(57)【要約】  使い捨てディスポーザブル技術が組み込まれた、バイオ医薬品の連続生産用の製造設備。
2018532429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの接種増殖装置に連結された少なくとも１つの入力装置を備え、
前記少なくとも１つの接種増殖装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置に連結され、
前記少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの初期回収装置に連結され、
前記少なくとも１つの初期回収装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの捕獲装置に連結され、
前記少なくとも１つの捕獲装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結され、
前記少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つのポリッシング膜装置に連結され、
前記少なくとも１つのポリッシング膜装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの陽イオン交換によるポリッシング用装置に連結され、
前記少なくとも１つの陽イオン交換によるポリッシング用装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結され、
前記少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結され、
前記少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結される、バイオ医薬品の製造システム。
【請求項２】
前記装置が、少なくとも２つの異なる製造業者のものであってもよい、請求項１に記載の製造システム。
【請求項３】
少なくとも１つの装置が使い捨て用に作られていない、請求項１に記載の製造システム。
【請求項４】
前記システムが閉鎖システムとして運転される、請求項１に記載の製造システム。
【請求項５】
２つの装置間における材料の流れを制御可能な少なくとも１つのセンサーを更に備える、請求項１に記載の製造システム。
【請求項６】
前記システムが自動化されている、請求項１に記載の製造システム。
【請求項７】
少なくとも１つの装置が２つ以上の部屋にあってもよい、請求項１に記載の製造システム。
【請求項８】
少なくとも１つの装置、チューブ又はコネクタの廃棄に使用できる少なくとも１つのディスポーザブルバッグを更に備える、請求項１に記載の製造システム。
【請求項９】
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、少なくとも１つの入力装置を少なくとも１つの接種増殖装置に連結し、材料が前記入力装置から前記接種増殖装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの接種増殖装置を少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置に連結し、材料が前記接種増殖装置から前記製造段階バイオリアクター装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置を少なくとも１つの初期回収装置に連結し、材料が前記製造段階バイオリアクター装置から前記初期回収装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの初期回収装置を少なくとも１つの捕獲装置に連結し、材料が前記初期回収装置から前記捕獲装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの捕獲装置を少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結し、材料が前記捕獲装置から前記限外ろ過・透析ろ過装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置を少なくとも１つのポリッシング膜装置に連結し、材料が前記限外ろ過・透析ろ過装置から前記ポリッシング膜装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つのポリッシング膜装置を少なくとも１つの陽イオン交換によるポリッシング用装置に連結し、材料が前記ポリッシング膜装置から前記陽イオン交換によるポリッシング用装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの陽イオン交換によるポリッシング用装置を少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結し、材料が前記陽イオン交換によるポリッシング用装置から前記ウイルス除去ろ過装置まで通過できるようにすることとを含む、バイオ医薬品を作る方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置を少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結し、材料が前記ウイルス除去ろ過装置から前記限外ろ過・透析ろ過装置まで通過できるようにすることと、
前記少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置を少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結し、材料が限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置まで通過できるようにすることとを更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が自動化されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が自動化されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、少なくとも１つの入力装置を少なくとも１つの接種増殖装置に連結し、材料が前記入力装置から前記接種増殖装置まで通過できるようにすることを含む、バイオ医薬品を作る方法。
【請求項１４】
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの接種増殖装置に連結された少なくとも１つの入力装置を備え、
前記少なくとも１つの接種増殖装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの製造段階かん流装置に連結され、
前記少なくとも１つの製造段階かん流装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの体積交換装置に連結され、
前記少なくとも１つの体積交換装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの連続ろ過装置に連結され、
前記少なくとも１つの連続ろ過装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結され、
前記少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結され、
前記少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結される、バイオ医薬品の製造システム。
【請求項１５】
前記装置が、少なくとも２つの異なる製造業者のものであってもよい、請求項１４に記載の製造システム。
【請求項１６】
少なくとも１つの装置が使い捨て用に作られていない、請求項１４に記載の製造システム。
【請求項１７】
前記システムが閉鎖システムとして運転される、請求項１４に記載の製造システム。
【請求項１８】
２つの装置間における材料の流れを制御可能な少なくとも１つのセンサーを更に備える、請求項１４に記載の製造システム。
【請求項１９】
前記システムが自動化されている、請求項１４に記載の製造システム。
【請求項２０】
少なくとも１つの装置が２つ以上の部屋にあってもよい、請求項１４に記載の製造システム。
【請求項２１】
少なくとも１つの装置、チューブ又はコネクタの廃棄に使用できる少なくとも１つのディスポーザブルバッグを更に備える、請求項１４に記載の製造システム。
【請求項２２】
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、少なくとも１つの入力装置を少なくとも１つの接種増殖装置に連結し、材料が前記入力装置から前記接種増殖装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの接種増殖装置を少なくとも１つの製造段階かん流装置に連結し、材料が前記接種増殖装置から前記製造段階かん流装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの製造段階かん流装置を少なくとも１つの体積交換装置に連結し、材料が前記製造段階かん流装置から前記体積交換装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの体積交換装置を少なくとも１つの連続浄化装置に連結し、材料が前記体積交換装置から前記連続浄化装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの連続浄化装置を少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結し、材料が連続浄化装置からウイルス除去ろ過装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置を少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結し、材料が前記ウイルス除去ろ過装置から前記限外ろ過・透析ろ過装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置を少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結し、材料が前記限外ろ過・透析ろ過装置から前記自動バルク充填装置まで通過できるようにすることとを含む、バイオ医薬品を作る方法。
【請求項２３】
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの接種増殖装置に連結された少なくとも１つの入力装置を備え、
前記少なくとも１つの接種増殖装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置に連結され、
前記少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの初期回収装置に連結され、
前記少なくとも１つの初期回収装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの体積交換装置に連結され、
前記少なくとも１つの体積交換装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの連続浄化装置に連結され、
前記少なくとも１つの連続浄化装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結され、
前記少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結され、
前記少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結される、バイオ医薬品の製造システム。
【請求項２４】
前記装置が、少なくとも２つの異なる製造業者のものであってもよい、請求項２３に記載の製造システム。
【請求項２５】
少なくとも１つの装置が使い捨て用に作られていない、請求項２３に記載の製造システム。
【請求項２６】
前記システムが閉鎖システムとして運転される、請求項２３に記載の製造システム。
【請求項２７】
２つの装置間における材料の流れを制御可能な少なくとも１つのセンサーを更に備える、請求項２３に記載の製造システム。
【請求項２８】
前記システムが自動化されている、請求項２３に記載の製造システム。
【請求項２９】
少なくとも１つの装置が２つ以上の部屋にあってもよい、請求項２３に記載の製造システム。
【請求項３０】
少なくとも１つの装置、チューブ又はコネクタの廃棄に使用できる少なくとも１つのディスポーザブルバッグを更に備える、請求項２３に記載の製造システム。
【請求項３１】
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、少なくとも１つの入力装置を少なくとも１つの接種増殖装置に連結し、材料が前記入力装置から前記接種増殖装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの接種増殖装置を少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置に連結し、材料が前記接種増殖装置から前記製造段階バイオリアクター装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置を少なくとも１つの初期回収装置に連結し、材料が前記製造段階バイオリアクター装置から前記初期回収装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの初期回収装置を少なくとも１つの体積交換装置に連結し、材料が前記初期回収装置から前記体積交換装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの体積交換装置を少なくとも１つの連続浄化装置に連結し、材料が前記体積交換装置から前記連続浄化装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの連続浄化装置を少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結し、材料が前記連続浄化装置から前記ウイルス除去ろ過装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置を少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結し、材料が前記ウイルス除去ろ過装置から前記限外ろ過・透析ろ過装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置を少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結し、材料が前記限外ろ過・透析ろ過装置から前記自動バルク充填装置まで通過できるようにすることとを含む、バイオ医薬品を作る方法。
【請求項３２】
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの接種増殖装置に連結された少なくとも１つの入力装置を備え、
前記少なくとも１つの接種増殖装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの製造段階かん流装置に連結され、
前記少なくとも１つの製造段階かん流装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの体積交換装置に連結され、
前記少なくとも１つの体積交換装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの連続浄化装置に連結され、
前記少なくとも１つの連続浄化装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結され、
前記少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結され、
前記少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置が、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結される、バイオ医薬品の製造システム。
