(57)【要約】  本発明は、フレキシブル輸液容器に入った、ビンカアルカロイド薬またはその薬学的に許容可能な塩の水溶液、および当該フレキシブル輸液容器を含有している光防護性第二パッケージを含み、すぐに注入可能であり、かつ当該水溶液が室温で安定している、投薬形態に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フレキシブル輸液容器に入った、治療上有効量のビンカアルカロイド薬またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる水溶液、および該フレキシブル輸液容器を含有している光防護性第二パッケージを含み、
すぐに注入可能であり、かつ該水溶液が室温で安定している、投薬形態。
【請求項２】
前記フレキシブル輸液容器と前記光防護性第二パッケージとの隙間が不活性ガスで占められている、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記溶液の酸素含有量が２ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項４】
前記溶液のｐＨが３．０〜６．０の範囲である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項５】
前記溶液に防腐剤および酸化防止剤が含まれていない、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記ビンカアルカロイド薬が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項７】
前記溶液が、前記容器の体積の少なくとも９０％を占領し、前記容器の体積の１０％未満の上部隙間を残す、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項８】
前記ビンカアルカロイド薬が、酒石酸ビノレルビンであり、約０．０１ｍｇ／ｍｌ  〜約０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．０５〜０．１ｍｇ／ｍｌの間または約０．１ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌから選択される濃度範囲で溶液中に存在し；ここで単位注入投薬形態あたりの該溶液の体積が約２５ｍｌ〜５００ｍｌの範囲であり、かつ該溶液のｐＨが約３．５〜約５．０の範囲である、請求項６に記載の投薬形態。
【請求項９】
前記ビンカアルカロイド薬が、硫酸ビンクリスチンであり、約０．００１ｍｇ／ｍｌ  〜約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．０１〜０．０２ｍｇ／ｍｌの間または約０．０２ｍｇ／ｍｌ〜０．１ｍｇ／ｍｌから選択される濃度範囲で溶液中に存在し；ここで単位注入投薬形態あたりの該溶液の体積が約２５ｍｌ〜３００ｍｌの範囲であり、かつ該溶液のｐＨが約４．０〜約６．０の範囲である、請求項６に記載の投薬形態。
【請求項１０】
前記ビンカアルカロイド薬が、硫酸ビンブラスチンであり、約０．００１ｍｇ／ｍｌ  〜約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．０１〜０．０７５ｍｇ／ｍｌの間または約０．０７５ｍｇ／ｍｌ〜０．２ｍｇ／ｍｌから選択される濃度範囲で溶液中に存在し；ここで単位注入投薬形態あたりの該溶液の体積が約２５ｍｌ〜３００ｍｌの範囲であり、かつ該溶液のｐＨが約３．５〜約５．０の範囲である、請求項６に記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フレキシブル輸液容器に入ったビンカアルカロイド薬またはその薬学的に許容可能な塩の水溶液を含んでなる投薬形態であり、すぐに注入可能な投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗癌薬の一種であるビンカアルカロイド薬は、ニチニチソウ（vinca rosea）植物の葉から得られたビンカアルカロイドに由来するか、または合成由来であり、種々の形態の癌または腫瘍の治療に使用される。
【０００３】
ビンカアルカロイド薬の利用可能な医薬製剤は、使用に先立って再構成および／または希釈などの操作を必要とする、凍結乾燥したバイアルまたは濃度溶液のいずれかである。これらの製品のラベルの取扱説明書には、これらの非常強力な腫瘍溶解性、細胞増殖抑制性の薬物が病院職員と接触する可能性が高いため、そのような事例を回避するために最新の注意を払う必要があることが示されている。さらに、凍結乾燥した製剤の不適当な再構成は、病院職員にとって有害な飛沫を作り出すことがある。希釈剤および薬の用量を計算する際にミスが発生する可能性があり、細胞毒性ビンカアルカロイド薬では中毒量と治療用量との差が非常に小さいため、不測の過剰投与を招くことがある。これは致命的結果につながる場合がある。それらの細胞増殖抑制性の性質のために、病院職員による薬剤の操作および接触を最小化すること、ならびに用量を正確に計算し、かつ投与することは、常に課題としてある。さらに、現在市販されている製品は、ガラスバイアルまたはアンプルで利用可能であるが、取扱いおよび輸送が困難であり、破損しがちである。従来の市販品に関連した欠点を考慮すると、これらの投薬形態を投与するには適切な取扱いおよび処理を要する。したがって、この点に関する明瞭な指示が認可された製品の添付文書／ラベルに記載されている。例えば、投与前に希釈する酒石酸ビノレルビンの濃度注射剤である認可された製品ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標）のラベルには、次の取扱いおよび処分の指示が記載されている：「ＮＡＶＥＬＢＩＮＥの取扱いおよび処理は、危険薬の取扱いおよび処分の推奨に従って下さい。ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ溶液を取扱い、調製する際には注意を払って下さい。手袋の使用を推奨します。ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ溶液が皮膚または粘膜に接触した場合は、直ちに皮膚または粘膜を石鹸および水で徹底的に洗浄して下さい。ＮＡＶＥＬＢＩＮＥが目に混入しないよう回避して下さい。曝露した場合には、直ちに目を水で徹底的に洗浄して下さい。」
【０００４】
