(57)【要約】オメカムチブメカルビル等の心筋ミオシン活性化剤及びイバブラジン等の洞房結節Ｉｆ電流阻害剤を用いた、心不全の治療ための併用療法を本明細書に開示する。また、心筋ミオシン活性化剤及び洞房結節Ｉｆ電流阻害剤を含む組成物も本明細書に開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全の対象の治療方法であって、前記対象に対して、心筋ミオシン活性化剤及び洞房結節Ｉｆ電流阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記心筋ミオシン活性化剤が、オメカムチブメカルビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記洞房結節Ｉｆ電流阻害剤が、イバブラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びイバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物が、順次に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の投与が、前記イバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の投与の前である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の投与が、前記イバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の投与の後である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記オメカムチブメカルビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びイバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物が、同時に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びイバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物が、同時に処方される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、イバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、またはその両方が、経口、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、または吸入を介して投与される、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物が、経口投与される、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記イバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物が、経口投与される、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物が、１日の合計量１０ｍｇ〜２００ｍｇで投与される、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物が、１日の合計量１２．５ｍｇ〜７５ｍｇで投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記イバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物が、１日の合計量２．５ｍｇ〜２０ｍｇで投与される、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、うっ血性心不全に罹患している、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、収縮期心不全に罹患している、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、左心室駆出分画率の低下を伴う心不全に罹患している、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びイバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の投与が、オメカムチブメカルビル単独の投与と比較して、虚血性イベントの減少をもたらす、請求項３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びイバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の投与が、オメカムチブメカルビル単独の投与と比較して、収縮期対拡張期比の低下をもたらす、請求項３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びイバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の投与が、オメカムチブメカルビル単独の投与と比較して、トロポニン値の低下をもたらす、請求項３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びイバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の投与が、イバブラジン単独の投与と比較して、心収縮性の向上をもたらす、請求項３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
心筋ミオシン活性化剤及び洞房結節Ｉｆ電流阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
前記洞房結節Ｉｆ電流阻害剤が、イバブラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記イバブラジンが、イバブラジン塩酸塩として存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記心筋ミオシン活性化剤が、オメカムチブメカルビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記オメカムチブメカルビルが、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物として存在する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
錠剤の形態である、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
さらに、制御放出剤；ｐＨ調節剤；充填剤；及び滑沢剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記制御放出剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組合せを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ｐＨ調節剤がフマル酸を含む、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、またはそれらの組合せを含む、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
心不全の治療のため、イバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物との併用のためのオメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項３４】
心不全の治療のため、オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物との併用のためのイバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項３５】
イバブラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びオメカムチブメカルビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を、独立した存在として含む、経口投与用の併用治療薬。
【請求項３６】
前記心不全の治療における請求項３５に記載の併用治療薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
心筋ミオシン活性化剤と洞房結節Ｉｆ電流阻害剤の併用療法ならびにその医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
