(57)【要約】本発明は、腸管の炎症を治療及び改善するための装置、機器、システム及び方法を提供する。特に、本発明は、神経調整信号を脾臓神経及び／又は上腸間膜動脈神経叢（ＳＭＰ）に送達する装置、機器及び方法を提供する。この信号は、大腸炎などの炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患を治療することができる。【選択図】図１３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の脾臓（脾臓神経）及び／又は上腸間膜動脈神経叢（ＳＭＰ）を神経支配する神経の神経活動を調整するための機器又はシステムであって、
前記脾臓神経と前記ＳＭＰのうち少なくとも一方に第１の刺激信号を印加するように構成された少なくとも１つの第１のトランスデューサと、
前記ＳＭＰ又は前記脾臓神経の他方に第２の刺激信号を印加するために任意で設けられる第２のトランスデューサと、
前記少なくとも１つのトランスデューサに接続されたコントローラと、を備え、
前記コントローラは、前記少なくとも１つのトランスデューサによって印加される前記刺激信号が、被験者の脾臓及び／又は腸管内における局所的な交感神経緊張を増加させ、前記神経の神経活動を活発化させるように、前記刺激信号を制御することを特徴とする機器又はシステム。
【請求項２】
患者の炎症性疾患を治療するための機器又はシステムであって、
脾臓神経とＳＭＰのうち少なくとも一方に第１の刺激信号を印加するように構成された少なくとも１つの第１のトランスデューサと、
前記ＳＭＰ又は前記脾臓神経の他方に第２の刺激信号を与えるために任意で設けられる第２のトランスデューサと、
前記少なくとも１つのトランスデューサに接続されたコントローラと、を備え、
前記コントローラは、前記少なくとも１つのトランスデューサによって印加される前記刺激信号が、患者の脾臓及び／又は腸管内で交感神経の緊張を局所的に高め、前記神経の神経活動を活発化させるように、前記刺激信号を制御することを特徴とする機器又はシステム。
【請求項３】
前記炎症性疾患は大腸炎である、請求項２に記載の機器又はシステム。
【請求項４】
前記大腸炎は、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患の症状である、請求項２又は３に記載の機器又はシステム。
【請求項５】
前記機器又はシステムは、前記脾臓神経に第１の信号を与える前記第１のトランスデューサと、前記ＳＭＰに第２の信号を与える前記第２のトランスデューサと、を備える、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項６】
１又は複数の前記信号が、それらが印加される神経の神経活動を活発化させる、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項７】
各トランスデューサが印加する信号は独立して選択される、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項８】
前記１又は複数の信号は、電気信号、光信号、超音波信号、及び、熱信号から選択される、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項９】
前記１又は複数の信号が電気信号であり、信号を印加するように構成された前記１又はそれ以上のトランスデューサが電極である、請求項８に記載の機器又はシステム。
【請求項１０】
前記信号は低周波の交流（ＡＣ）波形を含む、請求項９に記載の機器又はシステム。
【請求項１１】
前記信号は周波数０．０１〜２０ＨｚのＡＣ波形を含む、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項１２】
前記信号は電流０．１〜２０ｍＡの電気信号を含む、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項１３】
前記１又は複数の信号が、脾臓、腸及び／又は結腸への血流を著しく変化させることはない、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項１４】
前記１又は複数の信号は、迷走神経刺激とは無関係である、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項１５】
前記局所的な交感神経緊張の増加は、腸管（腸及び／又は結腸）組織中及び／又は循環血中ノルエピネフリンの増加を含む、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項１６】
前記局所的な交感神経緊張の増加は、腸管組織（腸及び／又は結腸）中及び／又は循環血中における１又は複数の炎症マーカの減少、腸管の病状の軽減、結腸線維症の軽減、及び、１又はそれ以上の大腸炎の症状の軽減のうち少なくとも１つをもたらす、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項１７】
前記局所的な交感神経緊張の増加は、小腸及び／又は上行結腸における局所的な交感神経緊張の増加を含む、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項１８】
患者の１又はそれ以上の生理的パラメータを検出するための検知素子をさらに備えた、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項１９】
前記コントローラは前記検知素子に接続され、前記コントローラは、検出された前記生理的パラメータが所定の閾値に達している又は超えたとき、１又はそれ以上のトランスデューサのそれぞれから信号を印加させる、請求項１８に記載の機器又はシステム。
【請求項２０】
検出される１又はそれ以上の前記生理的パラメータは、交感神経の緊張、腸管組織中及び／又は循環血中ノルエピネフリン（ＮＥ）レベル、腸管組織中及び／又は循環血中物質Ｐレベル、１又はそれ以上の炎症マーカの腸管組織中及び／又は循環血中レベルから選択される、請求項１８又は１９に記載の機器又はシステム。
【請求項２１】
前記検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、患者の神経における活動電位又は活動電位パターンを含む、請求項１８〜２０の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項２２】
前記活動電位は、患者の脾臓神経、ＳＭＰ又は迷走神経において発生する、請求項２１に記載の機器又はシステム。
【請求項２３】
前記１又はそれ以上のトランスデューサから信号を印加することによる神経活動の調整は、実質的に持続的である、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項２４】
前記神経活動の調整は一時的である、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項２５】
前記神経活動の調整は矯正的である、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項２６】
患者の体内への少なくとも部分的な埋め込み、また、患者の体内への完全な埋め込みに適した、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム。
【請求項２７】
患者の大腸炎を治療する方法であって、
ｉ）前述の請求項１〜１０の何れか１項に記載の機器又はシステムを前記患者に埋め込むステップと、
ｉｉ）前記患者の脾臓神経とＳＭＰのうち少なくとも１つと信号伝達的に接触するように前記機器又はシステムの少なくとも第１のトランスデューサを配置するステップと、
ｉｉｉ）前記機器又はシステムを作動させて少なくとも１つの信号を脾臓神経及び／又はＳＭＰに印加することで、前記患者の前記脾臓神経及び／又は前記ＳＭＰの神経活動を調整するステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２８】
ステップ（ｉｉ）は、前記第１のトランスデューサと信号伝達的に接触していない方の前記患者の前記ＳＭＰ又は前記脾臓神経に信号伝達的に接触する第２のトランスデューサを配置するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法は炎症性腸疾患を治療する方法であり、任意でクローン病及び／又は潰瘍性大腸炎を治療する、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
患者の大腸炎、特に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療する方法であって、
前記患者の脾臓神経及び／又は上腸間膜動脈神経叢（ＳＭＰ）に信号を印加して、前記患者の神経の神経活動を調整することを含む方法。
【請求項３１】
脾臓神経に第１の信号を印加し、ＳＭＰに第２の信号を印加する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記１又は複数の信号は、迷走神経刺激とは無関係である、請求項２７〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記１又は複数の信号は、その信号を印加するように構成されたトランスデューサを備えた神経調整装置によって印加される、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３４】
第１及び第２の信号が印加される場合、両方の信号が同じ神経調整装置によって印加される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
トランスデューサを含む少なくとも１つの装置又は機器は、患者の体内に少なくとも部分的に、必要に応じて患者の体内に完全に埋め込まれる、請求項２７〜３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
疾患の治療は、脾臓及び／又は腸管における局所的な交感神経緊張の増加として示される、請求項２７〜３５の何れか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記局所的な交感神経緊張の増加は、小腸及び／又は上行結腸における局所的な交感神経緊張の増加を含む、請求項２７〜３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記局所的な交感神経緊張の増加は、腸管組織中及び／又は循環血中ノルエピネフリンの増加を含む、請求項２７〜３７の何れか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記局所的な交感神経緊張の増加は、腸管組織中及び／又は循環血中における炎症マーカの減少、腸管の病状の軽減、結腸線維症の軽減、及び、１又はそれ以上の大腸炎の症状の軽減のうち少なくとも１つをもたらす、請求項２７〜３８の何れか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記信号の印加による神経活動の調整は、その信号が印加される神経における神経活動の増加である、請求項２７〜３９の何れか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経活動の調整は、実質的に持続的である、請求項２７〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記神経活動の調整は一時的である、請求項２７〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記神経活動の調整は矯正的である、請求項２７〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４４】
第１及び第２の信号は独立して選択される、請求項２８〜４３の何れか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記信号は、電気信号、光信号又は超音波信号である、請求項２７〜４４の何れか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記信号は電気信号であり、低周波の交流（ＡＣ）波形を含む、請求項２７〜４５の何れか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記信号は周波数０．０１〜２０ＨｚのＡＣ波形を含む、請求項２７〜４６の何れか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記信号は電流０．１〜２０ｍＡの電気信号からなる、請求項２７〜４７の何れか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記１又は複数の信号を断続的に印加する、請求項２７〜４８の何れか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記１又は複数の信号を、２分間、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間又は６０分間印加する、請求項２７〜４９の何れか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記１又は複数の信号が印加されるのは、１時間〜２４時間に１回であり、１２時間に１回、６時間に１回、４時間に１回、３時間に１回、２時間に１回又は１時間に１回などである、請求項２７〜５０の何れか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記患者の生理的パラメータを１又はそれ以上検出するステップをさらに含む、請求項２７〜５１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５３】
検出された前記生理的パラメータが所定の閾値に達している又は超えたときのみに、前記１又は複数の信号が印加される、請求項２７〜５２の何れか１項に記載の方法。
【請求項５４】
検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、交感神経の緊張、腸管組織中及び／又は循環血中ノルエピネフリン（ＮＥ）レベル、腸管組織中及び／又は循環血中物質Ｐレベル、腸管組織中及び／又は循環血中１又はそれ以上の炎症マーカのレベルから選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記検出される１又はそれ以上の前記生理的パラメータは、患者の神経における活動電位又は活動電位パターンを含む、請求項５３又は５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記活動電位は、患者の脾臓神経、ＳＭＰ又は迷走神経において発生する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記信号は、患者おける大腸炎の発現に応じて印加される、請求項２７〜５６の何れか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者に抗炎症剤を投与することをさらに含む、請求項２７〜５７の何れか１項に記載の方法。
【請求項５９】
（ｉ）患者の脾臓神経及び／又は上腸間膜動脈神経叢（ＳＭＰ）に信号を印加し、前記患者の神経における神経活動を調整することと、
（ｉｉ）前記抗炎症剤を前記患者に投与することと、を含むことを特徴とする患者の大腸炎を治療する方法における使用のための抗炎症剤。
【請求項６０】
前記抗炎症剤は、ステロイド、５−ＡＳＡ、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン及び抗ＴＮＦ剤から選択される、請求項５８又は５９に記載の使用のための抗炎症剤。
【請求項６１】
前記脾臓神経と前記ＳＭＰの少なくとも一方に信号が印加される、請求項５９又は６０に記載の使用のための抗炎症剤。
【請求項６２】
前記１又は複数の信号は、その信号を印加するように構成されたトランスデューサを備えた神経調整装置によって印加される、請求項５９〜６１の何れか１項に記載の使用のための抗炎症剤。
【請求項６３】
前記神経調整装置は、患者の体内に少なくとも部分的に埋め込まれ、必要であれば患者の体内に完全に埋め込まれる、請求項５９〜６２の何れか１項に記載の使用のための抗炎症剤。
【請求項６４】
印加された前記１又は複数の信号は、その信号が印加された神経の神経活動を増加させる、請求項５９〜６３の何れか１項に記載の使用のための抗炎症剤。
【請求項６５】
前記信号は電気信号であり、神経調整装置によって前記信号を印加する場合、前記神経調整装置は、電気信号を印加するように構成された電極を含む、請求項５９〜６４の何れか１項に記載の使用のための抗炎症剤。
【請求項６６】
前記電気信号は、必要に応じて０．０１〜２０Ｈｚの周波数を有する低周波のＡＣ波形である、請求項６５に記載の使用のための抗炎症剤。
【請求項６７】
前記患者は哺乳動物であり、場合によってはヒトである、前述の請求項の何れか１項に記載の機器又はシステム、方法又は抗炎症剤。
【請求項６８】
患者の大腸炎を治療するために使用する神経修飾物質の電気波形であって、前記波形は周波数０．０１〜２０ＨｚのＡＣ波形からなり、脾臓神経又はＳＭＰに印加されたときに、神経信号伝達を増加させる。
【請求項６９】
患者の脾臓神経又はＳＭＰにおける神経活動を調整することによって患者の大腸炎を治療するための神経調整装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
神経機構は、消化管の全ての重要な機能、例えば、運動性、分泌及び血圧調整などを制御している。活動が直接意識的に制御されないという点で主に自律的に作用する自律神経系（ＡＮＳ）は、腸の外因性調整を象徴するものであり、交感神経枝と副交感神経枝に分かれている。ＡＮＳの交感神経成分及び副交感神経成分は、中枢神経系（ＣＮＳ）（脳幹及び脊髄の細胞体）に由来する。一方、腸神経系（ＥＮＳ）は消化管壁内に存在する。ＡＮＳは、統合的なニューロン結合や完全な反射弓までも含む末梢神経系の主要な遠心性成分を形成している。
【０００２】
神経科学と免疫学の研究では、神経系と免疫系との間の双方向相互作用に関わる多くの兆候が確認されている。他の臓器と同様に、腸の免疫応答や免疫発達は、神経反射の影響を受けていると考えられる。最近十年間の間に、副交感神経の遠心性迷走神経が、この免疫調整ネットワークに加えられている。「炎症反射」と呼ばれるこのシステムは、炎症を感知する求心性（すなわち感覚性）肢と、全身及び局所免疫応答を阻害する遠心性肢とを含むと考えられる。
【０００３】
迷走神経の副交感性節前線維は、迷走神経背側核の運動ニューロンと、シナプスを介した腸内の副交感神経系節後ニューロン（例えば、筋層間神経叢）に由来する。迷走神経支配の密度は、腸に沿って近位‐遠位間で勾配を呈しており、十二指腸に見られる密度が最も高く、回腸の末端部で見られる密度が最も低くなっている。大腸は、その他の消化管と異なり、迷走神経が近位結腸の副交感神経を支配するが、遠位結腸への神経入力があっても、それは非常に少ない。
【０００４】
迷走神経（ｖａｇｕｓ又はｖａｇａｌ）の神経支配は、全身性炎症の制御において重要であることが示されている。ＬＰＳ敗血症モデルにおいて、迷走神経刺激に抗炎症作用があることが示されている（Ｂｏｒｏｖｉｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ.  ２０００,Ｎａｔｕｒｅ；４０５,４５８−４６２）。これに関連して、脾臓及び脾臓神経もまた、迷走神経を介した全身性炎症抑制において重要な役割を果たすことが示されており（参照することにより本明細書に組み込まれるＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００６,Ｊ.Ｅｘｐ.  Ｍｅｄ,２０３,１６２３−１６２８）、また、脾臓神経が刺激されれば、迷走神経信号伝達がなくても全身抗炎症作用が誘発され得ることがさらに証明されている（参照することにより本明細書に組み込まれるＶｉｄａ  ｅｔ  ａｌ,２０１１,Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１８６：４３４０−４３４６）。しかし、脾臓神経刺激に局所的な粘膜炎症に対する治療的抗炎症作用があるとは実証されていない。
【０００５】
より広範な粘膜炎症（例えば、炎症性腸疾患又は「ＩＢＤ」）では、潜在的に抗炎症の迷走神経の反射弓が見られるが、根底となる機序は全身性炎症よりも確立されていない。一般的に言えば、薬理学的ニコチンアゴニスト活性により腸管炎症が改善する。同様に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与では、中枢抑制を介して実験的大腸炎が改善する。迷走神経切断術を行った動物においてはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果は失われており、迷走神経を介した炎症抑制作用に副交感神経性アセチルコリン信号伝達が関連していることを示している（それぞれ参照することにより本明細書に組み込まれるＰａｖｌｏｖ,ｅｔ  ａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈ  Ｉｍｍｕｎ  ２００９、及びＪｉ  ｅｔ  ａｌ,Ｍｕｃ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１４）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、この迷走神経の炎症反射を治療形態として介入できるかどうかが、迷走神経刺激療法（ＶＮＳ）の試験を通して検討されている。ＶＮＳでは、腸管内の炎症度に影響を与えるため、埋め込み可能型装置を使用して頚部内の右頸動脈の迷走神経を刺激する。しかし、ＶＮＳにはいくつかの利点があると考えられているものの、作用機序を完全に確立する前の段階に留まっている。重要なことは、迷走神経が多くの身体系と相互作用する多機能な混合神経ということであり、そのため、迷走神経信号伝達における介入には、心不整脈や異常呼吸パターンなどの数多くの望ましくない全身性の副作用があることが知られている。したがって、脾臓や腸管（例えば、腸及び結腸）において局所的な粘膜炎症反応を調整するためのより具体的で的を絞った神経調整方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、迷走神経による下部腸管の神経支配が近位結腸に限定され、遠位結腸には迷走神経支配がないことを確認した。このように遠位神経支配がないことは、迷走神経刺激後の結腸における抗炎症作用を引き出すという限定された能力をもたらす可能性がある。しかし、驚くべきことに、腸管及び／又は脾臓の交感神経支配（副交感神経ではなく）は、下部腸管（特に結腸）に対して抗炎症作用を発揮することができる。そのような交感神経支配が除去されると、腸管内の炎症の組織学的及び免疫学的測定値が増加してしまう。交感神経活動の抗炎症作用は、腸管又は脾臓におけるノルエピネフリンレベル（交感神経活動の指標）と増加した炎症度との間の強い逆相関によってさらに示される。本発明者らは、神経調整装置を取り付けた上腸間膜神経を含む上腸間膜動脈神経叢（ＳＭＰ）又は脾臓神経を刺激することにより、腸管内のノルエピネフリンレベルを上昇させることができ、これにより大腸炎関連の炎症度を軽減できることを示してきた。アドレナリン受容体（ＡＲ）の活性化が、アドレナリン作動性神経伝達物質（エピネフリン）によるものか、人工ＡＲアゴニスト（サルブタモール）によるものかには関係なく、樹状細胞（ＤＣ）による炎症惹起性サイトカイン産生を減少させることが示されている（参照することにより本明細書に組み込まれるＮｉｊｈｕｉｓ．Ｌ  ｅｔ  ａｌ,ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ.２０１４；９（１）、図１）。したがって、ＳＭＰ及び／又は脾臓神経の神経調整によって組織中ＮＥの増加を誘発し、局所的（及び場合によっては全身性）抗炎症作用をもたらすことは有用であろう。
【０００８】
驚くべきことに、本発明者らは、炎症を軽減する交感神経信号伝達の効果には迷走神経を必要とせず、したがって下流における迷走神経信号伝達によるものではないことを確認した。迷走神経切断術が炎症度に影響を与えることがない（迷走神経信号伝達に起因する抑制効果はほとんど又は全くないことを意味する）一方で、腸管又は脾臓を支配する交感神経の切除は炎症度を悪化させるものであり、これはＳＭＰ及び脾臓神経が迷走神経信号伝達とは無関係に炎症を抑制できることを示している。
【０００９】
