(57)【要約】  様々な実施形態では、経皮ニードル電極及びその使用が提供される。ある特定の実施形態では、ニードル電極が、複数の電気伝導性のニードルを備え、ニードルが中実であるか、ニードルが中空であるとともに閉じた先端を有し、ニードルが、約１０μｍ未満の平均先端直径と、約２０〜５０μｍより大である平均長さを有し、電気伝導性のニードルが、１つまたは複数の電気リードに電気的に結合されている。
2018523527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮神経刺激のためのニードル電極の製造方法であって、前記電極が、複数の電気伝導性のニードルを備え、前記ニードルが中実であるか、前記ニードルが中空であるとともに閉じた先端を有し、前記ニードルが、約１０μｍ未満の平均先端直径と、約１０μｍより大であるか、約２０μｍより大である平均長さを有し、前記電気伝導性のニードルが、１つまたは複数の電気リードに電気的に結合されており、前記方法が、
ニードル電極モデルを形成するために、３−Ｄプリント可能であるか、レーザカット可能な材料を前記ニードル電極の形状に、３−Ｄプリント及び／またはレーザカッティングすることと、
前記ニードル電極を提供するために、フォーム上に金属を堆積させることと、を含む、製造方法。
【請求項２】
経皮神経刺激のためのニードル電極の製造方法であって、前記電極が、複数の電気伝導性のニードルを備え、前記ニードルが中実であるか、前記ニードルが中空であるとともに閉じた先端を有し、前記ニードルが、約１０μｍ未満の平均先端直径と、約１０μｍより大であるか、約２０μｍより大である平均長さを有し、前記電気伝導性のニードルが、１つまたは複数の電気リードに電気的に結合されており、前記方法が、
ニードルアレイのモールドを形成するために、３−Ｄプリント可能であるか、レーザカット可能な材料を３−Ｄプリント及び／またはレーザカッティングすることと、
前記モールドの高温エンボス加工により、前記ニードルアレイを製造することと、
前記ニードル電極を提供するために、前記高温エンボス加工された構造上に金属を堆積させることと、を含む、製造方法。
【請求項３】
経皮神経刺激のためのニードル電極の製造方法であって、前記電極が、複数の電気伝導性のニードルを備え、前記ニードルが中実であるか、前記ニードルが中空であるとともに閉じた先端を有し、前記ニードルが、約１０μｍ未満の平均先端直径と、約１０μｍより大であるか、約２０μｍより大である平均長さを有し、前記電気伝導性のニードルが、１つまたは複数の電気リードに電気的に結合されており、前記方法が、
ニードルアレイを金属スタンピングすることを含む、製造方法。
【請求項４】
経皮神経刺激のためのニードル電極の製造方法であって、前記電極が、複数の電気伝導性のニードルを備え、前記ニードルが中実であるか、前記ニードルが中空であるとともに閉じた先端を有し、前記ニードルが、約１０μｍ未満の平均先端直径と、約１０μｍより大であるか、約２０μｍより大である平均長さを有し、前記電気伝導性のニードルが、１つまたは複数の電気リードに電気的に結合されており、前記方法が、
ニードルアレイを放電加工することを含む、製造方法。
【請求項５】
経皮神経刺激のためのニードル電極の製造方法であって、前記電極が、複数の電気伝導性のニードルを備え、前記ニードルが中実であるか、前記ニードルが中空であるとともに閉じた先端を有し、前記ニードルが、約１０μｍ未満の平均先端直径と、約１０μｍより大であるか、約２０μｍより大である平均長さを有し、前記電気伝導性のニードルが、１つまたは複数の電気リードに電気的に結合されており、前記方法が、
テーパが付された穴を有する基板を提供することと、
穴の前記テーパが付された表面上で終端している、エッチングされたトンネル構造を有する前記基板上に材料を堆積させることと、
電極基板を前記トンネル構造に堆積させ、ニードル電極基板を形成することと、
ニードル電極を作製するために、前記ニードル電極基板上に生体親和性金属を堆積させることと、を含む、製造方法。
【請求項６】
前記生体親和性金属が、白金、チタン、クロム、イリジウム、タングステン、金、カーボンナノチューブ、ステンレス鋼、銀、塩化銀、インジウムスズ酸化物（ＩＴＯ）、及び導電性ポリマ（たとえば、ポリピロール（Ｐｐｙ）またはポリ−３，４−エチレンジオキシチオフェン（ＰＥＤＯＴ））からなる群から選択される材料を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ニードルが中実である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ニードルが中空であり、閉じた先端を有している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記電極が、少なくとも約１０のニードル、または少なくとも約１５のニードル、または少なくとも約２０のニードル、または少なくとも約２５のニードル、または少なくとも約３０のニードル、または少なくとも約４０のニードル、または少なくとも約５０のニードル、または少なくとも約１００のニードル、または少なくとも約２００のニードル、または少なくとも約３００のニードル、または少なくとも約４００のニードル、または少なくとも約５００のニードル、または少なくとも約６００のニードル、または少なくとも約７００のニードル、または少なくとも約８００のニードル、または少なくとも約９００のニードル、または少なくとも約１０００のニードルを備えている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記電極が人間の表面上に脊髄にわたって貼り付けられている場合、前記ニードルが、皮膚の角質層を通して、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも１００％突出するのに十分な長さである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ニードルが、角質層の下の皮下組織に実質的に突出しない長さである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ニードルの平均長さが、約１μｍから約１００μｍまでか、約１μｍから約８０μｍまでか、約１μｍから約５０μｍまでか、約１μｍから約３０μｍまでか、約１μｍから約２０μｍまでの範囲であるか、少なくとも約３０μｍであるか、少なくとも約４０μｍであるか、少なくとも約５０μｍであるか、少なくとも約６０μｍであるか、少なくとも約７０μｍである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ニードルの平均長さが、約２００μｍ未満であるか、約１５０μｍ未満であるか、約１００μｍ未満である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ニードルの平均長さが、約４０から約６０μｍの範囲である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ニードルの平均長さが、約５０μｍである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ニードルの前記先端が、直径（または、最大の断面寸法）が、約０．１μｍから約１０μｍまでか、約０．５μｍから約６μｍまでか、約１μｍから約４μｍまでの範囲である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
２つの隣接するニードル間の平均的間隔が、約０．０１ｍｍから約１ｍｍまでであるか、約０．０５ｍｍから約０．５ｍｍまでであるか、約０．１ｍｍから約０．４ｍｍまでであるか、約０．３ｍｍ以下か、約０．２ｍｍ以下の範囲である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
２つの隣接するニードル間の平均的間隔が、約０．１５ｍｍから約０．２５ｍｍまでの範囲である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ニードルが、約１ｃｍ２以下か、約０．８ｃｍ２以下か、約０．６ｃｍ２以下か、約０．５ｃｍ２以下か、約０．４ｃｍ２以下か、約０．３ｃｍ２以下か、約０．２ｃｍ２以下か、約０．１ｃｍ２以下の面積に配置されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ニードルが、約２ｍｍか、約３ｍｍか、約４ｍｍか、約５ｍｍか、約６ｍｍか、約７ｍｍか、約８ｍｍか、約９ｍｍか、約１０ｍｍ掛ける、約２ｍｍか、約３ｍｍか、約４ｍｍか、約５ｍｍか、約６ｍｍか、約７ｍｍか、約８ｍｍか、約９ｍｍか、約１０ｍｍの面積に配置されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記電極が、約２０×約２０のニードルを、約４×４ｍｍの面積に備えている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記電極を備えた前記ニードルが、実質的に均一に配置されている、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ニードル電極を備えた前記ニードルが、不均一に配置されている、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記電極を備えたニードルの間隔が、前記電極の外周でより密であり、前記電極の中心でより密ではない、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記電極を備えたニードルの間隔が、前記電極の中心でより密であり、前記電極の外周でより密ではない、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記電極を備えたニードルの間隔が、前記電極の１つの縁部から前記電極の反対側の縁部へと密度が増大する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
１０ｋＨｚの刺激の周波数における前記電極が、同じ投影面積を有する平坦な塩化銀（ＡｇＣｌ）電極の電極皮膚インピーダンスの１／２未満の電極皮膚インピーダンスを有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
４×４ｍｍ２の電極ユニット中の２０×２０のニードルを有するマイクロニードルアレイにより、１０ｋＨｚの刺激周波数で約０．５Ω／ｃｍ２未満、または、約０．２４９Ω／ｃｍ２未満の電極−皮膚の界面のインピーダンスが提供される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ニードルが、白金、チタン、クロム、イリジウム、タングステン、金、カーボンナノチューブ、ステンレス鋼、銀、塩化銀、インジウムスズ酸化物（ＩＴＯ）、及び導電性ポリマ（ポリピロール（Ｐｐｙ）またはポリ−３，４−エチレンジオキシチオフェン（ＰＥＤＯＴ））からなる群から選択される材料から製造される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ニードルが、白金、チタン、クロム、イリジウム、タングステン、金、ステンレス鋼、銀、スズ、インジウム、インジウムスズ酸化物、それらの酸化物、それらの窒化物、及びそれらの合金からなる群から選択される材料から製造される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記電極を含む異なるニードルが、個別に刺激を与えることができる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ニードルが、相互に電気的に結合され、一まとまりとして刺激を与えることができる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記電極のアレイが、脊髄上の皮膚表面に貼り付けられる場合、前記電極と皮膚との間に置かれた導電性のゲルまたはクリームを使用せずに、脊髄を刺激することができる、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記電極が、脊髄のある領域上の皮膚に適用される場合、前記電極を劣化させることなく、脊髄を刺激するのに十分な周波数及び振幅を有する信号を伝えることができる、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ニードル電極が、前記電極を備えた前記ニードル間に中空グリッドを有する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ニードル電極が、従来の経皮電気刺激電極に貼り付けられている、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記電極が、可撓性の裏材上に配置されている、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記可撓性の裏材が、ポリマを備えている、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記可撓性の裏材が、ポリイミド、パリレン、ＰＶＣ、ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、Ｕｌｔｅｍ  ＰＥＩ、ポリスルホン、ポリプロピレン、及びポリウレタンからなる群から選択されるポリマを備えている、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記裏材が、熱及び湿気を消散させる複数の穴を備えている、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記裏材が、皮膚表面への貼り付けのための接着剤を備えている、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年８月６日に出願された、ＵＳＳＮ６２／２０１，９７９の利益及び優先権を主張する。この文献は、参照することにより、その全体が、すべての目的に関し、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［政府によるサポートの申告］
［適用されず］
【背景技術】
【０００３】
米国では、約１３０万の人々が深刻な脊髄損傷（ＳＣＩ）に冒されており、約１２，０００〜１５，０００もの新しい障害が、毎年生じている。これら障害の内で、約５０％が、完全な脊髄損傷である。この完全な脊髄損傷では、脊髄障害の下の、感覚運動機能のほぼ全体の損失が生じている。
【０００４】