心不全（ＨＦ）は、酸素の消費と組織への運搬を切り離す全身性の臓器血液かん流の低下、及び最終的には死につながる、心収縮性の障害を特徴とする慢性疾患である。血行及び代謝の代償機序は、短期的には有効であるが、長期的に見れば有害であり得る。ＨＦの薬理学的治療は、該代償機序を部分的に妨害し、心筋収縮性を改善することに基づく。ＡＣＥ−Ｉ／ＡＲＢ、ベータ遮断薬、及びアルドステロン拮抗薬等の心不全に対する利用可能な最善の薬理学的治療にもかかわらず、罹患率及び死亡率は高いままであり、約３０％の患者が診断から３ヶ月以内に心不全で入院し、５０％の生存率である（参照を入力し、ＡＨＡ／ＡＣＣ  ＨＦガイドラインを基に統計値を更新のこと）。
【０００３】
安静時心拍数の代償性の上昇は、ＨＦの患者にとって、修正可能な危険因子であると考えられる。ベータ遮断薬は、いくつかある措置の中で特に心拍数を低減することに成功しており、ＨＦの罹患率及び死亡率を改善している。しかしながら、かなりの割合の患者は、ベータ遮断薬の負の変力作用または変弛緩作用に耐えられず、これら薬剤の最大耐性量のもとでさえ、高心拍数を維持する。イバブラジンは、心拍数の低下をもたらす、洞房結節のＩｆ電流特異的阻害剤であり、これは、心筋収縮性や弛緩の変化なしに、心臓周期の拡張期の関連した上昇及び冠動脈充満をもたらすことができる。ＨＦの罹患率及び死亡率の低下におけるイバブラジンの有効性ならびに安全性は、最大許容背景治療下かつ持続的な安静時高心拍数（７０〜７５ｂｐｍを超える）の患者に対して、追加の治療として証明された。しかしながら、心拍数の低下が、十分な血圧を維持するための代償的な生理学的機序の能力を上回る場合、イバブラジンの使用によって症候性の徐脈が生じ得る。
【０００４】
心筋収縮性は、ＨＦ治療の別の標的である。オメカムチブメカルビル（ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ）のような心筋ミオシン活性化剤は、心筋収縮性を改善するために特別に設計された新たな機序のクラスである。ミオシン活性化剤の作用機序は、活性ミオシン−アクチン相互作用の数を増加させ、収縮期駆出時間の延長をもたらすが、収縮速度を高めず、酸素消費量を大幅に増加させることなく１回拍出量の増加を促進する。連用のための経口製剤のアベイラビリティ、不整脈発生作用がないこと、及び心筋の酸素消費量が増大しないことが、オメカムチブメカルビルをＨＦの有望な治療選択肢にする。拡張期時間の同時延長を伴わない収縮期駆出時間の延長は、冠動脈充満に使用可能な時間を減らすことができ得る。
【０００５】
従って、ＨＦは、心臓拡張期の冠動脈の流量を維持しながら、心収縮性を改善するという追加の治療選択肢の開発から恩恵を受けるであろう特別な未充足のニーズのある状態のままである。イバブラジンとオメカムチブメカルビルの併用は、個別の治療からそれぞれ得られる心不全における心拍数の低下及び心筋収縮性の改善の相加的な有用性の機会をもたらす。さらに、イバブラジンに起因し得る症候性の徐脈は、オメカムチブメカルビルで見られる心筋収縮性の改善によって相殺される可能性があり、オメカムチブメカルビルに起因し得る拡張期の冠動脈充満の低下は、イバブラジンに起因し得る拡張期の冠動脈充満の増加によって相殺され得るように、相互リスク緩和の機会がある。
【発明の概要】
【０００６】
心不全の対象の治療方法であって、該対象に対して、心筋ミオシン活性化剤及び洞房結節Ｉｆ電流阻害剤を投与することを含む治療方法を本明細書に提供する。様々な場合において、該対象は、うっ血性心不全、収縮期心不全、及び左心室駆出分画率の低下を伴う心不全のうちの１つ以上に罹患している。本明細書に提供する方法は、心筋ミオシン活性化剤（例えば、オメカムチブメカルビル）単独の投与と比較して、虚血性イベントの減少をもたらすことができる。本明細書に提供する方法は、心筋ミオシン活性化剤（例えば、オメカムチブメカルビル）単独の投与と比較して、収縮期対拡張期比の低下をもたらすことができる。本明細書に提供する方法は、心筋ミオシン活性化剤（例えば、オメカムチブメカルビル）単独の投与と比較して、トロポニン値の低下をもたらすことができる。本明細書に提供する方法は、心筋ミオシン活性化剤（例えば、オメカムチブメカルビル）単独の投与と比較して、心収縮性の向上をもたらすことができる。
【０００７】
様々な場合において、該心筋ミオシン活性化剤は、オメカムチブメカルビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である。様々な場合において、該洞房結節Ｉｆ電流阻害剤は、イバブラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの場合において、オメカムチブメカルビルとイバブラジンは、順次に投与される（例えば、イバブラジンの前にオメカムチブまたはイバブラジンの後にオメカムチブ）。他の場合において、オメカムチブメカルビルとイバブラジンは、同時に投与される。オメカムチブメカルビルとイバブラジンは、同時に処方され得る。
【０００８】
本明細書で提供される方法において、該オメカムチブメカルビルとイバブラジンは、経口、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、または吸入を介して投与され得る。様々な場合において、該オメカムチブメカルビルは経口投与される。様々な場合において、該イバブラジンは経口投与される。いくつかの場合において、該オメカムチブメカルビルとイバブラジンは各々、経口投与される。
【０００９】
本明細書に開示される方法において、該オメカムチブメカルビルは、１日の合計量１０ｍｇ〜２００ｍｇで投与され得る。
【００１０】
本明細書に開示される方法において、該イバブラジンは、１日の合計量２．５ｍｇ〜２０ｍｇで投与され得る。
【００１１】
さらに、心筋ミオシン活性化剤及び洞房結節Ｉｆ電流阻害剤を含む医薬組成物を本明細書に提供する。様々な場合において、該組成物は、錠剤の形態であり得る。
【００１２】
様々な場合において、該心筋ミオシン活性化剤は、オメカムチブメカルビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの場合において、該オメカムチブメカルビルは、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物として存在する。
【００１３】
様々な場合において、該洞房結節Ｉｆ電流阻害剤は、イバブラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの場合において、該イバブラジンは、イバブラジン塩酸塩として存在する。
【００１４】
様々な場合において、該組成物は、さらに、制御放出剤；ｐＨ調節剤；充填剤；及び滑沢剤を含むことができる。いくつかの場合において、該制御放出剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組合せを含む。いくつかの場合において、該制御放出剤は、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。様々な場合において、該ｐＨ調節剤は、フマル酸、マレイン酸、グルタミン酸、酒石酸、またはそれらの組合せを含む。いくつかの場合において、該ｐＨ調節剤はフマル酸を含む。様々な場合において、該充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、またはそれらの組合せを含む。様々な場合において、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１５】
さらに、心不全の治療のため、イバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物との併用のためのオメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を本明細書に提供する。
【００１６】
さらに、心不全の治療のため、オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物との併用のためのイバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を本明細書に提供する。
【００１７】
さらに、イバブラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びオメカムチブメカルビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を、独立した存在として含む、経口投与用の併用治療薬を本明細書に提供する。いくつかの場合において、該併用治療薬は、心不全の治療用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】イバブラジン（ＩＶＡ、５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口、少なくとも５日間）またはプラセボ（ＣＴＲＬ、滅菌水を少なくとも５日間）のいずれかとの反復療法の設定で、覚醒遠隔測定ビーグル犬における媒体（ＶＥＨ）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ）のいずれかの急性静脈内投与の前及びその最中に測定された左心室収縮期駆出時間（ＳＥＴ）、機械的収縮期対拡張期比（Ｓ／Ｄ）、及び心拍数（ＨＲ）の変化を示す。
