(57)【要約】  がんを処置する方法は、治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤、例えば、ニボルマブもしくはペムブロリズマブ、または治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤と組み合わせて、治療的有効量の免疫調節剤、例えば、インターフェロンガンマ１ｂを投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者に治療的有効量の免疫調節剤および治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法。
【請求項２】
前記免疫調節剤が、前記ＰＤ−１チェックポイント阻害剤の投与の前である導入相の間にそれ自体で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＤ−１チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＤ−１チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＤ−１チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
それを必要とする患者に治療的有効量の免疫調節剤および治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法。
【請求項７】
前記免疫調節剤が、前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤の投与の前である導入相の間にそれ自体で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、ＭＤＸ−１  １０５である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、ＭＥＤＩ４７３６である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
それを必要とする患者に治療的有効量の免疫調節剤、治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤、および治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法。
【請求項１４】
前記免疫調節剤が、前記ＰＤ−１チェックポイント阻害剤の投与の前である導入相の間にそれ自体で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＤ−１チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体を含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤ−１チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤ−１チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫調節剤が、前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤の投与の前である導入相の間にそれ自体で投与される、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、ＭＤＸ−１  １０５である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、ＭＥＤＩ４７３６である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫調節剤が、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記免疫調節剤が、インターフェロンガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が、ヒトである、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記がんが、固形腫瘍がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記がんが、尿生殖器がんである、請求項１から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記尿生殖器がんが、尿路上皮癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記尿生殖器がんが、腎細胞癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記がんが、転移性である、請求項１から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
治療的有効量の免疫調節剤；および治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項３３】
前記ＰＤ−１チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記ニボルマブが、３．０ｍｇ／ｋｇの一定用量である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
治療的有効量の免疫調節剤；および治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
前記ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＤＸ−１  １０５である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
治療的有効量の免疫調節剤；治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤；および治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
