(57)【要約】  抗がん剤、抗がん医薬組成物、該薬剤および／または医薬組成物の組み合わせ、ならびにこれらを使用する方法がとりわけ本明細書に記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として許容される賦形剤、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が、ＲＮＲ阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が、表１の化合物から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が、３−ＡＰである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、ｄＣＫ阻害剤である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、表２の化合物から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、ＤＩ−８２のラセミ混合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、（Ｒ）ＤＩ−８２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
複製ストレス応答経路阻害剤が、ＡＴＲ阻害剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
複製ストレス応答経路阻害剤が、Ｃｈｋ１阻害剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
複製ストレス応答経路阻害剤が、ＷＥＥ１阻害剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
複製ストレス応答経路阻害剤が、表３の化合物から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
複製ストレス応答経路阻害剤が、ＶＥ−８２２である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
がんの処置を必要としている患者におけるこのような処置における使用であって、患者に有効量の医薬組成物を投与するステップを含む使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
がん細胞を医薬組成物に接触させるステップを含む、がん細胞の成長の阻害における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ｉ）医薬として許容される賦形剤、および
（ｉｉ）デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤、複製ストレス応答経路阻害剤またはこれらの任意の組合せ
を含む医薬組成物。
【請求項１７】
デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
複製ストレス応答経路阻害剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤およびヌクレオシドサルベージ経路阻害剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤、複製ストレス応答経路阻害剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
がんの処置を必要としている患者におけるこのような処置における使用であって、患者に有効量の医薬組成物を投与するステップを含む使用のための、請求項１６から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
がん細胞を医薬組成物に接触させるステップを含む、がん細胞の成長の阻害における使用のための、請求項１６から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、これらのそれぞれの全体がすべての目的のため参照により本明細書に組み込まれている、２０１５年２月９日出願の米国仮特許出願第６２／１１３，８７１号および２０１６年１月８日出願の米国仮特許出願第６２／２７６，５４６号の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府の支援による研究開発下において行われた本発明の権利に関する記述
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された補助金番号ＣＡ０８６３０６での政府支援によりなされたものであった。米国政府は、本発明中のある種の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
がん細胞は、正常細胞よりも、デオキシリボヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）プールの量、バランスおよび質における逸脱を受けやすい。リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）は、デノボｄＮＴＰ産生における律速段階を制御し、ＤＮＡのデオキシリボヌクレオチド二リン酸（ｄＮＤＰ）前駆体４つのすべてを産生することができる。ＲＮＲは、がんにおける重要な治療標的である。しかし、複数の臨床試験において、ＲＮＲ阻害剤は、治療効果は中程度であること、およびかなりの標的外毒性（おそらく、過剰投与による。）を示した。当技術分野における、これらの問題および他の問題に対する解決策が、本明細書において開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
医薬として許容される賦形剤、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む医薬組成物。
【０００５】
がんの処置を必要としている患者におけるこのような処置における使用であって、該患者に有効量の医薬組成物を投与するステップを含む、使用のための本明細書に記載されている医薬組成物。
【０００６】
がん細胞を医薬組成物に接触させるステップを含む、がん細胞の成長の阻害における使用のための、本明細書に記載されている医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ】様々なＲＮＲ阻害剤に関する作用機序の概略図である。ｄＴは、Ｒ１サブユニットにおけるアロステリック特異性部位に結合するチミジン三リン酸（ｄＴＴＰ）に変換され、ＣＤＰおよびＵＤＰよりも優先して、ＲＮＲを変換してＧＤＰへと還元する。ＧａＭは、Ｆｅ３＋を模倣するＧａ３＋を放出し、Ｒ２サブユニットにおいて、鉄錯体を撹乱する。ＨＵは、Ｒ２チロシルラジカルを捕捉する。３−ＡＰは、Ｒ２チロシルラジカルを還元するＦｅ２＋と錯体を形成する（Ａｙｅら、２０１２年）。
【図１Ｂ】白血病細胞成長に対する様々なＲＮＲ阻害剤の効果およびＩＣ５０値；３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド−チオセミカルバゾン）、ｄＴ−チミジン；ＧａＭ−マルトール酸ガリウム；ＨＵ−ヒドロキシ尿素；３−ＡＰ  −  ３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド−チオセミカルバゾン。
【図１Ｃ】白血病細胞成長に対する様々なＲＮＲ阻害剤の効果およびＩＣ５０値；３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド−チオセミカルバゾン）、ｄＴ−チミジン；ＧａＭ−マルトール酸ガリウム；ＨＵ−ヒドロキシ尿素；３−ＡＰ  −  ３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド−チオセミカルバゾン。
【図２】３−ＡＰ／ｄＣＫｉ併用療法は、チミジン（ｄＴ）抵抗性細胞系ＭＶ４−１１（混合系統白血病）およびＴＨＰ−１（急性単球性白血病）に対して有効である。
【図３Ａ】３−ＡＰは、ＣＥＭ  Ｔ−急性リンパ芽球性白血病細胞において、ＤＩ−８２によるｄＣＫ阻害と相乗的に作用する。３−ＡＰおよびＤＩ−８２を単独または組み合わせて処理したＣＥＭ細胞において、ｐＨ２Ａ．Ｘ染色することによって測定した、ＤＮＡ損傷の誘発。
【図３Ｂ】３−ＡＰおよびＤＩ−８２を単独または組み合わせて処理したＣＥＭ細胞において、アネキシンＶ／ＰＩ染色によって測定した細胞死の誘発。
【図３Ｃ】３−ＡＰおよびＤＩ−８２を単独または組み合わせて処理したＣＥＭ細胞において、アネキシンＶ／ＰＩ染色によって測定した細胞死の誘発。
【図３Ｄ】３−ＡＰおよびＤＩ−８２を単独または組み合わせて処理したＣＥＭ細胞における複製応力の特徴付け。
【図４Ａ】ｄＣＴＰプールは、おそらく、ＣＤＰプールがＲＮＲ基質の中で最も小さいプールであるので、３−ＡＰ処置により律速となる。ｄＣサルベージ経路は、プールが枯渇するのを防止する。ＲＮＲによるデノボデオキシリボヌクレオチド（ｄＮＴＰ）産生、およびＲＮＲによるｄＣＴＰプールの枯渇を阻止する潜在的な代替経路としてのデオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）のサルベージ経路の概略図。
【図４Ｂ】白血病細胞（Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ−ＡＬＬ）におけるＮＤＰ（リボヌクレオシド二リン酸）レベル：ＣＤＰプールは、ＲＮＲ基質の中で最も小さなプールである。
【図４Ｃ】２４時間、３００ｎＭの３−ＡＰにより処置した、または処置されていない、白血病細胞（Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ−ＡＬＬ）におけるｄＮＴＰ（デオキシリボヌクレオチド三リン酸）レベル。ｄＣＴＰプールは、３−ＡＰによる処置時に、最初の律速となる。
【図４Ｄ】２４時間、３００ｎＭまたは７５０ｎＭの３−ＡＰ＋／−２．５μＭのｄＣにより処置した白血病細胞（ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ）におけるｄＣＴＰレベル。外因性ｄＣは、ｄＣサルベージ経路を介して、ｄＣＴＰプールを補給することができる。
【図４Ｅ】２．５μＭのｄＣの存在下における、３００ｎＭまたは７５０ｎＭの３−ＡＰ＋／−１μＭ（Ｒ）ＤＩ−８２（ｄＣＫｉ）により処置した白血病細胞（ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ）におけるｄＣＴＰレベル。ｄＣＫ阻害剤の添加は、３−ＡＰと相乗的に作用して、ｄＣＴＰプールを枯渇させる。
【図５】ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂの３−ＡＰ＋ＲＳＲｉ処置。ＷＢによるＲＳＲ経路の７２時間プロファイリング。
【図６Ａ】ｄＣＴＰ生合成およびＲＳＲ経路を共標的化すると、ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｐ１８５＋／Ａｒｆ−／−プレＢ白血病の処置を改善する。ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｐ１８５＋／Ａｒｆ−／−プレＢ白血病細胞は、３−ＡＰ、ｄＣＫ阻害剤（ｄＣＫｉ−  ＤＩ−８２ラセミ）およびＶＥ−８２２を単独、または組み合わせて処置した。処置から７２時間後、培養物をアネキシンＶ／ＰＩ染色に関してフローサイトメトリーによって分析し、死亡細胞数またはアポトーシス細胞数を決定した。アネキシンＶ／ヨウ化プロピジウムのＦＡＣＳプロット。
【図６Ｂ】ＦＡＣＳによって決定した、アネキシンＶおよび／またはヨウ化プロピジウムポジティブ細胞の割合。
【図６Ｃ】Ｖｉ細胞によって測定された、トリパンブルーネガティブ細胞の総数。
【図７Ａ】ｄＣＴＰ生合成およびＲＳＲ経路の共標的化は、ＣＥＭ  Ｔ−急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）細胞の処置を改善する。ＣＥＭ細胞を、３−ＡＰ、ｄＣＫ阻害剤（ｄＣＫｉ−  ＤＩ−８２ラセミ）およびＶＥ−８２２単独、または組み合わせて処置した。フローサイトメトリーによって決定される、アネキシンＶおよび／またはヨウ化プロピジウムポジティブ細胞のプロット。
【図７Ｂ】アネキシンＶおよび／またはヨウ化プロピジウムポジティブ細胞の割合。
【図７Ｃ】Ｖｉ細胞によって測定された、トリパンブルーネガティブ細胞の総数
【図８Ａ】ｄＣＴＰ生合成およびＲＳＲ経路の共標的化は、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ−ＡＬＬ細胞の処置を改善する。Ｊｕｒｋａｔ  ３−ＡＰ、ｄＣＫ阻害剤（ｄＣＫｉ−  ＤＩ−８２ラセミ）およびＶＥ−８２２単独または組合せ。フローサイトメトリーによって決定される、アネキシンＶおよび／またはヨウ化プロピジウムポジティブ細胞のプロット。
【図８Ｂ】アネキシンＶおよび／またはヨウ化プロピジウムポジティブ細胞の割合。
【図８Ｃ】Ｖｉ細胞によって測定された、トリパンブルーネガティブ細胞の総数。
【図９Ａ】ｄＣＴＰ生合成およびＲＳＲ経路の共標的化は、Ｂ１６黒色腫細胞の処置を改善する。Ｂ１６黒色腫細胞を、３−ＡＰ単独、またはＶＥ−８２２との組合せにより処置した。処置から７２時間後、培養物を、死亡細胞数またはアポトーシス細胞数を決定するためアネキシンＶ／ＰＩ染色についてフローサイトメトリーによって分析し、細胞増殖／生存率をモニタリングするためＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏによって分析した。アネキシンＶ／ヨウ化プロピジウムＦＡＣＳのプロット。
【図９Ｂ】ＦＡＣＳによって決定した、アネキシンＶおよび／またはヨウ化プロピジウムポジティブ細胞の割合。
【図９Ｃ】Ｖｉ細胞によって測定された、トリパンブルーネガティブ細胞の総数。
【図９Ｄ】Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイによって決定した、７２時間後のＡＴＰ含有率の対照に対する％。注：デオキシシチジンサルベージ経路は、デオキシシチジン基質を添加しないことにより不活性になった。この手法は実験設定を単純化し、ｄＣＫ阻害剤を使用することと等価である。
【図１０】ｄＣＴＰ生合成およびＲＳＲ経路の共標的化は、Ｂ１６  Ｕ８７−ＶＩＩＩ神経膠芽腫細胞の処置を改善する。Ｕ８７−ＶＩＩＩ多型性神経膠芽腫（ＧＢＭ）細胞を３−ＡＰおよびＶＥ−８２２単独、または組み合わせて処置した。処置から７２時間後、生存率は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイにより決定した。注：デオキシシチジンサルベージ経路は、この実験において、デオキシシチジン基質を添加しないことにより不活性になった。この手法は実験設定を単純化し、ｄＣＫ阻害剤を使用することと等価である。
【図１１Ａ】ｄＣＴＰ生合成およびＲＳＲ経路の共標的化は、ＭｉａＰａＣａ膵臓がん細胞の処置を改善する。ＭｉａＰａＣＡ膵臓がん細胞を、３−ＡＰ単独、またはＶＥ−８２２との組合せにより処置した。処置から７２時間後、培養物をアネキシンＶ／ＰＩ染色に関してフローサイトメトリーによって分析し、死亡細胞数またはアポトーシス細胞数を決定した。
【図１１Ｂ】ＦＡＣＳによって決定した、アネキシンＶおよび／またはヨウ化プロピジウムポジティブ細胞の割合。
【図１１Ｃ】Ｖｉ細胞によって測定された、トリパンブルーネガティブ細胞の総数。
【図１１Ｄ】２４時間の処置後の複製応力の特徴付け。
【図１１Ｅ】Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイによって決定した、７２時間後のＡＴＰ含有率の対照に対する％。注：デオキシシチジンサルベージ経路は、この実験において、デオキシシチジン基質を添加しないことにより不活性になった。この手法は実験設定を単純化し、ｄＣＫ阻害剤を使用することと等価である。
【図１２Ａ】ｄＣＴＰ生合成およびＲＳＲ経路の共標的化は、２２ＲＶ１前立腺がん細胞の処置を改善する。この併用療法は、２２ＲＶ１前立腺がん細胞系に有効である。実験設定の概略。
【図１２Ｂ】処置から７２時間後の、アネキシンＶおよび／またはヨウ化プロピジウムポジティブ細胞の割合。
【図１２Ｃ】３日目の、アネキシンＶ／ＰＩポジティブ（上の列）、アネキシンＶ／ＰＩネガティブ細胞（下の列）の割合。
【図１２Ｄ】６日目の、アネキシンＶ／ＰＩポジティブ（上の列）、アネキシンＶ／ＰＩネガティブ細胞（下の列）の割合。
【図１２Ｅ】９日目の、アネキシンＶ／ＰＩポジティブ（上の列）、アネキシンＶ／ＰＩネガティブ細胞（下の列）の割合。
【図１３】ｄＣＴＰ生合成およびＲＳＲ経路の共標的化は、ＨＥＹ卵巣癌細胞の処置を改善する。ＨＥＹ卵巣がん細胞を、３−ＡＰおよびＶＥ−８２２単独で、または組み合わせて処置した。処置から７２時間後、生存率は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイにより決定した。注：デオキシシチジンサルベージ経路は、この実験において、デオキシシチジン基質を添加しないことにより不活性になった。この手法は実験設定を単純化し、ｄＣＫ阻害剤を使用することと等価である。
【図１４−１】発光をベースとするアッセイを使用する、細胞のＡＴＰ含有率を検出するための、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイは、広いダイナミックレンジを有しており、ハイスループットスクリーニングに容易に適合可能である。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ＨＴＳの最適化−細胞数および試薬の比；−１日目：細胞は、白濁３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｕｎｃ）中の３０μＬの培地において、２００−５００個細胞／ウェルの細胞数においてプレート培養する。ｄＨ２Ｏ１００μＬを空のウェルにプレート培養し、溶媒蒸発を防止する；０日目：接種の２４時間後、４×の薬物１０μＬ（培地中、最終ＤＭＳＯは、＜０．１％）を各ウェルに加える；各条件についてｎ＝４；１／３日目：薬物処置の２４時間および７２時間後；Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬１０μＬを各ウェルに加え（１：４）、ピペット操作により混合し、５００ｒｐｍ、室温において１分間、震とうする。震とうの１０分後に、発光シグナルを読み取る。
【図１４−２】発光をベースとするアッセイを使用する、細胞のＡＴＰ含有率を検出するための、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイは、広いダイナミックレンジを有しており、ハイスループットスクリーニングに容易に適合可能である。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ＨＴＳの最適化−細胞数および試薬の比；−１日目：細胞は、白濁３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｕｎｃ）中の３０μＬの培地において、２００−５００個細胞／ウェルの細胞数においてプレート培養する。ｄＨ２Ｏ１００μＬを空のウェルにプレート培養し、溶媒蒸発を防止する；０日目：接種の２４時間後、４×の薬物１０μＬ（培地中、最終ＤＭＳＯは、＜０．１％）を各ウェルに加える；各条件についてｎ＝４；１／３日目：薬物処置の２４時間および７２時間後；Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬１０μＬを各ウェルに加え（１：４）、ピペット操作により混合し、５００ｒｐｍ、室温において１分間、震とうする。震とうの１０分後に、発光シグナルを読み取る。
【図１５−１】Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ−細胞のプレート培養密度の最適化；プレート培養の２４時間から７２時間後の相対光単位（ＲＵＬ）の変化倍率により、ＨＴＳアッセイに対する最適プレート培養密度が特定される。この範囲は、４：１の培地：ＣＴＧ試薬において、Ｂ１６黒色腫の場合、１００−２５０個細胞／ウェルであり、ＨＥＹ卵巣がん細胞の場合、１５０−４５０個細胞／ウェルである。追加のアッセイは、細胞死の特定経路（カスパーゼ７を媒介とするアポトーシス）のハイスループット検出を可能にする、カスパーゼ３／７Ｇｌｏ−発光アッセイとすることができる。
【図１５−２】Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ−細胞のプレート培養密度の最適化；プレート培養の２４時間から７２時間後の相対光単位（ＲＵＬ）の変化倍率により、ＨＴＳアッセイに対する最適プレート培養密度が特定される。この範囲は、４：１の培地：ＣＴＧ試薬において、Ｂ１６黒色腫の場合、１００−２５０個細胞／ウェルであり、ＨＥＹ卵巣がん細胞の場合、１５０−４５０個細胞／ウェルである。追加のアッセイは、細胞死の特定経路（カスパーゼ７を媒介とするアポトーシス）のハイスループット検出を可能にする、カスパーゼ３／７Ｇｌｏ−発光アッセイとすることができる。
【図１６Ａ】選択した組合せの薬物動態（ＰＫ）検討。ＤＩ−３９およびＤＩ−８２のＰＫプロファイルのグラフ表示。
【図１６Ｂ】リン酸緩衝溶液（ＰＥＧ−Ｔｒｉｓ）中における３−ＡＰの溶解度検討結果。
【図１６Ｃ】リン酸緩衝溶液（ＶｉｔＥ−ＴＧＰＳ）中における３−ＡＰの溶解度検討結果。
【図１６Ｄ】リン酸緩衝溶液（ＶｉｔＥ−ＴＧＰＳ）中における３−ＡＰの溶解度検討結果。ＶＥ−８２２  ３−ＡＰ＜０．３ｍｇ／ｍＬ、ＤＩ−８２＜＜０．３ｍｇ／ｍＬ。選択した組合せの薬物動態（ＰＫ）検討；リン酸緩衝溶液中の３−ＡＰおよびＤＩ−８２に関する溶解度検討結果、３−ＡＰ＜０．３ｍｇ／ｍＬ、ＤＩ−８２＜＜０．３ｍｇ／ｍＬ。
【図１７Ａ】一次ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｐ１８５＋／Ａｒｆ−／−プレＢ−ＡＬＬ全身モデルに対する、３−ＡＰ／ＤＩ−８２の組合せ処置の効力。３−ＡＰによるＲＮＲおよびＤＩ−８２によるｄＣＫの薬理学的共標的化は、一次マウスｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬＡｒｆ−／−プレ−Ｂ  ＡＬＬ細胞に有効である。３−ＡＰ／ＤＩ−８２組合せ処置検討の概略図。
【図１７Ｂ】ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇの３−ＡＰ、５０ｍｇ／ｋｇのＤＩ−８２またはＤＩ−８２＋３−ＡＰにより処置された処置群の１６日目（プレＢ白血病細胞の静脈内注射後）におけるマウス（ｎ＝４）の代表的な生物発光画像。
【図１７Ｃ】１６日目における個々の画像の全身の生物発光定量。
【図１７Ｄ】２×１０５個のプレＢ白血病細胞／マウスの静脈内注射後に、１１日間、ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇの３−ＡＰ、５０ｍｇ／ｋｇのＤＩ−８２またはＤＩ−８２＋３−ＡＰにより２１日目まで処置した、マウス（ｎ＝４）の生物発光定量。３−ＡＰおよびＤＩ−８２は、ＰＥＧ−Ｔｒｉｓにおいてｉ．ｐ．投与した。
【図１７Ｅ】ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇの３−ＡＰ、ＤＩ−８２またはＤＩ−８２＋３−ＡＰにより処置した、２５日間のＣ５７Ｂｌ６マウス（ｎ＝４）の体重。
【図１７Ｆ】２×１０５個のプレＢ白血病細胞／マウスの静脈内注射後に、ビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇのＤＩ−８２、５ｍｇ／ｋｇの３−ＡＰまたはＤＩ−８２＋３−ＡＰにより処置した、マウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存率分析。
【図１８Ａ】３−ＡＰによるＲＮＲ、ＬＰ−６６１４３８によるｄＣＫおよびＶＥ−８２２によるＡＴＲの三剤併用療法による標的化は、一次マウスｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬＡｒｆ−／−プレ−Ｂ  ＡＬＬ細胞に有効である。ＴＸ：３−ＡＰ（ＲＮＲ阻害剤）：１／２／３ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ  ２ｘ毎日、ＶＥ−８２２（ＡＴＲ阻害剤）：４０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ  １ｘ毎日、ＬＰ−６６１４３８（ｄＣＫ阻害剤）：１００ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ  １ｘ毎日；インビボにおける治療効力を決定するための三剤併用処置検討の概略図。
【図１８Ｂ】処置後、０日目、２日目および５日目における、マウス（ｎ＝５）の様々な処置群の代表的な生物発光画像。
【図１８Ｃ】処置後、５日目、７日目および１２日目における、マウス（ｎ＝５）の様々な処置群の代表的な生物発光画像。
【図１８Ｄ】１２日間、１００ｍｇ／ｋｇのＬＰ−６６１４３８および４０ｍｇ／ｋｇのＶＥ−８２２と組み合わせて、ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの３−ＡＰにより処置した、２４日目（処置後）までのマウス（ｎ＝５）の生物発光定量。Ｔｘ：処置、１２日間、ＴＰＧＳ中、１日１回、経口投与（Ｐ．Ｏ．）したＶＥ−８２２およびＬＰ−６６１４３８。３−ＡＰは、１２日間、ＰＥＧ−Ｔｒｉｓにおいて、１日２回投与（ｂ．ｉ．ｄ）した。
【図１８Ｅ】１００ｍｇ／ｋｇのＬＰ−６６１４３８および４０ｍｇ／ｋｇのＶＥ−８２２と組み合わせた、ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの３−ＡＰにより処置した４２日目までのＣ５７Ｂｌ６マウス（ｎ＝５）の体重。
【図１８Ｆ】１００ｍｇ／ｋｇのＬＰ−６６１４３８および４０ｍｇ／ｋｇのＶＥ−８２２と組み合わせて、ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの３−ＡＰにより処置した、４２日目までのマウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存率分析。
【図１９】１８Ｆ−クロファラビンは、ヒトにおけるｄＣＫ活性を画像化する１８Ｆ−Ｌ−ＦＡＣよりも感度が高い。この新規なプローブを使用して、臨床試験におけるｄＣＫの薬理学的阻害の程度を決定することができると思われる。
【図２０】ＨＴＳに関する潜在的な候補細胞系：ＭｉａＰａｃａ  ＰＤＡＣ細胞；−１日目：細胞は、白濁３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｕｎｃ）中の３０μＬの培地において、２００−５００個細胞／ウェルの細胞数においてプレート培養する。ｄＨ２Ｏ１００μＬを空のウェルにプレート培養し、溶媒蒸発を防止する；０日目：接種の２４時間後、４×の薬物１０μＬ（培地中、最終ＤＭＳＯは、＜０．１％）を各ウェルに加える；各条件についてｎ＝４；１／３日目：薬物処置の２４時間および７２時間後；Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬１０μＬを各ウェルに加え（１：４）、ピペット操作により混合し、５００ｒｐｍ、室温において１分間、震とうする。震とうの１０分間後、発光シグナルを読み取る。
【図２１Ａ】細胞培養物およびインビボにおける、デオキシシチジンサルベージ経路に及ぼす３−ＡＰの作用。ビヒクルおよび３００ｎＭの３−ＡＰ＋／−１μＭ  ｄＣＫｉにより１８時間、処置したＪｕｒｋａｔ細胞におけるｄＮＴＰレベル。
【図２１Ｂ】５００ｎＭの３−ＡＰ＋／−２．５μＭのｄＣによる処置後のＣＥＭ細胞周期分析。
【図２１Ｃ】それぞれ、１μＭのｄＣＫ阻害剤（Ｒ−ＤＩ−８２）を含むおよび含まない、５００ｎＭ、７５０ｎＭおよび１５００ｎＭの３−ＡＰにより処置した、ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞における対照に対する変化率としての３Ｈ−デオキシシチジン（ｄＣ）の取込み。
【図２１Ｄ】３−ＡＰ処置（７．５ｍｇ／ｋｇ）後の１時間、３時間および５時間時において、ｄＣＫ活性を評価するための、Ｃ５７／Ｂｌ６マウスの１８Ｆ−Ｄ−ＦＡＣ  ＰＥＴ／ＣＴスキャン。
【図２１Ｅ】対照に対する、骨髄（ＢＭ）、消化管（ＧＩ）および肝臓（Ｌ）におけるＰＥＴスキャンの定量；３匹のマウス／群を用いたｎ＝２の独立実験。
【図２１Ｆ】対照に対する、３−ＡＰ処置マウスに由来する血漿中のｄＣ濃度のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ定量。
【図２２】複製ストレス応答は、３−ＡＰ処置に対する抵抗機構である。処置群における、ｐＣｈｋ１（Ｓ２９６）、ｐＣｈｋ１（Ｓ３４５）およびｐＨ２Ａ．Ｘ（Ｓ１３９）リン酸化の定量。
【図２３Ａ】２２ＲＶ１細胞における三剤併用処置は、合成致死性に至る。細胞を７２時間、５００ｎＭの３−ＡＰ＋／−１μＭ（Ｒ）−ＤＩ−８２＋／−ＲＳＲｉ（１００ｎＭのＡＺＤ−７７６２：Ｃｈｋ１／２二重阻害剤；１００ｎＭのＭＫ−１７７５：Ｗｅｅ１阻害剤）により処置し、次に、細胞を洗浄して、温培地に７２時間、放出し、次いで、６日目にそれぞれの薬物により再度、処置した。細胞死は、フローサイトメトリーにより分析したアネキシンＶ／ヨウ化プロピジウム染色を使用して検討した。生存細胞は、Ｂｅｃｋｍａｎｎ細胞計測器を使用して計数した。細胞は、２．５μＭ  ｄＣを毎日、補給した。
【図２３Ｂ】細胞を０日目に１０００個細胞においてプレート培養し、毎日ｄＣ補給をしながら、個々の薬物組合せの存在下、１２日間にわたり成長させた。細胞のコロニー成長は、クリスタルバイオレット染色を使用して視覚化した。
【図２３Ｃ】様々な濃度の３−ＡＰおよびＭＫ−１７７５の組合せを用いて細胞を滴定し、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイを使用して細胞生存率を測定した。
【図２３Ｄ】それぞれの薬物により処置された複製応力応答バイオマーカーの代表的なイムノブロット。
【図２４Ａ】ＭｉａＰａＣａ細胞における二剤組合せ処置は、合成致死性に至る。細胞を、７２時間、３００ｎＭの３−ＡＰ＋／−ＲＳＲｉ（１００ｎＭのＡＺＤ−７７６２：Ｃｈｋ１／２二重阻害剤；１００ｎＭのＭＫ−１７７５：Ｗｅｅ１阻害剤；５０ｎＭのＶＥ−８２２：ＡＴＲ阻害剤）により処置した。細胞死は、フローサイトメトリーにより分析したアネキシンＶ／ヨウ化プロピジウム染色を使用して検討した。生存細胞は、Ｂｅｃｋｍａｎｎ細胞計測器を使用して計数した。細胞は、２．５μＭのｄＣを毎日、補給した。
【図２４Ｂ】細胞を０日目に１０００個細胞においてプレート培養し、毎日ｄＣ補給をしながら、個々の薬物組合せの存在下、７日間にわたり成長させた。細胞のコロニー成長は、クリスタルバイオレット染色を使用して視覚化した。
【図２４Ｃ】それぞれの薬物により処置された複製応力応答バイオマーカーの代表的なイムノブロット。
【図２５Ａ】ＤＵ−１４５細胞における二剤組合せ処置は、合成致死性に至る。細胞を、７２時間、３００ｎＭの３−ＡＰ＋／−ＲＳＲｉ（１００ｎＭのＡＺＤ−７７６２：Ｃｈｋ１／２二重阻害剤；１００ｎＭのＭＫ−１７７５：Ｗｅｅ１阻害剤；５０ｎＭのＶＥ−８２２：ＡＴＲ阻害剤）により処理した。細胞死は、フローサイトメトリーにより分析されるアネキシンＶ／ヨウ化プロピジウム染色を使用して検討した。生存細胞は、Ｂｅｃｋｍａｎｎ細胞計測器を使用して計数した。細胞は、２．５μＭのｄＣを毎日、補給した。
【図２５Ｂ】細胞を０日目に１０００個細胞においてプレート培養し、毎日ｄＣ補給をしながら、個々の薬物組合せの存在下、７日間にわたり成長させた。細胞のコロニー成長は、クリスタルバイオレット染色を使用して視覚化した。
【図２６Ａ】ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞における三剤併用処置は、合成致死性に至る。細胞を、７２時間、３００ｎＭの３−ＡＰ＋／−ｄＣＫｉ＋／−ＲＳＲｉ（１００ｎＭのＡＺＤ−７７６２：Ｃｈｋ１／２二重阻害剤；１００ｎＭのＭＫ−１７７５：Ｗｅｅ１阻害剤；１μＭ（Ｒ）−ＤＩ−８２：ｄＣＫ阻害剤）により処理した。細胞死は、フローサイトメトリーにより分析したアネキシンＶ／ヨウ化プロピジウム染色を使用して検討した。生存細胞は、Ｂｅｃｋｍａｎｎ細胞計測器を使用して計数した。細胞は、２．５μＭのｄＣを毎日、補給した。
【図２６Ｂ】（Ｒ）−ＤＩ−８２と組み合わせた、低濃度（３００ｎＭ）および高濃度（７５０ｎＭ）の３−ＡＰにより処置した、ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞のｐＣｈｋ１（Ｓ３４５）に関する代表的なイムノブロット。
【図２６Ｃ】薬物のイムノブロットの様々な組合せにより処置した複製応力応答バイオマーカーの代表的なイムノブロット。
【図２７Ａ】ＣＥＭ：Ｔ−ＡＬＬ細胞系：細胞を７２時間、３００ｎＭの３−ＡＰ＋／−１μＭ（Ｒ）−ＤＩ−８２＋／−ＲＳＲｉ（１００ｎＭのＡＺＤ−７７６２：Ｃｈｋ１／２二重阻害剤；１００ｎＭのＭＫ−１７７５：Ｗｅｅ１阻害剤）により処置し、次に、細胞を洗浄して、温培地に７２時間、放出し、次いで、６日目にそれぞれの薬物により再度、処置した。細胞死は、フローサイトメトリーにより分析したアネキシンＶ／ヨウ化プロピジウム染色を使用して検討した。生存細胞は、Ｂｅｃｋｍａｎｎ細胞計測器を使用して計数した。細胞は、２．５μＭのｄＣを毎日、補給した。
【図２７Ｂ】３日目に７２時間の細胞死となり、６日目に薬物放出し、９日目に第２の処置とする。
【図２８Ａ】ｐ１８５：プレＢ  ＡＬＬ細胞系：７２時間の細胞死アッセイ。
【図２８Ｂ】ｐ１８５：プレＢ  ＡＬＬ細胞系：７２時間の細胞死アッセイ。
【図２８Ｃ】ｐ１８５：プレＢ  ＡＬＬ細胞系：７２時間の細胞死アッセイ。
【図２９】化合物Ｓ１−Ｓ３１に関するＣＥＭ細胞におけるインビトロ生物学的データ。
【図３０】化合物１５−１８に関するＬ１２１０およびＣＥＭ細胞におけるインビトロ生物学的データ。
【図３１】化合物２５−３７に関するＣＥＭ細胞におけるインビトロ生物学的データ。
【図３２Ａ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｂ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｃ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｄ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｅ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｆ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｇ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｈ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｉ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｊ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｋ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｌ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｍ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３２Ｎ】ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤の例。
【図３３】化合物８−１４に関するＬ１２１０およびＣＥＭ細胞におけるインビボ生物学的データ。
【図３４】ＤＩ化合物の表。
【図３５Ａ】ＡＴＲおよびｄＣＫの共阻害は、がん細胞におけるＧ１−Ｓ移行を損なう。ｄＣＴＰ生合成およびＤＮＡ−Ｃ複製を協調するために、ＡＴＲ、ＲＮＲおよびｄＣＫにより果たされる役割の概略図。
【図３５Ｂ】ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ（ｐａｂｌｏｃｉｃｌｉｂ）により２４時間、処置することによりＧ１期においてＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞を同期化し、新しい倍地中に放出した。＊ＥｄＵを加えて１時間後、細胞１個あたりのＥｄＵ取込みおよびＤＮＡ含有率のＦＡＣＳ分析を行うために細胞を採取した。ＦＡＣＳプロファイルにより、非同期化細胞、およびＧ１休止細胞におけるＥｄＵの取込みが示されている。ウェスタンブロットするために、Ｇ１からの放出後、示されている時間点においても細胞を採取した。イムノブロットは、Ｇ１休止からの放出後の示されている時間点における、同期化細胞中のＲＲＭ２、ｄＣＫおよびアクチンタンパク質の発現を示している。
【図３５Ｃ】ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞を２４時間、パルボシクリブと培養し、指示されている時間、ＶＥ−８２２±ＤＩ−８２により処置した新しい培地中に放出した。＊ＥｄＵを加えて１時間後、ＦＡＣＳ分析するために細胞を採取した。各ＦＡＣＳプロットにおいて示されている数は、対応するゲートＳ１、Ｓ２およびＳ３における細胞の割合を表している。Ｇ１からＶＥ−８２２±ＤＩ−８２処置への放出後、ゲートＳ１、Ｓ２およびＳ３、６、１２および１８時間における細胞の割合は、棒グラフとして示されている。データはすべて、２つの独立実験（各実験に関してＮ＝２）の代表的なものである。＊、Ｐ＜０．０５；＊＊、Ｐ＜０．００５；＊＊＊、Ｐ＜０．０００５。
【図３６Ａ】ＲＳＲ／ＤＤＲシグナル伝達経路に及ぼすＡＴＲおよびｄＣＫ阻害の作用。プロテオーム／ホスホプロテオーム解析のための作業流れ：同期化したＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞を薬物処置培地に放出し、６時間および１２時間の時点において回収し、溶解した。タンパク質溶解物をトリプシンにより消化させて、安定な同位体であるジメチル化により標識して差別化した。１００μｇの標識化ペプチドをＳＴＡＧＥＴｉｐｓを使用して、部分断片化した。残りの試料をＨＩＬＩＣ／ＩＭＡＣを使用して、ホスホペプチド濃縮に使用した。逆相ｎＬＳ−ＭＳ／ＭＳを使用して試料を解析した。
【図３６Ｂ】それぞれの時間点における、未処置に対する、Ｃｈｋ１、ＣＬＳＰＮおよびＣＤＫタンパク質のリン酸化状態。
【図３６Ｃ】１２時間時における、ＡＴＲ阻害下、ＤＩ−８２の添加によりリン酸化レベルが５０％超の向上または５０％超の低下のどちらかを示す、細胞周期およびＲＳＲ／ＤＤＲリンタンパク質のリスト。
【図３６Ｄ】Ｇ１放出の６時間後および１２時間後のＲＲＭ２およびｄＣＫ発現。
【図３７Ａ】新しく複製したＤＮＡに対するデノボおよびサルベージ経路の寄与の差異を同時に測定するための、質量分光分析アッセイ。アッセイの作業流れ。細胞は、安定な同位体を標識したヌクレオチド前駆体を補給した培地において、３−１２時間、インキュベートする。ｄＮＴＰおよびゲノムＤＮＡを抽出して、加水分解し、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードにおいて運転した、三重四重極質量分析計（ＱＱＱ）において分析した。一例として、ｄＣを使用して、第１（Ｑ１）極および第３（Ｑ３）極は、質量フィルターとして働く一方、第２（Ｑ２）極は、衝突チャンバとして働く。イオンクロマトグラムは、デノボ経路およびサルベージ経路の寄与の差異を示しており、この差異は、ピーク面積分析により定量化される。
【図３７Ｂ】示されている時間点における、Ｇ１の同期化から放出されたＣＥＭ細胞における、新しく合成したｄＣＴＰに対する、デノボ（ＲＮＲ）およびサルベージ（ｄＣＫ）経路の寄与の測定。
【図３７Ｃ】示されている時間点における、Ｇ１の同期化から放出されたＣＥＭ細胞における、新しく合成した全ｄＣＴＰプールレベルに対する、デノボ（ＲＮＲ）経路およびサルベージ（ｄＣＫ）経路の寄与の測定。
【図３７Ｄ】Ｇ１の同期化から放出されたＣＥＭ細胞における、新しく複製したＤＮＡ−Ｃに対する、デノボ（ＲＮＲ）経路およびサルベージ（ｄＣＫ）経路の寄与の測定。
【図３７Ｅ】Ｇ１の同期化から放出されたＣＥＭ細胞における、新しく複製した全ＤＮＡ−Ｃに対する、デノボ（ＲＮＲ）経路およびサルベージ（ｄＣＫ）経路の寄与の測定。データはすべて、２つの独立実験（各実験に関してＮ＝３）の代表的なものである。
【図３８Ａ】低用量３−ＡＰによるＶＥ−８２２＋ＤＩ−８２処置細胞における、残留ＲＮＲ活性の阻害。様々なＲＮＲ阻害剤の作用部位。ＧａＭ、マルトール酸ガリウム；ＨＵ、ヒドロキシ尿素；ｄＴ、チミジン；３−ＡＰ、トリアピン。
【図３８Ｂ】ＣＥＭ細胞における７２時間の処置後の４つのＲＮＲ阻害剤に関するＩＣ５０測定。
【図３８Ｃ】１８時間において示されている処置群中のＣＥＭ細胞における、新しく合成したｄＣＴＰへのデノボ（ＲＮＲ）およびサルベージ（ｄＣＫ）経路の寄与の測定。
【図３８Ｄ】１８時間において示されている処置群中のＣＥＭ細胞における、全ｄＣＴＰプールレベルの寄与の測定。
【図３８Ｅ】１８時間において示されている処置群中のＣＥＭ細胞における、新しく複製したＤＮＡ−Ｃに対する、デノボ（ＲＮＲ）およびサルベージ（ｄＣＫ）経路の寄与の測定。
【図３８Ｆ】１８時間において示されている処置群中のＣＥＭ細胞における、新しく複製した全ＤＮＡ−Ｃに対する、デノボ（ＲＮＲ）およびサルベージ（ｄＣＫ）経路の寄与の測定。
【図３９Ａ】ＡＴＲおよびヌクレオチド代謝阻害の組合せにより誘発された複製応力の過負荷。ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞は、ＶＥ−８２２＋ＤＩ−８２±５００ｎＭの３−ＡＰにより処置し、ｓｓＤＮＡ蓄積およびＤＳＢは、ＦＡＣＳ分析により処置した０．５時間後、４時間後および１８時間後に測定した。様々な時間点におけるｓｓＤＮＡおよびＤＳＢの定量は、右側のパネルに示されている。
【図３９Ｂ】ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞におけるそれぞれの処置の７２時間後のアポトーシスの測定。
【図３９Ｃ】示されている処置条件下における、細胞分裂数を示す、Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）染料の希釈曲線。データはすべて、２つの独立実験の代表である。＊、Ｐ＜０．０５；＊＊、Ｐ＜０．００５；＊＊＊、Ｐ＜０．０００５。
【図４０Ａ】複製応力の過負荷は、がん細胞を根絶し、プレＢ−ＡＬＬのマウスモデルにおいて十分に耐容される。Ｃｅｌｌ−ＴｉｔｅｒーＧｌｏアッセイによって測定したがん細胞系および一次がん細胞のパネルにおける、７２時間の処理後のＶＥ−８２２のＩＣ５０値を示す、滝グラフ。
【図４０Ｂ】３週間、ビヒクルまたはＶＥ−８２２により処置したシンジェニック全身性ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｐ１８５＋／Ａｒｆ−／−プレＢ−ＡＬＬ細胞を有する、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線。処置は、白血病原始細胞の接種の７日後に開始した。
【図４０Ｃ】Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける、プロトタイプ９’における３−ＡＰ、ＶＥ−８２２およびＤＩ−８２の経口共投与の薬物動態プロファイル。
【図４０Ｄ】シンジェニック全身性ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｐ１８５＋／Ａｒｆ−／−プレＢ−ＡＬＬ細胞を有する、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの処置スケジュールの概略図。ｑ．ｄ．およびｂ．ｉ．ｄ．は、それぞれ、１回／日および２回／日を表す。処置投与量は、１５ｍｇ／ｋｇの３−ＡＰ、５０ｍｇ／ｋｇのＤＩ−８２および４０ｍｇ／ｋｇのＶＥ−８２２であった。
【図４０Ｅ】腫瘍接種後、示されている日数における、ビヒクルまたは三剤併用療法により処置された腫瘍を有するマウスの代表的な生物発光画像。
【図４０Ｆ】腫瘍接種後、示されている日数における、ビヒクルまたは三剤併用療法により処置された腫瘍を有するマウスの全身のラディアンス値の定量。
【図４０Ｇ】腫瘍接種後、示されている日数における、ビヒクルまたは三剤併用療法により処置された腫瘍を有するマウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線。
【図４０Ｈ】腫瘍接種後、示されている日数における、ビヒクルまたは三剤併用療法により処置された腫瘍を有するマウスの体重測定。
【図４０Ｉ】ＲＮＲ、ＤＣＫおよびＡＴＲによって、およびこれらを薬理学的に標的とすることによって、協調されたＤＮＡ複製および修復に関する、ｄＮＴＰの需要と供給をまとめたモデルである。図４０Ａおよび４０Ｃの結果は、２つの独立実験の代表である。
【図４１Ａ】デノボおよびサルベージｄＡＴＰ／ＤＮＡ−Ａの生合成経路の分析により、ＡＤＡを媒介とするｄＡ異化作用の阻害時における、ｄＣＫの重要な役割が明らかになる。ｄＣＦおよびＤＩ−８２の標的を示している、ｄＡＴＰおよびＤＮＡ−Ａ生合成のデノボ経路およびサルベージ経路の詳細な概略図。
【図４１Ｂ】代謝プロファイル。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１１ｍＭの［１３Ｃ６］グルコースおよび５μＭの［１５Ｎ５］ｄＡを含有する培養培地においてインキュベートし、次に、１０μＭのｄＣＦおよび／または１μＭのＤＩ−８２により処置した。細胞培養培地における［１５Ｎ５］ｄＡレベル。
【図４１Ｃ】ｄＡＴＰおよびＤＮＡ−Ａのデノボ生合成のプロファイル。
【図４１Ｄ】［１５Ｎ４］Ｈｘ（［１５Ｎ５］ｄＡの脱アミノ化およびホスホリラーゼに由来するヌクレオ塩基サルベージ）および［１５Ｎ５］ｄＡ（ヌクレオシドサルベージ）からのｄＡＴＰおよびＤＮＡ−Ａのサルベージ生合成のプロファイル。
【図４１Ｅ】示されている条件下、１８時間のインキュベート後の示されている処置群における全ｄＮＴＰレベルの変化倍率。
【図４１Ｆ】表現型アッセイ。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１１ｍＭのグルコースおよび５μＭのｄＡを含有する培養培地においてインキュベートし、次に、１０μＭのｄＣＦおよび／または１μＭのＤＩ−８２により処置した。２４時間の処置後の細胞周期プロファイルを示すＤＮＡヒストグラム。
【図４１Ｇ】表現型アッセイ。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１１ｍＭのグルコースおよび５μＭのｄＡを含有する培養培地においてインキュベートし、次に、１０μＭのｄＣＦおよび／または１μＭのＤＩ−８２により処置した。２４時間の処置後のＳ期における細胞の定量（左側のパネル）およびＧ２／Ｍ相における細胞の定量（右側のパネル）。
【図４１Ｈ】２４時間の処置後のｐＣｈｋ１（Ｓ３４５）、ｐＣｈｋ２（Ｔ６８）、ｐＨ２Ａ．Ｘ（Ｓ１３９）およびアクチンのウェスタンブロット分析。
【図４１Ｉ】ｄＡＴＰおよびＤＮＡ−Ａ生合成に及ぼすｄＣＦおよびＤＩ−８２の作用のまとめの概要。＊、Ｐ＜０．０５；＊＊、Ｐ＜０．００５；＊＊＊、Ｐ＜０．０００５。
【図４２Ａ】ｄＧＴＰ／ＤＮＡ−Ｇ生合成経路の分析により、ＰＮＰを媒介とするｄＧ異化作用の阻害に及ぼすｄＣＫの重要な役割が明らかになる。ＢＣＸ−１７７７およびＤＩ−８２の標的化を示している、ｄＧＴＰおよびＤＮＡ−Ｇ生合成のデノボ経路およびサルベージ経路の概略図。
【図４２Ｂ】示されている条件下、１８時間のインキュベート後の指示されている処置群における細胞培養培地における［１５Ｎ５］ｄＧレベル。
【図４２Ｃ】示されている条件下、１８時間のインキュベート後の指示されている処置群におけるｄＧＴＰおよびＤＮＡ−Ｇのデノボ生合成のプロファイル。
【図４２Ｄ】示されている条件下、１８時間のインキュベート後の指示されている処置群における［１５Ｎ５］Ｇおよび［１５Ｎ５］ｄＧに由来するｄＧＴＰおよびＤＮＡ−Ｇのサルベージ生合成のプロファイル。
【図４２Ｅ】示されている条件下、１８時間のインキュベート後の指示されている処置群における全ｄＮＴＰレベルの変化。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１１ｍＭの［１３Ｃ６］グルコースおよび５μＭの［１５Ｎ５］ｄＧを含有する培養培地においてインキュベートし、次に、５ｎＭのＢＣＸ−１７７７および／または１μＭのＤＩ−８２により処置した。
【図４２Ｆ】２４時間の処置後の細胞周期プロファイルを示すＤＮＡヒストグラム。
【図４２Ｇ】２４時間の処置後のＳ期における細胞の定量（左側のパネル）およびＧ２／Ｍ相における細胞の定量（右側のパネル）。
【図４２Ｈ】２４時間の処置後のｐＣｈｋ１（Ｓ３４５）、ｐＣｈｋ２（Ｔ６８）、ｐＨ２Ａ．Ｘ（Ｓ１３９）およびアクチンのウェスタンブロット分析。
【図４２Ｉ】ｄＧＴＰおよびＤＮＡ−Ｇ生合成に及ぼすＢＣＸ−１７７７およびＤＩ−８２の作用をまとめた概要図。＊、Ｐ＜０．０５；＊＊、Ｐ＜０．００５；＊＊＊、Ｐ＜０．０００５。
【図４３Ａ】ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞を１０μＭのＥｄＵによりパルス化し、ＥｄＵの標識集団が、それぞれの処置に従った。様々な処置剤を含む新しい培地において放出された８時間後に、標識した非同期ＣＥＭ細胞の進行をモニタリングした。
【図４３Ｂ】棒グラフは、数学的モデル（中央パネル）およびＳ期における％ＥｄＵ−ネガティブ細胞（右側のパネル）を使用するデータから算出したＳ期の期間を示している。
【図４４Ａ】３−ＡＰおよびＤＩ−８２の標的を示している、ｄＣＴＰ／ＤＮＡ−Ｃ生合成のデノボ経路およびサルベージ経路の概略図。
【図４４Ｂ】ＤＩ−８２の存在下または非存在下、様々な濃度の３−ＡＰにより処置したＣＥＭ細胞における、ｄＣＫ、［３Ｈ］ＦＡＣの放射標識した基質の取込みによるｄＣＫ活性の評価。
【図４４Ｃ】示されている処置条件下、１８時間のインキュベート後の、ｄＣＴＰ（左側のパネル）およびＤＮＡ−Ｃ（右側のパネル）生合成に関する、デノボ経路およびサルベージ経路の寄与の差異のプロファイル。
【図４４Ｄ】示されている処置条件下、全ｄＣＴＰ（左側のパネル）および新しく複製したＤＮＡ−Ｃ（右側のパネル）のレベルの時間依存性変化。
【図４４Ｅ】示されている条件により処置した腫瘍を有するマウスの代表的な生物発光画像。
【図４４Ｆ】示されている条件により処置した腫瘍を有するマウスの全身のラディアンス値の定量。白血病誘発のため、ｐ１８５細胞を発現する２ｘ１０５ルシフェラーゼをＣ５７ＢＬ／６雌マウスに静脈内注射した。処置は、細胞の接種の７日後に開始した。ＰＥＧ−４００および１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（１：１ｖ／ｖ）製剤に溶解した３−ＡＰ（５ｍｇ／ｋｇ）およびＤＩ−８２（５０ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．投与した。結果は、ｎ＝５マウス／群による、２つの独立実験の代表である。
【図４５Ａ】ＥｄＵパルスの１０時間後のＣＥＭ細胞における細胞周期速度およびＤＮＡ損傷の多重解析（１時間、濃度？）。Ｇ１＊細胞は、Ｓ期を完了してＧ１に戻ったＥｄＵ−ポジティブ細胞を表す。二本鎖切断（ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｒａｎｄｅｄ  ｂｒｅａｋｓ：ＤＳＢ）の形成も、示されている処置条件下、ｐＨ２Ａ．Ｘ染色によりモニタリングした。黄色、オレンジ色および赤色は、昇順においてそれぞれｐＨ２Ａ．Ｘレベルの程度に相当する。
【図４５Ｂ】１０時間、示されている薬物により処置したＣＥＭ細胞における、ｐＨ２Ａ．Ｘ細胞の定量およびｐＨ２Ａ．Ｘレベルの程度。
【図４５Ｃ】パネルＣに示されている定量Ｇ１＊細胞。
【図４６Ａ】示されている通り処置された腫瘍を有するマウスの代表的な生物発光画像。
【図４６Ｂ】示されている通り処置された腫瘍を有するマウスの全身ラディアンス値の定量。白血病誘発のため、２ｘ１０５のルシフェラーゼ発現ｐ１８５細胞をＣ５７ＢＬ／６雌マウス（ｎ＝５匹のマウス／群）に静脈内注射した。処置は、細胞の接種の７日後に開始した。３−ＡＰ（３０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇ）、ＤＩ−８２（５０ｍｇ／ｋｇ）およびＶＥ−８２２（４０ｍｇ／ｋｇ）を、プロトタイプ９’に溶解した１つの溶液として、経口投与した。
【図４６Ｃ】シンジェニック全身性ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｐ１８５＋／Ａｒｆ−／−プレＢ−ＡＬＬ細胞を有する、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの処置スケジュールの概略図（上部パネル）および腫瘍接種の示されている日数後における代表的な生物発光画像（下部パネル）。ｑ．ｄ．およびｂ．ｉ．ｄ．は、それぞれ、１回／日および２回／日を表す。
【図４６Ｄ】パネルＣのマウスにおける全身のラディアンス値の定量。
【図４６Ｅ】パネルＣのマウスにおけるＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線。
【図４６Ｆ】パネルＣのマウスにおける体重測定。
【図４７Ａ】ダサチニブ抵抗性ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｐ１８５＋／Ａｒｆ−／−細胞の成長の概略図。ｐ１８５プレＢ  ＡＬＬ細胞を接種したマウスを２０日間、１０ｍｇ／ｋｇを用いてｑ．ｄ．（１回／日）により処置した。
【図４７Ｂ】ダサチニブ抵抗性細胞は、Ｔ３１５Ｉゲートキーパー変異（左側のパネル）を保持しており、ダサチニブ（１ｎＭ）に抵抗性である。