ビンカアルカロイド薬に関連した別の問題は、特に水が存在する状態で、酸素、空気および温度に対してそれらが感受性であり、このため水溶液中のビンカアルカロイド薬は長期間安定し続けることがなく、その理由としては、活性な薬品が水溶液中で速やかに分解されるためである。ビンカアルカロイド薬の水溶液は室温で保管された際に不安定である。現在市販されている製品のラベルでは、薬液を、冷蔵庫の中など、２〜８℃で保管することが求められている。例えば、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標）のラベルには、箱に入れて２〜８℃でバイアルを保管する指示が記載され、かつ２５℃では、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥの未開封バイアルが安定であるのは７２時間のみであることがさらに記載されている。
【０００５】
さらに、ビンカアルカロイドの報告された投薬形態のほとんどが酸化防ぐために酸化防止剤を使用し、無菌性を維持するために防腐剤を使用していることも認められている。しかしながら、非経口投与のための溶液の場合には、賦形剤の量を最小限に抑えることが望ましく、その理由としては、これらの賦形剤が薬との望ましくない相互作用を招く場合があり、副作用を引き起こし得るためである。
【０００６】
したがって、ビンカアルカロイド薬の投薬形態であって、投与前に、希釈または再構成などの任意の操作の必要なく、患者に所望の投与量で、すぐに注入可能であり、かつ薬液の直接注入を可能にし、さらに取扱い、輸送および保管の点で利便性を提供する、投薬形態が必要とされる。また、長期間、室温で安定していて、かつ、少なくとも６か月、好ましくは１年などの長期間、室温で保管する際の許容安定性基準の全てを満たす、ビンカアルカロイド薬の安定した溶液を提供する必要がある。本発明はこの必要性を満たすものである。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、
フレキシブル輸液容器に入った、治療上有効量のビンカアルカロイド薬またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる水溶液および当該フレキシブル輸液容器を含有している光防護性第二パッケージを含んでなり、
すぐに注入可能であり、かつ当該水溶液が室温で安定している、投薬形態を提供する。
【発明の具体的説明】
【０００８】
「すぐに注入可能（ready-to-infuse）」という用語は、「直接投与する（directly administer）」または「直接投与している（directly administering）」または「直接静注（direct intravenous infusion）」という句と同義である。「すぐに注入可能」という用語は、本明細書で使用する場合、薬液が無菌であり、かつ操作なく直接静注に好適であることを意味し、すなわち、患者に薬液を非経口投与または注入する前に、希釈または再構成または調剤または滅菌または移転または取扱いまたは化合の中間工程が必要ないことを意味する。特に、水溶液の体積は大きく、即ち、５０ｍｌ超〜３０００ｍｌもの大きさである。水性薬液は、輸液容器から非経口的に直接投与することができる。「すぐに注入可能」という用語は、注入する量をモニタリングすることなく輸液容器中の溶液を投与することもその意味に含んでいる。これは、一切の潜在的な計算ミスまたは希釈過誤の危険性、同様に、投与前の微生物汚染の危険を排除する。また、これは、病院職員による薬物の接触を排除または最小化し、それにより、細胞毒性抗癌薬に関連した一切の潜在的な副作用も回避される。
【０００９】
室温で「安定した（stable）」という用語は、例えば、米国薬局方で指定された許容可能な仕様／範囲に従って実証されるように、投薬形態が少なくとも６か月間、室温（１５℃〜３５℃）で保管された場合に、投薬形態の水溶液が、物理的および化学的に安定したままであることを意味する。ビンカアルカロイド薬の「アッセイ」は、ラベルの要求事項の９０％〜１１０％の仕様範囲内に留まる。さらに、米国薬局方で指定された範囲に従い、少なくとも６か月間、室温（１５℃〜３５℃）で投薬形態を保管すると、ビノレルビンの全不純物は、２．０重量％以下に留まり、かつビンクリスチンの全不純物は６．０重量％以下に留まり、かつビンブラスチンの全不純物は、５重量％以下に留まる。
【００１０】
「フレキシブル（flexible）」という用語は、本明細書で使用する場合、輸液容器が、容器に柔軟性を与える材料からなり、容器は、グラスなどで作製された容器など、硬質ではないことを意味する。
【００１１】
「第二パッケージ（secondary packaging）」という用語は、本明細書で使用する場合、薬の水溶液（本件の場合は、ビンカアルカロイド）が、外装などの第二次容器の材料と直接接触していないことを意味する。水溶液は、フレキシブル容器（例えば、本件の場合はポリマー輸液バッグ）などの第一次容器の材料と直接接触し、第二パッケージは内部のフレキシブル容器を外装するかまたは取り囲む別の容器またはパウチを含んでなる。
【００１２】
「約（about）」という用語は、本明細書で使用する場合、任意の値の前に、記載値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。
【００１３】
本発明の投薬形態はビンカアルカロイド薬またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含んでなる。ビンカアルカロイド薬は、ビンカアルカロイド植物に由来するか、または合成由来の抗癌薬の一種であり、種々の形態の癌または腫瘍の治療で使用される。本発明に従い使用してもよいビンカアルカロイド薬には、制限することなく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。本発明の投薬形態はビンカアルカロイド薬を唯一の有効成分として含んでなる。一つの実施態様では、塩は、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、酸性酒石酸塩、クエン酸塩などの任意の好適な薬学的に許容可能な塩であってもよい。好ましい実施態様によれば、ビンカアルカロイド薬およびその薬学的に許容可能な塩には、制限することなく、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンデシンが含まれる。ビンカアルカロイドの濃度は特定の塩のmg/mlで表現されるが、濃度範囲は、本発明の投薬形態で使用される塩に依存して変化してもよい。
【００１４】
