(57)【要約】  本発明は、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに多形体、溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体およびその水和物に関する。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの有効量を含む医薬組成物と、パーキンソン病の治療または予防の方法は、経口、非経口、頬粘膜、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ、または注射のために処方することができる。このような組成物は、パーキンソン病、強皮症、不穏下肢症候群、高血圧および妊娠高血圧症などのパーキンソン病の治療または管理に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018532704.tif 000227
・・・式Ｉ
又は、薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、エナンチオマー、もしくはそれらの立体異性体であって、
ここで、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立に、ヌルを表し、
【化２】
2018532704.tif 000228
【化３】
2018532704.tif 000229
【化４】
2018532704.tif 000230
【化５】
2018532704.tif 000231
【化６】
2018532704.tif 000232
【化７】
2018532704.tif 000233
【化８】
2018532704.tif 000234
【化９】
2018532704.tif 000235
【化１０】
2018532704.tif 000236
【化１１】
2018532704.tif 000237
【化１２】
2018532704.tif 000238
【化１３】
2018532704.tif 000239
【化１４】
2018532704.tif 000240
【化１５】
2018532704.tif 000241
【化１６】
2018532704.tif 000242
【化１７】
2018532704.tif 000243
【化１８】
2018532704.tif 000244
【化１９】
2018532704.tif 000245
【化２０】
2018532704.tif 000246
【化２１】
2018532704.tif 000247
【化２２】
2018532704.tif 000248
【化２３】
2018532704.tif 000249
又は、
【化２４】
2018532704.tif 000250
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立に、OCH３, OCD３を表す。
【化２５】
2018532704.tif 000251
【化２６】
2018532704.tif 000252
【化２７】
2018532704.tif 000253
【化２８】
2018532704.tif 000254
【化２９】
2018532704.tif 000255
【化３０】
2018532704.tif 000256
【化３１】
2018532704.tif 000257
【化３２】
2018532704.tif 000258
【化３３】
2018532704.tif 000259
【化３４】
2018532704.tif 000260
【化３５】
2018532704.tif 000261
又は、
【化３６】
2018532704.tif 000262
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化３７】
2018532704.tif 000263
・・・式ＩＩ
又は、薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、エナンチオマー、もしくはそれらの立体異性体であって、
ここで、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立に、ヌルを表し、
【化３８】
2018532704.tif 000264
【化３９】
2018532704.tif 000265
【化４０】
2018532704.tif 000266
【化４１】
2018532704.tif 000267
【化４２】
2018532704.tif 000268
【化４３】
2018532704.tif 000269
【化４４】
2018532704.tif 000270
【化４５】
2018532704.tif 000271
【化４６】
2018532704.tif 000272
【化４７】
2018532704.tif 000273
【化４８】
2018532704.tif 000274
【化４９】
2018532704.tif 000275
【化５０】
2018532704.tif 000276
【化５１】
2018532704.tif 000277
【化５２】
2018532704.tif 000278
【化５３】
2018532704.tif 000279
【化５４】
2018532704.tif 000280
【化５５】
2018532704.tif 000281
【化５６】
2018532704.tif 000282
【化５７】
2018532704.tif 000283
【化５８】
2018532704.tif 000284
【化５９】
2018532704.tif 000285
又は、
【化６０】
2018532704.tif 000286
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立に、OCH３, OCD３を表す。
【化６１】
2018532704.tif 000287
【化６２】
2018532704.tif 000288
【化６３】
2018532704.tif 000289
【化６４】
2018532704.tif 000290
【化６５】
2018532704.tif 000291
【化６６】
2018532704.tif 000292
【化６７】
2018532704.tif 000293
【化６８】
2018532704.tif 000294
【化６９】
2018532704.tif 000295
【化７０】
2018532704.tif 000296
【化７１】
2018532704.tif 000297
又は、
【化７２】
2018532704.tif 000298
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物：
【化７３】
2018532704.tif 000299
・・・式ＩＩＩ
又は、薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、エナンチオマー、もしくはそれらの立体異性体であって、
ここで、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立に、ヌルを表し、
【化７４】
2018532704.tif 000300
【化７５】
2018532704.tif 000301
【化７６】
2018532704.tif 000302
【化７７】
2018532704.tif 000303
【化７８】
2018532704.tif 000304
【化７９】
2018532704.tif 000305
【化８０】
2018532704.tif 000306
【化８１】
2018532704.tif 000307
【化８２】
2018532704.tif 000308
【化８３】
2018532704.tif 000309
【化８４】
2018532704.tif 000310
【化８５】
2018532704.tif 000311
【化８６】
2018532704.tif 000312
【化８７】
2018532704.tif 000313
【化８８】
2018532704.tif 000314
【化８９】
2018532704.tif 000315
【化９０】
2018532704.tif 000316
【化９１】
2018532704.tif 000317
【化９２】
2018532704.tif 000318
【化９３】
2018532704.tif 000319
【化９４】
2018532704.tif 000320
【化９５】
2018532704.tif 000321
又は、
【化９６】
2018532704.tif 000322
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立に、OCH３, OCD３を表す。
【化９７】
2018532704.tif 000323
【化９８】
2018532704.tif 000324
【化９９】
2018532704.tif 000325
【化１００】
2018532704.tif 000326
【化１０１】
2018532704.tif 000327
【化１０２】
2018532704.tif 000328
【化１０３】
2018532704.tif 000329
【化１０４】
2018532704.tif 000330
【化１０５】
2018532704.tif 000331
【化１０６】
2018532704.tif 000332
【化１０７】
2018532704.tif 000333
又は、
【化１０８】
2018532704.tif 000334
【請求項４】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物であって、経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、デポ、スプレー、皮下、経口溶液、直腸投与、頬粘膜投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、原因疾患を治療するように製剤される医薬組成物。
【請求項６】
化合物と請求項５に記載の組成物であって、パーキンソン病、強皮症、不穏下肢症候群、高血圧及び妊娠性高血圧症を治療するように製剤される化合物と組成物。
【請求項７】
請求項２の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の医薬組成物であって、経口投与に、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、デポ、スプレー、皮下、経口溶液、直腸投与、頬粘膜投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、原因疾患を治療するように製剤される医薬組成物。
【請求項９】
化合物と請求項８に記載の組成物であって、パーキンソン病、強皮症、不穏下肢症候群、高血圧及び妊娠性高血圧症の治療のために製剤される化合物と組成物。
【請求項１０】
請求項３に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物であって、経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、デポ、スプレー、皮下、経口溶液、直腸投与、頬粘膜投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、原因疾患を治療するように製剤される医薬組成物。
【請求項１２】