前記免疫調節剤が、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含む、請求項３２から４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記免疫調節剤が、インターフェロン−ガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）を含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記インターフェロン−ガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）が、少なくとも約３０ｍｃｇ／ｍ２の用量である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記インターフェロン−ガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）が、少なくとも約５０ｍｃｇ／ｍ２の用量である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記インターフェロン−ガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）が、少なくとも約７５ｍｃｇ／ｍ２の用量である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記インターフェロン−ガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）が、少なくとも約１００ｍｃｇ／ｍ２の用量である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれている２０１５年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／１９５，４６１号明細書の優先権の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
がんを処置するための薬理学的アプローチは、従来様々な単剤全身療法（単独療法）の使用に依存してきた。典型的な例は、がんには典型的である急速に成長する細胞を阻害もしくは死滅させる、アルキル化剤、例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）もしくはテモゾロミド（ＴＭＺ）、または有糸分裂阻害剤、例えば、パクリタキセルを含めた、急速に分裂する細胞を標的とする広範な細胞毒性薬を利用する化学療法である。
【０００３】
がん性腫瘍は、より低い、それどころか治療量以下の用量を余儀なくさせるこれらの高い付随的全身毒性、または単独療法剤の活性を回避する腫瘍抵抗性の発生によって、このような単独療法に対して完全に応答性でないことがある。
【０００４】
いくつかの異なる経路を介してがんを同時に攻撃し、それによって、抵抗性の可能性を低減させる一方で、効力を増加させる手段として、全身性の免疫調節剤とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤との組合せが提案されてきた。
【０００５】
１つのこのような免疫調節剤であるインターフェロン−ガンマＩＩ型インターフェロンは、インターフェロンガンマ１ｂとして市販されており、種々の固形腫瘍において従前に研究されてきているが、慢性肉芽腫症（ＣＤＧ）および重度の悪性大理石骨病（ＳＭＯ）の処置のためにのみ現在承認されている。このＩＩ型インターフェロンは、ＰＤ−Ｌ１発現の重要なレギュレーターであることが示されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、再発性／難治性の転移性疾患を有するがん患者においてＰＤ−１経路阻害剤単独と比較して、安全で耐容性良好であり、かつ全応答率（ＯＲＲ）を増加させることが判明しているＩＦＮ−γ１ｂおよびＰＤ−１経路阻害による併用免疫療法の分野において、さらなる進歩が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
それを必要とする患者に治療的有効量の免疫調節剤および治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤および／または治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法を提供する。
【０００８】
それを必要とする患者に治療的有効量の免疫調節剤および治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法をまた提供する。
【０００９】
それを必要とする患者に治療的有効量の免疫調節剤および治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法をまた提供する。
【００１０】
治療的有効量の免疫調節剤；および治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤を含む、医薬組成物をまた提供する。
【００１１】
治療的有効量の免疫調節剤；および治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤を含む、医薬組成物をまた提供する。
【００１２】
治療的有効量の免疫調節剤；治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤；および治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤を含む、医薬組成物をまた提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】インターフェロン−ガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤による処置計画についての研究の概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
それを必要とする患者に治療的有効量の免疫調節剤および治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤および／または治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法を提供する。
【００１５】
それを必要とする患者に治療的有効量の免疫調節剤および治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法をまた提供する。
【００１６】
一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、免疫調節剤と実質的に同時に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、免疫調節剤の投与の前に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、患者への免疫調節剤の投与の後に投与される。
【００１７】
ＰＤ−１チェックポイント阻害剤には、これらに限定されないが、ＰＤ−１とその結合パートナーの１つまたは複数、例えば、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、または妨げる分子が含まれる。一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、その結合パートナーへのＰＤ−１の結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２へのＰＤ−１の結合を阻害する。
