(57)【要約】本発明は、短時間作用型麻酔剤としての式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体、それを含む医薬組成物、それを含むキット、その調製方法、それを使用する麻酔方法、及び麻酔薬の製造におけるその使用に関する。    【化１】2018537417.tif 000071【選択図】  なし
2018537417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018537417.tif 000063
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２−、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１は、メチル又はエチルであり；
Ｒ２は、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｒ８Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ２は、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のハロゲンで任意選択で置換されている６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ２は、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のハロゲンで任意選択で置換されているピリジル及びフェニルからなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｒ２は、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のフッ素で任意選択で置換されているピリジル及びフェニルからなる群から選択され、最も好ましくは、Ｒ２は、２−ピリジル、２−フルオロフェニル及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルは、それぞれ任意選択で、ハロゲンから独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ３は、ハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ３は、塩素及び臭素からなる群から選択され；
Ｋ、Ｊは、Ｎ及びＣＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、Ｋ、Ｊは、同時にＣＲ４ではなく；
Ｒ４は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ４は、出現する毎に、水素及び任意選択でＲ６Ｒ７Ｎ−で置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｒ４は、出現する毎に、水素、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｒ８Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−及びＲ８Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｒ８Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−及びＲ８Ｓ（Ｏ）２−は、それぞれ任意選択で、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクリルは、それぞれ任意選択で、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、より好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、ジュウテロメチル、エテニル、エチニル及びメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７は、出現する毎に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、Ｒ６、Ｒ７は、出現する毎に、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、より好ましくは、Ｒ６、Ｒ７は、出現する毎に、水素、メチル及びエチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、出現する毎に、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ、Ｙは、それぞれ独立して、−（Ｒ９Ｒ１０）Ｃ−であり、ＸとＹの間の結合は、単結合、二重結合又は三重結合であり、好ましくは、ＸとＹの間の結合は、単結合又は二重結合であり；
Ｒ９及びＲ１０の一方若しくは両方が存在しない、又はＲ９及びＲ１０は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ９及びＲ１０の一方が存在しない、又はＲ９及びＲ１０は、出現する毎に、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０の一方が存在しない、又はＲ９及びＲ１０は、出現する毎に、水素及びメチルからなる群から独立して選択され；
ｍ、ｎは、０、１及び２からなる群からそれぞれ独立して選択され、ｍ＋ｎ≧１であり；並びに
Ｗは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｗは、水素であり；
ここで、前記水素及び前記置換基に含まれる水素は、プロチウム、ジュウテリウム及びトリチウムからなる群から独立して選択され、好ましくはプロチウム又はジュウテリウムからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｋが、Ｎであり；
Ｊが、ＣＲ４であり；
Ｒ２が、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル又は２−ピリジルである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｋが、Ｎであり；
Ｊが、Ｎであり；
Ｒ２が、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル又は２−ピリジルである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｋが、Ｎであり；
Ｊが、Ｎであり；
Ｒ２が、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のハロゲンで任意選択で置換されているフェニルであり、好ましくは、Ｒ２が、２−フルオロフェニルであり；
Ｒ５が、水素、３〜１０員シクロアルキル及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、３〜１０員シクロアルキルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、Ｃ１〜６アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ５が、水素、３〜１０員シクロアルキル、及び１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のＣ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｒ５が、水素、シクロプロピル及びメトキシメチルからなる群から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｋが、ＣＲ４であり；
Ｊが、Ｎであり；
Ｒ２が、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のハロゲンで任意選択で置換されているフェニルであり、好ましくは、Ｒ２が、２−フルオロフェニルであり；
Ｒ５が、３〜１０員シクロアルキル及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、３〜１０員シクロアルキルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ５が、３〜１０員シクロアルキル及び１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のＣ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｒ５が、シクロプロピル及びメトキシメチルからなる群から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｋが、ＣＲ４であり；
Ｊが、Ｎであり；
Ｒ２が、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル又は２−ピリジルであるが、
但し、化合物は、
メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、
メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、
メチル（Ｓ）−３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、
メチル（Ｓ）−３−（８−ブロモ−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、
メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、
メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、
メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、
メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−１，２−ジメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、又は
メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエートではない、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アクリレート（化合物１）、
メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２）、
メチル３−（８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３）、
メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４）、
メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物５）、
メチル３−（８−ブロモ−１−ジュウテロメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物６）、
メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物７）、
メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物８）、
メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物９）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１０）、
メチル３−（８−ブロモ−１−ジュウテロメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１１）、
メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１２）、
メチル３−（８−ブロモ−１−エテニル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１３）、
メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１４）、
メチル３−（８−ブロモ−１−エチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１５）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１６）、
メチル３−（８−ブロモ−１−イソプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１７）、
メチル３−（８−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１８）、
メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１９）、
メチル３−（８−ブロモ−１−シクロブチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２０）、
メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ブチレート（化合物２１）、
メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物２２）、
メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２３）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２４）、
メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２５）、
メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２６）、
メチル３−（８−クロロ−１−シクロブチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２７）、
メチル３−（８−クロロ−１−エチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２８）、
メチル３−（８−クロロ−１−イソプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２９）、
エチル３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３０）、
メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３１）、
メチル３−（８−クロロ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３２）、
メチル３−（８−クロロ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３３）、
メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３４）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３５）、
メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３６）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３７）、
メチル３−（８−ブロモ−１−エチニル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３８）、
メチル３−（（８−ブロモ−１−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３９）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４０）、
メチル３−（８−ブロモ−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４１）、
メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４２）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（１−メチルシクロプロピル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４３）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４４）、
メチル３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ブチレート（化合物４５）、
メチル３−（８−ブロモ−２−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロピオネート（化合物４６）、及び
メチル３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−２−メチルプロピオネート（化合物４７）からなる群から選択される、好ましくは、
【化２（１）】
2018537417.tif 000064
【化２（２）】
2018537417.tif 000065
【化２（３）】
2018537417.tif 000066
【化２（４）】
2018537417.tif 000067
からなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、１種又は複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、好ましくは前記有効量が、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、適切には０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１５０ｍｇ、特に好ましくは１〜５０ｍｇ、例えば、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は２５ｍｇである、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
ＪがＮであるとき、スキームＩ：
【化３】
2018537417.tif 000068
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ｎ、ｍ、Ｗは、請求項１及び３〜６のいずれか１項で定義する通りであり；ＸとＹの間の結合は、単結合又は二重結合である）
に従って実施され、
ａ．化合物Ａを、好ましくはＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又はＴＥＡなどの塩基の存在下及びＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ又はＴ３Ｐなどの縮合剤の存在下で、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＣＭなどの溶媒中で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、アミド中間体Ｂを得るステップ；
ｂ．前記アミド中間体Ｂを、好ましくはＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムなどのリチウム試薬及びブロモベンゼン、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン又は２−ブロモピリジンなどのブロモ置換アリール又はヘテロアリール化合物と反応させて、ケトン中間体Ｃを得るステップ；
ｃ．縮合反応を、前記ケトン中間体Ｃと５−メチルＬ−グルタメート又は５−エチルＬ−グルタメートなどのＮ−保護キラルアミノ酸又はその誘導体との間で、好ましくは氷水浴中又は室温で、好ましくはＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又はＴＥＡなどの塩基の存在下及びＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ又はＴ３Ｐなどの縮合剤の存在下で、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＣＭなどの適切な溶媒中で実施して、中間体Ｄを得るステップ；
ｄ．前記中間体Ｄを、好ましくは、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の酸性条件下で脱保護して、ベンゾジアゼピン中間体Ｅを得るステップ；
ｆ．前記ベンゾジアゼピン中間体Ｅを、好ましくは水素化ナトリウム又はｔ−ＢｕＯＫなどの強塩基の存在下、好ましくはＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、ジモルホリノホスフィン酸クロリドと反応させて、反応性中間体Ｆを得るステップ；
ｇ．置換反応を、前記反応性中間体Ｆと、２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール、１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール、２−アミノ−１−シクロプロピルプロパン−１−オール、２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール又は１−アミノ−２，３，３，３−テトラジュウテロプロパン−２−オールなどのアミノアルコールとの間で実施して、中間体Ｇを得るステップ；並びに
ｈ．前記中間体Ｇを、ＰＣＣ、ＰＤＣ、ＴＥＭＰＯ若しくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの酸化剤を用いて若しくはＳｗｅｒｎ酸化を通じて、好ましくはＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ若しくはＤＣＭなどの適切な溶媒中で酸化させて、閉環し、標的生成物Ｉを得るステップ；又は
ｈ’．置換反応を、前記反応性中間体Ｆと、シクロプロパンカルボヒドラジド、２−メチルプロピオニルヒドラジド、プロピオニルヒドラジド、２−メトキシアセトヒドラジド若しくはアセトヒドラジド−Ｄ３などのヒドラジドとの間で実施し、次いで縮合を介して環化して、標的生成物Ｉを得るステップ
を含み、或いは、
ＫがＣＲ４であり、ＪがＮであるとき、スキームＩＩ：
【化４】
2018537417.tif 000069
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｗは、請求項１、５及び６のいずれか一項で定義する通りであり；ＸとＹの間の結合は、単結合又は二重結合であり；ｍ及びｎは、それぞれ１であり；Ｒ５は、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル及びジュウテロメチルからなる群から選択される）
に従って実施され、
ａ．中間体Ａ’を、ハロゲン置換アセチルハライド、例えば、クロロアセチルクロリド又はブロモアセチルブロミドと反応させて、中間体Ｂ’を得るステップ；
ｂ．前記中間体Ｂ’を、好ましくは過剰アンモニアのアルコール（例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン）溶液中で、好ましくは３０℃〜８０℃の温度などの加熱条件下で、環化して、ラクタム中間体Ｃ’を得るステップ；
ｃ．硫黄−酸素交換反応を、好ましくは８０℃〜１５０℃の温度などの加熱条件下、五硫化リン又はローソン試薬などのチオ化剤の存在下で、前記ラクタム中間体Ｃ’に実施して、チオラクタム中間体Ｄ’を得るステップ；
ｄ．置換反応を、前記チオラクタム中間体Ｄ’と、プロパ−２−イン−１−アミン、ブタ−２−イン−１−アミン、４−メトキシブタ−２−イン−１−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−イン−１，５−ジアミン又は３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−アミンなどのアミノ含有アルキンとの間で実施し、次いで環化反応を、好ましくはＨｇ（ＯＡｃ）２又はＨｇＳＯ４などの触媒の存在下で実施して、中間体Ｆ’を得るステップ；並びに
ｅ．マイケル付加反応を、前記中間体Ｆ’と、メチルアクリレート、エチルメチルブタ−２−エノエート若しくはメチルメタクリレートなどのエノエートエステル又はメチルプロピオレート若しくはメチルメチルブタ−２−イノエートなどのアルキノエートエステルとの間で、好ましくは水素化ナトリウム、ＬＤＡ又はｔ−ＢｕＯＫなどの塩基の存在下で、好ましくはＴＨＦ又は２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で実施して、ラセミ標的分子Ｉ’を得て、さらにキラル分離を実施して、鏡像異性的に純粋な標的分子Ｉ’を得るステップ
を含み、或いは、
ＫがＮであり、ＪがＣＲ４であるとき、スキームＩＩＩ：
【化５】
2018537417.tif 000070
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｗは、請求項１又は２で定義する通りであり；ＸとＹの間の結合は、単結合又は二重結合であり；ｍ及びｎは、それぞれ１である）
に従って実施され、
ａ．中間体Ａ”を、エチルアセトイミデート、プロピオンイミド酸エチルエステル、２−メトキシ−アセトイミド酸エチルエステル又はシクロプロパンカルボキシイミド酸エチルエステルなどの置換エチルイミデートと反応させて、中間体Ｂ”を得るステップ；
ｂ．縮合反応を、前記中間体Ｂ”と２−ブロモマロンアルデヒドとの間で、好ましくは、５０℃〜１５０℃の温度などの加熱条件下で実施して、中間体Ｃ”を得るステップ；
ｃ．第１の段階で前記中間体Ｃ”のアルデヒド基を還元的アミノ化によりアミノメチルに変換し、第２の段階でアミノメチルのアミノ基をＢｏｃ２Ｏで保護してｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを得る２段階反応を実施して、前記中間体Ｃ”を中間体Ｄ”に変換するステップ；
ｄ．アミド中間体Ｄ”を、好ましくはＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムなどのリチウム試薬及びブロモベンゼン、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン又は２−ブロモピリジンなどのブロモ置換アリール又はヘテロアリール化合物と反応させて、ケトン中間体Ｅ”を得るステップ；
ｅ．中間体Ｅ”を、好ましくは、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の酸性条件下で脱保護し、次いで同じ条件下で環化して、中間体Ｆ”を得るステップ；並びに
ｆ．マイケル付加反応を、前記中間体Ｆ”と、メチルアクリレート、エチルメチルブタ−２−エノエート若しくはメチルメタクリレートなどのエノエートエステル又はメチルプロピオレート若しくはメチルメチルブタ−２−イノエートなどのアルキノエートエステルとの間で、好ましくは水素化ナトリウム、ＬＤＡ又はｔ−ＢｕＯＫなどの塩基の存在下で、好ましくはＴＨＦ又は２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で実施して、ラセミ標的分子Ｉ”を得て、さらにキラル分離を実施して、鏡像異性的に純粋な標的分子Ｉ”を得るステップ