【図４７Ｃ】処置スケジュールの概略図。
【図４７Ｄ】パネルＣのマウス（Ｎ＝対照群は４、処置群は２０。２０匹のマウスのうち１０匹の生物発光画像を表示した）における代表的な生物発光画像。
【図４７Ｅ】パネルＣのマウス（Ｎ＝対照群は４、処置群は２０）における、全身のラディアンス値の定量。
【図４７Ｆ】パネルＣのマウス（Ｎ＝対照群は４、処置群は２０）における、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線。６５％のマウス（２０匹のうちの１３匹）は、処置の終わりに検出可能な疾患を有しなかった（腫瘍接種後４２日目）。
【０００８】
がん細胞は、正常細胞よりもヌクレオチド代謝の逸脱および複製ストレス応答経路と称されるシグナル伝達経路の阻害に対してより敏感となり得る。ＤＮＡ複製に必要な４つのデオキシリボヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）のうち、デオキシシチジン三リン酸（ｄＣＴＰ）は、少量で存在しているので、薬学的枯渇に最も感受性が高く、したがって、ＤＮＡ複製に律速となるのは最初のｄＮＴＰである。ヌクレオチド代謝の機能的冗長性は、単一標的処置の失敗の原因となり得る。単一処置の失敗の別の考えられる原因は、複製ストレス応答経路による順応機構となり得る。サルベージ経路における新規またはさらなる標的の標的化、例えば、ＤＮＡ複製に律速となるｄＣＴＰプールの標的化は、単一処置の不具合を克服することがある。ＲＮＲ阻害剤（表１における例）は、２つのストレス応答経路：ヌクレオシドサルベージ経路（これは、ＲＮＲ阻害により処理されたがん細胞においてｄＮＴＰを供給することができる。）および複製ストレス応答（ＲＳＲ）経路（これは、失速した複製フォークおよび他の保護機構の安定化により、ｄＮＴＰ合成の阻害からがん細胞が生き残ることを可能にする。）の活性化を含む抵抗機構により、臨床効果を示さなかった。これら２つのタイプの抵抗機構は、化合物により、正常組織に対する最小毒性および有意な治療効力を伴って、薬理学的に標的とされる（表２および３）。三剤併用療法は、ＲＮＲ阻害剤（例えば、表１、１，３−ＡＰ（トリアピン）に示されている。）、ｄＣＫ阻害剤（例えば、表２、ＤＩ−８２に示されている。）および複製ストレス応答（ＲＳＲ）経路の阻害剤（例えば、表３、ＶＥ−８２２にある通り。）を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
本明細書において使用される略語は、化学技術および生物技術の範囲内のこれらの従来の意味を有する。本明細書において説明されている化学構造および化学式は、化学技術において公知の化学原子価の標準規則に従って構成されている。
【００１０】
置換基はこの従来の化学式、すなわち左から右に記載されることによって指定される場合、これらの置換基は、右から左への構造を記載することから得られるものと化学的に同一と思われる置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等価である。
【００１１】
用語「アルキル」は、これ自体、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐炭素鎖（または、炭素）、またはこれらの組合せを意味し、この炭素鎖は、完全に飽和、一不飽和またはポリ不飽和であってもよく、指定されている炭素原子数を有する一価、二価および多価の基を含むことができる（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味する。）。アルキルは、環化されていない鎖である。飽和炭化水素基の例は、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのホモログおよび異性体を含む。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、以下に限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高級ホモログおよび異性体を含む。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りに結合しているアルキルである。
【００１２】
用語「アルキレン」は、これ自体、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、以下に限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるアルキルから誘導される二価の基を意味する。通常、アルキル（またはアルキレン）基は、１から２４個の炭素原子を有しており、１０個またはこれより少ない炭素原子を有するこのような基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に、８個またはそれより少ない炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。用語「アルケニレン」は、これ自体、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンから誘導された二価の基を意味する。
【００１３】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子、およびＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはこれらの組合せを意味し、この場合、窒素原子および硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、ＡｓおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位、またはアルキル基が分子の残りに結合している位置に位置していてもよい。ヘテロアルキルは、環化されていない鎖である。例は、以下に限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮを含む。最大２個または３個のヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続していてもよい。
【００１４】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、これ自体、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、以下に限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、末端鎖の一方または両方を占有することもできる（例えば、アルケンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン連結基およびヘテロアルキレン連結基の場合、該連結基の向きは、連結基の式が記載されている方向を意味しない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上記の通り、本明細書において使用する場合、ヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’および／または−ＳＯ２Ｒ’のようなヘテロ原子を介して分子の残りに結合しているこのような基を含む。−ＮＲ’Ｒ’’などのような特定のヘテロアルキル基の列挙に続いて、「ヘテロアルキル」が列挙される場合、用語ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’は、余分なものではなくまたは相互に含まれないわけではないことが理解される。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを添えるために列挙される。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において、−ＮＲ’Ｒ’’などのような特定のヘテロアルキル基を含まないものとして理解されるべきではない。
【００１５】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、これら自体または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式型をそれぞれ意味する。シクロアルキルおよびヘテロアルキルは、芳香族ではない。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、以下に限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含む。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独または別の置換基の一部として、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価の基をそれぞれ意味する。
【００１６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、これら自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことが意図されている。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
【００１７】
用語「アシル」は、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリールまたは置換または無置換ヘテロアリールである。
【００１８】
用語「アリール」は、特に明記しない限り、ポリ不飽和、芳香族の炭化水素置換基を意味し、この炭化水素置換基は、単環、または一緒に縮合している（すなわち、縮合環アリール）、もしくは共有結合により連結している多環（好ましくは、１から３つの環）とすることができる。縮合環アリールとは、該縮合環の少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合している多環を指す。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、この場合、窒素原子および硫黄原子は、任意選択的に酸化されており、窒素原子は任意選択的に四級化されている。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、該縮合環の少なくとも１つが複素芳香族環である、一緒に縮合している多環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、１つの環が５員であり、もう一方の環が６員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、１つの環が６員であり、もう一方の環が６員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指す。また６，５−縮合環ヘテロアリーレンとは、１つの環が６員であり、もう一方の環が５員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子によって分子の残りに結合され得る。アリールおよびヘテロアリール基の非限定例は、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾイル  ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルを含む。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載されている許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独または別の置換基の一部として、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価の基をそれぞれ意味する。ヘテロアリール基である置換基は、環ヘテロ原子である窒素に結合している−Ｏ−とすることができ���。
【００１９】
「縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルに縮合しているアリールである。「縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルに縮合しているヘテロアリールである。「縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル」は、シクロアルキルに縮合しているヘテロシクロアルキルである。「縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は別のヘテロシクロアルキルに縮合しているヘテロシクロアルキルである。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルまたは縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、無置換であってもよく、または本明細書に記載されている置換基の１つ以上により置換されていてもよい。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルまたは縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、該縮合環のそれぞれのサイズに従って、命名され得る。したがって、例えば、６，５アリール−ヘテロシクロアルキル縮合環は、５員のヘテロシクロアルキルに縮合している６員のアリール部分を記載したものである。スピロ環式環は、２つ以上の環であり、隣接環が、単一原子を介して結合している。スピロ環式環内の個々の環は、同一でありまたは異なっていてもよい。スピロ環式環中の個々の環は、置換または無置換であってもよく、一式のスピロ環式環内に別の個々の環と異なる置換基を有していてもよい。スピロ環式環内の個々の環の場合の可能な置換基は、スピロ環式環の一部でない場合、同一の環に対して可能な置換基である（例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の場合の置換基）。スピロ環式（ｓｐｉｒｏｃｙｌｉｃ）環は、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキレンとすることができ、スピロ環式環基内の個々の環は、１つのタイプの環のすべてを有することを含めた、直前の列挙のいずれかとすることができる（例えば、環はすべて、置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環は、同一であるまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンとすることができる。）。スピロ環式環系に言及する場合、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環式環であり、各環が異なる環であり得る、スピロ環を意味する。スピロ環式環系に言及する場合、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換されており、各環が任意選択的に異なっていてもよいことを意味する。
【００２０】
用語「オキソ」は、本明細書において使用する場合、炭素原子に二重結合を形成している酸素を意味する。
【００２１】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）の各々は、示されている基の置換形態と無置換形態の両方を含む。各タイプの基に好ましい置換基は、以下に提示されている。
【００２２】
アルキルおよびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む。）の場合の置換基は、以下に限定されないが、０から（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このような基中の炭素原子の総数である。）の範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択される様々な群の１つ以上とすることができる。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換または無置換ヘテロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール（例えば、１−３個のハロゲンにより置換されているアリール）、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が、２つ以上のＲ基を含む場合、例えばＲ基のそれぞれは、これらの基の２つ以上が存在する場合に、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基のそれぞれと同様に独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同一窒素原子に結合している場合、これらは該窒素原子と一緒になって、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、以下に限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む。置換基の上記の考察から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような水素基以外の基に結合されている炭素原子を含めた基を含むことが意図されることが理解される。
【００２３】
アルキル基に関して記載されている置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基の場合の置換基は、様々であり、例えば、芳香族環系に対して０から開放価数の総数までの範囲の数において、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択され、Ｒ’、Ｒ’’Ｒ’’’およびＲ’’’’は、水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換ヘテロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリールおよび置換または無置換ヘテロアリールから好ましくは独立して選択される。本発明の化合物が、２つ以上のＲ基を含む場合、例えばＲ基のそれぞれは、これらの基の２つ以上が存在する場合に、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基のそれぞれと同様に独立して選択される。
【００２４】
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン）の置換基は、環の特定の原子上以外の環上の置換基として図示されてもよい（一般に、浮動置換基（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）と称される。）。このような場合、置換基は、環原子のいずれかに結合していてもよく（化学原子価の規則に従う。）、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環式環の一員に関連して図示されている置換基（単環上の浮動置換基）は、縮合環またはスピロ環式環のいずれか上の置換基（多環式環上の浮動置換基）とすることができる。置換基が特定の原子ではなく環に結合している場合（浮動置換基）、および置換基に関する下付き文字が１よりも大きい整数である場合、複数の置換基は同一原子上、同一環上、異なる原子上、異なる縮合環上、異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は任意選択的に異なっていてもよい。分子の残りへの環の結合点が単一原子に限定されない場合（浮動置換基）、該結合点は、化学原子価の規則に従いながら、環の任意の原子とすることができ、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環のいずれかの任意の原子とすることができる。環、縮合環またはスピロ環式環が１個以上の環ヘテロ原子を含有し、かつ該環、縮合環またはスピロ環式環が１つ以上（ｏｎｅ  ｍｏｒｅ  ｍｏｒｅ）の浮動置換基（分子の残りへの結合点を含むが、これに限定されない。）と共に示される場合、該浮動置換基は、ヘテロ原子に結合していてもよい。環ヘテロ原子が、浮動置換基を有する構造または式中に、１個以上の水素に結合して示されている場合（例えば、環原子への２つの結合、および水素への第３の結合を有する環窒素）、該ヘテロ原子が、浮動置換基に結合していると、置換基は、化学原子価の規則に従いながら、水素を置きかえることが理解される。
【００２５】
２つ以上の置換基は、任意選択的に一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成することができる。このようないわゆる環形成性置換基は、通常、必ずしも必要ではないが、環式基本構造に結合していることが見いだされる。一実施形態において、環形成性置換基は、基本構造の隣接メンバーに結合している。例えば、環式基本構造の隣接メンバーに結合している２つの環形成性置換基は、縮合環構造を作る。別の実施形態において、環形成性置換基は、基本構造の単一メンバーに結合している。例えば、環式基本構造の単一メンバーに結合している２つの環形成性置換基は、スピロ環式構造を作る。さらに別の実施形態において、環形成性置換基は、基本構造の非隣接メンバーに結合している。
【００２６】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成していてもよく、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０から３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基により置きかえられてもよく、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１から４の整数である。こうして形成される新しい環の単結合の１つは、任意選択的に、二重結合により置きかえられていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基により置きかえられてもよく、ｓおよびｄは、独立して、０から３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換ヘテロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリールおよび置換または無置換ヘテロアリールから独立して選択される。
【００２７】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、ホウ素（Ｂ）、ヒ素（Ａｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００２８】
「置換基」は、本明細書において使用する場合、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、および
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、および
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、および
ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリールおよび無置換ヘテロアリールから選択される、少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
【００２９】
「サイズが制限される置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズが制限される置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書において使用する場合、「置換基」に関する上記の置換基のすべてから選択される基を意味し、各置換または無置換アルキルは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換または無置換ヘテロアルキルは、置換または無置換の２員から２０員ヘテロアルキルであり、各置換または無置換シクロアルキルは、置換または無置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または無置換ヘテロシクロアルキルは、置換または無置換の３員から８員ヘテロシクロアルキルである。
【００３０】
「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書において使用する場合、「置換基」に関する上記の置換基のすべてから選択される基を意味し、各置換または無置換アルキルは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換または無置換ヘテロアルキルは、置換または無置換の２員から８員ヘテロアルキルであり、各置換または無置換シクロアルキルは、置換または無置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または無置換ヘテロシクロアルキルは、置換または無置換の３員から７員ヘテロシクロアルキルである。
【００３１】
一部の実施形態において、本明細書における化合物において記載されている置換基はそれぞれ、少なくとも１つの置換基により置換されている。より詳細には、一部の実施形態において、本明細書における化合物中に記載されている各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレンおよび／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基により置換されている。他の実施形態において、これらの基の少なくとも１つまたはすべてが、少なくとも１つのサイズが限定されている置換基により置換されている。他の実施形態において、これらの基の少なくとも１つまたはすべてが、少なくとも１つの低級置換基により置換されている。
【００３２】
本明細書における化合物の他の実施形態において、各置換または無置換アルキルは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができ、各置換または無置換ヘテロアルキルは、置換または無置換の２員から２０員ヘテロアルキルであり、各置換または無置換シクロアルキルは、置換または無置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、および／または各置換または無置換ヘテロシクロアルキルは、置換または無置換の３員から８員のヘテロシクロアルキルである。本明細書における化合物の一部の実施形態において、各置換または無置換アルキレンは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであり、各置換または無置換ヘテロアルキレンは置換または無置換の２員から２０員ヘテロアルキレンであり、各置換または無置換シクロアルキレンは、置換または無置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、および／または各置換または無置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または無置換の３員から８員ヘテロシクロアルキレンである。
【００３３】
一部の実施形態において、各置換または無置換アルキルは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換または無置換ヘテロアルキルは、置換または無置換の２員から８員ヘテロアルキルであり、各置換または無置換シクロアルキルは、置換または無置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、および／または各置換または無置換ヘテロシクロアルキルは、置換または無置換の３員から７員のヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、各置換または無置換アルキレンは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、各置換または無置換ヘテロアルキレンは置換または無置換の２員から８員ヘテロアルキレンであり、各置換または無置換シクロアルキレンは、置換または無置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、および／または各置換または無置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または無置換３員から７員ヘテロシクロアルキレンである。
【００３４】
本明細書に記載されているある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有しており；鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学に関してアミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る立体異性体、および個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、当技術分野において、合成および／または単離するには不安定すぎることが公知であるものを含まない。本発明は、ラセミおよび光学的に純粋な形態にある化合物を含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得る、または従来の技法を使用して分割され得る。本明細書に記載されている化合物がオレフィン結合、または幾何不斉の別の中心を含有する場合、特に指定しない限り、該化合物は、ＥとＺの幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【００３５】
本明細書において使用する場合、用語「異性体」とは、同一の原子数および原子の種類を有し、したがって、同じ分子量を有するが、原子の構造的な配列または配置に関して異なる、化合物を指す。
【００３６】
用語「互変異性体」とは、本明細書において使用する場合、平衡で存在する２つ以上の構造異性体であって、１つの異性体から別の異性体に容易に変換される、異性体の１つを指す。
【００３７】
本発明のある種の化合物は、互変異性体で存在することができることが当業者に明白であり、該化合物のこのような互変異性体のすべてが本発明の範囲内にある。
【００３８】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、構造の立体化学形態のすべて、すなわち各不斉中心に関して（Ｒ）配置および（Ｓ）配置を含むことも意図されている。したがって、当業者によって安定であると一般に認識されている本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物が、本発明の範囲内にある。
【００３９】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在しか違いのない化合物を含むことも意図される。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置きかえ、１８Ｆによるフッ素の置きかえ、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置きかえを除き、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００４０】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１個以上の原子において、非天然比の原子同位体を含有することもできる。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、フッ素（１８Ｆ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射活性同位体により放射標識されていてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変形体は、放射活性であるまたはそうでないかに関わらず、本発明の範囲内に包含される。
【００４１】
記号
【００４２】
【化１】
2018510134.tif 000002
は、分子または化学式の残りへの化学部分の結合点を表す。
【００４３】
ある部分が、Ｒ置換基により置換されている場合、この基は、「Ｒ−置換されている」と称されてもよい。ある部分がＲ−置換されている場合、該部分は、少なくとも１つのＲ置換基により置換されており、Ｒ置換基の各々は、任意選択的に異なる。特定のＲ基が、化学的属（式（Ｉ）のような）の記載において存在する場合、ローマ字の１０進法が使用されて、この特定のＲ基のそれぞれの出現を区別することができる。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、Ｒ１３置換基はそれぞれ、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などとして区別され得、この場合、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などの各々は、Ｒ１３の定義の範囲内に定義されており、任意選択的に異なる。
【００４４】
本発明の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合の原理により限定される。したがって、ある基が、いくつかの置換基の１つ以上により置換され得る場合、このような置換は、化学結合の原理を満たすよう、および本来、不安定でない化合物、ならびに／または水性、中性およびいくつかの公知の生理的条件のような周囲条件下において不安定である可能性が高いものであることが当業者に公知であると思われる化合物を与えるよう、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合しており、これにより、本来、不安定な化合物を回避する。
【００４５】
「類似体（Ａｎａｌｏｇ）」または「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学および生物学において明確な普通の意味に従って使用され、別の化合物と構造的に類似している（すなわち、いわゆる「参照」化合物）が、例えば、異なる元素からなる原子により１個の原子が置きかえられている、または特定の官能基が存在している、または１つの官能基が別の官能基により置きかえられている、または参照化合物の１個以上のキラル中心の絶対立体化学である、組成が異なる化学化合物を指す。したがって、類似体は、機能および出現の点で類似または同等であるが、構造または起源が参照化合物と類似または同等ではない、化合物である。
【００４６】
用語「デオキシシチジンキナーゼ」、「ＤＣＫ」および「ｄＣＫ」は、互換的に、およびこれらの一般的な普通の意味に従って使用され、同一または類似の名称のタンパク質、ならびにこれらの機能的断片およびホモログを指す。この用語は、ｄＣＫ（ＮＰ０００７７９．１  ＧＩ：４５０３２６９）の任意の組換え形態もしくは天然形態、またはｄＣＫ活性を維持するこの変形体（例えば、ｄＣＫに比べて、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の活性）を含む。
【００４７】
用語「医薬として許容される塩」は、本明細書において記載されている化合物に関して見いだされている特定の置換基に応じて、比較的、非毒性の酸または塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むことが意図されている。本発明の化合物が、比較的酸性の官能性を含有している場合、塩基付加塩は、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の塩基に、無溶媒、または好適な不活性溶媒のどちらかにおいて接触させることにより得ることができる。医薬として許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩を含む。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能性を含有している場合、酸付加塩は、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の酸に、無溶媒、または好適な不活性溶媒のどちらかにおいて接触させることにより得ることができる。医薬として許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩を含む。同様に、アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６巻：１−１９頁（１９７７年）を参照されたい。）。本発明のある種の特定の化合物は、該化合物が塩基付加塩または酸付加塩のどちらかに変換されることが可能な、塩基性および酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の医薬として許容される担体は、本発明に好適である。塩は、水性溶媒、または対応する遊離塩基形態である他のプロトン性溶媒に一層溶解性となる傾向がある。他の例において、本調製物は、４．５から５．５のｐＨ範囲において、１ｍＭ−５０ｍＭのヒスチジン、０．１％−２％のスクロース、２％−７％のマンニトール中の凍結乾燥粉末とすることができ、該調整物は使用前に緩衝液と組み合わされる。
【００４８】
したがって、本発明の化合物は、医薬として許容される酸とのような塩として存在することができる。本発明はこのような塩を含む。このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含めたこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩を含む。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製され得る。
【００４９】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸に接触させて、従来の方法において親化合物を単離することにより好ましくは再生成される。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理特性において様々な塩と異なる。
【００５０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下において、容易に化学的変化を受けて、本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的方法または物理的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチレザーバーに入れられると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【００５１】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含めた溶媒和形態において存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在することがある。一般に、物理的な形態はすべて、本発明によって企図されている使用にとって等価であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。
【００５２】
本明細書において使用する場合、用語「塩」とは、本発明の方法において使用される化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容可能な塩の例示的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。
【００５３】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有しており；鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学に関して、アミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る立体異性体、および個々の異性体が、本発明の範囲内に包含されている。本発明の化合物は、当技術分野において、合成および／または単離するには不安定すぎることが公知であるものを含まない。本発明は、ラセミおよび光学的に純粋な形態にある化合物を含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得る、または従来の技法を使用して分割され得る。本明細書に記載されている化合物がオレフィン結合、または幾何不斉の別の中心を含有する場合、特に指定しない限り、該化合物は、ＥとＺの幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【００５４】
本明細書において使用する場合、用語「異性体」とは、同一の原子数および原子の種類、したがって、同じ分子量を有するが、原子の構造的な配列または配置に関して異なる、化合物を指す。
【００５５】
用語「互変異性体」とは、本明細書において使用する場合、平衡で存在する２つ以上の構造異性体であって、１つの異性体から別の異性体に容易に変換される、異性体の１つを指す。
【００５６】
本発明のある種の化合物は、互変異性体で存在することができることが当業者に明白であり、該化合物のこのような互変異性体のすべてが本発明の範囲内にある。
【００５７】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、構造の立体化学形態のすべて、すなわち各不斉中心に関してＲおよびＳ配置を含むことも意図されている。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物が、本発明の範囲内にある。
【００５８】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在しか違いのない化合物を含むことも意図される。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置きかえ、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置きかえを除き、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００５９】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１個以上の原子において、非天然比の原子同位体を含有することもできる。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射活性同位体により放射標識されていてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変形体は、放射活性であるまたはそうでないかに関わらず、本発明の範囲内に包含される。
【００６０】
用語「ａ」または「ａｎ」は、本明細書において使用される場合、１つ以上を意味する。
【００６１】
用語「処置する」または「処置」は、寛解、緩解、症状の低減または患者にとって損傷、病理もしくは状態をより耐容できるものにすること、変性または減退の速度を遅延させること、変性の最終点をより衰弱的でないものにすること、患者の身体的または精神的な健康状態を改善することのような任意の客観的もしくは主観的パラメーターを含めた、損傷、疾患、病理または状態の処置または改善における成功の何らかの兆候を指す。症状の処置または改善は、身体検査、神経精神病学検査および／または精神病学評価の結果を含めた、客観的または主観的パラメーターに基づくことができる。例えば、本明細書におけるある種の方法は、がん（例えば、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、神経膠芽腫、卵巣がん、肺がん、有棘細胞癌（例えば、頭部、頚部または食道）、大腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫）を処置する。例えば、本明細書におけるある種の方法は、がんの発生、成長、転移もしくは進行を低下させる、低減するもしくは防止することによりがんを処置する、またはがんの症状を軽減することによりがんを処置する。がん（例えば、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、神経膠芽腫、卵巣がん、肺がん、有棘細胞癌（例えば、頭部、頚部または食道）、大腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫）の症状は公知であると思われる、または当業者により決定され得る。用語「処置する」およびこの活用形は、損傷、病理、状態または疾患の予防（例えば、がん（例えば前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、神経膠芽腫、卵巣がん、肺がん、有棘細胞癌（例えば、頭部、頚部または食道）、大腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫）の１つ以上の症状の発症を防止する。）を含む。
【００６２】
「有効量」は、明記されている目的を達成する（例えば、投与されることに対する効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低減する、酵素活性を向上させる、転写活性を低減する、転写活性を向上させる、疾患または状態の１つ以上の症状を軽減する。）のに十分な量である。「有効量」の一例は、疾患の症状の処置、予防または軽減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも称され得る。１つ以上の症状（および、この表現の文法的に等価なもの）の「軽減」は、症状の重症度もしくは頻度の低下、または症状の除去を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与された場合、意図された予防効果、例えば、損傷、疾患、病理もしくは状態の発症（または、再発）の予防もしくは遅延、または損傷、疾患、病理もしくは状態、もしくはこれらの症状の発症（または、再発）の可能性を低下させることを有する、薬物の量である。完全な予防効果は、１回の用量の投与により必ずしも起こらず、一連の用量の投与後にのみ起こってもよい。したがって、予防有効量は、１回以上の投与において投与されてもよい。「活性を低下させる量」とは、本明細書において使用する場合、アンタゴニストが存在しないことに比べて、酵素またはタンパク質（例えば、転写因子）の活性を低下させるのに必要なアンタゴニスト（阻害剤）の量を指す。「活性を向上させる量」とは、本明細書において使用する場合、アゴニストが存在しないことに比べて、酵素またはタンパク質（例えば、転写因子）の活性を向上させるのに必要なアゴニスト（アクチベータ）の量を指す。「機能を撹乱する量」とは、本明細書において使用する場合、アンタゴニストが存在しないことに比べて、酵素またはタンパク質（例えば、転写因子）の機能を撹乱させるのに必要なアンタゴニスト（阻害剤）の量を指す。「機能を向上させる量」とは、本明細書において使用する場合、アゴニストが存在しないことに比べて、酵素またはタンパク質（例えば、転写因子）の機能を向上させるのに必要なアゴニスト（アクチベータ）の量を指す。正確な量は、処置の目的に依存し、公知の技法（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（第１−３巻、１９９２年）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ  Ａｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９年）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９年）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２００３年、Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい。）を用いて、当業者により確認される。
【００６３】
疾患（例えば、がん）に関連する物質または物質活性または機能の文脈における用語「関連した」または「に関連する」は、該疾患（例えば、がん）が、該物質もしくは物質活性もしくは機能によって（全体としてまたは一部）引き起こされる、または疾患の症状が、該物質もしくは物質活性もしくは機能によって（全体としてまたは一部）引き起こされることを意味する。例えば、ヌクレオシドサルベージ経路活性、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）活性または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ）の向上に関連する疾患または状態の症状は、それぞれ、ヌクレオシドサルベージ経路活性、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）活性または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ）の向上に（全体的または部分的に）起因する症状とすることができる。本明細書において使用する場合、疾患に関連すると記載されるものは、病原体である場合、疾患の処置に対する標的になり得る。例えば、ヌクレオシドサルベージ経路活性、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）活性または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ）に関連する疾患は、それぞれ、ヌクレオシドサルベージ経路活性、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）活性または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ）の活性レベルの低下に有効な薬剤（例えば、本明細書に記載されている化合物）により処置され得る。例えば、ＲＮＲに関連している疾患は、ＲＮＲまたはＲＮＲの下流の構成成分もしくはエフェクターの活性のレベルを低下させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載されている化合物）により処置され得る。本明細書において使用する場合、疾患に関連すると記載されるものは、病原体である場合、疾患の処置に対する標的になり得る。
【００６４】
「対照」または「対照実験」は、この明確な普通の意味に従って使用され、該実験のある手順、試薬または可変要素が省略されていることを除いて、該実験の対象または試薬が並列実験と同様に取り扱われる実験を指す。一部の例において、対照は、実験効果の評価における比較の基準として使用される。
【００６５】
「接触させる」は、明確な普通の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子を含めた化学化合物、または細胞）が、反応、相互作用または物理的接触をするのに十分に近づくことを可能にする過程を指す。しかし、得られる反応生成物は、添加される試薬間の反応から、または反応混合物において生成され得る、添加される試薬のうちの１つ以上に由来する中間体から、直接生成され得ることが理解されるべきである。用語「接触させる」は、２つの種の反応、相互作用または物理的接触を可能にすることを含むことができ、この場合、これらの２つの種は、本明細書に記載されている化合物と、タンパク質または酵素（例えば、ＲＮＲ、ｄＣＫ、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１）とすることができる。一部の実施形態において、接触させることは、本明細書に記載されている化合物が、シグナル伝達経路（例えばヌクレオシドサルベージ経路、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）経路または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ））に関与するタンパク質または酵素と相互作用することを可能にすることを含む。
【００６６】
本明細書において定義されている通り、用語「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、タンパク質−阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関連して、阻害剤の非存在下におけるタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質（例えば、ＲＮＲ、ｄＣＫ、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１）の活性または機能に負の影響（例えば、減少）を及ぼすことを意味する。一部の実施形態において、阻害は、疾患または疾患の症状の軽減を指す。一部の実施形態において、阻害は、シグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ）またはシグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ）（例えば、ヌクレオシドサルベージ経路、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）経路または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ））の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部、部分的または完全な刺激の遮断、活性化の低減、阻止もしくは遅延、またはシグナル伝達もしくは酵素活性の不活性化、脱感作もしくは下方調節、またはタンパク質の量の下方調節を含む。
【００６７】
