(57)【要約】  本願は、疾患の治療および／または予防のための、少なくとも二つの成分である成分Ａおよび成分Ｂ：・成分Ａ［本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物］；・成分Ｂ［ＢＴＫ阻害性化合物、またはそれの医薬として許容される塩］；および適宜に・医薬品である１以上の成分Ｃの新規な組み合わせであって、上記で定義の化合物ＡおよびＢのうちの一つまたは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤中に存在していても良い組み合わせ；ならびに疾患の治療および／または予防のための、特には子宮内膜症、リンパ腫、黄斑変性、ＣＯＰＤ、腫瘍性疾患および乾癬の治療および／または予防のための医薬製造のためのそれの使用に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
・下記一般式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物または該化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である成分Ａ：
【化１】
2018514539.tif 000066
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そのＣ１−Ｃ６−アルキル基は、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていないまたはモノもしくは多ハロゲン置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、またはＲ６、Ｒ７ＳＯ２、Ｒ７ＳＯまたはＲ８Ｏ基、または下記のもの：
【化２】
2018514539.tif 000067
から選択される基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており、
＊は、分子の残りの部分への基の結合部位を表し；
Ｒ２およびＲ３は常に同一の定義を有し、両方とも水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、置換されていないか、単一もしくは複数の同一もしくは異なって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルまたは置換されていないか、単一もしくは複数の同一もしくは異なって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、前記置換基は、ハロゲンおよびヒドロキシルの群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲンまたは置換されていないか多ハロゲン置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２の群からのヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む、置換されていないかモノもしくはジ−メチル置換された４から６個の環原子を有する単環式飽和複素環であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており；
またはＲ７はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は置換されていないか、ハロゲンによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されている。］；
・ＢＴＫ阻害性化合物である成分Ｂ；
および適宜に、
・医薬品である１以上の成分Ｃ；
の医薬組み合わせであって、
上記で定義の化合物ＡおよびＢのうちの一つまたは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤中に存在していても良い医薬組み合わせ。
【請求項２】
成分Ａが、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が置換されていないか、フッ素、ヒドロキシルまたはＲ６、Ｒ７ＳＯ２、Ｒ７ＳＯまたはＲ８Ｏ基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており；
Ｒ２およびＲ３が常に同一の定義を有し、両方とも水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、シアノまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ３−アルキル基が置換されていないか、ハロゲンまたはヒドロキシルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており；
Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ６がオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ７がＣ１−Ｃ４−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が、置換されていないか、ヒドロキシルもしくはシクロプロピルによってモノ置換されているか、３個のフッ素原子によって置換されており；
Ｒ８が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキル基またはトリ−フッ素置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基である
一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
成分Ａが、Ｒ４がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルである一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
成分Ａが、Ｒ５が水素またはフッ素である一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１、２または３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
成分Ａが、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素またはメチルである一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１、２、３または４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
成分Ａが、
Ｒ１がＣ２−Ｃ６−アルキルであり、当該Ｃ２−Ｃ６−アルキル基が置換されていないか、
当該Ｃ２−Ｃ６−アルキル基がモノ−、ジ−もしくはトリ−フッ素置換されているか、
当該Ｃ２−Ｃ６−アルキル基がヒドロキシル、Ｒ６、Ｒ７ＳＯ２もしくはＲ８Ｏによってモノ置換されており、
または、Ｒ１が、オキセタニル置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が常に同一の定義を有し、両方とも水素またはメチルであり；
Ｒ４が、置換されていないまたはモノもしくは多ハロゲン置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基または１個のヒドロキシル基によって置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基または１個のヒドロキシル基および３個のフッ素原子によって置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基であり；
Ｒ５が水素、フッ素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ７がＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が置換されていないか、モノ−、ジ−もしくはトリ−フッ素置換されている、一般式（Ｉ）の化合物である請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項７】
成分Ａが、
Ｒ１が、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシまたはトリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されたＣ２−Ｃ５−アルキル基であるか、
メチル−ＳＯ２置換されたＣ２−Ｃ４−アルキル基であるか、
オキセタン−３−イル置換されたＣ１−Ｃ２−アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が常に同じ定義を有し、両方とも水素またはメチルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、トリフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イルおよび２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ５が水素、フッ素またはメチルである、一般式（Ｉ）の化合物である請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
成分Ａが、
Ｒ１が、４，４，４−トリフルオロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシブチル、３−メトキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロメトキシプロピル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（メチルスルホニル）エチルまたは３−（メチルスルホニル）プロピルであり；
Ｒ２およびＲ３が、両方ともメチルまたは水素であり；
Ｒ４がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ５が水素またはフッ素である、一般式（Ｉ）の化合物である請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
成分Ａが、
Ｒ１が、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−（メチルスルホニル）プロピルまたは２−（メチルスルホニル）エチルであり；
Ｒ２およびＲ３が両方ともメチルであり；
Ｒ４がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が水素である、一般式（Ｉ）の化合物である請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
成分Ａが、
Ｒ１が、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−（メチルスルホニル）プロピルまたは２−（メチルスルホニル）エチルであり；
Ｒ２およびＲ３が両方ともメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５がフッ素であり、Ｒ５がＲ４に対してオルト位にある、一般式（Ｉ）の化合物である請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
成分Ａが、一般式（Ｉ）の化合物、具体的には、
１）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
２）Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
３）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
４）Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
５）Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
６）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
７）Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
８）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
９）Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１０）Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１１）Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１２）Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１３）６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
１４）６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド
１５）６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
１６）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１７）Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１８）Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１９）５−フルオロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
２０）Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
２１）６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
である請求項１から１０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
成分Ｂが、下記リスト：
・イブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩；
・４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４−メチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６、ＣＡＳ９１０２３２−８４−７）；
・Ｎ−｛３−［（５−フルオロ−２−｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アクリルアミド（ＡＶＬ−２９２、ＣＡＳ１２０２７５７−８９−８）；
・６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＲＮ４８６、ＣＡＳ１２４２１５６−２３−５）；
・ＨＭ７１２２４；
・Ｎ−｛３−［６−（｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４、ＣＡＳ１１３３４３２−５０−４）；
・５−アミノ−１−［（３Ｒ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＰＦ−０６２５０１１２、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３；１９１：４５４０−４５５０）；
・（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛７−フルオロ−４−［（２−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（ＣＡＳ１３４５２５０−６２−５、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２１  （２０１１）  ６２５８−６２６２）；
・Ｎ−［３−（８−アニリノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（ＣＧＩ−５６０、ＣＡＳ８４５２６９−７４−１）；
・４−｛４−［（４−｛［３−（アリーロイルアミノ）フェニル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ＣＮＸ−７７４、ＣＡＳ１２０２７５９−３２−７）；
・ＯＮＯ−４０５９（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２０１２，  ６４  Ｓｕｐｐｌ  １０：１６６０）
から選択されるＢＴＫ阻害性化合物である請求項１から１１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
ＢＴＫ阻害剤である成分Ｂがイブツリニブ（ｉｂｔｕｒｉｎｉｂ）またはそれの医薬として許容される塩である請求項１から１２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
成分Ｃが、下記リスト：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシル−５−アミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、葉酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン塩、ガドベルセタミド、ガドキセト酸・２ナトリウム塩（Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ・２ナトリウム塩）、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ−チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドマイド、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシン−ナトリウム、リペグフィルグラスチム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペンブロリズマブ、Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−���Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トラメチニブ、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トロンボポエチン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、バタラニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、イットリウム−９０ガラスマイクロビーズ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンから選択される医薬である請求項１から１３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
・請求項１から１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物または該化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、互変異体、Ｎ−オキサイド、代謝物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である成分Ａ；
・請求項１から１４のいずれか１項に記載のＢＴＫ阻害性化合物である成分Ｂ；
および適宜に
・請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬である１以上の成分Ｃ；
の組み合わせであって、
上記で定義の化合物ＡおよびＢのうちの一つまたは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤中に存在していても良い組み合わせからなるキット。
【請求項１６】
疾患の治療および／または予防のための請求項１から１４のいずれか１項で定義の組み合わせ。
【請求項１７】
腫瘍性疾患の治療および／または予防方法で使用されるための、請求項１から１４のいずれか１項で定義の組み合わせ。
【請求項１８】
非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」と略する）の治療および／または予防方法で、特別には再発性もしくは難治性、緩慢性もしくは進行性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の、特別には濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（「ＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」と略する）、特別には活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（「ＭＣＬ」と略する）、形質転換リンパ腫（「ＴＬ」と略する）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（「ＰＴＣＬ」と略する）またはリンパ形質細胞性リンパ腫（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（「ＷＭ」と略する））の一次療法もしくは二次療法で使用されるための、請求項１から１４のいずれか１項で定義の組み合わせ。
【請求項１９】
リンパ腫の治療および／または予防方法で使用されるための、請求項１から１４のいずれか１項で定義の組み合わせ。
【請求項２０】
医薬製造のための請求項１から１４のいずれか１項で定義の組み合わせの使用。
【請求項２１】
前記医薬が、腫瘍性疾患の治療および／または予防のために使用されるものである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
リンパ腫の治療および／または予防で使用されるための、請求項１から１４のいずれか１項で定義の組み合わせ。
【請求項２３】
不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項１から１４のいずれか１項で定義の組み合わせを含む医薬。
【請求項２４】
前記医薬が、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」と略する）の治療および／または予防方法で、特別には再発性もしくは難治性、緩慢性もしくは進行性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の、特別には濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（「ＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」と略する）、特別には活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（「ＭＣＬ」と略する）、形質転換リンパ腫（「ＴＬ」と略する）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（「ＰＴＣＬ」と略する）またはリンパ形質細胞性リンパ腫（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（「ＷＭ」と略する））の一次療法もしくは二次療法での治療および／または予防のために使用されるものである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬が、制御されない細胞成長、細胞増殖および／または細胞生存、過度の細胞免疫応答または過度の細胞炎症反応によって引き起こされる疾患の治療および／または予防のために用いられ、特には、制御されない細胞成長、細胞増殖および／または細胞生存、過度の細胞免疫応答または過度の細胞炎症反応によって引き起こされる障害が、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房腫瘍および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはそれらの転移である、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも二つの成分、成分Ａおよび成分Ｂ：
・成分Ａ［本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物］；
・成分Ｂ［ＢＴＫ阻害性化合物］；
および適宜に
・医薬品である１以上の成分Ｃ；
の組み合わせであって、
上記で定義の化合物ＡおよびＢのうちの一つまたは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤中に存在していても良い組み合わせに関する。
【０００２】
本発明のさらなる態様は、少なくとも二つの成分、成分Ａおよび成分Ｂの組み合わせに関するものであり、
・成分Ａは、本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物であり；
・成分Ｂは、次のリスト：
・イブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩；
・４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４−メチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６、ＣＡＳ９１０２３２−８４−７）；
・Ｎ−｛３−［（５−フルオロ−２−｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アクリルアミド（ＡＶＬ−２９２、ＣＡＳ１２０２７５７−８９−８）；
・６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＲＮ４８６、ＣＡＳ１２４２１５６−２３−５）；
・ＨＭ７１２２４；
・Ｎ−｛３−［６−（｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４、ＣＡＳ１１３３４３２−５０−４）；
・５−アミノ−１−［（３Ｒ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＰＦ−０６２５０１１２、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３；１９１：４５４０−４５５０）；
・（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛７−フルオロ−４−［（２−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（ＣＡＳ１３４５２５０−６２−５、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２１（２０１１）  ６２５８−６２６２）；
・Ｎ−［３−（８−アニリノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（ＣＧＩ−５６０、ＣＡＳ８４５２６９−７４−１）；
・４−｛４−［（４−｛［３−（アリーロイルアミノ）フェニル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ＣＮＸ−７７４、ＣＡＳ１２０２７５９−３２−７）；
・ＯＮＯ−４０５９（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２０１２，  ６４  Ｓｕｐｐｌ  １０：１６６０）．
から選択されるＢＴＫ阻害性化合物である。
【０００３】
本発明のさらなる態様は、疾患の治療もしくは防止のための、特に腫瘍性疾患の治療のための医薬製造のための本明細書に記載のそのような組み合わせの使用に関する。
【０００４】
本発明のさらに別の態様は、治療上有効量の本明細書で定義の組み合わせを投与する、腫瘍性疾患の治療もしくは防止方法に関する。
【０００５】
本発明はさらに、
・本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物からなる１以上の成分Ａ；
・ＢＴＫ阻害性化合物である成分Ｂ、またはそれの医薬として許容される塩
の組み合わせを含むキットに関するものである。
【０００６】
本発明のさらなる態様は、少なくとも二つの成分、成分Ａおよび成分Ｂ：
・成分Ａ［本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物］；
・成分Ｂ［下記のリスト：
・イブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩；
・４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４−メチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６、ＣＡＳ９１０２３２−８４−７）；
・Ｎ−｛３−［（５−フルオロ−２−｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アクリルアミド（ＡＶＬ−２９２、ＣＡＳ１２０２７５７−８９−８）；
・６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＲＮ４８６、ＣＡＳ１２４２１５６−２３−５）；
・ＨＭ７１２２４；
・Ｎ−｛３−［６−（｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４、ＣＡＳ１１３３４３２−５０−４）；
・５−アミノ−１−［（３Ｒ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＰＦ−０６２５０１１２、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３；１９１：４５４０−４５５０）；
・（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛７−フルオロ−４−［（２−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（ＣＡＳ１３４５２５０−６２−５、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２１  （２０１１）  ６２５８−６２６２）；
・Ｎ−［３−（８−アニリノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（ＣＧＩ−５６０、ＣＡＳ８４５２６９−７４−１）；
・４−｛４−［（４−｛［３−（アリーロイルアミノ）フェニル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ＣＮＸ−７７４、ＣＡＳ１２０２７５９−３２−７）；
