(57)【要約】  本発明は、医薬として、例えば抗増殖剤として有用な、芳香族基に結合した３つの縮合６−７−６員環を含むピリジノベンゾジアゼピン（ＰＤＤ）、及びその薬学的に許容される塩に関する。ＰＤＤは、式（Ｉ）：    【化１】2018525405.tif 000153並びにその塩及び溶媒和物により表すことができ、式中、点線は、ＣｉとＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示し；Ｒ１及びＲ２は、置換基であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、及びＣＨ２Ｐｈから選択され；Ｒ４は、置換されていてもよい、フェニル及びＣ５−９ヘテロアリール基から選択され；ただし、置換されていてもよいＣ５−９ヘテロアリールは、インドリルではないことを条件とし；Ｒ１９は、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方は、ＣＨであり；ｐは、０又は１であり；Ｘ１は、接続基であり；Ｌは、結合基であり；Ｘ２は、接続基であるか、又は存在せず；ｑは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；Ａは：    【化２】2018525405.tif 000154から選択され、各Ａ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つは、Ｎ−Ｒ１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ３及びＹ４の他方は、ＣＨであり；Ｙ５は、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択され；各Ａ２基について、Ｙ６及びＹ７の１つは独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ６及びＹ７の他方は、ＣＨであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；（ｉ）Ｒ５及びＲ６は一緒になって二重結合を形成するか；（ii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＨであるか；又は（iii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＣ１−６アルキルであるか、のいずれかであり；ただし、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：（ａ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つは、Ｓ及びＯから選択されるか；若しくは（ｂ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ５は、Ｓであるか；又は（ｃ）Ｒ４は、ピロリル、イミダゾリル、置換されていてもよいピロリル、若しくは置換されていてもよいイミダゾリルではないことを条件とする。
2018525405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018525405.tif 000132
(I)
並びにその塩及び溶媒和物であって、
式中、
点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示し；
Ｒ１は、Ｒ７、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ７、Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ９、Ｏ−ＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、及び（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、及びＣＨ２Ｐｈから選択され；
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ５−９ヘテロアリール基から選択され；ただし、置換されていてもよい前記Ｃ５−９ヘテロアリールは、インドリルではないことを条件とし；
Ｒ１９は、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
ｐは、０又は１であり；
ｊ、ｍ、ｒ、及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
ｋ、ｎ、及びｓは独立して、１〜６の整数から選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１４、ＣＲ１３Ｒ１４Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択され；
Ｌは、アミノ酸、２〜６個のアミノ酸を有するペプチド鎖、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ２）１−１２−、及びポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−６−から選択され、これらの鎖は、Ｏ、Ｓ、及び／若しくはＮＨ基、並びに／又はＣ５−９ヘテロアリーレン、並びに／又はフェニレンの１つ又は２つ以上により中断されていてもよく；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１５、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＲ１５Ｒ１６Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在せず；
ｑは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ａは：
【化２】
2018525405.tif 000133
から選択され、
各Ａ１基について、Ｙ３及びＹ４の一方は独立して、Ｎ−Ｒ１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ３及びＹ４の他方は、ＣＨであり；Ｙ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択され；
各Ａ２基について、Ｙ６及びＹ７の一方は独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ６及びＹ７の他方は、ＣＨであり；
Ｒ７及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びＣ７−１２アラルキル基から選択され；前記ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ５及びＲ６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＣ１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：
（ａ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つは、Ｓ及びＯから選択されるか；若しくは
（ｂ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ５は、Ｓであるか；又は
（ｃ）Ｒ４は、ピロリル、イミダゾリル、置換されていてもよいピロリル、若しくは置換されていてもよいイミダゾリルではないこと
を条件とする、前記式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２４が、−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８であり、Ｒ１８が、ＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、及びＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が、メチル及びエチルから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４が、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が：
【化３】
2018525405.tif 000134
から選択され、
式中、Ｚ１は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、及びＯから選択され；
Ｚ２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２２は、（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｒ１１、（ＣＨ２）ｊＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８から選択され；
Ｒ１８が、ＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
ｊが、０〜６の整数から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が、一緒になって二重結合を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項９】
以下の構造：
【化４】
2018525405.tif 000135
(XV)
を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１０】
化合物が、以下の構造：
【化５】
2018525405.tif 000136
(XVI);
2018525405.tif 000137
(XVII);
2018525405.tif 000138
(XVIII); 及び
2018525405.tif 000139
(XIX)
を有し、
式中、ｑが、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
ｐが、０又は１であり；
Ｌが、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖であり；
Ｙ１が、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ２が、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方が、ＣＨであり；
Ｙ５が、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−ＣＨ３から選択され；
Ｚ２が、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ３が、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ４が、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２２が、（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８から選択され；
Ｒ１８が、ＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ１９が、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
ｊ及びｔが独立して、０〜６の整数から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ２３が独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ５及びＲ６が一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＯＣ１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、前記化合物が（XVI）であり、かつｐが０である場合、Ｚ１が、Ｏ及びＳから選択されることを条件とする、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
（ａ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３）
【化６】
2018525405.tif 000140
(13)
（ｂ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１７）
【化７】
2018525405.tif 000141
(17)
（ｃ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０）
【化８】
2018525405.tif 000142
(20)
（ｄ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２４）
【化９】
2018525405.tif 000143
(24)
（ｅ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２８）
【化１０】
2018525405.tif 000144
(28)
（ｆ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３０）
【化１１】
2018525405.tif 000145
(30)
（ｇ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾエート（３４）
【化１２】
2018525405.tif 000146
(34)
（ｈ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−ベンゾエート（３８）
【化１３】
2018525405.tif 000147
(38)
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４１）
【化１４】
2018525405.tif 000148
(41)
（ｊ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）−ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４７）
【化１５】
2018525405.tif 000149
(47)
（ｋ）メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６２）
【化１６】
2018525405.tif 000150
(62)
（ｌ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（６−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６６）
【化１７】
2018525405.tif 000151
(66)
及び
（ｍ）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６８）
【化１８】
2018525405.tif 000152
(68)
から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１３】
増殖性疾患の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１４】
膀胱がん、骨がん、腸がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、食道がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん、網膜芽細胞腫、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、及び子宮がんから選択される増殖性疾患の治療における使用のための、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物の使用。
【請求項１７】
増殖性疾患に罹患している患者の治療方法であって、前記患者に治療的有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項１８】
標的化コンジュゲートを提供するために、標的化剤に直接的又は間接的に結合した、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３つの縮合した６−７−６−員環を含むピリジノベンゾジアゼピン（ＰＤＤ，pyrridinobenzodiazepine）に関する。特に、本発明は、医薬として、特に抗増殖剤として有用な、Ａ環を介して芳香族基に結合したＰＤＤ基を含む化合物、及びその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジノベンゾジアゼピン（ＰＤＤ）は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ，pyrrolobenzodiazepine）の関連構造である。ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、そのうちのいくつかが配列選択的ＤＮＡ小溝結合剤(sequence-selective DNA minor-groove binding agents)であることが示されている一群の化合物である。ＰＢＤは元々、ストレプトマイセス（Streptomyces）種で発見された（非特許文献１−５）。それらは、本質的に三環式であり、アントラニレート（Ａ環）、ジアゼピン（Ｂ環）、及びピロリジン（Ｃ環）を含む縮合した６−７−５−員環からなる（非特許文献３）。それらは、求電子性Ｎ１０＝Ｃ１１イミン基（以下に示される）若しくは水和した等価物、カルビノールアミン［ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）］、又はカルビノールアミンアルキルエーテル［ＮＨ−ＣＨ（ＯＲ、式中Ｒ＝アルキル）］により特徴付けられ、これらは、ＤＮＡ中のグアニンのＣ２−アミノ基への共有結合を形成してＤＮＡ付加体を形成することができる（非特許文献６）。
【０００３】
【化１】
2018525405.tif 000003
【０００４】
天然生成物は、（Ｓ）−配置を有するキラルＣ１１ａ位により誘発される右手長軸方向ねじれのために優れた適合性（すなわち、優れた「イソ螺旋性」）でＤＮＡヘリックスの小溝において相互作用する（非特許文献６）。このＤＮＡ付加体は、転写因子の結合（非特許文献７−９）、並びにエンドヌクレアーゼ（非特許文献１０、１１）及びＲＮＡポリメラーゼ（非特許文献１２）等の酵素の機能を含む、いくつかの生物学的プロセスを阻害することが報告されている。ＰＢＤモノマー（例えばアントラマイシン）は、フットプリント法（非特許文献６）、ＮＭＲ（非特許文献１３、１４）、分子モデリング（非特許文献１５）、及びＸ線結晶学（非特許文献１６）により、３つの塩基対に及ぶこと、並びに配列5’-Pu-G-Pu-3’（式中Ｐｕ＝プリン、及びＧは反応性グアニンである）に対する熱力学的優先性（非特許文献１７）及びPy-5-Py（式中Ｐｙ＝ピリミジン）に対する速度論的優先性を有することが示されている。
【０００５】
ＰＢＤは、最初にファンデルワールス力、水素結合、及び静電相互作用を通して低エネルギー結合配列（すなわち、5’-Pu-G-Pu-3’三連鎖）に位置することにより、ＤＮＡと相互作用すると考えられる（非特許文献７）。位置が定められると、中心グアニンの環外Ｃ２−アミノ基による求核攻撃が起こって、共有結合付加体を形成する（非特許文献７）。結合すると、ＰＢＤは、ＤＮＡ小溝に固定されたままになり、ＤＮＡヘリックスのわずかなねじれを引き起こすことによりＤＮＡ修復を避ける（非特許文献１６）。小溝で付加体を形成し、ＤＮＡを架橋するＰＢＤの能力のために、ＰＢＤはＤＮＡプロセシングを妨害することができ、それゆえ、それらの抗増殖剤としての使用の可能性を有する。
【０００６】
アントラマイシン（非特許文献１８）、最初のＰＢＤであるトママイシン（非特許文献１９）を含む、いくつかのモノマーＰＢＤ構造はストレプトマイセス種から、及びより最近では海底質中の海底質ストレプトマイセス種からウサバマイシン（非特許文献２０）が単離されている。これは、総説が記載されている（非特許文献１、２１）広範囲の合成アナログの開発をもたらした。より最近では、Ｃ８位を通してピロール及びイミダゾールに結合した、いくつかのモノマーＰＢＤ構造が報告されている（特許文献１、特許文献２、非特許文献２２−２７）。
【０００７】
特許文献３は、Ａ環を介して結合した６−７−６環系のダイマーを開示する。特許文献４は、芳香族Ａ環に結合したリンカーを含有するホスフィンオキシドを介して結合した６−７−５環系ＰＢＤダイマーを開示する。加えて、特許文献４は、リンカーを含有する重要なホスフィンオキシドを介して結合した６−７−６環系を含有するダイマー化合物を開示する。
【０００８】
様々なＰＢＤは、インビトロで細胞毒性剤として（例えば特許文献４、特許文献６）、及び動物腫瘍モデルにおいてインビボで抗腫瘍剤として（例えば特許文献７、特許文献２）働くことが示されている。さらに、Ｃ８／Ｃ８’−結合ＰＢＤダイマーＳＪＧ−１３６（非特許文献２８、非特許文献２９）は、白血病及び卵巣がんについてのフェーズＩ臨床試験を完了しており（非特許文献３０）、フェーズII研究への進展に十分な療法的利益を示している。
【０００９】
【化２】
2018525405.tif 000004
SJG-136
【００１０】
しかしながら、ＳＪＧ−１３６のフェーズＩ臨床評価からの結果は、この薬物が下肢浮腫及び疲労を含むいくつかの有害効果を生成することを明らかにした（非特許文献３１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００７／０３９７５２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１３／１６４５９３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０９１１５０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１５／０２８８５０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／１２５０８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０８７７１１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１１／１１７８８２号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Antonow, D., and Thurston, D. E. (2011) Chem Rev 111, 2815-2864
【非特許文献２】Cipolla, L., Araujo, A. C., Airoldi, C., and Bini, D. (2009) Anticancer Agents Med Chem 9, 1-31
【非特許文献３】Gerratana, B. (2012) Med Res Rev 32, 254-293
【非特許文献４】Hartley, J. A. (2011) Expert Opin Investig Drugs 20, 733-744
【非特許文献５】Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., and Reddy, D. R. (2006) Mini Rev Med Chem 6, 53-69
【非特許文献６】Hurley, L. H., Reck, T., Thurston, D. E., Langley, D. R., Holden, K. G., Hertzberg, R. P., Hoover, J. R., Gallagher, G., Jr., Faucette, L. F., Mong, S. M., (1988) Chem Res Toxicol 1, 258-268
【非特許文献７】Wells, G., Martin, C. R., Howard, P. W., Sands, Z. A., Laughton, C. A., Tiberghien, A., Woo, C. K., Masterson, L. A., Stephenson, M. J., Hartley, J. A., Jenkins, T. C., Shnyder, S. D., Loadman, P. M., Waring, M. J., and Thurston, D. E. (2006) J Med Chem 49, 5442-5461
【非特許文献８】Brucoli, F., Hawkins, R. M., James, C. H., Jackson, P. J., Wells, G., Jenkins, T. C., Ellis, T., Kotecha, M., Hochhauser, D., Hartley, J. A., Howard, P. W., and Thurston, D. E. (2013) J Med Chem 56, 6339-6351
【非特許文献９】Kotecha, M., Kluza, J., Wells, G., O'Hare, C. C., Forni, C., Mantovani, R., Howard, P. W., Morris, P., Thurston, D. E., Hartley, J. A., and Hochhauser, D. (2008) Mol Cancer Ther 7, 1319-1328
【非特許文献１０】Puvvada, M. S., Hartley, J. A., Jenkins, T. C., and Thurston, D. E. (1993) Nucleic Acids Res 21, 3671-3675
【非特許文献１１】Clingen, P. H., De Silva, I. U., McHugh, P. J., Ghadessy, F. J., Tilby, M. J., Thurston, D. E., and Hartley, J. A. (2005) Nucleic Acids Res 33, 3283-3291
【非特許文献１２】Puvvada, M. S., Forrow, S. A., Hartley, J. A., Stephenson, P., Gibson, I., Jenkins, T. C., and Thurston, D. E. (1997) Biochemistry 36, 2478-2484
【非特許文献１３】Barkley, M. D., Cheatham, S., Thurston, D. E., and Hurley, L. H. (1986) Biochemistry 25, 3021-3031
【非特許文献１４】Seifert, J., Pezeshki, S., Kamal, A., and Weisz, K. (2012) Organic & Biomolecular Chemistry 10, 6850-6860
【非特許文献１５】Smellie, M., Bose, D. S., Thompson, A. S., Jenkins, T. C., Hartley, J. A., and Thurston, D. E. (2003) Biochemistry 42, 8232-8239
【非特許文献１６】Kopka, M. L., Goodsell, D. S., Baikalov, I., Grzeskowiak, K., Cascio, D., and Dickerson, R. E. (1994) Biochemistry 33, 13593-13610
【非特許文献１７】Kizu, R., Draves, P. H., and Hurley, L. H. (1993) Biochemistry 32, 8712-8722
【非特許文献１８】Leimgruber, W., Stefanovic, V., Schenker, F., Karr, A., and Berger, J. (1965) J Am Chem Soc 87, 5791-5793
【非特許文献１９】Arima, K., Kosaka, M., Tamura, G., Imanaka, H., and Sakai, H. (1972) J Antibiot (Tokyo) 25, 437-444
【非特許文献２０】Sato, S., Iwata, F., Yamada, S., Kawahara, H., and Katayama, M. (2011) Bioorg Med Chem Lett 21, 7099-7101
【非特許文献２１】Thurston D.E. and Bose D.S., Chem Rev (1994); 94:433-465
【非特許文献２２】Damayanthi, Y., et al.; Journal of Organic Chemistry (1999), 64, 290-292
【非特許文献２３】Kumar, et al., Heterocyclic Communications (2002) 8, 19-26
【非特許文献２４】Kumar, R, Lown, J. W.; Oncology Research, (2003) 13, 221-233
【非特許文献２５】Baraldi, P. G. et al., Journal of Medicinal Chemistry (1999) 42, 5131-5141
【非特許文献２６】Wells, G., et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. (2003) 44, 452
【非特許文献２７】Thurston, D. E.; Howard, P. W. WO 2004/043963
【非特許文献２８】Bose, D. S., Thompson, A. S., Ching, J. S., Hartley, J. A., Berardini, M.D., Jenkins, T. C., Neidele, S., Hurley, L. H., and Thurston, D. E. (1992) J. Am. Chem. Soc. 114, 4939
【非特許文献２９】Wu, J., Clingen, P. H., Spanswick, V. J., Mellinas-Gomez, M., Meyer, T., Puzanov, I., Jodrell, D., Hochhauser, D., and Hartley, J. A. (2013) Clin Cancer Res 19, 721-730
【非特許文献３０】Jenkins, T. C., Hurley, L. H., Neidle, S., and Thurston, D. E. (1994) J Med Chem 37, 4529-4537
【非特許文献３１】Hochhauser, D., Meyer, T., Spanswick, V. J., Wu, J., Clingen, P. H., Loadman, P., Cobb, M., Gumbrell, L., Begent, R. H.,Hartley, J. A., Jodrell, D.,   (2009) Clin Cancer Res 15, 2140-2147
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、様々な増殖性疾患を治療するために治療的に活性であるＰＢＤに関連するさらなる化合物についての必要性が存在する。
【００１４】