を含む、方法。
【請求項１１】
麻酔薬、好ましくは静脈内投与用の麻酔薬の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物の使用であって、前記麻酔薬が、好ましくは術前鎮静、手術中の抗不安及び抗健忘；短期的な診断、手術又は内視鏡的処置中の意識下鎮静；全身麻酔の誘導及び維持；並びにＩＣＵ鎮静の臨床現場で使用される、使用。
【請求項１２】
麻酔薬として使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物を、好ましくは静脈内に投与することを含む、麻酔方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、短時間作用型麻酔剤としてのベンゾジアゼピン誘導体、それを含む医薬組成物、それを含むキット、その調製方法、それを使用する麻酔方法、及び麻酔薬の製造におけるその使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
ベンゾジアゼピン誘導体（ベンゾジアゼピン）は、ＧＡＢＡＡ受容体（γ−アミノ酪酸Ａ型受容体としても知られる）活性化因子である。ＧＡＢＡＡ受容体は、塩化物イオンチャネル開閉型受容体であり、塩化物イオンチャネルは、２つのα−サブユニットと２つのβ−サブユニット（α２β２）で構成されている。β−サブユニットにＧＡＢＡ受容体部位はある。ＧＡＢＡがＧＡＢＡ受容体部位に結合すると、塩化物イオンチャネルが開き、塩化物イオンが流入して、神経細胞の過分極を導き、抑制効果を生じる。αサブユニットには、ベンゾジアゼピン受容体がある。ベンゾジアゼピンがベンゾジアゼピン受容体に結合すると、ＧＡＢＡとＧＡＢＡＡ受容体との結合の促進を通じて塩化物イオンチャネルの開口頻度が増加し（塩化物イオンチャネルの開口時間の延長又は塩化物イオン流入の増加ではなく）、より多くの塩化物イオンが細胞に入ることになる。したがって、ベンゾジアゼピン誘導体は、ＧＡＢＡ神経伝達及びシナプス機能抑制効果を高め、臨床で、抗不安、鎮静、催眠、抗けいれん、筋弛緩、及び平穏効果をもたらす。
【０００３】
２０種を超えるベンゾジアゼピン誘導体が臨床で一般に使用されている。それらの構造は類似しているが、臨床での効能は異なっている。ミダゾラムは、最初の水溶性ベンゾジアゼピン化合物として１９８０年代初期に市場に導入され、短期手術及び集中治療室での鎮静及び麻酔を提供する静脈注射として使用された。しかしながら、ミダゾラムは、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性代謝物を生じ、患者がミダゾラム誘導鎮静状態から意識回復するまで長時間となる。さらにミダゾラムの代謝は肝チトクロームＰ４５０３Ａ４に依存し、ミダゾラムが肝機能不全患者に投与される場合には、潜在的な薬物−薬物相互作用の問題が生じうる。
【０００４】
したがって、作用発現時間がより短く、作用期間がより短く、回復時間がより短い、短時間作用型中枢神経系（ＣＮＳ）阻害剤の開発が所望されている。そのような阻害剤は、有害な心血管系抑制作用の発生率が低いと予測され、術前鎮静、手術中の抗不安及び抗健忘；短期的な診断、手術又は内視鏡的処置中の意識下鎮静；他の麻酔剤及び鎮痛剤の投与前及び／又は投与と同時の全身麻酔の誘導及び維持；並びにＩＣＵ鎮静などの臨床現場における静脈内投与のために使用しうる。
【発明の概要】
【０００５】
一態様では、本発明は、式Ｉ
【化１】
2018537417.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２−、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
Ｒ２は、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｒ８Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルは、それぞれ任意選択で、ハロゲンから独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
Ｋ、Ｊは、Ｎ及びＣＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｒ８Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−及びＲ８Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｒ８Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−及びＲ８Ｓ（Ｏ）２−は、それぞれ任意選択で、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７は、出現する毎に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、出現する毎に、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ、Ｙは、それぞれ独立して、−（Ｒ９Ｒ１０）Ｃ−であり、ＸとＹの間の結合は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ９及びＲ１０の一方若しくは両方が存在しない、又はＲ９及びＲ１０は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
ｍ、ｎは、０、１及び２からなる群からそれぞれ独立して選択され、ｍ＋ｎ≧１であり；並びに
Ｗは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
ここで、上記水素及び上記置換基に含まれる水素は、プロチウム、ジュウテリウム及びトリチウムからなる群から独立して選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【０００６】
別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物と１種又は複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を含むキットを提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を調製するための方法であって、
ＪがＮであるとき、スキームＩ：
【化２】
2018537417.tif 000004
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ｎ、ｍ、Ｗは、上記で定義する通りであり；ＸとＹの間の結合は、単結合又は二重結合である）
に従って実施され；又は、
ＫがＣＲ４であり、ＪがＮであるとき、スキームＩＩ：
【化３】
2018537417.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｗは、上記で定義する通りであり；ＸとＹの間の結合は、単結合又は二重結合であり；ｍ及びｎは、それぞれ１であり；Ｒ５は、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル及びジュウテロメチルからなる群から選択される）
に従って実施され；又は、
ＫがＮであり、ＪがＣＲ４であるとき、スキームＩＩＩ：
【化４】
2018537417.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｗは、上記で定義する通りであり；ＸとＹの間の結合は、単結合又は二重結合であり；ｍ及びｎは、それぞれ１である）に従って実施される
方法を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、麻酔方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、麻酔薬として使用するための、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、麻酔薬の製造における本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【００１２】
先行技術と比較して、本発明のベンゾジアゼピン化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対する高親和性と選択性を維持しているだけでなく、ベンゾジアゼピン骨格及びカルボン酸エステル基の構造改変を通じて、次のような利点も有する：鎮静を達成するための予測可能で速い作用発現時間、短い有効作用期間、短い回復期間、心血管系及び呼吸器系に対する有害な抑制作用の減少、並びに無気力、めまい及び他の問題を含む患者の神経系に対する副作用の減少。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
定義
下記で他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有することが意図される。本明細書で使用される技術への言及は、当業者には明らかな技術の改変又は等価技術の置換を含め、当技術分野で一般に理解されている技術への言及を意図するものである。以下の用語のほとんどは、当業者によって容易に理解されるであろうと考えられるが、本発明をより良く説明するために、以下の定義を示す。
【００１４】
用語「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」又は「関与する（ｉｎｖｏｌｖｅ）」並びに本明細書で使用される他の変形は、包括的又は開放的（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）であり、列挙されていない追加の要素又は方法ステップを排除しない。
【００１５】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐状の飽和脂肪族炭化水素残基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個、例えば、１〜４個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、任意選択で１個又は複数（例えば、１、２又は３個）の適切な置換基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＤ３などで置換されている、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルを指す。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状又は分岐状の不飽和脂肪族炭化水素残基を指す。アルケニルは、２〜１０個、例えば、２〜６個の炭素原子を含有しうる。例えば、本明細書で使用するとき、用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、任意選択で１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の適切な置換基で置換されている、２〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルケニル基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル又は２−ブテニルを指す。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状又は分岐状の不飽和脂肪族炭化水素残基を指す。アルキニルは、２〜１０個、例えば、２〜６個の炭素原子を含有しうる。例えば、本明細書で使用するとき、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、任意選択で１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の適切な置換基で置換されている、２〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状のアルキニル基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル又は２−ブチニルを指す。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルで表される直鎖状、分岐状又は環状の一価の飽和炭化水素残基を指し、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義する通りであるか又は下記で定義する「シクロアルキル」を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ又はｎ−ヘキシルオキシ基又はその異性体などである。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、任意選択で１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の適切な置換基で置換されている、飽和又は不飽和の、非芳香族の単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル若しくはシクロノニルなどの単環式炭化水素環；又はスピロ、縮合若しくは架橋環系を含む二環式炭化水素環（ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、デカヒドロナフチルなど）を指す。シクロアルキル基は、３〜１５個、例えば３〜１０個の炭素原子を有する。例えば、用語「３〜１０員シクロアルキル」は、任意選択で１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の適切な置換基で置換されている、３〜１０個の環形成炭素原子を有する飽和又は不飽和の、非芳香族の単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はビシクロ［１．１．１］ペンチル）、例えば、メチル置換シクロプロピルを指す。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」は、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子と、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮＲａ（ここで、Ｒａは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキル基を表す）からなる群から選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子含有基とを環内に有する飽和又は不飽和の一価の単環式又は二環式残基を指す。ヘテロシクロアルキルは、炭素原子又は窒素原子（存在する場合）のいずれか１つを通じて分子の残りに結合していてもよい。特に、３〜１０員ヘテロシクリルは、３〜１０個の炭素原子と、上述のうちの１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子含有基とを環内に有する基を指し、例えば、限定されないが、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル又はトリチアニルである。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、共役π電子系を有する、全て炭素の単環式又は縮合環系多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書で使用するとき、用語「６〜１４員アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル又はナフチルを指す。アリールは、任意選択で、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の適切な置換基で置換されている。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子を有する、特に１、２、３、４、５、６、９若しくは１０個の炭素原子と、同一若しくは異なってそれぞれベンゾ縮合していてもよい少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、窒素又は硫黄）とを含む、一価の単環式、二環式又は三環式芳香族環系を指す。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル及びそのベンゾ誘導体；又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びそのベンゾ誘導体からなる群から選択される。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
【００２４】
用語「置換されている」は、指定された原子のうちの１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の水素原子が、存在する状況下で指定される原子の通常の原子価を超えず、置換により安定な化合物がもたらされることを条件として、特定の基で置き換えられていることを意味する。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物がもたらされる場合のみ許容される。
【００２５】
用語「任意選択で置換されている」は、化合物が、置換されていない又は特定の基、ラジカル又は部分で置換されていることを意味する。
【００２６】
置換基の結合が、２個の環形成原子を連結する結合を通過するとき、そのような置換基は、置換され得る環形成原子のいずれと連結してもよい。
【００２７】
本発明の化合物は、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の同位体を含んでもよい。例えば、本発明の化合物では、水素又はＨは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又はジュウテリウム）及び３Ｈ（Ｔ又はトリチウム）を含む任意の同位体形態であってもよく；炭素又はＣは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく；並びに酸素又はＯは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であってもよい。
【００２８】
用語「立体異性体」は、少なくとも１つの不斉中心の存在により形成される異性体を指す。１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の不斉中心を有する化合物について、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーが形成されうる。ある特定の分子は、幾何異性体（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）も有しうる。同様に、本発明の化合物は、異なる構造を有する２以上の形態が速やかな平衡状態にある混合物として存在しうる（しばしば互変異性体とも称される）。代表的な互変異性体の例としては、ケトン−エノール互変異性体、フェノール−ケトン互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが挙げられる。本出願は、任意の割合（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）の全ての異性体又はその混合物を包含すると理解される。
【００２９】
用語「互変異性体」は、異なるエネルギーを有するが、低いエネルギー障壁により相互に変換可能な構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトントランスファー互変異性体としても公知）は、プロトンの移動を通じて相互に変換可能であり、例えば、ケト−エノール互変異性体及びイミン−エナミン互変異性体がある。プロトン互変異性体の特定の例は、プロトンが２つの環形成窒素基の間で移動することができるイミダゾールである。原子価互変異性体は、結合電子の転位を通じて相互に変換可能である。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「有効量」は、投与後ある程度まで麻酔効果を誘導することができる化合物の量を指す。
【００３１】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形又は多形を包含し、本発明の化合物は、単一の多形の形態であってもよく、２以上の多形の任意の比率の混合物であってもよい。
【００３２】
本発明のある特定の化合物は、その遊離形態で使用することができ、又は必要に応じて薬学的に許容される誘導体として存在することができることを理解すべきである。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体としては、限定されないが、薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物又はプロドラッグが挙げられる。これらの誘導体が必要とする患者に投与された後、本発明の化合物又はその代謝物又は残部が、直接的又は間接的に放出される。
【００３３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。
【００３４】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩が挙げられる。
【００３５】
適切な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。塩基付加塩の例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が挙げられる。
【００３６】
適切な塩についての概説は、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、当業者に公知である。
【００３７】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態で存在してもよく、ここで、本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノールを、例えば、化合物の結晶格子の構造要素として含む。極性溶媒、特に水は、化学量論的量で存在しても非化学量論的量で存在してもよい。
【００３８】
本発明は、本発明の化合物の代謝物、つまり、薬物の投与に際して、ｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物をさらに包含する。
【００３９】
本発明の化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物の適切な官能基を、当技術分野で公知の官能基（例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」）で置き換えることによって形成されてもよい。
【００４０】
化合物
本発明の目的の１つは、先行技術と比較して以下の利点を有する新規ベンゾジアゼピン化合物を提供することである：鎮静の予測可能で速い作用発現時間、短い有効作用期間、短い回復期間、有害な心血管系及び呼吸器系抑制作用の低い発生率、並びに無気力、めまい及び他の問題を含む患者の神経系に対する副作用の減少。
【００４１】
特に、本発明は、式Ｉ
【化５】
2018537417.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２−、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
Ｒ２は、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｒ８Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルは、それぞれ任意選択で、ハロゲンから独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
Ｋ、Ｊは、Ｎ及びＣＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｒ８Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−及びＲ８Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｒ８Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−及びＲ８Ｓ（Ｏ）２−は、それぞれ任意選択で、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７は、出現する毎に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、出現する毎に、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ、Ｙは、それぞれ独立して、−（Ｒ９Ｒ１０）Ｃ−であり、ＸとＹの間の結合は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ９及びＲ１０の一方若しくは両方が存在しない、又はＲ９及びＲ１０は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、シアノ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
ｍ、ｎは、０、１及び２からなる群からそれぞれ独立して選択され、ｍ＋ｎ≧１であり；並びに
Ｗは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており；
ここで、上記水素及び上記置換基に含まれる水素は、プロチウム、ジュウテリウム及びトリチウムからなる群から独立して選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグに関する。
【００４２】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【００４３】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ２が、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のハロゲンで任意選択で置換されている６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、例えば、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のハロゲンで任意選択で置換されているピリジル及びフェニルである。Ｒ２が、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のフッ素で任意選択で置換されているピリジル及びフェニルからなる群から選択され、例えば、２−ピリジル、２−フルオロフェニル及びフェニルであることが好ましい。
【００４４】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ３が、塩素又は臭素などのハロゲンである。
【００４５】
本発明の一実施形態によれば、Ｋ、Ｊが、同時にＣＲ４ではない。
【００４６】