化合物と請求項１１に記載の組成物であって、パーキンソン病、強皮症、不穏下肢症候群、高血圧及び妊娠性高血圧症の治療のために製剤される化合物と組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１５年９月２日に出願されたインド仮特許出願第４６３０／ＣＨＥ／２０１５号および２０１６年６月２日に出願されたインド仮特許出願第２０１６４１０１９１１３号の優先権を主張するものであり、 その全開示内容はあらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、パーキンソン病の治療のための化合物および組成物に関する。より詳細には、本発明は、化合物、結晶、溶媒和物、エナンチオマーもしくは立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物の薬学的に許容される用量で治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系における細胞間情報伝達は、特定の分子標的における神経伝達物質作用の持続時間及び強度の正確な制御を必要とする。細胞膜神経伝達物質輸送体は、ニューロン及びグリア細胞による細胞膜レベルでの神経伝達物質の高親和性摂取の原因となる。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、部分的には、進行性の黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの減少を特徴とする神経変性疾患である。これは６５歳以上の世界人口の１．５％に影響を与えている。ドーパミンの不足は、運動緩慢、硬直及び静止震動の古典的な運動症状を引き起こす。これらの症状は、レボドパ（１−ＤＯＰＡ、ドーパミンの前駆体）及びドーパミン受容体アゴニストならびにモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯＢ）阻害剤およびカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤を含む現在のドーパミン置換療法によって改善される。
【０００５】
ＰＤにおける現在の治療開発には、ＰＤのために承認を得た既存の薬物の再製剤（例えば、徐放性製剤）、他の適応症に対して承認された化合物の再配置（例えば、抗高血圧薬イスラジピン、抗てんかん薬 トピラメートまたはメチルフェニデート）及び新規な小分子及び遺伝子治療に基づくアプローチの開発が含まれる。治療開発パイプラインは表面上で活発に見える。しかしながら、ドーパミン作動性化合物が開発パイプラインから除去されると、現在の状勢は好調とはまったく言えない。このようなドーパミン作動性療法には、既存の薬物の新しい製剤が含まれ、それは、既存の療法の徹底的な改良というよりも漸進的な改良を提供する可能性が高い。
【０００６】
現在開発中の治療法（ドーパミン作動性及び非ドーパミン作動性化合物の両方を含む）の多くは、運動制御、彷徨変異、運動障害の改善に焦点を当てている。他の２つの主要な満たされていない臨床的ニーズ、具体的には、非運動症状の緩和；疾患改善及び／または神経保護に対する解決のアプローチははるかに少ない。
【０００７】
神経変性疾患は、脳、脊髄、及び末梢神経を含む、神経系の疾患の混成群であり、多くの異なる病因を有する。多くは遺伝性であり、いくつかは毒性または代謝プロセスの副次的なものである。フリーラジカルは、高度な反応分子または独立して存在できる化学種である。高活性酸素種（ＲＯＳ）の生成は、ミトコンドリア呼吸鎖、食作用及びアラキドン酸代謝のような正常細胞機能の不可欠な特徴である。酸素フリーラジカルの放出は、多くの脳組織への病理学的有害な刺激からの回復期にも報告されている。神経変性障害のいくつかには、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病及び側索硬化症が含まれる。
【０００８】
急性病変の管理は、しばしば基礎病理及び疾患症状への対応に依存する。現在の当技術分野においてパーキンソン病のための新規組成物に対する要求がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、化合物、これらの化合物を含有する組成物、及びパーキンソン病などの状態の影響の治療、予防及び／または改善するためにそれらを使用するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、本明細書中の式Ｉ又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明は、1種以上の式Ｉの化合物またはその中間体と、1種または複数の医薬的に許容される担体、溶媒または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。これらの組成物は、パーキンソン病及びその関連合併症の治療において使用することができる。
【００１１】
【化１】
2018532704.tif 000002
【００１２】
式Ｉ
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および組成物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
【００１３】
【化２】
2018532704.tif 000003
【００１４】
式Ｉ
ここで、
Ｒ１、Ｒ3は、独立して、ヌルを表し、
【００１５】
【化３】
2018532704.tif 000004
【００１６】
【化４】
2018532704.tif 000005
【００１７】
【化５】
2018532704.tif 000006
【００１８】
【化６】
2018532704.tif 000007
【００１９】
【化７】
2018532704.tif 000008
【００２０】
【化８】
2018532704.tif 000009
【００２１】
【化９】
2018532704.tif 000010
【００２２】
【化１０】
2018532704.tif 000011
【００２３】
【化１１】
2018532704.tif 000012
【００２４】
【化１２】
2018532704.tif 000013
【００２５】
【化１３】
2018532704.tif 000014
【００２６】
【化１４】
2018532704.tif 000015
【００２７】
【化１５】
2018532704.tif 000016
【００２８】
【化１６】
2018532704.tif 000017
【００２９】
【化１７】
2018532704.tif 000018
【００３０】
【化１８】
2018532704.tif 000019
【００３１】
【化１９】
2018532704.tif 000020
【００３２】
【化２０】
2018532704.tif 000021
【００３３】
【化２１】
2018532704.tif 000022
【００３４】
【化２２】
2018532704.tif 000023
【００３５】
【化２３】
2018532704.tif 000024
【００３６】
【化２４】
2018532704.tif 000025
【００３７】
又は、
【００３８】
【化２５】
2018532704.tif 000026
【００３９】
Ｒ2、Ｒ4は独立してOCH３、OCD３を表し、
【００４０】
【化２６】
2018532704.tif 000027
【００４１】
【化２７】
2018532704.tif 000028
【００４２】
【化２８】
2018532704.tif 000029
【００４３】
【化２９】
2018532704.tif 000030
【００４４】
【化３０】
2018532704.tif 000031
【００４５】
【化３１】
2018532704.tif 000032
【００４６】
【化３２】
2018532704.tif 000033
【００４７】
【化３３】
2018532704.tif 000034
【００４８】
【化３４】
2018532704.tif 000035
【００４９】
【化３５】
2018532704.tif 000036
【００５０】
【化３６】
2018532704.tif 000037
【００５１】
又は、
【００５２】
【化３７】
2018532704.tif 000038
【００５３】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物および組成物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
【００５４】
【化３８】
2018532704.tif 000039
【００５５】
式ＩＩ
ここで、
Ｒ１、Ｒ３は、独立して、ヌルを表し、
【００５６】
【化３９】
2018532704.tif 000040
【００５７】
【化４０】
2018532704.tif 000041
【００５８】
【化４１】
2018532704.tif 000042
【００５９】
【化４２】
2018532704.tif 000043
【００６０】
【化４３】
2018532704.tif 000044
【００６１】
【化４４】
2018532704.tif 000045
【００６２】
【化４５】
2018532704.tif 000046
【００６３】
【化４６】
2018532704.tif 000047
【００６４】
【化４７】
2018532704.tif 000048
【００６５】
【化４８】
2018532704.tif 000049
【００６６】
【化４９】
2018532704.tif 000050
【００６７】
【化５０】
2018532704.tif 000051
【００６８】
【化５１】
2018532704.tif 000052
【００６９】
【化５２】
2018532704.tif 000053
【００７０】
【化５３】
2018532704.tif 000054
【００７１】
【化５４】
2018532704.tif 000055
【００７２】
【化５５】
2018532704.tif 000056
【００７３】
【化５６】
2018532704.tif 000057
【００７４】
【化５７】
2018532704.tif 000058
【００７５】
【化５８】
2018532704.tif 000059
【００７６】
【化５９】
2018532704.tif 000060
【００７７】
【化６０】
2018532704.tif 000061
【００７８】
又は、
【００７９】
【化６１】
2018532704.tif 000062
【００８０】
Ｒ２、Ｒ４は独立してＯＣＨ３、ＯＣＤ３を表し、
【００８１】
【化６２】
2018532704.tif 000063
【００８２】
【化６３】
2018532704.tif 000064
【００８３】
【化６４】
2018532704.tif 000065
【００８４】
【化６５】
2018532704.tif 000066
【００８５】
【化６６】
2018532704.tif 000067
【００８６】
【化６７】
2018532704.tif 000068
【００８７】
【化６８】
2018532704.tif 000069
【００８８】
【化６９】
2018532704.tif 000070
【００８９】
【化７０】
2018532704.tif 000071
【００９０】
【化７１】
2018532704.tif 000072
【００９１】
【化７２】
2018532704.tif 000073
【００９２】
又は、
【００９３】
【化７３】
2018532704.tif 000074
【００９４】
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物および組成物、あるいはその薬学的に許容される塩に関し、
【００９５】
【化７４】
2018532704.tif 000075
【００９６】
式ＩＩＩ
ここで、
Ｒ１、Ｒ３は、独立して、ヌルを表し、
【００９７】
【化７５】
2018532704.tif 000076
【００９８】
【化７６】
2018532704.tif 000077
【００９９】
【化７７】
2018532704.tif 000078
【０１００】
【化７８】
2018532704.tif 000079
【０１０１】
【化７９】
2018532704.tif 000080
【０１０２】
【化８０】
2018532704.tif 000081
【０１０３】
【化８１】
2018532704.tif 000082
【０１０４】