本明細書は、ＰＢＤに関連するが、ＰＢＤの５員Ｃ環と比較して拡張された６員Ｃ環を含有するピリジノベンゾジアゼピン（ＰＤＤ）を報告する。本発明者らは、ＰＤＤコンジュゲートが細胞毒性及びＤＮＡ結合等の特性を提供し、これは有効な化合物をもたらすことを発見した。
【００１５】
本発明は、先行技術と関連付けられる問題（複数可）を克服しようと試みる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１７】
【化３】
2018525405.tif 000005
(I)
【００１８】
並びにその塩及び溶媒和物を提供し、
式中、
点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示し；
Ｒ１は、Ｒ７、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ７、Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ９、Ｏ−ＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、及び（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、及びＣＨ２Ｐｈから選択され；
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ５−９ヘテロアリール基から選択され；ただし、置換されていてもよいＣ５−９ヘテロアリールは、インドリルではないことを条件とし；
Ｒ１９は、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
ｐは、０又は１であり；
ｊ、ｍ、ｒ、及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
ｋ、ｎ、及びｓは独立して、１〜６の整数から選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１４、ＣＲ１３Ｒ１４Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択され；
Ｌは、アミノ酸、２〜６個のアミノ酸を有するペプチド鎖、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ２）１−１２−、及びポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−６−から選択され、これらの鎖は、Ｏ、Ｓ、及び／若しくはＮＨ基、並びに／又はＣ３−９ヘテロアリーレン、並びに／又はフェニレンの１つ又は２つ以上により中断されていてもよく；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１５、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＲ１５Ｒ１６Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在せず；
ｑは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ａは：
【００１９】
【化４】
2018525405.tif 000006
【００２０】
から選択され、
各Ａ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つは独立して、Ｎ−Ｒ１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ３及びＹ４の他方は、ＣＨであり；Ｙ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択され；
各Ａ２基について、Ｙ６及びＹ７の１つは独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ６及びＹ７の他方は、ＣＨであり；
Ｒ７及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びＣ７−１２アラルキル基から選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニルであり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ５及びＲ６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＣ１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：
（ａ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つは、Ｓ及びＯから選択されるか；若しくは
（ｂ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ５は、Ｓであるか；又は
（ｃ）Ｒ４は、ピロリル、イミダゾリル、置換されていてもよいピロリル、若しくは置換されていてもよいイミダゾリルではないこと
を条件とする。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００２２】
【化５】
2018525405.tif 000007
(I)
【００２３】
並びにその塩及び溶媒和物を提供し、
式中、
点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示し；
Ｒ１は、Ｒ７、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ７、Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ９、Ｏ−ＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、及び（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、及びＣＨ２Ｐｈから選択され；
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ５−９ヘテロアリール基から選択され；ただし、置換されていてもよいＣ５−９ヘテロアリールは、インドリルではないことを条件とし；
Ｒ１９は、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
ｐは、０又は１であり；
ｊ、ｍ、ｒ、及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
ｋ、ｎ、及びｓは独立して、１〜６の整数から選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１４、ＣＲ１３Ｒ１４Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択され；
Ｌは、アミノ酸、２〜６個のアミノ酸を有するペプチド鎖、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ２）１−１２−、ポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−６−から選択され、これらの鎖は、Ｏ、Ｓ、及び／若しくはＮＨ基、並びに／又はＣ３−９ヘテロアリーレン、並びに／又はフェニレンの１つ又は２つ以上により中断されていてもよく；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１５、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＲ１５Ｒ１６Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在せず；
ｑは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ａは：
【００２４】
【化６】
2018525405.tif 000008
【００２５】
から選択され、
各Ａ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つは独立して、Ｎ−Ｒ１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ３及びＹ４の他方は、ＣＨであり；Ｙ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択され；
各Ａ２基について、Ｙ６及びＹ７の１つは独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ６及びＹ７の他方は、ＣＨであり；
Ｒ７及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びＣ７−１２アラルキル基から選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、ＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ５及びＲ６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＣ１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：
（ａ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つは、Ｓ及びＯから選択されるか；若しくは
（ｂ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ５は、Ｓであるか；又は
（ｃ）Ｒ４は、ピロリル、イミダゾリル、置換されていてもよいピロリル、若しくは置換されていてもよいイミダゾリルではないこと
を条件とする。
【００２６】
さらなる態様では、療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物が提供される。
【００２７】
さらなる態様では、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物が提供される。
【００２８】
さらなる態様では、増殖性疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物が提供される。
【００２９】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００３０】
さらなる態様では、本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物の使用を提供する。
【００３１】
さらなる態様では、本発明は、増殖性疾患に羅患している患者の治療方法であって、上記患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物又は本発明の医薬組成物を投与することを含む治療方法を提供する。
【００３２】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、治療されるべき状態によって、単独で、又は他の治療との組合せで同時に若しくは連続して投与してもよい。
【００３３】
本発明の医薬組成物はさらに、１つ又は２つ以上の（例えば２つ、３つ、又は４つの）さらなる活性剤を含んでもよい。
【００３４】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を、標的化コンジュゲートを提供するために、標的化剤（例えば抗体、抗体断片、ホルモン等）に直接的又は間接的に結合してもよい。本開示の標的コンジュゲートは、１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物（又はその塩及び溶媒和物）を含有し得る。様々な標的コンジュゲートは、本分野で公知であり、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物と共に使用することができる。例えば、特定の態様では、標的コンジュゲートは、抗体−薬物コンジュゲートであり、１つ又は２つ以上の式（Ｉ）の化合物は、抗体に直接的又は間接的に結合する。それゆえ、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、標的化コンジュゲート上のペイロードとして使用することができる。
【００３５】
定義
以下の略語は、本明細書全体を通して使用される：Ａｃ  アセチル；Ａｌｌｏｃ  アリルオキシカルボニル；ＢＡＩＢ  ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン／（ジアセトキシヨード）ベンゼン；Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＢＰＤ  ベンゾピリドジアゼシン；ＣＢｚ  ベンジルオキシカルボニル；ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＨＰ  ジヒドロピラン；ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；ＥＤＣｌ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｅｔ  エチル；Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；ＥｔＯＨ  エタノール；ＨＡＴＵ  （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）；ＨＭＤＳＴ  ヘキサメチルジシラチアン；ｉＢｕ  イソ−ブチル；ＫＯｔＢｕ  カリウムｔ−ブトキシド；Ｌ−セレクトリドリチウム  トリ−ｓｅｃ−ブチル（ヒドリド）ホウ酸塩；Ｍｅ  メチル；ＭｅＯＨ  メタノール；ＰＢＤ  ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン；ＰＤＤ  ピリジノベンゾジアゼピン；ＰＩＦＡ  フェニルヨウ素（III）ビス［トリフルオロ酢酸塩］；Ｐｈ  フェニル；ｐ−ＴＳＡ／ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸；Ｐｙｒ  ピリジン；ＴＢＡＦ  テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＳ−Ｃｌ／ＴＢＤＭＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＥＡ  トリエチルアミン；ＴＥＭＰＯ  （２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシル；ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；ＴＨＰ  テトラヒドロピラニル；Ｔｒｏｃ  ２，２，２−トリクロロエチルカーボネート；及びＴｓ（トシレート）  ｐ−トルエンスルホン酸。
【００３６】
「置換されている」は、化学置換基又は部分（例えばアルキル基）に関連して使用される場合、置換基又は部分の１個又は２個以上の水素原子が１個又は２個以上の非水素原子又は基で置換されており、ただし、原子価必要条件は満たされていること、及び化学的に安定な化合物が置換から得られることを条件とする。
【００３７】
「置換されていてもよい」は、置換されていなくてもよいか、又は１個若しくは２個以上の置換基で置換されていてもよい親基を指す。好適には、別に指定しない限り、置換基が存在していてもよい場合、置換されていてもよい親基は１〜３個の置換基を含んでいてもよい。基が「最大３個の基で置換されていてもよい」場合、これは基が任意の置換基の０、１、２、又は３個で置換されていてもよいことを意味する。基が「１個又は２個の任意の置換基で置換されていてもよい」場合、これは基が任意の置換基の０、１、又は２個で置換されていてもよいことを意味する。好適には、基は、０個又は１個の任意の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
「独立して、選択される」は、例えば「Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、フェニル、・・・から選択される」という記述の文脈で使用され、官能基の各場合、例えばＲ１が、化合物内のＲ１又はＲ２のいかなる他の場合とも独立して、列挙される選択肢から選択されることを意味する。それゆえ、例えば、Ｃ１−１２アルキルを化合物内のＲ１の第１の場合について選択してもよく；フェニル基を化合物内のＲ１の次の場合について選択してもよく；Ｈを化合物内のＲ２の第１の場合について選択してもよい。
【００３９】
Ｃ１−１２アルキルは、一般的に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状飽和炭化水素基、より好適にはＣ１−７アルキル、より好適にはＣ１−６アルキルを指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル等が挙げられる。
【００４０】
「アルキレン」は、直鎖状又は分岐状であり得るアルカンに由来する二価ラジカルを指し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例示される。
【００４１】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有し、それらの環員を構成する特定の数の炭素原子を有する、完全に不飽和の単環式、二環式、及び多環式芳香族炭化水素を指す（例えばＣ６−１４アリールは、環員としての６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を指す）。アリール基は、結合又は置換が原子価必要条件に反しない限り、親基に、又はいかなる環原子の基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に結合していてもよく、１個又は２個以上の非水素置換基を含んでもよい。アリール基の例として、フェニルが挙げられる。
【００４２】
「Ｃ７−１２アラルキル」は、７〜１２個の炭素原子を有し、アリール基で置換されているアルキル基を含む、アリールアルキル基を指す。好適には、アルキル基はＣ１−６アルキル基であり、アリール基はフェニルである。Ｃ７−１２アラルキルの例として、ベンジル及びフェネチルが挙げられる。一部の場合、Ｃ７−１２アラルキル基は、置換されていてもよく、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基の例は、４−メトキシルベンジルである。
【００４３】
「Ｃ５−９ヘテロアリール」は、炭素かヘテロ原子かにかかわらず５〜９個の環原子を含み、そのうちの１〜５個は環ヘテロ原子である、不飽和単環式又は二環式芳香族基を指す。好適には、いかなる単環式ヘテロアリール環も、５〜６個の環原子及び１〜３個の環ヘテロ原子を有する。好適には、各環ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。二環式環として、縮合環系が挙げられ、特に５個の環原子を含む単環式ヘテロ環がベンゼン環に縮合されている二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、結合又は置換が原子価必要条件に反しないか、又は化学的に不安定な化合物をもたらさない限り、親基に、又はいかなる環原子の基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に結合していてもよく、１個又は２個以上の非水素置換基を含んでもよい。
【００４４】
単環式ヘテロアリール基の例として：
Ｎ１：ピロール、ピリジン；
Ｏ１：フラン；
Ｓ１：チオフェン；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール、イソキサゾール、イソキサジン；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（例えば１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール、イソチアゾール；
Ｎ２：イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン；
Ｎ３：トリアゾール、トリアジン；及び
Ｎ４：テトラゾール
に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
縮合環を含むヘテロアリールの例として：
Ｏ１：ベンゾフラン、イソベンゾフラン；
Ｎ１：インドール、イソインドール、インドリジン、イソインドリン；
Ｓ１：ベンゾチオフラン；
Ｎ１Ｏ１：ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール；
Ｎ１Ｓ１：ベンゾチアゾール；
Ｎ２：ベンズイミダゾール、インダゾール；
Ｏ２：ベンゾジオキソール；
Ｎ２Ｏ１：ベンゾフラザン；
Ｎ２Ｓ１：ベンゾチアジアゾール；
Ｎ３：ベンゾトリアゾール；及び
Ｎ４：プリン（例えばアデニン、グアニン）、プテリジン
に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基に由来する二価ラジカルを指し、ピリジニレン−（Ｃ５Ｈ３Ｎ）−により例示される。
【００４７】
「Ｃ６−１５ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。好適には、上記に定義されるように、アルキルはＣ１−６アルキル基であり、ヘテロアリール基はＣ５−９ヘテロアリールである。Ｃ６−１５ヘテロアリールアルキル基の例として、ピロール−２−イルメチル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、ピロール−３−イルエチル、ピロール−４−イルエチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾール−４−イルエチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、チアゾール−２−イルエチル、ピリミジン−２−イルプロピル等が挙げられる。
【００４８】
窒素保護基
窒素保護基は本分野で周知である。好ましい窒素保護基は、一般式：
【００４９】
【化７】
2018525405.tif 000009
【００５０】
を有するカルバメート保護基である。多くの可能なカルバメート窒素保護基は、Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-lnterscience, 2007の７０６〜７７１頁、及びP. Kocienski, Protective Groups, 3rd Edition (2005)に列挙されており、当該文献は、参照により本明細書に組み込む。
【００５１】
特に好ましい保護基として、Ａｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）、Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエチルカーボネート）、Ｔｅｏｃ［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル］、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｄｏｃ（２，４−ジメチルペンタ−３−イルオキシカルボニル）、Ｈｏｃ（シクロヘキシルオキシカルボニル）、ＴｃＢＯＣ（２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、１−Ａｄｏｃ（１−アダマンチルオキシカルボニル）、及び２−Ａｄｏｃ（２−アダマンチルオキシカルボニル）が挙げられる。
【００５２】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル保護基は、本分野で周知であり、多くの好適な基は、Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-lnterscience, 2007の１６〜３６６頁、及びP. Kocienski, Protective Groups, 3rd Edition (2005)で説明されており、当該文献は、参照により本明細書に組み込む。
【００５３】
特に所望されるクラスとして、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、ベンゾエート、カーボネート、及びスルホネートが挙げられる。特に好ましい保護基として、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニルエーテル）が挙げられる。
【００５４】
「式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、及び式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を指す。
【００５５】
「薬物」、「薬物物質」、「活性医薬成分」等は、治療を必要とする対象を治療するために使用され得る化合物（例えば式（Ｉ）の化合物及び具体的に上記に指定される化合物）を指す。
【００５６】
「賦形剤」は、薬物のバイオアベイラビリティに影響し得るが、それ以外には薬理学的に不活性であるいかなる物質も指す。
【００５７】
「薬学的に許容される」物質は、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等を伴わずに対象の組織と接触する使用に好適で、正当な利益対リスク比に見合い、それらの意図される使用について有効な、健全な医療的判断の範囲内である物質を指す。
【００５８】
「医薬組成物」は、１つ又は２つ以上の薬物物質と１つ又は２つ以上の賦形剤との組合せを指す。
【００５９】
「対象」という用語は、本明細書で使用されるとき、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物の例として、家畜動物、例えばヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウサギ、及びシカ；並びにペット動物、例えばネコ、イヌ、げっ歯類、及びウマが挙げられる。
【００６０】
薬物の「治療的有効量」は、対象を治療すること、及びしたがって所望の治療的、改善的、阻害的、又は予防的効果を生成することにおいて有効な、薬物又は組成物の量を指す。治療的有効量は、中でも、対象の体重及び年齢、並びに投与経路に依存し得る。
【００６１】
「治療すること」は、かかる用語が適用する障害、疾患、若しくは状態の進行を回復、緩和、阻害すること、若しくは障害、疾患、若しくは状態を予防すること、又はかかる障害、疾患、若しくは状態の１つ若しくは２つ以上の症状の進行を回復、緩和、阻害すること、若しくはかかる障害、疾患、若しくは状態の１つ若しくは２つ以上の症状を予防することを指す。
【００６２】
「治療」は、すぐ上に定義されるように、「治療する」行為を指す。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、「〜を含むこと（comprising）」という用語は、「少なくとも一部には〜を含むこと」を意味し、包括的又は非限定的であることを意味する。「〜を含むこと（comprising）」という用語を含む本明細書における各記述を解釈する場合、上記用語が先行するその又はそれらの特徴、要素、及び／又はステップ以外の特徴、要素、及び／又はステップもまた、存在し得る。関連する用語、例えば「〜を含む（comprise）」及び「〜を含む（comprises）」は、同じように解釈されるべきである。
【００６４】
Ｒ１
Ｒ１は、Ｒ７、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ７、Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される。Ｒ１が＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、及び＝Ｏから選択される選択肢について、それが結合するＣ環の炭素は、分子の原子価必要条件を満たすために、任意の二重結合を有することはできない。例えば、Ｒ１が＝ＣＨ２であり、Ｃ環の縮合炭素に隣接するＣ環のＣ１位に位置し、かつＲ２がＨである場合、得られる式（Ｉ）の化合物は：
【００６５】
【化８】
2018525405.tif 000010
【００６６】
として表すことができる。
【００６７】
好適には、Ｒ１は、Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ７、Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【００６８】
好適には、Ｒ１は、Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【００６９】
好適には、Ｒ１は、Ｒ７、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【００７０】
好適には、Ｒ１は、Ｒ７、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【００７１】
好適には、Ｒ１は、Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、及びＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７から選択される。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００７３】
Ｒ２
Ｒ２は、Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ９、Ｏ−ＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、及び（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
【００７４】
好適には、Ｒ２は、Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、及び（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
【００７５】
好適には、Ｒ２は、Ｒ９、ＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、ＣＯＲ９、及びＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
【００７６】
好適には、Ｒ２は、Ｒ９、ＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、ＣＯＲ９、及びＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
【００７７】
好適には、Ｒ２は、Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、及びＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９から選択される。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００７９】
Ｒ３
好適には、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣＨ２Ｐｈから選択される。