・ＯＮＯ−４０５９（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２０１２，  ６４  Ｓｕｐｐｌ  １０：１６６０）
から選択されるＢＴＫ阻害性化合物］
および適宜に、
・１以上の医薬品；
の組み合わせであって、
上記で定義の化合物ＡおよびＢのうちの一つまたは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤中に存在していても良い組み合わせに関するものである。
【０００７】
成分Ａは、経口、静脈、局所、腹腔内、経鼻、非経口、肺、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮または結膜経路により、耳を介してまたはインプラントもしくはステントとして、またはデポーとして投与することができる。
【０００８】
成分Ｂは、経口、静脈、局所、腹腔内、経鼻、非経口、肺、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮または結膜経路によって、耳を介してまたはインプラントもしくはステントとして、またはデポーとして投与することができる。
【背景技術】
【０００９】
成分Ａ：ＩＲＡＫ４阻害剤
ヒトＩＲＡＫ４（インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４）は、免疫系の活性化において主要な役割を果たす。従って、このキナーゼは、炎症阻害物質開発のための重要な標的分子である。ＩＲＡＫ４は多くの細胞によって発現され、ＴＬＲ３を除くＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびＩＬ−１Ｒ（受容体）、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−３３ＲおよびＩＬ−３６Ｒからなるインターロイキン（ＩＬ）−１βファミリーの受容体のシグナル伝達に介在する（Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００２；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００９；  Ｆｌａｎｎｅｒｙ  ａｎｄ  Ｂｏｗｉｅ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０１０）。
【００１０】
ＩＲＡＫ４ノックアウトマウスとＩＲＡＫ４を欠く患者からのヒト細胞のいずれも、ＴＬＲ類（ＴＬＲ３を除く）およびＩＬ−１βファミリーによる刺激に対して反応しない（Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｓｕｚｕｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００２；Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ｃｕｒｒｉｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２００６；  Ｋｕ，  ｖｏｎ  Ｂｅｒｎｕｔｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＥＭ，  ２００７；Ｋｉｍ，  Ｓｔａｓｃｈｋｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＥＭ，  ２００７）。
【００１１】
ＴＬＲリガンドまたはＩＬ−１βファミリーのリガンドの個々の受容体への結合によって、ＭｙＤ８８［骨髄分化一次応答遺伝子（８８）］の動員および受容体への結合が生じる。結果的に、ＭｙＤ８８がＩＲＡＫ４と相互作用して、キナーゼ類であるＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ２と相互作用してそれらを活性化する活性複合体が形成される（Ｋｏｌｌｅｗｅ，  Ｍａｃｋｅｎｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００４；Ｐｒｅｃｉｏｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９）。その結果、ＮＦ（核因子）−κＢシグナル伝達経路およびＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）シグナル経路が活性化される（Ｗａｎｇ，  Ｄｅｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００１）。ＮＦ−κＢシグナル経路およびＭＡＰＫシグナル経路の両方の活性化によって、異なる免疫プロセスに関連するプロセスを生じる。例えば、各種の炎症シグナル分子および酵素、例えばサイトカイン類、ケモカイン類およびＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）の発現増加、および炎症関連遺伝子、例えばＣＯＸ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８のｍＲＮＡ安定性上昇がある（Ｈｏｌｔｍａｎｎ，  Ｅｎｎｉｎｇａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００１；Ｄａｔｔａ，  Ｎｏｖｏｔｎｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２００４）。さらに、これらのプロセスは、特定の細胞種、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞およびＢ細胞の増殖および分化に関連している可能性がある（Ｗａｎ，  Ｃｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２００６；ＭｃＧｅｔｔｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，  ２００７）。
【００１２】
これは、一部の腫瘍障害にも当てはまる。特定のリンパ腫、例えばＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、マントル細胞リンパ腫およびワンデンストレーム病、さらには慢性リンパ性白血病、メラノーマおよび肝細胞癌は、ＭｙＤ８８における突然変異またはＭｙＤ８８活性の変化を特徴とし、それらはＩＲＡＫ４阻害剤によって治療することができる（Ｎｇｏ，  Ｙｏｕｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１；  Ｐｕｅｎｔｅ，  Ｐｉｎｙｏｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１；  Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，  Ｇｅｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１２；Ｔｒｅｏｎ，  Ｘｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２０１２；Ｃｈｏｉ，  Ｋｉｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２０１３；Ｌｉａｎｇ，  Ｃｈｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１３）。さらに、ＭｙＤ８８はｒａｓ依存性腫瘍において重要な役割を果たすことから、ＩＲＡＫ４阻害剤はそれらの治療にも好適である（Ｋｆｏｕｒｙ，  Ａ．，  Ｋ．  Ｌ．  Ｃｏｒｆ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  ２０１３）。
【００１３】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、Ｂリンパ球の浸潤性腫瘍であり、成人における最も一般的な非ホジキンリンパ腫である（Ｍｏｒｔｏｎ  ＬＭ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２００６）。形態学的には、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）または胚中心Ｂ細胞様リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）およびＰＲＤＭ１突然変異およびＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＭＹＣ転座後の遺伝性リンパ腫への遺伝子発現に基づいて分けられる中心芽細胞型、免疫芽細胞型および未分化型リンパ腫に細分される。ＤＬＢＣＬの標準的処置はＲ−ＣＨＯＰであり、それは化学療法薬シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）とリツキシマブ、キメラモノクローナルＣＤ２０受容体抗体の組み合わせである（Ｒｏｓｃｈｅｗｓｋｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２０１４）。患者の約１／３が標準治療に応答せず、再発を患うことから、新たな治療薬を開発する必要があることは明らかである（Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ，  Ｊ．  Ｗ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ＡＭ．  Ｓｏｃ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｅｄｕｃ．  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２０１１）。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬサブタイプは、全てのＤＬＢＣＬの約３０％を代表するものであり、患者にとって最悪の予後を意味する（Ｓｉｅｇｅｌ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  ２０１３）。ＤＬＢＣＬ細胞の生存にとって重要なＮＦ−κＢシグナル伝達経路が、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の両方の活性化によって制御されることが明らかになっている（Ｒａｗｌｉｎｇｓ，  Ｄ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１２）。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおいて、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路は多くの場合、これら二つのシグナル経路での突然変異によって構成的に活性化される（Ｃｏｍｐａｇｎｏ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２００９）。ＴＬＲシグナル伝達経路のアダプタータンパク質であるＭＹＤ８８における活性化突然変異が全ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬのほぼ３０％で認められた。これらの突然変異によって、ＩＲＡＫ４の活性化とそれに続くＮＦ−κＢシグナル伝達経路、インターロイキン−６／インターロイキン−１０分泌の刺激およびＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の活性化が生じる。細胞生存性の制御におけるＩＲＡＫ４について、非常に重要な役割が明らかになっている（Ｎｇｏ，  ＶＮ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１）。ＢＣＲおよびＭＹＤ８８シグナル伝達経路の異常活性化は、その二つのシグナル伝達経路の遮断が治療的に有効と考えられることを示している。イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）は、ＢＣＲシグナル伝達経路の１成分であるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の不可逆的阻害剤ｆである（Ｗｉｎｅｒ  ＥＳ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，  ２０１２）。再発ＤＬＢＣＬ患者でのイブルチニブの２相試験で、４０％の患者がイブルチニブによる治療に応答し、それは、ＤＬＢＣＬにおいてさらに別のシグナル伝達経路が関連していることを示唆する（Ｗｉｌｓｏｎ  ＷＨ  ｅｔ  ａｌ．  ＡＳＨ  Ａｎｎｕ  Ｍｅｅｔ  Ａｂｓｔｒ  ２０１２，  １２０（２１）：６８６．）。イブルチニブおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の各種阻害剤の組み合わせならびにイブルチニブおよびＢＣＬ−２ファミリーの阻害剤の組み合わせが、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬでの細胞生存性に対して相加的または相乗的効果を有することが明らかになっている（Ｍａｔｈｅｗｓ  Ｇｒｉｎｅｒ  ＬＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  ２０１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３；１９１：４５４０−４５５０
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２１（２０１１）  ６２５８−６２６２
【非特許文献３】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２０１２，  ６４  Ｓｕｐｐｌ  １０：１６６０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
先行技術により、多くのＩＲＡＫ４阻害剤が開示されている（例えば、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０１４），  ４９，  １１７−１３３を参照する）。
【００１６】
ＵＳ８２９３９２３およびＵＳ２０１３０２７４２４１に、３位置換インダゾール構造を有するＩＲＡＫ４阻害剤が開示されている。２位置換インダゾール類についての記述はない。
【００１７】
ＷＯ２０１３１０６２５４およびＷＯ２０１１１５３５８８には、２，３位ジ置換インダゾール誘導体が開示されている。
【００１８】
ＷＯ２００７０９１１０７には、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための２位置換インダゾール誘導体が記載されている。開示の化合物は、６−ヒドロキシアルキル置換を持たない。
【００１９】
ＷＯ２０１５０９１４２６には、２位でカルボキサミド側鎖によって置換された実施例６４などのインダゾール類が記載されている。
【化１】
2018514539.tif 000002
【００２０】
ＷＯ２０１５１０４６６２には、下記一般式の２位置換インダゾール類が記載されている。
【化２】
2018514539.tif 000003
【００２１】
式中、Ｒ２はアルキル−またはシクロアルキル基である。２位にメチル、２−メトキシエチルおよびシクロペンチル基を有する２位置換インダゾール類が明瞭に報告されている（実施例１、４および７６）。さらに、実施例１１７は、１位にヒドロキシエチル置換基を有するインダゾール誘導体を表す。しかしながら、１位または２位に３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−置換基を示すインダゾール誘導体は全く記載されていない。
【００２２】
ＷＯ２０１５１０４６６２において、２位にヒドロキシ置換アルキル基を示すインダゾールが一般式によって概括的に包含されているが、例示されているわけではない。
【００２３】
２−アルキル基でメチルスルホニル基によって置換されている２位にアルキル基を示すインダゾールは、ＷＯ２０１５１０４６６２における一般式および置換基Ｒ２の定義によって包含されていない。
【００２４】
ＷＯ２０１５１０４６６２には、６位において、記載のＲ１の置換基の例がシクロプロピル、シクロヘキシル、シアノ、３−フルオロフェニルおよび飽和複素環置換基であるインダゾール類が記載されている。ＷＯ２０１５１０４６６２では、６位にヒドロキシ置換されたアルキル基を有するインダゾール類が明瞭に記載されているわけではない。
【００２５】
ＷＯ２０１５１９３８４６には、下記一般式の２位置換インダゾール類が開示されている。
【化３】
2018514539.tif 000004
【００２６】
式中、Ｚ１およびＺ２はいずれも、置換されていても良いシクロアルキル−、アリール−またはヘテロアリール基である。Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ基、置換されていても良いアルキル−、シクロアルキル−、アリール−、複素環−、アリールアルキル−または複素環アルキル基の意味を有することができる。Ｒ２がメチルを意味し、Ｚ１および／またはＺ２がヘテロアリール基を意味し；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ１−Ｚ２−（Ｒ３）ｎ置換基がインダゾール骨格の６位に結合しているインダゾール誘導体類が明瞭に記載されている。５位に結合した−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ１−Ｚ２−（Ｒ３）ｎ置換基を示すインダゾール誘導体は記載されていない。
【００２７】
成分Ｂ：ＢＴＫ阻害剤
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、特定のタンパク質のリン酸化を触媒する哺乳動物における酵素である。それは、Ｂ細胞で特に発現されるＴｅｃファミリーのチロシンキナーゼのうちの一つである。ＢＴＫは、細胞内でのＢ細胞受容体シグナルの介在において重要な役割を担う。ヒトＢＴＫ遺伝子における突然変異は、ブルトン症候群（ＸＬＡ）と称されるものの原因である。
【００２８】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、今のところ、同種幹細胞移植による以外は不治であり、特定のリスク因子（特には１７ｐ欠失）を有する患者は、ＣＤ２０抗体の恩恵をほとんど受けることはない。Ｂ細胞リンパ腫に必須であるＢ細胞受容体のシグナル伝達経路については詳細に研究されており、新たな治療経路がもたらされている。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、このシグナル伝達経路における中心成分であり、２０１４年１０月におけるＢＴＫ阻害剤イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））の承認は、ＣＬＬを有する患者、および同様にマントル細胞リンパ腫を有する患者にとって明瞭な進歩を提供するものである。
【００２９】
成分Ｂは、下記のリスト：
・イブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩；
・４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４−メチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６、ＣＡＳ９１０２３２−８４−７）；
・Ｎ−｛３−［（５−フルオロ−２−｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アクリルアミド（ＡＶＬ−２９２、ＣＡＳ１２０２７５７−８９−８）；
・６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＲＮ４８６、ＣＡＳ１２４２１５６−２３−５）；
・ＨＭ７１２２４；
・Ｎ−｛３−［６−（｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４、ＣＡＳ１１３３４３２−５０−４）；
・５−アミノ−１−［（３Ｒ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＰＦ−０６２５０１１２、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３；１９１：４５４０−４５５０）；
・（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛７−フルオロ−４−［（２−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（ＣＡＳ１３４５２５０−６２−５、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２１  （２０１１）  ６２５８−６２６２）；
・Ｎ−［３−（８−アニリノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（ＣＧＩ−５６０、ＣＡＳ８４５２６９−７４−１）；
・４−｛４−［（４−｛［３−（アリーロイルアミノ）フェニル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ＣＮＸ−７７４、ＣＡＳ１２０２７５９−３２−７）；
・ＯＮＯ−４０５９（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２０１２，  ６４  Ｓｕｐｐｌ  １０：１６６０）
から選択されるＢＴＫ阻害剤である。
【００３０】
イブルチニブ：
イブルチニブ（ＵＳＡＮ（「米国一般名」））はＰＣＩ−３２７６５とも称され、下記式（ＩＩ）の１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン（ＣＡＳ登録番号９３６５６３−９６−１）：
【化４】
2018514539.tif 000005
【００３１】
であり、以下「イブルチニブ」と称する。
【００３２】
イブルチニブ（以前はＰＣＩ−３２７６５、ＰｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓおよびＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａから）は、マントル細胞リンパ腫の治療用にＩｍｂｒｕｖｉｃａ（商標名）で使用されるチロシンキナーゼ阻害剤の群からの医薬である。
【００３３】
イブルチニブは、経口服用されるチロシンキナーゼ阻害剤であって、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を阻害するものである。後者は、Ｂリンパ球における細胞内シグナル伝達において中心的役割を果たす。従って、イブルチニブ使用の想定される臨床分野は、悪性Ｂ細胞障害、狭義ではＢ細胞非ホジキンリンパ腫、ならびに関節リウマチなどのＢ細胞が関与する自己免疫障害である。
【００３４】
イブルチニブは、治療抵抗性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）またはマントル細胞リンパ腫を有する集中前治療を受けた患者の場合に効力を示した（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ：Ｋｉｎａｓｅ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｇｅｇｅｎ  Ｂ−Ｚｅｌｌ−Ｍａｌｉｇｎｏｍｅ  ａｋｔｉｖ．  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ  Ａｅｒｚｔｅｂｌａｔｔ，  ２０  Ｊｕｎｅ  ２０１３、２０１３年７月２３日訂正）。イブルチニブは、マントル細胞リンパ腫治療に関してＦＤＡによって２０１３年１１月１３日に承認された。米国での商標名は、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａである。イブルチニブは、ＣＬＬ治療に関してＦＤＡによって２０１４年２月に承認された。
【００３５】
２０１４年７月に、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）のヒト用医薬品委員会が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の適応症についての承認にイブルチニブを勧告した。イブルチニブはさらに、マントル細胞リンパ腫の適応症に関する承認の勧告を受け、Ｚｙｄｅｌｉｇが濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の適応症について承認勧告を受けた。
【００３６】
イブルチニブに関連する下記の参考文献も参照する。
【００３７】
Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ：Ｋｉｎａｓｅ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｇｅｇｅｎ  Ｂ−Ｚｅｌｌ−Ｍａｌｉｇｎｏｍｅ  ａｋｔｉｖ．  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ  Ａｅｒｚｔｅｂｌａｔｔ，  ２０  Ｊｕｎｅ  ２０１３、２０１３年７月２３日訂正。
【００３８】
Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ  Ｒｅｃｅｉｖｅｓ  Ｔｗｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．  ｐｒｎｅｗｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ，  １２  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１３、２０１３年７月２９日訂正（英語）。
【００３９】
イブルチニブは、欧州特許ＥＰ２，２０１，８４０Ｂ１および米国特許ＵＳ７，５１４，４４４Ｂ２における化合物１４としての化合物自体と指定されている。
【００４０】
しかしながら、その先行技術は、本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、およびイブルチニブまたはそれの医薬として許容される塩を含む本発明で記載の組み合わせを全く含むものではない。
【００４１】
ＣＧＩ−１７４６：
物質ＣＧＩ−１７４６（ＣＡＳ登録番号９１０２３２−８４−７）が、Ｊ．  Ａ．  Ｄｉ  Ｐａｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２０１１,  ７,  １,  ４１−５０,  ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｃｈｅｍｂｉｏ．４８１において特異的ＢＴＫ−阻害剤であると記載されている（製造に関しては、補足情報も参照する。）。
【化５】
2018514539.tif 000006
【００４２】
しかしながら、当該先行技術は、本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、およびＣＧＩ−１７４６またはそれの医薬として許容される塩を含む本発明で記載の組み合わせを全く含むものではない。
【００４３】
ＡＶＬ−２９２：
物質ＡＶＬ−２９２（ＣＡＳ登録番号１２０２７５７−８９−８）が、ＷＯ２００９１５８５７１においてＢＴＫの阻害剤として記載されている。さらにＡＶＬ−２９２の製造が記載されている。
【化６】
2018514539.tif 000007
【００４４】
しかしながら、当該先行技術は、本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、およびＡＶＬ−２９２またはそれの医薬として許容される塩を含む本発明で記載の組み合わせを全く含むものではない。
【００４５】
ＲＮ４８６：
ＢＴＫ−阻害剤ＲＮ４８６（ＣＡＳ登録番号１２４２１５６−２３−６、本記述では、「ＲＮ−４８６」という用語も用いられる）が、Ｌ．  Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ,  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,  ２０１５,  ５８,  ５１２−５１６に、関節リウマチ治療に好適であると記載されている。
【化７】
2018514539.tif 000008
【００４６】
しかしながら、当該先行技術は、本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、およびＲＮ４８６またはそれの医薬として許容される塩を含む本発明で記載の組み合わせを全く含むものではない。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
驚くべきことに、本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害剤をＢＴＫ阻害剤イブルチニブと組み合わせて使用する場合に、相乗的抗増殖効果が腫瘍細胞系で生じることが認められている。
【００４８】
本発明の第１の態様は、少なくとも二つの成分、成分Ａおよび成分Ｂの組み合わせであって、
・成分Ａが本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物であり；
・成分ＢがＢＴＫ阻害性化合物、例えばイブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩である
組み合わせに関するものである。
【００４９】
本発明の第２の態様は、少なくとも二つの成分ＡおよびＢの組み合わせであって、
・成分Ａが本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物であり；
・成分ＢがＢＴＫ阻害性化合物、例えばイブルチニブである
組み合わせに関するものである。
【００５０】
本発明の第３の態様は、少なくとも二つの成分ＡおよびＢの組み合わせであって、
・成分Ａが本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物であり；
・成分ＢがＢＴＫ阻害性化合物、例えばイブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩である
組み合わせに関するものである。
【００５１】
本発明の第４の態様は、少なくとも二つの成分ＡおよびＢの組み合わせであって、
・成分Ａが本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物であり；
・成分Ｂがイブルチニブである
組み合わせに関するものである。
【００５２】
本明細書に記載および定義の少なくとも二つの成分ＡおよびＢの組み合わせは、「本発明の組み合わせ」とも称する。
【００５３】
本発明はさらに、
・本明細書で定義の式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物からなる成分Ａ；
・ＢＴＫ阻害性化合物、例えばイブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩である成分Ｂ；