本明細書において定義されている通り、用語「活性化」、「活性化する」、「活性化している」などは、タンパク質−アクチベータ（例えば、アゴニスト）相互作用に関連して、タンパク質（例えばＲＮＲ、ｄＣＫ、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１）の活性または機能に正の影響（例えば、向上）を及ぼすことを意味し、一部の実施形態において、活性化は、シグナル伝達経路またはシグナル伝達経路（例えば、ヌクレオシドサルベージ経路、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）経路または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ））の活性の向上を指す。
【００６８】
用語「モジュレーター」とは、標的分子のレベルまたは標的分子（例えば、ＲＮＲ、ｄＣＫ、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１）の機能を向上させるまたは低下させる組成物を指す。一部の実施形態において、モジュレートは、シグナル伝達経路またはシグナル伝達経路（例えば、ヌクレオシドサルベージ経路、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）経路または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ））の活性の向上または低下を指す。
【００６９】
一部の実施形態において、モジュレーターは、タンパク質（例えば、ＲＮＲ、ｄＣＫ、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１）または経路（例えば、ヌクレオシドサルベージ経路、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）経路または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ））に関連する疾患、例えばがんの１つ以上の症状の重症度を軽減する化合物である。
【００７０】
「患者」または「それを必要としている対象」は、本明細書において提供される、化合物または医薬組成物を投与することにより処置され得る、疾患もしくは状態に罹患している、またはこれらに罹患しやすい生きている生物を指す。非限定例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗ）、シカおよび他の非哺乳動物を含む。一部の実施形態において、患者はヒトである。一部の実施形態において、患者は、哺乳動物である。一部の実施形態において、患者はマウスである。一部の実施形態において、患者は実験動物である。一部の実施形態において、患者はラットである。一部の実施形態において、患者は試験動物である。
【００７１】
「疾患」または「状態」は、本明細書において提供されている化合物、医薬組成物または方法により処置されることが可能な、患者または対象の存在状態または健康状態を指す。一部の実施形態において、疾患は、タンパク質のレベル、またはタンパク質（例えば、ＲＮＲ、ｄＣＫ、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１）もしくは経路活性（例えば、ヌクレオシドサルベージ経路、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）経路または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ））の活性の向上に関連する（例えば、向上により引き起こされる。）疾患である。一部の実施形態において、疾患はがんである。
【００７２】
疾患、障害または状態の例は、以下に限定されないが、がん（例えば前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、神経膠芽腫、卵巣がん、肺がん、有棘細胞癌（例えば、頭部、頚部または食道）、大腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫を含む。一部の例において、「疾患」または「状態」はがんを指す。一部のさらなる場合、「がん」とは、固形がんおよびリンパ球がん、腎臓、胸部、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭部および頚部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓のがん（肝細胞癌を含む。）、リンパ腫（Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫を含む。）、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬおよびＣＭＬを含む。）および／または多発性骨髄腫を含めた、ヒトがんおよび癌、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指す。一部のさらなる例において、「がん」とは、肺がん、乳がん、卵巣がん、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓がん、肉腫、膀胱がん、骨がん、脳がん、子宮頚がん、結腸がん、食道がん、胃がん、肝臓がん、頭頚部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、前立腺がん、転移性がんまたは癌を指す。
【００７３】
本明細書において使用する場合、用語「がん」とは、白血病、リンパ腫、癌および肉腫を含めた、哺乳動物おいて見いだされる、すべてのタイプのがん、新生物または悪性腫瘍を指す。本明細書において提供されている化合物、医薬組成物または方法により処置され得る例示的ながんは、リンパ腫、肉腫、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、子宮頚がん、結腸がん、食道がん、胃がん、頭頚部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病、前立腺がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ、ＥＲポジティブ、ＥＲネガティブ、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２ポジティブ、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、肺がん（例えば、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫）、多型性神経膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、神経膠芽腫、卵巣がん、肺がん、有棘細胞癌（例えば、頭部、頚部または食道）、大腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫を含む。追加例は、甲状腺、内分泌腺系、脳、胸部、子宮頚部、結腸、頭部および頚部、食道、肝臓、腎臓、肺、非小細胞細胞肺のがん、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮または髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多型性神経膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓性膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド、膀胱がん、前がん性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、膵臓内分泌腺もしくは膵臓外分泌腺の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、黒色腫、大腸結腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞癌、乳房のページェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵星細胞のがん、肝星細胞のがん、または前立腺がんを含む。
【００７４】
用語「白血病」は、血液形成性器官の進行性の悪性疾患を幅広く指し、血液および骨髄における白血球およびその前駆体のゆがんだ増殖および発達を一般に特徴とする。白血病は、一般に、（１）疾患の期間および特徴−急性または慢性、（２）関与する細胞のタイプ；骨髄（骨髄性）、リンパ球（リンパ行性）または単球性、ならびに（３）血液中の異常細胞数の増加または非増加−白血性もしくは非白血性（亜白血性）、に基づいて臨床的に分類される。本明細書において提供される化合物、医薬組成物または方法により処置され得る例示的な白血病は、例えば、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病（ｂａｓｏｐｈｙｌｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、芽球細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病、血芽球細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ行性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病または未分化細胞性白血病を含む。
【００７５】
用語「肉腫」は、一般に、胎生結合組織のような物質から構成されている腫瘍を指し、一般に、原繊維性物質または均一物質に埋め込まれている緊密に詰まった細胞からなる。本明細書において提供される化合物、医薬組成物または方法により処置され得る肉腫は、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメチイ肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発多発性色素出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ−細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クップフェル細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢肉腫、滑膜肉腫または毛細血管拡張性肉腫を含む。
【００７６】
用語「黒色腫」は、皮膚および他の器官のメラニン系から発生する腫瘍を意味するよう選ばれる。本明細書において提供される化合物、医薬組成物または方法により処置され得る黒色腫は、例えば、末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫または表在拡大型黒色腫を含む。
【００７７】
用語「癌」とは、周辺細胞に湿潤し、腫瘍転移を起こす傾向がある上皮細胞から構成される悪性新成長物を指す。本明細書において提供される化合物、医薬組成物または方法により処置され得る例示的な癌は、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、腺房癌、小葉癌、腺様嚢胞性癌、腺様嚢胞癌、腺腫様癌、副腎皮質の癌、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底扁平上皮癌、肺細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性肺癌、大脳様癌、胆管細胞性癌、絨毛膜癌、コロイド癌、面疱癌、コーパス癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱細胞性癌、導管性癌、腺管癌、緻密癌、胎生期癌、脳様癌、表皮癌、上皮腺様癌、外方増殖性癌、潰瘍性癌、線維性癌、膠様癌、ゼラチン様癌、巨細胞癌、巨細胞性癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子様癌、副腎様癌、小児胎児性癌、カルチノーマインサイチュ（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌、クロンペチャー癌、クルチツキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌、レンズ様癌、脂肪腫性癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、モル癌、粘液性癌、ミューシパーラム癌、粘液細胞癌、粘表皮癌、粘膜癌、粘液癌、粘液腫性癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲性癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純性癌、小細胞癌、ソラノイド癌、回転楕円面細胞癌、紡錘体細胞癌、海綿状癌、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ストリング癌、毛細血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、管状癌、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣贅性がんまたは絨毛性癌を含む。
【００７８】
用語「シグナル伝達経路」とは、本明細書において使用する場合、１つの構成成分の変化を１つ以上の他の構成成分に伝達し、ひいては、他のシグナル伝達経路の構成成分に任意選択的に伝播される、さらなる構成成分への変化を伝達することができる、細胞構成成分と任意選択的な細胞外構成成分（例えば、タンパク質、核酸、低分子、イオン、脂質）との間の一連の相互作用を指す。
【００７９】
「医薬として許容される賦形剤」および「医薬として許容される担体」は、対象への活性剤の投与および対象による活性剤の吸収を補助する物質を指し、患者に対する著しく有害な毒性効果を引き起こすことなく、本発明の組成物に含まれ得る。医薬として許容される賦形剤の非限定例は、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常スクロース、通常グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液のような）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンのような炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリジンおよび着色剤などを含む。このような調製物は、滅菌され得、所望の場合、本発明の化合物と有害に反応しない、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤および／または芳香物質などのような補助剤と混合され得る。当業者であれば、他の医薬品用賦形剤が本発明に有用であることを認識する。
【００８０】
医薬組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含めた、本明細書に記載されている化合物）が治療有効量、すなわち、この意図された目的を達成するのに十分な量で含まれる組成物を含むことができる。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、処置される状態に依存する。このような組成物は、疾患を処置するための方法において投与される場合、所望の結果、例えば、標的分子の活性をモジュレートする、および／または疾患症状の進行を軽減する、解消するもしくは遅延させることを実現するのに有効な活性成分の量を含有する。
【００８１】
「共投与」とは、本明細書に記載されている化合物が、１つ以上のさらなる治療剤、例えば本明細書に記載されている抗がん剤の投与と同時に、この直前またはこの直後に投与されることを意味する。本明細書に記載されている化合物は、患者に単独で投与することができる、または共投与することができる。共投与は、個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物または薬剤）化合物を同時投与または逐次投与することを含むことが意図される。したがって、本調製物はまた、所望の場合、他の活性物質（例えば、抗がん剤）と組み合わされ得る。
【００８２】
共投与は、１つの活性剤（例えば、本明細書に記載されている複合体）を、第２の活性剤（例えば、抗がん剤）から０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内に投与することを含む。同様に、共投与は、１つの活性剤を、第２の活性剤から０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内に投与することを含む、実施形態も、本明細書において企図されている。共投与は、２つの活性剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに、約１、５、１０、１５、２０または３０分以内）、または任意の順番において逐次に投与することを含む。共投与は、共製剤により、すなわち、両方の活性剤を含む単一医薬組成物を調製することによって達成され得る。他の実施形態において、活性剤は、個別に製剤化され得る。活性剤および／または補助剤は、互いに連結されていてもよく、またはコンジュゲートされていてもよい。本明細書に記載されている化合物は、化学療法または放射線療法のようながんの処置と組み合わされてもよい。
【００８３】
用語「調製」は、カプセル剤を与える担体として封入用材料を含む活性化合物の製剤を含むことが意図されており、この場合、他の担体を含むまたは含まない活性な構成成分が、担体により取り囲まれており、こうしてこの担体は上記の構成成分と会合している。同様に、カシェ剤およびロセンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
【００８４】
本明細書において使用する場合、用語「投与する」は、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、鞘内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または徐放デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、口内、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内または経皮）を含めた、任意の経路による。実施形態において、投与は、腫瘍への直接投与を含む。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内および頭蓋内を含む。他の送達様式は、以下に限定されないが、リポソーム製剤、静脈内点滴、経皮パッチなどの使用を含む。「共投与」とは、本明細書に記載されている組成物が、１つ以上のさらなる治療剤（例えば、抗がん剤または化学療法剤）の投与と同時に、この直前、またはこの直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与され得る、または共投与され得る。共投与は、個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物または薬剤）化合物を同時投与または逐次投与することを含むことが意図される。したがって、本調製物は、所望の場合、（例えば、代謝分解を低減するために）他の活性物質と組み合わされ得る。本発明の組成物は、経皮により、局所経路により送達され得る、アプリケータスティック剤、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、散剤およびエアゾール剤として製剤化され得る。経口調製物は、患者による摂取に好適な、錠剤、丸剤、散剤、ドラジェ剤、カプセル剤、液剤、ロセンジ剤、サシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、サシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。液状形態の調製物は、溶液剤、懸濁液剤および乳剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液剤を含む。本発明の組成物は、持続放出および／または快適さをもたらすような構成成分をさらに含んでもよい。このような構成成分は、高分子量の陰イオン性疑似粘膜性ポリマー、ゲル多糖類、および微粉砕薬物担体基質を含む。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号および同第４，８６１，７６０号に一層詳細に考察されている。これらの特許の全内容は、すべての目的のため、これらの全体において参照により本明細書に組み込まれている。本発明の組成物はまた、身体において遅延放出するためのマイクロスフィアとして送達され得る。例えば、マイクロスフィアは、ゆっくりと皮下放出する薬物含有マイクロスフィアの皮内注射により（Ｒａｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．第７巻：６２３−６４５頁、１９９５年を参照されたい。）、生分解性および注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２巻：８５７−８６３頁、１９９５年を参照されたい。）、または経口投与向けマイクロスフィアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９巻：６６９−６７４頁、１９９７年を参照されたい。）投与され得る。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞��と融合する、またはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスするリポソームに結合した受容体リガンドを用いることによって送達され得る。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを有する、またはそうでない場合、特異的器官に優先的に向かう場合、本発明の組成物の送達を、インビボにおいて標的細胞に集中させることができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３巻：２９３−３０６頁、１９９６年、Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６巻：６９８−７０８頁、１９９５年；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６巻：１５７６−１５８７頁、１９８９年を参照されたい。）。本発明の組成物はまた、ナノ粒子として送達され得る。
【００８５】
本発明により提供される医薬組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含めた、本明細書に記載されている化合物）が有効量、すなわち、この意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、処置される状態に依存する。このような組成物は、疾患を処置するための方法において投与される場合、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、ＲＮＲ、ｄＣＫ、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１）もしくは経路（例えば、ヌクレオシドサルベージ経路、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）経路または複製ストレス応答経路（ＲＳＲ））の活性をモジュレートする、および／または疾患症状（例えば、がんの症状）の進行を軽減する、解消するもしくは遅延させることを実現するのに有効な活性成分の量を含有する。本発明の化合物または該化合物の組合せ物の治療有効量の決定は、とりわけ、本明細書における詳細な開示に照らし合わせると、十分当業者の能力の範囲内である。
【００８６】
哺乳動物に投与される投与量および頻度（単回用量または多回用量）は、様々な要因、例えば、該哺乳動物が別の疾患に罹患しているかどうか、およびこの投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数および食事、処置される疾患の症状の性質および程度（例えば、がんの症状）、同時処置の種類、処置される疾患からの合併症または他の健康に関わる問題に応じて変わり得る。他の治療レジメンまたは薬剤が、本出願人らの発明の方法および化合物と組み合わせて使用され得る。確立された投与量の調節および操作（例えば、頻度および期間）は、十分当業者の能力の範囲内である。
【００８７】
本明細書に記載されているいかなる化合物に関しても、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。目標濃度は、本明細書に記載されているまたは当技術分野において公知の方法を使用して測定される、本明細書に記載されている方法を実現することが可能な活性化合物の濃度である。
【００８８】
当技術分野において周知の通り、ヒトにおける使用のための治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒト用の用量は、動物において有効であることがわかった濃度を実現するよう製剤化され得る。ヒトにおける投与量は、上記の通り、化合物の有効性をモニタリングして、投与量を上方または下方に調節することによって調節され得る。上記の方法および他の方法に基づいたヒトにおける最大限の効力を実現するための用量の調節は、十分当業者の能力の範囲内である。
【００８９】
投与量は、患者の必要要件および使用される化合物に応じて様々となり得る。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、患者において有益な治療応答を経時的にもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質および程度によって決定される。特定の状況に適切な投与量の決定は、医師の技量の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適量よりも少ない少量の投与量から始められる。この後、この投与量は、環境下で最適な効果が到達されるまで、少量の増分によって増加される。
【００９０】
投与量および間隔は、処置されている具体的な臨床的適応症に有効な、投与される化合物のレベルをもたらすよう個々に調整され得る。これは、個体の疾患状態の重症度と釣り合いのとれた治療的レジメンをもたらす。
【００９１】
本明細書において提示されている教示を利用して、実質的な毒性を引き起こすことなく、さらに特定の患者によって実証される臨床症状を処置するのに有効な、有効な予防的または治療的処置レジメンが計画され得る。この計画は、化合物の有効性、相対的生体利用率、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与形式、ならびに選択される薬剤の毒性プロファイルのような要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
【００９２】
本明細書に記載されている化合物は、互いに組み合わせて、またはがんを処置するのに有用であることが知られている他の活性剤と共に、または単独で有効となり得ないが、活性剤の効力に寄与することができる補助剤と一緒に、使用され得る。
【００９３】
一部の実施形態において、共投与は、１つ以上の活性剤を、別の活性剤から０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内に投与することを含む。共投与は、２つ以上の活性剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに、約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内）、または任意の順番において逐次に投与することを含む。一部の実施形態において、共投与は、共製剤により、すなわち、両方の活性剤を含む単一医薬組成物を調製することによって達成され得る。他の実施形態において、本活性剤は、別々に製剤化され得る。別の実施形態において、活性剤および／または補助剤は、互いに連結またはコンジュゲートされていてもよい。一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、互いに、および／または手術のようながんの別の処置と組み合わされてもよい。
【００９４】
本明細書において「組合せ製品」または「医薬製剤」とも称される用語「医薬組成物」は、列挙されている活性な構成成分（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤）の組合せ物を、単回単位用量（例えば、剤形）中または多回単位用量（例えば、剤形）中に含む。例えば、医薬組成物または組合せ製品がデノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む実施形態において、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤は、単回単位用量（例えば、単一の丸剤、錠剤または静脈注射剤）中にすべてが存在してもよい。あるいは、医薬組成物または組合せ製品が、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む場合、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、第１の単位用量中に存在していていてもよく、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、第２の単位用量中に存在していてもよく、複製ストレス応答経路阻害剤は、第３の単位用量中に存在していてもよく、第１、第２および単位用量は、独立した剤形および個別の剤形である。実施形態において、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤およびヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、第１の単位用量中に存在し、複製ストレス応答経路阻害剤は第２の単位用量中に存在する。実施形態において、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤は、第１の単位用量中に存在し、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は第２の単位用量中に存在する。実施形態において、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤は、第１の単位用量中に存在し、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は第２の単位用量中に存在する。
【００９５】
用語「併用療法」とは、本開示において記載されている治療的状態または障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を指す。このような投与は、活性成分の固定した比を有する単一カプセル剤中、または各活性成分に関して、複数の容器もしくは個別の容器（例えば、カプセル剤および／または静脈内製剤）のような、実質的に同時の方法において、これらの治療剤の共投与を包含する。さらに、このような投与はまた、ほぼ同時にまたは異なる時間のどちらかにおいて、逐次的な方法における治療剤の各タイプの使用も包含する。いずれの場合も、処置レジメンは、本明細書に記載されている状態または障害を処置する際に、薬物組合せ物の薬効をもたらす。
【００９６】
用語「非固定組合せ」は、活性成分が、特定の時間的制限なしに、同時、一斉または逐次のいずれかにおいて、個別の実体として患者に投与されることを意味し、この場合、このような投与は、これを必要としている温血動物の身体において、２つの化合物の治療有効レベルをもたらす。
【００９７】
用語「単位用量」は、処置される患者に、一つの剤形において、単剤の投与、２つの薬剤を一緒に同時投与、または３つの薬剤を一緒に同時投与することを意味するよう、本明細書において使用される。一部の実施形態において、単位用量は単一製剤である。ある種の実施形態において、単位用量は、各ビヒクルが、医薬として許容される担体および賦形剤と一緒に、有効量の少なくとも１つの薬剤を含むよう、１つ以上のビヒクルを含む。一部の実施形態において、単位用量は、同時に患者に投与される、１つ以上の錠剤、カプセル剤、丸剤またはパッチ剤である。
【００９８】
「抗がん剤」は、この明確な普通の意味に従って用いられ、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。一部の実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。一部の実施形態において、抗がん剤は、がんを処置する方法において利用性を有する、本明細書において特定されている薬剤である。一部の実施形態において、抗がん剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局によって承認された、がんを処置するための薬剤である。抗がん剤の例は、以下に限定されないが、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルイメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｌｙｍｅｌａｍｉｎｅ）、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、抗代謝産物（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金をベースとする化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン（ｏｘａｌｏｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ）（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例え���、Ｌ−アスパラギナーゼ）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニンまたはＬＹ２９４００２）、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ．ＲＴＭ．）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、アナストロゾール；血管新生阻害剤；抗アンドロゲン、抗エストロゲン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アルギニンデアミナーゼ；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベータラクタム誘導体；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；カンプトテシン誘導体；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；クロミフェン類似体；シタラビンダクリキシマブ；デキサタサゾン；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；フィナステリド；フルダラビン；フルオロダウノルビシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）塩酸塩；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；免疫賦活剤ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；レトロゾール；白血病阻止因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋黄体ホルモン；ロイプロレイン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；モノクローナル抗体；マイコバクテリア細胞壁抽出物；一酸化窒素モジュレーター；オキサリプラチン；パノミフェン；ペントロゾール；ホスファターゼ阻害剤；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；プレドニゾン；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡをベースとする免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；リボザイム；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；ストロメリシン阻害剤；合成グリコサミノグリカン；タモキシフェンメチオジド；テロメラーゼ阻害剤；甲状腺刺激ホルモン；翻訳阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；ステロイド（例えば、デキサタサゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴセレリンまたはリュープロリドのようなゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メ���ストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｌｙｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活剤（例えば、カルメット−ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲおよび抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｅｘｏｔｏｘｉｎ）コンジュゲートなど）、放射免疫治療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙまたは１３１Ｉにコンジュゲートされている抗ＣＤ２０モノクローナル抗体コンジュゲートなど）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的化治療法または治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ９（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどを含む。
【００９９】
「化学療法剤（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」または「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」は、この明確な普通の意味に従って用いられ、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学的組成物または化合物を指す。
【０１００】
さらに、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、免疫賦活剤（例えば、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲおよび抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、および放射免疫治療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙまたは１３１Ｉにコンジュゲートされている抗ＣＤ２０モノクローナル抗体コンジュゲートなど）を含む従来の免疫治療剤と一緒に投与され得る。
【０１０１】
さらなる実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、腫瘍抗原に向かわせる、抗体に任意選択的にコンジュゲートされている、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔおよび２１２Ｂｉのような放射性核種を含めた従来の放射治療剤と一緒に共投与され得る。
【０１０２】
本明細書において使用する場合、用語「約」は、当業者が、指定される値に類似していることが妥当と考えられる、指定される値を含めた値の範囲を意味する。実施形態において、「約」は、当技術分野において一般に許容可能な測定を使用した標準偏差の範囲内であることを意味する。実施形態において、約は、指定される値の＋／−１０％まで広がる範囲を意味する。実施形態において、約は、指定される値を意味する。
【０１０３】
用語「リボヌクレオチドレダクターゼ」または「ＲＮＲ」とは、デオキシリボヌクレオチドのデノボ合成、およびリボヌクレオチドからのデオキシリボヌクレオチドの形成を触媒するタンパク質、ならびにこのホモログを指す。機能性ＲＮＲは、ＲＮＲ１およびＲＮＲ２サブユニットのヘテロ二量性四量体である。ヒトにおいて、ＲＮＲ１サブユニットは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ６２４０、ＯＭＩＭ１８０４１０、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ２３９２１および／またはＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１０３３に関連する、ＲＲＭ１遺伝子によってコードされる。ヒトにおいて、ＲＮＲ２サブユニットは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ６２４１、ＯＭＩＭ１８０３９０、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ３１３５０および／またはＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１０３４に関連するＲＲＭ２遺伝子、ならびにＥｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ５０４８４、ＯＭＩＭ６０４７１２、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９ＮＴＤ８および／またはＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿０１５７１３に関連するＲＲＭ２Ｂ遺伝子によってコードされる。実施形態において、直前の参照番号は、本出願の出願日の時点に公知のタンパク質および関連核酸を指す。
【０１０４】
用語「デオキシシチジンキナーゼ」または「ｄＣＫ」とは、ある種のデオキシリボヌクレオシドをリン酸化し、類似体およびこのホモログを選択するタンパク質を指す。実施形態において、「ｄＣＫ」とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ１６３３、ＯＭＩＭ１２５４５０、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ２７７０７および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００７７９に関連するタンパク質を指す。実施形態において、直前の参照番号は、本出願の出願日の時点に公知のタンパク質および関連核酸を指す。
【０１０５】
用語「毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連タンパク質」または「ＡＴＲ」は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ−関連キナーゼタンパク質およびこのホモログを指す。実施形態において、「ＡＴＲ」とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ５４５、ＯＭＩＭ６０１２１５、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ１３５３５および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１７５に関連するタンパク質を指す。実施形態において、直前の参照番号は、本出願の出願日の時点に公知のタンパク質および関連核酸を指す。
【０１０６】
用語「チェックポイントキナーゼ１」または「Ｃｈｋ１」または「ＣＨＥＫ１」は、セリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼおよびこのホモログを指す。実施形態において、「Ｃｈｋ１」とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ１１１１、ＯＭＩＭ６０３０７８、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｏ１４７５７および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１０７５９３に関連するタンパク質を指す。実施形態において、直前の参照番号は、本出願の出願日の時点に公知のタンパク質および関連核酸を指す。
【０１０７】
用語「ＷＥＥ１様タンパク質キナーゼ」または「ＷＥＥ１」は、Ｃｄｋ１に作用するキナーゼを指す。実施形態において、ＷＥＥ１は、ヒトにおける、ＷＥＥ１様タンパク質キナーゼの一方または両方を指す（ヒトＷＥＥ１ホモログおよび／またはヒトＷＥＥ１ホモログ２）ことができる。ヒトＷＥＥ１ホモログは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ７４６５、ＯＭＩＭ１９３５２５、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ３０２９１および／またはＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００３３９０に関連する、ＷＥＥ１遺伝子によってコードされる。ヒトＷＥＥ１ホモログ２は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ４９４５５１、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ０Ｃ１Ｓ８および／またはＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１１０５５５８に関連する、ＷＥＥ１遺伝子によってコードされる。実施形態において、ＷＥＥ１は、ヒトにおける、ＷＥＥ１様タンパク質キナーゼの両方を指す（ヒトＷＥＥ１ホモログおよびヒトＷＥＥ１ホモログ２）。実施形態において、ＷＥＥ１は、ヒトＷＥＥ１ホモログを指す。実施形態において、ＷＥＥ１は、ヒトＷＥＥ１ホモログ２を指す。実施形態において、直前の参照番号は、本出願の出願日の時点に公知のタンパク質および関連核酸を指す。
【０１０８】
用語「リボヌクレオチドレダクターゼアンタゴニスト」、「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」、「ＲＮＲアンタゴニスト」または「ＲＮＲ阻害剤」は、対照と比べて（例えば、ＲＮＲアンタゴニストの非存在下におけるレベルに比べて）、ＲＮＲタンパク質、ＲＮＲ  ｍＲＮＡまたはＲＮＲ活性のレベルを低減することが可能な薬剤（例えば、化合物、抗体、タンパク質または核酸）を指す。実施形態において、ＲＮＲ阻害剤は、化合物（例えば、低分子）である。ＲＮＲ阻害剤は、ＲＮＲの活性のレベルを低下させることがある。ＲＮＲ阻害剤がＲＮＲに結合すると、ＲＮＲ阻害剤は、ＲＮＲの活性のレベルを低下させることがある。ＲＮＲ阻害剤は、ＲＮＲによってリボヌクレオチドからのデオキシリボヌクレオチドの産生を低下させることがある。ＲＮＲ阻害剤の非限定例が、表１に含まれている。
【０１０９】
【表１】
2018510134.tif 000003
【０１１０】
ＲＮＲ阻害剤３−ＡＰはチオセミカルバゾンである。チオセミカルバゾンの他の例は、以下に限定されないが、ジ−２−ピリジルケトン−４，４−ジメチル−３−チオセミカルバゾン（Ｄｐ４４ｍＴ）、ジ−２−ピリジルケトンチオセミカルバゾン（ＤｐＴ）、２−ベンゾイルピリジンチオセミカルバゾン（ＢｐＴ）、２−ベンゾイルピリジン４−エチル−３−チオセミカルバゾン（Ｂｐ４ｅＴ）、ジ−２−ピリジルケトン４−シクロヘキシル−４−メチル−３−チオセミカルバゾン塩酸塩（ＤｐＣ）、ジ−２−ピリジルケトン−４−エチル−４−メチル−３−チオセミカルバゾン（Ｄｐ４ｅ４ｍＴ）、ジ−２−ピリジルケトン−４−フェニル−３−チオセミカルバゾン（Ｄｐ４ｐＴ）およびジ−２−ピリジルケトン−２−メチル−３−チオセミカルバゾン（Ｄｐ２ｍＴ）を含む。
【０１１１】
用語「デオキシシチジンキナーゼアンタゴニスト」、「デオキシシチジンキナーゼ阻害剤」、「ｄＣＫアンタゴニスト」または「ｄＣＫ阻害剤」は、対照と比べて（例えば、ｄＣＫアンタゴニストの非存在下におけるレベルに比べて）、ｄＣＫタンパク質、ｄＣＫ  ｍＲＮＡまたはｄＣＫ活性のレベルを低減することが可能な薬剤（例えば、化合物、抗体、タンパク質または核酸）を指す。実施形態において、ｄＣＫ阻害剤は、化合物（例えば、低分子）である。ｄＣＫ阻害剤は、ｄＣＫの活性のレベルを低下させることがある。ｄＣＫ阻害剤がｄＣＫに結合すると、ｄＣＫ阻害剤は、ｄＣＫの活性のレベルを低下させることがある。ｄＣＫ阻害剤は、ｄＣＫによるデオキシリボヌクレオシドからのリン酸化デオキシリボヌクレオシドの産生を低下させることがある。ｄＣＫ阻害剤の非限定例が、表２に含まれている。
【０１１２】
【表２】
2018510134.tif 000004
【０１１３】
用語「ヌクレオシドサルベージ経路アンタゴニスト」または「ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤」とは、対照と比べて（例えば、ヌクレオシドサルベージ経路アンタゴニストの非存在下におけるレベルに比べて）、ヌクレオシドサルベージ経路のタンパク質構成成分、ヌクレオシドサルベージ経路のタンパク質構成成分のｍＲＮＡまたはヌクレオシドサルベージ経路の構成成分の活性のレベルを低減することが可能な薬剤（例えば、化合物、抗体、タンパク質または核酸）を指す。実施形態において、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、化合物（例えば、低分子）である。ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、ヌクレオシドサルベージ経路の構成成分の活性のレベルを低下させることがある。ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤がこの構成成分に結合すると、ヌクレオシドサルベージ経路の構成成分の活性のレベルを低下させることがある。ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、デオキシリボヌクレオシドからのデオキシリボヌクレオチド三リン酸の産生を低下させることがある。ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤の非限定例が、表２に含まれている。ｄＣＫ阻害剤は、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤である。ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤の非限定例は、すべての目的のために、この全体が参照により組み込まれている、Ｒａｄｕらによる「Ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題するＷＯ２０１２／１２２３６８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２８２５９）に記載されている。ｄＣＫ阻害剤の非限定例は、ＷＯ２０１２／１２２３６８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２８２５９）に記載されている。ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤の非限定例は、本明細書に記載されている。ｄＣＫ阻害剤の非限定例は、本明細書に記載されている。実施形態において、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、ＷＯ２０１２／１２２３６８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２８２５９）または本明細書において記載されている化合物である。実施形態において、ｄＣＫ阻害剤は、ＷＯ２０１２／１２２３６８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２８２５９）または本明細書において記載されている化合物である。ＷＯ２０１２／１２２３６８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２８２５９）および本開示の化合物は、本明細書に記載されている組成物および／または方法に含まれ得る、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤およびｄＣＫ阻害剤を例示している。
【０１１４】
