(57)【要約】本開示は、新規な脂質およびそれを含む組成物を特徴とする。ナノ粒子組成物は、新規な脂質、ならびにリン脂質、構造脂質、およびＰＥＧ脂質などのさらなる脂質を含む。ＲＮＡなどの治療薬および／または予防薬をさらに含むナノ粒子組成物が、例えば、ポリペプチド、タンパク質、または遺伝子発現を調節するための、哺乳動物細胞または器官への治療薬および／または予防薬の送達に有用である。
2018532721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018532721.tif 000337
（式中、
Ｒ１が、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、および非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑが、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、および−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ”が、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択され；ここで、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４または５である場合、Ｑは−Ｎ（Ｒ）２ではなく、または（ｉｉ）ｎが１または２である場合、Ｑは、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない）
の化合物またはその塩もしくは異性体。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＡ）：
【化２】
2018532721.tif 000338
（式中、
ｌが、１、２、３、４、および５から選択され；
ｍが、５、６、７、８、および９から選択され；
Ｍ１が、結合またはＭ’であり；
Ｒ４が、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される）
の化合物またはその塩もしくは異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが、５、７、または９である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化３】
2018532721.tif 000339
（式中、
ｌが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｍ１が、結合またはＭ’であり；
Ｒ４が、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎが、２、３、または４であり、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される）
の化合物またはその塩もしくは異性体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑがヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑがヘテロシクロアルキルであり、ｎが、３、４、または５である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍ１がＭ’である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＭおよびＭ’の少なくとも１つが、−Ｓ−Ｓ−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＭおよびＭ’の一方が、−Ｓ−Ｓ−であり、他方が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｌが、１、３、または５である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、非置換メチルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｍ１が存在しない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ’が、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、または−ＹＲ”である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ３〜１４アルキルまたはＣ３〜１４アルケニルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＣ５〜２０アルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
１５．Ｒ１が、Ｃ６アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１４アルキルまたはＣ１８アルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がＣ５〜２０アルケニルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がＣ１８アルケニルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がリノレイルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が−Ｒ”Ｍ’Ｒ’である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ’が、−Ｒ＊ＹＲ”および−ＹＲ”から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙがシクロプロピル基である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙに隣接するＲ”がＣ１アルキルである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ’が、Ｃ４アルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ７アルキル、Ｃ７アルケニル、Ｃ９アルキル、Ｃ９アルケニル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１８アルキル、およびＣ１８アルケニルから選択され、これらのそれぞれは、直鎖状または分枝鎖状である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ”がＣ３アルキルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ”がＣ５アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ”がＣ７アルキルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｍ’が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｍ’が、アリール基またはヘテロアリール基である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｍ’が、フェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる群から選択される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、−Ｒ＊ＹＲ”および−ＹＲ”から選択される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙがシクロプロピル基である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ＊がＣ８アルキルである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ”がＣ３〜１２アルキルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ”がＣ８アルキルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
各Ｒ５がＨである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
各Ｒ６がＨである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２およびＲ３が同じである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２およびＲ３がＣ８アルキルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２およびＲ３がＣ２アルキルである、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２およびＲ３がＣ３アルキルである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２およびＲ３がＣ４アルキルである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２およびＲ３がＣ５アルキルである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２およびＲ３がＣ６アルキルである、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２およびＲ３がＣ７アルキルである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２およびＲ３が異なる、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２がＣ８アルキルである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３がＣ１アルキルである、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３がＣ２アルキルである、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３がＣ３アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３がＣ４アルキルである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３がＣ５アルキルである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３がＣ６アルキルである、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３がＣ７アルキルである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３がＣ９アルキルである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環を形成する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、炭素環を形成する、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
前記炭素環がＣ６炭素環である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
前記炭素環がフェニル基である、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
前記炭素環がシクロヘキシル基である、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２およびＲ３と、それらが結合される原子とによって形成される前記複素環または炭素環が、１つ以上のアルキル基で置換される、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｍが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｍが−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｍが、アリール基またはヘテロアリール基である、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｍが、フェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる群から選択される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
ｍが５である、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
ｍが７である、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
ｍが９である、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ４が非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ４が非置換メチルである、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、および−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員芳香族または非芳香族複素環から選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、およびＳ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員ヘテロアリール、およびオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、およびＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、およびＳ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員複素環から選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；Ｑが５員〜１４員複素環であり、（ｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎが、１または２であるか、または（ｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、ここで、ｎが１であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４が、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２である場合、Ｑは、５員〜１４員ヘテロアリールまたは８員〜１４員ヘテロシクロアルキルのいずれかである、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、およびＳ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱおよび−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｑが−ＯＲである、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｑが−ＯＨである、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｑが−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｑが−ＯＣ（Ｏ）Ｒである、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｑが−ＣＸ３である、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｑが−ＣＮである、請求項１〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｑが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｑが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｑが−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｑが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｑが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）である、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｑが−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｑが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２である、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｑが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）である、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｑが−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲである、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｑが−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８が、オキソ（＝Ｏ）、アミノ（ＮＨ２）、モノ−またはジアルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｑが−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ９が、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＨである、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｑが−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ９が、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、またはＨである、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｑが、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｑが、トリアゾール、イミダゾール、ピリミジン、およびプリンからなる群から選択される、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｑが、少なくとも１つの窒素環原子を含有する５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、オキソ（＝Ｏ）、アミノ（ＮＨ２）、モノ−またはジアルキルアミノ、ハロ、およびＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
ｎが１である、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
ｎが２である、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
ｎが３である、請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
ｎが４である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ７がＨである、請求項１〜１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキルから選択される、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ３およびＲ７がＨである、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
前記化合物が、化合物１〜８および３１、ならびにその塩および異性体からなる群から選択される、請求項１〜１１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
前記化合物が、化合物９〜３０、３２〜３６、および４７〜６１ならびにその塩および異性体からなる群から選択される、請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
前記化合物が、化合物６５〜７５、７９〜８１、９４、１０１、１０３、１０８〜１１６、および１１８〜１３５、ならびにその塩および異性体からなる群から選択される、請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
前記化合物が、化合物１３６〜２３２ならびにその塩および異性体から選択される、請求項１〜１１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１６】
前記化合物が、式（ＩＩａ）
【化４】
2018532721.tif 000340
の化合物、またはその塩もしくは異性体である、請求項１〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
前記化合物が、式（ＩＩｂ）
【化５】
2018532721.tif 000341
の化合物、またはその塩もしくは異性体である、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１８】
前記化合物が、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｅ）
【化６】
2018532721.tif 000342
の化合物、またはその塩もしくは異性体である、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱおよび−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される、請求項１〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｑが、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、および複素環からなる群から選択される、請求項１〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
ｎが、１、２、または３である、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
前記化合物が、式（ＩＩｄ）
【化７】
2018532721.tif 000343
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、
ここで、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜１４アルキルおよびＣ５〜１４アルケニルからなる群から選択され、ｎが、２、３、および４から選択される、請求項１〜１２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ２がＣ８アルキルである、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ３が、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、またはＣ７アルキルである、請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ３がＣ８アルキルである、請求項１〜１２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ３がＣ９アルキルである、請求項１〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２７】
ｍが５である、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２８】
ｍが７である、請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２９】
ｍが９である、請求項１〜１２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３０】
各Ｒ５がＨである、請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３１】
各Ｒ６がＨである、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３２】
請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物。
【請求項１３３】
前記脂質成分が、リン脂質をさらに含む、請求項１３２に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１３４】
前記リン脂質が、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン，１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６．０  ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、スフィンゴミエリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３２〜１３３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１３５】
前記リン脂質がＤＯＰＥである、請求項１３２〜１３４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１３６】
前記リン脂質がＤＳＰＣである、請求項１３２〜１３５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１３７】
前記脂質成分が、構造脂質をさらに含む、請求項１３２〜１３６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１３８】
前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α−トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３２〜１３７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１３９】
前記構造脂質がコレステロールである、請求項１３２〜１３８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４０】
前記脂質成分が、ＰＥＧ脂質をさらに含む、請求項１３２〜１３９のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４１】
前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ−修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ−修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ−修飾セラミド、ＰＥＧ−修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ−修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ−修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３２〜１４０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４２】
前記脂質成分が、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、および（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる群から選択されるカチオン性および／またはイオン性脂質をさらに含む、請求項１３２〜１４１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４３】
前記脂質成分が、リン脂質、構造脂質、およびＰＥＧ脂質をさらに含む、請求項１３２〜１４２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４４】
前記脂質成分が、約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の前記化合物、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％のリン脂質、約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む、請求項１３２〜１４３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４５】
前記脂質成分が、約５０ｍｏｌ％の前記化合物、約１０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む、請求項１３２〜１４４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４６】
治療薬および／または予防薬をさらに含む、請求項１３２〜１４５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４７】
前記治療薬および／または予防薬が、ワクチンまたは免疫応答を誘発することが可能な化合物である、請求項１３２〜１４６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４８】
前記治療薬および／または予防薬が核酸である、請求項１３２〜１４７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４９】
前記治療薬および／または予防薬がリボ核酸（ＲＮＡ）である、請求項１３２〜１４８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５０】
前記ＲＮＡが、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３２〜１４９のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５１】
前記ＲＮＡがｍＲＮＡである、請求項１３２〜１５０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５２】
前記ｍＲＮＡが、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、および／または５’キャップ構造の１つ以上を含む、請求項１３２〜１５１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５３】
前記治療薬および／または予防薬の封入効率が、少なくとも５０％である、請求項１３２〜１５２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５４】
前記治療薬および／または予防薬の封入効率が、少なくとも８０％である、請求項１３２〜１５３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５５】
前記治療薬および／または予防薬の封入効率が、少なくとも９０％である、請求項１３２〜１５４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５６】
前記治療薬および／または予防薬に対する前記脂質成分のｗｔ／ｗｔ比が、約１０：１〜約６０：１である、請求項１３２〜１５５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５７】
前記治療薬および／または予防薬に対する前記脂質成分のｗｔ／ｗｔ比が、約２０：１である、請求項１３２〜１５６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５８】
前記Ｎ：Ｐ比が、約２：１〜約３０：１である、請求項１３２〜１５７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５９】
前記Ｎ：Ｐ比が、約５．６７：１である、請求項１３２〜１５８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１６０】
前記ナノ粒子組成物の平均サイズが、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍである、請求項１３２〜１５９のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１６１】
前記ナノ粒子組成物の多分散指数が、約０．１０〜約０．２０である、請求項１３２〜１６０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１６２】
前記ナノ粒子組成物が、約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶのゼータ電位を有する、請求項１３２〜１６１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１６３】
請求項１３２〜１６２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６４】
治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法であって、請求項１３２〜１６２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を対象に投与することを含み、前記投与が、前記細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記細胞に送達される方法。
【請求項１６５】
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物中にある、請求項１６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１６４〜１６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項１６４〜１６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記治療薬および／または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、請求項１６４〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法であって、前記細胞を、請求項１３２〜１６２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物と接触させることを含み、前記治療薬および／または予防薬がｍＲＮＡであり、前記ｍＲＮＡが、前記目的のポリペプチドをコードし、それによって、前記ｍＲＮＡが、前記細胞内で翻訳されて、前記目的のポリペプチドを生成することが可能である方法。
【請求項１７０】
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物中にある、請求項１６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１６９〜１７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項１６９〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７３】
約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記ｍＲＮＡが、前記哺乳動物に投与される、請求項１６９〜１７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１３２〜１６２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１７５】
前記疾患または障害が、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる、請求項１７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記疾患または障害が、感染症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される、請求項１７４〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１７４〜１７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項１７４〜１７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７９】
約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記治療薬および／または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、請求項１７４〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８０】
治療薬および／または予防薬を、哺乳動物の器官に特異的に送達する方法であって、請求項１３２〜１６２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記投与が、前記哺乳動物の器官を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記器官に送達される方法。
【請求項１８１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項１８０〜１８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８３】
約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記治療薬および／または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、請求項１８０〜１８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記接触または投与工程の前に、前記哺乳動物を、１つ以上のさらなる化合物で前処理することをさらに含み、前処理が、前記１つ以上のさらなる化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、請求項１８０〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程の２４時間前または数時間前に前処理される、請求項１８０〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程の約１時間前に前処理される、請求項１８０〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記１つ以上のさらなる化合物が、抗炎症性化合物、ステロイド、スタチン、エストラジオール、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子（ＧＲＭ）、および抗ヒスタミンからなる群から選択される、請求項１８０〜１８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記１つ以上のさらなる化合物が、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、およびＨ２受容体拮抗薬からなる群から選択される、請求項１８０〜１８７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、新規な化合物、このような化合物を含む組成物、ならびに哺乳動物細胞または器官において１つ以上の治療薬および／または予防薬を送達するか、および／またはポリペプチドを生成するために、脂質ナノ粒子組成物を含む方法を提供する。新規な脂質に加えて、本開示の脂質ナノ粒子組成物は、特定の割合で、１つ以上のカチオン性および／またはイオン性アミノ脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および／または治療薬および／または予防薬を含み得る。
【背景技術】
【０００２】
小分子薬剤、タンパク質、および核酸などの生物学的活性物質の有効な標的化送達は、継続中の医療の課題である。特に、細胞への核酸の送達は、このような種の相対的不安定性および低い細胞透過性によって困難になる。したがって、細胞への核酸などの治療薬および／または予防薬の送達を容易にするための方法および組成物を開発する必要性がある。
【０００３】
脂質含有ナノ粒子組成物、リポソーム、およびリポプレックスは、小分子薬剤、タンパク質、および核酸などの生物学的活性物質のための、細胞および／または細胞内区画への輸送ビヒクルとして有効であることが証明されている。このような組成物は、一般に、１つ以上の「カチオン性」および／またはアミノ（イオン性）脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、構造脂質（例えば、ステロール）、および／またはポリエチレングリコールを含有する脂質（ＰＥＧ脂質）を含む。カチオン性および／またはイオン性脂質としては、例えば、容易にプロトン化され得るアミン含有脂質が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
様々なこのような脂質含有ナノ粒子組成物が実証されているが、安全性、有効性、および特異性の改善が、依然として不十分である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、新規な化合物および組成物およびそれを含む方法を提供する。
本開示の第１の態様は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2018532721.tif 000003
【０００７】
（式中：
Ｒ１が、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、および非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑが、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、および−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ”が、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択される）
の化合物またはその塩もしくは異性体に関する。
【０００８】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４または５である場合、Ｑは−Ｎ（Ｒ）２ではなく、または（ｉｉ）ｎが１または２である場合、Ｑは、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない化合物を含む。
【０００９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、
Ｒ１が、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、および非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、およびＳ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員ヘテロアリール、およびオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ”が、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択される化合物、
またはその塩もしくは異性体を含む。
【００１０】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、
Ｒ１が、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、および非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、およびＳ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、および−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員複素環から選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；Ｑが５員〜１４員複素環であり、（ｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎが、１または２であるか、または（ｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、ここで、ｎが１であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４が、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２である場合、Ｑは、５員〜１４員ヘテロアリールまたは８員〜１４員ヘテロシクロアルキルのいずれかであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ”が、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択される化合物、
またはその塩もしくは異性体を含む。
【００１１】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、
Ｒ１が、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、および非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、およびＳ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、および−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ”が、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択される化合物、
またはその塩もしくは異性体を含む。
【００１２】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、
Ｒ１が、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ２〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し；
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、ここで、Ｑが−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎが、３、４、および５から選択され；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ”が、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択される化合物、
またはその塩もしくは異性体を含む。
【００１３】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、
Ｒ１が、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し；
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑが−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎが、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ”が、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択される化合物、
またはその塩もしくは異性体を含む。
【００１４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＡ）：
【００１５】
【化２】
2018532721.tif 000004
【００１６】
（式中、ｌが、１、２、３、４、および５から選択され；ｍが、５、６、７、８、および９から選択され；Ｍ１が、結合またはＭ’であり；Ｒ４が、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される）の化合物またはその塩もしくは異性体を含む。
【００１７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩ）：
【００１８】
【化３】
2018532721.tif 000005
【００１９】
（式中、ｌが、１、２、３、４、および５から選択され；Ｍ１が、結合またはＭ’であり；Ｒ４が、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎが、２、３、または４であり、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される）の化合物またはその塩もしくは異性体を含む。
【００２０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｅ）：
【００２１】
【化４】
2018532721.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ４が本明細書に記載されるとおりである）の化合物またはその塩もしくは異性体を含む。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩｄ）：
【００２３】
【化５】
2018532721.tif 000007
【００２４】
（式中、ｎが、２、３、または４であり；ｍ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ２〜Ｒ６が本明細書に記載されるとおりである）の化合物またはその塩もしくは異性体を含む。例えば、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立して、Ｃ５〜１４アルキルおよびＣ５〜１４アルケニルからなる群から選択され得る。
【００２５】
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物）を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。
【００２６】
さらに別の態様において、本開示は、前述の態様に係るナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を特徴とする。例えば、医薬組成物は、貯蔵および／または輸送のために冷蔵または冷凍される（例えば、約−１５０℃〜約０℃または約−８０℃〜約−２０℃の温度（例えば、約−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃、−２５℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、−１３０℃または−１５０℃）などの４℃以下の温度で貯蔵される。例えば、医薬組成物は、例えば、約−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、または−８０℃で、貯蔵および／または輸送のために冷蔵される溶液である。
【００２７】
別の態様において、本開示は、治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）を、細胞（例えば、哺乳動物細胞）に送達する方法を提供する。この方法は、（ｉ）リン脂質（多価不飽和脂質など）、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）治療薬および／または予防薬とを含むナノ粒子組成物を、対象（例えば、哺乳動物、ヒトなど）に投与する工程を含み、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、細胞に送達される。
【００２８】
別の態様において、本開示は、細胞（例えば、哺乳動物細胞）内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。本方法は、（ｉ）リン脂質（多価不飽和脂質など）、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物を、細胞と接触させる工程を含み、それによって、ｍＲＮＡは、細胞内で翻訳されて、ポリペプチドを生成することができる。
【００２９】
別の態様において、本開示は、必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における疾患または障害を治療する方法を提供する。本方法は、（ｉ）リン脂質（多価不飽和脂質など）、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含む治療有効量のナノ粒子組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む。ある実施形態において、疾患または障害は、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患（例えば、嚢胞性線維症）、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される。
【００３０】
別の態様において、本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物の器官（例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）に送達する（例えば、特異的に送達する）方法を提供する。この方法は、（ｉ）リン脂質、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含むナノ粒子組成物を、対象（例えば、哺乳動物）に投与する工程を含み、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、標的器官（例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）に送達される。
【００３１】
別の態様において、本開示は、標的組織（例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）への治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）の向上した送達のための方法を特徴とする。この方法は、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物、リン脂質、構造脂質、およびＰＥＧ脂質を含む脂質成分と；（ｉｉ）治療薬および／または予防薬とを含むナノ粒子組成物を、対象（例えば、哺乳動物）に投与することを含み、投与は、標的組織をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、標的組織に送達される。
【００３２】
さらに別の態様において、本開示は、本開示のナノ粒子組成物を細胞に導入することを含む、免疫原性を低下させる方法を特徴とし、このナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物の代わりに対照脂質を含む対照組成物によって誘導される細胞内の細胞免疫応答の誘導と比較して、ナノ粒子組成物に対する細胞の細胞免疫応答の誘導を低減する。例えば、細胞免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、またはその両方である。
【００３３】
本開示は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物を合成する方法、および式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を作製する方法も含む。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ＭＣ３を含むナノ粒子組成物の投与前のメトトレキサートまたはデキサメタゾンでの非ヒト霊長類の前処理の結果を示す図。
【図２】ナイーブカニクイザルへの６０分間の注入による０．０１ｍｐｋの用量における様々なナノ粒子組成物の静脈内投与後に測定されたｈＥＰＯ  ｍＲＮＡ発現を示す図。
【図３】様々な用量でのラットへの化合物２６、１８、２５、およびＭＣ３を含む様々なナノ粒子組成物の静脈内投与後に測定されたｈＥＰＯ発現の結果をそれぞれ示す図。
【図４】様々な用量でのラットへの化合物２６、１８、２５、およびＭＣ３を含む様々なナノ粒子組成物の静脈内投与後に測定されたｈＥＰＯ発現の結果をそれぞれ示す図。
【図５】様々な用量でのラットへの化合物２６、１８、２５、およびＭＣ３を含む様々なナノ粒子組成物の静脈内投与後に測定されたｈＥＰＯ発現の結果をそれぞれ示す図。
【図６】様々な用量でのラットへの化合物２６、１８、２５、およびＭＣ３を含む様々なナノ粒子組成物の静脈内投与後に測定されたｈＥＰＯ発現の結果をそれぞれ示す図。
【図７】０．００５ｍｐｋ〜２ｍｐｋの様々な用量での化合物１８、２５、および２６およびＭＣ３を含むナノ粒子組成物についての曲線下面積（ＡＵＣ：ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）を示す図。
【図８】様々な時点：３時間（左側のブロック）、６時間（真ん中のブロック）および２４時間（右側のブロック）での０．０１ｍｐｋにおけるマウスへのＭＣ３、化合物１６８〜１７０、および１７３〜１７５を含む様々なナノ粒子組成物の筋肉内投与後に測定されたルシフェラーゼ発現の結果を示す図。この図中の数字１〜７はそれぞれ、ＭＣ３、化合物１６８〜１７０、および１７３〜１７５に対応する。
【図９】様々な時点：３時間（左側のブロック）、６時間（真ん中のブロック）および２４時間（右側のブロック）での０．０１ｍｐｋにおけるマウスへのＭＣ３、化合物１８、２５、３０、１０８〜１１２、６０、および１２２を含む様々なナノ粒子組成物の筋肉内投与後に測定されたｈＥＰＯ発現の結果を示す図。この図中の数字１〜１１はそれぞれ、ＭＣ３、化合物１８、２５、３０、１０８〜１１２、６０、および１２２に対応する。
【図１０】ＭＣ３または本明細書に開示される様々な化合物を含む様々なナノ粒子組成物の静脈内投与後に測定されたルシフェラーゼ発現（全光束）の結果を示す図。この図中の数字１〜１２はそれぞれ、化合物１８、ＭＣ３、化合物４８〜５０、５４、１１１、６０、７５、６８、６６、１２８、６５、１３０、１３３〜１３５、１４７、９６、および１５１に対応する。
【図１１Ａ】ナイーブカニクイザルへの６０分間の注入による０．１ｍｐｋ（Ａ）用量におけるＭＣ３および化合物１８を含む様々なナノ粒子組成物の静脈内投与後に測定された抗ＨＡ（抗赤血球凝集素）抗体発現の結果を示す図。
【図１１Ｂ】ナイーブカニクイザルへの６０分間の注入による０．３ｍｐｋ（Ｂ）用量におけるＭＣ３および化合物１８を含む様々なナノ粒子組成物の静脈内投与後に測定された抗ＨＡ（抗赤血球凝集素）抗体発現の結果を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本開示は、新規な脂質、および新規な脂質を含む脂質ナノ粒子組成物に関する。本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法、具体的には、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物の器官に送達する方法、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法、および必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法も提供する。例えば、細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法は、ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させることを含み、それによって、ｍＲＮＡは、翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法は、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物の、対象への投与を含んでもよく、投与は、細胞または器官を組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、細胞または器官に送達される。
【００３６】
脂質
本開示は、中心のアミン部分および少なくとも１つの生分解性基を含む脂質を提供する。本明細書に記載される脂質は、哺乳動物細胞または器官への治療薬および／または予防薬の送達のために、脂質ナノ粒子組成物において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載される脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）のいずれかの脂質化合物は、対照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）と比較して、より低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示される脂質および治療薬または予防薬を含む製剤は、対照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）および同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
【００３７】
本発明の第１の態様において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）：
【００３８】
【化６】
2018532721.tif 000008
【００３９】
（式中：
Ｒ１が、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、および非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑが、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、および−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ”が、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択され；ここで、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４または５である場合、Ｑは−Ｎ（Ｒ）２ではなく、または（ｉｉ）ｎが１または２である場合、Ｑは、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない）
の化合物またはその塩もしくは異性体である。
【００４０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＡ）：
【００４１】
【化７】
2018532721.tif 000009
【００４２】
（式中、ｌが、１、２、３、４、および５から選択され；ｍが、５、６、７、８、および９から選択され；Ｍ１が、結合またはＭ’であり；Ｒ４が、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される）の化合物またはその塩もしくは異性体を含む。例えば、ｍが、５、７、または９である。例えば、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。例えば、Ｑが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００４３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩ）：
【００４４】
【化８】
2018532721.tif 000010
【００４５】
（式中、ｌが、１、２、３、４、および５から選択され；Ｍ１が、結合またはＭ’であり；Ｒ４が、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎが、２、３、または４であり、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される）の化合物またはその塩もしくは異性体を含む。
【００４６】
式（Ｉ）または（ＩＡ）のいずれか１つの化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含む。
ある実施形態において、Ｍ１がＭ’である。
【００４７】
ある実施形態において、ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である。
ある実施形態において、ＭおよびＭ’の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である。
【００４８】
ある実施形態において、ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｓ−Ｓ−である。
ある実施形態において、ＭおよびＭ’の少なくとも１つが、−Ｓ−Ｓである。
ある実施形態において、ＭおよびＭ’の一方が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、他方が−Ｓ−Ｓ−である。例えば、Ｍが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｍ’が−Ｓ−Ｓ−であるか、またはＭ’が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｍが−Ｓ−Ｓ−である。
【００４９】
ある実施形態において、ｌが、１、３、または５である。
ある実施形態において、Ｒ４が、非置換メチルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００５０】
ある実施形態において、ＱがＯＨである。
ある実施形態において、Ｑが−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２である。
ある実施形態において、Ｑが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【００５１】
ある実施形態において、Ｑが−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。
ある実施形態において、Ｑが−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
ある実施形態において、Ｑが−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２である。
【００５２】
ある実施形態において、Ｑが−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲである。
ある実施形態において、Ｑが−Ｎ（Ｒ）Ｒ８である。
ある実施形態において、Ｑが−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２である。
【００５３】
ある実施形態において、Ｑが−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２である。
ある実施形態において、Ｑが−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
ある実施形態において、Ｑが−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
【００５４】
ある実施形態において、ｎが２である。
ある実施形態において、ｎが３である。
ある実施形態において、ｎが４である。
【００５５】
ある実施形態において、Ｍ１が存在しない。
ある実施形態において、Ｒ’が、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、または−ＹＲ”である。
【００５６】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ３〜１４アルキルまたはＣ３〜１４アルケニルである。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）
【００５７】
【化９】
2018532721.tif 000011
【００５８】
（式中、Ｒ４が本明細書に記載されるとおりである）の化合物またはその塩もしくは異性体である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）
【００５９】
【化１０】
2018532721.tif 000012
【００６０】
（式中、Ｒ４が本明細書に記載されるとおりである）の化合物またはその塩もしくは異性体である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｅ）：
【００６１】
【化１１】
2018532721.tif 000013
【００６２】
（式中、Ｒ４が本明細書に記載されるとおりである）の化合物またはその塩もしくは異性体である。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｄ）
【００６３】
【化１２】
2018532721.tif 000014
【００６４】
（式中、ｎが、２、３、または４であり；ｍ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ２〜Ｒ６が本明細書に記載されるとおりである）の化合物またはその塩もしくは異性体である。例えば、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立して、Ｃ５〜１４アルキルおよびＣ５〜１４アルケニルからなる群から選択され得る。
【００６５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、および（ＩＩｅ）のいずれか１つの化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含む。
【００６６】
ある実施形態において、Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、および−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員芳香族または非芳香族複素環から選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、およびＳ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員ヘテロアリール、およびオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、およびＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される。
【００６８】
別の実施形態において、Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、およびＳ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員複素環から選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；Ｑが５員〜１４員複素環であり、（ｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎが、１または２であるか、または（ｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、ここで、ｎが１であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４が、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２である場合、Ｑは、５員〜１４員ヘテロアリールまたは８員〜１４員ヘテロシクロアルキルのいずれかである。
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ４が、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑが、Ｃ３〜６炭素環、Ｎ、Ｏ、およびＳ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される。
【００７０】
別の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、非置換メチルである。
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、ここで、Ｑが−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎが、３、４、および５から選択される）で表される化合物を提供する。
【００７１】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、および−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑが−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎが、１、２、３、４、および５から選択される）で表される化合物を提供する。
【００７２】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ２〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、ここで、Ｑが−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎが、３、４、および５から選択される）で表される化合物を提供する。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ２〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。
【００７４】
ある実施形態において、Ｒ１が、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。
他の実施形態において、Ｒ１が、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択される。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｒ＊ＹＲ”および−ＹＲ”から選択される。ある実施形態において、Ｙがシクロプロピル基である。ある実施形態において、Ｒ＊が、Ｃ８アルキルまたはＣ８アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ”がＣ３〜１２アルキルである。例えば、Ｒ”がＣ３アルキルであり得る。例えば、Ｒ”がＣ４〜８アルキル（例えば、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８アルキル）であり得る。
【００７６】
ある実施形態において、Ｒ１がＣ５〜２０アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がＣ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がＣ８アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１がＣ９アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１がＣ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１がＣ１８アルキルである。
【００７７】
ある実施形態において、Ｒ１がＣ２１〜３０アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がＣ２６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がＣ２８アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が
【００７８】
【化１３】
2018532721.tif 000015
【００７９】
である。
ある実施形態において、Ｒ１がＣ５〜２０アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１がＣ１８アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ１がリノレイルである。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ１が、分枝鎖状（例えば、デカン−２−イル、ウンデカン−３−イル、ドデカン−４−イル、トリデカン−５−イル、テトラデカン−６−イル、２−メチルウンデカン−３−イル、２−メチルデカン−２−イル、３−メチルウンデカン−３−イル、４−メチルドデカン−４−イル、またはヘプタデカ−９−イル）である。特定の実施形態において、Ｒ１が
【００８１】
【化１４】
2018532721.tif 000016
【００８２】
である。
特定の実施形態において、Ｒ１が、非置換Ｃ５〜２０アルキルまたはＣ５〜２０アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ’が、置換Ｃ５〜２０アルキルまたはＣ５〜２０アルケニル（例えば、１−シクロプロピルノニルなどのＣ３〜６炭素環で置換されるか、またはＯＨまたはアルコキシで置換される）である。例えば、Ｒ１が
【００８３】
【化１５】
2018532721.tif 000017
【００８４】
である。
他の実施形態において、Ｒ１が−Ｒ”Ｍ’Ｒ’である。
ある実施形態において、Ｒ’が、−Ｒ＊ＹＲ”および−ＹＲ”から選択される。ある実施形態において、ＹがＣ３〜８シクロアルキルである。ある実施形態において、ＹがＣ６〜１０アリールである。ある実施形態において、Ｙがシクロプロピル基である。ある実施形態において、Ｙがシクロヘキシル基である。特定の実施形態において、Ｒ＊がＣ１アルキルである。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ”が、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｙに隣接するＲ”がＣ１アルキルである。ある実施形態において、Ｙに隣接するＲ”がＣ４〜９アルキル（例えば、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８またはＣ９アルキル）である。
【００８６】
ある実施形態において、Ｒ’が、Ｃ４アルキルおよびＣ４アルケニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ’が、Ｃ５アルキルおよびＣ５アルケニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ’が、Ｃ６アルキルおよびＣ６アルケニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ’が、Ｃ７アルキルおよびＣ７アルケニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ’が、Ｃ９アルキルおよびＣ９アルケニルから選択される。
【００８７】
他の実施形態において、Ｒ’が、Ｃ１１アルキルおよびＣ１１アルケニルから選択される。他の実施形態において、Ｒ’が、Ｃ１２アルキル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１８アルキル、およびＣ１８アルケニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ’が、分枝鎖状（例えば、デカン−２−イル、ウンデカン−３−イル、ドデカン−４−イル、トリデカン−５−イル、テトラデカン−６−イル、２−メチルウンデカン−３−イル、２−メチルデカン−２−イル、３−メチルウンデカン−３−イル、４−メチルドデカン−４−イルまたはヘプタデカ−９−イル）である。特定の実施形態において、Ｒ’が
【００８８】
【化１６】
2018532721.tif 000018
【００８９】
である。
特定の実施形態において、Ｒ’が非置換Ｃ１〜１８アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ’が置換Ｃ１〜１８アルキル（例えば、例えば、メトキシなどのアルコキシ、または１−シクロプロピルノニルなどのＣ３〜６炭素環、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３もしくはＯＣ（Ｏ）ＣＨ３などのＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルもしくはＯＣ（Ｏ）−アルキルで置換されたＣ１〜１５アルキル）である。例えば、Ｒ’が
【００９０】
【化１７】
2018532721.tif 000019
【００９１】
である。
ある実施形態において、Ｒ”が、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ”が、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、またはＣ８アルキルである。ある実施形態において、Ｒ”が、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１３アルキル、またはＣ１４アルキルである。
【００９２】
ある実施形態において、Ｍ’が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、Ｍ’が−ＯＣ（Ｏ）−である。
他の実施形態において、Ｍ’が、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、Ｍ’が、フェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる群から選択され得る。
【００９３】
ある実施形態において、Ｍが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、Ｍが−ＯＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｍが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−である。ある実施形態において、Ｍが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−である。
【００９４】
他の実施形態において、Ｍが、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、Ｍが、フェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる群から選択され得る。
ある実施形態において、ＭがＭ’と同じである。他の実施形態において、ＭがＭ’と異なる。
【００９５】
ある実施形態において、各Ｒ５がＨである。いくつかのこのような実施形態において、各Ｒ６もＨである。
ある実施形態において、Ｒ７がＨである。他の実施形態において、Ｒ７がＣ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはｉ−プロピル）である。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜１４アルキルまたはＣ５〜１４アルケニルである。
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が同じである。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３がＣ８アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３がＣ２アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３がＣ３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３がＣ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３がＣ５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３がＣ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３がＣ７アルキルである。
【００９７】
他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が異なる。特定の実施形態において、Ｒ２がＣ８アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３がＣ１〜７（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７アルキル）またはＣ９アルキルである。
【００９８】
ある実施形態において、Ｒ７およびＲ３がＨである。
特定の実施形態において、Ｒ２がＨである。
ある実施形態において、ｍが、５、７、または９である。
【００９９】
ある実施形態において、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱおよび−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される。
ある実施形態において、Ｑが、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、炭素環、および複素環からなる群から選択される。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｑが、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｑが、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２である。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｑが、チオ尿素またはその同配体、例えば、
【０１０３】
【化１８】
2018532721.tif 000020
【０１０４】
または−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２である。
特定の実施形態において、Ｑが、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２である。例えば、Ｑが−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２である場合、ｎが、４または５である。例えば、Ｒ９が−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｑが、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、例えば、−ＣＨ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３である。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｑが−ＯＨである。
