(57)【要約】  本発明は、医薬品化学の分野に関する。特に、本発明は、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体、及び心血管疾患の治療、改善及び予防のための治療剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物であって、これらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又はプロドラッグを含み、
【化１】
2018514532.tif 000035
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に内因性グルタチオン（ＧＳＨ）との相互作用により活性チエノピリジン代謝物を生産することができる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含み、
ここでＲ４は、脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するエステル部分、脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するケトン部分、及び脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するアミド部分からなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ４置換基に接続された二重結合は、Ｚ又はシス配置のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃ７炭素は、ラセミ体、Ｒ又はＳ配置のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃ４炭素は、ラセミ体、Ｒ又はＳ配置のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、次の立体化学的配置のうちの１つ以上を有する、化合物：ａ）Ｒ４置換基に接続された二重結合がＺ又はシス配置のいずれかであり、ｂ）Ｃ７炭素がラセミ体、Ｒ又はＳ配置であり、及びｃ）Ｃ４炭素がラセミ体、Ｒ又はＳ配置のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化学式（Ｉ）の立体化学的配置は、
【化２】
2018514532.tif 000036
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ４置換基は、適用可能な金属と結合して塩を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記適用可能な金属は、Ｎａ+、Ｋ+、及びＬｉ+から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｌは、−ＣＯ−、
【化３】
2018514532.tif 000037
2018514532.tif 000038
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、
【化４】
2018514532.tif 000039
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、電子吸引基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の
Ｒ３は、ハロゲンである、化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｈ、及びＯＣＨ3からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は、
【化５】
2018514532.tif 000040
2018514532.tif 000041
2018514532.tif 000042
2018514532.tif 000043
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４置換基は、適用可能なハロゲンと結合してアンモニウム塩を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物及び薬学的に許容される担体を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記薬学的組成物は、静脈内投与するために構成される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の患者の心血管疾患を治療、改善又は予防する方法。
【請求項２０】
前記投与は、経口投与及び静脈内投与からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記心血管疾患は、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム血栓症、及び脳血管疾患からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物は、血小板の凝集を低減する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記血小板の凝集を低減することは、Ｐ２Ｙ12受容体への不可逆的な結合によって行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記血小板の凝集を低減することは、ＡＤＰ受容体を遮断することによって行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物は、Ｐ４５０ｓによる生体内活性化を必要とせずに内因性グルタチオンの存在下で活性チエノピリジン代謝物を生産することができる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、血小板凝集阻害剤、多価不飽和脂肪酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸隔離剤、抗酸化剤、血栓溶解剤、及び抗狭心症薬からなる群から選択される１つ以上の製剤の共投与をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の患者の血管上での血小板の凝集を治療、改善又は予防する方法。
【請求項２８】
前記投与は、経口投与及び静脈内投与からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記血小板の凝集を治療、改善又は予防することは、Ｐ２Ｙ12受容体への不可逆的な結合によって行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記血小板の凝集を治療、改善又は予防することは、ＡＤＰ受容体を遮断することによって行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物は、Ｐ４５０ｓによる生体内活性化を必要とせずに内因性グルタチオンの存在下で活性チエノピリジン代謝物を生産することができる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、血小板凝集阻害剤、多価不飽和脂肪酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸隔離剤、抗酸化剤、血栓溶解剤、及び抗狭心症薬からなる群から選択された１つ以上の製剤の共投与をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体、請求項１〜１７のいずれか一項に記載された化合物の治療的有効量を含み、静脈内投与のために構成される薬学的組成物。
【請求項３４】
前記薬学的組成物は、アテローム血栓症の治療、改善、及び予防において患者に静脈内投与される、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記薬学的組成物は、経皮的冠動脈インターベンション処置中に患者の静脈内に投与される、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記経皮的冠動脈インターベンション処置は、冠動脈形成術である、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記化合物は、標的化部分に結合される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記標的化部分は、癌細胞を標的化するための抗体である、請求項３７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本出願は、２０１５年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／１５５，２３１号に対する優先権を主張し、本明細書に参照として含まれる。
【０００２】
本発明は、医薬品化学の分野に関する。特に、本発明は、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体、及び心血管疾患の治療、改善及び予防のための治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
チエノピリジニル化合物は、心臓病及び脳卒中を予防するための抗血小板剤として広く用いられている。この範疇で一般に使用される３つのプロドラッグは、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）及びプラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）である。これらの製剤は、多形性シトクロム（Ｐ４５０）媒介酸化的生体内活性化を必要とする。このような酸化的生体内活性化によって治療効果の遅い発症（ｓｌｏｗ  ｏｎ−ｓｅｔ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）及び好中球減少症及び血栓性血小板減少性紫斑病を含む様々な副作用を起こす。