および適宜に
・１以上の医薬品からなる成分Ｃ
の組み合わせを含むキットであって、
上記の組み合わせのいずれかにおける上記で定義の化合物ＡおよびＢの一つもしくは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤／組成物中に存在していても良いキットに関するものである。それら成分はそれぞれ独立に、経口、静脈、局所、腹腔内もしくは経鼻経路によって、またはデポーとして投与することができる。
【００５４】
本発明のさらなる態様は、疾患の治療もしくは防止のための本明細書で定義の組み合わせに関する。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、疾患の治療もしくは防止のための医薬を製造するための本明細書に記載のそのような組み合わせの使用に関するものである。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】ＴＭＤ−８  Ｃ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤマウスにおける、単独療法およびイブルチニブと組み合わせた実施例化合物１１の抗腫瘍活性を示す図である。
【図２ａ】ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するイブルチニブの実施例０３との組み合わせの効果を示す図である。
【図２ｂ】ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するイブルチニブの実施例１１との組み合わせの効果を示す図である。
【図２ｃ】ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するイブルチニブの実施例１２との組み合わせの効果を示す図である。
【図２ｄ】ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するイブルチニブの実施例１３との組み合わせの効果を示す図である。
【図２ｅ】ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するイブルチニブの実施例１９との組み合わせの効果を示す図である。
【図３ａ】ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路活性に対するイブルチニブの実施例０３との組み合わせの効果を示す図である。
【図３ｂ】ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路活性に対するイブルチニブの実施例１１との組み合わせの効果を示す図である。
【図３ｃ】ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路活性に対するイブルチニブの実施例１２との組み合わせの効果を示す図である。
【図３ｄ】ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路活性に対するイブルチニブの実施例１３との組み合わせの効果を示す図である。
【図３ｅ】ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路活性に対するイブルチニブの実施例１９との組み合わせの効果を示す図である。
【図４ａ】ＴＭＤ−８細胞の細胞生存率に対するＢＴＫ阻害剤ＲＮ４６８またはＡＶＬ−２９２またはＣＧＩ−１７４６の実施例１１との組み合わせの効果を示す図である。
【図４ｂ】ＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するＢＴＫ阻害剤ＲＮ４６８またはＡＶＬ−２９２またはＣＧＩ−１７４６の実施例１１との組み合わせの効果を示す図である。
【図４ｃ】ＯＣＩ−ＬＹ１０細胞の細胞生存率に対するＢＴＫ阻害剤ＲＮ４６８またはＡＶＬ−２９２またはＣＧＩ−１７４６の実施例１１との組み合わせの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
それらの組み合わせは、過剰反応性免疫系を特徴とする増殖性および炎症性障害の治療および予防に特に好適であるようにするものである。ここで特に言及すべきは、炎症性皮膚障害、心血管障害、肺障害、眼球障害、自己免疫障害、婦人科障害、特には子宮内膜症、および癌である。
【００５８】
前記組み合わせは、癌の治療に特に好適となるようにするものである。
【００５９】
当該組み合わせは、次の種類の癌：非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」と略する）の治療に、特別には再発性もしくは難治性、緩慢性もしくは進行性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の、特別には濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（「ＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」と略する）、特別には活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（「ＭＣＬ」と略する）、形質転換リンパ腫（「ＴＬ」と略する）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（「ＰＴＣＬ」と略する）またはリンパ形質細胞性リンパ腫（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（「ＷＭ」と略する））の一次療法もしくは二次療法に非常に特に好適となるようにするものである。
【００６０】
組み合わせの成分Ａ
成分Ａは、下記一般式（Ｉ）の化合物およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である。
【化８】
2018514539.tif 000009
【００６１】
式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そのＣ１−Ｃ６−アルキル基は、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていないまたはモノもしくは多ハロゲン置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、またはＲ６、Ｒ７ＳＯ２、Ｒ７ＳＯまたはＲ８Ｏ基、または下記のもの：
【化９】
2018514539.tif 000010
【００６２】
から選択される基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており、
＊は、分子の残りの部分への基の結合部位を表し；
Ｒ２およびＲ３は常に同一の定義を有し、両方とも水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、置換されていないか、単一もしくは複数の同一もしくは異なって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルまたは置換されていないか、単一もしくは複数の同一もしくは異なって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、前記置換基は、ハロゲンおよびヒドロキシルの群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲンまたは置換されていないか多ハロゲン置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２の群からのヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む、置換されていないかモノもしくはジ−メチル置換された４から６個の環原子を有する単環式飽和複素環であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており；
またはＲ７はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は置換されていないか、ハロゲンによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されている。
【００６３】
以降に記載の本発明の合成中間体および作業例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で記載された化合物はいずれも、個々の製造および／または精製方法によって得られる、正確な化学量論的組成が未知である塩である。別段の断りがない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの名称または構造式に付加される言葉は、そのような塩の場合には化学量論的意味で理解すべきではなく、そこに存在する塩形成性成分に関しての単なる説明的文字を有するものである。
【００６４】
このことは、合成中間体または作業例またはそれらの塩が、記載の製造および／または精製方法により、未知の化学量論組成（それらが定義の種類のものである場合）の溶媒和物、例えば水和物の形態で得られた場合にも相応に当てはまる。
【００６５】
本発明の組み合わせの構成成分は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；式（Ｉ）によって包含されて、下記に記載の式のものである化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；ならびに式（Ｉ）によって包含され、作業例として下記で引用される化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ただし、式（Ｉ）によって包含され、下記で引用される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合である。
【００６６】
本発明の文脈で好ましい塩は、当該化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、医薬としての使用には適さないが、例えば当該化合物の単離もしくは精製に用いることができる塩も包含される。
【００６７】
当該化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【００６８】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、また、常套の塩基の塩、例えばそして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えばそして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００６９】
本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子による配位により錯体を形成している化合物の形態と記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。
【００７０】
構造に応じて、本発明の組み合わせの構成要素として式（Ｉ）の化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわち立体配置異性体の形態で、または適宜にコンホメーション異性体として存在することができる（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものなど）。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマトグラフィープロセスがこの目的には好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーである。
【００７１】
本発明の組み合わせの構成要素として式（Ｉ）の化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包含する。
【００７２】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明の化合物の特定の同位体型、例えば特には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る。従って、当該化合物のそのような修飾も、本発明の好ましい実施形態を構成することが可能である。当該化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法および実施例に具体的に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００７３】
本発明はさらに、本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物の全ての可能な結晶型および多形体型を提供し、その多形体は単一の多形体として、またはあらゆる濃度範囲での複数の多形体の混合物として存在することができる。
【００７４】
さらに、本発明は、本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも包含する。本文脈における「プロドラッグ」という用語は、自体が生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に滞留中に化合物に変換される（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）化合物を指す。
【００７５】
別段の断りがない限り、本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物の置換基は、下記のように定義される。
【００７６】
本発明の文脈におけるアルキルは、指定された特定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチルなどがある。好ましいものは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよび２，２−ジメチルプロピルである。
【００７７】
本発明の文脈におけるシクロアルキルは、各場合で指定された数の炭素原子を有する単環式飽和アルキル基である。好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。
【００７８】
本発明の文脈におけるアルコキシは、指定の特定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基である。１から６個の炭素原子が好ましい。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、１−エチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソキシなどがある。特に好ましいものは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基である。好ましいものとして挙げることができる例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびイソブトキシがある。
【００７９】
本発明の文脈におけるハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。好ましいものはフッ素である。
【００８０】
本発明の文脈におけるヒドロキシルはＯＨである。
【００８１】
単環式飽和複素環は、４から６個の環原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２の群からのヘテロ原子またはヘテロ基を含む単環式飽和複素環である。Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２の群からのヘテロ原子またはヘテロ基を有する複素環が好ましい。例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル、１，１−ジオキシドチエタン−２−イルまたは１，１−ジオキシドチエタン−３−イルなどがある。この場合、特に好ましいものは、オキセタンおよびテトラヒドロフランである。非常に特に好ましいものは、オキセタン−３−イルである。
【００８２】
結合での記号＊は、分子中の結合箇所を指す。
【００８３】
本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物における基が置換されている場合、別段の断りがない限り、その基はモノ置換または多置換されていることができる。本発明の文脈において、複数ある基はいずれも、互いに独立に定義される。１個、２個もしくは３個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。
【００８４】
Ｒ１の好ましい実施形態は、１、２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたＣ２−Ｃ６−アルキル基である。特に好ましいものは、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび４，４，４−トリフルオロブチルである。非常に特に好ましいものは、４，４，４−トリフルオロブチルである。
【００８５】
Ｒ１のさらなる好ましい実施形態は、１個もしくは２個のヒドロキシル基または１個のＣ１−Ｃ３−アルコキシもしくはトリ−フッ素−置換されたＣ１−Ｃ３−アルコキシによって置換されたＣ２−Ｃ６−アルキル基である。特に好ましいものは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシまたはトリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されたＣ２−Ｃ５−アルキル基である。非常に特に好ましいものは、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−メトキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−トリフルオロメトキシプロピル、２−メトキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである。特別に好ましいものは、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基である。
【００８６】
さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＳＯ２基によって置換されたＣ２−Ｃ６−アルキル基である。メチル−ＳＯ２位置換Ｃ２−Ｃ４−アルキル基が特に好ましい。Ｒ１に関して特別に好ましいものは、２−（メチルスルホニル）エチルまたは３−（メチルスルホニル）プロピルである。後者の群からは、２−（メチルスルホニル）エチルが特に好ましい。
【００８７】
さらに好ましくは、Ｒ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル、１，１−ジオキシドチエタン−２−イルまたは１，１−ジオキシドチエタン−３−イルによって置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基である。特に好ましいものは、オキセタン基によって置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基である。Ｒ１について特別に好ましいものは、オキセタン−３−イルメチル基である。
【００８８】
常に同じ定義を有するＲ２およびＲ３については、水素またはメチルが好ましい。メチルが特に好ましい。
【００８９】
Ｒ４の場合、好ましいものは、置換されていないまたはモノもしくは多ハロゲン置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基または１個のヒドロキシル基によって置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基または１個のヒドロキシル基および３個のフッ素原子によって置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基である。
【００９０】
Ｒ４に関して、特に好ましいものは、次の基：メチル、エチル、トリフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イルおよび２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチルである。Ｒ４に関して、特に好ましいものは、メチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチル基である。この場合、特に好ましいものはトリフルオロメチル基である。
【００９１】
Ｒ５の好ましい実施形態は水素、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである。より好ましくは、Ｒ５は水素、フッ素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ５は水素またはフッ素である。
【００９２】
特に好ましいものは、Ｒ４がメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ５がフッ素である本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物でもある。非常に特に好ましくは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がフッ素であり、Ｒ５がＲ４に対してオルト位にある化合物である。
【００９３】
Ｒ６について、好ましい実施形態には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル、１，１−ジオキシドチエタン−２−イルまたは１，１−ジオキシドチエタン−３−イルなどがある。ここで、特に好ましいものはオキセタニルである。非常に特に好ましいものは、オキセタン−３−イルである。
【００９４】
Ｒ７は専ら、官能基−ＳＯ２−および−ＳＯ−に連結されており、すなわちＲ７−置換された−ＳＯ２−またはＳＯ基である。これに関連して、Ｒ７は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そのＣ１−Ｃ４−アルキル基は、置換されていないかヒドロキシルもしくはシクロプロピルによってモノ置換されているか、３個のフッ素原子によって置換されている。Ｒ７についてさらに好ましいものはシクロプロピル基である。Ｒ７について特に好ましいものはメチル、エチルまたはヒドロキシエチルである。非常に特に好ましいものは、Ｒ７についてはメチルである。
【００９５】
これは、Ｒ７ＳＯ２−またはＲ７ＳＯ−によって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルの場合に、Ｒ１の文脈で、好ましいものは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＳＯ２またはＣ１−Ｃ６−アルキル−ＳＯによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであることを意味する。Ｒ１については、ここで好ましいものは特別には、メチルスルホニルエチルおよびメチルスルホニルプロピルである。非常に特に好ましいものは、この場合、メチルスルホニルエチルである。
【００９６】
Ｒ８については、好ましいものは、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキル基またはトリ−フッ素−置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基である。特に好ましいものは、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。非常に特に好ましいものは、メチル、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００９７】
好ましいものは、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そのＣ１−Ｃ６−アルキル基が、置換されていないか、フッ素、ヒドロキシルまたはＲ６、Ｒ７ＳＯ２、Ｒ７ＳＯまたはＲ８Ｏ基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており；
Ｒ２およびＲ３が常に同一の定義を有し、いずれも水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、シアノまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ３−アルキル基が置換されていないか、ハロゲンまたはヒドロキシルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており；
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ６がオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ７がＣ１−Ｃ４−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が置換されていないか、ヒドロキシルもしくはシクロプロピルによってモノ置換されているか、３個のフッ素原子によって置換されており；
Ｒ８が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキルまたはトリ−フッ素−置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである、本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【００９８】
好ましいものはさらに、
Ｒ１がＣ２−Ｃ６−アルキルであり（Ｃ２−Ｃ６−アルキルは置換されていないか、
Ｃ２−Ｃ６−アルキルはモノ−、ジ−もしくはトリ−フッ素−置換されており、または
Ｃ２−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｒ６、Ｒ７ＳＯ２またはＲ８Ｏによってモノ置換されており、
またはＲ１はオキセタニル置換されたＣ１−Ｃ３−アルキルである。）；
Ｒ２およびＲ３が常に同じ定義を有し、いずれも水素またはメチルであり；
Ｒ４が、置換されていないかモノもしくは多ハロゲン置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基または１個のヒドロキシル基によって置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基または１個のヒドロキシル基および３個のフッ素原子によって置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル基であり；
Ｒ５が水素、フッ素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ７がＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が置換されていないかモノ−、ジ−もしくはトリ−フッ素−置換されている、本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【００９９】
特に好ましいものは、
Ｒ１が、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシまたはトリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されたＣ２−Ｃ５−アルキル基であり、または
メチル−ＳＯ２−置換されたＣ２−Ｃ４−アルキル基であり、または
オキセタン−３−イル−置換されたＣ１−Ｃ２−アルキル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が常に同じ定義を有し、両方とも水素またはメチルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、トリフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イルおよび２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ５が水素、フッ素またはメチルである、本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物でもある。
【０１００】
非常に特に好ましいものは、
Ｒ１が、４，４，４−トリフルオロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシブチル、３−メトキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロメトキシプロピル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（メチルスルホニル）エチルまたは３−（メチルスルホニル）プロピルであり；
Ｒ２およびＲ３がいずれもメチルまたは水素であり；
Ｒ４がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ５が水素またはフッ素である、本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【０１０１】
非常に特に好ましいものは、
Ｒ１が３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−（メチルスルホニル）プロピルまたは２−（メチルスルホニル）エチルであり；
Ｒ２およびＲ３がいずれもメチルであり；
Ｒ４がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が水素である、本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物でもある。
【０１０２】
特に好ましいものはさらに、
Ｒ１が３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−（メチルスルホニル）プロピルまたは２−（メチルスルホニル）エチルであり；
Ｒ２およびＲ３がいずれもメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５がフッ素であり、Ｒ５がＲ４に対してオルト位にある、本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【０１０３】
本発明は特には、次の本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物：
１）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
２）Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
３）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
４）Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