脊髄ネットワーク（ＳＮ）などの頸膨大及び腰膨大に位置する脊髄の介在ニューロンによって形成されるニューロンネットワークは、姿勢、歩行、及び上肢の移動、ならびに、呼吸及び会話の制御において重要な役割を担うことができる。通常は、ＳＮの動作は、脊髄上で、及び、周囲の感覚的入力により、制御される。たとえば、外傷性脊髄障害の結果としての、脳と脊髄との間の接続の異常のケースでは、運動動作は、脊髄の腰仙及び頸部のセグメント、ならびに脳幹の、硬膜外及び経皮電気刺激によって可能にすることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、経皮電気刺激を提供するためのシステムの使用は、皮膚表面に比較的高い電圧の刺激を送達する必要性により、妨げられている。このことは、しばしば、不快感及び／または痛み、ならびに、対象のコンプライアンスの低減につながる結果となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
様々な実施形態では、脊髄の経皮電気刺激に適切な、新規のニードル（マイクロニードル）電極が提供される。本明細書に記載のニードル電極は、低インピーダンスかつ等角の電界分布での、経皮電気刺激に良好に適している。
【０００７】
本明細書に企図される様々な実施形態は、限定される必要はないが、以下の１つまたは複数を含み得る。
【０００８】
実施形態１：経皮神経刺激のためのニードル電極であって、前記電極が、複数の電気伝導性のニードルを備え、前記ニードルが中実であるか、前記ニードルが中空であるとともに閉じた先端を有し、前記ニードルが、約１０μｍ未満の平均先端直径と、約１０μｍより大であるか、約２０μｍより大である平均長さを有し、前記電気伝導性のニードルが、１つまたは複数の電気リードに電気的に結合されている、前記ニードル電極。
【０００９】
実施形態２：前記ニードルが中実である、実施形態１に記載のニードル電極。
【００１０】
実施形態３：前記ニードルが中空であり、閉じた先端を有している、実施形態１に記載のニードル電極。
【００１１】
実施形態４：前記電極が、少なくとも約１０のニードル、または少なくとも約１５のニードル、または少なくとも約２０のニードル、または少なくとも約２５のニードル、または少なくとも約３０のニードル、または少なくとも約４０のニードル、または少なくとも約５０のニードル、または少なくとも約１００のニードル、または少なくとも約２００のニードル、または少なくとも約３００のニードル、または少なくとも約４００のニードル、または少なくとも約５００のニードル、または少なくとも約６００のニードル、または少なくとも約７００のニードル、または少なくとも約８００のニードル、または少なくとも約９００のニードル、または少なくとも約１０００のニードルを備えている、実施形態１〜３のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００１２】
実施形態５：前記電極が人間の表面上に脊髄にわたって貼り付けられている場合、前記ニードルが、皮膚の角質層を通して、少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも１００％突出するのに十分な長さである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００１３】
実施形態６：前記ニードルが、角質層の下の皮下組織に実質的に突出しない長さである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００１４】
実施形態７：前記ニードルの平均長さが、約１μｍから約１００μｍまでか、約１μｍから約８０μｍまでか、約１μｍから約５０μｍまでか、約１μｍから約３０μｍまでか、約１μｍから約２０μｍまでの範囲であるか、少なくとも約３０μｍであるか、少なくとも約４０μｍであるか、少なくとも約５０μｍであるか、少なくとも約６０μｍであるか、少なくとも約７０μｍである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００１５】
実施形態８：前記ニードルの平均長さが、約２００μｍ未満であるか、約１５０μｍ未満であるか、約１００μｍ未満である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００１６】
実施形態９：前記ニードルの平均長さが、約４０から約６０μｍの範囲である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００１７】
実施形態１０：前記ニードルの平均長さが、約５０μｍである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００１８】
実施形態１１：前記ニードルの先端が、直径（または、最大の断面寸法）が、約０．１μｍから約１０μｍまでか、約０．５μｍから約６μｍまでか、約１μｍから約４μｍまでの範囲である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００１９】
実施形態１２：２つの隣接するニードル間の平均的間隔が、約０．０１ｍｍから約１ｍｍまでであるか、約０．０５ｍｍから約０．５ｍｍまでであるか、約０．１ｍｍから約０．４ｍｍまでであるか、約０．３ｍｍ以下か、約０．２ｍｍ以下の範囲である、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００２０】
実施形態１３：２つの隣接するニードル間の平均的間隔が、約０．１５ｍｍから約０．２５ｍｍまでの範囲である、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００２１】
実施形態１４：前記ニードルが、約１ｃｍ２以下か、約０．８ｃｍ２以下か、約０．６ｃｍ２以下か、約０．５ｃｍ２以下か、約０．４ｃｍ２以下か、約０．３ｃｍ２以下か、約０．２ｃｍ２以下か、約０．１ｃｍ２以下の面積に配置されている、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００２２】
実施形態１５：前記ニードルが、約２ｍｍ２か、約３ｍｍ２か、約４ｍｍ２か、約５ｍｍ２か、約６ｍｍ２か、約７ｍｍ２か、約８ｍｍ２か、約９ｍｍ２か、約１０ｍｍ２の面積に配置されている、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００２３】
実施形態１６：前記電極が、約２０×約２０のニードルを、約４×４ｍｍの面積に備えている、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００２４】
実施形態１７：前記電極を備えた前記ニードルが、実質的に均一に配置されている、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００２５】
実施形態１８：前記ニードル電極を含む前記ニードルが、不均一に配置されている、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００２６】
実施形態１９：前記電極を含むニードルの前記間隔が、前記電極の外周でより密であり、前記電極の中心でより密ではない、実施形態１８に記載のニードル電極。
【００２７】
実施形態２０：前記電極を含むニードルの前記間隔が、前記電極の中心でより密であり、前記電極の外周でより密ではない、実施形態１８に記載のニードル電極。
【００２８】
実施形態２１：前記電極を含むニードルの前記間隔が、前記電極の１つの縁部から前記電極の反対側の縁部へと密度が増大する、実施形態１８に記載のニードル電極。
【００２９】
実施形態２２：１０ｋＨｚの刺激の周波数における前記電極が、同じ投影面積を有する平坦な塩化銀（ＡｇＣｌ）電極の電極皮膚インピーダンスの１／２未満の電極皮膚インピーダンスを有する、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００３０】
実施形態２３：４×４ｍｍ２の電極ユニット中の２０×２０のニードルを有するマイクロニードルアレイにより、１０ｋＨｚの刺激周波数で約０．５Ω／ｃｍ２未満、または、約０．２４９Ω／ｃｍ２未満の電極−皮膚の界面のインピーダンスが提供される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００３１】
実施形態２４：前記ニードルが、白金、チタン、クロム、イリジウム、タングステン、金、カーボンナノチューブ、ステンレス鋼、銀、塩化銀、インジウムスズ酸化物（ＩＴＯ）、及び導電性ポリマ（ポリピロール（Ｐｐｙ）またはポリ−３，４−エチレンジオキシチオフェン（ＰＥＤＯＴ））からなる群から選択される材料から製造される、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００３２】
実施形態２５：前記ニードルが、白金、チタン、クロム、イリジウム、タングステン、金、ステンレス鋼、銀、スズ、インジウム、インジウムスズ酸化物、それらの酸化物、それらの窒化物、及びそれらの合金からなる群から選択される材料から製造される、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００３３】
実施形態２６：前記電極を含む異なるニードルが、個別に刺激を与えられる、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００３４】
実施形態２７：前記ニードルが、相互に電気的に結合され、一まとまりとして刺激を与えることができる、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００３５】
実施形態２８：前記電極アレイが、脊髄上の皮膚表面に貼り付けられる場合、電極と皮膚との間に置かれた導電性のゲルまたはクリームを使用せずに、脊髄を刺激することができる、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００３６】
実施形態２９：前記電極が、脊髄のある領域上の皮膚に適用される場合、前記電極を劣化させることなく、脊髄を刺激するのに十分な周波数及び振幅を有する信号を伝えることができる、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００３７】
実施形態３０：前記ニードル電極が、前記電極を含むニードル間に中空グリッドを有する、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００３８】
実施形態３１：前記ニードル電極が、従来の経皮電気刺激電極に貼り付けられている、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００３９】
実施形態３２：前記電極が、可撓性の裏材上に配置されている、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００４０】
実施形態３３：前記可撓性の裏材が、ポリマを備えている、実施形態３２に記載のニードル電極。
【００４１】
実施形態３４：前記可撓性の裏材が、ポリイミド、パリレン、ＰＶＣ、ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、Ｕｌｔｅｍ  ＰＥＩ、ポリスルホン、ポリプロピレン、及びポリウレタンからなる群から選択されるポリマを備えている、実施形態３３に記載のニードル電極。
【００４２】
実施形態３５：前記裏材が、熱及び湿気を消散させる複数の穴を備えている、実施形態３２〜３４のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００４３】
実施形態３６：前記裏材が、皮膚表面への貼り付けのための接着剤を備えている、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００４４】
実施形態３７：前記電極及び／または前記裏材が、１つまたは複数のセンサを備えている、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載のニードル電極。
【００４５】
実施形態３８：前記電極及び／または前記裏材が温度センサを備えている、実施形態３７に記載のニードル電極。
【００４６】
実施形態３９：前記電極及び／または前記裏材が、皮膚及び／または電極の、位置及び圧力の変化を監視するための、フレックスセンサ及び／または圧力センサを備えている、実施形態３７〜３８のいずれか１つに記載のニードルアレイ。
【００４７】
実施形態４０：前記電極及び／または前記裏材が、血流を監視するためのフォトニックセンサを備えている、実施形態３７〜３８のいずれか１つに記載のニードルアレイ。
【００４８】
実施形態４１：実施形態１〜４０のいずれか１つに記載のニードル電極を複数含んでいる、電極アレイ。
【００４９】
実施形態４２：前記電極アレイが、少なくとも３のニードル電極か、少なくとも４のニードル電極か、少なくとも５のニードル電極か、少なくとも６のニードル電極か、少なくとも７のニードル電極か、少なくとも８のニードル電極か、少なくとも９のニードル電極か、少なくとも１０のニードル電極か、少なくとも１５のニードル電極か、少なくとも２０のニードル電極か、少なくとも２５のニードル電極か、少なくとも３０のニードル電極か、少なくとも３５のニードル電極か、少なくとも４０のニードル電極か、少なくとも４５のニードル電極か、少なくとも５０のニードル電極か、少なくとも７５のニードル電極か、少なくとも１００のニードル電極を備えている、実施形態４１に記載の電極アレイ。
【００５０】
実施形態４３：前記ニードル電極が、共通の裏材上に配置されている、実施形態４１〜４２のいずれか１つに記載の電極アレイ。
【００５１】
実施形態４４：前記共通の裏材が、可撓性の裏材である、実施形態４３に記載の電極アレイ。
【００５２】
実施形態４５：前記可撓性の裏材が、ポリマを備えている、実施形態４４に記載の電極アレイ。
【００５３】
実施形態４６：前記可撓性の裏材が、ポリイミド、パリレン、ＰＶＣ、ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、Ｕｌｔｅｍ  ＰＥＩ、ポリスルホン、ポリプロピレン、及びポリウレタンからなる群から選択されるポリマを備えている、実施形態４５に記載の電極アレイ。
【００５４】
実施形態４７：前記共通の裏材が、熱及び湿気を消散させる複数の穴を備えている、実施形態４３〜４６のいずれか１つに記載の電極アレイ。
【００５５】
実施形態４８：前記共通の裏材が、皮膚表面への貼り付けのための接着剤を備えている、実施形態４３〜４７のいずれか１つに記載の電極アレイ。
【００５６】
実施形態４９：前記複数のニードル電極を含む異なるニードル電極が、異なる裏材上に配置されている、実施形態４１〜４２のいずれか１つに記載の電極アレイ。
【００５７】
実施形態５０：前記複数のニードル電極を含む異なるニードル電極が、異なる電気リードに結合されており、それにより、異なる電気信号を異なるニードル電極に印加できるようになっている、実施形態４１〜４９のいずれか１つに記載の電極アレイ。
【００５８】
実施形態５１：前記アレイを含む１つまたは複数の電極が、経皮刺激信号を送達するように構成されており、前記アレイを含む１つまたは複数の電極が、接地またはリターンを提供するように構成されている、実施形態４１〜５０のいずれか１つに記載の電極アレイ。
