(57)【要約】  グアニジン置換基を１位に有するイミダゾ［４，５−ｃ］環化合物、（特にイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン、及び６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン化合物）、上記化合物を含有する医薬組成物、及び上記化合物の製造方法が開示される。動物において、並びにウイルス性疾患及び腫瘍性疾患などの疾患の治療において、サイトカイン生合成を誘導するための免疫応答調節剤として、上記化合物を使用する方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018525426.tif 000040
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、前記縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、１又は複数のＲ基で置換されているかのいずれかであり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができ、
Ｒ１は、−Ｗ−Ｘ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
−Ｗ−Ｚ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、及び
【化２】
2018525426.tif 000041
からなる群から選択され、
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、及び−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｚは、
−Ｘ−アリーレン−Ｘ−、
−Ｘ−ヘテロアリーレン−Ｘ−、
−Ｘ−アリーレン−、及び
−Ｘ−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−アルキル、及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
Ｑは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＯＣＨ２−からなる群から選択される］の化合物、
又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４が、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成し、前記縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環が、非置換であるか、１つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｗ−Ｘ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、及び−Ｗ−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｗが、共有結合又は−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｘが、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２〜４−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜５、及び−（ＣＨ２）２〜６−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜４からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｚが、−Ｃ１〜５アルキレン−アリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−又は−Ｃ１〜５アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｚが、−ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ２が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
式ＸＩＩＩ：
【化３】
2018525426.tif 000042
［式中、
Ｒ１Ｂは、−ＸＢ−Ｎ（Ｒ５Ｂ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
−ＺＢ−Ｎ（Ｒ５Ｂ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、及び
【化４】
2018525426.tif 000043
からなる群から選択され、
ＸＢは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
ＺＢは、
−ＸＢ−アリーレン−ＸＢ−、
−ＸＢ−ヘテロアリーレン−ＸＢ−、
−ＸＢ−アリーレン−、及び
−ＸＢ−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
Ｒ２Ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−アルキル、及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｂは、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
ＱＢは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＯＣＨ２−からなる群から選択される］の化合物、
又は製薬上許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１Ｂが、−ＸＢ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、及び−ＺＢ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
ＸＢが、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンであり、ＺＢが、−Ｃ１〜５アルキレン−アリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−又は−Ｃ１〜５アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−である、請求項１２又は１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
ＺＢが、−ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２−である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
ＸＢが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２〜４−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜５、及び−（ＣＨ２）２〜６−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜４からなる群から選択される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ２Ｂが、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ２Ｂが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成を誘導する方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
いくつかの薬剤化合物は、免疫システムの特定の重要な側面を刺激することによって、及び特定の他の側面を抑制することによって、作用する（例えば、米国特許第６，０３９，９６９号及び同第６，２００，５９２号）。これらの化合物は、時として、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）と呼ばれる。ＩＲＭ化合物には、ウイルス性疾患、腫瘍形成、及びＴＨ２−媒介性疾患に有用なものがあり、ワクチンアジュバントに有用なものもある。
【０００２】
ＩＲＭ化合物は、次の二環系及び三環系に基づいて報告されてきた：１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第４，６８９，３３８号）；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（例えば、米国特許第５，４４６，１５３号）；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（例えば、米国特許第６，１９４，４２５号）；チアゾロ［４，５−ｃ］キノロン−４−アミン及びオキサゾロ［４，５−ｃ］キノロン−４−アミン（例えば、米国特許第６，１１０，９２９号）；６，７，８，９−１Ｈ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第５，３５２，７８４号）；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノロン−４−アミン（例えば、米国特許第７，５４４，６９７号）；並びにＮ−１及び２置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第６，３３１，５３９号、同第６，４５１，８１０号、同第６，６６４，２６４号、同第８，６９１，８３７号、同第８，０８８，７９０号、同第８，６７３，９３２号、同第８，６９７，８７３号、同第７，９１５，２８１号）。
【発明の概要】
【０００３】
動物におけるサイトカイン生合成の誘導に有用となり得る新規化合物が開示される。このような化合物は、次式Ｉ、ＩＩ、及びＸＩＶ：
【化１】
2018525426.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｃ、及びｎは下記定義のとおりである］のものである。式Ｉ、ＩＩ、及びＸＩＶの化合物に共通の構造的特徴は、Ｒ１及びＲ１Ｃの構成成分としてグアニジノ置換基を含むことである。
【０００４】
更に、かかる化合物の更に具体的な例としては、下記定義の式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩ及び式ＸＶ〜ＸＶＩＩＩの化合物、並びにその塩、特に製薬上許容される塩が挙げられる。
【０００５】
式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物及び塩、例えば、製薬上許容される塩は、動物に投与された場合に、サイトカイン生合成を誘導し（例えば少なくとも１種類のサイトカインの合成を誘導する）、また他の機構によって免疫応答を調節する能力があることから、免疫応答調節剤として有用となり得る。したがって、上記化合物は、こうした免疫応答の変化に応答するウイルス性疾患及び腫瘍などの様々な状態の治療に有用となり得る。
【０００６】
１又は複数の式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物及びその塩、特に製薬上許容される塩を有効量含有する医薬組成物、並びに式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの１又は複数の化合物、及び／又は製薬上許容されるその塩を動物に投与することによって、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法、動物のウイルス性疾患を治療する方法、及び動物の腫瘍性疾患の治療を行う方法も開示される。
【０００７】
式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物の合成方法が提供される。
【０００８】
上記発明の概要は、本発明の開示される各実施形態又は全ての実施を記載することを意図するものではない。以下の記載は、例示的な実施形態をより具体的に例示する。以下の説明の全体を通し、いくつか箇所において、様々に組み合わせて使用することのできる複数の実施例を列挙することで指針を提供する。いずれの場合でも、記載した列挙は、代表的な群としての役割を果たすのみであり、全てを網羅する列挙として解釈してはならない。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で使用するとき、「ａ（１つの）」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」、及び「１又は複数」は、互換的に使用され、単数のみが明確に要求されている場合又は状況から明白に必要とされる場合を除き、単数及び複数の両方を包含することを意図する。
【００１０】
本明細書で使用するとき、「好ましい」及び「好ましくは」は、特定の状況下で特定の利益を提供し得る、本開示の実施形態を指す。しかし、同じ又は他の状況において他の実施形態が、好ましい場合もある。更に、１又は複数の好ましい実施形態の記載は、他の実施形態が有用でないことを含意するものではなく、他の実施形態を本発明の範囲から排除することを意図するものではない。
【００１１】
「Ｐｈ」は、フェニル基の略称として使用される。
【００１２】
本明細書で使用するとき、「製薬上許容される担体」は、治療有効量の本開示の化合物又は塩の１又は複数を、選択した投与経路によって対象に送達でき、対象によって概ね耐容され、かつ許容可能な毒性プロファイル（好ましくは、投与用量で微毒〜無毒）を有する担体である。いくつかの好適な製薬上許容される担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．に記載されており、当業者は容易に選択できる。
【００１３】
「治療有効量」及び「有効量」は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、及び／又は抗ウイルス活性などの治療的又は予防的効果を誘導するのに十分な化合物又は塩の量と定義される。
【００１４】
「独立して」は、１又は複数の可変参照要素の識別情報を記載するために使用されるとき（例えば、「独立して選択される」又は「群から独立して選択される」の句に使用されるとき）、当該可変要素のいずれも、それぞれの出現時に、当該参照要素の他の出現時の識別情報に関係なく、指定された制限の範囲内で、同一又は異なる識別情報を有してもよいことを意味する。それ故、参照要素「Ａ」が２つ出現し、参照要素「Ａ」は、識別情報「Ｂ」又は識別情報「Ｃ」から独立して選択できる場合、「Ａ」の２つの出現はそれぞれ、「Ｂ」又は「Ｃ」のいずれかの任意の組み合わせ（例えば、「Ｂ，Ｂ」、「Ｂ，Ｃ」、「Ｃ，Ｂ」、又は「Ｃ，Ｃ」）であることができる。あるいは、一緒に出現し得る２つの異なる参照要素（参照要素「Ｄ」及び参照要素「Ｅ」）が存在し、参照要素「Ｄ」及び参照要素「Ｅ」は、それぞれ識別情報「Ｆ」又は識別情報「Ｇ」から独立して選択できる場合、「Ｄ」の各出現は「Ｆ」又は「Ｇ」であることができ、同様に「Ｅ」の各出現は「Ｆ」又は「Ｇ」であることができ、「Ｄ」と「Ｅ」との任意の組み合わせを生じる（例えば、「Ｄ」＝「Ｆ」と「Ｅ」＝「Ｆ」、「Ｄ」＝「Ｆ」と「Ｅ」＝「Ｇ］、「Ｄ」＝「Ｇ」と「Ｅ」＝「Ｆ」、又は「Ｄ」＝「Ｇ」と「Ｅ」＝「Ｇ」）。
【００１５】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、及び接頭辞「アルキ（ケ）」は、直鎖基、分枝鎖基、環状基、及びこれらの組み合わせ、例えば、シクロアルキル及びシクロアルケニルを含む。アルキル基は、飽和脂肪族炭化水素である。アルケニル基は、１又は複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素である。アルキニル基は、１又は複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素である。特に断らない限り、これらの基は１〜１４個の炭素原子を含有し、アルケニル基は２〜１４個の炭素原子を含有し、アルキニル基は２〜１４個の原子を含有する。いくつかの実施形態では、これらの基は、合計で最大１４個の炭素原子、最大１２個の炭素原子、最大１０個の炭素原子、最大８個の炭素原子、最大６個の炭素原子、最大５個の炭素原子、最大４個の炭素原子、最大３個の炭素原子、又は最大２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、これらの基は、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも２個の炭素原子、少なくとも３個の炭素原子、又は少なくとも４個の炭素原子を有する。環状基は、単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。代表的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、並びに置換及び非置換のボルニル、ノルボルニル、及びノルボルネニルなどが挙げられる。
【００１６】
用語「ハロアルキル」は、全フッ素化基を含む、１又は複数のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を含む。これは、接頭辞「ハロ」を有する他の基についても当てはまる。好適なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル、及びペンタフルオロエチルなどである。
【００１７】
特に断らない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」は、上記定義の「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」基の二価基（diradical）等価物である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」、及び「アルキニレニル」は、それぞれ、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」が置換されている場合に用いられる。例えば、アルコキシアルキレニル基は、アルコキシ基が結合したアルキレン部分（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３など）を含む。更なる例として、ヒドロキシアルキレニル基は、ヒドロキシル基が結合したアルキレン部分（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなど）を含む。更に別の例として、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合したアルキレン部分［例えば、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈなど］を含む。
【００１８】
１又は複数の−Ｏ−基により任意に「介在されていてもよい」炭素原子を有するアルキレン基とは、−Ｏ−の両側に炭素原子を有することを指す。例として、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２〜４−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜５、−（ＣＨ２）２〜６−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜４などが挙げられる。
【００１９】
アルキルアミノ基のいくつかの例としては、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。ジアルキルアミノ基の２個のアルキル基は同じアルキル基でも異なるアルキル基でもあり得ることは理解される。ジアルキルアミノ基のいくつかの例としては、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）などが挙げられる。
【００２０】
アルキルアミノアルキレニル基のいくつかの例としては、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３などが挙げられる。
【００２１】
ベンジルオキシアルキレニル基のいくつかの例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈなどが挙げられる。
【００２２】
