。さらに、意外にも、オートファジーを阻害する化合物と有糸分裂進行を阻害する化合物との組み合わせは、同様の効果の一部または全部を生じることも見出された。それに加えてまたはこれに代えて、驚くべきことに、正常細胞において阻害（すなわち、化学保護）効果を示す化合物と、有糸分裂進行を阻害する化合物との組み合わせは、同様の効果のいくつかまたは全てを生じることも見出された。
【００８０】
したがって、本発明の第1の態様によれば、式Iの化合物が提供される：
2018518536.tif 000011
ここで、
ZはNまたはCR4を表し；
Lは、-C(R6a)=C(R6b)-、-C(R6a)2-C(R6b)2-、-C(O)NR7a-または-NR7bC(O)からなる群から選択される連結基を表し；
X1からX5は独立してNまたはCR8を表し、但し、X1およびX2の少なくとも1つはNであり；
X6およびX7は独立してNまたはCR9を表し；
YはNまたはCR10を表し；
R1は、H、-C(O)R11aまたは-C(O)R11bを表し；
R2からR4、R8およびR10は、出現ごとに独立して、；
（a）  H；
（b）  ハロ；
（c）  CN；
（d）  C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている）から選択される1つ以上の置換基で置換されている）、Cy1（Cy1基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されている。）、OR12a、S(O)qR12b、S(O)2NR12cR12d、NR12eS(O)2R12f、NR12gR12h、アリールおよびHet1）；
（e）  Cy2（Cy2基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）、OR13a、S(O)qR13b、S(O)2NR13cR13d、NR13eS(O)2R13f、NR13gR13h、アリールおよびHet2から選択される1個以上の置換基で置換されている）；
（f）  Heta（Heta基が置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される）、OR14a、S(O)qR14b、S(O)2NR14cR14d、NR14eS(O)2R14f、NR14gR14h、アリールおよびHet3から選択される1個以上の置換基で置換されている）；
（g）  OR15a；
（h）  S(O)qR15b；
（i）  S(O)2NR15C R15d；
（j）  NR15S(O)2R15f；
（k）  NR15gR15h、
ここで、R3、R4および各R8は、存在する場合、さらに、独立してニトロを表してもよく;
R5およびR9は、それぞれ独立して、H、ハロ、CN、ニトロ、C1-4アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、OR16aおよびNR16R16hから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR17a、S(O)qR17b、S(O)2NR17CR17d、NR17eS(O)2R17fまたはNR17gR17hであり;
R6aは、H、CNまたは-C(O)NR18aR18bであり;
R7aおよびR7bは、HまたはC1-4アルキルを表し、後者の基は、非置換であるか、またはハロまたはOR20で置換されており;
R11aおよびR11bは、存在する場合、
（a）  H;
（b）  C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、=O、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は置換されていないか、又はOH、O、ハロ、C1-4アルキル及びC 1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている）から選択される1つ以上の置換基により置換される）、OR21a、S(O)qR21b、S(O)2NR21CR21d、NR21eS(O)2R21f、NR21gR21h、アリール、Cy3（Cy3基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH、OH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR22a、S(O)qR22b、S(O)2NR22CR22d、NR22eS(O)2R22f、NR22gR22h、アリールおよびHet4）およびHet5）;
（c）  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（後者の2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）;
（d）  Hetb（このHetb基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は、Het8、より具体的にはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）、OR23a、S(O)qR23b、S(O)2NR23cR23d、NR23eS(O)2R23f、NR23gR23h、アリールおよびHet6）;
（e）  OR24a;
（f）  NR24bS(O)2R24c;
（g）  NR24R24eを表し;
R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eは、 各存在において、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は、ハロ、ニトロ、=O、C(O)OC1-4アルキル、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル（後者の3つの基は、OH、OH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）、OR25a、S(O)qR 25b、S(O)2NR25CR25d、NR25eS(O)2R25f、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい）、C3-10シクロアルキル、またはC4-10シクロアルケニル（後者の2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）またはHetc、または、
R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子 芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O、SおよびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、該複素環は場合により1つまたは複数のハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（後者の3つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基である；
Cy1からCy3は、出現ごとに独立して、3から10員の芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和の炭素環を表し；
R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルで、後者の3つの基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル（後者の3つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）、C3-6シクロアルキルまたはC4-6シクロアルケニル（後者の2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい）から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
qは0,1または2を表すか、または
薬学的に許容される塩、溶媒和物または医薬的に機能的な誘導体である。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「R12-17cおよびR12-17d」、「R12-17gおよびR12-17h」、「R21-23cおよびR21-23d」、および「R21-23gおよびR21-23h」は、圧縮形式のRグループの特定のペアを表すために使用される。たとえば、「R12-17cおよびR12-17d」は、R12cおよびR12d、R13cおよびR13d、R14cおよびR14d、R15cおよびR15d、R16cおよびR16d、およびR17cおよびR17dの対に関する。「R12-17gとR12-17h」、「R21-23cとR21-23d」、「R21-23gとR21-23h」のそれぞれについても、圧縮形式の同じ展開が適用される。
【００８２】
本明細書中の（本発明の任意の態様または実施形態における）式Iの化合物への言及は、そのような化合物それ自体、そのような化合物の互変異性体、ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物、または医薬的に機能的な誘導体に関する。
【００８３】
挙げることができる薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段、たとえば、遊離酸または遊離塩基形態の式Iの化合物と1当量以上の適切な酸または塩基と、任意に、溶媒中または塩が不溶性である媒体中で、反応させ、続いて（たとえば、真空中、凍結乾燥または濾過による）標準的な技術を使用して前記溶媒または前記媒体を除去することにより調製することができる。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、式Iの化合物の対イオンを別の対イオンと塩の形態で交換することによって調製することができる。
【００８４】
薬学的に許容される塩の例には、鉱酸および有機酸から誘導される酸付加塩、およびナトリウム、マグネシウム、または好ましくはカリウムおよびカルシウムなどの金属から誘導される塩が含まれる。
【００８５】
酸付加塩の例には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（たとえば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（たとえば、L-アスコルビン酸）、L-アスパラギン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)樟脳、樟脳スルホン酸、(+)-(1S)-樟脳-10-スルホン酸、カプリン、カプロン酸、カプリル酸、桂皮、クエン酸、サイクラミン、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（たとえば、D-グルコン酸）、グルクロン酸（たとえば、D-グルクロン酸）、グルタミン酸（たとえば、L-グルタミン酸）、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（たとえば、(+)-L-乳酸および(±)-DL-乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（たとえば、(-)-L-リンゴ酸）、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（たとえば、(+)-L-酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸 および吉草酸を含む。
【００８６】
塩の特定の例のいずれかの溶媒和物は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの鉱酸から誘導される塩であり；クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸などの有機酸；およびナトリウム、マグネシウム、または好ましくはカリウムおよびカルシウムのような金属からなる。
【００８７】
上記のように、化合物およびそれらの塩の溶媒和物も式Iに包含される。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子の固体状態構造（たとえば、結晶構造）への組み込みによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例としては、水、アルコール（たとえば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノール）およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒または溶媒混合物で本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意の所定の場合に溶媒和物が形成されたかどうかについては、化合物の結晶を、熱重量分析（TGA）、示差走査熱量測定（DSC）およびX線結晶学のような周知の標準技術を用いて分析することによって決定することができる。
【００８８】
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的溶媒和物であり得る。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例には半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。
【００８９】
溶媒和物およびそれらの製造および特性決定に使用された方法のより詳細な議論については、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
【００９０】
本明細書で定義される式Iの化合物の「薬学的に機能的な誘導体」には、本発明のいずれかの関連化合物と同じ生物学的機能および/または活性を有する、または提供するエステル誘導体および/または誘導体が含まれる。したがって、本発明の目的のために、この用語はまた、式Iの化合物のプロドラッグも含む。
【００９１】
式Iの関連する化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量でその化合物を所定の時間内（たとえば、6時間から24時間の投薬間隔内（すなわち1日1回から4回））に形成する化合物を含む。
【００９２】
式Iの化合物のプロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されたときにインビボで修飾が切断されるように化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。修飾は、典型的には、親化合物をプロドラッグ置換基で合成することによって達成される。プロドラッグには、式Iの化合物が含まれ、ここで、式Iの化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシルまたはカルボニル基は、遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシルまたはカルボニル基をそれぞれ再生するためにインビボで切断され得る任意の基に結合される。
【００９３】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシル官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、N-アシル誘導体およびN-マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、たとえば、 Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p. I-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)に記載されている。
【００９４】
このような化合物の式Iの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および薬学的に機能的な誘導体は、以後、まとめて「式Iの化合物」と称する。
【００９５】
式Iの化合物は、二重結合を含んでいてもよく、従って、各個々の二重結合についてE（entgegen）およびZ（zusammen）幾何異性体として存在してもよい。そのような異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【００９６】
式Iの化合物は位置異性体として存在してもよく、互変異性を示してもよい。全ての互変異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００９７】
式Iの化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を含有することができ、したがって、光学的および/またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって精製する。種々の立体異性体は、ラセミ混合物または他の化合物の混合物を、従来の、例えば、分別晶出法またはHPLC法によって精製することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化（すなわち、「キラルプール」法）を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応によって、適切な出発物質と「キラル補助剤」との反応によって、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解）、続いてクロマトグラフィーのような従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離により、または適切なキラル試薬との反応により、適切な段階で除去することができるまたはキラル触媒の存在下で行うことができる。すべての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００９８】
本発明の上記態様における式Iの化合物は、医学的処置の方法に利用することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、以下が提供される：
（a）医薬に使用するための式Iの化合物；
（b）過剰増殖性疾患または障害の治療または予防に使用するための式Iの化合物；
（c）過剰増殖性疾患または障害の治療のための医薬品の調製のための式Iの化合物の使用；そして
（d）有効量の式Iの化合物の投与を含む、過剰増殖性疾患または障害の治療方法。
【００９９】
用語「過剰増殖性疾患または障害」は、過剰増殖性血管疾患（たとえば、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄、および血管閉塞）、過剰増殖性皮膚疾患（乾癬など）および固形腫瘍（たとえば、副腎癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨ガン、脳腫瘍、CNS腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（GIST）、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、咽頭癌、下咽頭癌、肝臓癌、肺癌（たとえば、小細胞または非小細胞）、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌（基底細胞および扁平上皮細胞、メラノーマ、メルケル細胞）、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレーマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍）を含むことが当業者に理解されるであろう。
【０１００】
本明細書で言及することができる特定の過剰増殖性疾患または障害には、過剰増殖性血管疾患（たとえば、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄、および血管閉塞）、過剰増殖性皮膚疾患（乾癬など）および固形腫瘍（たとえば、副腎癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨ガン、脳腫瘍、CNS腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（GIST）、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、咽頭癌、下咽頭癌、肝臓癌、肺癌（たとえば、小細胞または非小細胞）、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌（基底細胞および扁平上皮細胞、メラノーマ、メルケル細胞）、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレーマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍）が含まれる。
【０１０１】
疑いを避けるために、本発明の文脈において、用語「治療」は、そのような治療を必要とする患者の治療的または緩和的治療、ならびに関連する疾患状態の影響を受けやすい患者の予防的治療および/または診断への言及を含む。
【０１０２】
用語「患者(patient)」および「患者(patients)」は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者への言及を含む。本明細書中で使用される場合、「被験体」または「患者」という用語は、当技術分野において十分に認識されており、本明細書において互換的に用いられ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ 、ブタ、ラクダ、および最も好ましくはヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療を必要とする対象または疾患または障害を有する対象である。しかしながら、他の実施形態では、被験体は正常な被験体であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成人および新生児は、男性であろうと女性であろうと、対象となることが意図されている。
【０１０３】
「有効量」という用語は、治療された患者に治療効果を与える（例えば、疾患を治療または予防するのに十分な）化合物の量を指す。その効果は、客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、被験体が効果を示すかまたは感じる）であり得る。
【０１０４】
用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードへの言及を含む。
【０１０５】
特に明記しない限り、用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、C6-14（例えば、C6-10）アリール基を含む。そのような基は、単環式、二環式または三環式であってよく、少なくとも1つの環が芳香族である6-14個の環炭素原子を有する。アリール基の結合点は、環系のいずれの原子を介してもよい。しかしながら、アリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香族環を介して分子の残りに結合する。C6-14アリール基には、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルのようなフェニル、ナフチルなどが含まれる。挙げることができる本発明の実施形態には、アリールがフェニルであるものが含まれる。
【０１０６】
複素環（Het1からHet8（例えば、Het1からHet7）およびHetaからHetc）基は、完全に飽和していてもよく、部分的に不飽和であってもよく、完全に芳香族であっても部分的に芳香族であってもよい。言及し得る（Het1からHet8（例えば、Het1からHet7）およびHetaからHetc）基には、アクリジニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソピル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾ[c]イソオキサゾリジニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[6]フラニル、2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]フラニル、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンズイソオキサゾリル、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジニル、ジオキサニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチオクロマニル、イソキサゾリジニル、マレイミド、モルホリニル、ナフト[1,2-b]フラニル、ナフチリジニル（1,6-ナフチリジニルまたは特に1,5-ナフチリジニルおよび1,8-ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル、1,2-または1,3-オキサジナニル、オキサゾリル、オキセタニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[5,1-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、スルホラニル、3-スルホレニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[e]ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルおよび5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル（1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルおよび5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1-c]ピリジニル、チオクロマニル、チオフェネチル、トリアゾリル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニル、キサンテニルなどが挙げられる。Het1からHet8（例えば、Het1からHet7）およびHetaからHetcの具体的な値としては、上記リストの4から10員の複素環式基が挙げられる。さらに、Het1からHet8（例えば、Het1からHet7）およびHetaからHetcには、上記��リストからの5員および8員（例えば、5員から6員）の複素環式基が挙げられる。
【０１０７】
複素環式((Het1からHet8)(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetc)基上の置換基は、適切な場合には、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置していてもよい。複素環式((Het1からHet8)(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetc)基の結合点は、（適切な場合には）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系内の任意の原子を介してもよく、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子であってもよい。複素環式((Het1からHet8)(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetc)基は、N-またはS-酸化型であってもよい。
【０１０８】
疑念を避けるために、式Iの化合物中の2個以上の置換基の同一性が同じである場合、それぞれの置換基の実際の同一性は決して相互に依存しない。
【０１０９】
言及することが可能な本発明の実施形態には、式Iの化合物に関するものが含まれる：
（a）  Lは、-C(O)NR7a-、より特定的には、-C(R6a)=C(R6b)-（たとえば、Lは-C(R6a)=C(R6b)-を表し、たとえばC=C二重結合はZ配置にある）からなる群から選択される連結基を表し；
（b）  X1からX3は独立してNまたはCR8であり、X4およびX5は独立してCR8であり、X6およびX7は独立してCR9である（たとえばX1はNを表し、X2からX5は独立してCR8である）ことを表し；
（c）  YはCR10を表し；
（d）  R1は、H、-C(O)R11aを表し；
（e）  R2は、以下を表し；
（i）  H；
（ii）  Br、Cl、F；
（iii）  非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、Cy1（このCy1基は置換されていないか、またはハロ、CN、C1-3アルキル（後者の基は非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキル およびC1-4アルコキシ）、OR12a、NR12gR12h、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基で置換されている）から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-4アルキル；
（iv）  Cy2（Cy2基は非置換であるか、またはハロ、CN、C1-3アルキル（この後者の基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、OR13a、NR13gR13h、アリールおよびHet2から選択される1個以上の置換基で置換されている）；
（v）  Heta（Heta基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（この後者の基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、OR14a、NR14gR14h、アリールおよびHet3から選択される1つ以上の置換基で置換されている。）；
（vi）  OR15a; または
（vii）  NR15gR15h、
（例えば、R2は：
（i）  H；
（ii）  Br、Cl、F；
（iii）  置換されていないか、またはF、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-4アルキル；
（iv）OR15a; または
（v）NR15gR15h、たとえばR2はBr、Clまたはより特定的にはHを表す。）：
（f）  R3、R4、R8およびR10は、出現ごとに、独立して：
（i）  H；
（ii）  Br、Cl、F；
（iii）  CN；