特定の実施形態において、Ｑが、置換または非置換５員〜１０員ヘテロアリールであり、例えば、Ｑが、トリアゾール、イミダゾール、ピリミジン、プリン、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−９−イル（またはグアニン−９−イル）、アデニン−９−イル、シトシン−１−イル、またはウラシル−１−イルであり、これらのそれぞれは、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、置換基はさらに置換され得る。特定の実施形態において、Ｑが、例えば、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、置換５員〜１４員ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｑが、４−メチルピペラジニル、４−（４−メトキシベンジル）ピペラジニル、イソインドリン−２−イル−１，３−ジオン、ピロリジン−１−イル−２，５−ジオン、またはイミダゾリジン−３−イル−２，４−ジオンである。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｑが−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８が、オキソ（＝Ｏ）、アミノ（ＮＨ２）、モノ−またはジアルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ３〜６シクロアルキルである。例えば、Ｒ８が、シクロブテニル、例えば、３−（ジメチルアミノ）−シクロブタ−３−エン−４−イル−１，２−ジオンである。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｑが−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８が、アミノ（ＮＨ２）、モノ−またはジアルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである。例えば、Ｒ８が、チアゾールまたはイミダゾールである。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｑが−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ９が、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＨである。例えば、Ｑが、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）ＮＨ２である。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｑが−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ９が、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＨである。例えば、Ｑが、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）ＮＨＣＨ３、または−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）ＮＨ２である。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｑが、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｑが、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール（フェニルなど）またはＣ３〜６シクロアルキルである。
ある実施形態において、ｎが１である。他の実施形態において、ｎが２である。さらなる実施形態において、ｎが３である。いくつかの他の実施形態において、ｎが４である。例えば、Ｒ４が−（ＣＨ２）２ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４が−（ＣＨ２）３ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４が−（ＣＨ２）４ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４がベンジルであり得る。例えば、Ｒ４が４−メトキシベンジルであり得る。
【０１１３】
ある実施形態において、Ｒ４がＣ３〜６炭素環である。ある実施形態において、Ｒ４がＣ３〜６シクロアルキルである。例えば、Ｒ４が、例えば、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルなどで任意に置換されるシクロヘキシルであり得る。例えば、Ｒ４が、２−ヒドロキシシクロヘキシルであり得る。
【０１１４】
ある実施形態において、ＲがＨである。
ある実施形態において、Ｒが、非置換Ｃ１〜３アルキルまたは非置換Ｃ２〜３アルケニルである。例えば、Ｒ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３であり得る。
【０１１５】
ある実施形態において、Ｒが、置換Ｃ１〜３アルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨである。例えば、Ｒ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＢｎ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２であり得る。
【０１１６】
ある実施形態において、Ｒ４が、以下の基：
【０１１７】
【化１９】
2018532721.tif 000021
【０１１８】
のいずれかから選択される。
ある実施形態において、Ｒ４が、以下の基：
【０１１９】
【化２０】
2018532721.tif 000022
【０１２０】
のいずれかから選択される。ある実施形態において、本明細書に記載される式のいずれかの化合物は、筋肉内投与用のナノ粒子組成物を作製するのに好適である。
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員〜１４員芳香族または非芳香族複素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、芳香族または非芳香族のいずれかの、任意に置換されるＣ３〜２０炭素環（例えば、Ｃ３〜１８炭素環、Ｃ３〜１５炭素環、Ｃ３〜１２炭素環、またはＣ３〜１０炭素環）を形成する。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、Ｃ３〜６炭素環を形成する。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、Ｃ６炭素環、例えば、シクロヘキシルまたはフェニル基を形成する。特定の実施形態において、複素環またはＣ３〜６炭素環は、（例えば、同じ環原子または隣接または非隣接環原子において）１つ以上のアルキル基で置換される。例えば、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、１つ以上のＣ５アルキル置換を有するシクロヘキシルまたはフェニル基を形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される複素環またはＣ３〜６炭素環は、炭素環基で置換される。例えば、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、シクロヘキシルで置換されるシクロヘキシルまたはフェニル基を形成し得る。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、Ｃ７〜１５炭素環、例えば、シクロヘプチル、シクロペンタデカニル、またはナフチル基を形成する。
【０１２１】
ある実施形態において、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱおよび−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される。ある実施形態において、Ｑが、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、および複素環からなる群から選択される。他の実施形態において、Ｑが、イミダゾール、ピリミジン、およびプリンからなる群から選択される。
【０１２２】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、Ｃ３〜６炭素環、例えば、フェニル基を形成する。特定の実施形態において、複素環またはＣ３〜６炭素環は、（例えば、同じ環原子または隣接または非隣接環原子において）１つ以上のアルキル基で置換される。例えば、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、１つ以上のＣ５アルキル置換を有するフェニル基を形成し得る。
【０１２３】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１２４】
【化２１−１】
2018532721.tif 000023
【０１２５】
【化２１−２】
2018532721.tif 000024
【０１２６】
【化２１−３】
2018532721.tif 000025
【０１２７】
【化２１−４】
2018532721.tif 000026
【０１２８】
【化２１−５】
2018532721.tif 000027
【０１２９】
【化２１−６】
2018532721.tif 000028
【０１３０】
【化２１−７】
2018532721.tif 000029
【０１３１】
【化２１−８】
2018532721.tif 000030
【０１３２】
からなる群から選択される。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１３３】
【化２２】
2018532721.tif 000031
【０１３４】
からなる群から選択される。
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１３５】
【化２３−１】
2018532721.tif 000032
【０１３６】
【化２３−２】
2018532721.tif 000033
【０１３７】
【化２３−３】
2018532721.tif 000034
【０１３８】
【化２３−４】
2018532721.tif 000035
【０１３９】
【化２３−５】
2018532721.tif 000036
【０１４０】
【化２３−６】
2018532721.tif 000037
【０１４１】
【化２３−７】
2018532721.tif 000038
【０１４２】
【化２３−８】
2018532721.tif 000039
【０１４３】
【化２３−９】
2018532721.tif 000040
【０１４４】
【化２３−１０】
2018532721.tif 000041
【０１４５】
【化２３−１１】
2018532721.tif 000042
【０１４６】
【化２３−１２】
2018532721.tif 000043
【０１４７】
【化２３−１３】
2018532721.tif 000044
【０１４８】
【化２３−１４】
2018532721.tif 000045
【０１４９】
【化２３−１５】
2018532721.tif 000046
【０１５０】
【化２３−１６】
2018532721.tif 000047
【０１５１】
【化２３−１７】
2018532721.tif 000048
【０１５２】
【化２３−１８】
2018532721.tif 000049
【０１５３】
【化２３−１９】
2018532721.tif 000050
【０１５４】
【化２３−２０】
2018532721.tif 000051
【０１５５】
【化２３−２１】
2018532721.tif 000052
【０１５６】
【化２３−２２】
2018532721.tif 000053
【０１５７】
【化２３−２３】
2018532721.tif 000054
【０１５８】
ならびにその塩および異性体からなる群から選択される。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される脂質の中心のアミン部分は、生理学的ｐＨでプロトン化され得る。したがって、脂質は、生理学的ｐＨで正電荷または部分正電荷を有し得る。このような脂質は、カチオン性またはイオン性（アミノ）脂質と呼ばれ得る。脂質はまた、両性イオン性、すなわち、正電荷および負電荷の両方を有する中性分子であり得る。
【０１５９】
本明細書において使用される際、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、任意に置換される、１個以上の炭素原子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、またはそれ以上の炭素原子）を含む直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。「Ｃ１〜１４アルキル」という表記は、１〜１４個の炭素原子を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルキル基は、非置換および置換アルキル基の両方を指す。
【０１６０】
本明細書において使用される際、「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、任意に置換される、２個以上の炭素原子（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、またはそれ以上の炭素原子）および少なくとも１つの二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。「Ｃ２〜１４アルケニル」という表記は、２〜１４個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。アルケニル基は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み得る。例えば、Ｃ１８アルケニルは、１つ以上の二重結合を含み得る。２つの二重結合を含むＣ１８アルケニル基は、リノレイル基であり得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルケニル基は、非置換および置換アルケニル基の両方を指す。
【０１６１】
本明細書において使用される際、「アルキニル」または「アルキニル基」という用語は、任意に置換される、２個以上の炭素原子（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、またはそれ以上の炭素原子）および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。「Ｃ２〜１４アルキニル」という表記は、２〜１４個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。アルキニル基は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含み得る。例えば、Ｃ１８アルキニルは、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含み得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルキニル基は、非置換および置換アルキニル基の両方を指す。
【０１６２】
本明細書において使用される際、「炭素環」または「炭素環式基」という用語は、炭素原子の１つ以上の環を含む任意に置換される単環または多環系を意味する。環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、１５員、１６員、１７員、１８員、１９員、または２０員環であり得る。「Ｃ３〜６炭素環」という表記は、３〜６個の炭素原子を有する単環を含む炭素環を意味する。炭素環は、１つ以上の炭素−炭素二重または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族（例えば、シクロアルキルまたはアリール基）であり得る。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、および１，２−ジヒドロナフチル基が挙げられる。本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、非芳香族炭素環を意味し、任意の二重または三重結合を含んでもまたは含まなくてもよい。特に規定されない限り、本明細書に記載される炭素環は、非置換および置換炭素環基の両方、すなわち、任意に置換される炭素環を指す。
【０１６３】
本明細書において使用される際、「複素環」または「複素環式基」という用語は、少なくとも１つの環が少なくとも１個のヘテロ原子を含む、１つ以上の環を含む任意に置換される単環または多環系を意味する。ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり得る。環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、または１４員環であり得る。複素環は、１つ以上の二重または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基）であり得る。複素環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、およびイソキノリル基が挙げられる。本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族複素環を意味し、任意の二重または三重結合を含んでもまたは含まなくてもよい。特に規定されない限り、本明細書に記載される複素環は、非置換および置換複素環基の両方、すなわち、任意に置換される複素環を指す。
【０１６４】
本明細書において使用される際、「生分解性基」は、哺乳動物の実体内の脂質のより速い代謝を促進し得る基である。生分解性基は、限定はされないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され得る。本明細書において使用される際、「アリール基」は、１つ以上の芳香環を含む任意に置換される炭素環式基である。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられる。本明細書において使用される際、「ヘテロアリール基」は、１つ以上の芳香環を含む任意に置換される複素環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルが挙げられる。アリールおよびヘテロアリール基は両方とも、任意に置換され得る。例えば、ＭおよびＭ’は、任意に置換されるフェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる非限定的な群から選択され得る。本明細書の式中、ＭおよびＭ’は、独立して、上記の生分解性基の一覧から選択され得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール基は、非置換および置換された基の両方、すなわち、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基を指す。
【０１６５】
アルキル、アルケニル、およびシクリル（例えば、カルボシクリルおよびヘテロシクリル）基は、特に規定されない限り、任意に置換され得る。任意選択の置換基は、限定はされないが、ハロゲン原子（例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物基）、カルボン酸（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アルコール（例えば、ヒドロキシル、−ＯＨ）、エステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アルデヒド（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、カルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいはＣ＝Ｏによって表される）、ハロゲン化アシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここで、Ｘが、臭化物、フッ化物、塩化物、およびヨウ化物から選択されるハロゲン化物である）、カーボネート（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、アルコキシ（例えば、−ＯＲ）、アセタール（例えば、−Ｃ（ＯＲ）２Ｒ””、ここで、各ＯＲが、同じかまたは異なり得るアルコキシ基であり、Ｒ””が、アルキルまたはアルケニル基である）、ホスフェート（例えば、Ｐ（Ｏ）４３−）、チオール（例えば、−ＳＨ）、スルホキシド（例えば、−Ｓ（Ｏ）Ｒ）、スルフィン酸（例えば、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ）、スルホン酸（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、チアール（例えば、−Ｃ（Ｓ）Ｈ）、サルフェート（例えば、Ｓ（Ｏ）４２−）、スルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）、アミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アジド（例えば、−Ｎ３）、ニトロ（例えば、−ＮＯ２）、シアノ（例えば、−ＣＮ）、イソシアノ（例えば、−ＮＣ）、アシルオキシ（例えば、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アミノ（例えば、−ＮＲ２、−ＮＲＨ、または−ＮＨ２）、カルバモイル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＨ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、スルホンアミド（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ）、アルキル基、アルケニル基、およびシクリル（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）基からなる群から選択され得る。上記のいずれかにおいて、Ｒが、本明細書に定義されるように、アルキルまたはアルケニル基である。ある実施形態において、置換基自体が、例えば、１、２、３、４、５、または６つの本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。例えば、Ｃ１〜６アルキル基は、１、２、３、４、５、または６つの本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。
【０１６６】
約、およそ：本明細書において使用される際、目的の１つ以上の値に適用される際の「および」および「約」という用語は、記載される参照値と類似の値を指す。特定の実施形態において、「およそ」または「約」という用語は、特に記載しない限りまたは文脈から別の解釈が明らかでない限り（ただし、このような数値が考えられる値の１００％を超える場合を除く）、記載される参照値の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、それ以下の値の両方向（超または未満）の範囲を指す。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分における所与の化合物の量に関して使用される場合、「約」は、記載される値の＋／−１０％を意味し得る。例えば、ａ約４０％の所与の化合物を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物は、３０〜５０％の化合物を含み得る。
【０１６７】
本明細書において使用される際、「化合物」という用語は、示される構造のあらゆる異性体および同位体を含むことを意味する。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、核内の異なる中性子数に起因する異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられる。さらに、本開示の化合物、塩、または複合体は、常法によって、溶媒和物および水和物を形成するために、溶媒または水分子と組み合わせて調製され得る。
【０１６８】
本明細書において使用される際、「接触させる」という用語は、２つ以上の実体間の物理的接続を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることは、哺乳動物細胞およびナノ粒子に、物理的接続を共有させることを意味する。細胞を外部の実体とインビボおよびエクスビボの両方で接触させる方法は、生物学分野において周知である。例えば、哺乳動物内に配置されたナノ粒子組成物および哺乳動物細胞を接触させることは、様々な投与経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下）によって行われてもよく、様々な量のナノ粒子組成物を含み得る。さらに、２つ以上の哺乳動物細胞が、ナノ粒子組成物によって接触され得る。
【０１６９】
本明細書において使用される際、「送達する」という用語は、実体を目的地に提供することを意味する。例えば、治療薬および／または予防薬を対象に送達することは、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下経路によって）投与することを含み得る。哺乳動物または哺乳動物細胞へのナノ粒子組成物の投与は、１つ以上の細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることを含み得る。
【０１７０】
本明細書において使用される際、「向上した送達」という用語は、目的の標的組織（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）への対照ナノ粒子による治療薬および／または予防薬の送達のレベルと比較して、目的の標的組織（例えば、哺乳動物の肝臓）へのナノ粒子による治療薬および／または予防薬の、より多い（例えば、少なくとも１．５倍多い、少なくとも２倍多い、少なくとも３倍多い、少なくとも４倍多い、少なくとも５倍多い、少なくとも６倍多い、少なくとも７倍多い、少なくとも８倍多い、少なくとも９倍多い、少なくとも１０倍多い）送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織の重量と比較するか、組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織の重量と比較するか、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織内の総タンパク質の量と比較するか、または組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織内の総治療薬および／または予防薬の量と比較することによって測定され得る。標的組織へのナノ粒子の向上した送達が、治療される対象において決定される必要がなく、それが動物モデル（例えば、ラットモデル）などの代理において決定され得ることが理解されよう。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物は、投与経路にかかわらず実質的に同じレベルの送達促進を有する。例えば、本明細書に開示される特定の化合物は、それらが治療薬および／または予防薬を静脈内または筋肉内のいずれかで送達するのに使用される場合、同様の送達促進を示す。他の実施形態において、本明細書に開示される特定の化合物（例えば、式（ＩＡ）または（ＩＩ）の化合物、例えば、化合物１８、２５、３０、６０、１０８〜１１２、または１２２）は、治療薬および／または予防薬を静脈内より筋肉内で送達するのに使用される場合、より高いレベルの送達促進を示す。
【０１７１】
本明細書において使用される際、「特異的送達」、「特異的に送達する」、または「特異的に送達すること」という用語は、標的以外の組織（例えば、哺乳動物の脾臓）と比較して、目的の標的組織（例えば、哺乳動物の肝臓）へのナノ粒子による治療薬および／または予防薬の、より多い（例えば、少なくとも１．５倍多い、少なくとも２倍多い、少なくとも３倍多い、少なくとも４倍多い、少なくとも５倍多い、少なくとも６倍多い、少なくとも７倍多い、少なくとも８倍多い、少なくとも９倍多い、少なくとも１０倍多い）送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織の重量と比較するか、組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織の重量と比較するか、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織内の総タンパク質の量と比較するか、または組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織内の総治療薬および／または予防薬と比較することによって測定され得る。例えば、腎血管標的については、治療薬および／または予防薬の全身投与後に肝臓または脾臓に送達されるものと比較して、組織１ｇ当たり１．５、２倍、３倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍多い治療薬および／または予防薬が腎臓に送達される場合、治療薬および／または予防薬は、肝臓および脾臓と比較して、哺乳動物の腎臓に特異的に送達される。標的組織に特異的に送達するナノ粒子の能力が、治療される対象において決定される必要はなく、動物モデル（例えば、ラットモデル）などの代理において決定され得ることが理解されよう。
【０１７２】
本明細書において使用される際、「封入効率」は、ナノ粒子組成物の調製に使用される治療薬および／または予防薬の最初の総量に対する、ナノ粒子組成物の一部になる治療薬および／または予防薬の量を指す。例えば、組成物に最初に提供される合計１００ｍｇの治療薬および／または予防薬のうち９７ｍｇの治療薬および／または予防薬が、ナノ粒子組成物に封入される場合、封入効率は、９７％として示され得る。本明細書において使用される際、「封入」は、完全な、実質的な、または部分的な包接（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）、閉じ込め（ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ）、包囲（ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇ）、または包み込み（ｅｎｃａｓｅｍｅｎｔ）を指し得る。
【０１７３】
本明細書において使用される際、核酸配列の「発現」は、ポリペプチドまたはタンパク質へのｍＲＮＡの翻訳、および／またはポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾を指す。
【０１７４】
本明細書において使用される際、「インビトロ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物）内ではなく、人工環境、例えば、試験管または反応容器、細胞培養物、ペトリ皿などで起こる事象を指す。
【０１７５】
本明細書において使用される際、「インビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織）内で起こる事象を指す。
本明細書において使用される際、「エクスビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織）の外部で起こる事象を指す。エクスビボ事象は、天然（例えば、インビボ）環境から最小限に変化された環境内で起こり得る。
【０１７６】
本明細書において使用される際、「異性体」という用語は、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、両性イオン、立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを意味する。化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、したがって、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何Ｅ／Ｚ異性体）またはジアステレオマー（例えば、鏡像異性体（すなわち、（＋）もしくは（−））またはシス／トランス異性体）として存在し得る。本開示は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマーとして純粋な）ならびに鏡像異性体および立体異性体混合物、例えば、ラセミ体を含む、本明細書に記載される化合物のあらゆる異性体を包含する。化合物の鏡像異性体および立体異性体混合物およびそれらをそれらの成分鏡像異性体または立体異性体に分割する手段は周知である。
【０１７７】
本明細書において使用される際、「脂質成分」は、１つ以上の脂質を含むナノ粒子組成物の成分である。例えば、脂質成分は、１つ以上のカチオン性／イオン性脂質、ＰＥＧ化脂質、構造脂質、または他の脂質、例えば、リン脂質を含み得る。
【０１７８】
本明細書において使用される際、「リンカー」は、２つの部分を連結する部分、例えば、キャップ種の２つのヌクレオシド間の結合である。リンカーは、限定はされないが、リン酸基（例えば、ホスフェート、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、およびホスホネート）、アルキル基、アミデート、またはグリセロールを含む１つ以上の基を含み得る。例えば、キャップ類似体の２つのヌクレオシドは、三リン酸基または２つのホスフェート部分およびボラノリン酸部分を含む鎖によって、それらの５’位において連結され得る。
【０１７９】
本明細書において使用される際、「投与の方法」は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または組成物を対象に送達する他の方法を含み得る。投与の方法は、身体の特定の領域または系に標的送達する（例えば、特異的に送達する）ように選択され得る。
【０１８０】
本明細書において使用される際、「修飾」は、非天然を意味する。例えば、ＲＮＡは、修飾ＲＮＡであり得る。すなわち、ＲＮＡは、天然でない１つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含み得る。「修飾」種は、本明細書において「改変」種と呼ばれることもある。種は、化学的に、構造的に、または機能的に修飾または改変され得る。例えば、修飾核酸塩基種は、天然でない１つ以上の置換を含み得る。
【０１８１】
本明細書において使用される際、「Ｎ：Ｐ比」は、例えば、脂質成分およびＲＮＡを含むナノ粒子組成物中の、ＲＮＡ中のリン酸基に対する脂質中のイオン性（生理学的ｐＨ範囲で）窒素原子のモル比である。
【０１８２】
本明細書において使用される際、「ナノ粒子組成物」は、１つ以上の脂質を含む組成物である。ナノ粒子組成物は、典型的に、マイクロメートルのオーダーまたはより小さいサイズであり、脂質二重層を含み得る。ナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ：ｌｉｐｉｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）、リポソーム（例えば、脂質小胞）、およびリポプレックスを包含する。例えば、ナノ粒子組成物は、５００ｎｍ以下の直径を有する脂質二重層を有するリポソームであり得る。
【０１８３】
本明細書において使用される際、「天然に存在する」は、人工的な補助なしに自然界に存在することを意味する。
本明細書において使用される際、「患者」は、治療を求めるまたは治療が必要となり得る、治療を必要とする、治療を受けている、治療を受ける予定の対象、または特定の疾患または病態について専門家による医療を受けている対象を指す。
【０１８４】
本明細書において使用される際、「ＰＥＧ脂質」または「ＰＥＧ化脂質」は、ポリエチレングリコール成分を含む脂質を指す。
「薬学的に許容できる」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。
【０１８５】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる賦形剤」という語句は、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁、複合体化（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ）、または溶解させることができるビヒクル）であって、患者において実質的に非毒性かつ非炎症性である特性を有する成分を指す。賦形剤としては、例えば：固結防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング、香味料、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、および水和水が挙げられる。例示的な賦形剤としては、限定はされないが：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンヨード、アルファデンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、ビタミンＣ、キシリトール、および本明細書に開示される他の種が挙げられる。
【０１８６】
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、ある場合における特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含み、全ての異性体が、同じレベルの活性を有し得るわけではないことが理解される。さらに、式によって表される化合物について、結晶多形が存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
【０１８７】
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、全て同じ元素組成を有するが、異なる結晶充填配置（ｃｒｙｓｔａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、１つの結晶形態が優位になり得る。化合物の結晶多形は、様々な条件下で結晶化によって調製され得る。
【０１８８】
組成物は、１つ以上の化合物の塩も含み得る。塩は、薬学的に許容できる塩であり得る。本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって（例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによって）親化合物が改変された、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン（限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む）が挙げられる。本開示の薬学的に許容できる塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、「レミントンの薬学の科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．）、１９８５、ｐ．１４１８、「製剤用塩：特性、選択、および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」、Ｐ．Ｈ．スタール（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ）およびＣ．Ｇ．ワームス（Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）（編）、ワイリー−ＶＣＨ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、２００８、およびバージ（Ｂｅｒｇｅ）ら著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、６６、１〜１９（１９７７）（これらのそれぞれは、全体が参照により本明細書に援用される）に見出される。
【０１８９】
本明細書において使用される際、「リン脂質」は、ホスフェート部分および１つ以上の炭素鎖、例えば、不飽和脂肪酸鎖を含む脂質である。リン脂質は、１つ以上の多重（例えば、二重または三重）結合（例えば、１つ以上の不飽和）を含み得る。特定のリン脂質は、膜への融合を促進し得る。例えば、カチオン性リン脂質は、膜（例えば、細胞膜または細胞内膜）の１つ以上の負に帯電したリン脂質と相互作用し得る。膜へのリン脂質の融合は、脂質含有組成物の１つ以上の要素が、膜を通過することを可能にし、例えば、細胞への当該１つ以上の要素の送達を可能にする。
【０１９０】
本明細書において使用される際、「多分散指数」は、系の粒径分布の均一性を表す比率である。例えば、０．３未満の小さい値は、狭い粒径分布を示す。
本明細書において使用される際、「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」という用語は、天然でまたは合成で生成（例えば、単離または精製）され得るペプチド結合によって典型的に結合されるアミノ酸残基のポリマーを指す。
【０１９１】
本明細書において使用される際、「ＲＮＡ」は、天然に存在するかまたは天然に存在しないリボ核酸を指す。例えば、ＲＮＡは、１つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーなどの修飾されたおよび／または天然に存在しない成分を含み得る。ＲＮＡは、キャップ構造、鎖終止ヌクレオシド、ステムループ、ポリＡ配列、および／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ＲＮＡは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有し得る。例えば、ＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）であり得る。特定のポリペプチドをコードするｍＲＮＡの翻訳、例えば、哺乳動物細胞内のｍＲＮＡのインビボ翻訳は、コードされたポリペプチドを生成し得る。ＲＮＡは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。
【０１９２】
本明細書において使用される際、「単一単位用量」は、１用量／１回／単一経路／単一接触点、すなわち、単回の投与イベントで投与される任意の治療薬の用量である。
本明細書において使用される際、「分割用量」は、単一単位用量または１日総用量を２つ以上の用量に分割することである。
【０１９３】
本明細書において使用される際、「１日総用量」は、２４時間の期間に投与または処方される量である。それは、単一単位用量として投与され得る。
本明細書において使用される際、ナノ粒子組成物に関して「サイズ」または「平均サイズ」は、ナノ粒子組成物の平均直径を指す。
【０１９４】
本明細書において使用される際、「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験、診断、予防薬、および／または治療目的で本開示に係る組成物が投与され得るいずれかの生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物）および／または植物が挙げられる。
【０１９５】
本明細書において使用される際、「標的細胞」は、任意の１つ以上の目的の細胞を指す。細胞は、インビトロ、インビボ、インサイチュ、または生物の組織もしくは器官において見出され得る。生物は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、最も好ましくは患者であり得る。
【０１９６】
本明細書において使用される際、「標的組織」は、治療薬および／または予防薬の送達が、所望の生物学的および／または薬理学的効果をもたらし得る任意の１つ以上の目的の組織タイプを指す。目的の標的組織の例としては、特定の組織、器官、およびその系または群が挙げられる。特定の用途において、標的組織は、腎臓、肺、脾臓、血管の血管内皮（例えば、冠動脈内または大腿骨内）、または腫瘍組織（例えば、腫瘍内投与によって）であり得る。「標的以外の組織」は、コードされたタンパク質の発現が、所望の生物学的および／または薬理学的効果をもたらさない任意の１つ以上の組織タイプを指す。特定の用途において、標的以外の組織は、肝臓および脾臓を含み得る。
【０１９７】
「治療剤」または「予防剤」という用語は、対象に投与されると、治療、診断、および／または予防効果を有する、および／または所望の生物学的および／または薬理学的効果を引き起こす任意の薬剤を指す。治療剤は、「活性物質（ａｃｔｉｖｅ）」または「活性剤」とも呼ばれる。このような薬剤としては、限定はされないが、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、小分子薬剤、タンパク質、および核酸が挙げられる。
【０１９８】
本明細書において使用される際、「治療有効量」という用語は、感染症、疾患、障害、および／または病態に罹患しているか、または罹患しやすい対象に投与されると、感染症、疾患、障害、および／または病態を治療する、その症状を改善する、診断する、予防する、および／またはその開始を遅延させるのに十分な送達される薬剤（例えば、核酸、薬剤、組成物、治療剤、診断剤、予防薬など）の量を意味する。
【０１９９】
本明細書において使用される際、「トランスフェクション」は、種（例えば、ＲＮＡ）を細胞に導入することを指す。トランスフェクションは、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで行われ得る。
【０２００】
本明細書において使用される際、「治療する」という用語は、特定の感染症、疾患、障害、および／または病態の１つ以上の症状または特徴の部分的もしくは完全な緩和、回復、改善、軽減、その開始の遅延、その進行の阻害、その重症度の軽減、および／またはその発生率の低下を指す。例えば、癌を「治療する」ことは、腫瘍の生存、成長、および／または広がりの阻害を指し得る。治療は、疾患、障害、および／または病態に関連する病変を発症するリスクを低減する目的で、疾患、障害、および／または病態の兆候を示していない対象および／または疾患、障害、および／または病態の初期兆候しか示していない対象に投与され得る。
【０２０１】
本明細書において使用される際、「ゼータ電位」は、例えば、粒子組成物中の脂質の運動電位である。
ナノ粒子組成物
本開示はまた、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。
【０２０２】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の最大寸法は、例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）、透過電子顕微鏡法、走査電子顕微鏡法、または別の方法によって測定されるとき、１μｍ以下（例えば、１μｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、１７５ｎｍ、１５０ｎｍ、１２５ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、またはそれ以下）である。ナノ粒子組成物は、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、リポソーム、脂質小胞、およびリポプレックスを含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つ以上の脂質二重層を含む小胞である。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、水性区画によって隔てられた２つ以上の同心二重層を含む。脂質二重層は、互いに官能化および／または架橋され得る。脂質二重層は、１つ以上のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含み得る。
【０２０３】
ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される少なくとも１つの化合物を含む脂質成分を含む。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、化合物１〜１４７のうちの１つ以上を含み得る。ナノ粒子組成物は、様々な他の成分も含み得る。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される脂質に加えて、１つ以上の他の脂質を含み得る。
【０２０４】
カチオン性／イオン性脂質
ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される脂質に加えて、１つ以上のカチオン性および／またはイオン性脂質（例えば、生理学的ｐＨで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質）を含み得る。カチオン性および／またはイオン性脂質は、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、および（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。
【０２０５】
ＰＥＧ脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、１つ以上のＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質を含み得る。このような種は、あるいは、ＰＥＧ化脂質と呼ばれる。ＰＥＧ脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質であり得る。
【０２０６】
構造脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、１つ以上の構造脂質を含み得る。構造脂質は、限定はされないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、α−トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。ある実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。ある実施形態において、構造脂質としては、コレステロールおよびコルチコステロイド（プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなど）、またはそれらの組合せが挙げられる。
【０２０７】
リン脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、１つ以上の（ポリ）不飽和脂質などの１つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、集合して１つ以上の脂質二重層になり得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分および１つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式（ＩＩＩ）：
【０２０８】
【化２４】
2018532721.tif 000055
【０２０９】
（式中、Ｒｐが、リン脂質部分を表し、Ｒ１およびＲ２が、同じかまたは異なり得る不飽和を含むかまたは含まない脂肪酸部分を表す）で表される脂質であり得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分枝、酸化、環化、およびアルキンを含む、修飾および置換を含む天然種を含む非天然種も考えられる。例えば、リン脂質は、１つ以上のアルキンと官能化されるかまたはそれに架橋され得る（例えば、１つ以上の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基）。適切な反応条件下で、アルキン基が、アジドに曝露されると、銅触媒付加環化を起こし得る。このような反応は、膜透過または細胞認識を促進するためにナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化するか、またはナノ粒子組成物を、標的化またはイメージング部分などの有用な成分（例えば、色素）に結合するのに有用であり得る。
【０２１０】
本発明の組成物および方法に有用なリン脂質は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ：１，２−ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ：１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ：１，２−ｄｉｌｉｎｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ：１，２−ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ：１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ：１，２−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ：１，２−ｄｉｕｎｄｅｃａｎｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ：１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６．０  ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、ＤＳＰＣを含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、ＤＯＰＥを含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、ＤＳＰＣおよびＤＯＰＥの両方を含む。
【０２１１】
補助剤
ある実施形態において、１つ以上の本明細書に記載される脂質を含むナノ粒子組成物は、１つ以上の補助剤、例えば、グルコピラノシル脂質補助剤（ＧＬＡ）、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（例えば、クラスＡまたはＢ）、ポリ（Ｉ：Ｃ）、水酸化アルミニウム、およびＰａｍ３ＣＳＫ４をさらに含み得る。
【０２１２】
治療剤
ナノ粒子組成物は、１つ以上の治療薬および／または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達し、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成し、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物に投与するか、および／または治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物と哺乳動物細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。
【０２１３】
治療薬および／または予防薬は、生物学的活性物質を含み、あるいは、「活性剤」と呼ばれる。治療薬および／または予防薬は、細胞または器官に送達されると、細胞、器官、または他の身体組織もしくは系に望ましい変化をもたらす物質であり得る。このような種は、１つ以上の疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、特定の疾患、障害、または病態の治療に有用な小分子薬剤である。ナノ粒子組成物に有用な薬剤の例としては、限定はされないが、抗腫瘍薬（例えば、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン、シスプラチン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、およびストレプトゾトシン）、抗腫瘍薬（例えば、アクチノマイシンＤ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスチンアラビノシド、アントラサイクリン、アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗剤、およびヌクレオシド類似体、例えば、メトトレキサートおよびプリンおよびピリミジン類似体）、抗感染症薬、局所麻酔薬（例えば、ジブカインおよびクロルプロマジン）、β−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、チモロール、およびラベタロール）、降圧薬（例えば、クロニジンおよびヒドララジン）、抗鬱薬（例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、およびドキセピン）、抗けいれん薬（例えば、フェニトイン）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェニルヒドラミン、クロルフェニラミン、およびプロメタジン）、抗生物質／抗菌剤（例えば、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、およびセフォキシチン）、抗真菌薬（例えば、ミコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ナイスタチン、ナフチフィン、およびアムホテリシンＢ）、抗寄生虫薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、免疫調節剤、神経伝達物質拮抗薬、抗緑内障薬、ビタミン、麻酔薬、およびイメージング剤が挙げられる。
【０２１４】
ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、ワクチン、免疫応答を引き起こす化合物、および／または別の治療薬および／または予防薬である。細胞毒素または細胞毒性剤は、細胞に有害であり得る任意の薬剤を含む。例としては、限定はされないが、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール、ラケルマイシン（ＣＣ−１０６５）、およびそれらの類似体または同族体が挙げられる。放射性イオンとしては、限定はされないが、ヨウ素（例えば、ヨウ素１２５またはヨウ素１３１）、ストロンチウム８９、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、スフェート、コバルト、イットリウム９０、サマリウム１５３、およびプラセオジムが挙げられる。ワクチンは、インフルエンザ、麻疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、狂犬病、髄膜炎、百日咳、破傷風、ペスト、肝炎、および結核などの感染症に関連する１つ以上の病態に対して免疫を与えることが可能な化合物および製剤を含み、感染症に由来する抗原および／またはエピトープをコードするｍＲＮＡを含み得る。ワクチンは、癌細胞に対して免疫応答を指令し、腫瘍細胞に由来する抗原、エピトープ、および／またはネオエピトープをコードするｍＲＮＡを含み得る化合物および製剤も含む。免疫応答を引き起こす化合物は、ワクチン、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、および他の種を含み得る。ある実施形態において、ワクチンおよび／または免疫応答を引き起こすことが可能な化合物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物（例えば、化合物３、１８、２０、２５、２６、２９、３０、６０、１０８〜１１２、または１２２）を含む組成物を介して、筋肉内投与される。他の治療薬および／または予防薬としては、限定はされないが、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ラケルマイシン（ＣＣ−１０６５）、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、および抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド）が挙げられる。
【０２１５】
他の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、タンパク質である。本開示のナノ粒子に有用な治療用タンパク質としては、限定はされないが、ゲンタマイシン、アミカシン、インスリン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、第ＶＩＲ因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、インターフェロン、ヘパリン、Ｂ型肝炎表面抗原、腸チフスワクチン、およびコレラワクチンが挙げられる。
【０２１６】
ポリヌクレオチドおよび核酸
ある実施形態において、治療剤は、ポリヌクレオチドまたは核酸（例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸）である。「ポリヌクレオチド」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか、またはそれに組み込むことができる任意の化合物および／または物質を含む。本開示にしたがって使用するための例示的なポリヌクレオチドとしては、限定はされないが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、メッセンジャーｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含むリボ核酸（ＲＮＡ）、そのハイブリッド、ＲＮＡｉ誘導剤、ＲＮＡｉ剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、触媒ＤＮＡ、三重らせん形成を誘導するＲＮＡ、アプタマー、ベクターなどのうちの１つ以上が挙げられる。ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ＲＮＡである。本明細書に記載される組成物および方法に有用なＲＮＡは、限定はされないが、ショートマ（ｓｈｏｒｔｍｅｒ）、アンタゴマー（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。
【０２１７】
特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ｍＲＮＡである。ｍＲＮＡは、任意の天然または非天然あるいは修飾ポリペプチドを含む、任意の目的のポリペプチドをコードし得る。ｍＲＮＡによってコードされるポリペプチドは、任意のサイズのものであってもよく、任意の二次構造または活性を有し得る。ある実施形態において、ｍＲＮＡによってコードされるポリペプチドは、細胞において発現されると、治療効果を有し得る。
【０２１８】
他の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ｓｉＲＮＡである。ｓｉＲＮＡは、目的の遺伝子の発現を選択的にノックダウンするかまたは下方制御することが可能であり得る。例えば、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡを含むナノ粒子組成物を、必要とする対象に投与すると、特定の疾患、障害、または病態と関連する遺伝子をサイレンシングするように選択され得る。ｓｉＲＮＡは、目的の遺伝子またはタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列に相補的な配列を含み得る。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡは、免疫調節ｓｉＲＮＡであり得る。
【０２１９】
ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ｓｈＲＮＡまたはそれをコードするベクターもしくはプラスミドである。ｓｈＲＮＡは、適切な構築物が核に送達されると、標的細胞の内部で生成され得る。ｓｈＲＮＡに関連する構築物および機構は、従来分野において周知である。
【０２２０】
本開示に有用な核酸およびポリヌクレオチドは、典型的に、目的のポリペプチドをコードする連結ヌクレオシドの第１の領域（例えば、コード領域）、第１の領域の５’末端に位置する第１のフランキング領域（例えば、５’−ＵＴＲ）、第１の領域の３’末端に位置する第２のフランキング領域（例えば、３’−ＵＴＲ）、少なくとも１つの５’−キャップ領域、および３’−安定化領域を含む。ある実施形態において、核酸またはポリヌクレオチドは、ポリ−Ａ領域またはコザック配列（例えば、５’−ＵＴＲ中に）をさらに含む。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドから切り取られることが可能な１つ以上のイントロンヌクレオチド配列を含有し得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチドまたは核酸（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’キャップ構造、鎖終止ヌクレオチド、ステムループ、ポリＡ配列、および／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。核酸の領域のいずれか１つが、１つ以上の改変成分（例えば、改変ヌクレオシド）を含み得る。例えば、３’−安定化領域は、改変ヌクレオシド、例えば、Ｌ−ヌクレオシド、逆方向チミジン、または２’−Ｏ−メチルヌクレオシドを含有してもよく、および／またはコード領域、５’−ＵＴＲ、３’−ＵＴＲ、またはキャップ領域は、改変ヌクレオシド、例えば、５−置換ウリジン（例えば、５−メトキシウリジン）、１−置換プソイドウリジン（例えば、１−メチル−プソイドウリジンまたは１−エチル−プソイドウリジン）、および／または５−置換シチジン（例えば、５−メチル−シチジン）を含み得る。
【０２２１】
一般に、ポリヌクレオチドの最も短い長さは、ジペプチドをコードするのに十分なポリヌクレオチド配列の長さであり得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、トリペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、テトラペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ペンタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘキサペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘプタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、オクタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ノナペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、デカペプチドをコードするのに十分である。
【０２２２】
改変ポリヌクレオチド配列がコードすることができるジペプチドの例としては、限定はされないが、カルノシンおよびアンセリンが挙げられる。
ある場合には、ポリヌクレオチドは、３０ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、３５ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも７００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５０００ヌクレオチド、または５０００ヌクレオチド超である。
【０２２３】
核酸およびポリヌクレオチドは、標準ヌクレオチドＡ（アデノシン）、Ｇ（グアノシン）、Ｃ（シトシン）、Ｕ（ウリジン）、またはＴ（チミジン）のいずれかを含む１つ以上の天然成分を含み得る。一実施形態において、（ａ）５’−ＵＴＲ、（ｂ）オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、（ｃ）３’−ＵＴＲ、（ｄ）ポリＡ尾部および（上記のａ、ｂ、ｃ、またはｄ）の任意の組合せを含むヌクレオチドの全てまたは実質的に全てが、天然成分の標準ヌクレオチドＡ（アデノシン）、Ｇ（グアノシン）、Ｃ（シトシン）、Ｕ（ウリジン）、またはＴ（チミジン）を含む。
【０２２４】
核酸およびポリヌクレオチドは、向上した安定性および／またはポリヌクレオチドが導入される細胞の自然免疫応答の実質的な誘導がないことを含む有用な特性を与える、本明細書に記載される１つ以上の改変成分を含み得る。例えば、改変ポリヌクレオチドまたは核酸は、対応する非改変ポリヌクレオチドまたは核酸と比べて、ポリヌクレオチドまたは核酸が導入される細胞における減少した分解を示す。これらの改変種は、タンパク質産生の効率性、ポリヌクレオチドの細胞内貯留、および／または接触される細胞の生存率を向上させることができるだけでなく、減少した免疫原性を有する。
【０２２５】
ポリヌクレオチドおよび核酸は、天然または非天然であり得る。ポリヌクレオチドおよび核酸は、１つ以上の修飾（例えば、改変（ａｌｔｅｒｅｄ）または改変（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ））核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはそれらの組合せを含み得る。ナノ粒子組成物に有用な核酸およびポリヌクレオチドは、核酸塩基、糖、またはヌクレオシド間結合（例えば、連結ホスフェート／ホスホジエステル結合／ホスホジエステル骨格）に対するものなどの任意の有用な修飾または改変を含み得る。特定の実施形態において、改変（例えば、１つ以上の改変）は、核酸塩基、糖、およびヌクレオシド間結合のそれぞれに存在する。本開示に係る改変は、リボ核酸（ＲＮＡ）のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）（例えば、リボフラノシル環の２’−ＯＨの２’−Ｈへの置換）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、またはそのハイブリッドへの改変であり得る。さらなる改変が、本明細書に記載される。
【０２２６】
ポリヌクレオチドおよび核酸は、分子の全長に沿って均一に改変されても、または均一に改変されなくてもよい。例えば、１つ以上または全てのタイプのヌクレオチド（例えば、プリンまたはピリミジン、またはＡ、Ｇ、Ｕ、Ｃのいずれか１つ以上または全て）は、ポリヌクレオチドまたは核酸において、またはその所与の所定の配列領域において均一に改変されても、または均一に改変されなくてもよい。ある場合には、ポリヌクレオチド中の全てのヌクレオチドＸ（またはその所与の配列領域において）が改変され、ここで、Ｘは、ヌクレオチドＡ、Ｇ、Ｕ、Ｃのいずれか１つ、または組合せＡ＋Ｇ、Ａ＋Ｕ、Ａ＋Ｃ、Ｇ＋Ｕ、Ｇ＋Ｃ、Ｕ＋Ｃ、Ａ＋Ｇ＋Ｕ、Ａ＋Ｇ＋Ｃ、Ｇ＋Ｕ＋ＣまたはＡ＋Ｇ＋Ｃのいずれか１つであり得る。
【０２２７】
異なる糖改変および／またはヌクレオシド間結合（例えば、骨格構造）は、ポリヌクレオチドの様々な位置に存在し得る。ポリヌクレオチドの機能が実質的に低下されないように、ヌクレオチド類似体または他の改変が、ポリヌクレオチドの任意の位置に位置し得ることが、当業者に理解されよう。改変はまた、５’末端または３’末端改変であり得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチドは、３’末端に改変を含む。ポリヌクレオチドは、約１％〜約１００％の改変ヌクレオチド（全ヌクレオチド含量に対して、または１つ以上のタイプのヌクレオチド、すなわち、Ａ、Ｇ、ＵまたはＣのいずれか１つ以上に対して）またはその間の任意のパーセンテージ（例えば、１％〜２０％、１％〜２５％、１％〜５０％、１％〜６０％、１％〜７０％、１％〜８０％、１％〜９０％、１％〜９５％、１０％〜２０％、１０％〜２５％、１０％〜５０％、１０％〜６０％、１０％〜７０％、１０％〜８０％、１０％〜９０％、１０％〜９５％、１０％〜１００％、２０％〜２５％、２０％〜５０％、２０％〜６０％、２０％〜７０％、２０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜９５％、２０％〜１００％、５０％〜６０％、５０％〜７０％、５０％〜８０％、５０％〜９０％、５０％〜９５％、５０％〜１００％、７０％〜８０％、７０％〜９０％、７０％〜９５％、７０％〜１００％、８０％〜９０％、８０％〜９５％、８０％〜１００％、９０％〜９５％、９０％〜１００％、および９５％〜１００％）を含有し得る。標準ヌクレオチド（例えば、Ａ、Ｇ、Ｕ、またはＣ）の存在が任意の残りのパーセンテージを占めることが理解されよう。
【０２２８】
ポリヌクレオチドは、最小で０％および最大で１００％の改変ヌクレオチド、またはその間の任意のパーセンテージ、例えば、少なくとも５％の改変ヌクレオチド、少なくとも１０％の改変ヌクレオチド、少なくとも２５％の改変ヌクレオチド、少なくとも５０％の改変ヌクレオチド、少なくとも８０％の改変ヌクレオチド、または少なくとも９０％の改変ヌクレオチドを含有し得る。例えば、ポリヌクレオチドは、改変ピリミジン、例えば、改変ウラシルまたはシトシンを含有し得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％が、改変ウラシル（例えば、５−置換ウラシル）で置換される。改変ウラシルは、単一の独自の構造を有する化合物で置換され得、または異なる構造（例えば、２、３、４またはそれ以上の独自の構造）を有する複数の化合物で置換され得る。ある場合には、ポリヌクレオチド中のシトシンの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％が、改変シトシン（例えば、５−置換シトシン）で置換される。改変シトシンは、単一の独自の構造を有する化合物で置換され得、または異なる構造（例えば、２、３、４またはそれ以上の独自の構造）を有する複数の化合物で置換され得る。
【０２２９】
ある場合には、核酸は、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）が導入された細胞の自然免疫応答を実質的に誘導しない。誘導される自然免疫応答の特徴としては、１）炎症促進性サイトカインの発現の増加、２）細胞内ＰＲＲ（ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５などの活性化、および／または３）タンパク質翻訳の終結または低減が挙げられる。
【０２３０】
核酸は、他の薬剤（例えば、ＲＮＡｉ誘導剤、ＲＮＡｉ剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、触媒ＤＮＡ、ｔＲＮＡ、三重らせん形成を誘導するＲＮＡ、アプタマー、ベクター）を任意に含み得る。ある実施形態において、核酸は、１つ以上の改変ヌクレオシドまたはヌクレオチド（すなわち、改変ｍＲＮＡ分子）を有する１つ以上のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含み得る。
【０２３１】
ある実施形態において、核酸（例えばｍＲＮＡ）分子、それに関連する式、組成物または方法は、国際公開第２００２／０９８４４３号パンフレット、国際公開第２００３／０５１４０１号パンフレット、国際公開第２００８／０５２７７０号パンフレット、国際公開第２００９１２７２３０号パンフレット、国際公開第２００６１２２８２８号パンフレット、国際公開第２００８／０８３９４９号パンフレット、国際公開第２０１００８８９２７号パンフレット、国際公開第２０１０／０３７５３９号パンフレット、国際公開第２００４／００４７４３号パンフレット、国際公開第２００５／０１６３７６号パンフレット、国際公開第２００６／０２４５１８号パンフレット、国際公開第２００７／０９５９７６号パンフレット、国際公開第２００８／０１４９７９号パンフレット、国際公開第２００８／０７７５９２号パンフレット、国際公開第２００９／０３０４８１号パンフレット、国際公開第２００９／０９５２２６号パンフレット、国際公開第２０１１０６９５８６号パンフレット、国際公開第２０１１０２６６４１号パンフレット、国際公開第２０１１／１４４３５８号パンフレット、国際公開第２０１２０１９７８０号パンフレット、国際公開第２０１２０１３３２６号パンフレット、国際公開第２０１２０８９３３８号パンフレット、国際公開第２０１２１１３５１３号パンフレット、国際公開第２０１２１１６８１１号パンフレット、国際公開第２０１２１１６８１０号パンフレット、国際公開第２０１３１１３５０２号パンフレット、国際公開第２０１３１１３５０１号パンフレット、国際公開第２０１３１１３７３６号パンフレット、国際公開第２０１３１４３６９８号パンフレット、国際公開第２０１３１４３６９９号パンフレット、国際公開第２０１３１４３７００号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２６号パンフレット、国際公開第２０１３１２０６２７号パンフレット、国際公開第２０１３１２０６２８号パンフレット、国際公開第２０１３１２０６２９号パンフレット、国際公開第２０１３１７４４０９号パンフレット、国際公開第２０１４１２７９１７号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６９号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６８号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６７号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６５号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６６号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６４号パンフレット、国際公開第２０１５１０１４１５号パンフレット、国際公開第２０１５１０１４１４号パンフレット、国際公開第２０１５０２４６６７号パンフレット、国際公開第２０１５０６２７３８号パンフレット、国際公開第２０１５１０１４１６号パンフレット（これらは全て、参照により本明細書に援用される）に記載される特徴を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む。
【０２３２】
核酸塩基改変
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、改変核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えば、プリンまたはピリミジンまたはその誘導体である。核酸塩基は、標準塩基（例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、およびシトシン）であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば、ヌクレアーゼに対する耐性などの向上した安定性を有するポリヌクレオチド分子を提供するように、改変または完全に置換され得る。非標準または修飾塩基は、例えば、限定はされないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および／またはチオ置換；１つ以上の縮合環または開環；酸化；および／または還元を含む１つ以上の置換または修飾を含み得る。
【０２３３】
改変ヌクレオチド塩基対形成は、標準アデニン−チミン、アデニン−ウラシル、またはグアニン−シトシン塩基対だけでなく、ヌクレオチドおよび／または非標準または改変塩基を含む改変ヌクレオチド間で形成される塩基対も包含し、水素結合供与体および水素結合受容体の構成が、非標準塩基と標準塩基との間または２つの相補的非標準塩基構造間の水素結合を可能にする。このような非標準塩基対形成の一例は、改変ヌクレオチドイノシンおよびアデニン、シトシン、またはウラシル間の塩基対形成である。
【０２３４】
ある実施形態において、核酸塩基は、改変ウラシルである。改変ウラシルを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、プソイドウリジン（ψ）、ピリジン−４−オンリボヌクレオシド、５−アザ−ウラシル、６−アザ−ウラシル、２−チオ−５−アザ−ウラシル、２−チオ−ウラシル（ｓ２Ｕ）、４−チオ−ウラシル（ｓ４Ｕ）、４−チオ−プソイドウリジン、２−チオ−プソイドウリジン、５−ヒドロキシ−ウラシル（ｈｏ５Ｕ）、５−アミノアリル−ウラシル、５−ハロ−ウラシル（例えば、５−ヨード−ウラシルまたは５−ブロモ−ウラシル）、３−メチル−ウラシル（ｍ３Ｕ）、５−メトキシ−ウラシル（ｍｏ５Ｕ）、ウラシル５−オキシ酢酸（ｃｍｏ５Ｕ）、ウラシル５−オキシ酢酸メチルエステル（ｍｃｍｏ５Ｕ）、５−カルボキシメチル−ウラシル（ｃｍ５Ｕ）、１−カルボキシメチル−プソイドウリジン、５−カルボキシヒドロキシメチル−ウラシル（ｃｈｍ５Ｕ）、５−カルボキシヒドロキシメチル−ウラシルメチルエステル（ｍｃｈｍ５Ｕ）、５−メトキシカルボニルメチル−ウラシル（ｍｃｍ５Ｕ）、５−メトキシカルボニルメチル−２−チオ−ウラシル（ｍｃｍ５ｓ２Ｕ）、５−アミノメチル−２−チオ−ウラシル（ｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−メチルアミノメチル−ウラシル（ｍｎｍ５Ｕ）、５−メチルアミノメチル−２−チオ−ウラシル（ｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−メチルアミノメチル−２−セレノ−ウラシル（ｍｎｍ５ｓｅ２Ｕ）、５−カルバモイルメチル−ウラシル（ｎｃｍ５Ｕ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−ウラシル（ｃｍｎｍ５Ｕ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオ−ウラシル（ｃｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−プロピニル−ウラシル、１−プロピニル−プソイドウラシル、５−タウリノメチル−ウラシル（τｍ５Ｕ）、１−タウリノメチル−プソイドウリジン、５−タウリノメチル−２−チオ−ウラシル（τｍ５ｓ２Ｕ）、１−タウリノメチル−４−チオ−プソイドウリジン、５−メチル−ウラシル（ｍ５Ｕ、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有する）、１−メチル−プソイドウリジン（ｍ１ψ）、１−エチル−プソイドウリジン（Ｅｔ１ψ）、５−メチル−２−チオ−ウラシル（ｍ５ｓ２Ｕ）、１−メチル−４−チオ−プソイドウリジン（ｍ１ｓ４ψ）、４−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、３−メチル−プソイドウリジン（ｍ３ψ）、２−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、ジヒドロウラシル（Ｄ）、ジヒドロプソイドウリジン、５，６−ジヒドロウラシル、５−メチル−ジヒドロウラシル（ｍ５Ｄ）、２−チオ−ジヒドロウラシル、２−チオ−ジヒドロプソイドウリジン、２−メトキシ−ウラシル、２−メトキシ−４−チオ−ウラシル、４−メトキシ−プソイドウリジン、４−メトキシ−２−チオ−プソイドウリジン、Ｎ１−メチル−プソイドウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ウラシル（ａｃｐ３Ｕ）、１−メチル−３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）プソイドウリジン（ａｃｐ３  ψ）、５−（イソペンテニルアミノメチル）ウラシル（ｉｎｍ５Ｕ）、５−（イソペンテニルアミノメチル）−２−チオ−ウラシル（ｉｎｍ５ｓ２Ｕ）、５，２’−Ｏ−ジメチル−ウリジン（ｍ５Ｕｍ）、２−チオ−２’−Ｏ＿メチル−ウリジン（ｓ２Ｕｍ）、５−メトキシカルボニルメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｍｃｍ５Ｕｍ）、５−カルバモイルメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｎｃｍ５Ｕｍ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕｍ）、３，２’−Ｏ−ジメチル−ウリジン（ｍ３Ｕｍ）、および５−（イソペンテニルアミノメチル）−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｉｎｍ５Ｕｍ）、１−チオ−ウラシル、デオキシチミジン、５−（２−カルボメトキシビニル）−ウラシル、５−（カルバモイルヒドロキシメチル）−ウラシル、５−カルバモイルメチル−２−チオ−ウラシル、５−カルボキシメチル−２−チオ−ウラシル、５−シアノメチル−ウラシル、５−メトキシ−２−チオ−ウラシル、および５−［３−（１−Ｅ−プロペニルアミノ）］ウラシルが挙げられる。
【０２３５】
ある実施形態において、核酸塩基は、改変シトシンである。改変シトシンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、５−アザ−シトシン、６−アザ−シトシン、プソイドイソシチジン、３−メチル−シトシン（ｍ３Ｃ）、Ｎ４−アセチル−シトシン（ａｃ４Ｃ）、５−ホルミル−シトシン（ｆ５Ｃ）、Ｎ４−メチル−シトシン（ｍ４Ｃ）、５−メチル−シトシン（ｍ５Ｃ）、５−ハロ−シトシン（例えば、５−ヨード−シトシン）、５−ヒドロキシメチル−シトシン（ｈｍ５Ｃ）、１−メチル−プソイドイソシチジン、ピロロ−シトシン、ピロロ−プソイドイソシチジン、２−チオ−シトシン（ｓ２Ｃ）、２−チオ−５−メチル−シトシン、４−チオ−プソイドイソシチジン、４−チオ−１−メチル−プソイドイソシチジン、４−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、ゼブラリン、５−アザ−ゼブラリン、５−メチル−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、２−チオ−ゼブラリン、２−メトキシ−シトシン、２−メトキシ−５−メチル−シトシン、４−メトキシ−プソイドイソシチジン、４−メトキシ−１−メチル−プソイドイソシチジン、リシジン（ｋ２Ｃ）、５，２’−Ｏ−ジメチル−シチジン（ｍ５Ｃｍ）、Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−メチル−シチジン（ａｃ４Ｃｍ）、Ｎ４，２’−Ｏ−ジメチル−シチジン（ｍ４Ｃｍ）、５−ホルミル−２’−Ｏ−メチル−シチジン（ｆ５Ｃｍ）、Ｎ４，Ｎ４，２’−Ｏ−トリメチル−シチジン（ｍ４２Ｃｍ）、１−チオ−シトシン、５−ヒドロキシ−シトシン、５−（３−アジドプロピル）−シトシン、および５−（２−アジドエチル）−シトシンが挙げられる。
【０２３６】
ある実施形態において、核酸塩基は、改変アデニンである。改変アデニンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、２−アミノ−プリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−ハロ−プリン（例えば、２−アミノ−６−クロロ−プリン）、６−ハロ−プリン（例えば、６−クロロ−プリン）、２−アミノ−６−メチル−プリン、８−アジド−アデニン、７−デアザ−アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７−デアザ−２−アミノ−プリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノ−プリン、７−デアザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、１−メチル−アデニン（ｍ１Ａ）、２−メチル−アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６−メチル−アデニン（ｍ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−メチル−アデニン（ｍｓ２ｍ６Ａ）、Ｎ６−イソペンテニル−アデニン（ｉ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニル−アデニン（ｍｓ２ｉ６Ａ）、Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデニン（ｉｏ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデニン（ｍｓ２ｉｏ６Ａ）、Ｎ６−グリシニルカルバモイル−アデニン（ｇ６Ａ）、Ｎ６−トレオニルカルバモイル−アデニン（ｔ６Ａ）、Ｎ６−メチル−Ｎ６−トレオニルカルバモイル−アデニン（ｍ６ｔ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−トレオニルカルバモイル−アデニン（ｍｓ２ｇ６Ａ）、Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−アデニン（ｍ６２Ａ）、Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイル−アデニン（ｈｎ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイル−アデニン（ｍｓ２ｈｎ６Ａ）、Ｎ６−アセチル−アデニン（ａｃ６Ａ）、７−メチル−アデニン、２−メチルチオ−アデニン、２−メトキシ−アデニン、Ｎ６，２’−Ｏ−ジメチル−アデノシン（ｍ６Ａｍ）、Ｎ６，Ｎ６，２’−Ｏ−トリメチル−アデノシン（ｍ６２Ａｍ）、１，２’−Ｏ−ジメチル−アデノシン（ｍ１Ａｍ）、２−アミノ−Ｎ６−メチル−プリン、１−チオ−アデニン、８−アジド−アデニン、Ｎ６−（１９−アミノ−ペンタオキサノナデシル（ｐｅｎｔａｏｘａｎｏｎａｄｅｃｙｌ））−アデニン、２，８−ジメチル−アデニン、Ｎ６−ホルミル−アデニン、およびＮ６−ヒドロキシメチル−アデニンが挙げられる。