したがって、本発明者らは、これらの交感神経（特に、脾臓神経及びＳＭＰの繊維）の神経活動を調整することにより、大腸炎関連の炎症を治療（すなわち軽減）することが可能であることを実証した。大腸及び結腸には副交感神経の迷走神経支配がほとんどないが、交感神経支配があるため、かかる治療は、結腸の炎症（すなわち、「大腸炎」）を治療する際の迷走神経の刺激に勝るものであり、特に有利である。したがって、脾臓神経及びＳＭＰに的を絞ることにより、身体において新たな領域を治療することが可能になり、神経調整の特異性および有効性が高まる。さらに、本発明は、迷走神経よりもよりも末梢にある神経に的を絞ることにより、他の身体系に影響を及ぼすことを回避し、よって好ましくない副作用を低減する。このように、本開示は、患者の炎症性疾患を治療するための機器又はシステムを提供する。好ましくは、炎症性疾患は、大腸炎を症状として含む炎症性疾患であり、例えば、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病などのＩＢＤである。
【００１０】
したがって、一態様において、本発明は、患者の脾臓神経（又は脾臓を神経支配するいずれかの神経）及び／又はＳＭＰの神経活動を調整するための機器又はシステムを提供する。機器又はシステムは、脾臓神経又はＳＭＰに第１の信号を印加するように構成された第１のトランスデューサと、ＳＭＰと脾臓神経のうちの他方に第２の信号を印加するため任意で設けられる第２のトランスデューサと、１又は複数のトランスデューサに接続されたコントローラと、を備え、コントローラは、１又は複数のトランスデューサによって印加される信号を制御し、信号が印加される神経の神経活動を調整して患者の生理反応を引き起こす。特定の実施形態では、印加される信号は、その信号が与えられる神経における神経活動を増加させる。
【００１１】
引き起こされる生理反応は、患者の脾臓及び／又は腸管（例えば、腸及び／又は結腸）における局所的な交感神経緊張の増加であることが好ましい。特定の実施形態では、生理反応は、腸管組織中及び／又循環血中ルエピネフリンの増加、腸管組織中及び／又循環血中における１又はそれ以上の炎症マーカの減少、腸管の病状の軽減、結腸線維症の軽減、及び、１又はそれ以上の大腸炎の症状の軽減のうち１又はそれ以上を含む。
【００１２】
特定の実施形態では、信号は電気信号であり、トランスデューサは電極である。かかる特定の実施形態では、必要に応じて０．０１〜２０Ｈｚ、例えば、１０Ｈｚの周波数を有する信号は低周波のＡＣ波形である。
【００１３】
特定の実施形態では、機器又はシステムは、１又はそれ以上の患者の生理的パラメータを検出するための検知素子をさらに備える。かかる特定の実施形態では、コントローラは検知素子に連結され、検出された生理的パラメータが所定の閾値に達している又は超えたとき、１又はそれ以上のトランスデューサのそれぞれから信号を印加させる。特定の実施形態では、検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、交感神経の緊張、腸管組織中及び／又は循環血中ノルエピネフリン（ＮＥ）レベル、腸管組織中及び／又は循環血中物質Ｐレベル、腸管組織及び／又は循環血中の１又はそれ以上の炎症マーカのレベルから選択される。かかる特定の実施形態では、検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、患者の神経における活動電位又は活動電位パターンを含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、患者の大腸炎を治療する方法であって、（ｉ）上記装置、機器又はシステムの構成部品を患者に埋め込むステップと、（ｉｉ）患者の脾臓神経及び／又はＳＭＰと信号伝達的に接触するように機器又はシステムの第１トランスデューサを配置するステップと、（ｉｉｉ）機器又はシステムを作動させて、脾臓神経（又は脾臓を神経支配する任意の神経）及び／又はＳＭＰの神経活動を調整するステップと、を含む方法を提供する。
【００１５】
特定の実施形態では、本方法は、ＩＢＤを治療する方法であり、例えば、クローン病及び／又はＵＣを治療する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、患者の大腸炎、特にＩＢＤを治療する方法であって、患者の脾臓神経（又は脾臓を神経支配する任意の神経）及び／又は上腸間膜動脈神経叢（ＳＭＰ）に信号を印加して、患者の神経の神経活動を調整することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、１又は複数の信号は、その信号を印加するように構成されたトランスデューサを備えた神経調整装置によって印加される。かかる特定の実施形態では、神経調整装置は、患者の体内に少なくとも部分的に、必要に応じて完全に埋め込まれる。
【００１７】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、その信号が印加された神経における神経活動の増加である。特定の実施形態では、信号は電気信号であり、必要に応じて０．０１〜２０Ｈｚ、例えば、１０Ｈｚの周波数を有する低周波の交流（ＡＣ）波形を含む。
【００１８】
特定の実施形態では、方法は、患者の生理的パラメータを１又はそれ以上検出するステップをさらに含み、検出された生理的パラメータが所定の閾値に達している又は超えたときのみに信号が印加される。かかる特定の実施形態では、検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、交感神経の緊張、腸管組織中及び／又は循環血中ノルエピネフリン（ＮＥ）レベル、腸管組織中及び／又は循環血中物質Ｐレベル、腸管組織中及び／又は循環血中１又はそれ以上の炎症マーカのレベルから選択される。特定の実施形態では、検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、患者の神経における活動電位又は活動電位パターンを含む。
【００１９】
別の態様において、本発明は、（ｉ）患者の脾臓神経（又は脾臓を神経支配するいずれかの神経）及び／又は上腸間膜動脈神経叢に信号を印加して、患者の神経の神経活動を調整するステップと、（ｉｉ）抗炎症剤を患者に投与するステップとを含む、患者の大腸炎を治療する方法における使用のための抗炎症剤を提供するものである。特定の実施形態では、抗炎症剤は、ステロイド、５−ＡＳＡ、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン及び抗ＴＮＦ剤から選択される。特定の実施形態において、抗炎症剤は、ＩＢＤ治療、任意でＵＣ及び／又はクローン病を治療する方法で使用される。
【００２０】
特定の実施形態では、１又は複数の信号は、各信号を印加するように構成されたトランスデューサを備えた神経調整装置によって印加され、必要に応じて、神経調整装置は、患者の体内に少なくとも部分的に或は完全に埋め込まれる。
【００２１】
特定の実施形態では、印加される１又は複数の信号は、その信号が印加される神経の神経活動を増加させる。特定の実施形態では、信号は電気信号であり、必要に応じて０．０１〜２０Ｈｚ、例えば、１０Ｈｚの周波数を有する低周波のＡＣ波形である。
【００２２】
別の態様において、本発明は、患者の大腸炎を治療するために使用する神経修飾物質の電気波形を提供するものであり、波形は周波数０．０１〜２０ＨｚのＡＣ波形からなり、脾臓神経又はＳＭＰに印加されたときに、神経信号伝達を増加させる。
【００２３】
別の態様において、本発明は、患者の脾臓神経又はＳＭＰにおける神経活動を調整することによって患者の大腸炎を治療するための神経調整装置の使用を提供する。
【００２４】
本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、患者は哺乳動物であり、場合によってはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】リンパ構造において相互作用する副交感神経と交感神経の神経支配模式図である。迷走神経の背側運動核（ＤＭＶ）に始まる遠心性迷走神経の神経支配（実線）は、腸間膜神経叢及び外筋層を支配し、常在マクロファージ様細胞が迷走神経終末と解剖学的に結合している。近位腸は、外因性迷走神経支配によって遠位部よりも密に支配される。脊椎前神経節から生じる交感神経支配（破線）は、矢印の太さで示すように、迷走神経支配と反対の勾配に沿ってのびる。リンパ器官（例えば、ＧＡＬＴ及び腸間膜リンパ節（ＭＬＮ））に交感神経支配が存在する。
【図１Ｂ】ニューロン経路への介入の模式図である。刺激／除神経に最も関連する交感神経経路が示されている。脾臓神経は脾動脈と並んでおり、動脈間神経叢（脾神経叢）を構成する。この神経叢は、動脈をたどって脾臓までのび、枝分かれして膵臓及び動脈の胃枝に沿った補助的な神経叢となる。本出願に記載されるＤＳＳ誘発性大腸炎実験における介入経路を点線で示している。
【図２Ａ−２Ｂ】本発明に係る装置、機器、システム及び方法を実施する方法を示す概略図である。
【図２Ｃ】本発明に係る装置、機器、システム及び方法を実施する方法を示す概略図である。
【図３Ａ−３Ｂ】予備データである。マウスのＤＳＳ誘発大腸炎における選択的交感神経切断術と迷走神経切断術の効果を示している。迷走神経切断術では影響はなく、交感神経切断術では疾患の経過が悪化している。ＤＳＳ誘発後７日目に酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）で測定したインターロイキン６及びインターロイキン１βの組織内濃度のデータを示している。各グループのデータは、ｎ＝８であり、ＳＥＭ（標準誤差）を考慮に入れている。ＡＮＯＶＡの有意水準は、ｐ値*＜０．０５とした。
【図４Ａ】Ｒａｇ１−／−マウスの上腸間膜神経離断（Ｓｘ）後１６日間の追跡データである。病気の兆候として体重を測定し、1日目の体重と比較した重量パーセンテージとして示した。
【図４Ｂ】Ｒａｇ１−／−マウスの上腸間膜神経離断（Ｓｘ）後１６日間の追跡データである。結腸の長さに対して正規化した結腸の体重を、大腸炎の徴候として測定した。
【図４Ｃ】内視鏡・病理スコアの合計を、臨床的疾患特性の総和として示す。糞便を測定し、経験豊富な病理学者が、組織学的特徴を０（正常便）から４（出血性下痢）で評価した。様々な特徴から総病理スコアを計算し、別個のグラフに示している。浸潤物、過形成、杯細胞減少を示している。
【図４Ｄ】内視鏡・病理スコアの合計を、臨床的疾患特性の総和として示す。糞便を測定し、経験豊富な病理学者が、組織学的特徴を０（正常便）から４（出血性下痢）で評価した。様々な特徴から総病理スコアを計算し、別個のグラフに示している。浸潤物、過形成、杯細胞減少を示している。
【図４Ｅ】内視鏡・病理スコアの合計を、臨床的疾患特性の総和として示す。糞便を測定し、経験豊富な病理学者が、組織学的特徴を０（正常便）から４（出血性下痢）で評価した。様々な特徴から総病理スコアを計算し、別個のグラフに示している。浸潤物、過形成、杯細胞減少を示している。
【図４Ｆ】内視鏡・病理スコアの合計を、臨床的疾患特性の総和として示す。糞便を測定し、経験豊富な病理学者が、組織学的特徴を０（正常便）から４（出血性下痢）で評価した。様々な特徴から総病理スコアを計算し、別個のグラフに示している。浸潤物、過形成、杯細胞減少を示している。
【図４Ｇ】回腸のノルエピネフリン（ＮＥ）を、質量分析法で測定した。組織総重量（グラム）当たりのピコグラムで測定した。Ｒａｇ１−／−マウスの基礎ノルエピネフリン値について、偽手術とＳｘを比較した。Ａ〜Ｇの図は、２回の個別の実験の典型的データを示している。サンプル平均＋ＳＥＭで示している。統計解析は、マン−ホイットニーのＵ検定（又は糞便、内視鏡検査及び全ての組織学的特徴についてのカイ二乗検定）を用いて行った。ｐ値*＜０．０５、ｐ値**＜０．０１、ｐ値***＜０．００１とし、Ｓｘを受けたマウスはｎ＝１７、偽手術を受けたマウス（−）はｎ＝１６で行った。
【図５Ａ】腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、インターロイキン（ＩＬ）１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及び単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）−１に対する遺伝子のｑＰＣＲ分析を示す。ハウスキーピング遺伝子β−アクチン、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）及びユビキチンに対して正規化されており、偽手術を受けたマウス（−）に対する相対ｍＲＮＡ発現量として示されている。
【図５Ｂ】腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、インターロイキン（ＩＬ）１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及び単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）−１に対する遺伝子のｑＰＣＲ分析を示す。偽手術（左）とＳｘ（右）の２つの代表的なＨ＆Ｅ染色結果であり、下部矢印は浸潤物、上部矢印は杯細胞減少を示し、倍率は２０倍である。
【図６Ａ】Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対し、偽手術（−）、脾臓神経の切断（Ｓｘ）を行った。２週間の回復期間後、ＤＳＳ２％（ｗ／ｖ）の飲料水、又は対照には賦形剤を与えることにより急性大腸炎を誘発した。ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β及びＴＮＦ−αに対する遺伝子のｑＰＣＲ分析を示す。ハウスキーピング遺伝子β−アクチン、ＨＰＲＴ及びユビキチンに対して正規化されており、偽手術を受け、賦形剤を与えられたマウスに対する相対ｍＲＮＡ発現量として示されている。
【図６Ｂ】Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対し、偽手術（−）、脾臓神経の切断（Ｓｘ）を行った。２週間の回復期間後、ＤＳＳ２％（ｗ／ｖ）の飲料水、又は対照には賦形剤を与えることにより急性大腸炎を誘発した。疾病の兆候として疾患活動性指標を測定した。肉眼的スコアで０（線維化無し）から２（重度の線維症）の線維症が、疾患活動性の尺度として含まれている。糞便は、０（正常便）から４（出血性下痢）の範囲のスコアで測定した。サンプル平均＋ＳＥＭで示している。統計解析は、マン−ホイットニーのＵ検定（又は糞便、便潜血及び線維症についてのカイ二乗検定）を用いて行った。ｐ値*＜０．０５、ｐ値**＜０．０１とし、各群のマウス（−、Ｓｘ、ＤＳＳ大腸炎有り又は無し）はｎ＝１０で行った。
【図７Ａ−７Ｂ】腸セグメントの近位部から遠位部のノルエピネフリン（ＮＥ）レベルを示している。ＮＥレベルは、質量分析法を用いて測定した。レベルは、指定されたパラメータでフック刺激を与えた直後に採取された組織総重量（グラム）当たりのピコモルである。示されたデータは、平均ｎ＝３のものである。指定されたパラメータで刺激を行った。
【図８Ａ】腹膜筋の筋電図記録である。カフ電極を上腸間膜動脈神経叢及び上腸間膜動脈周囲に配置し、埋め込んだ。そして、測定用のＥＭＧ電極を埋め込んだ。２００μＡで１０Ｈｚの刺激をラットに与え、ＥＭＧを図示するように経時的に測定した。
【図８Ｂ】腹膜筋の筋電図記録である。カフ電極を上腸間膜動脈神経叢及び上腸間膜動脈周囲に配置し、埋め込んだ。そして、測定用のＥＭＧ電極を埋め込んだ。４００μＡ（矢印で示す）で１０Ｈｚの刺激をラットに与え、ＥＭＧを図示するように経時的に測定した。
【図９Ａ】上腸間膜動脈神経叢及び動脈周囲に配置したカフ電極を介した刺激後、ラットに対し、静脈の腸間膜血管においてドップラー血流測定を行った。３匹のラットの測定値を示す。２００、４００及び６００μＡで１０Ｈｚの刺激が与えられた時の刺激パラメータが示されている。
【図９Ｂ】上腸間膜動脈神経叢及び動脈周囲に配置したカフ電極を介した刺激後、ラットに対し、動脈の腸間膜血管においてドップラー血流測定を行った。３匹のラットの測定値を示す。２００、４００及び６００μＡで１０Ｈｚの刺激が与えられた時の刺激パラメータが示されている。
【図１０】上腸間膜動脈神経叢（ＳＭＰ）刺激療法のラット実験のプロトコルの詳細を示す。
【図１１Ａ−１１Ｄ】ラットのＤＳＳ大腸炎における試験的ＳＭＰ刺激の実験結果を示す。  Ａ：ＤＳＳ大腸炎９日目の偽手術（上部）及び刺激を受けた結腸の内視鏡検査における顕微鏡写真である。潰瘍の領域の線維症（矢印）に注目されたい。  Ｂ：ＤＳＳ大腸炎９日目のラットの結腸で測定した結腸重量／長さ比である。  Ｃ：偽手術又は図１のようにＳＭＰ刺激を受けたラットにおいて、ＤＳＳ９日目の大腸炎の臨床パラメータである。測定したパラメータは、下痢（黒色の棒グラフ）又は糞便中血液（観察された場合、灰色の棒グラフ）であった。  Ｄ：ＱＰＣＲによって確認された結腸ホモジネート中のサイトカイン及びケモカインの転写である。選択されたバイオマーカは、９日目のラットのＤＳＳにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１７、ＩＬ１ｂのアップレギュレーションを示すＱＰＣＲアレイスクリーニング（ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製ヒト炎症キット使用）から推定される。示されているのは、ＤＳＳ９日目の結腸における、偽手術又は刺激下のＣＣＬ３及びＩＬ−１βのレベルである。ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１７は同じように減少した（図示せず）。ＣＣＬ１９及びＣＯＸ２は、刺激の影響を受けなかった。治療群あたりｎ＝７〜９、平均＋／−ＳＥＭのデータを示している。
【図１２】組織学的スコア対ＳＭＰ刺激を示す。ラットのＤＳＳ大腸炎における実験的ＳＭＰ刺激の実験結果である。経験豊富な病理学者が盲検法で組織学的スコアを評価した。治療群あたりｎ＝７〜９、平均＋／−ＳＥＭのデータを示している。
【図１３Ａ−１３Ｃ】交感神経脾臓の神経支配は、ＤＳＳ誘発性結腸炎症に対して抗炎症効果を発揮する。ＤＳＳ投与前に行われた脾臓の除神経は、マウスのＤＳＳ大腸炎を悪化させる。  Ａ：結腸転写物のＱＰＣＲアレイデータを示す。偽手術と比べ、炎症性遺伝子の発現プロファイルの上昇が脾臓切断術（脾臓神経病変）の後に見られる。  Ｂ：脾臓神経病変は、ＤＳＳ投与によって誘発された疾患活動性指標（Ｃ）の上昇を引き起こす。  Ｃ：脾臓の除神経により、炎症誘発性サイトカインＩＬ−６及びＴＮＦ−α並びにＩＬ−１βの発現量が著しく増加する。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝１１〜１５匹／群）として表す。ｐ値*＜０．０５、ｐ値**＜０．０１、ｐ値***＜０．００１とした。ＤＳＳ大腸炎及び脾臓神経の除神経におけるサイトカイン発現量（ｎ＝１２）。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書中で使用される用語は、特に以下に定義されない限り、当業者の理解による従来定義された意味とする。矛盾又は疑問の余地がある場合、本明細書に示す定義が優先される。
【００２７】
本明細書で使用する信号の印加は、意図する信号の効果を得るために適切な形態でのエネルギー伝達に相当してもよい。すなわち、１又は複数の神経に信号を印加することは、意図する効果を得るためのその神経への（又は神経からの）エネルギー伝達に相当してもよい。例えば、伝達されるエネルギーは、電気的、機械的（超音波などの音響を含む）、電磁気（例えば、光学）、磁気又は熱エネルギーであってもよい。本明細書で使用される信号の印加は、薬剤介入を含まないことに留意されたい。
【００２８】
本明細書で使用する用語「トランスデューサ」は、神経又は神経叢に信号を与えるあらゆる要素、例えば、電極、ダイオード、ペルチェ素子又は超音波振動子などを意味するものと解釈される。
【００２９】
本明細書中で使用する用語「非破壊的信号」とは、上記に定義されるように、信号が与えられた神経の基本的神経信号伝達能力に不可逆的な損傷を与えない信号である。つまり、非破壊的信号の印加では、活動電位を伝達する１又は複数の神経（又はその繊維）は、たとえその伝導が非破壊的信号の印加により実際に阻害又は遮断されても、信号の印加が停止した後もその能力を維持できる。神経の少なくとも一部の切除及び焼灼は、破壊的信号の例である。
【００３０】
本明細書で使用する用語「神経活動」とは、神経の信号伝達活性、例えば、神経における活動電位の振幅、周波数及び／又はパターンを意味するものと解釈される。
【００３１】
本明細書で使用する用語の神経活動の調整とは、神経の信号伝達活性が基礎神経活動から、すなわち、介入前における患者の神経の信号伝達活性から変化することを意味するものと解釈される。かかる調整は、基礎活動と比較して、神経活動を増加、阻害（例えば遮断）又は変化させてもよい。
【００３２】
神経活動の調整が促進性である（神経活動の増加をもたらす）場合、全神経の全ての信号伝達活性の増加でもよく、又は、その神経の神経線維のサブセット（小集団）の全ての信号伝達活性が神経のその部分の基礎神経活動と比較して増加することであってもよい。
【００３３】
神経活動の調整が神経活動の阻害である場合、かかる阻害は部分的阻害であってもよい。部分的阻害は、全神経の全ての信号伝達活性を部分的に低下させる、又は、その神経の神経線維のサブセットの全ての信号伝達活性を十分に低下させる（すなわち、その神経の繊維のサブセットにおいて神経活性がない）、又は、その神経の神経線維のサブセットの全ての信号伝達活性を介入前におけるその神経の神経繊維のサブセットの神経活動と比較して部分的に低下させるように行うものであってもよい。神経活動の調整が神経活動の阻害である場合、神経における神経活動の完全な阻害も含まれる。
【００３４】
神経活動の阻害は、神経活動の遮断であってもよい。かかる遮断は、部分的遮断、すなわち、神経の神経線維のサブセットにおける神経活動の遮断であってもよい。あるいは、かかる遮断は、完全遮断、すなわち、神経全体にわたる神経活動の遮断であってもよい。神経活動の遮断は、遮断位置を超えて神経活動が続かないよう阻止することが理解される。つまり、遮断を適用した場合、活動電位は、神経又は神経線維のサブセットに沿って遮断位置まで移動することができるが、遮断部を超えることはできない。
【００３５】
神経活動の調整は、活動電位パターンの変更であってもよい。活動電位パターンは、全体的な周波数又は振幅を必ずしも変えることなく調整できることが理解されるであろう。例えば、神経活動の調整は、活動電位パターンを、病態ではなく健康な状態により近づくよう変化させるようなものであってもよい。
【００３６】
神経活動の調整は、様々な他の方法で、例えば、特定部分の神経活動を増加又は抑制する、及び／又は、特定のパターンなどに準じて活動の別の要素、例えば、特に時間間隔、特に周波数帯を促進するなどして、神経活動を変更することを含んでも良い。このような神経活動の変更は、例えば、基礎活動に対する増加及び／又は低下の両方を意味する場合もある。
【００３７】
神経活動の調整は、一時的であってもよい。本明細書で使用する用語「一時的」とは、調整された神経活動（神経活動の増加、阻害、遮断又は別の調整、又は基礎活動に対するパターンの変更のいずれであっても）が、永続的でないことを意味するものと解釈される。すなわち、信号停止後の神経活動は、信号が印加される前、すなわち、調整前の神経活動とほぼ同じである。調整前の神経活動は、本明細書では「基礎」活動と呼ぶ。
【００３８】
神経活動の調整は、持続的であってもよい。本明細書で使用する用語「持続的」とは、調整された神経活動（神経活動の増加、阻害、遮断又は別の調整、又は基礎活動に対するパターンの変更のいずれであっても）に、持続効果があることを意味するものと解釈される。すなわち、信号が停止しても、神経における神経活動は、信号印加時とほぼ同じまま維持される（すなわち、調整中及びその後の神経活動は実質的に同じである）。持続効果は、上述したように、信号を停止して一定期間（数分、例えば、３０分以上、又は数時間、更には数日）後に神経活動が基礎に戻るといったように一時的であってもよく、また、持続効果が無期限又は永続的に継続してもよい。
【００３９】
神経活動の調整は、矯正的であってもよい。本明細書で使用する用語「矯正的」とは、調整された神経活動（神経活動の増加、阻害、遮断又は別の調整、又は基礎活動に対するパターンの変更のいずれであっても）が、健常者の神経活動のパターンに近づくように神経活動を変化させることを意味するものと解釈される。すなわち、信号の印加時（及び／又は停止後）の神経における神経活動が、調整前よりも健康な被験者の神経における活動電位パターンにより類似している、好ましくは、健康な被験者の神経における活動電位パターンに全面的に類似している。
【００４０】