【請求項３３】
前記装置が、少なくとも２つの異なる製造業者のものであってもよい、請求項３２に記載の製造システム。
【請求項３４】
少なくとも１つの装置が使い捨て用に作られていない、請求項３２に記載の製造システム。
【請求項３５】
前記システムが閉鎖システムとして運転される、請求項３２に記載の製造システム。
【請求項３６】
２つの装置間における材料の流れを制御可能な少なくとも１つのセンサーを更に備える、請求項３２に記載の製造システム。
【請求項３７】
前記システムが自動化されている、請求項３２に記載の製造システム。
【請求項３８】
少なくとも１つの装置が２つ以上の部屋にあってもよい、請求項３２に記載の製造システム。
【請求項３９】
少なくとも１つの装置、チューブ又はコネクタの廃棄に使用できる少なくとも１つのディスポーザブルバッグを更に備える、請求項３２に記載の製造システム。
【請求項４０】
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、少なくとも１つの入力装置を少なくとも１つの接種増殖装置に連結し、材料が前記入力装置から前記接種増殖装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの接種増殖装置を少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置に連結し、材料が前記接種増殖装置から前記製造段階バイオリアクター装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置を少なくとも１つの初期回収装置に連結し、材料が前記製造段階バイオリアクター装置から前記初期回収装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの初期回収装置を少なくとも１つの体積交換装置に連結し、材料が前記初期回収装置から前記体積交換装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの体積交換装置を少なくとも１つの連続浄化装置に連結し、材料が前記体積交換装置から前記連続浄化装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの連続浄化装置を少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結し、材料が前記連続浄化装置から前記ウイルス除去ろ過装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置を少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結し、材料が前記ウイルス除去ろ過装置から前記限外ろ過・透析ろ過装置まで通過できるようにすることと、
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、前記少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置を少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結し、材料が前記限外ろ過・透析ろ過装置から前記自動バルク充填装置まで通過できるようにすることとを含む、バイオ医薬品を製造する方法。
【請求項４１】
少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの接種増殖装置に連結された少なくとも１つの入力装置を備える、バイオ医薬品の製造システム。
【請求項４２】
センサーを更に備える、請求項４１に記載の製造システム。
【請求項４３】
処理のために材料を接種装置内に挿入することと、
更なる処理のために材料を前記接種装置から接種増殖装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記接種増殖装置から製造段階バイオリアクター装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記製造段階バイオリアクター装置から初期回収装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記初期回収装置から捕獲装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記捕獲装置から限外ろ過・透析ろ過装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記限外ろ過・透析ろ過装置からポリッシング膜装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記ポリッシング膜装置から陽イオン交換によるポリッシング用装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記陽イオン交換によるポリッシング用装置からウイルス除去ろ過装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記ウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置に移すことと、
続いて、材料を前記限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置に移してバイオ医薬製品を得ることとを含む、バイオ医薬製品を製造する方法。
【請求項４４】
処理のために材料を接種装置内に挿入することと、
更なる処理のために材料を前記接種装置から接種増殖装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記接種増殖装置から製造段階かん流装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記製造段階かん流装置から体積交換装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記体積交換装置から連続ろ過装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記連続ろ過装置からウイルス除去ろ過装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記ウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置に移すことと、
続いて、材料を前記限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置に移してバイオ医薬製品を得ることとを含む、バイオ医薬製品を製造する方法。
【請求項４５】
処理のために材料を接種装置内に挿入することと、
更なる処理のために材料を前記接種装置から接種増殖装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記接種増殖装置から製造段階バイオリアクター装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記製造段階バイオリアクター装置から初期回収装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記初期回収装置から体積交換装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記体積交換装置から連続浄化装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記連続浄化装置からウイルス除去ろ過装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記ウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置に移すことと、
続いて、材料を前記限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置に移してバイオ医薬製品を得ることとを含む、バイオ医薬製品を製造する方法。
【請求項４６】
処理のために材料を接種装置内に挿入することと、
更なる処理のために材料を前記接種装置から接種増殖装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記接種増殖装置から製造段階かん流装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記製造段階かん流装置から体積交換装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記体積交換装置から連続浄化装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記連続浄化装置からウイルス除去ろ過装置に移すことと、
続いて、更なる処理のために材料を前記ウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置に移すことと、
続いて、材料を前記限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置に移してバイオ医薬製品を得ることとを含む、バイオ医薬製品を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１０月２６日付で出願された米国仮出願第６２／２４６，４７８号及び２０１６年２月２５日付で出願された米国仮出願第６２／２９９，９３０の優先権及びその利益を主張するものであり、いずれの出願の内容も、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
バイオ医薬品産業では、過去数十年以上の間、よりロバスト且つ効率的で費用対効果の高い、バッチモードでのバイオ医薬品製造方法の開発について多くの進歩を遂げてきた。こうした進歩（例えば発現系や、生産プロセスの開発及びモデル化のために改良された道具、使い捨て／ディスポーザブルシステムの採用）は、連続バイオプロセスに関する現在の傾向にも深く適用できる。連続処理又は連続生産は、材料の製造、生産及び加工を途切れなく行う流れ作業の方法である。バイオ医薬品産業における連続処理への投資には、例えば連続的な作業工程の開発時間の促進や、全体的な費用の削減、厳重な品質維持、規制上の要件、そして変化する製品への要求に合わせられる更なる柔軟性といった、多くのビジネスドライバーが影響している。バッチ生産に対する連続生産の他の利点としては、一貫した製品品質や、小型の設備、合理的なプロセスフロー、プロセスサイクルの時間短縮、定常状態での操作、体積あたりの高い生産性が挙げられる。
【０００３】
バイオ医薬品産業では、「使い捨て」（「ディスポーザブル」としても周知）という用語は、１回限りの使用のための製品を指す。近年、バイオ医薬品の製造の全工程に対する使い捨て技術の適用が促進されている。今日では、使用者は様々な供給者による豊富な種類の使い捨て製品の中から選択できる。この傾向は、ステンレス鋼製のシステムに対する、資本投資及び作業費用の低減や、安全性及び柔軟性の向上といった、生産計画に対する多くの利点によるものである。これらの利点によって、汚染率が低下し、製造費用（作業及び保守の両方）を削減しながら生産設備の効率性も向上される。
【０００４】
使い捨てという選択肢は、タンパク質バイオ生産プロセスのほとんどの工程において存在する。こうした選択肢には、プロセス流体混合・保管システムや、凍結保存システム、バイオリアクター（接種増殖工程及び生産プロセス工程の両方に用いられる）、バルク材及び製品の保管、分配アセンブリ及びマニホールド、センサー、多くのディスポーザブルなろ過・クロマトグラフィーシステムが含まれる。これらの技術の多くが既に幅広い産業に受け入れられ、更には、規制当局に承認されたタンパク質製品の製造に用いられている。細胞治療薬の製造では、プラスチック製の皿及びフラスコが接着細胞培養及び浮遊細胞培養に使用されており、現在は、接着細胞ベースの治療薬のほとんどが多層式のプラスチック製フラスコで製造されている。次世代の細胞治療薬の製造にはバイオリアクターが用いられるであろう。このため、これらに限定はされないが組織の取得から最終的な製剤化までを含めた、様々な工程あるいは全ての工程において使い捨て技術を利用することで、バイオリアクターベースの治療薬の製造は恩恵を受けられる。
【０００５】
これについての戦略は、ディスポーザブル技術の使用を増やすことで、これらに限定はされないが組換えタンパク質やモノクローナル抗体、複合タンパク質性医薬品、ウイルスベースの治療薬、細胞治療薬を含む高品質且つ安全で費用対効果の高い医薬品有効成分（ＡＰＩ）及びバイオ医薬製品を生産することである。使い捨て技術によって、品質や、供給の信頼性、処理能力及び製造プロセスの費用削減の維持及び向上が可能となる。更に、市場では、連続的なバイオ製造作業又は設備のためのディスポーザブル／使い捨て技術の開発及び実現が一層求められている。例えば、委託製造団体は、大量、中量及び少量の医薬品を、好適には同じ製造設備に柔軟に収容しなければならないことが多い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願第１５／２９４，１５２号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１３／０２８０７９７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１２／００７７４２９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１１／０２８０７９７号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００９／０３０５６２６号明細書
【特許文献６】米国特許第８，２９８，０５４号明細書
【特許文献７】米国特許第７，６２９，１６７号明細書
【特許文献８】米国特許第５，６５６，４９１号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１６／００９７０７４号明細書
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、少なくとも１つの使い捨てディスポーザブル技術を用いたバッチ製造及び連続製造の両方を提供する、バイオ医薬品の生産用の製造設備を提供する。
【０００８】
また、本発明は、少なくとも１つの使い捨てディスポーザブル技術を用いたバッチ製造及び連続製造の両方を提供する、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の生産用の製造設備を提供する。
【０００９】
本発明の一態様では、製造設備は、バイオ医薬品の連続生産をサポートするように構成された少なくとも１つの使い捨て器具又は装置を含んでもよい。
【００１０】
本発明の他の態様では、製造設備は、ＡＰＩの連続生産をサポートするように構成された少なくとも１つの使い捨て器具又は装置を含んでもよい。
【００１１】
本発明の他の態様では、製造設備は、細胞療法の連続生産をサポートするように構成された少なくとも１つの使い捨て器具又は装置を含んでもよい。
【００１２】
本発明の他の態様では、製造設備は、大量の組換えタンパク質及び／又はモノクローナル抗体製品の連続生産をサポートするように構成された少なくとも１つの使い捨て器具又は装置を含んでもよい。
【００１３】
更に、委託製造団体にとっては、使い捨て技術の実装を正当化する多くの理由がある。例えば、タンパク質及び細胞を製造するプロセスの設計に用いられる容器構造や内容物について更なる柔軟性が生まれ、操作費用（例えば人件費、公共料金及び保守費用）が著しく減少し、バッチの所要時間が短縮されることで設備の処理能力が向上し、且つ、定置洗浄（ｃｌｅａｎ  ｉｎ  ｐｌａｃｅ）及び定置滅菌（ｓｔｅａｍ  ｉｎ  ｐｌａｃｅ）作業が向上する。
【００１４】
