(57)【要約】  本発明は、ＴＢＫ／ＩＫＫε阻害剤として有用な、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容し得る組成物に関する。
2018524350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018524350.tif 000646
又は、その医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、若しくは立体異性体
［式中、
Ｒ1は、水素、場合により置換されたＣ1-6脂肪族、場合により置換された３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、−ＯＲ、又はハロゲンであり；
環Ｚは、フェニル、ピリジン、又はピリミジンであり；
各Ｒ2は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒ3は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
環Ａは、フェニル、又は１、２、若しくは３個の窒素を有する５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ4は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒ5は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６〜１２員のスピロ、縮合、若しくは架橋二環式炭素環若しくは複素環であり；その各々は場合により置換されている；又は
同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されている；
ｎは１又は２であり；
ｐは０，１、又は２であり；そして
ｑは０，１、又は２であり；
ここで、以下の化合物は除外される：
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−｛２−［２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
５−｛２−［２−フルオロ−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
５−｛２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
５−｛２−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−ベンズアミド；及び
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−ベンズアミド］。
【請求項２】
各Ｒ2は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の化合物であって、各Ｒ2は独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｆ、
【化２−１】
2018524350.tif 000647
【化２−２】
2018524350.tif 000648
である、上記化合物。
【請求項４】
各Ｒ3は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）2である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリダジニルである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａは、
【化３】
2018524350.tif 000649
である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｆ、又は−Ｃｌである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ5は独立して、−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ5は独立して、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2018524350.tif 000650
又は、その医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、若しくは立体異性体。
【請求項１２】
式ＩＶの化合物：
【化５】
2018524350.tif 000651
又は、その医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、若しくは立体異性体。
【請求項１３】
式Ｖの化合物：
【化６】
2018524350.tif 000652
又は、その医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、若しくは立体異性体。
【請求項１４】
化合物１〜５２２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記請求項のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容し得る補助剤、担体、又はビヒクルとを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、若しくは立体異性体を患者に投与する工程を含む、前記患者のＴＢＫ及びＩＫＫε活性を阻害する方法。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、若しくは立体異性体を治療の必要な患者に投与する工程を含む、前記患者のＴＢＫ／ＩＫＫε関連障害を治療する方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄ及び周期性熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体拮抗物質の欠乏症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び癌から選択される、上記方法。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、若しくは立体異性体を患者に投与する工程を含む、前記患者の全身性エリテマトーデスを治療する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式（Ａ）の化合物
【化７】
2018524350.tif 000653
（式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、及びｑは請求項１で記載されたものである）に、
式（Ｂ）の化合物
【化８】
2018524350.tif 000654
（式中、環Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ、ｎ、及びｐは請求項１で記載されたものである）を反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１５年６月２９日に出願された米国仮出願第６２／１８５，７８８号（その内容は、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる））の利益を主張する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、免疫学的障害を治療するために使用することができるＴＢＫ及びＩＫＫεの二重阻害剤としての式（Ｉ）の化合物、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫε阻害剤、並びに癌及びＴＢＫ及び／又はＩＫＫε過剰発現に関連する他の疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、又はループス腎炎を含む）の治療におけるそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存を含むほとんどすべての細胞プロセスを調節するため、それらは種々の疾患状態に対する治療的介入の魅力的な標的である。例えばプロテインキナーゼが中心的役割を果たす細胞周期制御及び血管新生は、特に限定されないが、癌、炎症性疾患、異常な血管新生とそれに関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満、及び疼痛などの多数の疾患状態に関連する細胞プロセスである。
【０００４】
細胞の調節が行われる主要な機構の１つは、膜を横切る細胞外シグナルの伝達によるものであり、これは次に細胞内の生化学的経路を調節する。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播し、最終的に細胞応答を生じる１つのプロセスである。これらのシグナル伝達カスケードは高度に調節され、多くのプロテインキナーゼ並びにホスファターゼの存在から明らかなように、しばしば重複している。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、スレオニン、又はチロシン残基で起こり、従って、プロテインキナーゼは、そのリン酸化部位、すなわちセリン／スレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼの特異性により分類されている。リン酸化は細胞内の普遍的なプロセスであり、かつ細胞表現型はこれらの経路の活性により大きな影響を受けるため、現在では多くの疾患状態及び／又は疾患が、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化又は機能的変異のいずれかに起因すると考えられている。その結果、これらのタンパク質及びそれらの活性を調節することができる化合物の特性に多大の関心が払われている（総説については、Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279 を参照）。
【０００５】
ＩＫＫε及びＴＢＫ１は、互いに及び他のＩκＢキナーゼに対して高度に相同的なセリン／スレオニンキナーゼである。これらの２種のキナーゼは自然免疫系において重要な役割を果たす。二本鎖ＲＮＡウイルスは、Ｔｏｌｌ様受容体３及び４並びにＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−１及びＭＤＡ−５により認識され、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫε−ＩＲＦ３シグナル伝達カスケードの活性化をもたらし、これがＩ型インターフェロン応答を引き起こす。
【０００６】
２００７年に、Boehmらは、ＩＫＫεを新規な乳癌癌遺伝子として記載した（J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007）。ＭＡＰＫキナーゼＭｅｋの活性化形態と共に、Ｒａｓトランスフォーミング表現型を再現する能力に関して、３５４種のキナーゼが研究された。ここでＩＫＫεは、協同癌遺伝子として同定された。更に著者らは、多数の乳癌細胞株及び腫瘍試料において、ＩＫＫεが増幅され過剰発現されていることを示すことができた。乳癌細胞におけるＲＮＡ干渉による遺伝子発現の低下は、アポトーシスを誘導し、その増殖を障害する。Eddyらは２００５年に同様の知見を得ており、これは乳癌疾患におけるＩＫＫεの重要性を強調している（S.F. Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383）。
【０００７】
ＴＢＫ１の腫瘍化促進作用は２００６年に初めて報告された。２５１，０００のｃＤＮＡを含む遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、Korherr らは、典型的には血管新生促進因子として先天性免疫防御に関与する３つの遺伝子（ＴＲＩＦ、ＴＢＫ１、ＩＲＦ３）を正確に同定した（C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006）。２００６年に、Chienら（Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006）は、ＴＢＫ１−／−細胞が、発癌性のＲａｓを使用すると限定的にしか形質転換されず、これはＲａｓ介在形質転換におけるＴＢＫ１の関与を示唆すると発表した。更に彼らは、ＴＢＫ１のＲＮＡｉ介在性ノックダウンが、ＭＣＦ−７及びＰａｎｃ−１細胞におけるアポトーシスを引き起こすことを示すことができた。Barbieらは最近、ＴＢＫ１が、変異したＫ−Ｒａｓを有する多数の癌細胞株において本質的に重要であり、これは、対応する腫瘍においてＴＢＫ１介入が治療上重要であり得ることを示唆していると発表した（D.A.Barbie et al., Nature Letters 1 5, 2009）。
【０００８】
プロテインキナーゼにより引き起こされる疾患は、そのようなプロテインキナーゼの異常な活性又は機能亢進を特徴とする。異常な活性は、（１）通常はこれらのプロテインキナーゼを発現しない細胞における発現；（２）癌などの望ましくない細胞増殖をもたらすキナーゼ発現の増加；（３）癌などの望ましくない細胞増殖を、及び／又は対応するプロテインキナーゼの機能亢進をもたらすキナーゼ活性の上昇、のいずれに関連する。機能亢進は、特定のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅、又は細胞増殖性疾患と関連し得る活性レベルの生成（すなわち、細胞増殖性疾患の１つ以上の症状の重症度は、キナーゼレベルの増加に伴って増加する）のいずれかに関連する。プロテインキナーゼの生物学的利用能はまた、このキナーゼの結合タンパク質セットの存在又は非存在により影響され得る。
【０００９】
ＩＫＫε及びＴＢＫ１は、１型インターフェロン及び他のサイトカインの誘導を介した自然免疫応答に重要な関与をしている、高度に相同的なＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである。これらのキナーゼは、ウイルス／細菌感染に応答して刺激される。ウイルス及び細菌感染に対する免疫応答は、細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ）、ウイルス二本鎖ＲＮＳ（ｄｓＲＮＡ）などの抗原とＴｏｌｌ様受容体との結合、その後のＴＢＫ１経路の活性化を含む。活性化されたＴＢＫ１及びＩＫＫεはＩＲＦ３及びＩＲＦ７をリン酸化し、これは、これらのインターフェロン調節性転写因子の二量体化と核移行を誘発し、最終的にＩＦＮ産生至るシグナル伝達カスケードを誘導する。
【発明の概要】
【００１０】
ある態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2018524350.tif 000003
の化合物、又はその医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、若しくは立体異性体を提供する。
【００１１】
別の態様において本発明は、ＴＢＫ及びＩＫＫεの二重阻害剤として適した式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、高い溶解度と高い生物学的利用能を有する。
【００１２】
別の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＴＢＫ及びＩＫＫεに関連する免疫学的障害の治療及び／又は予防のための方法を提供する。別の態様において本発明は、哺乳動物の疾患状態におけるＴＢＫ及びＩＫＫεの活性又は機能を調節、特に阻害することができる化合物を提供する。
【００１３】
特定の実施形態において本発明は、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεに対して選択的である式（Ｉ）の化合物を提供する。特定の実施形態において本発明は、ＴＢＫ及びＩＫＫεに対して選択的である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
１．本発明の化合物の一般的説明
特定の態様において本発明は、ＴＢＫ及びＩＫＫεの二重阻害剤を提供する。いくつかの実施態様において、そのような化合物は、本明細書に記載される式の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含み、ここで各変量は、定義され及び説明されている通りである。
【００１５】
２．化合物と定義
本発明の化合物は、上記で一般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び分子種によって更に例示される。本明細書中で使用される場合、特に別の指定がなければ、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS 版, Handbook of Chemistry and Physics, 第７５版に従って特定される。更に有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 及び “March’s Advanced Organic Chemistry”, 第５版、Smith, M.B. and March, J.編, John Wiley & Sons, New York: 2001 に記載されている（これらの全内容は参照のために本明細書に組み込まれる）。
【００１６】
本明細書で使用される用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち非分枝鎖）又は分枝鎖の置換された又は置換されていない炭化水素鎖を、又は完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、又は「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りの部分への１個の結合点を有する、単環式炭化水素又は二環式炭化水素を意味する。特に別の指定がなければ、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施態様において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施態様において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、更に別の実施態様において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残りの部分への１個の結合点を有する単環式Ｃ3~Ｃ6炭化水素を指す。脂肪族基の例は、直鎖若しくは分枝鎖の置換若しくは非置換のＣ1~Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニルである。
【００１７】
用語「低級アルキル」は、Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１８】
用語「低級ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。
【００１９】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、又はリンの１個以上［窒素、硫黄、又はリンのいずれかの酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態、又は；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（ピロリジニル中）、又はＮＲ+（例えばＮ−置換ピロリジニル中)を含む］を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される用語「不飽和」は、その部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２１】
本明細書で使用される用語「二価のＣ1-8（又はＣ1-6）飽和若しくは不飽和の直鎖の若しくは分枝した炭化水素鎖」は、本明細書で定義されるように直鎖若しくは分枝鎖である二価のアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
【００２２】
本発明において、二価の基は、両方向への置換を含み、任意の２つの基（例えば、ＸとＹの間に挿入された基「−ＯＣ（Ｏ）−」又は「ＣＯ2」）の間に挿入される時、
【化２】
2018524350.tif 000004
【化３】
2018524350.tif 000005
の両方と含む。
【００２３】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは正の整数、好ましくは１〜６，１〜４，１〜３，１〜２、又は２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個以上のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について後述される置換基が含まれる。
【００２４】
用語「アルケニレン」は２価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個以上の水素原子が置換基で置換された少なくとも１個の二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について後述される置換基が含まれる。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００２６】
単独で使用されるか、又は例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系を指し、ここで、環系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、環系中の各環は３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同義に使用される。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は芳香環系を指す。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどであり、これは場合により１個以上の置換基を含む。本明細書において使用される「アリール」という用語の範囲には、芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどの１個以上の非芳香環に縮合している基が含まれる。
【００２７】
単独で使用されるか、又は例えば「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ−」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、又は９個の環原子を有する基、環状配列中で共有される６，１０、又は１４個のパイ電子を有する基、及び炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、若しくは硫黄を指し、窒素又は硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、特に限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ−」は、複素芳香環が１個以上のアリール環、脂環式環、又はヘテロシクリル環に縮合している基をも含み、ここで、結合ラジカル又は結合点は複素芳香環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により単環式又は二環式である。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「複素芳香族」という用語と同義に用いられ、その用語のいずれも、場合により置換されている環が含まれる。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して場合により置換されている。
【００２８】
本明細書で使用される用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、及び「複素環」は同義に使用され、これは、飽和若しくは部分不飽和のいずれかであって、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１〜４個の上記で定義したヘテロ原子を有する安定な５〜７員の単環式又は７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される時、用語「窒素」は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、又は窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和若しくは部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（例えばピロリジニル中）、又は+ＮＲ（例えばＮ−置換ピロリジニル中）である。
【００２９】
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも場合により置換され得る。上記飽和若しくは部分不飽和複素環ラジカルの例には、特に限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、及び「複素環ラジカル」は、本明細書では同義に使用され、またヘテロシクリル環が、１個以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルに縮合している基を含み、ここで、結合ラジカル又は結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、場合により単環式又は二環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、場合により置換されている。
【００３０】
本明細書で使用される「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１個の二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されるアリール又はヘテロアリール部分を含むことを意図するものではない。
【００３１】
本明細書に記載されるように、本発明の特定の化合物は、「場合により置換されている」部分を含有する。「置換されている」という用語は一般に、用語「場合により」が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」は、構造から明示的であるか又は暗示的である１個以上の水素に適用される（例えば、
【化４】
2018524350.tif 000006
【化５】
2018524350.tif 000007
【化６】
2018524350.tif 000008
【化７】
2018524350.tif 000009
特に別の指定がなければ、「場合により置換されている」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有し、ある特定の構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されている場合、その置換基はあらゆる位置で同じか又は異なる。本発明により企図される置換基の組合せは、好ましくは安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書中で使用される用語「安定な」は、それらの産生、検出、及びある実施態様においては、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される１個以上の目的のための使用を可能にする条件に付された場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３２】
「場合により置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ○）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ○；Ｒ○で場合により置換されている−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ○で場合により置換されている−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ○で場合により置換されている−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で場合により置換されている−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ○，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○，−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）2；ＳｉＲ○3；−（Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2；又は−（Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2［ここで、各Ｒ○は、以下に定義されるように場合により置換され、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、若しくはアリール環であるか、又は、上記の定義にかかわらず、Ｒ○の２つの独立した存在は、その介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄（これは、以下に定義されるように場合により置換されている）から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、又はアリール単環式環若しくは２環式環を形成する］である。
【００３３】
Ｒ○（又はＲ○の２つの独立した存在を、それらの介在する原子と一緒になって形成される環）上の適切な一価の置換基は、独立して重水素、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4）直鎖若しくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●（ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環である）である。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【００３４】
「場合により置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−であり、ここで、Ｒ*の各独立した存在は、水素、以下に定義されるように置換されたＣ1-6脂肪族、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環から選択される。「場合により置換されている」基の隣接する置換可能な炭素に結合している適切な二価の置換基には、以下が含まれる：−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−であり、ここで、Ｒ*の各独立した存在は、水素、以下に定義されるように場合により置換されているＣ1-6脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環から選択される。
【００３５】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は−ＮＯ2を含み、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
【００３６】
「場合により置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†を含み、ここで各Ｒ†は、独立して水素、以下に定義されるように場合により置換されているＣ1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和の、又はアリール環であるか、又は上記定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した存在は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和、又はアリール単環又は二環を形成する。
【００３７】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立してハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は−ＮＯ2であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
【００３８】
特定の実施態様において用語「場合により置換されている」、「場合により置換されているアルキル」、「場合により置換されているアルケニル」、「場合により置換されているアルキニル」、「場合により置換されている炭素環」、「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているヘテロアリール」、「場合により置換されている複素環」、及び本明細書中で使用される任意の他の場合により置換されている基は、その上の１個、２個、又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換されているか又は置換されていない基を指し、典型的な置換基は、特に限定されないが以下を含む：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、
−ＮＨ2、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ2−アルキル、−ＯＣＯ2−アルケニル、−ＯＣＯ2−アルキニル、−ＯＣＯ2−カルボシクリル、−ＯＣＯ2−アリール、−ＯＣＯ2−ヘテロアリール、−ＯＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ2−アルキル、−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−アルキニル、−ＮＨＣＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ2−アリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ2ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ2ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ2ＮＨ−アリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＮＨＳＯ2−アルケニル、−ＮＨＳＯ2−アルキニル、−ＮＨＳＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ2−アリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、
−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、
−モノ−、ジ−、又はトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロヘキシル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、又はメチルチオメチル。
【００３９】
本明細書で使用される「医薬的に許容し得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが無しで、合理的な利益／リスク比に見合って、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。医薬的に許容し得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照のため本明細書に組み込まれる）において医薬的に許容し得る塩について詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。医薬的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸と、又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸とを用いて、又はイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法とを用いて、又はイオン交換などの当該分野で使用される他の方法を用いて、形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００４０】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ+（Ｃ1-4アルキル）4塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。更に医薬的に許容し得る塩には、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
【００４１】
特に別の指定がなければ、本明細書に示される構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体（又はコンフォメーション異性体））形態を含むことを意味する；例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥコンフォメーション異性体。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体（又はコンフォメーション異性体）混合物は、本発明の範囲内である。特に別の指定がなければ、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００４２】
更に、特に別の指定がなければ、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は13Ｃ−若しくは14Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの実施態様において、この基は１個以上の重水素原子を含む。
【００４３】
重水素（2Ｈ）はまた、一次動力学的同位体作用によって化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Ｉの化合物に組み込むこともできる。一次動力学的同位体作用は、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、この交換は、同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、従って律速結合破壊の速度低下を引き起こす。結合破壊が多生成物反応の座標に沿って鞍点領域内又はその近傍で生じる場合、生成物分配比を実質的に変更することができる。説明のために、重水素が非交換可能位置で炭素原子に結合している場合、ｋM／ｋD＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が、酸化に敏感な式Ｉの化合物にうまく適用される場合、この化合物のインビボでのプロファイルは劇的に改変され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００４４】
治療薬を発見し開発する場合、当業者は、所望のインビトロ特性を保持しながら薬物動態パラメータを最適化することができる。薬物動態プロファイルが乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと仮定することは合理的である。現在利用可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する貴重な情報を提供し、これは、そのような酸化的代謝に対する耐性を介して、改善された安定性を有する式Ｉの重水素化化合物の合理的設計を可能にする。これにより、式Ｉの化合物の薬物動態プロファイルの大きな改善が得られ、インビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃmax）、用量応答曲線下の面積（ＡＵＣ）、及びＦの上昇の点で；及びクリアランス、線量、材料費の低下の点で、定量的に表すことができる。
【００４５】
本明細書で使用される用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性で標的に結合する、及び／又は標的を阻害する化合物として定義される。特定の実施態様においてモジュレーターは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｍＭ＜未満、又は約１０ｎＭ未満のＩＣ50及び／又は結合定数を有する。
【００４６】
本明細書で使用される「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物又はその組成物、及びＴＢＫ及び／又はＩＫＫεを含む試料と、前記化合物又はその組成物の非存在下でＴＢＫ及び／又はＩＫＫεを含む同等の試料との間の、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫε活性の測定可能な変化を意味する。
【００４７】
本発明によって企図される置換基と変動要素の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらす組合せのみである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的（例えば、被験体への治療的又は予防的投与）に有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００４８】
本明細書中の変動要素の任意の定義における化学基の列記は、列記された基の任意の単一の基又は組合せとしてのその変動要素の定義を含む。本明細書における変動要素の実施態様の列記は、その実施態様を任意の単一の実施態様として、又は任意の別の実施態様若しくはその一部との組み合わせとして含む。
【００４９】
３．例示的な化合物の説明
１つの態様によれば本発明は、式Ｉの化合物：
【化８】
2018524350.tif 000010
又は、その医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、若しくは立体異性体を提供する［式中、
Ｒ1は、水素、場合により置換されたＣ1-6脂肪族、場合により置換された３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、−ＯＲ、又はハロゲンであり；
環Ｚは、フェニル、ピリジン、又はピリミジンであり；
各Ｒ2は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒ3は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
環Ａは、フェニル、又は１、２、若しくは３個の窒素を有する５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ4は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒ5は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６〜１２員のスピロ、縮合、若しくは架橋二環式炭素環若しくは複素環であり；その各々は場合により置換されており；又は
同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されており；
ｎは１又は２であり；
ｐは０，１、又は２であり；そして
ｑは０，１、又は２であり；
ここで、以下の化合物は除外される：
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−｛２−［２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
５−｛２−［２−フルオロ−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
５−｛２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
５−｛２−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−ベンズアミド；及び
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−ベンズアミド］。
【００５０】
特定の実施態様において、Ｒ1はＨである。
【００５１】
特定の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているＣ1-6脂肪族、−ＯＲ、又はハロゲンである。
【００５２】
特定の実施態様において、Ｒ1はＣ1-6脂肪族である。
【００５３】
特定の実施態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖若しくは分枝鎖ペンチル、又は直鎖若しくは分枝鎖ヘキシルであり、その各々は場合により置換されている。特定の実施態様において、Ｒ1はメチルである。特定の実施態様において、Ｒ1はｉ−プロピルである。
【００５４】
特定の実施態様において、Ｒ1は、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環である。
【００５５】
特定の実施態様において、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。特定の実施態様において、Ｒ1はシクロプロピルである。
【００５６】
特定の実施態様において、Ｒ1は−ＯＲである。特定の実施態様において、Ｒ1は−ＯＭｅである。
【００５７】
特定の実施態様において、Ｒ1はハロゲンである。
【００５８】
特定の実施態様において、Ｒ1はＦ又はＣｌである。
【００５９】
特定の実施態様において、Ｒ1は、メチル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、−ＯＭｅ、Ｆ、又はＣｌである。
【００６０】
特定の実施態様において、環Ｚはフェニルである。
【００６１】
特定の実施態様において、環Ｚはピリジンである。
【００６２】
特定の実施態様において、環Ｚはピリミジンである。
【００６３】
特定の実施態様において、環Ｚは以下である：
【化９】
2018524350.tif 000011
【００６４】
特定の実施態様において、環Ｚは以下である：
【化１０】
2018524350.tif 000012
【００６５】
特定の実施態様において、各Ｒ2は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００６６】
特定の実施態様において、各Ｒ2は独立して、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されており；又は、Ｒ2は、ハロゲン、−ＯＲ、若しくはＮ（Ｒ）2である。
【００６７】
特定の実施態様において、各Ｒ2は独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖又は分岐鎖のペンチル、又は直鎖又は分岐鎖のヘキシルであり；その各々は場合により置換されている。
【００６８】
特定の実施態様において、各Ｒ2は独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり；その各々は場合により置換されている。
【００６９】
特定の実施態様において、各Ｒ2は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【００７０】
特定の実施態様において、各Ｒ2は独立して、−ＯＲ又は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００７１】
特定の実施態様において、各Ｒ2は独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、Ｆ，
【化１１−１】
2018524350.tif 000013
【化１１−２】
2018524350.tif 000014
【００７２】
特定の実施態様において、各Ｒ3は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００７３】
特定の実施態様において、各Ｒ3は独立してＨである。
【００７４】
特定の実施態様において、各Ｒ3は独立して、場合により置換されている３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環である。
【００７５】
特定の実施態様において、各Ｒ3は独立してハロゲンである。特定の実施態様において、各Ｒ3は独立してＦである。
【００７６】
特定の実施態様において、各Ｒ3は独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＣＨ3、又は
【化１２】
2018524350.tif 000015
【００７７】
特定の実施態様において、環Ａは、独立してフェニルである。
【００７８】
特定の実施態様において、環Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、又はトリアジニルである。
【００７９】
特定の実施態様において、環Ａは、ピラゾリル、ピリジル、又はピリダジニルである。
【００８０】
特定の実施態様において、環Ａは以下である：、
【化１３】
2018524350.tif 000016
【００８１】
特定の実施態様において、環Ａは以下である：、
【化１４】
2018524350.tif 000017
【００８２】
特定の実施態様において、Ｒ4は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。特定の実施態様において、Ｒ4は、−Ｒ、ハロゲン、又は−ＯＲである。
【００８３】
特定の実施態様において、Ｒ4はＨである。
【００８４】
特定の実施態様において、Ｒ4は、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は場合により置換されている。
【００８５】
特定の実施態様において、Ｒ4は、場合により置換されているＣ1-6脂肪族である。
【００８６】
特定の実施態様において、Ｒ4は、場合により置換されているメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖若しくは分枝鎖ペンチル、又は直鎖若しくは分枝鎖ヘキシルである。
【００８７】
特定の実施態様において、Ｒ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。
【００８８】
特定の実施態様において、Ｒ4は−ＯＲであり、ここでＲは、Ｈ、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は場合により置換されている。
【００８９】
特定の実施態様において、Ｒ4は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｆ、又は−Ｃｌである。
【００９０】
特定の実施態様において、各Ｒ5は独立して、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００９１】
特定の実施態様において、各Ｒ5は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００９２】
特定の実施態様において、各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6脂肪族、                Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は場合により置換されており；又はＲ2はハロゲン、−ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００９３】
特定の実施態様において、各Ｒ5は独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖又は分枝鎖ペンチル、又は直鎖又は分枝ヘキシルであり；これらの各々は場合により置換されている。
【００９４】
特定の実施態様において、各Ｒ5は独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり；その各々は場合により置換されている。
【００９５】
特定の実施態様において、各Ｒ5は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００９６】
特定の実施態様において、各Ｒ5は独立して、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、
【化１５−１】
2018524350.tif 000018
【化１５−２】
2018524350.tif 000019
【化１５−３】
2018524350.tif 000020
【化１５−４】
2018524350.tif 000021
【化１５−５】
2018524350.tif 000022
である。
【００９７】
特定の実施態様において、環Ａ、環Ｚ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【００９８】
いくつかの態様において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化１６】
2018524350.tif 000023
【００９９】
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、環Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１００】
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化１７】
2018524350.tif 000024
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１０１】
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＶの化合物：
【化１８】
2018524350.tif 000025
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１０２】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｖの化合物：
【化１９】
2018524350.tif 000026
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１０３】
特定の実施態様において、本発明は、式ＶＩの化合物：
【化２０】
2018524350.tif 000027
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１０４】
特定の実施態様において、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
【化２１】
2018524350.tif 000028
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１０５】
特定の実施態様において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
【化２２】
2018524350.tif 000029
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１０６】
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＸの化合物：
【化２３】
2018524350.tif 000030
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１０７】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｘの化合物：
【化２４】
2018524350.tif 000031
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１０８】
特定の実施態様において、本発明は、式ＸＩの化合物：
【化２５】
2018524350.tif 000032
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１０９】
特定の実施態様において、本発明は、式ＸＩＩの化合物：
【化２６】
2018524350.tif 000033
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１１０】
特定の実施態様において、本発明は、式ＸＩＩＩの化合物：
【化２７】
2018524350.tif 000034
【０１１１】
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、環Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１１２】
特定の実施態様において、本発明は、式ＸＩＶの化合物：
【化２８】
2018524350.tif 000035
【０１１３】
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、環Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１１４】
特定の実施態様において、本発明は、式ＸＶの化合物：
【化２９】
2018524350.tif 000036
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、環Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ、及びｑの各々は、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスで、単独又は組み合わせで記載されたものである。
【０１１５】
特定の実施態様において、本発明は、表１から選択される化合物を提供する。
［表１］
【化３０−１】
2018524350.tif 000037
【化３０−２】
2018524350.tif 000038
【化３０−３】
2018524350.tif 000039
【化３０−４】
2018524350.tif 000040
【化３０−５】
2018524350.tif 000041
【化３０−６】
2018524350.tif 000042
【化３０−７】
2018524350.tif 000043
【化３０−８】
2018524350.tif 000044
【化３０−９】
2018524350.tif 000045
【化３０−１０】
2018524350.tif 000046
【化３０−１１】
2018524350.tif 000047
【化３０−１２】
2018524350.tif 000048
【化３０−１３】
2018524350.tif 000049
【化３０−１４】
2018524350.tif 000050
【化３０−１５】
2018524350.tif 000051
【化３０−１６】
2018524350.tif 000052
【化３０−１７】
2018524350.tif 000053
【化３０−１８】
2018524350.tif 000054
【化３０−１９】
2018524350.tif 000055
【化３０−２０】
2018524350.tif 000056
【化３０−２１】
2018524350.tif 000057
【化３０−２２】
2018524350.tif 000058
【化３０−２３】
2018524350.tif 000059
【化３０−２４】
2018524350.tif 000060
【化３０−２５】
2018524350.tif 000061
【化３０−２６】
2018524350.tif 000062
【化３０−２７】
2018524350.tif 000063
【化３０−２８】
2018524350.tif 000064
【化３０−２９】
2018524350.tif 000065
【化３０−３０】
2018524350.tif 000066
【化３０−３１】
2018524350.tif 000067
【化３０−３２】
2018524350.tif 000068
【化３０−３３】
2018524350.tif 000069
【化３０−３４】
2018524350.tif 000070
【化３０−３５】
2018524350.tif 000071
【化３０−３６】
2018524350.tif 000072
【化３０−３７】
2018524350.tif 000073
【化３０−３８】
2018524350.tif 000074
【化３０−３９】
2018524350.tif 000075
【化３０−４０】
2018524350.tif 000076
【化３０−４１】
2018524350.tif 000077
【化３０−４２】
2018524350.tif 000078
【化３０−４３】
2018524350.tif 000079
【化３０−４４】
2018524350.tif 000080
【化３０−４５】
2018524350.tif 000081
【化３０−４６】
2018524350.tif 000082
【化３０−４７】
2018524350.tif 000083
【化３０−４８】
2018524350.tif 000084
【化３０−４９】
2018524350.tif 000085
【化３０−５０】
2018524350.tif 000086
【化３０−５１】
2018524350.tif 000087
【化３０−５２】
2018524350.tif 000088
【化３０−５３】
2018524350.tif 000089
【化３０−５４】
2018524350.tif 000090
【化３０−５５】
2018524350.tif 000091
【化３０−５６】
2018524350.tif 000092
【化３０−５７】
2018524350.tif 000093
【化３０−５８】
2018524350.tif 000094
【化３０−５９】
2018524350.tif 000095
【化３０−６０】
2018524350.tif 000096
【化３０−６１】
2018524350.tif 000097
【化３０−６２】
2018524350.tif 000098
【化３０−６３】
2018524350.tif 000099
【化３０−６４】
2018524350.tif 000100
【化３０−６５】
2018524350.tif 000101
【化３０−６６】
2018524350.tif 000102
【化３０−６７】
2018524350.tif 000103
【化３０−６８】
2018524350.tif 000104
【化３０−６９】
2018524350.tif 000105
【化３０−７０】
2018524350.tif 000106
【化３０−７１】
2018524350.tif 000107
【化３０−７２】
2018524350.tif 000108
【化３０−７３】
2018524350.tif 000109
【化３０−７４】
2018524350.tif 000110
【化３０−７５】
2018524350.tif 000111
【化３０−７６】
2018524350.tif 000112
【化３０−７７】
2018524350.tif 000113
【化３０−７８】
2018524350.tif 000114
【化３０−７９】
2018524350.tif 000115
【化３０−８０】
2018524350.tif 000116
【化３０−８１】
2018524350.tif 000117
【化３０−８２】
2018524350.tif 000118
【化３０−８３】
2018524350.tif 000119
【化３０−８４】
2018524350.tif 000120
【化３０−８５】
2018524350.tif 000121
【化３０−８６】
2018524350.tif 000122
【０１１６】
いくつかの態様において、本発明は、上記したものから選択される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【０１１７】
種々の構造の描写は、結合基、ラジカル、電荷、又は対イオンの無いヘテロ原子を示し得る。そのような描写は、ヘテロ原子が水素に結合していることを示すことを意味していることを、当業者は認識している（例えば、
【化３１】
2018524350.tif 000123
は、
【化３２】
2018524350.tif 000124
であると理解される）。
【０１１８】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、以下の実施例に提供されたスキームに従って合成された。
４．使用方法、製剤、及び投与
医薬的に許容し得る組成物
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る誘導体と、医薬的に許容し得る担体、補助剤、又はビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるＴＢＫ及びＩＫＫε又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるＴＢＫ及びＩＫＫε又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。
【０１２０】
本明細書で使用される用語「患者」又は「被験体」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２１】
用語「医薬的に許容し得る担体、補助剤、若しくはビヒクル」は、一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、補助剤、若しくはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される医薬的に許容し得る担体、補助剤、若しくはビヒクルには、特に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
【０１２２】
「医薬的に許容し得る誘導体」は、本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩、又は他の誘導体であって、受容体に投与された場合、本発明の化合物又はその阻害活性のある代謝物若しくは残基を、直接的又は間接的に提供することができるものを意味する。
【０１２３】
本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレー、局所的、経直腸、経鼻、口腔、経膣、又は埋め込み式リザーバーを介して投与される。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、本組成物は、経口的、腹腔内、又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射形態には、水性又は油性懸濁液が含まれる。これらの懸濁液は、当該分野で公知の方法に従って、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して処方される。無菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液でもよい。使用される許容し得るビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
【０１２４】
この目的のために、使用される任意の無刺激の固定油は、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬的に許容し得る油のように、特にそれらのポリオキシエチル化体中で、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を、例えばエマルジョン及び懸濁液を含む医薬的に許容し得る剤形の製剤化に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤を、含む。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば医薬的に許容し得る固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用されるツイーン、スパン、及び他の乳化剤又はバイオアベイラビリティ増強剤なども、製剤化の目的で使用される。
【０１２５】
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、任意の経口的に許容し得る剤形で経口的に投与される。典型的な経口剤形は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液、又は液剤である。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には乳糖及びコーンスターチが挙げられる。典型的にはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も加えられる。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、乳糖やコーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は乳化剤や懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、場合によりいくつかの甘味剤、香味剤、又は着色剤も加えられる。
【０１２６】
あるいは、本発明の医薬的に許容し得る組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与される。これらは、薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であるため直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、調製することができる。このような材料には、ココア脂、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２７】
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、特に治療標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易にアクセス可能な領域又は臓器を含む場合、局所投与も行われる。適切な局所製剤は、これらの領域又は臓器用にそれぞれ容易に調製される。
【０１２８】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用される。
【０１２９】
局所適用の場合、提供される医薬的に許容し得る組成物は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏に製剤化される。この化合物の局所投与用の担体の例は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水である。あるいは、提供される医薬的に許容し得る組成物は、１つ以上の医薬的に許容し得る担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切なローション剤又はクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体には、特に限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。
【０１３０】
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、場合により経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術で調製され、ベンジルアルコール、又は他の適当な防腐剤、生物学的利用能を強化するため吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、食塩水中の溶液として調製される。
【０１３１】
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容し得る組成物は、経口投与用に製剤化される。このような製剤は、食物の有無にかかわらず投与することができる。いくつかの実施態様において、本発明の医薬的に許容し得る組成物は、食物なしで投与される。別の実施態様において、本発明の医薬的に許容し得る組成物は、食物と共に投与される。
【０１３２】
単回投与形態の組成物を製造するために担体物質と場合により組み合わされる本発明の化合物の量は、治療される宿主や具体的な投与形式に応じて変化する。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を投与される患者に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量が投与されるように、製剤化すべきである。
【０１３３】
任意の特定の患者のための具体的な用量及び治療処方は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、及び担当医師の判断と疾患の重症度を含む様々な要因に依存することも理解されるであろう。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
化合物及び医薬的に許容し得る組成物の使用
【０１３４】
本発明は更に、ＴＢＫ又はＩＫＫε関連疾患を患っている被験体を治療するための方法であって、式Ｉの化合物又は本明細書中に示される任意の式の化合物の有効量を、前記被験体に投与することを含む上記方法に関する。
【０１３５】
本発明は好ましくは、ＴＢＫ又はＩＫＫε関連障害が、過免疫応答又は癌に関連する自己免疫性の障害又は症状である方法に関する。本発明は更に、前記免疫調節異常を治療するのに有効な量の式（Ｉ）及び関連する式の化合物を被験体に投与することを含む、免疫調節異常に罹患している被験体を治療する方法に関する。
【０１３６】
本発明は好ましくは、免疫調節異常が、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、及び喘息からなる群より選択される自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、方法に関する。
【０１３７】
本発明は更に、免疫調節異常が、骨髄若しくは臓器移植拒絶又は移植片対宿主病である方法に関する。
【０１３８】
本発明は更に、免疫調節異常が、臓器又は組織の移植、移植により引き起こされる移植片対宿主病、自己免疫症候群（慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症など）、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、ジストロフィー上皮角膜、角膜白血球、眼底天疱瘡、ムーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、Vogt-Koyanagi-Harada 症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性又は常習性喘息、遅発性喘息及び気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患と血栓症により引き起こされる血管損害、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸疾患、火傷に関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（,poluneuritis）、多発性神経炎（multiple neuritis）、単根炎、根神経障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、 純赤血球形成不全、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨大芽球性貧血、肛門形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉病変、歯周炎、歯槽骨、歯骨物質（substantia ossea dentis)、糸球体腎炎、脱毛を防止すること又は発毛を提供すること及び／又は発毛及び育毛を促進することにより惹起される男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿疱性皮膚症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、又は虚血性疾患時に起きる臓器の虚血再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線による結腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物に起因する毒素症、肺癌、肺気腫、白内障、シデロシス、色素性網膜炎、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕化、角膜アルカリ炎症、多形性紅斑、線状ＩｇＡ球状皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染、老化，発癌性物質，癌腫の転移及び高山病により惹起される疾患、ヒスタミン若しくはロイコトリエン-Ｃ４放出により惹起される疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝壊死、毒素に起因する壊死、ウイルス性肝炎、ショック又は無酸素症、Ｂ���肝炎−ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発型肝不全，「アキュート-オン-クロニック」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、パーキンソン病、外傷、及び慢性細菌感染からなる群から選択される、方法に関する。
【０１３９】
特定の実施態様における、ＴＢＫ又はＩＫＫεに関連する障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄ及び周期性熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体拮抗物質の欠乏症）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癌が挙げられる。
【０１４０】
特定の実施態様において、ＴＢＫ又はＩＫＫεに関連する障害は、癌、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、及び／又はアルツハイマー病などの神経変性疾患から選択される。
【０１４１】
特定の実施態様において、癌は、癌腫、リンパ腫、芽腫（髄芽腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルシノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び膵島細胞癌を含む）、中皮腫、シュワン細胞腫（音響神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患から選択される。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば上皮扁平上皮癌）、肺癌［例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む］、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（例えば消化器癌を含む）、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、胆道の腫瘍、並びに頭頸部癌から選択される。
【０１４２】
特定の実施態様において、癌は、脳癌、肺癌、結腸癌、表皮癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳房癌、頭部癌、頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦人科癌、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞性白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、又は任意の他のタイプの固形腫瘍又は液体腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は転移性癌である。いくつかの実施態様において、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施態様において、癌は結腸癌である。
【０１４３】
特定の実施態様において本発明は、本明細書に記載の疾患又は障害の治療に用いるための本発明の化合物に関する。
【０１４４】
特定の態様において本発明は、本明細書に記載の疾患又は障害の治療用の医薬の調製のための、式Ｉの又は本明細書に提示される任意の式の化合物の使用に関する。
【０１４５】
種々の実施態様において、式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεの結合に対するＩＣ50が、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満である。
【０１４６】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明の化合物を用いる治療に対する特定の細胞の感受性は特に、研究中又は臨床適用のいずれであっても、インビトロ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物を種々の濃度の本発明の化合物と、活性物質がＴＢＫ及び／又はＩＫＫε活性を阻害するのに十分な時間、通常約１時間〜１週間一緒にする。インビトロ処理は、生検試料又は細胞株由来の培養細胞を用いて行うことができる。
【０１４７】
宿主又は患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラット、及びハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは実験的研究のために重要であり、ヒト疾患の治療モデルとなる。
【０１４８】
シグナル伝達経路の同定のために、及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者が適切なモデル又はモデル系、例えば細胞培養モデル及びトランスジェニック動物のモデルを開発している。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定のために、シグナルを調節するために相互作用する化合物を利用することができる。本発明の化合物はまた、動物及び／又は細胞培養モデル又は本出願で言及される臨床疾患におけるＴＢＫ及び／又はＩＫＫε依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することもできる。
【０１４９】
更に、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリング用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の以後の教示は、好都合であれば、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫε活性の阻害のための化合物の使用に対する制限無しで、有効であり適用可能であると見なされる。
【０１５０】
本発明はまた、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫε活性により引き起こされ、仲介され、及び／又は伝播される疾患の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングのための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の使用に関する。更に本発明は、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫε活性により引き起こされ、媒介され、及び／又は伝播される疾患の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の使用に関する。特定の実施態様において本発明は、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫε仲介障害の予防的若しくは治療的処置のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物又はその生理学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩は更に、更なる医薬活性成分の調製のための中間体として使用することができる。医薬は好ましくは、例えば、活性成分に、少なくとも１つの固体、液体、及び／又は半流動性の担体、又は賦形剤を組合せ、及び場合により適切な剤形の１つ以上の他の活性物質と組み合わせることにより、非化学的に調製することができる。
