(57)【要約】本発明は、リボソーム病ならびに造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少によって特徴づけられる状態、ならびに骨同化障害の治療におけるＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リボソーム病及び／または造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患の治療で使用するための化合物であって、サイクリン依存性キナーゼ８（ＣＤＫ８）及び／またはサイクリン依存性キナーゼ１９（ＣＤＫ１９）の阻害剤である、前記化合物。
【請求項２】
式（ＸＶＩＩ）の構造を有する請求項１に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
【化１】
2018532784.tif 000027
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３から選択される少なくとも２つの置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから成る群からそれぞれ独立に選択されるという条件であり；
Ｚ１及びＺ２は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｚ３及びＺ４は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し；またはＺ３及びＺ４は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｚ５及びＺ６は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し；またはＺ５及びＺ６は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｘ４は、存在しないか、−ＮＲ１２−、−Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選択され；ここでは、Ｒ１２はＨ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環から成る群から選択され、但し、Ｘ４が−ＮＲ１２−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である場合、前記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルは−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）及び５〜６員の飽和複素環から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており；
Ｔ１、Ｔ２及びＴ３は、Ｈならびに−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｔ４は、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｔ５、Ｔ６及びＴ７は、Ｈならびにアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｔ８は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）。
【請求項３】
Ｘ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択され；Ｘ２及びＸ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから成る群から独立に選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｙ１が４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環であり、但し、Ｘ４が−ＮＲ１２−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である場合、前記複素環における前記結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、前記４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキルが、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
Ｘ４が存在せず、Ｙ１が４〜７員の飽和複素環であり、ここでは、前記４〜７員の飽和複素環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキルが、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
Ｘ４が存在せず、Ｙ１がピペラジンであり、ここでは、前記ピペラジンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキルが、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６が、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
式：
【化２】
2018532784.tif 000028
のものである、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の構造を有する請求項１に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
【化３】
2018532784.tif 000029
（式中、Ｂ２が式（ＸＶＩ）の基である場合、Ｂ１は水素であり；または式中、Ｂ１が式（ＸＶＩ）の基である場合、Ｂ２は水素であり：
【化４】
2018532784.tif 000030
式中、Ｄは、Ｃ、Ｏ及びＮから選択され；ここでは、Ｄは、基Ｑによって随意に置換されており、Ｑは水素、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミンから選択され；ｎは整数０、１または２である）。
【請求項１１】
前記アルキルがメチルである、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
ｎが０または１である、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
ｎが１である、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
ＤＢＡ−８またはＤＢＡ−９である、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物：
【化５】
2018532784.tif 000031
。
【請求項１５】
式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有する請求項１に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
【化６】
2018532784.tif 000032
（式中：
Ｍ１はＨまたはＮＨ２であり、
Ｍ２はＬＡ、Ｈａｌ、ＣＮであり、
Ｍ３はＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＬＡ、ＨＯ（ＬＡ）−、ＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｍ４はＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
または
Ｍ３、Ｍ４は、それらが結合しているＣ原子とともにＯ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の非芳香族複素環を形成し、これは、１もしくは２個のオキソ基によって置換されており、この複素環は、ＬＡもしくはＯＨによってさらに一置換されてもよく、この複素環はフェニルもしくはピリジル基とともに縮合環系を形成することができ、
Ｍ５はＣＨまたはＮであり、
Ｍ６はＣｙｃ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯ（ＬＡ）またはＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｍ７はＨであり、
または
Ｍ６、Ｍ７は、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環を形成し、これは、随意に、独立に、オキソ、ＯＨ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２）ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）もしくはＨＯ（ＬＡ）−によって一、二もしくは三置換されており、
Ｃｙｃは、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、これは、オキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって一置換もしくは二置換されていてもよく、またはＣＡによって一置換されていてもよく、
ＬＡは、１、２、３、４もしくは５個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルであり、これは、飽和もしくは部分的に不飽和でもよく、ここでは、１、２もしくは３個のＨ原子がＨａｌに置き換えられていてもよく、
及び／または
１つのＣＨ３基がＣＮに置き換えられていてもよく、または
１つのＣＨ２基が−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＳＯ２−に置き換えられていてもよく、及び／または
１つのＣＨ基がＮに置き換えられていてもよく、
ＣＡは、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３、４、５もしくは６個の環炭素原子及び１もしくは２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでは、１つの環原子がＯに置き換えられていてもよく、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルはＯＨによって一置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）。
【請求項１６】
式（ＸＩＸ）の構造を有する請求項１５に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
【化７】
2018532784.tif 000033
（式中：
Ａ１は、水素原子及び−ＮＨ２から成る群から選択され、
Ａ２は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ及び水素原子から成る群から選択され、Ａ３は式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の群から選択され；
【化８】
2018532784.tif 000034
式中：
Ａ４は水素原子または１つもしくは複数の原子がＯ、Ｎ及びＳから成る群から選択される原子で個々に置き換えられていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、これは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ及び−ＮＡ５Ａ６から成る群から個々に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでは、Ａ５及びＡ６は、水素及び結合して３、４、５または６員の環状構造を形成することができるＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から個々に選択される）。
【請求項１７】
Ａ２が−Ｃｌである、請求項１６に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
Ａ４が−ＣＨ３である、請求項１６または１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
式：
【化９】
2018532784.tif 000035
である、請求項１５〜１８に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
８−［３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−ピリジニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである、請求項１５〜１８に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
式：
【化１０】
2018532784.tif 000036
のものである、請求項１５〜１８に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである、請求項１５〜１８に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
【化１１】
2018532784.tif 000037
（式中：
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ及びアルキル−アミンから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＰｈＯＣＨ３、−ＰｈＣＨ３、−ＰｈＣｌならびに式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のいずれか１つの基から成る群から選択され：
【化１２】
2018532784.tif 000038
Ｒ３は、水素原子、メチル、アセチル、フェニル、シクロプロピル及び式（Ｖ）の基から成る群から選択され：
【化１３】
2018532784.tif 000039
Ｒ４は、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、フェニル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＰｈＣｌ、−ＰｈＣＨ３及び式（ＩＩＩ）または（ＶＩＩ）の基から成る群から選択され：
【化１４】
2018532784.tif 000040
または式中、Ｒ４は、チエノピリジン環の炭素原子に二重結合し、式（ＶＩ）の構造を形成する酸素原子であり：
【化１５】
2018532784.tif 000041
または式中、Ｒ２及びＲ３は結合して、式（ＶＩＩＩ）の６員の環状構造を形成し：
【化１６】
2018532784.tif 000042
または式中、Ｒ３及びＲ４は結合して、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）のいずれか１つの５、６もしくは７員の環状構造を形成し：
【化１７】
2018532784.tif 000043
式中、Ｒ５及びＲ６は随意に及び個々に−ＯＣＨ３である）。
【請求項２４】
式（Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
【化１８】
2018532784.tif 000044
（式中：
Ｒ１は−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＲａＳ−、ＲａＯ−、ＲａＮＨ−、Ｒａ（Ｒｂ）Ｎ−または式（ＸＩＩＩ）の基を示し：
【化１９】
2018532784.tif 000045
式中、Ｒａ及びＲｂは同じであるか、異なっており、独立に、置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基を示し、
Ｒ７及びＲ８は同じであるか、異なっており、独立に、水素原子；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基；置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基；または置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
または、Ｒ７及びＲ８が隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子とともに、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；もしくは置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基を形成することができ、
Ｅは、単結合；二重結合；酸素原子；硫黄原子；スルフィニル；スルホニル；または式Ｒ９Ｎ＜を有する基を示し；
Ｒ９は、水素原子；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基；ホルミル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリルカルボニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１１アリールカルボニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールカルボニル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールスルホニル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１１アリールオキシカルボニル基；または式Ｒｃ（Ｒｄ）Ｎ−ＣＯ−を有する基（式中、Ｒｃ及びＲｄは同じであるか、異なっており、独立に、水素原子もしくは置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す）を示し、
