(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、本発明の化合物を製造するための方法、およびその治療的使用を提供する。本発明はさらに、薬理学的に活性な薬剤と医薬組成物との組合せを提供する。
2018537488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）による化合物
【化１】
2018537488.tif 000201
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
【化２】
2018537488.tif 000202
は、単結合または二重結合であり；
Ａは、ＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）であり；
Ｚは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａは、ＺがＮのとき、Ｏではなく；
ＸがＣＨのとき、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノもしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；または
ＸがＮのとき、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはアミノであり、ただし、Ｒは、ＡがＮＨ、ＺがＣＨのとき、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシではなく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである）を提供する。
【請求項２】
式（Ｉａ）による化合物
【化３】
2018537488.tif 000203
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
【化４】
2018537488.tif 000204
結合は、単結合または二重結合であり；
Ａは、ＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）であり；
Ｚは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａは、ＺがＮのとき、Ｏではなく；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである）。
【請求項３】
Ｒがメトキシまたはアミノである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、メチルまたはメトキシである、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＮであり、ＡがＣＨ２またはＮ（Ｈ）である、請求項２から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がシクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである、請求項２から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がエチルである、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
（＋）−（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（（Ｒ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
（エナンチオマー−２）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）による化合物
【化５】
2018537488.tif 000205
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
【化６】
2018537488.tif 000206
は、単結合または二重結合であり；
Ａは、ＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）であり；
Ｚは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａは、ＺがＮのとき、Ｏではなく；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアミノであり、ただし、Ｒは、ＡがＮＨ、ＺがＣＨのとき、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシではなく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである）。
【請求項１０】
（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−アミノ−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
１−（６−（（ＳまたはＲ）−３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、緑内障の治療および眼圧のコントロールに有用な眼科用医薬組成物。
【請求項１３】
緑内障を治療するまたは眼圧をコントロールする方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の医薬組成物を、患者の患眼に適用することを含む方法。
【請求項１４】
前記適用することが、眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術を使用して適用することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
β遮断薬、プロスタグランジン類似体、ｓＧＣ刺激剤、一酸化窒素前駆体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤、および神経保護剤からなる群から選択される緑内障治療剤を、患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＤＥ−Ｖ阻害剤を患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩と、別の治療剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
他の治療剤が、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、ｓＧＣ刺激剤、一酸化窒素前駆体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤、および神経保護剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
緑内障の治療における使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化する化合物に関する。本発明はさらに、緑内障の治療における、ならびに、緑内障および高眼圧症に関連する眼圧などの眼圧（ＩＯＰ）を下げることにおける、前記ｓＧＣ活性化剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼疾患である緑内障は、視神経の不可逆的損傷による、視機能の永久喪失を特徴とする。いくつかの形態的におよび機能的に異なった、緑内障のタイプは、疾患の病理経過と因果関係があると考えられる、ＩＯＰの望ましくない上昇を一般に特徴とする。継続的に上昇するＩＯＰは、最終的に視機能の喪失をもたらす、網膜神経節細胞の進行性消失および視神経損傷に関連している。いくつかの場合において、ＩＯＰが上昇している状態である高眼圧症は、視機能が明らかに失われることなく現れる可能性がある。しかし、高眼圧症患者は、緑内障に関連する視力低下が結局は進むリスクが高いと考えられる。したがって、緑内障性網膜症の可能性または重症度を低下させるために、ＩＯＰを下げることが、緑内障患者、および高眼圧症患者に対する現在の治療目標である。残念ながら、多くの個体は、既存の緑内障治療法で治療しても、ＩＯＰ低下の所望のレベルは達成も維持もされない。
【０００３】
正常眼圧または低眼圧緑内障患者として知られている患者は、比較的低いＩＯＰを有するが、緑内障性視野欠損を呈する。これらの患者は、ＩＯＰを下げるおよびコントロールする薬剤から利益を得る可能性がある。なぜなら、早期に検出され、直ちに治療された緑内障は、視機能の喪失を減少または遅延させた可能性があるからである。ＩＯＰの低下に有効であることが証明されている従来の治療剤は、房水産生を減少させる薬剤と、房水流出能を高める薬剤の両方を含む。そのような薬剤は、一般に、眼への直接適用による局所経路、または経口経路の２つの経路のうちの１つによって投与される。しかし、これらの薬剤の多くは、それらの薬剤を眼治療剤として望ましくないものにしかねない、関連した副作用を有する。
【０００４】
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、筋肉細胞、上皮細胞、神経性細胞、および内皮細胞を含めたいくつかの細胞型における、二次メッセンジャーである一酸化窒素（ＮＯ）の受容体酵素である。ヒトにおいて、機能的なｓＧＣは、ヘム補欠分子族を有するβ１サブユニットと組み合わさったα１またはα２サブユニットで構成されるヘテロ二量体である。生理的条件下で、ＮＯは、グアノシン−５’−三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）への変換を触媒する酵素を活性化するｓＧＣの補欠分子ヘムと結合する。ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＧ）アイソフォーム、ホスホジエステラーゼ、およびｃＧＭＰ依存性イオンチャネルを活性化することによって効果を発揮する二次メッセンジャーである。したがって、その際、ｓＧＣは、高血圧症（動脈および肺）、心不全、アテローム性動脈硬化症、勃起不全、肝硬変、および腎線維症を含めた疾患に関連する数多くの経路を調節することができる。前述の病的状態下で、長期の酸化ストレスによって、ｓＧＣのヘム族の酸化（第１鉄から第２鉄状態への）が引き起こされる可能性があり、これはＮＯによって活性化することができず、疾患経過の増悪の一因となりうる。ｓＧＣ酸化、およびＮＯへの不応答の結果として、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、安定もしくは不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、脳卒中、または勃起不全が悪化する。したがって、ｓＧＣを薬理学的に刺激または活性化することによって、ｃＧＭＰ産生を正常化させる可能性が得られ、したがって、そのような障害の治療および／または予防が可能となる。
【０００５】
これを試みるにあたって、ＮＯ非依存性／還元型ヘム依存性ｓＧＣ刺激剤、およびＮＯ非依存性／ヘム非依存性ｓＧＣ活性化剤を含めた、２つのクラスの化合物が同定されている。ｓＧＣ刺激剤は、ヘムに依存するが、ｓＧＣが酸化すると活性でなくなる。その一方で、ｓＧＣ活性化剤は、一酸化窒素（ＮＯ）の非存在下、および／または疾患組織においてｓＧＣの酸化を誘導する酸化ストレス下でさえも、ｃＧＭＰを生成する酵素を依然として活性化することができる。したがって、これらの状況におけるｓＧＣの活性は、ｓＧＣ刺激剤によってではなく、ｓＧＣ活性化剤によって正されるであろうし、特に酸化ストレス後の、ＮＯ経路におけるシグナル伝達欠陥により引き起こされる多くの疾患において利益をもたらす可能性を有するであろう。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、部分的に、ｓＧＣの新規の活性化剤、および疾患の治療におけるその使用に関する。一態様では、本明細書において提供するｓＧＣ活性化剤は、ヒト患者または他の哺乳動物において緑内障を治療する方法での使用に適している。本発明はまた、ヒト患者または他の哺乳動物において、正常なまたは上昇したＩＯＰを下げるまたはコントロールする方法に関する。特に、本発明は、下記のｓＧＣ活性化剤化合物の投与によって、緑内障を治療および／または予防する方法を提供する。
【０００７】
眼において、７０〜８０％の房水が、通常、眼の前房を出て、眼圧（ＩＯＰ）を下げる、線維柱帯房水流出路は、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）において病的に障害されている。酸化ストレスは、小柱網機能に悪影響を及ぼす可能性がある根本的な原因と考えられており、それは、ＰＯＡＧにおけるＩＯＰ上昇から生じる／ＰＯＡＧにおけるＩＯＰ上昇をもたらす。活性酸素種（ＲＯＳ）は、一酸化窒素（ＮＯ）のバイオアベイラビリティを低下させるだけでなく、ｓＧＣの酸化還元平衡を、先述の通りＮＯに応答しない、ｓＧＣの酸化形態にシフトさせる。ｓＧＣの酸化形態の選択的活性化は、推定上の標的組織である小柱網／シュレム管組織における、病的状態の標的酵素のみを標的とするはずであり、したがって、現在の治療法と併用されて機能するはずである非常に革新的な緑内障治療法となる。
【０００８】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の構造
【０００９】
【化１】
2018537488.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩（式中、可変物は、以下に規定されているものである）
を有するｓＧＣ活性化剤およびその塩が提供される。
【００１０】
本発明のある特定の実施形態は、ｓＧＣを活性化することができ、それによって、眼において眼圧を調節することができる化合物を含むまたは使用する、組成物または方法を含む。したがって、本発明のある特定の実施形態による対象化合物は、ｓＧＣ受容体の活性を活性化することによって、ヒトおよび他の温血動物において、正常眼圧緑内障、高眼圧症、および原発開放隅角緑内障を含めた緑内障に関連するＩＯＰを下げるおよび／またはコントロールするのに有用である。そのような用途で使用される場合、該化合物は、眼への局所送達に適した医薬組成物として製剤化されてもよい。
【００１１】
上述の概要は、本発明のある特定の実施形態の特徴および技術的利点を広く説明している。追加の特徴および技術的利点を、以下の、発明の詳細な説明において説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
その用語を本明細書で使用する場合、「ｓＧＣ活性化剤」は、ｓＧＣ活性を調節して、普通なら一酸化窒素に応答しないはずであるｃＧＭＰのシグナル伝達を発生させることができる化合物である。それに対して、「ｓＧＣ刺激剤」は、還元型ヘムドメインが酵素に存在する限り、一酸化窒素と相乗することができ、ｃＧＭＰ産生を直接刺激することができる化合物を指す。
【００１３】
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）による化合物
【００１４】
【化２】
2018537488.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
【００１５】
【化３】
2018537488.tif 000005
は、単結合または二重結合であり；
Ａは、ＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）であり；
Ｚは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａは、ＺがＮのとき、Ｏではなく；
ＸがＣＨのとき、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノもしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；または
ＸがＮのとき、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはアミノであり、ただし、Ｒは、ＡがＮＨ、ＺがＣＨのとき、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシではなく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである）を提供する。
【００１６】
第２の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）による化合物
【００１７】
【化４】
2018537488.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
【００１８】
【化５】
2018537488.tif 000007
結合は、単結合または二重結合であり；
Ａは、ＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）であり；
Ｚは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａは、ＺがＮのとき、Ｏではなく；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである）を提供する。
【００１９】
第１または第２の実施形態のある特定の好ましい化合物では、ラセミであるか、または鏡像異性的に富化された式Ｉの化合物が提供される。ある特定の好ましい態様では、式Ｉの化合物は、可変物Ａに接続しているインダニルキラル中心で富化されている。
【００２０】
第３の実施形態では、Ｒがメトキシ、エトキシ、アミノまたはメチルアミノである、第１または第２の実施形態の化合物が提供される。第３の実施形態のある特定の好ましい態様では、Ｒは、メトキシまたはアミノである。
【００２１】
第４の実施形態では、Ｒ１が水素、メチルまたはメトキシである、実施形態１から３のいずれか１つの化合物が提供される。第４の実施形態のある特定の好ましい化合物においては、Ｒ１は、水素である。第４の実施形態の他の好ましい化合物においては、Ｒ１は、メチルである。
【００２２】
第５の実施形態では、ＺがＣＨである、実施形態１から４のいずれか１つの化合物が提供される。
【００２３】
第６の実施形態では、ＺがＮであり、ＡがＣＨ２またはＮ（Ｈ）である、実施形態２から４のいずれか１つの化合物が提供される。
【００２４】
第７の実施形態では、ＡがＯである、実施形態１から５のいずれか１つの化合物が提供される。
【００２５】
第８の実施形態では、ＡがＮ（Ｈ）またはＣＨ２である、実施形態１から６のいずれか１つの化合物が提供される。第８の実施形態のある特定の態様では、Ａは、Ｎ（Ｈ）である。他の態様では、Ａは、ＣＨ２である。第８の実施形態のある特定の好ましい化合物においては、Ａは、ＺがＮのとき、Ｎ（Ｈ）またはＣＨ２である。第７の実施形態の他の好ましい化合物においては、Ａは、ＺがＣＨのとき、Ｎ（Ｈ）またはＣＨ２である。
【００２６】
第９の実施形態では、Ｒ２がシクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである、実施形態１から８のいずれか１つの化合物が提供される。第９の実施形態のある特定の態様では、Ｒ２がヒドロキシエチルのとき、ヒドロキシエチルキラル中心は、（Ｒ）または（Ｓ）異性体のいずれかで、ラセミであってもよく、または鏡像異性的に富化されていてもよい。第９の実施形態のある特定の好ましい態様では、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルである。
【００２７】
第１０の実施形態では、Ｒ３がエチルである、実施形態１から９のいずれか１つの化合物が提供される。
【００２８】
第１１の実施形態では、
【００２９】
【化６】
2018537488.tif 000008
結合が単結合である、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物が提供される。
【００３０】
第１２の実施形態では、
【００３１】
【化７】
2018537488.tif 000009
結合が二重結合である、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物が提供される。
【００３２】
第１３の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物
【００３３】
【化８】
2018537488.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである）である、化合物が提供される。
【００３４】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、式
【００３５】
【化９】
2018537488.tif 000011
の立体化学を有する。
【００３６】
第１４の実施形態では、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物
【００３７】
【化１０】
2018537488.tif 000012
である、第１３の実施形態の化合物が提供される。
【００３８】
第１４の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（ＩＩａ）により表される。第１４の実施形態の他の態様では、化合物は、式（ＩＩｂ）により表される。
【００３９】
第１５の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物
【００４０】
【化１１】
2018537488.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである）である、化合物が提供される。
【００４１】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、式
【００４２】
【化１２】
2018537488.tif 000014
の立体化学を有する。
【００４３】
第１６の実施形態では、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物
【００４４】
【化１３】
2018537488.tif 000015
である、第１５の実施形態の化合物が提供される。
【００４５】
第１６の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（ＩＩＩａ）により表される。第１６の実施形態の他の態様では、化合物は、式（ＩＩＩｂ）により表される。
【００４６】
第１７の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物
【００４７】
【化１４】
2018537488.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである）である、化合物が提供される。
【００４８】
式（ＩＶ）の好ましい化合物は、式
【００４９】
【化１５】
2018537488.tif 000017
の立体化学を有する。
【００５０】
第１８の実施形態では、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物
【００５１】
【化１６】
2018537488.tif 000018
である、化合物が提供される。
【００５２】
第１８の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（ＩＶａ）により表される。第１８の実施形態の他の態様では、化合物は、式（ＩＶｂ）により表される。
【００５３】
第１９の実施形態では、式（Ｖ）の化合物
【００５４】
【化１７】
2018537488.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ５は、水素またはメチルである）である、実施形態１から１２のいずれか１つの化合物が提供される。
【００５５】
式（Ｖ）の好ましい化合物は、式
【００５６】
【化１８】
2018537488.tif 000020
の立体化学を有する。
【００５７】
第２０の実施形態では、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物
【００５８】
【化１９】
2018537488.tif 000021
である、第１９の実施形態の化合物が提供される。
【００５９】
第２０の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（Ｖａ）により表される。第２０の実施形態の他の態様では、化合物は、式（Ｖｂ）により表される。
【００６０】
第２１の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物
【００６１】
【化２０】
2018537488.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ５は、水素またはメチルである）である、実施形態１から１２のいずれか１つの化合物が提供される。
【００６２】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、式
【００６３】
【化２１】
2018537488.tif 000023
の立体化学を有する。
【００６４】
第２２の実施形態では、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物
【００６５】
【化２２】
2018537488.tif 000024
である、第２１の実施形態の化合物が提供される。
【００６６】
第２２の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（ＶＩａ）により表される。第２２の実施形態の他の態様では、化合物は、式（ＶＩｂ）により表される。
【００６７】
第２３の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物
【００６８】
【化２３】
2018537488.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ５は、水素またはメチルである）である、実施形態１から１２のいずれか１つの化合物が提供される。
【００６９】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、式
【００７０】
【化２４】
2018537488.tif 000026
の立体化学を有する。
【００７１】
第２４の実施形態では、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物
【００７２】
【化２５】
2018537488.tif 000027
である、第２３の実施形態の化合物が提供される。
【００７３】
第２４の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（ＶＩＩａ）により表される。第２４の実施形態の他の態様では、化合物は、式（ＶＩＩｂ）により表される。
【００７４】
実施形態１３、１４、１７、１９、２０、２２または２４のいずれか１つのある特定の態様では、Ｚは、ＣＨである。
【００７５】
第２５の実施形態では、本発明は、
（＋）−（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（（Ｒ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
（エナンチオマー−２）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（＋）−（Ｒ）−５−アミノ−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
からなる群から選択される、第２の実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７６】
第２６の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）による化合物