【化８２】
2018532704.tif 000083
【０１０５】
【化８３】
2018532704.tif 000084
【０１０６】
【化８４】
2018532704.tif 000085
【０１０７】
【化８５】
2018532704.tif 000086
【０１０８】
【化８６】
2018532704.tif 000087
【０１０９】
【化８７】
2018532704.tif 000088
【０１１０】
【化８８】
2018532704.tif 000089
【０１１１】
【化８９】
2018532704.tif 000090
【０１１２】
【化９０】
2018532704.tif 000091
【０１１３】
【化９１】
2018532704.tif 000092
【０１１４】
【化９２】
2018532704.tif 000093
【０１１５】
【化９３】
2018532704.tif 000094
【０１１６】
【化９４】
2018532704.tif 000095
【０１１７】
【化９５】
2018532704.tif 000096
【０１１８】
【化９６】
2018532704.tif 000097
【０１１９】
又は、
【０１２０】
【化９７】
2018532704.tif 000098
【０１２１】
Ｒ２、Ｒ４は独立してＯＣＨ３、ＯＣＤ３を表し、
【０１２２】
【化９８】
2018532704.tif 000099
【０１２３】
【化９９】
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【０１２４】
【化１００】
2018532704.tif 000101
【０１２５】
【化１０１】
2018532704.tif 000102
【０１２６】
【化１０２】
2018532704.tif 000103
【０１２７】
【化１０３】
2018532704.tif 000104
【０１２８】
【化１０４】
2018532704.tif 000105
【０１２９】
【化１０５】
2018532704.tif 000106
【０１３０】
【化１０６】
2018532704.tif 000107
【０１３１】
【化１０７】
2018532704.tif 000108
【０１３２】
【化１０８】
2018532704.tif 000109
【０１３３】
又は、
【０１３４】
【化１０９】
2018532704.tif 000110
【０１３５】
例示的な実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物の例は、以下に示すとおりである。
【０１３６】
【化１１０】
2018532704.tif 000111
【０１３７】
(1-1)
【０１３８】
【化１１１】
2018532704.tif 000112
【０１３９】
(2-1)
【０１４０】
【化１１２】
2018532704.tif 000113
【０１４１】
(3-1)
ここで、本願はさらに本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、パーキンソン病あるいはその関連合併症の治療のための用法の指示を含みことができる。本願はさらに、薬学上許容可能な担体及び組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。
【０１４２】
本願はさらに、薬学的に許容される担体および本明細書中の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの局面において、医薬組成物は、全身投与、経口投与、持続放出、非経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。
本明細書において、本出願は、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットをさらに提供する。 該キットは、パーキンソン病またはその関連する合併症の処置における使用のための説明書をさらに含み得る。
【０１４３】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、パーキンソン病またはその関連合併症の治療のための用法の指示を含んでもよい。
【０１４４】
本明細書に記載の組成物はいくつかの用途がある。本出願は、例えば、パーキンソン病、又は代謝状態、慢性疾患又は不調から顕在化する関連合併症、肝臓、血液、整形外科、心臓血管、腎臓、皮膚、神経性又は眼の合併症、に罹患している患者を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】中間体−1のＮＭＲスペクトル。
【図２】中間体−２のＮＭＲスペクトル。
【図３】ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ７−Ｃ０３のＮＭＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【０１４６】
定義：
本明細書で使用する場合、以下の用語および語句は、以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１４７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容可能なエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの酸のメチルおよびエチルエステル）の形で存在することができる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち水溶性であり得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受ける得るか、又は初期に無水化合物であった式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩ（吸湿）の吸湿性の結果として生じ得る。
【０１４８】
同じ分子式を有するが、それらの原子の性質又は原子の結合配列又は原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない１つ以上のキラル中心で反対の構造を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像である１つ以上の不斉中心を有する立体異性体は、「エナンチオマー（鏡像異性体）」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ配列決定規則によって、または分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法によって表記される（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）。キラル化合物は、単体のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。等量のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１４９】
本発明の式Ｉの化合物は、レボドパ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸の分子結合体または誘導体及び薬学的に許容される塩の形態に関する。
【０１５０】
本発明の式ＩＩの化合物は、カルビドパ、（２Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドラジニル−２−メチルプロパン酸の分子結合体または誘導体及び薬学的に許容される塩の形態に関する。
【０１５１】
本発明の式ＩＩＩの化合物は、アポモルフィン、（６ａＲ）−６−メチル−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１及び薬学上許容される塩の形態の分子結合体または誘導体に関する。
【０１５２】
本明細書中で使用される場合、用語「代謝状態」は、代謝の先天性異常（または遺伝的代謝状態）を指し、１つ以上の代謝経路の欠損に起因する遺伝的疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け不欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、Ｒ−リポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）からなる群から選択される分子結合体を含む。
【０１５４】
本明細書で使用される用語「多形体」は、当該技術分野で認識されており、所定の化合物の1つの結晶構造を指す。
【０１５５】
本明細書で使用される語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、経腸および注射のような局所投与以外の投与様式を指し、例えば、これらに限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【０１５６】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」は、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【０１５７】
「薬学的に許容される」という語句は、当該技術分野で認識されている。特定の実施形態では、この用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の症状または合併症を伴わずに、哺乳類、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【０１５８】
「薬学的に許容される担体」という語句は、当該分野で認識されており、例えば、１つの臓器または身体の一部分から、別の臓器または身体の一部分への任意の対象物の輸送または運搬に関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料などの薬学的に許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、他の主題組成物の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容可能」なものでなければならない。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例には、以下が含まれる：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐薬ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）その他の医薬製剤に用いられる非毒性の適合物質。
【０１５９】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療効果のある薬剤に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、生理的条件下で加水分解され所望の分子が顕在化する、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【０１６０】
用語「予防的又は治療的」は、当該分野で認識されており、対象組成物の一つまたはそれ以上を宿主へ投与することを含むものとする。望ましくない状態の臨床症状の前に投与される場合（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）、処置は予防的であり、すなわち、望ましくない状態への発展から宿主を保護する、一方、望ましくない状態の臨床症状の後に投与される場合、処置は治療的である、すなわち、既存の望ましくない状態又はその副作用を軽減、改善又は安定化することを意図している。