【００１８】
一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合性フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、または妨げる他の分子を含む。一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１を介したＴリンパ球が媒介するシグナル伝達時点で発現される細胞表面タンパク質によってもしくはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減させ、機能不全Ｔ細胞の機能不全を弱める（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増進する）。一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。
【００１９】
一部の実施形態では、ＰＤ１チェックポイント阻害剤は、ニボルマブおよびペムブロリズマブを含めた１種または複数の抗ＰＤ−１抗体を含む。
【００２０】
一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載されているニボルマブ（また、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、およびＯＰＤＩＶＯ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）として公知である）である。一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、約３ｍｇ／ｋｇ患者体重の一定用量でのニボルマブを含む。
【００２１】
一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載されているペムブロリズマブ（また、ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ３４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）およびＳＣＨ−９００４７５として公知である）である。
【００２２】
一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載されているＣＴ−０１１（またｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１として公知である）である。
【００２３】
一部の実施形態では、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載されているＡＭＰ−２２４（またＢ７−ＤＣＩｇとして公知である）である。
【００２４】
それを必要とする患者に治療的有効量の免疫調節剤および治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法をまた提供する。
【００２５】
一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、免疫調節剤と実質的に同時に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、免疫調節剤の投与の前に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、患者への免疫調節剤の投与の後に投与される。
【００２６】
ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤には、これらに限定されないが、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーの１つまたは複数、例えば、ＰＤ−１およびＢ７−１との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、または妨げる分子が含まれる。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、その結合パートナーへのＰＤ−Ｌ１−の結合を阻害する分子である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１および／またはＢ７−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する。
【００２７】
一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、１種または複数の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合性フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーの１つまたは複数、例えば、ＰＤ−１またはＢ７−１との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、または妨げる他の分子を含む。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１を介したＴリンパ球が媒介するシグナル伝達時点で発現される細胞表面タンパク質によってもしくはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減させ、機能不全Ｔ細胞の機能不全を弱める（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増進する）。
【００２８】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。
【００２９】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＤＸ−１  １０５（またＢＭＳ−９３６５５９として公知である）である。
【００３０】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａである。
【００３１】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
【００３２】
ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、組成物中に存在し、かつ／または治療的有効量で、および一部の実施形態では、阻害剤が免疫調節剤と一緒に投与されるとき、相乗作用を生じさせる治療的有効量で患者に投与し得る。このような有効量は、性別、サイズ、年齢を含めた患者の特徴、がんのタイプ、がんのステージ、投与経路、患者の耐容性、毒性または副作用、および熟練した医師が適当な患者への投薬を確立するときに考慮に入れる他の要因によって変化し得る。
【００３３】