用語「毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連タンパク質アンタゴニスト」、「毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連タンパク質阻害剤」、「ＡＴＲアンタゴニスト」または「ＡＴＲ阻害剤」は、対照と比べて（例えば、ＡＴＲアンタゴニストの非存在下におけるレベルに比べて）、ＡＴＲタンパク質、ＡＴＲ  ｍＲＮＡまたはＡＴＲ活性のレベルを低減することが可能な薬剤（例えば、化合物、抗体、タンパク質または核酸）を指す。実施形態において、ＡＴＲ阻害剤は、化合物（例えば、低分子）である。ＡＴＲ阻害剤は、ＡＴＲの活性のレベルを低下させることがある。ＡＴＲ阻害剤は、ＡＴＲ阻害剤がＡＴＲに結合すると、ＡＴＲの活性のレベルを低下させることがある。ＡＴＲ阻害剤は、Ｃｈｋ１のリン酸化を低下させることがある。ＡＴＲ阻害剤は、対照（例えば、ＡＴＲ阻害剤の非存在下における細胞周期休止のレベル）と比べて、ＡＴＲによって誘発される細胞周期休止のレベルを低下させることがある。ＡＴＲ阻害剤は、ＡＴＲによるタンパク質のリン酸化を低下させることがある。ＡＴＲ阻害剤は、ＡＴＲによる１本鎖ＤＮＡの検出を低下させることがある。ＡＴＲ阻害剤は、複製ストレス応答経路の活性のレベルを低下させることがある。ＡＴＲ阻害剤の非限定例が、表３に含まれている。
【０１１５】
【表３】
2018510134.tif 000005
2018510134.tif 000006
2018510134.tif 000007
【０１１６】
用語「チェックポイントキナーゼ１アンタゴニスト」、「チェックポイントキナーゼ１阻害剤」、「Ｃｈｋ１アンタゴニスト」または「Ｃｈｋ１阻害剤」は、対照と比べて（例えば、Ｃｈｋ１アンタゴニストの非存在下におけるレベルに比べて）、Ｃｈｋ１タンパク質、Ｃｈｋ１  ｍＲＮＡまたはＣｈｋ１活性のレベルを低減することが可能な薬剤（例えば、化合物、抗体、タンパク質または核酸）を指す。実施形態において、Ｃｈｋ１阻害剤は、化合物（例えば、低分子）である。Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｃｈｋ１の活性のレベルを低下させることがある。Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｃｈｋ１阻害剤がＣｈｋ１に結合すると、Ｃｈｋ１の活性のレベルを低下させることがある。Ｃｈｋ１阻害剤は、対照（例えば、Ｃｈｋ１阻害剤の非存在下における細胞周期休止のレベル）と比べて、Ｃｈｋ１によって誘発される細胞周期休止のレベルを低下させることがある。Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｃｈｋ１によるタンパク質のリン酸化を低下させることがある。Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｃｈｋ１によるｃｄｃ２５のリン酸化を低下させることがある。Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｃｈｋ１によるＷＥＥ１のリン酸化を低下させることがある。Ｃｈｋ１阻害剤は、複製ストレス応答経路の活性のレベルを低下させることがある。Ｃｈｋ１阻害剤の非限定例が、表３に含まれている。
【０１１７】
用語「ＷＥＥ１アンタゴニスト」または「ＷＥＥ１阻害剤」は、対照と比べて（例えば、ＷＥＥ１アンタゴニストの非存在下におけるレベルに比べて）、ＷＥＥ１タンパク質、ＷＥＥ１  ｍＲＮＡまたはＷＥＥ１活性のレベルを低減することが可能な薬剤（例えば、化合物、抗体、タンパク質または核酸）を指す。実施形態において、ＷＥＥ１阻害剤は、化合物（例えば、低分子）である。ＷＥＥ１阻害剤は、ＷＥＥ１の活性のレベルを低下させることがある。ＷＥＥ１阻害剤は、ＷＥＥ１阻害剤がＷＥＥ１に結合すると、ＷＥＥ１の活性のレベルを低下させることがある。ＷＥＥ１阻害剤は、対照（例えば、ＷＥＥ１阻害剤の非存在下における細胞周期休止のレベル）と比べて、ＷＥＥ１によって誘発される細胞周期休止のレベルを低下させることがある。ＷＥＥ１阻害剤は、ＷＥＥ１によるタンパク質のリン酸化を低下させることがある。ＷＥＥ１阻害剤は、ＷＥＥ１によるＣｄｋ１のリン酸化を低下させることがある。ＷＥＥ１阻害剤は、複製ストレス応答経路の活性のレベルを低下させることがある。ＷＥＥ１阻害剤の非限定例が、表３に含まれている。
【０１１８】
用語「複製ストレス応答経路アンタゴニスト」、「複製ストレス応答経路阻害剤」、「ＲＳＲ経路アンタゴニスト」または「ＲＳＲ経路阻害剤」とは、対照と比べて（例えば、複製ストレス応答経路アンタゴニストの非存在下におけるレベルに比べて）、複製ストレス応答経路のタンパク質構成成分、複製ストレス応答経路のタンパク質構成成分のｍＲＮＡまたは複製ストレス応答経路の構成成分の活性のレベルを低減することが可能な薬剤（例えば、化合物、抗体、タンパク質または核酸）を指す。実施形態において、複製ストレス応答経路阻害剤は、化合物（例えば、低分子）である。複製ストレス応答経路阻害剤は、複製ストレス応答経路の構成成分の活性のレベルを低下させることがある。複製ストレス応答経路阻害剤は、複製ストレス応答経路阻害剤がこの構成成分に結合すると、複製ストレス応答経路の構成成分の活性のレベルを低下させることがある。複製ストレス応答経路阻害剤は、対照（例えば、複製ストレス応答経路阻害剤が存在しない。）と比べて、細胞周期休止のレベルを低下させることがある。複製ストレス応答経路阻害剤の非限定例が、表３に含まれている。ＡＴＲ阻害剤は、複製ストレス応答経路阻害剤である。Ｃｈｋ１阻害剤は、複製ストレス応答経路阻害剤である。ＷＥＥ１阻害剤は、複製ストレス応答経路阻害剤である。
【０１１９】
用語「デノボヌクレオチド生合成経路アンタゴニスト」または「デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤」とは、対照と比べて（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路アンタゴニストの非存在下におけるレベルに比べて）、デノボヌクレオチド生合成経路のタンパク質構成成分、デノボヌクレオチド生合成経路のタンパク質構成成分のｍＲＮＡまたはデノボヌクレオチド生合成経路の構成成分の活性のレベルを低減することが可能な薬剤（例えば、化合物、抗体、タンパク質または核酸）を指す。実施形態において、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、化合物（例えば、低分子）である。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、デノボヌクレオチド生合成経路の構成成分の活性のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤がこの構成成分に結合すると、デノボヌクレオチド生合成経路の構成成分の活性のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、対照（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が存在しない。）と比べて、ヌクレオチドの産生のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、対照（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が存在しない。）と比べて、リボヌクレオチドの産生のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、対照（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が存在しない。）と比べて、デオキシリボヌクレオチドの産生のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、対照（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が存在しない。）と比べて、リボヌクレオチド三リン酸の産生のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、対照（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が存在しない。）と比べて、デオキシリボヌクレオチド三リン酸の産生のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、対照（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が存在しない。）と比べて、ｄＣＴＰの産生のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、対照（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が存在しない。）と比べて、ｄＡＴＰの産生のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、対照（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が存在しない。）と比べて、ｄＧＴＰの産生のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、対照（例えば、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が存在しない。）と比べて、ｄＴＴＰの産生のレベルを低下させることがある。デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤の非限定例が、表３に含まれている。ＲＮＲ阻害剤は、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤である。
【０１２０】
医薬組成物
態様において、医薬として許容される賦形剤および化合物、または医薬として許容されるこの塩を含む医薬組成物であって、化合物が、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤もしくは複製ストレス応答経路阻害剤、またはこれらの任意の組合せである、医薬組成物が提供される。
【０１２１】
実施形態において、本医薬組成物は、２つの化合物または医薬として許容されるこれらの塩を含み、該化合物は、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤または複製ストレス応答経路阻害剤である。実施形態において、本医薬組成物は、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む。
【０１２２】
実施形態において、本医薬組成物は、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤およびヌクレオシドサルベージ経路阻害剤を含む。実施形態において、本医薬組成物は、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む。実施形態において、本医薬組成物は、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む。実施形態において、本医薬組成物は、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む。
【０１２３】
実施形態において、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、ＲＮＲ阻害剤である。実施形態において、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、表１に列挙されている化合物である。実施形態において、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤は、３−ＡＰである。
【０１２４】
実施形態において、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、ｄＣＫ阻害剤である。実施形態において、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、表２に列挙されている化合物である。実施形態において、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、ＤＩ−８２またはＤ−８７の鏡像異性体のラセミ混合物である。実施形態において、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤は、（Ｒ）ＤＩ−８２である。ＤＩ−８２は、
【０１２５】
【化２】
2018510134.tif 000008
（すなわち、Ｎ−（２−（５−（４−（１−（（４，６−ジアミノピリミジン−２−イル）チオ）エチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド）である。（Ｒ）ＤＩ−８２は、
【０１２６】
【化３】
2018510134.tif 000009
（すなわち、（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−（４−（１−（（４，６−ジアミノピリミジン−２−イル）チオ）エチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド）である。すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｎｏｍｍｅら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１４年１１月２６日；５７巻（２２号）：９４８０−９４頁における１２Ｒを参照されたい。
【０１２７】
ある種の実施形態において、ＲＮＲ阻害剤であるクロファラビンは、ＡＴＲ阻害剤と組み合わせて使用される（ＤＮＡ修復キナーゼ：変異細血管拡張性運動失調症（ＡＴＭ）および細血管拡張性運動失調症変異およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）を標的とする低分子化合物）。他の実施形態において、クロファラビンは、上記のＡＴＲ阻害剤およびＲ−ＤＩ−８７（ＴＲＥ−５１５）と組み合わせて使用される。
【０１２８】
本明細書において式：
【０１２９】
【化４】
2018510134.tif 000010
を有する化合物が提供される。
【０１３０】
Ｙは、Ｃ（Ｒ８）またはＮである。Ｚは、Ｃ（Ｒ９）またはＮである。Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ１Ａ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ２Ａ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ３Ａ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＲ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ４Ａ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ５Ａ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に一緒にされて、置換または無置換シクロアルキルを形成する。Ｒ６は、無置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆまたは−ＣＨ３である。Ｒ８は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ８Ａ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ８Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ８Ｒ８Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ８ＯＲ８Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＨＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＯＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＡＲ８Ｂ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ９Ａ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ９Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ９Ｒ９Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ９ＯＲ９Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＮＲ９ＡＲ８Ｂ、−ＯＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＡＲ９Ｂ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールである、記号ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ８およびｎ９は、独立して１、２または３である。
【０１３１】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ１Ａ、−ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂとすることができる。Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１Ａとすることができる。Ｒ１は、水素とすることができる。Ｒ１は、ハロゲンとすることができる。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａとすることができる。Ｒ１Ａは、本明細書に記載されている通りである。
【０１３２】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１Ａ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１３３】
Ｒ１は、−ＯＲ１Ａとすることができ、Ｒ１Ａは、本明細書に記載されている通りである。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａとすることができ、Ｒ１Ａは、水素、置換もしくは無置換アルキルまたは置換もしくは無置換ヘテロアルキルである。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａとすることができ、Ｒ１Ａは、置換もしくは無置換アルキルまたは置換もしくは無置換ヘテロアルキルである。
【０１３４】
Ｒ１は、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１３５】
Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換もしくは無置換アルキル、Ｒ１Ａ−置換もしくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ａ−置換もしくは無置換シクロアルキル、Ｒ１Ａ−置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ａ−置換もしくは無置換アリールまたはＲ１Ａ−置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１３６】
Ｒ１は、置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ１は、置換アルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ１は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ１は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ１は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ１は、メチルとすることができる。Ｒ１は、エチルとすることができる。Ｒ１は、プロピルとすることができる。
【０１３７】
Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換アルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。
【０１３８】
Ｒ１は、置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から２０員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から２０員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から２０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から１０員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から１０員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から１０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から６員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から６員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から６員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０１３９】
Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から２０員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から２０員のＲ１Ａ−置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から２０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から１０員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から１０員のＲ１Ａ−置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から１０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から６員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から６員のＲ１Ａ−置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１は、２員から６員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０１４０】
Ｒ１は、置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、４員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、５員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、６員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。
【０１４１】
Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員のＲ１Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員のＲ１Ａ−置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員のＲ１Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員のＲ１Ａ−置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員のＲ１Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員のＲ１Ａ−置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員のＲ１Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、４員のＲ１Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、５員のＲ１Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、６員のＲ１Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。
【０１４２】
Ｒ１は、置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、４員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、５員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。
【０１４３】
Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員のＲ１Ａ−置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から１０員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員のＲ１Ａ−置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から８員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員のＲ１Ａ−置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員から６員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、３員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、４員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、５員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ１は、６員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。
【０１４４】
Ｒ１は、置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、置換アリールとすることができる。Ｒ１は、無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員の置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員の無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員の置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員の無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員の置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員の無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、６員の置換または無置換アリール（例えば、フェニル）とすることができる。
【０１４５】
Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換アリールとすることができる。Ｒ１は、無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員のＲ１Ａ−置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員のＲ１Ａ−置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員の無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員のＲ１Ａ−置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員のＲ１Ａ−置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員の無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員のＲ１Ａ−置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員のＲ１Ａ−置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員の無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、５員のＲ１Ａ−置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ１は、６員のＲ１Ａ−置換または無置換アリール（例えば、フェニル）とすることができる。
【０１４６】
Ｒ１は、置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、６員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１４７】
Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、Ｒ１Ａ−置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員のＲ１Ａ−置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から１０員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員のＲ１Ａ−置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員から８員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員のＲ１Ａ−置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５または６員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、５員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ１は、６員のＲ１Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１４８】
Ｒ１は、−Ｏ−Ｌ１Ａ−Ｒ１Ａとすることができる。Ｌ１Ａは、置換または無置換アルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。Ｌ１Ａは、置換または無置換アルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１Ａとすることができ、ｍは、１、２、３、４または５から選択される整数である。記号ｍは、１とすることができる。記号ｍは、２とすることができる。記号ｍは、３とすることができる。記号ｍは、４とすることができる。記号ｍは、５とすることができる。
【０１４９】
Ｌ１Ａは、置換または無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、２員から２０員の置換または無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、２員から２０員の置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、２員から１０員の置換または無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、２員から１０員の置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、２員から１０員の無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、２員から６員の置換または無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、２員から６員の置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、２員から６員の無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ１Ａは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ１−Ｒ１Ａとすることができ、ｍ１は、１、２、３または４の整数である。記号ｍ１は、１とすることができる。記号ｍ１は、２とすることができる。記号ｍ１は、３とすることができる。記号ｍ１は、４とすることができる。
【０１５０】
Ｒ１は、−Ｏ−Ｌ１Ａ−Ｎ（Ｒ１Ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎ１−Ｒ１Ａとすることができる。Ｒ１Ａは、本明細書に記載されている通りである。Ｒ１Ａは、水素、または置換もしくは無置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキル）とすることができる。
【０１５１】
Ｒ１Ａは、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２．１）（Ｒ１２．２）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２．１）（Ｒ１２．２）、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）４Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２．１）（Ｒ１２．２）、−ＮＨＮ（Ｒ１２．１）（Ｒ１２．２）、−ＯＮ（Ｒ１２．１）（Ｒ１２．２）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ１２．１）（Ｒ１２．２）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２．１）（Ｒ１２．２）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ１２、−ＮＨＯＲ１２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１１−置換もしくは無置換アルキル、Ｒ１１−置換もしくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは無置換シクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは無置換アリールまたはＲ１１−置換もしくは無置換ヘテロアリールである。
【０１５２】
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１２−置換もしくは無置換アルキル、Ｒ１２−置換もしくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは無置換シクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは無置換アリールまたはＲ１２−置換もしくは無置換ヘテロアリールである。
【０１５３】
Ｒ１２、Ｒ１２．１およびＲ１２．２は、独立して水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリールまたは無置換ヘテロアリールである。
【０１５４】
Ｒ１Ａは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｆ、−（ＣＨ２）３Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−（ＣＨ２）２Ｃｌ、−（ＣＨ２）３Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）ＳＯ２ＣＨ３、
【０１５５】
【化５】
2018510134.tif 000011
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２−Ｇ１Ａまたは−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２−Ｇ１Ｂとすることができる。記号ｎは、２−２０である。Ｇ１Ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、−Ｎ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＮＯ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ、−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＮＯ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ、
【０１５６】
【化６】
2018510134.tif 000012
である。Ｇ１Ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、
【０１５７】
【化７】
2018510134.tif 000013
である。記号ｎは、２−１０とすることができる。記号ｎは、２−８とすることができる。記号ｎは、２−５とすることができる。記号ｎは、２、３または４とすることができる。記号ｎは、３とすることができる。
【０１５８】
Ｒ１Ａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＦ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３とすることができ、ｎは２から５である。
【０１５９】
Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールである。
【０１６０】
Ｒ１Ｂは、水素、または置換もしくは無置換アルキルとすることができる。
【０１６１】
Ｒ１Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ１２−置換もしくは無置換アルキル、Ｒ１２−置換もしくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは無置換シクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは無置換アリールまたはＲ１２−置換もしくは無置換ヘテロアリールである。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１６３】
【化８】
2018510134.tif 000014
を有することができる。
【０１６４】
記号ｎは、本明細書に記載されている通りである。記号ｎは、１、２、３または４とすることができる。記号ｎは、１とすることができる。記号ｎは、２とすることができる。記号ｎは、３とすることができる。記号ｎは、４とすることができる。
【０１６５】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ２Ａ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂとすることができる。Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２Ａまたは−ＮＲ２ＡＲ２Ｂとすることができる。Ｒ２は、水素とすることができる。Ｒ２は、ハロゲンとすることができる。Ｒ２は、−ＣＦ３とすることができる。Ｒ２は、−ＯＲ２Ａとすることができる。Ｒ２は、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂとすることができる。Ｒ２およびＲ３は、水素とすることができる。
【０１６６】
Ｒ２は、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１６７】
Ｒ２は、置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ２は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ２は、置換アルキルとすることができる。Ｒ２は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ２は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ２は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ２は、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ２は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ２は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ２は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ２は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ２は、無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ２は、飽和Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ２は、メチルとすることができる。Ｒ２は、エチルとすることができる。Ｒ２は、プロピルとすることができる。
【０１６８】
Ｒ２は、置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ２は、置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ２は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ２は、２員から１０員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ２は、２員から１０員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ２は、２員から１０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ２は、２員から６員のヘテロアルキルとすることができる。Ｒ２は、２員から６員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ２は、２員から６員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０１６９】
Ｒ２は、３員から８員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員から８員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員から８員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員から６員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員から６員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員から６員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、４員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、５員のシクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、６員のシクロアルキルとすることができる。
【０１７０】
Ｒ２は、３員から８員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員から８員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員から８員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員から６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員から６員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員から６員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、３員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、４員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、５員のヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、６員のヘテロシクロアルキルとすることができる。
【０１７１】
Ｒ２は、５員から８員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ２は、５員から８員の置換アリールとすることができる。Ｒ２は、５員から８員の無置換アリールとすることができる。Ｒ２は、５員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ２は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ２は、５員の無置換アリールとすることができる。Ｒ２は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ２は、６員の無置換アリール（例えば、フェニル）とすることができる。
【０１７２】
Ｒ２は、５員から８員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ２は、５員から８員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ２は、５員から８員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ２は、５員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ２は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ２は、５員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ２は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ２は、６員の無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１７３】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ３Ａ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＲ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＡＲ３Ｂとすることができる。Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ３Ａまたは−ＮＲ３ＡＲ３Ｂとすることができる。Ｒ３は、水素とすることができる。Ｒ３は、ハロゲンとすることができる。Ｒ３は、−ＣＦ３とすることができる。Ｒ３は、−ＯＲ３Ａとすることができる。Ｒ３は、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂとすることができる。Ｒ２およびＲ３は、水素とすることができる。
【０１７４】
Ｒ３は、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１７５】
Ｒ３は、置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ３は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ３は、置換アルキルとすることができる。Ｒ３は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ３は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ３は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ３は、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ３は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ３は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ３は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ３は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ３は、無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ３は、飽和Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ３は、メチルとすることができる。Ｒ３は、エチルとすることができる。Ｒ３は、プロピルとすることができる。
【０１７６】
Ｒ３は、置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ３は、置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ３は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ３は、２員から１０員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ３は、２員から１０員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ３は、２員から１０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ３は、２員から６員のヘテロアルキルとすることができる。Ｒ３は、２員から６員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ３は、２員から６員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０１７７】
Ｒ３は、３員から８員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員から８員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員から８員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員から６員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員から６員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員から６員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、４員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、５員のシクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、６員のシクロアルキルとすることができる。
【０１７８】
Ｒ３は、３員から８員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員から８員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員から８員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員から６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員から６員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員から６員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、３員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、４員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、５員のヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ３は、６員のヘテロシクロアルキルとすることができる。
【０１７９】