信号によるこのような矯正的調整は、本明細書で定義されるいずれの調整であってもよい。例えば、信号の印加が神経活動を変化させ、信号停止時には、神経における活動電位パターンが、健康な被験者の活動電位パターンに類似したものとなる。更なる例としては、信号を印加して、神経活動が健康な被験者の活動電位パターンに類似するものとなるよう調整するが、信号停止時も、神経における活動電位パターンが、健常者の活動電位パターンに類似したものとなる。
【００４１】
本明細書で使用する用語「上腸間膜動脈神経叢」は、腸間膜動脈に関連する神経線維の神経叢を意味するものと解釈される。脾臓神経は、当業者に理解されるように、脾臓を支配する神経を指す。
【００４２】
本明細書で使用する用語「大腸炎」は、結腸の炎症、特に粘膜炎症を指す。大腸炎を引き起こす疾患には、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病を含む）、虚血性大腸炎及び感染性大腸炎が含まれる。大腸炎は、感染症、自己免疫及び／又は薬理作用（例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の使用によるもの）に関連したものであってもよい。
【００４３】
本明細書で使用する用語「炎症性腸疾患（ＩＢＤ）」は、ＵＣ及びクローン病を含む。クローン病及びＵＣは、いずれも慢性再発寛解型炎症性疾患であり、その特徴とする症状には、以下に限定されないが、腹部膨隆、筋痙攣、痛み又は不快感、下痢、体重減少、直腸出血及び疲労が含まれ、また、貧血、嘔吐、発熱（熱病）も含まれる場合がある。クローン病は、例えば結腸などの消化（ＧＩ）管のあらゆる部分に影響しうるものであり、斑状の貫壁性粘膜炎症を特徴とする。ＵＣでは、炎症は、直腸から近位に連続的に伸び、一般に結腸に限定して生じる。
【００４４】
本明細書で使用する用語「大腸炎の治療」は、大腸炎疾患に罹患した患者が示す症状の１又はそれ以上の軽減することを特徴とする。例えば、治療は、腸管の病状（例えば、内視鏡検査及び／又は組織学によって測定されるもの、例えば、陰窩欠損、ポリープ、過形成、杯細胞減少など）を軽減すること、結腸線維症を軽減すること、腹部膨隆、筋痙攣、痛み又は不快感、下痢、嘔吐、発熱、体重減少、直腸出血、貧血及び疲労のうちの１又はそれ以上を減少させることのうち１又はそれ以上によって特徴付けることができる。このような症状の減少は、症状の頻度が減る、重症度が低くなる、又はその両方により特徴付けられてもよい。
【００４５】
治療は、予防的でも治療的でもよい。予防的処置は、症状発現の予防により特徴付けられてもよい。例えば、大腸炎患者は、症状の発現又は発症の間の寛解期間を経験する。予防的処置は、さらなる症状の発現を予防するものでも、寛解期間を延ばすものでもよい。治療的処置は、進行中の大腸炎の発症を改善することにより特徴付けられてもよい。例えば、治療的処置は、発症の際の症状の頻度及び／又は重症度を改善するものでも、患者を寛解状態にするものでもよい。治療的処置は、大腸炎患者を完全に治癒するものでもよい。
【００４６】
本明細書で使用する用語「測定可能な生理的パラメータの改善」とは、任意の所定の生理学パラメータについて、患者の当該パラメータの値がその値の正常値又は正常範囲に近づく、すなわち、健常者の期待値に近づく変化を意味するものと解釈される。
【００４７】
例えば、大腸炎に罹患している患者において、測定可能なパラメータの改善は、交感神経緊張の増加、腸管組織及び／又は循環血中（すなわち、血液／血漿中）ノルエピネフリンの増加、腸管組織中及び／又は循環血液中の１又はそれ以上の炎症マーカ（例えば、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１７、Ｃ反応性タンパク質及びカルプロテクチン）の減少、腸管の病状（例えば、内視鏡検査及び／又は組織学によって測定されるもの、例えば、陰窩欠損、ポリープ、過形成、杯細胞減少など）の軽減、結腸線維症の軽減、腹部膨隆、筋痙攣、痛み又は不快感、下痢、体重減少、直腸出血、嘔吐、貧血、発熱及び疲労のうちの１又はそれ以上の減少うち１又はそれ以上であってもよい。
【００４８】
適切な生理的パラメータとしては、患者の神経における活動電位又は活動電位パターンであってもよい。かかるパラメータの改善は、神経における活動電位又は活動電位パターンが介入前よりも健常者により近くなることによって特徴付けられる。
【００４９】
本明細書で使用される生理的パラメータは、介入がまだ行われていないときの被験者又は患者のそのパラメータの平均値を調整した結果としてパラメータが変化しない場合、すなわち、そのパラメータの基礎値から外れない場合、神経活動の調整に影響されない。
【００５０】
当業者は、個体における任意の神経活動又は生理学パラメータの基礎は、固定値又は特定値である必要はなく、むしろ正常範囲内で変動し得ること、又は、関連する誤差を伴う平均値であって信頼区間あることを理解するであろう。基礎値の決定に適切な方法は、当業者に周知である。
【００５１】
本明細書中で使用される測定可能な生理的パラメータは、検出時における患者のそのパラメータの値が測定されたとき、患者から「検出」される。検出器は、かかる測定が可能な任意の要素である。
【００５２】
生理学パラメータの「所定の閾値」は、介入を行う前にそれ以上でなければならない被験者又は患者のパラメータの値である。任意の所定のパラメータについて、閾値は大腸炎を示す値であってもよい。かかる所定の閾値の例としては、健常者の交感神経緊張などの交感神経緊張閾値よりも小さい交感神経緊張、健常者のＮＥレベルなどのＮＥレベル閾値を超える腸管組織中及び／又は循環血中ノルエピネフリン（ＮＥ）レベル、健常者の特徴よりも大きい１又はそれ以上の炎症マーカ（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１７、Ｃ反応性タンパク質、カルプロテクチン）の腸管組織中及び／又は循環血液中レベルが挙げられる。任意の所定のパラメータの適切な値は、当業者により単純に決定される。
【００５３】
患者が示す値が閾値を超えているなら、それは任意の生理的パラメータのその閾値を上回っている、すなわち、示された値が、所定の閾値に対してそのパラメータの正常値又は健康な値からも大きくずれているということである。
【００５４】
本明細書で使用する用語の交感神経緊張は、交感神経活動から生じる全体的な生理的バランスを意味する。かかる交感神経緊張は、当分野で公知の方法、例えば、神経学的方法、血行動態的方法（例えば、心拍数、血圧、心拍変動）、又は、循環血漿／尿バイオマーカなどによって判断されてもよい。
【００５５】
本明細書で使用する用語「神経調整装置」は、神経における神経活動を調整するように構成された装置である。本明細書に記載の神経調整装置は、神経に効果的に信号を印加することができる少なくとも1つのトランスデューサを含む。神経調整装置を患者の体内に少なくとも部分的に埋め込む実施形態では、患者の体内に埋め込まれる装置の構成要素は、埋め込みに適するように構成されている。かかる適切な構成は、当業者に周知であろう。実際、様々な完全埋込可能な神経調整装置が現在利用可能であり、例えば、リウマチ性関節炎治療のための臨床開発（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、第６４巻、第１０号（付録）、Ｓ１９５頁（要約Ｎｏ.４５１）、２０１２年１０月）では、ＳｅｔＰｏｉｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ社の迷走神経刺激装置がある。Ｆｒｉｅｄａ  Ａ.Ｋｏｏｐｍａｎらの「Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｖａｇｕｓ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（「リウマチ性関節炎患者における埋込可能な迷走神経刺激装置によるコリン作動性抗炎症経路刺激のパイロット試験」）」やＭｅｄｔｒｏｎｉｃ社の装置「ＩｎｔｅｒＳｔｉｍ（商標）」は、過活動膀胱治療における仙骨神経調整に利用される完全埋め込み型装置である。特定の実施形態では、神経調整装置、又は、機器又はシステムの埋込可能部は、１ｃｍ未満のサイズにまで小型化することができる。
【００５６】
本明細書で使用される場合の「埋め込まれた」とは、患者の体内に少なくとも部分的に配置されることを意味するものと解釈される。部分埋め込みとは、装置（あるいは、機器又はシステム）の一部のみが埋め込まれること、すなわち、装置の一部のみが患者の体内に配置され、他の要素が患者の体外にあることを意味する。「完全に埋め込まれた」という用語は、装置全体が患者の体内に配置されていることを意味する。疑義回避するために言及するが、「完全に埋め込まれた」装置とは、装置と別体だが実際に有用に機能し（例えば、遠隔ワイヤレス充電装置又は遠隔ワイヤレスマニュアル上書き装置）、別途形成され、患者の体外に配置される追加要素を除外するものではない。
【００５７】
本明細書で使用される場合の電流（例えば、ＤＣ電流）に対して「電荷平衡」とは、電流の印加により任意のシステム（例えば、神経）に導入される正又は負の電荷が、逆の電荷の導入によって均衡され、全体的な（すなわち、正味の）中立性を達成することを意味するものと解釈される。
【００５８】
本明細書に示すように、脾臓神経及び／又は上腸間膜動脈神経叢の神経活動の調整により、大腸炎を緩和及び／又は予防できることが確認されている。
【００５９】
ＩＢＤ治療に関する従来の研究は、迷走神経（ｖａｇｕｓ  ｎｅｒｖｅ；ｖａｇａｌ  ｎｅｒｖｅとも呼ばれる）、特にコリン作動性（すなわち副交感神経）信号伝達を介して抗炎症作用を媒介すると考えられていた左頸部迷走神経の刺激に焦点を当てていた。しかし、本明細書では、驚くべきことに、大腸炎モデルにおける抗炎症応答には、腸管への交感神経（すなわち、アドレナリン作動性）神経信号伝達が必要であることが示されている。特に、脾臓神経又はＳＭＰ、あるいは、その両方を介した腹腔神経節から腸管への交感神経信号伝達は、大腸炎の重症度を緩和する役割を果たすことが示されている。これは、任意の抗炎症作用を媒介する機構としての副交感神経性迷走神経が直接腸管へ信号伝達することを前提とする以前の仮説とは対照的である。さらに、本発明者らは、交感神経の腸管へのそのような信号伝達もまた、迷走神経とは別に抗炎症作用を媒介することを示した。
【００６０】
本明細書では、脾臓神経（又は脾臓を支配する任意の神経）及びＳＭＰの一方または両方における神経活動を調整することにより、大腸炎を緩和できることをさらに実証している。脾臓神経に言及するこの開示全体にわたって、脾臓を神経支配するあらゆる交感神経を含むものと理解されるべきである。迷走神経よりも遠位の、より具体的には迷走神経よりも腸管に関連する神経の神経活動を調整することにより、本発明では、迷走神経刺激（ｖａｇｕｓ  ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ；ｖａｇａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎとも称する。本明細書では、ｖａｇｕｓ  ｎｅｒｖｅとｖａｇａｌ  ｎｅｒｖｅいう用語は、同じ意味で用いられる）に関連することが多い望ましくない副作用のリスクを伴うことなく、大腸炎を治療することができる。
【００６１】
したがって、脾臓神経及び／又はＳＭＰの神経活動を調整する神経調整装置は、効果的な大腸炎治療を提供する。
【００６２】
したがって、本開示は、患者の脾臓神経及び／又はＳＭＰの神経活動を調整するための機器又はシステムを提供するものであり、機器又はシステムは、脾臓神経又はＳＭＰに第１の信号を印加するように構成された第１のトランスデューサと、ＳＭＰ又は脾臓神経の他方に第２の信号を印加するために任意で設けられる第２のトランスデューサと、１又は複数のトランスデューサに接続されたコントローラと、を備え、コントローラは、１又は複数のトランスデューサによって印加される信号を制御し、信号が印加された神経（すなわち、必要に応じ、脾臓神経及び／又はＳＭＰ）における神経活動を調整し、患者に生理反応を生じさせる。
【００６３】
機器又はシステムが少なくとも２つのトランスデューサを有する実施形態では、トランスデューサのそれぞれが印加する信号は、独立して選択される。特定の実施形態では、各トランスデューサは、同じ信号を印加するように構成される。
【００６４】
以下の説明及び信号の実施形態は、装置によって印加されるあらゆる信号に適用される。すなわち、第１及び第２の信号、及び装置により印加される任意の更なる信号に独立して適用されてもよい。
【００６５】
特定の実施形態では、１又はそれ以上のトランスデューサによって印加される信号は、非破壊的信号である。
【００６６】
かかる特定の実施形態では、１又はそれ以上のトランスデューサによって印加される信号は、電気信号、光信号、超音波信号又は熱信号である。
【００６７】
特定の実施形態では、１又はそれ以上のトランスデューサはそれぞれ、１又はそれ以上の電極、１又はそれ以上の光子源、１又はそれ以上の超音波振動子、１又はそれ以上の熱源、又は、信号が効力を発揮するように構成された１又はそれ以上の別の種類のトランスデューサから構成されてもよい。
【００６８】
特定の実施形態では、１又はそれ以上のトランスデューサによって印加される１又はそれ以上の信号は、電気信号、例えば、電圧又は電流である。かかる特定の実施形態では、印加される信号は、電荷平衡直流波形などの直流（ＤＣ）波形、又は、交流（ＡＣ）波形、又は、ＤＣ及びＡＣ波形両方を含む。
【００６９】
特定の実施形態では、電気信号は、矩形波形、正弦波形、鋸歯状波形又は三角波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号は矩形波形を有する。
【００７０】
特定の実施形態では、電気信号は、低周波のＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、電気信号は、周波数が０．０１Ｈｚ〜１ｋＨｚ、０．０１〜９００Ｈｚ、０．０１〜８００Ｈｚ、０．０１〜７００Ｈｚ、０．０１〜６００Ｈｚ、０．０１〜５００Ｈｚ、０．０１〜４００Ｈｚ、０．０１〜３００Ｈｚ、０．０１〜２００Ｈｚ、０．０１〜１００Ｈｚ、０．０１〜５０ＨｚのＡＣ波形である。かかる特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１〜２０Ｈｚ、好ましくは０．５〜２０Ｈｚ、例えば、１〜１５Ｈｚ、好ましくは５〜１０ＨｚのＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１Ｈｚ、０．０５Ｈｚ、０．１Ｈｚ、０．５Ｈｚ、１Ｈｚ、２Ｈｚ、３Ｈｚ、４Ｈｚ、５Ｈｚ、６Ｈｚ、７Ｈｚ、８Ｈｚ、９Ｈｚ又は１０ＨｚのＡＣ波形を含み、例えば、周波数１０Ｈｚである。
【００７１】
特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１〜２０ｍＡ、０．１〜１０ｍＡ、０．１〜５ｍＡ、０．１〜３ｍＡ、０．１〜１ｍＡ、０．１〜０．５ｍＡ、０．１６ｍＡ〜０．６ｍＡ、０．２〜０．４ｍＡであり、例えば０．２〜０．４ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、少なくとも０．１６ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１ｍＡ、０．１５ｍＡ、０．１６ｍＡ、０．１８ｍＡ、０．２ｍＡ、０．２ｍＡ、０．４ｍＡ、０．６ｍＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、５ｍＡ、１０ｍＡであり、例えば、０．２ｍＡである。
【００７２】
特定の実施形態では、電気信号は、２０〜５００マイクロ秒（μｓ）のパルス幅を有する。特定の実施形態では、信号は、２０〜５００μｓ、３０〜４００μｓ、４０〜３００μｓ、５０〜２００μｓ、６０〜１５０μｓ、７０〜１２０μｓ、８０〜１００μｓのパルス幅を有する。
【００７３】
特定の実施形態では、電気信号は、電圧０．１〜２０ＶのＤＣ波形及び／又はＡＣ波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号の電圧は、０．１〜１５Ｖ、あるいは、０．１〜１０Ｖである。特定の好ましい実施形態では、電圧は、０．１Ｖ、０．２Ｖ、０．３Ｖ、０．５Ｖ、０．６Ｖ、０．７Ｖ、０．８Ｖ、０．９Ｖ、１Ｖ、２Ｖ、３Ｖ、５Ｖ及び１０Ｖから選択される。
【００７４】
特定の例示的な実施形態では、電気信号は、１０Ｈｚで０．２ｍＡのＡＣ二相性矩形波形を含む。
【００７５】
当業者には理解されるように、信号の電流又は電圧は、あらゆるデバイス・神経配置において他のパラメータが意図する値となるように変更することができる。
【００７６】
特定の実施形態では、信号は、ＤＣが傾斜し、次に横ばい状態となって電荷平衡し、次に第１のＡＣ波形のとなり、第１のＡＣ波形が印加されている間は第１のＡＣ波形の振幅が大きくなり、次に第１のＡＣ波形より振幅及び／又は周波数が低い第２のＡＣ波形が続く。かかる特定の実施形態では、傾斜したＤＣ、第１のＡＣ波形及び第２のＡＣ波形は、ほぼ連続して印加される。
【００７７】
特定の実施形態では、信号は、周波数が数キロヘルツのＡＣ波形を含む。信号が１又はそれ以上のＡＣ波形を含む特定の実施形態では、各ＡＣ波形は、５〜２５ｋＨｚのＡＣ波形、あるいは１０〜２５ｋＨｚ、１５〜２５ｋＨｚ、２０〜２５ｋＨｚの中から独立して選択される。特定の実施形態では、信号は５ｋＨｚのＡＣ波形信号を含む。特定の実施形態の代替案では、信号は２５ｋＨｚのＡＣ波形を含む。
【００７８】
印加される信号が電気信号であるこれらの実施形態では、１又はそれ以上のトランスデューサのうち少なくとも１つは、電気信号を印加するように構成された電極である。かかる特定の実施形態では、すべてのトランスデューサが、電気信号、場合によっては同じ電気信号を印加するように構成された電極である。
【００７９】
印加される信号が電気信号である特定の実施形態では、信号は、カフ電極によって印加される。かかる特定の実施形態では、カフは、信号が印加される神経及び必要であれば関連する血管を取り囲むように構成される。例えば、電気信号がＳＭＰに印加される特定の実施形態では、信号は、ＳＭＰと上腸間膜動脈を取り囲むように構成されたカフ電極によって印加される。
【００８０】
印加される信号が熱信号である特定の実施形態では、信号は神経の温度を低下させる（すなわち、神経を冷却する）。特定の実施形態の代替案では、信号は神経の温度を上昇させる（すなわち、神経を加熱する）。特定の実施形態では、信号は、神経を加熱及び冷却する。
【００８１】
印加される信号が熱信号であるこれらの実施形態では、１又はそれ以上のトランスデューサのうちの少なくとも１つは、熱信号を印加するように構成されたトランスデューサである。かかる特定の実施形態では、全てのトランスデューサは、熱信号、場合によっては同じ熱信号を印加するように構成される。
【００８２】
特定の実施形態では、１又はそれ以上のトランスデューサのうちの１又はそれ以上が、熱信号を印加するように構成されたペルチェ素子を含み、場合によっては、１又はそれ以上のトランスデューサのそれぞれがペルチェ素子を備える。特定の実施形態では、１又はそれ以上のトランスデューサのうちの１又はそれ以上が、熱信号（例えば、近赤外（ＮＩＲ）ダイオードレーザ）を印加するように構成されたレーザダイオードを備え、場合によっては、１又はそれ以上のトランスデューサの全てが熱信号を印加するように構成されたレーザダイオードを備える。特定の実施形態では、１又はそれ以上のトランスデューサのうちの１又はそれ以上が、熱信号を印加するように構成された電気抵抗素子を備え、場合によっては、１又はそれ以上のトランスデューサのそれぞれが熱信号を印加するように構成された電気抵抗素子を備える。
【００８３】
特定の実施形態では、印加される信号は、機械信号、あるいは、超音波信号である。特定の実施形態の代替案では、機械的信号は圧力信号である。
【００８４】
特定の実施形態では、信号は、電磁信号、あるいは、光信号である。かかる特定の実施形態では、１又はそれ以上のトランスデューサは、光信号を印加するように構成されたレーザ及び／又は発光ダイオード（例えば、ＮＩＲダイオードレーザ）を含む。いくつかの実施形態では、機器又はシステムは、１又はそれ以上のトランスデューサからの信号を少なくとも１本の神経に印加するように構成された光ファイバインターフェイスを更に備える。
【００８５】
特定の実施形態において、患者に生じる生理反応は、交感神経緊張の増加、腸管組織及び／又は循環血液／血漿中ノルエピネフリンの増加、腸管組織及び／又は血漿中の１又はそれ以上の炎症マーカの（例えば、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１７、Ｃ反応性タンパク質及びカルプロテクチン）の減少、結腸及び／又は脾臓を通る血流又は循環血液の変化、腸管の病状（例えば、内視鏡検査及び／又は組織学によって測定されるもの、例えば、陰窩欠損、ポリープ、過形成、杯細胞減少など）の軽減、結腸線維症の軽減、及び、腹部膨隆、筋痙攣、痛み又は不快感、下痢、体重減少、直腸出血、嘔吐、貧血、発熱及び疲労などの症状の１又はそれ以上の減少、のうちの１又はそれ以上である。
【００８６】
特定の実施形態では、患者に生じる生理反応は、患者の神経における活動電位パターンの改善、つまり、神経における活動電位パターンが、介入前よりも健常者により近い類似したものとなるものであってもよい。かかる特定の実施形態では、神経は脾臓神経、ＳＭＰ又は迷走神経である。
【００８７】
特定の実施形態では、機器又はシステムは、患者の１又はそれ以上の生理的パラメータを検出するための検知素子をさらに備える。この検知素子は、１又はそれ以上の生理的パラメータを検出するように構成されてもよい。つまり、かかる実施形態では、各検出器が、２つ以上の生理的パラメータ、例えば、検出対象の全ての生理的パラメータを検出してもよい。また、かかる実施形態では、１又はそれ以上の検知素子は、検出対象の１又はそれ以上の生理的パラメータを、それぞれが異なるパラメータを検出するように構成される。
【００８８】
かかる特定の実施形態では、コントローラが、１又はそれ以上の生理的パラメータを検出するように構成された検知素子に接続され、検出された生理的パラメータが所定の閾値に達している又は超えたとき、１又は複数のトランスデューサのそれぞれから信号を印加させる。
【００８９】
特定の実施形態では、検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、交感神経の緊張、腸管組織及び／又は循環血中ノルエピネフリン（ＮＥ）レベル、腸管組織及び／又は循環血中物質Ｐレベル、１又はそれ以上の炎症マーカ（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１７、カルプロテクチン）の腸管組織中及び／又は血中レベルのうちの１又はそれ以上である。
【００９０】
特定の実施形態では、検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、患者の神経における活動電位又は活動電位パターンを含んでもよく、活動電位又は活動電位パターンは大腸炎と関連するものである。かかる特定の実施形態では、神経は脾臓神経又はＳＭＰである。特定の実施形態において、活動電位又は活動電位パターンは、迷走神経、例えば、迷走神経の求心性線維で検出される。
【００９１】
指定の生理的パラメータのうちの任意の２つ以上が、同時に又は連続して検出されてもよいことが理解されるであろう。例えば、特定の実施形態では、コントローラは、ＳＧＭにおける活動電位パターンを検出し、また、患者の心拍変動を交感神経緊張の指標として検出するように構成された１又は複数の検知素子に接続される。
【００９２】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、信号が印加された神経における神経活動の増加である。すなわち、かかる実施形態では、信号を印加することにより、神経の少なくとも一部における神経活動が、神経のその部分の基礎神経活動と比較して増加する。かかる活動の増加は、全神経にわたって等しく起こり得る。したがって、かかる特定の実施形態では、信号を印加した結果は、全神経にわたる神経活動の増加である。大腸炎の治療は、脾臓神経又はＳＭＰの一方又は両方による交感神経信号伝達が増加した場合に特に効果的であると予想される。
【００９３】
特定の実施形態では、神経活動を増加させるために印加される信号は、低周波のＡＣ波形を含む電気信号である。特定の実施形態では、電気信号は、低周波のＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、電気信号は、周波数０．０１〜１ｋＨｚ、０．０１〜９００Ｈｚ、０．０１〜８００Ｈｚ、０．０１〜７００Ｈｚ、０．０１〜６００Ｈｚ、０．０１〜５００Ｈｚ、０．０１〜４００Ｈｚ、０．０１〜３００Ｈｚ、０．０１〜２００Ｈｚ、０．０１〜１００Ｈｚ、０．０１〜５０ＨｚのＡＣ波形である。かかる特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１〜２０Ｈｚ、例えば、０．５〜２０Ｈｚ、１〜１５Ｈｚ、５〜１０ＨｚのＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１Ｈｚ、０．０５Ｈｚ、０．１Ｈｚ、０．５Ｈｚ、１Ｈｚ、２Ｈｚ、３Ｈｚ、４Ｈｚ、５Ｈｚ、６Ｈｚ、７Ｈｚ、８Ｈｚ、９Ｈｚ又は１０ＨｚのＡＣ波形を含み、例えば、周波数１０Ｈｚである。