【０１６１】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、未来の定義された時間ウインドウ（予測ウインドウ）内で、異常又は合併症及び／又は末梢血小板凝集又は不全及び／又は死亡（すなわち死亡率）に罹患するであろう患者の疾患に関連する確率の評価を指す。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測ウインドウは、被験者が予測された確率に従って１つ以上の前記合併症を進行させる間隔である。予測ウインドウは、本発明の方法による分析による被験者の余寿命全体とすることができる。
【０１６２】
用語「治療する」は、当該分野で認識されており、疾患、障害及び／又は状態にかかりやすい素因を持っているが、それを有するとまだ診断されていない動物に疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること：疾患、障害または状態を阻害すること、例えばその進行を妨げること；疾患、障害または状態を緩和すること、例えば、疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすこと、を含む。疾患又は状態を治療することには、たとえ薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによって、被験者のパーキンソン病、強皮症、不穏下肢症候群、高血圧及び妊娠高血圧を治療又は特殊療法を行うように、たとえ根底にある病態生理が影響を受けていなくても、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」又は「処置」とは、治癒的、予防的（例えば、予防）、補助的および緩和的治療を含む。
【０１６３】
語句「治療有効量」は、当該分野で認識されている用語である。特定の実施形態では、この用語は、任意の治療に適用可能な妥当な利益／リスク比で、何らかの所望の効果をもたらす、本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間にわたって医学的症状を排除又は軽減するために必要又は十分な量を指す。有効量は、治療される疾患又は状態、投与される特定の標的構造、被験体のサイズ、又は、疾患もしくは状態の重篤度などの要因に依存して変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とせずに、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【０１６４】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、当該組成物が予防的又は治療的処置の一部としての治療有効量で患者に送達されるように処方される。患者に投与されるべき組成物の所望の量は、薬物の吸収、不活性化、及び排泄率、ならびに本組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存する。投与量値は、緩和すべき疾患の重症度によって変化し得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の被験者にとって、特定の投与計画は、個体の必要性および組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【０１６５】
さらに、最適濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整され得る。このような治療パラメータには、製剤が施用される臨床的使用、例えば治療される部位、患者のタイプ、例えばヒト又は非ヒト、成人又は子供、ならびに疾患または状態の性質が含まれる。
【０１６６】
特定の実施形態において、本明細書において提供される対象組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化された物質の血漿濃度を参照することによって決定され得る。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下の面積を用いてもよい。
【０１６７】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「持続放出」は、当該技術分野で認識されている。例えば、その物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラスタイプ投与とは対照的に、時間の経過と共に物質を放出する対象組成物は、持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態において、血液、脊髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液と接触すると、１つ又は複数の薬学上許容される賦形剤は、その中に組み込まれた任意の物質、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴って、持続的または長期間（ボーラスからの放出と比較して）に、漸進的または遅延的な分解（例えば、加水分解による）を受け得る。この放出は、本明細書に開示された治療剤のいずれかの治療有効量の送達を延長させることがある。
【０１６８】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」及び「末梢に投与」は、当該技術分野で認識されており、処置される疾患とは離れた部位に対象組成物、治療物質又は他の物質を投与することを含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【０１６９】
語句「治療的に有効な量」は、当該分野で認識されている用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な、妥当な利益／リスク比で何らかの所望の効果を生じる、本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、ある期間にわたって医学的症状を排除または軽減するために必要または十分な量を指す。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的構造、被験体のサイズ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に依存して変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とせずに、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【０１７０】
本開示はまた、本明細書中に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【０１７１】
この出願はまた、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を開示し、式Ｉの化合物の組成物は、全身的または局所的または経口的投与のために処方され得る。医薬組成物はまた、経口投与、経口溶液、注射、皮下投与、又は経皮投与用に製剤化することもできる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうち少なくとも１つをさらに含み得る。
【０１７２】
多くの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、式Ｉの化合物又は組成物を治療有効量の患者に送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物および組成物（式Ｉ）を取り込む。式Ｉ又はその薬学的に許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活性化および薬物の排泄率ならびに本組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投与量値はまた、緩和すべき症状の重症度によって変化し得ることに留意されたい。任意の特定の被験者にとって、特定の投与計画は、個体の必要性及び組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整すべきであることがさらに理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【０１７３】
さらに、最適濃度及び／又は量、又は式Ｉの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。そのような治療パラメータには、製剤が施用される臨床的使用、例えば治療される部位、患者のタイプ、例えばヒト又は非ヒト、成人又は子供、ならびに疾患又は状態の性質が含まれる。
【０１７４】
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩのいずれかの化合物の濃度および／または量は、問題の物質の濃度および／または量の範囲をスクリーニングすることによって、動物、例えばラットにおける日常的なスクリーニングによって、適切なアッセイを用いて容易に同定することができる。既知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与前および投与後の、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流をアッセイするために利用可能である。そのような方法の１つは、Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析技術、第７号、第１章でレビューされているような、微小透析である。ロビンソンによってレビューされた方法は、要約すると以下のように適用されるだろう。微小透析ループを試験動物内のインサイチューに置く。透析液はループを通してポンプで送られる。本明細書に開示されるような式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩを有する化合物がループに隣接して注入される場合、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中で集められる。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて適切な測定手順により決定することができる。
【０１７５】
特定の実施形態において、本明細書で提供される式Ｉ、式ＩＩ及び化学式ＩＩＩの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化された物質の血漿濃度を参照することによって決定され得る。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間0から無限までの血漿濃度−時間曲線下の面積を用いることができる。
【０１７６】
一般に、本出願に詳述された方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ／日未満、０．５ｍｇ／ｋｇ／日未満、１．０ｍｇ／ｋｇ／日未満、５ｍｇ／ｋｇ／日未満、１０ｍｇ／ｋｇ／日未満、２０ ｍｇ／ｋｇ／日未満、３０ｍｇ／ｋｇ／日未満、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物は、ヒト患者に例えば、０．１ｍｇから１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は一日あたり１．０ｍｇ未満、９．０ｍｇ未満、１２．０ｍｇ未満、２０．０ｍｇ未満、５０．０ｍｇ未満、７５．０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、５００ｍｇ未満、８００ｍｇ未満、１０００ｍｇ未満、２０００ｍｇ未満、５０００ｍｇ未満の用量で投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、 同じ治療効果のために要する式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物の９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、又は１０％未満の量を投与される。