一部の実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約５ｍｇ／ｋｇ患者体重の量で患者に投与される。ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約５ｍｇ／ｋｇ患者体重、約１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約４ｍｇ／ｋｇ患者体重、約１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約３ｍｇ／ｋｇ患者体重、約２ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約５ｍｇ／ｋｇ患者体重、約２ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約４ｍｇ／ｋｇ患者体重、約３ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約５ｍｇ／ｋｇ患者体重、または約３ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約４ｍｇ／ｋｇ患者体重の量で患者に投与し得る。ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｋｇ患者体重、約２ｍｇ／ｋｇ体重、約３ｍｇ／ｋｇ体重、約４ｍｇ／ｋｇ体重、または約５ｍｇ／ｋｇ患者体重の量で患者に投与し得る。より少ないまたはより多い量のＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤を投与し得る。
【００３４】
それを必要とする患者に治療的有効量の免疫調節剤、治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤、および治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法をまた提供する。
【００３５】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＦＮ−γを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＦＮ−γ１ｂを含む。一部の実施形態では、ＩＦＮ−γは、ヒトＩＦＮ−γである。一部の実施形態では、ＩＦＮ−γ１ｂは、ヒトＩＦＮ−γ１ｂである。一部の実施形態では、ＩＦＮ−γ１ｂは、１３０〜１４６個のアミノ酸からなる。一部の実施形態では、ＩＦＮ−γ１ｂは、１４０〜１４６個のアミノ酸からなる。一部の実施形態では、ＩＦＮ−γ１ｂは、組換えＩＦＮ−γ１ｂである。組換えＩＦＮ−γについての例示的なアミノ酸配列は、下記の通りである。
ＣＹＣＱＤＰＹＶＫＥＡＥＮＬＫＫＹＦＮＡＧＨＳＤＶＡＤＮＧＴＬＦＬＧＩＬＫＮＷＫＥＥＳＤＲＫＩＭＱＳＱＩＶＳＦＹＦＫＬＦＫＮＦＫＤＤＱＳＩＱＫＳＶＥＴＩＫＥＤＭＮＶＫＦＦＮＳＮＫＫＫＲＤＤＦＥＫＬＴＮＹＳＶＴＤＬＮＶＱＲＫＡＩＨＥＬＩＱＶＭＡＥＬＳＰＡＡＫＴＧＫＲＫＲＳＱＭＬＦＲＧＲＲＡＳＱ
がんを処置するためのＩＦＮ−γ１ｂの用量は、他の要因の中でも投与の様式、対象の年齢、体重、および処理される対象の状態によって変化し得る。患者に投与されるＩＦＮ−γ１ｂの用量は、対象において有益な応答を引き起こすのに十分であるべきである。用量は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と合わせたＩＦＮ−γ１ｂの有効性、対象の状態、患者体重（質量ではｋｇによって、またはサイズではｍ２によって測定）、ならびに他の条件および上記のような要因によって決定される。用量のサイズはまた、特定の対象におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と合わせたＩＦＮ−γ１ｂの投与に付随して起こる任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定する。ＩＦＮ−γ１ｂの投与は、単回用量または分割用量によって達成することができる。
【００３６】
一部の実施形態では、ＩＦＮ−γ１ｂは、約１０μｇ／ｍ２〜約１５０μｇ／ｍ２の量で患者に投与される。ＩＦＮ−γ１ｂは、約２０μｇ／ｍ２〜約１２０μｇ／ｍ２、約２５μｇ／ｍ２〜約１１０μｇ／ｍ２、約３０μｇ／ｍ２〜約１００μｇ／ｍ２、約３０μｇ／ｍ２〜約７５μｇ／ｍ２、約３０μｇ／ｍ２〜約６０μｇ／ｍ２、約３０μｇ／ｍ２〜約５０μｇ／ｍ２、約４０μｇ／ｍ２〜約８０μｇ／ｍ２、約４０μｇ／ｍ２〜約６０μｇ／ｍ２、約５０μｇ／ｍ２〜約９０μｇ／ｍ２、約５０μｇ／ｍ２〜約８０μｇ／ｍ２、約６０μｇ／ｍ２〜約８０μｇ／ｍ２、約７０μｇ／ｍ２〜約８０μｇ／ｍ２、または約８０μｇ／ｍ２〜約１００μｇ／ｍ２の量で患者に投与し得る。一部の実施形態では、インターフェロン−ガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）は、約３０ｍｃｇ／ｍ２の用量である。一部の実施形態では、インターフェロン−ガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）は、約５０ｍｃｇ／ｍ２の用量である。一部の実施形態では、インターフェロン−ガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）は、約７５ｍｃｇ／ｍ２の用量である。一部の実施形態では、インターフェロン−ガンマ１ｂ（ＩＦＮ−γ１ｂ）は、約１００ｍｃｇ／ｍ２の用量である。
【００３７】
投与に適したＩＦＮ−γ１ｂの製剤は、これらに限定されないが、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、および製剤を等張にする溶質を含有することができる、水溶液および非水溶液、等張性無菌溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含むことができる、水性および非水性無菌懸濁液を含めた、薬学的に許容される添加剤を含み得る。一部の実施形態では、ＩＦＮ−γ１ｂは、ミセルまたはリポソームに製剤される。
【００３８】
一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍から選択される。
【００３９】
一部の実施形態では、従前の免疫療法を含み得る少なくとも１つの従前の全身療法による患者の処置にも関わらず、がんは進行している。
【００４０】
一部の実施形態では、がんは、尿路上皮癌および腎細胞癌を含めた尿生殖器がんから選択される。
【００４１】
一部の実施形態では、がんは、進行期腫瘍から選択される。
【００４２】
一部の実施形態では、がんは、転移性腫瘍から選択される。
【００４３】
一部の実施形態では、がんは、乳房、腎臓、食道、および卵巣から選択される。
【００４４】