【００９４】
特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１〜２０ｍＡ、０．１〜１０ｍＡ、０．１〜５ｍＡ、０．１〜３ｍＡ、０．１〜１ｍＡ、０．１〜０．５ｍＡ、０．１６ｍＡ〜０．６ｍＡ、０．２〜０．４ｍＡであり、例えば０．２〜０．４ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、少なくとも０．１６ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１ｍＡ、０．１５ｍＡ、０．１６ｍＡ、０．１８ｍＡ、０．２ｍＡ、０．２ｍＡ、０．４ｍＡ、０．６ｍＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、５ｍＡ、１０ｍＡであり、例えば、０．２ｍＡである。
【００９５】
特定の実施形態では、電気信号は、矩形波形、正弦波形、鋸歯状波形又は三角波形を含む。特定の実施形態では、信号は矩形波形を有する。
【００９６】
特定の実施形態では、電気信号は、２０〜５００マイクロ秒（μｓ）のパルス幅を有する。特定の実施形態では、信号は、２０〜５００μｓ、３０〜４００μｓ、４０〜３００μｓ、５０〜２００μｓ、６０〜１５０μｓ、７０〜１２０μｓ、８０〜１００μｓのパルス幅を有する。
【００９７】
特定の実施形態では、電気信号は、電圧０．１〜２０ＶのＤＣ波形及び／又はＡＣ波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号の電圧は、０．１〜１５Ｖ、あるいは、０．１〜１０Ｖである。特定の実施形態では、電圧は、０．１Ｖ、０．２Ｖ、０．３Ｖ、０．５Ｖ、０．６Ｖ、０．７Ｖ、０．８Ｖ、０．９Ｖ、１Ｖ、２Ｖ、３Ｖ、５Ｖ及び１０Ｖから選択される。
【００９８】
特定の例示的な実施形態では、電気信号は、１０Ｈｚで０．２ｍＡのＡＣ二相性矩形波形を含む。
【００９９】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、神経における活動電位パターンの変更である。かかる特定の実施形態では、神経活動は、結果として得られる神経の活動電位パターンが、信号印加前よりも健康な被験者の１又は複数の神経における活動電位パターンにより類似するように調整される。
【０１００】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、神経の信号印加部分における神経活動の阻害である。すなわち、かかる実施形態では、信号を印加することにより、信号印加前の神経部分における神経活動と比較して、神経活動が低下する。
【０１０１】
神経活動の調整は、様々な他の方法で、例えば、特定部分の活動を増加又は抑制する、及び／又は、特定のパターンなどに準じて活動の別の要素、例えば、特に時間間隔、特に周波数帯を促進するなどして、神経活動を変更することを含んでも良い。このような神経活動の変更は、例えば、基礎活動に対する増加及び／又は低下の両方を意味する場合もある。
【０１０２】
特定の実施形態では、コントローラは、断続的に信号を印加させる。かかる特定の実施形態では、コントローラは、信号を一定期間（例えば、第１の期間）印加し、次に第２の期間又は直後の期間の間停止し、次いで、例えば、第３の期間の間印加し第４の期間の間停止するといったように交互に再印加及び停止する。かかる実施形態では、交互に信号印加及び停止する期間（例えば、第１、第２、第３及び第４の期間など）が順次に連続して実行される。一連の第１、第２、第３及び第４の期間（など）が、１回の印加サイクルを構成する。かかる特定の実施形態では、信号が段階的に印加され、段階間に信号が印加されないように、複数回の印加サイクルが連続的に実行される。
【０１０３】
かかる実施形態では、第１、第２、第３及び第４の期間の持続時間は、独立して選択することができる。すなわち、各期間の持続時間は、他の期間のいずれかと同じであっても異なっていてもよい。かかる特定の実施形態では、第１、第２、第３及び第４の期間それぞれの持続時間は、５秒（５ｓ）〜２４時間（２４ｈ）、３０秒〜１２時間、１分〜１２時間、５分〜８時間、５分〜６時間、１０分〜６時間、１０分〜４時間、３０分〜４時間、１時間〜４時間（又は、これらの下限と上限の組み合わせ）の間の任意の時間である。特定の実施形態では、各期間（例えば、第１、第２、第３及び第４）それぞれの持続時間は、５秒、１０秒、３０秒、６０秒、２分、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（又は前述の時間制限内の任意の時間）である。
【０１０４】
特定の好ましい実施形態では、交互に信号印加する期間（例えば、第１及び第３の期間など）は、１分〜１時間、例えば、１〜２０分、１〜１０分、２〜１０分であり、例えば、２分、又は５分、又は１０分、又は２０分、又は３０分、又は１時間（又はその間の任意の期間）である。かかる特定の実施形態では、交互に信号停止する期間（例えば、第２及び第４の期間など）は、１〜２０分、１〜１０分、２〜１０分であり、例えば、２分、又は５分、又は  １０分である。かかる特定の実施形態では、信号は、１日当たり６回まで、１日当り４回まで、１日当たり３回まで、１日当たり２回、１日１回印加される。かかる特定の実施形態では、信号は、２４時間、１２時間、８時間及び６時間から独立して選択される（又は、昼間に反復パターンが設定され維持されるように信号が印加されている交互期間の持続時間からの当該持続時間となるように選択される）交互期間中には印加されない。かかる特定の実施形態では、第１及び第３の期間が累積的に２４時間から減算されると、第２及び第４の期間が２４時間の期間の残りの部分を構成する。つまり、第１及び第３の期間の持続時間が、一例として、５分ずつ（合計１０分）である場合、第２及び第３の期間は１１時間５０分ずつで合計２３時間４０分である。かかる実施形態では、任意で、第１及び第２の期間が累積的に１２時間であり、第３及び第４の期間が累積的に１２時間である。
【０１０５】
コントローラが断続的に信号を印加させる特定の実施形態では、信号は１日１回特定時間の間、又は１日２回特定時間の間印加される。かかる特定の実施形態では、信号は、１日に少なくとも２分間、少なくとも５分間、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４０分間、少なくとも５０分間、少なくとも６０分間、少なくとも９０分、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１３時間、少なくとも１４時間、少なくとも１５時間、少なくとも１６時間、少なくとも１７時間、少なくとも１８時間、少なくとも１９時間、少なくとも２０時間、少なくとも２１時間、少なくとも２２時間、少なくとも２３時間印加される。かかる特定の実施形態では、信号は、指定された時間だけ連続的に印加される。かかる特定の実施形態の代替案では、信号は、総印加時間が指定された時間までであれば、１日にわたって不連続に印加されてもよい。特定の実施形態では、信号は１日２回又は１日４回２分間、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間又は６０分間印加される。
【０１０６】
コントローラが断続的に信号を印加させる特定の実施形態では、信号は、患者が特定の生理的状態にある場合にのみ印加される。かかる特定の実施形態では、患者に大腸炎が発現しているときにのみ、すなわち、腹部膨隆、筋痙攣、痛み又は不快感、下痢、体重減少、直腸出血、嘔吐、貧血、発熱及び疲労などの大腸炎の発症又は発現に関連する１又はそれ以上の症状が現れているときにのみ、信号が印加される。かかる実施形態では、患者の状態（例えば、症状が発現している）は、患者が示すことができる。代替の実施形態では、患者の状態は、患者からのデータとは別に検出することができる。神経調整装置によって信号が印加される特定の実施形態では、装置は、患者の状態を検出するように構成された検出器をさらに備え、患者が特定の状態にあることを検出器が検出した場合にのみ信号が印加される。かかる特定の実施形態では、患者に異常な（例えば、低下した）交感神経緊張が見られる場合にのみ、信号が印加される。
【０１０７】
かかる特定の実施形態では、機器又はシステムは、患者の状態（例えば、大腸炎の症状が出ていること）を患者又は医師が示すことができるようにする通信又は入力素子を更に含む。代替の実施形態では、機器又はシステムは、患者の状態を検出するように構成された検出器を更に備える。必要な場合、患者が特定の状態にあることを検出器が検出した場合にのみ信号が印加される。
【０１０８】
特定の代替実施形態では、コントローラは、永久的に信号を印加させる。すなわち、一旦開始されると、信号は１又は複数の神経に連続的に印加される。信号が一連のパルスである実施形態では、パルス間の間隔があるからといって、信号が連続的に印加されないことを意味しているわけではないことが理解されるであろう。
【０１０９】
機器又はシステムの特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は（神経活動の増加、阻害、遮断又は別の調整のいずれであっても）、一時的である。すなわち、信号停止後の１又は複数の神経における神経活動は、１〜６０秒以内、又は１〜６０分以内、又は１〜２４時間以内、あるいは、１〜１２時間以内、あるいは、１〜６時間以内、あるいは、１〜４時間、あるいは、１〜２時間で、基礎神経活動に実質的に戻る。かかる特定の実施形態では、神経活動はほぼ完全に基礎神経活動に戻る。つまり、信号停止後の神経活動は、信号が印加される前、すなわち、調整前の神経活動とほぼ同じである。
【０１１０】
特定の実施形態の代替案では、信号印加による神経活動の調整は、実質的に持続的である。つまり、信号が停止しても、１又は複数の神経における神経活動は、信号印加時とほぼ同じまま維持される、すなわち、調整中及びその後の神経活動は実質的に同じである。
【０１１１】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、部分的に矯正的、好ましくは大幅に矯正的である。すなわち、信号印加時（及び、場合によっては停止時）に、１又は複数の神経における神経活動は、調整前よりも健康な被験者の神経における活動電位パターンにより近く類似したものとなり、好ましくは、健康な被験者の神経における活動電位パターンにほぼ全面的に類似したものとなる。かかる実施形態では、信号による調整は、本明細書で定義されるいずれの調整であってもよい。例えば、信号の印加により神経活動が増加し、信号の停止時には、１又は複数の神経における活動電位パターンが、健常者の活動電位パターンと類似したものとなる。更なる例としては、信号を印加して、神経活動が健康な被験者の活動電位パターンに類似するものとなるよう調整するが、信号停止時も、１又は複数の神経における活動電位パターンが、健康な被験者の活動電位パターンに類似したものとなる。そのような矯正効果は、正のフィードバックループの結果であると仮定される。すなわち、大腸炎を引き起こす根底の炎症状態がクレームの装置及び方法の使用により治療され、これにより、遠心性交感神経・迷走神経の緊張が少なくとも部分的に健常者レベルに回復するように、腸管からの求心性（すなわち、感覚）信号（例えば、求心性迷走神経信号）が変更される。かかる矯正メカニズムは、免疫−ニューロン反射作用を介して媒介される。
【０１１２】
特定の実施形態では、機器又はシステム（又は、その構成要素の少なくとも１つ）は、患者体内への少なくとも部分的な埋め込みに適している。かかる特定の実施形態では、機器又はシステム（又は、その構成要素）は、患者体内への完全な埋め込みに適している。
【０１１３】
特定の実施形態では、機器又はシステムは、例えばバッテリなどの１又はそれ以上の電力供給素子、及び／又は、１又はそれ以上の通信素子を更に備える。
【０１１４】
本発明は、患者の大腸炎、特にＩＢＤを治療する方法を提供するものであり、本方法は、上述したように機器又はシステムの少なくとも１つの構成要素を埋め込むステップと、脾臓神経又はＳＭＰと信号伝達的に接触するように機器又はシステムの構成要素の第１のトランスデューサを配置し、機器又はシステムを作動させるステップとを含む。かかる実施形態では、信号が効果的に神経に印加されるようにトランスデューサが配置された場合、トランスデューサは信号伝達的に神経と接触している。機器又はシステムは、機器又はシステムが動作状態にあるときに起動され、コントローラの決定に従って信号が印加される。
【０１１５】
特定の実施形態では、本方法は、機器又はシステムの第２のトランスデューサを、第１のトランスデューサと信号伝達的に接触していない方の患者のＳＭＰ又は脾臓神経と信号伝達的に接触するように配置するステップを含む。
【０１１６】
本発明の全ての態様の実施は（上記及び下記に記載されるように）、図２Ａ〜図２Ｃを参照することにより更に理解されるであろう。
【０１１７】
図２Ａ〜２Ｃは、本明細書に記載された様々な方法のいずれかを実施するために、患者の体内に埋め込まれる、身体上に位置する又は配置される１又はそれ以上の神経調整装置を用いて本発明がどのように実施できるかを示す。このように、１又はそれ以上の神経調整装置を使用して、患者の脾臓神経及び／又はＳＭＰにおける神経活動、必要であれば脾臓神経及びＳＭＰの両方を調整することにより、大腸炎、例えば、ＩＢＤ（クローン病又はＵＣ）を治療することができる。
【０１１８】
図２Ｂ〜図２Ｃのそれぞれにおいては、脾臓神経及びＳＭＰのそれぞれに対して別個の神経調整装置１００が設けられているが、本明細書で論じられるように、ＳＭＰ又は脾臓神経の一方のみに対して装置を設ける又は使用することができる。同様に、本明細書で論じられるように、脾臓神経及びＳＭＰの両方に対して１つの装置を設ける又は使用してもよい、すなわち、１つのデバイスが、両神経に信号を印加するように構成され、設けられる。
【０１１９】
各神経調整装置１００は、１又は複数の神経それぞれを調整するように、患者に完全に又は部分的に埋め込まれてもよく、又は配置されてもよい。各神経調整装置１００は、独立して動作してもよいし、互いに通信して動作してもよい。
【０１２０】
また、図２Ａは、埋め込まれた神経調整装置１００の構成要素を概略的に示しており、装置は、単一のユニットにグループ化され、患者に埋め込まれたいくつかの素子、構成要素又は機能を含んでいる。このような第１の素子は第１のトランスデューサであり、好ましくは、患者の脾臓神経又はＳＭＰ９０近くに示される電極１０２である。上述したように、装置１００は、第１のトランスデューサ（図示せず）と信号伝達的に接触していない方のＳＭＰ又は脾臓神経のために構成され、その近くに配置された第２のトランスデューサを備えてもよい。トランスデューサ１０２は、コントローラ素子１０４によって操作してもよい。装置は、通信素子１０６、検知素子１０８、電力供給素子１１０などの更なる素子を１又はそれ以上備えてもよい。上述したように、トランスデューサ１０２は、埋め込まれたときに、神経（ＳＭＰ又は脾臓神経）及び関連する血管（例えば、ＳＭＰ及び関連する腸間膜動脈）を取り囲むように構成されたカフ電極の形態であってもよい。
【０１２１】
各神経調整装置１００は、必要な神経調整を独立して、又は、１又はそれ以上制御信号に応答して行ってもよい。かかる制御信号は、１又はそれ以上の検知素子１０８の出力に応じて、及び／又は、通信要素を使用して受信された１又はそれ以上の外部ソースからの通信に応じて、アルゴリズムに従ってコントローラ１０４によって提供されてもよい。本明細書で論じるように、検知素子は、様々な異なる生理的パラメータに応じることができる。
【０１２２】
図２Ｂは、図２Ａの機器又はシステムの配置が異なるいくつかの方法を示す。例えば、図２Ｂにおいて、神経調整装置１００は、脾臓神経又はＳＭＰ９０近くに埋め込まれたトランスデューサ１０２を含むが、コントローラ１０４、通信素子１０６及び電源１１０などの他の素子は、患者に埋め込まれても（図２Ｂに示すように）患者が持ち歩いてもよい別の制御ユニット１３０に実装される。そして、制御ユニット１３０は、例えばトランスデューサに信号及び／又は電力を送達するための電線及び／又は光ファイバを含んでもよい接続部１３２を介して、両神経調整装置のトランスデューサを制御する。
【０１２３】
図２Ｂの構成では、１又はそれ以上の検知素子１０８を制御ユニットとは別に配置するが、１又はそれ以上のこのような検知素子を制御ユニット１３０内及び／又は両神経調整装置１００の一方又は両方にも、又は、代わりに配置することもできる。検知素子は、患者の１又はそれ以上の生理的パラメータを検出するために使用されてもよく、コントローラ素子又は制御ユニットは、例えば、検出された生理的パラメータが所定の閾値に達している又は超えたときのみ、検出されたパラメータに応じてトランスデューサに信号を印加させる。かかる目的のために検出することができる生理的パラメータには、交感神経緊張、腸管組織及び／又は循環血中ノルエピネフリン（ＮＥ）レベル、腸管組織及び／又は循環血中物質Ｐレベル、１又はそれ以上の炎症マーカ（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１７、Ｃ反応性タンパク質、カルプロテクチン）の腸管組織中及び／又は血中レベルが含まれる。同様に、検出された生理的パラメータは、例えば、脾臓神経、ＳＭＰ又は迷走神経などの患者の神経における活動電位又は活動電位パターンであってもよい。この実施形態では、活動電位又は活動電位パターンは、大腸炎と関連したものでもよい。
【０１２４】
様々な機能素子を、神経調整装置、制御ユニット１３０や他の場所に配置してグループ化することができる様々な他の方法も、当然適用可能である。例えば、図２Ｂの１又はそれ以上センサは、図２Ａ又は図２Ｃの配置又は他の配置で使用することができる。
【０１２５】
図２Ｃは、図２Ａ又は２Ｂの機器又はシステムのいくつかの機能が患者に埋め込まれていない状態で設けられるいくつかの方法を示す。例えば、図２Ｃでは、当業者によく知られている方法で機器又はシステムの埋め込まれた素子に電力を供給することができる外部電源１４０が設けられ、外部コントローラ１５０が、コントローラ１０４の一部又は全部の機能を供し、及び／又は機器又はシステム制御の他の態様を提供し、及び／又は機器又はシステムからデータ読み出し、及び／又はデータ入力装置１５２を提供する。データ入力装置は、例えば、患者の状態に関するデータを入力するために（例えば、腹部に痛み又は不快感がある、大腸炎の発現があるなど）、様々な方法で患者又は他の操作者が使用することができる。
【０１２６】
各神経調整装置は、1又はそれ以上の物理的動作モードの使用が必要な神経調整を行うように構成されてもよく、物理的動作モードは、典型的には、脾臓神経及び／又はＳＭＰに信号を印加するものであり、かかる信号は、典型的には、神経へ（又は、神経から）のエネルギー移動を伴う。既に説明したように、かかるモードは、所要の神経調整を行うために電気信号、光信号、超音波又は他の機械信号、熱信号、磁気又は電磁信号を使った、又は、その他のエネルギーを使った１又は複数の神経の調整を含んでもよい。これら信号は、非破壊的信号であってもよい。かかる調整は、１又は複数の神経における神経活動パターンを増加、阻害、遮断又は変化させることを含んでもよい。この目的を達成するために、図２Ａに示すトランスデューサ９０は、１又はそれ以上の電極、１又はそれ以上の光子源、１又はそれ以上の超音波振動子、１又はそれ以上の熱源、又は、所要の神経調整が効力を発揮するよう配置された１又はそれ以上の別の種類のトランスデューサから構成されてもよい。
【０１２７】
神経調整装置又は機器又はシステムは、トランスデューサを用いて電圧又は電流、例えば、ＡＣ波形を印加することにより、脾臓神経及び／又はＳＭＰの神経活動を増加させるように構成してもよい。装置又は機器又はシステムは、トランスデューサを使用して、低周波のＡＣ波形、例えば、周波数０．０１Ｈｚ〜１ｋＨｚ、０．０１〜５００Ｈｚ、０．０１〜１００Ｈｚ、０．０１〜２０Ｈｚ、好ましくは、０．５〜２０Ｈｚ、１〜１５Ｈｚ、５〜１０ＨｚのＡＣ波形を印加するように構成してもよい。特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１Ｈｚ、０．０５Ｈｚ、０．１Ｈｚ、０．５Ｈｚ、１Ｈｚ、２Ｈｚ、３Ｈｚ、４Ｈｚ、５Ｈｚ、６Ｈｚ、７Ｈｚ、８Ｈｚ、９Ｈｚ又は１０ＨｚのＡＣ波形を含み、例えば、周波数１０Ｈｚである。
【０１２８】
特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１〜２０ｍＡ、０．１〜１０ｍＡ、０．１〜５ｍＡ、０．１〜３ｍＡ、０．１〜１ｍＡ、０．１〜０．５ｍＡ、０．１６ｍＡ〜０．６ｍＡ、０．２〜０．４ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、少なくとも０．１６ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１ｍＡ、０．１５ｍＡ、０．１６ｍＡ、０．１８ｍＡ、０．２ｍＡ、０．２ｍＡ、０．４ｍＡ、０．６ｍＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、５ｍＡ、１０ｍＡであり、例えば、０．２ｍＡである。
【０１２９】
特定の実施形態では、電気信号は、矩形波形、正弦波形、鋸歯状波形又は三角波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号は矩形波形を有する。
【０１３０】
特定の実施形態では、電気信号は、２０〜５００マイクロ秒（μｓ）のパルス幅を有する。特定の実施形態では、信号は、２０〜５００μｓ、３０〜４００μｓ、４０〜３００μｓ、５０〜２００μｓ、６０〜１５０μｓ、７０〜１２０μｓ、８０〜１００μｓのパルス幅を有する。
【０１３１】
特定の実施形態では、電気信号は、電圧０．１〜２０ＶのＤＣ波形及び／又はＡＣ波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号の電圧は、０．１〜１５Ｖ、あるいは、０．１〜１０Ｖである。特定の好ましい実施形態では、電圧は、０．１Ｖ、０．２Ｖ、０．３Ｖ、０．５Ｖ、０．６Ｖ、０．７Ｖ、０．８Ｖ、０．９Ｖ、１Ｖ、２Ｖ、３Ｖ、５Ｖ及び１０Ｖから選択される。
【０１３２】
特定の実施形態では、電気信号は、１０Ｈｚで０．２ｍＡのＡＣ二相性矩形波形を含む。
【０１３３】
神経活動を刺激するための神経調整技術には、熱的手法、物理的手法、化学的手法及び電磁気的手法が含まれる。
【０１３４】
温度変化は、ニューロン膜のイオンチャネルに影響を与え、機能に複雑な変化をもたらし、静止電位及び脱分極速度などの特性に影響を及ぼすことも多い。具体的には、ネコの視床下部の加熱領域は、自発発射の回数を増加させている（ＴＥＲＵＯ  Ｎａｋａｙａｍａ、Ｈ.Ｔ.Ｈａｍｍｅｌ、Ｊ.Ｄ.Ｈａｒｄｙ、Ｊ.Ｓ.Ｅｉｓｅｎｍａｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９６３年６月１日発行、第２０４巻、１１２２〜１１２６頁、参照することにより本明細書に組み込まれる）。赤外線（ＩＲ）放射の短いパルスによる集中的な加熱は、一時的な局所的温度上昇を引き起こすとともに、ニューロンを脱分極させることもある（Ｇｏｙａｌ  Ｖ、２０１２年１１月、２９５（１１）：１０８７−９９、参照することにより本明細書に組み込まれる）。電気刺激と比べてＩＲ放射線が優れている点として、時空間的分解能が高いことと、神経信号記録を妨害し得る電気アーチファクトの回避がある。膜の近くに差し込まれたプラズモン金ナノロッドが近赤外エネルギーを熱に変換し、レーザ刺激をさらに高めることが示されている（Ｅｏｍ  Ｋ,  Ｓｍａｌｌ、２０１４年１０月１５日、１０（１９）：３８５３−７、参照することにより本明細書に組み込まれる）。また、磁界がナノ粒子を加熱し、隣接するニューロンに活動電位を発生させることも示されている（Ｈｅｎｇ  Ｈｕａｎｇ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５、６０２−６０６（２０１０）、参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【０１３５】