【０２３７】
ある実施形態において、核酸塩基は、改変グアニンである。改変グアニンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、イノシン（Ｉ）、１−メチル−イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、４−デメチル−ワイオシン（ｉｍＧ−１４）、イソワイオシン（ｉｍＧ２）、ワイブトシン（ｙＷ）、ペルオキシワイブトシン（ｏ２ｙＷ）、ヒドロキシワイブトシン（ＯＨｙＷ）、不完全修飾型（ｕｎｄｅｒｍｏｄｉｆｉｅｄ）ヒドロキシワイブトシン（ＯＨｙＷ＊）、７−デアザ−グアニン、キューオシン（Ｑ）、エポキシキューオシン（ｏＱ）、ガラクトシル−キューオシン（ｇａｌＱ）、マンノシル−キューオシン（ｍａｎＱ）、７−シアノ−７−デアザ−グアニン（ｐｒｅＱ０）、７−アミノメチル−７−デアザ−グアニン（ｐｒｅＱ１）、アルカエオシン（Ｇ＋）、７−デアザ−８−アザ−グアニン、６−チオ−グアニン、６−チオ−７−デアザ−グアニン、６−チオ−７−デアザ−８−アザ−グアニン、７−メチル−グアニン（ｍ７Ｇ）、６−チオ−７−メチル−グアニン、７−メチル−イノシン、６−メトキシ−グアニン、１−メチル−グアニン（ｍ１Ｇ）、Ｎ２−メチル−グアニン（ｍ２Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−グアニン（ｍ２２Ｇ）、Ｎ２，７−ジメチル−グアニン（ｍ２，７Ｇ）、Ｎ２、Ｎ２，７−ジメチル−グアニン（ｍ２，２，７Ｇ）、８−オキソ−グアニン、７−メチル−８−オキソ−グアニン、１−メチル−６−チオ−グアニン、Ｎ２−メチル−６−チオ−グアニン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオ−グアニン、Ｎ２−メチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２Ｇｍ）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２２Ｇｍ）、１−メチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇｍ）、Ｎ２，７−ジメチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２，７Ｇｍ）、２’−Ｏ−メチル−イノシン（Ｉｍ）、１，２’−Ｏ−ジメチル−イノシン（ｍ１Ｉｍ）、１−チオ−グアニン、およびＯ−６−メチル−グアニンが挙げられる。
【０２３８】
ヌクレオチドの改変核酸塩基は、独立して、プリン、ピリミジン、プリンまたはピリミジン類似体であり得る。例えば、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、またはヒポキサンチンの改変であり得る。別の実施形態において、核酸塩基は、例えば、塩基の天然および合成誘導体も含むことができ、このような誘導体は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、５−メチルシトシン（５−ｍｅ−Ｃ）、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２−プロピルおよび他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミンおよび２−チオシトシン、５−プロピニルウラシルおよびシトシン、６−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（プソイドウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ（例えば、８−ブロモ）、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシおよび他の８−置換アデニンおよびグアニン、５−ハロ、特に、５−ブロモ、５−トリフルオロメチルおよび他の５−置換ウラシルおよびシトシン、７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、デアザグアニン、７−デアザグアニン、３−デアザグアニン、デアザアデニン、７−デアザアデニン、３−デアザアデニン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］１，３，５トリアジノン、９−デアザプリン、イミダゾ［４，５−ｄ］ピラジン、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、ピラジン−２−オン、１，２，４−トリアジン、ピリダジン；または１，３，５トリアジンを含む。ヌクレオチドが、略語Ａ、Ｇ、Ｃ、ＴまたはＵを用いて示される場合、各文字は、代表的な塩基および／またはその誘導体を指し、例えば、Ａは、アデニンまたはアデニン類似体、例えば、７−デアザアデニン）を含む。
【０２３９】
糖における改変
ヌクレオシドは、核酸塩基と組み合わせて、糖分子（例えば、５−炭素または６−炭素糖、例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体）を含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびリン酸基または改変基（例えば、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール）を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準種、例えば、標準核酸塩基、糖、および、ヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得、または１つ以上の改変成分を含む改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得る。例えば、改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖において改変され得る。ある実施形態において、改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造：
【０２４０】
【化２５】
2018532721.tif 000056
【０２４１】
を含む。式ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩのそれぞれにおいて、
ｍおよびｎのそれぞれが、独立して、０〜５の整数であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＵ）ｎｕ、またはＣ（ＲＵ）ｎｕであり、ここで、ｎｕが、０〜２の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任意に置換されるアルキルであり；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、独立して、存在する場合、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるアミノアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、任意に置換されるヒドロキシアルコキシ、任意に置換されるアミノ、アジド、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアミノアルキル、任意に置換されるアミノアルケニル、任意に置換されるアミノアルキニルであるか、または存在せず；ここで、Ｒ３と、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、Ｒ２”、またはＲ５の１つ以上との組合せ（例えば、Ｒ１’およびＲ３の組合せ、Ｒ１”およびＲ３の組合せ、Ｒ２’およびＲ３の組合せ、Ｒ２”およびＲ３の組合せ、またはＲ５およびＲ３の組合せ）が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し；ここで、Ｒ５と、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、またはＲ２”の１つ以上との組合せ（例えば、Ｒ１’およびＲ５の組合せ、Ｒ１”およびＲ５の組合せ、Ｒ２’およびＲ５の組合せ、またはＲ２”およびＲ５の組合せ）が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し；ここで、Ｒ４と、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３、またはＲ５の１つ以上との組合せが、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し；ｍ’およびｍ”のそれぞれが、独立して、０〜３（例えば、０〜２、０〜１、１〜３、または１〜２）の整数であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のそれぞれが、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、−ＮＲＮ１−、任意に置換されるアルキレン、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり、ここで、ＲＮ１が、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアリールであるか、または存在せず；
各Ｙ４が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、または任意に置換されるアミノであり；
各Ｙ５が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、任意に置換されるアルキレン（例えば、メチレン）、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり；
Ｂが、修飾または非修飾のいずれかの核酸塩基である。ある実施形態において、２’−ヒドロキシ基（ＯＨ）は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換され得る。２’−位における例示的な置換としては、限定はされないが、Ｈ、アジド、ハロ（例えば、フルオロ）、任意に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）；任意に置換されるＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）；任意に置換されるＣ６〜１０アリールオキシ；任意に置換されるＣ３〜８シクロアルキル；任意に置換されるＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、任意に置換されるＣ１〜１２（ヘテロシクリル）オキシ；糖（例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載されるいずれか）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲ（ここで、Ｒが、Ｈまたは任意に置換されるアルキルであり、ｎが、０〜２０（例えば、０〜４、０〜８、０〜１０、０〜１６、１〜４、１〜８、１〜１０、１〜１６、１〜２０、２〜４、２〜８、２〜１０、２〜１６、２〜２０、４〜８、４〜１０、４〜１６、および４〜２０）の整数である）；「ロックド」核酸（ＬＮＡ）（ここで、２’−ヒドロキシが、Ｃ１〜６アルキレンまたはＣ１〜６ヘテロアルキレン架橋によって、同じリボース糖の４’−炭素に連結され、例示的な架橋は、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋を含んでいた）；本明細書に定義されるアミノアルキル；本明細書に定義されるアミノアルコキシ；本明細書に定義されるアミノ；および本明細書に定義されるアミノ酸が挙げられる。  一般に、ＲＮＡは、酸素を有する５員環である糖基リボースを含む。例示的な非限定的な改変ヌクレオチドとしては、リボース中の酸素の置換（例えば、Ｓ、Ｓｅ、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンによる）；二重結合の付加（例えば、リボースを、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルで置換するために）；リボースの環縮小（例えば、シクロブタンまたはオキセタンの４員環を形成するために）；リボースの環拡大（例えば、アンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、およびモルホリノ（ホスホロアミデート骨格も有する）などの、さらなる炭素またはヘテロ原子を有する６員または７員環を形成するために）；多環式形態（例えば、トリシクロおよび「ロックされていない（ｕｎｌｏｃｋｅｄ）」形態、例えば、グリコール核酸（ＧＮＡ）（例えば、Ｒ−ＧＮＡまたはＳ−ＧＮＡ、ここで、リボースは、ホスホジエステル結合に結合されたグリコール単位で置換される）、トレオース核酸（ＴＮＡ、ここで、リボースは、α−Ｌ−トレオフラノシル−（３’→２’）で置換される）、およびペプチド核酸（ＰＮＡ、ここで、２−アミノ−エチル−グリシン結合が、リボースおよびホスホジエステル骨格を置換する）が挙げられる。
【０２４２】
ある実施形態において、糖基は、リボース中に対応する炭素と反対の立体化学配置を有する１つ以上の炭素を含有する。したがって、ポリヌクレオチド分子は、糖として、例えば、アラビノースまたはＬ−リボースを含有するヌクレオチドを含み得る。
【０２４３】
ある実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのヌクレオシドを含み、ここで、糖は、Ｌ−リボース、２’−Ｏ−メチル−リボース、２’−フルオロ−リボース、アラビノース、ヘキシトール、ＬＮＡ、またはＰＮＡである。
【０２４４】
ヌクレオシド間結合における改変
改変ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合（例えば、ホスフェート骨格）において改変され得る。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、「ホスフェート」および「ホスホジエステル」という語句は、同義的に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子の１つ以上を、異なる置換基で置換することによって改変され得る。
【０２４５】
改変ヌクレオチドは、本明細書に記載されるような別のヌクレオシド間結合による非改変ホスフェート部分の大規模な（ｗｈｏｌｅｓａｌｅ）置換を含み得る。改変リン酸基の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノリン酸、ボラノリン酸エステル、ホスホン酸水素、ホスホロアミデート、ホスホロジアミデート、ホスホン酸アルキルまたはアリール、およびホスホトリエステルが挙げられる。ホスホロジチオエートは、硫黄によって置換される両方の非結合酸素を有する。ホスフェートリンカーはまた、窒素（架橋ホスホロアミデート）、硫黄（架橋ホスホロチオエート）、および炭素（架橋メチレン−ホスホネート）による結合酸素の置換によって改変され得る。
【０２４６】
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ボラン部分（ＢＨ３）、硫黄（チオ）、メチル、エチル、および／またはメトキシによる非架橋酸素の１つ以上の置換を含み得る。非限定的な例として、同じ位置（例えば、アルファ（α）、ベータ（β）またはガンマ（γ）位置）における２つの非架橋酸素が、硫黄（チオ）およびメトキシで置換され得る。
【０２４７】
ホスフェート部分（例えば、α−チオリン酸）のα位置における酸素原子の１つ以上の置換は、非天然ホスホロチオエート骨格結合によってＲＮＡおよびＤＮＡに安定性（例えば、エキソヌクレアーゼおよびエンドヌクレアーゼに対して）を与えるために提供される。ホスホロチオエートＤＮＡおよびＲＮＡは、増加したヌクレアーゼ耐性を有するため、細胞環境においてより長い半減期を有する。
【０２４８】
リン原子を含有しないヌクレオシド間結合を含む、本開示にしたがって用いられ得る他のヌクレオシド間結合が、本明細書に記載される。
内部リボソーム侵入部位
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ：ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒｉｂｏｓｏｍｅ  ｅｎｔｒｙ  ｓｉｔｅ）を含有し得る。ＩＲＥＳは、単独のリボソーム結合部位として作用し得るか、またはｍＲＮＡの複数のリボソーム結合部位の１つとして作用し得る。２つ以上の機能性リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る（例えば、多シストロン性ｍＲＮＡ）。ポリヌクレオチドがＩＲＥＳを備えている場合、第２の翻訳可能領域がさらに任意に提供される。本開示にしたがって使用され得るＩＲＥＳ配列の例としては、限定はされないが、ピコルナウイルス（例えば、ＦＭＤＶ：ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ）、ペストウイルス（ＣＦＦＶ：ｐｅｓｔ  ｖｉｒｕｓ）、ポリオウイルス（ＰＶ：ｐｏｌｉｏ  ｖｉｒｕｓ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＣＭＶ：ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ：ｆｏｏｔ−ａｎｄ−ｍｏｕｔｈ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｖｉｒｕｓ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ：ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｓｗｉｎｅ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ：ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ：ｓｉｍｉａｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ）またはコオロギ麻痺ウイルス（ＣｒＰＶ：ｃｒｉｃｋｅｔ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ  ｖｉｒｕｓ）に由来するものが挙げられる。
【０２４９】
５’−キャップ構造
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの５’−キャップ構造は、核外輸送に関与し、ポリヌクレオチド安定性を高め、ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質（ＣＢＰ：Ｃａｐ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）に結合し、これは、ＣＢＰとポリ−Ａ結合タンパク質との結合を介して、細胞内のポリヌクレオチド安定性および翻訳能力に関与して、成熟環状ｍＲＮＡ種を形成する。キャップはさらに、ｍＲＮＡスプライシング中の５’−近位イントロン除去の除去を補助する。
【０２５０】
内因性ポリヌクレオチド分子は、５’末端にキャッピングされて、ポリヌクレオチドの末端グアノシンキャップ残基と５’末端転写センスヌクレオチドとの間に５’−ｐｐｐ−５’−三リン酸結合を形成し得る。次に、この５’−グアニル酸キャップは、メチル化されて、Ｎ７−メチル−グアニル酸残基を生成し得る。ポリヌクレオチドの５’末端の末端および／または末端前（ａｎｔｅｔｅｒｍｉｎａｌ）の転写ヌクレオチドのリボース糖はまた、任意に２’−Ｏ−メチル化され得る。グアニル酸キャップ構造の加水分解および切断による５’−キャップ除去は、ｍＲＮＡ分子などのポリヌクレオチド分子の分解にターゲティングすることができる。
【０２５１】
ポリヌクレオチドに対する改変は、非加水分解性キャップ構造を生成して、キャップ除去を防止し、それによってポリヌクレオチド半減期を増加させ得る。キャップ構造加水分解は、５’−ｐｐｐ−５’ホスホロジエステル結合の切断を必要とするため、改変ヌクレオチドが、キャッピング反応中に使用され得る。例えば、ニューイングランドバイオラボ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）（マサチューセッツ州イプスウィッチ（Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ））製のワクシニアキャッピング酵素（Ｖａｃｃｉｎｉａ  Ｃａｐｐｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ）が、製造業者の指示にしたがって、α−チオ−グアノシンヌクレオチドとともに使用されて、５’−ｐｐｐ−５’キャップ内にホスホロチオエート結合を形成し得る。α−メチル−ホスホネートおよびセレノ−リン酸ヌクレオチドなどのさらなる改変グアノシンヌクレオチドが使用され得る。
【０２５２】
さらなる改変としては、限定はされないが、糖の２’−ヒドロキシ基におけるポリヌクレオチドの５’末端および／または５’末端前ヌクレオチドのリボース糖の２’−Ｏ−メチル化（上述される）が挙げられる。複数の異なる５’−キャップ構造を用いて、ｍＲＮＡ分子などのポリヌクレオチドの５’−キャップを生成することができる。
【０２５３】
５’−キャップ構造としては、国際特許公開番号国際公開第２００８１２７６８８号パンフレット、国際公開第２００８０１６４７３号パンフレット、および国際公開第２０１１０１５３４７号パンフレットに記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される。
【０２５４】
本明細書において合成キャップ類似体、化学キャップ、化学キャップ類似体、または構造的もしくは機能性キャップ類似体とも呼ばれるキャップ類似体は、キャップ機能を保持しながら、その化学構造が天然の（すなわち、内因性、野生型、または生理学的）５’−キャップとは異なる。キャップ類似体は、化学的に（すなわち、非酵素的に）または酵素的に合成され／ポリヌクレオチドに連結され得る。
【０２５５】
例えば、アンチリバースキャップ類似体（ＡＲＣＡ：Ａｎｔｉ−Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｃａｐ  Ａｎａｌｏｇ）キャップは、５’−５’−三リン酸基によって連結された２つのグアノシンを含有し、ここで、１つのグアノシンは、Ｎ７−メチル基ならびに３’−Ｏ−メチル基（すなわち、Ｎ７，３’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’−三リン酸−５’−グアノシン、ｍ７Ｇ−３’ｍｐｐｐ−Ｇ、同様に３’Ｏ−Ｍｅ−ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇと呼ばれ得る）を含有する。他方の非改変グアノシンの３’−Ｏ原子が、キャッピングされたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’末端ヌクレオチドに連結される。Ｎ７−および３’−Ｏ−メチル化グアノシンは、キャッピングされたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の末端部分を提供する。
【０２５６】
別の例示的なキャップは、ｍＣＡＰであり、これは、ＡＲＣＡと類似しているが、グアノシン上に２’−Ｏ−メチル基を有する（すなわち、Ｎ７，２’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’−三リン酸−５’−グアノシン、ｍ７Ｇｍ−ｐｐｐ−Ｇ）。
【０２５７】
キャップは、ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。非限定的な例として、米国特許第８，５１９，１１０号明細書（そのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される）に記載されるジヌクレオチドキャップ類似体などのジヌクレオチドキャップ類似体は、様々なリン酸位置で、ボラノリン酸基またはホスホロセレノエート基で修飾され得る。
【０２５８】
あるいは、キャップ類似体は、当該技術分野において公知の、および／または本明細書に記載されるＮ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチドキャップ類似体の非限定的な例としては、Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）−Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）ＧおよびＮ７−（４−クロロフェノキシエチル）−ｍ３’−ＯＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇキャップ類似体が挙げられる（例えば、コア（Ｋｏｒｅ）ら著、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０１３  ２１：４５７０〜４５７４（そのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される）に記載される様々なキャップ類似体およびキャップ類似体の合成方法を参照）。他の場合には、本開示のポリヌクレオチドに有用なキャップ類似体は、４−クロロ／ブロモフェノキシエチル類似体である。
【０２５９】
キャップ類似体は、インビトロ転写反応においてポリヌクレオチドの同時キャッピングを可能にするが、転写物の最大２０％がキャッピングされないままである。これは、内因性の細胞転写機構によって産生されたポリヌクレオチドの内因性５’−キャップ構造とのキャップ類似体の構造差とともに、翻訳能力の低下および細胞安定性の低下をもたらし得る。
【０２６０】
改変ポリヌクレオチドはまた、より真正な（ａｕｔｈｅｎｔｉｃ）５’−キャップ構造を生成するために、酵素を用いて転写後にキャッピングされ得る。本明細書において使用される際、「より真正な」という語句は、内因性または野生型の特徴と構造的または機能的に酷似しているか、またはそれを模倣する特徴を指す。すなわち、「より真正な」特徴は、先行技術の合成の特徴または類似体と比較して、内因性、野生型、天然または生理学的な細胞機能、および／または構造をより良好に示し、または１つ以上の点で対応する内因性、野生型、天然、または生理学的な特徴より性能が優れている。本開示のポリヌクレオチドに有用なより真正な５’−キャップ構造の非限定的な例は、中でも特に、当該技術分野において公知の合成５’−キャップ構造（または野生型、天然または生理学的５’−キャップ構造）と比較して、キャップ結合タンパク質の増大した結合、増加した半減期、５’−エンドヌクレアーゼに対する低下した感受性、および／または減少した５’−キャップ除去を有するものである。例えば、組み換えワクシニアウイルスキャッピング酵素（Ｖａｃｃｉｎｉａ  Ｖｉｒｕｓ  Ｃａｐｐｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ）および組み換え２’−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ酵素が、ポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドとグアノシンキャップヌクレオチドとの間に標準５’−５’−三リン酸結合を形成することができ、ここで、キャップグアノシンは、Ｎ７−メチル化を含み、ポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチルを含む。このような構造は、キャップ１構造と呼ばれる。このキャップは、例えば、当該技術分野において公知の他の５’キャップ類似体構造と比較して、より高い翻訳能力、細胞安定性、および細胞の炎症促進性サイトカインの活性化の低下をもたらす。他の例示的なキャップ構造としては、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｎ，ｐＮ２ｐ（キャップ０）、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮｐ（キャップ１）、７ｍＧ（５’）−ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮ２ｍｐ（キャップ２）、およびｍ（７）Ｇｐｐｐｍ（３）（６，６，２’）Ａｐｍ（２’）Ａｐｍ（２’）Ｃｐｍ（２）（３，２’）Ｕｐ（キャップ４）が挙げられる。
【０２６１】
改変ポリヌクレオチドは、転写後にキャッピングされ得るため、また、このプロセスはより効率的であるため、ほぼ１００％の改変ポリヌクレオチドがキャッピングされ得る。これは、キャップ類似体がインビトロ転写反応の過程でポリヌクレオチドに連結される場合の約８０％と対照的である。
【０２６２】
５’末端キャップは、内因性キャップまたはキャップ類似体を含み得る。５’末端は、グアノシン類似体を含み得る。有用なグアノシン類似体としては、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、および２−アジド−グアノシンが挙げられる。
【０２６３】
ある場合には、ポリヌクレオチドは、修飾５’−キャップを含有する。５’−キャップにおける修飾は、ポリヌクレオチドの安定性を高め、ポリヌクレオチドの半減期を増加させることができ、ポリヌクレオチド翻訳効率を高め得る。修飾５’−キャップとしては、限定はされないが、以下の修飾の１つ以上が挙げられる：キャッピングされたグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の２’位および／または３’位における修飾、メチレン部分（ＣＨ２）による糖環酸素置換（これにより炭素環が生成された）、キャップ構造の三リン酸架橋部分における修飾、または核酸塩基（Ｇ）部分における修飾。
【０２６４】
５’−ＵＴＲ
５’−ＵＴＲは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）とのフランキング領域として提供され得る。５’−ＵＴＲは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域に対して相同的または異種であり得る。複数の５’−ＵＴＲが、フランキング領域に含まれてもよく、同じかまたは異なる配列のものであり得る。フランキング領域の任意の部分（皆無を含む）は、コドン最適化されてもよく、独立して、コドン最適化の前および／または後に、１つ以上の異なる構造的または化学的改変を含有し得る。
【０２６５】
米国仮特許出願第６１／７７５，５０９号明細書の表２１、ならびに米国仮特許出願第６１／８２９，３７２号明細書の表２１および表２２（これらは、参照により本明細書に援用される）に示されるのは、改変ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の開始および終止部位の一覧である。表２１において、各５’−ＵＴＲ（５’−ＵＴＲ−００５〜５’−ＵＴＲ  ６８５１１）は、その天然または野生型（相同性）転写物に対するその開始および終止部位によって同定される（ＥＮＳＴ；ＥＮＳＥＭＢＬデータベースに使用される識別番号）。
【０２６６】
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の１つ以上の特性を改変するために、改変ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）のコード領域と異種の５’−ＵＴＲが操作され得る。次に、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、細胞、組織または生物に投与され得、タンパク質レベル、局在化、および／または半減期などの結果が、測定されて、異種５’−ＵＴＲが改変ポリヌクレオチド（ｍＲＮＡ）に対して与え得る有益な効果を評価し得る。Ａ、Ｔ、ＣまたはＧを含む１つ以上のヌクレオチドが末端に付加されるかまたは除去された５’−ＵＴＲの変異体が用いられ得る。５’−ＵＴＲはまた、コドン最適化されてもよく、または本明細書に記載される任意の方法で改変され得る。
【０２６７】
５’−ＵＴＲ、３’−ＵＴＲ、および翻訳エンハンサーエレメント（ＴＥＥ：ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｅｌｅｍｅｎｔ）
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲは、少なくとも１つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、ＴＥＥは、転写プロモータと開始コドンとの間に位置し得る。５’−ＵＴＲにおける少なくとも１つのＴＥＥを有するポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−ＵＴＲにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも１つのＴＥＥは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに位置して、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳を行い得る。
【０２６８】
一態様において、ＴＥＥは、限定はされないが、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳などのポリヌクレオチドの翻訳活性を促進し得るＵＴＲにおける保存エレメントである。これらの配列の保存は、ヒトを含む１４種についてパネック（Ｐａｎｅｋ）ら（ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２０１３、１〜１０）によって既に示されている。
【０２６９】
１つの非限定的な例では、公知のＴＥＥは、Ｇｔｘホメオドメインタンパク質の５’−リーダにあり得る（チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら著、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４（そのＴＥＥは、参照により本明細書に援用される））。
【０２７０】
別の非限定的な例では、ＴＥＥは、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書において配列番号１〜３５として、米国特許出願公開第２０１３／０１７７５８１号明細書において配列番号１〜３５として、国際特許公開番号国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレットにおいて配列番号１〜３５として、国際特許公開番号国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレットにおいて配列番号１〜５、および７〜６４５として、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレットにおいて配列番号１として、米国特許第６，３１０，１９７号明細書において配列番号１として、および米国特許第６，８４９，４０５号明細書において配列番号１として開示されており、これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される。
【０２７１】
さらに別の非限定的な例では、ＴＥＥは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、ＨＣＶ−ＩＲＥＳまたはＩＲＥＳエレメント、例えば、限定はされないが、米国特許第７，４６８，２７５号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレットおよび国際公開第２００１／０５５３６９号パンフレット（これらのそれぞれのＩＲＥＳ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものであり得る。ＩＲＥＳエレメントとしては、限定はされないが、チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら（米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４）によって、およびチョウ（Ｚｈｏｕ）ら（ＰＮＡＳ  １０２：６２７３〜６２７８、２００５）によって、ならびに米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット（これらのそれぞれのＩＲＥＳ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるＧｔｘ配列（例えば、Ｇｔｘ９−ｎｔ、Ｇｔｘ８−ｎｔ、Ｇｔｘ７−ｎｔ）が挙げられる。
【０２７２】
「翻訳エンハンサーポリヌクレオチド」は、本明細書に例示されるか、および／または当該技術分野において開示される（例えば、米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９０／２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１１／０１２４１００号明細書、同第２００９／００９３０４９号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書、国際特許公開番号国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレット、国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット、国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、ならびに欧州特許第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書を参照（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）特定のＴＥＥの１つ以上またはそれらの変異体、相同体または機能的誘導体を含むポリヌクレオチドである。特定のＴＥＥの１つまたは複数のコピーが、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）に存在し得る。翻訳エンハンサーポリヌクレオチドにおけるＴＥＥは、１つ以上の配列セグメントにおいて構成され得る。配列セグメントは、本明細書に例示される特定のＴＥＥの１つ以上を保有することができ、各ＴＥＥは、１つ以上のコピーに存在する。複数の配列セグメントが、翻訳エンハンサーポリヌクレオチドに存在する場合、それらは、相同的または異種であり得る。したがって、翻訳エンハンサーポリヌクレオチドにおける複数の配列セグメントは、本明細書に例示される特定のＴＥＥの同一または異なるタイプ、特定のＴＥＥのそれぞれの同一または異なる数のコピー、および／または各配列セグメント内のＴＥＥの同一または異なる構成を保有し得る。
【０２７３】
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレット、国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書、米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、同第７，１８３，３９５号明細書、ならびに米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２０１１／０１２４１００号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２００９／００９３０４９号明細書、および同第２０１３／０１７７５８１号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載される少なくとも１つのＴＥＥを含み得る。ＴＥＥは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに位置し得る。
【０２７４】
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書、米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、同第７，１８３，３９５号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるＴＥＥと少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の同一性を有する少なくとも１つのＴＥＥを含み得る。
【０２７５】
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８  少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも５５または６０超のＴＥＥ配列を含み得る。ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥ配列は、同じかまたは異なるＴＥＥ配列であり得る。ＴＥＥ配列は、１回、２回、または３回超反復される、ＡＢＡＢＡＢ、ＡＡＢＢＡＡＢＢＡＡＢＢ、またはＡＢＣＡＢＣＡＢＣ、またはその変形などのパターンであり得る。これらのパターンにおいて、各文字、Ａ、Ｂ、またはＣは、ヌクレオチドレベルで異なるＴＥＥ配列を表す。
【０２７６】
ある場合には、５’−ＵＴＲは、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサを含み得る。非限定的な例として、スペーサは、１５ヌクレオチドスペーサおよび／または当該技術分野において公知の他のスペーサであり得る。別の非限定的な例として、５’−ＵＴＲは、５’−ＵＴＲにおいて少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または１０回以上反復されるＴＥＥ配列−スペーサモジュールを含み得る。
【０２７７】
他の場合には、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサは、限定はされないが、ｍｉＲ配列（例えば、ｍｉＲ結合部位およびｍｉＲシード）などの、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の翻訳を調節し得る、当該技術分野において公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、２つのＴＥＥ配列を隔てるのに使用される各スペーサは、異なるｍｉＲ配列またはｍｉＲ配列の成分（例えば、ｍｉＲシード配列）を含み得る。
【０２７８】
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書、ならびに米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、および同第７，１８３，３９５号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または９９％超含み得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および２６１０３４０号明細書、ならびに米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、および同第７，１８３，３９５号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列の５〜３０ヌクレオチド断片、５〜２５ヌクレオチド断片、５〜２０ヌクレオチド断片、５〜１５ヌクレオチド断片、５〜１０ヌクレオチド断片を含み得る。
【０２７９】
いくつかの場合には、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら（米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４）およびチョウ（Ｚｈｏｕ）ら（ＰＮＡＳ  １０２：６２７３〜６２７８、２００５）、ウェレンシーク（Ｗｅｌｌｅｎｓｉｅｋ）ら（「ヒトキャップ非依存性翻訳促進エレメントのゲノムワイドプロファイリング（Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｐ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ）」、ネイチャー・メソッズ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２０１３；ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＭＥＴＨ．２５２２）によって開示される補足表１および補足表２（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または９９％超含み得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら（米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４）およびチョウ（Ｚｈｏｕ）ら（ＰＮＡＳ  １０２：６２７３〜６２７８、２００５）、ウェレンシーク（Ｗｅｌｌｅｎｓｉｅｋ）ら（「ヒトキャップ非依存性翻訳促進エレメントのゲノムワイドプロファイリング（Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｐ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ）」、ネイチャー・メソッズ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２０１３；ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＭＥＴＨ．２５２２）によって開示される補足表１および補足表２（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列の５〜３０ヌクレオチド断片、５〜２５ヌクレオチド断片、５〜２０ヌクレオチド断片、５〜１５ヌクレオチド断片、５〜１０ヌクレオチド断片を含み得る。
【０２８０】
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、限定はされないが、米国特許第７，４６８，２７５号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００１／０５５３６９号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものなどのＩＲＥＳ配列である。
【０２８１】
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレットおよび国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット（これらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に援用される）に記載される方法によって同定され得る。
【０２８２】
ある場合には、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００９３０４９号明細書、および国際公開番号国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載される転写調節エレメントであり得る。転写調節エレメントは、限定はされないが、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００９３０４９号明細書、および国際公開番号国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に援用される）に記載される方法などの、当該技術分野において公知の方法によって同定され得る。
【０２８３】
さらに他の場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００９３０４９号明細書、および国際公開番号国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチドまたはその部分である。
【０２８４】
本明細書に記載される少なくとも１つのＴＥＥを含む５’−ＵＴＲは、限定はされないが、ベクター系またはポリヌクレオチドベクターなどの単シストロン性配列に組み込まれ得る。非限定的な例として、ベクター系およびポリヌクレオチドベクターは、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書、同第２００９／００９３０４９号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、ならびに国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレットおよび国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものを含み得る。
【０２８５】
本明細書に記載されるＴＥＥは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲおよび／または３’−ＵＴＲに位置し得る。３’−ＵＴＲに位置するＴＥＥは、５’−ＵＴＲに位置するか、および／または５’−ＵＴＲへの組み込みについて記載されるＴＥＥと同じかおよび／または異なり得る。
【０２８６】
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の３’−ＵＴＲは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８  少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも５５または６０超のＴＥＥ配列を含み得る。本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の３’−ＵＴＲにおけるＴＥＥ配列は、同じかまたは異なるＴＥＥ配列であり得る。ＴＥＥ配列は、１回、２回、または３回超反復される、ＡＢＡＢＡＢ、ＡＡＢＢＡＡＢＢＡＡＢＢ、またはＡＢＣＡＢＣＡＢＣ、またはその変形などのパターンであり得る。これらのパターンにおいて、各文字、Ａ、Ｂ、またはＣは、ヌクレオチドレベルで異なるＴＥＥ配列を表す。
【０２８７】
ある場合には、３’−ＵＴＲは、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサを含み得る。非限定的な例として、スペーサは、１５ヌクレオチドスペーサおよび／または当該技術分野において公知の他のスペーサであり得る。別の非限定的な例として、３’−ＵＴＲは、３’−ＵＴＲにおいて少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または１０回以上反復されるＴＥＥ配列−スペーサモジュールを含み得る。
【０２８８】
他の場合には、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサは、限定はされないが、本明細書に記載されるｍｉＲ配列（例えば、ｍｉＲ結合部位およびｍｉＲシード）などの、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の翻訳を調節し得る、当該技術分野において公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、２つのＴＥＥ配列を隔てるのに使用される各スペーサは、異なるｍｉＲ配列またはｍｉＲ配列の成分（例えば、ｍｉＲシード配列）を含み得る。
【０２８９】
さらに他の場合には、ｍｉＲ配列および／またはＴＥＥ配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加および／または減少させ得る（例えば、ケデ（Ｋｅｄｄｅ）ら著、「ｐ２７−３’ＵＴＲにおけるプミリオ誘導のＲＮＡ構造スイッチは、ｍｉＲ−２２１およびｍｉＲ−２２接近性を制御する（Ａ  Ｐｕｍｉｌｉｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＲＮＡ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ｐ２７−３’ＵＴＲ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｉＲ−２２１  ａｎｄ  ｍｉＲ−２２  ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）」．ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）．２０１０を参照）。
【０２９０】
ステムループ
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、限定はされないが、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、約２５または約２６ヌクレオチド長のヌクレオチド配列、例えば、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレット（その配列番号７〜１７は、参照により本明細書に援用される）に記載される配列番号７〜１７であり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して３’側に（例えば、コード領域の３’末端に）位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの３’末端に位置し得る。ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、２つ以上のステムループ（例えば、２つのステムループ）を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開番号国際公開第２０１２／０１９７８０号パンフレットおよび国際公開第２０１５０２６６７号パンフレット（これらのステムループ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されている。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列ＣＡＡＡＧＧＣＴＣＴＴＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号５）を含む。他の場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列ＣＡＡＡＧＧＣＵＣＵＵＵＵＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号６）を含む。
【０２９１】
ステムループは、ポリヌクレオチドの第２の末端領域に位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、第２の末端領域の非翻訳領域（例えば、３’−ＵＴＲ）に位置し得る。
【０２９２】
ある場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、３’−安定化領域（例えば、少なくとも１つの鎖終止ヌクレオシドを含む３’−安定化領域）の付加によって安定化され得る。理論に制約されることは意図しないが、少なくとも１つの鎖終止ヌクレオシドの付加は、ポリヌクレオチドの分解を減速させ得るため、ポリヌクレオチドの半減期を増加させることができる。
【０２９３】
他の場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、オリゴ（Ｕ）の付加を防止および／または阻害することができるポリヌクレオチドの３’−領域に対する改変によって安定化され得る（例えば、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレットを参照）。
【０２９４】
さらに他の場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、３’−デオキシヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド３’−Ｏ−メチルヌクレオシド、３’−Ｏ−エチルヌクレオシド、３’−アラビノシド、および当該技術分野において公知であるか、および／または本明細書に記載される他の改変ヌクレオシドにおいて終端するオリゴヌクレオチドの付加によって安定化され得る。
【０２９５】
ある場合には、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループ、ポリ−Ａ領域、および／または５’−キャップ構造を含み得る。ヒストンステムループは、ポリ−Ａ領域の前および／または後にあり得る。ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域配列を含むポリヌクレオチドは、本明細書に記載される鎖終止ヌクレオシドを含み得る。
【０２９６】
他の場合には、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループおよび５’−キャップ構造を含み得る。５’−キャップ構造は、限定はされないが、本明細書に記載されるか、および／または当該技術分野において公知のものを含み得る。
【０２９７】
ある場合には、保存ステムループ領域は、本明細書に記載されるｍｉＲ配列を含み得る。非限定的な例として、ステムループ領域は、本明細書に記載されるｍｉＲ配列のシード配列を含み得る。別の非限定的な例では、ステムループ領域は、ｍｉＲ−１２２シード配列を含み得る。
【０２９８】
いくつかの場合には、保存ステムループ領域は、本明細書に記載されるｍｉＲ配列を含んでもよく、ＴＥＥ配列も含み得る。
ある場合には、ｍｉＲ配列および／またはＴＥＥ配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加および／または減少させ得る（例えば、カデ（Ｋｅｄｄｅ）ら著、「ｐ２７−３’ＵＴＲにおけるプミリオ誘導のＲＮＡ構造スイッチは、ｍｉＲ−２２１およびｍｉＲ−２２接近性を制御する（Ａ  Ｐｕｍｉｌｉｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＲＮＡ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ｐ２７−３’ＵＴＲ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｉＲ−２２１  ａｎｄ  ｍｉＲ−２２  ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）」．ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）．２０１０（全体が参照により本明細書に援用される）を参照）。
【０２９９】
ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルを含み得る。少なくとも１つのヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチド配列の非限定的な例は、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９７号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２９号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０５００号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２７号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０４９８号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２６号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０４９９号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２８号パンフレット（これらのそれぞれの配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されている。いくつかの場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９９号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２８号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などの病原体抗原またはその断片をコードし得る。他の場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９７号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２９号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などの治療用タンパク質をコードし得る。ある場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０５００号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２７号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などの腫瘍抗原またはその断片をコードし得る。他の場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９８号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２６号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などのアレルゲン性抗原または自己免疫自己抗原をコードし得る。
【０３００】
ポリ−Ａ領域
ポリヌクレオチドまたは核酸（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリＡ配列および／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリＡ配列は、全体的にまたは大部分が、アデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリＡ配列は、核酸の３’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
【０３０１】
ＲＮＡプロセシングの間、アデノシンヌクレオチド（ポリ−Ａ領域）の長鎖は、通常、分子の安定性を高めるために、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子に加えられる。転写の直後、転写物の３’末端が切断されて、３’−ヒドロキシを解放する。次に、ポリ−Ａポリメラーゼが、アデノシンヌクレオチドの鎖をＲＮＡに加える。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスは、長さが１００〜２５０残基であるポリ−Ａ領域を加える。
【０３０２】
独自のポリ−Ａ領域の長さは、本開示の改変ポリヌクレオチドにいくつかの利点を与え得る。
一般に、本開示のポリ−Ａ領域の長さは、少なくとも３０ヌクレオチド長である。別の実施形態において、ポリ−Ａ領域は、少なくとも３５ヌクレオチド長である。別の実施形態において、長さは、少なくとも４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも７０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも７００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１７００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１９００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３０００ヌクレオチドである。
【０３０３】
ある場合には、ポリ−Ａ領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、８０ヌクレオチド、１２０ヌクレオチド、１６０ヌクレオチド長であり得る。
他の場合には、ポリ−Ａ領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、２０、４０、８０、１００、１２０、１４０または１６０ヌクレオチド長であり得る。
【０３０４】
ある場合には、ポリ−Ａ領域は、改変ポリヌクレオチド全体の長さに対して設計される。この設計は、改変ポリヌクレオチドのコード領域の長さ、改変ポリヌクレオチド（ｍＲＮＡなど）の特定の特徴もしくは領域の長さに基づいて、または改変ポリヌクレオチドから発現される最終産物の長さに基づいて行われ得る。改変ポリヌクレオチドの任意の特徴（例えば、ポリ−Ａ領域を含むｍＲＮＡ部分以外）と比べて、ポリ−Ａ領域は、さらなる特徴より長さが１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％長くなり得る。ポリ−Ａ領域はまた、それが属する改変ポリヌクレオチドの一部として設計され得る。これに関して、ポリ−Ａ領域は、構築物の全長または構築物の全長からポリ−Ａ領域を引いたものの１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％以上であり得る。
【０３０５】
いくつかの場合には、ポリ−Ａ結合タンパク質のためのポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の操作結合部位および／または共役が、発現を促進するのに使用され得る。操作結合部位は、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の局所微小環境のリガンドの結合部位として動作し得るセンサー配列であり得る。非限定的な例として、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ結合タンパク質（ＰＡＢＰ）およびその類似体の結合親和性を改変するために、少なくとも１つの操作結合部位を含み得る。少なくとも１つの操作結合部位の組み込みは、ＰＡＢＰおよびその類似体の結合親和性を増加させ得る。
【０３０６】
さらに、複数の異なるポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ領域の３’末端における改変ヌクレオチドを用いて、３’末端を介してＰＡＢＰ（ポリ−Ａ結合タンパク質）に一緒に連結され得る。トランスフェクション実験は、関連する細胞株において行うことができ、タンパク質産生は、トランスフェクションから１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および７日後にＥＬＩＳＡによってアッセイすることができる。非限定的な例として、トランスフェクション実験は、少なくとも１つの操作結合部位の付加の結果としてのＰＡＢＰまたはその類似体の結合親和性に対する影響を評価するのに使用され得る。
【０３０７】
いくつかの場合には、ポリ−Ａ領域は、翻訳開始を調節するのに使用され得る。理論に制約されることは意図しないが、ポリ−Ａ領域は、ＰＡＢＰを動員し、これは、次に、翻訳開始複合体と相互作用することができるため、タンパク質合成に不可欠であり得る。
【０３０８】
ある場合には、ポリ−Ａ領域はまた、３’−５’−エキソヌクレアーゼ消化から保護するために、本開示において使用され得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリＡ−Ｇカルテット（Ｑｕａｒｔｅｔ）を含み得る。Ｇ−カルテットは、ＤＮＡおよびＲＮＡの両方においてＧリッチ配列によって形成され得る４つのグアノシンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。この実施形態において、Ｇ−カルテットは、ポリ−Ａ領域の末端に組み込まれている。得られたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、様々な時点で、安定性、タンパク質産生および半減期を含む他のパラメータについてアッセイされ得る。ポリＡ−Ｇカルテットが、１２０ヌクレオチドのポリ−Ａ領域のみを用いて見られるタンパク質産生の少なくとも７５％に相当するタンパク質産生をもたらすことが発見されている。
【０３０９】
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ領域を含んでもよく、３’−安定化領域の付加によって安定化され得る。ポリ−Ａ領域を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−キャップ構造をさらに含み得る。
【０３１０】
他の場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ−Ｇカルテットを含み得る。ポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−キャップ構造をさらに含み得る。
【０３１１】
ある場合には、ポリ−Ａ領域またはポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）を安定させるのに使用され得る３’−安定化領域は、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレット（そのポリ−Ａ領域およびポリ−Ａ−Ｇカルテットは、参照により本明細書に援用される）に記載されるものであり得る。他の場合には、本開示に使用され得る３’−安定化領域としては、３’−デオキシアデノシン（コルジセピン）、３’−デオキシウリジン、３’−デオキシシトシン、３’−デオキシグアノシン、３’−デオキシチミン、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’−ジデオキシシトシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシチミン、２’−デオキシヌクレオシド、またはＯ−メチルヌクレオシドなどの鎖終止ヌクレオシドが挙げられる。
【０３１２】
他の場合には、限定はされないが、ポリＡ領域またはポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、オリゴ（Ｕ）の付加を防止および／または阻害することができるポリヌクレオチドの３’−領域に対する改変によって安定化され得る（例えば、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレットを参照）。
【０３１３】
さらに他の場合には、限定はされないが、ポリ−Ａ領域またはポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、３’−デオキシヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド３’−Ｏ−メチルヌクレオシド、３’−Ｏ−エチルヌクレオシド、３’−アラビノシド、および当該技術分野において公知であるか、および／または本明細書に記載される他の改変ヌクレオシドにおいて終端するオリゴヌクレオチドの付加によって安定化され得る。
【０３１４】
鎖終止ヌクレオシド
核酸は、鎖終止ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終止ヌクレオシドは、それらの糖基の２’および／または３’位において脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、３’−デオキシアデノシン（コルジセピン）、３’−デオキシウリジン、３’−デオキシシトシン、３’−デオキシグアノシン、３’−デオキシチミン、および２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’−ジデオキシシトシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、および２’，３’−ジデオキシチミンが挙げられる。
【０３１５】
他の成分
ナノ粒子組成物は、前の部分に記載されるものに加えて、１つ以上の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ビタミン（例えば、ビタミンＡもしくはビタミンＥ）またはステロールなどの１つ以上の疎水性小分子を含み得る。
【０３１６】
ナノ粒子組成物は、１つ以上の透過性促進剤（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）分子、炭水化物、ポリマー、表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、または他の成分も含み得る。透過性促進剤分子は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０２２２０６４号明細書に記載される分子であり得る。炭水化物は、単糖類（例えば、グルコース）および多糖類（例えば、グリコーゲンおよびその誘導体および類似体）を含み得る。
【０３１７】
ポリマーが、ナノ粒子組成物に含まれてもよく、および／またはナノ粒子組成物を封入または部分的に封入するのに使用され得る。ポリマーは、生分解性および／または生体適合性であり得る。ポリマーは、限定はされないが、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、およびポリアリレートから選択され得る。例えば、ポリマーとしては、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアルキレンテレフタレート、例えば、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、例えば、ポリ（酢酸ビニル）、ポリハロゲン化ビニル、例えば、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、誘導体化セルロース、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えば、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）ならびにそれらのコポリマーおよび混合物、ポリジオキサノンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリオキサミン、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、炭酸トリメチレン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）（ＰＡｃＭ）、ポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）（ＰＭＯＸ）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ＰＥＯＺ）、およびポリグリセロールが挙げられる。
【０３１８】
表面改質剤としては、限定はされないが、アニオン性タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、ジメチルジオクタデシル−アンモニウムブロミドなどのカチオン性界面活性剤）、糖または糖誘導体（例えば、シクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー）、粘液溶解剤（例えば、アセチルシステイン、オオヨモギ、ブロメライン、パパイン、クサギ属の木（ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｍ）、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、チモシンβ４、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、およびエルドステイン）、およびＤＮａｓｅｓ（例えば、ｒｈＤＮａｓｅ）が挙げられる。表面改質剤は、ナノ粒子内に、および／またはナノ粒子組成物の表面に（例えば、コーティング、吸着、共有結合、または他のプロセスによって）配置され得る。
【０３１９】
ナノ粒子組成物は、１つ以上の官能化脂質も含み得る。例えば、脂質は、適切な反応条件下でアジドに曝露されると、環状付加反応を起こし得るアルキン基で官能化され得る。特に、脂質二重層は、膜透過、細胞認識、またはイメージングを促進するのに有用な１つ以上の基で、このように官能化され得る。ナノ粒子組成物の表面はまた、１つ以上の有用な抗体と結合され得る。標的細胞送達、イメージング、および膜透過に有用な官能基およびコンジュゲートは、当該技術分野において周知である。
【０３２０】
これらの成分に加えて、ナノ粒子組成物は、医薬組成物に有用な任意の物質を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分、例えば、限定はされないが、１つ以上の溶媒、分散媒、希釈剤、分散助剤、懸濁助剤、造粒助剤、崩壊剤、充填剤、滑剤、液体ビヒクル、結合剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、油、防腐剤、および他の種を含み得る。ワックス、バター、着色剤、コーティング剤、香味料、および芳香剤などの賦形剤も含まれ得る。薬学的に許容できる賦形剤は、当該技術分野において周知である（例えば、「レミントンの薬学の科学および実施（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）著；リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６を参照）。
【０３２１】
希釈剤の例としては、限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖、および／またはそれらの組合せが挙げられる。造粒剤および分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（スターチ１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、および／またはそれらの組合せからなる非限定的な一覧から選択され得る。
【０３２２】
表面活性剤および／または乳化剤としては、限定はされないが、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド性粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標）［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミテート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６０］、ソルビタントリステアレート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばポリオキシエチレンモノステアレート［ミルジ（ＭＹＲＪ）（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびソルトール（ＳＯＬＵＴＯＬ）（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［ブリジ（ＢＲＩＪ）（登録商標）３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）（登録商標）Ｆ  ６８、ポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはそれらの組合せが挙げられる。
【０３２３】
結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルガム、ガティガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標））、およびカラマツアラビノガラクタン）；アルギン酸塩；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール；およびそれらの組合せ、または任意の他の好適な結合剤であり得る。
【０３２４】
防腐剤の例としては、限定はされないが、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および／または他の防腐剤が挙げられる。酸化防止剤の例としては、限定はされないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および／または亜硫酸ナトリウムが挙げられる。キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、および／またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。抗菌防腐剤の例としては、限定はされないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、および／またはチメロサールが挙げられる。抗真菌防腐剤の例としては、限定はされないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、および／またはソルビン酸が挙げられる。アルコール防腐剤の例としては、限定はされないが、エタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、および／またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。酸性防腐剤の例としては、限定はされないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、および／またはフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤としては、限定はされないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダント・プラス（ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ）（登録商標）、フェノニップ（ＰＨＥＮＯＮＩＰ）（登録商標）、メチルパラベン、ジャーマル（ＧＥＲＭＡＬＬ）（登録商標）１１５、ジャーマベン（ＧＥＲＭＡＢＥＮ）（登録商標）ＩＩ、ネオロン（ＮＥＯＬＯＮＥ）（商標）、カトン（ＫＡＴＨＯＮ）（商標）、および／またはユーキシル（ＥＵＸＹＬ）（登録商標）が挙げられる。
【０３２５】
緩衝剤の例としては、限定はされないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸水酸化カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノ−スルホン酸緩衝液（例えば、ＨＥＰＥＳ）、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、および／またはそれらの組合せが挙げられる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組合せからなる非限定的な群から選択され得る。
【０３２６】
油の例としては、限定はされないが、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリの種子、ルリヂサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、カカオ脂、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウの種子、ハシバミの実、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、マロー、マンゴーの種子、メドウフォームの種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種子、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、サジー、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油ならびにステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、および／またはそれらの組合せが挙げられる。
【０３２７】
製剤
ナノ粒子組成物は、脂質成分および１つ以上のさらなる成分、例えば、治療薬および／または予防薬を含み得る。ナノ粒子組成物は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途または標的に基づいて、および／または有効性、毒性、費用、使用の容易さ、入手可能性、または１つ以上の要素の他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組合せの有効性および毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
【０３２８】
ナノ粒子組成物の脂質成分は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される脂質、リン脂質（不飽和脂質、例えば、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣなど）、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含み得る。脂質成分の要素は、特定の割合で提供され得る。
【０３２９】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される脂質、リン脂質、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％のリン脂質、約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含み、ただし、総ｍｏｌ％は１００％を超えない。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物、約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％のリン脂質、約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。特定の実施形態において、脂質成分は、約５０ｍｏｌ％の前記化合物、約１０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。別の特定の実施形態において、脂質成分は、約４０ｍｏｌ％の前記化合物、約２０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。ある実施形態において、リン脂質は、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣであり得る。他の実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧであり得、および／または構造脂質は、コレステロールであり得る。
【０３３０】
ナノ粒子組成物は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ＲＮＡなどの治療薬および／または予防薬を、哺乳動物の身体における特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群に送達するように設計され得る。ナノ粒子組成物の生理化学的特性は、特定の身体上の標的に対する選択性を高めるために改変され得る。例えば、粒径が、様々な器官の開窓（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｉｏｎ）のサイズに基づいて調節され得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および／または予防薬はまた、１つまたは複数の所望の送達標的に基づいて選択され得る。例えば、治療薬および／または予防薬は、特定の適応症、病態、疾患、または障害のために、および／または特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群への送達（例えば、局所的または特異的送達）のために選択され得る。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、目的のポリペプチドを生成するように細胞内で翻訳されることが可能な目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含み得る。このような組成物は、特定の器官に特異的に送達されるように設計され得る。ある実施形態において、組成物は、哺乳動物の肝臓に特異的に送達されるように設計され得る。
