(57)【要約】  社会的行動の根本的な混乱を特徴とする神経学的な精神障害および物質使用障害の治療のための化合物、組成物および方法が本明細書に開示される。特に、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。神経学的な精神障害および物質使用障害を治療または予防する方法、式（Ｉ）の化合物、または塩およびプロドラッグの使用も開示される。
2018525351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018525351.tif 000099
（式中：
Ｖが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｗが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｘが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｙが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または直接結合から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；および
ｑが、０または１である）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2018525351.tif 000100
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2018525351.tif 000101
（式中：
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2018525351.tif 000102
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
式（Ｉｄ）：
【化５】
2018525351.tif 000103
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
式（Ｉｅ）：
【化６】
2018525351.tif 000104
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
ＺがＮＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
ＺがＯである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
ＺがＳである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
ＺがＳ（Ｏ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
ＺがＳＯ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ４である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルのいずれか１つから選択される任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである、請求項１〜１１または１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ４が、任意選択的に置換されるメチルである、請求項１〜１１、１３または１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ２がヒドロキシル基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ２がハロゲンである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ２がフッ素である、請求項１〜１５または１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ２が塩素である、請求項１〜１５または１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるメチルである、請求項１〜１５または２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるメトキシ基である、請求項１〜１５または２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
Ｒ３が水素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｒ３がヒドロキシル基である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ３がフッ素である、請求項１〜２４または２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ３が塩素である、請求項１〜２４または２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
Ｒ３が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｒ３が、任意選択的に置換されるメチルである、請求項１〜２４または３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
Ｒ３が、任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
Ｒ３が、任意選択的に置換されるメトキシ基である、請求項１〜２４または３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
前記化合物が、
【化７】
2018525351.tif 000105
またはその塩もしくはプロドラッグのいずれか１つから選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
前記化合物が、
【化８】
2018525351.tif 000106
またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
前記化合物が、
【化９】
2018525351.tif 000107
またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３７】
前記化合物が、
【化１０】
2018525351.tif 000108
またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３８】
前記化合物が、
【化１１】
2018525351.tif 000109
またはその塩もしくはプロドラッグのいずれか１つから選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３９】
前記化合物が、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）、または式（Ｉｄ）、または式（Ｉｅ）のいずれか１つを有する化合物の塩である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４０】
前記化合物が、式（Ｉａ）を有する化合物の塩である、請求項３９に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４１】
前記化合物が、式（Ｉｂ）を有する化合物の塩である、請求項３９に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４２】
前記化合物が、式（Ｉｃ）を有する化合物の塩である、請求項３９に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４３】
前記化合物が、式（Ｉｄ）を有する化合物の塩である、請求項３９に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４４】
前記化合物が、式（Ｉｅ）を有する化合物の塩である、請求項３９に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４５】
前記化合物が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、イセチオン酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸の塩；またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛の金属塩を含む金属塩；またはアンモニウム、アルキルアンモニウム塩；またはアミノ酸塩；またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛の金属塩を含む金属塩；またはアンモニウム、アルキルアンモニウム塩；またはアミノ酸塩のいずれか１つから選択される塩である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４６】
前記化合物が塩酸塩である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４７】
前記塩が、
【化１２】
2018525351.tif 000110
のいずれか１つから選択される化合物の塩である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４８】
前記塩が、
【化１３】
2018525351.tif 000111
から選択される化合物の塩である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４９】
前記塩が、
【化１４】
2018525351.tif 000112
の化合物の塩である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５０】
前記塩が、
【化１５】
2018525351.tif 000113
の化合物の塩である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５１】
前記塩が、
【化１６】
2018525351.tif 000114
の化合物の塩酸塩である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５２】
前記塩が、
【化１７】
2018525351.tif 000115
の化合物の塩酸塩である、請求項１〜４８または５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５３】
前記化合物が、
【化１８】
2018525351.tif 000116
のいずれか１つから選択される化合物の塩である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５４】
前記化合物が、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）、または式（Ｉｄ）、または式（Ｉｅ）を有する化合物のプロドラッグである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５５】
前記化合物が、式（Ｉａ）を有する化合物のプロドラッグである、請求項５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５６】
前記化合物が、式（Ｉｂ）を有する化合物のプロドラッグである、請求項５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５７】
前記化合物が、式（Ｉｃ）を有する化合物のプロドラッグである、請求項５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５８】
前記化合物が、式（Ｉｄ）を有する化合物のプロドラッグである、請求項５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５９】
前記化合物が、式（Ｉｅ）を有する化合物のプロドラッグである、請求項５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６０】
薬剤として使用される場合の、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６１】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６２】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｅ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、
【化１９】
2018525351.tif 000117
である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記薬学的に許容できる化合物が、
【化２０】
2018525351.tif 000118
の塩である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
対象の病態を治療または予防する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；あるいは請求項６１〜６８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項７０】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｅ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、
【化２１】
2018525351.tif 000119
である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
前記薬学的に許容できる化合物が、
【化２２】
2018525351.tif 000120
の塩である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
前記病態が社会的機能不全である、請求項６９〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記病態が、
・社会的離脱；
・攻撃性；
・反社会性障害；または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、請求項６９〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記対象が精神障害を有する、請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
社会的離脱が前記精神障害の主なまたは二次的な特徴である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記対象が、
・自閉症スペクトル障害；
・社会不安障害；
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害；または
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、請求項６９〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記対象が物質乱用障害に罹患しているか、または物質乱用障害から回復中である、請求項６９〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記対象が、物質乱用障害から回復中であり、かつ前記物質の持続的な節制を維持することを求めている、請求項６９〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
対象の病態を治療または予防するための、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；あるいは請求項６１〜６８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８５】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項８４に記載の使用。
【請求項８７】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項８４に記載の使用。
【請求項８８】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項８４に記載の使用。
【請求項８９】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｅ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項８４に記載の使用。
【請求項９０】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、
【化２３】
2018525351.tif 000121
である、請求項８４に記載の使用。
【請求項９１】
前記薬学的に許容できる化合物が、
【化２４】
2018525351.tif 000122
の塩である、請求項８４に記載の使用。
【請求項９２】
前記病態が社会的機能不全である、請求項８４〜９１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９３】
前記病態が、
・社会的離脱；
・攻撃性；
・反社会性障害；または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、請求項８４〜９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９４】
前記対象が精神障害を有する、請求項８４〜９３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９５】
社会的離脱が前記精神障害の主なまたは二次的な特徴である、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記対象が、
・自閉症スペクトル障害；
・社会不安障害；
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害；または
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、請求項８４〜９５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９７】
前記対象が物質乱用障害に罹患しているか、または物質乱用障害から回復中である、請求項８４〜９６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９８】
前記対象が、物質乱用障害から回復中であり、かつ前記物質の持続的な節制を維持することを求めている、請求項８４〜９６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９９】
対象の病態を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；あるいは請求項６１〜６８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１００】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０１】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０２】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０３】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０４】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｅ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０５】
前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、
【化２５】
2018525351.tif 000123
である、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０６】
前記薬学的に許容できる化合物が、
【化２６】
2018525351.tif 000124
の塩である、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０７】
前記病態が社会的機能不全である、請求項９９〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０８】
前記病態が、
・社会的離脱；
・攻撃性；
・反社会性障害；または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、請求項９９〜１０７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０９】
前記対象が精神障害を有する、請求項９９〜１０８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１０】
社会的離脱が前記精神障害の主なまたは二次的な特徴である、請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１１】
前記対象が、
・自閉症スペクトル障害；
・社会不安障害；
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害；
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、請求項９９〜１１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１２】
前記対象が物質乱用障害に罹患しているか、または物質乱用障害から回復中である、請求項９９〜１１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１３】
前記対象が、物質乱用障害から回復中であり、かつ前記物質の持続的な節制を維持することを求めている、請求項９９〜１１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１４】
前記病態が物質乱用障害である、請求項６９〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記物質がアルコールである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記物質がコカインである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記物質がメタンフェタミンである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
前記病態が物質乱用障害である、請求項８４〜９１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１９】
前記物質がアルコールである、請求項１１８に記載の使用。
【請求項１２０】
前記物質がコカインである、請求項１１８に記載の使用。
【請求項１２１】
前記物質がメタンフェタミンである、請求項１１８に記載の使用。
【請求項１２２】
前記病態が物質乱用障害である、請求項９９〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２３】
前記物質がアルコールである、請求項１２２に記載の使用。
【請求項１２４】
前記物質がコカインである、請求項１２２に記載の使用。
【請求項１２５】
前記物質がメタンフェタミンである、請求項１２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、内容が参照により本明細書に援用される、２０１５年７月６日に出願されたオーストラリア仮特許出願第２０１５９０２６５９号明細書からの優先権を主張するものである。
【０００２】
本開示は、社会的行動の根本的な混乱を特徴とする神経学的な精神障害および物質使用障害の治療のための化合物、組成物および方法に関する。特定の実施形態において、本開示は、神経学的な精神障害および物質使用障害の治療、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の塩およびプロドラッグの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの精神障害は、社会的行動の根本的な混乱を特徴とする。一般的な例としては、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）および社会不安障害（ＳＡＤ）が挙げられる。さらに、いくつかの障害には、二次的症状としての社会的離脱があり；例としては、統合失調症、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および物質使用障害が挙げられる。現在、社会性障害を直接標的にする承認された薬剤はなく、これらの障害のための薬剤治療は、利用可能な場合、最良でも限られた有効性を有するに過ぎない。
【０００４】
最近の前臨床研究は、社会的行動を促進し、薬物およびアルコールの自己投与を減少させることにおける神経ペプチドオキシトシンの著しい治療可能性を示す。しかしながら、オキシトシン自体は、血液脳関門の低い浸透性、低い経口バイオアベイラビリティおよび短い生体内半減期を示す。これらの問題のため、経鼻オキシトシンを用いた臨床研究では、臨床集団においてわずかな利益を生じたに過ぎなかった。したがって、はるかに高い有効性で脳内オキシトシン系を刺激することが可能な小分子が、上記の障害における広範な治療用途を有し得たであろう。
【０００５】
上記の障害は、最も一般的な疾病に数えられ、世界疾病負担の最大の寄与因子のいくつかである。疾病管理予防センター（ＵＳＡ）による最近の研究は、８歳児の自閉症の有病率が１１０人当たり１人であると推定している。ＳＡＤは、２番目に多い不安障害であり、国立衛生研究所（ＮＩＨ）は、成人のアメリカ人の約６．８％がこの障害に罹患していると推定している。
【０００６】
世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、統合失調症は、全世界で約２４００万人の人々が罹患しており、疾病の慢性化の最も高いレベルの１つを有する。ＷＨＯは、アルコール乱用が２０１２年に全世界で３００万人を超える死亡（全死亡の５．９％）の原因となったことも推定している。先進国では、精神活性薬物乱用は、男性の失われた総生存年数の３３．４％の原因となる。
【０００７】
