(57)【要約】  本明細書に記載の発明は、ＣＣＫ２Ｒ−薬物コンジュゲートに関する。特に、本発明は哺乳動物の受容者への薬物の送達を標的化するＣＣＫ２Ｒ−薬物コンジュゲートに関する。また、ＣＣＫ２Ｒ−薬物コンジュゲートの製造方法および使用方法が記載される。
2018525399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａが薬物（Ｄ）または造影剤（Ｉ）であり、Ｌがリンカーであり、ＢがＣＣＫ２Ｒの結合リガンドである、式Ａ−Ｌ−Ｂのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式
【化１】
2018525399.tif 000104
〔式中、
ＲはＨ、ＳＯ３−またはＳＯ３Ｍであり、ここでＭは対イオンであり、
Ｌはジスルフィド部分を含むリンカーであり、
Ｄは薬物である〕
または
【化２】
2018525399.tif 000105
〔式中、
ＲはＨ、ＳＯ３−またはＳＯ３Ｍであり、ここでＭは対イオンであり、
Ｌはリンカーであり、
Ｉは造影剤である〕
または
【化３】
2018525399.tif 000106
〔式中、
Ｙは結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ５０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ５０、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５０、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＯＲ５１、−ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５１’、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)２Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５１’、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５１Ｒ５１’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’により置換されていてよく；そして
Ｒ５０、Ｒ５０’、Ｒ５１およびＲ５１’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
Ｌはジスルフィド部分を含むリンカーであり、Ｄは薬物である〕
を有するコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲがＨである、請求項２に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＲがＳＯ３−またはＳＯ３Ｍであり、ここでＭが対イオンである、請求項２に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｌがポリエーテル部分をさらに含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌがヒドラジン部分をさらに含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌが１以上のアミノ酸をさらに含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
少なくとも１つのアミノ酸がＤ−配置である、請求項７に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
少なくとも１つのアミノ酸がＬ−配置である、請求項７に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｌが、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、３−アミノ−Ｌ−アラニン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−グリシン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、Ｄ−システイン、Ｄ−アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシンおよび３−アミノ−Ｄ−アラニンから成る群から選択される１以上のアミノ酸をさらに含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｌが、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンおよび３−アミノ−Ｌ−アラニンから成る群から選択される少なくとも２以上のアミノ酸をさらに含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｄがビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、チューブリシン、アミノプテリン、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エベロリムス、α−アマニチン、ベルカリン、ジデムニンＢ、ゲルダナマイシン、プルバラノールＡ、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポチロン、メイタンシンおよびチロシンキナーゼ阻害剤から成る群から選択される薬物である、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
存在するとき、Ｄが式Ｉ
【化４】
2018525399.tif 000107
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４’、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１４’、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１３)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’により置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１５’および−ＮＲ１５Ｒ１５’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１６’、Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１６’により置換されていてよいか；またはＲ５およびＲ６は結合する炭素原子と一体となって−Ｃ(Ｏ)−を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１７’、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１８’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１８’により置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７およびＲ１７’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈにより置換されていてよく；
Ｒ１８およびＲ１８’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１９)２および−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１９から成る群から選択され；
Ｒ１９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから選択され；そして
ｔは１、２または３であり、
＊は共有結合である〕
のテトラペプチドである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｔが２である、請求項１３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。。
【請求項１５】
Ｒ１ａがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３または１４に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１がメチルである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２がｓｅｃ−ブチルである、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルにおける各水素原子が独立して、場合により−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３により置換されていてよく、ここでＲ１３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４がイソプロピルである、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ５が−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５である、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１５がメチルである、請求項２２に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６がＨである、請求項１３〜２３のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、請求項１３〜２４のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ７が−ＯＨである、請求項１３〜２５のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３〜２６のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１２がメチルである、請求項１３〜２７のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ３’およびＲ３’’がＨである、請求項１３〜２８のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｄが式
【化５】
2018525399.tif 000108
のテトラペプチドである、請求項１３〜２９のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｄが式
【化６】
2018525399.tif 000109
のテトラペプチドである、請求項１３〜３０のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｌが、
【化７】
2018525399.tif 000110
【化８】
2018525399.tif 000111
【化９】
2018525399.tif 000112
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ３９、Ｒ３９’、Ｒ４０およびＲ４０’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４４、−ＳＲ４４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＯＲ４５、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’により置換されていてよく；
Ｒ４１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ４２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４２、−ＳＲ４２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)ＯＲ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’により置換されていてよく；
Ｒ４２、Ｒ４２’、Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５およびＲ４５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；そして
ｕは１、２、３または４であり；
＊は共有結合である〕
から成る群から選択される式の部分Ｌ１を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
【請求項３３】
Ｌが、
【化１０】
2018525399.tif 000113
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
から成る群から選択される式の部分Ｌ１を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｌが、式
【化１１】
2018525399.tif 000114
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、請求項３３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｌが、式
【化１２】
2018525399.tif 000115
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、請求項３３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｌが、式
【化１３】
2018525399.tif 000116
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、請求項３３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｌが、
【化１４】
2018525399.tif 000117
〔式中、
Ｒ３１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
から成る群から選択される式の部分Ｌ１を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｌが、式
【化１５】
2018525399.tif 000118
〔式中、
Ｒ３１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、請求項３７に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｌが式
【化１６】
2018525399.tif 000119
Ｒ３１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、請求項３７に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｌが式
【化１７】
2018525399.tif 000120
〔式中、
Ｒ３１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、請求項３７に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｘ６がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ３１がＨである、請求項３２〜４１のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ３１’がＨである、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ３１’’がＨである、請求項３２〜４３のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｌが、式
【化１８】
2018525399.tif 000121
〔式中、
Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２３’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’により置換されていてよく；
Ｒ２１およびＲ２１’の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ２４、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’により置換されていてよいか；またはＲ２１およびＲ２１’は結合してＣ４〜Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロ環を形成してよく、ここでＣ４〜Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロ環は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ２４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’により置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２６、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２６、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２６、−ＳＲ２６、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２６、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＯＲ２７、−ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２７’、ＮＲ２６Ｃ(＝ＮＲ２６’’)ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)２Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２７’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２６および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−(ＣＨ２)ｐＯＲ２８、−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２)ｑＯＲ２８、−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２９、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２９、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２９、−(ＣＨ２)ｐＯＳ(Ｏ)２ＯＲ２９、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ(Ｏ)Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ(Ｏ)ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ(Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２９または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’により置換されていてよく；
Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’の各々は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈにより置換されていてよく；
Ｒ２７およびＲ２７’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｐ(糖)、−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｑ−(糖)および−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)ｑ(糖)から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５であり；そして
＊は共有結合である〕
の部分Ｌ２を含む、請求項１〜４４のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｌが、式
【化１９】
2018525399.tif 000122
〔式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２およびｎは本明細書で定義されるとおりである〕
の部分Ｌ２を含む、請求項１〜４５のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｌが、式
【化２０】
2018525399.tif 000123
【化２１】
2018525399.tif 000124
【化２２】
2018525399.tif 000125
〔式中、Ｒ２０、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、本明細書で定義されるとおりである〕
の部分Ｌ２を含む、請求項１〜４６のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｌが、式
【化２３】
2018525399.tif 000126
〔式中、
ｍは１〜約５０の整数であり、
ｍ１は１〜約３０の整数であり、
ｍ２は１〜２０の整数であり、そして
＊の各々は、コンジュゲート残基への共有結合を表す〕
の部分Ｌ３を１以上含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｌが少なくとも一つのＡＡを含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｌが式
【化２４】
2018525399.tif 000127
〔式中、
ＡＡはアミノ酸であり、
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｍは１〜５０の間の整数であり、
＊は共有結合である〕
のものである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｌが式
【化２５】
2018525399.tif 000128
〔式中、
ＡＡはアミノ酸であり、
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｍは１〜５０の間の整数であり、そして
＊は共有結合である〕
のものである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
ｍが２である、請求項５０または５１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
ｍが３である、請求項５０または５１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
ｍが１２である、請求項５０または５１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｌが式−Ｌ３−ＡＡ−Ｌ２−ＡＡ−Ｌ２−Ｌ１−のものである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｌが式
【化２６】
2018525399.tif 000129
〔式中、
ｍ１は１〜約３０の整数であり、
ｎは２である〕
のものである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｌが式−Ｌ３−ＡＡ−Ｌ２−ＡＡ−Ｌ２−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ１−のものである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ｌが式
【化２７】
2018525399.tif 000130
〔式中、
ｍは約１〜約５０の整数であり、
ｎは２である〕
のものである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＤａｐから成る群から選択される、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の
【請求項６０】
式
【化２８】
2018525399.tif 000131
〔式中、ｍは２である〕
のものである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
式
【化２９】
2018525399.tif 000132
〔式中、ｍは３である〕
のものである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
式
【化３０】
2018525399.tif 000133
〔式中、ｍは１２である〕
のものである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
式
【化３１】
2018525399.tif 000134
〔式中、ｍは２である〕
のものである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
式
【化３２】
2018525399.tif 000135
を有する、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
式
【化３３】
2018525399.tif 000136
を有する、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
式
【化３４】
2018525399.tif 000137
を有する、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
請求項１〜６６のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩ならびに場合により少なくとも１つの添加物を含む、医薬組成物。
【請求項６８】
ヒトを含む哺乳動物における異常細胞増殖を処置する方法であって、請求項１〜６５のいずれか一項に記載のコンジュゲートを哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項６９】
異常細胞増殖が癌である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
肺癌、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ)、気管支肺カルチノイド、骨癌、膵臓癌、膵管腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸管癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン疾患、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、消化器癌、膵島細胞腺腫、回腸カルチノイド、消化器間質腫瘍（ＧＩＳＴ)、胃腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫および下垂体腺腫から成る群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜６５のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
【請求項７２】
癌が肺癌、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ)、気管支肺カルチノイド、骨癌、膵臓癌、膵管腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸管癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン疾患、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、消化器癌、膵島細胞腺腫、回腸カルチノイド、消化器間質腫瘍（ＧＩＳＴ)、胃腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫および下垂体腺腫から成る群から選択される、請求項７０に記載の使用。
