(57)【要約】本明細書では、カポジ肉腫（ＫＳ）またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫の臨床的感受性、及び免疫調節化合物での治療に対する患者反応の予測因子としての、遺伝子及びタンパク質バイオマーカーの使用を提供する。本明細書ではさらに、免疫調節化合物を単独で、またはドキソルビシンと組み合わせて用いる、カポジ肉腫またはＫＳＨＶ誘発性リンパ腫の治療または管理方法も提供する。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化１】
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の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【請求項２】
前記ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫がＢ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｂ細胞リンパ腫が原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が免疫不全疾患または障害をさらに有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者がＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがある、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者がＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがあり、前記既往治療において進行が見られた、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記既往治療が、細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記既往治療がサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定することが、前記患者から生体試料を得ることを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定することが、前記患者から得た生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記バイオマーカーが主要組織適合性複合体クラスＩ（ＭＨＣ−１）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対照試料に対して減少したＭＨＣ−１のレベルによって、前記患者が前記化合物での治療に感受性である可能性が示される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対照試料がＫＳＨＶに感染していない対象からのものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記バイオマーカーの遺伝子発現レベルを測定する、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記バイオマーカーのタンパク質レベルを測定する、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記生体試料が、リンパ節生検、骨髄生検、または末梢血腫瘍細胞の試料である、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
約１ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日の量で前記化合物を投与する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
約１、２、３、４、または５ｍｇ／日の量で前記化合物を投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物を遊離塩基として投与する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物を経口投与する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物をカプセルまたは錠剤で投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
２８日サイクルにおいて２１日間連日で前記化合物を投与し、続いて、７日間連日で休薬する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の予測方法であって、
（ｉ）前記患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルをＫＳＨＶに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
ＫＳＨＶに感染していない前記対象からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが、式：
【化２】
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の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での前記治療に対する効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【請求項２８】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
（ｉ）前記患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量の式：
【化３】
2018527302.tif 000067
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を前記患者に投与すること、
（ｉｖ）前記患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを前記第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第１生体試料に対して増加した前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【請求項２９】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、式：
【化４】
2018527302.tif 000068
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法であって、
（ｉ）前記患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
【請求項３０】
カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
（ｉ）前記患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量の式：
【化５】
2018527302.tif 000069
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を前記患者に投与すること、
（ｉｖ）前記患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを前記第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第１生体試料に対して増加した前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【請求項３１】
カポジ肉腫を有する患者における、式：
【化６】
2018527302.tif 000070
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法であって、
（ｉ）前記患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
【請求項３２】
カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法であって、
（ｉ）前記患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照試料のものと比較すること、
を含み、
前記対照試料からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のバイオマーカーのレベルが、式：
【化７】
2018527302.tif 000071
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での前記治療に対する効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【請求項３３】
前記患者が免疫不全疾患または障害をさらに有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者がＫＳＨＶ関連多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）またはＫＳＨＶ炎症性サイトカイン症候群（ＫＩＣＳ）をさらに有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記カポジ肉腫が、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである、請求項３２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者がカポジ肉腫の既往治療を受けたことがある、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者がカポジ肉腫の既往治療を受けたことがあり、前記既往治療において進行が見られた、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記既往治療が、細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記既往治療がサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記対照試料がＫＳＨＶに感染していない対象からのものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＭＨＣ−１の遺伝子発現レベルを測定する、請求項３２〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＭＨＣ−１のタンパク質レベルを測定する、請求項３２〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記生体試料が、リンパ節生検、骨髄生検、または末梢血腫瘍細胞の試料である、請求項３２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
約１ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日の量で前記化合物を投与する、請求項３２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
約１、２、３、４、または５ｍｇ／日の量で前記化合物を投与する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物を遊離塩基として投与する、請求項３２〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物を経口投与する、請求項３２〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物をカプセルまたは錠剤で投与する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
２８日サイクルにおいて２１日間連日で前記化合物を投与し、続いて、７日間連日で休薬する、請求項３２〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者に、約１ｍｇ〜約５ｍｇ／日の式：
【化８】
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を有する化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、前記化合物を１つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の前記化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む前記方法。
【請求項５３】
前記ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫がＢ細胞リンパ腫である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記Ｂ細胞リンパ腫が原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記Ｂ細胞リンパ腫が多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである、請求項５２〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者がＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがある、請求項５２〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者がＫＳＨＶ誘発性リンパ腫の既往治療を受けたことがあり、前記既往治療において進行が見られた、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化９】
2018527302.tif 000073
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＰＥＬを有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【請求項６０】
前記患者が免疫不全疾患または障害をさらに有する、請求項５２〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である、請求項５２〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記患者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である、請求項５２〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記患者が、細胞傷害性化学療法、放射線療法、免疫調節化合物、インターフェロン、または局所療法での既往治療を受けたことがある、請求項５２〜６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記既往治療がサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記治療の結果、対照未治療試料に対して前記患者におけるＭＨＣ−１のレベルが増加する、請求項５２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記治療の結果、対照未治療試料に対して前記患者におけるＫＳＨＶによって引き起こされるＭＨＣ−１の下方調節が減少する、請求項５２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記治療の結果、対照未治療試料に対して前記患者におけるｐ２１レベルが増加する、請求項５２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記治療の結果、対照未治療試料に対して前記患者におけるＩＲＦ４またはＮＦ−κＢレベルが減少する、請求項５２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
約５ｍｇ／日の量で前記化合物を投与する、請求項３２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
約４ｍｇ／日の量で前記化合物を投与する、請求項３２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
約３ｍｇ／日の量で前記化合物を投与する、請求項３２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
約２ｍｇ／日の量で前記化合物を投与する、請求項３２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
約１ｍｇ／日の量で前記化合物を投与する、請求項３２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記化合物を遊離塩基として投与する、請求項３２〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物を経口投与する、請求項３２〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物をカプセルで投与する、請求項３２〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記カプセルが前記化合物、マンニトール、及びアルファ化デンプンを含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記カプセルが約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、または５ｍｇの量の前記化合物を含む、請求項７６または７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物を錠剤で投与する、請求項３２〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
１サイクルが３〜６週間を含む、請求項３２〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
２８日サイクルにおいて２１日間連日で前記化合物を投与し、続いて、７日間連日で休薬する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
２８日サイクルにおいて２１日間連日で前記化合物を５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
２１日サイクルにおいて１４日間連日で前記化合物を投与し、続いて、７日間連日で休薬する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
２１日サイクルにおいて１４日間連日で前記化合物を５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
治療有効量の追加の活性剤を投与することをさらに含む、請求項３２〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記追加の活性剤がドキソルビシンである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記ドキソルビシンがリポソームドキソルビシンである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
ドキソルビシンを静脈内投与する、請求項８６または８７に記載の方法。
【請求項８９】
約１０ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
約１５ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
約２０ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを投与する、請求項８６〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを静脈内投与し、１日目から１４日目まで１日１回前記化合物を経口投与する、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
２１日サイクルにおいて１４日間連日で前記化合物を２ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、前記２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを１５ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する、請求項８６〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
２１日サイクルにおいて１４日間連日で前記化合物を２ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、前記２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを２０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する、請求項８６〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
２１日サイクルにおいて１４日間連日で前記化合物を３ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、前記２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを２０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する、請求項８６〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
２１日サイクルにおいて１４日間連日で前記化合物を５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、前記２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを２０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する、請求項８６〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記追加の活性剤がＰＤ−１阻害剤またはＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９９】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＡＭＰ−２２４、及びＭＥＤＩ０６８０からなる群から選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で前記ＰＤ−１阻害剤を投与する、請求項９８または請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で前記ＰＤ−１阻害剤を投与する、請求項９８または請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの量で前記ＰＤ−１阻害剤を投与する、請求項９８または請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
前記追加の活性剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項８５に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びＢＭＳ−９３６５５９からなる群から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する、請求項１０３または請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する、請求項１０３または請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの量で前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する、請求項１０３または請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化１０】
2018527302.tif 000074
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【請求項１０９】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化１１】
2018527302.tif 000075
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【請求項１１０】
前記ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患がＢ細胞リンパ腫である、請求項１０８または請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記Ｂ細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記Ｂ細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記患者が免疫不全疾患または障害をさらに有する、請求項１０８〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記患者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である、請求項１０８〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記患者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である、請求項１０８〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫が、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである、請求項１０８〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記患者がＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがある、請求項１０８〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記患者がＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがあり、前記既往治療において進行が見られた、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記既往治療が、細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である、請求項１１７または１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記化合物での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定することが、前記患者から生体試料を得ることを含む、請求項１０８〜１１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記化合物での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定することが、前記患者から得た生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１０８〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記バイオマーカーが主要組織適合性複合体クラスＩ（ＭＨＣ−１）である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
対照試料に対して減少したＭＨＣ−１のレベルによって、前記患者が前記化合物での治療に感受性である可能性が示される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記対照試料がＫＳＨＶに感染していない対象からのものである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者におけるＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞の数の増加方法であって、治療有効量のポマリドミドを前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１２６】
前記ＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞が末梢ＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、活性化Ｔ細胞またはセントラルメモリー表現型Ｔ細胞の割合の増加方法であって、治療有効量のポマリドミドを前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１２８】
前記活性化Ｔ細胞がＣＤ３８＋、ＨＬＡＤＲ＋及びＤＲ＋／３８＋の１つ以上で特徴づけられる、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
セントラルメモリー表現型Ｔ細胞の割合の増加をＲＯ＋２７＋細胞の数によって評価する、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における老化Ｔ細胞の数の減少方法であって、治療有効量のポマリドミドを前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１３１】
老化Ｔ細胞の数の減少をＣＤ５７＋細胞の数によって評価する、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者におけるナイーブＴ細胞の割合の減少方法であって、治療有効量のポマリドミドを前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１３３】
ナイーブＴ細胞の割合の減少をＲＯ−２７＋細胞の数によって評価する、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫がＢ細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患である、請求項１２５〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記Ｂ細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である、請求項１２５〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記Ｂ細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患が多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）である、請求項１２５〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記患者が免疫不全疾患または障害をさらに有する、請求項１２５〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記患者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である、請求項１２５〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記患者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である、請求項１２５〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、急性または慢性のウイルス性疾患またはウイルス誘発性腫瘍の治療または管理方法。
【請求項１４１】
前記ウイルス性疾患がＨＩＶ感染症である、請求項１４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．優先権の主張
本出願は、２０１５年６月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／１８５，２６５号に対する優先権を主張し、その全体を参照により及びあらゆる目的のために本明細書に援用する。
【０００２】
２．政府の権利についての言明
本明細書に記載の発明は、米国保健福祉省、国立衛生研究所、国立癌研究所とＣｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎとの間の共同研究開発契約（ＣＲＡＤＡ）（ＣＲＡＤＡ第０２７１９号）の下で実施した。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、国立衛生研究所、国立癌研究所によって授与された助成金番号ＨＨＳＮ２６１２００８００００１Ｅの下で政府援助を受けて行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００４】
３．技術分野
本明細書では、カポジ肉腫（ＫＳ）またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫に対する臨床的感受性、及び免疫調節化合物（例えば、４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、これはポマリドミドとしても知られる）での治療に対する患者反応の予測因子としての、遺伝子及びタンパク質バイオマーカーの使用を提供する。本明細書では、免疫調節化合物（例えばポマリドミド）でのＫＳＨＶ誘発性リンパ腫の治療または管理方法も提供する。本明細書ではさらに、第２活性剤（例えばドキソルビシン）と組み合わせた免疫調節化合物（例えばポマリドミド）でのカポジ肉腫（ＫＳ）の治療または管理方法も提供する。本明細書では、ＫＳＨＶまたはＫＳの治療または管理方法に、任意により第２活性剤（例えばドキソルビシン）と組み合わせて、用いるための免疫調節化合物（例えばポマリドミド）も提供する。
【背景技術】
【０００５】
４．背景技術