本発明によれば、水溶液には防腐剤、キレート剤、緩衝剤または酸化防止剤が含まれない。本発明の投薬形態は使い捨て用のみのために設計され、残りのごく少量（存在する場合）は、廃棄すべきである。また好ましい実施態様では、本発明の投薬形態には、酸化防止剤などの安定化剤が含まれない。驚くべきことに、酸化防止剤が不足していても、投薬形態は、製品の保管期間中安定している、具体的には、少なくとも6か月間、好ましくは1年以上室温で安定していることが見出された。
【００１５】
ビンカアルカロイドの水溶液を含んでなる投薬形態のｐＨは、約３．０〜約６．０の範囲、例えば、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８または５．９、好ましくは、ｐＨ約３．５〜約５．０である。溶液のｐＨは、水酸化ナトリウム、塩酸、硫酸などの製薬技術で既知のｐＨ調節剤を好適な量使用することによって所望の範囲内で調節してもよく、または、本発明の溶液に存在する成分によって所望の範囲内で自動調節してもよい。本発明による水溶液は血漿流体に等浸透圧性または等浸透圧性である。溶液の浸透圧は、約２５０〜３７５ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、好ましくは２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０または３２５ｍＯｓｍ／ｋｇである。溶液の浸透圧は浸透圧性薬剤か等張化剤の添加によって調節してもよい。本発明で使用してもよい浸透圧性薬剤は、制限することなく、デキストロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、スクロースなどおよびそれらの混合物から選択してもよい。浸透圧性薬剤は、溶液の浸透圧を約２５０〜３７５ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲に維持するために好適な量で使用してもよい。一つの好ましい実施態様によれば、浸透圧性薬剤はデキストロースであり、それは、約１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの範囲の量で使用してもよい。他の好ましい実施態様によれば、浸透圧性薬剤は塩化ナトリウムであり、それは、約０．３％ｗ／ｖ〜約１．０％ｗ／ｖの範囲の量で使用してもよい。好ましい実施態様では、本発明によるビンカアルカロイド薬の水溶液の溶存酸素レベルは、４ｐｐｍ未満、例えば、３、２、１、０．５または０．１ｐｐｍ未満、好ましくは２ｐｐｍ未満、より好ましくは１ｐｐｍ未満である。これは、水溶液を窒素またはアルゴンまたはヘリウムなどの不活性ガスでパージすることにより達成される。
【００１６】
本発明の投薬形態はフレキシブル輸液容器を含んでなる。本発明により使用してもよいフレキシブル輸液容器は、輸液バッグまたはフレキシブルパウチ、ソフトバッグまたはパウチ、フレキシブル注入ボトルなどであってもよい。特に、フレキシブル輸液容器は本来不浸透性ではなく、いくつかの浸透特性を有する。容器は、プラスチックまたは他のポリマー材料などの好適な材料から作製されている。容器には、そのような材料の1つ以上の層が含まれていてもよい。そのような材料は、ポリオレフィン−ポリエチレン、ポリプロピレン；ポリプロピレンに基づくポリオレフィンポリマー;変性ポリオレフィン−ポリエチレンポリマーまたはスチレン−ポリオレフィンに基づくポリマーおよびそれらのブロックコポリマーのいずれかであってもよい。これらの材料にはいくつかの浸透特性があり、ビンカアルカロイド薬の水溶液は、投薬形態の保管期間中、これら容器の材料と接触している。フレキシブル容器の可塑性材料は、ポリアミド、変性ポリオレフィン、ポリプロピレン、スチレン−ポリオレフィンに基づくポリマーおよびそれらのブロックコポリマーなどからなる1つ以上の層によって、外部側からさらにコーティングまたは共成型されていてもよい。一つの特定の実施態様では、フレキシブル輸液容器は、ポリアミドの外層11、変性ポリオレフィンの中央結合（middle tie）および直鎖状の低密度ポリエチレンの内層からなる。この種の容器は、（４０℃／相対湿度９０％）で測定した際の水蒸気透過率が２ｇ（ｍ２．日）であり；（２３℃／相対湿度０％）で測定した際の酸素透過率が９００ｍｌ／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）であり、２３℃／相対湿度０％で測定した際の二酸化炭素透過率が６０００ｍｌ／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）である。そのような容器は市販されていて、Ｈｏｓｏｋａｗａが製造している。あるいは、フレキシブル容器は、スチレン−エチレン−ブチレン（ＳＥＢ）ブロックコポリマーを有するポリプロピレンポリマーの外層およびスチレン−エチレンブチレンブロックコポリマーを有するポリプロピレンに基づくポリオレフィンポリマーの中間層および内層を有する、商標名Ｔｅｃｈｎｏｆｌｅｘで市販されている容器であってもよい。この種の容器は、２３℃／相対湿度６０％で測定した際の水蒸気透過率が０．６２ｇ（ｍ２．日）であり；２３℃／相対湿度４０％で測定した際の酸素透過性が１１１０ｍｌ／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）であり、二酸化炭素透過率が５１４９ｍｌ／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）である。別の実施態様では、フレキシブル輸液容器は、シクロオレフィンホモポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーなどの環式オレフィンのポリマーまたはそれらの混合物を含んでなる材料からなる。具体的には、特別の実施態様では、フレキシブル輸液容器は、シクロオレフィンポリマーからなる内層、直鎖状低密度ポリエチレンポリマーから構成された中央層および低密度ポリエチレンポリマーからなる外層を含んでなる。内層は組成物と接触したままである。そのような容器は市販されていて、Ｐｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＥＨＣ（商標）フィルムバッグとしてＨｏｓｏｋａｗａが製造している。これらの容器は、（４０℃／相対湿度９０％）で測定した際の水蒸気透過率が���ｇ（ｍ２．日）であり；（２３℃／相対湿度０％）で測定した際の酸素透過率が５７０ｍｌ／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）であり、２３℃／相対湿度０％で測定した際の二酸化炭素透過率が３４００ｍｌ／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）である。別の実施態様では、フレキシブル容器は、外部から内部までＣＰＥＴ−結合−ＰＥ−結合−ＥＰＣからなる層を有する多層ポリオレフィンフィルムからなる。そのような容器はＳｅａｌｅｒ  Ａｉｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより、Ｍ３１２およびＭ３１２Ａ（商標）フィルムとして入手可能である。これらの容器は、３８℃／相対湿度１００％）で測定した際の水蒸気透過率が５．０ｇ（ｍ２．日）であり；７３゜Ｆ／相対湿度０％で測定した際の酸素透過率が１３１５ｃｍ３／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）であり、二酸化炭素透過率が３９４５ｃｍ３／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）である。