【００７７】
【化２６】
2018537488.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
【００７８】
【化２７】
2018537488.tif 000029
は、単結合または二重結合であり；
Ａは、ＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）であり、
Ｚは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａは、ＺがＮのとき、Ｏではなく；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアミノであり、ただし、Ｒは、ＡがＮＨ、ＺがＣＨのとき、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシではなく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を提供する。
【００７９】
第２６の実施形態のある特定の好ましい化合物では、ラセミであるか、または鏡像異性的に富化された式ＶＩＩＩの化合物が提供される。ある特定の好ましい態様では、式ＶＩＩＩの化合物は、可変物Ａに接続しているインダニルキラル中心で富化されている。
【００８０】
第２７の実施形態では、Ｒがメトキシ、エトキシ、またはアミノである、第２６の実施形態の化合物が提供される。第２７の実施形態のある特定の好ましい態様では、Ｒは、メトキシまたはアミノである。
【００８１】
第２８の実施形態では、Ｒ１が水素またはメチルである、第２６または第２７の実施形態の化合物が提供される。第２８の実施形態のある特定の好ましい化合物においては、Ｒ１は、水素である。第２８の実施形態の他の好ましい化合物においては、Ｒ１は、メチルである。
【００８２】
第２９の実施形態では、ＺがＣＨである、実施形態２６から２８のいずれか１つの化合物が提供される。
【００８３】
第３０の実施形態では、ＺがＮである、実施形態２６から２８のいずれか１つの化合物が提供される。
【００８４】
第３１の実施形態では、ＡがＯである、実施形態２６から２８のいずれか１つの化合物が提供される。
【００８５】
第３２の実施形態では、ＡがＮ（Ｈ）またはＣＨ２である、実施形態２６から２８のいずれか１つの化合物が提供される。第３２の実施形態のある特定の態様では、Ａは、Ｎ（Ｈ）である。他の態様では、Ａは、ＣＨ２である。第３２の実施形態のある特定の好ましい化合物においては、Ａは、ＺがＮのとき、Ｎ（Ｈ）またはＣＨ２である。第３２の実施形態の他の好ましい化合物においては、Ａは、ＺがＣＨのとき、Ｎ（Ｈ）またはＣＨ２である。
【００８６】
第３３の実施形態では、Ｒ２がシクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである、実施形態２６から３２のいずれか１つの化合物が提供される。第３３の実施形態のある特定の態様では、Ｒ２がヒドロキシエチルのとき、ヒドロキシエチルキラル中心は、（Ｒ）または（Ｓ）異性体のいずれかで、ラセミであってもよく、または鏡像異性的に富化されていてもよい。第３３の実施形態のある特定の好ましい態様では、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルである。
【００８７】
第３４の実施形態では、Ｒ３がエチルである、実施形態２６から３３のいずれか１つの化合物が提供される。
【００８８】
第３５の実施形態では、
【００８９】
【化２８】
2018537488.tif 000030
結合が単結合である、実施形態２６から３４のいずれか１つの化合物が提供される。
【００９０】
第３６の実施形態では、
【００９１】
【化２９】
2018537488.tif 000031
結合が二重結合である、実施形態２６から３４のいずれか１つの化合物が提供される。
【００９２】
第３７の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物
【００９３】
【化３０】
2018537488.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである）である、第２６の実施形態の化合物が提供される。
【００９４】
式（ＩＸ）の好ましい化合物は、式
【００９５】
【化３１】
2018537488.tif 000033
の立体化学を有する。
【００９６】
第３８の実施形態では、式（Ｘ）の化合物
【００９７】
【化３２】
2018537488.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである）である、実施形態２６の化合物が提供される。
【００９８】
式（Ｘ）の好ましい化合物は、式
【００９９】
【化３３】
2018537488.tif 000035
の立体化学を有する。
【０１００】
第３９の実施形態では、式（Ｘａ）または（Ｘａ）の化合物
【０１０１】
【化３４】
2018537488.tif 000036
である、実施形態第３８の化合物が提供される。
【０１０２】
第３９の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（Ｘａ）により表される。第１４の実施形態の他の態様では、化合物は、式（Ｘｂ）により表される。
【０１０３】
第４０の実施形態では、式（ＸＩ）の化合物
【０１０４】
【化３５】
2018537488.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである）である、実施形態２６の化合物が提供される。
【０１０５】
式（ＸＩ）の好ましい化合物は、式
【０１０６】
【化３６】
2018537488.tif 000038
の立体化学を有する。
【０１０７】
第４１の実施形態では、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物
【０１０８】
【化３７】
2018537488.tif 000039
である、第４０の実施形態の化合物が提供される。
【０１０９】
第４１の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（ＸＩａ）により表される。第４１の実施形態の他の態様では、化合物は、式（ＸＩｂ）により表される。
【０１１０】
第４２の実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物
【０１１１】
【化３８】
2018537488.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである）である、実施形態２６の化合物が提供される。
【０１１２】
式（ＸＩＩ）の好ましい化合物は、式
【０１１３】
【化３９】
2018537488.tif 000041
の立体化学を有する。
【０１１４】
第４３の実施形態では、式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）の化合物
【０１１５】
【化４０】
2018537488.tif 000042
である、第４２の実施形態の化合物が提供される。
【０１１６】
第４３の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（ＸＩＩａ）により表される。第４３の実施形態の他の態様では、化合物は、式（ＸＩＩｂ）により表される。
【０１１７】
第４４の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【０１１８】
【化４１】
2018537488.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである）である、実施形態２６の化合物が提供される。
【０１１９】
式（ＸＩＩＩ）の好ましい化合物は、式
【０１２０】
【化４２】
2018537488.tif 000044
の立体化学を有する。
【０１２１】
第４５の実施形態では、式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）の化合物
【０１２２】
【化４３】
2018537488.tif 000045
である、第４４の実施形態の化合物が提供される。
【０１２３】
第４５の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（ＸＩＩＩａ）により表される。第４５の実施形態の他の態様では、化合物は、式（ＸＩＩＩｂ）により表される。
【０１２４】
第４６の実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物
【０１２５】
【化４４】
2018537488.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、シクロプロピルまたは１−ヒドロキシエチルである）である、実施形態２６の化合物が提供される。
【０１２６】
式（ＸＩＶ）の好ましい化合物は、式
【０１２７】
【化４５】
2018537488.tif 000047
の立体化学を有する。
【０１２８】
第４７の実施形態では、式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）の化合物
【０１２９】
【化４６】
2018537488.tif 000048
である、第４６の実施形態の化合物が提供される。
【０１３０】
第４７の実施形態のある特定の態様では、化合物は、式（ＸＩＶａ）により表される。第４７の実施形態の他の態様では、化合物は、式（ＸＩＶｂ）により表される。
【０１３１】
実施形態３７、４０、４２、４３、４６、または４７のいずれか１つのある特定の態様では、Ｚは、ＣＨである。
【０１３２】
第４８の実施形態では、本発明は、
（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−アミノ−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（ＳまたはＲ）−３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１７Ｂ）；
（Ｒ）−５−アミノ−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
（＋）−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
からなる群から選択される、第２６の実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３３】
本発明の化合物を製造するのに適した、ある特定の特に好ましい合成中間体としては、以下の式の化合物
【０１３４】
【化４７】
2018537488.tif 000049
が挙げられ、ここで、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、実施形態１において規定した通りの置換基である。ＬＧは、遷移金属介在クロスカップリング反応に適した部分である。好ましい中間体においては、ＬＧは、スルホン酸エステル（例えば、トリフレート（ＯＳＯ２ＣＦ３）、メシレート（ＯＳＯ２ＣＨ３）、もしくはトシレート（ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅ））である、またはＬＧは、Ｐｄ介在クロスカップリング反応に適したハロゲン化物（好ましくは、ヨード、ブロモ、もしくはクロロ）である。
【０１３５】
本発明の化合物のうちのいくつかの調製での使用に適した、ある特定の特に好ましい中間体としては、
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチル−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート；
（６−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチル−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン；および
（Ｓ）−（６−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチル−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン
が挙げられる。
【０１３６】
第４９の実施形態では、本発明は、緑内障を治療もしくは予防する、または眼圧を下げる方法であって、実施形態１から４８のいずれか１つの化合物から選択されるｓＧＣ活性化剤を、それを必要としている対象に投与することを含む方法に関する。本発明は、驚くべきことに、治療法を必要としている患者へのｓＧＣ活性化剤の投与が、ＩＯＰを下げることおよび緑内障の治療において、望ましい持続的な効力を有することを示している。式（Ｉ）の化合物は、例えば、点眼薬として眼に投与されたとき、低減された全身曝露をもたらす。式Ｉの特定の化合物においては、ピラゾール環の５位で非置換である、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルで置換されている１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸フラグメントを含む２０１５年７月２日出願のＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５５００６に開示されている他のｓＧＣ化合物と比較して、急速な全身クリアランスが示される。本発明の化合物は、’００６出願の化合物よりも速く全身クリアランスされる。これは、局所眼治療、例えば、眼局所投与による緑内障の治療に望ましいものでありうる。
【０１３７】
別段の指定がない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）およびその部分式の化合物およびそれらの塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物（重水素置換物を含む）、ならびに本来的に形成される部分を指す。
【０１３８】
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在しうる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めた、すべてのそのような可能な異性体を含むものであることを意図する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてもよいし、従来の技術を使用して分割されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置を有しうる。すべての互変異性形態が含まれることも意図する。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基、あるいはそれらに類似した基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することができる。
【０１４０】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。
【０１４１】
塩を得ることができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０１４２】
塩を得ることができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０１４３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。
【０１４４】
塩を得ることができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期表の１族から１２族の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から得られ；特に適切な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。
【０１４５】
塩を得ることができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピぺラジン、およびトロメタミンが挙げられる。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩  トリフェナテート（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態の式Ｉの化合物を提供する。
【０１４７】
また、本明細書に示すいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表すことを意図している。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置きかえられていることを除いて、本明細書に示す式により表された構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で規定した様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、検出もしくは画像化技術、例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものでありうる。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知の従来技術によって、または付随する実施例および調製法に記述したものに類似したプロセスによって、これまで用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【０１４８】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が、同位体で置換された、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってもよい、溶媒和物が挙げられる。
【０１４９】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することが可能でありうる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製されうる。そのような手順は、結晶化条件下で、式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と粉砕する、加熱する、共昇華させる、共溶融させる、または溶液中で接触させることと、それによって形成された共結晶を単離することとを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されているものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に知られているような、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色料など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用または医薬組成物におけるその使用を企図する。
【０１５１】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の活性化を引き出す、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を遅らせるもしくは遅延させる、または疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）ｓＧＣの活性化によって媒介される、または（ｉｉ）ｓＧＣ活性の低下に関連する、または（ｉｉｉ）ｓＧＣの活性（正常なもしくは異常な）を特徴とする、状態または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または改善するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細胞性生体材料、または培地に投与されたとき、ｓＧＣの活性を少なくとも部分的に高めるのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、イヌでの緑内障の治療またはＩＯＰの低下における使用に適しうる。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、用語「活性化する」、「活性化」または「活性化すること」は、生物学的活性または過程のベースライン活性の有意な上昇を指す。
【０１５５】
本明細書で使用するとき場合、任意の疾患または障害を「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるまたは阻止するまたは軽減する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者が認識できない可能性があるものを含む、少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、または両方のいずれかで調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または障害の発症もしくは発生または進行を予防するまたは遅延させることを指す。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、対象が治療によって生物学的に、医学的に、またはクオリティー・オブ・ライフにおいて利益を得る場合、そのような対象はそのような治療「を必要としている」。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、本発明に関連して（特に、特許請求の範囲に関連して）使用する「１つの（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語および同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または明らかに文脈と矛盾していない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【０１５８】
本明細書に記述するすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または他の点で明らかに文脈と矛盾していない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に示すあらゆる例、または例示を表す言葉（例えば、「などの」）の使用は、本発明をより明解にすることを意図したものにすぎず、別途特許請求した本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１５９】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に富化された、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）、または（Ｒ，Ｓ）配置で存在しうる。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置のいずれかで、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能である場合、ｃｉｓ（Ｚ）型またはｔｒａｎｓ（Ｅ）型で存在していてもよい。
【０１６０】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在しうる。
【０１６１】
異性体の任意の得られる混合物は、構成物質の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１６２】
最終生成物または中間体の任意の得られるラセミ体は、既知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、またはキラル吸着剤を使用する超臨界流体クロマトグラフィーによって分割することができる。
【０１６３】
さらに、本発明の化合物（それらの塩も含む）は、それらの水和物の形態で得ることもできるし、それらの結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）で溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含するものであることを意図する。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、製薬技術分野でよく使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である該複合体を指す。
【０１６４】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本質的にまたは設計により、多形を形成することができる。
【０１６５】
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
【０１６６】
一般的合成の態様
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。下記の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するのに役立つ。
【０１６７】
ＲａがＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ＲｂがＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｚがメチルまたはエチルであり、Ｘａがパラジウム介在カップリングに適したハロゲン化物である、タイプ１ｅの化合物は、スキーム１に従って合成することができる。
【０１６８】
【化４８】
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【０１６９】
アリールヒドラジン１ｂは、市販されているか、水中６Ｎ  ＨＣｌなどの酸性水溶液条件下での、亜硝酸ナトリウムによるアニリン１ａの処理、その後の、塩化第一スズなどの試薬による還元によって調製することができる。マロン酸エステル誘導体１ｃ、例えば、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（Ｒｚ＝Ｅｔ、ＣＡＳ番号８７−１３−８）またはジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（Ｒｚ＝Ｍｅ、ＣＡＳ番号２２３９８−１４−７）を、室温から還流の間の温度で、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、ＥｔＯＨおよび水などの水性アルコール溶媒中で、アリールヒドラジン１ｂと反応させて、タイプ１ｄのピラゾールを得ることができる。ピラゾール１ｄを、トルエンおよびＭｅＯＨなどの混合溶媒系中で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２、ＣＡＳ番号１８１０７−１８−１）で処理して、１ｅ（式中、Ｒｂは、Ｍｅである）を得ることができる。あるいは、化合物１ｅは、ピラゾール１ｄを、０℃から室温の間の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、トリフェニルホスフィンなどのトリアリールまたはトリアルキルホスフィン、およびＤＩＡＤなどのアゾジカルボン酸エステルと共に、ＥｔＯＨなどのアルコールに供することによって調製することができる。
【０１７０】
タイプ２ｂおよび２ｃの化合物は、スキーム２に従って合成することができる。
【０１７１】
【化４９】
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【０１７２】
タイプ２ｂのアミノピラゾールは、５０℃から１００℃の間の温度で、エチル２−シアノ−３−エトキシアクリレート（２ａ、ＣＡＳ番号９４−０５−３）およびアリールヒドラジン１ｂを水中のＡｃＯＨなどの有機酸水溶液と混合することによって調製することができる。次いで、タイプ２ｃの化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中の、水素化ナトリウムなどの適切な塩基、その後の、ヨードメタンなどのハロゲン化アルキルによる２ｂの処理によって調製することができる。