用語「アリール」は、本明細書で使用するとき、炭素環式芳香族環、又は環系を含む。アリール基の例としては、フェニル（本明細書で略称「Ｐｈ」で表される）、ナフチル、及びビフェニルが挙げられる。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環又は環系を含む。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子を、ヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、及びＮと共に有する環又は環系を含む。例示的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル（ixoxazolyl）、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、チエニル、ピリジル、キノリニル、インドリル及びイミダゾリルが挙げられる。
【００２４】
用語「アリーレン」、「−アリーレン−」、「ヘテロアリーレン」、及び「−ヘテロアリーレン−」は、上記定義の「アリール」基及び「ヘテロアリール」基の二価基等価物である。用語「アリーレニル」及び「ヘテロアリーレニル」は、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」が置換されている場合に用いられる。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合したアリーレン部分（例えば、−Ｐｈ−ＣＨ３）を含む。
【００２５】
用語「化合物」は、描写又は命名された特異な構造式だけでなく、その構造異性体、立体異性体、例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びメソ異性体、並びに上記のいずれか１又は複数の組み合わせを含むが、特定の異性体、又はエナンチオマーなどが明確に要求されている場合を除く。互変異性体として存在する構造に関して、用語「化合物」は、１つしか描写されていない場合でも、１つの互変異性体のみが明示的に記載されない限り、全ての互変異性体を含むことを意図する。塩を形成できる構造に関して、「化合物」は、化合物の「遊離」又は「遊離塩基」形態（これは無塩形態を指す）が明確に記載されない限り、塩も包含する。特定の塩は、製薬上許容される塩、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｍ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，ｐａｇｅｓ  １〜１９に記載されているものなどの塩である。塩は、遊離化合物（すなわち、塩形態でない化合物）を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、キシナホ酸、及びシュウ酸などと反応させることによって調製できる。典型的な製薬上許容される塩としては、塩酸塩及び二塩酸塩が挙げられる。
【００２６】
本開示は、次式Ｉ：
【化２】
2018525426.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、下記定義のとおりである］の化合物、及び製薬上許容されるその塩を提供する。
【００２７】
式Ｉの化合物の例は、次式ＩＩ〜Ｖ：
【化３】
2018525426.tif 000004
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは下記定義のとおりである］、及びその塩、特に製薬上許容される塩によって、より具体的に定義される。
【００２８】
式Ｉの化合物及びその塩、例えば、製薬上許容される塩に関して、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、１又は複数のＲ基で置換されているかのいずれかである。
【００２９】
式Ｉ〜Ｖの化合物及び塩、例えば、製薬上許容される塩に関して、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができ、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｒ１は、−Ｗ−Ｘ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｗ−Ｚ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、及び
【化４】
2018525426.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、及び−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｚは、
−Ｘ−アリーレン−Ｘ−、
−Ｘ−ヘテロアリーレン−Ｘ−、
−Ｘ−アリーレン−、及び
−Ｘ−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−アルキル、及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
Ｑは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＯＣＨ２−からなる群から選択される。
【００３０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成する。
【００３１】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合シクロヘキセン環を形成する。
【００３２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成する。
【００３３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって縮合ベンゼン環を形成する。
【００３４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環は、非置換であるか、１つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである。
【００３５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環は、非置換であるか、１つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである。
【００３６】
式ＩＩ〜Ｖのいくつかの実施形態では、ｎは０又は１である。
【００３７】
式ＩＩ〜Ｖのいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００３８】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される。
【００３９】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができる。
【００４０】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される。
【００４１】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００４２】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００４３】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルである。
【００４４】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２−ＣＨ２Ｐｈ、及び−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００４５】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。
【００４６】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【００４７】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００４８】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００４９】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピルである。
【００５０】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はアルキルである。
【００５１】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキル、又は−ＣＨ２Ｐｈである。
【００５２】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルである。
【００５３】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００５４】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロペンチル）、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００５５】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、及び−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６Ｐｈからなる群から選択され、ここで、Ｐｈは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができる。
【００５６】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｗは、共有結合又は−Ｏ−である。
【００５７】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｗは、共有結合である。
【００５８】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンである。
【００５９】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいＣ２〜１２アルキレンである。
【００６０】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ２〜８アルキレンである。
【００６１】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ２〜６アルキレンである。
【００６２】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ２〜５アルキレンである。
【００６３】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいＣ２〜８アルキレンである。
【００６４】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２〜４−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜５、及び−（ＣＨ２）２〜６−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜４からなる群から選択される。
【００６５】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｚは、−Ｃ１〜５アルキレン−アリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−又は−Ｃ１〜５アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−である。
【００６６】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２−である。
【００６７】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００６８】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンであり、Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択され、Ｒ５は、水素である。
【００６９】
式ＩＩ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンであり、Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択され、Ｒ５は、水素であり、ｎは０又は１であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ５は、水素である。
【００７０】
式ＩＩ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｗは、共有結合であり、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｑは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択され、ｎは０又は１であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルからなる群から選択される。
【００７１】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘはアルキレンであり、Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【００７２】
式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は、塩酸塩又は二塩酸塩である。
【００７３】
本開示は、次式ＶＩ〜ＸＩＩ：
【化５】
2018525426.tif 000006
【化６】
2018525426.tif 000007
［式中、ＲＡ、Ｒ２Ａ、ｍ、Ｊ、及びＫは下記の式ＶＩ〜ＸＩＩで定義される］の化合物、及び製薬上許容されるその塩も提供する。
【００７４】
式ＶＩ〜ＸＩＩの化合物に関して、
ｍは、０〜２の整数であり、
Ｊは、１〜５の整数であり、
Ｋは、０〜７の整数であり、
ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができ、
Ｒ２Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−アルキル、及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択される。
【００７５】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される。
【００７６】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、ＲＡは、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができる。
【００７７】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、ＲＡは、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される。
【００７８】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、ｍは０又は１である。
【００７９】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、ｍは０である。
【００８０】
式ＸＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、Ｊは１であり、Ｋは０〜４の整数である。
【００８１】
式ＸＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、Ｋは１であり、Ｊは１〜４の整数である。
【００８２】
式ＸＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、Ｋは１であり、Ｊは１である。
【００８３】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。
【００８４】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【００８５】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００８６】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００８７】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピルである。
【００８８】
式ＶＩ〜ＸＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、塩、典型的には、製薬上許容される塩として、存在する。塩が使用されるとき、それは最も一般的には、塩酸塩又は二塩酸塩である。
【００８９】
本開示は、次式ＸＩＩＩ：
【化７】
2018525426.tif 000008
［式中、Ｒ１Ｂ、及びＲ２Ｂは下記定義のとおりである］の化合物、及びその塩、典型的には製薬上許容される塩も提供する。
【００９０】
式ＸＩＩＩの化合物及び塩、例えば、製薬上許容される塩に関して、
Ｒ１Ｂは、
−ＸＢ−Ｎ（Ｒ５Ｂ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
−ＺＢ−Ｎ（Ｒ５Ｂ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、及び
【化８】
2018525426.tif 000009
からなる群から選択され、
ＸＢは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
ＺＢは、
−ＸＢ−アリーレン−ＸＢ−、
−ＸＢ−ヘテロアリーレン−ＸＢ−、
−ＸＢ−アリーレン−、及び
−ＸＢ−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
Ｒ２Ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−アルキル、及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｂは、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されていているかのいずれかであることができ、
ＱＢは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＯＣＨ２−からなる群から選択される。
【００９１】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。
【００９２】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【００９３】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００９４】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００９５】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピルである。
【００９６】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸＢは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンである。
【００９７】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸＢは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいＣ２〜１２アルキレンである。
【００９８】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸＢは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいＣ２〜８アルキレンである。
【００９９】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸＢは、Ｃ２〜８アルキレンである。
【０１００】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸＢは、Ｃ２〜６アルキレンである。
【０１０１】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸＢは、Ｃ２〜５アルキレンである。