【００８０】
好適には、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、及びＣＨ２Ｐｈから選択される。
【００８１】
より好適には、Ｒ３は、メチル及びエチルから選択される。
【００８２】
より好適には、Ｒ３は、メチルである。
【００８３】
Ｒ４
Ｒ４は、最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ５−９ヘテロアリール基から選択される。それゆえ、Ｒ４について選択されるフェニル基又はＣ５−９ヘテロアリール基のいずれも、最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
好適には、Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択される。
【００８５】
好適には、Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個又は２個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択される。
【００８６】
好適には、Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個又は２個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、Ｎ−メチルピロリル、チオフェニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択される。
【００８７】
好適には、Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
好適には、Ｒ４は置換されていてもよいＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４であり、Ｒ２４は−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８であり、フェニレン基−Ｃ６Ｈ４−はパラ置換されている。
【００８９】
好適には、Ｒ４は、ＯＨ、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｊ−ＮＨ２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
好適には、Ｒ４は、１個又は２個の任意の置換基で置換されていてもよい。
【００９１】
より好適には、Ｒ４は、１個の任意の置換基で置換されていてもよい。
【００９２】
より好適には、Ｒ４は：
【００９３】
【化９】
2018525405.tif 000011
【００９４】
から選択され、
式中、Ｚ１は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、及びＯから選択され；
Ｚ２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２２は、（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｒ１１、（ＣＨ２）ｊＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８から選択され；
Ｒ１８は、ＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
ｊは、０〜６の整数から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００９５】
波線は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への上記Ｒ４基の結合点を示す。
【００９６】
より好適には、Ｒ４は：
【００９７】
【化１０】
2018525405.tif 000012
【００９８】
から選択され、
式中、Ｚ１は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、及びＯから選択され；
Ｚ２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００９９】
Ｒ５及びＲ６
（iii）について好適には、Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯ−ＣＨ３及びＯ−ＣＨ２ＣＨ３から選択されるＯＣ１−６アルキルである。
【０１００】
最も好適には、（ｉ）Ｒ５及びＲ６は、一緒になって二重結合を形成する。
【０１０１】
Ｒ７
好適には、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。
【０１０２】
好適には、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。
【０１０３】
好適には、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。
【０１０４】
好適には、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択される。
【０１０５】
好適には、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択される。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルから選択される。
【０１０７】
Ｒ９
好適には、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。
【０１０８】
好適には、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。
【０１０９】
好適には、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。
【０１１０】
好適には、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択される。
【０１１１】
好適には、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択される。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。
【０１１３】
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２１
好適には、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２１の各々は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。
【０１１４】
好適には、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２１の各々は独立して、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される。
【０１１５】
好適には、Ｒ８は、Ｈである。
【０１１６】
好適には、Ｒ１０は、Ｈである。
【０１１７】
好適には、各Ｒ１１は独立して、Ｈ及びメチルから選択される。
【０１１８】
好適には、各Ｒ１２は独立して、Ｈ及びメチルから選択され；より好適には、各Ｒ１２は、Ｈである。
【０１１９】
好適には、Ｒ１３は、Ｈである。
【０１２０】
好適には、Ｒ１４は、Ｈである。
【０１２１】
好適には、Ｒ１５は、Ｈである。
【０１２２】
好適には、Ｒ１６は、Ｈである。
【０１２３】
好適には、Ｒ１７は、メチルである。
【０１２４】
好適には、Ｒ２０は、Ｈである。
【０１２５】
好適には、Ｒ２１は、Ｈである。
【０１２６】
Ｒ１８
好適には、Ｒ１８は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）、及びＮＨ２から選択される。
【０１２７】
Ｒ１９
好適には、Ｒ１９は、Ｈ、（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ（ＣＨ３）、及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ２から選択される。
【０１２８】
より好適には、Ｒ１９は、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ２から選択される。
【０１２９】
Ｒ２４
好適には、Ｒ２４は、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ２、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ（ＣＨ３）、（ＣＨ２）ｊ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニルである。
【０１３０】
好適には、Ｒ２４は、ＯＨ、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｊ−ＮＨ２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニルである。
【０１３１】
好適には、Ｒ２４は、パラ置換されているフェニル基である。
【０１３２】
より好適には、一部の態様では、Ｒ２４は−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８であり、Ｒ１８はＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択される。
【０１３３】
ｊ
ｊの各場合は独立して、０〜６の整数から選択され、それゆえ、各ｊは独立して、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０１３４】
好適には、各ｊは独立して、０、１、２、及び３から選択される。
【０１３５】
より好適には、各ｊは独立して、０及び１から選択される。
【０１３６】
より好適には、各ｊは、０である。
【０１３７】
ｋ
ｋの各場合は独立して、１〜６の整数から選択され、それゆえ、各ｋは独立して、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０１３８】
好適には、各ｋは独立して、１、２、及び３から選択される。
【０１３９】
より好適には、各ｋは、１である。
【０１４０】
ｍ
ｍは、０〜６の整数から選択され、それゆえ、ｍは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０１４１】
好適には、ｍは、０、１、２、及び３から選択される。
【０１４２】
より好適には、ｍは、０及び１から選択される。
【０１４３】
より好適には、ｍは、０である。
【０１４４】
ｎ
ｎは、１〜６の整数から選択され、それゆえ、ｎは、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０１４５】
好適には、ｎは、１、２、及び３から選択される。
【０１４６】
より好適には、ｎは、１である。
【０１４７】
ｒ
ｒは、０〜６の整数から選択され、それゆえ、ｒは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０１４８】
好適には、ｒは、０、１、２、及び３から選択される。
【０１４９】
より好適には、ｒは、０及び１から選択される。
【０１５０】
より好適には、ｒは、０である。
【０１５１】
ｓ
ｓは、１〜６の整数から選択され、それゆえ、ｓは、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０１５２】
好適には、ｓは、１、２、及び３から選択される。
【０１５３】
より好適には、ｓは、１である。
【０１５４】
ｔ
ｔは、０〜６の整数から選択され、それゆえ、ｔは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０１５５】
好適には、ｔは、０、１、２、及び３から選択される。
【０１５６】
より好適には、ｔは、０及び１から選択される。
【０１５７】
より好適には、ｔは、０である。
【０１５８】
Ｙ１
Ｙ１は、Ｎ又はＣＨである；好適には、Ｙ１は、ＣＨである。
【０１５９】
Ｙ２
Ｙ２は、Ｎ又はＣＨである；好適には、Ｙ２は、ＣＨである。
【０１６０】
Ｘ１
好適には、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択される。
【０１６１】
好適には、Ｘ１は、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、及びＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）から選択される。
【０１６２】
より好適には、Ｘ１は、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、及びＮＨＣ（＝Ｏ）から選択される。
【０１６３】
より好適には、Ｘ１は、Ｏである。
【０１６４】
Ｘ２
好適には、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在しない。
【０１６５】
好適には、Ｘ２は、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５、及びＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）から選択されるか、又は存在しない。
【０１６６】
より好適には、Ｘ２は、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、及びＮＨＣ（＝Ｏ）から選択される。
【０１６７】
好適には、Ｘ２は、Ｘ１と同じである。
【０１６８】
より好適には、Ｘ２は、Ｏである。
【０１６９】
Ｌ
Ｌは、結合基である。好適には、ペプチド鎖、アルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖、又はポリエチレングリコール鎖のいずれも、１個若しくは２個以上のヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、及びＳ）及び／又は１個若しくは２個以上のＣ５−９ヘテロアリーレン基（例えばピロリレン、ピラゾリレン、ピラゾリレン、１，２，３−トリアゾリレン、ピリジニレン）及び／又は１個若しくは２個以上のフェニレン基により中断されている。より好適には、鎖は、１〜３個のヘテロ原子及び／又は１〜３個のＣ５−９ヘテロアリーレン基及び／又は１〜３個のフェニレン基により中断されていてもよい。
【０１７０】
好適には、Ｌは、２〜５個のアミノ酸、２〜４個のアミノ酸、２〜３個のアミノ酸を有するペプチド鎖；１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る、１〜１１個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子を含有するアルキレン鎖；パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ２）１−１２−、−（ＯＣＨ２）１−１１−、−（ＯＣＨ２）１−１０−、−（ＯＣＨ２）１−９−、−（ＯＣＨ２）１−８−、−（ＯＣＨ２）１−７−、−（ＯＣＨ２）１−６−、−（ＯＣＨ２）１−５−、−（ＯＣＨ２）１−４−、−（ＯＣＨ２）１−３−；ポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−５−、鎖−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−４−、鎖−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−３−から選択され；この鎖は、１個若しくは２個以上のヘテロ原子及び／又はＣ５−９ヘテロアリーレン基及び／又は１〜３個のフェニレン基により中断されていてもよい。
【０１７１】
より好適には、Ｌは、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖から選択してもよい。
【０１７２】
より好適には、Ｌは、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択してもよい。
【０１７３】
Ａ
一実施形態では、Ａは、Ａ１：
【０１７４】
【化１１】
2018525405.tif 000013
【０１７５】
であり、
式中、各Ａ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つは独立して、Ｎ−Ｒ１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ３及びＹ４の他方は、ＣＨであり；Ｙ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択される。
【０１７６】
この実施形態では、ｑが２、３、４、５、及び６から選択される場合、Ａは互いに接続された多数のＡ１基を含有する。
【０１７７】
それゆえ、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５を含有する５員環は、ヘテロアリール環である。このＡ１基は、いずれかの方向で分子の残りの部分に結合してもよい。それゆえ、ＡがＡ１である場合、上記の実施形態におけるように、式（Ｉ）の化合物は：
【０１７８】
【化１２】
2018525405.tif 000014
(II)                    及び  
2018525405.tif 000015
(III)
【０１７９】
から選択される。
【０１８０】
より好適には、ＡがＡ１である場合、式（Ｉ）の化合物は、化合物（II）である。
【０１８１】
それゆえ、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５を含有するヘテロアリール環は、以下の基：
【０１８２】
【化１３】
2018525405.tif 000016
【０１８３】
の１つから選択される。
【０１８４】
より好適には、Ａは、
【０１８５】
【化１４】
2018525405.tif 000017
【０１８６】
であり、
式中、Ｙ５は、ＣＨ及びＮから選択される。
【０１８７】
別の実施形態では、Ａは、Ａ２：
【０１８８】
【化１５】
2018525405.tif 000018
【０１８９】
であり、
式中、各Ａ２基について、Ｙ６及びＹ７の１つは独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ６及びＹ７の他方は、ＣＨである。
【０１９０】
それゆえ、Ｙ６及びＹ７を含有する６員環は、フェニル又はピリジニル環である。Ａ２基は、いずれかの方向で分子の残りの部分に結合してもよい。それゆえ、ＡがＡ２である場合、上記の実施形態におけるように、式（Ｉ）の化合物は：
【０１９１】
【化１６】
2018525405.tif 000019
(IV)                   及び  
2018525405.tif 000020
(V)
【０１９２】
から選択される。
【０１９３】
より好適には、ＡがＡ２である場合、式（Ｉ）の化合物は、化合物（IV）である。
【０１９４】
好適には、Ａは、Ａ４：
【０１９５】
【化１７】
2018525405.tif 000021
【０１９６】
である。
【０１９７】
より好適には、Ｙ６は、ＣＨであり；Ｙ７は、ＣＨである。
【０１９８】
ｑ
好適には、ｑは、０、１、２、及び３から選択される。
【０１９９】
より好適には、ｑは、０又は１である。
【０２００】
６員芳香環
好適には、式（Ｉ）の６員芳香環は、パラ置換され：
【０２０１】
【化１８】
2018525405.tif 000022
【０２０２】
ている。
【０２０３】
より好適には、式（Ｉ）の６員芳香環は：
【０２０４】
【化１９】
2018525405.tif 000023
【０２０５】
である。
【０２０６】
Ｃ環中の任意の二重結合
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０２０７】
【化２０】
2018525405.tif 000024
(I)
【０２０８】
を提供し、
式中、点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示す。
【０２０９】
一態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ１とＣ２との間に二重結合を有して、式（VI）の化合物：
【０２１０】
【化２１】
2018525405.tif 000025
(VI)
【０２１１】
を与える。
【０２１２】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ２とＣ３との間に二重結合を有して、式（VII）の化合物：
【０２１３】
【化２２】
2018525405.tif 000026
(VII)
【０２１４】
を与える。
【０２１５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ３とＣ４との間に二重結合を有して、式（VIII）の化合物：
【０２１６】
【化２３】
2018525405.tif 000027
(VIII)
【０２１７】
を与える。
【０２１８】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ１とＣ２との間の二重結合、及びＣ３とＣ４との間の二重結合を有して、式（IX）の化合物：
【０２１９】
【化２４】
2018525405.tif 000028
(IX)
【０２２０】
を与える。
【０２２１】
他の制限
式（Ｉ）の化合物についての選択肢は、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：（ａ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つはＳ及びＯから選択されるか；又は（ｂ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ５はＳであるか；又は（ｃ）Ｒ４は置換されていてもよいピロリル又はイミダゾリルではないという条件を含有する。
【０２２２】
ｑが２、３、４、５、及び６から選択される場合、１つ超のＡ１基が存在する。
【０２２３】
それゆえ、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合、条件は、５員ピロール若しくはイミダゾール環又は置換されていてもよい誘導体、例えばＮ−メチルピロール若しくはＮ−メチルイミダゾール環を含有しない（Ａ１又はＲ４のいずれかの部分としての）少なくとも１個のアリール基の存在、又はあるいは、ヘテロアリール基の存在を必要とする。その結果、この条件は、ＰＤＤに結合した純粋なポリ−ピロール又はポリ−イミダゾール又はポリ−ピロール−イミダゾール長鎖基を有する式（Ｉ）の化合物を防ぐ。かかる長鎖基を有する化合物は、比較的細胞毒性が乏しい傾向がある。
【０２２４】
一部の態様では、好適には、式（Ｉ）の化合物の選択肢は、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：（ａ）Ａ１の５員環は、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１７、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２１、Ｈ２２、Ｈ２３、及びＨ２４から選択されるか；又は（ｂ）Ａ１の５員環は、Ｈ５及びＨ６から選択されるか；又は（ｃ）Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択されるという条件を含有する。
【０２２５】
一部の態様では、好適には、式（Ｉ）の化合物の選択肢は、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：（ａ）Ａ１の５員環は、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１７、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２１、Ｈ２２、Ｈ２３、及びＨ２４から選択されるか；又は（ｂ）Ａ１の５員環は、Ｈ５及びＨ６から選択されるか；又は（ｃ）Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ９ヘテロアリール基から選択されるという条件を含有し、ただし、Ｃ５−９ヘテロアリールはインドリルではないことを条件とする。
【０２２６】
好適な構造
式（Ｉ）の化合物：
【０２２７】
【化２５】
2018525405.tif 000029
(I)
【０２２８】
は、Ｃ環のＲ１及びＲ２の位置を特定せずに描かれている。それゆえ、Ｒ１及びＲ２は、原子価必要条件を満たす限り、Ｃ環のいかなる位置にも存在することができる。Ｃ環の縮合炭素及び窒素は、全てのそれらの置換基を示されているので、このことは、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ環の非縮合炭素（すなわち、上記に示されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３、又はＣ４位）のいずれにも存在することができることを意味する。好適には、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ環の２個の異なる非縮合炭素上に存在する。
【０２２９】
一態様では、式（Ｉ）の化合物は：
【０２３０】
【化２６】
2018525405.tif 000030
(X);
【０２３１】
【化２７】
2018525405.tif 000031
(XI); 及び
2018525405.tif 000032
(XII)
【０２３２】
から選択される。
【０２３３】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は：
【０２３４】
【化２８】
2018525405.tif 000033
(XIII); 及び
2018525405.tif 000034
(XIV)
【０２３５】
から選択される。
【０２３６】
より好適には、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【０２３７】
【化２９】
2018525405.tif 000035
(XV)
【０２３８】
を有する。
【０２３９】
Ｒ１及び／又はＲ２がＨ以外の置換基である式（XV）の化合物について、いかなるかかる置換基でも結合するＣ環の炭素は、立体中心になる。式（XV）において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合するＣ環上の炭素の立体化学を特定せずに描かれている。
【０２４０】
より好適には、式（Ｉ）の化合物は：
【０２４１】
【化３０】
2018525405.tif 000036
(XVI);
2018525405.tif 000037
(XVII);
2018525405.tif 000038
(XVIII); 及び
2018525405.tif 000039
(XIX)
【０２４２】
から選択され、
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５、又は６から選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｌは、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖であり；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
Ｙ５は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−ＣＨ３から選択され；
Ｚ２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２２は、（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８から選択され；
Ｒ１８は、ＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
ｊ及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ２３は独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ５及びＲ６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＣ１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、化合物が（XVI）であり、かつｐが０である場合、Ｚ１は、Ｏ及びＳから選択されることを条件とする。
【０２４３】
より好適には、式（Ｉ）の化合物は：
【０２４４】
【化３１】
2018525405.tif 000040
(XX);
2018525405.tif 000041
(XXI);
2018525405.tif 000042
(XXII); 及び
2018525405.tif 000043
(XXIII);
【０２４５】
から選択され、
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５、又は６から選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｌは、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖であり；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
Ｙ５は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−ＣＨ３から選択され；
Ｚ２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１９は、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
ｔは、０〜６の整数から選択され；
Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２３は独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ５及びＲ６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＣ１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、化合物が（XX）であり、かつｐが０である場合、Ｚ１は、Ｏ及びＳから選択されることを条件とする。
【０２４６】
より好適には、式（Ｉ）の化合物は：
（ａ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３）
【０２４７】
【化３２】
2018525405.tif 000044
(13)
【０２４８】
（ｂ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１７）
【０２４９】
【化３３】
2018525405.tif 000045
(17)
【０２５０】
（ｃ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０）
【０２５１】
【化３４】