【０００４】
多形性シトクロム（Ｐ４５０）媒介酸化的生体内活性化を必要としない改善された抗血小板剤が要求される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）及びプラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）は、チエノピリジニル化合物の種類に属し、心臓病及び脳卒中を予防するための抗血小板剤として広く用いられている。しかし、これらの薬物に関連するいくつかの重大な欠点として、反応の欠如、毒性及び過剰な出血を含む。これら欠点は、多形性シトクロムＰ４５０酵素（Ｐ４５０ｓ）による酸化的生体内活性化を必要とする全てのプロドラッグであるという事実と密接に関連している。
【０００６】
チエノピリジン化合物（クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）及びプラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ））と関連する欠点を克服するために、本発明は、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を提供する。このような本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、Ｐ４５０ｓによる生体内活性化を必要とせずに、内因性グルタチオン（ＧＳＨ）の存在下で活性チエノピリジン代謝物（例えば、抗血小板活性を可能にする活性チエノピリジン代謝物）を生成できると考えられる。このような手法は、Ｐ４５０ｓによる酸化的生体内活性化工程を回避するだけでなく、チエノピリジニル薬と関連する多くの欠点を回避する。例えば、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、結合体からの活性代謝物の生成を予測できるため、投与の一貫性を改善すると考えられる。さらに、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を抗血小板剤として使用すると、毒性反応性代謝物がチオール交換反応によって生成されないため、毒性を低減することが考えられる。さらに、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体の治療開始時間が短縮され、急性心血管の事象を経験した患者に大きな利益をもたらすと考えられる。例えば、チエノピリジンの標準療法では、摂取されたチエノピリジンの少量だけが活性代謝物に変換されるため、３〜５日間連続的に患者に投与する必要がある。一方、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、５分未満で高収率の活性代謝物を放出することが考えられる。また、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、活性代謝物より優れた安定性を有するため試験管内での基礎及び臨床研究のために活性代謝物を定量的に生成するのに使用できると考えられる。
【０００７】
従って、特定の実施形態では、本発明は、抗血小板剤（例えば、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）及びプラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ））として広く用いられるチエノピリジニル化合物と関連するこのような問題を解決できるチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を提供する。
【０００８】
本発明は、特定のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体に限定されない。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、化学式（Ｉ）で表され、
【化１】
2018514532.tif 000002
これらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又はプロドラッグを含み、ここで、Ｒ４は、脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するエステル部分、脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するケトン部分、及び脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するアミド部分からなる群から選択される。
【０００９】
化学式（Ｉ）は、特定の化学的部分Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に制限されない。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に内因性グルタチオン（ＧＳＨ）（例えば、抗血小板活性を可能にする活性チエノピリジン代謝物）との相互作用により、活性チエノピリジン代謝物を生産することができる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的にＰ４５０ｓによる生体内活性化を必要とせずに、内因性グルタチオン（ＧＳＨ）存在下で活性チエノピリジン代謝物を生産することができる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に患者の心血管障害（例えば、冠動脈疾患、末梢血管疾患、及び脳血管疾患）、例えば、抗血小板剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、及びプラスグレル）に反応することを治療、改善又は予防できる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に、例えば、ＡＤＰ受容体を遮断して血小板膜の機能を変更することによって（例えば、血小板をフィブリノゲンに結合させる糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａの構造変化を防止することによって）血小板凝集を抑制することができる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的にＰ２Ｙ12受容体に不可逆的に結合して血小板の凝集（「クランピング」）を低減することができる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含む。
【００１０】
のような混合ジスルフィド結合体は、化学式（Ｉ）（
【化２】
2018514532.tif 000003
）内の特定の立体化学的配置に制限されない。いくつかの実施形態では、Ｒ４置換基に接続された二重結合は、Ｚ又はシス配置のいずれかである。例えば、いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）は、次の立体化学的配置のいずれかによって表される。
【化３】
2018514532.tif 000004
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｃ７炭素は、ラセミ体、Ｒ又はＳ配置のいずれかである。例えば、いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）は、次の立体化学的配置のいずれかによって表される。
【化４】
2018514532.tif 000005
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｃ７炭素は、ラセミ体、Ｒ又はＳ配置のいずれかである。例えば、いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）は、次の立体化学的配置のいずれかによって表される。
【化５】
2018514532.tif 000006
【００１３】
いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）内に含まれる化合物は、Ｒ４に接続された二重結合の立体化学的配置（例えば、Ｚ又はシス配置）、Ｃ７炭素の立体化学的配置（例えば、ラセミ体、Ｒ又はＳ配置）、及びＣ４炭素の立体化学的配置（例えば、ラセミ体、Ｒ又はＳ配置）のうちの１つ以上を含有する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）内に含まれる化合物は、薬学的に許容される塩形態である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４置換基は、適用可能な金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、など）と結合して塩
【化６】
2018514532.tif 000007
を形成する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４置換基は、正の電荷を有する窒素部分
【化７】
2018514532.tif 000008
を有し、これは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｆｌ-、など）と結合してアンモニウム塩
【化８】
2018514532.tif 000009