【図２】イバブラジン（ＩＶＡ、５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口、少なくとも５日間）またはプラセボ（ＣＴＲＬ、滅菌水を少なくとも５日間）のいずれかとの反復療法の設定で、覚醒遠隔測定ビーグル犬における媒体（ＶＥＨ）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ）のいずれかの急性静脈内投与の前及びその最中に測定された、収縮期（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）及び拡張期（ｄＰ／ｄｔｍｉｎ）の両方の間の左心室の圧力変化率のピークならびに拡張時定数（Ｔａｕ）の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
心筋ミオシン活性化剤と洞房結節Ｉｆ電流阻害剤の併用療法を提供する。様々な場合において、構造：
【００２０】
【化１】
2018518501.tif 000002
を有するオメカムチブメカルビル（ＡＭＧ  ４２３、ＣＫ−１８２７４５２）、すなわち、メチル４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、ならびに構造：
【００２１】
【化２】
2018518501.tif 000003
を有するイバブラジン、すなわち、３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の併用療法を本明細書に提供する。全体を通して使用される、本明細書でのオメカムチブメカルビルへの言及は、特に断らない限り、その医薬的に許容される塩または水和物を含む。同様に、本明細書でのイバブラジンへの言及は、特に断らない限り、その医薬的に許容される塩または水和物を含む。
【００２２】
オメカムチブメカルビルは、心収縮の原因となる運動タンパク質である、心筋ミオシンの直接活性化因子である。これは、静注製剤及び経口製剤の両方での心不全の治療として潜在的に有用である。オメカムチブメカルビル及びその医薬的に許容される塩の調製及び治療的使用は、ＷＯ２００６／００９７２６に記載されている。
【００２３】
イバブラジンは、心筋収縮性の障害なしに心拍数を低下させる洞房結節のＩｆ電流の特異的阻害剤である。ＨＦの罹患率及び死亡率の低下におけるイバブラジンの有効性ならびに安全性は、最大許容背景治療下かつ持続的な安静時高心拍数（７０〜７５ｂｐｍを超える）の患者に対して、追加の治療として証明された。
【００２４】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、より具体的には、イバブラジンならびにその水和物及び医薬的に許容される酸との塩、より具体的にはその塩酸塩は、心拍数低下をもたらす魅力的な薬理学的及び治療的特性を有する。より低い心拍数が心不全の転帰の減少と関連している（Ｋｊｅｋｓｈｕｓ  Ｊ、Ｇｕｌｌｅｓｔａｄ  Ｌ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１９９９；１（ｓｕｐｐｌ  Ｈ）：Ｈ６４−Ｈ６９；  ＭｃＡｌｉｓｔｅｒ  ＦＡ，  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２００９；  １５０：７８４−７９４）ので、これらの化合物は、心不全管理に有用であり得る（参照シフト）。また、狭心症または特定の上室性リズム障害の治療において、さらなる有用性をもたらし得る。
【００２５】
イバブラジン及び医薬的に許容される酸とのその塩、より具体的にはその塩酸塩の調製及び治療的使用は、欧州特許明細書第ＥＰ  ０  ５３４  ８５９号に記載されている。
【００２６】
本明細書には、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、例えば、イバブラジンが、心筋ミオシン活性化剤、例えば、オメカムチブメカルビルの効果を高めることが可能であるという発見が記載されている。従って、この効果の向上は、活性成分、すなわち洞房結節Ｉｆ電流阻害剤と心筋ミオシン活性化剤間の相乗作用に関連する。
【００２７】
心不全
心不全の治療のための方法及び組成物を本明細書に提供する。企図される状態としては：急性（または非代償性）うっ血性心不全、慢性うっ血性心不全、及び収縮期心臓機能不全に関連する疾患が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
「治療」または「治療すること」とは、患者における疾患の任意の治療を意味し、ａ）該疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発症させないこと；ｂ）疾患を抑制すること；ｃ）臨床症状の発症を遅くしたり抑止したりすること；及び／またはｄ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすことを含む。本明細書の疾患及び障害の治療はまた、予防的治療を必要とすると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）、例えば、慢性心不全に対する本明細書に記載の製剤処方の予防的投与を含むことが意図される。
【００２９】
「治療有効量」という用語は、疾患を治療するためにヒトまたは非ヒト患者に投与された場合に有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、ミオシン活性化に応答する疾患または障害を治療するのに十分な量であり得る。該治療有効量は、実験的に、例えば化学物質の血中濃度をアッセイすることによって、または理論的に、バイオアベイラビリティを計算することによって確認することができる。
【００３０】
本明細書で提供される方法及び組成物は、オメカムチブメカルビル単独による心不全の治療と比較して、虚血性イベントの発生率の低下をもたらし得る。いくつかの場合において、本明細書で提供される方法及び組成物は、オメカムチブメカルビル単独による心不全の治療と比較して、収縮期対拡張期比を低下させることができる。いくつかの場合において、本明細書で提供される方法及び組成物は、オメカムチブメカルビル単独による心不全の治療と比較して、トロポニン値の低下をもたらし得る。
【００３１】
医薬組成物及び投薬
オメカムチブメカルビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びイバブラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の、心不全の治療のための併用療法を本明細書に提供する。該２つの活性成分は、順次にまたは並行して投与することができる。並行の場合、該活性物質は、別々に投与または同時に処方することができる。
【００３２】
「医薬的に許容される塩」としては、無機酸との塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩等の塩；ならびに有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びアルカン酸塩、例えば、酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の塩が挙げられるがこれらに限定されない。同様に、医薬的に許容されるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが挙げられるがこれらに限定されない。当業者には、毒性のない医薬的に許容される塩を調製するために使用され得る様々な合成方法が認められよう。
【００３３】
活性物質（または複数の活性物質）の投与量は、当該障害の性質及び重症度、投与経路、ならびに当該患者の年齢及び体重に応じて変化し得る。本明細書で提供される組成物では、投与量は、２４時間当たり１回以上の投与で、心筋ミオシン活性化剤、例えば、オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、例えば、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物については、１０ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、遊離塩基活性化剤の重量に基づいて）の範囲であり、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、例えば、イバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、２．５〜３０ｍｇ（例えば、遊離塩基阻害剤の重量に基づいて）の範囲である。いくつかの場合において、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤は、イバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物であり、該イバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の投与量は、１日１回または２回で、１日当たりの総量が２．５〜２０ｍｇもしくは５ｍｇ〜１５ｍｇ、または１０ｍｇ〜１５ｍｇ（例えば、遊離塩基のイバブラジンの重量に基づいて）である。様々な場合において、該心筋ミオシン活性化剤は、オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物であり、１日１回または２回で、１日の投与量は、１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１２．５ｍｇ〜１００ｍｇ、１２．５ｍｇ〜７５ｍｇ、２５ｍｇ〜７５ｍｇ、１２．５ｍｇ〜５０ｍｇ、または２５ｍｇ〜５０ｍｇ（例えば、遊離塩基のオメカムチブメカルビルの重量に基づいて）である。