社会的行動の神経基質を特異的に標的にするという考えは、上記の障害の既存の治療法からのパラダイムシフトである。例えば、ＡＳＤにおける抗精神病薬（例えば、リスペリドン）の使用は、向社会的行動を促進するより、むしろ攻撃的および挑戦的行動を抑制することを目的としている。ＳＡＤにおける抗うつ薬（例えば、パロキセチンまたはベンラファキシン）の使用は、気分の落ち込みおよび全般性不安がＳＡＤにおける社会的離脱の主な原因であると仮定し、気分を改善し、全体的な不安を減少させることにより、社会不安に間接的に影響を与えようとするものである。抗精神病薬（例えば、オランザピンまたはアリピプラゾール）による統合失調症の治療は、陽性症状およびある程度まで神経認知機能障害を制御しようとするものであるが、慢性的な病態において見られる広範囲の社会的離脱に直接対処しない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
依存症の現在の治療は、渇望を制御するための乱用薬物の代替形態（例えば、メタドン、ブプレノルフィンまたはバレニクリン）、またはほとんど不明の機構によって渇望を減少させ得る治療薬（例えば、アカンプロセート、ナルトレキソン、バクロフェンまたはオンダンセトロン）のいずれかを提供する。依存症のこれらの現在の薬物療法は、最良でも限られた有効性を有するに過ぎず、いずれもこれらの疾病によって引き起こされる社会的機能不全を軽減することを目的としていない。これらの障害のためのいくつかの心理療法があるが、それらの成功も限られている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式（Ｉ）の開示される化合物、ならびにその塩およびプロドラッグは、「状態変化」を表す、薬剤治療の持続期間よりはるかに長く続き得る社会的動機付けの長期の変化を試み、それを生じさせるため、社会的行動の急性および長期の制御に関与することが知られている脳領域に作用することにより、社会的機能不全を直接標的にするように開発された。換言すると、この化合物は、治療の結果として、個体の社会的行動を最も高いレベルに修正するように開発された。物質乱用を治療する際、本発明者らは、社会的動機付けの持続的な増加が、薬物探索行動の破壊的な繰り返しよりも社会的報酬の方に行動を向け直し得ると考えている。
【００１１】
本明細書に含まれている文献、行為、材料、デバイス、物品などのいずれの説明も、これらの事項のいずれかまたは全てが先行技術の基礎の一部を形成するか、または本出願の各請求の優先日前に存在していたために本開示に関連する技術分野において一般的な知識であったことを承認するものとみなされるべきではない。
【００１２】
第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2018525351.tif 000003
（式中：
Ｖが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｗが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｘが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｙが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または直接結合から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；および
ｑが、０または１である）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書において提供される。
【００１３】
第２の態様において、第１の態様に係る薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００１４】
第３の態様において、対象の病態を治療または予防する方法であって、第１の態様に係る薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；あるいは第２の態様に係る医薬組成物を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。
【００１５】
第４の態様において、対象の病態を治療または予防するための、第１の態様に係る薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；あるいは第２の態様に係る医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
【００１６】
第５の態様において、対象の病態を治療または予防するための薬剤の製造における、第１の態様に係る薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；あるいは第２の態様に係る医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】画像（Ａ）は、様々な用量のＳＯＣ−１を腹腔内に（ＩＰ）投与された雄の頭巾斑（Ｈｏｏｄｅｄ）ウィスターラットについての社会性相互作用試験の結果を示し；画像（Ｂ）は、社会性相互作用試験における頭巾斑ウィスターラットにおける様々な用量のＳＯＣ−１の残りの向社会的効果を示し；画像（Ｃ）は、ビヒクル（ＶＥＨ）；オキシトシン（ＯＴ）（０．５ｍｇ／ｋｇ）；アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）（０．００５ｍｇ／ｋｇ）；３，４−メチレンジオキシ−メタンフェタミン（ＭＤＭＡ）（５ｍｇ／ｋｇ）；ＷＡＹ  ２６７，４６４（１００ｍｇ／ｋｇ）；またはＳＯＣ−１（５ｍｇ／ｋｇ）を投与された頭巾斑ウィスターラットに関する社会性相互作用試験における隣接横臥（ａｄｊａｃｅｎｔ  ｌｙｉｎｇ）の比較結果を示す。
【図２】画像（Ａ）は、社会的嗜好性試験の結果を示し、それにより、ＳＯＣ−１（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）が、おもちゃのラット（棒の模様のある部分）よりも、見慣れない生きたラット（棒の黒い部分）に対するラットの自然な嗜好を促進し；画像（Ｂ）は、アカゲザルにおける静脈内コカイン自己投与に対する、経口投与されたＳＯＣ−１（３ｍｇ／ｋｇ）の選択的効果を示す。
【図３】ＳＯＣ−１を投与されたアカゲザルについてのコカイン自己投与の累進比率である。
【図４】腹腔内注射（ＩＰ）または経口（ＰＯ）によって投与された同じ５ｍｇ／ｋｇの用量のＳＯＣ−１間の濃度−時間プロファイルである。
【図５】ヒト血漿中において体温でインキュベートされるＳＯＣ−１の安定性である。
【図６】ビヒクル（画像（Ａ））；１ｍｇ／ｋｇの濃度のオキシトシン（画像（Ｂ））；および５ｍｇ／ｋｇの濃度のＳＯＣ−１（画像（Ｃ））を用いた、雄のウィスターラットの視床下部（ＳＯＮ）の視索上核中のオキシトシン含有細胞の活性化を調べるＦｏｓ免疫組織化学試験の結果である。
【図７】ビヒクル、ＳＯＣ−１（５ｍｇ／ｋｇ）、またはＳＯＣ−１およびＶ１Ａ受容体アンタゴニストＳＲ４９０５９（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたウィスターラットの監視された体温である。
【図８】ビヒクル、ＳＯＣ−１（５ｍｇ／ｋｇ）、またはＳＯＣ−１およびＶ１Ａ受容体アンタゴニストＳＲ４９０５９（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたウィスターラットの監視された心拍数である。
【図９】累進比率スケジュール下でメタンフェタミンを自己投与するラットにおける注入に対するＳＯＣ−１の効果である。＊は、ビヒクルに対してｐ＜０．０５を示す。
【図１０】累進比率スケジュール下でメタンフェタミンを自己投与するラットにおけるレバー押しに対するＳＯＣ−１の効果である。＊は、ビヒクルに対してｐ＜０．０５を示す。
【図１１】累進比率スケジュール下でメタンフェタミンを自己投与するラットにおける自発運動に対するＳＯＣ−１の効果である。＊は、ビヒクルに対してｐ＜０．０５を示す。
【図１２】メタンフェタミン再投与による（ｐｒｉｍｅｄ）再発時の活性レバー押しに対する、ビヒクル、ＳＯＣ−１、およびＣ２５またはＳＲ４９０５９投与と組み合わされたＳＯＣ−１の効果である。＃は、ｐ＜０．０５（日数の主な効果）を示し、＆は、ｐ＜０．０５（治療の主な効果）を示し、＊は、ビヒクル＋ＭＥＴＨ条件に対してｐ＜０．０５を示す。
【図１３】メタンフェタミン再投与による再発時の自発運動に対する、ビヒクル、ＳＯＣ−１、およびＣ２５またはＳＲ４９０５９投与と組み合わされたＳＯＣ−１の効果である。＃は、ｐ＜０．０５（日数の主な効果）を示し、＆は、ｐ＜０．０５（治療の主な効果）を示し、＊は、ビヒクル＋ＭＥＴＨ条件に対してｐ＜０．０５を示す。
【図１４】ＳＯＣ−１を摂取するスプラーグドーリーラットの平均体重値である。
【図１５】スプラーグドーリーラットについての平均（＋平均の標準誤差（ＳＥＭ））血漿ＳＯＣ−１濃度対時間プロットである。
【図１６】ＳＯＣ−１を投与されたスプラーグドーリーラットについての試験日数に対する平均体重値である。
【図１７】ヒヒに投与される様々な濃度のＳＯＣ−１および全体平均に対する、アルコール摂取に焦点を合わせた試験中のヒヒの流体供給（ｆｌｕｉｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｉｅｓ）の総数である。
【図１８】様々な用量のＳＯＣ−１を投与されたヒヒの午前セッション中の、ヒヒのアルコールの摂取および平均である。
【図１９】様々な用量のＳＯＣ−１を投与されたヒヒの午後セッション中の、ヒヒのアルコールの摂取および平均である。
【図２０】ＳＯＣ−１を投与されたＢＡＬＢ／Ｃマウスを用いた自閉症スペクトラム障害試験の結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載される要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群を包含するが、任意の他の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群を除外しないことを示唆することが理解されよう。
【００１９】
本明細書において提供される定義に関して、特に記載されない限りまたは文脈から示唆されない限り、定義される用語および語句は、提供される意味を含む。特に明確に記載されない限りまたは文脈から明らかでない限り、以下の用語および語句は、それらの用語または語句が関連技術の当業者によって取得された意味を除外しない。定義は、特定の実施形態を説明するのを補助するために提供され、特許請求される本発明を限定することを意図されず、これは、本発明の範囲が、特許請求の範囲のみによって限定されるためである。さらに、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。
【００２０】
本明細書全体を通して、本発明の様々な態様および構成要素が範囲の形式で示され得る。範囲の形式は、便宜上含まれ、本発明の範囲に対する確固たる限定として解釈されるべきではない。したがって、特に示されない限り、範囲の説明は、全ての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、１〜５などの範囲の説明は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、３〜５などの部分範囲、ならびに記載される範囲内の個々の数および端数、例えば、１、２、３、４、５、５．５および６を具体的に開示したものとみなされるべきである。これは、開示される範囲の広さにかかわらず適用される。特定の値が必要とされる場合、これらは、本明細書に示されるであろう。
【００２１】
本明細書において使用される際、単独でまたは複合語中で使用される「Ｃ１〜５アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を有する一価直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。当業者によって理解されるように、「Ｃ１〜５アルキル」という用語は、１、２、３、４または５個の炭素原子または１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、３〜５および４〜５を含む整数のいずれか２つをふくむ範囲を有するアルキル鎖を意味する。好適なアルキル基としては、限定はされないが：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルが挙げられる。Ｃ１〜４アルキルは、１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。置換基は、炭素鎖のいずれかの位置にあり得る。好適な置換基としては、限定はされないが：ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ１〜５アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、またはＯＣ１〜５アルキルが挙げられる。
【００２２】
本明細書において使用される際、単独でまたは複合語中で使用される「ＯＣ１〜５アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。当業者によって理解されるように、「ＯＣ１〜５アルキル」という用語は、１、２、３、４または５個の炭素原子またはそれらの整数のいずれか２つを含み、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、３〜５および４〜５を含む範囲を有するアルコキシ基を意味する。好適なＯＣ１〜５アルキル基としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシおよびｔｅｒｔ−ペンチルオキシが挙げられる。Ｃ１〜５アルキルは、１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。置換基は、炭素鎖のいずれかの位置にあり得る。好適な置換基としては、限定はされないが：ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ１〜５アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、またはＯＣ１〜５アルキルが挙げられる。
【００２３】
本明細書において使用される際、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）を指す。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物およびその塩またはプロドラッグ：
式（Ｉ）
【化２】
2018525351.tif 000004
（式中：
Ｖが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｗが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり、
Ｘが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり、
Ｙが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり、
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または直接結合から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；および
ｑが、０または１である）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
【００２５】
式（Ｉａ）
【化３】
2018525351.tif 000005
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
【００２６】
式（Ｉｂ）
【化４】
2018525351.tif 000006
（式中：
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
【００２７】
式（Ｉｃ）
【化５】
2018525351.tif 000007
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
【００２８】
式（Ｉｄ）
【化６】
2018525351.tif 000008
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
【００２９】
式（Ｉｅ）
【化７】
2018525351.tif 000009
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
【００３０】
式（Ｉｆ）
【化８】
2018525351.tif 000010
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
【００３１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである。
【００３２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである。
【００３３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである。
【００３４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである。
【００３５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである。
【００３６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである。
【００３７】
一実施形態において、ＶがＮＨである。
【００３８】
一実施形態において、ＶがＣＨ２である。
【００３９】
一実施形態において、Ｖが直接結合である。
【００４０】
一実施形態において、ＷがＮＨである。
【００４１】
一実施形態において、ＷがＣＨ２である。
【００４２】
一実施形態において、Ｗが直接結合である。
【００４３】
一実施形態において、ＸがＮＨである。
【００４４】
一実施形態において、ＸがＣＨ２である。
【００４５】
一実施形態において、Ｘが直接結合である。
【００４６】
一実施形態において、ＹがＮＨである。
【００４７】
一実施形態において、ＹがＣＨ２である。
【００４８】
一実施形態において、Ｙが直接結合である。
【００４９】
一実施形態において、ＺがＮＨである。
【００５０】
一実施形態において、ＺがＯである。
【００５１】
一実施形態において、ＺがＳである。
【００５２】
一実施形態において、ＺがＳ（Ｏ）である。
【００５３】
一実施形態において、ＺがＳＯ２である。
【００５４】
一実施形態において、Ｚが直接結合である。
【００５５】
一実施形態において、Ｒ１が水素である。
【００５６】
一実施形態において、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ４である。例えば、Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチル基から選択される任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルであり得る。一実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるメチルである。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ２が水素である。
【００５８】
一実施形態において、Ｒ２がヒドロキシル基である。
【００５９】
一実施形態において、Ｒ２がハロゲンである。例えば、一実施形態において、Ｒ２がフッ素である。別の実施形態において、Ｒ２が塩素である。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである。例えば、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルから選択される任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルであり得る。一実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるメチルである。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルである。例えば、Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシおよびｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基から選択される任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルであり得る。一実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるメトキシ基である。
【００６２】
一実施形態において、Ｒ３が水素である。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ３がヒドロキシル基である。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ３がハロゲンである。例えば、一実施形態において、Ｒ３がフッ素である。別の実施形態において、Ｒ３が塩素である。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである。例えば、Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルから選択される任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルであり得る。一実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるメチルである。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルである。例えば、Ｒ３が、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシおよびｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基から選択される任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルであり得る。一実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるメトキシ基である。
【００６７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化９】
2018525351.tif 000011
またはその塩もしくはプロドラッグから選択される。
【００６８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１０】
2018525351.tif 000012
またはその塩もしくはプロドラッグから選択される。
【００６９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１１】
2018525351.tif 000013
またはその塩もしくはプロドラッグから選択される。例えば、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１２】
2018525351.tif 000014
またはその塩もしくはプロドラッグである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１３】
2018525351.tif 000015
またはその塩もしくはプロドラッグである。
【００７０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬学的に許容できる。
【００７１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグであり、薬学的に許容できる。
【００７２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグであり、薬学的に許容できる。
【００７３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグであり、薬学的に許容できる。
【００７４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグであり、薬学的に許容できる。
【００７５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグであり、薬学的に許容できる。
【００７６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグであり、薬学的に許容できる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬学的に許容できるが、薬学的に許容できない化合物、塩およびプロドラッグも、これらが薬学的に許容できる化合物、塩およびプロドラッグの調製における中間体として有用なため、本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。
【００７８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩、例えば薬学的に許容できる塩である。
【００７９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物および塩、例えば薬学的に許容できる塩である。
【００８０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物および塩、例えば薬学的に許容できる塩である。
【００８１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物および塩、例えば薬学的に許容できる塩である。
【００８２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物および塩、例えば薬学的に許容できる塩である。
【００８３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物および塩、例えば薬学的に許容できる塩である。
【００８４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物および塩、例えば薬学的に許容できる塩である。
【００８５】
好適な薬学的に許容できる塩としては、限定はされないが：塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容できる無機酸の塩；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、イセチオン酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容できる有機酸の塩が挙げられる。
【００８６】