【請求項７３】
癌の処置において使用するための、請求項１〜６５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７４】
癌が肺癌、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)、非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)、気管支肺カルチノイド、骨癌、膵臓癌、膵管腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸管癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン疾患、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、消化器癌、膵島細胞腺腫、回腸カルチノイド、消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、胃腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫および下垂体腺腫から成る群から選択される、請求項７３に記載のコンジュゲート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は合衆国法典３５編第１１９条(ｅ)のもと、２０１５年８月１４日に出願された米国仮出願第６２／２０５，４１１号、２０１５年１１月３０日に出願された米国仮出願第６２／２６１，２２７号および２０１６年４月１５日に出願された米国仮出願第６２／３２３，２８７号の優先権を主張するものであり、これらの全ては全体の参照により本出願に包含させる。
【０００２】
技術分野
本明細書において提供される発明は、ＣＣＫ２Ｒ−薬物コンジュゲートに関する。特に、本発明は哺乳動物の受容対象への薬物の送達を標的とするＣＣＫ２Ｒ−薬物コンジュゲートに関する。ＣＣＫ２Ｒ−薬物コンジュゲートの製造方法および使用方法についてもまた、記載される。
【背景技術】
【０００３】
コレシストキニン−２受容体（コレシストキニン−２受容体、ＣＣＫ２Ｒ、ＣＣＫＢＲまたはＣＣＫ２とも称される）は、脳および消化管の調節ペプチドである。ＣＣＫ２Ｒは特定のヒトの癌において過剰発現することが示されている。例えば、ＣＣＫ２Ｒスプライス変異体はヒト消化器および肺腫瘍において観察されている（Korner, , M. et al., J. Cell Mol. Med., 14, 4, 933-43（2010）を参照）。コレシストキニン受容体に対して親和性が高い天然の基質は、ペプチドホルモンＣＣＫおよびガストリンを含む。Ｃ末端ＣＣＫペプチドアミドは、ＣＣＫ１Ｒに結合するよりも２倍高い親和性でＣＣＫ２Ｒを選択的に標的化する。ＣＣＫ２Ｒはまた、数種の白血病細胞株の免疫ブロッティングにより、白血病と関連づけられている（Stubbs, M. et al., Oncol. Rep., 14, 4, 1055-8（2005）を参照）。
【０００４】
薬物の標的送達は、特に癌治療の分野で近年関心が高まっている。最もよく研究されている薬物コンジュゲートの中に、癌に対する標的治療としてデザインされた抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣとしても知られている）が存在する（Ducry, L. et al., Bioconjugate Chemistry, 21, 1, 5-13 （2010）を参照）。癌に対して承認されているＡＤＣ治療は、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）およびＫａｄｃｙｌａ（登録商標）を含む。相当な関心が持たれている薬物の標的送達についての別の有望な手段は、リガンドを用いた受容体の結合により細胞を標的化するための薬物コンジュゲートである。このようなアプローチの例の一つは、ビタミン受容体へのビタミン受容体結合リガンドによる、薬物コンジュゲートの送達である。例えば、米国特許第７，６０１，３３２号に記載の葉酸の薬物コンジュゲートを参照。
【０００５】
癌細胞に関連する分子標的への治療剤の送達のための新規な薬物コンジュゲートの開発は、大きな関心を集め続けている。ここに我々は、新規なＣＣＫ２−受容体薬物コンジュゲートのデザインおよび合成を報告する。
【発明の概要】
【０００６】
ある態様において、本発明は、Ａが薬物（Ｄ）または造影剤（Ｉ）であり、Ｌがリンカーであり、そしてＢがＣＣＫ２Ｒのリガンドである式Ａ−Ｌ−Ｂのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
ある態様において、本発明は、Ｄが薬物であり、Ｌが少なくとも一つの遊離可能なリンカー(Ｌ１)を含むリンカーであり、そしてＢがＣＣＫ２Ｒの結合リガンドである、式Ｄ−Ｌ−Ｂのコンジュゲートまたは薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
ある態様において、本発明は、Ｉが造影剤であり、Ｌがリンカーであり、そしてＢがＣＣＫ２Ｒの結合リガンドである、式Ｉ−Ｌ−Ｂのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、治療有効量の本明細書に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも一つの添加物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常細胞増殖を処置する方法であって、哺乳動物に本明細書に記載のいずれかのコンジュゲートまたは組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、本明細書に記載のコンジュゲートまたは組成物の、哺乳動物における異常細胞増殖を処置するための医薬の製造における使用を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖を処置するための、本明細書に記載のコンジュゲートまたは組成物を提供する。
【００１３】
本発明のコンジュゲートは、以下に列挙される項のいずれかの態様として記載され得る。本明細書に記載のあらゆる態様は、該態様が互いに矛盾しない範囲で、本明細書に記載の他のあらゆる態様と関連づけて使用され得ると理解される。
【００１４】
１．Ａが薬物（Ｄ）または造影剤（Ｉ）であり、Ｌがリンカーであり、そしてＢがＣＣＫ２Ｒの結合リガンドである、式Ａ−Ｌ−Ｂのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００１５】
１ａ．Ｄが薬物であり、Ｌが少なくとも一つの遊離可能なリンカー（Ｌ１）を含むリンカーであり、そしてＢがＣＣＫ２Ｒの結合リガンドである、式Ｄ−Ｌ−Ｂのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００１６】
１ｂ．Ｉが造影剤であり、Ｌがリンカーであり、そしてＢがＣＣＫ２Ｒの結合リガンドである、式Ｉ−Ｌ−Ｂのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００１７】
１ｃ．式
【化１】
2018525399.tif 000003
〔式中、
ＲはＨ、ＳＯ３−またはＳＯ３Ｍであり、ここでＭは対イオンであり、
Ｌはジスルフィド部分を含むリンカーであり、
そしてＤは薬物である〕
を有する、項１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００１８】
１ｄ．式
【化２】
2018525399.tif 000004
〔式中、
ＲはＨ、ＳＯ３−またはＳＯ３Ｍであり、ここでＭは対イオンであり、
Ｌはリンカーであり、
そしてＩは造影剤である〕
を有する、項１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００１９】
１ｅ．式
【化３】
2018525399.tif 000005
〔式中、
Ｙは結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ５０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ５０、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５０、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＯＲ５１、−ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５１’、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)２Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５１’、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５１Ｒ５１’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’により、場合により置換されていてよく；そして
Ｒ５０、Ｒ５０’、Ｒ５１およびＲ５１’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｌはジスルフィド部分を含むリンカーであり、そして
Ｄは薬物である〕
を有する、項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００２０】
２．ＲがＨである、項１〜１ｅのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００２１】
３．ＲがＳＯ３−またはＳＯ３Ｍであり、ここでＭが対イオンである、項１〜１ｅのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００２２】
４．Ｌがポリエーテル部分をさらに含む、項１〜３のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００２３】
５．Ｌがヒドラジン部分をさらに含む、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００２４】
６．Ｌが１以上のアミノ酸をさらに含む、前項のいずれか一項のコンジュゲート。
【００２５】
７．少なくとも１つのアミノ酸がＤ−配置である、項６のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００２６】
８．少なくとも１つのアミノ酸がＬ−配置である、項６のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００２７】
９．Ｌが、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、３−アミノ−Ｌ−アラニン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−グリシン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、Ｄ−システイン、Ｄ−アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシンおよび３−アミノ−Ｄ−アラニンから成る群から選択される１以上のアミノ酸をさらに含む、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００２８】
１０．Ｌが、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンおよび３−アミノ−Ｌ−アラニンから成る群から選択される少なくとも２以上のアミノ酸をさらに含む、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００２９】
１１．Ｄが、ビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、チューブリシン、アミノプテリン、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エベロリムス、α−アマニチン（amanatin）、ベルカリン、ジデムニンＢ、ゲルダナマイシン、プルバラノールＡ、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポチロン、メイタンシンおよびチロシンキナーゼ阻害剤から成る群から選択される薬物である、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００３０】
１２．その薬学的に許容される塩、存在するとき、Ｄがチューブリシンである、前項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００３１】
１３．存在するとき、Ｄが式Ｉ
【化４】
2018525399.tif 000006
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子が独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４’、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１４’、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１３)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’により置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１５’、および−ＮＲ１５Ｒ１５’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１６’、Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１６’により置換されていてよく；または結合する炭素原子と一体となるＲ５およびＲ６は−Ｃ(Ｏ)−を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１７’、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１８’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１８’により置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７およびＲ１７’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈにより置換されていてよく；
Ｒ１８およびＲ１８’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１９)２および−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１９から成る群から選択され；
Ｒ１９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから選択され；そして
ｔは１、２または３であり、
＊は共有結合である〕
のテトラペプチドである、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００３２】
１４．ｔが２である、項１３のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００３３】
１５．Ｒ１ａがＣ１〜Ｃ６アルキルである、項１３または１４のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００３４】
１６．Ｒ１がメチルである、項１３〜１５のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００３５】
１７．Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項１３〜１６のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００３６】
１８．Ｒ２がｓｅｃ−ブチルである、項１３〜１７のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００３７】
１９．Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおける各水素原子が独立して、場合により、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３により置換されていてよく、かつここでＲ１３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項１３〜１８のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００３８】
２０．Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項１３〜１９のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００３９】
２１．Ｒ４がイソプロピルである、項１３〜２０のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００４０】
２２．Ｒ５が−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５である、項１３〜２１のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００４１】
２３．Ｒ１５がメチルである、項２２のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００４２】
２４．Ｒ６がＨである、項１３〜２３のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００４３】
２５．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、項１３〜２４のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００４４】
２６．Ｒ７が−ＯＨである、項１３〜２５のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００４５】
２７．Ｒ１２がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項１３〜２６のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００４６】
２８．Ｒ１２がメチルである、項１３〜２７のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００４７】
２９．Ｒ３’およびＲ３’’がＨである、項１３〜２８のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００４８】
３０．Ｄが式
【化５】
2018525399.tif 000007
のテトラペプチドである、項１３〜２９のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００４９】
３１．Ｄが式
【化６】
2018525399.tif 000008
のテトラペプチドである、項１３〜３０のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００５０】
３２．Ｌが、式
【化７】
2018525399.tif 000009
【化８】
2018525399.tif 000010
【化９】
2018525399.tif 000011
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール(Ｃ１〜Ｃ６アルキル)、であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール(Ｃ１〜Ｃ６アルキル)における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ３９、Ｒ３９’、Ｒ４０およびＲ４０’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４４、−ＳＲ４４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＯＲ４５、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’により置換されていてよく；
Ｒ４１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ４２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４２、−ＳＲ４２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４２、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)ＯＲ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’により置換されていてよく；
Ｒ４２、Ｒ４２’、Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５およびＲ４５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから選択され；そして
ｕは１、２、３または４であり；
＊は共有結合である〕
から成る群から選択される式の部分Ｌ１を含む、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００５１】
３２ａ．Ｌが、式
【化１０】
2018525399.tif 000012
【化１１】
2018525399.tif 000013
【化１２】
2018525399.tif 000014
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで各水素原子Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３９、Ｒ３９’、Ｒ４０およびＲ４０’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４４、−ＳＲ４４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)Ｒ４５、ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＯＲ４５、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’置換されていてよく；
Ｒ４１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ４２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４２、−ＳＲ４２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)ＯＲ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’により置換されていてよく；
Ｒ４２、Ｒ４２’、Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５、およびＲ４５’の各々は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；そして
ｕは１、２、３または４であり；
＊は共有結合である〕
から成る群から選択される式の部分Ｌ１を含む、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００５２】
３３．Ｌが、式
【化１３】
2018525399.tif 000015
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
から成る群から選択される式の部分Ｌ１を含む、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００５３】
３４．Ｌが、式
【化１４】
2018525399.tif 000016
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、項３３のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００５４】
３５．Ｌが、式
【化１５】
2018525399.tif 000017
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、項３３のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００５５】
３６．Ｌが、式
【化１６】
2018525399.tif 000018
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、項３３のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００５６】
３７．Ｌが、式
【化１７】
2018525399.tif 000019
〔式中、
Ｒ３１の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、項１〜３２のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００５７】
３８．Ｌが、式
【化１８】
2018525399.tif 000020
〔式中、
Ｒ３１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’ 置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、項３７のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００５８】
３９．Ｌが、式
【化１９】
2018525399.tif 000021
〔式中、
Ｒ３１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、項３７のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００５９】
４０．Ｌが、式
【化２０】
2018525399.tif 000022
〔式中、
Ｒ３１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の部分Ｌ１を含む、項３７のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００６０】
４１．Ｘ６がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項３２〜４０のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００６１】
４２．Ｒ３１がＨである、項３２〜４１のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００６２】
４３．Ｒ３１’がＨである、項３２〜４２のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００６３】
４４．Ｒ３１’’がＨである、項３２〜４３のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００６４】
４５．Ｌが、式
【化２１】
2018525399.tif 000023
〔式中、
Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２３’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’により置換されていてよく；