本発明の一実施形態によれば、Ｋ、Ｊが、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びＣ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００４７】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ４が、出現する毎に、水素及び任意選択でＲ６Ｒ７Ｎ−で置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。例えば、Ｒ４が、出現する毎に、水素、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチルからなる群から独立して選択される。
【００４８】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１０員シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクリルが、それぞれ任意選択で、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されている。Ｒ５が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、ジュウテロメチル、エテニル、エチニル及びメトキシからなる群から独立して選択されることが好ましい。
【００４９】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ６、Ｒ７が、出現する毎に、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。例えば、Ｒ６、Ｒ７が、出現する毎に、水素、メチル及びエチルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００５０】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ９及びＲ１０の一方が存在しない、又はＲ９及びＲ１０が、出現する毎に、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。例えば、Ｒ９及びＲ１０の一方が存在しない、又はＲ９及びＲ１０が、出現する毎に、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。
【００５１】
本発明の一実施形態によれば、ＸとＹの間の結合が、単結合又は二重結合である。
【００５２】
本発明の一実施形態によれば、ＸとＹの間の結合が単結合であるとき、Ｘ、Ｙが、ＣＨ２及びＣＨ３ＣＨからなる群からそれぞれ独立して選択され；ＸとＹの間の結合が二重結合であるとき、Ｘ、Ｙが、ＣＨ及びＣ−ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００５３】
本発明の一実施形態によれば、Ｗが、水素である。
【００５４】
本発明の一実施形態によれば、ＫがＮであり、ＪがＣＲ４であるとき、Ｒ２が、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル又は２−ピリジルである。
【００５５】
本発明の一実施形態によれば、ＫがＮであり、ＪがＮであるとき、Ｒ２が、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル又は２−ピリジルである。
【００５６】
本発明の一実施形態によれば、ＫがＮであり、ＪがＮであるとき、Ｒ２が、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のハロゲンで任意選択で置換されているフェニル、例えば、２−フルオロフェニルであり；Ｒ５が、水素、３〜１０員シクロアルキル及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、３〜１０員シクロアルキルが、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、Ｃ１〜６アルキルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ５が、水素、３〜１０員シクロアルキル、及び１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｒ５が、水素、シクロプロピル及びメトキシメチルからなる群から独立して選択される。
【００５７】
本発明の一実施形態によれば、ＫがＣＲ４であり、ＪがＮであるとき、Ｒ２が、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のハロゲンで任意選択で置換されているフェニルであり、好ましくは２−フルオロフェニルであり；Ｒ５が、３〜１０員シクロアルキル及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、３〜１０員シクロアルキルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ５が、３〜１０員シクロアルキル、及び１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｒ５が、シクロプロピル及びメトキシメチルからなる群から独立して選択される。
【００５８】
本発明の一実施形態によれば、ＫがＣＲ４であり、ＪがＮであるとき、Ｒ２が、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル又は２−ピリジルであり；但し、本発明の化合物は、メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、メチル（Ｓ）−３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、メチル（Ｓ）−３−（８−ブロモ−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、メチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−１，２−ジメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート、又はメチル（Ｓ）−３−（８−クロロ−１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエートではない。
【００５９】
本発明の一実施形態によれば、上記水素及び上記置換基に含まれる水素が、プロチウム、ジュウテリウム及びトリチウムからなる群から独立して選択され、好ましくはプロチウム及びジュウテリウムからなる群から選択される。
【００６０】
本発明は、上記の好ましい置換基の定義の任意の組合せを通じて得られる式Ｉの化合物を包含する。
【００６１】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物が、
メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アクリレート（化合物１）、
メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２）、
メチル３−（８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３）、
メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４）、
メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物５）、
メチル３−（８−ブロモ−１−ジュウテロメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物６）、
メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物７）、
メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物８）、
メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物９）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１０）、
メチル３−（８−ブロモ−１−ジュウテロメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１１）、
メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１２）、
メチル３−（８−ブロモ−１−エテニル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１３）、
メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１４）、
メチル３−（８−ブロモ−１−エチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１５）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１６）、
メチル３−（８−ブロモ−１−イソプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１７）、
メチル３−（８−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１８）、
メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１９）、
メチル３−（８−ブロモ−１−シクロブチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２０）、
メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ブチレート（化合物２１）、
メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物２２）、
メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２３）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２４）、
メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２５）、
メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２６）、
メチル３−（８−クロロ−１−シクロブチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２７）、
メチル３−（８−クロロ−１−エチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２８）、
メチル３−（８−クロロ−１−イソプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２９）、
エチル３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３０）、
メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３１）、
メチル３−（８−クロロ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３２）、
メチル３−（８−クロロ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３３）、
メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３４）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３５）、
メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３６）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３７）、
メチル３−（８−ブロモ−１−エチニル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３８）、
メチル３−（（８−ブロモ−１−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３９）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４０）、
メチル３−（８−ブロモ−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４１）、
メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４２）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（１−メチルシクロプロピル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４３）、
メチル３−（８−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４４）、
メチル３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ブチレート（化合物４５）、
メチル３−（８−ブロモ−２−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロピオネート（化合物４６）、及び
メチル３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−２−メチルプロピオネート（化合物４７）からなる群から選択される。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の化合物が、
【化６（１）】
2018537417.tif 000008
【化６（２）】
2018537417.tif 000009
【化６（３）】
2018537417.tif 000010
からなる群から選択される。
【００６３】
医薬組成物及びキット
本発明の別の目的は、有効量の本発明の化合物と１種又は複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することである。
【００６４】
本発明で使用される用語「薬学的に許容される担体」は、合理的なベネフィット・リスク比を超える不当な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を生じず、健全な医学的判断に従って、ヒト及び／又は他の動物の組織との接触に適切な、治療剤と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
【００６５】
本発明の医薬組成物に用いることができる薬学的に許容される担体としては、限定されないが、無菌の液体、例えば、水及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などが挙げられる。医薬組成物が静脈内投与されるとき、水は代表的担体である。生理食塩水並びに水溶性デキストロース及びグリセロール溶液も、特に注射溶液用の液体担体として利用することができる。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、所望の場合には、少量の湿潤剤、乳化剤又はｐＨ緩衝剤を含んでもよい。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、適切な経路を介して投与されうる。本発明の医薬組成物は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、又は経皮経路を介して投与されることが好ましい。
【００６７】
医薬組成物における本発明の化合物の含有量又は量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、適切には、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは、０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは、１〜１５０ｍｇ、特に好ましくは、１〜５０ｍｇ、例えば、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇなどでありうる。
【００６８】
本発明の別の目的は、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を含むキットを提供することである。
【００６９】
調製方法
本発明の別の目的は、本発明の化合物を調製するための方法を提供することである。
【００７０】
ＪがＮであるとき、本発明の式Ｉの化合物は、スキームＩ：
【化７】
2018537417.tif 000011
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ｎ、ｍ、Ｗは、上記で定義する通りであり；ＸとＹの間の結合は、単結合又は二重結合である）
に従って調製することができる。
【００７１】
スキームＩによる方法は、以下のステップを含む：
ａ．化合物ＡをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、アミド中間体Ｂを得るステップ。
反応は、塩基及び縮合剤の存在下で実施することが好ましい。塩基としては、例えば、限定されないが、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又はＴＥＡが挙げられる。縮合剤としては、例えば、限定されないが、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ又はＴ３Ｐが挙げられる。
反応は、適切な溶媒中で実施することが好ましい。適切な溶媒としては、例えば、限定されないが、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＣＭが挙げられる。
ｂ．アミド中間体Ｂを、リチウム試薬及びブロモ置換アリール又はヘテロアリール化合物と反応させて、ケトン中間体Ｃを得るステップ。
反応は、適切な溶媒中で実施することが好ましい。適切な溶媒としては、例えば、限定されないが、ＴＨＦ又はジエチルエーテルが挙げられる。
リチウム試薬としては、例えば、限定されないが、ｎ−ブチルリチウムが挙げられる。
ブロモ置換アリール又はヘテロアリール化合物としては、例えば、限定されないが、ブロモベンゼン、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン又は２−ブロモピリジンが挙げられる。
ｃ．縮合反応を、ケトン中間体ＣとＮ−保護キラルアミノ酸又はその誘導体との間で実施して、中間体Ｄを得るステップ。
反応は、塩基及び縮合剤の存在下で実施することが好ましい。塩基としては、例えば、限定されないが、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又はＴＥＡが挙げられる。縮合剤としては、例えば、限定されないが、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ又はＴ３Ｐが挙げられる。
反応は、適切な溶媒中で実施することが好ましい。適切な溶媒としては、例えば、限定されないが、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＣＭが挙げられる。
反応は、氷水浴中又は室温で実施することが好ましい。
キラルアミノ酸又はその誘導体としては、例えば、限定されないが、５−メチルＬ−グルタメート又は５−エチルＬ−グルタメートが挙げられる。
ｄ．中間体Ｄを脱保護して、ベンゾジアゼピン中間体Ｅを得るステップ。
反応は、酸性条件下で実施することが好ましい。酸性条件で使用される酸としては、例えば、限定されないが、トリフルオロ酢酸又は塩酸が挙げられる。
ｆ．ベンゾジアゼピン中間体Ｅをジモルホリノホスフィン酸クロリドと反応させて、反応性中間体Ｆを得るステップ。
反応は、強塩基の存在下で実施することが好ましい。強塩基としては、例えば、限定されないが、水素化ナトリウム又はｔ−ＢｕＯＫが挙げられる。
反応は、適切な溶媒中で実施することが好ましい。適切な溶媒としては、例えば、限定されないが、ＴＨＦ又はジエチルエーテルが挙げられる。
ｇ．置換反応を、反応性中間体Ｆとアミノアルコールとの間で実施して、中間体Ｇを得るステップ。
アミノアルコールとしては、例えば、限定されないが、２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール、１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール、２−アミノ−１−シクロプロピルプロパン−１−オール、２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール又は１−アミノ−２，３，３，３−テトラジュウテロプロパン−２−オールが挙げられる。
ｈ．中間体Ｇを、酸化反応を通じて酸化させて、閉環し、標的生成物Ｉを得るステップ。
反応は、適切な溶媒中で実施することが好ましい。適切な溶媒としては、例えば、限定されないが、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ又はＤＣＭが挙げられる。
酸化反応は、例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化を通じて達成することができる。
代替的に、酸化反応は、酸化剤、例えば、限定されないがＰＣＣ、ＰＤＣ、ＴＥＭＰＯ又はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用して、達成することができる。
代替的に、標的生成物Ｉは、以下のように得ることができる。
ｈ’．置換反応を、反応性中間体Ｆとヒドラジドとの間で実施して、次いで縮合を介して環化して、標的生成物Ｉを得るステップ。
ヒドラジドとしては、例えば、限定されないが、シクロプロパンカルボヒドラジド、２−メチルプロピオニルヒドラジド、プロピオニルヒドラジド、２−メトキシアセトヒドラジド又はアセトヒドラジド−Ｄ３が挙げられる。
【００７２】
ＫがＣＲ４であり、ＪがＮであるとき、本発明の式Ｉの化合物は、スキームＩＩ：
【化８】
2018537417.tif 000012
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｗは、上記で定義する通りであり；ＸとＹの間の結合は、単結合又は二重結合であり；ｍ及びｎは、それぞれ１であり；Ｒ５は、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル及びジュウテロメチルからなる群から選択される）
に従って調製することができる。
【００７３】
スキームＩＩによる方法は、以下のステップを含む：
ａ．中間体Ａ’を、ハロゲン置換アセチルハライドと反応させて、中間体Ｂ’を得るステップ。
ハロゲン置換アセチルハライドの例としては、限定されないが、クロロアセチルクロリド又はブロモアセチルブロミドが挙げられる。
ｂ．中間体Ｂ’を環化してラクタム中間体Ｃ’を得るステップ。
反応は、過剰なアンモニアのアルコール又はエーテル溶液中で実施することが好ましい。アルコールの例としては、限定されないが、メタノール、エタノール又はイソプロパノールが挙げられる。エーテルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラン又はジオキサンが挙げられる。
反応は、加熱条件下で実施することが好ましい。加熱条件の例としては、限定されないが、３０℃〜８０℃の温度が挙げられる。
ｃ．硫黄−酸素交換反応を、チオ化剤（ｔｈｉａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の存在下でラクタム中間体Ｃに実施して、チオラクタム中間体Ｄ’を得るステップ。
反応は、加熱条件下で実施することが好ましい。加熱条件の例としては、限定されないが、８０℃〜１５０℃の温度での加熱温度が挙げられる。
チオ化剤の例としては、限定されないが、五硫化リン又はローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬が挙げられる。
ｄ．置換反応を、チオラクタム中間体Ｄ’とアミノ含有アルキンとの間で実施して、次いで環化反応を実施して、中間体Ｆ’を得るステップ。
アミノ含有アルキンの例としては、限定されないが、プロパ−２−イン−１−アミン、ブタ−２−イン−１−アミン、４−メトキシブタ−２−イン−１−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−イン−１，５−ジアミン又は３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−アミンが挙げられる。
環化反応は、触媒の存在下で実施することが好ましい。触媒の例としては、限定されないが、Ｈｇ（ＯＡｃ）２又はＨｇＳＯ４が挙げられる。
ｅ．マイケル付加反応を、中間体Ｆ’とエノエートエステル又はアルキノエートエステルとの間で実施して、ラセミ標的分子Ｉ’を得て、次いでキラル分離を実施して、鏡像異性的に純粋な標的分子Ｉ’を得るステップ。
エノエートエステルの例としては、限定されないが、メチルアクリレート、エチルメチルブタ−２−エノエート又はメチルメタクリレートが挙げられる。
アルキノエートエステルの例としては、限定されないが、メチルプロピオレート又はメチルメチルブタ−２−イノエートが挙げられる。
マイケル付加反応は、塩基の存在下で実施することが好ましい。塩基の例としては、限定されないが、水素化ナトリウム、ＬＤＡ又はｔ−ＢｕＯＫが挙げられる。
マイケル付加反応は、適切な溶媒中で実施することが好ましい。適切な溶媒の例としては、限定されないが、ＴＨＦ又は２−メチルテトラヒドロフランが挙げられる。
【００７４】
ＫがＮであり、ＪがＣＲ４であるとき、本発明の式Ｉの化合物は、スキームＩＩＩ：
【化９】
2018537417.tif 000013
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｗは、上記で定義する通りであり；ＸとＹの間の結合は、単結合又は二重結合であり；ｍ及びｎは、それぞれ１である）
に従って調製することができる。
【００７５】
スキームＩＩＩによる方法は、以下のステップを含む：
ａ．中間体Ａ”を、置換エチルイミデートと反応させて、中間体Ｂ”を得るステップ。
置換エチルイミデートの例としては、限定されないが、エチルアセトイミデート、プロピオンイミド酸エチルエステル、２−メトキシ−アセトイミド酸エチルエステル又はシクロプロパンカルボキシイミド酸エチルエステルが挙げられる。
ｂ．縮合反応を、中間体Ｂ”と２−ブロモマロンアルデヒドとの間で実施して、中間体Ｃ”を得るステップ。
反応は、加熱条件下で実施することが好ましい。加熱条件の例としては、限定されないが、５０℃〜１５０℃の温度が挙げられる。
ｃ．第１の段階で中間体Ｃ”のアルデヒド基を還元的アミノ化によりアミノメチルに変換し、第２の段階でアミノメチルのアミノ基をＢｏｃ２Ｏで保護してｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを得る２段階反応を実施して、中間体Ｃ”を中間体Ｄ”に変換するステップ。