【０１７７】
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩または組成物の１つの量を指す。
【０１７８】
有効量は、神経損傷又は脱細胞化、及び／又は反応性酸化ニトロソーム種の上昇、及び／又は生理的恒常性の異常の結果生じる合併症の重症度の阻害、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延又は逆行、又は軽減するのに、このような合併症の危険性がある患者において十分なものとすることができる。このように、これらの方法は、必要に応じて、医学治療（急性）及び／又は予防（防止）投与の両方を含む。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者−患者間の変動性のために、上記投与量はガイドラインであり、医師は、医師が患者にとって適切であると考える治療を達成するために薬物の用量を滴定し得る。所望の治療の程度を考慮する際、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスを取らなければならない。
【０１７９】
本出願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば静脈内、皮下又は髄内投与を含む様々な従来の投与経路による治療を必要とする被験体に投与することができる。さらに、組成物は、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与することができる、すなわち、薬剤が水を使用する必要なしに口の中で溶解することを可能にする。さらに、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達、パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達によって、定位注射によって、又はナノ粒子での治療を必要とする対象に、組成物を投与することができる。
【０１８０】
組成物は、単独で又は薬学的に許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて、単回投与または複数回投与のいずれかで、投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤には、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。組成物及び薬学的に許容される担体、溶媒又は希釈剤を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ、注射剤などの様々な剤形で容易に投与される。これらの医薬組成物は、必要に応じて、香味料、結合剤、賦形剤などの付加成分を含有することができる。従って、経口投与の目的のために、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びおよびアカシアのような結合剤と共に、デンプン、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は、錠剤化の目的にしばしば有用である。類似タイプの固体組成物もまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。これに適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または着香料、着色剤又は色素と組み合わせることができ、必要に応じて、乳化剤または懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレン グリコール、グリセリン、およびそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせることができる。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物はまた、製薬業界で周知のように、種々の賦形剤を含む腸溶性コーティングされたものを含むことができる。
【０１８１】
非経口投与の場合、組成物の溶液は、（例えば）ゴマ油中またはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中で調整され、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される滅菌水媒体は、全て、当業者に公知の標準的な技術によって容易に入手可能である。
【０１８２】
製剤、例えば錠剤は、例えば１０〜１００ｍｇ、５０〜２５０ｍｇ、１５０〜５００ｍｇ、又は３５０〜８００ｍｇ、例えば、本明細書に開示される式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物の１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、例えば式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物又は式Ｉ及び式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１８３】
一般に、本明細書に記載の組成物は、経口的に、または非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）に投与することができる。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、例えば、患者が経口投与を妨げる胃腸障害に罹患している場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。局所（ｌｏｃａｌ）投与はまた、例えば、標的組織または器官に高用量が望まれる場合にも示され得る。口腔投与のための活性組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
【０１８４】
投与される投薬量は、代謝性疾患の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者のタイプ、もしあれば並行治療の種類、治療頻度及び治療率に依存する。
【０１８５】
例示的に、投与される有効成分の投与量レベルは、静脈内  ０．１から約２００ｍｇ／ｋｇ／患者体重ｋｇ；筋肉内  ０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ／患者体重ｋｇ；経口  ５から約１０００ｍｇ／ｋｇ／患者体重ｋｇ；鼻腔内点滴注入  ５から約１０００ｍｇ／ｋｇ／患者体重ｋｇ；及びエアロゾル  ５から約１０００ｍｇ／ｋｇ／患者体重ｋｇである。
【０１８６】
濃度に関して言えば、有効成分は、真皮、鼻腔内、咽頭咽頭、気管支、膣内、直腸内又は眼内に局所的に使用するために、約０．０１から約５０％ｗ／ｗの濃度で、好ましくは、組成物の約１から約２０％ｗ／ｗの濃度で、非経口用途には組成物の約０．０５から約５０％ｗ／ｖの濃度で、好ましくは、約５から約２０％ｗ／ｖの濃度で本発明の組成物中に存在することができる。
【０１８７】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有する、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の滅菌非経口溶液、及び経口溶液又は懸濁液などの単位投与形態でヒト及び動物への投与のために提供される。経口投与のために、固体又は液体の単位投与形態を調製することができる。
【０１８８】
上述のように、錠剤コアは、１つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーは、これらに限定されないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤架橋ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられる。適切な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース 、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、ならびにそれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、これに限定されないが、ポリエチレングリコールが挙げられる。適切な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、これに限定されないが、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。適切なアクリルポリマーの例としては、これらに限定されないが、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウムコポリマー（ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリメチルメタクリレート、Ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー（ｈｉｇｈ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  ａｃｒｙｌｉｃ  ｈｏｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）及びコポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）が挙げられる。適切な親水コロイドの例としては、これらに限定されないが、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラジギーナン、イオタカラジーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウーラン、ラムサン、ゾーグラン、メチレン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびこれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、これらに限定されないが、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、これらに限定されないが、酸加水分解デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられる。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、及び架橋カルボキシメチチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１８９】
担体は、錠剤の製剤のための１つ以上の適切な賦形剤を含有してもよい。適切な賦形剤の例には、これらに限定されないが、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、抗酸化剤、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１９０】
適切な結合剤としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、デンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が挙げられる。適切な崩壊剤としては、これらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１９１】