塩基塩としては、限定はされないが：ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなど、薬学的に許容できるカチオンとともに形成されるもの；トリエチルアミンから形成される塩；エタノールアミンとともに形成されるものなどのアルコキシアンモニウム塩；およびエチレンジアミン、コリンまたはアミノ酸（アルギニン、リジンまたはヒスチジンなど）から形成される塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩のタイプおよびそれらの形成に関する一般的な情報が当業者に公知であり、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ”Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨなどの一般的なテキストに記載されるとおりである。
【００８７】
式（Ｉ）中の塩基性窒素含有基（または式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、もしくは式（Ｉｆ）の化合物中の塩基性窒素含有基）は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキル；および当該技術分野において公知の他のもののような剤で四級化され得る。
【００８８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１４】
2018525351.tif 000016
から選択される化合物の塩である。
【００８９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１５】
2018525351.tif 000017
から選択される化合物の塩である。
【００９０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６】
2018525351.tif 000018
から選択される化合物の塩である。例えば、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩は、
【化１７】
2018525351.tif 000019
の塩である。一方、さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩は、
【化１８】
2018525351.tif 000020
の塩である。
【００９１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩である。
【００９２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、例えば薬学的に許容できる塩酸塩の形態の式（Ｉａ）の化合物である。
【００９３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、例えば薬学的に許容できる塩酸塩の形態の式（Ｉｂ）の化合物である。
【００９４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、例えば薬学的に許容できる塩酸塩の形態の式（Ｉｃ）の化合物である。
【００９５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物であり、塩酸塩、例えば薬学的に許容できる塩酸塩である。
【００９６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、例えば薬学的に許容できる塩酸塩の形態の式（Ｉｅ）の化合物である。
【００９７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、例えば薬学的に許容できる塩酸塩の形態の式（Ｉｆ）の化合物である。
【００９８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９】
2018525351.tif 000021
から選択される化合物の塩酸塩である。
【００９９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２０】
2018525351.tif 000022
から選択される化合物の塩酸塩である。
【０１００】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２１】
2018525351.tif 000023
から選択される化合物の塩酸塩である。例えば、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩は、
【化２２】
2018525351.tif 000024
の塩酸塩である。一方、さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩は、
【化２３】
2018525351.tif 000025
の塩酸塩である。
【０１０１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグである。
【０１０２】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、プロドラッグである。
【０１０３】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、プロドラッグである。
【０１０４】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、プロドラッグである。
【０１０５】
一実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、プロドラッグである。
【０１０６】
一実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物は、プロドラッグである。
【０１０７】
一実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物は、プロドラッグである。
【０１０８】
プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボン酸基に共有結合された化合物を含む。アミノ酸残基は、三文字の記号によって一般的に示される２０種の天然アミノ酸を含み、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、カーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式（Ｉ）の上記の置換基に共有結合され得る化合物も含む。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の遊離ヒドロキシルに、リン−酸素結合を介して結合された式（Ｉ）の化合物のホスフェート誘導体（酸、酸の塩、またはエステルなど）も含む。
【０１０９】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書に開示される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬学的に許容できる。
【０１１０】
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤」は、生理学的に適合し、かつ本明細書に記載される化合物またはその使用に有害でない、賦形剤または溶媒、希釈剤、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などの薬剤を含む。薬学的に有効な物質の組成物を調製するためのこのような担体および薬剤の使用は当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５を参照されたい）。
【０１１１】
薬学的に許容できる組成物は、使用前に希釈され得る。好適な希釈剤は、例えば：リンゲル液、ハルトマン液、デキストロース溶液、注射用の生理食塩水および滅菌水から選択され得る。
【０１１２】
本明細書において使用される際の「組成物」という用語は、所定の量の所定の成分を含む生成物、ならびに直接または間接的に、所定の量の所定の成分の組合せから得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１１３】
本明細書において、「薬学的に許容できる」は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが、担体、希釈剤または賦形剤と一緒に、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、熟練した医療専門家または獣医によって特定される妥当なリスク／ベネフィット比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の潜在的な合併症を伴わずにレシピエントの組織と接触し得るべきである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤もしくはプロドラッグに加えて、個体に、例えば動物またはヒトに薬剤として送達される任意の組成物中の担体および／または賦形剤と適合すべきである。
【０１１４】
場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬学的に許容できず、これらが本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。しかしながら、医薬製剤に使用するため、ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬学的に許容できる化合物である。式（Ｉ）の薬学的に許容できない化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、式（Ｉ）の薬学的に許容できる化合物、またはその塩もしくはプロドラッグの調製に有用であり得る。
【０１１５】
本発明の組成物は、後述される他の治療剤を含有してもよく、例えば、医薬製剤の技術分野において周知のものなどの技術に従い、従来の固体もしくは液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適したタイプの医薬品添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を用いることによって製剤化され得る。
【０１１６】
本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、任意の好適な手段により、例えば、非経口的に、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、または嚢内注射もしくは注入技術などにより（例えば、滅菌した注射用水性もしくは非水性溶液または懸濁液として）投与され得る。
【０１１７】
医薬製剤は、経口、経直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内を含む）用のもの、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態のものを含む。式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、従来の補助剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位剤形の形態にされてもよく、このような形態で、錠剤もしくは充填されたカプセルなどの固体、または液剤、懸濁液、乳剤、エリキシル剤もしくはそれが充填されたカプセルなどの液体として（これらは全て経口使用のためのものである）、または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌した注射用溶液の形態で用いられ得る。
【０１１８】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供されてもよく、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法は、活性成分、例えば式（Ｉ）によって定義される化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを、１つまたは複数の補助的な成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分、例えば式（Ｉ）によって定義される化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを液体担体もしくは微粉化された固体担体またはその両方と均一かつ均質に組み合わせて、次に、必要に応じて生成物を所望の製剤へと成形することによって調製される。医薬組成物において、有効な目的化合物が、疾病の過程または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【０１１９】
医薬組成物は、滅菌した注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述された好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌した注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌した注射用溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、滅菌した固定油が溶媒または懸濁媒体として従来用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤の調製に使用される。
【０１２０】
本明細書に開示される医薬組成物および方法は、開示される障害または病態の治療に通常適用される他の治療的に有効な化合物をさらに含み得る。併用療法に使用するのに適切な薬剤の選択は、従来の製剤原理に従って当業者によって行われ得る。治療剤の組合せは、本明細書に開示される様々な障害または病態の治療または予防をもたらすように相乗的に作用し得る。この手法を用いて、より少ない投与量の各薬剤で治療効果を実現し、それにより有害な副作用の可能性を低下させることができる。
【０１２１】
他の治療剤が式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグと組み合わせて用いられる場合、それらは、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に記載されるかまたは当業者によって他の方法で決定される量で使用され得る。
【０１２２】
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な用量レベルおよび投与の頻度は様々であり得、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与方法および投与時期、排せつ速度、併用薬剤、具体的な病態の重症度、および治療を受けるホストを含む様々な要因に応じて決まることが理解されよう。
【０１２３】
治療の方法
対象の病態を治療または予防する方法であって、薬学的に許容できる量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、または本明細書に定義される医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１２４】
対象の病態を治療または予防するための、式（Ｉ）の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、または本明細書に定義される医薬組成物の使用も本明細書に開示される。
【０１２５】
対象の病態を治療または予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグの使用も本明細書に開示される。
【０１２６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬剤として使用される。
【０１２７】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬剤として使用される。
【０１２８】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬剤として使用される。
【０１２９】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬剤として使用される。
【０１３０】
一実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬剤として使用される。
【０１３１】
一実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬剤として使用される。
【０１３２】
一実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬剤として使用される。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、例えば適切な化合物が医薬組成物に加えられる場合、「有効量」で提供され得る。「有効量」は、化合物を含む組成物の化合物を投与する研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる、組織、系、動物またはヒトの所望の生物学的または医学的応答を引き起こす化合物の量を意味するように解釈される。
【０１３４】
「有効量」は、具体的な化合物の有効性を含むいくつかの要因に左右されるであろう。対象が投与を受けるべき化合物の濃度を決定するとき、対象の体重および年齢も当業者にとって要因であり得る。
【０１３５】
化合物の「投与」およびまたは化合物を「投与する」という語句は、式（Ｉ）の化合物（または式（Ｉａ）、もしくは式（Ｉｂ）、もしくは式（Ｉｃ）、もしくは式（Ｉｄ）、もしくは式（Ｉｅ）、もしくは式（Ｉｆ）の化合物）、またはその塩もしくはプロドラッグを、治療を必要とする対象に提供することを意味することが理解されるべきである。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物のレシピエントは、ヒトの男性または女性であり得る。
【０１３７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる誘導体、その塩またはプロドラッグ；または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる誘導体、その塩またはプロドラッグを含む医薬組成物のレシピエントはまた、非ヒト動物であり得る。「非ヒト動物（ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ａｎｉｍａｌｓ）」または「非ヒト動物（ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ａｎｉｍａｌ）」は、ヒトを除く動物界に関し、脊椎動物および無脊椎動物の両方、雄または雌を含み、哺乳動物（限定はされないが、霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラット、モルモット、ウマ、または他のウシ亜科動物、ヒツジ類、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類またはネズミ科動物種を含む）、鳥類、昆虫、は虫類、魚類および両生類を含む温血動物を含む。
【０１３８】
化合物および薬学的に許容できる組成物のレシピエントは、本明細書において同義的な用語「患者」、「レシピエント」、「個体」、および「対象」で呼ばれる。これらの４つの用語は、同義的に使用され、本明細書に定義されるように、（特に示されない限り）ヒトまたは動物を指す。
【０１３９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ；または式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物は、対象の向社会的行動を促進するのに使用される。
【０１４０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ；または式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物は、対象の社会的行動の急性および長期の制御を提供するのに使用される。
【０１４１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ；または式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物は、物質乱用障害を治療するのに使用される。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ；または式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物は、個体の薬物乱用を治療するのに使用され得る。薬物の例としては、限定はされないが、アヘン剤および覚醒剤が挙げられる。薬物の具体例としては、限定はされないが、コカイン、メタンフェタミンおよび大麻が挙げられる。あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ；または式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物は、個体のアルコール乱用を治療するのに使用され得る。
【０１４２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ；または式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物は、社会的機能不全を治療または予防するのに使用される。本発明者らは、自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を含む抑うつ障害、統合失調症および物質使用障害など、主なまたは二次的な特徴としての社会的機能不全を特徴とする精神障害の治療法の一環として本明細書に開示される化合物を開発した。
【０１４３】
本明細書において、標的治療患者集団は、
・自閉症スペクトル障害と診断された小児および成人；
・社会不安障害と診断された人；
・持続的な節制を維持することを求めている回復中の薬物（例えば、アヘン剤、覚醒剤、大麻）およびアルコール依存症の人；
・薬物が、社会的機能を改善するための抗精神病薬の補助薬として使用され得る、慢性統合失調症と診断された人；または
・現在の病態（例えば、ＭＤＤ）の一部としての社会性障害を克服することを求めているその他の人
を含む。
【０１４４】
一実施形態において、治療または予防される病態は、社会的機能不全である。例えば、
・社会的離脱；
・攻撃性；
・反社会性障害；または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全。
【０１４５】
一実施形態において、対象は、精神障害を有する。例えば、別の実施形態において、対象は、社会的離脱がその主なまたは二次的な特徴である精神障害を有する。
【０１４６】
一実施形態において、対象は、
・自閉症スペクトル障害；
・社会不安障害；
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害；または
・統合失調症
から選択される精神障害を有する。
【０１４７】
一実施形態において、対象は、物質乱用障害に罹患しているか、または物質乱用障害から回復中である。例えば、コカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ヘロイン、エタノールおよびニコチンなどの薬物および化学物質への依存症である。
【０１４８】
別の実施形態において、対象は、物質乱用障害から回復中であり、かつ物質の持続的な節制を維持することを求めている。
【０１４９】
実施形態例
１．式（Ｉ）：
【化２４】
2018525351.tif 000026
（式中：
Ｖが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｗが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｘが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｙが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または直接結合から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；および
ｑが、０または１である）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１５０】
２．式（Ｉａ）：
【化２５】
2018525351.tif 000027
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
を有する、実施形態例１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１５１】
３．式（Ｉｂ）：
【化２６】
2018525351.tif 000028
（式中：
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
を有する、実施形態例１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１５２】
４．式（Ｉｃ）：
【化２７】
2018525351.tif 000029
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
を有する、実施形態例１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１５３】
５．式（Ｉｄ）：
【化２８】
2018525351.tif 000030
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
を有する、実施形態例１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１５４】
６．式（Ｉｅ）：
【化２９】
2018525351.tif 000031
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
を有する、実施形態例１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１５５】
７．式（Ｉｆ）：
【化３０】
2018525351.tif 000032
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）、
を有する、実施形態例１に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１５６】
８．ＺがＮＨである、実施形態例１〜７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１５７】
９．ＺがＯである、実施形態例１〜７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１５８】
１０．ＺがＳである、実施形態例１〜７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１５９】
１１．ＺがＳ（Ｏ）である、実施形態例１〜７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１６０】
１２．ＺがＳＯ２である、実施形態例１〜７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１６１】