（iv）  C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル（後者の3つの基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、Cy1（Cy1基は置換されていないか、またはハロ、CN、C1-3アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）から選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR12a、NR12gR12h、アリールおよびHet1から選択される1つ以上の置換基で置換されている）, 
（v）  Cy2（Cy2基は置換されていないか、またはハロ、CN、C1-3アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、OR13a、NR13gR13h、アリールおよびHet2から選択される1個以上の置換基で置換されている。）；
（vi）  Heta（Heta基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（この後者の基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、OR14a、NR14gR14h、アリールおよびHet3から選択される1つ以上の置換基で置換されている。）；
（vii）  OR15a；
（viii）  NR15gR15h；または
（ix）  ニトロ、
（たとえば、R3、R4、R8およびR10は、それぞれ独立して、Br、Cl、F、CN、C1-4アルキル（後者の基は、置換されていないか、またはF、C1-3アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、OR12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されている。）、OR15a、NR15gR15h、ニトロ、またはより具体的にはHを表す）；
（g）  R5およびR9は、それぞれ独立して、H、Br、Cl、F、CN、ニトロ、C1-4アルキル（後者の基は、置換されていないか、またはBr、Cl、F、OR16aおよびNR16gR16hから選択される1つ以上の置換基で置換されている）、OR17aまたはNR17gR17hを表す；
（h）  R6aは、HまたはCNを表し、R6bは、出現ごとに独立して、HまたはC1-4アルキルを表し、後者の基は、未置換であるか、またはFまたはOR19で置換されている（たとえば、R6aはCNを表し、R6bはHを表す）；
（i）  R11aは、以下を表し；
（i）  置換されていないか、またはハロ、=O、CN、C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、ハロ、C1-4アルキルおよびC 1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、OR21a、NR21gR21h、アリール、Cy3（Cy3基は非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、OR22a、NR22gR22h、アリールおよびHet4から選択される1個以上の置換基で置換されている）、およびHet5から選択される1以上の置換基で置換されたC1-5アルキル；
（ii）  OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されているC3-6シクロアルキル；
（iii）  Hetb（Hetb基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル（後者の基は置換されていないか、またはHet8、より具体的にはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23h、アリールおよびHet6から選択される1以上の置換基で置換されている。）
（たとえば、Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23h、アリールおよびHet6）から選択される1以上の置換基で置換されている。）；
（iv）  OR24a；または
（v）  NR24dR24e、
（たとえば、R11aは、以下を表し、
（i）  置換されていないか、またはCl、F、=O、CN、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR21a、NR21gR21hから選択される1以上の置換基で置換されたC1-5アルキル；
（ii）  OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されているC3-6シクロアルキル；
（iii）  Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル（後者の基は、置換されていないか、またはHet8から、または、より具体的には、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている。)、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている。）；
（たとえば、Hetb（そのHetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23h）から選択される1つ以上の置換基で置換される。）；
（iv）  OR24a；または
（v）  NR24dR24e
または、より具体的には、R11aはC1-5アルキルを表し、この基は、置換されていないか、またはF、=O、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR21a、NR21gR21h、Hetb（Hetb基は置換されていないか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル（後者の基は置換されていないか、またはHet8、より具体的にはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている ）から選択される1つ以上の置換基で置換されている。）（たとえば、Hetb（そのHetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23h）から選択される1つ以上の置換基で置換される。）またはOR24a）である。
（j）  R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eそれぞれの存在において、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル（後者の2つの基は、ハロ、ニトロ、= O、C(O)OC1-4アルキル、CN、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル（後者の2つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される）、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。）、C4-6シクロアルキル、またはC5-6シクロアルケニル（後者の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい）またはHetcを独立に表し、または、
R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、芳香族、完全飽和または部分不飽和であってもよい3-6員複素環を形成し、さらに、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、複素環式環は、ハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
（たとえば、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23hおよびR24aからR24eは、 各存在において、H、C1-4アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル（後者の2つの基は、OH、O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1つ以上の置換基で置換されている。 ）、C4-6シクロアルキル（後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、OH、またはO、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されている）またはHetcであるか、または
R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、芳香族、完全飽和または部分不飽和であってもよい3-6員複素環を形成し、さらに、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、複素環式環は、ハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、または
より具体的には、R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23hおよびR24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C 1-3アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはF、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル（後者の基は置換されていないか、又はOH、O、Cl、F、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、OR25a、NR25gR25hから選択される1個以上の置換基で置換されている）を表す；
（k）  Het1からHet8（たとえば、Het1からHet7）およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する4から10員複素環式基を表し、その複素環式基は、1,2または3個の環を含んでもよく、=O、より特定的にはハロ、C1-3アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26eR26fから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく
（たとえば（Het1からHet8（たとえば、Het1からHet7）およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5から8員の複素環式基を表し、その複素環式基は1,2または3個の環を含んでもよく、=O、より特定的にはCl、Br、F、C1-3アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26eR26fから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。；
（l）  Cy1からCy3は、それぞれ独立して、4から6員芳香族、完全飽和または部分不飽和炭素環を表し；
（m）  R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキルを表し、後者の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-4アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、C3-6シクロアルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはハロ、OH、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。；
（n）  ZはCR4を表す。
【０１１０】
本発明の特定の実施形態において、Lは-C(CN)=C(H)-を表し、ZはCR4を表し、式Iの化合物は式Iaの化合物として表すことがで、
2018518536.tif 000012
式中、R1からR5、YおよびX1からX7は、式Iの化合物に関して上記で定義した通りであり、X1からX7の3つ以下がNを表す。
【０１１１】
本発明の特定の実施形態において、Lは-C(CN)=C(H)-を表し、ZはCR4を表し、X1はNを表し、式Iの化合物は、式Ibの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000013
式中、R1からR5、YおよびX2からX7は、式Iの化合物に関して上記で定義した通りであり、X2からX7のうち3つ以下がNを表す。
【０１１２】
本発明の特定の実施形態において、Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、ZはCR4を表し、X2からX5はCR8を表し、式Iの化合物は、式Icの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000014
式中、R1からR5、R8、Y、X6およびX7は、式Iの化合物に関して上記で定義した通りである。
【０１１３】
本発明の特定の実施形態において、Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZはCR4を表し、YはCR10を表し、式Iの化合物は、式Idの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000015
式中、R1からR5、R8、R10、X6およびX7は、式Iの化合物に関して上記で定義した通りである。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態において、Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZはCR4を表し、YはCR10を表し、そしてR5はHを表し、式Iの化合物は、式Ieの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000016
式中、R1からR4、R8、R10、X6およびX7は、式Iの化合物に関して上記で定義した通りである。
【０１１５】
本明細書で言及し得る式Iの化合物（またはIa、Ib、Ic、Id、Ie、IfまたはIg（たとえば、Ia、Ib、Ic、IdまたはIe）で、Lが-C(R6a)=C(R6b)-を表す場合、C=C二重結合は、Eおよび/またはZ立体配座であり得る。たとえば、本発明の特定の化合物では、C = C二重結合は、Z配置であってもよい。 あるいは、本発明の特定の化合物について、C = C二重結合は、E配置であってもよい。
【０１１６】
言及することが可能な式Iの化合物（またはIa、Ib、Ic、IdまたはIe）には、以下が含まれる：
（a）  R2は、
（i）  H;
（ii）  Br、Cl、F;
（iii）  置換されていないか、またはF、C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ）、OR12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-4アルキル;
（iv）  OR15a; または
（v）  NR15gR15h）;
（b）  R3、R4、R8およびR10は、それぞれ独立して、H、Br、Cl、F、CN、C1-4アルキル（後者の基は置換されていないか、またはF、C1-3アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC 1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている）、12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されている。）、OR15a、NR15gR15h、ニトロを表す。）;
（c）  R11aは、置換されていないか、またはF、=O、C1-3アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOH、O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR 21a、NR21gR21h、Hetb（Hetb基は置換されていないか、またはCl、Br、F、C(O)OC 1-4アルキル、C1-5アルキル（後者の基は置換されていないか、またはHet8、より具体的にはOH、=O、Cl、F、C1-43アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている。）から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-5アルキルを表す。（例えば、Hetb（そのHetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23hから選択される1つ以上の置換基で置換される。）またはOR24a）である。
（d）  R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23hおよびR24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、= O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル（後者の2つの基は、OH、O、Cl、F、C 1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1個以上の置換基で置換されている。）、C4-6シクロアルキル（後者の基は置換されていないか、またはCl、F、OH、またはO、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)またはHetcであるか、または
R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24cを表し、R24dおよびR24eは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、芳香族であってもよく、完全に飽和していても部分的に不飽和であってもよい5から6員複素環を表してもよく、さらに、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、複素環式環は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）から選択される1以上の置換基で置換されている。；
（e）  Het1からHet8（たとえば、Het1からHet7）およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5から8員の複素環式基を表し、
その複素環式基は1,2または3個の環を含んでいてもよく、=O、より特定的にはCl、Br、F、C1-3アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26R26fから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１７】
言及することが可能な本発明のさらなる実施形態には、式I（またはIa、Ib、Ic、IdまたはIe）の化合物に関する以下のものが含まれる：
（a）  R2はBr、Clまたはより特定的にはHを表し；
（b）  R3、R4、R8およびR10は、出現ごとにHを表し；
（c）  R11aは、以下を表す、
（i）  置換されていないか、またはCl、F、=O、CN、C1-3アルキル（後者の基は非置換であるか、またはOH、O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR21a、NR21gR21hから選択される1以上の置換基で置換されたC1-5アルキル；
（ii）  C3-6シクロアルキルであり、後者の基は、未置換であるか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている；
（iii）  Hetb（Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル（後者の基は置換されていないか、またはHet8、より具体的にはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている。）
（たとえば、Hetb（そのHetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR23a、NR23gR23hから選択される1つ以上の置換基で置換される。）；
（iv）  OR24a; または
（v）  NR24dR24e、
（d）  R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23hおよびR24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C1-3アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはF、= O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル（後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR25a、NR25gR25hから選択される1個以上の置換基で置換されている）を表す。
【０１１８】
本発明の特定の実施形態において、Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、X6及びX7はCR9を表し、ZはCR4を表し、YはCR10を表し、そしてR5はHを表し、式Iの化合物は、式Ifの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000017
但し、R4はBrまたはメチレンピロリジンではなく、
および/またはR2は、Cl、F、またはOR15a（ここで、R15aは、2個以上の炭素原子を含む）またはNR15gR15hではない。
【０１１９】
言及することが可能な本発明のさらなる実施形態において、式I（またはIf）の化合物に関するものが含まれ、式中：
R3はHを表し; および/または
R10はHまたはCH3を表し; および/または
R2は、H、BrまたはOCH3を表し; および/または
R4はHまたはOCH3を表す。
【０１２０】
言及することができる本発明のさらなる実施形態には、R1がC(O)R11aを表し、R11aがを表す式I（またはIf）の化合物に関するものが含まれる：
（a）  H；
（b）  C1-6アルキル（この基は、置換されていないか、=O、C1-6アルキル（この後者の基は置換されていないか、またはOH、O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている）、OR21a、NR21gR21h、アリール、Cy3、およびHet5から選択される1つ以上の置換基で置換されている。）；
（c）  C3-10シクロアルキル（この基は、ハロ、OH、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。）；
（d）  Hetb（Hetb基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル（この後者の基は、Het8、より具体的にはOH、O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、OR23a、NR23gR23h、アリールおよびHet6から選択される1以上の置換基で置換されている。）；
（e）  OR24a；
（f）  NR24dR24e
（例えば、R 11aは：
（a）  H；
（b）  C1-6アルキル（この基は、非置換であるか、または=O、OR 21aおよびNR 21 g R 21hから選択される1つ以上の置換基によって置換されている）；
（c）  ピペリジニルまたはピペラジニル（Hetb基は置換されていないか、またはC(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル（この基は、Het8、より具体的には、O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により場合により置換されている）、OR23aおよびNR23gR23h）から選択される1つ以上の置換基で置換されている。）
【０１２１】
本発明の特定の実施形態では、Lは-C(R6a)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2、X4およびX5はそれぞれCR8を表し、X3はNまたはCR8を表し、X6およびX7はそれぞれCR9を表し、そしてR5はHを表し、そして式Iの化合物は、式Igの化合物として表すことができ、
2018518536.tif 000018
但し、R6aがCNを表す場合：
R2はF、BrまたはOCH3ではなく；および/または
ZがOR4である場合、OR4はOCH33ではない。
【０１２２】
言及することが可能な本発明のさらなる実施形態には、式I（またはIg）の化合物に関するものであり、式中：
R3はHまたはメチレンピロリジニルを表し；
R2およびR3は、独立して、H、OR15a、ClまたはC1-6アルキル（この後者の基は、非置換であるか、またはOR12a、NR12gR12h、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基で置換されている）を表し；および/または、
R4は、存在する場合、HまたはBrを表す
ものが包含される。
【０１２３】
言及し得る本発明の実施形態には、式Iの化合物が、以下のリストから選択される化合物であるものが包含される：
（i）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（ii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（iii）  5 - [（3aS、4S、6aR）-2-オキソ-1,3,3a、4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、本明細書にてN-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((3aS,4S,6aR)-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミドとしても記載されており、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3- [(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、本明細書にてN-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((3aR,4R,6aS)-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミドとしても記載されている；
（iv）  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（v）  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（vi）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（vii）  N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド、本明細書にて(Z)-N-(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)アセトアミドとしても記載されている；
（viii）  (Z)-2-[1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されており、および/または、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aR,4R,6aS)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（ix）  tert-ブチル4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート、本明細書にて(Z)-tert-ブチル4-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラートとしても記載されている；
（x）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（xi）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xiii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-オキサゾール-4-イル-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xiv）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(2-メトキシアセチル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（xv）  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（xvi）  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xvii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（xviii）  (Z)-2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xix）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xx）  3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド；
（xxi）  5-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド；
（xxii）  (Z)-2-(5,7-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxiii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（xxiv）  N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-7-イル]アセトアミド、本明細書にてN-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミドとしても記載されている；