【００５９】
実施形態５２：１つまたは複数のニードル電極が、電位を記録するように構成されている、実施形態４１〜５１のいずれか１つに記載の電極アレイ。
【００６０】
実施形態５３：前記電極アレイ及び／または組み立てられたパッケージが、１つまたは複数のセンサを組み込んでいる、実施形態４１〜５２のいずれか１つに記載の電極アレイ。
【００６１】
実施形態５４：前記センサ（複数可）が、温度センサ、フレックスセンサ及び／または圧力センサ、ならびに、血流を測定するフォトニックセンサからなる群から選択される、実施形態５３に記載の電極アレイ。
【００６２】
実施形態５５：電極アレイが無線であるか、無線能力を含んでいる、実施形態４１〜５４のいずれか１つに記載の電極アレイ。
【００６３】
実施形態５６：脊髄及び／または脳の経皮刺激のためのシステムであって、前記システムが、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載のニードル電極、または、実施形態４１〜５５のいずれか１つに記載の電極アレイと、経皮刺激を脳または脊髄に、前記電極アレイまたは電極アレイのアセンブリを含む１つまたは複数の電極を通して送達するように構成された電気刺激器具と、を含む、前記システム。
【００６４】
実施形態５７：前記システムが、約０．３Ｈｚからか、約１Ｈｚからか、約３Ｈｚからか、約５Ｈｚからか、約１０Ｈｚから、約５０ｋＨｚまでか、約３０ｋＨｚまでか、約２０ｋＨｚまでか、約１０ｋＨｚまでか、約１，０００Ｈｚまでか、約５００Ｈｚまでか、約１００Ｈｚまでか、約８０Ｈｚまでか、約４０Ｈｚまで、または、約３Ｈｚからか、約５Ｈｚから、約８０Ｈｚまで、または、約５Ｈｚから約３０Ｈｚまでか、約４０Ｈｚまでか、約５０Ｈｚまでの範囲の周波数の経皮刺激信号を提供するように構成されている、実施形態５６に記載のシステム。
【００６５】
実施形態５８：前記システムが、１０ｍＡから約５００ｍＡまでか、約３００ｍＡまでか、約１５０ｍＡまで、または、約２０ｍＡから、約５０ｍＡまでか、約１００ｍＡまで、または、約２０ｍＡからか、約３０ｍＡからか、約４０ｍＡから、約５０ｍＡまでか、約６０ｍＡまでか、約７０ｍＡまでか、約８０ｍＡまでの範囲の振幅での、経皮刺激信号を提供するように構成されている、実施形態５６〜５７のいずれか１つに記載のシステム。
【００６６】
実施形態５９：システムが、約１００μｓから約５０００μｓまで、または約１００μｓから約１０００μｓまで、または約１５０μｓから約６００μｓまで、または約２００μｓから約５００μｓまで、または約２００μｓから約４５０μｓまでの範囲の経皮刺激信号パルス幅を提供するように構成されている、実施形態５６〜５８のいずれか１つに記載のシステム。
【００６７】
実施形態６０：前記システムが、高周波数キャリア信号に重ね合わせられた前記経皮刺激信号を送達するように構成されている、実施形態５６〜５９のいずれか１つに記載のシステム。
【００６８】
実施形態６１：前記高周波数キャリア信号が、約３ｋＨｚからか、約５ｋＨｚからか、約８ｋＨｚから、約１００ｋＨｚまでか、約８０ｋＨｚまでか、約５０ｋＨｚまでか、約４０ｋＨｚまでか、約３０ｋＨｚまでか、約２０ｋＨｚまでか、約１５ｋＨｚまでの範囲である、実施形態６０に記載のシステム。
【００６９】
実施形態６２：前記高周波数キャリア信号が、約１０ｋＨｚである、実施形態６０に記載のシステム。
【００７０】
実施形態６３：前記キャリア周波数の振幅が、約３０ｍＡからか、約４０ｍＡからか、約５０ｍＡからか、約６０ｍＡからか、約７０ｍＡからか、約８０ｍＡから、約５００ｍＡまでか、約４００ｍＡまでか、約３００ｍＡまでか、約２００ｍＡまでか、約１５０ｍＡまでの範囲である、実施形態６０〜６２のいずれか１つに記載のシステム。
【００７１】
実施形態６４：前記システムが、姿勢及び／または歩行動作、及び／または、姿勢若しくは歩行強度を、刺激及び／または向上させるのに十分な周波数及び振幅である経皮刺激を提供するように構成されている、実施形態５６〜６３のいずれか１つに記載のシステム。
【００７２】
実施形態６５：前記システムが、手を届かせること及び／または把持すること、及び／または、手の細かい運動制御を、刺激及び／または向上させるのに十分な周波数及び振幅である経皮刺激を提供するように構成されている、実施形態５６〜６３のいずれか１つに記載のシステム。
【００７３】
実施形態６６：前記システムが、膀胱及び／または腸の自発的排泄、及び／または、性的機能の回復、及び／または、心臓血管機能の自動制御、及び／または、体温、消化機能の制御、腎機能の制御、咀嚼、嚥下、飲むこと、会話、若しくは呼吸を刺激するのに十分な周波数及び振幅の経皮刺激を提供するように構成されている、実施形態５６〜６３のいずれか１つに記載のシステム。
【００７４】
実施形態６７：前記システムが、膀胱及び／または腸の自発的排泄、及び／または、性的機能の回復、及び／または、心臓血管機能の自動制御、及び／または、体温、消化機能の制御、腎機能の制御、咀嚼、嚥下、飲むこと、会話、若しくは呼吸を刺激するのに十分な周波数及び振幅の経皮刺激を提供するように構成されている、実施形態５６〜６３のいずれか１つに記載のシステム。
【００７５】
実施形態６８：前記電極及び／または裏材が温度センサを備えている、実施形態５６〜６７のいずれか１つに記載のシステム。
【００７６】
実施形態６９：前記システムが、温度が臨界値に達した際に、前記電極への信号をオフにするように構成されている、実施形態６８に記載のシステム。
【００７７】
実施形態７０：前記電極及び／または前記裏材が、皮膚及び／または電極の位置及び圧力の変化を監視するための、フレックスセンサ及び／または圧力センサを備えている、実施形態５６〜３８のいずれか１つに記載のシステム。
【００７８】
実施形態７１：前記システムが、位置及び／または圧力の変化に応じて刺激を変化させるかオフにするように構成されている、実施形態７０に記載のシステム。
【００７９】
実施形態７２：前記電極及び／または前記裏材が、血流を監視するためのフォトニックセンサを備えている、実施形態５６〜７１のいずれか１つに記載のシステム。
【００８０】
実施形態７３：姿勢及び／または歩行動作及び／または姿勢若しくは歩行強度、及び／または、手を届かせること若しくは把持すること、及び／または、手の細かい運動動作を刺激するか向上させること、及び／または、正常な対象若しくは神経麻痺の対象の、膀胱及び／または腸の自発的排泄、性的機能の回復、心臓血管機能の自動制御、ならびに、体温の制御、消化機能の制御、腎機能の制御、咀嚼、嚥下、飲むこと、会話、若しくは呼吸からなる群から選択される１つ若しくは複数の機能を可能にすること、の方法であって、前記方法が、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載のニードル電極、または、実施形態４１〜５５のいずれか１つに記載の電極アレイに、電気的に結合した電気刺激器具を使用して、経皮刺激を脊髄またはそのある領域に施与することによる、前記対象または対象のある領域の脊髄、脳幹、または脳の神経調節を含み、前記ニードル電極または、前記電極アレイの少なくとも一部は、脊髄またはそのある領域上の皮膚表面に配置されている、前記方法。
【００８１】
実施形態７４：前記経皮刺激が、約０．５Ｈｚからか、約３Ｈｚからか、約５Ｈｚからか、約１０Ｈｚから、約５０ｋＨｚまでか、約３０ｋＨｚまでか、約２０ｋＨｚまでか、約１０ｋＨｚまでか、約１，０００Ｈｚまでか、約５００Ｈｚまでか、約１００Ｈｚまでか、約８０Ｈｚまでか、約４０Ｈｚまで、または、約３Ｈｚからか、約５Ｈｚから、約８０Ｈｚまで、または、約５Ｈｚから約３０Ｈｚまでか、約４０Ｈｚまでか、約５０Ｈｚまでの範囲の周波数である、実施形態７３に記載の方法。
【００８２】
実施形態７５：前記経皮刺激が、１０ｍＡから約５００ｍＡまでか、約３００ｍＡまでか、約１５０ｍＡまで、または、約２０ｍＡから約３００ｍＡまでか、約５０ｍＡまでか、約１００ｍＡまで、または、約２０ｍＡからか、約３０ｍＡからか、約４０ｍＡから、約５０ｍＡまでか、約６０ｍＡまでか、約７０ｍＡまでか、約８０ｍＡまでの範囲の振幅である、実施形態７３〜７４のいずれか１つに記載の方法。
【００８３】
実施形態７６：前記経皮刺激のパルス幅が、約１００μｓから約１０００μｓまで、または約１５０μｓから約６００μｓまで、または約２００μｓから約５００μｓまで、または約２００μｓから約４５０μｓまでの範囲である、実施形態７３〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【００８４】
実施形態７７：前記経皮刺激が、高周波数のキャリア信号に重ね合わせられている、実施形態７３〜７６のいずれか１つに記載の方法。
【００８５】
実施形態７８：前記高周波数キャリア信号が、３ｋＨｚからか、約５ｋＨｚからか、約８ｋＨｚから、約１００ｋＨｚまでか、約８０ｋＨｚまでか、約５０ｋＨｚまでか、約４０ｋＨｚまでか、約３０ｋＨｚまでか、約２０ｋＨｚまでか、約１５ｋＨｚまでの範囲である、実施形態７７に記載の方法。
【００８６】
実施形態７９：前記高周波数キャリア信号が、約１０ｋＨｚである、実施形態７７に記載の方法。
【００８７】
実施形態８０：前記キャリア周波数の振幅が、約３０ｍＡからか、約４０ｍＡからか、約５０ｍＡからか、約６０ｍＡからか、約７０ｍＡからか、約８０ｍＡから、約５００ｍＡまでか、約３００ｍＡまでか、約２００ｍＡまでか、約１５０ｍＡまでの範囲である、実施形態７７〜７９のいずれか１つに記載の方法。
【００８８】
実施形態８１：前記経皮刺激が、姿勢及び／または歩行動作及び／または姿勢若しくは歩行強度を刺激及び／または向上させるのに十分な周波数及び振幅である、実施形態７３〜８０のいずれか１つに記載の方法。
【００８９】
実施形態８２：前記経皮刺激が、手を届かせること及び／または把持すること、及び／または、手の細かい運動制御を、刺激及び／または向上させるのに十分な周波数及び振幅である、実施形態７３〜８０のいずれか１つに記載の方法。
【００９０】
実施形態８３：前記経皮刺激が、膀胱及び／または腸の自発的排泄、及び／または、性的機能の回復、及び／または、心臓血管機能の自動制御、及び／または、体温、消化機能の制御、腎機能の制御、咀嚼、嚥下、飲むこと、会話、若しくは呼吸を刺激するのに十分な周波数及び振幅である、実施形態７３〜８０のいずれか１つに記載の方法。
【００９１】
実施形態８４：前記経皮刺激が、頸椎若しくはそのある領域上、及び／または、胸椎若しくはそのある領域上、及び／または、腰仙椎若しくはそのある領域上の、皮膚表面上に適用される、実施形態７３〜８３のいずれか１つに記載の方法。
【００９２】
実施形態８５：前記経皮刺激が、姿勢及び／または歩行動作及び／または姿勢若しくは歩行強度を刺激または向上させるために、下肢と上肢とを制御する脊髄のある領域上の皮膚表面に適用される、実施形態７３〜８３のいずれか１つに記載の方法。
【００９３】
実施形態８６：前記歩行動作が、起立及び／または足踏みを含んでいる、実施形態８５に記載の方法。
【００９４】
実施形態８７：前記歩行動作が、座ること及び／または横になることを含んでいる、実施形態８５に記載の方法。
【００９５】
実施形態８８：前記動作が、着座または起立の姿勢を安定させることを含んでいる、実施形態８５に記載の方法。
【００９６】
実施形態８９：前記経皮刺激が、手及び／または上肢の運動制御に神経支配異常が影響している対象の、手を届かせること及び／または把持することを向上させる、及び／または、手及び／または上肢の向上している運動の制御及び／または強度を向上させるために、上肢を制御する脊髄のある領域上の皮膚表面に適用される、実施形態７３〜８３のいずれか１つに記載の方法。
【００９７】
実施形態９０：前記方法が、前記対象に、前記対象を関連する姿勢及び歩行または運動の固有感覚性信号にさらす、身体のトレーニングを施すことを含んでいる、実施形態８５〜８８のいずれか１つに記載の方法。
【００９８】
実施形態９１：前記刺激と身体のトレーニングとの組合せが、リアルタイムで、前記対象の脊髄回路の電気生理学的特性を変調させ、それにより、脊髄回路が、前記前に述べられた機能が促進されている前記対象の前記領域から得られる固有感覚性情報によって作動されるようになっている、実施形態９０に記載の方法。
【００９９】
実施形態９２：前記運動のトレーニングが、歩行動作が促進される前記対象の前記領域の負荷が課された位置の変化を含むことを含んでいる、実施形態９０〜９１のいずれか１つに記載の方法。
【０１００】
実施形態９３：前記対象の前記負荷が課された位置の変化が、起立を含んでいる、実施形態９２に記載の方法。
【０１０１】
実施形態９４：前記対象の前記負荷が課された位置の変化が、足踏みを含んでいる、実施形態９２に記載の方法。
【０１０２】
実施形態９５：前記対象の前記負荷が課された位置の変化が、手を届かせることを含んでいる、実施形態９２に記載の方法。
【０１０３】
実施形態９６：前記対象の前記負荷が課された位置の変化が、把持することを含んでいる、実施形態９２に記載の方法。
【０１０４】
実施形態９７：前記身体のトレーニングが、ロボットによりガイドされるトレーニングを含んでいる、実施形態８５〜９６のいずれか１つに記載の方法。
【０１０５】
実施形態９８：前記身体のトレーニングが、抵抗に対する手の収縮及び／または上肢の移動を含んでいる、実施形態８５〜９７のいずれか１つに記載の方法。
【０１０６】
実施形態９９：前記身体のトレーニングが、手のコントローラの手の操作により、表示されたパターンをトレースすることを含んでいる、実施形態８５〜９７のいずれか１つに記載の方法。
【０１０７】
実施形態１００：前記経皮刺激が、膀胱及び／または腸を制御する脊髄のある領域上に適用される、実施形態７３〜９９のいずれか１つに記載の方法。
【０１０８】
実施形態１０１：１つまたは複数のニードル電極が、単極性構成で刺激される、実施形態７３〜１００のいずれか１つに記載の方法。
【０１０９】
実施形態１０２：１つまたは複数のニードル電極が、単相の構成で刺激される、実施形態７３〜１００のいずれか１つに記載の方法。
【０１１０】
実施形態１０３：１つまたは複数のニードル電極が、二相の構成で刺激される、実施形態７３〜１００のいずれか１つに記載の方法。
【０１１１】
実施形態１０４：１つまたは複数のニードル電極が、双極性構成で刺激される、実施形態７３〜１００のいずれか１つに記載の方法。
【０１１２】
実施形態１０５：前記刺激が、強壮剤による刺激を含んでいる、実施形態７３〜１０４のいずれか１つに記載の方法。
【０１１３】
実施形態１０６：前記刺激が、異なる脊髄の領域の同時か順次の刺激を含んでいる、実施形態７３〜１０５のいずれか１つに記載の方法。
【０１１４】
実施形態１０７：前記刺激のパターンが、前記対象の制御下にある、実施形態７３〜１０６のいずれか１つに記載の方法。
【０１１５】
実施形態１０８：１つまたは複数のニードル電極が、電位を記録するために使用される、実施形態７３〜１０７のいずれか１つに記載の方法。
【０１１６】