添付の図面を参考とすると、本発明の他の目的、利点及び新たな特性が、１つ以上の好適な実施例の以下の詳細な説明から明らかとなろう。本開示は当業者のために書かれたものである。本開示は、専門外の者には馴染みがないであろう専門用語及び頭字語を使用しているが、当業者は、本明細書で使用されている専門用語及び頭字語は熟知していることだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】技術例と共にバッチプロセスの選択肢を示す概略図。図１では、「○」はコネクタを示し、「−」はチューブを示す。
【図２】技術例と共に連続プロセスの選択肢を示す概略図。図２では、「○」はコネクタを示し、「−」はチューブを示す。
【図３】技術例と共に複合プロセスの選択肢を示す概略図。図３では、「○」はコネクタを示し、「−」はチューブを示す。
【図４】実験室規模のバイオリアクターにおけるモデルＧＳ−ＣＨＯ細胞系の抗体濃度プロファイルを、プラットフォームプロセスのバージョン６とバージョン７とバージョン８との比較によって示す図。図４には、単一の細胞系構造から選択されて評価された上位３つの細胞系が挿入されている。
【図５】技術例と共に連続プロセス選択肢、バッチプロセスの選択肢及び複合プロセス選択肢を示す概略図。
【図６】本発明の１つ以上の態様に係る、哺乳動物細胞培養の製造設備における使い捨て器具の実装例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、新規且つ収斂可能な使い捨て技術を活用し、これらの技術をバッチ供給製造、連続製造及び／又は複合製造の設備及びプロセスへと組み込むものである。本発明は、バイオ医薬品の製造のための改良された方法、関連装置及びシステムを提供する。本明細書は、妥当な時間内に高品質な製品を高収率で得られるバッチ供給製造、連続製造及び複合製造に関わるシステム、設備、手段及びプロセスを提供する。また、本明細書は、汚染のリスクを軽減しながら生産を最適化するシステム、設備、手段及びプロセスを提供する。開示される方法及びシステムは、部分的又は完全に閉鎖し且つ完全にディスポーザブルで拡大縮小可能な、最適化された構成の製造システムを提供する。この製造システムは、細胞製造の各態様に向けて設計された統合ディスポーザブルを有し、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階バイオリアクター器具（３）、初期回収段階器具（４）、捕獲工程用器具（５）、限外ろ過・透析ろ過器具（６）、ポリッシング膜（７）、陽イオン交換によるポリッシング用器具（８）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）及び自動バルク充填器具（１１）を含む。また、開示される方法及びシステムは、部分的又は完全に閉鎖し且つ完全にディスポーザブルで拡大縮小可能な、最適化された構成の製造システムを提供する。この製造システムは、細胞製造の各態様に向けて設計された統合ディスポーザブルを有し、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階かん流器具（１２）、体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）及び自動バルク充填器具（１１）を含む。更に、開示される方法及びシステムは、部分的又は完全に閉鎖し且つ完全にディスポーザブルで拡大縮小可能な、最適化された構成の製造システムを提供する。この製造システムは、細胞製造の各態様に向けて設計された統合ディスポーザブルを有し、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階バイオリアクター器具（３）、初期回収段階器具（４）、体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）及び自動バルク充填器具（１１）を含む。
【００１７】
本発明は、入力細胞（１）と接種増殖器具（２）とを直接連結する実施例を提供する。この直接連結には、製造プロセスがこの移動時にのみ連続的になるようにするセンサーも含まれてもよい。これにより、振とうフラスコ培養を含む処理工程の必要がなくなるだろう。
【００１８】
また、本発明は、センサーに任意のプロセス変量を監視させる。プロセス変量としては、タンパク質濃度、ｐＨ、伝導率、生細胞濃度、容量、主要代謝物、温度、滴定量、代謝物、グルコース再摂取、ＤＯ・ＣＯ２生成、Ｏ２摂取率、ＨＰＬＣ、有機酸、サッカリド、ＴＣＡ中間体、ビタミン、ヌクレオチド、元素、内毒素及びバイオバーデン等が挙げられるが、これらに限定はされない。これらのセンサーは、任意で他のセンサーと通信してもよいし、少なくとも１つの器具を出入りする流体の流速を任意で調節してもよい。また、これらのセンサーはインライン（ｉｎ−ｌｉｎｅ）センサー又はアットライン（ａｔ−ｌｉｎｅ）センサーであってもよい。これらのセンサー又はその均等物は、互いとの通信や、器具、コンピューター又はインターネット等との通信が可能である。センサー間の通信は様々な方法で行うことができる。例示的な一例として、この通信は、２０１６年１０月１４日に出願された特許文献１に開示されている発明によって実現できる。これらのセンサーは、製造における人的過誤を軽減するという利点を有する。
【００１９】
また、本発明は自動化されてもよい。例えば、センサーは、種の移動や、採取開始、プロセス移行のタイミング、フィード制御、フィードタイミング、フィード流速、インラインバッファ希釈、クロマトグラフィーにおけるピークカット、ＶＩ滴定、ＵＦ／ＤＦの完了、タンク／スキッドの始動、リアルタイムでのクロマトグラフィーレシピの変更等を判断するのに使用できる。
【００２０】
また、本発明は、１つ以上の任意の使い捨て用品の廃棄に使用できる袋であるディスポーザブルバッグに包まれた、ホース及び／又はコネクタを含む様々な製造器具も提供する。更に、本発明では、１つ以上の器具を別々の部屋に置いてもよく、この器具を他の部屋にある器具に接続できる。また、別々の部屋にあるものを他の部屋のものと直接接続しなくてもよいが、この場合も本発明の一部として用いられる。更に、全ての器具が使い捨て器具でなくてもよい。
【００２１】
本発明は、本発明で使用するのに最適な器具を選択する方法を提供する。例えば、プロセス回収用の器具を選択する際に考えられる因子には、圧力、流束、ｐＨ、濁度、酸性度、生産能力、費用、最小ろ過面積、ろ過率、スラッジ除去間隔、効率性、固体の割合及び保管等が含まれる。また、本発明は、バイオリアクターを選択するための基準も提供し、これには、Ｏ２の物質移動、細胞増殖、培養生存率、乳酸濃度、アンモニウム濃度、ナトリウム濃度、カリウム濃度、ＣＯ２分圧、グルタミン濃度、浸透圧、抗体濃度、温度、オリゴ糖及びバッフルの有無等が含まれる。同様に、本発明は、複数カラムシステムといった連続的なクロマトグラフィー用の器具を選択するための基準も提供し、これには、樹脂を最適に使用するためのカラムの相互接続、自動化能力又は半自動化能力、使用可能なカラムの数、原料の量、製造時間、製品品質、プロセス時間、定常状態への到達能力、入口の数、バッファの消費、浄化工程における高収率、及び必要に応じてバッチモード又は連続モードで操作する能力等が含まれる。
【実施例１】
【００２２】
図５は、本明細書に記載の発明の実現及び使用に用いることができる例示的な器具を開示する。例えば、入力細胞（１）用の器具は、コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）から市販されているような細胞培養フラスコを含む、任意の適当な細胞培養器具であってもよい。接種増殖器具（２）は、ゼネラル・エレクトリック・カンパニー社（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されているＳ２０  ＷＡＶＥユニットといった、任意の適当な増殖器具であってもよい。製造段階バイオリアクター器具（３）は、ザルトリウス社（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＡＧ）から市販されているＢＩＯＳＴＡＴ（登録商標）システムといった、任意の適当なバイオリアクターであってもよい。初期回収段階器具（４）は、スリーエム社（３Ｍ）から市販されているＺｅｔａ  ＰｌｕｓＴＭ回収システムといった、任意の適当なろ過回収システムであってもよい。捕獲工程用器具（５）は、ゼネラル・エレクトリック・カンパニー社から市販されているＲＴＰカラムといった、任意の適当なクロマトグラフィーカラムであってもよい。限外ろ過・透析ろ過器具（６）及び（１０）は、ザルトリウス社から市販されているＨｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標）といった、任意の適当な限外ろ過・透析ろ過ユニットであってもよい。ポリッシング膜（７）は、ザルトリウス社から市販されているもののような、任意の適当な膜であってもよい。陽イオン交換によるポリッシング用器具（８）は、ゼネラル・エレクトリック・カンパニー社から市販されているＲＴＰカラムといった、任意の適当なクロマトグラフィーカラムであってもよい。ウイルス除去ろ過器具（９）は、旭化成メディカル株式会社から市販されているプラノバＴＭ  ２０Ｎといった、任意の適当なウイルス除去システムであってもよい。自動バルク充填器具（１１）は、パーカードムニクハンター社（Ｐａｒｋｅｒ  Ｄｏｍｎｉｃｋ  Ｈｕｎｔｅｒ）から市販されているＳｃｉＬｏｇ（登録商標）ＳｃｉＦｌｅｘ（登録商標）ろ過・調剤システム（Ｆｉｌｔｅｒ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）といった、任意の適当な充填器具であってもよい。製造段階かん流器具（１２）は、ポール社（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から市販されているアレグロ（Ａｌｌｅｇｒｏ）ＳＴＲバイオリアクター系及び／又はレプリジェン社（Ｒｅｐｌｉｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から市販されているＸＣｅｌｌＴＭ  ＡＴＦシステムといった、任意の適当な製造段階かん流リアクター器具であってもよい。体積交換用器具（１３）は、ポール社から市販されているＩＬＣシステムといった、任意の適当な体積交換器具であってもよい。連続浄化器具（１４）は、ポール社から市販されているＢｉｏＳＭＢシステムといった、任意の適当な浄化器具であってもよい。
【００２３】
また、本発明は、これらのバッチ供給製造、連続製造及び／又は複合製造の設備及びプロセスを１つ以上の設備内で完了させることを目的とする。例えば、１つ以上の工程を１つ以上の別々の設備で完了できるようにする。また、本発明は、これらのプロセスが、適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）に基づいた国の規制、連邦規制及び国際規制に準拠できるようにすることを目的とする。
【００２４】
バッチ供給製造、連続製造及び／又は複合製造の設備及びプロセスはそれぞれ、これらに限定はされないが費用や細胞の種類、出力体積要件等といった多くの因子に応じた利点及び欠点を有する。このため、本発明は、これらのプロセス及び設備の切り替えを可能とすることを目的とする。こうした変形は、素早く安い費用で適時に行うことができる。こうした変形は、例えば、チューブ、コネクタ又は機械等のいずれかから製造現場に不注意に滴り落ちてしまうことによる汚染のリスクを最小限に抑えるように行うことができる。例えば、製造構成要素間の少なくとも１つのチューブに、使い捨てチューブが含まれてもよい。同様に、チューブを製造器具に連結する少なくとも１つのコネクタが、使い捨てコネクタであってもよい。また、これらの連結したチューブ及び／又はコネクタの１つ以上が、使い捨て用品であってもよい。
【００２５】
本発明は、更に、本発明の製造設備及びプロセスにおいて、少なくとも１つの使い捨て製造器具を使用することを目的とする。
【００２６】
また、本発明は、更に、本発明の製造設備及びプロセスにおいて、少なくとも１つの使い捨て連結器具を使用することを目的とする。
【００２７】
そして、製品を大幅に停止させることなく、ある工程から次の工程へと直接移行させる、連続プロセス選択肢に近付くことを目標とする（例えば図１〜図３を参照）。
【００２８】
連続プロセスは、操作条件（例えば流速や圧力）及びそのプロセスを通して一定の生成物／不純物濃度について、真の定常状態で操作されることが好ましい。これにより、完全統合された連続的な使い捨てバイオプロセスによる、節約及び利益も含まれた、より小規模での予測可能且つ安定した製造が可能となる（このため、より小さな器具が必要となり、既存プラントの設置面積を減少させ且つ新規プラントの大きさを最小化する）。この完全統合システムは、必要に応じて大きな規模で操作されてもよい。
【００２９】
本明細書に記載の装置、設備及び方法は、原核細胞系及び／又は真核細胞系を含む任意の所望の細胞系の培養に適している。更に、実施例では、装置、設備及び方法は、浮遊細胞又は固定依存（接着）細胞の培養に適しており、また、ポリペプチド製品や、核酸製品（例えばＤＮＡ又はＲＮＡ）、細胞療法及び／又はウイルス療法に用いられるような細胞及び／又はウイルスといった、医薬製品又はバイオ医薬製品を製造するようになっている製造作業に適している。
【００３０】
実施例では、細胞によって、組換え治療製品又は診断製品等の製品が発現又は生成される。以下に詳述するように、細胞によって生成される製品の例としては、抗体分子（例えばモノクローナル抗体や二重特異性抗体）、抗体類似体（特に抗原に結合するが構造的には抗体と無関係である、例えばＤＡＲＰｉｎ、アフィボディ、アドネクチン又はＩｇＮＡＲといったポリペプチド分子）、融合タンパク質（例えばＦｃ融合タンパク質やキメラサイトカイン）、他の組換えタンパク質（例えば糖化タンパク質や、酵素、ホルモン）、ウイルス療法（例えば抗がん腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子療法用のウイルスベクター及びウイルス性免疫療法）、細胞療法（例えば多能性幹細胞、間充織幹細胞及び成体幹細胞）、ワクチン又は液体包含粒子（例えばエクソソームやウイルス状粒子）、ＲＮＡ（例えばｓｉＲＮＡ）若しくはＤＮＡ（例えばプラスミドＤＮＡ）、抗生物質、又はアミノ酸が挙げられるが、これらに限定はされない。実施例では、装置、設備及び方法は、バイオシミラーの製造に用いることができる。
【００３１】
上述のように、実施例では、装置、設備及び方法によって、例えば酵母細胞や糸状菌細胞といった哺乳動物細胞若しくは下等真核細胞等の真核細胞、又はグラム陽性細胞やグラム陰性細胞といった原核細胞、及び／又は真核細胞によって大規模に合成される、例えばタンパク質やペプチド、抗生物質、アミノ酸、（ＤＮＡ又はＲＮＡといった）核酸といった真核細胞若しくは原核細胞の生成物の生成が可能となる。特に本明細書に記載しない限り、装置、設備及び方法は、ベンチ規模、パイロット規模及び完全生産規模の生産能力を非限定に含む、所望の生産量又は生産能力を有してもよい。
【００３２】