を生成する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒｌは、Ｈ、−ＣＯ−ＯＣＨ３、
【化９】
2018514532.tif 000010
2018514532.tif 000011
からなる群から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化１０】
2018514532.tif 000012
からなる群から選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、電子吸引基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｈ、ＯＣＨ3から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン化炭化水素基、例えば、トリフルオロメチル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル基；アシル基、例えば、アセチル基；アシルオキシ基、例えば、アセトキシ基；シアノ基；アリール基；１−アルケニル基；ニトロ基；スルホ基；アルカンスルホニル基；アルカンスルフィニル基；及びアルコキシスルホニル基から選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意の塩の形態である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＦ３、
【化１１】
2018514532.tif 000013
2018514532.tif 000014
2018514532.tif 000015
2018514532.tif 000016
から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）内に含まれる化合物は、単離形態で安定する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、化合物は標的化部分と結合される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、腫瘍細胞を標的化するための薬剤と結合される。いくつかの実施形態では、化合物は、腫瘍細胞を標的とする抗体と結合される。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、静脈内（ＩＶ）投与用に構成されるチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、静脈内（ＩＶ）投与用に構成されるチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を含むこのような薬学的組成物は、アテローム血栓症の治療、改善及び予防に使用される。いくつかの実施形態では、静脈内（ＩＶ）投与用に構成されるチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を含むこのような薬学的組成物は、血小板凝集の迅速な抑制のために使用される。いくつかの実施形態では、静脈内（ＩＶ）投与用に構成されるチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を含むこのような薬学的組成物は、血小板の凝集の迅速な抑制のために経皮的冠動脈インターベンション処置（例えば、冠動脈形成術）中に使用される。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体の治療的有効量を患者に投与することを含む心血管疾患を治療、改善又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記投与は、静脈内投与である。いくつかの実施形態では、心血管疾患は、冠動脈疾患、末梢血管疾患、及び脳血管疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記化合物は（例えば、Ｐ２Ｙ12受容体への不可逆的な結合によって）（例えば、ＡＤＰ受容体を遮断することによって）血小板の凝集を低減する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｐ４５０ｓによる生体内活性化を必要とせずに内因性グルタチオンの存在下で活性チエノピリジン代謝物を生成してもよい。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、血小板凝集阻害剤、多価不飽和脂肪酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸隔離剤、抗酸化剤、及び抗狭心症薬からなる群から選択された１つ以上の製剤の共投与をさらに含む。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体の治療的有効量を患者に投与することを含む、患者の血管上での血小板の凝集を治療、改善又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内投与である。いくつかの実施形態では、前記患者は、心血管疾患（例えば、冠動脈疾患、末梢血管疾患、及び脳血管疾患）を発症する危険を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、血小板の凝集を治療、改善又は予防することは、Ｐ２Ｙ12受容体への不可逆的な結合によって行われる。いくつかの実施形態では、血小板の凝集を治療、改善又は予防することは、ＡＤＰ受容体を遮断することによって行われる。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、Ｐ４５０ｓによる生体内活性化を必要とせずに内因性グルタチオンの存在下で活性チエノピリジン代謝物を生成することができる。
【００２６】
［定義］
本明細書で使用される「チエノピリジン化合物」という用語は、抗血小板活性に使用されるＡＤＰ受容体／Ｐ２Ｙ12阻害剤の種類を意味する。例えば、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、及びプラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）を含んでいるが、これらに限定されることはない。
【００２７】
本明細書で使用される「チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体」という用語は、内因性グルタチオン（ＧＳＨ）との相互作用により活性チエノピリジン代謝物を生産することができる変更されたチエノピリジン化合物を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、標的生理系内で生体内変化（例えば、自発的又は酵素的）を必要とし、プロドラッグを活性薬物に変換（例えば、酵素的、生理学的、機械的、電磁的）するための親「薬物」分子の薬理学的に不活性な誘導体を意味する。プロドラッグは、安定性、水溶性、毒性、特異性の欠如又は制限された生物学的利用能と関連する問題を解決するために設計される。例示のプロドラッグは、活性薬物分子それ自体及び化学的マスキング基（例えば、薬物の活性を可逆的に抑制する基）を含む。いくつかのプロドラッグは、代謝条件下で開裂可能な基を有する化合物の変形又は誘導体である。プロドラッグは、当技術分野で公知の方法を使用して親化合物から容易に製造することができ、周知の方法は、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard(eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard(ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs:Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan(ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder, et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396;Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff(ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularlyVol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi andV. Stella(eds.), Am. Chem. Soc., 1975; and Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche(ed.), Elsevier, 1987に記載されている。
【００２９】
例示のプロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解を行う場合、又は、酵素分解又はその他の生化学的変換（例えば、リン酸化、水素化、脱水素化、グリコシル化）を行う場合、生体内又は試験管内で薬学的に活性になる。プロドラッグは、多くの場合、水溶性、組織適合性、又は哺乳類組織内における徐放性の利点を提供する（例えば、Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, msterdam (1985); and Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, cademic Press, San Diego, CA(1992)参照）。一般的なプロドラッグは、酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコール（例えば、低級アルカノール）の反応によって製造されたエステル、又は親アルコールと適切なカルボン酸（例えば、アミノ酸）の反応によって製造されたエステル、親酸化合物とアミンの反応によって製造されたアミド、アシル化塩基誘導体（例えば、低級アルキルアミド）又はリン含有誘導体（例えば、リン酸塩、ホスホネート、及びホスホルアミデートエステル、例えば、環状リン酸エステル、ホスホネート、及びホスホルアミデート）を形成するために反応した塩基性基（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２４９５６４号Ａｌ参照）を含む。