【０１０２】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸＢは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２〜４−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜５、及び−（ＣＨ２）２〜６−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜４からなる群から選択される。
【０１０３】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＺＢは、−Ｃ１〜５アルキレン−アリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−又は−Ｃ１〜５アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−である。
【０１０４】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＺＢは、−ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２−である。
【０１０５】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、水素又はアルキルである。
【０１０６】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、又は−ＣＨ２Ｐｈである。
【０１０７】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、水素又はＣ１〜４アルキルである。
【０１０８】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、水素である。
【０１０９】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロペンチル）、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１１０】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、水素、アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、及び−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６Ｐｈからなる群から選択され、ここで、Ｐｈは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及びニトリルからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができる。
【０１１１】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、−ＸＢ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である。
【０１１２】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸＢは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンであり、Ｒ２Ｂは、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択され、Ｒ５Ｂは、水素である。
【０１１３】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸＢは、アルキレンであり、Ｒ２Ｂは、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【０１１４】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸＢは、−ＣＨ２−であり、ＱＢは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ２Ｂは、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【０１１５】
式ＸＩＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は、塩酸塩又は二塩酸塩である。
【０１１６】
本開示は、式Ｉ〜ＸＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つからなる群から選択される化合物又は塩の動物への有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０１１７】
本開示は、式Ｉ〜ＸＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＩＦＮ−α生合成を誘導する方法を提供する。
【０１１８】
本開示は、式Ｉ〜ＸＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＩＦＮ−γ生合成を誘導する方法を提供する。
【０１１９】
本開示は、式Ｉ〜ＸＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＴＮＦ−α生合成を誘導する方法を提供する。
【０１２０】
本開示は、式Ｉ〜ＸＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＩＰ−１０生合成を誘導する方法を提供する。
【０１２１】
本開示は、式Ｉ〜ＸＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物のウイルス性疾患を治療する方法も提供する。
【０１２２】
本開示は、式Ｉ〜ＸＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物の腫瘍性疾患を治療する方法も提供する。
【０１２３】
本開示は、次式ＸＩＶ：
【化９】
2018525426.tif 000010
［式中、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｃ、及びＲ４Ｃは下記定義のとおりである］の化合物、及び製薬上許容されるその塩を提供する。
【０１２４】
式ＸＩＶの化合物の例は、次式ＸＶ〜ＸＶＩＩＩ：
【化１０】
2018525426.tif 000011
［式中、ＲＣ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、及びｐは下記定義のとおりである」、及び製薬上許容されるその塩によって、より具体的に定義される。
【０１２５】
式ＸＩＶの化合物及びその塩、例えば、製薬上許容される塩に関して、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃは、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、１又は複数のＲＣ基で置換されているかのいずれかである。
【０１２６】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩの化合物及び塩、例えば、製薬上許容される塩に関して、
ＲＣは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができ、
ｐは、０〜２の整数であり、
Ｒ１Ｃは、
【化１１】
2018525426.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｖは、共有結合、−Ｏ−、及び−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｙは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ２Ｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−アルキル、及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、
ｑは、０〜５の整数であり、
ｔは１〜４の整数である。
【０１２７】
式ＸＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃは、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成する。
【０１２８】
式ＸＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃは、一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合シクロヘキセン環を形成する。
【０１２９】
式ＸＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃは、一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成する。
【０１３０】
式ＸＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃは、一緒になって縮合ベンゼン環を形成する。
【０１３１】
式ＸＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃは、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環は、非置換であるか、１つだけのＲＣ基によって置換されているかのいずれかであることができる。
【０１３２】
式ＸＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃは、一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環は、非置換であるか、１つだけのＲＣ基によって置換されているかのいずれかであることができる。
【０１３３】
式ＸＩＶのいくつかの実施形態では、ＲＣは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される。
【０１３４】
式ＸＩＶのいくつかの実施形態では、ＲＣは、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができる。
【０１３５】
式ＸＩＶのいくつかの実施形態では、ＲＣは、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される。
【０１３６】
式ＸＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、ｐは、０又は１である。
【０１３７】
式ＸＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、ｐは、０である。
【０１３８】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｖは共有結合であり、Ｙは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンである。
【０１３９】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、−Ｖ−Ｙ−は、−Ｏ−Ｃ１〜７アルキレン−又は−Ｃ１〜８アルキレン−である。
【０１４０】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、−Ｖ−Ｙ−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１４１】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。
【０１４２】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【０１４３】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１４４】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１４５】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、ｑは、１〜４の整数である。
【０１４６】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、ｑは２である。
【０１４７】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、ｔは１である。
【０１４８】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｖは、共有結合及び−Ｏ−からなる群から選択され、Ｙは、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンであり、ｐは０であり、ｑは１〜２の整数であり、ｔは１であり、Ｒ２Ｃは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１４９】
式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は、塩酸塩又は二塩酸塩である。
【０１５０】
本開示は、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、及び式ＸＶＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つからなる群から選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法も提供する。
【０１５１】
本開示は、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、及び式ＸＶＩＩＩ［式中、Ｖは共有結合であり、Ｙは１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンであり、ｑは１又は２であり、ｔは１であり、Ｒ２Ｃは、水素、アルキル及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択される］の上記実施形態のいずれか１つからなる群から選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法も提供する。
【０１５２】
本開示は、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、及び式ＸＶＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＩＦＮ−α生合成を誘導する方法も提供する。
【０１５３】
本開示は、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、及び式ＸＶＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＩＦＮ−γ生合成を誘導する方法も提供する。
【０１５４】
本開示は、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、及び式ＸＶＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＴＮＦ−α生合成を誘導する方法も提供する。
【０１５５】
本開示は、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、及び式ＸＶＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＩＰ−１０生合成を誘導する方法も提供する。
【０１５６】
本開示は、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、及び式ＸＶＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つからなる群から選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物のウイルス性疾患を治療する方法も提供する。
【０１５７】
本開示は、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、及び式ＸＶＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つからなる群から選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物の腫瘍性疾患を治療する方法も提供する。
【０１５８】
本開示の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮することで、化学技術分野において周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）のような商業的供給源から一般的に入手可能であり、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１〜２６，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｖ  １〜６，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９５）；Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１〜８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９１）；又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に概ね記載されている方法を使用して調製される）。
【０１５９】
具体的には、本開示の化合物は、グアニジン含有化合物を調製するための数種類の標準的方法のいずれか１つを使用して調製できる。アミノ基をグアニジンに変換する数種類の標準的方法が、当業者に知られている（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ＡＲＫＩＶＯＣ，２００５，ｉｖ，ｐａｇｅｓ  ４９〜８７；Ｚｈａｎｇ，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，２０１５，５１，ｐａｇｅｓ  ２５４〜２６５；Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，５７，ｐａｇｅｓ  ２４９７〜２５０２参照）。例えば、アミン化合物（例えば、式ＸＩＸ〜ＸＸＸＩのもの）を、ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（ＣＡＳ番号４０２３−０２−３）、又はベンゾトリアゾール−１−カルボキサミジニウムトシレート（ＣＡＳ番号１６３８５３−１０−９）、又はトリアゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（ＣＡＳ番号１９５０３−２６−５）と反応させて、本開示の化合物を提供できる。更なる例として、アミン化合物（例えば、式ＸＩＸ〜ＸＸＸＩのもの）を、Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（ＣＡＳ番号１５２１２０−５４−２）と反応させて、ジ−Ｂｏｃ保護グアニジンを生成できる。続いて、ＢＯＣ保護基を、酸処理などの標準的手法を用いて除去して、本開示の化合物を得ることができる（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４，ｐａｇｅｓ  ３３８９〜３３９２参照）。
【０１６０】