また、特に本明細書に記載しない限り、装置、設備及び方法には、撹拌槽やエアリフト、繊維、マイクロファイバー、中空糸、セラミックマトリックス、流動床、固定床、使い捨て及び／又は噴流層式のバイオリアクターを含むが、これらに限定はされず、任意の適当な１つ又は複数のリアクターを含んでもよい。本明細書では、「リアクター」は、発酵槽又は発酵ユニットや他の任意の反応槽を含んでもよく、「リアクター」という用語は「発酵槽」と同じ意味で使用される。例えば、幾つかの態様では、バイオリアクターの一例が以下の操作の１つ以上又は全てを行うことができる。操作には、栄養や炭素源の供給、適当な気体（例えば酸素）の注入、発酵培地又は細胞培養培地の流入又は流出、気相と液相との分離、温度の維持、酸素レベル及びＣＯ２レベルの維持、ｐＨレベルの維持、かき混ぜ（例えば撹拌）及び／又は洗浄／殺菌が含まれる。発酵ユニットといったリアクターユニットの一例は、そのユニット内に複数のリアクターを含んでもよい。例えば、ユニットは１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、６０個、７０個、８０個、９０個又は１００個或いはそれ以上のバイオリアクターを各ユニット内に有することができ、設備は、その設備内に単一又は複数のリアクターを有する複数のユニットを含んでもよい。様々な実施例において、バイオリアクターを、バッチ、半供給バッチ、供給バッチ、かん流及び／又は連続発酵プロセスに適したものにできる。リアクターには任意の適当な直径を用いることができる。実施例では、バイオリアクターは約１００ｍＬ〜約５０，０００Ｌの容積を有することができる。非限定の例には、１００ｍＬ、２５０ｍＬ、５００ｍＬ、７５０ｍＬ、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ、４Ｌ、５Ｌ、６Ｌ、７Ｌ、８Ｌ、９Ｌ、１０Ｌ、１５Ｌ、２０Ｌ、２５Ｌ、３０Ｌ、４０Ｌ、５０Ｌ、６０Ｌ、７０Ｌ、８０Ｌ、９０Ｌ、１００Ｌ、１５０Ｌ、２００Ｌ、２５０Ｌ、３００Ｌ、３５０Ｌ、４００Ｌ、４５０Ｌ、５００Ｌ、５５０Ｌ、６００Ｌ、６５０Ｌ、７００Ｌ、７５０Ｌ、８００Ｌ、８５０Ｌ、９００Ｌ、９５０Ｌ、１０００Ｌ、１５００Ｌ、２０００Ｌ、２５００Ｌ、３０００Ｌ、３５００Ｌ、４０００Ｌ、４５００Ｌ、５０００Ｌ、６０００Ｌ、７０００Ｌ、８０００Ｌ、９０００Ｌ、１０，０００Ｌ、１５，０００Ｌ、２０，０００Ｌ及び／又は５０，０００Ｌの容積が含まれる。更に、適当なリアクターは、複数回使用可能、使い捨て、ディスポーザブル又は非ディスポーザブルであってもよく、ステンレス鋼（例えば３１６Ｌ又は他の任意且つ適当なステンレス鋼）及びインコネルや、プラスチック、ガラスといった金属合金を含む、任意の適当な材料から形成できる。
【００３３】
実施例では、特に本明細書に記載しない限り、装置、設備及び方法は、上記のような生成物の分離、浄化及び隔離のための操作及び／又は器具といった任意の適当な単位操作及び／又は器具を、特に記載のない限り、含むこともできる。従来からの現場組立式の設備や、モジュール、移動式及び仮設設備、又は任意の他の適当な構造や設備、レイアウトといった、任意の適当な設備及び環境を使用できる。例えば、幾つかの実施例では、モジュラークリーンルームを使用できる。更に、特に本明細書に記載しない限り、本明細書に記載の装置、設備及び方法は、単一のロケーション又は設備に収容して実行することもできるし、別々又は複数のロケーション及び／又は設備に収容して実行することもできる。
【００３４】
非限定の例として、その全体が参照によって本明細書に組み込まれた特許文献２〜特許文献８のそれぞれが、適当となりうる設備、器具及び又はシステムの例を限定することなく記載している。
【００３５】
実施例では、細胞は、例えば哺乳動物細胞である真核細胞である。哺乳動物細胞は、例えばヒト又はげっ歯類又はウシの細胞系又は細胞株であってもよい。こうした細胞、細胞系又は細胞株の例には、例えばマウス骨髄腫（ＮＳＯ）細胞系や、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系、ＨＴ１０８０、Ｈ９、ＨｅｐＧ２、ＭＣＦ７、ＭＤＢＫ  Ｊｕｒｋａｔ、ＮＩＨ３Ｔ３、ＰＣ１２、ＢＨＫ（ベビーハムスター腎細胞）、ＶＥＲＯ、ＳＰ２／０、ＹＢ２／０、Ｙ０、Ｃ１２７、Ｌ細胞、例えばＣＯＳ１及びＣＯＳ７といったＣＯＳ、ＱＣ１−３、ＨＥＫ−２９３、ＶＥＲＯ、ＰＥＲ．Ｃ６、ＨｅＬＡ、ＥＢ１、ＥＢ２、ＥＢ３、腫瘍溶解性又はハイブリドーマの細胞系がある。哺乳動物細胞はＣＨＯ細胞系であることが好ましい。一実施例では、細胞はＣＨＯ細胞である。一実施例では、細胞は、ＣＨＯ−Ｋ１細胞、ＣＨＯ−Ｋ１  ＳＶ細胞、ＤＧ４４  ＣＨＯ細胞、ＤＵＸＢ１１  ＣＨＯ細胞、ＣＨＯＳ、ＣＨＯ  ＧＳノックアウト細胞、ＣＨＯ  ＦＵＴ８  ＧＳノックアウト細胞、ＣＨＯＺＮ、又はＣＨＯ由来細胞である。ＣＨＯ  ＧＳノックアウト細胞（例えばＧＳＫＯ細胞）は、例えば、ＣＨＯ−Ｋ１  ＳＶ  ＧＳノックアウト細胞である。ＣＨＯ  ＦＵＴ８ノックアウト細胞は、例えばＰｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（登録商標）ＣＨＯＫ１  ＳＶ（ロンザ社（Ｌｏｎｚａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，  Ｉｎｃ．））である。また、真核細胞は、例えばＥＢｘ（登録商標）細胞、ＥＢ１４、ＥＢ２４、ＥＢ２６、ＥＢ６６、又はＥＢｖｌ３といった、鳥の細胞、細胞系又は細胞株であってもよい。
【００３６】
一実施例では、真核細胞は幹細胞である。幹細胞は、例えば、胚性幹細胞（ＥＳＣ）、成体幹細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、組織特異的幹細胞（例えば造血幹細胞）及び間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む多能性幹細胞であってもよい。
【００３７】
一実施例では、細胞は、本明細書に記載のどの細胞とも異なってもよい。一実施例では、細胞は、任意の初代培養細胞由来の細胞であってもよい。
【００３８】
実施例では、細胞は、ヒト肝細胞、動物肝細胞、又は非実質細胞といった肝細胞である。例えば、細胞は、接着型の代謝試験用ヒト肝細胞や、接着型の誘導試験用ヒト肝細胞、接着型のトランスポーター試験用ＴＭヒト肝細胞、浮遊型のヒト肝細胞（１０人又は２０人のドナーによってプールされた肝細胞を含む）、ヒト肝臓クッパー細胞、ヒト肝星細胞、イヌ肝細胞（単一又はプールされたビーグル肝細胞を含む）、マウス肝細胞（ＣＤ−１及びＣ５７ＢＩ／６肝細胞を含む）、ラット肝細胞（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｗｉｓｔａｒ  Ｈａｎ及びＷｉｓｔａｒ肝細胞を含む）、サル肝細胞（カニクイザル又はアカゲザル肝細胞を含む）、ネコ肝細胞（ドメスティックショートヘア肝細胞を含む）、ウサギ肝細胞（ニュージーランドホワイト肝細胞を含む）であってもよい。肝細胞の例は、トライアングルリサーチラボ有限責任会社（Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ，  ＬＬＣ），  ６  Ｄａｖｉｓ  Ｄｒｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，  ＵＳＡ  ２７７０９から市販されている。
【００３９】
一実施例では、真核細胞は、例えば酵母細胞（例えばピキア属（例えばピキア・パストリス、ピキア・メタノリカ、ピキア・クルイベリ及びピキア・アングスタ）、コマガタエラ属（例えばコマガタエラ・パストリス、コマガタエラ・シュードパストリス、又はコマガタエラ・ファフィ）、サッカロミセス属（例えばサッカロミセス・セレビシエや、セレビシエ、サッカロミセス・クルイベリ、サッカロミセス・ウバルム）、クルイベロミセス属（例えばクルイベロミセス・ラクチスやクルイベロミセス・マルシアヌス）、カンジダ属（例えばカンジダ・ユチリス、カンジダ・カカオイ、又はカンジダ・ボイディニー）、ゲオトリクム属（例えばゲオトリクム・ファーメンタンス）、ハンゼヌラ・ポリモルファ、ヤロウィア・リポリティカ、又はスキゾサッカロミセス・ポンべ）といった下等真核細胞である。好適にはピキア・パストリス種である。ピキア・パストリス株の例は、Ｘ３３、ＧＳ１１５、ＫＭ７１、ＫＭ７１Ｈ及びＣＢＳ７４３５である。
【００４０】
一実施例では、真核細胞は、真菌細胞（例えばアスペルギルス（アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・オリゼー、アスペルギルス・ニデュラ等）、アクレモニウム（アクレモニウム・サーモフィラム等）、ケトミウム（ケトミウム・サーモフィラム等）、クリソスポリウム（クリソスポリウム・サーモフィル等）、コルディセプス（コルディセプス・ミリタリス等）、コリナスカス、テノミセス、フザリウム（フザリウム・オキシスポラム等）、グロメレラ（グロメレラ・グラミニコラ等）、ヒポクレア（ヒポクレア・ジェコリナ等）、マグナポルテ（マグナポルテ・オリゼー等）、ミセリオフトラ（ミセリオフトラ・サーモフィル等）、ネクトリア（ネクトリア・ヘマトコッカ等）、ニューロスポラ（ニューロスポラ・クラッサ等）、ペニシリウム、スポロトリカム（スポロトリカム・サーモフィル等）、シエラビア（シエラビア・テレストリス、シエラビア・ヘテロタリカ等）、トリコデルマ（トリコデルマ・リーゼイ等）、又はバーティシリウム（バーティシリウム・ダーリエ等））である。
【００４１】
一実施例では、真核細胞は、昆虫細胞（例えばＳｆ９、ＭｉｍｉｃＴＭ  Ｓｆ９、Ｓｆ２１、Ｈｉｇｈ  ＦｉｖｅＴＭ（ＢＴ１−ＴＮ−５Ｂ１−４）、又はＢＴ１−Ｅａ８８細胞）、藻類細胞（例えばアンフォラ属、珪藻、デュナリエラ、クロレラ、クラミドモナス、シアノフィタ（シアノバクテリア）、ナンノクロロプシス、スピルリナ、又はオクロモナス）、又は植物細胞（例えば単子葉植物（例えばトウモロコシ、米、小麦又はセタリア）からの細胞、又は双子葉植物（例えばキャッサバ、イモ、大豆、トマト、たばこ、アルファルファ、ヒメツリガネゴケ又はシロイヌナズナ）からの細胞）である。
【００４２】
一実施例では、細胞は、細菌性細胞又は原核細胞である。
【００４３】
実施例では、原核細胞は、バチルス、ストレプトミセス・ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、又はラクトバチルスといったグラム陽性細胞である。使用可能なバチルスは、例えばバチルス・サブティリス、バチルス・アミロリクエファシエンス、バチルス・リケニフォルミス、バチルス・ナットー、又はバチルス・メガテリウムである。実施例では、細胞は、バチルス・サブティリス３ＮＡ及びバチルス・サブティリス１６８といったバチルス・サブティリスである。バチルスは、例えば、バチルス遺伝材料センター（ｔｈｅ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｅｎｔｅｒ），  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５５６，  ４８４  Ｗｅｓｔ  １２ｔｈ  Ａｖｅｎｕｅ，  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  ＯＨ  ４３２１０−１２１４から得ることができる。
【００４４】
一実施例では、原核細胞は、例えばＴＧ１、ＴＧ２、Ｗ３１１０、ＤＨ１、ＤＨＢ４、ＤＨ５ａ、ＨＭＳ１７４、ＨＭＳ１７４（ＤＥ３）、ＮＭ５３３、Ｃ６００、ＨＢ１０１、ＪＭ１０９、ＭＣ４１００、ＸＬ１−Ｂｌｕｅ及びＯｒｉｇａｍｉといったサルモネラ属菌又は大腸菌、更に例えばＢＬ−２１又はＢＬ２１（ＤＥ３）等の大腸菌Ｂ株由来のものといった、グラム陰性細胞であり、これら全てが市販されている。
【００４５】
適当な宿主細胞は、例えばＤＳＭＺ（ドイツ微生物・細胞培養保存有限会社（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ａｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ），  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、又はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ））といった培養株保存機関から市販されている。
【００４６】
実施例では、培養細胞は、治療使用のための、例えばモノクローナル抗体である抗体等のタンパク質及び／又は組換えタンパク質の製造に用いられる。実施例では、培養細胞は、ペプチドや、アミノ酸、脂肪酸、他の有用な生化学中間体又は代謝物を生成する。例えば、実施例では、約４０００ダルトン〜約１４０，０００ダルトンを超える分子量の分子を生成できる。実施例では、これらの分子は複雑性に幅があってもよく、糖鎖修飾を含む翻訳後修飾を含んでもよい。
【００４７】
実施例では、タンパク質は、例えば、ボトックス（ＢＯＴＯＸ）、マイオブロック（Ｍｙｏｂｌｏｃ）、ニューロブロック（Ｎｅｕｒｏｂｌｏｃ）、ディスポート（Ｄｙｓｐｏｒｔ）（又は他のボツリヌス神経毒素の血清型）、アルグルコシダーゼアルファ、ダプトマイシン、ＹＨ−１６、コリオゴナドトロピンアルファ、フィルグラスチム、セトロレリクス、インターロイキン２、アルデスロイキン、テセロイキン、デニロイキン・ディフティトックス、インターフェロンアルファ−ｎ３（注射用）、インターフェロンアルファ−ｎ１、ＤＬ−８２３４、インターフェロン、サントリー（Ｓｕｎｔｏｒｙ）（ガンマ１ａ）、インターフェロンガンマ、チモシンアルファ１、タソネルミン、デジファブ（ＤｉｇｉＦａｂ）、ビペラタブ（ＶｉｐｅｒａＴＡｂ）、エチタブ（ＥｃｈｉＴＡｂ）、クロファブ（ＣｒｏＦａｂ）、ネシリチド、アバタセプト、アレファセプト、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、エプトテルミンアルファ、テリパラチド（骨粗しょう症）、カルシトニン注射剤（骨疾患）、カルシトニン（経鼻用、骨粗しょう症）、エタネルセプト、ヘモグロビングルタマー２５０（ウシ）、ドロトレコギンアルファ、コラゲナーゼ、カルペリチド、組換えヒト上皮細胞成長因子（局所ゲル、創傷治癒）、ＤＷＰ４０１、ダルベポエチンアルファ、エポエチンオメガ、エポエチンベータ、エポエチンアルファ、デシルジン、レピルジン、ビバリルジン、ノナコグアルファ、モノニン（Ｍｏｎｏｎｉｎｅ）、エプタコグアルファ（活性型）、組換え第ＶＩＩＩ因子＋ＶＷＦ、リコンビネート（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｅ）、組換え第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子（組換え型）、アルファネート（Ａｌｐｈａｎａｔｅ）、オクトコグアルファ、第ＶＩＩＩ因子、パリフェルミン、インディキナーゼ（Ｉｎｄｉｋｉｎａｓｅ）、テネクテプラーゼ、アルテプラーゼ、パミテプラーゼ、レテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、フォリトロピンアルファ、ｒＦＳＨ、ｈｐＦＳＨ、ミカファンギン、ペグフィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチム、セルモレリン、グルカゴン、エキセナチド、プラムリンチド、イミグルセラーゼ、ガルスルファーゼ、ロイコトロピン、モルグラモスチム、酢酸トリプトレリン、ヒストレリン（皮下移植、ヒドロン（Ｈｙｄｒｏｎ））、デスロレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ロイプロリド徐放性製剤（アトリゲル（ＡＴＲＩＧＥＬ））、ロイプロリドインプラント（デュロス（ＤＵＲＯＳ））、ゴセレリン、ユートロピン（Ｅｕｔｒｏｐｉｎ）、ＫＰ−１０２プログラム、ソマトロピン、メカセルミン（成長障害）、エンフビルチド、Ｏｒｇ−３３４０８、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリン（吸入用）、インスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリン（バッカル、ラピッドミスト（ＲａｐｉｄＭｉｓｔ））、メカセルミンリンファバート、アナキンラ、セルモロイキン、９９ｍＴｃアプシチド注射剤、ミエロピド、ベータセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、酢酸グラチラマー、ゲポン（Ｇｅｐｏｎ）、サルグラモスチム、オプレルベキン、ヒト白血球由来アルファインターフェロン、ビリベ（Ｂｉｌｉｖｅ）、インスリン（組換え型）、組換えヒトインスリン、インスリンアスパルト、メカセルミン、ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンアルファ２、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）組換えヒト黄体形成ホルモン、ドルナーゼアルファ、トラフェルミン、ジコノチド、タルチレリン、ジボテルミンアルファ、アトシバン、ベカプレルミン、エプチフィバチド、ゼマイラ（Ｚｅｍａｉｒａ）、ＣＴＣ−１１１、シャンバック（Ｓｈａｎｖａｃ）−Ｂ、ＨＰＶワクチン（四価）、オクトレオチド、ランレオチド、アンセスチム、アガルシダーゼベータ、アガルシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