（xxv）  (Z)-2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxvi）  (Z)-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxvii）  (Z)-2-[7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxviii）  2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパンニトリル；
（xxix）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)ブト-2-エンニトリル；
（xxx）  (Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xxxi）  N-(1H-インドール-3-イル)イソキノリン-5-カルボキサミド；
（xxxii）  tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソプロピル]カルバマート；
（xxxiii）  (Z)-2-[1-(3-アミノ-1-オキソプロピル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxxiv）  
tert-ブチルN- [5-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-5-オキソ-ペンチル]カルバマート；
（xxxv）  (Z)-2-[1-(5-アミノ-1-オキソ-ペンチル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxxvi）  tert-ブチルN-[6-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-6-オキソ-ヘキシル]カルバマート；
（xxxvii）  (Z)-2-(1-(6-アミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
（xxxviii）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（xxxix）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xl）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（xii）  (Z)-2-(4,5-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xlii）  (Z)-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xiii）  4-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-カルボキサミド；
（xliv）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(キノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（xlv）  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（xlvi）  4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（xlvii）  5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（xlviii）  4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（xlix）  [3-[(E)-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]アジピン酸；
（l）  N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、本明細書にてN-(イソキノリン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミドとしても記載されている；
（li）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（lii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（liii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（liv）  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル；
（lv）  (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（lvi）  tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]カルバメート、本明細書にて(Z)-tert-ブチル(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメートとしても記載されている；
（lvii）  (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(1-(3-アミノプロパノイル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている；
（lviii）  5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]ペンタンアミド、本明細書にてN-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミドおよび/または5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]ペンタンアミドとしても記載されている；
（lix）  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
そして
（lx）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d](1H-インドール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル。
【０１２４】
言及し得る本発明の実施形態には、式Iの化合物が以下のリストから選択される化合物であるものが包含され得る：
（lxi）  (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
（lxii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（lx）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（lxiv）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル； そして
（lxv）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【０１２５】
本発明の特定の実施形態では、式Iの化合物は、正常細胞のための化学防護剤であり得て、そしてまた、癌細胞における有糸分裂を阻害し得て、および/また、有糸分裂およびオートファジーを阻害する可能性もある。言及し得る式Iの化合物（またはIa、Ib、Ic、Id、IeまたはIf（たとえば、またはIa、Ib、Ic、IdまたはIe））は、以下を包含し得る：
（i）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（ii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（iii）  5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド；
（iv）  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（v）  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（vi）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（vii）  N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド；
（viii）  tert-ブチル4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸；
（ix）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（x）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（xi）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（xii）  (Z)-tert-ブチル(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート；
（xiii）  N-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド；
（xiv）  N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド；
（xv）  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xvi）  (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xvii）  (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；そして
（xviii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d ]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル。
【０１２６】
化学保護/抗有糸分裂および/または抗有糸分裂/抗オートファジーの二重効果を有すると言及することができる式Iのさらなる化合物（またはIa、Ib、Ic、Id、IeまたはIf（たとえば、またはIa、Ib、Ic、IdまたはIe））としては、(Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルが挙げられる。
【０１２７】
本発明の特定の実施形態では、式Iの化合物は有糸分裂を選択的に阻害することができる。言及することができる式Iの化合物には、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロプ-2-エンニトリル、そして、(Z)-2-[1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル（および/または、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル）が包含され得る。
【０１２８】
本発明の特定の実施形態では、式Iの化合物は、選択的にオートファジーを阻害することができ、及び/又は正常細胞に対して化学的保護効果を提供することができる。言及することができる式Iの化合物は、以下を包含する：
（a）  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（b）  4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（c）  5-((E-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（d）  4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（e）  N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
（f）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（g）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（h）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；そして
（i）  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【０１２９】
オートファジーを阻害するおよび/または正常細胞に対する化学的保護効果を提供する化合物として言及することができる式Iのさらなる化合物（またはIa、Ib、Ic、Id、IeまたはIf（たとえば、またはIa、Ib、Ic、IdまたはIe））は、以下を包含する：
（i）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（ii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（iii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；そして
（iv）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【０１３０】
本発明の実施形態において、式Iの化合物は、(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)アクリロニトリルではない。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、「化学保護効果」、「正常細胞に対する化学保護効果」、「化学保護剤」、「化学保護剤」およびその同義語は、1つまたは複数の細胞傷害性組成物の細胞傷害作用から正常細胞（すなわち、非形質転換細胞）を保護するための式Iの化合物の特性に関する。特定の実施形態においては、前記保護は、癌細胞が細胞周期を通して進行することを可能にしながら、G1/S境界における正常細胞の可逆的な選択的停止によりもたらされ得るものである。理論に束縛されることを望まないが、G1/S境界における正常細胞の停止は、抗癌剤（たとえば、抗有糸分裂剤）が通常可能であるよりも高い用量で提供されることを可能にし、そのことにより、潜在的な有効性を高める。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、抗有糸分裂効果などのさらなる生物学的効果をも有し得ることに留意されたい。
【０１３２】
疑義を避けるために、式Iの化合物への言及は、文脈が許す限り、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IfまたはIgのいずれかの化合物（たとえば、I、Ia、Ib、Ic、IdまたはIe、たとえばI、Ia、Ib、IcまたはId）を含む。さらに、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IfまたはIgの化合物（たとえば、I、Ia、Ib、Ic、IdまたはIe、I、Ia、Ib、IcまたはIdのような）それ自体、そのような化合物の互変異性体、ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物、または薬学的に機能的な誘導体への言及を含む。
【０１３３】
言及することができる本発明のさらなる実施形態には、式Iの化合物を同位体標識するものが含まれる。しかしながら、言及することができる本発明の他の特定の実施形態は、式Iの化合物が同位体標識されていないものを含む。
【０１３４】
「同位体標識された」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の１つ以上の位置に非天然同位体（または非同位体の同位体）が存在する式Iの化合物への言及を含む。本明細書における「化合物中の１つ以上の位置」への言及は、式Iの化合物の１つ以上の原子を指すことが当業者に理解されるであろう。したがって、「同位体標識された」という用語は、化合物の１つ以上の位置で同位体的に富化された式Iの化合物への言及を含む。
【０１３５】
式Iの化合物の同位体標識または濃縮は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素のいずれかの放射性または非放射性同位体であってもよい。この点で言及され得る特定の同位体には、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、37Cl、77Br、82Brおよび125Iが含まれる。
【０１３６】
式Iの化合物が放射性または非放射性同位体で標識または富化される場合、言及され得る式Iの化合物には、化合物中の少なくとも1つの原子が同位体分布を示すものが含まれ、その放射性または非放射性同位体 問題の原子は、放射性または非放射性同位体の自然レベルよりも少なくとも10％（たとえば、10％から5000％、特に50％から1000％、より詳細には100％から500％）のレベルで存在する。
【０１３７】
本発明によれば、式Iの化合物は、単独で（すなわち、過剰増殖性疾患または障害の単独療法のような単剤療法として）投与することができる。しかし、本発明の代替の実施形態では、式Iの化合物は、別の治療薬（たとえば、過剰増殖性疾患または障害の治療のための別の治療薬）と組み合わせて投与することができる。本発明のさらに別の実施形態において、式Iの化合物は、外科的処置後の補助療法として、または増殖性障害または疾患の主な処置（たとえば、手術）前の術前補助療法として、独立した化合物として、または （たとえば、過剰増殖性疾患または障害の治療のための別の治療剤のような）別の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１３８】
したがって、本発明のさらなる態様は、以下に関する。
【０１３９】
（a）  本明細書中で先に定義したような抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物、および増殖性疾患または障害の治療に使用するための抗オートファジーおよび/または化学防護剤。
【０１４０】
本発明のこの態様において、上記に定義した式Iの化合物は、他の治療剤に対して順次、同時、または併用し投与することができる。
【０１４１】
（b）  上記で定義したような増殖性の疾患または障害の処置における使用のための抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物であり、ここで式Iの化合物は、抗オートファジーおよび/または化学保護剤に対して順次、同時、または併用し投与される。
【０１４２】
（c）  増殖性疾患または障害の治療のための薬剤の調製のための、上記で定義したような抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物および抗オートファジーおよび/または化学保護剤の使用であって、式 Iは、他の治療剤に対して順次、同時、または併用し投与される。
【０１４３】
（d）  増殖性疾患または障害の治療のための薬剤の調製のための、上記で定義したような抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物の使用であって、薬剤が抗オートファジー剤および/または化学予防剤と組み合わせて投与される方法を提供する。
【０１４４】
（e）  増殖性疾患または障害の治療方法であって、有効量の上記で定義した抗有糸分裂活性を有する式Iの化合物および抗オートファジーおよび/または化学予防剤をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４５】
（f）  （A）先に定義したような抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物、および（B）抗オートファジー剤および/または化学防護剤、を含む組み合わせ製品であり、成分（A）および（B）の各々は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化される。
【０１４６】
（g）  過剰増殖性疾患または障害の治療に使用するための、上記（f）で定義した組合せ製品。
【０１４７】
（h）  過剰増殖性疾患または障害の治療のための医薬の製造のための、上記（f）で定義した組合せ製品の使用。
【０１４８】
（i）  上記（f）で定義した組合せ製品の有効量を投与することを含む、過剰増殖性疾患または障害の治療方法。
【０１４９】
（j）  （a）から（e）で定義した式Iの化合物の使用および方法、または（g）から（i）で定義したその組み合わせ製品の使用および方法であって、治療がアジュバント 外科的治療後の治療、または増殖性障害または疾患の主な治療前の術前療法としての使用である方法。
【０１５０】
前述したように、本明細書で言及され得る抗有糸分裂活性のみを有する（または抗オートファジーおよび/または化学保護活性よりも抗有糸分裂活性に対して選択的である）式Iの化合物には、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロプ-2-エンニトリル、および、(Z)-2- [1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル（および/または、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル）が包含される。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「抗有糸分裂活性のみ」の用語は、抗オートファジー活性および/または化学的保護活性をほとんどまたは全く有さない化合物を指す。たとえば、化合物の抗有糸分裂活性と抗オートファジー活性との比（抗有糸分裂：抗オートファジーおよび/または化学保護効果）は、50：1より大きくてもよく、たとえば100：1以上、または、たとえば1,000：1以上である。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「抗オートファジー剤」という用語は、抗オートファジー剤として有用であることが知られている１つ以上の（たとえば１つの）治療剤、ならびに抗オートファジー剤および/ または化学防護剤; 抗オートファジーおよび/または化学防護剤である式Iの化合物は、抗オートファジーおよび/または化学防護剤のみであってもよく、または抗有糸分裂活性を有していてもよい。本明細書で言及することができる抗オートファジー剤には、PI3K阻害剤 (たとえば、3-メチルアデニン、ワートマニン、LY294002 (2-(4-モルホリニル)-8-フェニル-1(4H)ベンゾピラン-4-オン))、バフィロマイシンA1、タプシガルギン、リゾホスファチジン酸ナトリウム塩、スペルチン-1、フォルスコリン、ノコダゾール、L-アスパラギン、ビンブラスチン、ジブチリルcAMP、ヒドロキシクロロキン、トラザミド、キニーネ、SP600125（1,9-ピラゾロアントロン）、AICAR（5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド1-β-D-リボフラノシド）、アニソマイシン、SB-216763 (3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン)、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、Lys05、E64d ((2S,3S)-トランス-エポキシスクシニル-L-ロイシルアミド-3-メチルブタンエチルエステル)、ロイペプチン、ペプスタチンA、デスメチルクロミプラミン塩酸塩、ロリプラム、PMSF (フッ化フェニルメチルスルホニル)、EHNA (エリスロ-9-(2-ヒドロキシ-3-ノニル)アデニン塩酸塩)、ピフスリン-β、クロミプラミン、シクロヘキシミド、N-アセチル-L-システイン、GMX1778、p97阻害剤（たとえば、DBeQ（N2,N4-ジベンジルキナゾリン-2,4-ジアミン）、MDBN (3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレン))およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物が包含される。本明細書で言及することができる式Iの抗オートファジーおよび/または化学保護のみの化合物には、以下が包含される：
（a）  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（b）  4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（c）  5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（d）  4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（e）  N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
（f）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（g）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（h）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；そして
（i）  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【０１５３】
本明細書で言及することができる式Iのさらなる抗オートファジーのみの化合物には、以下が包含される：
（i）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（ii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（iii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；そして
（iv）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【０１５４】
本発明の特定の実施形態において、式Iの化合物は、化学保護剤および抗有糸分裂剤であり得る。 化学式Iの化学保護および抗有糸分裂化合物には、以下が包含される：
（i）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（ii）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル：
（iii）  5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド；
（iv）  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（v）  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（vi）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（vii）  N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド；
（viii）  tert-ブチル 4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸；
（ix）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（x）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（xi）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（xii）  (Z)-tert-ブチル(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート；
（xiii）  N-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド；
（xiv）  N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド；
（xv）  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xvi）  (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xvii）  (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル；
（xviii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；そして
（xix）  (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【０１５５】
式Iの化学保護のみの化合物には、以下が包含される：
（a）  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（b）  4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（c）  5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（d）  4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（e）  N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
（f）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（g）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（h）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル; そして
（i）  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル；
（j）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（k）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（l）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；そして