式ＸＩＸ〜ＸＸＸＩの中間体アミンの調製に有用な一般的合成方法は、既述であり、中間体アミン化合物の多くは既知化合物である。中間体アミン化合物の調製の参照文献は、参照により援用され、例えば、米国特許第７，７９９，８００号（Ｗｉｇｈｔｍａｎ、Ｅｘａｍｐｌｅ  １  Ｐａｒｔｓ  Ａ−Ｊ参照）、米国特許第７，１１５，６２２号（Ｃｒｏｏｋｓ、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｓｃｈｅｍｅｓ  ＩＩ，ＩＩＩ，Ｖ及びＥｘａｍｐｌｅｓ  １〜３，５，６７〜６９参照）、米国特許第７，５７９，３５９号（Ｋｒｅｐｓｋｉ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｓｃｈｅｍｅｓ  ＶＩ及びＶＩＩ参照）、米国特許出願公開第２０１３／０２３０５７８号（Ｗｉｇｈｔｍａｎ、Ｅｘａｍｐｌｅ  １  Ｐａｒｔｓ  Ａ−Ｄ参照）、米国特許第７，１６３，９４７号（Ｇｒｉｅｓｇｒａｂｅｒ、Ｓｃｈｅｍｅ  ＶＩＩ及びＥｘａｍｐｌｅ  １４  Ｐａｒｔｓ  Ａ−Ｆ参照）、米国特許第６，０６９，１４９号（Ｎａｎｂａ、Ｅｘａｍｐｌｅｓ  ５，１０，１２，１７，２０〜２１，２８，３３，３９参照）、米国特許第８，７２８，４８６号（Ｄａｖｉｄ、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ７ｃ及び７ｄ参照）、米国特許第７，９６８，５６３号（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒ）、米国特許第８，０８８，７９０号（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒ、Ｓｃｈｅｍｅ  ＩＶ，Ｅｘａｍｐｌｅ  ８  Ｐａｒｔｓ  Ａ−Ｄ，Ｅｘａｍｐｌｅ  ５６  Ｐａｒｔｓ  Ａ−Ｄ，Ｅｘａｍｐｌｅ  ６２  Ｐａｒｔｓ  Ａ−Ｅ参照）、米国特許第８，１６８，８０２号（Ｈａｙｓ）、米国特許第９，０３４，３３６号（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ）、米国特許第７，８８４，２０７号（Ｓｔｏｅｒｍｅｒ、Ｓｃｈｅｍｅ  ＶＩＩ，Ｅｘａｍｐｌｅ  ２８６  Ｐａｒｔｓ  Ａ−Ｂ，Ｅｘａｍｐｌｅ  ３３９  Ｐａｒｔｓ  Ａ−Ｄ参照）が挙げられる。
【０１６１】
本開示のグアニジン化合物に変換できる中間体アミン化合物のいくつかの例は、式ＸＩＸ〜ＸＸＸＩ［式中、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３、Ｒ３Ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５Ｂ、Ｒ４Ｃ、ＲＡ、ＲＣ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＸＢ、Ｙ、Ｚ、ＺＢ、ｍ、Ｊ、Ｋ、ｑは、上記実施形態のいずれかにおける定義によることができる］に示される。
【０１６２】
本開示の化合物の調製において、中間体化合物の特定の官能基を保護しながら、他の官能基を反応させることが必要となり得ることは、当業者に理解される。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質及び特定の反応工程の条件に応じて異なる。官能基の保護及び脱保護のための反応のレビューは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，１９９１に見ることができる。
【０１６３】
分離及び精製の従来方法及び技法を用いて、本開示の配合物に使用するＩＲＭ化合物を単離できる。このような技術としては、例えば、あらゆる方式のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、及び分別（すなわち、液−液）抽出法が挙げることができる。
【０１６４】
【化１２】
2018525426.tif 000013
式Ｉ〜Ｖ及びＸＩＩＩに関して、「Ｑ」又は「ＱＢ」が共有結合であるとき、その結果形成される環はシクロプロパン環であり、「Ｑが−ＣＨ２−である」とき、その結果形成される環はシクロブタン環であり、「Ｑが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である」とき、その結果形成される環はシクロヘキサン環であり、「Ｑが−ＣＨ２ＯＣＨ２−である」とき、その結果形成される環はテトラヒドロピラン環であることは、理解される。
【０１６５】
ある基（又は置換基若しくは変量）が本明細書に記載のいずれかの式中に複数存在する場合、各基（又は置換基若しくは変量）は、明示的に記述されているか否かかかわらず、独立して選択される。例えば、「−Ｘ−アリーレン−Ｘ−」を含む式の場合、各「Ｘ」基は、独立して選択される。
【０１６６】
単純化及び簡便のため、本開示の化合物のいくつかは、特定の異性体形態で描写されている場合があるが、実際は、全ての立体異性体［すなわち、立体配置異性体（例えば、Ｅ，Ｚ異性体）、立体配座異性体（例えば、回転異性体）、ジアステレオマー、鏡像異性体］が本開示の範囲内に明白に含まれる（明示的に描写されているか否かにかかわらず）ことは理解される。
【０１６７】
具体的には、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物に関して、全ての立体異性体［すなわち、立体配置異性体（例えば、Ｅ，Ｚ異性体）、立体配座異性体（例えば、回転異性体）、ジアステレオマー、鏡像異性体］が明白に含まれる（明示的に描写されているか否かにかかわらず）ことは理解される。
【０１６８】
本開示の化合物又は塩は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、このような形態は全て、本開示の範囲に明白に含まれることは理解される。具体的には、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物に関して、全ての互変異性体が明白に含まれる（明示的に描写されているか否かにかかわらず）ことは理解される。
【０１６９】
本開示の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で開裂できる官能基を化合物に結合することによっても調製できる。典型的には、開裂可能な官能基は、様々な機構（化学（例えば、加水分解）又は酵素変換など）によってｉｎ  ｖｉｖｏで開裂し、本開示の化合物を与えることになる。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ．「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
【０１７０】
本明細書に記載の式Ｉの化合物のいずれの場合も、式Ｉの実施形態のいずれかにおける変量Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｚのそれぞれは、当業者に理解されるように、式Ｉの実施形態のいずれかにおける他の変量の任意の１又は複数と組み合わせることができる。得られる変量の組み合わせのそれぞれも、本開示の実施形態である。
【０１７１】
本明細書に記載の式ＩＩ〜Ｖの化合物のいずれの場合も、式ＩＩ〜Ｖの実施形態のいずれかにおける変量Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｎ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｚのそれぞれは、当業者に理解されるように、式ＩＩ〜Ｖの実施形態のいずれかにおける他の変量の任意の１又は複数と組み合わせることができる。得られる変量の組み合わせのそれぞれも、本開示の実施形態である。
【０１７２】
本明細書に記載の式ＶＩ〜ＸＩＩの化合物のいずれの場合も、式ＶＩ〜ＸＩＩの実施形態のいずれかにおける変量ＲＡ、Ｒ２Ａ、ｍ、Ｊ、Ｋのそれぞれは、当業者に理解されるように、式ＶＩ〜ＸＩＩの実施形態のいずれかにおける他の変量の任意の１又は複数と組み合わせることができる。得られる変量の組み合わせのそれぞれも、本開示の実施形態である。
【０１７３】
本明細書に記載の式ＸＩＩＩの化合物のいずれの場合も、式ＸＩＩＩの実施形態のいずれかにおける変量Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ５Ｂ、ＸＢ、ＺＢ、ＱＢのそれぞれは、当業者に理解されるように、式ＸＩＩＩの実施形態のいずれかにおける他の変量の任意の１又は複数と組み合わせることができる。得られる変量の組み合わせのそれぞれも、本開示の実施形態である。
【０１７４】
本明細書に記載の式ＸＩＶの化合物のいずれの場合も、式ＸＩＶの実施形態のいずれかにおける変量ＲＣ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｃ、Ｖ、Ｙ、ｑ、ｔのそれぞれは、当業者に理解されるように、式ＸＩＶの実施形態のいずれかにおける他の変量の任意の１又は複数と組み合わせることができる。得られる変量の組み合わせのそれぞれも、本開示の実施形態である。
【０１７５】
本明細書に記載の式ＸＶ〜ＸＶＩＩＩの化合物のいずれの場合も、式ＸＶ〜ＸＶＩＩＩの実施形態のいずれかにおける変量ＲＣ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｖ、Ｙ、ｐ、ｑ、ｔのそれぞれは、当業者に理解されるように、式ＸＶ〜ＸＶＩＩＩの実施形態のいずれかにおける他の変量の任意の１又は複数と組み合わせることができる。得られる変量の組み合わせのそれぞれも、本開示の実施形態である。
【０１７６】
医薬組成物及び生物活性
本開示の医薬組成物も想到される。本開示の医薬組成物は、治療有効量の本開示（本明細書に記載）の化合物又は塩を、製薬上許容される担体と組み合わせて含有する。
【０１７７】
本開示の医薬組成物に使用される化合物又は塩の正確な量は、化合物又は塩の物理化学的性質、担体の性質、及び意図される投与計画などの当業者に既知の要因によって変動するであろう。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約１００ナノグラム毎キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約１０マイクログラム毎キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物又は塩を対象に与えるのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有するであろう。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、例えば、Ｄｕｂｏｉｓ法に従って計算して約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量を与えるのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有し（この方法では、対象の体表面積（ｍ２）を対象の体重を用いて計算する：ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４）、ただしいくつかの実施形態では、本方法は、上記範囲に入らない用量の化合物若しくは塩又は組成物を投与することによって実施されてもよい。これらの実施形態の一部では、本方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物を投与することを含む。
【０１８０】
種々の剤形を、本開示の化合物又は塩を動物に投与するために使用してもよい。使用できる剤形としては、例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、クリーム剤、軟膏剤、局所ゲル剤、エアロゾル製剤、液体製剤（例えば、水性製剤）、及び経皮パッチなどが挙げられる。上記の剤形は、従来の製薬上許容される担体及び添加剤と共に、従来方法を用いて調製でき、当該方法は、概ね、活性成分を担体と会合させる工程を含む。好ましい剤形は、水性製剤中に溶解された本開示の化合物又は塩の１又は複数を有する。
【０１８１】
本明細書に開示する化合物又は塩は、「実施例」の記載に従って実施した実験において、特定のサイトカインの産生を誘導し得る。これらの結果は、当該化合物又は塩が、多数の異なる方法で免疫応答を増強するのに有用であり、そのため種々の疾患の治療に有用であることを示す。
【０１８２】
本明細書に記載の化合物若しくは塩は、治療計画において単一の治療剤として投与することができ、又は本明細書に記載の化合物若しくは塩を、互いに組み合わせて、若しくは追加の免疫応答調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体などの他の活性剤と組み合わせて、投与することもできる。
【０１８３】
本明細書に記載の化合物又は塩は、下記の試験により行われる実験において、サイトカイン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＰ−１０）の産生を誘導することができる。これらの結果は、本開示の化合物又は塩が、多数の異なる方法で免疫応答を活性化するのに有用であり、そのため種々の疾患の治療に有用であることを示す。それ故、本開示の化合物又は塩（式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物又は塩）は、サイトカイン生合成及び産生のアゴニスト、特にＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＰ−１０のサイトカイン生合成及び産生のアゴニストである。
【０１８４】
本開示の化合物又は塩（式Ｉ〜ＸＶＩＩＩ）がサイトカイン産生を誘導する１つの方法は、免疫システムにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、特にＴＬＲ−７及び／又はＴＬＲ−８の活性化によるものと考えられるが、他の機構も関与し得る。サイトカイン誘導の免疫システム経路（すなわち、機構）において、本開示の化合物又は塩（式Ｉ〜ＸＶＩＩＩ）は、主にＴＬＲ−７及び／又はＴＬＲ−８のアゴニストとして作用すると考えられるが、他の経路又は活性も関与し得る。
【０１８５】
本明細書に記載の化合物又は塩の投与は、細胞において、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、及びＩＰ−１０の産生を誘導することができる。本開示の化合物又は塩によって生合成を誘導できるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＰ−１０、及びその他の種々のサイトカインが挙げられる。他の作用の中でもとりわけ、これらのサイトカインはウイルスの産生及び腫瘍細胞の増殖を阻害することができ、そのため、この化合物又は塩は、ウイルス性疾患及び腫瘍性疾患の治療に有用である。したがって、本開示は、本開示の化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン産生の誘導のために化合物又は塩が投与される動物は、下記の１又は複数の疾患、障害、又は状態、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患を有してもよく、化合物又は塩の投与は、治療処理を提供し得る。あるいは、化合物又は塩の投与が予防処置を提供し得るように、動物が疾患になる前に、化合物又は塩を動物に投与してもよい。
【０１８６】
サイトカインの産生を誘導する性質以外に、本明細書に記載の化合物又は塩は、自然免疫応答の他の側面にも影響し得る。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激され得るが、これはサイトカイン誘導による作用と考えられる。化合物又は塩は、マクロファージも活性化する場合があり、これは次に一酸化窒素の分泌及び追加のサイトカインの産生を刺激する。更に、化合物又は塩は、Ｂリンパ球の増殖及び分化を引き起こす場合がある。
【０１８７】
本明細書で特定した化合物若しくは塩又は組成物を治療に使用してもよい状態としては、限定するものではないが、
ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、又はＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、天然痘若しくはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス又はデングウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）、エボラウイルスによる感染によって引き起こされる疾患；
腫瘍性疾患、例えば、膀胱癌、子宮頚部形成異常、日光角化症、基底細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、ＨＰＶ関連頭頸部癌（例えば、ＨＰＶ陽性中咽頭扁平上皮癌）、カポジ肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、食道癌、及びその他の癌；
アトピー性皮膚炎又は湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオメン症候群などのＴＨ２媒介性アトピー性疾患；
創傷修復に関連する疾患、例えば、ケロイド形成及び他の種類の瘢痕化の阻害（例えば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進）など；
マラリア、リーシュマニア症、クリプトスポリジア症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染症などであるがこれらに限定されない寄生虫疾患が挙げられる。
【０１８８】
更に、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物は、体液性免疫応答及び／又は細胞媒介性免疫応答のいずれも／いずれかを増大させる任意の物質、例えば、腫瘍抗原（例えば、ＭＡＧＥ−３、ＮＹ−ＥＳＯ−１）；生きている、ウイルスイムノゲン、細菌イムノゲン、又は寄生虫のイムノゲン；不活化された、ウイルスイムノゲン、原生動物イムノゲン、真菌イムノゲン、又は細菌イムノゲン；トキソイド；毒素；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；組換えタンパク質などと併用して、ワクチンアジュバントとして使用されてもよい。
【０１８９】
本明細書で特定される化合物、塩、又は組成物のワクチンアジュバントとしての使用が有益となり得るワクチンの例としては、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ペストワクチン、腸チフスワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、Ａ型インフルエンザワクチン、Ｂ型インフルエンザワクチン、パラインフルエンザワクチン、ポリオワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、風疹ワクチン、黄熱病ワクチン、破傷風ワクチン、ジフテリアワクチン、ヘモフィルス・インフルエンザｂ型ワクチン、結核ワクチン、髄膜炎菌ワクチン及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルスワクチン、ＨＩＶワクチン、水痘ワクチン、サイトメガロウイルスワクチン、デング熱ワクチン、ネコ白血病ワクチン、家禽ペストワクチン、ＨＳＶ−１ワクチン及びＨＳＶ−２ワクチン、豚コレラワクチン、日本脳炎ワクチン、ＲＳウイルスワクチン、ロタウイルスワクチン、パピローマウイルスワクチン、黄熱病ワクチン、エボラウイルスワクチンが挙げられる。
【０１９０】
本明細書で特定される化合物、塩、又は組成物は、大腸癌、頭頸部癌、乳癌、肺癌及び黒色腫に関連する腫瘍抗原と併用したときに、ワクチンアジュバントとして特に有用となり得る。
【０１９１】
本明細書で特定される化合物、塩、又は組成物は、免疫機能が低下した個体に特に有用となり得る。例えば、化合物、塩、又は組成物は、例えば、臓器移植患者、癌患者、及びＨＩＶ患者における細胞媒介性免疫の抑制後に発症する日和見感染症及び腫瘍の治療に使用されてもよい。
【０１９２】
上記疾患又は疾患の種類の１又は複数、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患は、それを必要とする（疾患を有する）動物において、治療有効量の化合物、塩、又は組成物を動物に投与することによって、治療され得る。
【０１９３】
動物はまた、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物の有効量を、ワクチンアジュバントとして投与することによって予防接種されてもよい。一実施形態では、動物を予防接種する方法は、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物の有効量を、ワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む。ワクチンアジュバントは、体液性免疫応答及び細胞媒介性免疫応答の１又は複数を増大させる物質と、それぞれを同じ組成物中に含むことによって、同時投与することができる。あるいは、ワクチンアジュバントと、体液性免疫応答及び／又は細胞媒介性免疫応答のいずれも／いずれかを増大させる物質とは、別々の組成物中にあってもよい。
【０１９４】
本明細書で特定される化合物若しくは塩又は組成物は、膀胱癌、子宮頚部形成異常、日光角化症、基底細胞癌、性器疣贅、ヘルペルウイルス感染症、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を治療するための有効量が動物に投与されたときに、特に有用となり得る。上記の状態の場合、本開示の化合物、塩、又は組成物の投与は、好ましくは局所的（すなわち、腫瘍、病変、疣贅、又は感染した組織などへの直接適用）である。