機械的変形もまた、膜電位を変化させ得る。軸索を急速で短時間に機械的圧縮することにより、脱分極を生じる（Ｆｒｅｄ  Ｊ.Ｊｕｌｉａｎ及びＤａｖｉｄ  Ｅ.Ｇｏｌｄｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：１９６２年１１月１日出版、参照することにより本明細書に組み込まれる）。また、軸索を伸長させるために負荷を加えると、軸索は最終的に脱分極する。２０％を超える伸長では、軸索は不可逆的な損傷を受ける（Ｊ.Ａ.Ｇａｌｂｒａｉｔｈ、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｃｈ  Ｅｎｇ  １１５（１）、１３−２２  （１９９３年２月１日）、参照することにより本明細書に組み込まれる）。超音波は、脳、網膜及び蝸牛の領域を含む神経組織構造を刺激するために使用されている（Ｋｉｎｇ、Ｒ、Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ、２０１４年７月、第４０巻第７号、ｐ１５１２，１１；Ｍｅｎｚ、ＭＤ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、６；３３（１０）：４５５０−６０；ＬＲ  Ｇａｖｒｉｌｏｖ、Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ、２２（１９９６）、ｐｐ.１７９−１９２、全て参照することにより本明細書に組み込まれる）。海馬のインビトロ調製物を用いた研究では、機械的及び熱的メカニズムを同時に用いて誘発フィールド電位を変えることを示唆している（Ｂａｃｈｔｏｌｄ、Ｍ.  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ.１９９８年５月；２４（４）：５５７−６５、参照することにより本明細書に組み込まれる）。数ミリメートル程度の超音波刺激の空間分解能もある。超音波圧力波は、組織内の深部まで浸透することができるが、音響インピーダンスが不整合となる組織界面で反射される。
【０１３６】
非侵襲性磁気刺激は、脳、脊髄、神経根及び末梢神経を刺激するために使用されている（Ｒｏｓｓｉｎｉ、ＰＭ  ｅｔ  ａｌ、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、２０１５年２月、参照することにより本明細書に組み込まれる）。急速に変化する磁界が電流を発生させ、これが神経組織の軸索内の脱分極を引き起こす。
【０１３７】
上述の技術は、主に神経活動の刺激に関する。活動を阻害又は遮断するか、又は、様々な方法で活動を変えることによる調整が必要な場合、トランスデューサは、以下に記載する１又はそれ以上の遮断技術を適用するように構成されてもよい。
【０１３８】
また、神経調整の熱的方法は、神経の温度をコントロールして信号伝播を阻害することができる。例えば、Ｐａｔｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｏｆ  ｉｍｐｕｌｓｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅs  ｂｙ  ｌｏｃａｌ  ｃｏｏｌｉｎｇ  ａｓ  ａ  ｒｏｕｔｉｎｅ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ（動物実験におけるルーチンとしての局所的冷却による末梢神経のインパルル伝導の遮断）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８４年；１０：２６７−７５、参照することにより本明細書に組み込まれる）では、いかにして発症反応なしに神経の冷却が信号信伝達を遮断するか、及び、遮断は遅くとも数十秒で開始され可逆的かつ即効的であることを記載している。また、神経の加熱は、伝導の遮断にも使用でき、一般的に、小型の埋込可能又は局所配置されたトランスデューサ又は装置での実施が容易であり、例えば、迅速、可逆的且つ空間的に非常に局所化された加熱効果が得られるレーザダイオードからの赤外線放射又は電気抵抗素子などの熱源を使用する（例えば、参照することにより本明細書に組み込まれるＳｐａｔｉａｌ  ａｎｄ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｈｙｂｒｉｄ  ｅｌｅｃｔｒｏ−ｏｐｔｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（電気光学ハイブリッド刺激に応じた時空間的変化）、Ｄｕｋｅ  ｅｔ  ａｌ.  Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇ.２０１２年６月；９（３）：０３６００３参照）。ペルチェ素子を用いることで、加熱又は冷却のいずれか、又はその両方を行うことができる。
【０１３９】
光遺伝学は、細胞の遺伝子を組み換えて感光特性を発現させ、光で活性化して細胞機能を調整することができる技術である。多くの様々な光遺伝学的手法が開発されており、神経発火を抑制するために用いることができる。神経活動を抑制するための光遺伝学的手法のリストがまとめられている（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、２０１４年１０月９日、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｅｐｉ.１２８０４、ＷＯＮＯＥＰ  ａｐｐｒａｉｓａｌ：Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｔｏｏｌｓ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｌｏｒｅ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ（発作を抑制し、てんかん発生のメカニズムを探索するための光遺伝学的手法、参照することにより本明細書に組み込まれる）。アクリルアミン・アゾベンゼン・第四級アンモニウム（ＡＡＱ）は、様々なタイプのＫ＋チャネルを遮断するフォトクロミック配位子であり、シス配置では、Ｋ+チャネル遮断を取り除くことで発火を抑制する（Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０１３年７月；１６（７）：８１６−２３  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ.３４２４、「Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎａｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ（天然神経信号伝達タンパク質制御のための光遺伝薬理学）」、Ｋｒａｍｅｒ  ＲＨｅｔ  ａｌ、参照することにより本明細書に組み込まれる）。チャネルロドプシン２を適応させてレンチウイルスで哺乳動物ニューロンに導入することにより、阻害性シナプス伝達を制御することができる（Ｂｏｙｄｅｎ  ＥＳ、２００５年）。レーザ又は発光ダイオードなどの外部光源を使用する代わりに、ホタルルシフェラーゼに基づく遺伝子を導入することにより、光を内部で生成することができる（Ｌａｎｄ  ＢＢ、２０１４年）。内部に生成された光は、阻害を及ぼすのに十分である。
【０１４０】
機械的な神経調整の形態としては、超音波を使用することができ、超音波振動子を埋め込む代わりに外部から実施でき、便利である。機械的な神経調整の他の形態には、圧力の使用がある（例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｕｐｏｎ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ  ａｘｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｇ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ（切り離したカエル坐骨神経の有髄軸索における伝導に対する圧縮の影響）」、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｆｅｒｎ及びＰ.Ｊ.Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｂｒ.ｊ.  Ａｎａｅｓｔｈ、（１９７５年）、４７,  １１２３参照）。
【０１４１】
いくつかの電気的な神経変調の形態では、１又はそれ以上の電極を用い、直流（ＤＣ）又は交流（ＡＣ）波形を神経に印加してもよい。ＤＣ遮断は、ＤＣ波形振幅を徐々に増加させることにより行うことができる（Ｂｈａｄｒａ及びＫｉｌｇｏｒｅ、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、２００４  １２（３）ｐｐ３１３−３２４、参照することにより本明細書に組み込まれる）。いくつかのＡＣ技術では、可逆的に遮断するためのＨＦＡＣ又はＫＨＦＡＣ（高周波又はキロヘルツ周波数）が含まれる（例えば、Ｋｉｌｇｏｒｅ  ａｎｄ  Ｂａｄｒａ、２００４、Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ、その内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる）。ＫｉｌｇｏｒｅとＢｈａｄｒａの研究では、提案された波形は３〜５ｋＨｚの正弦波又は矩形波であり、遮断を及ぼす典型的な信号振幅は、頂点間振幅で３〜５Ｖ又は０．５〜２．０ｍＡであった。
【０１４２】
ＨＦＡＣは、一般的に、デューティサイクル１００％、周波数１〜５０ｋＨｚで印加してもよい（Ｂｈａｄｒａ,  Ｎ.  ｅｔ  ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７，２２（３）、ｐｐ３１３−３２６、参照することにより本明細書に組み込まれる）。周波数１〜５０ｋＨｚの波形を印加することにより神経活動を選択的に遮断する方法が、米国特許第７，３８９，１４５号（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。同様に、米国特許第８，７３１，６７６号（参照することにより本明細書に組み込まれる）は、周波数５〜５０ｋＨｚの波形を神経に印加することによる知覚神経痛を改善する方法を記載している。
【０１４３】
また、本発明は、患者の大腸炎、特にＩＢＤを治療する方法するものであり、本方法は、患者の脾臓神経及び／又は上腸間膜動脈神経叢（ＳＭＰ）に信号を印加して、患者の神経の神経活動を調整することを含む。特定の実施形態では、第１の信号が脾臓神経に印加され、第２の信号がＳＭＰに印加される。
【０１４４】
特定の実施形態では、１又は複数の信号は、各信号を印加するように構成されたトランスデューサ、好ましくは、電気信号を印加する電極、を備えた神経調整装置によって印加される。特定の好ましい実施形態では、神経調整装置は、患者の体内に少なくとも部分的に埋め込まれる。特定の好ましい実施形態では、神経調整装置は、患者の体内に完全に埋め込まれる。
【０１４５】
第１の信号が脾臓神経に印加され、第２の信号がＳＭＰに印加される特定の実施形態では、両信号が同じ神経調整装置によって印加され、この装置は、第１の信号を印加するトランスデューサと第２の信号を印加するトランスデューサの２つのトランスデューサを有する。特定の実施形態の代替案では、第１の信号は１つの神経調整装置によって印加され、第２の信号は別の神経調整装置によって印加される。
【０１４６】
特定の実施形態では、信号は、その信号が印加される神経を刺激するように構成される。特定の実施形態では、信号は、その信号が印加される神経における神経活動を増加させるように構成される（神経又はそのサブセットの基礎神経活動と比較した、全神経又は神経線維のサブセットの全ての信号伝達活性の増加）。
【０１４７】
特定の好ましい実施形態では、本方法は、ＩＢＤを治療する方法である。かかる特定の実施形態では、本方法は、潰瘍性大腸炎又はクローン病を治療する方法である。
【０１４８】
特定の実施形態では、大腸炎の治療は、予防的処置である。すなわち、本発明の方法は、大腸炎発現の頻度を減少させ、及び／又は、寛解期間を延ばす。
【０１４９】
特定の実施形態では、大腸炎の治療は、治療的処置である。すなわち、本発明の方法は、発現した大腸炎の重症度を少なくとも部分的に軽減又は改善する。例えば、特定の実施形態では、本方法は、発症の際の症状の頻度及び／又は重症度を改善する、又は、患者を寛解状態にする。治療的処置は、大腸炎患者を完全に治癒し得る。
【０１５０】
特定の実施形態では、大腸炎の治療により、測定可能な生理的パラメータ、例えば、交感神経緊張の増加、腸管組織及び／又は循環血中ノルエピネフリンの増加、腸管組織中及び／又は循環血液中の１又はそれ以上の炎症マーカ（例えば、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１７、Ｃ反応性タンパク質及びカルプロテクチン）の減少、腸管の病状（例えば、内視鏡検査及び／又は組織学によって測定されるもの、例えば、陰窩欠損、ポリープ、過形成、杯細胞減少など）の軽減、結腸線維症の軽減、及び、症状の重症度の低下（例えば、腹部膨隆、筋痙攣、痛み又は不快感、下痢、体重減少、直腸出血、嘔吐、貧血、発熱及び疲労のうちの１又はそれ以上の減少）の改善に現れる。
【０１５１】
任意の所定のパラメータの値を決定するための適切な方法は、当業者によって理解されるであろう。
【０１５２】
特定の実施形態では、疾患の治療により、信号が印加された１又は複数の神経における神経活動プロファイルの改善に現れる。すなわち、疾患の治療により、神経における神経活動が健常者の神経活動に近づく、すなわち、神経の活動電位パターンが、介入前よりも健常者の活動電位パターンにより近い類似したものとなる。
【０１５３】
以下の説明及び実施形態は、信号が脾臓神経に印加される実施形態、信号がＳＭＰに印加される実施形態、及び、第１の信号が脾臓神経に印加され、第２の信号が  ＳＭＰに印加される実施形態のそれぞれに、独立して適用される。第１の信号が脾臓神経に印加され、第２の信号がＳＭＰに印加される実施形態では、第１及び第２の信号は独立して選択される。
【０１５４】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、信号が印加された神経における神経活動の増加である。すなわち、かかる実施形態では、信号を印加することにより、神経の少なくとも一部における神経活動が、神経のその部分の基礎神経活動と比較して増加する。かかる活動の増加は、全神経にわたって等しく起こり得る。したがって、かかる特定の実施形態では、信号を印加した結果は、全神経にわたる神経活動の増加である。大腸炎の治療は、脾臓神経又はＳＭＰの一方又は両方による交感神経信号伝達が増加した場合に特に効果的であると予想される。
【０１５５】
特定の実施形態では、神経活動を増加させるために１又はそれ以上のトランスデューサによって印加される１又はそれ以上の信号は、電極によって印加される電気信号、例えば、電圧又は電流である。かかる特定の実施形態では、印加される信号は、電荷平衡直流波形などの直流（ＤＣ）波形、又は、交流（ＡＣ）波形、又は、ＤＣ及びＡＣ波形両方を含む。
【０１５６】
特定の実施形態では、電気信号は、矩形波形、正弦波形、鋸歯状波形又は三角波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号は矩形波形を有する。
【０１５７】
特定の実施形態では、神経活動を増加させるために印加される電気信号は、低周波のＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、電気信号は、周波数が０．０１Ｈｚ〜１ｋＨｚ、０．０１〜９００Ｈｚ、０．０１〜８００Ｈｚ、０．０１〜７００Ｈｚ、０．０１〜６００Ｈｚ、０．０１〜５００Ｈｚ、０．０１〜４００Ｈｚ、０．０１〜３００Ｈｚ、０．０１〜２００Ｈｚ、０．０１〜１００Ｈｚ、０．０１〜５０ＨｚのＡＣ波形である。かかる特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１〜２０Ｈｚ、好ましくは０．５〜２０Ｈｚ、１〜１５Ｈｚ、５〜１０ＨｚのＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１Ｈｚ、０．０５Ｈｚ、０．１Ｈｚ、０．５Ｈｚ、１Ｈｚ、２Ｈｚ、３Ｈｚ、４Ｈｚ、５Ｈｚ、６Ｈｚ、７Ｈｚ、８Ｈｚ、９Ｈｚ又は１０ＨｚのＡＣ波形を含み、例えば、周波数１０Ｈｚである。
【０１５８】
特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１〜２０ｍＡ、０．１〜１０ｍＡ、０．１〜５ｍＡ、０．１〜３ｍＡ、０．１〜１ｍＡ、０．１〜０．５ｍＡ、０．１６ｍＡ〜０．６ｍＡ、０．２〜０．４ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、少なくとも０．１６ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１ｍＡ、０．１５ｍＡ、０．１６ｍＡ、０．１８ｍＡ、０．２ｍＡ、０．２ｍＡ、０．４ｍＡ、０．６ｍＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、５ｍＡ、１０ｍＡである。
【０１５９】
特定の実施形態では、電気信号は、２０〜５００マイクロ秒（μｓ）のパルス幅を有する。特定の実施形態では、信号は、２０〜５００μｓ、３０〜４００μｓ、４０〜３００μｓ、５０〜２００μｓ、６０〜１５０μｓ、７０〜１２０μｓ、８０〜１００μｓのパルス幅を有する。
【０１６０】
特定の実施形態では、電気信号は、電圧０．１〜２０ＶのＤＣ波形及び／又はＡＣ波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号の電圧は、０．１〜１５Ｖ、あるいは、０．１〜１０Ｖである。特定の好ましい実施形態では、電圧は、０．１Ｖ、０．２Ｖ、０．３Ｖ、０．５Ｖ、０．６Ｖ、０．７Ｖ、０．８Ｖ、０．９Ｖ、１Ｖ、２Ｖ、３Ｖ、５Ｖ及び１０Ｖから選択される。
【０１６１】
特定の例示的な実施形態では、電気信号は、１０Ｈｚで０．２ｍＡのＡＣ二相性矩形波形を含む。
【０１６２】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、神経の信号印加部分（例えば、脾臓神経又はＳＭＰ以外の神経）における神経活動の阻害である。すなわち、かかる実施形態では、信号を印加することにより、信号印加前の神経部分における神経活動と比較して、神経の少なくとも一部における神経活動が低下する。したがって、特定の実施形態では、信号を印加した結果は、神経における神経活動の少なくとも部分的な阻害である。特定の実施形態では、信号を印加した結果は、１又は複数の神経における神経活動の完全な阻害である。
【０１６３】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、信号が印加される１又は複数の神経における活動電位パターンの変更である。かかる特定の実施形態では、神経活動の調整は、結果として得られる１又は複数の神経における活動電位パターンが、健常な被験者の神経における活動電位パターンに類似するように行われる。
【０１６４】
特定の実施形態では、コントローラは、断続的に信号を印加させる。かかる特定の実施形態では、コントローラは、信号を一定期間（例えば、第１の期間）印加し、次に第２の期間又は直後の期間の間停止し、次いで、例えば、第３の期間の間印加し第４の期間の間停止するといったように交互に再印加及び停止する。かかる実施形態では、交互に信号印加及び停止する期間（例えば、第１、第２、第３及び第４の期間など）が順次に連続して実行される。一連の第１、第２、第３及び第４の期間（など）が、１回の印加サイクルを構成する。かかる特定の実施形態では、信号が段階的に印加され、段階間に信号が印加されないように、複数回の印加サイクルが連続的に実行される。
【０１６５】
かかる実施形態では、第１、第２、第３及び第４の期間の持続時間は、独立して選択することができる。すなわち、各期間の持続時間は、他の期間のいずれかと同じであっても異なっていてもよい。かかる特定の実施形態では、第１、第２、第３及び第４の期間それぞれの持続時間は、５秒（５ｓ）〜２４時間（２４ｈ）、３０秒〜１２時間、１分〜１２時間、５分〜８時間、５分〜６時間、１０分〜６時間、１０分〜４時間、３０分〜４時間、１時間〜４時間（又は、これらの下限と上限の組み合わせ）の間の任意の時間である。特定の実施形態では、各期間（例えば、第１、第２、第３及び第４）それぞれの持続時間は、５秒、１０秒、３０秒、６０秒、２分、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（又は前述の時間制限内の任意の時間）である。
【０１６６】
特定の好ましい実施形態では、交互に信号印加する期間（例えば、第１及び第３の期間など）は、１分〜１時間、例えば、１〜２０分、１〜１０分、２〜１０分であり、例えば、２分、又は５分、又は１０分、又は２０分、又は３０分、又は１時間（又はその間の任意の期間）である。かかる特定の実施形態では、交互に信号停止する期間（例えば、第２及び第４の期間など）は、１〜２０分、１〜１０分、２〜１０分であり、例えば、２分、又は５分、又は１０分である。かかる特定の実施形態では、信号は、１日当たり６回まで、１日当り４回まで、１日当たり３回まで、１日当たり２回、１日１回印加される。かかる特定の実施形態では、信号は、２４時間、１２時間、８時間及び６時間から独立して選択される（又は、昼間に反復パターンが設定され維持されるように信号が印加されている交互期間の持続時間から当該持続時間となるように選択される）交互期間中には印加されない。かかる特定の実施形態では、第１及び第３の期間が累積的に２４時間から減算されると、第２及び第４の期間が２４時間の期間の残りの部分を構成する。つまり、第１及び第３の期間の持続時間が、一例として、５分ずつ（合計１０分）である場合、第２及び第３の期間は１１時間５０分ずつで合計２３時間４０分である。かかる実施形態では、任意で第１及び第２の期間が累積的に１２時間であり、第３及び第４の期間は累積的に１２時間である。
【０１６７】
コントローラが断続的に信号を印加させる特定の実施形態では、信号は１日１回特定時間の間、又は１日２回特定時間の間印加される。かかる特定の実施形態では、信号は、１日に少なくとも２分間、少なくとも５分間、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４０分間、少なくとも５０分間、少なくとも６０分間、少なくとも９０分間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１３時間、少なくとも１４時間、少なくとも１５時間、少なくとも１６時間、少なくとも１７時間、少なくとも１８時間、少なくとも１９時間、少なくとも２０時間、少なくとも２１時間、少なくとも２２時間、少なくとも２３時間印加される。かかる特定の実施形態では、信号は、指定された時間だけ連続的に印加される。かかる特定の実施形態の代替案では、信号は、総印加時間が指定された時間までであれば、１日にわたって不連続に印加されてもよい。特定の実施形態では、信号は１日２回又は１日４回２分間、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間又は６０分間印加される。
【０１６８】
信号が断続的に印加される特定の実施形態では、信号は、患者が特定の生理的状態にある場合にのみ印加される。かかる特定の実施形態では、患者に大腸炎が発現しているときにのみ、すなわち、腹部の痛み又は不快感、下痢、体重減少、直腸出血及び疲労などの大腸炎の発症に関連する１又はそれ以上の症状が現れているときにのみ、信号が印加される。かかる実施形態では、患者の状態（例えば、大腸炎が発症している（大腸炎発現））は、患者が示すことができる。神経調整装置によって信号が印加される特定の実施形態では、装置は、患者が自分の状態を示すことができるように入力素子を更に備えてもよい。かかる実施形態の代替案では、患者の状態は、患者からのデータとは別に検出することができる。神経調整装置によって信号が印加される特定の実施形態では、装置は、患者の状態を検出するように構成された検出器をさらに備えてもよく、患者が特定の状態にあることを検出器が検出した場合にのみ信号が印加される。
【０１６９】
本発明にかかる方法の特定の実施形態では、本方法は、患者の１又はそれ以上の生理的パラメータを検出するステップを更に含み、検出された生理的パラメータが所定の閾値に達している又は超えたときのみ、信号が印加される。２つ以上の生理的パラメータが検出されるかかる実施形態では、検出されたパラメータのいずれか１つがその閾値に達している又は超えたとき、あるいは、検出されたパラメータ全てがその閾値に達している又は超えたときのみ、信号が印加されてもよい。信号が神経調整装置によって印加される特定の実施形態では、装置は、１又はそれ以上の生理的パラメータを検出するように構成された少なくとも１つの検知素子を更に備える。