実施形態１０９：前記方法が、温度センサを監視することと、温度が臨界値を超えた場合に刺激をオフにすることと、を含む、実施形態７３〜１０８のいずれか１つに記載の電極アレイ。
【０１１７】
実施形態１１０：前記対象に、少なくとも１つの神経調節性の薬が投与される、実施形態７３〜１０９のいずれか１つに記載の方法。
【０１１８】
実施形態１１１：前記対象に、少なくとも１つのモノアミン作動性作用薬が投与される、実施形態７３〜１０９のいずれか１つに記載の方法。
【０１１９】
実施形態１１２：前記少なくとも１つのモノアミン作動性作用薬が、セロトニン作動性の薬、ドーパミン作動性の薬、ノルアドレナリン作動性の薬、ＧＡＢＡ作動性の薬、及びグリシン作動性の薬からなる群から選択される薬剤を含んでいる、実施形態１１１に記載の方法。
【０１２０】
実施形態１１３：前記薬剤が、８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）、４−（ベンゾジオキサン−５−イル）１−（インダン−２−イル）ピペラジン（Ｓ１５５３５）、Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロ−ヘキサンカルボキサミド（ＷＡＹ  １００．６３５）、Ｑｕｉｐａｚｉｎｅ、Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ、４−アミノ−（６−クロロ−２−ピリジル）−１塩酸ピペリジン（ＳＲ  ５７２２７Ａ）、Ｏｎｄａｎｅｓｅｔｒｏｎ、Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ、Ｍｅｔｈｏｘａｍｉｎｅ、Ｐｒａｚｏｓｉｎ、Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ、Ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ、６−クロロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７，８−ジオール（ＳＫＦ−８１２９７）、７−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンザゼピン−８−オール（ＳＣＨ−２３３９０）、Ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ、及びＥｔｉｃｌｏｐｒｉｄｅからなる群から選択される、実施形態１１２に記載の方法。
【０１２１】
実施形態１１４：前記モノアミン作動性作用薬が、ブスピロンである、実施形態１１２に記載の方法。
【０１２２】
実施形態１１５：前記神経調節性の薬が、α２ｃのアドレナリンレセプタのサブタイプを作動させる（たとえば、選択的に作動させる）、及び／または、α２ａアドレナリンレセプタのサブタイプを妨害してブロックする（たとえば、選択的にブロックする）分子である、実施形態１１０に記載の方法。
【０１２３】
実施形態１１６：α２ｃアドレナリンレセプタのサブタイプを作動させる前記分子が、２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール（ＢＲＬ−４４４０８）である、実施形態１１５に記載の方法。
【０１２４】
実施形態１１７：α２ｃアドレナリンレセプタのサブタイプを作動させる前記分子が、（Ｒ）−３−ニトロビフェニリン、及び／または、以下の式（化１）による化合物である、実施形態１１５に記載の方法。
【０１２５】
【化１】
2018523527.tif 000003
【０１２６】
実施形態１１８：前記作用薬が、Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅである、実施形態１１５に記載の方法。
【０１２７】
実施形態１１９：前記神経調節性の薬が、５−ＨＴ１及び／または５−ＨＴ７のセロトニン作動性作用薬をさらに含んでいる、実施形態１１５に記載の方法。
【０１２８】
実施形態１２０：前記対象が人間である、実施形態７３〜１１９のいずれか１つに記載の方法。
【０１２９】
実施形態１２１：前記対象が、脊髄損傷を有している、実施形態７３〜１１９のいずれか１つに記載の方法。
【０１３０】
実施形態１２２：前記脊髄損傷が、運動完全と臨床上で分類される、実施形態１２１に記載の方法。
【０１３１】
実施形態１２３：前記脊髄損傷が、運動不完全と臨床上で分類される、実施形態１２１に記載の方法。
【０１３２】
実施形態１２４：前記対象が、虚血性の脳の損傷を有している、実施形態７３〜１２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３３】
実施形態１２５：前記虚血性の脳の損傷が、脳卒中か、急性外傷からの脳の損傷である、実施形態１２４に記載の方法。
【０１３４】
実施形態１２６：前記対象が、神経変性の病状を有している、実施形態７３〜１２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３５】
実施形態１２７：前記神経変性の病状が、脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、ジストニア、及び脳性麻痺からなる群から選択される病態に関連している、実施形態１２６に記載の方法。
【０１３６】
実施形態１２８：実施形態１〜４０のいずれか１つに記載のニードル電極の製造方法であって、前記方法が、ニードル電極モデルを形成するために、３−Ｄプリント可能であるか、レーザカット可能な材料を前記ニードル電極の形状に、３−Ｄプリント及び／またはレーザカッティングすることと、前記ニードル電極を提供するために、前記フォーム上に金属を堆積させることと、を含む、前記製造方法。
【０１３７】
実施形態１２９：実施形態１〜４０のいずれか１つに記載のニードル電極の製造方法であって、前記方法が、ニードルのアレイのモールドを形成するために、３−Ｄプリント可能であるか、レーザカット可能な材料を３−Ｄプリント及び／またはレーザカッティングすることと、前記モールドの高温エンボス加工により、前記ニードルアレイを製造することと、前記ニードル電極を提供するために、前記高温エンボス加工された構造上に金属を堆積させることと、を含む、前記製造方法。
【０１３８】
実施形態１３０：実施形態１〜４０のいずれか１つに記載のニードル電極の製造方法であって、前記方法が、前記ニードルアレイを金属スタンピングすることを含んでいる、前記製造方法。
【０１３９】
実施形態１３１：実施形態１〜４０のいずれか１つに記載のニードル電極の製造方法であって、前記方法が、前記ニードルアレイを放電加工することを含んでいる、前記製造方法。
【０１４０】
実施形態１３２：実施形態１〜４０のいずれか１つに記載のニードル電極の製造方法であって、前記方法が、テーパが付された穴を有する基板を提供することと、穴のテーパが付された表面上で終端している、エッチングされたトンネル構造を有する前記基板上に材料を堆積させることと、電極基板をトンネル構造に堆積させ、ニードル電極基板を形成することと、ニードル電極を作製するために、前記ニードル電極基板上に生体親和性金属を堆積させることと、を含む、前記製造方法。
【０１４１】
実施形態１３３：前記生体親和性金属が、白金、チタン、クロム、イリジウム、タングステン、金、カーボンナノチューブ、ステンレス鋼、銀、塩化銀、インジウムスズ酸化物（ＩＴＯ）、及び導電性ポリマ（たとえば、ポリピロール（Ｐｐｙ）またはポリ−３，４−エチレンジオキシチオフェン（ＰＥＤＯＴ））からなる群から選択される材料を含む、実施形態１２８〜１３２のいずれか１つに記載の方法。
【０１４２】
［定義］
「運動完全」との用語は、脊髄損傷に関して使用される場合、障害下での運動機能が存在しないことを示している（たとえば、脊髄障害の下の脊髄セグメントによって刺激される筋肉で自発的に誘導され得る動作がない）。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「電気刺激」または「刺激」は、電気信号の印加を意味している。この電気信号は、筋肉、神経、神経細胞体、神経根、単数のニューロン若しくは複数のニューロン、神経繊維のネットワーク、脊髄、脳幹、及び／または脳に対し、励起的であるか抑制的である場合がある。電気信号が、１つまたは複数のリターン電極を有する１つまたは複数の電極に印加され得ることを理解されたい。
【０１４４】
「単極刺激」との用語は、局所的電極と、共通の離れたリターン電極との間の刺激を指す。
【０１４５】
「両極刺激」との用語は、２つの近くで離間した電極間の刺激を指す。
【０１４６】
「経皮刺激」または「経皮電気刺激」または「皮膚電気刺激」との用語は、皮膚に適用される電気刺激を指し、本明細書で通常使用される場合、脊髄または脊髄の領域の刺激を生じるために、皮膚に適用される電気刺激に関する。「経皮電気脊髄刺激」との用語は、「ｔＳＣＳ」と呼ばれる場合もある。
【０１４７】
「自律神経系の機能」との用語は、主に自覚のレベルの下で制御され、通常は内臓機能に関わる中枢神経系によって制御される機能を指す。例示的な自律神経系の機能は、腸、膀胱、及び体温の制御を含むが、それらに限定されない。
【０１４８】
「性的機能」との用語は、ペニスの勃起を維持する、オーガズムを有する（男性または女性）、生命力のある精子を生み出す、及び／または、性的興奮に関連する、観測可能な生理学的変化を経る能力を指す。
【０１４９】
「同時投与」、「並行投与」、「〜と併用して投与」、または「〜と組み合わせて投与」との用語は、たとえば経皮電気刺激、硬膜外の電気刺激、及び医薬品の投与に関して使用される場合、様々な療法により、同時に、対象に対する生理学的影響を達成できるような経皮電気刺激及び／または硬膜外の電気刺激及び／または医薬品の投与を指す。施与された療法は、一時的か同じ場所で、ともに施与する必要はない。いくつかの実施形態では、様々な「処置」療法が様々な時点で施与される。いくつかの実施形態では、一方の施与が、他方の施与に先行し得る（たとえば、電気刺激の前の薬、またはその逆）。同時の生理学的影響は、必ずしも、薬と電気刺激とが同時に存在するか、同時に両方の刺激療法が存在することを要する必要はない。いくつかの実施形態では、療法はすべて、本質的に同時に施与される。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】電極−皮膚の界面のインピーダンスを低減することができるニードル電極の設計の１つの実施形態を示す図である。
【図２】本明細書に記載のニードル電極アレイと、従来のＴＥＮＳ電極（及び、従来の電極）との間の差異を示す図である。対応する等しい回路はそれぞれ示されている。我々が提案する電極の表面は、角質層（ＳＣ）（死んだ細胞で構成された外側の皮膚の層）の外側表面に突出するが、（生きた皮膚細胞で構成された）ＳＧまたは（周囲の神経及び毛細血管が存在する）真皮層を貫通しないように設計される。このため、全体のより大である電極表面積と、電流源がＳＣ及び真皮に対してより近接していることとにより、インピーダンスを著しく低減する。
【図３】電極−皮膚の界面のインピーダンス測定の結果を示す図である。青線：従来のＡｇＣｌ電極。赤線：ニードル電極。
【図４】シミュレーションの結果よりも高い縁効果を示す図である。左列：従来の経皮電気刺激電極の、（Ａ）電圧分布、（Ｂ）電界、（Ｃ）電流密度である。右列：（Ｄ）電圧分布、（Ｅ）電界、（Ｆ）電流密度である。両方の列の単位は等しくなっていることに留意されたい。
【図５】製造方法を示す図であり、（Ａ）アレイが３Ｄプリントまたはレーザカッティングによって構築され、次いで、金属で封止されている。（Ｂ）モールドが３Ｄプリントまたはレーザカッティングによって構築され、次いで、アレイを製造するために、従来の高温エンボス加工プロセスが利用される。最後に、金属での封止がアレイ上に施される。（Ｃ）コーン形状の穴を有する基板、次いで、ある材料が、コーン形状の穴のすぐ上にエッチングされたトンネル構造を伴うこの基板上に堆積された。その後に、電極基板として使用される別の材料が、トンネル構造内に堆積される。生体親和性金属の堆積／封止が、次に、低インピーダンスの接触のために、開放された電極上に適用される。
【図６】ニードル電極のアセンブリ及びパッケージを示す図である。複数のニードル電極ユニットは、可撓性のハンドル／接着剤層上に取り付けられる際に、可撓性のアレイを形成することができる。
【図７】電極の設計の１つの実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１５１】
様々な実施形態では、脊髄の経皮電気刺激に適切な新規のニードル電極が提供される。本明細書に記載のニードル電極は、低インピーダンス及び等角の電界分布での、経皮電気刺激に良好に適している。
【０１５２】
以前の経皮電極は、使用時に、たとえば、１）特に高い使用下では、皮膚の合併症（たとえば、痛み及び灼熱感）を生じ得る電極−皮膚の界面の高いインピーダンス、２）全体の有効性を低減する縁効果の問題、ならびに、３）特に長い期間（たとえば、数日から数週間、数ヶ月）にわたって皮膚表面への等角の貼付を提供するのに良好に適していないことを含む、多くの困難性に直面する。
【０１５３】
高い刺激電流とともに高い電極インピーダンスは、高いコンプライアンス電圧を必要とする結果となる。また、高い電圧とともに流れる高い刺激電流は、皮膚を通しての高い電力の消散を意味しており、これにより、灼熱感及び痛みを含むダメージを生じる。商業利用可能な経皮電極のインピーダンスを低減する方法には、電極の表面改質と、皮膚をコートし、インピーダンスをより低くするための、導電性のゲルまたはクリームの使用とが含まれる。しかし、導電性のゲルまたはクリームの使用は、皮膚のアレルギー反応を生じ、皮膚のインピーダンスが、通常は、ゲルの硬化及び／またはクリームの乾燥とともに経時的に、徐々に増大する。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、経皮電気刺激は、痛みのない有効な刺激を達成するために、低周波数での高周波数の変調を使用することができる［１］。しかし、分析的及び数値上の研究、ならびに、実験的測定により、金属ディスク上の電流密度が空間的に非均一であり、縁部において電流密度が極めて高く、中心で電流密度がかなり低くなることが示されている［２〜４］。非均一な電流密度の分布は、刺激に関する傾向に影響して、組織及び／または電極のダメージを生じる場合がある。非均一な電流密度のこの縁効果は、金属の電極を使用して組織内に電流を注入する用途において、多くの問題を生じる。熱源Ｑ（Ｗ／ｍ３）は、以下の式（数１）によって計算することができる。ここで、Ｊは電流密度（Ａ／ｍ２）であり、σは電気伝導性である［５］。ラジオ波焼灼療法の間、電力密度とともに加熱が増大することから、ピークの温度は、電極と組織との間の交差部における電極の縁部に生じる［６］。
【０１５５】
【数１】
2018523527.tif 000004
【０１５６】