（m）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「式Iの抗オートファジー化合物」および「式Iの化学保護化合物」は互換的に使用することができ、二重の抗有糸分裂および化学保護（または抗オートファジー）活性を有する化合物に関連し得る。本明細書で使用する場合、「式Iの抗オートファジーのみの化合物」および「式Iの化学保護のみの化合物」は互換的に使用することができる。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、用語「順次、同時、または併用し投与される」は、別個の医薬製剤（１つは式Iの化合物を含み、もう１つは他の１つ以上の他の治療剤を含む）の投与; および式Iの化合物および他の治療剤を含有する単一の医薬製剤の投与を含む。
【０１５８】
上記の組み合わせ製品は、成分（A）を成分（B）と一緒に投与することを提供し、したがって、これらの製剤の少なくとも１つが成分（A）および少なくとも１つの成分（B）を含み、または組み合わせ製剤（すなわち、単一の 成分（A）および成分（B）を含む製剤）として提示（すなわち処方）され得る。
【０１５９】
したがって、さらに以下のものが提供される：
（I）  上記で定義したような抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物および抗オートファジーおよび/または化学的保護剤を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤（以下、 「組み合わせ製剤」として）; そして
（II）成分を含む部品のキット：
（i）  先に定義したような抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物中で含む医薬製剤; そして
（ii）  抗オートファジーおよび/または化学防護剤を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤、
これらの成分（i）および（ii）はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される。
【０１６０】
したがって、キットの成分（i）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した成分（A）である。同様に、成分（ii）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した成分（B）である。
【０１６１】
さらに本発明の態様は、以下に関係する。
【０１６２】
（a）  本明細書中で先に定義した抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物、および過剰増殖性疾患または障害の治療に用いる抗有糸分裂剤。
【０１６３】
本発明のこの態様において、上記に定義した式Iの化合物は、他の治療剤に対して順次、同時、または併用し投与することができる。
【０１６４】
（b）  過剰増殖性疾患または障害の治療における使用のための、上記で定義した抗オートファジー作用および/または化学保護作用のみを有する式Iの化合物であり、式Iの化合物は、抗有糸分裂剤に対して順次、同時、または併用し投与される。
【０１６５】
（c）  過剰増殖性疾患または障害の治療のための薬剤の調製のための、抗オートファジー作用および/または化学保護作用のみを有する式Iの化合物および抗分裂剤の使用であって、式 Iは、他の治療剤に対して順次、同時、または併用し投与される。
【０１６６】
（d）  過剰増殖性疾患または障害の治療のための薬剤の調製のための、上記で定義したような抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物の使用であって、薬剤は、有糸分裂阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６７】
（e）  過剰増殖性疾患または障害の治療方法であって、有効量の上記で定義した抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物および抗有糸分裂剤をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６８】
（f）  （C）上記で定義したような抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物、および（D）抗有糸分裂剤、を含む組合せ製品であり、成分（C）および（D）の各々は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化される。
【０１６９】
（g）  過剰増殖性疾患または障害の治療に使用するための、上記（f）で定義した組合せ製品。
【０１７０】
（h）  過剰増殖性疾患または障害の治療のための医薬の製造のための、上記（f）で定義した組合せ製品の使用。
【０１７１】
（i）  上記（f）で定義した組合せ製品の有効量を投与することを含む、過剰増殖性疾患または障害の治療方法。
【０１７２】
（j）  （a）から（e）で定義した式Iの化合物の使用および方法、ならびに（g）から（i）で定義したその組み合わせ製品の使用および方法であって、この療法が、外科的処置後の補助療法として、または、増殖性障害または疾患の主な治療の前のネオアジュバント療法として使用することができる。
【０１７３】
本明細書中で言及されているように、抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する（または、抗有糸分裂作用および/または抗有糸分裂活性よりも化学的保護活性に選択的である）式Iの化合物には、以下が包含される：
（a）  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（b）  4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（c）  5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（d）  4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（e）  N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
（f）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（g）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（h）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；そして
（i）  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【０１７４】
本明細書に言及することができる抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する（または抗有糸分裂促進作用および/または抗有糸分裂活性よりも化学的保護活性に選択的である）さらなる式Iの化合物には、以下が包含される：
（i）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（ii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（iii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；そして
（iv）  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、「抗オートファジー活性のみ」、「化学保護活性のみ」および「抗オートファジー活性および/または化学的保護活性のみ」という用語は、抗有糸分裂活性をほとんどまたは全く有さない化合物を指す。たとえば、化合物の抗有糸分裂活性と抗オートファジーおよび/または化学保護活性（抗オートファジー：抗有糸分裂および/または化学保護）との比は、50：1より大きくてもよく、たとえば100：1以上、または、たとえば1,000：1以上である。
【０１７６】
本明細書で使用される場合、用語「抗有糸分裂剤」は、抗有糸分裂剤として有用であることが知られている１つ以上の（例えば1つの）治療剤、ならびに抗有糸分裂剤のみである式Iの化合物への言及を含む。本明細書で言及され得る有糸分裂阻害剤には、タキサン（たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、コルヒチン、ポドフィロトキシン、ポドフィリン、テニポシド、グリセオフルビン、ハロコンドリンB、エリブリン、エストラムスチン、エポチロン（たとえば、エポチロンA-F、イクサベピロン、パチュピロン、サゴピロン、BMS-310705、BMS-247550）、および、それらの薬学的に許容される塩または溶媒和物が包含される。本明細書に言及し得る式Iの有糸分裂阻害剤のみの化合物には、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロプ-2-エンニトリル、そして、(Z)-2-[1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル（および/または、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル）が包含される。
【０１７７】
上記の組合せ製品は、成分（D）と組み合わせて成分（C）の投与を提供し、したがって、これらの製剤の少なくとも1つが成分（C）を含み、少なくとも1つが成分 （すなわち成分（C）および成分（D）を含む単一の製剤として提示されてもよい）として存在してもよい。
【０１７８】
したがって、さらに以下が提供される：
（I）  上記で定義した抗オートファジー作用および/または化学予防作用のみを有する式Iの化合物および抗有糸分裂剤を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤（以下、「組み合わせ製剤」という）、および; 
（II）以下の成分を含む部品のキット：
（i）  上記で定義した抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として含む医薬製剤; そして
（ii）  抗有糸分裂剤を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤であり、
これらの成分（i）および（ii）はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される。
【０１７９】
したがって、キットの成分（i）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物中の成分（C）である。同様に、成分（ii）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物中の成分（D）である。
【０１８０】
さらに本発明の態様は、以下に関する。
（a）  本明細書中で先に定義したような抗有糸分裂活性のみを有する化合物、および増殖性疾患または障害の治療に用いるための抗オートファジーおよび/または化学予防剤。
【０１８１】
本発明のこの局面において、抗有糸分裂活性のみを有する化合物および抗オートファジーおよび/または化学的保護剤は、先に定義した通りであり、それらは、順次、同時、または併用し投与することができる。
【０１８２】
（b）  増殖性疾患または障害の治療における使用のための、上記で定義したような抗有糸分裂活性のみを有する化合物であって、ここで、抗有糸分裂活性のみを有する化合物は、抗オートファジー及び/又は化学的保護剤に対して順次、同時、または併用し投与される。
【０１８３】
（c）  増殖性疾患または障害の治療のための薬剤の調製のための、上記で定義したような抗有糸分裂活性のみを有する化合物および抗オートファジーおよび/または化学防御剤の使用であって、抗有糸分裂活性のみを有する化合物は、他の治療剤に対して順次、同時、または併用し投与される。
【０１８４】
（d）  増殖性疾患または障害の治療のための薬剤の調製のための、先に定義したような抗有糸分裂活性のみを有する化合物の使用であって、薬剤が抗オートファジー剤および/または化学予防剤と組み合わせて投与される方法を提供する。
【０１８５】
（e）  上記で定義したような抗有糸分裂活性のみを有する化合物の有効量の投与を含む、増殖性疾患または障害の処置方法、および、抗オートファジー剤および/または化学的保護剤をそのような治療を必要とする患者に投与する方法。
【０１８６】
（f）  （E）先に定義したような抗有糸分裂活性のみを有する化合物、および（F）抗オートファジー剤および/または化学的保護剤であって、成分（E）および（F）の各々は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合され製剤化された、組合せ製品。
【０１８７】
（g）  過剰増殖性疾患または障害の治療に使用するための、上記（f）で定義した組合せ製品。
【０１８８】
（h）  過剰増殖性疾患または障害の治療のための医薬の製造のための、上記（f）で定義した組合せ製品の使用。
【０１８９】
（i）  上記（f）で定義した組合せ製品の有効量を投与することを含む、過剰増殖性疾患または障害の治療方法。
【０１９０】
（j）  （a）から（e）で定義した式Iの化合物の使用および方法、または（g）から（i）で定義したその組み合わせ製品の使用および方法であって、 外科的治療後の治療、または増殖性障害または疾患の主な治療前のネオアジュバント療法としての使用。
【０１９１】
本明細書で使用される場合、用語「抗有糸分裂剤」は、抗有糸分裂剤として有用であることが知られている1つ以上の（例えば1つの）治療剤、ならびに抗有糸分裂剤のみである式Iの化合物への言及を含む。本明細書で言及され得る有糸分裂阻害剤には、タキサン（たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、コルヒチン、ポドフィロトキシン、ポドフィリン、テニポシド、グリセオフルビン、ハロコンドリンB、エリブリン、エストラムスチン、エポチロン（たとえば、エポチロンA-F、イクサベピロン、パチュピロン、サゴピロン、BMS-310705、BMS-247550）、および、それらの薬学的に許容される塩または溶媒和物が包含される。本明細書に言及し得る式Iの有糸分裂阻害剤のみの化合物には、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロプ-2-エンニトリル、そして、(Z)-2-[1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル（および/または、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル）が包含される。
【０１９２】
本明細書で使用される場合、「抗オートファジー剤」という用語には、抗オートファジー剤として有用であることが知られている1つ以上の（たとえば1つの）治療剤、ならびに抗オートファジー剤および/または化学保護剤のみのものが包含される。本明細書で言及され得る抗オートファジー剤には、PI3K阻害剤（たとえば、3-メチルアデニン、ワートマニン、LY294002 (2-(4-モルホリニル)-8-フェニル-1(4H)ベンゾピラン-4-オン))、バフィロマイシンA1、タプシガルギン、リゾホスファチジン酸ナトリウム塩、スペルシン-1、フォルスコリン、ノコダゾール、L-アスパラギン、ビンブラスチン、ジブチリルcAMP、ヒドロキシクロロキン、トラザミド、キニーネ、SP600125 (1,9-ピラゾロアントロン)、AICAR (5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド1-β-D-リボフラノシド)、アニソマイシン、SB-216763 (3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン)、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、Lys05、E64d ((2S,3S)-トランス-エポキシスクシニル-L-ロイシルアミド-3-メチルブタンエチルエステル)、ロイペプチン、ペプスタチンA、塩酸デスメチルクロミプラミン、ロリプラム、PMSF (フェニルメチルスルホニルフルオライド)、EHNA (エリトロ-9-(2-ヒドロキシ-3-ノニル)アデニン塩酸塩)、ピフチリン-β、クロミプラミン、シクロヘキシミド、N-アセチル-L-システイン 、GMX1778、p97阻害剤（たとえば、DBeQ (N2,N4-ジベンジルキナゾリン-2,4-ジアミン)、MDBN (3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレン))およびそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物が包含される。本明細書で言及することができる式Iの抗オートファジーおよび/または化学保護のみの化合物には：
（a）  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（b）  4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル）ビニル)-2,7-ナフチリジン；
（c）  5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン；
（d）  4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル）ビニル)-2,7-ナフチリジン
（e）  N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
（f）  (Z)-2-(1H-インドール-3-イル）-3-（2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル；
（g）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；
（h）  (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル；そして
（i）  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
が包含され得る。
【０１９３】
本明細書で言及することができる式Iのさらなる抗オートファジーおよび/または化学保護のみの化合物には、
（i）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（ii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
（iii）  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；そして
（iv）  (Z)-3-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
が含まれる。
【０１９４】
本発明の特定の実施形態において、式Iの化合物は、上記で定義した化学保護剤および抗有糸分裂剤であり得る。
【０１９５】
本明細書で使用する場合、「式Iの抗オートファジーのみの化合物」および「式Iの化学保護のみの化合物」は、互換的に使用することができる。
【０１９６】
本明細書で使用される場合、用語「抗有糸分裂活性のみ」、「化学的保護活性のみ」および「抗オートファジーのみ」は、上で定義した通りである。
【０１９７】
上記の組合せ製品は、成分（E）を成分（F）と組み合わせて投与することを提供し、そして、少なくとも1つは成分（E）を含むこれらの配合物と少なくとも一方は成分（F）を含むものとの組み合わせ製品、または、（すなわち、成分（E）と成分（F）とを含む単一の製剤として提供される）成分（E）と成分（F）とを含む単一の製剤として提供される）組み合わせ製剤（すなわち調合剤）として提示され得る。
【０１９８】
したがって、さらに以下のものが提供される：
（I）抗有糸分裂活性のみを有する化合物、および、抗オートファジー剤および/または化学防護剤（上記の両方）とを、 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤（以下、当該製剤を「複合製剤」という。）；および
（II）以下の成分を含む部品のキット：
（i）先に定義したような抗有糸分裂活性のみを有する化合物を、薬理学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤；および
（ii）抗オートファジーおよび/または化学防護剤を、薬理学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤、
これらの成分（i）および（ii）はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される。
【０１９９】
したがって、キットの一部分である成分（i）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体に混合された成分（E）である。同様に、成分（ii）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体に混合された成分（F）である。
【０２００】
式Iの化合物は、任意の適切な経路によって投与することができるが、特に、経口、皮下、経粘膜（たとえば、舌下または口腔）、直腸、経皮、経鼻、肺（たとえば、気管支または気管支）、局所的、非経口的、任意の他の非経口経路によって、薬学的に許容される剤形で化合物を含む医薬製剤の形態にて投与することができる。言及され得る投与の特定の様式には、経口、静脈内、皮膚、皮下、鼻内、筋肉内または腹腔内投与が含まれる。
【０２０１】
式Iの化合物は、一般に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物中の医薬製剤として投与され、これは、意図される投与経路および標準的な製薬実務を考慮して選択することができる。このような薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり得ており、使用条件下で有害な副作用または毒性を有さなくてもよい。適切な医薬製剤は、例えば、Remington The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Printing Company，ペンシルベニア州イーストン（1995）に見出すことができる。非経口投与のためには、発熱物質を含まず、必要なpH、等張性および安定性を有する非経口的に許容される水溶液を使用することができる。適切な溶液は当業者に周知であり、多くの方法が文献に記載されている。薬物送達の方法の簡単な概説は、たとえば、 Langer，Science（1990）249，1527にも見出すことができる。
【０２０２】
そうでなければ、適切な製剤の調製は、日常的な技術を使用して、および/または標準的および/または許容される薬務に従って、当業者によって日常的に達成され得る。
【０２０３】
本発明に従って使用される任意の医薬製剤中の式Iの化合物の量は、処置すべき症状の重篤度、処置されるべき特定の患者、ならびに使用される化合物（複数可）のような他の要因に依存する様々な因子に依存している。いずれにしても、製剤中の式Iの化合物の量は、当業者によって日常的に決定されてもよい。
【０２０４】
たとえば、錠剤またはカプセルなどの固体経口組成物は、1から99％(w/w)の活性成分；0から99％(w/w)の希釈剤または充填剤；0から20％(w/w)の崩壊剤；0から5％(w/w)の潤滑剤；0から5％(w/w)の流動助剤；0から50％(w/w)の造粒剤または結合剤；0から5％(w/w)の抗酸化剤；および0から5％(w/w)の顔料を含有してもよい。制御放出錠剤は、さらに0から90％(w/w)の放出制御ポリマーを含有することができる。
【０２０５】
非経口製剤（注射用溶液または懸濁液または点滴用溶液など）は、1から50％(w/w)の活性成分；および50％(w/w)から99％(w/w)の液体または半固体の担体またはビヒクル（たとえば、水のような溶媒）；0から20％(w/w)の1種以上の、緩衝剤、酸化防止剤、懸濁安定剤、等張化剤および防腐剤のような他の賦形剤を含有してもよい。
【０２０６】
障害、および治療される患者、ならびに投与経路に依存して、式Iの化合物は、それを必要とする患者に様々な治療上有効な用量で投与され得る。
【０２０７】
しかし、本発明の文脈において哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な時間枠にわたって哺乳動物において治療応答を達成するのに十分であるべきである。当業者は、正確な用量および組成物および最も適切な送達レジメンの選択は、とりわけ、製剤の薬理学的特性、処置される状態の性質および重症度、およびレシピエントの身体的状態および精神的鋭敏さによって影響される 特定の化合物の効力、治療される患者の年齢、状態、体重、性別および応答、および疾患の段階/重症度に依存するものであることを認識するであろう。
【０２０８】
投与は、連続的または間欠的であり得る（例えばボーラス注射による）。投薬量は、投与の時期および頻度によって決定することもできる。経口または非経口投与の場合、投薬量は、式Iの化合物で、一日あたり約0.01mgから約1000mgで変更し得る。
【０２０９】
いずれにしても、医師または他の熟練者は、個々の患者に最も適した実際の投薬量を日常的に決定することができる。上記用量は、平均の場合の例である。当然のことながら、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得ていて、そのようなものは本発明の範囲内である。
【０２１０】
本明細書に記載される本発明の態様（例えば、上記の化合物、組み合わせ、方法および使用）は、本明細書に記載の状態の処置において、それらの状態の治療に使用するための先行技術において知られている類似の化合物、組み合わせ、方法（処置）または使用よりも、医師および/または患者にとってより便利であり、より効果的である可能性があり、
毒性がより低い可能性があり、より良好な選択性を有することができ、より広い範囲の活性を有することができ、より強力な可能性があり、副作用がより少ない可能性があり、または他の有用な薬理学的性質を有してもよい。
【０２１１】
式Iの他の化合物は、例えば以下の実施例の節に記載するように、当業者に周知の技術に従って調製することができる。
【０２１２】
式Iの最終化合物（またはその前駆体および他の関連する中間体）中のR 2のような置換基は、当業者に周知の方法によって以下に記載されるプロセスの後またはその間に1回以上改変され得る。そのような方法の例には、置換、還元（例えば、適切な存在下でのカルボニル結合の還元や、必要に応じて、LiBH4またはNaBH4のような化学選択性還元剤）、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、およびエーテル化が挙げられる。前駆体基は、反応順序の任意の時点で、このような異なる基または式Iで定義される基に変化させることができる。
【０２１３】
本発明の化合物は、従来の技術（例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取HPLCなど）を用いて、それらの反応混合物から単離することができる。
【０２１４】
以下に記載される方法において、中間化合物の官能基は、保護基によって保護される必要があり得る。
【０２１５】
官能基の保護および脱保護は、上記のスキームにおける反応の前または後に行うことができる。
【０２１６】
保護基は、当業者に周知の技術および後述の技術に従って除去することができる。たとえば、以下に記載される保護された化合物/中間体は、標準的な脱保護技術を用いて化学的に保護されていない化合物に変換され得る。
【０２１７】
関与する化学の種類は、保護基および合成を達成するための配列の必要性および種類を決定づけるであろう。
【０２１８】
保護基の使用については、J W F McOmie編集の「Protective Groups in Organic Chemistry」，Plenum Press (1973)、および、T.W. Greene & P.G.M. Wutz著の「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版，Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【０２１９】
本明細書で使用される「官能基」という用語は、保護されていない官能基の場合には、ヒドロキシ-、チオ-、アミノ官能基、カルボン酸を意味し、保護された官能基の場合には、低級アルコキシ基、S-アセチル、カルボン酸エステルを意味する。
【０２２０】
本発明の特定の態様を具体化する非限定的な実施例を以下に記載する。
【実施例】
【０２２１】
化学実施例
【０２２２】
一般的手順
有機合成のための試薬は、商業的供給元から購入した。反応は、シリカゲル被覆アルミニウム板（Merck 60、F254）上の薄層クロマトグラフィー（TLC）によって、UV光下で視覚化し、過マンガン酸カリウム、アニスアルデヒドまたはセリウムアンモニウムモリブデン酸塩溶液を現像することで、定常的にモニターされた。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル（Merck 60,70-230メッシュ）で行った。マイクロ波反応は、バイオタージ社マイクロウェーブリアクターを用いて行った。化合物の予備純度および同一性は、Agilent 1200 Infinityシリーズモジュールでの分離後のエレクトロスプレーイオン化（ESI）ポジティブモードでのAgilent 6130四極子質量分析計でのタンデムHPLC /質量スペクトル（LC-MS）分析により、精製後に評価した。HPLC分離は、254nmのUV検出波長で、Thermo Scientific Hypersil GOLDカラム（5μm、150×2.1mm）で行った。以下のHPLC法を適用した：0.5mL/分の流速で、水中の10-95％アセトニトリル+2分間にわたる0.1％ギ酸の勾配を用いて分離し、4.5分間保持し、次いで10％アセトニトリルに0.1分間保持し、さらに1.4分間保持する。1Hおよび13C核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、Bruker Avance 400 Ultrashield分光計を用いて記録した。残留溶媒ピークを用いてピーク位置を参照した。高分解能MS（HRMS）は、Bruker microTOF-Q IIを用いて決定した。単結晶X線結晶構造決定は、シンガポール国立大学化学学部のX線回折研究所、化学、分子および材料分析センターで行った。
【０２２３】
スキームA
2018518536.tif 000019
【０２２４】
一般的手順(1)：
マイクロ波法：乾燥したマイクロ波バイアル中の無水メタノール（出発物質2.31mmolに対して4mL）に溶解したインドール-3-アセトニトリル誘導体（1.0当量）に、ナトリウムメトキシド（1.7当量）を加え、光から保護して室温で15分間撹拌した。キノリン/イソキノリン - カルボキシアルデヒド誘導体（1.2当量）を添加し、混合物を95℃で8.5分間マイクロ波照射した。反応物を室温に冷却し、次いで氷/塩浴中で冷却した。得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物として固体を得た。