一部の実施形態では、がんは、黒色腫、非小細胞肺がん、血液がん（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫）、脳がん（例えば、神経膠芽腫、神経膠腫、髄膜腫）、膀胱がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、マイクロサテライト不安定性−高（ＭＳＩ−Ｈ）転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）、子宮内膜腺癌、胃腸がん、肝細胞癌、メルケル細胞癌、中皮腫、膵臓がん、前立腺がん、小細胞肺がん、および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）から選択される。
【００４５】
一部の実施形態では、がんは、リンパ節、肝臓、骨、膵臓、肺、腎臓、胸膜、心膜、および／または腹膜に転移している。
【００４６】
一部の実施形態では、患者は、ヒトである。
【００４７】
１種または複数のＰＤ−１チェックポイント阻害剤と免疫調節剤とを合わせた組成物、および１種または複数のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤と免疫調節剤とを合わせた組成物、および各タイプの１種または複数の阻害剤と免疫調節剤とを合わせた組成物をまた提供する。組成物は、薬学的に許容される担体を含めた担体を含み得る。
【００４８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤と組み合わせた治療的有効量の免疫調節剤を含む。
【００４９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤と組み合わせた治療的有効量の免疫調節剤を含む。
【００５０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の免疫調節剤；治療的有効量のＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤；および治療的有効量のＰＤ−１チェックポイント阻害剤を含む。
【００５１】
医薬組成物は、液体形態、または投与の直前に再構成し得る乾燥もしくは凍結乾燥形態であり得る。一実施形態では、医薬組成物は、有効量のＩＦＮ−γまたはＩＦＮ−γ１ｂ、および注射のために水と再構成されたとき、組成物のｐＨを４．０〜６．０の範囲内に維持する緩衝液を含む、凍結乾燥した製剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、有効量のＩＦＮ−γまたはＩＦＮ−γ１ｂ、および無菌食塩水と再構成されたとき、組成物のｐＨを４．０〜６．０の範囲内に維持する緩衝液を含む、凍結乾燥した製剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、有効量のＩＦＮ−γまたはＩＦＮ−γ１ｂ、および０．４５％（ｗ／ｖ）〜０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含有する無菌食塩水と再構成されたとき、組成物のｐＨを４．０〜６．０の範囲内に維持する緩衝液を含む、凍結乾燥した製剤を含む。凍結乾燥した製剤は注射のために水と共に再構成することができ、本明細書において記載または例示されている処置方法論のための注射剤として使用するのに適している。一部の実施形態では、ＩＦＮ−γ１ｂは、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１発現の増加をもたらし、このように、ＰＤ−１阻害による改善されたＯＲＲをもたらす。一部の実施形態では、転移性の状況において少なくとも１つの従前の全身療法に対して疾患の進行を示している進行性固形腫瘍を有する患者におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤およびＩＦＮ−γ１ｂによる複合免疫療法は、ＯＲＲをもたらす。
【実施例】
【００５２】
下記の実施例は例示としてのみ提示し、本発明を使用することにおいて当業者を補助する。実施例は、本発明の範囲を限定することを決して意図しない。
【００５３】
実施例１
ＩＦＮ−γ１ｂの導入相、それに続くＩＦＮ−γ１ｂおよびＰＤ−１阻害剤であるニボルマブによる複合処置が関与する併用免疫療法レジメンを評価する第Ｉ相研究は、少なくとも１つの全身療法の後で進行した選ばれた進行性固形腫瘍を有する患者について行った。
【００５４】
研究の特定の目的は、それぞれの拡大コホートについての標準的な固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１を使用して調査者がアセスメントした全ＲＲを別々に評価し；それぞれの拡大コホートについての無進行生存期間（ＰＦＳ）中央値を別々に評価し；それぞれの拡大コホートについての全生存期間（ＯＳ）中央値を別々に評価し；拡大コホートにおける患者について１年におけるＯＳをアセスメントし；処置開始の前および後の、腫瘍細胞上、および腫瘍微小環境における免疫細胞上の、ＰＤ−Ｌ１発現の間の関係を調査することである
【００５５】
研究の他の目的は、腫瘍生検試料におけるＰＤ−Ｌ１発現の変化がＯＲＲと相関するかどうかを調査し；薬物投与の前、間、および後の様々な時点におけるＩＦＮ−ガンマ活性のマーカーに対するＩＦＮ−ガンマ処置の効果をアセスメントし；研究処置の前および間の可溶性ＰＤ−Ｌ１濃度、および循環免疫細胞上のＰＤ−１発現における変化について評価し；Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ  ｎＣｏｕｎｔｅｒ（登録商標）分析システムプラットフォームによって生じさせたＰａｎＣａｎｃｅｒ免疫プロファイリングパネルの利用を探究し、確立された免疫組織化学的および細胞数測定結果を支持する、腫瘍生検標本からの腫瘍微小環境における免疫プロファイルに関する情報を提供することである。
【００５６】
適格の患者は、ＰＤ−１経路阻害に対する感受性についての公的に入手可能なエビデンスを伴う腫瘍を有さなければならない。従前のＰＤ−１阻害剤による処置は許容される。患者は導入として１週間の期間、ＩＦＮ−ガンマ、それに続いて３カ月間の併用療法を受け、１年までの間、単剤ニボルマブで終了する。研究スキームについて図１において概要を述べる。
【００５７】
組み入れ基準は、下記の通りである：
最初の用量設定コホートについて任意の転移性固形腫瘍の確定診断は許容される。
拡大相は、転移性尿路上皮癌（ＵＣ）または転移性腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する患者からなるコホートを含む。
転移性の状況において全身療法の少なくとも１つのラインを受けている。従前の免疫療法は許容される。
少なくとも２つの機会において生検を受け入れられる測定可能な疾患を有さなければならない。
０または１の東部共同腫瘍学グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