【０１７３】
ＲｃがＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲｄがＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘｂがパラジウム介在カップリングに適したハロゲン化物であり、Ｗａが−ＮＨ２または−ＯＨである、タイプ３ｄの化合物は、スキーム３に従って合成することができる。
【０１７４】
【化５０】
2018537488.tif 000052
【０１７５】
３ａは、５０℃から１２０℃の間の温度での、ジオキサンなどの適切な溶媒および、炭酸ナトリウムなどの塩基水溶液中の、ボロン酸エステル３ｂ（ＣＡＳ番号２８６９６１−１４−６）を用いるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの鈴木型カップリング条件を利用して、３ｃへと転換することができる。ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中の、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）または酸化白金などの触媒による、３ｃの水素化によって、タイプ３ｄの化合物を得ることができる。
【０１７６】
タイプ４ｄの化合物は、スキーム４に従って調製することができる。
【０１７７】
【化５１】
2018537488.tif 000053
【０１７８】
４ａは、ボロン酸エステル３ｂを用いる、３ｃを製造するのに使用したものと同様の鈴木型カップリング条件を利用することにより、タイプ４ｂのエステルへと転換することができる。エステル４ｂを、Ｐｄ／Ｃまたは酸化白金などの触媒により水素化して、タイプ４ｃの化合物を得ることができる。次いで、化合物４ｃを、好ましくは０℃で、ＴＨＦなどの溶媒中で、ＬｉＡｌＨ４などの適切な還元試薬によって還元して、対応するアルコールを得ることができ、そのアルコールをＤＣＭ中のデス−マーチンペルヨージナンなどの酸化条件下で処理することができ、タイプ４ｄのアルデヒドを得ることができる。
【０１７９】
Ｘａが、Ｐｄ介在クロスカップリング反応を可能にするのに適したハロゲン化物である、タイプ５ｂのラセミ化合物は、スキーム５に従って合成することができる。
【０１８０】
【化５２】
2018537488.tif 000054
【０１８１】
ケトン５ａを、０℃から室温の間の温度で、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、ＮａＢＨ４などの適切な水素化物源によって還元して、５ｂなどのラセミアルコールを生成することができる。
【０１８２】
タイプ６ａの鏡像異性的に富化された化合物は、スキーム６に従って合成することができる。
【０１８３】
【化５３】
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【０１８４】
ケトン５ａを、好ましくは、適切な溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、室温から６０℃の間の温度で、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）（ＣＡＳ番号１９２１３９−９２−７）などのキラル触媒の存在下で、トリメチルアミン／ギ酸混合物を用いることにより、移動水素化条件下で反応させることによって、還元して、鏡像異性的に富化された６ａを得ることができる。
【０１８５】
ＲｅがＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルである、７ａおよび７ｃなどの化合物は、スキーム７に従って合成することができる。
【０１８６】
【化５４】
2018537488.tif 000056
【０１８７】
ラセミアルコール５ｂを、０℃から室温の間の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、トリアリールまたはトリアルキルホスフィン、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、およびＤＩＡＤなどのアゾジカルボン酸エステルを用いることによって、３ｄ（式中、Ｗａ＝ＯＨ）などの様々なフェノール誘導体と反応させて、タイプ（ｒａｃ）−７ａの化合物を得ることができる。次いで、ある特定の場合において、ＤＣＭなどの溶媒中で、ＤＩＰＥＡなどのトリアルキルアミンにより緩衝した、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ、ＣＡＳ番号２７６０７−７７−８）を使用して、（ｒａｃ）−７ａのＢｏｃ基を除去して、（ｒａｃ）−７ｂなどの化合物を得ることができる。最後に、（ｒａｃ）−７ｂは、ペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ）下で、シクロプロパンカルボン酸などのカルボン酸を使用して、タイプ（ｒａｃ）−７ｃの化合物へと転換することができる。
【０１８８】
あるいは、タイプ７ｃの鏡像異性的に富化された化合物は、６ａを出発材料とし、先に略述した反応条件（すなわち、５ｂ→（ｒａｃ）−７ｃ）を用いることによって得ることができる。
【０１８９】
８ａおよび８ｃなどの化合物は、スキーム８に従って合成することができる。
【０１９０】
【化５５】
2018537488.tif 000057
【０１９１】
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留装置を用いた共沸還流条件下での、トルエンなどの溶媒、またはトルエンとジメチルアセトアミドとの溶媒混合物中の、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）などの酸の存在下での、タイプ５ａのケトンとタイプ３ｄのアニリン（Ｗａ＝ＮＨ２）との反応は、対応するイミンをもたらすことができる。その後の、イミンの還元を、０℃から室温の間の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒、またはＣＨ２Ｃｌ２とアルコール溶媒との混合物中で、ＡｃＯＨなどの適切な酸の存在下で、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈなどの適切な水素化物源によって達成し、８ａなどの化合物を得ることができる。ある特定の場合において、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、ＴＦＡなどの適切な酸による８ａ（Ｙ＝Ｂｏｃのとき）の処理は、タイプ８ｂの化合物をもたらすことができる。最後に、８ｂは、ペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ）下での、シクロプロパンカルボン酸などのカルボン酸との反応によって、タイプ８ｃの化合物へと転換することができる。
【０１９２】
９ｄなどの化合物は、スキーム９に従って合成することができる。
【０１９３】
【化５６】
2018537488.tif 000058
【０１９４】
塩９ｂは、昇温、好ましくは９０℃での、トルエン中の、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩との反応によって、９ａ、７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ＣＡＳ番号３４９８５−４４−９）から調製することができる。その後、塩９ｂを、昇温、好ましくは７０℃で、混合溶媒系、好ましくはＴＨＦとＥｔＯＨとの混合物中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で、タイプ４ｄのアルデヒドとＷｉｔｔｉｇ型反応させて、タイプ９ｃのオレフィンを得ることができる。得られたオレフィンを、Ｐｄ／Ｃ上での触媒による水素化などの方法よって還元して、タイプ９ｄの化合物を得ることができる。
【０１９５】
１０ｃ、１０ｄ、１０ｆおよび１０ｇなどの化合物は、スキーム１０ａおよびスキーム１０ｂに従って合成することができる。
【０１９６】
【化５７】
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【０１９７】
タイプ９ｄの化合物を、−７８℃から０℃の間の温度で、ＢＢｒ３などのルイス酸で処理して、タイプ１０ａのフェノールを得ることができ、タイプ１０ａのフェノールを、ＴＥＡなどの塩基を含む、ＴＨＦなどの溶媒中で、Ｂｏｃ２Ｏと反応させて、タイプ１０ｂのフェノールを得ることができる。フェノール１０ｂは、ピリジンなどの適切な塩基の存在下での、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのトリフレート化剤による処理によって、タイプ１０ｃのトリフルオロメタンスルホネートへと転換することができる。その後の、１０ｃとの宮浦型ホウ素化反応を、昇温、好ましくは１００℃で、ジオキサンなどの適切な溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒、および酢酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによって達成し、タイプ１０ｄのボロン酸エステルを得ることができる。
【０１９８】
【化５８】
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【０１９９】
いくつかの場合において、１０ａのピペリジン（Ｙ＝Ｈ）を、最初に、ペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ）下での、シクロプロパンカルボン酸などのカルボン酸による処理、その後の、ピリジンなどの適切な塩基の存在下での、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのトリフレート化剤による処理によってさらに反応させて、タイプ１０ｆの化合物を得ることができ、その後、タイプ１０ｆの化合物を、スキーム１０ａに記載したもの（すなわち、１０ｃ→１０ｄ）と同様の条件によって、タイプ１０ｇの化合物へと転換することができる。
【０２００】
ＷｂがＯ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、Ｑ１がＢｏｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｅであり、ここで、ＲｅがＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたはヒドロキシルＣ１〜Ｃ４アルキルである、１１ａなどの化合物は、スキーム１１に従って合成することができる。
【０２０１】
【化５９】
2018537488.tif 000061
【０２０２】
６０℃から１２０℃の間の温度での、ジオキサン中の、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、１ｅの宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの条件を利用する鈴木型反応によって、タイプ（ｒａｃ）−７ａ、（ｒａｃ）−７ｃ、７ａ、７ｃ、８ａ、８ｃ、１０ｃまたは１０ｆの化合物と直接反応させて、タイプ１１ａの化合物を得ることができる。
【０２０３】
Ｑ１がＢｏｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｅであり、ここで、ＲｅがＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルである、１２ａなどの化合物は、スキーム１２に従って合成することができる。
【０２０４】
【化６０】
2018537488.tif 000062
【０２０５】
タイプ１２ａの化合物は、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下での、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒を用いる様々な鈴木型カップリング条件下での、タイプ１ｅの化合物とタイプ１０ｄまたは１０ｇの化合物との鈴木型反応によって得ることができる。
【０２０６】
ＷｃがＯ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ＲｅがＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルである、１３ｃなどの化合物は、スキーム１３に従って合成することができる。
【０２０７】
【化６１】
2018537488.tif 000063
【０２０８】
０℃から室温の間の温度での、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサンなどの溶媒中の、ジオキサン中のＨＣｌなどの適切な酸による１１ａまたは１２ａ（Ｑ１＝Ｂｏｃ、およびＷｃ＝ＮＨまたはＣＨ２のとき）の処理は、１３ａなどの化合物をもたらすことができる。ある特定の場合において、好ましくは０℃での、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中の、ルイス酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）、およびＴＥＡなどの塩基による１１ａ（Ｑ１＝Ｂｏｃ、およびＷｃ＝Ｏのとき）の処理は、１３ａなどの化合物をもたらすことができる。次いで、化合物１３ａは、ペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ）下での、シクロプロパンカルボン酸などのカルボン酸との反応によって、タイプ１３ｂの化合物へと転換することができる。１３ｂの鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、タイプ１３ｃの化合物を得ることができる。あるいは、１１ａまたは１２ａ（Ｑ１＝Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）を、上記した条件を使用して直接鹸化し、タイプ１３ｃの化合物を得ることができる。
【０２０９】
ＲｆがＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＷｃがＯ、ＮＨ、またはＣＨ２である、１４ｂなどの化合物は、スキーム１４に従って合成することができる。
【０２１０】
【化６２】
2018537488.tif 000064
【０２１１】
６０℃から１２０℃の間の温度での、ジオキサン中の、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、タイプ７ｃまたは８ｃのアミド（Ｗｃ＝ＯまたはＮＨ）の宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの条件を利用する鈴木型反応によって、タイプ２ｂまたは２ｃの化合物と直接反応させて、１４ａなどの化合物を得ることができる。１４ａの鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、タイプ１４ｂの化合物を得ることができる。
【０２１２】
あるいは、ボロン酸エステル１０ｇ（Ｗｃ＝ＣＨ２）を、２ｂまたは２ｃなどのハロゲン化物と鈴木型反応させて、化合物タイプ１４ａを得ることができ、その後、化合物タイプ１４ａを、上記した方法に従って鹸化して、１４ｂを得ることができる。
【０２１３】
ＲｇがＣ１〜Ｃ４アルキルである、タイプ１５ｄの化合物は、スキーム１５に従って合成することができる。
【０２１４】
【化６３】
2018537488.tif 000065
【０２１５】
１５ａは、ボロン酸エステル３ｂとの鈴木型カップリングを利用して、１５ｂへと転換することができる。次いで、１５ｂを、０℃から５０℃の間の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基を用いる根岸型カップリング条件下で、ジアルキル亜鉛で処理して（式中、Ｒｇは、アルキルである）、タイプ１５ｃの化合物を得ることができ、その後、タイプ１５ｃの化合物を、ｍ−ＣＰＢＡで処理して、Ｎ−オキシド１５ｄを得ることができる。
【０２１６】
Ｘａがパラジウム介在カップリングに適したハロゲン化物である、タイプ１６ｂの化合物は、スキーム１６に従って合成することができる。
【０２１７】
【化６４】
2018537488.tif 000066
【０２１８】
５ａなどのインダノンを、９０℃から１３０℃の間の温度で、適切な水素化物源、好ましくはＮａＢＨ３ＣＮの存在下で、ＥｔＯＨなどのアルコール溶媒中で、酢酸アンモニウムで処理して、１６ａなどの化合物を得ることができる。１６ａと１５ｄなどのＮ−オキシドとのカップリングを、室温から４５℃の間の温度で、ジオキサン中で、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）、ＣＡＳ番号１３２７０５−５１−２）、およびＤＩＰＥＡなどの適切なトリアルキルアミン塩基を使用して達成し、タイプ１６ｂの化合物を得ることができる。
【０２１９】
１７ｅなどの鏡像異性的に富化された化合物は、スキーム１７に従って合成することができ、ラセミ変形、１６ｂの代わりに使用することができる。
【０２２０】
【化６５】
2018537488.tif 000067
【０２２１】
５ａなどのインダノンは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留装置を使用する共沸条件を用いて、還流状態のトルエンなどの溶媒中で、ＴｓＯＨなどの酸触媒の存在下で、鏡像異性的に富化された（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（ＣＡＳ番号４１８５１−５９−６、１７ａ）で処理することができる。次いで、得られたイミンを、０℃から室温の間の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で、ＡｃＯＨなどの酸の存在下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な水素化物源に供して、ジアステレオマー的に富化された１７ｂを得ることができる。１７ｂのジアステレオマー富化は、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに高めることができる。ＡＣＮおよび水などの水性有機溶媒中の、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）などの適切な条件下での、１７ｂの処理は、対応するアミンをもたらすことができ、そのアミンを、Ｂｏｃ無水物、およびＮａＨＣＯ３などの塩基で直接処理して、１７ｃなどの化合物をもたらすことができる。Ｂｏｃ脱保護化は、ジオキサン中のＨＣｌなどの酸を使用して達成することができ、これは、１７ｄなどの鏡像異性的に富化された化合物をもたらすことができる。鏡像異性的に富化された１７ｅは、スキーム１６（１６ａ→１６ｂ）に記載した通りに、１７ｄおよび１５ｄから調製することができる。
【０２２２】
ＷｄがＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ＲｅがＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルである、１８ｄなどの化合物は、スキーム１８に従って合成することができる。
【０２２３】
【化６６】
2018537488.tif 000068
【０２２４】
６０℃から１２０℃の間の温度での、ジオキサン中の、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、１ｅなどの化合物の宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの条件を利用する鈴木型反応によって、ラセミ化合物１６ｂと直接反応させて、１８ａなどの化合物を得ることができる。１８ａを、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中の、ＴＦＡなどの適切な酸による処理、その後の、ペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ）下での、シクロプロパンカルボン酸などのカルボン酸との反応によって、１８ｃなどのアミドへと転換して、１８ｃを得ることができる。１８ｃの鹸化を、室温から７０℃の間の温度で、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨなどの塩基水溶液を使用して実行し、タイプ１８ｄのラセミ化合物を得ることができる。
【０２２５】
あるいは、タイプ１８ｄの鏡像異性的に富化された化合物は、タイプ１６ｂの代わりに１７ｅの化合物を出発材料とし、上記した方法を用いることによって調製することができる。
【０２２６】
ＲａがＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ＲｂがＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｚがメチルまたはエチルであり、Ｘａがパラジウム介在カップリングに適したハロゲン化物である、１９ｅなどの化合物は、スキーム１９に従って合成することができる。
【０２２７】
【化６７】
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【０２２８】
ヒドラジン１９ｂは、市販されているか、８０℃から１００℃の間の温度での、ＥｔＯＨ中のヒドラジン水和物による１９ａなどのフルオロピリジンの処理によって調製することができる。マロン酸エステル誘導体１ｃを、室温から還流の間の温度で、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、ＥｔＯＨおよび水などの水性アルコール溶媒中で、ヒドラジン１９ｂと反応させて、タイプ１９ｃのピラゾールを得ることができる。ピラゾール１９ｃを、トルエンおよびＭｅＯＨなどの混合溶媒系中で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）で処理して、１９ｄを得ることができる。あるいは、化合物１９ｄは、ピラゾール１９ｃを、０℃から室温の間の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、トリフェニルホスフィンなどのトリアリールまたはトリアルキルホスフィン、およびＤＩＡＤなどのアゾジカルボン酸エステルと共に、ＥｔＯＨなどのアルコールに供することによって調製することができる。
【０２２９】
２０ａなどの化合物は、スキーム２０に従って合成することができる。
【０２３０】
【化６８】
2018537488.tif 000070
【０２３１】
２０ａなどのアミノピラゾールは、５０℃から１００℃の間の温度で、エチル２−シアノ−３−エトキシアクリレート（２ａ）、および１９ｂなどのヒドラジンを、水中のＡｃＯＨなどの有機酸水溶液と混合することによって調製することができる。
【０２３２】
ＲａがＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ＲｃがＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲｄがＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｚがメチルまたはエチルである、２１ｂなどの化合物は、スキーム２１に従って合成することができる。
【０２３３】
【化６９】
2018537488.tif 000071
【０２３４】
６０℃から１２０℃の間の温度での、ジオキサン中の、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、１９ｄの宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの条件を利用する鈴木型反応によって、（ｒａｃ）−７ａと直接反応させて、２１ａなどのラセミ化合物を得ることができる。好ましくは０℃の温度での、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中の、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下での、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）による２１ａの処理は、２１ｂなどのラセミ化合物をもたらすことができる。
【０２３５】
あるいは、タイプ２１ｂの鏡像異性的に富化された化合物は、１９ｄおよび鏡像異性的に富化された７ａを出発材料とし、先に略述した反応条件を用いることによって得ることができる。
【０２３６】
２２ｂおよび２２ｃなどの化合物は、スキーム２２ａおよびスキーム２２ｂに従って合成することができる。
【０２３７】
【化７０】
2018537488.tif 000072
【０２３８】
スキーム２１に記載したシーケンスと同様の条件下での、１９ｄの宮浦型ホウ素化反応、その後の、１０ｃを用いる鈴木型カップリング条件は、タイプ２２ａの化合物をもたらすことができる。あるいは、１９ｄおよび１０ｄを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ＰＰｈ３）４などの鈴木型条件を使用して、カップリングさせて、タイプ２２ａの化合物を得ることができる。０℃から室温の間の温度での、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中の、ＴＦＡなどの適切な酸による２２ａの処理は、２２ｂなどの化合物をもたらすことができる。
【０２３９】
【化７１】
2018537488.tif 000073
【０２４０】
タイプ２２ｃの化合物は、スキーム２１に記載したシーケンスと同様の条件下での、１９ｄの宮浦型ホウ素化反応、その後の、１０ｆを用いる鈴木型カップリング条件によって調製することができる。あるいは、１９ｄおよび１０ｇを、スキーム２２ａに記載した鈴木型条件を使用して、カップリングさせて、２２ｃを得ることができる。
【０２４１】
ＷｅがＯまたはＣＨ２であり、ＲｅがＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルである、２３ｂなどの化合物は、スキーム２３に従って合成することができる。
【０２４２】
【化７２】
2018537488.tif 000074
【０２４３】
化合物２１ｂまたは２２ｂは、ペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ）下での、シクロプロパンカルボン酸などのカルボン酸との反応によって、２３ａなどの化合物へと転換することができる。２３ａの鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、タイプ２３ｂの化合物を得ることができる。あるいは、２２ｃを、上記条件を使用して直接鹸化し、２３ｂを得ることができる。
【０２４４】
ＷｃがＯ、ＣＨ２、またはＮＨである、２４ｂなどの化合物は、スキーム２４に従って合成することができる。
【０２４５】
【化７３】
2018537488.tif 000075
【０２４６】
６０℃から１２０℃の間の温度での、ジオキサン中の、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、タイプ７ｃ、（ｒａｃ）−７ｃ、８ｃ、または１０ｆのアミドの宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの条件を利用する鈴木型反応によって、タイプ２０ａの化合物と直接反応させて、１４ａなどの化合物を得ることができる。あるいは、ボロン酸エステル１０ｇを、スキーム２２に記載した鈴木型カップリング条件を使用して、タイプ２０ａの化合物とカップリングさせて、２４ａなどの化合物を得ることができるはずである。２４ａの鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、タイプ２４ｂの化合物を得ることができる。