Ｒ３は、５員から８員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ３は、５員から８員の置換アリールとすることができる。Ｒ３は、５員から８員の無置換アリールとすることができる。Ｒ３は、５員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ３は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ３は、５員の無置換アリールとすることができる。Ｒ３は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ３は、６員の無置換アリール（例えば、フェニル）とすることができる。
【０１８０】
Ｒ３は、５員から８員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ３は、５員から８員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ３は、５員から８員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ３は、５員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ３は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ３は、５員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ３は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ３は、６員の無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１８１】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ４Ａ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂとすることができる。Ｒ４は、水素またはハロゲンとすることができる。Ｒ４は、水素とすることができる。Ｒ４は、ハロゲンとすることができる。
【０１８２】
Ｒ４は、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１８３】
Ｒ４は、置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ４は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ４は、置換アルキルとすることができる。Ｒ４は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ４は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ４は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ４は、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ４は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ４は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ４は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ４は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ４は、無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ４は、飽和Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ４は、メチルとすることができる。Ｒ４は、エチルとすることができる。Ｒ４は、プロピルとすることができる。
【０１８４】
Ｒ４は、置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ４は、置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ４は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ４は、２員から１０員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ４は、２員から１０員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ４は、２員から１０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ４は、２員から６員のヘテロアルキルとすることができる。Ｒ４は、２員から６員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ４は、２員から６員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０１８５】
Ｒ４は、３員から８員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員から８員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員から８員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員から６員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員から６員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員から６員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、４員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、５員のシクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、６員のシクロアルキルとすることができる。
【０１８６】
Ｒ４は、３員から８員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員から８員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員から８員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員から６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員から６員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員から６員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、３員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、４員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、５員のヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ４は、６員のヘテロシクロアルキルとすることができる。
【０１８７】
Ｒ４は、５員から８員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ４は、５員から８員の置換アリールとすることができる。Ｒ４は、５員から８員の無置換アリールとすることができる。Ｒ４は、５員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ４は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ４は、５員の無置換アリールとすることができる。Ｒ４は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ４は、６員の無置換アリール（例えば、フェニル）とすることができる。
【０１８８】
Ｒ４は、５員から８員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ４は、５員から８員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ４は、５員から８員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ４は、５員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ４は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ４は、５員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ４は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ４は、６員の無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１８９】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ５Ａ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂとすることができる。
【０１９０】
Ｒ５は、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１９１】
Ｒ５は、置換もしくは無置換アルキルまたは置換もしくは無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ５は、置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ５は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ５は、置換アルキルとすることができる。Ｒ５は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ５は、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ５は、無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ５は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ５は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ５は、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ５は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ６アルキルとすることができる。Ｒ４は、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルとすることができる。Ｒ５は、無置換Ｃ１−Ｃ６アルキルとすることができる。Ｒ５は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ５は、無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ５は、飽和Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ５は、メチルとすることができる。Ｒ５は、エチルとすることができる。Ｒ５は、プロピルとすることができる。
【０１９２】
Ｒ５は、置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ５は、置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ５は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ５は、２員から１０員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ５は、２員から１０員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ５は、２員から１０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ５は、２員から６員のヘテロアルキルとすることができる。Ｒ５は、２員から６員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ５は、２員から６員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０１９３】
Ｒ５は、３員から８員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員から８員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員から８員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員から６員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員から６員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員から６員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、４員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、５員のシクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、６員のシクロアルキルとすることができる。
【０１９４】
Ｒ５は、３員から８員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員から８員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員から８員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員から６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員から６員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員から６員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、３員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、４員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、５員のヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、６員のヘテロシクロアルキルとすることができる。
【０１９５】
Ｒ５は、５員から８員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ５は、５員から８員の置換アリールとすることができる。Ｒ５は、５員から８員の無置換アリールとすることができる。Ｒ５は、５員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ５は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ５は、５員の無置換アリールとすることができる。Ｒ５は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ５は、６員の無置換アリール（例えば、フェニル）とすることができる。
【０１９６】
Ｒ５は、５員から８員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ５は、５員から８員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ５は、５員から８員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ５は、５員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ５は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ５は、５員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ５は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ５は、６員の無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０１９７】
Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から１０員の置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から１０員の置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から１０員の無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から８員の置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から８員の置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から８員の無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から６員の置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から６員の置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から６員の無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員の置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、４員の置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、５員の置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、６員の置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。
【０１９８】
Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、Ｒ５Ａ−置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、Ｒ５Ａ−置換を形成することができ、Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から１０員のＲ５Ａ−置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から１０員のＲ５Ａ−置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から８員のＲ５Ａ−置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から８員のＲ５Ａ−置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から６員のＲ５Ａ−置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員から６員のＲ５Ａ−置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員のＲ５Ａ−置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員のＲ５Ａ−置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、３員の無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、４員のＲ５Ａ−置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、４員のＲ５Ａ−置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、４員の無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、５員のＲ５Ａ−置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、５員のＲ５Ａ−置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、５員の無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、６員のＲ５Ａ−置換または無置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、６員のＲ５Ａ−置換シクロアルキルを形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に組み合わされて、６員の無置換シクロアルキルを形成することができる。
【０１９９】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、無置換Ｃ１−Ｃ６アルキルとすることができる。Ｒ５およびＲ６は、独立して、無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルとすることができる。Ｒ５およびＲ６は、独立して、メチル、エチルまたはプロピルとすることができる。Ｒ５およびＲ６は、独立して、メチルとすることができる。Ｒ５がメチルまたはプロピルである場合、Ｒ６はメチルとすることができる。
【０２００】
Ｒ６は、無置換Ｃ１−Ｃ６アルキルとすることができる。Ｒ６は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ６は、無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルとすることができる。Ｒ６は、無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルとすることができる。Ｒ６は、メチルとすることができる。Ｒ６は、エチルとすることができる。Ｒ６は、プロピルとすることができる。Ｒ６は、メチルとすることができ、Ｒ５は、メチル、エチルまたはプロピルとすることができる。Ｒ６は、メチルとすることができ、Ｒ５は、メチルとすることができる。Ｒ６は、メチルとすることができ、Ｒ５は、エチルとすることができる。Ｒ６は、メチルとすることができ、Ｒ５は、プロピルとすることができる。Ｒ６は、ハロゲンとすることができる。
【０２０１】
Ｒ６は、本明細書の通り記載され、（Ｒ）立体化学を有する炭素に結合され得る。Ｒ６は、（Ｒ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルとすることができる。Ｒ６は、（Ｒ）−Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ６は、（Ｒ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルとすることができる。Ｒ６は、（Ｒ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ６は、（Ｒ）−メチルとすることができる。Ｒ６は、（Ｒ）−エチルとすることができる。Ｒ６は、（Ｒ）−プロピルとすることができる。
【０２０２】
Ｒ６は、本明細書に記載されている通りであり、（Ｓ）立体化学を有する炭素に結合され得る。Ｒ６は、（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルとすることができる。Ｒ６は、（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ６は、（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルとすることができる。Ｒ６は、（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ６は、（Ｓ）−メチルとすることができる。Ｒ６は、（Ｓ）−エチルとすることができる。Ｒ６は、（Ｓ）−プロピルとすることができる。Ｒ５がメチルまたはプロピルである場合、Ｒ６は（Ｒ）−メチルとすることができる。
【０２０３】
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ７Ａ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ７Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ７Ｒ７Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ７ＯＲ７Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＮＲ７ＡＲ７Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＡＲ７Ｂとすることができる。Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ７Ａまたは−ＮＲ７ＡＲ７Ｂとすることができる。Ｒ７は、水素とすることができる。Ｒ７は、ハロゲンとすることができる。Ｒ７は、−ＣＦ３とすることができる。Ｒ７は、−ＯＲ７Ａとすることができる。Ｒ７は、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂとすることができる。
【０２０４】
Ｒ７は、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０２０５】
Ｒ７は、置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ７は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ７は、置換アルキルとすることができる。Ｒ７は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ７は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ７は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ７は、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ７は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ７は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ７は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ７は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ７は、無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ７は、飽和Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ７は、メチルとすることができる。Ｒ７は、エチルとすることができる。Ｒ７は、プロピルとすることができる。
【０２０６】
Ｒ７は、置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ２は、置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ７は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ７は、２員から１０員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ７は、２員から１０員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ７は、２員から１０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ７は、２員から６員のヘテロアルキルとすることができる。Ｒ７は、２員から６員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ７は、２員から６員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０２０７】
Ｒ７は、３員から８員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員から８員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員から８員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員から６員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員から６員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員から６員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、４員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、５員のシクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、６員のシクロアルキルとすることができる。
【０２０８】
Ｒ７は、３員から８員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員から８員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員から８員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員から６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員から６員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員から６員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、３員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、４員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、５員のヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ７は、６員のヘテロシクロアルキルとすることができる。
【０２０９】
Ｒ７は、５員から８員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ７は、５員から８員の置換アリールとすることができる。Ｒ７は、５員から８員の無置換アリールとすることができる。Ｒ７は、５員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ７は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ７は、５員の無置換アリールとすることができる。Ｒ７は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ７は、６員の無置換アリール（例えば、フェニル）とすることができる。
【０２１０】
Ｒ７は、５員から８員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ７は、５員から８員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ７は、５員から８員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ７は、５員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ７は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ７は、５員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ７は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ７は、６員の無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０２１１】
Ｙは、Ｎとすることができる。Ｙは、Ｃ（Ｒ８）とすることができる。Ｚは、Ｎとすることができる。Ｚは、Ｃ（Ｒ９）とすることができる。ＹおよびＺは、Ｎとすることができる。Ｙは、Ｃ（Ｒ８）とすることができ、Ｒ８は、本明細書に記載されている通りであり、Ｚは、Ｃ（Ｒ９）とすることができ、Ｒ９は、本明細書に記載されている通りである。Ｙは、Ｃ（Ｒ８）とすることができ、Ｒ８は、本明細書に記載されている通りであり、Ｚは、Ｃ（Ｒ９）とすることができ、Ｒ９は、独立して、水素である。Ｙは、Ｎとすることができ、Ｚは、Ｃ（Ｒ９）とすることができ、Ｒ９は、本明細書に記載されている通りである。Ｙは、Ｎとすることができ、Ｚは、Ｃ（Ｒ９）とすることができ、Ｒ９は、独立して、水素である。
【０２１２】
Ｘは、−ＣＨ２とすることができる。Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＳとすることができ、Ｒ１０は、本明細書に記載されている通りである。Ｘは、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２とすることができる。Ｘは、Ｓとすることができる。Ｘは、Ｏとすることができる。Ｘは、Ｎ（Ｒ１０）とすることができ、Ｒ１０は、本明細書に記載されている通りである。
【０２１３】
Ｒ１０は、水素とすることができる。Ｒ１０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５とすることができる。Ｒ１０は、水素またはメチルとすることができる。Ｒ１０は、水素または−Ｃ２Ｈ５とすることができる。Ｒ１０は、水素または−Ｃ３Ｈ７とすることができる。Ｒ１０は、水素または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５とすることができる。Ｒ１０は、−ＣＨ３とすることができる。Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５とすることができる。Ｒ１０は、−Ｃ３Ｈ７とすることができる。Ｒ１０は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５とすることができる。
【０２１４】
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ８Ａ、−ＯＲ８Ａ、−Ｏ−Ｌ８Ａ−Ｒ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ８Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ８Ｒ８Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ８ＯＲ８Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＨＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＯＮＲ８ＡＲ８Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＡＲ８Ｂとすることができる。Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＯＲ８Ａとすることができる。Ｒ８は、水素とすることができる。Ｒ８は、ハロゲンとすることができる。Ｒ８は、−ＯＲ８Ａとすることができる。Ｒ８Ａは、本明細書に記載されている通りである。
【０２１５】
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＯＲ８Ａ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０２１６】
Ｒ８は、−ＯＲ８Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、本明細書に記載されている通りである。Ｒ８は、−ＯＲ８Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、水素、置換もしくは無置換アルキルまたは置換もしくは無置換ヘテロアルキルである。Ｒ８は、−ＯＲ８Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、置換もしくは無置換アルキルまたは置換もしくは無置換ヘテロアルキルである。
【０２１７】
Ｒ８は、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０２１８】
Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換もしくは無置換アルキル、Ｒ８Ａ−置換もしくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８Ａ−置換もしくは無置換シクロアルキル、Ｒ８Ａ−置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ａ−置換もしくは無置換アリールまたはＲ８Ａ−置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０２１９】
Ｒ８は、置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ８は、置換アルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ８は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ８は、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ８は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ８は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ８は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ８は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ８は、メチルとすることができる。Ｒ８は、エチルとすることができる。Ｒ８は、プロピルとすることができる。
【０２２０】
Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換アルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。
【０２２１】
Ｒ８は、置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から２０員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から２０員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から２０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から１０員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から１０員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から１０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から６員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から６員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から６員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０２２２】
Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から２０員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から２０員のＲ８Ａ−置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から２０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から１０員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から１０員のＲ８Ａ−置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から１０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から６員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から６員のＲ８Ａ−置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ８は、２員から６員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０２２３】
Ｒ８は、置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、４員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、５員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、６員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。
【０２２４】
Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員のＲ８Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員のＲ８Ａ−置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員のＲ８Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員のＲ８Ａ−置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員のＲ８Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員のＲ８Ａ−置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員のＲ８Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、４員のＲ８Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、５員のＲ８Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、６員のＲ８Ａ−置換または無置換シクロアルキルとすることができる。
【０２２５】
Ｒ８は、置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、４員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、５員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。
【０２２６】
Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員のＲ８Ａ−置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から１０員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員のＲ８Ａ−置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から８員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員のＲ８Ａ−置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員から６員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、３員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、４員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、５員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、６員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。
【０２２７】
Ｒ８は、置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、置換アリールとすることができる。Ｒ８は、無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員の置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員の無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員の置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員の無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員の置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員の無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、６員の置換または無置換アリール（例えば、フェニル）とすることができる。
【０２２８】
Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換アリールとすることができる。Ｒ８は、無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員のＲ８Ａ−置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員のＲ８Ａ−置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員の無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員のＲ８Ａ−置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員のＲ８Ａ−置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員の無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員のＲ８Ａ−置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員のＲ８Ａ−置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員の無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、５員のＲ８Ａ−置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ８は、６員のＲ８Ａ−置換または無置換アリール（例えば、フェニル）とすることができる。
【０２２９】
Ｒ８は、置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、６員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０２３０】
Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、Ｒ８Ａ−置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員のＲ８Ａ−置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から１０員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員のＲ８Ａ−置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員から８員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員のＲ８Ａ−置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５または６員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、５員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、６員のＲ８Ａ−置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０２３１】
Ｒ８は、−Ｏ−Ｌ８Ａ−Ｒ８Ａとすることができる。Ｌ８Ａは、置換もしくは無置換アルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。Ｌ８Ａは、置換または無置換アルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８Ａとすることができ、ｍは、１、２、３、４または５の整数である。
【０２３２】
Ｌ８Ａは、置換または無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、２員から２０員の置換または無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、２員から２０員の置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、２員から１０員の置換または無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、２員から１０員の置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、２員から１０員の無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、２員から６員の置換または無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、２員から６員の置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、２員から６員の無置換ヘテロアルキレンとすることができる。Ｌ８Ａは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ１−Ｒ８Ａとすることができ、ｍ１は、１、２、３または４から選択される整数である。
【０２３３】
Ｒ８は、−Ｏ−Ｌ８Ａ−Ｎ（Ｒ８Ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎ８−Ｒ８Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、本明細書に記載されている通りである。Ｒ８は、−Ｏ−Ｌ８Ａ−Ｎ（Ｒ８Ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎ８−Ｒ８Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、水素、または置換もしくは無置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。
【０２３４】
Ｒ８Ａは、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５．１）（Ｒ１５．２）、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮ（Ｒ１５．１）（Ｒ１５．２）、−ＮＯ２、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５．１）（Ｒ１５．２）、−ＮＨＮ（Ｒ１５．１）（Ｒ１５．２）、−ＯＮ（Ｒ１５．１）（Ｒ１５．２）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ１５．１）（Ｒ１５．２）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５．１）（Ｒ１５．２）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ１５、−ＮＨＯＲ１５、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１５−置換もしくは無置換アルキル、Ｒ１５−置換もしくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは無置換シクロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは無置換アリールまたはＲ１５−置換もしくは無置換ヘテロアリールである。