ｎは、１〜４の整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシ基；式Ｒ１０−ＣＯ−、式Ｒｅ（Ｒｆ）Ｎ−、式Ｒｅ（Ｒｆ）Ｎ−ＣＯ−または式Ｒｅ（Ｒｆ）Ｎ−ＳＯ２−を有する基（式中、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基またはＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基を示し、Ｒｅ及びＲｆは同じであるか、異なっており、独立に、水素原子；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；Ｃ６−Ｃ１０アリール基；１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基；ホルミル基；Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基；Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基；Ｃ７−Ｃ１１アリールカルボニル基；１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールカルボニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基；Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基；または１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールスルホニル基を示し、あるいは、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子とともに、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、４〜７員のヘテロシクリル基を形成する（ここでは、前記ヘテロシクリル基はヒドロキシ基及びメチル基から選択される１つまたは２つの置換基を有していてもよい））；ヒドロキシイミノ基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシイミノ基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基；Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基；ならびにＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基から成る群を示し、
置換基群βは、置換基群αから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；ならびに置換基群α及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群を示し、
置換基群γは、置換基群αから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換基群αから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルチオ基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリルオキシ基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールオキシ基；ならびにアリール部分が置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、または薬理学的に許容されるこれらの塩から成る群を示し；
Ｒ３は水素原子であり；
Ｒ４は、水素原子、シクロプロピル基またはＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択される）。
【請求項２５】
Ｒ４が、水素原子、シクロプロピル基またはＣ１−Ｃ４アルキル基から成る群から選択される、請求項２３〜２４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルから成る群から選択される、請求項２３〜２４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、水素原子またはメチルから成る群から選択される、請求項２６に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＲａ（Ｒｂ）Ｎ−から成る基であり、Ｒａ及びＲｂが同じであるか、異なっており、独立に、置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
Ｒａが置換基群α及び置換基群γから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ＲｂがＣ１−Ｃ６アルキル基であり、置換基群αがＣ１−Ｃ６アルコキシ基から成る群であり、置換基群γが、置換基群αから選択される１つまたは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基；ならびに置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールオキシ基から成る群である、請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が式（ＸＩＩＩ）の基である、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の使用のための化合物：
【化２０】
2018532784.tif 000046
（式中、Ｒ８は水素原子であるか、Ｒ７とともに、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基を形成する）。
【請求項３１】
式中、Ｒ２が式（ＸＩＩＩ）の基である、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物：
【化２１】
2018532784.tif 000047
（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子または式Ｒ１１Ｎ＜を有する基を示し、式中、Ｒ１１は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基；ホルミル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールスルホニル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基；または式Ｒｃ（Ｒｄ）Ｎ−ＣＯ−を有する基を示し、ｎは１〜３の整数である）。
【請求項３２】
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換基群αから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；置換基群αから選択される１つまたは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基；置換基群γから選択される１つまたは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基；または置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｅが単結合であり、ｎが整数２である、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が水素原子であり、Ｚが硫黄原子であり、ｎが１である、請求項２３〜３２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
Ｒ７が水素原子であり、Ｅが式Ｒ１１Ｎ＜を有する基であり、式中、Ｒ１１が、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基を示し、ｎが整数２である、請求項２３〜３３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
【化２２】
2018532784.tif 000048
から成る群から選択される、請求項２３〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
前記リボソーム病及び／または造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患が、ダイアモンド−ブラックファン貧血、先天性角化異常症、シュワックマン−ダイアモンド症候群、５ｑ−骨髄異形成症候群、トリーチャーコリンズ症候群、軟骨毛髪形成不全、北米インド小児肝硬変、孤立性先天性無脾症、ボーエン−コンラディ症候群、ターナー症候群及びファンコニー貧血から成る群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
前記リボソーム病が貧血、例えば再生不良性貧血である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３８】
前記リボソーム病が免疫不全成長遅延である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３９】
前記リボソーム病がダイアモンドブラックファン貧血である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４０】
ＣＤＫ８の阻害剤及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤がチエノピリジン化合物ではないという条件で、サイクリン依存性キナーゼ８（ＣＤＫ８）及び／またはサイクリン依存性キナーゼ１９（ＣＤＫ１９）の阻害剤である、骨同化障害の治療で使用するための化合物。
【請求項４１】
式（ＸＶＩＩ）の構造を有する請求項４０に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
【化２３】
2018532784.tif 000049
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３から選択される少なくとも２つの置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから成る群からそれぞれ独立に選択されるという条件であり；
Ｚ１及びＺ２は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｚ３及びＺ４は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し；またはＺ３及びＺ４は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｚ５及びＺ６は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し；またはＺ５及びＺ６は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｘ４は、存在しないか、−ＮＲ１２−、−Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選択され；ここでは、Ｒ１２はＨ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環から成る群から選択され、但し、Ｘ４が−ＮＲ１２−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である場合、前記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルは−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）及び５〜６員の飽和複素環から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており；
Ｔ１、Ｔ２及びＴ３は、Ｈならびに−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｔ４は、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｔ５、Ｔ６及びＴ７は、Ｈならびにアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｔ８は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）。
【請求項４２】
Ｘ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択され；Ｘ２及びＸ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから成る群から独立に選択される、請求項４０〜４１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４３】
Ｙ１が４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環であり、但し、Ｘ４が−ＮＲ１２−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である場合、前記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、前記４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキルが、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４４】
Ｘ４が存在せず、Ｙ１が４〜７員の飽和複素環であり、ここでは、前記４〜７員の飽和複素環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキルが、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４５】
Ｘ４が存在せず、Ｙ１がピペラジンであり、ここでは、前記ピペラジンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキルが−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されている、請求項４０〜４４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６が、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択される、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４７】
式：
【化２４】
2018532784.tif 000050
のものである、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の使用のための化合物
【請求項４８】
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体である、請求項４０〜４７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４９】
式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の構造を有する、請求項４０に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
【化２５】
2018532784.tif 000051
（式中、Ｂ２が式（ＸＶＩ）の基である場合、Ｂ１は水素であり；
または式中、Ｂ１が式（ＸＶＩ）の基である場合、Ｂ２は水素であり：
【化２６】
2018532784.tif 000052
式中、Ｄは、Ｃ、Ｏ及びＮから選択され；式中、Ｄは基Ｑによって随意に置換されており、Ｑは水素、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミンから選択され；ｎは整数０、１または２である）。
【請求項５０】
前記アルキルがメチルである、請求項４９に記載の使用のための化合物。
【請求項５１】
ｎが０または１である、請求項４９に記載の使用のための化合物。
【請求項５２】
ｎが１である、請求項４９に記載の使用のための化合物。
【請求項５３】
ＤＢＡ−８またはＤＢＡ−９：
【化２７】
2018532784.tif 000053
である、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５４】
式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有する請求項４０に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
【化２８】
2018532784.tif 000054
（式中：
Ｍ１はＨまたはＮＨ２であり、
Ｍ２はＬＡ、Ｈａｌ、ＣＮであり、
Ｍ３はＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＬＡ、ＨＯ（ＬＡ）−、ＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｍ４はＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、または
Ｍ３、Ｍ４は、それらが結合しているＣ原子とともに、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の非芳香族複素環を形成し、これは、１もしくは２個のオキソ基によって置換されており、この複素環は、ＬＡもしくはＯＨによってさらに一置換されてもよく、この複素環はフェニルもしくはピリジル基とともに縮合環系を形成することができ、
Ｍ５はＣＨまたはＮであり、
Ｍ６はＣｙｃ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯ（ＬＡ）またはＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｍ７はＨであり、
または
Ｍ６、Ｍ７は、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環を形成し、これは、随意に、独立に、オキソ、ＯＨ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２）ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）もしくはＨＯ（ＬＡ）−によって一、二もしくは三置換されており
Ｃｙｃは、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、これは、オキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって一置換もしくは二置換されていてもよく、またはＣＡによって一置換されていてもよく、
ＬＡは、１、２、３、４もしくは５個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルであり、これは、飽和もしくは部分的に不飽和でもよく、ここでは、１、２もしくは３個のＨ原子がＨａｌに置き換えられていてもよく、及び／または
１つのＣＨ３基がＣＮに置き換えられていてもよく、または
１つのＣＨ２基が−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＳＯ２−に置き換えられていてもよく、及び／または
１つのＣＨ基がＮに置き換えられていてもよく、
ＣＡは、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３、４、５もしくは６個の環炭素原子及び１もしくは２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでは、１つの環原子がＯに置き換えられていてもよく、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルはＯＨによって一置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）。
