(57)【要約】レノックス症候群としても知られるレノックス・ガストー症候群（LGS）と以前に診断された患者などの患者に、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって、該患者おけるレノックス症候群の症状を処置および／または予防する方法を開示する。レノックス症候群の患者は、約2.0未満〜約0.01 mg/kg/日の好ましい用量で処置される。2018525418.tif 000006
2018525418.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レノックス・ガストー症候群（レノックス症候群）と診断された患者におけるレノックス・ガストー症候群の症状を処置および／または予防する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を該患者に投与する段階を含む、方法。
【請求項２】
前記有効用量が約10.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記有効用量が、経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、または非経口送達のための1つまたは複数の剤形の形態で投与される、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
剤形が、120 mg以下、60 mg以下、および30 mg以下からなる群より選択される量の経口溶液である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
剤形が、活性成分として本質的にフェンフルラミンのみからなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が、1つまたは複数の併用治療薬と共投与され、かつ該併用治療薬がカルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択されうる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
レノックス・ガストー症候群と診断された患者における発作を処置、予防、および／または改善するための、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、フェンフルラミンが、薬学的に許容される担体と共に製剤化され、かつ有効用量が約10.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日である、使用。
【請求項８】
前記有効用量が、120 mg以下、60 mg以下、および30 mg以下からなる群より選択され、かつ前記有効用量が、経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、および非経口送達のための形態からなる群より選択される剤形で投与される、請求項7に記載の使用。
【請求項９】
フェンフルラミンが、患者に投与される唯一の活性成分である、請求項7〜10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される1つまたは複数の併用治療薬と共投与される、請求項7〜10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記併用治療薬がスチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの組み合わせである、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与によって、フェンフルラミンの血中レベルが、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与をしない場合に得られるフェンフルラミンの血中レベルと比べて100％以上増加し、かつさらにフェンフルラミンの代謝産物の血中レベルが、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与をしない場合に得られるフェンフルラミンの代謝産物のレベルと比べて減少する、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
抗痙攣薬である1つまたは複数の併用治療薬と組み合わせて行われる、請求項10に記載の使用。
【請求項１４】
以下を含む、レノックス・ガストー症候群（LGS）と診断された患者におけるLGSの症状を処置するためのキット：
薬学的に許容される担体とフェンフルラミンを含む活性成分とを含む製剤の複数回用量を含む容器；
該容器から該製剤を取り出すことおよびLGSと診断された患者に該製剤を投与することにより該患者を処置するための指示書。
【請求項１５】
前記製剤が、液体溶液1 ml中に2.5 mgのフェンフルラミンを含む経口溶液であり；かつ
前記指示書が、患者の体重と投与される経口溶液の容量とに基づいて患者へ投薬することを指示する、
請求項14に記載のキット。
【請求項１６】
前記製剤が、錠剤、崩壊錠、カプセル、ロゼンジ、およびサシェからなる群より選択される固体経口製剤である、請求項14に記載のキット。
【請求項１７】
前記製剤が経皮パッチの形態で提供される、請求項14に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、処置方法、特にヒト患者の処置方法の分野に一般的に関連し、より具体的にはレノックス・ガストー症候群と診断されたヒト患者の処置に関連する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景 
本発明は、アンフェタミン誘導体、具体的にはフェンフルラミンを用いたレノックス・ガストー症候群（「LGS」、時には「レノックス症候群」と称される）の症状の処置に関連する。
【０００３】
フェンフルラミン、即ち3-トリフルオロメチル-N-エチルアンフェタミンは、以下の構造を持つアンフェタミン誘導体である。
2018525418.tif 000003
系統（IUPAC）名
(RS)-N-エチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-アミン
【０００４】
フェンフルラミンは米国において1973年に初めて市販され、肥満を予防および処置するためにフェンテルミンと組み合わせて投与されてきた。しかし、その使用が心臓弁線維症や肺高血圧症の発症と関連付けられたため、1997年には米国および世界的な市場から撤退した。その後、該薬剤の販売は世界的に撤退し、もはやいかなる治療領域においてもその使用は指示されていない。特定の理論に束縛されるものではないが、食欲減退薬としてのフェンフルラミンの使用に関連する有害事象は、フェンフルラミンの主要な代謝産物であるノルフェンフルラミンの、心臓弁肥大に関連する5-HT2B受容体との相互作用に起因すると考えられている。
【０００５】
フェンフルラミンはインビボにおいて、肝臓のチトクロームP450酵素によってノルフェンフルラミンに代謝される。ヒトにおいて、CYP2D6およびCYP1A2などのチトクロームP450酵素は、フェンフルラミンからのノルフェンフルラミンの産生に主に寄与する。そのような代謝作用は、以下に示されるような、結果的にノルフェンフルラミンを産生するN-エチル基の切断を含む。
2018525418.tif 000004
【０００６】
過去には、成人の肥満の処置のために高用量のフェンフルラミンを使用した際に心臓血管の安全性に懸念を生じたが、フェンフルラミンの潜在的な治療的有用性と既知の心臓血管リスクとを比較検討しながら、該製剤のさらなる治療的使用について確認する試みがなされた。新たな処置の選択肢が甚だしく必要とされている疾患の1つはてんかんであり、特に、既知の処置に対して難治性のてんかん症候群である。てんかんは、反復性の発作を引き起こす感受性を特徴とする脳疾患である。てんかんには、非限定的に、出産時外傷、周産期感染症、無酸素症、感染性疾患、毒素摂取、脳の腫瘍、遺伝性疾患または変性疾患、頭部損傷または外傷、代謝異常、脳血管発作およびアルコール離脱を含む数多くの原因がある。
【０００７】
本発明者らの研究より以前の、てんかん患者におけるフェンフルラミンの有効性についての研究は、最初は幾らかの見込みが示されたものの確定には全く至らず、共通のパラダイム、即ちフェンフルラミンの主効果は発作自体を処置または予防するものではなく、発作を生じるまたは誘発する行動に対するものであったというパラダイムを共有していた。
【０００８】
例えば、Aicardi and Gastaut (New England Journal of Medicine(1985),313:1419（非特許文献1）およびArchives of Neurology(1988)45:923-925（非特許文献2）)では、自己誘発光過敏性発作、即ち明るい光または太陽を凝視して患者によって故意に引き起こされる発作を有する4症例がフェンフルラミンによる処置に対して反応したと報告された。
【０００９】