【０３３１】
ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬の量は、ナノ粒子組成物のサイズ、組成、所望の標的および／または用途、または他の特性ならびに治療薬および／または予防薬の特性に左右され得る。例えば、ナノ粒子組成物に有用なＲＮＡの量は、ＲＮＡのサイズ、配列、および他の特性に左右され得る。ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬および他の要素（例えば、脂質）の相対量も変化し得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ／ｗｔ比は、約５：１〜約６０：１、例えば、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、および６０：１であり得る。例えば、治療薬および／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ／ｗｔ比は、約１０：１〜約４０：１であり得る。特定の実施形態において、ｗｔ／ｗｔ比は、約２０：１である。ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬の量は、例えば、吸収分光法（例えば、紫外−可視分光法）を用いて測定され得る。
【０３３２】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つ以上のＲＮＡを含み、１つ以上のＲＮＡ、脂質、およびそれらの量は、特定のＮ：Ｐ比をもたらすように選択され得る。組成物のＮ：Ｐ比は、ＲＮＡ中のリン酸基の数に対する１つ以上の脂質中の窒素原子のモル比を指す。一般に、より低いＮ：Ｐ比が好ましい。１つ以上のＲＮＡ、脂質、およびそれらの量は、約２：１〜約３０：１、例えば、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、２２：１、２４：１、２６：１、２８：１、または３０：１のＮ：Ｐ比をもたらすように選択され得る。特定の実施形態において、Ｎ：Ｐ比は、約２：１〜約８：１であり得る。他の実施形態において、Ｎ：Ｐ比は、約５：１〜約８：１である。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．０：１、約５．５：１、約５．６７：１、約６．０：１、約６．５：１、または約７．０：１であり得る。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．６７：１であり得る。
【０３３３】
物理的特性
ナノ粒子組成物の特性は、その成分に左右され得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に左右され得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物は、より低いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。特性はまた、ナノ粒子組成物の調製の方法および条件に応じて変化し得る。
【０３３４】
ナノ粒子組成物は、様々な方法によって特性決定され得る。例えば、顕微鏡法（例えば、透過電子顕微鏡法または走査電子顕微鏡法）が、ナノ粒子組成物の形態およびサイズ分布を調べるのに使用され得る。動的光散乱または電位差測定法（例えば、電位差滴定法）が、ゼータ電位を測定するのに使用され得る。動的光散乱はまた、粒径を決定するのに用いられ得る。ゼータサイザーナノＺＳ（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）（マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ））などの機器がまた、ナノ粒子組成物の複数の特性、例えば、粒径、多分散指数、およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
【０３３５】
ナノ粒子組成物の平均サイズは、例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定して、数１０ｎｍ〜数１００ｎｍであり得る。例えば、平均サイズは、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、例えば、約４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、または１５０ｎｍであり得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約７０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約６０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約６０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約７０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約７０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約８０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約８０ｎｍ〜約９０ｎｍ、または約９０ｎｍ〜約１００ｎｍであり得る。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍであり得る。特定の実施形態において、平均サイズは、約８０ｎｍであり得る。他の実施形態において、平均サイズは、約１００ｎｍであり得る。
【０３３６】
ナノ粒子組成物は、比較的均一であり得る。多分散指数は、ナノ粒子組成物の均一性、例えば、ナノ粒子組成物の粒径分布を示すのに使用され得る。小さい（例えば、０．３未満）多分散指数は、一般に、狭い粒径分布を示す。ナノ粒子組成物は、約０〜約０．２５、例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、または０．２５の多分散指数を有し得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の多分散指数は、約０．１０〜約０．２０であり得る。
【０３３７】
ナノ粒子組成物のゼータ電位は、組成物の運動電位を示すのに使用され得る。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を表し得る。比較的低い電荷（正電荷か負電荷かにかかわらず）を有するナノ粒子組成物が一般に望ましいが、これは、より高度に帯電した種は、細胞、組織、および体内の他の要素と不必要に相互作用し得るためである。ある実施形態において、ナノ粒子組成物のゼータ電位は、約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約−５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ〜約＋１０ｍＶであり得る。
【０３３８】
治療薬および／または予防薬の封入の効率は、提供される初期の量と比べた、調製後に封入されるかまたは他の形でナノ粒子組成物と結合された治療薬および／または予防薬の量を表す。封入効率は、高いのが望ましい（例えば、ほぼ１００％）。封入効率は、例えば、１つ以上の有機溶媒または洗浄剤でナノ粒子組成物を分解する前および後のナノ粒子組成物を含有する溶液中の治療薬および／または予防薬の量を比較することによって測定され得る。蛍光は、溶液中の遊離治療薬および／または予防薬（例えば、ＲＮＡ）の量を測定するのに使用され得る。本明細書に記載されるナノ粒子組成物では、治療薬および／または予防薬の封入効率は、少なくとも５０％、例えば５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であり得る。ある実施形態において、封入効率は、少なくとも８０％であり得る。特定の実施形態において、封入効率は、少なくとも９０％であり得る。
【０３３９】
ナノ粒子組成物は、任意に、１つ以上のコーティングを含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、コーティングを有するカプセル、フィルム、または錠剤において製剤化され得る。本明細書に記載される組成物を含むカプセル、フィルム、または錠剤は、任意の有用なサイズ、引張り強さ、硬度、または密度を有し得る。
【０３４０】
医薬組成物
ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、１つ以上の異なる治療薬および／または予防薬を含む１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の製剤化および製造についての一般的な指針は、例えば、「レミントンの薬学の科学および実施（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）；リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６において入手可能である。任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の１つ以上の成分と不適合である場合を除いて、従来の賦形剤および補助成分が、任意の医薬組成物において使用され得る。賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物の成分とのその組合せが、何らかの望ましくない生物学的作用、または他の形の有害な作用をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の成分と不適合であり得る。
【０３４１】
ある実施形態において、１つ以上の賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物を含む医薬組成物の総質量または体積の５０％超を構成し得る。例えば、１つ以上の賦形剤または補助成分は、医薬品の慣例（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上を構成し得る。ある実施形態において、薬学的に許容できる賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋である。ある実施形態において、賦形剤は、ヒトへの使用および獣医学用途のために承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、医薬品グレードである。ある実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ：Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、欧州薬局方（ＥＰ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、および／または国際薬局方（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）の基準を満たしている。
【０３４２】
本開示に係る医薬組成物中の１つ以上のナノ粒子組成物、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療対象の属性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、サイズ、および／または状態に応じて、さらには、組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、医薬組成物は、０．１％〜１００％（ｗｔ／ｗｔ）の１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。
【０３４３】
特定の実施形態において、本開示のナノ粒子組成物および／または医薬組成物は、貯蔵および／または輸送のために冷蔵または冷凍される（例えば、約−１５０℃〜約０℃または約−８０℃〜約−２０℃の温度（例えば、約−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃、−２５℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、−１３０℃または−１５０℃）などの４℃以下の温度で貯蔵される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物は、例えば、約−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、または−８０℃で、貯蔵および／または輸送のために冷蔵される溶液である。特定の実施形態において、本開示はまた、ナノ粒子組成物および／または医薬組成物を、４℃以下の温度、例えば、約−１５０℃〜約０℃または約−８０℃〜約−２０℃の温度、例えば、約−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃、−２５℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、−１３０℃または−１５０℃）で貯蔵することによって、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの化合物を含むナノ粒子組成物および／または医薬組成物の安定性を高める方法にも関する。例えば、本明細書に開示されるナノ粒子組成物および／または医薬組成物は、約少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも４か月間、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも１４か月間、少なくとも１６か月間、少なくとも１８か月間、少なくとも２０か月間、少なくとも２２か月間、または少なくとも２４か月間、例えば、４℃以下（例えば、約４℃〜−２０℃）の温度で安定している。一実施形態において、製剤は、約４℃で少なくとも４週間安定される。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物と、トリス、アセテート（例えば、酢酸ナトリウム）、シトレート（例えば、クエン酸ナトリウム）、生理食塩水、ＰＢＳ、およびスクロースの１つ以上から選択される薬学的に許容できる担体とを含む。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、約７〜８（例えば、６．８  ６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０、または７．５〜８もしくは７〜７．８）のｐＨ値を有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物、トリス、生理食塩水およびスクロースを含み、例えば、約−２０℃での貯蔵および／または輸送に好適な、約７．５〜８のｐＨを有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物およびＰＢＳを含み、例えば、約４℃以下での貯蔵および／または輸送に好適な、約７〜７．８のｐＨを有する。本開示に関して「安定性」、「安定化された」、および「安定した」は、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および／または使用中の条件下での、例えば、せん断力、冷解凍ストレスなどのストレスが���けられるときの、化学的または物理的変化（例えば、分解、粒径変化、凝集、封入の変化など）に対する本明細書に開示されるナノ粒子組成物および／または医薬組成物の耐性を指す。
【０３４４】
１つ以上のナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物および／または医薬組成物は、１つ以上の特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群（腎臓系など）への治療薬および／または予防薬の送達によって提供される治療効果から利益を受け得る患者または対象を含む任意の患者または対象に投与され得る。ナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物および医薬組成物の本明細書において提供される説明は、主に、ヒトへの投与に好適な組成物に関するが、このような組成物は、一般に、任意の他の哺乳動物への投与に好適であることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な組成物の修飾は、十分に理解されており、通常の獣医学薬理学者は、もしあれば単なる通常の実験を用いて、このような修飾を設計および／または実施することができる。組成物の投与が想定される対象としては、限定はされないが、ヒト、他の霊長類、およびウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、および／またはラットなどの商業的に価値のある哺乳動物を含む他の哺乳動物が挙げられる。
【０３４５】
１つ以上のナノ粒子組成物を含む医薬組成物は、薬理学分野において公知であるかまたは今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、活性成分を、賦形剤および／または１つ以上の他の補助成分と結合させる工程と、次に、望ましい場合または必要に応じて、生成物を、所望の単回または複数回投与単位に、分割、成形および／または包装する工程とを含む。
【０３４６】
本開示に係る医薬組成物は、単一単位用量、および／または複数の単一単位用量として、調製、包装、および／または大量販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分（例えば、ナノ粒子組成物）を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与され得る活性成分の投与量、および／またはこのような投与量の好都合な割合、例えば、このような投与量の２分の１もしくは３分の１に等しい。
【０３４７】
医薬組成物は、様々な投与経路および方法に好適な様々な形態で調製され得る。例えば、医薬組成物は、液体剤形（例えば、乳剤、マイクロエマルション、ナノ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤）、注射用形態、固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤）、局所および／または経皮投与のための剤形（例えば、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、およびパッチ剤）、懸濁液、粉剤、および他の形態で調製され得る。
【０３４８】
経口および非経口投与のための液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、ナノ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、および／またはエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、さらなる治療薬および／または予防薬、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および／または芳香剤などのさらなる薬剤を含み得る。非経口投与のための特定の実施形態において、組成物は、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および／またはそれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
【０３４９】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤および／または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、および／または乳剤であり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。滅菌固定油は、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸が、注射薬の調製に使用され得る。
【０３５０】
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルタを介したろ過によって、および／または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０３５１】
活性成分の効果を長く持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射から活性成分の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。その際、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に左右されるが、この溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に左右され得る。あるいは、非経口投与された薬剤形態の吸収の遅延は、薬剤を油媒体に溶解または懸濁させることによって達成される。注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬剤対ポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注入可能製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を閉じ込めることによって調製される。
【０３５２】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的に、坐薬であり、これは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔において溶解し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な無刺激の賦形剤と組成物を混合することによって調製され得る。
【０３５３】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、フィルム、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性成分は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア）、保湿剤（例えば、グリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ケイ酸塩）、および潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
【０３５４】
類似のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に、乳白剤を含んでもよく、活性成分のみを、または、任意に遅延して、腸管の特定の部分において優先的に放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
【０３５５】
組成物の局所および／または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチ剤が挙げられる。一般に、活性成分は、必要に応じて、滅菌条件下で、薬学的に許容できる賦形剤および／または任意の必要な防腐剤および／または緩衝剤と混合される。さらに、本開示は、経皮パッチ剤の使用を想定し、経皮パッチ剤は、多くの場合、身体への化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する。このような剤形は、例えば、化合物を適切な媒体に溶解および／または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度制御膜を提供するか、および／または化合物をポリマーマトリックスおよび／またはゲルに分散させるかのいずれかによって、速度が制御され得る。
【０３５６】
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達するのに使用するための好適なデバイスとしては、米国特許第４，８８６，４９９号明細書；同第５，１９０，５２１号明細書；同第５，３２８，４８３号明細書；同第５，５２７，２８８号明細書；同第４，２７０，５３７号明細書；同第５，０１５，２３５号明細書；同第５，１４１，４９６号明細書；および同第５，４１７，６６２号明細書に記載されるものなどの短針デバイスが挙げられる。皮内組成物は、ＰＣＴ公開国際公開第９９／３４８５０号パンフレットに記載されるものなどの、皮膚への針の有効貫入長さを制限するデバイスおよびその機能的同等物によって投与され得る。液体ジェット式注射器および／または角質層を貫通し、真皮に到達する噴流を生成する針を介して液体組成物を真皮に送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書；同第５，５９９，３０２号明細書；同第５，３３４，１４４号明細書；同第５，９９３，４１２号明細書；同第５，６４９，９１２号明細書；同第５，５６９，１８９号明細書；同第５，７０４，９１１号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；同第５，８９３，３９７号明細書；同第５，４６６，２２０号明細書；同第５，３３９，１６３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，５０３，６２７号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，５２０，６３９号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第４，９４０，４６０号明細書；およびＰＣＴ公開国際公開第９７／３７７０５号パンフレットおよび国際公開第９７／１３５３７号パンフレットに記載されている。圧縮ガスを用いて、粉末状のワクチンを皮膚の外層から真皮へと加速させる弾道（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達デバイスが好適である。その代わりにまたはそれに加えて、従来の注射器が、皮内投与の古典的なマントー（ｍａｎｔｏｕｘ）法に使用され得る。
【０３５７】
局所投与に好適な製剤としては、限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油型および／または油中水型エマルジョン、および／または溶液および／または懸濁液などの液体および／または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗｔ／ｗｔ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒への活性成分の溶解限度と同程度に高くてもよい。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０３５８】
医薬組成物は、口腔を介した経肺投与に好適な製剤として調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好都合には、推進剤の流れを誘導して、粉末を分散させ得る乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および／または密閉容器内で低沸点推進剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進溶媒／粉末分配容器を用いた投与のための乾燥粉末の形態である。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉希釈剤を含んでもよく、好都合には、単位剤形で提供される。
【０３５９】
低沸点推進剤は、一般に、大気圧で１８．３℃（６５°Ｆ）未満の沸点を有する液体推進剤を含む。一般に、推進剤は、組成物の５０％〜９９．９％（ｗｔ／ｗｔ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１％〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成してもよい。推進剤は、液体の非イオン性および／または固体のアニオン性界面活性剤および／または固体の希釈剤（活性成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る）などのさらなる成分をさらに含み得る。
【０３６０】
肺送達のために製剤化される医薬組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意に滅菌した水性および／または希アルコール性溶液および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売され得、好都合には、任意の噴霧および／または霧化デバイスを用いて投与され得る。このような製剤は、限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはメチルヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤を含む１つ以上のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。
【０３６１】
肺送達に有用であることが本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻内送達に有用である。鼻内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、かつ約０．２μｍ〜５００μｍの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻から吸い込む方法で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を介した高速吸入によって投与される。
【０３６２】
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）程度から１００％（ｗｔ／ｗｔ）もの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上を含み得る。医薬組成物は、口腔投与に好適な製剤として調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／またはトローチ剤の形態であってもよく、例えば、０．１％〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）の活性成分を含んでもよく、残りが、経口溶解性および／または分解性組成物ならびに、任意に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上を含む。あるいは、口腔投与に好適な製剤は、活性成分を含む、粉末および／またはエアロゾル化および／または霧化溶液および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散されると、約０．１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均粒径および／または液滴径を有してもよく、本明細書に記載される任意のさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０３６３】
医薬組成物は、眼投与に好適な製剤として調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中の活性成分の０．１／１．０％（ｗｔ／ｗｔ）の溶液および／または懸濁液を含む、例えば、点眼薬の形態であり得る。このような点眼薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載される任意のさらなる他の成分の１つ以上をさらに含み得る。有用である他の眼投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤として活性成分を含むものが挙げられる。点耳薬および／または点眼薬は、本開示の範囲内であると考えられる。
【０３６４】
細胞内でポリペプチドを生成する方法
本開示は、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、ｍＲＮＡは、細胞に取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。
【０３６５】
一般に、哺乳動物細胞を、目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物と接触させる工程は、インビボ、エクスビボ、培養下、またはインビトロで行われ得る。細胞と接触されるナノ粒子組成物の量、および／またはその中のｍＲＮＡの量は、接触される細胞または組織のタイプ、投与手段、ナノ粒子組成物およびその中のｍＲＮＡの物理化学的特性（例えば、サイズ、電荷、および化学組成）、および他の要因に左右され得る。一般に、有効量のナノ粒子組成物は、細胞内の効率的なポリペプチド生成を可能にする。効率の測定基準としては、ポリペプチド翻訳（ポリペプチド発現によって示される）、ｍＲＮＡ分解のレベル、および免疫応答指標が挙げられる。
【０３６６】
ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物を、細胞と接触させる工程は、トランスフェクションを含むかまたは引き起こし得る。ナノ粒子組成物の脂質成分を含むリン脂質は、例えば、細胞膜または細胞内膜と相互作用し、および／またはそれと融合することによって、トランスフェクションを促進し、および／またはトランスフェクション効率を高め得る。トランスフェクションは、細胞内のｍＲＮＡの翻訳を可能にし得る。
【０３６７】
ある実施形態において、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、治療的に使用され得る。例えば、ナノ粒子組成物に含まれるｍＲＮＡは、（例えば、翻訳可能領域において）治療用ポリペプチドをコードし、細胞内に接触および／または侵入（例えば、トランスフェクション）すると治療用ポリペプチドを生成し得る。他の実施形態において、ナノ粒子組成物に含まれるｍＲＮＡは、対象の免疫を改善し、または高め得るポリペプチドをコードし得る。例えば、ｍＲＮＡは、顆粒球コロニー刺激因子またはトラスツズマブをコードし得る。
【０３６８】
特定の実施形態において、ナノ粒子組成物に含まれるｍＲＮＡは、ナノ粒子組成物と接触された細胞に実質的に存在しない１つ以上のポリペプチドを置換し得る組み換えポリペプチドをコードし得る。１つ以上の実質的に存在しないポリペプチドは、コード遺伝子またはその調節経路の突然変異のため欠落していることがある。あるいは、ｍＲＮＡの翻訳によって生成された組み換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される内因性タンパク質の活性に拮抗し得る。拮抗的組み換えポリペプチドは、突然変異によって引き起こされる改変活性または局在化などの、内因性タンパク質の活性によって引き起こされる有害作用に対抗するのが望ましいことがある。別の改変では、ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組み換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される生物学的部分の活性に間接的にまたは直接拮抗し得る。拮抗される生物学的部分としては、限定はされないが、脂質（例えば、コレステロール）、リポタンパク質（例えば、低比重リポタンパク）、核酸、炭水化物、および小分子毒素が挙げられる。ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組み換えポリペプチドは、細胞内、例えば、核などの特定の区画内の局在化のために操作され得、または細胞からの分泌または細胞の細胞膜への転位のために操作され得る。
【０３６９】
ある実施形態において、細胞を、ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物と接触させることは、外因性核酸に対する細胞の自然免疫応答を低減し得る。細胞は、翻訳可能領域を含む第１の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第１のナノ粒子組成物と接触され得、第１の外因性ｍＲＮＡに対する細胞の自然免疫応答のレベルが決定され得る。続いて、細胞は、第２の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第２の組成物と接触され得、ここで、第２の量は、第１の量と比較して第１の外因性ｍＲＮＡのより少ない量である。あるいは、第２の組成物は、第１の外因性ｍＲＮＡと異なる第１の量の第２の外因性ｍＲＮＡを含み得る。細胞を、第１および第２の組成物と接触させる工程は、１回以上繰り返され得る。さらに、細胞内のポリペプチド生成（例えば、翻訳）の効率は、任意に決定され得、細胞は、標的タンパク質生成効率が達成されるまで、第１および／または第２の組成物と繰り返し再接触され得る。
【０３７０】
治療剤を細胞および器官に送達する方法
本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法を提供する。細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、組成物の投与は、細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸（ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡなど）は、細胞または器官に送達され得る。治療薬および／または予防薬がｍＲＮＡである場合、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なｍＲＮＡは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。しかしながら、実質的に翻訳不可能なｍＲＮＡも、細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なｍＲＮＡは、ワクチンとして有用であり得、および／または細胞内での他の種の発現を低減するように、細胞の翻訳成分を隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）し得る。
【０３７１】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、細胞（例えば、特定の器官またはその系の細胞）の特定のタイプまたはクラスを標的にし得る。例えば、目的の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、哺乳動物の肝臓、腎臓、脾臓、大腿骨、または肺に特異的に送達され得る。特定のクラスの細胞、器官、またはその系もしくは群への特異的送達は、例えば、哺乳動物へのナノ粒子組成物の投与後に、他の目的地と比べて、より高い割合の、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物が、目的の目的地（例えば、組織）に送達されることを意味する。ある実施形態において、特異的送達は、別の目的地（例えば、脾臓）と比較して、標的化された目的地（例えば、肝臓などの目的の組織）の組織１ｇ当たり治療薬および／または予防薬の量の２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍超の増加をもたらし得る。ある実施形態において、目的の組織は、肝臓、腎臓、肺、脾臓、大腿骨、眼組織（例えば、眼内、網膜下、または硝子体内注入によって）、血管の血管内皮（例えば、冠動脈内または大腿骨内）または腎臓、および腫瘍組織（例えば、腫瘍内投与によって）からなる群から選択される。
【０３７２】
標的化または特異的送達の別の例として、タンパク質−結合パートナ（例えば、抗体またはその機能的断片、足場タンパク質、またはペプチド）または細胞表面上の受容体をコードするｍＲＮＡが、ナノ粒子組成物に含まれ得る。ｍＲＮＡは、脂質、炭水化物、または他の生物学的部分の合成および細胞外局在化を指令するために、さらにまたは代わりに使用され得る。あるいは、ナノ粒子組成物の他の治療薬および／または予防薬または要素（例えば、脂質またはリガンド）は、ナノ粒子組成物が、受容体を含む標的細胞集団とより容易に相互作用し得るように、特定の受容体（例えば、低比重リポタンパク受容体）に対するそれらの親和性に基づいて選択され得る。例えば、リガンドとしては、限定はされないが、特異的結合対のメンバー、抗体、モノクローナル抗体、Ｆｖ断片、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、一本鎖抗体、ラクダ化抗体およびその断片、ヒト化抗体およびその断片、およびその多価形態；単一特異性たは二重特異性抗体を含む多価結合試薬、例えば、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片、ｓｃＦｖタンデム、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、三重特異性抗体（ｔｒｉｂｏｄｉｅｓ）、または四重特異性抗体（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）；およびアプタマー、受容体、および融合タンパク質が挙げられる。
【０３７３】
ある実施形態において、リガンドは、細胞標的特異性の調整を可能にし得る表面結合抗体であり得る。これは、特異性の高い抗体が、所望の標的化部位のための目的のエピトープに対して増加され得るため、特に有用である。一実施形態において、複数の抗体が、細胞の表面において発現され、各抗体は、所望の標的に対して異なる特異性を有し得る。このような手法は、標的とする相互作用の親和性（ａｖｉｄｉｔｙ）および特異性を高めることができる。
【０３７４】
リガンドは、例えば、細胞の所望の局在化または機能に基づいて、生物学分野の当業者によって選択され得る。例えば、タモキシフェンなどのエストロゲン受容体リガンドは、細胞を、細胞表面に増加した数のエストロゲン受容体を有するエストロゲン依存性の乳癌細胞に標的化することができる。リガンド／受容体相互作用の他の非限定的な例としては、ＣＣＲ１（例えば、関節リウマチ、および／または多発性硬化症における炎症関節組織または脳の治療のために）、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８（例えば、リンパ節組織に対する標的化）、ＣＣＲ６、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０（例えば、腸組織に標的化するために）、ＣＣＲ４、ＣＣＲ１０（例えば、皮膚に標的化するために）、ＣＸＣＲ４（例えば、一般的な向上した移動のために）、ＨＣＥＬＬ（例えば、炎症および炎症性疾患、骨髄の治療のために）、α４β７（例えば、腸粘膜標的化のために）、およびＶＬＡ−４ＮＣＡＭ−１（例えば、内皮に対する標的化）が挙げられる。一般に、標的化（例えば、癌転移）に関与する任意の受容体が、本明細書に記載される方法および組成物における使用に利用され得る。
【０３７５】
標的化細胞としては、限定はされないが、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、β細胞、下垂体細胞、滑膜表層細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、および腫瘍細胞が挙げられる。
【０３７６】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、肝細胞を標的にし得る。アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）などのアポリポタンパク質が、身体内の中性またはほぼ中性の脂質含有ナノ粒子組成物と結合することが示されており、肝細胞の表面に見られる低比重リポタンパク受容体（ＬＤＬＲ：ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）などの受容体と結合することが知られている。したがって、対象に投与される、中性またはほぼ中性の電荷を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物が、対象の身体内のａｐｏＥを獲得することができるため、治療薬および／または予防薬（例えば、ＲＮＡ）を、ＬＤＬＲを含む肝細胞に、標的化して送達することができる。
【０３７７】
疾患および障害を治療する方法
ナノ粒子組成物は、疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損したまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。例えば、欠損したまたは異常なポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物が、細胞に投与または送達され得る。ｍＲＮＡのその後の翻訳により、ポリペプチドが生成され、それによって、ポリペプチドに起因する活性の非存在または異常な活性に起因する問題を低減するかまたはなくすことができる。翻訳は急速に起こり得るため、この方法および組成物は、敗血症、脳卒中、および心筋梗塞などの急性疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および／または予防薬は、所与の種の転写の速度を変化させ、それによって、遺伝子発現に影響を与えることも可能であり得る。
【０３７８】
組成物が投与され得る原因の機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、および／または病態としては、限定はされないが、希少疾患、感染症（ワクチンおよび治療薬の両方として）、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患（例えば、嚢胞性線維症）、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患が挙げられる。複数の疾患、障害、および／または病態が、欠損した（または適切なタンパク質機能が起こらないほど実質的に低下された）タンパク質活性によって特徴付けられ得る。このようなタンパク質は、存在しないことがあり、またはそれらは、実質的に機能しないことがある。機能不全タンパク質の具体例は、ＣＦＴＲタンパク質の機能不全タンパク質変異体を生成し、嚢胞性線維症を引き起こす、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節（ＣＦＴＲ：ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）遺伝子のミスセンス突然変異体である。本開示は、ＲＮＡと、式（Ｉ）で表される脂質、リン脂質（任意に不飽和である）、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含む脂質成分とを含むナノ粒子組成物を投与することによって、対象におけるこのような疾患、障害、および／または病態を治療するための方法を提供し、ここで、ＲＮＡは、対象の細胞内に存在する異常なタンパク質活性に拮抗するかまたは他の形で克服するポリペプチドをコードするｍＲＮＡであり得る。
【０３７９】
本開示は、１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物、およびそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。治療薬および予防薬という用語は、本開示の特徴および実施形態に関して、本明細書において同義的に使用され得る。その治療用組成物、またはイメージング、診断、もしくは予防用組成物は、疾患、障害、および／または病態の予防、治療、診断、またはイメージング、および／または任意の他の目的に有効な任意の適度な量および任意の投与経路を用いて、対象に投与され得る。所与の対象に投与される具体的な量は、対象の種、年齢、および全般的な状態；投与の目的；具体的な組成物；投与方法などに応じて変化し得る。本開示に係る組成物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化され得る。しかしながら、本開示の組成物の１日総使用量が、担当医によって適切な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者についての具体的な治療有効、予防有効、または適切な用量レベル（例えば、イメージングのための）は、もしあれば、治療される障害の重症度および治療される障害が何であるか；用いられる１つ以上の治療薬および／または予防薬；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食習慣；投与時間、投与経路、および用いられる具体的な医薬組成物の排せつ速度；治療の継続期間；用いられる具体的な医薬組成物と組み合わせて、またはそれと同時に使用される薬剤；および医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に左右される。
【０３８０】
１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、任意の経路によって投与され得る。ある実施形態において、本明細書に記載される１つ以上のナノ粒子組成物を含む予防、診断、またはイメージング組成物を含む組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮もしくは皮内、皮内、直腸、膣内、腹腔内、眼内、網膜下、硝子体内、局所（例えば、粉剤、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、および／または液滴による）、粘膜、経鼻、口腔、経腸、硝子体、腫瘍内、舌下、鼻腔内を含む、様々な経路の１つ以上によって；気管内注入、気管支注入、および／または吸入によって；経口スプレーおよび／または粉末、経鼻スプレー、および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルを介して投与される。ある実施形態において、組成物は、静脈内に、筋肉内に、皮内に、動脈内に、腫瘍内に、皮下に、眼内に、網膜下に、硝子体内に、または吸入によって投与され得る。しかしながら、本開示は、薬剤送達の科学の起こり得る進歩を考慮に入れて、任意の適切な経路による、本明細書に記載される組成物の送達または投与を包含する。一般に、最も適切な投与経路は、１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物の性質（例えば、血流および胃腸管などの様々な身体環境内でのその安定性）、患者の状態（例えば、患者が特定の投与経路に耐えられるかどうか）などを含む様々な要因に左右される。
【０３８１】
特定の実施形態において、本開示に係る組成物は、所与の用量で、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇの治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）を送達するのに十分な投与量レベルで投与され得、ここで、１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの治療薬および／または予防薬を提供する。ある実施形態において、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の、ナノ粒子組成物の治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）が投与され得る。他の実施形態において、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの用量の治療薬および／または予防薬が投与され得る。特定の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。他の実施形態において、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。用量は、ｍＲＮＡ発現および／または治療、診断、予防薬、またはイメージング効果の所望のレベルを得るために、１日１回以上、同じかまたは異なる量で投与され得る。所望の投与量が、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、隔週、３週間毎、または４週間毎に送達され得る。特定の実施形態において、所望の投与量が、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達され得る。ある実施形態において、例えば、外科手術の前もしくは後、または急性疾患、障害、もしくは病態の場合、単回用量が、投与され得る。
【０３８２】
１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、１つ以上の他の治療、予防、診断、またはイメージング剤と組み合わせて使用され得る。「と組み合わせて」とは、複数の薬剤が同時に投与されるか、および／または一緒に送達するために製剤化されなければならないことを意味することを意図しないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内である。例えば、１つ以上の異なる治療薬および／または予防薬を含む１つ以上のナノ粒子組成物が、組み合わせて投与され得る。組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬または医療手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで投与される。ある実施形態において、本開示は、それらの生物学的利用能を向上させ、それらの代謝を抑制および／または調節し、それらの排泄を阻害し、および／または体内でのそれらの分布を調節する薬剤と組み合わされた、組成物、またはそのイメージング、診断、もしくは予防用組成物の送達を包含する。
【０３８３】
組み合わせて用いられる治療、予防、診断、またはイメージング活性剤は、単一の組成物として一緒に投与されるか、または異なる組成物として別個に投与され得ることがさらに理解されよう。一般に、組み合わせて使用される薬剤は、それらが個々に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、組み合わせて用いられるレベルは、個々に用いられるレベルより少ない。
【０３８４】
併用レジメンに用いるための治療法（治療薬または手順）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順の適合性ならびに達成しようとする所望の治療効果を考慮に入れる。用いられる治療法は、同じ障害について所望の効果を達成することができ（例えば、癌を治療するのに有用な組成物は、化学療法剤と同時に投与され得る）、またはそれらは、異なる効果（例えば、注入に関連する反応などの、何らかの有害な作用の制御）を達成することができることも理解されよう。
【０３８５】
ナノ粒子組成物は、組成物の有効性および／または治療濃度域を増大するために、薬剤と組み合わせて使用され得る。このような薬剤は、例えば、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、スタチン、エストラジオール、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子（ＧＲＭ：ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、または抗ヒスタミンであり得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、またはＨ２受容体拮抗薬と組み合わせて使用され得る。ある実施形態において、必要とする対象を治療し、または治療薬および／または予防薬を、対象（例えば、哺乳動物）に送達する方法は、ナノ粒子組成物を投与する前に、対象を１つ以上の薬剤で前処理することを含み得る。例えば、対象は、有用な量（例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、または任意の他の有用な量）のデキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、またはＨ２受容体拮抗薬で前処理され得る。前処理は、ナノ粒子組成物の投与の前の２４時間以内（例えば、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、８時間、４時間、２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分、または１０分以内）に行われてもよく、例えば、投与量を増加させて、１回、２回、またはそれ以上行われ得る。
【０３８６】
当業者は、本明細書に記載される本開示に係る特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または単なる日常的な実験を用いて、それを確認することができるであろう。本開示の範囲は、上記の説明に限定されることは意図されず、添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
【０３８７】
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。群の１つ以上の構成要素間に「または」を含む特許請求の範囲または本明細書の記載は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り、群の構成要素の１つ、２つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している場合、満たされると考えられる。本開示は、群のちょうど１つの構成要素が、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している実施形態を含む。本開示は、群の構成要素の２つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している実施形態を含む。
【０３８８】
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非限定的であることを意図され、追加の要素または工程の包含を許容するが、それを必要とするわけではないことも留意される。したがって、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書において使用されるとき、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語も、包含され、開示される。本明細書全体にわたって、組成物が、特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、組成物はまた、記載される成分から本質的になるか、またはからなることが考えられる。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、プロセスはまた、記載されるプロセス工程から本質的になるか、またはからなることが考えられる。さらに、工程の順序または特定の動作を行う順序が、本発明が動作可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
【０３８９】
範囲が示される場合、両端の値が含まれる。さらに、特に記載されない限り、または文脈および当業者の理解から他の意味であることが明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、当該範囲の下限の単位の１０分の１まで、本開示の様々な実施形態における記載範囲内のあらゆる特定の値または部分範囲を想定し得ることが理解されるべきである。
【０３９０】
本開示の合成方法は、様々な官能基を許容することができるため、様々な置換出発材料が使用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後またはほぼ最後に所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容できる塩にさらに転化することが望ましいことがある。
【０３９１】
本開示の化合物は、様々な方法で、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、または当業者に公知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法および手順を用いることによって、容易に調製される中間体から調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野における標準的なテキストから得られる。いずれか１つまたはいくつかの資料に限定されないが、参照により本明細書に援用される、スミスＭ．Ｂ．（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．）、マーチＪ．（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．）著、「マーチ最新有機化学：反応、機構、および構造（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」、第５版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；グリーンＴ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）、ワッツＰ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）：ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９９；Ｒ．ラロック（Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ）著、「総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨパブリッシャー（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８９）；Ｌ．フィーザー（Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ）およびＭ．フィーザー（Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ）著、「フィーザーおよびフィーザーの有機合成用試薬（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）（１９９４）；およびＬ．パケット（Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）編、「有機合成用試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）（１９９５）などの古典的なテキストが、有用であり、当該技術分野において公知の有機合成の認識された参考テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的手順を、限定するのではなく、例示するように設計される。
【０３９２】
本明細書に記載される式のいずれかで表される本開示の化合物は、以下のスキーム１および２に示される手順にしたがって、市販の出発材料または文献の手順を用いて調製され得る出発材料から調製され得る。スキーム中の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３などは、本明細書に定義されるとおりである）。当業者は、本明細書に記載される反応シーケンスおよび合成スキーム中、保護基の導入および除去などの特定の工程の順序が変更され得ることに留意するであろう。
【０３９３】
当業者は、特定の基が、保護基の使用による、反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基はまた、分子中の類似の官能基を区別するのに使用され得る。保護基の一覧およびこれらの基をどのように導入および除去するかは、グリーンＴ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）、ワッツＰ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）：ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９９に見出される。
【０３９４】
好ましい保護基としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる：
ヒドロキシル部分については：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ；
カルボン酸については：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル；
アミンについては：Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ、Ａｃ、Ｂｎ、Ｔｒ、Ｔｓ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジリデンアミン；
ジオールについては：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、または一緒になる場合、アセトニド；
チオールについては：Ａｃ；
ベンズイミダゾールについては：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ；
アルデヒドについては：ジ−アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
【０３９５】
本明細書に記載される反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が示されない場合、反応から生成され得る考えられる全ての立体異性体を意味するものと理解される。当業者は、反応が、１つの異性体を優先的に得るように最適化され得るか、または新たなスキームが、単一の異性体を生成するために考案され得ることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術が、異性体を分離するのに使用され得る。
【０３９６】
【化２６】
2018532721.tif 000057
【０３９７】
上記のスキーム１に示されるように、８−ブロモオクタン酸が、アルコールａ１（例えば、ヘプタデカン−９−オール）と反応して、エステルｂ１（例えば、ヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート）を生じる。工程１は、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下で、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行われ得る。工程１は、室温で１８時間行われ得る。次に、エステルｂ１が、２−アミノエタン−１−オールと反応して、アミンｃ１（例えば、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート）を生じる。工程２は、例えば、約６０℃の温度で、エタノール中で行われ得る。次に、アミンｃ１が、ブロモアルキルＲ１−Ｂｒ（例えば、１−ブロモテトラデカン）と反応して、化合物ｄ１（例えば、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（テトラデシル）アミノ）オクタノエート）を生じる。工程３は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、エタノール中で行われ得る。
【０３９８】
【化２７】
2018532721.tif 000058
【０３９９】
上記のスキーム２に示されるように、酸ａ２（ｔが、１〜７の整数である；例えば、８−ブロモオクタン酸）が、アルコールｂ２（例えば、ノナン−１−オール）と反応して、エステルｃ２（例えば、ノニル−８−ブロモオクタノエート）を生じる。工程１は、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下で、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行われ得る。アルコールｅ２（例えば、ヘプタデカン−９−オール）が、工程２によって、アルデヒドｄ２（例えば、ノナナール）を、グリニャール試薬Ｒ３−ＭｇＸ（例えば、ｎ−Ｃ８Ｈ１７ＭｇＢｒ）と反応させることから得られる。次に、８−ブロモオクタン酸が、アルコールｅ２（例えば、ヘプタデカン−９−オール）と反応して、エステルｆ２（例えば、ヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート）を生じる。工程３は、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下で、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行われ得る。次に、エステルｆ２が、２−アミノエタン−１−オールと反応して、アミンｇ２（例えば、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート）を生じる。工程４は、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮの存在下で、エタノール中で行われ得る。次に、アミンｇ２が、エステルｃ２（例えば、ノニル−８−ブロモオクタノエート）と反応して、化合物ｈ２（例えば、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート）を生じる。工程５は、例えば、高温（約７０〜９０℃、例えば、約８０℃など）で、塩基（無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）または非求核有機塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ）など）および触媒（例えば、ＫＩまたはＮａＩなどのヨウ化物）の存在下で、有機溶媒（例えば、ＣＰＭＥとＭｅＣＮとの混合物）中で行われ得る。
【０４００】
当業者は、上記のスキームにおいて、特定の工程の順序が取り換え可能であり得ることを認識するであろう。
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）のいずれかの化合物を合成する方法およびこの化合物を合成するための中間体も含む。
【０４０１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物を合成する方法は、式（Ｘ２）：
【０４０２】
【化２８】
2018532721.tif 000059
【０４０３】
の化合物を、Ｒ１−Ｂｒと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、式中、各変数は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、ｍが、５、６、７、８、または９、好ましくは、５、７、または９である。例えば、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれがＨである。例えば、Ｍが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である。例えば、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎが、２、３、または４であり、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。例えば、式（Ｘ２）の化合物と、Ｒ１−Ｂｒとの反応は、塩基（無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）または非求核有機塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ）など）の存在下で行われる。例えば、反応は、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）および触媒（例えば、ＫＩまたはＮａＩなどのヨウ化物）の存在下で行われる。例えば、反応は、高温、例えば、約５０〜１００℃、７０〜９０℃、または約８０℃）で行われる。
【０４０４】
この方法は、式（Ｘ１）：
【０４０５】
【化２９】
2018532721.tif 000060
【０４０６】
の化合物を、Ｒ４ＮＨ２と反応させて、式（Ｘ２）の化合物を得ることも含んでもよく、式中、各変数は、本明細書に定義されるとおりである。
ある実施形態において、中間体は、式（Ｘ１）および（Ｘ２）：
【０４０７】
【化３０】
2018532721.tif 000061
【０４０８】
のいずれかで表されるものを含み、式中、各変数は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、中間体は、ヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート、およびヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート、およびその形態形（ｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍ）（例えば、結晶形態）を含む。
【０４０９】
さらに、先行技術に含まれる本開示のいずれかの特定の実施形態が、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明示されていない場合であっても、除外され得る。
【０４１０】
全ての引用資料、例えば、本明細書で引用される参照文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、および技術は、引用に際して明示的に記載されていない場合であっても、参照により本出願に援用される。引用資料と本出願の記載内容に矛盾が生じる場合、本出願の記載内容が優先されるものとする。
【０４１１】
（実施例）
実施例１：式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物の合成
Ａ．一般的な考慮事項
使用される全ての溶媒および試薬は、市販品として入手され、特に記載されない限り、そのまま使用された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカー・ウルトラシールド（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ）３００ＭＨｚ機器を用いて、３００Ｋで、ＣＤＣｌ３中で記録した。化学シフトが、１ＨについてのＴＭＳ（０．００）に対する百万分率（ｐｐｍ）として報告される。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆゴールド・フラッシュ・カートリッジ（ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ）（粒径：２０〜４０μｍ）を用いて、ＩＳＣＯコンビフラッシュＲｆ＋ルーメン・インスツルメンツ（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋  Ｌｕｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において行った。逆相クロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ  ＲｆゴールドＣ１８ハイ・パフォーマンス（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）カラムを用いて、ＩＳＣＯコンビフラッシュＲｆ＋ルーメン・インスツルメンツ（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋  Ｌｕｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において行った。ＤＡＤおよびＥＬＳＤを備えたウォーターズ・アクイティＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ）機器ならびにＺＯＲＢＡＸラピッド・レゾリューション・ハイ・デフィニション（ＺＯＲＢＡＸ  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｈｉｇｈ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）（ＲＲＨＤ）ＳＢ−Ｃ１８  ＬＣカラム、２．１ｍｍ、５０ｍｍ、１．８μｍ、および１．２ｍＬ／分で５分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む水中６５〜１００％のアセトニトリルの勾配を用いた、逆相ＵＰＬＣ−ＭＳ（保持時間、ＲＴ、分）による分析によって、全ての最終化合物は、８５％超純粋であることが測定された。注入量は５μＬであり、カラム温度は８０℃であった。検出は、ウォーターズＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ）質量分析計（米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ））および蒸発光散乱検出器を用いて、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）に基づいて行った。
【０４１２】
後述される手順は、化合物１〜１４７の合成に有用である。
以下の略語が本明細書において用いられる：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｒｔ：室温
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｂ．化合物２：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（テトラデシル）アミノ）オクタノエート
代表的手順１
【０４１３】
【化３１】
2018532721.tif 000062
【０４１４】
ヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート（方法Ａ）
【０４１５】
【化３２】
2018532721.tif 000063
【０４１６】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の８−ブロモオクタン酸（１．０４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびヘプタデカン−９−オール（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１８時間撹拌させた。反応物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層は、分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機層は、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート（８７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．１８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（方法Ｂ）
【０４１７】
【化３３】
2018532721.tif 000064
【０４１８】
エタノール（３ｍＬ）中のヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート（３．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および２−アミノエタン−１−オール（１５ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液は、６２℃で１８時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮し、残渣は、酢酸エチルおよび水に取り込んだ。有機層は、分離し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物は、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（３．１ｇ、７ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ５５ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４２．６８  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；３．６７（ｔ，２Ｈ）；２．８１（ｔ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．７２−１．４１（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．４０−１．２０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（テトラデシル）アミノ）オクタノエート（方法Ｃ）
【０４１９】
【化３４】
2018532721.tif 000065
【０４２０】
エタノール中のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−ブロモテトラデカン（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液は、６５℃で１８時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムに取り込んだ。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（テトラデシル）アミノ）オクタノエート（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４１Ｈ８３ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６３８．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；３．７２−３．４７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７８−２．４０（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．４０（ｍ，１０Ｈ）；１．３８−１．１７（ｂｒ．ｍ，５４Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
中間体の合成：
中間体Ａ：２−オクチルデカン酸
【０４２１】
【化３５】
2018532721.tif 000066
【０４２２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．９２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液は、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（７．５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。反応物は、０℃に温めた。０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のデカン酸（２．９６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（７５４ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）の溶液に、ＬＤＡの溶液を加え、混合物は、室温で３０分間撹拌させた。この後、１−ヨードオクタン（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、４５℃で６時間加熱した。反応物は、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、２−オクチルデカン酸（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ２．３８（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．７４−１．０３（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
中間体Ｂ：７−ブロモヘプチル２−オクチルデカノエート
【０４２３】
【化３６】
2018532721.tif 000067
【０４２４】
２−オクチルデカン酸および７−ブロモヘプタン−１−オールから方法Ａを用いて、７−ブロモヘプチル２−オクチルデカノエートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４８−２．２５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．７４−１．１６（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
中間体Ｃ：（２−ヘキシルシクロプロピル）メタノール
【０４２５】
【化３７】
2018532721.tif 000068
【０４２６】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）の溶液を、５分間にわたって−４０℃に冷却させた。次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジヨードメタン（３．２２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を−４０℃で１時間撹拌させた後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリクロロ−酢酸（３２７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物は、−１５℃に温め、この温度で１時間撹拌した。次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−オール（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、−１５℃の溶液に加えた。反応物は、ゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌した。この後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を加え、反応物は、ジクロロメタンで（３回）抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層は、ろ過し、減圧下で蒸発させ、残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、（２−ヘキシルシクロプロピル）メタノール（１．４３ｇ、９．２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５７−１．０２（ｍ，１２Ｈ）；０．９９−０．８０（ｍ，４Ｈ）；０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．００（ｍ，１Ｈ）．
Ｃ．化合物１：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（オクタデシル）アミノ）オクタノエート
【０４２７】
【化３８】
2018532721.tif 000069
【０４２８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ９１ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９４．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｍ，１Ｈ）；３．７７−３．４７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７８−２．３７（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．７３−１．４０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．３８−１．１８（ｂｒ．ｍ，６２Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｄ．化合物３：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
【０４２９】
【化３９】
2018532721.tif 000070
【０４３０】