【０１７０】
特定の実施形態では、検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、交感神経の緊張、腸管組織及び／又は循環血中ノルエピネフリン（ＮＥ）レベル、腸管組織及び／又は循環血中物質Ｐレベル、１又はそれ以上の炎症マーカ（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１７、Ｃ反応性タンパク質、カルプロテクチン）の腸管組織中及び／又は血中濃度から選択される。
【０１７１】
特定の実施形態では、検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、患者の神経における活動電位又は活動電位パターンを含んでもよい。かかる特定の実施形態では、活動電位又は活動電位パターンは大腸炎と関連するものであってもよい。かかる特定の実施形態では、神経は脾臓神経又はＳＭＰである。特定の実施形態において、活動電位又は活動電位パターンは、迷走神経、例えば、迷走神経の求心性線維で検出される。
【０１７２】
指定の生理的パラメータのうちの任意の２つ以上が、同時に又は連続して検出されてもよいことが理解されるであろう。例えば、特定の実施形態では、ＳＭＰにおける活動電位パターンを、腸管中ノルエピネフリンレベルと同時に検出することができる。
【０１７３】
特定の実施形態では、信号は永久的に印加される。すなわち、一旦開始されると、信号は継続的に神経に連続的に印加される。
【０１７４】
信号が一連のパルスである場合、パルス間の間隔があるからといって、信号が連続的に印加されないことを意味しているわけではないことが理解されるであろう。
【０１７５】
本方法の特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は（神経活動の増加、阻害、遮断又は別の調整のいずれであっても）、一時的である。すなわち、信号停止後の神経における神経活動は、１〜６０秒以内、又は１〜６０分以内、又は１〜２４時間以内、あるいは、１〜１２時間以内、あるいは、１〜６時間以内、あるいは、１〜４時間、あるいは、１〜２時間で、基礎神経活動に実質的に戻る。かかる特定の実施形態では、神経活動はほぼ完全に基礎神経活動に戻る。つまり、信号停止後の神経における神経活動は、信号が印加される前、すなわち、調整前の神経活動とほぼ同じである。
【０１７６】
特定の実施形態の代替案では、信号印加による神経活動の調整は、実質的に持続的である。つまり、信号が停止しても、神経における神経活動は、信号印加時とほぼ同じまま維持される、すなわち、調整中及びその後の神経活動は実質的に同じである。
【０１７７】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、少なくとも部分的に矯正的、好ましくは大幅に矯正的である。すなわち、信号停止時に、神経における神経活動は、調整前よりも健康な被験者の活動電位パターンにより近く類似したものとなり、好ましくは、健康な被験者の活動電位パターンにほぼ全面的に類似したものとなる。かかる実施形態では、信号による調整は、本明細書で定義されるいずれの調整であってもよい。例えば、信号の印加により神経活動が増加し、信号の停止時には、１又は複数の神経における活動電位パターンは、健康な被験者の活動電位パターンと類似したものとなる。更なる例としては、信号を印加して、神経活動が健康な被験者の活動電位パターンに類似するものとなるよう調整するが、信号停止時も、神経における活動電位パターンが、健康な被験者の活動電位パターンに類似したものとなる。そのような矯正効果は、正のフィードバックループの結果であると仮定される。
【０１７８】
かかる特定の実施形態では、一旦印加された後は、信号は、上記の実施形態で説明したように断続的に印加されても、永久的に印加されてもよい。
【０１７９】
特定の実施形態では、印加される信号は、非破壊的信号である。
【０１８０】
本発明に係る方法の特定の実施形態では、印加される信号は、１又はそれ以上の電極を含む神経調整装置によって印加される電気信号である。かかる特定の実施形態では、信号は、電荷平衡ＤＣ波形などの直流（ＤＣ）波形、又は、交流（ＡＣ）波形、又は、ＤＣ及びＡＣ波形両方を含む。
【０１８１】
特定の実施形態では、電気信号は、矩形波形、正弦波形、鋸歯状波形又は三角波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号は矩形波形を有する。
【０１８２】
特定の実施形態では、電気信号は、低周波のＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、電気信号は、周波数が０．０１Ｈｚ〜１ｋＨｚ、０．０１〜９００Ｈｚ、０．０１〜８００Ｈｚ、０．０１〜７００Ｈｚ、０．０１〜６００Ｈｚ、０．０１〜５００Ｈｚ、０．０１〜４００Ｈｚ、０．０１〜３００Ｈｚ、０．０１〜２００Ｈｚ、０．０１〜１００Ｈｚ、０．０１〜５０ＨｚのＡＣ波形である。かかる特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１〜２０Ｈｚ、例えば、０．５〜２０Ｈｚ、１〜１５Ｈｚ、５〜１０ＨｚのＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１Ｈｚ、０．０５Ｈｚ、０．１Ｈｚ、０．５Ｈｚ、１Ｈｚ、２Ｈｚ、３Ｈｚ、４Ｈｚ、５Ｈｚ、６Ｈｚ、７Ｈｚ、８Ｈｚ、９Ｈｚ又は１０ＨｚのＡＣ波形を含み、例えば、周波数１０Ｈｚである。
【０１８３】
特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１〜２０ｍＡ、０．１〜１０ｍＡ、０．１〜５ｍＡ、０．１〜３ｍＡ、０．１〜１ｍＡ、０．１〜０．５ｍＡ、０．１６ｍＡ〜０．６ｍＡ、０．２〜０．４ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、少なくとも０．１６ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１ｍＡ、０．１５ｍＡ、０．１６ｍＡ、０．１８ｍＡ、０．２ｍＡ、０．２ｍＡ、０．４ｍＡ、０．６ｍＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、５ｍＡ、１０ｍＡである。
【０１８４】
特定の実施形態では、電気信号は、２０〜５００マイクロ秒（μｓ）のパルス幅を有する。特定の実施形態では、信号は、２０〜５００μｓ、３０〜４００μｓ、４０〜３００μｓ、５０〜２００μｓ、６０〜１５０μｓ、７０〜１２０μｓ、８０〜１００μｓのパルス幅を有する。
【０１８５】
特定の実施形態では、電気信号は、電圧０．１〜２０ＶのＤＣ波形及び／又はＡＣ波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号の電圧は、０．１〜１５Ｖ、あるいは、０．１〜１０Ｖである。特定の好ましい実施形態では、電圧は、０．１Ｖ、０．２Ｖ、０．３Ｖ、０．５Ｖ、０．６Ｖ、０．７Ｖ、０．８Ｖ、０．９Ｖ、１Ｖ、２Ｖ、３Ｖ、５Ｖ及び１０Ｖから選択される。
【０１８６】
特定の例示的な実施形態では、電気信号は、１０Ｈｚで０．２ｍＡのＡＣ二相性矩形波形を含む。
【０１８７】
印加される信号が電気信号である特定の実施形態では、信号は、カフ電極などの電極によって印加される。かかる特定の実施形態では、カフは、信号が印加される神経及び必要であれば関連する血管を取り囲むように構成される。例えば、電気信号がＳＭＰに印加される特定の実施形態では、信号は、ＳＭＰと上腸間膜動脈を取り囲むように構成されたカフ電極によって印加される。
【０１８８】
特定の実施形態の代替案では、印加される信号は、電磁（あるいは、光）信号、機械的（あるいは、超音波）信号、熱信号、磁気信号又は他の種類の信号である。かかる実施形態では、信号は、少なくとも１つのトランスデューサを含む神経調整装置によって印加され、トランスデューサは、１又はそれ以上の光子源、１又はそれ以上の超音波振動子、１又はそれ以上の熱源、又は、それぞれの信号が効力を発揮するように構成された１又はそれ以上の別の種類のトランスデューサから構成されても良い。
【０１８９】
信号が熱信号である特定の実施形態では、信号は神経の温度を低下させる（すなわち、神経を冷却する）。特定の実施形態の代替案では、信号は神経の温度を上昇させる（すなわち、神経を加熱する）。特定の実施形態では、信号は、神経を加熱及び冷却する。
【０１９０】
信号が機械的信号である特定の実施形態では、信号は超音波信号である。特定の実施形態の代替案では、機械的信号は圧力信号である。
【０１９１】
本発明の機器、システム及び方法を抗炎症剤と組み合わせることが特に有利である。ステロイド（例えば、プレドニゾロンやヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド）、5-アミノサリチル酸（５-ＡＳＡ）、（例えば、メサラジン）、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン及びシクロスポリン）などの抗炎症剤、及び、抗腫瘍壊死因子剤（抗ＴＮＦｓ）（例えば、インフリキシマブやアダリムマブなど）が、ＩＢＤなどの大腸炎疾患の治療に既に使用されている。これらの薬剤は、単独で使用される場合は必ずしも効果的ではなく、骨変性、精神医学的変化及び感染などの望ましくない副作用が伴う。しかし、本発明の方法及び機器又はシステムと組み合わせて使用する場合、組み合わせることで、１回のみの介入と比べ、治療の効能が改善され、及び／又は、例えば、必要な抗炎症剤の投与量を減少させることにより患者が経験する副作用が軽減する。
【０１９２】
したがって、特定の実施形態では、本方法は、患者に抗炎症剤を投与するステップを更に含む。特定の実施形態では、抗炎症剤は、ステロイド、５−ＡＳＡ、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン及び抗ＴＮＦ剤から選択される。このような特定の好ましい実施形態では、抗炎症剤及び神経活動の調整には共通の効果がある。すなわち、各介入による抗炎症効果が、別の介入による抗炎症効果とほぼ同時に得られる。かかる特定の実施形態において、その効果は相乗的であってもよい。
【０１９３】
本発明の別の態様は、患者の大腸炎を治療する方法における使用のための抗炎症剤を提供するものであり、方法は、（ｉ）患者の脾臓神経及び／又は上腸間膜動脈神経叢に信号を印加し、患者の神経における神経活動を調整することと、（ｉｉ）抗炎症剤を患者に投与することと、を含む。
【０１９４】
特定の実施形態では、抗炎症剤は、ステロイド、５−ＡＳＡ、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン及び抗ＴＮＦ剤から選択される。
【０１９５】
特定の好ましい実施形態では、抗炎症剤及び神経活動の調整には共通の効果がある。すなわち、各介入による抗炎症効果は、別の介入による抗炎症効果とほぼ同時に得られる。かかる特定の実施形態において、その効果は相乗的であってもよい。
【０１９６】
特定の実施形態では、第１の信号が脾臓神経に印加され、第２の信号がＳＭＰに印加される。
【０１９７】
特定の実施形態では、１又は複数の信号は、各信号を印加するように構成されたトランスデューサを備えた神経調整装置によって印加される。特定の好ましい実施形態では、神経調整装置は、患者の体内に少なくとも部分的に埋め込まれる。特定の好ましい実施形態では、神経調整装置は、患者の体内に完全に埋め込まれる。
【０１９８】
第１の信号が脾臓神経に印加され、第２の信号がＳＭＰに印加される特定の実施形態では、両信号が同じ神経調整装置によって印加され、この装置は、第１の信号を印加するトランスデューサと、第２の信号を印加するトランスデューサの少なくとも２つのトランスデューサとを有する。特定の実施形態の代替案では、第１の信号は１つの神経調整装置によって印加され、第２の信号は別の神経調整装置によって印加される。
【０１９９】
特定の好ましい実施形態では、１又は複数の信号は、信号が印加される１又は複数の神経における神経活動を増加させる刺激信号である。かかる特定の実施形態では、１又は複数の信号は、電極を含む神経調整装置によって印加される電気信号である。印加される信号が電気信号である特定の実施形態では、信号は、カフ電極などの電極によって印加される。かかる特定の実施形態では、カフは、信号が印加される神経及び必要であれば関連する血管を取り囲むように構成される。例えば、電気信号がＳＭＰに印加される特定の実施形態では、信号は、ＳＭＰと上腸間膜動脈を取り囲むように構成されたカフ電極によって印加される。
【０２００】
特定の好ましい実施形態では、抗炎症剤は、ＩＢＤの治療に使用するためのものである。かかる特定の実施形態では、抗炎症剤は、潰瘍性大腸炎又はクローン病の治療に使用するためのものである。
【０２０１】
特定の実施形態では、大腸炎の治療は、予防的処置である。すなわち、本発明の方法は、大腸炎発現の頻度を減少させ、及び／又は、寛解期間を延ばす。
【０２０２】
特定の実施形態では、大腸炎の治療は、治療的処置である。すなわち、本発明の方法は、発現した大腸炎の重症度を少なくとも部分的に軽減又は改善する。例えば、特定の実施形態では、本方法は、発症の際の症状の頻度及び／又は重症度を改善する、又は、患者を寛解状態にする。治療的処置は、大腸炎患者を完全に治癒し得る。
【０２０３】
特定の実施形態では、大腸炎の治療により、測定可能な生理的パラメータ、例えば、交感神経緊張の増加、腸管組織及び／又は循環血中ノルエピネフリンの増加、腸管組織中及び／又は循環血液中の１又はそれ以上の炎症マーカ（例えば、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２ｐ７０、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、Ｃ反応性タンパク質及びカルプロテクチン）の減少、腸管の病状（例えば、内視鏡検査及び／又は組織学によって測定されるもの、例えば、陰窩欠損、ポリープ、過形成、杯細胞減少など）の軽減、結腸線維症の軽減、及び、症状の重症度の低下（例えば、腹部膨隆、筋痙攣、痛み又は不快感、下痢、体重減少、直腸出血、嘔吐、貧血、発熱及び疲労）の改善に現れる。
【０２０４】
任意の所定のパラメータの値を決定するための適切な方法は、当業者によって理解されるであろう。
【０２０５】
特定の実施形態では、疾患の治療により、信号が印加された１又は複数の神経における神経活動プロファイルの改善に現れる。つまり、疾患の治療により、神経における神経活動が健常者の神経活動に近づく、すなわち、神経の活動電位パターンが、介入前よりも健常者の活動電位パターンにより近い類似したものとなる。
【０２０６】
特定の実施形態では、抗炎症剤は、ステップ（ｉ）がステップ（ｉｉ）の前に実施される方法、ステップ（ｉｉ）がステップ（ｉ）の前に実施される方法、又は、ステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）が同時に実施される方法で使用される。特定の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の抗炎症効果及びステップ（ｉｉ）の抗炎症効果は、ほぼ同時に得られる。すなわち、特定の実施形態では、抗炎症剤及び神経調整は、ほぼ同時にその抗炎症効果を発揮する。
【０２０７】
以下の説明及び実施形態は、信号が脾臓神経に印加される実施形態、信号がＳＭＰに印加される実施形態、及び、第１の信号が脾臓神経に印加され、第２の信号がＳＭＰに印加される実施形態のそれぞれに、独立して適用される。第１の信号が脾臓神経に印加され、第２の信号がＳＭＰに印加される実施形態では、第１及び第２の信号は独立して選択される。
【０２０８】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、信号が印加された神経における神経活動の増加である。すなわち、かかる実施形態では、信号を印加することにより、神経の少なくとも一部における神経活動が、神経のその部分の基礎神経活動と比較して増加する。かかる活動の増加は、全神経にわたって等しく起こり得る。したがって、かかる特定の実施形態では、信号を印加した結果は、全神経にわたる神経活動の増加である。大腸炎の治療は、脾臓神経又はＳＭＰの一方又は両方による信号伝達が増加した場合に特に効果的であると予想される。
【０２０９】
特定の実施形態では、神経活動を増加させるために印加される信号は、低周波のＡＣ波形を含む電気信号である。特定の実施形態では、電気信号は、低周波のＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、電気信号は、周波数０．０１Ｈｚ〜１ｋＨｚ、０．０１〜９００Ｈｚ、１〜８００Ｈｚ、０．０１〜７００Ｈｚ、０．０１〜６００Ｈｚ、０．０１〜５００Ｈｚ、０．０１〜４００Ｈｚ、０．０１〜３００Ｈｚ、０．０１〜２００Ｈｚ、０．０１〜１００Ｈｚ、０．０１〜５０ＨｚのＡＣ波形である。かかる特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１〜２０Ｈｚ、例えば、０．５〜２０Ｈｚ、１〜１５Ｈｚ、５〜１０ＨｚのＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１Ｈｚ、０．０５Ｈｚ、０．１Ｈｚ、０．５Ｈｚ、１Ｈｚ、２Ｈｚ、３Ｈｚ、４Ｈｚ、５Ｈｚ、６Ｈｚ、７Ｈｚ、８Ｈｚ、９Ｈｚ又は１０ＨｚのＡＣ波形を含み、例えば、周波数１０Ｈｚである。
【０２１０】
特定の実施形態では、電気信号は、矩形波形、正弦波形、鋸歯状波形又は三角波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号は矩形波形を有する。
【０２１１】
特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１〜２０ｍＡ、０．１〜１０ｍＡ、０．１〜５ｍＡ、０．１〜３ｍＡ、０．１〜１ｍＡ、０．１〜０．５ｍＡ、０．１６ｍＡ〜０．６ｍＡ、０．２〜０．４ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、少なくとも０．１６ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１ｍＡ、０．１５ｍＡ、０．１６ｍＡ、０．１８ｍＡ、０．２ｍＡ、０．２ｍＡ、０．４ｍＡ、０．６ｍＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、５ｍＡ、１０ｍＡである。
【０２１２】
特定の実施形態では、電気信号は、２０〜５００マイクロ秒（μｓ）のパルス幅を有する。特定の実施形態では、信号は、２０〜５００μｓ、３０〜４００μｓ、４０〜３００μｓ、５０〜２００μｓ、６０〜１５０μｓ、７０〜１２０μｓ、８０〜１００μｓのパルス幅を有する。
【０２１３】
特定の実施形態では、電気信号は、電圧０．１〜２０ＶのＤＣ波形及び／又はＡＣ波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号の電圧は、０．１〜１５Ｖ、あるいは、０．１〜１０Ｖである。特定の好ましい実施形態では、電圧は、０．１Ｖ、０．２Ｖ、０．３Ｖ、０．５Ｖ、０．６Ｖ、０．７Ｖ、０．８Ｖ、０．９Ｖ、１Ｖ、２Ｖ、３Ｖ、５Ｖ及び１０Ｖから選択される。
【０２１４】
特定の実施形態では、電気信号は、１０Ｈｚで０．２ｍＡのＡＣ二相性矩形波形を含む。
【０２１５】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、神経の信号印加部分（例えば、脾臓神経又はＳＭＰ以外の神経）における神経活動の阻害である。すなわち、かかる実施形態では、信号を印加することにより、信号印加前の神経部分における神経活動と比較して、神経の少なくとも一部における神経活動が低下する。したがって、特定の実施形態では、信号を印加した結果は、神経における神経活動の少なくとも部分的な阻害である。特定の実施形態では、信号を印加した結果は、１又は複数の神経における神経活動の完全な阻害である。
【０２１６】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、信号が印加される１又は複数の神経における活動電位パターンの変更である。かかる特定の実施形態では、神経活動の調整は、結果として得られる１又は複数の神経における活動電位パターンが、健常な被験者の神経における活動電位パターンに類似するように行われる。
【０２１７】
特定の実施形態では、コントローラは、断続的に信号を印加させる。かかる特定の実施形態では、コントローラは、信号を一定期間（例えば、第１の期間）印加し、次に第２の期間又は直後の期間の間停止し、次いで、例えば、第３の期間の間印加し第４の期間の間停止するといったように交互に再印加及び停止する。かかる実施形態では、交互に信号印加及び停止する期間（例えば、第１、第２、第３及び第４の期間など）が順次に連続して実行される。一連の第１、第２、第３及び第４の期間（など）が、１回の印加サイクルを構成する。かかる特定の実施形態では、信号が段階的に印加され、段階間に信号が印加されないように、複数回の印加サイクルが連続的に実行される。
【０２１８】
かかる実施形態では、第１、第２、第３及び第４の期間の持続時間は、独立して選択することができる。すなわち、各期間の持続時間は、他の期間のいずれかと同じであっても異なっていてもよい。かかる特定の実施形態では、第１、第２、第３及び第４の期間それぞれの持続時間は、５秒（５ｓ）〜２４時間（２４ｈ）、３０秒〜１２時間、１分〜１２時間、５分〜８時間、５分〜６時間、１０分〜６時間、１０分〜４時間、３０分〜４時間、１時間〜４時間（又は、これらの下限と上限の組み合わせ）の間の任意の時間である。特定の実施形態では、各期間（例えば、第１、第２、第３及び第４）それぞれの持続時間は、５秒、１０秒、３０秒、６０秒、２分、５分、１０分、１５分、２０分、４０分、３０分、５０分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（又は前述の時間制限内の任意の時間）である。
【０２１９】
特定の好ましい実施形態では、交互に信号印加する期間（例えば、第１及び第３の期間など）は、１分〜１時間、例えば、１〜２０分、１〜１０分、２〜１０分であり、例えば、２分、又は５分、又は１０分、又は２０分、又は３０分、又は１時間（又はその間の任意の期間）である。かかる特定の実施形態では、交互に信号停止する期間（例えば、第２及び第４の期間など）は、１〜２０分、１〜１０分、２〜１０分であり、例えば、２分、又は５分、又は  １０分である。かかる特定の実施形態では、信号は、１日当たり６回まで、１日当り４回まで、１日当たり３回まで、１日当たり２回、１日１回印加される。かかる特定の実施形態では、信号は、２４時間、１２時間、８時間及び６時間から独立して選択される（又は、昼間に反復パターンが設定され維持されるように、信号が印加されている交互期間の持続時間からの当該持続時間となるように選択される）交互期間中には印加されない。かかる特定の実施形態では、第１及び第３の期間が累積的に２４時間から減算されると、第２及び第４の期間が２４時間の期間の残りの部分を構成する。つまり、第１及び第３の期間の持続時間が、一例として、５分ずつ（合計１０分）である場合、第２及び第３の期間は１１時間５０分ずつで合計２３時間４０分である。かかる実施形態では、必要に応じて、第１及び第２の期間が累積的に１２時間であり、第３及び第４の期間は累積的に１２時間である。
【０２２０】
コントローラが断続的に信号を印加させる特定の実施形態では、信号は１日１回特定時間の間、又は１日２回特定時間の間印加される。かかる特定の実施形態では、信号は、１日に少なくとも２分間、少なくとも５分間、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４０分間、少なくとも５０分間、少なくとも６０分間、少なくとも９０分間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１３時間、少なくとも１４時間、少なくとも１５時間、少なくとも１６時間、少なくとも１７時間、少なくとも１８時間、少なくとも１９時間、少なくとも２０時間、少なくとも２１時間、少なくとも２２時間、少なくとも２３時間印加される。かかる特定の実施形態では、信号は、指定された時間だけ連続的に印加される。かかる特定の実施形態の代替案では、信号は、総印加時間が指定された時間までであれば、１日にわたって不連続に印加されてもよい。特定の実施形態では、信号は１日２回又は１日４回２分間、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間又は６０分間印加される。
【０２２１】