【０２３５】
Ｒ１５、Ｒ１５．１およびＲ１５．２は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１６−置換もしくは無置換アルキル、Ｒ１６−置換もしくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１６−置換もしくは無置換シクロアルキル、Ｒ１６−置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１６−置換もしくは無置換アリールまたはＲ１６−置換もしくは無置換ヘテロアリールである。
【０２３６】
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリールまたは無置換ヘテロアリールである。
【０２３７】
Ｒ８Ｃは、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ１５−置換もしくは無置換アルキル、Ｒ１５−置換もしくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは無置換シクロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは無置換アリールまたはＲ１５−置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０２３８】
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＯＲ８Ａ、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ８は、−ＯＲ８Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、水素、置換もしくは無置換アルキルまたは置換もしくは無置換ヘテロアルキルである。Ｒ８Ａは、置換もしくは無置換アルキルまたは置換もしくは無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０２３９】
Ｒ８Ａは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｆ、−（ＣＨ２）３Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、
【０２４０】
【化９】
2018510134.tif 000015
、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２−Ｇ８Ａまたは−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２−Ｇ８Ｂとすることができ、ｎは、２−２０である。Ｇ８Ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＮＯ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ，ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＮＯ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ
【０２４１】
【化１０】
2018510134.tif 000016
である。Ｇ８Ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、
【０２４２】
【化１１】
2018510134.tif 000017
である。
【０２４３】
Ｒ８Ａは、−（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｆ、−（ＣＨ２）３Ｆ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＦまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３とすることができ、ｎは、２から５である。
【０２４４】
Ｒ１ＡおよびＲ８Ａは、本明細書に記載されている通り、独立して、置換もしくは無置換アルキルまたは置換もしくは無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ１Ａは、−Ｏ−Ｌ１Ａ−Ｒ１Ａとすることができ、Ｌ１Ａは、本明細書に記載されている通りであり、Ｒ８Ａは−Ｏ−Ｌ８Ａ−Ｒ８Ａとすることができ、Ｌ８Ａは、本明細書に記載されている通りである。Ｌ１Ａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１Ａとすることができ、Ｌ８Ａは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８Ａとすることができ、Ｒ１Ａ、Ｒ８Ａおよびｍは、本明細書に記載されている通りである。Ｌ１Ａは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ１−Ｒ１Ａとすることができ、Ｌ８Ａは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ１−Ｒ８Ａとすることができ、Ｒ１Ａ、Ｒ８Ａおよびｍは、本明細書に記載されている通りである。記号ｍは、独立して、１、２または３とすることができる。記号ｍ１は、独立して、１、２、３または４とすることができる。
【０２４５】
Ｒ１は、本明細書に記載されている通り、−Ｏ−Ｌ１Ａ−Ｎ（Ｒ１Ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎ１−Ｒ１Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、ＯＲ８Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、置換または無置換アルキルである。Ｒ１は、本明細書に記載されている通り、−Ｏ−Ｌ１Ａ−Ｎ（Ｒ１Ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎ１−Ｒ１Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、−ＯＲ８Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０２４６】
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＯＲ９Ａ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ９Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ９Ｒ９Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ９ＯＲ９Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＮＲ９ＡＲ９Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＡＲ９Ｂとすることができる。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ９Ａ、または−ＮＲ９ＡＲ９Ｂとすることができる。Ｒ９は、水素とすることができる。Ｒ９は、ハロゲンとすることができる。Ｒ９は、−ＣＦ３とすることができる。Ｒ９は、−ＯＲ９Ａとすることができる。Ｒ９は、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂとすることができる。
【０２４７】
Ｒ９は、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０２４８】
Ｒ９は、置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ９は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ９は、置換アルキルとすることができる。Ｒ９は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルとすることができる。Ｒ９は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ９は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ９は、無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルとすることができる。Ｒ９は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ９は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ９は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ９は、置換または無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ９は、無置換Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ９は、飽和Ｃ１−Ｃ３アルキルとすることができる。Ｒ９は、メチルとすることができる。Ｒ９は、エチルとすることができる。Ｒ９は、プロピルとすることができる。
【０２４９】
Ｒ９は、置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ２は、置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ９は、無置換アルキルとすることができる。Ｒ９は、２員から１０員の置換または無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ９は、２員から１０員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ９は、２員から１０員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ９は、２員から６員のヘテロアルキルとすることができる。Ｒ９は、２員から６員の置換ヘテロアルキルとすることができる。Ｒ９は、２員から６員の無置換ヘテロアルキルとすることができる。
【０２５０】
Ｒ９は、３員から８員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員から８員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員から８員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員から６員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員から６員の置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員から６員の無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、４員の置換または無置換シクロアルキルとすることができる。Ｒ２は、５員のシクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、６員のシクロアルキルとすることができる。
【０２５１】
Ｒ９は、３員から８員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員から８員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員から８員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員から６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員から６員の置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員から６員の無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、３員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、４員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、５員のヘテロシクロアルキルとすることができる。Ｒ９は、６員のヘテロシクロアルキルとすることができる。
【０２５２】
Ｒ９は、５員から８員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ９は、５員から８員の置換アリールとすることができる。Ｒ９は、５員から８員の無置換アリールとすることができる。Ｒ９は、５員の置換または無置換アリールとすることができる。Ｒ９は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ９は、５員の無置換アリールとすることができる。Ｒ９は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ９は、６員の無置換アリール（例えば、フェニル）とすることができる。
【０２５３】
Ｒ９は、５員から８員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ９は、５員から８員の置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ９は、５員から８員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ９は、５員の置換または無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ９は、５員の置換アリールとすることができる。Ｒ９は、５員の無置換ヘテロアリールとすることができる。Ｒ９は、６員の置換アリールとすることができる。Ｒ９は、６員の無置換ヘテロアリールとすることができる。
【０２５４】
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換アルキルとすることができる。
【０２５５】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０２５６】
【化１２】
2018510134.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＸは、本明細書に記載されている通りである。）
を有することができる。
【０２５７】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ４は、水素またはハロゲンとすることができる。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ５は、置換または無置換アルキルとすることができる。Ｒ５は、無置換Ｃ１−Ｃ５アルキルとすることができる。Ｒ５は、メチルとすることができる。Ｒ５は、エチルとすることができる。Ｒ５は、プロピルとすることができる。Ｒ６は、無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルとすることができる。Ｒ６は、メチルとすることができる。Ｒ６は、エチルとすることができる。Ｒ６は、プロピルとすることができる。
【０２５８】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０２５９】
【化１３】
2018510134.tif 000019
（Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に記載されている通りである。）
を有することができる。
【０２６０】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０２６１】
【化１４】
2018510134.tif 000020
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８Ａは、本明細書に記載されている通りである。）
を有することができる。
【０２６２】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０２６３】
【化１５】
2018510134.tif 000021
を有することができる。
【０２６４】
Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に記載されている通りである。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａとすることができ、Ｒ１Ａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＦ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３であり、記号ｎは２から５である。Ｒ４は、水素またはハロゲンとすることができる。Ｒ５は、メチル、またはプロピルとすることができる。Ｒ６は、メチルとすることができる。Ｒ８は、−ＯＲ８Ａとすることができ、Ｒ８Ａは、−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｆ、（ＣＨ２）３Ｆ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＦまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３とすることができ、ｎは、２から５である。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０２６６】
【化１６】
2018510134.tif 000022
（Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８Ａは、本明細書に記載されている通りである。）を有することができる。記号ｎおよびｍ１は、独立して、１、２、３または４とすることができる。Ｒ１Ａは、無置換アルキルとすることができる。Ｒ１Ａは、メチルとすることができる。Ｒ１Ａは、水素とすることができる。Ｒ５は、メチル、エチルまたはプロピルとすることができ、Ｒ６は、メチルとすることができる。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０２６８】
【化１７】
2018510134.tif 000023
（Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８Ａは、本明細書に記載されている通りである。）を有することができる。記号ｎおよびｍ１は、独立して、１、２、３または４とすることができる。Ｒ１Ａは、無置換アルキルとすることができる。Ｒ１Ａは、メチルとすることができる。Ｒ１Ａは、水素とすることができる。Ｒ５は、メチル、エチルまたはプロピルとすることができ、Ｒ６は、メチルとすることができる。
【０２６９】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０２７０】
【化１８】
2018510134.tif 000024
を有することができる。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０２７２】
【化１９】
2018510134.tif 000025
を有することができる。
【０２７３】
同様に、医薬製剤が本明細書において提供される。一態様において、本明細書に記載されている化合物および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【０２７４】
本医薬組成物は、幅広い投与製剤で調製されて投与され得る。記載されている化合物は、経口、直腸により、または注射（例えば、静脈内、経筋肉、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内）により投与され得る。
【０２７５】
疾患を処置するための薬剤の組合せ物の最適用量は、公知の方法を使用して、各個体にとって経験的に決定され得、以下に限定されないが、疾患の進行度、個体の年齢、体重、一般的健康、性別および食事、投与時間および経路、ならびに該個体が服用している他の医薬を含めた、様々な要因に依存する。最適投与量は、当技術分野において周知の通常の試験および手順を使用して確立され得る。
【０２７６】
単一剤形を生成するために担体物質と組み合わされることができる薬剤の組合せ物の量は、処置される個体および投与の特定の形式に応じて、様々となる。一部の実施形態において、本明細書に記載されている薬剤の組合せ物を含有する単位剤形は、該薬剤が単独で投与された場合に通常、投与される組合せ物の各薬剤の量を含有する。
【０２７７】
投与の頻度は、使用される化合物、および処置または予防される特定の状態に応じて様々となり得る。一般に、有効な治療法を実現するのに十分な最小の投与量の使用が好ましい。患者は、一般に、処置または予防される状態に好適なアッセイを使用して治療有効性をモニタリングされることができ、これは、当業者には精通されている。
【０２７８】
剤形は、薬物製剤の化学における当業者に容易に明白な、様々な従来の混合、粉砕および製造技法によって調製され得る。
【０２７９】
薬剤の組合せ物、または薬剤の組合せ物の個々の薬剤を含有する経口剤形は、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤の内部に封入されているマイクロ錠剤の形態にあることができる。
【０２８０】
本明細書において有用な経口剤形の多くは、薬剤の組合せ物、または粒子の形態にある薬剤の組合せ物の個々の薬剤を含有する。このような粒子は、味感がマスクされた剤形、圧縮コーティング剤形または腸溶剤形のようなコーティング剤形のコア要素中に存在する、錠剤に圧縮され得る、またはカプセル剤、浸透圧ポンプ剤形または他の剤形中に含有され得る。
【０２８１】
本発明の薬物化合物は、１００：１から１：１００の範囲の比において、本明細書において開示されている組合せ（固定または非固定）、剤形、医薬組成物および医薬製剤中に存在している。
【０２８２】
毒性なしに効力をもたらす薬物化合物の最適比、個体および組合せ投与量、ならびに濃度は、活性成分の標的部位への利用速度に基づいており、当業者に公知の方法を使用して決定される。
【０２８３】
本明細書において提供されている医薬組成物または組合せ物は、臨床検討において試験され得る。好適な臨床検討は、がんの患者において、例えば、非盲検の用量増量検討とすることができる。このような検討は、特に、本発明の組合せ物の活性成分の相乗作用を証明する。がんに及ぼす薬効は、当業者にこれ自体、公知の、これらの検討結果を通じて、直接、決定され得る。このような検討は、本発明の活性成分および組合せ物を使用する、単剤療法の効果を比較するのに特に好適となり得る。各患者は、毎日または断続的のどちらかにおいて、用量分の本化合物を服用することができる。処置の効力は、このような検討において、例えば、１２週間、１８週間または２４週間後、６週間毎に症状の点数を評価することによって決定され得る。
【０２８４】
本発明の併用療法の投与は、薬効、例えば、症状の緩和、症状の進行の遅延または症状の阻害に関して、例えば、相乗的治療効果をもたらすことができるだけではなく、さらなる驚くほどの薬効、例えば、本発明の組合せ物において使用される医薬活性成分の１つだけを服用する単剤療法と比べて、より少ない副作用、クオリティオブライフの改善または死亡率の低下ももたらすことができる。
【０２８５】
さらなる有益性は、本発明の組合せ物の活性成分の用量をより少なくして使用され得ること、例えば、この投与量は、より少なくすることが多いだけではなく、それほど頻度高く施用され得ないことであり、これにより、副作用の出現率または重症度を低減することができる。これは、処置される患者の要望および要求と一致する。
【０２８６】
本発明の目的の１つは、がんの標的化または予防に治療的に共同して有効となり得る量を含む組合せ医薬品を提供することである。この組合せにおいて、本明細書において開示されている２つまたは３つの化合物は、一緒に、順次、１つの組合せ単位剤形、または２つ以上の個別の単位剤形において個別に投与され得る。これらの単位剤形はまた、固定組合せ物とすることもできる。
【０２８７】
本明細書において開示されている化合物の個別の投与（または、非固定用量）向け、または固定組合せ、すなわち本発明による少なくとも２つの化合物を含む単一組成物における投与向けの医薬組成物は、それ自体既知の方法において調製され得、ヒトを含めた哺乳動物（温血動物）に、経口または直腸のような経腸投与および非経口投与に好適なものであって、とりわけ経腸または非経口施用に好適な、例えば上で示されている治療有効量の少なくとも１つの薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、または１種以上の医薬として許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて含むものである。
【０２８８】
本明細書において提供されている組合せ薬物は、医薬製剤の当業者に明らかな様々な方法によって製剤化され得る。上において考察されている通り、本明細書において開示されている化合物は、同じ医薬組成物または個々に投与するための個別の医薬組成物に製剤化され得る。適切な製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、圧縮コーティング製剤、静脈用溶液剤または懸濁液剤、および他の投与が容易な製剤を含む。
【０２８９】
１つ以上の組合せパートナーは、１つ以上の医薬として許容される担体を含む医薬製剤において投与され得る。用語「担体」とは、本化合物が一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。このような医薬担体は、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などのような石油、動物、植物または合成を起源とするものを含めた、水および油のような滅菌液体とすることができる。水または水溶液、生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液が、特に、注射溶液用の担体として好ましくは使用される。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０２９０】
好適な医薬製剤は、例えば、約０．１％から約９９．９％、好ましくは約１％から約６０％の活性成分を含有することができる。経腸または非経口投与向けの併用療法用の医薬製剤は、例えば、糖コーティング錠剤、錠剤、カプセル剤もしくは坐剤、またはアンプルのような単位剤形にあるものである。特に示されていない場合、これらの医薬製剤は、それ自体既知の方法、例えば、従来の混合工程、造粒工程、糖コーティング工程、溶解工程または凍結乾燥工程によって調製される。各剤形の個々の用量中に含有する組合せパートナーの単位内容量は、必要な有効量が複数の投与量単位の投与によって到達され得るので、それ自体、有効量を構成する必要はないことが理解される。
【０２９１】
本発明によれば、本発明の組合せ物の組合せパートナーの各々の治療有効量は、同時にまたは逐次に、および任意の順で投与され得、これらの構成成分は、個別に、または固定組合せ物として投与され得る。あるいは、本発明の組合せ物の各組合せパートナーの、がんの処置に共同して治療上有効な量は、同時にまたは逐次に、および任意の順において投与され得、これらの構成成分は、個別に、または固定組合せ物として投与され得る。
【０２９２】
例えば、本発明による疾患を処置する方法は、同時または逐次に、任意の順序において、共同して治療有効量において、好ましくは相乗的有効量において、例えば、本明細書に記載されている量に対応する毎日のまたは断続的投与量において、（ｉ）遊離形態または医薬として許容される塩形態にある第１の薬剤の投与、（ｉｉ）遊離形態または医薬として許容される塩形態にある第２の薬剤の投与、（ｉｉｉ）遊離形態または医薬として許容される塩形態にある第２の薬剤の投与を含むことができる。本発明による疾患を処置する方法は、逐次に、任意の順序において、共同して治療有効量において、好ましくは相乗的有効量において、例えば、本明細書に記載されている量に対応する毎日のまたは断続的投与量で、（ｉ）遊離形態または医薬として許容される塩形態にある第１の薬剤の投与、（ｉｉ）遊離形態または医薬として許容される塩形態にある第２の薬剤の投与を含むことができる。本発明の組合せ物の個々の組合せパートナーは、分割形態または単一組合せ形態において、治療の経過中に異なる時間において、または同時に、個別に投与され得る。さらに、用語、投与することはまた、インビボにおいてこのまま組合せパートナーに変換する組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、同時処置または交互処置のこうしたレジメンのすべてを含むものとして理解されるべきであり、用語「投与すること」は、これに応じて解釈されるべきである。
【０２９３】
本発明の組合せ物中において使用される組合せパートナーの各々の有効な投与量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与形式、処置される状態、処置される状態の重症度に応じて、様々となり得る。したがって、本発明の組合せ物の投与量レジメンは、投与経路、ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含めた様々な要因に応じて選択される。通常の技能を有する臨床医または医師は、状態の進行を緩和する、反撃するまたは休止するために必要な単一活性成分の有効量を容易に決め、処方することができる。通常の技能を有する臨床医または医師はまた、固形がんの治療効果判定（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ：ＲＥＣＩＳＴ）のためのガイドラインを使用する有効投与量を容易に決定することができる（例えば、この全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｔｈｅｒａｓｓｅら、２０００年、ＪＮＣＩ  ９２巻：２号、２０５頁を参照されたい。）。
【０２９４】
本明細書に記載されている方法において使用される化合物に好適な投与量は、約０．１ｍｇから約２００ｍｇ（例えば、約０．１、０．３、０．５、０．７、１、３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００または２２０ｍｇ）の程度である。
【０２９５】
本明細書に記載されている方法において使用される化合物に好適な投与頻度は、１日あたり約１０回から１か月あたり約１回程度（例えば、１日あたり約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１回から１か月あたり約３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１回）である。
【０２９６】
本明細書に記載されている化合物から医薬組成物を調製する場合、医薬として許容される担体は、固体または液体のどちらか一方とすることができる。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、サシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用することができる１種以上の物質とすることができる。
【０２９７】
散剤において、担体は、微粉砕した活性な構成成分との混合物中の、微粉砕状固体とすることができる。錠剤の場合、活性な構成成分は、必要な結合特性を有する担体と一緒に好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮されてもよい。
【０２９８】
散剤および錠剤は、好ましくは、活性化合物を５％から７０％含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」は、カプセル剤を与える担体として封入用材料を含む活性化合物の製剤を含むことが意図されており、この場合、他の担体を含むまたは含まない活性な構成成分が、担体により取り囲まれており、こうして上記の構成成分と会合している。同様に、カシェ剤およびロセンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
【０２９９】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ワックスが最初に溶融されて、活性な構成成分が、撹拌によって均一にこの中に分散される。次に、融解した均一混合物が、好都合なサイズの型に注入され、冷却されて、これにより固化する。
【０３００】
液状形態の調製物は、溶液剤、懸濁液剤および乳剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液剤を含む。非経口注射の場合、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化され得る。
【０３０１】
経口使用に好適な水溶液は、水中に活性な構成成分を溶解し、所望に応じて、好適な着色剤、香味剤、安定剤および増粘剤を添加することにより調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液剤は、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁化剤のような粘性材料を含む水中に活性な微粉砕構成成分を分散させることにより作製され得る。
【０３０２】
同様に、経口投与するために、使用する直前に、液体形態の調製物に変換されることが意図される、固体形態の調製物も含まれる。このような液状形態は、溶液剤、懸濁液剤および乳剤を含む。これらの調製物は、活性な構成成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０３０３】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にて存在している。このような形態において、調製物は、適量の活性な構成成分を含有する単位用量に小分けにされる。単位剤形は、パッケージングされた調製物、すなわちパケット化された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような、個別の量の調製物を含有するパッケージとすることができる。同様に、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、サシェ剤もしくはロセンジ剤そのものとすることができ、または、パッケージ形態において、これらの任意の適切な数とすることができる。
【０３０４】
単位用量の調製物中の活性な構成成分の量は、特定の用途および活性な構成成分の効能に応じて、０．１ｍｇから１００００ｍｇの間で様々とすることができ、または調節され得る。所望の場合、本組成物は、他の適合可能な治療剤も含有することができる。
【０３０５】
一部の化合物は、水中への限られた溶解度を有することがあり、したがって、本組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とすることがある。このような共溶媒は、ポリソルベート２０、６０および８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデキストリンならびにポリオキシル３５ヒマシ油を含む。このような共溶媒は、通常、約０．０１重量％から約２重量％の間のレベルにおいて使用される。製剤の分散度のばらつきを低減するため、製剤の懸濁液もしくはエマルションの構成成分の物理的分離を低減するため、および／または製剤を別様に改善するため、単純な水溶液の粘度よりも大きな粘度であることが望ましいことがある。このような粘度構築剤は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびこの塩、ヒアルロン酸およびこの塩、ならびに上述の組合せを含む。このような作用剤は、通常、約０．０１重量％から約２重量％の間のレベルにおいて使用される。
【０３０６】
本医薬組成物は、持続放出および／または快適さをもたらすような構成成分をさらに含んでもよい。このような構成成分は、高分子量の陰イオン性疑似粘膜性ポリマー、ゲル多糖類、および微粉砕薬物担体基質を含む。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号および同第４，８６１，７６０号により詳細に考察されている。これらの特許の全内容は、すべての目的のため、これらの全体において参照により本明細書に組み込まれている。
【０３０７】
本医薬組成物は、静脈内使用が意図され得る。医薬として許容される賦形剤は、静脈内使用に望ましい範囲にｐＨを調節するための緩衝化剤を含むことができる。リン酸塩、ホウ酸塩および硫酸塩のような無機酸の塩を含む多数の緩衝剤が公知である。
【０３０８】
一態様において、式（Ｉ）の化合物：
【０３０９】
【化２０】
2018510134.tif 000026
（式中、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｌは、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレンまたは置換されていてもよいアルキニレンであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｙは、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり、
Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいシクロアルキルである。）、
または医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物が、本明細書において提供される。
【０３１０】
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が水素である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素またはハロゲンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素または置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素または無置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３１１】
一部の実施形態において、Ｒ４が水素またはハロゲンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３１２】
一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素または置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素または無置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３１３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物：
【０３１４】
【化２１】
2018510134.tif 000027
である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３１５】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物：
【０３１６】
【化２２】
2018510134.tif 000028
である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３１７】
一部の実施形態において、Ｒ６が置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６が無置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６が置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６がメチル、エチルまたはプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６がメチルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素というわけではない、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７がどちらも置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７がどちらも無置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７がどちらもメチルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７がどちらも無置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７がこれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【０３１８】
一部の実施形態において、Ｒ５が置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５が置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５が無置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５がメチルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５がエチルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５がプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３１９】
一部の実施形態において、Ｒ５が置換されていてもよいアリールである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５が置換アリールである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５が無置換アリールである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５がフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２０】
一部の実施形態において、Ｘが−Ｓ−である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｘが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が無置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｘが−Ｓ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｘが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２１】
一部の実施形態において、ＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が水素である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が無置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９がメチル、エチルまたはプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２２】
一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が置換されていてもよいアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が置換アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが０から６の間の整数である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが３の整数である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが４である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが５である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎが６である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２３】
一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が無置換アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９がメトキシ、エトキシまたはプロポキシである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９がメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２４】
一部の実施形態において、Ｗが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｗが−Ｓ−である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が無置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｗが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８がメチル、エチルまたはプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２５】
一部の実施形態において、Ｌが、置換されていてもよいアルキレンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが、置換アルキレンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが、無置換アルキレンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２６】
一部の実施形態において、Ｌが、置換されていてもよいアルケニレンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが、置換アルケニレンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが、無置換アルケニレンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが−ＣＨ２＝ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２７】
一部の実施形態において、Ｌが、置換されていてもよいアルキニレンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが、置換アルキニレンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが、無置換アルキニレンである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌが−ＣＨ２＝ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２８】
一部の実施形態において、Ｒ１が３員の置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が３員の置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が３員の無置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１がアジリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２９】
一部の実施形態において、Ｒ１が４員の置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が４員の置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が４員の無置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１がアゼチジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３３０】
一部の実施形態において、Ｒ１が５員の置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が５員の置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が５員の無置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１がピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３３１】
一部の実施形態において、Ｒ１が６員の置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が６員の置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が６員の無置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１がピペリジニル、ピペリザニルまたはモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１がモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１がピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１がピペラジニルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が４−メチルピペラジニルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１がチオモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３３２】
一部の実施形態において、Ｒ１が７員の置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が７員の置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１が７員の無置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１がアゼパニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０３３３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）の化合物：
【０３３４】
【化２３】
2018510134.tif 000029
である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３３５】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）の化合物：
【０３３６】
【化２４】
2018510134.tif 000030
である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３３７】
一部の実施形態において、Ｒ５がアルキルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５がメチル、エチルまたはプロピルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ５がメチルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。
【０３３８】
一部の実施形態において、Ｒ６がアルキルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６がメチル、エチルまたはプロピルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｒ６がメチルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。
【０３３９】
一部の実施形態において、Ｘが−Ｓ−である、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。
【０３４０】