【０１５２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症前又は発症後に１回又は数回投与して、治療として投与することができる。本発明の使用の上記の化合物及び医薬品は、特に治療的処置に使用される。治療的に関連する作用は、障害の１つ以上の症状をある程度緩和するか、又は疾患若しくは病理学的状態と関連するか又は原因である１つ以上の生理学的若しくは生化学的パラメータを、部分的に又は完全に正常に戻す。例えば応答を促進し、疾患の病原体及び／又は症状を完全に根絶するために、明確な間隔で化合物が投与されるならば、モニタリングは治療の一種とみなされる。同一の化合物又は異なる化合物のいずれかを適用することができる。本発明の方法はまた、障害を発症する可能性を低減するために、又はＴＢＫ及び／又はＩＫＫε活性に関連する障害の開始を事前に予防するために、又は発生し継続している症状を治療するために使用することもできる。
【０１５３】
本発明の意味において、被験体が、前記生理学的又は病理学的状態に対する前提条件
（例えば、家族的性向、遺伝的欠陥、又は以前に発症した疾患）を有する場合には、予防的処置が推奨される。
【０１５４】
本発明は更に、少なくとも１つの本発明の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る誘導体、塩、溶媒和物、及び立体異性体、及び全ての比率のこれらの混合物を含む医薬に関する。特定の実施態様において本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩を含む医薬に関する。
【０１５５】
本発明の意味において「医薬」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含む医学分野における任意の薬剤であって、生物の全体的状態又は特定の部位の状態の病的改変が、少なくとも一時的に確立されるように、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫε活性に関連する疾患を患っている患者の予防、治療、フォローアップ、又はアフターケアに使用できる薬剤である。
【０１５６】
種々の実施態様において、活性成分は単独で又は他の治療と組み合わせて投与することができる。医薬組成物中に複数の化合物を使用することにより相乗効果を達成することができ、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、活性成分としての少なくとも１つの他の薬剤（これは、式（Ｉ）の別の化合物であるか又は異なる構造骨格の化合物である）と組合わされる。活性成分は、同時に又は逐次的に使用することができる。
【０１５７】
本明細書には、本明細書に提供される少なくとも１つの化学物質が抗炎症剤と組み合わせて投与される治療方法が含まれる。抗炎症剤には、特に限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メソトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、免疫抑制剤、及びメトトレキセートが含まれる。
【０１５８】
ＮＳＡＩＤの例には、特に限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンが含まれる。ＮＳＡＩＤの例にはまた、ＣＯＸ−２特異的阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及び／又はエトリコキシブも含まれる。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、抗炎症剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩には、特に限定されないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、及びコリン、及びサリチル酸マグネシウムが含まれる。
【０１６０】
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えばコルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、又はプレドニゾンであり得る。
【０１６１】
さらなる実施態様において抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。
【０１６２】
本発明はまた、抗炎症剤が代謝阻害剤、例えばメソトレキセートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又はレフルノミドなどのジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤などである、実施態様を含む。
【０１６３】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗モノクローナル抗体（例えばエクリズマブ又はペクセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えばエンタナセプト、又はインフリキシマブ（これは抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体である）である組合せに関する。
【０１６４】
本発明のさらに他の実施態様は、少なくとも１つの活性薬剤が免疫抑制化合物、例えばメソトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
【０１６５】
開示された式Ｉの化合物は、抗癌剤を含む他の公知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される用語「抗癌剤」は、癌を治療する目的で癌を有する患者に投与される任意の薬剤に関する。
【０１６６】
上で定義した抗癌治療は、単独療法として適用してもよく、又は本明細書に開示した式Ｉの化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法又は医薬療法を含んでもよい。そのような医薬療法、例えば化学療法又は標的化治療は、以下の抗腫瘍剤の１つ以上、好ましくは１つを含み得る：
アルキル化剤：例えば、アルテレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、 シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸塩、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アポジオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド、ピポブロマン、トロフォスファミド、ウラムスチン、ＴＨ−３０２4、ＶＡＬ−０８３4；
白金化合物：例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
ＤＮＡ改変剤：例えば、アムルビシン、ビスアントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3；
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシン；
微小管修飾物質：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル；
代謝拮抗剤：例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、カルシウムレボフォリネート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メソトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、 プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール; ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール2,3、トリメトレキセート；
抗癌性抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテフォシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウヌロビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
ホルモン剤／拮抗剤：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3；
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン；
小分子キナーゼ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、 ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブＳ−リンゴ酸1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、ＸＬ−６４７4
光増感剤：例えば、メトキサレン3；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
抗体：例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オアツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムムマブ、シルトキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナツズマブ1,3、ラコトモマブ1、タブルマブ1,3、ＥＭＤ−５２５７９７4、ニボルマブ1,3；
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ２ａ3、インターフェロンファージ２ｂ2,3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−１ａ4；
薬物結合体：例えば、デニロイキンジフチトックス、イブリツモマブチウセタン、イオベンガヌンＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガミシン、アフリバーセプト；シンドレディキンバズドックス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプトモマブエタフェナトックス、オポルツズマブモナトクス、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アキシトモマブ1,3、ビンタフォライド1,3；
ワクチン：例えば、シプロイセル3；ビテスペン3、エメペピムト−Ｓ3、インコＶＡＸ4、リンドペピムト3、トロバックス4、ＭＧＮ−１６０１4、ＭＧＮ−１７０３4、及び
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモドギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット; セレコキシブ、シレンギチド、エンジノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テオトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダー、 ゲンジシン4、ピシバニール4、レオリシン4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、ビルリジン4、カルフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムノコテル4、ベリノスタット3、ＭＧＮ−１７０３4。
（1 Ｐｒｏｐ．ＩＮＮ（提案された国際非営利団体の名称）；2 Ｒｅｃ．ＩＮＮ（推奨された国際非営利団体の名称）；3  ＵＳＡＮ（米国で採用された名称）；4  ＩＮＮ無し）。
【０１６７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、及び／又はその医薬的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、及び立体異性体、及び全ての比率のこれらの混合物、及び場合によりさらなる活性成分の有効量の、別々のパックからなるキットを提供する。本キットは、箱、個別のビン、袋、又はアンプルなどの適切な容器を含む。本キットは例えば、それぞれが、本発明の化合物、及び／又はその医薬的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、及び立体異性体、及び全ての比率のこれらの混合物、及びさらなる活性成分の有効量を、溶解形態若しくは凍結乾燥形態で含む別々のアンプルを含む。
【０１６８】
本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」、及び「治療している」は、本明細書に記載の疾患若しくは障害、又はその１つ以上の症状を、逆転、緩和、その発症を遅延、又はその進行を阻害することを指す。いくつかの実施態様において、治療は１つ以上の症状が出現した後に行われる。別の実施態様において治療は、症状の無い場合に行われる。例えば治療は、症状の発症前に（例えば、症状の履歴、及び／又は遺伝的、又は他の感受性因子に照らして）感受性のある個体に行われる。治療はまた、例えばその再発を予防するか又は遅延させるために、症状がなくなった後も継続される。
【０１６９】
本発明の方法に係る化合物及び組成物は、上記で提供された障害の重症度を治療又は軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与される。正確な必要量は被験体毎に変わり、被験体の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与様式などに依存する。本発明の化合物は、好ましくは投与の容易さ及び均一性のために、単回投与剤型で処方される。本明細書で使用される用語「単回投与剤型」とは、治療すべき患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物及び組成物の１日の総使用量は、担当医師によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別、及び食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療時間；使用される具体的な薬剤と組み合わせて又は同時に使用される薬剤、及び医学分野で周知の同様の因子を含む、種々の因子に依存するであろう。
【０１７０】
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、ヒト及び他の動物に、治療される感染症の重症度に応じて、経口的投与、直腸内投与、非経口的投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所的投与（粉末、軟膏、又はドロップによる）、頬投与により、経口スプレー若しくは鼻スプレーとして、投与することができる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口的又は非経口的に、１日に被験体の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日に１回以上投与されて、所望の治療効果が得られる。
【０１７１】
特定の実施態様において、式（Ｉ）及び関連する式の化合物及び他の活性成分の治療有効量は、例えば動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な病状、その重症度、製剤の性質、及び投与方法を含む多くの因子に依存し、最終的には担当医師又は獣医師により決定される。しかし化合物の有効量は、一般に、１日に受容体（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に典型的には１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。すなわち、体重７０ｋｇの成体哺乳動物の１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日につき単一の用量として、又は１日につき一連の部分用量（例えば、２回、３回、４回、５回、又は６回）で投与することができ、従って、総用量は同じである。その塩、溶媒和物、又はその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、化合物自体の有効量の一部として決定することができる。
【０１７２】
特定の実施態様において医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。このような単位は、治療される病状、投与方法、患者の年齢、体重、及び状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、又は医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好適な投与単位製剤は、活性成分の１日用量又は部分用量を含むか、又はその一部を含む製剤である。更にこのタイプの医薬製剤は、製薬分野で一般的に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１７３】
経口投与用の液体剤形としては、特に限定されないが、医薬的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０１７４】
注射用製剤、例えば無菌注射用水性又は油性懸濁剤は、公知の技術に従って適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製される。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液、又はエマルジョンあり、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液である。使用可能な許容し得るビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。更に、注射剤の調製においてオレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０１７５】
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターを介する濾過により、又は使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒体に溶解若しくは分散され得る無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１７６】
本発明の化合物の効果を延長するためには、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。化合物とポリマーとの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体の組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉しても調製される。
【０１７７】
直腸投与又は腟内投与用の組成物は好ましくは坐剤であり、これは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり従って直腸や膣腔では溶融し活性化合物を放出するココア脂、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより、調製することができる。
【０１７８】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性の、医薬的に許容し得る賦形剤又は担体と、及び／又は、ａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、一部のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤、と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた場合により緩衝剤を含む。
【０１７９】
同様の種類の固体組成物は、乳糖又はラクトーゼならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤型は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは場合により不透明剤を含有し、腸管の特定の部分でのみ又は優先的に、場合により遅延的に、活性成分を放出する組成物でもよい。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。同様の種類の固体組成物は、乳糖又はラクトーゼならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。
【０１８０】
活性化合物はまた、上記した１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形中では、活性化合物は、ショ糖、乳糖、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば打錠用滑沢剤及び他の打錠補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含む。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は場合により緩衝剤も含む。それらは場合により不透明剤を含有し、腸管の特定の部分でのみ又は優先的に、場合により遅延的に、活性成分を放出する組成物でもよい。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０１８１】
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容し得る担体と、必要に応じて任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であると企図される。また本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解又は分配して作製することができる。皮膚への化合物のフラックスを増強するために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることによって制御することができる。
【０１８２】
ある実施態様において本発明は、生物学的試料中のＴＢＫ及び／又はＩＫＫε活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料に本発明の化合物又は前記化合物を含む組成物を接触させる工程を含む上記方法に関する。
【０１８３】
別の実施態様において本発明は、生物学的試料中のＴＢＫ及び／又はＩＫＫε又はその変異体の活性を積極的に阻害する方法であって、前記生物学的試料に本発明の化合物又は前記化合物を含む組成物を接触させる工程を含む方法に関する。
【０１８４】
本発明の化合物は、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεの産生及びＴＢＫ及び／又はＩＫＫεの相互作用に影響を及ぼしかつ影響を受けると考えられる多くの要因の評価を含む、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物は、その開発を促進する重要な構造−活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するため、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεと相互作用する他の化合物の開発にも有用である。ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεに結合する本発明の化合物は、生きた細胞、固定された細胞、生物学的液体、組織ホモジネート、精製された天然の生物学的物質などの中のＴＢＫ及び／又はＩＫＫεを検出するための試薬として用いることができる。例えばそのような化合物を標識することにより、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεを発現する細胞を同定することができる。さらに本発明の化合物は、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεに結合するその能力に基づいて、インサイチュ（in situ）染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞ソーター解析）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）など、酵素精製、又は透過性細胞内でＴＢＫ及び／又はＩＫＫεを発現する細胞の精製において有用である。本発明の化合物はまた、種々の医学研究及び診断用途のための市販の研究試薬としても使用することができる。このような使用には、特に限定されないが、種々の機能的アッセイにおけるＴＢＫ及び／又はＩＫＫε阻害剤候補の活性を定量するための較正標準物質としての使用；ランダムな化合物スクリーニングにおけるブロッキング試薬としての使用、すなわち、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεリガンドの新しいファミリーを探す際に、本化合物は、現在主張されているＴＢＫ及び／又はＩＫＫε化合物の回収をブロックするために使用することができる；ＴＢＫ及び／又はＩＫＫε酵素との共結晶化における使用、すなわち、本発明の化合物は、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεに結合した化合物の結晶の形成を可能にし、Ｘ線結晶解析による酵素／化合物構造の決定を可能にする；ＴＢＫ及び／又はＩＫＫεが好ましくは活性化されているか、又はそのような活性化が既知量のＴＢＫ及び／若しくはＩＫＫε阻害剤などに対して都合よく較正される他の研究及び診断用途；細胞中のＴＢＫ及び／又はＩＫＫεの発現を測定するためのプローブとしてアッセイにおける使用；及び、ＴＢＫ及び／又はＩＫＫε結合リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発、が挙げられる。
【０１８５】
本発明の化合物は、治療有効性の診断のために、それ自体で及び／又は物理的測定と組み合わせて適用することができる。本化合物を含有する医薬組成物及びＴＢＫ及び／又はＩＫＫε介在症状を治療するための本化合物の使用は、ヒトであっても動物であっても、健康状態の直接的で即時的な改善を引き起こす広範囲の治療法に対する有望で新規なアプローチである。本発明の経口的に利用可能で活性な新しい化学物質は、患者の便宜性及び医師の遵守性を改善する。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ、及び／又は代謝産物は、高い特異性と安定性、低い製造コスト、及び取り扱いの便利さが特徴である。これらの機能は、再現性のある作用（交差反応性の欠如が含まれる）、及び標的構造との信頼性のある安全な相互作用のための基礎を形成する。
【０１８７】
本明細書において使用される用語「生物学的試料」は、特に限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物を含む。
【０１８８】
生物学的試料中のＴＢＫ及び／又はＩＫＫε又はその変異体の活性の調節は、当業者に公知の種々の目的に有用である。そのような目的の例には、特に限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的試料貯蔵、及び生物学的アッセイが含まれる。
〔実施例〕
一般条件及び分析方法
【０１８９】
以下の実施例に示すように、いくつかの例示的実施態様において、化合物は以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法及び当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載のように、全ての化合物及びこれらの化合物の各々のサブクラス及び分子種に適用することができることは、理解されるであろう。
【０１９０】
プロセス、スキーム、及び実施例の以下の説明で使用される記号及び慣習は、現代の科学文献、例えば Journal of the American Chemical Society 又は Journal of Biological Chemistry で使用されているものに一致する。
【０１９１】
特に別の指定がなければ、全ての温度は℃（摂氏度）で表される。
【０１９２】
特に明記しない限り、全ての反応は室温で行った。本発明の全ての化合物は、本発明者らにより開発された方法により合成された。
【０１９３】
以下の実施例において使用される化合物番号は、上記した化合物番号に対応する。
【０１９４】
一般に、本発明の式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。そのような出発物質が市販されていない場合、それらは標準的な合成技術により調製することができる。一般に、式（Ｉ）及び関連する式の個々の化合物の合成経路は各分子の特定の置換基に依存し、そのような因子は当業者には理解されるであろう。以下の実施例に記載の一般的な方法及び手順は、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を調製するのに使用することができる。温度、溶媒、又は共試薬など以下のスキームに示される反応条件は、例としてのみ与えられたものであり限定的ではない。典型的又は好適な実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合、特に別の指定がなければ、他の実験条件も使用できることは理解されよう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒により変化し得るが、そのような条件は、当業者がルーチンの最適化手順を使用して決定することができる。全ての保護方法及び脱保護方法については、Philip J. Kocienski の “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994、及び Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts の “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999 を参照されたい。
【０１９５】
使用した全ての溶媒は市販されており、更に精製することなく使用した。反応は典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、一般にシリカゲル６０（粒径：０．０３５〜０．０７０ｍｍ）を使用して行った。
【０１９６】
全てのＮＭＲ実験は、プロトンＮＭＲ用に４００ＭＨｚのBruker 400 BBFO プローブを備えた Bruker Mercury Plus 400 ＮＭＲ分光光度計を使用して、又はプロトンＮＭＲ用に３００ＭＨｚのBruker 300 BBFO プローブを備えた Bruker Mercury Plus 300 ＮＭＲ分光光度計を使用して記録した。全ての重水素化溶媒は典型的には、０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含み、これを基準シグナルとして使用した（1及び13Ｃの両方についてδ ０．００に設定）。
【０１９７】
ＬＣ−ＭＳ分析は、UFLC 20-AD システムと LCMS 2020 MS 検出器からなる SHIMADZU LC-MS 装置で行った。使用したカラムは、Shim-pack XR-ODS、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍである。９５％Ａ（Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ）で開始し、２．２分かけて１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ）で終わり、全実行時間が３．６分である線形勾配を適用した。カラム温度は４０℃であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。ダイオードアレイ検出器を２００〜４００ｎｍで走査した。質量分析計には、正又は負のモードで作動する電子噴霧イオン源（ＥＳ）が装備されていた。質量分析計をｍ／ｚ９０〜９００で走査時間０．６秒で走査した。
【０１９８】
ＢＰＤは、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの略語である。
共通の中間体
中間体１：７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化３３】
2018524350.tif 000125
【０１９９】
２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：ジオキサン（７５０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン−３−オール（５０．０ｇ、２８７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３０．３ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．５ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（５６．５ｇ、５７４．７４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１４５．４ｇ、１．４４ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、反応混合液中の得られた固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを褐色の油状物（５０．０ｇ、４５％）として得た。
【０２００】
２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド：ジクロロメタン（２６０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３０．０ｇ、１５６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４０．６ｇ、２３５．２１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで加温し、室温で更に２時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してｐＨを８に調整した。次に、得られた混合液をジクロロメタン（８００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジ−４−ニウム−４−オレートを褐色の油状物（３０．０ｇ、９２％）として得た。
【０２０１】
７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：０℃で、トルエン（２００ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジ−４−ニウム−４−オレート（１５．０ｇ、７２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ3（７．０ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を９５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してｐＨを８に調整した。次に、得られた混合液をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを褐色の油状物（７．５ｇ、４６％）として得た。MS: m/z = 226.0 [M+H]+。
【０２０２】
７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化カリウム（３０９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１０．０ｇ、４４．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた混合液を５５℃で２時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、ＮａＨＳＯ3溶液（５０ｍＬ、４Ｍ）加えてクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してｐＨを８に調整し、得られた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮して、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジンを白色の固体（１．０ｇ、８１％）として得た。MS: m/z = 280.0 [M+H]+。
中間体２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化３４】
2018524350.tif 000126
【０２０３】
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の塩化４−ブロモベンゾイル（２０．０ｇ、９１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３６．０ｍＬ、２５９．０ｍｍｏｌ）及び塩酸ジメチルアミン（７．５ｇ、９１．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌し、次に水（２００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンから再結晶化させて、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをオフホワイトの固体（１０．０ｇ、４８％）として得た。MS: m/z = 228.0 [M+H]+。
【０２０４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド：ジオキサン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１．０ｇ、４８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１４．７ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１４．２ｇ、１４４．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、得られた固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜４０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを橙色の固体（１０．０ｇ、７０％）として得た。MS: m/z = 276.0 [M+H]+。
中間体３：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３５】
2018524350.tif 000127
方法Ｂ
【０２０５】
５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル：ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．２ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．５５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応駅を室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、５−ブロモ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルを白色の固体（１．５ｇ、８９％）として得た。MS: m/z = 281.0 [M+H]+。
【０２０６】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル（１．７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（２４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．７ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、反応混合液に１００℃で２時間マイクロ波を照射した。反応混合液を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜４５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色の固体（１．１ｇ、４９％）として得た。MS: m/z = 329.0 [M+H]+。
中間体４：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３６】
2018524350.tif 000128
【０２０７】
５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：０℃で、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、１１．２ｇ、２７４．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２０．０ｇ、１９５．８３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌し、次に５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３２．５ｇ、１６２．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温まで加温し、２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）をゆっくり加えて反応混合液をクエンチした。生成した固体を濾過して集め、オーブン中で真空下で乾燥して、５−ブロモ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルをオフホワイトの固体（４０．０ｇ、７２％）として得た。MS: m/z = 282.0 [M+H]+。
【０２０８】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．５ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１．４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（５．２ｇ、５２．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色の固体（５．６ｇ、９６％）として得た。MS: m/z = 330.0 [M+H]+。
中間体５：４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化３７】
2018524350.tif 000129
【０２０９】
４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：１，４−ジオキサン（１８０ｍｌ）中に７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（９．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１０．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．２ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（７２０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、エスフォス（S-Phos）（３．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、及び水（２２ｍＬ）を順次加えた。次に、反応混合液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、ナトリウム水で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（４．０ｇ、４１％）として得た。MS: m/z = 301.0 [M+H]+。
中間体６：５−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化３８】
2018524350.tif 000130
【０２１０】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（２．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びＢｕ4ＮＨＳＯ4（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、得られた混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールから再結晶化させて、１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを褐色の固体として得た（２．２ｇ、６１％）。MS: m/z = 462.0 [M+H]+。
【０２１１】
５−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７．８ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）及び１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１．８ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３０３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、得られた残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルをオフホワイトの固体（８ｇ、６９％）として得た。MS: m/z = 538.0 [M+H]+。
中間体７：４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化３９】
2018524350.tif 000131
【０２１２】
４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（６．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（２．３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１３．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜３５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを褐色の固体として得た（４．７ｇ、５０％）。MS: m/z = 258.0 [M+H]+。
【０２１３】
３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド：ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５．０ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．９ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１．６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（５．７ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜３５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを橙色の油状物（３．５ｇ、５９％）として得た。MS: m/z = 306.0 [M+H]+。
【０２１４】
４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ベンズアミド（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６００ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（５６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜４５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを褐色の固体（１．３ｇ、５８％）として得た。MS: m/z = 331.0 [M+H]+。
中間体８：６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【化４０】
2018524350.tif 000132
【０２１５】
６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ジメチルアミン（９７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６３９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。反応混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜５０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを無色の油状物（２０３ｍｇ、９０％）として得た。MS: m/z = 229.0 [M+H]+。
方法Ｑ
【０２１６】
７−クロロ−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：ジオキサン（６ｍＬ）中の７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（２７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３１３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２８５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液に１００℃で３時間マイクロ波を照射した。室温まで冷却後、反応混合液を減圧下で濃縮して、７−クロロ−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを得て、これを更に精製することなく直接次の工程に使用した。
方法Ｕ
【０２１７】
６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：トルエン（２０ｍＬ）中の上記で調製した７−クロロ−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの溶液に、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（８８９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３０８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）、及びエタノール（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを褐色の固体（１０８ｍｇ、３７％）として得た。MS: m/z = 302.0 [M+H]+。
中間体９：５−ブロモ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル
【化４１】
2018524350.tif 000133
【０２１８】
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル：クロロホルム（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（３９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾペルオキシド（４８４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で６時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、生成した固体を濾別した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを黄色の油状物（２００ｍｇ、３６％）として得た。MS: m/z = 274.0 [M+H]+。
【０２１９】
５−ブロモ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル：メタノール（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（３１８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で８時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−ブロモ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾニトリルを黄色の固体（８０ｍｇ、２５％）として得た。MS: m/z = 281.0 [M+H]+。
中間体１０：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル
【化４２】
2018524350.tif 000134
【０２２０】
２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル：硫酸（２０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウム（９．４５ｇ、９３．４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌し、次に水／氷（１００ｍＬ）を加えた。反応混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリルを黄色の固体（１．５ｇ、６２％）として得た。
【０２２１】
３−フルオロ−２−（モルホリノメチル）−５−ニトロベンゾニトリル：メタノール（１０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２２２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１２８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜２０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−５−ニトロベンゾニトリルをオフホワイトの固体（１００ｍｇ、６１％）として得た。
【０２２２】
５−アミノ−３−フルオロ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−５−ニトロベンゾニトリル（３．３ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１５．１ｇ、２５１．４６ｍｍｏｌ）、及び鉄粉末（４．９ｇ、８８．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌し、生成した固体を濾別した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して混合液のｐＨ値を９に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−アミノ−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾニトリルを淡黄色の固体（２ｇ、６８％）として得た。MS: m/z = 236.0 [M+H]+。
【０２２３】
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−アミノ−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（Ｉ）（１．２ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７７ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合液を室温で８時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾニトリルをオフホワイトの固体（１５０ｍｇ、２９％）として得た。MS: m/z = 299.0 [M+H]+。
中間体１１：４−（７−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化４３】
2018524350.tif 000135
【０２２４】
２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル：０℃で、硫酸（１００ｍＬ）中の２，３−ジフルオロベンゾニトリル（２０．８ｇ、１４９．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウム（３０．３ｇ、２９９．５９ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し続け、次に氷水（５００ｍＬ）を加えた。得られた混合液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリルを褐色の固体（３．６ｇ、１３％）として得た。
【０２２５】
５−アミノ−２、３−ジフルオロベンゾニトリル：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（９２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１．９６ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（６．０ｇ、９９．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌し、反応混合液中に生成した固体を濾別した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して混合液のｐＨ値を８に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜６５％の勾配）を使用して中性アルミナカラムにより精製して、５−アミノ−２，３−ジフルオロベンゾニトリルを黄色の固体（６６０ｍｇ、８６％）として得た。
【０２２６】
５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル：室温で、臭化銅（６．１ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３３ｍＬ）中の５−アミノ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル（６６０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合液に、アセトニトリル（３３ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ、４２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間かけて滴下して加えた。得られた混合液を室温で３時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリルを淡黄色の固体（６６０ｍｇ、７１％）として得た。
【０２２７】
２，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１７９．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１２０℃で２時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）を加えた。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２，３−ジフルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを褐色の油状物（２００ｍｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 266.0 [M+H]+。
【０２２８】
４−（７−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ、粗製物）の溶液に、２，３−ジフルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１８１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）2（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、エスフォス（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［３、２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを褐色の固体（２３８ｍｇ、７０％）として得た。MS: m/z = 404.0 [M+H]+。
中間体１２：４−（７−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化４４】
2018524350.tif 000136
【０２２９】
４−（７−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２７９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジフルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２１９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、エスフォス（１０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、水（１．２ｍＬ）、及び炭酸カリウム（３６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（２２０ｍｇ、５０％）として得た。MS: m/z = 434.0 [M+H]+。
中間体１３：４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化４５】
2018524350.tif 000137
【０２３０】
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（４４０ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を５０℃で１８時間撹拌し、水（６０ｍＬ）で希釈した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜３０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の油状物（８００ｍｇ、７１％）として得た。MS: m/z = 246.0 [M+H]+。
【０２３１】
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを褐色の固体（２．６ｇ、８７％）として得た。MS: m/z = 294.0 [M+H]+。
【０２３２】
４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、エスフォス（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及び水（０．２５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を油浴中１００℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（８０ｍｇ、７０％）として得た。MS: m/z = 319.0 [M+H]+。
中間体１４：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸
【化４６】
2018524350.tif 000138
【０２３３】
４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチル：メタノール（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、４３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１９ｍＬ、２６６．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。次に、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチルを白色の固体（７．３ｇ、６９％）として得た。MS: m/z = 245.0 [M+H]+。
【０２３４】
３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル：ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチル（７．３ｇ、２９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．３ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２．４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（８．７６ｇ、８９．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−メトキシ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルを黄色の油状物（６．０ｇ、６９％）として得た。MS: m/z = 293.0 [M+H]+。
【０２３５】
４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸メチル：ジオキサン（２１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（５．０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（４．７ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１．４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）、及び水（７０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（１５０ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中のメタノール（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸メチルを褐色の固体（４．３ｇ、７９％）として得た。MS: m/z = 318.0 [M+H]+。
【０２３６】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸メチル：ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ安息香酸メチル（１．２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、及び水（３３ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ））フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ安息香酸メチルを黄色の固体（１．４ｇ、８０％）として得た。MS: m/z = 485.0 [M+H]+。
【０２３７】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸：室温で、メタノール（８０ｍＬ）中の４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ安息香酸メチル（１．３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水（２７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．１ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸溶液（２Ｍ）を使用して混合液のｐＨ値を２に調整した。生成した沈殿物を濾過して集め、真空オーブン中で乾燥させて、４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ安息香酸を黄色の固体（１．２ｇ、８６％）として得た。MS: m/z = 471.0 [M+H]+。
中間体１５：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸
【化４７】
2018524350.tif 000139
【０２３８】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸メチル：ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ安息香酸メチル（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７２４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸メチル（３５０ｍｇ、３３％）を得た。MS: m/z = 484.0 [M+H]+。
【０２３９】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸：メタノール（１２ｍＬ）中の４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２４４ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合液を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。塩酸溶液（２Ｍ）を使用して混合液のｐＨを２に調整した。生成した沈殿物を濾過して集め、真空オーブン中で乾燥して、４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸を黄色の固体（１６０ｍｇ、５５％）として得た。MS: m/z = 470.0 [M+H]+。
中間体１６：６，７−ジクロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化４８】
2018524350.tif 000140
【０２４０】
５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール：水（１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロピリジン−３−オール（１．０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及びＩ2（２．０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で５時間撹拌し、次に塩酸溶液（３０ｍＬ、２Ｍ）で処理した。生成した沈殿物を濾過して集め、酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解した。混合液を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オールを黄色の固体（１．９ｇ、９６％）として得た。MS: m/z = 256.0 [M+H]+。
【０２４１】
６−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：ジオキサン（１２．８ｍＬ、１５１．１ｍｍｏｌ）中の５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール（８００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（６６７ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１２０℃で６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを褐色の固体（５８０ｍｇ、８２％）として得た。MS: m/z = 226.0 [M+H]+。
【０２４２】
６−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド：０℃で、ジクロロメタン（２６０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５．５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６．３ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで加温し、室温で更に１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）で反応混合液を処理し、飽和重炭酸ナトリウムを使用して混合液のｐＨ値を８に調整した。次に、得られた混合液をジクロロメタン（８００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、６−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジ−４−ニウム−４−オレートを褐色の油状物（７．０ｇ、粗製物）として得た。
【０２４３】
６，７−ジクロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：トルエン（２００ｍＬ）中の６−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジ−４−ニウム−４−オレート（７．０ｇ、粗製物）の溶液に、ＰＯＣｌ3（６．３ｇ、４１．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた溶液を９５℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して混合液のｐＨ値を９に調整した。次に、得られた混合液をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６，７−ジクロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを褐色の油状物（３ｇ、２工程で４８％）として得た。MS: m/z = 260.0 [M+H]+。
【０２４４】
６，７−ジクロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン：ＣＨ3ＣＮ（８０ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、フッ化カリウム（３８０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（５．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を５５℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、ＮａＨＳＯ3溶液（１００ｍＬ、４Ｍ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、６，７−ジクロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジンを白色の固体（５００ｍｇ、５１％）として得た。MS: m/z = 314.0 [M+H]+。
中間体１７：７−クロロ−２−ヨード−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化４９】
2018524350.tif 000141
【０２４５】
２−ヨード−５−メチルピリジン−３−オール：水（２００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（７．０ｇ、６５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチルピリジン−３−オール（３．４２ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液に、水（２００ｍＬ）中のヨウ化カリウム（５．２１ｇ、３１．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（７．９５ｇ、３１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を１．２時間かけて滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に塩酸溶液（１Ｍ）を使用して反応混合液のｐＨ値を１に調整した。生成した固体を濾別した。濾液のｐＨ値を飽和炭酸ナトリウム溶液で９に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−ヨード−５−メチルピリジン−３−オールを黄色の固体（５．０ｇ、６８％）として得た。MS: m/z = 236.0 [M+H]+。
【０２４６】
６−メチル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：ジオキサン（１３０ｍＬ）中のナトリウム２−ヨード−５−メチルピリジン−３−オール（７．２ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（６．４ｇ、６４．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３．４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６１６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１６．２ｇ、１６０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１２０℃で５時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−メチル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを褐色の油状物（４．０ｇ、５７％）として得た。MS: m/z = 206.0 [M+H]+。
【０２４７】
６−メチル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド：０℃で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６−メチル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５．０ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで加温し、室温で更に５時間撹拌した。反応混合液中に生成した固体を濾別し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−メチル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジ−４−ニウム−４−オレートを褐色の油状物（４．３ｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 222.0 [M+H]+。
【０２４８】
７−クロロ−６−メチル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：トルエン（４０ｍＬ）中の６−メチル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−ニウム−４−オレート（４．３ｇ、粗製物）の溶液に、ＰＯＣｌ3（２．７ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下して加えた。得られた混合液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−６−メチル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを褐色の油状物（８００ｍｇ、２工程で２３％）として得た。MS: m/z = 240.0 [M+H]+。
【０２４９】
７−クロロ−２−ヨード−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の７−クロロ−６−メチル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（８６０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化カリウム（２２８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（８．９ｇ、３９．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５５℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、ＮａＨＳＯ3（２０ｍＬ、４Ｍ）で処理した。生成した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、７−クロロ−２−ヨード−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジンを黄色の固体（８００ｍｇ、６８％）として得た。MS: m/z = 294.0 [M+H]+。
中間体１８：５−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【化５０】
2018524350.tif 000142
【０２５０】
５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（１．５ｇ、３３．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．７ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドを黒色の油状物（１．２ｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 259.0 [M+H]+。
【０２５１】
６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド：ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、粗製物）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８２２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（７７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、生成した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、［６−（ジメチルカルバモイル）−２−メトキシピリジン−３−イル］ボロン酸を褐色の油状物（２．４ｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 307.0 [M+H]+。
【０２５２】
５−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド：ジオキサン（１０ｍＬ）中の［６−（ジメチルカルバモイル）−２−メトキシピリジン−３−イル］ボロン酸（２４００ｍｇ、粗製物）の溶液に、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（１４００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、生成した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドを褐色の固体（２００ｍｇ、３工程で２８％）として得た。MS: m/z = 332.0 [M+H]+。