【００３０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、標的動物（例えば、哺乳類）に生理学的に容認される本発明の任意の化合物の塩（例えば、酸又は塩基との反応によって得られる塩）を意味する。本発明の化合物の塩は、無機又は有機の酸及び塩基から誘導され得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、などを含んでいるが、これらに限定されることはない。薬学的に容認されないシュウ酸などのその他の酸は、本発明の化合物及びこれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に使用してもよい。
【００３１】
塩基の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、及びＷがＣ1-4アルキルなどの化学式ＮＷ4+の化合物などが含まれるが、これらに制限されない。
【００３２】
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、ウンデカン酸塩などを含んでいるが、これらに限定されることはない。その他の塩の例としては、Ｎａ+、ＮＨ4+、及びＮＷ4+（ここで、ＷはＣ1-4アルキル基）などの適切なカチオンと化合された本発明の化合物の陰イオンが含まれる。治療用として本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるものと考えられる。しかし、薬学的に容認されない酸及び塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の製剤又は精製に使用し得る。
【００３３】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、有機又は無機の１つ以上の溶媒分子を有する本発明の化合物の物理的会合を意味する。このような物理的会合は、多くの場合、水素結合が含まれる。場合によっては、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒和物分子が結晶性固体の結晶格子に含まれる場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物を含む。例示の溶媒和物は、水和物、エタノラート及びメタノラートを含む。
【００３４】
本明細書で使用される「治療的有効量、」という用語は、障害の１つ以上の症状を改善をもたらしたり、障害の進行を防止したり、又は障害の退行を引き起このに十分な治療剤の量を意味する。例えば、血管上の血小板凝集の治療及び／又は予防に対して、一実施形態では、治療的有効量は、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、又は１００％以上の血小板凝集を減少及び／又は予防する治療剤（例えば、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体）の量を意味する。
【００３５】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される媒体」という用語は、標準薬学的担体、溶媒、界面活性剤又は媒体のいずれか１つを含む。適切な薬学的に許容される媒体は、水性媒体及び非水性媒体を含む。標準薬学的担体及びこれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
チエノピリジニル抗血小板剤は、３つの臨床的に使用される薬物である、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、及びプラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）を含む。クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、及びプラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）の化学構造及びＩＵＰＡＣ名称は、以下の通りである。
【化１２】
2018514532.tif 000017
【００３７】
チエノピリジニル抗血小板剤は、急性心血管症候群及び末梢血管疾患、特に、心臓病及び脳卒中を予防するための経皮的冠動脈インターベンション処置（例えば、冠動脈形成術）を受ける患者を治療するために広く用いられる。米国では２百万人近くの患者が毎年冠動脈及び頚動脈ステントを受けており、プラビックス（Ｐｌａｖｉｘ）の年間売上額は２０１０年には６５億ドルに達した。
【００３８】
広く使用されているにも関わらず、クロピドグレルは、有効性において個人間の大きな変動性を示している（例えば、Freedman JE and Hylek EM (2009) New Engl J Med 360(4):411-413; Gurbel PA and Tantry US (2007) Thromb Res 120(3):311-321; Sofi F, et al., (2011) Pharmacogenomics J 11(3):199-206参照）。患者のほぼ１／３がクロピドグレル治療に反応しない（例えば、Mason PJ, Jacobs AK and Freedman JE (2005) J Am Coll Cardiol 46(6):986-993）。個人間の変動性を克服する目的で、反応の欠如に関係する遺伝子マーカーを識別しようとする多くの研究が行われている。クロピドグレルは、突然変異ＣＹＰ２Ｃ１９＊２遺伝子を有する患者においては効果が低いことが示しされている（例えば、Dick RJ, Dear AE and Byron KA (2011) Heart Lung Circ 20(10):657-658; Shuldiner AR, et al., (2009) JAMA 302(8):849-857; Sofi F, et al., (2011) Pharmacogenomics J 11(3):199-206参照）。しかし、ＣＹＰ２Ｃ１９＊２突然変異遺伝子は、反応の変動のわずか１２％だけを占める（例えば、Shuldiner AR, et al., (2009) JAMA 302(8):849-857参照）。他の因子が関与している可能性が高いが、確認されていない。
【００３９】
実際に、クロピドグレルは、抗血小板剤として広く使用されているが、チエノピリジニル抗血小板剤に関連する欠点がある。クロピドグレルの大きな欠点は、投与の非一貫性である。例えば、患者の約１／３がクロピドグレル治療に反応しない。チクロピジンは、皮膚発疹及び下痢の中程度の症状から好中球減少症及び骨髄無形成症（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ａｐｌａｓｉａ）などの重度の、時には致命的な症状に至る一連の副作用を引き起こす可能性がある。まれなケースでは無顆粒球症の重度の特有の事象を引き起こす。過度の出血は、特に高齢患者において、プラスグレルの使用に関連している。
【００４０】
チエノピリジニル抗血小板剤に関連するこのような欠点は、これら３つの薬物がスキーム１に示す多形性シトクロムＰ４５０（Ｐ４５０ｓ）によって活性代謝物（ＡＭ）への酸化的生体内活性化を必要とする全てのプロドラッグであるという事実と密接に関連している。この酸化的生体内活性化の工程により、Ｐ４５０ｓによって生成される活性代謝物の量は、各患者の肝臓のＰ４５０ｓの遺伝子構成によって変化する。また、これらの薬物は、Ｐ４５０ｓによって広範囲に代謝されて複数の代謝物を生成し、そのうちのいくつかは、反応性が高く潜在的に毒性がある。チクロピジンによる重度な特有の事象は、反応性代謝物の生成に関連することが報告されている。
【００４１】
【化１３】
2018514532.tif 000018
【００４２】
言及するように、クロピドグレル治療に対する様々な反応は、クロピドグレルが、シトクロムＰ４５０（Ｐ４５０ｓ）による薬理学的に活性な代謝物（ＡＭ）への酸化的生体内活性化を必要とするプロドラッグであるという事実と密接に関連する（例えば、Kazui M, et al., (2010) Drug Metab Dispos 38(1):92-99; Savi P, et al., (2000) Thromb Haemost 84(5):891-896参照）。Ｐ４５０媒介生体内活性化は、２つの連続的な酸化工程を伴うことが文書化されている（例えば、Dansette PM, bault S, Bertho G and Mansuy D (2010) Chem Res Toxicol 23(7):1268-1274; Dansette PM, Rosi J, Bertho G and Mansuy D (2012) Chem Res Toxicol 25(2):348-356参照）；クロピドグレルは、まず２−オキソクロピドグレルでモノ酸素化され、次に、第２工程でＡＭに酸化される）。エステラーゼＰＯＮ１は、２−オキソクロピドグレルをＡＭに変換する役割をすると主張されているが（例えば、Bouman HJ, et al., (2011) Nat Med 17(1):110-116参照）、スキーム２に示すように、２−オキソクロピドグレルがスルフェン酸中間体を介してＡＭに変換されるという考えを支持する証拠が増えている（例えば、Dansette PM, Libraire J, Bertho G and Mansuy D (2009) Chem Res Toxicol 22(2):369-373; Dansette PM, Rosi J, Bertho G and Mansuy D (2012) Chem Res Toxicol 25(2):348-356; Dansette PM, Rosi J, Debernardi J, Bertho G and Mansuy D (2012) Chem Res Toxicol 25(5):1058-1065; Dansette PM, bault S, Bertho G and Mansuy D (2010) Chem Res Toxicol 23(7):1268-1274参照）。