１３．Ｒ１が水素である、実施形態例１〜１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１６２】
１４．Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ４である、実施形態例１〜１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１６３】
１５．Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルのいずれか１つから選択される任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである、実施形態例１〜１２または１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１６４】
１６．Ｒ４が、任意選択的に置換されるメチルである、実施形態例１〜１２、１４または１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１６５】
１７．Ｒ２が水素である、実施形態例１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１６６】
１８．Ｒ２がヒドロキシル基である、実施形態例１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１６７】
１９．Ｒ２がハロゲンである、実施形態例１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１６８】
２０．Ｒ２がフッ素である、実施形態例１〜１６または１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１６９】
２１．Ｒ２が塩素である、実施形態例１〜１６または１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１７０】
２２．Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである、実施形態例１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１７１】
２３．Ｒ２が、任意選択的に置換されるメチルである、実施形態例１〜１６または２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１７２】
２４．Ｒ２が、任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルである、実施形態例１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１７３】
２５．Ｒ２が、任意選択的に置換されるメトキシ基である、実施形態例１〜１６または２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１７４】
２６．Ｒ３が水素である、実施形態例１〜２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１７５】
２７．Ｒ３がヒドロキシル基である、実施形態例１〜２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１７６】
２８．Ｒ３がハロゲンである、実施形態例１〜２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１７７】
２９．Ｒ３がフッ素である、実施形態例１〜２５または２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１７８】
３０．Ｒ３が塩素である、実施形態例１〜２５または２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１７９】
３１．Ｒ３が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである、実施形態例１〜２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１８０】
３２．Ｒ３が、任意選択的に置換されるメチルである、実施形態例１〜２５または３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１８１】
３３．Ｒ３が、任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルである、実施形態例１〜２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１８２】
３４．Ｒ３が、任意選択的に置換されるメトキシ基である、実施形態例１〜２５または３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１８３】
３５．化合物が、
【化３１】
2018525351.tif 000033
またはその塩もしくはプロドラッグのいずれか１つから選択される、実施形態例１〜３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１８４】
３６．化合物が、
【化３２】
2018525351.tif 000034
またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例１〜３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１８５】
３７．化合物が、
【化３３】
2018525351.tif 000035
またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例１〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１８６】
３８．化合物が、
【化３４】
2018525351.tif 000036
またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例１〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１８７】
３９．化合物が、
【化３５】
2018525351.tif 000037
またはその塩もしくはプロドラッグのいずれか１つから選択される、実施形態例１〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１８８】
４０．化合物が、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）、または式（Ｉｄ）、または式（Ｉｅ）、または式（Ｉｆ）のいずれか１つを有する化合物の塩である、実施形態例１〜３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１８９】
４１．化合物が、式（Ｉａ）を有する化合物の塩である、実施形態例４０に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１９０】
４２．化合物が、式（Ｉｂ）を有する化合物の塩である、実施形態例４０に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１９１】
４３．化合物が、式（Ｉｃ）を有する化合物の塩である、実施形態例４０に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１９２】
４４．化合物が、式（Ｉｄ）を有する化合物の塩である、実施形態例４０に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１９３】
４５．化合物が、式（Ｉｅ）を有する化合物の塩である、実施形態例４０に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１９４】
４６．化合物が、式（Ｉｆ）を有する化合物の塩である、実施形態例４０に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１９５】
４７．化合物が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、イセチオン酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸の塩；またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛の金属塩を含む金属塩；またはアンモニウム、アルキルアンモニウム塩；またはアミノ酸塩；またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛の金属塩を含む金属塩；またはアンモニウム、アルキルアンモニウム塩；またはアミノ酸塩のいずれか１つから選択される塩である、実施形態例１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１９６】
４８．化合物が塩酸塩である、実施形態例１〜４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１９７】
４９．塩が、
【化３６】
2018525351.tif 000038
のいずれか１つから選択される化合物の塩酸塩である、実施形態例１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１９８】
５０．塩が、
【化３７】
2018525351.tif 000039
から選択される化合物の塩酸塩である、実施形態例１〜４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０１９９】
５１．塩が、
【化３８】
2018525351.tif 000040
の化合物の塩酸塩である、実施形態例１〜５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２００】
５２．塩が、
【化３９】
2018525351.tif 000041
の化合物の塩酸塩である、実施形態例１〜５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２０１】
５３．化合物が、
【化４０】
2018525351.tif 000042
のいずれか１つから選択される化合物の塩酸塩である、実施形態例１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２０２】
５４．化合物が、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）、または式（Ｉｄ）、または式（Ｉｅ）、または式（Ｉｆ）を有する化合物のプロドラッグである、実施形態例１〜３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２０３】
５５．化合物が、式（Ｉａ）を有する化合物のプロドラッグである、実施形態例５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２０４】
５６．化合物が、式（Ｉｂ）を有する化合物のプロドラッグである、実施形態例５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２０５】
５７．化合物が、式（Ｉｃ）を有する化合物のプロドラッグである、実施形態例５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２０６】
５８．化合物が、式（Ｉｄ）を有する化合物のプロドラッグである、実施形態例５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２０７】
５９．化合物が、式（Ｉｅ）を有する化合物のプロドラッグである、実施形態例５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２０８】
６０．化合物が、式（Ｉｆ）を有する化合物のプロドラッグである、実施形態例５４に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２０９】
６１．薬剤として使用される場合の、実施形態例１〜６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【０２１０】
６２．実施形態例１〜６０のいずれか１つに記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【０２１１】
６３．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６２に記載の医薬組成物。
【０２１２】
６４．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６２に記載の医薬組成物。
【０２１３】
６５．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６２に記載の医薬組成物。
【０２１４】
６６．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６２に記載の医薬組成物。
【０２１５】
６７．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｅ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６２に記載の医薬組成物。
【０２１６】
６８．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｆ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６２に記載の医薬組成物。
【０２１７】
６９．対象の病態を治療または予防する方法であって、実施形態例１〜６０のいずれか１つに記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；あるいは実施形態例６２〜６８のいずれか１つに記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法。
【０２１８】
７０．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６９に記載の方法。
【０２１９】
７１．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６９に記載の方法。
【０２２０】
７２．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６９に記載の方法。
【０２２１】
７３．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６９に記載の方法。
【０２２２】
７４．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｅ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６９に記載の方法。
【０２２３】
７５．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｆ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例６９に記載の方法。
【０２２４】
７６．病態が社会的機能不全である、実施形態例６９〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【０２２５】
７７．病態が、
・社会的離脱；または
・攻撃性；または
・反社会性障害；または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、実施形態例６９〜７６のいずれか１つに記載の方法。
【０２２６】
７８．対象が精神障害を有する、実施形態例６９〜７７のいずれか１つに記載の方法。
【０２２７】
７９．社会的離脱が精神障害の主なまたは二次的な特徴である、実施形態例７８に記載の方法。
【０２２８】
８０．対象が、
・自閉症スペクトル障害；
・社会不安障害；
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害；または
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、実施形態例６９〜７９のいずれか１つに記載の方法。
【０２２９】
８１．対象が物質乱用障害に罹患しているか、または物質乱用障害から回復中である、実施形態例６９〜８０のいずれか１つに記載の方法。
【０２３０】
８２．対象が、物質乱用障害から回復中であり、かつ物質の持続的な節制を維持することを求めている、実施形態例６９〜８１のいずれか１つに記載の方法。
【０２３１】
８３．対象の病態を治療または予防するための、実施形態例１〜６０のいずれか１つに記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；あるいは実施形態例６２〜６８のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
【０２３２】
８４．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例８３に記載の使用。
【０２３３】
８５．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例８３に記載の使用。
【０２３４】
８６．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例８３に記載の使用。
【０２３５】
８７．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例８３に記載の使用。
【０２３６】
８８．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｅ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例８３に記載の使用。
【０２３７】
８９．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｆ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例８３に記載の使用。
【０２３８】
９０．前記病態が社会的機能不全である、実施形態例８３〜８９のいずれか１つに記載の使用。
【０２３９】
９１．病態が、
・社会的離脱；
・攻撃性；
・反社会性障害；または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、実施形態例８３〜９０のいずれか１つに記載の使用。
【０２４０】
９２．対象が精神障害を有する、実施形態例８３〜９１のいずれか１つに記載の使用。
【０２４１】
９３．社会的離脱が精神障害の主なまたは二次的な特徴である、実施形態例９２に記載の使用。
【０２４２】
９４．対象が、
・自閉症スペクトル障害；
・社会不安障害；
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害；または
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、実施形態例８３〜９３のいずれか１つに記載の使用。
【０２４３】
９５．対象が物質乱用障害に罹患しているか、または物質乱用障害から回復中である、実施形態例８３〜９４のいずれか１つに記載の使用。
【０２４４】
９６．対象が、物質乱用障害から回復中であり、かつ物質の持続的な節制を維持することを求めている、実施形態例８３〜９５のいずれか１つに記載の使用。
【０２４５】
９７．対象の病態を治療または予防するための薬剤の製造における、実施形態例１〜６０のいずれか１つに記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；あるいは実施形態例６２〜６８のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
【０２４６】
９８．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例９７に記載の使用。
【０２４７】
９９．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例９８に記載の使用。
【０２４８】
１００．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例９８に記載の使用。
【０２４９】
１０１．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例９８に記載の使用。
【０２５０】
１０２．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｅ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例９８に記載の使用。
【０２５１】
１０３．薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式（Ｉｆ）を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、実施形態例９８に記載の使用。
【０２５２】
１０４．前記病態が社会的機能不全である、実施形態例９８〜１０３のいずれか１つに記載の使用。
【０２５３】
１０５．病態が、
・社会的離脱；
・攻撃性；
・反社会性障害；または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、実施形態例９８〜１０４のいずれか１つに記載の使用。
【０２５４】
１０６．対象が精神障害を有する、実施形態例９８〜１０５のいずれか１つに記載の使用。
【０２５５】
１０７．社会的離脱が精神障害の主なまたは二次的な特徴である、実施形態例１０６に記載の使用。
【０２５６】
１０８．対象が、
・自閉症スペクトル障害；
・社会不安障害；
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害；
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、実施形態例９８〜１０７のいずれか１つに記載の使用。
【０２５７】
１０９．対象が物質乱用障害に罹患しているか、または物質乱用障害から回復中である、実施形態例９８〜１０８のいずれか１つに記載の使用。
【０２５８】
１１０．対象が、物質乱用障害から回復中であり、かつ物質の持続的な節制を維持することを求めている、実施形態例９８〜１０９のいずれか１つに記載の使用。
【０２５９】
１１１．病態が物質乱用障害である、実施形態例６９〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【０２６０】
１１２．物質がアルコールである、実施形態例１１１に記載の方法。
【０２６１】
１１３．物質がコカインである、実施形態例１１１に記載の方法。
【０２６２】
１１４．物質がメタンフェタミンである、実施形態例１１１に記載の方法。
【０２６３】
１１５．病態が物質乱用障害である、実施形態例８３〜８９のいずれか１つに記載の使用。
【０２６４】
１１６．物質がアルコールである、実施形態例１１５に記載の使用。
【０２６５】
１１７．物質がコカインである、実施形態例１１５に記載の使用。
【０２６６】
１１８．物質がメタンフェタミンである、実施形態例１１５に記載の使用。
【０２６７】
１１９．病態が物質乱用障害である、実施形態例９７〜１０３のいずれか１つに記載の使用。
【０２６８】
１２０．物質がアルコールである、実施形態例１１９に記載の使用。
【０２６９】
１２１．物質がコカインである、実施形態例１１９に記載の使用。
【０２７０】
１２２．物質がメタンフェタミンである、実施形態例１１９に記載の使用。
【実施例】
【０２７１】
本明細書において使用される略語の選択が表１に示される。
【０２７２】
【表１】
2018525351.tif 000043
【０２７３】
合成および特性評価方法の一般的な詳細
特に規定されない限り、全ての反応を窒素またはアルゴンの雰囲気下で行った。ＴＨＦ、トルエン、および１，４−ジオキサンをナトリウムワイヤ上で乾燥させ、ＴＨＦの場合、ナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留し、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、およびアセトニトリルをＣａＨ２から蒸留した。ＡＲグレードのアセトンを購入したままの状態で使用した。市販の化学物質を購入したままの状態で使用した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、短波（２５４ｎｍ）および／または長波（３６５ｎｍ）ＵＶ蛍光を用いて可視化されたＭｅｒｃｋアルミニウムバッキングシリカゲル６０  Ｆ２５４（０．２ｍｍ）プレートを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルを用いて行った。融点を、Ｓｔｕａｒｔ  ＳＭＰ１０融点装置を用いてオープンキャピラリー中で測定し、これは修正されない。赤外線吸収スペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｌｐｈａ  ＦＴ−ＩＲ分光光度計において記録し、データを振動周波数（ｃｍ−１）として報告する。核磁気共鳴スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ２００  ＮＭＲ（３００．１ＭＨｚ）分光計を用いて３００Ｋで記録した。データを残留プロトン化溶媒共鳴に対する化学シフト（δ  ｐｐｍ）、相対積分、多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）（ｓ＝一重項、ｂｒ  ｓ＝幅広の一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項）、結合定数（Ｊ  Ｈｚ）、および帰属（ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）として報告する。シグナルの帰属を残留プロトン化溶媒共鳴に対して、必要に応じてＣＯＳＹ、ＤＥＰＴ、ＨＳＱＣ、およびＨＭＢＣ実験によって補助した。シグナルの帰属を必要に応じてＣＯＳＹ、ＤＥＰＴ、ＨＳＱＣ、およびＨＭＢＣ実験によって補助した。ＬＲＭＳを、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ分光計において記録されるエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いて記録した。
【０２７４】
実施例１  −  式（Ｉ）の化合物の合成
適切な合成方法が、Ｔ．Ａ．Ｒｅｅｋｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５５，４５６８−４５７１，２０１４；およびＴ．Ａ．Ｒｅｅｋｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４５，３２１１−３２２７，２０１３に見られる。