【０２４７】
ＷｆがＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＮＨ２である、２５ｄなどの化合物は、スキーム２５に従って合成することができる。
【０２４８】
【化７４】
2018537488.tif 000076
【０２４９】
６０℃から１２０℃の間の温度での、ジオキサン中の、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、１９ｄなどの化合物の宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサンなどの適切な溶媒中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの鈴木型反応条件によって、ラセミ１６ｂと直接反応させて、ラセミ２５ａを得てもよい。あるいは、１６ｂが、上記した宮浦型反応条件下で反応し、次いで上記した鈴木型反応条件下で２０ａと直接反応して、ラセミ２５ａをもたらすはずである。タイプ２５ａのカルバミン酸エステルは、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中の、ＴＦＡなどの適切な酸による処理、その後の、ペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ）下での、シクロプロパンカルボン酸などのカルボン酸との反応によって、２５ｃなどのアミドへと転換して、２５ｃをもたらすはずである。２５ｃの鹸化は、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨなどの塩基水溶液によって実行され、タイプ２５ｄの化合物をもたらすはずである。
【０２５０】
あるいは、タイプ２５ｄの鏡像異性的に富化された化合物は、タイプ１６ｂの代わりに１７ｅの化合物を出発材料とし、上記した方法を用いることによって得られるはずである。
【０２５１】
本発明はさらに、本プロセスの任意の段階で得ることができる中間生成物が、出発材料として使用され、残りのステップが実施される、または出発材料が、反応条件下で、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成される、または反応成分が、それらの塩の形態、もしくは場合により純物質の形態で使用される、本プロセスの任意の変形を含む。
【０２５２】
本発明の化合物、および中間体は、当業者に一般的に知られている方法に従って、互いへと変換することもできる。
【０２５３】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、該組成物は、本明細書で記述するもののような、少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。本発明の目的のために、別段の指定がない限り、溶媒和物および水和物を、概して、組成物と考える。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌である。該医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与、および直腸内投与などのために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、もしくは坐剤を含む）、または液体形態（限定されないが、液剤、懸濁剤、もしくは乳剤を含む）で作ることができる。該医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に供することができ、および／または従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、もしくは緩衝剤、ならびに補助剤、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などを含有することができる。
【０２５４】
典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはプロエチレングリコール；また、錠剤についての
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；所望により、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、および甘味料
のうちの１つまたは複数と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０２５５】
錠剤は、当分野で既知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。
【０２５６】
経口投与に適した組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口当たりの良い調製物を与えるために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされないか、または消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたり持続的に作用させるために既知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの、時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている、硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水もしくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として与えることができる。
【０２５７】
ある特定の注射用組成物は、水性の等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪性の乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および／または補助剤、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含有してもいてもよい。加えて、それらはまた、他の治療上有益な物質を含有していてもよい。前記組成物は、それぞれ、通常の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０２５８】
経皮適用に適した組成物は、適切な担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏張り部材と、化合物を任意選択で担体と共に含有するリザーバーと、任意選択で、制御された所定の速度で長期間にわたり化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含むバンデージの形態である。
【０２５９】
例えば、皮膚および眼への、局所適用に適した組成物としては、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアロゾルなどによる送達のための、噴霧用製剤が挙げられる。そのような局所送達系は、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚癌の治療に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切であろう。したがって、それらは、当分野で周知の、化粧用を含む局所製剤での使用に特に適している。それらは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および保存料を含有していてもよい。
【０２６０】
本明細書で使用する場合、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用にも関連しうる。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独で、混合物、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えば、リン脂質との、混合成分粒子としてのいずれか）で、または適切な噴射剤を使用するもしくは使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供物の形態で、好都合に送達されうる。
【０２６１】
本発明の組成物は、当業者に既知の様々な投薬計画において利用されうる。そのような投薬頻度は、治療計画に応じて、様々な継続期間の間維持される。特定の治療計画の継続期間は、１回の投薬から、１か月、１年またはそれ以上にわたる維持治療計画まで様々でありうる。当業者は、特定の適応症に対する治療計画の決定に精通しているであろう。本発明の好ましい投薬計画としては、それらに限定されないが、１日１回の投薬、および１日２回の投薬が挙げられる。
【０２６２】
眼疾患の治療、特に、本明細書に記述する、緑内障の治療のための方法において、対象への本発明の化合物の投与は、それらに限定されないが、局所、結膜下、眼球周囲、眼球後、テノン嚢下、眼球内、網膜下、後強膜近傍（posterior juxtascleral）、または脈絡膜上投与を含めた、当業者に既知の様々な方法によるものでありうる。好ましい実施形態では、本発明の組成物の投与は、眼表面への局所投与によるものである。
【０２６３】
本発明の組成物におけるｓＧＣ活性化剤の濃度は、変動しうるが、好ましくは、０．００１〜３．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％であることを企図する。最も好ましい濃度範囲は、０．０１〜０．１ｗ／ｖ％であり、最も好ましい濃度は、約０．０１ｗ／ｖ％である。本発明のｓＧＣ活性化剤は、そのような化合物および立体異性体（適用可能な場合）の薬学的に有用な水和物および塩を含み、薬学的に許容されるビヒクルと共に製剤化されてもよい。
【０２６４】
緑内障を治療する方法は、眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術によって、ｓＧＣ活性化剤化合物を投与することを含んでもよい。
【０２６５】
本発明のある特定の態様では、本発明の化合物は、片方の治療剤が、先に開示したｓＧＣ活性化剤であり、第２の治療剤が、有効な緑内障薬である、緑内障治療において効果的な２種の治療剤の固定されたおよび固定されていない組合せとして製剤化されてもよい。他の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤を含む本発明の医薬組成物は、単独で、または効能、効力を高めるおよび／またはＩＯＰ低下の継続期間を延ばすために他のＩＯＰ低下剤と組み合わせて、患者に投与することができる。ある特定の好ましい組合せにおいて、第２のＩＯＰ低下剤は、炭酸脱水酵素阻害剤、β遮断薬、プロスタグランジン剤、α２作動薬、セロトニン２作動薬、α１拮抗薬、ドーパミン作動薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ミオシンＩＩ  Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ活性化剤、アクチベータータンパク質−１（ＡＰ−１）活性化剤、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｋ＋チャネル遮断薬、およびＭａｘｉ−Ｋチャネル活性化剤から選択される。本発明の併用療法は、房水のぶどう膜強膜流出を誘発すること、および房水の流入を阻害することを含み、化合物の用量の低減を可能にすることができ、それにより副作用のリスクを低下させる、２つのメカニズムによって、ＩＯＰを下げるという利益をもたらす。
【０２６６】
本発明の医薬組成物はまた、有利には、メマンチン、エリプロディル、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、およびベタキソロールなどの適切な神経保護剤と組み合わせることもできる。
【０２６７】
本発明のさらなる態様では、ｓＧＣ活性化剤は、単独で、または緑内障の治療に適している第２の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。ある特定の好ましい第２の治療剤としては、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤（miotics）、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、および神経保護剤が挙げられる。１つの好ましい組合せにおいては、ラタノプロストおよびトラボプロストからなる群から選択されるプロスタグランジンＦ２α類似体が、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤と組み合わせて投与される。別の好ましい組合せにおいては、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、およびミロデナフィルからなる群から選択されるＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤と組み合わせて投与される。さらに別の好ましい組合せにおいては、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤は、ｓＧＣ刺激剤（例えば、リオシグアト）、またはＮＯ前駆体（例えば、ニトロプロシドナトリウムもしくはニトログリセリン）と組み合わせて投与される。別の好ましい組合せにおいては、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＲ−１３３２４のみ、またはＡＲ−１３３２４とラタノプロストとの組合せ）と組み合わせて投与される。
【０２６８】
本発明のさらなる実施形態では、式（Ｉ）のｓＧＣ活性化剤は、緑内障を治療するまたはＩＯＰを下げる炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミド）と組み合わせて投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）のｓＧＣ活性化剤は、緑内障を治療するまたはＩＯＰを下げるα２アドレナリン作動薬（例えば、ブリモニジン）と組み合わせて投与される。特に好ましい併用療法においては、式（Ｉ）のｓＧＣ活性化剤は、緑内障を治療するまたはＩＯＰを下げる、ブリモニジンとブリンゾラミドとの固定された組合せ（例えば、Ａｌｃｏｎ、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、ＴｅｘａｓからのＳＩＭＢＲＩＮＺＡ（商標））と組み合わせて投与される。
【０２６９】
ある特定の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤および第２の薬学的薬剤は、別個の医薬組成物で、同時に投与される。他の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤および第２の薬学的薬剤は、１つの医薬組成物として一緒に製剤化され投与される。さらに他の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤および第２の薬学的薬剤は、別個の医薬組成物で、連続的に投与される。
【０２７０】
本発明の併用療法においては、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師に合剤を販売する前に（例えば、本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に、患者自身で、１つの併用療法としてまとめられてもよい。
【０２７１】
ｓＧＣ活性化剤に加えて、本発明の組成物は、場合により、１種または複数の賦形剤を含む。医薬組成物によく使用される賦形剤としては、それらに限定されないが、張性剤（tonicity agent）、保存料、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、および抗酸化剤が挙げられる。他の賦形剤は、可溶化剤、安定剤、快適性を高める薬剤、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤、および／または滑沢剤を含む。水、水と水混和性溶媒（例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカノール）との混合物、０．５〜５％の無毒の水溶性ポリマーを含む植物油または鉱油、天然産物、例えば、アルギン酸塩、ペクチン、トラガント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアカシア、デンプン誘導体、例えば、酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルセルロースまたはデンプン、さらには他の合成製品、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、酸化ポリエチレン、好ましくは、架橋ポリアクリル酸、およびそれらの製品の組合せを含めた、様々な賦形剤のいずれかが、本発明の組成物に使用されてもよい。賦形剤の濃度は、通常、ｓＧＣ活性化剤の１〜１００，０００倍である。好ましい実施形態では、賦形剤は、ｓＧＣ活性化剤に対するそれらの不活性性に基づいて選択される。
【０２７２】
眼科用製剤に関連して、適切な張性調整剤としては、それらに限定されないが、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。適切な緩衝剤としては、それらに限定されないが、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩などが挙げられる。適切な界面活性剤としては、それらに限定されないが、イオン性および非イオン性界面活性剤（非イオン性界面活性剤が好ましいけれども）、ＲＬＭ１００、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０などのＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８などのポロキサマーが挙げられる。適切な抗酸化剤としては、それらに限定されないが、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。
【０２７３】
本明細書に記述する組成物は、１種または複数の防腐剤を含んでいてもよい。そのような防腐剤の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、亜塩素酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、パラベン、例えば、メチルパラベンもしくはプロピルパラベン、アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、もしくはフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリマー性四級アンモニウム化合物、例えば、Ｏｎａｍｅｒ  ＭおよびＰｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１（ＡｌｃｏｎからのＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標））、過ホウ酸ナトリウム、またはソルビン酸が挙げられる。ある特定の実施形態では、該組成物は、防腐剤を必要としない自己保存性（self-preserved）であってもよい。
【０２７４】
好ましい組成物においては、本発明のｓＧＣ活性化剤は、眼への局所適用のために、点眼剤の形態の水性液剤として製剤化されることとなる。用語「水性」は、組成物の５０重量％超、より好ましくは７５重量％超、特に９０重量％超が水である、水性組成物を通常意味する。これらの点眼剤は、単回投与アンプルから送達されてもよく、そのアンプルは、好ましくは、無菌であってもよく、したがって、組成物の静菌成分が不必要となってもよい。あるいは、点眼剤は、複数回投与ボトルから送達されてもよく、そのボトルは、点眼剤が送達されるときに、組成物からいかなる防腐剤も抽出する装置を好ましくは含んでいてもよく、そのような装置は、当分野で既知である。
【０２７５】
他の態様では、本発明の構成成分は、濃縮ゲルもしくは類似のビヒクルとして、または眼瞼の下に置かれる溶解可能な挿入物として、眼に送達されてもよい。さらに他の態様では、本発明の構成成分は、軟膏、油中水型および水中油型乳剤、液剤または懸濁剤として、眼に送達されてもよい。
【０２７６】
本発明の組成物、特に、局所用組成物は、蒸発および／または疾患により引き起こされる涙のいかなる高浸透圧にも対処するために、好ましくは、等張性またはわずかに低張性である。このことは、この組成物のオスモル濃度を、１ｋｇあたり２１０〜３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）のレベル、またはこれに近いレベルにする、張性剤を必要としうる。本発明の組成物は、一般に、２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有し、好ましくは、２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する。該眼科用組成物は、通常、滅菌した水性液剤として製剤化されることとなる。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、本発明のｓＧＣ活性化剤は、１種または複数の涙代用物を含む組成物として製剤化される。様々な涙代用物が当分野で既知であり、その涙代用物としては、それらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなどのモノマー性ポリオール；ポリエチレングリコールなどのポリマー性ポリオール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエステル；デキストラン７０などのデキストラン；ポリビニルアルコールなどのビニルポリマー；ＨＰ−グアーおよび他のグアー誘導体などのグアー；ならびに、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、およびカルボマー９７４Ｐなどのカルボマーが挙げられる。本発明のある特定の組成物は、コンタクトレンズまたは他の眼科用製品と共に使用されてもよい。
【０２７８】
ある特定の実施形態において、本明細書に記述する組成物は、０．５〜１００ｃｐｓ、好ましくは、０．５〜５０ｃｐｓ、最も好ましくは、１〜２０ｃｐｓの粘度を有する。これらの粘度は、生成物が、心配のないものであり、かすみを引き起こさず、製造、移動および充填作業の間、簡単に処理されることを確実にする。
【０２７９】
好ましい組成物は、ｐＨを約３から約８．０、好ましくは５．５〜７．５、最も好ましくは６．０〜７．４に維持する緩衝系を使用して調製される。適用または投与される組織に適合する生理的ｐＨを有する局所用組成物（特に、局所用の眼科用組成物）が好ましい。
【０２８０】
本発明の選択された実施形態をさらに例示するために、下記の実施例を示す。
【０２８１】
【表１】
2018537488.tif 000077
【０２８２】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で示すｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験で示された、したがって、治療法について、または研究用化学物質、例えば、ツール化合物としての使用について示された、有益な薬理学的特性、例えば、ｓＧＣ調節特性を示す。より詳細には、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、ｓＧＣを活性化し、それは、疾患の治療における使用に適している。
【０２８３】
１つの好ましい使用においては、式Ｉの化合物は、眼圧（ＩＯＰ）を下げることおよび緑内障の治療における使用に適している。本発明の化合物は、単独で、緑内障の治療のための第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。実施形態はさらに、対象において、緑内障を治療するまたは眼圧を下げる方法であって、式Ｉの化合物を、単独で、または第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。ある特定の態様では、本方法は、そのような治療法を必要としている対象への、式Ｉの化合物の眼局所投与を企図する。好ましい態様では、本方法は、単剤療法剤としての式Ｉの化合物の投与を含む。ある特定の他の態様では、本方法は、式Ｉの化合物およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤の共投与（同時または連続の）を含む。
【０２８４】
本発明の化合物はまた、腎疾患、泌尿器障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、虚血再灌流障害、血栓塞栓性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、安定および不安定狭心症、血栓塞栓性障害から選択される適応症の治療に有用でありうる。加えて、本発明の化合物は、腎疾患、糖尿病、線維性障害（肝臓、腎臓、および肺の線維性障害を含む）、泌尿器障害（過活動膀胱を含む）、良性前立腺肥大症、勃起不全、神経障害性疼痛、および神経障害（アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む）を治療する可能性を有する。本発明のｓＧＣ活性化剤による治療は、さらに、炎症性障害、例えば、乾癬、多発性硬化症、関節炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患の治療において利益をもたらしうる。
【０２８５】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療法における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、治療法は、ｓＧＣの活性化により治療されうる疾患から選択される。好ましい適用においては、疾患は、前述のリストから選択され、適切には緑内障である。
【０２８６】
別の実施形態では、本発明は、ｓＧＣの活性化により治療される疾患を治療する方法であって、薬学的に許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、適切には緑内障である。本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物の眼局所投与後の、全身曝露は、本発明の化合物の高い全身クリアランスによって、最小限に抑えられる。高いｓＧＣ活性化と急速な全身クリアランスとの組合せにより、これらの化合物は、緑内障の治療において使用するのに特に適したものとなる。
【０２８７】
特に好ましい使用においては、（＋）−（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、および（＋）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、眼圧（ＩＯＰ）を下げることおよび緑内障の治療における使用に適している。
【０２８８】
本発明の別の態様では、本発明の式Ｉの化合物と緑内障の治療のための第２の治療剤とを含む、治療用組合せが提供される。ある特定の好ましい組合せにおいては、（＋）−（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、および（＋）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または緑内障の治療のための第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。実施形態はさらに、対象において、緑内障を治療するまたは眼圧を下げる方法であって、先に挙げた特定の化合物のうちの１つを、単独で、または第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。ある特定の態様では、本方法は、そのような治療法を必要とする対象に、先に挙げた特定の化合物のうちの１つの眼局所投与を企図する。