【００４３】
【化１４】
2018514532.tif 000019
【００４４】
スキーム２に示すように、２−オキソクロピドグレルは、まずＰ４５０ｓによってスルフェン酸中間体に酸化される。次いで、非常に不安定なスルフェン酸は、グルタチオン（ＧＳＨ）によって還元されて混合ジスルフィド結合体（ＲＳ−ＳＧ）を形成し、その後、別のＧＳＨ分子によって還元されてＡＭを形成する。これは、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）においてＡＭを形成するためにＧＳＨが必要であるという観察と一致する（例えば、Kazui M, et al., (2010) Drug Metab Dispos 38(1):92-99参照）。ＡＭは、血小板Ｐ２Ｙ12受容体の共有結合の変更によって血小板凝集を抑制する役割をするものと広く知られている（例えば、Ding Z, et al., (2003) Blood 101(10):3908-3914; Algaier I, et al., (2008) J Thromb Haemost 6(11):1908-1914参照）。混合ジスルフィド結合体ＲＳ−ＳＧの抗血小板活性は、試験されていない。
【００４５】
Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＮＡＣ）及びＬ−システインの存在下で２−オキソクロピドグレルの代謝によってＡＭ及び混合ジスルフィド結合体が形成される（例えば、Zhang H, Lau WC and Hollenberg PF (2012) Mol Pharmacol 82:302-309参照）。また、ＮＡＣの混合ジスルフィド結合体とＬ−システインは、チオールをＧＳＨと交換して、ＡＭ、ＡＭ結合体、及びＧＳＨの間の平衡がこれらの酸化還元電位によって支配されることが立証された。スルフェン酸中間体は、反応性酸化剤であるため、酸化還元電位が高い可能性がある。
【００４６】
チエノピリジン化合物と関連する欠点を解決するために、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体が開発された。本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、スキーム３に示すように、Ｐ４５０ｓによる生体内活性化を必要とせずに内因性グルタチオン（ＧＳＨ）の存在下で活性代謝物を生産することができると考えられる。このような手法は、Ｐ４５０ｓによる酸化的生体内活性化工程を回避するだけでなくチエノピリジニル薬と関連する多くの欠点を回避する。例えば、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、結合体からの活性代謝物の生成を予測できるため、投与の一貫性を改善すると考えられる。また、抗血小板剤として本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を使用すると、チオール−交換反応によって毒性反応性代謝物が生成されないために毒性を低減することが考えられる。また、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体の治療開始時間が短縮され、急性心血管の事象を経験した患者に大きな利益をもたらすと考えられる。チエノピリジンの標準療法では、摂取されたチエノピリジンの少量だけが活性代謝物に変換されるため、３〜５日間連続的に投与する必要がある。一方、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、３０分未満で高収率の活性代謝物を放出できると考えられる。また、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、活性代謝物より優れた安定性を有するため試験管内での基礎及び臨床研究のために活性代謝物を定量的に生成するために使用できると考えられる。
【００４７】
【化１５】
2018514532.tif 000020
スキーム３内で、ＳＲの例は、
【化１６】
2018514532.tif 000021
を含むが、これらに制限されない。
【００４８】
従って、本発明は、Ｐ４５０ｓによる生体内活性化を必要とせずに内因性グルタチオン（ＧＳＨ）の存在下で活性チエノピリジン代謝物を生産することができるチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体に関するものである。本発明は、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を患者に投与することを含む抗血小板剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、及びプラスグレル）に反応するような患者の心血管疾患を治療、改善又は予防する方法に関する。このような障害は、冠動脈疾患、末梢血管疾患、及び脳血管疾患を含んでいるが、これらに限定されることはない。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、例えば、ＡＤＰ受容体を遮断して血小板膜の機能を変更することによって（例えば、血小板をフィブリノゲンに結合させる糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａの構造変化を防止することによって）血小板凝集を抑制するために使用される。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、Ｐ２Ｙ12受容体への不可逆的な結合によって血小板の凝集（「クランピング」）を低減する。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は（例えば、抗血小板剤の静脈内（ＩＶ）投与を必要とする医薬状況（例えば、冠動脈形成術）で）静脈内（ＩＶ）投与用に構成される薬学的組成物内に使用される。
【００４９】
本発明は、特定のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体に限定されない。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体化学式（Ｉ）で示される。
【化１７】
2018514532.tif 000022
【００５０】
これらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又はプロドラッグを含み、ここでＲ４は、脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するエステル部分、脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するケトン部分、及び脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するアミド部分からなる群から選択される。
【００５１】
化学式（Ｉ）は、特定の化学的部分Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に制限されない。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に内因性グルタチオン（ＧＳＨ）（例えば、抗血小板活性を可能にする活性チエノピリジン代謝物）との相互作用により活性チエノピリジン代謝物を生産することができる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的にＰ４５０ｓによる生体内活性化を必要とせずに内因性グルタチオン（ＧＳＨ）存在下で活性チエノピリジン代謝物を生産することができる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に患者の心血管疾患（例えば、冠動脈疾患、末梢血管疾患、及び脳血管疾患）、例えば、抗血小板剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、及びプラスグレル）に反応することを治療、改善又は予防できる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に例えば、ＡＤＰ受容体を遮断して血小板膜の機能を変更することによって（例えば、血小板をフィブリノゲンに結合させる糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａの構造変化を防止することによって）血小板凝集を抑制することができる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的にＰ２Ｙ12受容体に不可逆的に結合して血小板の凝集を低減することができる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含む。