〔実施例〕
【実施例１】
【０２５３】
５−（２−シクロヘキシル−２−フルオロエチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール塩酸塩（１９４）の合成
【化５１】
2018524350.tif 000143
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、エスフォス（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で５時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で１５％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を褐色の固体（５０ｍｇ、８％）として得た。HPLC: 98.4%の純度, 保持時間 = 1.03 分. MS: m/z = 467.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.67 (br s, 1 H), 8.50-8.35 (m, 2 H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.94-3.75 (m, 3 H), 3.55-3.40 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 1.95-1.80 (m, 2 H), 1.79-1.58 (m, 2 H)。
【実施例２】
【０２５４】
４−（７−（３−シアノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２７５）
【化５２】
2018524350.tif 000144
【０２５５】
５−ブロモ−２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、１８２ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−ブロモ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌し、次にヨードメタン（３０３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合液を室温で１６時間撹拌した後、氷／水（２ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−ブロモ−２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルを褐色の油状物（５７０ｍｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 295.0 [M+H]+。
【０２５６】
２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル（５７０ｍｇ、粗製物）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５３７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2ＣＨ2Ｃｌ2（７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３７９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを褐色の固体（７９０ｍｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 343.0 [M+H]+。
【０２５７】
４−（７−（３−シアノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１３２ｍｇ、粗製物）の溶液に、２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、エスフォス（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を油浴中で１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で１５％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を褐色の固体（５２ｍｇ、３工程で３６％）として得た。HPLC: 90.2%の純度, 保持時間 = 2.60 分. MS: m/z = 481.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.09 (br s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.19-4.03 (m, 1 H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.48-3.35 (m, 2 H), 3.08-2.90 (m, 9 H), 2.00-1.82 (m, 2 H), 1.79-1.68 (m, 2 H)。
【実施例３】
【０２５８】
４−（７−（３−シアノ−４−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２１５）
【化５３】
2018524350.tif 000145
【０２５９】
５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル：ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルオキサン−４−アミン（７００ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を油浴中で１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合液を水（３００ｍＬ）で希釈した。混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−ブロモ−２−［（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルを黄色の固体（９００ｍｇ、５１％）として得た。MS: m/z = 309.0 [M+H]+。
【０２６０】
２−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：ジオキサン（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２９６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２８５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液にマイクロ波を１００℃で２時間照射し、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜２５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色の固体（２９８ｍｇ、８６％）として得た。MS: m/z = 357.0 [M+H]+。
【０２６１】
４−（７−（３−シアノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：ジオキサン（１２ｍＬ）中の２−［（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３０３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び水（４ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を褐色の固体（２１ｍｇ、５％）として得た。HPLC: 97.2%の純度, 保持時間 = 1.14 分. MS: m/z = 495.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.68 (s, 1 H), 8.50-8.38 (m, 2 H), 8.30-8.20 (m, 2 H), 8.01 (br s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 0.5 H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 0.5 H), 6.70-6.35 (m, 1 H), 4.14 (br s, 0.5 H), 3.86 (br s, 0.5 H), 3.80-3.73 (m, 1 H), 3.62-3.52 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.96 (m, 3 H), 1.95-1.82 (m, 2 H), 1.50-1.37 (m, 1 H), 1.35-1.18 (m, 1 H), 1.17-0.97 (m, 6 H)。
【実施例４】
【０２６２】
４−（７−（３−シアノ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２１６）
【化５４】
2018524350.tif 000146
【０２６３】
５−ブロモ−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、７４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（６５２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。０℃で１０分間撹拌し、次に混合液に５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、反応混合液を５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−ブロモ−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリルを淡黄色の固体（１．６ｇ、９５％）として得た。MS: m/z = 337.0 [M+H]+。
【０２６４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１７４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を９０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１７％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリルを褐色の固体（２００ｍｇ、８８％）として得た。MS: m/z = 385.0 [M+H]+。
【０２６５】
４−（７−（３−シアノ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（２６８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エスフォス（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で１５％〜４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（２０ｍｇ、６％）として得た。HPLC: 99.1%の純度, 保持時間 = 1.43 分. MS: m/z = 523.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.50-8.41 (m, 2 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.62-7.56 (m, 3 H), 5.19-5.02 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.96 (m, 3 H), 2.07-1.97 (m, 2 H), 1.40 (br s, 1 H), 1.31-1.25 (m, 2 H), 1.24 (s, 6 H), 1.13 (s, 6 H) 。
【実施例５】
【０２６６】
４−（７−（４−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルアミノ）−３−シアノフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２１７）
【化５５】
2018524350.tif 000147
【０２６７】
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．８ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを白色の固体（２．３ｇ、６２％）として得た。
【０２６８】
４−（７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３、２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４１１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、エスフォス（２０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で処理した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（４４０ｍｇ、６９％）として得た。MS: m/z = 386.0 [M+H]+。
【０２６９】
４−（７−（４−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルアミノ）−３−シアノフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：ＮＭＰ（２ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１６０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ3  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜３５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（４−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルアミノ）−３−シアノフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を淡黄色の固体（１２ｍｇ、１１％）として得た。HPLC: 94.6%の純度, 保持時間 = 1.57 分. MS: m/z = 465.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.72-7.52 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.97 (m, 3 H), 2.51 (s, 1 H), 2.00 (s, 2 H).。
【実施例６】
【０２７０】
４−（７−（３−シアノ−４−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２１８）
【化５６】
2018524350.tif 000148
【０２７１】
５−ブロモ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルオキサン−４−オン（３５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（７００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（０．３７５ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）を加えた。混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜７０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−［（２，２，６，６−テトラメチルオキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルを黄色の固体（１８０ｍｇ、２４％）として得た。
【０２７２】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル：ジオキサン（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（２，２，６，６−テトラメチルオキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル（７４３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６６６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（６２９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液にマイクロ波を９０℃で２時間照射し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルオキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルを褐色の固体（３００ｍｇ、３５％）として得た。MS: m/z = 385.0 [M+H]+。
【０２７３】
４−（７−（３−シアノ−４−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ジオキサン（１２ｍＬ）中の５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルオキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１９６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、及び水（４ｍＬ）を室温で加えた。反応混合液に１００℃で２時間マイクロ波を照射し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをオフホワイトの固体（１３ｍｇ、３％）として得た。HPLC: 98.1%の純度, 保持時間 = 1.46 分. MS: m/z = 523.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.68-7.53 (m, 3 H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.09-3.95 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.08 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 2 H), 1.43 (s, 6 H), 1.42-1.31 (m, 2 H), 1.30 (s, 6 H)。
【実施例７】
【０２７４】
４−（７−（３−シアノ−４−（３，５−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２１９、２２０、２２１）
【化５７】
2018524350.tif 000149
【０２７５】
３−メチル−テトラヒドロピラン−４−オン：−７８℃でテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のオキサン−４−オン（１１．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＭＰＴ（１８．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で撹拌しながら、混合液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２８０ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（７６．７ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−７８℃で２０分間撹拌し、次に０℃までゆっくり加温し、０℃で更に２時間撹拌した。反応混合液を、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加えてこれをクエンチし、室温まで加温した。得られた混合液をジエチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１６９〜１７１℃で標準大気圧下での蒸留により精製して、３−メチルオキサン−４−オンを無色の油状物（３．６ｇ、２８％）として得た。GCMS: m/z = 114.0 [M]+。
【０２７６】
３，５−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−オン：−７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−メチルオキサン−４−オン（５４６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＭＰＴ（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で撹拌しながら、混合液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（４．６１ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−７８℃で６０分間撹拌し、徐々に室温まで加温し、室温で更に１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３，５−ジメチルオキサン−４−オンを褐色の油状物（０．９ｇ、粗製物）として得た。ＧＣMS: m/z = 128.0 [M]+。
【０２７７】
３，５−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：５℃でメタノール（２０ｍＬ）中の３，５−ジメチルオキサン−４−オン（４２０ｍｇ、粗製物）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２９５ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で処理した。塩酸（３Ｍ）で混合液のｐＨ値を６に調整した。得られた混合液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３，５−ジメチルオキサン−４−オールを無色の油状物（３００ｍｇ、粗製物）として得た。GCMS: m/z = 130.0 [M]+。
【０２７８】
４−（７−（３−シアノ−４−（３，５−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３，５−ジメチルオキサン−４−オール（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌し、４−［７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃に加熱し、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。分離後に、４−（７−（３−シアノ−４−（３，５−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の３つのジアステレオ異性体生成物を得た。
【０２７９】
化合物２１９：（２０ｍｇ、３工程で１８％、淡黄色の固体）HPLC: 99.4%の純度, 保持時間 = 1.52 分. MS: m/z = 496.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.48-8.36 (m, 2 H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.70-7.58 (m, 3 H), 7.57-7.45 (m, 2 H), 4.67-4.50 (m, 1 H), 4.02-3.90 (m, 1 H), 3.83-3.60 (m, 2 H), 3.42-3.30 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.45-2.30 (m, 1 H), 2.29-2.10 (m, 1 H), 1.25-1.00 (m, 6 H)。
【０２８０】
化合物２２０：（８ｍｇ、３工程で５％、淡黄色の固体）HPLC: 99.0%の純度, 保持時間 = 1.49 分. MS: m/z = 496.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.55 (br s, 1 H), 8.47-8.30 (m, 2 H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.75-7.55 (m, 4 H), 7.52 (s, 1 H), 4.35-4.20 (m, 1 H), 3.97 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.29-3.20 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.45-2.30 (m, 1 H), 2.20-1.96 (m, 2 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
【０２８１】
化合物２２１：（５ｍｇ、３工程で３％、淡黄色の固体）HPLC: 93.9%の純度, 保持時間 = 3.00 分. MS: m/z = 496.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.48-8.35 (m, 2 H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.70-7.59 (m, 4 H), 7.54 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 3.78-3.60 (m, 4 H), 3.15 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.30-2.10 (m, 2 H), 0.93 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)。
【実施例８】
【０２８２】
４−（７−（３−シアノ−４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２２２）
【化５８】
2018524350.tif 000150
【０２８３】
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル：クロロホルム（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾペルオキシド（１．３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（９．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを紫色の固体（６．０ｇ、４３％）として得た。
【０２８４】
５−ブロモ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル：メタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６００ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で８時間撹拌し、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾニトリルを黄色の固体（４００ｍｇ、８％）として得た。
【０２８５】
４−（７−（３−シアノ−４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液にマイクロ波を１００℃で１時間照射し、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをオフホワイトの固体（１５ｍｇ、５％）として得た。HPLC: 94.8%の純度, 保持時間 = 2.24 分. MS: m/z = 467.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.91-7.82 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.69-3.50 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.10-1.70 (m, 2 H)。
【実施例９】
【０２８６】
４−（７−（３−シアノ−４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２２３）
【化５９】
2018524350.tif 000151
【０２８７】
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル：メタノール（１００ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸（１．９ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２．７ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチルを無色の油状物（１．９ｇ、９５％）として得た。MS: m/z = 263.0 [M+H]+。
【０２８８】
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル：０℃で、テトラヒドロフラン溶液（４８ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル（４７５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のリチオビス（トリメチルシリル）アミン（６６６ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にヨードメタン（６１６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。得られた混合液をエーテル（５０×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチルを無色の油状物（５００ｍｇ、８８％）として得た。MS: m/z = 291.0 [M+H]+。
【０２８９】
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸：室温で、２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの密封管のエタノール（３０ｍＬ）に溶解した。次に、水酸化カリウム（２８０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、混合液のｐＨ値を塩化水素（６Ｍ）で３に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸を淡黄色の固体（３００ｍｇ、６６％）として得た。MS: m/z = 276.0 [M+H]+。
【０２９０】
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−２−アミン：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（５７１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２０ｍＬ）で希釈した。次に、得られた溶液を加熱還流し、２時間撹拌した。室温まで冷却後、塩化水素水溶液（６Ｍ、５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を還流下で更に４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合液を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合液のｐＨ値を水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ）で８に調整した。混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−２−アミンを白色の固体（２５０ｍｇ、７０％）として得た。MS: m/z = 248.0 [M+H]+。
【０２９１】
４−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−２−イル）モルホリン：ＤＩＥＡ（１０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−２−アミン（２００ｍｇ、０．８０）の溶液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２２４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜８％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］モルホリンを淡黄色の固体（２００ｍｇ、７８％）として得た。MS: m/z = 318.0 [M+H]+。
【０２９２】
４−（２−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）モルホリン：ジオキササン（１０ｍＬ）中の４−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］モルホリン（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトメチルメチル−１，３，２−ジオキササボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキササボロラン（１５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を油浴中１００℃で２時間攪拌し、室温まで冷却し、反応混合液を減圧下で濃縮して、４−［２−［２−クロロ−４−（テトラメチール−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル］モルホリンを褐色の固体（５００ｍｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 366.0 [M+H]+。粗製物を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２９３】
４−（７−（３−クロロ−４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−［２−［２−クロロ−４−（テトメチルメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル］モルホリン（５００ｍｇ、粗製物）の溶液に、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び水（１．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を１００℃で２時間攪拌し、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合液をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残骸をジクロロメタン中メタノール（０％〜５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−（７−［３−クロロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡黄色の固体（１００ｍｇ、２工程で６６％）として得た。MS: m/z = 504.0 [M+H]+。
【０２９４】
４−（７−（３−シアノ−４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド塩酸塩：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（７−［３−クロロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１５０℃で１８時間摂取し、室温まで冷却した。生成した固体を濾別し、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し，残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：塩素、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、５ｕ、Ｃ１８  １１０Ａ、AXIA Packed、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩をオフホワイトの固体（１０ｍｇ、１１％）として得た．HPLC: 98.3%の純度, 保持時間 = 1.26 分. MS: m/z = 495.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.57 (br s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70-7.45 (m, 4 H), 3.80-3.65 (m, 4 H), 3.11 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.65-2.45 (m, 4 H), 1.53 (s, 6 H)。
【実施例１０】
【０２９５】
４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２２４）
【化６０】
2018524350.tif 000152
【０２９６】
３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル：ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロベンゾニトリル（２．８ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサン−４−アミン（２．０ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．５ｇ、４９．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３−フルオロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルを黒色の固体（３．３ｇ、７６％）として得た。MS: m/z = 221.0 [M+H]+。
【０２９７】
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル：アセトニトリル（７０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル（３．３ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．７ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に水（６０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルを褐色の固体（４．５ｇ、９９％）として得た。MS: m/z = 299.0 [M+H]+。
【０２９８】
３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１９７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を９０℃で５時間撹拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを黒色の固体（２００ｍｇ、８６％）として得た。MS: m/z = 347.0 [M+H]+。
【０２９９】
４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ3  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（３５ｍｇ、１３％）として得た。HPLC: 99.7%の純度, 保持時間 = 1.75 分. MS: m/z = 485.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.65 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.33-8.15 (m, 3 H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.50-4.37 (m, 1 H), 4.04 ( dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 2 H), 3.62-3.50 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.15-2.00 (m, 2 H), 1.85-1.68 (m, 2 H)。
【実施例１１】
【０３００】
４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２２５）
【化６１】
2018524350.tif 000153
【０３０１】
４−（７−［３−シアノ−５−フルオロ−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−（７−［３−シアノ−５−フルオロ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌し、ヨードメタン（８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合液を室温で３０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、１１ｎｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で１５％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−５−フルオロ−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（６０ｍｇ、５３％）として得た。HPLC: 97.1%の純度, 保持時間 = 1.31 分. MS: m/z = 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.07 ( dd, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.80-3.69 (m, 1 H), 3.58-3.40 (m, 2 H), 3.25-2.80 (m, 9 H), 2.10-1.95 (m, 2 H), 1.94-1.80 (m, 2 H)。
【実施例１２】
【０３０２】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２２６）
【化６２】
2018524350.tif 000154
【０３０３】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ジオキサン（８０ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１．５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）、及び水（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合液を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）で処理した。混合液をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、１１ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（２２０ｍｇ、１０％）として得た。HPLC: 98.5%の純度, 保持時間 = 1.30 分. MS: m/z = 497.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.37-8.23 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 3.88-3.72 (m, 1 H), 3.51-3.40 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 1.91-1.88 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.75-1.60 (m, 2 H)。
【実施例１３】
【０３０４】
４−（７−（３−シアノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２２７）
【化６３】
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【０３０５】
４−（７−（３−シアノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ジオキサン（９ｍＬ）中の２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、重炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を加えた。得られた混合液を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ3  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で３０％〜６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（２５ｍｇ、１０％）として得た。HPLC: 97.2%の純度, 保持時間 = 1.33 分. MS: m/z = 497.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.40-8.30 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 4.04-3.90 (m, 3 H), 3.48-3.37 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.00-1.80 (m, 2 H), 1.74-1.71 (d, J = 10.4 Hz, 2 H)。
【実施例１４】
【０３０６】
４−（７−（３−シアノ−４−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２２８）
【化６４】
2018524350.tif 000156
【０３０７】
４−（７−（３−シアノ−４−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ジオキサン（１２ｍＬ）中の２−［（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び水（４ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を９０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（２５ｍｇ、８％）として得た。HPLC: 98.9%の純度, 保持時間 = 1.39 分. MS: m/z = 525.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.16-8.06 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 22.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.20-7.10 (m, 2 H), 6.98-6.82 (m, 1 H), 5.20-4.66 (m, 1 H), 4.12-3.58 (m, 5 H), 3.15 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.13 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2 H), 1.90-1.80 (m, 1 H), 1.70-1.55 (m, 1 H), 1.33-1.20 (m, 7 H)。
【実施例１５】
【０３０８】
４−（７−（３−シアノ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２２９）
【化６５】
2018524350.tif 000157
【０３０９】
４−（７−（３−シアノ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（２４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、エスフォス（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（４０ｍｇ、１２％）として得た。HPLC: 97.6%の純度, 保持時間 = 1.43 分. MS: m/z = 553.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.53-8.20 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.89-7.53 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.20-5.07 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.04 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 1.40-1.00 (m, 14H)。
【実施例１６】
【０３１０】
４−（７−（４−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルアミノ）−３−シアノフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２７６）
【化６６】
2018524350.tif 000158
【０３１１】
４−（７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、エスフォス（１１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、及び水（３ｍＬ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（３４０ｍｇ、６９％）として得た。MS: m/z = 416.0 [M+H]+。
【０３１２】
４−（７−（４−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルアミノ）−３−シアノフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２８６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１２０℃で４０時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、１１ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（４−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルアミノ）−３−シアノフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（２９ｍｇ、２５％）として得た。HPLC: 95.3%の純度, 保持時間 = 2.44 分. MS: m/z = 495.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.39-8.22 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.70-7.56 (m, 2 H), 7.30-7.12 (m, 3 H), 7.04 (s, 1 H), 4.16-3.96 (m, 5 H), 3.70 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.35 (s, 1 H), 1.99 (s, 2H)。
【実施例１７】
【０３１３】
４−（７−（３−シアノ−４−（３，５−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３１，２３２，２３３）
【化６７】
2018524350.tif 000159
【０３１４】
４−（７−（３−シアノ−４−（３，５−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：０℃で、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３，５−ジメチルオキサン−４−オール（１７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌した。この撹拌混合液に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４０６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間かけて滴下して加えた。反応混合液を５０℃に加熱し、５０℃で３時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、３０分間で５％〜７２％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。分離後に、４−（７−（３−シアノ−４−（３，５−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの３つのジアステレオ異性体生成物を得た。
【０３１５】
化合物２３１：（６２ｍｇ、９％、オフホワイトの固体）HPLC: 97.2%の純度, 保持時間 = 2.63 分. MS: m/z = 526.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.45 (d, J = 24.0 Hz, 1 H), 8.45-8.35 (m, 2 H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.62-7.42 (m, 3 H), 7.27 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.65-4.50 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1 H), 3.82-3.60 (m, 2 H), 3.42-3.32 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.45-2.10 (m, 2 H), 1.20-1.00 (m, 6 H)。
【０３１６】
化合物２３２：（２０ｍｇ、５％、淡黄色の固体）HPLC: 97.4%の純度, 保持時間 = 2.59 分. MS: m/z = 526.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.47-8.35 (m, 2 H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67-7.55 (m, 3 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.35-4.20 (m, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 3.94 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 2 H), 3.30-3.20 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.20-2.00 (m, 2 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
【０３１７】
化合物２３３：（１２ｍｇ、４％、淡黄色の固体）HPLC: 94.8%の純度, 保持時間 = 2.53 分. MS: m/z = 526.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.52-8.40 (m, 2 H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.80-7.59 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.70-3.55 (m, 2 H), 3.51-3.37 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.20-2.00 (m, 2 H), 0.82 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H)。
【実施例１８】
【０３１８】
４−（７−（３−シアノ−４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３４）
【化６８】
2018524350.tif 000160
【０３１９】
４−（７−（３−シアノ−４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３２５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４−［７−クロロフルオロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３４９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（７８．７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３２０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液にマイクロ波を１００℃で１時間照射し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをオフホワイトの固体’７０ｍｇ、１３％）として得た。HPLC: 99.8%の純度, 保持時間 = 1.32 分. MS: m/z = 497.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 3.69-3.50 (m, 4 H), 3.02 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.60-2.40 (m, 4 H)。
【実施例１９】
【０３２０】
４−（７−（３−シアノ−４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２３５）
【化６９】
2018524350.tif 000161
【０３２１】
４−（７−（３−クロロ−４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−［７−クロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［２−［２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル］モルホリン（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で処理した。混合液をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中のメタノール（０％〜２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−（３−クロロ−４−（２−モルホリノプロパン−２−イル））フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡黄色の固体（９０ｍｇ、５１％）として得た。MS: m/z = 534.0 [M+H]+。
【０３２２】
４−（７−（３−シアノ−４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（７−（３−クロロ−４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた溶液を１５０℃で１８時間撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合液中に生成した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、５ｕ、Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（３０ｍｇ、１６％）として得た。HPLC: 95.1%の純度, 保持時間 = 1.28 分. MS: m/z = 525.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD+HCl, ppm) δ 8.90-8.40 (m, 4 H), 8.33-8.10 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.29-7.10 (m, 1 H), 5.10-4.90 (m, 2 H), 4.25-3.95 (m, 6 H), 3.61-3.20 (m, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H)。
【実施例２０】
【０３２３】
４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３６）
【化７０】
2018524350.tif 000162
【０３２４】
４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ジオキサン（８ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３２７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。次に、得られた混合液を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で処理した。混合液をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ５ｕ、Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（１００ｍｇ、２１％）として得た。HPLC: 99.0%の純度, 保持時間 = 1.14 分. MS: m/z = 515.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 8.15-7.85 (m, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.42-4.27 (m, 1 H), 4.20-3.90 (m, 5 H), 3.60-3.40 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.10-1.90 (m, 2 H), 1.80-1.60 (m, 2 H), 1.40-1.20 (m, 1 H)。
【実施例２１】
【０３２５】
４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３７）
【化７１】
2018524350.tif 000163
【０３２６】
４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．１４当量）の懸濁液に、４−（７−［３−シアノ−５−フルオロ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌し、ヨードメタン（８３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３．０１当量）を加えた。次に、反応混合液を室温で３０分間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で処理した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、１１ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（２５ｍｇ、２３％）として得た。HPLC: 97.3%の純度, 保持時間 = 1.35 分. MS: m/z = 529.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.63 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.39-8.30 (m, 1 H), 8.24 (dd, J = 13.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3 h), 4.01 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 2 H), 3.75-3.59 (m, 1 H), 3.52-3.38 (m, 2 H), 3.20-2.90 (m, 9 H), 2.05-1.75 (m, 4 H)。
【実施例２２】
【０３２７】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３８）
【化７２】
2018524350.tif 000164
方法Ａ：
【０３２８】
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：室温で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（３．２ｇ、７０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．９ｇ、６８．８６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０．５ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ）を順次加えた。次に、得られた溶液を５０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜３０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の油状物（２．５ｇ、４５％）として得た。MS: m/z = 246.0 [M+H]+。
方法Ｇ：
【０３２９】
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、）に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０ｇｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた混合液を１００℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを褐色の固体（２．６ｇ、８７％）として得た。MS: m/z = 246.0 [M+H]+。
方法Ｃ：
【０３３０】
４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ジオキサン（２５ｍＬ）中の７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６２９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、水（９ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２１６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた混合液を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを褐色の固体（５００ｍｇ、７３％）として得た。MS: m/z = 319.0 [M+H]+。
方法Ｄ：
【０３３１】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ジオキサン（６ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合液にマイクロ波を１００℃で２時間照射し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で１５％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（３８ｍｇ、１９％）として得た。HPLC: 96.4%の純度, 保持時間 = 1.89 分. MS: m/z = 486.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.55 (br s, 1 H), 8.40 (br s, 2 H), 8.13 (d, J = 6.4Hz, 1 H), 7.80-7.40 (m, 5 H), 4.96 (br s, 1 H), 4.17-3.95 (m, 2 H), 3.80-3.60 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.25-2.10 (m, 2 H), 1.99-1.80 (m, 2 H)。
【実施例２３】
【０３３２】
３−クロロ−４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３９）
【化７３】
2018524350.tif 000165
【０３３３】
３−クロロ−４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：３−クロロ−４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、４−ブロモ−３−クロロ安息香酸、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ａ、Ｇ、Ｃ、及びＤを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で１５％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。３−クロロ−４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（６８ｍｇ、４工程で２．１％）として得た。HPLC: 97.0%の純度, 保持時間 = 5.06 分. MS: m/z = 502.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.62-8.40 (m, 2 H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.99-7.80 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.70-7.50 (m, 2 H), 5.05-4.90 (br s, 1 H), 4.00-3.80 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.19-2.00 (m, 2 H), 1.81-1.60 (m, 2 H)。
【実施例２４】
【０３３４】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２４０）
【化７４】
2018524350.tif 000166
【０３３５】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１、３、２ージオキサボロラン、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ａ、Ｇ、Ｃ、及びＤを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを黄色の固体（３０ｍｇ、４工程で４．８％）として得た。HPLC: 98.3%の純度, 保持時間 = 3.38 分. MS: m/z = 536.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.41-8.37 (m , 1 H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.99-7.80 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.05-4.90 (m, 1 H), 4.00-3.80 (m, 2 H), 3.70-3.60 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.13-1.90 (m, 2 H), 1.79-1.60 (m, 2 H)。
【実施例２５】
【０３３６】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（２４１）
【化７５】
2018524350.tif 000167
【０３３７】
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から方法Ａを使用して調製して、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを淡褐色の油状物（２０６ｍｇ、粗製物）として得た。
【０３３８】
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（２０６ｍｇ、粗製物）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ベンゾペルオキシド（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−２−ニトロプロパン（１８６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜２０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを淡褐色の油状物（２００ｍｇ、２工程で４９％）として得た。MS: m/z = 360.0 [M+H]+。
【０３３９】
４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：ジオキサン（１０ｍＬ）中の７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを淡褐色の固体（１５０ｍｇ、５４％）として得た。MS: m/z = 385.0 [M+H]+。
【０３４０】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１５０ｍｇ）の溶液に、２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを黄色の固体（１６ｍｇ、７％）として得た。HPLC: 97.9%の純度, 保持時間 = 1.38 分. MS: m/z = 552.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.55-8.40 (m, 2 H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.75-7.59 (m, 3 H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.05-4.90 (m, 1 H), 4.08-3.90 (m, 2 H), 3.75-3.60 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.21-2.05 (m, 2 H), 1.93-1.75 (m, 2 H)。
【実施例２６】
【０３４１】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩（２４２）
【化７６】
2018524350.tif 000168
【０３４２】
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド：６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミドを、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸から方法Ａを使用して調製して、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミドを淡褐色の油状物（１．３ｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 186.0 [M+H]+。
【０３４３】
６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、粗製物）の溶液に、７−クロロ−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５４２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４７５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（１１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合液にマイクロ波を７０℃で４５分間照射し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合液を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミドを淡黄色の固体（１５１ｍｇ、３１％）として得た。MS: m/z = 303.0 [M+H]+。
【０３４４】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１０８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合液にマイクロ波を１００℃で２時間照射し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で１５％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（１７ｍｇ、８％）として得た。HPLC: 99.7%の純度, 保持時間 = 1.62 分. MS: m/z = 470.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.75 (d, J = 19.8 Hz, 1 H), 8.62-8.40 (m, 3 H), 8.25-8.00 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.05-4.90 (m, 1 H), 4.03-3.80 (m, 2 H), 3.75-3.60 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.15-1.90 (m, 2 H), 1.80-1.60 (m, 2 H)。
【実施例２７】
【０３４５】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（２４３）
【化７７】
2018524350.tif 000169
【０３４６】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７８４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（１４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５０４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、及び水（３ｍＬ）を室温で加えた。次に、反応混合液を油浴中１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２，１００ｍｍ、５μｍ、１１ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを黄色の固体（３００ｍｇ、３２％）として得た。HPLC: 98.9%の純度, 保持時間 = 1.08 分. MS: m/z = 469.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.82 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.60-8.50 (m, 2 H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.98-7.85 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.05-4.90 (m, 1 H), 3.98-3.80 (m, 2 H), 3.68-3.50 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.11-2.08 (dd, J1 = 3.6Hz, J2 = 9.2Hz, 1 H), 1.80-1.63 (m, 2 H)。
【実施例２８】
【０３４７】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（２４４）
【化７８】
2018524350.tif 000170
方法Ｏ
【０３４８】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（モルホリン−４−イルメチル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１３６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液にマイクロ波を１００℃で１時間照射し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ3  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを黄色の固体（３０ｍｇ、１４％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 1.53 分. MS: m/z = 468.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.79 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.38-8.28 (m, 2 H), 8.18-8.08 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.92 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 3.88-3.75 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.09 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1 H), 1.80-1.63 (m, 2 H)。
【実施例２９】
【０３４９】
６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩（２４５）
【化７９】
2018524350.tif 000171
【０３５０】
３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを、２，３−ジフルオロベンゾニトリル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから方法Ｋを使用して調製した。生成物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜８％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを白色の固体（７８０ｍｇ、９８％）として得た。MS: m/z = 222.0 [M+H]+。
【０３５１】
３−フルオロ−５−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：０℃で、硫酸（５０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（７．０ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウム（６．４ｇ、６３．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次に氷水（５０ｍＬ）で処理した。反応混合液中に生成した固体を濾別し、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３−フルオロ−５−ニトロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを白色の固体（８．０ｇ、９５％）として得た。