Epilepsy Research(1988)2:340-343（非特許文献3）においてClemensは、抗けいれん処置に対して抵抗性の、図形過敏誘発性の発作を患う少年をフェンフルラミンによって処置し、該患者の強迫発作を誘発する行動を抑制したという症例研究について報告した。フェンフルラミンはこれらの自己誘発発作を終わらせることに功を奏したと報告され、該著者は、これはフェンフルラミンが発作感受性のトリガーメカニズムを遮断するためである、即ち発作そのものの処置によるものではないと結論付けた。
【００１０】
Neuropaediatrics(1996):27(4):171-173（非特許文献4）において、Boel and Casaerは、全員が強迫発作誘導性の行動を示す、難治性てんかんを患う小児に対するフェンフルラミンの効果についての研究の報告を行った。彼らは、用量0.5〜1 mg/kg/日のフェンフルラミンを投与した結果、患者が経験する発作の頻度が減少することを見出し、「特発性または症候性全般性てんかんを有する若齢患者の選択群、即ち自己誘発発作を有する小児において、本薬剤は有意な抗てんかん活性を有し得る」と結論付けた。該著者らは「フェンフルラミンには直接的な抗てんかん活性はないが、発作を誘導する衝動強迫に対するその効果によって作用することは十分あり得る」と言及した。したがって、該著者らはフェンフルラミンが発作自体ではなく行動に影響したことを示唆したと考えられる。
【００１１】
Epilepsia（Epilepsia,43(2):205-206,2002（非特許文献5））において公表された該学術誌へのレターにおいて、Boel and Casaerは、難治性てんかんおよび自己誘発発作を有する患者においてフェンフルラミンには治療的有用性があると考えられると評した。しかし該著者らは、フェンフルラミンの有効性が、一般化された抗発作活性に起因するとは考えなかった。
【００１２】
てんかんは多数のサブタイプが特徴付けられており、その各々が独自の臨床症状、兆候、および表現型、基礎病理、および異なる処置に対する別個の反応を示す。最新の見解、そして当技術分野において広く認められているものは、国際抗てんかん連盟 (“ILAE”) の分類・用語委員会によって採用されているものである[例えばBerg et al., “Revised terminology and concepts for organization of seizures”, Epilepsia, 51(4):676-685(2010)（非特許文献6）を参照のこと]。
I. 脳波・臨床症候群（発症年齢により配列）
A.新生児期
1.良性家族性新生児てんかん（BFNE）
2.早期ミオクロニー脳症（EME）
3.大田原症候群
B.乳児期
1.遊走性焦点性発作を伴う乳児期のてんかん
2.ウエスト症候群
3. 乳児期におけるミオクロニーてんかん（MEI）
4.良性乳児期てんかん
5. 良性家族性乳児期てんかん
6.ドラベ症候群
7.非進行性疾患のミオクロニー脳症 
C.小児期
1.熱性けいれんプラス（FS+）（乳児期において始まり得る）
2.パナイトポーラス症候群
3.ミオクロニー脱力発作（以前は失立発作）を伴うてんかん
4.中心側頭部棘波を伴う良性てんかん（BECTS）
5. 常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ADNFLE）
6.遅発性小児期後頭葉てんかん（ガストー型）
7.ミオクロニー欠神を伴うてんかん
8. レノックス・ガストー症候群
9.徐波睡眠時てんかん放電重積状態（ESES）としても知られる、睡眠時の持続性棘徐波（CSWS）を伴うてんかん性脳症
10.ランドウ・クレフナー症候群（LKS）
11.小児期欠神てんかん（CAE）
D.青年期-成人
1.若年性欠神てんかん（JAE）
2.若年性ミオクローヌスてんかん（JME）
3.全般性強直間代発作のみを伴うてんかん
4.進行性ミオクローヌスてんかん（PME）
5.聴覚症状を伴う常染色体優性てんかん（ADEAF）
6.他の家族性側頭葉てんかん
E.年齢との関連性が低いもの
1.多様な焦点を示す家族性焦点性てんかん（小児〜成人）
2.反射性てんかん
II.明確な特定症状群
A.海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかん（HSを伴うMTLE）
B. ラスムッセン症候群
C.視床下部過誤腫を伴う笑い発作
D.片側けいれん・片まひ・てんかん
E.以下に基づいて識別される、これらの診断区分のいずれにも合致しないてんかん
1.推定される原因（既知の構造疾患または代謝疾患の有無）
2.発作発症の主な様式（全般性 対 焦点性）
III.構造的・代謝的な原因に起因し、該原因別に整理されるてんかん
A.皮質発達の先天性異常（片側巨脳症、ヘテロトピー等）
B.神経皮膚症候群（結節性硬化症複合体、スタージ・ウェーバー症候群等）
C.腫瘍
D.感染
E.外傷
IV.血管腫
A.周産期の損傷
B.脳卒中
C.他の原因
V.未知の原因によるてんかん
VI.それ自体てんかん型とは従来診断されない、てんかん性発作を伴う疾患
A.良性新生児発作（BNS）
B.熱性けいれん（FS）
【００１３】
ILAE分類体系の第V部からは、該リストが完成からほど遠く、未だ十分に特徴付けられていない、または、明確な症候群としてまだ認識されていないままのてんかんサブタイプがなおも存在するという事実が強調される。
【００１４】
当業者には、異なるてんかんサブタイプは異なる刺激によって誘発され、異なる生物学的経路によって制御され、遺伝的、環境的および／または脳の疾患もしくは損傷のいずれかの異なる原因があることが認識される。言い換えると、あるてんかんサブタイプに関する教訓が他のいかなるサブタイプに対しても通常必ずしも当てはまらないことが当業者には認識される。特に重要なことは、異なるタイプのてんかんを処置するために使用される化合物は多数あること、そして異なるてんかんサブタイプは異なる抗痙攣薬に対して異なる反応をすることである。つまり、特定の薬剤がてんかんの1つの型に対して有効であり得ても、別の型に対しては全く無効であるか、または、発作の頻度および重症度の悪化のように、症状の増悪があるため禁忌でさえある可能性がある。結果として、特定のタイプのてんかんに関する特定の薬剤の有効性は全く予測不能であり、ある特定の薬剤が別のてんかんタイプに対して有効だと知られている場合でさえ、該薬剤が有効であるか事前にわからなかったあるタイプのてんかんの処置において該薬剤が有効であることが見出されるのはたいてい予想外である。
【００１５】
レノックス・ガストー症候群（LGS）は、1960年に初めて説明され、神経学者William G. Lennox(Boston, USA)およびHenri Gastaut(Marseille, France)に因んで命名された。それは、小児期発症てんかんの処置困難な型であり、より早くまたは遅くに生じる可能性もあるが、ほとんどが2〜6歳の間に発症する。LGSは頻繁な発作と種々の発作タイプによって特徴付けられる；それは典型的に発育遅延や精神的および行動的な問題を伴う。小児におけるLGSの一般的な原因は周産期の脳損傷、結節硬化または皮質形成異常症などの脳形成異常、中枢神経系（CNS）感染、および神経系の変性疾患または代謝異常を含む。
【００１６】
LGSにおいては典型的に、日常的な異なるタイプの多発性の発作がある。広範な発作が起こり得ることもまた典型的である。最も一般的な発作のタイプは体軸強直発作、無緊張発作、および欠神発作であるが、ミオクロニー発作、全般性強直間代発作および焦点性発作も、どのLGS患者においても起こり得る。無緊張発作、非定型欠神発作、強直発作、焦点性発作、および強直間代発作も一般的である。付加的に、多くのLGS患者は、めまい、無感情、および無反応によって特徴付けられる、しばしば非けいれん性型であるてんかん重積症を有する。さらに、ほとんどの患者は、それにより筋肉が脱力し、その結果患者が突然かつ予測不能に地上に倒れこみ、しばしば重篤な損傷が引き起こされるため、頭部の傷害を避けるために患者が度々ヘルメットを着用している理由となっている、転倒発作とも呼ばれる無緊張発作を有する。
【００１７】
日々生じる様々なタイプの複数の発作に加え、LGSの小児には頻繁に精神発達-運動発達の停止／遅延および行動障害が認められる。
【００１８】
該症候群はまた、脳電図（EEG）についての特定の知見、特に発作間欠期（即ち発作と発作の間）における遅棘除波複合および睡眠時の速律動によっても特徴付けられる。
【００１９】
診断
LGSは症候群であるため、その診断は特定の臨床症状や兆候の存在、および臨床検査結果に基づいている。LGSは典型的に、複数のタイプの発作、知的障害または退行、および全般性遅棘徐波発射を生じている異常なEEGを含む、三徴によって同定される。医師はLGSの診断を補助するためにEEGを用いる。強直発作のような、LGSに関連する三徴は十分に確立されていない可能性があるため、初期症状の発症時の診断は困難となり得、該疾患を確定するためには睡眠時のEEGが必要である。したがって、他のてんかんと臨床症状が重複する可能性があるにしても、LGSは世界最先端のてんかん専門医学会と考えられる国際抗てんかん連盟(ILAE)およびFDAの双方によって明確に定義された診断であると合意されている。
【００２０】
患者が頻繁かつ多様な発作を患っており、脳電図（EEG）に典型的なパターン、即ち遅律動の棘徐波パターン、または多焦点性および全般性鋭徐波発射が1.5〜2.5Hzにおいて認められる場合、LGSの診断はより明らかである。睡眠時に強直パターン（速律動）がしばしば認められる。
【００２１】