【請求項５５】
式（ＸＩＸ）の構造を有する請求項５４に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
【化２９】
2018532784.tif 000055
（式中：
Ａ１は、水素原子及び−ＮＨ２から成る群から選択され、
Ａ２は式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の群から選択される）。
【化３０】
2018532784.tif 000056
【請求項５６】
Ａ２が−Ｃｌである、請求項５５に記載の使用のための化合物。
【請求項５７】
Ａ４が−ＣＨ３である、請求項５５〜５６に記載の使用のための化合物。
【請求項５８】
式：
【化３１】
2018532784.tif 000057
のものである、請求項５４〜５７に記載の使用のための化合物。
【請求項５９】
８−［３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−ピリジニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである、請求項５４〜５７に記載の使用のための化合物。
【請求項６０】
式：
【化３２】
2018532784.tif 000058
のものである、請求項５４〜５７に記載の使用のための化合物。
【請求項６１】
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである、請求項５４〜５７に記載の使用のための化合物。
【請求項６２】
前記骨同化障害が骨障害または骨関節症である、請求項４０〜６１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６３】
前記骨障害が、骨粗鬆症、骨減少症または関節リウマチ、骨ページェット病、骨折もしくは低身長症が原因の骨形成不全と関係がある骨破壊、骨溶解症、骨折の治癒、手術後の骨治癒及びプロテーゼのゆるみの予防から成る群から選択される、請求項６２に記載の使用のための化合物。
【請求項６４】
前記骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症またはステロイドもしくは免疫抑制剤の使用によって引き起こされる二次的な骨粗鬆症である、請求項６３に記載の使用のための化合物。
【請求項６５】
前記骨同化障害が骨髄機能不全である、請求項４０〜６１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６６】
前記骨髄機能不全が造血性幹細胞及び前駆細胞のアポトーシスの増大によって引き起こされる骨髄機能不全である、請求項６５に記載の使用のための化合物。
【請求項６７】
それらを必要とする個体における臨床状態の治療方法であって、前記臨床状態が、リボソーム病ならびに造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患から成る群から選択され、治療有効量のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤を前記個体に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項６８】
前記ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤が、請求項２〜３５のいずれか１項に記載の通りであり、前記リボソーム病または造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする前記疾患が請求項３６〜３９のいずれか１項に記載される通りである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
それらを必要とする個体における骨同化障害の治療方法であって、治療有効量のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤を前記個体に投与することを含み、前記ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９が請求項２〜２２のいずれか１項に記載の通りである、前記治療方法。
【請求項７０】
前記骨同化障害が請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の通りである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
リボソーム病ならびに造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患から成る群から選択される前記臨床状態の前記治療のための医薬を調製するための、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤の使用。
【請求項７２】
前記ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤が請求項２〜３５のいずれか１項に記載の通りであり、前記リボソーム病または造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする前記疾患が請求項３６〜３９のいずれか１項に記載される通りである、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
骨同化障害の前記治療のための医薬を調製するための、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤の使用であって、前記ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９が請求項２〜２２のいずれか１項に記載の通りである、前記使用。
【請求項７４】
前記骨同化障害が請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の通りである、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
以下から成る群から選択される、リボソーム病及び／または造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患の前記治療で使用するための化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
ａ）式（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物：
【化３３】
2018532784.tif 000059
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３から選択される少なくとも２つの置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから成る群からそれぞれ独立に選択されるという条件であり；
Ｚ１及びＺ２は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｚ３及びＺ４は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し；またはＺ３及びＺ４は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｚ５及びＺ６は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し；またはＺ５及びＺ６は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｘ４は、存在しないか、−ＮＲ１２−、−Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選択され；ここでは、Ｒ１２はＨ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環から成る群から選択され、但し、Ｘ４が−ＮＲ１２−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である場合、前記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルは−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）及び５〜６員の飽和複素環から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており；
Ｔ１、Ｔ２及びＴ３は、Ｈならびに−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｔ４は、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｔ５、Ｔ６及びＴ７は、Ｈならびにアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｔ８は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）
ｂ）式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の構造を有する化合物：
【化３４】
2018532784.tif 000060
（式中、Ｂ２が式（ＸＶＩ）の基である場合、Ｂ１は水素であり；または
式中、Ｂ１が式（ＸＶＩ）の基である場合、Ｂ２は水素であり：
【化３５】
2018532784.tif 000061
式中、Ｄは、Ｃ、Ｏ及びＮから選択され；ここでは、Ｄは、基Ｑによって随意に置換されており、Ｑは水素、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミンから選択され；及び
ｎは整数０、１または２である）
ｃ）式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
【化３６】
2018532784.tif 000062
（式中：
Ｍ１はＨまたはＮＨ２であり、
Ｍ２はＬＡ、Ｈａｌ、ＣＮであり、
Ｍ３はＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＬＡ、ＨＯ（ＬＡ）−、ＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｍ４はＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
または
Ｍ３、Ｍ４は、それらが結合しているＣ原子とともに、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の非芳香族複素環を形成し、これは、１もしくは２個のオキソ基によって置換されており、この複素環は、ＬＡもしくはＯＨによってさらに一置換されてもよく、この複素環はフェニルもしくはピリジル基とともに縮合環系を形成することができ、
Ｍ５はＣＨまたはＮであり、
Ｍ６はＣｙｃ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯ（ＬＡ）またはＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｍ７はＨであり、
または
Ｍ６、Ｍ７は、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環を形成し、これは、随意に、独立に、オキソ、ＯＨ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２）ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）もしくはＨＯ（ＬＡ）−によって一、二もしくは三置換されており、
Ｃｙｃは、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、これは、オキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって一置換もしくは二置換されていてもよく、またはＣＡによって一置換されていてもよく、
ＬＡは、１、２、３、４もしくは５個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルであり、これは、飽和もしくは部分的に不飽和でもよく、ここでは、１、２もしくは３個のＨ原子がＨａｌに置き換えられていてもよく、及び／または
１つのＣＨ３基がＣＮに置き換えられていてもよく、または
１つのＣＨ２基が−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＳＯ２−に置き換えられていてもよく、及び／または
１つのＣＨ基がＮに置き換えられていてもよく、
ＣＡは、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３、４、５もしくは６個の環炭素原子及び１もしくは２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでは、１つの環原子がＯに置き換えられていてもよく、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルはＯＨによって一置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
ならびに
ｄ）式（Ｉ）を有する化合物：
【化３７】
2018532784.tif 000063
（式中：
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２及びアルキル−アミンから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＰｈＯＣＨ３、−ＰｈＣＨ３、−ＰｈＣｌ及び式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のいずれか１つの基から成る群から選択され：
【化３８】
2018532784.tif 000064
Ｒ３は、水素原子、メチル、アセチル、フェニル、シクロプロピル及び式（Ｖ）の基から成る群から選択され：
【化３９】
2018532784.tif 000065
Ｒ４は、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、フェニル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＰｈＣｌ、−ＰｈＣＨ３及び式（ＩＩＩ）または（ＶＩＩ）の基から成る群から選択され：
【化４０】
2018532784.tif 000066
または式中、Ｒ４は、チエノピリジン環の炭素原子に二重結合し、式（ＶＩ）の構造を形成する酸素原子であり、
【化４１】
2018532784.tif 000067
または式中、Ｒ２及びＲ３は結合して、式（ＶＩＩＩ）の６員の環状構造を形成し：
【化４２】
2018532784.tif 000068
または式中、Ｒ３及びＲ４は結合して、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）のいずれか１つの５、６もしくは７員の環状構造を形成し：
【化４３】
2018532784.tif 000069
式中、Ｒ５及びＲ６は随意に及び個々に−ＯＣＨ３である）。
【請求項７６】
前記リボソーム病が、ダイアモンド−ブラックファン貧血、先天性角化異常症、シュワックマン−ダイアモンド症候群、５ｑ−骨髄異形成症候群、トリーチャーコリンズ症候群、軟骨毛髪形成不全、北米インド小児肝硬変、孤立性先天性無脾症、ボーエン−コンラディ症候群、ターナー症候群及びファンコニー貧血から成る群から選択される、請求項７５に記載の使用のための化合物。
【請求項７７】
前記リボソーム病が貧血、例えば再生不良性貧血である、請求項７５〜７６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項７８】
前記リボソーム病が免疫不全成長遅延である、請求項７５〜７６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項７９】
前記リボソーム病がダイアモンドブラックファン貧血である、請求項７５〜７６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項８０】
以下から成る群から選択される、骨同化障害の治療で使用するための化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体：
ａ）式（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物：
【化４４】
2018532784.tif 000070
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３から選択される少なくとも２つの置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから成る群からそれぞれ独立に選択されるという条件であり；
Ｚ１及びＺ２は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｚ３及びＺ４は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し；またはＺ３及びＺ４は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｚ５及びＺ６は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し；またはＺ５及びＺ６は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｘ４は、存在しないか、−ＮＲ１２−、−Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選択され；ここでは、Ｒ１２はＨ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環から成る群から選択され、但し、Ｘ４が−ＮＲ１２−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である場合、前記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、
ここでは、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）及び５〜６員の飽和複素環から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており；
Ｔ１、Ｔ２及びＴ３は、Ｈならびに−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｔ４は、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｔ５、Ｔ６及びＴ７は、Ｈならびにアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；及び
Ｔ８は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）