【０１９５】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物、例えば、水性組成物の有効量は、少なくとも１つの膀胱腫瘍を有する動物の膀胱に、膀胱内注入（例えば、カテーテルを用いた投与）によって投与される。
【０１９６】
サイトカイン生合成の誘導に有効な化合物又は塩の量は、典型的には、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びＢ細胞などの１又は複数の細胞種に、１又は複数のサイトカイン、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＰ−１０を、これらのサイトカインのバックグラウンドレベルを超えて増大（誘導）された量で産生させるであろう。正確な用量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、典型的には、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量である。他の実施形態では、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２（上記のＤｕｂｏｉｓ法に従って計算）であり得るが、他の実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲に入らない用量で化合物又は塩を投与することによって実施されてもよい。これらの実施形態の一部では、本方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物若しくは塩又は組成物を投与することを含む。
【０１９７】
動物のウイルス感染症の治療方法、及び動物の腫瘍性疾患の治療方法は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含み得る。ウイルス感染症を治療又は阻害するための有効量とは、未処置の対照動物と比較して、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、及び死亡率などのウイルス感染症の発現のうちの１又は複数の低減を引き起こす量であることができる。こうした治療に有効な正確な量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、典型的には、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量である。腫瘍性状態を治療するために有効な化合物又は塩の量は、腫瘍のサイズ又は腫瘍病巣の数の低減を引き起こす量であることができる。正確な量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、典型的には、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２（上記のＤｕｂｏｉｓ法に従って計算）であるが、いくつかの実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲に入らない用量で化合物又は塩を投与することによって実施されてもよい。これらの実施形態の一部では、本方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物若しくは塩又は組成物を投与することを含む。
【０１９８】
実施形態
実施形態１は、式（Ｉ）：
【化１３】
2018525426.tif 000014
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、１又は複数のＲ基で置換されているかのいずれかであり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができ、
Ｒ１は、−Ｗ−Ｘ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｗ−Ｚ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、及び
【化１４】
2018525426.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、及び−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｚは、
−Ｘ−アリーレン−Ｘ−、
−Ｘ−ヘテロアリーレン−Ｘ−、
−Ｘ−アリーレン−、及び
−Ｘ−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−アルキル、及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
Ｑは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＯＣＨ２−からなる群から選択される］の化合物、
又は製薬上許容されるその塩である。
【０１９９】
実施形態２は、Ｒ３及びＲ４が、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成する、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０２００】
実施形態３は、Ｒ３及びＲ４が、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環は、非置換であるか、１つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである、実施形態１又は２に記載の化合物又は塩である。
【０２０１】
実施形態４は、Ｒ３及びＲ４が、一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合シクロヘキセン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環又は縮合シクロヘキセン環は、非置換であるか、１つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２０２】
実施形態５は、Ｒ３及びＲ４が、一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環は、非置換であるか、１つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２０３】
実施形態６は、Ｒが、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２０４】
実施形態７は、Ｒが、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２０５】
実施形態８は、Ｒが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２０６】
実施形態９は、Ｒが、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２−ＣＨ２Ｐｈ、及び−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２０７】
実施形態１０は、Ｒ５が、水素、アルキル、又は−ＣＨ２Ｐｈである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２０８】
実施形態１１は、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜８アルキル、又は−ＣＨ２Ｐｈである、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２０９】
実施形態１２は、Ｒ５が、水素又はＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２１０】
実施形態１３は、Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロペンチル）、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２１１】
実施形態１４は、Ｒ５が、水素、アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、及び−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６Ｐｈからなる群から選択され、ここで、Ｐｈは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができる、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２１２】
実施形態１５は、Ｒ１が、−Ｗ−Ｘ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、及び−Ｗ−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２からなる群から選択される、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２１３】
実施形態１６は、Ｗが、共有結合又は−Ｏ−である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２１４】
実施形態１７は、Ｘが、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンである、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２１５】
実施形態１８は、Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２〜４−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜５、及び−（ＣＨ２）２〜６−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜４からなる群から選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２１６】
実施形態１９は、Ｚが、−Ｃ１〜５アルキレン−アリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−又は−Ｃ１〜５アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２１７】
実施形態２０は、Ｚが、−ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２−である、実施形態１〜１９のいずれかに記載の化合物又は塩である。
【０２１８】
実施形態２１は、Ｒ２が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２１９】
実施形態２２は、Ｒ２が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２２０】
実施形態２３は、Ｒ２が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２２１】
実施形態２４は、Ｒ２が、−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピルである、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２２２】
実施形態２５は、製薬上許容される塩が塩酸塩である、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２２３】
実施形態２６は、製薬上許容される塩が二塩酸塩である、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２２４】
実施形態２７は、式ＸＩＩＩ：
【化１５】
2018525426.tif 000016
［式中、
Ｒ１Ｂは、−ＸＢ−Ｎ（Ｒ５Ｂ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
−ＺＢ−Ｎ（Ｒ５Ｂ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、及び
【化１６】
2018525426.tif 000017
からなる群から選択され、
ＸＢは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
ＺＢは、
−ＸＢ−アリーレン−ＸＢ−、
−ＸＢ−ヘテロアリーレン−ＸＢ−、
−ＸＢ−アリーレン−、及び
−ＸＢ−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
Ｒ２Ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−アルキル、及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｂは、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されていているかのいずれかであることができ、
ＱＢは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＯＣＨ２−からなる群から選択される］の化合物、
又は製薬上許容されるその塩である。
【０２２５】
実施形態２８は、Ｒ５Ｂが、水素、アルキル、又は−ＣＨ２Ｐｈである、実施形態２７に記載の化合物又は塩である。
【０２２６】
実施形態２９は、Ｒ５Ｂが、水素、Ｃ１〜８アルキル、又は−ＣＨ２Ｐｈである、実施形態２７又は２８に記載の化合物又は塩である。
【０２２７】
実施形態３０は、Ｒ５Ｂが、水素又はＣ１〜４アルキルである、実施形態２７〜２９のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２２８】
実施形態３１は、Ｒ５Ｂが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロペンチル）、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態２７に記載の化合物又は塩である。
【０２２９】
実施形態３２は、Ｒ５Ｂが、水素、アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、及び−（ＣＨ２）２〜６−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６Ｐｈからなる群から選択され、ここで、Ｐｈは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及びニトリルからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができる、実施形態２７に記載の化合物又は塩である。
【０２３０】
実施形態３３は、Ｒ１Ｂが、−ＸＢ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、及び−ＺＢ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２からなる群から選択される、実施形態２７〜３２のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２３１】
実施形態３４は、ＸＢが、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンである、実施形態２７〜３３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２３２】
実施形態３５は、ＸＢが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２〜４−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜５、及び−（ＣＨ２）２〜６−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜４からなる群から選択される、実施形態２７〜３４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２３３】
実施形態３６は、ＸＢが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−からなる群から選択される、実施形態２７〜３４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２３４】
実施形態３７は、ＺＢが、−Ｃ１〜５アルキレン−アリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−又は−Ｃ１〜５アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｃ１〜５アルキレン−である、実施形態２７〜３６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２３５】
実施形態３８は、ＺＢが、−ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２−である、実施形態２７〜３７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２３６】
実施形態３９は、Ｒ２Ｂが、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される、実施形態２７〜３８のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２３７】
実施形態４０は、Ｒ２Ｂが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、実施形態２７〜３９のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２３８】
実施形態４１は、Ｒ２Ｂが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、実施形態２７〜４０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２３９】
実施形態４２は、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピルである、実施形態２７〜３８のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２４０】
実施形態４３は、製薬上許容される塩が塩酸塩である、実施形態２７〜４２のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２４１】
実施形態４４は、製薬上許容される塩が二塩酸塩である、実施形態２７〜４２のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２４２】
実施形態４５は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成を誘導する方法である。
【０２４３】
実施形態４６は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−γの生合成を誘導する方法である。
【０２４４】
実施形態４７は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＴＮＦ−αの生合成を誘導する方法である。
【０２４５】
実施形態４８は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＰ−１０の生合成を誘導する方法である。
【０２４６】
実施形態４９は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法である。
【０２４７】
実施形態５０は、実施形態１の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【０２４８】
実施形態５１は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【０２４９】
実施形態５２は、式ＸＩＶ：
【化１７】
2018525426.tif 000018
［式中、
Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃは、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、１又は複数のＲＣ基で置換されているかのいずれかであり、