広範な医学研究から通常、LGSを有する小児においては発達遅延および認知障害が示される。これらは発作の発生に先行する可能性がある、または、発作が始まった後明らかになるまでに2年も要する可能性がある。
【００２２】
LGSには遺伝的、構造的、代謝的または未知のものを含む、複数の病因がある可能性がある。およそ4分の1には、LGSの症状の発症以前にてんかんの既往歴、神経学的異常または発達遅延が認められない。LGSを引き起こす基礎病理は、脳炎および／または髄膜炎、脳形成異常（例えば皮質形成異常症）、出産時損傷、低酸素症-虚血性損傷、前頭葉の病変、および外傷を含み得る。
【００２３】
重要な鑑別診断は、小児期の非定型良性部分性てんかんとも呼ばれる「偽レノックス症候群」であり、それは強直発作がないという点でLGSとは異なる；両者を見分けるために最良な根拠は、睡眠時のEEGによって提供される。加えて、「偽レノックス症候群」にはLGSとは全く異なる病因や予後がある。
【００２４】
処置
レノックス・ガストー症候群のための最適な処置法は、未だ確立されていない。本疾患の処置においては多くの異なる処置法が現在使用されており、過去にははるかに多くの処置法が試されたが、その多数はほとんど成功しなかった。
【００２５】
従来的な抗てんかん薬物療法、食事療法および手術を含む、様々な治療的アプローチがLGSにおいて現在用いられているが、これらの治療法を支持する証拠は堅固なものではなく、処置はほとんどの場合効果がないままである。幾つかの一般的な第一選択処置の使用は、臨床的経験または従来的な知見に基づいている；例としてはバルプロ酸、ならびにほとんどの場合クロナゼパムおよびクロバザムであるベンゾジアゼピンのような、広範囲の抗痙攣薬の薬物療法が含まれる。少数の薬剤については二重盲検プラセボ対照試験によって、ある種の発作タイプについて一部の患者に有効であることが確証された；例としては、クロバザム、ラモトリギン、トピラマート、フェルバメート、およびルフィナミドが含まれるが、ほとんどの患者はこれらの薬物療法中でさえも有意な発作を有し続ける。ゾニサミドのような、現在用いられている第二選択薬物療法は、ある非盲検一般試験の結果に基づいて処方される。薬物処置に対して難治性のLGSを有する患者の一部においてはケトン食療法が有用である可能性がある。LGSについての外科的選択肢は、脳梁離断術（転倒発作について）、迷走神経刺激、および皮質焦点切除（切除可能な単一病変の存在下において）を含む。しかし、単独で、または組み合わせて行うこれらの治療法のいかなるものからも、著しい改善はまれにしか起こらないことに留意すべきである。
【００２６】
LGSの症状の重症度やそれが起こる頻度（全小児期てんかんの10％までを占める）にも関わらず、現在のところ該疾患については標準的な根拠に基づく処置がない。文献の包括的な見直しによると[Hancock EC & Cross JH, Treatment of Lennox-Gastaut syndrome(Review),published in The Cochrane Library 2013, Issue2（非特許文献7）を参照のこと]、9つの無作為対照試験のみで、該症候群の薬物処置が評価されたことが見出された。該著者らは、研究には不足があり、「…（今まで）本症候群において極めて有効であると示された単剤療法はない」と結論付けた（同文献12頁）。該著者らは「LGSの最適な処置法は未だ不確かであり、現在まで、ある薬剤が極めて有効であると示した研究はない」とさらに結論付けた（同文献12頁）。
【００２７】
従って、レノックス・ガストー症候群の患者が経験する発作を処置または予防する、および／または改善するためのより改良された方法を提供することは必要性が切迫しており、長年にわたって切実に望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】New England Journal of Medicine(1985),313:1419
【非特許文献２】Archives of Neurology(1988)45:923-925
【非特許文献３】Epilepsy Research(1988)2:340-343
【非特許文献４】Neuropaediatrics(1996):27(4):171-173
【非特許文献５】Epilepsia,43(2):205-206,2002
【非特許文献６】Berg et al., “Revised terminology and concepts for organization of seizures”, Epilepsia, 51(4):676-685(2010)
【非特許文献７】Hancock EC & Cross JH, Treatment of Lennox-Gastaut syndrome(Review),published in The Cochrane Library 2013, Issue2
【発明の概要】
【００２９】
本発明の第一の局面に従って、患者におけるレノックス・ガストー症候群の1つまたは複数の症状を処置および／または予防する方法であって、本明細書において説明されるように有効用量のフェンフルラミンを単独で、または1つもしくは複数の薬剤と組み合わせて患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる局面に従って、レノックス・ガストー症候群と診断された患者における発作を処置、予防および／または改善する方法であって、本明細書において説明されるように有効用量のフェンフルラミンを単独で、または1つもしくは複数の薬剤と組み合わせて患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる局面に従って、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN9A、GABRG2、GABRDおよびPCDH19からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の突然変異を示す患者を、該患者に有効用量のフェンフルラミンを投与することによって処置する方法が提供される。
【００３２】
本発明のなおもさらなる局面では、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することによって、患者の脳における1つまたは複数の5-HT受容体を刺激するための方法が企図される。例示的な1つまたは複数の5-HT受容体は、5-HT1、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6、および5-HT7の1つまたは複数からなる群より選択される。加えて、Sigma受容体、M1ムスカリン性受容体、B-アドレナリン作動性受容体を含む、脳における5-HTではない結合もあり得る。
【００３３】
本発明のなおも別の局面では、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピンからなる群より選択されうる1つまたは複数の併用治療薬の有効用量とフェンフルラミンとの共投与が企図される。併用治療薬の薬学的に許容される塩または塩基の使用も企図される。
【００３４】
本発明のある局面は、レノックス・ガストー症候群（LGS）と診断された患者におけるLGSの症状を処置または予防する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む方法であり、用量は、10.0 mg/kg/日〜約0.01 mg/kg/日の範囲の量で投与されるか、または120 mg以下；または60 mg以下、または30 mg以下で投与され、かつ他の薬学的に活性な化合物を一切投与することなく投与され得る。
【００３５】
本発明の別の局面においては、経口、注射用、経皮、頬側、吸入、経鼻、直腸、膣内、または非経口からなる群より選択される形態で有効用量が投与されるように該方法が実施され、そして製剤が経口の場合、該製剤は溶液または懸濁液であることが可能な液体であってよく、例えば1ミリメートル分の製剤が2.5 mgのフェンフルラミンを含有するというように、製剤の所定の液体容量のうち注出された容量がフェンフルラミン量に関連するよう、容器から注出された容量を決定できるような目盛り付きのシリンジに連結した蓋で密封された容器内に入れておくことができる。本発明の別の局面において該方法では、錠剤、カプセル、ロゼンジ、またはサシェの形態における固体経口製剤として投与が行われる。
【００３６】
本方法は、薬学的に活性な異なる化合物との併用治療として実施することができる。本方法は、患者が最初に一連の検査を受けてLGSの診断を確定する過程において実施することができる。
【００３７】
本発明の別の局面は、薬学的に許容される担体と、フェンフルラミンを含む活性成分とを含む製剤、およびレノックス・ガストー症候群（LGS）と診断された患者を、該患者に該製剤を投与することによって処置するための指示書を含む、LGSと診断された患者においてLGSを処置するためのキットである。なおも別の局面においては、フェンフルラミンは液体もしくは固体の経口剤形、または経皮パッチである；そして該キットは、LGSと診断された患者を、該患者に該製剤を投与することによって処置するための指示書をさらに含む。
【００３８】
本発明の別の局面において、キットは、指示書を含めて、容器に入った経口液体製剤とシリンジとからなり、溶液の1ミリリットルが0.1 mg、0.2 mg等のように1.0 mgまでの既知の量のフェンフルラミンと等しくなるような目盛りを含む、シリンジ上の目盛りに基づいて液体中のフェンフルラミンの濃度が測定される。