Ｒ２１およびＲ２１’の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ２４、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’により置換されていてよく；あるいは、Ｒ２１およびＲ２１’は結合してＣ４〜Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロ環を形成し、ここでＣ４〜Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロ環における各水素原子は場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ２４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’により置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２６、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２６、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２６、−ＳＲ２６、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２６、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＯＲ２７、−ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２７’、ＮＲ２６Ｃ(＝ＮＲ２６’’)ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)２Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２７’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２６および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−(ＣＨ２)ｐＯＲ２８、−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２)ｑＯＲ２８、−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２９、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２９、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２９、−(ＣＨ２)ｐＯＳ(Ｏ)２ＯＲ２９、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ(Ｏ)Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ(Ｏ)ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ(Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２９または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’により置換されていてよく；
Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’の各々は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈにより置換されていてよく；
Ｒ２７およびＲ２７’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｐ(糖)、−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｑ−(糖)および−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)ｑ(糖)から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５であり；そして
＊は共有結合である〕
の部分Ｌ２を含む、項３７のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００６５】
４６．Ｌが、式
【化２２】
2018525399.tif 000024
〔式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２およびｎは、本明細書で定義されるとおりである〕
の部分Ｌ２を含む、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００６６】
４７．Ｌが、式
【化２３】
2018525399.tif 000025
【化２４】
2018525399.tif 000026
【化２５】
2018525399.tif 000027
〔式中、Ｒ２０、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、本明細書で定義されるとおりである〕
の部分Ｌ２を含む、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００６７】
４８．Ｌが、式
【化２６】
2018525399.tif 000028
〔式中、
ｍは１〜約５０の整数であり、ｍ１は１〜約３０の整数であり、ｍ２は１〜２０の整数であり、＊の各々はコンジュゲートの残基との共有結合を表す〕
の部分Ｌ３を１以上含む、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００６８】
４９．Ｌが少なくとも１つのＡＡを含む、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００６９】
５０．Ｌが式
【化２７】
2018525399.tif 000029
〔式中、
ＡＡはアミノ酸であり、
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｍは１〜５０の間の整数であり、
＊は共有結合である〕
のものである、前項のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００７０】
５１．Ｌが式
【化２８】
2018525399.tif 000030
〔式中、
ＡＡはアミノ酸であり、
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｍは１〜５０の間の整数であり、そして
＊は共有結合である〕
のものである、項１〜４９のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００７１】
５２．ｍが２である、項５０または５１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００７２】
５３．ｍが３である、項５０または５１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００７３】
５４．ｍが１２である、項５０または５１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００７４】
５５．Ｌが式
−Ｌ３−ＡＡ−Ｌ２−ＡＡ−Ｌ２−Ｌ１−
のものである、項１〜４９のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００７５】
５６．Ｌが式
【化２９】
2018525399.tif 000031
〔式中、
ｍ１は１〜約３０の整数であり、
ｎは２である〕
のものである、項１〜４９のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００７６】
５７．Ｌが式
−Ｌ３−ＡＡ−Ｌ２−ＡＡ−Ｌ２−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ１−
のものである、項１〜４９のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００７７】
５８．Ｌが式
【化３０】
2018525399.tif 000032
〔式中、
ｍ約１〜約５０の整数であり、そして
ｎは２である〕
のものである、項１〜４９のいずれか一項のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００７８】
５９．ＡＡがＧｌｕ、ＡｓｐおよびＤａｐから成る群から選択される、前項のいずれか一項のコンジュゲート。
【００７９】
６０．式
【化３１】
2018525399.tif 000033
〔式中、ｍは２である〕
のものである、項１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００８０】
６１．式
【化３２】
2018525399.tif 000034
〔式中、ｍは３である〕
のものである、項１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００８１】
６２．式
【化３３】
2018525399.tif 000035
〔式中、ｍは１２である〕
のものである、項１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００８２】
６３．式
【化３４】
2018525399.tif 000036
〔式中、ｍは２である〕
のものである、項１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００８３】
６４．式
【化３５】
2018525399.tif 000037
を有する、項１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００８４】
６５．式
【化３６】
2018525399.tif 000038
を有する、項１のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【００８５】
６６．式
【化３７】
2018525399.tif 000039
を有する、項１のコンジュゲート。
【００８６】
６７．前項のいずれか一項のコンジュゲートもしくはその薬学的に許容される塩および場合により少なくとも１つの添加物を含む、医薬組成物。
【００８７】
６８．ヒトを含む哺乳動物における異常細胞増殖を処置する方法であって、項１〜６５のいずれか一項のコンジュゲートを哺乳動物に投与することを含む、方法。
【００８８】
６９．異常細胞増殖が癌である、項６８の方法。
【００８９】
７０．癌が肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支肺カルチノイド、骨癌、膵臓癌、膵管腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸管癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン疾患、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、消化器癌、膵島細胞腺腫、回腸カルチノイド、消化器間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫および下垂体腺腫から成る群から選択される、項６９の方法。
【００９０】
７１．癌を処置するための医薬の製造における、項１〜６５のいずれか一項のコンジュゲートの使用。
【００９１】
７２．癌が肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支肺カルチノイド、骨癌、膵臓癌、膵管腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸管癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン疾患、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、消化器癌、膵島細胞腺腫、回腸カルチノイド、消化器間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、胆管細胞癌癌、肝細胞癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫および下垂体腺腫から成る群から選択される、項７０の使用。
【００９２】
７３．癌の処置において使用するための、項１〜６５のいずれか一項のコンジュゲート。
【００９３】
７４．癌が肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支肺カルチノイド、骨癌、膵臓癌、膵管腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸管癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン疾患、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、消化器癌、膵島細胞腺腫、回腸カルチノイド、消化器間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、胆管細胞癌癌、肝細胞癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳管神経膠腫および下垂体腺腫から成る群から選択される、項７２のコンジュゲート。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ腫瘍細胞を接種し、０.０５μｍｏｌ／ｋｇの９９ｍＴｃ−ＥＣ１９８１および９９ｍＴｃ−ＥＣ１８２５を投与したマウスにおけるコンジュゲート９９ｍＴｃ−ＥＣ１９８１および９９ｍＴｃ−ＥＣ１８２５の生体内分布を示す。(ａ)９９ｍＴｃ−ＥＣ１８２５；(ｂ)９９ｍＴｃ−ＥＣ１９８１。
【図２】対照と比較して、本明細書に記載のコンジュゲートが２μｍｏｌ／ｋｇの用量、ＴＩＷｘ２週間で、皮下ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ腫瘍細胞を有するマウスにおいてインビボでより効果的であることを示す。(■)対照；(▲)ＥＣ１８７３{１，４，０}；(●)ＥＣ１８６８{０，５，０}；(○)ＥＣ１９４７{０，１，４}。全ての処置群はｎ＝５であり；そして各処置群は{ＰＲ、ＣＲ、治癒}を示す。
【図３】本明細書に記載のコンジュゲートが、２μｍｏｌ／ｋｇの用量、ＴＩＷｘ２週間で、皮下ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ腫瘍細胞を有するマウスにインビボで投与したとき、体重減少を誘発しないことを示す。(■)対照；(▲)ＥＣ１８７３；(●)ＥＣ１８６８；(○)ＥＣ１９４７。
【図４】対照と比較して、本明細書に記載のコンジュゲートが２μｍｏｌ／ｋｇの用量、ＴＩＷｘ２週間で、皮下ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ腫瘍細胞を有するマウスにおいてインビボでより効果的であることを示す。(■)対照；(▼)ＥＣ１８１２{１，０，０}；(●)ＥＣ１８６８{０，５，０}；(□)ＥＣ１９７７{０，１，４}。全ての処置群はｎ＝５であり；そして各処置群は{ＰＲ、ＣＲ、治癒}を示す。
【図５】ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒに対するＥＣ１８１２(Ｚ３６０−チューブリシン)＋／−Ｒｅ−ＥＣ１７８６の効果を示す。ＥＣ１８１２はＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒに対して比較的不活性であり、活性は過剰のＲｅ−ＥＣ１７８６で競合可能ではない。(ａ)ＥＣ１８１２(ＩＣ５０＝２２５ｎＭ)、(ｂ)ＥＣ１８１２＋Ｒｅ−ＥＣ１７８６(ＩＣ５０＝２６２ｎＭ)。
【図６】ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒに対するＥＣ１８６８＋／−Ｒｅ−ＥＣ１８５０の効果を示す。ＥＸ１８６８は、ＨＥＫ２９３−ＣＣＫ２Ｒ発現細胞において強力な、競合可能な細胞毒性活性を示す。(●)ＥＣ１８１２(ＩＣ５０＝５.８ｎＭ)、(■)ＥＣ１８１２＋Ｒｅ−ＥＣ１８２５(ＩＣ５０＝３６４.７ｎＭ)。
【図７】ＧＩＳＴにおけるＣＣＫ２Ｒ放射性リガンド結合を示す。
【図８】正常胃組織におけるＣＣＫ２Ｒ放射性リガンド結合を示す。
【図９】凍結ヒト組織におけるＣＣＫ２Ｒ  ｍＲＮＡ発現を示す。結果はＧＩＳＴおよび正常胃ヒトサンプルにおけるＣＣＫ２Ｒ発現を示す。
【図１０】ＧＩＳＴにおけるＣＣＫ２Ｒ結合−ｍＲＮＡ相関を示す。
【図１１】ＥＣ１９０６を用いて染色したＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ  ＧＦＰ過剰発現細胞の共焦点顕微鏡画像を示す。図１１Ａ：ＣＣＫ２Ｒ／ＥＣ１９０６；図１１Ｂ：１００ｎＭ  ＥＣ１９０６；図１１Ｃ：ＣＣＫ２Ｒ／ＥＣ１９０６；図１１Ｄ：１００ｎＭ  ＥＣ１９０６＋１０μＭ  ＥＣ１８５０。
【００９５】
定義
本明細書で使用される用語「アルキル」は、場合により分岐していてよく、１〜２０個の炭素原子を含む炭素原子鎖を含む。ある態様において、アルキルは有利に、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ９、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４を含む限定された鎖長のものであり得るとさらに理解されるべきである。例として、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４などを含めて、そのような特に限定された鎖長のアルキル基は「低級アルキル」と称され得る。具体的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。アルキルは置換または非置換であり得る。一般的な置換基はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ(＝Ｏ)、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、およびアミノを含むかまたは本明細書において提供される多様な実施態様に記載のとおりである。「アルキル」は上に提供されるような他の基と結合し、官能基化されたアルキルを形成し得ると理解される。例として、本明細書に記載のように、「カルボキシ」基と「アルキル」基の組合せは「カルボキシアルキル」基と称され得る。他の非限定的な例は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどを含む。
【００９６】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、場合により分岐していてよく、２〜２０個の炭素原子を含み、また少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（すなわちＣ＝Ｃ）を含む炭素原子鎖を含む。ある態様において、アルケニルは有利に、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ９、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４を含む限定された鎖長のものであり得ると理解される。例として、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４を含めて、そのような特に限定された鎖長のアルケニル基は低級アルケニルと称され得る。アルケニルは非置換であってよく、またはアルキルについて記載のようにまたは本明細書において提供される多様な実施形態に記載のように置換されていてよい。具体的なアルケニル基は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルまたは３−ブテニルなどを含む。
【００９７】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、場合により分岐していてよく、２〜２０個の炭素原子を含み、また少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（すなわちＣ≡Ｃ）を含む炭素原子鎖を含む。ある実施態様において、アルキニルの各々は、有利に、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ９、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４を含む限定された鎖長のものであり得ると理解される。Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４を含むそのような限定された鎖長のアルキニル基は、低級アルキニルと称され得る。アルケニルは非置換であってよく、またはアルキルについて記載のようにまたは本明細書において提供される多様な実施形態に記載のように置換されていてよい。具体的なアルケニル基は、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルまたは３−ブチニルなどを含む。
【００９８】
本明細書で使用される用語「アリール」とは、完全に共役したπ電子系を有する、６〜１２個の炭素原子の全炭素単環式または縮合環多環式基をいう。ある実施態様において、アリールはＣ６〜Ｃ１０アリールのような有利に限定された大きさのものであり得る。具体的なアリール基は、限定されないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルを含む。アリール基は非置換であり得るか、アルキルについて記載のようにまたは本明細書において提供される多様な実施形態に記載のように置換されていてよい。
【００９９】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜１５員の全炭素単環式環、全炭素５員／６員または６員／６員縮合二環式環または多環式縮合環（「縮合」環系とは、系中の各環が隣接する炭素原子の対を互いの環と系中で共有していることを意味する）基をいい、ここで１以上の環は１以上の二重結合を含み得るが、シクロアルキルは完全に共役したπ電子系を含まない。ある実施態様において、シクロアルキルは有利に、Ｃ３〜Ｃ１３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ６およびＣ４〜Ｃ６のような限定された大きさのものであり得る。シクロアルキルは非置換であり得るか、アルキルについて記載のようにまたは本明細書において提供される多様な実施形態に記載のように置換されていてよい。具体的なシクロアルキル基は限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、ノルボルネニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルなどを含む。
【０１００】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの原子がヘテロ原子（例えば窒素、酸素または硫黄）であり、残りの環原子が炭素原子である３〜１２個の環原子を環中に有する単環式または縮合環基である。ヘテロシクロアルキルは、場合により１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキルはまた、窒素との二重結合(例えばＣ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)を含む１以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を含まない。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは有利に、３〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキルなどのような限定された大きさのものであり得ると理解される。ヘテロシクロアルキルは非置換であり得るか、アルキルについて記載のようにまたは本明細書において提供される多様な実施形態に記載のように置換されていてよい。具体的なヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、オキシラニル、チアンアリール、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、オキセパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルなどを含む。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子、炭素原子である残りの環原子を含み、また完全に共役したπ電子系を有する、５〜１２個の環原子の単環式または縮合環基をいう。ある実施態様において、ヘテロアリールは有利に、３〜７員ヘテロアリール、５〜７員ヘテロアリールなどのような限定された大きさのものであり得る。ヘテロアリールは非置換であり得るか、アルキルについて記載のようにまたは本明細書において提供される多様な実施形態に記載のように置換されていてよい。具体的なヘテロアリール基は、限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびカルバゾロイルなどを含む。
【０１０２】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
【０１０３】
本明細書で使用される「アルコキシ」は、−Ｏ−(アルキル)または−Ｏ−(非置換シクロアルキル)基の双方をいう。代表的な例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
【０１０４】
本明細書で使用される「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基または−Ｏ−ヘテロアリール基をいう。代表的な例は、限定されないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなどを含む。
【０１０５】
本明細書で使用される「メルカプト」は、−ＳＨ基をいう。
【０１０６】
本明細書で使用される「アルキルチオ」は、−Ｓ−(アルキル）基または−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基をいう。代表的な例は、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどを含む。
【０１０７】
本明細書で使用される「アリールチオ」は−Ｓ−アリール基または−Ｓ−ヘテロアリール基をいう。代表的な例は、限定されないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどを含む。
【０１０８】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【０１０９】
本明細書で使用される「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル基のような３つのハロ置換基を有するメチル基をいう。
【０１１０】
本明細書で使用される「シアノ」は、−ＣＮ基をいう。
【０１１１】
本明細書で使用される「スルフィニル」は、Ｒａが本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかであるか、またはＲａがヒドロキシル基であり得る−Ｓ(Ｏ)Ｒａ基をいう。
【０１１２】
本明細書で使用される「スルホニル」は、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ基（ここで、Ｒａは本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかであるか、またはＲａがヒドロキシル基であり得る）をいう。
【０１１３】
本明細書で使用される「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ基（ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかである）をいう。
【０１１４】