【００３４】
いくつかの場合において、該処方は、オメカムチブメカルビルまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の制御放出が可能であり、任意にさらにイバブラジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を含む錠剤処方である。本明細書に記載の製剤処方は、該錠剤中の制御放出剤の水和によって形成されるゲル層を介したオメカムチブメカルビルの拡散によって制御されるペースで、均一にオメカムチブメカルビルを放出することができる。上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、本発明の放出調節マトリックス錠は、インビトロで最小のｐＨ依存性放出を示す。上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルの完全放出は、ｐＨ２及び６．８の溶出溶媒の両方で２４時間以内に達成され、対象間及び対象内の変動性ならびに食物の影響をより小さくすることができる。本発明の放出調節マトリックス錠の剤形は、血漿のピーク−トラフ比を最小にする上で、前の即時放出剤形より優れていることが見出されている。結果として、本発明の放出調節マトリックス錠は、血漿濃度変動を減少させて、副作用を減少させ、安全性及び有効性を改善する。また、本発明の放出調節マトリックス錠は、投薬頻度を減少させることによって患者のコンプライアンスを改善することも期待される。さらに、本発明の放出調節マトリックス錠は、物理化学的に安定であり、４０℃／相対湿度７５％で６ヶ月間保存した後に物理的属性、アッセイ、不純物、または溶解プロファイルの変化をもたらさない。オメカムチブメカルビルの制御放出用の錠剤処方は、ＷＯ１４／１５２２３６に記載されている。
【００３５】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、ヒトにおける投与の２〜１２時間後までのオメカムチブメカルビルの曝露は、５０〜８００ｎｇ／ｍｌである。
【００３６】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、ヒトにおける投与の２〜１２時間後までのオメカムチブメカルビルの曝露は１００〜８００ｎｇ／ｍｌのままである。
【００３７】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルは、以下の間隔で放出される：１時間で３０％以下の用量が溶解；３時間で３０〜７５％の用量が溶解；及び１２時間で８０％以上の用量が溶解される。
【００３８】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルは、以下の間隔で放出される：２時間で３０％以下の用量が溶解；６時間で３０〜７５％の用量が溶解；及び１６時間で８０％以上の用量が溶解される。
【００３９】
オメカムチブメカルビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物；イバブラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物；制御放出剤；ｐＨ調節剤；充填剤；及び滑沢剤を含む製剤処方を提供する。
【００４０】
制御放出剤：本明細書で使用される「制御放出剤」という用語は、制御された様式で本組成物から活性成分の放出を容易にする薬剤を指す。上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該制御放出剤は、水和の際にゲルを形成する。制御放出剤としては、プルアン（ｐｕｌｌｕａｎ）、デキストリン、ナトリウム酸及びカルシウム酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリル酸ヒドロキシメチル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、マルトデキストリン、キサンタンガム、トラガカントガム、寒天、ジェランガム、カヤラガム（ｋａｙａｒａ  ｇｕｍ）、アルギン酸、ペクチン、アルファ化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフテート（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｔｅ）、ヒドロキシメチルエチルセルロースフテート（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅｐｈｔｈａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、酢酸ビニル／無水マレイン酸コポリマー、スチレン／マレイン酸モノエステルコポリマー、アクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー、スチレン／アクリル酸コポリマー、アクリル酸メチル／メタクリル酸／アクリル酸オクチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、ベンジルアミノメチルセルロース、ジエチルアミノメチルセルロース、ピペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、ビニルジエチルアミン／酢酸ビニルコポリマー、ビニルベンジルアミン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ビニルピペリジルアセトアセタール／酢酸ビニルコポリマー、ポリジエチルアミノメチルスチレン、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー及びポリメタクリル酸ジメチルアミノエチル、２−メチル−５−ビニルピリジン／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジン／アクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー、２−ビニル−５−エチルピリジン／メタクリル酸／アクリル酸メチルコポリマー、２−ビニルピリジン／メタクリル酸／アクリロニトリルコポリマー、カルボキシメチルピペリジルデンプン、カルボキシメチルベンジルアミノセルロース、Ｎ−ビニルグリシン／スチレンコポリマー、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、無水マレインコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプン及びデンプン系ポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ｐｏｌｙ（２−ｅｈｔｙｌ−２−ｏｘａｚｏｌｉｎｅ））、��リ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ウェランガム、ラムザンガム、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、オイドラギットＲＬ、ＲＳ、ＮＥ  ３０Ｄ、コリコート  ＥＭＭ  ３０Ｄ、またはそれらの組合せが挙げられる。
【００４１】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該制御放出剤はポリマーである。