ｂ）式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の構造を有する化合物：
【化４５】
2018532784.tif 000071
（式中、Ｂ２が式（ＸＶＩ）の基である場合、Ｂ１は水素であり；
または式中、Ｂ１が式（ＸＶＩ）の基である場合、Ｂ２は水素であり：
【化４６】
2018532784.tif 000072
式中、Ｄは、Ｃ、Ｏ及びＮから選択され；ここでは、Ｄは、基Ｑによって随意に置換されており、Ｑは水素、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミンから選択され；及び
ｎは整数０、１または２である）
ｃ）式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
【化４７】
2018532784.tif 000073
（式中：
Ｍ１はＨまたはＮＨ２であり、
Ｍ２はＬＡ、Ｈａｌ、ＣＮであり、
Ｍ３はＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＬＡ、ＨＯ（ＬＡ）−、ＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｍ４はＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、または
Ｍ３、Ｍ４は、それらが結合しているＣ原子とともに、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の非芳香族複素環を形成し、これは、１もしくは２個のオキソ基によって置換されており、この複素環は、ＬＡもしくはＯＨによってさらに一置換されてもよく、この複素環はフェニルもしくはピリジル基とともに縮合環系を形成することができ、
Ｍ５はＣＨまたはＮであり、
Ｍ６はＣｙｃ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯ（ＬＡ）またはＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｍ７はＨであり、
または
Ｍ６、Ｍ７は、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環を形成し、これは、随意に、独立に、オキソ、ＯＨ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２）ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）もしくはＨＯ（ＬＡ）−によって一、二もしくは三置換されており、
Ｃｙｃは、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、これは、オキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって一置換もしくは二置換されていてもよく、またはＣＡによって一置換されていてもよく、
ＬＡは、１、２、３、４もしくは５個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルであり、これは、飽和もしくは部分的に不飽和でもよく、ここでは、１、２もしくは３個のＨ原子がＨａｌに置き換えられていてもよく、及び／または
１つのＣＨ３基がＣＮに置き換えられていてもよく、または
１つのＣＨ２基が−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＳＯ２−に置き換えられていてもよく、及び／または
１つのＣＨ基がＮに置き換えられていてもよく、
ＣＡは、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３、４、５もしくは６個の環炭素原子及び１もしくは２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでは、１つの環原子がＯに置き換えられていてもよく、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルはＯＨによって一置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）。
【請求項８１】
前記骨同化障害が骨障害または骨関節症である、請求項８０に記載の使用のための化合物。
【請求項８２】
前記骨障害が、骨粗鬆症、骨減少症または関節リウマチ、骨ページェット病、骨折もしくは低身長症が原因の骨形成不全と関係がある骨破壊、骨溶解症、骨折の治癒、手術後の骨治癒及びプロテーゼのゆるみの予防から成る群から選択される、請求項８１に記載の使用のための化合物。
【請求項８３】
前記骨粗鬆症が閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症またはステロイドもしくは免疫抑制剤の使用によって引き起こされる二次的な骨粗鬆症である、請求項８２に記載の使用のための化合物。
【請求項８４】
前記骨同化障害が骨髄機能不全である、請求項８０〜８３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項８５】
前記骨髄機能不全が造血性幹細胞及び前駆細胞のアポトーシスの増大によって引き起こされる骨髄機能不全である、請求項８４に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リボソーム病ならびに造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする状態の治療分野に関する。本発明は、骨形成を増大させることによって改善し得る障害の治療にも関する。本発明は、そのような障害の治療で有用であり得るＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤を開示する。
【背景技術】
【０００２】
ダイアモンド−ブラックファン貧血（ＤＢＡ）は、リボソーム病のモデル徴候と考えることができる。これは、リボソーム生合成の妨害を引き起こす、リボソームタンパク質遺伝子における単一対立遺伝子性不活性化変異によって引き起こされる。ＤＢＡは、エリスロポエチン応答性赤血球前駆体数の激しい減少を特徴とする赤芽球癆である。ＤＢＡ患者は、現在、重度の有害作用及び治療関連死と関係がある療法である、輸血またはコルチコステロイドで治療される（Ｂｌｏｏｄ．２０１０  Ｎｏｖ  １１；１１６（１９）：３７１５−２３）。シュワックマン−ダイアモンド症候群（ＳＤＳ）は、リボソーム病の別の例であり、これは、リボソーム大サブユニットの成熟化の妨害につながる、ＳＢＤＳ遺伝子における二対立遺伝子低形質変異によって引き起こされる（Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２０１１  Ｄｅｃ．１２４２：４０−５５）。ＤＢＡ及びＳＤＳは、単に、リボソーム生合成の不全によって引き起こされるいくつかの他の「リボソーム病」の中の２つにすぎない。これらの症候群における骨髄機能不全などの症状の背後にあるメカニズムはほとんど理解されていないが、ストレス応答の活性化を誘導し得る、ｍＲＮＡの翻訳の異常調節及び／またはリボソーム生合成の不全に関係していると思われる。これらの疾患についての治療選択は限られており、新しいメカニズムに基づく療法が必要とされる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明者らは、酵素のサイクリン依存性キナーゼ８（ＣＤＫ８）及びサイクリン依存性キナーゼ１９（ＣＤＫ１９）がリボソーム病ならびに造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする障害、ならびに骨同化障害の病因において重要な役割を果たすことを発見した。
【０００４】
したがって、主な態様において、本発明は、リボソーム病、造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患、ならびに骨同化障害から成る群から選択される適応症の治療で使用するための化合物に関し、ここでは、化合物はサイクリン依存性キナーゼ８（ＣＤＫ８）及び／またはサイクリン依存性キナーゼ１９（ＣＤＫ１９）の阻害剤である。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】ＤＢＡ−１がＲＰＳ１９欠損マウス赤血球前駆細胞の増殖の用量依存的レスキューを与えることを示す図である。この図は、ＤＢＡ−１がＲＰＳ１９欠損マウス赤血球前駆細胞において増殖の部分的な用量依存的レスキューを与えることを示す。実施例１に記載されているように細胞を培養し解析した。
【図２】ＤＢＡ−６がＲＰＳ１９欠損マウス赤血球前駆細胞の増殖の用量依存的レスキューを与えることを示す図である。この図は、ＤＢＡ−１類似体ＤＢＡ−６がＲＰＳ１９欠損マウス赤血球前駆細胞において増殖の部分的な用量依存的レスキューを与えることを示す。
【図３】ＤＢＡ−７がＲＰＳ１９欠損マウス赤血球前駆細胞の増殖の用量依存的レスキューを与えることを示す図である。この図は、ＤＢＡ−１及びＤＢＡ−６類似体ＤＢＡ−７（Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，２１，１６２８−４２の１５ｗ）がＲＰＳ１９欠損マウス赤血球前駆細胞において増殖の部分的な用量依存的レスキューを与えることを示す。
【図４】ＤＢＡ−４がＣＤＫ１９阻害剤であることを示す図である。ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＬｅａｄＨｕｎｔｅｒ（商標）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓによって、１８種の選択したキナーゼに対してＤＢＡ−４を試験した。
【図５】４６８種のキナーゼに対してＤＢＡ−７（０．５ｕＭ）を試験するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎからの相互作用マップを示す図である。この図は、ヒトキノーム系統樹の芸術的表現（ａｒｔｉｓｔｉｃ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）（ＴＲＥＥｓｐｏｔ（商標））を示す。０．５ｕＭでＤＢＡ−７は特異的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤である。矢印はＣＤＫ８及びＣＤＫ１９を指す。この結果は、特許出願第ＵＳ２０１４／００３８９５８号及びＰｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ．１９９９；４（２）：６７−７３及び特許ＷＯ２０１３１１６７８６Ａ１で公表された２ｕＭ  ＤＢＡ−９と類似している。
【図６】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤ＤＢＡ−８がマウスＲＰＳ１９欠損赤血球前駆細胞において増殖の欠損の部分的な用量依存的レスキューを示すことを示す図である。この図は、ＤＢＡ−９類似体ＤＢＡ−８がＲＰＳ１９欠損マウス赤血球前駆細胞において増殖の部分的な用量依存的レスキューを与えることを示す。ＤＢＡ−８はセネキシンＡ及びＳＮＸ２−１−５３として述べられており、Ｐｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｐｒｏｃ．２０１２，１０９，１３７９９−１３８０４）及びＵＳ２０１２／００７１４７７において述べられている既知のＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤である。
【図７Ａ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤ＤＢＡ−７及びＤＢＡ−８がＲＰＳ１９欠損赤血球前駆細胞において細胞生存異常をレスキューすることを示す図である。これらのＦＡＣＳプロットのＹ軸は、７−ＡＡＤ、すなわち、ＲＰＳ１９欠損の誘導の際に増大する、細胞アポトーシスの陽性マーカーの強度を示す。
【図７Ｂ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤ＤＢＡ−７及びＤＢＡ−８がＲＰＳ１９欠損赤血球前駆細胞において細胞生存異常をレスキューすることを示す図である。これらのＦＡＣＳプロットのＹ軸は、７−ＡＡＤ、すなわち、ＲＰＳ１９欠損の誘導の際に増大する、細胞アポトーシスの陽性マーカーの強度を示す。
【図８Ａ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤ＤＢＡ−７及びＤＢＡ−８がＲＰＳ１９欠損赤血球前駆細胞のインビトロ培養で観察されるｃ−ｋｉｔ＋前駆細胞の喪失をレスキューすることを示す図である。これらのＦＡＣＳプロットのＹ軸は、ｃ−ｋｉｔ、すなわち、ＲＰＳ１９欠損の誘導後に赤血球培養で減少する集団である造血前駆細胞の陽性マーカーの強度を示す。
【図８Ｂ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤ＤＢＡ−７及びＤＢＡ−８がＲＰＳ１９欠損赤血球前駆細胞のインビトロ培養で観察されるｃ−ｋｉｔ＋前駆細胞の喪失をレスキューすることを示す図である。これらのＦＡＣＳプロットのＹ軸は、ｃ−ｋｉｔ、すなわち、ＲＰＳ１９欠損の誘導後に赤血球培養で減少する集団である造血前駆細胞の陽性マーカーの強度を示す。
【図９】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤ＤＢＡ−９がＤＢＡについてのＲＰＳ１９欠損マウスモデルにおいてインビボで赤血球の生成を改善することを示す図である。
【図１０】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０がインビトロでＤＢＡ患者赤血球細胞の増殖をレスキューすることを示す図である。健常なドナーまたはＤＢＡ患者からの５０００個の末梢血ＣＤ３４＋細胞を、赤血球前駆細胞及び前駆細胞の増殖を支持するためにヒト幹細胞因子及びＥｐｏを含む血清フリー培地にプレーティングした。ＤＭＳＯまたは２００ｎＭのＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９またはＤＢＡ−１０を培養培地に加えた。Ｙ軸は、培養１４目の細胞数を示す。３種のＣＤＫ８阻害剤のすべてがＤＢＡ患者細胞の増殖を促進する。
【図１１】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０がインビトロでＤＢＡ患者赤血球細胞の増殖をレスキューすることを示す図である。ＤＢＡ患者からの５０００個の末梢血ＣＤ３４＋細胞を、赤血球前駆細胞及び前駆細胞の増殖を支持するためにヒト幹細胞因子及びＥｐｏを含む血清フリー培地にプレーティングした。ＤＭＳＯまたは２００ｎＭのＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９またはＤＢＡ−１０を培養培地に加えた。Ｙ軸は、培養１４目の細胞数を示す。３種のＣＤＫ８阻害剤のすべてがＤＢＡ患者細胞の増殖を促進する。
【図１２Ａ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０がインビトロでＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化をレスキューすることを示す図である。細胞を図９と同じ条件で培養し、培養８日目にフローサイトメトリーによって解析した。ＣＤ７１は、初期赤血球前駆細胞の陽性マーカーであり、一方でＣＤ７１及びＣＤ２３５ａ陽性細胞は成熟した赤血球前駆体である。ＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０は、ＤＭＳＯと比較してＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化を増大させる。
【図１２Ｂ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０がインビトロでＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化をレスキューすることを示す図である。細胞を図９と同じ条件で培養し、培養８日目にフローサイトメトリーによって解析した。ＣＤ７１は、初期赤血球前駆細胞の陽性マーカーであり、一方でＣＤ７１及びＣＤ２３５ａ陽性細胞は成熟した赤血球前駆体である。ＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０は、ＤＭＳＯと比較してＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化を増大させる。
【図１２Ｃ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０がインビトロでＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化をレスキューすることを示す図である。細胞を図９と同じ条件で培養し、培養８日目にフローサイトメトリーによって解析した。ＣＤ７１は、初期赤血球前駆細胞の陽性マーカーであり、一方でＣＤ７１及びＣＤ２３５ａ陽性細胞は成熟した赤血球前駆体である。ＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０は、ＤＭＳＯと比較してＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化を増大させる。
【図１２Ｄ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０がインビトロでＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化をレスキューすることを示す図である。細胞を図９と同じ条件で培養し、培養８日目にフローサイトメトリーによって解析した。ＣＤ７１は、初期赤血球前駆細胞の陽性マーカーであり、一方でＣＤ７１及びＣＤ２３５ａ陽性細胞は成熟した赤血球前駆体である。ＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０は、ＤＭＳＯと比較してＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化を増大させる。
【図１３Ａ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０がインビトロでＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化をレスキューすることを示す図である。細胞を図９と同じ条件で培養し、培養８日目にフローサイトメトリーによって解析した。ＣＤ７１は、初期赤血球前駆細胞の陽性マーカーであり、一方でＣＤ７１及びＣＤ２３５ａ陽性細胞は成熟した赤血球前駆体である。ＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０は、ＤＭＳＯと比較してＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化を増大させる。