本明細書で使用される「Ｎ−スルホンアミド」は、−ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ基（ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかである）をいう。
【０１１５】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」は、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ基（ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかである）をいう。
【０１１６】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」は、ＲａＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ−基（ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかである）をいう。
【０１１７】
本明細書で使用される「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲａＲｂ基（ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかである）をいう。
【０１１８】
本明細書で使用される「Ｎ−チオカルバミル」は、ＲａＯＣ(Ｓ)ＮＲｂ−基（ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかである）をいう。
【０１１９】
本明細書で使用される「アミノ」は、−ＮＲａＲｂ基（ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかである）をいう。
【０１２０】
本明細書で使用される「Ｃ−アミド」は、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ基（ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかである）をいう。
【０１２１】
本明細書で使用される「Ｎ−アミド」は、ＲａＣ(Ｏ)ＮＲｂ−基（ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において提供される多様な態様に記載の可変基のいずれかである）をいう。
【０１２２】
本明細書で使用される「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【０１２３】
本明細書で使用される「結合」は、共有結合をいう。
【０１２４】
本明細書で使用される「任意の（optional）」または「場合により（optionally）」は、後に記載される事象または状況が生じなくてもよいこと、およびその記載が当該事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換されていてよいヘテロ環」は、アルキルが存在しなくてもよく、かつ該記載が、ヘテロ環基がアルキル基で置換されている状況およびヘテロ環基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【０１２５】
本明細書で使用される「独立して（independently）」は、後に記載される事象または状況が、他の同様の事象または状況に対して、それ自体で読み取られるべきであることを意味する。例えば、いくつかの等価な水素が場合により、その状況に記載される別の置換基により、置換されていてよい状況下では、「独立して場合により（independently optionally）」の使用は、基上の水素原子の各々は、別の置換基により置換されていてよく、ここで各水素原子を置換する基は同一であっても異なってもよいことを意味する。または例えば、複数の基が一連の可能性から選択され得る全ての基に存在する場合、「独立して」は、各々の基は他の基とは別々に、一連の可能性のある基から選択され得る、およびその状況で選択される基は同一であっても異なってもよいことを意味する。
【０１２６】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、医薬において使用され得る対イオンとの塩をいう。そのような塩は：
（１）親コンジュゲートの遊離の塩基と無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸など）または有機酸（酢酸、シュウ酸、（Ｄ）−リンゴ酸もしくは（Ｌ）−リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸など）の反応により得ることができる酸付加塩；または
（２）親コンジュゲートに存在する酸性プロトンのいずれかが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）により置換されるとき；または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位するときに形成される塩
を含む。
【０１２７】
薬学的に許容される塩は当業者に既知であり、あらゆるそのような薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の実施態様と関連して企図される。
【０１２８】
本明細書で使用される「アミノ酸」(別名「ＡＡ」)は、アミノ基および酸基に共有結合したα−炭素原子を含むあらゆる分子を意味する。酸基はカルボキシル基を含み得る。「アミノ酸」は式：
【化３８】
2018525399.tif 000040
〔式中、
Ｒｓは側鎖基であり、
Φは少なくとも３つの炭素原子を含む〕
の１つを有する分子を含み得る。「アミノ酸」はＤ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸のような立体異性体を含み得る。具体的なアミノ酸群は、限定されないが、２０種の内在性ヒトアミノ酸およびそれらの誘導体、例えば、リシン(Ｌｙｓ)、アスパラギン(Ａｓｎ)、スレオニン(Ｔｈｒ)、セリン(Ｓｅｒ)、イソロイシン(Ｉｌｅ)、メチオニン(Ｍｅｔ)、プロリン(Ｐｒｏ)、ヒスチジン(Ｈｉｓ)、グルタミン(Ｇｌｎ)、アルギニン(Ａｒｇ)、グリシン(Ｇｌｙ)、アスパラギン酸(Ａｓｐ)、グルタミン酸(Ｇｌｕ)、アラニン(Ａｌａ)、バリン(Ｖａｌ)、フェニルアラニン(Ｐｈｅ)、ロイシン(Ｌｅｕ)、チロシン(Ｔｙｒ)、システイン(Ｃｙｓ)、トリプトファン(Ｔｒｐ)、ホスホセリン(ＰＳＥＲ)、スルホシステイン、アルギノコハク酸(ＡＳＡ)、ヒドロキシプロリン、ホスホエタノールアミン(ＰＥＡ)、サルコシン(ＳＡＲＣ)、タウリン(ＴＡＵ)、カルノシン(ＣＡＲＮ)、シトルリン(ＣＩＴ)、アンセリン(ＡＮＳ)、１,３−メチル−ヒスチジン(ＭＥ−ＨＩＳ)、α−アミノ−アジピン酸(ＡＡＡ)、β−アラニン(ＢＡＬＡ)、エタノールアミン(ＥＴＮ)、γ−アミノ−酪酸(ＧＡＢＡ)、β−アミノ−イソ酪酸(ＢＡＩＡ)、α−アミノ−酪酸(ＢＡＢＡ)、Ｌ−アロ−シスタチオニン(シスタチオニン−Ａ；ＣＹＳＴＡ−Ａ)、Ｌ−シスタチオニン(シスタチオニン−Ｂ；ＣＹＳＴＡ−Ｂ)、システイン、アロ−イソロイシン(ＡＬＬＯ−ＩＬＥ)、ＤＬ−ヒドロキシリシン(ヒドロキシリシン（Ｉ）)、ＤＬ−ａｌｌｏ−ヒドロキシリシン(ヒドロキシリシン(２))、オルニチン(ＯＲＮ)、ホモシステイン(ＨＣＹ)、３−アミノ−Ｌ−アラニン(Ｌ−２,３−ジアミノプロピオン酸またはＤａｐ)およびそれらの誘導体を含む。これらの例の各々はまた、本願発明と関連して、上に示すようにＤ−配置が企図されると理解される。具体的には、例えば、Ｄ−リシン(Ｄ−Ｌｙｓ)、Ｄ−アスパラギン(Ｄ−Ａｓｎ)、Ｄ−スレオニン(Ｄ−Ｔｈｒ)、Ｄ−セリン(Ｄ−Ｓｅｒ)、Ｄ−イソロイシン(Ｄ−Ｉｌｅ)、Ｄ−メチオニン(Ｄ−Ｍｅｔ)、Ｄ−プロリン(Ｄ−Ｐｒｏ)、Ｄ−ヒスチジン(Ｄ−Ｈｉｓ)、Ｄ−グルタミン(Ｄ−Ｇｌｎ)、Ｄ−アルギニン(Ｄ−Ａｒｇ)、Ｄ−グリシン(Ｄ−Ｇｌｙ)、Ｄ−アスパラギン酸(Ｄ−Ａｓｐ)、Ｄ−グルタミン酸(Ｄ−Ｇｌｕ)、Ｄ−アラニン(Ｄ−Ａｌａ)、Ｄ−バリン(Ｄ−Ｖａｌ)、Ｄ−フェニルアラニン(Ｄ−Ｐｈｅ)、Ｄ−ロイシン(Ｄ−Ｌｅｕ)、Ｄ−チロシン(Ｄ−Ｔｙｒ)、Ｄ−システイン(Ｄ−Ｃｙｓ)、Ｄ−トリプトファン(Ｄ−Ｔｒｐ)、Ｄ−シトルリン(Ｄ−ＣＩＴ)、Ｄ−カルノシン(Ｄ−ＣＡＲＮ)などである。本明細書に記載の実施態様に関連して、アミノ酸は、それらのα−アミノおよびカルボキシ官能基により（すなわちペプチド結合配置で）、または側鎖官能基（例えばグルタミン酸の側鎖カルボキシ基）およびそれらのα−アミノもしくはカルボキシ官能基のいずれかにより、本明細書に記載のコンジュゲートの他の部分と共有結合できる。本明細書に記載のコンジュゲートと関連して使用されるとき、アミノ酸は、包含されるコンジュゲートにおいて双性イオンとして存在し得る。
【０１２９】
本明細書で使用される「プロドラッグ」は、通常の代謝過程（例えば、オキサゾリジンの加水分解）によりその後薬理学的に活性な形態に変換され得る、薬理学的に不活性な形態で対象に投与できる化合物をいう。プロドラッグが活性薬物へ変換され得る代謝過程は、限定されないが、１以上の自発的な化学反応、酵素触媒化学反応および／もしくは他の代謝化学反応またはそれらの組合せを含むと理解される。種々の代謝過程が当分野において知られており、本明細書に記載のプロドラッグを活性薬物へ変換する代謝過程は非限定的であると理解される。プロドラッグは、対象に対して治療的効果を有する薬物の前駆体化学化合物であり得る。
【０１３０】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、対象（すなわち、組織系、動物またはヒト）において研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められる、限定されないが、処置される疾患の症状の軽減を含む生物学的または医学的応答をもたらす薬物または医薬品の量である。ある態様において、治療有効量は、あらゆる医療処置に適用可能な合理的利益／リスク比で疾患もしくは疾患の症状を処置または軽減し得る活性物の量である。別の態様では、治療有効量は、通常の代謝過程によって変換されたとき、対象において求められる生物学的または医学的応答をもたらすことができる量の活性薬物を生成する不活性プロドラッグの量である。
【０１３１】
また、単独療法または併用療法に関わらず、用量は１以上の本明細書に記載のコンジュゲートの投与中に生じうるあらゆる毒性または他の望ましくない副作用を参照して、有利に選択されると理解される。さらに、本明細書に記載の共療法は、そのような毒性または他の望ましくない副作用を示すコンジュゲートの低用量での投与を可能にし得るが、それらの低用量は毒性の閾値未満であるか、または共療法の非存在下、別の方法で投与されるよりも治療ウィンドウ内で低い。
【０１３２】
本明細書で使用される「投与する（administering）」は、限定されないが、経口(ｐｏ)、静脈内(ｉｖ)、筋肉内(ｉｍ)、皮下(ｓｃ)、経皮、吸入、口腔、眼、舌下、膣、直腸などを含む、本明細書に記載のコンジュゲートおよび組成物を宿主動物へ導入する全ての方法を含む。、本明細書に記載のコンジュゲートおよび組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または溶媒を含む単位投与形態および／または製剤で投与される。
【０１３３】
本明細書で使用される「医薬組成物」または「組成物」は、本明細書に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物と他の化学成分（例えば薬学的に許容される賦形剤）の１以上の混合物をいう。医薬組成物の目的は、コンジュゲートの対象への投与を容易にすることである。記載のコンジュゲートの送達に適切な医薬組成物およびそれらの製造方法は、当業者に明らかである。そのような組成物およびそれらの製造方法は、例えば、"Remington’s Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)において見られる。
【０１３４】
「薬学的に許容される賦形剤」は、希釈剤または担体のような、コンジュゲートの投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質をいう。
【０１３５】
本明細書で使用される「対イオン」は、電気的中性を維持するためにイオン種に結合する当分野で知られるあらゆるイオンをいう。適当な対イオンはＮａ＋、Ｍｇ＋＋、Ｋ＋などのような金属イオンまたは四級アンモニウムカチオン（例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムなど）のような有機イオン(例えば、親油性カチオン)であり得る。本発明に関する使用に適切な対イオンの厳密な性質または素性は、特に限定されないと理解される。
【０１３６】
詳細な説明
前記のそれぞれの実施態様および以下のそれぞれの実施態様において、式はコンジュゲートの薬学的に許容される塩を含み、表すのみならず、コンジュゲート式のあらゆる水和物および／または溶媒和物を全て含むと理解されるべきである。ヒドロキシ、アミノのような特定の官能基およびそのような基は、コンジュゲートの種々の物理的形態で、水および／または種々の溶媒と錯体および／または配位コンジュゲートを形成する。従って、上の式は種々の水和物および／または溶媒和物の式を含み、表すと理解されるべきである。また、コンジュゲート式の非水和物および／または非溶媒和物、ならびにコンジュゲート式の水和物および／または溶媒和物はそのような式により表されると理解されるべきである。
【０１３７】
本明細書で使用される用語、「細胞表面受容体結合リガンド」(別名「結合リガンド」)は、一般的に、細胞表面に見られる受容体、特に病原性細胞の表面に見られ、過剰発現し、および／または優先的に発現する受容体に結合し、および／またはそれらを標的化する化合物をいう。結合リガンドは、限定されないが、ＣＣＫ２Ｒを標的化する結合リガンドを含む。ＣＣＫ２Ｒ結合リガンドの例は、文献（例えば、Wayua, C. et al., J. Nucl. Med., 56, 1, 113-9 (2015) を参照）に記載のＣＣＫ２Ｒの非ペプチド性アゴニストおよびアンタゴニストならびにＣＣＫ２Ｒペプチド性アゴニストおよびアンタゴニストを含む。
【０１３８】
非ペプチド性ＣＣＫ２Ｒ結合リガンドの場合、結合リガンドは米国特許公報ＵＳ２０１２／００１０４０１Ａ１に記載のタイプのものであり得る。そのような非ペプチド性結合リガンドは、式
【化３９】
2018525399.tif 000041
〔式中、
Ｙは結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ５０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ５０、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５０、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＮＲ５０Ｒ５０’、−ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＯＲ５１、−ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５１’、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)２Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５１’、−ＮＲ５０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５１Ｒ５１’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５０’により置換されていてよく；
Ｒ５０、Ｒ５０’、Ｒ５１およびＲ５１’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである〕
により表される非ペプチド性結合リガンドを含む。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、ＣＣＫ２Ｒ結合リガンドは式
【化４０】
2018525399.tif 000042
の化合物である。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ４６は−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３である。いくつかの実施態様において、Ｒ４７はシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４８およびＲ４９はＨである。いくつかの実施態様において、Ｙは結合である。いくつかの実施態様において、Ｒ４６は−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３であり、Ｒ４７はシクロヘキシルであり、Ｒ４８およびＲ４９はＨであり；そしてＹは結合である。
【０１４１】
ペプチド性ＣＣＫ２Ｒ結合リガンドの場合、結合リガンドの配列は、ＣＣＫ２Ｒ受容体を認識および捕捉できるあらゆる配列であり得る。そのようなペプチド性結合リガンドは、配列中に非天然アミノ酸を有するペプチド性結合リガンドを含む。例えば、ペプチド性結合リガンドは、Ｄ−配置を有する１以上のアミノ酸を含む。さらに、そのようなペプチド性結合リガンドは、硫酸化側鎖のような非天然のまたは誘導体化された側鎖基を有する１以上のアミノ酸を含み得る。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、本発明に関して有用なペプチド性結合リガンドは、ＣＣＫ２Ｒに結合できる長さの６〜１０個のアミノ酸のペプチドであり得る。いくつかの実施態様において、本発明に関して有用なペプチド性結合リガンドは、長さが６〜１０個のアミノ酸のペプチドであり得て、ここでアミノ酸の各々は、独立して、メチオニン(Ｍｅｔ)、グリシン(Ｇｌｙ)、アスパラギン酸(Ａｓｐ)、フェニルアラニン(Ｐｈｅ)、チロシン(Ｔｙｒ)およびトリプトファン(Ｔｒｐ)から成る群から選択される。いくつかの実施態様において、本発明に関して有用なペプチド性結合リガンドは、Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、本発明に関して有用なペプチド性結合リガンドは、Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、本発明に関して有用なペプチド性結合リガンドは、Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅのアミノ酸配列を含み、ここで該配列中の１以上のアミノ酸は非天然アミノ酸である。いくつかの実施態様において、本発明に関して有用なペプチド性結合リガンドは、Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅのアミノ酸配列を含み、ここで該配列中の１以上のアミノ酸は硫酸化側鎖のような非天然のまたは誘導体化された側鎖基を有する。いくつかの実施態様において、本発明に関して有用なペプチド性結合リガンドは、Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、本発明に関して有用なペプチド性結合リガンドは、Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅのアミノ酸配列を含み、ここでここで該配列中の１以上のアミノ酸は非天然アミノ酸である。いくつかの実施態様において、本発明に関して有用なペプチド性結合リガンドは、Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅのアミノ酸配列を含み、ここで該配列中の１以上のアミノ酸は硫酸化側鎖のような非天然のまたは誘導体化された側鎖基を有する。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、結合リガンドは式
【化４１】
2018525399.tif 000043
〔式中、
ＲはＨ、−ＳＯ３−または−ＳＯ３Ｍであり、ここでＭは対イオンであり、
ここで＊は本明細書に記載の結合リガンドとリンカーを結合させる共有結合である〕
のものであり得る。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、Ｌは遊離可能なリンカーである。いくつかの実施態様において、Ｌは１以上の本明細書に記載の部分Ｌ１、Ｌ２およびＬ３を含む。いくつかの実施態様において、Ｌはさらに、少なくとも１つの本明細書で定義するアミノ酸(ＡＡ)を含む。本明細書で使用される用語「遊離可能なリンカー」は、例えばｐＨに不安定な、酸に不安定な、塩基に不安定な、酸化的に不安定な、代謝的に不安定な、生物化学的に不安定なまたは酵素に不安定な結合(「遊離可能な部分」または「開裂可能な結合」)のように、生理学的条件下で切断され得る結合を少なくとも１つ含む。結合切断をもたらすそのような生理学的条件は、必ずしも生物学的または代謝過程を含まず、その代わりに、例えば、生理学的ｐＨで、または細胞質ｐＨよりも低いｐＨを有するエンドソームのような細胞オルガネラへの区画化の結果として、加水分解反応のような標準的な化学的反応を含むと理解される。
【０１４５】
開裂可能な結合は、本明細書に記載のように、遊離可能なリンカーの一方または両方の末端で、遊離可能なリンカー中の２つの隣接する原子と結合できて、および／または他のリンカー、ＢまたはＤと結合できると理解される。開裂可能な結合が遊離可能なリンカー中の２つの隣接する原子と結合している場合、結合切断後、遊離可能なリンカーは２以上のフラグメントに切断される。あるいは、開裂可能な結合が遊離可能なリンカーと他の部分の間に存在する場合、そのような別のリンカー、薬物もしくは結合リガンド、遊離可能なリンカーは、結合切断後、他の部分から分離する。
【０１４６】
開裂可能な結合の不安定性は、開裂可能なジスルフィド結合に隣接するα分岐を含むような、開裂可能な結合上または付近の置換基により調整できる。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の遊離可能なリンカーは１以上の開裂可能な官能基（例えば、ジスルフィド、カーボネート、カルバメート、ヒドラジン、アミド、エステルなど）を含む。本明細書に記載の遊離可能なリンカーに包含される具体的な開裂可能な官能基は、ヘミアセタールおよびその硫黄変化体、アセタールおよびその硫黄変化体、ヘミアミナール、アミナールなどを含み、少なくとも１つのヘテロ原子、１−アルコキシアルキレン、１−アルコキシシクロアルキレン、１−アルコキシアルキレンカルボニル、１−アルコキシシクロアルキレンカルボニルなどで置換されたメチレンフラグメントから形成され得る。本明細書に記載の具体的な遊離可能なリンカーは、カルボニルアリールカルボニル、カルボニル(カルボキシアリール)カルボニル、カルボニル(ビスカルボキシアリール)カルボニル、ハロアルキレンカルボニルなどを含むリンカーを含む。本明細書に記載の具体的な遊離可能なリンカーは、アルキレン(ジアルキルシリル)、アルキレン(アルキルアリールシリル)、アルキレン(ジアリールシリル)、(ジアルキルシリル)アリール、(アルキルアリールシリル)アリール、(ジアリールシリル)アリールなどを含むリンカーを含む。本明細書に記載の具体的な遊離可能なリンカーは、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシアルキル、スルホニルオキシ、オキシスルホニルアルキルなどを含む。本明細書に記載の具体的な遊離可能なリンカーは、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデンイミニル、イミノシクロアルキリデニル、カルボニルシクロアルキルリデンイミニルなど含む官能基を含む。本明細書に記載の具体的な遊離可能なリンカーは、アルキレンチオ、アルキレンアリールチオおよびカルボニルアルキルチオなどを含む官能基を含む。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは１以上の開裂可能な官能基を含む。本明細書に記載のコンジュゲートが１以上の開裂可能な官能基を含むとき、開裂可能な官能基は同一でよいと理解される。さらに、本明細書に記載のコンジュゲートが１以上の開裂可能な官能基を含むとき、開裂可能な官能基は異なってよいと理解される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは１以上の開裂可能な官能基を含み、ここで少なくとも１つの開裂可能な官能基はジスルフィド結合を含む。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、Ｌは
【化４２】
2018525399.tif 000044
【化４３】
2018525399.tif 000045
【化４４】
2018525399.tif 000046
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ３９、Ｒ３９’、Ｒ４０およびＲ４０’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４４、−ＳＲ４４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)Ｒ４５、ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＯＲ４５、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’により置換されていてよく；
Ｒ４１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ４２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４２、−ＳＲ４２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)ＯＲ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’により置換されていてよく；
Ｒ４２、Ｒ４２’、Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５、およびＲ４５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；そして
ｕは１、２、３または４であり；
＊は共有結合である〕
から成る群から選択される式の部分Ｌ１を含む。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、Ｌは
【化４５】
2018525399.tif 000047
【化４６】
2018525399.tif 000048
【化４７】
2018525399.tif 000049
〔式中、
Ｒ３１、Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ３９、Ｒ３９’、Ｒ４０およびＲ４０’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４４、−ＳＲ４４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)Ｒ４５、ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＯＲ４５、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’により置換されていてよく；
Ｒ４１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ４２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４２、−ＳＲ４２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＮＲ４２Ｒ４２’、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)ＯＲ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４２’により置換されていてよく；
Ｒ４２、Ｒ４２’、Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５およびＲ４５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；そして