【０３５２】
５−アミノ−３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ニトロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（８．０ｇ、３０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１１．８ｇ、２１０．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸（３６．１ｇ、６００．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌し、次に水（４０ｍＬ）で希釈した。混合液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液で８に調整した。次に、得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−アミノ−３−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを淡褐色の固体（６ｇ、８５％）として得た。
【０３５３】
３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノ−３−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ベンゾペルオキシド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７０ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で４時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色の油状物（５００ｍｇ、３４％）として得た。
【０３５４】
６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩：ジオキサン（５ｍＬ）中の６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（９８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた混合液を８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色の固体（２０ｍｇ、１１％）として得た。HPLC: 94.2%の純度, 保持時間 = 3.46 分. MS: m/z = 487.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.80 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.55-8.41 (m, 2 H), 8.21-8.10 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.85-4.63 (m, 1 H), 4.00-3.85 (m, 2 H), 3.58-3.40 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.11-1.90 (m, 2 H), 1.85-1.73 (m, 2 H)。
【実施例３０】
【０３５５】
６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（２４６）
【化８０】
2018524350.tif 000172
【０３５６】
６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを、３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル及び６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドから方法Ｏを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ3  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを、淡黄色の固体（３０ｍｇ、１３％）として得た。HPLC: 94.2%の純度, 保持時間 = 3.46 分. MS: m/z = 486.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.80 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.28-4.13 (m, 1 H), 3.94 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.35-3.20 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 1.93 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 1.78-1.63 (m, 2 H)。
【実施例３１】
【０３５７】
６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（２４７）
【化８１】
2018524350.tif 000173
【０３５８】
６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：室温で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（９００．０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び塩酸ジメチルアミン（６６７ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０７ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜９％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを褐色の油状物（８００ｍｇ、８０％）として得た。MS: m/z = 247.0 [M+H]+。
【０３５９】
６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを、７−クロロ−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン、６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、及び３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｑ、Ｕ、及びＯを使用して精製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを淡黄色の固体（５ｍｇ、３工程で４．５％）として得た。HPLC: 93.6%の純度, 保持時間 = 1.24 分. MS: m/z = 505.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.85-8.65 (m, 2 H), 8.50-8.35 (m, 2 H), 8.10-7.90 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 5.05-4.90 (m, 1 H), 4.12-3.95 (m, 2 H), 3.70-3.50 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.97-1.85 (m, 2 H)。
【実施例３２】
【０３６０】
６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（２４８）
【化８２】
2018524350.tif 000174
方法Ｒ
【０３６１】
６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｃｙ3）2Ｃｌ2（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を室温で加えた。次に、得られた混合液を９０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを淡黄色の固体（２０ｍｇ、１４％）として得た。HPLC: 98.8%の純度, 保持時間 = 1.15 分. MS: m/z = 504.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.30-8.20 (m, 2 H), 8.12 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.84-7.75 (m, 2 H), 6.51 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.28-4.12 (m, 1 H), 3.93 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 2 H), 3.45-3.30 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 1.98-1.86 (m, 2 H), 1.80-162 (m, 2 H)。
【実施例３３】
【０３６２】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（２４９）
【化８３】
2018524350.tif 000175
【０３６３】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを、６ー（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを黄色の固体（１５ｍｇ、１６％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 1.00 分. MS: m/z = 486.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.68 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.80-7.70 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.98-3.75 (m, 3 H), 3.45-3.30 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 1.87 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.72-160 (m, 2 H)。
【実施例３４】
【０３６４】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２５０）
【化８４】
2018524350.tif 000176
方法Ｓ
【０３６５】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ジオキサン（８ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｃｙ3）2Ｃｌ2（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を８０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノール（０％〜５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡黄色の固体（４３ｍｇ、１９％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 1.12 分. MS: m/z = 485.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.36-8.20 (m, 2 H), 8.17-8.05 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.62-7.42 (m, 3 H), 7.18 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.98-3.70 (m, 3 H), 3.52-3.40 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 1.89 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 1.80-1.60 (m, 2 H)。
【実施例３５】
【０３６６】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド塩酸塩（２７７，２５１）
【化８５】
2018524350.tif 000177
【０３６７】
４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：メタノール（１００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１０ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１２．５１ｇ、１６２．２９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．９０ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次に炭酸ナトリウム（５０ｍＬ、１％）で処理した。得られた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固体（４．９ｇ、９８％）として得た。
【０３６８】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド安息香酸塩酸塩：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド塩酸塩を、３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、及び１を使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×５０ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド塩酸塩の２つのジアステレオ異性体生成物が得られた。
【０３６９】
２７７：（２５ｍｇ、５工程で０．８％、橙色の固体）HPLC: 96.6%の純度, 保持時間 = 1.45 分. MS: m/z = 570.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 8.35-8.15 (m, 1 H), 8.07 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.90-7.70 (m, 3 H), 7.35-7.20 (m, 1 H), 5.20-5.00 (m, 1 H), 4.60-4.45 (m, 1 H), 4.22 (s, 3 H), 4.15-3.85 (m, 3 H), 3.84-3.20 (m, 6 H), 2.45-2.30 (m, 1 H), 2.20-2.00 (m, 3 H), 1.85-1.70 (m, 2 H)。
【０３７０】
２５１：（１５ｍｇ、５工程で０．６％、橙色の固体）HPLC: 95.4%の純度, 保持時間 = 3.40 分. MS: m/z = 570.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.60 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.51-8.39 (m, 2 H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.82-7.63 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.30-5.10 (m, 1 H), 4.58-4.40 (m, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 4.06 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 3.98-3.88 (m, 1 H), 3.85-3.75 (m, 1 H), 3.70-3.45 (m, 4 H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 2.45-2.30 (m, 1 H), 2.20-2.00 (m, 3 H), 1.83-1.70 (m, 2 H)。
【実施例３６】
【０３７１】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎー（３−フルオロピペリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩（２５２）
【化８６】
2018524350.tif 000178
【０３７２】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩を、４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸、４，４，５、５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ａ、Ｏ、Ｃ、Ｒ、及びＩを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（２０ｍｇ、５工程で３．４％）として得た。HPLC: 96.5%の純度, 保持時間 = 1.15 分. MS: m/z = 558.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.66 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.38-8.25 (m, 1 H), 8.12 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.15-4.90 (m, 1 H), 4.52-4.41 (m, 1 H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.00-3.85 (m, 1 H), 3.80-3.20 (m, 6 H), 2.43-2.30 (m, 1 H), 2.15-2.00 (m, 3 H), 1.85-1.68 (m, 2 H)。
【実施例３７】
【０３７３】
４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド塩酸塩（２５３，２５４）
【化８７】
2018524350.tif 000179
【０３７４】
４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド塩酸塩：４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド塩酸塩を、４−（４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｏ及びＩを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ。移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で３０％〜６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド塩酸塩の２つのジアステレオ異性体生成物が得られた。
【０３７５】
化合物２５３：（１０ｍｇ、２工程で４％、黄色の固体）HPLC: 95.4%の純度, 保持時間 = 1.46 分. MS: m/z = 588.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.70-8.55 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.28-8.15 (m, 2 H), 8.03-7.96 (m, 1 H), 7.82-7.69 (m, 3 H), 5.25-5.10 (m, 1 H), 4.55-4.35 (m, 2 H), 4.19 (s, 3 H), 4.10-3.99 (m, 2 H), 3.80-3.70 (m, 1 H), 3.65-3.20 (m, 5 H), 2.40-2.25 (m, 1 H), 2.15-2.00 (m, 3 H), 1.85-1.70 (m, 2 H)。
【０３７６】
化合物２５４：（１０ｍｇ、２工程で４％、黄色の固体）HPLC: 99.2%の純度, 保持時間 = 0.88 分. MS: m/z = 588.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.61 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.28-8.15 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.82-7.69 (m, 3 H), 5.20-4.95 (m, 1 H), 4.55-4.35 (m, 2 H), 4.19 (s, 3 H), 4.10-3.99 (m, 2 H), 3.80-3.60 (m, 1 H), 3.59-3.20 (m, 5 H), 2.45-2.30 (m, 1 H), 2.15-2.00 (m, 3 H), 1.85-1.70 (m, 2 H)。
【実施例３８】
【０３７７】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２５５）
【化８８】
2018524350.tif 000180
【０３７８】
４−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸：メタノール（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジフルオロ安息香酸（２．３７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１．６８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を９０℃で１０時間撹拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。塩化水素溶液（４Ｍ）で混合液のｐＨ値を３〜４に調整した。生成した固体を濾過して集め、真空オーブン中で乾燥させて、４−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸をオフホワイトの固体（２．３ｇ、９２％）として得た。MS: m/z = 249.0 [M+H]+。
【０３７９】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、４−ブロモ−３，５−ジフルオロ安息香酸、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ａ、Ｈ、及びＯを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡褐色の固体（１０ｍｇ、３工程で１．３％）として得た。HPLC: 98.1%の純度, 保持時間 = 1.10 分. MS: m/z = 515.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.19-7.08 (m, 3 H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.90 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 2 H), 3.85-3.73 (m, 1 H), 3.50-3.40 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 1.86 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.72-1.58 (m, 2 H)。
【実施例３９】
【０３８０】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド塩酸塩（２５６）
【化８９】
2018524350.tif 000181
【０３８１】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド塩酸塩：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド塩酸塩を、４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸及びジエチルアミンから、方法Ａを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（２５ｍｇ、１０％）として得た。HPLC: 98.5%の純度, 保持時間 = 1.40 分. MS: m/z = 526.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.69 (s, 1 H), 8.60-8.50 (m, 2 H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.75-7.65 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 5.10-4.95 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.95-3.85 (m, 2 H), 3.66-3.40 (m, 4 H), 3.30-3.15 (m, 2 H), 2.12-2.02 (m, 2 H), 1.80-1.65 (m, 2 H), 1.18 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H)。
【実施例４０】
【０３８２】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド塩酸塩（２５７）
【化９０】
2018524350.tif 000182
【０３８３】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド塩酸塩：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド塩酸塩を、４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸及びＮ−メチルプロパン−１−アミンから、方法Ａを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（２５ｍｇ、１０％）として得た。HPLC: 97.1%の純度, 保持時間 = 2.85 分. MS: m/z = 526.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.71 (s, 1 H), 8.63-8.50 (m, 2 H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.78-7.52 (m, 3 H), 7.25 (s, 1 H), 7.21-7.09 (m 1 H), 5.10-4.95 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.95-3.85 (m, 2 H), 3.63-3.52 (m, 2 H), 3.50-3.38 (s, 1 H), 3.28-3.12 (m, 2 H), 2.99 (s, 1.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.15-2.05 (m, 2 H), 1.80-1.50 (m, 4 H), 1.00-0.65 (m, 3 H)。
【実施例４１】
【０３８４】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（２５８）
【化９１】
2018524350.tif 000183
【０３８５】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩を、４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸及び３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールから、方法Ａを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ５μｍ、１９ｍｍ、２５０ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（２０ｍｇ、１６％）として得た。HPLC: 96.2%の純度, 保持時間 = 2.37 分. MS: m/z = 542.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.75-8.63 (m, 1 H), 8.60-8.50 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 7.92-7.80 (m, 1 H), 7.78-7.65 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m 1 H), 5.10-4.95 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.97-3.85 (m, 2 H), 3.65-3.45 (m, 4 H), 3.40-3.22 (m, 2 H), 2.99 (s, 1.5 H), 2.94 (s, 1.5 H), 2.15-2.05 (m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 4 H)。
【実施例４２】
【０３８６】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（２７８）
【化９２】
2018524350.tif 000184
【０３８７】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩を、４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−安息香酸及びＮ−メチルエタンアミンから、方法Ａを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（４１ｍｇ、１７％）として得た。HPLC: 98.4%の純度, 保持時間 = 1.36 分. MS: m/z = 512.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.60-8.50 (m, 2 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.75-7.65 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m 1 H), 5.10-4.95 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.97-3.85 (m, 2 H), 3.62-3.45 (m, 3 H), 3.30-3.20 (m, 2 H), 2.99 (s, 1.5 H), 2.94 (s, 1.5 H), 2.15-2.05 (m, 2 H), 1.80-1.65 (m, 2 H), 1.25-1.05 (m, 2 H)。
【実施例４３】
【０３８８】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２３０）
【化９３】
2018524350.tif 000185
【０３８９】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸及び２−（メチルアミノ）エタノールから、方法Ａを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色の固体（４０ｍｇ、７１％）として得た。HPLC: 99.8%の純度, 保持時間 = 1.46 分. MS: m/z = 527.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.27 (br s, 2 H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70-7.55 (m, 2 H), 7.38-7.12 (m, 3 H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.92-4.78 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.81 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.71-3.40 (m, 5 H), 3.02 (s, 3 H), 1.95-1.82 (m, 2 H), 1.75-1.68 (m, 2 H)。
【実施例４４】
【０３９０】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド（２５９）
【化９４】
2018524350.tif 000186
【実施例４５】
【０３９１】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミドを、４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸及びジエチルアミンから、方法Ａを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、１１ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミドを黄色の固体（４１ｍｇ、５２％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 1.16 分. MS: m/z = 525.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.33-8.20 (m, 2 H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67-7.55 (m, 2 H), 7.25-7.05 (m, 3 H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.88-3.70 (m, 1 H), 3.60-3.10 (m, 6 H), 1.95-1.82 (m, 2 H), 1.80-1.55 (m, 2 H), 1.30-1.03 (m, 6 H)。
【実施例４６】
【０３９２】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２６１）
【化９５】
2018524350.tif 000187
【０３９３】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸及び３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールから、方法Ａを使用して調製した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％から１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを淡黄色の固体（３６ｍｇ、３９％）として得た。HPLC: 99.1%の純度, 保持時間 = 1.56 分. MS: m/z = 541.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.35-8.25 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.67-7.55 (m, 2 H), 7.30-7.10 (m, 3 H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.59-4.35 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.88-3.70 (m, 1 H), 3.60-3.39 (m, 4 H), 2.99 (s, 1.5 H), 2.95 (s, 1.5 H), 1.95-1.58 (m, 6 H)。
【実施例４７】
【０３９４】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２６２）
【化９６】
2018524350.tif 000188
【０３９５】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸及びＮ−メチルエタンアミンから、方法Ａを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色の固体（３５ｍｇ、４０％）として得た。HPLC: 99.6%の純度, 保持時間 = 1.64 分. MS: m/z = 511.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.32-8.22 (m, 2 H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67-7.55 (m, 2 H), 7.30-7.10 (m, 3 H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 3.88-3.71 (m, 1 H), 3.60-3.40 (m, 3 H), 3.35-3.15 (m, 1 H), 3.10-2.90 (m, 3 H), 1.89 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 1.79-1.59 (m, 2 H), 1.30-1.05 (m, 3 H)。
【実施例４８】
【０３９６】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２６３）
【化９７】
2018524350.tif 000189
【０３９７】
４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸メチル：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（５．００ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４．６６ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）及びベンゾペルオキシド（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈した。混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸メチルを褐色の固体（２．２ｇ、３３％）として得た。
【０３９８】
４−ブロモ−３−エチル安息香酸メチル：−４０℃で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．３１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌混合液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（２ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を−４０℃で１０分間かけて滴下して加えた。次に、得られた混合液を−４０℃で６０分間撹拌し、室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で処理した。混合液を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜２０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−エチル安息香酸メチルを黄色の固体（２００ｍｇ、１９％）として得た。
方法Ｔ
【０３９９】
４−ブロモ−３−エチル安息香酸：テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エチル安息香酸メチル（４３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１２７ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈した。塩化水素溶液（１Ｍ）で混合液のｐＨを２に調整した。得られた混合液をジクロロメタン（３５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−エチル安息香酸を褐色の固体（３００ｍｇ、７４％）として得た。MS: m/z = 228.0 [M+H]+。
【０４００】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、４−ブロモ−３−エチル安息香酸、ジメチルアミン、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ａ、Ｇ、Ｃ、及びＳを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ。移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをオフホワイトの固体（２５ｍｇ、５工程で１．６％）として得た。HPLC: 97.3%の純度, 保持時間 = 1.15 分. MS: m/z = 496.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.60 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 5.01-4.90 (m, 1 H), 3.95-3.82 (m, 2 H), 3.65-3.50 (m, 2 H), 3.10-2.90 (m, 8 H), 2.10-1.98 (m, 2 H), 1.79-1.65 (m, 2 H), 1.30-1.20 (m, 3 H)。
【実施例４９】
【０４０１】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２６４）
【化９８】
2018524350.tif 000190
【０４０２】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、及びジメチルアミンから、方法Ｇ、Ｃ、Ｃ、Ｔ、及びＡを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ。移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをオフホワイトの固体（２０ｍｇ、５工程で１．２％）として得た。HPLC: 98.0%の純度, 保持時間 = 1.25 分. MS: m/z = 484.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.51-8.45 (m, 2 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72-7.60 (m, 3 H), 7.04 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.02-4.92 (m, 1 H), 3.95-3.84 (m, 2 H), 3.63-3.52 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.12-2.04 (m, 2 H), 1.79-1.65 (m, 2 H)。
【実施例５０】
【０４０３】
４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２６５）
【化９９】
2018524350.tif 000191
【０４０４】
４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、６，７−ジクロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｇ及びＳを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（４０ｍｇ、２工程で１２％）として得た。HPLC: 99.3%の純度, 保持時間 = 2.17 分. MS: m/z = 532.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.70 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70-7.57 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.02-4.90 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.98-3.82 (m, 2 H), 3.65-3.50 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.15-2.05 (m, 2 H), 1.79-1.67 (m, 2 H)。
【実施例５１】
【０４０５】
４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２６６）
【化１００】
2018524350.tif 000192
【０４０６】
４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、４−（６，７−ジクロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡黄色の固体（５０ｍｇ、２工程で２３％）として得た。HPLC: 99.1%の純度, 保持時間 = 2.19 分. MS: m/z = 531.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.64 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20-7.10 (m, 2 H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.83-3.70 (m, 1 H), 3.50-3.40 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 1.92-1.85 (m, 2 H), 1.75-1.60 (m, 2 H)。
【実施例５２】
【０４０７】
４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（２６７）
【化１０１】
2018524350.tif 000193
【０４０８】
４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド：４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸、２−（メチルアミノ）エタノール、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、６，７−ジクロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｓを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体（１５ｍｇ、４工程で４．７％）として得た。HPLC: 99.2%の純度, 保持時間 = 2.14 分. MS: m/z = 550.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.75 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98-7.80 (m, 1 H), 7.78-7.30 (m, 4 H), 4.98 (br s, 1 H), 4.85 (br s, 1 H), 3.99-3.80 (m, 2 H), 3.71-3.45 (m, 5 H), 3.30-3.15 (m, 1 H), 3.10-2.90 (m, 3 H), 2.15-1.99 (m, 2 H), 1.82-1.66 (m, 2 H)。
【実施例５３】
【０４０９】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２６８）
【化１０２】
2018524350.tif 000194
【０４１０】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、７−クロロ−２−ヨード−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｃ及びＳを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドをオフホワイトの固体（２８ｍｇ、２工程で８．４％）として得た。HPLC: 99.8%の純度, 保持時間 = 1.49 分. MS: m/z = 541.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.46 (s, 1 H), 7.85-7.72 (m, 2 H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.29-7.17 (m, 1 H), 7.18-7.05 (m, 2 H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.88-4.77 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.82-3.70 (m, 1 H), 3.69-3.40 (m, 5 H), 3.35-3.20 (m, 1 H), 3.06-2.90 (m, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.91-1.89 (d, J = 10.4Hz, 2 H), 1.73-1.58 (m, 2 H)。
【実施例５４】
【０４１１】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２７９）
【化１０３】
2018524350.tif 000195
【０４１２】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−（７−クロロ−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体（２３ｍｇ、１２％）として得た。HPLC: 96.7%の純度, 保持時間 = 1.54 分. MS: m/z = 542.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.43 (s, 1 H), 7.95-7.80 (m, 3 H), 7.58-7.41 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz,1 H), 5.00-4.88 (m, 1 H), 4.15-3.95 (m, 5 H), 3.89-3.79 (m, 1 H), 3.75-3.55 (m, 4 H), 3.50-3.39 (m, 1 H), 3.10 (d, J = 13.5 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.22-2.08 (m, 2 H), 1.97-1.80 (m, 2 H)。
【実施例５５】
【０４１３】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２６９）
【化１０４】
2018524350.tif 000196
【０４１４】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を、３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、７−クロロ−２−ヨード−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｃ及びＲを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を淡黄色の固体（１５ｍｇ、２工程で９．５％）として得た。HPLC: 98.3%の純度, 保持時間 = 1.17 分. MS: m/z = 512.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.60 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.00-7.90 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 5.04-4.90 (m, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 4.10-4.00 (m, 2 H), 3.78-3.66 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.25-2.15 (m, 2 H), 1.99-1.85 (m, 2 H)。
【実施例５６】
【０４１５】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２８０）
【化１０５】
2018524350.tif 000197
【０４１６】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を、４−（７−クロロ−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を白色の固体（１０ｍｇ、８％）として得た。HPLC: 98.8%の純度, 保持時間 = 1.24 分. MS: m/z = 500.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.71 (s, 1 H), 8.10-7.95 (m, 3 H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.51-7.40 (m, 2 H), 5.04-4.90 (m, 1 H), 4.10-4.00 (m, 2 H), 3.78-3.69 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.23-2.12 (m, 2 H), 1.99-1.87 (m, 2 H)。
【実施例５７】
【０４１７】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（２８１）
【化１０６】
2018524350.tif 000198
【０４１８】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド：４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを、３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、７−クロロ−２−ヨード−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｇ及びＳを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、５ｕＣ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体（２５ｍｇ、２工程で１３％）として得た。HPLC: 99.2%の純度, 保持時間 = 1.09 分. MS: m/z = 530.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.68 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.90-7.80 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.56-7.45 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.01-4.89 (m, 1 H), 4.90-4.75 (m, 1 H), 3.97-3.80 (m, 2 H), 3.70-3.40 (m, 5 H), 3.30-3.20 (m, 1 H), 3.05-2.90 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.15-1.99 (m, 2 H), 1.82-1.66 (m, 2 H)。
【実施例５８】
【０４１９】
５−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（２７１）
【化１０７】
2018524350.tif 000199
【０４２０】
５−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド：５−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを、５−ブロモ−６−メトキシピコリン酸、ジメチルアミン、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、６，７−ジクロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ａ、Ｇ、Ｃ、及びＲを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。５−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを白色の固体（１５ｍｇ、４工程で７．３％）として得た。HPLC: 96.0%の純度, 保持時間 = 1.22 分. MS: m/z = 499.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.52-8.42 (m, 3 H), 7.76-7.69 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.05-4.90 (m, 1 H), 4.13 (s, 3 H), 3.98-3.80 (m, 2 H), 3.65-3.50 (m, 2 H), 2.50 (m, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.15-2.00 (m, 2 H), 1.80-1.62 (m, 2 H)。
【実施例５９】
【０４２１】
６−（７−（３−シアノ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩（２７２、２７３）
【化１０８】
2018524350.tif 000200
【０４２２】
６−（７−（３−シアノ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩：６−（７−（３−シアノ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩を、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル、３−フルオロピロリジン、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、及び６−（７−クロロフロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドから、方法Ｂ、Ｇ、及びＲを使用して調製した。最終生成物を、まず分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ3ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。次に、６−（７−（３−シアノ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩の２つの鏡像異性体生成物を、キラル分取ＨＰＬＣにより以下の条件で分離して得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３６分；検出器、ＵＶ３３０ｎｍ。
【０４２３】
化合物２７２：（１５ｍｇ、３工程で３．３％、黄色の固体）HPLC: 96.1%の純度, 保持時間 = 1.07 分. MS: m/z = 456.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.82 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.55-5.32 (m, 1 H), 4.18-3.85 (m, 4 H), 3.14 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.50-2.10 (m, 2 H)。
【０４２４】
化合物２７３：（１５ｍｇ、３工程で３．３％、黄色の固体）HPLC: 93.6%の純度, 保持時間 = 1.06 分. MS: m/z = 456.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.81 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.55-5.32 (m, 1 H), 4.18-3.85 (m, 4 H), 3.14 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.50-2.10 (m, 2 H)。
【実施例６０】
【０４２５】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩（２７４）
【化１０９】
2018524350.tif 000201
【０４２６】
６−クロロ−５−ヒドロキシニコチン酸メチル：０℃で、水（１５ｍＬ）中の５−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル（１．８ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌＯ（６５１ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、塩酸溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）で処理した。生成した沈殿物を濾過して集め、オーブン中で真空下で乾燥させて６−クロロ−５−ヒドロキシニコチン酸メチルをオフホワイトの固体（８００ｍｇ、３３％）として得た。
【０４２７】
６−クロロ−５−メトキシニコチン酸メチル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル（７２０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（６３５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で８時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮して、６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルを黄色の固体（６００ｍｇ、６６％）として得た。
【０４２８】
６−ブロモ−５−メトキシニコチン酸メチル：トルエン（５０ｍＬ）中の６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレート（８５０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＢｒ3（２．９ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（８００ｍｇ、１１６％）として得た。MS: m/z = 246.0 [M+H]+。
【０４２９】
６−ブロモ−５−メトキシニコチン酸：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（２９８ｍｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈した。混合液のｐＨ値を塩酸溶液（２Ｍ）で１に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中のメタノール（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸をオフホワイトの固体（８５０ｍｇ、８８％）として得た。MS: m/z = 232.0 [M+H]+。
【０４３０】
６−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：室温で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸（２．７ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）及び塩酸ジメチルアミン（１．１ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．０ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７．４ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０％〜７０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを赤色の油状物（２．３ｇ、７５％）を得た。MS: m/z = 259.0 [M+H]+。
【０４３１】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩：６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩を、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、６−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｑ、Ｕ、及びＲを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩を黄色の固体（２０ｍｇ、３工程で１．３％）として得た。HPLC: 99.2%の純度, 保持時間 = 1.57 分. MS: m/z = 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.79-8.61 (m, 1 H), 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.52-8.42 (m, 1 H), 8.29-8.20 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.69-7.58 (m, 1 H), 5.12-5.00 (br s, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 4.09-3.95 (m, 2 H), 3.79-3.65 (m, 2 H), 3.20 (m, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 2.25-2.10 (m, 2 H), 1.99-1.80 (m, 2 H)。
【実施例６１】
【０４３２】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩（２７０）
【化１１０】
2018524350.tif 000202
【０４３３】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩：６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩を、６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩を黄色の固体（２３０ｍｇ、２１％）として得た。HPLC: 98.9%の純度, 保持時間 = 0.95 分. MS: m/z = 498.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.45-8.35 (m, 2 H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.85-8.66 (m, 3 H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 3.99-3.72 (m, 3 H), 3.40-3.39 (m, 2 H), 3.04 (m, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 1.97-1.80 (m, 2 H), 1.78-1.50 (m, 2 H)。
【実施例６２】
【０４３４】
４−［７−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１７５）
【化１１１】
2018524350.tif 000203
【０４３５】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸（９５．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（４３．４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（６１．３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（４３．２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１４ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合液を、室温で一晩撹拌した。混合液を逆相カラムで３５〜１００％ＡＣＮ−水勾配を使用して直接精製して、３１ｍｇ（３０％）の標題化合物を得た。MS: m/z = 384 (M+H)+
【実施例６３】
【０４３６】
４−［７−（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１６７）
【化１１２】
2018524350.tif 000204
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化１１３】
2018524350.tif 000205
【０４３７】
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１０００．００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１３９６．６１ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、酢酸カリウム（１４７２．０７ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合液を脱気し、次にジクロロメタン（１：）との［１，１’］−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３６６．８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、密封したバイアルを１００℃で一晩加熱した。反応混合液を冷却し、セライトパッドで濾過した。溶媒を除去し、粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０％〜５％）で精製して、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、８１％）を得た、
４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸エチルエステル
【化１１４】
2018524350.tif 000206
【０４３８】
密封したバイアル中の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（５００．００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（５３２．２７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（２０４．０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及び炭酸二カリウム（４５８．０５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、１００℃で６時間撹拌した。熱溶液をセライトパッドで濾過して、４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸エチルエステルを固体（５００ｍｇ、７８％）として得た。MS: m/z = 387 (M+H)+。
４−［７−（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸
【化１１５】
2018524350.tif 000207
【０４３９】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５／５／３ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸エチルエステル（１００．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び水酸化リチウム（１８．５９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合液を、マイクロ波バイアルで１００℃で１５分間照射した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えてｐＨを５に調整した。溶媒を除去後、生成物を水から沈殿させた。固体を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［７−（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸（５９ｍｇ、６２％）を得た。
４−［７−（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１１６】
2018524350.tif 000208
【０４４０】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸（２４．００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１０．５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１４．９１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合液を、室温で一晩撹拌した。混合液を逆相ＨＰＬＣカラムで精製して、４−［７−（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１２ｍｇ）を得た。MS: m/z: 398 (M+H)+。
【実施例６４】
【０４４１】
４−｛７−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−シアノ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１２８）
【化１１７】
2018524350.tif 000209
３−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４２】
ＭＷオーブンバイアル中の４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０．４４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（７４．４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及び炭酸二カリウム（１６７．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合液に、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えた。反応混合液にアルゴンを１５分間スパージし、次にジアセトキシパラジウム（２７．１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合液をマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。反応混合液をメタノールで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅで１００ｇカラムのＥｔＯＡｃ−メタノール勾配を使用して精製し、３−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０３ｍｇ）を得た。
４−｛７−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−シアノ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０４４３】
ジクロロメタン（１５．００ｍｌ）中の３−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０３．００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｎｏｎｅ（少量のＤＩＥＡ不純物を含有した）の溶液に、トリフルオロ−酢酸（０．１４ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物を酢酸エチル−メタノール混合液で精製して、標題化合物（８８ｍｇ、４２％）を得た。MS: m/z = 469 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 - 7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.09 (q, J = 6.3, 4.8 Hz, 3H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.08 (d, J = 40.2 Hz, 6H)。
【実施例６５】
【０４４４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（９０）
【化１１８】
2018524350.tif 000210
４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０４４５】
密封したバイアル中の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１５００．００ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１２３２．５１ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（５５８．５２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及び炭酸二カリウム（１２５３．５１ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合液を、１００℃で６時間撹拌した。熱溶液をセライトパッドで濾過した。４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを溶液から沈殿させ、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させた（５００ｍｇ、２６％）。MS: m/z = 416 (M+H)+。
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０４４６】
テトラヒドロ−フラン−３−オール（４２．４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２３．１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．４０当量）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。反応混合液を室温に戻し、１時間撹拌した。ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０℃で反応混合液に滴下して加えた。室温に戻し、５０℃で一晩撹拌した。氷水を加えて注意深く反応をクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗混合液を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、３５％）を得た。MS: m/z = 484 (M+H)+。
【実施例６６】
【０４４７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１０８）
【化１１９】
2018524350.tif 000211
【０４４８】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５００．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１４．１６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１８６．１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（４１７．８４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ジアセトキシパラジウム（６７．８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）中で、使用して、
【０４４９】
３−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８２ｍｇ、７７％）を得て、標題化合物を合成した。このｂｏｃ基を、エーテル中の塩化水素（５．５８ｍｌ、１１．１６ｍｍｏｌ、１０．００当量）で処理することによりＤＣＭ中で脱保護して、４−｛７−［３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５０１ｍｇ、８５％）を得た。MS: m/z : 483 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 - 6.95 (m, 4H), 5.63 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (m, 2H)。
【実施例６７】
【０４５０】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１５）
【化１２０】
2018524350.tif 000212
【０４５１】
１５０ｍｇのラセミ体の４−｛７−［３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを分離して、６２ｍｇの（Ｒ）異性体と５２ｍｇの（Ｓ）異性体を得た。: m/z = 483 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.14 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 - 6.95 (m, 4H), 5.12 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.35 (dt, J = 29.2, 13.1 Hz, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.25 (m, 2H)。
【実施例６８】
【０４５２】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１２１）
【化１２１】
2018524350.tif 000213
【０４５３】
MS: m/z : 483 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 8.36 - 8.17 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.43 - 3.23 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.25 (m, 2H).