【図１３Ｂ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０がインビトロでＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化をレスキューすることを示す図である。細胞を図９と同じ条件で培養し、培養８日目にフローサイトメトリーによって解析した。ＣＤ７１は、初期赤血球前駆細胞の陽性マーカーであり、一方でＣＤ７１及びＣＤ２３５ａ陽性細胞は成熟した赤血球前駆体である。ＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０は、ＤＭＳＯと比較してＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化を増大させる。
【図１３Ｃ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０がインビトロでＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化をレスキューすることを示す図である。細胞を図９と同じ条件で培養し、培養８日目にフローサイトメトリーによって解析した。ＣＤ７１は、初期赤血球前駆細胞の陽性マーカーであり、一方でＣＤ７１及びＣＤ２３５ａ陽性細胞は成熟した赤血球前駆体である。ＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０は、ＤＭＳＯと比較してＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化を増大させる。
【図１３Ｄ】選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０がインビトロでＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化をレスキューすることを示す図である。細胞を図９と同じ条件で培養し、培養８日目にフローサイトメトリーによって解析した。ＣＤ７１は、初期赤血球前駆細胞の陽性マーカーであり、一方でＣＤ７１及びＣＤ２３５ａ陽性細胞は成熟した赤血球前駆体である。ＤＢＡ−７、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０は、ＤＭＳＯと比較してＤＢＡ患者細胞の赤血球成熟化を増大させる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＫ８」はサイクリン依存性キナーゼ８を指す。ヒトＣＤＫ８の配列は受託番号ＮＰ＿００１２５１．１の下で入手可能である。
【０００７】
本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＫ１９」はサイクリン依存性キナーゼ１９を指す。ヒトＣＤＫ１９の配列は受託番号ＮＰ＿０５５８９１．１の下で入手可能である。
【０００８】
本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤」は、ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９を阻害することができる化合物を指す。特に、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の少なくとも１つのキナーゼ活性を阻害することができる化合物でもよい。
【０００９】
本明細書で使用する場合、用語「リボソーム病」は、リボソーム成分のタンパク質及び／またはｒＲＮＡの構造もしくは機能の変化、またはその産物がリボソーム生合成に関与する他の遺伝子の構造もしくは機能の変化によって引き起こされる疾患を指す。したがって、リボソーム病は、リボソーム生合成の不全によって少なくとも部分的には引き起こされる疾患でもよい。
【００１０】
臨床状態の治療方法
本発明は、リボソーム病ならびに造血幹細胞及び／または前駆細胞のアポトーシスの増大によって引き起こされる疾患及び障害から成る群から選択される臨床状態の治療で使用するための、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤を提供する。
【００１１】
本発明のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の活性を阻害することができる任意の化合物でもよく、例えば、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤のセクションにおいて、本明細書で以下に記載される化合物のいずれかである。特に、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９は、本明細書で以下に記載される式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）の化合物のいずれかでもよい。
【００１２】
臨床状態は、セクション「臨床状態」において本明細書で以下に記載される臨床状態のいずれかでもよい。
【００１３】
臨床状態
本発明は、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９と関係がある臨床状態の治療のためのＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤を提供する。
【００１４】
本発明の一実施形態では、上記臨床状態は、リボソーム病または造血幹細胞及び／または前駆細胞のアポトーシスの増大によって引き起こされる疾患である。
【００１５】
本発明の一実施形態では、リボソーム病は貧血、例えば再生不良性貧血である。特に、リボソーム病は体質性再生不良性貧血でもよい。したがって、リボソーム病は、ＷＨＯのＩＣＤ−１０分類のＤ６１．０下に分類される疾患でもよい。
【００１６】
本発明の一実施形態では、本発明によるＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤で治療すべき臨床状態は、ダイアモンド−ブラックファン貧血（ＤＢＡ）である。ＤＢＡは、Ｄ６１．０下に分類されるリボソーム病の例である。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、ダイアモンド−ブラックファン貧血（ＤＢＡ）の治療で使用するための、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤に関し、ここでは、上記ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、ＤＢＡにおいて貧血を引き起こす細胞の低増殖を少なくとも部分的にレスキューする。好ましくは、上記ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、ＤＢＡにおいて貧血を引き起こす細胞の低増殖をレスキューする。例えば、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤が低増殖をレスキューするかどうかは、ＤＢＡを罹患する個体への投与の際の上記ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤が、ヘモグロビンレベルを正常レベルに、例えば少なくとも１００ｇ／Ｌのレベルに回復させるかどうかを判定することによって、判定することができる。
【００１８】
本発明によるＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤で治療することができるリボソーム病の別の例は、シュワックマン−ダイアモンド症候群である。
【００１９】
別の実施形態では、本発明によるＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤で治療すべき臨床状態は、ＷＨＯのＩＣＤ−１０分類を使用してＤ６４．４下に分類される臨床状態である。そのような状態の非限定例としては、造血異常（Ｄｙｓｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ）貧血（先天性）などの先天性赤血球異形成貧血が挙げられる。
【００２０】
別の実施形態では、本発明によるＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤で治療すべき臨床状態は、ＷＨＯのＩＣＤ−１０分類を使用してＱ７５．４下に分類される臨床状態である。そのような状態の非限定例としては、下顎顔面骨形成不全症、例えばトリーチャー−コリンズ症候群が挙げられる。
【００２１】
別の実施形態では、本発明によるＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤で治療すべき臨床状態は、ＷＨＯのＩＣＤ−１０分類を使用してＱ７８．８下に分類される臨床状態である。そのような状態の非限定例としては、軟骨毛髪形成不全が挙げられる。
【００２２】
別の実施形態では、本発明によるＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤で治療すべき臨床状態は、ＷＨＯのＩＣＤ−１０分類を使用してＱ８２．８下に分類される臨床状態である。そのような状態の非限定例としては、皮膚の先天性奇形、例えば先天性角化異常症が挙げられる。
【００２３】
別の実施形態では、本発明によるＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤で治療すべき臨床状態は、ＷＨＯのＩＣＤ−１０分類を使用してＱ９６下に分類される臨床状態が挙げられる。そのような状態の非限定例としては、ターナー症候群が挙げられる。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、リボソーム病は、５ｑ−骨髄異形成症候群、北米インド小児肝硬変（Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｄｉａｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、孤立性先天性無脾症及びボーエン−コンラディ症候群から成る群から選択される。
【００２５】
本発明によるＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤で治療すべき臨床状態は、造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患でもよい。そのような臨床状態は、例えば、造血幹細胞及び／または前駆細胞における誘導性アポトーシスによって引き起こされる疾患でもよい。そのような臨床状態は、例えば、造血幹細胞及び／または前駆細胞の低増殖によって引き起こされる疾患でもよい。
【００２６】
したがって、臨床状態は、免疫不全成長遅延、骨髄機能不全疾患または免疫不全、例えば、シュワックマン−ダイアモンド症候群、先天性角化異常症、軟骨毛髪形成不全、トリーチャー−コリンズ症候群またはターナー症候群でもよい。
【００２７】
本発明の一実施形態では、リボソーム病は、ダイアモンド−ブラックファン貧血、先天性角化異常症、シュワックマン−ダイアモンド症候群、５ｑ−骨髄異形成症候群、トリーチャーコリンズ症候群、軟骨毛髪形成不全、北米インド小児肝硬変、孤立性先天性無脾症、ボーエン−コンラディ症候群、ターナー症候群及びファンコニー貧血から成る群から選択される。
【００２８】
本発明のある種の実施形態では、本発明は、骨形成を促進することを目的とする療法のために、特定のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤を提供する。本発明のそのような実施形態では、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、特に、本明細書で以下に記載される式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）の化合物のいずれかでもよい。
【００２９】
骨同化障害は、例えば、骨障害及び骨関節症から成る群から選択することができる。
【００３０】
上記骨障害は、例えば、骨粗鬆症、骨減少症または関節リウマチ、骨ページェット病、骨折もしくは低身長症が原因の骨形成不全と関係がある骨破壊から成る群から選択することができる。
【００３１】
例えば、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、ＷＨＯのＩＣＤ−１０分類を使用してＭ８０−Ｍ８５下に分類される任意の臨床状態の治療に使用することができる。したがって、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は骨の密度及び構造の障害の治療で使用することができる。骨の密度及び構造の上記障害は、例えば、病的骨折、骨粗鬆症性脊椎陥没及び楔状椎をともなう骨粗鬆症、病的骨折をともなう閉経後骨粗鬆症、病的骨折をともなう卵巣摘出後骨粗鬆症、病的骨折をともなう廃用性骨粗鬆症、病的骨折をともなう手術後の吸収不良性骨粗鬆症、病的骨折をともなう薬物性骨粗鬆症、病的骨折をともなう特発性骨粗鬆症、病的骨折をともなう原因不明の骨粗鬆症、病的骨折をともなわない骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、卵巣摘出後骨粗鬆症、廃用性骨粗鬆症、手術後の吸収不良性骨粗鬆症、薬物性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、限局性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、原因不明の骨粗鬆症、他に分類される疾患における骨粗鬆症、多発性骨髄腫症における骨粗鬆症、内分泌障害における骨粗鬆症、成人骨軟化症、産褥性骨軟化症、老人性骨軟化症、吸収不良が原因の成人骨軟化症、成人における手術後の吸収不良骨軟化症、栄養不良が原因の成人骨軟化症、アルミニウム骨症、成人における他の薬物性骨軟化症、原因不明の成人骨軟化症、骨の接続障害、骨折の変形治癒、骨折の偽関節、遷延治癒骨折、疲労骨折、病的骨折、線維性骨異形成症、骨フッ素症、頭蓋の過骨症、硬化性骨炎、孤立性骨嚢胞、動脈瘤様骨嚢胞、骨の他の嚢胞、骨の過骨症ならびに骨硬化症から成る群から選択することができる。
【００３２】
一実施形態では、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、骨粗鬆症の治療用でもよい。上記骨粗鬆症は、例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症またはステロイドもしくは免疫抑制剤の使用によって引き起こされる二次的な骨粗鬆症でもよい。
【００３３】
ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、骨溶解症の治療、骨折の治癒、手術後の骨治癒及びプロテーゼのゆるみの予防を含めた他の骨関連臨床状態の治療で使用することができる。
【００３４】
ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤
本発明は、セクション「臨床状態」で概要を述べた臨床状態の治療で使用するための、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤に関する。
【００３５】
ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９を阻害することができるいかなる化合物でもよい。特に、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９のキナーゼ活性を阻害することができるいかなる化合物でもよい。
【００３６】
化合物がＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９を阻害することができるかどうかは、任意の適切なアッセイ、例えばキナーゼ活性用のアッセイを使用して判定することができる。ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９のキナーゼ活性用のアッセイは、例えば、
ａ）ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９を活性にさせる以下の条件下でインキュベートするステップ
ａ．ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の基質（これは、例えばＲＮＡポリメラーゼＩＩの最大サブユニットのカルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）でもよい）
ｂ．一般的にはサイクリンＣをともなうＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９
ｃ．ＡＴＰ（例えば、放射性標識されたリン酸を含むＡＴＰ）
ｄ．推定上の阻害剤
ｂ）例えば、放射性標識されたリン酸が基質に移されるかどうかを判定することによって、上記基質がリン酸化されるかどうかを判定するステップ
を含むことができ、
ここでは、基質のリン酸化が阻害されるならば、上記推定上の阻害剤はＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤である。
【００３７】
ＣＤＫ８のキナーゼ活性用のアッセイは、例えば、
ａ）ＣＤＫ８を活性にさせる以下の条件下でインキュベートするステップ
ａ．ＣＤＫ８の基質（これは、ＣＤＫ８の場合には、例えばＲＮＡポリメラーゼＩＩの最大サブユニットのカルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）でもよい）
ｂ．一般的にはサイクリンＣをともなうＣＤＫ８
ｃ．ＡＴＰ（例えば、放射性標識されたリン酸を含むＡＴＰ）
ｄ．推定上のＣＤＫ８阻害剤
ｂ）例えば、放射性標識されたリン酸が基質に移されるかどうかを判定することによって、上記基質がリン酸化されるかどうかを判定するステップ
を含むことができ、
ここでは、基質のリン酸化が阻害されるならば、上記推定上のＣＤＫ８阻害剤はＣＤＫ８阻害剤である。
【００３８】
一実施形態では、化合物は、上記化合物がＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９に選択的に結合することができる場合、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤であると考えられる。特に、化合物は、最大５００μＭ、例えば最大４００μＭ、例えば最大３００μＭ、例えば最大２００μＭ、例えば最大１００μＭ、例えば最大５０μＭ、例えば最大１０μＭ、例えば最大１μＭ、例えば最大５００ｎＭ、例えば最大４００ｎＭ、例えば最大３００ｎＭ、例えば最大２００ｎＭ、例えば最大１００ｎＭのＫＤで、上記化合物がＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９に結合することができる場合、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤であると考えられる。「選択的」は、一般に、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ９の阻害剤が、阻害剤の臨床的有効性に影響を及ぼす可能性がある有害なオフターゲット効果を示さず、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ９の阻害剤が臨床的有効濃度で有毒でないことを意味する。