ｕは１、２、３または４であり；
＊は共有結合である〕
から成る群から選択される式の部分Ｌ１を含む。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、Ｌは
【化４８】
2018525399.tif 000050
〔式中、
Ｒ３１’およびＲ３１’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３２Ｒ３２’により置換されていてよく；
Ｘ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ３４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３４’により置換されていてよく；
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ３９およびＲ３９’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ４４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ４４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４４、−ＳＲ４４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＯＲ４５、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４４’により置換されていてよく；
Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５およびＲ４５’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；そして
ｕは１、２、３または４であり；
＊は共有結合である〕
から成る群から選択される式の部分を含む。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、Ｌは１以上の式
【化４９】
2018525399.tif 000051
〔式中、
Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２３’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’により置換されていてよく；
Ｒ２１およびＲ２１’の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ２４、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’により置換されていてよいか；またはＲ２１およびＲ２１’は結合してＣ４〜Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロ環を形成してよく、ここでＣ４〜Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロ環における各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ２４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２４、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２４、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２４または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２４’により置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２６、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２６、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２６、−ＳＲ２６、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２６、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＯＲ２７、−ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２７’、ＮＲ２６Ｃ(＝ＮＲ２６’’)ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)２Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２７’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２６および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−(ＣＨ２)ｐＯＲ２８、−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２)ｑＯＲ２８、−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２９、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ２９、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ２９、−(ＣＨ２)ｐＯＳ(Ｏ)２ＯＲ２９、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ(Ｏ)Ｒ３０、ＮＲ２９Ｃ(Ｏ)ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ(Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２９または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ２９’により置換されていてよく；
Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’の各々は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈにより置換されていてよく；
Ｒ２７およびＲ２７’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｐ(糖)、−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｑ−(糖)および−(ＣＨ２)ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)ｑ(糖)から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５であり；そして
＊は共有結合である〕
のさらなるリンカー部分Ｌ２を含む。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、Ｌは
【化５０】
2018525399.tif 000052
〔式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２およびｎは本明細書で定義するとおりである〕
の部分Ｌ２を含む。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化５１】
2018525399.tif 000053
【化５２】
2018525399.tif 000054
【化５３】
2018525399.tif 000055
〔式中、Ｒ２０、Ｒ２７、ｎ、ｐおよびｑは本明細書で定義するとおりである〕
の部分Ｌ２を含む。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、Ｌはポリオレフィン、ポリエーテル、ポリアミド、コポリマーなどのようなポリマー、長鎖アルキル基、ペプチドなどのさらなる基を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは約２〜約２００個のモノマー単位を含むポリマーを含む。いくつかの実施態様において、Ｌは約２〜約１００個のモノマー単位を含むポリマーを含む。いくつかの実施態様において、Ｌは約２〜約２０個のモノマー単位を含むポリマーを含む。いくつかの実施態様において、Ｌはポリエーテルを含む。いくつかの実施態様において、Ｌはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは約２〜約２００個のモノマー単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは約２〜約１００個のモノマー単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは約２〜約５０個のモノマー単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。約２〜約２００、約２〜約１００、約２〜約５０、約２〜約２０のような範囲は、それに包含される全ての部分的な範囲を企図する。例えば、約２〜約２０の範囲は、２〜２０、２〜１５、２〜１２、２〜１０、２〜５、３〜２０、３〜１５、３〜１２、３〜１０、３〜５などのように、全ての可能性のある範囲を含む範囲を含むと理解される。いくつかの実施態様において、Ｌは２個のモノマー単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは３個のモノマー単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは６個のモノマー単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは１０個ののモノマー単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは１２個のモノマー単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化５４】
2018525399.tif 000056
〔式中、
ｍは１〜約５０の整数であり、
ｍ１は１〜約３０の整数であり、
ｍ２は１〜約２０の整数であり、そして
＊はコンジュゲートの残基との共有結合を表す〕
の部分Ｌ３を含む。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、Ｌは本明細書に記載の１以上のアミノ酸（ＡＡ）を含む。Ｌが１以上のアミノ酸を含む場合、該アミノ酸はＤをＢに結合させる原子鎖に直接またはＤをＢに結合させる原子鎖に従属的に存在し得ると理解される。さらに、Ｌが１以上のアミノ酸を含む場合、アミド結合は生理学的条件で開裂してもしなくてもよいと理解される。例えば、ＬがＢをＤに結合させる原子鎖に直接的にジペプチドを含む場合、ジペプチド中のアミド結合は生理学的条件で開裂可能であり、ＤからＢを遊離し得る。
【０１５８】
Ｌが１以上のアミノ酸を含む場合、そのようなアミノ酸は天然存在するアミノ酸であり得るとさらに理解される。さらに、Ｌが１以上のアミノ酸を含む場合、そのようなアミノ酸は、当分野で一般的に知られるように、１以上の官能基または保護基で誘導体化され得ると理解される。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、Ｌはリシン(Ｌｙｓ)、アスパラギン(Ａｓｎ)、スレオニン(Ｔｈｒ)、セリン(Ｓｅｒ)、イソロイシン(Ｉｌｅ)、メチオニン(Ｍｅｔ)、プロリン(Ｐｒｏ)、ヒスチジン(Ｈｉｓ)、グルタミン(Ｇｌｎ)、アルギニン(Ａｒｇ)、グリシン(Ｇｌｙ)、アスパラギン酸(Ａｓｐ)、グルタミン酸(Ｇｌｕ)、アラニン(Ａｌａ)、バリン(Ｖａｌ)、フェニルアラニン(Ｐｈｅ)、ロイシン(Ｌｅｕ)、チロシン(Ｔｙｒ)、システイン(Ｃｙｓ)、トリプトファン(Ｔｒｐ)、ホスホセリン(ＰＳＥＲ)、スルホシステイン、ａｒｇｉｎｏコハク酸(ＡＳＡ)、ヒドロキシプロリン、ホスホエタノールアミン(ＰＥＡ)、サルコシン(ＳＡＲＣ)、タウリン(ＴＡＵ)、カルノシン(ＣＡＲＮ)、シトルリン(ＣＩＴ)、ａｎセリン(ＡＮＳ)、１,３−メチル−ヒスチジン(ＭＥ−ＨＩＳ)、α−アミノ−アジピン酸(ＡＡＡ)、β−アラニン(ＢＡＬＡ)、エタノールアミン(ＥＴＮ)、γ−アミノ−酪酸(ＧＡＢＡ)、β−アミノ−イソ酪酸(ＢＡＩＡ)、α−アミノ−酪酸(ＢＡＢＡ)、Ｌ−アロ−シスタチオニン(シスタチオニン−Ａ；ＣＹＳＴＡ−Ａ)、Ｌ−シスタチオニン (シスタチオニン−Ｂ；ＣＹＳＴＡ−Ｂ)、システイン、アロ−イソロイシン(ＡＬＬＯ−ＩＬＥ)、ＤＬ−ヒドロキシリシン(ヒドロキシリシン（Ｉ）)、ＤＬ−アロ−ヒドロキシリシン(ヒドロキシリシン(２))、オルニチン(ＯＲＮ)およびホモシステイン(ＨＣＹ)から成る群から選択される、１以上のアミノ酸をさらに含む。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、ＬはＬ−アスパラギン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、３−アミノ−Ｌ−アラニン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−グリシン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、Ｄ−システイン、Ｄ−アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシンおよび３−アミノ−Ｄ−アラニンから成る群から選択される１以上のアミノ酸を含む。いくつかの実施態様において、ＬはＬ−アスパラギン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンおよび３−アミノ−Ｌ−アラニンから成る群から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含む。いくつかの実施態様において、ＬはＬ−アスパラギン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンおよび３−アミノ−Ｌ−アラニンから成る群から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、ここで少なくとも１つのアミノ酸は当分野で一般的に知られるように、官能基または保護基で誘導体化され得ると理解される。
【０１６１】
Ｌ部分（例えばＬ１、Ｌ２、Ｌ３、ＡＡなど）は多様な配置で結合し、本発明の種々の実施態様を提供し得ると理解される。いくつかの実施態様において、Ｌは式−Ｌ３−ＡＡ−Ｌ２−ＡＡ−Ｌ２−Ｌ１−のものである。いくつかの実施態様において、Ｌは式−Ｌ３−ＡＡ−Ｌ２−ＡＡ−Ｌ２−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ１−のものである。いくつかの実施態様において、Ｌは式ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ３−の基を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは式ＡＡ−ＡＡ−Ｌ１−Ｌ３−の基を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは式ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ３−の基を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは式ＡＡ−ＡＡ−Ｌ３−の基を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは式ＡＡ−Ｌ３−の基を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは式ＡＡ−(Ｌ３)２−の基を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは式−Ｌ１−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ３−の基を含む。いくつかの実施態様において、Ｌは式Ｌ３の基を含む。。いくつかの実施態様において、Ｌは式(Ｌ３)２の基を含む。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化５５】
2018525399.tif 000057
〔式中、
ＡＡはアミノ酸であり、Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合であり、ここで一つのＡＡはＢまたはＤと共有結合している〕
のものである。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化５６】
2018525399.tif 000058
〔式中、
ＡＡはアミノ酸であり、
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合はである〕
のものである。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化５７】
2018525399.tif 000059
〔式中、
ＡＡはアミノ酸であり、Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合はである〕
のものである。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化５８】
2018525399.tif 000060
〔式中、
ＡＡはアミノ酸であり、Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合はである〕
のものである。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化５９】
2018525399.tif 000061
〔式中、
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合はである〕
のものである。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化６０】
2018525399.tif 000062
〔式中、
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合はである〕
のものである。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化６１】
2018525399.tif 000063
〔式中、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合はである〕
のものである。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化６２】
2018525399.tif 000064
〔式中、
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ’’から成る群から選択され、ここでＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから成る群から選択され、
ｎは１〜１５の間の整数であり、
＊は共有結合はである〕
のものである。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化６３】
2018525399.tif 000065
〔式中、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合はである〕
のものである。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化６４】
2018525399.tif 000066
〔式中、
Ｒｃはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミルおよびＮ−チオカルバミルから選択される官能基であり、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合であり、ここで一つのＡＡがＢまたはＤに共有結合している〕
のものである。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化６５】
2018525399.tif 000067
〔式中、
Ｒｃはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミルおよびＮ−チオカルバミルから選択される官能基であり、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合である〕
のものである。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化６６】
2018525399.tif 000068
〔式中、
Ｒｃはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミルおよびＮ−チオカルバミルから選択される官能基であり、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合である〕
のものである。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化６７】
2018525399.tif 000069
〔式中、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合である〕
のものである。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化６８】
2018525399.tif 000070
〔式中、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合である〕
のものである。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化６９】
2018525399.tif 000071
〔式中、
Ｒｃはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミルおよびＮ−チオカルバミルから選択される官能基であり、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合である〕
のものである。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、Ｌは式
【化７０】
2018525399.tif 000072
〔式中、
ｎは１〜１５の間の整数であり、そして
＊は共有結合である〕
のものである。
【０１７８】
本明細書に記載のコンジュゲートのいずれかとの結合に使用される薬物（本明細書においてＤとしても知られる）は、細胞機能を調節あるいは修飾することができる、薬学的に活性な化合物を含むあらゆる分子であり得る。適切な分子は、限定されないが、ペプチド、オリゴペプチド、レトロ−インベルソオリゴペプチド、タンパク質、少なくとも１つの非ペプチド結合がペプチド結合と置換したタンパク質アナログ、アポタンパク質、グリコタンパク質、酵素、コエンザイム、酵素阻害剤、アミノ酸およびそれらの誘導体、受容体および他の膜タンパク質；抗原およびそれらに対する抗体；ハプテンおよびそれらに対する抗体；ホルモン、脂質、リン脂質、リポソーム；毒素；抗生物質；鎮痛剤；気管支拡張剤；βブロッカー；抗微生物剤；降圧剤；抗不整脈剤、心臓グリコシド、抗狭心症および血管拡張剤を含む心血管剤；刺激剤、向精神薬、抗躁剤および抑うつ剤を含む中枢神経系剤；抗ウイルス剤；抗ヒスタミン剤；化学療法剤を含む癌薬物；精神安定剤；抗うつ剤；Ｈ−２アンタゴニスト；抗痙攣剤；制吐剤；プロスタグランジンおよびプロスタグランジンアナログ；筋弛緩剤；抗炎症性物質；刺激剤；うっ血除去剤；制吐剤；利尿剤；鎮痙剤；抗喘息剤；抗パーキンソン病剤；去痰剤；鎮咳剤；粘液溶解剤；ならびにミネラルおよび栄養添加物を含む。
【０１７９】
さらに、Ｄは標的細胞において細胞毒性である、腫瘍透過性を向上させる、腫瘍細胞増殖を阻害する、アポトーシスを促進する、感染性物質により引き起こされる疾患を処置するために使用される、病原性細胞に対する内在性免疫応答を強化する、またはあらゆるタイプの病原性細胞により引き起こされる疾患状態を処置するのに有用な、当分野で知られているあらゆる薬剤であり得る。本明細書に記載のコンジュゲートによる使用に適切な薬物は、副腎コルチコイドおよびコルチコステロイド、アルキル化剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、アクラマイシンおよびアクラマイシン誘導体、エストロゲン、シトシンアラビノシドのような代謝拮抗剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログおよびメトトレキサート、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチンおよび他の白金化合物、タモキシフェン、タキソール、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、タキソテール（登録商標）、シクロホスファミド、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、リゾキシン、Ｔ２トキシン、植物アルカロイド、プレドニゾン、ヒドロキシ尿素、テニポシド、マイトマイシン、ディスコデルモライド、微小管阻害剤、エポチロン類、チューブリシン、シクロプロピルベンズ[ｅ]インドロン、セコ−シクロプロピルベンズ[ｅ]インドロン、Ｏ−Ａｃ−セコ−シクロプロピルベンズ[ｅ]インドロン、ブレオマイシンおよび他の抗生物質、窒素マスタード、ニトロ尿素、ビンクリスチン、ビンブラスチン、デアセチルビンブラスチンモノヒドラジドのようなそれらのアナログおよび誘導体ならびに、ＰＣＴ国際公開第２００７／０２２４９３号、参照により本明細書に包含させる本発明に記載のものを含む他のビンカアルカロイド、コルヒチン、コルヒチン誘導体、アロコルヒチン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、ハリコンドリンＢ、ドラスタチン１０のようなドラスタチン、α−アマニチンのようなアマニチン、カンプトテシン、イリノテカンおよびそれらの他のカンプトテシン誘導体、メイタンシン、ゲルダナマイシンおよびゲルダナマイシン誘導体、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４、コルセミド、炎症性および炎症性促進物質、ペプチドおよびペプチド模倣シグナル形質導入阻害剤ならびに当分野で認められる他のいずれかの薬物または毒物を含む。本明細書に記載のコンジュゲートにおいてＤとして使用され得る他の薬物は、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、クロラムフェニコール、アミノグリコシド抗生物質、ゲンタマイシン、アムホテリシンＢ、アシクロビル、トリフルリジン、ガンシクロビル、ジドブジン、アマンタジン、リバビリン、および当分野で認められる他のいずれかの抗微生物化合物を含む。
【０１８０】
他の実施態様において、ＤはＤＡＶＬＢＨのようなビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、チューブリシン、アミノプテリン、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エベロリムス、α−アマナチン、ベルカリン、ジデムニンＢ、ゲルダナマイシン、プルバラノールＡ、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポチロン、メイタンシンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、前記のアナログおよび誘導体から成る群から選択される薬物である。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、Ｄはチューブリシンであり得る。チューブリシンは、元来、哺乳動物細胞に対するピコモル細胞毒性および多剤耐性細胞株におけるナノモル細胞毒性に関して注目されている数種の粘液細菌株から単離された細胞分裂停止性テトラペプチドのクラスである。天然のチューブリシンは一般的に、Ｎ−メチルピペコリン酸（Ｍｅｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、チューブバリン（Ｔｕｖ）と呼ばれる非天然アミノ酸、ならびにチューブチロシンと呼ばれる（Ｔｕｔ、チロシンアナログ）非天然アミノ酸もしくはチューブフェニルアラニン（Ｔｕｐ、フェニルアラニンアナログ）と呼ばれる非天然アミノ酸から成る直鎖テトラペプチドである。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、Ｄは式Ｉ