【００３９】
本発明の別の局面において、キットは、患者の体重と、溶液中のフェンフルラミンの濃度に基づいた液体の容量とに基づいて患者への投薬を行うことに関連する指示書を含む。
【００４０】
本発明の別の局面は、フェンフルラミンを液体溶液中に入れる段階、および該液体溶液を目盛り付きのシリンジへと取り出す段階を含み得る、レノックス・ガストー症候群（LGS）と診断された患者におけるLGSの症状の処置および／または予防における、フェンフルラミン組成物の使用である。
【００４１】
本発明の、これらおよび他の目的、利益、および特徴は、以下においてさらに十分に説明される、レノックス・ガストー症候群の症状を処置する方法の詳細を読むことで当業者には明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
本開示は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を読むことで最もよく理解される。図面に含まれるのは以下の図である。
【００４３】
【図１】実施例1において説明される臨床試験の過程を通して行う、各々の患者の来診の間に従う手順をまとめた表である。
【図２】臨床試験の過程を通して、非反応性の患者についてフェンフルラミン投与量を増加させる方法を図示するフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明の詳細な説明
本方法、キットおよび製剤が説明される前に、本発明は説明される特定の態様に限定されるものではなく、従って当然ながら変化し得るものであると理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の態様を説明するだけの目的で使用され、限定を意図するものではなく、ゆえに本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるということも理解されるべきである。
【００４５】
ある範囲の値が提供される場合、文脈によって特に明らかに指示されていなければ、下限の単位の10分の1まで、該範囲の上限と下限の間の個々の値も具体的に開示されるものと理解される。述べられる範囲内における、任意の述べられる値またはその間の値と、述べられる該範囲内における、任意の他の述べられる値またはその間の値との間の、より狭い範囲の各々は本発明に包含される。述べられる範囲において具体的に除外される限界値がある条件では、これらのより狭い範囲の上限および下限は独立に該範囲に含まれること、または除外されることができ、より狭い該範囲に限界値のいずれかが含まれる、どちらも含まれない、またはどちらも含まれる場合の各々の範囲もまた本発明に包含される。述べられる範囲が限界値の一方または双方を含む場合、含まれるこれらの限界値のうち一方または双方を除いた範囲も本発明に含まれる。
【００４６】
特に定義付けられない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的な用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において説明されるものと同様または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、ここでは可能性のある、および好ましい幾つかの方法および材料が説明される。本明細書において言及される全ての刊行物は、引用される該刊行物と関連する方法および／または材料を開示および説明するために、参照として本明細書に組み入れられる。矛盾がある限りにおいては、本開示が、組み入れられた刊行物のいかなる開示にも優先することが理解される。
【００４７】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、文脈において特に明らかに指示されない限り、単数形の「a」、「an」、および「the」は複数の指示物を含むことに留意すべきである。従って、例えば「発作」という言及はそのような発作の複数を含み、「製剤」という言及は1つまたは複数の製剤および当業者には公知のその同等物への言及を含む、等である。
【００４８】
本明細書において議論される刊行物は、本出願の出願日以前にその開示のためだけに提供される。本明細書においては、過去の発明によって本発明がそのような刊行物に対して先行する権利を与えられないことの承認として解釈されるものはない。さらに、与えられる公開日は実際の公開日とは異なる可能性があり、個別に確認する必要があり得る。
【００４９】
広範囲の研究の後、レノックス・ガストー症候群の症状を処置、または少なくとも最小化するためにフェンフルラミンが使用できることが予想外に見出された。
【００５０】
疑念を避けるために、発作の「予防」という用語は、発作の完全なまたは部分的な予防（抑制）を意味する。理想的には、本発明の方法によって結果的に発作の完全な予防がもたらされるのが望ましい。しかし、本発明は、発作の事例の頻度を少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、または少なくとも90％減少させる方法をも包含する。加えて、本発明は、発作の事例の持続時間または重症度を少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、または少なくとも90％減少させる方法をも包含する。
【００５１】
特定の理論に束縛されるものではないが、フェンフルラミンは、それを貯蔵する小胞を壊すことによって、脳におけるセロトニン（5-HT）の放出を誘発し、セロトニン再吸収を阻害することが知られてきた。しかし、本発明が行われる以前は、フェンフルラミンの作用機序がそれをレノックス・ガストー症候群（LGS）の処置に好適なものとすることは知られていなかった。事実、5-HTの異常がLGSの根底にある病態生理学的原因であり得ること、またはこの特定のてんかん疾患に関連する発作と因果関係があることを示す科学的な刊行物、またはそれを仮定している刊行物すらない。さらに、LGSにおけるセロトニン異常に関連する科学的な仮説がなかったため、医学文献においては、セロトニンと相互作用する薬物を用いてLGSを処置する試みを説明する研究も、個々の症例報告すらもない。文献において、LGSを処置するためのフェンフルラミンまたはセロトニン性薬物一般の使用に関するデータまたは推測すらないことは、本発明が予想外の性質のものであることを強く裏付ける事実である：LGSが壊滅的に難治性のてんかん疾患であることや罹患する患者の数の多さを考慮すると、有効である可能性が少しでもあると認知されたいかなる処置法についても研究すべく研究者達は強く動機付けられる。
【００５２】
従って、本発明のなおもさらなる局面に従って、有効用量のフェンフルラミンを患者に投与することによって、患者の脳における1つまたは複数の5-HT受容体を刺激する方法が提供され、1つまたは複数の該5-HT受容体は、5-HT1、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6、および5-HT7の1つまたは複数から特に選択される。本発明の本局面のある態様においては、患者はレノックス・ガストー症候群と診断されている。
【００５３】
本発明の態様においては、任意の有効用量のフェンフルラミンを採用することができる。しかし、本発明者らは、特にレノックス・ガストー症候群患者における発作を阻害または除去するために、驚異的に低い用量のフェンフルラミンが有効であることを見出した。
【００５４】
体重による用量（mg/kg/日）
従って、本発明の好ましい態様においては、ある症例において約10 mg/kg/日未満、例えば約10 mg/kg/日未満、約9 mg/kg/日未満、約8 mg/kg/日未満、約7 mg/kg/日未満、約6 mg/kg/日未満、約5 mg/kg/日未満、約4 mg/kg/日未満、約3.0 mg/kg/日未満、約2.5 mg/kg/日未満、約2.0 mg/kg/日未満、約1.5 mg/kg/日未満、約1.0 mg/kg/日未満、例えば約1.0 mg/kg/日、約0.95 mg/kg/日、約0.9 mg/kg/日、約0.85 mg/kg/日、約0.85 mg/kg/日、約0.8 mg/kg/日、約0.75 mg/kg/日、約0.7 mg/kg/日、約0.65 mg/kg/日、約0.6 mg/kg/日、約0.55 mg/kg/日、約0.5 mg/kg/日、約0.45 mg/kg/日、約0.4 mg/kg/日、約0.350 mg/kg/日、約0.3 mg/kg/日、約0.25 mg/kg/日、約0.2 mg/kg/日、約0.15 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.075 mg/kg/日、約0.05 mg/kg/日、約0.025 mg/kg/日、約0.0225 mg/kg/日、約0.02 mg/kg/日、約0.0175 mg/kg/日、約0.015 mg/kg/日、約0.0125 mg/kg/日、または約0.01 mg/kg/日の1日用量が採用される。
【００５５】