【実施例６９】
【０４５４】
４−｛７−［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−シアノ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１６５）
【化１２２】
2018524350.tif 000214
【０４５５】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００．６１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（７４．４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１６７．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２７．１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を使用して、３−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシメチル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８ｍｇ、５９％）を得て、合成した。ジクロロメタン（１５．００ｍｌ）中のこのＢｏｃ−化合物（１００．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）をトリフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物（１５ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 14.3, 5.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 - 6.98 (m, 4H), 4.37 (q, J = 9.6, 7.5 Hz, 4H), 4.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.14 (s, 3H) 3.04 (s, 3H)。
【実施例７０】
【０４５６】
４−｛７−［３−シアノ−４−（４−フルオロ−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２８２）
【化１２３】
2018524350.tif 000215
【０４５７】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３００．００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９６．８３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、（粗）ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１１１．７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（２５０．７０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（４０．７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を使用して、３−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３２ｍｇ、３４％）を得て、標題化合物を合成した。トリフルオロ−酢酸（０．３０ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ、１０．００）で処理することにより、ｂｏｃ基を除去した。MS: m/z = 501 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.22 ー 7.04 (m, 2H), 5.41 (d, J = 49.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.98 ー 3.48 (m, 4H), 3.10 (d, J = 42.6 Hz, 6H)。
【実施例７１】
【０４５８】
４−（７−｛３−シアノ−４−［（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２８３）
【化１２４】
2018524350.tif 000216
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル
【０４５９】
中間体１４及び実施例６４に記載の手順に従って、テトラヒドロ−ピラン−３−オール（０．６１ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２．９３ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（２００．００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を使用して、標題化合物を合成した。
４−｛７−［３−シアノ−４−（３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸
【０４６０】
マイクロ波バイアル中のＴＨＦ（５．００ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、水（１ｍｌ）中の４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（８０．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（１２．２７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合液をマイクロ波下で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、２ＮＨＣｌで中和して固体（７５ｍｇ）を得た。固体を濾過し、水で洗浄した。
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０４６１】
ジクロロメタン（１０．００ｍｌ）中の４−｛７−［３−シアノ−４−（３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（５５．００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、エチル−ジイソプロピルアミン（０．０６ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジメチル−アミン（０．１２ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．１１ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合液を一晩撹拌した。ＤＣＭを蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１９ｍｇ、３３％）を得た。MS: m/z = 468 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 - 8.15 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.22 (m, 4H), 4.58 (dt, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 23.0, 11.6, 8.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.89 (m, 2H), 1.75 (dt, J = 12.8, 8.9 Hz, 1H)。
【実施例７２】
【０４６２】
４−（７−｛３−シアノ−４−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１７４）
【化１２５】
2018524350.tif 000217
【０４６３】
１５０ｍｇのラセミ体４−（７−｛３−シアノ−４−［（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニル｝−フロ［３，２ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから、標題化合物（４８ｍｇ）を分離した。MS: m/z = 468 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.29 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.64 (td, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J = 11.6, 3.7, 1.6 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 1.99 (ddt, J = 17.5, 8.9, 4.8 Hz, 2H), 1.77 (ddt, J = 13.0, 8.4, 4.3 Hz, 1H)。
【実施例７３】
【０４６４】
４−（７−｛３−シアノ−４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１５６）
【化１２６】
2018524350.tif 000218
【０４６５】
１５０ｍｇのラセミ体４−（７−｛３−シアノ−４−［（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニル｝−フロ［３，２ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから、標題化合物（５３ｍｇ）を分離した。: m/z = 468 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (d, J = 2.3 Hz,2H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.63 (dt, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J = 11.6, 3.7, 1.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.99 (dddt, J = 17.3, 12.9, 8.6, 5.2 Hz, 2H), 1.75 (tt, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H)。
【実施例７４】
【０４６６】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎベンズアミド（１０５）
【化１２７】
2018524350.tif 000219
【０４６７】
実施例１に記載の手順に従って、（４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５００．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（５４７．３９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１８６．１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及び炭酸二カリウム（４１７．８４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び酢酸パラジウム（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）をジオキサン−水溶媒中で使用して、標題化合物を合成した（１９５ｍｇ、２６％）。MS: m/z = 498 (M+H)+。
【実施例７５】
【０４６８】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎベンズアミド（９３）
【化１２８】
2018524350.tif 000220
【０４６９】
実施例６５に記載の手順に従って、（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノール（４９．１７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）及び４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）を使用して、標題化合物を合成した（２７ｍｇ、２３％）。MS: m/z = 498 (M+H)+。
【実施例７６】
【０４７０】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３０）
【化１２９】
2018524350.tif 000221
【０４７１】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２７２．９１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（７４．４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１６７．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２７．１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）をジオキサン−水中で使用して、標題化合物を合成した（１８９ｍｇ、４７％）。MS: m/z = 516 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 4.80 (q, J = 7.3, 5.6 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (ddd, J = 21.3, 12.1, 3.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.35 (ddd, J = 15.2, 7.4, 3.9 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H)。
【実施例７７】
【０４７２】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４２）
【化１３０】
2018524350.tif 000222
【０４７３】
標題化合物（４０ｍｇ）を、ラセミ体の４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３、２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから分離した。MS: m/z = 516 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.39 - 8.20 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.83 - 3.59 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.36 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H)、
【実施例７８】
【０４７４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（７４）
【化１３１】
2018524350.tif 000223
【０４７５】
標題化合物（３８ｍｇ）を、ラセミ体の４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３、２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから分離した。MS: m/z = 516 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.72(s, 1H), 8.42 - 8.17 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.34 - 3.87 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.85 - 3.59 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H) 。
【実施例７９】
【０４７６】
４−｛７−［３−シアノ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１４９）
【化１３２】
2018524350.tif 000224
【０４７７】
メタノール（３０．００ｍｌ）中の４−｛７−［３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（５０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（７８．１８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１０．００当量）溶液、続いてパラジウム担持活性炭（２０．５１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合液を水素雰囲気下で３時間撹拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。メタノールを濃縮し、粗製物をＣ１８逆相カラムで精製して、標題化合物（２５ｍｇ、５２％）を得た。MS: m/z = 497 [M+H]+。
【実施例８０】
【０４７８】
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩（１４０）
【化１３３】
2018524350.tif 000225
３−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７９】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０．７９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（７４．４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１６７．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２７．１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）をジオキサン−水中で使用して、標題化合物を合成した（２５０ｍｇ、６９％）。MS: m/z = 597 [M+H]+。
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩
【０４８０】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０．００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、エーテル中の塩化水素（２．０９ｍｌ、４．１９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。混合液を４時間撹拌して黄色の固体を得て、これを真空下で濾過して乾燥させ、黄色の固体（１８６ｍｇ、８３％）を得た。MS: m/z = 497 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (d, J = 43.9 Hz, 3H), 8.20 (d, J = 25.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 43.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 35.7 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.37 - 1.84 (m, 4H)。
【実施例８１】
【０４８１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１６３）
【化１３４】
2018524350.tif 000226
【０４８２】
１４０ｍｇのラセミ体４−｛７−［３−シアノ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから、標題化合物（５０ｍｇ）を分離した。MS: m/z = 497 [M+H]+。
【実施例８２】
【０４８３】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１４２）
【化１３５】
2018524350.tif 000227
【０４８４】
１４０ｍｇのラセミ体４−｛７−［３−シアノ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから、標題化合物（６６ｍｇ）を分離した。MS: m/z = 497 [M+H]+。
【実施例８３】
【０４８５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（１８５）
【化１３６】
2018524350.tif 000228
【０４８６】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４１．８２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（８１．９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１８３．８２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２９．８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を使用し、続いて４−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）をエーテル中の塩化水素（１．３２ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ、１０．００当量）でＤＣＭ中で処理して、標題化合物を合成した（１３０ｍｇ、３９％）。MS: m/z = 467 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 - 8.68 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 3H), 5.19 (m, 1H), 3.51 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.40 (dt, J = 11.7, 5.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.47 - 2.13 (m, 4H)。
【実施例８４】
【０４８７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩（１５８）
【化１３７】
2018524350.tif 000229
【０４８８】
実施例６４に記載の手順に従って、ジオキサン−水中の、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０．７９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（７４．４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１６７．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２７．１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を使用し、続いてジクロロメタン中の４−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液をエーテル中の塩化水素（１．５８ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ、１０．００当量）で処理して、黄色の固体（１２５ｍｇ、４３％）を得て、標題化合物を合成した。497 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.30 - 8.08 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.45 (ddd, J = 34.6, 11.7, 5.5 Hz, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.56 - 2.09 (m, 4H)。
【実施例８５】
【０４８９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩（１５２）
【化１３８】
2018524350.tif 000230
【０４９０】
実施例６４に記載の手順に従って、ジオキサン−水中の４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０．７９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（７４．４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１６７．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２７．１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を使用し、続いてジクロロメタン（１５．００ｍｌ）中の３−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６５．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）をエーテル中の塩化水素（２．２２ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ、１０．００当量）で処理して、黄色の固体（１８５ｍｇ、５３％）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 497 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.11 - 7.90 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.39 (m, 2H)。
【実施例８６】
【０４９１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（１５３）
【化１３９】
2018524350.tif 000231
【０４９２】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２３．８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（７４．４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１６７．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２７．１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）（酢酸パラジウム）をジオキサン−水中で使用して、次にジクロロメタン（９．００ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１５．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）をエーテル中の塩化水素（１．７５ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ、１０．００当量）で処理して、黄色の固体（１８５ｍｇ、４９％）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 516 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H ), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.40 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.39 (m, 2H)。
【実施例８７】
【０４９３】
４−｛７−［３−シアノ−４−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（７１）
【化１４０】
2018524350.tif 000232
【０４９４】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３６．９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（７４．４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１６７．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２７．１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量））をジオキサン−水中で使用し、続いてジクロロメタン（１５．００ｍｌ）中の４−｛２−シアノ−［４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５．００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、エーテル中の塩化水素（２．２５ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ、１０．００当量）で処理して、黄色の固体（２２７ｍｇ、５１％）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 532 [M]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 - 8.52 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.47 (td, J = 20.2, 17.5, 10.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H) 3.0 (s, 3H), 2.97 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H)。
【実施例８８】
【０４９５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１３）
【化１４１】
2018524350.tif 000233
【０４９６】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１５０．００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６２．４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（５５．８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１２５．３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２０．３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２０当量）をジオキサン−水中で使用し、続いてジクロロメタン（１５．００ｍｌ）中の３−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）をトリフルオロ−酢酸（０．０３ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ、１０．００当量）で処理して、標題化合物を７％の収率で得た。MS: m/z = 551 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 - 8.11 (m, 2H), 8.12 - 7.96 (m, 1H), 7.69 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.29 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 3H),  2.55 - 2.26 (m, 2H)。
【実施例８９】
【０４９７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（２−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１８４）
【化１４２】
2018524350.tif 000234
【０４９８】
実施例７１に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（１７５．００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（２−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２１８．９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びジメチルアミン（４．９６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）から出発して、オフホワイトの固体（８ｍｇ）として得て標題化合物を合成した。MS: m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 4.76 - 4.57 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.21 (ddd, J = 27.2, 12.6, 3.9 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
【実施例９０】
【０４９９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎベンズアミド（１５９）
【化１４３】
2018524350.tif 000235
【０５００】
実施例７１に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（２５０．００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（３１２．８３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びジメチルアミン（０．３３ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）から出発して、白色の固体（２５ｍｇ）として得て標題化合物を合成した。MS: m/z = 482 M+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.96 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.24 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
【実施例９１】
【０５０１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプト−６−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１７７）
【化１４４】
2018524350.tif 000236
【０５０２】
実施例７１に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（２００．００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプト−６−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２８４．６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＮ−メチルメタンアミン塩酸塩（１０．８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）から出発して、標題化合物を合成した。（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（２５．７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用してアミドカップリングを行って、標題化合物（８ｍｇ）を得た。MS: m/z = 480 [M+H]+。
【実施例９２】
【０５０３】
４−｛７−［４−（３−クロロメチル−３−ヒドロキシメチル−シクロブトキシ）−３−シアノ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１６８）
【化１４５】
2018524350.tif 000237
【０５０４】
実施例７１に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（２００．００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１．００当量）、２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプト−６−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２８４．６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＮ−メチルメタンアミン塩酸塩（１３．３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）から出発して、標題化合物を合成した。（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１８．８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（３１．７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用してアミドカップリングを行って、標題化合物を得た（２５ｍｇ）。MS: m/z = 517 [M+H]+。
【実施例９３】
【０５０５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１５０）
【化１４６】
2018524350.tif 000238
【０５０６】
実施例７１に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２６９．０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（７４．４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１６７．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２７．１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）（酢酸パラジウム）をジオキサン−水中で使用して、標題化合物を合成した（４５ｍｇ、１５％）。MS: m/z = 511 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.39 - 8.14 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 - 6.86 (m, 4H), 4.71 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (m, 4H)。
【実施例９４】
【０５０７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１５５）
【化１４７】
2018524350.tif 000239
【０５０８】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１３０．００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９１．２４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２‘，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（４８．４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及び炭酸二カリウム（１０８．６４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（１７．６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２０当量）をジオキサン−水中で使用し、次にジクロロメタン（９．００ｍｌ）中の４−｛２−シアノ−４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、エーテル中の塩化水素（１．２３ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ、１０．００当量）で処理して、黄色の固体（３２ｍｇ、１３％）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 511 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.04 (m, 3H), 4.06 (s, 3H) 4.04 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.75 (t, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H)。
【実施例９５】
【０５０９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９７）
【化１４８】
2018524350.tif 000240
【０５１０】
実施例７９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（６５．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ水溶液）（０．５０ｍｌ）、及びパラジウム担持活性炭（２４．３１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２０当量）をメタノール中で使用して、標題化合物を合成した（２７ｍｇ、４３％）。MS: m/z = 547 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 - 7.89 (m, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.40 - 7.00 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 - 2.04 (m, 2H)。
【実施例９６】
【０５１１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１５７）
【化１４９】
2018524350.tif 000241
【０５１２】
実施例７９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（５０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトン、及びパラジウム担持活性炭（２０．５１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２０当量）をメタノール中で使用して、標題化合物を合成した（１５ｍｇ、３０％）。MS: m/z = 525 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (dd, J = 5.4, 2.5 Hz, 1H), 8.31 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.16 (m, 1H), 8.11 - 7.91 (m, 1H), 7.68 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.64 - 3.42 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.93 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【実施例９７】
【０５１３】
４−｛７−［４−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−シアノ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１４４）
【化１５０】
2018524350.tif 000242
【０５１４】
エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０８ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ、５．００当量）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−｛７−［３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（５０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に加えた。得られた均一溶液を塩化アセチル（０．０１ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相でアセトニトリル及び水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）勾配で精製して、標題化合物（３５ｍｇ、６９％）を得た。MS: m/z = 525 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.17 (m, 3H), 8.14 - 7.98 (m, 1H), 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.03 - 3.57 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.54 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)。
【実施例９８】
【０５１５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２１３）
【化１５１】
2018524350.tif 000243
【０５１６】
実施例７１に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（２００．００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２６０．４９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びジメチルアミン（０．１９ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）から出発して、白色の固体（２４ｍｇ、１１％）として得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 496 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.39 - 8.18 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 - 7.52 (m, 3H), 7.39 - 7.18 (m, 2H), 4.71 (dt, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), , 2.22 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
【実施例９９】
【０５１７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１７０）
【化１５２】
2018524350.tif 000244
【０５１８】
実施例７１に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（２００．００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（４１０．４７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．３０当量、）、及びジメチルアミン（０．３１ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）から出発して、白色の固体（４１ｍｇ、２７％）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 496 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
【実施例１００】
【０５１９】
４−｛７−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−シアノ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１２）
【化１５３】
2018524350.tif 000245
【０５２０】
実施例９７に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２５．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アセチル（０．０１ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０４ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ、５．００当量）をジクロロメタン中で使用して、白色の固体（１５ｍｇ、５９％）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 539 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 - 8.50 (m, 1H), 8.40 - 8.14 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.00 (m, 3H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 1.86 (m, 4H)。
【実施例１０１】
【０５２１】
４−（７−｛３−シアノ−４−［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２０６）
【化１５４】
2018524350.tif 000246
【０５２２】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４−｛７−［３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドロキシ酢酸（８．５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（４２．８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０５ｍＬ；０．２８ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を逆相カラムで１０〜１００％ＡＣＮ−水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）勾配を用いて４０ｍｌ／分の流速で４０分間精製して、標題化合物を白色の固体（３０ｍｇ、５８％）として得た。MS: m/z = 555 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.24 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.30 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.89 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.26 - 1.71 (m, 4H)。
【実施例１０２】
【０５２３】
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１８１）
【化１５５】
2018524350.tif 000247
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル
【０５２４】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸エチルエステル（６０．９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン−３−オールの混合液を、マイクロ波照射下で１４０℃で３０分間加熱した。混合液を水に注ぎ、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５）により精製後、標題化合物（５８ｍｇ、収率８０％）を得た。MS: m/z = 462 (M+H)+
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（１８６）
【０５２５】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５／５／３ｍＬ）中の４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び水酸化リチウム（７．７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合液を室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えてｐＨを５に調整した。溶媒を除去し、次に生成物を水から沈殿させた。粗固体を濾過し、ＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３６ｍｇ、収率７６％）を得た。MS: m/z = 444 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6): 8.67 (1H), 8.60 (1H), 8.58(1H), 8.52 (1H), 8.09 (2H), 7.85 (2H), 7.73 (2H), 7.56 (3H), 7.25 (1H)。
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１８１）
【０５２６】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（２８．００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１０．５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１４．８６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（２５．０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（７ｍｇ、収率１０％）を得たMS: M/Z = 385(M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.67 (1H), 8.60 (1H), 8.58 (1H), 8.52 (1H), 8.09 (2H), 7.85 (2H), 7.73 (2H), 7.56 (3H), 7.25 (1H), 2.9 (3H), 2.94 (3H)。
【実施例１０３】
【０５２７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２００）
【化１５６】
2018524350.tif 000248
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（２０２）
【化１５７】
2018524350.tif 000249
【０５２８】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸エチルエステル（６０．９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸二カリウム（４３．６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びピリジン−４−オール（３０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）をＤＭＳＯ中で使用して、標題化合物を合成した（４０ｍｇ、収率５８％）。MS: m/z = 462(M+H)＋。
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（１９２）
【化１５８】
2018524350.tif 000250
【０５２９】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル（７０．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び水酸化リチウム（１０．９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５／５／３ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３４ｍｇ、収率５２％）。MS: m/z = 462 (M+H)+。
４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００）
【０５３０】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（２１．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（７．９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１１．１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（７．８６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（１８．７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２．６ｍｇ、収率１０％）。MS: m/z = 385(M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.67 (1H), 8.60 (1H), 8.58(1H), 8.52 (1H), 8.09 (2H), 7.85 (2H), 7.73 (2H), 7.56 (3H), 7.25 (1H), 2.9 (3H), 2.94 (3H)。
【実施例１０４】
【０５３１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１７８）
【化１５９】
2018524350.tif 000251
４−｛７−［３−シアノ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（１６９）
【０５３２】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（１４０．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び水酸化リチウム（２１．６６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５／５／３ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（７０ｍｇ、収率５１％）。MS: m/z = 451 (M+H)+。
４−｛７−［３−シアノ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１７８）
【０５３３】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１４．４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２０．４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１４．４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３４．４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２０．７ｍｇ、収率３５％）。MS: m/z = 478 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.67 (1H), 8.61 (1H), 8.52 (1H), 8.11 (2H), 7.84 (1H), 7.59 (1H), 7.44 (2H), 7.41 (2H), 7.14 (1H), 3.03 (3H), 2.98 (3H)。
【実施例１０５】
【０５３４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１７６）
【化１６０】
2018524350.tif 000252
４−｛７−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（１８８）
【化１６１】
2018524350.tif 000253
【０５３５】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（１４０．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び水酸化リチウム（１０．８３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５／５／３ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（５０ｍｇ、収率７４％）。MS: m/z = 451 (M+H)+。
４−｛７−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１７６）
【０５３６】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１０．８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１２．７ｍｇ、収率１５％）。MS: m/z = 478 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6): 8.67 (1H), 8.61 (1H), 8.52 (1H), 8.11 (2H), 7.84 (1H), 7.59 (1H), 7.44 (2H), 7.41 (2H), 7.14 (1H), 3.03 (3H), 2.98 (3H)。
【実施例１０６】
【０５３７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０６）
【化１６２】
2018524350.tif 000254
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（１８７）
【０５３８】
実施例１０２に記載の手順に従って４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸エチルエステル（６０．９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン（４２．１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を、ＤＭＳＯ中で使用して、標題化合物を合成した（５５ｍｇ、収率７７％）。MS: m/z = 456 (M+H)。
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（１０７）
【化１６３】
2018524350.tif 000255
【０５３９】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び水酸化リチウム（７．８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５／５／３ｍＬ）中で使用し室温で２時間攪拌して、標題化合物を合成した（４０ｍｇ、収率８５％）。MS: m/z = 428 (M+H)。
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１０６）
【０５４０】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（１５．００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（５．７２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（８．０７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（５．６９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（１３．６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１３．１ｍｇ、収率２７％）。MS: m/z = 456 (M+H)+. H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.08 (2H), 7.77 (1H), 7.66 (1H), 7.56 (2H), 7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H), 3.82-4.04 (4H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.20-2.32 (2H)。
【実施例１０７】
【０５４１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１２０）
【化１６４】
2018524350.tif 000256
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（１９１）
【化１６５】
2018524350.tif 000257
【０５４２】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸エチルエステル（６０．９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン（４２．１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（６３ｍｇ、収率８３％）。MS: m/z = 456 (M+H)+。
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１２０）
【０５４３】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（３５．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１３．３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１８．８４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３１．７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３４．７０ｍｇ、収率７８％）。MS: m/z = 456(M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.08 (2H), 7.77 (1H), 7.66 (1H), 7.56 (2H), 7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H), 3.82-4.04 (4H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.20-2.32 (2H)。
【実施例１０８】
【０５４４】
４−（７−｛３−シアノ−４−［３−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１７９）
【化１６６】
2018524350.tif 000258
４−（７−｛３−シアノ−４−［３−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（２０１）
【化１６７】
2018524350.tif 000259
【０５４５】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−［７−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸エチルエステル（６０．９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びシクロプロピル−メチル−ピロリジン−３−イル−アミン（４４．２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（７６ｍｇ、収率９０％）。MS: m/z = 507(M+H)+。
４−（７−｛３−シアノ−４−［３−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１７９）
【０５４６】
実施例１０２に記載の手順に従って、４−（７−｛３−シアノ−４−［３−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１３．６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３２．４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１１．１ｍｇ、収率２４％）。MS: m/z = 406(M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6): 8.53 (1H), 8.30 (2H), 8.08 (2H), 7.77 (1H), 7.66 (1H), 7.56 (2H), 7.08 (1H), 3.82-4.04 (4H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.26(1H), 2.32 (2H), 1.7-1.90 (4H), 0.38-0.51 (4H)。
【実施例１０９】
【０５４７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１７３）−ＥＤＣ−ＨＯＢＴ法
【化１６８】
2018524350.tif 000260
【０５４８】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１０．８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２１．１ｍｇ、収率５０％）を得た。MS: m/z = 456(M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.08 (2H), 7.77 (1H), 7.66 (1H), 7.56 (2H),7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H),3.87-3.76 (3H), 3.48 (1H), 3.18 (1H), 2.22 (6H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 1.85 (1H), 1.67 (1H), 1.14 (1H)。
【実施例１１０】
【０５４９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１７２）
【化１６９】
2018524350.tif 000261
【０５５０】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１０．８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２２．２ｍｇ、収率５７％）。MS: m/z = 456 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.08 (2H), 7.77 (1H), 7.66 (1H), 7.56 (2H),7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H),3.87-3.76 (3H), 3.48 (1H), 3.18 (1H), 2.22 (6H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.92 (1H), 1.85 (1H), 1.67 (1H), 1.14 (1H)。
【実施例１１１】
【０５５１】
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（７２）
【化１７０】
2018524350.tif 000262
【０５５２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミン（１６．５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（８．２ｍｇ、収率１７％）。MS: m/z = 566(M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.08 (2H), 7.77 (1H), 7.66 (1H), 7.56 (2H),7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H),3.87-3.76 (3H), 3.48 (1H), 3.18 (1H), 2.22 (6H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.92 (1H), 1.85 (1H), 1.67 (1H), 1.14 (1H)。
【実施例１１２】
【０５５３】
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンゾニトリル（１６）
【化１７１】
2018524350.tif 000263
【０５５４】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−メチル−ピペラジン（１３．１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９．１ｍｇ、収率１７％）。MS: m/z = 540(M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.08 (2H), 7.77 (1H), 7.66 (1H), 7.56 (2H),7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H),3.87-3.76 (3H), 3.48 (1H), 3.18 (1H), 2.22 (6H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.92 (1H), 1.85 (1H), 1.67 (1H), 1.14 (1H)。
【実施例１１３】
【０５５５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３）
【化１７２】
2018524350.tif 000264
【０５５６】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１０．７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０．９ｍｇ、収率２７％）。MS: m/z = 485 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.01 (2H), 7.67 (1H), 7.60 (1H), 7.26 (1H), 7.17 (1H), 7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H), 4.05 (3H), 3.82-4.04 (4H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.20-2.32 (2H)。
【実施例１１４】
【０５５７】
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（１４６）
【化１７３】
2018524350.tif 000265
【０５５８】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミン（１６．５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０．２ｍｇ、収率２７％）。MS: m/z = 566(M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.08 (2H), 7.77 (1H), 7.66 (1H), 7.56 (2H),7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H),3.87-3.76 (3H), 3.48 (1H), 3.18 (1H), 2.22 (6H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.92 (1H), 1.85 (1H), 1.67 (1H), 1.14 (1H)。
【実施例１１５】
【０５５９】
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−｛７−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（８７）
【化１７４】
2018524350.tif 000266
【０５６０】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミン（１６．５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１４．９ｍｇ、収率４３％）。MS: m/z = 566(M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.08 (2H), 7.77 (1H), 7.66 (1H), 7.56 (2H),7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H),3.87-3.76 (3H), 3.48 (1H), 3.18 (1H), 2.22 (6H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.92 (1H), 1.85 (1H), 1.67 (1H), 1.14 (1H)。
【実施例１１６】
【０５６１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５７）
【化１７５】
2018524350.tif 000267
【０５６２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１０．７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（４．１ｍｇ、収率１７％）。MS: m/z = 485 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.01 (2H), 7.67 (1H), 7.60 (1H), 7.26 (1H), 7.17 (1H), 7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H), 4.05 (3H), 3.82-4.04 (4H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.20-2.32 (2H)。
【実施例１１７】
【０５６３】
４−｛７−［３−シアノ−４−（（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３ーメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３５）
【化１７６】
2018524350.tif 000268
【０５６４】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１０．７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（８．３０ｍｇ、収率３５％）。MS: m/z = 485 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.01 (2H), 7.67 (1H), 7.60 (1H), 7.26 (1H), 7.17 (1H), 7.08 (1H), 5.59-5.45 (1H), 4.05 (3H), 3.82-4.04 (4H), 3.03 (3H), 2.98 (3H), 2.20-2.32 (2H)。
【実施例１１８】
【０５６５】
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［４−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンゾニトリル（７６）
【化１７７】
2018524350.tif 000269
【０５６６】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン−３−イル−メタノール（１９．９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（５．６ｍｇ、収率１６％）。MS: m/z = 541 (M+H)。
【実施例１１９】
【０５６７】
５−｛２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル（４７）
【化１７８】
2018524350.tif 000270
【０５６８】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン（２２．４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（６．６ｍｇ、収率１８％）。MS: m/z = 554 (M+H)。
【実施例１２０】
【０５６９】
５−｛２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル（３３）
【化１７９】
2018524350.tif 000271
【０５７０】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（２２．４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（４．４ｍｇ、収率１２％）。MS: m/z = 554 (M+H)。
【実施例１２１】
【０５７１】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（５２）
【化１８０】
2018524350.tif 000272
【０５７２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（４８．７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２２．９ｍｇ、収率４４％）。: m/z = 606 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.08 (2H), 7.60 (2H), 7.26 (1H),7.18 (1H), 6.25 (1H), 4.29 (1H),4.08 (3H), 3.94 (2H), 3.80 (1H), 3.65 (1H), 3.48 (2H), 3.18 (3H), 2.02 (2H) 1.95 (2H), 1.65 (3H)。
【実施例１２２】
【０５７３】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（３４）
【化１８１】
2018524350.tif 000273
【０５７４】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（４８．９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１３．５ｍｇ、収率２６％）。MS: m/z = 607 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.31 (2H), 8.08 (2H), 7.60 (2H), 7.26 (1H), 7.18 (1H), 6.25 (1H), 4.39 (1H),4.08 (3H), 3.94 (2H), 3.84 (1H), 3.48 (2H), 3.18 (1H), 1.90 (2H), 1.67 (3H)。
【実施例１２３】
【０５７５】
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンゾニトリル（７０）
【化１８２】
2018524350.tif 000274
【０５７６】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン−４−イル−メタノール（２２．６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５．０９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（２５．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９．４ｍｇ、収率２７％）。MS: m/z = 555 (M+H)。
【実施例１２４】
【０５７７】
４−｛７−［５−シアノ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０９）
【化１８３】
2018524350.tif 000275
【０５７８】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［５−シアノ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１３．８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（３２．９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０．６ｍｇ、収率２５％）。MS: m/z = 499 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 9.25 (1H), 8.99 (1H), 8.61 (1H), 8.08 (1H), 7.72 (1H),7.65 (1H), 7.25 (1H), 7.19 (1H), 5.50 (1H),4.09 (1H), 4.05 (3H), 3.94 (2H), 3.60 (2H), 3.08 (2H), 2.97 (3H), 1.81 (2H), 1.55 (1H), 1.03 (1H)。
【実施例１２５】
【０５７９】
５−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１０１）
【化１８４】
2018524350.tif 000276
【０５８０】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３７．３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１９．９ｍｇ、収率４５％）。MS: m/z = 525 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.25 (1H), 5.77 (1H), 4.54 (2H), 4.29 (1H), 4.07 (1H), 4.05 (3H), 3.92 (2H), 3.80 (2H), 3.37 (2H), 1.89 (1H), 1.70 (1H)。
【実施例１２６】
【０５８１】
５−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１０４）
【化１８５】
2018524350.tif 000277
【０５８２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン−３−オール（２９．６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３８．８ｍｇ、収率８５％）。MS: m/z = 553 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 5.07-4.97 (1H), 4.34-4.28 (2H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 1.89 (4H), 1.67 (2H)。
【実施例１２７】
【０５８３】
５−｛２−［４−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９１）
【化１８６】
2018524350.tif 000278
【０５８４】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン−３−イル−メタノール（２５．８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２２ｍｇ、収率４７％）。MS: m/z = 553 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 5.07-4.97 (1H), 4.34-4.28 (2H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 1.89 (4H), 1.67 (4H), 1.13 (1H)。
【実施例１２８】
【０５８５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（１１１）
【化１８７】
2018524350.tif 000279
【０５８６】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（２３．２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９．７ｍｇ、収率２１％）。MS: m/z = 543 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 5.07-4.97 (1H), 4.34-4.28 (2H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 1.89 (4H), 1.67 (2H)。
【実施例１２９】
【０５８７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンズアミド（１１７）
【化１８８】
2018524350.tif 000280
【０５８８】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロ−フラン−３−イルアミン（２２．２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２５ｍｇ、収率５５％）。MS: m/z = 539 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.18 (1H), 6.31 (1H), 4.51 (1H), 4.08 (3H), 3.89 (3H), 3.75 (2H), 3.67 (1H), 3.47 (2H), 2.19 (1H), 1.96 (1H), 1.90 (2H), 1.99 (2H)。
【実施例１３０】
【０５８９】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（７３）
【化１８９】
2018524350.tif 000281
【０５９０】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３２．２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２０．４ｍｇ、収率４１％）。MS: m/z = 578 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.30 (1H), 7.24 (1H), 7.18 (1H), 6.28 (1H), 4.08 (3H), 3.89 (2H), 3.80 (2H), 3.71 (1H), 3.47 (4H), 2.79 (2H), 2.39 (2H), 2.23 (3H), 1.88 (2H), 1.65 (2H)。
【実施例１３１】
【０５９１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（１２２）
【化１９０】
2018524350.tif 000282
【０５９２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−アミノ−シクロブタノール（２２．２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３４．６ｍｇ、収率７６％）。MS: m/z = 539 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.25 (2H), 8.05 (1H), 7.64 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 5.15 (1H), 4.48-4.37 (1H), 4.11 (3H), 3.92 (3H), 3.81 (1H), 3.47 (2H), 2.66 (2H), 2.32 (1H), 2.22 (1H), 1.94-1.89 (3H), 1.65 (2H)。
【実施例１３２】
【０５９３】
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−｛７−［３−シアノ−４−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（１１９）
【化１９１】
2018524350.tif 000283
【０５９４】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミン（２１．６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（３３．１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３１．３ｍｇ、収率６４％）。MS: m/z = 576 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.11 (3H), 4.03 (3H), 3.72 (2H), 3.17 (2H), 2.96 (2H), 2.72 (4H), 2.32 (1H), 2.02 (2H), 1.94 (1H), 1.89 (1H), 1.61 (2H), 1.32 (2H)。