適切な潤滑剤としては、これらに限定されないが、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス、及びそれらの混合物などの長鎖脂肪酸及びそれらの塩が挙げられる。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節剤としては、これらに限定されないが、不溶性食用材料、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１９２】
放出調節剤として使用するのに適した不溶性食用物質には、これらに限定されないが、水不溶性ポリマー及び低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられる。適切な水不溶性ポリマーの例としては、これらに限定されないが、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸共重合体、それらの共重合体、及びそれらの混合物が挙げられる。適切な低融点疎水性材料としては、これらに限定されないが、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びそれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えば、ココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、及び水素添加大豆油などの水素化植物油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例としては、これらに限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアレート、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリラウレート、ミリスチン酸グリセリル、グリコ−ワックス−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエノシトール、ホスファチジン酸、及びそれらの混合物が挙げられる。適切なワックスの例としては、これらに限定されないが、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、及びパラフィンワックス；チョコレートのような脂肪含有混合物、及びそれらの混合物が挙げられる。超崩壊剤の例としては、これらに限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び架橋ポビドン（クロスポビドン）が挙げられる。一実施形態においては、錠剤コアは、そのような超崩壊剤を約５重量％まで含有する。
【０１９３】
酸化防止剤の例としては、これらに限定されないが、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール 、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられる。防腐剤の例としては、これらに限定されないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、及びソルビン酸、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１９４】
一実施形態においては、即時放出コーティングは、平均厚さが少なくとも５０ミクロンを有し、例えば約５０ミクロンから約２５００ミクロン；例えば約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態においては、即時放出コーティングは、典型的には、その特定の層の重量及び体積によって測定して、約０．９ｇ／ｃｃを超える密度で圧縮される。
【０１９５】
一実施形態においては、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２の部分を含み、少なくとも１つの部分には、第２の薬学的に活性な薬剤を含有する。一実施形態においては、これらの部分は、錠剤の中心軸において互いに接触する。一実施形態においては、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【０１９６】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。一実施形態においては、部分の一つは、第３の薬学的に活性な薬剤を含有する。一実施形態においては、部分の一つは、錠剤コアに含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【０１９７】
一実施形態においては、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアに添加する前に、材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、薬学的に活性な薬剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【０１９８】
上記の異なる薬物放出メカニズムを有する製剤は、単一又は複数のユニットを含む最終剤形で組み合わせることができる。複数のユニットの例には、多層錠剤、錠剤を含むカプセル、ビーズ又は固体又は液体の形態の錠剤などが挙げられる。典型的な即時放出製剤には、圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、例えばゼラチンカプセルのようにカプセル化することができる液体及び粒子が挙げられる。コーティング、カバー又は薬剤を組み込む多くの方法は、当技術分野で公知である。
【０１９９】
即時放出製剤、剤型のユニット、すなわち錠剤、複数の薬物含有ビーズ、顆粒又は粒子、又は被覆コア剤型の外層は、従来の薬学的賦形剤を有する治療有効量の活性剤を含有する。即時放出投薬ユニットは、コーティングされていてもされていなくてもよく、遅延放出投薬単位と混合されてもされていなくてもよい（即時放出薬物含有の顆粒、粒子又はビーズと、遅延放出薬物含有の顆粒又はビーズのカプセル化された混合物のように）。
【０２００】
徐放性製剤は、一般に、例えば「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年に記載されているように、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかのデバイスで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、ゆっくり溶解するポリマー担体を用いて薬物を錠剤の形態に圧縮することによって調製される。
【０２０１】
即時放出部分は、持続放出コアの上に即時放出層を適用するか；持続及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数ユニットシステムのコーティング又は圧縮プロセス用いるかの方法によって、持続放出システムに追加することができる。
【０２０２】
放出遅延製剤 は、胃の酸性環境では不溶性であるが、小腸の中性環境では可溶性のポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作製される。遅延放出投与ユニットは、例えば、薬剤又は薬物含有組成物を、選択されたコーティング材料でコーティングすることによって調製することができる。薬物含有組成物は、錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むため、カプセル、「コーティングされたコア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒に取り込むための錠剤であってもよい。
【０２０３】
パルス放出剤形は、反復投与を行わずに複数の投薬プロファイルを模倣し、典型的には、例えば、従来の剤形として（例えば、溶液又は即時薬物放出、従来の固体剤形として）提示される薬物と比較して投与頻度が少なくとも半分以下になる。
パルス放出プロファイルは、放出がない時間（遅延時間）又は迅速な薬物放出に続く減少放出を特徴とする。
【０２０４】
各剤形は、治療有効量の活性薬剤を含有する。一日二回の投薬プロファイルを模倣する投与形態の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％は、初期パルスで放出され、それに対応して、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％は、第２パルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する投与形態では、第２のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間で放出される。
【０２０５】
別の投与形態は、薬物を含有する即時放出投与ユニット、遅延放出投与ユニット及び任意の第２の遅延放出投与ユニットを有する圧縮錠剤又はカプセルを含む。この投薬形態では、即時放出投薬単位は、初期投与量を提供するための経口投与直後に薬物を実質的に放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。
遅延放出投与単位は、第二の用量を提供するための口投与後約３時間から１４時間で薬物を放出する複数の被覆ビーズ又は顆粒を含む。
【０２０６】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、希釈された滅菌の水溶液又は部分的水溶液（通常、約０．１％から５％濃度）、他の点では上記の非経口溶液と同様のものを調製することができる。
【０２０７】
式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩ又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は当業者にとって公知であるか、又は本開示によって明らかになるであろう。医薬組成物の調製方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照されたい。
【０２０８】
さらに、特定の実施形態では、本出願の対象組成物は、凍結乾燥又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術に処されてもよい。
対象組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、様々な時間間隔で投与されるいくつかのより小さい用量に分割されてもよい。
【０２０９】
本明細書で提供される方法において有用な製剤には、経口、経鼻、局所（頬粘膜および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に適した製剤が含まれる。製剤は、便宜的にユニット投薬形態で提供されることができ、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製され得る。単一投薬を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存して変化し得る。
【０２１０】
これらの製剤又は組成物を調製する方法には、担体及び任意の１又は複数の補助成分に、対象組成物を配合させる工程を包含する。一般に、製剤は、対象組成物を液体担体又は微粉固体担体又はその両方に、均一かつ密接に配合させ、次いで必要に応じて、製品を成形することによって調製される。
【０２１１】
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物は、吸入剤又はエアゾール製剤で投与することができる。吸入剤又はエアゾール製剤は、アジュバント、診断剤、造影剤、又は吸入療法に有用な治療剤などの１以上の薬剤を含み得る。最終的なエアゾール製剤は、例えば、製剤の総重量に対する薬物の量として、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【０２１２】
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体および／又は以下のいずれかと混合される：