【００５２】
このような混合ジスルフィド結合体は、化学式（Ｉ）（
【化１８】
2018514532.tif 000023
）内の特定の立体化学的配置に制限されない。いくつかの実施形態では、Ｒ４置換基に接続された二重結合は、Ｚ又はシス配置のいずれかである。例えば、いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）は、次の立体化学的配置のいずれかによって表される。
【化１９】
2018514532.tif 000024
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｃ７炭素は、ラセミ体、Ｒ又はＳ配置のいずれかである。例えば、いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）は、次の立体化学的配置のいずれかによって表される。
【化２０】
2018514532.tif 000025
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｃ７炭素は、ラセミ体、Ｒ又はＳ配置のいずれかである。例えば、いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）は、次の立体化学のいずれかによって表される。
【化２１】
2018514532.tif 000026
【００５５】
いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）内に含まれる化合物は、Ｒ４に接続された二重結合の立体化学的配置（例えば、Ｚ又はシス配置）、Ｃ７炭素の立体化学的配置（例えば、ラセミ体、Ｒ又はＳ配置）、及びＣ４炭素の立体化学的配置（例えば、ラセミ体、Ｒ又はＳ配置）のうちの１つ以上を含有する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）内に含まれる化合物は、薬学的に許容される塩形態である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４置換基は、適用可能な金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、など）と結合して塩
【化２２】
2018514532.tif 000027
を形成する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒｌは、Ｈ、−ＣＯ−ＯＣＨ３、
【化２３】
2018514532.tif 000028
2018514532.tif 000029
からなる群から選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化２４】
2018514532.tif 000030
からなる群から選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、電子吸引基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｈ、ＯＣＨ3から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン化炭化水素基、例えば、トリフルオロメチル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル基；アシル基、例えば、アセチル基；アシルオキシ基、例えば、アセトキシ基；シアノ基；アリール基；１−アルケニル基；ニトロ基；スルホ基；アルカンスルホニル基；アルカンスルフィニル基；及びアルコキシスルホニル基から選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意の塩の形態である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＦ３、
【化２５】
2018514532.tif 000031
2018514532.tif 000032
2018514532.tif 000033
2018514532.tif 000034
から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、化合物は、標的化部分と結合される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、腫瘍細胞を標的化するための薬剤と結合される。いくつかの実施形態では、化合物は、腫瘍細胞を標的とする抗体と結合される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を患者に投与することを含む抗血小板剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、及びプラスグレル）に反応するような動物（例えば、ヒト及び獣医動物を含むが、これらに制限されない哺乳類の患者）の心血管障害を治療、改善又は予防するために使用される。このような障害は、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム血栓症、及び脳血管疾患を含んでいるが、これらに限定されることはない。即ち、いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、血栓形成を抑制及び／又は血小板凝集を低減するために使用される。この点で、このような疾患および病状は、本方法及びチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を使用する治療又は予防に適している。
【００６４】
いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、症候性アテローム性動脈硬化症（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の患者における血管虚血性事象の予防に使用される。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、ＳＴ上昇なしに急性冠動脈症候群を治療又は予防するために使用される。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、冠動脈ステント挿入後の血栓症を予防するために使用される。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、ＡＤＰ受容体を遮断して血小板膜の機能を変更（例えば、血小板をフィブリノゲンに結合させる糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａの構造変化を防止）することによって血小板凝集を抑制するために使用される。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、Ｐ２Ｙ12受容体への不可逆的な結合によって血小板の凝集（「クランピング」）を低減する。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、出血時間を延長するために使用される。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、高リスク患者の脳卒中の発症率を低減するために使用される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本発明は、静脈内（ＩＶ）投与用に構成されるチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、静脈内（ＩＶ）投与用で構成されたチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を含むこのような薬学的組成物は、アテローム血栓症の治療、改善及び予防に使用される。いくつかの実施形態では、静脈内（ＩＶ）投与用に構成されるチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を含むこのような薬学的組成物は、血小板凝集の迅速な抑制のために使用される。いくつかの実施形態では、静脈内（ＩＶ）投与用に構成されるチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を含むこのような薬学的組成物は、血小板凝集の迅速な抑制のために経皮的冠動脈インターベンション処置（例えば、冠動脈形成術）中に使用される。即ち、抗血小板治療は、アテローム血栓症の予防及び治療の基礎にある。粥腫崩壊及びステントからの全体圧力（ｓｈｅｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）ストレスなどの作動剤による血小板活性は、アテローム血栓症の発症において重要な役割をする。患者が急性心血管症候群に罹患していか、又は経皮的心血管インターベンションを受ける特定の臨床状況下では、心血管死及び虚血合併症を予防するために血小板凝集の迅速かつ完全な抑制が要求される。このような医療シナリオは、短い発現時間を設ける抗血小板剤の静脈内投与を必要とする。しかし、現在の用いられる抗血小板剤が遅い発現時間を有するか、又は静脈内投与することができないので、医学的要件を満たすことができない（例えば、Silvain, J., and Montalescot, G., (2012) Circ. Cariovasc. Interv. 5:328-331参照）。本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、このような化合物が経口及び静脈内の両方で投与され、短い発現時間を有するので、この満たされていなかった医学的要求を満足させる。