【０２７５】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１）
【化４１】
2018525351.tif 000044
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル３−メトキシアクリレート（２０．０ｇ、１７２．２ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液をＮ−メチルヒドラジン（１０．０ｍＬ、１８９．４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、次に１６時間にわたって還流状態で加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、次に減圧下で濃縮してオレンジ色の固体を得て、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１９．９ｍＬ、２５８．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。得られた混合物を塩化ホスホリル（４８．１ｍＬ、５１６．６ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、次に８０℃で７時間加熱してから、冷却し、氷冷Ｎａ２ＣＯ３（６００ｍＬの２０％ｗ／ｖの水溶液）にゆっくりと注いだ。次に、水溶液をクロロホルム（５×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の固体を得た。再結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により、化合物１（１２．８７ｇ、５２％）を黄色の結晶（融点７７〜７８℃）として得た（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン中０．４４）。
【０２７６】
化合物１の特性評価データが表２に示される。
【０２７７】
一般的手順１
化合物Ｐｒｅ−ＳＯＣ−２、Ｐｒｅ−ＳＯＣ−３、Ｐｒｅ−ＳＯＣ−４、Ｐｒｅ−ＳＯＣ−５およびＰｒｅ−ＳＯＣ−６を一般的手順１によって調製し、それにより、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液をＫＯＨ（３８７ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）および適切なニトロアニリン（３当量、１０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、次に１００℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、次にＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬの飽和水溶液）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：４→１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ｎ−ヘキサン勾配溶離）に供し、関連する画分を濃縮することにより、目的のピラゾールを得た。
【０２７８】
一般的手順２
化合物ＦＢ−ＳＯＣ−２、ＦＢ−ＳＯＣ−４、ＦＢ−ＳＯＣ−５およびＦＢ−ＳＯＣ−６を一般的手順２によって調製し、それにより、メタノール（１２ｍＬ）中のＰｒｅ−ＳＯＣ−２、Ｐｒｅ−ＳＯＣ−４、Ｐｒｅ−ＳＯＣ−５またはＰｒｅ−ＳＯＣ−６（１．２０ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０ｍｇの１０％ｗ／ｖ）の懸濁液を１８時間にわたってＨ２（１気圧）の雰囲気下において室温で磁気撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）に通してろ過し、このように保持された固体をメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされたろ液を減圧下で濃縮して所要のベンゾジアゼピン化合物を得た。
【０２７９】
１−メチル−５−（（２−ニトロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｐｒｅ−ＳＯＣ−１）
【化４２】
2018525351.tif 000045
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物１（５．７８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および２−ニトロアニリン（５．５２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液を粉末状ＫＯＨ（４．４９ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）で処理し、次に１２０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、次にＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬの飽和水溶液）で処理し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：４→１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）に供し、関連する画分（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン中０．３３）を濃縮することにより、化合物Ｐｒｅ−ＳＯＣ−１（７．３８ｇ、７５％）を黄色の結晶性固体（融点１０２〜１０５℃）として得た。
【０２８０】
化合物Ｐｒｅ−ＳＯＣ−１の特性評価データが表２に示される。
【０２８１】
１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾールｏ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン（ＦＢ−ＳＯＣ−１）
【化４３】
2018525351.tif 000046
メタノール（１６０ｍＬ）中のＰｒｅ−ＳＯＣ−１（３．９４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１００ｍｇの１０％ｗ／ｖ）の懸濁液を１６時間にわたってＨ２（１気圧）の雰囲気下において室温で磁気撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）に通してろ過し、このように保持された固体をメタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされたろ液を減圧下で濃縮してＦＢ−ＳＯＣ−１（３．０４ｇ、９５％）を黄色の粉末（融点２０５〜２０７℃）として得た（Ｒｆ＝１：９ｖ／ｖのメタノール／ジクロロメタン中０．４３）。
【０２８２】
化合物ＦＢ−ＳＯＣ−１の特性評価データが表２に示される。
【０２８３】
５−（（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｐｒｅ−ＳＯＣ−２）
【化４４】
2018525351.tif 000047
４−フルオロ−２−ニトロアニリンを用いて、一般的手順１に従ってＰｒｅ−ＳＯＣ−２をオレンジ色の固体（融点１１３〜１１６℃）として調製した（５３９ｍｇ、５９％）（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中０．３２）。
【０２８４】
Ｐｒｅ−ＳＯＣ−２の特性評価データが表２に見られる。
【０２８５】
７−フルオロ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン（ＦＢ−ＳＯＣ−２）
【化４５】
2018525351.tif 000048
一般的手順２に従ってＦＢ−ＳＯＣ−２を褐色の結晶（融点１８１〜１８３℃）として調製した（２３６ｍｇ、９０％）（Ｒｆ＝１：９ｖ／ｖのメタノール／ジクロロメタン中０．４３）。
【０２８６】
ＦＢ−ＳＯＣ−２の特性評価データが表２に見られる。
【０２８７】
５−（（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｐｒｅ−ＳＯＣ−３）
【化４６】
2018525351.tif 000049
４−クロロ−２−ニトロアニリンを用いて、一般的手順１に従ってＰｒｅ−ＳＯＣ−３を黄色の結晶（融点１３１〜１３２℃）として調製した（５６３ｍｇ、５８％）（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中０．４０）。
【０２８８】
Ｐｒｅ−ＳＯＣ−３の特性評価データが表２に見られる。
【０２８９】
７−クロロ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン（ＦＢ−ＳＯＣ−３）
メタノール（１２ｍＬ）中のＰｒｅ−ＳＯＣ−３（３３７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液をＨＣｌ（２．０ｍＬの６．０Ｍの水溶液、１２．０ｍｍｏｌ）、次にＺｎ粉末（１．５７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理した。その後の混合物を室温で１時間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（商標）に通してろ過した。このように保持された固体をメタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄し、組み合わされたろ液を減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。再結晶化（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン）により、ＦＢ−ＳＯＣ−３（１７５ｍｇ、６２％）を褐色の固体（融点１７４〜１７６℃）として得た（Ｒｆ＝１：９ｖ／ｖのメタノール／ジクロロメタン中０．２５）。
【０２９０】
ＦＢ−ＳＯＣ−３の特性評価データが表２に見られる。
【０２９１】
１−メチル−５−（（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｐｒｅ−ＳＯＣ−４）
【化４７】
2018525351.tif 000050
４−メチル−２−ニトロアニリンを用いて、一般的手順１に従ってＰｒｅ−ＳＯＣ−４をオレンジ色の固体（融点１６２〜１６３℃）として調製した（６２１ｍｇ、６９％）（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中０．４０）。
【０２９２】
Ｐｒｅ−ＳＯＣ−４の特性評価データが表２に見られる。
【０２９３】
１，７−ジメチル−１，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン（ＦＢ−ＳＯＣ−４）
【化４８】
2018525351.tif 000051
一般的手順２に従ってＦＢ−ＳＯＣ−４を淡黄色の結晶（融点１７２〜１７３℃）として調製した（２４７ｍｇ、９６％）（Ｒｆ＝１：９ｖ／ｖのメタノール／ジクロロメタン中０．５０）。
【０２９４】
ＦＢ−ＳＯＣ−４の特性評価データが表２に見られる。
【０２９５】
１−メチル−５−（（２−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｐｒｅ−ＳＯＣ−５）
【化４９】
2018525351.tif 000052
１８時間にわたって１００℃で加熱する以外は一般的手順１に従ってＰｒｅ−ＳＯＣ−５を調製した。これにより、Ｐｒｅ−ＳＯＣ−５（３９６ｍｇ、４４％）が、黄色の固体およびアトロプ異性体の１：１．５混合物（融点１２９〜１３０℃）として得られた（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中０．２５）。
【０２９６】
Ｐｒｅ−ＳＯＣ−５の特性評価データが表２に見られる。
【０２９７】
１，９−ジメチル−１，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン（ＦＢ−ＳＯＣ−５）
【化５０】
2018525351.tif 000053
一般的手順２に従ってＦＢ−ＳＯＣ−５を淡黄色の結晶（融点１３７〜１３９℃）として調製した（２１１ｍｇ、８２％）（Ｒｆ＝１：９ｖ／ｖのメタノール／ジクロロメタン中０．５０）。
【０２９８】
ＦＢ−ＳＯＣ−５の特性評価データが表２に見られる。
【０２９９】
５−（（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｐｒｅ−ＳＯＣ−６）
【化５１】
2018525351.tif 000054
４−メトキシ−２−ニトロアニリンを用いて、一般的手順１に従ってＰｒｅ−ＳＯＣ６をオレンジ色の固体（融点１３２〜１３３℃）として調製した（４０１ｍｇ、４２％）（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中０．２７）。
【０３００】
Ｐｒｅ−ＳＯＣ−６の特性評価データが表２に見られる。
【０３０１】
７−メトキシ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン（ＦＢ−ＳＯＣ−６）
【化５２】
2018525351.tif 000055
一般的手順２に従ってＦＢ−ＳＯＣ−６を薄いピンク色の固体（融点１２６〜１２８℃）として調製した（２５１ｍｇ、９１％）（Ｒｆ＝１：９ｖ／ｖのメタノール／ジクロロメタン中０．５５）。
【０３０２】
ＦＢ−ＳＯＣ−６の特性評価データが表２に見られる。
【０３０３】
１−（１−メチル−４，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（ＦＢ−ＳＯＣ−７）
【化５３】
2018525351.tif 000056
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２７９μＬ、２ｍｍｏｌ）中のＦＢ−ＳＯＣ−１（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の氷冷した磁気撹拌懸濁液を塩化アセチル（８５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を室温で４時間続けた。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して黄色の粉末を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：１９：１〜９：１ｖ／ｖのＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配溶離）によって精製し、関連する画分（Ｒｆ＝９：１ｖ／ｖのＤＣＭ：ＭｅＯＨ中０．４０）を濃縮することにより、化合物ＦＢ−ＳＯＣ−７を白色の粉末（１９７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、８１％）として得た。
【０３０４】
１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（ＦＢ−ＳＯＣ−８）
【化５４】
2018525351.tif 000057
ＦＢ−ＳＯＣ−８は、２つの多段階プロセス（それぞれ合成１および合成２）によって合成され得る。
【０３０５】
合成１
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、２−ニトロフェノール（１．４４ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）および粉末状のＫＯＨ（３８８ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間にわたって１２０℃においてＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（商標）マイクロ波反応器中で照射した。得られた混合物を室温に冷まし、次にＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬの飽和水溶液）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：４→１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）に供し、関連する画分（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン中０．２６）を濃縮することにより、１−メチル−５−（２−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを得た。
【０３０６】
続いて、メタノール（１５ｍＬ）中の−メチル−５−（２−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２０ｍｇの１０％ｗ／ｗ）の懸濁液を１８時間にわたってＨ２（１気圧）の雰囲気下において室温で磁気撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）に通してろ過し、このように保持された固体をメタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされたろ液を減圧下で濃縮して白色の固体を得た。再結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により、ＦＢ−ＳＯＣ−８（２２９ｍｇ、９４％）を白色の結晶（融点１４３〜１４５℃）として得た（Ｒｆ＝１：９ｖ／ｖのメタノール／ジクロロメタン中０．５０）。
【０３０７】
合成２
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および２−アミノフェノール（１．１３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液を粉末状ＫＯＨ（３８８ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）で処理し、次に１２０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、次にＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬの飽和水溶液）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：４→１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）に供し、関連する画分（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン中０．２１）を濃縮することにより、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（４００ｍｇ、５８％）を褐色の油として得た。
【０３０８】
続いて、０℃でメタノール（８．５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液を５分間にわたって何回かに分けてＮａＢＨ４（１３６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温に温め、１．５時間撹拌してから、注意深くＨ２Ｏ（５ｍＬ）で処理した。水素発生が停止したら、メタノールを減圧下で除去し、得られた水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮してＦＢ−ＳＯＣ−８を白色の粉末として得た。
【０３０９】
ＦＢ−ＳＯＣ−８の特性評価データが表２に見られる。
【０３１０】
１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］チアザピン（ＦＢ−ＳＯＣ−９）の合成
【化５５】
2018525351.tif 000058
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−アミノチオフェノール（１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１１μＬ  ０．１ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液を３時間にわたって還流状態で加熱し、その時点で、ＴＬＣは、出発アルデヒド１が残っていないことを示した。反応混合物を０℃に冷却し、何回かに分けてＮａＢＨ４（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理し、全てが溶解されたら、混合物を１時間にわたって再度加熱還流し、次に蒸発させて黄色の残渣を得た。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３：７→８：２ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）に供し、関連する画分（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン中０．１５）を濃縮することにより、ＦＢ−ＳＯＣ−９（５４ｍｇ、２４％）を白色の固体（融点１３４〜１３７℃）として得た。
【０３１１】
化合物ＦＢ−ＳＯＣ−９の特性評価データが表２に示される。
【０３１２】
１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］チアゼピン１０−オキシド（ＦＢ−ＳＯＣ−１０）
【化５６】
2018525351.tif 000059
化合物ＦＢ−ＳＯＣ−１０を多段階反応において合成した。最初に、０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中のＳＯＣ−９（２００ｍｇ、９２０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９６μＬ、２．８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液を無水トリフルオロ酢酸（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。得られた溶液を０℃で３時間、次に室温でさらに１８時間撹拌させた。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮して黄色の油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：７ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン溶離）に供した。関連する画分（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン中０．４３）を濃縮することにより、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２６１ｍｇ、９４％）を黄色の固体（融点１１５〜１１８℃）として得た。
【０３１３】
ＦＢ−ＳＯＣ−１０を生成するため、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（９０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、７２０μｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間磁気撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮した後、水（１５ｍＬ）を加え、次にそれを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮してＦＢ−ＳＯＣ−１０（６０ｍｇ、９４％）を白色の固体（融点１９２〜１９４℃）として得た（Ｒｆ＝１：９ｖ／ｖのメタノール／ジクロロメタン中０．４５）。
【０３１４】
化合物ＦＢ−ＳＯＣ−１０の特性評価データが表２に示される。
【０３１５】
１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］チアゼピン１０，１０−ジオキシド（ＦＢ−ＳＯＣ−１１）
【化５７】
2018525351.tif 000060
化合物ＦＢ−ＳＯＣ−１１を多段階反応において合成した。最初に、氷酢酸（０．６ｍＬ）中の、ＳＯＣ−１０（５０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）の合成において記載されるように生成された２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−５（４Ｈ）−イル）エタノンの磁気撹拌溶液を室温において過酸化水素（５０μＬの３０％水溶液、４８０μｍｏｌ）で滴下して処理し、次に４時間にわたって８０℃に加熱した。得られた溶液を室温に冷まし、水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１０，１０−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（５５ｍｇ、８０％）を黄色の固体（融点１８７〜１９０℃）として得た（Ｒｆ＝１：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン中０．２５）。
【０３１６】
次に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１０，１０−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（５６ｍｇ、１５９μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、４５０μｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間磁気撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮した後、水（１５ｍＬ）を加え、次にそれを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮してＦＢ−ＳＯＣ−１１（３９ｍｇ、９７％）を白色の固体（融点１７２〜１７４℃）として得た（Ｒｆ＝１：９ｖ／ｖのメタノール／ジクロロメタン中０．３９）。
【０３１７】
化合物ＦＢ−ＳＯＣ−１１の特性評価データが表２に示される。
【０３１８】
【表２】
2018525351.tif 000061
【０３１９】
【表３】
2018525351.tif 000062
【０３２０】
【表４】
2018525351.tif 000063
【０３２１】
【表５】
2018525351.tif 000064
【０３２２】
【表６】
2018525351.tif 000065
【０３２３】
【表７】
2018525351.tif 000066
【０３２４】
【表８】
2018525351.tif 000067
【０３２５】
【表９】
2018525351.tif 000068
【０３２６】
実施例２  −  塩