除外基準は、下記の通りである：
研究処置の第１の用量の前７日以内に、免疫抑制の診断、または全身性ステロイド療法もしくは任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている。
４週間超以前に投与された薬剤によって有害事象から回復していない。
研究−７日目の前２週間以内に任意の従前の化学療法、標的小分子療法もしくは放射線療法からのウォッシュアウト期間、または従前に投与した薬剤による有害事象から回復していない。
公知の活性中枢神経系（ＣＮＳ）転移および／または癌性髄膜炎。少なくとも３カ月期間をおいたそれに続く放射線学的評価によって測定されるような無症候性、処置されたおよび／または安定的な脳転移は許容される。
いかなる時点においても全身的処置を必要とする任意の自己免疫疾患の病歴、または全身性ステロイドもしくは免疫抑制剤を必要とする任意の症候群。
【００５８】
ニボルマブを、３．０ｍｇ／ｋｇの一定用量として静脈内（ＩＶ）に、ＩＦＮ−γ１ｂとの併用相の間に２週間毎のスケジュールで１時間に亘り投与するが、単剤相の間に３週間毎に調節する。併用相の間の２週間毎の投薬スケジュールは、黒色腫およびＮＳＣＬＣにおけるこの薬剤についてのＦＤＡ承認に従い、より短い期間の併用療法を可能とする。３週間毎の投薬への変化は、Ｍｏｔｚｅｒおよび同僚によって最近公表された、転移性腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する患者において３週間毎に与えられる変化する用量のニボルマブの用量応答関係を評価する無作為化第ＩＩ相治験に基づく。結果は用量応答関係が存在しなかったことを示唆したが、より高い用量でより大きな毒性への有意でない傾向が存在した。
【００５９】
ＩＦＮ−γ１ｂを皮下（ＳＱ）注射として５０ｍｃｇ／ｍ２の開始用量で１日おきに自己投与する。この開始用量は、ＩＦＮ−γ１ｂ投与の様々な用量レベル、スケジュール、および経路の免疫効果および忍容性を評価する臨床データからのデータに基づいて選択した。切除した黒色腫を有する患者のこの第Ｉ相用量設定研究は、様々な用量および投与経路での増進された免疫活性（単球およびナチュラルキラー細胞活性からの過酸化水素レベルの反復測定によって測定するような）のエビデンスを示した。これらの結果および結論に基づいて、１０〜１００ｍｃｇ／ｍ２のＩＦＮ−γ１ｂ投薬は、許容できる副作用プロファイルを伴って、一貫して高い免疫効果を達成した。これらのデータはまた、１日おきのＳＱ投与が免疫圧力を維持するのに至適用量であり得ることを示唆した。ＣＤＧおよびＳＭＯについてのＩＦＮ−γ１ｂのＦＤＡ承認された投薬は、５０ｍｃｇ／ｍ２、ＳＱ、１週間に３回である。
【００６０】
研究は、表１において概要を述べたような用量増大設計を組み入れており、６人の患者がＩＦＮ−ガンマの３つの用量レベルのそれぞれに登録し、一定のニボルマブ用量が維持され、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）の組合せを決定する。
【００６１】
【表１】
2018525438.tif 000002
【００６２】
用量規定毒性（ＤＬＴ）を併用療法の最初の６週間の間にアセスメントし、決定ルールを表２において概要を述べる。ＲＰ２Ｄが確立されると、腎細胞癌および尿路上皮癌における２つの別々の１５人の患者の拡大コホートを登録し、２つの均質な集団における安全性および予備的有効性についての組合せを評価する。一次エンドポイントは安全性であり、二次エンドポイントは、ＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ、およびランドマーク生存を含む。患者はまた、ＰＤ−Ｌ１発現の変化をアセスメントするために、処置前および処置中の腫瘍生検を受けなければならない。相関末梢血分析がまた、研究に組み込まれている。
【００６３】
【表２】
2018525438.tif 000003
【００６４】
ＩＦＮ−γ１ｂを、ＳＱ注射として５０ｍｃｇ／ｍ２の最初の用量で１日おきに自己投与する（用量レベル１）。ＩＦＮ−γ１ｂ単独の１週間の導入相は、任意のＩＦＮが関連する毒性のアセスメントおよび管理を可能とし、かつＰＤ−Ｌ１がアップレギュレートされるにつれ「免疫プライミング」のための潜在的ウィンドウを提供する。この期間は、−７日目（第１のＩＦＮ−γ１ｂ注射）から−１日目までカウントする。
【００６５】
標準的な３＋３設計を使用して、用量レベル１において登録した患者の最初のコホートはまた、ＩＦＮ−γ１ｂへの応答の末梢血細胞（ＰＢＣ）マーカー（ＳＴＡＴ−１、ＳＴＡＴ−１ｐ、およびＭＨＣクラスＩ発現）、ならびに腫瘍生検上のＰＤ−Ｌ１発現によってアセスメントされるように、ＩＦＮ−γ１ｂへの免疫応答のエビデンスについてモニターする。ＤＬＴが記録されず、かつＰＢＣマーカー、および腫瘍生検上のＰＤ−Ｌ１発現の両方がＩＦＮ−γ１ｂの効果を示す場合、５０ｍｃｇ／ｍ２が用量拡大相のために使用される用量である。１人もしくは複数の患者がＤＬＴを経験するか、または十分な免疫応答を達成しない場合、３人のさらなる患者はその用量レベルで進める。ＤＬＴが報告されず、少なくとも２／３人の患者において免疫応答が不十分である場合、次のコホートはより高い用量レベルに増やす。ニボルマブの投薬は、０．３ｍｇ／ｋｇで固定されたままである。
【００６６】
ＩＦＮ−γ１ｂの導入相は−８日目に始まり、−１日目まで１日おきの投与を続行する。処置からの休薬日が存在し（ＩＦＮ−γ１ｂの代替日投薬によって）、患者の第１のコホートについて標準治療（ＳＯＣ）および相関分析のための処置中の生検および採血をスケジュール化する適当な日が存在する。サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）は、研究の複合療法相の開始を表し、この日に患者はそれらの導入用量レベルに従ってＩＦＮ−γ１ｂを受け、３．０ｍｇ／ｋｇでの一定用量のニボルマブによる処置が開始される。ＳＯＣおよび相関分析のための生検および末梢血採血をまた、この日において確保し得る。
【００６７】
複合療法相の間、ニボルマブを２週間毎に静脈内（ＩＶ）注入として３．０ｍｇ／ｋｇの一定用量で６０分に亘り投与する。１サイクルは２８日毎として定義し、このように、ニボルマブの２用量を各サイクルの間に１日目および１５日目に与える。ＩＦＮ−γ１ｂ投与は、それぞれの患者コホートについての導入相投薬に従って１日おきのスケジュールで続ける。疾患の進行、耐えられない毒性、または任意の理由のための研究中止まで薬物を投与する。
【００６８】
併用療法としてのＩＦＮ−γ１ｂを１日おきに３カ月の期間続け、この時点で臨床的に利益を得ている患者はＩＦＮ−γ１ｂを中止するが、患者が有益な応答を示し続ける場合、ニボルマブによる処置を２年まで続ける。患者がニボルマブによる単剤処置に進むと、上記で概要を述べたようにスケジュールを３週間毎の投与に変更する。
【００６９】