一般的手順および上述される代表的手順１および代表的手順１にしたがって、化合物３を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３６Ｈ７３ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６８．８０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；３．７２−３．４５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７９−２．３４（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．３８（ｍ，１０Ｈ）；１．３８−１．１６（ｂｒ．ｍ，４４Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｅ．化合物４：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（オクチル）アミノ）オクタノエート
【０４３１】
【化４０】
2018532721.tif 000071
【０４３２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物４を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７１ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５５４．７７７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；３．７１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．７０（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）；２．２６（ｔ，２Ｈ）；１．４８−１．５９（ｂｒ．ｍ．、１０Ｈ）；１．２４（ｍ，４２Ｈ）；０．８６（ｔ，９Ｈ）．
Ｆ．化合物５：ヘプタデカン−９−イル８−（ヘキシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０４３３】
【化４１】
2018532721.tif 000072
【０４３４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ６７ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２６．７３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；３．６７−３．４８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７４−２．３９（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．６８−１．３９（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．３８−１．１６（ｂｒ．ｍ，３８Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｇ．化合物６：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）オクタノエート
【０４３５】
【化４２】
2018532721.tif 000073
【０４３６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物６を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８７ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９０．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３７（ｍ，４Ｈ）；４．８６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｂｒ．ｍ；２Ｈ）；２．７８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，４Ｈ）；１．６８−１．１５（ｂｒ．ｍ，５７Ｈ）；０．８９（ｍ，９Ｈ）．
Ｈ．化合物７：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−ヒドロキシプロピル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
【０４３７】
【化４３】
2018532721.tif 000074
【０４３８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物７を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３７Ｈ７５ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８２．９８７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８４（ｐ，１Ｈ）；３．７６（ｔ，２Ｈ）；２．４２−２．６６（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）；２．２５（ｔ，２Ｈ）；１．４７−１．６８（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．２４（ｍ，４２Ｈ）；０．８６（ｔ，９Ｈ）．
Ｉ．化合物８：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
工程１：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
【０４３９】
【化４４】
2018532721.tif 000075
【０４４０】
４ｍＬのＤＣＭ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−ヒドロキシプロピル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（０．５３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化メシル（０．０７０ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応物は、水（約１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物は、ＤＣＭで３回抽出し、プールされた有機物は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（０．２３ｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８４（ｐ，１Ｈ）；３．５８（ｔ，２Ｈ）；２．５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．２６（２、２Ｈ）；１．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．４０−１．６０（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．２４（ｂｒ．ｍ，４２Ｈ）；０．８６（ｔ，９Ｈ）．
工程２：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
【０４４１】
【化４５】
2018532721.tif 000076
【０４４２】
丸底フラスコ中で、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）は、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中のイミダゾール（１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と組み合わせた。フラスコに凝縮器を装着し、８２℃の加熱マントルに入れ、２４時間撹拌させた。この後、反応物は、室温に冷まし、ろ過し、ろ液は、減圧下で濃縮した。粗製油は、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を透明な油（３９ｍｇ、７４％）として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ７７Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６３３．９９４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；４．８４（ｄｔ，１Ｈ）；４．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；２．２６（ｔ，２Ｈ）；２．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．４７−１．５９（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．２４（ｂｒ．ｍ，４４Ｈ）；０．８６（ｔ，９Ｈ）．
Ｊ．化合物９：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−アセトキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４４３】
【化４６】
2018532721.tif 000077
【０４４４】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１８時間撹拌させた。反応物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層は、分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機層は、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−アセトキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ８９ＮＯ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７５３．０７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８７（ｐ，１Ｈ）；４．１７−３．９９（ｍ，４Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，３Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；１．７１−１．１７（ｂｒ．ｍ，６３Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｋ．化合物１０：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４４５】
【化４７】
2018532721.tif 000078
【０４４６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１０を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．１０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．８０−３．５４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．６１−２．１３（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．６９−１．０３（ｂｒ．ｍ，６７Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｌ．化合物１１：ヘプタデカン−９−イル（Ｒ）−８−（（２−ヒドロキシプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４４７】
【化４８】
2018532721.tif 000079
【０４４８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝５．２１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．７２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．６５−２．１０（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．７１−０．９９（ｂｒ．ｍ，６８Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｍ．化合物１２：ヘプタデカン−９−イル（Ｓ）−８−（（２−ヒドロキシプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４４９】
【化４９】
2018532721.tif 000080
【０４５０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝５．３０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．１０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．７１（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．６４−２．１０（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．７１−１．０３（ｂｒ．ｍ，６８Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｎ．化合物１３：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシブチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４５１】
【化５０】
2018532721.tif 000081
【０４５２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１３を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３９．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．５８−３．３８（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．６５−２．１５（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．７２−１．１２（ｂｒ．ｍ，６６Ｈ）；０．９８（ｔ，３Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｏ．化合物１４：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４５３】
【化５１】
2018532721.tif 000082
【０４５４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１４を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３８．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８４（ｐ，１Ｈ）；４．０４（ｔ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，６Ｈ）；２．４４（ｓ，６Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．７０−１．４１（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．４１−１．１４（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
Ｐ．化合物１５：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−メトキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４５５】
【化５２】
2018532721.tif 000083
【０４５６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．１９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，３Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；１．７０−１．１５（ｂｒ．ｍ，６３Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｑ．化合物１６：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−メトキシプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４５７】
【化５３】
2018532721.tif 000084
【０４５８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１６を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３９．１３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；２．５５−２．２１（ｍ，９Ｈ）；１．８１−１．１８（ｂｒ．ｍ，６５Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｒ．化合物１７：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４５９】
【化５４】
2018532721.tif 000085
【０４６０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１７を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４８Ｈ９６Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７８２．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８８（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，５Ｈ）；２．３８−２．１３（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．７３−１．１９（ｂｒ．ｍ，６１Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
Ｓ．化合物１８：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４６１】
【化５５】
2018532721.tif 000086
【０４６２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、または以下のスキームにしたがって、化合物１８を合成した。
【０４６３】
【化５６】
2018532721.tif 000087
【０４６４】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１０．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．５３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８３−２．３６（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；０．９６−１．７１（ｍ，６４Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｔ．化合物１９：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−ヒドロキシプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート  
【０４６５】
【化５７】
2018532721.tif 000088
【０４６６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１９を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．５１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．１９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；２．９２−２．３６（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；１．８９−１．４２（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．４２−１．０２（ｂｒ．ｍ，５０Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｕ．化合物２０：ヘプタデカン−９−イル８−（（４−ヒドロキシブチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４６７】
【化５８】
2018532721.tif 000089
【０４６８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２０を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３９．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．７７−３．４５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６３−２．２０（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．８２−１．４０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．４０−１．１５（ｂｒ．ｍ，５１Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｖ．化合物２１：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−シアノエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４６９】
【化５９】
2018532721.tif 000090
【０４７０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．０４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２０．１８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８８（ｐ，１Ｈ）；４．０７（ｔ，２Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７３−１．１８（ｂｒ．ｍ，６３Ｈ）；０．８９（ｍ，９Ｈ）．
Ｗ．化合物２２：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４７１】
【化６０】
2018532721.tif 000091
【０４７２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．５４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４８Ｈ９３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７６５．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；２．８９−２．３４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；２．００（ｍ，１Ｈ）；１．８６−０．９９（ｂｒ．ｍ，７２Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｘ．化合物２３：ヘプタデカン−９−イル１０−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）デカノエート
【０４７３】
【化６１】
2018532721.tif 000092
【０４７４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２３を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３９．１３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．７２−３．４６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．３５（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；１．７１−１．４０（ｂｒ．ｍ，１３Ｈ）；１．４０−１．１５（ｂｒ．ｍ，５５Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｙ．化合物２４：ヘプタデカン−９−イル（Ｚ）−８＿（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノナ−２−エン−１−イルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４７５】
【化６２】
2018532721.tif 000093
【０４７６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２４を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８５ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７０８．９５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．７４−５．４４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１−３．４０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．３７（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．１４（ｂｒ．ｍ，５８Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
Ｚ．化合物２５：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート
【０４７７】
【化６３】
2018532721.tif 000094
【０４７８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１１．００。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．６８−３．４６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７７−２．３７（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；１．７４−１．４１（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．３９−１．１８（ｍ，５０Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＡＡ．化合物２６：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（４−（ノニルオキシ）−４−オキソブチル）アミノ）オクタノエート
【０４７９】
【化６４】
2018532721.tif 000095
【０４８０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２６を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．２９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ７９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６５５．０７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０６（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．９１−２．２０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．９８−１．０３（ｂｒ．ｍ，５５Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＡＢ．化合物２７：ノニル８−（（６−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−６−オキソヘキシル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０４８１】
【化６５】
2018532721.tif 000096
【０４８２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２７を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８３．１２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．７０−３．４５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７８−２．３５（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；１．７３−１．４１（ｍ，１３Ｈ）；１．４１−１．１６（ｍ，４７Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＡＣ．化合物２８：ヘプタデカン−９−イル８−（（８−（（２−ヘキシルシクロプロピル）メトキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０４８３】
【化６６】
2018532721.tif 000097
【０４８４】
中間体Ｃを用いて、一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２８を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝５．１７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２２．９７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．９７−２．３７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３５−２．２１（ｍ，４Ｈ）；１．７４−０．９７（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．９４−０．７９（ｍ，１０Ｈ）；０．７４（ｍ，１Ｈ）；０．０１（ｍ，１Ｈ）．
ＡＤ．化合物２９：ジ（ヘプタデカン−９−イル）８，８’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート
【０４８５】
【化６７】
2018532721.tif 000098
【０４８６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２９を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５２Ｈ１０３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８２３．１９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｍ，２Ｈ）；３．７２−３．４４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８３−２．３４（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．６９−１．３９（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．３９−１．１６（ｂｒ．ｍ，６２Ｈ）；０．８８（ｍ，１２Ｈ）．
ＡＥ．化合物３０：７−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）ヘプチル２−オクチルデカノエート
【０４８７】
【化６８】
2018532721.tif 000099
【０４８８】
中間体Ｂを用いて、一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物３０を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１１．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０６（ｍ，４Ｈ）；３．６９−３．４４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．３９（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２９（ｍ，３Ｈ）；１．７０−１．１６（ｂｒ．ｍ，６４Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＡＦ．化合物３１：ヘプタデカン−９−イル（Ｚ）−８−（（２−ヒドロキシエチル）（オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）オクタノエート
【０４８９】
【化６９】
2018532721.tif 000100
【０４９０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物３１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９３．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３７（ｍ，２Ｈ）；４．８９（ｐ，１Ｈ）；３．５８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７２−２．４３（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）；１．７１−１．０３（ｂｒ．ｍ，６３Ｈ）、０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＡＧ．化合物３２：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（ペンタデカン−７−イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０４９１】
【化７０】
2018532721.tif 000101
【０４９２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物３２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８３．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８５−２．４０（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．０１（ｍ，５９Ｈ）、０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＡＨ．化合物３３：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（テトラデカン−６−イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０４９３】
【化７１】
2018532721.tif 000102
【０４９４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物３３を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４１Ｈ８１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６６９．０９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．８４−３．５４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．９９−２．４１（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．０２（ｂｒ．ｍ，５７Ｈ）、０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＡＩ．化合物３４：ドデカン−４−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４９５】
【化７２】
2018532721.tif 000103
【０４９６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物３４を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３９Ｈ７７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６４１．０５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９１（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．６７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．０３−２．４４（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．００（ｂｒ．ｍ，５３Ｈ）、０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＡＪ．化合物３５：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（ウンデカン−３−イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０４９７】
【化７３】
2018532721.tif 000104
【０４９８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物３５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７５ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２７．１１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８３（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．６３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．３９（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．０１（ｂｒ．ｍ，５１Ｈ）、０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＡＫ．化合物３６：デカン−２−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０４９９】
【化７４】
2018532721.tif 000105
【０５００】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物３６を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３７Ｈ７３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６１３．００。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９１（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．７３１−１．０１（ｍ，５１Ｈ）、０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＡＬ．化合物４７：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（２−オクチルシクロプロピル）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０５０１】
【化７５】
2018532721.tif 000106
【０５０２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物４７を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７０７．３９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；３．５６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７２−２．３８（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．０２（ｂｒ．ｍ，６７Ｈ）、０．８８（ｍ，９Ｈ）；０．７１−０．４９（ｍ，４Ｈ）；−０．３３（ｍ，１Ｈ）．
ＡＭ．化合物４８：デカン−２−イル８−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０５０３】
【化７６】
2018532721.tif 000107
【０５０４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物４８を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．１０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９１（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７９−２．３７（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；１．７４−１．１３（ｍ，６６Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＡＮ．化合物４９：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（ウンデカン−３−イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０５０５】
【化７７】
2018532721.tif 000108
【０５０６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物４９を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３９．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．３９（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７１−１．１９（ｍ，６６Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＡＯ．化合物５０：ドデカン−４−イル８−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０５０７】
【化７８】
2018532721.tif 000109
【０５０８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５０を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７５３．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．４３（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７１−１．４４（ｍ，１６Ｈ）；１．２８（ｍ，５１Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＡＰ．化合物５１：ヘプタデカン−９−イル８−（（４−ブトキシ−４−オキソブチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０５０９】
【化７９】
2018532721.tif 000110
【０５１０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ６９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８４．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．１０（ｔ，２Ｈ）；３．６１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．２１（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．８７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．０４（ｍ，４３Ｈ）、０．９８−０．８２（ｍ，９Ｈ）．
ＡＱ．化合物５２：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）オクタノエート
【０５１１】
【化８０】
2018532721.tif 000111
【０５１２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３６Ｈ７１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５９８．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．６１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８９−２．２２（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．８７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．４３（ｍ，１１Ｈ）、１．２８（ｍ，３４Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＡＲ．化合物５３：ヘプタデカン−９−イル８−（（４−（ヘキシルオキシ）−４−オキソブチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０５１３】
【化８１】
2018532721.tif 000112
【０５１４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５３を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３７Ｈ７３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６１２．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０６（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．３８（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．７９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．７１−０．９６（ｍ，４８Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＡＳ．化合物５４：ヘプタデカン−９−イル８−（（４−（ヘプチルオキシ）−４−オキソブチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０５１５】
【化８２】
2018532721.tif 000113
【０５１６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５４を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７５ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２６．９４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７７−２．４２（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３２（ｍ，４Ｈ）；１．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．０３（ｍ，４９Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＡＴ．化合物５５：ヘプタデカン−９−イル８−（（４−（（２−ヘキシルシクロプロピル）メトキシ）−４−オキソブチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０５１７】
【化８３】
2018532721.tif 000114
【０５１８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４１Ｈ７９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６６７．０４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８３（ｐ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６６−２．３９（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３４−２．１９（ｍ，４Ｈ）；１．７８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６６−０．９８（ｍ，５０Ｈ）；０．８５（ｍ，１０Ｈ）；０．７０（ｍ，１Ｈ）；０．００（ｍ，１Ｈ）．
ＡＵ．化合物５６：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（トリデカン−７−イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０５１９】
【化８４】
2018532721.tif 000115
【０５２０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５６を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ７９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６５４．９９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７７−２．４０（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７８−０．９９（ｍ，５５Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＡＶ．化合物５７：ノナン−５−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５２１】
【化８５】
2018532721.tif 000116
【０５２２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５７を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３６Ｈ７１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５９８．９８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８２−２．３７（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；１．７３−１．０３（ｍ，４７Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）．
ＡＷ．化合物５８：ヘプタン−４−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５２３】
【化８６】
2018532721.tif 000117
【０５２４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５８を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３４Ｈ６７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５７０．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９３（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６９−２．４２（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．０４（ｍ，４３Ｈ）；０．９３（ｍ，９Ｈ）．
ＡＸ．化合物５９：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（ペンタン−３−イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０５２５】
【化８７】
2018532721.tif 000118
【０５２６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物５９を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ６３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５４２．８０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．７８（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．３９（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；１．７７−１．０５（ｍ，３９Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＡＹ．化合物６０：（５Ｚ，１２Ｚ）−ヘキサデカ−５，１２−ジエン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
（５Ｚ，１２Ｚ）−ヘキサデカ−５，１２−ジエン−９−オール
【０５２７】
【化８８】
2018532721.tif 000119
【０５２８】
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の（Ｚ）−１−ブロモオクタ−３−エン（６．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、削り状Ｍｇを加えた（０．８４３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）。反応物は、３時間にわたって４５℃に加熱した。反応物は、０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のギ酸エチル（２．４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に温め、３０分間撹拌した。反応物は、０℃に冷却し、水（１５ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。全てのＭｇが溶解されるまで、反応物を撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、混合物は、ヘキサン（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、水中のＫＯＨの溶液（８ｍＬの水中１．７６ｇ）を加え、１５分間撹拌させた。ＥｔＯＨは、減圧下で蒸発させた。残渣は、水（２０ｍＬ）で希釈し、６ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、ヘキサンで（３回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜５％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（５Ｚ，１２Ｚ）−ヘプタデカ−５，１２−ジエン−９−オール（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５，４１（ｍ，４）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；２．１３（ｍ，８Ｈ）；１．５１（ｍ，５Ｈ）；１．３６（ｍ，８Ｈ）；０．９２（ｍ，６Ｈ）．
（５Ｚ，１２Ｚ）−ヘキサデカ−５，１２−ジエン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５２９】
【化８９】
2018532721.tif 000120
【０５３０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物６０を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７０７．１０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３７（ｍ，４Ｈ）；４．９２（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７３−２．３８（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；２．０４（ｍ，８Ｈ）；１．７３−１．０１（ｍ，４７Ｈ）；０．９２（ｍ，９Ｈ）．
ＡＺ．化合物６１：（５Ｚ，１２Ｚ）−ヘプタデカ−５，１２−ジエン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート
【０５３１】
【化９０】
2018532721.tif 000121
【０５３２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物６１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７０７．１０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３７（ｍ，４Ｈ）；４．９２（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．４１（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３２（ｍ，４Ｈ）；２．０４（ｍ，８Ｈ）；１．７７−１．０３（ｍ，４７Ｈ）；０．９２（ｍ，９Ｈ）．
Ｘ１．化合物６５：１−シクロプロピルノニル８−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０５３３】
【化９１】
2018532721.tif 000122
【０５３４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物６５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４７Ｈ９１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７５０．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．１８（ｍ，６１Ｈ）；０．９０（ｍ，１０Ｈ）；０．６２−０．３３（ｍ，３Ｈ）；０．２８（ｍ，１Ｈ）．
Ｘ２．化合物６６：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（（４−ペンチルシクロヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０５３５】
【化９２】
2018532721.tif 000123
【０５３６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物６６を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．００（ｍ，０．５Ｈ）；４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，０．６Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．１４（ｍ，６１Ｈ）；１．０４（ｍ，１Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
Ｘ３．化合物６７：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（４−オキソ−４−（（４−ペンチルシクロヘキシル）オキシ）ブチル）アミノ）オクタノエート
【０５３７】
【化９３】
2018532721.tif 000124
【０５３８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物６７を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８０．８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．０１（ｍ，０．４Ｈ）；４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，０．６Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．４３（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，４Ｈ）；１．６９−１．４４（ｍ，１０Ｈ）；１．２８（ｍ，４１Ｈ）；１．０３（ｍ，１Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
Ｘ４．化合物６８：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（（４−ペンチルシクロヘキシル）オキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート
【０５３９】
【化９４】
2018532721.tif 000125
【０５４０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物６８を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８５ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７０８．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．００（ｍ，０．５Ｈ）；４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，０．６Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．３９（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．４１（ｍ，１５Ｈ）；１．４１−１．１７（ｍ，４２Ｈ）；１．０４（ｍ，１Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１．化合物６９：ヘプタデカン−９−イル８−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５４１】
【化９５】
2018532721.tif 000126
【０５４２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物６９を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７４１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．７６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；２．５７（ｍ，６Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；１．７１−１．４１（ｍ，１４Ｈ）；１．４１−１．１２（ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ２．化合物７０：ヘプタデカン−９−イル８−（（４−（デカン−２−イルオキシ）−４−オキソブチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０５４３】
【化９６】
2018532721.tif 000127
【０５４４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物７０を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４１Ｈ８１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６６８．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９１（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．４０（ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．７１−１．４０（ｍ，１１Ｈ）；１．３９−１．０５（ｍ，４５Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
Ｘ５．化合物７１：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（４−オキソ−４−（テトラデカン−６−イルオキシ）ブチル）アミノ）オクタノエート
【０５４５】
【化９７】
2018532721.tif 000128
【０５４６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物７１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．６９−１．４１（ｍ，１３Ｈ）；１．２８（ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ３．化合物７２：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（４−オキソ−４−（ウンデカン−３−イルオキシ）ブチル）アミノ）オクタノエート
【０５４７】
【化９８】
2018532721.tif 000129
【０５４８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物７２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．４１（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．４２（ｍ，１３Ｈ）；１．４０−１．１８（ｍ，４２Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
Ｘ６．化合物７３：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（４−オキソ−４−（ペンタデカン−７−イルオキシ）ブチル）アミノ）オクタノエート
【０５４９】
【化９９】
2018532721.tif 000130
【０５５０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物７３を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３９．０９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．４３（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．６９−１．４２（ｍ，１２Ｈ）；１．２８（ｍ，５０Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
Ｘ７．化合物７４：ヘプタデカン−９−イル８−（（４−（ドデカン−４−イルオキシ）−４−オキソブチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０５５１】
【化１００】
2018532721.tif 000131
【０５５２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物７４を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４３Ｈ８５ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．４０（ｍ，１２Ｈ）；１．２８（ｍ，４４Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ４．化合物７５：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデカン−３−イルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート
【０５５３】
【化１０１】
2018532721.tif 000132
【０５５４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物７５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．７２−２．４０（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７０−１．４２（ｍ，１６Ｈ）；１．２８（ｍ，４５Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ５．化合物７９：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（（４−ペンチルシクロヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０５５５】
【化１０２】
2018532721.tif 000133
【０５５６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物７９を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２４．８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．００（ｂｒ．ｍ，０．５Ｈ）；４．６８（ｍ，０．５Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；２．７２−２．３８（ｍ，６Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．７３−０．９５（ｍ，４８Ｈ）、０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＸＸ６．化合物８０：［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５５７】
【化１０３】
2018532721.tif 000134
【０５５８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物８０を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３９Ｈ７３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６３６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．０１（ｂｒ．ｍ，０．５Ｈ）；４．６５（ｍ，０．５Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；２．６９−２．３６（ｍ，６Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；２．０７−０．８４（ｍ，５７Ｈ）．
ＸＸ７．化合物８１：シクロペンタデシル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５５９】
【化１０４】
2018532721.tif 000135
【０５６０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物８１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９１（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７４−２．３９（ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．０３（ｍ，６２Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）．
ＸＸ８．化合物９４：ヘプタデカン−９−イル）８−（ベンジル（８−ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン−９−イル８−（ベンジルアミノ）オクタノエート
【０５６１】
【化１０５】
2018532721.tif 000136
【０５６２】
フェニルメタンアミン（１．２ｍＬ、１０．８３ｍｍｏｌ）中のヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート（２５０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で６時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、酢酸エチルに取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は、分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（ベンジルアミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ５７ＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８８．４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．３５−７．２５（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；４．８９（ｐ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．２９（ｔ，２Ｈ）；１．６５−１．５１（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．２８（ｍ，３０Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（ベンジル（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５６３】
【化１０６】
2018532721.tif 000137
【０５６４】
ヘプタデカン−９−イル８−（ベンジルアミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ノニル８−ブロモオクタノエート（１７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液は、エタノールに溶解させ、６２℃で４８時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、酢酸エチルに取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は、分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（ベンジル（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４９Ｈ８９ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７５７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．３３−７．２３（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．６４−１．２８（ｂｒ．ｍ，６２Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
Ｘ８．化合物９６：７−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘプチルデカノエート
【０５６５】
【化１０７】
2018532721.tif 000138
【０５６６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物９６を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．６１（ｍ，２Ｈ）；２．８８−２．３７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．０４（ｍ，６２Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
Ｘ９．化合物９８：８−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタン−２−イルデカノエート
オクタン−１，７−ジオール
【０５６７】
【化１０８】
2018532721.tif 000139
【０５６８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−オキソオクタン酸（４ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｎ２下で、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＬＡＨの撹拌溶液に加えた。混合物は、室温に温め、室温で４時間撹拌し、その後、１０ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（水溶液）を溶液にゆっくりと加えた。白色の固体が崩壊した。さらなる固体Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを加え、混合物は、セライトのプラグに通してろ過した。ろ液は、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜４０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オクタン−１，７−ジオール（２．９７ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｔ，２Ｈ）；１．６６−１．３１（ｍ，１２Ｈ）；１．２２（ｄ，３Ｈ）．
８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタン−２−オール
【０５６９】
【化１０９】
2018532721.tif 000140
【０５７０】
０℃でＤＣＭ（７５ｍＬ）中のオクタン−１，７−ジオール（１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．９４ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）を加えた後、（滴下漏斗を用いて）ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２．１４ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応物は、０℃で１．５時間撹拌させた。反応物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層は、ＤＣＭで３回（３×５０ｍＬ）抽出した。有機層は、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒は、蒸発させた。粗生成物は、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタン−２−オール（２．２９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，４Ｈ）；７．４２（ｍ，６Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｔ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．５０−１．２６（ｍ，９Ｈ）；１．２１（ｄ，３Ｈ）；１．０７（ｓ，９Ｈ）．
８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタン−２−イルデカノエート
【０５７１】
【化１１０】
2018532721.tif 000141
【０５７２】
方法Ａにしたがって、８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタン−２−イルデカノエートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，４Ｈ）；７．４２（ｍ，６Ｈ）；４．９２（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｔ，２Ｈ）；２．２９（ｔ，２Ｈ）；１．６７−１．４２（ｍ，６Ｈ）；１．４１−１．１７（ｍ，２１Ｈ）；１．０７（ｓ，９Ｈ）；０．９０（ｍ，３Ｈ）．
８−ヒドロキシオクタン−２−イルデカノエート
【０５７３】
【化１１１】
2018532721.tif 000142
【０５７４】
ＴＨＦ中の８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］オクタン−２−イルデカノエート（１．０８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（８．０２ｍＬの、ＴＨＦ中１Ｍの溶液、８．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、室温で３時間撹拌させた。有機溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて塩水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜４０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８−ヒドロキシオクタン−２−イルデカノエート（０．５５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９１（ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｔ，２Ｈ）；２．２９（ｔ，２Ｈ）；１．７２−１．１７（ｍ，２８Ｈ）；０．９０（ｍ，３Ｈ）．
８−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタン−２−イルデカノエート
【０５７５】
【化１１２】
2018532721.tif 000143
【０５７６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物９８を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７７−２．４０（ｍ，６Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．４１（ｍ，１４Ｈ）；１．２８（ｍ，５１Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
Ｘ１０．化合物１０１：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−クロロエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５７７】
【化１１３】
2018532721.tif 000144
【０５７８】
０℃でジクロロメタン（２５ｍＬ）中のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１１００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミドを一度に加えた。反応物は、０℃で１時間、続いて室温で１時間撹拌させた。９０ｍＬのヘキサンを加え、反応物は、室温で２０分間撹拌させた。白色の固体をシリカゲルプラグに通してろ過し、ヘキサンで３回洗浄した。有機層は、減圧下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｍ，４Ｈ）；２．３３−２．２７（ｍ，４Ｈ）；１．６６−１．２８（ｂｒ．ｍ，６２Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５７９】
【化１１４】
2018532721.tif 000145
【０５８０】
１−メチルピペラジン（１５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−クロロエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１１０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＣＮ（１ｍＬ：１ｍＬ）に溶解させた。反応物は、６５℃で１８時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、ろ過し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機ろ液は、分液漏斗に移し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（３６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４９Ｈ９７Ｎ３Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９２．８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８８（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；２．５７−２．４５（ｂｒ．ｍ，２０Ｈ）；２．３１（ｍ，３Ｈ）；１．６４−１．２８（ｂｒ．ｍ，６２Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
Ｘ１１．化合物１０３：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−クロロエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５８１】
【化１１５】
2018532721.tif 000146
【０５８２】