【０２８９】
好ましい態様では、本方法は、単剤療法剤としてのこれらの特定の化合物のうちの１つの投与を含む。ある特定の他の態様では、本方法は、式Ｉの化合物およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤の共投与（同時または連続の）を含む。
【０２９０】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬品の製造のための、式（Ｉ）またはその部分式の化合物の使用を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、医薬品の製造における、（＋）−（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、および（＋）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される化合物の使用を提供する。さらなる態様では、医薬品は、ｓＧＣの活性化により治療されうる疾患の治療のためのものである。別の実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、適切には緑内障である。
【０２９１】
全身投与の場合、投与される本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について、単位用量約０．５〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の状態にすることができる。化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢、治療される個々の状態、障害もしくは疾患、またはその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床家または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または抑制するのに必要な活性成分それぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０２９２】
先に引用した用量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または摘出した器官、組織、およびそれらの調製物を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験で実証可能である。本発明の化合物は、液剤、例えば、水性液剤の形態でｉｎ  ｖｉｔｒｏで、および、例えば、懸濁剤としてまたは水溶液の状態で、経腸的または非経口的に、有利には静脈内にｉｎ  ｖｉｖｏで適用することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの用量は、約１０−３モル濃度から１０−１０モル濃度の間の範囲でありうる。ｉｎ  ｖｉｖｏでの治療有効量は、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の、投与経路に応じた範囲でありうる。
【０２９３】
本発明による化合物の活性は、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ方法によって評価することができる。
【０２９４】
以下の実施例は、本発明を説明するものであることを意図し、本発明への制限であると解釈すべきではない。温度は、℃で示される。特に言及されていなければ、すべての蒸発は、減圧下、典型的には、約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準の分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
【０２９５】
本発明の化合物を合成するために利用される、すべての出発材料、基礎的要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示す通り、当業者に既知の方法によって製造することができる。
【０２９６】
すべての反応は、別段の断りがない限り、窒素またはアルゴン下で行われる。旋光度を、ナトリウムランプのＤ線を使用して、ＭｅＯＨ中で測定した。
【０２９７】
プロトンＮＭＲ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、重溶媒中で行われる。本明細書に開示するある特定の化合物においては、１つまたは複数の１Ｈシフトが、溶媒中の残存タンパク質のシグナルと重なるが、これらのシグナルは、以下に示す実験において報告されていない。
【０２９８】
本発明の化合物が１つまたは複数の臭素原子を有する場合、質量分光データについて、複数の親イオン質量が報告される。臭素は、約１：１のモル比の７９Ｂｒ：８１Ｂｒとして存在する。したがって、１つの臭素原子を有する化合物は、２ａｍｕの差異を有する２つの親質量イオンを示すことができる。以下の実験において、より軽い質量イオンは、標識「（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）」を付けて報告され、より重い質量イオンは、標識「（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）」を付けて報告される。この質量イオンの一方または両方は、以下の各臭素化化合物について報告されうる。
【０２９９】
絶対立体化学および／または旋光度が、適用できる場合、本発明の実施形態について与えられる。本発明は、本明細書に示す化合物のすべての立体化学形態を企図する。絶対化学が与えられた場合、評価を、Ｘ線回折および／または化学相関によって行い、および／または少なくとも１つのキラル中心は、購入した市販の、エナンチオピュア（＞１５：１  の鏡像異性体比な出発材料由来である。
【０３００】
中間体を含めたラセミ試料の場合、鏡像異性体は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離され、キラル固定相を用いるＨＰＬＣ／ＳＦＣ保持時間、および「鏡像異性体−１」もしくは「鏡像異性体−２」という名称によって、ならびに／またはデータが入手可能な場合、偏光の回転を指す特定の「＋」もしくは「−」記号によって、同定／区別される。
【０３０１】
中間体を含めたジアステレオマー試料の場合、ジアステレオマーは、キラルまたはアキラル固定相のいずれかを使用するクロマトグラフィーによって分離され、キラルまたはアキラル固定相を用いるＨＰＬＣ保持時間、および「ジアステレオマー−１」または「ジアステレオマー−２」という名称によって同定／区別される。
【０３０２】
実施例が、最終の精製手順の間に、そのまま酸性官能基を有するいくつかの場合において、試料は、遊離酸と、標題化合物のカリウムおよび／またはリチウム塩との未確定混合物を含有しうる。存在する塩の量のわずかな変化が、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのいくつかのピークについての観察される化学シフトまたは強度を変化させうる。
【０３０３】
略語
ＡＣ  アセチル
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｐｐ  見かけの
ａｑ．  水溶液
ａｔｍ  雰囲気
ビス（ピナコラト）ジボロン  ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ
Ｂｏｃ無水物  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｂｏｃ）２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｂｒ．広幅
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＢｕＯＨ  ブタノール
ｃａｌｃｄ．  計算した
ＣＡＮ  硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ｐ−ｃｙｍｅｎｅ  １−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン
ｄ  二重線
ｄｄ  二重の二重線
ＤＣＥ  １，２−ジクロロメタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４，４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン  Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ＃８７４１３−０９−０）
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣＩ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＣＣ  フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＣ  ＨＰＣＬ条件
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  ２−プロパノール
ＩＲ  赤外分光法
Ｌ  リットル
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ  モルの
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍ  多重線
ｍ−ＣＰＢＡ  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍＭ  ミリモルの
ｍｍ  ミリメートル
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ＭＰ  融点
ＭＳ  質量分析法
ＭｓＣｌ  メタンスルホニルクロリド
ＭｓＯＨ  メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ  質量電荷比
Ｎ  ノルマル
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮシアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ  水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ  炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃ１２付加物  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ  フェニル
ｐｐｍ  百万分率
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）  ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
十分量の（ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ／ｓｕｆｆｉｃｉｔ；ａｓ  ｍｕｃｈ  ａｓ  ｓｕｆｆｉｃｅｓ）
ｑｓ
ｒａｃ  ラセミの
ＲＰ  逆相
ｒｔ  室温
ｓ  一重線
ｓａｔ．  飽和した
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ  三重線
ｔｒ  保持時間
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ｔｅｒｔ−  ターシャリー
Ｔｆ  トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ  トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ  トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
Ｔｓ  ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｓｄｐｅｎ  Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＴｓＯＨ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＵＰＬＣ  超高速液体クロマトグラフィー
ｖ／ｖ  体積／体積
ｗ／ｖ  重量／体積
ｗ／ｗ  重量／重量
【０３０４】
中間体１．
中間体１−１．エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３０５】
【化７５】
2018537488.tif 000078
（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（ＣＡＳ番号８７−１３−８；８．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２０．０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を１００℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で＜２に調整した。得られた混合物を０．５時間撹拌した。得られた固体を濾取し、真空下に乾燥して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１１．１（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３０６】
中間体１−２．エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３０７】
【化７６】
2018537488.tif 000079
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ溶液；３０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体１−１（１４．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５．０ｍＬ）中懸濁液に０．５時間かけて滴下添加した。次いで混合物を０℃で５時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（３０．０ｍＬ、５２４．０ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物をさらに０．５時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのプラグに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮し、得られた残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜７％アセトン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２５．１（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３０８】
中間体１．エチル５−メトキシ−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３０９】
【化７７】
2018537488.tif 000080
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５０４ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、中間体１−２（２．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７２３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．２１２ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加えた。混合物を濃縮し、残留物をＦＣＣ（ヘキサン中２５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
中間体２．
中間体２−１．（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ヒドラジン
【０３１１】
【化７８】
2018537488.tif 000081
亜硝酸ナトリウム（１．７８ｇ、２５．８７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を、５−ブロモ−２−メトキシアニリン（５．０ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１３ｍＬ）中冷却（−１０℃）懸濁液にゆっくりと加えて、内部温度を０℃未満に保った。混合物を０℃でさらに２０分間撹拌し、次いで塩化第一スズ二水和物（１４．１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約８に注意深く調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ペンタンで摩砕することにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１７．０（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３１２】
中間体２−２．エチル１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３１３】
【化７９】
2018537488.tif 000082
中間体１−１に記載した通りに、中間体２−１から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．０（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３１４】
中間体２．エチル１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３１５】
【化８０】
2018537488.tif 000083
中間体１−２に記載した通りに、中間体２−２から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５７．０（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３１６】
中間体３．
中間体３−１．（５−ブロモ−２−メチルフェニル）ヒドラジン
【０３１７】
【化８１】
2018537488.tif 000084
亜硝酸ナトリウム（２．０４ｇ、２９．５７ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液を、０℃で５−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで濃ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中の塩化第一スズ一水和物（１８．１９ｇ、８０．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液でゆっくりと塩基性にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０１．１（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３１８】
中間体３−２．エチル１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３１９】
【化８２】
2018537488.tif 000085
中間体１−１に記載した通りに、中間体３−１から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (bs, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.61 (q, 1H, J=8.4, 2.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.22 (q, 2H, J=14.4, 6.8 Hz), 2.04 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J=6.8 Hz).
【０３２０】
中間体３．エチル１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３２１】
【化８３】
2018537488.tif 000086
中間体１−２に記載した通りに、中間体３−２から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．１（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３２２】
中間体４．
中間体４−１．エチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３２３】
【化８４】
2018537488.tif 000087
（３−ブロモフェニル）ヒドラジン．ＨＣｌ（５．００ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液を、室温でエチル２−シアノ−３−エトキシアクリレート（ＣＡＳ番号９４−０５−３；３．７８ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、固体の形成をもたらした。固体を濾取し、真空下に乾燥して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０．０（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３２４】
中間体４．エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３２５】
【化８５】
2018537488.tif 000088
中間体４−１（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、室温でＮａＨ（鉱油中５５重量／重量％；６３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（２０６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６．１（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３２６】
中間体５．
中間体５−１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０３２７】
【化８６】
2018537488.tif 000089
４−クロロ−３−エチルフェノール（３ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号２８６９６１−１４−６、７．７０ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７、０．６４４ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９６ｍＬ）中混合物に、２Ｍリン酸カリウム水溶液（２８．７ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。次いで有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４８．２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
【０３２８】
中間体５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２９】
【化８７】
2018537488.tif 000090
中間体５−１（５．４ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８９４ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３３０】
中間体６．
中間体６−１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−エチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０３３１】
【化８８】
2018537488.tif 000091
４−ブロモ−３−エチルアニリン（５ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９．６６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．０２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に、２Ｍリン酸カリウム水溶液（３７．５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１１０℃で５０分間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
中間体６．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３３３】
【化８９】
2018537488.tif 000092
中間体６−１（８．３４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７６ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．９３ｇ）を加えた。次いで混合物をＨ２雰囲気下２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４９．３（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
【０３３４】
中間体７．
中間体７−１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０３３５】
【化９０】
2018537488.tif 000093
メチル４−ブロモ−３−エチルベンゾエート（ＣＡＳ番号１００８７６９−９０−１、１．４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．３２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、２．０Ｍリン酸カリウム水溶液（８．６４ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた層を分離した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=7.96, 1.52 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 5.57 (br. s., 1 H) 4.04 (br. s., 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.63 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 2.65 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.34 (br. s., 2 H) 1.51 (s, 9 H) 1.22 (t, J=7.58 Hz, 3 H).