一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が、置換されていてもよいアルコキシであり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｌが置換されていてもよいアルキレンであり、Ｒ１が、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が無置換アルコキシであり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｌが無置換アルキレンであり、Ｒ１が、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が無置換アルコキシであり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｌが無置換アルキレンであり、Ｒ１が、無置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が無置換アルコキシであり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｌが無置換アルキレンであり、Ｒ１が、ピペリジニル、ピペリザニルまたはモルホリニルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。一部の実施形態において、ＹがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９がメトキシであり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｌが無置換アルキレンであり、Ｒ１が、ピペリジニル、ピペリザニルまたはモルホリニルである、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物である。
【０３４１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、
【０３４２】
【化２５】
2018510134.tif 000031
2018510134.tif 000032
2018510134.tif 000033
2018510134.tif 000034
から選択される、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物である。
【０３４３】
一部の実施形態において、：
【０３４４】
【化２６】
2018510134.tif 000035
2018510134.tif 000036
2018510134.tif 000037
2018510134.tif 000038
2018510134.tif 000039
2018510134.tif 000040
から選択される化合物、または医薬として許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物である。
【０３４５】
実施形態において、複製ストレス応答経路阻害剤は、ＡＴＲ阻害剤である。実施形態において、複製ストレス応答経路阻害剤は、Ｃｈｋ１阻害剤である。実施形態において、複製ストレス応答経路阻害剤は、ＷＥＥ１阻害剤である。実施形態において、複製ストレス応答経路阻害剤は、表３に列挙されている化合物である。実施形態において、複製ストレス応答経路阻害剤は、ＶＥ−８２２である。
【０３４６】
医薬組成物の実施形態において、１つ以上の化合物または医薬として許容されるこの塩は、治療有効量で含まれている。
【０３４７】
実施形態において、本医薬組成物は、追加剤（例えば、治療剤）をさらに含む。実施形態において、追加剤は、抗がん剤である。実施形態において、追加剤は、化学療法剤である。本医薬組成物の実施形態において、本医薬組成物は、治療有効量の追加剤（例えば、治療剤）を含む。
【０３４８】
方法
一態様において、処置を必要としている患者において、本明細書に記載されている医薬組成物（態様、実施形態、表、図、特許請求の範囲、配列表または実施例において含まれる。）を投与するステップを含む、がんを処置する方法が提供される。
【０３４９】
ある態様において、疾患（例えば、がん）を処置するための医薬の製造における使用のための、本明細書に記載されている医薬組成物が提供される。この使用は、対象に本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む。この使用は、対象に本明細書に記載されている治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含むことができる。
【０３５０】
ある態様において、がんの処置を必要としている対象におけるこのような処置における使用のための、本明細書に記載されている医薬組成物が提供される。この使用は、対象に本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む。この使用は、対象に本明細書に記載されている治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含むことができる。
【０３５１】
実施形態において、本方法または使用は、治療有効量の本明細書に記載されている医薬組成物（態様、実施形態、表、図、特許請求の範囲、配列表または実施例において含まれる。）を投与するステップを含む。
【０３５２】
実施形態において、本方法または使用は、医薬組成物の全身投与を含む。実施形態において、本方法または使用は、医薬組成物の非経口投与を含む。実施形態において、本方法または使用は、医薬組成物の静脈内投与を含む。実施形態において、本方法または使用は、腫瘍への直接投与を含む。実施形態において、本方法または使用は、がんの部位への局所投与を含む。
【０３５３】
実施形態において、がんは、造血細胞のがんである。実施形態において、がんは、造血細胞のがんではない。実施形態において、がんは、前立腺がん、乳がん、神経膠芽腫、卵巣がん、肺がん、頭頚部がん、食道がん、皮膚がん、黒色腫、脳がん、大腸結腸がん、白血病、リンパ腫または骨髄腫である。実施形態において、がんは、前立腺がん（例えば、去勢抵抗性）である。実施形態において、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ）である。実施形態において、がんは、神経膠芽腫である。実施形態において、がんは、卵巣がんである。実施形態において、がんは、肺がんである。実施形態において、がんは、頭頚部がんである。実施形態において、がんは、食道がんである。実施形態において、がんは、皮膚がんである。実施形態において、がんは、黒色腫である。実施形態において、がんは、脳がんである。実施形態において、がんは、大腸結腸がんである。実施形態において、がんは、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬまたはＣＭＬ）である。実施形態において、がんは、リンパ腫である。実施形態において、がんは、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）である。実施形態において、がんは、有棘細胞癌（例えば、頭頚部がんまたは食道がん）である。実施形態において、がんは、転移性がんである。実施形態において、がんは、急性骨髄性白血病である。実施形態において、がんは、Ｂ細胞リンパ腫である。実施形態において、がんは、多発性骨髄腫である。
【０３５４】
実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、デノボヌクレオチド生合成経路活性のレベルの向上を有する。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ヌクレオシドサルベージ経路活性のレベルの向上を有する。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、複製ストレス応答経路活性のレベルの向上を有する。
【０３５５】
実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＲＮＲのレベルの向上を含む。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＲＮＲ活性のレベルの向上を含む。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ｄＣＫのレベルの向上を含む。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ｄＣＫ活性のレベルの向上を含む。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＡＴＲのレベルの向上を含む。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＡＴＲ活性のレベルの向上を含む。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、Ｃｈｋ１のレベルの向上を含む。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、Ｃｈｋ１活性のレベルの向上を含む。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＷＥＥ１のレベルの向上を含む。実施形態において、がんは、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＷＥＥ１活性のレベルの向上を含む。
【０３５６】
一態様において、がん細胞を、本明細書に記載されている医薬組成物（態様、実施形態、表、図、特許請求の範囲、配列表または実施例において含まれる。）に接触させるステップを含む、がん細胞の成長を阻害する方法が提供される。
【０３５７】
態様において、がん細胞の成長の阻害における使用のための、本明細書に記載されている医薬組成物が提供される。この使用は、がん細胞を本明細書に記載されている医薬組成物に接触させるステップを含む。この使用は、がん細胞を有効量の本明細書に記載されている医薬組成物に接触させるステップを含んでもよい。
【０３５８】
一態様において、がん細胞の成長を阻害するための医薬の製造における使用のための、本明細書に記載されている医薬組成物が提供される。
【０３５９】
実施形態において、がん細胞は、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＲＮＲのレベルの向上を含む。実施形態において、がん細胞は、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＲＮＲ活性のレベルの向上を含む。実施形態において、がん細胞は、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ｄＣＫのレベルの向上を含む。実施形態において、がん細胞は、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ｄＣＫ活性のレベルの向上を含む。実施形態において、がん細胞は、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＡＴＲのレベルの向上を含む。実施形態において、がん細胞は、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＡＴＲ活性のレベルの向上を含む。実施形態において、がん細胞は、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、Ｃｈｋ１のレベルの向上を含む。実施形態において、がん細胞は、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、Ｃｈｋ１活性のレベルの向上を含む。実施形態において、がん細胞は、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＷＥＥ１のレベルの向上を含む。実施形態において、がん細胞は、対照（例えば、がん細胞と同一タイプの非がん細胞）と比べて、ＷＥＥ１活性のレベルの向上を含む。
【０３６０】
実施形態において、本方法または使用は、がん細胞のアポトーシスを誘発するステップを含む。実施形態において、本方法または使用は、非がん細胞ではなくがん細胞におけるアポトーシスを誘発するステップを含む。実施形態において、本方法または使用は、患者の非がん細胞ではなく、同一患者のがん細胞におけるアポトーシスを誘発するステップを含む。実施形態において、本方法または使用は、がん細胞（例えば、肺細胞、胸部細胞、膵臓細胞、結腸直腸細胞、前立腺細胞、造血細胞）と同じ細胞タイプの非がん細胞ではなく、該がん細胞においてアポトーシスを誘発するステップを含む。実施形態において、がん細胞は、器官に存在する。実施形態において、がん細胞は、骨（ｂｏｎｅ）に存在する。実施形態において、がん細胞は、骨（ａ  ｂｏｎｅ）に存在する。
【０３６１】
実施形態
実施形態は、以下の実施形態Ｐ１からＰ２４を含む。
実施形態Ｐ１．医薬として許容される賦形剤、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む医薬組成物。
実施形態Ｐ２．デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が、ＲＮＲ阻害剤である、実施形態Ｐ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ３．デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が、表１の化合物から選択される、実施形態Ｐ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ４．デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が、３−ＡＰである、実施形態Ｐ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ５．ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、ｄＣＫ阻害剤である、実施形態Ｐ１からＰ４のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ６．ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、表２の化合物から選択される、実施形態Ｐ１からＰ４のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ７．ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、ＤＩ−８２のラセミ混合物である、実施形態Ｐ１からＰ４のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ８．ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、（Ｒ）ＤＩ−８２である、実施形態Ｐ１からＰ４のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ９．複製ストレス応答経路阻害剤が、ＡＴＲ阻害剤である、実施形態Ｐ１からＰ８のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ１０．複製ストレス応答経路阻害剤が、Ｃｈｋ１阻害剤である、実施形態Ｐ１からＰ８のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ１１．複製ストレス応答経路阻害剤が、ＷＥＥ１阻害剤である、実施形態Ｐ１からＰ８のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ１２．複製ストレス応答経路阻害剤が、表３の化合物から選択される、実施形態Ｐ１からＰ８のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ１３．複製ストレス応答経路阻害剤が、ＶＥ−８２２である、実施形態Ｐ１からＰ１２のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ１４．がんの処置を必要としている患者におけるこのような処置における使用であって、患者に有効量の医薬組成物を投与するステップを含む使用のための、実施形態Ｐ１からＰ１３のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ１５．がん細胞を医薬組成物に接触させるステップを含む、がん細胞の成長の阻害における使用のための、実施形態Ｐ１からＰ１３のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ１６．（ｉ）医薬として許容される賦形剤、および
（ｉｉ）デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤、複製ストレス応答経路阻害剤またはこれらの任意の組合せ
を含む医薬組成物。
実施形態Ｐ１７．組成物が、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤を含む、実施形態Ｐ１６に記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ１８．組成物が、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤を含む、実施形態Ｐ１６に記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ１９．組成物が、複製ストレス応答経路阻害剤を含む、実施形態Ｐ１６に記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ２０．組成物が、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤およびヌクレオシドサルベージ経路阻害剤を含む、実施形態Ｐ１６に記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ２１．組成物が、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む、実施形態Ｐ１６に記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ２２．組成物が、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤、複製ストレス応答経路阻害剤を含む、実施形態Ｐ１６に記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ２３．がんの処置を必要としている患者におけるこのような処置における使用であって、患者に有効量の医薬組成物を投与するステップを含む使用のための、実施形態Ｐ１６からＰ２２のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ２４．がん細胞を医薬組成物に接触させるステップを含む、がん細胞の成長の阻害における使用のための、実施形態Ｐ１６からＰ２２のうちの１つに記載の医薬組成物。
【０３６２】
さらなる実施形態は、以下の実施形態１から２４を含む。
実施形態１．医薬として許容される賦形剤、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む医薬組成物。
実施形態２．デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が、ＲＮＲ阻害剤である、実施形態１に記載の医薬組成物。
実施形態３．デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が、表１の化合物から選択される、実施形態１に記載の医薬組成物。
実施形態４．デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤が、３−ＡＰである、実施形態１に記載の医薬組成物。
実施形態５．ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、ｄＣＫ阻害剤である、実施形態１から４のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態６．ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、表２の化合物から選択される、実施形態１から４のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態７．ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、ＤＩ−８２のラセミ混合物である、実施形態１から４のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態８．ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤が、（Ｒ）ＤＩ−８２である、実施形態１から４のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態９．複製ストレス応答経路阻害剤が、ＡＴＲ阻害剤である、実施形態１から８のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態１０．複製ストレス応答経路阻害剤が、Ｃｈｋ１阻害剤である、実施形態１から８のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態１１．複製ストレス応答経路阻害剤が、ＷＥＥ１阻害剤である、実施形態１から８のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態１２．複製ストレス応答経路阻害剤が、表３の化合物から選択される、実施形態１から８のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態１３．複製ストレス応答経路阻害剤が、ＶＥ−８２２である、実施形態１から１２のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４．がんの処置を必要としている患者におけるこのような処置における使用であって、患者に有効量の医薬組成物を投与するステップを含む使用のための、実施形態１から１３のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態１５．がん細胞を医薬組成物に接触させるステップを含む、がん細胞の成長の阻害における使用のための、実施形態１から１３のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態１６．（ｉ）医薬として許容される賦形剤、および
（ｉｉ）デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤、複製ストレス応答経路阻害剤またはこれらの任意の組合せ
を含む医薬組成物。
実施形態１７．組成物が、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤を含む、実施形態１６に記載の医薬組成物。
実施形態１８．組成物が、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤を含む、実施形態１６に記載の医薬組成物。
実施形態１９．組成物が、複製ストレス応答経路阻害剤を含む、実施形態１６に記載の医薬組成物。
実施形態２０．組成物が、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤およびヌクレオシドサルベージ経路阻害剤を含む、実施形態１６に記載の医薬組成物。
実施形態２１．組成物が、デノボヌクレオチド生合成経路阻害剤および複製ストレス応答経路阻害剤を含む、実施形態１６に記載の医薬組成物。
実施形態２２．組成物が、ヌクレオシドサルベージ経路阻害剤、複製ストレス応答経路阻害剤を含む、実施形態１６に記載の医薬組成物。
実施形態２３．がんの処置を必要としている患者におけるこのような処置における使用であって、患者に有効量の医薬組成物を投与するステップを含む使用のための、実施形態１６から２２のうちの１つに記載の医薬組成物。
実施形態２４．がん細胞を医薬組成物に接触させるステップを含む、がん細胞の成長の阻害における使用のための、実施形態１６から２２のうちの１つに記載の医薬組成物。
【実施例】
【０３６３】
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびにこれらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲内、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきことが理解される。本明細書において引用されている刊行物、特許および特許出願はすべて、すべての目的のため、これらの全体が参照により組み込まれている。
【０３６４】
複製応力は、標的可能ながんの顕著な特徴として出現する。複製ストレス応答（ＲＳＲｉ）経路の阻害剤は、抗がん薬物の新規クラスとなる。ＲＳＲｉは、ゲノムの完全性のモニタリングに関与するシグナル伝達ネットワークと、デノボ経路、ＲＮＲにおける律速工程の発現レベルのような、ヌクレオチド生合成に関与する代謝経路との両方に影響を及ぼす。例えば、ＡＴＲ阻害剤であるＶＥ−８２１は、ＣＤＫ１依存性翻訳後機構によるＲＮＲ発現を低下させることを示した。ＲＳＲｉに対する抵抗性は、シグナル伝達機構、例えば、代替経路（ＡＴＲ阻害の場合、関連キナーゼＡＴＭおよびＤＮＡ−ＰＫを媒介とする代償機構）による複製ストレス応答のルート変更のみを含むと従来、考えられている。
【０３６５】
多数の侵襲性の高いがんは、ＤＮＡ損傷応答／修復経路における、高い発がん性シグナル伝達および／または欠損のために、複製応力のレベルが高いことを特徴としている。この現象は、このようながんを、ｄＮＴＰ生合成を抑制する治療法に対して、正常細胞よりもかなり感受性を高くするが、このような治療法は、以下の２つの抵抗機構：１）ヌクレオチド生合成の冗長、および２）ｄＮＴＰプールの不全の条件への適合を可能にする、複製ストレス応答経路およびＤＮＡ損傷応答経路により媒介される制御機構のために、多くの場合、有効ではない。
【０３６６】
本発明者らは、これまで認識されてないが、ＡＴＲ阻害に重要な抵抗機構が、ヌクレオチド生合成におけるこの標的、特にサルベージ経路における律速酵素であるｄＣＫを含むと仮定する。したがって、ｄＣＫ活性は、ＲＮＲのＡＴＲｉ誘発性下方調節を相殺することができると思われる。ＡＴＲ阻害に続く代謝のシフトをより良く理解することにより、有効な併用処置の開発を導くことができる。本発明者らは、この仮説を試験して評価し、ｄＣＫが、白血病におけるＡＴＲ阻害への抵抗機構であることを見いだした。しかし、本発明者らはまた、残留ＲＮＲレベルは、ＡＴＲ阻害へのさらなる抵抗機構を媒介し得ることも観察した。本発明者らは、この追加的な抵抗機構が、低い用量のＲＮＲ阻害剤を使用して標的化され得ると仮定した。このため、本発明者らは、白血病を処置するための新規併用療法を開発するため、既存のＲＮＲ阻害剤をプロファイリングした。
【０３６７】
ここで、本発明者らは、複製ストレス応答、ヌクレオチド生合成経路活性および細胞周期進行の間の相互作用を検討するための統合分析プラットフォームを説明する。このストラテジーは、プレＢ−ＡＬＬの代表的なモデルにおいて有効であること、および十分に耐容されることが示されている新規な合成致死手法の開発を可能にする。
【０３６８】
細胞周期のＧ１期におけるがん細胞は、ＤＮＡ複製を完了するのに適切なｄＮＴＰを所有していない。さらに、ヌクレオチド生合成の構成成分（例えば、ＲＲＭ２およびＴＫ１）の多くは、構成的に発現されず、Ｓ期特異的である。したがって、細胞は、Ｇ１／Ｓ移行において、最大のヌクレオチド生合成能力を有していない。Ｓ期の期間中のｄＮＴＰの不適当な供給は、内在性複製応力をもたらす。複製ストレス応答経路のマスター調節因子であるＡＴＲは、ＲＲＭ２転写を促進し、ｄＣＫを活性化しＤＮＡ複製を抑制することにより、この内在性複製応力を鎮静する（図３５Ａ）。
【０３６９】
ＡＴＲによるＲＲＭ２の転写調節は、公知であるが、ＡＴＲとｄＣＫとの間の関係は、ほとんど検討されていない。これは、特に、ＲＲＭ２活性が律速であるが、ｄＣＫが構成的に発現される、Ｇ１／Ｓ移行に関連性がある。これは、ｄＣＫが、ＶＥ−８２２によるＡＴＲ阻害への抵抗機構をもたらすことを示唆している。ｄＣＫの特定の阻害剤である、ＤＩ−８２を使用して、この可能性を検討する。
【０３７０】
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞を、薬物を含まない培地、またはＤＩ−８２を含むおよび含まないＶＥ−８２２含有培地に放出されたＣＤＫ４／６阻害剤である、パルボシクリブによる処置によって同期化し、続いて、細胞周期進行をＥｄＵパルスアッセイによってモニタリングした（図３５Ｂ）。Ｇ１からの放出後、細胞は、初期Ｓ期、中期Ｓ期および後期Ｓ期（それぞれ、Ｓ１，Ｓ２、Ｓ３と定義）およびＧ２／Ｍへと進行する。薬物を含まない培地に放出した１８時間後までに、細胞の４２．５％が、Ｓ３へと進行した。ＶＥ−８２２の添加により、１２時間時におけるＳ２にある細胞数が１６％低下し、細胞周期進行におけるＡＴＲの重要性が強調された（図３５Ｃ）。ｄＣＫ阻害は単独で、細胞周期進行に最小限の影響を及ぼした一方、ＶＥ−８２２処置細胞において、ＤＩ−８２を添加すると、Ｇ１−Ｓ移行を悪化した。したがって、ｄＣＫは、ＡＴＲ阻害に対する抵抗機構を示す。
【０３７１】
本発明者らは、ＶＥ−８２２＋ＤＩ−８２処置細胞における細胞周期進行の欠陥は、律速となるデノボ経路の酵素の発現が損なわれたことに起因する、ヌクレオチド生合成能力の低下によって説明され得ると推論した。
【０３７２】
この機構を特徴付けるために、本発明者らは、Ｇ１放出後の処置細胞の包括的なプロテオミクスおよびリン酸化プロテオミクス解析を行った。この手法は、本発明者らの処置条件において、タンパク質発現およびシグナル伝達変化の正確な先入観のない定量を可能にする。本発明者らは、４つの処置群および２つの時間点、および特定済みの約１５，０００の固有のホスホペプチドおよび４３００のタンパク質の群（図３６Ａ）からのリン酸化プロテオミクスのデータセットを生成した。
【０３７３】
ＤＩ−８２を用いるおよび用いないＶＥ−８２２処置は、未処置細胞と比べて、ＲＳＲ／ＤＤＲシグナル伝達経路におけるＡＴＲの下流に位置するタンパク質である、Ｃｈｋ１およびＣｌａｓｐｉｎのリン酸化の低下をもたらした（図３６Ｂ）。ＲＳＲおよびＤＤＲからのシグナル伝達は最終的に、細胞周期進行のマスター調節因子であるＣＤＫ１に流れる。本発明者らは、ＡＴＲ阻害後、ＣＤＫ１キナーゼ活性および細胞周期進行を阻害することが知られている、Ｔｈｒ−１４、Ｔｙｒ−１５の部位におけるＣＤＫ１のリン酸化の一過性低下を観察した（図３６Ｂ）。
【０３７４】
ＶＥ−８２２処置細胞にＤＩ−８２を添加しても、細胞周期進行にまったく依存（ｉｍｐｅｎｄｅｎｃｅ）しない場合でさえ、細胞周期調節およびＲＳＲ／ＤＤＲシグナル伝達経路に関与する、タンパク質の小さな部分集合のリン酸化状態しか改変されなかった（図３６Ｃ）。ｄＣＫ阻害を含むおよび含まないＡＴＲ阻害は、１２時間時に、ＲＲＭ２発現を鈍化させて、２倍に向上した。対照的に、ｄＣＫ発現は、処置群すべてにおいて不変であった（図３６Ｄ）。
【０３７５】
質量分析アッセイを使用して、新しく複製したＤＮＡに対するデノボ経路およびサルベージ経路の寄与の差異を同時に測定した。ＶＥ−８２２は、ＲＲＭ２の発現を阻害したが、残留ＲＮＲの活性は不明であった。したがって、本発明者らは、がん細胞における、ｄＮＴＰプールおよび新しく複製したＤＮＡへのデノボ経路およびサルベージ経路の寄与の差異の通常の測定を可能にする新規な質量分析アッセイを開発した。
【０３７６】
デノボおよびヌクレオチドの生合成サルベージ経路の利用差を解析するため、培養済み細胞を安定同位体を標識したＤＮＡ前駆体と共にインキュベートした。図３７Ａにおいて示されている例において、［Ｕ−１３Ｃ６］グルコースは、デノボ経路から合成されたＤＮＡを標識する一方、［Ｕ−１３Ｃ９，１５Ｎ３］デオキシシチジン（ｄＣ）は、サルベージ経路から合成されたＤＮＡを標識する。抽出されたｄＮＴＰおよびＤＮＡは、多重反応モニタリング（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ：ＭＲＭ）を使用する三連四重極質量分析計（ＱＱＱ）において分析した。第１（Ｑ１）および第３（Ｑ３）極は、質量フィルターとして働く一方、第２（Ｑ２）極は、衝突チャンバとして作用する。この例において、Ｑ１は、定義された質量電荷比（ｍ／ｚ）を有する無傷のプロトン化ｄＣイオンを選択する。Ｑ２において、選択されたｄＣのグリコシド結合が切断され、プロトン化ヌクレオ塩基（ＮＢ）フラグメントおよび中性デオキシリボース（ｄＲ）分子を放出する。ｄＣに由来するｍ／ｚが特異的なＮＢフラグメントがＱ３において分離されて検出され、イオンクロマトグラムが作成される。ＮＢとｄＲの両方の質量増加の定量により、一連の生合成経路の識別子が生成する（図３７Ａ）。各識別子は、特異的な生合成経路に相当し、［ｘ；ｙ］として定義され、「ｘ」は、ＮＢにおける重同位体標識原子の数であり、「ｙ」は、ｄＲにおける重同位体原子の数である。例えば、［７；５］識別子を有するｄＣは、このＮＢ中に７個の重同位体標識原子を含有し、このｄＲ構成成分中に５個の重同位体標識原子を含有する。ヌクレオチド代謝の現在の生化学マップによれば、［７；５］識別子は、［Ｕ−１３Ｃ９，１５Ｎ３］ｄＣのサルベージから新しく合成されたＤＮＡにのみ発生し得る。対照的に、［０，５］確認子を有するｄＣは、デノボ経路の産生物である。イオンクロマトグラムにおけるサルベージ［７；５］識別子とデノボ［０；５］識別子のピーク面積の比は、ＤＮＡ複製のために使用されるｄＣＴＰプールへの２つの生合成経路の相対的寄与を説明する。
【０３７７】
本発明者らは、次に、Ｇ１放出後のｄＣＴＰおよびＤＮＡ−Ｃ生合成へのデノボ（ＲＮＲ）経路およびサルベージ（ｄＣＫ）経路の寄与の差異を評価するために開発されたアッセイを利用した（図３７Ｂ−Ｅ）。未処置群において、ｄＣＴＰ生合成は、Ｇ１放出後、主にｄＣＫ依存性である。この結果は、ＲＮＲおよびｄＣＫの細胞周期依存性発現と一致している。ＲＮＲのｄＣＴＰへの寄与は、すべての時間点において、ｄＣＫより小さい。しかし放出の１２時間後に、ＲＮＲおよびｄＣＫのＤＮＡ−Ｃへの相対的寄与は、ｄＣＫよりもＲＮＲによって産生されるｄＣＴＰの利用差を示すことに等しい。ＶＥ−８２２を添加しても、未処置群と比べて、Ｇ１放出細胞においてｄＴＣＰプールのレベルにほとんど影響を及ぼさなかった（図３７Ｂ−Ｃ）。全ＤＮＡ−Ｃ標識は、未処置対照と比べて、ＶＥ−８２２群において３０％少なく、このことは、報告されているＤＮＡ複製の速度低下と一致する（図３７Ｄ−Ｅ）。
【０３７８】
ＶＥ−８２２処置細胞におけるｄＣＫのｄＣＴＰおよびＤＮＡ−Ｃへの実質的な寄与のために、本発明者らは、ｄＣＫの阻害がＡＴＲ阻害により誘発されるＤＮＡ複製の速度を低下させるかどうかを決定することを試みた。ＤＩ−８２は、ｄＣＫのｄＣＴＰおよびＤＮＡ−Ｃへの寄与を完全に抑止したが、細胞周期進行をほとんど損なわない。これは、ＤＩ−８２処置細胞において、ＲＮＲのＤＮＡ−Ｃへの寄与の代償的な向上によって説明され得る。
【０３７９】
ＶＥ−８２２にＤＩ−８２を添加すると、１２時間時における未処置群（ｔｈｅ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ａｔ  ｇｒｏｕｐ  １２  ｈ）と比較して、全ＤＮＡ−Ｃ標識化が２分の１超で低下し、ｄＣＴＰプールサイズは、ＤＩ−８２群と類似のレベルまで低下した（図３７Ｂ−Ｃ）。
【０３８０】
本発明者らは、残留ＲＮＲ活性により、がん細胞の生存が可能となること、およびＲＮＲを直接標的とすることにより、複製応力は耐容できないレベルである複製応力の過負荷にまで増加して、細胞死に至ると推論した。本発明者らは、４つのＲＮＲ阻害剤−チミジン（ｄＴ）、マルトール酸ガリウム（ＧａＭ）、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）およびトリアピン（３−ＡＰ）を評価し、それぞれは、細胞成長を阻害する能力について、異なる作用機序を有する（図３８Ａ）。候補となる４つのＲＮＲ阻害剤のうち、３−ＡＰは、ＣＥＭ細胞成長の阻害において、５０から１５０分の１という低いＩＣ５０値であることを実証した（図３８Ｂ）。
【０３８１】
５００ｎＭにおける３−ＡＰは、デノボｄＣＴＰプールに影響を及ぼさなかったが、全体的なｄＣＴＰプール拡大に大きく寄与するサルベージｄＣＴＰプールの２倍の向上を誘発しなかった（図３８Ｃ−Ｄ）。ＶＥ−８２２は単独で、ｄＣＴＰプールの両方を低下させ、３−ＡＰの添加により、サルベージｄＣＴＰプールのみ向上した。これは、ＲＮＲへの代替ｄＣＴＰ生合成としてのｄＣＫの役割と一致している。ＤＩ−８２の添加は、サルベージｄＣＴＰプールを無効にすることにより、ｄＣＴＰをプールする速度を変えた。
【０３８２】
ＤＮＡレベルにおいて、３−ＡＰは、すべての処置条件においてＲＮＲの寄与を低下させ、ＤＩ−８２は、ＤＮＡ−Ｃ生合成へのｄＣＫ寄与を厳格に制限した（図３８Ｅ）。ＡＴＲ、ｄＣＫおよびＲＮＲを合わせて標的とすると、ＤＮＡ−Ｃの生合成はほとんど完全に抑止される（図３８Ｆ）。
【０３８３】
本発明者らは、次に、複製応力およびＤＮＡ損傷のバイオマーカーに及ぼす、この組合せ薬物の影響を検討した。ＶＥ−８２２およびＤＩ−８２を組み合わせると、０．５時間後に、ｓｓＤＮＡの蓄積レベルが約４倍、向上した。未処置細胞と比べてｐＨ２Ａ．Ｘシグナル伝達を約１０倍向上させることによって証明される通り、上記の損傷は４時間時においてＤＳＢに進んだ。
【０３８４】
３−ＡＰは、ＲＳおよびＤＮＡの損傷バイオマーカーの単独発現を最小限に誘発した。３−ＡＰは、ＶＥ−８２２およびＤＩ−８２と組み合わされると、０．５時間時において、ｓｓＤＮＡ曝露、４時間時点においてｓｓＤＮＡ／ｐＨ２Ａ．Ｘレベルおよびその後の時間点である１８時間時において、ｐＨ２Ａ．Ｘレベルを相乗的に向上させた（図３９Ａ）。ＶＥ−８２２、ＤＩ−８２および３−ＡＰを組み合わせると、ｓｓＤＮＡおよびＤＳＢが耐容できないレベルで現れる複製応力の過負荷を誘発した。この誘発は、処置の７２時間後にアネキシンＶ染色することにより測定される、アポトーシスの向上と一致する（図３９Ｂ）。さらに、細胞増殖を、処置の５日後に比較した場合、すべての組合せ処置のうち、３つの薬物すべてにより処置された細胞が、最小の染料希釈度を示し、処置による細胞増殖が無視できることを示している（図３９Ｃ）。これらの知見は、ＡＴＲおよびｄＣＫ阻害に比べた場合、最小の複製応力を単独で誘発する、少ない用量の３−ＡＰ（５００ｎＭ）は、合成致死性を示し、複製応力の過負荷を誘発することを示している。
【０３８５】
高い内在性複製応力を示すがん細胞は、複製応力の過負荷に対して低下した耐容性を有する。本発明者らは、ＶＥ−８２２への感受性に関するがん細胞系のパネルをプロファイリングし、本発明者らは、ＶＥ−８２２を内在性複製応力に対する代用バイオマーカーとして使用した。本発明者らのがん細胞系パネルにおけるＶＥ−８２２への感受性は、ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬにおいて約３００ｎＭから、ＰＡＮＣ−１  ＰＤＡＣ細胞において３μＭまでのＩＣ５０値が１０倍の範囲であることを示した（図４０Ａ）。
【０３８６】
本発明者らは、次に、本発明者らの観察されたインビトロでの感受性が、インビボに反映されかどうかを決定した。バリデーション検討に関すると、本発明者らは、ＶＥ−８２２感受性であり、白血病に臨床的に関連性があり侵襲性での処置が困難なモデルである、ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｐ１８５＋／Ａｒｆ−／−細胞系を選択した。ルシフェラーゼを発現するｐ１８５細胞を、ＢＬＩによりモニタリングされる、全身性白血病を迅速に発症するシンジェニックマウスに摂取した。ｐ１８５細胞培養物においてＶＥ−８２２が有効であるにも関わらず、単剤療法は、ｐ１８５細胞をインビボにおいて撲滅することができなかった（図４０Ｂ）。ＶＥ−８２２への細胞応答の本発明者らのプロファイリングに基づくと、インビボにおける効力の欠如は、残留ヌクレオチド生合成活性に起因し得る（図３６−３９）。本発明者らは、３−ＡＰおよびＤＩ−８２を添加することによって、この固有の抵抗機構が遮断され得ると推論した。
【０３８７】
３−ＡＰ、ＤＩ−８２およびＶＥ−８２２の経口投与を可能にするため、および治療的な血漿中濃度を実現することを可能にするための薬物製剤が開発された（図４０Ｃ）。処置マウス群における治療的血漿中濃度を維持するため、３−ＡＰおよびＤＩ−８２を２回／日で投与する一方、ＶＥ−８２２を１回／日で投与した。ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｐ１８５＋／Ａｒｆ−／−プレＢ−ＡＬＬを有するマウスは、図４０Ｄに示されている通り処置され、疾患進行をＢＬＩによりモニタリングし、治療効力を評価した（図４０Ｅ）。対照群は、２０日以内に、疾患になった。対照的に、処理群は、ＢＬＩ定量により証明される通り、腫瘍負荷の縮小を示し（図４０ＥおよびＦ）、処置離脱後１２０日間、検出可能な疾患なしに生存し続けた（図４０Ｇ）。さらに、この併用療法は、処理マウス群における有意な体重減少がないことにより証明されている通り、十分に耐容された（図４０Ｈ）。
【０３８８】
本発明者らは、独立コホートにおいて、１日１回、投与される併用療法の効力を評価し、５匹のうち４匹のマウスにおいて白血病が撲滅され、十分に耐容した（図４６Ｃ−Ｆ）。本発明者らの治療法が、作用可能なドライバー変異作用なしにがんに施用され得るかどうかを決定するため、本発明者らは、ＢＣＲ−ＡＢＬゲートキーパー変異Ｔ３１５Ｉを保持するｐ１８５＋／Ａｒｆ−／−プレＢ−ＡＬＬ細胞のダサチニブ抵抗性モデルを誘導した（図４７Ａ−Ｂ）。処置の３０日後に、検出可能な疾患負荷は、２０匹中１３匹のマウスに観察されず（図４７Ｄ−Ｆ）、薬理学的複製応力の過負荷は、白血病を撲滅することができ、インビボにおいて十分に耐容されることを実証している。
【０３８９】
複製ストレス応答およびヌクレオチド代謝の共標的化は、高い内在性複製応力を有するがんに対する有効な治療的ストラテジーとなり得る。本発明者らのデータ（図４１および４０）は、ｄＣＫ阻害がＡＤＡおよびＰＮＰ  ＳＣＩＤ症候群に有効となり得ることを示唆する。３−ＡＰの用量の減量は、潜在的な治療的意味を有する：１）血漿中の３−ＡＰの有効濃度は、この薬物に不都合な薬物動態（ＰＫ）特性があることを考慮すると、より容易に達成される、および２）３−ＡＰ用量がより少ないと、メトヘモグロビン血症のような、この薬物の臨床的利用を制限する標的外作用を低減する、または無効にさえすることが期待される。
【０３９０】
ＤＮＡ−Ａの前駆体であるｄＡＴＰは、ヌクレオ塩基および／または無傷のヌクレオシドのどちらかとして、デノボ経路を介してグルコースから、および細胞外ｄＡのサルベージから産生され得る（図４１Ａ）。図３５Ａに示されている通り、ｄＡは、３つの経路を介してサルベージされ得る：（ｉ）ＡＤＡ依存性経路は、ＨＰＲＴの基質であるヒポキサンチン（Ｈｘ）を最終的に産生する、（ｉｉ）ＡＰＲＴ依存性経路は、ＰＮＰを介してｄＡから産生したアデニンを使用する、および（ｉｉｉ）ｄＣＫ依存性経路は無傷のｄＡをリン酸化する。薬理学的逸脱を使用して、各ｄＡサルベージ経路の寄与を検討した（図４１Ａ）。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、以下の条件において１８時間、標識した：ＡＤＡ阻害剤である未処理のペントスタチン（ｄＣＦ）および特異的ｄＣＫ阻害剤であるＤＩ−８２。標識培地は、１１μＭの［Ｕ−１３Ｃ６］グルコースを含有してデノボ寄与を表し、５μＭの［１５Ｎ５］ｄＡを含有して、サルベージ経路を表す。インキュベート時間の終わりに、未処置Ｊｕｒｋａｔ細胞に由来する培養培地において、［１５Ｎ５］ｄＡは検出不可能であり、これらの白血病細胞において、ＡＤＡ活性が高いことを反映している（図４１Ｂ）。対照的に、ｄＣＦ処置細胞に由来する培養培地は、ｄＡの異化作用の低下を示す、１．５μＭの［１５Ｎ５］ｄＡを含有した。
【０３９１】
本発明者らは、次に、デノボ経路（図４１Ｃ）およびサルベージ経路（図４１Ｄ）のｄＡＴＰプールならびに新しく複製したＤＮＡ−Ａへの個々の寄与をモニタリングした。各実験群において、ＡＰＲＴ経路の寄与は、１％未満であった。無処置Ｊｕｒｋａｔ細胞において、ＡＤＡ経路（または、Ｈｘサルベージ）は、サルベージされるｄＡの９０％超を占めた。無細胞系においてｄＣＫがｄＡをリン酸化する立証済み能力があるにも関わらず（Ｓａｂｉｎｉ  ２００８年）、このキナーゼは、ｄＡ異化作用がｄＣＦ処置によって開始されない場合、ｄＡのサルベージに最小限の役割を果たす。ＡＤＡ阻害に際して、未処置細胞と比べると、ｄＡＴＰプールは、６倍、向上した（図４１Ｅ）。このｄＡＴＰレベルの向上は、ｄＡＴＰへのｄＡサルベージが１９０倍超の向上となる、ｄＣＫ依存性生合成に起因した（図４１Ｄ）。ｄＣＦおよび向上したｄＡＴＰプールの作用は、細胞の割合を、Ｓ期において３分の１に、およびＧ２／Ｍにおいて２分の１超で低下させた（図４１Ｆ、Ｇ）。ＤＩ−８２の存在は、ｄＣＦによって引き起こされるｄＡＴＰプールレベルの向上を完全に逆転させ、細胞周期プロファイルを回復させた。これらの知見は、複製応力／ＤＮＡ損傷誘発の分析と一致した（図４１Ｈ）。これらの知見の要約が、図４１Ｉに示されている。
【０３９２】
本発明者らは、同質遺伝子的細胞系である、ＣＥＭ−Ｒ（Ｏｗｅｎ  １９９２年）を利用し、この細胞系は、ＤＮＡ−Ｇ合成のためにサルベージ経路に必要な酵素ｄＣＫおよびＨＰＲＴを欠損している。ＣＥＭ−Ｒ細胞は、増強された黄色蛍光タンパク質（ＣＥＭ−Ｒ−ＥＹＦＰ、ネガティブ対照）およびヒトＨＰＲＴ（ＣＥＭ−Ｒ−ＨＰＲＴ）を発現するよう遺伝子操作されており、ＷＢによって確認された。標識培地は、１１μＭの［Ｕ−１３Ｃ６］グルコースを含有してデノボ寄与を表し、５μＭの［１５Ｎ５］ｄＧを含有して、サルベージ経路、特にＨＰＲＴ依存性ヌクレオ塩基がサルベージしていることを表す。ＣＥＭ−Ｒ−ＥＹＦＰは、ＤＮＡ−Ｇ生合成のため、デノボ経路にもっぱら依存した。対照的に、ＣＥＭ−Ｒ−ＨＰＲＴは、デノボおよびヌクレオ塩基サルベージ経路のどちらも、ほとんど等しく利用した。ＨＰＲＴ依存性ヌクレオ塩基プロドラッグである６−チオグアニン（６−ＴＧ）処置時（図４２Ａ）に、ＣＥＭ−Ｒ−ＨＰＲＴは、デノボとサルベージ経路の標識化のどちらも、ほとんど１０分の１に低下させた一方、ＣＥＭ−Ｒ−ＥＹＦＰ  ＤＮＡ−Ｇ生合成は、影響を受けないままであった。
【０３９３】
ｄＧＴＰ／ＤＮＡ−Ｇの生合成経路を検討する別の手法は、抗がん治療法であるホロデシン（ＢＣＸ−１７７７）によるものである。ＤＮＡ−Ｇの前駆体であるｄＧＴＰは、ヌクレオ塩基および／または無傷のヌクレオシドのどちらかとして、デノボ経路を介してグルコースから、および細胞外ｄＧのサルベージから産生され得る（図４２Ａ）。図３５Ａに示されている通り、ｄＧは、２つの経路を介してサルベージされ得る：（ｉ）ＰＮＰ依存性経路は、最終的に、ＨＰＲＴの基質であるグアニン（Ｇ）を産生する、および（ｉｉ）ｄＣＫ依存性経路は、無傷ｄＧをリン酸化する。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、以下の条件において１８時間、標識した：未処置、ＰＮＰ阻害剤（ＢＣＸ−１７７７）、および特異的ｄＣＫ阻害剤であるＤＩ−８２。標識培地は、１１μＭの［Ｕ−１３Ｃ６］グルコースを含有してデノボ寄与を表し、５μＭの［１５Ｎ５］ｄＧを含有して、サルベージ経路を表す。インキュベート時間の終わりに、未処置Ｊｕｒｋａｔ細胞に由来する培養培地において、［１５Ｎ５］ｄＧはほぼ３桁低下し、これらの白血病細胞において、ＰＮＰ活性が高いことを反映している（図４２Ｂ）。対照的に、ＢＣＸ−１７７７処置細胞に由来する培養培地は、ｄＧの異化作用の低下を示す、１．８μＭの［１５Ｎ５］ｄＧを含有した。
【０３９４】
本発明者らは、次に、デノボ経路（図４２Ｃ）およびサルベージ経路（図４２Ｄ）のｄＧＴＰプールならびに新しく複製したＤＮＡ−Ｇへの個々の寄与をモニタリングした。無処置Ｊｕｒｋａｔ細胞において、ＰＮＰ経路（または、Ｇサルベージ）は、サルベージされたｄＧの約９５％を占めた。無細胞系においてｄＣＫはｄＧをリン酸化する立証済み能力があるにも関わらず、このキナーゼは、ｄＧ異化作用がＢＣＸ−１７７７処置によって阻害されない場合、ｄＧのサルベージに最小限の役割を果たす。ＰＮＰ阻害に際して、未処置細胞と比べると、ｄＧＴＰプールは、６倍、向上した（図４２Ｅ）。このｄＧＴＰレベルの向上は、ｄＧＴＰへのｄＧサルベージが３００倍超の向上となる、ｄＣＫ依存性生合成に起因した（図４２Ｄ）。ＢＣＸ−１７７７の作用および向上したｄＧＴＰプールは、細胞がＧ１／Ｓ移行において蓄積され、Ｇ２／Ｍ集団を低下させる細胞周期プロファイルを改変させた（図４２Ｆ、Ｇ）。ＤＩ−８２の存在により、ＢＣＸ−１７７７によって引き起こされるｄＧＴＰプールレベルの向上が完全に逆転し、細胞周期プロファイルが回復した。これらの知見は、複製応力／ＤＮＡ損傷誘発の分析と一致した（図４２Ｈ）。これらの知見の要約が、図４２Ｉに示されている。
【０３９５】
ＤＮＡ複製を受ける非同期化ＣＥＭ細胞をＥｄＵによりパルス標識化し、様々な処置におけるＥＤＵポジティブ細胞の進行をＦＡＣＳにより４時間、８時間および１８時間時にモニタリングした。２変数ＥｄＵ／ＤＮＡプロットである、算出Ｓ期間、および処置下でのＥＤＵネガティブ（ＥＤＵ−）細胞の進行において示されている通り、ＶＥ−８２２＋ＤＩ−８２における細胞周期進行の類似した減速が認められた（ＶＥ−８２２処置およびＤＩ−８２処置において、それぞれ１．２５分の１および２．２５分の１）（図４３Ａ）。
【０３９６】
３−ＡＰ処置によるｄＣＫ活性の変化を評価するため、３Ｈ−ＦＡＣ（標識ｄＣ類似体）取込みを行い、ｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬＡｒｆ−／−プレＢ細胞において、３−ＡＰ処置による１時間後に、かなりの取込み増加（約２．５倍）が観察された（図４４Ａ）。本発明者らは、ｄＣＫが３−ＡＰ処置の抵抗機構であるかどうかをさらに検討した（図４４Ｂ）。したがって、ｄＣＫによるサルベージ経路およびＲＮＲによるデノボ経路の寄与をそれぞれ測定するため、ｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬＡｒｆ−／−プレＢ細胞を［Ｕ−１３Ｃ９，１５Ｎ３］ｄＣおよび［Ｕ−１３Ｃ６］グルコースにより標識化した。標識化細胞を、３時間，６時間、９時間および１２時間、±３−ＡＰ±ＤＩ−８２により処置した。ｄＣＴＰプールおよびＤＮＡ−Ｃの測定が、図４４Ｃ、Ｄにまとめられている。ＤＩ−８２により処置された細胞は、主にデノボ経路によりＤＮＡ複製を維持した。しかし、ｄＣＴＰプールのサイズは、ほとんど使い果たされ、デノボに由来するｄＣＴＰは、合成後に迅速に利用されたことを示している。３−ＡＰにより処理された細胞は、より高いｄＣＫ活性からのｄＣＴＰプールを増加させ、ｄＣＫにより産生するｄＣＴＰは、ＤＮＡ−Ｃのために主に使用された。これらの知見は、いずれかの経路の下方調節が、他の経路を代償する、ＤＮＡ−Ｃのためのヌクレオチド代謝経路の可塑性を明らかにした。それぞれ、３−ＡＰおよびＤＩ−８２による、２つのｄＣＴＰ生合成経路であるデノボ（ＲＮＲ）およびサルベージ（ｄＣＫ）を一緒に標的化すると、ｄＣＫおよびＲＮＲのいずれかに由来する低い％濃縮によって示されている通り、ＤＮＡ複製を厳格に制限するｄＣＴＰプールをほとんど無効化した。
【０３９７】
３−ＡＰおよびＤＩ−８２による共標的化が治療効果を有するかどうかを決定するため、本発明者らは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬＡｒｆ−／−プレＢ細胞（白血病原始細胞またはＬＩＣ）をｉ．ｖ．摂取し、全身性白血病を誘発させる、インビボ処置検討を行った。マウス（Ｎ＝５／群）のコホートは、腹腔内注射により、３−ＡＰ、ＤＩ−８２を、単独または組み合わせて投与され、接種の７日後に開始した。マウスにおけるホタルルシフェラーゼ発現性ｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬＡｒｆ−／−プレＢ細胞の生物発光画像化（ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ：ＢＬＩ）により、２０日間の処置にわたり、腫瘍負荷をモニタリングした。二剤併用群は、単剤処置群のいずれと比較しても、処置の終わりに、かなり小さな白血病腫瘍負荷を示した（図４４Ｅ）。図４４Ｆは、処置群のすべてについて、生物発光の定量を示している。
【０３９８】
ＡＴＲおよびｄＣＫ阻害に加えて、ＲＮＲ阻害剤の必要性が、ＶＥ−８２２およびＤＩ−８２処置時に、残留ＲＮＲに基づいて合理化される。したがって、本発明者らは、三剤併用物の様々な処置群を用いる、ｄＣＴＰプールの生合成および利用を検討した。ＲＮＲ、ｄＣＫおよびＡＴＲ阻害の三剤併用物は、単剤および二剤併用物と対照的に、２５０ｎＭの３−ＡＰおよび５００ｎＭの３−ＡＰの両方において、ｄＣＴＰプールを無効化し、ＤＮＡ合成を制限した（図４５Ａ、Ｂ）。細胞周期の全体にわたり明確にされている集団に従うため、ＣＥＭ細胞をＥＤＵによりパルス標識化し、ＥＤＵポジティブ細胞の進行を、二重鎖バイオマーカーであるｐＨ２Ａ．Ｘと一緒に、様々な処置下、様々な時間点（５時間、１０時間の追跡）においてＦＡＣＳによりモニタリングした。図４５Ｃは、示されている処置後、１０時間時にＥＤＵ標識化細胞の細胞周期が進行していることを示している。Ｇ１＊集団は、１回の細胞周期を完了し、新しい周期に入った細胞の割合を示している。処置群を比較した場合、細胞のかなりの割合が三剤併用処置群において休止され、ＶＥ−８２２＋ＤＩ−８２二剤組合せ処置と比べると、それぞれ２５０ｎＭおよび５００ｎＭを用いると、Ｇ１＊集団が５０％および８０％低下することが示された（図４５Ｅ）。さらに、三剤併用処置は、処置の１０時間後、高いレベルのｐＨ２Ａ．Ｘ誘発（ＶＥ−８２２＋ＤＵ−８２組合せ物と比べて３倍）を有した（図４５Ｄ）。色素希釈アッセイによる細胞増殖の測定により、単剤および二剤組合せ物と対照的に、三剤併用処置は細胞増殖を保持するのに必要であることも確認された（図４５Ｆ）。