【化７１】
2018525399.tif 000073
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４’、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１４’、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１３)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’により置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１５’および−ＮＲ１５Ｒ１５’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１６’、Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１６’により置換されていてよいか；またはＲ５およびＲ６は結合する炭素原子と一体となって−Ｃ(Ｏ)−を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１７’、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１８’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１８’により置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７およびＲ１７’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈにより置換されていてよく；
Ｒ１８およびＲ１８’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１９)２および−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１９から成る群から選択され；
Ｒ１９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから選択され；そして
ｔは１、２または３であり、
＊は共有結合である〕
のテトラペプチドである。
。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、Ｄは式
【化７２】
2018525399.tif 000074
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｔは本明細書で定義するとおりであり、
＊は共有結合である〕
のテトラペプチドである。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、Ｄは式
【化７３】
2018525399.tif 000075
〔式中、＊は共有結合である〕
のテトラペプチドである。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、Ｄは式Ｉ
【化７４】
2018525399.tif 000076
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４’、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１４’、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１３)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３’により置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１５’および−ＮＲ１５Ｒ１５’から成る群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１６’、Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１６’により置換されていてよいか；またはＲ５およびＲ６は結合する炭素原子と一体となって−Ｃ(Ｏ)−を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、〜ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１７’、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７’から成る群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１８’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１８’により置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７およびＲ１７’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈにより置換されていてよく；
Ｒ１８およびＲ１８’の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１９)２および−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１９から成る群から選択され；
Ｒ１９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され；そして
ｔは１、２または３であり、
＊は共有結合である〕
のテトラペプチドである。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、Ｄはテトラペプチド式
【化７５】
2018525399.tif 000077
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｔは本明細書で定義するとおりであり、
＊は共有結合である〕
のテトラペプチドである。
【０１８７】
いくつかの実施態様において、Ｄは式
【化７６】
2018525399.tif 000078
〔式中、＊は共有結合である〕
のテトラペプチドである。
【０１８８】
造影剤（本明細書においてまた、Ｉと称される）は、造影のための測定可能なシグナルまたは可視化された細胞もしくは組織を提供することができるあらゆる分子であり得る。造影剤として適切な分子は、限定されないが、ローダミン色素およびフルオレセイン色素のような色素、ＰＥＴ造影剤または放射性標識物質などを含む。ローダミン色素の例は、限定されないが、５−カルボキシテトラメチルローダミン（５−ＴＡＭＲＡ）、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ＴＲＩＴＣ、テキサスレッド、ローダミン１２３、スルホローダミン１０１などを含む。フルオレセイン色素の例は、限定されないが、フルオレセイン、５−アミノ−フルオレセイン、６−アミノ−フルオレセイン、フルオレセインイソシアネート（ＦＩＴＣ）、ＮＨＳ−フルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ、Ｔｏｋｙｏ  Ｇｒｅｅｎ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ  Ｇｒｅｅｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｇｒｅｅｎ、などを含む。本発明のコンジュゲートを提供するための本明細書に記載のリンカーへのコンジュゲーションにより、リンカーへの共有結合の位置の官能基は、新たな官能基へ変換され得ると理解される。例えば、当業者は、本発明のＦＩＴＣコンジュゲートを提供するためのＦＩＴＣへのコンジュゲーションはアミンを含むリンカーを介したイソチオシアネート官能基へのリンカーの結合と関連し得て、イソチオシアネート基はチオウレア官能基に変換されると理解する。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、本発明はインビトロまたはインビボで細胞または組織の集団を造影する方法を提供する。そのようなインビトロの方法は当分野で知られているあらゆる方法で実施され得ると理解される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のインビトロ造影法は、ａ．細胞集団を造影に適切な本明細書に記載のコンジュゲートと接触させ、ＣＣＫＲ２タンパク質発現細胞に結合したコンジュゲートを提供すること、およびｂ．光照射により細胞に結合したコンジュゲートを可視化することを含み得る。光照射による細胞に結合したコンジュゲートの可視化は励起波長および発光波長での照射を含み得ると理解される。従って、いくつかの実施態様において、本明細書に記載のインビトロの造影方法は、ａ．細胞集団を造影に適切な本明細書に記載のコンジュゲートと接触させ、ＣＣＫＲ２タンパク質発現細胞に結合したコンジュゲートを提供すること、ｂ．ＣＣＫＲ２タンパク質発現細胞に結合したコンジュゲートを励起波長で照射すること、およびｃ．発光波長で癌細胞から光を検出することを含み得る。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、癌腫瘍のような組織は、本明細書に記載の方法により造影され得る。例えば、いくつかの実施態様において、本明細書に記載のインビボ造影法は、ａ．造影に適切な本明細書に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与し、ＣＣＫＲ２タンパク質発現細胞に結合したコンジュゲートを提供すること；およびｂ．光照射によりＣＣＫ２Ｒタンパク質発現細胞に結合したコンジュゲートを可視化することを含み得る。光照射による細胞に結合したコンジュゲートの可視化は励起波長および発光波長での照射を含み得ると理解される。従って、いくつかの実施態様において、インビボ造影法は、ａ．造影に適切な本明細書に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与し、ＣＣＫＲ２タンパク質発現細胞に結合したコンジュゲートを提供すること；ｂ．ＣＣＫＲ２タンパク質発現細胞に結合したコンジュゲートを励起波長で照射すること；およびｃ．発光波長で癌細胞から発する光を検出することを含み得る。光照射による細胞に結合したコンジュゲートの可視化は、当分野で知られるあらゆる造影技術（診断またはそれ以外のもの）または器具を用いて実施されると理解される。
【０１９１】
本明細書に記載のコンジュゲートは、ヒト臨床医薬および動物薬用途の両方で使用され得る。従って、病原性細胞を有するおよび本明細書に記載のコンジュゲートで処置される宿主動物はヒトまたは、動物薬用途の場合、実験動物、農業用動物、家庭用動物または野生動物であり得る。本明細書に記載のコンジュゲートは、限定されないが、ヒト、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスターなど）のような実験動物、ウサギ、サル、チンパンジー、イヌ、ネコおよびウサギのような家庭用動物、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギのような農業用動物ならびにクマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカおよびクジラのような捕獲された野生動物を含む宿主動物に適用され得る。
【０１９２】
本明細書に記載のコンジュゲート、組成物、方法および使用は、宿主動物において種々の病態の原因となり得る少なくとも一部が病原性細胞により引き起こされる疾患の処置に有用である。本明細書で使用される用語「病原性細胞」または「病原性細胞集団」は一般に、癌細胞、細菌およびウイルスのような感染性物質、細菌もしくはウイルス感染細胞、炎症性細胞、疾患状態を引き起こす可能性のある活性化マクロファージならびに本明細書に記載のコンジュゲートによって結合され得る標的化細胞表面受容体または細胞表面抗原を特異的に発現し、優先的に発現し、または過剰発現するいずれかの他のタイプの病原性細胞をいう。病原性細胞はまた、疾患状態を引き起こすあらゆる細胞を含み得て、本明細書に記載のコンジュゲートを用いた処置は疾患の症状の低下をもたらす。例えば、病原性細胞は、移植片対宿主病に対して応答する免疫系細胞のようにある状況下では病原性であるが、他の状況下では病原性ではない宿主細胞であり得る。従って、病原性細胞集団は、良性腫瘍および悪性腫瘍を含む腫瘍形成性の癌細胞集団であり得るか、または非腫瘍形成性であり得る。癌細胞集団は自然にまたは宿主動物の生殖細胞系列に存在する変異または体細胞変異のような過程により発生し得るか、化学的に、ウイルス的にまたは放射線的に誘導され得る。本明細書に記載のコンジュゲートは、腺癌、癌腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン疾患、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌、白血病および骨髄腫のような癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは、限定されないが、肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支肺カルチノイド、骨癌、膵臓癌、膵管腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸管癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン疾患、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、消化器癌、膵島細胞腺腫、回腸カルチノイド、消化器間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、胆管細胞癌癌、肝細胞癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫および下垂体腺腫を含む癌の処置に使用され得る。癌細胞集団は、限定されないが、口腔癌、甲状腺癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、咽頭、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、乳癌、精巣癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌を含み得る。本明細書に記載のコンジュゲートは限定されないが、膵島細胞腺腫、回腸カルチノイド、消化器間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腺癌、結腸直腸管癌、膵管腺癌、胆管細胞癌および肝細胞癌を含む消化器癌、ならびに小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および気管支肺カルチノイドを含む肺癌を処置するために使用され得る。
【０１９３】
本発明は全ての薬学的に許容される同位体標識コンジュゲート、およびそこに包含されるそれらの薬物を含み、ここで１以上の原子は同一の原子番号を有するが、天然において主要な原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換される。
【０１９４】
コンジュゲートおよびそこに包含されるそれらの薬物に含まれるのに適切な同位体の例は、水素同位体（例えば２Ｈおよび３Ｈ）、炭素同位体（例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ）、塩素同位体（例えば３６Ｃｌ）、フッ素同位体（例えば１８Ｆ）、ヨウ素同位体（例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ）、窒素同位体（例えば１３Ｎおよび１５Ｎ）、酸素同位体（例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ）、リン同位体（例えば３２Ｐ）および硫黄同位体（例えば３５Ｓ）を含む。
【０１９５】
特定の放射性標識コンジュゲートおよびそれに包含されるそれらの薬物、例えば、放射性同位体を包含する薬物は、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは特に、取り込みのその容易性および容易な検出方法であるという点で有用である。
【０１９６】
重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、高い代謝安定性、例えば、向上したインビボ半減期または減少した必要投与量がもたらす治療的利益を得ることができて、従ってある状況において好ましいことがある。
【０１９７】
１１Ｃ、１８Ｆ、および１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用である。同位体標識したコンジュゲートおよびそこに包含される薬物は一般に、または先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に既知の従来技術により後の実施例に記載の方法に類似する方法により製造され得る。
【０１９８】
本明細書に記載のコンジュゲートおよび組成物は、経口で投与され得る。経口投与はコンジュゲートまたは組成物が消化管に入るように嚥下することを含み得るか、経口もしくは舌下投与はコンジュゲートまたは組成物が口から直接血流に入るように使用され得る。
【０１９９】
経口投与に適切な製剤は、固体製剤、例えば、錠剤、粒子、液体または粉末を含むカプセル剤、ロゼンジ(液体充填を含む)、咀嚼錠、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム剤、オーバル剤（ovules）、スプレー剤ならびに液体製剤を含む。
【０２００】
液体製剤は懸濁剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は軟カプセルまたは硬カプセルにおいて充填剤として使用され得て、一般に担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えば、サシェ剤からの再構成により調製され得る。
【０２０１】
本明細書に記載のコンジュゲートおよび組成物は、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)に記載されるような、迅速に溶解し、迅速に分解する投与形態においてもまた使用され得る、錠剤投与形態については、用量により、コンジュゲートは投与形態の１重量％〜８０重量％を占め、より一般的には投与形態の５重量％〜６０重量％を占める。本明細書に記載のコンジュゲートおよび組成物に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含む。崩壊剤の例はデンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は投与形態の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含む。
【０２０２】
結合剤は一般的に、錠剤製剤に粘着性質を与えるために使用される。適切な結合剤は微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、ラクトース(一水和物、スプレードライ一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤を含む。
【０２０３】
錠剤はまた、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０のような界面活性剤、および二酸化ケイ素およびタルクのような流動促進剤を含み得る。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を含み得て、流動促進剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を含み得る。
【０２０４】
錠剤はまた、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムのような潤沢剤、およびステアリン酸マグネシウムとナトリウムラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含む。滑沢剤は一般的に錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を含む。
【０２０５】
他の可能性のある成分は、抗酸化剤、着色剤、風味剤、防腐剤および味マスキング剤を含む。例示的な錠剤は約８０％までの薬物、約１０重量％〜２５  約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含む。
【０２０６】
錠剤ブレンドは直接またはローラーにより錠剤により圧縮され、錠剤を形成し得る。錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、あるいは錠剤化前に湿潤粒状化、乾燥粒状化もしくは融解粒状化されるか、または押し出され得る。最終製剤は１以上の層を含み得て、コーティングされていてもされていなくてもよく；カプセル化され得る。錠剤の製剤はPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman（Marcel Dekker, New York, 1980）において議論される。
【０２０７】
ヒトまたは動物使用のための消費可能な口腔フィルムは一般的に、迅速に溶解するかもしくは粘膜付着性である柔軟な水溶性または水膨潤性の薄いフィルム投与形態であり、一般的に、本明細書に記載のコンジュゲート、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤もしくは乳化剤、粘性修飾剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は、１以上の機能を発揮する。
【０２０８】
口腔投与のための固体製剤は、即時型および／または修飾された放出となるように製剤化され得る。修飾された放出製剤は遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出を含む。本発明の目的のための適切な修飾された放出製剤は、米国特許番号第６，１０６，８６４号に記載されている。エネルギー分散、および浸透性粒子およびコーティング粒子のような他の適切な放出技術の詳細は、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al（2001）に見られる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
【０２０９】
本明細書に記載のコンジュゲートはまた、血流内、筋肉内または内部臓器内に直接投与され得る。非経腸投与のための適切な方法は静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。
【０２１０】
非経腸投与のための適切なデバイスは、有針（マイクロ針を含む）注射器、無針注射器および吸入技術を含む。非経腸製剤は一般的に、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）のような添加物を含み得る水溶液であるが、いくつかの用途について、無菌非水溶液または乾燥形態としてより適切に製剤され、無菌水、発熱性物質除去水のような適切な溶媒と合わせて使用され得る。
【０２１１】
無菌条件下、例えば凍結乾燥による非経腸製剤の調製は、当業者に既知の標準的な医薬技術を用いることにより容易に達成されうる。非経腸溶液の調製に使用される本明細書に記載のコンジュゲートの溶解度は、溶解度向上剤を含むような適切な製剤の使用により向上する。
【０２１２】
非経腸投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出となるように製剤され得る。調節放出は遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、プログラム放出を含む。従って、本明細書に記載のコンジュゲートは、活性化合物の調節投与を提供する移植デポーとしての投与のために、固体、半固体またはチキソトロピック液体として製剤され得る。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびポリ（乳酸−コ−グリコール）酸（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む。本明細書に記載のコンジュゲートはまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与され得る。この目的のための一般的製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、ドレッシング剤、泡剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェーハ剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、バンデージ剤およびマイクロエマルジョン剤を含む。リポソームもまた使用され得る。一般的な担体は、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透向上剤が含まれていてもよい−、例えば、J. Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)を参照。局所投与他の方法は、エレクトロポレーション、イオン泳動、フォノフォレシス、ソノフォレーシスおよびマイクロ針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔＴＭ、ＢｉｏｊｅｃｔＴＭなど）注射による送達を含む。
【０２１３】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出となるように製剤され得る。調節放出は遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、プログラム放出を含む。本明細書に記載のコンジュゲートはまた、鼻腔内または吸入により、一般的にはにより投与され得る、一般に乾燥粉末（単独または混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または混合した成分粒子、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質との混合物として）の形態で乾燥粉末吸入器から投与され得るか、または加圧式の容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは霧状ミストを生成するために電気流体力学を使用したアトマイザー）またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、エアロゾルスプレーとして投与され得る。鼻腔内用途について、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。加圧式の容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノールまたは活性成分の放出を分散、可溶化または延長するための適切な代替物質、溶媒および任意の界面活性剤（例えばソルビタントリオレート、オレイン酸またはオリゴ乳酸）としての噴射剤を含む本発明のコンジュゲートの溶液または懸濁液を含む。乾燥得粉末剤または懸濁液製剤で使用する前に、コンジュゲートは吸入による送達に適切な大きさ（一般に５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、ナノパーティクルを形成するための任意の適切な粉砕方法（スパイラルジェットミリング、流体ジェットミリング、超臨界流体処理）、高圧ホモジナイズまたはスプレードライによって達成され得る。吸入器または吹き入れ器に使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造されるもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本明細書に記載のコンジュゲート、ラクトースまたはデンプンのような粉末基剤およびイソロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムのような性能調節剤の混合物を含むように製剤され得る。