言い換えると、好ましい用量は約10未満〜約0.01 mg/kg/日である。ある症例においては、用量は約10.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、例えば約5.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約4.5 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約4.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約3.5 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約3.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約2.5 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約2.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約1.5 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、または、約1.0 mg/kg/日未満〜0.01 mg/kg/日、例えば約0.9 mg/kg/日未満、約0.8 mg/kg/日未満、約0.7 mg/kg/日未満、約0.6 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約0.5 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約0.4 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約0.3 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、または約0.2 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日である。
【００５６】
上記に示されるように、投薬は患者の体重に基づく。しかし便宜上、投与量を1.0 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、40 mg、または50 mgのように、予め調整することが可能である。ある例においては、約0.25 mg〜約5 mgの量、例えば約0.25 mg、約0.5 mg、約0.75 mg、約1.0 mg、約1.25 mg、約1.5 mg、約1.75 mg、約2.0 mg、約2.25 mg、約2.5 mg、約2.75 mg、約3.0 mg、約3.25 mg、約3.5 mg、約3.75 mg、約4.0 mg、約4.25 mg、約4.5 mg、約4.75 mg、または約5.0 mgのように、投与量を予め調整することができる。
【００５７】
一般に、特定の患者については最も低い有効用量を用いるべきである。
【００５８】
本明細書において説明される投与量は、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回以上等のように、1日投与量を与えるために１日に単回または複数回投与することができる。
【００５９】
ある態様において投与量は、1日に30 mg以下、例えば30 mg、約29 mg、約28 mg、約27 mg、約26 mg、約25 mg、約24 mg、約23 mg、約22 mg、約21 mg、約20mg、約19 mg、約18 mg、約17 mg、約16 mg、約15 mg、約14 mg、約13 mg、約12 mg、約11 mg、約10 mg、約9 mg、約8 mg、約7 mg、約6 mg、約5 mg、約4 mg、約3 mg、約2 mg、または約1 mgである。一般に、特定の患者については最も低い有効用量を用いるべきである。ある症例においては、用量は一般的に体重を減らす目的で使用される投与量をはるかに下回る。
【００６０】
投与経路
本発明の方法に従って投与されるフェンフルラミンの用量は、全身投与または局所投与することができる。投与の方法は、経口、頬側、舌下、および直腸のような経腸経路を介した投与；経皮および皮内などの局所投与；および非経口投与を含み得る。好適な非経口経路は皮下針またはカテーテルを介した注入、例えば静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、脳室内、髄腔内、および前房内注入、ならびに膣内、直腸、または経鼻投与のような注射でない経路を含む。ある態様においては、1つまたは複数の本発明の化合物を処置の必要な部位に局所的に投与するのが望ましい可能性がある。これは例えば、局所注入、局所適用、注射、カテーテルを用いた方法、坐薬を用いた方法、または多孔性、非多孔性、あるいはシラスティック膜のような膜を含むゼラチン質の材料、もしくはファイバーからなる埋め込み剤を用いた方法によって達成し得る。
【００６１】
剤形／投与経路
本発明の方法において投与される用量のフェンフルラミンは、限定はしないが（a）口腔内崩壊錠を含む錠剤、カプセル、およびロゼンジ、経口溶液もしくはシロップ、経口乳剤、経口ゲル、経口フィルム、口腔液剤、例えば懸濁液のためのパウダー等のような経口剤形；（b）注射用剤形；（c）経皮パッチ、軟膏、クリームのような経皮剤形；（c）吸入用剤形；ならびに／または（e）経鼻、（f）直腸、（g）膣内に投与される剤形を含む、任意の薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。
【００６２】
剤形／投与頻度
そのような剤形は1日1回の投与のために、または1日に複数回の投与（例えば1日あたり2、3もしくは4回の投与）のために製剤化することができる。または便宜上、より低い頻度での投与（例えば毎月、隔週、毎週、3日おき、2日おき、もしくは1日おき）のための剤形を製剤化することができ、徐放を容易にする製剤化は、当技術分野においては公知である。
【００６３】
剤形／調製、成分
本発明の方法において使用されるフェンフルラミンの剤形は、薬学的製剤の技術分野における当業者に公知の方法でフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、担体、補助剤等と組み合わせることによって調製することができる。
【００６４】
経口剤形／好適な製剤タイプおよびその成分
ある態様においては、経口投与に好適な製剤は（a）有効量の化合物を水または生理食塩水などの希釈剤に溶解したもののような液体溶液；（b）各々が予め決定された量の活性成分（フェンフルラミン）を固体または顆粒として含むカプセル、サシェまたは錠剤；（c）適切な液体中における懸濁液；および（d）好適な乳剤を含み得る。錠剤の剤型はラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香味料、および薬学的に適合性の賦形剤の1つまたは複数を含み得る。ロゼンジは、活性成分に加えて本明細書において説明されるような賦形剤を含有するように、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントのような矯味剤の中において、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、乳剤、ゲル等のような不活性の基剤中に活性成分を含むトローチとして活性成分を含み得る。
【００６５】
経口剤形／賦形剤
経口固体の薬学的製剤について、好適な賦形剤は、マンニトール、ラクトース、グルコース、スクロース、デンプン、セルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、および／または炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードの担体を含む。経口液体製剤における使用のためには、組成物は溶液、懸濁液、乳剤、またはシロップとして調製することができ、例えば水性の生理食塩水、含水デキストロース、グリセロール、またはエタノール、好ましくは水もしくは生理食塩水のような水性担体中で水和するのに好適な固体または液体のいずれかの形態で提供される。望ましければ、該組成物は湿潤剤、乳化剤、または緩衝液のような少量の非毒性補助物質をも含有し得る。
【００６６】
実例として、従来的な薬学的に許容される担体および賦形剤（即ち溶媒）とフェンフルラミン組成物を混合し、水溶液、錠剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用することができる。ある態様においてそのような薬学的組成物は、約0.1重量％〜約90重量％の活性化合物、より一般的には約1重量％〜約30重量％の活性化合物を含有する。薬学的組成物はコーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、デキストロース、スクロース、結晶セルロース、カオリン、マンニトール、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸のような、一般的な担体および賦形剤を含有し得る。本発明の製剤において一般的に用いられる崩壊剤は、クロスカルメロース、結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸を含む。
【００６７】