カポジ肉腫（ＫＳ）は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）またはＫＳ因子としても知られるヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）の感染に起因する腫瘍である。これは、１８７２年にｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｅｎｎａで診療していたハンガリー人の皮膚科医Ｍｏｒｉｔｚ  Ｋａｐｏｓｉによって初めて記載された。１９８０年代にはＡＩＤＳ指標疾患の１つとしてより広く知られるようになった。ＫＳＨＶ感染紡錘形細胞の増殖及び異常血管新生によって特徴づけられる。ＫＳは皮膚に関連する頻度が最も多いが、口腔粘膜、リンパ節、及び内臓にも関連し得る。
【０００６】
ＡＩＤＳ流行前、ＫＳは米国においては稀であった。当時、米国において毎年１００万人ごとに約２件のＫＳの新たな症例が見つかっていただけである。ほとんどの場合、発生したＫＳの種類は古典的及び移植関連のものであった。ＡＩＤＳ流行に伴い、この国におけるＫＳの割合は２０倍超増加し、１９９０年代の初めに１００万人ごとに約４７症例（年間）とピークに達した。ＡＩＤＳ流行の初期には、米国においてＨＩＶに感染した患者は、２人のうち１人にＫＳを発症する可能性があると推定された。ＡＩＤＳの新たな治療によって、ＫＳは米国においてそれほど一般的ではなくなり、現在では毎年１００万人に約６症例の割合で生じている。ほとんどの場合でＨＩＶに感染した人々において依然として見られる。米国では、ＫＳは女性よりも男性においてはるかに一般的であり、子供において見られることはめったにない。また、米国では、白人よりもアフリカ系アメリカ人においてより一般的である。移植レシピエントがＫＳを発症する別の群である。米国における移植患者の２００人に約１人がＫＳを発症する。ある特定の場合において、そのような患者は移植前にすでにＫＳＨＶに感染していたが、健康な免疫系のためにウイルスは抑制されていた。移植後、免疫抑制薬はＫＳを発症させ得る。世界のＫＳＨＶ及びＨＩＶ感染率が高い地域（例えばアフリカなど）においては、風土性及びＨＩＶ関連両方のＫＳが見られ、ＫＳは男性、女性、及び子供において発症する。アメリカ癌協会ウェブサイト、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ｋａｐｏｓｉｓａｒｃｏｍａ／ｄｅｔａｉｌｅｄｇｕｉｄｅ／ｋａｐｏｓｉ−ｓａｒｃｏｍａ−ｗｈａｔ−ｉｓ−ｋｅｙ−ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、情報の最終改訂２０１４／０８／１９。
【０００７】
ＫＳの異なるタイプは発症する集団の違いによって定義されるが、ＫＳ細胞内の変化は非常に類似している。流行性（ＡＩＤＳ関連）カポジ肉腫：米国において最も一般的なタイプのＫＳは流行性またはＡＩＤＳ関連ＫＳである。このタイプのＫＳは、ＡＩＤＳを引き起こすウイルスであるＨＩＶに感染した人々において発症する。ＨＩＶ感染者（すなわち、ＨＩＶ陽性）は必ずしもＡＩＤＳを有するとは限らない。このウイルスは、重病を引き起こす前に長期間、多くの場合、長年にわたって、体内に存在することができる。ＡＩＤＳとして知られる疾患は、ウイルスが免疫系に深刻な損傷を与えた場合に発症し、ＫＳを含めた何らかのタイプの感染症または他の医学的合併症をもたらす。ＨＩＶが免疫系に損傷を与えた場合、ある特定のウイルス（カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスまたはＫＳＨＶ）にも感染している人々は、ＫＳを発症する可能性がより高い。ＫＳは「ＡＩＤＳ指標」疾患と考えられている。これは、ＫＳがＨＩＶ感染者において発症した場合、その人物は公式にＡＩＤＳを有する（そしてＨＩＶ陽性であるだけでない）ことを意味する。米国において、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）でＨＩＶ感染症を治療した結果、流行性ＫＳの症例が少なくなった。それでも、中にはＨＡＡＲＴ治療の最初の数か月でＫＳの症状を発症する患者もいる。ほとんどのＨＩＶ患者については、ＨＡＡＲＴは多くの場合、進行ＫＳが発症するのを防止することができる。それでも、ＨＩＶがＨＡＡＲＴで十分に制御されている人々において、依然としてＫＳが発症するおそれがある。いったんＫＳが発症しても、そのままＨＡＡＲＴを継続することが重要である。世界のＨＡＡＲＴを得ることが容易ではない地域において、ＡＩＤＳ患者におけるＫＳは急速に進行するおそれがある。
【０００８】
古典的（地中海）カポジ肉腫：古典的ＫＳは主に地中海、東ヨーロッパ、及び中東系の高齢者において発症する。古典的ＫＳは女性よりも男性において一般的である。患者は一般に脚、足首、または足裏に１つ以上の病変を有する。他のタイプのＫＳと比較して、このタイプにおける病変はそれほど急速には成長せず、新たな病変はそれほど頻繁に発生しない。古典的ＫＳを有する人々の免疫系は流行性ＫＳを有する人々におけるものほど弱くないが、正常よりも弱い場合がある。老化は当然免疫系を少し弱らせる。これが生じると、すでにＫＳＨＶ（カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス）感染を有する人々はＫＳを発症する可能性がより高い。
【０００９】
風土性（アフリカ）カポジ肉腫：風土性ＫＳは赤道アフリカに住む人々において発症し、アフリカＫＳと呼ばれることもある。ＫＳＨＶ（カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス）感染は、世界の他の地域よりもアフリカにおいてはるかに一般的であり、そのため、ＫＳのリスクがより高い。子供及び女性を含むより広いグループの人々がこの疾患にかかっているので、免疫系を弱めるアフリカにおける他の要因（例えばマラリア、他の慢性感染症、及び栄養失調など）もおそらくＫＳ発症の一因となっている。風土性ＫＳはより若い人々（通常４０歳未満）において発症する傾向がある。稀に、思春期前の子供においてより侵攻性の強い形態の風土性ＫＳが見られる。このタイプは一般にリンパ節及び他の臓器に影響を及ぼし、急速に進行し得る。風土性ＫＳはかつてアフリカにおいて最も一般的なタイプのＫＳであった。その後、アフリカにおいてＡＩＤＳがより一般的になるにつれて、流行性タイプがより一般的になった。
【００１０】
医原性（移植関連）カポジ肉腫：臓器移植後で免疫系が抑制されている人々においてＫＳが発症する場合、医原性、または移植関連ＫＳと呼ばれる。ほとんどの移植患者は、彼らの免疫系が新しい臓器を拒絶（攻撃）するのを防止するために薬物を服用する必要がある。しかし、体の免疫系を弱めることによって、こうした薬物はＫＳＨＶ（カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス）感染者がＫＳを発症する可能性を増加させる。免疫抑制薬をやめるか、またはその投与量を減少させると、多くの場合、ＫＳ病変がなくなるか、または小さくなる。
【００１１】
ＨＩＶ陰性の男性間性交渉者におけるカポジ肉腫：ＨＩＶに感染していない男性間性交渉者において発症するＫＳの報告がある。この群において、ＫＳの症例は軽度なことが多く、古典的ＫＳの症例に類似している。
【００１２】
ＡＩＤＳ関連ＫＳについて、ほとんどの医師はＡＩＤＳ臨床試験グループシステムを用いる。ＡＩＤＳ関連ＫＳについてのＡＩＤＳ臨床試験グループ（ＡＣＴＧ）システムでは、３つの要因を考慮する：腫瘍の程度（Ｔ）、血中に存在するある特定の免疫細胞（ＣＤ４細胞）の数によって測定される免疫系の状態（Ｉ）、及び体内における関与の程度または全身性疾患（Ｓ）。各主要因の下に、２つのサブグループ：０（リスク良好）または１（リスク不良）のいずれかがある。
【００１３】
Ｔ０（リスク良好）：局所的腫瘍。ＫＳが皮膚及び／またはリンパ節のみにある（体全体にわたって免疫細胞の豆粒大の集合）、及び／または口蓋（上顎）上にごく少量の疾患がある。口内でのＫＳ病変は隆起しておらず平坦である。
【００１４】
Ｔ１（リスク不良）：ＫＳ病変が広範にわたる。以下の１つ以上が存在する：腫瘍に起因する浮腫（腫脹）または潰瘍（皮膚の破損）、結節性（隆起）の広範囲に及ぶ口腔ＫＳ病変及び／または口蓋（上顎）以外の口の部分における病変、ＫＳの病変がリンパ節以外の臓器（例えば肺、腸、肝臓など）にある。肺におけるカポジ肉腫は特に悪い徴候である。
【００１５】
Ｉ０（リスク良好）：ＣＤ４細胞数が立方ｍｍ（ｍｍ３）当たり１５０細胞以上である。
【００１６】
Ｉ１（リスク不良）：ＣＤ４細胞数がｍｍ３当たり１５０細胞未満である。
【００１７】
Ｓ０（リスク良好）：全身性疾患が存在しない、以下のすべてが当てはまる：日和見感染症（健康者においてはめったに問題を引き起こさないが、免疫系が抑制されている人々には影響を及ぼす感染症）または口腔カンジダ症（口内の真菌感染症）の既往なし、２週間を超えて続くＢ症状なし。Ｂ症状には、不明熱、寝汗（寝具を濡らすほどに重度）、ダイエットを伴わない１０％を超える体重減少、下痢が含まれる。
【００１８】
Ｓ１（リスク不良）：全身性疾患が存在する、以下の１つ以上が当てはまる：日和見感染症または口腔カンジダ症の既往、１つ以上のＢ症状が存在する、ＫＰＳスコアが７０未満である、他のＨＩＶ関連疾患、例えば神経性（神経系）疾患またはリンパ腫などが存在する。
【００１９】
ＫＳＨＶは、ＡＩＤＳ患者によく見られる原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）及び多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）という２つのＢ細胞リンパ腫の原因因子でもある。現在、ＰＥＬの標準治療はなく、多くの場合２年以内に死に至る。ＫＳＨＶに潜伏感染したＰＥＬ細胞はＮＦｋＢ及びＩＲＦ４の恒常的上方調節を有し、これがＰＥＬの細胞増殖及び病因において重要であると考えられる。
【００２０】
免疫系の重要な構成要素は細胞傷害性Ｔ細胞による細胞の死滅である。細胞傷害性Ｔ細胞は、主要組織適合性複合体クラスＩ（ＭＨＣ−１）分子に結合した抗原、例えば発現されたペプチドなどを認識し、ＭＨＣ−１分子の発現が効果的な細胞傷害性Ｔ細胞応答に不可欠である。この応答は、ウイルスもしくは細菌によって感染された細胞、または腫瘍細胞をはじめとする異常なタンパク質を産生する細胞の破壊において特に重要である。様々なウイルスは、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）を含め、ＭＨＣ−１の発現を抑制する機構を進化させており、これによって、ウイルスが細胞傷害性Ｔ細胞による死滅を回避することが可能となり得る。さらに、ＫＳＨＶまたは他のウイルスに起因する腫瘍によるＭＨＣ−１発現の抑制は腫瘍に対する免疫応答を鈍らせることができ、腫瘍の発生を可能とし、その後、その成長を促進する。ＫＳＨＶの場合、ＭＨＣ−１の抑制の大部分はユビキチンリガーゼとして機能する２つの溶解性ＫＳＨＶ遺伝子Ｋ３及びＫ５の結果である。
【００２１】
抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）にもかかわらず、ＨＩＶを有する人々は、ＣＤ４  Ｔ細胞の数及び機能を完全に元に戻すことの失敗をはじめとして免疫欠損を示し続け、結果として、腫瘍及び感染症のリスクの増加ならびにワクチン接種に対する応答の減少につながる。経口送達可能であり、資源の限られた状況において入手しやすく、及び／または再発性疾患のために長期間作用する、ＫＳ及び他のＫＳＨＶ誘発性癌の治療のための薬剤に対する未対処の要求が依然として存在する。
【００２２】
ポマリドミドは、多発性骨髄腫における抗腫瘍効果及びＴ細胞応答性の増加をはじめとする複数の作用を有する免疫調節化合物である。レナリドマイドは、多発性骨髄腫における使用が承認されており、ある特定のリンパ腫においても活性であると明らかにされている別の免疫調節化合物である。免疫調節化合物の活性のための１つの基礎は、Ｕ３ユビキチンリガーゼの構成要素であるセレブロンへの結合であるということが分かっている。Ｉｓｈｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０００，７４：５３００−９、Ｐａｕｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２００１，２８８：３６９−７８、Ｈｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１１，２３：９６−１０３を参照。ポマリドミドは、いくつかの機構によってＴ細胞応答性及び増殖を増強し、ＩＬ−２及びインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生の増加につながる。ポマリドミドは、Ｔ細胞上のＣＤ２８のチロシンリン酸化の増加及びＰＩ３−Ｋシグナル伝達経路の活性化に関連するＣＤ４及びＣＤ８陽性Ｔ細胞共刺激を強化し、ＩＬ−２のドライバーである活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）の転写活性を強化する。このＴ細胞リプログラミングは、転写因子Ｔ−ｂｅｔの誘発によって少なくとも部分的に媒介される。さらに、Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞増大及びＴｒｅｇ上のＦＯＸＰ３発現が、生存もしくはアポトーシス、またはＩＬ−１０もしくはＴＧＦ−βのＴｒｅｇ発現に影響を及ぼすことなく阻害される。Ｔｈ１サイトカイン産生も強化される。
【００２３】
新規ＫＳ療法への大きな未対処の要求が存在する。効果的な経口剤が不足しており、細胞傷害剤の慢性投与は血液毒性が一因で忍容性が低く、アントラサイクリンの蓄積は心毒性リスクを増加させる。ＫＳはよく再発し、患者は長年にわたって、少なくとも断続的に治療を必要とすることが多いので、後者の考慮すべき問題は重要である。また、ＡＲＴを除いて、資源が限られた地域、例えばＫＳ負担が最大であるサブサハラアフリカなどでは容易に送達可能な治療がない。したがって、本明細書では当該技術分野におけるこれらの及び他の問題に対する解決策を提供する。
【発明の概要】
【００２４】
５．発明の概要
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化１】
2018527302.tif 000003
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【００２５】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化２】
2018527302.tif 000004
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【００２６】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の予測方法であって、
（ｉ）前記患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルをＫＳＨＶに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
ＫＳＨＶに感染していない前記対象からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが、式：
【化３】
2018527302.tif 000005
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での前記治療に対する効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【００２７】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法であって、
（ｉ）前記患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルをＫＳＨＶに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
ＫＳＨＶに感染していない前記対象からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが、式：
【化４】
2018527302.tif 000006
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での前記治療に対する効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【００２８】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
（ｉ）前記患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量の式：
【化５】
2018527302.tif 000007
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を前記患者に投与すること、
（ｉｖ）前記患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを前記第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第１生体試料に対して増加した前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【００２９】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
（ｉ）前記患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量の式：
【化６】
2018527302.tif 000008
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を前記患者に投与すること、
（ｉｖ）前記患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを前記第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第１生体試料に対して増加した前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【００３０】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、式：
【化７】
2018527302.tif 000009
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法であって、
（ｉ）前記患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
【００３１】
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における、式：
【化８】
2018527302.tif 000010
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法であって、
（ｉ）前記患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
【００３２】
カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
（ｉ）前記患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量の式：
【化９】
2018527302.tif 000011
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を前記患者に投与すること、
（ｉｖ）前記患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを前記第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第１生体試料に対して増加した前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【００３３】
カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法であって、
（ｉ）前記患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルをＫＳＨＶに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
ＫＳＨＶに感染していない前記対象からのものに対して減少した前記患者からの前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが、式：
【化１０】
2018527302.tif 000012
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での前記治療に対する効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【００３４】
カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法であって、
（ｉ）前記患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量の式：
【化１１】
2018527302.tif 000013
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を前記患者に投与すること、
（ｉｖ）前記患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）前記第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを前記第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
前記第１生体試料に対して増加した前記第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す前記方法。
【００３５】
カポジ肉腫を有する患者における、式：
【化１２】
2018527302.tif 000014
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法であって、
（ｉ）前記患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
前記対照未治療試料に対して増加した前記生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが前記治療に対する患者コンプライアンスを示す前記方法。
【００３６】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者に、約１ｍｇ〜約５ｍｇ／日の式：
【化１３】
2018527302.tif 000015
を有する化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与すること
を含み、前記化合物を１つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の前記化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む前記方法。
【００３７】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫の治療または管理方法であって、
ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者に、約１ｍｇ〜約５ｍｇ／日の式：
【化１４】
2018527302.tif 000016
を有する化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与すること
を含み、前記化合物を１つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の前記化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む前記方法。
【００３８】
原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化１５】
2018527302.tif 000017
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＰＥＬを有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【００３９】
カポジ肉腫の治療または管理方法であって、
カポジ肉腫を有する患者に、約１ｍｇ〜約５ｍｇ／日の式：
【化１６】
2018527302.tif 000018
を有する化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、治療有効量のドキソルビシンと組み合わせて投与すること
を含み、前記化合物を１つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の前記化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む前記方法。
【００４０】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化１７】
2018527302.tif 000019
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【００４１】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化１８】
2018527302.tif 000020
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【００４２】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化１９】
2018527302.tif 000021
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【００４３】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法であって、
（ｉ）式：
【化２０】
2018527302.tif 000022
の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与すること
を含む前記方法。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
６．図面の簡単な説明
【図１Ａ】ポマリドミドでの治療後におけるカポジ肉腫患者からの個々の反応（結節性病変の数の最大変化）を示す。
【００４５】
【図１Ｂ】ポマリドミドでの治療後におけるカポジ肉腫患者からの個々の反応（病変の総数の最大変化）を示す。
【００４６】
【図２Ａ】ＢＣ−３細胞株における細胞生存率へのサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドの効果を示す。
【００４７】
【図２Ｂ】ＢＣＢＬ−１細胞株における細胞生存率へのサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドの効果を示す。
【００４８】
【図２Ｃ】ＪＳＣ−１細胞株における細胞生存率へのサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドの効果を示す。
【００４９】
【図２Ｄ】ＢＣ−１細胞株における細胞生存率へのサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドの効果を示す。
【００５０】
【図２Ｅ】ＣＡ−４６細胞株における細胞生存率へのサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドの効果を示す。
【００５１】
【図３Ａ】ＢＣ−３細胞株におけるＩＲＦ４及びＮＦ−ｋＢの調節へのサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドの効果を示す。
【００５２】
【図３Ｂ】ＢＣＢＬ−１細胞株におけるＩＲＦ４及びＮＦ−ｋＢの調節へのサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドの効果を示す。
【００５３】
【図３Ｃ】ＪＳＣ−１細胞株におけるＩＲＦ４及びＮＦ−ｋＢの調節へのサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドの効果を示す。
【００５４】
【図４Ａ】ＢＣ−３細胞株におけるＩＲＦ４の調節への１μＭ及び１０μＭのポマリドミドの効果を示す。
【００５５】
【図４Ｂ】ＢＣＢＬ−１細胞株におけるＩＲＦ４の調節への１μＭ及び１０μＭのポマリドミドの効果を示す。
【００５６】
【図４Ｃ】ＪＳＣ−１細胞株におけるＩＲＦ４の調節への１μＭ及び１０μＭのポマリドミドの効果を示す。
【００５７】
【図４Ｄ】ポマリドミドへの曝露後のＢＣ−３、ＢＣＢＬ−１、及びＪＳＣ−１細胞株における正規化したＩＲＦ４の発現を示す。
【００５８】
【図５】ＢＣ−３及びＢＣＢＬ−１細胞株におけるＮＦ−ｋＢの調節への１０μＭのポマリドミドの効果を示す。
【００５９】
【図６Ａ】ＢＣＢＬ−１及びＪＳＣ−１細胞株におけるｐ２１の調節へのサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドの効果を示す。
【００６０】
【図６Ｂ】ＢＣ−３、ＢＣＢＬ−１、及びＪＳＣ−１細胞におけるｐ２１及びセレブロンの調節への１０μＭのポマリドミドの効果を示す。
【００６１】
【図７Ａ】ＢＣＢＬ−１細胞における酪酸誘発性ＭＨＣ−１下方調節の阻害へのサリドマイドの効果を示す。
【００６２】
【図７Ｂ】ＢＣＢＬ−１細胞における酪酸誘発性ＭＨＣ−１下方調節の阻害へのレナリドマイドの効果を示す。
【００６３】
【図７Ｃ】ＢＣＢＬ−１細胞における酪酸誘発性ＭＨＣ−１下方調節の阻害へのポマリドミドの効果を示す。
【００６４】
【図８】ポマリドミドで治療しているＢＣＢＬ−１細胞のウェスタンブロットを示しており、ポマリドミドはＭＨＣ−１下方調節を阻害するが、Ｋ３及びＫ５発現を防止しないと見える。
【００６５】
【図９Ａ】ポマリドミドで処理したＫ３形質移入ＫＳＨＶ陰性ＢＪＡＢ細胞及びＫ３／Ｋ５媒介ＭＨＣ−１下方調節の防止を示す。
【図９Ｂ】ポマリドミドで処理したＫ３形質移入ＫＳＨＶ陰性ＢＪＡＢ細胞及びＫ３／Ｋ５媒介ＭＨＣ−１下方調節の防止を示す。
【図９Ｃ】ポマリドミドで処理したＫ３形質移入ＫＳＨＶ陰性ＢＪＡＢ細胞及びＫ３／Ｋ５媒介ＭＨＣ−１下方調節の防止を示す。
【００６６】
【図９Ｄ】ポマリドミドで処理したＫ３形質移入ＫＳＨＶ陰性ＢＪＡＢ細胞及びＫ３／Ｋ５媒介ＭＨＣ−１下方調節の防止を示す。
【図９Ｅ】ポマリドミドで処理したＫ３形質移入ＫＳＨＶ陰性ＢＪＡＢ細胞及びＫ３／Ｋ５媒介ＭＨＣ−１下方調節の防止を示す。
【図９Ｆ】ポマリドミドで処理したＫ３形質移入ＫＳＨＶ陰性ＢＪＡＢ細胞及びＫ３／Ｋ５媒介ＭＨＣ−１下方調節の防止を示す。
【００６７】
【図１０Ａ】ベースラインかつポマリドミド療法前の左足親指の病変（この対象上に存在する複数のうちの１つ）の代表的な反応を示す。
【００６８】
【図１０Ｂ】病変の完全な平坦化を示す４週間後のポマリドミド治療に対する図１０Ａと同じ患者の左足親指の病変の代表的な反応を示す。
【００６９】
【図１０Ｃ】病変の完全な回復及び完全病理学的奏効を示す２４週間後のポマリドミド治療に対する図１０Ａと同じ患者の左足親指の病変の代表的な反応を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
７．詳細な説明
本明細書に記載の開示の理解を容易とするために、いくつかの用語を以下に定義する。一般に、本明細書で用いる名称ならびに本明細書に記載のスキンケア、皮膚科学、病理学、有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験手順は、当該技術分野において公知であり、一般に用いられているものである。別途定義しない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は概して、本開示の属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００７１】
本明細書で用いる場合、ポマリドミドとしても知られる化合物４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンは以下の構造を有する。
【化２１】
2018527302.tif 000023
【００７２】
本明細書で用いる場合、レナリドマイドとしても知られる化合物３−（４−アミノ−１−オキソ１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンは以下の構造を有する。
【化２２】
2018527302.tif 000024
【００７３】
本明細書で用いる場合、サリドマイドとしても知られる化合物２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンは以下の構造を有する。
【化２３】
2018527302.tif 000025
【００７４】
用語「対象」は動物を指し、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、哺乳類対象、例えばヒト対象など、一実施形態ではヒトに関して、用語「対象」及び「患者」を本明細書では同じ意味で用いる。
【００７５】
用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、病態、もしくは病態に関連する症状の１つ以上の緩和もしくは抑止、または病態の原因（複数可）そのものの緩和もしくは根治を含むことを意味する。
【００７６】
用語「管理する」、「管理すること」、及び「管理」は、すでに特定の疾患、障害、もしくは病態を患ったことのある患者におけるその疾患、障害、もしくは病態の再発を予防すること、及び／またはその疾患、障害、もしくは病態を患ったことのある患者が寛解を維持している時間を延長することを包含する。この用語は、疾患、障害、もしくは病態の閾値、発症及び／または継続時間を調節すること、または患者の疾患、障害、もしくは病態への反応の仕方を変化させることを包含する。
【００７７】
用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、障害、疾患もしくは病態、及び／またはその随伴症状の発症を遅延及び／または防止する方法、対象が障害、疾患もしくは病態に罹患するのを阻止する方法、または障害、疾患もしくは病態に罹患する対象のリスクを減少させる方法を含むことを意味する。
【００７８】
化合物での治療に関して用いる場合の用語「感受性」及び「感受性のある」は、治療されている疾患、障害、または病態の進行の軽減または減少における化合物の有効性の程度をいう相対語である。例えば、化合物に関連して疾患、障害、または病態の治療に関して用いる場合の用語「感受性の増加」または「治療に対して感受性のある」は、治療の有効性における少なくとも３％、特に少なくとも５％、またはこれより大きな増加のことをいう。
【００７９】