５）Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
６）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
７）Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
８）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
９）Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１０）Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１１）Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１２）Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１３）６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
１４）６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド
１５）６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
１６）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１７）Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１８）Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
１９）５−フルオロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
２０）Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
２１）６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
を提供する。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物はＩＲＡＫ４キナーゼの阻害剤として作用し、貴重な薬理活性スペクトラムを有する。
【０１０５】
従って、上記の主題に加えて、本発明はさらに、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予防のための本発明の組み合わせの使用を提供する。
【０１０６】
非常に特に好ましいものは、制御されない細胞成長、細胞増殖および／または細胞生存、過度の細胞免疫応答または過度の細胞炎症反応、例えば血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭部および頸部腫瘍、例えば脳腫瘍および転移、胸部の腫瘍、例えば非小細胞および小細胞腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房腫瘍および他の婦人科系腫瘍、泌尿器腫瘍、例えば腎臓、膀胱および前立腺腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはそれの転移によって引き起こされる疾患の治療および／または予防である。
【０１０７】
さらに、本発明はさらに、有効量の本発明の組み合わせの構成要素としての少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を用いる、障害、特別には上記の障害の治療および／または予防方法を提供する。
【０１０８】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、またはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」という用語は「治療」という用語と同義であると理解される。
【０１０９】
「防止」、「予防」または「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の罹患、経験、患いまたは保有、またはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行の回避またはリスク低下を指す。
【０１１０】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【０１１１】
本発明の組み合わせは、単独で使用することができるか、必要な場合は１以上の他の医薬品（本明細書においては、「成分Ｃ」と称される）と併用することができるが、ただし、その組み合わせは望ましくないおよび許容できない副作用を生じるものではない。従って、本発明はさらに、特には上記の障害の予防および療法のための、本発明の組み合わせおよび１以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。
【０１１２】
例えば、本発明の組み合わせは、癌を治療するための公知の抗過剰増殖物質、細胞増殖抑制物質または細胞傷害性物質と組み合わせることができる。本発明の組み合わせの癌治療に一般的に用いられる他の物質または放射線療法との組み合わせが特に適切である。
【０１１３】
好適な成分「Ｃ」の例示的であるが限定的なリストには、次の医薬品：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシル−５−アミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、葉酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン塩、ガドベルセタミド、ガドキセト酸・２ナトリウム塩（ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ・２ナトリウム塩）、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ−チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドマイド、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシン−ナトリウム、リペグフィルグラスチム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペンブロリズマブ、Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−���Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トラメチニブ、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トロンボポエチン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、バタラニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、イットリウム−９０ガラスマイクロビーズ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどがある。
【０１１４】
特に好適な成分Ｃは、Ｐ−ＴＥＦｂまたはＣＤＫ９阻害剤との組み合わせである。
【０１１５】
有望な形では、本発明の組み合わせは、抗体（例えばアフリベルセプト、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツムマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｕｍａｂ）、トラスツズマブ）および組み換えタンパク質などの生物剤と組み合わせることもできる。
【０１１６】
本発明の組み合わせは、血管新生に対する他の療法と、例えばベバシズマブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、セディラニブ、ソラフェニブ、スニチニブまたはサリドマイドと組み合わせて陽性効果を達成することもできる。抗ホルモン類およびステロイド系代謝酵素阻害剤との組み合わせが、それらの良好な副作用プロファイルゆえに特に好適である。
【０１１７】
概して、本発明の組み合わせと他の細胞分裂停止活性もしくは細胞傷害活性薬剤との組み合わせによって、下記の目的を達成することができる。
【０１１８】
・個々の有効成分による処置と比較して、腫瘍増殖を遅らせ、その大きさを低減し、またはそれの完全な排除を行う上での活性を改善する。
【０１１９】
・単独療法の場合より低用量で化学療法剤を用いることができる。
【０１２０】
・個別投与と比較して副作用が少なく、より耐容性の高い療法を行うことができる。
【０１２１】
・より広い範囲の腫瘍疾患を処置することができる。
【０１２２】
・療法に対する応答率を高めることができる。
【０１２３】
・現在の標準療法と比較して、患者の生存時間を延長する。
【０１２４】
さらに、本発明の組み合わせは、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて用いることもできる。
【０１２５】
本発明の組み合わせは、全身的および／または局所的に作用することができる。そのためには、それらは、好適な形態で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮または結膜経路により、耳を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１２６】
本発明の組み合わせは、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１２７】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明の組み合わせを急速かつ／または改変された形で放出し、本発明の組み合わせを結晶形および／または非晶質形および／または溶解形で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、本発明の組み合わせの放出を制御する胃液耐性または難溶もしくは不溶のコーティングを有するもの）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１２８】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内）を含めて行うことができる。非経口投与に好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥品または滅菌粉剤形態の注射および注入用製剤などがある。
【０１２９】
他の投与経路については、好適な例は、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液剤もしくは噴霧剤、錠剤；舌、舌下または口腔投与用のフィルム／オブラートもしくはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水系懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、ミルク剤、ペースト、泡剤、散布用粉剤（ｓｐｒｉｎｋｌｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）、インプラントまたはステントである。
【０１３０】
経口もしくは非経口投与が好ましく、特には経口投与が好ましい。
【０１３１】
本発明の組み合わせは、上述の投与形態に変換できる。これは、不活性、無毒性、医薬として好適な賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿展剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）および香味および／または臭気矯正剤などがある。
【０１３２】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、ならびに上記目的のためのそれの使用を提供する。
【０１３３】
概して、非経口投与の場合、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇの量を投与して有効な結果を達成するのが有利であることが認められている。経口投与の場合、用量は、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．１から１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３４】
そうではあっても、場合により、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間もしくは間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要な場合がある。従って、場合により、上述の最小量より少ない量で行うので十分な場合があり、一方、他の場合には、上述の上限を超えなければならない。比較的大きい量を投与する場合、これらを１日かけていくつかの個別用量に分けるのが望ましいことがある。
【０１３５】
下記の作業例は本発明を説明するものである。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０１３６】
別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは、重量パーセントであり；部は重量部である。液／液溶液についての溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。
【０１３７】
本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物の製造
本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物の製造を、下記の合成図式によって示す。
【０１３８】
本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物の合成に使用される原料はカルボン酸（中間体Ｖ３）であり、それは市販されているか、文献から公知の経路によって、または文献から公知の経路と類似の方法によって製造することができる（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３,  ８,  １５５９−１５６８、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ,  １９９０,  ３８,  ９,  ２４４６−２４５８、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１２,  ４２,  ６５８−６６６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００４,  ６０,  ５１,  １１８６９−１１８７４参照）（例えば、合成図式１参照）。一部のカルボン酸Ｖ３は、カルボン酸エステル（中間体Ｖ２）から、加水分解（例えば、メタノール中でのエチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキシレートの水酸化ナトリウム水溶液との反応、ＷＯ２００４１１３２８参照）によって、または、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、酸、例えば塩化水素またはトリフルオロ酢酸との反応によって製造することができる（例えば、Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，  ２０１４,  ４３,  １９,  ７１７６−７１９０参照）。カルボン酸Ｖ３は、それのアルカリ金属塩の形態でも用いることができる。中間体Ｖ２は適宜に、一酸化炭素雰囲気での、適宜に加圧下に、ホスフィン配位子、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、パラジウム化合物、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、メタノールまたは溶媒、例えばジメチルスルホキシド中のメタノールを加えての反応によって、置換基Ｘ１として塩素、臭素またはヨウ素を有する中間体Ｖ１から製造することもできる（製造方法については、例えば、ＷＯ２０１２１１２７４３、ＷＯ２００５０８２８６６、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  Ｅｎｇｌａｎｄ），  ２００３，  １５，  １９４８−１９４９、ＷＯ２００６６１７１５を参照）。中間体Ｖ１は、市販されているか、文献から公知の経路によって製造することができる。例示的製造方法が、ＷＯ２０１２０６１９２６、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  ２００２,  ２,  ３２７−３３０、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ２００４,  １０,  １６１９−１６２４、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ,  ２０１３,  １３５,  ３２,  １２１２２−１２１３４、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ,  ２０１４,  ２４,  １６,  ４０３９−４０４３、ＵＳ２００７１８５０５８、ＷＯ２００９１１７４２１に詳細に記載されている。
【化１０】
2018514539.tif 000011
【０１３９】
合成図式１
Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素である。
【０１４０】
Ｒｄは、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１４１】
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１４２】
メチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体２）は、合成図式２に従って、メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体０）から、ニトロ化およびＯｈｒａｉ，  Ｋａｚｕｈｉｋｏ  Ｃｈｉｂａ  ＷＯ２００８／００１８８３と同様に方法によるパラジウム／活性炭の存在下での水素による中間体１のニトロ基の還元によって得ることができる。中間体２からの中間体３の製造については、文献から公知の各種カップリング試薬を用いることが可能である（Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ケミストリー，  Ｖｏｌ．３  −  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ，  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎｄｒｅｗ  Ｂ．  Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １２−Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ,  ４０７−４４２；Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．,  ２００９,  ３８,  ６０６）。例えば、カップリング試薬としての１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、ＷＯ２０１２１０７４７５；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００８  ,  １８,  ２０９３）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、ＣＡＳ１２５７００−６７−６）、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、ＣＡＳ１４８８９３−１０−１）、プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチルまたはＤＭＦ中溶液として、ＣＡＳ６８９５７−９４−８）またはジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノン（ＣＤＩ）と組み合わせて、各場合でトリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基を反応混合物に加えて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いることが可能である。好ましくは、ＴＨＦ中のＴＢＴＵおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを用いる。
【化１１】
2018514539.tif 000012
【０１４３】
置換基Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１４４】
中間体３から出発して、２位置換インダゾール誘導体（中間体４）を製造することができる（合成図式３参照）。このために有用な反応には、置換されていても良いアルキル塩化物、アルキル臭化物、アルキルヨウ化物またはアルキル４−メチルベンゼンスルホネートとの反応などがある。使用されるアルキルハライドまたはアルキル４−メチルベンゼンスルホネートは市販されているか、文献から公知の経路と同様にして製造することができる（アルキル４−メチルベンゼンスルホネートの製造について、１例は、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下での適切なアルコールの４−メチルベンゼンスルホニルクロライドとの反応である。例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  ２００６,  １４,  １２  ４２７７−４２９４参照）。適宜に、アルキル塩化物またはアルキル臭化物を使用する場合、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加えることも可能である。使用される塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化ナトリウムであることができる。反応性アルキルハライドの場合、場合によって、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンを用いることも可能である。有用な溶媒には、例えば、１−メチルピロリジン−２−オン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどがある。適宜に、使用されるアルキルハライドまたはアルキル４−メチルベンゼンスルホネートは、官能基を有することができ、それは事前に保護基によって保護されていても良い（Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ,  ＩＳＢＮ：９７８０４７１６９７５４１も参照）。例えば、１以上のヒドロキシル基を有するアルキルハライドまたはアルキル４−メチルベンゼンスルホネートを用いる場合、これらのヒドロキシル基は、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基または当業者であれば熟知している同様のケイ素含有保護基によって保護しても良い。あるいは、そのヒドロキシル基は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＴＨＰ）基によって、またはアセチル基もしくはベンゾイル基によって保護することもできる。その後、中間体４の合成に続き、または（Ｉ）の合成後に、使用された保護基を外すことができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチルシリル）基を保護基として用いる場合、それは、例えばＴＨＦなどの溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて外すことができる。ＴＨＰ保護基は、例えば、４−メチルベンゼンスルホン酸（適宜に１水和物の形態で）を用いて外すことができる。アセチル基またはベンゾイル基は、水酸化ナトリウム水溶液で処理することで外すことができる。
【０１４５】
適宜に、使用されるアルキルハライドまたはアルキル４−メチルベンゼンスルホネートは、当業者に公知の酸化もしくは還元反応によって変換可能な官能基を含むことができる（例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ参照）。例えば、その官能基がスルフィド基である場合、文献で公知の方法によってそれを酸化してスルホキシドまたはスルホン基とすることができる。スルホキシド基の場合、それを同様に酸化してスルホン基とすることができる。これらの酸化段階については、例えば、３−クロロ過安息香酸（ＣＡＳ９３７−１４−４）（これに関しては、例えば、２−（メチルスルファニル）エチル−１Ｈ−ピラゾール誘導体の２−（メチルスルフィニル）エチル−１Ｈ−ピラゾール誘導体への酸化およびさらなる２−（メチルスルファニル）エチル−１Ｈ−ピラゾール誘導体の２−（メチルスルホニル）エチル−１Ｈ−ピラゾール誘導体への酸化についてのＵＳ２０１０９４０００も参照する。）を用いることができる。使用されるアルキルハライドまたはトシレートがケト基を含む場合、それは、当業者に公知の還元方法によって還元してアルコール基とすることができる（例えば、水素化ホウ素ナトリウムの使用についてはＣｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，  １９８０,  １１３、１９０７−１９２０参照）。これらの酸化または還元段階は、中間体４の合成に続き、または一般式（Ｉ）の化合物の合成後に行うことができる。あるいは、中間体４は、置換されていても良いアルキルアルコール類との中間体３のミツノブ反応によって製造することができる（例えば、Ｋ．  Ｃ．  Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９,  １０９,  ２５５１−２６５１参照）。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＣＡＳ２４４６−８３−５）または文献で言及のさらなるジアゼン誘導体と組み合わせたトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたは１，２−ジフェニルホスフィノエタンなどの各種ホスフィン類を利用することができる（Ｋ．  Ｃ．  Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９,  １０９,  ２５５１−２６５１）。好ましくは、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いる。アルキルアルコールが官能基を有する場合、アルキルハライドとの上記反応の場合のように、公知の保護基戦略（さらなる指針が、Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＩＳＢＮ：９７８０４７１６９７５４１にある）を、そしてアルキルハライドとの上記反応の場合のように、酸化段階もしくは還元段階を、中間体４の合成に続き、または一般式（Ｉ）の化合物の合成後に行うことができる。中間体４から出発して、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキルと定義される（Ｒ２およびＲ３が同一の定義を有する）本発明の一般式（Ｉ）の化合物を、グリニャル反応（例えば、ＥＰ２４８９６６３におけるメチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート誘導体のメチルマグネシウムブロミドとの反応を参照）によって得ることができる。グリニャル反応の場合、アルキルマグネシウムハライドを用いることが可能である。特に好ましくは、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中、またはＴＨＦおよびジエチルエーテルの混合物中のメチルマグネシウムクロライドまたはメチルマグネシウムブロミドである。あるいは、中間体４から出発して、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキルと定義される本発明の一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ２およびＲ３が同一の定義を有する）は、アルキルリチウム試薬との反応（例えば、ＷＯ２００６１１６４１２におけるメチル２−アミノ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート誘導体のイソプロピルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムとの反応を参照）によって得ることができる。中間体４から出発して、適宜にメタノールまたは水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムの混合物を加えたＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムまたはＴＨＦ中の水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって、Ｒ２およびＲ３がＨと定義される本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【化１２】
2018514539.tif 000013
【０１４６】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、一般式（Ｉ）において定義の通りである。
【０１４７】
中間体３から出発して、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキルと定義される（Ｒ２およびＲ３が同じ定義を有する。）中間体５を、グリニャル反応によって得ることができる（例えば、合成図式４参照）。そのためには、ＴＨＦもしくはジエチルエーテル中、またはＴＨＦおよびジエチルエーテルの混合物中、好適なアルキルマグネシウムハライド、例えばメチルマグネシウムクロライドまたはメチルマグネシウムブロミドを用いることができる。
【０１４８】
中間体５から出発して、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキルと定義される（Ｒ２およびＲ３が同じ定義を有する。）化合物（Ｉ）の一部（Ｉ−ａ）を製造することができる。そのためには、合成図式３（中間体３の製造）と同様に、有用な反応は、中間体５の置換されていても良いアルキル塩化物、アルキル臭化物、アルキルヨウ化物またはアルキル４−メチルベンゼンスルホネートとの反応である。合成図式３に記載のものと同様に保護基戦略を用いることが可能である。