【００３９】
化合物がＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤であるかどうかを判定する１つの有用な方法はＫｉｎｏｍｅＳｃａｎアッセイを使用することであり、これは、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓから市販されている。特に、化合物は、ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎアッセイを使用して、化合物が本明細書の上記で定義される濃度でＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９を阻害することができる場合、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤であると考えることができる。
【００４０】
本発明によるＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、例えば、
ｉ）セクション「式（Ｉ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤」において本明細書で以下に記載される式（Ｉ）の化合物のいずれか
ｉｉ）セクション「式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤」において本明細書で以下に記載される式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の化合物のいずれか
ｉｉｉ）セクション「式（ＸＶＩＩ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤」において本明細書で以下に記載される式（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれか
でもよい。
【００４１】
本発明の一実施形態では、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／０２９７２６に記載されているＣＤＫ８阻害剤のいずれかでもよい。特に、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、その中に記載される、ＷＯ２０１４／０２９７２６の式Ｉの化合物のいずれか、例えば、ＷＯ２０１４／０２９７２６の表１で言及される化合物のいずれかでもよい。
【００４２】
本発明の一実施形態では、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／０９０６９２に記載されているＣＤＫ８阻害剤のいずれかでもよい。特に、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、その中に記載される、ＷＯ２０１４／０９０６９２の式Ｉの化合物のいずれか、例えば、ＷＯ２０１４／０９０６９２の表１で言及される化合物のいずれかでもよい。
【００４３】
本発明の一実施形態では、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／１０６６０６に記載されているＣＤＫ８阻害剤のいずれかでもよい。特に、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、その中に記載される、ＷＯ２０１４／１０６６０６の式Ｉの化合物のいずれか、例えば、ＷＯ２０１４／１０６６０６の表１で言及される化合物のいずれかでもよい。
【００４４】
本発明の一実施形態では、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／１５４７２３に記載されているＣＤＫ８阻害剤のいずれかでもよい。特に、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、その中に記載される、ＷＯ２０１４／１５４７２３の式Ｉの化合物のいずれか、例えば、ＷＯ２０１４／１５４７２３の表１で言及される化合物のいずれかでもよい。
【００４５】
一態様では、本発明は、リボソーム病及び／または本明細書に記載の造血幹細胞及び／または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患の治療で使用するための、一般式（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（Ｉ）のいずれか１つの化合物から選択される化合物に関する。
【００４６】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の骨同化障害の治療で使用するための、一般式（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの化合物から選択される化合物に関する。
【００４７】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下の表１で言及する化合物から成る群から選択される。
【表１−１】
2018532784.tif 000002
【表１−２】
2018532784.tif 000003
【表１−３】
2018532784.tif 000004
【００４８】
式（Ｉ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤
一実施形態では、本発明に従って使用するための、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、一般式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩である：
【化１】
2018532784.tif 000005
（式中：
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、アルキル−アミンから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＰｈＯＣＨ３、−ＰｈＣＨ３、−ＰｈＣｌまたは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のいずれか１つの基から成る群から選択され：
【化２】
2018532784.tif 000006
Ｒ３は、水素原子、メチル、アセチル、フェニル、シクロプロピル及び式（Ｖ）の基から成る群から選択され：
【化３】
2018532784.tif 000007
Ｒ４は、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、フェニル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＰｈＣｌ、−ＰｈＣＨ３または式（ＩＩＩ）もしくは（ＶＩＩ）の基から成る群から選択され：
【化４】
2018532784.tif 000008
または式中、Ｒ４は、チエノピリジン環の炭素原子に二重結合し、式（ＶＩ）の構造を形成する酸素原子であり：
【化５】
2018532784.tif 000009
または式中、Ｒ２及びＲ３は結合して、式（ＶＩＩＩ）の６員の環状構造を形成し：
【化６】
2018532784.tif 000010
または式中、Ｒ３及びＲ４は結合して、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）のいずれか１つの５、６または７員の環状構造を形成し：
【化７】
2018532784.tif 000011
式中、Ｒ５及びＲ６は随意に及び個々に−ＯＣＨ３である）。
【００４９】
一実施形態では、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩でもよい：
【化８】
2018532784.tif 000012
（式中：
Ｒ１は−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＲａＳ−、ＲａＯ−、ＲａＮＨ−、Ｒａ（Ｒｂ）Ｎ−または式（ＸＩＩＩ）の基を示し：
【化９】
2018532784.tif 000013
式中、Ｒａ及びＲｂは同じであるか、異なっており、独立に、置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基を示し、
Ｒ７及びＲ８は同じであるか、異なっており、独立に、水素原子；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基；置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基；または置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
または、Ｒ７及びＲ８が隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子とともに、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；もしくは置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基を形成することができ、
Ｅは、単結合；二重結合；酸素原子；硫黄原子；スルフィニル；スルホニル；または式Ｒ９Ｎ＜を有する基を示し；
Ｒ９は、水素原子；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基；ホルミル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリルカルボニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１１アリールカルボニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールカルボニル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールスルホニル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１１アリールオキシカルボニル基；または式Ｒｃ（Ｒｄ）Ｎ−ＣＯ−を有する基（式中、Ｒｃ及びＲｄは同じであるか、異なっており、独立に、水素原子もしくは置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す）を示し、
ｎは、１〜４の整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシ基；式Ｒ１０−ＣＯ−、式Ｒｅ（Ｒｆ）Ｎ−、式Ｒｅ（Ｒｆ）Ｎ−ＣＯ−または式Ｒｅ（Ｒｆ）Ｎ−ＳＯ２−を有する基（式中、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基またはＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基を示し、Ｒｅ及びＲｆは同じであるか、異なっており、独立に、水素原子；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；Ｃ６−Ｃ１０アリール基；１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基；ホルミル基；Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基；Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基；Ｃ７−Ｃ１１アリールカルボニル基；１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールカルボニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基；Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基；または１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールスルホニル基を示し、あるいは、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子とともに、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、４〜７員のヘテロシクリル基を形成する（ここでは、ヘテロシクリル基はヒドロキシ基及びメチル基から選択される１つまたは２つの置換基を有していてもよい））；ヒドロキシイミノ基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシイミノ基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基；Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基；ならびにＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基から成る群を示し、
置換基群βは、置換基群αから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；ならびに置換基群α及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群を示し、
置換基群γは、置換基群αから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換基群αから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルチオ基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリルオキシ基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールオキシ基；ならびにアリール部分が置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、または薬理学的に許容されるこれらの塩から成る群を示し；
Ｒ３は水素原子であり；及び
Ｒ４は、水素原子、シクロプロピル基またはＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択される）。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ４は、水素原子、シクロプロピル基またはＣ１−Ｃ４アルキル基から成る群から選択される。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ４は、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルから成る群から選択される。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ４は、水素原子またはメチルから成る群から選択される。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒａ（Ｒｂ）Ｎ−から成る基であり、Ｒａ及びＲｂは同じであるか、異なっており、独立に、置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
【００５４】
一実施形態では、Ｒａは置換基群α及び置換基群γから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から成る群であり、置換基群γは、置換基群αから選択される１つまたは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基；ならびに置換基群α及び置換基群βから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールオキシ基から成る群である。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ２は式（ＸＩＩＩ）の基である：
【化１０】
2018532784.tif 000014
（式中、Ｒ８は水素原子であるか、Ｒ７とともに、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロシクリル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基を形成する）。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ２は式（ＸＩＩＩ）の基である：
【化１１】
2018532784.tif 000015
（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子または式Ｒ１１Ｎ＜を有する基を示し、式中、Ｒ１１は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基；ホルミル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリールスルホニル基；置換基群α及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基；または式Ｒｃ（Ｒｄ）Ｎ−ＣＯ−を有する基を示し、ｎは１〜３の整数である）。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換基群αから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；置換基群αから選択される１つまたは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基；置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基；または置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｅは単結合であり、ｎは整数２である。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ７は水素原子であり、Ｚは硫黄原子であり、ｎは１である。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ７は水素原子であり、Ｅは式Ｒ１１Ｎ＜を有する基であり、式中、Ｒ１１は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、１〜３個の硫黄、酸素及び／または窒素原子を含む、５〜７員のヘテロアリール基を示し、ｎは整数２である。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、以下から成る群から選択される：
【化１２】
2018532784.tif 000016
【００６１】
式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤
一実施形態では、本発明に従って使用するための、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、一般式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）の化合物またはそのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩である：
【化１３】
2018532784.tif 000017
（式中、Ｂ２が式（ＸＶＩ）の基である場合、Ｂ１は水素であり；または
式中、Ｂ１が式（ＸＶＩ）の基である場合、Ｂ２は水素であり：
【化１４】
2018532784.tif 000018
式中、Ｄは、Ｃ、Ｏ及びＮから選択され；ここでは、Ｄは、基Ｑによって随意に置換されており、Ｑは水素、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミンから選択され；及び
ｎは整数０、１または２である）。
【００６２】
一実施形態では、上記アルキルはメチルである。
【００６３】
実施形態では、ｎは０または１であり、特に、ｎは１でもよい。
【００６４】
特に、式（ＸＩＶ）または式（Ｘ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、ＤＢＡ−８及びＤＢＡ−９から成る群から選択される化合物でもよい：
【化１５】
2018532784.tif 000019
【００６５】
式（ＸＶＩＩ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤
一実施形態では、本発明に従って使用するための、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩である：
【化１６】
2018532784.tif 000020
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３から選択される少なくとも２つの置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから成る群からそれぞれ独立に選択されるという条件であり；
Ｚ１及びＺ２は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｚ３及びＺ４は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し；またはＺ３及びＺ４は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｚ５及びＺ６は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し；またはＺ５及びＺ６は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Ｘ４は、存在しないか、−ＮＲ１２−、−Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選択され；ここでは、Ｒ１２はＨ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環から成る群から選択され、但し、Ｘ４が−ＮＲ１２−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である場合、上記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、上記−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）及び５〜６員の飽和複素環から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、上記４〜７員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されおり、上記−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており；
Ｔ１、Ｔ２及びＴ３は、Ｈならびに−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｔ４は、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｔ５、Ｔ６及びＴ７は、Ｈならびにアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｔ８は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−Ｃ１−Ｃ６アルキル；または医薬的に許容されるこれらの塩から選択される）。
【００６６】
一実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択することができ；Ｘ２及びＸ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから成る群から独立に選択される。
【００６７】
一実施形態では、Ｙ１は４〜７員の飽和または不飽和の炭素環または複素環でもよく、但し、Ｘ４が−ＮＲ１２−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である場合、上記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、上記４〜７員の飽和または不飽和の炭素環または複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、上記−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている。
【００６８】
一実施形態では、Ｘ４は存在せず、Ｙ１は４〜７員の飽和複素環であり、ここでは、上記４〜７員の飽和複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、上記−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている。
【００６９】
一実施形態では、Ｘ４は存在せず、Ｙ１はピペラジンであり、ここでは、上記ピペラジンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＳＴ１及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、上記−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されている。
【００７０】
一実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＴ１及び−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から成る群からそれぞれ独立に選択される。
【００７１】
一実施形態では、式（ＸＶＩＩ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、式：
【化１７】
2018532784.tif 000021
の化合物である。
【００７２】
本発明の一実施形態では、式（ＸＶＩＩ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩である。
【００７３】
式（ＸＶＩＩＩ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤
一実施形態では、本発明に従って使用するための、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩である：
【化１８】
2018532784.tif 000022
（式中：
Ｍ１はＨまたはＮＨ２であり、
Ｍ２はＬＡ、Ｈａｌ、ＣＮであり、
Ｍ３はＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＬＡ、ＨＯ（ＬＡ）−、ＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｍ４はＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
または
Ｍ３、Ｍ４は、それらが結合しているＣ原子とともに、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の非芳香族複素環を形成し、これは、１もしくは２個のオキソ基によって置換されており、この複素環は、ＬＡもしくはＯＨによってさらに一置換されてもよく、この複素環はフェニルもしくはピリジル基とともに縮合環系を形成することができ、
Ｍ５はＣＨまたはＮであり、
Ｍ６はＣｙｃ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯ（ＬＡ）またはＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｍ７はＨであり、
または
Ｍ６、Ｍ７は、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環を形成し、これは、随意に、独立に、オキソ、ＯＨ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２）ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）もしくはＨＯ（ＬＡ）−によって一、二もしくは三置換されており、
Ｃｙｃは、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から個々に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、これは、オキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって一置換もしくは二置換されていてもよく、またはＣＡによって一置換されていてもよく、
ＬＡは、１、２、３、４もしくは５個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルであり、これは、飽和もしくは部分的に不飽和でもよく、ここでは、１、２もしくは３個のＨ原子がＨａｌに置き換えられていてもよく、及び／または
１つのＣＨ３基がＣＮに置き換えられていてもよく、または
１つのＣＨ２基が−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＳＯ２−に置き換えられていてもよく、及び／または
１つのＣＨ基がＮに置き換えられていてもよく、
ＣＡは、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３、４、５もしくは６個の環炭素原子及び１もしくは２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでは、１つの環原子がＯに置き換えられていてもよく、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルはＯＨによって一置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）。
【００７４】
一実施形態では、本発明に従って使用するための、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、一般式（ＸＩＸ）の化合物またはそのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩である：
【化１９】
2018532784.tif 000023
（式中：
Ａ１は、水素原子及び−ＮＨ２から成る群から選択され、
Ａ２は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ及び水素原子から成る群から選択され、
Ａ３は、式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）から選択され；
【化２０】
2018532784.tif 000024
式中：
Ａ４は水素原子または１つもしくは複数の原子がＯ、Ｎ及びＳから成る群から選択される原子で個々に置き換えられていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、これは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ及び−ＮＡ５Ａ６から成る群から個々に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでは、Ａ５及びＡ６は、水素及び結合して３、４、５または６員の環状構造を形成することができるＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から個々に選択される）。
【００７５】
一実施形態では、Ａ２は−Ｃｌである。
【００７６】
一実施形態では、Ａ４は−ＣＨ３である。
【００７７】
特に、式（ＸＶＩＩＩ）または式（ＸＩＸ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、式：
【化２１】
2018532784.tif 000025
の化合物である。
【００７８】
特に、式（ＸＶＩＩＩ）または式（ＸＩＸ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、８−［３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−ピリジニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである。
【００７９】
特に、式（ＸＶＩＩＩ）または式（ＸＩＸ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、式：
【化２２】
2018532784.tif 000026
の化合物である。
【００８０】
特に、式（ＸＶＩＩＩ）または式（ＸＩＸ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである。
【００８１】
塩、プロドラッグ、溶媒和化合物及び互変異性体
本明細書で前述したように、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は、本明細書で前述した式（Ｉ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩＩ）もしくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のいずれか、またはこれらのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩でもよい。
【００８２】
上記薬理学的に許容される塩は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをともなわない使用に適しており、妥当な利益／危険比に見合い、その所期の使用に有効であり、可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態である、任意の塩、例えば、本発明のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤の酸付加塩または塩基付加塩でもよい。
【００８３】
薬理学的に許容される塩は、本発明のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤の比較的無毒な無機及び有機の付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで、または続いて、遊離酸または遊離塩基の形態の精製化合物を適切な有機または無機化合物と反応させ、こうして生成した塩を単離することによって、調製することができる。
【００８４】
本発明のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤が塩基性化合物である限りにおいて、これらはすべて、様々な無機及び有機酸とともに多種多様の異なる塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与に対して薬理学的に許容されなければならないが、実際には、医薬的に許容されない塩として反応混合物から最初に化合物を単離し、次いで、アルカリ性試薬で処理して遊離塩基化合物に単に変換し、その後、その遊離塩基を医薬的に許容される酸付加塩に変換することが望ましいことが多い。
【００８５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態で存在していてもよいし、水和形態を含めた溶媒和形態で存在していてもよい。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００８６】
用語「プロドラッグ」は、例えば加水分解によって、インビボで急速に変換されて上記の式のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の親阻害剤をもたらす化合物を指す。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ  Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で十分な議論が提供され、これらの両方は参照により本明細書に組み込まれる。プロドラッグの例としては、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるＣ１−Ｃ６アルキルエステルを含めた、本発明の化合物の医薬的に許容される無毒のエステルが挙げられる。許容されるエステルとしては、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル、例えば、限定されないがベンジルも挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来の方法「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」．Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００１に従って調製することができる。
【００８７】
ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤はキラル中心を含むことができ、したがって、異なる鏡像異性形態及びジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、別段の指定がない限り、式（Ｉ）、ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤のすべての光学異性体及びすべての立体異性体に関する。
【００８８】
医薬製剤