【０２２５】
密封管法：乾燥したガラス反応管中のインドール-3-アセトニトリル誘導体（1.0当量）、キノリン/イソキノリン - カルボキシアルデヒド誘導体（1.0当量）、ナトリウムメトキシド（3.0当量）に、無水メタノール（インドール-3-アセトニトリル誘導体7.72mmolに対して15mL）を添加した。反応管を密封し、オイルバス中で光から保護して、16時間75℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで氷/塩浴中で冷却した。得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物として固体を得た。
【０２２６】
化学実施例2（化合物2）[a156]
Chemical Example 1 (Compound 1) [a131]
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000020
【０２２７】
化合物1 [a131]（114mg、0.386mmol）を、一般的手順（1）のマイクロ波法に従い、インドール-3-アセトニトリル（120mg、0.769mmol）、イソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（147mg、0.938mmol）およびナトリウムメトキシド（71mg、1.307mmol）から、黄色固体として調製した。収率：47%。アセトンとメタノールを用いた再結晶により黄色結晶を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.41 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 152.93, 143.69, 137.26, 133.54, 132.54, 131.29, 130.25, 128.91, 128.23, 127.44, 127.11, 123.83, 122.56, 120.69, 119.50, 117.96, 117.12, 112.56, 110.43, 110.41。LC-MS (ESI): m/z 296.1 [M + H]+。HRMS (ESI): m/z計算値[M + H]+ C20H14N3+ 296.1182、実測値 296.1190。
【０２２８】
化学実施例2（化合物2）[a156]
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000021
【０２２９】
化合物2 [a156]（602mg、1.849mmol）を、一般的手順（1）のマイクロ波法に従い、5-メトキシ - インドール-3-アセトニトリル（525mg、2.819mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（545mg、3.468mmol）から、黄色固体として調製した。収率：66%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 2H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 154.55, 152.91, 143.64, 133.57, 132.44, 132.19, 131.47, 130.27, 128.81, 128.23, 127.67, 127.11, 124.26, 117.98, 117.18, 113.20, 112.41, 110.47, 110.15, 101.66, 55.51。LC-MS (ESI): m/z 326.1 [M + H]+。HRMS（ESI)：m/z 計算値[M + H]+ C21H16N3O+ 326.1288、実測値326.1294。
【０２３０】
化学実施例3（化合物3）[a159]
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(キノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000022
【０２３１】
化合物3 [a159]（137mg、0.464mmol）を、一般的手順（1）マイクロ波法に従い、インドール-3-アセトニトリル（118mg、0.758mmol）およびキノリン-5-カルボキシアルデヒド（147mg、0.932mmol）から、黄色固体として調製した収率：54%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.99 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 150.87, 147.73, 137.24, 133.12, 132.90, 132.81, 130.24, 129.08, 127.36, 126.65, 126.28, 123.83, 122.54, 121.84, 120.65, 119.55, 117.99, 112.52, 110.46。
【０２３２】
化学実施例4（化合物4）[b181]
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000023
【０２３３】
化合物4 [a181]（42mg、0.142mmol）を、一般的手順（1）のマイクロ波法に従い、インドール-3-アセトニトリル（93mg、0.595mmol）および2,7-ナフチリジン-4-カルボキシアルデヒド（86mg、0.541mmol）から、橙色固体として調製した。収率： 24%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 153.40, 147.51, 145.50, 137.39, 136.17, 128.89, 128.06, 125.48, 123.79, 122.64, 120.78, 119.60, 117.72, 116.46, 112.64, 111.68, 110.32。
【０２３４】
スキームB
2018518536.tif 000024
【０２３５】
一般的手順(2)：
インドール誘導体（1.0当量）を酢酸（出発物質3.23mmolに対して1.7mL）および水（出発物質3.23mmolに対して1.7mL）に溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。次いで、H2O（1.25当量）中のホルムアルデヒド37％w / wおよびH2O（1.75当量）中のジメチルアミン40％w/wを添加した。室温に温め、16時間撹拌し反応させた。氷を加えて反応を停止させ、5N NaOHでpH12から14にアルカリ化させた。得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出した。結合させた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させてグラニル生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３６】
一般的手順(3)：
グラミン誘導体（1.0当量）をエタノール（出発物質1.34mmolに対して5.5mL）および水（出発物質1.34mmolに対して0.55mL）に溶解した。このグラミン溶液を別のフラスコ中で秤量したシアン化カリウム（2.0当量）に添加した。ヨードメタン（2.6当量）を加え、室温で16時間激しく撹拌し反応物させた。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、インドール-3-アセトニトリル誘導体生成物が得られた。
【０２３７】
化学実施例5（化合物5）[b44]
(Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
【０２３８】
中間体1  (7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
2018518536.tif 000025
【０２３９】
中間体1（610mg、2.410mmol）を、一般的手順（2）に従い、7-ブロモインドール（546mg、2.785mmol）から、褐色固体として調製した。収率：86%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)。
【０２４０】
中間体2  2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000026
【０２４１】
中間体2（224mg、0.951mmol）を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液として4：1のヘキサン/酢酸エチルを用いた一般的手順（3）に従い、中間体1（592mg、2.339mmol）から、オフホワイトの固体として調製した。収率：41%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.0 Hz, 2H)。
【０２４２】
化学実施例5  (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000027
【０２４３】
化合物5 [b44]（66mg、0.176mmol）を、一般的手順（1）密閉管法に従い、中間体2（46mg、0.197mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（31mg、0.197mmol）から、鮮黄色の固体として調製した。収率：90%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 152.94, 143.71, 135.86, 134.00, 133.55, 131.11, 130.33, 129.12, 128.63, 128.22, 127.12, 125.69, 124.99, 121.85, 118.89, 117.88, 117.19, 111.42, 109.70, 105.32。LC-MS (ESI): m/z 374.0, 376.0 [M + H]+。
【０２４４】
化学実施例6（化合物6）[b46]
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
【０２４５】
中間体3  (7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
2018518536.tif 000028
【０２４６】
中間体3（574mg、2.810mmol）を、一般的手順（2）に従い、7-メトキシインドール（427mg、2.897mmol）から、暗黄色の油状物として調製した。収率： 97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (bs, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)。
【０２４７】
中間体4  2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000029
【０２４８】
中間体4（138mg、0.739mmol）を、一般手順（3）に従い、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液として3：1のヘキサン/酢酸エチルを使用して、中間体3（392mg、1.919mmol）から、白色固体として調製した。収率：39%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (bs, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.82 (s, 2H)。
【０２４９】
化学実施例6  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000030
【０２５０】
化合物6 [b46]（105mg、0.323mmol）を、一般手順（1）の密封法に従い、中間体4（73mg、0.393mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（62mg、0.393mmol）から、黄色固体として調製した。収率：82%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.40 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 152.92, 146.53, 143.69, 133.54, 132.59, 131.24, 130.21, 128.90, 128.22, 127.45, 127.10, 126.71, 125.33, 121.41, 117.97, 117.09, 112.00, 110.91, 110.35, 103.07, 55.32。LC-MS (ESI): m/z 326.1 [M + H]+。
【０２５１】
スキームC
2018518536.tif 000031
【０２５２】
一般的手順(4)：
氷浴中で冷却したDMF（出発物質1.10mmolに対して0.7mL）を含有する乾燥した二口丸底フラスコに、POCl3（1.95当量）をゆっくり加えた。20分間撹拌した後、DMF中のインドール誘導体（1.0当量）の溶液（出発物質1.10mmolに対して3mL）を滴下した。室温に温め、1.5時間撹拌し反応物させた。氷浴中で氷を加え、続いて1N NaOH（40mL）を滴下して反応を停止させた。粗混合物を室温に放置し、形成された沈殿物を濾過して、3-ホルミル-インドール誘導体生成物を得た。
【０２５３】
一般的手順(5)：
3-ホルミル-インドール誘導体（1.0当量）および水素化ホウ素ナトリウム（3.0当量）に、メタノール（出発物質1.0mmolに対して9mL）およびホルムアミド（出発物質1.0mmolに対して9mL）を加え、室温で15分間攪拌した。
混合物に、別のフラスコ中で秤量したシアン化カリウム（10.0当量）を加え、54℃で16時間撹拌した。ブラインおよび数滴の5N NaOHを添加して反応を停止させ、続いてジクロロメタンで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、インドール-3-アセトニトリル誘導体生成物が得られた。
【０２５４】
化学実施例7（化合物7）[b2]
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
【０２５５】
中間体5  2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000032
【０２５６】
中間体5（687mg、3.604mmol）を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液としてヘキサン/酢酸エチル（7：3）を用いる一般的手順（5）に従い、5-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド（959mg、5.338mmol）から、ベージュ色固体として調製した。収率：68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 1.0 Hz, 2H)。
【０２５７】
化学実施例7  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000033
【０２５８】
化合物7 [b2]（55mg、0.165mmol）を、一般的手順（1）のマイクロ波法に従い、中間体5（82mg、0.431mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（75mg、0.474mmol）から、光沢のある黄色の固体として調製した。収率：38%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 152.89, 143.62, 136.04, 133.66, 133.56, 131.36, 130.39, 129.22, 128.98, 128.20, 127.11, 125.20, 125.02, 122.39, 118.58, 117.92, 117.33, 114.22, 109.97, 109.78。LC-MS (ESI): m/z 330.0 [M + H]+。
【０２５９】
化学実施例8（化合物8）[b3]
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
【０２６０】
中間体6  2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000034
【０２６１】
中間体6（295mg、1.255mmol）を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用溶出液としてヘキサン/酢酸エチル（65:35）を用いる一般的手順（5）に従い、5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド（366mg、1.631mmol）から、白色固体として調製した。収率：76%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (bs, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 3.80 (d, J = 1.0 Hz, 2H)。
【０２６２】
化学実施例8  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000035
【０２６３】
化合物8 [b3]（31mg、0.083mmol）を、一般手順（1）マイクロ波法に従い、中間体6（61mg、0.261mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（45mg、0.287mmol）から、黄色固体として調製した。収率：32%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 3H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 152.88, 143.60, 136.41, 133.61, 133.54, 131.37, 130.36, 129.20, 128.94, 128.19, 127.09, 125.75, 124.87, 121.47, 117.93, 117.32, 114.71, 113.14, 109.80, 109.74。LC-MS (ESI): m/z 374.0, 376.0 [M + H]+。
【０２６４】
化学実施例9（化合物9）[b38]
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
【０２６５】
中間体7  6-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド
2018518536.tif 000036
【０２６６】
中間体7（1.579g、9.011mmol）を、一般手順（4）に従い、6-メトキシインドール（2.244g、15.25mmol）から、黒色固体として調製した。収率：59%。1H NMR (400 MHz, アセトン) δ: 10.95 (bs, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
【０２６７】
中間体8  2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000037
【０２６８】
中間体8（268mg、1.438mmol）を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用溶出液としてヘキサン/酢酸エチル（65:35）を用いる一般的手順（5）に従い、中間体7（561mg、3.201mmol）から、ベージュ色固体として調製した。収率：45%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (bs, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (d, J = 1.1 Hz, 2H)。
【０２６９】
化学実施例9  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000038
【０２７０】
化合物9 [b38]（89mg、0.274mmol）を、一般的手順（1）の密閉管法に従い、中間体8（58mg、0.313mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（49mg、0.313mmol）から、黄色固体として調製した。収率：88%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 156.30, 152.94, 143.69, 138.28, 133.56, 131.90, 131.37, 130.28, 128.88, 128.25, 127.14, 126.34, 120.33, 117.99, 117.94, 117.16, 110.78, 110.67, 110.56, 95.38, 55.26。LC-MS (ESI): m/z 326.1 [M + H]+。
【０２７１】
化学実施例10（化合物10）[b39]
(Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
【０２７２】
中間体9  6-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド
2018518536.tif 000039
【０２７３】
中間体9（7.800g、34.81mmol）を、一般的手順（4）に従い、6-ブロモインドール（7.533g、38.42mmol）から、褐色固体として調製した。収率：90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.85 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H)。
【０２７４】
中間体10  2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000040
【０２７５】
中間体10（347mg、1.476mmol）を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液としてヘキサン/酢酸エチル（7：3）を用いる一般的手順（5）に従い、中間体9（843mg、3.764mmol）から、ベージュ色固体として調製した。収率：39%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 3.81 (d, J = 1.0 Hz, 2H)。
【０２７６】
化学実施例10  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000041
【０２７７】
化合物10 [b39]（99mg、0.265mmol）を、一般的手順（1）の密閉管法に従い、中間体10（71mg、0.301mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（47mg、0.301mmol）から、黄色固体として調製した。収率：87%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.40 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 152.92, 143.67, 138.53, 133.52, 133.15, 131.18, 130.29, 129.00, 128.82, 128.21, 127.10, 123.28, 123.01, 121.17, 117.87, 117.16, 115.27, 115.02, 110.48, 109.87。LC-MS (ESI): m/z 374.0, 376.0 [M + H]+。
【０２７８】
スキーム D
2018518536.tif 000042
【０２７９】
一般的手順(6)：
ベンジルオキシインドール誘導体（1.0当量）のTHF溶液（出発物質11.28mmolに対して18mL）に、10％パラジウム/炭素（10mmol％）を添加した。反応混合物を、パールシェーカー水素化装置を用いて30psiの水素下で7時間振とうした。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヒドロキシインドール誘導体生成物を得た。
【０２８０】
一般的手順(7)：
ヒドロキシインドール誘導体（1.0当量）のDMF（出発物質0.99mmolに対して5mL）中の溶液に、アルキルハライド（3.0当量）および炭酸カリウム（3.5当量）を添加した。47℃で16時間撹拌し反応させた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、アルコキシインドール生成物が得られた。
【０２８１】
化学実施例11（化合物11）[b15]
(Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
【０２８２】
中間体11  2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000043
【０２８３】
中間体11（1.65g、9.57mmol）を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液としてヘキサン/酢酸エチル（1：1）を用いる一般的手順（6）に従い、THF（18mL）中の5-ベンジルオキシインドール-3-アセトニトリル（2.96g、11.28mmol、1.0当量）から、オフホワイトの固体として調製した。収率：84%。1H NMR (400 MHz, アセトン) δ: 10.04 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 0.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 0.9 Hz, 2H)。
【０２８４】
Intermediate 12 2-(5-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy)-1H-indol-3-yl)acetonitrile
2018518536.tif 000044
【０２８５】
中間体12（121mg、0.444mmol）を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液として3：2のヘキサン/酢酸エチルを用いる一般的手順（7）に従い、中間体11（170mg、0.989mmol）および2-（2-ブロモエチル）-1,3-ジオキソラン（348μL、537mg、2.966mmol）から、淡黄色油状物として調製した。収率：45%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (bs, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.22 - 2.18 (m, 2H)。
【０２８６】
化学実施例11  (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000045
【０２８７】
化合物11 [b15]（42mg、0.101mmol）を、一般的手順（1）のマイクロ波法に従い、中間体12（116mg、0.426mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（107mg、0.682mmol）から、黄色固体として調製した。収率：24%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 153.59, 152.92, 143.60, 133.57, 132.46, 132.40, 131.52, 130.29, 128.79, 128.24, 127.87, 127.13, 124.33, 117.99, 117.22, 113.32, 112.84, 110.47, 110.13, 102.64, 101.31, 64.22, 64.10, 33.52。LC-MS (ESI): m/z 412.2 [M + H]+。
【０２８８】
化学実施例12（化合物12）[b16]
(Z)-2-(5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
【０２８９】
中間体13  2-(5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000046
【０２９０】
中間体13（76mg、0.330mmol）を、一般的手順（7）に従い、中間体11（91mg、0.530mmol）および2-ブロモエチル-メチル-エーテル（150μL、221mg、1.591mmol）から、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液として3：2のヘキサン/酢酸エチルを用いて、淡黄色油状物として調製した。収率：62%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (bs, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.78 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H)。
【０２９１】
化学実施例12  (Z)-2-(5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000047
【０２９２】
化合物12[b16]（34mg、0.092mmol）を、一般的手順（1）のマイクロ波法に従い、中間体13（75mg、0.326mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（67mg、0.423mmol）から、黄色固体として調製した。収率：28%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.83 - 3.58 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 153.71, 152.91, 143.61, 133.57, 132.54, 132.29, 131.53, 130.30, 128.80, 128.23, 127.73, 127.12, 124.25, 117.97, 117.24, 113.21, 112.89, 110.50, 110.18, 102.70, 70.62, 67.54, 58.17。LC-MS (ESI): m/z 370.1 [M + H]+。
【０２９３】
スキーム E
2018518536.tif 000048
【０２９４】
一般的手順(8)：