【実施例１３３】
【０５９５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−［３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド（６５）
【化１９２】
2018524350.tif 000284
【０５９６】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアミン塩酸塩（３４．５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（３２．９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２５．９ｍｇ、収率５５％）。MS: m/z = 552 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.97 (1H), 4.11 (3H), 4.03 (3H), 3.91 (3H), 3.66 (2H), 3.61 (2H), 2.65 (1H), 2.08 (2H), 1.94 (1H), 1.73 (2H)。
【実施例１３４】
【０５９７】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３）
【化１９３】
2018524350.tif 000285
【０５９８】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン（３２．４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３２．９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１４．２ｍｇ、収率２９％）。MS: m/z = 580 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.97 (1H), 4.43 (2H), 4.03 (3H), 3.91 (2H), 3.57 (2H), 3.01 (1H), 2.48 (2H), 2.09 (2H), 1.94 (4H), 1.73 (2H)。
【実施例１３５】
【０５９９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（５１）
【化１９４】
2018524350.tif 000286
【０６００】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−メタノール（２６．３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３２．９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１７．５ｍｇ、収率３７％）。MS: m/z = 556 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H), 7.20 (1H), 7.06 (1H), 5.19 (1H), 4.98 (1H), 4.66 (2H), 4.58 (2H), 4.13 (3H), 3.91 (2H), 3.81 (2H), 3.59 (2H), 2.15 (2H), 1.74 (2H)。
【実施例１３６】
【０６０１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンズアミド（５９）
【化１９５】
2018524350.tif 000287
【０６０２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミン（２５．８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３２．９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２５．７ｍｇ、収率５５％）。MS: m/z = 554 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.98 (1H), 4.52 (2H), 4.24 (2H), 4.13 (3H), 3.91 (2H), 3.59 (2H), 3.52 (2H), 3.02 (2H), 1.72 (2H), 1.29 (3H)。
【実施例１３７】
【０６０３】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（６９）
【化１９６】
2018524350.tif 000288
【０６０４】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃ−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メチルアミン（２６．８１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３２．９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（８ｍｇ、収率１７％）。MS: m/z = 558 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.94 (1H), 4.72-4,63 (4H), 4.13 (3H), 3.91 (2H), 3.85 (1H), 3.59 (2H), 2.15 (2H), 1.72 (2H)。
【実施例１３８】
【０６０５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（１１）
【化１９７】
2018524350.tif 000289
【０６０６】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−オール（２９．８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３２．９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１７．９ｍｇ、収率３７％）。MS: m/z = 570 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.94 (1H), 4.13 (3H), 3.89 (4H), 3.59 (2H), 3.35 (1H), 3.09 (2H), 2.15 (2H), 1.88 (1H), 1.74 (2H), 1.58 (2H)。
【実施例１３９】
【０６０７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミド（６４）
【化１９８】
2018524350.tif 000290
【０６０８】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−メチル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（３４．８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３２．９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１８．８ｍｇ、収率４０％）。MS: m/z = 553 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.97 (1H), 4.49 (2H), 4.13 (3H), 3.89 (2H), 3.59 (2H), 2.68 (3H) 2.45 (1H), 2.27 (3H), 2.14 (1H), 2.08 (2H), 1.80 (3H)。
【実施例１４０】
【０６０９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（６３）
【化１９９】
2018524350.tif 000291
【０６１０】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（８０．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−プロパン−１，２−ジアミン（３９．５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３９．１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２７．５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（６５．９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（５５ｍｇ、収率５６％）。MS: m/z = 569 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.97 (1H),  4.13 (3H), 3.92 (2H), 3.59 (2H), 2.26 (6H), 2.08 (2H), 1.74 (2H), 1.39 (6H)。
【実施例１４１】
【０６１１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド（１３０）
【化２００】
2018524350.tif 000292
３−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７）
【化２０１】
2018524350.tif 000293
【０６１２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（８０．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５．２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３９．２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２７．６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（６６．０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９０ｍｇ、収率８０％）。MS: m/z = 638 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 6.28 (1H), 4.37 (1H),  4.13 (3H), 3.92 (2H), 3.80 (2H), 3.49 (2H), 3.02 (1H), 2.95 (1H), 2.79 (1H), 2.73 (1H), 2.01 (1H), 1.90 (2H), 1.70 (2H) 1.09 (9H)。
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド（１３０）
【０６１３】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の９０ｍｇの３−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合液を１０分間撹拌し、次にＴＦＡを除去し、混合液を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（４６ｍｇ、収率７８％）。MS: m/z = 538 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 6.28 (1H), 4.37 (1H),  4.13 (3H), 3.92 (2H), 3.80 (2H), 3.49 (2H), 3.02 (1H), 2.95 (1H), 2.79 (1H), 2.73 (1H), 2.01 (1H), 1.90 (2H), 1.70 (2H)。
【実施例１４２】
【０６１４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド）（４０）
【化２０２】
2018524350.tif 000294
【０６１５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（８０．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、アンモニア（２８．９６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１０．００当量、１，４−ジオキサン、３．４ｍＬ中０．５ｍ）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３９．１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２７．５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（６５．９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（５４ｍｇ、収率６７％）。MS: m/z = 470 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.98 (1H),  4.13 (3H), 3.92 (2H), 3.57 (2H), 3.02 (1H), 2.11 (2H), 1.74 (2H)。
【実施例１４３】
【０６１６】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸ヒドラジド（１１０）
【化２０３】
2018524350.tif 000295
Ｎ’−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７）
【化２０４】
2018524350.tif 000296
【０６１７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（２０００．００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４２．７３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（９７７．９１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（６８９．３０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（１６４８．２５ｍｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１５００ｍｇ、収率６７％）。MS: m/z = 585 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 10.36 (1H), 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.98 (1H), 4.13 (3H), 3.92 (2H), 3.57 (2H), 2.11 (2H), 1.74 (2H), 1.48 (9H)。
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸ヒドラジド（１１０）
【０６１８】
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の１００ｍｇのＮ’−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合液を１０分間撹拌し、次にＴＦＡを除去した。混合液を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た（３２ｍｇ、７０％）。MS: m/z = 485 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 10.36 (1H), 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.98 (1H),  4.13 (3H), 3.92 (2H), 3.57 (2H), 2.11 (2H), 1.74 (2H)。
【実施例１４４】
【０６１９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（７５）
【化２０５】
2018524350.tif 000297
【０６２０】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−アミノ−シクロブタノール塩酸塩（５２．５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（７４ｍｇ、収率６５％）。MS: m/z = 540 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.25 (2H), 8.05 (1H), 7.64 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 5.75 (1H), 4.54 (2H), 4.29 (1H), 4.10 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (1H), 3.47 (2H), 2.96 (1H), 2.20 (1H), 1.89 (2H), 1.67 (2H)。
【実施例１４５】
【０６２１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（１３４）
【化２０６】
2018524350.tif 000298
【０６２２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−プロパン−１，２−ジアミン（１９．８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（４２ｍｇ、収率８７％）。MS: m/z = 568 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.97 (1H),  4.13 (3H), 3.92 (2H), 3.59 (2H), 2.26 (6H), 2.08 (2H), 1.74 (2H), 1.39 (6H)。
【実施例１４６】
【０６２３】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（６８）
【化２０７】
2018524350.tif 000299
【０６２４】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩（５８．５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１００ｍｇ、収率８５％）。MS: m/z = 554 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 5.07-4.97 (1H), 4.34-4.28 (2H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 1.89 (4H), 1.67 (2H)。
【実施例１４７】
【０６２５】
５−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３９）
【化２０８】
2018524350.tif 000300
【０６２６】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（４６．５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（４５ｍｇ、収率４７％）。MS: m/z = 526 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.25 (2H), 8.05 (1H), 7.64 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 5.75 (1H), 4.54 (2H), 4.29 (1H), 4.10 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (1H), 3.47 (2H), 2.96 (1H), 2.20 (1H), 1.89 (2H), 1.67 (2H)。
【実施例１４８】
【０６２７】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリミジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（９）
【化２０９】
2018524350.tif 000301
【０６２８】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（６９．１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（８４ｍｇ、収率６８％）。MS: m/z = 578 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.30 (1H), 7.24 (1H), 7.18 (1H), 6.28 (1H), 4.08 (3H), 3.89 (2H), 3.80 (2H), 3.71 (1H), 3.47 (4H), 2.79 (2H), 2.39 (2H), 2.23 (3H), 1.88 (2H), 1.65 (2H)。
【実施例１４９】
【０６２９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド（１９５）
【化２１０】
2018524350.tif 000302
３−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５）
【０６３０】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９．１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０５ｍｇ、収率７７％）。MS: m/z = 639 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 6.28 (1H), 4.37 (1H),  4.13 (3H), 3.92 (2H), 3.80 (2H), 3.49 (2H), 3.02 (1H), 2.95 (1H), 2.79 (1H), 2.73 (1H), 2.01 (1H), 1.90 (2H), 1.70 (2H) 1.09 (9H)。
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド（１９５）
【０６３１】
２ｍＬのＴＦＡ中の３−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合液を１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、溶液を逆相ＨＰＬＣに装填し、水／ＭｅＯＨ（４０％ＭｅＯＨ〜１００％ＭｅＯＨ）の溶離液を１０分間用いて、純粋な生成物を得た（５２．８ｍｇ、収率８９％）。MS: m/z = 539 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 6.28 (1H), 4.37 (1H),  4.13 (3H), 3.92 (2H), 3.80 (2H), 3.49 (2H), 3.02 (1H), 2.95 (1H), 2.89 (1H), 2.09 (2H), 1.86 (1H), 1.70 (2H)。
【実施例１５０】
【０６３２】
５−｛２−［４−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３８）
【化２１１】
2018524350.tif 000303
【０６３３】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、アゼチジン−３−イル−メタノール（５２．５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（５０ｍｇ、収率４４％）。MS: m/z = 540 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.25 (2H), 8.05 (1H), 7.64 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H),  5.00 (1H), 4.84 (1H), 4.41 (1H), 4.10 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.58 (4H), 3.03 (2H), 2.76 (1H), 2.20 (1H), 1.89 (2H), 1.67 (2H)。
【実施例１５１】
【０６３４】
５−｛２−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１４）
【化２１２】
2018524350.tif 000304
【０６３５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（３７．０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（６１ｍｇ、収率５３％）。MS: m/z = 540 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.74 (2H)。
【実施例１５２】
【０６３６】
５−｛２−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４３）
【化２１３】
2018524350.tif 000305
【０６３７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３７．０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（４．２ｍｇ、収率３．２％）。MS: m/z = 540 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.74 (2H)。
【実施例１５３】
【０６３８】
５−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１８）
【化２１４】
2018524350.tif 000306
【０６３９】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（５４．０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９９ｍｇ、収率８０％）。MS: m/z = 580 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 4.97 (1H), 4.84-4.73 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.70 (1H), 3.61 (2H), 2.61 (2H), 2.09 (2H), 1.74 (2H), 1.65 (2H)。
【実施例１５４】
【０６４０】
５−｛２−［４−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３２）
【化２１５】
2018524350.tif 000307
【０６４１】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール（６９．５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）（相対的化学量論量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９７ｍｇ、収率７８％）。MS: m/z = 580 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 4.97 (1H), 4.84-4.73 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.61 (4H), 3.40 (1H), 2.61 (2H), 2.09 (2H), 1.96 (1H), 1.74 (2H), 1.40 (1H), 1.32 (1H)。
【実施例１５５】
【０６４２】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−ベンズアミド（２８）
【化２１６】
2018524350.tif 000308
【０６４３】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−メチル−アゼチジン−３−イルアミン塩酸塩（５２．１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（４４ｍｇ、収率３８％）。MS: m/z = 539 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.06 (1H), 4.97 (1H), 4.49 (1H), 4.16 (1H), 4.13 (3H), 4.09 (1H), 3.89 (2H), 3.79 (1H), 3.56 (3H), 3.02 (1H), 2.25 (3H), 2.08 (2H),1.80 (2H)。
【実施例１５６】
【０６４４】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（４６）
【化２１７】
2018524350.tif 000309
【０６４５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２５．４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２０ｍｇ、収率４２％）。MS: m/z = 565 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.19 (1H), 6.28 (1H), 4.42 (1H), 4.16 (1H), 4.13 (3H), 4.09 (1H), 3.89 (2H), 3.79 (1H), 3.56 (3H), 3.02 (1H), 1.89 (2H),1.70 (2H)。
【実施例１５７】
【０６４６】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（５８）
【化２１８】
2018524350.tif 000310
【０６４７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（６３．６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１００ｍｇ、収率８３％）。MS: m/z = 566 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.19 (1H), 4.99 (1H), 4.44 (1H), 4.16 (1H), 4.13 (3H), 4.09 (1H), 3.89 (2H), 3.79 (1H), 3.56 (3H), 3.02 (1H), 1.89 (2H),1.70 (2H)。
【実施例１５８】
【０６４８】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２）
【化２１９】
2018524350.tif 000311
【０６４９】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（６３．６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１１０ｍｇ、収率９１％）。MS: m/z = 566 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.19 (1H), 4.99 (1H), 4.54 (1H), 4.13 (3H), 4.09 (1H), 3.89 (2H), 3.79 (2H), 3.56 (4H), 2.09 (2H), 1.92 (4), 1.70 (2H)。
【実施例１５９】
【０６５０】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１）
【化２２０】
2018524350.tif 000312
【０６５１】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（５７．６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１１３ｍｇ、収率９６％）。MS: m/z = 552 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.19 (1H), 4.99 (1H), 4.54 (1H), 4.13 (3H), 4.09 (1H), 3.89 (2H), 3.79 (2H), 3.56 (4H), 2.09 (2H), 1.92 (4), 1.70 (2H)。
【実施例１６０】
【０６５２】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（５０）
【化２２１】
2018524350.tif 000313
【０６５３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ安息香酸ヒドラジド（４０．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジイミダゾール−１−イル−メタノン（２６．７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２１．３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合液を５時間撹拌し、反応が完了後、溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た（３３ｍｇ、収率７８％）。MS: m/z = 511 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.19 (1H), 4.99 (1H), 4.13 (3H), 3.93 (2H), 3.59 (2H), 2.06 (2H), 1.70 (2H)。
【実施例１６１】
【０６５４】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（８５）
【化２２２】
2018524350.tif 000314
【０６５５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２３．１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１７．９ｍｇ、収率３８％）。MS: m/z = 551 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.19 (1H), 4.99 (1H), 4.54 (1H), 4.13 (3H), 4.09 (1H), 3.89 (2H), 3.79 (2H), 3.56 (4H), 2.09 (2H), 1.92 (4), 1.70 (2H)。
【実施例１６２】
【０６５６】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９４）
【化２２３】
2018524350.tif 000315
【０６５７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２５．４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３３ｍｇ、収率６８％）。MS: m/z = 565 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1H), 8.40 (1H), 8.30 (2H), 8.09 (1H), 7.72 (1H), 7.63 (2H),7.20 (1H), 7.19 (1H), 4.99 (1H), 4.54 (1H), 4.13 (3H), 4.09 (1H), 3.89 (2H), 3.79 (2H), 3.56 (4H), 2.09 (2H), 1.92 (4), 1.70 (2H)。
【実施例１６３】
【０６５８】
５−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（２８４）
【化２２４】
2018524350.tif 000316
【０６５９】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（２１．６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２７ｍｇ、収率５５％）。MS: m/z = 579 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 4.97 (1H), 4.84-4.73 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.70 (1H), 3.61 (2H), 2.61 (2H), 2.09 (2H), 1.74 (2H), 1.65 (2H)。
【実施例１６４】
【０６６０】
５−｛２−［４−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（８１）
【化２２５】
2018524350.tif 000317
【０６６１】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール（２７．８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）（相対的化学量論量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２７ｍｇ、収率５３％）。MS: m/z = 579 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 4.97 (1H), 4.84-4.73 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.61 (4H), 3.40 (1H), 2.61 (2H), 2.09 (2H), 1.96 (1H), 1.74 (2H), 1.40 (1H), 1.32 (1H)。
【実施例１６５】
【０６６２】
５−｛２−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４４）
【化２２６】
2018524350.tif 000318
【０６６３】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、アゼチジン（２４．２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（７ｍｇ、収率６％）。MS: m/z = 510 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 4.97 (1H), 4.84-4.73 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.61 (4H), 3.40 (1H), 2.61 (2H), 2.09 (2H0, 1.75 (2H), 1.32 (2H)。
【実施例１６６】
【０６６４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１００）
【化２２７】
2018524350.tif 000319
【０６６５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルアミン（１．０７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１０．０当量）（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０７ｍＬ）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３４ｍｇ、収率３３％）。MS: m/z = 484 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 4.97 (1H), 4.84-4.73 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.61 (4H), 3.40 (1H), 2.61 (2H), 2.09 (2H), 1.75 (2H)。
【実施例１６７】
【０６６６】
５−｛２−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９５）
【化２２８】
2018524350.tif 000320
【０６６７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１４．８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２０ｍｇ、収率４４％）。MS: m/z = 539 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.74 (2H)。
【実施例１６８】
【０６６８】
５−｛２−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１０３）
【化２２９】
2018524350.tif 000321
【０６６９】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１４．８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１１．２ｍｇ、収率２４％）。MS: m/z = 539 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.74 (2H)。
【実施例１６９】
【０６７０】
５−｛２−［４−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（９９）
【化２３０】
2018524350.tif 000322
【０６７１】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（４７．２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９３ｍｇ、収率７７％）。MS: m/z = 564 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.74 (2H), 1.58 (4H), 1.38 (2H)。
【実施例１７０】
【０６７２】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（１０２）
【化２３１】
2018524350.tif 000323
【０６７３】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（５０．６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９７ｍｇ、収率７９％）。MS: m/z = 572 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.74 (2H), 1.66 (2H)。
【実施例１７１】
【０６７４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（１５１）
【化２３２】
2018524350.tif 000324
【０６７５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃ−（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン（７８．９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９４ｍｇ、収率７３％）。MS: m/z = 602 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.74 (2H), 1.66 (2H), 1.06 (2H)。
【実施例１７２】
【０６７６】
５−｛２−［４−（６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１１４）
【化２３３】
2018524350.tif 000325
【０６７７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−アザ−スピロ［３．４］オクタン（４７．２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（８７．８ｍｇ、収率７３％）。MS: m/z = 564 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.90 (4H), 1.74 (2H), 1.66 (2H)。
【実施例１７３】
【０６７８】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−５−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４）
【化２３４】
2018524350.tif 000326
【０６７９】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（４８．１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１００ｍｇ、収率８３％）。MS: m/z = 566 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.90 (2H), 1.80 (4H), 1.74 (2H)。
【実施例１７４】
【０６８０】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（６）
【化２３５】
2018524350.tif 000327
【０６８１】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン（４２．１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０５ｍｇ、収率８９％）。MS: m/z = 552 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.70 (1H), 4.51 (1H), 4.08 (3H), 4.00 (1H), 3.92 (2H), 3.81 (1H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 3.10 (1H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.90 (2H), 1.74 (2H)。
【実施例１７５】
【０６８２】
５−｛２−［４−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（６６）
【化２３６】
2018524350.tif 000328
【０６８３】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール塩酸塩（７６．３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０６ｍｇ、収率８４％）。MS: m/z = 596 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.70 (1H), 4.51 (1H), 4.08 (3H), 4.00 (1H), 3.92 (2H), 3.81 (1H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 3.10 (1H), 2.22 (1H), 2.09 (3H), 1.90-1.74 (4H)。
【実施例１７６】
【０６８４】
５−｛２−［４−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１３７）
【化２３７】
2018524350.tif 000329
【０６８５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（１８．９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２７ｍｇ、収率５６％）。MS: m/z = 563 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.74 (2H), 1.58 (4H), 1.07 (2H)。
【実施例１７７】
【０６８６】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（１３２）
【化２３８】
2018524350.tif 000330
【０６８７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（２０．３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２６ｍｇ、収率５３％）。MS: m/z = 571 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.74 (2H), 1.66 (2H)。
【実施例１７８】
【０６８８】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（１８０）
【化２３９】
2018524350.tif 000331
【０６８９】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃ−（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩（３１．６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３６ｍｇ、収率７０％）。MS: m/z = 601 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.74 (2H), 1.66 (2H), 1.06 (2H)。
【実施例１７９】
【０６９０】
５−｛２−［４−（６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１９９）
【化２４０】
2018524350.tif 000332
【０６９１】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−アザ−スピロ［３．４］オクタン（１８．９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３８ｍｇ、収率７９％）。MS: m/z = 563 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.90 (4H), 1.74 (2H), 1.64 (4H), 1.03 (4H)。
【実施例１８０】
【０６９２】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−５−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１９８）
【化２４１】
2018524350.tif 000333
【０６９３】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（１９．２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０．８ｍｇ、収率２３％）。MS: m/z = 565 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.34-4.28 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.81 (2H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 2.20 (1H), 2.09 (2H), 1.90 (2H), 1.80 (4H), 1.74 (2H)。
【実施例１８１】
【０６９４】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１９７）
【化２４２】
2018524350.tif 000334
【０６９５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１６．８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１９．１ｍｇ、収率４７％）。MS: m/z = 551 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.70 (1H), 4.51 (1H), 4.08 (3H), 4.00 (1H), 3.92 (2H), 3.81 (1H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 3.07 (1H), 1.89 (2H), 1.69 (2H)。
【実施例１８２】
【０６９６】
５−｛２−［４−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１９６）
【化２４３】
2018524350.tif 000335
【０６９７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール塩酸塩（３０．６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（７．８ｍｇ、収率１５％）。MS: m/z = 595 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.70 (1H), 4.51 (1H), 4.08 (3H), 4.00 (1H), 3.92 (2H), 3.81 (1H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 3.10 (1H), 2.22 (1H), 2.09 (3H), 1.90-1.74 (4H)。
【実施例１８３】
【０６９８】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド（１９３）
【化２４４】
2018524350.tif 000336
【０６９９】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（４０．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアミン塩酸塩（３４．６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９．６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３．８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（３３．０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１６．４ｍｇ、収率３５％）。MS: m/z = 551 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H),7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (2H), 4.70 (1H), 4.51 (1H), 4.08 (3H), 4.00 (1H), 3.92 (2H), 3.81 (1H), 3.61 (2H), 3.47 (2H), 3.10 (1H), 2.22 (1H), 2.09 (3H), 1.94 (1H), 1.90 ( 2H),1.74 (2H), 1.06 (2H)。
【実施例１８４】
【０７００】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２８５）
【化２４５】
2018524350.tif 000337
【０７０１】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミン塩酸塩（５５．９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４８．９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３４．４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（８２．４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９８ｍｇ、収率８４％）。MS: m/z = 548 (M+H). H NMR (DMSO-d6): 8.55 (1H), 8.30 (2H), 8.05 (1H), 7.66 (2H), 7.43 (2H), 7.20 (1H), 6.27 (1H), 4.97 (1H), 4.08 (3H), 3.92 (2H), 3.61 (2H), 3.06 (2H), 2.09 (3H), 1.74 (2H)。
【実施例１８５】
【０７０２】
５−｛２−［４−（（Ｒ）−２−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１２７）
【化２４６】
2018524350.tif 000338
【０７０３】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン塩酸塩（１７．１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２６．１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１８．４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２０ｍｇ、収率３４％）。MS: m/z = 512 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 18.5, 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 49.8 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.22 - 3.53 (m, 8H), 2.53 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 2.00 (m, 2H)。
【実施例１８６】
【０７０４】
５−｛２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１３６）
【化２４７】
2018524350.tif 000339
【０７０５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン塩酸塩（１７．１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２６．１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１８．４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２５ｍｇ、４３％）。MS: m/z = (M+H) 512. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.12 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 18.5, 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.15 (m, 3H), 5.32 (t, J = 49.5 Hz, 1H), 4.81 (dq, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.19 - 3.58 (m, 8H), 2.30 (d, J = 20.9 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)。
【実施例１８７】
【０７０６】
５−｛２−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１４８）
【化２４８】
2018524350.tif 000340
【０７０７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩（１９．５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２６．１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１８．４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３６ｍｇ、６０％）。MS: m/z = (M+H) 530. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.89 (m, 8H), 2.45 (s, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.98 (m, 2H)。
【実施例１８８】
【０７０８】
５−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１２４）
【化２４９】
2018524350.tif 000341
【０７０９】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−メチル−アゼチジン−３−オール塩酸塩（１６．８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）ｎｏｎｅ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２６．１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１８．４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１５ｍｇ、２６％）。MS: m/z = (M+H) 510. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.21 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。
【実施例１８９】
【０７１０】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロ−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド（１３１）
【化２５０】
2018524350.tif 000342
【０７１１】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）（５２．０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（５２．２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３６．８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１２ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２２ｍｇ、１８％）。MS: m/z = 541 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 2.01 - 1.84 (m, 2H)。
【実施例１９０】
【０７１２】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ、）−４−フルオロ−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド（１４１）
【化２５１】
2018524350.tif 000343
【０７１３】
標題化合物（３２ｍｇ）を、１１０ｍｇのラセミ体４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロ−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミドから分離した。MS: m/z = (M+H) 541。
【実施例１９１】
【０７１４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（（３Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド（１３５）
【化２５２】
2018524350.tif 000344
【０７１５】
標題化合物（３２ｍｇ）を、１１０ｍｇのラセミ体４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロ−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミドから分離した。MS: m/z = (M+H) 541。
【実施例１９２】
【０７１６】
５−｛２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１１６）
【化２５３】
2018524350.tif 000345
【０７１７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−イソプロピル−ピペラジン（１７．４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２６．１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１８．４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１５ｍｇ、２４％）。MS: m/z = (M+H) 551。
【実施例１９３】
【０７１８】
５−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１３３）
【化２５４】
2018524350.tif 000346
【０７１９】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−シクロプロピル−ピペラジン（３４．３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（５２．２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３６．８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１２ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（８４ｍｇ、６７％）。MS: m/z = (M+H) 549。
【実施例１９４】
【０７２０】
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド（１４５）
【化２５５】
2018524350.tif 000347
【０７２１】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（８５．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４４．３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３１．２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１７ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（７４ｍｇ、７０％）。MS: m/z = (M+H) 549. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.56 - 3.24 (m, 2H), 3.10 - 2.63 (m, 5H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.51 (m, 5H)。
【実施例１９５】
【０７２２】
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−ベンズアミド（１３９）
【化２５６】
2018524350.tif 000348
【０７２３】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−安息香酸（７５．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３７．６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２６．５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１４ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１７ｍｇ、１３％）。MS: m/z = (M+H) 567。
【実施例１９６】
【０７２４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５３）
【化２５７】
2018524350.tif 000349
【０７２５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｏ，Ｎ−ジメチル−塩酸ヒドロキシルアミン（３７．３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７３．３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（５１．７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１７ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１２９ｍｇ、７９％）。MS: m/z = 514 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.17 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 5H), 3.72 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.00 (dt, J = 10.2, 3.6 Hz, 2H)。
【実施例１９７】
【０７２６】
５−｛２−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（７７）
【化２５８】
2018524350.tif 000350
【０７２７】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，３−ジフルオロ−アゼチジン（３５．６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７３．３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（５１．７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１１０ｍｇ、６３％）。MS: m/z = 546 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.09 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 4.04 (s, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)。
【実施例１９８】
【０７２８】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（４９）
【化２５９】
2018524350.tif 000351
【０７２９】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（７５．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（１７．４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３６．６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２５．８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．１４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２１ｍｇ，２４％）。MS: m/z = 545. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 - 8.10 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.04 (s, 5H), 3.79 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.22 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H)。
【実施例１９９】
【０７３０】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンズアミド（８０）
【化２６０】
2018524350.tif 000352
【０７３１】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（７５．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｏ−オキセタン−３−イル−ヒドロキシルアミン（１８．４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３６．６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２５．８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．１４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１２ｍｇ、１４％）。MS: m/z = (M+H) 542。
【実施例２００】
【０７３２】
５−｛２−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４５）
【化２６１】
2018524350.tif 000353
【０７３３】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩（５４．９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７３．３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（５１．７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１１０ｍｇ、６２％）。MS: m/z = 560. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.81 (dt, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 2H)。
【実施例２０１】
【０７３４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（６０）（ＨＡＴＵ法）
【化２６２】
2018524350.tif 000354
【０７３５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルメチルアミン（２７．２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（１０７ｍｇ、６４％）。MS: m/z = 524 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.11 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.27 (tt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 0.69 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。
【実施例２０２】
【０７３６】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３７）
【化２６３】
2018524350.tif 000355
【０７３７】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（０．０３ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１５ｍｇ、９％）。MS: m/z = 524 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.10 - 3.98 (m, 5H), 3.71 (td, J = 7.7, 3.1 Hz, 4H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 2.16 (ddd, J = 11.5, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 6H)。
【実施例２０３】
【０７３８】
５−｛２−［４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１７）
【化２６４】
2018524350.tif 000356
【０７３９】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン塩酸塩（４８．０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．１７ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（５０ｍｇ、２９％）。MS: m/z = 542 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 18.5, 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 49.8 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.22 - 3.53 (m, 8H), 2.53 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 2.00 (m, 2H)。
【実施例２０４】
【０７４０】
５−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４８）
【化２６５】
2018524350.tif 000357
【０７４１】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−メチル−アゼチジン−３−オール塩酸塩（４７．２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（８０ｍｇ、４７％）。MS: m/z = 511 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (dd, J = 5.1, 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.50 - 4.14 (m, 4H), 4.03 (s, 3H) 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.61 (d, J = 2.5 Hz, 3H)。
【実施例２０５】
【０７４２】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（２０７）
【化２６６】
2018524350.tif 000358
【０７４３】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（３４．１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０５ｍｇ、６１％）。MS: m/z = 511 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.50 (dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.17 - 3.93 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.50 - 1.28 (m, 6H)。
【実施例２０６】
【０７４４】
５−｛２−［４−（３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２６）
【化２６７】
2018524350.tif 000359
【０７４５】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−メタンスルホニル−アゼチジン塩酸塩（６５．６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９５ｍｇ、５１％）。MS: m/z = 588 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 - 8.50 (m, 1H), 8.27 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.58 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.17 - 3.97 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H)。
【実施例２０７】
【０７４６】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２７）
【化２６８】
2018524350.tif 000360
【０７４７】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（３２．５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１２０ｍｇ、７０％）。MS: m/z = 538 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 - 8.51 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.08 (s, 3H) 4.24 - 3.99 (m, 2H), 3.88 - 3.63 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.67 (m, 6H)。
【実施例２０８】
【０７４８】
５−｛２−［４−（２−ジフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（８９）
【化２６９】
2018524350.tif 000361
【０７４９】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−２−ジフルオロメチル−ピロリジン塩酸塩（４０．２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（９６．９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．１９ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０６ｍｇ、８７％）。MS: m/z = 574 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.38 (t, J = 57.2 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.24 - 4.01 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.34 - 1.81 (m, 8H)。
【実施例２０９】
【０７５０】
５−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２２）
【化２７０】
2018524350.tif 000362
【０７５１】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン−３−オール塩酸塩（５２．６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０６ｍｇ、６０％）。MS: m/z = 574 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.30 - 8.07 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.12 (m, 4H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.70 (m, 2H)。
【実施例２１０】
【０７５２】
５−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１９）
【化２７１】
2018524350.tif 000363
【０７５３】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩（５２．６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１１５ｍｇ、６５％）。MS: m/z = 574 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.67 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.10-1.0 (m, 2H), 3.98 - 3.38 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.01 (s, 3H)。
【実施例２１１】
【０７５４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（８３）
【化２７２】
2018524350.tif 000364
【０７５５】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（７５．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（２０．９６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６．６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２５．８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（２５ｍｇ、２８％）。MS: m/z  = 554 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.16 (m, 2H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 3H) 4.13-1.03 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.07 (m, 6H), 1.70 (m, 2H)。
【実施例２１２】
【０７５６】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド（５６）
【化２７３】
2018524350.tif 000365
３−［（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７５７】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（３００．００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５３．２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（２９０．９５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．５６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物（５００ｍｇ）を得て、これをそのままｂｏｃ基の脱保護に使用した。
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３ーイル−ベンズアミド
【０７５８】
ジクロロメタン（１５．００ｍｌ）中の３−［（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００．００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、エーテル中の塩化水素（３．８３ｍｌ、７．６６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。３時間撹拌して、標題化合物を黄色の固体（２９４ｍｇ、６４％）として得た。MS: m/z = 590 (M+H)+。
【実施例２１３】
【０７５９】
５−｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２４）
【化２７４】
2018524350.tif 000366
【０７６０】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（６６．２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（６０ｍｇ、３４％）。MS: m/z = 553 (M+H)+。
【実施例２１４】
【０７６１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２０８）
【化２７５】
2018524350.tif 000367
【０７６２】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（３９．０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（４０ｍｇ、２３％）。MS: m/z = 555 (M+H)+。
【実施例２１５】
【０７６３】
５−｛２−［４−（２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（５５）
【化２７６】
2018524350.tif 000368
【０７６４】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５．８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合液を、室温で一晩攪拌し、次に６−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００．００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）をエーテル中の塩化水素（１．５４ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ、１０．００当量）でジクロロメタン（１５．００ｍｌ）中で処理して標題化合物を合成し、標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。MS: m/z = 551(M+H)+。
【実施例２１６】
【０７６５】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１５）
【化２７７】
2018524350.tif 000369
【０７６６】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−メチル−ピペラジン（３８．３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（５１．７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（５０ｍｇ、２８％）。MS: m/z = 553 (M+H)+。
【実施例２１７】
【０７６７】
Ｎ−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩（８４）
【化２７８】
2018524350.tif 000370
【０７６８】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５．８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７３．３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（５１．７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．１７ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合液を一晩攪拌して、次に６−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０．００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）をエーテル中の塩化水素（０．９２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ、１０．００当量）でジクロロメタン（１５．００ｍｌ）中で処理して、標題化合物（９８ｍｇ）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 551 (M+H)+。
【実施例２１８】
【０７６９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩（６２）
【化２７９】
2018524350.tif 000371
【０７７０】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（７５．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８．３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３６．６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２５．８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ；０．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の混合液を室温で一晩攪拌し、次に４−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）をエーテル中の塩化水素（０．３８ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ、１０．００当量）でジクロロメタン（１０ｍｌ）中で処理して、標題化合物（２７ｍｇ）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 553 (M+H)+。