【００１７】
輸液容器には、クロロブチルゴム（ラテックス非含有）からなる中央のストッパー；両方ともポリカーボネートからなる上部破断可能部分および底部部分を含む、３つの組み立てられた部分を有する注入コネクターであるＭｉｎｉｔｕｌｉｐｅ（商標）注入ポートが含まれていてもよい。一つの実施態様では、フレキシブル輸液容器には、輸液セットカニューレ／針を挿入するための送出し口端部が含まれる。一つの実施態様では、フレキシブル輸液容器／バッグおよび注入針に接続している送出し口はシステムを形成し、それによって患者に溶液を投与している間、溶液の排出（outgress）によって作り出された真空が、外部から進入する非無菌空気の代わりに輸液バッグの弾性または軟質性によって調節される。投薬形態は、患者に到達するまで、有利に溶液の無菌性を維持することができる。
【００１８】
投薬形態は、フレキシブル輸液容器を囲む光防護性第二パッケージをさらに含んでなる。光防護性第二パッケージは、アルミニウムなどの好適な光防護性材料からなるパウチまたは外装（即ち、フィルム）などの第二容器を含んでなる。第二パッケージまたは第二容器を構成する材料の非制限的な例として、アルミニウム、ポリアミド、エチレンビニルアルコールコポリマー等の種々のポリマーおよびコポリマーが挙げられる。アルミニウム系容器が好ましく、アルミニウムパウチ、アルミニウム板フィルム、アルミホイル、アルミニウム積層フィルム、ポリエチレン、ポリプロピレン、ＥＶＡ、ＥＭＡ、ＥＡＡ等のような他のポリマーと共押出しを行った、複合アルミニウムフィルムが含まれる。一つの好ましい実施態様では、第二容器は、外側から内側へと、ＰＥＴ、ナイロン−６、アルミホイルおよびＣＰＰ（ポリプロピレン／エチレンブロックコポリマー）を有する複合ポリマーアルミニウムフィルムからなる外装パウチであり、層は別の層と共押出しされ、かつ／または別の層と接着剤で固定される。別の好ましい実施態様では、第二容器は、層／ポリエチレンを吸収するＰＥＴ／ＮＹ／アルミニウム／酸素からなる外装パウチである。別の好ましい実施態様では、第二容器は、層／ポリプロピレンを吸収するＰＥＴ／ＮＹ／アルミニウム／酸素からなる外装パウチである。別の好ましい実施態様では、第二容器は、ＰＥＴ／ＮＹ／ＡＬ／ＯＡ／ＣＰＰからなる外装パウチである。いくつかの好ましい実施態様では、投薬形態は、フレキシブル輸液容器の間にジ配置してもよい脱酸素剤、および第二外装容器をさらに含んでなっていてもよく、または、いくつかの実施態様では、外装パウチは、石英ガラスバッグまたは酸化鉄などのような吸着剤を含有している鉄などの脱酸素剤の役割を果たす酸素吸収物質の層を有していてもよい。脱酸素剤または脱酸素層材料は、酸素を素早く吸収することができ、良好な酸素吸収度および耐熱性を有している好適な材料であってもよい。そのような脱酸素材料の非制限的例として、鉄、シリカ、木炭などが挙げられる。好ましくは、脱酸素材料は鉄系材料である。一つの実施態様では、脱酸素剤は鉄系自己反応型または鉄系水分依存型の脱酸素剤／吸収剤（例えば、銘柄ＡＧＥＬＥＳＳ（商標）で市販されているもの）。一つの好ましい実施態様では、不活性ガスがフレキシブル輸液容器と光防護性第二パッケージとの隙間に存在している。不活性ガスは、フレキシブル輸液容器と光防護性第二パッケージとの隙間の空気を追い出すか、または交換するために使用される。使用してもよい不活性ガスには、制限することなく、窒素、アルゴンおよびヘリウムが含まれる。一つの特定の実施態様では、光防護性第二パッケージは、脱酸素剤を含有しているアルミニウムパウチを含んでなり、ここで、フレキシブル輸液容器と光防護性第二パッケージとの隙間は窒素などの不活性ガスで占められている。
【００１９】
一つの実施態様によれば、水性薬液は、その溶液が、容器の体積の少なくとも９０％を占め、容器の体積の１０％未満（例えば９、８、７、６、５、４、３、２または１％未満）の上部隙間を残すような量でフレキシブル輸液容器に充填される。好ましくは、上部隙間は、フレキシブル輸液容器の体積の５％未満、より好ましくは２％未満である。フレキシブル輸液容器は、上部隙間体積がフレキシブル輸液容器の体積の５％未満であるように、ビンカアルカロイド薬の水溶液で充填される。本発明に従い使用するフレキシブル輸液容器は輸液バッグまたはフレキシブルパウチ等であってもよい。
【００２０】
一つの実施態様では、ビンカアルカロイド薬はビノレルビンまたはその塩（酒石酸ビノレルビンなど）である。それは次の様々な濃度で存在している：約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜３．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．４、２．６、２．６、２．８または２．９ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約２．５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ〜１．０  ｍｇ／ｍｌ；ここで、単位投薬形態あたりの薬液体積は、約２０ｍｌ〜１０００で変化してもよく、例えば、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２５０、２６０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７５０、８００、８５０、９００または９５０ｍｌ、好ましくは２５ｍｌ〜約５００ｍｌ、より好ましくは約５０ｍｌ〜２００ｍｌである。一つの好ましい実施態様では、ビンカアルカロイド薬は酒石酸ビノレルビンであり、次から選択される濃度範囲で溶液中に存在している：約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．０５〜０．１ｍｇ／ｍｌの間または約０．１ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌ；ここで、単位注入投薬形態あたりの溶液体積は、約２５ｍｌ〜５００ｍｌの範囲であり、かつ溶液のｐＨは、約３．５〜約５．０の範囲である。しかしながら、投薬形態の単回単位が処方量を満たすことができるように患者の平均体表面積に依存して他の濃度および水溶液体積を使用することも可能である。