【０１４９】
あるいは、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキルと定義される（Ｒ２およびＲ３が同じ定義を有する。）化合物（Ｉ）の一部（Ｉ−ａ）を製造するために、中間体５の置換されていても良いアルキルアルコールとのミツノブ反応（合成図式３と同様）を用いることが可能である。
【０１５０】
式（Ｉ−ａ）の化合物におけるＲ１が好適な官能基を含む場合、次に、合成図式３と同様にして、酸化もしくは還元反応を用いて、さらなる本発明の化合物を製造しても良い。
【化１３】
2018514539.tif 000014
【０１５１】
置換基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義の通りである。Ｒ２およびＲ３は常に同一の定義を有し、両方ともＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１５２】
中間体１から出発して、別法で中間体４を製造することができる（合成図式５参照）。第一に、合成図式３（中間体３からの中間体４の製造）における方法によって、中間体１を中間体６に変換する。
【０１５３】
次に、ニトロ基を還元することで、中間体６を中間体７に変換することができる。例えば、水素雰囲気下にパラジウム／炭素を用いて（例えば、６−イソプロポキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンへの還元についてＷＯ２０１３１７４７４４を参照）、または水およびエタノール中、鉄および塩化アンモニウムを用いることで（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ,  １９５５,  ２４１２−２４１９も参照）、または塩化スズ（ＩＩ）を用いることで（ＣＡＳ７７７２−９９−８）、そのニトロ基を還元することができる。水およびエタノール中での鉄および塩化アンモニウムの使用が好ましい。中間体７からの中間体４の製造は、合成図式２と同様に行うことができる（中間体２からの中間体３の製造）。
【０１５４】
合成図式３について記載のように、合成図式５の場合の保護戦略を用いることも可能である。適宜に、さらに、合成図式３について記載のように、中間体７のための中間体６から出発して、当業者に公知の還元反応のための酸化を行うことも可能である（例えばＳｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ参照）。
【化１４】
2018514539.tif 000015
【０１５５】
置換基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１５６】
本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の実施例化合物の合成
略称および説明
【表１】
2018514539.tif 000016
【０１５７】
塩化ナトリウム溶液という用語は常に、飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。
【０１５８】
中間体および実施例の化学名は、ＡＣＤ／ＬＡＢＳ（バッチバージョン１２．０１．）ソフトウェアを用いて作成した。
【０１５９】
方法
場合により、化合物およびそれらの前駆体および／または中間体は、ＬＣ−ＭＳによって分析した。
【０１６０】
方法Ａ１：ＵＰＬＣ（ＭｅＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＭＳＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、走査範囲１６０−１０００ｍ／ｚ；ＥＬＳＤ。
【０１６１】
方法Ａ２：ＵＰＬＣ（ＭｅＣＮ−ＮＨ３）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％のアンモニア（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＭＳＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、走査範囲１６０−１０００ｍ／ｚ；ＥＬＳＤ。
【０１６２】
方法Ａ３：（ＬＣ−ＭＳ）
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５体積％のギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５体積％のギ酸；勾配：０−１．７分２−９０％Ｂ、１．７−２．０分９０％Ｂ；流量１．２ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：１９０−３９０ｎｍ；ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＯＦ６２３０。
【０１６３】
方法Ａ４：（ＬＣ−ＭＳ）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、５０×２ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５体積％のギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５体積％のギ酸；勾配：０−１．９分１−９９％Ｂ、１．９−２．１分９９％Ｂ；流量１．５ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：０．５μＬ；ＤＡＤ走査：２００−４００ｎｍ。
【０１６４】
場合により、本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物およびそれの前駆体および／または中間体を、下記の分取ＨＰＬＣ方法によって精製した。
【０１６５】
方法Ｐ１：システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  システム：Ｐｕｍｐ  ２５４５、Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７、ＣＦＯ、ＤＡＤ２９９６、ＥＬＳＤ２４２４、ＳＱＤ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−８分１０−１００％Ｂ、８−１０分１００％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：室温；溶液：最大２５０ｍｇ／最大２．５ｍＬ  ＤＭＳＯまたはＤＭＦ；注入：１×２．５ｍＬ；検出：ＤＡＤ走査範囲２１０−４００ｎｍ；ＭＳＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、走査範囲１６０−１０００ｍ／ｚ。
【０１６６】
方法Ｐ２：システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  システム：Ｐｕｍｐ  ２５４、Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７、ＣＦＯ、ＤＡＤ２９９６、ＥＬＳＤ２４２４、ＳＱＤ３１００；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％のアンモニア（３２％）、溶離液Ｂ：メタノール；勾配：０−８分３０−７０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：室温；検出：ＤＡＤ走査範囲２１０−４００ｎｍ；ＭＳＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、走査範囲１６０−１０００ｍ／ｚ；ＥＬＳＤ。
【０１６７】
方法Ｐ３：システム：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ、ポンプ：ＨＤ−５０００、フラクションコレクター：ＬＡＢＯＣＯＬＶａｒｉｏ−４０００、ＵＶ検出器：Ｋｎａｕｅｒ  ＵＶＤ２．１Ｓ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％のアンモニア（２５％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１分１５％Ｂ、１−６．３分１５−５５％Ｂ、６．３−６．４分５５−１００％Ｂ、６．４−７．４分１００％Ｂ；流量：６０ｍＬ／分；温度：室温；溶液：最大２５０ｍｇ／２ｍＬ  ＤＭＳＯ；注入：２×２ｍＬ；検出：ＵＶ２１８ｎｍ；ソフトウェア：ＳＣＰＡ  ＰｒｅｐＣｏｎ５。
【０１６８】
方法Ｐ４：システム：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ、ポンプ：ＨＤ−５０００、フラクションコレクター：ＬＡＢＯＣＯＬＶａｒｉｏ−４０００、ＵＶ検出器：Ｋｎａｕｅｒ  ＵＶＤ２．１Ｓ；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ１８１０μｍ  １２５×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１５分６５−１００％Ｂ；流量：６０ｍＬ／分；温度：室温；溶液：最大２５０ｍｇ／２ｍＬ  ＤＭＳＯ；注入：２×２ｍＬ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；ソフトウェア：ＳＣＰＡ  ＰｒｅｐＣｏｎ５。
【０１６９】
方法Ｐ５：システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ１００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶離液Ａ：二酸化炭素、溶離液Ｂ：エタノール；勾配：定組成２０％Ｂ；流量：８０ｍＬ／分；温度：４０℃；溶液：最大２５０ｍｇ／２ｍＬ  ＤＭＳＯ；注入：５×０．４ｍＬ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０１７０】
方法Ｐ６：システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ  １２００、２×分取ポンプ、ＤＬＡ、ＭＷＤ、Ｇｉｌｓｏｎ：Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ  ２１５；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン、溶離液Ｂ：エタノール；勾配：定組成３０％Ｂ；流量：２５ｍＬ／分；温度：２５℃；溶液：１８７ｍｇ／８ｍＬエタノール／メタノール；注入：８×１．０ｍＬ；検出：ＵＶ２８０ｎｍ。
【０１７１】
方法Ｐ７：システム：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ、ポンプ：ＨＤ−５０００、フラクションコレクター：ＬＡＢＯＣＯＬＶａｒｉｏ−４０００、ＵＶ検出器：Ｋｎａｕｅｒ  ＵＶＤ２．１Ｓ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−３分：６５％Ｂ定組成、３−１３分：６５−１００％Ｂ；流量：６０ｍＬ／分；温度：室温；溶液：最大２５０ｍｇ／２ｍＬ  ＤＭＳＯ；注入：２×２ｍＬ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０１７２】
方法Ｐ８：システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ  １２００、２×分取ポンプ、ＤＬＡ、ＭＷＤ、Ｇｉｌｓｏｎ：Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ  ２１５；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶離液Ａ：エタノール、溶離液Ｂ：メタノール；勾配：定組成５０％Ｂ；流量：２５ｍＬ／分；温度：２５℃；溶液：６００ｍｇ／７ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；注入：１０×０．７ｍＬ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０１７３】
場合により、物質混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７４】
本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物およびそれの前駆体および／または中間体の製造のために、カラムクロマトグラフィー精製（「フラッシュクロマトグラフィー」）を、ＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｅｒａ（登録商標）装置を用いてシリカゲルで行った。それには、Ｂｉｏｔａｇｅからのカートリッジ、例えば各種サイズの「ＳＮＡＰカートリッジ、ＫＰ＿ＳＩＬ」カートリッジおよび各種サイズのＩｎｔｅｒｃｈｉｍからの「Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｓｉｌｉｃａ  ＨＰ  １５ＵＭフラッシュカラム」カートリッジを用いた。
【０１７５】
原料
中間体Ｖ２−１
メチル６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
【化１５】
2018514539.tif 000017
【０１７６】
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（ＣＡＳ６３８２１８−７８−７）２．００ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍＬおよびＤＭＳＯ  ２０ｍＬに溶かした。その後、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン２５０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１３０ｍｇおよびトリエチルアミン３ｍＬを加えた。反応混合物を、室温で一酸化炭素で３回パージし、１３バール一酸化炭素雰囲気下に３０分間撹拌した。真空とすることで一酸化炭素雰囲気を除去し、混合物を１４バール一酸化炭素雰囲気下に１００℃で２４時間撹拌した。オートクレーブを除圧し、水を反応混合物に加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。これによって、粗生成物１．６０ｇを得た。
【０１７７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝０．７６分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量１９５．００。
【０１７８】
中間体Ｖ３−１
カリウム６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
【化１６】
2018514539.tif 000018
【０１７９】
最初に、中間体０−１の粗生成物１．６０ｇをメタノール１５ｍＬに入れ、水酸化カリウム０．７４ｇを加え、混合物を５０℃で１６．５時間撹拌した。濃縮後、これによって固体２．１ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１８０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝０．４７分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量１８１．００。
【０１８１】
中間体１−１
メチル５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化１７】
2018514539.tif 000019
【０１８２】
ＣＰＧ撹拌機、滴下漏斗および内部温度計を取り付けた三頸フラスコ中、メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ＣＡＳ番号：１７０４８７−４０−８）４．６０ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）を硫酸（９６％）１２０ｍＬに溶かし、冷却して−１５℃とした。１５分間かけて、事前に調製・冷却してあった硝化酸（９６％硫酸１０ｍＬ／６５％硝酸５ｍＬ）を、この溶液に滴下した。滴下終了後、混合物をさらに１時間（内部温度−１３℃）撹拌した。反応混合物を氷に加え、生成した沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、５０℃で減圧下に乾燥キャビネット中で乾燥させた。標題化合物５．４９ｇを得た。
【０１８３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝０．７５分。
【０１８４】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、１３．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１８６】
中間体２−１
メチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化１８】
2018514539.tif 000020
【０１８７】
メチル５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体１−１）４．４０ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）をメタノール２３６ｍＬに溶かし、標準水素圧下に２５℃で３時間にわたりパラジウム／活性炭１．０６ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。標題化合物３．５３ｇを得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８５（ｓ、３Ｈ）６．０１（ｓ、２Ｈ）６．９８（ｓ、１Ｈ）７．７９−７．９１（ｍ、１Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）１２．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１８９】
中間体３−１
メチル５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化１９】
2018514539.tif 000021
【０１９０】
最初に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸４．９５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４５ｍＬに入れた。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート９．０７ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン４．９２ｍＬ（２８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、メチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体２−１）４．５０ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、膜フィルターで吸引濾過し、ＴＨＦおよび水で洗浄し、乾燥キャビネット中で終夜乾燥させた。標題化合物７．６０ｇを得た。
【０１９１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．１６分。
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．９７（ｓ、３Ｈ）、８．１３−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３３−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．４５−８．５１（ｍ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、１２．５７（ｓ、１Ｈ）、１３．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０１９４】
中間体３−２
メチル５−（｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化２０】
2018514539.tif 000022
【０１９５】
最初に、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸２．８５ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ３０ｍＬに入れた。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート６．０５ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン３．３ｍＬを加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、メチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート３．００ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水と混合し、沈殿を吸引濾過し、水およびジクロロメタンで繰り返し洗浄した。これによって、標題化合物１．５３ｇ（理論値の２７％）を得た。濾液の相を分離し、有機相を濃縮し、少量のジクロロメタンと混合し、超音波浴で懸濁させ、沈殿を吸引濾過した。これによって、さらなる．標題化合物１．０３ｇをさらに得た。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（第１の生成物分画、３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．９９（ｓ、３Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．２１−８．４０（ｍ、４Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、１２．５３（ｓ、１Ｈ）、１３．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０１９７】
中間体３−３
メチル５−（｛［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化２１】
2018514539.tif 000023
【０１９８】
最初に、カリウム６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（中間体Ｖ３−１）２．１０ｇをＴＨＦ  １５ｍＬに入れた。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート３．６９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２．００ｍＬを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、メチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体２−１）１．８３ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルと混合し、不溶固体を濾去し、濾液の相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。溶媒を除去した後、標題化合物１．５６ｇを黄色泡状物として得た。
【０１９９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．００分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ  Ｓｍｏｏｔｈ）、実測質量３５４．００。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６３（ｓ、６Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．０３−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ），８．２９（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、１２．７９（ｓ、１Ｈ）、１３．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２０１】
中間体４−１
メチル２−（オキセタン−３−イルメチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化２２】
2018514539.tif 000024
【０２０２】
メチル５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体３−１）１．００ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム１．１０ｍｇ（７．９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム２２１ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。３−ブロモメチルオキセタン６０３ｍｇ（３．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これによって、標題化合物２６０ｍｇを得た。
【０２０３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．２４分。
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．４９（ｔ、２Ｈ）、４．６８（ｄｄ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．５５−８．５８（ｍ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、１２．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０２０６】
中間体４−２
メチル２−（２−メトキシエチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化２３】
2018514539.tif 000025
【０２０７】
メチル５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体３−１）１．００ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５ｍＬに溶かし、２−ブロモエチルメチルエーテル３８７μＬ（４．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．１４ｇ（８．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム２２８ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これによって、標題化合物１２ｍｇを得た。
【０２０８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．２４分。
【０２０９】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｔ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．５１（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、１２．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０２１１】
中間体４−３
メチル２−（３−メトキシプロピル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化２４】
2018514539.tif 000026
【０２１２】
メチル５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体３−１）１．００ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５ｍＬに溶かし、１−ブロモ−３−メトキシプロパン４６０μＬ（４．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．１４ｇ（８．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム２２８ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を２５℃で７２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これによって、標題化合物２８ｍｇを得た。
【０２１３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．２９分。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１７（５重線、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．５３（ｔ、２Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４５−８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、１２．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２１６】
中間体４−４
メチル２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
製造方法１
【化２５】
2018514539.tif 000027
【０２１７】
最初に、メチル５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体３−１）９３０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．０６ｇおよびヨウ化カリウム２１２ｍｇをＤＭＦ  ９ｍＬに入れ、混合物を１５分間撹拌した。次に、４−ブロモ−２−メチルブタン−２−オール０．６２ｍＬを加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）によって、標題化合物４２４ｇを得た。