局所投与に好適な製剤は、活性成分に加えて適切であるような担体を含有するクリーム、ゲル、ペースト剤、または泡として提示することができる。ある態様において局所用製剤は、構造化剤、増粘剤またはゲル化剤、および軟化薬または潤滑剤から選択される1つまたは複数の成分を含有する。頻繁に使用される構造化剤は、ステアリルアルコールのような長鎖アルコール、およびそのグリセリルエーテルまたはエステルおよびオリゴ（エチレンオキシド）エーテルまたはエステルを含む。増粘剤およびゲル化剤は例えば、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマーおよびそのエステル、ポリアクリルアミド、ならびに寒天、カラギーナン、ゼラチン、およびグアーガムのような天然に存在する増粘剤を含む。軟化薬の例は、トリグリセリドエステル、脂肪酸エステルおよびアミド、蜜蝋、鯨蝋、またはカルナウバワックスのようなワックス、レシチンのようなリン脂質、ならびにそのステロールおよび脂肪酸エステルを含む。局所用製剤は例えば収斂剤、香料、色素、皮膚浸透促進剤、日焼け止め剤（例えば日焼け防止剤）等のような他の成分をさらに含み得る。
【００６８】
本発明の特定の製剤は経口液体の形態にある。液体は、溶液または懸濁液であり得、所定の容量の溶液において得られるミリグラム量に関する目盛り付きのシリンジを伴うボトルに含まれる経口溶液またはシロップであることが可能である。液体溶液では、小さな小児への適切な投薬のために溶液の容量を調整することが可能であり、1.25 mg〜30 mgの任意の量で、そして0.25 mg刻みの任意の量で、従って1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2.0 mg等の量でフェンフルラミンを投与することができる。
【００６９】
本発明の特定の局面は、フェンフルラミンのみを投与することによってレノックス・ガストーの症状を緩和するために実施される処置である。しかし、フェンフルラミンは、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される併用治療薬などの他の公知の薬剤と共投与することもできる。
【００７０】
併用治療薬には推奨投与量がある。それらの推奨投与量は、上記に挙げられた併用治療薬に関して具体的に、そしてそれらの薬剤について推奨される投与量に関してさらに具体的にいずれもが参照として本明細書に組み入れられる、Physician’s Desk Reference（PDR）またはhttp://emedicine.medscape.com/の最新版において提供される。
【００７１】
本発明に関連して、併用治療薬は推奨投与量において、または推奨投与量の100分の1〜100倍、10分の1〜10倍、5分の1〜5倍、2分の1〜2倍の範囲において、もしくはこれらの範囲の間の10分の1刻みの任意の量で使用することができる。
【００７２】
フェンフルラミンと併用治療薬の組み合わせの特定の例として、併用治療薬はスチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートのうちの任意の1つでも、または3つ全てでもよい。フェンフルラミンは患者の体重1kgあたり0.8 mgの量で投与することができ、3500 mgのスチリペントール、20 mgのクロバザム、および25 mg/kgのバルプロエートと共投与することができる。これらの各量は、2倍、3倍、5倍、または10倍の量に増やすことができる一方、10％、50％、または75％減らすこともできる。
【００７３】
本発明のある局面は、以下を含む、LGSと診断された患者におけるLGSの症状を処置および／または予防するためのキットを含む：
フェンフルラミンの液体製剤を保持する容器；
該容器に連結され、かつ該容器から該液体製剤を取り出すように構成された、分注装置；
LGSを処置するために該液体製剤を患者に投与するための指示書。
【００７４】
代替の態様においては、分注装置は様々な用量のフェンフルラミン液を送達するのに有用なシリンジまたは目盛り付きのピペットであることが可能である。別の態様においては、分注装置は固定の容量のフェンフルラミン液を分注できる定量投薬装置である。ある代表的な態様においては、該定量投薬装置によって送達される用量は調整可能である。
【００７５】
製剤は溶液または懸濁液であることが可能であり、所定の容量の製剤が既知の量の活性フェンフルラミンを含有するように調製される。
【００７６】
例えば、本局面のある態様において、分注装置は1ミリメートル刻みの目盛り付きのシリンジであり、液体フェンフルラミン製剤は、1ミリメートル分の容量の製剤が1 mgのフェンフルラミンを厳密に含むように特徴付けられる。このようにして、患者に経口投与される液体製剤の容量に基づき、望ましいミリグラム投与量のフェンフルラミンを患者へ正確に投薬することができる。
【００７７】
代替の態様において分注装置は、取り出された製剤容量を示す数段階の目盛りで印付けられた、容器に連結されかつ該容器から液体製剤を取り出すように構成されたシリンジであるか、または、予め決められた容量の製剤を患者に送達するための定量用量分注装置、または、予め決められた容量の液体を送達するよう目盛り付けられた定量分注装置であり、簡便な、一貫した、そして正確な投薬を可能にするものである。
【００７８】
本発明のある方法においては、レノックス・ガストー症候群の処置における単剤療法としてフェンフルラミンを使用することができる。または、単一の投与製剤においてもしくは別々に1つあるいは複数の個別の薬学的投与製剤においてフェンフルラミンと共に提供されうる、1つまたは複数の薬学的に活性な作用物質と組み合わせて、フェンフルラミンを共投与することができる。別々の投与製剤が使用される場合、対象組成物および1つまたは複数の付加的な作用物質は、同時に、または別々の時間差で、即ち連続的に投与することができる。
【００７９】
ある態様においては、作用物質は抗痙攣薬のような併用治療薬である。好ましい併用治療薬はカルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピンからなる群より選択することができる。併用治療薬の薬学的に許容される塩の使用も企図される。
【００８０】
フェンフルラミンは、遊離塩基の形態で、または、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩およびベシル酸塩からなる群より選択される薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。さらに例示的な薬学的に許容される塩は、Berge et al., J. Pharm Sci.(1977)68(1):1-19において認めることができる。
【００８１】
本発明の方法において使用するためのフェンフルラミンは、当業者に公知の、薬学的に許容される任意の工程に従って作製することができる。フェンフルラミンを合成する工程の例は、以下の文書において提供される：GB1413070, GB1413078およびEP441160。
【００８２】
本発明の方法において使用されるフェンフルラミンの用量は、本発明の1つまたは複数の方法において該用量を使用するための指示書を含むキットの形態で提供され得る。ある態様においては、該キットは付加的に、1つまたは複数の併用治療薬を含む剤形を含み得る。
【００８３】
本発明の方法は、適切に診断された任意の患者において実施することができる。代替の例示的な本発明の態様において、患者の年齢は約18歳以下、約16歳以下、約14歳以下、約12歳以下、約10歳以下、約8歳以下、約6歳以下、または約4歳以下〜約0ヶ月以上、約1ヶ月以上、約2ヶ月以上、約4ヶ月以上、約6ヶ月以上、または約1歳以上である。従って本態様においては、診断された患者は処置されるときに約1ヶ月齢〜約18歳である。
【００８４】
本発明は以下の実施例においてさらに説明される。
【実施例】
【００８５】
実施例1
レノックス・ガストーにおいて低用量のフェンフルラミン（FFA）を用いた上乗せ療法
第II相臨床試験において、レノックス・ガストー患者における上乗せ処置としてのフェンフルラミンの有効性を調べた。ここでは試験プロトコールについて説明し、予備試験の結果を示す。
【００８６】
治験の目的および計画
ある範囲に渡るフェンフルラミン用量（0.2、0.4、0.8 mg/kg/日〜最大30 mg/日）での、低用量上乗せフェンフルラミンの有効性および安全性を評価するために、非盲検非プラセボ対照上乗せ試験を計画した。治験は20週に渡って行われ、継続処置について適格な反応者については3ヶ月間隔での追跡調査を行った。
【００８７】
組み入れ基準および除外基準
ベルギーのルーヴェン（Leuven）およびアントワープ（Antwerp）の小児てんかんクリニックから患者を募り、年齢、身体的および精神的特徴、ならびに従来療法を用いた処置への抵抗性の組み合わせを含む基準に従って該試験への組み入れ対象を選択した。選択基準の詳細は下記に与えられる。
2018525418.tif 000005
【００８８】
一旦登録されると、重篤な有害事象の発生、ノンコンプライアンス、または有効性なしの場合に被験者は試験を打ち切られる。また、発作の重症度および頻度の増悪が生じた場合にも、治験責任医師と検討後に処置を中止する；心機能異常（特に心臓弁の問題）および／または有害事象（特にSAE、SARもしくはSUSAR）が生じた場合は治験責任医師と検討後に処置を中止する。患者はまた自発的に治験参加を撤回することもできる。撤回する際には、安全性の検査（即ち血液サンプル採取および心臓超音波検査）を行い、フェンフルラミンの使用を1週間の間最終投与量の50％に漸減し、その後完全に中止する。