、酢酸プレザチド銅（局所ゲル）、ラスブリカーゼ、ラニビズマブ、アクティミューン（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ペグイントロン（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、トリコミン（Ｔｒｉｃｏｍｉｎ）、組換えイエダニアレルギー減感作注射剤、組換えヒト副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）１−８４（すなわち骨粗しょう症）、エポエチンデルタ、遺伝子組換えアンチトロンビンＩＩＩ、グランジトロピン（Ｇｒａｎｄｉｔｒｏｐｉｎ）、ビトラーゼ（Ｖｉｔｒａｓｅ）、組換えインスリン、インターフェロンアルファ（経口トローチ）、ＧＥＭ−２１Ｓ、バプレオチド、イデュルスルファーゼ、オマパトリラート、組換え血清アルブミン、セルトリズマブペゴル、グルカルピダーゼ、ヒト組換えＣ１エステラーゼインヒビター（血管性浮腫）、ラノテプラーゼ、組換えヒト成長ホルモン、エンフビルチド（無針注射用、バイオジェクター（Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ）２０００）、ＶＧＶ−１、インターフェロン（アルファ）、ルシナクタント、アビプタジル（吸入用、肺疾患）、イカチバント、エカランチド、オミガナン、オーログラブ（Ａｕｒｏｇｒａｂ）、酢酸ペキシガナン、ＡＤＩ−ＰＥＧ−２０、ＬＤＩ−２００、デガレリクス、シトレデキンベスドトックス、ファブルド（Ｆａｖｌｄ）、ＭＤＸ−１３７９、ＩＳＡｔｘ−２４７、リラグルチド、テリパラチド（骨粗しょう症）、ティファコジン、ＡＡ４５００、Ｔ４Ｎ５リポソームローション、カツマキソマブ、ＤＷＰ４１３、ＡＲＴ−１２３、クリサリン（Ｃｈｒｙｓａｌｉｎ）、デスモテプラーゼ、アメジプラーゼ、コリフォリトロピンアルファ、ＴＨ−９５０７、テズグルチド、ダイアミド（Ｄｉａｍｙｄ）、ＤＷＰ−４１２、成長ホルモン（徐放性注射用）、組換えＧ−ＣＳＦ、インスリン（吸入用、ＡＩＲ）、インスリン（吸入用、テクノスフィア（Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ））、インスリン（吸入用、ＡＥＲｘ）、ＲＧＮ−３０３、ＤｉａＰｅｐ２７７、インターフェロンベータ（Ｃ型肝炎ウイルス感染（ＨＣＶ））、インターフェロンアルファ−ｎ３（経口用）、ベラタセプト、経皮用インスリンパッチ、ＡＭＧ−５３１、ＭＢＰ−８２９８、キセレセプト（Ｘｅｒｅｃｅｐｔ）、オペバカン、エイズバックス（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＧＶ−１００１、リンフォスキャン（ＬｙｍｐｈｏＳｃａｎ）、ランピルナーゼ、リポキシサン（Ｌｉｐｏｘｙｓａｎ）、ルスプルチド、ＭＰ５２（ベータリン酸３カルシウムキャリア、骨再生）、メラノーマワクチン、シプリューセル−Ｔ、ＣＴＰ−３７、インセジア（Ｉｎｓｅｇｉａ）、ビテスペン、ヒトスロムビン（凍結、手術出血）、スロムビン、トランスミド（ＴｒａｎｓＭＩＤ）、アルフィメプラーゼ、プリカーゼ（Ｐｕｒｉｃａｓｅ）テルリプレシン（静脈用、肝腎症候群）、ＥＵＲ−１００８Ｍ、組換えＦＧＦ−Ｉ（注射用、血管疾患）、ＢＤＭ−Ｅ、ロチガプチド、ＥＴＣ−２１６、Ｐ−１１３、ＭＢＩ−５９４ＡＮ、デュラマイシン（吸入用、嚢胞性線維症）、ＳＣＶ−０７、ＯＰＩ−４５、エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、アンジオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ＡＢＴ−５１０、ボーマン・バークインヒビター濃縮剤、ＸＭＰ−６２９、９９ｍＴｃ−Ｈｙｎｉｃ−アネキシン（Ａｎｎｅｘｉｎ）Ｖ、カハラリドＦ、ＣＴＣＥ−９９０８、テベレリックス（徐放）、オザレリックス、ロミデプシン、ＢＡＹ−５０４７９８、インターロイキン４、ＰＲＸ−３２１、ペプスカン（Ｐｅｐｓｃａｎ）、イボクタデキン、ｒｈラクトフェリン、ＴＲＵ−０１５、ＩＬ−２１、ＡＴＮ−１６１、シレンギチド、アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ビファジックス（Ｂｉｐｈａｓｉｘ）、ＩＲＸ−２、オメガインターフェロン、ＰＣＫ−３１４５、ＣＡＰ−２３２、パシレオチド、ｈｕＮ９０１−ＤＭＩ、卵巣がん免疫治療ワクチン、ＳＢ−２４９５５３、オンコバックス（Ｏｎｃｏｖａｘ）−ＣＬ、オンコバックス−Ｐ、ＢＬＰ−２５、ＣｅｒＶａｘ−１６、多エピトープペプチドメラノーマワクチン（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、チロシナーゼ）、ネミフィチド、ｒＡＡＴ（吸入用）、ｒＡＡＴ（皮膚科）、ＣＧＲＰ（吸入用、喘息）、ペグスネルセプト、チモシンベータ４、プリチデプシン、ＧＴＰ−２００、ラモプラニン、グラスパ（ＧＲＡＳＰＡ）、ＯＢＩ−１、ＡＣ−１００、サケカルシトニン（経口用、エリゲン）、カルシトニン（経口用、骨粗しょう症）、エキサモレリン、カプロモレリン、カルデバ（Ｃａｒｄｅｖａ）、ベラフェルミン、１３１Ｉ−ＴＭ−６０１、ＫＫ−２２０、Ｔ−１０、ウラリチド、デペレスタット、ヘマチド、クリサリン（局所用）、ｒＮＡＰｃ２、組換え第ＶＩＩＩ因子（ＰＥＧ化リポソーム）、ｂＦＧＦ、ＰＥＧ化組換えスタフィロキナーゼ変異体、Ｖ−１０１５３、ソノリシスプロリーゼ（ＳｏｎｏＬｙｓｉｓ  Ｐｒｏｌｙｓｅ）、ニューロバックス（ＮｅｕｒｏＶａｘ）、ＣＺＥＮ−００２、島細胞新生療法、ｒＧＬＰ−１、ＢＩＭ−５１０７７、ＬＹ−５４８８０６、エキセナチド（制御放出、メディソーブ（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ））、ＡＶＥ−００１０、ＧＡ−ＧＣＢ、アボレリン、ＡＣＭ−９６０４、酢酸リナクロチド、ＣＥＴｉ−１、ヘモスパン（Ｈｅｍｏｓｐａｎ）、ＶＡＬ（注射用）、即効インスリン（注射用、ビアデル（Ｖｉａｄｅｌ））、経鼻用インスリン、インスリン（吸入用）、インスリン（経口用、エリゲン）、組換えメチオニルヒトレプチン、ピトラキンラ皮下注射、湿疹）、ピトラキンラ（吸入用乾燥粉末、喘息）、ムルチキン（Ｍｕｌｔｉｋｉｎｅ）、ＲＧ−１０６８、ＭＭ−０９３、ＮＢＩ−６０２４、ＡＴ−００１、ＰＩ−０８２４、Ｏｒｇ−３９１４１、Ｃｐｎ１０（自己免疫疾患／炎症）、タラクトフェリン（局所用）、ｒＥＶ−１３１（眼科）、ｒＥＶ−１３１（呼吸器疾���）、経口用組換えヒトインスリン（糖尿病）、ＲＰＩ−７８Ｍ、オプレルベキン（経口用）、ＣＹＴ−９９００７  ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＤＴＹ−００１、バラテグラスト、インターフェロンアルファ−ｎ３（局所用）、ＩＲＸ−３、ＲＤＰ−５８、タウフェロン（Ｔａｕｆｅｒｏｎ）、胆汁酸塩刺激リパーゼ、メリスパーゼ（Ｍｅｒｉｓｐａｓｅ）、アルカリホスファターゼ、ＥＰ−２１０４Ｒ、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）−ＩＩ、ブレメラノチド、ＡＴＬ−１０４、組換えヒトミクロプラスミン、ＡＸ−２００、セマックス（ＳＥＭＡＸ）、ＡＣＶ−１、Ｘｅｎ−２１７４、ＣＪＣ−１００８、ジノルフィンＡ、ＳＩ−６６０３、ＬＡＢ  ＧＨＲＨ、ＡＥＲ−００２、ＢＧＣ−７２８、マラリアワクチン（ビロソーム、ＰｅｖｉＰＲＯ）、ＡＬＴＵ−１３５、パルボウイルスＢ１９ワクチン、インフルエンザワクチン（組換えノイラミニダーゼ）、マラリア／ＨＢＶワクチン、炭疽病ワクチン、Ｖａｃｃ−５ｑ、Ｖａｃｃ−４ｘ、ＨＩＶワクチン（経口用）、ＨＰＶワクチン、Ｔａｔトキソイド、ＹＳＰＳＬ、ＣＨＳ−１３３４０、ＰＴＨ（１−３４）リポソームクリーム（ノバソーム（Ｎｏｖａｓｏｍｅ））、オスタボリン（Ｏｓｔａｂｏｌｉｎ）−Ｃ、ＰＴＨ類縁体（局所用、乾癬）、ＭＢＲＩ−９３．０２、ＭＴＢ７２Ｆワクチン（結核）、ＭＶＡ−Ａｇ８５Ａワクチン（結核）、ＦＡＲＡ０４、ＢＡ−２１０、組換えペストＦＩＶワクチン、ＡＧ−７０２、ＯｘＳＯＤｒｏｌ、ｒＢｅｔＶ１、Ｄｅｒ−ｐ１／Ｄｅｒ−ｐ２／Ｄｅｒ−ｐ７アレルゲン標的化ワクチン（ダストダニアレルギー）、ＰＲ１ペプチド抗原（白血病）、突然変異体ｒａｓワクチン、ＨＰＶ−１６  Ｅ７リポペプチドワクチン、ラビリンシンワクチン（腺がん）、ＣＭＬワクチン、ＷＴ１−ペプチドワクチン（がん）、ＩＤＤ−５、ＣＤＸ−１１０、ペントリス（Ｐｅｎｔｒｙｓ）、ノレリン（Ｎｏｒｅｌｉｎ）、サイトファブ（ＣｙｔｏＦａｂ）、Ｐ−９８０８、ＶＴ−１１１、イクロカプチド、テルベルミン（皮膚科、糖尿病性脚部潰瘍）、ルピントリビル、レチキュロース、ｒＧＲＦ、ＨＡ、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、ＡＣＥ−０１１、ＡＬＴＵ−１４０、ＣＧＸ−１１６０、アンジオテンシン治療用ワクチン、Ｄ−４Ｆ、ＥＴＣ−６４２、ＡＰＰ−０１８、ｒｈＭＢＬ、ＳＣＶ−０７（経口用、結核）、ＤＲＦ−７２９５、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異的イムノトキ
シン（抗がん）、ＤＴ３ＳＳＩＬ−３、ＴＳＴ−１００８８、ＰＲＯ−１７６２、コムボトックス（Ｃｏｍｂｏｔｏｘ）、コレシストキニン−Ｂ／ガストリン−受容体結合ペプチド、１１１Ｉｎ−ｈＥＧＦ、ＡＥ−３７、トラスツズマブ−ＤＭ１、拮抗剤Ｇ、ＩＬ−１２（組換え）、ＰＭ−０２７３４、ＩＭＰ−３２１、ｒｈＩＧＦ−ＢＰ３、ＢＬＸ−８８３、ＣＵＶ−１６４７（局所用）、Ｌ−１９系放射線免疫療法剤（がん）、Ｒｅ−１８８−Ｐ−２０４５、ＡＭＧ−３８６、ＤＣ／１５４０／ＫＬＨワクチン（がん）、ＶＸ−００１、ＡＶＥ−９６３３、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン（ペプチド）、ＮＡ１７．Ａ２ペプチド、メラノーマワクチン（パルス抗原治療薬）、前立腺がんワクチン、ＣＢＰ−５０１、組換えヒトラクトフェリン（ドライアイ）、ＦＸ−０６、ＡＰ−２１４、ＷＡＰ−８２９４Ａ（注射用）、ＡＣＰ−ＨＩＰ、ＳＵＮ−１１０３１、ペプチドＹＹ［３−３６］（肥満、経鼻用）、ＦＧＬＬ、アタシセプト、ＢＲ３−Ｆｃ、ＢＮ−００３、ＢＡ−０５８、ヒト副甲状腺ホルモン１−３４（経鼻用、骨粗しょう症）、Ｆ−１８−ＣＣＲ１、ＡＴ−１１００（セリアック病／糖尿病）、ＪＰＤ−００３、ＰＴＨ（７−３４）リポソームクリーム（ノバソーム）、デュラマイシン（眼用、ドライアイ）、ＣＡＢ−２、ＣＴＣＥ−０２１４、グリコＰＥＧ化エリスロポエチン、ＥＰＯ−Ｆｃ、ＣＮＴＯ−５２８、ＡＭＧ−１１４、ＪＲ−０１３、第ＸＩＩＩ因子、アミノカンジン、ＰＮ−９５１、７１６１５５、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＴＨ−０３１８、ＢＡＹ−７３−７９７７、テベレリックス（即時放出）、ＥＰ−５１２１６、ｈＧＨ（制御放出、バイオスフィア（Ｂｉｏｓｐｈｅｒｅ））、ＯＧＰ−Ｉ、シフビルチド、ＴＶ４７１０、ＡＬＧ−８８９、Ｏｒｇ−４１２５９、ｒｈＣＣ１０、Ｆ−９９１、チモペンチン（肺疾患）、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、肝選択的インスリン、スバリン、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、エラフィン、ＮＭＫ−１５０、ＡＬＴＵ−１３９、ＥＮ−１２２００４、ｒｈＴＰＯ、トロンボポエチン受容体アゴニスト（血小板減少症）、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、神経成長因子拮抗剤（疼痛）、ＳＬＶ−３１７、ＣＧＸ−１００７、ＩＮＮＯ−１０５、経口用テリパラチド（エリゲン）、ＧＥＭ−ＯＳ１、ＡＣ−１６２３５２、ＰＲＸ−３０２、ＬＦｎ−ｐ２４融合ワクチン（テラポア（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ））、ＥＰ−１０４３、小児肺炎ワクチン、マラリアワクチン、髄膜炎細菌グループＢワクチン、新生児グループＢ連鎖球菌ワクチン、炭疽菌ワクチン、ＨＣＶワクチン（ｇｐＥ１＋ｇｐＥ２＋ＭＦ−５９）、中耳炎治療薬、ＨＣＶワクチン（コア抗原＋ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ）、ｈＰＴＨ（１−３４）（経皮用、ビアダーム（ＶｉａＤｅｒｍ））、７６８９７４、ＳＹＮ−１０１、ＰＧＮ−００５２、アビスクミン、ＢＩＭ−２３１９０、結核ワクチン、多エピトープチロシナーゼペプチド、がんワクチン、エンカスチム、ＡＰＣ−８０２４、ＧＩ−５００５、ＡＣＣ−００１、ＴＴＳ−ＣＤ３、血管標的化ＴＮＦ（固形腫瘍）、デスモプレシン（バッカル制御放出）、オネルセプト、及びＴＰ−９２０１である。
【００４８】
幾つかの実施例では、ポリペプチドは、アダリムマブ（ヒュミラ（ＨＵＭＩＲＡ））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥＴＭ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮＴＭ／ＭＡＢ  ＴＨＥＲＡＴＭ）、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬＴＭ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮＴＭ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮＴＭ）、ペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡＴＭ）、又は他の任意且つ適当な、ポリペプチドを含むバイオシミラー及びバイオベターである。
【００４９】
他の適当なポリペプチドは、以下及び特許文献９の表１に記載のものである。
【００５０】
【表１−１】
2018532429.tif 000003
【表１−２】
2018532429.tif 000004
【表１−３】
2018532429.tif 000005
【表１−４】
2018532429.tif 000006
【表１−５】
2018532429.tif 000007
【表１−６】
2018532429.tif 000008
【表１−７】
2018532429.tif 000009
【００５１】
実施例では、ポリペプチドは、表２に示すホルモン、血液凝固因子、サイトカイン／成長因子、抗体分子、融合タンパク質、タンパク質ワクチン、又はペプチドである。
【００５２】
【表２−１】
2018532429.tif 000010
【表２−２】
2018532429.tif 000011
【表２−３】
2018532429.tif 000012
【表２−４】
2018532429.tif 000013
【００５３】
実施例では、タンパク質は多特異性のタンパク質であり、例えば表３に示すような二重特異性抗体である。
【００５４】
【表３−１】
2018532429.tif 000014
【表３−２】
2018532429.tif 000015
【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
2018532429.tif 000022
【表３−１０】
2018532429.tif 000023
【００５５】
特に、タンパク質の製造では、使い捨て技術を哺乳動物細胞の製造設備に実装する場合に、技術面、品質面及び経済面についての検討が行われてもよい。哺乳動物細胞の製造設備のほとんどが、複数の製品の製造用に設計される。最終的には、これらの設備によって、製品の種類、体積要件及び単位操作の手順／種類に関する柔軟性がある程度実現できる。また、これらの設備によって１つ以上の使い捨て器具を将来使用できる可能性が確実なものとなるように、製造時に使い捨て技術を実施する際に、様々な製造設備の設備室内設計の検討も行われてもよい。
【００５６】