０℃でジクロロメタン（２５ｍＬ）中のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１１００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミドを一度に加えた。反応物は、０℃で１時間、続いて室温で１時間撹拌させた。９０ｍＬのヘキサンを加え、室温で２０分間撹拌させた。白色の固体をシリカゲルプラグに通してろ過し、ヘキサンで３回洗浄した。有機層は、減圧下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｍ，４Ｈ）；２．３３−２．２７（ｍ，４Ｈ）；１．６６−１．２８（ｂｒ．ｍ，６２Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−モルホリノエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５８３】
【化１１６】
2018532721.tif 000147
【０５８４】
モルホリン（１３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−クロロエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１１０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＣＮ（１ｍＬ：１ｍＬ）に溶解させた。反応物は、６５℃で１８時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、ろ過し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機ろ液は、分液漏斗に移し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（５８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４８Ｈ９４Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７７９．８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ）；２．４８−２．３８（ｍ，１０Ｈ）；２．３１−２．２５（ｍ，４Ｈ）；１．６４−１．２６（ｂｒ．ｍ，６２Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ９．化合物１０８：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−アセトアミドプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５８５】
【化１１７】
2018532721.tif 000148
【０５８６】
１０ｍＬのジクロロメタン中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化アセチル（４７μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物は、１６時間にわたって室温に温めた。ＭＳは、生成物を示し、混合物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、生成物を無色油（３００ｍｇ、７１％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２０２ｎｍ）：ＲＴ＝９．１４分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）７６５．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．４１（ｂｓ，１Ｈ）；４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５３−２．２３（ｍ，１０Ｈ）；１．９１（ｓ，３Ｈ）；１．６５−１．１６（ｍ，６４Ｈ）；０．８６（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１０．化合物１０９：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（メチルスルホンアミド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５８７】
【化１１８】
2018532721.tif 000149
【０５８８】
メタンスルホニルクロリド（５１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴下して加え、反応混合物は、１６時間にわたって室温に温めた。ＭＳは、生成物を示し、混合物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、生成物を無色油（２９６ｍｇ、８８％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２１４ｎｍ）：ＲＴ＝１１．５１分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）８０１．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．２２（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；２．５３−２．２３（ｍ，１０Ｈ）；１．７３−１．１６（ｍ，６４Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１１．化合物１１０：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５８９】
【化１１９】
2018532721.tif 000150
【０５９０】
１０ｍＬのジクロロメタン中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド（５６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物は、室温で１６時間撹拌させた。ＭＳは、生成物を示した。混合物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、生成物を無色油（２６７ｍｇ、６０％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２０２ｎｍ）：ＲＴ＝９．８１分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９４．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ６．１３（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）；４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；２．５２−２．２３（ｍ，１０Ｈ）；１．６７−１．１８（ｍ，６４Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１２．化合物１１１：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（３，３−ジメチルチオウレイド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５９１】
【化１２０】
2018532721.tif 000151
【０５９２】
１０ｍＬのジクロロメタン中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲン（５１μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物は、室温で６時間撹拌させた。この後、反応物は、０℃に冷却し、ＴＨＦ中のジメチルアミンの溶液（２．０Ｍ、０．５５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物は、室温で１６時間撹拌させた。ＭＳは、生成物を示し、混合物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、生成物を褐色の油（３４６ｍｇ、７７％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２０２ｎｍ）：ＲＴ＝９．８９分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）８１０．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ８．１２（ｂｓ，１Ｈ）；４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，６Ｈ）；２．６２−２．２３（ｍ，１０Ｈ）；１．７７−１．１７（ｍ，６４Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１３．化合物１１２：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（３−メチルウレイド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５９３】
【化１２１】
2018532721.tif 000152
【０５９４】
１０ｍＬのジクロロメタン中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、メチルイソシアネート（３８ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、室温で１６時間撹拌させた。ＭＳは、生成物を示した。混合物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、生成物を無色油（３２０ｍｇ、７０％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２０２ｎｍ）：ＲＴ＝９．６３分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）７８０．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．５４（ｂｓ，１Ｈ）；４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．７６（ｂｓ，１Ｈ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．２３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．７４（ｄ，３Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；２．４７（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；２．３７（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．３１−２．２３（ｍ，４Ｈ）；１．６８−１．１７（ｍ，６４Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１４．化合物１１３：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（３−メチルチオウレイド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５９５】
【化１２２】
2018532721.tif 000153
【０５９６】
１０ｍＬのジクロロメタン中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、メチルイソチオシアネート（４５μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、室温で１６時間撹拌させた。ＭＳは、生成物を示した。混合物は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、生成物を無色油（３１２ｍｇ、７０％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２０２ｎｍ）：ＲＴ＝９．９６分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９６．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．５１（ｂｓ，２Ｈ）；２．９３（ｂｓ，３Ｈ）；２．５２（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；２．４１（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；２．３１−２．２３（ｍ，４Ｈ）；１．６８−１．１７（ｍ，６６Ｈ）；０．８６（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１５．化合物１１４：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５９７】
【化１２３】
2018532721.tif 000154
【０５９８】
３ｍＬのＤＭＦ中の、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、ウラシル（３００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）との混合物は、１６時間にわたって密閉管中で、１００℃で加熱した。反応混合物は、濃縮乾固させ、ジクロロメタンと水とに分けた。有機層は、塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、生成物を黄色の油（２６８ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２０２ｎｍ）：ＲＴ＝８．９１分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）８１８．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ８．１９（ｂｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；５．６４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．７６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．４５−２．２４（ｍ，１０Ｈ）；１．８１（ｐ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．６８−１．１７（ｍ，６２Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１６．化合物１１５：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０５９９】
【化１２４】
2018532721.tif 000155
【０６００】
１ｍＬのＤＭＦ中のシトシン（８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、室温で３０分間撹拌した。次に、２ｍＬのＤＭＦ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物は、１６時間にわたって密閉管中で、１００℃で加熱した。ＭＳは、生成物を示した。反応物は、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ヘキサンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、生成物を黄色の油（３１０ｍｇ、５６％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２０２ｎｍ）：ＲＴ＝８．３２分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）８１７．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．３４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．６１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．４４（ｂｓ，２Ｈ）；４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．７９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．４２−２．２２（ｍ，９Ｈ）；１．８４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．６８−１．１７（ｍ，６３Ｈ）；０．８６（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１７．化合物１１６：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０６０１】
【化１２５】
2018532721.tif 000156
【０６０２】
２ｍＬのＤＭＦ中の、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、アデニン（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１３７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物は、１６時間にわたって密閉管中で、９０℃で加熱した。反応混合物は、濃縮乾固させ、ジクロロメタンと水とに分けた。有機層は、塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、生成物を黄色の油（３２５ｍｇ、５７％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２０２ｎｍ）：ＲＴ＝８．４７分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）８４１．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；５．５１（ｂｓ，２Ｈ）；４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．２４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．４５−２．２４（ｍ，１０Ｈ）；２．０１（ｐ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．６８−１．１７（ｍ，６２Ｈ）；０．８６（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１８．化合物１１８：３，４−ジペンチルフェニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
５−メトキシ−２−（ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアルデヒド（例えば、バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）２０１３、２３、１３６５を参照）
【０６０３】
【化１２６】
2018532721.tif 000157
【０６０４】
６０ｍＬのＴＨＦ中の、２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（４．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、１−ペンチン（３．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムクロリド（７０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）との混合物は、窒素下で１６時間にわたって５０℃に加熱した。ＴＬＣは、出発材料の消失を示した。反応混合物は、濃縮乾固させた。残渣は、ジクロロメタンに溶解させ、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜５％）によって精製して、生成物を暗褐色の油（３．００ｇ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  １０．４９（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）；７．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２．８Ｈｚ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
４−メトキシ−２−（ペンタ−１−エン−１−イル）−１−（ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゼン
【０６０５】
【化１２７】
2018532721.tif 000158
【０６０６】
７５ｍＬのＴＨＦ中のブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．８８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、次に、２５ｍＬのＴＨＦ中の５−メトキシ−２−（ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、オレンジ色の懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物は、室温に温め、６０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物は、エーテルで（２回）抽出し、組み合わされた有機層は、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜５％）によって精製して、生成物を褐色の油（３．４６ｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．３３（ｄ，０．５Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２６（ｄ，０．５Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９９（ｄ，０．５Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）；６．８８−６．８０（ｍ，１Ｈ）；６．７３−６．６１（ｍ，１．５Ｈ）；６．２５（ｄｔ，０．５Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、６．９Ｈｚ）；５．７３（ｄｔ，０．５Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、７．４Ｈｚ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．７１−１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．０９−０．９０（ｍ，６Ｈ）．
４−メトキシ−１，２−ジペンチルベンゼン
【０６０７】
【化１２８】
2018532721.tif 000159
【０６０８】
６０ｍＬのＥｔＯＨ中の、４−メトキシ−２−（ペンタ−１−エン−１−イル）−１−（ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゼン（３．４６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）との混合物は、水素バルーン下で６０時間撹拌した。ＴＬＣは、完全な反応を示した。反応混合物は、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮して、生成物を黄色の油（３．７０ｇ、定量的）として得て、これは、精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．０５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７２−６．５５（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；２．５９−２．５０（ｍ，４Ｈ）；１．６２−１．４８（ｍ，４Ｈ）；１．３９−１．２８（ｍ，８Ｈ）；０．９３−０．８６（ｍ，６Ｈ）．
３，４−ジペンチルフェノール
【０６０９】
【化１２９】
2018532721.tif 000160
【０６１０】
７５ｍＬのジクロロメタン中の４−メトキシ−１，２−ジペンチルベンゼン（３．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１．６５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、次に、反応物は、３時間にわたって室温に温めた。ＴＬＣは、完全な反応を示した。反応物は、飽和炭酸水素ナトリウムの添加によってクエンチし、次に、それは、ジクロロメタンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜３０％）によって精製して、生成物を褐色の油（３．３５ｇ、９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ６．９９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６４−６．５９（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｂｓ，１Ｈ）；２．５５−２．４７（ｍ，４Ｈ）；１．６６−１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．３９−１．２８（ｍ，８Ｈ）；０．９３−０．８６（ｍ，６Ｈ）．
３，４−ジペンチルフェニル８−ブロモオクタノエート
【０６１１】
【化１３０】
2018532721.tif 000161
【０６１２】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の８−ブロモオクタン酸（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３，４−ジペンチルフェノール（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１８時間撹拌させた。反応物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層は、分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層は、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜１０％）によって精製して、生成物を褐色の油（４．３０ｇ、９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．１１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６０−２．４９（ｍ，６Ｈ）；１．９２−１．６９（ｍ，４Ｈ）；１．６２−１．２９（ｍ，１８Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０６１３】
【化１３１】
2018532721.tif 000162
【０６１４】
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の、ノニル８−ブロモオクタノエート（２．５０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）と、２−アミノエタノール（４．３ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）との混合物は、室温で６０時間撹拌した。反応混合物は、ヘキサンと水とに分け、有機層は、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜２０％）によって精製して、生成物を白色の固体（１．５７ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．６３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）；２．７７（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）；２．６１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．２８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．９９（ｂｓ，２Ｈ）；１．６７−１．２０（ｍ，４Ｈ）；１．６２−１．２９（ｍ，１７Ｈ）；０．８７（ｍ，６Ｈ）．
３，４−ジペンチルフェニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０６１５】
【化１３２】
2018532721.tif 000163
【０６１６】
ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中のノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３，４−ジペンチルフェニル８−ブロモオクタノエート（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液は、６０時間にわたって密閉管中で、６０℃に加熱した。反応物は、室温に冷まし、溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、混合物（３６５ｍｇ）を得て、次に、混合物は、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／０．５％のＥｔ３Ｎ  ０〜５０％）によって精製して、生成物を無色油（８０ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２１４ｎｍ）：ＲＴ＝１０．２３分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８８．６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．１１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．５１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；２．６０−２．３８（ｍ，１２Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．７９−１．１９（ｍ，３７Ｈ）；０．９２−０．８２（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ１９．化合物１１９：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（４−ペンチルフェノキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
４−ペンチルフェニル８−ブロモオクタノエート
【０６１７】
【化１３３】
2018532721.tif 000164
【０６１８】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の８−ブロモオクタン酸（２．００ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）および４−ペンチルフェノール（３．０７ｍＬｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で６０時間撹拌させた。反応物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層は、分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層は、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜１０％）によって精製して、生成物を無色油（３．１２ｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．１６（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９６（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；３．４１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６１−２．４９（ｍ，４Ｈ）；１．９２−１．６９（ｍ，４Ｈ）；１．６５−１．２５（ｍ，１０Ｈ）；０．８８（ｍ，３Ｈ）．
ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（４−ペンチルフェノキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０６１９】
【化１３４】
2018532721.tif 000165
【０６２０】
ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中のノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４−ペンチルフェニル８−ブロモオクタノエート（８４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液は、４８時間にわたって密閉管中で、６０℃に加熱した。反応物は、室温に冷まし、溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、混合物（３６０ｍｇ）を得て、次に、混合物は、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／０．５％のＥｔ３Ｎ  ０〜５０％）によって精製して、生成物を無色油（９５ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２１４ｎｍ）：ＲＴ＝９．６３分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）６１８．５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．１１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．５１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；２．６０−２．３８（ｍ，１２Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．７９−１．１９（ｍ，３７Ｈ）；０．９２−０．８２（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ２０．化合物１２０：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（３−ペンチルフェノキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
３−ペンチルフェノール（参照：テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ）．２０１３、５４、５２）
【０６２１】
【化１３５】
2018532721.tif 000166
【０６２２】
−７８℃で、１５ｍＬのペンタン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラメチルエチレンジアミン（９．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を連続して加え、１０ｍＬのペンタン中のｍ−クレゾール（２．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物は、３時間にわたって−２０℃に温めた。３０ｍＬのＴＨＦを加え、反応物は、−６０℃に冷却した。臭化ブチル（４．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物は、室温に温め、１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物は、ｐＨ約３になるまで４ＭのＨＣｌで酸性化し、次に、エーテルで抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５％）によって精製して、生成物と出発材料との混合物を得て、これは、減圧下で蒸留して、生成物を無色油（１．２３ｇ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．１４（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．７５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．６７−６．６１（ｍ，２Ｈ）；４．６２（ｓ，１Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．３８−１．２４（ｍ，４Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
３−ペンチルフェニル８−ブロモオクタノエート
【０６２３】
【化１３６】
2018532721.tif 000167
【０６２４】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の８−ブロモオクタン酸（１．８４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）および３−ペンチルフェノール（１．２３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１６時間撹拌させた。反応物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層は、分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層は、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜１０％）によって精製して、生成物を無色油（２．２３ｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．２６（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．９１−６．８４（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６１−２．４９（ｍ，４Ｈ）；１．９２−１．６９（ｍ，４Ｈ）；１．６５−１．２５（ｍ，１２Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−オキソ−８−（３−ペンチルフェノキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【０６２５】
【化１３７】
2018532721.tif 000168
【０６２６】
ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中のノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３−ペンチルフェニル８−ブロモオクタノエート（８４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液は、１６時間にわたって密閉管中で、６０℃で撹拌した。反応物は、室温に冷まし、溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、混合物（２４７ｍｇ）を得て、次に、混合物は、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／０．５％のＥｔ３Ｎ  ０〜５０％）によって精製して、生成物を無色油（１５０ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２０２ｎｍ）：ＲＴ＝７．４５分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）６１８．５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．２６（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．９１−６．８４（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．５１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；２．６４−２．３８（ｍ，１０Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．７９−１．１９（ｍ，４１Ｈ）；０．９１−０．８２（ｍ，６Ｈ）．
ＸＸ２１．化合物１２１：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエートヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０６２７】
【化１３８】
2018532721.tif 000169
【０６２８】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−ヒドロキシプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（８．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．０７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物は、１６時間にわたって室温にした。ＴＬＣおよびＭＳは、完全な反応を示した。反応混合物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒は、減圧下で除去して、生成物を褐色の油（７．３０ｇ、８９％）として得た。ＮＭＲは、粗生成物が少量のメシレートおよび所望の塩化物を含有していたことを示した。これは、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）７４２．６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．５８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．５８−２．２２（ｍ，９Ｈ）；１．９２−１．１６（ｍ，６５Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（３−アジドプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０６２９】
【化１３９】
2018532721.tif 000170
【０６３０】
密閉管中で、２０ｍＬのＤＭＦ中の、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（４．２０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）と、アジ化ナトリウム（１．７５ｇ、２８．２８ｍｍｏｌ）との混合物は、１６時間にわたって１００℃に加熱した。それを室温に冷ました後、反応混合物は、水で希釈し、ヘキサンで抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮の後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜５％）によって精製して、生成物を褐色の油（３．６６ｇ、８６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）７４９．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；３．３２（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．５８−２．２２（ｍ，１０Ｈ）；１．７２−１．１９（ｍ，６４Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０６３１】
【化１４０】
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【０６３２】
１５０ｍＬのＥｔＯＨ中の、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−アジドプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（３．６６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）との混合物は、１６時間にわたって水素バルーン下で撹拌した。ＭＳは、完全な反応を示した。反応混合物は、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液は、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％のＮＨ４ＯＨ  ０〜２０％）によって精製して、生成物を褐色の油（３．０８ｇ、８７％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２０２ｎｍ）：ＲＴ＝８．３９分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２３．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．７０（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．４６−２．２４（ｍ，１０Ｈ）；１．６５−１．１６（ｍ，６６Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ２２．化合物１２２：ヘプタデカン−９−イル８−（（６−（デカン−２−イルオキシ）−６−オキソヘキシル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０６３３】
【化１４１】
2018532721.tif 000172
【０６３４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１２２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４３Ｈ８５ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９１（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．４２（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７３−１．４３（ｍ，１４Ｈ）；１．２８（ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ２３．化合物１２３：ヘプタデカン−９−イル）８−（メチル（８−ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０６３５】
【化１４２】
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【０６３６】
メタンアミン（１０ｍＬ、１９．９２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）中のヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で１８時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（メチルアミノ）オクタノエート（１１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５３ＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９２（ｐ，１Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ）；１．６６−１．５２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．２８（ｍ，３０Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（メチル（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０６３７】
【化１４３】
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【０６３８】
ヘプタデカン−９−イル８−（メチルアミノ）オクタノエート（１１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ノニル８−ブロモオクタノエート（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液は、エタノールに溶解させ、６２℃で４８時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（メチル（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４３Ｈ８５ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８８（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；２．８８−２．６７（ｂｒ．ｍ，７Ｈ）；２．３４−２．２７（ｍ，４Ｈ）；１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．６３−１．５２（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．３７−１．２８（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ２４．化合物１２４：ジ（ヘプタデカン−９−イル）８，８’−（メチルアザンジイル）ジオクタノエート
【０６３９】
【化１４４】
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【０６４０】
メタンアミン（１１ｍＬ、２１．６７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）中のヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で６時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ジ（ヘプタデカン−９−イル）８，８’−（メチルアザンジイル）ジオクタノエート（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．０３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５１Ｈ１０１ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９３．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，２Ｈ）；２．３２−２．２４（ｍ，１１Ｈ）；１．６６−１．２８（ｂｒ．ｍ，７６Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ２５．化合物１２５：３−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）プロパン酸
ヘプタデカン−９−イル８−（（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０６４１】
【化１４５】
2018532721.tif 000176
【０６４２】
−７８℃で、３ｍＬのジクロロメタン中の塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのジクロロメタン中のＤＭＳＯ（０．４３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−ヒドロキシプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を直ちに加えた。それをこの温度で３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、室温に温めた。ＴＬＣおよびＭＳは、完全な反応（Ｍ＋１：７２２．７）を示し、反応混合物は、水で希釈し、ヘキサンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ液は、濃縮し、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／０．５％のＥｔ３Ｎ  ０〜５０％）によって精製して、生成物を褐色の油（８１０ｍｇ、６１％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）６６６．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．５６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．３１−２．２４（ｍ，４Ｈ）；１．６７−１．１９（ｍ，６３Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０６４３】
【化１４６】
2018532721.tif 000177
【０６４４】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のヘプタデカン−９−イル８−（（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（７９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびベンジルアクリレート（２９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳは、ほとんど反応を示さず、１０ｍＬのＭｅＯＨを加え、反応混合物は、室温で１６時間撹拌した。ＭＳは、少量のメチルエステル（Ｍ＋１：８２９．８、７５２．７）とともに生成物を示した。反応混合物は、濃縮乾固させ、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜３５％）によって精製して、生成物を無色油（２８０ｍｇ、２８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）８２９．８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．７８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．４６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．３６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．３０−２．２４（ｍ，４Ｈ）；１．６７−１．１９（ｍ，６２Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
３−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）プロパン酸
【０６４５】
【化１４７】
2018532721.tif 000178
【０６４６】
２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２８ｍｇ）との混合物は、１時間にわたって水素バルーン下で撹拌した。ＭＳは、完全な反応を示した。反応混合物は、ろ過し、ろ液は、濃縮した。残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜１０％）によって精製して、生成物を無色油（２３０ｍｇ、９１％）として得た。ＬＣ／ＵＶ（２１４ｎｍ）：ＲＴ＝１２．３８分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）８３８．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８５（ｐ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．８５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；２．６５（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；２．４８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；２．３２−２．２４（ｍ，４Ｈ）；１．６７−１．１７（ｍ，６３Ｈ）；０．８７（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ２６．化合物１２６：ヘプタデカン−９−イル８−（メチル（４−（ノニルオキシ）−４−オキソブチル）アミノ）オクタノエート
【０６４７】
【化１４８】
2018532721.tif 000179
【０６４８】
ヘプタデカン−９−イル８−（メチルアミノ）オクタノエート（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ノニル４−ブロモブタノエート（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液は、エタノールに溶解させ、６２℃で４８時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、酢酸エチルに取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は、分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（メチル（４−（ノニルオキシ）−４−オキソブチル）アミノ）オクタノエート（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３９Ｈ７７ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２４．８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｐ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；２．３８−２．２４（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．６４−１．２８（ｂｒ．ｍ，５２Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ２７．化合物１２７：ノニル８−（（９−（（ビス（ノニルオキシ）ホスホリル）オキシ）ノニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０６４９】
【化１４９】
2018532721.tif 000180
【０６５０】
化合物１３１と同じ方法で、および一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１２７を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９４ＮＯ７Ｐについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８０５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０５（ｍ，８Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｔ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，１１Ｈ）；１．２９（ｍ，５５Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ２８．化合物１２８：ヘプタデカン−９−イル８−（（６−（（１−シクロプロピルノニル）オキシ）−６−オキソヘキシル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０６５１】
【化１５０】
2018532721.tif 000181
【０６５２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１２８を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２２．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；２．７２−２．３９（ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．１７（ｍ，５８Ｈ）；０．９０（ｍ，１０Ｈ）；０．６１−０．３５（ｍ，３Ｈ）；０．２８（ｍ，１Ｈ）．
ＸＸ２９．化合物１２９：ウンデシル６−（（８−（ジオクチルアミノ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート
【０６５３】
【化１５１】
2018532721.tif 000182
【０６５４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１２９を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４３Ｈ８６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｑ、４Ｈ）；１．７３−１．１９（ｍ，５８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ３０．化合物１３０：デカン−２−イル８−（（８−（ジオクチルアミノ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０６５５】
【化１５２】
2018532721.tif 000183
【０６５６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１３０を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７０９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９０（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９６−２．４１（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；１．７４−１．４３（ｍ，１４Ｈ）；１．４１−１．１１５（ｍ，４７Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ３１．化合物１３１：ノニル８−（（７−（（ビス（オクチルオキシ）ホスホリル）オキシ）ヘプチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
７−ブロモヘプチルジオクチルホスフェート
【０６５７】
【化１５３】
2018532721.tif 000184
【０６５８】
０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（１．９１ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．８５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）、続いて７−ブロモヘプタン−１−オール（４．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物は、０℃で４時間撹拌させた。ＤＣＭ中のオクタン−１−オール（７．１０ｍＬ、４５．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．９ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物は、室温で１６時間撹拌させた。反応物は、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜３０％）ＥｔＯＡｃを用いたＩＳＣＯによって精製して、７−ブロモヘプチルジオクチルホスフェート（０．５８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０３（ｍ，６Ｈ）；３．４３（ｔ，２Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，６Ｈ）；１．５４−１．２３（ｍ，２６Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ノニル８−（（７−（（ビス（オクチルオキシ）ホスホリル）オキシ）ヘプチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０６５９】
【化１５４】
2018532721.tif 000185
【０６６０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１３１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８６ＮＯ７Ｐについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７５０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０５（ｍ，８Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｔ，２Ｈ）；  １．７６−１．１５（ｍ，５８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ３２．化合物１３２：デカン−２−イル８−（（７−（（ビス（オクチルオキシ）ホスホリル）オキシ）ヘプチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０６６１】
【化１５５】
2018532721.tif 000186
【０６６２】
化合物１３１と同じ方法で、および一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１３２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４３Ｈ８８ＮＯ７Ｐについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７６４．００。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９１（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｍ，６Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；２．７３−２．３８（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．２９（ｔ，２Ｈ）；１．７９−１．１６（ｍ，６１Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ３３．化合物１３３：（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ビス（ノナン−９，１−ジイル）ビス（２−ヘキシルデカノエート）
【０６６３】
【化１５６】
2018532721.tif 000187
【０６６４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１３３を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５２Ｈ１０３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８２４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０９（ｔ，４Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；２．７４−２．４２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３３（ｍ，３Ｈ）；１．７２−１．１７（ｍ，７６Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ３４．化合物１３４：９−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）ノニル２−ヘキシルデカノエート
【０６６５】
【化１５７】
2018532721.tif 000188
【０６６６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１３４を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０８（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６７−２．３９（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３１（ｍ，３Ｈ）；１．７１−１．１９（ｍ，６２Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ３５．化合物１３５：７−（（８−（デカン−２−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘプチル２−オクチルデカノエート
【０６６７】
【化１５８】
2018532721.tif 000189
【０６６８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１３５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９１（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．７３−２．４０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．２９（ｍ，３Ｈ）；１．７１−１．１６（ｍ，６６Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＢＡ．化合物１３６：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）オクタノエート
代表的手順２：
ノニル８−ブロモオクタノエート（方法Ａ）
【０６６９】
【化１５９】
2018532721.tif 000190
【０６７０】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の８−ブロモオクタン酸（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびノナン−１−オール（６．４６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５４７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１８時間撹拌させた。反応物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層は、分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機層は、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、ノニル８−ブロモオクタノエート（６．１ｇ、１７ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
【０６７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０６（ｔ，２Ｈ）；３．４０（ｔ，２Ｈ）；２．２９（ｔ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７２−０．９７（ｍ，２２Ｈ）；０．８８（ｍ，３Ｈ）．
ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０６７２】
【化１６０】
2018532721.tif 000191
【０６７３】
エタノール（２ｍＬ）中のノニル８−ブロモオクタノエート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および２−アミノエタン−１−オール（５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の溶液は、６２℃で１８時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮し、残渣は、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層は、分離し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層は、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（２９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
【０６７４】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ３９ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３０．４２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０７（ｔ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．３２−２．１９（ｍ，４Ｈ）；１．７３−１．２０（ｍ，２４Ｈ）；０．８９（ｍ，３Ｈ）
ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）オクタノエート
【０６７５】
【化１６１】
2018532721.tif 000192
【０６７６】
エタノール（２ｍＬ）中のノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエンｅ（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液は、４８時間にわたって還流状態で撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）オクタノエート（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３０％）をＨＢｒ塩として得た。
【０６７７】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３７Ｈ７１ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５７８．６４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  １０．７１（ｂｒ．、１Ｈ）；５．３６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；４．０４（ｍ，４Ｈ）；３．２２−２．９６（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．８６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．６６−１．１７（ｂｒ．ｍ，４０Ｈ）；０．８９（ｍ，６Ｈ）
ＢＢ．化合物１３７：メチル１２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート
【０６７８】
【化１６２】
2018532721.tif 000193
【０６７９】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１２−ブロモドデカン酸（２．５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（７．２ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を加えた。硫酸（０．５０ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物は、６５℃で２時間拌させた。反応混合物は、５％のＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、メチル１２−ブロモドデカノエート（２．４０ｇ、９２％）を得た。
【０６８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｔ，２Ｈ）；２．３３（ｔ，２Ｈ）；１．８８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）．
【０６８１】
【化１６３】
2018532721.tif 000194
【０６８２】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のメチル１２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート（４１３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）（１２，１２’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジドデカノエートの合成から単離された）の溶液に、１−ブロモドデカン（４５２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で１６時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）による精製により、メチル１２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート（４０９ｍｇ、６１％）を得た。
【０６８３】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ５５ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４２．６０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｔ，２Ｈ）；２．６８（ｔ，２Ｈ）；２．５４（ｔ，４Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
ＢＣ．化合物１３８：ジノニル８，８’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート
代表的手順３：
【０６８４】
【化１６４】
2018532721.tif 000195
【０６８５】
ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（１：１）（３ｍＬ）中のノニル８−ブロモオクタノエート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−アミノエタン−１−オール（１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液は、６３℃で７２時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ジノニル８，８’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
【０６８６】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３６Ｈ７１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５９８．８５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０５（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．３８（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．７１−１．０１（ｂｒ．ｍ，４９Ｈ）、０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＢＤ．化合物１３９：ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート
代表的手順３にしたがって、化合物１３９を合成した。
【０６８７】
【化１６５】
2018532721.tif 000196
【０６８８】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３６Ｈ６７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５９４．７８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．６０（ｍ，２Ｈ）；５．５０（ｍ，２Ｈ）；４．５９（ｍ，４Ｈ）；３．９６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．２０−２．９４（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；２．０７（ｍ，４Ｈ）；１．８０（ｂｒ．ｍ  ４Ｈ）；１．５９（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．４３−１．１４（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）、０．８５（ｍ，６Ｈ）．
ＢＥ．化合物１４０：ジ（（Ｚ）−ウンデカ−２−エン−１−イル）６，６’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
代表的手順３にしたがって、化合物１４０を合成した。
【０６８９】
【化１６６】
2018532721.tif 000197
【０６９０】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３６Ｈ６７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５９４．７４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．７３−５．４４（ｍ，４Ｈ）；４．６２（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．７３−２．３９（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３９（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｍ，４Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．１４（ｂｒ．ｍ，３３Ｈ）；０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＢＦ．化合物１４１：ジウンデシル６，６’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
代表的手順３にしたがって、化合物１４１を合成した。
【０６９１】
【化１６７】
2018532721.tif 000198
【０６９２】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３６Ｈ７１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５９８．６３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０５（ｍ，４Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．６５−２．３５（ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７３−１．５４（ｍ，８Ｈ）；１．５４−１．１５（ｍ，４０Ｈ）；０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＢＧ．化合物１４２：１２，１２’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジドデカノエート
【０６９３】
【化１６８】
2018532721.tif 000199
【０６９４】
ＭｅＣＮ（１１ｍＬ）中のメチル１２−ブロモドデカノエート（１．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（０．３１０ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（８５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で１６時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、ヘキサンで抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）による精製により、１２，１２’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジドデカノエート（５６３ｍｇ、４５％）を得た。
【０６９５】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ５５ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８６．６３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６９（ｓ，６Ｈ）；３．５９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．４０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３２（ｔ，４Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）．
ＢＨ．化合物１４３：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（７−（（２−オクチルデシル）オキシ）−７−オキソヘプチル）アミノ）オクタノエート
２−オクチルデカン酸
【０６９６】
【化１６９】
2018532721.tif 000200
【０６９７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．９２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液は、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（７．５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。反応物は、０℃に温めた。０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のデカン酸（２．９６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（７５４ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ、６０％  ｗ／ｗ）の溶液に、ＬＤＡの溶液を加え、混合物は、室温で３０分間撹拌させた。この後、１−ヨードオクタン（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、４５℃で６時間加熱した。反応物は、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、２−オクチルデカン酸（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ２．３８（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．７４−１．０３（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