2018525405.tif 000046
(20)
【０２５２】
（ｄ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２４）
【０２５３】
【化３５】
2018525405.tif 000047
(24)
【０２５４】
（ｅ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２８）
【０２５５】
【化３６】
2018525405.tif 000048
(28)
【０２５６】
（ｆ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３０）
【０２５７】
【化３７】
2018525405.tif 000049
(30)
【０２５８】
（ｇ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾエート（３４）
【０２５９】
【化３８】
2018525405.tif 000050
(34)
【０２６０】
（ｈ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−ベンゾエート（３８）
【０２６１】
【化３９】
2018525405.tif 000051
(38)
【０２６２】
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４１）
【０２６３】
【化４０】
2018525405.tif 000052
(41)
【０２６４】
（ｊ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）−ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４７）
【０２６５】
【化４１】
2018525405.tif 000053
(47)
【０２６６】
（ｋ）メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６２）
【０２６７】
【化４２】
2018525405.tif 000054
(62)
【０２６８】
（ｌ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（６−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６６）
【０２６９】
【化４３】
2018525405.tif 000055
(66)
【０２７０】
及び
（ｍ）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６８）
【０２７１】
【化４４】
2018525405.tif 000056
(68)
【０２７２】
から選択される。
【０２７３】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物：
【０２７４】
【化４５】
2018525405.tif 000057
(I)
【０２７５】
並びにその塩及び溶媒和物が提供され、式中、
点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示し；
Ｒ１は、Ｒ７、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ７、Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ９、Ｏ−ＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、及び（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、及びＣＨ２Ｐｈから選択され；
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ５−９ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
ｐは、０又は１であり；ｊ、ｍ、ｒ、及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
ｋ、ｎ、及びｓは独立して、１〜６の整数から選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１４、ＣＲ１３Ｒ１４Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択され；
Ｌは、アミノ酸、２〜６個のアミノ酸を有するペプチド鎖、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ２）１−１２−、ポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−６−から選択され、これらの鎖は、Ｏ、Ｓ、及び／若しくはＮＨ基、並びに／又はＣ３−９ヘテロアリーレン、並びに／又はフェニレンの１つ又は２つ以上により中断されていてもよく；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１５、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＲ１５Ｒ１６Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在せず；
ｑは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ａは：
【０２７６】
【化４６】
2018525405.tif 000058
【０２７７】
から選択され、
各Ａ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つは独立して、Ｎ−Ｒ１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ３及びＹ４の他方は、ＣＨであり；Ｙ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択され；
各Ａ２基について、Ｙ６及びＹ７の１つは独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ６及びＹ７の他方は、ＣＨであり；
Ｒ７及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びＣ７−１２アラルキル基から選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、ＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ５及びＲ６は一緒になって二重結合を形成するか；又は（ii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＨであるか；又は（iii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＣ１−６アルキルであるか
である。
【０２７８】
用途
本発明は、増殖性疾患の治療において用途を見出す。
【０２７９】
ある特定の態様では、増殖性疾患の治療方法であって、対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物、又は式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０２８０】
ある特定の態様では、増殖性疾患の治療方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を含む治療的有効量の標的化コンジュゲートを投与することを含む方法が提供される。
【０２８１】
ある特定の態様では、増殖性疾患の治療方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を含む治療的有効量の抗体−薬物コンジュゲートを投与することを含む方法が提供される。
【０２８２】
「増殖性疾患」という用語は、所望されない過剰な又は異常な細胞の、不必要な又は無制御な細胞増殖、例えばインビトロかインビボかにかかわらず、新生物性増殖又は過形成性増殖を指す。増殖性状態の例として、新生物及び腫瘍（例えば組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば肺がん、小細胞肺がん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃がん、腸がん、結腸がん、肝細胞腫、乳がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、食道がん、口腔がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば結合組織の）、並びにアテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない、良性、前悪性、及び悪性細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されない。好適には、増殖性疾患は、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、食道がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん、網膜芽細胞腫、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、及び子宮がんから選択される。好適には、増殖性疾患は、乳がん及び子宮頸がんから選択される。
【０２８３】
骨、眼、頭頸部、肺、胃腸（例えば口腔、食道、腸、結腸を含む）、胸部（乳房）、子宮頸部、卵巣、子宮、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含むが、これらに限定されない、いかなる種類の細胞も治療することができる。
【０２８４】
当業者は、いかなる特定の細胞種についても、候補化合物が増殖性状態を治療するかどうかを容易に決定することができる。
【０２８５】
好適には、対象は、ヒト、家畜動物、及びペット動物である。
【０２８６】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、標的化コンジュゲートを提供するために、標的化剤（例えば抗体、抗体断片、ホルモン等）に直接的又は間接的に結合してもよい。本開示の標的コンジュゲートは、１つ又は多数の式（Ｉ）の化合物（又はその塩及び溶媒和物）を含有し得る。様々な標的コンジュゲートは、本分野で公知であり、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物と共に使用することができる。例えば、特定の態様では、標的コンジュゲートは、抗体−薬物コンジュゲートであり、１つ又は２つ以上の式（Ｉ）の化合物は、抗体に直接的又は間接的に結合される。それゆえ、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、標的化コンジュゲート上のペイロードとして使用することができる。
【０２８７】
好適には、標的化コンジュゲート中の薬物としての使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を、標的化剤に直接的に又は任意の結合基を介して結合することにより調製される。好適には、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、結合基を介して標的化剤に結合される。好適には、標的化コンジュゲートは、疾患の、より具体的には増殖性疾患の治療における使用のためである。好適には、薬物は、それが含有するいかなる好適な官能基によっても、標的化剤に直接的に又は結合基を介して結合することができる。典型的には、薬物は、薬物を標的化剤に直接的に又は結合基を介して結合するための、１個又は２個以上の官能基、例えばアミン、ヒドロキシル、又はカルボン酸基を含有するか、又は含有するように改変してもよい。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の１個又は２個以上の原子又は基は、薬物の抗体への結合中に除去され得る。一部の態様では、標的化剤は、細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原に結合する。一部の態様では、標的化剤は、抗体である。一部の態様では、標的化剤は、ホルモンである。一部の態様では、標的化剤は、タンパク質である。一部の態様では、標的化剤は、ポリペプチドである。一部の態様では、標的化剤は、小分子（例えば葉酸）である。
【０２８８】
式（Ｉ）の化合物は、抗体又は抗体断片のペイロードとしての用途を見出す。式（Ｉ）の化合物は、抗体又は抗体断片へのコンジュゲーションを容易に可能にする。
【０２８９】
抗体薬物コンジュゲート
抗体療法は、がん、免疫学的障害及び血管新生性障害を有する患者の標的化治療のために確立されている（Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357）。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ，antibody-drug conjugate）、すなわち、イムノコンジュゲートの、細胞毒性剤又は細胞分裂阻害剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害するための薬物の局所的送達のための使用は、薬物部分の腫瘍への送達及び腫瘍内での細胞内蓄積を目的とする一方、これらのコンジュゲートされていない薬剤の全身性投与は正常細胞への許容できない毒性レベルをもたらし得る（Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281 -291、Kovtun ef a/ (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121、Law et al (2006) CancerRes. 66(4):2328-2337、Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9): 1 137-1 145、Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549、Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9): 1087-1 103、Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212、Trail ef a/ (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337、Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614）。
【０２９０】
最小限の毒性での最大効力は、これにより求められる。ＡＤＣを設計及び改良する努力は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ，monoclonal antibody）の選択性、並びに薬物活性機構、薬物結合、薬物／抗体比（ローディング）、及び薬物放出特性に集中している（Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932、Doman et al., (2009) Blood 114(13):2721 -2729、米国特許第７５２１５４１号明細書、同第７７２３４８５号明細書、国際公開第２００９／０５２２４９号パンフレット、McDonagh (2006) Protein Eng. Design & Sel. 19(7): 299-307、Doronina et al., (2006) Bioconj. Chem. 17:114-124、Erickson et al., (2006) CancerRes. 66(8): 1-8、et al., (2005) Clin. CancerRes. 1 1 :843-852、Jeffrey et al., (2005) J. Med. Chem. 48:1344-1358、Hamblett et al., (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063- 7070）。
【０２９１】
一部の態様では、本発明は、抗体−薬物コンジュゲートにおける薬物としての使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物に関する。好適には、抗体−薬物コンジュゲートにおける薬物としての使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を、抗体に直接的に又は任意の結合基を介して結合することにより調製される。好適には、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、結合基を介して抗体に結合される。好適には、抗体−薬物コンジュゲートは、疾患の、より具体的には増殖性疾患の治療における使用のためである。好適には、抗体−薬物コンジュゲートは、疾患の、より具体的には増殖性疾患の治療における使用のためである。好適には、薬物は、それが含有するいかなる好適な官能基によっても、抗体に直接的に又は結合基を介して結合することができる。典型的には、薬物は、薬物を抗体に直接的に又は結合基を介して結合するための、１個又は２個以上の官能基、例えばアミン、ヒドロキシル、又はカルボン酸基を含有するか、又は含有するように改変してもよい。一部の態様では、抗体薬物コンジュゲートの抗体は、抗体断片、例えば非限定的に単鎖抗体である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の１個又は２個以上の原子又は基は、薬物の抗体への結合中に除去され得る。一部の態様では、抗体は、細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原に結合する。
【０２９２】
一部の態様では、本発明は、抗体−薬物コンジュゲートにおける薬物としての、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物の使用に関する。好適には、抗体−薬物コンジュゲートにおける薬物としての、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物の使用は、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を、抗体に直接的に又は任意の結合基を介して結合することにより達成される。好適には、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、結合基を介して抗体に結合される。好適には、抗体−薬物コンジュゲートは、疾患の、より具体的には増殖性疾患の治療における使用のためである。好適には、薬物は、それが含有するいかなる好適な官能基によっても、抗体に直接的に又は結合基を介して結合することができる。典型的には、薬物は、薬物を抗体に直接的に又は結合基を介して結合するための、１個又は２個以上の官能基、例えばアミン、ヒドロキシル、又はカルボン酸基を含有するか、又は含有するように改変してもよい。一部の態様では、抗体薬物コンジュゲートの抗体は、抗体断片、例えば非限定的に単鎖抗体である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の１個又は２個以上の原子又は基は、薬物の抗体への結合中に除去され得る。一部の態様では、抗体は、細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原に結合する。
【０２９３】
式（Ｉ）の化合物の置換基は、ＤＮＡ配列と相互作用してもよく、特異的配列を標的とするように選択してもよい。特に、式（Ｉ）の化合物における以下の基：
【０２９４】
【化４７】
2018525405.tif 000059
【０２９５】
は、特異的配列を標的とするために選択することができる。それゆえ、置換基がこのように適合される場合、式（Ｉ）の化合物は、標的化化学療法における用途を見出す。
【０２９６】
抗体及び抗体断片
「抗体」という用語は具体的には、所望の生物学的活性、例えば標的細胞又は組織上の所望の抗原に結合する能力を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、インタクトな抗体、及び抗体断片を包含する。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであるか、又は他の種由来であってもよい。抗体は、特定の抗原を認識し、これに結合することができる免疫系により発生されるタンパク質である（Janeway, C, Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York）。標的抗原は一般的に、抗体上のＣＤＲにより認識される、エピトープとも呼ばれる多くの結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つ超の対応する抗体を有し得る。抗体は、全長イムノグロブリン分子、又は全長イムノグロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、所望の標的の抗原若しくはその部分に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を含み、かかる標的として、がん細胞又は自己免疫疾患と関連付けられる自己免疫抗体を生成する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。イムノグロブリンは、イムノグロブリン分子のいかなる種類（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）若しくはサブクラス、又はアロタイプ（例えばヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［Ｇ１ｍ１以外のいずれかのアロタイプであるもの］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２、及びＫｍ３）のものであってもよい。イムノグロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ起源を含む、いかなる種に由来してもよい。
【０２９７】
本明細書で使用されるとき、「エピトープに結合する」は、抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，Bovine Serum Albumin、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１  Ｇｌ：３３３６８４２、記録更新日２０１１年１月７日午後２時３０分）等の非特異的パートナーより高いアフィニティでエピトープに結合することを意味するために使用される。一部の実施形態では、抗体は、生理学的条件下で測定した場合、ＢＳＡについての抗体の結合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５、又は１０６倍高い結合定数（Ｋａ）でエピトープに結合する。
【０２９８】
「抗体断片」という用語は、全長抗体の一部、例えばその抗原結合領域又は可変領域を指す。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；直鎖抗体；Ｆａｂ発現ライブラリにより生成した断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域，complementary determining region）、単鎖抗体分子；並びに標的抗原、例えばがん細胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫特異的に結合する上記のもののいずれかの抗体断片及びエピトープ結合断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用されるとき、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る、可能性のある天然の突然変異を除いては、同一である。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原性部位を対象としている。さらに、様々な決定基（エピトープ）を対象とする様々な抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基又はエピトープを対象とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体で汚染されずに合成され得る点で有利である。「モノクローナルの」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を要するとは解釈されるべきでない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler et al (1975) Nature 256:495により最初に説明されたハイブリドーマ法により作製することができるか、又は組換えＤＮＡ法により作製することができる（米国特許第４８１６５６７号明細書を参照のこと）。また、モノクローナル抗体は、Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628、Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597で説明される技術を使用してファージ抗体ライブラリから、又は完全なヒトイムノグロブリン系を有するトランスジェニックマウスから（Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459）単離することができる。
【０２９９】
モノクローナル抗体を含む抗体は、本明細書で具体的に、抗体構造の一部、例えば重鎖及び／又は軽鎖が特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りの部分は別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である、「キメラ」抗体、並びに所望の生物学的活性を示す限り、かかる抗体の断片を含む（米国特許第４８１６５６７号明細書、及びMorrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81 :6851 -6855）。キメラ抗体は、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザル又はサル）に由来する可変ドメイン抗原結合配列、及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。本明細書における「インタクトな抗体」(intact antibody)は、ＶＬ及びＶＨドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ，light chain constant domain）及び重鎖定常ドメイン（heavy chain constant domain）、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む、抗体である。定常ドメインは、ネイティブ配列定常ドメイン（例えばヒトネイティブ配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変形であり得る。インタクトな抗体は、抗体のＦｃ領域（ネイティブ配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変形Ｆｃ領域）に起因することができるそれらの生物学的活性を指す、１つ又は２つ以上の「エフェクター機能」を有し得る。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１  ｑ結合；補体依存性細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞仲介細胞毒性（ＡＤＣＣ，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）；食作用；並びに細胞表面受容体、例えばＢ細胞受容体及びＢＣＲのダウンレギュレーションが挙げられる。
【０３００】
本明細書で開示される抗体は、改変することができる。例えば、それらをヒト対象に対して、より免疫原性でなくするためである。これは、ヒト化等の、当業者によく知られているいくつかの技術のいずれかを使用して達成することができる。
【０３０１】
投与及び用量
式Ｉの化合物は、単独で、又は１つの若しくは別のものとの、若しくは式Ｉの化合物とは異なる１つ若しくは２つ以上の薬理学的に活性な化合物との組合せで、投与することができる。
【０３０２】
本発明の化合物は好適に、様々な構成成分と混合されて、本発明の組成物を生成し得る。好適には、本組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合されて、医薬組成物（ヒト又は動物使用のためであり得る）を生成する。好適な担体及び希釈剤は、等張生理食塩水、例えばリン酸緩衝食塩水を含む。有用な医薬組成物及びそれらの調製方法は、標準の医薬のテキストで見ることができる。例えば、Handbook for Pharmaceutical Additives, 3rd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2007 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (ed. D. B. Troy) 2006 (Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, USA)を参照されたい。当該文献は、参照により本明細書に組み込む。
【０３０３】
本発明の化合物は、いかなる好適な経路によっても投与することができる。好適には、本発明の化合物は通常、経口で、又はいかなる非経口経路によっても、活性成分を含む医薬調製物の形態で、非毒性有機若しくは無機酸又は塩基添加塩の形態であってもよく、薬学的に許容される投与形態で、投与される。
【０３０４】
本発明の化合物、それらの薬学的に許容される塩、及びいずれかの実体の薬学的に許容される溶媒和物は、単独で投与され得るが、一般的には意図される投与経路及び標準の医薬の実施に関して選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体との混合物で投与される。
【０３０５】
例えば、本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、即時放出、遅延放出、調節放出、維持放出、制御放出、又は拍動性送達適用のために、香味又は着色剤を含有し得る、錠剤、カプセル（軟性ゲルカプセルを含む）、膣坐剤、エリキシル剤、溶液、又は懸濁液の形態で、経口にて、口腔にて、又は舌下にて投与することができる。また、本発明の化合物は、急速分散又は急速溶解投与形態により投与することができる。
【０３０６】