細胞治療薬の製造では、設備は、柔軟性を重視して設計されてもよく、臨床経路における様々な段階において製品を取り扱えるようになっている。２Ｄ培養システムにおいて先に発展した臨床前期のプロセスでは、多層容器（細胞工場）が、上流側の拡張のための主要な使い捨て構成要素となりうる。こうした容器について、昨今の製造設備では様々な種類及びバッチサイズのものを取り扱うことが可能である。しかしながら、これらのプロセスが商業化に近付き、より大きなロット単位収率の需要が高まると、使い捨てのバイオリアクター及びマイクロキャリアに基づいたプロセスへの切り替えが必要となりうる。このため、１Ｌ〜５０Ｌの生産規模のサポートが可能な使い捨て３Ｄバイオリアクタープラットフォームの開発が好ましいといえよう。より好適には、生産規模は２００Ｌまで拡張される。好適には、細胞治療薬の製造では、使い捨て技術の実装は、製品が極めて最初の段階から商業化可能となり、且つ同等性の問題が開発サイクルの後半に回避されるのが確実となるように、可能な限り早く実施される。
【００５７】
本発明は、使い捨てディスポーザブル技術を用いたバッチ製造及び連続製造の両方を提供する、バイオ医薬品及び／又はＡＰＩを製造するための製造設備に関する。一例では、本発明に係る製造設備は、大量の組換えタンパク質及び／又はモノクローナル抗体製品の製造が可能な生産能力を有する、バイオ医薬品用の設備である。他の一例では、本発明に係る製造設備は、細胞治療薬の製造が可能な生産能力を有する、バイオ医薬品用の設備である。更なる例では、本発明に係る製造設備は、ＡＰＩの製造が可能な生産能力を有する、バイオ医薬品用の設備である。
【００５８】
本発明の一態様では、製造設備は、バイオ医薬品の連続製造をサポートするように構成された使い捨て器具又は装置を含んでもよい。バイオ医薬製品としては、組換えタンパク質やモノクローナル抗体、タンパク質性医薬品複合物、ウイルスベース治療薬、細胞治療薬が挙げられるが、これらに限定はされない。好適には、使い捨て器具又は装置は、小・中規模のバイオプロセスを中心としながら、大規模の製造を行う。一例では、図２に示すように、小・中・大規模のバイオリアクターと連結した様々な使い捨て器具が実装される。他の例では、本発明の連続した使い捨てディスポーザブル製造設備の１つを用いることで実現できる頑丈な製造プロセスによって、グルタミン合成酵素−チャイニーズハムスター卵巣（ＧＳ−ＣＨＯ）細胞系を使用した抗体の製造量が増加することが研究から示されている（例えば図４参照）。
【００５９】
本発明の一態様では、処理のために材料を接種装置内に挿入することと、更なる処理のために材料を接種装置から接種増殖装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を接種増殖装置から製造段階バイオリアクター装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を製造段階バイオリアクター装置から初期回収装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を初期回収装置から捕獲装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を捕獲装置から限外ろ過・透析ろ過装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を限外ろ過・透析ろ過装置からポリッシング膜装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料をポリッシング膜装置から陽イオン交換によるポリッシング用装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を陽イオン交換によるポリッシング用装置からウイルス除去ろ過装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料をウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置に移すことと、続いて、材料を限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置に移してバイオ医薬製品を得ることとを含む、バイオ医薬製品を製造する方法が提供される。
【００６０】
本発明の他の態様では、処理のために材料を接種装置内に挿入することと、更なる処理のために材料を接種装置から接種増殖装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を接種増殖装置から製造段階かん流装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を製造段階かん流装置から体積交換装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を体積交換装置から連続ろ過装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を連続ろ過装置からウイルス除去ろ過装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料をウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置に移すことと、続いて、材料を限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置に移してバイオ医薬製品を得ることとを含む、バイオ医薬製品を製造する方法が提供される。
【００６１】
本発明の他の態様では、処理のために材料を接種装置内に挿入することと、更なる処理のために材料を接種装置から接種増殖装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を接種増殖装置から製造段階バイオリアクター装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を製造段階バイオリアクター装置から初期回収装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を初期回収装置から体積交換装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を体積交換装置から連続浄化装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を連続浄化装置からウイルス除去ろ過装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料をウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置に移すことと、続いて、材料を限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置に移してバイオ医薬製品を得ることとを含む、バイオ医薬製品を製造する方法が提供される。
【００６２】
本発明の他の態様では、処理のために材料を接種装置内に挿入することと、更なる処理のために材料を接種装置から接種増殖装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を接種増殖装置から製造段階かん流装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を製造段階かん流装置から体積交換装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を体積交換装置から連続浄化装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料を連続浄化装置からウイルス除去ろ過装置に移すことと、続いて、更なる処理のために材料をウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置に移すことと、続いて、材料を限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置に移してバイオ医薬製品を得ることとを含む、バイオ医薬製品を製造する方法が提供される。
【００６３】
本発明の他の態様では、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの接種増殖装置に連結された少なくとも１つの入力装置を含み、この少なくとも１つの接種増殖装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置に連結され、この少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの初期回収装置に連結され、この少なくとも１つの初期回収装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの捕獲装置に連結され、この少なくとも１つの捕獲装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結され、この少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つのポリッシング膜装置に連結され、この少なくとも１つのポリッシング膜装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの陽イオン交換によるポリッシング用装置に連結され、この少なくとも１つの陽イオン交換によるポリッシング用装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結され、この少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結され、この少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結される、バイオ医薬品の製造システムが提供される。
【００６４】
本発明の他の態様では、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、少なくとも１つの入力装置を少なくとも１つの接種増殖装置に連結し、材料が入力装置から接種増殖装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの接種増殖装置を少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置に連結し、材料が接種増殖装置から製造段階バイオリアクター装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置を少なくとも１つの初期回収装置に連結し、材料が製造段階バイオリアクター装置から初期回収装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの初期回収装置を少なくとも１つの捕獲装置に連結し、材料が初期回収装置から捕獲装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの捕獲装置を少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結し、材料が捕獲装置から限外ろ過・透析ろ過装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置を少なくとも１つのポリッシング膜装置に連結し、材料が限外ろ過・透析ろ過装置からポリッシング膜装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つのポリッシング膜装置を少なくとも１つの陽イオン交換によるポリッシング用装置に連結し、材料がポリッシング膜装置から陽イオン交換によるポリッシング用装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの陽イオン交換によるポリッシング用装置を少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結し、材料が陽イオン交換によるポリッシング用装置からウイルス除去ろ過装置まで通過できるようにすることと、この少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置を少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結し、材料がウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置まで通過できるようにすることと、この少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置を少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結し、材料が限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置まで通過できるようにすることとを含む、バイオ医薬品を作る方法を含んだ、バイオ医薬品の製造システムが提供される。
【００６５】
本発明の他の態様では、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの接種増殖装置に連結された少なくとも１つの入力装置を含み、この少なくとも１つの接種増殖装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの製造段階かん流装置に連結され、この少なくとも１つの製造段階かん流装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの体積交換装置に連結され、この少なくとも１つの体積交換装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの連続ろ過装置に連結され、この少なくとも１つの連続ろ過装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結され、この少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結され、この少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結される、バイオ医薬品の製造システムが提供される。
【００６６】
本発明の他の態様では、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、少なくとも１つの入力装置を少なくとも１つの接種増殖装置に連結し、材料が入力装置から接種増殖装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの接種増殖装置を少なくとも１つの製造段階かん流装置に連結し、材料が接種増殖装置から製造段階かん流装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの製造段階かん流装置を少なくとも１つの体積交換装置に連結し、材料が製造段階かん流装置から体積交換装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの体積交換装置を少なくとも１つの連続浄化装置に連結し、材料が体積交換装置から連続浄化装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの連続浄化装置を少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結し、材料が連続浄化装置からウイルス除去ろ過装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置を少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結し、材料がウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置を少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結し、材料が限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置まで通過できるようにすることとを含む、バイオ医薬品を作る方法が提供される。
【００６７】