信号が断続的に印加される特定の実施形態では、信号は、患者が特定の生理的状態にある場合にのみ印加される。かかる特定の実施形態では、患者に大腸炎が発現しているとき（大腸炎発現時）にのみ、例えば、腹部膨隆、筋痙攣、痛み又は不快感、下痢、体重減少、直腸出血、嘔吐、貧血、発熱及び疲労などの大腸炎の発症又はその突発に関連する１又はそれ以上の症状が現れているときにのみ、信号が印加される。かかる実施形態では、患者の状態（例えば、症状が発現している）は、患者が示すことができる。神経調整装置によって信号が印加される特定の実施形態では、装置は、患者が自分の状態を示すことができるように入力素子を更に備えてもよい。かかる実施形態の代替案では、患者の状態は、患者からのデータとは別に検出することができる。神経調整装置によって信号が印加される特定の実施形態では、装置は、患者の状態を検出するように構成された検出器をさらに備えてもよく、患者が特定の状態（例えば、大腸炎の発現又は突発）にあることを検出器が検出した場合にのみ信号が印加される。
【０２２２】
本発明にかかる方法の特定の実施形態では、本方法は、患者の１又はそれ以上の生理的パラメータを検出するステップを更に含み、必要であれば、検出された生理的パラメータが所定の閾値に達している又は超えたときのみ、信号を印加する。２つ以上の生理的パラメータが検出されるかかる実施形態では、検出されたパラメータのいずれか１つがその閾値に達している又は超えたとき、あるいは、検出されたパラメータ全てがその閾値に達している又は超えたときのみ、信号が印加される。信号が神経調整装置によって印加される特定の実施形態では、装置は、１又はそれ以上の生理的パラメータを検出するように構成された少なくとも１つの検知素子を更に備える。
【０２２３】
特定の実施形態では、検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、交感神経の緊張、腸管組織及び／又は循環血中ノルエピネフリン（ＮＥ）レベル、腸管組織及び／又は循環血中物質Ｐレベル、１又はそれ以上の炎症マーカ（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１７、Ｃ反応性タンパク質、カルプロテクチン）の腸管組織中及び／又は血中レベル、結腸及び／又は脾臓を通る血流及び／又は循環血液から選択される。
【０２２４】
特定の実施形態では、検出される１又はそれ以上の生理的パラメータは、患者の神経における活動電位又は活動電位パターンを含んでもよい。かかる特定の実施形態では、活動電位又は活動電位パターンは大腸炎と関連するものであってもよい。かかる特定の実施形態では、神経は脾臓神経又はＳＭＰである。特定の実施形態において、活動電位又は活動電位パターンは、迷走神経、例えば、迷走神経の求心性線維で検出される。
【０２２５】
指定の生理的パラメータのうちの任意の２つ以上が、同時に又は連続して検出されてもよいことが理解されるであろう。例えば、特定の実施形態では、ＳＭＰにおける活動電位パターンを、腸管中ノルエピネフリンレベルと同時に検出することができる。
【０２２６】
特定の実施形態では、信号は永久的に印加される。すなわち、一旦開始されると、信号は神経に連続的に印加される。信号が一連のパルスである場合、パルス間の間隔があるからといって、信号が連続的に印加されないことを意味しているわけではないことが理解されるであろう。
【０２２７】
本方法の特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は（神経活動の増加、阻害、遮断又は別の調整のいずれであっても）、一時的である。すなわち、信号停止後の神経における神経活動は、１〜６０秒以内、又は１〜６０分以内、又は１〜２４時間以内、あるいは、１〜１２時間以内、あるいは、１〜６時間以内、あるいは、１〜４時間、あるいは、１〜２時間で、基礎神経活動に実質的に戻る。かかる特定の実施形態では、神経活動はほぼ完全に基礎神経活動に戻る。つまり、信号停止後の神経における神経活動は、信号が印加される前、すなわち、調整前の神経活動とほぼ同じである。
【０２２８】
特定の実施形態の代替案では、信号印加による神経活動の調整は、実質的に持続的である。つまり、信号が停止しても、神経における神経活動は、信号印加時とほぼ同じまま維持される、すなわち、調整中及びその後の神経活動は実質的に同じである。
【０２２９】
特定の実施形態では、信号印加による神経活動の調整は、部分的に矯正的、好ましくは大幅に矯正的である。すなわち、信号印加時（及び、場合によっては停止時）に、神経における神経活動は、調整前よりも健康な被験者の活動電位パターンにより近く類似したものとなり、好ましくは、健康な被験者の活動電位パターンにほぼ全面的に類似したものとなる。かかる実施形態では、信号による調整は、本明細書で定義されるいずれの調整であってもよい。例えば、信号の印加により神経活動が増加し、信号の停止時には、１又は複数の神経における活動電位パターンは、健康な被験者の活動電位パターンと類似したものとなる。更なる例としては、信号を印加して、神経活動が健康な被験者の活動電位パターンに類似するものとなるよう調整するが、信号停止時も、神経における活動電位パターンが、健康な被験者の活動電位パターンに類似したものとなる。そのような矯正効果は、正のフィードバックループの結果であると仮定される。
【０２３０】
かかる特定の実施形態では、一旦印加された後は、信号は、上記の実施形態で説明したように断続的に印加されても、永久的に印加されてもよい。
【０２３１】
特定の実施形態では、印加される信号は、非破壊的信号である。
【０２３２】
本発明に係る方法の特定の実施形態では、印加される信号は、１又はそれ以上の電極を含む神経調整装置によって印加される電気信号である。かかる特定の実施形態では、信号は、電荷平衡ＤＣ波形などの直流（ＤＣ）波形、又は、交流（ＡＣ）波形、又は、ＤＣ及びＡＣ波形両方を含む。
【０２３３】
特定の実施形態では、電気信号は、矩形波形、正弦波形、鋸歯状波形又は三角波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号は矩形波形を有する。
【０２３４】
特定の実施形態では、電気信号は、低周波のＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、電気信号は、周波数が０．０１Ｈｚ〜１ｋＨｚ、０．０１〜９００Ｈｚ、０．０１〜８００Ｈｚ、０．０１〜７００Ｈｚ、０．０１〜６００Ｈｚ、０．０１〜５００Ｈｚ、０．０１〜４００Ｈｚ、０．０１〜３００Ｈｚ、０．０１〜２００Ｈｚ、０．０１〜１００Ｈｚ、０．０１〜５０ＨｚのＡＣ波形である。
【０２３５】
かかる特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１〜２０Ｈｚ、好ましくは、０．５〜２０Ｈｚ、１〜１５Ｈｚ、５〜１０ＨｚのＡＣ波形を含む。特定の実施形態では、信号は、周波数０．０１Ｈｚ、０．０５Ｈｚ、０．１Ｈｚ、０．５Ｈｚ、１Ｈｚ、２Ｈｚ、３Ｈｚ、４Ｈｚ、５Ｈｚ、６Ｈｚ、７Ｈｚ、８Ｈｚ、９Ｈｚ又は１０ＨｚのＡＣ波形を含み、例えば、周波数１０Ｈｚである。
【０２３６】
特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１〜２０ｍＡ、０．１〜１０ｍＡ、０．１〜５ｍＡ、０．１〜３ｍＡ、０．１〜１ｍＡ、０．１〜０．５ｍＡ、０．１６ｍＡ〜０．６ｍＡ、０．２〜０．４ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、少なくとも０．１６ｍＡである。特定の実施形態では、電気信号の電流は、０．１ｍＡ、０．１５ｍＡ、０．１６ｍＡ、０．１８ｍＡ、０．２ｍＡ、０．２ｍＡ、０．４ｍＡ、０．６ｍＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、５ｍＡ、１０ｍＡである。
【０２３７】
特定の実施形態では、電気信号は、２０〜５００マイクロ秒（μｓ）のパルス幅を有する。特定の実施形態では、信号は、２０〜５００μｓ、３０〜４００μｓ、４０〜３００μｓ、５０〜２００μｓ、６０〜１５０μｓ、７０〜１２０μｓ、８０〜１００μｓのパルス幅を有する。
【０２３８】
特定の実施形態では、電気信号は、電圧０．１〜２０ＶのＤＣ波形及び／又はＡＣ波形を含む。特定の好ましい実施形態では、信号の電圧は、０．１〜１５Ｖ、あるいは、０．１〜１０Ｖである。特定の好ましい実施形態では、電圧は、０．１Ｖ、０．２Ｖ、０．３Ｖ、０．５Ｖ、０．６Ｖ、０．７Ｖ、０．８Ｖ、０．９Ｖ、１Ｖ、２Ｖ、３Ｖ、５Ｖ及び１０Ｖから選択される。
【０２３９】
特定の例示的な実施形態では、電気信号は、１０Ｈｚで０．２ｍＡのＡＣ二相性矩形波形を含む。
【０２４０】
特定の実施形態の代替案では、印加される信号は、電磁信号（あるいは、光信号）、機械的（あるいは、超音波）信号、熱信号、磁気信号又は他の種類の信号である。かかる実施形態では、信号は、少なくとも１つのトランスデューサを含む神経調整装置によって印加され、トランスデューサは、１又はそれ以上の光子源、１又はそれ以上の超音波振動子、１又はそれ以上の熱源、又は、それぞれの信号が効力を発揮するように構成された１又はそれ以上の別の種類のトランスデューサから構成されても良い。
【０２４１】
信号が熱信号である特定の実施形態では、信号は神経の温度を低下させる（すなわち、神経を冷却する）。特定の実施形態の代替案では、信号は神経の温度を上昇させる（すなわち、神経を加熱する）。特定の実施形態では、信号は、神経を加熱及び冷却する。
【０２４２】
信号が機械的信号である特定の実施形態では、信号は超音波信号である。特定の実施形態の代替案では、機械的信号は圧力信号である。
【０２４３】
別の態様では、本発明は、患者おける大腸炎、例えば、ＩＢＤの治療に使用される神経調整波形を提供するものであり、波形は周波数０．０１〜２０Ｈｚの交流（ＡＣ）波形であり、患者の脾臓神経及び／又はＳＭＰに印加されると、神経おける神経信号伝達を増加させる。特定の実施形態では、波形は、神経に印加されると、大腸炎を緩和又は予防する。
【０２４４】
別の態様では、本発明は、患者の脾臓神経及び／又はＳＭＰにおける神経活動を調整することによって患者の大腸炎、例えば、ＩＢＤを治療するための神経調整装置の使用を提供する。
【０２４５】
本発明の全ての態様における好ましい実施形態では、被験者又は患者は哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【０２４６】
本発明の全ての態様における好ましい実施形態では、１又は複数の信号は、実質的に特定の神経又は神経線維だけに印加され、他の神経（例えば、迷走神経）又は他の神経線維には印加されない。
【０２４７】
前述の詳細な説明は、説明及び例示のためのものであり、添付の特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書に示された現在の好ましい実施形態における多くの変形は、当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にある。
【実施例】
【０２４８】
［実施例１］大腸炎の動物モデルにおける除神経の効果
結腸の交感神経除神経（交感神経切断術）及び結腸の交感神経除神経に加えた迷走神経除神経を以下のように外科的に行った。
【０２４９】
［マウス］
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（オランダ、マーストリヒト）から標準的な８〜１２週齢の病原体未感染のＣ５７／Ｂｌ６マウス（体重範囲１８〜２０グラム）を入手し、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ（オランダ、アムステルダム）の特定病原体フリーの動物施設に収容した。動物は、１２時間明暗サイクルの標準的なＩＶＣ（個々に換気装置のついたケージ）条件下で、一定の温度（２０±２℃）及び湿度（５５％）、食物及び水は自由摂取で飼育した。全ての実験は、フェンタニル／フルアニソン（Ｈｙｐｎｏｒｍ；ベルギー、ベーアセ、Ｊａｎｓｓｅｎ社）、ミダゾラム（Ｈｙｐｎｏｒｍ；ベルギー、ベーアセ、Ｊａｎｓｓｅｎ社）（ＦＦＭ）を使って行った。全ての実験は、オランダのＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｕｓｅ（実験動物使用）のガイドラインに従って行われ、アムステルダムのＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒの動物研究倫理委員会によって承認された。
【０２５０】
［ＤＳＳ結腸炎の誘発］
上述したようにデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を短期間及び長期間使って誘発させた大腸炎モデルを使用した（Ｍｅｌｇａｒ、Ｋａｒｌｓｓｏｎ、＆Ｍｉｃｈａｅｌｓｓｏｎ  ２００５、参照することにより本明細書に組み込まれる）。マウスには、ＤＳＳ２％の飲料水を自由摂取で与え、毎日取り換えた。急性及び慢性大腸炎の実験期間は、全体で３５日間であった。実験に含まれた対照動物には、通常の飲料水が与えられた。結腸に初期炎症状態を誘発するため、短期間投与（急性）の大腸炎モデルマウスには、安楽死前の実験の最後の７日間ＤＳＳを与えた。上皮性病変から回復する回復状態が後に控える初期炎症状態を誘発するために、より長期投与（慢性）の大腸炎モデルを使用した。このモデルでは、マウスには、実験の最初の５〜７日間ＤＳＳを与え、その後３０日間は通常の飲料水を与えた。結腸終末部で誘発された大腸炎の重症度を評価するため測定を行い、マウスに炎症性及び下痢スコアを割り当てた（Ｍｅｌｇａｒ  ｅｔ  ａｌ.（Ｍｅｌｇａｒ、Ｋａｒｌｓｓｏｎ＆Ｍｉｃｈａｅｌｓｓｏｎ  ２００５による定義、参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【０２５１】
［麻酔］
全ての外科的処置は、フェンタニルクエン酸塩／フルアニゾン（Ｈｙｐｎｏｒｍ；ベルギー、ベーアセ、Ｊａｎｓｓｅｎ社）とミダゾラム（Ｄｏｒｍｉｃｕｍ；オランダ、マイドレヒト、Ｒｏｃｈｅ社）の混合物を腹腔内（腹腔内投与）に注射して麻酔したマウスに対して行った。術後にフィナジンを皮下注射した。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性大腸炎実験の前に、マウスには約７日間の回復期間があった。
【０２５２】
［除神経処置］
動物施設で２週間の適応後、１０〜１２週齢のマウスに手術した。フェンタニルクエン酸塩／フルアニゾン（Ｈｙｐｎｏｒｍ；ベルギー、ベーアセ、Ｊａｎｓｓｅｎ社）とミダゾラム（Ｄｏｒｍｉｃｕｍ；オランダ、マイドレヒト、Ｒｏｃｈｅ社）の混合物を腹腔内（腹腔内投与）に注射してマウスに麻酔をした。Ｃａｉｌｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ.（Ｃａｉｌｏｔｔｏ、Ｃｏｓｔｅｓ、ｖａｎ、Ｖ、ｖａｎ  Ｂｒｅｅ、ｖａｎ  Ｈｅｅｒｉｋｈｕｉｚｅ、Ｂｕｉｊｓ、＆Ｂｏｅｃｋｘｓｔａｅｎｓ  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏ  ａｎｄ  Ｍｏｔ、２０１２、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されているように、結腸の迷走神経支配の選択的除神経を、迷走神経の右腹腔枝を切断することにより行った。
【０２５３】
［迷走神経除神経（迷走神経切断術）の検証］
小腸における迷走神経の外科的除神経の選択性を検証するために、我々はニューロントレーサ技術を用いた。簡単に言えば、我々は、小腸内に逆行性ニューロントレーサを注射した。７日後、逆行性トレーサで、迷走神経運動ニューロン（ＤＭＶに位置する）及び腸間膜神経節の交感神経運動ニューロンの細胞体は標識化された。
【０２５４】
逆行性トレーサ注射前に小腸を走る迷走神経枝の外科的切断を実施したため、ＤＭＶ中には標識化された細胞体が存在しなかった（迷走神経線維を「切断」したため、トレーサがＤＭＶに到達することができなかった）。一方、本発明者らは、腸間膜神経節に標識化された交感神経細胞体があることを発見し、交感神経線維が迷走神経除神経後も依然として無傷であることを実証した。
【０２５５】
同様の技術的戦略を用いて、迷走神経除神経が結腸の近位部分のみに影響を及ぼし、遠位部分には影響しないことを確認した。近位結腸にトレーサを注射することで、ＤＭＶにおける迷走神経運動ニューロンが標識化された。一方、遠位結腸への注射では、ＤＭＶにおける運動ニューロンは標識化されず、迷走神経が近位結腸のみ神経支配することを確認した。
【０２５６】
逆行性トレーサ注射前に外科的な迷走神経除神経を行ったので、ＤＭＶに標識化された運動迷走神経ニューロンが存在しなかった。注目すべきことに、腸間膜神経節に標識化された交感神経運動ニューロンの存在が、迷走神経除神経後にも依然として観察されており、迷走神経除神経が近位結腸の交感神経支配に影響しなかったことを示している。
【０２５７】
［結腸の交感神経除神経（すなわち、交感神経切断術）］
交感神経除神経は、腸間膜動脈に沿って位置する上腸間膜動脈神経叢から離れた神経組織を切断／切開することにより行った。綿棒を使って、小腸を静かに押し、腹部大動脈から生じる腹腔及び上腸間膜動脈を露出させた。腸間膜動脈を、血管の両側面に位置する２つのリンパ管から慎重に分離した。太い鉗子を用いて、動脈の下に横たわる神経束を血管から分離し、動脈から切り離した及び／又は切開した。
【０２５８】
除神経が完全であることを、小腸（すなわち、空腸及び回腸）及び結腸の近位部及び遠位部のノルエピネフリン（ＮＥ）含有量を測定することにより確認した。神経束の外科的アブレーションにより、小腸及び近位結腸のみのＮＥ含有量が、元の濃度の１０〜１５％まで減少した。小腸のＮＥ含有量を測定することにより、記載された実験の全てのマウスに対する外科的処置の効率が確認された。ＮＥ含有量が、非除神経腸内のＮＥ含有量測定値が１５％未満である場合を、交感神経切断術が成功であると見なした。（参照することにより本明細書に組み込まれるＣｏｌｌｅ、Ｖａｎ、Ｔｒｏｉｓｉ＆Ｄｅ  ２００４による）。
【０２５９】
［脾臓の交感神経除神経］
脾臓を走る血管（脾動脈、直線状動脈）に沿って延びるノルアドレナリン作動性繊維を切断し、前述したように脾臓の各先端に位置する接続組織に存在する自由神経線維を切断／切開することにより脾臓の除神経を行った（Ｃａｉｌｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ、（２０１２）及びＣｏｓｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ、（２０１４）、いずれも参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【０２６０】
除神経の完了は、腸及び脾臓組織をチロシンヒドロキシラーゼで染色することにより確認した。
【０２６１】
［電極の埋め込み］
以下のように処置されるラットにカフ電極を埋め込んだ。はさみを使って腹部の皮膚を正中線で開き、皮膚を筋肉から切り離した。はさみ及びスチールロッドを使って、正中線の右横に、首の方向に向かってトンネルを掘るようにコネクタワイヤを進めた。ワイヤは動物の右側から接近させた。傷を湿った（０．９％ＮａＣｌ）ガーゼで覆い、ラットを裏返した。外科用メスを使って、頭蓋骨上を目の間から耳の間の位置まで頭皮を切開した。はさみとスチールロッドを使って、配線をするトンネルは、左側から首を経由し動物の右側まで設けた。
【０２６２】
動物を左向きに置き、腹部側から（又はオペレータの好む側から）スチールロッドを用いてトンネルを完成させた。次に、stripetの先端を首側のスチールロッド上にスライドさせ、トンネルに通した。０．９％ＮａＣｌを幾分か使って、stripetを介してカフをトンネルに通すことで、皮膚下に通した。腹部を湿った（０．９％ＮａＣｌ）ガーゼで覆い、ラットをうつ伏せに戻した。準備した台座を用い、ドリルで穴をあける４つのポイントを示す印を付けた。ドリルビット９を使って頭蓋骨に４つの穴をあけ（冷却剤として０．９％ＮａＣｌを使用）、４本のネジをスクリュードライバーで配置した（最初の「グリップ」時に２周回した）。
【０２６３】
次に台座を糊付けし（Ｒｏｔｉ）、頭蓋骨上に置いた（頭蓋骨は乾燥させて、事前に清浄化した）。ミックスパレットで２成分の歯科用セメントの粉末と液体を混合し、ヘラでスクリューと台座を覆う楕円形を作製した。外側が滑らかで丸いことを確認した。その後、頭部の傷を洗浄し、付着した化学物質を除去した。傷は、台座の前に１か所、後ろに１〜２か所スティッチを施して縫合した。アルミキャップを台座の上に置いた。支持物をガーゼパッドで作り、ラットを仰向けにして頭に装着した。
【０２６４】
次に、腹白線上で腹腔を開け、濡らした綿棒を使って腸を慎重に取り出して腸間膜動脈を診察するための空間を作り、腸を横に（湿ったガーゼの上下に）置いた。リンパ管を破壊しないよう、鉗子で慎重に腸間膜動脈を清浄化にした。次に、鋭いはさみで腹壁を刺してカフ電極を（鉗子を使って）トンネルをに通した。カフをＳＭＰ及び動脈の周りに配置した。カフフラップを１本の６．０絹製縫合糸で縫い合せて閉じた。腸の塊を腹腔に戻し、腹筋を１本の縫合糸（バイクリル３．０）で閉じた。Ｕ字型に縫合して皮膚を閉じた。ラットをケージに戻して回復させた。回復期間中に継続的に監視している間、例えば、手術後２４時間の鎮痛及びバイトリルなどにより適切なアフターケアを行った。
【０２６５】
［殺処置とサンプル採取］
ＤＳＳ曝露初日から７日目又は１２日目に動物を殺処置にした。動物をペントバルビタール（５０ｍｇ／ｍＬ溶液を０．１ｍＬ）で麻酔した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）とその後４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ；ｐＨ７．４）での経心臓的灌流により、マウスを殺処置した。ＰＦＡ灌流前に、結腸組織を採取した。観察者が盲検法で、結腸の長さ、炎症スコア（すなわち、線維症の重症度）及び下痢スコアを、前述したように評価した（Ｍｅｌｇａｒ  ｅｔ  ａｌ、２００５）。次いで、ＰＣＲ分析のため全結腸を急速凍結した。ＰＦＡ灌流後、脳を採取し、一晩（４℃で）後固定し、０．２ｍｏｌの３０％ショ糖Ｌ−１  ＰＢＳ（ｐＨ７．４）に４℃で一晩浸して凍結防止し、分析するまで４℃で保存した。
【０２６６】
［ＲＮＡ単離、ｃＤＮＡ合成及びＱＰＣＲ］
ＴｒｉＰｕｒｅ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ（単離試薬、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）中で製造者の使用説明書に従ってサンプルを均質化した後、全結腸から全ｍＲＮＡを抽出した。Ｒｅｖｅｒｔａｉｄ  ｆｉｒｓｔ  ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｋｉｔ（第一鎖ｃＤＮＡ合成キット、Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ社）を用いてｃＤＮＡ合成を行いＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ  ４８０  （Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）機器上でＳＹＢＲ  ｇｒｅｅｎ  ｍａｓｔｅｒ  ｍｉｘ  （Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を用いてリアルタイムｑＰＣＲを行った。使用したプライマー（オランダ、ブレイスウェイク、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、により合成）を表１に示す。分析は、ＬｉｎＲｅｇＰＣＲプログラム（オランダ、アムステルダム、ＡＭＣ病院）で行った（Ｒｕｉｊｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ、２００９）。標的遺伝子発現は、Ｇｅｎｏｒｍソフトウェアで分析した後に選択した２つの参照遺伝子の発現に対して標準化した。全てのデータはＡＵで表され、対照群に対する相対発現として表されている。
【０２６７】
［統計解析］
統計解析は、統計ソフトウェアＳＰＳＳ１９．０（イリノイ州シカゴ、ＳＰＳＳ社）を用いて行った。データは、平均±ＳＥＭ（標準誤差）で表した。正常分布は、Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ検定を用いて評価した。非正規化データセットに対し、平方根正規化を適用した。２つのデータ群を比較（すなわち、対照とＤＳＳの関係）に関しては、常に、スチューデントのｔ検定を行った。２つの独立した変数（すなわち、対照／ＤＳＳ及び除神経）の影響を分析は、常に、ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ（２元配置分散分析）を行って除神経（偽手術とＶｘ／Ｓｘの関係）と治療（対照とＤＳＳの関係）の間の相互作用を判断した。有意性が見られた場合（すなわち、ｐ＜０．０５）、対になっていないデータに対しスチューデントのt検定を行い、偽手術とＶｘ／Ｓｘ関係又は対象とＤＳＳの関係の間の有意性を評価した。