【０２１８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．２１分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４５０．００。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１６（ｓ、６Ｈ）２．０２−２．１１（ｍ、２Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）４．５１−４．６０（ｍ、３Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．４５（ｓ、２Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝０．７６Ｈｚ、１Ｈ）９．０５（ｓ、１Ｈ）１２．５２（ｓ、１Ｈ）。
【０２２０】
製造方法２
メチル５−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体７−１）１．９５ｇ（７．０３ｍｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ  ３０ｍＬに入れた。６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸１．４５ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート２．７１ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン１．４７ｍＬ（８．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２０．５時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離した。これによって、標題化合物２．７９ｇを得た。
【０２２１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．２３分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４５０．００。
【０２２２】
中間体４−５
メチル２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化２６】
2018514539.tif 000028
【０２２３】
最初に、メチル５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体３−１）１．００ｇ（２．６６ｍｍｏｌ、９７％）をＤＭＦ  ５０ｍＬに入れ、撹拌しながら炭酸カリウム１．１０ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム２２１ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン８５７μＬ（３．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これによって、標題化合物４００ｍｇを得た。
【０２２４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．５８分。
【０２２５】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−０．１８−−０．１３（ｍ、６Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、２Ｈ）、８．１５−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．５２（ｍ、３Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、１２．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０２２７】
中間体４−６
メチル２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化２７】
2018514539.tif 000029
【０２２８】
中間体４−５と同様にして、メチル５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体７−１）１．００ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １０ｍＬに溶かした。炭酸カリウム１．１４ｇ（８．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム２２８ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン１．０４ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる残留物の精製によって、標題化合物４２８ｍｇを得た。
【０２２９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．６３分。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−０．０２−０．０６（ｍ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、２．１４（５重線、２Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｔ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．４９−８．５３（ｍ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０２３２】
中間体４−７
メチル５−（｛［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化２８】
2018514539.tif 000030
【０２３３】
メチル５−（｛［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体３−３）３００ｍｇを最初に、ＤＭＦ  ４．５ｍＬに入れた。１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン２８７ｍｇおよび炭酸カリウム３３３ｍｇを加え、混合物を１００℃で２３時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合物を濃縮し、生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物７２ｍｇを得た。
【０２３４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．２６分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４６４．１７。
【０２３５】
中間体４−８
メチル５−｛［（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化２９】
2018514539.tif 000031
【０２３６】
メチル５−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体７−１）１９５ｍｇを、中間体４−４（製造方法２）と同様に５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸７８ｍｇと１９．５時間以内で反応させた。同様の水系後処理後に粗生成物２２８ｍｇを得た。
【０２３７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．２０分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４１４．００。
【０２３８】
中間体４−９
メチル２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化３０】
2018514539.tif 000032
【０２３９】
メチル５−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体７−１）１９５ｍｇを、中間体４−４の製造（製造方法２）と同様に６−メチルピリジン−２−カルボン酸７０ｍｇと１９．５時間以内で反応させた。同様の水系後処理後に、粗生成物としての標題化合物２７８ｍｇを得た。
【０２４０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．１４分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量３９６．００。
【０２４１】
中間体４−１０
メチル２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化３１】
2018514539.tif 000033
【０２４２】
メチル５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体７−１）２５０ｍｇ、３−ブロモプロピル２，２，２−トリフルオロエチルエーテル１９３ｍｇ、炭酸カリウム２４２ｍｇおよびヨウ化カリウム１４５ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で２０時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物５２ｍｇを得た。
【０２４３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．３９分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量５０４．１２。
【０２４４】
中間体５−１
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３２】
2018514539.tif 000034
【０２４５】
メチル５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体３−１）１．５０ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を氷水冷却浴で冷却し、それに３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液６．９ｍＬ（５当量）を注意深く加えた。混合物を氷浴で冷却しながら１時間および室温で１９．５時間撹拌した。追加の２当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を加え、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これによって、標題化合物７６３ｍｇを得た。
【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６３（ｓ、６Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、１２．３２（ｓ、１Ｈ）、１２．９７（ｓ、１Ｈ）。
【０２４７】
中間体５−２
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３３】
2018514539.tif 000035
【０２４８】
中間体５−１の製造と同様にして、ＴＨＦ  １０ｍＬ中のメチル５−（｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体３−２）２．４０ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）を３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液３回（６．９ｍＬ、次に室温で４５分間撹拌；１１．６ｍＬ、次に室温で２時間撹拌；６．９ｍＬ、次に室温で２時間撹拌）と反応させた。中間体５−１についてと同様の後処理後に、粗生成物２．３９ｇを得て、それをそれ以上精製せずにさらに用いた。
【０２４９】
中間体６−１
メチル２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化３４】
2018514539.tif 000036
【０２５０】
最初に、メチル５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体１−１）５．００ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ４０ｍＬに入れた。４−ブロモ−２−メチルブタン−２−オール５．６５ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９．３７ｇ（６７．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム５．６３ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２０時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。得られた固体をジエチルエーテルとともに撹拌することで抽出し、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これによって、標題化合物２．４９ｇを得た。
【０２５１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝０．９３分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量３０７．００。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１５（ｓ、６Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．６５（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０２５３】
中間体７−１
メチル５−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化３５】
2018514539.tif 000037
【０２５４】
鉄４．５３ｇおよび塩化アンモニウム２１７ｍｇを、エタノール  ３０ｍＬおよび水１０ｍＬ中のメチル２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体６−１）２．４９ｇ（８．１０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を９０℃で２１．５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、エタノールで３回洗浄し、濾液を濃縮し、残留物を水と混合した。酢酸エチルによる抽出を３回行った（相分離を改善するため、塩化ナトリウム溶液を加えた。）。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。これによって、標題化合物１．９５ｇ（理論値の８５％）を得た。
【０２５５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝０．６７分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量２７７．００。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１４（ｓ、６Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．３９−４．５１（ｍ、３Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０２５７】
作業例
実施例１
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６】
2018514539.tif 000038
【０２５８】
メチル２−（２−メトキシエチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−２）７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５００μＬに溶かし、１ＭメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液８８７μＬ（０．８９ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２５℃で６０分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍＬを注意深く加え、混合物を濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ  ３ｍＬに溶かし、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有分画を凍結乾燥した。これによって、標題化合物２０ｍｇを得た。
【０２５９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．０８分。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６２（ｓ、６Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．４２−８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０２６２】
実施例２
Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７】
2018514539.tif 000039
【０２６３】
水素化リチウムアルミニウム１３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １ｍＬに懸濁させ、混合物を冷却して０℃とした。ＴＨＦ  ５００μＬに溶かしたメチル２−（２−メトキシエチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−２）７５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２５℃で６０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮し、真空乾燥した。これによって、標題化合物３６ｍｇを得た。
【０２６４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝０．９７分。
【０２６５】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６２（ｓ、６Ｈ）、３．８６（ｑ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ）、４．９５（ｔ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０２６７】
実施例３
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３８】
2018514539.tif 000040
【０２６８】
メチル２−（３−メトキシプロピル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−３）７５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５００μＬに溶かし、１ＭメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液８５９μＬ（０．８６ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２５℃で６０分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液１ｍＬを注意深く加え、混合物を濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ  ３ｍＬに溶かし、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有分画を凍結乾燥した。これによって、標題化合物２５ｍｇを得た。
【０２６９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．１３分。
【０２７０】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６２（ｓ、６Ｈ）、２．１４（５重線、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．３２（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．３１−８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．４３−８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０２７２】
実施例４
Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３９】
2018514539.tif 000041
【０２７３】
水素化リチウムアルミニウム１３ｍｇをＴＨＦに懸濁させ、混合物を冷却して０℃とした。ＴＨＦ中のメチル２−（３−メトキシプロピル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−３）７５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３０分以内で室温とした。混合物を水で希釈し、濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１４（５重線、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｔ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、２Ｈ）、５．７７（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．３２−８．４８（ｍ、３Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０２７５】
実施例５
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
段階Ａ：
の製造Ｎ−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４０】
2018514539.tif 000042
【０２７６】
メチル２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−５）１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １ｍＬに溶かし、１ＭメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液６６９μＬ（０．６７ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２５℃で６０分間撹拌した。追加の１ＭメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液２８７μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍＬを注意深く加え、混合物を濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、真空乾燥した。これによって、Ｎ−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド５０ｍｇを得た。
【０２７７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．５１分。
【０２７８】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−０．１７−−０．０９（ｍ、６Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、４．４７（ｔ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、１２．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０２８０】
段階Ｂ：
【化４１】
2018514539.tif 000043
【０２８１】
Ｎ−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド５０ｍｇ（９６μｍｏｌ）をＴＨＦ  １．０ｍＬに溶かし、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液１４４μＬ（０．１４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。これによって、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例５）３６ｍｇを得た。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．６２（ｓ、６Ｈ）、３．８６（ｑ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ）、４．９５（ｔ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０２８３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝０．９７分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４０８．００．
実施例６
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
段階Ａ：
Ｎ−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【化４２】
2018514539.tif 000044
【０２８４】
メチル２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−６）５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５００ｍＬに溶かし、１ＭメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液３２６μＬ（０．３３ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２５℃で６０分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍＬを注意深く加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を疎水性フィルターによって濾過し、濃縮し、真空乾燥した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｎ−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド４０ｍｇを得た。
【０２８５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．５８分。
【０２８６】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０２−０．０５（ｍ、６Ｈ）、０．８４−０．９１（ｍ、９Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３３−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１２．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０２８８】
段階Ｂ：
【化４３】
2018514539.tif 000045
【０２８９】
Ｎ−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド３７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５００μＬに溶かし、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液２０７μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製後、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例６）１０ｍｇを得た。
【０２９０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．００分。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６２（ｓ、６Ｈ）、２．００−２．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．２８−８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．４１−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１２．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２９３】
実施例７
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
段階Ａ：
Ｎ−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４４】
2018514539.tif 000046
【０２９４】
メチル２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−５）１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １ｍＬに溶かし、２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液１９１μＬ（０．３８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム１４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびメタノール５００μＬを加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム１４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。水を注意深く加え、混合物を濃縮した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ  ２ｍＬに取り、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、Ｎ−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド３０ｍｇを得た。