ｄ．中間体Ｄ”を、リチウム試薬及びブロモ置換アリール又はヘテロアリール化合物と反応させて、ケトン中間体Ｅ”を得るステップ。
反応は、適切な溶媒中で実施することが好ましい。適切な溶媒の例としては、限定されないが、ＴＨＦ又はジエチルエーテルが挙げられる。
リチウム試薬の例としては、限定されないが、ｎ−ブチルリチウムが挙げられる。
ブロモ置換アリール又はヘテロアリール化合物の例としては、限定されないが、ブロモベンゼン、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン又は２−ブロモピリジンが挙げられる。
ｅ．中間体Ｅ”を脱保護し、次いで同じ反応条件下で環化して、中間体Ｆ”を得るステップ。
反応は、酸性条件下で実施することが好ましい。酸性条件で使用される酸の例としては、限定されないが、トリフルオロ酢酸又は塩酸が挙げられる。
ｆ．マイケル付加反応を、中間体Ｆ”とエノエートエステル又はアルキノエートエステルとの間で実施して、ラセミ標的分子Ｉ”を得て、次いでキラル分離を実施して、鏡像異性的に純粋な標的分子Ｉ”を得るステップ。
エノエートエステルの例としては、限定されないが、メチルアクリレート、エチルメチルブタ−２−エノエート又はメチルメタクリレートが挙げられる。
アルキノエートエステルの例としては、限定されないが、メチルプロピオレート又はメチルメチルブタ−２−イノエートが挙げられる。
マイケル付加反応は、塩基の存在下で実施することが好ましい。塩基の例としては、限定されないが、水素化ナトリウム、ＬＤＡ又はｔ−ＢｕＯＫが挙げられる。
マイケル付加反応は、適切な溶媒中で実施することが好ましい。適切な溶媒の例としては、限定されないが、ＴＨＦ又は２−メチルテトラヒドロフランが挙げられる。
【００７６】
処置方法及び使用
本発明の別の目的は、有効量の本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を、好ましくは静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内又は経皮的に、投与することを含む、麻酔方法を提供することである。麻酔方法は、好ましくは、術前鎮静、手術中の抗不安及び抗健忘；短期的な診断、手術又は内視鏡的処置中の意識下鎮静；他の麻酔剤及び鎮痛剤の投与前及び／又は投与と同時の全身麻酔の誘導及び維持；並びにＩＣＵ鎮静などの臨床現場などで使用される。
【００７７】
本発明の別の目的は、麻酔薬として使用するための、本発明の化合物を提供することである。麻酔薬は、好ましくは、術前鎮静、手術中の抗不安及び抗健忘；短期的な診断、手術又は内視鏡的処置中の意識下鎮静；他の麻酔剤及び鎮痛剤の投与前及び／又は投与と同時の全身麻酔の誘導及び維持；並びにＩＣＵ鎮静などの臨床現場における静脈内投与のために使用される。
【００７８】
本発明の別の目的は、麻酔薬の製造における本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の使用を提供することである。麻酔薬は、好ましくは、術前鎮静、手術中の抗不安及び抗健忘；短期的な診断、手術又は内視鏡的処置中の意識下鎮静；他の麻酔剤及び鎮痛剤の投与前及び／又は投与と同時の全身麻酔の誘導及び維持；並びにＩＣＵ鎮静などの臨床現場における静脈内投与のために使用される。
【００７９】
投与レジメンは、最適な反応を達成するために調整してもよい。例えば、薬物は、単一ボーラスで投与してもよく、数回の小用量で時間をかけて投与してもよく、又は処置の実際の要件に従って、用量を比例的に減少又は増加させてもよい。用量は、軽減されるべき状態の種類及び重症度に応じて変化する場合があり、単回投与又は多回投与を含みうることに留意すべきである。任意の特定の対象について、詳細な投与レジメンは、対象の要件、並びに医薬組成物の投与の管理又は監視を担う熟練した医師の専門的判断に応じて調整すべきであることがさらに理解される。
【００８０】
投与すべき本発明の化合物の量は、処置すべき対象、投与割合、化合物の形態、及び処方医の判断に依存する。一般に、有効用量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約５０ｍｇであり、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（単回又は多回投与）である。７０ｋｇのヒトに対して、有効用量は、合計で約０．００７ｍｇ／日〜約３５００ｍｇ／日、例えば合計で約０．７ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日である。一部の場合では、上記範囲の下限未満の用量レベルで十分である場合があり；一方で他の場合には、より高い用量が、何ら不都合な副作用を生じさせずに利用し得る。但し、より高い用量は、数回の小用量に分けて１日かけて投与することを条件とする。
【実施例】
【００８１】
本発明を、本発明の目的及び技術的解決を明確にするために、以下の実施例を参照して、さらに詳細を記述する。これらの実施例は、本発明の説明のために提供されるにすぎず、本発明の範囲の制限を意図するものでないことに留意すべきである。加えて、下記実施例で記載されていない特定の実験手順は、従来の実験手順に従って実施される。
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する：
【００８２】
【表１（１）】
2018537417.tif 000014
【表１（２）】
2018537417.tif 000015
【００８３】
化合物の構造は、ＮＭＲ分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）又は質量分析法（ＭＳ）によって識別した。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣＭＳを使用してモニタリングした。使用する展開溶媒系は、ジクロロメタン−メタノール系、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル系及び石油エーテル−酢酸エチル系を含む。
マイクロ波反応は、バイオタージ・イニシエーター＋（ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ＋）（４００Ｗ、ＲＴ〜３００℃）マイクロ波反応器を使用して実施した。
カラムクロマトグラフィーの固定相として、２００〜３００メッシュのシリカゲル（Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｏｃｅａｎ）を通常使用した。溶離系は、ジクロロメタン−メタノール系及びｎ−ヘキサン−酢酸エチル系を含み、その系の溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて変化させた。
以下の実施例において、特に指定がない限り、反応温度は通常、室温（２０℃〜３０℃）であった。
本出願で使用した試薬は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ又はＴｏｐｂｉｏｃｈｅｍなどから購入した。
【００８４】
実施例１．  メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アクリレート（化合物１）の調製
【化１０】
2018537417.tif 000016
【００８５】
ステップ１．  ２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−（ピリジン−２−イルカルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物１ｂ）の調製
２−（２−アミノ−５−ブロモベンゾイル）ピリジン（化合物１ａ、６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＤＣＭ（３Ｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（３６．９ｇ、０．４４ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、２−ブロモアセチルブロミド（５２．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。反応混合物を、ＴＬＣにより反応が完了したことが示されるまで、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−（ピリジン−２−イルカルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物１ｂ、８８ｇ、収率：１００．０％）を得た。
【００８６】
ステップ２．  ７−ブロモ−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（化合物１ｃ）の調製
２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−（ピリジン−２−イルカルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物１ｂ、８８ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５Ｌ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、アンモニアをゆっくりと導入した。反応混合物を、ＴＬＣにより反応が完了したことが示されるまで、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮してほとんどのＭｅＯＨを除去し、濾過した。得られた固体をＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて７−ブロモ−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（化合物１ｃ、４０ｇ、収率：５８．０％）を得た。
【００８７】
ステップ３．  ７−ブロモ−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（化合物１ｄ）の調製
７−ブロモ−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（化合物１ｃ、１０ｇ、０．０３ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００Ｌ）に溶解させ、次いでＰ２Ｓ５（７．２ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣにより反応が完了したことが示されるまで、８０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨを約８に調整した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して７−ブロモ−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（化合物１ｄ、８ｇ、収率：８０．３％）を得た。
【００８８】
ステップ４．  ７−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−アミン（化合物１ｆ）の調製
７−ブロモ−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（化合物１ｄ、２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、プロパ−２−イン−１−アミン（１．６６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２時間反応させた。混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、７−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−アミン（化合物１ｆ、２ｇ、収率：９４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
ステップ５．  ８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物１ｇ）の調製
７−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−アミン（化合物１ｆ、１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びＨｇＳＯ４（８４．２５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌを加え、ｐＨを約４に調整した。混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＴＬＣに通して精製し、８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物１ｇ、３００ｍｇ、収率：３０．０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
ステップ６．  メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アクリレート（化合物１）の調製
８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物１ｇ、３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。混合物を−６５℃に冷却し、ＬＤＡ（２．１３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでメチルプロピオレート（７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アクリレート（化合物１、１６ｍｇ、収率：４．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【００９１】
実施例２．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２ｓ）の調製
【化１１】
2018537417.tif 000017
【００９２】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル５−（（４−ブロモ−２−ニコチノイルフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物２ｂ）の調製
ＨＡＴＵ（４５．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２０．２ｇ、０．２ｍｏｌ）及び５−メチルＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタメート（１６．１ｇ、０．１ｍｏｌ）を、氷浴中のＤＭＦ（１００ｍＬ）に逐次加えた。得られた混合物を、氷浴中で３０分間反応させ、次いで（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（化合物２ａ、２７．７ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された後、水を反応系に加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。酢酸エチル層を蒸発して乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、（Ｓ）−メチル５−（（４−ブロモ−２−ニコチノイルフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物２ｂ、３６ｇ、収率：６９％）を得た。
【００９３】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２ｃ）の調製
（Ｓ）−メチル５−（（４−ブロモ−２−ニコチノイルフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物２ｂ、１０ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を氷浴中で加えた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された後、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約１０に調整した。混合物を室温で終夜撹拌した後、ＥｔＯＨを蒸発によって除去した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２ｃ、４．１ｇ、収率：５３％）を得た。
【００９４】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２ｃ、１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１４９．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．２７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。２−アミノエタノール（６０９ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２ｅ、３００ｍｇ、収率：２７．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ステップ４．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２ｅ、３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。ＰＤＣ（５０８．４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び少量のシリカゲルを加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２ｓ、１０２ｍｇ、収率：３５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９９〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．２０〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．５７（ｍ，４Ｈ）。
【００９６】
実施例３．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３ｓ）の調製
【化１２】
2018537417.tif 000018
【００９７】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル５−（（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物３ｃ）の調製
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（ベンジル）メタノン（化合物３ａ、５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、及び５−メチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタメート（化合物３ｂ、６．３２ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＣ（４．９９ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで２４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、（Ｓ）−メチル５−（（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物３ｃ、７ｇ、収率：６７．３％）を得た。
【００９８】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル４−アミノ−５−（（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物３ｄ）の調製
（Ｓ）−メチル５−（（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物３ｃ、７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（７０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した（７ｇ、粗生成物）。
【００９９】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル４−アミノ−５−（（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物３ｄ、７ｇ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨを約１０に調整した。混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで２４時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３ｅ、３ｇ、収率：５７．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
ステップ４．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−フェニル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３ｆ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３ｅ、１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１６８．８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、モルホリニルクロロホスフェート（１．４４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−フェニル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３ｆ、３００ｍｇ、収率：１８．８％）を得た。
【０１０１】
ステップ５．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−フェニル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３ｆ、３００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ホルムヒドラジド（ｆｏｒｍｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ）（１５６．８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３ｓ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．８８（ｍ，４Ｈ）。
【０１０２】
実施例４．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４ｓ）の調製
【化１３】
2018537417.tif 000019
【０１０３】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物４ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物４ａ、１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１４９．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．２７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１０４】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４ｓ）の調製
ステップ１で得られた（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物４ｂ）をジオキサンに溶解させ、アセトヒドラジド（７３６ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間反応させ、１００℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物４ｓ、２００ｍｇ、収率：１８．２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５８〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．５０（ｍ，７Ｈ）。
【０１０５】
実施例５．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物５ｓ）の調製
【化１４】
2018537417.tif 000020
【０１０６】
ステップ１．  ２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール（化合物５ｂ）の調製
５００ｍＬの三つ口フラスコに、ＴＭＳＣＮ（２５．８ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＺｎＩ２（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら０℃に冷却し、シクロプロピルホルムアルデヒド（１５．２ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＬＡＨ（９．８８ｇ、０．２６ｍｏｌ）を少しずつ氷浴中で加えた。反応混合物を、室温で３時間反応させた。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３０ｇ）を少しずつ氷浴に加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール（６．５ｇ、収率：３０％）を得た。
【０１０７】
ステップ２．  メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物５ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物５ｃ、１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１４９．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．２７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール（６０９ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物５ｅ、４００ｍｇ、収率：３３．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物５ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物５ｅ、４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、ＰＤＣ（６１５．６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び少量のシリカゲルを加えた。混合物を３８℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物５ｓ、５０ｍｇ、収率：１３．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９〜８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０５〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．０２〜１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８１〜０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．７２〜０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