本発明の他の態様では、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの接種増殖装置に連結された少なくとも１つの入力装置を含み、この少なくとも１つの接種増殖装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置に連結され、この少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの初期回収装置に連結され、この少なくとも１つの初期回収装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの体積交換装置に連結され、この少なくとも１つの体積交換装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの連続浄化装置に連結され、この少なくとも１つの連続浄化装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結され、この少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結され、この少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結される、バイオ医薬品の製造システムが提供される。
【００６８】
本発明の他の態様では、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、少なくとも１つの入力装置を少なくとも１つの接種増殖装置に連結し、材料が入力装置から接種増殖装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの接種増殖装置を少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置に連結し、材料が接種増殖装置から製造段階バイオリアクター装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置を少なくとも１つの初期回収装置に連結し、材料が製造段階バイオリアクター装置から初期回収装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの初期回収装置を少なくとも１つの体積交換装置に連結し、材料が初期回収装置から体積交換装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの体積交換装置を少なくとも１つの連続浄化装置に連結し、材料が体積交換装置から連続浄化装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの連続浄化装置を少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結し、材料が連続浄化装置からウイルス除去ろ過装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置を少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結し、材料がウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置を少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結し、材料が限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置まで通過できるようにすることとを含む、バイオ医薬品を作る方法が提供される。
【００６９】
本発明の他の態様では、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの接種増殖装置に連結された少なくとも１つの入力装置を含み、この少なくとも１つの接種増殖装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの製造段階かん流装置に連結され、この少なくとも１つの製造段階かん流装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの体積交換装置に連結され、この少なくとも１つの体積交換装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの連続浄化装置に連結され、この少なくとも１つの連続浄化装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結され、この少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結され、この少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置は、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを通して少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結される、バイオ医薬品の製造システムが提供される。
【００７０】
本発明の他の態様では、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、少なくとも１つの入力装置を少なくとも１つの接種増殖装置に連結し、材料が入力装置から接種増殖装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの接種増殖装置を少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置に連結し、材料が接種増殖装置から製造段階バイオリアクター装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの製造段階バイオリアクター装置を少なくとも１つの初期回収装置に連結し、材料が製造段階バイオリアクター装置から初期回収装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの初期回収装置を少なくとも１つの体積交換装置に連結し、材料が初期回収装置から体積交換装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの体積交換装置を少なくとも１つの連続浄化装置に連結し、材料が体積交換装置から連続浄化装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの連続浄化装置を少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置に連結し、材料が連続浄化装置からウイルス除去ろ過装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つのウイルス除去ろ過装置を少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置に連結し、材料がウイルス除去ろ過装置から限外ろ過・透析ろ過装置まで通過できるようにすることと、少なくとも１つのチューブ及びコネクタを用いて、この少なくとも１つの限外ろ過・透析ろ過装置を少なくとも１つの自動バルク充填装置に連結し、材料が限外ろ過・透析ろ過装置から自動バルク充填装置まで通過できるようにすることとを含む、バイオ医薬品を製造する方法が提供される。
【００７１】
本発明の他の態様では、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具と、少なくとも１つの製造段階バイオリアクターと、初期回収用に構成された少なくとも１つの器具と、捕獲用に構成された少なくとも１つの器具と、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と、ポリッシング膜用に構成された少なくとも１つの器具と、陽イオン交換によるポリッシング用に構成された少なくとも１つの器具と、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と、自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具とを含むバイオ医薬品の製造システムであって、器具同士は連結され、少なくとも１つのチューブ及び少なくとも１つのコネクタを通して、チューブを介して内容物が一方の器具から他方の器具まで通過できるように、少なくとも１つの器具が連結される、バイオ医薬品の製造システムが提供される。
【００７２】
本発明の他の態様では、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具を設けることと、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、少なくとも１つの製造段階バイオリアクターを設けることと、初期回収用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、捕獲用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、ポリッシング膜用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、陽イオン交換によるポリッシング用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具と少なくとも１つの製造段階バイオリアクターとの間にコネクタを設けることと、少なくとも１つの製造段階バイオリアクターと初期回収用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、初期回収用に構成された少なくとも１つの器具と捕獲用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、捕獲用に構成された少なくとも１つの器具と限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具とポリッシング膜用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、ポリッシング膜用に構成された少なくとも１つの器具と陽イオン交換によるポリッシング用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、陽イオン交換によるポリッシング用に構成された少なくとも１つの器具とウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることとを含む、バイオ医薬品を製造する方法が提供される。
【００７３】
本発明の他の態様では、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具を設けることと、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることとを含む、バイオ医薬品を製造する方法が提供される。
【００７４】
本発明の他の態様では、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具と、製造段階かん流用に構成された少なくとも１つの器具と、体積交換用に構成された少なくとも１つの器具と、連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具と、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と、自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具とを含むバイオ医薬品の製造システムであって、器具同士は連結され、少なくとも１つのチューブ及び少なくとも１つのコネクタを通して、チューブを介して内容物が一方の器具から他方の器具まで通過できるように、少なくとも１つの器具が連結される、バイオ医薬品の製造システムが提供される。
【００７５】
本発明の他の態様では、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具を設けることと、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、製造段階かん流用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、体積交換用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具と製造段階かん流用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、製造段階かん流用に構成された少なくとも１つの器具と体積交換用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、体積交換用に構成された少なくとも１つの器具と連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具とウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることとを含む、バイオ医薬品を製造する方法が提供される。
【００７６】
本発明の他の態様では、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具と、少なくとも１つの製造段階バイオリアクターと、初期回収用に構成された少なくとも１つの器具と、体積交換用に構成された少なくとも１つの器具と、連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具と、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と、自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具とを含むバイオ医薬品の製造システムであって、器具同士は連結され、少なくとも１つのチューブ及び少なくとも１つのコネクタを通して、チューブを介して内容物が一方の器具から他方の器具まで通過できるように、少なくとも１つの器具が連結される、バイオ医薬品の製造システムが提供される。
【００７７】
本発明の他の態様では、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具を設けることと、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、少なくとも１つの製造段階バイオリアクターを設けることと、初期回収用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、体積交換用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具と少なくとも１つの製造段階バイオリアクターとの間にコネクタを設けることと、少なくとも１つの製造段階バイオリアクターと初期回収用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、初期回収用に構成された少なくとも１つの器具と体積交換用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、体積交換用に構成された少なくとも１つの器具と連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具とウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることとを含む、バイオ医薬品を製造する方法が提供される。
【００７８】
本発明の他の態様では、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具と、製造段階かん流用に構成された少なくとも１つの器具と、体積交換用に構成された少なくとも１つの器具と、連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具と、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と、自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具とを含むバイオ医薬品の製造システムであって、器具同士は連結され、少なくとも１つのチューブ及び少なくとも１つのコネクタを通して、チューブを介して内容物が一方の器具から他方の器具まで通過できるように、少なくとも１つの器具が連結される、バイオ医薬品の製造システムが提供される。