【０２１４】
ラクトースは無水または一水和物の形態であり、好ましくは後者である。他の適切な添加物はデキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。一般的な製剤は本発明のコンジュゲート、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０２１５】
本明細書に記載のコンジュゲートは、前記のあらゆる投与形態における使用のためのそれらの溶解度、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性マクロ分子物質と組み合わせられ得る。
【０２１６】
薬物−シクロデキストリン錯体は、例えば、一般には、大抵の投与形態および投与方法に有用であることが明らかにされている。含有および非含有錯体の両方が使用され得る。薬物との直接的な錯体化の代替として、シクロデキストリンが補助添加物、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用され得る。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンであり、これらの例は国際特許出願番号国際公開第９１／１１１７２号、国際公開第９４／０２５１８号および国際公開第９８／５５１４８号において見ることができる。
【０２１７】
例えば、特定の疾患または状態を処置することを目的として、活性化合物の組合せ剤を投与することが望ましいことがあるため、２以上の医薬組成物（少なくとも１つは本明細書に記載のコンジュゲートを含む）は、都合により組成物の共投与に適切なキットの形態に組合せられ得る。従って、本発明のキットは２以上の別の医薬組成物（少なくとも１つは本明細書に記載のコンジュゲートを含む）、前記組成物を別個に保存するための方法（例えば容器、仕切り付ボトルまたは仕切り付ホイルパケット）を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用される、よく知られているブリスターパックである。本発明のキットは種々の投与形態、例えば非経腸を投与する、種々の投与間隔で別の組成物を投与する、または互いに別の組成物を滴定するために特に適切である。コンプライアンスを支援するために、キットは一般的に投与のための指示書を含み、いわゆる記憶補助とともに提供され得る。
【実施例】
【０２１８】
化学実施例
実施例１：Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｔｙｒ(ｔＢｕ)−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ(Ｂｏｃ)−Ｍｅｔ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｈｅ−樹脂(保護されたＣＣＫ８−樹脂)(１)の合成：
【化７７】
2018525399.tif 000079
Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１．０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をペプチド合成容器に添加し、ＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。初めのＦｍｏｃ脱保護をピペリジンのＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）溶液（２０％）を用いて１サイクル毎に１０分間行った。樹脂をＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）でさらに洗浄し、反応が完了したことを決定するためにカイザー試験を実施した。樹脂を再度ＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（０．５７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）のＤＭＦ溶液、ＰｙＢＯＰ（０．７２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を容器に添加した。得られた溶液をアルゴンで１時間バブリングした。カップリング溶液をろ過し、樹脂をＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、反応が完了したことを決定するためにカイザー試験を実施した。表１に列挙する試薬の量に従って、この工程を各追加カップリングについて繰り返した。
【表１】
2018525399.tif 000080
【０２１９】
実施例２：Ｄａｐ（Ａｃ）−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＰＥＧ２−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（２）の合成
【化７８】
2018525399.tif 000081
樹脂結合保護ＣＣＫ８ペプチド、１、（０．８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をペプチド合成容器に添加し、表２に示す試薬量を用いてＦｍｏｃ−ＡＥＥＰ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−９−アミノ−４，７−ジオキサノナン酸）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（Ｎα−Ｂｏｃ−Ｎβ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）およびＡｃ２Ｏのカップリングについて実施例１に記載のように固相合成を実施した。９４％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、２．５％  ＥＤＴ、２．０％  トリイソプロピルシランおよび１．５％  Ｈ２Ｏの混合物を用いて樹脂開裂を実施した。開裂混合物（１０ｍＬ）を樹脂に注ぎ、アルゴンで３０分間バブリングし、清浄なフラスコにろ過した。さらに新しい開裂混合物および１０分間のアルゴンでのバブリングにより、開裂を２回実施した。合わせたろ液を冷却したジエチルエーテルに注ぎ、生じた沈殿を４０００ｒｐｍで５分間（３ｘ）、遠心分離することにより回収した。沈殿が得られた後、デカンテーションおよび真空下で固体を乾燥させ；生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝１０ｍＭ  酢酸アンモニウム、ｐＨ＝５；有機相Ｂ＝アセトニトリル；方法；１０％  Ｂ〜１００％  Ｂ（３０分））により精製し、ＥＣ１８２５（２）（３０ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ７．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝９．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｔｄ、Ｊ＝９．８、８．８、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１５６７．６、実測値１５６９．３
【表２】
2018525399.tif 000082
【０２２０】
実施例３：Ｄａｐ（Ａｃ）−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＰＥＧ３−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（３）の合成
【化７９】
2018525399.tif 000083
Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ３−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨをＦｍｏｃ−ＡＥＥＰ−ＯＨで置換することを除いて、実施例２に記載の一般的方法に従って、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ３−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨおよびＡｃ２Ｏの樹脂結合保護ＣＣＫ８ペプチド、１とカップリングさせた。樹脂開裂および精製を実施例２に記載のとおりに実施し、所望のペプチドＥＣ１８５０（３）（５３ｍｇ、９．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ７．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝９．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｔｄ、Ｊ＝９．８、８．８、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１６１２．８、実測値１６１３．４１
【０２２１】
実施例４：Ｄａｐ（Ａｃ）−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＰＥＧ１２−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（４）の合成
【化８０】
2018525399.tif 000084
Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ１２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨをＦｍｏｃ−ＡＥＥＰ−ＯＨで置換することを除いて、実施例２に記載の一般的方法に従って、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ１２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨおよびＡｃ２Ｏの樹脂結合保護ＣＣＫ８ペプチド、１へのカップリングを実施した。樹脂開裂および精製を実施例２に記載のとおりに実施し、所望のペプチドＥＣ１８７２（４）（５０ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ７．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝９．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｔｄ、Ｊ＝９．８、８．８、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）。
（［Ｍ＋２Ｈ］＋）／２＝計算値１００４．９、実測値１００５．９
【０２２２】
実施例５：Ｂｏｃ−Ｄａｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２（５）の合成
【化８１】
2018525399.tif 000085
Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ−樹脂（２．０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をペプチド合成容器に添加し、表３に列挙する試薬量に従ってＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨのカップリングについて実施例１に記載のように、標準的な固相合成工程を実施した。最後のＦｍｏｃ脱保護をピペリジンのＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）溶液（２０％）を用いて１回につき１０分間実施した。樹脂をＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、反応が完了したことを決定するためにカイザー試験を実施した。樹脂をＣＦ３ＣＯ２Ｈのジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）溶液（２％）の開裂混合物中、１サイクル毎に１０分間、アルゴンでバブリングしその後ろ過し、真空下で溶媒を除去して粗製のトリペプチド（５）（０．６８５ｇ、６９％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値７１９．３４、実測値７２０．７１
【表３】
2018525399.tif 000086
【０２２３】
実施例６：Ｃｙｓ−Ａｓｐ−βＤａｐ−ＰＥＧ４−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（６）の合成
【化８２】
2018525399.tif 000087
Ｆｍｏｃ−ＡＥＥＰ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨおよびＡｃ２Ｏの代わりに２当量のＨＯＯＣ−ＰＥＧ３−ＣＯＯＨおよびトリペプチド（５）を使用することを除いて、実施例２に記載の一般的方法に従って、ＨＯＯＣ−ＰＥＧ３−ＣＯＯＨおよびトリペプチド（５）の樹脂結合保護ＣＣＫ８ペプチド、１へのカップリングを実施した。樹脂開裂および精製を実施例２に記載のとおりに実施し、所望のペプチドＥＣ１９８１（６）（２０ｍｇ、３％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１６４１．６、実測値１６４３
【０２２４】
実施例７：Ｄａｐ（Ａｃ）−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＰＥＧ２−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ３−）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（７）の合成
【化８３】
2018525399.tif 000088
工程１：実施例２に記載の一般的方法に従って、Ｆｍｏｃ−ＡＥＥＰ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｄａｐ（Ａｃ）−ＯＨの保護されたＣＣＫ８−樹脂、１へのカップリングを実施した。実施例２に記載の開裂および精製条件下で樹脂開裂および脱保護を実施し、一部保護されたペプチド、ＥＣ１９４３を得た。
【０２２５】
工程２：乾燥したフラスコで、ＥＣ１９４３（１２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をピリジン：ＤＭＦ＝１：１の溶液に溶解し、アルゴン下に設置した。大過剰のＰｙｒ−ＳＯ３（４０ｅｑ）を溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝５０ｍＭ  重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝７；有機相Ｂ＝アセトニトリル；方法；１０％  Ｂ〜１００％  Ｂ（３０分））により精製して硫黄化された生成物（７０ｍｇ、５４％）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程を実施した。
【０２２６】
工程３：工程２の硫黄化された生成物（５５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）ピペリジンのＤＭＦ溶液（２０％）を用いて溶解し、１時間撹拌した。Ｆｍｏｃの脱保護が完了した後、ＤＭＦ溶液を大過剰の水で希釈し、所望のアミン生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ７緩衝液）により精製した。
【０２２７】
工程４：工程３の所望のアミン生成物を含むフラクションを合わせ、有機溶媒を減圧下で除去した。ＴＣＥＰ（５ｅｑ）を残りの緩衝溶液に添加し、３０分間撹拌し、ジスルフィド開裂をモニタリングした。完了後、反応混合物分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝５０ｍＭ  重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝７；有機相Ｂ＝アセトニトリル；方法；１０％  Ｂ〜１００％  Ｂ（３０分））を用いて精製し、ＥＣ１９４６（７）（４０ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１９（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝計算値１６４７.５、実測値１６４８
【０２２８】
実施例８：ＥＣ１８２６（８)の合成
【化８４】
2018525399.tif 000089
ペプチド（２）（８ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を脱イオンＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、アルゴンを通気した。ＥＣ１４２８＊（５．６ｍｇ、５．１μｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を通気している溶液に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨを７に調整した。完了後、反応混合物を脱イオンＨ２Ｏおよび１０％  アセトニトリル水溶液で洗浄し、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝５０ｍＭ  重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝７；有機相Ｂ＝アセトニトリル；方法；１０％  Ｂ〜１００％Ｂ（３０分））により精製してＥＣ１８２６（８）（３．２ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔｄ、Ｊ＝１３．９、１２．９、７．６Ｈｚ、５Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。
（［Ｍ＋２Ｈ］＋）／２＝計算値１２５７．５、実測値１２５８．２
【０２２９】
＊ＥＣ１４２８は以下のスキームおよび米国特許第２０１４０１０７３１６号に記載の方法に従って製造され、ＥＣ１４２８の製造に関するそれらの部分は参照により本出願に包含させる。
【化８５】
2018525399.tif 000090
ＥＣ０６０７は国際公開第２０１３／１４９１８５号に記載の方法に従って製造し、ＥＣ０６０７の製造に関する本発明のそれらの部分は参照により本出願に包含させる。
【０２３０】
実施例９：ＥＣ１８６８（９）の合成
【化８６】
2018525399.tif 000091
ＥＣ１８２６（８）の合成および精製について実施例８に記載した方法に従って、ＥＣ１８６８を１６％で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．８６（ｍ、５Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。
（［Ｍ＋２Ｈ］＋）／２＝計算値１２７９．５、実測値１２８０．５
【０２３１】
実施例１０：ＥＣ１８７３（１０）の合成
【化８７】
2018525399.tif 000092
ＥＣ１８２６（８）の合成および精製について実施例８に記載した方法に従って、ＥＣ１８７３を１６％で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ、５Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。
（［Ｍ＋２Ｈ］＋）／２＝計算値１４７８．２、実測値１４７９．２
【０２３２】
実施例１１：ＥＣ１９４７（１１）の合成
【化８８】
2018525399.tif 000093
ＥＣ１８２６（８）の合成および精製について実施例８に記載した方法に従って、ＥＣ１９４７を１６％で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）。
（［Ｍ＋２Ｈ］＋）／２＝計算値１２９５．９、実測値１２９６．９
【０２３３】
実施例１２：ＥＣ１７８５（１２）の合成
【化８９】
2018525399.tif 000094
ＥＣ１７７９：１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ（４．３４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．８８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、一晩還流した。冷却した後、溶媒を真空下で除去し、Ｈ２Ｏに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。２Ｎ  ＨＣｌを用いて水層をｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出（３ｘ）した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、所望の酸、ＥＣ１７７９（３．６６ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３４−８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．３３（ｍ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値３２６．１、実測値３２６．４
【０２３４】
ＥＣ１７８０：乾燥した水素化容器内で、ＥＣ１７７９（３．６６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３６０ｍｇ）を添加した。雰囲気を１ａｔｍ  Ｈ２ガスに置換し、３時間撹拌した。完了後、混合物をセライトでろ過し、パッドをメタノールで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮し、アミン、ＥＣ１７８０（３．３０ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９２−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値２９６．３、実測値２９６．６
【０２３５】
ＥＣ１７８２：アルゴン雰囲気下、ＥＣ１７８０（３．３０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．３５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温に昇温し、１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３３０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出（３ｘ）した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、ラクタム、ＥＣ１７８２（３．０１ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４２（ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．６７（ｍ、４Ｈ）、５．８２−５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値２７８．３、実測値２７８．４
【０２３６】
ＥＣ１７８３：ＥＣ１７８２（３．０１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（１．４６ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）酢酸：ジクロロエタン（１：１、６０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１時間撹拌し、その後ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．６８  ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し続けた。ｐＨ１０まで１Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、三級アミン、ＥＣ１７８３（３．８１ｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１６−６．８４（ｍ、４Ｈ）、４．３９−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．２２−１．０４（ｍ、４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値３６０．５、実測値３６０．５
【０２３７】
ＥＣ１７８４：乾燥させたフラスコ内で、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＥＣ１７８３（３．８１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。冷却した溶液にＬｉＨＭＤＳ（１１．１３ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０分撹拌し、その後ブロモピナコロン（１．８５ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間かけて室温まで昇温させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出（３ｘ）した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、アセテート、ＥＣ１７８４（４．４３ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．５９−５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ、１０Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値４５８．６、実測値４５８．７
【０２３８】
ＥＣ１７８５＊：フラスコ内で、０℃でＥＣ１７８４（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）ＴＦＡの３０％ＤＣＭ溶液に溶解し、室温まで昇温させて１時間撹拌した。Ｂｏｃ保護基を除去した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の残渣を高真空下で３時間放置した。アルゴン下粗製の残渣、活性化アミン（０．９９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９５ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温まで昇温させて２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出（３ｘ）し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酸、ＥＣ１７８５（１．０９ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．１４（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値５２１．６、実測値５２１．６
【０２３９】
実施例１３：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＥＣ０４７５−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＥＣ０４７５−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−樹脂（１３）