（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；
（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；
（３）グリセロールなどの保湿剤；
（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；
（５）パラフィンなどの難溶化剤；
（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；
（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；
（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；
（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；および
（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
【０２１３】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【０２１４】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【０２１５】
直腸または膣投与のための製剤は、本発明の組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性担体と混合することにより調製され、したがって室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって適切な体腔内で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する得る坐剤として提供することができる。膣内投与に適した製剤には、適切であることが当該技術分野において知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤も含まれる。
【０２１６】
経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能な担体と、必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合され得る。経皮投与のために、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含み得る。
【０２１７】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象組成物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、 タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそのような物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの慣用の噴射剤をさらに含んでいてもよい。
【０２１８】
組成物又は複数の組成物を経皮パッチを介して送達する方法は、当技術分野で知られている。例示的なパッチ及びパッチ送達の方法は、米国特許第６９７４５８号、第６５６４０９３号、第６３１２７１６号、第６４４０４５４号、第６２６７９８３号、第６２３９１８０号及び第６１０３２７５号に記載されている。
【０２１９】
別の実施形態において、経皮パッチは、ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部と、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部を含む樹脂組成物から形成された複合フィルムを含む基材シートと、複合フィルムの片側の第１の接着剤層と、第１の接着剤層を介して前記複合フィルムの一方の面に接着されたポリアルキレンテレフタレートフィルムと、飽和ポリエステル樹脂を含み、前記ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層と、前記プライマー層上に積層された医薬品を含有するスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第２の接着剤層を含み得る。上記基材シートの製造方法は、上記樹脂組成物を用意しカレンダー法により複合フィルムに整形し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムを前記複合フィルムの片面に接着層を介して接着させて基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外表面に飽和ポリエステル樹脂からなるプライマー層を形成する工程を含む。
【０２２０】
パッチの別のタイプは、薬学的に許容される接着剤に薬物を直接組み込み、例えばポリエステルバッキング膜などの適切な裏打ち部材に薬物含有接着剤を積層することを含む。薬物は、接着特性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達しなければならない。
【０２２１】
経皮パッチは、受動的であっても能動的であってもよい。例えば、ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在入手可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新たに開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動経皮パッチによって送達するには余りにも大きく、大分子薬物のための電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達され得る。
【０２２２】
イオントフォレシスは、電流を印加することによって膜を通るイオン化された物質の流速を増強するために用いられる技術である。イオントフォレシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。イオントフォレシスが皮膚を横切って分子輸送を促進する主なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電気浸透、すなわち電界が印加されたときに、対イオンの優先的な通過に応答する荷電細孔を通って生じる溶媒の対流移動、又は（ｃ）電流の適用による皮膚透過性を増加させることにある。
【０２２３】
いくつかの形態では、キットの形態で投与することが望ましい場合があり、それは、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットのような別個の組成物を含有する容器を含み得る。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示を含む。キット形態は、別々の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）、異なる投与間隔で投与されるほうが好ましい場合、あるいは処方する医師が組合せの個々の組成物の滴定を所望する場合に特に有利である。
【０２２４】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬品ユニット剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、透明であり得るプラスチック材料の箔で覆われた比較的固い材料のシートからなる。
【０２２５】
パーキンソン病の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書では、パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む：
【０２２６】
【化１１３】
2018532704.tif 000114
【０２２７】
式１
ここで、
Ｒ１、Ｒ3は、独立して、ヌルを表し、
【０２２８】
【化１１４】
2018532704.tif 000115
【０２２９】
【化１１５】
2018532704.tif 000116
【０２３０】
【化１１６】
2018532704.tif 000117
【０２３１】
【化１１７】
2018532704.tif 000118
【０２３２】
【化１１８】
2018532704.tif 000119
【０２３３】
【化１１９】
2018532704.tif 000120
【０２３４】
【化１２０】
2018532704.tif 000121
【０２３５】
【化１２１】
2018532704.tif 000122
【０２３６】
【化１２２】
2018532704.tif 000123
【０２３７】
【化１２３】
2018532704.tif 000124
【０２３８】
【化１２４】
2018532704.tif 000125
【０２３９】
【化１２５】
2018532704.tif 000126
【０２４０】
【化１２６】
2018532704.tif 000127
【０２４１】
【化１２７】
2018532704.tif 000128
【０２４２】
【化１２８】
2018532704.tif 000129
【０２４３】
【化１２９】
2018532704.tif 000130
【０２４４】
【化１３０】
2018532704.tif 000131
【０２４５】
【化１３１】
2018532704.tif 000132
【０２４６】
【化１３２】
2018532704.tif 000133
【０２４７】
【化１３３】
2018532704.tif 000134
【０２４８】
【化１３４】
2018532704.tif 000135
【０２４９】
【化１３５】
2018532704.tif 000136
【０２５０】
又は、
【０２５１】
【化１３６】
2018532704.tif 000137
【０２５２】
Ｒ2、Ｒ4は独立してOCH３、OCD３を表し、
【０２５３】
【化１３７】
2018532704.tif 000138
【０２５４】
【化１３８】
2018532704.tif 000139
【０２５５】
【化１３９】
2018532704.tif 000140
【０２５６】
【化１４０】
2018532704.tif 000141
【０２５７】
【化１４１】
2018532704.tif 000142
【０２５８】
【化１４２】
2018532704.tif 000143
【０２５９】
【化１４３】
2018532704.tif 000144
【０２６０】
【化１４４】
2018532704.tif 000145
【０２６１】
【化１４５】
2018532704.tif 000146
【０２６２】
【化１４６】
2018532704.tif 000147
【０２６３】
【化１４７】
2018532704.tif 000148
【０２６４】
又は、
【０２６５】
【化１４８】
2018532704.tif 000149
【０２６６】
パーキンソン病の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書において、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含むパーキンソン病を治療する方法が提供される：
【０２６７】
【化１４９】
2018532704.tif 000150
【０２６８】
式ＩＩ
ここで、
Ｒ１、Ｒ3は、独立して、ヌルを表し、
【０２６９】
【化１５０】
2018532704.tif 000151
【０２７０】
【化１５１】
2018532704.tif 000152
【０２７１】
【化１５２】
2018532704.tif 000153
【０２７２】
【化１５３】
2018532704.tif 000154
【０２７３】
【化１５４】
2018532704.tif 000155
【０２７４】
【化１５５】
2018532704.tif 000156
【０２７５】
【化１５６】