ＲＣは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキレニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができ、
Ｒ１Ｃは、
【化１８】
2018525426.tif 000019
からなる群から選択され、
Ｖは、共有結合、−Ｏ−、及び−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｙは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ２Ｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−アルキル、及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、
ｑは０〜５の整数であり、
ｔは１〜４の整数である］の化合物、
又は製薬上許容されるその塩である。
【０２５０】
実施形態５３は、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃが、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成する、実施形態５２に記載の化合物又は塩である。
【０２５１】
実施形態５４は、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃが、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環は、非置換であるか、１つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである、実施形態５２又は５３に記載の化合物又は塩である。
【０２５２】
実施形態５５は、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃが、一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合シクロヘキセン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環又は縮合シクロヘキセン環は、非置換であるか、１つだけのＲＣ基によって置換されているかのいずれかである、実施形態５２〜５４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２５３】
実施形態５６は、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃが、一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環は、非置換であるか、１つだけのＲＣ基によって置換されているかのいずれかである、実施形態５２〜５４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２５４】
実施形態５７は、ＲＣが、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、実施形態５２〜５６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２５５】
実施形態５８は、ＲＣが、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、実施形態５２〜５６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２５６】
実施形態５９は、ＲＣが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルである、実施形態５２〜５６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２５７】
実施形態６０は、ＲＣが、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２−ＣＨ２Ｐｈ、及び−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、実施形態５２〜５６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２５８】
実施形態６１は、Ｖが共有結合であり、Ｙが１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンである、実施形態５２〜６０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２５９】
実施形態６２は、−Ｖ−Ｙ−が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態５２〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２６０】
実施形態６３は、−Ｖ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ１〜７アルキレン−又は−Ｃ１〜８アルキレン−である、実施形態５２〜６０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２６１】
実施形態６４は、Ｒ２Ｃが、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される、実施形態５２〜６３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２６２】
実施形態６５は、Ｒ２Ｃが、水素、アルキル、及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択される、実施形態５２〜６４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２６３】
実施形態６６は、Ｒ２Ｃが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、実施形態５２〜６４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２６４】
実施形態６７は、Ｒ２Ｃが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、実施形態５２〜６４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２６５】
実施形態６８は、Ｒ２Ｃが、−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピルである、実施形態５２〜６３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２６６】
実施形態６９は、Ｒ２Ｃが、−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３である、実施形態５２〜６３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２６７】
実施形態７０は、Ｖが共有結合及び−Ｏ−からなる群から選択され、Ｙが１又は複数の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンであり、ｑが１〜２の整数であり、ｔが１であり、Ｒ２Ｃが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、実施形態５２に記載の化合物又は塩である。
【０２６８】
実施形態７１は、製薬上許容される塩が塩酸塩である、実施形態５２〜７０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２６９】
実施形態７２は、製薬上許容される塩が二塩酸塩である、実施形態５２〜７０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２７０】
実施形態７３は、実施形態５２〜７２のいずれか１つに記載の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【０２７１】
実施形態７４は、実施形態５２〜７２のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法である。
【０２７２】
実施形態７５は、実施形態５２〜７２のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成を誘導する方法である。
【０２７３】
実施形態７６は、実施形態５２〜７２のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−γの生合成を誘導する方法である。
【０２７４】
実施形態７７は、実施形態５２〜７２のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＴＮＦ−αの生合成を誘導する方法である。
【０２７５】
実施形態７８は、実施形態５２〜７２のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＰ−１０の生合成を誘導する方法である。
【０２７６】
実施形態７９は、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２７７】
実施形態８０は、Ｒが、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができる、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２７８】
実施形態８１は、ＲＣが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される、実施形態５２〜５６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２７９】
実施形態８２は、ＲＣが、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されていることができる、実施形態５２〜５６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２８０】
実施形態８３は、
１−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン；
１−［４−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン；
１−［４−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン；
１−［４−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン；
１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン；
１−［４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン；
１−［４−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン；
１−［４−（４−アミノ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン；
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０２８１】
実施形態８４は、
１−［３−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン；
１−［３−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン；
１−［３−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン；
１−［３−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン；
１−［３−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン；
１−［３−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン；
１−［３−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン；
１−［３−（４−アミノ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン；
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０２８２】
実施形態８５は、
１−［２−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン；
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０２８３】
実施形態８６は、
１−［２−［２−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチル］グアニジン；
１−［２−［２−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチル］グアニジン；
１−［２−［２−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチル］グアニジン；
１−［２−［２−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチル］グアニジン；
１−［２−［２−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチル］グアニジン；
１−［２−［２−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチル］グアニジン；
１−［２−［２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチル］グアニジン；
１−［２−［２−（４−アミノ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチル］グアニジン；
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０２８４】
実施形態８７は、
１−［３−［４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピル］グアニジン；
１−［３−［４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピル］グアニジン；
１−［３−［４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピル］グアニジン；
１−［３−［４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピル］グアニジン；
１−［３−［４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピル］グアニジン；
１−［３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピル］グアニジン；
１−［３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピル］グアニジン；
１−［３−［４−アミノ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピル］グアニジン；
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０２８５】
実施形態８８は、
１−［２−（４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−（２−エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］グアニジン；
１−［２−（４−アミノ−２−（２−メトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］グアニジン；
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０２８６】
本開示の目的及び利点を、本明細書に記載の実施例によって更に例示する。これらの実施例で引用される特定の物質及びそれらの量、並びにその他の条件及び詳細は、単なる例示的にすぎず、制限することを意図するものではない。当業者は、本開示の全体を慎重に検討した後で、実施例に具体的に記載されたものに追加して、物質及び条件を使用できるであろう。
【実施例】
【０２８７】
実施例１
１−［４−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン二塩酸塩
【化１９】
2018525426.tif 000020
【０２８８】
１−（４−アミノブチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３４７ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）及びピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（７５０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリルと共にトリチュレートし、濾過により単離して、オレンジ色の粉末を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロロホルム−メタノール−水−酢酸溶離剤８０：１８：２：０．１〜５０：４０：１０：０．１のグラジエント）により、１Ｎ塩酸溶液から、次いでエタノールから濃縮された泡が得られ、１−［４−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン二塩酸塩を、黄色結晶性固体（融点２３４〜２４４℃）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．８１（ｄ，８．４Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８９】
実施例２
１−［４−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン塩酸塩
【化２０】
2018525426.tif 000021
【０２９０】
１−（４−アミノブチル）−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及びピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（６５８ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル／水から結晶化して、１−［４−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン塩酸塩を、オフホワイトの結晶（融点２４０〜２４２℃）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９１】
実施例３
１−［４−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン塩酸塩
【化２１】
2018525426.tif 000022
【０２９２】
１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．４８７ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの無水ＤＭＦ中に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）及びピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（７５０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリルから結晶化して、１−［４−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン塩酸塩を、オフホワイト結晶（融点１５６〜１５８℃）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９３】
実施例４
１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン塩酸塩
【化２２】
2018525426.tif 000023
【０２９４】