【０２９５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．４４分。
【０２９６】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−０．１６−−０．１２（ｍ、６Ｈ）、０．７５−０．７９（ｍ、９Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、２Ｈ）、５．７５−５．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０２９８】
段階Ｂ：
【化４５】
2018514539.tif 000047
【０２９９】
Ｎ−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド３３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １ｍＬに溶かし、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液１００μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮し、真空乾燥した。Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例７）２５ｍｇを得た。
【０３００】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝０．８７分。
【０３０１】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８７（ｑ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、２Ｈ）、４．９８（ｔ、１Ｈ）、５．７０−５．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．４３−８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０３０３】
実施例８
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４６】
2018514539.tif 000048
【０３０４】
メチル２−（オキセタン−３−イルメチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−１）５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５００μＬに溶かし、１ＭメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液５７６μＬ（０．５８ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２５℃で６０分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを注意深く加え、混合物を濃縮した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ  ２．０ｍＬに溶かし、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有分画を凍結乾燥した。これによって、標題化合物３０ｍｇを得た。
【０３０５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．０３分。
【０３０６】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６２（ｓ、６Ｈ）、３．４５−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、２Ｈ）、４．６６（ｄｄ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．３３−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．４２−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０３０８】
実施例９
Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４７】
2018514539.tif 000049
【０３０９】
メチル２−（オキセタン−３−イルメチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−１）７５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノールの混合物（１：１）１ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で６０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水と混合した。懸濁液を１５分間高撹拌し、固体を吸引濾過し、水で２回およびジエチルエーテルで２回洗浄し、真空乾燥した。これによって、標題化合物４８ｍｇを得た。
【０３１０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝０．９４分。
【０３１１】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、２Ｈ）、４．６１−４．７７（ｍ、６Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３−８．４９（ｍ、３Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０３１３】
実施例１０
Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４８】
2018514539.tif 000050
【０３１４】
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（中間体５−１）５００ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５６９ｍｇおよびヨウ化カリウム１１４ｍｇのＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を、室温で１５分間撹拌した。１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン４１４ｍｇを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。ジエチルエーテルと撹拌することで生成物分画を抽出することで、標題化合物５９ｍｇを得た。
【０３１５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．０２分。
【０３１６】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６３（ｓ、６Ｈ）、２．２６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．３３−８．４８（ｍ、３Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、１２．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０３１８】
実施例１１
Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４９】
2018514539.tif 000051
【０３１９】
製造方法１
メチル２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−４）７０５ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ  １０ｍＬに入れ、氷−水冷却浴で冷却した。３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中溶液）２．６ｍＬ（５．０当量）を加え、混合物を氷浴で冷却しながら１時間および室温で４．５時間撹拌した。追加の１当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を加え、混合物を室温で２０．５時間撹拌した。再度追加の１当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を加え、混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。これによって、残留物７９０ｍｇを得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物２３４ｍｇおよび生成物分画１６４ｍｇを得て、それをジエチルエーテルとともに撹拌することで抽出した。吸引濾過およびそれに続く乾燥後に、さらなる標題化合物１４６ｍｇを得た。
【０３２０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．１０分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４５０．００。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１４（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、１．９９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．５５（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２−８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．４１−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、１２．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０３２２】
製造方法２
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（中間体５−１）５００ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５６９ｍｇおよびヨウ化カリウム１１４ｍｇのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で１５分間撹拌した。４−ブロモ−２−メチルブタン−２−オール３４４ｍｇ（１．５当量）を加え、混合物を加熱して１００℃として２時間経過させた。追加の０．５当量の４−ブロモ−２−メチルブタン−２−オールを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これによって、生成物分画１００ｍｇを得て、それをジエチルエーテルとともに撹拌することで抽出した。脱水後、標題化合物６０ｍｇを得た。
【０３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１４（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、１．９９−２．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．５２（ｍ、３Ｈ）５．９４（ｓ、１Ｈ）７．５７（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄｄ、１Ｈ）８．３３−８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．４２−８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１２．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０３２４】
実施例１２
Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５０】
2018514539.tif 000052
【０３２５】
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（中間体５−１）１６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム１８２ｍおよびヨウ化カリウム３６ｍｇとともにＤＭＦ  １．０ｍＬに懸濁させ、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、２−ブロモエチルメチルスルホン１２３ｍｇを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる残留物の精製によって、標題化合物２０ｍｇを得た。
【０３２６】
ＵＰＬＣ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．０１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６３（ｓ、６Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ）、４．８６（ｔ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．４１−８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、１２．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０３２７】
実施例１３
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５１】
2018514539.tif 000053
【０３２８】
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（中間体５−２の粗生成物）２５０ｍｇ、ヨウ化カリウム１４４ｍｇおよび炭酸カリウム２３９ｍｇのＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を室温で１５分間撹拌した。４−ブロモ−２−メチルブタン−２−オール１４５ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３時間撹拌し、追加の４−ブロモ−２−メチルブタン−２−オール９６ｍｇを加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製を行った。これによって、標題化合物６１ｍｇを得た。
【０３２９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．００分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４３２．００。
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１４（ｓ、６Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．５５（ｍ、３Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９４−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．２４−８．３８（ｍ、３Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１２．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０３３１】
実施例１４
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化５２】
2018514539.tif 000054
【０３３２】
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（中間体５−２の粗生成物）２５０ｍｇ、ヨウ化カリウム１４４ｍｇおよび炭酸カリウム２３９ｍｇのＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を室温で１５分間撹拌した。２−ブロモエチルメチルスルホン１６２ｍｇを加え、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。水を加え、混合物をで２回抽出し酢酸エチルおよび抽出液をで洗浄し飽和塩化ナトリウム水溶液、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物分画をさらにシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これによって、標題化合物４０ｍｇを得た。
【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６５（ｓ、６Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、８．２５−８．３６（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、１２．５２（ｓ、１Ｈ）。
【０３３４】
実施例１５
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
段階Ａ：
Ｎ−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【化５３】
2018514539.tif 000055
【０３３５】
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（中間体５−２）２５０ｍｇ、ヨウ化カリウム４８ｍｇおよび炭酸カリウム２３９ｍｇのＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を室温で１５分間撹拌した。（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン２１９ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。１当量の（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これによって、標題化合物９２ｍｇを得た。
【０３３６】
段階Ｂ：
【化５４】
2018514539.tif 000056
【０３３７】
実施例６段階Ｂの製造と同様にして、Ｎ−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド９２ｍｇを、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液０．５３ｍＬと１時間以内で反応させた。実施例６と同様の水系後処理および分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物４６ｍｇを得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝０．９２分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４０４．００。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６４（ｓ、６Ｈ）、２．０５（５重線、２Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．２５−８．３６（ｍ、３Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、１２．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０３３９】
実施例１６
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５５】
2018514539.tif 000057
【０３４０】
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（中間体５−１）２１０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン０．１１ｍＬおよび炭酸カリウム２３９ｍｇと混合し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物１９ｍｇを得た。
【０３４１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．２７分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４７４．１５。
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６２（ｓ、６Ｈ）、２．１０−２．３３（ｍ）、４．４９（ｔ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．４１（ｍ、２Ｈ）、８．４１−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１２．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０３４３】
実施例１７
Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５６】
2018514539.tif 000058
【０３４４】
最初に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（中間体５−１）１５０ｍｇをＴＨＦ  ２ｍＬに入れた。３−（トリフルオロメトキシ）プロパン−１−オール５８ｍｇ、トリフェニルホスフィン１３１ｍｇおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、ＣＡＳ２４４６−８３−５）７１μＬを加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）０．８３ｍＬを加え、混合物を４０℃で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物１６ｍｇを粗生成物として得た。
【０３４５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．２６分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４９０．１４。
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）：δ［ｐｐｍ］＝１．６１（ｓ、６Ｈ）、１．８４（ｄ、１Ｈ）、２．３２（５重線、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．３１−８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１２．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０３４７】
実施例１８
Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５７】
2018514539.tif 000059
【０３４８】
実施例１１（製造方法１）の製造と同様にして、メチル２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−１０）５２ｍｇのＴＨＦ（３ｍＬ）を３Ｍマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液２×１７１ミクロリットルと反応させた。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１２ｍｇを得た。
【０３４９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１．２５分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量５０４．１６。
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６３（ｓ、６Ｈ）、２．２０（５重線、２Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ），４．０５（ｑ、２Ｈ）、４．４７（ｔ、２Ｈ），５．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０３５１】
実施例１９
５−フルオロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化５８】
2018514539.tif 000060
【０３５２】
最初に、メチル５−｛［（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−８）２２８ｍｇをＴＨＦ  ４．５ｍＬに入れ、氷冷浴で冷却した。３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中溶液）０．６３ｍＬを加え、混合物を氷浴で冷却しながら２時間および室温で２１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物８２ｍｇを得た。
【０３５３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．０３分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４１４．２１。
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１３（ｓ、６Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５９（ｍ、３Ｈ）、４．４２−４．５０（ｍ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、１２．３３（ｓ、１Ｈ）。
【０３５５】
実施例２０
Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化５９】
2018514539.tif 000061
【０３５６】
最初に、メチル２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−９）２７８ｍｇをＴＨＦ  ５．０ｍＬに入れ、氷冷浴で冷却した。３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中溶液）０．９７ｍＬを加え、混合物を氷浴で冷却しながら２時間および室温で２０．５時間撹拌した。追加の３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液０．４８ｍＬを加え、混合物を室温で６７時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物１１１ｍｇを得た。
【０３５７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝０．９７分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量３９６．２２。
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１５（ｓ、６Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、４．４１−４．５９（ｍ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、１２．３９（ｓ、１Ｈ）。
【０３５９】
実施例２１
６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化６０】
2018514539.tif 000062
【０３６０】
メチル５−（｛［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（中間体４−７）７２ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を氷／水冷却浴で冷却した。３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液０．２６ｍＬを加え、混合物を２時間、次に室温で２０時間撹拌した。追加の１当量の３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって、標題化合物２２ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
【０３６１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝１．１５分（ＵＶ検出器：ＴＩＣ）、実測質量４６４．２０。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６（ｓ、６Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、２．０７−２．３４（ｍ、４Ｈ）、４．４９（ｔ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、７．９９−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、１２．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０３６３】
生理的効力の評価
ＩＲＡＫ４キナーゼアッセイ
本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の本発明の物質のＩＲＡＫ４阻害活性を、下記に記載のＩｒａｋ４  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ（ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）で測定した。
【０３６４】
バキュロウィルス感染昆虫細胞（Ｈｉ５、ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した細胞系、カタログ番号Ｂ８５５−０２）で発現され、アフィニティクロマトグラフィーによって精製したＮ末端ＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）およびヒトＩｒａｋ４からの組み換え融合タンパク質を酵素として用いた。キナーゼ反応に用いられる基質を、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ  ＧｍｂＨ（Ｂｅｒｌｉｎ−Ｂｕｃｈ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＫＫＡＲＦＳＲＦＡＧＳＳＰＳＱＡＳＦＡＥＰＧ（アミド型でのＣ末端）であった。
【０３６５】