【００４２】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該制御放出剤は、プルラン、デキストリン、ナトリウム酸及びカルシウム酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリル酸ヒドロキシメチル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、マルトデキストリン、キサンタンガム、トラガカントガム、寒天、ジェランガム、カヤラガム（ｋａｙａｒａ  ｇｕｍ）、アルギン酸、ペクチン、アルファ化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフテート（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｔｅ）、ヒドロキシメチルエチルセルロースフテート（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅｐｈｔｈａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、酢酸ビニル／無水マレイン酸コポリマー、スチレン／マレイン酸モノエステルコポリマー、アクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー、スチレン／アクリル酸コポリマー、アクリル酸メチル／メタクリル酸／アクリル酸オクチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、ベンジルアミノメチルセルロース、ジエチルアミノメチルセルロース、ピペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、ビニルジエチルアミン／酢酸ビニルコポリマー、ビニルベンジルアミン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ビニルピペリジルアセトアセタール／酢酸ビニルコポリマー、ポリジエチルアミノメチルスチレン、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー及びポリメタクリル酸ジメチルアミノエチル、２−メチル−５ビニルピリジン／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジン／アクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー、２−ビニル−５−エチルピリジン／メタクリル酸／アクリル酸メチルコポリマー、２−ビニルピリジン／メタクリル酸／アクリロニトリルコポリマー、カルボキシメチルピペリジルデンプン、カルボキシメチルベンジルアミノセルロース、Ｎ−ビニルグリシン／スチレンコポリマー、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、無水マレインコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプン及びデンプン系ポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ｐｏｌｙ（２−ｅｈｔｙｌ−２−ｏｘａｚｏｌｉｎｅ））、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ウェランガム、ラムザンガム、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、オイドラギットＲＬ、ＲＳ、ＮＥ  ３０Ｄ、ならびにコリコートＥＭＭ  ３０Ｄ、またはそれ���の任意の組合せから選択される。様々な場合において、該制御放出剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組合せを含む。企図されるメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としては、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００  ＭＰｒｅｍ  ＣＲ、ＭＥＴＨＯＣＥＬＬ  Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ、及びそれらの混合物が挙げられる。ＭＥＴＨＯＣＥＬＬ  Ｋ１００  ＭＰｒｅｍ  ＣＲは、２０℃の水中２％濃度で１００，０００ｍＰａ／ｓの粘度を有するヒプロメロースであり、ＭＥＴＨＯＣＥＬＬ  Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲは、２０℃の水中２％濃度で１００ｍＰａ／ｓの粘度を有するヒプロメロースである。
【００４３】
ｐＨ調節剤：本明細書で使用される、「ｐＨ調節剤」という用語は、ｐＨを所望の範囲に調節することができる薬剤を指す。上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該ｐＨ調節剤は、酸性化剤である。上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該ｐＨ調節剤は、ｐＨを低下させるのに十分な量で含まれる。ｐＨ調節剤としては、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、フマル酸、サリチル酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、カンファースルホン酸、グリセロリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イセチオン酸、コハク酸、炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、８−クロロテオフィリン、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｅｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸、オロチン酸、シュウ酸、安息香酸、２−ナフタレンスルホン酸、ステアリン酸、アジピン酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−アミノスリチル酸（５−ａｍｉｎｏｓｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、硫酸、シクラミン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、グリシン、硫酸、マンデル酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、２−オキソグルタル酸、ピリドキサール−５−リン酸、ウンデカン酸、ｐ−アセトアミド安息香酸、ｏ−アセトアミド安息香酸、ｍ−アセトアミド安息香酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、樟脳酸、デヒドロコール酸、マロン酸、エデト酸、エチレンジアイン４酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、エチル硫酸、ヒドロキシフェニルベンゾイル安息香酸、グルタミン酸、グリチルリチン酸、４−ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、ｐ−フェノールスルホン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２ナフトエ酸、ラクトビオン酸、３’−アデニル酸、５’−アデニル酸、ムチン酸、ガラクタル酸、パントテン酸、ペクチン酸、ポリガラクツロン酸、５−スルホサリチル酸、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−プロパンスルホン酸、テレフタル酸、１−ヒドロキシ２−ナフトエ酸、ならびにそれらの組合せが挙げられる。上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤としては、例えば、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、硫酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、アスパラギン酸、アミノサリチル酸、マロン酸、グルタミン酸、及びそれらの組合せが挙げられる。
【００４４】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該ｐＨ調節剤は、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、硫酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、アスパラギン酸、アミノサリチル酸、マロン酸、グルタミン酸、及びそれらの任意の組合せから選択される。