かかる錠剤は、賦形剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、及びグリシン；崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びある特定のケイ酸塩複合体；並びに造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，hydroxypropylmethyl cellulose）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ，hydroxypropylcellulose）、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアを含有し得る。加えて、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルクが含まれ得る。
【０３０７】
また、同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。この点で好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤については、本発明の化合物は、様々な甘味又は香味剤、着色料又は色素と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、及びこれらの組合せと混合してもよい。
【０３０８】
調節放出及び拍動性放出投与形態は、賦形剤、例えば即時放出投与形態について詳述した賦形剤を、放出速度調節剤として働く追加の賦形剤と共に含有してもよく、これらはデバイスの本体上にコーティングされ、及び／又は本体内に含まれる。放出速度調節剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素添加ヒマシ油、カルナウバ蝋、パラフィン蝋、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに排他的に限定されない。調節放出及び拍動性放出投与形態は、放出速度調節賦形剤の１つ又は組合せを含有し得る。放出速度調節賦形剤は、投与形態内に、すなわち、マトリックス内に、及び／又は投与形態上に、すなわち、表面若しくはコーティング上に存在してもよい。
【０３０９】
急速分散又は溶解投与製剤（ＦＤＤＦ，fast dispersing or dissolving dosage formulation）は、以下の成分：アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント香味剤、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、及びキシリトールを含有し得る。
【０３１０】
また、本発明の化合物は、非経口で、例えば静脈内、動脈内に投与することができるか、又はそれらは、点滴技術により投与することができる。かかる非経口投与のために、それらは、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含有し得る滅菌水溶液の形態で使用されることが最善である。水溶液は、必要に応じて、好適に（好ましくは３〜９のｐＨに）緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の製薬技術により容易に達成される。
【０３１１】
好適には、本発明の製剤は、投与経路、例えば経口、静脈内等について最適化される。
【０３１２】
投与は、治療過程中に１用量で、連続で、又は間欠的で（例えば適切な間隔で分割された用量で）あってもよい。最も有効な手段及び投与量の決定方法は、当業者に周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療される標的細胞（複数可）、及び治療される対象により変化する。単回又は多数回の投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医により選択される用量レベル及び用量レジメンで行われ得る。
【０３１３】
治療される障害及び患者、並びに投与経路によって、組成物は、様々な用量で投与することができる。例えば、ヒト成人についての典型的な投与量は、１日当たり対象のｋｇ体重当たり１００ｎｇ〜２５ｍｇ（好適には約１μｇ〜約１０ｍｇ）であってもよい。
【０３１４】
好適には、ヒト対象の初期用量を見積もる場合、試験動物における研究から指針を得ることができる。例えば、特定の用量がマウスについて特定される場合、好適にはヒトの初期試験用量は、マウスに与えたｍｇ／Ｋｇ値の約０．５倍〜２倍であってもよい。
【０３１５】
他の形態
別に指定しない限り、これらの置換基の周知のイオン性形態、塩形態、溶媒和物形態、及び保護形態が、上記に含まれる。また、例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）についての言及は、そのアニオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ−）、その塩、又は溶媒和物、及び従来型保護形態を含む。同様に、アミノ基についての言及は、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、塩、又は溶媒和物、例えば、塩酸塩、及びアミノ基の従来型保護形態を含む。また、同様に、ヒドロキシル基についての言及は、そのアニオン性形態（−Ｏ−）、その塩、又は溶媒和物、及び従来型保護形態を含む。
【０３１６】
アイソマー、塩、及び溶媒和物
ある特定の化合物は、１つ又は２つ以上の特定の形状的、光学的、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピマーの、アトロピックの、立体異性、互変異性、コンフォメーションの、又はアノマーの形態で存在してもよく、本明細書で後に集合的に「異性体」（又は「異性形」）と呼ばれる、シス及びトランス体；Ｅ及びＺ体；ｃ、ｔ、及びｒ体；エンド及びエキソ体；Ｒ、Ｓ、及びメソ体；Ｄ及びＬ体；ｄ及びｌ体；（＋）及び（−）体；ケト、エノール、及びエノレート形；シン及びアンチ体；向斜及び背斜体；アルファ及びベータ体；アキシャル及びエクアトリアル体；舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形、及び半いす形；並びにこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０３１７】
互変異性形について以下に説明されることを除いては、構造（又は構成的）異性体（すなわち、単に空間における原子位置によって異なるのではなく、原子間の接続において異なる異性体）は、本明細書で使用される「異性体」という用語から具体的に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３についての言及は、その構造的異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨについての言及とは解釈されるべきでない。
【０３１８】
あるクラスの構造についての言及は、そのクラスに入る構造的異性形を十分に含み得る（例えば、Ｃ１−７アルキルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０３１９】
上記除外は、例えば以下の互変異性ペア：ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロのように、互変異性形、例えばケト、エノール、及びエノレート形には適用しない。
【０３２０】
具体的には、１つ又は２つ以上の同位体置換を有する化合物は、「異性体」という用語に含まれることに留意されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形で存在し得る；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形で存在し得る；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の異性体形で存在し得る；等。
【０３２１】
別に指定しない限り、特定の化合物についての言及は、それらの（全体的又は部分的）ラセミ体及び他の混合物を含む、全てのかかる異性形を含む。
【０３２２】
かかる異性形の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば分別結晶及びクロマトグラフィーによる手段）の方法は、本分野で公知であるか、又は公知の様式で本明細書にて教示される方法若しくは公知の方法を適合することにより容易に得られる。
【０３２３】
別に指定しない限り、また、特定の化合物についての言及は、例えば以下に説明するように、そのイオン性形態、塩形態、溶媒和物形態、及び保護形態を含む。
【０３２４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０３２５】
上記に具体的に指定される化合物を含む、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、及び水和物を形成し得る。これらの塩は、非毒性酸添加塩（二酸を含む）及び塩基塩を含む。
【０３２６】
化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性であり得る官能基を有する（例えば−ＮＨ２が−ＮＨ３＋であり得る）場合、酸添加塩は、好適なアニオンで形成することができる。好適な無機アニオンの例として、以下の無機酸：塩酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、硫酸、亜硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機アニオンの例として、以下の有機酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例として、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。かかる塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシノホ酸塩を含む。
【０３２７】
例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であり得る官能基を有する（例えば−ＣＯＯＨが−ＣＯＯ−であり得る）場合、塩基塩は、好適なカチオンで形成することができる。好適な無機カチオンの例として、金属カチオン、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、アンモニウム及び置換されているアンモニウムカチオン、並びにアミンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な金属カチオンの例として、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、亜鉛（Ｚｎ２＋）、及びアルミニウム（Ａｌ３＋）が挙げられる。好適な有機カチオンの例として、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換されているアンモニウムイオン（例えばＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の好適な置換されているアンモニウムイオンの例は：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリジン及びアルギニンに由来するものである。通常の四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。好適なアミンの例として、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸添加塩及び塩基塩の説明については、S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19を参照されたく、またStahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2011)を参照されたい。
【０３２８】
薬学的に許容される塩は、様々な方法を使用して調製することができる。例えば、式１の化合物を適切な酸又は塩基と反応させて、所望の塩を得ることができる。また、式１の化合物の前駆体を酸又は塩基と反応させて、酸若しくは塩基不安定保護基を除去するか、又は前駆体のラクトン若しくはラクタム基を開放することができる。加えて、適切な酸若しくは塩基での処理を通して、又はイオン交換樹脂との接触を通して、式１の化合物の塩を別の塩に変換することができる。反応後、その後、塩が溶液から沈殿した場合は濾過により、又は蒸発により塩を単離して、塩を回復することができる。塩のイオン化度は、完全にイオン化〜ほとんど非イオン化まで変動してもよい。
【０３２９】
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱うことが、便利であるか、又は望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、化合物及び１つ又は２つ以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えばＥｔＯＨ）を含む、分子複合体を表す。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容される溶媒和物は、溶媒が同位体置換されていてもよい（例えばＤ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒和物を含む。
【０３３０】
有機化合物の溶媒和物及び水和物の現在容認されている分類システムは、隔てられた部位、チャネル、及び金属イオン配位溶媒和物及び水和物間で区別するシステムである。例えばK. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)を参照のこと。隔てられた部位の溶媒和物及び水和物は、有機化合物分子が間に入ることにより溶媒（例えば水）分子が互いに直接的な接触から隔てられている溶媒和物及び水和物である。チャネル溶媒和物では、溶媒分子は格子チャネル内に位置し、そこでそれらは他の溶媒分子に隣接している。金属イオン配位溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンに結合する。
【０３３１】
溶媒又は水がしっかりと結合している場合、複合体は、湿度に依存しない、十分に定義された化学量論性を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物におけるように、溶媒又は水が弱く結合している場合、水又は溶媒含有量は、湿度及び乾燥条件に依存する。かかる場合、非化学量論性が典型的に観察される。
【０３３２】
式Ｉの化合物は、ＰＤＤのイミン、カルビノールアミン、及びカルビノールアミンエーテル形を含む。求核性溶媒（Ｈ２Ｏ、ＲＯＨ）がＰＤＤ部分のイミン結合にわたり付加した場合、カルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテルが形成される。これらの形態間のこれらの平衡のバランスは、化合物が発見される条件、及び部分それ自体の性質に依存する。
【０３３３】
これらの化合物は、例えば凍結乾燥により、固体形態で単離され得る。
【０３３４】
さらなる特定の、かつ好ましい態様は、付属の独立及び従属請求項中に示される。従属請求項の特徴は、適宜、独立請求項の特徴と組み合わせることができ、特許請求の範囲に明確に示されるもの以外の組合せであってもよい。
【０３３５】
合成計画
式（Ｉ）の化合物は、以下に説明する技術を使用して調製することができる。スキーム及び実施例の一部は、有機化学の分野の当業者に公知の、酸化、還元等を含む通常の反応、分離技術（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、研和、結晶化等）、及び分析手順の詳細を省略している場合がある。かかる反応及び技術の詳細は、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed (2010)、及びMichael B. Smith and othersにより編集された多数巻のシリーズCompendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.)を含む、いくつかの専門書で見ることができる。出発物質及び試薬は、市販の供給源から得てもよく、又は文献の方法を使用して調製してもよい。反応スキームの一部は、化学的変換から生じる少量の生成物（例えば、エステルの加水分解からのアルコール、二酸の脱炭酸からのＣＯ２等）を省略している場合がある。加えて、一部の場合、反応中間体は、単離又は精製を行わずに（すなわちその場で）、続くステップで使用することができる。
【０３３６】
以下の反応スキーム及び実施例の一部では、ある特定の化合物は、保護基を使用して調製することができ、これは、そうしなければ反応性である部位での望ましくない化学反応を防ぐ。また、保護基は、化合物の溶解性を向上させるか、又は別のように物性を改変するために使用することができる。保護基計画の考察、保護基の取り付け及び除去のための材料及び方法の説明、並びにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒド等を含む通常の官能基のために有用な保護基の編集については、T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry, 4th Edition, (2006)及びP. Kocienski, Protective Groups, 3rd Edition (2005)を参照のこと。
【０３３７】
一般的に、本明細書全体を通して説明する化学的変換は、実質的に化学量論量の反応物を使用して行うことができるが、ある特定の反応は、過剰な、反応物の１つ又は２つ以上を使用することから利益を得ることができる。加えて、本明細書全体を通して開示される反応の多くは、およそ室温（ＲＴ：room temperature）及び大気圧で行うことができるが、反応速度論、収率等によって、一部の反応は、高圧で行われるか、又はより高い温度（例えば還流条件）若しくはより低い温度（例えば−７８℃〜０℃）を使用し得る。化学量論範囲、温度範囲、ｐＨ範囲等についての本開示におけるいかなる言及も、「範囲」という語を明確に使用しているかどうかにかかわらず、また、示される終点を含む。
【０３３８】
また、化学的変換の多くは、反応速度及び収率に影響し得る、１つ又は２つ以上の適合性の溶媒を使用し得る。反応物の性質によって、１つ又は２つ以上の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を含む）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、又は一部の組合せであってもよい。代表的な溶媒として、飽和脂肪族炭化水素（例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン）；芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）；エーテル（例えばジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）；窒素含有溶媒（例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；硫黄含有溶媒（例えば二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ−チオフェン−１，１−ジオキシド）；及びリン含有溶媒（例えばヘキサメチルリン酸トリアミド）が挙げられる。
【０３３９】
さらなる特定の及び好ましい態様が、添付の独立及び従属請求項において示されている。従属請求項の特徴は、適宜、かつ特許請求の範囲に明示的に示されている以外の組合せで、独立請求項の特徴と組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【０３４０】
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して、ここにさらに記載される。
【図１】ＮＦκＢ転写因子結合配列を用いるＣ８で連結したＰＤＤモノマー１３とのＤＮＡ付加物形成の証拠を提供するＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図２】ＮＦκＢ転写因子結合配列を用いるＣ８で連結したＰＤＤモノマー１７とのＤＮＡ付加物形成の証拠を提供するＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図３】ＮＦκＢ転写因子結合配列を用いるＣ８で連結したＰＤＤモノマー２０とのＤＮＡ付加物形成の証拠を提供するＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図４】ＮＦκＢ転写因子結合配列を用いるＣ８で連結したＰＤＤモノマー２４とのＤＮＡ付加物形成の証拠を提供するＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０３４１】
［実施例］
概説
合成構築ブロック及び試薬をMaybridge Chemicals社（ＵＫ）、Fluorochem社（ＵＳＡ）、ChemShuttle社（ＵＳＡ）及びSigma-Aldrich社（ＵＫ）から購入した。溶媒をSigma-Aldrich社（ＵＫ）及びFisher Scientific社（ＵＫ）から購入した。無水反応を、窒素の不活性雰囲気下で、予め炉乾燥したガラス製品中で行った。無水溶媒をさらに乾燥させずに購入したまま使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ，Thin Layer Chromatography）をシリカゲルアルミニウムプレート（Merck 60、F254）上で実施し、カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（Merck 9385、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ、４０〜６３μＭ）（薄層クロマトグラフィー：ＵＶ（２５４ｎｍ）及び染色剤としての過マンガン酸カリウムのアルカリ水溶液によってモニタリングしながら）を手動で使用するか、又はGrace Reveleris（登録商標）X2自動フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して行った。ＮＭＲスペクトルは全て、Bruker社のDPX400分光計を使用して室温で得られ、化学シフトは、溶媒に対してｐｐｍで表され、カップリング定数はＨｚで表される。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ，Liquid Chromatography Mass Spectroscopy）による分析は全て、水（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）を含む移動相を用いてWaters社のAlliance 2695で実施した。ギ酸（０．１％）をアセトニトリルに添加して、分析を通して酸性条件を確保した。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５回走査）。カラムタイプ：Monolithic C18  ５０×４．６０ｍｍ。Waters社の2996 PDAを備えるWaters社の2695 HPLCに接続したWaters社のMicromass ZQ機器を使用して質量分析データを収集した。使用したWaters社のMicromass ZQパラメーターは次の通りであった：キャピラリー（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；抽出装置（Ｖ）、３．０；ソース温度（℃）、１００；脱溶媒温度（℃）、２００；コーン流量（Ｌ／時）、５０；脱溶媒流量（Ｌ／時）、２５０。マイクロ波反応をAnton Paar社のMonowave 300マイクロ波合成反応器で行った。他に述べられていなければ、収率は（ＴＬＣ又はＮＭＲにより均質な）単離した物質に関し、名称はＩＵＰＡＣ命名法に従って指定される。ＬＣＭＳの勾配条件を以下に記載する。
【０３４２】
方法Ａ（１０分）：３分かけて９５％のＡ／５％のＢ〜５０％のＢ。次いで、２分かけて５０％のＢ〜８０％のＢ。次いで、１．５分かけて８０％のＢ〜９５％のＢとして、１．５分間一定に保った。次いで、これを０．２分かけて５％のＢまで低減させ、１．８分間５％のＢに維持した。流量は０．５ｍＬ／分であり、２００μＬを、質量分析計に通じるゼロデッドボリュームＴピースを介してスプリットした。ＵＶ検出器の波長範囲は、２２０〜４００ｎｍであった。
【０３４３】
方法Ｂ（５分）：３分かけて９５％のＡ／５％のＢ〜９０％のＢ。次いで、０．５分かけて９０％のＢ〜９５％のＢとして、１分間一定に保った。次いで、これを０．５分かけて５％のＢまで低減させた。流量は、１．０ｍＬ／分であり、１００μＬを、質量分析計に通じるゼロデッドボリュームＴピースを介してスプリットした。ＵＶ検出器の波長範囲は、２２０〜５００ｎｍであった。
【０３４４】
一般合成スキーム
【０３４５】
【化４８】
2018525405.tif 000060
【実施例１】
【０３４６】
メチル４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（１）
【０３４７】
【化４９】
2018525405.tif 000061
1
【０３４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のバニリン（２０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモブタノエート（１７．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．２ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、濾過によって表題化合物（３０．２ｇ、９１％）を白色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（五重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９０．９、１７３．４、１５３．８、１４９．９、１３０．１、１２６．８、１１１．６、１０９．２、６７．８、５６．０、５１．７、３０．３、２４．２；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝２７１．９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．４８分。
【実施例２】
【０３４９】
メチル４−（４−ホルミル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２）
【０３５０】
【化５０】
2018525405.tif 000062
1                           2
【０３５１】
０℃の硝酸カリウム（１０．０ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（１）（２０．０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物（２３．５ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２２（五重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８７．８、１７３．２、１５３．５、１５１．７、１４３．８、１２５．５、１０９．９、１０８．１、６８．６、５６．６、５１．８、３０．２、２４．１；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝２９６．１（Ｍ−Ｈ）−；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．９７分。
【実施例３】
【０３５２】
５−メトキシ−４−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−２−ニトロ安息香酸（３）
【０３５３】
【化５１】
2018525405.tif 000063
2                            3
【０３５４】
メチル４−（４−ホルミル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２）（２３．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）中溶液に、過マンガン酸カリウム（４６．０ｇ、２９１ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）中熱溶液（７０℃）を素早く添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通した。セライトのケーキを熱水（２００ｍＬ）で洗浄した。亜硫酸水素ナトリウムのＨＣｌ（２００ｍＬ）中溶液を濾液に添加し、これをジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１７．０ｇ、７０％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７〜２．０６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１７５．３、１６８．６、１５３．８、１５１．３、１４３．１、１２２．８、１１２．４、１０９．２、６９．６、５７．０、５２．２、３１．２、２５．５；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝３１１．９（Ｍ−Ｈ）−；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．２２分。
【実施例４】
【０３５５】
メチル（Ｓ）−４−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート（４）
【０３５６】
【化５２】
2018525405.tif 000064
3                           4
【０３５７】
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−メトキシ−４−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−２−ニトロ安息香酸（３）（８．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（６．６ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２滴）の混合物を室温で１時間撹拌した。無水トルエン（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、これを真空で濃縮した。得られた残留物の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を−１０℃の（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（３．８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．７ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、塩酸（１Ｍ、５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（９．２ｇ、７３％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．９３〜３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，１Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．７４〜１．５５（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．３、１６８．１、１５４．６、１４８．２、１３７．４、１２７．６、１１１．４、１０８．３、６８．３、６０．６、５６．７、５３．５、５１．７、４３．３、３８．０、３４．９、３０．３、２４．１、１９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．２８分。