【化９０】
2018525399.tif 000095
ペプチド合成容器内に、Ｈ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）樹脂（２．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ピペリジンの２０％ＤＭＦ（３ｘ１０ｍｌ）溶液を用いて、１サイクル毎に１０分間、初めのＦｍｏｃ脱保護を実施した。その後ＤＭＦ（３ｘ１０ｍｌ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、反応の完了を決定するためにカイザー試験を実施した。別のＤＭＦ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し；Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ溶液（１．２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）のＤＭＦ溶液、ＰｙＢＯＰ（１．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を容器に添加し、溶液をアルゴンで１時間バブリングした。カップリング溶液をろ過し、樹脂をＤＭＦ（３ｘ１０ｍｌ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、反応の完了を決定するためにカイザー試験を実施した。さらなるカップリングについて上記の工程を継続して実施した。
【表４】
2018525399.tif 000096
【０２４０】
実施例１４：ＥＣ１７８６（１４）の合成
【化９１】
2018525399.tif 000097
ペプチド合成容器内に、樹脂結合保護リンカーペプチド、１３（０．３ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、Ｆｍｏｃ−８−アミノ−カプリル酸およびＥＣ１７８５の保護されたリンカー樹脂１３へのカップリング反応について、先に報告した標準的な固相合成を実施した。９４％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、２．５％  ＥＤＴ、２．０％  トリイソプロピルシランおよび１．５％  Ｈ２Ｏから成る混合物を用いて樹脂開裂を実施した。開裂混合物（１０ｍｌ）を樹脂に注ぎ３０分間アルゴンでバブリングし、清浄なフラスコにろ過した。新しい開裂混合物を用いて１０分間バブリングし、さらに開裂を２回実施した。合わせたろ液を冷却したジエチルエーテルに注ぎ、形成した沈殿を４０００ｒｐｍで５分間（３ｘ）の遠心分離により回収した。沈殿を得た後、デカンテーションし、真空下で固体を乾燥させ、；所望のリンカーを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝１０ｍＭ  酢酸アンモニウム、ｐＨ＝５；有機相Ｂ＝アセトニトリル；方法；１０％  Ｂ〜１００％Ｂ（３０分））によりその後精製し、ＥＣ１７８６（５３ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０８、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．０６（ｍ、１４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１８０９．９、実測値１８１０．３
【表５】
2018525399.tif 000098
【０２４１】
実施例１５：ＥＣ１８１２（１５）の合成
【化９２】
2018525399.tif 000099
ペプチド（ＥＣ１７８６）（２８ｍｇ、１７．４μｍｏｌ）を、アルゴンを通気したＤＩ  Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＥＣ１４２８＊（１７．５ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液を通気している溶液に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ７に調整した。完了後、反応混合物をＤＩ  Ｈ２Ｏで１０％  アセトニトリルの１０％Ｈ２Ｏまで希釈し、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝５０ｍＭ  重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝７；有機相Ｂ＝アセトニトリル；方法；１０％  Ｂ〜１００％Ｂ（３０分））により精製し、ＥＣ１８１２（１５）（９．６ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３１（ｍ、５Ｈ）、４．３６−４．０３（ｍ、８Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ、１１Ｈ）。（［Ｍ＋２Ｈ］＋）／２＝計算値１２７７．９、実測値１２７８
＊ＥＣ１４２８は米国特許第２０１４０１０７３１６号に説明される方法に従って製造した。
【０２４２】
実施例１６：ＥＣ１９７５（１６）の合成
【化９３】
2018525399.tif 000100
Ｆｍｏｃ−Ｎ−アミド−ｄＰＥＧ（登録商標）３６−酸とＥＣ１７８５の保護リンカー樹脂、１３へのカップリングについては、ペプチドリンカー、ＥＣ１７８６の合成について列挙した一般的方法に従った。樹脂開裂および精製は先に報告した方法で実施し、所望のペプチドＥＣ１９７５（２２７ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９８−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．２６−１．０２（ｍ、１４Ｈ）。（［Ｍ＋２Ｈ］＋）／２＝計算値１２７７．９、実測値１２７８
【０２４３】
実施例１７：ＥＣ１９７７（１７）の合成
【化９４】
2018525399.tif 000101
ペプチド（ＥＣ１９７５）（０．７０ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）アルゴンをｔ通気したＤＩ  Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）に溶解した。ＥＣ１４２８＊（２８ｍｇ、２５．３μｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を通気している溶液に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ７に調整した。完了後、反応混合物をＤＩ  Ｈ２Ｏで１０％  アセトニトリルの１０％Ｈ２Ｏまで希釈し、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝５０ｍＭ  重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝７；有機相Ｂ＝アセトニトリル；方法；１０％  Ｂ〜１００％Ｂ（３０分））により精製し、ＥＣ１９７７（１７）（１０ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）主要シグナル：δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．００（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３−６．０５（ｍ、１Ｈ）、５．６９−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．２６−５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．９７（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．８３（ｍ、６Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．０３（ｍ、１２Ｈ）、０．８２−０．６８（ｍ、１０Ｈ）。（［Ｍ＋３Ｈ］＋）／３＝計算値１４２４．６、実測値１４２４．７
【０２４４】
実施例１８：ＥＣ１９０６（１８）の合成
【化９５】
2018525399.tif 000102
アルゴン下、フラスコ内で、ペプチドスペーサー、ＥＣ１８７２（５．５ｍｇ、２．７４μｍｏｌ）およびマレイミドローダミン染料（１．２４ｍｇ、１．８３μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（４．９μｌ、２７．４μｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を脱イオンＨ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝５０ｍＭ  重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝７；有機相Ｂ＝アセトニトリル；方法；１０％  Ｂ〜１００％Ｂ（３０分））を用いて精製し、１８（１．７ｍｇ、３５％）を得た。（［Ｍ＋２Ｈ］＋）／２＝計算値１３４６．０４、実測値１３４６．１５。
【０２４５】
生物学的実施例
実施例１：ＣＣＫ２Ｒコンジュゲートのインビトロ分析
ＣＣＫ２Ｒ−陽性ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ細胞を１２ウェルファルコンプレートに播種し、ＲＰＭＩ／ＨＩＦＣＳ中で一晩、ほぼコンフルエントな単層を形成させた。その各ウェルにＣＣＫ２Ｒ標的化コンジュゲート（ｎ＝４）を濃度を増加させながら添加した。細胞を３７℃で２時間パルスし、培地で洗浄し、その後新鮮な培地７２時間まで追跡した。消費した培地を吸引し、［３Ｈ］チミジンを含む培地と置き換えた。２時間インキュベート後、細胞をＰＢＳで洗浄し、その後５％  トリクロロ酢酸で処理した。トリクロロ酢酸を吸引し、細胞を０．２５Ｎ  水酸化ナトリウムに可溶化した。それぞれの可溶化サンプルをシンチレーション混合物を含むシンチレーションバイアルに移し、液体シンチレーションカウンターでカウントした。最終結果を未処理対照群と比較した［３Ｈ］チミジン取り込みの割合として表し、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算した。結果を表６に示す。
【表６】
2018525399.tif 000103
【０２４６】
実施例２：ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ腫瘍モデルにおける９９ｍＴｃ−ＣＣＫ８剤の生体内分布  試験期間中、雌性Ｂａｌｂ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスは、２９１８照射Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １８％  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔを自由に摂取した。各マウスの右脇腹にＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ腫瘍細胞を接種した。マウスに、２００μＬの体積のＰＢＳにより５０ｎｍｏｌ／ｋｇの放射能標識した薬剤を側方尾静脈から投与した。９９ｍＴｃ−ＥＣ１９８１を投与したマウスは、腫瘍（２．２１％  ＩＤ／ｇ）および腎臓（１４．２５％  ＩＤ／ｇ）のようなＣＣＫ２Ｒ発現組織において９９ｍＴｃ−ＥＣ１８２５（腫瘍、０．６９％  ＩＤ／ｇおよび腎臓、１．４８％  ＩＤ／ｇ）よりも高い取り込みを示した。結果を図１に示す。
【０２４７】
実施例３：ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性
試験期間中、雌性Ｂａｌｂ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスは、２９１８照射Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １８％  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔを自由に摂取した。各マウスの右脇腹にＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ腫瘍細胞を接種した。２００μＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で無菌条件下、側方尾静脈からマウスに投与した。
腫瘍を１週間に２回測定することにより、各皮下腫瘍の成長を観察した。腫瘍はノギスを用いて２つの垂直方向で測定し、それらの体積を０．５ｘＬｘＷ２（ここでＬ＝最長軸の測定値であり、Ｗ＝Ｌに対する垂直軸（ｍｍ）の測定値である）として計算した。
１週間に３回の２μｍｏｌ／ｋｇのＥＣ１９４７（硫黄化したＣＣＫ８−チューブリシンＢ  ＳＭＤＣ)による処置は、８０％の治癒および２０％の完全奏功を伴う最大の抗腫瘍活性をもたらした。比較として同用量および同スケジュールで投与したＥＣ１８６８（ＣＣＫ８−ＰＥＧ３−チューブリシンＢ  ＳＭＤＣ）およびＥＣ１８７３（ＣＣＫ８−ＰＥＧ１２−チューブリシンＢ  ＳＭＤＣ）の各々は、１００％の完全奏功および８０％の完全奏功／２０％の部分奏功をもたらした。結果を図２、図３および図４に示す。
【０２４８】
実施例４：競合剤に対するコンジュゲートのインビトロ試験
ＣＣＫ２Ｒ陽性ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ細胞を１２ウェルファルコンプレートに播種し、ＲＰＭＩ／ＨＩＦＣＳ中で一晩、ほぼコンフルエントな単層を形成させた。その後各ウェルにＣＣＫ２Ｒ標的化コンジュゲート（ＥＣ１８１２またはＥＣ１８６８)＋／−１０μＭのＣＣＫ２Ｒ結合リガンド競合剤（Ｒｅ−ＥＣ１７８６またはＲｅ−ＥＣ１８２５）を濃度を増加させながら添加した。細胞を３７℃で２時間パルスし、培地で洗浄し、培地で洗浄し、その後新鮮な培地７２時間まで追跡した。消費した培地を吸引し、［３Ｈ］チミジンを含む培地と置き換えた。２時間インキュベート後、細胞をＰＢＳで洗浄し、その後５％  トリクロロ酢酸で処理した。トリクロロ酢酸を吸引し、細胞を０．２５Ｎ  水酸化ナトリウムに可溶化した。それぞれの可溶化サンプルをシンチレーション混合物を含むシンチレーションバイアルに移し、液体シンチレーションカウンターでカウントした。最終結果を未処理対照群と比較した［３Ｈ］チミジン取り込みの割合として表し、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算した。結果を図５および図６に示す。
【０２４９】
実施例５：ＣＣＫ２Ｒ結合アッセイについての細胞および組織膜の調製
原料：少なくとも１００ｍｇの凍結組織または一つの１５０ｃｍ２フラスコの単層細胞；Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ細胞破壊器；ＰｏｗｅｒＧｅｎ組織ホモジナイザー；ホモジナイズ緩衝液ストック液；再構成緩衝液ストック液；１００ｍＭ  ＰＭＳＦ；Ｈａｌｔ  プロテアーゼ阻害剤カクテル、ＥＤＴＡ非含有（１００Ｘ；Ｐｉｅｒｃｅ)、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＴＩ)１０  ｍｇ／ｍＬストック液。
【０２５０】
試薬調製
ホモジネート緩衝液
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．５、０．２５Ｍ  スクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１Ｘ  Ｈａｌｔプロテアーゼ阻害剤カクテル。５００ｍｌ：ＨＥＰＥＳ（１．１９２ｇ、遊離酸）、スクロース（４２．７８８ｇ）、０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（１ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（０．５０８ｇ）。撹拌して溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整した。４℃で保存した。使用前に、ホモジネート緩衝液１ｍＬあたり１０μＬの１００ｍＭ  ＰＭＳＦおよび１０μＬの１００Ｘ  Ｈａｌｔプロテアーゼ阻害剤カクテルを添加した。
【０２５１】
ＫＲＨ緩衝液
２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０４ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４。１Ｌ：ＨＥＰＥＳ（５．９６ｇ、遊離酸）、ＮａＣｌ（６．０８ｇ）、ＫＣｌ（３７３ｍｇ）、ＣａＣｌ２（２９４ｍｇ、二水和物）、ＫＨ２ＰＯ４（１３６ｍｇ、一塩基性）、ＭｇＳＯ４（２９６ｍｇ、五水和物）。撹拌して溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調整した。４℃で保存した。
【０２５２】
再構成緩衝液
５０ｍＭ  トリス、ｐＨ７.４＋プロテアーゼ阻害剤＋１０％  グリセロール。６０６ｍｇのトリス塩基を１００ｍｌ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水に添加することにより５０ｍＭ  トリスを調製した。ＨＣｌでｐＨを７.４に調整した。トリス緩衝液１ｍＬにつき、１０μＬの１００ｍＭ  ＰＭＳＦ、１０μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ダイズトリプシン阻害剤ストック液、および１００μＬのグリセロールを添加した。
【０２５３】
単層細胞についての手順
注意：全ての細胞調製法は氷上または４℃で実施すること。
単層細胞培養液について、細胞解離溶液を使用するかまたは剥離により一方のＴ１５０フラスコから除去した。血球系を用いて細胞をカウントした。２０ｘ１０６個の細胞を別のチューブに移し、細胞を３００ｘｇで５分間遠心分離した。細胞ペレットをＰＢＳ中で再懸濁し、再び遠心分離した。細胞ペレットをホモジネート緩衝液（１ｍＬ）＋ＰＭＳＦおよびＨａｌｔプロテアーゼ阻害剤カクテル中で再懸濁した。細胞破壊機を用いて細胞を全体的にホモジネートした。氷上で、振幅２０％で３Ｘ５秒、細胞をパルスした。光学顕微鏡で細胞の破壊を観察した。
ホモジネートをマイクロ遠心分離チューブに移し、１０，０００ｘｇ、４℃で１０分間回転させて、非破壊細胞および核を除去した。上清を高速マイクロ遠心分離チューブに移した。サンプルを１５０，０００×ｇで４５分間、４℃で遠心分離した。５００μＬの再構成緩衝液中でペレットを再懸濁した。ローテータで一晩、４℃で倒置させた。翌日のＢＣＡタンパク質アッセイのための再構成緩衝液を確保した。
翌日、サンプルを３０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離して、不溶性物質を除去した。受容体アッセイのために上清を保持した。膜サンプルを−８０℃で保存した。
【０２５４】
組織についての手順
注意：全ての細胞調製法は氷上または４℃で実施すること
カミソリの刃を用いて凍結組織の一部を切り取った。組織の重量を量り、必要なホモジネート緩衝液の量を決定した。組織２００ｍｇ毎に１ｍＬのホモジネート緩衝液を使用した。組織およびホモジネート緩衝液を１４ｍＬの可塑性テストチューブに入れた。ＰｏｗｅｒＧｅｎ組織ホモジナイザーを使用して、１分間、氷上で組織をホモジナイズした。完全な組織崩壊を確認するためにホモジネートを観察した。１ｍＬのアリコートをマイクロ遠心分離チューブに移した。上記の説明のようにサンプルを処理した。
【０２５５】
実施例６：細胞または組織膜に対するＣＣＫ２Ｒリガンド結合アッセイ
アッセイパラメーター
組織膜サンプル：
ウェル毎の膜：１０μｇ
３Ｈ−ＣＣＫ８濃度：１０ｎＭ
競合剤：Ｌ３６５２６０（１０μＭ)：非特異的結合の矯正のため；Ａ−７１６２３（１０μＭ)：潜在的なＣＣＫ１Ｒ結合の評価のため
インキュベート時間：室温で６０分
Ｎ＝３
原料：細胞または組織膜サンプル；ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ)；結合緩衝液；ＢＳＡ；ダイズトリプシン阻害剤（ＳＴＩ)１０ｍｇ／ｍＬストック液；０.１％  ＰＥＩ；３Ｈ−ＣＣＫ８、硫酸化（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃  ＮＥＴ１１６２０５０ＵＣ；Ｌｏｔ  ＃  １９７５２５２  ８７.９Ｃｉ／ｍｍｏｌ；２.２８μＭ)；Ｌ３６５２６０（１０ｍＭストック；Ｓｉｇｍａ社)；Ａ−７１６２３（Ｔｏｃｒｉｓ社)；ＣＣＫ８（１ｍＭ；Ｓｉｇｍａ社から購入)；マルチスクリーンＨＴＳＦＢガラスファイバーフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社)；マルチスクリーンバキュームマニホールド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）；レシーバープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社)
【０２５６】
試薬調製
結合緩衝液（ＫＲＨ緩衝液＋ＢＳＡおよびＳＴＩ）
２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０４ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．１ｍｇ／ｍＬ  ダイズトリプシン阻害剤、および０．２％  ＢＳＡ。使用前に、ＫＲＨ緩衝液１ｍＬにつき２ｍｇのＢＳＡおよび１０μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ダイズトリプシン阻害剤ストック液を添加した。
【０２５７】
洗浄緩衝液
２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．９％  ＮａＣｌ、０．２％  ＢＳＡ。１Ｌ：ＨＥＰＥＳ（５．９６ｇ、遊離酸）およびＮａＣｌ（９ｇ）。全体的に混合して溶解させ、ｐＨ７．４に調整した。使用前に、緩衝液１ｍＬにつき２ｍｇのＢＳＡを添加した。
【０２５８】
方法
注意：結合アッセイ前に膜サンプルを氷上で保存すること。ろ過中は減圧を１３５〜２７１ミリバール（４〜８ｉｎ．Ｈｇ）未満にしないこと。
膜サンプルを解凍し、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いてタンパク質濃度を決定した。１ウェルにつき２００μＬを０.１％  ＰＥＩ（１００ｍｇ／１００ｍｌ）添加することにより、フィルタープレートを前処理した。４℃で６０分間インキュベートした。結合緩衝液で３回洗浄した。結合緩衝液中で、膜サンプルを適切な４Ｘ濃度に希釈した（１ウェルにつき３０μＬ必要）。４Ｘ＝４００μｇ／ｍＬ／各３００μＬ（希釈についての添付シートを参照）。
結合緩衝液（１ウェルにつき３０μＬ必要）中でＬ３６５２６０の４Ｘ溶液を調製した：４０μＭ  Ｌ３６５２６０：１ｍＭ  サブストック液（４０μＬ）＋結合緩衝液（０．９６０ｍｌ）。
結合緩衝液（１ウェルにつき３０μＬ必要）中でＡ−７１６２３の４Ｘ溶液を調製した：４０μＭ  Ａ−７１６２３：１ｍＭ  サブストック液（４０μＬ）＋結合緩衝液（０．９６０ｍｌ）。
結合緩衝液（１ウェルにつき３０μＬ必要）中で３Ｈ−ＣＣＫ８４Ｘ溶液を調製した：４０ｎＭ  ３Ｈ−ＣＣＫ８：２．２８μＭ  ストック液（１μＬ）＋結合緩衝液（適量３．１４４（１．５７２ｘ２）ｍＬ）。
３０μＬ（競合剤を加えるウェル）または６０μＬ（非競合ウェル）の結合緩衝液をそれぞれ適切な低結合９６ウェルプレートのウェルに添加した。３０μＬの４Ｘ競合剤（必要ならば）をそれぞれ適切なウェルに添加した。３０μＬの４Ｘ  ３Ｈ−ＣＣＫ８溶液をそれぞれ適切なウェルに添加した。最後に、３０μＬの４Ｘサンプルをそれぞれ適切なウェルに添加した。
１２０μＬの結合緩衝液を空のウェルに添加した。プレートに蓋をして、振盪機に室温で１時間収納した。１００μＬのサンプルを前処理したフィルタープレートに移した。プレートを通してサンプルをろ過し、濾液を回収した。１５０μＬの氷冷した洗浄緩衝液で６回洗浄した。洗浄液を回収した。プレートの底を拭き取り、プラスチックのアンダードレインを除去した。プレートを室温で一晩乾燥させた。
３００μＬピペットチップを用いてフィルターを除去し、３ｍＬのＥｃｏｌｉｔｅ＋Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカクテルに入れた。ＬＳＣでカウントし、膜タンパク質１ｍｇあたりに結合したｐｍｏｌ  ３Ｈ−ＣＣＫ８を計算した。
【０２５９】
実施例７：ＲＮＡ精製および逆転写
製造者らのプロトコルに従って、ＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ社）を用いて、ヒト臨床的組織ＲＮＡを約５０ｍｇの凍結組織から精製した。ＤＮＡ非含有ＤＮＡ除去Ｋｉｔ（ａｍｂｉｏｎ)を用いて、精製したＲＮＡサンプルをＤＮアーゼで処理し、汚染されたゲノムＤＮＡを除去した。Ｑｕｂｉｔ  ＲＮＡ  ＨＳアッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ社）を用いてＲＮＡ濃度を測定した。その後、製造者らのマニュアルに従って、高用量ＲＮＡ−ＣＤＮＡ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ社）を用いてｃＤＮＡを合成した。反応混合物ｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  逆転写酵素を含まない反応混合物もまた、以下のリアルタイムＰＣＲにおいて陰性対照として使用するために調製した。
【０２６０】
実施例８：リアルタイムＰＣＲ
合成したｃＤＮＡサンプルをリアルタイムＰＣＲによりＣＣＫ２Ｒ遺伝子発現量を調査するために使用した。ＴｉｓｓｕｅＳｃａｎ癌および正常組織ｃＤＮＡアレイ（ＯｒｉＧｅｎｅ  ＣＳＲＴ１０３）もまた、ヒト正常組織および腫瘍組織におけるＣＣＫ２Ｒ遺伝子発現量を評価するために試験した。氷上で１μｌの合成ｃＤＮＡ、１μＬのＣＣＫＢＲプローブ混合物（Ｔａｑｍａｎ遺伝子発現アッセイ：Ｈｓ００１７６１２３、ＦＡＭ−ＭＧＢデザイン）、１０μＬの２Ｘ  ＴａｑＭａｎ  Ｆａｓｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘおよび８μＬのヌクレーアーゼ非含有Ｈ２Ｏを混合することにより、反応混合物を調製した。  Ｗｈｅｎ  癌および正常組織組織ｃＤＮＡ配列を調査するとき、ｃＤＮＡを溶解させるために９ｕＬのヌクレーアーゼ非含有Ｈ２Ｏを初めに添加し、その後１μＬのプローブ混合物および９μＬの２Ｘ  ＴａｑＭａｎ  Ｆａｓｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを添加し、ｑＰＣＲ温度サイクル前に十分に混合した。ｑＰＣＲを７５００  Ｆａｓｔ  リアルタイムＰＣＲ機器（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）で実施した。温度サイクル条件は、酵素活性化については９５℃で２０秒、その後溶解（９５℃で３秒）とアニーリング／延長の（６０℃で３０秒）４０サイクルを繰り返す。各サンプルにおけるＧＡＰＤＨ遺伝子発現もまた、Ｔａｑｍａｎ遺伝子発現アッセイ（Ｈｓ０２７５８９９１＿ｇ１、ＦＡＭ−ＭＧＢデザイン）を用いることにより、同時に試験した。各サンプルにおいてＧＡＰＤＨ発現を１０００として考えて、ＣＣＫ２Ｒ遺伝子発現レベルを計算した。
【０２６１】
実施例９：ＣＣＫ２Ｒ造影コンジュゲートの造影および内面化
ＧＦＰタグされたＣＣＫ２Ｒ（ＨＥＫ−ＣＣＫ２Ｒ）を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を競合剤（ＥＣ１８５０）の存在下または非存在下、ＥＣ１９０６とインキュベートし、続いて共焦点顕微鏡化で可視化した。ＥＣ１９０６はＣＣＫ２Ｒの細胞内面化をもたらした。図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃおよび１１Ｄの結果を参照。ＥＣ１９０６は、ＣＣＫ２Ｒに対する特異性を示す過剰のリガンドと効果的に競合した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【国際調査報告】
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