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態は、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体の治療的有効量及び１つ以上の追加の治療剤（心血管疾患を治療、改善又は予防するために周知の治療を含むが、これらに制限されない）を投与する方法及び／又は治療技術（例えば、外科的処置）を提供する。心血管障害を治療、改善又は予防するために、周知の複数の治療剤は、本発明の方法における使用のために企図されている。即ち、本発明は、心血管障害を治療、改善又は予防するために周知の多くの治療剤の投与を意図するがこれらに制限されない。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ））；ＡＣＥ阻害剤（例えば、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ））；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジン（Ｎｏｒｖａｓｃ）、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ベラパミル（Ｃａｌａｎ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ））；（チクロピジン、クロピドグレル、及びプラスグレル以外）血小板凝集阻害剤（例えば、アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ）、アスピリン、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、ヘパリン）；多価不飽和脂肪酸（例えば、オメガ−３多価不飽和脂肪酸（Ｆｉｓｈ  Ｏｉｌ））；フィブリン酸誘導体（例えば、フェノフィブラート（Ｔｒｉｃｏｒ）、ジェムフィブロジル（Ｌｏｐｉｄ））；胆汁酸隔離剤（例えば、コレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）、コレスチラミン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ））；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）；ニコチン酸誘導体（例えば、ナイアシン（Ｎｉａｓｐａｎ）；血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ（Ａｃｔｉｖａｓｅ））；及び抗狭心症薬（例えば、ラノラジン（Ｒａｎｅｘａ）を含んでいるが、これらに限定されることはない。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明のチエノピリジン化合物と１種類以上のさらなる治療剤との混合ジスルフィド結合体を、異なる周期、異なる持続時間、異なる濃度、及び異なる投与経路などの１つ以上の条件下で患者に投与する。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、追加の治療剤の前に投与され、例えば、０．５、１、２、３、４、５、１０、１２又は１８時間前、１、２、３、４、５又は６日前、又は１、２、３又は４週前に投与される。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、追加の治療剤の後に投与され、例えば、０．５、１、２、３、４、５、１０、１２又は１８時間後、１、２、３、４、５又は６日後、又は１、２、３又は４週後に投与される。いくつかの実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体及び追加の治療剤は、同時に投与され、異なるスケールで、例えば、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、毎日投与する一方で、追加の投与剤は、１週間、２週間、３週間又は４週間に１回投与される。その他の実施形態において、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、１週１回投与される一方で、追加の治療剤は、毎日、１週間、２週間、３週間又は４週間に１回投与される。
【００６８】
本発明の範囲内で組成物は、全て本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体が、その意図された目的を達成するために有効な量で含まれる全ての組成物を含む。個々のニーズは様々であるが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業者の技術範囲内である。典型的には、化合物は、アポトーシス誘導に反応する障害が治療される哺乳類（例えば、ヒト）に、哺乳動物の体重の１日当り０．００２５から５０ｍｇ／ｋｇ、又は等量の薬学的に許容される塩の用量が経口投与されてもよい。一実施形態では、このような障害を治療、改善又は予防するために約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇが経口投与される。筋肉内注射の場合、用量は一般に経口用量の約半分である。例えば、適切な筋肉内用量は約０．００２５から約２５ｍｇ／ｋｇ又は約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇである。
【００６９】
単位経口用量は、約０．０１から約１０００ｍｇ、例えば、約０．１から約１００ｍｇのチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を含んでもよい。単位用量は、約０．１から約１０ｍｇ、好都合には約０．２５から５０ｍｇの化合物又は溶媒和物を含有する１つ以上の錠剤又はカプセル剤とし、て１日１回以上投与されてもよい。
【００７０】
局所製剤において、化合物は、担体グラム当たり約０．０１から１００ｍｇの濃度で存在してもよい。一実施形態では、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体は、約０．０７〜１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌ、及び一実施形態では、約０．４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００７１】
原料化学物質として、チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体を投与することに加え、本発明の化合物は、薬学的に使用することができる製剤への化合物の加工を容易にする賦形剤及び補助剤を含む適切な薬学的に許容される担体を含む医薬製剤の一部として投与してもよい。製剤、特に経口又は局所投与することができ、１つの投与形態で使用することができる製剤、例えば、錠剤、糖衣錠、徐放性トローチ剤及びカプセル剤、口内洗浄剤及びうがい薬、ゲル、液体懸濁液、ヘアリンス、毛髪用ゲル、シャンプー、及び直腸内に投与可能な製剤、例えば、坐薬及び静脈内注入、注射、局所又は経口投与に適した溶液は、賦形剤と共に、約０．０１から９９％、一実施形態では、約０．２５から７５％の活性化合物を含有する。
【００７２】
本発明の薬学的組成物は、本発明のチエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体の有利な効果を示し得る任意の患者に投与されてもよい。このような患者の中で最も重要な患者は、哺乳動物、例えばヒトであるが、本発明はこれに制限されるものではない。他の患者には、獣医動物（牛、羊、豚、馬、犬、猫など）が含まれる。
【００７３】
化合物及びこれらの薬学的組成物は、これらの意図された目的を達成する任意の手段によって投与されてもよい。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内又は局所経路で行われてもよい。代わりに又は同時に、投与は、経口投与によるものであってもよい。投与される容量は、対象の年齢、健康状態、及び体重、同時治療の種類、必要に応じて、治療頻度、及び所望の効果の性質によって異なり得る。
【００７４】
本発明の医薬製剤は、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣錠製造、溶解又は凍結乾燥法により、周知の方法で製造される。従って、経口使用のための医薬製剤は、必要に応じて、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、活性化合物を固体賦形剤と配合し、任意に、適切な補助剤を添加した後に得られた混合物を粉砕及び顆粒混合物を加工することによって得ることができる。
【００７５】
適切な賦形剤は、特に充填剤、例えば、糖類、例えば、ラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース製剤及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、及びバインダとして、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンを使用するデンプンペーストである。必要に応じて、崩壊制は、例えば、上記のデンプン及びカボクシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、又はそれらの塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを添加してもよい。補助剤は、特に、流動調節剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアルサン又はそれらの塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸マグネシウム及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、必要に応じて胃液に対して耐性のある任意の適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖質溶液を使用してもよく、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有してもよい。胃液に対して耐性のあるコーティングを製造するために、適切なセルロース製剤の溶液、例えば、酢酸セルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが使用される。識別のため、又は活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに染料又は顔料が添加されてもよい。