実施例６．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−ジュウテロメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物６ｓ）の調製
【化１５】
2018537417.tif 000021
【０１１０】
ステップ１．  １−アミノ−２，３，３，３−テトラジュウテロプロパン−２−オール（化合物６ｂ）の調製
５００ｍＬの三つ口フラスコに、ＴＭＳＣＮ（１２．６２ｇ、０．１２７ｍｏＬ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＺｎＩ２（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら０℃に冷却し、ジュウテロアセトアルデヒド（化合物６ａ、５．０ｇ、０．１０６ｍｏＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＬＡＨ（４．８５ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を少しずつ氷浴中で加えた。反応混合物を、室温で３時間反応させた。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０ｇ）を少しずつ氷浴に加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、１−アミノ−２，３，３，３−テトラジュウテロプロパン−２−オール（化合物６ｂ、１．９ｇ、収率：２２．６％）を加えた。
【０１１１】
ステップ２．  メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−２，３，３，３−テトラジュウテロプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物６ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物６ｃ、１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１４９．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．２７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。１−アミノ−２，３，３，３−テトラジュウテロプロパン−２−オール（化合物６ｂ、６０９ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−２，３，３，３−テトラジュウテロプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物６ｅ、７８４ｍｇ、収率：６８．２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−ジュウテロメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物６ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−２，３，３，３−テトラジュウテロプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物６ｅ、６８４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、ＰＤＣ（１．１３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び少量のシリカゲルを加えた。混合物を３８℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−ジュウテロメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物６ｓ、２５ｍｇ、収率：３．８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．０８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．０７〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１１３】
実施例７．  メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物７）の調製
【化１６】
2018537417.tif 000022
【０１１４】
ステップ１．  ７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（化合物７ｂ）の調製
７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（化合物７ａ、５．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加え、Ｐ２Ｓ５（５．７７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７８℃に加熱し、２時間反応させた。反応混合物を濾過し、３回洗浄した。水を濾液に加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（化合物７ｂ、４．２ｇ、収率：７９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
ステップ２．  ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物７ｃ）の調製
７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（化合物７ｂ、４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、ギ酸ヒドラジド（３９３ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）及びＨｇ（ＯＡｃ）２（５１３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、５時間反応させた。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で５回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物７ｃ、２８０ｍｇ、収率：６８．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
ステップ３．  メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物７）の調製
８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物７ｃ、１８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（７７１ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。混合物を−１５℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物７、２５ｍｇ、収率：１０．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１１７】
実施例８．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物８ｓ）の調製
【化１７】
2018537417.tif 000023
【０１１８】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物８ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物８ａ、１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１４９．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．２７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１１９】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物８ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物８ｂ）をジオキサンに溶解させ、シクロプロパンカルボヒドラジド（９９６ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物８ｓ、１００ｍｇ、収率：８．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．９９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１８〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．０９〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．００〜０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
実施例９．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物９ｓ）の調製
【化１８】
2018537417.tif 000024
【０１２１】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物９ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物９ａ、１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１４９．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．２７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１２２】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物９ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物９ｂ）をジオキサンに溶解させ、ホルムヒドラジド（５９７．６ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物９ｓ、７０ｍｇ、収率：６．６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３３（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４２〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２３】
実施例１０．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−ｌ−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１０ｓ）の調製
【化１９】
2018537417.tif 000025
【０１２４】
ステップ１．  １−アジド−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物１０ｂ）の調製
２−（メトキシメチル）オキシラン（化合物１０ａ、２．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、ＮａＮ３（５．５４ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．０７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた生成物１−アジド−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物１０ｂ）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１２５】
ステップ２．  １−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物１０ｃ）の調製
１−アジド−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物１０ｂ）をＭｅＯＨに溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、水素を導入した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物１０ｃ、１．５ｇ、収率５０％）を得た。
【０１２６】
ステップ３．  メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１０ｆ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１０ｄ、８０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．０２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで３時間撹拌した。１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物１０ｃ、６３０．６６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１０ｆ、４１０ｍｇ、収率：４２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ステップ４．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−ｌ−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１０ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１０ｆ、４１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をブタノン（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７１３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７８℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−ｌ−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１０ｓ、１００ｍｇ、収率：２５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２８】
実施例１１．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−ジュウテロメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１１ｓ）の調製
【化２０】
2018537417.tif 000026
【０１２９】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−ジュウテロアセトヒドラジド）カルボネート（化合物１１ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジノカルボキシレート（化合物１１ａ、１．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（１．７３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。ｄ３−アセチルクロリド（０．８９ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を氷浴中で滴下添加した。混合物を８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ジュウテロアセトヒドラジド）カルボネート（化合物１１ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１３０】
ステップ２．  ｄ３−アセトヒドラジド塩酸塩（化合物１１ｃ）の調製
ステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル（２−ジュウテロアセトヒドラジド）カルボネート（化合物１１ｂ）をＨＣｌジオキサン溶液（２０ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で５時間撹拌し、濾過した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、ｄ３−アセトヒドラジド塩酸塩（化合物１１ｃ、１．０ｇ、収率７８％）を得た。
【０１３１】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１１ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１１ｄ、８０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．０２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで３時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１３２】
ステップ４．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−ジュウテロメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１１ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１１ｅ）をジオキサンに溶解させ、ｄ３−アセトヒドラジド塩酸塩（化合物１１ｃ、５６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−ジュウテロメチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１１ｓ、１００ｍｇ、収率：１１．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３３】
実施例１２．  メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１２）の調製
【化２１】
2018537417.tif 000027
【０１３４】
ステップ１．  ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物１２ｂ）の調製
７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（化合物１２ａ、４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、合成について実施例７、ステップ１を参照）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、シクロプロパンカルボヒドラジド（３９４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びＨｇ（ＯＡｃ）２（５１３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、５時間反応させた。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で５回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物１２ｂ、２８０ｍｇ、収率：６８．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ステップ２．  メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１２）の調製
８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物１２ｂ、１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（３６６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。混合物を−１５℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（（９５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を逆相（ｒｅｖｅｒｓｅ）ＨＰＬＣに通して精製し、メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１２、３１ｍｇ、収率：１６．６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０３〜０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例１３．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−エテニル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１３ｓ）の調製
【化２２】
2018537417.tif 000028
【０１３７】
ステップ１．  １−アジド−ブタ−３−エン−２−オール（化合物１３ｂ）の調製
２−ビニルオキシラン（化合物１３ａ、１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、ＮａＮ３（２．８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．０５ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１−アジド−ブタ−３−エン−２−オール（化合物１３ｂ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１３８】
ステップ２．  １−アミノ−ブタ−３−エン−２−オール（化合物１３ｃ）の調製
ステップ１で得られた１−アジド−ブタ−３−エン−２−オール（化合物１３ｂ）をＴＨＦに溶解させ、Ｐｈ３Ｐ（７．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルに溶解させ、不溶物質を除去した。ジエチルエーテル層を濃縮して、１−アミノ−ブタ−３−エン−２−オール（化合物１３ｃ、２００ｍｇ、収率１７％）を得た。
【０１３９】
ステップ３．  メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシブタ−３−エニル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１３ｆ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１３ｄ、８０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．０２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで３時間撹拌した。１−アミノ−ブタ−３−エン−２−オール（化合物１３ｃ、２００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシブタ−３−エニル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１３ｆ、２００ｍｇ、収率２１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ステップ４．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−エテニル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１３ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシブタ−３−エニル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１３ｆ、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をブタノン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４３℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−エテニル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１３ｓ、２０ｍｇ、収率：１０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０１４１】
実施例１４．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１４ｓ）の調製
【化２３】
2018537417.tif 000029
【０１４２】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１４ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１４ａ、１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１６７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．４２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１４ｓ）の調製