塩の生成は当業者に公知である。例えば、塩酸塩の生成について、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．１当量）がＴＨＦ中の遊離塩基、例えば（ＦＢ−ＳＯＣ−１またはＦＢ−ＳＯＣ−２）の磁気撹拌溶液に加えられ得る。撹拌を３０分間続けた。得られた沈殿物をろ過によって収集して、対応する塩誘導体を塩酸塩として得た。
【０３２７】
式（Ｉ）の１つの例の塩は、
【化５８】
2018525351.tif 000069
の塩酸塩である。
【０３２８】
塩酸塩：
【化５９】
2018525351.tif 000070
は、以下の実施例に用いられ、コードＳＯＣ−１を与えられた。
【０３２９】
実施例３  −  インビボ試験（行動的影響  −  頭巾斑ウィスターラットを用いた社会性相互作用試験）
社会性相互作用試験を、頭巾斑ウィスターラットを用いて行い、ＳＯＣ−１がげっ歯類において強力な向社会的効果を引き起こすことが示された。主な表現効果は、見慣れないラット同士が長期間にわたって受動的社会的接触を保って一緒にいる「隣接横臥」と呼ばれる行動の大幅な増加であった。図１、画像（Ａ）に見られるように、雄の頭巾斑ウィスターラットへの腹腔内注射（ＩＰ）として投与されたＳＯＣ−１は、５および１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰの用量で社会性相互作用試験において隣接横臥の大幅な増加をもたらした（ｎ＝条件ごとに６〜８対、２０分間の試験）。意外なことに、ＳＯＣ−１の効果は、その急性投与より長く、２週間前に３つの用量のＳＯＣ−１のみを投与されたラットにおける社会的行動の長期のアップレギュレーション（ごく接近して過ごした時間として測定される）が観察された（図１、画像（Ｂ））。ＳＯＣ−１処理（合計で６日間にわたって３つの用量）の２週間後、雄の頭巾斑ウィスターラットは、対照と比べて新奇な同種に対する増加した近接（１体長以内で過ごした時間））を示す。社会的行動の同様の長期のアップレギュレーションが、オキシトシン（ＯＴ）で見られた（Ｍ．Ｂｏｗｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  Ｃａｕｓｅｓ  Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｓｏｃｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｒａｔｓ”，ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ，６（１１），２０１１−ｅ２７２３７；およびＡ．Ｓｕｒａｅｖ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｏｘｙｔｏｃｉｎ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｔｏｃｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＴＧＯＴ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｓｏｃｉａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｏｘｙｔｏｃｉｎ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｈｏｏｄ”，Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，６５（５），４８８−４９６，２０１４。ラットの隣接横臥行動を引き起こすことが知られている最も有効な用量の他の物質（アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、３，４−メチレンジオキシ−メタンフェタミン（ＭＤＭＡ）およびＷＡＹ  ２６７，４６４）との、最も有効な用量のＳＯＣ−１の直接の比較は、ＳＯＣ−１がかなりの差で最も強力な向社会的効果を有していたことを示した（図１、画像（Ｃ））。
【０３３０】
社会的嗜好性は、ケージに入れられた同種またはおもちゃのラットと過ごす時間の間で選択肢を与えられたラットにおけるＳＯＣ−１の投与により雄のアルビノウィスターラットにおいて増加することが示された（図２、画像（Ａ））。図２、画像（Ａ）に見られるように、５ｍｇ／ｋｇの用量のＳＯＣ−１は、生きているラットに対する嗜好を著しく高めた。
【０３３１】
実施例４  −  インビボ試験（行動的影響  −  アカゲザルによる非ヒト依存症）
依存症および社会的行動の非ヒト霊長類モデルにおいてＳＯＣ−１を用いたさらなる行動試験は、３ｍｇ／ｋｇの用量でアカゲザルに経口投与されたＳＯＣ−１が、食物摂取に影響を与えずに、ベースラインレベルと比べて静脈内コカイン自己投与をほぼ半分にしたことを示した（図２、画像（Ｂ））。この試験において、ＳＯＣ−１の投与は、食物摂取に影響を与えずに、コカイン摂取を劇的に減少させた。コカイン自己投与の累進比率が図３に示される。
【０３３２】
実施例５  −  インビボ試験（薬物動態）
頭巾斑ウィスターラットを用いたインビボげっ歯類モデルにおいて、ＳＯＣ−１は、行動に有効な腹腔内投与経路と比べて、優れた経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態パラメータを示す（表３および図４）。腹腔内注射（ＩＰ）によって投与される場合、ＳＯＣ−１血漿レベルは、迅速な上昇を示す。これは、最初の１時間で急速に減少してから、時間の進行とともに濃度のあまり速くない低下に落ち着く。逆に、経口投与された同じ用量のＳＯＣ−１は、長時間にわたって血漿濃度のはるかに高い安定性を示す。ＳＯＣ−１が経口投与される場合、血漿レベルの初期の増加は、あまり顕著でないが、低下ははるかに遅く、血漿濃度は、１〜４時間でＩＰと同等になる。ＩＰ投与と異なり、経口投与は、４時間を超える半減期で依然として高いだけでなく、長時間にわたって非常に安定したＳＯＣ−１のレベルをもたらすため、多くの点でこれはより好ましいプロファイルである。
【０３３３】
【表１０】
2018525351.tif 000071
【０３３４】
ＳＯＣ−１は、インビトロ血漿中安定性アッセイにおいてヒト血漿中での優れた安定性を示す（図５）。比較的低い濃度（５００ｎＭ）でも、ＳＯＣ−１は、体温でヒト血漿中においてインキュベートされる場合、６時間を超える半減期を示す。
【０３３５】
実施例６  −  インビボ試験（薬力学）
Ｆｏｓ免疫組織化学を用いて、ラット脳において、末梢オキシトシン（ＯＴ）（１ｍｇ／ｋｇ）の注射と比べたＳＯＣ−１（５ｍｇ／ｋｇ）の神経「信号」を確認した。結果が表４に示される。ＳＯＣ−１は、ＯＴと同様の神経活性化および行動的影響の全体的なパターンを生じる。しかしながら、効果は、はるかに大きく、社会的行動の制御に関与しているさらなる領域（例えば、外側中隔、内側視索前野および視索上核）がＳＯＣ−１によって活性化される。ＳＯＣ−１は、視床下部の視索上核（図６：（Ａ）＝ビヒクル；（Ｂ）＝オキシトシン；および（Ｃ）＝ＳＯＣ−１）および視床下部傍室核の両方におけるＯＴ含有ニューロンの強力な活性化を生じる。雄のウィスターラットに投与されたＳＯＣ−１（５ｍｇ／ｋｇ）は、視床下部（ＳＯＮ）の視索上核におけるオキシトシン陽性細胞内のＦｏｓ発現を強力に活性化する。ＳＯＣ−１は、１ｍｇ／ｋｇのオキシトシン（腹腔内注射）より、ＳＯＮにおけるこれらのオキシトシン含有細胞を活性化するのにかなり有効である。
【０３３６】
【表１１】
2018525351.tif 000072
【０３３７】
しかしながら、意外なことに、ＳＯＣ−１は、オキシトシン受容体（ＯＴＲ）におけるオルソステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）結合部位に対する親和性を示さない（ヒトＯＴ受容体、［３Ｈ］ＯＴに対するＩＣ５０（ｎＭ）＝＞１００００）。さらに、ＯＴＲ  ＨＥＫ細胞におけるＩＰ１シグナル伝達の調査は、ＳＯＣ−１が、ＯＴＲにおけるアゴニストまたはアンタゴニストではなく、ＯＴＲの陽性アロステリック調節因子でもないことを明らかにした。ＳＯＣ−１は、ＡＶＰ受容体（Ｖ１Ａ、Ｖ１ＢまたはＶ２）におけるオルソステリック結合部位に対する親和性も示さない（例えば、ヒトＶ１ａ受容体、［３Ｈ］ＡＶＰに対するＩＣ５０（ｎＭ）＝＞１００００）。Ｖ１ａＲ  ＨＥＫ細胞におけるＩＰ１シグナル伝達は、ＳＯＣ−１がＶ１ａＲのアゴニストまたは陽性アロステリック調節因子ではないが、これらの受容体における弱いアンタゴニスト活性を示したことを明らかにした。
【０３３８】
Ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＰＤＳＰ）による多くの受容体についてのオルソステリック結合部位に対する親和性の包括的なスクリーニングは、インビボで明らかな化合物の強力なＯＴ様の行動的影響およびＦｏｓデータから明らかな脳ＯＴ系の明白な活性化にもかかわらず、標的をまだ同定できていない。ＰＤＳＰにおいて、ＳＯＣ−１は、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ｈｔ１ｅ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ３、５−ｈｔ５ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、アルファ１Ｂ、アルファ１Ｄ、アルファ２Ａ、アルファ２Ｂ、アルファ２Ｃ、ベータ１、ベータ２、ベータ３、ＢＺＰラット脳部位、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、ＤＡＴ、ＤＯＲ、ＧＡＢＡＡ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、ＫＯＲ、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、ＭＯＲ、ＮＥＴ、ＰＢＲ、ＳＥＲＴ、シグマ１およびシグマ２受容体に対する著しい親和性を有さなかった。
【０３３９】
ラット視床下部ニューロンを用いたシグナル伝達の調査は、ＳＯＣ−１がＩＰ１レベルを変化させず、Ｃａ２＋レベルを確実に変化させなかったことを示した。しかしながら、ＳＯＣ−１は、基底ｃＡＭＰを減少させることができたが、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰを確実に減少させなかった。これらは全て、ＳＯＣ−１がＧｓ共役受容体に対して逆作動薬として、またはＧｉ共役受容体アゴニストとして機能し得ることを示唆している。
【０３４０】
実施例７  −  毒性および副作用の調査
ＳＯＣ−１の明らかな細胞毒性は、インビトロまたはインビボの毒性で見られなかった。試験において、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞およびＨＥＫ−２９３細胞（１ウェル当たり４×１０４個の細胞）を、毎日培地を交換しながら、４８時間にわたってＯＴまたはＳＯＣ−１（０．０１〜１０μＭ）に曝した。細胞の生存率をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）への曝露の４時間後に評価した。生存率の有意な差は、いずれのアッセイ濃度においてもＯＴまたはＳＯＣ−１によって誘発されなかった（表５）。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞がＯＴＲを発現し（Ｐ．Ｃａｓｓｏｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，７７，６９５−７００，１９９８）、ＨＥＫ−２９３細胞がわずかな内因性ＯＴＲを発現するため（ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １２：４）、これらの結果は、ＳＯＣ−１が、過剰な濃度でさえも、受容体または非受容体に仲介される細胞毒性事象を誘発しないことを示唆している。
【０３４１】
【表１２】
2018525351.tif 000073
【０３４２】
インビボ毒性／有害事象に関して：ラットにおいてより高い用量（１０〜２０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）で自発運動のいくらかの軽度の阻害が存在した。しかしながら、ラットは、運動失調または昏睡状態ではなく、単にリラックスした静穏状態にあった。ラットは、体重減少または被毛状態（ｃｏａｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の変化などの明らかな副作用なく、ＳＯＣ−１の繰り返しの投与に耐えた。ＳＯＣ−１は、急性投与時または残りの長期の効果として、不安の従来の非社会性試験（例えば、高架式十字迷路、オープンフィールド）において効果を有さない。ＳＯＣ−１は、ラットの条件付け位置嗜好性をもたらさず、これは、低い乱用の可能性を示唆している。バイオテレメトリー実験は、５ｍｇ／ｋｇでラットの軽度の低体温症を示すが、心拍数に対するＳＯＣ−１の効果を示さない（図７および図８）。体温および他の行動に対する効果は、バソプレシンＶ１Ａ受容体アンタゴニストＳＲ４９０５９（１０ｍｇ／ｋｇ）による前処理によって阻止されない。ＳＯＣ−１によって生じる軽度の低体温症は、より高い周囲温度（すなわち３０℃）でなくなるが、薬剤の社会的効果はこれらの温度で残る。これらの２つの試験のデータを、ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌバイオテレメトリーシステムを用いて収集した。
【０３４３】
実施例８  −  スプラーグドーリーラットを用いた薬剤再発試験
動物
３２匹の雄のスプラーグドーリーラット（重さ２００〜２５０ｇ）をＡｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｃｅｎｔｒｅ（Ｐｅｒｔｈ，ＷＡ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から入手した。ラットを、２日間の術後期の個別飼育を除いて、対で飼育した（ケージサイズ：６週目まで４０×２７×１６ｃｍ、その後、ラットをより大きいケージ：６４×２０×４０ｃｍに移動させた）。実験手順中を除いて、ホームケージ中で食物および水を自由に摂取可能であった。照明を１２時間の明／暗サイクル（０６：００に照明をオンにする）で保持し、全ての実験を明サイクル中に行った。飼育小屋の温度を２１℃（±１℃）に維持した。調査の開始前に、ラットを７日間にわたって設備に適応させ、さらに７日間にわたって毎日処理した。全ての実験手順は、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｒｐｏｓｅｓ（８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３）に従って行われ、Ｍａｃｑｕａｒｉｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。
【０３４４】
薬物
メタンフェタミン塩酸塩（ＭＥＴＨ）をＡｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｙｍｂｌｅ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から購入した。ＳＯＣ−１は、Ｐｒｏｆ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｋａｓｓｉｏｕ（Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｙｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）によって合成された。ＭＥＴＨおよびＳＯＣ−１を注射のために生理食塩水（０．９％）に溶解させた。Ｖ１ａ受容体アンタゴニストＳＲ４９０５９をＡｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ（Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から購入し、オキシトシン受容体アンタゴニストＣ２５（５−（３−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン）をＨｕｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００５）およびＢｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）の手順に従って合成した。ＳＲ４９０５９およびＣ２５を１５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、２％のｔｗｅｅｎ  ８０、および８３％の生理食塩水ビヒクルに溶解させた。全ての溶液を試験セッションごとに新たに調製した。
【０３４５】
装置
試験を、雑音を隠蔽し、通気を提供するファンを備えた音減衰箱（４１×５６×５６ｃｍ）に収容された１６個の標準的なオペラント応答チャンバ（３２×２５×３４ｃｍ；Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ  Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ，ＵＳＡ）において行った。各チャンバは、２つの格納式レバー（１つは活性、１つは不活性）、各レバーの上に位置決めされたキューライト、およびハウスライトを備えていた。チャンバは、スイベルに取り付けられた、調節可能な重りおよびバネコネクタを備えた金属アームも含んでいた。バネコネクタに通されたポリエチレン管を、音減衰チャンバの外部に位置する注入ポンプ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）に取り付けられた１０ｍｌのシリンジに連結した。バネコネクタの基部から出ている管を静脈内カテーテルのバックマウントに連結した。
【０３４６】
また、４つの赤外線フォトビーム検出器を、自発運動を測定するために各オペラントチャンバの側壁上に位置決めした。活性および不活性レバー押し、注入の回数および自発運動を収集し、ＭＥＤ−ＰＣソフトウェアを用いて記録した。
【０３４７】
手術
ラットの右頸静脈に長期留置カテーテルを埋め込んだ。これを行うために、ラットにイソフルランガス（酸素中３％、２ｌ／分）で麻酔をかけ、無菌の手術手技を使用した。カテーテルの埋め込みならびにカテーテルの構造は、既に記載されているとおりである（Ｍｏｔｅｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。ラットを手術時および次の２日間にわたって毎日、静脈内への０．２ｍｌの抗生物質セファゾリンナトリウム（１００ｍｇ／ｍｌ）および皮下への鎮痛剤カルプロフェン（５ｍｇ／ｋｇ）で処理した。この後、カテーテル開存性をヘパリン化生理食塩水（３００ＩＵ／ｍｌ）中の０．２ｍｌのセファゾリンナトリウムの毎日の静脈内フラッシュによって維持した。ラットを７日間放置して、実験が開始する前に手術から回復させた。
【０３４８】
メタンフェタミン静脈内自己投与（ＩＶＳＡ）手順
手術からの回復後、ラットは、２時間のセッション中に静脈内ＭＥＴＨを自己投与することができた。各セッションの開始時、カテーテルを０．１ｍｌのヘパリン化生理食塩水（１０ＩＵ／ｍｌ）で洗い流し、注入ラインに連結した。レバーの伸長およびハウスライトの点灯は、セッションの開始を示した。レバーを活性または不活性として割り当て、ここで、活性レバーの位置をチャンバにわたって釣り合わせた。活性レバーの押し下げは、ＭＥＴＨ（０．１ｍｇ／ｋｇ／注入、５０μＬ）の３秒の注入を供給し、キューライトを点灯させ、ハウスライトを消した。ハウスライトは２０秒間消え、その間、活性レバーの押し下げは、プログラムされた結果を有さなかった。不活性レバーの押し下げは、いずれの時点でもプログラムされた結果を有さなかった。各セッションの最後に注入ラインの連結を外し、カテーテルをヘパリン化生理食塩水中の０．２ｍｌのセファゾリンナトリウムで洗い流した。
【０３４９】
ＩＶＳＡ手順の開始前にラットをチャンバに慣らした。レバーを格納し、注入を利用できなかった。セッションを６０分間行った。
【０３５０】
実験１  −  ＭＥＴＨ  ＩＶＳＡの習得および維持
ラットに、毎日２時間の固定比率１スケジュールのセッション中にＭＥＴＨの自己投与を習得させた。過剰摂取を避けるため、各ラットをセッションにつき最大で６０回の注入に制限した。前日と比較して注入および活性レバー押しの回数の１０％未満の変動性によって示されるように安定した応答が達成されるまで、ラットはＦＲ−１スケジュール下に置かれ続けた。安定した自己投与ベースラインが１０日以内に得られ、その後、ラットを累進比率スケジュールに進ませた。
【０３５１】
累進比率スケジュール
累進比率（ＰＲ）スケジュール下でＭＥＴＨ注入を比率：（（５×（ｅｒｅｉｎｆｏｒｃｅｒ＃×０．２）−５）に従って供給した。１回のＭＥＴＨ注入を受けるのに必要な活性レバー押しの回数を以下の順序に従って増加させた：１、２、４、６、９、１２、１５、２０、２５、３２、４０、５０、６２、７７、９５、１１８、１４５、１７８、２１９、２６８（Ｃｏｒｎｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。毎日のＰＲセッションを２時間後または注入が６０分間にわたって自己投与されなかった場合に完了させた。２日連続の注入および活性レバー押しの回数の１０％未満の変動性によって決定される、レバー押しが安定するまで、ラットにＰＲセッションを続けさせた。レバー押しは７日後に安定した。この間、ラットに、セッション前に対照（ｓｈａｍ）生理食塩水の腹腔内（ｉ．ｐ．）（１ｍｌ／ｋｇ）注射を与えた。
【０３５２】
レバー押しが安定したら、ＳＯＣ−１を用いた試験を開始した。各試験日を２〜３回のＰＲスケジュールセッションで区切って、ＭＥＴＨ注入に対する応答のそれらのベースラインレベルを回復させた。ラットに昇順用量（０、１．２５、２．５、５、および１０ｍｇ／ｋｇ）でＳＯＣ−１を与え、これは、試験セッションの１５分前に投与された。最後の試験セッションにおいて、ラットにビヒクル注射を与えて、ラットがそれらの最初の試験セッションと同様のレバー押しを行い続けること、およびＳＯＣ−１試験日に認められたレバー押しの減少が、注射のストレスではなく化合物の効果によるものであることを確実にした。
【０３５３】
実験２  −  ＭＥＴＨ  ＩＶＳＡの習得および維持
実験２において、ＭＥＴＨ  ＩＶＳＡの習得および維持は、ＩＶＳＡセッションを２１日間にわたって週に５日行ったことを除いて、実験１と同一であった。
【０３５４】
消去
ＭＥＴＨ自己投与の最後日後、ラットを毎日２時間の消去セッションにかけた。活性レバーの押し下げがキューライトの点灯と連動した生理食塩水注入をもたらし、最大限度（ｍａｘ  ｏｕｔ）基準が省略されたことを除いて、セッションは、自己投与セッションと同一であった。ラットは、最低で１０日間にわたって、２日連続で１セッション当たり２５回未満のレバー押しがなされるまで、消去条件下に置かれ続けた。２週目の消去中、ラットに、２時間のセッション前に１回の対照生理食塩水の腹腔内（ｉ．ｐ．）（１ｍｌ／ｋｇの生理食塩水）注射を与えた。
【０３５５】
再発
消去基準が満たされたら、ラットに再発試験を行った。各再発試験セッションを３日の消去日で区切った。各再発試験セッション前に、ラットに、第２の注射（生理食塩水ビヒクルまたはＳＯＣ−１）の５分前に第１の注射（ＤＭＳＯおよびｔｗｅｅｎビヒクル、Ｃ２５またはＳＲ４９０５９）を与え、第２の注射後、ラットに、それらの最後の注射（生理食塩水ビヒクルまたはＭＥＴＨ）を５分後に与え、次に、直ちに２時間にわたってチャンバに入れて、レバー押しおよび自発運動を測定した。
【０３５６】
ラットに、最初に、昇順用量（０、２．５、５、１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ｉ．ｐ．））のＳＯＣ−１、続いてＭＥＴＨ再投与（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ｉ．ｐ．））を与えた。最初の４回の再発セッションの完了後、アンタゴニスト前処理（１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉ．ｐ．）の用量のＣ２５または１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ｉ．ｐ．）の用量のＳＲ４９０５９）をＳＯＣ−１  １０ｍｇ／ｋｇの投与およびＭＥＴＨ再投与前に投与した。各セッション前に、ラットの半分がＣ２５を与えられ、もう半分がＳＲ４９０５９を与えられるように、アンタゴニスト注射を２回の再発セッションにわたって釣り合わせた。アンタゴニスト試験後の再発セッションにおいて、ラットに、ビヒクル注射とともに最も高い試験用量のＳＯＣ−１を与えて、ＳＯＣ−１単独でレバー押し活動を変化させなかったことを確実にした。また、ラットがＭＥＴＨに戻り続けることを確実にするため、ＭＥＴＨ再投与前にラットにビヒクルの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を与えるさらなる再発試験セッションが、ＳＯＣ−１漸増用量試験スケジュールの完了後、最後の再発試験セッションに含まれていた。再発条件は消去セッションと同一であった。
【０３５７】
統計分析
自己投与の習得中の活性および不活性レバー押しの１日当たりの比率を、二元配置反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いて計画的な対比較を用いて分析した。また、２０日の期間にわたる注入および活性レバー押しの回数を、ラットがＭＥＴＨ自己投与を習得したことを確実にするための反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて計画的な対比較を用いて比較した。自己投与を通しての自発運動を、計画的な対比較とともに反復測定ＡＮＯＶＡを用いて分析した。
【０３５８】
累進比率スケジュール下におけるＭＥＴＨ摂取および活性レバー押しに対するＳＯＣ−１の効果を、反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて計画的な対比較を用いて分析した。薬剤投与後の活性および不活性レバー押しの比較を、二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを用いて行った。ＳＯＣ−１投与後の自発運動も反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて計画的な対比較を用いて分析した。
【０３５９】
ラットがＭＥＴＨと対になった応答を失ったかどうかを評価するため、最後の３回のＭＥＴＨ自己投与セッションの平均活性レバー押しを、自発運動の変化と同様に計画的比較とともに反復測定ＡＮＯＶＡを用いて、消去セッション中に活性レバー押しと比較した。
【０３６０】