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、１４ｍＬの無水Ｎ−メチルピロリドン中に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）及びピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（９３９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル／水から結晶化して、１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン塩酸塩（融点２３７〜２３８℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９５】
実施例５
１−［２−［２−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチル］グアニジン二塩酸塩
【化２３】
2018525426.tif 000024
【０２９６】
１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．６３７ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、米国特許第７１１５６２２号のＥｘａｍｐｌｅ  １参照）を、１２ｍＬの無水ＤＭＦ中に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）及びピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（７５０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロロホルム−メタノール−水−酢酸溶離剤８０：１８：２：０．１〜５０：４０：１０：０．１のグラジエント）により、泡を得た。この泡を、エタノールから結晶化した後、１Ｎ塩酸溶液、続いてエタノールから濃縮して、１−［２−［２−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチル］グアニジン二塩酸塩を、固体（融点１８４〜１８８℃）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）８．００（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．７，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９７】
実施例６
１−［２−［２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ］エチル］グアニジン二塩酸塩
【化２４】
2018525426.tif 000025
【０２９８】
１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３１７ｇ、４．００ｍｍｏｌ、米国特許第７１１５６２２号Ｅｘａｍｐｌｅ  ３参照）を、１２ｍＬの無水ＤＭＦ中に懸濁し、Ｎ２下で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）及びピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（６００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロロホルム−メタノール−水−酢酸溶離剤８０：１８：２：０．１〜５０：４０：１０：０．１のグラジエント）により、泡を得た。この泡を、１Ｎ塩酸溶液、続いてエタノールから濃縮して、１−［２−［２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ］エチル］グアニジン二塩酸塩を、固体（融点１８８〜１９２℃）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．７，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９９】
実施例７
１−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン塩酸塩
【化２５】
2018525426.tif 000026
【０３００】
１−（４−アミノブチル）−２−ペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２６０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）及びピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（６００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２日間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ガム状固体を得た。アセトニトリル−メタノールからの結晶化により、１−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］グアニジン塩酸塩を、黄褐色針状物質（融点１７８〜１８０℃）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）４．３１（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０１】
実施例８
１−［３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピル］グアニジン塩酸塩
【化２６】
2018525426.tif 000027
【０３０２】
１−（３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０２４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及びピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（４７６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色のシロップを得た。このシロップをアセトニトリルと共にトリチュレートし、濾過によって単離して、褐色粉末を得た。アセトニトリル−メタノールからの結晶化により、１−［３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピル］グアニジン塩酸塩を、白色結晶（融点２４６〜２５０℃）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０３】
実施例９
１−［３−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン二塩酸塩
【化２７】
2018525426.tif 000028
【０３０４】
１−（３−アミノプロピル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（７２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で９０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた物質を、クロロホルム（５０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）との溶液中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、クロロホルム／（１０％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）溶離剤］の後、アセトニトリルからの結晶化により、２０３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［３−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを得た。
【０３０５】
上記ＢＯＣ保護生成物を、５ｍＬの１．２５Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、７０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、固体の沈殿を得た。固体を濾過により単離し、冷メタノールですすぎ、真空下で乾燥して、７５ｍｇの１−［３−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン二塩酸塩を、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
実施例１０
１−［３−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン二塩酸塩
【化２８】
2018525426.tif 000029
【０３０７】
１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（４９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた物質を、５０ｍＬのクロロホルム中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、クロロホルム／（１０％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）溶離剤］の後、アセトニトリルからの結晶化により、３７４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［３−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを得た。
【０３０８】
上記ＢＯＣ保護生成物を、１０ｍＬの１．２５Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、７０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、固体の沈殿を得た。固体を濾過により単離し、冷メタノールですすぎ、真空下で乾燥して、１５１ｍｇの１−［３−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン二塩酸塩を、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
実施例１１
１−［３−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン二塩酸塩
【化２９】
2018525426.tif 000030
【０３１０】
１−（３−アミノプロピル）−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７７０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（８８０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた物質を、５０ｍＬのクロロホルム中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、クロロホルム／（１０％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）溶離剤］の後、アセトニトリルからの結晶化により、５６１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［３−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを得た。
【０３１１】
上記ＢＯＣ保護生成物を、１０ｍＬの１．２５Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、７０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、固体の沈殿を得た。固体を濾過により単離し、冷メタノールですすぎ、真空下で乾燥して、１０７ｍｇの１−［３−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン二塩酸塩を、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１２】
実施例１２
１−［３−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン二塩酸塩
【化３０】
2018525426.tif 000031
【０３１３】
１−（３−アミノプロピル）−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３０４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した．Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．４２８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた物質を、７５ｍＬのクロロホルム中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、クロロホルム／（１０％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）溶離剤］の後、アセトニトリルからの結晶化により、１．１５ｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［３−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを得た。
【０３１４】
上記ＢＯＣ保護生成物を、１５ｍＬの１．２Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、６０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、固体の沈殿を得た。固体を濾過により単離し、冷メタノールですすぎ、真空下で乾燥して、７０９ｍｇの１−［３−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン二塩酸塩を、白色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１５】
実施例１３
１−［３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル］グアニジン二塩酸塩
【化３１】
2018525426.tif 000032
【０３１６】
１−（３−アミノプロピル）−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５７０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（５９０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた物質を、５０ｍＬのクロロホルム中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、クロロホルム／（１０％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）溶離剤］の後、アセトニトリルからの結晶化により、４２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［３−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを得た。
【０３１７】
上記ＢＯＣ保護生成物を、１０ｍＬの１．２Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、６０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、固体の沈殿を得た。固体を濾過により単離し、冷メタノールですすぎ、真空下で乾燥して、８７ｍｇの１−［３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル］グアニジン二塩酸塩を、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１８】
実施例１４
１−［３−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン二塩酸塩
【化３２】
2018525426.tif 000033
【０３１９】
１−（３−アミノプロピル）−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．３２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、追加のＮ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジンで処理し、撹拌を２４時間継続した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた物質を、５０ｍＬのクロロホルム中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、クロロホルム／（１０％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）溶離剤］の後、アセトニトリルからの結晶化により、２６２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［３−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを得た。
【０３２０】
上記ＢＯＣ保護生成物を、１０ｍＬの１．２Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、７０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、固体の沈殿を得た。固体を濾過により単離し、冷メタノールですすぎ、真空下で乾燥して、８１ｍｇの１−［３−（４−アミノ−２−ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］グアニジン二塩酸塩を、白色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２１】
実施例１５
１−［２−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン二塩酸塩
【化３３】
2018525426.tif 000034
【０３２２】
Ｎ’−（３−ニトロ−４−キノリル）エタン−１，２−ジアミン（７．４８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１０．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。得られた物質を、３００ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体を１００ｍＬの酢酸エチル中でトリチュレートし、濾過及び乾燥して、１３．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−［２−［（３−ニトロ−４−キノリル）アミノ］エチルアミノ］メチレン］カルバメートを黄色固体として得た。
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−［２−［（３−ニトロ−４−キノリル）アミノ］エチルアミノ］メチレン］カルバメート（５．１３ｇ）をＰａｒｒ反応容器内に入れ、２００ｍＬのアセトニトリル中に懸濁した。２００ｍｇの３％Ｐｔ担持炭素を加えた後、容器を４０ＰＳＩの水素圧下で４時間振盪した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、４．８０ｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］エチルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを淡褐色の泡として得た。