【実施例５】
【０３５８】
メチル（Ｓ）−４−（５−アミノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（５）
【０３５９】
【化５３】
2018525405.tif 000065
4                                  5
【０３６０】
（Ｓ）−４−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート（４）（９．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、活性炭上パラジウム（１０％ｗｔ．ｂａｓｉｓ）（９２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、３５ｐｓｉで、パール装置内で３時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、得られたケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（９．０ｇ、９０％）をピンク色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．２７〜６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（五重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．６、１７１．２、１５０．３、１４１．８、１４１．１、１１３．２、１１２．３、１０２．４、６７．５、６０．８、６０．４、５６．８、５１．６、３０．４、２５．８、２４．３、２１．０、１９．９、１４．２；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝５．５２分。
【実施例６】
【０３６１】
メチル（Ｓ）−４−（５−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（６）
【０３６２】
【化５４】
2018525405.tif 000066
5                             6
【０３６３】
−１０℃のメチル（Ｓ）−４−（５−アミノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（５）（９．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．４ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、アリルクロロホルメート（２．６ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、順次、硫酸銅（II）の飽和水溶液（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物（１１．０ｇの粗製物から２．０ｇ）を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（９３０ｍｇ、精製された量に対して４７％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．１０〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、１．５６〜１．３１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．５、１７０．６、１５３．９、１４９．７、１４４．８、１３２．６、１３０．１、１１７．６、１１６．９、１１０．８、１０７．１、１０６．０、６７．７、６５．６、６０．７、５６．３、５３．５、５１．６、４３．１、３０．５、２５．７、２４．４、１９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．４７分。
【実施例７】
【０３６４】
アリル（６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（７）
【０３６５】
【化５５】
2018525405.tif 000067
6                             7
【０３６６】
メチル（Ｓ）−４−（５−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（６）（９３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＭＰＯ（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（７７３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、順次、メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（８２５ｍｇ、８９％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝４６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．３０分。
【実施例８】
【０３６７】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（８）
【０３６８】
【化５６】
2018525405.tif 000068
7                                 8
【０３６９】
酢酸エチル（１２ｍＬ）中のアリル（６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（７）（８２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）及びｐＴＳＡ（８．５ｍｇ、１％ｗ／ｗ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜２％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、８４％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝５４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．７０分。
【実施例９】
【０３７０】
４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）
【０３７１】
【化５７】
2018525405.tif 000069
8                            9
【０３７２】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（８）（７７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層を１Ｍのクエン酸溶液（５ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、９３％）を黄色の油状物として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝５３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．９８分。
【実施例１０】
【０３７３】
メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１０）
【０３７４】
【化５８】
2018525405.tif 000070
10
【０３７５】
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７２５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５７７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、メチル５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３５ｍＬ）、水（３５ｍＬ）及びブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、７５％）をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．９０分。
【実施例１１】
【０３７６】
メチル５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（１１）
【０３７７】
【化５９】
2018525405.tif 000071
10                           11
【０３７８】
メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１０）（６１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（３．６ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９９％）を褐色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝３２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝５．５２分。
【実施例１２】
【０３７９】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１２）
【０３８０】
【化６０】
2018525405.tif 000072
9                               12
【０３８１】
４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（１１）（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３５ｍＬ）、水（３５ｍＬ）及びブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝８４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝８．１０分。
【実施例１３】
【０３８２】
メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３）
【０３８３】
【化６１】
2018525405.tif 000073
12                         13
【０３８４】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１２）（１９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（１５ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（２２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．０、１６７．６、１６３．４、１６３．２、１６０．０、１５０．７、１４８．０、１４０．０、１３９．２、１３７．６、１３５．８、１３４．２、１３０．６、１２３．０、１２２．９、１２１．５、１２１．０、１２０．１、１１６．２、１１１．７、１１０．３、１０４．３、６８．１、５６．１、５３．５、５２．５、４９．７、４０．０、３６．８、３３．０、２４．９、２４．５、２２．９、１８．３；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．９２分。
【実施例１４】
【０３８５】
アリル（６ａＳ）−３−（４−（（２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１４）
【０３８６】
【化６２】
2018525405.tif 000074
9                                 14
【０３８７】
４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（３４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、エチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６８３．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．３５分。
【実施例１５】
【０３８８】
４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１５）
【０３８９】
【化６３】
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14                               15
【０３９０】
アリル（６ａＳ）−３−（４−（（２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１４）（３５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層を１Ｍのクエン酸溶液（１０ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物をヘキサン中ですり混ぜ、濾過して乾燥させて、表題化合物（２２０ｍｇ、７４％）をベージュ色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．５３分。
【実施例１６】
【０３９１】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１６）
【０３９２】
【化６４】
2018525405.tif 000076
15                                16
【０３９３】
４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１５）（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０％〜１００％）、続いて、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出する、カラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３９％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝８４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝８．２２分。
【実施例１７】
【０３９４】
メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１７）
【０３９５】
【化６５】
2018525405.tif 000077
16                            17
【０３９６】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１６）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（３．９ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（５．８μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出する、カラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．２６〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．９８〜３．９３（ｍ，６Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｔｄ，Ｊ＝５．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２９（五重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．７、１６７．５、１６３．３、１６３．２、１６０．３、１５６．７、１５０．４、１４８．０、１４０．０、１３９．３、１３５．８、１３５．０、１３０．６、１２３．２、１２０．１、１１５．４、１１４．９、１１０．３、９８．０、６７．８、６５．２、５６．１、５２．６、４９．６、３９．８、３５．９、３２．９、３１．０、２９．３、２４．７、２４．６、２２．９、１８．４；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．００分。
【実施例１８】
【０３９７】
メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）
【０３９８】
【化６６】
2018525405.tif 000078
18
【０３９９】
トルエン／エタノール／水（９：３：１）（合計１３ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９０５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ、６ｍｏｌ％）を供給し、反応混合物に１００℃で１５分間マイクロ波を照射した。次いで、水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１４５ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝２３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝５．１７分。
【実施例１９】
【０４００】
アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１９）
【０４０１】
【化６７】
2018525405.tif 000079
15                      19
【０４０２】
４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１５）（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（５４ｍｇ、３７％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝８６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝８．２２分。
【実施例２０】
【０４０３】
メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０）
【０４０４】
【化６８】
2018525405.tif 000080
19                          20
【０４０５】
アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１９）（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（４．１ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（６．２μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出する、カラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７６〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．７、１６７．５、１６３．３、１６１．７、１５６．５、１５０．４、１４８．０、１４０．０、１３５．８、１３５．６、１３３．７、１３０．６、１２６．１、１２５．５、１２３．１、１２２．８、１２０．０、１１４．６、１１１．６、１１０．２、６７．８、５６．１、５１．２、４９．６、３９．８、３７．０、３５．８、３２．８、３１．０、２９．７、２４．７、２４．５、２２．９、１８．４；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．０３分。
【実施例２１】
【０４０６】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２１）
【０４０７】
【化６９】
2018525405.tif 000081
【０４０８】
４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートヒドロクロリド（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた残留物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した．合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．４２分。
【実施例２２】
【０４０９】
４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２２）
【０４１０】
【化７０】
2018525405.tif 000082
【０４１１】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２１）（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層を１Ｍのクエン酸溶液（１０ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、９０％）をベージュ色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６７７．０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．９２分。
【実施例２３】
【０４１２】
アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２３）
【０４１３】
【化７１】
2018525405.tif 000083
【０４１４】
４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２２）（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。次いで、得られた残量物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝８６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝８．１０分。
【実施例２４】
【０４１５】
メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２４）
【０４１６】
【化７２】
2018525405.tif 000084
【０４１７】
アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２３）（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（６．１ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（９．１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（２３ｍｇ、３７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０４〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）、３．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．９、１６７．６、１６３．５、１６１．７、１５９．７、１５０．７、１４７．９、１３９．９、１３６．４、１３０．２、１２６．１、１２５．４、１２３．３、１２３．０、１２０．６、１１９．８、１１４．６、１１１．７  １１０．２、１０３．９、６８．１、５６．１、５３．８、５１．２、４９．７、３９．９、３７．０、３６．７、３３．０、３１．０、２９．３、２４．９、２４．５、２２．９、１８．４；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．９８分。
【実施例２５】
【０４１８】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２５）
【０４１９】
【化７３】
2018525405.tif 000085
9                                 25
【０４２０】
４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（２２０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−アミノベンゾエート（５７．０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．８８分。
【実施例２６】
【０４２１】
４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）安息香酸（２６）
【０４２２】
【化７４】
2018525405.tif 000086
25                                26
【０４２３】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２５）（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２．５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をクエン酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（８６ｍｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．１３分。
【実施例２７】
【０４２４】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２７）
【０４２５】
【化７５】
2018525405.tif 000087
26                              27
【０４２６】
４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）安息香酸（２６）（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（４３ｍｇ、６３％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８６４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝８．１０分。
【実施例２８】
【０４２７】
メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２８）
【０４２８】
【化７６】
2018525405.tif 000088
27                            28
【０４２９】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２７）（３３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（２．５ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（５．８ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．８３〜３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２〜１．８８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１５．５、１７１．１、１６７．５、１６５．０、１６３．４、１６１．７、１５０．３、１４７．８、１４１．３、１４０．０、１３６．２、１３０．８、１２８．１、１２５．６、１２３．５、１２３．１、１２１．５、１２０．６、１１９．３、１１４．７、１１１．７、１１０．２、６７．９、５６．１、５１．２、４９．７、３９．８、３７．０、３４．３、３０．９、２５．６、２４．５、２３．０、１８．４；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６７８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．０５分。
【実施例２９】
【０４３０】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２９）
【０４３１】
【化７７】
2018525405.tif 000089
26                           29
【０４３２】
４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）安息香酸（２６）（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル５−アミノベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（３４ｍｇ、４５％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８４１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝８．１５分。
【実施例３０】
【０４３３】
メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３０）
【０４３４】
【化７８】
2018525405.tif 000090
29                               30