２−オクチルデカン−１−オール
【０６９９】
【化１７０】
2018532721.tif 000201
【０７００】
乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２−オクチルデカン酸（７４６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、窒素下で、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬＡＨ（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）の撹拌溶液に加えた。反応物は、室温に温め、室温で１２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４＊１０Ｈ２Ｏ溶液の溶液（１０ｍＬ）を加えた。固体は、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通してろ過した。ろ液は、減圧下で蒸発させおよび残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、２−オクチルデカン−１−オール（６３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．５４（ｄ，２Ｈ）；１．５６−１．２１（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
２−オクチルデシル７−ブロモヘプタノエート
【０７０２】
【化１７１】
2018532721.tif 000202
【０７０３】
方法Ａにしたがって、２−オクチルデシル７−ブロモヘプタノエートを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．９６（ｄ，２Ｈ）；３．４０（ｔ，２Ｈ）；２．３１（ｔ，２Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．７１−１．１９（ｍ，３５Ｈ）；０．８８（ｍ，６Ｈ）．
代表的手順２を用いて、ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（７−（（２−オクチルデシル）オキシ）−７−オキソヘプチル）アミノ）オクタノエートを合成した。
【０７０４】
【化１７２】
2018532721.tif 000203
【０７０５】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝５．２３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１１．０８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．９６（ｄ，２Ｈ）；３．５８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７９−２．３６（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．０１（ｂｒ．ｍ，６３Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＢＩ．化合物１４４：ノニル８−（（８−（ジオクチルアミノ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジオクチルオクタンアミド
【０７０６】
【化１７３】
2018532721.tif 000204
【０７０７】
ジクロロメタン中の８−ブロモオクタン酸（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の溶液に、塩化オキサリル（０．４１６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温で１時間撹拌させた。溶媒は、蒸発させ、残渣は、ジオクチルアミン（１．１４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。トリエチルアミンは、反応物に滴下して加え、反応物は、１８時間撹拌させた。溶媒は、蒸発させ、残渣は、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３に取り込んだ。有機層は、分離し、水および塩水で洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）によって精製して、８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジオクチルオクタンアミドとクロロ−Ｎ，Ｎ−ジオクチルオクタンアミドとの混合物（７３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０８】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．０２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４８ＢｒＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４６．５３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．５５（ｔ，０．６Ｈ）；３．４２（ｔ，１．４Ｈ）；３．３６−３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｔ，２Ｈ）；１．９６−１．１８（ｍ，３４Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
代表的手順２を用いて、ノニル８−（（８−（ジオクチルアミノ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートを合成した。
【０７０９】
【化１７４】
2018532721.tif 000205
【０７１０】
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．２４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４３Ｈ８６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９６．１６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．３５−３．１４（ｍ，４Ｈ）；２．８０−．２．２０（ｍ，１０Ｈ）；１．７４−１．００（ｂｒ．ｍ，５９Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ４５．化合物１４５：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（メチル（オクチル）アミノ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０７１１】
【化１７５】
2018532721.tif 000206
【０７１２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１４５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｔ，１Ｈ）；３．２７（ｔ，１Ｈ）；２．９８（ｓ，１．５Ｈ）；２．９３（ｓ，１．５Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．２０（ｍ，６０Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ４６．化合物１４６：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−（メチル（オクチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート
【０７１３】
【化１７６】
2018532721.tif 000207
【０７１４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１４６を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８８（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｔ，１Ｈ）；３．２６（ｔ，１Ｈ）；２．９８（ｓ，１．５Ｈ）；２．９３（ｓ，１．５Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．１８（ｍ，５６Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ４７．化合物１４７：トリデカン−７−イル１０−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）デカノエート
【０７１５】
【化１７７】
2018532721.tif 000208
【０７１６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１４７を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．１８（ｍ，５８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ４８．化合物１４８：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（（２−メトキシノニル）オキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ノナン−２−オール
【０７１７】
【化１７８】
2018532721.tif 000209
【０７１８】
ＴＢＤＰＳＣｌ（８．５８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）は、室温でＤＭＦ中の、ノナン−１，２−ジオール（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（４．２４ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。反応物は、室温で一晩撹拌した。反応物は、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で（４回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜１０％）ＥｔＯＡｃを用いたＩＳＣＯによって精製して、１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ノナン−２−オール（７．７５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：ｐｐｍ  ７．６３（ｍ，４Ｈ）；７．４３（ｍ，６Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．２４（ｍ，１１Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）；０．８５（ｍ，３Ｈ）．
２−メトキシノニル８−ブロモオクタノエート
【０７１９】
【化１７９】
2018532721.tif 000210
【０７２０】
代表的手順１における方法Ａにしたがって、２−メトキシノニル８−ブロモオクタノエートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．１９（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，６Ｈ）；２．３６（ｔ，２Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．２２（ｍ，２０Ｈ）；０．９３（ｍ，３Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（（２−メトキシノニル）オキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０７２１】
【化１８０】
2018532721.tif 000211
【０７２２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１４８を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７４１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；２．７３−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．１９（ｍ，６１Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ４９．化合物１４９：ヘプチル１０−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（メチル）アミノ）デカノエート
【０７２３】
【化１８１】
2018532721.tif 000212
【０７２４】
化合物１２３と同様に、および一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１４９を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４３Ｈ８５ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；２．４２−２．１４（ｍ，１１Ｈ）；１．７３−１．１７（ｍ，６２Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ５０．化合物１５０：ペンチル１２−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（メチル）アミノ）ドデカノエート
【０７２５】
【化１８２】
2018532721.tif 000213
【０７２６】
化合物１２３と同様に、および一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５０を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４３Ｈ８５ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；２．４２−２．１６（ｍ，１０Ｈ）；１．７３−１．２０（ｍ，６３Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ５１．化合物１５１：７−（（７−（デカノイルオキシ）ヘプチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘプチル２−オクチルデカノエート
【０７２７】
【化１８３】
2018532721.tif 000214
【０７２８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０７（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．１９（ｍ，６２Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ５２．化合物１５２：ノニル（Ｚ）−８−（（２−ヒドロキシエチル）（１０−オクチルオクタデカ−８−エン−１−イル）アミノ）オクタノエート
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オクチルデカンアミド
【０７２９】
【化１８４】
2018532721.tif 000215
【０７３０】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−オクチル−デカン酸（１１．１ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３．６３ｍＬ、４２．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温で２時間撹拌させた。溶媒および揮発性物質は、減圧下で蒸発させた。得られた残渣（粗２−オクチルデカノイルクロリド）（１１．８２ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）は、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り込み、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４ｇ、４０．９７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、０℃に冷却させ、トリエチルアミン（１９．０４ｍＬ、１３６．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物は、室温に温め、１時間撹拌した。溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて塩水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜４０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オクチルデカンアミド（７．１０ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；２．８２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．５１−１．１９（ｍ，２６Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
２−オクチルデカナール
【０７３１】
【化１８５】
2018532721.tif 000216
【０７３２】
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オクチルデカンアミド（７．１ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）の溶液は、−４５℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＬＡＨ（２７．５３ｍＬ  ＴＨＦ中１Ｍ、２７．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた懸濁液は、−４５℃で１時間撹拌し、その後、それは、室温に温め、０．５時間撹拌した。反応物は、再度−４５℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物の飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物は、室温で２０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通してろ過した。ろ液は、塩水で洗浄した。有機層は、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜１０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−オクチルデカナール（４．４５ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ９．５８（ｄ，１Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．５３−１．１９（ｍ，２６Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
（Ｚ）−１０−オクチルオクタデカ−８−エン−１−オール
【０７３３】
【化１８６】
2018532721.tif 000217
【０７３４】
ＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＨＭＰＡ中の（８−ヒドロキシオクチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．６８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液は、氷浴中で冷却し、ＮａＨＭＤＳ（１９．５２ｍＬ  １Ｍ、１９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−オクチルデカナール（１．０５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物は、３０℃に温めた。１６時間後、反応物は、２０ｍＬの水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。反応物は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の（０〜５０％）ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｚ）−１０−オクチルオクタデカ−８−エン−１−オール（０．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．２４（ｍ，１Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｔ，２Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｍ，３Ｈ）；１．３３−０．９５（ｍ，３６Ｈ）；０．７７（ｍ，６Ｈ）．
（Ｚ）−１−ブロモ−１０−オクチルオクタデカ−８−エン
【０７３５】
【化１８７】
2018532721.tif 000218
【０７３６】
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（０．２９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および（８Ｚ）−１０−オクチルオクタデカ−８−エン−１−オール（０．４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．２２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物は、０℃で１時間撹拌させ、次に、室温に温め、１時間撹拌した。３００ｍＬのヘキサンを加え、混合物は、シリカプラグに通してろ過し、減圧下で蒸発させた。２００ｍＬのヘキサンを加え、混合物は、シリカプラグに通してろ過し、減圧下で蒸発させて、（Ｚ）−１−ブロモ−１０−オクチルオクタデカ−８−エン（０．３９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．２４（ｍ，１Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｔ，２Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｍ，３Ｈ）；１．３３−０．９５（ｍ，３６Ｈ）；０．７７（ｍ，６Ｈ）．
ノニル（Ｚ）−８−（（２−ヒドロキシエチル）（１０−オクチルオクタデカ−８−エン−１−イル）アミノ）オクタノエート
【０７３７】
【化１８８】
2018532721.tif 000219
【０７３８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．００分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３６（ｍ，１Ｈ）；５．０３（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｔ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．５３−１．０３（ｍ，５８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ５３．化合物１５３：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（１０−オクチルオクタデシル）アミノ）オクタノエート
【０７３９】
【化１８９】
2018532721.tif 000220
【０７４０】
フラスコに、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を充填し、Ｎ２でパージした。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のノニル８−［（２−ヒドロキシエチル）［（８Ｚ）−１０−オクチルオクタデカ−８−エン−１−イル］アミノ］オクタノエート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物は、Ｈ２でパージし、室温で１６時間撹拌しながら、Ｈ２（バルーン）下に保持した。この後、反応物は、Ｎ２でパージした。反応物は、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通してろ過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液は、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＤＣＭ中の（０〜５０％）（ＤＣＭ中１％、２０％のＭｅＯＨ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（１０−オクチルオクタデシル）アミノ）オクタノエート（０．０６９ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ９１ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９５．０８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５６（ｔ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．５４−１．１６（ｍ，６６Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ５４．化合物１５４：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０７４１】
【化１９０】
2018532721.tif 000221
【０７４２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５４を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７５５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８８（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．７９−３．５６（ｍ，６Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．２０（ｍ，６１Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ５５．化合物１５５：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモオクタノエート
【０７４３】
【化１９１】
2018532721.tif 000222
【０７４４】
０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−ブロモオクタン酸（２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２．７７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２．５時間後、ｔＢｕＯＨ（３．１ｍＬ、３２．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１時間後、反応物は、室温に温め、２．５時間撹拌させた。反応物は、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層は、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜１０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモオクタノエート（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４２（ｔ，２Ｈ）；２．２３（ｔ，２Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，１１Ｈ）；１．３５（ｍ，４Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル８−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０７４５】
【化１９２】
2018532721.tif 000223
【０７４６】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３９Ｈ７７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６４１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．３６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．２６（ｍ，４Ｈ）；１．７１−１．４０（ｍ，２２Ｈ）；１．２８（ｍ，３５Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＸＸ５６．化合物１５６：ヘプタデカン−９−イル８−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０７４７】
【化１９３】
2018532721.tif 000224
【０７４８】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５６を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７４１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８８（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．６７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．４４（ｍ，１５Ｈ）；１．２８（ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ５７．化合物１５７：ヘプタデカン−９−イル８−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０７４９】
【化１９４】
2018532721.tif 000225
【０７５０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５７を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．４５−３．１７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．５５−２．２２（ｍ，８Ｈ）；１．７０−１．１７（ｍ，６２Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ５８．化合物１５８：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０７５１】
【化１９５】
2018532721.tif 000226
【０７５２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５８を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｔ，２Ｈ）；２．２２（ｔ，２Ｈ）；１．６４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．５３−１．２３（ｍ，３７Ｈ）；０．９０（ｍ，３Ｈ）．
ＸＸ５９．化合物１５９：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（２−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）エチル）アミノ）オクタノエート
【０７５３】
【化１９６】
2018532721.tif 000227
【０７５４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５９を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４８Ｈ９６Ｎ２Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８８（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｔ，２Ｈ）；３．６２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７２−２．４７（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．４２（ｍ，１４Ｈ）；１．２８（ｍ，４７Ｈ）；０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ６０．化合物１６０：１，５−ビス（２−ブチルシクロプロピル）ペンタン−３−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
２−（２−ブチルシクロプロピル）エタン−１−オール
【０７５５】
【化１９７】
2018532721.tif 000228
【０７５６】
中間体Ｃと同じ方法で、２−（２−ブチルシクロプロピル）エタン−１−オールを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：３．９４（ｔ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｍ，７Ｈ）；１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．１２（ｍ，３Ｈ）；０．９０（ｍ，３Ｈ）；０．００（ｍ，１Ｈ）．
１−（２−ブロモエチル）−２−ブチルシクロプロパン
【０７５７】
【化１９８】
2018532721.tif 000229
【０７５８】
（Ｚ）−１−ブロモ−１０−オクチルオクタデカ−８−エンと同じ方法で、１−（２−ブロモエチル）−２−ブチルシクロプロパンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：３．６４（ｔ，２Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｍ，６Ｈ）；０．９６（ｍ，６Ｈ）；０．００（ｍ，１Ｈ）．
１，５−ビス（２−ブチルシクロプロピル）ペンタン−３−オール
【０７５９】
【化１９９】
2018532721.tif 000230
【０７６０】
（５Ｚ，１２Ｚ）−ヘプタデカ−５，１２−ジエン−９−オールと同じ方法で、１，５−ビス（２−ブチルシクロプロピル）ペンタン−３−オールを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：３．９６（ｔ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，２１Ｈ）；１．１６（ｍ，６Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）；０．０３（ｍ，２Ｈ）．
１，５−ビス（２−ブチルシクロプロピル）ペンタン−３−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０７６１】
【化２００】
2018532721.tif 000231
【０７６２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１６０を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．９７（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．３７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；１．７４−１．０５（ｍ，５４Ｈ）；０．９２（ｍ，９Ｈ）；０．６７（ｍ，６Ｈ）；０．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＸＸ６１．化合物１６１：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（１０−（オクタノイルオキシ）デカン−２−イル）アミノ）オクタノエート
１０−（ベンジルオキシ）デカン−２−オール
【０７６３】
【化２０１】
2018532721.tif 000232
【０７６４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０−（ベンジルオキシ）デカン−２−オン（３．５ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）の溶液は、０℃で、Ｎ２下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨの撹拌溶液に加えた。混合物は、室温に温め、２時間撹拌し、その後、１０ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（水）溶液をゆっくりと加えた。白色の固体が沈殿した。さらなる固体Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを加え、混合物は、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通してろ過した。ろ液は、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、ヘキサン中の（０〜４０％）ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１０−（ベンジルオキシ）デカン−２−オール（３．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．３２（ｍ，５Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｔ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５５−１．２５（ｍ，１３２Ｈ）；１．２１（ｄ，３Ｈ）．
９−ヒドロキシデシルオクタノエート
【０７６５】
【化２０２】
2018532721.tif 000233
【０７６６】
方法Ａにしたがって、９−ヒドロキシデシルオクタノエートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．５２−１．１７（ｍ，２３Ｈ）；０．９０（ｍ，３Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（１０−（オクタノイルオキシ）デカン−２−イル）アミノ）オクタノエート
【０７６７】
【化２０３】
2018532721.tif 000234
【０７６８】
化合物１５２と同様の方法で、および一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１６１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．４９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７７−２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．５４−２．２３（ｍ，７Ｈ）；１．７１−１．２０（ｍ，６３Ｈ）；０．９１（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ６２．化合物１６２：７−（（２−ヒドロキシエチル）（１０−（オクタノイルオキシ）デカン−２−イル）アミノ）ヘプチル２−オクチルデカノエート
【０７６９】
【化２０４】
2018532721.tif 000235
【０７７０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１６２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．９９（ｍ，４Ｈ）；２．７２−２．４８（ｍ，２Ｈ）；２．４８−２．１７（ｍ，６Ｈ）；１．５５（ｍ，８Ｈ）；１．４４−１．１０（ｍ，５６Ｈ）；０．９２−０．７５（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ６３．化合物１６３：７−（（２−ヒドロキシエチル）（７−メチル−８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）ヘプチル２−オクチルデカノエート
８−メトキシオクタン酸
【０７７１】
【化２０５】
2018532721.tif 000236
【０７７２】
０℃で無水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に、ＫＯＨ（７．５４ｇ、１３４．４６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。無水ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の８−ブロモオクタン酸（１０ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液は、１８時間還流させた。ＭｅＯＨは、減圧下で除去し、残渣は、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜５０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８−メトキシオクタン酸（６．３ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．３５（ｍ，５Ｈ）；２．３７（ｔ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．３６（ｍ，６Ｈ）．
８−メトキシ−２−メチルオクタン酸
【０７７３】
【化２０６】
2018532721.tif 000237
【０７７４】
０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨの懸濁液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８−メトキシオクタン酸（５．６ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温で３０分間撹拌させた。反応物は、０℃に冷却し、ＬＤＡ（１７．８６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、３５．７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。完全な添加の後、反応物は、４５℃で２時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヨウ化メチル（２．４５ｍＬ、３９．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物は、４５℃で１６時間撹拌した。反応物は、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。クエンチされた反応物は、減圧下で蒸発させて、揮発性物質を除去した。残渣は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、続いて塩水で洗浄した。有機層は、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜１５％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８−メトキシ−２−メチルオクタン酸（３．２５ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．３５（ｍ，５Ｈ）；２．４９（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｍ，７Ｈ）；１．２１（ｄ，３Ｈ）．
８−ヒドロキシ−２−メチルオクタン酸
【０７７５】
【化２０７】
2018532721.tif 000238
【０７７６】
−７８℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−メトキシ−２−メチルオクタン酸（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１３．２８ｍＬ  ＤＣＭ中１Ｍ、１３．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に温め、室温で２時間撹拌した。反応物は、氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜４０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８−ヒドロキシ−２−メチルオクタン酸（０．７７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４３（ｔ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；１．９４−１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．５６−１．２６（ｍ，７Ｈ）；１．２０（ｄ，３Ｈ）．
ノニル８−ヒドロキシ−２−メチルオクタノエート
【０７７７】
【化２０８】
2018532721.tif 000239
【０７７８】
Ｎ２下でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−ヒドロキシ−２−メチルオクタン酸（０．７５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ノナン−１−オール（６．２２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液は、（３−｛［（エチルイミノ）メチリデン］アミノ｝プロピル）ジメチルアミン塩酸塩（０．８３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物は、室温で１６時間撹拌させた。反応物は、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて塩水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜２０％）ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ノニル８−ヒドロキシ−２−メチルオクタノエート（０．６８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．４２（ｔ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．５７（ｍ，４Ｈ）；１．５２−１．２２（ｍ，１９Ｈ）；１．１５（ｄ，３Ｈ）；０．９１（ｍ，３Ｈ）．
７−（（２−ヒドロキシエチル）（７−メチル−８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）ヘプチル２−オクチルデカノエート
【０７７９】
【化２０９】
2018532721.tif 000240
【０７８０】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１５２と同様の方法で、化合物１６３を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０８（ｔ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．５３−２．２４（ｍ，６Ｈ）；１．７２−１．１０（ｍ，６５Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ６４．化合物１６４：ノニル８−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチルオクタノエート
【０７８１】
【化２１０】
2018532721.tif 000241
【０７８２】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１６４を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）?δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６９−２．３８（ｍ，８Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．７４−１．０９（ｍ，６５Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ６５．化合物１６５：７−（（７−（デカノイルオキシ）オクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘプチル２−オクチルデカノエート
【０７８３】
【化２１１】
2018532721.tif 000242
【０７８４】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１６５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）?δ：ｐｐｍ  ４．９１（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．３９（ｍ，８Ｈ）；２．２９（ｍ，３Ｈ）；１．７２−１．１５（ｍ，６４Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ６６．化合物１６６：８−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタン酸
【０７８５】
【化２１２】
2018532721.tif 000243
【０７８６】
ＤＣＭ中のヘプタデカン−９−イル８−｛［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−８−オキソオクチル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝オクタノエート（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、室温で４０時間撹拌させた。揮発性物質は、減圧下で蒸発させた。残渣は、酢酸エチルおよび水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の（０〜５０％）（ＤＣＭ中１％、２０％のＭｅＯＨ））によって精製して、８−｛［８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝オクタン酸（０．０２３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無色の液体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ６９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８７（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．０５（ｍ，６Ｈ）；２．３２（ｍ，４Ｈ）；１．８２−１．４５（ｍ，１２Ｈ）；１．４５−１．１９（ｍ，３７Ｈ）；０．８９（ｍ，６Ｈ）．
ＸＸ６７．化合物１６７：８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタン酸
【０７８７】
【化２１３】
2018532721.tif 000244
【０７８８】
化合物１６６と同じ手順にしたがって、化合物１６７を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．５７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ５３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；３．４４−２．９８（ｍ，１０Ｈ）；２．３５（ｔ，４Ｈ）；１．８５−１．５５（ｍ，１０Ｈ）；１．３３（ｍ，２３Ｈ）；０．９０（ｍ，３Ｈ）．
ＸＸ６８．化合物１６８：ヘプタデカン−９−イル（Ｚ）−８−（（３−（２−シアノ−３，３−ジメチルグアニジノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０７８９】
【化２１４】
2018532721.tif 000245
【０７９０】
５ｍＬの２−プロパノール中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルシアノカルボノイミダート（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中２Ｍのジメチルアミン溶液を加え、得られた溶液は、１８時間にわたって７５℃に加熱した。さらなる２Ｍのジメチルアミン／ＴＨＦ溶液（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、温度を８５℃に上昇させた。６時間後、ＬＣ／ＭＳによれば、反応が完了していたため、溶液は、減圧下で還元させ、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相は乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液は、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル（Ｚ）−８−（（３−（２−シアノ−３，３−ジメチルグアニジノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１１９．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４９％）を無色のシロップとして得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４９Ｈ９５Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８１９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．６８（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；２．９９（ｓ，６Ｈ）；２．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．４３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．７１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，８Ｈ）；１．４９（ｍ，５Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，５０Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ６９．化合物１６９：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（ジメチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【０７９１】
【化２１５】
2018532721.tif 000246
【０７９２】
１００ｍＬのジエチルエーテル中の３，４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）中２Ｍのジメチルアミン溶液を加え、沈殿物（ｐｐｔ．）がほぼ直後に生じた。混合物は、室温で２４時間撹拌し、次に、ろ過した。ろ過された固体は、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。ろ過された固体は、高温のＭｅＯＨに溶解させ、ろ過し、ろ液は、室温に冷まし、次に、０℃に冷却して、沈殿物を得た。これは、ろ過によって単離し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、空気乾燥させ、次に、減圧下で乾燥させて、３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（０．４２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、３９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ４．２８（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（ジメチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０７９３】
【化２１６】
2018532721.tif 000247
【０７９４】
１０ｍＬのエタノール中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた無色溶液は、室温で２０時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アミンは残っていなかった。溶液は、減圧下で濃縮し、残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（ジメチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５３％）を無色のシロップとして得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５１Ｈ９５Ｎ３Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８４７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．９２（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；３．２０（ｓ，６Ｈ）；２．６３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．４２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，８Ｈ）；１．５０（ｍ，５Ｈ）；１．４１（ｍ，３Ｈ）；１．２５（ｂｒ．ｍ，４７Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ７０．化合物１７０：ヘプタデカン−９−イル（Ｅ）−８−（（３−（（１−（メチルアミノ）−２−ニトロビニル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０７９５】
【化２１７】
2018532721.tif 000248
【０７９６】
５ｍＬのメタノール中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルチオ−１−メチルアミノ−２−ニトロエタン（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液は、７０℃に加熱し、２４時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アミンは残っていなかった。溶液は、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相は乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液は、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル（Ｅ）−８−（（３−（（１−（メチルアミノ）−２−ニトロビニル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３６％）を淡黄色のシロップとして得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４８Ｈ９４Ｎ４Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８２４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  １０．１５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）；８．２６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２７Ｈｚ）；６．５５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；２．８１（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ、１２Ｈｚ）；２．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，５Ｈ）；１．５９（ｍ，６Ｈ）；１．４９（ｍ，３Ｈ）；１．４３（ｍ，３Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，４６Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ７１．化合物１７１：ヘプタデカン−９−イル８−（（９−ヒドロキシ−９−メチルオクタデシル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
（（デカ−９−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン
【０７９７】
【化２１８】
2018532721.tif 000249
【０７９８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．８８ｇ、９６．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、９−デセン−１−オール（１０ｇ、６３．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。３０分後、臭化ベンジル（１０．５７ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１８時間撹拌させた。反応物は、水でクエンチした。溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて塩水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜２０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（デカ−９−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン（８．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．３２（ｍ，５Ｈ）；５．８３（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；３．４９（ｔ，２Ｈ）；２．０６（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．４６−１．２６（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）．
１０−（ベンジルオキシ）デカン−２−オン
【０７９９】
【化２１９】
2018532721.tif 000250
【０８００】
ＤＭＦ／水（７：１、１２．８ｍＬ）中の塩化パラジウム（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびベンゾキノン（３．０９ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、［（デカ−９−エン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン（６．４ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、暗褐色の溶液は、室温で３日間撹拌させた。混合物は、２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解させ、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相は、２ＮのＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒は、減圧下で除去し、残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の（０〜４０％）酢酸エチル）によって精製して、１０−（ベンジルオキシ）デカン−２−オン（３．４４ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．３６（ｍ，５Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．４５−１．２４（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）．
１−（ベンジルオキシ）−９−メチルオクタデカン−９−オール
【０８０１】
【化２２０】
2018532721.tif 000251
【０８０２】
０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１０−（ベンジルオキシ）デカン−２−オン（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（ノニル）マグネシウム（４．５７ｍＬ  ジエチルエーテル中１Ｍ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に温め、４時間撹拌した。反応物は、水（２ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、得られた白色の固体は、シリカプラグに通してろ過した。ろ液は、エーテルで抽出した。有機層は、水、続いて塩水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、ヘキサン中の（０〜４０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（ベンジルオキシ）−９−メチルオクタデカン−９−オール（０．９９ｇ）を得た。生成物は純粋でなかったが、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０８０３】
９−メチルオクタデカン−１，９−ジオール
【０８０４】
【化２２１】
2018532721.tif 000252
【０８０５】
Ｎ２下で、フラスコに、１−（ベンジルオキシ）−９−メチルオクタデカン−９−オール（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）およびＥｔＯＨを充填した。反応物は、Ｈ２でパージし、室温で１６時間撹拌しながら、Ｈ２（バルーン）下で保持した。反応物は、Ｎ２でパージした。反応物は、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通してろ過し、Ｃｅｌｉｔｅは、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液は、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０〜４０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９−メチルオクタデカン−１，９−ジオール（０．６５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６６（ｔ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．４９−１．２２（ｂｒ．ｍ，２９Ｈ）；１．１７（ｓ，３Ｈ）；０．９０（ｍ，３Ｈ）．
１−ブロモ−９−メチルオクタデカン−９−オール
【０８０６】
【化２２２】
2018532721.tif 000253
【０８０７】
（Ｚ）−１−ブロモ−１０−オクチルオクタデカ−８−エンと同じ方法で、１−ブロモ−９−メチルオクタデカン−９−オールを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４３（ｔ，２Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．５３−１．２３（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）；１．１７（ｓ，３Ｈ）；０．９１（ｍ，３Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（９−ヒドロキシ−９−メチルオクタデシル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０８０８】
【化２２３】
2018532721.tif 000254
【０８０９】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１７１を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９３ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）?δ：ｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．７４−１．２１（ｍ，６９Ｈ）；１．１７（ｓ，３Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ７２．化合物１７２：（Ｒ）−デカン−２−イル８−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
【０８１０】
【化２２４】
2018532721.tif 000255
【０８１１】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１７２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）?δ?  ｐｐｍ  ４．９１（ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７０−１．１９（ｍ，６６Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ７３．化合物１７３：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８１２】
【化２２５】
2018532721.tif 000256
【０８１３】
４ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルメタンスルホンアミド（５０ｕＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物は、６０℃に加熱し、２４時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発塩化物は残っていなかった。混合物は、室温に冷まし、５０％の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、黄色の油になるまで濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３９％）を淡黄色の油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４７Ｈ９４Ｎ２Ｏ６Ｓについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８１６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．１５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．７９（３、３Ｈ）；２．４０（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．７２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６４−１．４９（ｍ，１３Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，５０Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ７４．化合物１７４：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８１４】
【化２２６】
2018532721.tif 000257
【０８１５】
４ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびヒダントイン（５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物は、６０℃に加熱し、２４時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発塩化物は残っていなかった。混合物は、室温に冷まし、５０％の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１８％）を淡黄色の油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４８Ｈ９１Ｎ３Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８０７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．５０−２．３４（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２６（ｍ，４Ｈ）；１．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．６４−１．４９（ｍ，１５Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ７５．化合物１７５：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（メチルカルバモイル）オキシ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８１６】
【化２２７】
2018532721.tif 000258
【０８１７】
０℃で５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−ヒドロキシプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｕＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルイソシアネート（２２ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却浴は、除去し、溶液は、室温で２時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アルコールは残っていなかった。反応物は、３滴のメタノールでクエンチし、混合物は、窒素の流れ中で還元させ、残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（メチルカルバモイル）オキシ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５３％）を無色油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４７Ｈ９２Ｎ２Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７８２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，４Ｈ）；２．７９（ｄ，３Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；２．４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．３７（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）；２．２７（ｍ，４Ｈ）；１．７３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，７Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２５（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．８７（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ７６．化合物１７６：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８１８】
【化２２８】
2018532721.tif 000259
【０８１９】
４ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−クロロプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびスクシンイミド（５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物は、８０℃に加熱し、４８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発塩化物は残っていなかった。混合物は、室温に冷まし、５０％の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１９％）を黄色がかった油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４９Ｈ９２Ｎ２Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８０６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．５２（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．６９（ｓ，４Ｈ）；２．４２−２．２５（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．７１−１．５８（ｍ，１０Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｄ，４Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，５１Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ７７．化合物１７７：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８２０】
【化２２９】
2018532721.tif 000260
【０８２１】
４ｍＬのＴＨＦ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アジドプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルプロパルギルエーテル（１００ｕＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬの水中の無水硫酸銅（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、混合物は、室温で２４時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アジドは残っていなかった。混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機物は、組み合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（４８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、８４％）を黄色がかった油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５２Ｈ１００Ｎ４Ｏ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８６２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．５０（ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；４．３６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．３６（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；２．０２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｄ，４Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ７８．化合物１７８：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２−メトキシアセトアミド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８２２】
【化２３０】
2018532721.tif 000261
【０８２３】
０℃で５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｕＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシアセチルクロリド（３０ｕＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却浴は、除去し、溶液は、室温で２４時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アミンは残っていなかった。混合物は、５０％の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２−メトキシアセトアミド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２３％）を無色油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４８Ｈ９４Ｎ２Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．５３（ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．８７（ｓ，２Ｈ）；３．３９（ｍ，５Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．３６（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）；２．２７（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，８Ｈ）；１．４６（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ７９．化合物１７９：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン−９−イル８−（（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）（３−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）アミノ）オクタノエート
【０８２４】
【化２３１】
2018532721.tif 000262
【０８２５】
２ｍＬのＴＨＦ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アジドプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（４１ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬの水中の無水硫酸銅（ＩＩ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、混合物は、室温で２０時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アジドは残っていなかった。混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機物は、組み合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）（３−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６６％）を黄色がかった油として得て、それは、１Ｈ−ＮＭＲによればＴＭＳ／ｄｅｓ−ＴＭＳ生成物の２：１混合物である。そのまま次の工程に持ち越した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５０Ｈ９８Ｎ４Ｏ４Ｓｉについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８４８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．５５（ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．４５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；２．２８（ｍ，５Ｈ）；１．６５−１．４５（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．２５（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．８７（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；０．３３（ｓ，６Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８２６】
【化２３２】
2018532721.tif 000263
【０８２７】
５ｍＬのＴＨＦ中の（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加え、溶液は、室温で２４時間撹拌し、その後、反応は、約２５％進行した。溶液は、５５℃に加熱し、２４時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、反応は完了していた。溶液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機物は、組み合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３９％）を無色油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４７Ｈ９０Ｎ４Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７７６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．４４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．３７（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，５１Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ８１．化合物１８１：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（メトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８２８】
【化２３３】
2018532721.tif 000264
【０８２９】