【０３３６】
中間体７−２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３３７】
【化９１】
2018537488.tif 000094
中間体７−１（１．７５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、次いでこれをＥｔＯＨで洗浄した。次いで濾液を濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 - 7.88 (m, 2 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 4.27 (br. s., 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.82 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 2.73 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 1.59 - 1.78 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H) 1.23 - 1.27 (t, J=8.0 Hz, 3 H).
【０３３８】
中間体７−３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３３９】
【化９２】
2018537488.tif 000095
中間体７−２（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、次いでＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過した。次いで有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 - 7.19 (m, 3 H) 5.02 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 2.77 - 2.96 (m, 3 H) 2.64 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.37 - 1.44 (m, 9 H) 1.15 (t, J=7.52 Hz, 3 H).
【０３４０】
中間体７．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−ホルミルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３４１】
【化９３】
2018537488.tif 000096
デス−マーチンペルヨージナン（６．２５ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）を、水（０．２４ｍＬ、１３．４０ｍｍｏｌ）を含む中間体７−３（４．２８ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６７．０ｍＬ）中溶液に一度に加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を水、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液およびＤＣＭの間で分配した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器に通し、有機層を濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.96 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J=13.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 4H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 3H).
【０３４２】
中間体８．
中間体８−１．ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
【０３４３】
【化９４】
2018537488.tif 000097
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８４９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２−クロロピリジン（４．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．４３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．４１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を窒素雰囲気下１１０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液の有機層を単離し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
中間体８−２．ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
【０３４５】
【化９５】
2018537488.tif 000098
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、中間体８−１（６．２５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．９１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、Ｎ２ガスでスパージすることにより１分間脱気し、次いでジエチル亜鉛（トルエン中１５重量／重量％、５１．５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０℃にさらに３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水でクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
中間体８．１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］１−オキシド
【０３４７】
【化９６】
2018537488.tif 000099
ｍ−ＣＰＢＡ（３４００ｍｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体８−２（３７００ｍｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）中溶液に１０分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
中間体９．７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【０３４９】
【化９７】
2018537488.tif 000100
ＮａＢＨ３ＣＮ（１４５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（ＣＡＳ番号１２５１１４−７７−４；４０６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（２２２４ｍｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波照射下１３０℃に２分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル中でスラリー化し、その混合物にＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ；２．９ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色固体を濾取し、真空下に乾燥して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H).
【０３５０】
中間体１０．（−）−（Ｒ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０３５１】
【化９８】
2018537488.tif 000101
トリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を、室温でギ酸（１．０１８ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）に滴下添加した。添加速度を制御することにより反応混合物の温度を４５℃未満に維持した。添加完了後、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、３０分間撹拌した。次いで混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。この溶液に、ＤＭＦ（７ｍＬ）を、続いて７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）（ＣＡＳ番号１９２１３９−９２−７；０．０１３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌した後、６０℃にさらに２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと半飽和ブラインとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ＦＣＣ（１００％ＤＣＭ）により精製して、（−）−（Ｒ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（＞９８％ｅ．ｅ．）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H).（−）−Ｒ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの絶対立体化学をＸ線単結晶回折により確認した。
【０３５２】
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールのエナンチオ過剰率を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＯ２中１０％ＩＰＡを使用するキラルＳＦＣにより決定した；（−）−（Ｒ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ｔｒ＝４．８７分）および（＋）−（Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ｔｒ＝５．５８分）。
【０３５３】
中間体１１．
中間体１１−１．（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【０３５４】
【化９９】
2018537488.tif 000102
７−メトキシインダン−１−オール（ＣＡＳ番号３４９８５−４４−９；０．８６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（１．８５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた不均一混合物から溶媒をデカンテーションし、次いでジエチルエーテルを残留物に加え、次いでこれを室温で０．５時間撹拌した。得られた固体を濾取し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０９．３（Ｍ＋）。
【０３５５】
中間体１１−２．ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エチル−４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５６】
【化１００】
2018537488.tif 000103
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ；４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１１−１（２．０８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０．５ｍＬ）中の中間体７（１．３５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を６８℃に１７時間加熱した。次いで反応混合物をＤＣＭ、水および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配し、次いでＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器に通した。有機層を濃縮し、残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
【０３５７】
中間体１１−３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５８】
【化１０１】
2018537488.tif 000104
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１７２ｇ）を、中間体１１−２（１．４５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２７．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５．４０ｍＬ）中溶液に加え、不均一反応混合物をＨ２雰囲気下３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．０５ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４．３（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
【０３５９】
中間体１１−４．３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
【０３６０】
【化１０２】
2018537488.tif 000105
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ；９．６７ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で中間体１１−３（１．４５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２ｍＬ）中溶液に滴下添加した。混合物を０℃で６０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器に通した。濾液を濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
中間体１１−５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３６２】
【化１０３】
2018537488.tif 000106
トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体１１−４（１．１４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（０．８９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。次いで有機層をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器に通し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
【０３６３】
中間体１１−６．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−エチル−４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−エチル−４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、定組成８５：１５（ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）：（ＩＰＡ：ＤＣＭ［９０：１０］）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−エチル−４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝４．６０分）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−エチル−４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝６．６９分）を得た。
【０３６４】
中間体１１−６の絶対立体化学を、中間体１１−６の分離と実施例１Ａとの間の合成ステップにおけるインダン立体中心の非エピマー化に基づいて決定した。実施例１Ａの絶対立体化学はＸ線単結晶回折により決定した。
【０３６５】
中間体１１Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−エチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３６６】
【化１０４】
2018537488.tif 000107
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５２ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−エチル−４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１−６、ｔｒ＝６．６９分；０．９６ｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５３５ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に滴下添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次いで有機層をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器に通して濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
中間体１１Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−エチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３６８】
【化１０５】
2018537488.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−エチル−４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１−６；ｔｒ＝４．６０分）を、中間体１１Ａの調製にて記載した反応条件下で処理して、標題化合物を得た。ＭＳデータは中間体１１Ａと実質的に同一であった。
【０３６９】
中間体１２．
中間体１２−１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７０】
【化１０６】
2018537488.tif 000109
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３．０ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）、中間体６（４．７８ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）およびＤＭＡ（４０ｍＬ）中溶液を含有する、ディーンスタークトラップを装着したフラスコを、還流状態で２４時間撹拌して、水の共沸除去を促進した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（２．２０ｇ、３５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に３時間加温した後、再度０℃に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより塩基性にした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０１．２（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３７１】
中間体１２−２．７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
【０３７２】
【化１０７】
2018537488.tif 000110
トリフルオロ酢酸（１．５４ｍＬ、２０．０６ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１２−１（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３７３】
中間体１２．（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
【０３７４】
【化１０８】
2018537488.tif 000111
ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１２−２（３９９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。シクロプロパンカルボン酸（８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（５７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体を濾取した。固体を真空下に乾燥して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３７５】
中間体１３．
中間体１３−１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７６】
【化１０９】
2018537488.tif 000112
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．０５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を、０℃で（−）−（Ｒ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（中間体１０；３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および中間体５（４５３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に加え、続いてＤＩＡＤ（０．８３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４００．１（Ｍ（７９Ｂｒ）−Ｂｏｃ＋２Ｈ）。
【０３７７】
中間体１３−２．（Ｓ）−４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン
【０３７８】
【化１１０】
2018537488.tif 000113
ＴＭＳＯＴｆ（０．６９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１３−１；７７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下に濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３７９】
中間体１３．（Ｓ）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
【０３８０】
【化１１１】
2018537488.tif 000114
ＥＤＣ．ＨＣｌ（５０４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｓ）−４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン（中間体１３−２；７００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（１６６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に加え、続いてＨＯＢｔ（４０２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水とＤＣＭとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０．２（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３８１】
中間体１４．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチル−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
【０３８２】
【化１１２】
2018537488.tif 000115
ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（ＣＡＳ番号１３２７０５−５１−２；１４．７２ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）を、中間体９（６．００ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）、中間体８（４．０６４ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１．２ｍＬ、１２１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を４５℃で８４時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。有機層を１Ｎクエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘプタン中４〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９８．２（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０３８３】
中間体１５．
中間体１５−１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８４】
【化１１３】
2018537488.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−エチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１Ａ、６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、中間体１（４３３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２ガスでスパージすることにより５分間脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、混合物を１００℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
中間体１５Ａ．エチル（Ｒ）−１−（３−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３８６】
【化１１４】
2018537488.tif 000117
ＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１５−１（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
中間体１５Ｂ．エチル（Ｓ）−１−（３−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３８８】
【化１１５】
2018537488.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−エチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１Ｂ）および中間体１を出発材料として、中間体１５Ａを製造するのに記載した通りに、標題化合物を調製した。分析データは中間体１５Ａのものと実質的に同一である。
【０３８９】
中間体１６．
中間体１６−１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３９０】
【化１１６】
2018537488.tif 000119
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１９６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、中間体１−２（１．３２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．５９１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、中間体１２−１（１．００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（６．０ｍＬ、１２．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３２７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃にさらに２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。次いで単離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
中間体１６．エチル１−（３−（３−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３９２】
【化１１７】
2018537488.tif 000120
ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．５２ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１６−１（９２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
中間体１７．
示された出発物質を使用し、中間体１６を製造するのに記載した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を合成した。
【０３９４】
【表２】
2018537488.tif 000121
【０３９５】
中間体１８．
中間体１８−１．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチル−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
【０３９６】
【化１１８】
2018537488.tif 000122
中間体１（５３８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、中間体１４（６００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２５６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２ガスでスパージすることにより５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、反応混合物を９０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
中間体１８．エチル１−（３−（３−（（２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３９８】
【化１１９】
2018537488.tif 000123
ＴＦＡ（０．８３ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を、中間体１８−１（３６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
中間体１９．
中間体１９−１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４００】
【化１２０】
2018537488.tif 000124
中間体１−２および中間体１３−１を出発材料として、中間体１６−１にて記載した通りに標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
中間体１９．エチル（Ｓ）−１−（３−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４０２】
【化１２１】
2018537488.tif 000125
ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．１３ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体１９−１（２３０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に連続的に加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下に濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
中間体２０．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−エチル−４−（（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４０４】
【化１２２】
2018537488.tif 000126
ジオキサン（６ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−エチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１Ａ；８００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに加え、反応混合物を１０５℃に１２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。混合物を濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９０．４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
【０４０５】
中間体２１．
中間体２１−１．エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４０６】
【化１２３】
2018537488.tif 000127
２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（１０ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷および１０％ＫＨＳＯ４水溶液（計算された１：１混合物）に注ぎ入れ、混合物のｐＨを＜２に調整した。得られた固体を濾取し、真空下に６０℃で乾燥して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１４．１（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０４０７】
中間体２１．エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４０８】
【化１２４】
2018537488.tif 000128
ＴＭＳ−ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ；１５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体２１−１（６ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液に５分かけて滴下添加した。反応混合物を２０分間撹拌した後、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのプラグに通して濾過し、プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物をＦＣＣ（ヘプタン中１０〜１００％アセトン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２８．１（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０４０９】
中間体２２．エチル５−アミノ−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４１０】
【化１２５】
2018537488.tif 000129
エチル２−シアノ−３−エトキシアクリレート（０．９０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を、室温で２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にした。得られた固体を濾取し、真空下に乾燥して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１１．０（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）。
【０４１１】
中間体２３．
中間体２３−１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４１２】
【化１２６】
2018537488.tif 000130
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２７．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、中間体２１（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−エチル−４−（（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２０；２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．７２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
中間体２３．エチル（Ｒ）−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４１４】
【化１２７】
2018537488.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２３−１；０．２８３ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１．２５ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
中間体２４．
中間体２４−１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４１６】
【化１２８】
2018537488.tif 000132
中間体２１（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、ビス（ピナコラト（pinocolato））ジボロン（１７１ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、反応混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を再度室温に冷却し、中間体１３−１（２１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３９１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の１：１  ジオキサン：水（１０ｍＬ）中混合物を加えた。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＦＣＣ（２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
中間体２４．エチル（Ｓ）−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４１８】
【化１２９】
2018537488.tif 000133
中間体２４−１を出発材料とし、中間体１３−２にて記載した方法と同様の方法でＢｏｃ保護基を除去することにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
中間体２５．エチル１−（６−（３−（（２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４２０】
【化１３０】
2018537488.tif 000134
中間体２１および中間体１４を出発材料とし、続いて中間体１５Ａに記載した方法と同様の方法を使用してＢｏｃ脱保護化して、中間体２４−１に記載した方法と同様の方法により、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
中間体２６．
中間体２６−１．エチル５−アミノ−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４２２】
【化１３１】
2018537488.tif 000135
中間体４−１（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を反応混合物に加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の残留物を、さらなる精製を必要とすることなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
中間体２６−２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（（７−（３−（５−アミノ−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４２４】
【化１３２】
2018537488.tif 000136
中間体１１Ａ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、中間体２６−１（１５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を窒素で５分間スパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を９０℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＦＣＣ（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
中間体２６．エチル（Ｒ）−５−アミノ−１−（３−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４２６】
【化１３３】
2018537488.tif 000137
中間体２６−２を出発材料として、中間体１５Ａにて記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
中間体２７．
中間体２７−１．エチル５−（メチルアミノ）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４２８】
【化１３４】
2018537488.tif 000138
中間体４を出発材料として、中間体２６−１に記載した通りに標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
中間体２７．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４３０】
【化１３５】
2018537488.tif 000139
中間体２７−１および中間体１１Ａを出発材料とし、中間体２６−２にて記載した方法と同様の方法を使用して標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
中間体２８．
中間体２８−１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（（７−（６−（５−アミノ−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４３２】
【化１３６】
2018537488.tif 000140
中間体２２（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に再溶解し、中間体１１Ａ（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を窒素で５分間スパージした。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