ステップ１で得られた（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１４ｂ）をジオキサンに溶解させ、シクロプロパンカルボヒドラジド（９９６ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１４ｓ、１０２ｍｇ、収率８．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６〜８．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１〜８．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．０８〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜０．９６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４４】
実施例１５．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−エチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１５ｓ）の調製
【化２４】
2018537417.tif 000030
【０１４５】
ステップ１．  メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシブチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１５ｃ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１５ａ、１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１４９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで３時間撹拌した。１−アミノブタン−２−オール（０．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシブチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１５ｃ、５００ｍｇ、収率４２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−エチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１５ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシブチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１５ｃ、５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をブタノン（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６７２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４３℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−エチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１５ｓ、１００ｍｇ、収率２１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．５３〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．４２（ｍ，５Ｈ）、１．１０〜１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例１６．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１６ｓ）の調製
【化２５】
2018537417.tif 000031
【０１４８】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１６ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１６ａ、１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１４９．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．２７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１４９】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１６ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１６ｂ）をジオキサンに溶解させ、メトキシアセトヒドラジド（１．３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１６ｓ、１００ｍｇ、収率：６．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０１５０】
実施例１７．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物７ｓ）の調製
【化２６】
2018537417.tif 000032
【０１５１】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル５−（（２−フルオロベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物１７ｃ）の調製
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２’−フルオロフェニル）メタノン（化合物１７ａ、２０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）及び５−メチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタメート（化合物１７ｂ、２３ｇ、０．０８８ｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＣ（１８．２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで２４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗（Ｓ）−メチル５−（（２−フルオロベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物１７ｃ、５０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１５２】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル４−アミノ−５−（（２−フルオロベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物１７ｄ）の調製
（Ｓ）−メチル５−（（２−フルオロベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物１７ｃ、５０ｇ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗（Ｓ）−メチル４−アミノ−５−（（２−フルオロベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物１７ｄ、４０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１５３】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１７ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル４−アミノ−５−（（２−フルオロベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物１７ｄ、４０ｇ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨを約１０に調整し、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を氷水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１７ｅ、２２ｇ、収率７３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ステップ４．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１７ｆ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１７ｅ、６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（９６３ｍｇ、０．０２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（８．２１ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１７ｆ、１２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１５５】
ステップ５．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物７ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１７ｆ、１２．０ｇ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、ホルムヒドラジド（２．８９ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物７ｓ、３．０ｇ、収率：３７．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９５〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．５６（ｍ，４Ｈ）。
【０１５６】
実施例１８．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１２ｓ）の調製
【化２７】
2018537417.tif 000033
【０１５７】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１８ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１８ａ、６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（９６３ｍｇ、０．０２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（８．２１ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１８ｂ、１２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１５８】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１２ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１８ｂ、１３．０ｇ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、シクロプロパンカルボヒドラジド（４．８１ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１２ｓ、２．８ｇ、収率３０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０３〜０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０１５９】
実施例１９．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−イソプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１７ｓ）の調製
【化２８】
2018537417.tif 000034
【０１６０】
ステップ１．  １−アジド−３−メチルブタン−２−オール（化合物１９ｂ）の調製
１，２−エポキシ−３−メチルブタン（化合物１９ａ、２．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、ＮａＮ３（４．５３ｇ、０．０６９ｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４．９７ｇ、０．０９２ｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗１−アジド−３−メチルブタン−２−オール（化合物１９ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１６１】
ステップ２．  １−アミノ−３−メチルブタン−２−オール（化合物１９ｃ）の調製
１−アジド−３−メチルブタン−２−オール（化合物１９ｂ）をＭｅＯＨに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。水素を導入し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール（化合物１９ｃ、６１８ｍｇ、収率２６％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１６２】
ステップ３．  メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１９ｆ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１９ｄ、８０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．０２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで３時間撹拌した。１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール（化合物１９ｃ、６１８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１９ｆ、５００ｍｇ、収率５１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ステップ４．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−イソプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１７ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物１９ｆ、５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をブタノン（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６５４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４３℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−イソプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１７ｓ、８８ｍｇ、収率１８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５７〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６４】
実施例２０．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１８ｓ）の調製
【化２９】
2018537417.tif 000035
【０１６５】
ステップ１．  ２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物２０ａ）の調製
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．２ｇ、６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２３．６ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＴＬＣにより反応が完了したことが示されるまで、室温で７時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物２０ａ、７．２ｇ、収率７２％）を得た。
【０１６６】
ステップ２．  （２−アミノ−５−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（化合物２０ｂ）の調製
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物２０ａ、５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン（３．７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２３ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣにより反応が完了したことが示されるまで２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えて、反応をクエンチした。水相を塩基性へｐＨ調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、（２−アミノ−５−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（化合物２０ｂ、４ｇ、収率８０％）を得た。
【０１６７】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル５−（（４−クロロ−２−ピコリノイルフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物２０ｃ）の調製
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（化合物２０ｂ、４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及び５−メチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタメート（６．７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＣ（７．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで２４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、（Ｓ）−メチル５−（（４−クロロ−２−ピコリノイルフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物２０ｃ、５．５ｇ、収率６７．３％）を得た。
【０１６８】
ステップ４．  （Ｓ）−メチル５−（（４−クロロ−２−ピコリノイルフェニル）アミノ）−４−アミノ−５−オキソペンタノエート（化合物２０ｄ）の調製
（Ｓ）−メチル５−（（４−クロロ−２−ピコリノイルフェニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物２０ｃ、５．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（７０ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗（Ｓ）−メチル５−（（４−クロロ−２−ピコリノイルフェニル）アミノ）−４−アミノ−５−オキソペンタノエート（化合物２０ｄ、６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１６９】
ステップ５．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２０ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル５−（（４−クロロ−２−ピコリノイルフェニル）アミノ）−４−アミノ−５−オキソペンタノエート（化合物２０ｄ、６ｇ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨを約８に調整し、次いで、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を氷水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２０ｅ、２．４ｇ、収率５７．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ステップ６．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２０ｆ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２０ｅ、１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１６７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２０ｆ、３００ｍｇ、収率２０％）を得た。
【０１７１】
ステップ７．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１８ｓ）
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２０ｆ、３００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ホルムヒドラジド（１５９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１８ｓ、６０ｍｇ、収率３１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．５２〜８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．０９〜８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０１７２】
実施例２１．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１９ｓ）の調製
【化３０】
2018537417.tif 000036
【０１７３】
ステップ１．  ２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール（化合物２１ｂ）の調製
５００ｍＬの三つ口フラスコに、ＴＭＳＣＮ（２５．８ｇ、０．２６ｍｏＬ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＺｎＩ２（１０ｍｇ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、シクロプロピルホルムアルデヒド（化合物２１ａ、１５．２ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＬＡＨ（９．８８ｇ、０．２６ｍｏｌ）を少しずつ氷浴中で加えた。混合物を、室温で３時間反応させた。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３０ｇ）を少しずつ氷浴に加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール（化合物２１ｂ、６．５ｇ、収率３０％）を得た。
【０１７４】
ステップ２．  メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２１ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２１ｃ、１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１６７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．４２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール（化合物２１ｂ、１．１３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２１ｅ、４０９ｍｇ、収率３３．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１９ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２１ｅ、４０９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、ＰＤＣ（６９９．７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び少量のシリカゲルを加えた。混合物を３８℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物１９ｓ、５１ｍｇ、収率１３．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５〜８．５４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９〜８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８０〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０８〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．０２〜０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８２〜０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．７２〜０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．５５〜０．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１７６】
実施例２２．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロブチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２０ｓ）の調製
【化３１】
2018537417.tif 000037
【０１７７】
ステップ１．  ２−アミノ−１−シクロブチルエタノール（化合物２２ｂ）の調製