【０２６８】
［ラット］
ラット（Ｈｓｄ：  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ(R)）をＥｎｖｉｇｏ社（オランダ、ホルスト）から購入し、１２時間明暗サイクル、一定の温度（２０±２℃）及び湿度（５５％）、食物及び水は自由摂取の条件で、特定病原体フリーの施設に収容した。全ての実験は、イソフルラン３％酸素麻酔下で実施され、動物の苦痛を最小限に抑えるための最大限の努力をした。すべての実験は、オランダのＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｕｓｅのガイドラインに従って行われ、アムステルダムのＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒの動物研究倫理委員会によって承認された。
【０２６９】
［上腸間膜神経周辺へのカフ電極の埋め込み］
ラットをイソフルラン３％酸素で麻酔し、術前に、メタカム１ｍｇ／ｋｇ（ドイツ、インゲルハイム・アム・ライン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ社）及びバイトリル１０ｍｇ／ｋｇ（米国ニュージャージー州ホイッパニー、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）を皮下投与した。１）腹部の皮膚を開いて筋肉から切り離した。外科用メスを使って、目の間から耳の間の位置まで頭部を切開し、頭蓋骨を清浄化した。首側部から背中を通り、動物の右脇腹を通る腹部の皮膚に形成された切開部に向かうトンネルを、スチールロッドで皮下に作った。電極（５００μｍトンネルカフ三極；ドイツ、フライブルク、ＣｏｒＴｅｃ社）を、トンネルを介して皮下に配置した。２）ドリルで、頭蓋骨に４つの穴をあけ、４本のネジをスクリュードライバーで配置した。電極のワイヤを発電機に接続する台座（米国アリゾナ州フェニックス、Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｏｎｅ社；Ｃａｔ  Ｎｏ  ＭＳ３０３−１２０）をネジの間で頭蓋骨上に置いてしっかりと頭蓋骨に取り付け、歯科用セメントをかぶせたネジと周囲の皮膚を２本の縫合糸で閉じた。３）腹腔を開け、（神経線維に沿って位置する）腸間膜動脈を見つけた。全体を腹壁内に置き、電極をトンネルにくぐらせた。電極を上腸間膜動脈の周囲に配置し、電極のフラップに１本の縫合糸で固定した。配置後、腹壁及び皮膚を閉じた。術後２４時間に、メタカム１ｍｇ／ｋｇ及びバイトリル１０ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。
【０２７０】
［ラットにおける急性ＤＳＳ誘発大腸炎］
手術から２週間後、ラットに、ＤＳＳ５％（ｗ／ｖ）の飲料水（スウェーデン、ウプサラ、ＴｄＢ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｎｃｙ社）を自由摂取で９日間連続して与えた。ＤＳＳ溶液は、毎日交換した。糞便の硬さ、肛門出血、一般的な行動及び姿勢、体重を毎日評価した。ＤＳＳ暴露の初日から９日目に動物を殺処置した。
【０２７１】
［上腸間膜神経の刺激］
ＤＳＳ開始３日目から殺処置の日まで、１日２回５分間、１０Ｈｚ、１ｍｓ及び２００μＡの電気刺激を与えた。対照ラットも発生物に接続されたが、電気パルスは与えられなかった。
【０２７２】
［内視鏡検査］
内視鏡検査では、イソフルラン３％酸素でラットに麻酔し、できる限り便を取り除いた。ＯＬＹＭＰＵＳ  ＵＲＦ  ＴＹＰＥ  Ｖ内視鏡を直腸に最大１０センチ挿入し、内視鏡を引き戻す際に、Ｍｅｄｉｃａｐ  ＵＳＢ２００  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｉｄｅｏ  Ｒｅｃｏｒｄｅｒを用いて内視鏡のビデオを録画した。内視鏡検査画像は、報告したように盲検の観察者によって、ネズミの結腸炎重症度の内視鏡所見の指標（ＭＥＩＣＳ；表１）に従って０〜１５のスコアで採点した。
【０２７３】
表１：内視鏡スコア
【表１】
2018514354.tif 000003
【０２７４】
［サンプル採取］
内視鏡検査後、動物を１００％のＣＯ２で殺処置し、心臓穿刺により血液を採取し、血清として保存した。脾臓及び結腸の湿重量を結腸の全長と共に記録した。１ｃｍ当たりの結腸重量を、疾患パラメータとして使用した。糞便は、０）正常便、１）軟質ペレット状、２）ゆるい便、３）水様性下痢、４）血性下痢のスコアで採点した。脾臓、十二指腸、空腸、回腸及び結腸を、ＲＮＡ及びタンパク質単離用に採取し、急速凍結した。結腸の最近位部及び最遠位部を、組織学的評価に使用した。
【０２７５】
［組織学的評価］
縦に開いた結腸をローラーで延ばし、４％ホルマリンで固定し、通常の組織学的検査用パラフィンに包埋した。経験豊富な病理学者が、ホルマリン固定され、ヘマトキシリン染色した組織切片を顕微鏡で盲検的に評価した。結腸を表２に示す炎症の６つの特徴に基づいて評価した。総病理スコアは、採点された特性の合計として計算された。
【０２７６】
表２：病理学者による組織学的評価に用いた病理スコア
【表２】
2018514354.tif 000004
【０２７７】
［ＲＮＡ単離、ｃＤＮＡ合成及び定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）］
ＴｒｉＰｕｒｅ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ（スイス、バーゼル、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）中で製造者の使用説明書に従ってサンプルを均質化した後、結腸組織から全ｍＲＮＡを抽出した。続いて、ＩＳＯＬＡＴＥ  ＩＩ  ＲＮＡ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（英国ロンドン、Ｂｉｏｌｉｎｅ社；Ｃａｔ  Ｎｏ  ＢＩＯ−５２０７３）を用いてクリーンアップ・プロトコルに従い、５０μｇのＲＮＡを塩化リチウムで処理した。オリゴ（ｄＴ）プライマー及びランダムプライマーを用いてＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ逆転写酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）で逆転写することにより、１μｇの洗浄したＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。１６倍希釈した４μｌのｃＤＮＡに対し、Ｌｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ  ４８０（スイス、バーゼル、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）でＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ（スイス、バーゼル、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を用いてリアルタイムｑＰＣＲを行った。分析は、ＬｉｎＲｅｇＰＣＲプログラム（オランダ、アムステルダム、ＡＭＣ病院）で行った（Ｒｕｉｊｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ、２００９）。標的遺伝子発現は、Ｇｅｎｏｒｍソフトウェアで分析した後に選択した２つの参照遺伝子の発現に対して標準化した。
【０２７８】
［結腸サイトカインのタンパク質レベルの測定］
凍結した組織を、ｃＯｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビターカクテル（スイス、バーゼル、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を含むＧｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ溶解緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ・６Ｈ２Ｏ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１％Ｔｒｉｔｏｎ）をＰＢＳで１：１に希釈したもの（ｐＨ７．４）で、氷上で均質化した。インターロイキン（ＩＬ−）１β、ＩＬ−６及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−）αのタンパク質濃度を、製造業者のプロトコルに従い、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ；英国、アビンドン、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）により測定した。
【０２７９】
［統計解析］
Ｐｒｉｓｍ６．０（米国カリフォルニア州ラホヤ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を用いてグラフを作成した。統計解析は、ＩＢＭ  ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ｖｅｒｓｉｏｎ２２．０（米国ニューヨーク州ニューヨーク、ＩＢＭ社）を用いて行った。群間の統計的有意性は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後分析と併せてマン−ホイットニーのＵ検定又はＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ（クラスカル・ウォリス）検定を行うことで評価した。ｐ＜０．０５であれば有意であると見なした。
【０２８０】
［大腸炎モデルにおける除神経の効果］
図３は、マウスのＤＳＳ大腸炎モデルにおける迷走神経切断術及び交感神経切断術の効果を示す。図３Ａは、迷走神経切断術が、大腸炎マウスの腸管組織に見られる炎症惹起性サイトカインレベルに影響を及ぼさないことを示す。一方、図３Ｂは、交感神経切断術により、交感神経支配が正常な大腸炎マウスと比較して、大腸炎マウスの腸管における炎症惹起性サイトカインレベルが著しく高くなっていることを示す。
【０２８１】
同様に、図４は、交感神経切断術を受けたＤＳＳマウスでは、大腸炎の生理学的徴候及び組織学的徴候が著しく悪くなっていることを示す。交感神経切断マウスは、正常なＤＳＳマウスと比較し、体重の減少が大きく、結腸重量（病理的徴候）、過形成、杯細胞が増加し、総病理スコアが大きい。
【０２８２】
これらデータは全て、交感神経切断術により、ＤＳＳモデルの大腸炎症状がより重くなっていることを示している。この症状の悪化は、交感神経切除断術の結果おこる腸管におけるノルエピネフリン（ＮＥ）レベルの減少と相関している（図４Ｇ）。
【０２８３】
炎症の軽減におけるＮＥの重要性は、大腸炎の別のモデルにおいて更に示されている。ＲＡＧマウス（非ＲＡＧマウスより高い組織中ＮＥレベルを示す）が交感神経切断術を受けた場合、マウスは自然発生的に大腸炎を発症し、また、腸管内の炎症惹起性サイトカインレベルが著しく高くなっていた（図５）。理論に縛られることなく、本発明者らは、交感神経切断術後のＲＡＧマウスにおける大腸炎の自然発症が、正常なＲＡＧマウスよりも高いＮＥレベルが起因し、交感神経切断術が粘膜恒常性及び周囲のＮＥレベルに及ぼす影響がより高く、大腸炎は自然発症する、という仮説を立てた。
【０２８４】
本発明者らは、腸管における抗炎症作用には、腸管の直接交感神経支配だけでなく、脾臓の交感神経支配が必要であることも本明細書に示してきた。
【０２８５】
図６は、脾神経除神経により、ＤＳＳマウスの腸管組織における炎症惹起性サイトカインが著しく増加をすることを示す。また、図６Ｂは、脾臓神除神経により、疾患活動性指標にしたがって測定した大腸炎の病状全体が増加することを示す。
【０２８６】
これらのデータは、腸管の炎症、特に結腸の炎症の制御におけるＮＥ放出の重要性を明確に示している。さらに、これらのデータは、迷走神経切断術がＮＥレベル又は腸管炎症に影響を及ぼさないため、腸管におけるＮＥ放出の抗炎症作用が迷走神経信号伝達と直接的に関連せず、少なくとも部分的に独立していることを示す。むしろ、ＮＥ放出による腸管における抗炎症作用は、遠位腸を支配する交感神経（ＳＭＰ）からの交感神経信号伝達、又は、脾臓神経からの交感神経信号伝達によって引き起こされるＮＥ放出の間接的な抗炎症効果に直接関連する。
【０２８７】
したがって、腸管の炎症、特にＩＢＤ及び大腸炎は、ＳＭＰ及び／又は脾臓神経を刺激してＮＥ放出を誘発することにより、効果的に治療されるであろう。この目的を達成するために、神経調整装置をラットモデルに埋め込んだ。
【０２８８】
［実施例２］有効な信号パラメータの決定
急速麻酔で準備したラット及びマウスの脾臓神経、上腸間膜動脈神経叢又は迷走神経に、バイポーラフック電極を用いて矩形波パルス電気刺激を与えた。刺激周波数は、一貫して１０Ｈｚに維持され、パルス幅が５０μｓの二相性パルスであった。電流は１ｍＡと１０ｍＡの間で変化させた。刺激の持続時間は２又は１０分であった。１ｍＡで２分間がＮＥ放出誘発に最も効果的であることが観察された（図７及び下記参照）。
【０２８９】
上腸間膜動脈神経叢を腸間膜動脈と共に包み込むことができるように、上腸間膜神経用にもカフ電極を開発した。カフの直径は、その組織と接触するために、長さが５００μｍ及び５ｍｍで最適であると判断された。３電極構成では、周辺組織に著しく電流が漏出することなく、カフの中心に電流を流すことができる。
【０２９０】
カフ電極用に、２段階プロセスで信号パラメータを更に最適化した。坐骨神経を用いて初期最適化を行った。坐骨神経を露出させ、カフを用いて１ｍＡ及び１０Ｈｚの刺激を神経に与えた。これにより、明らかな筋収縮が起こった。誘発される筋肉運動ほんのわずかになるまで、刺激を低減した。これが活性化閾値（応答を誘導するためには最小１６０〜１８５μＡ）であると判断した。
【０２９１】
上腸間膜動脈神経叢に印加する信号を最適に活用するため、２００μＡ、４００μＡ及び６００μＡの信号を神経叢に印加した。副作用が最小となるよう信号を最適化するために、遠隔測定した筋電図（ＥＭＧ）を記録し（図８）、腸間膜の動脈及び静脈の灌流レベルを測定した（図９）。
【０２９２】
図８Ａは、ＥＭＧ応答がある場合は２００μＡの信号で最小値が観察されたことを示しており、刺激開始後にトレースの明確な変化はない。これは、不快感や他の副作用を引き起こした他の神経への信号漏出がほとんどない、又は、全くないことを示す。図８Ｂは、４００μＡの信号の印加が筋電図活動の変化を誘導したことを示す。ラットの行動変化に基づくと、その変化は痛みに起因しているものではなかった。しかし、動物に信号が与えられていることは顕著であった。
【０２９３】
図９は、２００μＡ、４００μＡ及び６００μＡの信号の印加後の腸間膜の静脈灌流（Ａ）及び動脈灌流（Ｂ）の変化を示す。２００μＡと４００μＡの信号は静脈流又は動脈流に与える影響は最小であったが、６００μＡの信号では静脈流及び動脈流に異常をきたし、信号に望ましくない副作用があることを示した。
【０２９４】
この方法は、望ましくない副作用を最小限に抑えながら効果的に刺激するために、上腸間膜動脈神経叢への印加に最適な信号を識別するために使用することができる。この場合、ラットのＳＭＰを刺激するために最適な信号パラメータは、１０Ｈｚ、２分間のデューティ、１６０〜２００μＡの二相性パルス、パルス幅５０μｓである。同様の方法を用いて、脾臓神経を神経調整用の信号を最適化し、ヒト患者の適切な信号パラメータを決定してもよい。
【０２９５】
［ＮＥ放出の刺激］
図７は、刺激された神経（脾臓神経、（「ｓｐｌｅｎ」として示される））から又はＳＭＰ（「ｍｅｓ」として示される）からのＮＥ放出を示すデータである。脾臓神経及びＳＭＰの両方を刺激することにより、脾臓及び遠位結腸におけるＮＥ放出が増加した。１ｍＡ及び２分間の持続時間（従来の迷走神経刺激パラダイムよりもかなり低い）で最適なＮＥ放出が得られた。刺激パラメータを更に高くしても、応答が更に改善されることはなかった。
【０２９６】
脾臓神経又はＳＭＰの刺激では、迷走神経刺激よりもより強いＮＥ応答が生じ、副作用はほとんどなかった。実際、迷走神経刺激後の脾臓ではＮＥは放出されず、迷走神経刺激の結果としての抗炎症作用は、本明細書に示されたものとは異なるメカニズムによるものであることを示している。結果として、脾臓神経及び／又はＳＭＰの神経活動の調整は、迷走神経信号伝達と比較し、望ましくない全身的作用がほとんどないことが期待されるだけでなく、新たな抗炎症治療メカニズムの利用を可能にする。
【０２９７】
アドレナリン受容体（ＡＲ）の活性化が、アドレナリン作動性神経伝達物質（エピネフリン）によるものか、人工ＡＲアゴニスト（サルブタモール）によるものかにかかわらず、樹状細胞（ＤＣ）による炎症惹起性サイトカイン産生を減少させることが示されている（参照することにより本明細書に組み込まれるＮｉｊｈｕｉｓ．Ｌ  ｅｔ  ａｌ,  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ.  ２０１４；９（１）、図１）。したがって、ＳＭＰ及び／又は脾臓神経の神経調整によって組織中ＮＥの増加を誘発することで、抗炎症作用をもたらすことが期待される。
【０２９８】
さらに、上腸間膜動脈神経叢及び脾臓神経の刺激は、それぞれ、脾臓及び下部腸管及び結腸において著しいＮＥ応答を生じたが、上部腸管系ではＮＥ放出が少なかった。したがって、これらの神経の刺激は、頻繁に起こる（クローン病）又は腸下部及び結腸だけに見られるＩＢＤなどの形態の腸管炎症の治療に特に有効である。腸管のこれらの領域では、迷走神経の神経支配があったとしても少なく、従って、迷走神経刺激にはあまり反応しない。ＳＭＰ又は脾臓神経を刺激することにより、腸管のこれらの領域における炎症を標的とすることが新たに可能となる。
【０２９９】
［実施例３］上腸間膜動脈神経叢を介した神経調整
ＳＭＰの刺激は、腸間膜神経に取り付けられた埋め込み型カフ電極を用いて行った。実験前に外科的に埋め込みを行った。
【０３００】
図１０は、外科的埋め込みのタイムライン、大腸炎を誘発するＤＳＳの投与、ＳＭＰ電気刺激のための刺激パラダイム、及び、殺処置した日と疾患のバイオマーカの分析を示す。
【０３０１】
図１１は、図１０に示すように行った、ラットのＤＳＳ第腸炎におけるＳＭＰ刺激介入の実験結果を示す。偽手術及び刺激状態下で、ＤＳＳ大腸炎９日目に内視鏡で見た結腸の改善された外観を視覚化したものを示す。さらに、図１１Ｂは、ＤＳＳ大腸炎９日目のラットの結腸を測定して得た、改善された結腸の重量／長さ比の臨床パラメータを示す。さらに、ＤＳＳ大腸炎９日目の改善された臨床パラメータが、ＳＭＰの刺激を受けているラットにおいて下痢及び血便などのパラメータとして見られた。刺激治療は、ＱＰＣＲによって確認された大腸炎の結腸ホモジネート中のサイトカイン及びケモカインの転写を下方に調整した。重要なこととしては、ＱＰＣＲ用に選択されたバイオマーカは、９日目のＤＳＳラットにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１７、ＩＬ１ｂのアップレギュレーションを示すＱＰＣＲアレイスクリーニング（ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製ヒト炎症キット使用）から推定された。ＣＣＬ３、ＩＬ１ｂ、ＣＣＬ１２及びＣＣＬ１７の結腸中レベルのアップレギュレーションも同様に減少した。一方、ＣＬ１９及びＣＯＸ２は刺激の影響を受けなかった。
【０３０２】
図１２は、経験豊富な病理学者（Ｄｒ  Ｓ  Ｍｅｉｊｅｒ、ＡＭＣ、病理学）が盲検法で評価したラット結腸における組織学的スコアを示す。結腸炎症の組織学的マーカは、図１０に示すように、ＳＭＮ刺激によって著しく減少した。
【０３０３】
［実施例４］脾臓の交感神経除神経
図１３は、大腸炎の疾病経過における脾臓除神経の結果を示す。ここでは、大腸炎の経過に及ぼす脾神経除神経の影響が視覚化されている。ＤＳＳ大腸炎誘発前に脾臓除神経手術を行い、結腸ホモジネート転写産物を発現させた。以下の転写産物を測定した。細胞外マトリックス及び細胞粘着：ＣＯＬ１４Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＯＬ５Ａ３、ＶＴＮ；リモデリング酵素：Ｃｔｓｇ、Ｃｔｓｋ、Ｃｔｓｌ、Ｆ１３ａ１、Ｆ３（組織因子）、Ｆｇａ（フィブリノゲン）、Ｍｍｐ１ａ、Ｍｍｐ２、Ｍｍｐ７、Ｍｍｐ９、Ｐｌａｔ（ｔＰＡ）、Ｐｌａｕ（ｕＰＡ）、Ｐｌａｕｒ（ｕＰＡＲ）、Ｐｌｇ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１（ＰＡＩ−１）、Ｔｉｍｐ１；細胞接着：Ｃｄｈ１（Ｅ−カドヘリン）、Ｉｔｇａ１、Ｉｔｇａ２、Ｉｔｇａ３、Ｉｔｇａ４、Ｉｔｇａ５、Ｉｔｇａ６、Ｉｔｇａｖ、Ｉｔｇｂ１、Ｉｔｇｂ３、Ｉｔｇｂ５、Ｉｔｇｂ６；細胞骨格:Ａｃｔａ２（ａ−ＳＭＡ）、Ａｃｔｃ１、Ｒａｃ１、Ｒｈｏａ、Ｔａｇｌｎ；炎症性サイトカイン及びケモカイン：Ｃｃｌ１２、Ｃｃｌ７（Ｍｃｐ−３）、Ｃｄ４０ｌｇ（Ｔｎｆｓｆ５）、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ１１（Ｉ−ＴＡＣ／ＩＰ−９）、Ｃｘｃｌ３、Ｃｘｃｌ５（ＥＮＡ−７８／ＬＩＸ）、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ１０、Ｉｌ１Ｂ、Ｉｌ２、Ｉｌ４、Ｉｌ６；成長因子：Ａｎｇｐｔ１、Ｃｓｆ２（ＧＭ−ＣＳＦ）、Ｃｓｆ３（ＧＣＳＦ）、Ｃｔｇｆ、Ｅｇｆ、Ｆｇｆ１０、Ｆｇｆ２、Ｆｇｆ７、Ｈｂｅｇｆ（Ｄｔｒ）、Ｈｇｆ、Ｉｇｆ１、Ｍｉｆ、Ｐｄｇｆａ、Ｔｇｆａ、Ｔｇｆｂ１、Ｔｎｆ、Ｖｅｇｆａ；信号変換：ＴＧＦs：Ｔｇｆｂ１、Ｔｇｆｂｒ３、Ｓｔａｔ３、ＷＮＴ：Ｃｔｎｎｂ１、Ｗｉｓｐ１、Ｗｎｔ５ａ；リン酸化反応：Ｍａｐｋ１（Ｅｒｋ２）、Ｍａｐｋ３（Ｅｒｋ１）、Ｐｔｅｎ、受容体：Ｅｇｆｒ、Ｉｌ６ｓｔ（Ｇｐ１３０）；その他：ＰＴＧＳ２。偽手術と比べ、炎症性遺伝子の発現プロファイルの上昇が脾臓神経除神経（脾臓神経病変）の後に見られる。また、脾臓神経病変は、ＤＳＳ投与によって誘発された疾患活動性指標（グラフＣ）の上昇を引き起こす。更に、脾臓の除神経により、炎症惹起性サイトカインＩＬ−６及びＴＮＦ−α並びにＩＬ−１βの発現量が著しく増加する。
【符号の説明】
【０３０４】
９０  脾臓神経又はＳＭＰ
１００  神経調整装置
１０２  電極
１０４  コントローラ
１０６  通信素子
１０８  検知素子
１１０  電力供給素子
１３０  制御ユニット
１３２  接続部
１４０  外部電源
１５０  外部コントローラ
１５２  データ入力装置
【図１Ａ】
2018514354.tif 000005
【図１Ｂ】
2018514354.tif 000006
【図２Ａ−２Ｂ】
2018514354.tif 000007
【図２Ｃ】
2018514354.tif 000008
【図３Ａ−３Ｂ】
2018514354.tif 000009
【図４Ａ】
2018514354.tif 000010
【図４Ｂ】
2018514354.tif 000011
【図４Ｃ】
2018514354.tif 000012
【図４Ｄ】
2018514354.tif 000013
【図４Ｅ】
2018514354.tif 000014
【図４Ｆ】
2018514354.tif 000015
【図４Ｇ】
2018514354.tif 000016
【図５Ａ】
2018514354.tif 000017
【図５Ｂ】
2018514354.tif 000018
【図６Ａ】
2018514354.tif 000019
【図６Ｂ】
2018514354.tif 000020
【図７Ａ−７Ｂ】
2018514354.tif 000021
【図８Ａ】
2018514354.tif 000022
【図８Ｂ】
2018514354.tif 000023
【図９Ａ】
2018514354.tif 000024
【図９Ｂ】
2018514354.tif 000025
【図１０】
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【図１１Ａ−１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３Ａ−１３Ｃ】
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【国際調査報告】
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