上記で概要を述べたように、ＩＦＮ−γ１ｂの安全および許容され、免疫学的活性の用量が確立されると、用量拡大を開始する。用量拡大は、上記で概要を述べた組み入れ基準および除外基準に他にあてはまる転移性尿路上皮癌および腎細胞癌を有する患者においてのみ計画される。
【００７０】
用量拡大の複合処置相の間、ＩＦＮ−γ１ｂの患者内の用量低減は許容される。ニボルマブの投薬は固定されたままである。
【００７１】
３週間までの用量の遅延は有害事象（ＡＥ）について許容され、Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）によって定義されたようなグレード１のＡＥへの回復を可能とする。
【００７２】
用量拡大コホートにおける患者は、０日目またはＣ１Ｄ１に生検を受けることを要求されない。これらの日においてＳＯＣおよび相関分析のための末梢血はまだ必要とされる。しかし、これらの患者について代わりに、Ｃ２Ｄ８にまたはＣ２Ｄ８頃（ニボルマブの３用量の後であるが、４用量の前）に生検が必要とされる。導入相を開始する前に、全ての患者はベースラインにおいて生検を受ける。
【００７３】
標的試料サイズは、第Ｉ相における固形腫瘍を有する６〜２１人の患者、ならびにＲＣＣおよびＵＣの拡大コホートにおいてそれぞれ１５人の患者、全部で６〜５４人の患者を含む。
【００７４】
同意した患者は、疑わしいまたは公知の骨転移疾患の場合、胸部、腹部、および骨盤のコンピューター断層撮影法（ＣＴ）、ならびに任意選択の核医学骨スキャンによるベースラインのイメージングを受ける。
【００７５】
全血球計算（ＣＢＣ）、完全代謝パネル（ＣＭＰ）および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）を含めたベースライン実験室研究を、−８日目のＩＦＮ−γ１ｂによる導入療法の開始の前にアセスメントする。ＣＢＣおよびＣＭＰをＣ１Ｄ１に、次いで、その後２週間毎に再アセスメントする。ニボルマブの第１の用量の４週間後、およびその後２８日毎に、ＴＳＨを再びアセスメントする。
【００７６】
原発性または転移性部位のベースライン生検を、ＩＦＮ−γ１ｂによる処置の開始の前に７日以内に行う。用量設定コホートにおける患者について、導入相の終局においてではあるが、ニボルマブの第１の用量の開始（０日目またはＣ１Ｄ１）前に、同じ部位の第２の生検を行う。研究が用量拡大コホートに移動すると、併用療法の間にニボルマブの第３の用量の後ではあるが、第４の用量（最適には、Ｃ２Ｄ８）の前に、第２の生検を行う。生検標本の分析の詳細を、下記で概説することができる。
【００７７】
末梢血採血による相関研究（さらなる詳細は下記を参照されたい）を、最初の実験室研究によって−８日目の前に、次いで再び、ニボルマブの第１の用量の投与（０日目またはＣ１Ｄ１）の前、Ｃ２Ｄ８に、および併用療法の完了（Ｃ４Ｄ１）時に集める。
【００７８】
ＩＦＮ−γ１ｂの開始の前の処置の−７日目に、患者を病歴および身体検査（Ｈ＆Ｐ）によって評価する。患者または指定された代理人はＳＱ注射をどのように投与するかの教示を受け、第１の用量を注射するのに立合いを受ける。次いで、ニボルマブの第１の用量の投与の前に、患者はＨ＆ＰのためにＣ１Ｄ１において来院する。次いで、患者はＨ＆Ｐによって最初の３カ月間は２週間毎に、次いで、その後６週間毎に評価を受ける。
【００７９】
研究薬物と関連し得る処置の間に、患者を任意のＡＥについてアセスメントする。ＡＥをＣＴＣＡＥ４．０によって記録およびグレード付けする。
【００８０】
具体的には、患者は、チェックポイント阻害剤と共に従前に報告されてきた免疫が関連する有害事象（ｉｒＡＥ）について密接にモニターされる。任意のｉｒＡＥの管理の決定は、従前に確立された推奨をガイダンスとして使用して処置を行う医師によってなされる。
【００８１】
腫瘍アセスメントは、上記のような胸部、腹部、および骨盤のＣＴ、ならびに任意選択の骨スキャンによってベースラインにおいて行う。次いで、病期再分類は、６週間の併用療法（Ｃ２Ｄ１４）の後でおよび併用相の終局（Ｃ４Ｄ１）において行う。単剤ニボルマブにとどまる患者について、それに続く病期再分類スキャンは、その後３カ月毎に行う。骨への既知または推定される転移性疾患を有する患者について、核医学骨スキャンを全てのＣＴスキャンと共に行う。
【００８２】
進行性疾患の決定は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって定義され、処置を行う医師によって臨床的に利益を得ると見なされている患者は、最初のエックス線検査上の進行を超えて処置することができる。
【００８３】
相関研究
Ｉ．生検標本分析
Ａ．各患者について２つの期間において生検を行う
１．全ての患者は、ＩＦＮ−γ１ｂによる導入処置の開始の７日以内にベースライン生検を受ける。
２．最初の用量設定コホートにおける患者は、導入相の終局においてではあるが、ニボルマブによる処置の開始の前（０日目またはＣ１Ｄ１）に、第２の生検を受ける。
３．用量拡大コホートにおける患者について、併用療法相の間に、ニボルマブの第３の用量の後ではあるが、第４の用量の前（最適では、Ｃ２Ｄ８）に、第２の生検を行う。
４．生検試料上で行う分析：
ａ．腫瘍標本におけるＰＤ−Ｌ１、ＭＨＣクラスＩ、およびホスホＳＴＡＴ−１の発現をアセスメントする免疫組織化学（ＩＨＣ）。他のＩＨＣ分析には、これらに限定されないが、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８が含まれてもよい。染色の強度をグレード付けし、ベースラインおよび処置中の試料の間で比較する。
ｂ．Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ  ｎＣｏｕｎｔｅｒ（登録商標）（ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）分析システム
ｉ．定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）に相当する遺伝子発現の分析を得られるが、標的分子の増幅の必要性を伴わない、目的の遺伝子に対応する単一標的特異的プローブに付着した分子の「バーコード」を使用する、Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒにおいて間もなく利用可能であることが予想される新規技術。この技術は、新鮮／凍結されているか、またはホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）された組織におけるＤＮＡまたはＲＮＡのために使用することができる。
ｉｉ．最近公表されたＰａｎＣａｎｃｅｒ免疫プロファイリングパネルは、サイトカイン、ケモカイン、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）および免疫チェックポイント遺伝子を含めた、腫瘍試料における免疫発現の大部分のマーカーのアセスメントを可能とする７７０の遺伝子パネルである。