アセトニトリル（出発物質1.20mmolに対して5mL）中のハロゲン化アルキル（1.0当量）の溶液に、炭酸カリウム（3.7当量）、ヨウ化ナトリウム（1.5当量）およびアミン（3.0当量）を添加した。混合物を加熱して40時間還流した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アルキルアミン生成物を得た。
【０２９５】
化学実施例13（化合物13）[b12]
(Z)-2-(5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
【０２９６】
中間体14  2-(5-(3-クロロプロポキシ)-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000049
【０２９７】
中間体14（150mg、0.603mmol）を、一般的手順（7）に従い、中間体11（207mg、1.200mmol）および1-クロロ-3-ヨードプロパン（258μL、490mg、2.70mmol）から、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液としてヘキサン/酢酸エチル（65:35）を用いて、暗黄色油状物として調製した。収率：50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (bs, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.80 (m, 4H), 2.32 - 2.21 (m, 2H)。
【０２９８】
中間体15  2-(5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000050
【０２９９】
中間体15を、一般的手順（8）に従い、中間体14（149mg、0.599mmol、1.0当量）、炭酸カリウム（306mg、2.214mmol、3.7当量）、ヨウ化ナトリウム（135mg、0.899mmol、1.5当量）およびピロリジン（149μL、128mg、1.799 mmol、3.0当量）から、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液として9：1：0.01のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム溶液を用いて、暗黄色（132mg、0.466mmol）の油状物として調製した。収率：78%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 6H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 4H)。
【０３００】
化学実施例13  (Z)-2-(5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000051
【０３０１】
化合物13 [b12]（8mg、0.019mmol）を、一般的手順（1）マイクロ波法に従い、中間体15（84mg、0.295mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（70mg、0.442mmol）から、黄色固体として調製した。反応物を真空下で蒸発させて溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（85：15：0.015ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム溶液）で精製した。得られた物質を真空下で乾燥させ、少量のメタノールおよびアセトンで粉砕して黄色の沈殿物を得た。収率：7%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.32 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 2H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 6H), 2.27 - 2.24 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 155.19, 153.95, 143.72, 135.85, 134.38, 133.25, 133.02, 132.25, 130.27, 128.61, 128.35, 126.02, 118.96, 118.76, 114.15, 114.09, 112.73, 112.21, 104.10, 66.79, 55.46, 54.13, 27.35, 23.97。LC-MS (ESI): m/z 423.2 [M + H]+。
【０３０２】
スキーム F
2018518536.tif 000052
【０３０３】
一般的手順(9)：
ニトロインドール誘導体（1当量）をエタノール（出発物質20.40mmolに対して30mL）に溶解し、10％パラジウム担持炭素（10mmol％）を加えた。反応フラスコをパールシェーカー水素化装置を用いて30psiの水素下で2.5時間振とうした。反応物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してアミノインドール生成物を得た。
【０３０４】
一般的手順(10)：
ジクロロメタン（出発材料1.182mmolに対して10mL）中のアミノインドール（1.0当量）およびトリエチルアミン（3.6当量）の溶液に、塩化アセチル（1.2当量）を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、インドール-アセトアミド生成物が得られた。
【０３０５】
化学実施例14（化合物14）[a213]
N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド
【０３０６】
中間体16  1H-インドール-5-アミン
2018518536.tif 000053
【０３０７】
中間体16（2.7g、20.4mmol）を、一般的手順（9）に従い、5-ニトロ-1H-インドール（6.3g、38.9mmol、1当量）から、1：1のヘキサン/酢酸エチルをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶出液として使用して精製し、黒色固体として調製した。 収率：53%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (bs, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.39 - 6.37 (m, 1H), 3.49 (s, 2H)。
【０３０８】
中間体17    N-(1H-インドール-5-イル)アセトアミド
2018518536.tif 000054
【０３０９】
中間体17（177mg、1.016mmol）を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶離剤として7：3ヘキサン/酢酸エチルを使用して、一般的手順（10）に従って、中間体16（156mg、1.182mmol）から透明油状物として調製した。収率：85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 2.18 (s, 3H)。
【０３１０】
中間体18    N-(3-ホルミル-1H-インドール-5-イル)アセトアミド
2018518536.tif 000055
【０３１１】
中間体18（115mg、0.569mmol）を、一般的手順（4）に従い、中間体17（192mg、1.102mmol）から淡黄色固体として調製した。1N NaOH（反応容積の10倍）を滴下した後、酢酸エチルによる抽出を3回行った。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100％酢酸エチル）で精製して生成物を得た。収率：52%。1H NMR (400 MHz, アセトン) δ: 11.08 (bs, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H)。
【０３１２】
中間体19    N-(3-(シアノメチル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド
2018518536.tif 000056
【０３１３】
中間体19（42mg、0.197mmol）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー用のフラッシュ用溶出液として15:85のヘキサン/酢酸エチルを用い、一般的手順（5）に従って、中間体18（109mg、0.539mmol）から、淡黄色の固体として調製した 。収率：36％。1H NMR (400 MHz, アセトン) δ: 10.25 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 3.94 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H)。
【０３１４】
化学実施例14    N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド
2018518536.tif 000057
【０３１５】
化合物14[a213]（5mg、0.014mmol）を、一般的手順（1）の密封法に従い、中間体19（42mg、0.197mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（35mg、0.223mmol）から、黄色固体として調製した。反応物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（90:10の酢酸エチル/メタノール）で精製した。得られた粗物質を真空下で乾燥させ、少量のメタノールで粉砕して黄色の沈殿物を得た。収率：7%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.74 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 168.11, 153.13, 143.89, 133.73, 133.59, 133.34, 131.93, 130.98, 130.20, 129.13, 128.34, 127.86, 127.26, 123.74, 117.88, 116.87, 116.12, 112.48, 110.55, 110.29, 109.52, 24.03。LC-MS (ESI): m/z 353.1 [M + H]+。HRMS (ESI): m/z calculated [M + H]+ C22H17N4O+ 353.1402, found 353.1403。
【０３１６】
スキーム G
2018518536.tif 000058
【０３１７】
一般的手順（11）：
カルボン酸（1.0当量）、HBTU（2.0当量）およびアミン（2.0当量）に、DMF（カルボン酸1.72mmolに対して2.5mL）を添加し、続いてDIPEA（2.0当量）を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アミド生成物を得た。
【０３１８】
化学実施例15（化合物15）[a215]
N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
【０３１９】
中間体20    N-(1H-インドール-5-イル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
2018518536.tif 000059
【０３２０】
中間体20（234mg、0.653mmol）を、D-ビオチン（743mg、3.041mmol）および中間体16（442mg、3.345mmol）から、一般的手順（11）に従って、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶出液として85:15の酢酸エチル/メタノールを使用し、白色固体として得た。収率：22%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.49 (m, 6H)。
【０３２１】
中間体21    (3-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
2018518536.tif 000060
【０３２２】
中間体21（109mg、0.282mmol）を、一般的手順（4）に従い、中間体20（224mg、0.625mmol）から明灰色の固体として調製した。収率：45%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.08 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.34 (m, 6H)。
【０３２３】
中間体22    5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
2018518536.tif 000061
【０３２４】
中間体22の分離不可能な混合物（LC-MS（ESI）：m/z 398.2 [M + H]+）およびその3-メチル副産物（LC-MS（ESI）：m/z 373.2 [ M + H] +）を、中間体21（108mg、0.280mmol）から、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液として85:15の酢酸エチル/メタノールを使用して、一般的手順（5）に従って白色固体として得た。この混合物を次の合成工程で使用した。
【０３２５】
化学実施例15    N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
2018518536.tif 000062
【０３２６】
化合物15[a215]（33mg、0.061mmol）を、一般的手順（1）マイクロ波法に従い、中間体22の混合物（80mg、0.202mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（45mg、0.286mmol）から、暗黄色固体として調製した。最後の２ステップでの収率：22%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.87 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.22 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 12.3, 5.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.31 (m, 6H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 170.84, 162.67, 153.06, 143.83, 133.78, 133.51, 133.28, 131.66, 130.95, 130.04, 129.00, 128.28, 127.18, 123.79, 117.83, 116.83, 115.97, 110.41, 110.23, 109.40, 61.04, 59.17, 55.38, 39.81, 36.25, 28.28, 28.08, 25.17。LC-MS (ESI): m/z 537.2 [M + H]+。HRMS (ESI): m/z calculated [M + H]+ C30H29N6O2S+ 537.2067, found 537.2067。
【０３２７】
スキーム H
2018518536.tif 000063
【０３２８】
一般的手順（12）：
化合物1（1.0当量）、カルボン酸（1.35当量）、PyBOP（1.55当量）及びトリエチルアミン（2.1当量）を、DMF（出発物質0.264mmolに対して3mL）に溶解した。混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を水（10倍の反応容量）に注ぎ、静かに振とうした後、静置した。形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を得た。
【０３２９】
化学実施例16（化合物16）[b5]
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000064
【０３３０】
化合物16[b5]（88mg、0.202mmol）を、一般的手順（12）に従い、化合物1（99mg、0.333mmol）および4-メチル-1-ピペラジン酢酸（66mg、0.417mmol）から、黄色固体として調製した。収率：70%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 2.99 - 2.90 (m, 4H), 2.76 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 168.85, 153.09, 143.90, 139.57, 135.80, 133.46, 130.77, 130.38, 130.03, 128.18, 127.18, 126.35, 126.29, 126.00, 124.53, 119.97, 117.30, 117.08, 116.30, 116.05, 107.89, 59.01, 52.99, 49.21, 42.62。LC-MS (ESI): m/z 436.2 [M + H]+。
【０３３１】
化学実施例17（化合物17）[b9]
(Z)-N-(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)アセトアミド
2018518536.tif 000065
【０３３２】
化合物17[b9]（76mg、0.186mmol）を、化合物1（78mg、0.264mmol）およびN-アセチル-β-アラニン（47mg、0.357mmol）から、一般的手順（12）に従って、黄色固体として調製した。収率：72%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.43 (s, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 2H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 3H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2Hz), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 170.77, 169.45, 153.04, 143.87, 139.56, 135.65, 133.49, 130.70, 130.35, 129.96, 128.16, 127.14, 126.56, 126.41, 125.81, 124.29, 119.73, 117.37, 117.10, 116.36, 115.79, 107.70, 35.33, 34.32, 22.52。LC-MS (ESI): m/z 436.2 [M + H]+。
【０３３３】
化学実施例18（化合物18）[b19]
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000066
【０３３４】
化合物18[b19]（84mg、0.160mmol）を、一般的手順（12）に従い、化合物1（79mg、0.267mmol）およびD-ビオチン（88mg、0.360mmol）から淡黄色固体として調製した。収率：60%。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.44 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 3H), 2.84 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.49 (m, 6H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.23, 162.69, 153.04, 143.88, 139.58, 135.67, 133.49, 130.74, 130.39, 129.95, 128.16, 127.15, 126.55, 126.50, 125.79, 124.20, 119.72, 117.39, 117.12, 116.38, 115.68, 107.82, 61.03, 59.19, 55.39, 39.64, 34.69, 28.09, 27.97, 23.93。LC-MS (ESI): m/z 522.2 [M + H]+。
【０３３５】
化学実施例19（化合物19）[b27]
(Z)-tert-ブチル4-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
2018518536.tif 000067
【０３３６】
化合物19[b27]（236mg、0.466mmol）を、一般的手順（12）に従い、化合物1（151mg、0.511mmol）および1-Boc-ピペリジン-4-カルボン酸（158mg、0.690mmol）から、黄色固体として調製した。反応後処理から得られた黄色沈殿物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（96：4ジクロロメタン/メタノール）でさらに精製して生成物を得た。収率：91%。1H NMR (400 MHz, アセトン) δ: 9.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (dt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.04 (dt, J = 6.0, 0.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 4.17 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。13C NMR (100 MHz, アセトン) δ: 174.93, 155.05, 154.10, 145.06, 140.06, 137.52, 134.93, 131.65, 131.63, 130.83, 129.64, 128.06, 127.92, 126.88, 126.67, 125.32, 120.75, 118.18, 117.97, 117.90, 117.60, 109.60, 79.61, 41.87, 29.5, 28.59。LC-MS (ESI): m/z 507.2 [M + H]+。
【０３３７】
化学実施例20（化合物20）[b31]
(Z)-tert-ブチル(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート
2018518536.tif 000068
【０３３８】
化合物20[b31]（107mg、0.230mmol）を、一般的手順（12）に従い、化合物1（73mg、0.248mmol）およびBoc-β-アラニン（63mg、0.335mmol）から、ベージュ色固体として調製した。収率：92%。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.43 (s, 1H), 8.64 - 8.63 (m, 2H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.41 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 170.76, 155.57, 153.06, 143.87, 139.54, 135.68, 133.49, 130.72, 130.37, 129.97, 128.17, 127.16, 126.59, 126.51, 125.79, 124.29, 119.71, 117.37, 117.08, 116.42, 115.76, 107.79, 77.77, 35.89, 35.65, 28.19。LC-MS (ESI): m/z 467.2 [M + H]+。
【０３３９】
スキーム I
2018518536.tif 000069
【０３４０】
一般的手順（13）：
N-Boc保護出発物質（1.0当量）のエタノール（0.184mmolの出発物質について12mL）中の懸濁液に、塩化アセチル（50.0当量）を添加した。室温で40時間撹拌し反応させた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、アミン生成物を塩酸塩として得た。
【０３４１】
化学実施例21（化合物21）[b35]
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000070
【０３４２】
化合物21[b35]（76mg、0.159mmol）を、一般的手順（13）に従い、化合物19（82mg、0.162mmol）から、塩酸塩（2HCl）の形で黄色固体として調製した。収率：98%。1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 9.51 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 4H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 3.57 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, D2O) δ: 173.65, 147.03, 137.23, 136.24, 136.13, 135.54, 132.07, 131.66, 130.74, 130.31, 126.99, 126.53, 125.91, 125.71, 125.08, 121.44, 119.61, 117.53, 116.72, 116.51, 109.57, 42.63, 38.18, 24.96。LC-MS (ESI): m/z 407.2 [M + H]+。
【０３４３】
化学実施例22（化合物22）[b42]
(Z)-2-(1-(3-アミノプロパノイル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000071
【０３４４】
化合物22[b42]（69mg、0.159mmol）の塩酸塩（2HCl）の形態のものを、一般的手順（13）に従い、化合物20（86mg、0.184mmol）から、黄橙色固体として調製した。収率：86%。1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 9.49 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 2H), 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H)。13C NMR (100 MHz, D2O) δ: 170.09, 147.43, 137.03, 136.19, 135.98, 135.56, 132.42, 132.02, 130.74, 130.26, 127.15, 126.57, 125.99, 125.88, 125.15, 121.18, 119.84, 117.42, 116.74, 116.44, 109.69, 34.68, 32.59。LC-MS (ESI): m/z 367.1 [M + H]+。
【０３４５】
化学実施例23（化合物23）[b36]
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000072
【０３４６】
化合物23[b36]（64mg、0.017mmol）を、一般的手順（11）に従い、化合物21（67mg、0.140mmol）およびD-ビオチン（60mg、0.247mmol）から、DIPEA 5.0当量を用いて、黄色固体として調製した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを、0:20の酢酸エチル/メタノールを溶出液として用い実施した。収率：13%。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 174.21, 170.49, 162.70, 150.01, 139.35, 137.02, 135.73, 135.27, 134.13, 131.47, 131.15, 129.15, 127.76, 126.75, 126.49, 126.01, 124.45, 120.34, 119.72, 117.13, 116.62, 116.12, 108.92, 61.06, 59.20, 55.47, 44.10, 39.95, 39.61, 32.16, 28.95, 28.32, 28.14, 24.93。LC-MS (ESI): m/z 633.3 [M + H]+。
【０３４７】
化学実施例24（化合物24）[b45]
N-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
2018518536.tif 000073
【０３４８】
化合物24[b45]（31mg、0.052mmol）を、一般的手順（11）に従い、化合物22（51mg、0.116mmol）およびD-ビオチン（51mg、0.201mmol）から、DIPEA 5.0当量を用いて、淡黄色固体として調製した。反応物を水（10倍の反応容量）に注ぎ、放置した。形成された沈殿物を濾過し、水およびメタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、化合物24を生成物として得た。収率：45%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.44 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 8.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), f6.38 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.30 - 3.33 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.64 - 1.15 (m, 6H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.36, 170.79, 162.65, 153.05, 143.88, 139.58, 135.67, 133.50, 130.72, 130.36, 129.98, 128.21, 127.16, 126.58, 126.44, 125.82, 124.31, 119.73, 117.38, 117.11, 116.39, 115.79, 107.72, 60.95, 59.15, 55.36, 39.77, 35.35, 35.07, 34.35, 28.11, 27.98, 25.21。LC-MS (ESI): m/z 593.2 [M + H]+。
【０３４９】
スキーム J
2018518536.tif 000074
【０３５０】