今日まで、ほとんどの経皮電気刺激電極が、電極表面上の、粘着性の電気伝導性の層で構成されている。導電性の層は、電極を皮膚表面に貼り付けるようにも作用する。しかし、そのようなゲルの使用は、特に長期にわたる使用下で、かゆみの感覚、過敏性、及び、一般的な不快感を生じ得る。粘着性ゲルが省略されている場合、電極を貼り付けるための追加の方法が、電極と皮膚との間の接触を向上させるために、通常は必要とされている［７］。
【０１５７】
本明細書に記載のニードル電極は、これら及び他の問題を克服する。様々な実施形態では、本明細書に企図されるニードル電極は、複数の電気伝導性の中実の微細な突起を備えている（または、ニードルが中空である場合、これら突起は、先端部で閉じられている）。ここで、ニードル（微細突起）は、皮膚の角質層の貫通を促すのに十分に小さい先端寸法／直径を有している（たとえば、約１０μｍ未満）。ここで、ニードルは、約２０μｍより大の長さを有し、電気伝導性の中実のニードルは、１つまたは複数の電気リードに電気的に結合されている。
【０１５８】
１つの例示的であるが、非限定的なニードル電極が、図１に示されている。この図に示されているように、数μｍ以下の先端サイズ、５０μｍ以上のシャフト長さのニードルをこれら経皮電気刺激電極に使用した。一実施形態では、５×５から３０×３０のニードルで構成された単一の電極ユニットは、直径が約１センチメートルである。複数の電極ユニットを、たとえば、より広い電極エリアが必要とされる場合（たとえば、リターン／接地電極に関する）、さらに電極アレイに組み合わせることができる。本明細書に記載のニードル電極は、導電性のゲルまたはクリームを使用することなく、低いインピーダンスの経皮刺激を提供することができる。
【０１５９】
図１に示すように、注意深く設計されたニードルの幾何学形状により、外側の皮膚層（角質層、ＳＣ）を通して、皮膚のより深くに、ニードル先端を刺して固定することを可能にするが、毛細血管及び末梢神経を含む皮下組織には刺さらない。したがって、死んだ細胞で構成された外側の皮膚層は、高い電気抵抗を有している（たとえば、それは電気絶縁体である）。本明細書に記載のニードル電極のニードルは、ＳＣ層をバイパスすることにより、その周囲の生きた皮膚細胞内に突出することができ、結果として、図２に示すように、全体のインピーダンスがＳＣ層よりも低くなる。ニードルが皮下組織に達しないことから、痛みまたは出血が生じない。
【０１６０】
図３は、４×４ｍｍ２の電極ユニット中の２０×２０のニードルを有するニードルアレイが、電極−皮膚の界面のインピーダンスを著しく低減する結果となることを示している。具体的には、１０ｋＨｚの刺激の周波数において、従来の塩化銀（ＡｇＣｌ）電極のインピーダンスと、マイクロニードル電極のインピーダンスとは、それぞれ、１．４１６Ω／ｃｍ２と０．２４９Ω／ｃｍ２とである。このため、ニードル電極は、インピーダンスが５．７倍低い。このことは、コンプライアンス電圧、次いで、総電力が、マイクロニードル電極の設計が使用される場合、約６倍低減されることを意味している。より低い刺激の周波数では、この向上はさらに大きくなる。
【０１６１】
したがって、ある特定の実施形態では、電極は、１０ｋＨｚの刺激の周波数の電極が、同じ投影面積を有する平坦な塩化銀（ＡｇＣｌ）電極の電極皮膚インピーダンスの１／２未満の電極皮膚インピーダンスを有するように構成されている。たとえば、ある特定の実施形態では、４×４ｍｍ２の電極ユニット中の２０×２０のニードルを有するマイクロニードルアレイにより、１０ｋＨｚの刺激周波数で約０．５Ω／ｃｍ２未満、または、約０．２４９Ω／ｃｍ２未満の電極−皮膚の界面のインピーダンスが提供される。
【０１６２】
図４は、ニードル電極によって誘導された電流密度のシミュレーションを示している。このシミュレーションでは、平坦なディスク電極と、ニードル電極との両方が、１ｍｍの直径であり、一方、ニードル電極上の２つのニードル間の間隔が０．０５ｍｍである。シミュレーションでは、１Ｖの電圧を電極上に印加した。電圧（電位）分布は、［２］にしたがって、図４のパネル（Ａ）及びパネル（Ｄ）に示すように、得ることができる（数２）。ここで、ｒ及びａは、対象となる領域及び電極の半径であり、ｚは、皮膚内部への深さである。このため、電界及び電流密度は、以下の式（数３及び数４）によって計算することができる。ここで、σは導電性である。結果を、ディスク電極及びニードル電極の電界、電流密度に関し、それぞれ図４のパネル（Ｂ）、（Ｅ）、及び（Ｃ）、（Ｆ）に示す。図４に示すように、より深い皮膚の層に触れるニードルによって形成された低抵抗値の経路を通して電流が流れることから、比較的均一な電流密度が誘導される。さらに、電極上のニードルが多くなると、より均一な電界及び電流密度を得ることができる。
【０１６３】
【数２】
2018523527.tif 000005
【０１６４】
【数３】
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【０１６５】
【数４】
2018523527.tif 000007
【０１６６】
本明細書で企図されるニードル電極は、図に示す実施形態には限定されない。ある特定の実施形態では、ニードル電極が複数のニードルを備え、これらの内の複数が、電極が人間の表面上に脊髄にわたって貼り付けられている場合、皮膚の角質層を通して、少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも１００％突出するのに十分な長さである。ある特定の実施形態では、ニードルは、角質層の下の皮下組織に実質的に突出しない長さである。ある特定の実施形態では、前述のニードルの平均長さは、約１μｍから約２００μｍまでか、約１μｍから約１００μｍまでか、約１μｍから約８０μｍまでか、約１μｍから約５０μｍまでか、約１μｍから約３０μｍまでか、約１μｍから約２０μｍまでの範囲であるか、少なくとも約３０μｍであるか、少なくとも約４０μｍであるか、少なくとも約５０μｍであるか、少なくとも約６０μｍであるか、少なくとも約７０μｍである。ある特定の実施形態では、前述のニードルの平均長さは、約２００μｍ未満であるか、約１５０μｍ未満であるか、約１００μｍ未満である。１つの例示的であるが、非限定的な実施形態では、前述のニードルの平均長さは、約４０から約６０μｍの範囲（たとえば、約５０μｍ）である。ある特定の実施形態では、ニードルの先端は、直径（または、最大の断面寸法）が、約０．１μｍから約１０μｍまでか、約０．５μｍから約６μｍまでか、約１μｍから約４μｍまでの範囲である。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、電極を含むニードルは、形状がほぼ円錐状である（たとえば、これらニードルが、ほぼ円形の断面を有する）。ある特定の実施形態では、ニードルの断面は、様々な正多角形である（たとえば、三角形、正方形、五角形、六角形、八角形など）。ある特定の実施形態では、ニードルの断面は、正多角形ではない多角形である（たとえば、矩形、台形など）か、卵形か、または別の不規則形状である。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、ニードル電極は、少なくとも４、または少なくとも６、または少なくとも８、または少なくとも約１０のニードル、少なくとも約１５のニードル、または少なくとも約２０のニードル、または少なくとも約２５のニードル、または少なくとも約３０のニードル、または少なくとも約４０のニードル、または少なくとも約５０のニードル、または少なくとも約１００のニードル、または少なくとも約２００のニードル、または少なくとも約３００のニードル、または少なくとも約４００のニードル、または少なくとも約５００のニードル、または少なくとも約６００のニードル、または少なくとも約７００のニードル、または少なくとも約８００のニードル、または少なくとも約９００のニードル、または少なくとも約１０００のニードルを備えている。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、２つの隣接するニードル間の平均的間隔は、約０．０１ｍｍから約１ｍｍまでであるか、約０．０５ｍｍから約０．５ｍｍまでであるか、約０．１ｍｍから約０．４ｍｍまでであるか、約０．３ｍｍ以下か、約０．２ｍｍ以下の範囲である。ある特定の実施形態では、２つの隣接するニードル間の平均的間隔は、約０．１５ｍｍから約０．２５ｍｍまでの範囲である。ある特定の実施形態では、ニードルは、約１ｃｍ２以下か、約０．８ｃｍ２以下か、約０．６ｃｍ２以下か、約０．５ｃｍ２以下か、約０．４ｃｍ２以下か、約０．３ｃｍ２以下か、約０．２ｃｍ２以下か、約０．１ｃｍ２以下の面積に配置されている。ある特定の実施形態では、ニードルは、約２ｍｍか、約３ｍｍか、約４ｍｍか、約５ｍｍか、約６ｍｍか、約７ｍｍか、約８ｍｍか、約９ｍｍか、約１０ｍｍ掛ける、約２ｍｍか、約３ｍｍか、約４ｍｍか、約５ｍｍか、約６ｍｍか、約７ｍｍか、約８ｍｍか、約９ｍｍか、約１０ｍｍの面積に配置されている。１つの例示的であるが、非限定的な実施形態では、電極は、約２０×約２０のニードルを、約４×４ｍｍの面積に備えている。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、アレイを備えたニードルは、実質的に均一に分布させることができる。しかし、ある特定の実施形態では、ニードル電極を備えたニードルは、不規則的に分布している。このため、たとえば、ある特定の実施形態では、前述の電極を備えたニードルの間隔は、前述の電極の周囲においてより密であり、前述の電極の中心ではより密ではない。または、電極を備えたニードルの間隔は、電極の中心でより密であり、前述の電極の外周ではより密ではない。または、電極を備えたニードルの間隔は、密度が、電極の１つの縁部から、電極の反対側の縁部へと増大する。
【０１７１】
様々な実施形態では、ニードルは、生体親和性金属か、材料の組合せか、その合金か、その酸化物で製造される。そのような金属には、限定ではないが、金、銀、白金、チタン、クロム、イリジウム、タングステン、カーボンナノチューブ、ステンレス鋼、塩化銀、インジウムスズ酸化物（ＩＴＯ）、導電性ポリマ（ポリピロール（Ｐｐｙ）若しくはポリ−３，４−エチレンジオキシチオフェン（ＰＥＤＯＴ））及び／またはそれらの酸化物及び／またはそれらの合金が含まれる。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、ニードル電極は、電極を含む異なるニードルに、個別に刺激を与えることができるように構成されており、一方、他の実施形態では、ニードルは、相互に電気的に結合されており、一まとまりとして刺激することができる。
【０１７３】
様々な実施形態では、ニードルのアレイは、電極アレイが、脊髄上の皮膚表面に貼り付けられる場合、電極と皮膚との間に置かれた導電性のゲルまたはクリームを使用せずに、脊髄を刺激することができるように構成されている。ある特定の実施形態では、電極は、電極が、脊髄のある領域上の皮膚に適用される場合、電極を劣化させることなく、脊髄を刺激するのに十分な周波数及び振幅を有する信号を伝えることができるように構成されている。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、ニードル電極は、電極を備えたニードル間に、中空グリッドを有している（たとえば、図７を参照）。ある特定の実施形態では、ニードル電極は、従来の経皮電気刺激電極に貼り付けられている。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、ニードル電極は、可撓性の裏材、たとえば、ポリマの裏材上に配置されている。例示的であるが、非限定的ポリマには、ポリイミド、パリレン、ＰＶＣ、ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、Ｕｌｔｅｍ  ＰＥＩ、ポリスルホン、ポリプロピレン、ポリウレタンなどが含まれている。裏材は、任意選択的に、熱及び湿気を消散させる複数の穴を含み得、及び／または、任意選択的に、皮膚表面への貼り付けのための接着剤を備え得る。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、電極アレイは、たとえば上述のように、電極アレイが複数のニードル電極を備えて設けられる。ある特定の実施形態では、電極アレイは、少なくとも３のニードル電極か、少なくとも４のニードル電極か、少なくとも５のニードル電極か、少なくとも６のニードル電極か、少なくとも７のニードル電極か、少なくとも８のニードル電極か、少なくとも９のニードル電極か、少なくとも１０のニードル電極か、少なくとも１５のニードル電極か、少なくとも２０のニードル電極か、少なくとも２５のニードル電極か、少なくとも３０のニードル電極か、少なくとも３５のニードル電極か、少なくとも４０のニードル電極か、少なくとも４５のニードル電極か、少なくとも５０のニードル電極か、少なくとも７５のニードル電極か、少なくとも１００のニードル電極を備えている。ある特定の実施形態では、前述のアレイを備えたニードル電極は、共通の裏材上に配置されている。ある特定の実施形態では、共通の裏材は、剛性の裏材であるが、他の実施形態では、共通の裏材は、可撓性の裏材、たとえばポリマの裏材である。例示的な、非限定的ポリマには、ポリイミド、パリレン、ＰＶＣ、ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、Ｕｌｔｅｍ  ＰＥＩ、ポリスルホン、ポリプロピレン、ポリウレタンなどが含まれている。裏材は、任意選択的に、熱及び湿気を消散させる複数の穴を含み得、及び／または、任意選択的に、皮膚表面への貼り付けのための接着剤を備え得る。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、アレイに複数のニードル電極を備えた異なるニードル電極が、異なる裏材上に配置されている。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、アレイに複数のニードル電極を備えた異なるニードル電極は、異なる電極リードに結合されており、それにより、異なる電気信号が異なるニードル電極に印加できるようになっている。ある特定の実施形態では、前述のアレイを備えた１つまたは複数の電極は、経皮刺激信号を送達するように構成されており、前述のアレイを備えた１つまたは複数の電極は、接地またはリターンを提供するように構成されている。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、非限定的例として、電極アレイを備えたニードル電極は、筋肉若しくは脊髄自体からの誘発電位、または、体性感覚の誘発電位などの電位を記録するために使用され得る。
【０１８０】
様々な実施形態では、非限定的例として、ニードル電極アレイは、１つまたは複数のセンサを組み込んでいる場合がある。１つの例示的であるが、非限定的なセンサは、刺激に関連する皮膚温度の上昇を監視するための温度センサである。電極アレイに組み込まれる場合がある他のセンサは、皮膚及び電極自体の位置及び圧力の変化を監視するためのフレックスセンサまたは圧力センサである場合がある。ある特定の実施形態では、センサは、血流を監視するのに使用されるフォトニックセンサである場合がある。
【０１８１】
温度センサ（たとえば、マイクロ熱電対、サーミスタなど）、フレックスセンサ（たとえば、ひずみゲージ、回転エンコーダなど）、圧力センサ（たとえば、ひずみゲージ、圧電結晶など）、モーションセンサ（たとえば、加速度計／ジャイロスコープ）、及び、フォトニック血流センサは、当業者にはよく知られており、市販されている。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、ニードル電極は、制御モジュール及び／または他の電極若しくはセンサと自在に通信するために、無線であるか、無線能力を含み得る。
【０１８３】
やはり設けられているのは、脊髄及び／または脳の経皮刺激のためのシステムである。様々な実施形態では、本システムは、たとえば上述したような、ニードル電極、及び／または、たとえば上述したような、電極アレイを備え、脳または脊髄の経皮刺激を１つまたは複数の電極を通して送達するように構成された電気刺激器具が、電極アレイまたは電極アレイアセンブリを備えている。ある特定の実施形態では、本システムは、以下に記載する刺激パラメータに係る経皮刺激を提供するように構成されている。
【０１８４】
［ニードル電極の製造。］
図５は、本明細書に記載のニードル電極を製造するための様々な方法を示している。図５（Ａ）に示す１つのアプローチでは、ニードルアレイが、３Ｄプリントまたはレーザカッティングによって構築され、後に、金属の封止がされて、導電性ニードルアレイを提供する。図５（Ｂ）に示す別のアプローチでは、モールドが３Ｄプリントまたはレーザカッティングによって構築され、次いで、アレイを製造するために、従来の高温エンボス加工プロセスが利用される。最後に、金属での封止がアレイ上に施される。図５（Ｃ）に示すさらに別のアプローチでは、コーン形状の穴を有する基板が準備される。次いで、コーン形状の穴の「傾斜した」表面につながるトンネル構造がエッチングされた基板上に、材料が堆積される。その後に、電極基板として使用される別の材料が、トンネル構造内に堆積される。生体親和性金属の堆積／封止は、このため、低インピーダンスの接触のために、開放された電極上に適用することができる。
【０１８５】
［ニードル電極の皮膚への貼り付け。］
図６は、ニードル電極（複数可）の皮膚への貼り付けの、例示的であるが非限定的なアプローチを提供している。実際には、製造されたアレイは、表面に接着剤層を有する従来の経皮電気刺激電極に貼り付けることができる。通常、この接着剤層も電気伝導性であり、したがって、この場合、リードワイヤを除去することができる場合がある。熱及び湿気を消散させるために、経皮電気刺激電極の設計に穴を形成することができることに留意されたい。図７は、ニードル間に中空グリッドを有するニードル電極の設計の一例を示している。たとえば従来の経皮電気刺激電極に、ニードルアレイが貼り付けられた後に、粘着性の層をさらし、ニードルアレイの皮膚上への貼り付けを助けることができる。
【０１８６】
［電極アレイの使用。］
特定の理論によって拘束されることなく、たとえば、１つの脊髄レベル上か、２つの脊髄レベル上で同時か、３つの脊髄レベル上で同時に、任意選択的には身体のトレーニングと組み合わせての、経皮刺激により、部分的または完全な脊髄損傷、脳の損傷、または神経変性の病状の後に、人間の対象の足踏み及び起立の回復を促すことができると考えられる。このため、本明細書に記載の経皮ニードル電極及び／または電極アレイは、運動不完全であるか、運動完全の脊髄損傷の対象、（たとえば、脳卒中または急性外傷からの）虚血性の脳の損傷のある対象、及び、（たとえば、脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、ジストニア、脳性麻痺などの）神経変性の病状の対象に用途を見いだしている。
【０１８７】
上述の状況に加え、本明細書に記載の経皮ニードル電極及び／または電極アレイは、たとえば組織に、経皮電気刺激を送達することが所望である、基本的に任意の状況に利用することができる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、刺激のパラメータに加え、電極（複数可）の位置は、運動反応を規定するのに重要である場合がある。本明細書に記載される表面電極（複数可）の使用により、様々な刺激のパラメータの適用に加え、特定の刺激の場所の選択または変更を促す。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の経皮ニードル電極及び／または電極アレイは、対象の表面上の、１つまたは複数の位置に配置して、脊髄（またはその各領域）に刺激を与え、それにより、様々な中心のパターン生成機能を動作させるとともに内生の動作パターンを回復させて、姿勢及び／または歩行動作及び／または姿勢若しくは歩行強度、及び／または、手を届かせるか把持すること及び／または手若しくは上肢の強度を刺激するか向上させ、及び／または、正常な対象または神経麻痺の対象の、膀胱及び／または腸の自発的排泄、性的機能、心臓血管機能の自動制御、体温の制御の制御／調整、消化機能の制御、腎機能の制御、咀嚼、嚥下、飲むこと、会話、または呼吸などの１つ若しくは複数の機能を可能にする。本方法は通常、本明細書に記載の１つまたは複数の経皮ニードル電極及び／または電極アレイに電気的に結合した電気刺激器具を使用して、脊髄またはそのある領域の１つまたは複数の位置に経皮刺激を施与することにより、対象の脊髄またはそのある領域の神経調節を伴う。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の経皮ニードル電極及び／または電極アレイは、脊髄上か、その１つまたは複数の領域上に配置される。
【０１９０】
したがって、様々な実施形態において、脊髄損傷、脳の損傷、または神経系疾患を有する哺乳類の対象（たとえば、人間）の動作を促すために、方法及びデバイスが提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の経皮ニードル電極及び／または電極アレイを使用して対象の脊髄に刺激を与えることを伴う。ここでは、刺激により、対象の選択された脊髄回路の電気生理学的特性が変調され、それにより、たとえば、固有感覚性情報及び／または脊髄上の神経からの入力により、それら脊髄回路が動作することができるようになっている。様々な実施形態では、刺激は、所望の運動動作に関わる感覚運動回路を含む領域の身体のトレーニング（たとえば、動作）を伴い得る。
【０１９１】
特定の例示的な実施形態では、本明細書に記載のデバイス及び方法により、本明細書に記載の１つまたは複数の経皮ニードル電極及び／または電極アレイで、脊髄に刺激を与える。これにより、起立及び／または足踏みの間の下肢、及び／または、手を届かせること及び／または把持する状態の間の上肢を制御する、固有感覚性及び／または脊髄上の情報を変調する。この「感覚」情報は、協同的方式で、及び、外部の条件に順応した方式で、脊髄ネットワークを介して筋肉の動作をガイドすることができる。外部の条件は、たとえば、負荷の量、足踏みの速度及び向き、または、立っている場面を示す、負荷が２つの下肢上に等しく分配されているか、足踏みを示す交互の負荷があるか、若しくは、手を届かせ、把持する意図を示す姿勢の調整を感知したか、などである。
【０１９２】
動作を直接誘導するために、運動ニューロンの特定の刺激を伴うアプローチとは異なり、本明細書に記載の方法は、脊髄回路が動作を制御することを可能にする。より具体的には、本明細書に記載のデバイス及び方法は、脊髄回路、及び、固有感覚性及び／または皮膚の情報を読み取り、その固有感覚性及び／または皮膚の情報に機能的方法で反応するその能力を利用している。たとえば、人間の脊髄は、足踏みなどの動作に関連付けられた感覚的入力を受領することができ、また、この感覚的情報は、運動の出力を変調させて、足踏みの適切な速度、及び、下肢に課されている負荷のレベルを適応させるのに使用することができる。いくつかの実施形態では、本方法は、人間の脊髄（たとえば、腰仙脊髄、胸部の脊髄、頸部脊髄）の、中心のパターン生成機能のような特性を利用することができる。このため、たとえば、とりわけ、腰仙脊髄の中心のパターン生成機能のような特性を利用することにより、下肢の動揺を、単に、下肢の外側広筋を振動させること、及び／または、脊髄及び／または神経節の経皮刺激、及び／または、臀部を伸ばすことにより、誘導することができる。本明細書に記載の方法は、完全または不完全ＳＣＩ対象の、人間の脊髄が、たとえば、起立、足踏み、手を届かせる、把持するなどの特定の動作を生じるのに必要な動作のプールの中で、神経・筋肉の動作のパターンを制御するのに使用することができる、固有感覚性及び体性感覚の情報を受領し、読み取ることができる事実を利用している。様々な実施形態では、このことは、実際の動作が、（たとえば、特定の動作ニューロン及び／または筋肉の）直接的な刺激によって誘導／制御される他のアプローチとは対照的である。
【０１９３】
１つの例示的実施形態では、対象には、脊髄損傷または別の重大な悪化した神経運動の異常を有する個人の腕及び／または足の動作を促進するように、たとえば、腰仙脊髄及び／または胸部の脊髄及び／または頸部脊髄上に置かれた電極を介しての選択的刺激及び選択した刺激の場所、モード（複数可）、及び強度に対する制御能力を与える、本明細書に記載の１つまたは複数の経皮ニードル電極及び／または電極アレイが装着されている。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の経皮ニードル電極及び／または電極アレイは、対象の表面上に配置することができ、通常は、対象は、動作（たとえば、足踏み及び起立、及び／または、腕及び／または手の動作）の促進のために、もっとも有効な対象特有の刺激のパラダイムを特定するために、すぐにテストされ得る。ある特定の実施形態では、これら刺激のパラダイムを使用することで、対象は、脊髄の刺激を受けつつ、インタラクティブなリハビリテーションプログラムの中で、起立及び足踏み、及び／または、手を届かせるか把持することを実行することができる。
【０１９５】
損傷の場所／タイプ、ならびに、歩行及び運動動作に応じて、限定ではないが、腰仙及び／または胸部及び／または頸部の脊髄に沿う特定の刺激場所、腰仙及び／または胸部及び／または頸部の脊髄に沿う刺激場所の特定の組合せ、特定の刺激の振幅、特定の刺激の極性（たとえば、単極及び両極刺激療法）、特定の刺激の周波数、及び／または特定の刺激のパルス幅を含む、特定の脊髄の刺激のプロトコルを促すことが望ましい。
【０１９６】
様々な実施形態では、本明細書に記載の方法は、脊髄及び／または脳の１つ若しくは複数の領域、及び／または、歩行若しくは運動動作と組み合わせての脳幹の、経皮刺激を含み得、それにより、対象の脊髄回路の電気生理学的特性を変調させ、それにより、対象は、歩行または運動動作が促進される対象の領域から得られる固有感覚性情報によって動作される。さらに、薬理的薬剤及び歩行または運動動作と組み合わせての脊髄の刺激は、対象の脊髄回路の電気生理学的特性を変調させる結果となり得、それにより、対象は、歩行または運動動作が促進される対象の領域から得られる固有感覚性情報によって動作される。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、問題となっている領域の歩行動作は、たとえば、理学療法士には既知である複数の方法のいずれかによって補助されるか伴われ得る。例として、重体なＳＣＩの後の個人は、トレッドミル上での体重のサポート及び手動の補助が提供される場合、起立及び足踏みパターンを生成することができる。ＳＣＩを有する人間の対象の起立と足踏みとの両方のトレーニングの間、対象は、トレッドミル上で直立位置にあるとともに、膝折れと躯幹が倒れることを避けられる最大の負荷でハーネスにぶら下がることができる。たとえば対象の後ろの各脚の位置にいるトレーナーは、必要に応じて、特定のタスクの各々に関して適切な、適した四肢の運動及び運動感覚を維持することを補助する。両足での起立の間、両方の脚に同時に負荷がかかり得、伸展は、支配的な筋肉の動作パターンであり得るが、屈筋の共同も生じ得る。追加的または代替的に、足踏みの間、脚には、交互のパターンで負荷をかけることができ、立っている姿勢からのスイングを通して脚が動くにつれて各四肢の伸筋及び屈筋の動作パターンも交互に起こる。負荷及び足踏みの速度に関する、求心性入力は、これらパターンに影響することができ、トレーニングは、臨床的に完全なＳＣＩ対象のこれらパターン及び機能が向上したことが示されてきた。
【０１９８】
［頸椎の領域の経皮刺激］
様々な実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の１つまたは複数の経皮ニードル電極及び／または電極アレイを利用する、対象の頸部脊髄または頸部脊髄の領域の経皮電気刺激を伴う。例示的な領域は、限定ではないが、Ｃ０−Ｃ１、Ｃ０−Ｃ２、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ０−Ｃ４、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ１、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｔ１、Ｃ２−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｔ１、Ｃ３−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｔ１、Ｃ４−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｔ１、Ｃ５−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｔ１、Ｃ６−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ６−Ｔ１、Ｃ７−Ｃ７、及びＣ７−Ｔ１からなる群から選択される領域にまたがるか広がる１つまたは複数の領域を含んでいる。
【０１９９】
［胸椎の領域の経皮刺激］
様々な実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の１つまたは複数の経皮ニードル電極及び／または電極アレイを利用する、対象の胸部の脊髄または胸部の脊髄の領域の経皮電気刺激を伴う。例示的な領域は、限定ではないが、Ｔ１−Ｔ１、Ｔ１−Ｔ２、Ｔ１−Ｔ３、Ｔ１−Ｔ４、Ｔ１−Ｔ５、Ｔ１−Ｔ６、Ｔ１−Ｔ７、Ｔ１−Ｔ８、Ｔ１−Ｔ９、Ｔ１−Ｔ１０、Ｔ１−Ｔ１１、Ｔ１−Ｔ１２、Ｔ２−Ｔ１、Ｔ２−Ｔ２、Ｔ２−Ｔ３、Ｔ２−Ｔ４、Ｔ２−Ｔ５、Ｔ２−Ｔ６、Ｔ２−Ｔ７、Ｔ２−Ｔ８、Ｔ２−Ｔ９、Ｔ２−Ｔ１０、Ｔ２−Ｔ１１、Ｔ２−Ｔ１２、Ｔ３−Ｔ１、Ｔ３−Ｔ２、Ｔ３−Ｔ３、Ｔ３−Ｔ４、Ｔ３−Ｔ５、Ｔ３−Ｔ６、Ｔ３−Ｔ７、Ｔ３−Ｔ８、Ｔ３−Ｔ９、Ｔ３−Ｔ１０、Ｔ３−Ｔ１１、Ｔ３−Ｔ１２、Ｔ４−Ｔ１、Ｔ４−Ｔ２、Ｔ４−Ｔ３、Ｔ４−Ｔ４、Ｔ４−Ｔ５、Ｔ４−Ｔ６、Ｔ４−Ｔ７、Ｔ４−Ｔ８、Ｔ４−Ｔ９、Ｔ４−Ｔ１０、Ｔ４−Ｔ１１、Ｔ４−Ｔ１２、Ｔ５−Ｔ１、Ｔ５−Ｔ２、Ｔ５−Ｔ３、Ｔ５−Ｔ４、Ｔ５−Ｔ５、Ｔ５−Ｔ６、Ｔ５−Ｔ７、Ｔ５−Ｔ８、Ｔ５−Ｔ９、Ｔ５−Ｔ１０、Ｔ５−Ｔ１１、Ｔ５−Ｔ１２、Ｔ６−Ｔ１、Ｔ６−Ｔ２、Ｔ６−Ｔ３、Ｔ６−Ｔ４、Ｔ６−Ｔ５、Ｔ６−Ｔ６、Ｔ６−Ｔ７、Ｔ６−Ｔ８、Ｔ６−Ｔ９、Ｔ６−Ｔ１０、Ｔ６−Ｔ１１、Ｔ６−Ｔ１２、Ｔ７−Ｔ１、Ｔ７−Ｔ２、Ｔ７−Ｔ３、Ｔ７−Ｔ４、Ｔ７−Ｔ５、Ｔ７−Ｔ６、Ｔ７−Ｔ７、Ｔ７−Ｔ８、Ｔ７−Ｔ９、Ｔ７−Ｔ１０、Ｔ７−Ｔ１１、Ｔ７−Ｔ１２、Ｔ８−Ｔ１、Ｔ８−Ｔ２、Ｔ８−Ｔ３、Ｔ８−Ｔ４、Ｔ８−Ｔ５、Ｔ８−Ｔ６、Ｔ８−Ｔ７、Ｔ８−Ｔ８、Ｔ８−Ｔ９、Ｔ８−Ｔ１０、Ｔ８−Ｔ１１、Ｔ８−Ｔ１２、Ｔ９−Ｔ１、Ｔ９−Ｔ２、Ｔ９−Ｔ３、Ｔ９−Ｔ４、Ｔ９−Ｔ５、Ｔ９−Ｔ６、Ｔ９−Ｔ７、Ｔ９−Ｔ８、Ｔ９−Ｔ９、Ｔ９−Ｔ１０、Ｔ９−Ｔ１１、Ｔ９−Ｔ１２、Ｔ１０−Ｔ１、Ｔ１０−Ｔ２、Ｔ１０−Ｔ３、Ｔ１０−Ｔ４、Ｔ１０−Ｔ５、Ｔ１０−Ｔ６、Ｔ１０−Ｔ７、Ｔ１０−Ｔ８、Ｔ１０−Ｔ９、Ｔ１０−Ｔ１０、Ｔ１０−Ｔ１１、Ｔ１０−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｔ１、Ｔ１１−Ｔ２、Ｔ１１−Ｔ３、Ｔ１１−Ｔ４、Ｔ１１−Ｔ５、Ｔ１１−Ｔ６、Ｔ１１−Ｔ７、Ｔ１１−Ｔ８、Ｔ１１−Ｔ９、Ｔ１１−Ｔ１０、Ｔ１１−Ｔ１１、Ｔ１１−Ｔ１２、Ｔ１２−Ｔ１、Ｔ１２−Ｔ２、Ｔ１２−Ｔ３、Ｔ１２−Ｔ４、Ｔ１２−Ｔ５、Ｔ１２−Ｔ６、Ｔ１２−Ｔ７、Ｔ１２−Ｔ８、Ｔ１２−Ｔ９、Ｔ１２−Ｔ１０、Ｔ１２−Ｔ１１、Ｔ１２−Ｔ１２、Ｔ１２−Ｌ１、及びＬ５からＳ１からなる群から選択される領域にまたがるか広がる１つまたは複数の領域を含んでいる。
【０２００】
［腰仙脊髄の経皮刺激。］
様々な実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の１つまたは複数の経皮ニードル電極及び／または電極アレイを利用する、対象の腰仙脊髄または腰仙脊髄の領域の経皮電気刺激を伴う。例示的な領域は、限定ではないが、Ｌ１−Ｌ１、Ｌ１−Ｌ２、Ｌ１−Ｌ３、Ｌ１−Ｌ４、Ｌ１−Ｌ５、Ｌ２−Ｌ１、Ｌ２−Ｌ２、Ｌ２−Ｌ３、Ｌ２−Ｌ４、Ｌ２−Ｌ５、Ｌ３−Ｌ１、Ｌ３−Ｌ２、Ｌ３−Ｌ３、Ｌ３−Ｌ４、Ｌ３−Ｌ５、Ｌ４−Ｌ１、Ｌ４−Ｌ２、Ｌ４−Ｌ３、Ｌ４−Ｌ４、Ｌ４−Ｌ５、Ｌ５−Ｌ１、Ｌ５−Ｌ２、Ｌ５−Ｌ３、Ｌ５−Ｌ４、Ｌ５−Ｌ５、Ｌ５−Ｓ１からなる群から選択される領域にまたがるか広がる１つまたは複数の領域を含んでいる。
【０２０１】
［経皮刺激のパラメータ。］
ある特定の実施形態では、経皮刺激は、約０．５Ｈｚまたは３Ｈｚからか、約５Ｈｚからか、約１０Ｈｚから、約５０ｋＨｚまでか、約３０ｋＨｚまでか、約２０ｋＨｚまでか、約１０ｋＨｚまでか、約１，０００Ｈｚまでか、約５００Ｈｚまでか、約１００Ｈｚまでか、約８０Ｈｚまでか、約４０Ｈｚまで、または、約３Ｈｚからか、約５Ｈｚから、約８０Ｈｚまで、または、約５Ｈｚから約３０Ｈｚまでか、約４０Ｈｚまでか、約５０Ｈｚまでの範囲の周波数である。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、経皮刺激は、約１０ｍＡから約５００ｍＡまでか、約３００ｍＡまでか、約１５０ｍＡまで、または、約２０ｍＡから約３００ｍＡまでか、約５０ｍＡまでか、約１００ｍＡまで、または、約２０ｍＡからか、約３０ｍＡからか、約４０ｍＡから、約５０ｍＡまでか、約６０ｍＡまでか、約７０ｍＡまでか、約８０ｍＡまでの範囲の強度（振幅）で印加される。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、パルス幅は、約１００μｓから約１０００μｓまで、または約１５０μｓから約６００μｓまで、または約２００μｓから約５００μｓまで、または約２００μｓから約４５０μｓまでの範囲である。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、刺激のパルスは、高周波数のキャリア信号に重ね合わせられて送達される。ある特定の実施形態では、高周波数は、約３ｋＨｚからか、約５ｋＨｚからか、約８ｋＨｚから、約１００ｋＨｚまでか、約８０ｋＨｚまでか、約５０ｋＨｚまでか、約４０ｋＨｚまでか、約３０ｋＨｚまでか、約２０ｋＨｚまでか、約１５ｋＨｚまでの範囲である。ある特定の実施形態では、キャリア周波数の振幅は、約３０ｍＡからか、約４０ｍＡからか、約５０ｍＡからか、約６０ｍＡからか、約７０ｍＡからか、約８０ｍＡから、約５００ｍＡまでか、約４００ｍＡまでか、約３００ｍＡまでか、約２００ｍＡまでか、約１５０ｍＡまでの範囲である。
【０２０５】
１つの例示的であるが、非限定的な実施形態では、１０ｋＨｚのキャリア周波数で、３０から３００ｍＡの範囲の強度の、双極性の矩形の刺激（１ｍ秒の持続時間）が使用される。刺激は、たとえば、１０秒から３０秒の範囲の、例示的であるが、非限定的な露出持続時間で、５Ｈｚとすることができる。例示的であるが、非限定的な信号強度は、約８０ｍＡからか、約１００ｍＡからか、約１１０ｍＡから、約２００ｍＡまでか、約１８０ｍＡまでか、約得１５０ｍＡまでである。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、経皮刺激は、姿勢及び／または歩行動作及び／または姿勢若しくは歩行強度を刺激するか向上させるのに十分な周波数及び振幅である。ある特定の実施形態では、経皮刺激は、神経調節性薬剤（たとえば、モノアミン作動性薬剤）と併用して適用される場合、姿勢及び／または歩行動作及び／または姿勢若しくは歩行強度を刺激するか向上させるのに十分な周波数及び振幅である。ある特定の実施形態では、経皮刺激は、把持を刺激する、及び／または、手の強さ及び／または細かい手の制御を向上させるのに十分な周波数及び振幅である。ある特定の実施形態では、経皮刺激は、神経調節性薬剤（たとえば、モノアミン作動性薬剤）と併用して適用される場合、把持の刺激を向上する、及び／または、手の強さ及び／または細かい手の制御を向上させるのに十分な周波数及び振幅である。ある特定の実施形態では、経皮刺激は、正常な対象または神経麻痺の対象の、膀胱及び／または腸の自発的排泄、及び／または、性的機能の回復、及び／または、心臓血管機能の自動制御、及び／または、体温、消化機能の制御、腎機能の制御、咀嚼、嚥下、飲むこと、会話、若しくは呼吸などを刺激するのに十分な周波数及び振幅である。ある特定の実施形態では、経皮刺激は、神経調節性薬剤（たとえば、モノアミン作動性薬剤）と併用して適用される場合、膀胱及び／または腸の自発的排泄、及び／または、性的機能の回復、及び／または、心臓血管機能の自動制御、体温を刺激するのに十分な周波数及び振幅である。ある特定の実施形態では、キャリア周波数は、存在する場合、対象の不快感を最小にするのに十分な周波数及び強度である。
【０２０７】
例として、非侵襲性の経皮電気脊髄刺激（ｔＳＣＳ）により、損傷していない人間のような歩行または運動の動作を誘導することができる。Ｔ１１−Ｔ１２の椎骨にわたって傍脊髄に適用される（たとえば、５〜４０Ｈｚでの）連続的なｔＳＣＳにより、重力から独立した位置における対象の脚の、対象の無意識の足踏み動作を誘導することができる。これら足踏み動作は、脊髄が、２から３の脊髄レベル（Ｃ５、Ｔ１２、及び／またはＬ２）で、５〜４０Ｈｚの領域の周波数で同時に刺激が与えられる場合に、向上させることができる。さらに、歩行及び姿勢の脊髄のニューロン回路が同時に刺激される場合のいくつかの実施形態では実質的に、歩行を向上させることができる。
【０２０８】
別の例示的であるが、非限定的な実施形態では、Ｃ５、Ｔ１１、及びＬ２の脊髄のレベルで同時に送達される経皮電気刺激（５Ｈｚ）が、無自覚の足踏み動作を促した。この動作は、Ｔ１１のみでの刺激よりも著しく強かった。したがって、複数の場所における同時の脊髄の刺激は、歩行を生じることを担う脊髄回路に、相互作用する影響を有し得る。
【０２０９】
国際特許出願公開第ＷＯ／２０１２／０９４３４６号は、歩行の動作及び／または強度及び／または姿勢を、脊髄回路の刺激によって向上及び／または回復させることができることを示している。ＷＯ／２０１２／０９４３４６に記載の方法は、本明細書に記載の、向上した経皮電極アレイを使用することにより、さらに向上させることができる。
【０２１０】
手の制御に関し、ＷＯ／２０１５／０４８５６３（ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５７８８６）が、２つのパラダイム、すなわち、電気的パラダイムと薬理学的パラダイムとを使用して、頸部脊髄が神経性変調し得たことを示していることに留意されたい。さらに、この文献に提供されるデータは、非機能的ネットワークが、運動のパフォーマンスに関わるようになるとともに、次第に向上させ得たことを示している。さらに、無痛の皮膚の可能な運動制御（ｐｃＥｍｃ：ｐａｉｎｌｅｓｓ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｅｎａｂｌｉｎｇ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ）及び、薬理的に可能な運動制御＊（ｆＥｍｃ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎａｂｌｉｎｇ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ）を取り下げた後の手の機能のさらなる向上により、機能的接続が確立されると、これら接続が作動したままとなることが示唆されている。ＷＯ／２０１５／０４８５６３に記載の方法は、本明細書に記載の、向上した経皮電極アレイを使用することにより、さらに向上させることができる。
【０２１１】
［経皮電極アレイの適用。］
上述のように、経皮電極アレイは、当業者によく知られている複数の方法のいずれかを使用して、身体の表面に適用され得る。
【０２１２】
１つの実施形態では、対象には、重大な悪化した神経運動の異常を有する個人の腕及び／または足の動作を促進するように、たとえば、腰仙脊髄及び／または胸部の脊髄及び／または頸部脊髄上に表面的に置かれた電極を介しての選択的刺激及び選択した刺激の場所、モード（複数可）、及び強度に対する制御能力を与えることができる、本明細書に記載の１つまたは複数の経皮ニードル電極及び／または電極アレイが装着されている。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、対象には、ジェネレータ制御ユニットが提供され、電極（複数可）が装着され、次いで、動作（たとえば、足踏み及び起立、及び／または、腕及び／または手の動作）の促進のために、もっとも有効な対象特有の刺激のパラダイムを特定するために、テストされ得る。本明細書に記載の刺激のパラダイムを使用することで、対象は、脊髄の刺激を受けつつ、インタラクティブなリハビリテーションプログラムの中で、起立、足踏み、手を届かせる、把持する、呼吸する、及び／またはスピーチの療法を実行する。
【０２１４】
損傷の場所／タイプ、及び、歩行または運動動作に応じて、限定ではないが、腰仙、胸部、頸部の脊髄、またはそれらの組合せに沿う特定の刺激場所、腰仙、胸部、頸部の脊髄、及び／またはそれらの組合せに沿う刺激場所の特定の組合せ、特定の刺激の振幅、特定の刺激の極性（たとえば、単極及び両極刺激療法）、特定の刺激の周波数、及び／または特定の刺激のパルス幅を含む、特定の脊髄の刺激のプロトコルを促すことが望ましい。
【０２１５】
様々な実施形態では、本システムは、患者がシステムを、家庭環境で使用及び制御することができるように設計されている。
【０２１６】
様々な実施形態では、本明細書に記載の経皮ニードル電極及び／または電極アレイは、動作／刺激するための電極（複数可）の選択を可能にする、及び／または、刺激の周波数及び／またはパルス幅及び／または振幅を制御する、制御回路に操作可能に連結されている。様々な実施形態では、電極の選択、周波数、振幅、及びパルス幅は、個別に選択可能である。たとえば、異なる時間で、異なる電極を選択することができる。どの時点でも、異なる電極が、異なる刺激の周波数及び／または振幅を提供することができる。様々な実施形態では、様々な電極またはすべでの電極が、単極性モード及び／または双極性モードで、たとえば、一定電流または一定電圧の刺激の送達を使用して、作動できる。
【０２１７】
脊髄の１つまたは複数の領域に電気信号を提供することが可能である、現在または将来に開発されるいずれの刺激システムが、本明細書に提供される教示に従って使用され得ることを認識されたい。
【０２１８】
１つの例示的であるが、非限定的なシステムでは、制御モジュールは、信号生成モジュールに制御可能に結合され、生成される信号に関し、信号生成モジュールに指示を与える。たとえば、任意の所与の時点または期間で、制御モジュールは、信号生成モジュールに、特定のパルス幅、周波数、強度（電流または電圧）などを有する電気信号を生成するように指示する場合がある。制御モジュールは、使用前にプログラムされるか、プログラマ（または別のソース）から指示を受領し得る。このため、ある特定の実施形態では、パルスジェネレータ／コントローラは、ソフトウェアによって構成可能であり、制御パラメータは、ローカルにプログラム／入力されるか、適宜／必要に応じて、離れた場所からダウンロードされ得る。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、パルスジェネレータ／コントローラは、刺激信号（複数可）を制御するための指示を保存するメモリを含むかそれに操作可能に結合され得、かつ、信号の生成のためのどの指示を送信するか、及び、指示の送信のタイミングを制御するためのプロセッサを含み得る。
【０２２０】
ある特定の実施形態では、２つのリードが経皮刺激を提供するのに利用されているが、任意の数の１つまたは複数のリードが採用され得ることを理解されたい。さらに、リード毎に、任意の数の１つまたは複数の電極が採用され得ることを理解されたい。刺激のパルスは、１つまたは複数の脊椎の領域における電気的に刺激可能な組織の所望のエリアの刺激を誘導するように、リターン電極（これらは通常、アノードである）に関し、本明細書に記載の経皮ニードル電極及び／または電極アレイに適用される（これらは通常、カソードである）。接地または他の基準電極などのリターン電極は、刺激電極と同じリード上に配置することができる。しかし、リターン電極は、刺激の電極の近位にあるか、身体のより離れた部位にあるかに関わらず、または、パルスジェネレータの金属ケースなどの金属ケースの一部として、ほとんど任意の位置に配置され得ることを理解されたい。任意の数の１つまたは複数のリターン電極が採用され得ることをさらに理解されたい。たとえば、各カソードにそれぞれのリターン電極を置くことができ、それにより、別個のカソード／アノード対が各カソードに形成されるようになっている。
【０２２１】