ラットがＭＥＴＨと対になったレバー応答を回復したことを決定するため、再発前の消去の最終日からの活性レバー押しを、二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを用いて再発試験中の活性レバー押しと比較した。再発における活性および不活性レバー押しを、二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを用いて比較して、ラットがレバーを区別し続けることを確実にした。自発運動も二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを用いて、消去および再発にわたって分析した。ＭＥＴＨ探索行動の回復に対するＳＯＣ−１の効果を、反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて計画的な対比較を用いて評価した。統計分析を、Ｍａｃ用のＳＰＳＳ  ２０  Ｇｒａｄｕａｔｅ  Ｓｔｕｄｅｎｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎを用いて行った。球面性の仮定に反していた場合、Ｇｒｅｅｎｈｏｕｓｅ−Ｇｅｉｓｓｅｒ補正を報告した。統計的有意性をＰ＜０．０５に設定した。
【０３６１】
結果
累進比率スケジュール下におけるＳＯＣ−１試験
図９、図１０および図１１は、累進比率スケジュール下でメタンフェタミンを自己投与するラットにおける、ａ）注入（図９）、ｂ）レバー押し（図１０）、およびｃ）自発運動（図１１）に対するＳＯＣ−１またはビヒクルの効果を示す。これらの図において、＊は、ビヒクルに対してｐ＜０．０５を示す。
【０３６２】
右頸静脈へのカテーテル埋め込みの手術からの回復後、雄のスプラーグドーリーラットを、毎日２時間のＦＲ−１スケジュールのセッション中、メタンフェタミン（０．１ｍｇ／ｋｇ／注入）のレバー押しのために訓練した。ＦＲ−１スケジュール下での安定した応答が１０日以内に得られた。次に、ラットをＰＲスケジュールに移し、それらの応答が安定するまでラットを７日間そのままにした。ラットのレバー押しが安定したら、ＳＯＣ−１試験を開始した。各試験日を２〜３回のＰＲスケジュールのセッションで区切った。ラットに昇順用量（０、１．２５、２．５、５、および１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）のＳＯＣ−１を与え、これは、試験セッションの１５分前に投与された。最後の試験セッションにおいて、ラットにビヒクル注射を与えた。
【０３６３】
ＳＯＣ−１投与は、ビヒクル投与と比較して、５ｍｇ（ｐ＝０．０４３）および１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＝０．００７）の用量において、ＰＲスケジュール下で活性レバー押しを著しく減少させた。注入ブレークポイントおよび自発運動の著しい減少は、ビヒクル投与と比較したとき、１０ｍｇ／ｋｇの投与（それぞれｐ＝０．００１およびｐ＝０．００５）後に明らかであった。活性レバー押し（ｐ＝０．２３６）、注入（ｐ＝０．１９１）、および自発運動（ｐ＝０．１０７）は、最後のビヒクル再発セッションと比較して最初に有意に異なっていなかった。
【０３６４】
メタンフェタミン再投与による再発におけるＳＯＣ−１試験
図１２および図１３は、メタンフェタミン再投与による再発時の、ａ）活性レバー押し（図１２）およびｂ）自発運動（図１３）に対するビヒクル、ＳＯＣ−１、およびＣ２５またはＳＲ４９０５９投与と組み合わされたＳＯＣ−１の効果を示す。これらの図において、＃は、ｐ＜０．０５（日数の主な効果）を示し、＆は、ｐ＜０．０５（治療の主な効果）を示し、＊は、ビヒクル＋ＭＥＴＨ条件に対してｐ＜０．０５を示す。
【０３６５】
右頸静脈へのカテーテル埋め込みの手術からの回復後、雄のスプラーグドーリーラットに、２１日間にわたって週に５日行われる２時間のＦＲ−１スケジュールのセッション中、メタンフェタミン（０．１ｍｇ／ｋｇ／注入）の自己投与を習得させた。この後、ラットを毎日２時間の消去セッションにかけた。ラットは、１５回のセッション後、消去基準（最低で１０日間および２日連続で１セッション当たり２５回未満の活性レバー押し）を満たした。消去基準が満たされたら、ラットに再発試験を行った。各再発試験セッションを３日の消去日で区切った。各再発セッション前にラットに、第２の注射（生理食塩水ビヒクルまたはＳＯＣ−１）の５分前に第１の注射（ＤＭＳＯおよびｔｗｅｅｎビヒクル、Ｃ２５またはＳＲ４９０５９）を与え、第２の注射後、ラットにそれらの最後の注射（生理食塩水ビヒクルまたはメタンフェタミン）を５分後に与え、次に、直ちに２時間にわたってチャンバに入れた。処理スケジュールは以下のとおりであった：ラットに最初に昇順用量（０、２．５、５、１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）のＳＯＣ−１、続いてメタンフェタミン再投与（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を与えた。この後、アンタゴニスト前処理（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰの用量のＣ２５または１ｍｇ／ｋｇ  ＩＰの用量のＳＲ４９０５９）を１０ｍｇ／ｋｇのＳＯＣ−１の投与およびメタンフェタミン再投与前に投与した。次のセッションにおいて、ラットに、ビヒクル注射前に１０ｍｇ／ｋｇのＳＯＣ−１の投与を与えて、ＳＯＣ−１単独でレバー押し活動を変化させなかったことを確実にした。ＳＯＣ−１投与試験後の再発セッションおよび最終的な再発セッションにおいて、さらなるビヒクル＋メタンフェタミンセッションを行って、ラットが回復し続けたことを確実にした。
【０３６６】
前の消去日と比較して、再発における活性レバー押しの有意な増加によって示されるように（ｐ＜０．００５）、ラットは、それらの前のレバー押し活動に戻った。再発セッションにおける薬剤処理とのビヒクル投与の比較は、２．５ｍｇ（ｐ＜０．００５）、５ｍｇ（ｐ＜０．００５）、および１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００５）の用量のＳＯＣ−１投与が、メタンフェタミン再投与によって生じる活性レバー押しを著しく減少させたことを示した。オキシトシン受容体アンタゴニスト（Ｃ２５）またはＶ１ａ受容体アンタゴニスト（ＳＲ４９０５９）の投与は、活性レバー押しの有意な減少（両方ともｐ＜０．００５）によって示されるように、メタンフェタミン再投与による再発に対するＳＯＣ−１投与の軽減効果を阻止しなかった。ＳＯＣ−１投与はそれ自体で（ＳＯＣ−１＋ビヒクル）、前の消去日と比較したときに、レバー押し活動を有意に変化させなかった（ｐ＝０．１４７）。さらなるビヒクル再発セッションにおいて、ラットは、それらの前の活性レバー押し活動に戻り続けた（ｐ＜０．０５）。
【０３６７】
自発運動も消去セッションより再発セッションにおいて有意に高かった（ｐ＜０．００５）。再発セッションにわたって、自発運動は、２．５ｍｇ（ｐ＝０．００６）、５ｍｇ（ｐ＜０．００５）、および１０ｍｇ／ｋｇの用量（ｐ＜０．００５）のＳＯＣ−１がメタンフェタミン再投与前に投与された場合、有意に低かった。同様の効果が、ＳＯＣ−１およびメタンフェタミン投与前、オキシトシン受容体（ｐ＜０．００５）およびＶ１ａ受容体アンタゴニスト（ｐ＜０．００５）の投与後に明らかであった。ＳＯＣ−１の単独投与は、前の消去セッションと比較して、再発時に自発運動を有意に変化させなかった（ｐ＝０．４７２）。
【０３６８】
実施例９  −  １週間の用量範囲設定試験におけるスプラーグドーリーラットへの単回ボーラス用量の静脈内投与後のＳＯＣ−１試験項目の急性毒性の評価
ＳＯＣ−１試験項目の急性毒性を単回ボーラス用量の静脈内投与後にスプラーグドーリーラットにおいて評価した。ｎ＝３の成体雌ラットの合計４つの群を１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ用量のＳＯＣ−１で処理した。次に、ラットを解剖せずに試験８日目に終了するまで７日間観察した。
【０３６９】
ＳＯＣ−１試験項目による治療は、この試験において全ての用量レベルで耐容性を示した。試験１日目の治療後に検出された、軽度の立毛、猫背の姿勢および歩行および眼瞼閉鎖状態の用量関連所見があった。これらの所見は、一般に、４〜２４時間以内に解消され、治療に関連するとみなされる。治療に関連するとみなされる投与時の過剰な尻込み反応および発声の所見もあった。
【０３７０】
この試験においてボーラス静脈注射として投与されるＳＯＣ−１の急性耐性用量は、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇとして特定される。
【０３７１】
この試験をグッドラボラトリープラクティス（Ｇｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）（ＧＬＰ）に関する経済協力開発機構（ＯＥＣＤ）原則（１９９７年に改訂）に従って行った。ＯＥＣＤおよびＵＳ  ＦＤＡグッドラボラトリープラクティス標準に従って行われる試験は、米国および日本を含む、ＯＥＣＤデータの相互受け入れ協定（Ｍｕｔｕａｌ  Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｄａｔａ  Ａｇｒｅｅｍｅｎｔ）の調印国によって認められる。
【０３７２】
この試験の主な目的は、成体スプラーグドーリーラットへの静脈内経路による単回ボーラス用量の投与後、ＳＯＣ−１試験項目の耐容性および急性毒性を調べることであった。
【０３７３】
この試験を国家保健医療研究会議（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｒｐｏｓｅｓ，８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３（１）に記載される指針に従って行った。試験は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって評価され、承認された。
【０３７４】
試験およびビヒクル／対照項目
「試験項目」および「ビヒクル／対照項目」が、それぞれ表６および表７に示される。
【０３７５】
【表１３】
2018525351.tif 000074
【０３７６】
【表１４】
2018525351.tif 000075
【０３７７】
試験および対照製剤
ＳＯＣ−１試験項目を、表８に従う用量投与のために０．９％の生理食塩水に溶解させた。滅菌したポリプロピレン管を用いて、化合物が使用前にビヒクルに確実に完全に溶解されるように穏やかに回転／ボルテックスしながら、製剤を層流フード中で清潔な条件下で調製した。
【０３７８】
【表１５】
2018525351.tif 000076
【０３７９】
試験項目製剤を各使用日に周囲温度に維持した（かつ同じ日に使用した）。投与製剤試料は、この試験のために収集しなかった。
【０３８０】
ＧＬＰ予備
使用されない試験項目を適切な貯蔵条件下で試験設備において保持した。
【０３８１】
動物
試験に用いられる動物に関する詳細が表９に示される。
【０３８２】
【表１６】
2018525351.tif 000077
【０３８３】
試験システム環境が表１０に示される。
【０３８４】
【表１７】
2018525351.tif 000078
【０３８５】
方法
ラットにおけるこの急性単回投与毒性試験の設計は、ＯＥＣＤ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｎｏ．４２０  Ａｃｕｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ−Ｆｉｘｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ’２００１（２）および試験設備Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ＳＰ＿Ｔ００２‘Ｄｏｓｅ  Ｒａｎｇｅ  Ｆｉｎｄｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｒｏｄｅｎｔｓ’から適合させた。試験手順を、以下に概説されるように、および関連する試験設備Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓに従って行った。
【０３８６】
試験設計が表１１に要約されている。
【０３８７】
【表１８】
2018525351.tif 000079
【０３８８】
試験の開始を、第２群と第３群との間で２日間のみずらして、前の投与における毒性に基づいた各用量レベルの予想される調整を可能にした。
【０３８９】
簡潔に述べると、順化期間の完了時、試験１日目に治療剤の投与により試験を開始した。以下に概説されるように、動物を、生存中の試験期間全体を通して毒性の兆候について観察した。体重も毎日収集した。試験８日目に、生存している動物を解剖せずに処分した。
【０３９０】
治療
試験項目治療剤を、意識のある動物に限定して試験１日目に２ｍＬ／ｋｇの用量体積でボーラス静脈注射として投与した（治療剤を、イソフルラン麻酔薬の投与後に軽く麻酔された動物に６ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した第４群を除く）。
【０３９１】
観察
罹患率および死亡率の観察を順化期間中毎日および８日目に記録し、１日目〜７日目に１日２回記録した。
【０３９２】
臨床的観察を順化期間中に少なくとも１回行った。臨床的観察を１日目から終了の前日まで（終了の前日を含む）少なくとも１日１回行った。治療日に動物を治療後の最初の３０分間にわたって連続して監視し、正式な観察を治療後３０分間、１時間および４時間の時点で行った。
【０３９３】
臨床的観察は、皮膚および被毛、眼および粘膜、呼吸および循環機能、歩行および姿勢、行動、振戦またはけいれんおよび何らかの他の異常所見の変化についての動物の検査を含んでいた。
【０３９４】
臨床的観察は、何らかの注射部位反応（例えば、紅斑または浮腫）についての尾の毎日の検査も含んでいた。
【０３９５】
体重
体重を順化期間中に１回および１日目〜８日目の治療の時点から毎日記録した。試験１〜８日目の平均体重値が図１４に群平均＋標準偏差（ＳＤ）として示される。
【０３９６】
解剖
８日目に、全ての動物を最終的な体重測定にかけ、次にペントバルビトン（腹腔内注射による）の過量投与によって安楽死させた。死骸を解剖せずに処分した。
【０３９７】
データ収集および評価
データを、Ｐｒｏｖａｎｔｉｓ  ｖ．９．３．１．１を用いて収集し、または適切なＴｅｔｒａＱ形態で記録した。次に、データを、Ｐｒｏｖａｎｔｉｓ  ｖ９．３．１．１、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６および／またはＥｘｃｅｌ  ２０１０を用いて一覧にした。
【０３９８】
罹患率および死亡率
この試験において予定外の死亡または罹患率の所見はなかった。
【０３９９】
臨床的観察
１０および３０ｍｇ／ｋｇのＳＯＣ−１試験項目で処理されたラットにおいて、試験１日目に、投与後に立毛、猫背の姿勢および歩行および眼瞼閉鎖状態の所見があった。これらの所見は、１匹のラットの中程度の眼瞼閉鎖状態の所見を除いて軽度の重症度として採点された。所見は、典型的に、処理の３０分以内に検出され、３日目に解消された軽度の立毛の１つの所見を除いて、投与後４〜２４時間以内に解消された。これらの所見は、治療に関連するとみなされる。
【０４００】
第３群のラットは、１０ｍｇ／ｋｇの用量の投与時に過剰な尻込み反応および発声を示したという所見もあった。この所見は、治療に関連していないとみなされる。その後、投薬を容易にし、動物への痛み／苦痛を最小限に抑えるため、ラットの１ｋｇ当たり３０ｍｇのイソフルラン麻酔薬を投薬前に投与した。
【０４０１】
注射部位反応の所見はなかった。
【０４０２】
臨床所見が表１２に要約されている。
【０４０３】
【表１９】
2018525351.tif 000080
【０４０４】
体重に対するＳＯＣ−１試験項目治療剤の効果はなかった。試験において全ての動物の体重が増加した。
【０４０５】
体重値が図１４および表１３に要約されている。
【０４０６】
【表２０】
2018525351.tif 000081
【０４０７】
結論
ＳＯＣ−１試験項目による治療は、この試験において１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで耐容性を示した。軽度の立毛、猫背の姿勢および歩行および眼瞼閉鎖状態の用量関連所見があり、これは、試験１日目に治療後に検出された。これらの所見は、一般に、４〜２４時間以内に解消され、治療に関連するとみなされる。用量投与時に１０ｍｇ／ｋｇで処理されたラットにおいて過剰な尻込み反応および発声の所見もあり、これは、治療に関連するとみなされ、急性局所静脈刺激と一致する。
【０４０８】
この試験においてボーラス静脈注射として投与されるＳＯＣ−１の急性耐性用量は、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇとして特定される。
【０４０９】
実施例１０  −  静脈内経路によって投与されるＳＯＣ−１試験項目を用いたスプラーグドーリーラットにおける２４時間の薬物動態試験
ハルトマン液中で製剤化されたＳＯＣ−１試験項目の単回の静脈内２０ｍｇ／ｋｇ（純度を補正された遊離塩基として表される約１７．１ｍｇ／ｋｇに対応する）ボーラス用量を３匹の成体雄スプラーグドーリーラットに投与した。合計で１０個の血液試料を投与前から投与の２４時間後までの範囲の時点で各ラットから収集した。その後、血液試料を血漿に加工し、スクリーニングＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法（アッセイ範囲＝５０〜５０００ｎｇ／ｍＬ）を用いて、ＳＯＣ−１の血漿濃度について分析した。薬物動態パラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６４  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアを用いた非コンパートメント方法（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｍｅｔｈｏｄ）によって血漿濃度対時間データから推定した。
【０４１０】
２４時間の期間にわたる雄のスプラーグドーリーラットへの静脈内（ｉ．ｖ．）投与後、ＳＯＣ−１の薬物動態を評価するためにこの試験を行った。化合物を２０ｍｇ／ｋｇ（純度が補正された遊離塩基として表される１７．１ｍｇ／ｋｇ）の率でｎ＝３ラットの群に、ハルトマン液（生理食塩水）を用いて製剤化されたボーラス静脈内（ｉ．ｖ．）投与として投与した。合計で１０個の血液試料を投与前から投与の２４時間後までの範囲の時点で各ラットから収集した。その後、これらの試料を血漿に加工し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳに基づくスクリーニング生物学的分析方法を用いて、ＳＯＣ−１の濃度について分析した。
【０４１１】
この試験の目的は、成体スプラーグドーリーラットへの静脈内経路による２０ｍｇ／ｋｇの単回ボーラス用量の投与後、ＳＯＣ−１試験項目の薬物動態を調べることであった。
【０４１２】
この試験を国家保健医療研究会議（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｒｐｏｓｅｓ，８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３（１）に記載される指針に従って行った。試験は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって評価され、承認された。
【０４１３】
試験およびビヒクル／対照項目
「試験項目」、「生物学的分析基準項目」および「ビヒクル／対照項目」がそれぞれ表１４、表１５および表１６に示される。
【０４１４】
【表２１】
2018525351.tif 000082
【０４１５】
【表２２】
2018525351.tif 000083
【０４１６】
【表２３】
2018525351.tif 000084
【０４１７】
試験および対照製剤
ＳＯＣ−１試験項目を用量投与のために５ｍｇ／ｍＬの最終濃度でハルトマン液に溶解させた。滅菌したポリプロピレン管を用いて、化合物が使用前にビヒクルに確実に完全に溶解されるように穏やかに回転／ボルテックスしながら、製剤を層流フード中で清潔な条件下で調製した。
【０４１８】
試験項目製剤を周囲温度に維持し、同じ日に使用した。投与製剤分析試料は、この試験のために収集しなかった。
【０４１９】
動物
試験に用いられる動物に関する詳細が表１７に示される。
【０４２０】
【表２４】
2018525351.tif 000085
【０４２１】
スプラーグドーリーラットは、許容可能であるとみなされ、薬物動態試験に一般的に使用される種である。
【０４２２】
試験システム環境が表１８に示される。
【０４２３】
【表２５】
2018525351.tif 000086
【０４２４】
方法
薬物動態試験を、以下に概説されるように、ＵＯＳ−００４  Ｓｔｕｄｙ  Ｐｌａｎおよび関連する試験設備Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（ＳＯＰｓ）に従って行った。試験設計が表１９に示される。
【０４２５】
【表２６】
2018525351.tif 000087
【０４２６】
治療前に試験設備ＳＯＰごとにカニューレの露出（ｅｘｔｅｒｉｏｒｉｓａｔｉｏｎ）を有するように、ラットの頸静脈（用量投与のため、ＩＶ）および大腿動脈（血液試料収集のため、ＩＡ）にカニューレを挿入する手術を行った。手術からの回復後、ラットを用量投与および血液採取（試験設備ＳＯＰごとに用意された両方のラインを有する）のためにＣｕｌｅｘシステムに移した。
【０４２７】
静脈内治療剤を、手術の翌日に４．０ｍＬ／ｋｇの投与体積で頸静脈カニューレを介して投与した。治療剤後、約２００μＬのビヒクルを投与して、完全な用量が動物に送達されるのを確実にした。
【０４２８】
血液試料（約２５０μｌ）を以下の時点：投与前、投与の２、５、１０、３０、６０分後、２、４、８および２４時間後にＩＡカニューレからリチウムヘパリン管中に収集した。
【０４２９】
血液試料を、劣化を最小限に抑えるために収集の直後に氷上に保持し、１０分間にわたって約４０００×ｒｃｆで可能な限り早く遠心分離した。投与前試料を投与前に別個に遠心分離した。次に、血漿をポリプロピレン管に移し、−８０℃で冷凍貯蔵した。
【０４３０】
最後の試料を収集した後、３２５ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）カニューレを介して投与されるＬｅｔｈａｂａｒｂ（商標）で安楽死させた。
【０４３１】
その後、試験試料をＳＯＣ−１濃度の測定のためにドライアイス上に移した。
【０４３２】
体重値を手術の直前に収集した。罹患率および死亡率の検査を順化期間中に１日１回および試験中に少なくとも２回行った。
【０４３３】
ＳＯＣ−１血漿濃度分析
ＳＯＣ−１の血漿濃度を、以下の液液抽出とともにスクリーニングＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を用いて決定した。簡潔に述べると、試験試料の５０μＬのアリコートおよび校正標準を１０μｌの内部標準の添加後５分間にわたって１ｍＬのヘキサン：ジクロロメタン（１：１）と混合し、次に遠心分離し、有機相をデカントし、窒素下で乾燥させた。次に、試料を脱イオン水中３０％のメタノール中の０．５ｍＬの０．１％のギ酸で戻し、０．２ｍＬを９６ウェルプレートに移した。次に、この試料の５μＬのアリコートを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＨＰＬＣに結合されたＡＢＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００  ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。ＨＰＬＣ勾配は、脱イオン水中０．１％のギ酸（移動相Ａ）およびメタノール中０．１％のギ酸（移動相Ｂ）を含んでいた。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ機器の設定が、付属書２に要約されている。試料を、校正された試料（５０〜５０００ｎｇ／ｍＬ）および検量線からの逆算によって決定される濃度データを用いて分析した。
【０４３４】
血漿濃度データを、ＡｎａｌｙｓｔＴＭ  ｖ１．６．１（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）ソフトウェアを用いて得た。次に、データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６および／またはＥｘｃｅｌ  ２０１０を用いて一覧にした。
【０４３５】
時間値に対する血漿濃度の群平均±標準誤差値を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６４  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを用いて決定した。以下の薬物動態パラメータも、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６４  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを用いて非コンパートメント方法によって計算した：
・Ｒｓｑ  −  終末消失相（Ｒ２）についての関連係数。
・λ  −  曲線の終末（対数線形）部分に関連する終末消失速度定数（１／ｈ）。
・Ｔ１／２  −  終末消失半減期（ｈ）。
・Ｃ０  −  最初の２つの測定濃度値から逆外挿することによって決定される時間０分における初期濃度（ｎｇ／ｍＬ）。
・Ｔｍａｘ  −  血管外投与後の最大血漿濃度に対する時間。
・Ｃｍａｘ  −  血管外投与後の最大血漿濃度。
・ＡＵＣｌａｓｔ  −  投与の時間（Ｄｏｓｉｎｇ＿ｔｉｍｅ、時間０分）から最後の測定可能な濃度までの曲線下の面積（ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
・ＡＵＣｉｎｆ  −  最後に観察された濃度（ｏｂｓ）に基づいた、無限遠（ｉｎｆｉｎｉｔｙ）に外挿された投与時間からのＡＵＣ（ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
・ＡＵＣ％Ｅｘｔｒａｐ  −  最後の測定可能な濃度の時間から無限遠への外挿によるＡＵＣｉｎｆのパーセンテージ。
・Ｖｚ  −  分配の体積（Ｌ／ｋｇ）。
・Ｃｌ  −  全身クリアランス（Ｌ／ｈ／ｋｇ）。
注記：Ｒ２＜０．８５および／またはＡＵＣ％外挿＞２０％のいずれかの場合、終末消失相パラメータは報告されなかった。
【０４３６】
体重および臨床兆候
ＳＯＣ−１治療は耐容性を示し、罹患率または死亡率の所見はなかった。治療前の個々の体重値が表２０に示される。
【０４３７】
【表２７】
2018525351.tif 000088
【０４３８】
血漿濃度対時間データ
個々のおよび平均血漿ＳＯＣ−１濃度対時間の結果が表２１および図１５に示される。
【０４３９】
【表２８】
2018525351.tif 000089
【０４４０】
薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータが表２２に要約されている。
【０４４１】
【表２９】
2018525351.tif 000090
【０４４２】
簡潔に述べると、２０ｍｇ／ｋｇのＳＯＣ−１（純度が補正された遊離塩基として表される１７．１ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与後、Ｃ０およびＡＵＣｉｎｆの平均（±平均の標準誤差（ＳＥＭ））値は、それぞれ１８２００（±２８６０）ｎｇ／ｍＬ、および１７０００（±８４０）ｎｇ．ｈ／ｍＬであった。Ｔ１／２の平均（±ＳＥＭ）値を０．５５０（±０．０４９）ｈで推定し、ＶｚおよびＣｌの平均（±ＳＥＭ）値は、それぞれ０．７９９（±０．０５１）Ｌ／ｋｇおよび１．０１（±０．０５１）Ｌ／ｈ／ｋｇであった。