【００４５】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、フマル酸が該ｐＨ調節剤として使用されたが、これは、これがクエン酸よりも吸湿性が低く、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物との相溶性が高く、４０℃/相対湿度７５％で６ヶ月間保存した場合に活性型の変化がほとんどなく、かつ錠剤外観に変化がなく、最終製品の品質の改善につながるためである。さらに、フマル酸はクエン酸よりも酸性度が高い（２倍）。従って、すなわち、微小環境のｐＨを調節し、中性環境でオメカムチブメカルビルの放出を向上させるために、活性物質に対して２：１の代わりに１：１の重量比でフマル酸を用いる方が効率的である。フマル酸はまた、溶解速度が非常に遅い。結果として、フマル酸は錠剤中により長くとどまり、該低微小環境ｐＨをより良好に維持して、２４時間以内にオメカムチブメカルビルのより完全な放出をもたらす。いくつかの実施形態では、その結果、該ｐＨ調節剤は、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、グルタミン酸、及びそれらの任意の組合せから選択される。いくつかの実施形態において、該ｐＨ調節剤はフマル酸を含む。
【００４６】
充填剤：本明細書で使用される、「充填剤」という用語は、所望の重量を達成するため、調剤、例えば錠剤化されるべき材料のバルク重量を増加させるために医薬組成物の成分に添加することができる１つ以上の物質を指す。充填剤には、デンプン、ラクトース、マンニトール（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標）ＳＤ  ２００）、セルロース誘導体、リン酸カルシウム、糖などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４７】
異なるグレードのラクトースとしては、ラクトース一水和物、ラクトースＤＴ（直接打錠）、ラクトース無水物、Ｆｌｏｗｌａｃ（商標）（Ｍｅｇｇｌｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）（ＤＭＶから入手可能）等が挙げられるがこれらに限定されない。異なるグレードのデンプンとしては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰＣＳ  ＰＣ１０として市販されている）、及びＣｏｌｏｒｃｏｎ製Ｓｔａｒｃｈ  １５００、Ｓｔａｒｃｈ  １５００ＬＭグレード（低含水量グレード）、完全アルファ化デンプン（Ｅｓｓｅｘ  Ｇｒａｉｎ  ＰｒｏｄｕｃｔｓからＮａｔｉｏｎａｌ  ７８−１５５１として市販されている）等が挙げられるがこれらに限定されない。使用することができる異なるセルロース化合物には、結晶セルロース及び粉末セルロースが含まれる。結晶セルロース製品の例としては、ＣＥＯＬＵＳ（商標）ＫＧ８０１、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、及びＰＨ−Ｆ２０、微結晶性セルロース１１４、ならびに微結晶性セルロース１１２が挙げられるがこれらに限定されない。他の有用な充填剤としては、カルメロース、糖アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、及びキシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、ならびに第三リン酸カルシウムが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該充填剤は、デンプン、ラクトース、マンニトール（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標）ＳＤ  ２００）、セルロース誘導体、リン酸カルシウム、及び糖から選択される。
【００４９】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該充填剤は無水ラクトースまたはラクトース一水和物である。上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該充填剤は、ラクトースＤＴ、Ｆｌｏｗｌａｃ（商標）、またはＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）である。
【００５０】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該充填剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン（例えばＳｔａｒｃｈ  １５００またはＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭグレード（低含水量グレード））、または完全アルファ化デンプンである。
【００５１】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該充填剤は、微結晶性セルロース、例えば、ＣＥＯＬＵＳ（商標）ＫＧ８０１、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、及びＰＨ−Ｆ２０、微結晶性セルロース１１４、または微結晶性セルロース１１２である。
【００５２】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該充填剤は、カルメロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、または第三リン酸カルシウムである。
【００５３】
滑沢剤：本明細書で使用される、「滑沢剤」という用語は、単位用量形態の製造に使用される装置への固体剤による粘着を低減するために、本組成物の成分に添加することができる１つ以上の物質を指す。滑沢剤としては、ステアリン酸、水添植物油、水添大豆油ならびに水添大豆油及びキャスターワックス、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイド状シリカ、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００５４】
上記または下記の他の実施形態と併せていくつかの実施形態では、該滑沢剤は、ステアリン酸、水添植物油、水添大豆油、水添大豆油、キャスターワックス、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイド状シリカ、またはそれらの任意の混合物である。
【００５５】
認識されるように、本明細書で提供される方法の段階は、いかなる特定の回数またはいかなる特定の順序でも実施される必要はない。本発明（複数可）のさらなる目的、利点、及び新規な特徴は、以下の実施例を検討することにより当業者に明らかになるであろうが、これらは例示を意図したものであり、限定を意図するものではない。
【実施例】
【００５６】
実施例１
高及び低心拍数の麻酔イヌにおけるオメカムチブメカルビルの評価：ビーグル犬（雄；１０〜１２ｋｇ）を、モルヒネ（筋肉内１〜２ｍｇ／ｋｇ）及びアルファ−クロラロース（静脈内８０〜１２０ｍｇ／ｋｇ；溶液強度：１０ｍｇ／ｍｌ）による処置によって麻酔に誘導する。誘導直後から、一定のアルファ−クロラロース注入（静脈内３５〜７５ｍｇ／ｋｇ／時間）によって麻酔を試験期間中維持する（静注ポンプで供給を制御する）。イヌに気管内チューブを挿管し、直ちに陽圧呼吸により室内空気で通気し（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｌａｒｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  ｐｕｍｐ；速度：１５ストローク／分；体積：１００〜１５０ｍｌ／ストローク）、動脈血ガス測定によって評価する。サーモスタットで制御された加熱ブランケットを使用して、正常な中核体温（３７℃）を維持する。静脈内輸液（生理食塩水：２〜５ｍｌ／ｋｇ／時間）を、本手順を通して注入し、尿流を確保するために膀胱内にフォーリーカテーテルを配置する。
【００５７】
心血管系器具類：頸部及び鼠径部の両側切開を行い、従来の血管切開法を用いて、流体充填カテーテルを外頸静脈（片側または両側）、頸動脈（片側右または左）、ならびに大腿動脈及び静脈（片側または両側）に挿入する。大腿動脈から動脈圧を記録し、頸動脈または大腿動脈を介して挿入したソリッドステートカテーテル（Ｍｉｌｌａｒ）から左心室圧を記録する。頸静脈カニューレを採血（薬物レベルの測定）に使用し、大腿静脈を被験物質の注入に使用する。血管カニューレの開存性を、ヘパリン添加生理食塩水（５０単位／ｍｌ）で維持する。ＥＣＧ（誘導ＩＩ及び胸部）を皮下針電極から記録する。すべての管信号を、コンピュータ化されたデータ収集システム（ＥＭＫＡ  ｉｏｘ）で収集し、試験後分析する（ＥＭＫＡ  ＥＣＧＡｕｔｏ）。超音波心エコー検査（ＧＥ  Ｖｉｖｉｄ  Ｓ６、フェーズドアレイプローブ；３．５−８ＭＨｚ）の画像を、右傍胸骨及び先端撮影から収集した。
【００５８】
薬物注入：外科器具の使用後、イヌを安定させ（２０〜３０分）、すべての心臓血管パラメータのベースライン値を確立する。シリンジポンプを用い、一定の注入速度及び体積で３０分間にわたり留置静脈カテーテルを通して被験物質を投与した。各イヌは、媒体及び６回の増量するオメカムチブメカルビルで処置した（表参照）。
【００５９】
【表１】
2018518501.tif 000004
【００６０】