【００８９】
治験プロトコール
試験期間は20週で、20症例の組み入れ後第20週の時点で、即ち、20番目の患者の登録後20週で終了する。処置に反応した患者は追跡試験に登録され、引き続き評価を行う。
【００９０】
第20週のV6で終了となるような、4週間隔で予定される6回の来診の間（V1〜V6）、患者の検査を行う。その後、反応者については3ヶ月に1回の来診で追跡試験を続ける。各来診時に、評価項目および安全性基準を評価し、必要に応じて投与量を調整する。
【００９１】
試験期間中、患者はある種の薬物や食品を摂取することを禁止される：（1）以下の基準が満たされない限り、併用薬としてフェルバメートの使用は禁止である：患者がスクリーニング以前に少なくとも18ヶ月間、該薬剤で処置されている；安定した肝機能および血液学的検査値を有し、試験期間を通して用量が一定に維持されることが予測される；（2）イミプラミン、モノアミン酸化酵素阻害剤、SSRI、SNRI、またはボルチオキセチンを含む、中枢性のセロトニンと相互作用する薬剤；ならびに（3）医学的な必要性によって求められる、事前に承認された短期使用を例外として、CYP-2D6、CYPD-3A4および／またはCYP-2B6経路を介してフェンフルラミンと潜在的に相互作用する薬剤または食品。試験期間中およびその後のフェンフルラミン処置期間中は、妊娠検査、避妊法の使用、および授乳の制限も求められる。
【００９２】
図1において示される表1では、略記した治験フローチャートが表される。V1においては、組み入れ基準および除外基準が評価され、臨床診断が確定され、以下の情報が集められる：ベースライン統計、ベースライン前の発作数、現行の処置レジメン（AEDおよびVNSの双方）、および睡眠の質。加えて、安全性のための血液サンプルを採取し、抗てんかん薬（AED）の血中レベルを測定し、超音波画像法および心電図を用いて心機能の評価を行う。妊娠可能な女性被験者においては尿妊娠検査も行い、臨床全般の印象（両親および医師の双方）および睡眠の質によって患者のクオリティ・オブ・ライフを評価する。治験参加基準に合致する患者を登録し、前向きベースライン期間を開始する。
【００９３】
上乗せ処置はV2において開始される。参加者は0.2 mg/kg/日の開始用量のフェンフルラミンを投与される。評価項目および安全性基準について評価を行う（発作数、有害事象、妊娠検査、およびクオリティ・オブ・ライフ指標（CGI、睡眠尺度））。臨床的に必要と指示された場合のみ付加的な安全性血液サンプル、血中AEDレベルおよび心機能評価を行う。発作日記および薬物投与を行う。
【００９４】
V3〜V5の各々において、評価項目および安全性基準を再度評価する。治験プロトコールに従って非反応者の投与量を調整する。用量漸増についてのスキームは図2において示される。
【００９５】
V6において、評価項目および安全性基準を再度評価する。安全性血液サンプル、血中AEDレベルおよび心機能の評価を繰り返す。反応者は追跡試験に参加することができる。非反応者はFFAの漸減を開始し、最終投与量の50％を1週間に渡って投与され、その後処置を中止する。
【００９６】
追跡試験：
第20週における反応者は、3ヶ月間隔の来診予定で追跡試験を続ける。患者は第20週において投与された投与量と同等の開始用量を投与される。各々の来診において、評価項目および安全性基準について評価を行う（発作数、現行の処置方法、有害事象、クオリティ・オブ・ライフ指標（CGI、睡眠尺度））、妊娠検査を行い、安全性血液サンプルを採取し、血中AEDレベルを測定し、心電図および心臓超音波を用いて心機能評価を行う。必要に応じて最大30 mg/日まで投与量を増量することができる。フェンフルラミンが常用の処置薬として利用可能になった際、または、重篤な副作用が起きた場合および／もしくは該薬剤がもはや有効ではない場合には、患者および／もしくは担当医師の選択で追跡を終了する。
【００９７】
材料および方法
倫理および規制当局の承認：
治験の実施は最新版のヘルシンキ宣言の原則、GCPの原則を遵守し、全ての適用可能な規制上の要件に従う。試験プロトコールおよび関連文書は、全ての必須関係当局による倫理審査委員会にかけられる。必要に応じて全ての適用可能な法律、規制および倫理ガイドラインを遵守して、登録および参加以前に、参加者は文書でのインフォームドコンセントを与え、全ての適用可能な規制当局および法律に従って治験実施機関においてICFが保管される。該試験に関連する全ての情報およびデータは治験実施機関および／または治験責任医師に開示され、秘密に扱われ、第三者には開示されない、または試験の実施以外のいかなる目的でも使用されない。個人データの収集、処理および開示は、個人データ保護および個人データ処理についての適用可能な要件を遵守して行うものとする。
【００９８】
フェンフルラミン：
経口フェンフルラミン溶液（2.5 mg/mlまたは5 mg/ml）はZogenix Pharmaより提供される。開始投与量は0.2 mg/kg/日 BID；第2段階は0.4 mg/kg/日 BID；最大投与量は0.8 mg/kg/日 BIDまたは30 mg/日 BIDのどちらか少ない方である。薬剤はZogenix Pharmaによって調剤される。経口フェンフルラミン懸濁液を含有するラベル付きのボトルが患者に与えられ、各来診時に管理される。ボトルのラベルは個々の患者のファイルに保管される。ボトル数の計算およびラベルの管理を治験終結時に行う。各来診時に経口溶液の量を管理すること、および薬剤の摂取の申告と共に発作日記を回収することによって患者のコンプライアンスを評価する。
【００９９】
併用治療：
該試験に参加するレノックス・ガストー患者は、該疾患の処置において一般に使用される2つまたはそれ以上の抗てんかん薬による併用治療を受ける。ベースライン期間（V1〜V2の期間）および全治験期間（V2〜V6）においては、該薬剤の投与レジメンは変更しない。
【０１００】
臨床検査：
UZ Leuvenの中央検査室において血液検査および尿妊娠検査が行われる。血液像、電解質、肝機能（SGOT、SGPT、LDH、PT）および腎機能（尿素、クレアチニン）について安全性血液サンプルを検査する。血中 AEDレベルの測定はフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、およびバルプロエートに限定する。
【０１０１】
安全性評価：
身体検査、血液検査、心機能評価、および有害事象報告の組み合わせを用いて、処置の安全性を評価する。有害事象報告に関して、予測されるAEや、中等度の体重減少および有意な体重減を伴わない食欲の減退（＜P3）については報告は必要ではない。
【０１０２】
データの取り扱いおよび統計解析：
データはコード化され、研究プロトコールの条件およびインフォームドコンセント文書に従って、研究チーム外への開示から保護される。被験者の名前または他の識別子はその研究データとは別に保管され（‘site file’）、該被験者についての新たな識別を築くために独自のコードに置き換えられなければならない。コード化されたデータは非連結匿名ではない。データは標準化されたCRFにおいて収集される。
【０１０３】
有効性の可能性についての先験的データは利用できない。サンプルサイズは20例に設定する。試験は無作為ではない。第8、12、16、および20週に転帰パラメーターの記述的分析を行う。含まれた全ての被験者について解析を行う。撤回の理由は文書化する。
【０１０４】
中間結果
結果報告の時点では、総計13例の患者が募集され、12例が登録されていた。9例が処置を受けていた；他の3例はベースライン期間（V1〜V2）内にあった。
【０１０５】
フェンフルラミンを投与されていた9例のうち重篤な副作用が報告された症例はなかった。0.2 mg/kg/日を投与されていた3例は、発作頻度総数における有意な減少を示した。
【０１０６】
早期の中間データは、上乗せ処置として使用された低用量のフェンフルラミンがレノックス・ガストー患者における発作頻度を減らすのに有効であることを示唆する。
【０１０７】
前述は本発明の原理を単に例証するものにすぎない。本明細書において明確に説明されてはいない、または示されてはいないが、当業者には本発明の原理を具体化し、その精神および範囲内に含まれるような様々な改編を工夫できることが理解される。さらに、本明細書において述べられる全ての実施例および条件付きの言葉は、本発明の原理および本発明者らによって貢献される当技術分野の発達促進の概念の、読者による理解を助けることを主に意図するものであり、そのような具体的に述べられる実施例および条件に限定するものではないと解釈される。さらに、本明細書において本発明の原理、局面、および態様を述べる全ての記載、ならびに特定のその実施例は、その構造的および機能的な同等物をいずれも包含することが意図される。付加的に、そのような同等物は現在公知の同等物、および将来開発される同等物、即ち、構造には関係なく、開発される同じ機能を司る任意の要素の双方を含むことが意図される。従って本発明の範囲は、本明細書において示される、および説明される、例としての態様に限定されることを意図されない。むしろ本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。
【図１】
2018525418.tif 000007
【図２】