【００７９】
本発明の他の態様では、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具を設けることと、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、少なくとも１つの製造段階バイオリアクターを設けることと、初期回収用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、体積交換用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具を設けることと、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具と少なくとも１つの製造段階バイオリアクターとの間にコネクタを設けることと、少なくとも１つの製造段階バイオリアクターと体積交換用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、体積交換用に構成された少なくとも１つの器具と連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、連続浄化用に構成された少なくとも１つの器具とウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、ウイルス除去ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることと、限外ろ過・透析ろ過用に構成された少なくとも１つの器具と自動バルク充填用に構成された少なくとも１つの器具との間にコネクタを設けることとを含む、バイオ医薬品を製造する方法が提供される。
【００８０】
本発明の他の態様では、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と、接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具と、細胞を入力するように構成された少なくとも１つの器具と接種増殖用に構成された少なくとも１つの器具との間のコネクタとを含む、バイオ医薬品の製造システムが提供される。
【００８１】
本発明の更に他の態様では、装置又は器具は、少なくとも２つの異なる製造業者のものであってもよい。
【００８２】
本発明の更に他の態様では、少なくとも１つの装置は使い捨て用に作られていない。
【００８３】
本発明の更に他の態様では、製造システムは閉鎖システムとして運転される。
【００８４】
本発明の更に他の態様では、製造システムは、２つの装置間における材料の流れを制御可能な少なくとも１つのセンサーを更に含む。
【００８５】
本発明の更に他の態様では、製造システムは自動化されている。
【００８６】
本発明の更に他の態様では、少なくとも１つの装置が２つ以上の部屋にあってもよい。
【００８７】
本発明の更に他の態様では、製造システムは、少なくとも１つの装置、チューブ又はコネクタの廃棄に使用できる少なくとも１つのディスポーザブルバッグを更に含む。
【００８８】
（例１）
製品生産の各態様に合わせて設計された統合ディスポーザブルを有した、完全に閉鎖し且つ完全にディスポーザブルで拡大縮小可能な製造システムを有する製造設備である。器具は、図１に示すように、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階バイオリアクター器具（３）、初期回収段階器具（４）、捕獲工程用器具（５）、限外ろ過・透析ろ過器具（６）、ポリッシング膜（７）、陽イオン交換によるポリッシング用器具（８）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、そして自動バルク充填器具（１１）の順序で互いに連結される。
【００８９】
製品は、ステップ１において入力細胞を追加することで作られる。ステップ１における器具によって、入力細胞が入った容器を開ける。これらの器具を連結するチューブを通して内容物を接種増殖器具（２）に移す。続いて、内容物を製造段階バイオリアクター器具（３）に移す。続いて、内容物を初期回収段階器具（４）に移す。その後、内容物を捕獲用器具（５）に送る。捕獲後、内容物を限外ろ過・透析ろ過器具（６）に移す。そして、内容物をポリッシング膜（７）及び陽イオン交換によるポリッシング用器具（８）に送る。続いて、内容物をウイルス除去ろ過器具（９）に移す。次に、内容物を限外ろ過・透析ろ過器具（１０）に移す。続いて、内容物を自動バルク充填器具（１１）に移す。限外ろ過・透析ろ過器具（１０）と自動バルク充填器具（１１）とは別々の部屋にあってもよい。内容物を直接移すことができるコネクタがあることが理想だが、本発明では、この時点では他の手段で内容物を移すことも検討される。
【００９０】
（例２）
製品生産の各態様に合わせて設計された統合ディスポーザブルを有した、部分的に閉鎖し且つ完全にディスポーザブルで拡大縮小可能な製造システムである製造設備である。器具は、図１に示すように、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階バイオリアクター器具（３）、初期回収段階器具（４）、捕獲工程用器具（５）、限外ろ過・透析ろ過器具（６）、ポリッシング膜（７）、陽イオン交換によるポリッシング用器具（８）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、そして自動バルク充填器具（１１）の順序で互いに連結される。
【００９１】
製品は、ステップ１において入力細胞を追加することで作られる。ステップ１における器具によって、入力細胞が入った容器を開ける。これらの器具を連結するチューブを介して内容物を接種増殖器具（２）に移す。続いて、内容物を製造段階バイオリアクター器具（３）に移す。続いて、内容物を初期回収段階器具（４）に移す。その後、内容物を捕獲用器具（５）に送る。捕獲後、内容物を限外ろ過・透析ろ過器具（６）に移す。そして、内容物をポリッシング膜（７）及び陽イオン交換によるポリッシング用器具（８）に送る。続いて、内容物をウイルス除去ろ過器具（９）に移す。次に、内容物を限外ろ過・透析ろ過器具（１０）に移す。続いて、内容物を自動バルク充填器具（１１）に移す。限外ろ過・透析ろ過器具（１０）と自動バルク充填器具（１１）とは別々の部屋にあってもよい。内容物を直接移すことができるコネクタがあることが理想だが、本発明では、この時点では他の手段で内容物を移すことも検討される。
【００９２】
（例３）
製品生産の各態様に合わせて設計された統合ディスポーザブルを有した、部分的にのみディスポーザブルで拡大縮小可能な製造システムである製造設備である。器具は、図１に示すように、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階バイオリアクター器具（３）、初期回収段階器具（４）、捕獲工程用器具（５）、限外ろ過・透析ろ過器具（６）、ポリッシング膜（７）、陽イオン交換によるポリッシング用器具（８）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、そして自動バルク充填器具（１１）の順序で互いに連結される。
【００９３】
製品は、ステップ１において入力細胞を追加することで作られる。ステップ１における器具によって、入力細胞が入った容器を開ける。これらの器具を連結するチューブを介して内容物を接種増殖器具（２）に移す。続いて、内容物を製造段階バイオリアクター器具（３）に移す。続いて、内容物を初期回収段階器具（４）に移す。その後、内容物を捕獲用器具（５）に送る。捕獲後、内容物を限外ろ過・透析ろ過器具（６）に移す。そして、内容物をポリッシング膜（７）及び陽イオン交換によるポリッシング用器具（８）に送る。続いて、内容物をウイルス除去ろ過器具（９）に移す。次に、内容物を限外ろ過・透析ろ過器具（１０）に移す。続いて、内容物を自動バルク充填器具（１１）に移す。限外ろ過・透析ろ過器具（１０）と自動バルク充填器具（１１）とは別々の部屋にあってもよい。内容物を直接移すことができるコネクタがあることが理想だが、本発明では、この時点では他の手段で内容物を移すことも検討される。
【００９４】
（例４）
製品生産の各態様に合わせて設計された統合ディスポーザブルを有した、完全に閉鎖し且つ完全にディスポーザブルで拡大縮小可能な製造システムを有する製造設備である。器具は、図２に示すように、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階かん流器具（１２）、体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、そして自動バルク充填器具（１１）の順序で互いに連結される。
【００９５】
製品は、ステップ１において入力細胞を追加することで作られる。ステップ１における器具によって、入力細胞が入った容器を開ける。これらの器具を連結するチューブを介して内容物を接種増殖器具（２）に移す。続いて、内容物を製造段階かん流器具（１２）に移す。続いて、内容物を体積交換用器具（１３）に移す。その後、内容物を連続浄化器具（１４）に送る。続いて、内容物をウイルス除去ろ過器具（９）に移す。次に、内容物を限外ろ過・透析ろ過器具（１０）に移す。続いて、内容物を自動バルク充填器具（１１）に移す。限外ろ過・透析ろ過器具（１０）と自動バルク充填器具（１１）とは別々の部屋にあってもよい。内容物を直接移すことができるコネクタがあることが理想だが、本発明では、この時点では他の手段で内容物を移すことも検討される。
【００９６】
（例５）
製品生産の各態様に合わせて設計された統合ディスポーザブルを有した、部分的に閉鎖し且つ完全にディスポーザブルで拡大縮小可能な製造システムである製造設備である。器具は、図２に示すように、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階かん流器具（１２）、体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、そして自動バルク充填器具（１１）の順序で互いに連結される。
【００９７】
製品は、ステップ１において入力細胞を追加することで作られる。ステップ１における器具によって、入力細胞が入った容器を開ける。これらの器具を連結するチューブを介して内容物を接種増殖器具（２）に移す。続いて、内容物を製造段階かん流器具（１２）に移す。続いて、内容物を体積交換用器具（１３）に移す。その後、内容物を連続浄化器具（１４）に送る。続いて、内容物をウイルス除去ろ過器具（９）に移す。次に、内容物を限外ろ過・透析ろ過器具（１０）に移す。続いて、内容物を自動バルク充填器具（１１）に移す。限外ろ過・透析ろ過器具（１０）と自動バルク充填器具（１１）とは別々の部屋にあってもよい。内容物を直接移すことができるコネクタがあることが理想だが、本発明では、この時点では他の手段で内容物を移すことも検討される。
【００９８】
（例６）
製品生産の各態様に合わせて設計された統合ディスポーザブルを有した、部分的にのみディスポーザブルで拡大縮小可能な製造システムである製造設備である。
【００９９】
器具は、図２に示すように、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階かん流器具（１２）、体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、そして自動バルク充填器具（１１）の順序で互いに連結される。
【０１００】
製品は、ステップ１において入力細胞を追加することで作られる。ステップ１における器具によって、入力細胞が入った容器を開ける。これらの器具を連結するチューブを介して内容物を接種増殖器具（２）に移す。続いて、内容物を製造段階かん流器具（１２）に移す。続いて、内容物を体積交換用器具（１３）に移す。その後、内容物を連続浄化器具（１４）に送る。続いて、内容物をウイルス除去ろ過器具（９）に移す。次に、内容物を限外ろ過・透析ろ過器具（１０）に移す。続いて、内容物を自動バルク充填器具（１１）に移す。限外ろ過・透析ろ過器具（１０）と自動バルク充填器具（１１）とは別々の部屋にあってもよい。内容物を直接移すことができるコネクタがあることが理想だが、本発明では、この時点では他の手段で内容物を移すことも検討される。
【０１０１】
（例７）
製品生産の各態様に合わせて設計された統合ディスポーザブルを有した、完全に閉鎖し且つ完全にディスポーザブルで拡大縮小可能な製造システムを有する製造設備である。器具は、図３に示すように、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階バイオリアクター器具（３）、初期回収段階器具（４）、体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、そして自動バルク充填器具（１１）の順序で互いに連結される。
【０１０２】
製品は、ステップ１において入力細胞を追加することで作られる。ステップ１における器具によって、入力細胞が入った容器を開ける。これらの器具を連結するチューブを介して内容物を接種増殖器具（２）に移す。続いて、内容物を製造段階バイオリアクター器具（３）に移す。続いて、内容物を初期回収段階器具（４）に移す。その後、内容物を体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、及び自動バルク充填器具（１１）に送る。
【０１０３】
（例８）
製品生産の各態様に合わせて設計された統合ディスポーザブルを有した、部分的に閉鎖し且つ完全にディスポーザブルで拡大縮小可能な製造システムである製造設備である。器具は、図３に示すように、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階バイオリアクター器具（３）、初期回収段階器具（４）、体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、そして自動バルク充填器具（１１）の順序で互いに連結される。
【０１０４】
製品は、ステップ１において入力細胞を追加することで作られる。ステップ１における器具によって、入力細胞が入った容器を開ける。これらの器具を連結するチューブを介して内容物を接種増殖器具（２）に移す。続いて、内容物を製造段階バイオリアクター器具（３）に移す。続いて、内容物を初期回収段階器具（４）に移す。その後、内容物を体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、及び自動バルク充填器具（１１）に送る。
【０１０５】
（例９）
製品生産の各態様に合わせて設計された統合ディスポーザブルを有した、部分的にのみディスポーザブルで拡大縮小可能な製造システムである製造設備である。器具は、図３に示すように、入力細胞（１）、接種増殖器具（２）、製造段階バイオリアクター器具（３）、初期回収段階器具（４）、体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、そして自動バルク充填器具（１１）の順序で互いに連結される。
【０１０６】
製品は、ステップ１において入力細胞を追加することで作られる。ステップ１における器具によって、入力細胞が入った容器を開ける。これらの器具を連結するチューブを介して内容物を接種増殖器具（２）に移す。続いて、内容物を製造段階バイオリアクター器具（３）に移す。続いて、内容物を初期回収段階器具（４）に移す。その後、内容物を体積交換用器具（１３）、連続浄化器具（１４）、ウイルス除去ろ過器具（９）、限外ろ過・透析ろ過器具（１０）、及び自動バルク充填器具（１１）に送る。
【０１０７】
本開示における１つ以上の例は非限定の例であり、本発明はこれらの例の多様性及び均等性を意図するものであることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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