【００７６】
経口で使用することができるその他の医薬製剤には、ゼラチン製の押し込み型カプセル、及びゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で製造された軟質密閉カプセルを含む。押し込み型カプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダ、及び／又は、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び、場合によっては安定剤と混合してもよく、顆粒形態の活性化合物を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、一実施形態では、脂肪油又は流動パラフィンなどの適切な液体に溶解又は懸濁される。さらに、安定剤を添加してもよい。
【００７７】
直腸で使用され得る可能のある医薬製剤としては、例えば、１つ以上の活性化合物と坐薬基剤との組み合わせからなる坐薬が挙げられる。適切な坐薬基剤は、例えば、天然又は合成のトリグリセリド、又はパラフィン炭化水素である。また、活性化合物と塩基との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することもできる。可能な基材には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリセロール又はパラフィン炭化水素が含まれる。
【００７８】
非経口投与に適した製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩及びアルカリ溶液を含む。また、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液が投与されてもよい。適切な親油性溶媒又は媒体には、脂肪油、例えば、ゴマ油又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレングリセロール−４００が含まれる。水性注射懸濁液は、その粘度を増加させる物質を含有してもよく、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、及び／又はデキストランを含む。場合により、懸濁液はまた安定剤を含有してもよい。
【００７９】
本発明の局所用組成物は、一実施形態では、適切な担体の選択により、油、クリーム、ローション、軟膏などとして形成される。適切な担体には、植物油又は鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分枝鎖脂肪又は油、動物性脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ12超過）が含まれる。担体は、活性成分が溶解されてもよい。乳化剤、安定剤、保湿剤及び抗酸化剤、並びに、必要に応じて色又は香りを付与する薬剤が含まれてもよい。さらに、経皮浸透増進剤をこれらの局所製剤に使用することもできる。このような増進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号及び同第４，４４４，７６２号に見ることができる。
【００８０】
軟膏は、アーモンド油のような植物油中の活性成分の溶液を暖かい軟質パラフィンと混合し、混合物を冷却させることによって形成してもよい。このような軟膏の典型的な例は、約３０重量％のアーモンド油及び約７０重量％の白色軟パラフィンを含む。ローションは、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのような適切な高分子量アルコールに活性成分を溶解させることによって、都合よく製造されてもよい。
【００８１】
当業者であれば、上記は本発明の特定の好ましい実施形態の単なる詳細な説明を示すことを容易に認識するであろう。上記の組成物及び方法の様々な変更及び変形は、当技術分野で利用可能な専門知識を使用して容易に達成することができ、本発明の範囲内にある。
【００８２】
本発明を十分に記載したため、本発明又は任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、条件、処方及び他のパラメータの広い範囲及び同等の範囲内で同じことを行うことができることを当業者は理解するであろう。本明細書に引用された全ての、特許、特許出願及び刊行物は、その全体が本明細書に参照として含まれる。
【００８３】
［文献の援用］
本明細書で言及された各特許文書及び科学論文の全体の開示は、全ての目的のために参照として援用される。
【００８４】
［等価物］
本発明は、その思想又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実現することができる。従って、上記の実施形態は、本明細書に記載された本発明限定するのではなく、全ての点で例示的であるとみなされるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価物の意味及び範囲内に入る全ての変更は、本明細書に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月29日(2018.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物であって、これらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又はプロドラッグを含み、
【化１】
2018514532.tif 000044
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に内因性グルタチオン（ＧＳＨ）との相互作用により活性チエノピリジン代謝物を生産することができる生成された化合物を提供する任意の化学的部分を含み、
ここでＲ４は、脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するエステル部分、脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するケトン部分、及び脂肪族及び／又は芳香族置換基を有するアミド部分からなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
前記化合物は、次の立体化学的配置のうちの１つ以上を有する、化合物：ａ）Ｒ４置換基に接続された二重結合がＺ又はシス配置のいずれかであり、ｂ）Ｃ７炭素がラセミ体、Ｒ又はＳ配置であり、及びｃ）Ｃ４炭素がラセミ体、Ｒ又はＳ配置のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化学式（Ｉ）の立体化学的配置は、
【化２】
2018514532.tif 000045
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ４置換基は、適用可能な金属と結合して塩を形成し、前記適用可能な金属は、Ｎａ+、Ｋ+、及びＬｉ+から選択されるか、または
前記Ｒ４置換基は、適用可能なハロゲンと結合してアンモニウム塩を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｌは、
【化３】
2018514532.tif 000046
2018514532.tif 000047
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、
【化４】
2018514532.tif 000048
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｈ、及びＯＣＨ3からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、
【化５】
2018514532.tif 000049
2018514532.tif 000050
2018514532.tif 000051
2018514532.tif 000052
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物及び薬学的に許容される担体を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
チエノピリジン化合物の混合ジスルフィド結合体、請求項１に記載された化合物の治療的有効量を含み、静脈内投与のために構成される薬学的組成物。
【請求項１１】
前記薬学的組成物は、経皮的冠動脈インターベンション処置中に患者の静脈内に投与される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記経皮的冠動脈インターベンション処置は、冠動脈形成術である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2018514532.tif 000053
2018514532.tif 000054