５００ｍＬの三つ口フラスコに、ＴＭＳＣＮ（２５．８ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＺｎＩ２（１０ｍｇ）を加えた。混合物を撹拌下に０℃に冷却し、シクロブタンカルボアルデヒド（化合物２２ａ、１８．２ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＬＡＨ（９．８８ｇ、０．２６ｍｏｌ）を少しずつ氷浴中で加えた。混合物を、室温で３時間反応させた。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３０ｇ）を少しずつ氷浴に加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、２−アミノ−１−シクロブチルエタノール（化合物２２ｂ、７．５ｇ、収率３０％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１７８】
ステップ２．  メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−２−シクロブチルエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２２ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２２ｃ、１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１４９．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．２７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。２−アミノ−１−シクロブチルエタノール（化合物２２ｂ、１．１５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−２−シクロブチルエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２２ｅ、４１４ｍｇ、収率３３．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロブチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２０ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシ−２−シクロブチルエチル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２２ｅ、４１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、ＰＤＣ（６２４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び少量のシリカゲルを加えた。混合物を３８℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロブチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２０ｓ、５２ｍｇ、収率１３．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０９〜８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．０６〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．４８（ｍ，５Ｈ）、２．２０〜１．７８（ｍ，５Ｈ）。
【０１８０】
実施例２３．  メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ブチレート（化合物２１）の調製
【化３２】
2018537417.tif 000038
【０１８１】
８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物２３ａ、３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。混合物を−６５℃に冷却し、ＬＤＡ（２．１３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を３０分間撹拌した。メチルクロトネート（１７０．２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ブチレート（化合物２１、３０ｍｇ、収率７．８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４〜８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９５〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
実施例２４．  メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物２２）の調製
【化３３】
2018537417.tif 000039
【０１８３】
８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物２４ａ、３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。混合物を−６５℃に冷却し、ＬＤＡ（２．１３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を３０分間撹拌した。メチルメタクリレート（１７０．２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物２２、２５ｍｇ、収率６．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４〜８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９５〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．９１〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
実施例２５．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２３ｓ）の調製
【化３４】
2018537417.tif 000040
【０１８５】
ステップ１．  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロパノール（化合物２５ｂ）の調製
２−（ＤＬ−アミノ）プロパノール（化合物２５ａ、４．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．８４ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロパノール（化合物２５ｂ）を得た。
【０１８６】
ステップ２．  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロピオンアルデヒド（化合物２５ｃ）の調製
２−（Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロパノール（化合物２５ｂ）をＤＣＭに溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２２．９ｇ）を加えた。混合物を、室温で約２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロピオンアルデヒド（化合物２５ｃ、３ｇ、収率３３％）を得た。
【０１８７】
ステップ３．  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）−１−シクロプロピルプロパノール（化合物２５ｄ）の調製
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロピオンアルデヒド（化合物２５ｃ、０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解させた。混合物を−７８℃に冷却し、シクロプロピルマグネシウムブロミド（７．２８ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）−１−シクロプロピルメタノール（化合物２５ｄ、０．１ｇ、収率１６％）を得た。
【０１８８】
ステップ４．  １−シクロプロピル−２−（ＤＬ−アミノ）プロパノール（化合物２５ｅ）の調製
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）−１−シクロプロピルメタノール（化合物２５ｄ、０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させた。ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１８９】
ステップ５．  メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（１−メチル−（２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル）エチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２５ｈ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２５ｆ、８０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．０２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで３時間撹拌した。１−シクロプロピル−２−（ＤＬ−アミノ）プロパノール（６９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（１−メチル−（２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル）エチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２５ｈ、５００ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
ステップ６．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２３ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（１−メチル−（２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル）エチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２５ｈ、５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をブタノン（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６３４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４３℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２３ｓ、２０５ｍｇ、収率４２．８％））を加えた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９〜８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０２〜１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８１〜０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．７２〜０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０１９１】
実施例２６．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２４ｓ）の調製
【化３５】
2018537417.tif 000041
【０１９２】
（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２６ａ、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて、氷浴中でｐＨを約８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２４ｓ、１００ｍｇ、収率１０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４〜８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ，１Ｈ）、７．５１〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．４４〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３３〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７３〜２．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０１９３】
実施例２７．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２５ｓ）の調製
【化３６】
2018537417.tif 000042
【０１９４】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２７ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２７ａ、７４８ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．０２４ｇ、０．００４ｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２７ｂ、１．４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１９５】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２５ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２７ｂ、１．４ｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、メトキシアセトヒドラジド（６２４ｍｇ、０．００６ｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２５ｓ、１１５ｍｇ、収率１４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９３〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１９６】
実施例２８．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２６ｓ）の調製
【化３７】
2018537417.tif 000043
【０１９７】
ステップ１．  メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２８ｃ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２８ａ、７４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．０２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物（１．４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（６３０．６６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２８ｃ、２５０ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２６ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２８ｃ、２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をブタノン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５７３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７８℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−メトキシメチル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２６ｓ、２２ｍｇ、収率９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．６３〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１９９】
実施例２９．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロブチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２７ｓ）の調製
【化３８】
2018537417.tif 000044
【０２００】
ステップ１．  ２−アミノ−１−シクロブチルエタノール（化合物２９ｂ）の調製
５００ｍＬの三つ口フラスコに、ＴＭＳＣＮ（２５．８ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＺｎＩ２（１０ｍｇ）を加えた。混合物を撹拌しながら０℃に冷却し、シクロブタンカルボアルデヒド（化合物２９ａ、１８．２ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、次いでＬＡＨ（９．８８ｇ、０．２６ｍｏｌ）を少しずつ０℃で加えた。混合物を、室温で３時間反応させた。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３０ｇ）を少しずつ氷浴に加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、２−アミノ−１−シクロブチルエタノール（化合物２９ｂ、７．５ｇ、収率３０％）を得た。
【０２０１】
ステップ２．  メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−２−シクロブチル）エチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２９ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２９ｃ、１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１６７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．４２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。２−アミノ−１−シクロブチルエタノール（１．２９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−２−シクロブチル）エチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２９ｅ、４２３ｍｇ、収率３３．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロブチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２７ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−２−シクロブチル）エチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物２９ｅ、４２３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、ＰＤＣ（６９９．７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び少量のシリカゲルを加えた。混合物を３８℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロブチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２７ｓ、５３ｍｇ、収率１３．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０９〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．０６〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、２．２０〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜１．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０２０３】
実施例３０．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−エチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２８ｓ）の調製
【化３９】
2018537417.tif 000045
【０２０４】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３０ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３０ａ、１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１６７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．４２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−エチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２８ｓ）の調製
ステップ１で得られた（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３０ｂ）をジオキサンに溶解させ、プロピオノヒドラジド（７３７ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−エチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２８ｓ、１１０ｍｇ、収率８．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９８〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、１．２２〜１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０２０６】
実施例３１．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−イソプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２９ｓ）の調製
【化４０】
2018537417.tif 000046
【０２０７】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３１ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３１ａ、１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１６７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．４２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−イソプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２９ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３１ｂ）をジオキサンに溶解させ、イソブチロヒドラジド（８５４ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−イソプロピル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物２９ｓ、１１４ｍｇ、収率８．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９８〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．４５（ｍ，３Ｈ）、０．９１〜０．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０２０９】
実施例３２．  （Ｓ）−エチル３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３０ｓ）の調製
【化４１】
2018537417.tif 000047
【０２１０】
ステップ１．  エチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３２ｃ）の調製
（Ｓ）−エチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３２ａ、１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）（５−エチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタメートを５−メチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタメートに代えて使用した以外は、実施例２０の化合物２０ｅの合成に従って調製）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１６２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．３７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。１−アミノ−２−プロパノール（８１０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、エチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３２ｃ、３８４ｍｇ、収率３３．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ステップ２．  （Ｓ）−エチル３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３０ｓ）の調製
エチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３２ｃ、３８４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、ＰＤＣ（６７６．８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び少量のシリカゲルを加えた。混合物を３８℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−エチル３−（８−クロロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３０ｓ、４８ｍｇ、収率１３．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５〜８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．０８〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．０３〜１．０７（ｍ，３Ｈ）。
【０２１２】
実施例３３．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３１ｓ）の調製
【化４２】
2018537417.tif 000048
【０２１３】
ステップ１．  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロパノール（化合物３３ｂ）の調製
２−（ＤＬ−アミノ）プロパノール（化合物３３ａ、４．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．８４ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロパノール（化合物３３ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０２１４】
ステップ２．  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロピオンアルデヒド（化合物３３ｃ）の調製
ステップ１で得られた２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロパノール（化合物３３ｂ）をＤＣＭに溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２２．９ｇ）を加えた。混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロピオンアルデヒド（化合物３３ｃ、３ｇ、収率３３％）を得た。
【０２１５】
ステップ３．  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）−１−シクロプロピルプロパノール（化合物３３ｄ）の調製
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）プロピオンアルデヒド（化合物３３ｃ、０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解させた。混合物を−７８℃に冷却し、シクロプロピルマグネシウムブロミド（７．２８ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）−１−シクロプロピルプロパノール（化合物３３ｄ、０．１ｇ、収率１６％）を得た。
【０２１６】
ステップ４．  １−シクロプロピル−２−ＤＬ−アミノプロパノール（化合物３３ｅ）の調製
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アミノ）−１−シクロプロピルプロパノール（化合物３３ｄ、０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させた。ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２１７】
ステップ５．  メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３３ｈ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３３ｆ、７１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．０２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで３時間撹拌した。１−シクロプロピル−２−ＤＬ−アミノプロパノール（６９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３３ｈ、４５５ｍｇ：収率５０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
ステップ６．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３１ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３３ｈ、４５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をブタノン（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６３４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４３℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−シクロプロピル−２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３１ｓ、５０ｍｇ、収率１１．５％））を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９〜８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０２〜１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８１〜０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．７２〜０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０２１９】
実施例３４．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３２ｓ）の調製
【化４３】
2018537417.tif 000049
【０２２０】
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３４ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３４ａ、１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１６７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．４２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップ２．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３２ｓ）の調製
ステップ１で得られた（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−（（ジモルホリノホスホリル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３４ｂ）をジオキサンに溶解させ、メトキシアセトヒドラジド（８７０ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３２ｓ、１０３ｍｇ、収率８．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５〜８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．７９〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．５７（ｍ，４Ｈ）。
【０２２２】
実施例３５．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３３ｓ）の調製
【化４４】
2018537417.tif 000050
【０２２３】
ステップ１．  １−アジド−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物３５ｂ）の調製
２−（メトキシメチル）オキシラン（化合物３５ａ、２．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、ＮａＮ３（５．５４ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．０７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１−アジド−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物３５ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０２２４】
ステップ２．  １−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物３５ｃ）の調製
ステップ１で得られた１−アジド−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物３５ｂ）をＭｅＯＨに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。水素を導入し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物３５ｃ、１．５ｇ、収率５０％）を得た。
【０２２５】
ステップ３．  メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３５ｆ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３５ｄ、７１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．０２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで３時間撹拌した。１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（化合物３５ｃ、６３０．６６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３５ｆ、３７４ｍｇ、収率４２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ４．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３３ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３５ｆ、３７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をブタノン（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７１３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７８℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエートを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４〜８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８４〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．５３〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０２２７】
実施例３６．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３４ｓ）の調製
【化４５】
2018537417.tif 000051
【０２２８】
ステップ１．  ２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール（化合物３６ｂ）の調製
５００ｍＬの三つ口フラスコに、ＴＭＳＣＮ（２５．８ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＺｎＩ２（１０ｍｇ）を加えた。混合物を撹拌しながら０℃に冷却し、シクロプロピルホルムアルデヒド（化合物３６ａ、１５．２ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＬＡＨ（９．８８ｇ、０．２６ｍｏｌ）を少しずつ氷浴中で加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３０ｇ）を少しずつ氷浴に加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール（化合物３６ｂ、６．５ｇ、収率３０％）を得た。
【０２２９】
ステップ２．  メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３６ｅ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（７−クロロ−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３６ｃ、７４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。モルホリニルクロロホスフェート（１．０２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物（１．４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１−アミノ−３−シクロプロピル−２−エタノール（化合物３６ｂ、６３０．６６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３６ｅ、６００ｍｇ、収率７０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップ３．  （Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３４ｓ）の調製
メチル３−（（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパノエート（化合物３６ｅ、６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＰＤＣ（１１１１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されるまで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３４ｓ、１００ｍｇ、収率１７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．２５〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０３〜０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０２３１】
実施例３７．  （Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−ｌ−（ジフルオロメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３５ｓ）の調製
【化４６】
2018537417.tif 000052
【０２３２】
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３７ｂ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３７ａ、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて氷浴中でｐＨを約８に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３７ｂ、１００ｍｇ、収率１０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−ホルミル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３７ｃ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３７ｂ、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解させ、ＭｎＯ２（１５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−ホルミル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３７ｃ、７８ｍｇ、収率９９％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップ３：（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−ｌ−（ジフルオロメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３５ｓ）の調製
（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−１−ホルミル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３７ｃ、７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１．２−ジクロロエタンに溶解させ、ＤＡＳＴ（１３９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃に加熱し、終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを＞７に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣに通して精製し、（Ｓ）−メチル３−（８−ブロモ−ｌ−（ジフルオロメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）プロパノエート（化合物３５ｓ、２０ｍｇ、収率２４．４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７３〜２．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０２３５】
下記表に列挙した化合物の全ては、上記実施例に記載の方法に従って合成した。
【０２３６】
【表２（１）】
2018537417.tif 000053
【表２（２）】
2018537417.tif 000054
【表２（３）】
2018537417.tif 000055
【０２３７】
薬理活性試験
麻酔活性試験において、潜時は、一般的に、対象への薬物の投与開始と、対象が意識不明になる瞬間との間の期間を指す。短い潜時が望ましく、その理由は薬物の作用発現が速いことを表すからである。
【０２３８】
麻酔の持続時間は、一般的に、対象が意識不明になる瞬間と、対象が意識を回復する瞬間との間の期間を指す。持続時間は、動物モデル又は動物種の違いに応じて異なる。麻酔の長すぎる持続時間は、心血管系及び呼吸器系に対する有害な抑制作用、神経系に対する無気力、めまいなどを含む副作用などに至る可能性があり；同時に、麻酔の短すぎる持続時間は、麻酔の効果に影響を及ぼし、手術中の麻酔剤の用量増加及び他の問題を引き起こす可能性がある。
【０２３９】
実験例１．  マウスにおける立ち直り反射の薬物誘導消失
昆明マウス（雄、１８〜２５ｇ）をランダムにいくつかの群に分けた。薬物を単一ボーラスで尾静脈を介して投与した後、立ち直り反射の消失までの潜時及び立ち直り反射の消失の持続時間を記録した。試験結果を、表１及び２に示した。
【０２４０】
【表３】
2018537417.tif 000056
【０２４１】
表１に示されるように、本発明の化合物は、潜時がレミマゾラムよりも短く、作用発現がより速いことが示唆された。本発明の化合物は、ラット及びヒツジで同様の効果を有した。
【０２４２】
【表４】
2018537417.tif 000057
【０２４３】
表２に示されるように、本発明の化合物は、マウスにおいてＬＲＲの適切な持続時間を示し、麻酔の臨床適用にとって重要である麻酔の持続時間が優れていることが示唆された。本発明の化合物は、ラット及びヒツジで同様の効果を有した。
【０２４４】
実験例２．  サルにおける麻酔効果の研究
アカゲザル（雄、５〜６ｋｇ）をランダムにいくつかの群に分けた。薬物を単一ボーラスで静脈内に投与した後、意識消失までの潜時及び意識消失の持続時間を記録した。試験結果を、表３〜５に示した。
【０２４５】
【表５】
2018537417.tif 000058
【０２４６】
表３に示されるように、本発明の化合物は、サルにおける意識消失までの潜時がレミマゾラムよりも短く、作用発現がより良好であることが示唆された。特に、本発明の実施例１８の化合物は、はるかに低い用量でさえ有効であり、より良好な安全性プロファイル及びより速い作用発現時間が示唆された。さらに本発明の化合物は、８ｍｇ／ｋｇの用量でさえ短い潜時を示し、本発明の化合物が高用量で良好な安全性プロファイルを有する一方で作用発現が速いことが示唆された。本発明の化合物は、ラット及びヒツジで同様の効果を有した。
【０２４７】
【表６】
2018537417.tif 000059
【０２４８】
表４に示されるように、本発明の化合物は、アカゲザルにおいて意識消失の適切な持続時間を示し、麻酔の持続時間が優れていることが示唆された。本発明の化合物は、ラット及びヒツジで同様の効果を有した。
【０２４９】
実験例３．  全細胞パッチクランプを介した細胞のＧＡＢＡ活性化電流に対する薬物の効果の研究
試験化合物を様々な濃度で外液（ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ＫＣｌ  ４．７ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース１１ｍＭ、及びＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ｐＨ７．４）に溶解させた。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞をカバーガラススリップに蒔き、ＤＭＥＭ培地で３７℃及び５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
ＧＡＢＡ  Ｃｌ−電流の全細胞記録には、ＨＥＫＡ  ＥＰＣ  １０ＵＳＢパッチクランプ増幅器を使用した。１μＭのＧＡＢＡを使用してＣｌ−電流を励起した。細胞を−６０ｍＶの保持電位で電位クランプし、１μＭのＧＡＢＡと共に様々な濃度の試験化合物で処理した。同じ細胞に対する試験化合物のＣｌ−電流誘導効果、電流増強の最大パーセンテージ（Ｅｍａｘ）、及びＥｍａｘの半数での試験化合物の濃度（ＥＣ５０）を記録した。
【０２５０】
【表７】
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【０２５１】
【表８】
2018537417.tif 000061
【０２５２】
健常な成体は、１００％のＥｍａｘを有する。本発明の化合物は、３０μＭ、１０μＭ、さらにはより低い濃度の３μＭで、１００％を超えるＥｍａｘを有する（例えば、本発明の実施例１０の化合物は１９６．９％のＥｍａｘを有する）。つまり、本発明の化合物は、様々な濃度で１００％を超えるＥｍａｘを有し、麻酔深度が良好であることが示唆された。
【０２５３】
【表９】
2018537417.tif 000062
【０２５４】
本発明の化合物は、１μＭより低いＥＣ５０を有し、麻酔深度が良好であることが示唆された。
表５−１、５−２及び６に示されるように、本発明の化合物は、適切な麻酔深度及び良好な麻酔効果を有していた。
【０２５５】
実験例４．手動パッチクランプを介したｈＥＲＧ及びｈＮａｖ１．５の試験
手動の全細胞パッチクランプ電流記録技術を利用して、ｈＥＲＧ  Ｋ＋及びｈＮａｖ１．５Ｎａ＋チャネルを通って流れるＫ＋及びＮａ＋電流に対する本発明の実施例の化合物の阻害効果を半不活性化状態で試験した（５０％阻害濃度（ＩＣ５０））。試験結果は本発明の化合物がｈＥＲＧ及びｈＮａｖ１．５の両方に対して３０μＭより高いＩＣ５０を有することを示し、本発明の化合物が、ｈＥＲＧ及びｈＮａｖ１．５に対する有意な阻害を有しないことが示唆された。したがって、本発明の化合物は、心臓ＱＴ間隔を延長させる隠れた危険性を有しなかった。
【０２５６】
実験例５．  カニクイザルにおける安全性試験
カニクイザルをランダムにいくつかの群に分けた。各群のカニクイザルに、本発明の実施例の化合物を様々な用量（４ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、及び８ｍｇ／ｋｇ）で投与した。全身状態、麻酔の持続時間、麻酔の状態を観察した。投与前及び投与後に、大動物用の非侵襲性生体信号遠隔測定システム（ｅｍｋａＰＡＣＫ４Ｇ）を利用してリードＩＩ心電図を測定した；インテリジェント非侵襲性血圧計を使用して動脈圧（収縮期血圧、拡張期血圧及び平均動脈圧を含む）を測定した；ＴＨ−２１２インテリジェントデジタル温度検出計を利用して直腸温度を測定した；及びモニターを利用して動脈血酸素飽和度（ｂｌｏｏｄ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｕｌｓｅ、ＳｐＯ２）をモニタリングした。
試験結果は、本発明の化合物が、麻酔の潜時及び持続時間の両方で、適切な効果を有することを示した。呼吸数、体温、血圧、及び血中酸素飽和度を含むパラメーターに関して有意な変動は観察されなかった。投与後のほとんどの期間でＱＴｃに関して有意な変動は観察されなかった。これにより、本発明の化合物が、カニクイザルの心血管系及び呼吸器系に対して有意な副作用を有しないことが示唆された。
加えて、耐性及び毒性試験の両方で、本発明の化合物は、マウス、ラット、サル及びヒツジにおいて単回高用量で良好な安全性及び耐性を示した。
【０２５７】
本明細書での記載に加えて、本発明に対する様々な改変が、当業者にとって明らかである。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本明細書で引用されている各文献（全ての特許、特許出願、雑誌論文、書物及び任意の他の出版物を含む）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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