本明細書で用いる場合、別途明記しない限り、化合物の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、もしくは病態の治療もしくは管理において治療効果をもたらすのに、または疾患、障害、もしくは病態の存在に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害、または病態の治療または管理において治療効果をもたらす、単独または他の治療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療法全体を向上させる、疾患、障害、もしくは病態の症状もしくは原因を軽減もしくは回避する、または別の治療薬の治療有効性を強化する量を包含することができる。
【００８０】
本明細書で用いる場合、「有効な患者反応」とは患者への治療効果のあらゆる増加のことをいう。「有効な患者反応」は、例えば、疾患、障害、または病態の進行速度の５％、７．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または１００％の減少とすることができる。「有効な患者反応」は、例えば、疾患、障害、または病態の身体症状の５％、７．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または１００％の減少とすることができる。「有効な患者反応」は、例えば、任意の好適な手段、例えば遺伝子発現、細胞数、アッセイ結果などによって測定した場合の患者の反応の５％、７．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１４０％、１５０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、またはこれより大きな増加とすることもできる。
【００８１】
疾患、障害、または病態における改善は、完全または部分奏効として特徴づけることができる。「完全奏効」は、臨床的に検出可能な疾患がなく、以前に異常であった放射線透過検査、骨髄、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）または異常モノクローナルタンパク質測定値のいずれも正常となることをいう。「部分奏効」は、新たな病変がない状態で、すべての測定可能な疾患、障害、または病態負担（すなわち、対象中に存在する悪性細胞の数、または腫瘤の測定体積もしくは異常モノクローナルタンパク質の量）の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少のことをいう。用語「治療」は完全及び部分奏効の両方を企図する。
【００８２】
用語「難治性または抵抗性」は、集中治療の後でさえも患者が治療に反応しない状況のことをいう。例えば、患者は、リンパ系、血液及び／または造血組織（例えば骨髄）中に残存癌細胞（例えば白血病またはリンパ腫細胞）を有し得る。
【００８３】
本明細書で用いる場合、用語「判定」、「測定」、「検査」、「評価」及び「アッセイ」は一般に、測定の任意の形態のことをいい、ある要素が存在するかどうかの判定を含む。これらの用語は定量的及び／または定性的判定の両方を含む。評価は相対的または絶対的であり得る。「の存在の評価」は、あるものが存在するかまたは存在しないかを判定することに加えて、その存在する量を判定することも含むことができる。
【００８４】
用語「単離」及び「精製」は、物質（例えばｍＲＮＡまたはタンパク質など）がその存在する試料の相当な部分の割合、すなわち、その物質が天然または未単離状態において一般に見られるよりも高い割合を占めるような物質の単離のことをいう。典型的には、試料の相当な部分は、例えば、試料の１％超、２％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、５０％超、またはこれより高く、一般に最大で約９０％〜１００％までを占める。例えば、単離ｍＲＮＡの試料は典型的に少なくとも約１％の全ｍＲＮＡを含む。ポリヌクレオチドの精製技術は当該技術分野において公知であり、例えばゲル電気泳動、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、フローソーティング、及び密度による沈降法が挙げられる。
【００８５】
本明細書で用いる場合、用語「試料」は、１つ以上の目的の成分を含有する、典型的に、必須というわけではないが、液体形態の材料または材料の混合物に関係する。
【００８６】
本明細書で用いる場合、「生体試料」は、生体対象から得られる試料のことをいい、インビボまたはインサイチュで取得、到達、または収集される生体組織または体液源の試料を含む。生体試料には、前癌性または癌の細胞または組織を含有する生体対象の領域からの試料も含まれる。そのような試料は、限定はしないが、哺乳類から単離した臓器、組織、画分及び細胞とすることができる。例示的な生体試料としては、細胞ライセート、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、臓器、オルガネラ、生体液、血液試料、尿試料、皮膚試料などが挙げられるが、これらに限定されない。生体試料としては、全血、部分精製血、ＰＢＭＣ、組織生検などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「光学的純粋」は、化合物の１つの光学異性体を含み、かつ、その化合物の他の異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の光学的純粋な組成物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有する化合物の光学的純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な光学的純粋な化合物は、約８０重量％超のその化合物の１つのエナンチオマー及び約２０重量％未満のその化合物の他のエナンチオマー、より好ましくは約９０重量％超のその化合物の１つのエナンチオマー及び約１０重量％未満のその化合物の他のエナンチオマー、さらにより好ましくは約９５重量％超のその化合物の１つのエナンチオマー及び約５重量％未満のその化合物の他のエナンチオマー、より好ましくは約９７重量％超のその化合物の１つのエナンチオマー及び約３重量％未満のその化合物の他のエナンチオマー、最も好ましくは約９９重量％超のその化合物の１つのエナンチオマー及び約１重量％未満のその化合物の他のエナンチオマーを含む。
【００８８】
用語「医薬品として許容可能」は、医薬製剤の他の成分と融和性があり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織または臓器と接触させて用いるのに適し、適正なベネフィット／リスク比に見合っているという意味で用いる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  ｅｄ．；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ：２０１２、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ  ｅｄ．；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ：２０１２、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照。
【００８９】
用語「医薬品として許容可能なプロドラッグまたは塩」は明細書全体を通して、患者に投与されると活性化合物をもたらす化合物の任意の医薬品として許容可能な形態（例えばエステル、リン酸エステル、エステルまたは関連する基の塩など）を表現するために用いる。医薬品として許容可能な塩には、医薬品として許容可能な無機または有機の塩基及び酸から誘導されるものが含まれる。好適な塩としては、医薬品分野において公知の多数の他の酸の中でも、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものが挙げられる。医薬品として許容可能なプロドラッグは、宿主中で代謝、例えば加水分解または酸化されて活性化合物を形成する化合物のことをいう。プロドラッグの典型例としては、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミン化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて活性化合物を生成することができる化合物が含まれる。
【００９０】
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差を意味するが、その値がどのように測定または決定されるかにある程度依存する。ある特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。ある特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％以内を意味する。
【００９１】
本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む本明細書に規定の化合物またはその塩を意味する。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。
【００９２】
本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「立体異性的純粋」は、化合物の１つの立体異性体を含み、かつ、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的純粋な組成物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性的純粋な化合物は、約８０重量％超のその化合物の１つの立体異性体及び約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、より好ましくは約９０重量％超のその化合物の１つの立体異性体及び約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは約９５重量％超のその化合物の１つの立体異性体及び約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、最も好ましくは約９７重量％超のその化合物の１つの立体異性体及び約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「立体異性的富化」は、化合物の１つの立体異性体を約６０重量％超、好ましくは約７０重量％超、より好ましくは化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超含む組成物を意味する。本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「エナンチオマー的純粋」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的純粋な組成物を意味する。同様に、用語「立体異性的富化」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的富化組成物を意味する。
【００９３】
７．１免疫調節化合物
本明細書で提供する方法のための化合物としては、ある特定の癌を含めた複数の種類のヒト疾患を治療するのに有用であり得る化合物群である「ＩＭｉＤｓ（登録商標）」（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として知られる化合物をはじめとする免疫調節化合物が挙げられるが、これに限定されない。
【００９４】
本明細書で用いる場合、別途指定しない限り、用語「免疫調節化合物」は、ＬＰＳ誘発性単核細胞ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−１、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＣＯＸ−２産生を阻害するある特定の有機小分子を包含することができる。これらの化合物は合成によって調製することができるか、または市販されているものを入手することができる。
【００９５】
例示的な免疫調節化合物としては、Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝シクロプロピル−カルボキサミド、３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−１，１−ジメチル−尿素、（−）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、（＋）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、（−）−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン｝、（＋）−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン｝、ジフルオロ−メトキシＳｅｌＣＩＤ、１−フタルイミド−１−（３，４−ジエトキシフェニル）エタン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、４−アミノ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン、３−（３−アセトアミドフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、置換２−（３−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリジン−５−イル）イソインドリン、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）ベンズアミド、ピリジン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド、（Ｓ）−Ｎ−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、３−（２，５−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
急性炎症時にマクロファージ及び単球によって産生される炎症性サイトカインＴＮＦ−αは、細胞内で多様な範囲のシグナル伝達事象を引き起こす。特定の理論に制限されるものではないが、本明細書に開示の免疫調節化合物によって及ぼされる生物学的効果の１つは、骨髄細胞ＴＮＦ−α産生の低減である。本明細書に開示の免疫調節化合物はＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの分解を強化し得る。
【００９７】
さらに、理論に制限されるものではないが、本明細書に開示の免疫調節化合物は、強力なＴ細胞の共刺激剤でもあり、細胞増殖を投与量に依存する形で劇的に増加させ得る。本明細書に開示の免疫調節化合物は、ＣＤ４＋  Ｔ細胞サブセットよりも大きなＣＤ８＋  Ｔ細胞サブセットへの共刺激効果も有し得る。加えて、本化合物は骨髄細胞反応に対する抗炎症特性を有し得るが、効率的にＴ細胞を共刺激してより大量のＩＬ−２、ＩＦＮ−γを産生し、Ｔ細胞増殖及びＣＤ８＋  Ｔ細胞の細胞傷害活性を強化する。さらに、特定の理論に制限されるものではないが、本明細書に開示の免疫調節化合物は、サイトカインを介した間接的及び直接的の両方でナチュラルキラー（「ＮＫ」）細胞及びナチュラルキラーＴ（「ＮＫＴ」）細胞に作用することが可能であり、ＮＫ細胞の能力を増加させて有益なサイトカイン、例えば限定はしないがＩＦＮ−γなどを産生し、ＮＫ及びＮＫＴ細胞の細胞傷害活性を強化し得る。
【００９８】
免疫調節化合物の具体例としては、置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体、例えば米国特許第５，９２９，１１７号に開示されているものなど、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、例えば米国特許第５，８７４，４４８号及び５，９５５，４７６号に記載されているものなど、米国特許第５，７９８，３６８号に記載のテトラ置換２−（２，６−ジオキソピペルジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン、限定はしないが米国特許第５，６３５，５１７号、６，２８１，２３０号、６，３１６，４７１号、６，４０３，６１３号、６，４７６，０５２号及び６，５５５，５５４号に記載されているものをはじめとする１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えばサリドマイドの４−メチル誘導体）、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミドならびに置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール、米国特許第６，３８０，２３９号に記載されているインドリン環の４または５位で置換されている１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリン（例えば４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）、米国特許第６，４５８，８１０号に記載されている２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで２位が置換されているイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン（例えば２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）、米国特許第５，６９８，５７９号及び５，８７７，２００号に開示の非ポリペプチド環式アミドのクラス、ならびにイソインドール−イミド化合物、例えば、２００３年３月６日に公開された米国特許出願公開第２００３／００４５５５２号、２００３年５月２２日に公開された米国特許出願公開第２００３／００９６８４１号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第ＷＯ  ０２／０５９１０６号）に記載されているものなどが挙げられる。米国特許出願公開第２００６／０２０５７８７号は４−アミノ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン組成物を記載している。米国特許出願公開第２００７／００４９６１８号はイソインドール−イミド化合物を記載している。ここに特定した各特許及び特許出願の全体を参照により援用する。一実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドを含まない。
【００９９】
本明細書に開示の様々な免疫調節化合物は１つ以上のキラル中心を含有し、エナンチオマーのラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。したがって、本明細書では、そのような化合物の立体異性的純粋形態の使用に加えて、それらの形態の混合物の使用も提供する。例えば、特定の免疫調節化合物の等量または不等量のエナンチオマーを含む混合物が用いられ得る。こうした異性体は、不斉合成されるか、またはキラルカラムもしくはキラル分割剤などの標準的な技術を用いて分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照。
【０１００】
本明細書で提供する免疫調節化合物としては、参照により本明細書に援用する米国特許第５，６３５，５１７号に記載されているようなベンゾ環においてアミノで置換されている１−オキソ及び１，３ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
これらの化合物は構造Ｉを有する。
【化２４】
2018527302.tif 000026
式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２は水素または低級アルキル、特にメチルである。具体的な化合物としては、
【化２５】
2018527302.tif 000027
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、
【化２６】
2018527302.tif 000028
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、及び
【化２７】
2018527302.tif 000029
１，３−ジオキソ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドール、
ならびにこれらの光学的純粋な異性体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の方法において有用な他の免疫調節化合物としてはサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドが挙げられる。一実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。一実施形態において、免疫調節化合物はレナリドマイドである。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミドである。
【０１０２】
これらの化合物は標準的な合成法によって得ることができる（例えば、米国特許第５，６３５，５１７号を参照。本明細書に参照により援用する）。これらの化合物はＣｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａｒｒｅｎ，ＮＪから入手可能でもある。
【０１０３】
他の具体的な免疫調節化合物は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール、例えば、米国特許第６，２８１，２３０号、６，３１６，４７１号、６，３３５，３４９号、及び６，４７６，０５２号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３３７５号（国際公開第ＷＯ  ９８／０３５０２号）に記載されているものなどのクラスに属するが、これらのそれぞれを参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のものである。
【化２８】
2018527302.tif 000030
式中：
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、もしくは１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか、または（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素であり、
Ｒ５は水素または１〜８個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ６は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、ベンジルまたはハロであり、
ただし、Ｘ及びＹがＣ＝Ｏであり、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれがフルオロであるか、または（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４の１つがアミノである場合、Ｒ６は水素以外である。
【０１０４】
このクラスの代表的な化合物は以下の式のものである。
【化２９】
2018527302.tif 000031
式中、Ｒ１は水素またはメチルである。別の実施形態において、本明細書では、これらの化合物のエナンチオマー的純粋形態（例えば光学的純粋な（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマー）の使用を提供する。
【０１０５】
本明細書に開示のさらなる他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許第７，０９１，３５３号、米国特許公開第２００３／００４５５５２号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第ＷＯ  ０２／０５９１０６号）に開示されているイソインドール−イミドのクラスに属するが、これらのそれぞれを参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は式ＩＩのもの、
【化３０】
2018527302.tif 000032
ならびにその医薬品として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である。
式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２はＨ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３及びＲ３’は独立して（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、または（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
存在するＲ６のそれぞれは独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、もしくは（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であるか、またはＲ６基は結合してヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
ｎは０または１であり、
＊はキラル炭素中心を表す。
【０１０６】
式ＩＩの具体的な化合物において、ｎが０の場合、Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
【０１０７】
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
【０１０８】
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、他の変数は同じ定義を有する。
【０１０９】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１１０】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジルである。
【０１１１】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または
【化３１】
2018527302.tif 000033
である。
【０１１２】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は
【化３２】
2018527302.tif 000034
であり、式中、ＱはＯまたはＳであり、存在するＲ７のそれぞれは独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ５であるか、または隣接して存在するＲ７を合わせて二環式アルキルまたはアリール環を形成することができる。
【０１１３】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｒ３である。
【０１１４】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ３は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、または（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
【０１１５】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、ヘテロアリールはピリジル、フリル、またはチエニルである。
【０１１６】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲ４である。
【０１１７】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、またはベンジルで置換することができる。
【０１１８】
このクラスの化合物のさらなる例としては、［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−アミド、（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−アセトアミド、Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝シクロプロピル−カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝アセトアミド、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−ピリジルカルボキサミド、３−｛１−オキソ−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン、２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝プロパンアミド、Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝ヘプタンアミド、Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−２−フリルカルボキサミド、｛Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバモイル｝メチルアセテート、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−チエニルカルボキサミド、Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド、Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（オクチルアミノ）カルボキサミド、及びＮ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書に開示のさらなる他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許出願公開第２００２／００４５６４３号、国際公開第ＷＯ  ９８／５４１７０号、及び米国特許第６，３９５，７５４号に開示されているイソインドール−イミドのクラスに属するが、これらをそれぞれ参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は式ＩＩＩのもの、
【化３３】
2018527302.tif 000035
ならびにその医薬品として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である。
式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
ＲはＨまたはＣＨ２ＯＣＯＲ’であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、もしくは１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか、または（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４の１つはニトロもしくは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４の残りは水素であり、
Ｒ５は水素または１〜８個の炭素のアルキルであり、
Ｒ６は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ’はＲ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり、
Ｒ７はｍ−フェニレンもしくはｐ−フェニレンまたは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ここでｎは０〜４の値を有し、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは他方とは独立して水素もしくは１〜８個の炭素原子のアルキルであるか、またはＲ８及びＲ９は合わせてテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここでＸ１は−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−であり、
Ｒ１０は水素、８個までの炭素原子のアルキル、またはフェニルであり、
＊はキラル炭素中心を表す。
【０１２０】
他の代表的な化合物は以下の式のものである。
【化３４】
2018527302.tif 000036
式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、もしくは１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか、または（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素であり、
Ｒ５は水素または１〜８個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ６は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ７はｍ−フェニレンもしくはｐ−フェニレンまたは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ここでｎは０〜４の値を有し、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは他方とは独立して水素もしくは１〜８個の炭素原子のアルキルであるか、またはＲ８及びＲ９は合わせてテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここでＸ１は−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−であり、
Ｒ１０は水素、８個までの炭素原子のアルキル、またはフェニルである。
【０１２１】
他の代表的な化合物は以下の式のものである。
【化３５】
2018527302.tif 000037
式中
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、もしくは１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか、または（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つはニトロもしくは保護アミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素であり、
Ｒ６は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロである。
【０１２２】
他の代表的な化合物は以下の式のものである。
【化３６】
2018527302.tif 000038
式中：