心拍ペーシング：オメカムチブメカルビルを、２つの群のイヌ、すなわち低心拍数値（５０〜６０ｂｐｍ）の第１群及び右心室に（頸静脈を介して）挿入された心臓ペースメーカーによって維持される高心拍数（約１２０ｂｐｍ）の第２群に投与する：。各群において、オメカムチブメカルビルによって誘導される駆出率（または短縮率）ならびに収縮期及び拡張期の時間間隔の変化を、高及び低心拍数のイヌで比較する。低心拍数のイヌは、イバブラジンによる治療を模倣する。
【００６１】
血漿の薬物レベル：血液試料（１〜２ｍＬ）を、ベースライン（注入前）ならびに各オメカムチブメカルビル注入期間（例えば、１０分、２０分、及び２９分の時点）で採取し、薬物レベルを測定する。血液試料は、抗凝固剤（ＥＤＴＡ）で処理したチューブに採取し、次に氷上に維持し、その後遠心分離して血漿を得る。次いで、血漿試料を凍結し、生物分析に移す。
【００６２】
実施例２
本試験には、連続単極誘導心電図（ＥＣＧ）、ならびに全身（動脈、ＡｏＰ）及び左心室（ＬＶＰ）圧力信号を与える無線遠隔測定装置を装備した健康な雄のビーグル犬（ｎ＝７）を用いた。スリングの順化後、これらの動物を、クロスオーバーデザインにて、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で投与されるイバブラジン（ＩＶＡ、５ｍｇ／ｋｇで１日２回）または体積を合わせたプラセボ対照（滅菌水、ＣＴＲＬ）のいずれかの５日間反復経口（強制経口によって）処置を受けるように割り当てた。
【００６３】
動物をスリング拘束し、滅菌水（ＶＥＨ、投与の４日目及び１１日目）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ、投与の５日目及び１２日目）のいずれかの急性静脈内投与に供した。ＯＭ処置は、累積投与量５．２９３ｍｇ／ｋｇのために、６００及び１０００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度を目標とする用量漸増設計（それぞれ９０分にわたり、３０分間の負荷注入及びそれに続く６０分間の維持注入）に従って、３時間の注入期間にわたって実施された（以下の表Ａに示す）。静脈内の媒体処置は、時間及び体積を合わせた。
【００６４】
【表２】
2018518501.tif 000005
【００６５】
遠隔測定データを、投薬前及び投薬中少なくとも９０分間、ならびに投薬後少なくとも２０時間連続して収集した。ＬＶＰ及びＥＣＧ信号は、少なくとも１０００Ｈｚのサンプリングレートでデジタル化された。データは、心拍数（ＨＲ）、ならびに平均収縮期（ＭＳＰ）及び拡張末期（充満、ＥＤＰ）圧力、収縮期／拡張期の圧力変化率のピーク（ｄＰ／ｄｔｍａｘ／ｍｉｎ）を含む圧力波形から得られた左心室の血行力学的／機械的指標、ならびに拡張時定数（ｔａｕ）及び収縮指数（ＣＩ；ｄＰ／ｄｔｍａｘでの圧力によって正規化されたｄＰ／ｄｔｍａｘ）について分析した。これらのデータはまた、左心室内圧波形から得られた収縮期駆出（ＳＥＴ）、収縮（ＣＴ）、能動的弛緩（ＲＴ）、及び充満間隔（ＦＴ）の推定持続時間を含む収縮期及び拡張期の間隔、ならびに収縮期対拡張期の間隔比（Ｓ／Ｄ：ＳＥＴ／ＲＴ＋ＦＴ）についても分析した。
【００６６】
これら左心室指数は、スリング拘束動物においてＯＭまたは媒体でのＩＶ処置前及びその間にのみ評価した。各用量レベルでの心血管応答を、９０分まで、すなわち合計３時間にわたり（ＶＥＨ及びＯＭのＩＶ投与中、用量投与パラダイムにおいて４、５、１１、及び１２日目）観察した。全体的に、スリング内心血管データは、以下の所定の／目標の時点で報告される：投薬前（すなわち、ベースライン、前）及び各注入期間のほぼ終了時（すなわち、投薬中の最大４つの時点、Ｄ１〜Ｄ４）。信号は、５分間のエポックで連続的分析され、投与前（すなわち、前）値は、投与開始の直前に取り出された少なくとも５エポック（すなわち、２５分）にわたる全体平均を表し、投薬中の値は、各注入の（推定）終了前に取り出された５分間の平均（すなわち、１エポック）を反映している。データは、両方とも、表／図のまとめに平均及び標準偏差として示し；心拍数に対する心拍間のプロットは、試験ファイルの一部である。
【００６７】
表１は、左心室血行動態に対するイバブラジン（ＩＶＡ、５ｍｇ／ｋｇを１日２回で少なくとも５日間）による反復治療の効果、ならびに覚醒スリング拘束遠隔測定イヌの調製におけるベースラインで測定された、左心室圧力信号に由来する負荷依存性の機械的及びタイミング指標を示す。比較のため、体積／時間を合わせたプラセボ対照（滅菌水、ＣＴＲＬ）のデータを示す。
【００６８】
対照（経口）処置：定量的には、実験開始時（すなわち、ベースライン時）の個々のイヌの血行力学的及び機械的状態は、この種にとっての正常な生理学的範囲内であると考えられ、以前に報告された値（例えば、表１）と十分一致していた。４日間経口媒体を与えられたイヌ（対照値）では、投与前の心拍数（ＨＲ）の平均値、平均収縮期圧（ＭＳＰ）、及び収縮期の左心室圧力変化率のピーク（すなわち、ｄＰ／ｄｔｍａｘ）値は、（それぞれ）１０８±７ｂｐｍ、１３２±１ｍｍＨｇ、及び２，４６４±８６ｍｍＨｇ／ｓであった。同様に、平均左心室拡張末期（充満）圧力（ＥＤＰ：１２±２ｍｍＨｇ）は正常な心機能と一致した。
【００６９】
【表３】
2018518501.tif 000006
値は、平均±平均の標準誤差、左心室圧力信号（ＬＶＰ）を推定した値である。データは、試験日４／５（ＣＴＲＬ／ＩＶＡ）及び／または試験日１１／１２（ＩＶＡ／ＣＴＲＬ）にわたって採取された投与前平均の平均である。
＋：ＳＥＴ：収縮期駆出時間；ＣＴ：収縮時間；ＦＴ：充満時間；ＲＴ：弛緩時間；Ｓ／Ｄ：収縮期対拡張期比（ＳＥＴ／ＲＴ＋ＦＴ）；ｎ／ｕ：単位なし。
＊：対応のある両側スチューデントｔ検定（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ  １２．３；ＳｙｓＳｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．）による。
【００７０】
表２Ａは、反復プラセボ療法の設定（ＣＴＲＬ、滅菌水で少なくとも５日間）で、覚醒遠隔測定ビーグル犬において、媒体（ＶＥＨ、滅菌水）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ）のいずれかの急性静脈内投与の前及びその最中に測定された、左心室拡張末期圧（ＥＤＰ）及び平均収縮期圧（ＭＳＰ）ならびに拡張期／収縮期のそれぞれのピーク変化率（ｄＰ／ｄｔｍｉｎ、ｄＰ／ｄｔｍａｘ）を示す。
【００７１】
【表４】
2018518501.tif 000007
値は、媒体（ＶＥＨ、ｎ＝７）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ、ｎ＝７）のいずれかで投与前（前、少なくとも２５分間平均）及び／またはその最中（Ｄ１〜Ｄ４、５分間平均）のいずれかで取り出されたアンサンブル平均についての平均±平均の標準誤差である。投与前の値からの相対的（％）変動はイタリック体である。ＯＭ処置は、累積投与量５．２９３ｍｇ／ｋｇのために、６００及び１０００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度を目標とした２つの用量漸増設計に従って３時間にわたり、それぞれ９０分にわたって、３０分間の負荷注入（Ｄ１及びＤ３）、その後６０分間の維持注入（Ｄ２及びＤ４）で行った。媒体処理は、時間及び体積を合わせた。
【００７２】
表２Ｂは、反復イバブラジン療法の設定（ＩＶＡ、５ｍｇ／ｋｇを１日２回、少なくとも５日間）で、覚醒遠隔測定ビーグル犬において、媒体（ＶＥＨ、滅菌水）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ）のいずれかの急性静脈内投与の前及びその最中に測定された、左心室拡張末期圧（ＥＤＰ）及び平均収縮期圧（ＭＳＰ）ならびに拡張期／収縮期のそれぞれのピーク変化率（ｄＰ／ｄｔｍｉｎ、ｄＰ／ｄｔｍａｘ）を示す。
【００７３】
【表５】
2018518501.tif 000008
値は、媒体（ＶＥＨ、ｎ＝７）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ、ｎ＝７）のいずれかで投与前（前、少なくとも２５分間平均）及び／またはその最中（Ｄ１〜Ｄ４、５分間平均）のいずれかで取り出されたアンサンブル平均についての平均±平均の標準誤差である。投与前の値からの相対的（％）変動はイタリック体である。ＯＭ処置は、累積投与量５．２９３ｍｇ／ｋｇのために、６００及び１０００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度を目標とした２つの用量漸増設計に従って３時間にわたり、それぞれ９０分にわたって、３０分間の負荷注入（Ｄ１及びＤ３）、その後６０分間の維持注入（Ｄ２及びＤ４）で行った。媒体処理は、時間及び体積を合わせた。
【００７４】