【０４３５】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２９）（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｍｇ、５ｍｏｌ％），トリフェニルホスフィン（１．８ｍｇ，２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（３．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）、続いて、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（５．４ｍｇ、３０％）をピンク色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７９〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．０７〜１．１９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１７１．２、１６７．５、１６５．５、１６３．４、１６３．２、１５０．４、１４７．８、１４１．５、１４０．０、１３９．３、１３８．０、１３５．１、１３４．４、１３０．６、１２８．２、１２３．０、１２１．４、１２０．９、１１９．２、１１６．４、１１１．７、１１０．１、６７．９、５６．０、５２．６、４９．７、３９．８、３４．２、３０．９、２４．７、２４．５、２２．９、１８．３；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．００分。
【実施例３１】
【０４３６】
メチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３１）
【０４３７】
【化７９】
2018525405.tif 000091
31
【０４３８】
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１６５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（２４２μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル−４−アミノベンゾエート（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２６％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ−Ｈ）−；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．６８分。
【実施例３２】
【０４３９】
メチル４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾエートヒドロクロリド（３２）
【０４４０】
【化８０】
2018525405.tif 000092
31                               32
【０４４１】
メチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３１）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（３３ｍｇ、９９％）を褐色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８９〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６８．０、１４３．６、１３２．５、１３１．６、１２６．９、１２３．３、１２０．６、９２．６、６８．１、５２．３、３６．７；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝５．４３分。
【実施例３３】
【０４４２】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（３３）
【０４４３】
【化８１】
2018525405.tif 000093
9                                  33
【０４４４】
４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾエートヒドロクロリド（３２）（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（７２ｍｇ、９７％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７８９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．８７分。
【実施例３４】
【０４４５】
メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３４）
【０４４６】
【化８２】
2018525405.tif 000094
33                               34
【０４４７】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（３３）（７２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（６．０ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（９．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．７７〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５６〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６９．３、１６７．１、１６６．２、１６２．９、１５６．２、１５０．１、１４７．６、１４７．４、１４１．４、１３９．６、１３５．６、１３２．８、１３０．５、１３０．３、１２５．２、１２１．１、１１８．２、１１４．８、１１１．２、１０９．９、９４．１、６７．４、６３．５、５５．７、５３．４、５１．６、４９．２、３９．４、３８．２、３５．５、３２．５、３１．６、３０．９、２８．９、２４．９、２４．３、２４．１、２２．５、１９．９、１８．０；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．５７分。
【実施例３５】
【０４４８】
メチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３５）
【０４４９】
【化８３】
2018525405.tif 000095
35
【０４５０】
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１４５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１１５ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、メチル４−アミノベンゾエート（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、クエン酸水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９９〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６６．６、１５９．４、１５３．４、１４２．３、１３０．９、１２５．５、１２３．１、１２２．５、１１９．２、１１８．７、１４０．１、８０．５、５２．０、３６．８、２８．４；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．５２分。
【実施例３６】
【０４５１】
メチル４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾエートヒドロクロリド（３６）
【０４５２】
【化８４】
2018525405.tif 000096
35                               36
【０４５３】
メチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３５）（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（７９ｍｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６８．２、１６１．２、１４４．５、１３１．５、１２６．９、１２６．４、１２３．７、１２０．８、１１４．２、１０９．０、５２．５、３７．５；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝４．９８分。
【実施例３７】
【０４５４】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（３７）
【０４５５】
【化８５】
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9                                   37
【０４５６】
４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾエートヒドロクロリド（３６）（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（７２ｍｇ、９７％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７８８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝７．７７分
【実施例３８】
【０４５７】
メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３８）
【０４５８】
【化８６】
2018525405.tif 000098
37                                   38
【０４５９】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（３７）（７２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（６．０ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（９．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１７０．０、１６７．６、１６６．８、１６３．６、１５９．８、１５０．７、１４７．９、１４２．９、１３９．９、１３０．７、１２４．９、１２２．８、１２１．６、１２１．５、１２０．８、１１９．１、１１１．８、１１０．４、１０４．６、６８．１、５６．１、５２．０、４９．７、３９．９、３６．９、３３．０、３１．０、２５．０、２４．５、２２．９、１８．３；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝６．５２分。
【実施例３９】
【０４６０】
４−（４−（４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３９）
【０４６１】
【化８７】
2018525405.tif 000099
23                               39
【０４６２】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２３）（１９５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をクエン酸水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８５３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．８３分
【実施例４０】
【０４６３】
アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（４−（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（４０）
【０４６４】
【化８８】
2018525405.tif 000100
39                                  40
【０４６５】
４  ４−（４−（４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３９）（３２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（２２０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ベンゼン−１，４−ジアミン（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、７１％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９４４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．４５分。
【実施例４１】
【０４６６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４１）
【０４６７】
【化８９】
2018525405.tif 000101
40                                  41
【０４６８】
アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（４−（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（４０）（２５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（２６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）、続いて、メタノール／アセトン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１１８ｍｇ、５９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．８８〜９．９６（ｍ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，２Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．５１〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６８．８、１６６．３、１６４．７、１５９．５、１５９．２、１５０．２、１４７．１、１４４．７、１３９．８、１３７．０、１２９．６、１２８．２、１２６．１、１２４．６、１２４．３、１２２．０、１２１．８、１２０．４、１２０．２、１１８．８、１１３．７、１１１．３、１０９．６、１０４．７、６７．７、６７．２、５５．６、５１．１、４９．２、３８．５、３６．２、３６．１、３５．４、３１．８、３０．２、２４．７、２３．７、２２．５、１７．７；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７５７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝５．８０分。
【実施例４２】
【０４６９】
メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４２）
【０４７０】
【化９０】
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42     
【０４７１】
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１８５ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、メチル５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、クエン酸水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物（１８５ｍｇ、９０％）を淡黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝４．０７分。
【実施例４３】
【０４７２】
メチル５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（４３）
【０４７３】
【化９１】
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42                             43
【０４７４】
メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４２）（１５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（１１８ｍｇ、９５％）を薄い褐色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．７８分。
【実施例４４】
【０４７５】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（４４）
【０４７６】
【化９２】
2018525405.tif 000104
9                                 44
【０４７７】
４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（３００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、メチル５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（４３）（２２５ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、クエン酸水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜３０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（３４８ｍｇ、６６％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８４４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ４．２３分。
【実施例４５】
【０４７８】
５−（４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４５）
【０４７９】
【化９３】
2018525405.tif 000105
44                                45
【０４８０】
４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（４４）（３２７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をクエン酸水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物（３１５ｍｇ、９９％）を褐色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８３１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．８２分。
【実施例４６】
【０４８１】
アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（４６）
【０４８２】
【化９４】
2018525405.tif 000106
45                                  46
【０４８３】
５−（４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４５）（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ベンゼン−１，４−ジアミン（７．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（６．８ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９２１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．４８分。
【実施例４７】
【０４８４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４７）
【０４８５】
【化９５】
2018525405.tif 000107
46                                47
【０４８６】
アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（４６）（６．８ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．５ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（１μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）、続いて、メタノール／ジクロロメタン（０％〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１．７ｍｇ、３１％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ）、９．９８〜１０．０３（ｍ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３５  ８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１０〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．０８（ｍ，４Ｈ）１．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝５．６３分。
【０４８７】
一般合成スキーム
【０４８８】
【化９６】
2018525405.tif 000108
【実施例４８】
【０４８９】
エチル６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（４８）
【０４９０】
【化９７】
2018525405.tif 000109
48
【０４９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５０ｍＬ）中のバニリン（６．５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、エチル６−ブロモヘキサノエート（８．０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．７０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、分離して酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物を薄い黄色の油状物として得た（１２．５ｇ、９９％）。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．１５（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．８２分。
【実施例４９】
【０４９２】
エチル６−（４−ホルミル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ヘキサノエート（４９）
【０４９３】
【化９８】
2018525405.tif 000110
48                          49
【０４９４】
室温の硝酸カリウム（５．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（４８）（１２．５、４２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。これを、ブライン（３×５０ｍＬ）、続いて、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１４．４ｇ、１００％）。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．１０〜４．１６（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝４．０２分。
【実施例５０】
【０４９５】
４−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（５０）
【０４９６】
【化９９】
2018525405.tif 000111
49                          50      
【０４９７】
エチル６−（４−ホルミル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ヘキサノエート（４９）（７．８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、過マンガン酸カリウム（１３．６ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中熱（７０℃）溶液を添加した。次いで、混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通過させた。次いで、ケーキを熱水（１００ｍＬ）で洗浄した。亜硫酸水素ナトリウムの塩酸（１００ｍＬ）中溶液を濾液に添加し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得て（５．０ｇ、６１％）、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．９６〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ−Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．６３分。
【実施例５１】
【０４９８】
エチル（Ｓ）−６−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ヘキサノエート（５１）
【０４９９】
【化１００】
2018525405.tif 000112
50                               51      
【０５００】
４−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（５０）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（４．７０ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（６４７ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水性層をジクロロメタン（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮して、琥珀色の油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製を行い、表題化合物（１．２ｇ、４８％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．７２（ｍ，１１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．６３分。
【実施例５２】
【０５０１】
エチル（Ｓ）−６−（５−アミノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（５２）
【０５０２】
【化１０１】
2018525405.tif 000113
51                               52
【０５０３】
エチル（Ｓ）−６−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ヘキサノエート（５１）（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Raney（登録商標）−ニッケル（Ｈ２Ｏ中のスラリー）（１２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、５０ｐｓｉで、パール装置内で１．５時間水素化し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（９９１ｍｇ、８７％）を灰色の油状物として得、これを静置して凝固させた。得られた物質を、さらに精製せずに、次のステップへ進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．３２〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．４７〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．２３分。
【実施例５３】
【０５０４】
エチル（Ｓ）−６−（５−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（５３）
【０５０５】
【化１０２】
2018525405.tif 000114
52                                       53
【０５０６】
−１０℃のエチル（Ｓ）−６−（５−アミノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（５２）（１．２３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（５４２μＬ、６．６９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、アリルクロロホルメート（２７８μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、硫酸銅（II）の飽和水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、分離し、水（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（５８８ｍｇ、４０％）を橙色の油状物として得た。得られた物質を、さらに精製せずに、次のステップへ進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．９０〜６．００（ｍ，１Ｈ）、５．３３〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７４（ｍ，１０Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．７０分。
【実施例５４】
【０５０７】
アリル（６ａＳ）−３−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−１２−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５４）