【０３２４】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］エチルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメート（２．７８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４４５μＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた物質を３０ｍＬのエタノール中に溶解し、１ｍＬのトリエチルアミンで処理し、３時間還流加熱した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られたシロップを、５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜２０％メタノール／酢酸エチル溶離剤）により、１．１５ｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−［２−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノ］メチレン］カルバメートを、琥珀色の泡として得た。
【０３２５】
この泡（１．１５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（５７〜８６％、０．７４ｇ）を加えた。６０分間攪拌した後、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ＭＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（５１６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０分間撹拌し、次いで２５ｍＬのジクロロメタンで順次希釈し、水（２×）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、クロロホルム／（１０％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）溶離剤］の後、アセトニトリルからの結晶化により、４３５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを、琥珀色結晶として得た。
【０３２６】
上記ＢＯＣ保護生成物を、５ｍＬの２．５Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、固体の沈殿を得た。固体を濾過により単離し、エタノール及び水から結晶化して、１５１ｍｇの１−［２−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン二塩酸塩を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
実施例１６
１−［２−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン二塩酸塩
【化３４】
2018525426.tif 000035
【０３２８】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］エチルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメート（２．２４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（７０２μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）及びプロピオニルクロリド（４４１μＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた物質を２０ｍＬのエタノール中に溶解し、１ｍＬのトリエチルアミンで処理し、３時間還流加熱した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られたシロップを、５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜２０％メタノール／酢酸エチル溶離剤）により、０．７７ｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−［２−（２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノ］メチレン］カルバメートを、琥珀色の泡として得た。
【０３２９】
この泡（７３７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（５７〜８６％、４６１ｍｇ）を加えた。６０分間攪拌した後、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（３１９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０分間撹拌し、次いで２５ｍＬのジクロロメタンで順次希釈し、水（２×）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、クロロホルム／（１０％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）溶離剤］の後、ヘキサン／酢酸プロピルからの結晶化により、４２４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを、錆色結晶として得た。
【０３３０】
上記ＢＯＣ保護生成物を、５ｍＬの２．５Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、１０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解し、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水性部分を減圧下で濃縮した。得られた固体をエタノール及び１滴のＨ２Ｏと共にトリチュレートし、次いで、濾過して、７２ｍｇの１−［２−（４−アミノ−２−エチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン二塩酸塩を、オフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３１】
実施例１７
１−［２−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン二塩酸塩
【化３５】
2018525426.tif 000036
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］エチルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメート（２．１７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（６８０μＬ、４．８９ｍｍｏｌ）及びブチリルクロリド（５１１μＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた物質を１０ｍＬのトルエン中に溶解し、３時間還流加熱した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られたシロップを、５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜２０％メタノール／酢酸エチル溶離剤）により、１．０５ｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−［２−（２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノ］メチレン］カルバメートを、淡褐色の泡として得た。
【０３３３】
この泡（１．０５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（５７〜８６％、６３９ｍｇ）を加えた。６０分間攪拌した後、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（４４４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０分間撹拌し、次いで５０ｍＬのジクロロメタンで順次希釈し、水（３×）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、クロロホルム／（１０％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）溶離剤］の後、アセトニトリルからの結晶化により、３８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを、無色結晶として得た。
【０３３４】
上記ＢＯＣ保護生成物を、５ｍＬの２．５Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、エタノール及び１滴のＨ２Ｏから結晶化し、２０４ｍｇの１−［２−（４−アミノ−２−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン二塩酸塩を、白色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３５】
実施例１８
１−［２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン二塩酸塩
【化３６】
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【０３３６】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］エチルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメート（２．３５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（７３６μＬ、５．２９ｍｍｏｌ）及びエトキシアセチルクロリド（５７８μＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた物質を３０ｍＬのエタノール中に溶解し、１ｍＬのトリエチルアミンで処理し、３時間還流加熱した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られたシロップを、５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで水（３×）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜２０％メタノール／酢酸エチル溶離剤）により、１．２８ｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−［２−（２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノ］メチレン］カルバメートを、黄色のシロップとして得た。
【０３３７】
このシロップ（１．２８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（５７〜８６％、０．７５ｇ）を加えた。９０分間攪拌した後、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（５２４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌し、次いで２５ｍＬのジクロロメタンで順次希釈し、水（２×）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、クロロホルム／（１０％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）溶離剤］の後、アセトニトリルからの結晶化により、５２４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを、琥珀色針状物質として得た。
【０３３８】
上記反応から得たＢＯＣ保護生成物を、５ｍＬの２．５Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、シロップを得た。このシロップを、５ｍＬのエタノールで処理した後、素早く撹拌することで、沈殿が形成され、これを濾過によって単離して、１７９ｍｇの１−［２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］グアニジン二塩酸塩を、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３９】
実施例１９
１−［２−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］グアニジン二塩酸塩
【化３７】
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【０３４０】
１−（２−アミノエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（３８７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（５２６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチルと共にトリチュレートし、得られた白色粉末を濾過によって単離して、６８６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチルアミノ］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン］カルバメートを、白色粉末として得た。
【０３４１】
上記ＢＯＣ保護生成物を、１０ｍＬの２．５Ｎ  ＨＣｌ−メタノール溶液中に溶解し、６０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、固体の沈殿を得た。固体を濾過により単離し、冷メタノールですすぎ、真空下で乾燥して、２５１ｍｇの１−［２−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］グアニジン二塩酸塩を、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４２】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
健康なヒト供与者からの全血を、静脈穿刺によって、ＥＤＴＡが入ったバキュテイナー管又はシリンジに採取した。密度勾配遠心分離により、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を全血から分離した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ  １０７７（１５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））を、６×５０ｍＬ滅菌ポリプロピレン製コニカルチューブに移した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅに、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ  ＮＹ））で１：２に希釈した血液１５〜２５ｍＬを重層した。次いで、上記チューブを、２０℃、１３７０ｒｐｍで３０分間、中断なく遠心分離した（４００×ｇ，ＧＨ  ３．８Ａ  Ｒｏｔｏｒ）。
【０３４３】
ＰＢＭＣを含む境界面（軟膜）を回収し、新たな滅菌５０ｍＬコニカルポリプロピレン遠心管に入れた。ＰＢＭＣを等量のＨＢＳＳと混合し（境界面からの約２０ｍＬと約２０ｍＬのＨＢＳＳ）、次いで、１０９０ｒｐｍ、１０分、２０℃、中断ありで遠心分離した（２７０×ｇ，ＧＨ  ３．８Ａ  Ｒｏｔｏｒ）。遠心分離完了後、細胞を、２〜３ｍＬのＡＣＫ赤血球溶解バッファー（塩化アンモニウムカリウム溶液、Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に再懸濁し、２０℃で２〜５分間インキュベートした。次に、ＨＢＳＳ（４０ｍＬ）を細胞に添加し、試料を２０℃、２７０×ｇで１０分間遠心分離した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットを５ｍＬのＡＩＭ  Ｖ（登録商標）培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に再懸濁した。細胞溶液をＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  ７０μｍナイロン製セルストレーナ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ））で濾過することで、細胞凝集体及び破片を除去した。
【０３４４】
生細胞数を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＦＡＣＳ装置（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））で計数することによって、又は血球計を使用することによって、決定した。血球計で細胞生存性を決定するため、細胞を０．４％トリパンブルー及びＨＢＳＳで１／１０に希釈した（具体的には、５０μＬのトリパンブルー＋４０μＬのＨＢＳＳ＋１０μＬの細胞溶液を遠心管に加え、混合した）。次いで、希釈した細胞１０μＬを、血球計にアプライし、生存ＰＢＭＣの数を、顕微鏡により決定した。
【０３４５】
次いで、ＰＢＭＣ試料を、９６ウェルプレート内で、８×１０５細胞／ウェルの濃度で、０．１ｍＬのＡＩＭ−Ｖ培地中に再懸濁した。各化合物をＤＭＳＯに可溶化し、３ｍＭの原液を調製した。次いで、原液をＡＩＭ−Ｖ培地で更に希釈して、段階希釈液を調製した。次いで、希釈化合物（１００μＬ）をＰＢＭＣに移し、１０、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１μＭの最終化合物濃度を達成した。プレートには、陽性対照及び陰性対照も存在した。陰性対照のウェルには、実施例の化合物なしで、ＡＩＭ−Ｖ培地のみを入れた。陽性対照のウェルには、１０、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１μＭの濃度に段階希釈したイミキモドを入れた。次いで、プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で２１〜２４時間培養した。９６ウェルプレートを、２１００ｒｐｍ、２３℃で１０分間遠心分離することによって、無細胞の上清を回収した。次いで、約１６０μＬの上清をＮＵＮＣ  ９６−ウェルプレートに保存し、圧縮キャップで覆い、サイトカイン分析を実施するまで−８０℃で保管した。
【０３４６】
ＩＦＮ−αサイトカインレベル（ｐｇ／ｍＬ）は、ＥＬＩＳＡ（ヒトＩＦＮ−α、ｐａｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ，Ｍａｂｔｅｃｈ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ））で測定し、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＰ−１０サイトカインレベル（ｐｇ／ｍＬ）は、マルチプレックスビーズアッセイ（磁気ビーズ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））により、製造業者の指示に従って測定した。
【０３４７】
データを解析し、各化合物について、アッセイにおいて特定のサイトカインの誘導が観察された最小有効濃度（ＭＥＣ）を決定した。具体的には、各化合物の最小有効濃度（μＭ）は、測定されたサイトカイン応答を、陰性対照のウェルで観察されたレベルよりも少なくとも２倍高いレベル（ピコグラム／ｍＬ）で誘導した化合物の最低濃度として決定した。結果を表１に示す。
【０３４８】
【表１】
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【０３４９】
本明細書で言及した特許、特許文献、及び刊行物の完全な開示内容は、それぞれが個々に援用されたかのように、それらの全容を参照により援用する。本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない本発明の様々な改変及び変更は、当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書に記載された例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されることを意図するものではなく、このような実施例及び実施形態は例としてのみ提示され、本発明の範囲は、下記のとおりここに記載される「特許請求の範囲」によってのみ限定されることを意図するものと理解すべきである。
【国際調査報告】
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