一般的手順(14)：
乾燥密封管中で、キノリン/イソキノリン - カルボキシアルデヒド誘導体（1.0当量）およびグラミン誘導体（1.0当量）を、無水アセトニトリル（0.530mmolのグラミン誘導体に対して3mL）に溶解した。トリブチルホスフィン（2.25当量）を添加し、密閉反応物を油浴中で90℃で22時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。粗物質をメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、アルケン生成物を黄色沈殿物として得て、これを濾過し、真空下で乾燥した。
【０３５１】
化学実施例25（化合物25）[a166]
5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン
2018518536.tif 000075
【０３５２】
中間体23    (1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
【０３５３】
中間体23（374mg、2.146mmol）を、一般的手順（2）に従い、インドール（379mg、3.232mmol）から灰白色固体として調製した。収率：66%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (bs, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)。
【０３５４】
化学実施例25  5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン
2018518536.tif 000076
【０３５５】
化合物25[a166]（40mg、0.148mmol）を、一般的手順（14）に従い、中間体23（92mg、0.530mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（83mg、0.530mmol）から、黄色固体として調製した。収率：28%。1H NMR (400 MHz, アセトン) δ: 10.57 (s, 1H), 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, アセトン) δ: 154.07, 151.28, 147.70, 143.48, 138.48, 136.75, 129.59, 128.49, 127.67, 126.60, 124.40, 123.17, 121.19, 120.89, 116.74, 116.54, 115.67, 112.82。LC-MS (ESI): m/z 272.1 [M + H]+。
【０３５６】
化学実施例26（化合物26）[a183]
4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン
2018518536.tif 000077
【０３５７】
化合物26[a183]（47mg、0.172mmol）を、一般的手順（14）に従い、中間体23（72mg、0.413mmol）および2,7-ナフチリジン-4-カルバルデヒド（65mg、0.413mmol）から、黄色固体として調製した。収率：42%。1H NMR (400 MHz, アセトン): δ 10.63 (s, 1H), 9.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 6.0, 0.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, アセトン) δ: 154.07, 151.28, 147.70, 143.48, 138.48, 136.75, 129.59, 128.49, 127.67, 126.60, 124.40, 123.17, 121.19, 120.89, 116.74, 116.54, 115.67, 112.82。LC-MS (ESI): m/z 272.1 [M + H]+。
【０３５８】
化学実施例27（化合物27）[a191]
5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン
【０３５９】
中間体24  N,N-ジメチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタンアミン
2018518536.tif 000078
【０３６０】
中間体24（443mg、2.528mmol）を、一般的手順（2）に従い、7-アザインドール（346mg、2.925mmol）から、白色固体として調製した。収率：86%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.44 (bs, 1H), 8.31 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.27 (s, 6H)。
【０３６１】
化合物27  5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン
2018518536.tif 000079
【０３６２】
化合物27[a191]（61mg、0.225mmol）を、一般的手順（14）に従い、中間体24（105mg、0.601mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（94mg、0.601mmol）から、淡黄色固体として調製した。収率：37%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.95 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.31 - 8.28 (m, 2H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 152.85, 149.19, 143.24, 142.92, 134.42, 132.80, 128.70, 128.27, 127.35, 126.93, 126.16, 125.55, 125.56, 118.68, 117.49, 116.80, 116.21, 112.77。LC-MS (ESI): m/z 272.1 [M + H]+。
【０３６３】
化学実施例28（化合物28）[a194]
4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン
2018518536.tif 000080
【０３６４】
化合物28[a194]（40mg、0.146mmol）を、一般的手順（14）に従い、中間体24（121mg、0.692mmol）および2,7-ナフチリジン-4-カルバルデヒド（110mg、0.692mmol）から、黄色固体として調製した。収率：21%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.99 (s, 1H), 9.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.38 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 153.19, 150.52, 149.18, 146.69, 143.33, 142.28, 135.25, 128.36, 127.93, 127.40, 126.82, 122.93, 117.45, 116.28, 116.07, 115.86, 112.64。LC-MS (ESI): m/z 273.1 [M + H]+。
【０３６５】
スキーム K
2018518536.tif 000081
【０３６６】
一般的手順(15)：
ジクロロメタン（出発物質0.838mmolに対して10mL）中のカルボン酸（1.0当量）の懸濁液に、塩化メチレン2.0Mのジクロロメタン溶液（約1.5mL）を加え、続いてDMF1滴を加えた。室温で2時間撹拌し反応させた。溶液を真空下で蒸発させて粗酸塩化物を得た。ジクロロメタンを粗酸塩化物に添加し、再度真空下で2回蒸発させた。次いで、酸塩化物をTHFに再溶解し、THF中のアミン誘導体（1.2当量）およびトリエチルアミン（2.5当量）の溶液にゆっくりと加えた。室温で16時間撹拌し反応させた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アミド生成物を得た。
【０３６７】
化学実施例29（化合物29）[a219]
N-(イソキノリン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド
2018518536.tif 000082
【０３６８】
化合物29[a219]（101mg、0.352mmol）を、一般的手順（15）に従い、1H-インドール-3-カルボン酸（135mg、0.838mmol）および5-アミノイソキノリン（145mg、1.006mmol）から、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびその後のメタノールからの再結晶のための溶出液として9：1の酢酸エチル/メタノールを使用して精製し、褐色固体として調製した。収率：42%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.80 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 163.86, 152.45, 142.51, 136.24, 133.55, 131.11, 129.15, 128.87, 127.17, 126.48, 126.43, 124.59, 122.16, 121.02, 120.71, 116.41, 111.96, 109.97。LC-MS (ESI): m/z 288.1 [M + H]+。
【０３６９】
化学実施例30（化合物30）[b67]
(Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000083
【０３７０】
化合物30[B67]（65mg、0.157mmol）を、一般的手順（12）に従い、化合物1（81mg、0.276mmol）および2-(2-メトキシエトキシ)酢酸（45μl、54mg、0.400mmol）から、淡黄色固体として調製した。収率：56%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 169.07, 153.03, 143.87, 139.60, 135.69, 133.44, 130.73, 130.34, 129.97, 128.14, 127.12, 126.21, 125.96, 125.73, 124.47, 119.86, 117.24, 117.04, 116.18, 107.78, 71.09, 70.18, 69.91, 58.04。LC-MS (ESI): m/z 412.1 [M + H]+。
【０３７１】
スキーム L
2018518536.tif 000084
【０３７２】
一般的手順(16)：
乾燥THF（アミン6.014mmolに対して6.5ml）中のアミン（1.05当量）に、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（1.0当量）を添加した。混合物を室温で40時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた粗物質をアセトンに溶解した。炭酸カリウム（1.0当量）を加え、室温で1時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過して不溶性塩を除去し、濾液を真空下で蒸発させて生成物を得た。
【０３７３】
スキーム M
2018518536.tif 000085
【０３７４】
一般的手順(17)：
中間体29 [b43]（1.2当量）、XPhos（0.06当量）、Pd(OAc)2（0.03当量）、（3-ブロモ - インドール-3-アセトニトリル）およびCs2CO3（3.0当量）を反応フラスコに加えた。凝縮器を取り付けたフラスコをセプタムで密閉し、窒素でパージした。10：1のTHF/H2O（0.262mmolのブロモ/クロロインドール-3-アセトニトリル出発物質に対して2.5ml）の脱気混合物を加え、混合物を85℃で24時間加熱した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（85：15：0.015のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム溶液）で精製して生成物を得た。
【０３７５】
化学実施例31（化合物31）[b52]
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
【０３７６】
中間体25[b43]  カリウム((ピロリジン-1-イル)メチル)トリフルオロボラート
2018518536.tif 000086
【０３７７】
中間体25[b43]を、一般的手順（16）に従い、ピロリジン（494μL、428mg、6.014mmol）およびカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（1150mg、5.728mmol、1.0当量）から調製し、橙色の針状固体（171mg、0.895mmol）として得た。アセトンで再結晶して所望の生成物を得た。収率：Yield: 16%。13C NMR (100 MHz, アセトン) δ: 57.09, 23.66。19F NMR (376 MHz, Acetone) δ: -144.14。
【０３７８】
中間体26[b51]  2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000087
【０３７９】
中間体26 [B51]（30mg、0.125mmol）を、一般的手順（17）に従い、中間体10 [b37]（55mg、0.236mmol）から、淡黄色油状物として調製した。収率：53%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.56 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 4H), 1.87 - 1.78 (m, 4H)。
【０３８０】
化学実施例31 [b52]  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000088
【０３８１】
化合物31[B52]（47mg、0.095mmol）を、一般的手順（1）の密封法に従い、中間体26 [b51]（30mg、0.125mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（22mg、0.137mmol）から、黄色固体として調製した。反応物を真空下で蒸発させて溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（85：15：0.015ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム溶液）で精製した。得られた物質を真空乾燥し、少量のメタノールで粉砕して黄色の沈殿物を得た。収率：76%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.32 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 4H), 1.90 - 1.85 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 153.90, 143.75, 139.24, 135.84, 133.78, 133.08, 133.06, 132.21, 130.24, 130.23, 128.59, 128.49, 124.89, 123.89, 120.46, 118.86, 118.76, 114.25, 112.84, 112.65, 61.65, 54.90, 24.10。LC-MS (ESI): m/z 379.2 [M + H]+。
【０３８２】
化学実施例32（化合物32）[b59]
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
【０３８３】
中間体27 [b55]  2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000089
【０３８４】
中間体27 [B55]（37mg、0.154mmol）を、一般的手順（17）に従い、中間体5 [a220]（55mg、0.262mmol）から、明黄色の油状物として調製した。収率：59%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 4H)。
【０３８５】
化学実施例32 [b59]   (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000090
【０３８６】
化合物32 [B59]（27mg、0.071mmol）を、一般的手順（1）の密封管法に従い、中間体27 [b55]（38mg、0.157mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（27mg、0.173mmol）から、黄色固体として調製した。反応物を真空下で蒸発させて溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（85：15：0.015ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム溶液）で精製して暗黄色の油状物を得た。ジクロロメタン/メタノールで再結晶して化合物32 [b59]を黄色の沈殿物として得た。収率：45%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.31 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 1.84 - 1.81 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 153.89, 143.72, 138.59, 135.85, 133.28, 133.22, 132.28, 131.90, 130.25, 130.21, 128.63, 128.59, 125.89, 125.57, 121.47, 118.89, 113.08, 112.97, 112.70, 61.98, 54.88, 24.10。LC-MS (ESI): m/z 379.1 [M + H]+。
【０３８７】
化学実施例33（化合物33）[b68]
B68  (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
【０３８８】
中間体28 [b66]   2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000091
【０３８９】
中間体28 [B66]（32mg、0.134mmol）を、一般的手順（17）に従い、中間体2 [b41cn]（70mg、0.302mmol）から、淡黄色の油状物として調製した。収率：53%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.55 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 4H), 1.90 - 1.77 (m, 4H)。
【０３９０】
化学実施例33 [b68] (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000092
【０３９１】
化合物33 [B68]（18mg、0.048mmol）を、一般的手順（1）の密封法に従い、中間体28 [b66]（32mg、0.134mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（24mg、0.154mmol）から、黄色固体として調製した。反応物を真空下で蒸発させて溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（87：13：0.008ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム溶液）により精製して、黄色の粘着性固体を得た。ジクロロメタン/メタノールで再結晶して、化合物33 [b68]を黄色の沈殿物として得た。収率：35%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.55 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 4H), 1.90 - 1.86 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.41, 144.03, 137.04, 134.49, 132.32, 131.46, 130.57, 129.07, 128.91, 127.29, 126.39, 124.36, 122.34, 121.41, 118.82, 118.13, 116.75, 112.56, 111.41, 59.22, 54.42, 23.89。LC-MS (ESI): m/z 379.1 [M + H]+。
【０３９２】
スキーム N
2018518536.tif 000093
【０３９３】
一般的手順(18)：
0.25M NaNO2（1.05当量）の水溶液を希HClでpH2.5に酸性化した。 この溶液に、ジオキサン（15％ v/v）を添加した。フラスコをアルミホイルで包むことによって光から保護した。インドール（1.0当量）を少量ずつゆっくりと加えた。混合物を2時間激しく撹拌した。 反応フラスコ中の液体をデカントし、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０３９４】
化学実施例34（化合物34）[b81]
(Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
【０３９５】
中間体29 [b79]   1H-インダゾール-3-カルバルデヒド
2018518536.tif 000094
【０３９６】
中間体29 [B79]を、一般的手順（18）に従い、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液として7：3ヘキサン/酢酸エチルを使用して、インドール（5.578g、47.62mmol）から、褐色固体（514mg、3.517mmol）として調製した。収率：7%。1H NMR (400 MHz, アセトン) δ: 10.23 (s, 1H), 8.23 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H)。
【０３９７】
中間体30 [b80]  2-(1H-インダゾール-3-イル)アセトニトリル
2018518536.tif 000095
【０３９８】
中間体30 [B80]（330mg、2.100mmol）を、一般的手順（5）に従い、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液として63:27ヘキサン/酢酸エチルを使用して、中間体29 [b79]（513mg、3.513mmol）から、褐色油状物として調製した。収率：60%。1H NMR (400 MHz, Acetone) δ: 12.25 (s, 1H), 7.86 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.28 (s, 2H)。
【０３９９】
化学実施例34 [b81]  (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
2018518536.tif 000096
【０４００】
化合物34 [B81]（30mg、0.101mmol）を、一般的手順（1）の密封法に従い、中間体30 [b80]（104mg、0.663mmol）およびイソキノリン-5-カルボキシアルデヒド（130mg、0.829mmol）から、淡黄橙色固体として調製した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空下で蒸発させ、得られた物質をメタノールで再結晶化して、化合物34 [b81]を淡黄色-オレンジ色の固体として得た。収率：15%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.43 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 152.98, 143.85, 142.72, 138.12, 137.53, 133.49, 130.63, 130.51, 129.68, 128.17, 127.09, 126.18, 121.65, 120.20, 119.80, 117.04, 116.96, 111.59, 110.00。LC-MS (ESI): m/z 297.1 [M + H]+。
【０４０１】
生物学実施例
【０４０２】
生物学実施例1
化合物1（a131）は、リソソーム機能および有糸分裂の両方を阻害する。
【０４０３】
化合物1の免疫ブロット分析
【０４０４】
免疫ブロッティングを用いて、化合物1がリソソーム機能を阻害する能力を調べた。HeLa子宮頸癌細胞を、10％ウシ胎仔血清（FBS、Thermo Scientific）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）中で培養した。HeLa細胞を、異なる濃度の化合物1（0.625,1.25,2.5,5および10μM、ジメチルスルホキシド（DMSO、関東化学））、クロロキン（CQ）（1.25,2.5,10,50および100μM 、DMSO）またはDMSOで6時間処理した。次いで、処理した細胞を回収し、1％トリトン溶解緩衝液[25mM Tris HCl（pH8.0）、150mM NaCl、1％Triton-X100,1mMジチオスレイトール（DTT）、プロテアーゼ阻害剤混合物（Complete Mini、ロッシュ）およびホスファターゼ阻害剤（PhosphoStop、ロッシュ）]中で溶解させた。全溶解物中のタンパク質を試料緩衝液（60mM Tris-HCl（pH6.8）、25％グリセロール、2％SDS、14.4mM 2-メルカプトエタノール、0.1％ブロモフェノールブルー）で煮沸し、14％トリス - グリシンドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）し、免疫ブロット分析に供した。
【０４０５】
リソソーム機能およびオートファジーの欠損は、可溶性LC3-Iから変換されたLC3-ホスファチジルエタノールアミンコンジュゲート不溶性形態（LC3-II）の蓄積によって測定することができる。したがって、LC3（Cell Signaling社、カタログ番号4108）に対して生じた抗体を用いて、リソソームの機能および完全性を決定した。有糸分裂機能障害および停止のマーカーとしてリン酸化ヒストンH3のセリン10残基に対して産生された抗体（pH3）（細胞シグナリング、カタログ番号3377）を用いた。β-アクチンに対して産生された抗体（Millipore社、Cat＃MAB1501）を内部負荷対照として使用した。化合物1の阻害能もCQと定量的に比較した。 これらの結果を図1に示す。
【０４０６】
図からわかるように、化合物1は、HeLa細胞におけるLC3-IIのレベルを著しく増加させ、化合物1がリソソーム媒介性の自食過程を阻害することを示している。DMSO処理対照と比較したLC3-II対LC3-Iのバンド相対強度比は、化合物1がCQよりもリソソーム機能の阻害剤として4から10倍強力であることを示した。さらに、CQとは異なり、化合物1による治療は、リン酸化-ヒストンH3（pH3）のレベルの増加によって示されるように、HeLa細胞の有糸分裂進行を強力に阻害する。
【０４０７】
化合物1の免疫蛍光分析
【０４０８】
免疫ブロット分析およびリソソーム媒介性オートファジー活性の結果を確認するために、上記で培養したHeLa子宮頸癌細胞を、対照として化合物1（2.5μM、DMSO）またはDMSOで6時間処理した。処理した細胞を氷冷したメタノールに固定し、LC3に対する抗体を用いた免疫蛍光分析に供し、ジアミジノ-2-フェニルインドール（DAPI）で対比染色して核を可視化した。
【０４０９】
図2に示される結果は、イムノブロット分析と一致している：DMSOではなく化合物1で処理した細胞は、LC3穿刺形成を増加させ、脂質化LC3-IIの増加を示した。
【０４１０】
有糸分裂紡錘体の適切な形成を視覚化するための免疫蛍光分析
有糸分裂進行能力の阻害を確認するために、上記で培養したHeLa子宮頸癌細胞を化合物1（2.5μM、DMSO）、CQ（15μMまたは25μM、DMSO）またはDMSOで6時間処理した。処理した細胞をメタノールで固定し、紡錘体の適切な形成を視覚化するために、チューブリンに対する抗体（Abcam社、カタログ番号ab52623）を用いた免疫蛍光分析に供した。凝縮した有糸分裂染色体をDAPIで対比染色することによって可視化した。
【０４１１】
図3は、CQではなく化合物1が有糸分裂停止を誘導する能力を有することを確認する。化合物1で処理されたHeLa細胞は、大量のミスアライメントされた染色体および無秩序な有糸分裂紡錘体を伴って、有糸分裂で停止した（図3b）。そのような影響は、DMSOまたはCQで処理した細胞では観察されなかった（図3a、c-d）。これらのデータは、化合物1が、リソソーム機能および有糸分裂進行を同時に防ぐことができる独特のクラスの阻害剤に属することを示唆している。
【０４１２】
生物学実施例2
化合物1の誘導体の分類
【０４１３】
化合物1の誘導体が類似の二重活性を有するか、または化合物1の活性を１つのみ有するかを確認する試験を行った。生物学的実施例1に記載された免疫ブロット分析のためのプロトコルは、さらに示される化合物に適用された。これらの化合物の33の代表的サンプルの結果を図4に示す。
【０４１４】
表1は、結果をその活動に基づいて3つのグループにまとめたものである：グループ1は、リソソーム機能および有糸分裂の両方を阻害する二重特性を有し、グループ2は、リソソーム機能のみを阻害し、グループ3は、有糸分裂を阻害する。
【０４１５】
化合物の活性は、2つの独立した実験によって決定した。まず、化合物をそれぞれ1.25μMにて、1.25μMの化合物1（a131）と比較し、有糸分裂マーカーリン酸化-ヒストンH3のセリン10（pH3 (Ser10)）およびオートファゴソームマーカーLC3の増加の強度に従って、分類した。
【０４１６】
「有糸分裂」または「リソソームを阻害する」のいずれかで「+++」と分類された化合物は、有糸分裂マーカーリン酸化-ヒストンH3のセリン10（pH3 (Ser10)）およびオートファゴソームマーカーLC3において、有糸分裂を停止させおよび/または同様の程度で自食作用を阻害することを示す1.25μMの化合物1（a131）と比較した場合、それぞれ1.25μMで同様の増加を示した。
【０４１７】