ｉｉｉ．これは相対的に新規技術である一方、希望は、非常により少ない組織を伴う１つの組織試料から大いにさらなる情報を提供し、標準的な主観的な病理学技術を最終的に置き換え得ることである。
ｉｖ．本発明者らが興味を持つアウトカム（ＩＦＮ−γ１ｂ活性、ＴＩＬの存在、ＰＤ−Ｌ１発現のマーカー）のより標準的なアセスメントと比較したこの技術からの結果の相関は、将来における組織取得のより侵襲的でないモード、および改善された臨床病理学的正確さを可能とし得る。
ＩＩ．末梢血分析
Ａ．末梢血を集め、４つの時点（ベースライン、０日目／Ｃ１Ｄ１、Ｃ２Ｄ８、Ｃ４Ｄ１）における相関分析について評価する。
Ｂ．末梢血上で行う分析：ＩＦＮ−γ１ｂ免疫原性：ＩＦＮ−γ１ｂ投与は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ−１ｐ、およびＭＨＣクラスＩのアップレギュレーションを確実にもたらす。用量設定コホートにおける患者について、これらのレベルにおける、ＩＦＮ−γ１ｂ導入後のベースラインから生検への変化の測定を分析する。生検標本において観察されるＰＤ−Ｌ１発現の変化と併せてアセスメントするとき、事前に特定した基準によって、ＩＦＮ−γ１ｂの用量が予想される所望の免疫原性効果をもたらすかどうかを決定する。さらに、ニボルマブで処置された患者におけるバイオマーカーの従前の治験において留意されるように、ＣＸＣＬ９／１０は、増加したＩＦＮ−γ１ｂ活性についての代用物として使用されてきており、血清中でアセスメントすることができる。これらの要因に対する併用処置の効果をまた、ニボルマブの添加の後の２つの時点においてアセスメントする。
Ｃ．ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１応答：フローサイトメトリーを利用して、本発明者らは、樹状細胞およびＴ細胞を含めた末梢血細胞上のＰＤ−Ｌ１発現の変化を評価する。これらが、腫瘍組織において見られる効果と相関する場合、これらはＩＦＮ−γ１ｂ活性のより侵襲的でないバイオマーカーとしての役割を果たし得る。本発明者らはまた、可溶性ＰＤ−１のレベル、ならびに循環免疫細胞上のＰＤ−１の発現、および処置からの相対的変化を測定する。
ＩＩＩ．ＩＦＮ−γおよびニボルマブの薬物動態学的（ＰＫ）および抗体（中和抗体を含めた）研究
Ａ．ＩＦＮ−γについてのＰＫ研究を、Ｃ１Ｄ１において行う。患者はそれらの量を午前８時または午前８時頃に自己投与する。血清ＰＫ研究を６〜８時間後に行い、その後、ニボルマブの第１の用量を投与する。
Ｂ．複合処置相の間にニボルマブについてのＰＫ研究を行い、全ての患者についてＣ２Ｄ８に集め、時点を決定する。
Ｃ．ＩＦＮ−γについての抗体研究を、−７日目の投薬の前、およびＣ１Ｄ１、Ｃ４Ｄ１に、および併用投薬後の２〜３カ月行う。ニボルマブについての抗体研究を、Ｃ１Ｄ１、Ｃ４Ｄ１の投薬の前、および単剤処置の間に２〜３カ月、および単剤処置後に１カ月行う。
【００８４】
研究からの結果を、第１相研究において記載したように得た。研究に登録した患者は、リンパ節、肝臓、骨、膵臓、肺、胸膜、心膜、および腹膜を含めた他の器官への転移を伴って、腎臓、乳房、食道、および卵巣の原発性がんを患っていた。女性患者の年齢は、３２〜５９歳の範囲であった。男性患者の年齢は、３６〜５７歳の範囲であった。ＩＦＮ−ガンマおよび／またはニボルマブが原因として関連している報告された有害事象（ＡＥ）の大部分は、少数のグレード２のＡＥを伴って、重症度がグレード１であった。大部分のＩＦＮ−ガンマが関連するＡＥは、性質が体質的または血液学的であった。１人の患者におけるグレード３の呼吸困難／グレード３の疲労／グレード２の脱力感；１人の患者におけるグレード２の疾患の進行；および１人の患者におけるグレード２の疼痛／グレード３の疲労を含めて、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）が患者の約４０％において報告された。全てのＳＡＥは、調査者が疾患の進行の結果としてアセスメントした。ＩＦＮ−ガンマの用量低減を１人の患者において行ったが、疲労および脱力感の症状は改善せず、疾患の進行と関連すると最終的に判断された。免疫が関連するＡＥは報告されなかった。１人の患者は原因不明の肝臓トランスアミナーゼにおけるグレード２の上昇を経験したが、これは治療介入を伴わずに解決した。正常の下限未満に低下した甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）を有する患者、および既存の甲状腺機能低下症のためにレボチロキシンの増加した用量を必要とする別の患者を含めて、また軽度の甲状腺ホルモンの変化が報告された。
【００８５】
予備的フローサイトメトリーによる所見は、活性化および免疫チェックポイントマーカーを使用した末梢血細胞に対するＩＦＮ−ガンマの効果についての傾向を示す。１日おきに７日間皮下に投与されたＩＦＮ−ガンマ、５０ｍｃｇ／ｍ２は、下記を示した。一部の患者（臨床的有用性と無関係である）おいて単球活性化（ＭＨＣクラスＩＩまたはＣＤ１６を使用した）；Ｂ細胞上のＭＨＣクラスＩのアップレギュレーションなし；一部の患者（臨床的有用性を有さない患者においてより多い）において単球およびＴ細胞上のＰＤ−Ｌ１発現の増加；ならびに一部の患者（臨床的有用性を有する患者においてより多い）おいてＴ細胞上のＰＤ−１発現の増加。
【００８６】
固形腫瘍を有する患者の最初のコホートにおいて、２週間毎に静脈内に投与したニボルマブ、３ｍｇ／ｋｇと組み合わせた１日おきに皮下に投与したＩＦＮ−ガンマ、５０ｍｃｇ／ｍ２は耐容性良好であった。ＤＬＴは観察されなかった。安全性の懸念は同定されなかった。免疫が関連するＡＥは起こらなかったが、一過性のグレード２の肝臓トランスアミナーゼの上昇および少数のグレード１の甲状腺ホルモンの変化が観察された。このような免疫が関連するＡＥは、免チェックポイント阻害剤を使用した従前の研究に基づいて、患者の概ね１０〜１５％（≧グレード３）において予想されるが、グレード１〜２の事象は患者の３０〜４０％において起こり得る。
【００８７】
この研究によって、最も低い用量のコホートにおいてでさえ、ＩＦＮ−ガンマおよびチェックポイント阻害剤による併用療法は、進行性固形腫瘍を患っている患者に対して臨床的有用性をもたらすことが示される。この研究における患者の約４０％は、エックス線撮影によりおよび／または臨床的に安定化した病態を達成した。この数は、ＰＤ−Ｌ１よりむしろＰＤ−１を過剰発現しているがんを有する患者の集団においてより多いことが予想される。ＩＮＦ−ガンマおよびＰＤ−Ｌ１阻害剤の組合せは、ＰＤ−１よりむしろＰＤ−Ｌ１を過剰発現しているがんを有する患者を処置するのにより有効であることがまた予想される。
開示している方法の他の使用は、とりわけ、本特許文献の検討に基づいて当業者には明らかとなる。
【図１】
2018525438.tif 000004
【国際調査報告】
2018525438.tif 000005
2018525438.tif 000006