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、もしくは１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか、または（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素であり、
Ｒ５は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、またはＣＯ−Ｒ７−ＣＨ（Ｒ１０）ＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は本明細書で定義した通りであり、
Ｒ６は１〜８個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロである。
【０１２３】
その化合物の具体例は以下の式のものである。
【化３７】
2018527302.tif 000039
式中：
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、ベンジル、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ７はｍ−フェニレン、ｐ−フェニレンまたは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ここでｎは０〜４の値を有し、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは他方とは独立して水素もしくは１〜８個の炭素原子のアルキルであるか、またはＲ８及びＲ９は合わせてテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここでＸ１は−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−であり、
Ｒ１０は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、またはフェニルである。
【０１２４】
他の具体的な免疫調節化合物は、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、例えば米国特許第５，８７４，４４８号及び５，９５５，４７６号に記載されているものなどであり、これらをそれぞれ参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のものである。
【化３８】
2018527302.tif 000040
式中、
Ｙは酸素またはＨ２であり
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、またはアミノである。
【０１２５】
他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許第５，７９８，３６８号に記載のテトラ置換２−（２，６−ジオキソピペルジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンであり、参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のものである。
【化３９】
2018527302.tif 000041
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立して、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、または１〜４個の炭素原子のアルコキシである。
【０１２６】
他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許第６，４０３，６１３号に開示の１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンであり、参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のものである。
【化４０】
2018527302.tif 000042
式中
Ｙは酸素またはＨ２であり、
Ｒ１及びＲ２の１つ目はハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、Ｒ１及びＲ２の２つ目は、１つ目とは独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
Ｒ３は水素、アルキル、またはベンジルである。
【０１２７】
その化合物の具体例は以下の式のものである。
【化４１】
2018527302.tif 000043
式中
Ｒ１及びＲ２の１つ目はハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、各アルキルが１〜４個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
Ｒ１及びＲ２の２つ目は、１つ目とは独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、アルキルが１〜４個の炭素原子のものであるアルキルアミノ、各アルキルが１〜４個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
Ｒ３は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、またはベンジルである。具体例としては、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが挙げられるが、これに限定されない。
【０１２８】
他の代表的な化合物は以下の式のものである。
【化４２】
2018527302.tif 000044
式中、
Ｒ１及びＲ２の１つ目はハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、各アルキルが１〜４個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
Ｒ１及びＲ２の２つ目は、１つ目とは独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、アルキルが１〜４個の炭素原子のものであるアルキルアミノ、各アルキルが１〜４個の炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
Ｒ３は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、またはベンジルである。
【０１２９】
本明細書に開示の他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許第６，３８０，２３９号及び米国特許第７，２４４，７５９号に記載されているインドリン環の４または５位で置換されている１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリンであり、これらの両方を参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のもの
【化４３】
2018527302.tif 000045
及びその塩である。式中、Ｃ＊で示される炭素原子はキラリティーの中心となり（ｎが０でなく、Ｒ１がＲ２と同じでない場合）、Ｘ１及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、１〜６個の炭素のアルキル、またはＮＨ−Ｚであり、Ｘ１またはＸ２の他方は水素であり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は水素、１〜６個の炭素のアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり、Ｚは水素、アリール、１〜６個の炭素のアルキル、ホルミル、または１〜６個の炭素のアシルであり、ｎは０、１、または２の値を有し、ただし、Ｘ１がアミノであり、ｎが１または２の場合、Ｒ１及びＲ２は両方ともヒドロキシではない。
【０１３０】
さらなる代表的な化合物は以下の式のものである。
【化４４】
2018527302.tif 000046
式中、Ｃ＊で示される炭素原子は、ｎが０でなく、Ｒ１がＲ２でない場合にキラリティーの中心となり、Ｘ１及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、１〜６個の炭素のアルキル、またはＮＨ−Ｚであり、Ｘ１またはＸ２の他方は水素であり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は１〜６個の炭素のアルキル、ハロ、または水素であり、Ｚは水素、アリールまたは１〜６個の炭素のアルキルもしくはアシルであり、ｎは０、１、または２の値を有する。
【０１３１】
具体例としては、それぞれ以下の構造を有する２−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸及び４−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カバモイル（ｃａｂａｍｏｙｌ）−酪酸、ならびにその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【化４５】
2018527302.tif 000047
【０１３２】
他の代表的な化合物は以下の式のもの
【化４６】
2018527302.tif 000048
及びその塩である。式中、Ｃ＊で示される炭素原子は、ｎが０でなく、Ｒ１がＲ２でない場合にキラリティーの中心となり、Ｘ１及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、１〜６個の炭素のアルキル、またはＮＨ−Ｚであり、Ｘ１またはＸ２の他方は水素であり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は１〜６個の炭素のアルキル、ハロ、または水素であり、Ｚは水素、アリール、または１〜６個の炭素のアルキルもしくはアシルであり、ｎは０、１、または２の値を有する。
【０１３３】
具体例としては、それぞれ以下の構造を有する４−カルバモイル−４−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、４−カルバモイル−２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−４−フェニルカルバモイル−酪酸、及び２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ペンタン二酸、ならびにその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【化４７】
2018527302.tif 000049
【０１３４】
その化合物の他の具体例は以下の式のものである。
【化４８】
2018527302.tif 000050
式中、
Ｘ１及びＸ２の一方はニトロ、またはＮＨ−Ｚであり、Ｘ１またはＸ２の他方は水素であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり、
Ｒ３は１〜６個の炭素のアルキル、ハロ、または水素であり、
Ｚは水素、フェニル、１〜６個の炭素のアシル、または１〜６個の炭素のアルキルであり、
ｎは０、１、または２の値を有し、
−ＣＯＲ２及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１が異なる場合、Ｃ＊で示される炭素原子はキラリティーの中心となる。
【０１３５】
他の代表的な化合物は以下の式のものである。
【化４９】
2018527302.tif 000051
式中、
Ｘ１及びＸ２の一方は１〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、他方とは独立して、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり、
Ｒ３は１〜６個の炭素のアルキル、ハロ、または水素であり、
Ｚは水素、フェニル、１〜６個の炭素のアシル、または１〜６個の炭素のアルキルであり、
ｎは０、１、または２の値を有し、
−ＣＯＲ２及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１が異なる場合、Ｃ＊で示される炭素原子はキラリティーの中心となる。
【０１３６】
さらに他の具体的な免疫調節化合物は、米国特許第６，４５８，８１０号に記載の、２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで２位が置換されているイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンであり、参照により本明細書に援用する。代表的な化合物は以下の式のものである。
【化５０】
2018527302.tif 000052
式中、
＊で示される炭素原子はキラリティーの中心となり、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は１〜８個の炭素原子のアルキルまたは−ＮＨＲ３であり、
Ｒ２は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ３は
水素、
非置換、もしくは１〜８個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは１〜４個の炭素原子のアルキルアミノで置換された１〜８個の炭素原子のアルキル、
３〜１８個の炭素原子のシクロアルキル、
非置換、もしくは１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは１〜４個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたフェニル、
非置換、もしくは１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは１〜４個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたベンジル、または
−ＣＯＲ４であり、ここで
Ｒ４は
水素、
非置換、もしくは１〜８個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは１〜４個の炭素原子のアルキルアミノで置換された１〜８個の炭素原子のアルキル、
３〜１８個の炭素原子のシクロアルキル、
非置換、もしくは１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは１〜４個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたフェニル、または
非置換、もしくは１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは１〜４個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたベンジルである。
【０１３７】
本明細書で提供する他の具体的な化合物は以下の式のもの、
【化５１】
2018527302.tif 000053
ならびにその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、及び立体異性体である。
式中、
Ｒ１は
水素、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または
−（ＣＨ２）ｎＮＨＲａ、ここでＲａは
水素、
１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）、ここでアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＳＣＦ３、それ自身も１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはそれ自身も１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの１つ以上で任意により置換されている、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ここでアルキルは１つ以上のハロで任意により置換されている、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｂ及びＲｃはそれぞれ独立して
水素、
１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、もしくは
ハロ、それ自身も１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはそれ自身も１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの１つ以上で任意により置換された６〜１０員アリールである、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）、
であり、
Ｒ２は水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は水素、または１つ以上のハロで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは０、１、または２である。
【０１３８】
具体例としては、限定はしないが、以下の構造を有する３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（「化合物Ａ」）、
【化５２】
2018527302.tif 000054
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、もしくはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が挙げられる。
【０１３９】
化合物Ａは米国特許第７，６３５，７００号に記載されているように調製することができ、その開示全体を参照により本明細書に援用する。この化合物は、本明細書の教示に基づいた当業者にとって明らかな他の方法に従って合成することもできる。ある特定の実施形態において、化合物Ａは、２０１１年３月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／４５１，８０６号に記載されている結晶形態であるが、その全内容を参照により本明細書に援用する。いくつかの実施形態において、化合物Ａの塩酸塩を本明細書で提供する方法に用いる。化合物Ａを用いた癌及び他の疾患の治療、予防及び／または管理方法は、２０１１年３月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／４５１，９９５号に記載されており、その全内容を参照により本明細書に援用する。
【０１４０】
具体例としては、限定はしないが、以下の構造を有するポマリドミド、
【化５３】
2018527302.tif 000055
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、もしくはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が挙げられる。
【０１４１】
ポマリドミドは標準的な合成法によって得ることができる（例えば、米国特許第５，６３５，５１７号を参照。本明細書に参照により援用する）。
【０１４２】
具体例としては、限定はしないが、以下の構造を有するレナリドマイド、
【化５４】
2018527302.tif 000056
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、もしくはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が挙げられる。
【０１４３】
レナリドマイドはＷＯ２０１２／１４９２９９に記載されているように調製することができ、その開示全体を参照により本明細書に援用する。この化合物は、本明細書の教示に基づいた当業者にとって明らかな他の方法に従って合成することもできる。
【０１４４】
本明細書で提供する他の具体的な化合物は以下の式のもの、
【化５５】
2018527302.tif 000057
またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
式中、
ＸはＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は−Ｙ−Ｒ３であり、
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｙは、それぞれ１つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある６〜１０員アリール、ヘテロアリールもしくは複素環、または結合であり、
Ｒ３は
−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール、ここでアリールは以下の１つ以上で任意により置換されている：それ自身も１つ以上のハロゲンで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、それ自身も１つ以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくはハロゲンで任意により置換された６〜１０員アリールもしくはヘテロアリール、−ＣＯＮＨ２、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ここでアルキルは１つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある、
−（ＣＨ２）ｎ−複素環、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環、ここで複素環は以下の１つ以上で任意により置換されている：それ自身も１つ以上のハロゲンで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、それ自身も１つ以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくはハロゲンで任意により置換された６〜１０員アリールもしくはヘテロアリール、−ＣＯＮＨ２、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ここでアルキルは１つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある、または
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下の１つ以上で任意により置換されている：それ自身も１つ以上のハロゲンで任意により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、それ自身も１つ以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくはハロゲンで任意により置換された６〜１０員アリールもしくはヘテロアリール、−ＣＯＮＨ２、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ここでアルキルは１つ以上のハロゲンで任意により置換されている場合がある、
であり、
ｎは０、１、２または３である。
【０１４５】
記載した化合物のすべては市販品を購入するか、または本明細書に開示した特許または公開特許公報に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学的純粋な化合物は、他の標準的な合成有機化学技術に加えて、不斉合成するか、または公知の分割剤もしくはキラルカラムを用いて分割することができる。免疫調節化合物についてのさらなる情報、それらの調製、及び使用は、例えば米国特許出願公開第２００６／０１８８４７５号、２００６／０２０５７８７号、及び２００７／００４９６１８号に見出すことができ、それぞれ全体を参照により本明細書に援用する。
【０１４６】
これらの化合物は約１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する有機小分子である場合があり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖または他の巨大分子ではない。
【０１４７】
描写された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、描写された構造が重視されるものとすることに留意すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部はその立体異性体をすべて包含すると解釈するものとする。
【０１４８】
７．２治療または管理方法
７．２．１  ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫
ここでは、免疫調節化合物での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫の治療または管理方法を提供する。ここでは、免疫調節化合物での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法を提供する。一実施形態において、免疫調節化合物は４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）である。別の実施形態において、免疫調節化合物は３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドマイド）である。別の実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。
【０１４９】
一実施形態において、本明細書では、ポマリドミド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量のその化合物を患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の治療または管理方法を提供する。
【０１５０】
一実施形態において、本明細書では、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量のその化合物を患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫の治療または管理方法を提供する。一実施形態において、本明細書では、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び治療有効量のその化合物を患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法を提供する。
【０１５１】
一実施形態において、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫はＢ細胞リンパ腫である。一実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫は原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。別の実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患は多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）である。
【０１５２】
別の態様において、本明細書では、
（ｉ）ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量のその化合物を患者に投与すること
を含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫の治療または管理方法を提供する。
【０１５３】
別の態様において、本明細書では、
（ｉ）ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量のその化合物を患者に投与すること
を含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の治療または管理方法を提供する。
【０１５４】
一実施形態において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である。
【０１５５】
一実施形態において、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）は、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである。一実施形態において、患者はＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の既往治療を受けたことがある。一実施形態において、患者はＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の既往治療を受けたことがあり、その既往治療において進行が見られた。一実施形態において、既往治療は細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である。一実施形態において、既往治療はサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である。
【０１５６】
一実施形態において、化合物での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者を特定することは、患者から生体試料を得ることを含む。本明細書中以下に用いる「化合物」は、本明細書に記載のそれぞれの実施形態におけるポマリドミド、レナリドマイド、またはサリドマイドのことをいう。
【０１５７】
一実施形態において、化合物での治療に感受性のあるＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者を特定することは、患者から得た生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。そのような測定は当該技術分野において公知の技術を用いて実施することができる。
【０１５８】
一実施形態において、バイオマーカーは主要組織適合性複合体クラスＩ（ＭＨＣ−１）である。一実施形態において、対照試料に対して減少したＭＨＣ−１のレベルによって、患者が化合物での治療に感受性である可能性が示される。一実施形態において、対照試料はＫＳＨＶに感染していない対象からのものである。別の実施形態において、対照試料は本明細書に記載する化合物の投与前の対象から採取した試料である。
【０１５９】
一実施形態において、バイオマーカーはｐ２１である。
【０１６０】
一実施形態において、バイオマーカーはＩＲＦ４またはＮＦ−κＢである。
【０１６１】
一実施形態において、バイオマーカーの遺伝子発現レベルを測定する。一実施形態において、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを測定する。一実施形態において、バイオマーカーのＤＮＡレベルを測定する。本明細書に記載のポリヌクレオチドは、当該技術分野において公知の技術を用いて測定することができる。別の実施形態において、バイオマーカーのタンパク質レベルを測定する。タンパク質レベルは、当該技術分野において公知の技術を用いて測定することができる。
【０１６２】
一実施形態において、生体試料は、リンパ節生検、骨髄生検、または末梢血腫瘍細胞の試料である。
【０１６３】
一実施形態において、約１ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約１、２、３、４、または５ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約１ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約２ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約３ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約４ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約５ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。
【０１６４】
一実施形態において、ポマリドミドを遊離塩基として投与する。
【０１６５】
一実施形態において、ポマリドミドを経口投与する。一実施形態において、化合物をカプセルまたは錠剤で投与する。
【０１６６】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、７日間連日で休薬する。一実施形態において、２８日サイクルを本明細書に記載のように、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはこれより多くの回数繰り返すことができる。
【０１６７】
一実施形態において、約２．５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の量でレナリドマイドを投与する。一実施形態において、約２．５、５、１０、１５、または２５ｍｇ／日の量でレナリドマイドを投与する。
【０１６８】
一実施形態において、レナリドマイドを経口投与する。一実施形態において、化合物をカプセルまたは錠剤で投与する。
【０１６９】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを投与し、続いて、７日間連日で休薬する。一実施形態において、２８日サイクルを本明細書に記載のように、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはこれより多くの回数繰り返すことができる。
【０１７０】
本明細書ではさらに、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルをＫＳＨＶに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
ＫＳＨＶに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
【０１７１】
本明細書ではさらに、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルをＫＳＨＶに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
ＫＳＨＶに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
【０１７２】
本明細書ではさらに、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルをＫＳＨＶに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
ＫＳＨＶに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
【０１７３】
本明細書ではさらに、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルをＫＳＨＶに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