中間体２８．エチル（Ｒ）−５−アミノ−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４３４】
【化１３７】
2018537488.tif 000141
中間体２８−１を出発材料とし、中間体１５Ａから記載した方法と同様の方法を使用して標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
中間体２９．
【０４３６】
中間体２９−１．２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン
【０４３７】
【化１３８】
2018537488.tif 000142
中間体８−２（７．５ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）中溶液を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｍ／ｚ１８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
中間体２９−２．シクロプロピル（２−エチル−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メタノン
【０４３９】
【化１３９】
2018537488.tif 000143
トリエチルアミン（１１．１２ｍＬ、７９．７３ｍｍｏｌ）を、室温で中間体２９−１（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。シクロプロピルカルボニルクロリド（３．３２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
中間体２９−３．１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］１−オキシド
【０４４１】
【化１４０】
2018537488.tif 000144
中間体２９−２を出発材料として、中間体８にて記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
中間体２９．（６−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチル−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン
【０４４３】
【化１４１】
2018537488.tif 000145
中間体２９−３および中間体９を出発材料とし、中間体１４にて記載した方法と同様の方法を使用して標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１】
【０４４４】
実施例１−１．エチル（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４４５】
【化１４２】
2018537488.tif 000146
シクロプロパンカルボン酸（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１５Ａ（エチル（Ｒ）−１−（３−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に連続的に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿物の形成をもたらした。固体を濾取し、真空下に乾燥して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
実施例１Ａ．（＋）−（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４４７】
【化１４３】
2018537488.tif 000147
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、実施例１−１（エチル（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の混合溶媒系（１：１：１；１５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を７０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を水に溶解し、混合物をクエン酸で酸性にし、固体沈殿物をもたらした。固体を濾取し、真空下に乾燥して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.66 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.63 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 4.44 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 2H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.56 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.42 (dd, J=3.7, 13.3 Hz, 1H), 2.20 (dd, J=9.7, 13.3 Hz, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 2H), 1.44-1.83 (m, 4H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.76-0.95 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ４２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０４．３１７５、実測値６０４．３１７０。実施例１Ａの絶対立体化学を、Ｘ線単結晶回折を使用して三次元構造決定に基づいてＲであると決定した。
【０４４８】
実施例１Ｂ．（−）−（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４４９】
【化１４４】
2018537488.tif 000148
実施例１Ａの調製にて記載した方法と同様の方法で、中間体１５Ｂ（エチル（Ｓ）−１−（３−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート）およびシクロプロパンカルボン酸から標題化合物を調製した。ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例１Ａと実質的に同一である。
【実施例２】
【０４５０】
実施例２−１．エチル１−（３−（（Ｒ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４５１】
【化１４５】
2018537488.tif 000149
Ｌ−（＋）−乳酸（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１５Ａ（エチル（Ｒ）−１−（３−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に連続的に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ中１〜２％ＥｔＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
実施例２Ａ．（＋）−１−（３−（（Ｒ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４５３】
【化１４６】
2018537488.tif 000150
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、実施例２−１（エチル１−（３−（（Ｒ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の混合溶媒系（１：１：１；１０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を６０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を水に溶解し、混合物をクエン酸で酸性にし、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61-6.70 (m, 1H), 6.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.55-4.69 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.55 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.51-1.78 (m, 4H), 1.30-1.37 (m, 3H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０８．３１２４、実測値６０８．３１４８。
【０４５４】
実施例２Ｂ．（−）−１−（３−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４５５】
【化１４７】
2018537488.tif 000151
実施例２Ａの調製にて記載した手順と同様の手順を使用して、中間体１５Ｂ（エチル（Ｓ）−１−（３−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート）およびＬ−（＋）−乳酸から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.54-4.68 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.69-2.81 (m, 1H), 2.55 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.03-2.26 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.48-1.79 (m, 4H), 1.29-1.40 (m, 3H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０８．３１２４、実測値６０８．３１２６。
【実施例３】
【０４５６】
実施例３−１．エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４５７】
【化１４８】
2018537488.tif 000152
シクロプロパンカルボン酸（１４２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１６（７８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に連続的に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
実施例３−２．エチル（Ｒ）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよびエチル（Ｓ）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、定組成３０：７０  （ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）：（ＥｔＯＨ）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、エチル（Ｒ）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝５．０９分）およびエチル（Ｓ）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝１２．９２分）を得た。
【０４５９】
実施例３−２で調製した２つのエナンチオマーの絶対立体化学を、この分離と実施例３Ａとの間の合成ステップにおいてエピマー化しないインダン立体中心に基づいて決定した。実施例３Ａの絶対立体化学はＸ線単結晶回折により決定した。
【０４６０】
実施例３Ａ．（＋）−（Ｓ）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４６１】
【化１４９】
2018537488.tif 000153
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、（エチル（Ｓ）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、ｔｒ＝１２．９２分；２２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒系中溶液に加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱した後、減圧下に濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、固体沈殿物が形成された。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77-7.90 (m, 2H), 7.53 (br. s., 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.21 Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 1H), 6.27-6.40 (m, 2H), 5.01 (br. s., 1H), 4.57-4.68 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 1H), 3.92 (br. s., 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 2.85-2.99 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.29 (br. s., 1H), 2.17 (br. s, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.42-1.81 (m, 4H), 1.10 (t, J=7.52 Hz, 3H), 0.76-0.95 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０５．３１２８、実測値６０５．３１２０。
【０４６２】
実施例３Ａの絶対立体化学をＸ線単結晶回折により決定した。
【０４６３】
実施例３Ｂ．（−）−（Ｒ）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４６４】
【化１５０】
2018537488.tif 000154
実施例３Ａに記載した通りに（エチル（Ｒ）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、ｔｒ＝５．０９分）を鹸化して、標題化合物を得た。ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例３Ａと実質的に同一である。
【実施例４】
【０４６５】
実施例４−１．エチル１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４６６】
【化１５１】
2018537488.tif 000155
実施例２−１に記載した手順と同様の手順を使用して、中間体１６およびＬ−（＋）−乳酸から標題化合物を調製した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
実施例４−２．（ジアステレオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（ジアステレオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、定組成５０：５０  （ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）：（ＩＰＡ：ＤＣＭ［９０：１０］）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、（ジアステレオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝５．００分）および（ジアステレオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝８．７７分）を得た。
【０４６８】
実施例４Ａ．（＋）−１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４６９】
【化１５２】
2018537488.tif 000156
実施例２Ａに記載した通りに実施例４−２（（ジアステレオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、ｔｒ＝８．７７分）を鹸化し、続いてＦＣＣ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.90 (br. s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 3H), 6.79 (br. d, J=8.4 Hz, 1H), 6.26-6.32 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.54-4.68 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.14-3.26 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.45-1.66 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 3H), 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４１Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０９．３０７７、実測値６０９．３１０５。
【０４７０】
実施例４Ｂ．（−）−１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２Ａに記載した通りに実施例４−２（（ジアステレオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；ｔｒ＝５．００分）を鹸化し、続いてＦＣＣ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.26-6.32 (m, 2H), 4.91-4.95 (m, 1H), 4.54-4.68 (m, 2H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.52 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.47-1.63 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 3H), 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４１Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０９．３０７７、実測値６０９．３０８２。
【実施例５】
【０４７１】
実施例５−１．エチル（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４７２】
【化１５３】
2018537488.tif 000157
実施例１−１に記載した手順と同様の手順を使用して、中間体１９（エチル（Ｓ）−１−（３−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート）およびシクロプロパンカルボン酸から標題化合物を調製した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.83 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 4H), 6.98 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.61-6.69 (m, 2H), 5.58 (d, 1H, J=5.2 Hz), 4.71-4.85 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.30 (q, 2H, J=14.4, 7.6 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.12-3.38 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.60 (q, 2H, J=14.4, 7.6 Hz), 2.19-2.41 (m, 2H), 1.58-1.85 (m, 5H), 1.37 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.67 (t, 3H, J=7.6 Hz), 0.92-1.08 (m, 2H), 0.73-0.81 (m, 2H).
【０４７３】
実施例５．（＋）−（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４７４】
【化１５４】
2018537488.tif 000158
実施例１Ａにて記載した通りに実施例５−１（エチル（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81-7.85 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.7, 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.56-5.60 (m, 1H), 4.60-4.71 (m, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.45-1.85 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.77-0.96 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４０Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０６．２９６８、実測値６０６．２９６１。
【実施例６】
【０４７５】
実施例６−１．エチル１−（３−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４７６】
【化１５５】
2018537488.tif 000159
実施例２−１に記載した手順と同様の手順を使用して、中間体１９（エチル（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート）およびＬ−（＋）−乳酸から標題化合物を調製した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
実施例６．１−（３−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４７８】
【化１５６】
2018537488.tif 000160
実施例１Ａに記載した通りに実施例６−１（エチル１−（３−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80-7.85 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.54-6.64 (m, 2H), 5.58 (br. d, J=3.8 Hz, 1H), 4.53-4.70 (m, 2H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 2H), 2.89-3.02 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 2H), 1.48-1.83 (m, 4H), 1.27-1.40 (m, 3H), 1.14 (t, J=7.6 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４０Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６１０．２９１７、実測値６１０．２９１５。
【実施例７】
【０４７９】
実施例７−１．エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４８０】
【化１５７】
2018537488.tif 000161
実施例１−１に記載した通りに、中間体１７−１およびシクロプロパンカルボン酸から標題化合物を調製し、続いてＦＣＣ（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
実施例７−２．（エナンチオマー−１）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（エナンチオマー−２）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、定組成６０：２０：２０  （ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）：（ＥｔＯＨ）：（ＩＰＡ：ＤＣＭ［９０：１０］）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、（エナンチオマー−１）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝１８．３６分）および（エナンチオマー−２）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝２１．６４分）を得た。
【０４８２】
実施例７Ａ．（＋）−１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４８３】
【化１５８】
2018537488.tif 000162
実施例１Ａにて記載した通りに実施例７−２（（エナンチオマー−１）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、ｔｒ＝１８．３６分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.31-6.37 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 3H), 2.82-2.98 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.45-1.88 (m, 4H), 1.15 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.77-0.95 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ４３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６１９．３２８４、実測値６１９．３２７７。
【０４８４】
実施例７Ｂ．（−）−１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１Ａにて記載した通りに実施例７−２（（エナンチオマー−２）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、ｔｒ＝２１．６４分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例７Ａと実質的に同一である。
【実施例８】
【０４８５】
実施例８−１．エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４８６】
【化１５９】
2018537488.tif 000163
実施例１−１に記載した通りに、中間体１７−２およびシクロプロパンカルボン酸から標題化合物を調製した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
実施例８−２．（エナンチオマー−１）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（エナンチオマー−２）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、定組成３０：７０  （ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）：（ＩＰＡ：ＤＣＭ［９０：１０］）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、（エナンチオマー−１）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝４．１４分）および（エナンチオマー−２）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝１０．６２分）を得た。
【０４８８】
実施例８Ａ．（＋）−１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４８９】
【化１６０】
2018537488.tif 000164
実施例１Ａに記載した通りに実施例８−２（（エナンチオマー−１）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；ｔｒ＝４．１４分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73-7.77 (m, 2H), 7.70 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.32-6.39 (m, 2H), 4.82-4.84 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.17-3.27 (m, 2H), 2.81-2.98 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.43-1.87 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.76-0.96 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ４３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３５．３２３３、実測値６３５．３２３０。
【０４９０】
実施例８Ｂ．（−）−１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１Ａに記載した通りに実施例８−２（（エナンチオマー−２）−エチル１−（５−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；ｔｒ＝１０．６２分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例８Ａと実質的に同一である。
【実施例９】
【０４９１】
実施例９−１．エチル５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４９２】
【化１６１】
2018537488.tif 000165
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、中間体１２（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。中間体４−１（２７８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いてＫ３ＰＯ４（８１９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（１：１、１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
実施例９−２．（エナンチオマー−１）−エチル５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（エナンチオマー−２）−エチル５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、定組成６０：４０  （ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）：（ＩＰＡ：ＤＣＭ［８０：２０］）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、（エナンチオマー−１）−エチル５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝４．２７分）および（エナンチオマー−２）−エチル５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝７．７３分）を得た。
【０４９４】
実施例９Ａ．（＋）−５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４９５】
【化１６２】
2018537488.tif 000166
実施例２Ａに記載した通りに実施例９−２（（エナンチオマー−２）−エチル５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、ｔｒ＝７．７３分）を鹸化し、続いて残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (br s, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29-6.37 (m, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 2.72 (br t, J=12.8 Hz, 1H), 2.55 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.19-2.33 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.46-1.86 (m, 4H), 1.13 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.76-0.95 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４０Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９０．３１３１、実測値５９０．３１５６。
【０４９６】
実施例９Ｂ．（−）−５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２Ａに記載した通りに実施例９−２（（エナンチオマー−１）−エチル５−アミノ−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、ｔｒ＝４．２７分）を鹸化し、続いて残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例９Ａと実質的に同一である。
【実施例１０】
【０４９７】
実施例１０−１．エチル１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４９８】
【化１６３】
2018537488.tif 000167
実施例１−１に記載した通りに、中間体１８およびシクロプロパンカルボン酸から標題化合物を調製した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン中２５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
実施例１０−２．（エナンチオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（エナンチオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、定組成６０：２０：２０  （ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）：（ＥｔＯＨ）：（ＩＰＡ）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、（エナンチオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝５．３０分）および（エナンチオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝６．５８分）を得た。
【０５００】
実施例１０Ａ．（＋）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５０１】
【化１６４】
2018537488.tif 000168
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、実施例１０−２（（エナンチオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；ｔｒ＝６．５８分；６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（１：１：１；１５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解した。混合物をクエン酸で中和し、得られた懸濁液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74-7.82 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.27 (dd, J=1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.59 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 5.45-5.54 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.97 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 2.89-3.01 (m, 1H), 2.34-2.59 (m, 4H), 2.28 (br s, 1H), 1.90-2.11 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.78-0.98 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ３８Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０４．２９２４、実測値６０４．２９４８。
【０５０２】
実施例１０Ｂ．（−）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１０Ａに記載した通りに実施例１０−２（（エナンチオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；ｔｒ＝５．３０分）を鹸化して、標題化合物を得た。ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例１０Ａと実質的に同一であった。
【実施例１１】
【０５０３】
実施例１１−１．エチル１−（３−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５０４】
【化１６５】
2018537488.tif 000169
実施例２−１に記載した通りに、中間体１８およびＬ−（＋）−乳酸から標題化合物を調製した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ中３０％ＥｔＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
実施例１１−２．（ジアステレオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（ジアステレオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（３−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、定組成５０：５０  （ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）：（ＩＰＡ：ＤＣＭ［８０：２０］）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、（ジアステレオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝４．０３分）および（ジアステレオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝９．０３分）を得た。
【０５０６】
実施例１１Ａ．１−（３−（（ＳまたはＲ）−３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５０７】
【化１６６】
2018537488.tif 000170
実施例２Ａに記載した通りに（（ジアステレオマー１）−エチル１−（３−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；ｔｒ＝４．０３分）を鹸化し、残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.19-7.32 (m, 2H), 6.38 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 5.58-5.69 (m, 1H), 5.52 (dd, J=4.0, 6.8 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, 1H), 4.10-4.32 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 3H), 3.67-3.93 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H), 2.45-2.64 (m, 3H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 3H), 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ３８Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０８．２８７３、実測値６０８．２８７８。
【０５０８】
実施例１１Ｂ．１−（３−（（ＲまたはＳ）−３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２Ａに記載した通りに（（ジアステレオマー２）−エチル１−（３−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；ｔｒ＝９．０３分）を鹸化し、残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.23-7.31 (m, 2H), 6.41 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.62-5.68 (m, 1H), 5.50-5.56 (m, 1H), 4.57-4.68 (m, 1H), 4.08-4.31 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.69-3.92 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.94-3.06 (m, 1H), 2.46-2.66 (m, 3H), 2.23-2.44 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.32-1.40 (m, 3H), 1.13 (br t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ３８Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０８．２８７３、実測値６０８．２８９２。
【実施例１２】
【０５０９】
実施例１２−１．エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５１０】
【化１６７】
2018537488.tif 000171
実施例９−１に記載した通りに、中間体１２および中間体４から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