【０５０８】
【化１０３】
2018525405.tif 000115
53                                54
【０５０９】
エチル（Ｓ）−６−（５−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（５３）（１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷浴中に置き、メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（３５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜８０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製を行い、所望の化合物（１．１ｇ、６６％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．８０〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、５．２５〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．１４〜５．１９（ｍ，２Ｈ）、４．６３〜４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８１〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ，１０Ｈ）、１．４８〜１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．５７分。
【実施例５５】
【０５１０】
アリル（６ａＳ）−３−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５５）
【０５１１】
【化１０４】
2018525405.tif 000116
54                                55
【０５１２】
アリル（６ａＳ）−３−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−１２−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５４）（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中含有溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．００ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１３ｍｇ、１％  ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮して、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製後、表題化合物を黄色の油状物として得た（８６３ｍｇ、６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、５．７６〜５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０３〜５．１４（ｍ，２Ｈ）、４．５７〜４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６〜１．８９（ｍ，１１Ｈ）、１．４７〜１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝４．３２分。
【実施例５６】
【０５１３】
６−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン酸（５６）
【０５１４】
【化１０５】
2018525405.tif 000117
55                                  56
【０５１５】
アリル（６ａＳ）−３−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５５）（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（６ｍＬ）を添加し、次いで、水性層を酢酸でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て（１８１ｍｇ、９５％）、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．９９〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．７１〜５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２３〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜４．００（ｍ，７Ｈ）、３．４６〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，１０Ｈ）、１．４９〜１．５５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．７８分。
【実施例５７】
【０５１６】
メチル４−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２  カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２  カルボキシレート（５７）
【０５１７】
【化１０６】
2018525405.tif 000118
18                         57
【０５１８】
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８）（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、４５％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝４．０７分。
【実施例５８】
【０５１９】
メチル４−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５８）
【０５２０】
【化１０７】
2018525405.tif 000119
57                            58
【０５２１】
メチル４−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５７）（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（１１４ｍｇ、９９％）を褐色の固体として得た。さらに精製せずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．８８分。
【実施例５９】
【０５２２】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（（６−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５９）
【０５２３】
【化１０８】
2018525405.tif 000120
56                              59
【０５２４】
６−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン酸（５６）（１９４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１２６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２１ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、メチル４−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５８）（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、クエン酸水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（１３３ｍｇ、４５％）を黄色の油状物として得た。さらに精製せずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８９６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝４．２５分。
【実施例６０】
【０５２５】
４−（４−（４−（６−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６０）
【０５２６】
【化１０９】
2018525405.tif 000121
59                              60
【０５２７】
アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（（６−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５９）（２００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（６ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て（１８１ｍｇ、９５％）、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８８２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．９２分。
【実施例６１】
【０５２８】
アリル（６ａＳ）−３−（（６−（（５−（（４−（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６１）
【０５２９】
【化１１０】
2018525405.tif 000122
60                            61
【０５３０】
４−（４−（４−（６−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６０）（１２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（１１７μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ベンゼン−１，４−ジアミン（１５．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（６３ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９７２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．５５分。
【実施例６２】
【０５３１】
メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６２）
【０５３２】
【化１１１】
2018525405.tif 000123
61                              62
【０５３３】
アリル（６ａＳ）−３−（（６−（（５−（（４−（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６１）（２５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（１．７ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（２１μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセテート／ヘキサン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（６．８ｍｇ、３３％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．８１〜９．８５（ｍ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９４〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６３〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．５２〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４２〜１．４８（ｍ，３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６９．５，１６６．３、１６４．６、１５９．５、１５９．２、１５０．３、１４７．１、１４４．８、１３９．８、１３７．０、１２９．６、１２８．２、１２６．６、１２４．６、１２４．３、１２２．７、１２２．１、１２１．８、１２１．７、１２０．５、１２０．４、１１８．７、１１３．７、１１１．３、１０９．６、１０９．３、１０４．７、６８．１、５５．６、３６．３、３６．１、３５．５、２８．３、２５．２、２５．１、２３．７、２２．５、１７．７；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７８５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝３．０８分。
【実施例６３】
【０５３４】
アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（（６−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６３）
【０５３５】
【化１１２】
2018525405.tif 000124
56                                 63
【０５３６】
６−（（（６Ｓ，６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン酸（５６）（１０９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（１１５μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜３０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（８２ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６９７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．９８分。
【実施例６４】
【０５３７】
４−（６−（（（６Ｓ，６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６４）
【０５３８】
【化１１３】
2018525405.tif 000125
63                                      64
【０５３９】
アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（（６−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６３）（７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をクエン酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（７４ｍｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６８３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．６８分。
【実施例６５】
【０５４０】
アリル（６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−（（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６５）
【０５４１】
【化１１４】
2018525405.tif 000126
64                                 65
【０５４２】
４−（６−（（（６Ｓ，６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６４）（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（６７．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（７３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ベンゼン−１，４−ジアミン（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（３０％〜５０％＋５％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２６％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７７３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．２７分。
【実施例６６】
【０５４３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（６−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６６）
【０５４４】
【化１１５】
2018525405.tif 000127
65                                66
【０５４５】
アリル（６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−（（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６５）（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びピロリジン（２．３μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１１．６ｍｇ、８６％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．４Ｈｚ，５Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．０７〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．６０〜１．６５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．７２分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝５．２３分。
【実施例６７】
【０５４６】
アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（４−（５−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６７）
【０５４７】
【化１１６】
2018525405.tif 000128
39                              67
【０５４８】
４−（４−（４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３９）（２７０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１２６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（１８５μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、エタン−１，２−ジアミン（３７９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール中のアンモニア（２Ｍ）／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８９６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．１２分。
【実施例６８】
【０５４９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６８）
【０５５０】
【化１１７】
2018525405.tif 000129
67                               68
【０５５１】
アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（４−（５−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６７）（２２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びピロリジン（３．０μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．０９〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９９〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，６Ｈ）、３．６５〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ，４Ｈ）；（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２０３．１、１６８．８、１６６．３、１６４．７、１６１．６、１５９．６、１５０．２、１４７．１、１３９．８、１３７．０、１２９．５、１２５．９、１２４．２、１２２．０、１２０．６、１２０．４、１１１．２、１０９．８、１０９．３、９８．８、９５．４、８５．９、７８．８、７１．０、６７．７、５５．６、４９．２、４８．５、３６．３、３１．８、３０．２、２４．７、２２．５、１７．７；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７０９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．８０分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７０９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝５．３８分。
【実施例６９】
【０５５２】
ＨＰＬＣによるＤＮＡ付加物形成の証拠
Ｃ８で連結したＰＤＤモノマーと二重鎖転写因子コンセンサス配列との相互作用を、X-bridge MS C18 2.5μM OSTカラム（２．３×５０ｍｍ）並びに移動相として、０．５ｍＬ／分の流量で４０％のアセトニトリル／水及び１００ｍＭのＴＥＡＢ（テトラエチルアンモニウムブロミド（ＴＥＡＢ，Tetraethylammonium bromide））／水の勾配並びに２５４ｎｍにおけるＵＶ検出を利用するＨＰＬＣアッセイを用いて研究した。１ｍＭのストック溶液を形成するために、１Ｍの酢酸アンモニウムに溶解されたそれぞれの一本鎖オリゴヌクレオチドに関して、４：１のモル比のリガンド：オリゴヌクレオチドを使用した。オリゴヌクレオチドを、最初に、その１ｍＭ溶液を７０℃まで１０分間加熱し、続いて、８時間かけて徐々に冷却し、−２０℃で終夜保存することによってアニーリングした。次いで、２５μＭのオリゴヌクレオチドの使用液を、アニーリングしたストック溶液を１００ｍＭの酢酸アンモニウムで希釈することによって調製した。リガンドをＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭのストック溶液を形成し、これを−２０℃で４カ月以内の間保存した。１００μＭの薬物の使用液を、ストック溶液を１００ｍＭの酢酸アンモニウムで希釈することによって調製した。リガンドの使用液を室温でオリゴヌクレオチドの使用液に添加し、混合物を室温で異なる時間間隔でインキュベートした。
【実施例７０】
【０５５３】
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ，Fluorescence Resonance Energy Transfer）アッセイ
ＦＲＥＴアッセイに使用されるオリゴヌクレオチド配列は、Eurogentec社、Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ、ＵＫから購入した：ＴＡＭＲＡ（６−カルボキシテトラメチルローダミン）及びＦＡＭ（６−カルボキシフルオレセイン）は、それぞれ、アクセプターとドナーフルオロフォアである。２０μＭのストック溶液から、４００ｎＭのＦＲＥＴ緩衝液中の溶液（５０ｍＭのカリウム、５０ｍＭのカコジル酸、ｐＨ７．４として最適化）を使用前に調製した。試料を９０℃まで１０分間加熱し、続いて、室温まで冷却し、この温度で５時間保存することにより、オリゴヌクレオチドをアニーリングした。ＦＲＥＴ緩衝液を使用して、最初の５ｍＭのＤＭＳＯストック溶液からの希釈を実施した。アニーリングしたＤＮＡ（５０μＬ）及び試料溶液（５０μＬ）を９６ウェルプレート（MJ Research社、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）の各ウェルに添加し、ＤＮＡ  Ｅｎｇｉｎｅ  Ｏｐｔｉｃｏｎ（MJ Research社）で処理した。蛍光読み取りは、各読み取り前に３０秒間温度を一定に維持して、３０〜１００℃の範囲にわたって０．５℃の間隔で行った。４５０〜４９５ｎｍの入射照射を使用して、５１５〜５４５ｎｍで検出した。生データをプログラムＯｒｉｇｉｎ（バージョン７．０、OringinLab社）にインポートし、１０点移動平均を使用してグラフを平滑化し、次いで、標準化した。融解温度の決定はスクリプトを使用して平滑化した融解曲線の一次微分の最大における値に基づいて行った。各試料の融解温度とブランクの融解温度の間の差（ΔＴｍ）を比較目的で使用した。
【０５５４】
【表１】
2018525405.tif 000130
【実施例７１】
【０５５５】
ＭＴＴアッセイによるＣ８で連結したＰＤＤモノマーの細胞毒性分析
細胞培養
アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(the American Type Culture Collection)からＭＤＡ  ＭＢ２３１（トリプルネガティブヒト乳がん）を得た。細胞株を、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、７５ｃｍ２フラスコ（TPP社、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中の単層培養で維持した。ＭＤＡ  ＭＢ２３１細胞株を、高グルコースＤＭＥＭ（４．５ｇ＼ｌ；Invitrogen社）、ウシ胎仔血清（１０％、Biosera UK社）、非必須アミノ酸（１×；Invitrogen社）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ；Invitrogen社）及びペニシリン−ストレプトマイシン（１％ｖ／ｖ、Invitrogen社）中で維持した。ウシ胎仔血清（１０％ｖ／ｖ、Invitrogen社）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ；Invitrogen社）、非必須アミノ酸（１×；Invitrogen社）及びペニシリン−ストレプトマイシン（１％ｖ／ｖ、Invitrogen社）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ，Dulbecco’s Modified Eagles Media；Invitrogen社）でＨｅＬａ細胞株を維持した。継代するために、細胞をＰＢＳ（GIBCO 14040、Invitrogen社、ＵＫ）で洗浄し、トリプシン（GIBCO 25300、Invitrogen社、ＵＫ）でインキュベートし、新鮮な培地に再度播種した。播種のために、ＰＢＳで洗浄し、トリプシン処理し、８℃において８０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、新鮮な培地に再懸濁した細胞の非接着懸濁液において、顕微鏡検査（Nikon社、ＵＳＡ）によるNeubauer血球計算器（Assistant社、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して細胞をカウントした。
【０５５６】
ＭＴＴアッセイ
３７℃で、５％ＣＯ２加湿雰囲気下、適当な培地を使用して、標準細胞培養条件で、細胞を増殖させた。細胞数を１０５細胞／ｍｌに調整し、細胞株により１ウェル当たり５，０００〜２０，０００個の細胞を添加した。細胞を２４時間インキュベートし、三連で、適当な阻害剤濃度の１μｌをウェルに添加した。各化合物に７２時間連続して曝露した後、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（Lancaster Synthesis社、ＵＫ）比色アッセイを使用して、細胞毒性を決定した［３４］。λ＝５７０ｎｍの分光光度法により吸光度を定量した（Envision Plate Reader、PerkinElmer社、ＵＳＡ）。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用する用量応答分析により、ＩＣ５０値を計算した。
【０５５７】
【表２】
2018525405.tif 000131
【０５５８】
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30. Jenkins, T. C., Hurley, L. H., Neidle, S., and Thurston, D. E. (1994) J Med Chem 37, 4529-4537.
31. Hochhauser, D., Meyer, T., Spanswick, V. J., Wu, J., Clingen, P. H., Loadman, P., Cobb, M., Gumbrell, L., Begent, R. H.,Hartley, J. A., Jodrell, D.,   (2009) Clin Cancer Res 15, 2140-2147.
【０５５９】
上記明細書において言及された全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込む。添付の図面を参照して、本発明の例示的実施形態が本明細書に詳細に開示されているが、本発明はその正確な実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲及びその均等物によって定義される本発明の範囲から逸脱せずに、種々の変更及び修正が当業者によってそこで行われ得ることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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