そのアッセイのために、２０μＭから０．０７３ｎＭの範囲の１１の異なる濃度を、２ｍＭの被験物質のＤＭＳＯ中溶液から調製した。個々の溶液５０ｎＬを黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、Ｉｒａｋ４のアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオトレイトール、３０μＭ活性化オルトバナジウム酸ナトリウム、０．１％（重量／体積）のウシγ−グロブリン（ＢＧＧ）０．０４％（体積比）ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、混合物を１５分間インキュベートして、その物質を酵素に前結合させてキナーゼ反応に供した。次に、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１．６７ｍＭ＝アッセイ容量５μＬ中の最終濃度：１ｍＭ）およびペプチド基質（０．８３μＭ＝アッセイ体積５μＬ中最終濃度：０．５μＭ）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで、そのキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を反応時間４５分間にわたり２２℃でインキュベートした。Ｉｒａｋ４の濃度を調節して、個々の酵素活性とし、アッセイを直線範囲で実施するように設定した。代表的濃度は、約０．２ｎＭのレベルであった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［０．１μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ；フランス、カタログ番号６１０ＳＡＸＬＧ）］および１．５ｎＭ抗ホスホセリン抗体［Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，  ″ＳＴＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ″、カタログ番号３５−００２］および０．６ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウス−ＩｇＧ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７；あるいは、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウム・クリプレート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることが可能である。）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．４％［重量／体積］ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］の２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中溶液）中溶液５μＬを加えることで、反応を停止した。
【０３６６】
得られた混合物２２℃で１時間をインキュベートして、ビオチン化リン酸化基質および検出試薬の複合体形成できるようにした。次に、ユーロピウムキレート標識抗マウスＩｇＧ抗体からのストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー転移を測定することで、リン酸化基質の量を評価した。そのために、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）における３５０ｎｍでの励起後に、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量の尺度として得た。得られたデータを正規化した（試験物質なしでの酵素反応＝０％阻害；酵素なしでの他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。代表的には、２０μＭから０．０７３ｎＭの範囲の１１の異なる濃度（２０μＭ、５．７μＭ、１．６μＭ、０．４７μＭ、０．１３μＭ、３８ｎＭ、１１ｎＭ、３．１ｎＭ、０．８９ｎＭ、０．２５ｎＭおよび０．０７３ｎＭ）で同じマイクロタイタープレートで試験物質を調べた。連続希釈によって、連続希釈液をアッセイ前に調製した（１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭから７．３ｎＭ）。４パラメータ適合を用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【０３６７】
表１：ＩＲＡＫ４キナーゼアッセイでの本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の実施例化合物のＩＣ５０値
【表２】
2018514539.tif 000063
【０３６８】
ＴＨＰ−１細胞でのＴＮＦ−α分泌
この試験を用いて、ＴＨＰ−１細胞（ヒト単球性急性白血病細胞系）におけるＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子α）の分泌を阻害する能力について、物質を調べることができる。ＴＮＦ−αは、炎症プロセスに関与するサイトカインである。この試験では、細菌リポ多糖（ＬＰＳ）とのインキュベーションによって、ＴＮＦ−α分泌を誘発する。
【０３６９】
ＴＨＰ−１細胞を、連続懸濁液細胞培地［ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）１０％（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１００８２−１４７）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、カタログ番号１５１４０−１１４）を補充したＬ−Ｇｌｕｔａｍａｘを含むＲＰＭＩ  １４６０培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号６１８７０−０４４）］中に維持し、細胞濃度１×１０６細胞／ｍＬを超えないようにすべきである。そのアッセイは、細胞培地（ＦＣＳ１０％を補充したＬ−Ｇｌｕｔａｍａｘを含むＲＰＭＩ  １４６０培地）中で行う。
【０３７０】
各場合で、ウェル当たり細胞懸濁液（細胞４０００個に相当）２から２．５μＬを、それぞれ物質４０から５０ｎＬを１００％ＤＭＳＯに溶かしておいた３８４ウェル試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４０７６）に分配した。ここで、各場合で、２０μＭから０．０７３ｎＭの範囲の１０の異なる濃度を、各物質について用いた。細胞を、室温で１５分間インキュベートした。次に、細胞培地に溶かした０．１μｇ／ｍＬ  ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）０５５：Ｂ５、カタログ番号Ｌ５４１８）（最終濃度０．０５μｇ／ｍＬ）２から２．５μＬを各ウェルに分注した。中性対照として、細胞を０．０５μｇ／ｍＬ  ＬＰＳおよび１％ＤＭＳＯで、そして阻害剤対照として、１％ＤＭＳＯで１回のみ処理した。
【０３７１】
プレートを８０ｇで３０秒間遠心し、３７℃、５％ＣＯ２および９５％大気湿度で１７時間インキュベートした。ＴＮＦ−αの量を、ＴＮＦ−α  ＨＴＲＦ検出キット（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＴＮＦＰＥＢ／Ｃ）を用いて求めた。このために、各場合で、製造者の説明書に従って再生緩衝液に溶かした抗ＴＮＦ−α−ＸＬ６６５複合体および抗−ＴＮＦ−α−クリプテート複合体からなる検出溶液２μＬをＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）試験用に加えた。その添加後、混合物を室温で３時間または４℃で終夜インキュベートした。次に、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒなどのＨＴＲＦ使用可能測定装置を用いて、６２０／６６５ｎｍでシグナルの読み取りを行った。
【０３７２】
物質の活性は、パーセントでの天然対照と阻害剤対照の間の比として表される。ＩＣ５０値は、４パラメータ適合を用いて計算した。
【０３７３】
表２：ＴＨＰ−１細胞でのＴＮＦ−αの分泌に関する例示化合物のＩＣ５０値
【表３】
2018514539.tif 000064
【０３７４】
ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）でのイン・ビトロＬＰＳ（リポ多糖）誘発サイトカイン産生
ヒトＰＢＭＣでの誘発サイトカイン産生に対する本発明の組み合わせの構成要素としての一般式（Ｉ）の化合物の効果を調べた。ここで、ＩＲＡＫ４介在シグナル伝達経路の活性化を生じるＬＰＳ、ＴＬＲ４リガンドによってサイトカイン産生が誘発された。
【０３７５】
抗凝固ヒト全血からヒトＰＢＭＣを得た。このためには、最初に、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、カタログ番号Ｌ６１１５）１５ｍＬをＬｅｕｃｏｓｅｐ管に入れ、ヒト血液２０ｍＬを加えた。血液を室温で８００ｇで１５分間遠心した後、血小板を含む血漿を除去し、廃棄した。ＰＢＭＣを遠心管に移し入れ、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４１９０）を入れた。細胞懸濁液を室温で２５０ｇで１０分間遠心し、上清を廃棄した。ＰＢＭＣを完全培地（ＲＰＭＩ  １６４０、Ｌ−グルタミン非含有（ＰＡＡ、カタログ番号Ｅ１５−０３９）、１０％ＦＣＳ；５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＰＡＡ、カタログ番号Ｐ１１−０１０）および１％Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ７５１３））に再懸濁させた。
【０３７６】
そのアッセイは完全培地でも行った。ＰＢＭＣを細胞密度２．５×１０５細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播いた。化合物について、一定体積の１００％ＤＭＳＯで連続希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度が０．４％ＤＭＳＯとなるように１０μＭから３ｎＭの範囲の８の異なる濃度でアッセイに用いた。実際の刺激に先だって、細胞をそれで３０分間前インキュベートした。サイトカイン分泌を誘発するため、細胞を、２４時間にわたり０．１μｇ／ｍＬ  ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）０１２８：Ｂ１２、カタログ番号Ｌ２８８７）で刺激した。製造者説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７１（Ｇ７５５／Ｇ７５６Ａ））を用いて、細胞生存率を求めた。製造者説明書に従ってＨｕｍａｎ  ＰｒｏＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ９−Ｐｌｅｘ組織培養キット（ＭＳＤ、カタログ番号Ｋ１５００７Ｂ）を用いて、細胞培養上清中の分泌ＴＮＦ−αの量を求めた。例として、活性≦１μＭの実施例化合物１１および実施例化合物１２がある。
【０３７７】
イン・ビボＢ細胞リンパ腫関連異種移植モデル
本発明の組み合わせの構成要素としての一般式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を、マウス異種移植モデルで調べた。このために、雌Ｃ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤマウスを、ヒトＢ細胞リンパ腫、例えばＴＭＤ−８の腫瘍細胞系を皮下的に移植した。平均腫瘍サイズ２０から３０ｍｍ２で、単独療法治療または標準的なイブルチニブ治療と組み合わせた治療を開始し、そのそれぞれを経口投与した。これは、動物の無作為化によって始めた。未処置対照群が面積≦１５０ｍｍ２の腫瘍を有したらすぐに、治療を終了した。腫瘍サイズおよび体重を３週間にわたり週１回測定した。体重変化が、治療関連毒性の尺度であった（＞１０％＝重篤、回復まで治療停止、＞２０％＝有毒、終了）。腫瘍面積を電子キャリパーゲージによって検出した［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）］。抗腫瘍効力は、治療−対照の腫瘍面積比［第Ｘ日での治療群の腫瘍面積／第Ｘ日での対照群の腫瘍面積］と定義した。０．５より大きいＴ／Ｃを有する化合物を活性（有効）と定義した。一元配置ＡＮＯＶＡおよび対間（ｐａｉｒ−ｂｙ−ｐａｉｒ）比較解析（ダネット検定）による対照群との比較を用いて、統計解析を行った。
【０３７８】
図１は、ヒトＴＭＤ−８  ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ腫瘍の治療における、単独療法およびイブルチニブと組み合わせた実施例化合物１１の効力を示す図である。第０日に、雌Ｃ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤマウスにＴＭＤ−８腫瘍細胞を皮下移植した。第１５日に、腫瘍面積約２６ｍｍ２で治療を開始した。実施例化合物１１を、１日用量４０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。同様に、イブルチニブを１日用量１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。腫瘍面積を求めることで腫瘍増殖を評価し（図１、上図Ａ参照）、体重を測定することで動物の健康を評価した（図１、下図Ｂ参照）。
【０３７９】
実施例化合物１１は、単独療法として投与した場合に、ＴＭＤ−８の腫瘍増殖に対する阻害効果を全く示さなかった。単独療法でのイブルチニブは、Ｔ／Ｃ値０．６０で、ＴＭＤ−８の腫瘍増殖に対する中等度の阻害効果を示したが、対照群と比較して統計的に有意であった。実施例化合物１１およびイブルチニブを含む組み合わせ治療において、抗腫瘍作用における有意な上昇が記録され、それはＴ／Ｃ値０．０９および対照およびイブルチニブと比較した腫瘍面積における統計的に有意な低下で反映されている。
【０３８０】
治療は非常に良好に耐容された。重篤な体重減少は全く記録されなかった。
【０３８１】
要約すると、本試験では、実施例化合物１１のＢＴＫ阻害剤イブルチニブとの組み合わせが、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬのモデルでの個々の単独療法の抗腫瘍効果における明瞭な上昇を達成することができることを示した。
【０３８２】
図１：
単独療法でのおよびイブルチニブと組み合わせた実施例化合物１１のＴＭＤ−８  Ｃ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤマウスでの抗腫瘍活性
【表４】
2018514539.tif 000065
【０３８３】
＊Ｐ＜０．０５（媒体対照と比較）
＃Ｐ＜０．０５（イブルチニブ単独療法と比較）
ａ）Ｔ／Ｃ＝治療／対照の腫瘍面積の比［第Ｘ日での治療群の腫瘍面積／第Ｘ日での対照群の腫瘍面積
ｂ）体重減少：治療開始時の初期体重と比較した体重変化（＞１０％＝重篤、回復まで治療停止、＞２０％＝有毒、終了）。
【０３８４】
図１は、ＴＭＤ−８  Ｃ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤマウスにおける、単独療法およびイブルチニブと組み合わせた実施例化合物１１の抗腫瘍活性を示す図である。図１の説明：略称Ｅｘは実施例を意味し、ＱＤは１日１回を意味し、ｐｏは経口を意味する。
【０３８５】
細胞増殖測定
本発明の組み合わせの構成要素としての一般式（Ｉ）の化合物の抗増殖活性を、成長培地（ＲＰＭＩ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ：ＦＧ１２１５）、２０％ＦＣＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ：Ｓ０６１５））中３０μＬ／キャビティでのヒトＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞でイン・ビトロで調べた。このために、４０００  ＴＭＤ−８またはＨＢＬ−１細胞（両方ともＡＴＣＣから）またはＯＣＩ−ＬＹ１０を、３８４キャビティプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、白色）に移し入れ、３７℃で終夜インキュベートした。２４時間後、１個のプレート（０時間プレート）上の細胞を３０μＬ／キャビティのＣＴＧ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（カタログ番号Ｇ７５５ＢおよびＧ７５６Ｂ））で処理し、室温で１０分間インキュベートし、ＶＩＣＴＯＲＶ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によって発光を測定して、処置開始時の細胞生存率を求めた。試験プレート上の細胞を、本発明の組み合わせの構成要素としての一般式（Ｉ）の化合物で処理し、３７℃で７２時間インキュベートした。単独でのまたは異なる濃度の二つの化合物の組み合わせとして（物質１（本発明の組み合わせの構成要素としての一般式（Ｉ）の実施例化合物）および物質２（本発明の組み合わせの構成要素としてのＢＴＫ阻害剤イブルチニブまたはＲＮ４８６またはＡＶＬ−２９２またはＡＶＬ−２９２）の比：１：０；０．８５：０．１５；０．７：０．３；０．５：０．５；０．３：０．７；０．１５：０．８５；０：１）、７倍連続希釈液中、ＨＰ  Ｄ３００デジタルディスペンサーによって、細胞に化合物を加えた。対照として、細胞を媒体（ＤＭＳＯ）で処理した。７２時間後、細胞を３０μＬ／キャビティのＣＴＧ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（カタログ番号Ｇ７５５ＢおよびＧ７５６Ｂ））で処理し、室温で１０分間インキュベートし、ＶＩＣＴＯＲ  Ｖ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によって発光を測定して、処置終了後の細胞生存率を求めた。０時間プレート（＝最大阻害）およびＤＭＳＯ対照（＝最小阻害）からの値を用いて、各試験物質について、細胞増殖に対する効果パーセントおよびそれから誘導されるＩＣ５０を求めた。ＩＣ５０値を、４パラメータ適合を用いて計算した。試験物質に対する組み合わせ効果を、上記ＩＣ５０測定に基づいて求めた。組み合わせ指数（ＣＩ）を、チョウの式（Ｃｈｏｕ′ｓ  ｆｏｒｍｕｌａ）（Ｃｈｏｕ  ＴＣ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００６）に基づいて計算した。この指数によって、物質相互作用を定量的に求めることができる。ＣＩ＜１、＝１、および＞１はそれぞれ、相乗効果、相加効果および拮抗効果を説明するものである。肉眼観察を、アイソボログラムによって行う。
【０３８６】
実施例化合物３または１１または１２または１３または１９およびイブルチニブまたはＲＮ４８６またはＡＶＬ−２９２またはＣＧＩ−１７４６との組み合わせ治療において、単独治療と比較して、抗腫瘍作用における明瞭な上昇がほとんど常に記録された。
【０３８７】
図２ａから２ｅおよび４ａからｃ（Ｅｘは実施例化合物を意味する）に、ＢＴＫ阻害剤イブルチニブまたはＲＮ４８６またはＡＶＬ−２９２またはＣＧＩ−１７４６の一般式（Ｉ）の化合物との組み合わせについてのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞系ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１およびＯＣＩ−ＬＹ１０での組み合わせ細胞増殖測定の結果を示してある（図２ａ：Ｅｘ０３；図２ｂ：Ｅｘ１１；図２ｃ：Ｅｘ１２；図３ｄ：Ｅｘ１３、図２ｅ：Ｅｘ１９）。個々の濃度のｙ軸の物質１（Ｄ１）（本発明の組み合わせの構成要素としての一般式（Ｉ）の実施例化合物）およびｘ軸の物質２（Ｄ２）（本発明の組み合わせの構成要素としてのＢＴＫ阻害剤イブルチニブまたはＲＮ４８６またはＡＶＬ−２９またはＣＧＩ−１７４６）との各種組み合わせについてのＩＣ５０アイソボログラムを示している。斜辺の下、斜辺上および斜辺より上のデータ点はそれぞれ、細胞増殖に対する相乗効果、相加効果および拮抗効果を示す。
【０３８８】
図２ａの説明：ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するイブルチニブの実施例０３との組み合わせの効果。
【０３８９】
図２ｂの説明：ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するイブルチニブの実施例１１との組み合わせの効果。
【０３９０】
図２ｃの説明：ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するイブルチニブの実施例１２との組み合わせの効果。
【０３９１】
図２ｄの説明：ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するイブルチニブの実施例１３との組み合わせの効果。
【０３９２】
図２ｅの説明：ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するイブルチニブの実施例１９との組み合わせの効果。
【０３９３】
図４ａの説明：ＴＭＤ−８細胞の細胞生存率に対するＢＴＫ阻害剤ＲＮ４６８またはＡＶＬ−２９２またはＣＧＩ−１７４６の実施例１１との組み合わせの効果。
【０３９４】
図４ｂの説明：ＨＢＬ−１細胞の細胞生存率に対するＢＴＫ阻害剤ＲＮ４６８またはＡＶＬ−２９２またはＣＧＩ−１７４６の実施例１１との組み合わせの効果。
【０３９５】
図４ｃの説明：ＯＣＩ−ＬＹ１０細胞の細胞生存率に対するＢＴＫ阻害剤ＲＮ４６８またはＡＶＬ−２９２またはＣＧＩ−１７４６の実施例１１との組み合わせの効果。
【０３９６】
ＮＦ−κＢレポーターアッセイ
本発明の組み合わせの構成要素としての一般式（Ｉ）の化合物のＮＦ−κＢシグナル伝達経路に対する効果を、ヒトＤＬＢＣＬ細胞においてイン・ビトロで調べた。成長培地（ＲＰＭＩ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ：ＦＧ１２１５）、２０％ＦＣＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ：Ｓ０６１５））中の３０μＬ／キャビティのＴＭＤ−８−ＮＦ−κＢ−ｌｕｃ細胞１００００個またはＨＢＬ−１−ＮＦ−κＢ−ｌｕｃレポーター細胞１００００個を３８４キャビティプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、白色）に移し入れ、３７℃で終夜インキュベートした。２４時間後、細胞を試験物質で処理し、３７℃で６時間インキュベートした。単独でのまたは異なる濃度の二つの化合物の組み合わせとして（物質１（本発明の組み合わせの構成要素としての一般式（Ｉ）の実施例化合物）および物質２（たは本発明の組み合わせの構成要素としてのＢＴＫ阻害剤イブルチニブ）の比：１：０；０．８５：０．１５；０．７：０．３；０．５：０．５；０．３：０．７；０．１５：０．８５；０：１）、７倍連続希釈液中、ＨＰ  Ｄ３００デジタルディスペンサーによって、細胞に化合物を加えた。対照として、細胞を媒体（ＤＭＳＯ）で処理した。６時間後、細胞を３０μＬ／ウェルのＯｎｅ−Ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ６１１０）で処理し、室温で１０分間インキュベートし、ＶＩＣＴＯＲ  Ｖ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて発光を測定して、処置終了後のＮＦ−κＢレポーター活性を求めた。公知のＮＦ−κＢ阻害剤（＝最大阻害）およびＤＭＳＯ対照（＝最大阻害）についての値を用いて、各試験物質に関して、ＮＦ−κＢレポーター活性に対する効果パーセントおよびそれから誘導されるＩＣ５０を求めた。ＩＣ５０値を、４パラメータ適合を用いて計算した。試験物質に対する組み合わせ効果を、上記ＩＣ５０測定に基づいて求めた。組み合わせ指数（ＣＩ）を、チョウの式（Ｃｈｏｕ′ｓ  ｆｏｒｍｕｌａ）（Ｃｈｏｕ  ＴＣ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００６）に基づいて計算した。この指数によって、物質相互作用を定量的に求めることができる。ＣＩ＜１、＝１、および＞１はそれぞれ、相乗効果、相加効果および拮抗効果を説明するものである。肉眼観察を、アイソボログラムによって行った。
【０３９７】
実施例化合物３または１１または１２または１３または１９およびイブルチニブとの組み合わせ治療において、単独治療と比較して、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路阻害における明瞭な上昇が記録された。
【０３９８】
図３ａから３ｅ（Ｅｘは実施例化合物を意味する。）：イブルチニブの一般式（Ｉ）の化合物との組み合わせでのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞系ＴＭＤ−８−ＮＦ−κＢ−ｌｕｃおよびＨＢＬ−１−ＮＦ−κＢ−ｌｕｃにおけるＮＦ−κＢレポーターアッセイの結果（図３ａ：Ｅｘ０３；図３ｂ：Ｅｘ１１；図３ｃ：Ｅｘ１２；図３ｄ：Ｅｘ１３、図３ｅ：Ｅｘ１９）。個々の濃度のｙ軸の物質１（Ｄ１）（本発明の組み合わせの構成要素としての一般式（Ｉ）の実施例化合物）およびｘ軸の物質２（Ｄ２）（本発明の組み合わせの構成要素としてのＢＴＫ阻害剤イブルチニブ）との各種組み合わせについてのＩＣ５０アイソボログラムを示している。斜辺の下、斜辺上および斜辺より上のデータ点はそれぞれ、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路に対する相乗効果、相加効果および拮抗効果を示す。
【０３９９】
図３ａの説明：ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路活性に対するイブルチニブの実施例０３との組み合わせの効果。
【０４００】
図３ｂ：ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路活性に対するイブルチニブの実施例１１との組み合わせの効果。
【０４０１】
図３ｃ：ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路活性に対するイブルチニブの実施例１２との組み合わせの効果。
【０４０２】
図３ｄ：ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路活性に対するイブルチニブの実施例１３との組み合わせの効果。
【０４０３】
図３ｅ：ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路活性に対するイブルチニブの実施例１９との組み合わせの効果。
【０４０４】
医薬組成物の作業例
本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物は、次のように医薬製剤に変換することができる。
【０４０５】
錠剤：
組成：
実施例１１の化合物または実施例１２の化合物１００ｍｇ、乳糖（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，  Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
【０４０６】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０４０７】
製造：
本発明の組み合わせの構成要素としての式（Ｉ）の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％（質量基準）ＰＶＰ水溶液を用いて造粒する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する（錠剤の形態については上記を参照）。打錠のために用いられるガイド値は、打錠力１５ｋＮである。
【０４０８】
経口投与用懸濁液：
組成：
実施例１１の化合物または実施例１２の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（ＵＳＡ，  ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＦＭＣからのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
【０４０９】
経口懸濁剤１０ｍＬは、化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【０４１０】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、その懸濁液に化合物を加える。撹拌しながら水を添加する。その混合物を、Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間撹拌する。
【０４１１】
経口投与用液剤：
組成：
実施例１１の化合物または実施例１２の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００ｇ。経口液剤２０ｇは、化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【０４１２】
製造：
化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁させる。化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を継続する。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図２ｄ】
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【図２ｅ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図３ｅ】
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【図４ａ−１】
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【図４ａ−２】
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【図４ｂ−１】
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【図４ｂ−２】
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【図４ｃ−１】
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【図４ｃ−２】
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【国際調査報告】
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