本発明のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤または塩を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、これらを医薬製剤の形態で与えることが好ましい。したがって、本発明は、本明細書で定義される本発明のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤もしくは薬理学的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの医薬的に許容される担体を含む医薬製剤をさらに提供する。医薬製剤は、従来の技法によって、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２００５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されているように調製することができる。
【００８９】
医薬的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材としても働くことができる、１種または複数の賦形剤でもよい。
【００９０】
使用する少し前に経口投与用の液体形態の調製物に変換されることを目的とする固体形態調製物も挙げられる。そのような液体形態としては、溶液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【００９１】
本発明のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤は非経口投与用に製剤化することができ、随意に防腐剤を加えた、アンプル、予め充填した注射器、低容量注入物中に、または多回用量容器中に、単位用量形態で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態をとることができる。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤などの薬剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、発熱物質を含有しない無菌の水を用いて使用前に構成するための、無菌固形物の無菌的単離によって、または適切なビヒクル、例えば溶液からの凍結乾燥によって得ることができる粉末状でもよい。
【００９２】
本発明のＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害剤はまた、局所送達用に製剤化することができる。局所製剤は、局所投与に適している医薬的に許容される担体を含むことができる。したがって、組成物は、例えば、懸濁剤、溶液剤、軟膏剤、ローション剤、性的潤滑剤、クリーム剤、泡、エアロゾル剤、スプレー剤、坐剤、埋植体、吸入剤、錠剤、カプセル剤、乾燥粉末剤、シロップ剤、香膏またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
【００９３】
好ましくは、製剤は約０．５重量％〜７５重量％の活性成分（複数可）を含み、残部は、本明細書に記載の適切な医薬品賦形剤から成る。
【実施例】
【００９４】
実施例１：マウスＲＰＳ１９欠損赤血球前駆細胞のレスキューされた細胞増殖に対する表現型アッセイ
以前に述べられたスクリーニングアッセイを利用して、ダイアモンドブラックファン貧血の候補薬物を同定した（５５ｔｈ  ＡＳＨ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，Ｄｅｃ  ７−１０，２０１３；Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃  ２４７２  ｂｙ  Ｓｉｖａ  ｅｔ  ａｌ．）。ＲＰＳ１９欠損赤血球細胞における増殖の欠損をレスキューする小分子を同定するために化合物ライブラリーをスクリーニングためのこの強力なアッセイを利用した。アッセイで使用した細胞は、ｒｐｓ１９−ｓｈＲＮＡのドキシサイクリン誘導性発現を有する、ＤＢＡのマウスモデル由来の初代ｃ−Ｋｉｔ＋Ｅ１４．５−１５．５胎仔肝臓赤血球前駆細胞であった（Ｊａａｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１１  Ｄｅｃ  １；１１８（２３）：６０８７−９６）。ＲＰＳ１９欠損赤血球前駆細胞の低減した増殖能力の補正を、新規な薬物候補に対する表現型スクリーニングの読み出しとして使用した。このスクリーニングからヒットしたものは一連のチエノピリジンを含んでおり、それらのいくつかは、骨同化剤として以前に述べられていた（Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，２１，１６２８−４２及びＵＳ２００７／０２１９２３４）。興味深いことに、レスキューされた増殖の表現型アッセイにおけるチエノピリジンＤＢＡ−１、ＤＢＡ−６及びＤＢＡ−７の効力は、Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）によって以前に述べられた骨同化剤としてのそれらの効力と相関することが発見された。
【００９５】
さらに、本発明者らの結果は、これらのチエノピリジンが、赤血球前駆細胞の増殖をレスキューするための新規な治療標的、すなわち、ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９を有することを示す。
【００９６】
実施例２：チエノピリジン化合物はＲＰＳ１９欠損赤血球細胞の増殖をレスキューする
本発明者らのスクリーニングのヒットしたものの検証及びさらなる試験によって、ＤＢＡ−１ならびにＤＢＡ−２、ＤＢＡ−３、ＤＢＡ−４、ＤＢＡ−５、ＤＢＡ−６及びＤＢＡ−７を含めたいくつかの他のチエノピリジン（これらの構造について上記の表１を参照されたい）が本発明者らの増殖レスキューアッセイにおいて効力があることが明らかになった。
【００９７】
図１〜３は、本発明者らの増殖レスキューアッセイにおいて、ＤＢＡ−１、ＤＢＡ−６及びＤＢＡ−７が増殖を用量依存的にレスキューすることを示す。ＤＢＡ−１はＤＢＡ−６よりも高いＥＣ５０値を有することが分かり、次に、ＤＢＡ−６はＤＢＡ−７よりも高いＥＣ５０値を有することが分かった。これらの結果は、本発明者のアッセイにおける治療メカニズムがこの群のチエノピリジン骨同化メカニズムと関連していることを示す。
【００９８】
実施例３：ＤＢＡ−６及びＤＢＡ−７のＫｉｎｏｍｅＳｃａｎは共通のキナーゼ標的としてＣＤＫ８／ＣＤＫ１９を示す
ＤＢＡ−１、ＤＢＡ−２、ＤＢＡ−３、ＤＢＡ−４、ＤＢＡ−５、ＤＢＡ−６及びＤＢＡ−７を含めた一連の活性なチエノピリジン化合物を同定した後、これらの化合物がＲＰＳ１９欠損赤血球前駆細胞の増殖をレスキューするメカニズムを研究した。
【００９９】
本発明者らは、治療メカニズムがキナーゼの阻害を介していると仮定したので、ＤＢＡ−６及びＤＢＡ−７について４６８種のキナーゼに対する活性を試験するＤｉｓｃｏｖｅｒＥｘのＫｉｎｏｍｅＳｃａｎを行った。ＤＢＡ−６は、他のキナーゼの限られたセットに加えて、ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９を１０μＭで阻害したが（データ非表示）、ＤＢＡ−７は、これら２種のキナーゼを０．５μＭで非常に選択的に阻害した（図５）。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９に対するＤＢＡ−７の異常な選択性によって、本発明者らの増殖レスキューアッセイ及び骨同化アッセイ（Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，２１，１６２８−４２）におけるＤＢＡ−７の治療メカニズムが、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害によるものであることが示唆された。
【０１００】
実施例４：ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−８はＲＰＳ１９欠損赤血球前駆細胞の増殖をレスキューする
実施例３に示す結果、特にＫｉｎｏｍｅＳｃａｎは、本発明者らの増殖アッセイにおけるＤＢＡ−７の活性がＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９の阻害によるものであることを示す。ＤＢＡ−４もＣＤＫ１９を阻害したため（図４）、本発明者らは、ＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９はチエノピリジンシリーズにおける活性化合物の共通標的であると仮定した。
【０１０１】
ＲＰＳ１９欠損細胞の増殖のレスキューに対する治療標的としてのＣＤＫ８及び／またはＣＤＫ１９を確証するために、増殖レスキューアッセイで同じキナーゼ標的プロファイルを有する、構造的に異なる分子の活性を試験した。一群の選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤は、Ｐｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｐｒｏｃ．２０１２，１０９，１３７９９−１３８０４）による論文で以前に述べられている。化合物ＤＢＡ−９（ＷＯ２０１３／１１６７８６でセネキシン（Ｓｅｎｅｘｉｎ）Ｂとして述べられている）は、ＤＢＡ−７と非常に類似したキナーゼ阻害プロファイルを有する。したがって、本発明者らは、構造的に類似しており、市販されているＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−８（Ｐｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１２によってセネキシンＡとして述べられている）を本発明者らの増殖レスキューアッセイで試験した。本発明者らの仮説が予測したように、ＤＢＡ−８は、ＲＰＳ１９赤血球前駆細胞の増殖の欠損を部分的に用量依存的にレスキューすることができた（図６）。
【０１０２】
さらに、選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−７及びＤＢＡ−８は両方とも、アポトーシス（図７）及び培養におけるｋｉｔ＋前駆細胞維持の喪失（図８）からＲＰＳ１９欠損赤血球前駆細胞をレスキューした。
【０１０３】
これらの結果は、ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９の阻害はＤＢＡ−６、ＤＢＡ−７及びＤＢＡ−８についての作用機構であることを確証し、ＤＢＡ−９ならびに他のＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤、例えば、ＤＢＡ−１０（ＷＯ２０１４／０７２４３５に記載されている化合物１Ｋ）、ＤＢＡ−１１及びＤＢＡ−１２がＲＰＳ１９欠損細胞の増殖をレスキューすることができることを示す。
【０１０４】
実施例５：ＤＢＡ−９及び／またはＤＢＡ−１０はＲＰＳ１９欠損マウスにおいて貧血をレスキューする
ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤がＲＰＳ１９欠損マウス（Ｊａａｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１１  Ｄｅｃ  １；１１８（２３）：６０８７−９６）において貧血をレスキューするかどうかを判定するために、本発明者らは、インビボでＤＢＡ−９の効果を評価した。ＲＰＳ１９欠損マウスのドキシサイクリン誘導から３６時間後に、１０ｍｇ／ｋｇ  ＤＢＡ−９の経口用量を１２時間毎に与えた。５回投与した後に処置を止めた。最後の処置から４８時間後に、進行中の赤血球生成を反映する網状赤血球数について末梢血を解析した。網状赤血球数は、未処理及びビヒクル処理のＲＰＳ１９欠損マウスにおいて激しく減少したが、ＤＢＡ−９で処理したＲＰＳ１９欠損マウスにおいてレスキューされた（図９）。
【０１０５】
ＤＢＡ−１０及び他の選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤がＲＰＳ１９欠損マウスにおいて貧血をレスキューする能力を判定するために、上記の実験構成に従ってさらなるインビボ実験を行い、本実施例では、ＲＰＳＩ９欠損マウスに１０ｍｇ／ｋｇのＤＢＡ−１、ＤＢＡ−２、ＤＢＡ−３、ＤＢＡ−４、ＤＢＡ−５、ＤＢＡ−６、ＤＢＡ−７、ＤＢＡ−８、ＤＢＡ−１０、ＤＢＡ−１１またはＤＢＡ−１２（構造について表１を参照されたい）の経口用量を１２時間毎に与えた。５回投与した後に処置を止めた。最後の処置から４８時間後に、進行中の赤血球生成を反映する網状赤血球数について末梢血を解析した。網状赤血球数は、試験した選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤で処理したＲＰＳ１９欠損マウスでレスキューされる。網状赤血球及びヘモグロビンレベルのレスキューに加えて、試験したＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤の他の効果、特に、骨髄低細胞性をレスキューするこれらの能力、造血幹及び前駆細胞の発生を促進する能力、ならびに細胞周期停止及びアポトーシスを判定する。
【０１０６】
実施例６：ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０は赤血球増殖及びＤＢＡ患者初代細胞の成熟化をレスキューする
ヒトＤＢＡ患者細胞においてもＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤が赤血球生成をレスキューすることを確証するために、ＣＤ３４＋細胞を健常なドナー及びＤＢＡ患者から単離した。赤血球前駆細胞及び前駆体の増殖を支持する条件下でＣＤ３４＋細胞を培養した。３種のＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤及びビヒクルコントロールを培養物に加えた。ＤＢＡ患者細胞は健常なドナー細胞と比較して十分に増殖しなかったがＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−９及びＤＢＡ１０の存在下で増殖する能力を得た（図１０及び図１１）。健常細胞と比較して、ＤＢＡ患者細胞は、ＣＤ７１＋赤血球前駆細胞及びＣＤ７１／ＣＤ２３５ａ二重陽性赤血球前駆体に成熟することができなかった。ＤＢＡ患者細胞は、ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤のＤＢＡ−９及びＤＢＡ１０の存在下で赤血球前駆細胞／前駆体に成熟する能力を得た（図１２及び図１３）。
【０１０７】
これらの結果は、ヒトＤＢＡ患者細胞においてもＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤が赤血球生成をレスキューすることを示す。
【０１０８】
実施例７：ＤＢＡ−９及び／またはＤＢＡ−１０は骨同化剤である
ＤＢＡ−１、ＤＢＡ−６及びＤＢＡ−７は、骨同化剤としての効果を有することが知られている。しかし、その作用機構は知られていない。本発明者らは、初めて、ＤＢＡ−７が選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤であることを示し、ＤＢＡ−９及びＤＢＡ−１０などのすべての選択的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤も骨同化特性を有することを提唱する。本発明者らは、ＤＢＡ−９、ＤＢＡ−１０及び他のＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤の骨形成に対する骨同化効果を以下のように評価している。ＳＴ２細胞のアルカリホスファターゼ活性を骨芽細胞分化の指標として利用し、ＤＢＡ−７（Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，２１，１６２８−４２）と同じようにＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤がこの活性を増強することが期待される。初代細胞に対する活性を確証するために、初代骨芽細胞及び破骨細胞の分化に対するＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤の効果を判定した。次に、インビボでの骨芽細胞分化及び骨リモデリングに対するＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤の効果を判定する。実験は、骨粗鬆症についてのげっ歯類モデル（Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，２１，１６２８−４２）において、面積骨塩量に対する効果を評価することを含む。
【０１０９】
実施例８：候補化合物のＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害活性を試験するためのアッセイ
本発明者らは、特異的ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤によってＲＰＳ１９欠損赤血球細胞の増殖が改善されることを示す。ＲＰＳ１９欠損赤血球細胞の増殖に対して正の効果を有する分子を同定することを目的とする細胞ベースの表現型スクリーニングアッセイは、新規なＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤を同定及び評価するための新規なツールである。ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤を同定するための多くの他のハイスループットスクリーニングアッセイと比較した場合の、このスクリーニングアッセイに関する１つの利点は、一般に、毒性化合物がヒットとして同定されず、したがって、多くの非特異的なキナーゼ阻害剤を排除することである。したがって、ハイスループットスクリーニングにおける細胞増殖は、ハイスループットイメージングを使用してウェル中の生存可能なＲＰＳ１９欠損細胞の数を測定することまたはＡＴＰを測定することによって判定される（Ｎｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ  Ｃｈｅｍ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２００９，３，３３−４１）。
【図１】
2018532784.tif 000074
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
2018532784.tif 000080
【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2018532784.tif 000086
【図１２Ａ】
2018532784.tif 000087
【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
2018532784.tif 000090
【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
2018532784.tif 000092
【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【国際調査報告】
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2018532784.tif 000096
2018532784.tif 000097
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