【実施例２１９】
【０７７１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミド塩酸塩（８６）
【化２８０】
2018524350.tif 000372
【０７７２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６．６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍＬ；１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合液を室温で一晩攪拌し、次に３−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）をエーテル中の塩化水素（０．５２ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ、５．００当量）でジクロロメタン（１５ｍｌ）中で処理して、標題化合物（７０ｍｇ）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 553(M+H)+。
【実施例２２０】
【０７７３】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩（９８）
【化２８１】
2018524350.tif 000373
【０７７４】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（７５．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８．９６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３６．６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２５．８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の混合液を室温で一晩攪拌し、次に５−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）をエーテル中の塩化水素（０．１２ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ、１０．００当量）でジクロロメタン（２．００ｍｌ）中で処理して標題化合物（１０ｍｇ）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 589 (M+H)+。
【実施例２２１】
【０７７５】
５−｛２−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（５）
【化２８２】
2018524350.tif 000374
【０７７６】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン−４−イル−メタノール（４４．０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７３．３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（５１．７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合液を使用して、標題化合物を合成した（１０５ｍｇ、５８％）。MS: m/z = 568 (M+H)+。
【実施例２２２】
【０７７７】
５−｛２−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【化２８３】
2018524350.tif 000375
【０７７８】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン−２−イル−メタノール（４４．０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７３．３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（５１．７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９６ｍｇ、５３％）。MS: m/z = 568 (M+H)+。
【実施例２２３】
【０７７９】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１２）
【化２８４】
2018524350.tif 000376
【０７８０】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メトキシ−ピペリジン（４４．０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１２８ｍｇ、７１％）。MS: m/z = 568 (M+H)+。
【実施例２２４】
【０７８１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ベンズアミド（５４）
【化２８５】
2018524350.tif 000377
【０７８２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（７５．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロヘキサン−１，２−ジオール（３２．０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３６．６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２５．８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（３１ｍｇ、３３％）。MS: m/z = 584 (M+H)+。
【実施例２２５】
【０７８３】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミド（６１）
【化２８６】
2018524350.tif 000378
【０７８４】
実施例７９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド塩酸塩（５０．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ水溶液）（０．５０ｍｌ）、及びパラジウム担持活性炭（乾燥）（１８．０７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２０当量）をメタノール（３０．００ｍｌ）中で水素雰囲気下で使用して、標題化合物を合成した（３７ｍｇ、７７％）。MS: m/z = 567 (M+H)+。
【実施例２２６】
【０７８５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩（４１）
【化２８７】
2018524350.tif 000379
【０７８６】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（２００．００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０９．３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１９３．９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．３７ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合液を、室温で一晩攪拌し、次に４−［（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０．００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、エーテル中の塩化水素（２．６２ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ、１０．００当量）でジクロロメタン（１５．００ｍｌ）中で処理して、標題化合物を黄色の固体（２５０ｍｇ、７９％）として得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 567 (M+H)+。
【実施例２２７】
【０７８７】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２０９）
【化２８８】
2018524350.tif 000380
【０７８８】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−メチル−［１，４］ジアゼパン（４３．６９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１０５ｍｇ、５８％）。MS: m/z = 567 (M+H)+。
【実施例２２８】
【０７８９】
５−｛２−［４−（２，５−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（２９）
【化２８９】
2018524350.tif 000381
【０７９０】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１．２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍＬ；１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合液を室温で一晩撹拌し、次に２−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイル）−２，５−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、エーテル中の塩化水素（０．６０ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ、１０．００当量）でジクロロメタン（１５．００ｍｌ）中で処理して、黄色の固体（６５ｍｇ、９０％）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 565 (M+H)+。
【実施例２２９】
【０７９１】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミド塩酸塩（９２）
【化２９０】
2018524350.tif 000382
【０７９２】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（２００．００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０９．３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（９７．７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（６８．９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．３７ｍＬ；２．１３ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合液を室温で一晩撹拌し、次に４−［（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８．００ｍｇ．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、エーテル中の塩化水素（１．５６ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ、１０．００当量）でジクロロメタン（１０．００ｍｌ）中で処理して、黄色の固体（１６３ｍｇ、８７％）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 567 (M+H)+。
【実施例２３０】
【０７９３】
５−（２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−フェニル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１３）
【化２９１】
2018524350.tif 000383
【０７９４】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ピペラジン−１−イル−エタノール（４９．８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７３．３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（５１．７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（７０ｇ、３８％）。MS: m/z = 583 (M+H)+。
【実施例２３１】
【０７９５】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２０）
【化２９２】
2018524350.tif 000384
【０７９６】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（アゼチジン−３−イル）ピロリジン二塩酸塩（７６．１８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９５ｍｇ、５１％）。MS: m/z = 579 (M+H)+。
【実施例２３２】
【０７９７】
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（７９）
【化２９３】
2018524350.tif 000385
【０７９８】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミン塩酸塩（２）（２７．５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２４．４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１７．２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０９ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（１５ｍｇ、２４％）。MS: m/z = 579 (M+H)+。
【実施例２３３】
【０７９９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド塩酸塩（１１８）
【化２９４】
2018524350.tif 000386
【０８００】
実施例１０９に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（２００．００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１６．４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（９７．７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（６８．９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）（ＨＯＢｔ）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．３７ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合液を室温で一晩処理し、次に４−［２−（４ー｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、エーテル中の塩化水素（１．９８ｍｌ、３．９７ｍｍｏｌ、１０．００当量）でジクロロメタン（１０．００ｍｌ）中で処理して黄色の固体（２２６ｍｇ）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 581(M+H)+。
【実施例２３４】
【０８０１】
５−｛２−［２−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（８）
【化２９５】
2018524350.tif 000387
【０８０２】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−アゼチジン−３−イル−モルホリン塩酸塩（６８．３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で使用して、標題化合物を合成した（９５ｍｇ、５０％）。MS: m/z = 595(M+H)+。
【実施例２３５】
【０８０３】
５−｛２−［４−（２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボニル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２５）
【化２９６】
2018524350.tif 000388
【０８０４】
実施例２０１に記載の手順に従って、４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１．９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１４５．４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍＬ；１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合液を室温で一晩攪拌し、次に７−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンゾイル）−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２５．００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、エーテル中の塩化水素（１．４５ｍＬ；２．８９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を使用してジクロロメタン（３０．００ｍＬ）中で処理して、黄色の固体（１５０ｍｇ）を得て、標題化合物を合成した。MS: m/z = 593 (M+H)+。
【実施例２３６】
【０８０５】
４−｛７−［６−シアノ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３１）
【化２９７】
2018524350.tif 000389
【０８０６】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１５０．００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（６−シアノ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）ボロン酸（１３４．９８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシル−（２’、６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（５５．８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１２５．３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２０．３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）を使用して、標題化合物を合成した（５０ｍｇ、２２％）。MS: m/z  = 499 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.86 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.13 ー 4.02 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.01 (s, 2H)。
【実施例２３７】
【０８０７】
４−｛７−［４−シアノ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１６１）
【化２９８】
2018524350.tif 000390
【０８０８】
実施例６４に記載の手順に従って、４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４−シアノ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）ボロン酸（１７９．９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）（粗製物５００ｍｇ）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（７４．４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸二カリウム（１６７．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシパラジウム（２７．１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）と水（２ｍｌ）中で使用して、標題化合物を合成した（１２ｍｇ、４％）。MS: m/z  = 499 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.08 ー 4.85 (m, 1H), 4.07 (s, 3H) 4.22 ー 4.01 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H)。
【実施例２３８】
【０８０９】
４−［７−（３−シアノ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２８５）の合成
【化２９９】
2018524350.tif 000391
【０８１０】
３，３−ジエトキシプロパン酸：メタノール（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（２４．４０ｇ、１２８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１６．１６ｇ、６７４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。得られた混合液を８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮し、次に、残った水性混合液のｐＨを塩化水素溶液（１Ｍ）で３に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３，３−ジエトキシプロパン酸を淡褐色の液体（６．８２ｇ、３３％）として得た。
【０８１１】
５，５−ジエトキシ−３−オキソペンタン酸メチル：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３，３−ジエトキシプロパン酸（６．８２ｇ、４１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（９．８７ｇ、６０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。反応混合液は黄色に変わり、ガスの発生が観察された。混合液を室温で２時間撹拌した。同時に、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のマロン酸モノメチル一カリウム（１１．９ｇ、７６．１６ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（５．２９ｇ、５５．７８ｍｍｏｌ）を含む別の反応フラスコを室温で２時間撹拌した。次にイミダゾリド溶液を、シリンジによりＭｇ（ＯＯＣＣＨ2ＣＯＯＭｅ）2溶液に移し、得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合液をＮａＨＳＯ4溶液（水中２Ｍ、９０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５，５−ジエトキシ−３−オキソペンタン酸メチルを淡褐色の油状物（５．９５ｇ、６５％）として得た。この油状物を更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 4.89 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 3.59-3.51 (m, 4 H), 2.88 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.33-1.18 (m, 6 H)。
【０８１２】
５，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシペンタン酸メチル：メタノール（１００ｍＬ）中の５，５−ジエトキシ−３−オキソペンタン酸メチル（５．９５ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（１．３８ｇ、３６．４１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応液のｐＨを塩化水素溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で７に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシペンタン酸メチルを淡黄色の油状物（６．０８ｇ、９９％）として得た。この油状物を更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 4.75 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.30-4.20 (m, 1 H), 4.13-3.95 (m, 1 H), 3.79-3.61 (m, 5 H), 3.60-3.41 (m, 2 H), 2.62-2.45 (m, 1 H), 1.97-1.67 (m, 2 H), 1.33-1.17 (m, 6 H)。
【０８１３】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，５−ジエトキシペンタン酸メチル：ＤＭＦ（６２ｍＬ）中の５，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシペンタン酸メチル（５．６３ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（３．６６ｇ、５３．８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（６．５１ｇ、４３．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０％〜５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５，５−ジエトキシペンタン酸メチルを淡黄色の油状物（３．９０ｇ、４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 4.69-4.62 (m, 1 H), 4.32-4.25 (m, 1 H), 3.72-3.60 (m, 5 H), 3.57-3.42 (m, 2 H), 2.58-2.50 (m, 2 H), 1.86 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.26-1.19 (m, 6 H), 0.95-0.80 (m, 9 H), 0.12-0.05 (m, 6 H)。
【０８１４】
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジエトキシブチル）シクロプロパノール：ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５，５−ジエトキシペンタン酸メチル（４２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（プロパン−２−イルオキシ）チタン（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次に臭化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジポンプを使用して５分間かけて加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してでクエンチした。不溶性固体を濾別し、濾液をジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０％〜２０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４，４−ジエトキシブチル］シクロプロパン−１−オールを淡黄色の固体（１８９ｍｇ、４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 4.91 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.30-4.22 (m, 1 H), 3.80 - 3.62 (m, 3 H), 3.48-3.32 (m, 2 H), 1.91- 1.75 (m, 2 H), 1.63- 1.50 (m, 2 H), 1.25-1.15 (m, 6 H), 0.95-0.80 (m, 9 H), 0.76-0.65 (m, 2 H), 0.57- 0.36 (m, 2 H),0.12-0.05 (m, 6 H)。
【０８１５】
５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オール：メタノール（８ｍＬ）中の１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４，４−ジエトキシブチル］シクロプロパン−１−オール（１８９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸水和物（１５８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加してクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０％〜３５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オールを淡黄色の油状物（６５ｍｇ、７２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 4.81 (t, J = 3.7 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J = 5.2, 3.0 Hz, 1 H), 4.30-4.22 (m, 1 H), 4.03 (br s, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 2.00-1.95 (m, 1 H), 1.89 (dd, J=13.2, 4.0 Hz, 1 H), 1.84- 1.60 (m, 7 H), 0.95-0.88 (m, 1 H), 0.87- 0.75 (m, 1 H), 0.74- 0.59 (m, 1 H), 0.65- 0.55 (m, 2 H), 0.45-0.40 (m, 2 H), 0.38-0.29 (m, 1 H)。
【０８１６】
４−［７−［３−シアノ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル）オキシ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オール（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で１０分間撹拌し、次に４−［７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合液をＨ2Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ2Ｏ中のＭｅＯＨ（０％〜８０％の勾配）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−［３−シアノ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル］オキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡黄色の固体（５５ｍｇ、７３％）として得た。MS: m/z = 524.2 [M+H]+。
【０８１７】
４−［７−（３−シアノ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：−１０℃で、Ｅｔ3ＳｉＨ（１１８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−［７−［３−シアノ−４−（［５−メトキシ（４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル］オキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に順次加えた。得られた溶液を０℃で８時間撹拌した。反応が完了したら、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液で８に調整した。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−［７−（３−シアノ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（１５ｍｇ、３３％）として得た。ＨＰＬＣ：純度９９．６％、保持時間 = 1.57 分。MS: m/z = 494.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.52-8.42 (m, 2 H), 8.14-8.03 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.73-7.55 (m, 4 H), 5.10-4.95 (m, 1 H), 3.98-3.82 (m, 1 H), 3.70-3.55 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.20 -2.09 (m, 1 H), 2.03 -1.70 (m, 3 H), 0.82 -0.46 (m, 4 H)。
【実施例２３９】
【０８１８】
４−［７−［３−シアノ−４−（［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２８６）
【化３００】
2018524350.tif 000392
【０８１９】
４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オール：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オール（２８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（３．３５ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。得られた溶液を−１０℃で５分間撹拌し、次にジエチルトリフルオロボリネート（２．７６ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。反応が完了したら、重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オールを淡褐色の油状物（２３０ｍｇ、粗製物）として得た。この油状物を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０８２０】
４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オン：−７８℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシュウ酸ジクロリド（２９４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（３６２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、次にＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オール（２３０ｍｇ、粗製物）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で更に２０分間撹拌し、次にＴＥＡ（１．０２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合液を３時間でゆっくり室温まで加温した。反応が完了したら、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をペンタン中エーテル（０％〜４０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オンを黄色の油状物（４８ｍｇ、２工程で２１％）として得た。GC-MS: m/z = 126.0 [M]+。
【０８２１】
Ｎ−［（７Ｚ）−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イリデン］ヒドロキシルアミン：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オン（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２２９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を８０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、不溶性固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−［（７Ｚ）−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イリデン］ヒドロキシルアミンを淡黄色のシロップ（１３０ｍｇ、粗製物）として得た。GC-MS: m/z = 142.0 [M]+。
【０８２２】
４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−アミン：エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−［（７Ｚ）−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イリデン］ヒドロキシルアミン（１３０ｍｇ、粗製物）の溶液に、ＰｔＯ2（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下で加えた。反応フラスコを真空にし、水素をフラッシュした。反応混合液を、水素バルーンを使用してＨ2雰囲気下で６０℃で１６時間水素化した。反応終了後、水酸化ナトリウム溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で反応液のｐＨを９に調整した。次に、得られた混合液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、不溶性固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−アミンを黄色の油状物（１３０ｍｇ、粗製物）として得た。
【０８２３】
４−［７−［３−シアノ−４−（［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−アミン（６５ｍｇ、粗製物）の溶液に、４−［７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３、２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１２分間で３６％〜４９％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−［７−［３−シアノ−４−（［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アミノ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを黄色の固体（１２．９ｍｇ、３工程で１２％）として得た。HPLC: 99.2%の純度, 保持時間 = 1.51 分. MS: m/z = 493.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.32 (br s, 1 H), 8.15-8.05 (m, 2 H), 8.00-7.94 (m, 2 H), 7.60-7.30 (m, 4 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.97-3.75 (m, 2 H), 3.70-3.55 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.07-1.87 (m, 2 H), 1.73-1.55 (m, 2 H), 0.78-0.70 (m, 1 H), 0.69-0.60 (m, 1 H), 0.56-0.44 (m, 2 H)。
【実施例２４０】
【０８２４】
４−（７−［３−シアノ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２８７）
【化３０１】
2018524350.tif 000393
【０８２５】
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル（２６４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジブロモエタン（２８２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（９７５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１６０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（１００ｍｇ、３４％）として得た。MS: m/z = 290.0 [M+H]+。
【０８２６】
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸メチル（１０００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（５８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１２０℃で８時間撹拌した。反応終了後、塩化水素溶液（３Ｍ）で反応液のｐＨ値を１に調整した。沈殿が発生した。沈殿物を濾過して集め、真空オーブン中で乾燥して、１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸をオフホワイトの固体（６４０ｍｇ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 12.49 (br s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.55 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 1.16 (d, J = 2.8 Hz, 2 H)。
【０８２７】
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、次にＤＰＰＡ（３９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で４時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合液を１１０℃で更に２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合液をＨＣｌ溶液（水中６Ｎ、１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩をオフホワイトの固体（２００ｍｇ、粗製物）として得た。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０８２８】
４−（１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロピル）モルホリン：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（８１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１６０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１５ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−［１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロピル］モルホリンをオフホワイトの固体（８０ｍｇ、粗製物）として得た。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０８２９】
４−［１−［２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル］モルホリン：４−［１−［２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル］モルホリンを、４−［１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロプロピル］モルホリン（８０ｍｇ、粗製物）から、方法Ｇを使用して調製した．４−［１−［２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル］モルホリンを淡褐色の固体（１９０ｍｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 364.2 [M+H]+。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
方法１：
【０８３０】
４−（７−（３−クロロ−４−（１−モルホリノシクロプロピル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［１−［２−クロロ−４−（テトラメチル一１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）（フェニル］シクロプロピル］モルホリン（７０ｍｇ、粗製物）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び水（０．７５ｍＬ）を、室温で窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下で１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％から１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−［３−クロロ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡褐色の固体（３６ｍｇ、４工程で５３％）として得た。MS: m/z = 502.2 [M+H]+。
【０８３１】
４−（７−［３−シアノ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（７−［３−クロロ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（８１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液中の不溶性固体を濾別し、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を淡黄色の固体（１０ｍｇ、１１％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 0.83 分. MS: m/z = 493.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.82 (br s, 1 H), 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.19-8.08 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.93 (br s, 4 H), 3.47 (br s, 4 H), 3.12 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 1.95-1.83 (m, 2 H), 1.62-1.50 (m, 2 H)。
【実施例２４１】
【０８３２】
４−［７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２８８）
【化３０２】
2018524350.tif 000394
【０８３３】
４−［７−［３−シアノ−５−フルオロ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル）オキシ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オール（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で１０分間撹拌し、次に４−［７−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を４０℃に維持しながら、反応混合液を更に２時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル（３０分間で０％から９０％の勾配）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−［３−シアノ−５−フルオロ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル）オキシ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを灰色の固体（１０ｍｇ、６８％）として得た。MS: m/z = 542.2 [M+H]+。
【０８３４】
４−［７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：
−１０℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−［７−［３−シアノ−５−フルオロ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル］オキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（７３４ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（６０５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を順次加えた。次に、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応が完了したら、水（１０ｍＬ）を加えてこれをクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で３５％から５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−［７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（１２ｍｇ、３２％）として得た。HPLC: 89.6%の純度, 保持時間 = 2.07 分. MS: m/z = 512.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.85 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.04 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1 H), 7.96-7.88 (m, 1 H), 7.82 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.00-4.90 (m, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1 H), 3.70-3.60 (m, 1 H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 2 H), 2.06-1.86 (m, 2 H), 0.91-0.81 (m, 1 H), 0.75- 0.63 (m, 1 H), 0.66-0.56 (m, 1H), 0.51-0.42 (m, 1 H)。
【実施例２４２】
【０８３５】
４−（７−［３−シアノ−４−［（３，５−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−５−フルオロフェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２８９）
【化３０３】
2018524350.tif 000395
【０８３６】
−５℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３，５−ジメチルオキサン−４−オール（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を−５℃で１５分間撹拌し、次にＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。温度を５０℃に維持しながら、反応混合液を更に２０分間反応させた。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［（３，５−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−５−フルオロフェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡黄色の固体（１２ｍｇ、１４％）として得た。HPLC: 91.3%の純度, 保持時間 = 4.66 分. MS: m/z = 514.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.53 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.73-7.32(m, 6 H), 4.60-4.30 (m, 1 H), 4.10-3.94 (m, 1 H), 3.66-3.57 (m, 2 H), 3.35- 3.25 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.21 -1.80(m, 2 H), 1.31-0.75 (m, 6 H)。
【実施例２４３】
【０８３７】
４−［７−（３−シアノ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２９０）
【化３０４】
2018524350.tif 000396
【０８３８】
４−［７−［３−シアノ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル）オキシ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オール（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で１０分間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合液を５０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中のアセトニトリル（３０分間で０％〜６２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−［３−シアノ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル］オキシ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡褐色の固体（７０ｍｇ、６４％）として得た。MS: m/z = 554.2 [M+H]+。
【０８３９】
４−［７−（３−シアノ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−ＮＮ−ジメチルベンズアミド：
−１０℃で、ジクロロメタン（９ｍＬ）中の４−［７−［３−シアノ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル）オキシ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−ＮＮ−ジメチルベンズアミド（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を０℃で４時間撹拌した。反応が完了したら、水（１０ｍＬ）を加えてこれをクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−［７−（３−シアノ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（３５ｍｇ、５５％）として得た。HPLC: 93.4%の純度, 保持時間 = 1.81 分. MS: m/z = 524.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.52- 8.41 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72-7.59 (m, 3 H), 7.29-7.13 (m, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.97-3.83 (m, 1 H), 3.62 (dd, J = 11.5, 8.6, Hz, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.20-2.08 (m, 1 H), 2.03-1.73 (m, 3 H), 0.77 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 0.67-0.49 (m, 3 H)。
【実施例２４４】
【０８４０】
４−（７−［３−シアノ−４−［２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２９１）
【化３０５】
2018524350.tif 000397
【０８４１】
４−（７−［３−クロロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：
４−（７−［３−クロロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、４−（２−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）モルホリン及び４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから、方法１を使用して調製した。生成物をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜１％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−［３−クロロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］フロ［３，２ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡褐色の固体（１８０ｍｇ、８４％）として得た。MS: m/z = 534.2 [M+H]+。
【０８４２】
４−（７−［３−シアノ−４−［２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（７−［３−クロロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（２００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を１６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液中の不溶性固体を濾別し、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、１１ｎｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−ＮＮ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（３０ｍｇ、１６％）として得た。HPLC: 95.1%の純度, 保持時間 = 1.28 分. MS: m/z = 525.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90-8.45 (m, 4 H), 8.35- 8.10 (br s, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (br s, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 4.04 (br s, 4 H), 3.14 (br s, 4 H), 3.12 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H)。
【実施例２４５】
【０８４３】
４−（７−［３−シアノ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２９２）
【化３０６】
2018524350.tif 000398
【０８４４】
４−（７−［３−クロロ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：
４−（７−［３−クロロ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、４−（１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロピル）モルホリン及び４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから、方法１を使用して調製した。生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜５％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−［３−クロロ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡黄色の固体（２５０ｍｇ、４９％）として得た。MS: m/z = 532.2 [M+H]+。
【０８４５】
４−（７−［３−シアノ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（７−［３−クロロ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２１３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（２１０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１６０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾別し、水（１０ｍＬ）を添加して反応混合液をクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、１１ｎｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［１−（モルホリン−４−イル）シクロプロピル］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（２０ｍｇ、８％）として得た。HPLC: 93.2%の純度, 保持時間 = 1.17 分. MS: m/z = 523.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90-8.60 (m, 3 H), 8.40- 8.10 (m, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 7.40-7.10 (m, 2 H), 4.30-3.60 (m, 10 H), 3.20-2.90 (m, 7 H), 2.20-1.90 (br s, 2 H), 1.70-1.50 (br s, 2 H)。
【実施例２４６】
【０８４６】
４−［７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２９３）
【化３０７】
2018524350.tif 000399
【０８４７】
４−［７−［３−シアノ−５−フルオロ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル）オキシ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−オール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で１０分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、水（１０ｍＬ）を加えてこれをクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル（３０分間で０％〜６０％の勾配）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−［７−［３−シアノ−５−フルオロ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル）オキシ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを褐色の固体（３３ｍｇ、５４％）として得た。MS: m/z = 572.2 [M+H]+。
【０８４８】
４−［７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：
−１０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−［７−［３−シアノ−５−フルオロ−４−（［５−メトキシ−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イル］オキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（２３２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１９１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を順次加えた。次に、得られた溶液を０℃で３．５時間撹拌した。反応が完了したら、水（１０ｍＬ）を加えてこれをクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で３５％〜６５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−［７−（３−シアノ−５−フルオロ−４−［４−オキサスピロ［２．５］オクタン−７−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをオフホワイトの固体（５０ｍｇ、５６％）として得た。HPLC: 87.7%の純度, 保持時間 = 2.57 分. MS: m/z = 542.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80-7.64 (m, 2 H), 7.60 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 4.96-4.89 (m, 1 H), 4.13 (s, 3 H), 4.10-4.00 (m, 1 H), 3.70-3.60 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.25-2.10 (m, 2 H), 2.07-1.89 (m, 2 H), 0.91-0.81 (m, 1 H), 0.77-0.56 (m, 2 H), 0.50-0.42 (m, 1 H)。
【実施例２４７】
【０８４９】
４−（７−［３−シアノ−４−［（３，５−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−５−フルオロフェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２９４）
【化３０８】
2018524350.tif 000400
【０８５０】
４−（７−［３−シアノ−４−［（３，５−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−５−フルオロフェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３，５−ジメチルオキサン−４−オール（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で１０分間撹拌し、次にＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−［７−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。温度を３０℃に維持しながら、反応混合液を１６時間撹拌した。反応が完了したら、水（１０ｍＬ）を加えてこれをクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で３０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［（３，５−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−５−フルオロフェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡黄色の固体（５ｍｇ、８％）として得た。HPLC: 99.0%の純度, 保持時間 = 1.95 分. MS: m/z = 544.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.75-7.67 (m, 2 H), 7.55-7.51 (m, 2 H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1 H), 4.86-4.68 (m, 1 H), 4.15(s, 3 H), 4.07 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1 H), 3.79-3.63 (m, 2 H), 3.39-3.30 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.30-2.17 (m, 2 H), 1.36-1.24(m, 2 H), 1.18-0.87 (m, 4 H)。
【実施例２４８】
【０８５１】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（２９５）
【化３０９】
2018524350.tif 000401
【０８５２】
３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１．６３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、［Ｉｒ（Ｃｏｄ）ＯＭｅ］2（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビピリジン（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．７５ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜１％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３，５−ジフルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルを白色の固体（１．８３ｇ、６５％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 1.39 (s, 12 H)。
【０８５３】
４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル：
トルエン（１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、第２世代エスフォスプレ触媒（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ3ＰＯ4（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液、及びトルエン（０．５ｍＬ）中の７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下で室温で５時間撹拌した。反応が完了したら、水（１０ｍＬ）を加えてこれをクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル（５５分で５％〜７０％の勾配）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ安息香酸メチルを黄色の固体（２５ｍｇ、８２％）として得た。MS: m/z = 324.0 [M+H]+
【０８５４】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸：
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び水（０．１ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。得られた混合液を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中のアセトニトリル（５５分間で５％〜７０％の勾配）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸を黄色の油状物（２１ｍｇ、７３％）として得た。MS: m/z = 476.1 [M+H]+。
【０８５５】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ジメチルアミン（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、水（１０ｍＬ）を加えてこれをクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を黄色の固体（９ｍｇ、１４％）として得た。HPLC: 97.8%の純度, 保持時間 = 1.28 分. MS: m/z = 503.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.70 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 2 H ), 7.20 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.10-3.85 (m, 3 H), 3.69-3.50 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.09-1.97 (m, 2 H), 1.82-1.65 (m, 2 H)。
【実施例２４９】
【０８５６】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２９６）
【化３１０】
2018524350.tif 000402
【０８５７】
方法２：５−フルオロ−２−ヨードピリジン−３−オール：
Ｈ2Ｏ（９２ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−オール（３．８０ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（７．１３ｇ、６７．２２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１１．１５ｇ、６７．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合液を撹拌しながら、水（１３ｍＬ）中のヨウ素（１１．９４ｇ、４７．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけて滴下して加えた。次に、反応混合液を室温で更に２時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液のｐＨ値を塩化水素溶液（４Ｍ）を使用して５〜６に調整して沈殿物を得て、これを濾過して集め、オーブン中で真空下で乾燥させて、５−フルオロ−２−ヨードピリジン−３−オールを白色の固体（２．９７ｇ、３７％）として得た。MS: m/z = 239.9 [M+H]+。
【０８５８】
方法３：６−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：
ジオキサン（５０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ヨードピリジン−３−オール（２．９６ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（２．５ｇ、２５．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１．２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６．３３ｇ、６２．５６ｍｍｏｌ）を、室温で窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下で、１２０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを褐色の油状物（１．２７ｇ、４９％）として得た。MS: m/z = 210.1 [M+H]+。
【０８５９】
方法４：６−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３．９６ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．８６ｇ、２８．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液中の不溶性固体を濾別し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジ−４−ニウム−４−オレートを黄色の油状物（４．５ｇ、粗製物）を得た。MS: m/z = 226.1 [M+H]+。この生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０８６０】
方法５：７−クロロ−６−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：
ＰＯＣｌ3（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジ−４−ニウム−４−オレート（２．００ｇ、粗製物）の溶液に、マイクロ波を９０℃で２０分間照射した。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。混合液のｐＨ値を飽和炭酸ナトリウムで９に調整した。得られた混合液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−６−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを黄色の油状物（１．５０ｇ、２工程で７３％）として得た。MS: m/z = 244.0 [M+H]+。
【０８６１】
方法６：７−クロロ−６−フルオロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン：
ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．３３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（５０４ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１２．３５ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を５５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合液中の不溶性固体を濾別し、濾液をＮａＨＳＯ3溶液（２０％、５０ｍＬ）で洗浄した。沈殿が発生した。沈殿物を濾過して集め、真空下でオーブン中で乾燥して、７−クロロ−６−フルオロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジンをオフホワイトの固体（９００ｍｇ、５５％）として得た。MS: m/z = 297.9 [M+H]+。
【０８６２】
方法７：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（４．７５ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メチルアミノ）エタン−１−オール（１．７０ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．３８ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３．２８ｇ、１０２．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、水（６０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色の油状物（４．９９ｇ、８４％）として得た。
【０８６３】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、４，４，５，５−（テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、７−クロロ−６−フルオロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｇ、Ｃ、及びＳを使用して調製した、最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体（２４ｍｇ、３工程で８．９％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 2.60 分. MS: m/z = 545.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.31-7.13 (m, 3 H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.90-4.80 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.87-3.72 (m, 1 H), 3.70-3.40 (m, 5 H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 3.00 (d, J = 9.2 Hz, 3 H), 1.89 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.75-1.60 (m, 2 H)。
【実施例２５０】
【０８６４】
４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２９７）
【化３１１】
2018524350.tif 000403
【０８６５】
４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−（７−クロロ−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件を使用して精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体（７ｍｇ、５％）として得た。HPLC: 99.8%の純度, 保持時間 = 1.78 分. MS: m/z = 546.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.75-7.60 (m, 2 H), 7.33-7.10 (m, 3 H), 5.04-4.94 (m, 1 H), 4.90-4.80 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.95-.85 (m, 2 H), 3.60-3.42 (m, 5 H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 11.2 Hz, 3 H), 2.15-2.05 (m, 2 H), 1.80-1.68 (m, 2 H)。
【実施例２５１】
【０８６６】
４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２９８）
【化３１２】
2018524350.tif 000404
【０８６７】
４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、７−クロロ−６−フルオロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｃ及びＳを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件を使用して調製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２５％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（４５ｍｇ、２６％）として得た。HPLC: 91.0%の純度, 保持時間 = 3.11 分. MS: m/z = 516.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.70 (s, 1 H), 8.40-8.10 (s, 2 H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.76-7.50 (m, 2 H), 7.35-7.00 (m, 2 H), 4.99 (br s, 1 H), 4.20-3.80 (m, 5 H), 3.70-3.50 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.20-1.95 (m, 2 H), 1.89-1.50 (m, 2 H)。
【実施例２５２】
【０８６８】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２９９）
【化３１３】
2018524350.tif 000405
【０８６９】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、４−（７−クロロ−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（４０ｍｇ、３１％）として得た。HPLC: 94.5%の純度, 保持時間 = 2.40 分. MS: m/z = 515.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.07-7.97 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.30-7.10 (m, 3 H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.87-3.74 (m, 1 H), 3.50-3.40 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 1.89 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.75-1.60 (m, 2 H)。
【実施例２５３】
【０８７０】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３００）
【化３１４】
2018524350.tif 000406
【０８７１】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、７−クロロ−６−フルオロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｃ及びＲを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件を使用して調製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを淡黄色の固体（２５ｍｇ、１２％）として得た。HPLC: 99.6%の純度, 保持時間 = 1.39 分. MS: m/z = 503.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.66 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.10-7.90 (m, 3 H), 7.60-7.40 (m, 3 H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.00-3.70 (m, 3 H), 3.52-3.40 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 1.88 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 2 H), 1.76-1.60 (m, 2 H)。
【実施例２５４】
【０８７２】
４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３０１）
【化３１５】
2018524350.tif 000407
【０８７３】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、４−（７−クロロ−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（２８ｍｇ、３５％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 1.37 分. MS: m/z = 504.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.04-7.94 (m, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2 H), 7.53 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 5.03-4.93 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2 H), 3.65-3.50 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.12-2.02 (m, 2 H), 1.80-1.65 (m, 2 H)。
【実施例２５５】
【０８７４】
４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（３０２）
【化３１６】
2018524350.tif 000408
【０８７５】
４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを、３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンズアミド、７−クロロ−６−フルオロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンズニトリルから、方法Ｃ及びＳを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体（２５ｍｇ、１５％）として得た。HPLC: 99.3%の純度, 保持時間 = 1.77 分. MS: m/z = 534.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.25-8.17 (m, 1 H), 8.05-7.95 (m, 1 H), 7.70-7.59 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.05-4.05 (m, 1 H), 4.91-4.79 (m, 1 H), 3.98-3.85 (m, 2 H), 3.70-3.45 (m, 5 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 3 H), 2.15-2.00 (m, 2 H), 1.80-1.78 (m, 2 H)。
【実施例２５６】
【０８７６】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（３０３）
【化３１７】
2018524350.tif 000409
【０８７７】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−（７−クロロ−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体（４５ｍｇ、３０％）として得た。HPLC: 99.5%の純度, 保持時間 = 1.22 分. MS: m/z = 533.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.65 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.07-7.91 (m, 3 H), 7.59-7.38 (m, 3 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.82-4.79 (m, 1 H), 3.97-3.86 (m, 2 H), 3.83-3.70 (m, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.59-3.35 (m, 4 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.93-1.82 (m, 2 H), 1.78-1.59 (m, 2 H)。
【実施例２５７】
【０８７８】
４−［６−クロロ−７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３０４）
【化３１８】
2018524350.tif 000410
【０８７９】