【０３９９】
単剤ＶＥ−８２２処置は、インビボにおいて薬効限界にある。ｐ１８５プレＢ−ＡＬＬモデルコホート＃２に対する三剤併用療法の効力が、図４６に実証されている。ＡＴＲ阻害は、ｐ１８５細胞に対する細胞培養物に有効であることが示され、したがってインビボにおいて評価した。白血病を誘発するため、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにルシフェラーゼを発現するｐ１８５プレＢ−ＡＬＬ細胞をｉ．ｖ．において注射した。接種の７日後に処置を開始し、ビヒクルまたはＶＥ−８２２（４０ｍｇ／ｋｇ）により、２週間、毎日１回、経口により処置した。続いて、ビヒクル群と処置群との間の疾患負荷を比較し（図４６Ａ）、全身の生物発光を定量化した（図４６Ｂ）。さらに、三剤併用療法の治療効力は、プレＢ−ＡＬＬを有するマウスの第２のコホートにおいて評価した。図４６Ｃは処置レジメンを示しており、このレジメンは、間に３日間の休止期間を設けて、３５日間の期間、ｑ．ｄ．において投与される、３つの薬物、３−ＡＰ、ＤＩ−８２およびＶＥ−８２２のすべてからなる。この効力は、マウスの第２のコホートにおいて、再現性があることが示され、図４６Ｄ−Ｆにまとめられている。
【０４００】
侵襲性のダサチニブ抵抗性プレＢ−ＡＬＬモデルに対する三剤併用療法の治療効力が、図４７に実証されている。三剤併用療法の効力のより厳密な実験は、チロシンキナーゼ阻害剤抵抗性白血病モデルを生成することにより行った。ｐ１８５プレＢ  ＡＬＬレシピエントマウスを、４週間、ダサチニブ（ＡＬＬの標準治療）により処置した。疾患が再発した場合、細胞をマウスから採取し、培養して、ダサチニブ抵抗性ｐ１８５細胞を生成した（図４７Ａ）。これらの抵抗性細胞をダサチニブにより処置して抵抗性を確認して継続し、Ｔ３１５Ｉゲートキーパー変異の有効性を認証した（図４７Ｂ）。一層侵襲性の白血病を誘発するため、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＴ３１５Ｉゲートキーパー変異を保持する抵抗性細胞を接種し、図４７Ｃに示されているレジメンに従い処置した。ビヒクル処置マウスは、１０日後に、全滅寸前であり、非抵抗性モデルの場合、１５−１７日であるのと対照的である。処置を４２日間、実施し、ビヒクル処置マウスおよび三剤併用処置マウスの生物発光の画像化により示されている通り、大きな治療効力が観察された（図４７Ｄ）。２０匹の処置マウスのうち、１３匹が処置の４２日後に疾患がなくなり、１２０日目まで再発はなかった（図４７ＥおよびＦ）。
【０４０１】
一般的方法
細胞培養物および培養物条件
細胞系ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、Ｎａｌｍ−６、ＥＬ４、Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ−４、ＣＥＭ−Ｒ、ＴＨＰ−１、ＨＬ−６０、ＴＦ−１、ＭＶ−４−１１、ＨＨ、ＨｕＴ７８、ＨＣＴ１１６、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得た。白血病細胞系はすべて、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｏｍｅｇａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で培養し、３７℃、２０％Ｏ２および５％ＣＯ２において成長させた。数種の細胞系を除き、ＨＫ３７４をＢ２７補助物（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、２０ｎｇ／ｍＬの塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、５０ｎｇ／ｍＬの上皮成長因子（ＥＧＦ；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および５μｇ／ｍＬのヘパリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養した。ｐ１８５ＢＣＲ−ＡＢＬＡｒｆ−／−プレＢ細胞は、１０％ＦＢＳおよび０．１％β−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ−１６４０に維持した。
【０４０２】
プラスミドおよびＥＬ−４およびＣＥＭ−Ｒ同質遺伝子的細胞系
ヒトＨＰＲＴおよびＴＫ１のコード配列をそれぞれ、ＭＳＣＶ−ＩＲＥＳ−ＥＹＦＰプラスミドのマルチクローニング部位に挿入することによって、ｐＭＳＣＶ−ＨＰＲＴ−ＩＲＥＳ−ＥＹＦＰおよびｐＭＳＣＶ−ＴＫ１−ＩＲＥＳ−ＥＹＦＰプラスミドを生成した。ｐＭＳＣＶ−ｈｄＣＫ−ＩＲＥＳ−ＥＹＦＰプラスミドは、既に記載されている通り（Ｌａｉｎｇ  ＲＥ２０１０年）生成した。両種性レトロウイルスは、ＭＳＣＶレトロウイルスプラスミドおよびｐＣＬ−１０Ａ１パッケージングプラスミドをＰｈｏｅｎｉｘ−Ａｍｐｈｏパッケージング細胞に一過的に共トランスフェクトすることにより生成した。ＥＬ４−ＥＹＦＰ、ＥＬ４−ＴＫ１、ＣＥＭ−Ｒ−ＥＹＦＰ、ＣＥＭ−Ｒ−ｄＣＫおよびＣＥＭ−Ｒ−ＨＰＲＴ系を生成するため、親細胞は、個々の両種性レトロウイルスによりスピンフェクションを受けて、次に、フローサイトメトリーにより分類されて、形質導入細胞の純粋な集団を単離した。
【０４０３】
同位体標識
グルコースを含まず、以下の標識化基質（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）：１１ｍＭのデノボ［Ｕ−１３Ｃ６］グルコースの前駆体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）；５μＭのプリンサルベージ［Ｕ−１３Ｃ１０，１５Ｎ５］ｄＡ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）、［１５Ｎ５］ｄＡ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）、［１５Ｎ５］ｄＧ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）、［Ｕ−１３Ｃ５，１５Ｎ４］Ｈｘ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）の前駆体または本文に示されている前駆体；および５μＭのピリミジンサルベージ：［Ｕ−１３Ｃ９，１５Ｎ３］ｄＣ（Ｓｉｌａｎｔｅｓ）および［Ｕ−１３Ｃ１０，１５Ｎ２］ｄＴ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）の前駆体のいずれかを含有する１０％透析済みＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を補給したＲＰＭＩ−１６４０に細胞を移した。１８時間、または本文に記載されている通り、細胞をインキュベートした後、試料を回収して処理した。
【０４０４】
ＤＮＡ試料の処理
ゲノムＤＮＡは、製造業者により供給されている指示書に従って、Ｑｕｉｃｋ−ｇＤＮＡ  ＭｉｎｉＰｒｅｐキット（Ｚｙｍｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｄ３０２１）を使用して抽出し、ＤＮＡ  Ｄｅｇｒａｄａｓｅ  Ｐｌｕｓキット（Ｚｙｍｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｅ２０２１）を使用してヌクレオシドに加水分解した。ＤＮＡ抽出の最終工程において、水５０μＬを使用して、ＤＮＡを溶出した。１０Ｘ緩衝液、ＤＮＡ  ｄｅｇｒａｄａｓｅ  ｐｌｕｓ（商標）および水を２．５／１／１．５（ｖ／ｖ／ｖ）の比において混合することにより、ヌクレアーゼプレミックス溶液を調製した。５μＬのヌクレアーゼプレミックス溶液（酵素５Ｕ）および２０μＬの溶出ゲノムＤＮＡを混合することにより、質量分析計用バイアルにおいてＤＮＡ加水分解反応物を調製し、全体積を２５μＬとする。これらの試料を軽くたたいて、下の方向に軽くはじいた後、一晩置き、３７℃においてインキュベートした。
【０４０５】
培地試料の処理
培養培地は、示されている時間点において２０μＬを回収した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、［Ｕ−１３Ｃ１０，１５Ｎ５］ｄＡおよび［１５Ｎ３］ｄＣ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からなる保存溶液（１０ｍＭ）を個別に調製し、内部標準として使用するまで−２０℃において保存した。内部標準は、メタノール中において２０ｎＭに希釈し、内部標準溶液を生成した。較正標準品は、［Ｕ−１３Ｃ１０，１５Ｎ５］ｄＡおよび［Ｕ−１３Ｃ９，１５Ｎ３］ｄＣのブランク培地の作業保存溶液をスパイクして、１０ｎＭ−１０μＭの範囲の濃度を得ることにより調製した。較正用標準試料各２０μＬを内部標準溶液６０μＬと混合して、混合（３０秒）し、遠心分離（１５，０００ｇ、１０分間、４℃）にかけて、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−ＭＲＭ分析を行うため、上澄み液６０μＬを清浄な質量スペクトル用バイアルに移した。較正用標準試料と並行して、培地試料も同様に処理した。
【０４０６】
ｄＮＴＰ試料の処理
マイクロ遠心管に細胞を回収し、遠心分離にかけた（４５０×ｇ、４分間、４℃）。上澄み液を注意深く吸引した。冷ＰＢＳ１ｍＬを添加することにより、細胞を２回、洗浄し、遠心分離にかけた（４５０×ｇ、４分間、４℃）。ＰＢＳ洗液を吸引した。その後、７０％メタノール／水（ｖ／ｖ）４０μＬに細胞を溶解し、ボルテックス（３０秒）し、１０分間、氷上においてインキュベートした。次に、クロロホルム（Ｆｉｓｈｅｒ）４０μＬを加え、ボルテックス（３０秒）し、さらに１０分間、氷上においてインキュベートした。次に、この試料を最高速度において、１０分間、４℃において遠心分離した。最後に、上澄み液を質量スペクトル用バイアルに移した（約２５μＬ）。
【０４０７】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−ＭＲＭ分析
ゲノムＤＮＡおよび培地分析用に、ＤＮＡ加水分解物または培地試料の一定分量（２０μＬ）を、溶媒Ａ（水／アセトニトリル／ギ酸、９５／５／０．２、ｖ／ｖ／ｖ）において平衡にした多孔質グラファイトカーボンカラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ、１００ｘ２．１ｍｍ、粒子サイズ５μＭ）に直接、注入し、溶媒Ｂ（アセトニトリル／水／ギ酸、９０／１０／０．２、ｖ／ｖ／ｖ）：分／％Ｂ／流速（μＬ／分）；０／０／２００、５／０／２００、１０／１５／２００、２０／１５／２００、２１／４０／２００、２５／５０／２００、２６／１００／７００、３０／１００／７００、３１／０／７００、３４／０／７００、３５／０／２００）の濃度を向上させながら溶出（２００μＬ／分）した。
【０４０８】
遊離ｄＮＴＰ分析の場合、以前に報告された同じ方法（Ｃｏｈｅｎら、２００９年）の修正版を使用し、ｄＮＴＰの溶解物試料（２０μＬ）を溶媒Ｃ（作製した各１Ｌの溶媒について、５ｍＭのヘキシルアミンおよび０．５％のジエチルアミンｖ／ｖ、約２．３５ｍＬの氷酢酸によりｐＨ１０．０にした。）において平衡にしたＨｙｐｅｒｃａｒｂカラムに直接注入した。ｄＮＴＰは、溶媒Ｄ（アセトニトリル／水、５０／５０）の濃度を向上させることにより溶出した（２５０μＬ／分）：分／％Ｄ／流速（μＬ／分）；０／０／２００、５／０／２００、１０／１５／２００、２０／１５／２００、２１／４０／２００、２５／５０／２００、２６／１００／７００、３０／１００／７００、３１／０／７００、３４／０／７００、３５／０／２００）。
【０４０９】
多重反応モニタリングモードにおいて運転した三連四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ６４６０）に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｊｅｔ  Ｓｔｒｅａｍイオン源に、Ｈｙｐｅｒｃａｒｂカラムからの流出液を向けた。ヌクレオシドおよびヌクレオチド（前駆体→フラグメントイオン転移）のそれぞれのピーク面積を機器製造業者により供給されたソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ）を用いて記録した。
【０４１０】
標識％および寄与％の算出
標識化率は、標識化および非標識化イオン転移のすべてからのＭＳ感度の合計に対して、各生合成経路から濃縮された標識化ヌクレオシドのＭＳ感度を除算することにより決定した。濃縮（％寄与）は、標識化イオン転移のみからのＭＳ感度の合計に対して、各生合成経路から濃縮された標識化ヌクレオシドのＭＳ感度を除算することにより決定した。
【０４１１】
ＦＡＣＳおよびフローサイトメトリー分析
細胞の同期化
細胞をＣＤＫ４／６阻害剤である、ＰＤ−０３３２９９１（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）により１８時間、処置し、Ｇ１期において休止させた。続いて、細胞を洗浄して、１０％ＦＢＳを含有する新しい培地に放出し、フローサイトメトリー分析によって細胞周期の全体にわたる同期化細胞の進行をモニタリングした。
【０４１２】
細胞周期ヒストグラム（ＤＮＡ含有量）
細胞は、各培地／処置において、ウェルあたり１ｍｌあたり５０万個の細胞密度において、プレート培養した。２４時間のインキュベート後、細胞を採取し、ＰＢＳにより２回洗浄した後、Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ  Ａおよび０．３％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含有する０．５ｍｌのヨウ化プロピジウム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１μｇ／ｍｌ）溶液により染色した。試料をフローサイトメトリーによってデータ収集するまで、光から保護した。
【０４１３】
細胞周期速度（パルスチェイス解析）および細胞周期進行（同期チェイスパルス分析）を測定するための、ＤＮＡ含有量によるＤＮＡにより取り込まれた５−エチニル−２−デオキシウリジン（ＥｄＵ）の細胞内検出
０．５×１０６細胞／ｍＬの密度においてプレート培養したＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞。細胞を１０μＭのＥｄＵ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により１時間、パルス標識し、ＰＢＳにより２回、洗浄し、薬物を含むおよび含まない５μＭのデオキシリボヌクレオシドを含有する新しい温培地に放出した。細胞は、新しい培地に放出した後、様々な時間点において採取し、次に、４％パラホルムアルデヒドにより固定化し、サポニンｐｅｒｍ／ｗａｓｈ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して透過化した。次に、細胞を、製造業者のプロトコルに従い、クリック反応によって、アジド−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃｌｉｃｋ−ｉＴ  ＥｄＵフローサイトメトリーキット）を用いて染色した。ＤＮＡ含有量の合計は、２％ＦＢＳを含有するＰＢＳ中の１μｇ／ｍＬの最終濃度において、ＦｘＣｙｃｌｅ−Ｖｉｏｌｅｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて試料を染色することにより評価した。
【０４１４】
細胞の同期化集団の細胞周期進行を測定するため、細胞をまずＧ１期において休止させて、次に洗浄して、処置培地中に放出した。様々な時間点において細胞を回収および固定する前に、細胞に１０μＭのＥＤＵにより１時間、パルス標識し、次に、製造業者のプロトコルに従い、アジド−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃｌｉｃｋ−ｉＴ  ＥｄＵフローサイトメトリーキット）によりクリック標識した。ＤＮＡ含有量の合計は、２％ＦＢＳを含有するＰＢＳ中の１μｇ／ｍＬの最終濃度において、ＦｘＣｙｃｌｅ−Ｖｉｏｌｅｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて染色することにより評価した。
【０４１５】
ｐＨ２Ａ．Ｘ／ＤＮＡ染色
細胞を採取して固定化し、氷上、暗室中、ｃｙｔｏｆｉｘ／ｃｙｔｏｐｅｒｍ（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により浸透化した。細胞を洗浄し、続いて、氷上、１５分間、１００μＬの１Ｘ  Ｐｅｒｍ／ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）中において再懸濁した。細胞を洗浄し、続いて、周囲温度の暗室中、２０分間、フルオロクロムＦＩＴＣ（ＥＭＤ  Ｍｉｌｉｐｏｒｅ、ｐｅｒｍ／ｗａｓｈ中、１：８００の希釈液）にコンジュゲートしたホスホ−ヒストンＨ２Ａ．Ｘ（Ｓｅｒ１３９）抗体と一緒に５０μＬ中、再懸濁した。続いて、細胞を洗浄し、ＤＮＡ含有量（ＰＢＳ中の２％ＦＢＳ中１μｇ／ｍｌ）を求めるため０．５ｍｌのＤＡＰＩにより染色した後、データ収集した。
【０４１６】
Ｆ７−２６抗体を用いて測定したｓｓＤＮＡ
細胞を採取し、２４時間、氷冷メタノール：ＰＢＳ（６：１）により固定化した。Ｆ７−２６モノクローナル抗体（Ｍａｂ）による染色は、製造業者の指示書（ＥＭＤ  Ｍｉｌｉｐｏｒｅ）に従い行った。
【０４１７】
固定化細胞は、ホルムアミド２５０μＬに再懸濁し、７５℃において１０分間、水浴中において加熱した。次に、細胞を室温まで戻し、次に、ＰＢＳ中１％の脱脂粉乳２ｍｌにより１５分間、洗浄した。続いて、細胞を抗ｓｓＤＮＡ  Ｍａｂ  Ｆ７−２６（ＥＭＤ  Ｍｉｌｉｐｏｒｅ、ＰＢＳ中の５％ＦＢＳ中１：１０）１００μＬに再懸濁し、４５分間、室温においてインキュベートした。細胞をＰＢＳにより洗浄し、蛍光−コンジュゲートしたヤギ抗マウスＩｇＭ抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１：５０）１００μＬにより室温において４５分間、染色した。続いて、ＤＮＡ含有量（ＰＢＳ中の２％ＦＢＳ中１μｇ／ｍｌ）を求めるため、０．５ｍｌのＤＡＰＩにより染色したＰＢＳにより細胞を洗浄した後、データ収集した。
【０４１８】
ＲＲＭ２／ＤＮＡ染色
細胞を採取して、Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ溶液（ＢＤ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）１００μＬにより１５分間、固定化した。次に、細胞をＰｅｒｍ／Ｗａｓｈ（ＢＤ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１：１０）１００μＬにより、１５分間、浸透化した。続いて、細胞を３０分間、ＲＲＭ２抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、１：２００）を含む５０μＬ中に再懸濁し、洗浄し、次に、フルオロクロムにコンジュゲートした抗ヤギ二次抗体１００μＬと共にインキュベートした。続いて、細胞をｐｅｒｍ  ｗａｓｈにより洗浄し、ＤＡＰＩ（ＰＢＳ中の２％ＦＢＳ中１μｇ／ｍｌ）を用いて、ＤＮＡ含有量を求めるために染色した。
【０４１９】
アネキシンＶ染色によるアポトーシス
細胞を２４時間または７２時間、それぞれの処置剤により処置し、次に、回収して、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ中の２％ＦＢＳ）１ｍｌにより２回、洗浄した。アポトーシスおよび細胞死の誘発を、製造業者の指示書（ＦＩＴＣアネキシンＶアポトーシス検出キット、ＢＤ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、アネキシンＶ−ＦＩＴＣおよびＰＩを用いて細胞を染色することによりアッセイした。
【０４２０】
細胞周期分裂を測定するためのｃｅｌｌＴｒａｃｅバイオレットを使用する染料希釈アッセイ
２０分間、染料と共に細胞をインキュベートすることにより、ＣＥＭ  Ｔ−ＡＬＬ細胞に５μＭのｃｅｌｌＴｒａｃｅバイオレット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）染料５μＭをロードした。次に、細胞を洗浄し、処置剤を含むおよび含まない新しい培地に再懸濁した。染料希釈液に関して５日目まで、毎日、処置群すべての細胞の一定分量をフローサイトメトリーによって分析した。ロードした染料の染料強度の低下は、細胞増殖に比例すると解釈した。
【０４２１】
ＦＡＣＳ分析：
フローサイトメトリーデータはすべて、分析の場合、５レーザーＬＳＲＩＩ血球計算器（ＢＤ）において取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ）を使用して解析した。細胞周期の期間は、Ｔｅｒｒｙら、Ｎａｔ．Ｐｒｏｔ．２００６年に従い、複数時間点測定向けの式を使用して算出した。
【０４２２】
細胞生存アッセイ
細胞を３８４−ウェルプレート（３０μＬ中、懸濁液細胞系の場合、１，０００個細胞／ウェル、および粘着細胞系の場合、５００個細胞／ウェル）においてプレート培養した。懸濁液細胞系の場合、プレート培養物を３７℃において１時間、インキュベートし、細胞を沈殿させた。粘着細胞系の場合、プレート培養物を一晩インキュベートし、細胞を接種した。インキュベート中、薬物を段階希釈により所望の濃度まで希釈し、当量のＤＭＳＯを添加することにより、ビヒクル条件を作製した。インキュベート後、希釈した薬物１０μＬを各ウェルに加え、７２時間、インキュベートした。インキュベート後、製造業者の指示書に従い（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイ）、各ウェルにＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬を加えた。プレート培養物を２分間、震とうし、８分間、暗室においてインキュベートした。発光量の読取りは、ルミノメーター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）を用いて得た。
【０４２３】
ウェスタンブロット
ウェスタンブロッティング法のための細胞溶解物を調製するため、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を補給したＲＩＰＡ緩衝液を使用して、細胞を皿の上において溶解し、こすり取って、マイクロ遠心管に入れ、音波照射して、２０，０００ｇ、４℃において遠心分離し、不溶材料を除去した。Ｍｉｃｒｏ  ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して、タンパク質濃度を決定し、等量のタンパク質をビス−Ｔｒｉｓポリアクリルアミドゲルにおいて分離した。この検討において使用した一次抗体および二次抗体は、以下の通りである：抗ｄＣＫ（参照文献に記載されている（Ｂｕｎｉｍｏｖｉｃｈら、２０１４年、１：２０００）、ＨＰＲＴ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＳＣ２００Ａ５、１：１０００）、ＴＫ１（１：１０００）、抗アクチン（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９４７０、１：１０，０００）および抗ＣＤＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＳＡＢ１３００７１６、１：１０００）、抗ウサギＩｇＧ  ＨＲＰ−連結体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７０７４）および抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ−連結体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７０７６））。一次抗体は、１ｘＴＢＳＴ中の５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および０．１％ＮａＮ３中に保存した。化学発光基質（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３４０７７および３４０９５）およびオートラジオグラフィーフィルム（Ｄｅｎｖｉｌｌｅ）を検出に使用した。
【０４２４】
プロテオミクス
細胞をＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＤ−０３３２９９１（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）により１８時間、処置し、Ｇ１期において休止させた。次に、細胞をＰＢＳにより２回、洗浄し、０．５×１０６個細胞／ｍｌの密度において、処置剤を含む新しい培地に放出した。６時間および１２時間の時間点において細胞を回収し、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１２ｍＭのラウリルサルコシンナトリウムおよび５０ｍＭの炭酸水素トリエチルアンモニウムを使用して、磨砕しながら５×１０７個細胞あたり１ｍＬで溶解し（ｐＨ８．０）、ボルテックスした。細胞溶解物を９５℃において５分間、加熱し、水浴を室温において、５分間、音波照射した。ビシンコニン酸タンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）を行い、タンパク質濃度を決定した。ジスルフィド架橋は、室温において３０分間、５ｍＭトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（最終濃度）により還元し、続いて、室温、暗室において３０分間、１０ｍＭのヨードアセトアミド（最終濃度）によりアルキル化した。５０ｍＭ炭酸水素トリエチルアンモニウムを用いて、細胞溶解物を１：５（ｖ：ｖ）に希釈した。シークエンシンググレードのトリプシン（Ｐｒｏｍｅｇａ）１：１００（酵素：タンパク質）を使用して、３７℃において４時間、次いで、トリプシン１：１００（酵素：タンパク質）の第２の一定分量により３７℃において一晩、タンパク質を切断させた。０．５％トリフルオロ酢酸（最終濃度）により試料を酸性にし、５分間、迅速にボルテックスし、１６，０００×ｇ、室温において５分間、遠心分離にかけ、デオキシコール酸ナトリウムをペレットにした。上澄み液を２００ｍｇ  ｔＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して脱塩し、既に記載されている方法（１）に従ってジメチル標識した。手短に言えば、Ｓｅｐ−Ｐａｋを２５０ｍＭの２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）１ｍＬ、ｐＨ５．５により平衡にした。トリプシンペプチドを６０ｍＭのシアノ水素化ホウ素ナトリウム、０．４％ホルムアルデヒドおよび２５０ｍＭのＭＥＳ  ｐＨ５．５を使用して１０分間、ジメチル標識した。ジメチル標識化ペプチドを１．５ｍＬの８０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）を使用するＳｅｐ−Ｐａｋから溶出し、凍結乾燥して乾固した。標識化ペプチドは、８０％アセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸を用いて再構成した。軽、中および重標識化ペプチドを、１：１：１において混合し、０．１％ギ酸により希釈して最終濃度を３％アセトニトリルにし、後に考察する、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬにおいて１８０分間のデータ依存性ｎＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して解析した。軽、中および重標識化試料を、「試験」解析からの正規化として、タンパク質のメジアン比を使用して混合した。軽、中および重標識化ペプチド１００ｕｇを、既に記載されている通り（２）、強陽イオン交換（ＳＣＸ）ＳＴＡＧＥＴｉｐｓ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、部分分画した。手短に言えば、３０％アセトニトリルおよび０．５％酢酸中、２５、３５、５０、７０、９０、１５０、３５０および７５０ｍＭの酢酸アンモニウムを使用して８つのフラクションを作製した。ＳＣＸ��ラクションはそれぞれ、Ｃ１８  ＳＴＡＧＥＴｉｐｓを使用して脱塩し、１μＬまで迅速真空濃縮し、３％アセトニトリルおよび０．１％ギ酸１０ｕＬに再懸濁した。各ＳＣＸフラクションの５ｕＬを、Ｅｋｓｉｇｅｎｔ  Ｓｐａｒｋ  オートサンプラー、Ｅｋｓｉｇｅｎｔ２Ｄ  ｎａｎｏＬＣおよびＰｈｏｅｎｉｘ  ＳＴ  Ｎｉｍｂｕｓデュアルカラム源を備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬにおいて、１８０分間のデータ依存性逆相ｎＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して解析した。手短に言えば、試料を、６００ｎＬ／分において、移動相Ａ（３％アセトニトリル、３％ジメチルスルホキシドおよび０．１％ギ酸）を用いて、３０分間、Ｃ１８（３００Ａ、３ｕｍ粒子サイズ）（ＡｃｕＴｅｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を備えたレーザープルド（ｌａｓｅｒ−ｐｕｌｌｅｄ）逆相ナノキャピラリー（１５０ｕｍＩ．Ｄ．、３６０ｕｍ  Ｏ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ）にロードした。ペプチドを３００ｎＬ／分において、０−４０％移動相Ｂ（９７％アセトニトリル、３％ジメチルスルホキシドおよび０．１％ギ酸）の１８０分間にわたる直線グラジエントにより分析した。エレクトロスプレーイオン化およびソースパラメーターは以下の通りであった：スプレー電圧２．２ｋＶ、キャピラリー温度２００℃、キャピラリー電圧３５Ｖ、およびチューブレンズ９０Ｖ。データ依存性ＭＳ／ＭＳは、以下のパラメーターを使用して運転した：４００ｍ／ｚにおいて、６０，０００の分解能を含む４００−１７００ｍ／ｚの全ＭＳおよび３×１０５の標的イオンカウントまたは４０１．９２２７１８ｍ／ｚにおけるロックマスを含む７００ｍｓのフィルタイム、および１２のＭＳ／ＭＳ（＋１を除外する電荷状態スクリーニングを含む。）および６０００カウントを超えるイオンに対する未帰属電荷状態、標的イオンカウント５，０００またはフィルタイム５０ｍｓ、ＣＩＤ衝突エネルギー３５、および動的排除３０秒。生データは、標準プリセット検索パラメーターを用いるＭａｘＱｕａｎｔ１．５．３．３０を使用して、Ｕｎｉｐｒｏｔヒトデータベースを対象に検索した。手短に言えば、検索パラメーターは、以下の通りとした：リシンおよびペプチドＮ末端に標識している３−プレクスジメチル（３−ｐｌｅｘ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ）、最大２つの切れ残った切断部位（ｍｉｓｓｅｄ  ｃｌｅａｖａｇｅｓ）を可能にするトリプシン切断、カルボアミドメチルのシステインへの固定化修飾、タンパク質Ｎ末端へのアセチル化およびメチオニン酸化の可変修飾、全ＭＳおよびＭＳ／ＭＳに対してそれぞれ１０ｐｐｍおよび０．５Ｄａの質量誤差、ペプチドおよびタンパク質同定に対して１％の誤発見率、ならびに１．５分間の時間枠でのラン間ペプチドマッチ機能（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｍａｔｃｈ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｒｕｎ  ｆｅａｔｕｒｅ）。
【０４２５】
リン酸化プロテオミクス
リン酸化ペプチド濃縮は、既に記載されているＨＩＬＩＣ／ＩＭＡＣを使用して行った（３）。手短に言えば、６ｍｇの混合した軽、中および重ジメチル標識化試料を、１ｍＬの試料用ループを備えたｒｈｅｏｄｙｎｅ６方向ポートロータを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１０９０ＨＰＬＣを使用する、ＨＩＬＩＣ  ＴＳＫゲルアミド−８０カラム（４．６ｘ２５ｃｍ、１００Ａ細孔サイズ、５ｕｍ粒子サイズ）（ＴＯＳＯＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に注入した。１５−５６分間から４１個の１分間フラクションを回収し、既に記載されているプーリングストラテジー（３）を使用して、その後のＩＭＡＣ濃縮のために、２８個のフラクションにプールした。ＩＭＡＣ濃縮は、ＡｃｒｏＰｒｅｐ  Ａｄｖａｎｃｅｓ９６−ウェルフィルタープレート（０．４５ｕｍ  ＰＴＦＥ、ＰＡＬＬ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を備えた２８個のプールしたＨＩＬＩＣフラクションのそれぞれに、２０ｕＬのＰＨＯＳ−Ｓｅｌｅｃｔアガロースビーズ（Ｓｉｇｍａ）を使用して行った。溶出されたリン酸化ペプチドは、１４個のフラクションにさらにプールされ、迅速真空濃縮し、既に記載されている（２）、Ｃ１８  ＳＴＡＧＥＴｉｐｓを使用して脱塩した。脱塩フラクションは、ＳＣＸフラクションと同様に取り扱い、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬにおいて同じｎＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件を施した。
【０４２６】
動物検討：
動物
マウスは、特定病原体不含条件下で収容され、ＵＣＬＡ動物研究プロトコルガイドライン（Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に従って処置した。Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスはすべて、ＵＣＬＡ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｒｅｅｄｉｎｇ  ｃｏｌｏｎｙから購入した。
【０４２７】
臨床前治療
ＶＥ−８２２（ＡｐｅＸＢｉｏ）、３−ＡＰ（ＡｐｅＸＢｉｏ）およびＤＩ−８２（Ｓｕｎｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、レシピエント動物に、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射または強制経口投与により投与した。経口投与するための薬物はすべて、単剤または組み合わせて、プロトタイプ９’（５：３：１：１の比において混合したＰＥＧ−２００：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ：Ｌａｂｒａｓｏｌ：Ｔｗｅｅｎ−８０）に溶解した。ｉ．ｐ．投与の場合、薬物は、１：１（ｖ：ｖ）比のＰＥＧ−４００および１ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に溶解した。ダサチニブ（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を８０ｍＭクエン酸（ｐＨ３．１、Ｂｏｕｌｏｓら）に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇの用量において強制経口投与によって投与した。白血病を誘発するため、ルシフェラーゼを発現する２ｘ１０５個のｐ１８５細胞をＣ５７ＢＬ／６雌マウスに静脈内注射した。動物が生物発光画像化（ＩＶＩＳ生物発光画像化スキャナ）によってモニタリングされる大きな白血病負荷を発症すると、静脈内細胞接種の６日または７日後に、すべての薬物を投与して開始した。投与スケジュールは、本文および図の凡例に示されている。マウスは、毎日観察した。試験中に死にかけたマウス（後脚の麻痺、著しい体重減少）は、直ちに犠牲とした。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線および生物発光の定量は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｍａｃ用のｖ６．０ｆ）を使用して生成した。
【０４２８】
生物発光画像化（ＢＬＩ）
マウスは、２％イソフルランにより麻酔し、次いで、５０μＬ（５０ｍｇ／ｍｌ）の基質のルシフェリンを腹腔内注射した。マウスは、ルシフェリン投与の１０分後、ＩＶＩＳ生物発光画像化スキャナを用いて画像化した。マウスはすべて、５匹からなる群において、１分間の曝露時間により画像化し、画像は、低ビニングにおいて取得した。
【０４２９】
ダサチニブ抵抗性クローンのシークエンシング
骨髄細胞は、犠牲にしたダサチニブ再発マウスから採取し、標準培養条件において培養した。ゲノムＤＮＡは、抵抗性細胞集団から回収し、２段階ネスティッドＰＣＲストラテジーを利用して、ヒトＡＢＬキナーゼドメインを増幅した。ＰＣＲ生成物をシークエンシングし、Ｔ３１５Ｉ変異の存在について評価した。
【０４３０】
薬物動態アッセイ
処置および血漿回収
Ｃ５７ＢＬ／６雌のマウスの群を、治療的投与量の３つの薬物３−ＡＰ（１５ｍｇ／ｋｇ）、ＤＩ−８２（５０ｍｇ／ｋｇ）およびＶＥ−８２２（４０ｍｇ／ｋｇ）を用いて、プロトタイプ９’に溶解した単一組合せ投与量として強制経口投与によって処置した。時間点０．５時間、４時間および１２時間点において最初の組のマウスから、ならびに１時間、８時間および２４時間点において第２の組のマウスから、眼窩後技法により、ヘパリン−ＥＤＴＡ管に血液を回収した。これらの血液試料を１５分間、２０００ｇにおいて、回転させ、上澄み液を血漿用に回収した。すべてのプラズマ試料を試料処理まで−２０℃において冷凍した。
【０４３１】
標準品および血漿調製品
３−ＡＰ、ＶＥ−８２２、ＤＩ−８２、３−ＡＰ（ＮＳＣ２６６７４９）、ＶＥ−８２１、ＤＩ−３９の保存溶液は、既知体積のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に各化学品の適量を溶解することにより個々に調製し、１０ｍＭ濃度を作製し、使用するまで−２０℃において保存した。３−ＡＰ類似体およびＶＥ−８２１（内部標準）は、メタノールにより２００ｎＭ濃度まで希釈し、内部溶液を作製した。較正用標準品は、未処置マウスからの血漿中の３−ＡＰ、ＶＥ−８２２およびＤＩ−８２の作業用保存溶液をスパイクすることにより調製し、以下の範囲のものを得た：０．０１−１０ｐｍｏｌ／μＬ。２０μＬの較正用標準試料はそれぞれ、内部溶液（２００ｎＭの内部標準を含むメタノール）６０μＬと混合し、３０秒ボルテックスした。１０分間、１５，０００ｘｇにおいて遠心分離した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用に、約６０μＬを質量スペクトル用バイアルに慎重に移した。血漿試料は、較正用標準試料と同じ方法において処理した。
【０４３２】
機器
２０μＬの試料を水／ギ酸１００／０．１において平衡にした、逆相カラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｑｕａｓｉｌ  ＲＰ１８カラム３．０μｍ；２．１×５０ｍｍ）に注入し、溶媒Ｂ（アセトニトリル／ギ酸、１００／０．１、ｖｏｌ／ｖｏｌ：分／％アセトニトリル；０／０、５／０、１５／６０、１６／１００、１９／１００、２０／０および２５／０）の濃度を向上させることにより溶出した（２００μＬ／分）。別の２０μＬの試料を水／ギ酸１００／０．１において平衡にした、逆相カラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｑｕａｓｉｌ  ＲＰＣ１８カラム３．０μｍ；２．１×５０ｍｍ）に注入し、溶媒Ｂ（アセトニトリル／ギ酸、１００／０．１、ｖｏｌ／ｖｏｌ：分／％アセトニトリル；０／０、５／０、１５／６０、１６／１００、１９／１００、２０／０および２４／０）の濃度を向上させることにより溶出した（２００μＬ／分）。ポジティブイオン多重反応モニタリングモードにおいて運転した、三連四重極質量分析計（６４６０ＱＱＱ；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に接続したエレクトロスプレーイオン源（Ｊｅｔ  Ｓｔｒｅａｍ；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に、カラムからの流出液を向けた。使用されるイオン転移は、以下である：
【０４３３】
【表４】
2018510134.tif 000041
【０４３４】
阻害剤
この検討において使用した阻害剤は、以下の通りである：ペントスタチン（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０μＭ）、ＤＩ−８２（Ｎｏｍｍｅら、２０１４年を参照。１μＭ）、６−チオグアニン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、示されている通り。）、ゲムシタビン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、示されている通り。）、ペメトレキセド（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ、１００ｎＭおよび示されている通り。）、ダサチニブ（１ｎＭ、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および３−ＡＰ（ＡｐｅＸＢｉｏ、５００ｎＭおよび示されている通り。）、ＶＥ−８２２（ＡｐｅＸＢｉｏ、１μＭおよび示されている通り。）、パルボシクリブ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ、１μＭ）。
【０４３５】
統計解析
データは、少なくとも３つの生物学的反復の平均値±ＳＤとして表される。統計的有意性は、両すそｔ検定によって決定され、０．０５未満の値が有意性ありと考えられた。Ｐｒｉｓｍ  ６．０ｈ（Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア）を使用して、統計学を算出し、グラフを生成した。
【図１Ａ】
2018510134.tif 000042
【図１Ｂ】
2018510134.tif 000043
【図１Ｃ】
2018510134.tif 000044
【図２】
2018510134.tif 000045
【図３Ａ】
2018510134.tif 000046
【図３Ｂ】
2018510134.tif 000047
【図３Ｃ】
2018510134.tif 000048
【図３Ｄ】
2018510134.tif 000049
【図４Ａ】
2018510134.tif 000050
【図４Ｂ】
2018510134.tif 000051
【図４Ｃ】
2018510134.tif 000052
【図４Ｄ】
2018510134.tif 000053
【図４Ｅ】
2018510134.tif 000054
【図５】
2018510134.tif 000055
【図６Ａ】
2018510134.tif 000056
【図６Ｂ】
2018510134.tif 000057
【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
2018510134.tif 000059
【図７Ｂ】
2018510134.tif 000060
【図７Ｃ】
2018510134.tif 000061
【図８Ａ】
2018510134.tif 000062
【図８Ｂ】
2018510134.tif 000063
【図８Ｃ】
2018510134.tif 000064
【図９Ａ】
2018510134.tif 000065
【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０】
2018510134.tif 000069
【図１１Ａ】
2018510134.tif 000070
【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
2018510134.tif 000073
【図１１Ｅ】
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【図１２Ａ】
2018510134.tif 000075
【図１２Ｂ】
2018510134.tif 000076
【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
2018510134.tif 000078
【図１２Ｅ】
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【図１３】
2018510134.tif 000080
【図１４−１】
2018510134.tif 000081
【図１４−２】
2018510134.tif 000082
【図１５−１】
2018510134.tif 000083
【図１５−２】
2018510134.tif 000084
【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
2018510134.tif 000088
【図１７Ａ】
2018510134.tif 000089
【図１７Ｂ】
2018510134.tif 000090
【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
2018510134.tif 000092
【図１７Ｅ】
2018510134.tif 000093
【図１７Ｆ】
2018510134.tif 000094
【図１８Ａ】
2018510134.tif 000095
【図１８Ｂ】
2018510134.tif 000096
【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
2018510134.tif 000098
【図１８Ｅ】
2018510134.tif 000099
【図１８Ｆ】
2018510134.tif 000100
【図１９】
2018510134.tif 000101
【図２０】
2018510134.tif 000102
【図２１Ａ】
2018510134.tif 000103
【図２１Ｂ】
2018510134.tif 000104
【図２１Ｃ】
2018510134.tif 000105
【図２１Ｄ】
2018510134.tif 000106
【図２１Ｅ】
2018510134.tif 000107
【図２１Ｆ】
2018510134.tif 000108
【図２２】
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【図２３Ａ】
2018510134.tif 000110
【図２３Ｂ】
2018510134.tif 000111
【図２３Ｃ】
2018510134.tif 000112
【図２３Ｄ】
2018510134.tif 000113
【図２４Ａ】
2018510134.tif 000114
【図２４Ｂ】
2018510134.tif 000115
【図２４Ｃ】
2018510134.tif 000116
【図２５Ａ】
2018510134.tif 000117
【図２５Ｂ】
2018510134.tif 000118
【図２６Ａ】
2018510134.tif 000119
【図２６Ｂ】
2018510134.tif 000120
【図２６Ｃ】
2018510134.tif 000121
【図２７Ａ】
2018510134.tif 000122
【図２７Ｂ】
2018510134.tif 000123
【図２８Ａ】
2018510134.tif 000124
【図２８Ｂ】
2018510134.tif 000125
【図２８Ｃ】
2018510134.tif 000126
【図２９】
2018510134.tif 000127
【図３０】
2018510134.tif 000128
【図３１】
2018510134.tif 000129
【図３２Ａ】
2018510134.tif 000130
【図３２Ｂ】
2018510134.tif 000131
【図３２Ｃ】
2018510134.tif 000132
【図３２Ｄ】
2018510134.tif 000133
【図３２Ｅ】
2018510134.tif 000134
【図３２Ｆ】
2018510134.tif 000135
【図３２Ｇ】
2018510134.tif 000136
【図３２Ｈ】
2018510134.tif 000137
【図３２Ｉ】
2018510134.tif 000138
【図３２Ｊ】
2018510134.tif 000139
【図３２Ｋ】
2018510134.tif 000140
【図３２Ｌ】
2018510134.tif 000141
【図３２Ｍ】
2018510134.tif 000142
【図３２Ｎ】
2018510134.tif 000143
【図３３】
2018510134.tif 000144
【図３４】
2018510134.tif 000145
【図３５Ａ】
2018510134.tif 000146
【図３５Ｂ】
2018510134.tif 000147
【図３５Ｃ】
2018510134.tif 000148
【図３６Ａ】
2018510134.tif 000149
【図３６Ｂ】
2018510134.tif 000150
【図３６Ｃ】
2018510134.tif 000151
【図３６Ｄ】
2018510134.tif 000152
【図３７Ａ】
2018510134.tif 000153
【図３７Ｂ】
2018510134.tif 000154
【図３７Ｃ】
2018510134.tif 000155
【図３７Ｄ】
2018510134.tif 000156
【図３７Ｅ】
2018510134.tif 000157
【図３８Ａ】
2018510134.tif 000158
【図３８Ｂ】
2018510134.tif 000159
【図３８Ｃ】
2018510134.tif 000160
【図３８Ｄ】
2018510134.tif 000161
【図３８Ｅ】
2018510134.tif 000162
【図３８Ｆ】
2018510134.tif 000163
【図３９Ａ】
2018510134.tif 000164
【図３９Ｂ】
2018510134.tif 000165
【図３９Ｃ】
2018510134.tif 000166
【図４０Ａ】
2018510134.tif 000167
【図４０Ｂ】
2018510134.tif 000168
【図４０Ｃ】
2018510134.tif 000169
【図４０Ｄ】
2018510134.tif 000170
【図４０Ｅ】
2018510134.tif 000171
【図４０Ｆ】
2018510134.tif 000172
【図４０Ｇ】
2018510134.tif 000173
【図４０Ｈ】
2018510134.tif 000174
【図４０Ｉ】
2018510134.tif 000175
【図４１Ａ】
2018510134.tif 000176
【図４１Ｂ】
2018510134.tif 000177
【図４１Ｃ】
2018510134.tif 000178
【図４１Ｄ】
2018510134.tif 000179
【図４１Ｅ】
2018510134.tif 000180
【図４１Ｆ】
2018510134.tif 000181
【図４１Ｇ】
2018510134.tif 000182
【図４１Ｈ】
2018510134.tif 000183
【図４１Ｉ】
2018510134.tif 000184
【図４２Ａ】
2018510134.tif 000185
【図４２Ｂ】
2018510134.tif 000186
【図４２Ｃ】
2018510134.tif 000187
【図４２Ｄ】
2018510134.tif 000188
【図４２Ｅ】
2018510134.tif 000189
【図４２Ｆ】
2018510134.tif 000190
【図４２Ｇ】
2018510134.tif 000191
【図４２Ｈ】
2018510134.tif 000192
【図４２Ｉ】
2018510134.tif 000193
【図４３Ａ】
2018510134.tif 000194
【図４３Ｂ】
2018510134.tif 000195
【図４４Ａ】
2018510134.tif 000196
【図４４Ｂ】
2018510134.tif 000197
【図４４Ｃ】
2018510134.tif 000198
【図４４Ｄ】
2018510134.tif 000199
【図４４Ｅ】
2018510134.tif 000200
【図４４Ｆ】
2018510134.tif 000201
【図４５Ａ】
2018510134.tif 000202
【図４５Ｂ】
2018510134.tif 000203
【図４５Ｃ】
2018510134.tif 000204
【図４６Ａ】
2018510134.tif 000205
【図４６Ｂ】
2018510134.tif 000206
【図４６Ｃ】
2018510134.tif 000207
【図４６Ｄ】
2018510134.tif 000208
【図４６Ｅ】
2018510134.tif 000209
【図４６Ｆ】
2018510134.tif 000210
【図４７Ａ】
2018510134.tif 000211
【図４７Ｂ】
2018510134.tif 000212
【図４７Ｃ】
2018510134.tif 000213
【図４７Ｄ】
2018510134.tif 000214
【図４７Ｅ】
2018510134.tif 000215
【図４７Ｆ】
2018510134.tif 000216
【国際調査報告】
2018510134.tif 000217
2018510134.tif 000218
2018510134.tif 000219
2018510134.tif 000220