ＫＳＨＶに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
【０１７４】
本明細書ではさらに、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照試料と比較すること、
を含み、
対照試料に対して減少した患者からの生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが、ポマリドミド、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、ＰＥＬを有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。一実施形態において、この方法はポマリドミドでの治療を含む。一実施形態において、この方法はレナリドマイドでの治療を含む。
【０１７５】
別の態様において、本明細書では
（ｉ）患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
（ｉｖ）患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第１生体試料に対して増加した第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
【０１７６】
別の態様において、本明細書では
（ｉ）患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
（ｉｖ）患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第１生体試料に対して増加した第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
【０１７７】
別の態様において、本明細書では
（ｉ）患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量のレナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
（ｉｖ）患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第１生体試料に対して増加した第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
【０１７８】
別の態様において、本明細書では
（ｉ）患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量のレナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
（ｉｖ）患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第１生体試料に対して増加した第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
【０１７９】
別の態様において、本明細書では、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
【０１８０】
別の態様において、本明細書では、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、この方法は、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法である。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、この方法は、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者における、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法である。
【０１８３】
本明細書では、本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の治療または管理方法も提供する。本明細書では、本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の予防方法も提供する。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミドである。別の実施形態において、免疫調節化合物はレナリドマイドである。
【０１８４】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者における、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の治療または管理方法を提供する。
【０１８５】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の治療または管理方法を提供する。
【０１８６】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のサリドマイドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の治療または管理方法を提供する。
【０１８７】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の治療または管理方法を提供するが、この方法において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する、例えば、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である。
【０１８８】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者における、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の治療または管理方法を提供するが、この方法において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する、例えば、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である。
【０１８９】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のサリドマイドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の治療または管理方法を提供するが、この方法において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する、例えば、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である。
【０１９０】
一実施形態において、本明細書では、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者に、約１ｍｇ〜約５ｍｇ／日のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、ポマリドミドを１つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間のポマリドミドの投与とそれに続くある期間の休薬を含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の治療または管理方法を提供する。
【０１９１】
一実施形態において、本明細書では、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者に、約２．５ｍｇ〜約２５ｍｇ／日のレナリドマイドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、レナリドマイドを１つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間のレナリドマイドの投与とそれに続くある期間の休薬を含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）の治療または管理方法を提供する。
【０１９２】
一実施形態において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である。
【０１９３】
一実施形態において、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫はＢ細胞リンパ腫である。一実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫は原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。別の実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫またはリンパ増殖性疾患は多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）である。
【０１９４】
一実施形態において、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患は進行ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患である。
【０１９５】
一実施形態において、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患は、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである。
【０１９６】
一実施形態において、患者はＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがある。一実施形態において、患者はＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患の既往治療を受けたことがあり、その既往治療において進行が見られた。一実施形態において、既往治療は細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である。一実施形態において、既往治療はサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である。
【０１９７】
一実施形態において、約５ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約４ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約３ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約２ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約１ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。
【０１９８】
一実施形態において、ポマリドミドを遊離塩基として投与する。
【０１９９】
一実施形態において、ポマリドミドを経口投与する。
【０２００】
一実施形態において、ポマリドミドをカプセルで投与する。一実施形態において、カプセルはポマリドミド、マンニトール、及びアルファ化デンプンを含む。一実施形態において、カプセルは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、または５ｍｇの量の化合物を含む。
【０２０１】
一実施形態において、ポマリドミドを錠剤で投与する。
【０２０２】
一実施形態において、約２．５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の量でレナリドマイドを投与する。一実施形態において、約２．５、５、１０、１５、または２５ｍｇ／日の量でレナリドマイドを投与する。
【０２０３】
一実施形態において、レナリドマイドを経口投与する。一実施形態において、化合物をカプセルまたは錠剤で投与する。
【０２０４】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを投与し、続いて、７日間連日で休薬する。一実施形態において、２８日サイクルを本明細書に記載のように、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはこれより多くの回数繰り返すことができる。
【０２０５】
一実施形態において、１サイクルは３〜６週間を含む。
【０２０６】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、７日間連日で休薬する。一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でポマリドミドを５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬する。
【０２０７】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、７日間連日で休薬する。一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬する。
【０２０８】
特定の理論に制限されるものではないが、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫またはリンパ増殖性疾患を有する患者へのポマリドミドの投与は、患者における免疫応答性を増強する。一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者における免疫応答性の改善方法を提供する。
【０２０９】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者における末梢Ｔ細胞の数の増加方法を提供する。
【０２１０】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者における末梢Ｔ細胞の数の増加方法を提供する。
【０２１１】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者におけるＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞の数の増加方法を提供する。
【０２１２】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者におけるＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞の数の増加方法を提供する。
【０２１３】
一実施形態において、ＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞は末梢ＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞である。
【０２１４】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者における活性化Ｔ細胞の割合の増加方法を提供する。
【０２１５】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者における活性化Ｔ細胞の割合の増加方法を提供する。
【０２１６】
一実施形態において、活性化Ｔ細胞はＣＤ３８＋、ＨＬＡＤＲ＋及びＤＲ＋／３８＋の１つ以上で特徴づけられる。一実施形態において、セントラルメモリー表現型Ｔ細胞の割合の増加をＲＯ＋２７＋細胞の数によって評価する。
【０２１７】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者における老化Ｔ細胞の数の減少方法を提供する。
【０２１８】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者における老化Ｔ細胞の数の減少方法を提供する。
【０２１９】
一実施形態において、老化Ｔ細胞の数の減少をＣＤ５７＋細胞の数によって評価する。一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者におけるセントラルメモリー表現型Ｔ細胞の割合の増加方法を提供する。
【０２２０】
一実施形態において、セントラルメモリー表現型Ｔ細胞の割合の増加をＲＯ＋２７＋細胞の数によって評価する。
【０２２１】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者におけるナイーブＴ細胞の割合の減少方法を提供する。一実施形態において、ナイーブＴ細胞の割合の減少をＲＯ−２７＋細胞の数によって評価する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である。
【０２２２】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、Ｔ細胞応答の増強が有益となるであろう疾患または病態の治療または管理方法を提供する。疾患または病態としては、カポジ肉腫、他の癌（ウイルスに起因するもの及びウイルスに起因しないものの両方）、前悪性腫瘍、ＨＩＶ感染症を含む急性及び慢性ウイルス性疾患、他の感染症、または免疫不全が挙げられるが、これらに限定されない。Ｔ細胞応答の増強はワクチンへの応答を増強することを含む。
【０２２３】
本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、急性または慢性のウイルス性疾患またはウイルス誘発性腫瘍の治療または管理方法も提供する。一実施形態では、治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、急性または慢性のウイルス性疾患またはウイルス誘発性腫瘍の治療または管理方法である。一実施形態において、ウイルス性疾患はＨＩＶ感染症である。
【０２２４】
一実施形態において、特定の理論に制限されるものではないが、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者へのポマリドミドの投与の結果、対照未治療試料に対して患者におけるＭＨＣ−１のレベルが増加する。一実施形態において、特定の理論に制限されるものではないが、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者へのポマリドミドの投与の結果、対照未治療試料に対して患者におけるＫＳＨＶによって引き起こされるＭＨＣ−１の下方調節が減少する。
【０２２５】
特定の理論に制限されるものではないが、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者へのポマリドミドの投与は、ＫＳＨＶによって引き起こされる表面ＭＨＣ−１の抑制を予防する。一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫（またはリンパ増殖性疾患）を有する患者におけるＫＳＨＶによって引き起こされる表面ＭＨＣ−１の抑制の予防方法を提供する。
【０２２６】
一実施形態において、本明細書では、ＭＨＣ−１発現の強化、またはウイルス（例えばＫＳＨＶ）によるその抑制の逆転が有益となるであろう疾患または病態の治療または管理方法を提供する。疾患または病態としては、腫瘍原性ウイルスに起因する腫瘍、急性もしくは慢性ウイルス感染症、細胞内細菌感染症、ＭＨＣ−１の発現が減少する腫瘍、またはＭＨＣ−１の発現が減少する、もしくは発現の増加が有益となるであろう免疫不全疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
一実施形態において、特定の理論に制限されるものではないが、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者へのポマリドミドの投与の結果、対照未治療試料に対して患者におけるｐ２１レベルが増加する。
【０２２８】
一実施形態において、特定の理論に制限されるものではないが、ＫＳＨＶ誘発性リンパ腫を有する患者へのポマリドミドの投与の結果、対照未治療試料に対して患者におけるＩＲＦ４またはＮＦ−κＢレベルが減少する。
【０２２９】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供する方法は治療有効量の追加の活性剤を投与することをさらに含む。
【０２３０】
一実施形態において、追加の活性剤はドキソルビシンである。一実施形態において、ドキソルビシンはリポソームドキソルビシンである。
【０２３１】
一実施形態において、ドキソルビシンを静脈内投与する。一実施形態において、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する。一実施形態において、約１５ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する。別の実施形態において、約２０ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する。
【０２３２】
一実施形態において、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを投与する。
【０２３３】
一実施形態において、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを静脈内投与し、１日目から１４日目まで１日１回化合物を経口投与する。
【０２３４】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを２ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを１５ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する。
【０２３５】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを２ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを２０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する。
【０２３６】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを３ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを２０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する。
【０２３７】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを２０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する。
【０２３８】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを２．５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、第２活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第２活性剤を添付文書に従って投与する。用語「添付文書」は、ＦＤＡまたは米国以外の国の類似の規制機関によって承認された市販の医薬品のパッケージに通例含まれている使用説明書のことをいい、例えば、その医薬品の使用に関する使用法、投与量、投与、禁忌、及び／または警告についての情報を含む。
【０２３９】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、第２活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第２活性剤を添付文書に従って投与する。
【０２４０】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを１０ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、第２活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第２活性剤を添付文書に従って投与する。
【０２４１】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを１５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、第２活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第２活性剤を添付文書に従って投与する。
【０２４２】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを２５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、第２活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第２活性剤を添付文書に従って投与する。
【０２４３】
一実施形態において、追加の活性剤はＰＤ−１阻害剤である。「ＰＤ−１阻害剤」は、バリアント、アイソフォーム、ヒトＰＤ−１の種ホモログ（例えばマウス）を含めたＰＤ−１（例えば、プログラム細胞死タンパク質１、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＧＩ：１４５５５９５１５）の活性または発現を減少、阻害、遮断、抑止または妨害する部分（例えば化合物、核酸、ポリペプチド、抗体）のことをいう。ＰＤ−１阻害剤には、例えば化合物、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及びこれらの機能的断片またはバリアントなどの分子及び巨大分子が含まれる。本明細書で用いる場合、ＰＤ−１阻害剤はＰＤ−１活性または発現に拮抗する任意の部分をいうことができる。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はモノクローナル抗体である。
【０２４４】
一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＡＭＰ−２２４、及びＭＥＤＩ０６８０からなる群から選択される。
【０２４５】
一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−１阻害剤を投与する。一実施形態において、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−１阻害剤を投与する。一実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−１阻害剤を投与する。
【０２４６】
一実施形態において、追加の活性剤はＰＤ−Ｌ１阻害剤である。「ＰＤ−Ｌ１阻害剤」は、バリアント、アイソフォーム、ヒトＰＤ−Ｌ１の種ホモログ（例えばマウス）を含めたＰＤ−Ｌ１（例えば、プログラム細胞死１リガンド、ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＧＩ：３００８８８４３）の活性もしくはその受容体ＰＤ−１への結合、またはＰＤ−Ｌ１の発現を減少、阻害、遮断、抑止または妨害する部分（例えば化合物、核酸、ポリペプチド、抗体）のことをいう。ＰＤ−Ｌ１阻害剤には、例えば化合物（小分子化合物）、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、単一ドメイン抗体またはナノボディ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及びこれらの断片またはバリアントなどの分子及び巨大分子が含まれる。本明細書で用いる場合、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＰＤ−Ｌ１活性、ＰＤ−１へのその結合、またはその発現に拮抗する任意の部分をいうことができる。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はモノクローナル抗体である。
【０２４７】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びＢＭＳ−９３６５５９からなる群から選択される。
【０２４８】
一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する。一実施形態において、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する。一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する。
【０２４９】
ＰＤ−ｌ／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例としては、限定はしないが、米国特許第７，４８８，８０２号、７，９４３，７４３号、８，００８，４４９号、８，１６８，７５７号、８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、ＷＯ２００８１５６７１２号、ＷＯ２０１００８９４１１号、ＷＯ２０１００３６９５９号、ＷＯ２０１１０６６３４２号、ＷＯ２０１１１５９８７７号、ＷＯ２０１１０８２４００号、及びＷＯ２０１１１６１６９９号に記載されているものが挙げられ、これらはすべてその全体を本明細書に援用する。さらなる非限定例としては、「ニボルマブ」、「ペムブロリズマブ」、「ピディリズマブ」、「ＡＭＰ−２２４」、「ＲＥＧＮ２８１０」、「ＰＤＲ  ００１」、「ＭＥＤＩ０６８０」、「デュルバルマブ」、「アベルマブ」、「アテゾリズマブ」、「ＢＭＳ−９３６５５９」、「ＳＴＩ−Ａ１０１０」、「ＳＴＩ−Ａ１０１１」、「ＳＴＩ−Ａ１０１２」、「ＳＴＩ−Ａ１０１３」、「ＳＴＩ−Ａ１０１４」、及び「ＳＴＩ−Ａ１０１５」などの当該技術分野において公知の薬剤が挙げられるが、これらは当該技術分野において理解されている通りの明白かつ通常の意味に従って本明細書で用いる。
【０２５０】
一実施形態において、追加の活性剤はＣＴＬＡ−４阻害剤である。一実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は抗ＣＴＬＡ−４抗体である。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例としては、限定はしないが、米国特許第５，８１１，０９７号、５，８１１，０９７号、５，８５５，８８７号、６，０５１，２２７号、６，２０７，１５７号、６，６８２，７３６号、６，９８４，７２０号、及び７，６０５，２３８号に記載されているものが挙げられ、これらはすべてその全体を本明細書に援用する。一実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４阻害剤はトレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４阻害剤はイピリムマブ（ＭＤＸ−０１０またはＭＤＸ−１０１としても知られる）である。イピリムマブはＣＴＬＡ−４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブはＹｅｒｖｏｙ（商標）の商標名で販売されている。
【０２５１】
７．２．２カポジ肉腫
ここでは、免疫調節化合物での治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。一実施形態において、免疫調節化合物は４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）である。別の実施形態において、免疫調節化合物は３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドマイド）である。別の実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。
【０２５２】
ＫＳは、ＨＩＶを有するもの、移植レシピエント、及び高齢者をはじめとする細胞性免疫が変化した個体に見ることができる。減少したＣＤ４数は、ＨＩＶを有する、または有しない患者におけるＫＳのリスクの増加に関連する可能性があり、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）でのＨＩＶの治療はＫＳのリスクを減少させることができる。ＫＳを有する患者は、ＫＳを有しないＫＳＨＶ感染個体と比較して、ＫＳＨＶ特異的Ｔ細胞応答が減少している場合がある。ＡＲＴで治療したＨＩＶ関連ＫＳを有する患者において、ＫＳＨＶ特異的Ｔ細胞応答の増加を見出すことができる。ＫＳが免疫抑制の軽減によって退縮した移植レシピエントのＨＩＶ関連ＫＳ患者において、ＫＳＨＶ特異的Ｔ細胞応答の増加を見出すことができる。
【０２５３】
ＨＩＶ関連ＫＳ患者において、ＡＲＴが治療法の基礎である。ＨＩＶ制御は、ＫＳＨＶ標的細胞性免疫の回復を可能とすることができる。ＡＲＴへの反応が不完全なＨＩＶ関連ＫＳ患者には、リポソームアントラサイクリン及び／またはパクリタキセルを投与することができる。ＨＩＶ非感染対象における治療法は細胞傷害剤を含むことができる。
【０２５４】
一実施形態において、ここでは、
（ｉ）ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定すること、及び
（ｉｉ）治療有効量のポマリドミドを患者に投与すること
を含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
【０２５５】
一実施形態において、ここでは、レナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定すること、及び治療有効量のレナリドマイドまたはサリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
【０２５６】
一実施形態において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である。
【０２５７】
一実施形態において、患者はＫＳＨＶ関連多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）またはＫＳＨＶ炎症性サイトカイン症候群（ＫＩＣＳ）をさらに有する。
【０２５８】
一実施形態において、カポジ肉腫は進行カポジ肉腫である。
【０２５９】
一実施形態において、カポジ肉腫は、新たに診断された、再発した、難治性の、または再発し、かつ、難治性のものである。一実施形態において、患者はカポジ肉腫の既往治療を受けたことがある。一実施形態において、患者はカポジ肉腫の既往治療を受けたことがあり、既往治療において進行が見られた。一実施形態において、既往治療は細胞傷害性化学療法での治療、放射線療法での治療、免疫調節化合物での治療、インターフェロンでの治療、または局所療法での治療である。一実施形態において、既往治療はサリドマイド、レナリドマイド、またはこれらの組合せでの治療である。
【０２６０】
一実施形態において、ポマリドミドでの治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定することは、患者から生体試料を得ることを含む。
【０２６１】
一実施形態において、ポマリドミドでの治療に感受性のあるカポジ肉腫を有する患者を特定することは、患者から得た生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。
【０２６２】
一実施形態において、バイオマーカーは主要組織適合性複合体クラスＩ（ＭＨＣ−１）である。一実施形態において、対照試料に対して減少したＭＨＣ−１のレベルによって、患者が化合物での治療に感受性である可能性が示される。一実施形態において、対照試料はＫＳＨＶに感染していない対象からのものである。
【０２６３】
一実施形態において、バイオマーカーはｐ２１である。
【０２６４】
一実施形態において、バイオマーカーはＩＲＦ４またはＮＦ−κＢである。
【０２６５】
一実施形態において、バイオマーカーの遺伝子発現レベルを測定する。一実施形態において、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを測定する。一実施形態において、バイオマーカーのＤＮＡレベルを測定する。別の実施形態において、バイオマーカーのタンパク質レベルを測定する。
【０２６６】
一実施形態において、生体試料は、リンパ節生検、骨髄生検、または末梢血腫瘍細胞の試料である。
【０２６７】
一実施形態において、約１ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約１、２、３、４、または５ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。
【０２６８】
一実施形態において、ポマリドミドを遊離塩基として投与する。
【０２６９】
一実施形態において、ポマリドミドを経口投与する。一実施形態において、化合物をカプセルまたは錠剤で投与する。
【０２７０】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、７日間連日で休薬する。
【０２７１】
一実施形態において、本明細書では、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルをＫＳＨＶに感染していない対象からの生体試料のものと比較すること、
を含み、
ＫＳＨＶに感染していない対象からのものに対して減少した患者からの生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する効果的な反応の可能性を示す、カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の予測方法を提供する。
【０２７２】
一実施形態において、本明細書では
（ｉ）患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
（ｉｖ）患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第１生体試料に対して増加した第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す、カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
【０２７３】
一実施形態において、本明細書では
（ｉ）患者から第１生体試料を得ること、
（ｉｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、
（ｉｉｉ）治療有効量のレナリドマイドもしくはサリドマイド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与すること、
（ｉｖ）患者から第２生体試料を得ること、
（ｖ）第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｖｉ）第１生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを第２生体試料中のものと比較すること、
を含み、
第１生体試料に対して増加した第２生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが効果的な反応の可能性を示す、カポジ肉腫を有する患者における治療に対する反応の監視方法を提供する。
【０２７４】
一実施形態において、本明細書では、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、カポジ肉腫を有する患者における、ポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
【０２７５】
一実施形態において、本明細書では、
（ｉ）患者から生体試料を得ること、
（ｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを測定すること、及び
（ｉｉｉ）生体試料中のＭＨＣ−１のレベルを対照未治療試料と比較すること、
を含み、
対照未治療試料に対して増加した生体試料中のＭＨＣ−１のレベルが治療に対する患者コンプライアンスを示す、カポジ肉腫を有する患者における、レナリドマイドもしくはサリドマイドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体での治療に対する患者コンプライアンスの監視方法を提供する。
【０２７６】
本明細書では、本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのカポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。本明細書では、本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのカポジ肉腫の予防方法も提供する。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミドである。別の実施形態において、免疫調節化合物はレナリドマイドである。別の実施形態において、免疫調節化合物はサリドマイドである。
【０２７７】
一実施形態において、本明細書では、カポジ肉腫を有する患者に、約１ｍｇ〜約５ｍｇ／日のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、ポマリドミドを１つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間のポマリドミドの投与とそれに続くある期間の休薬を含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
【０２７８】
一実施形態において、本明細書では、カポジ肉腫を有する患者に、約２．５ｍｇ〜約２５ｍｇ／日のレナリドマイドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、レナリドマイドを１つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間のレナリドマイドの投与とそれに続くある期間の休薬を含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
【０２７９】
一実施形態において、患者は免疫不全疾患または障害をさらに有する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である。
【０２８０】
一実施形態において、約５ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約４ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約３ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約２ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。一実施形態において、約１ｍｇ／日の量でポマリドミドを投与する。
【０２８１】
一実施形態において、ポマリドミドを遊離塩基として投与する。
【０２８２】
一実施形態において、ポマリドミドを経口投与する。
【０２８３】
一実施形態において、ポマリドミドをカプセルで投与する。一実施形態において、カプセルはポマリドミド、マンニトール、及びアルファ化デンプンを含む。一実施形態において、カプセルは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、または５ｍｇの量の化合物を含む。
【０２８４】
一実施形態において、ポマリドミドを錠剤で投与する。
【０２８５】
一実施形態において、１サイクルは３〜６週間を含む。
【０２８６】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、７日間連日で休薬する。一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でポマリドミドを５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬する。
【０２８７】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを投与し、続いて、７日間連日で休薬する。一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬する。
【０２８８】
一実施形態において、約２．５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の量でレナリドマイドを投与する。一実施形態において、約２．５、５、１０、１５、または２５ｍｇ／日の量でレナリドマイドを投与する。
【０２８９】
一実施形態において、レナリドマイドを経口投与する。一実施形態において、化合物をカプセルまたは錠剤で投与する。
【０２９０】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを投与し、続いて、７日間連日で休薬する。一実施形態において、２８日サイクルを本明細書に記載のように、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはこれより多くの回数繰り返すことができる。
【０２９１】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを２．５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、第２活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第２活性剤を添付文書に従って投与する。添付文書という用語は、ＦＤＡまたは米国以外の国の類似の規制機関によって承認された市販の医薬品のパッケージに通例含まれている使用説明書のことをいい、例えば、その医薬品の使用に関する使用法、投与量、投与、禁忌、及び／または警告についての情報を含む。
【０２９２】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、第２活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第２活性剤を添付文書に従って投与する。
【０２９３】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを１０ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、第２活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第２活性剤を添付文書に従って投与する。
【０２９４】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを１５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、第２活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第２活性剤を添付文書に従って投与する。
【０２９５】
一実施形態において、２８日サイクルにおいて２１日間連日でレナリドマイドを２５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、第２活性剤を本明細書に記載するように投与する。一実施形態において、第２活性剤を添付文書に従って投与する。
【０２９６】
特定の理論に制限されるものではないが、カポジ肉腫を有する患者へのポマリドミドの投与は、患者における免疫応答性を増強する。一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における免疫応答性の改善方法を提供する。
【０２９７】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における末梢Ｔ細胞の数の増加方法を提供する。
【０２９８】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞の数の増加方法を提供する。一実施形態において、ＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞は末梢ＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞である。
【０２９９】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における活性化Ｔ細胞の割合の増加方法を提供する。一実施形態において、活性化Ｔ細胞はＣＤ３８＋、ＨＬＡＤＲ＋及びＤＲ＋／３８＋の１つ以上で特徴づけられる。
【０３００】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における老化Ｔ細胞の数の減少方法を提供する。一実施形態において、老化Ｔ細胞の数の減少をＣＤ５７＋細胞の数によって評価する。
【０３０１】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるセントラルメモリー表現型Ｔ細胞の割合の増加方法を提供する。一実施形態において、セントラルメモリー表現型Ｔ細胞の割合の増加をＲＯ＋２７＋細胞の数によって評価する。
【０３０２】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のポマリドミドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるナイーブＴ細胞の割合の減少方法を提供する。一実施形態において、ナイーブＴ細胞の割合の減少をＲＯ−２７＋細胞の数によって評価する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である。
【０３０３】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における免疫応答性の改善方法を提供する。
【０３０４】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における末梢Ｔ細胞の数の増加方法を提供する。
【０３０５】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞の数の増加方法を提供する。一実施形態において、ＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞は末梢ＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞である。
【０３０６】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における活性化Ｔ細胞の割合の増加方法を提供する。一実施形態において、活性化Ｔ細胞はＣＤ３８＋、ＨＬＡＤＲ＋及びＤＲ＋／３８＋の１つ以上で特徴づけられる。
【０３０７】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における老化Ｔ細胞の数の減少方法を提供する。一実施形態において、老化Ｔ細胞の数の減少をＣＤ５７＋細胞の数によって評価する。
【０３０８】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるセントラルメモリー表現型Ｔ細胞の割合の増加方法を提供する。一実施形態において、セントラルメモリー表現型Ｔ細胞の割合の増加をＲＯ＋２７＋細胞の数によって評価する。
【０３０９】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のレナリドマイドを患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者におけるナイーブＴ細胞の割合の減少方法を提供する。一実施形態において、ナイーブＴ細胞の割合の減少をＲＯ−２７＋細胞の数によって評価する。一実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である。別の実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陰性である。
【０３１０】
一実施形態において、本明細書で提供する方法は治療有効量の追加の活性剤を投与することをさらに含む。
【０３１１】
一実施形態において、追加の活性剤はドキソルビシンである。一実施形態において、ドキソルビシンはリポソームドキソルビシンである。
【０３１２】
一実施形態において、ドキソルビシンを静脈内投与する。一実施形態において、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する。一実施形態において、約１５ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する。別の実施形態において、約２０ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する。
【０３１３】
一実施形態において、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを投与する。
【０３１４】
一実施形態において、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを静脈内投与し、１日目から１４日目まで１日１回化合物を経口投与する。
【０３１５】
一実施形態において、追加の活性剤はＰＤ−１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＡＭＰ−２２４、及びＭＥＤＩ０６８０からなる群から選択される。
【０３１６】
一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−１阻害剤を投与する。一実施形態において、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−１阻害剤を投与する。一実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−１阻害剤を投与する。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤を添付文書に従って投与する。
【０３１７】
一実施形態において、追加の活性剤はＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びＢＭＳ−９３６５５９からなる群から選択される。
【０３１８】
一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する。一実施形態において、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する。一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤を添付文書に従って投与する。
【０３１９】
本明細書ではさらに、ドキソルビシンと組み合わせた本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのカポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。本明細書では、ドキソルビシンと組み合わせた本明細書または他所で提供する免疫調節化合物でのカポジ肉腫の予防方法も提供する。一実施形態において、免疫調節化合物は４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）である。別の実施形態において、免疫調節化合物はレナリドマイドである。
【０３２０】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量のドキソルビシンと組み合わせて治療有効量の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）を患者に投与することを含む、カポジ肉腫を有する患者における、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
【０３２１】
一実施形態において、本明細書では、カポジ肉腫を有する患者に、治療有効量のドキソルビシンと組み合わせて、約１ｍｇ〜約５ｍｇ／日のポマリドミドまたはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、化合物を１つ以上のサイクルで投与し、それぞれがある期間の化合物の投与とそれに続くある期間の休薬を含む、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
【０３２２】
一実施形態において、本明細書では、カポジ肉腫を有する患者に、治療有効量のドキソルビシンと組み合わせて、治療有効量のポマリドミド、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含み、２１日サイクルにおいて１４日間連日で化合物を投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを投与する、カポジ肉腫の治療または管理方法を提供する。
【０３２３】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを約１ｍｇ〜約５ｍｇ／日の量で投与し、続いて、７日間連日で休薬する。一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬する。
【０３２４】
一実施形態において、ドキソルビシンはリポソームドキソルビシンである。
【０３２５】
一実施形態において、ドキソルビシンを静脈内投与する。一実施形態において、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する。一実施形態において、約１５ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する。別の実施形態において、約２０ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンを投与する。
【０３２６】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを２ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを１５ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する。
【０３２７】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを２ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを２０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する。
【０３２８】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを３ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを２０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する。
【０３２９】
一実施形態において、２１日サイクルにおいて１４日間連日でポマリドミドを５ｍｇ／日の量で経口投与し、続いて、７日間連日で休薬し、かつ、２１日サイクルの１日目に１回ドキソルビシンを２０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内投与する。
【０３３０】
一実施形態において、追加の活性剤はＰＤ−１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＡＭＰ−２２４、及びＭＥＤＩ０６８０からなる群から選択される。
【０３３１】
一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−１阻害剤を投与する。一実施形態において、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−１阻害剤を投与する。一実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−１阻害剤を投与する。
【０３３２】
一実施形態において、追加の活性剤はＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びＢＭＳ−９３６５５９からなる群から選択される。
【０３３３】
一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する。一実施形態において、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する。一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの量でＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する。
【０３３４】
７．３併用療法
本明細書で提供する免疫調節化合物と共に、１つ以上の第２活性成分を本明細書で提供する方法及び組成物において用いることができる。特定の第２活性剤は、インビトロまたはインビボの細胞においてコミットした赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激することができる。第２活性剤は、大分子（例えばタンパク質）または小分子（例えば合成無機、有機金属、もしくは有機分子）とすることができる。
【０３３５】
大分子活性剤の例としては、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル及びポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な大分子活性剤は、生体分子、例えば自然発生のまたは人工的に作製されたタンパク質などである。特に有用なタンパク質としては、インビトロまたはインビボにおいて造血前駆細胞及び免疫活性生成細胞の生存及び／または増殖を刺激するタンパク質が挙げられる。他のものは、インビトロまたはインビボの細胞においてコミットした赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質としては、インターロイキン、例えばＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリアポックスＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８など、インターフェロン、例えばインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、及びインターフェロンγ−Ｉｂなど、ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ、ならびにＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３６】
本明細書で提供する方法及び組成物において用いることのできる特定のタンパク質としては、米国においてＮｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）の商標名で販売されているフィルグラスチム、米国においてＬｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）の商標名で販売されているサルグラモスチム、及び米国においてＥｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）の商標名で販売されている組換えＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３７】
ＧＭ−ＣＳＦの組換え及び変異形態は、米国特許第５，３９１，４８５号、５，３９３，８７０号、及び５，２２９，４９６号に記載されているように調製することができ、これらのすべてを参照により本明細書に援用する。Ｇ−ＣＳＦの組換え及び変異形態は、米国特許第４，８１０，６４３号、４，９９９，２９１号、５，５２８，８２３号、及び５，５８０，７５５号に記載されているように調製することができ、これらのすべてを参照により本明細書に援用する。
【０３３８】
天然、自然発生、及び組換えタンパク質の使用を本明細書で提供する。本開示は、自然発生タンパク質の変異体及び誘導体（例えば修飾形態）をさらに包含するが、こうした変異体及び誘導体は、インビボにおいて、その基となったタンパク質の薬理活性の少なくとも一部を示す。変異体の例としては、そのタンパク質の自然発生形態において対応する残基と異なる１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これに限定されない。自然発生形態において通常であれば存在する炭水化物部分を欠くタンパク質（例えば非グリコシル化形態）も用語「変異体」に包含される。誘導体の例としては、ＰＥＧ化誘導体及び融合タンパク質、例えば、対象とするタンパク質またはタンパク質の活性部分にＩｇＧ１またはＩｇＧ３を融合させることによって形成されるタンパク質などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１−１０１（２００１）を参照。
【０３３９】
大分子活性剤は抗癌ワクチンの形態で投与され得る。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する、またはその分泌を引き起こすワクチンを、本明細書で提供する方法、医薬組成物及びキットにおいて用いることができる。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７−８４（２００１）を参照。
【０３４０】
一実施形態において、大分子活性剤は、免疫調節化合物の投与に関連する有害作用を軽減、解消、または予防する。特定の免疫調節化合物及び治療されている疾患または障害に応じて、有害作用としては、眠気及び傾眠、眩暈及び起立性低血圧、好中球減少症、好中球減少症に起因する感染症、ＨＩＶウイルス負荷の増加、徐脈、スティーヴンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症、ならびに発作（例えば、大発作痙攣）を挙げることができるが、これらに限定されない。具体的な有害作用は好中球減少症である。
【０３４１】
本明細書に開示の経口製剤と組み合わせて用いることのできる抗体には、モノクローナル及びポリクローナル抗体が含まれる。抗体の例としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、Ｇ２５０、エロツズマブ、及びダラツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示の経口製剤は、抗ＴＮＦ−α抗体を含むか、これと結合させるか、または組み合わせて用いることもできる。
【０３４２】
小分子である第２活性剤も免疫調節化合物の投与に関連する有害作用を緩和するために用いることができる。しかし、いくつかの大分子と同様に、免疫調節化合物と共に（例えば前、後または同時に）投与した場合に相乗効果をもたらすことができると考えられているものが多い。小分子第２活性剤の例としては、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４３】
抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン酢酸塩、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシル酸塩、ビゼレシン、ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシル酸塩、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシル酸塩、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモホシン、イプロプラチン、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、ランレオチド酢酸塩、レトロゾール、ロイプロリド酢酸塩、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン硫酸塩、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンクエン酸塩、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、トリメトレキセートグルクロン酸塩、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシナート硫酸塩、ビンロイロシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンゾリジン硫酸塩、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及びゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４４】
他の抗癌薬としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子調節因子、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェンアナログ、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロダイデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ダイデムニンＢ、ダイドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチンアナログ、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリ���、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）塩酸塩、ホルフェニメックス、ホルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミンアナログ、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシンアナログ、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節因子、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセルアナログ、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパラガーゼ、ペルデシン、ポリ硫��ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブ）、プロテインＡベース免疫調節因子、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ  １８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビジノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣体、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４５】
特定の第２活性剤としては、アザシチジン、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンα、ＰＥＧ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル（ｐａｃｉｌｉｔａｘｅｌ）、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、バイアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４６】
一実施形態において、第２活性剤はドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））である。特定の実施形態において、第２活性剤はリポソーム形態のドキソルビシン、またはＰＥＧ化リポソーム形態のドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））である。一実施形態において、第２活性剤はデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））である。一実施形態において、第２活性剤はニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。一実施形態において、第２活性剤はペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））である。一実施形態において、第２活性剤はピディリズマブである。一実施形態において、第２活性剤はデュルバルマブである。一実施形態において、第２活性剤はアベルマブである。一実施形態において、第２活性剤はアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））である。
【０３４７】
患者への免疫調節化合物及び第２活性剤の投与は、同じまたは異なる投与経路によって同時にまたは連続的に行うことができる。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路の適合性は、活性剤自身（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）及び治療されている疾患に依存することになる。免疫調節化合物の好ましい投与経路は経口である。本明細書で提供する第２活性剤または成分の好ましい投与経路は当業者にとって公知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，１７５５−１７６０（５６ｔｈ  ｅｄ．，２００２）を参照。
【０３４８】
第２活性剤は、約１〜約１５００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で、１日１回または２回、経口、静脈内または皮下投与することができる。他の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは約５〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で第２活性剤を静脈内投与することができる。一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇの量で第２活性剤を静脈内投与する。第２活性剤の具体的な量は、用いられる具体的な薬剤、治療または管理されている疾患の種類、疾患の重症度及びステージ、ならびに本明細書で提供する免疫調節化合物及び患者に同時に投与される任意選択の追加の活性剤の量（複数可）に依存することになる。
【０３４９】
本明細書では、患者（例えばヒト）に免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な誘導体、塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、患者に安全かつ効果的に投与することのできる薬物または薬剤の投与量の増加方法を提供する。この方法によって恩恵を受けることのできる患者は、ＫＳを治療するための抗癌薬に関連する有害作用を被る可能性のある患者である。免疫調節化合物の投与は、さもなければ抗癌薬の量を制限するほど重症な有害作用を緩和または軽減する。
【０３５０】
一実施形態において、患者への抗癌薬の投与に関連する有害作用の発生の前、その最中、または後に、約０．１〜約１５０ｍｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約２〜約２５ｍｇの量で、免疫調節化合物を毎日経口投与することができる。特定の実施形態において、抗癌薬に関連する有害作用、例えば限定はしないが好中球減少症または血小板減少症などを回避するために、本明細書で提供する免疫調節化合物をヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ−ＣＳＦなどの特定の薬剤とさらに組み合わせて投与する。
【０３５１】
一実施形態において、限定はしないが抗癌薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質、及びステロイドをはじめとする追加の活性成分と組み合わせて免疫調節化合物をＫＳ患者に投与することができる。
【０３５２】
別の実施形態において、ＫＳの治療または管理方法は、限定はしないが手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、またはＫＳを治療もしくは管理するために現在用いられている他の非薬物ベース療法をはじめとする従来療法と併せて（例えば、その前、その間、またはその後に）、免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む。免疫調節化合物及び従来療法の併用は、ある特定の患者において予想外に効果的な独特の治療レジメンをもたらし得る。理論によって制限されるものではないが、免疫調節化合物は、従来療法と同時に与えられた場合に相加または相乗効果をもたらし得ると考えられる。
【０３５３】
本明細書の他所で説明したような、限定はしないが手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法をはじめとする従来療法に関連する有害なまたは望ましくない作用の軽減、治療及び／または予防方法。従来療法に関連する有害作用の発生の前、その最中、または後に、１つ以上の免疫調節化合物及び任意により第２活性成分を患者に投与することができる。
【０３５４】
一実施形態において、従来療法の使用の前、その最中、または後に、約０．１〜約１５０ｍｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約２〜約２５ｍｇの量で免疫調節化合物を毎日経口投与することができる。
【０３５５】
７．４移植療法との併用
一実施形態では、移植療法と併せて免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む、ＫＳの治療または管理方法である。
【０３５６】
当業者であれば認識しているように、ＫＳの治療は疾患のステージ及び機序に基づいていることが多い。例えば、ＫＳのある特定のステージにおいて不可避な白血病性形質転換が発生するとき、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要であり得る。免疫調節化合物及び移植療法の併用は独特かつ予想外の相乗作用をもたらす。特に、免疫調節化合物は、ＫＳ患者において移植療法と同時に与えられた場合に、相加または相乗効果をもたらし得る免疫調節活性を示す。
【０３５７】
一実施形態において、ＫＳの治療または管理方法は、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植の前、その間、またはその後に、患者（例えばヒト）に免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む。本明細書で提供する方法における使用に適した幹細胞の例は、Ｒ．Ｈａｒｉｒｉらによる米国特許第７，４９８，１７１号に開示されており、その全体を参照により本明細書に援用する。
【０３５８】
この方法の一実施形態において、自家末梢血前駆細胞の移植の前、その間、またはその後に、免疫調節化合物を投与する。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミド、レナリドマイド、またはサリドマイドである。一実施形態において、免疫調節化合物はポマリドミドである。
【０３５９】
７．５サイクリング療法
ある特定の実施形態において、本明細書で提供する免疫調節化合物を周期的にＫＳ患者に投与する。サイクリング療法は、ある期間の活性剤の投与とそれに続くある期間の休薬、及びこの一連の投与を繰り返すことを伴う。サイクリング療法は、治療法の１つ以上への耐性の発生を軽減する、治療法の１つの副作用を回避もしくは軽減する、及び／または治療の効果を向上させることができる。
【０３６０】
したがって、本明細書で提供する１つの具体的な実施形態において、免疫調節化合物を４〜６週間サイクルにおいて毎日単回でまたは分割して投与し、約１週間または２週間の休薬期間を伴う。一実施形態ではさらに投与サイクルの頻度、数、及び長さを増加させる。本明細書で提供する別の具体的な実施形態は、本明細書で提供する免疫調節化合物の、単独で投与する場合に典型的であるよりも多くのサイクルの間の投与を包含する。本明細書で提供するさらに別の具体的な実施形態において、本明細書で提供する免疫調節化合物は、第２活性成分は投与されていない患者においては一般に用量制限毒性を引き起こすほどのより多くの数のサイクルの間投与される。
【０３６１】
一実施形態において、本明細書に記載の免疫調節化合物を約０．１〜約１５０ｍｇ／日の投与量で３または４週間毎日連続で投与し、その後、１または２週間中断する。特定の実施形態では、４または６週間サイクルにおいて約２．５、５、７．５、１０、１５、２０または２５ｍｇ／日の量で、好ましくは約１０ｍｇ／日または２５ｍｇ／日の量でレナリドマイドを３〜４週間投与し、その後、１週間または２週間休薬する。別の特定の実施形態では、４または６週間サイクルにおいて約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／日の量で、好ましくは約１、２、３、４、または５ｍｇ／日の量でポマリドミドを３〜４週間投与し、その後、１週間または２週間休薬する。別の特定の実施形態では、３週間サイクルにおいて約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／日の量で、好ましくは約１、２、３、４、または５ｍｇ／日の量でポマリドミドを２週間投与し、その後、１週間休薬する。
【０３６２】
本明細書で提供する一実施形態において、免疫調節化合物及び第２活性成分を経口投与するが、４〜６週間のサイクル中で第２活性成分の３０〜６０分前に本明細書で提供する免疫調節化合物の投与を行う。本明細書で提供する別の実施形態において、免疫調節化合物及び第２活性成分の組合せをサイクルごとに約９０分かけて静脈内点滴によって投与する。特定の実施形態において、１サイクルは、３〜４週間毎日約２．５〜約２５ｍｇ／日のレナリドマイド及び約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２／日の第２活性成分の投与ならびにその後の１または２週間の休薬を含む。別の具体的な実施形態において、１サイクルは、２〜３週間毎日約２．５〜約２５ｍｇ／日のレナリドマイド及び約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２／日の第２活性成分の投与ならびにその後の１または２週間の休薬を含む。別の具体的な実施形態において、１サイクルは、２１日サイクルにおける１４日間連日の約２．５〜約２５ｍｇ／日のレナリドマイドの投与とこれに続く７日間連日の休薬、及び２１日サイクルの１日目に１回の約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２／日のドキソルビシンを含む。特定の実施形態において、１サイクルは、３〜４週間毎日約１〜約１０ｍｇ／日のポマリドミド及び約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２／日の第２活性成分の投与ならびにその後の１または２週間の休薬を含む。
【０３６３】
別の具体的な実施形態において、１サイクルは、２〜３週間毎日約１〜約１０ｍｇ／日のポマリドミド及び約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２／日の第２活性成分の投与ならびにその後の１または２週間の休薬を含む。別の具体的な実施形態において、１サイクルは、２１日サイクルにおける１４日間連日の約１〜約１０ｍｇ／日のポマリドミドの投与とこれに続く７日間連日の休薬、及び２１日サイクルの１日目に１回の約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２／日のドキソルビシンを含む。典型的には、患者に併用治療を施すサイクルの数は約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、さらにより典型的には約４〜約８サイクルになるであろう。
【０３６４】
７．６医薬組成物及び剤形
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に用いることができる。本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、本明細書で提供する免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は１つ以上の添加物をさらに含むことができる。
【０３６５】
本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は１つ以上の第２活性成分も含むことができる。したがって、本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、本明細書に開示の活性成分（例えば免疫調節化合物）を含む。任意選択の第２、または追加の、活性成分の例は本明細書で開示している（例えば、５．２節を参照）。
【０３６６】
本明細書で提供する単一単位剤形は、患者への経口、粘膜投与（例えば経鼻、舌下、経膣、経頬、もしくは経直腸）、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内もしくは動脈内）、局所（例えば点眼薬もしくは他の眼科用薬剤）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）または経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与に適している。剤形の例としては、錠剤、カプレット、カプセル、例えば軟弾性ゼラチンカプセルなど、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散液、座薬、粉末、エアゾール（例えば点鼻スプレーまたは吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルション、または油中水型エマルション）、溶液、及びエリキシルをはじめとする患者への経口または粘膜投与に適した液体剤形、患者への非経口投与に適した液体剤形、局所投与に適した点眼薬または他の眼科用薬剤、ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形とすることのできる滅菌固体（例えば結晶性または非晶質固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６７】
本明細書で提供する組成物、形状、剤形の種類は一般にその用途に応じて異なることとなる。例えば、疾患の急性期治療に用いられる剤形は、含まれる活性成分の１つ以上を同じ疾患の慢性期治療に用いられる剤形よりも大きな量で含有し得る。同様に、非経口剤形は、含まれる活性成分の１つ以上を同じ疾患の治療に用いられる経口剤形よりも小さな量で含有し得る。これらの及び他の具体的な剤形ごとの異なり方は当業者には容易に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照。
【０３６８】
典型的な医薬組成物及び剤形は１つ以上の添加物を含む。好適な添加物は薬学の当業者にとって公知であり、好適な添加物の非限定例を本明細書で提供する。特定の添加物が医薬組成物または剤形に組み込むのに適しているかどうかは、限定はしないが、剤形が患者に投与される方法をはじめとする、当該技術分野において公知の様々な要因に依存する。例えば、経口剤形、例えば錠剤などは、非経口剤形における使用には適さない添加物を含有し得る。特定の添加物の適合性は剤形中の具体的な活性成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解が、いくつかの添加物、例えばラクトースなどによって、または水にさらされた場合に加速され得る。一級または二級アミンを含む活性成分は特にそのような分解の加速を受けやすい。したがって、医薬組成物及び剤形はラクトース単糖または二糖をたとえあるとしてもほとんど含有しない。本明細書で用いる場合、用語「ラクトース不含」は、たとえあるとしても存在するラクトースの量が活性成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
【０３６９】
本明細書で提供するラクトース不含組成物は、当該技術分野において公知な、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に記載されている添加物を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤／増量剤、及び滑沢剤を医薬品として適合性があり、かつ、医薬品として許容可能な量で含む。好ましいラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７０】
水はいくつかの化合物の分解を促進し得るので、本明細書では活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形もさらに提供する。例えば、貯蔵寿命または経時的な製剤の安定性などの特性を判定するために長期保存をシミュレートする手段として、水の添加（例えば５％）が薬学分野において広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照。実際に、水及び熱はいくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、製剤の製造、ハンドリング、包装、保管、輸送、及び使用の間には水分及び／または湿気が一般的に発生するので、製剤への水の影響は非常に重要となり得る。
【０３７１】
本明細書で提供する無水医薬組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分及び低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び／または保管の間に水分及び／または湿気に実質的にさらされることが予想される場合、ラクトース及び一級または二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は無水であることが好ましい。
【０３７２】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び保管されるべきである。したがって、無水組成物は、好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装されることが好ましい。好適な包装の例としては、気密封止ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７３】
本明細書ではさらに、活性成分が分解する速度を低減する１つ以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も提供する。そのような化合物は、本明細書において「安定剤」と呼び、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸など、ｐＨバッファー、または塩バッファーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７４】
添加物の量及び種類と同様に、剤形中の活性成分の量及び具体的な種類は、限定はしないが患者に投与される経路などの要因に応じて異なり得る。しかし、本明細書で提供する典型的な剤形は、約０．１０〜約１５０ｍｇの量で免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。典型的な剤形は、約０．１、１、２、２．５、３、４、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０または２００ｍｇの量で免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。特定の実施形態において、好ましい剤形は、約２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５または５０ｍｇの量で３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドマイド）を含む。別の具体的な実施形態において、好ましい剤形は、１、２、３、４または５ｍｇの量で４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）を含む。
【０３７５】
７．７経口剤形
経口投与に適した本明細書で提供する医薬組成物は、個々の剤形、例えば限定はしないが錠剤（例えば咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液体（例えば味付きシロップ）などとして提供することができる。そのような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に公知の製薬方法によって調製され得る。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照。
【０３７６】
本明細書で提供する典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技術に従って、少なくとも１つの添加物とのよく混和した混合物中で活性成分を合一することによって調製する。添加物は、投与に望ましい調製の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアゾール剤形における使用に適した添加物としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）における使用に適した添加物の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７７】
投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も都合の良い経口単位剤形の代表であり、この場合、固体添加物が用いられる。所望であれば、錠剤は水性または非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は任意の製薬方法によって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微細固体担体、またはこれらの両方と均質かつ密接に混合させ、その後、必要であれば製品を所望の体裁に成形することによって調製される。
【０３７８】
例えば、錠剤は圧縮または鋳造によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を任意により添加物と混合して圧縮することによって調製することができる。鋳造錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械中で鋳造することによって製造することができる。
【０３７９】
本明細書で提供する経口剤形に用いることのできる添加物の例としては、結合剤、増量剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形における使用に適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴムなど、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば２２０８番、２９０６番、２９１０番）、微結晶セルロース、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８０】
微結晶セルロースの好適な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている材料（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡから入手可能）、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水または低水分添加物または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが挙げられる。
【０３８１】
本明細書に開示の医薬組成物及び剤形における使用に適した増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供する医薬組成物中の結合剤または増量剤は典型的に、医薬組成物または剤形の約５０〜約９９重量％で存在する。
【０３８２】
水性環境にさらされると崩壊する錠剤を提供するために、崩壊剤を本明細書で提供する組成物に用いる。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保管中に崩壊し得る一方で、過少に含有するものは所望の速度または所望の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、活性成分の放出を不利に変化させるほど過剰でも過少でもない十分な量の崩壊剤が、本明細書で提供する固体経口剤形を形成するために用いられるべきである。用いられる崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて異なり、当業者にとって容易に識別可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤を含む。
【０３８３】
本明細書で提供する医薬組成物及び剤形に用いることのできる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８４】
本明細書で提供する医薬組成物及び剤形に用いることのできる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えばピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、エチルオレエート、エチルラウレート（ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．によって製造されているＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカの凝固エアゾール（Ｐｌａｎｏ，ＴＸのＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．によって販売されている）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物が挙げられる。たとえ使用するとしても、滑沢剤は典型的に、混入される医薬組成物または剤形の約１重量％未満の量で用いられる。
【０３８５】
本明細書で提供する固体経口剤形は、本明細書に記載の免疫調節化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。特定の実施形態において、固体経口剤形は、免疫調節化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含むカプセルである。
【０３８６】
７．８キット
本明細書で提供する方法を実施するためのキット及び組成物も企図する。ある特定の実施形態において、本明細書では免疫調節化合物の有効性を判定するのに有用なキットを提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では骨髄異形成症候群の治療における化合物の有効性を評価するのに有用なキットを提供する。いくつかの実施形態において、本明細書では免疫調節化合物の影響を判定するのに有用なキットを提供する。キットは、固体支持体、及び生体試料中の少なくとも１つのバイオマーカーの遺伝子、タンパク質、または糖タンパク質発現を検出するための手段を含む。そのようなキットは、例えばディップスティック、膜、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、マイクロスフィア、スライド、マルチウェルプレート、または光ファイバーを用い得る。キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球、多糖、キャピラリー、フィルム、プレート、またはスライドとすることができる。生体試料は、例えば、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、臓器、オルガネラ、生体液、血液試料、尿試料、または皮膚試料とすることができる。
【０３８７】
一実施形態において、本明細書で提供するキットは、本明細書で提供する免疫調節化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。キットは、限定はしないが本明細書で開示したものをはじめとする追加の活性剤をさらに含み得る。
【０３８８】
例えば、１つ以上の試薬、例えば、限定はしないが核酸プライマー、固体支持体などに関する上記の実施形態の任意の組合せも、本明細書で提供する様々な方法及び／またはキットのいずれとも関連して企図されることに留意されたい。
【実施例】
【０３８９】
８．実施例
本明細書で提供したある特定の実施形態を以下の非限定的実施例によって例証する。
【０３９０】
８．１  ＨＩＶを有する及び有しない患者におけるカポジ肉腫のためのポマリドミド
ＨＩＶを有する及び有しないカポジ肉腫患者におけるポマリドミドの効果を調査するために臨床研究を行った。
【０３９１】
登録：年齢中央値５２歳（範囲３２〜７４）の２２人の患者（ＨＩＶ陽性１５人及びＨＩＶ陰性７人）を調べた。すべてのＨＩＶ患者は抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を中央値４８か月間（７〜２２７）受けており、ＨＩＶ  ＶＬ＜５０コピー／ｍＬ（全員）、及びＣＤ４数３７８細胞／μｌ（１３５〜７５２）であった。表１に患者特性をまとめる。対象は中央値７サイクルのポマリドミド（範囲２〜１２）を受けた。全員が反応について評価可能であった。
【０３９２】
表１．
【表１】
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【０３９３】
方法：患者は２８日サイクルの２１日間経口で５ｍｇ／日のポマリドミドを受けた。血栓予防としてアスピリンを毎日８１ｍｇ投与した。リンパ球数、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ／ＨＨＶ８）ウイルス負荷（ＶＬ）及びＨＩＶ  ＶＬについては４週間ごとに、またＴ細胞サブセット及び活性化については８週間ごとに末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の免疫表現型検査によって評価を行った。ＰＢＭＣ中のＫＳＨＶ  ＶＬ及び血漿中のＨＩＶ  ＶＬは定量ＰＣＲによってアッセイし、ＨＩＶ  ＶＬには超高感度シングルコピーアッセイを用いた。ウィルコクソン符号順位検定を用い、所与の多重比較でＰ＜０．００５を有意と考えてベースラインからの変化を評価した。ＨＩＶ感染及び非感染群の間の変化の差はウィルコクソン順位和検定を用いて評価した。患者の治療の中央値期間は７サイクル（範囲２〜１２）であった。
【０３９４】
安全性及び忍容性：２８日サイクルの２１日間５ｍｇ／日の投与では用量制限事象は観察されなかった。有害事象は概して軽度、自己制限的、または治療後に可逆的であった。予定外入院、発熱性好中球減少症、及び血栓塞栓イベントは観察されなかった。１人の対象は有害作用のために治療を中止した（既往の不安症の悪化）。
【０３９５】
２９日目に次のサイクルを開始した。ある特定の場合において、ＡＮＣ≧１０００細胞／ｍｍ３、ヘモグロビン≧１０ｇ／ｄＬ、血小板≧５０，０００細胞／ｍｍ３のときにサイクルを開始し、そうでなければ、これらの閾値が満たされるまで一時中止した。ＡＮＣ＜５００細胞／ｍｍ３、血小板＜２５，０００ｍｍ３、または重度の感染症ではポマリドミドを一時中止した。ＨＩＶ感染患者はベースラインＡＲＴを調整せずに継続した。Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉをはじめとする日和見感染症の予防を現在のガイドラインに従って施した。最大１２か月間ポマリドミドを継続し、完全奏効、許容不可能な有害事象、ノンアドヒアランス、または患者の意向で早期に停止した。
【０３９６】
カポジ肉腫反応：ＫＳ反応をサイクルごとに評価し、修正したＡＣＴＧ基準を用いて完全（ＣＲ）、部分（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、または進行性疾患（ＰＤ）に分類した。反応を評価可能とするために、患者は少なくとも２サイクルの治療を完了した。評価は、病変数、５つの指標病変の直径の積和の測定、結節性の評価、及び腫瘍関連浮腫が存在した場合には四肢周囲径の測定を含んでいた。病変の数及び／またはマーカー病変の直径の積和及び／または病変の結節性が少なくとも５０％減少し、それ以前に病変がなかった領域に新たな病変がなく、ＰＤの基準にも該当しないものをＰＲとみなした。生検で確認した、すべての病変及び腫瘍関連現象の臨床的回復をＣＲとみなした。ＣＲ及びＰＲは両方とも４週間持続しなければならないものとした。各患者について最良の反応を評価した。
【０３９７】
完全及び部分奏効はＫＳについての修正したＡＩＤＳ臨床試験グループ基準による客観的腫瘍反応である。完全奏効は病理学的確認も必要とする。結果を表２にまとめる。個々の反応を図１Ａ（結節性病変の数の最大変化）及び図１Ｂ（病変の総数の最大変化）に示す。治療中の生活の質の低下は患者から報告されなかった。外観についての満足感の改善が患者から報告された。結果は、反応が全体的に早く、自己報告によるアウトカムの改善に関係しており、進行した既往治療の多いＫＳにおいてさえも見られたことを示す。これには、以前には標準的な細胞傷害性療法に対して難治性であった患者、及び以前には他の免疫調節薬（例えばサリドマイド、レナリドマイド、または両方）を受けていた患者における客観的反応が含まれる。
【０３９８】
ポマリドミドを受けた患者は腫瘍関連浮腫の減少も示し、浮腫を有する１７人の対象のうち１０人（５９％）が改善の証拠を有していた。８人において、四肢周囲径の測定で治療による少なくとも２ｃｍの減少が示された。別の２人の対象は実質的な主観的改善を報告しており、１人は足の痛みが減少し、１人はつま先が覆われた靴を再び履くことができた。
【０３９９】
ベースラインでは、ＦＡＨＩによるＨＲＱＬはＨＩＶを有する男性における最近の報告と同等であった一方で、対象は一般にＫＳ関連浮腫（６３．６％）、外観の不満（５４．６％）及び作業または活動に支障を来すＫＳ関連痛（４０．９％）を報告した。ＦＡＨＩによるＨＲＱＬは治療の間に減少することなく、完了後で安定していた（すべてｐ＞０．０５）。３か月の時点でのアンケート調査（治療中）において外観についての満足感に改善の傾向があり（ｐ＝０．０７）、治療終了時アンケート調査では有意に増加し（ｐ＝０．０３）、ほとんど満足感がないと報告した対象の数は１２（５４．６％）から５（２６．３％）に減少した。他のパラメータは有意に変化しなかった。
【０４００】
表２．
【表２】
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【０４０１】
薬物動態調査：高速液体クロマトグラフィーを用いて蛍光検出により１ｎｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）でポマリドミドの血漿濃度をアッセイした。ノンコンパートメント解析を用いて血漿薬物動態パラメータを計算した（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）。最大血漿濃度（ＣＭＡＸ）及びＣＭＡＸまでの時間（ＴＭＡＸ）を実測値として記録し、対数線形台形法を用いて血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。１サイクル目の１日目（Ｃ１Ｄ１）については、無限大に外挿したＡＵＣ（ＡＵＣＩＮＦ）を用いたが、ただし、外挿したパーセントが２５％を超えた場合を除き、その場合には、ＡＵＣＬＡＳＴ（最後の定量可能時点まで）を用いた。Ｃ１Ｄ１５の定常状態曝露はＡＵＣＬＡＳＴを用いて計算した。
【０４０２】
薬物動態調査は１サイクル目の１日目及び１５日目の投与前に実施した。すべての解析した投与量にわたって、ＴＭＡＸ＝２．７１±１．７３時間、Ｔ１／２＝７．１０±２．４８時間、及びＣＭＡＸ＝６１．２１±２９．３０ｎｇ／ｍＬであった。１日目から１５日目まで蓄積の証拠は観察されなかった。ＨＩＶ状態による薬物動態の有意差は観察されなかった。ＡＲＴレジメンによる薬物動態の有意差は観察されなかった。ＨＩＶ感染対象を非感染対象と比較すると、ＣＭＡＸについては、Ｃ１Ｄ１でｐ＝０．４５、Ｃ１Ｄ１５でｐ＝０．８０、ベースラインからの変化を比較するとｐ＝０．９１であり、ＡＵＣＬＡＳＴについては、Ｃ１Ｄ１でｐ＝０．６３、Ｃ１Ｄ１５でｐ＝０．９７、ベースラインからの変化を比較するとｐ＝０．９１であった。
【０４０３】
実験室アッセイ：ＢｌｕｅＯｃｅａｎプラットフォーム（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いた蛍光活性化細胞ソーティングによって、リンパ球サブセットを評価した。感度が血漿体積当たり１ウイルスコピーの超高感度アッセイを用いて血漿ＨＩＶ−１  ｍＲＮＡを評価した。簡潔に述べると、以前に報告したアッセイの修正したものを用いて、１つはｇａｇの開始コドンにまたがり、１つはｇａｇコーディング領域中にあり、１つは内部標準である３つのプライマーでトリプレックスＰＣＲを用いた。試料を６ｍＬの血漿アリコートから試験し、試料ごとに１２の複製があった。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のＫＳＨＶ  ＶＬを定量リアルタイムＰＣＲによって評価した。
【０４０４】
統計的考察：この調査ではＫＳを有する対象におけるポマリドミドの安全性、忍容性及び薬物動態を確認した。第ＩＩ相部分のために、２１／２８日５ｍｇのポマリドミドで治療した患者について全反応率（ＯＲＲ（ＣＲ及びＰＲを含む））を求めた。ＨＩＶ感染及び非感染コホートを別々に及び合わせて評価した。さらなる進展に許容不可能なＯＲＲを１０％と定義し、望ましい（目標）ＯＲＲを４０％と定義した。最大１０人のＨＩＶ陰性患者を登録し、この１０人の患者のうち３人以上の反応を得ることを目標としたが、これが起きる可能性は、実際のＯＲＲが４０％であれば８３．３％であり、実際のＯＲＲが１０％であれば起きる可能性は７．０％であった。最大１５人のＨＩＶ陽性患者を登録し、この１５人の患者のうち４人以上の反応を得ることを目標としたが、これが起きる可能性は、実際のＯＲＲが４０％であれば９０．９％であり、実際のＯＲＲが１０％であれば起きる可能性は５．６％であった。無進行生存期間（ＰＦＳ）をポマリドミド療法の１日目から治療法の変更を必要とする進行までの時間と定義し、カプランマイヤー法を用いて推定した。
【０４０５】
免疫学的及びウイルス学的パラメータの変化をウィルコクソン符号順位検定によって評価した。正確なウィルコクソン順位和検定を用いて各時点での薬物動態パラメータ及びベースラインからの差を比較した。すべてのｐ値は両側によるものであり、多重比較に調整することなく報告する。ＦＡＨＩについての混合モデル反復測定分析及びＫＳに特有の質問についての周辺等質性検定を用いてＨＲＱＬを解析した。
【０４０６】
免疫学的相関：治療の４週目及び８週目にＣＤ４及びＣＤ８数の有意な増加が観察され、ＣＤ１９  Ｂ細胞は減少し、ＮＫ細胞またはＨＩＶ  ＶＬは変化しなかった。４週目にＫＳＨＶ  ＶＬの一時的な増加が見られたが、８週目には持続されなかった。免疫学的結果を表３にまとめる。
【０４０７】
表３．
【表３】
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【０４０８】
さらに、８週目には、ＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞の両方とも活性化（ＣＤ３８＋、ＨＬＡＤＲ＋及びＤＲ＋／３８＋）の有意な増加ならびに老化（ＣＤ５７＋）の減少を示した。両方ともセントラルメモリー（ＣＭ）の増加へ向かい、かつ、ナイーブ（Ｎ）及びエフェクター（Ｅ）表現型から離れる有意なシフトも示し、エフェクターメモリー（ＥＭ）細胞の変化はなかった。ＮＫ細胞に有意な変化はなく、ＣＤ１９＋  Ｂ細胞には可逆的な減少があった。超高感度シングルコピーアッセイによる血漿ＨＩＶ  ＶＬに有意な変化はなかった。４週目のＫＳＨＶ  ＶＬに有意な増加があり（ｐ＝０．０５）、検出不可能から検出可能となった８人（３５％）を含む１０人の対象（４５％）がＫＳＨＶ  ＶＬの増加を示した。これは次の時点では解消された。ＣＤ４またはＣＤ８細胞のいずれにおけるＫｉ６７またはＰＤ−１発現にも有意な変化はなかった。細胞数及び表現型を含むいかなるパラメータへの観察された影響にもＨＩＶ感染及び非感染患者群の間で有意差はなかった。結果を表４にまとめる。
【０４０９】
表４．
【表４】
2018527302.tif 000061
【０４１０】
ポマリドミドは、ＨＩＶ感染及び非感染対象の両方において、ＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞の数ならびに活性化及びセントラルメモリー細胞の割合の有意な増加を誘発し、老化を減少させた。さらに、ポマリドミドの投与は、セントラルメモリーＴ細胞（ＲＯ＋２７＋）へ向かい、かつ、ナイーブＴ細胞（ＲＯ−２７＋）から離れるシフトを誘発した。ＫＳＨＶ  ＶＬにおける一時的な早期の上昇は、潜伏感染の再活性化を反映しており、ＫＳＨＶ感染細胞の免疫死滅を強化した可能性がある。このことは、観察された活性の１つの潜在的な機序としてのＴ細胞調節の役割を裏付けている。この調査の結果は、ＨＩＶ及び他の免疫不全を有する患者における免疫応答性を増強するために免疫調節薬を利用できる可能性を示唆している。
【０４１１】
有害作用：ポマリドミドは忍容性が良好であり、両コホートにおけるＡＥは先行研究と一致した。一般的な有害事象は好中球減少症、便秘、輸血を必要としない貧血、疲労、及び発疹であった。これらは概して軽度及び自己制限的であったか、または治療の中止後に解消された。予定外入院、発熱性好中球減少症の発現、及び血栓塞栓イベントはなかった。
【０４１２】
この調査は、２８日のうち２１日間にわたる５ｍｇの投与量の免疫調節剤ポマリドミドが、ＨＩＶ状態にかかわらず症候性ＫＳを有する対象において忍容可能かつ活性であると思われることを示している。全反応率は７３％であり、すべてのＨＩＶ非感染対象が反応したことは特筆すべきである。
【０４１３】
ＫＳ反応率は患者の免疫状態及び病変の大きさに影響され、ＡＲＴ開始によって混同され得る。この調査における反応の推定は、進行した治療歴のある疾患を有する対象を大多数とすることによって補強されている。同じく重要なことに、ＡＲＴのあらゆる治療効果を２つの点で制御したが、第１には、そのような効果が見られる可能性のないＨＩＶ非感染対象を含めることにより、第２には、直近にＡＲＴを開始したＨＩＶ感染対象を除外することによってである。実際に、ＨＩＶ感染対象の間のＡＲＴ期間中央値は４年であり、ＡＲＴに対する最大ＫＳ反応の一般的な推定期間を大きく超えていた。
【０４１４】
アスピリン血栓予防を伴うポマリドミドは忍容性が良好であり、治療の間、ＡＥは最小限であり、自己報告によるＨＲＱＬの低下はなかった。この調査はＨＩＶ感染患者におけるポマリドミドの使用のための最初の教示も表しており、この集団において発症し得る血液悪性腫瘍における活性を考えると重要な考察である。薬物動態調査では、ＨＩＶ感染対象におけるポマリドミド吸収または排泄に差が見られず、また、テノホビルを受けている対象の間でさえ蓄積の証拠が見られなかった。ＨＩＶ感染対象において過剰なまたは特異体質性のＡＥはなかった。このことは、ＨＩＶを有する人々における標準的な投与量でのポマリドミドの使用を支持している。
【０４１５】
この調査は、ポマリドミドがＫＳの人々の重要な未対処の臨床的要求に対処することができるという形成的証拠を提供する。資源の豊富な地域では、ＨＩＶ非感染患者において、実質的な蓄積投与量のアントラサイクリンを受けている患者において、及び細胞傷害性化学療法の回避が有益となるであろう、それほど広範囲には及ばないが症候性の疾患を有する患者において、ポマリドミドは特に有用であり得る。資源が限られた地域では、効果的かつ忍容可能な経口剤への緊急の要求が存在しており、適切な安全措置及び監視の下で、ポマリドミドはこれに対処し得る。
【０４１６】
８．２進行カポジ肉腫患者におけるドキソルビシンと組み合わせたポマリドミド
本明細書では、進行カポジ肉腫患者におけるドキソルビシンと組み合わせたポマリドミドの効果を調査する臨床試験プロトコールを提供する。
【０４１７】
登録適格性基準：生検で立証された（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ＣＣＲにおいて確認された）カポジ肉腫（ＫＳ）を有する患者。患者は以下のＩ群またはＩＩ群のいずれかの適格性基準を満足することができる。
【０４１８】
Ｉ群：全身療法を必要とするＫＳ（既往治療不要）。これには、（ｉ）Ｔ１  ＫＳまたは局所症状または心理的苦痛のために生活の質に影響を与えるＫＳ、（ｉｉ）ポマリドミドに対する反応が不十分なＫＳ患者（４か月後で進行性疾患または安定疾患のいずれか）、及び（ｉｉｉ）リポソームドキソルビシンに対する反応が不十分なＫＳ患者（６サイクル後で進行性疾患または安定疾患のいずれか）が含まれる。Ｉ群はＩＩ群に適格な患者を除外する。進行性疾患を有する患者の場合を除いて、３週間の治療をしないウォッシュアウト期間を必要とする。
【０４１９】
ＩＩ群：以下の高リスク群のうちの１つにおけるＫＳ（既往治療不要）：（ｉ）併発ＫＳＨＶ関連多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）、または（ｉｉ）ＫＳ免疫再構築症候群（ＫＳ  ＩＲＩＳ）の臨床基準も満たすものを含む、ＫＳＨＶ炎症性サイトカイン症候群（ＫＩＣＳ）。
【０４２０】
患者はＨＩＶ陽性または陰性とすることができる。すべてのＨＩＶ陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）を積極的に遵守しなければならない。Ｉ群のＨＩＶ陽性患者は安定疾患で１か月ＨＡＡＲＴを受けているものであり、進行性疾患については最低限の期間制限はない。ＩＩ群のＨＩＶ陽性患者については、以前のＨＡＡＲＴに対して最低限の期間制限はなく、患者はＨＡＡＲＴ未経験であってもよい。
【０４２１】
研究デザイン：患者は、２１日サイクルの１〜１４日目に連続して１日１回、下表５に記載の投与量レベルでポマリドミドを受け、併せて、２１日サイクルの１日目に下表５に記載の投与量レベルでリポソームドキソルビシンを受ける。リポソームドキソルビシンの終了後２４時間の時点でペグフィルグラスチムを与える。
【０４２２】
投与量漸増デザイン：２つの患者群（Ｉ群及びＩＩ群）のそれぞれに３人の患者を登録することから研究を開始し、それぞれは投与量レベル１から薬物併用を受ける。
【０４２３】
いずれかのコホートにおいて最初の３人の患者のうち１人に用量制限毒性（ＤＬＴ）が見られた場合、そのコホートはその投与量レベルで追加の３人の患者にまで拡張する。ある群において特定の投与量で０／３または１／６ＤＬＴとなった場合、その群における投与を次の投与量レベルに増加させる。２人以上でＤＬＴが生じた場合（患者３人または６人のコホートにおいて）、各コホートに対する投与量漸増を停止する。投与量漸増がＤＬ３に進んだ場合、６人の患者をこの投与量で治療する（その時点以前で２人にＤＬＴが生じた場合を除く）。いずれかのコホートにおいて投与量レベル１で２人以上にＤＬＴが生じた場合、そのコホートの投与量はＤＬ−１に減少させる。
【０４２４】
ＭＴＤは、６人の対象のうちＤＬＴを経験したのが２人未満である併用の最高投与量である。ＭＴＤはＩ群及びＩＩ群で異なり得るので独立して決定する。ＤＬ−１で６人の患者のうち２人以上でＤＬＴが見られた場合、さらなる投与量減少を考慮する。
【０４２５】
表５．
【表５】
2018527302.tif 000062
【０４２６】
用量制限毒性には、少なくともポマリドミドまたはリポソームドキソルビシンが原因の可能性があり、かつ、ＨＩＶ、その治療またはＫＳＨＶ関連悪性腫瘍の発現が原因である可能性がないあらゆるグレード４毒性（ＣＴＡＣＥ  ｖ４．０）、及びある特定の有害作用を除いた、ポマリドミドまたはリポソームドキソルビシンが原因の可能性がある、その可能性が高い、それが確実であるあらゆるグレード３有害事象（ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０）が含まれる。
【０４２７】
８．３免疫調節薬は原発性滲出性リンパ腫細胞増殖を阻害する
原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）細胞増殖の阻害において免疫調節薬を利用できる可能性、及び免疫調節へのその影響を調査するために研究を行った。
【０４２８】
方法：ＢＣＢＬ−１、ＢＣ−３、及びＪＳＣ−１  ＰＥＬ細胞株、ならびに非感染バーキットリンパ腫株（ＣＡ−４６）を３つの免疫調節薬（サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミド）で処理し、細胞生存率、ＮＦ−κＢ及びＩＲＦ４レベルへの影響を調査した。さらに、酪酸での溶解活性化の前に免疫調節薬で細胞を前処理した後、溶解活性化中のＭＨＣ−１のＫＳＨＶ下方調節への免疫調節薬の影響をＦＡＣＳ分析によって調査した。
【０４２９】
細胞生存率：９６ウェルプレート中に３０，０００〜６０，０００細胞／ウェルの密度で細胞を３部播種した。細胞株は異なるプレート上で別々に維持した。指定の処理の後の細胞生存率をトリパンブルーによって、またはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加して血清補添培地で培養した細胞中の全ＡＴＰを測定することによってアッセイした。後者では、ルミノメーターを用いて細胞の数に相関がある対応する発光値を測定した。生細胞のパーセンテージの値は対照に対して正規化した。
【０４３０】
細胞培養：エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）及びＨＨＶ−８に二重感染したＰＥＬ株ＪＳＣ−１（Ｊｏｈｎ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、ならびにＫＳＨＶのみを含有するＢＣ−３（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）及びＢＣＢＬ−１（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、ならびに非感染癌性Ｂ細胞株ＣＡ−４６を、１５％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐグルタミンを補添したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で３７℃、５％ＣＯ２にて成長させた。
【０４３１】
ウエスタンブロッティング：インキュベーション期間の最後に、細胞を溶解させ、ＮＥ−ＰＥＲ核抽出キット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて核／細胞質抽出物を調製した。試料にＳＤＳ−ＰＡＧＥ（４〜１２％ＮｕＰＡＧＥ  Ｔｒｉｓ−Ｂｉｓ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を行い、ニトロセルロースに移した。１Ｘ  ＴＢＳＴ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｈｃｌ、ｐＨ８０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中５％ｗ／ｖ脱脂粉乳で一晩４℃にて膜をブロッキングした。指定の抗体、例えば抗ＩＲＦ−７（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、抗ＩＲＦ−４（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗ｐ２１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗ＮＦ−κＢ  ｐ６５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗ＮＦ−κＢホスホ−ｐ６５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＩＦＮ−γＲａ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、または抗ＣＲＢＮ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）などと共にブロットをインキュベートし、アルカリホスファターゼに結合した適切な二次抗体（Ｐｒｏｍｅｇａ）にさらした。バンドをＷｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｕｅ安定化基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）で可視化した。膜をスキャンして画像を記載のように処理した。
【０４３２】
フローサイトメトリー分析及び抗体：ＭＨＣ−Ｉ発現のフローサイトメトリー分析のために、４００，０００細胞／ｍｌで細胞をプレートに播種し、表示した免疫調節剤で前処理した。２４時間後、細胞を表示した量の酪酸で処理して溶解活性化及びＭＨＣ−Ｉの下方調節を誘発させた。さらに２４時間後、細胞をＦＡＣＳで分析し、抽出物を表示したように調製した。フローサイトメトリー分析のために、試料当たり１×１０５の細胞を表示した結合モノクローナル抗体と共に３０分間４℃でインキュベートした。ＰＢＳで２回洗浄した後、ＰＢＳ中に細胞を再懸濁し、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒでフローサイトメトリー分析を実施した。抗ＨＬＡ  ＭＨＣクラスＩに対するＦＩＴＣ結合抗体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び抗ＤＲ  ＭＨＣクラスＩＩに対するＰＥ結合抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）をフローサイトメトリーのために用いた。
【０４３３】
結果：
【０４３４】
試験した薬物濃度は、以下に記載する承認投与量で患者において決定した血漿血清Ｃｍａｘ濃度の倍数に基づいていた。
【表６】
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【０４３５】
異なる細胞株における細胞生存率への免疫調節薬の影響を図２Ａ（ＢＣ−３）、図２Ｂ（ＢＣＢＬ−１）、図２Ｃ（ＪＳＣ−１）、図２Ｄ（ＢＣ−１）、及び図２Ｅ（ＣＡ−４６）に図示する。結果は、ＫＳＨＶ陰性Ｂ細胞株ＣＡ−４６が、ＫＳＨＶ感染ＰＥＬ株と比較して免疫調節薬に対して非感受性であったことを示し、免疫調節薬がＰＥＬ増殖を特異的に阻害することを示唆している。３つの試験した化合物の中では、ポマリドミドがＫＳＨＶ感染細胞の死滅において最も効果的なものであった。
【０４３６】
免疫調節薬での細胞の処理はＩＲＦ４及びＮＦ−κＢの下方調節につながった：原発性滲出性リンパ腫において、ＫＳＨＶ  ｖＦＬＩＰタンパク質はＩＲＦ４及びＮＦ−κＢを上方調節して細胞増殖を促進する。図３Ａ〜３Ｃ。表示した濃度のサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドで細胞を７２時間処理し、発現レベルを測定した。３つの試験した化合物の中では、３つのＫＳＨＶ細胞株（ＢＣ−３、ＢＣＢＬ−１、及びＪＳＣ−１）すべてにおいて、ポマリドミドがＩＲＦ４を下方調節するのに最も効果的であった。図４Ａ〜４Ｄ。１μＭ及び１０μＭのポマリドミドは、３つのＰＥＬ株（ＢＣ−３、ＢＣＢＬ−１、及びＪＳＣ−１）すべてにおいてＩＲＦ４を下方調節した。１０μＭの濃度のポマリドミドで細胞を７２時間処理し、細胞ライセートを調製し、ウェスタンブロットによって発現レベルを評価した。図５。３つの試験した化合物すべての中で、ポマリドミドがＮＦ−κＢ活性（ｐ６５Ｐ：全ｐ６５の比で測定）の阻害に最も効果的であった。
【０４３７】
免疫調節薬処理はｐ２１を増加させた：腫瘍抑制因子ｐ２１は細胞周期阻害因子であり、癌においては細胞増殖を促進するために下方調節されることが知られている。１０μＭで細胞を７２時間処理してｐ２１レベルを測定した。図６Ａ〜６Ｂ。サリドマイド及びレナリドマイドと比較して、ポマリドミドがｐ２１の上方調節において最も効果的であった。これらの変化は細胞増殖の減少及び細胞死の増加と同時に生じた。
【０４３８】
ポマリドミドはＭＨＣ−１下方調節を阻害したが、Ｋ３及びＫ５発現を防止しなかった：ＫＳＨＶ溶解タンパク質Ｋ３及びＫ５は、ウイルスの免疫回避手段としてＭＨＣ−Ｉを下方調節するユビキチンリガーゼである。免疫調節薬での前処理は、溶解性ＫＳＨＶ活性化時に通常であれば発生するＭＨＣクラスＩ発現の下方調節を防止した。ポマリドミドは、レナリドマイド及びサリドマイドと比較して、ＭＨＣクラスＩ発現の下方調節を防止するのに実質的により効果的であった。図７Ａ〜７Ｃ及び図８を参照。ポマリドミドはＫＳＨＶ  Ｋ３またはＫ５のタンパク質発現レベルを有意に変化させなかったので、溶解活性化後のそれらの産生を阻害するのではなく、ＭＨＣ−１へのそれらの作用を妨害していたことを示唆している。
【０４３９】
加えて、Ｋ３またはＫ５をコードするプラスミドを形質移入したＢＪＡＢ細胞ではＭＨＣ−１の下方調節につながったが、これもポマリドミドで細胞を前処理することによって防止することができた。図９Ａ〜９Ｅ。ＢＪＡＢ細胞を１０μＭのポマリドミド（Ｐｏｍ）で４８時間処理し、その後、ＧＦＰタグ付きＫ３もしくはＫ５プラスミド（またはＧＦＰ対照）でエレクトロポレーションした。エレクトロポレーションの２４時間後、細胞の半分を用いてＦＡＣＳ分析を行った。ＦＡＣＳピークはＧＦＰ陽性細胞におけるＭＨＣ  Ｉ発現を示していた。残りの細胞は溶解、タンパク質抽出、及びウェスタンブロットに供した。ブロットは表示のタンパク質に対する抗体で探査した。ウェスタンブロットはポマリドミドのＭＨＣ  Ｉノックダウン防止を示していたが、Ｋ５でのＦＡＣＳ分析によっては一致して観察されなかった。これらのデータは、これらの薬物には原発性滲出性リンパ腫及び場合によっては他のＫＳＨＶ誘発性癌を治療できる可能性があり得ることを示唆している。
【０４４０】
８．４進行カポジ肉腫患者におけるドキソルビシンと組み合わせたポマリドミドの２８日サイクル
本明細書では、進行カポジ肉腫患者におけるドキソルビシンと組み合わせたポマリドミドの効果を調査する臨床試験プロトコールを提供する。
【０４４１】
登録適格性基準：生検で立証された（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ＣＣＲにおいて確認された）カポジ肉腫（ＫＳ）を有する患者。患者は以下のＩ群またはＩＩ群のいずれかの適格性基準を満足することができる。
【０４４２】
Ｉ群：全身療法を必要とするＫＳ（既往治療不要）。これには、（ｉ）局所療法を適用できない十分広範囲に及んだ皮膚上のＫＳ、またはＴ１  ＫＳもしくは局所症状もしくは心理的苦痛のために生活の質に影響を与えるＫＳ、（ｉｉ）ポマリドミドに対する反応が不十分なＫＳ患者（４か月後で進行性疾患または安定疾患のいずれか）、及び（ｉｉｉ）リポソームドキソルビシン（６サイクル後で進行性疾患もしくは安定疾患のいずれか）または他の全身化学療法（６サイクル後で進行性疾患もしくは安定疾患のいずれか）に対する反応が不十分なＫＳ患者が含まれる。Ｉ群はＩＩ群に適格な患者を除外する。進行性疾患を有する患者の場合を除いて、３週間の治療をしないウォッシュアウト期間を必要とする。
【０４４３】
ＩＩ群：以下の高リスク群のうちの１つにおけるＫＳ（既往治療不要）：（ｉ）併発ＫＳＨＶ関連多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）、または（ｉｉ）ＫＳ免疫再構築症候群（ＫＳ  ＩＲＩＳ）の臨床基準も満たすものを含む、ＫＳＨＶ炎症性サイトカイン症候群（ＫＩＣＳ）。ＫＳＨＶ関連ＭＣＤにおいて生じる原発性滲出性リンパ腫または大細胞リンパ腫を有する患者は除外される。
【０４４４】
患者はＨＩＶ陽性または陰性とすることができる。すべてのＨＩＶ陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）を積極的に遵守しなければならない。Ｉ群のＨＩＶ陽性患者は安定疾患で１か月ＨＡＡＲＴを受けているものであり、進行性疾患については最低限の期間制限はない。ＩＩ群のＨＩＶ陽性患者については、以前のＨＡＡＲＴに対して最低限の期間制限はなく、患者はＨＡＡＲＴ未経験であってもよい。
【０４４５】
研究デザイン：患者は、２８日サイクルの１〜２１日目に連続して１日１回、下表５に記載の投与量レベルでポマリドミドを受け、併せて、２１日サイクルの１日目に下表６に記載の投与量レベルでリポソームドキソルビシンＩＶを受ける。すべての患者は、一般に毎日アスピリン８１ｍｇ錠剤で血栓予防を受ける。研究時にグレード３またはこれより悪い好中球減少症を発症した参加者には、二次予防としてリポソームドキソルビシンの終了後２４時間の時点でペグフィルグラスチムを与える。
【０４４６】
投与量漸増デザイン：２つの患者群（Ｉ群及びＩＩ群）のそれぞれに３人の患者を登録することから研究を開始し、それぞれは投与量レベル１から薬物併用を受ける。
【０４４７】
いずれかのコホートにおいて最初の３人の患者のうち１人に用量制限毒性（ＤＬＴ）が見られた場合、そのコホートはその投与量レベルで追加の３人の患者にまで拡張する。ある群において特定の投与量で０／３または１／６ＤＬＴとなった場合、その群における投与を次の投与量レベルに増加させる。２人以上でＤＬＴが生じた場合（患者３人または６人のコホートにおいて）、各コホートに対する投与量漸増を停止する。投与量漸増がＤＬ３に進んだ場合、６人の患者をこの投与量で治療する（その時点以前で２人にＤＬＴが生じた場合を除く）。いずれかのコホートにおいて投与量レベル１で２人以上にＤＬＴが生じた場合、そのコホートの投与量はＤＬ−１に減少させる。
【０４４８】
リポソームドキソルビシン投与は２０ｍｇで開始するが、３週間ごとではなく４週間ごとに投与を調節する。このスケジュールはドキソルビシンの投与量強度をわずかに減少させる。任意選択による４番目の投与量レベルは、ＫＳ患者における少なくとも６〜１２か月間の安全性及び忍容性を判定するために、減少させたリポソームドキソルビシンのポマリドミドと組み合わせた併用を評価する。
【０４４９】
表６．
【表７】
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【０４５０】
用量制限毒性には、少なくともポマリドミドまたはリポソームドキソルビシンが原因の可能性があり、かつ、ＨＩＶ、その治療またはＫＳＨＶ関連悪性腫瘍の発現が原因である可能性がないあらゆるグレード４毒性（ＣＴＡＣＥ  ｖ４．０）、及びある特定の有害作用を除いた、ポマリドミドまたはリポソームドキソルビシンが原因の可能性がある、その可能性が高い、それが確実であるあらゆるグレード３有害事象（ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０）が含まれる。
【０４５１】
肺ＫＳを有する患者において、３サイクルごと及び最後のサイクルが施された後に肺機能を評価する。ＰＦＴ異常が残る対象は、ＰＦＴが正常となるか、改善がプラトーになるまでこのスケジュールでさらに評価する。肺機能検査には肺活量測定、肺容量評価及び一酸化炭素拡散能（ＤＬＣＯ）の定量が含まれる。ＰＦＴは拘束性、閉塞性及び間質性肺障害を診断するのに有用な手段である。ＰＦＴは重症度の評価、治療介入に対する反応の監視及び肺病変のスクリーニングにも有用である。
【０４５２】
ＨＩＶ感染対象はＨＡＡＲＴを受けており、アドヒアランスが良好でなければならない。
【０４５３】
完全奏効は、腫瘍関連浮腫をはじめとする、検出可能な疾患が一切残っていない状態が少なくとも４週間持続することによって判定される。ＫＳ患者には見掛けの完全奏効の後も持続する色素斑皮膚病変が残り得るが、そのような患者については、悪性細胞の不在を実証するために少なくとも１つの代表的な病変の生検が必要とされる。病変が生検されていない場合、患者は臨床的ＣＲを有するものと分類され得る。ＫＳＨＶはＫＳ紡錘形細胞以外の細胞に感染することができるので、生検中にＫＳＨＶに感染した細胞（紡錘形細胞でない）が時折存在するが、必ずしもＫＳの存在の継続を示しているとは限らないことに留意すべきである。ＣＲは組織学的及びＩＨＣ特徴のみに基づくことになり、ＫＳＨＶ  ＤＮＡを評価するためのＰＣＲは判定に用いない。
【０４５４】
内臓疾患を有する対象については、医学的に禁忌でなく、疾患の証拠が陰性であると判明しなければ、診断用の放射線または内視鏡検査が繰り返されるべきである。そのような手技が医学的に禁忌であるが、患者に内臓疾患の臨床的証拠がない場合、患者は臨床的ＣＲを有するものと分類され得る。
【０４５５】
臨床的完全奏効は、腫瘍関連浮腫をはじめとする、検出可能な疾患が一切残っていない状態が少なくとも４週間持続することによって判定される。見掛けの完全奏効の後に色素斑皮膚病変が残る対象で、代表的な病変が生検されていない場合。
【０４５６】
内臓疾患を有する対象については、医学的に禁忌でなく、疾患の証拠が陰性であると判明しなければ、診断用の放射線または内視鏡検査が繰り返されるべきである。そのような手技が医学的に禁忌であるが、患者に内臓疾患の臨床的証拠がない場合、患者は臨床的ＣＲを有するものと分類され得る。
【０４５７】
部分奏効は、進行性疾患がないこと（下記参照、また、治療の経過中に２つ以上の小さい病変に分かれた単一の病変はそのまま１つと数えることに留意）、以前に病変がなかった体の領域に生じた新たな病変がないこと、新たな内臓の病変部位もしくは腫瘍関連浮腫もしくは滲出物の外観もしくは悪化がないこと、ならびに以前から存在していた病変の数及び／またはサイズの少なくとも４週間継続する５０％以上の減少、もしくは以前に隆起していたすべての病変の少なくとも５０％の、少なくとも４週間継続する完全な平坦化（すなわち、以前に結節性もしくはプラーク状であったすべての病変の５０％が斑点となる）、もしくは再成長の証拠がない状態が少なくとも４週間持続する放射線測定可能な内臓病変の５０％の減少、もしくは再成長の証拠がない状態が少なくとも４週間持続する放射線測定可能な内臓病変の５０％の減少によって判定されるか、または依然として腫瘍関連浮腫もしくは滲出物が残る以外はＣＲの基準を満たす対象はＰＲを有するものと分類される。
【０４５８】
進行性疾患は、診療所における病変の測定を伴う基準で判定され、可能であれば、少なくとも１週間間隔をあけた２回の測定において以下の基準を満たした場合のみ、進行性に指定すべきである。一次アウトカム分析のための進行性疾患の割り付けでは、進行性はベースライン測定値との比較で定義されることになる。病変の数及び／またはマーカー病変のサイズ（最大の直交する直径の積和）のベースラインに対して２５％以上の増加、または病変の少なくとも２５％の斑点からプラーク状または結節性への性質の変化、または新たな内臓の病変部位、または内臓疾患の進行または
【０４５９】
少なくとも１週間持続し、患者の正常な活動を妨げる新たなまたは増加した腫瘍関連浮腫または滲出物の発生。
【０４６０】
安定疾患は、完全奏効、部分奏効、または進行性疾患の基準を満たさないあらゆる腫瘍の測定結果である。
【０４６１】
全反応は、完全奏効、臨床的完全奏効、及び部分奏効の合計として測定される。
【０４６２】
上記の実施形態は単なる例示を意図するにすぎず、当業者であれば、具体的な化合物、材料、及び手順の多数の均等物を認識するか、または定型的な実験を用いるだけで確認することができるであろう。すべてのそのような均等物は、実施形態の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３】
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【図４】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【国際調査報告】
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