【００２１】
一つ以上の実施態様では、投薬形態は、フレキシブル輸液容器中に、ビノレルビンまたはその薬学的に許容可能な塩を濃度０．０１ｍｇ／ｍｌ〜３．０ｍｇ／ｍｌ、およびｐＨ３．５〜５．０で含んでなる水溶液および当該フレキシブル輸液容器を含有している光防護性第二パッケージを含んでなり、ここで当該投薬形態はすぐに注入可能であり、当該水溶液は少なくとも６か月間室温で保管した上でも安定している。単位注入投薬形態あたりの溶液体積は約２０ｍｌ〜１０００ｍｌで変動してもよい。一つの特定の実施態様によれば、投薬形態は、フレキシブル輸液容器中に、ビノレルビンまたはその薬学的に許容可能な塩を濃度０．０１ｍｇ／ｍｌ〜３．０ｍｇ／ｍｌ、およびｐＨ３．５〜５．０で含んでなる水溶液および当該フレキシブル輸液容器を含有している光防護性第二パッケージを含んでなり、ここで不活性ガスは、フレキシブル輸液容器と光防護性第二パッケージとの隙間に存在している。そのような投薬形態は、少なくとも１２か月間室温で保管した上でも安定していることが見出された。不活性ガスと共に脱酸素剤を組込むことも可能である。水溶液の酸素含量は２ｐｐｍ未満に制御してもよい。フレキシブル容器は、容器体積の１０％未満の上部隙間を残して、容器体積の少なくとも９０％まで水溶液で充填される。
【００２２】
一つの特定の実施態様では、本発明の投薬形態は、フレキシブル輸液容器中に、酒石酸ビノレルビンの水溶液を含んでなる。フレキシブル輸液容器は、フレキシブル輸液容器の内層であるポリエチレンからなり、溶液と接触している。フレキシブル容器は、外側に向かって、変性ポリオレフィンからなる中央結合およびポリアミドの外層を有している。これらの容器は、水蒸気、酸素および他のガスに対してある程度の透過性を有している。光防護性第二パッケージは脱酸素剤を有するアルミニウムパウチからなる。この様な投薬形態を、制御された室温（即ち、２５℃／相対湿度４０％）、同様に２〜８℃での安定性研究に供した際に、１２か月間保管した後、ビノレルビンのアッセイは指定限度内の９０〜１１０％に留まり、最大未知不純物の含有量は指定限度内の０．２％以下であり、全不純物の含有量は指定限度内の２．０％以下であったことが観察された。関連物質であるカタランチン（catharanthine）、ビノレルビン、N-酸化物、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ−酸化物およびアンヒドロビンブラスチンの含有量は、指定限度の０．２％以下であった。ＵＳＰ３，６−エポキシビノレルビンの含有量は、指定限度の１．０％以下であった。さらに、溶液は、保管した上でも沈殿または結晶化または変色が観察されず、物理的に安定していた。
【００２３】
投薬形態は異なる体積および濃度で利用可能になり得る。例えば、異なる体積および濃度での、水溶液中のビノレルビンまたはその塩（酒石酸ビノレルビンなど）は、下記のとおり提供され得る。
【００２４】
【表１】
2018523658.tif 000002
【００２５】
一つの実施態様では、ビンカアルカロイド薬はビンクリスチンまたはその塩（硫酸ビンクリスチンなど）である。それは次の様々な濃度で存在している：例えば、０．０００３、０．０００４、０．０００５、０．０００６、０．０００７、０．０００８、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００２５、０．００３、０．００３５、０．００４、０．００４５、０．００５、０．００５５、０．００６、０．００７５、０．００８、０．００９、０．０１０、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８または０．１９ｍｇ／ｍｌなど約０．０００２ｍｇ／ｍｌ〜０．２ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約０．１ｍｇ／ｍｌ；ここで、単位投薬形態あたりの薬液体積は、例えば、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２５０、２６０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７５０、８００、８５０、９００または９５０ｍｌなど、約１０ｍｌ〜約２０００ｍｌ、好ましくは約２０ｍｌ〜約１０００ｍｌ、好ましくは約２５ｍｌ〜５００ｍｌ、より好ましくは約５０ｍｌ〜３００ｍｌで変化してもよい。一つの好ましい実施態様では、硫酸ビンクリスチンは、次から選択される濃度範囲で溶液中に存在している：約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．０１〜０．０．２ｍｇ／ｍｌの間または約０．０２ｍｇ／ｍｌ〜０．１ｍｇ／ｍｌ；ここで、単位注入投薬形態あたりの溶液体積は、約２５ｍｌ〜３００ｍｌの範囲であり、かつ溶液のｐＨは、約４．０〜約６．０の範囲である。しかしながら、投薬形態の単回単位が処方量を満たすことができるように患者の平均体表面積に依存して他の濃度および水溶液体積を使用することも可能である。
【００２６】
一つの好ましい実施態様によれば、投薬形態は、フレキシブル輸液容器中に、ビンクリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を濃度約０．０００２ｍｇ／ｍｌ〜約０．１ｍｇ／ｍｌの範囲、およびｐＨ４．０〜６．０で含んでなる水溶液および当該フレキシブル輸液容器を含有している光防護性第二パッケージを含んでなり、ここで、フレキシブル輸液容器と光防護性第二パッケージとの隙間が不活性ガスおよび脱酸素剤で占められている。単位注入投薬形態あたりの溶液体積は約２０ｍｌ〜１０００ｍｌで変動してもよい。このような実施態様では、フレキシブル輸液容器の内層はポリエチレンからなり、それは即ち、水溶液が、ポリエチレン材と直接接触している。この内層は、変性ポリオレフィンからなる中央結合およびポリアミドの外層によって外側から被覆されている。この種の容器は、水蒸気、酸素および他のガスに対してある程度の透過性を有している。好ましくは、この実施態様では、溶液は、２ｐｐｍ未満の酸素含有量を有し、この溶液が、容器体積の１０％未満の上部隙間を残して、容器体積の少なくとも９０％を占領する。投薬形態を、制御された室温（即ち、２５℃／相対湿度４０％）、同様に２〜８℃での６か月間の安定性研究に供した際に、保管後、ビンクリスチンのアッセイは指定限度内の９０〜１１０％に留まり、最大未知不純物の含有量は指定限度内の２．０％以下であり、全不純物の含有量は指定限度内の６．０％以下であったことが観察された。さらに、関連物質であるＮ−デスホルミルビンクリスチンの含有量は指定限度内の３．０％以下であった。さらに、溶液は、保管した上でも沈殿または結晶化または変色が観察されず、物理的に安定していた。光防護性第二パッケージと内部輸液容器との間の不活性ガスの存在が、投薬形態の最適な室温安定性を達成するのに重要であることを留意してもよい。脱酸素剤が含まれている場合、投薬形態はより低いレベルの全不純物およびＮ−デスホルミルビンクリスチンと共に、比較的改良された安定性プロファイルを示す。
【００２７】
投薬形態は異なる体積および濃度で利用可能になり得る。例えば、異なる体積および濃度での、水溶液中のビンクリスチンまたはその塩（硫酸ビンクリスチンなど）は、下記のとおり提供され得る。
【００２８】
【表２】
2018523658.tif 000003
【００２９】
一つの実施態様では、ビンカアルカロイド薬はビンブラスチンまたはその塩（硫酸ビンブラスチンなど）であり、ここで水溶液中の硫酸ビンブラスチンの濃度は、例えば、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９などの０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．４、２．６、２．６、２．８または２．９など、約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約３．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約２．０ｍｇ／ｍｌまで変化してもよく、ここで、単位投薬形態あたりの薬液体積は、例えば、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２５０、２６０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７５０、８００、８５０、９００または９５０ｍｌなど、約１０ｍｌ〜約１０００ｍｌ、好ましくは２０ｍｌ〜５００ｍｌ、より好ましくは約５０ｍｌ〜３００ｍｌで変動してもよい。一つの好ましい実施態様では、硫酸ビンブラスチンは、次から選択される濃度範囲で溶液中に存在している：約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．０１〜０．０．０７５ｍｇ／ｍｌの間または約０．０７５ｍｇ／ｍｌ〜０．２ｍｇ／ｍｌ；ここで、単位注入投薬形態あたりの溶液体積は、約２５ｍｌ〜３００ｍｌの範囲であり、かつ溶液のｐＨは、約３．５〜約５．０の範囲である。しかしながら、投薬形態の単回単位が処方量を満たすことができるように患者の平均体表面積に依存して他の濃度および水溶液体積を使用することも可能である。一つ以上の実施態様では、投薬形態は、フレキシブル輸液容器中に、ビンブラスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を濃度０．００１ｍｇ／ｍｌ〜３．０ｍｇ／ｍｌ、およびｐＨ３．５〜５．０で含んでなる水溶液および当該フレキシブル輸液容器を含有している光防護性第二パッケージを含んでなり、ここで、当該投薬形態はすぐに注入可能であり、当該水溶液は６か月間室温で保管した上でも安定している。
【００３０】
一つの好ましい実施態様によれば、投薬形態は、フレキシブル輸液容器中に、ビンブラスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を濃度０．００１ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌ、およびｐＨ３．５〜５．０で含んでなる水溶液および当該フレキシブル輸液容器を含有している光防護性第二パッケージを含んでなり、ここで、フレキシブル輸液容器とアルミニウムパウチなどの光防護性第二パッケージとの隙間が不活性ガスおよび脱酸素剤で占められている。単位注入投薬形態あたりの溶液体積は約２０ｍｌ〜１０００ｍｌで変動してもよい。あるいは、溶液は、２ｐｐｍ未満の酸素含有量を有し、この溶液が、容器体積の１０％未満の上部隙間を残して、容器体積の少なくとも９０％を占領する。
【００３１】
硫酸ビンブラスチンの投薬形態の特定の実施態様では、フレキシブル輸液容器の内層はポリエチレンからなり、それは即ち、水溶液がポリエチレン材と直接接触する。この内層は、変性ポリオレフィンからなる中央結合およびポリアミドの外層によって外側から被覆されている。これらの容器は不浸透性ではなく、むしろ、水蒸気、酸素および他のガスに対してある程度の透過性を有する。投薬形態を、制御された室温（即ち、２５℃／相対湿度４０％）、同様に２〜８℃での６か月間の安定性研究に供した際に、ビンブラスチンのアッセイは指定限度内の９０〜１１０％に留まり、最大未知不純物の含有量は指定限度内の２．０％以下であり、全不純物の含有量は指定限度内の５．０％以下であることがもたらされた。さらに、溶液は、保管した上でも沈殿または結晶化または変色が観察されず、物理的に安定していた。
【００３２】
投薬形態は異なる体積および濃度で利用可能になり得る。例えば、異なる体積および濃度での、水溶液中のビンブラスチンまたはその塩（硫酸ビンブラスチンなど）は、下記のとおり提供され得る。
【００３３】
【表３】
2018523658.tif 000004
【００３４】
本発明の投薬形態は無菌であり、水溶液の無菌性は保管期間中維持される。本発明の投薬形態は、膜濾過（例えば、０．２２ミクロンの濾過膜を通す膜濾過）、放射線殺菌（例えば、ガンマ線、電子線、マイクロ波）および／またはエチレンオキシド滅菌等の技術によって殺菌してもよい。一つの好ましい実施態様では、本発明のすぐに注入可能な投薬形態は膜濾過によって殺菌する。
【００３５】
好ましい実施態様では、本発明は、フレキシブル輸液容器中に、薬学的有効量のビンカアルカロイド薬またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる水溶液および当該フレキシブル輸液容器を含有している光防護性第二パッケージを含んでなる投薬形態であって、当該フレキシブル輸液容器と光防護性第二パッケージとの隙間が不活性ガスおよび脱酸素剤で占められ、当該ビンカアルカロイド薬またはその薬学的に許容可能な塩が、濃度０．０１〜３．０ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する酒石酸ビノレルビン、濃度０．０００２〜０．２ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する硫酸ビンクリスチンまたは濃度０．００１〜３．０ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する硫酸ビンブラスチンから選択され、当該投薬形態がすぐに注入可能であり、かつ当該水溶液が室温で安定している、投薬形態を提供する。好ましくは、この実施態様によれば、ビンカアルカロイド薬の水溶液は、２ｐｐｍ未満の酸素含有量を有し、第二パッケージは脱酸素剤を有し、輸液容器中の水溶液の体積は２０〜１０００ｍｌで変動する。
【００３６】
本発明は、薬剤としての使用のための、本明細書に記載のビンカアルカロイド薬の投薬形態を提供する。本発明は、腫瘍疾患の治療に使用するための、本明細書に記載のビンカアルカロイド薬の投薬形態を提供する。
【００３７】
本発明の投薬形態は、次の工程を含む方法によって調製してもよい：注射用水を窒素ガスでパージし、溶存酸素レベルを２ＰＰＭ未満、好ましくは１ＰＰＭ未満にする工程（溶存酸素レベルを１  ＰＰＭ未満に維持するために、窒素ガスを方法の間にパージした）：注射用水中にデキストロースまたは塩化ナトリウムなどの浸透圧性薬剤を添加し、かつ溶解させる工程；上記溶液にビンカアルカロイド薬を添加し、かつ溶解させる工程；水溶液のｐＨを確認し、かつ水酸化ナトリウム／塩酸／硫酸などの好適なｐＨ調節剤を使用して、所望の範囲の３．０〜６．０に調節する工程；注射用水を十分な量添加して最終体積にする工程；０．２２ミクロンの透過膜などの好適な透過膜を使用して、水性薬液を無菌的にろ過する工程；輸液バッグなどのフレキシブル輸液容器に濾過した水溶液を充填する工程；アルミニウムパウチなどの光防護性第二パッケージでフレキシブル輸液容器を外装する工程；輸液バッグとアルミニウムとの隙間を窒素ガスなどの不活性ガスと置き換える工程；場合により、輸液バッグとアルミニウムパウチとの隙間に脱酸素剤を配置する工程。
【００３８】
また、一つの実施態様で、本発明は、ビンカアルカロイド薬の事前に殺菌した水溶液を、無菌を維持しながら一つのシステムから別のシステムへの流体移動を達成するために相互に連結した特別に設計した閉鎖システムによってフレキシブル容器中に充填する方法を提供する。フレキシブル容器は、使用の前に、現場殺菌されるか、または密封されている間に殺菌される。特定の実施態様では、構成部品には(a) 隔膜に貫通し、隔膜を完全に貫通するまで開閉せず、流体のフレキシブル容器への移動を可能にする針であって、複数の貫通に使用可能な針および(b)高度に変形可能で、貫通前に膨張して進入および取り外しの両方で針表面を拭く隔壁が含まれる。隔壁は自動閉鎖性であって、使い捨てである。
【００３９】
本明細書の文脈では、「含んでなる（comprising）」は「含んでいる（including）」と解釈するものとする。一定の要素を含んでなる本発明の態様も、関連の要素から「なる（consisting）」または「本質的になる（consisting essentially）」代替的な実施態様にまで及ぶことを意図している。
【００４０】
技術的に適当な場合、発明の実施態様は組み合わせてもよい。
【００４１】
本明細書では実施態様は、一定の特徴／要素を含んでなるように記載されている。また、本開示は、当該特徴／要素からなるまたは本質的になる別々の実施態様に及ぶ。
【００４２】
本明細書に具体的かつ明示的に記載されたあらゆる実施態様は、単独でまたは１つ以上のさらなる実施態様と組み合わせて除くクレームの基礎を形成し得る。
【００４３】
以下、本発明は実施例を通じて、より詳細に記載される。これら実施例は単に実例として使用され、本発明を制限することを意図していない。
【実施例】
【００４４】
実施例１
本発明の好ましい実施態様によれば、酒石酸ビノレルビンの水溶液およびそれのすぐに注入可能な投薬形態が提供される。
【００４５】
【表４】
2018523658.tif 000005
【００４６】
調製方法：注射用水の一部分をビーカーに回収し、窒素でパージして溶存酸素レベルを１ＰＰＭ未満にした。デキストロース／塩化ナトリウムを注射用水に添加し、溶解させた。窒素ガスをさらにパージして溶存酸素レベルを１ＰＰＭ未満に維持した。次いで、薬（酒石酸ビノレルビン）を上記溶液に添加し、撹拌によって溶解させた。溶液のｐＨを確認し、水酸化ナトリウム／塩酸を使用して、４．５に調節した。撹拌しながら体積を注射用水で補った（made-up）。このように調製した溶液を０．２ミクロンの濾過膜を使用して、無菌濾過し、続けてフレキシブル容器／輸液バッグ（細川により販売されていたもの）に充填した。充填した輸液バッグを密閉し、次に、光防護性第二パッケージ（即ち、アルミニウムパウチ）で外装した。輸液バッグとアルミニウムパウチとの隙間に脱酸素剤を配置した。輸液バッグとアルミニウムパウチとの間隔を窒素ガスに置き換えた。
【００４７】
上記の方法によって得られたビノレルビンの水溶液を含んでなる投薬形態は、次の様々な保管条件で安定性研究に供した：（１）制御された室温（即ち、２５℃／相対湿度４０％）（２）２〜８℃。保管した上で、異なる時点での薬含有量（アッセイ）および関連物質（即ち、既知および未知の不純物）に関して試験した。ビノレルビンのアッセイ、関連物質の含有量、ならびに最大未知不純物および全不純物の含有量などのすべての安定性基準が、１２か月間保管した上での指定限度内にあったことが分かった。さらに、保管した上でも、沈殿または結晶化または変色が観察されず、溶液は物理的に安定していた。ビノレルビンのアッセイは、保管した上でも指定限度内の９０〜１１０％に留まっていたことが分かった。最大未知不純物の含有量は指定限度内の０．２％未満であった。全不純物の含有量は指定限度内の２．０％以下であった。関連物質であるカタランチン（catharanthine）、ビノレルビン、Ｎ−酸化物、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ−酸化物およびアンヒドロビンブラスチンの含有量は、指定限度内の０．２％以下であった。ＵＳＰ３，６−エポキシビノレルビンの含有量は、指定限度内の１．０％以下であった。
【００４８】
酒石酸ビノレルビンの溶液をフレキシブル輸液容器中に充填したが、光防護性第二パッケージで外装せずに、光に曝露させた他の実験では、不純物３，６−エポキシビノレルビンの含有量はバッチ調製直後に試験した際、０．７％であり、安定したものの、その後１か月以内に指定された所望限度である１％以下を超過した。同様に、全不純物の含有量はバッチ調製直後に０．９１％であり、安定したものの、その後指定された所望限度である２％以下を超過した。
【００４９】
本発明の投薬形態には、様々な体積および異なる濃度とともに、種々のサイズのフレキシブルバッグが含まれ、このため、１つの容器には、所定量のビノレルビンが含まれている。これらは、表１ａにて下記に示されている。
【００５０】
【表５】
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【００５１】
実施例２
本発明の一つの好ましい実施態様によれば、本実施例では、硫酸ビンクリスチンの水溶液およびそのすぐに注入可能な投薬形態が提供される。
【００５２】
【表６】
2018523658.tif 000007
【００５３】
調製方法: 注射用水の一部分をビーカーに回収し、窒素でパージして溶存酸素レベルを１ＰＰＭ未満にした。デキストロースを注射用水に添加し、溶解させた。窒素ガスをさらにパージして溶存酸素レベルを１ＰＰＭ未満に維持した。次いで、薬（硫酸ビンクリスチン）を上記溶液に添加し、撹拌によって溶解させた。溶液のｐＨを確認し、水酸化ナトリウム/硫酸を使用して、４．５に調節した。撹拌しながら体積を注射用水で補った（made-up）。溶存酸素レベルを＜１ＰＰＭに維持するために、継続して窒素のパージングを行った。このように調製した溶液を０．２ミクロンの濾過膜を使用して、無菌濾過し、続けて輸液バッグ（細川により販売されていたもの）のようなフレキシブル容器に充填し、容器を密閉した。充填した輸液バッグを、光防護性第二パッケージ（即ち、アルミニウムパウチ）で外装した。輸液バッグとアルミニウムパウチとの隙間に脱酸素剤を配置した。輸液バッグとアルミニウムパウチとの間隔を窒素ガスに置き換えた。
【００５４】
上記の方法によって得られた硫酸ビンクリスチンの水溶液を含んでなる投薬形態は、次の様々な保管条件で安定性研究に供した：（１）制御された室温（即ち、２５℃／相対湿度４０％）（２）２〜８℃。保管した上で、異なる時点での薬含有量（アッセイ）および関連物質（即ち、既知および未知の不純物）に関して試験した。６か月間保管した上での種々のパラメーターが、すべての安定性基準を満たしたことが分かり、ビンクリスチンのアッセイ、関連物質の含有量、ならびに最大未知不純物および全不純物の含有量などが指定された限度内であった。さらに、保管した上でも、沈殿または結晶化または変色が観察されず、溶液は物理的に安定していた。ビンクリスチンのアッセイは、保管した上でも指定限度内の９０〜１１０％に留まっていたことが分かった。最大未知不純物の含有量は指定限度内の０．２％以下であった。全不純物の含有量は指定限度内の６．０％以下であった。関連物質であるＮ−デスホルミルビンクリスチンの含有量は、指定限度内の３．０％以下であった。
【００５５】
硫酸ビンクリスチンの溶液をフレキシブル輸液容器中に充填したが、光防護性第二パッケージで外装しなかった他の実験では、たった１０日間、室温で保持した際に、全不純物の含有量が８．８％という許容できない高レベルに上昇し；不純物Ｎ−デスホルミルビンクリスチンの含有量は７．１６％という許容できない高レベルに上昇し、かつビンクリスチンのアッセイは９０％に低下したことが分かった。
【００５６】
本発明の投薬形態には、様々な体積および異なる濃度とともに、種々のサイズのフレキシブルバッグが含まれ、このため、１つの容器には、所定量のビンクリスチンが含まれている。これらは、表２ａにて下記に示されている。
【００５７】
【表７】
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【００５８】
実施例３
一つの特定の実施態様によれば、本実施例では、硫酸ビンブラスチンの水溶液およびそのすぐに注入可能な投薬形態が提供される。
【００５９】
【表８】
2018523658.tif 000009
【００６０】
調製方法: 注射用水の一部分をビーカーに回収し、窒素でパージして溶存酸素レベルを１ＰＰＭ未満にした。塩化ナトリウムを注射用水に添加し、溶解させた。窒素ガスをさらにパージして溶存酸素レベルを１ＰＰＭ未満に維持した。次いで、薬（硫酸ビンブラスチン）を上記溶液に添加し、撹拌によって溶解させた。溶液のｐＨを確認し、水酸化ナトリウム/硫酸を使用して、４．２５に調節した。撹拌しながら体積を注射用水で補った（made-up）。溶存酸素レベルを＜１ＰＰＭに維持するために、継続して窒素のパージングを行った。このように調製した溶液を０．２ミクロンの濾過膜を使用して、無菌濾過し、続けて輸液バッグ（細川により販売されていたもの）のようなフレキシブル容器に充填し、容器を密閉した。充填した輸液バッグを、光防護性第二パッケージ（即ち、アルミニウムパウチ）で外装した。輸液バッグとアルミニウムパウチとの隙間に脱酸素剤を配置した。輸液バッグとアルミニウムパウチとの間隔を窒素ガスに置き換えた。
【００６１】
上記の方法によって得られた硫酸ビンブラスチンの水溶液を含んでなる投薬形態は、次の様々な保管条件で安定性研究に供した：（１）制御された室温（即ち、２５℃／相対湿度４０％）（２）２〜８℃。保管した上で、異なる時点での薬含有量（アッセイ）および関連物質（即ち、既知および未知の不純物）に関して試験した。６か月間保管した上で、ビンブラスチンのアッセイ、関連物質の含有量、ならびに最大未知不純物および全不純物の含有量などの安定性基準が指定された限度内であったことが分かった。さらに、保管した上でも、沈殿または結晶化または変色が観察されず、溶液は物理的に安定していた。ビンブラスチンのアッセイは、保管した上でも指定限度内の９０〜１１０％に留まっていたことが分かった。最大未知不純物の含有量は指定限度内の２．０％以下であった。全不純物の含有量は指定限度内の５．０％以下であった。
【００６２】
硫酸ビンブラスチンの溶液をフレキシブル輸液容器中に充填したが、光防護性第二パッケージで外装しなかった他の実験では、たった１０日間、室温で保持した際に、全不純物のレベルが４．５８％と著しく増加し、溶液をさらに室温で保持したところ、レベルは所望の限度の５％以下を超えた。
【００６３】
本発明の投薬形態には、様々な体積および異なる濃度とともに、種々のサイズのフレキシブルバッグが含まれ、このため、１つの容器には、所定量のビンブラスチンが含まれている。これらは、表３ａにて下記に示されている。
【００６４】
【表９】
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【国際調査報告】
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