０℃で５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｕＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（２７ｕＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却浴は、除去し、溶液は、室温で２４時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アミンは残っていなかった。混合物は、５０％の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（メトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５４％）を無色油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４７Ｈ９２Ｎ２Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７８２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ６．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｂｒ．ｄ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．４６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．３８−２．２４（ｍ，７Ｈ）；１．６１（ｂｒ．ｔ、９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，４９Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ８２．化合物１８２：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
３−メトキシ−４−（メチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【０８３０】
【化２３４】
2018532721.tif 000265
【０８３１】
１００ｍＬのジエチルエーテル中の３，４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）中２Ｍのメチルアミン溶液を加え、沈殿物がほぼ直後に生じた。混合物は、室温で２４時間撹拌し、次に、ろ過し、ろ過された固体は、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。ろ過された固体は、高温のＥｔＯＡｃに溶解させ、ろ過し、ろ液は、室温に冷まし、次に、０℃に冷却して、沈殿物を得た。これは、ろ過によって単離し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、空気乾燥させ、次に、減圧下で乾燥させて、３−メトキシ−４−（メチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（０．７０ｇ、５ｍｍｏｌ、７３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ８．５０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ、Ｊ＝６９Ｈｚ）；４．２７（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｓｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝４２Ｈｚ、４．５Ｈｚ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８３２】
【化２３５】
2018532721.tif 000266
【０８３３】
１０ｍＬのエタノール中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシ−４−（メチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた無色溶液は、室温で２０時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アミンは残っていなかった。溶液は、減圧下で濃縮し、残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６０％）をゴム状の白色の固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５１Ｈ９５Ｎ３Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８３３．４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．９２（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；３．２０（ｓ，６Ｈ）；２．６３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．４２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，８Ｈ）；１．５０（ｍ，５Ｈ）；１．４１（ｍ，３Ｈ）；１．２５（ｂｒ．ｍ，４７Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ８３．化合物１８３：１，３−ビス（ヘキシルオキシ）プロパン−２−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
（（（１，３−ビス（ヘキシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼン
【０８３４】
【化２３６】
2018532721.tif 000267
【０８３５】
Ｎ２下でＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（１．７６ｇ、４３．９ｍｍ
ｏｌ）のスラリーに、２−（ベンジルオキシ）プロパン−１，３−ジオール（２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、４０℃で２時間撹拌させた。この後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−ブロモヘキサン（４．３５ｇ、２６．３４ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを加えた。反応物は、１６時間還流させた。溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて塩水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜４０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（（（１，３−ビス（ヘキシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．３４（ｍ，５Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．６１−３．４０（ｍ，８Ｈ）；１．５９（ｍ，４Ｈ）；１．３２（ｍ，１２Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
１，３−ビス（ヘキシルオキシ）プロパン−２−オール
【０８３６】
【化２３７】
2018532721.tif 000268
【０８３７】
９−メチルオクタデカン−１，９−ジオールと同じ方法を用いて、１，３−ビス（ヘキシルオキシ）プロパン−２−オールを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．９６（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，８Ｈ）；２．３７（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．３２（ｍ，１２Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
１，３−ビス（ヘキシルオキシ）プロパン−２−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８３８】
【化２３８】
2018532721.tif 000269
【０８３９】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１８３を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８３ＮＯ７についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）?δ?  ｐｐｍ  ５．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．６６−３．３４（ｍ，１０Ｈ）；２．７１−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．３４（ｍ，４Ｈ）；１．７４−１．２０（ｍ，５０Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ８４．化合物１８４：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（（２−メチルノニル）オキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
２−メチルノニル８−ブロモオクタノエート
【０８４０】
【化２３９】
2018532721.tif 000270
【０８４１】
Ｎ２下でＤＣＭ（２５ｍＬ）中の８−ブロモオクタン酸（３．８３ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）、２−メチルノナン−１−オール（２．７２ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．４２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−｛［（エチルイミノ）メチリデン］アミノ｝プロピル）ジメチルアミン塩酸塩（３．２９ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１６時間撹拌させた。反応物は、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて塩水で洗浄した。有機層は、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の（０〜２０％）ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−メチルノニル８−ブロモオクタノエート（５．１ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．９８（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｔ，２Ｈ）；２．３３（ｔ，２Ｈ）；１．９３−１．７４（ｍ，３Ｈ）；１．７２−１．０９（ｍ，２０Ｈ）；０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（（２−メチルノニル）オキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８４２】
【化２４０】
2018532721.tif 000271
【０８４３】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１８４を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．７０−１．０７（ｍ，６０Ｈ）；０．９３（ｍ，１２Ｈ）．
ＸＸ８５．化合物１８５：ヘンイコサン−１１−イル６−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）ヘキサノエート
【０８４４】
【化２４１】
2018532721.tif 000272
【０８４５】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１８５を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．８８（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．４１（ｍ，１５Ｈ）；１．２８（ｍ，５２Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ８６．化合物１８６：ヘプチル１０−（（２−ヒドロキシエチル）（１０−オキソ−１０−（トリデカン−７−イルオキシ）デシル）アミノ）デカノエート
【０８４６】
【化２４２】
2018532721.tif 000273
【０８４７】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１８６を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８３ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７３９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．７１−１．１８（ｍ，５８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ８９．化合物１８９：ヘプチル１０−（（８−（ヘプタデカン−９−イルオキシ）−８−オキソオクチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）デカノエート
【０８４８】
【化２４３】
2018532721.tif 000274
【０８４９】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物１８９を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７１０．９８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；１．７０−１．２０（ｍ，６２Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＸＸ９４．化合物１９４：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−イソブチルアミドプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８５０】
【化２４４】
2018532721.tif 000275
【０８５１】
０℃で５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０ｕＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソブチリル（３５ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、冷却浴は、除去し、溶液は、室温で９０分間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アミンは残っていなかった。混合物は、５０％の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−イソブチルアミドプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３９％）を無色油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４９Ｈ９６Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．５３（ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．８７（ｓ，２Ｈ）；３．３９（ｍ，５Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．３６（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）；２．２７（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，８Ｈ）；１．４６（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ９７．化合物１９７：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８５２】
【化２４５】
2018532721.tif 000276
【０８５３】
０℃で１０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４５ｕＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルオキシアセチルクロリド（８２ｕＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却浴は、除去し、溶液は、室温で２４時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アミンは残っていなかった。混合物は、５０％の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５０％）を無色油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５４Ｈ９８Ｎ２Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８７２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，５Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．９７（ｓ，２Ｈ）；３．３５（ｑｕａｒｔ．，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．４６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｍ，７Ｈ）；１．６５−１．４８（ｍ，１５Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，５０Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ９８．化合物１９８：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２−ヒドロキシアセトアミド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８５４】
【化２４６】
2018532721.tif 000277
【０８５５】
窒素下で５ｍＬのエタノール中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素に担持されたパラジウム１０重量％（約２０、触媒）を加え、フラスコの側面を、エタノールで洗浄し、フラスコに水素バルーンを装着した。フラスコを空にし、水素で３回バックフィルし、次に、室温で２４時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発エーテルは残っていなかった。フラスコは、窒素でフラッシュし、混合物は、珪藻土に通してろ過し、ろ過された固体は、エタノールで洗浄し、ろ液は濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（２−ヒドロキシアセトアミド）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４７％）を無色油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４７Ｈ９２Ｎ２Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７８２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｑｕａｒｔ．，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．６３（ｍ，８Ｈ）；１．４６（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，４９Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ１００．化合物２００：ヘプタデカン−９−イル（Ｅ）−８−（（３−（３−メチル−２−ニトログアニジノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
メチル（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロカルバムイミドチオエート（ニトロカルバムイミドチオエート（ｎｉｔｒｏｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｔｈｉｏａｔｅ））
【０８５６】
【化２４７】
2018532721.tif 000278
【０８５７】
８ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の２−メチル−１−ニトロ−２−チオイソ尿素（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌの懸濁液に、ヨードメタン（０．６９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、室温で２４時間撹拌した。黄色の混合物は、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物は、組み合わせて、５０％の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、塩水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、黄色の固体になるまで濃縮した。これは、熱水に溶解させ、溶液は、ろ過し、ろ液は、３日間にわたって４℃に冷却した。得られた固体は、ろ過によって単離し、水で洗浄し、空気乾燥させ、次に、減圧下で乾燥させて、メチル（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロカルバムイミドチオエート（８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  １０．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；３．１２（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）．
【０８５８】
【化２４８】
2018532721.tif 000279
【０８５９】
５ｍＬのメタノール中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロカルバムイミドチオエート（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液は、７０℃に加熱し、２４時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発アミンは残っていなかった。溶液は、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相は乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液は、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル（Ｅ）−８−（（３−（３−メチル−２−ニトログアニジノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３３％）を淡黄色のシロップとして得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４７Ｈ９３Ｎ５Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８２５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ９．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．４２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；２．８６（ｄ，３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．６０−２．４０（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．７３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．６５−１．４０（ｍ，１６Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，４７Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ１０７．化合物２０７：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−グアニジノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン−９−イル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−１１−（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）−４−オキソ−３−オキサ−５，７，１１−トリアザノナデカ−６−エン−１９−オエート
【０８６０】
【化２４９】
2018532721.tif 000280
【０８６１】
０℃で１０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３０ｕＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）グアニジン（３２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液は、一晩撹拌しながら、室温に徐々に温めた。ＬＣ／ＭＳは、出発材料が残っていなかったことを示したため、溶液は、ＤＣＭで希釈し、５０％の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層は乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−１１−（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）−４−オキソ−３−オキサ−５，７，１１−トリアザノナデカ−６−エン−１９−オエート（３１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７７％）を約９５％の純度の無色油として得た。最も大きい単一不純物は、１つのＢｏｃ基が喪失された生成物に対応する質量を有する。そのまま次の工程に持ち越した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１０８Ｎ４Ｏ８についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９６６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  １１．４９（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．４５（ｑｕａｒｔ．，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．４６（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｍ，４Ｈ）；２．２７（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，８Ｈ）；１．５０（ｍ，２２Ｈ）；１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．２５（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０８６２】
【化２５０】
2018532721.tif 000281
【０８６３】
１０ｍＬのＤＣＭ中のヘプタデカン−９−イル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−１１−（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）−４−オキソ−３−オキサ−５，７，１１−トリアザノナデカ−６−エン−１９−オエート（３１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５００ｕＬ、過剰）を加え、溶液は、室温で４８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発材料は残っていなかった。溶液は、濃縮し、残渣は、ＤＣＭと２回共蒸留させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−グアニジノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８４％）を無色油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９２Ｎ４Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７６６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  １０．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；４．８５（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．３８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．００（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．９１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；１．７０−１．４５（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，４７Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＸＸ１１８．化合物２１８：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【０８６４】
【化２５１】
2018532721.tif 000282
【０８６５】
４ｍＬのＤＣＭ中のヘプタデカン−９−イル８−（（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６７５ｕＬ、過剰）を加え、溶液は、室温で７２時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによれば、出発材料は残っていなかった。溶液は、濃縮し、残渣は、ＤＣＭと２回共蒸留させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６４％）を無色油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４８Ｈ９２Ｎ４Ｏ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８０６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．５４（ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．０５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．３８（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．２８（ｍ，５Ｈ）；２．０４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｂｒ．ｍ，７Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｄ，４Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，５１Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）（ヒドロキシルプロトンは観測されなかった）．
ＸＸ１３２．化合物２３２：ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（（４−ペンチルシクロヘキシル）オキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート
【０８６６】
【化２５２】
2018532721.tif 000283
【０８６７】
一般的手順および上述される代表的手順１にしたがって、化合物２３２を合成した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３６Ｈ６９ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５９６．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．０１（ｍ，０．５Ｈ）；４．６８（ｍ，０．５Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．５５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５５−２．４０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．１５（ｍ，４３Ｈ）；１．０２（ｍ，１Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
実施例２：ナノ粒子組成物の生成
Ａ．ナノ粒子組成物の生成
細胞への治療薬および／または予防薬の送達に使用するための安全かつ有効なナノ粒子組成物を調査するために、様々な製剤が調製され、試験される。具体的には、ナノ粒子組成物の脂質成分中の特定の要素および比率が最適化される。
【０８６８】
ナノ粒子は、２つの流体流れ（一方は治療薬および／または予防薬を含有し、他方は、脂質成分を有する）のマイクロ流体力学およびＴ字合流管混合などの混合プロセスを用いて作製され得る。
【０８６９】
脂質組成物は、エタノール中約５０ｍＭの濃度で、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される脂質、リン脂質（アバンティ・ポーラ・リピッド、アラバマ州アラバスター（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）から入手可能なＤＯＰＥまたはＤＳＰＣなど）、ＰＥＧ脂質（アバンティ・ポーラ・リピッド、アラバマ州アラバスター（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）から入手可能な、ＰＥＧ−ＤＭＧとしても知られている１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロールメトキシポリエチレングリコールなど）、および構造脂質（シグマ・アルドリッチ、独国タウフキルヘン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能なコレステロール、またはコルチコステロイド（プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなど）、またはそれらの組合せなど）を組み合わせることによって調製する。溶液は、例えば、−２０℃で、貯蔵のために冷蔵されるべきである。脂質は、所望のモル比（例えば、表２３を参照）を得るように組み合わせて、約５．５ｍＭ〜約２５ｍＭの最終脂質濃度になるまで、水およびエタノールで希釈する。
【０８７０】
治療薬および／または予防薬および脂質成分を含むナノ粒子組成物は、約５：１〜約５０：１の脂質成分対治療薬および／または予防薬のｗｔ：ｗｔ比で、脂質溶液を、治療薬および／または予防薬を含む溶液と組み合わせることによって調製する。脂質溶液は、約１０ｍｌ／分〜約１８ｍｌ／分の流量で、ナノアセンブラ（ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ）マイクロ流体ベースシステムを用いて、治療薬および／または予防薬溶液中に迅速に注入して、約１：１〜約４：１の水対エタノール比を有する懸濁液を生成する。
【０８７１】
ＲＮＡを含むナノ粒子組成物については、脱イオン水中０．１ｍｇ／ｍｌの濃度でＲＮＡの溶液は、３〜４のｐＨの５０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液で希釈して、ストック溶液を形成する。
【０８７２】
ナノ粒子組成物は、エタノールを除去し、緩衝液交換を達成するために、透析によって処理され得る。１０ｋＤの分子量カットオフを有するスライド−Ａ−ライザー（Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ）カセット（サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック社、イリノイ州ロックフォード（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ））を用いて、一次生成物の２００倍の体積のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）で製剤を２回透析する。最初の透析は、室温で３時間行う。次に、製剤は、４℃で一晩透析する。得られたナノ粒子懸濁液は、０．２μｍの滅菌フィルター（サルステッド、独国ヌンブレヒト（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｕｅｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））に通して、ガラスバイアル中にろ過し、クリンプクロージャーで密閉する。０．０１ｍｇ／ｍｌ〜０．１０ｍｇ／ｍｌのナノ粒子組成物溶液が一般に得られる。
【０８７３】
上述される方法は、ナノ析出および粒子形成を誘導する。限定はされないが、Ｔ字合流管および直接注入を含む別のプロセスを用いて、同じナノ析出を行ってもよい。
Ｂ．ナノ粒子組成物の特性決定
ゼータサイザーナノＺＳ（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）（マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ））が、粒径の決定の際には１×ＰＢＳ中で、およびゼータ電位の決定の際には１５ｍＭのＰＢＳ中で、ナノ粒子組成物の粒径、多分散指数（ＰＤＩ）およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
【０８７４】
紫外−可視分光法が、ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬（例えば、ＲＮＡ）の濃度を決定するのに使用され得る。１×ＰＢＳ中の希釈された製剤１００μＬは、メタノールおよびクロロホルムの４：１（ｖ／ｖ）混合物９００μＬに加える。混合後、溶液の吸収スペクトルが、ＤＵ  ８００分光光度計（ベックマン・コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ベックマン・コールター社、カリフォルニア州ブレア（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｂｒｅａ，ＣＡ））において、例えば、２３０ｎｍ〜３３０ｎｍで記録される。ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬の濃度は、組成物に使用される治療薬および／または予防薬の吸光係数、および例えば、２６０ｎｍの波長での吸光度と、例えば、３３０ｎｍの波長でのベースライン値との差に基づいて計算され得る。
【０８７５】
ＲＮＡを含むナノ粒子組成物については、クォント−ＩＴ（ＱＵＡＮＴ−ＩＴ）（商標）リボグリーン（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ）（登録商標）ＲＮＡアッセイ（インビトロジェン・コーポレーション、カリフォルニア州カールスバッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））が、ナノ粒子組成物によるＲＮＡの封入を評価するのに使用され得る。サンプルは、ＴＥ緩衝液（１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）中の約５μｇ／ｍＬの濃度で希釈する。５０μＬの希釈されたサンプルは、ポリスチレン９６ウェルプレートに移し、５０μＬのＴＥ緩衝液または５０μＬの２％のトリトンＸ−１００（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）溶液のいずれかをウェルに加える。プレートは、３７℃の温度で１５分間インキュベートする。リボグリーン（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ）（登録商標）試薬は、ＴＥ緩衝液中で１：１００に希釈し、１００μＬのこの溶液を各ウェルに加える。蛍光強度は、例えば、約４８０ｎｍの励起波長、および例えば、約５２０ｎｍの発光波長で、蛍光プレートリーダー（ワラック・ビクター１４２０マルチラベル・カウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｌｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）；パーキン・エルマー、マサチューセッツ州ウォルサム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ））を用いて測定され得る。試薬ブランクの蛍光値を、サンプルのそれぞれの値から減算し、無傷のサンプル（トリトンＸ−１００（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）の添加なし）の蛍光強度を、破壊されたサンプル（トリトンＸ−１００（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）の添加によって引き起こされた）の蛍光値で除算することによって、遊離ＲＮＡのパーセンテージを決定する。
【０８７６】
Ｃ．インビボ製剤化試験
様々なナノ粒子組成物が、治療薬および／または予防薬を標的細胞にいかに効率的に送達するかを監視するために、特定の治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡなどの修飾または天然ＲＮＡ）を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに、実施例３において提供されるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物を含む単回用量を、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、または腫瘍内に投与する。ある場合には、マウスに、用量を吸入させ得る。用量サイズは、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、ここで、１０ｍｇ／ｋｇは、マウスの体重各１ｋｇ当たりナノ粒子組成物中の１０ｍｇの治療薬および／または予防薬を含む用量を表す。ＰＢＳを含む対照組成物も用いられ得る。
【０８７７】
ナノ粒子組成物をマウスに投与した後、用量送達プロファイル、用量反応、ならびに特定の製剤の毒性およびその用量が、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、生物発光イメージング、または他の方法によって測定され得る。ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物については、タンパク質発現の経時変化も評価され得る。評価のためにげっ歯類から採取されるサンプルとしては、血液、血清、および組織（例えば、筋肉内注射の部位からの筋肉組織および内部組織）が挙げられ；サンプル採取は、動物の殺処分を必要とし得る。
【０８７８】
ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物は、治療薬および／または予防薬の送達のための様々な製剤の有効性および有用性の評価に有用である。ｍＲＮＡを含む組成物の投与によって誘導されるより高いレベルのタンパク質発現は、より高いｍＲＮＡ翻訳および／またはナノ粒子組成物ｍＲＮＡ送達効率を示す。非ＲＮＡ成分が、翻訳機構自体に影響を与えると考えられないため、より高いレベルのタンパク質発現は、他のナノ粒子組成物またはその非存在と比べて、所与のナノ粒子組成物による治療薬および／または予防薬の送達のより高い効率を示す可能性が高い。
【０８７９】
実施例３：サンプル製剤
治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物の選択、さらなる脂質の選択、脂質成分中の各脂質の量、および治療薬および／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ：ｗｔ比にしたがって最適化され得る。
【０８８０】
最初の試験は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される様々な化合物を含むナノ粒子組成物の送達効率を比較するために行った。カチオン性脂質ＭＣ３は、当該技術分野における現在の標準である。したがって、約５０ｍｏｌ％のＭＣ３、約１０ｍｏｌ％のＤＳＰＣ、約３８．５ｍｏｌ％のコレステロール、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ−ＤＭＧを含む標準ＭＣ３製剤を、この試験の基準として使用した。リン脂質としてのＤＳＰＣ、構造脂質としてのコレステロール、ＰＥＧ脂質としてのＰＥＧ−ＤＭＧ、ＲＮＡ、ならびに化合物１〜１５９、１６８〜１７０、および１７３〜１７５から選択される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物は、実施例１および２に記載されるものと類似の方法にしたがって、またはそれによって調製した。脂質の比率は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）：ＤＳＰＣ：コレステロール：ＰＥＧ−ＤＭＧにしたがって、脂質に対して５０：１０：３８．５：１．５ｍｏｌ％であった。使用されるＲＮＡは、Ｇ５ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）またはＧ５  ｈＥＰＯをコードするｍＲＮＡであった。表１Ａ〜１Ｂは、製剤の含量および特性をまとめている。
【０８８１】
表１Ａ〜１Ｂに示されるように、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物の選択は、組成物のサイズ（例えば、直径）、多分散指数、および封入効率（ＥＥ：ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）に著しく影響を与える。組成物は、約５３ｎｍ〜２３７ｎｍのサイズを有する。化合物５、３５、３６、５１、５９、１３１、１３２、１３７〜１３９、１４５、１４８、１５５および１５８を含む組成物が、最も大きい粒子を生成した一方、化合物９、２１、２９、３０、６５、７１７５、９４、１０７、１１４〜１１６、１１９、１２４、１３３、１４９、１５０、１５２、１７４および１７５を含む組成物は、最も小さい粒子を生成した。多分散性指数が、０．０４〜０．９９で変化した一方、封入効率は、化合物２１、９４１０７、１３２、１４８、１５５および１５８を除いた全ての試験化合物を含む組成物について７５％を超えた。最も高い封入効率は、化合物１、６、１８、１９、２４、２６、２８、２９、４９、５０、５５、６０、６１、６５〜７０、７２、７４、７５、１０１、１０９〜１１６、１１８、１１９、１２１、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１４９、１５２、１５３、１５６、１５９、１６９、１７０および１７４について観察された。
【０８８２】
【表１−１】
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【０８８３】
【表１−２】
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【０８８４】
【表１−３】
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【０８８５】
【表２】
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【０８８６】
実施例４：サンプル製剤によって誘導されるＬｕｃの発現
表１Ａに示されるナノ粒子組成物の有効性は、生物発光試験で評価した。製剤は、０．５ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の投与量で、マウス（ｎ＝６）に静脈内投与し、生物発光を、３、６、および２４時間の時点で測定した。標準ＭＣ３製剤および、場合によっては、対照（例えば、ＰＢＳ対照）を比較のために評価した。３時間の時点で、表２において明らかであるように、全光束は、化合物４、２８、３２、４８、６６、１２８および１３５を含む組成物について最も高く、３時間の時点での全光束は、化合物２、３、１８、１９、２０、２４、２６、２５、２７、３１、３３、４７、４９、５０、５３〜５５、６０、６１、６５〜６８、７０、７２、７４、７５、９６、１１１、１２２、１３０、１３３、１３４、１４３、１４７、１４８、１５０、１５１および１５３について、ＭＣ３製剤のものより高いかまたは同等であった。これらの組成物はまた、６および２４時間の時点で、より高い全光束を示した。化合物９、１７、５７、５８、５９、１２１、１２５、１３７、１４０、１４１および１５８を含む組成物は、測定される全ての時点で著しく低い光束を有していた。一般に、光束は、時間の経過とともに、初期光束の１０％に減少した。これらの結果は、本明細書に記載される化合物が、トランスフェクション用途に有用であり得ることを示唆する。
【０８８７】
【表３−１】
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【０８８８】
【表３−２】
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【０８８９】
【表３−３】
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【０８９０】
【表３−４】
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【０８９１】
ＭＣ３を含む製剤の投与によって誘導されるものと比べた、所与の脂質を含む製剤の投与によって誘導される全光束（曲線下面積、ＡＵＣによって測定される）も、いくつかの脂質について測定した。表３Ａ（静脈内（ｉ．ｖ．）投与）に示されるように、６時間の時点で測定された化合物４８および４９を含む製剤によって誘導される光束は、ＭＣ３製剤によって誘導されるものより１０倍高かった。化合物５０、５４、および５５を含む製剤はまた、ＭＣ３製剤より高い光束を示した。表３Ｂに示されるように、６時間の時点で測定された化合物１０８および１６８を含む製剤によって誘導される光束は、筋肉内投与（ｉ．ｍ．）によってＭＣ３製剤によって誘導されるものより１４倍および１６倍高かった。結果が、図８にも示される。表３Ｃ（静脈内（ｉ．ｖ．）投与）に示されるように、６時間の時点で測定された化合物６６、１３３〜１３５、および１４７を含む製剤によって誘導される光束および全光束は、ＭＣ３製剤によって誘導されるものより著しく高かった。表３Ｄに示されるように、６時間の時点で測定された化合物９６、１４８、および１５１を含む製剤によって誘導される全光束は、ＭＣ３製剤によって誘導されるものより著しく高かった。
【０８９２】
【表４−１】
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【０８９３】
【表４−２】
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【０８９４】
【表５】
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【０８９５】
【表６】
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【０８９６】
【表７−１】
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【０８９７】
【表７−２】
2018532721.tif 000297
【０８９８】
実施例５：様々な器官におけるサンプル製剤によって誘導されるＬｕｃの発現
表１Ａに示されるナノ粒子組成物の有効性は、所与の組成物の投与後の肝臓、肺、脾臓、および大腿骨における修飾ルシフェラーゼの発現を測定することによってさらに評価した。製剤は、０．５ｍｐｋの投与量でマウス（ｎ＝３）に静脈内投与し、生物発光を６時間後に測定した。標準ＭＣ３製剤およびＰＢＳ対照も試験した。表４において明らかであるように、ほぼ全ての種の光束は、他の組織と比較して、肝臓においてより高かった。肝臓中の光束は、３、２８、３３、４８、９６および１３５を含む組成物について最も高く、化合物２、４、６、７、１８、２０、２４〜２７、３０〜３２、３４、４７、４９、５０、５３〜５６、６０、６５、６７、６８、７４、７５、１１１、１１３、１２２、１２８、１３０、１３３、１３４、１４３、１４７〜１５１、１５３および１５７を含む組成物について、ＭＣ３製剤のものと同等であった。肝臓中の光束は、化合物５８、５９、１３７、および１４１を含む組成物について最も低かった。脾臓中の光束は、化合物４、７、３３、３４、４８、５３、１０８、１２９、１３０、および１４８を含む組成物について最も高く、化合物９、５９、１２４、および１４１を含む組成物について最も低かった。同様の結果が、肺および大腿骨において観察された。
【０８９９】
【表８−１】
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【０９００】
【表８−２】
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【０９０１】
【表８−３】
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【０９０２】
【表８−４】
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【０９０３】
【表８−５】
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【０９０４】
実施例６Ａ：筋肉内投与後にサンプル製剤によって誘導される発現
修飾ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）ｍＲＮＡおよびＨ１０  ｍＲＮＡの両方を含むサンプル製剤を調製し、筋肉内投与し、得られた発現および免疫原性を同時に評価した。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物を含む製剤を調製し、０．００１および０．０１ｍｐｋの用量で投与した（例えば、０．０００５ｍｐｋの用量の、Ｌｕｃ  ｍＲＮＡを含む製剤およびＨ１０  ｍＲＮＡを含む製剤、または０．００５ｍｐｋの用量の、Ｌｕｃ  ｍＲＮＡを含む製剤およびＨ１０  ｍＲＮＡを含む製剤）。表５Ａに示されるように、化合物２０が、両方の用量レベルで最も高い発現を示した。低用量の化合物２０は、高用量のＭＣ３と同等の発現を示した。他の化合物を含む製剤も、ＭＣ３と比べて、発現の多数倍の増大を示した。
【０９０５】
【表９】
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【０９０６】
実施例６Ｂ：筋肉内投与後にサンプル製剤によって誘導される発現
修飾ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）ｍＲＮＡを含むサンプル製剤を調製し、筋肉内投与し、得られた発現および免疫原性を同時に評価した。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物を含む製剤を調製し、０．０１ｍｐｋの用量で投与した。表５Ｂに示されるように、化合物１０８が、最も高い発現を示した。他の化合物を含む製剤も、ＭＣ３と比べて、発現の多数倍の増大を示した。
【０９０７】
【表１０】
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【０９０８】
光束は、静脈内および筋肉内投与後に測定し、表６中で比較する。光束は、ＭＣ３製剤について測定されたものに対する増加倍数として示される。化合物２０を含む製剤が、筋肉内投与後にＬｕｃ発現の最も高い増加倍数を示した一方、化合物１８および２６を含む製剤は、静脈内投与後に最も高い増加倍数を示した。特に、表６に含まれる静脈内データは、筋肉内データより高い用量で測定された。
【０９０９】
【表１１】
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【０９１０】
実施例７：サンプル製剤によって誘導されるサイトカイン生成
哺乳動物の身体内への異物の導入は、自然免疫応答を誘導し、これが、サイトカイン生成を促進する。例えば、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物に対するこのような免疫応答は望ましくない。したがって、ナノ粒子組成物の有効性を評価するために、特定のサイトカインの誘導を測定する。０．５ｍｐｋの投与量での表１Ａに示されるナノ粒子組成物の静脈内投与後のマウスにおける様々なサイトカインの濃度を、６時間の時点で測定した。標準ＭＣ３製剤およびＰＢＳ対照も試験した。表７において明らかであるように、ＩＬ−６誘導が、化合物１、３、９、１９、および２６を含む組成物について最も高かった一方、ＩＰ−１０誘導は、化合物３、４、７、２０、および２６を含む組成物について最も高かった。ＩＬ−６誘導は、化合物４、１１、１２、および２８を含む組成物について最も低かった。ＩＰ−１０誘導は、化合物１０、１１、１２、１３、１５、１７、および１８を含む組成物について最も低かった。
【０９１１】
【表１２】
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【０９１２】
実施例８：サンプル製剤によって誘導される補体活性化
補体活性化は、生物からの病原体のクリアランスを助ける。対象の身体が、ナノ粒子組成物を異物の侵入として認識することが望ましくないため、このような組成物の投与時の低い補体系活性化が好ましい。複合体ｓＣ５ｂ−９は、補体系の活性化のマーカである。したがって、ヒト細胞は、表１Ａに表されるナノ粒子組成物とインビトロで接触させ、ｓＣ５ｂ−９レベルについて評価した。表８は、化合物１、６、９、１８、２４、２５、２９、および３０を含むナノ粒子組成物についての、生理食塩水と比べたｓＣ５ｂ−９レベルの増加倍数を示す。化合物６および１８を含む組成物は、生理食塩水と比べてｓＣ５ｂ−９レベルを若干増加させる一方、化合物１、９、２４、２９、および３０を含む組成物は、生理食塩水と比べてｓＣ５ｂ−９レベルをわずかに低下させる。
【０９１３】
【表１３】
2018532721.tif 000307
【０９１４】
実施例９：臨床化学および血液学
様々な脂質を含むナノ粒子組成物のサンプル製剤は、２ｍｐｋの用量でラットに静脈内投与した。様々な臨床マーカの発現は、投与の４８時間後に評価し、ＭＣ３製剤またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の投与によって誘導されるものと比較した。
【０９１５】
【表１４】
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【０９１６】
実施例１０：サンプル製剤によって誘導されるｈＥＰＯの発現
様々な脂質を含むナノ粒子組成物のサンプル製剤は、一般に、まず、インビボでのＬｕｃ発現にしたがって評価する。いくつかのこのような組成物の活性は、ｈＥＰＯをコードするｍＲＮＡを用いてさらに評価した。化合物６、１８、２５、３０、１０８〜１１２、６０、および１２２、またはＭＣ３を含むナノ粒子組成物は、実施例２にしたがって調製した。表１０および上記の１Ｂに示されるように、各組成物は、類似の粒径および封入効率を有していた。
【０９１７】
【表１５】
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【０９１８】
０．５ｍｐｋの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたマウスにおけるｈＥＰＯの発現およびサイトカイン誘導を、３、６、および２４時間の時点で測定した。得られたｈＥＰＯおよびサイトカインレベルが、表１１Ａにまとめられている。化合物６および１８を含む組成物は、各時点でＭＣ３製剤より高いｈＥＰＯ濃度を生じた。０．０１ｍｐｋの用量で表１Ｂからのナノ粒子組成物を筋肉内投与されたマウスにおけるｈＥＰＯの発現を、３、６、および２４時間の時点で測定した。得られたｈＥＰＯレベルが、表１１Ｂにまとめられている。化合物１８、２５、３０、１０８〜１１２、６０、および１２２を含む組成物は、６時間の時点でＭＣ３製剤より高いｈＥＰＯ濃度を生じた（図９も参照）。
【０９１９】
【表１６】
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【０９２０】
【表１７】
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【０９２１】
表１２は、発現および光束レベルに基づいて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物を、ＭＣ３を含む組成物と比較している。表１２において明らかであるように、化合物６および１８は両方とも、ｈＥＰＯ発現および平均全光束の両方においてＭＣ３より優れている。したがって、これらの脂質は、ナノ粒子組成物治療法に有用であり得る。
【０９２２】
【表１８】
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【０９２３】
実施例１１：ラットにおけるサンプル製剤によって誘導されるｈＥＰＯの発現、および肝臓中の残りの脂質レベル
２．０ｍｐｋの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたラットにおけるｈＥＰＯの発現およびサイトカイン誘導を、６時間の時点で測定した。
【０９２４】
４８時間の時点で、肝臓組織を脂質の定量のために採取した。予め秤量された組織に、ミリＱ（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ）水を加えた（１００ｍｇの組織当たり９００μＬの水）。組織は、均一になるまでオムニ（Ｏｍｎｉ）プローブホモジナイザを用いて均質化した。５０μＬのサンプルおよびマトリックス校正標準（ｍａｔｒｉｘ  ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ｓｔａｎｄａｒｄ）は、９６ウェルプレート中に等分した。マトリックスブランクおよび対照ブランクのための５０μＬのブランクマトリックスを等分した。マトリックスブランクを除いて全てのサンプルに、４００μＬのＩＳスパイク溶液を手作業で加えた。４００μＬの５０：５０のＡＣＮ：ＩＰＡは、マトリックスブランクに手作業で加えた。プレートを覆い、サンプルをボルテックスし、＞３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。２００μＬのサンプルは、分析のために清浄な９６ウェルプレートに移した。１．２ｍＬ／分（カラム温度５５℃）で１．３分間にわたって、ヒギンズ・アナリティカル・クリペウスＣ８（Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ８）カラム（５μＭ、３０×２．１ｍｍ）、および７０〜９５％または６０〜９５％（移動相Ａ：５０：５０：１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ギ酸中の５ｍＭのギ酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００：１のＭｅＯＨ：ギ酸中の５ｍＭのギ酸アンモニウム）のいずれかの勾配を用いて、ウォーターズ・アクイティＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ）において、サンプルを分析した。検出は、サイエックスＡＰＩ５５００（Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５５００）質量分析計を用いてポジティブモードで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）に基づいて行った。
【０９２５】
【表１９】
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【０９２６】
【表２０】
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【０９２７】
【表２１】
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【０９２８】
０．２ｍｐｋまたは２．０ｍｐｋの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたラットにおけるｈＥＰＯの発現を、６時間の時点で測定した。表１６は、上述されるように、ＭＣ３製剤を用いたｈＥＰＯ発現レベルと比較した、様々なナノ粒子組成物を用いたｈＥＰＯ発現レベルの比率、および投与の４８時間後に測定された肝臓中の脂質レベルをまとめている。表１７および１８は、化合物２８、３３、５３、および５４の投与の４８時間後に測定された肝臓および脾臓中の脂質レベルをまとめている。肝臓および脾臓レベルは、各群の３匹のラットについて計算された平均値を表す。表１７および１８に示されるように、１０％未満の化合物２８、３３、５３、および５４が、４８時間後に肝臓中に残っていた一方、６０％超のＭＣ３が残っていた。
【０９２９】
【表２２】
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【０９３０】
【表２３】
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【０９３１】
【表２４】
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【０９３２】
表１９は、０．２および２ｍｐｋにおける化合物４８、４９、および５０およびｈＥＰＯ  ｍＲＮＡを含む製剤のラットへの静脈内投与後に測定された、ｈＥＰＯ発現、ＩＰ−１０誘導、肝臓および脾臓レベル、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）をまとめている。ｈＥＰＯ濃度は、投与の６時間後に測定した一方、サイトカイン誘導および肝臓および脾臓レベルは、投与の４８時間後に測定した。ｈＥＰＯおよびＩＰ−１０濃度は、ｐｇ／ｍｌで示される一方、肝臓レベルは、ｎｇ／ｇで示される。ＡＬＴおよびＡＳＴレベルは、国際単位で示される。
【０９３３】
【表２５】
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【０９３４】
実施例１２：ラットにおけるサンプル製剤の用量反応
様々な用量のナノ粒子組成物のラットへの静脈内投与によって誘導されるｈＥＰＯの発現は、２、４、６、８、２４、および４８時間の時点で測定した。図３〜６はそれぞれ、様々な用量の化合物２６、１８、２５、およびＭＣ３を含む製剤のラットへの静脈内投与後に測定されたｈＥＰＯ発現をまとめている。４８時間後の肝臓における化合物２６の脂質レベルは、約１９％であった。
【０９３５】
図７は、異なる投与量：０．００５ｍｐｋ、０．０１ｍｐｋ、０．０２５ｍｐｋ、０．０５ｍｐｋ、０．１ｍｐｋ、０．２５ｍｐｋ、０．５ｍｐｋ、１ｍｐｋまたは２ｍｐｋの化合物１８、２５、および２６およびＭＣ３を含む組成物についての曲線下面積を示す。
【０９３６】
実施例１３：ラットにおけるサンプル製剤の薬物動態
０．２ｍｐｋの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたラットにおけるｈＥＰＯの発現および肝臓および脾臓における脂質レベルは、様々な時点で測定した。化合物１８および２５は、ＭＣ３との比較のために選択した。脂質は上記の標準ＭＣ３製剤にしたがって製剤化した。ラットに、単回０．２ｍｐｋ用量を静脈内投与し、投与の０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、および４８時間後に発現を監視した。
【０９３７】
【表２６】
2018532721.tif 000320
【０９３８】
【表２７】
2018532721.tif 000321
【０９３９】
【表２８】
2018532721.tif 000322
【０９４０】
実施例１４：脂質：治療剤比の最適化
ナノ粒子組成物における脂質成分および治療薬および／または予防薬の相対量は、有効性および忍容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）の考慮によって最適化され得る。治療薬および／または予防薬としてＲＮＡを含む組成物については、Ｎ：Ｐ比が、有用な測定基準として用いられ得る。
【０９４１】
ナノ粒子組成物のＮ：Ｐ比が、発現および忍容性の両方を決定するため、低いＮ：Ｐ比および強い発現を有するナノ粒子組成物が望ましい。Ｎ：Ｐ比は、ナノ粒子組成物中のＲＮＡに対する脂質の比率に応じて変化する。従って、ＲＮＡに対する総脂質のｗｔ／ｗｔ比は、約５０ｍｏｌ％の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物、約１０ｍｏｌ％のリン脂質（例えば、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣ）、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質（例えば、コレステロール）、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質（例えば、ＰＥＧ−ＤＭＧ）を含む脂質製剤については、１０：１、１５：１、２０：１、３２：１、４０：１、５０：１、および６０：１で変化される。Ｎ：Ｐ比は、単一のプロトン化窒素原子を仮定して、各ナノ粒子組成物について計算する。各組成物の封入効率（ＥＥ）、サイズ、および多分散指数も測定する。
【０９４２】
一般に、より高い総脂質：ＲＮＡ比を有する組成物が、より高い封入効率でより小さい粒子を生じ、これらは両方とも望ましい。しかしながら、このような製剤についてのＮ：Ｐ比は、一般に４を超える。上記のＭＣ３製剤などの当該技術分野における現在の標準は、５．６７のＮ：Ｐ比を有する。したがって、Ｎ：Ｐ比、サイズ、および封入効率の間のバランスを取るべきである。
【０９４３】
様々なＮ：Ｐ比を有するナノ粒子組成物の有効性を調査するために、低（０．０５ｍｇ／ｋｇ）または高（０．５ｍｇ／ｋｇ）用量のナノ粒子組成物を静脈内投与された後のマウスにおけるルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）またはヒトエリスロポエチン（ｈＥＰＯ）の発現を調べる。発現されるＬｕｃまたはｈＥＰＯの濃度は、投与の３、６、および／または２４時間後に測定する。
【０９４４】
実施例１５：式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物の含量の最適化
より高い封入効率を有するより小さい粒子が一般に望ましいため、ナノ粒子組成物の脂質成分中の様々な要素の相対量は、これらのパラメータに応じて最適化される。
【０９４５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物が、最適化のために選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物の相対量は、製剤における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物の最適な量を決定するために、リン脂質としてＤＯＰＥまたはＤＳＰＣを含む組成物中で、３０ｍｏｌ％〜６０ｍｏｌ％で変化される。製剤は、ナノアセンブラ（ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ）マイクロ流体ベースシステムにおいて、３：１の、脂質−ｍＲＮ溶液中の水対エタノール比および１２ｍＬ／分の、ｍＲＮ溶液への脂質溶液の注入速度で、標準化されたプロセスを用いて調製する。この方法は、ナノ析出および粒子形成を誘導する。限定はされないが、Ｔ合流管また直接注入を含む別のプロセスを用いて、同じナノ析出を行ってもよい。
【０９４６】
最も高い封入効率で最も小さい粒子を生成する製剤が一般に好ましいが、より大きいまたは小さい粒径が、所与の用途に基づいて（例えば、標的器官の開窓サイズ（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｉｏｎ  ｓｉｚｅ）に基づいて）望ましいことがある。組成物はまた、それらのＬｕｃまたはｈＥＰＯ発現レベルおよびサイトカインプロファイルについて評価される。
【０９４７】
実施例１６：リン脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるリン脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、ＤＯＰＥおよびＤＳＰＣは、リン脂質として選択される。さらなるリン脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、０ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％で変化する相対リン脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、ＬｕｃまたはｈＥＰＯ発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
【０９４８】
実施例１７：構造脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分における構造脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、コレステロールは、構造脂質として選択される。さらなる構造脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、１８．５ｍｏｌ％〜４８．５ｍｏｌ％で変化する相対構造脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、ＬｕｃまたはｈＥＰＯ発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
【０９４９】
実施例１８：ＰＥＧ脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるＰＥＧ脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、ＰＥＧ−ＤＭＧは、ＰＥＧ脂質として選択される。さらなるＰＥＧ脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、０ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％で変化する相対ＰＥＧ脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、ＬｕｃまたはｈＥＰＯ発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
【０９５０】
ナノ粒子組成物製剤の最適化に有用な例示的な製剤が、表２３に示される。
【０９５１】
【表２９−１】
2018532721.tif 000323
【０９５２】
【表２９−２】
2018532721.tif 000324
【０９５３】
実施例１９：粒径の最適化
様々な身体器官の開窓サイズは様々であることが多く；例えば、腎臓は、肝臓より小さい開窓サイズを有することが知られている。したがって、特定の器官または器官の群への治療薬および／または予防薬の標的送達（例えば、特異的な送達）は、様々な粒径を有するナノ粒子組成物の投与を必要とし得る。この影響を調べるために、表２３に含まれるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物は、ナノアセンブラ（Ｎａｎｏａｓｓｅｍｂｌｒ）機器を用いて様々な粒径で調製される。ナノ粒子組成物は、ＬｕｃをコードするＲＮＡを含む。続いて、各異なるサイズのナノ粒子組成物は、送達選択性に対する粒径の影響を評価するために、マウスに投与される。２つ以上の器官または器官の群におけるＬｕｃ発現は、各器官における相対的な発現を評価するために、生物発光を用いて測定され得る。
【０９５４】
実施例２０：前処理後の投与
対象へのナノ粒子組成物の投与は、炎症、注入に関連する反応、および低い忍容性を示す他の望ましくない作用をもたらすことがある。これらの作用は、望ましくない免疫活性に起因し得る。
【０９５５】
有害な作用に対抗するために、ナノ粒子組成物は、対象に１つ以上の物質（例えば、併用薬（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）またはさらなる治療薬および／または予防薬）と同時投与される。潜在的に有用なさらなる治療薬および／または予防薬としては、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、抗ヒスタミン、Ｈ１受容体遮断薬、Ｈ２受容体遮断薬、抗炎症性化合物、スタチン、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子（ＧＲＭ）、およびエストラジオールが挙げられる。非ヒト霊長類は、デキサメタゾンおよびアセトアミノフェンから選択される１つ以上のさらなる治療剤で前処理する。さらなる治療剤は、ナノ粒子組成物の投与の２４時間前、１時間前、または２４時間前および１時間前の両方のいずれかに投与する。サンプルのプロトコルが、表２４にまとめられている。サイトカインプロファイル、炎症、および他のパラメータを測定し、比較して、前処理の有効性を評価する。
【０９５６】
【表３０】
2018532721.tif 000325
【０９５７】
例えば、有用な治療処置過程は、１．３ｍｐｋの投与レベルでのナノ粒子組成物の投与の前日および当日（１時間前）の両方に、さらなる治療薬および／または予防薬を投与することを含み得る。さらなる治療薬および／または予防薬は、様々な異なる経路による送達のために製剤化され得る。例えば、デキサメタゾンは、経口で送達され得る。一般に、さらなる治療薬および／または予防薬は、臨床的に承認されたまたは典型的な投与量レベルで投与される。
【０９５８】
実施例２１：非ヒト霊長類への投与
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性および有効性は、カニクイザルにおいて評価した。サルに、４週間にわたって週１回、ｈＥＰＯをコードするｍＲＮＡを含む最適化されたナノ粒子組成物を投与した。ｈＥＰＯタンパク質、ｍＲＮＡ、およびサイトカインプロファイルのレベルは、各投与の前ならびに２、６、１２、２４、４８、７２、および１２０時間後に、ＥＬＩＳＡに基づく技術を用いて測定した。
【０９５９】
非ヒト霊長類に対する前処理の効果は、ｈＥＰＯをコードするｍＲＮＡを含む標準ＭＣ３製剤を用いて評価した。試験設計が、表２５にまとめられている。雄のサルに、５ｍｌ／ｋｇ／時の投与速度で、４週間にわたって週１回、ナノ粒子組成物を投与し、メトトレキサートまたはデキサメタゾンのいずれかで前処理した。
【０９６０】
【表３１】
2018532721.tif 000326
【０９６１】
前処理試験の結果が、図１に示される。示されるように、前処理なしの場合、最大の発現レベルは、試験の過程で７０％近く減少した。メトトレキサートは、特定の有益な効果を与えなかった。しかしながら、デキサメタゾンの前投与は、前処理を含まない治療過程と比較して、タンパク質発現を増加させた。特に、血漿／血清タンパク質発現の最小の減少が、デキサメタゾンで前処理された動物について経時的に観察された。これらの結果は、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドの前処理が、例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）で表される化合物を含有するナノ粒子組成物の忍容性および有効性を向上させることを示唆している。
【０９６２】
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性および有効性も、化合物１８を含むサンプル製剤を用いて調べた。製剤は、上記の標準ＭＣ３製剤にしたがって調製し、ｈＥＰＯ  ｍＲＮＡを含んでいた。霊長類に、６０分間にわたって静脈内注射によって単回用量の０．０５（群１）、０．３（群２）、または１．０（群３）ｍｐｋを投与した。３匹の霊長類に各用量を投与した。ｈＥＰＯの発現は、投与前ならびに投与の２、６、２４、４８、および９６時間後に測定した（表２６）。Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、およびＡＵＣを含む薬物動態パラメータも決定し、表２７に示す。表２８は、補体活性化の指標のレベルを含む一方、表２９は、サイトカイン誘導データを含む。
【０９６３】
【表３２】
2018532721.tif 000327
【０９６４】
【表３３】
2018532721.tif 000328
【０９６５】
【表３４】
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【０９６６】
【表３５−１】
2018532721.tif 000330
【０９６７】
【表３５−２】
2018532721.tif 000331
【０９６８】
一般に、製剤は、用量−反応効果を有し、ＭＣ３製剤と同様の忍容性を示した。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、２日目に高用量群において増加し、５日目までにベースラインに戻った。しかしながら、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルは増加しなかった。一般に、より低い用量はより良好な忍容性を示した。高用量は、体温上昇および猫背の姿勢を誘導し、これは、より高い用量のＭＣ３製剤を投与された霊長類について観察される挙動と類似している。白血球数は、高用量群の動物においてわずかに増加したが、全ての群が、５日目に網状赤血球数の著しい増加を示し、これは、強い薬理学的反応を示している。補体活性化およびサイトカイン放出（ＩＬ−６およびＭＣＰ−１）は用量依存性であり、低用量および中用量群では２４時間以内に、および高用量群では５日目までに元に戻る。ｈＥＰＯレベルは、非ヒト霊長類への同等の用量のＭＣ３製剤の投与後に測定されたものより高かった。
【０９６９】
実施例２２：非ヒト霊長類への投与
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性および有効性も、化合物１８、２５、２６、および４８およびＭＣ３を含むサンプル製剤を用いて調べて、これらの化合物が、タンパク質発現について差があるかどうかを決定した。製剤は、上記の標準ＭＣ３製剤にしたがって調製し、ｈＥＰＯ  ｍＲＮＡを含んでいた。表３０は、試験される組成物の詳細を含む一方、表３１は、マウスおよびラットにおけるＬｕｃおよびｈＥＰＯ  ｍＲＮＡの相対的な発現をまとめている。発現は、投与の６時間後に測定した。
【０９７０】
【表３６】
2018532721.tif 000332
【０９７１】
【表３７】
2018532721.tif 000333
【０９７２】
図２は、ナイーブカニクイザルへの６０分間の注入による０．０１ｍｐｋ用量の静脈内投与後に測定されたｈＥＰＯ  ｍＲＮＡ発現を示す。図において明らかであるように、発現は、試験される全ての製剤について投与の６時間後に最も高く、化合物１８を含む製剤について最も高かった。
【０９７３】
表３２は、非ヒト霊長類への０．０１ｍｐｋ用量の製剤の投与後に測定された薬物動態パラメータをまとめている。
【０９７４】
【表３８】
2018532721.tif 000334
【０９７５】
実施例２３：非ヒト霊長類への投与
ｈＥＰＯ発現試験の結果は、標準ＭＣ３製剤、および抗赤血球凝集素（抗ＨＡ）抗体をコードするｍＲＮＡを含む化合物１８を含有するナノ粒子組成物を用いて確認した。カニクイザルに、６０分間にわたって静脈内注射によって、抗ＨＡ抗体をコードするｍＲＮＡを含む化合物１８（表３３を参照；実施例２にしたがって調製される）を含有する、０．１ｍｐｋまたは０．３ｍｐｋの単回用量のナノ粒子組成物を投与した。
【０９７６】
【表３９】
2018532721.tif 000335
【０９７７】
抗ＨＡ（抗赤血球凝集素）抗体発現の結果が、表３４および図１１に示される。
【０９７８】
【表４０】
2018532721.tif 000336
【０９７９】
ＭＣ３対応物に対して、５倍高いタンパク質発現が、化合物１８を含有するナノ粒子組成物で観察され、化合物１８で０．１および０．３ｍｐｋの間で明らかな用量反応が見られた（例えば、０．３ｍｐｋのＡＵＣは、０．１ｍｐｋ用量のＡＵＣの約３倍である）。
【０９８０】
実施例２４：疾患および障害を治療する方法
高い忍容性（例えば、低い免疫応答を誘発する）および有効性（例えば、治療薬および／または予防薬の効率的かつ有効な封入および所望の標的への薬剤の送達を促進する）を有するナノ粒子組成物製剤が、使用のために選択される。ナノ粒子組成物を含む製剤のための治療薬および／または予防薬は、対象の状態に基づいて使用するために選択される。例えば、血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）をコードするｍＲＮＡが、アテローム性腎血管疾患を治療するために血管新生を促進するために選択され得る一方、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）をノックダウンすることが可能なｓｉＲＮＡが、脂質異常症などの代謝性疾患または障害を治療するために選択され得る。
【０９８１】
処理を必要とする対象は、ナノ粒子組成物による処理の１時間以上前に少量のデキサメタゾンで前処理される。ナノ粒子組成物は、好ましくは、対象に静脈内投与されるが、筋肉内、皮内、皮下、鼻腔内、または吸入投与経路も許容される。治療は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの治療薬および／または予防薬の用量で提供され、対象の必要性に応じて、毎日、毎週、隔週、または毎月繰り返される。
【０９８２】
均等物
本開示が、その詳細な説明とともに説明されてきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を例示することが意図され、限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変が、以下の特許請求の範囲内である。
【図１】
2018532721.tif 000344
【図２】
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【図３】
2018532721.tif 000346
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018532721.tif 000350
【図８】
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【図９】
2018532721.tif 000352
【図１０】
2018532721.tif 000353
【図１１Ａ】
2018532721.tif 000354
【図１１Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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