「有糸分裂」または「リソソームを阻害する」のいずれかで「++」と分類された化合物は、セリン10（pH3（Ser10））およびオートファゴソームマーカーLC3のそれぞれの有糸分裂マーカーホスホ - ヒストンH3において、1.25μMの化合物1（a131）と比較した場合、2.5μMで同様の増加を示し、そして、「有糸分裂」または「リソソームを阻害する」のいずれかで「+」と分類された化合物は、有糸分裂マーカーリン酸化-ヒストンH3のセリン10（pH3 (Ser10)）およびオートファゴソームマーカーLC3において、1.25μMの化合物1（a131）と比較した場合、それぞれ5から10μMの濃度範囲で同様の増加を示した。
【０４１８】
「有糸分裂」または「リソソームを阻害する」のいずれかで「+/-」と分類された化合物は、有糸分裂マーカーリン酸化-ヒストンH3のセリン10（pH3 (Ser10)）およびオートファゴソームマーカーLC3において、1.25μMの化合物1（a131）と比較した場合、それぞれ5から10μMの濃度範囲で同様の増加を示した。
【０４１９】
次に、形質転換BJ細胞における有糸分裂停止を誘導する化合物1およびその誘導体の能力を、DMSO対照と比較してバンド強度[pH3(Ser10)/β-アクチン]の誘導倍率として定量した。最後に、DMSO対照と比較したバンド強度[LC3 II/LC3 I]を定量化して、リソソーム機能の阻害の程度を示した。各群に分類された化合物は、有糸分裂マーカーリン酸化-ヒストンH3のセリン10（pH3 (Ser10)）およびオートファゴソームマーカーLC3において、β-アクチンのレベル（ローディングコントロール）と比較してそれぞれ2倍以上の増加を示した。
【０４２０】
【表１】
2018518536.tif 000097
【０４２１】
2018518536.tif 000098
【０４２２】
図4に示すように、化合物1、2、6、8、9、16、17、19、20、21、22、23、24および30はすべて、リソソーム機能および有糸分裂の両方を阻害するという二重の性質を示し、化合物7、12、13、25、26、27、31、32、33および34はリソソーム機能のみを阻害し、化合物3および18は有糸分裂のみを阻害する。
【０４２３】
生物学実施例3
【０４２４】
癌遺伝子で形質転換された正常ヒトBJ細胞のみで細胞死を誘導するが非形質転換正常ヒトBJ細胞では細胞死を誘導しない化合物1およびその誘導体の同定
【０４２５】
同質遺伝子的なヒト線維芽細胞BJ細胞株の非形質転換体および癌遺伝子形質転換体を、10％FBSを添加したDMEM中で培養した。細胞を化合物1（2.5μM、DMSO）で処理した。処理の48時間後、細胞をエタノールで-30℃で一晩固定し、20μg/ mLのヨウ化プロピジウム（PI）および10μg/ mLのRNアーゼAで30分間染色した。次いで、これらの細胞をMACSQuant（Miltenyi Biotec）を用いたフローサイトメトリー（FACS）分析に供して、サブG1ピークにおけるアポトーシス細胞の割合をカウントした。
【０４２６】
10μMの濃度のグループ1の化合物2、16および17、グループ2の化合物29、13、11、12および25、および、5μMの濃度のグループ3の化合物3について、上記の手順を繰り返した。
【０４２７】
図5Aに示すように、FACS分析は、リソソーム機能および有糸分裂の両方を阻害するグループ1の化合物での処理が、癌遺伝子形質転換BJ細胞においてのみ、サブG1の細胞集団を顕著に誘導することを明らかにした。これに対し、グループ2の化合物における細胞死を誘導する能力は、損なわれていた。グループ3の化合物3（a159）は、正常細胞および形質転換細胞の両方において、細胞死を有意に誘導した。しかし、癌への選択性は損なわれていた。
【０４２８】
まとめると、これらのデータは、リソソーム機能および有糸分裂の両方を阻害する二重の性質を有する化合物が、同種異系形質転換細胞における細胞死を選択的に誘導する一方で、同種異系非形質転換正常細胞を温存することを示している。
【０４２９】
化合物1（a131）により誘導される癌細胞死がアポトーシスまたは非アポトーシスプログラム細胞死によって媒介されるか否かを決定した。この目的のために、同質遺伝子的な非形質転換ヒト線維芽細胞BJ細胞株および癌遺伝子形質転換ヒト線維芽細胞BJ細胞株を、10％FBSを補充したDMEM中で培養した。細胞を化合物1（2.5μMおよび5μM、DMSO）で処理した。処置の48時間後、（アポトーシスのための周知のマーカーである）切断されたPARPおよび切断されたカスパーゼ-3に対する抗体を用いて、免疫ブロット分析のために全細胞溶解物を調製した。さらに、カスパーゼ3/7の複合活性を測定するために、全細胞溶解物の一部をCaspase-3/7 Glo（Promega社）アッセイに供した。これをカスパーゼ-Glo 3/7アッセイキット（Promega社）を用いて測定し、その活性をMTTアッセイによって決定されるように多数の生存細胞に対して標準化した。
【０４３０】
図5Bに示されるように、化合物1による処理は、腫瘍遺伝子で形質転換されたヒト線維芽細胞BJ細胞において、切断されたPARPおよびカスパーゼ-3の両方のレベルを著しく増加させたが、同質遺伝子非形質転換BJ細胞では上昇しなかった。同様に、Caspase-3/7 Gloアッセイは、化合物1処理が、癌遺伝子形質転換ヒト線維芽細胞BJ細胞においてのみカスパーゼ-3/7活性の有意な誘導を引き起こしたが、同質遺伝子的な非形質転換BJ細胞では誘導しないことを明らかにした（図5C）。まとめると、これらの結果は、癌遺伝子で形質転換されたヒト線維芽細胞BJ細胞において観察された化合物1-誘発の細胞死が、アポトーシスによって媒介されたことを示唆する。
【０４３１】
生物学実施例4
【０４３２】
化合物1誘導体グループ2および3の化合物との併用治療の相乗効果
【０４３３】
リソソーム機能（グループ2）または有糸分裂（グループ3）のうちの1つを阻害する能力のみを有する化合物1の誘導体を同定したので、これらの群からの化合物を組み合わせて使用して、組み合わせが化合物1によって達成される方法で、相乗的に癌細胞死を誘導するかどうかを決定する。
【０４３４】
同質遺伝子的な非形質転換正常BJ細胞および癌遺伝子形質転換BJ細胞を、生物学実施例3のように培養した。細胞を化合物3（グループ3、濃度0.3μMまたは0.6μM）および化合物25（グループ2、濃度1.25μM）の組み合わせで48時間処理した。DMSO、化合物3および化合物25のみを（上記の濃度で）用い、対照実験も行った。
【０４３５】
図6Bは、化合物3および25による非形質転換BJ細胞の処置が、単独でまたは組み合わせて、細胞死の有意な増加をもたらさなかったことを示す。これは、腫瘍遺伝子が形質転換されたBJ細胞に対する化合物25単独の使用の場合も同様である。図6Bに示すように、0.6μMで化合物3単独で腫瘍遺伝子を形質転換したBJ細胞を処理すると、測定可能な細胞死（約15％）が誘導されたが、0.3μMの低濃度では無視できる影響しか生じなかった。
【０４３６】
しかしながら、図6Bはまた、化合物3と化合物25との組み合わせが、いずれかの化合物単独と比較して癌遺伝子形質転換BJ細胞に、相乗的に増強された細胞死をもたらすことを明らかに示す。0.3μMの化合物3と1.25μMの化合物25との組み合わせは、約12％の測定可能な細胞死をもたらしたが、0.6μMの化合物3と1.25μMの化合物25との組み合わせは、腫瘍遺伝子が形質転換されたBJ細胞において約32％の細胞死をもたらした。これは、リソソーム機能（たとえば、グループ2の化合物）を選択的に阻害する化合物を有糸分裂を選択的に阻害する化合物（たとえば、グループ3の化合物）と組み合わせると、正常細胞ではなく癌細胞で細胞死を誘導する相乗的組合せを生じることを実証している。
【０４３７】
生物学実施例5
【０４３８】
化合物1は、広範囲のヒト癌細胞において選択的細胞死を誘導する
【０４３９】
化合物1およびその誘導体がHeLa子宮頸癌細胞およびヒト線維芽細胞BJ細胞株に対して有効であることを示したので、次いで、化合物1を、胃癌、結腸癌、肝癌、乳癌、肺癌および子宮頸癌に由来する30の異なるヒト癌細胞株と、正常線維芽細胞株（BJ正常、IMR90、WI38）および網膜色素上皮細胞株（ARPE-19、hTert不死化RPE-1）が含まれる5つの異なるヒト正常細胞株のパネルに対して試験した。
【０４４０】
以下の表2に詳述した細胞株を、示された培地中で培養し、異なる濃度の範囲（0.1μMから10μM）で化合物1で72時間の処理を3組行い、MTTアッセイを用いて化合物1が各細胞系において50％増殖阻害（GI50）を達成する平均濃度値を決定した。
【０４４１】
MTTアッセイは、各細胞培養物に0.5mg/mLの濃度でチアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド（MTT試薬、Invitrogen社）を添加し、得られた混合物を37℃で4時間インキュベートすることによって行った。次いで培地を除去し、各ウェルに残っている青色色素をマイクロプレートミキサーで混合することによりDMSOに溶解した。540nmおよび660nmにおける各ウェルの吸光度を、マイクロプレートリーダー（Benchmark plus、BIO-RAD社）を用いて測定した。光学密度（OD）値は、540nmでの吸光度から660nmでの吸光度を差し引くことによって計算した。DMSO処理ウェルのみを含有する対照細胞からの平均OD値を100％とした。得られたGI50値（μM単位）を以下の表2に示す。
【０４４２】
【表１】
2018518536.tif 000099
【０４４３】
2018518536.tif 000100
1 RMPIはロズウェルパーク記念研究所の培地である。すべての培地に10％FBSを添加した。
2 DMEM/F12は、DMEM Nutrient Mixture F-12である。
【０４４４】
図7は、化合物1での処置が、治療された癌細胞系の大部分において強い抗増殖効果を引き起こし、1.7μMの平均GI50値を示したことを示す。対照的に、正常細胞株は化合物1の処置に対して耐性であり、6.5μMの平均GI50値を有し、これは統計的に有意な差であった（スチューデントのt検定、* p＜0.05）。まとめると、これらのデータは、化合物1が癌細胞と正常細胞との間の明確な潜在的な治療ウインドウを有する抗増殖剤であることを示している。
【０４４５】
生物学実施例6
【０４４６】
化合物1は、癌細胞の足場非依存性増殖を強力に抑制する
【０４４７】
軟寒天コロニー形成アッセイは、インビトロ組織培養で増殖する癌細胞株よりも3次元で増殖するインビボ腫瘍の特徴を、よりよく模倣することが知られている。そこで、軟寒天中で独立して足場を成長する癌細胞に対する化合物1の抗増殖効果についても、研究が行われた。
【０４４８】
生物学的実施例1で培養されたHeLa細胞（1×104細胞/ウェル）を2mlの軟寒天に最終濃度0.4％で懸濁させた。懸濁液を6ウェルプレート中の1％寒天の2mL層の上に置き、最終濃度0.15、0.3、1.6、1.25、2.5または5μMの化合物1を異なるウェルに添加した。プレートを3連で行い、DMSOを対照として用いた。化合物1の添加の7日後、プレート当たりのコロニーの数を、MATLABソフトウェアを用いて不偏法で計数した。
【０４４９】
図8は、3回の結果からの平均コロニー数（標準偏差）を示す。図8は、化合物1による処理が、軟寒天中で増殖したコロニーの数を用量依存的に有意に減少させることを示す。特に、サブマイクロモル濃度の化合物1での処理は、軟寒天中で増殖したHeLa細胞コロニーの50％を超える減少を引き起こすのに十分であった。これは、化合物1が、足場依存的に増殖する癌細胞に対して強い抗増殖能力を有することを示唆している。
【０４５０】
生物学実施例7
【０４５１】
化合物1は、非形質転換細胞においてのみp53依存的に細胞周期停止を誘導する
【０４５２】
化合物1の癌細胞選択性の根底にある機構を調べた。
【０４５３】
同質遺伝子的な非形質転換および腫瘍遺伝子形質転換済みのBJ細胞（生物学的実施例3で培養したもの）を、最終濃度2.5および5μMで化合物1で24時間処理した。次いで、処理した細胞を30μM最終濃度の5-ブロモ-2'-デオキシウリジン（BrdU、SIGMA）で1時間処理して、DNA合成を細胞増殖のマーカーとして検出した。続いて、細胞を4℃で一晩エタノールにて固定し、2N HCl/0.5％Triton X-100で30分間透過処理した。次いで、細胞を0.1M四ホウ酸ナトリウムで2分間処理し、抗BrdU抗体（Invitrogen、カタログ番号B35129）で60分間染色し、次に20μg/mLのヨウ化プロピジウム（PI）および10μg/mLのRNaseAで30分間処理した。
【０４５４】
次いで、細胞周期プロファイルおよび細胞増殖を、FACS分析によって決定した。図9A（パネルa-c）は、化合物1が、図5Aで観察されたように、サブG1集団の実質的な増加なしに、BrdU陽性非形質転換正常BJ細胞の数を用量依存的に顕著に減少させたことを示す 。これは、化合物1は、細胞周期停止を引き起こすが、形質転換されていない正常なBJ細胞では細胞死を引き起こさないことを示唆する。
【０４５５】
細胞周期停止は、通常、ストレス条件下でのp53の蓄積の結果である。そこで、上記のプロトコールにおいて、shRNA媒介性ノックダウン（KD）によってp53を枯渇させた同質遺伝子的な非形質転換BJ細胞を、非形質転換正常BJ細胞の代わりに用い、化合物1で処理された形質転換されていない正常なBJ細胞における細胞周期停止が、実際にp53に起因することを確認した。図9A（パネルd-f）に示すように、胞周期停止を誘導する化合物1の能力はp53を欠失した非形質転換正常BJ細胞において損なわれ、化合物1で処理された形質転換されていない正常BJ細胞における増殖停止はp53依存的に起こることを示すことが、FACS分析により確認された。このことは、生物学的実施例1と同じ方法で実施された非形質転換BJ細胞の免疫ブロット分析によっても確認され、2.5および5μMの濃度で化合物1で非形質転換BJ細胞を処理すると（DMSOを対照として使用）、p53（Santa Cruz、カタログ番号sc-126、(DO-1))とその主要下流標的p21（Santa Cruz、カタログ番号sc-397、(C-19))のタンパク質レベルが上昇した（図9B、レーン1-3および7-9）。
【０４５６】
非形質転換BJ細胞とは対照的に、図9A（パネルg-i）に示されるように、化合物1は、サブG1において腫瘍遺伝子で形質転換されたBJ細胞の集団の大規模な増加を引き起こし、これは図5Aおよび生物学実施例3で得られたデータと一致している。さらに、4Nおよび4N以上のDNA含有量を有するBrdU陽性細胞の実質的な集団が観察され、このことは、化合物1が癌遺伝子形質転換BJ細胞においてのみ分裂期細胞死またはDNA倍化を引き起こすが、癌遺伝子非形質転換正常BJ細胞では起こらないことを示している。癌遺伝子が形質転換されたBJ細胞はp53を発現しないので、化合物1はp53およびp21のタンパク質発現レベルを変化させなかった（図9B、レーン4-6および10-12）。
【０４５７】
非形質転換BJ細胞における細胞周期停止に対する化合物1の誘導体の効果をさらに評価するために、前記細胞を化合物21および化合物23（リソソーム機能および有糸分裂の両方を阻害するグループ1化合物）および化合物25（リソソーム機能のみを阻害するグループ2化合物）で処理した。図9Cに示すように、3つの化合物はいずれもBrdU陽性細胞の集団を実質的に減少させ、グループ1およびグループ2の化合物1の誘導体は、非形質転換BJ細胞においてp53依存的に細胞周期停止を誘導し得ることを示した。
【０４５８】
さらに、追加の5つの化合物の、細胞周期のG1/S期段階での細胞停止能力を評価した。10％FBSを添加したDMEMで培養した非形質転換ヒト線維芽細胞BJ細胞を、これらの化合物にて48時間処理した。次いで、これらの化合物の、細胞周期のG1/S期段階での細胞停止能力を、BrdU取り込みアッセイおよびFACS分析を用い、測定した。DMSO対照ビヒクルと比較したBrdU陽性集団を有する細胞のパーセンテージを測定し、平均値±S.Dでプロットした（n=3）。図9Dに示すように、化合物16 (b5)、17 (b9)、13 (b12)、12 (b16)および25 (a166)は、化合物1と同様の程度に、非形質転換ヒト線維芽細胞BJを細胞周期のG1/S期の段階で停止させることができたが、これに対し、化合物3（a159）は停止させることができなかった。図5Aに示されているように、化合物1、化合物16および化合物17を含む群1の化合物のみが、癌遺伝子形質転換BJ細胞において選択的に細胞死を誘導し、正常なカウンターパートを残存させており、これらの結果は、観察された癌選択性致死性を達成するためには、グループ1の化合物における二重阻害特性の両方ともが不可欠であることを示している。
【０４５９】
生物学実施例8
【０４６０】
化合物1による非形質転換正常BJ細胞における細胞周期停止は、一時的かつ可逆的である
【０４６１】
生物学的実施例5および7に示されるように、リソソーム機能および有糸分裂の両方を阻害する化合物1およびその誘導体は、形質転換されたBJ細胞においてのみ細胞死を誘導し、一方、同質遺伝子的な非形質転換BJ細胞においては細胞周期停止を誘導する。しかし、細胞周期の停止が永久的であるか可逆的であるかは完全には明らかではなかった。そこで、その効果が永続的か可逆的かを評価するために、非形質転換正常BJ細胞を、0.1％FBSを含むDMEM培地中で2日間培養することにより、細胞周期のG1期に同調させた。続いて、10％FBSを含む新鮮な培地中で細胞を同調的に培養処理し、次いで5μMの化合物1で2、3、6または11日間処理した。必要な時間の処理後、新鮮な培地で細胞を2回洗浄することにより化合物1を除去し、新鮮な培地で11日間まで培養を続けた（図10参照）。様々な時点で、接着細胞をトリプシン（Invitrogen）で回収し、自動化Sceptor細胞カウンター（Millipore）を用いて総細胞数を計数した。
【０４６２】
化合物1で連続的に処理された非形質転換正常BJ細胞は、増殖を完全に停止するが、図10は、培地からの化合物1の除去が、これらの細胞が細胞周期停止から回復し、正常細胞増殖を再開するのに十分であることを示している。この実験は、リソソーム機能および有糸分裂の両方を阻害する化合物1およびその誘導体は、非形質転換正常BJ細胞における増殖停止を一過性かつ可逆的な様式で誘導することを示唆している。
【０４６３】
生物学実施例9
【０４６４】
化合物1およびその誘導体は、癌遺伝子で形質転換されたBJ細胞において、分裂期細胞死および細胞死を誘導する
【０４６５】
化合物1は、HeLa細胞において有糸分裂停止を誘導することができ（たとえば、図1および3参照）、同様に、4Nおよび4N以上のDNA含量を有する癌遺伝子を形質転換したBJ細胞の数を選択的に増加させたが（図9A、パネルg-i参照）、形質転換されていないBJ細胞では検出されなかった（図9A、パネルa-c）。これらのデータは、化合物1が有糸分裂停止および異常な染色体分離を誘発し、癌遺伝子形質転換BJ細胞において分裂期細胞死を選択的に引き起こすことを示唆している。これが実際に化合物1（およびグループ1のその誘導体）が作用するメカニズムであるかどうかを決定するために、時間経過生細胞分析を用いた有糸分裂進行に対する化合物1の効果を評価した。
【０４６６】
染色体分離マーカーとしてGFP標識ヒストンH2Bを安定的に発現する同質遺伝子的な非形質転換および癌遺伝子形質転換BJ細胞を、最終濃度2.5μMの化合物1で処理した。これらの細胞の有糸分裂進行を10分ごとにモニターし、そして、CFI Apo対物レンズを備えたNikon Eclipse Ti-E倒立型顕微鏡とDigital CO2ミキサー（Tokai）を備えたStage Topインキュベーションに取り付けられたiXon EM + 885 EMCCDカメラ（Andor）を装備した超解像顕微鏡（Nikon）を用いて画像を取得した。画像はNIS-Elements ARソフトウェアで処理した。1条件あたり100を超える細胞を定量化し、以下の3つの群：
「有糸分裂の長期停止を伴う有糸分裂欠損、染色体の誤分離および細胞質分裂の失敗」；
「有糸分裂の長期停止を伴う軽度の有糸分裂欠損、染色体の誤分離および細胞質分裂の失敗」; および
「有糸分裂停止、染色体の誤分離および細胞質分裂の失敗を伴う重度の有糸分裂異常」
に分類した。
【０４６７】
図11に示すように、化合物1で処理した形質転換細胞の大部分は、有糸分裂停止、染色体の誤分離、および細胞質分裂の失敗を伴う重度の有糸分裂欠損を示した。これらの細胞の大部分はその後に細胞死となり、それはFACS分析によって得られた結果を支持した（図9A、パネルg-i）。これに対し、化合物1は、形質転換されていない正常なBJ細胞において、軽度の有糸分裂欠損を伴う短期間の有糸分裂停止を誘導しただけであった（図11A）。
【０４６８】
化合物1で処理した場合に、癌遺伝子が形質転換されたBJ細胞において、なぜ大量の染色体の誤分離が起こるかを調べるために、形質転換していないBJ細胞ではなく、GFP-Histone H2Bを安定に発現する同質遺伝子的なBJ細胞株（形質転換および非形質転換）について化合物1の効果を調べた。生物学実施例3に従い培養した細胞を、最終濃度2.5μMの化合物1で4時間処理し、続いてMG132をさらに1.5時間処理して染色体の整列を可能にした。次いで、細胞を氷冷メタノール中に固定し、免疫蛍光分析に供して、-チューブリンに対する抗体を用いた双極性有糸分裂紡錘体の形成、および、セントロソームメーカーのチューブリンに対する抗体（SIGMA、カタログ番号T5326）を用いた適切なスピンドルポールの形成を決定した。画像は、iXon EM + 885 EMCCDカメラ（Andor）を備えたSuper Resolution Microscope（Nikon）をCFI Apo TIRF（100x/1.40オイル）対物レンズを備えたNikon Eclipse Ti-E倒立顕微鏡に取り付け使用して3D-SIMでRTで取得し、NIS-Elements ARソフトウェアで処理した。
【０４６９】
図11Bに示すように、非形質転換正常BJ細胞は、DMSO処理対照と比較して、染色体アライメントまたは双極紡錘体および紡錘体極の形成において著しい欠陥を示さなかった。対照的に、図11Bは、化合物1で処理された腫瘍遺伝子が形質転換されたBJ細胞には、対照と比較して多極スピンドルの形成を伴う大規模にミスアライメントされた染色体が示されており、これは化合物1が中心体クラスター形成を阻害し、続いて形質転換された癌細胞特異的様式で細胞死を引き起こすことができることを示唆している。これらの欠陥をさらに定量化し（条件当たりn＞100細胞）、結果を図11Cに要約した。
【０４７０】
特に、（グループ1に分類されるリソソーム機能および有糸分裂の両方を阻害する）化合物2および（グループ3に分類される有糸分裂のみを阻害する）化合物3で同様の結果が得られた（図11D）。まとめると、これらのデータは、グループ1およびグループ3の化合物が、形質転換された癌細胞において強力で選択的な有糸分裂阻害特性を有し、非形質転換正常細胞では有しないことを示唆している。
【０４７１】
生物学実施例10
【０４７２】
化合物1および16は、有意なインビボ有効性を示す
【０４７３】
化合物1および改善された水溶性を有する誘導体（b5 - 化合物16）におけるin vivo抗腫瘍効果を決定するために、（i）突然変異体K-RasG13Dを含み、パクリタキセルに耐性のあるHCT-15ヒト結腸腺癌、および、（ii）突然変異体K-RasG13Dも有するMDA-MB-231ヒト乳癌を用いて、腫瘍異種移植系を樹立した。
【０４７４】
HCT15またはMDA-MB-231細胞を用いて樹立した腫瘍異種移植片を有するマウスに、指示された用量の化合物1またはその誘導体化合物16（b5）を、1日2回経口または腹腔内投与した（12日または15日間）。腫瘍体積は、図12Aに示すように周期的に推定した。比較のために、パクリタキセル（PTX）を、40mg/kgの用量でHCT15を使用して4日ごとに3回、樹立した腫瘍異種移植片を有するマウスに静脈内投与した。
【０４７５】
図12Aに示すように、担癌マウスにおける静脈内パクリタキセル（PTX）注射は、ビヒクル処置対照と比較して、有意な抗腫瘍効果を示さなかった。対照的に、化合物1および化合物16の静脈内および腹腔内注射は、顕著な抗腫瘍効果を示した。MDA-MB-231ヒト乳房腫瘍を用いた腫瘍異種移植片の腹腔内化合物1処置によっても、同様の抗腫瘍効果が観察された（図12B）。まとめると、これらの結果は、化合物1およびその誘導体化合物16の強力なインビボ抗腫瘍効果を示す。
【０４７６】
インビボにおける化合物16（b5）の有糸分裂阻害効果を確認するために、化合物16（80mg / kg）または対照ビヒクルで12日間処置したHCT-15腫瘍切片の免疫蛍光分析が、抗β-チューブリン抗体およびDAPIで染色でされた。3D-SIM超解像顕微鏡法を用いて画像を取得し、多極有糸分裂紡錘体を有するミスアライメントされた染色体を有する癌細胞（条件当たりn＞500）を３回の実験で定量した。図12Cに示されるように、HCT-15腫瘍切片の免疫蛍光分析は、化合物16が、多極性有糸分裂紡錘体を伴う大規模にミスアラインメントされた染色体を有する癌細胞の数を有意に増加させ、インビトロ組織培養からの結果と一致した（図11C参照）。
【０４７７】
まとめると、これらの結果は、化合物1およびその誘導体のグループ1における能力が、インビトロおよびインビトロで癌細胞における有糸分裂の異常と破局を引き起こすことを実証するものである。
【０４７８】
生物学実施例11
【０４７９】
グループ2の化合物は化学保護的である
【０４８０】
結果は、グループ1の化合物（たとえば、化合物1 - a131）の二重阻害特性が、癌選択性致死性に必須であることを示唆している。一方、正常細胞の細胞周期のG1/S期において、増殖阻害効果のみを有するグループ2の化合物（たとえば、化合物25 - a166）と、抗有糸分裂作用のみを有するグループ3の化合物（たとえば、化合物3-a159）は、それぞれ、化学防護剤および抗増殖剤化学療法剤として分類することができる。
【０４８１】
グループ2の化合物の化学保護効果は、非形質転換正常細胞を保護する能力を測定することによって評価されたが、最もよく知られた臨床的に関連する化学療法剤であるパクリタキセルおよびエトポシドでは評価されていない。これを決定するために、10％FBSを補充したDMEM中で培養した同質遺伝子非形質転換正常および腫瘍遺伝子形質転換ヒト線維芽細胞BJ細胞株を、処置の48時間後に5Mで化合物25（a166 - 第2群）細胞をパクリタキセル（PTX;図13A）またはエトポシド（図13B）でさらに72時間処理した。PTX処理のために、細胞を回収し、PIと共にアネキシンVで染色し、FACS分析に供して細胞死を決定した。アネキシンVおよびPIについて二重陽性である細胞の割合を、平均値±S.Dでプロットした（n=3）。エトポシドについて、MTTアッセイを用いて細胞生存率を測定し、平均値±S.Dを有するDMSO対照ビヒクルと比較してプロットした（n=4）。
【０４８２】
図１３に示すように、パクリタキセル単独で有糸分裂を誘導すると、癌遺伝子が形質転換されたBJ細胞に対しても選択性が最小限であったが、グループ２の化合物２５（a166）との併用療法は、非形質転換の正常コントロール群を大部分保護しながらも、癌選択性致死率を顕著に高めた（図１３Ａ）。ＤＮＡ損傷誘発細胞死からの同様の防御効果は、化合物２５およびTOPII阻害剤エトポシドで処理された非形質転換正常BJ細胞においても観察されたが、腫瘍遺伝子で形質転換された細胞では観察されなかった（図１３Ｂ）。まとめると、これらの結果は、正常細胞において単一増殖阻害効果を有する、グループ２の化合物（例えば、化合物２５ - a166）が顕著な化学的保護能力を有することを実証する。さらに、これらのグループ２化合物は、癌細胞および形質転換細胞を化学療法剤の細胞傷害性および抗増殖性効果に暴露しながら、化学療法剤によって引き起こされる有害作用から正常細胞を保護するために使用することができることを示唆している。
【０４８３】
機構モデル
【０４８４】
理論に縛られることを望むものではないが、図１４は、リソソーム機能を阻害し、そして癌細胞特異的有糸分裂崩壊を引き起こすという二重の性質を有し、癌細胞を選択的に殺すことが示唆された分子メカニズムの作用を示すというグループ１の化合物の様式を説明することができる。正常細胞における化合物１によって引き起こされる細胞周期停止は一時的なものであるので、化合物１およびその誘導体は、正常細胞生存率に影響を及ぼすことなく、G1期のp53依存性細胞周期停止を誘導する：増殖培地から化合物１を除去することは正常細胞は増殖を十分に再開させる。しかしながら、化合物１およびそのグループ１の誘導体は、癌細胞において一時的な細胞周期停止は誘導しない。その代わりに、それら化合物は劇的な有糸分裂の破局を引き起こし、リソソーム機能に異常を与え代謝変化を起こす可能性がある。結果として、化合物１およびそのグループ１の誘導体は、正常細胞を温存しながら、癌細胞を選択的に殺傷する。さらに、グループ２（リソソーム機能を阻害する）とグループ３（抗有糸分裂性）の化合物とを併用すると、それらは同じ効果を誘導することができるが、グループ１の化合物と同様の活性を提供するものではない。代替的または追加的に、グループ１およびグループ２の化合物は、癌細胞に影響を与えずに正常細胞で細胞周期を停止させるので、化学保護剤として作用し得る。グループ２の化合物は化学保護効果を有するので、抗有糸分裂剤などの、急速に分裂する細胞を標的とする薬剤との併用治療に特に適している。グループ１の化合物についても同じことが当てはまるが、これらの化合物はまた、有糸分裂阻害効能を有するので、単独投与の薬剤としても効果的に使用することができる。
【０４８５】
略語
CQ   =  クロロキン
DAPI =  ジアミノ-2-フェニルインドール
DCM  =  ジクロロメタン
DMEM =  ダルベッコ改変イーグル培地
DMF  =  ジメチルホルムアミド
DMSO =  ジメチルスルホキシド
DNA  =  デオキシリボ核酸
DTT  =  ジチオスレイトール
ESI  =  エレクトロスプレーイオン化
FACS =  蛍光活性化細胞ソーティング
FBS  =  ウシ胎仔血清
FT   =  フーリエ変換
HPLC =  高速液体クロマトグラフィー
IR   =  赤外線
KD   =  ノックダウン
LC   =  液体クロマトグラフィー
MS   =  質量分析
MTT  = （3-（4,5-ジメチルチアゾール-2-イル）-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）
NMR  =  核磁気共鳴
OD   =  光学濃度
PAGE =  ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PI   =  ヨウ化プロピジウム
rt   =  室温
RPMI =  ロズウェルパーク記念研究所
SDS  =  ドデシル硫酸ナトリウム
THF  =  テトラヒドロフラン
TLC  =  薄層クロマトグラフィー
接頭語n-、s-、i-、t-、およびtert-は、通常の意味を有する：ノルマル、第二級、イソ、三級。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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