【０４４３】
データの目視検査は、濃度対時間データが単一指数的に低下したことを示すが、血漿濃度の観察された低下が、消失ではなく、ＳＯＣ−１の再分配を反映し得るに過ぎない可能性があり、これは、ＳＯＣ−１の終末消失相が捕捉されていないことがあり得るためである。終末消失相は、４時間を超える試料濃度の定量化を可能にする向上した感度のアッセイを用いてより正確に定義され得る。
【０４４４】
結論
ＳＯＣ−１の薬物動態は、成体雄スプラーグドーリーラットへの静脈内経路による単回の２０ｍｇ／ｋｇ（純度が補正された遊離塩基として表される約１７．１ｍｇ／ｋｇ）ボーラス用量の投与後、この試験において特性評価された。
【０４４５】
実施例１１  −  １週間の用量範囲設定試験におけるスプラーグドーリーラットへの５０ｍｇ／ｋｇの単回ボーラス用量の静脈内投与後のＳＯＣ−１試験項目の急性毒性の評価
ＳＯＣ−１試験項目の急性毒性を５０ｍｇ／ｋｇの単回ボーラス用量の静脈内投与後にスプラーグドーリーラットにおいて評価した。合計でｎ＝３の成体雌ラットを処理し、次に解剖せずに試験８日目の終了前の７日間にわたって観察した。
【０４４６】
ＳＯＣ−１試験項目による治療は、この試験において５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで耐容性を示した。試験１日目に治療後に検出された、軽度の立毛および低下した活動レベルの所見があった。これらの所見は、４時間以内に解消され、治療と関連するとみなされる。
【０４４７】
この試験においてボーラス静脈注射として投与されるＳＯＣ−１の急性耐性用量は、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇとして特定される。
【０４４８】
本明細書に記載される非臨床毒性試験は、成体スプラーグドーリーラットへのＳＯＣ−１の単回ボーラス用量の静脈内投与、続いて１週間の観察期間を伴っていた。試験設備において行われた前の試験は、最大で３０ｍｇ／ｋｇの治療剤がラット（１）において耐容性を示すことを示した。本明細書に記載される用量範囲設定試験は、試験物質の５０ｍｇ／ｋｇ用量の投与を含んでいた。この用量は、既存の５ｍｇ／ｍＬの製剤による静脈内経路による投与の実現可能な最大用量と考えられる。
【０４４９】
この試験の目的は、成体スプラーグドーリーラットへの静脈内経路による５０ｍｇ／ｋｇの単回ボーラス用量の投与後、ＳＯＣ−１試験項目の耐容性および急性毒性を調べることであった。
【０４５０】
この試験を国家保健医療研究会議（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｒｐｏｓｅｓ，８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３（１）に記載される指針に従って行った。試験は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって評価され、承認された。
【０４５１】
試験およびビヒクル／対照項目
「試験項目」および「ビヒクル／対照項目」がそれぞれ表２３および表２４に示される。
【０４５２】
【表３０】
2018525351.tif 000091
【０４５３】
【表３１】
2018525351.tif 000092
【０４５４】
試験および対照製剤
ＳＯＣ−１試験項目を用量投与のために５ｍｇ／ｍＬの最終濃度でハルトマン液に溶解させた。滅菌したポリプロピレン管を用いて、化合物が使用前にビヒクルに確実に完全に溶解されるように穏やかに回転／ボルテックスしながら、製剤を層流フード中で清潔な条件下で調製した。
【０４５５】
試験項目製剤を周囲温度に維持し、同じ日に使用した。投与製剤分析試料は、この試験のために収集しなかった。
【０４５６】
動物
試験に用いられる動物に関する詳細が表２５に示される。
【０４５７】
【表３２】
2018525351.tif 000093
【０４５８】
スプラーグドーリーラットは、許容可能であることが分かっており、毒物学試験に一般的に使用される種である。試験は、動物の使用を最小限に抑えるために雌ラットのみの使用を含んでいた。
【０４５９】
試験システム環境が表２６に示される。
【０４６０】
【表３３】
2018525351.tif 000094
【０４６１】
方法
ラットにおけるこの急性単回投与毒性試験の設計は、ＯＥＣＤ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｎｏ．４２０  Ａｃｕｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ−Ｆｉｘｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ’２００１（３）および試験設備Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ＳＰ＿Ｔ００２‘Ｄｏｓｅ  Ｒａｎｇｅ  Ｆｉｎｄｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｒｏｄｅｎｔｓ’から適合させた。試験手順を、以下に概説されるように、および関連する試験設備Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓに従って行った。
【０４６２】
試験設計が表２７に要約されている。
【０４６３】
【表３４】
2018525351.tif 000095
【０４６４】
簡潔に述べると、順化期間の完了時、試験１日目に治療剤の投与により試験を開始した。以下に概説されるように、動物を、生存中の試験期間全体を通して毒性の兆候について観察した。体重も毎日収集した。試験８日目に、生存している動物を解剖せずに処分した。
【０４６５】
治療
５ｍｇ／ｍＬの試験項目治療剤を、意識のある動物に限定して試験１日目に１０ｍＬ／ｋｇの用量体積でボーラス静脈注射として投与した。
【０４６６】
観察
罹患率および死亡率の観察を順化期間中毎日および８日目に記録し、１日目〜７日目に１日２回記録した。
【０４６７】
臨床的観察を順化期間中に少なくとも１回行った。臨床的観察を１日目から終了の前日まで（終了の前日を含む）少なくとも１日１回行った。治療日に動物を治療後の最初の３０分間にわたって連続して監視し、正式な観察を治療後３０分間、１時間および４時間の時点で行った。
【０４６８】
臨床的観察は、皮膚および被毛、眼および粘膜、呼吸および循環機能、歩行および姿勢、行動、振戦またはけいれんおよび何らかの他の異常所見の変化についての動物の検査を含んでいた。
【０４６９】
臨床的観察は、何らかの注射部位反応（例えば、紅斑または浮腫）についての尾の毎日の検査も含んでいた。
【０４７０】
体重
体重を順化期間中に１回および１日目〜８日目の治療の時点から毎日記録した。
【０４７１】
解剖
８日目に、全ての動物を最終的な体重測定にかけ、次にペントバルビトン（腹腔内注射による）の過量投与によって安楽死させた。死骸を解剖せずに処分した。
【０４７２】
データ収集および評価
データを手動で収集し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６および／またはＥｘｃｅｌ  ２０１０のいずれかを用いて一覧にした。
【０４７３】
罹患率および死亡率
この試験において予定外の死亡または罹患率の所見はなかった。
【０４７４】
臨床的観察
５０ｍｇ／ｋｇのＳＯＣ−１試験項目で処理されたラットにおいて、試験１日目に、投与後に軽度の立毛および低下した活動レベルの所見があった。これらの所見は、典型的に、処理の３０分以内に検出され、投与後４時間以内に解消された。これらの所見は、治療に関連するとみなされる。試験５日目にのみ、１匹の動物の猫背の姿勢または歩行の所見もあったが、これは、偶発的で治療に関連していないとみなされる。注射部位反応の所見はなく、臨床所見が表２８に示される。
【０４７５】
【表３５】
2018525351.tif 000096
【０４７６】
全ての動物の体重が増加し、または試験中に安定していた。治療に関連するとみなされる体重の所見はなかった。
【０４７７】
体重値が図１６および表２９に要約され、個々の体重値が表３０に示される。
【０４７８】
【表３６】
2018525351.tif 000097
【０４７９】
【表３７】
2018525351.tif 000098
【０４８０】
結論
ＳＯＣ−１試験項目による治療は、この試験において５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで耐容性を示した。試験１日目の治療後に検出された、軽度の立毛および低下した活動レベルの所見があった。これらの所見は、４時間以内に解消され、治療に関連するとみなされる。
【０４８１】
スプラーグドーリーラットにおいて行われた前の試験において、通常の生理食塩水中で製剤化された１０ｍｇ／ｋｇのＳＯＣ−１の静脈内投与が、投与（１）時の異常な発声および尻込み反応に関連していたことが留意される。ハルトマン液中で製剤化された５０ｍｇ／ｋｇのＳＯＣ−１の投与は、今回の試験において同様の反応に関連していなかった。
【０４８２】
この試験においてボーラス静脈注射として投与されるＳＯＣ−１の急性耐性用量は、５０ｍｇ／ｋｇとして特定される。
【０４８３】
実施例１２  −  ＳＯＣ−１を投与されたヒヒにおけるアルコール摂取の評価
動物
ヒヒは、これらの試験のための理想的な対象とみなされ、これは、当該技術分野が、ヒヒにおけるアルコールの影響、および給餌操作に対する応答に関する十分なデータを提供し、オペラント条件付けも十分に研究されているためである。ヒヒは大量に飲み、アルコールおよび味の良い食物の報酬のために働くように訓練することができるため、本発明者らは、アルコール依存のモデルとしてヒヒを使用することを選択した。さらに、非ヒト霊長類は、げっ歯類よりヒト脳との相同性を有する。
【０４８４】
ヒヒは、Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ（Ｆｌｏｒｉｄａ）から入手した。試験に用いられる４匹のヒヒは、他の研究に使用されたが、１年を超える他のタイプの研究に参加していないより大きいコホートの一部であった。本明細書において含まれる４匹は、８匹の元の群から選択された。これらの４匹は、大量のアルコールを進んで飲み、試験プロトコルのために選択された。これらのヒヒによって行われたこれまでの研究は、食物および薬物（例えば、メタンフェタミン）に対する応答を含んでいた。これまでの研究は、外科手術または乱用薬物への依存の誘導を含んでいなかった。
【０４８５】
４匹のヒヒには適度の飲酒歴があった。これらの動物は、アルコールの限られた利用を与えられる以前のプロトコルに参加していた。これらの条件下で、動物は、不連続日数で、２時間で０．９〜１．５ｇ／ｋｇを進んで飲酒した。
【０４８６】
パーチ（ｐｅｒｃｈ）の下またはパーチの上のいずれかにヒヒが座るのに十分な余地を有する、ケージの前に位置する大きいパーチを有する特注のケージ拡張部に取り付けられて前から後ろに延在する大きい固体ベンチを備えた標準的なスクイズバック（ｓｑｕｅｅｚｅ−ｂａｃｋ）飼育ケージからなる革新的な囲い内でヒヒを飼育した。パーチの上に座るのが動物の大部分にとって好ましい位置であった。この配置により、動物は、ケージ間を歩き、パーチを使用し、ベンチを使用し、各ケージの途中まで延びた棚（ｌｅｄｇｅ）に足を置くことによって寄り掛かり、または床に座ることができた。この革新的な囲いにより、安定した飼育環境の提供が可能になり、この飼育環境内で、本発明者らの長期の行動およびイメージング試験に必要とされるように、長年にわたって健康的な非ヒト霊長類を維持し得る。
【０４８７】
アルコール自己投与
ヒヒは、甘味アルコール手順を用いて、４〜８％のアルコール（ｗ／ｖ）を自己投与するように既に訓練されている。ヒヒは、報酬のためのレバー押しに慣れており、甘味クールエイドに応答するように既に訓練されている。クールエイド（パッケージの説明書きの１／４の濃度に混合された）に対する応答が取り戻されたら、エタノール（４〜８％ｗ／ｖ）をクールエイドに加えた。流体供給は、音（ｔｏｎｅ）および流体噴出口の上の刺激照明の点灯を伴った。
【０４８８】
固定比率スケジュールを試験日ごとに２時間のセッション中に利用可能なアルコールによるアルコール自己投与に使用した。第１のセッションが９：００ＡＭに開始し、第２のセッションが１：００ＰＭに開始した。ヒヒは、毎日正午に１日１回の食糧供給を与えられた。各セッションは、２０の６分間の試験からなり、アルコールの利用は、アルコールレバーの上の照明によって示された。ヒヒは、レバーを１０回押す（ＦＲ１０）とアルコールのアリコート（４％ｗ／ｖ、５ｍｌ）が与えられ、各試験中に５アリコートを得ることができた。ヒヒが５強化子を得た後、または応答が６分間なされなかった場合、試験は終了した。試験は、１分間隔を空けられ、その間、アルコールは利用できなかった。したがって、１００アリコートまたは５００ｍｌの飲料が月曜から金曜の午前および午後に利用可能であった。
【０４８９】
ＳＯＣ−１投与
ＳＯＣ−１の１〜８ｍｇ／ｋｇの投与用量を試験中にヒヒに経口投与した。粉末形態の薬物を、適切な投与量をいくらかの糖とともにイチジク（ｆｉｇ）の中心に入れることによってヒヒに供給し、ヒヒへのこれらのイチジクの供給は、毎日のセッションの６０分前であった。薬物またはプラセボを週に２回以下で急性的に投与した。
【０４９０】
試験の結果が図１７、図１８および図１９に示される。図１７は、ＳＯＣ−１用量に応じた流体供給の総数を示す。図１８および図１９は、それぞれアルコール摂取として表される午前および午後の摂取の結果を示す。
【０４９１】
実施例１３  −  ＢＡＬＢ／Ｃマウスモデルにおける自閉症スペクトラム障害の評価
ＢＡＬＢ／Ｃマウスは、標準的なＣ５７ＢＬ／６マウスと比較して、自閉症様行動（社会的刺激への関心の減少を含む）を有する。社会的嗜好性試験において、ＢＡＬＢ／Ｃマウスは、対象刺激（新奇対象）を上回る社会的刺激（新奇マウス）との相互作用に対する嗜好を示さない一方、Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、確固たる嗜好を示す。ＳＯＣ−１（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）は、社会的刺激を求めて過ごすＢＡＬＢ／Ｃマウスの時間の量を著しく増加させ、標準的な系統Ｃ５７ＢＬ／６マウスともはや異なっていないほどであった。ＳＯＣ−１（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）は、対象刺激を求めて過ごすＢＡＬＢ／Ｃマウスの時間の量も著しく増加させ、これは、社会的刺激への関心の増加に加えて、ＳＯＣ−１が、探索行動のより一般的な増加も引き起こし得ることを示唆している。試験の結果が図２０に示される。
【０４９２】
本開示の広い一般的な範囲から逸脱せずに、上述された実施形態に対する多くの変形形態および／または変更形態がなされ得ることが当業者によって理解されよう。したがって、本発明の実施形態は、あらゆる点で限定ではなく例示とみなされるべきである。
【図１】
2018525351.tif 000125
【図２】
2018525351.tif 000126
【図３】
2018525351.tif 000127
【図４】
2018525351.tif 000128
【図５】
2018525351.tif 000129
【図６（Ａ）】
2018525351.tif 000130
【図６（Ｂ）】
2018525351.tif 000131
【図６（Ｃ）】
2018525351.tif 000132
【図７】
2018525351.tif 000133
【図８】
2018525351.tif 000134
【図９】
2018525351.tif 000135
【図１０】
2018525351.tif 000136
【図１１】
2018525351.tif 000137
【図１２】
2018525351.tif 000138
【図１３】
2018525351.tif 000139
【図１４】
2018525351.tif 000140
【図１５】
2018525351.tif 000141
【図１６】
2018525351.tif 000142
【図１７】
2018525351.tif 000143
【図１８】
2018525351.tif 000144
【図１９】
2018525351.tif 000145
【図２０】
2018525351.tif 000146
【手続補正書】
【提出日】平成29年4月20日(2017.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象への投与のための医薬組成物であって、
薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と；
式（Ｉ）：
【化１】
2018525351.tif 000147
（式中：
Ｖが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｗが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｘが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｙが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または直接結合から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；および
ｑが、０または１である）
の薬学的に許容できる化合物、またはその塩もしくはプロドラッグと
を含む医薬組成物。
【請求項２】
対象の社会的機能不全を治療または予防するため；対象の精神障害を治療または予防するため；物質乱用障害に罹患しているか、もしくは物質乱用障害から回復中であり、および／または物質からの持続的な節制を維持することを求めている対象を治療するためのものであり、有効量の式（Ｉ）の前記化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口投与される組成物、経直腸的に投与される組成物、経鼻的に投与される組成物、局所的に投与される組成物、非経口的に投与される組成物、吸入によって投与される組成物、または吹送によって投与される組成物のうちの１つであるように製剤化される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉａ）の前記化合物が、
【化２】
2018525351.tif 000148
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）の前記化合物が、式Ｉ（ｂ）、式（Ｉｃ）、式Ｉ（ｄ）、または式Ｉ（ｅ）：
【化３】
2018525351.tif 000149
（式中：
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；および
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルである）
またはその塩もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２がヒドロキシル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ３が、ヒドロキシル基、ハロゲン、またはＯＣ１〜５アルキルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ３が、フッ素、塩素、または任意選択的に置換されるメトキシ基からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化４】
2018525351.tif 000150
またはその塩もしくはプロドラッグのいずれか１つから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の前記化合物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の前記化合物の前記塩を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の前記化合物の前記プロドラッグを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、イセチオン酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸の塩；またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛の金属塩を含む金属塩；またはアンモニウム、アルキルアンモニウム塩；またはアミノ酸塩；またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛の金属塩を含む金属塩；またはアンモニウム、アルキルアンモニウム塩；またはアミノ酸塩のいずれか１つから選択される塩である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化５】
2018525351.tif 000151
（式中：
Ｖが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｗが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｘが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｙが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または直接結合から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；および
ｑが、０または１である）
の化合物の塩またはプロドラッグであって、前記塩が、前記化合物：
【化６】
2018525351.tif 000152
の塩化水素塩でない、式（Ｉ）の化合物の塩またはプロドラッグ。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化７】
2018525351.tif 000153
（式中：
Ｖが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｗが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｘが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｙが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または直接結合から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｃ１〜５アルキルまたは置換Ｃ２〜５アルキルであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；および
ｑが、０または１である）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグであって、前記化合物が、
【化８】
2018525351.tif 000154
からなる群から選択される化合物でない、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化９】
2018525351.tif 000155
（式中：
Ｖが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｗが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｘが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｙが、ＮＨ、ＣＨ２または直接結合であり；
Ｚが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２または直接結合から選択され；
Ｒ１が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルまたは任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ３が、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ２〜５アルキル、置換Ｃ１〜５アルキル、または任意選択的に置換されるＯＣ１〜５アルキルから選択され；
Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキルであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；および
ｑが、０または１である）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
薬剤として使用される場合の、請求項１４に記載の塩もしくはプロドラッグ；または請求項１５もしくは１６に記載の化合物、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
対象の病態を治療または予防する方法であって、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物；または
請求項１４に記載の薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；または
請求項１５もしくは１６に記載の薬学的に許容できる化合物、塩もしくはプロドラッグ
のうちの少なくとも１つを対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
前記病態が、社会的機能不全、精神障害、または物質乱用障害からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象の病態を治療または予防するための、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物；または
請求項１４に記載の薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；または
請求項１５もしくは１６に記載の薬学的に許容できる化合物、塩もしくはプロドラッグ
のうちの少なくとも１つの使用。
【請求項２１】
前記病態が社会的機能不全、精神障害、または物質乱用障害である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
対象の病態を治療または予防するための薬剤の製造における、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物；または
請求項１４に記載の薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；または
請求項１５または１６に記載の薬学的に許容できる化合物、塩もしくはプロドラッグ
のうちの少なくとも１つの使用。
【国際調査報告】
2018525351.tif 000156
2018525351.tif 000157
2018525351.tif 000158
2018525351.tif 000159