表３Ａは、反復プラセボ療法の設定（ＣＴＲＬ、滅菌水で少なくとも５日間）で、覚醒遠隔測定ビーグル犬において、媒体（ＶＥＨ、滅菌水）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ）のいずれかの急性静脈内投与の前及びその最中に測定された、左心室圧から得られた／推定された、心筋収縮要素短縮の推定最大速度（Ｖｍａｘ）ならびに左心室拡張時定数（Ｔａｕ）を示す。
【００７５】
【表６】
2018518501.tif 000009
値は、媒体（ＶＥＨ、ｎ＝７）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ、ｎ＝７）のいずれかで投与前（前、少なくとも２５分間平均）及び／またはその最中（Ｄ１〜Ｄ４、５分間平均）のいずれかで取り出されたアンサンブル平均についての平均±平均の標準誤差である。投与前の値からの相対的（％）変動はイタリック体である。ＯＭ処置は、累積投与量５．２９３ｍｇ／ｋｇのために、６００及び１０００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度を目標とした２つの用量漸増設計に従って３時間にわたり、それぞれ９０分にわたって、３０分間の負荷注入（Ｄ１及びＤ３）、その後６０分間の維持注入（Ｄ２及びＤ４）で行った。媒体処理は、時間及び体積を合わせた。
【００７６】
表３Ｂは、反復イバブラジン療法の設定（ＩＶＡ、５ｍｇ／ｋｇを１日２回、少なくとも５日間）で、媒体（ＶＥＨ、滅菌水）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ）のいずれかの急性静脈内投与の前及びその最中に測定された、左心室圧から得られた／推定された、心筋収縮要素短縮の推定最大速度（Ｖｍａｘ）ならびに左心室拡張時定数（Ｔａｕ）を示す。
【００７７】
【表７】
2018518501.tif 000010
値は、媒体（ＶＥＨ、ｎ＝７）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ、ｎ＝７）のいずれかで投与前（前、少なくとも２５分間平均）及び／またはその最中（Ｄ１〜Ｄ４、５分間平均）のいずれかで取り出されたアンサンブル平均についての平均±平均の標準誤差である。投与前の値からの相対的（％）変動はイタリック体である。ＯＭ処置は、累積投与量５．２９３ｍｇ／ｋｇのために、６００及び１０００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度を目標とした２つの用量漸増設計に従って３時間にわたり、それぞれ９０分にわたって、３０分間の負荷注入（Ｄ１及びＤ３）、その後６０分間の維持注入（Ｄ２及びＤ４）で行った。媒体処理は、時間及び体積を合わせた。
【００７８】
表４Ａは、反復プラセボ療法の設定（ＣＴＲＬ、滅菌水で少なくとも５日間）で、覚醒遠隔測定ビーグル犬において、媒体（ＶＥＨ、滅菌水）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ）のいずれかの急性静脈内投与の前及びその最中の左心室内圧力波形から推定された、左心室収縮期機械的駆出（ＳＥＴ）、収縮（ＣＴ）、充満（ＦＴ）、及び弛緩（ＲＴ）の持続期間、ならびに収縮期対拡張期機械的心周期持続時間比（Ｓ／Ｄ）を示す。
【００７９】
【表８】
2018518501.tif 000011
値は、媒体（ＶＥＨ、ｎ＝７）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ、ｎ＝７）のいずれかで投与前（前、少なくとも２５分間平均）及び／またはその最中（Ｄ１〜Ｄ４、５分間平均）のいずれかで取り出されたアンサンブル平均についての平均±平均の標準誤差である。投与前の値からの相対的（％）変動はイタリック体である。ＯＭ処置は、累積投与量５．２９３ｍｇ／ｋｇのために、６００及び１０００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度を目標とした２つの用量漸増設計に従って３時間にわたり、それぞれ９０分にわたって、３０分間の負荷注入（Ｄ１及びＤ３）、その後６０分間の維持注入（Ｄ２及びＤ４）で行った。媒体処理は、時間及び体積を合わせた。
【００８０】
表４Ｂは、反復イバブラジン療法の設定（ＩＶＡ、５ｍｇ／ｋｇを１日２回、少なくとも５日間）で、覚醒遠隔測定ビーグル犬において、媒体（ＶＥＨ、滅菌水）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ）のいずれかの急性静脈内投与の前及びその最中の左心室内圧力波形から推定された、左心室収縮期機械的駆出（ＳＥＴ）、収縮（ＣＴ）、充満（ＦＴ）、及び弛緩（ＲＴ）の持続期間、ならびに収縮期対拡張期機械的心周期持続時間比（Ｓ／Ｄ）を示す。
【００８１】
【表９】
2018518501.tif 000012
値は、媒体（ＶＥＨ、ｎ＝７）またはオメカムチブメカルビル（ＯＭ、ｎ＝７）のいずれかで投与前（前、少なくとも２５分間平均）及び／またはその最中（Ｄ１〜Ｄ４、５分間平均）のいずれかで取り出されたアンサンブル平均についての平均±平均の標準誤差である。投与前の値からの相対的（％）変動はイタリック体である。ＯＭ処置は、累積投与量５．２９３ｍｇ／ｋｇのために、６００及び１０００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度を目標とした２つの用量漸増設計に従って３時間にわたり、それぞれ９０分にわたって、３０分間の負荷注入（Ｄ１及びＤ３）、その後６０分間の維持注入（Ｄ２及びＤ４）で行った。媒体処理は、時間及び体積を合わせた。
【００８２】
イバブラジン（経口）治療単独：覚醒ビーグル犬において、ＩＶＡの反復経口投与で、著しく心拍数が低下し（ＨＲ：−２４±３％、Ｐ＜０．０５）、左心室充満時間が長くなり（ＦＴ：＋８１±１３％、Ｐ＜０．０５）、機械的収縮期対拡張期持続時間比が効果的に低下し（Ｓ／Ｄ：−３５±３％、Ｐ＜０．０５）、充満の改善／増加を示唆した。実際、拡張末期充満圧力（ＥＤＰ：＋４０±１２％、Ｐ＜０．０５）及びｄＰ／ｄｔｍａｘ、すなわち、前負荷依存性変力指数（＋８±３％、Ｐ＜０．０５）の両方が、ＩＶＡ療法で増加した（表１）。これらの経時的及び機械的変化は、イバブラジンの既知の薬理学と一致する。
【００８３】
オメカムチブメカルビル（静脈内）治療単独：覚醒ビーグル犬における急性ＯＭ投与（静脈内）は、収縮期駆出時間及び拡張時定数の用量依存的延長を引き起こした一方、機械的収縮期対拡張期持続時間比を増加させ、機械的指数の無視できる変化を生じた（図１）。例えば、安定した６００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（すなわち、Ｄ２）を生じると予想される用量レベルでは、収縮期駆出時間は＋３７±６％（対して、ＶＥＨでは＋６±２％）増加し、機械的収縮期対拡張期比は＋５９±２１％（対して、ＶＥＨでは−８±４％）延長した一方、ｄＰ／ｄｔｍａｘは、わずか−１±４％（対して、ＶＥＨでは−１±３％）の変化であった。アッセイした最高用量レベル（Ｄ４、目標血漿濃度１０００ｎｇ／ｍＬ）で、ＯＭは顕著な心促進（＋６５±２０％、対して、ＶＥＨでは−８±６％）及び負荷依存性変力指数の急速な低下（例えば、Ｖｍａｘ：−１９±８、対してＶＥＨでは−２±３％）を引き起こし、おそらくは充満／弛緩の障害の結果として、急性機能障害を示唆した（例えば、Ｓ／Ｄ：＋２１６±５２、対してＶＥＨでは−３±８％、及びｔａｕ：＋７２±１６、対してＶＥＨでは＋８±５％）。
【００８４】
イバブラジン（経口）及びオメカムチブメカルビル（静脈内）治療の組合せ：ＯＭの全般的な効果（例えば、収縮期／弛緩時間の延長）は、ＩＶＡ療法の設定において、広く維持されるように思われた。例えば、安定した６００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（すなわち、Ｄ２）を生じると予想される用量レベルでは、収縮期駆出は＋４６±４％（対して、ＶＥＨでは＋６±２％）増加し、機械的収縮期対拡張期比は＋４８±５％（対して、ＶＥＨでは０±４％）延長した。しかしながら、最も高いＯＭの用量レベルでは、付随するＩＶＡ投与は、ＯＭで誘発される収縮期対拡張期の持続時間比を鈍らせた（＋１１１±１９、対してＯＭ単独では＋２１６±５２％）だけでなく、誘発された心促進（＋１０±１０、対してＯＭ単独では＋６５±２０％）及び最も高いＯＭ用量レベルで観察される急速な機能低下（例えば、Ｖｍａｘ：−４±４、対してＯＭ単独では−１９±８％）の両方を無効にするように見えた。
【００８５】
ＩＶＡが緩和のＯＭ誘発変化を抑制しなかったことを考慮すると（ｔａｕ：＋７２±８、対してＯＭ単独では＋７２±１６％）、これらの作用は、ＩＶＡが媒介する陰性変時作用及び関連する心室充満時間の延長に起因するようである。
【００８６】
本開示の方法の他の用途は、とりわけ、本特許文献の再考察に基づいて当業者には明らかになるであろう。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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