2018532704.tif 000157
【０２７６】
【化１５７】
2018532704.tif 000158
【０２７７】
【化１５８】
2018532704.tif 000159
【０２７８】
【化１５９】
2018532704.tif 000160
【０２７９】
【化１６０】
2018532704.tif 000161
【０２８０】
【化１６１】
2018532704.tif 000162
【０２８１】
【化１６２】
2018532704.tif 000163
【０２８２】
【化１６３】
2018532704.tif 000164
【０２８３】
【化１６４】
2018532704.tif 000165
【０２８４】
【化１６５】
2018532704.tif 000166
【０２８５】
【化１６６】
2018532704.tif 000167
【０２８６】
【化１６７】
2018532704.tif 000168
【０２８７】
【化１６８】
2018532704.tif 000169
【０２８８】
【化１６９】
2018532704.tif 000170
【０２８９】
【化１７０】
2018532704.tif 000171
【０２９０】
【化１７１】
2018532704.tif 000172
【０２９１】
又は、
【０２９２】
【化１７２】
2018532704.tif 000173
【０２９３】
Ｒ2、Ｒ4は独立してOCH３、OCD３を表し、
【０２９４】
【化１７３】
2018532704.tif 000174
【０２９５】
【化１７４】
2018532704.tif 000175
【０２９６】
【化１７５】
2018532704.tif 000176
【０２９７】
【化１７６】
2018532704.tif 000177
【０２９８】
【化１７７】
2018532704.tif 000178
【０２９９】
【化１７８】
2018532704.tif 000179
【０３００】
【化１７９】
2018532704.tif 000180
【０３０１】
【化１８０】
2018532704.tif 000181
【０３０２】
【化１８１】
2018532704.tif 000182
【０３０３】
【化１８２】
2018532704.tif 000183
【０３０４】
【化１８３】
2018532704.tif 000184
【０３０５】
又は、
【０３０６】
【化１８４】
2018532704.tif 000185
【０３０７】
パーキンソン病の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書において、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩの化合物を投与することを含むパーキンソン病を治療する方法が提供される：
【０３０８】
【化１８５】
2018532704.tif 000186
【０３０９】
式ＩＩＩ
ここで、
Ｒ１、Ｒ3は、独立して、ヌルを表し、
【０３１０】
【化１８６】
2018532704.tif 000187
【０３１１】
【化１８７】
2018532704.tif 000188
【０３１２】
【化１８８】
2018532704.tif 000189
【０３１３】
【化１８９】
2018532704.tif 000190
【０３１４】
【化１９０】
2018532704.tif 000191
【０３１５】
【化１９１】
2018532704.tif 000192
【０３１６】
【化１９２】
2018532704.tif 000193
【０３１７】
【化１９３】
2018532704.tif 000194
【０３１８】
【化１９４】
2018532704.tif 000195
【０３１９】
【化１９５】
2018532704.tif 000196
【０３２０】
【化１９６】
2018532704.tif 000197
【０３２１】
【化１９７】
2018532704.tif 000198
【０３２２】
【化１９８】
2018532704.tif 000199
【０３２３】
【化１９９】
2018532704.tif 000200
【０３２４】
【化２００】
2018532704.tif 000201
【０３２５】
【化２０１】
2018532704.tif 000202
【０３２６】
【化２０２】
2018532704.tif 000203
【０３２７】
【化２０３】
2018532704.tif 000204
【０３２８】
【化２０４】
2018532704.tif 000205
【０３２９】
【化２０５】
2018532704.tif 000206
【０３３０】
【化２０６】
2018532704.tif 000207
【０３３１】
【化２０７】
2018532704.tif 000208
【０３３２】
又は、
【０３３３】
【化２０８】
2018532704.tif 000209
【０３３４】
Ｒ2、Ｒ4は独立してOCH３、OCD３を表し、
【０３３５】
【化２０９】
2018532704.tif 000210
【０３３６】
【化２１０】
2018532704.tif 000211
【０３３７】
【化２１１】
2018532704.tif 000212
【０３３８】
【化２１２】
2018532704.tif 000213
【０３３９】
【化２１３】
2018532704.tif 000214
【０３４０】
【化２１４】
2018532704.tif 000215
【０３４１】
【化２１５】
2018532704.tif 000216
【０３４２】
【化２１６】
2018532704.tif 000217
【０３４３】
【化２１７】
2018532704.tif 000218
【０３４４】
【化２１８】
2018532704.tif 000219
【０３４５】
【化２１９】
2018532704.tif 000220
【０３４６】
又は、
【０３４７】
【化２２０】
2018532704.tif 000221
【０３４８】
［製造方法］
式Ｉの化合物を製造するために有用な合成経路の例は、以下の実施例に記載され、スキーム１において一般化される：
スキーム１：
【０３４９】
【化２２１】
2018532704.tif 000222
【０３５０】
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（イソブチル炭酸）無水物の調製
【０３５１】
【化２２２】
2018532704.tif 000223
【０３５２】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２５０ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１１４．４ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（８４．６ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（イソブチル炭酸）無水物（２５０ｍｇ，収率７６％）を淡黄色液体として得た。
【０３５３】
ステップ２：（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパン酸の調製：
【０３５４】
【化２２３】
2018532704.tif 000224
【０３５５】
１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）中のＬ−ＤＯＰＡ（１００ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）、続いて（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（イソブチル炭酸）無水物（２１７ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を１Ｍ  ＨＣＬ（１．１ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００メッシュ、ＤＣＭ中５から１０％メタノールにより溶出）により精製して、（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパン酸（１００ｍｇ，収率３９％）を粘性褐色液体として得た。
【０３５６】
ステップ４：１−クロロエチルオクタノエートの調製：
【０３５７】
【化２２４】
2018532704.tif 000225
【０３５８】
アセトニトリル（０．３ｍＬ）中の塩化オクチル（１ｇ，６．１７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、パラアルデヒド（０．２６８ｇ，２．０３０ｍｍｏｌ）、続いてＺｎＣｌ２（３０．２ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（１００ｍｇ，４Ａ）を０℃で加え、反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０メッシュ、ヘキサン中１から２％ＥｔＯＡｃにより溶出）で精製して、１−クロロエチルオクタノエート（５００ｍｇ，収率３９％）を無色の液体として得た。
【０３５９】
１−（（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノイルオキシ）エチルオクタノエートの調製：
【０３６０】
【化２２５】
2018532704.tif 000226
【０３６１】
アセトン（５ｍＬ）中の１−クロロエチルオクタノエート（２５０ｍｇ，１．２１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＩ（２００ｍｇ，１．３３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物に、（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパン酸（４６１ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（１８４ｍｇ，１．３３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０メッシュ、ＤＣＭ中１％メタノールにより溶出）により精製して、続いてＰＲＥＰ法（ＤＣＭ中３％メタノールにより溶出）により精製して、１−（（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノイルオキシ）エチルオクタノエート（３０ｍｇ，収率３．６％）を粘性の薄茶色液体として得た。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ，Ｄ２Ｏ交換及びＬＣＭＳスペクトルにより確認した。
［同等物］
本開示は、とりわけ、代謝状態又は 神経変性疾患及びその合併症の治療のための組成物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を参照すると、本明細書のシステムおよび方法の多くの変形が当業者に明らかになるであろう。請求されたシステム及び方法の全範囲は、請求項とその均等物の全範囲、明細書とこのような変形例を参照して決定されるべきである。
［参照による援用］
上記挙げられた項目を含み、本明細書に記載されたすべての刊行物および特許は、参照により、あたかも個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に示されて参照によって取り込まれるように本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を含み本出願が支配する。
【図１】
2018532704.tif 000335
【図２】
2018532704.tif 000336
【図３】
2018532704.tif 000337
【国際調査報告】
2018532704.tif 000338
2018532704.tif 000339
2018532704.tif 000340
2018532704.tif 000341