実施例１２−２．（エナンチオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（エナンチオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、定組成５０：５０（ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）：（ＩＰＡ：ＤＣＭ［８０：２０］）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、（エナンチオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝３．７５分）および（エナンチオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝８．４６分）を得た。
【０５１２】
実施例１２Ａ．（エナンチオマー−１）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５１３】
【化１６８】
2018537488.tif 000172
実施例１Ａに記載した通りに（（エナンチオマー−１）−エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、ｔｒ＝３．７５分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.28-6.34 (m, 2H), 4.70-4.90 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.18-2.29 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.44-1.84 (m, 4H), 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.77-0.95 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０４．３２８８、実測値６０４．３３０１。
【０５１４】
実施例１２Ｂ．（エナンチオマー−２）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１Ａに記載した通りに（（エナンチオマー−２）−エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、ｔｒ＝８．４６分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例１２Ａと実質的に同一である。
【実施例１３】
【０５１５】
実施例１３−１．エチル（Ｒ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５１６】
【化１６９】
2018537488.tif 000173
シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、０℃でエチル（Ｒ）−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体２３；２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機相をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器に通し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
実施例１３．（＋）−（Ｒ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５１８】
【化１７０】
2018537488.tif 000174
１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｒ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１３−１；１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ  １００×３０ｍｍ；移動相：勾配、０．１％（２８％水酸化アンモニウム）を有する水／アセトニトリル）により精製し、次いでＭｅＯＨからさらに再結晶して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.64-6.59(m, 2H), 4.64 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.83 (dd, J=15.9, 7.1 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.90 (dd, J=12.7, 7.8 Hz, 1H), 1.84-1.47 (m, 4H), 1.07 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.96-0.75 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０５．３１２８、実測値６０５．３１４４。
【実施例１４】
【０５１９】
実施例１４−１．エチル（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５２０】
【化１７１】
2018537488.tif 000175
シクロプロパンカルボン酸（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｓ）−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体２４；５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に連続的に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
実施例１４．（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５２２】
【化１７２】
2018537488.tif 000176
水酸化リチウム（２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例２−１；６５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１：１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（６．０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を６５℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、得られた固体を濾取して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.85-7.94 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47-6.55 (m, 2H), 6.45 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.94 (br. d, J=9.2 Hz, 3H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.89-3.04 (m, 2H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.43-2.61 (m, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.46-1.83 (m, 4H), 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.77-0.95 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ３９Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０７．２９２０、実測値６０７．２９２２。
【実施例１５】
【０５２３】
実施例１５−１．エチル１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５２４】
【化１７３】
2018537488.tif 000177
エチル（Ｓ）−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体２４）およびＬ−（＋）−乳酸を出発材料とし、実施例２−１に記載した手順と同様の手順を使用して標題化合物を調製した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
実施例１５．１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５２６】
【化１７４】
2018537488.tif 000178
実施例１４にて記載した通りにエチル１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１５−１）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.88-7.93 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=0.6, 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47-6.55 (m, 2H), 6.45 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.57-4.69 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.95 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.14-3.26 (m, 2H), 2.88-3.04 (m, 2H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 3H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.43-1.67 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ３９Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６１１．２８７０、実測値６１１．２８６９。
【実施例１６】
【０５２７】
実施例１６−１．エチル１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５２８】
【化１７５】
2018537488.tif 000179
シクロプロパンカルボン酸（７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を、中間体２５（３８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に連続的に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘキサン中３０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２９】
実施例１６−２．（エナンチオマー−１）−エチル１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（エナンチオマー−２）−エチル１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、定組成４０：３０：３０（ｎ−ヘキサン［０．１％ＤＥＡ］）：（ＥｔＯＨ）：（ＩＰＡ：ＤＣＭ［８０：２０］）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、（エナンチオマー−１）−エチル１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝１１．９０分）および（エナンチオマー−２）−エチル１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝１４．６６分）を得た。
【０５３０】
実施例１６Ａ．（＋）−１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５３１】
【化１７６】
2018537488.tif 000180
実施例１４に記載した通りに（エナンチオマー−２）−エチル１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１６−２；ｔｒ＝１４．６６分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81-7.92 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.3, 6.4 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.10 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.26 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J=3.9, 7.15 Hz, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 1H), 2.91-3.03 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 3H), 2.42 (br s, 1H), 2.29 (br s, 1H), 1.92-2.13 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.79-0.97 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ３７Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０５．２８７６、実測値６０５．２８８２。
【０５３２】
実施例１６Ｂ．（−）−１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１４に記載した通りに（エナンチオマー−１）−エチル１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１６−２；ｔｒ＝１１．９０分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例１６Ａと実質的に同一であった。
【実施例１７】
【０５３３】
実施例１７−１．エチル１−（６−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５３４】
【化１７７】
2018537488.tif 000181
Ｌ−（＋）−乳酸（３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を、中間体２５（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に連続的に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘキサン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
実施例１７−２．（ジアステレオマー１）−エチル１−（６−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（ジアステレオマー２）−エチル１−（６−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（６−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、定組成８０：２０（ｎ−ヘキサン［０．１％ＤＥＡ］）：（ＩＰＡ：ＤＣＭ［８０：２０］）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、（ジアステレオマー１）−エチル１−（６−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝１２．５１分）および（ジアステレオマー２）−エチル１−（６−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝１７．２７分）を得た。
【０５３６】
実施例１７Ａ．１−（６−（（ＲまたはＳ）−３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５３７】
【化１７８】
2018537488.tif 000182
実施例１４に記載した通りに（ジアステレオマー１）−エチル１−（６−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１７−２；ｔｒ＝１２．５１分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.89 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.0, 6.5 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.11 (dd, J=3.5, 8.6 Hz, 1H), 6.29 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=3.4, 7.1 Hz, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.06-4.32 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.67-3.93 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 3H), 2.27-2.44 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 3H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３７Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０９．２８２５、実測値６０９．２８５９。
【０５３８】
実施例１７Ｂ．１−（６−（（ＳまたはＲ）−３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１４に記載した通りに（ジアステレオマー２）−エチル１−（６−（３−（（２−エチル−１’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１７−２；ｔｒ＝１７．２７分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.88 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.0, 6.5 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.07-7.15 (m, 1H), 6.28 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=3.7, 7.0 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 4.06-4.31 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 1H), 2.91-3.03 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.32-1.40 (m, 3H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３７Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０９．２８２５、実測値６０９．２８４５
【実施例１８】
【０５３９】
実施例１８−１．エチル５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５４０】
【化１７９】
2018537488.tif 000183
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、中間体１２（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１１６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、中間体２２（９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にさらに４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
実施例１８−２．（エナンチオマー−１）−エチル５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（エナンチオマー−２）−エチル５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、定組成６０：４０（ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）：（ＩＰＡ：ＤＣＭ［９０：１０］）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、（エナンチオマー−１）−エチル５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝５．１４分）および（エナンチオマー−２）−エチル５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝１５．１３分）を得た。
【０５４２】
実施例１８Ａ．（＋）−５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５４３】
【化１８０】
2018537488.tif 000184
実施例１４に記載した通りに（エナンチオマー−２）−エチル５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１８−２；ｔｒ＝１５．１３分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.79-7.85 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.53 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=4.9 Hz, 2H), 5.33 (dd, J=3.7, 6.9 Hz, 1H), 4.62 (br.d, J=12.5 Hz, 1H), 4.43 (br.d, J=13.1 Hz, 1H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.81-2.98 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.36-2.53 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.41-1.82 (m, 4H), 1.07 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.75-0.94 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ３９Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９１．３０８４、実測値５９１．３０８２。
【０５４４】
実施例１８Ｂ．（−）−５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１４に記載した通りに（エナンチオマー−１）−エチル５−アミノ−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１８−２；ｔｒ＝５．１４分）を鹸化して、さらなる精製を必要とすることなく標題化合物を得た。ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例１８Ａと実質的に同一である。
【実施例１９】
【０５４５】
実施例１９−１．エチル（Ｓ）−５−アミノ−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５４６】
【化１８１】
2018537488.tif 000185
（Ｓ）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体１３）および中間体２２を出発材料として、実施例９−１にて記載した通りに標題化合物を調製した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例１９．（Ｓ）−５−アミノ−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５４８】
【化１８２】
2018537488.tif 000186
実施例１４に記載した通りにエチル（Ｓ）−５−アミノ−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１９−１）を鹸化し、続いてＦＣＣ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.89 (dd, J=7.7, 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=0.7, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.35-6.51 (m, 2H), 6.23 (dd, J=3.9, 6.5 Hz, 1H), 4.64 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 4.44 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.52 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.41-1.82 (m, 4H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.76-0.95 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ３８Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９２．２９２４、実測値５９２．２９２２。
【実施例２０】
【０５４９】
実施例２０−１．エチル（Ｒ）−５−アミノ−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５５０】
【化１８３】
2018537488.tif 000187
シクロプロパンカルボン酸（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２６（７４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）に連続的に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物の形成をもたらした。沈殿物を真空濾取し、次いでＦＣＣ（中性酸化アルミニウム固定相、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ移動相）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５１】
実施例２０．（＋）−（Ｒ）−５−アミノ−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５５２】
【化１８４】
2018537488.tif 000188
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、実施例２０−１（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１：１：１  ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を７０℃に２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水に再溶解した。混合物をクエン酸を加えることにより酸性にし、沈殿物をもたらした。沈殿物を真空濾取し、収集した固体をＦＣＣ（中性酸化アルミニウム固定相（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ移動相）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.73 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.4, 9.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 3H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H).
ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４１Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５８９．３１７８、実測値５８９．３１８１。
【実施例２１】
【０５５３】
実施例２１−１．エチル（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５５４】
【化１８５】
2018537488.tif 000189
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２７）を出発材料とし、中間体２６にて記載したＢｏｃ脱保護により、続いて実施例２０−１に記載したアミドカップリングにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５５】
実施例２１．（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５５６】
【化１８６】
2018537488.tif 000190
実施例２１−１を出発材料として、実施例２０にて記載した通りに標題化合物を鹸化し、ＦＣＣ（中性酸化アルミニウム固定相（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ移動相）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.53-7.69 (m, 4H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.15 (dd, J=1.2, 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.58-4.71 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 3.77-3.91 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 2.95-3.09 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 5H), 2.45 (dd, J=3.7, 13.5 Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.95-2.14 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.47-1.83 (m, 4H), 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.76-0.98 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ４３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０３．３３３５、実測値６０３．３３３６。
【実施例２２】
【０５５７】
実施例２２−１．エチル１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５５８】
【化１８７】
2018537488.tif 000191
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、中間体４（２２６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１５８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体２９（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、続いてＫ３ＰＯ４（３４１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に２時間再度加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３１．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５９】
実施例２２−２．１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５６０】
【化１８８】
2018537488.tif 000192
１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．０７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、実施例２２−１（２９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加え、得られた不均一混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ  １００×３０ｍｍ；移動相：勾配、０．１％（２８％水酸化アンモニウム）を有する水／アセトニトリル）により精製した。プールし、乾燥したＨＰＬＣ残留物をＡＣＮからの再結晶によりさらに精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６１】
実施例２２−３．（−）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（＋）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中５〜５５％（ＭｅＯＨ中５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）勾配を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、  （−）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．８０分）および（＋）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝５．１５分）を得た。
【０５６２】
実施例２２Ａ．（＋）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５６３】
【化１８９】
2018537488.tif 000193
（＋）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝５．１５分；実施例２２−３）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 15.9, 8.4, 3.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ３９Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０３．３０８３、実測値６０３．３１１３。
【０５６４】
実施例２２Ｂ．（−）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（−）−１−（３−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−２−エチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．８０分；実施例２２−３）。１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＲＭＳは実施例２２Ａと実質的に同一であった。
【実施例２３】
【０５６５】
実施例２３−１．エチル（Ｒ）−５−アミノ−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５６６】
【化１９０】
2018537488.tif 000194
中間体２８およびシクロプロピルカルボン酸を出発材料として、実施例２０−１にて記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４０．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５６７】
実施例２３．（Ｒ）−５−アミノ−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５６８】
【化１９１】
2018537488.tif 000195
実施例２３−１を出発材料として、実施例２０にて記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 6.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.42 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H).ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４０Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９０．３１３１、実測値５９０．３１３４。
【実施例２４】
【０５６９】
実施例２４−１．エチル（Ｒ）−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０５７０】
【化１９２】
2018537488.tif 000196
中間体２３およびＬ−（＋）−乳酸を出発材料として、実施例２−１に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７１】
実施例２４．（＋）−（Ｒ）−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０５７２】
【化１９３】
2018537488.tif 000197
実施例２４−１を出発材料として、実施例２Ａに記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 4.69 - 4.56 (m, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 3H), 2.24 (dd, J = 13.3, 9.8 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.50 (m, 4H), 1.35 (dd, J = 19.1, 6.6 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ４１Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０９．３０７６、実測値６０９．３０８７。
【０５７３】
生物学的実施例−１．ＣＨＯ細胞アッセイ
可溶性グアニル酸シクラーゼを過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を作製し、細胞においてｓＧＣ活性化剤の効果を試験した。ＧＵＣＹＡ３（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＭ＿０００８５６．３）およびＧＵＣＹＢ３（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＭ＿０００８５７．１）のヒトｃＤＮＡを、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）ｃＤＮＡライブラリーから、ＰＣＲによって増幅し、哺乳動物の発現ベクター中にクローニングした。ＣＨＯ  Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−６１）を、製造業者の使用説明書に従ってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００を使用して、トランスフェクトし、安定発現したクローンを、抗生物質選択により同定した。ＣＨＯ  ＧＵＣＹクローン８Ｅ１０を、その後の実験のために使用した。
【０５７４】
細胞を、白色の３８４ウェルのプロキシプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に、３０００細胞／ウェルの密度で播種し、一晩中インキュベートし、次いで、培地を除去し、細胞を、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ  １ＢＭＸ、２０μＭ  ＯＤＱ）で洗浄した。ｓＧＣ活性化剤を、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈し、次いで、アッセイ緩衝液中で希釈した後、細胞に添加した（１０μｌ／ウェル、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）。細胞を、化合物と共に室温で１時間インキュベートし、次いで、製造業者の使用説明書に従ってＣｉｓｂｉｏ  ｃＧＭＰ  ＨＴＲＦキット（６２ＧＭ２ＰＥＣ）を使用して、ｃＧＭＰ産生についてアッセイした。
【０５７５】
ＥＣ５０を、４パラメーターＳ字状用量−応答を使用して、標準曲線から内挿したｃＧＭＰの量に基づいて計算する。
【０５７６】
本発明の化合物は、ｓＧＣ活性化に関して有効である。表１のデータを、生物学的実施例１のアッセイを使用して収集した。アッセイの最小ＥＣ５０定量下限値は、０．０００５μＭであり、したがって、０．０００５μＭ以下のＥＣ５０値を有すると挙げられたいかなる化合物も、定量下限値以下の実際のＥＣ５０値を有する。
【０５７７】
【表３】
2018537488.tif 000198
【０５７８】
生物学的実施例−２．静脈内投与されたラットにおける薬物動態学的クリアランスの測定．
Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにｓＧＣ活性化剤を静脈内投与して、血液からの化合物の全身クリアランス率を非コンパートメント解析によって評価した。クリアランス率が高い化合物は、望ましくない全身の（非局所的な）薬理学的効果を発揮しにくい可能性があり、これは、眼において局所的に薬理学的応答を発揮する目的で眼局所投与により投与することが意図される化合物には有益な特性でありうる。
【０５７９】
薬物動態学的パラメーターを評価するために、個別ＰＫ研究において、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、体重１ｋｇあたり、試験物質（０．５ｍｇ／ｋｇ）を含有する１ｍＬ／Ｋｇの投与溶液（以下の表に描写されている）を、留置頚静脈カテーテルへの低速静脈内注入によって与えた。あるいは、カセットＰＫ研究において、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、体重１ｋｇあたり、３つの試験物質（それぞれ０．５ｍｇ／ｋｇ、合計１．５ｍｇ／ｋｇ）を含有する１ｍＬ／Ｋｇの投与溶液を、留置頚静脈カテーテルへの低速静脈内注入によって与えた。食餌および水を例外なく自由に与えた。単回静脈内ボーラス注入後の特定の時間に、約１００μＬの全血を頚静脈中の留置カテーテルから収集した。血液を−２０℃で凍結貯蔵した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、血中薬物レベルを定量した。すべての薬物動態学的（ＰＫ）パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｈｏｅｎｉｘバージョン６．４（Ｃｅｒｔａｒａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用する非コンパートメント解析によって濃度−時間データから導き出した。静脈内投与については、０時点での変化しない化合物の濃度を、最初の２つのデータ点の対数線形回帰に基づいて計算して、Ｃ（０）を後方外挿した。濃度−時間曲線下面積を、線形台形則を用いて計算した。
【０５８０】
生物学的実施例２のアッセイを使用して収集された表２中のデータは、本発明からの化合物を、本発明の化合物よりも低いクリアランス値を示す２０１５年７月２日出願のＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５５００６に以前に開示された他のｓＧＣ活性化剤と比較するものである。
【０５８１】
【表４−１】
2018537488.tif 000199
【０５８２】
【表４−２】
2018537488.tif 000200
【国際調査報告】
2018537488.tif 000207
2018537488.tif 000208