2018525418.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月10日(2018.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、レノックス・ガストー症候群と診断された患者における発作を処置、予防、および／または改善するための薬学的製剤であって、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日の有効用量で患者に投与されるように用いられる、薬学的製剤。
【請求項２】
１２０ｍｇ以下の量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、および非経口送達のための形態からなる群より選択される剤形に製剤化されている、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３】
６０ｍｇ以下の量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、および非経口送達のための形態からなる群より選択される剤形に製剤化されている、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４】
３０ｍｇ以下の量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、および非経口送達のための形態からなる群より選択される剤形に製剤化されている、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項５】
フェンフルラミンが、患者に投与される唯一の活性成分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項６】
有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される１つまたは複数の併用治療薬と共投与されるように用いられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項７】
前記併用治療薬がスチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの組み合わせである、請求項６に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与によって、フェンフルラミンの血中レベルが、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与をしない場合に得られるフェンフルラミンの血中レベルと比べて１００％以上増加し、かつさらにフェンフルラミンの代謝産物の血中レベルが、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与をしない場合に得られるフェンフルラミンの代謝産物のレベルと比べて減少する、請求項７に記載の薬学的製剤。
【請求項９】
抗痙攣薬である１つまたは複数の併用治療薬と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項６に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
以下を含む、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）と診断された患者におけるＬＧＳの症状を処置するためのキット：
薬学的に許容される担体とフェンフルラミンを含む活性成分とを含む製剤の複数回用量を含む容器；
該容器から該製剤を取り出すことおよびＬＧＳと診断された患者に該製剤を投与することにより該患者を処置するための指示書。
【請求項１１】
前記製剤が、液体溶液１ｍｌ中に２．５ｍｇのフェンフルラミンを含む経口溶液であり；かつ
前記指示書が、患者の体重と投与される経口溶液の容量とに基づいて患者へ投薬することを指示する、
請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
前記製剤が、錠剤、崩壊錠、カプセル、ロゼンジ、およびサシェからなる群より選択される固体経口製剤である、請求項１０に記載のキット。
【請求項１３】
前記製剤が経皮パッチの形態で提供される、請求項１０に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
[本発明1001]
レノックス・ガストー症候群（レノックス症候群）と診断された患者におけるレノックス・ガストー症候群の症状を処置および／または予防する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1002]
前記有効用量が約10.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記有効用量が、経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、または非経口送達のための1つまたは複数の剤形の形態で投与される、本発明1001〜1002のいずれかの方法。
[本発明1004]
剤形が、120 mg以下、60 mg以下、および30 mg以下からなる群より選択される量の経口溶液である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
剤形が、活性成分として本質的にフェンフルラミンのみからなる、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が、1つまたは複数の併用治療薬と共投与され、かつ該併用治療薬がカルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択されうる、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
レノックス・ガストー症候群と診断された患者における発作を処置、予防、および／または改善するための、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、フェンフルラミンが、薬学的に許容される担体と共に製剤化され、かつ有効用量が約10.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日である、使用。
[本発明1008]
前記有効用量が、120 mg以下、60 mg以下、および30 mg以下からなる群より選択され、かつ前記有効用量が、経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、および非経口送達のための形態からなる群より選択される剤形で投与される、本発明1007の使用。
[本発明1009]
フェンフルラミンが、患者に投与される唯一の活性成分である、本発明1007〜1010のいずれかの使用。
[本発明1010]
有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される1つまたは複数の併用治療薬と共投与される、本発明1007〜1010のいずれかの使用。
[本発明1011]
前記併用治療薬がスチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの組み合わせである、本発明1010の使用。
[本発明1012]
スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与によって、フェンフルラミンの血中レベルが、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与をしない場合に得られるフェンフルラミンの血中レベルと比べて100％以上増加し、かつさらにフェンフルラミンの代謝産物の血中レベルが、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与をしない場合に得られるフェンフルラミンの代謝産物のレベルと比べて減少する、本発明1011の使用。
[本発明1013]
抗痙攣薬である1つまたは複数の併用治療薬と組み合わせて行われる、本発明1010の使用。
[本発明1014]
以下を含む、レノックス・ガストー症候群（LGS）と診断された患者におけるLGSの症状を処置するためのキット：
薬学的に許容される担体とフェンフルラミンを含む活性成分とを含む製剤の複数回用量を含む容器；
該容器から該製剤を取り出すことおよびLGSと診断された患者に該製剤を投与することにより該患者を処置するための指示書。
[本発明1015]
前記製剤が、液体溶液1 ml中に2.5 mgのフェンフルラミンを含む経口溶液であり；かつ
前記指示書が、患者の体重と投与される経口溶液の容量とに基づいて患者へ投薬することを指示する、
本発明1014のキット。
[本発明1016]
前記製剤が、錠剤、崩壊錠、カプセル、ロゼンジ、およびサシェからなる群より選択される固体経口製剤である、本発明1014のキット。
[本発明1017]
前記製剤が経皮パッチの形態で提供される、本発明1014のキット。
本発明の、これらおよび他の目的、利益、および特徴は、以下においてさらに十分に説明される、レノックス・ガストー症候群の症状を処置する方法の詳細を読むことで当業者には明らかとなる。
【国際調査報告】
2018525418.tif 000009
2018525418.tif 000010