様々な実施形態では、本アプローチは、動作の歩行パターン、起立パターン、または動きのパターンを電気的に誘導するためのものではないが、これらパターンを可能にし／促進し、それにより、対象が自身の身体のポジションを操作する際に、脊髄が、脊髄回路によって容易に認識できる固有感覚性情報を、脚（または腕）から受信できるようにするようになっている。次いで、脊髄は、足を踏み出すか、立つか、手を届かせるか、把持するか、または何もしないかを知覚する。換言すると、これにより、刺激のパターンが開始された後に対象が選択した際に、対象が、足踏みか、起立するか、手を届かせて把持するかを開始することを可能にする。
【０２２２】
さらに、本明細書に記載の方法及びデバイスは、運動完全と臨床上で分類される、すなわち、障害の下で、運動機能がない、脊髄が損傷した対象に有効である。様々な実施形態では、始動した／刺激された電極（複数可）、及び／または、任意の１つまたは複数の電極の所望の刺激、及び／または、刺激の振幅（強さ）の特定の組合せは、リアルタイムで、たとえば対象によって変化し得る。閉ループの制御を、固有感覚性インプットのフィードバック及びフィードフォワード処理のソースとして脊髄回路を係合させること、ならびに、視覚的及び／または運動的、及び／または選択された身体のセグメントからの運動能力の入力に基づく刺激のパラメータの変調の細かい調整を自発的に誘導することにより、プロセスに組み込むことができる。
【０２２３】
様々な実施形態では、本デバイス、オプションの薬理的薬剤、及び方法は、自発的な動作能力がない対象が、有効な起立及び／または足踏み及び／または手を届かせること及び／または把持を実行することができるように設計されている。さらに、本明細書に記載のアプローチは、重大であるが、完全な障害を持つ個人の回復の促進において、重要な役割を果たすことができる。
【０２２４】
本明細書に記載のアプローチは、それ自体が、いくつかの基本的な姿勢、歩行、及び、手を届かせて把持するパターンを提供することができる。しかし、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、将来的な回復戦略のための構築ブロックとしての役割をも果たすことができる。他の実施形態では、適切な脊髄回路の経皮刺激を、身体的リハビリテーション及び薬理的治療処置と組み合わせることにより、完全ＳＣＩの人間の患者に、実用的な治療を提供することができる。本明細書に記載の方法は、ＳＣＩの患者の、重量を支える起立、足踏み、及び／または手を届かせるか把持することを可能にするのに十分とすることができる。そのような能力により、完全に麻痺しているか、他の神経運動機能障害を持つＳＣＩの患者に、運動に参加する能力を与えることができ、これは高度に有益ではなくとも、患者の身体的及び精神的健康のために有益である場合がある。
【０２２５】
他の実施形態では、本明細書に記載の方法により、限定ではないが、四肢または胴体の、外骨格システム及び任意のロボット義肢デバイスを含む、補助ウォーカー及び／またはロボットデバイス若しくはシステムの助けで、動作を可能にすることができる。いくつかの実施形態では、単純な起立及び短時間の歩行により、これら患者の自立性及び生活水準を上げることができる。本明細書に記載の刺激の技術（たとえば、経皮電気刺激）により、より長く細かい動作の制御を可能にすることができる直接の脳から脊髄へのインターフェースを提供することができる。
【０２２６】
本明細書に記載の経皮電極刺激システムは、例示的であり、非限定的であることが意図されている。本明細書に記載の経皮ニードル電極及び／または電極アレイ、製造方法、ならびに、本明細書に提供される教示を使用することで、代替的な経皮刺激システム及び方法が、当業者に利用可能となる。
【０２２７】
［神経調節性薬剤の使用。］
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の経皮刺激方法は、様々な薬理的薬剤、特に、神経調節性活性（たとえば、モノアミン作動性である）を有する薬理的薬剤と併用して使用される。ある特定の実施形態では、様々な、セロトニン作動性、及び／または、ドーパミン作動性、及び／または、ノルアドレナリン作動性、及び／または、ＧＡＢＡ作動性、及び／または、グリシン作動性の薬の使用が企図される。これら薬剤は、上述のように、経皮刺激及び／または理学療法と併用して使用することができる。この組み合わせられたアプローチにより、様々な手及び／または上肢の動作、若しくは、下肢の動作を制御するため、または、姿勢を調整するためなどに、脊髄を最適な生理学的状態にすることを補助することができる。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、薬は全身的に投与され、一方、他の実施形態では、薬は、たとえば、特定の脊髄の領域に、局所的に投与される。脊髄神経運動ネットワークの被刺激性を変調する薬は、限定ではないが、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性、ＧＡＢＡ作動性、及びグリシン作動性の、レセプタ作用薬及び拮抗剤の組合せを含んでいる。
【０２２９】
少なくとも１つの薬または作用薬の処方量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間であるか、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間であるか、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの間であるか、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間であるか、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間であるか、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの間であるか、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの間であるか、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間とすることができる。通常、薬が認可された薬である場合、この薬は、その薬に関して推奨された／認可された処方量に合う処方量で投与される。
【０２３０】
薬または作用薬は、注射（たとえば、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射）、経口、直腸、または吸入によって送達することができる。
【０２３１】
例示的な薬理的薬剤は、限定ではないが、セロトニン作動性の５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ３、及び５ＨＴ７レセプタの１つまたは複数の組合せ、ノルアドレナリン作動性のアルファ１及び２のレセプタ、ならびに、ドーパミン作動性のＤ１及びＤ２のレセプタに対する作用薬及び拮抗剤を含んでいる（たとえば、表１参照）。
【０２３２】
【表１】
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【０２３３】
ある特定の実施形態では、神経調節性薬剤（薬）は、α２ｃのアドレナリンレセプタのサブタイプを活性化する（たとえば、選択的に活性化する）、及び／または、α２ａアドレナリンレセプタのサブタイプを妨害してブロックする（たとえば、選択的にブロックする）分子である。ある特定の実施形態では、α２ｃアドレナリンレセプタのサブタイプを活性化する分子は、２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール（ＢＲＬ−４４４０８）である。ある特定の実施形態では、α２ｃアドレナリンレセプタのサブタイプを活性化する分子は、（Ｒ）−３−ニトロビフェニリン、及び／または、以下の式（化２）による化合物である。ある特定の実施形態では、神経調節性薬剤は、Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅを含んでいる。ある特定の実施形態では、神経調節性薬剤は、５−ＨＴ１及び／または５−ＨＴ７のセロトニン作動性作用薬をさらに含んでいる。
【０２３４】
【化２】
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【０２３５】
ある特定の実施形態では、神経調節性のものには、任意の神経調節性薬剤またはＵＳ２０１６／０１５８２０４Ａ１に記載される薬剤の組合せを含んでいる。この文献は、その文献内に記載される神経調節性薬剤及びその組合せに関し、参照することにより、本明細書に組み込まれる。
【０２３６】
前述の方法は、例示的であり、非限定的であることが意図されている。本明細書に提供される教示の、それらの実施形態上の変形形態を使用することは、上述の記載を読むことで、当業者には明らかとなるであろう。当業者が、そのような変形形態を適宜採用することができ、本出願を、本明細書に特に記載のものとは別様に実施することができることが企図される。したがって、この出願の多くの実施形態は、適用法によって認可された、本明細書に添付される特許請求の範囲に述べられた主題の変形形態及び均等物をすべて含んでいる。さらに、上述の要素の、それらのすべての可能性のある変更での任意の組合せは、本明細書に別様に示されているか、別様に、文脈によって明確に矛盾していない限り、本出願によって包含される。
【０２３７】
［参照文献。］
［１］Ｗａｒｄ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ（１９９８）Ｓｅｎｓｏｒｙ，ｍｏｔｏｒ，ａｎｄ  ｐａｉｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ  ｆｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｃｕｒｒｅｎｔ，Ａｒｃｈ．Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂ．，７９：２７３−２７８． 
［２］Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｗｅｂｓｔｅｒ（１９８２）Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｕｎｄｅｒ  Ｃｉｒｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇｉｎ．，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．ＢＭＥ−２９：３８１−３８５．
［３］Ｂｒｕｃｋｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ（１９７０）Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｎｏｎｕｎｉｆｏｒｍ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｔ  Ｒｏｔａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｋ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ，Ｊ．Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１７：１０４４−１０４８．
［４］Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｕｎｔｅｄ  ａｎｄ  Ｒｅｃｅｓｓｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇｉｎ．，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．ＢＭＥ−３４：８６４−８７５．
［５］Ｙｏｎｇｍｉｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｍｐｆ（１９９６）Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｃｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ，Ｐｒｏｃ．Ｉｅｅｅ，８４：４４６−４５６．
［６］Ｔｕｎｇｊｉｔｋｕｓｏｌｍｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｆｉｎｉｔｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｎｉｆｏｒｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ  ｆｏｒ  ｒａｄｉｏ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｂｌａｔｉｏｎ，Ｉｅｅｅ  Ｔｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇｉｎ．，４７：３２−４０．
［７］Ｖａｌｃｈｉｎｏｖ  ａｎｄ  Ｐａｌｌｉｋａｒａｋｉｓ（２００４）Ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｆｏｒ  ｂｉｏｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｓｍａｌｌ  ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｂｉｏ−ｓｏｕｒｃｅｓ，ＢｉｏＭｅｄ．Ｅｎｇｉｎ．ＯｎＬｉｎｅ，３：２５，２００４．
［８］Ｃｈｅｎ−Ｃｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ  ｍｉｃｒｏｐｒｏｂｅ  ａｒｒａｙ  ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ  ｂｙ  ＭＥＭＳ  ｈｏｔ  ｅｍｂｏｓｓｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ＩＥＩＣＥ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ．Ｅｘｐ．，７：５６９−５７６．
【０２３８】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、もっぱら例示的目的のためのものであり、これら実施例及び実施形態に照らしてのその様々な変形及び変更が、当業者に提案されることになり、本出願の精神及び範囲、ならびに、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書に挙げられたすべての出版物、特許、及び特許出願は、すべての目的に関し、その全体が参照することにより、本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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