４−［６−クロロ−７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−（６，７−ジクロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによりて以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−［６−クロロ−７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−ベンズアミドを白色の固体（１５ｍｇ、８％）として得た。HPLC: 99.4%の純度, 保持時間 = 2.02 分. MS: m/z = 562.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.70 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.83-7.73 (m, 1 H), 7.68-7.60 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.01-4.82 (m, 2 H), 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 3.95-3.87 (m, 2 H), 3.70-3.50 (m, 6 H), 2.98 (d, J = 15.6 Hz, 3 H), 2.15-2.05 (m, 2 H), 1.80-1.68 (m, 2 H)。
【実施例２５８】
【０８８０】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３０５）
【化３１９】
2018524350.tif 000411
【０８８１】
５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−オール：
水（４００ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−オール（２０．００ｇ、１１４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（４０．００ｇ、３７７．４０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３０．００ｇ、１１８．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液のｐＨ値を塩化水素溶液（２Ｍ）で３に調整した。沈殿が発生した。沈殿物を濾過して集め、真空下でオーブン中で乾燥して、５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−オールを黄色の固体（２８．００ｇ、８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 7.93 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０８８２】
６−ブロモ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：
６−ブロモ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを、５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−オール、エチニルトリメチルシランから、方法３を使用して調製した。粗製物を、水中のアセトニトリル（３０分間で０％〜６０％の勾配）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２−（トリメチルシリル）フロ［３、２−ｂ］ピリジンを褐色の固体（１．１５ｇ、３４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.39 (m, 1 H)。
【０８８３】
６−シクロプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：
トルエン（５５ｍＬ）及び水（５．５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．３４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．５２ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．７９ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．０２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、室温で窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１００ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、６−シクロプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを黄色の油状物（３．２１ｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 232.0 [M+H]+。粗製物を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０８８４】
６−シクロプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド：
０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６−シクロプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３．２１ｇ、粗製物）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．１７ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液を食塩水（２５ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−シクロプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−ニウム−４−オレートを褐色の固体（４．１０ｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 248.1 [M+H]+。
【０８８５】
７−クロロ−６−シクロプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：
ＰＯＣｌ3（３０ｍＬ）中の６−シクロプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−ニウム−４−オレート（４．１０ｇ、粗製物）の溶液を、７０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−６−シクロプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを黄色の油状物（８００ｍｇ、３工程で３５％）として得た。MS: m/z = 266.1 [M+H]+。
【０８８６】
７−クロロ−６−シクロプロピル−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン：
７−クロロ−６−シクロプロピル−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジンを、７−クロロ−６−シクロプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンから方法６を使用して調製した。７−クロロ−６−シクロプロピル−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジンを黄色の固体（１．３１ｇ、４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8.36 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 1.12-1.02 (m, 2 H), 0.92-0.85 (m, 2 H)。
【０８８７】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、７−クロロ−６−シクロプロピル−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｃ及びＳを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色の固体（１７ｍｇ、２工程で１１％）として得た。HPLC: 99.3%の純度, 保持時間 = 1.05 分. MS: m/z = 567.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.31 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.82-7.72 (m, 1 H), 7.64-7.53 (m, 2 H), 7.22 (d, J = 18.5 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H), 5.00-4.75 (m, 2 H), 4.02 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 3.96-3.85 (m, 2 H), 3.70-3.43 (m, 5 H), 3.30-3.20 (m, 1 H), 2.97 (d, J = 12.3 Hz, 3 H), 2.14-2.04 (m, 2 H), 2.00-1.90 (m, 1 H), 1.80-1.65 (m, 2 H), 1.24 (s, 1 H), 1.00-0.70 (m, 4 H)。
【実施例２５９】
【０８８８】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３０６）
【化３２０】
2018524350.tif 000412
【０８８９】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−（７−クロロ−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによりて以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色の固体（１９ｍｇ、１９％）として得た。HPLC: 98.6%の純度, 保持時間 = 1.11 分. MS: m/z = 568.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.27 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 7.17-7.08 (m, 2 H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 3.96-3.88 (m, 2 H), 3.64 (s, 1 H), 3.48-3.40 (m, 4 H), 3.33-3.20 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 8.6 Hz, 3 H), 2.05-1.86 (m, 3 H), 1.81-1.65 (m, 2 H), 0.97-0.83 (m, 2 H), 0.81-0.72 (m, 2 H)。
【実施例２６０】
【０８９０】
４−（７−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３０７）
【化３２１】
2018524350.tif 000413
【０８９１】
４−（７−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、７−クロロ−６−シクロプロピル−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｃ及びＳを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによりて以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（２４ｍｇ、２工程で２３％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 1.27 分. MS: m/z = 538.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.33 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 19.4 Hz, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.16-7.08 (m, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.20-3.80 (m, 5 H), 3.60 (br s, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.20-1.90 (m, 3 H), 1.75 (br s, 2 H), 1.00-0.70 (m, 4 H)。
【実施例２６１】
【０８９２】
４−（７−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３０８）
【化３２２】
2018524350.tif 000414
【０８９３】
標題化合物を、４−（７−クロロ−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（１７ｍｇ、３９％）として得た。HPLC: 99.7%の純度, 保持時間 = 1.67 分. MS: m/z = 537.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.26 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.82-7.73 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.19-7.09 (m, 2 H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.96-3.87 (m, 2 H), 3.80-3.70 (m, 1 H), 3.55-3.40 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.04-1.86 (m, 3 H), 1.75-1.60 (m, 2 H), 0.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 0.76 (d, J = 5.3 Hz, 2 H)。
【実施例２６２】
【０８９４】
４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３０９）
【化３２３】
2018524350.tif 000415
【０８９５】
標題化合物を、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、７−クロロ−６−シクロプロピル−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｃ及びＳを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（２４ｍｇ、２工程で１９％）として得た。HPLC: 99.5%の純度, 保持時間 = 1.30 分. MS: m/z = 525.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.31 (s, 1 H), 7.91-7.83 (m, 2 H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.54-7.45 (m, 2 H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.95-3.87 (m, 2 H), 3.83-3.70 (m, 1 H), 3.52-3.40 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.07-1.85 (m, 3 H), 1.75-1.60 (m, 2 H), 0.99-0.89 (m, 2 H), 0.83-00.74 (m, 2 H)。
【実施例２６３】
【０８９６】
４−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３１０）
【化３２４】
2018524350.tif 000416
【０８９７】
標題化合物を、４−（７−クロロ−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを白色の固体（１９ｍｇ、２９％）として得た。MS: m/z = 526.1 [M+H]+。1HPLC: 99.8%の純度, 保持時間 = 1.36 分. MS: m/z = 526.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.35 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.95-7.82 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.00-4.91 (m, 1 H), 4.00-3.85 (m, 2 H), 3.65-3.50 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.08 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 2.01-1.90 (m, 1 H), 1.82-1.65 (m, 2 H), 0.97-0.87 (m, 2 H), 0.83-0.74 (m, 2 H)。
【実施例２６４】
【０８９８】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（３１１）
【化３２５】
2018524350.tif 000417
【０８９９】
標題化合物を、３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、７−クロロ−６−シクロプロピル−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｃ及びＳを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによりて以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体（１７ｍｇ、２工程で５．８％）として得た。HPLC: 99.7%の純度, 保持時間 = 1.20 分. MS: m/z = 556.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.38 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.92-7.80 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.57-7.45 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.10-4.76 (m, 2 H), 4.00-3.85 (m, 2 H), 3.70-3.40 (m, 5 H), 3.35-3.20 (m, 2 H), 3.10-2.90 (m, 3 H), 2.18-1.90 (m, 3 H), 1.81-1.65 (m, 2 H), 1.00-0.70 (m, 4 H)。
【実施例２６５】
【０９００】
４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（３１２）
【化３２６】
2018524350.tif 000418
【０９０１】
標題化合物を、４−（７−クロロ−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによりて以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２５％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体（１０ｍｇ、１３％）として得た。HPLC: 99.3%の純度, 保持時間 = 1.62 分. MS: m/z = 555.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.30 (s, 1 H), 7.93-7.81 (m, 2 H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.54-7.44 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.90-4.80 (m, 1 H), 3.91 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 3.83-3.70 (m, 1 H), 3.69-3.2 (m, 5 H), 2.97 (d, J = 9.4 Hz, 3 H), 2.08-1.85 (m, 3 H), 1.76-1.60 (m, 2 H), 1.00-0.67 (m, 4H)。
【実施例２６６】
【０９０２】
５−（７−（３−シアノ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド塩酸塩
【化３２７】
2018524350.tif 000419
【０９０３】
標題化合物を、５−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド及び２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。生成物を、まず分取ＨＰＬＣによりて以下の条件で精製した：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ3  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【実施例２６７】
【０９０４】
５−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（３１３）
【化３２８】
2018524350.tif 000420
【０９０５】
標題化合物を、５−（７−（３−シアノ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを、キラル分取ＨＰＬＣにより以下の条件で分離して得られた：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）で２０分間；検出器、ＵＶ３３０ｎｍ。（２５ｍｇ、７％、黄色の固体）。HPLC: 99.7%の純度, 保持時間 = 1.19 分. MS: m/z = 486.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.65-8.47 (m, 3 H), 8.39 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.60-5.35 (m, 1 H), 4.27-3.86 (m, 7 H), 3.17 (s, 6 H), 2.55-2.10 (m, 2 H)。
【実施例２６８】
【０９０６】
５−｛７−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（３１４）
【化３２９】
2018524350.tif 000421
【０９０７】
標題化合物を、５−（７−（３−シアノ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−メトキシキラル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドから、キラル分取ＨＰＬＣでの分離により得られた（２５ｍｇ、７％、黄色の固体）。HPLC: 99.3%の純度, 保持時間 = 1.19 分. MS: m/z = 486.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.57-8.37 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.60-5.35 (m, 1 H), 4.20-3.80 (m, 7 H), 3.11 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.55-2.10 (m, 2 H)。
【実施例２６９】
【０９０８】
６−（７−［６−シアノ−５−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３１５）
【化３３０】
2018524350.tif 000422
【０９０９】
２−ブロモ−５−フルオロピリジン１−オキシド：
０℃で、Ｈ2Ｏ2（３０％、１５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５．７５ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴下して加えて。次に、得られた溶液を９０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、水（２５ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−ブロモ−５−フルオロ−１ラムダ５−ピリジン−１−オンを白色の固体（４．００ｇ、６９％）として得た。MS: m/z = 191.9 [M+H]+。
【０９１０】
６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル：
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−１ラムダ５−ピリジン−１−オン（３．００ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（１．８６ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）及び塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（２．００ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液で９に調整した。得られた混合液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０％〜２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリルを淡黄色の固体（１．２０ｇ、３８％）として得た。
【０９１１】
６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピコリノニトリル：
６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピコリノニトリルを、６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから、方法Ｂを使用して調製した。生成物をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリルを淡黄色の固体（１．３０ｇ、５２％）として得た。MS: m/z = 282.0 [M+H]+。
【０９１２】
６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルボロン酸：
６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルボロン酸を、６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピコリノニトリル及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから、方法Ｑを使用して調製した。粗製物を、酢酸エチル中のＭｅＯＨ（０％〜１００％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［６−シアノ−５−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］ボロン酸を淡黄色の固体（８０ｍｇ、７４％）として得た。MS: m/z = 248.1 [M+H]+。
【０９１３】
方法８：
６−（７−［６−シアノ−５−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、［６−シアノ−５−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］ボロン酸（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、第２世代ＰＣｙ3プレ触媒（３０％Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2を含有する、１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下で１００℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１０分間で２０％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−［６−シアノ−５−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を、橙色の固体（１７ｍｇ、４２％）として得た。HPLC: 94.0%の純度, 保持時間 = 1.38 分. MS: m/z = 499.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.20 (s, 3 H), 4.03 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 3.90 (s, 1 H), 3.67-3.50 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.88-1.70 (m, 2 H)。
【実施例２７０】
【０９１４】
６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（３１６）
【化３３１】
2018524350.tif 000423
【０９１５】
標題化合物を、６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、及び６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドから、方法Ｋ、Ｑ、及び８を使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを白色の固体（１０ｍｇ、３工程で５．９％）として得た。HPLC: 99.8%の純度, 保持時間 = 1.51 分. MS: m/z = 500.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.05-4.95 (m, 1 H), 4.15 (s, 3 H), 4.10-4.00 (m, 2 H), 3.80-3.65 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 2.25-2.10 (m, 2 H), 1.98-1.82 (m, 2 H)。
【実施例２７１】
【０９１６】
６−［７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（３１７）
【化３３２】
2018524350.tif 000424
【０９１７】
標題化合物を、７−クロロ−６−フルオロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、６−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４、５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｑ、Ｈ、及びＲを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによりて以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを白色の固体（９ｍｇ、３工程で５．０％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 1.22 分. MS: m/z = 517.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.73 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.18-8.10 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.75-7.60 (m, 2 H), 5.00-4.92 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.95-3.80 (m, 2 H), 3.65-3.50 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.15-2.00 (m, 2 H), 1.79-1.62 (m, 2 H)。
【実施例２７２】
【０９１８】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（３１８）
【化３３３】
2018524350.tif 000425
【０９１９】
５−ヒドロキシ−６−ヨードニコチン酸メチル：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル（２．３８ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（４．９３ｇ、４６．５２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（９．８８ｇ、３８．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液をヘキサン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、次に水層のｐＨ値を塩化水素溶液（２Ｎ）で７に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜４０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン−３−カルボン酸メチルを黄色の固体（３．６０ｇ、８３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 11.42 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０９２０】
６−ヨード−５−メトキシニコチン酸メチル：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン−３−カルボン酸メチル（２．４７ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．４３ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液をＨ2Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、６−ヨード−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルを黄色の固体（２．７０ｇ、９１％）として得た。MS: m/z = 294.0 [M+H]+。
【０９２１】
６−ヨード−５−メトキシニコチン酸：
６−ヨード−５−メトキシニコチン酸を、６−ヨード−５−メトキシニコチン酸メチルから、方法Ｔを使用して調製して、６−ヨード−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸を黄色の固体（２．３０ｇ、粗製物）を得た。MS: m/z = 279.9 [M+H]+。
【０９２２】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド：
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを、６−ヨード−５−メトキシニコチン酸及び２−（メチルアミノ）エタノールから方法Ａを使用して調製した。粗製物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０％〜６０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色の油状物（１．４２ｇ、２工程で５０％）として得た。MS: m/z = 337.0 [M+H]+。
【０９２３】
６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド：
６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを、６−ヨード−５−メトキシニコチン酸及び２−（メチルアミノ）エタノールから、方法Ｕを使用して調製した。生成物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜２０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを黄色の油状物（１３４ｍｇ、３４）として得た。MS: m/z = 362.0 [M+H]+。
【０９２４】
方法９：６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を、窒素雰囲気下で室温で加えた。次に反応混合液に、窒素雰囲気下で１００℃で２時間マイクロ波を照射した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色の固体（１８ｍｇ、１４％）として得た。HPLC: 97.4%の純度, 保持時間 = 1.16 分. MS: m/z = 528.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.38 (t, J = 2.6 Hz, 2 H), 8.34-8.24 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 13.3 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.96-4.80 (m, 1 H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 3.99-3.72 (m, 3 H), 3.71-3.30 (m, 6 H), 3.04 (s, 3 H), 1.93-1.82 (m, 2 H), 1.76-1.60 (m, 2 H)。
【実施例２７３】
【０９２５】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（３１９）
【化３３４】
2018524350.tif 000426
【０９２６】
７−クロロ−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸：
７−クロロ−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸を、７−クロロ−２−ヨード−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジンから方法Ｑを使用して調製して、７−クロロ−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸を褐色の固体（３００ｍｇ、粗製物）として得た。MS: m/z = 212.0 [M+H]+。
【０９２７】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：
標題化合物を、６−ヨード−５−メトキシニコチン酸、ジメチルアミン、７−クロロ−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ａ、Ｕ、及びＲを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で３０％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを、淡黄色の固体（４０ｍｇ、４工程で８．６％）として得た。HPLC: 99.7%の純度, 保持時間 = 1.02 分. MS: m/z = 513.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.47 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.79-7.61 (m, 4 H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 4.02 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 3.90-3.76 (m, 1 H), 3.67-3.52 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.07 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 1.77-1.64 (m, 2 H)。
【実施例２７４】
【０９２８】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（３２０）
【化３３５】
2018524350.tif 000427
【０９２９】
標題化合物を、６−（７−クロロ−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを、方法Ｒを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で８％〜５６％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを白色の固体（１０ｍｇ、１０％）として得た。HPLC: 99.1%の純度, 保持時間 = 1.09 分. MS: m/z = 513.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.52 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.94-7.75 (m, 3 H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1 H), 4.16-3.97 (m, 5 H), 3.75-3.60 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.20-2.05 (m, 2 H), 1.98-1.83 (m, 2 H)。
【実施例２７５】
【０９３０】
６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３２１）
【化３３６】
2018524350.tif 000428
【０９３１】
標題化合物を、６−（７−クロロ−６−メチルベンゾフラン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルボロン酸から、方法８を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色の固体（９ｍｇ、２７％）として得た。HPLC: 97.4%の純度, 保持時間 = 1.07 分. MS: m/z = 514.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.79 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 13.9 Hz, 2 H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.07-4.95 (m, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 4.10-3.90 (m, 2 H), 3.80-3.60 (mz, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 2.25-2.05 (m, 2 H), 1.96-1.80 (m, 2 H)。
【実施例２７６】
【０９３２】
６−（７−（６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（３２２）
【化３３７】
2018524350.tif 000429
【０９３３】
標題化合物を、６−（７−クロロ−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルボロン酸から、方法８を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−［６−シアノ−５−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドをオフホワイトの固体（７ｍｇ、２３％）として得た。HPLC: 96.4%の純度, 保持時間 = 1.01 分. MS: m/z = 513.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.46 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.80-7.64 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 3.99 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 2 H), 3.88-3.73 (m, 1 H), 3.60-3.49 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.01 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 2 H), 1.79-1.59 (m, 2 H)。
【実施例２７７】
【０９３４】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（３２３）
【化３３８】
2018524350.tif 000430
【０９３５】
標題化合物を、７−クロロ−６−シクロプロピル−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、６−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｑ、９、及びＳを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを白色の固体（９ｍｇ、３工程で１０％）として得た。HPLC: 99.8%の純度, 保持時間 = 1.53 分. MS: m/z = 539.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.32 (s, 1 H), 8.27 (d , J = 1.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.66 (d , J = 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.00-4.90 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.93-3.82 (m, 2 H), 3.63-3.50 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.13-2.02 (m, 2 H), 1.95-1.83 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 2 H), 0.95-0.70 (m, 4 H)。
【実施例２７８】
【０９３６】
４−（７−（５−シアノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３２４）
【化３３９】
2018524350.tif 000431
【０９３７】
方法１０：５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチノニトリル：
ＮＭＰ（６ｍＬ）中のオキサン−４−アミン（２４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（４７５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８４６ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合液を１００℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中のアセトニトリル（３０分間で０％〜９５％の勾配）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを黄色の固体（３１０ｍｇ、４９％）として得た。MS: m/z = 282.0 [M+H]+。
【０９３８】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル：
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルを、５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノニコチノニトリル及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから、方法Ｇを使用して調製して、［５−シアノ−６−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（６９ｍｇ、粗製物）を褐色の固体として得た。
【０９３９】
方法１１：４−（７−（５−シアノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の４−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、［５−シアノ−６−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（６９ｍｇ、粗製物）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、エスフォス（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び水（０．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で室温で加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下で１１０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて反応混合液をクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４。４−（７−［５−シアノ−６−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをオフホワイトの固体（３５ｍｇ、２工程で６．３％）として得た。HPLC: 95.7%の純度, 保持時間 = 1.37 分. MS: m/z = 498.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.68-7.51 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.28-7.17 (m, 2 H), 4.42-4.30 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.97-3.88 (m, 2 H), 3.50-3.38 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 1.87-1.67 (m, 4 H)。
【実施例２７９】
【０９４０】
５−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（３２５）
【化３４０】
2018524350.tif 000432
【０９４１】
標題化合物を、５−ブロモ−４−メトキシピコリン酸メチル、ジメチルアミン、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［［３，２−ｂ］ピリジン、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｔ、７，９、及びＲを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２５％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。５−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドを淡黄色の固体（４０ｍｇ、４工程で２３％）として得た。HPLC: 99.7%の純度, 保持時間 = 0.95 分. MS: m/z = 498.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.00 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.56-7.39 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 4.05-3.94 (m, 2 H), 3.88-3.72 (m, 1 H), 3.64-3.50 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.09-1.97 (m, 2 H), 1.76-1.56 (m, 2 H)。
【実施例２８０】
【０９４２】
５−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（３２６）
【化３４１】
2018524350.tif 000433
【０９４３】
標題化合物を、５−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２５％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。５−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドを淡黄色の固体（１５ｍｇ、１３％）として得た。HPLC: 99.2%の純度, 保持時間 = 1.08 分. MS: m/z = 499.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.28-8.38 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.50-7.39 (m, 2 H), 4.95-4.85 (m, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 4.05-3.96 (m, 2 H), 3.72-3.60 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.90-1.78 (m, 2 H)。
【実施例２８１】
【０９４４】
６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３２７）
【化３４２】
2018524350.tif 000434
【０９４５】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（８．６７ｇ、２５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（２３．７５ｇ、１５７．５７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０．７９ｇ、１５８．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を３５℃で２．５時間撹拌した。反応が完了したら、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を加えてこれをクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０％〜３０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを淡黄色の固体（８．０１ｇ、６９％）として得た。MS: m/z = 451.1 [M+H]+。
【０９４６】
６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルボロン酸：
６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルボロン酸を、６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから、方法Ｋ及びＱを使用して調製した。生成物を、ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルボロン酸を灰色の固体（０．４５ｇ、２工程で４８％）として得た。MS: m/z = 249.1 [M+H]+。
【０９４７】
７−クロロ−２−（トリブチルスタニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：
−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（４．５０ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中３Ｍ、６ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で６０分間撹拌し、次にトリブチル（クロロ）スタンナン（５．７７ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）でゆっくり加えた。反応混合液を−７８℃で２時間撹拌した。反応が完了したら、氷水（１５０ｍＬ）を加えてこれをクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−２−（トリブチルスタニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを無色の油状物（４．９５ｇ、６９％）として得た。MS: m/z = 444.0 [M+H]+。
【０９４８】
方法１２ａ：Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド：
ジオキサン（６ｍＬ）中の７−クロロ−２−（トリブチルスタニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下で１２０℃で２時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−６−［７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを淡黄色の固体（２０８ｍｇ、７６％）として得た。MS: m/z = 476.2 [M+H]+。
【０９４９】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（７−（６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド：
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（７−（６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド及び６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルボロン酸から、方法Ｏを使用して調製した。生成物を、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０％〜１０％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを淡黄色の固体（４００ｍｇ、７２％）として得た。MS: m/z = 644.3 [M+H]+。
【０９５０】
６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素溶液（水中６Ｎ、４ｍＬ）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応が完了後、反応混合液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２５％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を淡黄色の固体（２２９ｍｇ、６５％）として得た。HPLC: 95.8%の純度, 保持時間 = 1.24 分. MS: m/z = 530.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.16 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.03-7.86 (m, 2 H), 5.03 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 4.06-3.94 (m, 2 H), 3.92-3.80 (m, 1 H), 3.74-3.60 (m, 4 H), 3.54-3.40 (m, 1 H), 3.14 (d, J = 10.9 Hz, 3 H), 2.21-2.09 (m, 2 H), 1.95-1.81 (m, 2 H)。
【実施例２８２】
【０９５１】
６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（３２８）
【化３４３】
2018524350.tif 000435
【０９５２】
標題化合物を、６−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、１１ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色の固体（１０ｍｇ、７％）として得た。HPLC: 95.5%の純度, 保持時間 = 1.44 分. MS: m/z = 529.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.58-8.35 (m, 4 H), 7.79 (d, J = 19.8 Hz, 2 H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1 H), 4.86-4.76 (m, 1 H), 4.17-4.09 (m, 3 H), 4.07-3.92 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.73-3.59 (m, 4 H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.14 (s, 3 H), 2.18-2.06 (m, 2 H), 1.93-1.77 (m, 2 H)。
【実施例２８３】
【０９５３】
６−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（３２９）
【化３４４】
2018524350.tif 000436
【０９５４】
標題化合物を、６−（７−クロロ−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２５％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを淡黄色の固体（１０ｍｇ、１０％）として得た。HPLC: 97.9%の純度, 保持時間 = 1.23 分. MS: m/z = 516.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.68 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.87-3.75 (m, 1 H), 3.54-3.41 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 1.88 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.76-1.63 (m, 2 H)。
【実施例２８４】
【０９５５】
６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（３３０）
【化３４５】
2018524350.tif 000437
【０９５６】
標題化合物を、７−クロロ−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｕ及びＲを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２５％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色の固体（７．４ｍｇ、５％）として得た。HPLC: 99.4%の純度, 保持時間 = 0.98 分. MS: m/z = 543.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.49 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.91-7.71 (m, 4 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.97-4.85 (m, 1 H), 4.54 (br s, 1 H), 4.14-3.94 (m, 5 H), 3.88-3.76 (m, 1 H), 3.74-3.58 (m, 4 H), 3.48-3.36 (m, 1 H), 3.10 (d, J = 7.8 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 1.96-1.80 (m, 2 H)。
【実施例２８５】
【０９５７】
６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３３１）
【化３４６】
2018524350.tif 000438
【０９５８】
５−ヒドロキシ−６−ヨードニコチン酸メチル：
水（２００ｍＬ）中の５−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル（９．５０ｇ、６２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１９．７２ｇ、１８６．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた溶液にＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＩ2（３９．３５ｇ、１５５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間かけて滴下して加えた。反応混合液を室温で２０分間撹拌した。反応が完了したら、ＮａＨＳＯ3を加えてこれをクエンチし、混合液のｐＨ値を塩化水素溶液（１２Ｎ）で４に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン−３−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（１６．２８ｇ、９３％）として得た。MS: m/z = 279.3 [M+H]+。
【０９５９】
６−ヨード−５−メトキシニコチン酸メチル：
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン−３−カルボン酸メチル（２６．６０ｇ、９５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７．１３ｇ、１２３．９４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＩ（１５．５６ｇ、１０９．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で１８時間撹拌した。反応が完了したら、水（１Ｌ）を加えてこれをクエンチすると、沈殿が発生した。沈殿物を濾過して集め、水（５００ｍＬ×３）ですすぎ、真空下でオーブン中で乾燥させて、６−ヨード−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（２０．２４ｇ、７２％）として得た。MS: m/z = 294.0 [M+H]+。
【０９６０】
６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド：
６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを６−ヨード−５−メトキシニコチン酸メチル及びジメチルアミンから、方法Ｔ及び７を使用して調製した。６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色の固体（４．４０ｇ、２工程で４９％）として得た。MS: m/z = 307.0 [M+H]+。
【０９６１】
方法１３：６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：
トルエン（４６ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．７０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７８ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（５．９７ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．４３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下で１１０℃で２時間撹拌した。反応が完了したら、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でこれをクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜９％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを黄色の固体（１．２０ｇ、８２％）として得た。MS: m/z = 232.1 [M+H]+。
【０９６２】
６−イソプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．００当量、６９％）の溶液に、パラジウム炭素（１．１４ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で加えた。反応フラスコを真空にし、水素をフラッシュした。次に反応混合液を、水素バルーンを使用して室温で１時間水素化した。反応が完了後、反応混合液をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して６−（プロパン−２−イル）−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを黄色の固体（０．９０ｇ、９７％）として得た。MS: m/z = 234.1 [M+H]+。
【０９６３】
７−クロロ−２−ヨード−６−イソプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン：
７−クロロ−２−ヨード−６−イソプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジンを、６−イソプロピル−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンから、方法４，５、及び６を使用して調製した。そして、７−クロロ−２−ヨード−６−イソプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジンを褐色の固体（３８０ｍｇ、３工程で２６％）として得た。
【０９６４】
方法１２ｂ：７−クロロ−６−イソプロピル−２−（トリメチルスタニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン：
ジオキサン（２ｍＬ）中の７−クロロ−２−ヨード−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサメチルジスタナン（２８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応が完了後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜２％の勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−６−（プロパン−２−イル）−２−（トリメチルスタニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを褐色の固体（１００ｍｇ、５５％）として得た。MS: m/z = 360.0 [M+H]+。
【０９６５】
６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩：
標題化合物を、６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキソキシ）ピリジン−２−イルボロン酸から、方法１２ａ及び８を使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによりて以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（１５ｍｇ、２工程で１４％）として得た。HPLC: 91.6%の純度, 保持時間 = 2.83 分. MS: m/z = 542.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 5.11-4.97 (m, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 4.11-3.98 (m, 2 H), 3.77-3.65 (m, 2 H), 3.54-3.40 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 7 H)。
【実施例２８６】
【０９６６】
６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（３３２）
【化３４７】
2018524350.tif 000439
【０９６７】
標題化合物を、６−（７−クロロ−６−イソプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを白色の固体（１０ｍｇ、１０％）として得た。HPLC: 99.8%の純度, 保持時間 = 1.25 分. MS: m/z = 542.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.61 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.81-7.64 (m, 4 H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.80-4.70 (m, 1 H), 4.20-3.90 (m, 5 H), 3.74-3.60 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.18-2.06 (m, 2 H), 1.93-1.89 (m, 2 H), 1.38-1.22 (m, 7 H)。
【実施例２８７】
【０９６８】
６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（３３３）
【化３４８】
2018524350.tif 000440
【０９６９】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−イソプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド：
（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−イソプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを、７−クロロ−６−イソプロピル−２−（トリメチルスタニル）フロ［３、２−ｂ］ピリジン、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４、４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法１２ａ及びＲを使用して調製した。得られた粗製物（４４ｍｇ、褐色の固体）を、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０９７０】
６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド：
（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−イソプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（４４ｍｇ、粗製物）を、ＴＨＦ中の塩化水素溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）に室温で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル、１５分間で２５％〜４７％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色の固体（５ｍｇ、３工程で８％）として得た。HPLC: 95.4%の純度, 保持時間 = 1.47 分. MS: m/z = 571.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.00-7.82 (m, 4 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 503-4.93 (m, 1 H), 4.21-4.10 (m, 3 H), 4.10-4.00 (m, 2 H), 3.90-3.80 (m, 1 H), 3.78-3.62 (m, 4 H), 3.49-3.39 (m, 1 H), 3.18-3.06 (m, 3 H), 2.24-2.10 (m, 2 H), 1.97-1.81 (m, 2 H), 1.47-1.25 (m, 7 H)。
【実施例２８８】
【０９７１】
６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（３３４）
【化３４９】
2018524350.tif 000441
【０９７２】
標題化合物を、７−クロロ−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｕ及びＲを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フルオロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色の固体（７ｍｇ、２工程で３％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 1.16 分. MS: m/z = 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.21-8.11 (m, 1 H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.79-7.64 (m, 2 H), 5.05-4.85 (m, 2 H), 4.09 (d, J = 9.4 Hz, 3 H), 3.96-3.80 (m, 2 H), 3.70-3.50 (m, 5 H), 3.36-3.24 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 5.4 Hz, 3 H), 2.13-2.01 (m, 2 H), 1.80-1.66 (m, 2 H)。
【実施例２８９】
【０９７３】
６−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３３５）
【化３５０】
2018524350.tif 000442
【０９７４】
標題化合物を、６−（７−クロロ−６−イソプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で３０％〜６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−（プロパン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を赤色の固体（１７ｍｇ、２１％）として得た。HPLC: 98.3%の純度, 保持時間 = 1.86 分. MS: m/z = 540.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.76 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 2 H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 4.00 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.89-3.75 (m, 1 H), 3.64-3.50 (m, 2 H), 3.42-3.31 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.04 (d, J = 13.3 Hz, 2 H), 1.77-1.60 (m, 2 H), 1.38-1.22 (m, 6 H)。
【実施例２９０】
【０９７５】
６−［６−クロロ−７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３３６）
【化３５１】
2018524350.tif 000443
【０９７６】
標題化合物を、６，７−ジクロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法１２ｂ、１２ａ、及びＳを使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによりて以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［６−クロロ−７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（１３ｍｇ、３工程で４％）として得た。HPLC: 96.3%の純度, 保持時間 = 1.30 分. MS: m/z = 533.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.79 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.84 (br s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.00-4.86 (m, 1 H), 4.15 (s, 3 H), 4.06-3.94 (m, 2 H), 3.73-3.61 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.18-2.04 (m, 2 H), 1.92-1.78 (m, 2 H)。
【実施例２９１】
【０９７７】
６−（６−クロロ−７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（３３７）
【化３５２】
2018524350.tif 000444
【０９７８】
標題化合物を、６−（６，７−ジクロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル、１０分間で４０％〜６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（６−クロロ−７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色の固体（７ｍｇ、７％）として得た。HPLC: 97.2%の純度, 保持時間 = 1.31 分. MS: m/z = 532.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.70 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.88-7.78 (m, 2 H), 7.78-7.67 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.96-3.68 (m, 3 H), 3.52 ー 3.38 (m, 2H), 3.03 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 1.89 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 1.73-1.62 (m, 2 H)。
【実施例２９２】
【０９７９】
６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−６−メトキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３３８）
【化３５３】
2018524350.tif 000445
【０９８０】
標題化合物を、５−メトキシピリジン−３−オール、６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、及び６−シアノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルボロン酸から，方法２，３，４，５，６，１２ｂ、１２ａ、及び８を使用して調製した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによりて以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−６−メトキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（１４ｍｇ、８工程で６％）として得た。HPLC: 97.4%の純度, 保持時間 = 1.03 分. MS: m/z = 530.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.82 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.06-7.92 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.08-4.95 (m, 1 H), 4.22-3.97 (m, 8 H), 3.78-3.62 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2 H)。
【実施例２９３】
【０９８１】
６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−メトキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（３３９）
【化３５４】
2018524350.tif 000446
【０９８２】
標題化合物を、６−（７−クロロ−６−メトキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｒを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ3  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−メトキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを白色の固体（１０ｍｇ、９％）として得た。HPLC: 99.9%の純度, 保持時間 = 1.55 分. MS: m/z = 529.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.58 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.00-4.90 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 3.94-3.82 (m, 2 H), 3.61-3.49 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.10-2.01 (m, 2 H), 1.78-1.64 (m, 2 H)。
【実施例２９４】
【０９８３】
６−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−メトキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（３４０）
【化３５５】
2018524350.tif 000447
【０９８４】
標題化合物を、６−（７−クロロ−６−メトキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法Ｓを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3を含む）中のアセトニトリル、８分間で３５％〜６５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−（７−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］−６−メトキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドをオフホワイトの固体（８ｍｇ、９％）として得た。HPLC: 99.0%の純度, 保持時間 = 1.10 分. MS: m/z = 528.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.54 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 3.96-3.86 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.50-3.45 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 1.88 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.72-1.58 (m, 2 H)。
【実施例２９５】
【０９８５】
６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３４１）
【化３５６】
2018524350.tif 000448
【０９８６】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド：
標題化合物を、７−クロロ−６−シクロプロピル−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法１２ｂ、１２ａ、及びＲを使用して調製した。粗製物（８０ｍｇ、淡褐色の固体）を、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０９８７】
６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩：
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（８０ｍｇ、粗製物）を、ＴＨＦ中のＨＣｌ溶液（２Ｍ、４．５ｍＬ）に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０２％のＨＣｌを含む）中のアセトニトリル、１５分間で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−６−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（２０ｍｇ、４工程で５％）として得た。HPLC: 98.5%の純度, 保持時間 = 1.08 分. MS: m/z = 569.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.40 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.06-7.91 (m, 2 H), 7.86-7.70 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.97-4.85 (m, 1 H), 4.14-3.93 (m, 5 H), 3.86-3.76 (m, 1 H), 3.73-3.57 (m, 4 H), 3.48-3.38 (m, 1 H), 3.09 (d, J = 10.5 Hz, 3 H), 2.19-1.77 (m, 5 H), 1.07-0.94 (m, 2 H), 0.90-0.73 (m, 2 H)。
【実施例２９６】
【０９８８】
６−［６−クロロ−７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３４２）
【化３５７】
2018524350.tif 000449
【０９８９】
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド：
標題化合物を、６，７−ジクロロ−２−（トリメチルスタニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−ヨード−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、方法１２ａ及びＳを使用して調製した。得られた粗製最終生成物（１８０ｍｇ、黄色の固体）を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０９９０】
６−［６−クロロ−７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩：
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（６−クロロ−７−（３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１８０ｍｇ、粗製物）を、ＴＨＦ中のＨＣｌ溶液（２Ｍ、４．５ｍＬ）に室温で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完了後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル、１０分間で２５％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６−［６−クロロ−７−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（７ｍｇ、３工程で１０％）として得た。HPLC: 97.3%の純度, 保持時間 = 0.84 分. MS: m/z = 563.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD