(57)【要約】  本出願は、トリテルペングリコシドサポニン誘導アジュバント、それの合成法、及びそれの中間体に関する。本出願は、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに感染症の治療及び感染症のための免疫化に上記化合物または組成物を使用する方法も提供する。
2018537527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018537527.tif 000100
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩：
式中、
【化２】
2018537527.tif 000101
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
ここで、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり；
【化３】
2018537527.tif 000102
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【化４】
2018537527.tif 000103
であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【化５】
2018537527.tif 000104
であり、
式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１’、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸは、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；そして
Ｒは、独立して、水素であるか、またはアシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１’は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【化６】
2018537527.tif 000105
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なってよく；該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
【請求項２】
Ｒ４が次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2018537527.tif 000106
2018537527.tif 000107
【請求項３】
式Ｉの化合物が次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2018537527.tif 000108
2018537527.tif 000109
2018537527.tif 000110
【請求項４】
化合物が次のものである、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2018537527.tif 000111
【請求項５】
次のステップを含む、請求項１に記載の化合物を合成する方法：
（ａ）次式ＩＩＩの化合物を提供するステップ；
【化１０】
2018537527.tif 000112
式中、
【化１１】
2018537527.tif 000113
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＨであり；
Ｒｙは、−ＯＨであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
（ｂ）式ＩＩＩの上記化合物を、適切な条件下に式Ｖの化合物で処理するステップ；
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり；
【化１２】
2018537527.tif 000114
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【化１３】
2018537527.tif 000115
であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【化１４】
2018537527.tif 000116
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１’、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒ１’は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【化１５】
2018537527.tif 000117
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なってよく；該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である；
（ｃ）そうして、上記式Ｉの化合物を得るステップ。
【請求項６】
次のステップを含む、請求項１に記載の化合物またはそれの中間体を合成する方法：
（ａ）次式ＩＩＩの化合物を提供するステップ；
【化１６】
2018537527.tif 000118
式中、
【化１７】
2018537527.tif 000119
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＨであり；
Ｒｙは、−ＯＨであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を式Ｘの化合物と反応させるステップ；
【化１８】
2018537527.tif 000120
式中、
ＲＨはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｎ３、ＮＨ２、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【化１９】
2018537527.tif 000121
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１’、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒ１’は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【化２０】
2018537527.tif 000122
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なってよく；該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
【請求項７】
式Ｘの化合物が次のものである、請求項６に記載の方法：
【化２１】
2018537527.tif 000123
【請求項８】
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物をまたはステップ（ｂ）の生成物を変性した後に得られた化合物をＲ４−ＯＨと反応させるステップを更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４−ＯＨが、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＸであり、式中、ＲＸが、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＲＸがＨである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＲＸがＢｎである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはそれの中間体を合成する方法であって、次のステップのうちの少なくとも一つを含む前記方法：
【化２２】
2018537527.tif 000124
2018537527.tif 000125
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と、Ｂ型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス（例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、及びＢ．ジャポニカ）に関連する免疫学的有効量の抗原とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項２に記載の化合物と、Ｂ型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス（例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ及びＢ．ジャポニカ）に関連する免疫学的有効量の抗原とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項３に記載の化合物と、Ｂ型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス（例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、及びＢ．ジャポニカ）に関連する免疫学的有効量の抗原とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項４に記載の化合物と、免疫学的有効量のＢ型肝炎ウイルス関連抗原とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項４に記載の化合物と、免疫学的有効量の肺炎球菌細菌関連抗原とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項４に記載の化合物と、免疫学的有効量のコリネバクテリウムジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）細菌関連抗原とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項４に記載の化合物と、免疫学的有効量のクロストリジウムテタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）細菌関連抗原とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項４に記載の化合物と、免疫学的有効量のボルデテラパーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）細菌関連抗原とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項４に記載の化合物と、ライム病を引き起こす細菌またはＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、及びＢ．ジャポニカからなる群から選択されるボレリア属のスピロヘータに関連する、免疫学的有効量の抗原とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物及び第二の物質を提供し、及び
次いで、前記第二の化合物の少なくとも一部を除去することによって、請求項１に記載の化合物を精製する、
ことを含む、請求項１に記載の化合物を得る方法。
【請求項２３】
請求項２に記載の化合物及び第二の物質を提供し、及び
次いで、前記第二の化合物の少なくとも一部を除去することによって、請求項２に記載の化合物を精製する、
ことを含む、請求項２に記載の化合物を得る方法。
【請求項２４】
請求項３に記載の化合物及び第二の物質を提供し、及び
次いで、前記第二の物質の少なくとも一部を除去することによって、請求項３に記載の化合物を精製する、
ことを含む、請求項３に記載の化合物を得る方法。
【請求項２５】
請求項４に記載の化合物及び第二の物質を提供し、及び
次いで、前記第二の物質の少なくとも一部を除去することによって、請求項４に記載の化合物を精製する、
ことを含む、請求項４に記載の化合物を得る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、トリテルペングリコシドサポニン誘導アジュバント、それの合成法、及びそれの中間物に関する。本出願は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物、及び感染症の治療に上記化合物または組成物を使用する方法も提供する。
【０００２】
［関連特許出願の参照による組み入れ］
本願は、２０１５年１１月６日に出願された米国仮出願シリアル番号６２／２５２，２９６、及び２０１５年１２月１７日に出願された米国仮特許出願シリアル番号６２／２６８，８３７に基づき、米国特許法第１１９（ｅ）条の下でこれらの仮出願の優先権を主張するものである。これらの出願明細書の内容は全て、本願明細書中に掲載されたものとする。
【０００３】
［政府支援］
本出願に記載の発明の幾つかの態様は、国立衛生研究所によって授与された補助金ＧＲＡＮＴ１１５４０７２２の下に米国政府の支援で開発された。米国政府は、本出願の発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
感染症に対するワクチンは、世界中の公衆衛生を改善し続けている。病因性病原体及び必要な免疫反応の知識が高まることで、定義または標的化されたワクチンが続々と登場している。Ｂ型肝炎、ＤＴａＰ、ＨＰＶ、肺炎球菌及び他の広く使用されているワクチンは、免疫学的アジュバントであるミョウバンの使用を必要とする。しかし、８０年前以上も前に導入されたミョウバンは、これらのワクチンの一部の効力を制限し、そして他のモノのより多量の投与量を必要とする貧弱なアジュバントである。ミョウバンよりも遙かに強力なアジュバントとしての有力な候補の一つは、天然サポニンアジュバントＱＳ−２１であり、これは、三つの主な欠点、すなわち投与量を制限する毒性、不十分な安定性及び高品質製品の制限された入手可能性にもかかわらず広く使用されている。
【０００５】
サポニンは、ステロイド及びトリテルペンの２次代謝産物として製造されるグリコシド系化合物である。これらは、植物種中に及び幾つかの海洋無脊椎動物中に広く分布している。サポニンの化学的構造は、何らかの強力で有効な免疫学的活性を初めとした広い範囲の薬理学的及び生物学的活性を与える。南米産キラヤ・サポナリア・モリナ・ツリー（Ｑｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｍｏｌｉｎａ  ｔｒｅｅ）（キラヤサポニン）の樹皮からの半精製されたサポニン抽出物は、顕著な免疫アジュバント活性を示す。キラヤサポニンは、少なくとも１００種の構造的に類似したサポニングリコシドの混合物として見出されるため、これらの分離及び単離は、ひどく高額でなければ、しばしば困難である。ＱＳ−２１と称されるこれらの抽出物の最も活性の高い画分は、二つの主要な異性体トリテルペングリコシドサポニンの混合物を含むことことが分かった。これらのサポニンは、それぞれ、複合オリゴ糖及び立体化学的にリッチなグリコシル化脂肪アシル鎖が両側に配置されているキラ酸トリテルペンコアを組み入れている。
【０００６】
何十例もの最近の及び進行中のワクチン臨床試験（メラノーマ、乳癌、小細胞肺癌、前立腺癌、ＨＩＶ−１、マラリア）におけるＱＳ−２１の効力及びそれの好ましい毒性プロファイルの故に、ＱＳ−２１は、免疫応答増強及び投与量の節約のための有望な新たなアジュバントとして確立している。しかし、癌患者におけるＱＳ−２１の耐性用量は１００〜１５０μｇを超えず、それを超えると、かなりの局所的及び全身性副作用が起こる。健康な（非癌の）成人及び小児レシピエントでの最大の実際の耐性用量は、２５〜５０ｍｃｇであり、免疫学的に最適量以下の投与量である。その結果、非癌ワクチンの臨床的成功は、より耐容性の高い新規の強力なアジュバントの同定及び入手になおも決定的に依存している。
【０００７】
他の強力なキラヤサポニンの入手は、キラヤサポニン抽出物から純粋な種を得るのが困難なことから妨げられてきた。更に、多くのキラヤサポニンの構造の同定は、未だに仮定されたものに過ぎない。強力なアジュバント活性及び低い毒性を持つ新規のキラヤサポニン及び関連する類似物の発見は、化学合成及び医薬品の分野での課題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第８，２８３，４５６号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９
【非特許文献２】Ｓｏｌｔｙｓｉｋ，Ｓ．；Ｗｕ，Ｊ．Ｙ．；Ｒｅｃｃｈｉａ，Ｊ．；Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｄ．Ａ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，Ｒ．Ｔ．；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．Ｖａｃｃｉｎｅ  １９９５，１３，１４０３−１４１０
【非特許文献３】Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．１９９６，１３，１−５５
【非特許文献４】Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｐａｔｅｌ，Ｕ．；Ｌｅｎｎｉｃｋ，Ｍ．；Ｍａｒｃｉａｎｉ，Ｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１，１４６，４３１−４３７
【非特許文献５】Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｐ．Ｏ．；Ｒａｇｕｐａｔｈｉ，Ｇ．Ｈｕｍ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２００６，２，１３７−１４３
【非特許文献６】Ｋｉｍ，Ｓ．Ｋ．；Ｒａｇｕｐａｔｈｉ，Ｇ．；Ｍｕｓｓｅｌｌｉ，Ｃ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ｊ．；Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｓ．；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｐ．Ｏ．Ｖａｃｃｉｎｅ２０００，１８，５９７−６０３
【非特許文献７】Ｓａｓａｋｉ，Ｓ．；Ｓｕｍｉｎｏ，Ｋ．；Ｈａｍａｊｉｍａ，Ｋ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｊ．；Ｉｓｈｉｉ，Ｎ．；Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｍｏｈｒｉ，Ｈ．；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｏｋｕｄａ，Ｋ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８，７２，４９３１−４９３９
【非特許文献８】Ｅｖａｎｓ，Ｔ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００１，１９，２０８０−２０９１
【非特許文献９】Ｋａｓｈａｌａ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００２，２０，２２６３−２２７７
【非特許文献１０】Ｃａｒｃａｂｏｓｏ，Ａ．Ｍ．；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｒ．Ｍ．；Ｉｇａｒｔｕａ，Ｍ．；Ｒｏｓａｓ，Ｊ．Ｅ．；  Ｐａｔａｒｒｏｙｏ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｅｄｒａｚ，Ｊ．Ｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００４，２２，１４２３−１４３２
【非特許文献１１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９
【非特許文献１２】Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１
【非特許文献１３】ｖａｎ  Ｓｅｔｔｅｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｖａｎｄｅｗｅｒｋｅｎ，Ｇ．；Ｚｏｍｅｒ，Ｇ．；Ｋｅｒｓｔｅｎ，Ｇ．Ｆ．Ａ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９５，９，６６０−６６６
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、アジュバントとしてのＱＳ−２１の臨床的使用は、高投与量での毒性の故に制限され、及び関連するキラヤサポニンであるＱＳ−７は、純粋な形で単離するのが困難であるという認識を含むものである。更に、ＱＳ−２１、ＱＳ−７及び他のトリテルペングリコシドサポニンの合成的入手は、それらの構造的な複雑さによって妨げられる。本発明は、ＱＳ−２１及びＱＳ−７の類似物である化合物を提供する。
【００１１】
一つの観点では、本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2018537527.tif 000003
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
式中、
【００１３】
【化２】
2018537527.tif 000004
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、水素またはＯＲＸであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分；または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【００１４】
【化３】
2018537527.tif 000005
ここで、Ｒ１の各々の出現は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【００１５】
【化４】
2018537527.tif 000006
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００１６】
【化５】
2018537527.tif 000007
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基からなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【００１７】
一つの観点では、本出願は、次式ＩＩ
【００１８】
【化６】
2018537527.tif 000008
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
式中、
【００１９】
【化７】
2018537527.tif 000009
Ｗは、ＭＥ、−ＣＨＯ、または
【００２０】
【化８】
2018537527.tif 000010
であり；
Ｖは、水素またはＯＲＸであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分；または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【００２１】
【化９】
2018537527.tif 000011
ここで、Ｒ１の各々の出現は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【００２２】
【化１０】
2018537527.tif 000012
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なってよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００２３】
【化１１】
2018537527.tif 000013
であり；
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒｙは、−ＯＨ、−ＯＲであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり、
ＲＳは、
【００２４】
【化１２】
2018537527.tif 000014
であり；
ＲＸ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲＸ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【００２５】
本発明の化合物には、必ずしも限定されるものではないが、ここに記載の部類に含まれる化合物も包含されることは当業者には明らかである。本願に包含される化合物に、各々の部類内の全ての個々の種を包含する、明細書全体中に開示される全ての化合物を少なくとも含む。
【００２６】
他の観点では、本発明は、ＱＳ−７、ＱＳ−２１及び関連する類似物を合成するための新規の半合成方法であって、トリテルペン化合物を、サッカライドを含む化合物とカップリングして式ＩＩの化合物を形成することを含む方法を提供する。一部の態様では、該方法は、次のステップ（ａ）〜（ｃ）を含む：
【００２７】
（ａ）次式ＩＩＩの化合物を提供するステップ：
【００２８】
【化１３】
2018537527.tif 000015
式中、
【００２９】
【化１４】
2018537527.tif 000016
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、または
【００３０】
【化１５】
2018537527.tif 000017
であり；
Ｖは、水素または−ＯＲＸであり；
Ｒｙは、−ＯＨであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
ＲＸ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲＸ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
【００３１】
（ｂ）式ＩＩＩの上記化合物を、適当な条件下に次式Ｖの化合物で処理するステップ：
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、水素；アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分；または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【００３２】
【化１６】
2018537527.tif 000018
式中、
Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【００３３】
【化１７】
2018537527.tif 000019
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なってよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００３４】
【化１８】
2018537527.tif 000020
であり；
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１’、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ１’は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【００３５】
【化１９】
2018537527.tif 000021
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、式ＩＩＩの化合物について定義した通りであり；及び
ＬＧは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である；
【００３６】
（ｃ）そうして、本明細書に記載の式Ｉの化合物を与えるステップ。
【００３７】
一部の態様では、該方法は、次のステップ（ａ）〜（ｃ）を含む：
【００３８】
（ａ）次式ＩＶの化合物を提供するステップ：
【００３９】
【化２０】
2018537527.tif 000022
式中、
【００４０】
【化２１】
2018537527.tif 000023
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、または
【００４１】
【化２２】
2018537527.tif 000024
であり；
Ｖは、水素または−ＯＲＸであり；
Ｒｙは、−ＯＨであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
ＲＳは、
【００４２】
【化２３】
2018537527.tif 000025
であり；
ＲＸ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲＸ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
【００４３】
（ｂ）式ＩＶの上記化合物を、適当な条件下に次式Ｖの化合物で処理するステップ：
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、水素；アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分；または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【００４４】
【化２４】
2018537527.tif 000026
式中、
Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【００４５】
【化２５】
2018537527.tif 000027
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００４６】
【化２６】
2018537527.tif 000028
であり；
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１’、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ１’は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【００４７】
【化２７】
2018537527.tif 000029
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、式ＩＶの化合物について定義した通りであり；及び
ＬＧは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である；
【００４８】
（ｃ）そうして、本明細書に記載の式ＩＩの化合物を与えるステップ。
【００４９】
本発明の他の観点の一つによれば、本願に開示される化合物は、アジュバントとして有用であることが判明した。他の観点の一つでは、本願は、本願の該態様による化合物を製造する方法を提供する。他の態様の一つでは、本発明は、抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、上記抗原に対し対象の免疫応答を増強するための有効量で、提供されたワクチンを上記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
他の観点の一つでは、本発明は、対象にワクチン接種する方法であって、提供されたワクチンを上記対象に投与することを含む方法を提供する。一部の態様では、上記対象はヒトである。一部の態様では、上記ワクチンは、注射物質として投与される。
【００５１】
他の観点の一つでは、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。或る態様では、該医薬組成物は、抗原と本発明によるアジュバントとを含むワクチンである。
【００５２】
他の観点の一つでは、本発明は、本発明による化合物の医薬組成物を含むキットを提供する。一部の態様では、該キットは、処方情報を含む。一部の態様では、このようなキットは、本発明によるアジュバント化合物と、他の免疫治療薬との組み合わせを含む。これらの剤は、別々にまたは一緒に包装してよい。該キットは、任意選択的に、薬剤の処方のための指示を含む。一部の態様では、該キットは、各々の剤の複数回の投与量を含む。該キットは、一週間、二週間、三週間、四週間または数ヶ月間、対象を治療するために十分な量の各成分を含んでいてよい。或る態様では、該キットは、免疫治療の一サイクル分を含む。或る態様では、該キットは、抗原に対して対象に長期間免疫性を与えるのに十分な量の医薬組成物を含む。
【００５３】
ここで使用する場合、他に記載がなければ以下の定義が適用される。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、それぞれ分子残部に対し一つの結合点を有する、完全に飽和しているかもしくは一つ以上の不飽和単位を含む、直鎖状（すなわち非分岐状）もしくは分岐状で、置換されたもしくは置換されていない炭化水素鎖、または完全に飽和しているかもしくは一つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書では「カルボサイクル」、「環状脂肪族」もしくは「シクロアルキル」とも称する）を意味する。他に記載がなければ、脂肪族基は１〜１２個の脂肪族炭素原子を含む。一部の態様では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。一部の態様では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の態様では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の態様では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そして更に別の態様では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。一部の態様では、「環状脂肪族」（または「カルボサイクル」または「シクロアルキル」）とは、分子残部に一つの結合点を有し、及び完全に飽和しているかもしくは一つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適当な脂肪族基には、限定はされないが、線状もしくは分岐状で、置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル基及びこれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどが包含される。
【００５５】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４線状または分岐状アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５６】
「低級ハロアルキル」という用語は、一つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４線状または分岐状アルキル基を指す。
【００５７】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の一つ以上（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化された形；任意の塩基性窒素の四級化された形、または；ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨまたは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋）を包含する）を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する「不飽和」という用語は、部分が、一つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「二価のＣ１〜１２（またはＣ１〜２６、Ｃ１〜１６、Ｃ１〜８）または飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、ここで定義するように線状または分岐状の、二価のアルキレン、アルケニレン及びアルキニレンを指す。
【００６０】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは整数、好ましくは１〜３０、１〜２８、１〜２６、１〜２４、１〜２２、１〜２０、１〜１８、１〜１６、１〜１４、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３の整数である。置換されたアルキレン鎖は、一つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適当な置換基には、置換された脂肪族基について以下に記載するものなどが挙げられる。
【００６１】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換されたアルケニレン鎖は、一つ以上の水素原子が置換基で置き換えられた、少なくとも一つの二重結合を含むポリメチレン基である。適当な置換基には、置換された脂肪族基について以下に記載するものなどが挙げられる。
【００６２】
「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニル基を指す。置換されたアルキニレン鎖は、一つ以上の水素原子が置換基で置き換えられた、少なくとも一つの二重結合を含むポリメチレン基である。適当な置換基には、置換された脂肪族基について以下に記載するものなどが挙げられる。
【００６３】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「アシル」という用語は、カルボン酸からヒドロキシル基を除くことによって形成される基を指す。
【００６４】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００６５】
「アラルキル」及び「アリールアルキル」という用語は相互互換的に使用され、そして一つの水素原子が一つのアリール基で置き換えられたアルキル基を指す。このような基には、限定はされないが、ベンジル、シンナミル及びジヒドロシンナミルなどが挙げられる。
【００６６】
単独で使用されるかまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計で５員乃至１４員の環員を有する単環式または二環式環系を指し、ここで該系中の少なくとも一つの環は芳香族であり、及び該系中の各々の環は３〜７の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」と相互互換的に使用し得る。
【００６７】
本発明の或る態様では、「アリール」とは、芳香族環系を指し、限定はされないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル及び類似物などが挙げられ、一つ以上の置換基を有していてもよい。本明細書に使用される場合、芳香族環が、一つ以上の非芳香族環に縮合している基も「アリール」という用語の範囲に包含され、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル、及び類似物などが挙げられる。
【００６８】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ）−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６もしくは９個の環原子を有し；環状の配列において共有された６、１０もしくは１４個のπ電子を有し；及び炭素原子の他に、１個乃至５個のヘテロ原子を有する、基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、そして窒素または硫黄の任意の酸化された形、及び塩基性窒素の任意の四級化された形を包含する。ヘテロアリール基には、限定はされないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルなどが挙げられる。本明細書に使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロアラ−」という用語には、ヘテロ芳香族環が、一つ以上のアリール、環状脂肪族またはヘテロサイクリル環に縮合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある基も包含される。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は単環式もしくは二環式であることができる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用し得、これらの用語のいずれも、任意選択的に置換された環も包含する。「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール部分によって置換されたアルキル基を指し、この場合、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立して、任意選択的に置換されている。
【００６９】
ここで使用する場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、一つまたは二つの炭素原子が、独立して、一つまたは複数の酸素、硫黄、窒素またはリンによって置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていてももしくは置換されていなくともよく、分岐状でも非分岐状でもよく、環式または非環式でもよく、そして「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式脂肪族」または「ヘテロ環式」基を包含する。
【００７０】
ここで使用する場合、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式基」及び「ヘテロ環式環」という用語は相互互換的に使用され、そして先に定義したように、安定した５〜７員の単環式もしくは７〜１０員の二環式のヘテロ環式部分を指し、これは、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、そして炭素原子の他に、１個以上、好ましくは１個乃至４個のヘテロ原子を有する。ヘテロサイクルの環原子に関連して使用する場合、「窒素」という用語には、置換された窒素も含まれる。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、その窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨまたは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）＋ＮＲであることができる。
【００７１】
ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子のところでその側基に結合することができ、そして前記の環原子の任意の原子が任意選択的に置換されていることができる。このような飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式残基の例には、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルなどが挙げられる。「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」及び「ヘテロ環式残基」は、ここでは相互互換的に使用され、そしてヘテロサイクリル環が、一つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは環状脂肪族環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルも包含し、ここでそのラジカルまたは結合点は、上記ヘテロサイクリル環上にある。ヘテロサイクリル基は単環式もしくは二環式であることができる。「ヘテロサイクリルアルキル」という用語は、ヘテロサイクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここで前記アルキル及びヘテロサイクリル部分は独立してい任意選択的に置換されている。
【００７２】
ここで使用する場合、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも一つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、ここで定義されるようにアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００７３】
他の観点の一つでは、本発明は、一種または複数の薬学的に許容可能なキャリア（添加剤）及び／または希釈剤と一緒に調合された、本明細書に記載の化合物の一種または複数の治療有効量で含む、「薬学的に許容可能な」組成物を提供する。詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、注射による投与のために特異的に調合することができる。
【００７４】
「薬学的に許容可能な」とのフレーズは、本明細書では、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症無く、妥当なリスク・ベネフィット比と釣り合って、健全な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物及び／または投与形態を指すために使用される。
【００７５】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能なキャリア」というフレーズは、対象化合物を一つの器官または身体の部分から他の器官または身体の部分に運ぶまたは輸送することに関与する、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば液状または固体状フィラー、希釈剤、賦形剤、または溶剤封入材料を意味する。各々のキャリアは、調合物の他の成分と相溶性であることかつ患者に対して有害でないという意味で「許容可能」である必要がある。薬学的に許容可能なキャリアとして働き得る材料の一部の例には：糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びそれの誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテート；粉末化したトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバター及び座薬用ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；アガー；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；脱パイロジェン水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝した溶液；ポリエステル、ポリカーボネート及び／またはポリ無水物；及び医薬調合物中に使用される他の非毒性相溶性物質などが挙げられる。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無くヒト及び下等動物の組織と接触させるのに適しており、かつ妥当なリスク・ベネフィット比に相応した塩のことを指す。薬学的に許容可能な塩は当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、薬学的に許容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（非特許文献１）に詳しく記載している。この文献の内容は本明細書中に掲載されたものとする。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には、適当な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものなどが挙げられる。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸とまたは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と形成されたアミノ基の塩、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法で形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び類似物などが挙げられる。
【００７７】
他のケースでは、本発明の化合物は、一つまたは複数の酸性官能性基を含んでいてよく、それ故、薬学的に許容可能な塩基と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。これらの場合において「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、投与ビヒクル中でまたは投与形態製造プロセス中でインサイチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で、あるいは別途、遊離の酸の形の精製された化合物を適当な塩基、例えば薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、アンモニアと、または薬学的に許容可能な有機系の第一級、第二級、第三級または第四級アミンと反応させることによって製造できる。適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更に別の薬学的に許容可能な塩には、適当であれば、対イオン、例えばハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，上記参照）。
【００７８】
他に記載がなければ、ここに記載の構造は、その構造の全ての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及びジオメトリー（または立体配座））形態を包含することも意図されており；例えば、各々の立体中心についてＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ立体配座異性体などが意図される。それ故、本発明の化合物の単一の立体学的異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及びジオメトリー（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載がなければ、本発明の化合物の全ての互変異性型も、本発明の範囲内である。
【００７９】
提供された化合物は、一つまたは複数のサッカライド部分を含んでよい。他に記載がなければ、Ｄ−配置及びＬ−配置の両方、並びにこれらの混合物も、本発明の範囲内である。他に記載がなければ、α−及びβ−結合態様の両方、並びにこれらの混合物も、本発明によって意図されている。
【００８０】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合には、これは、不斉合成、キラルクロマトグラフィによって、または不斉補助剤を用いた誘導体化によって製造でき、この際、生じるジアステレオマー混合物は分離され、そして補助基は解裂されて、純粋な所望のエナンチオマーを与える。その代わりに、分子が、塩基性官能基、例えばアミノを、または酸性官能基、例えばカルボキシルを含む場合には、ジアステレオマー塩を、適当な光活性酸または塩基を用いて形成し、その後、こうして生じたジアステレオマーを、当技術分野には周知の分別結晶化またはクロマトグラフィ手段によって分解し、次いで純粋なエナンチオマーを回収する。
【００８１】
追加的に、他に記載がなければ、ここに記載の構造は、一つまたは複数の同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物も意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換を、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物も、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的検定法におけるプローブとして、または本発明に従う治療薬として有用である。
【００８２】
当技術分野の通常の知識を有する者にとっては、ここに記載のような合成法は、様々な保護基を利用することは明らかである。本発明で使用する場合、「保護基」という用語によっては、特定の官能性部分、例えばＯ、ＳまたはＮがマスクまたはブロックされて、そして望ましい場合には、反応を多官能性化合物中の他の反応性部位で選択的に反応を行うことを可能にすることが意味される。好ましい態様の一つでは、保護基は良好な収率で選択的に反応して、計画された反応に対して安定した保護された基質を与え；該保護基は、好ましくは、容易に入手可能な、好ましくは非毒性の、他の官能基を攻撃しない試薬によって選択的に除去することができ；該保護基は、（より好ましくは、新しい立体中心の生成なしに）分離可能な誘導体を形成し；及び該保護基は、好ましくは、更なる反応部位を避けるために最小の追加的な官能性を有する。本明細書で詳述するように、酸素、硫黄、窒素及び炭素保護基を利用し得る。非限定的な例として、ヒドロキシ保護基には、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピぺリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシ���ェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１���３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシラート）、ベンジルスルホネート、及びトシラート（Ｔｓ）などが挙げられる。１，２−または１，３ージオールを保護するためには、保護基には、メチレンアセタール、メチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、及びフェニルボロネートなどが挙げられる。
【００８３】
アミノ保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセタミド，（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセタミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）−アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ’，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−もしくはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミン  Ｎ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドなどが挙げられる。例示的な保護基をここに詳述したが、本発明は、これらの保護基に限定されることを意図するものではなく；むしろ、様々な追加的な等価の保護基を上記の基準を用いて簡単に��認でき、そして本発明の方法に利用し得ることは明らかである。加えて、様々な保護基がＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ（上記参照）によって記載されている。
【００８４】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、「任意選択的に置換された」部分を含んでよい。一般的に、「置換された」という用語は、「任意選択的に」という用語が先に付こうとも付かずとも、指定の部分の一つまたは複数の水素が、適当な置換基で置き換えられていることを意味する。他に記載がなければ、「任意選択的に置換された」基は、基の置換可能な位置で適当な置換を有してよく、そして所定の構造中の１超の位置が特定の基から選択される１超の置換基で置換されてよい場合は、その置換基は、全ての位置で同一または異なっていてよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。本発明で使用する場合、「安定した」という用語は、それらの製造、検出及び或る態様ではそれらの回収、精製、及び本明細書に開示される目的の一つまたは複数のための使用を可能にする条件に付された時に、実質的に変化しない化合物を指す。
【００８５】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な炭素原子上の適当な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐状）アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐状）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、各Ｒ○は以下に定義するように置換されていてよく、そして独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環、または上記の定義に妨げられることなく、Ｒｏの二つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒に、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これらは以下に定義するように置換されていてよい。
【００８６】
Ｒ○（またはＲ○の二つの独立した出現が、それらの介在する原子ともに形成する環）上の適当な一価置換基は、独立してハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ△、−（ハロＲ△）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ△、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ△）２；−Ｏ（ハロＲ△）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ△、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ△、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ△、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ△、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ△２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ△３、−ＯＳｉＲ△３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ△、−（Ｃ１−４直鎖状もしくは分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ△、または−ＳＳＲであり、ここで各Ｒ△は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合には、一つまたは複数のハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には＝Ｏ及び＝Ｓなどが挙げられる。
【００８７】
「任意選択的に置換された」基の飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には以下のものなどが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−、ここで、Ｒ＊の各々の独立した出現は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族基、または置換されておらず、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。「任意選択的に置換された」基の近接した置換可能な炭素に結合した適当な二価の置換基には次ものなどが挙げられる：−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−、ここでＲ＊の各々の独立した出現は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族基、または置換されておらず、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。
【００８８】
Ｒ＊の脂肪族基上の適当な置換基には、ハロゲン、−Ｒ△、−（ハロＲ△）、−ＯＨ、−ＯＲ△、−Ｏ（ハロＲ△）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ△、−ＮＨ２、−ＮＨＲ△、−ＮＲ△２、または−ＮＯ２などが挙げられ、ここで各Ｒ△は置換されていないか、または「ハロ」が先行している場合には、一つまたは複数のハロゲンのみで置換されており、そして独立してＣ１〜４脂肪族基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【００８９】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な窒素上の適当な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†などが挙げられ；ここで各々のＲ†は、独立して、水素、以下に定義するように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていない−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、Ｒ†の二つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない３〜１２員の飽和、部分不飽和またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。Ｒ†の前記脂肪族基上の適当な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ△、−（ハロＲ△）、−ＯＨ、−ＯＲ△、−Ｏ（ハロＲ△）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ△、−ＮＨ２、−ＮＨＲ△、−ＮＲ△２、または−ＮＯ２であり、ここで、各々のＲ△は、置換されていないか、または「ハロ」が先行している場合には、一つまたは複数のハロゲンのみによって置換されており、そして独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「非経口投与」及び「非経口的投与」というフレーズは、腸内及び局所投与以外の、通常は注射による投与方式を意味し、そして限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び点滴などが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「全身投与」、「全身的に投与」、「抹消投与」及び「抹消的に投与」というフレーズは、中枢神経系中に直接投与する以外で、化合物、薬または他の材料が患者の身体に入り、そうして代謝及び他の類似のプロセスに付される投与、例えば皮下投与を意味する。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「富化」という用語は、一つまたは複数の種の高められた割合を有する混合物を指す。一部の態様では、この混合物は、混合物中の一つまたは複数の望ましい種の割合を高めるプロセスの後に「富化」される。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の１０％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の２５％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の４０％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の６０％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の７５％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の８５％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の９０％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の９５％超を占める。このような割合は、あらゆる方法により、例えばモル比、体積：体積、または重量：重量で測定できる。
【００９３】
「純粋」という用語は、関連する目的外の構造の化合物または化学前駆体（化学合成する場合）を実質的に含まない化合物を指す。この品質は、「純度」として測定または表記できる。一部の態様では、目的の化合物は、目的外の構造または化学前駆体を、約３０％、２０％、１０％、５％、２％、１％、０．５％、及び０．１％未満の割合で有する。一部の態様では、本発明の純粋な化合物は、ただ一種のプロサポゲニン化合物である（すなわち、他のプロサポゲニン類からの目的のプロサポゲニンの分離）。
【００９４】
「炭水化物」という用語は、糖類または糖類のポリマーを指す。「サッカライド」、「ポリサッカライド」、「炭水化物」及び「オリゴサッカライド」という用語は、相互互換的に使用し得る。殆どの炭水化物は、沢山のヒドロキシル基、通常は分子の各々の炭素原子上に一つのヒドロキシル基を有するアルデヒドまたはケトンである。炭水化物は、一般的に分子式ＣｎＨ２ｎＯｎを有する。炭水化物は、モノサッカライド、ジサッカライド、トリサッカライド、オリゴサッカライドまたはポリサッカライドであってよい。最も基本的な炭水化物は、グルコース、スクロース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース及びフルクトースなどのモノサッカライドである。ジサッカライドは、二つの結合したモノサッカライドである。例示的なジサッカライドには、スクロース、マルトース、セロビオース及びラクトースなどが挙げられる。典型的には、オリゴサッカライドは、３個と６個の間のモノサッカライド単位を含み（例えば、ラフィノース、スタキオース）、そしてポリサッカライドは、６個以上のモノサッカライド単位を含む。例示的なポリサッカライドには、デンプン、グリコゲン及びセルロースなどが挙げられる。炭化水素は、変性サッカライド単位、例えば一つのヒドロキシル基が除去された２’−デオキシリボース、一つのヒドロキシル基がフッ素で置き換えられている２’−フルオロリボース、またはグルコースの窒素含有形態であるＮ−アセチルグルコサミンを含んでよい。（例えば、２’−フルオロリボース、デオキシリボース、及びヘキソース）。炭水化物は、多くの様々な形で存在し得、例えば配座異性体、環状形態、非環状形態、立体異性体、互変異体、アノマー及び異性体の形で存在し得る。
【００９５】
本発明の更なる課題、特徴及び利点は、以下に記載の説明を添付の図面と共に考慮した場合に明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、ＱＳ−２１−Ａｐｉ及びＱＳ−２１−Ｘｙｌの化学構造を示す。百分率は、ＱＳ−２１の単離された抽出物中の各々の異性体の天然存在度に相当する。
【図２】図２は、高用量もしくは低用量プレベナー−１３の、または合成ＱＳ−２１（ＳＱＳ−２１）または化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）と組み合わせたＬｙｍ２−ＣＲＭ１９７結合体の抗原性を示すデータを表す。
【図３】図３は、Ａｄａｃｅｌ単独の、または化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−５−５／ＴＱＬ−１０５５）もしくはＱＳ−２１（Ｐｈａｒｍ／ｔｏｘ  ｓｔｕｄｙ）と組み合わせたＡｄａｃｅｌの抗原性を示すデータを表す。
【図４】図４は、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ単独の、または１０、３０、１００もしくは３００ｍｃｇの化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）と組み合わせたＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂの抗原性を示すデータを表す。
【図５】図５は、２ｕＭ、５ｕＭ及び２０ｕＭのＱＳ−２１、及び２０ｕＭ、１００ｕＭ、及び２００ｕＭの化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）の溶血活性を示すデータを表す。溶血活性度％は、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００／ＳＤＳ溶解コントロールの百分率として報告する。
【図６】図６は、化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）の全合成に使用する中間物を得るための一つの合成経路を示す。
【図７】図７は、化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）の全合成に使用する中間物を得るための一つの合成経路を示す。
【図８】図８は、化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）を得るための全合成を示す。この図において、「半精製樹皮抽出物」は、キラヤサポナリアからの半精製抽出物（Ｑｕｉｌ−Ａ（ニューヨーク、ウェストベリー在のＡｃｃｕｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として商業的に入手可能）である。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
制癌性、抗ウイルス性及び抗菌性ワクチンの臨床的成功は、弱化された毒性の新規の強力なアジュバントの同定及び入手に決定的に依存する。これに関連して、キラヤサポナリア（ＱＳ）の樹皮の抽出物からの特定の画分は、免疫治療法に極めてパワフルなアジュバントであることが判明した。従前は、複合トリテルペングリコシドサポニンの異性体形態（Ｓｏｌｔｙｓｉｋ，Ｓ．；Ｗｕ，Ｊ．Ｙ．；Ｒｅｃｃｈｉａ，Ｊ．；Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｄ．Ａ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，Ｒ．Ｔ．；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．Ｖａｃｃｉｎｅ  １９９５，１３，１４０３−１４１０（非特許文献２）；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．１９９６，１３，１−５５（非特許文献３））を含むＱＳ−２１画分（Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｐａｔｅｌ，Ｕ．；Ｌｅｎｎｉｃｋ，Ｍ．；Ｍａｒｃｉａｎｉ，Ｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１，１４６，４３１−４３７（非特許文献４））が、いくつかの腫瘍性（黒色腫、前胸部、小細胞肺がん、前立腺）（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｐ．Ｏ．；Ｒａｇｕｐａｔｈｉ，Ｇ．Ｈｕｍ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２００６，２，１３７−１４３（非特許文献５））及び感染症（ＨＩＶ、マラリア）ワクチン治療において最も有望な免疫強化物質（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｋ．；Ｒａｇｕｐａｔｈｉ，Ｇ．；Ｍｕｓｓｅｌｌｉ，Ｃ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ｊ．；Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｓ．；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｐ．Ｏ．Ｖａｃｃｉｎｅ２０００，１８，５９７−６０３（非特許文献６））として考えられていた（Ｓａｓａｋｉ，Ｓ．；Ｓｕｍｉｎｏ，Ｋ．；Ｈａｍａｊｉｍａ，Ｋ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｊ．；Ｉｓｈｉｉ，Ｎ．；Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｍｏｈｒｉ，Ｈ．；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｏｋｕｄａ，Ｋ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８，７２，４９３１−４９３９（非特許文献７）；  Ｅｖａｎｓ，Ｔ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００１，１９，２０８０−２０９１（非特許文献８）；Ｋａｓｈａｌａ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００２，２０，２２６３−２２７７（非特許文献９）；  Ｃａｒｃａｂｏｓｏ，Ａ．Ｍ．；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｒ．Ｍ．；Ｉｇａｒｔｕａ，Ｍ．；Ｒｏｓａｓ，Ｊ．Ｅ．；  Ｐａｔａｒｒｏｙｏ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｅｄｒａｚ，Ｊ．Ｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００４，２２，１４２３−１４３２（非特許文献１０））。
【００９８】
しかし、癌患者のＱＳ−２１の耐性用量は典型的には１００〜１５０μｇを超えず、この値を超えると、顕著な局所紅斑及び全身性インフルエンザ様症状が生じる。ＱＳ−２１の固有の不安定性は、それの破壊に伴う毒性を招く虞がある。また、ＱＳ−２１が溶血性であることも知られており、そしてこの溶血活性は、従前は、ＱＳ−２１のアジュバント活性の少なくとも一部が、それの溶血特性に関連するものと仮定されていた。ＱＳ−２１の様々な欠点の一部は、部分的に、エマルション（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）によるＡＳ０２またはリポゾーム（ＡＳ０１、ＧＳＫ））を用いた調合物によって対処されてきたが、これらの解決策は次善の策であり、そして高い程度の耐用性及び／または低められた副作用を維持しつつ、良好なアジュバント特性を示す改善されたアジュバントへの強い要望がなおもある。
【００９９】
驚くべきことに、本発明の発明者は、一部の態様ではＱＳ−２１の合成類似物及びＱＳ−７などの他のＱＳ抽出画分である本願の化合物が、有意なスタンドアローンのアジュバント活性、並びに高程度の耐用性及び／または低められた副作用を有することをここに見出した。これらの新規のアジュバント化合物は、天然のＱＳ−２１と比べるとその製造の費用効果が高く、予防的及び治療的ワクチン接種プログラムでの使用でより安定しており、より効能が高くかつより毒性が低い。幾つかの態様は、予測される１０００ｍｃｇヒト用投与量に近似する投与量でのマウスにおける薬理学及び毒学的研究において検出可能な毒性を持たない。幾つかの態様では、驚くべきことに、それらのアジュバント特性をなおも維持しながら完全に非溶血性である。これは一部は驚くべきことである。なぜならば、最初は、ＱＳ−２１毒性及び効力は、溶血現象とＱＳ−２１に伴う他の細胞毒性とに関連すると考えられていたからである。本願の幾つかの態様は、ＱＳ−２１中のアシル鎖の不安定なエステル結合を非常に安定したアミド結合に置き換えて、その結果、ＱＳ−２１のアジュバント活性類似物となることによって、より大きな安定性及び小さな溶血活性を発揮する。幾つかの態様は、また、ＱＳ−２１と比べて簡素化された構造を有することで、合成ＱＳ−２１と比べてより高い合成収率及び大きく減少した合成ステップ及び製造コストを為しつつも、アジュバント活性も保持する。
【０１００】
また、本願は、本願の化合物を合成するための効率が良く、この強力な部類のアジュバントを得るために必要な合成ステップの数を大きく減らす半合成方法も提供する。
【０１０１】
本願は、本願の化合物を、細菌もしくはウイルスに関連する抗原の免疫学的有効量と一緒に含む医薬組成物も包含する。本願発明に含まれる細菌またはウイルスは、Ｂ型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病に関連する細菌またはウイルス、例えばボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、及びＢ．ジャポニカからなる。
【０１０２】
本願は、本願の医薬組成物または化合物の免疫学的有効量を投与することを含む、ヒトの患者にワクチン摂取する方法も含む。本願は、本願の医薬組成物または化合物の免疫学的有効量を投与することを含む、ワクチンに対する免疫応答を高めるための方法も含む。
【０１０３】
化合物
本発明の化合物は、先に一般的に記載したものを包含し、そしてここに開示する部類、下位部類及び種によって更に例示される。幾つかの態様では、提供される化合物は、天然に発生するトリテルペングリコシドサポニンの類似物及びそれの中間体である。本発明の目的においては、化学元素は、原子周期律表、ＣＡＳバージョン、ハンドブック・オブ・ケミストリー・アンド・フィジクス、７５版に従って特定される。加えて、有機化学品の一般原則は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９（非特許文献１１）、及びＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１（非特許文献１２）に記載されている。これらの文献の内容は全て本明細書中に掲載されたものとする。
【０１０４】
例示化合物の説明
幾つかの態様では、提供される化合物は、キラヤサポニンの類似物である。幾つかの態様では、提供される化合物は、プロサポゲニン類である。或る態様では、提供される化合物は、ＱＳ−７及びＱＳ−２１の類似物であり、強力なアジュバント活性を有する。
【０１０５】
一つの観点では、本発明は、式Ｉ：
【０１０６】
【化２８】
2018537527.tif 000030
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１０７】
【化２９】
2018537527.tif 000031
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、水素またはＯＲＸであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分；または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【０１０８】
【化３０】
2018537527.tif 000032
ここで、Ｒ１の各々の出現は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【０１０９】
【化３１】
2018537527.tif 000033
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、
ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０１１０】
【化３２】
2018537527.tif 000034
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【０１１１】
一つの観点では、本出願は、次式ＩＩ
【０１１２】
【化３３】
2018537527.tif 000035
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１１３】
【化３４】
2018537527.tif 000036
Ｗは、ＭＥ、−ＣＨＯ、または
【０１１４】
【化３５】
2018537527.tif 000037
であり；
Ｖは、水素またはＯＲＸであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分；または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【０１１５】
【化３６】
2018537527.tif 000038
ここで、Ｒ１の各々の出現は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【０１１６】
【化３７】
2018537527.tif 000039
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０１１７】
【化３８】
2018537527.tif 000040
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒｙは、−ＯＨ、−ＯＲであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり、
ＲＳは、
【０１１８】
【化３９】
2018537527.tif 000041
であり；
ＲＸ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲＸ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【０１１９】
一つの観点では、本願は、式Ｉ：
【０１２０】
【化４０】
2018537527.tif 000042
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１２１】
【化４１】
2018537527.tif 000043
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
ここで、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり；
【０１２２】
【化４２】
2018537527.tif 000044
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【０１２３】
【化４３】
2018537527.tif 000045
であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０１２４】
【化４４】
2018537527.tif 000046
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
【０１２５】
本願の化合物が、必ずしも限定はされないが、本セクションの一部として記載した一般的な定義に含まれる化合物を包含することは当技術分野において通常の知識を有する者によって当然に理解されることである。本願に包含される化合物は、各々の部類内の全ての個々の種を包含する、明細書全体中に開示される全ての化合物を少なくとも含む。
【０１２６】
或る態様では、ＶはＯＲＸである。或る態様では、ＶはＯＨである。或る態様では、ＶはＨである。
【０１２７】
或る態様では、Ｙは−Ｏ−である。或る態様では、Ｙは−ＮＨ−である。或る態様では、Ｙは−ＮＲ−である。或る態様では、ＹはＣＨ２である。
【０１２８】
或る態様では、Ｚは水素である。或る態様では、Ｚは環状もしくは非環式の場合によっては置換された部分である。或る態様では、Ｚはアシルである。或る態様では、Ｚは脂肪族である。或る態様では、Ｚはヘテロ脂肪族基である。或る態様では、Ｚはアリールである。或る態様では、Ｚはアリールアルキルである。或る態様では、Ｚはヘテロアシルである。或る態様では、Ｚはヘテロアリールである。或る態様では、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインである：
【０１２９】
【化４５】
2018537527.tif 000047
【０１３０】
幾つかの態様では、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり：
【０１３１】
【化４６】
2018537527.tif 000048
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【０１３２】
【化４７】
2018537527.tif 000049
であり、
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ４は、次から選択される：
【０１３３】
【化４８】
2018537527.tif 000050
2018537527.tif 000051
【０１３４】
幾つかの態様では、Ｒ１はＲＸである。他の態様では、Ｒ１は、次の構造を有する炭水化物ドメインである：
【０１３５】
【化４９】
2018537527.tif 000052
【０１３６】
幾つかの態様では、ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２である。幾つかの態様では、ｄは１〜５の整数である。幾つかの態様では、各々のｄ括弧付き構造は同じであってよい。幾つかの態様では、各々のｄ括弧付き構造は異なっていてよい。幾つかの態様では、ｄ括弧付き構造は、フラノースまたはピラノース部分を表す。幾つかの態様では、ｂ及びｃの合計は１または２である。
【０１３７】
幾つかの態様では、Ｒ０は水素である。幾つかの態様では、Ｒ０は、該群から選択された酸素保護基である。幾つかの態様では、Ｒ０はアルキルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒ０はベンジルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒ０はシリルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒ０はアセタールである。幾つかの態様では、Ｒ０はケタールである。幾つかの態様では、Ｒ０はエステルである。幾つかの態様では、Ｒ０はカルバメートである。幾つかの態様では、Ｒ０はカーボネートである。幾つかの態様では、Ｒ０は任意選択的に置換された部分である。幾つかの態様では、Ｒ０はアシルである。幾つかの態様では、Ｒ０はＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ０はＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ０は６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒ０はアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒ０は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒ０は、窒素、酸素または硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１３８】
幾つかの態様では、Ｒａは水素である。幾つかの態様では、Ｒａはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲａはＯＨである。幾つかの態様では、ＲａはＯＲである。幾つかの態様では、ＲａはＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲａはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲａはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒａはアシルである。幾つかの態様では、ＲａはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲａはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒａは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒａはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒａは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒａは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１３９】
幾つかの態様では、Ｒｂは水素である。幾つかの態様では、Ｒｂはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲｂはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｂはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｂはアシルである。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｂは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１４０】
幾つかの態様では、Ｒｂは水素である。幾つかの態様では、Ｒｂはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲｂはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｂはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｂはアシルである。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｂは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１４１】
幾つかの態様では、Ｒｃは水素である。幾つかの態様では、Ｒｃはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｃはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｃはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｃはＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲｃはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｃはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｃはアシルである。幾つかの態様では、ＲｃはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｃはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｃは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｃはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｃは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｃは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１４２】
幾つかの態様では、Ｒｄは水素である。幾つかの態様では、Ｒｄはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｄはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｄはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｄはＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲｄはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｄはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｄはアシルである。幾つかの態様では、ＲｄはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｄはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｄは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｄはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｄは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｄは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１４３】
幾つかの態様では、Ｒ２は水素である。幾つかの態様では、Ｒ２はハロゲンである。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＨである。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＲである。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）Ｒ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＯＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＳＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮ（Ｒ４）２である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＲＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮ３である。幾つかの態様では、Ｒ２はＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ２はＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ２は６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒ２はアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１４４】
幾つかの態様では、Ｒ３は水素である。幾つかの態様では、Ｒ３はハロゲンである。幾つかの態様では、Ｒ３はＣＨ２ＯＲ１である。幾つかの態様では、Ｒ３はアシルである。幾つかの態様では、Ｒ３はＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ３はＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ３は６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒ３はアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１４５】
幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−ＮＨ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｏ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｓ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４はＣ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｏ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｔ−Ｏ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｔ−Ｓ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は、
【０１４６】
【化５０】
2018537527.tif 000053
である。
【０１４７】
或る態様では、Ｘは−Ｏ−である。或る態様では、Ｘは−ＮＲ−である。幾つかの態様では、ＸはＴ−ＲＺである。
【０１４８】
幾つかの態様では、Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖である。
【０１４９】
幾つかの態様では、ＲＺは水素である。幾つかの態様では、ＲＺはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲＺは−ＯＲである。幾つかの態様では、ＲＺは−ＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲＺは−ＯＲ１である。幾つかの態様では、ＲＺは−ＯＲ１’である。幾つかの態様では、ＲＺは−ＳＲである。幾つかの態様では、ＲＺはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲＺは−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。幾つかの態様では、ＲＺは−Ｃ（Ｏ）Ｒである。幾つかの態様では、ＲＺは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。幾つかの態様では、ＲＺは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲである。幾つかの態様では、ＲＺはＮＣ（Ｏ）ＯＲである。幾つかの態様では、ＲＺはアシルである。幾つかの態様では、ＲＺはアリールアルキルである。幾つかの態様では、ＲＺはヘテロアリールアルキルである。幾つかの態様では、ＲＺはＣ１〜６脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲＺは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、ＲＺは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、ＲＺは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１５０】
幾つかの態様では、ＲＸは水素である。幾つかの態様では、ＲＸは酸素保護基である。幾つかの態様では、ＲＸはアルキルエーテルである。幾つかの態様では、ＲＸはベンジルエーテルである。幾つかの態様では、ＲＸはシリルエーテルである。幾つかの態様では、ＲＸはアセタールである。幾つかの態様では、ＲＸはケタールである。幾つかの態様では、ＲＸはエステルである。幾つかの態様では、ＲＸはカルバメートである。幾つかの態様では、ＲＸはカーボネートである。
【０１５１】
幾つかの態様では、Ｒｙは−ＯＨである。幾つかの態様では、Ｒｙは−ＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｙはカルボキシル保護基である。幾つかの態様では、Ｒｙはエステルである。幾つかの態様では、Ｒｙはアミドである。幾つかの態様では、Ｒｙはヒドラジドである。
【０１５２】
幾つかの態様では、ＲＳは、
【０１５３】
【化５１】
2018537527.tif 000054
である。
【０１５４】
幾つかの態様では、ＲＸ’は、任意選択的に置換された６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、ＲＸ’は、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲＸ’は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されたまたはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、二つのＲＸ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【０１５５】
幾つかの態様では、Ｒは水素である。幾つかの態様では、Ｒはアシルである。幾つかの態様では、Ｒはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、ＲはＣ１〜６脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【０１５６】
幾つかの態様では、Ｒ１’は、Ｒ１と同じ態様を有する。
【０１５７】
式Ｉの例示的な化合物を以下の表１に記載する：
【０１５８】
【化５２】
2018537527.tif 000055
2018537527.tif 000056
2018537527.tif 000057
【０１５９】
天然に生じるプロサポゲニンまたはサポニンについての単離または分解研究の結果である従来技術に開示される化合物を特許請求することは本発明の課題ではないことは当然に理解されることである。
【０１６０】
化合物の合成
米国特許第８，２８３，４５６号（特許文献１）（及びそれの親／子米国出願及び公開明細書）として発行された米国シリアル番号１２／４２０，８０３号に記載されるように、ＱＳ−２１、並びにそれの類似物の少なくとも一部の合成は、少なくとも５０の別個のサポニン種の混合物を含む（ｖａｎ  Ｓｅｔｔｅｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｖａｎｄｅｗｅｒｋｅｎ，Ｇ．；Ｚｏｍｅｒ，Ｇ．；Ｋｅｒｓｔｅｎ，Ｇ．Ｆ．Ａ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９５，９，６６０−６６６（非特許文献１３））、キラヤサポナリア（Ｑｕｉｌ−Ａ（Ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）から商業的に入手可能）から半精製抽出物を得ることによってその一部を行うことができる。上記のサポニン種の多くは、ＱＳ−２１及びＱＳ−７などの免疫学的活性キラヤサポニン中に見出されるようなトリテルペン−トリサッカライド副構造を含む。これらのサポニン種を塩基性加水分解に曝すと、プロサポゲニンＡ、Ｂ及びＣで富化された混合物を与える（下記参照）。
【０１６１】
【化５３】
2018537527.tif 000058
米国特許第８，２８３，４５６号（特許文献１）（及びそれの親／子米国出願及び公開明細書）として発行された米国シリアル番号１２／４２０，８０３号は、シリカゲルクロマトグラフィを介した、誘導体化したプロサポゲニンＡ、Ｂ及びＣの簡単な分離を可能とする方策を提供している。本願の一部の態様は、米国特許第８，２８３，４５６号（特許文献１）（及びそれの親／子米国出願及び公開明細書）として発行された米国シリアル番号１２／４２０，８０３号に記載される方法、特に誘導体化プロサポゲニンＡ、Ｂ及びＣの簡単な分離に関する方法を用いて、一部合成し得ることは当然に理解されることである。一つの観点では、分離された誘導体化プロサポゲニンＡ、Ｂ及び／Ｃは、次いで、本明細書に記載の方法を用いてＱＳ−２１またはそれの類似物を合成するために使用し得る。
【０１６２】
一つの態様では、本願は、ＱＳ−７、ＱＳ−２１及び関連の類似物を製造するための半合成方法であって、トリテルペン化合物を、サッカライドを含む化合物とカップリングさせて、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を形成することを含む前記方法を提供する。一部の態様では、該方法は、次のステップ（ａ）〜（ｃ）を含む：
【０１６３】
（ａ）式ＩＩＩの化合物を提供するステップ：
【０１６４】
【化５４】
2018537527.tif 000059
式中、
【０１６５】
【化５５】
2018537527.tif 000060
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、または
【０１６６】
【化５６】
2018537527.tif 000061
であり；
Ｖは、水素または−ＯＲＸであり；
Ｒｙは、−ＯＨであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
ＲＸ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲＸ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
【０１６７】
（ｂ）式ＩＩＩの上記化合物を、適切な条件下に式Ｖの化合物で処理するステップ：
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、水素；アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分；または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【０１６８】
【化５７】
2018537527.tif 000062
式中、
Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【０１６９】
【化５８】
2018537527.tif 000063
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０１７０】
【化５９】
2018537527.tif 000064
であり；
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各出現は、式ＩＩＩの化合物について定義した通りであり；及び
ＬＧは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である；
【０１７１】
（ｂ）そうして、本明細書に記載の式Ｉの化合物を得るステップ。
【０１７２】
一部の態様では、該方法は、次のステップ（ａ）〜（ｃ）を含む：
【０１７３】
（ａ）式ＩＶの化合物を提供するステップ：
【０１７４】
【化６０】
2018537527.tif 000065
式中、
【０１７５】
【化６１】
2018537527.tif 000066
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、または
【０１７６】
【化６２】
2018537527.tif 000067
であり；
Ｖは、水素または−ＯＲＸであり；
Ｒｙは、−ＯＨであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
ＲＳは、
【０１７７】
【化６３】
2018537527.tif 000068
であり；
ＲＸ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲＸ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
【０１７８】
（ｂ）式ＩＶの上記化合物を、適切な条件下に式Ｖの化合物で処理するステップ：
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、水素；アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分；または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【０１７９】
【化６４】
2018537527.tif 000069
式中、
Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【０１８０】
【化６５】
2018537527.tif 000070
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０１８１】
【化６６】
2018537527.tif 000071
であり；
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、式ＩＶの化合物について定義した通りであり；及び
ＬＧは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である；
【０１８２】
（ｃ）そうして、本明細書に記載の式ＩＩの化合物を得るステップ。
【０１８３】
一つの観点では、本出願は、
【０１８４】
（ａ）次式ＩＩＩの化合物を提供し：
【０１８５】
【化６７】
2018537527.tif 000072
式中、
【０１８６】
【化６８】
2018537527.tif 000073
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＲＸであり；
ＲＸは、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
【０１８７】
（ｂ）式ＩＩＩの上記化合物を、適切な条件下に式Ｖの化合物で処理し：
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり：
【０１８８】
【化６９】
2018537527.tif 000074
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【０１８９】
【化７０】
2018537527.tif 000075
であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０１９０】
【化７１】
2018537527.tif 000076
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である；
【０１９１】
（ｃ）そうして、本明細書に記載の式Ｉの化合物を得る、
ことを含む合成方法を提供する。
【０１９２】
他の観点では、本願は、式Ｉの化合物またはそれの中間体を合成するための方法であって、次の（ａ）〜（ｃ）のステップを含む前記方法を提供する：
【０１９３】
（ａ）次式ＩＩＩの化合物を提供するステップ：
【０１９４】
【化７２】
2018537527.tif 000077
式中、
【０１９５】
【化７３】
2018537527.tif 000078
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＨであり；
ここで式ＩＩＩの化合物の一つまたは複数の置換基は任意選択的に保護されている；
【０１９６】
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を式Ｘの化合物と反応させるステップ：
【０１９７】
【化７４】
2018537527.tif 000079
式中、
ＲＨはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｎ３、ＮＨ２、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０１９８】
【化７５】
2018537527.tif 000080
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１’、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸは、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；及び
Ｒは、独立して、水素であるか、またはアシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１’は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【０１９９】
【化７６】
2018537527.tif 000081
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
【０２００】
一つの態様では、式Ｘの化合物は、
【０２０１】
【化７７】
2018537527.tif 000082
である。
【０２０２】
一つの態様では、該方法は、ステップ（ｂ）の生成物または更に下流の生成物をＲ４−ＯＨと反応させることを含む。一つの態様では、該方法は、ステップ（ｂ）の生成物をまたはステップ（ｂ）の生成物を変性した後に得られた化合物をＲ４−ＯＨと反応させることを含む。一つの態様では、該方法は、ステップ（ｂ）の生成物をまたはステップ（ｂ）の生成物を変性した後に得られた化合物をＲ４−ＯＨと反応させることを含む。一つの態様では、該方法は、ステップ（ｂ）の生成物または中間体をＲ４−ＯＨと反応させることを含む。一つの態様では、Ｒ４−ＯＨはＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｘである。一つの態様では、ＲＸはＨである。一つの態様では、ＲＸはＢｎである。
【０２０３】
他の観点では、本願は、式Ｉの化合物またはそれの中間体を合成するための方法であって、次のステップの少なくとも一つを含む方法を提供する：
【０２０４】
【化７８】
2018537527.tif 000083
2018537527.tif 000084
【０２０５】
他の観点では、本願は、例えば図６〜８に示すように、化合物Ｉ−４（ＴＱＬ−１０５５／ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５）のための合成経路を開示する。これらの図面に記載の化合物Ｉ−４及びそれの中間体の合成は、他の分子を得るために、当技術分野の通常の知識を有する者の知識に従って改変または適合し得ることは、当技術分野の通常の知識を有する者によって理解される。これらの図面に記載の化合物Ｉ−４及びそれの中間体の合成は、化合物Ｉ−４（ＴＱＬ−１０５５／ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５）への経路を変えるために、当技術分野の通常の知識を有する者の知識に従って改変または適合し得ることは、当技術分野の通常の知識を有する者によって理解される。
【０２０６】
本発明の他の観点では、ＱＳ−２１、ＱＳ−７の合成及び／またはこれらの化合物の類似物の合成は、本願に記載の、例１〜１０を含む実施例に開示の方法の一つまたは複数を用いて行うことができる。幾つかの化合物の合成をこれらの例に開示したが、当技術分野の通常の知識を有する者は、これらの方法を、他の分子を得るために、当技術分野の通常の知識を有する者の知識に従って改変または適合し得ることは理解するものである。
【０２０７】
他の観点では、本願は、本願による化合物及び第二の物質を提供し、次いで、前記第二の物質の少なくとも一部を除去することによって、前記本願の化合物を精製することを含む、本願による化合物を得るための方法も含む。
【０２０８】
アジュバント
殆どのタンパク質及び糖タンパク質抗原は、単独で投与された場合には、免疫性が弱いかまたは非免疫性である。このような抗原に対する強い適応免疫応答は、しばしばアジュバントの使用を必要とする。免疫アジュバントとは、対象に投与された場合に、抗原に対する免疫応答を高めるかまたは免疫系からの細胞の或る種の活性を増強する物質である。アジュバントは、対象における有用な免疫応答を達成するために、より少ない抗原の投与量の使用も可能にし得る。
【０２０９】
通常のアジュバントには、ミョウバン、フロイントアジュバント（死抗酸菌を含む水中油型エマルション）、ＭＰＤを含むフロイントアジュバント（抗酸菌の一成分であるムラミルジペプチドＭＤＰを含む水中油型エマルション）、ミョウバン・プラス・ボルデテラパーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（Ｂ．パーツシスを含む水酸化アルミニウムゲル）などが挙げられる。このようなアジュバントは、抗原の放出を遅らせ及びマクロファージによる取り込みを増強することによって作用すると考えられる。免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）は、コレステロール、脂質、免疫原、及びＱｕｉｌ−Ａ（キラヤサポニン抽出物）などのサポニンから構成されている、典型的には直径が約４０ｎｍの開放型のケージ様複合体である。ＩＳＣＯＭは、抗原を細胞質ゾルに送達し、そして、様々な実験用モデル動物において、抗体応答及びヘルパーＴ細胞の誘発並びに細胞毒性Ｔリンパ球応答を促進することが実証されている。
【０２１０】
天然のサポニンアジュバントＱＳ−２１は、ミョウバンなどの現在使用されているアジュバントよりもかなり強力である。前臨床モデルでの試験における２０超の他のアジュバント及び臨床で使用されている７つの他のアジュバントに対するＱＳ−２１の優位性が実証されている。それ故、ＱＳ−２１は、それの三つの主要な不利益（投与量を制限する毒性、低い安定性、及び高品質の製品の入手可能性が限られていること）にもかかわらず広く使用されてきた。
【０２１１】
アジュバントとしてのＱＳ−２１の使用には、顕著な不利な生物効果が伴ってきた。ヒトでは、ＱＳ−２１は、局所的及び全身的毒性の両方を示した。癌患者のための最大投与量は１００〜１５０μｇであり、健康な患者のための最大投与量は典型的には５０μｇ（免疫学的最適量以下の投与量）である。その結果、非癌ワクチンの臨床的成功は、より耐用性の高い新規の強力なアジュバントの同定に依存している。
【０２１２】
本願は、ＱＳ−２１及び関連するキラヤサポニンの合成入手経路及びそれらの構造的改変は、高いアジュバント効力及び低い毒性を持ち、並びにより高い安定性を有しかつより費用効果のより高い化合物を与え得るという知見を包含する。
【０２１３】
ワクチン
本願における組成物は、対象中の抗原に対する能動免疫を誘発するためのワクチンとして有用である。本願の組成物の有益な効果を受け得る任意の動物は、処理できる対象の範囲内である。幾つかの態様では、該対象は哺乳動物である。幾つかの態様では、該対象はヒトである。
【０２１４】
本出願のワクチンは、受動的免疫化または能動的免疫化のいずれかによって感染に対する耐性を与えるために使用してよい。本願のワクチンを、能動的免疫化を介して耐性を与えるために使用する場合には、本願のワクチンは、増殖性疾患または感染症を予防または弱化する防御免疫応答を引き出すために動物に投与される。本願のワクチンが、受動的免疫化を介して感染に対する耐性を与えるために使用される場合には、該ワクチンは、宿主動物（例えばヒト、イヌまたはマウス）に提供され、そしてこのワクチンによって引き出された抗血清が回収され、そして感染もしくは疾病が疑われるかまたは病原体に曝されたことが疑われるレシピエントに直接提供される。
【０２１５】
それ故、本願は、本願のワクチンに含まれる免疫原性抗原に対する応答で生成される抗血清によって認識及び結合される抗原を有する生物から生じる増殖性疾患を予防または弱化するための手段に関し、及びこのような手段を提供する。本明細書で使用する場合、ワクチンとは、動物へのそれの投与が、疾患の徴候もしくは状態の完全なもしくは部分的な弱化（すなわち抑制）または疾患に対する動物の完全なもしくは部分的な免疫性のいずれかの結果となる場合に、疾患を予防または弱化することを言う。
【０２１６】
該ワクチン（またはそれが引き出した抗血清）の投与は、「予防」目的または「治療」目的のいずれかのためであってよい。予防的に提供される場合には、該ワクチン（複数可）は、増殖性疾患の任意の徴候に先だって提供される。該ワクチン（複数可）の予防的な投与は、疾患のその後の如何なる発現を予防または弱化するために役立つ。治療的に提供される場合には、該ワクチン（複数可）は、動物が病原体で感染されたかもしれないことを示す徴候を検出した時または検出した後に提供される。該ワクチン（複数可）の治療的投与は、如何なる実際の疾患の発現を弱化するために役立つ。それ故、該ワクチンは、疾患増殖の開始の前（予期された感染を予防または弱化するため）、または実際の増殖の開始の後のいずれかに提供してよい。
【０２１７】
それ故、一つの観点では、本願は、Ｂ型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病（例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、及びＢ．ジャポニカを含む）に関連する抗原を含むワクチンを提供する。
【０２１８】
当技術分野における通常の知識を有する者には、該ワクチンが、任意選択的に、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアを含んでよいことは理解することである。それ故、他の観点によれば、提供されるワクチンは、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアに任意選択的に結合した一種または複数の抗原を含んでよい。幾つかの態様では、上記の一種または複数の抗原は、薬学的に許容可能な賦形剤に共有結合により結合される。他の態様では、上記の一種または複数の抗原は、薬学的に許容可能な賦形剤と非共有結合的に会合している。
【０２１９】
上述の通り、アジュバントは、抗原に対する免疫応答を高めるために使用し得る。本願によれば、提供されるワクチンは、対象に投与する時に免疫応答を起こすために使用し得る。或る態様では、抗原に対する免疫応答は、上記の抗原に対する上記対象の免疫応答を高めるための有効量で、提供されたワクチンを対象に投与することによって高め得る。
【０２２０】
調合物
本願の化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせてよい。或る態様では、本願の調合物には、注射可能な調合物が包含される。或る態様では、該医薬組成物は、薬学的に許容可能な量の本願の化合物を含む。或る態様では、本願の化合物と抗原が、有効な成分を形成する。或る態様では、本願の化合物が単独で、有効成分を形成する。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分（複数可）の量は、治療されるホスト及び特定の投与方式に依存して変わる。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分（複数可）の量は、一般的に、治療効果を生じさせる化合物の量である。一般的に、この量は、約１％〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％、または約１％〜９９％、好ましくは１０％〜９０％、２０％〜８０％、３０％〜７０％、４０％〜６０％、４５％〜５５％の有効成分の範囲、または約５０％の有効成分である。
【０２２１】
湿潤剤、乳化剤及び滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤、防腐剤、及び酸化防止剤も該組成物中に存在し得る。
【０２２２】
薬学的に許容可能な酸化防止剤の非限定的な例には、水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及び類似物；油溶性酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール及び類似物；及び金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン、テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、及び類似物などが挙げられる。
【０２２３】
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及びこれらの混合物を含んでよい。
【０２２４】
本願の医薬組成物中に使用してよい適当な水性及び非水性キャリアの非限定的な例には、水、アルコール（限定はされないがメタノール、エタノール、ブタノールなど）、ポリオール（限定はされないがグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。適切な流動性は、例えばコーティング材、例えばレシチンの使用によって、分散物の場合には要求される粒度を維持することによって、及び界面活性剤の使用によって維持できる。
【０２２５】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの添加剤も含んでよい。目的化合物に対する微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、及び類似物を含むことによって保証し得る。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム及び類似物を該組成物に含ませることも望ましくあり得る。加えて、吸収を遅らせる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによって、注射可能な薬学的形態の長められた吸収をもたらすことができる。
【０２２６】
幾つかの場合には、調合物の効果を長めるためには、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、低水溶性の結晶性または非晶質材料の液状懸濁液の使用によって達成し得る。この際、薬剤の吸収速度は、それの溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。
【０２２７】
選択された投与経路に関係なく、適当な水和された形で使用し得る本願の化合物、及び／または本願の医薬組成物は、当業者には既知の慣用の方法によって、薬学的に許容可能な投与形態に調合される。
【０２２８】
本願の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、患者に毒性でないように、特定の患者、組成、及び投与方式のための所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変えることができる。
【０２２９】
選択された投与レベルは、使用する本願の特定の化合物またはそれのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用している特定の化合物の排出または代謝速度、治療の期間、他の薬剤、使用する特定の化合物と組み合わせて使用される化合物及び／または材料、治療する患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び従前の医療歴、及び医術で周知の類似の要因などを含む様々な要因に依存する。
【０２３０】
当技術分野で通常の知識を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を簡単に決定及び処方できる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に使用される本願の化合物の投与量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、次いで所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増やしていくことができる。
【０２３１】
幾つかの態様では、本願の化合物または医薬組成物は、対象に慢性的に提供される。慢性治療は、長期間の反復投与の任意の形態、例えば一ヶ月以上、一ヶ月から一年間の間、一年以上、またはそれより長い期間の反復投与を含む。多くの態様では、長期間治療には、本願の化合物または医薬組成物を、対象の寿命にわたって繰り返して投与することを含む。好ましい慢性治療は、例えば一日に一度以上、一週間に一度以上、または一ヶ月に一度以上の定期的な投与を含む。一般的に、適当な投与量、例えば本願の化合物の一日量は、治療効果を生むために有効な最小投与量である量の当該化合物である。このような有効投与量は、一般的に、上記の要因に依存する。
【０２３２】
一般的に、上記で示した効果のために使用された場合の、患者のための本願の化合物の投与量は、一日当たり体重１ｋｇ当たりで約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。好ましくは、一日量は、体重１ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇの化合物、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの化合物である。しかし、より少ないまたはより多い投与量を使用することができる。幾つかの態様では、対象に投与される投与量は、対象の生理機能が年齢、疾患進行、体重または他の要因の故に変化するために修正することができる。
【０２３３】
幾つかの態様では、本願の提供されたアジュバント化合物は、医薬組成物またはワクチンとして投与される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜５００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２５０μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜５００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜２００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は２５０〜５００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１０〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５００〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜２５０μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜５００μｇであることが意図される。
【０２３４】
幾つかの態様では、本願の提供されたアジュバント化合物は、医薬組成物またはワクチンとして投与される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２５０ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜２００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は２５０〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１０〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５００〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜２５０ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量が０．０１〜２１５．４ｍｇであることが意図される。
【０２３５】
或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜４０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜３０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜２０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２０００〜４０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２０００〜３０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は３０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は３０００〜４０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は４０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１〜５００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は５００〜１０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜１５００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は３ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は４ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は５ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は０．００２９〜５ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、女性（雌）におけるアジュバント投与量は、男性（雄）におけるアジュバント投与量よりも少ない。或る態様では、幼児（幼仔）へのアジュバント投与量は、成人（成体）へのアジュバント投与量よりも少ない。或る態様では、小児（小仔）レシピエントへのアジュバントの投与量は、成人（成体）へのアジュバントの投与量よりも少ない。或る態様では、免疫障害を持つレシピエントへのアジュバントの投与量は、健康なレシピエントへのアジュバントの投与量よりも多い。或る態様では、高齢のレシピエントへのアジュバントの投与量は、非高齢のレシピエントへのアジュバントの投与量よりも多い。
【０２３６】
望ましい場合には、活性化合物の有効投与量を、場合により単位剤形で、一日かけて適切な間隔を開けて別々に投与される二つ、三つ、四つ、五つ、六つまたはそれ以上の小分量として投与してよい。
【０２３７】
本願の化合物は単独で投与できる一方で、或る態様では、該化合物は、上述のように医薬調合物または組成物として投与される。
【０２３８】
本願による化合物は、人間医学または獣医学で使用するための任意の簡便な方法で、他の医薬品と同様にして、投与のために調合し得る。
【０２３９】
本願は、本願の化合物の医薬調合物または組成物を含むキットを提供する。或る態様では、このようなキットは、式Ｉ及び／またはＩＩの化合物と抗原との組み合わせを含む。これらの剤は、別々にまたは一緒に包装してよい。該キットは、任意選択的に、薬剤の処方のための指示を含む。或る態様では、該キットは、各々の剤の複数回の服用量を含む。該キットは、一週間、二週間、三週間、四週間または数ヶ月にわたって、一人（一体）または複数の対象を治療するために十分な量で各々の成分を含んでよい。該キットは、免疫治療の全サイクル分を含んでよい。幾つかの態様では、該キットは、一つまたは複数の細菌性またはウイルス関連抗原と一つまたは複数の提供化合物とを含むワクチンを含む。
【実施例】
【０２４０】
例１〜９で化合物に添えた番号は、図面、請求項または例１０を含む本願明細書の他の部分に記載の他の式の番号または化合物の番号に対応することを意図していない。
【０２４１】
例１：キラ酸トリテルペンの単離及び選択的保護
【０２４２】
【化７９】
2018537527.tif 000085
【０２４３】
パートＡ：Ｑｕｉｌ−Ａからのキラ酸トリテルペン９の単離
１．  還流冷却器を備えた２５０ｍＬ容積の丸底フラスコ中で、Ｑｕｉｌ  Ａ（５ｇ）を蒸留水（２５ｍＬ）中に懸濁し、そして濃塩酸ＨＣｌ（１７ｍＬ）を加える。
２．  この混合物をゆっくりと加熱して７時間還流し（加熱は、還流に達した時の「フォームオーバー（ｆｏａｍ−ｏｖｅｒ）」を避けるためにゆっくりと行うべきである）、次いで熱を除去し、そして濾紙に通して濾過する。暗褐色の固形物を、熱い（約６５℃）蒸留水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、集め、そして高真空下に一晩乾燥する。
３．  この乾燥固形物を、ソックスレーシンブル中に入れ、そして２４時間のジエチルエーテル（２００ｍＬ）を用いた連続抽出に付す。
４．  このエーテル溶液を濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして活性炭（約５ｇ）を加える。この混合物をセライトに通して濾過し、固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして溶剤を回転蒸発によって除去する。
５．  生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、３０：１〜２０：１〜１０：１）で精製して、キラ酸トリテルペン９を与える（約０．５ｇ、約１０質量％収率）（キラ酸トリテルペン生成物は約８０％純度である。高純度は、アリル化反応の後に達成される）。
【０２４４】
パートＢ：キラ酸のＣ２８カルボン酸のアリル化によるキラ酸アリルエステル１０の合成
１．  ５０ｍＬ容積の丸底フラスコ中で、キラ酸トリテルペン９（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却する。
２．  重炭酸カリウム（２０５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１０当量）及び臭化アリル（２３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、そしてこの混合物を攪拌し、そして一晩放置して室温（ｒｔ）まで温度上昇させる。
３．  この反応を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（１：１）（３×１５ｍＬ）で抽出する。それらの有機抽出物を一緒にし、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
４．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、８：１〜２：１）により精製して、キラ酸アリルエステル１０（７７ｍｇ、７１％）を白色の固形物として与える。
【０２４５】
パートＣ：キラ酸アルキルエステル１０のＣ３及びＣ１６ヒドロキシル基のシリル化による保護化キラ酸トリテルペン１１の合成
１．  ２５ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中で、キラ酸アリルエステル１０（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却する。２，６−ルチジン（０．１７ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、その後、気密シリンジによりＴＥＳＯＴｆ（０．１７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、そしてこの混合物を、氷浴を溶融させつつ攪拌する。
２．  反応の進行を溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いてＴＬＣにより監視する。３時間後にこの反応が完了していない場合は、更なるＴＥＳＯＴｆ（３３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、そしてこの混合物を反応が完了するまで攪拌する。
３．  この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水性相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機相を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮する。
４．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／アセトン、１：０〜１０：１）により精製して、ＴＥＳ保護化キラ酸アリルエステル１１（９３ｍｇ、８４％）を白色の固形物として与える。
【０２４６】
パートＤ：保護されたキラ酸の脱アリル化によるＴＥＳ保護化キラ酸トリテルペン１２の合成
１．  １０ｍＬ容積の丸底フラスコ中に、完全に保護されたキラ酸１１（９３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ピロリジン（５１μＬ、０．６１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、その後、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（７．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加える。
２．  この反応混合物を１５分間攪拌し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、２：１）による精製に直接付して、ＴＥＳ保護化キラ酸１２（８８ｍｇ、＞９９％）を白色の固形物として与える。
【０２４７】
例２：切断（Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）線形オリゴサッカライドドメインの合成
【０２４８】
パートＡ：Ｄ−キシロースからの選択的保護されたモノサッカライド前駆体２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−キシロースの合成
【０２４９】
【化８０】
2018537527.tif 000086
１．  ステップＡ：Ｄ−キシロースの選択的アリル化による１−Ｏ−アリル−Ｄ−キシロース１３の合成。５００ｍＬ容積の丸底フラスコ中に、アリルアルコール（５０ｍＬ、０．７４ｍｏｌ、９．０当量）及びＡｃＣｌ（１２．７ｍＬ、０．１７ｍｏｌ、２．１当量）を含む溶液を−１０℃に冷却し、次いで固形のＤ−キシロース（１２．３ｇ、０．０８ｍｏｌ、１．０当量）を加える。
２．  全てのキシロースを加え終わったら、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で１９時間攪拌する。
３．  固形のＮａＨＣＯ３（２５ｇ）を加え、この混合物をセライトバッドに通して濾過し、そして揮発性の材料を回転蒸発によって除去する。
４．  その残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離したシリカゲルのプラグに通し、そして溶離液を濃縮して、アノマー性アリルキシロース１３（１１．５ｇ）を与え、これを、更に精製することなく次のステップに使用する。
５．  ステップＢ：１−Ｏ−アリル−Ｄ−キシロース１３のベンジル化による１−Ｏ−アリル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−キシロース１４の合成。５００ｍＬ容積の丸底フラスコ中に、アリルキシロース１３（１１．５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、次いでこの溶液を０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１５．７ｇ、０．３９ｍｏｌ、６．５当量）（注意：水素化ナトリウムは水と激しく反応する）を加え、そしてこの反応混合物を１０分間加熱する。
６．  臭化ベンジル（４７ｍＬ、０．３９ｍｏｌ、６．５当量）を０℃で滴下し、そして生じた懸濁液を１６時間室温で攪拌する。
７．  この反応混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）をゆっくりと加え、その後に水（６００ｍＬ）を加えることによってクエンチングする。この混合物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（１：１）（３×２５０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
８．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、完全に保護されたキシロース１４（２３ｇ、８３％）を与える。
９．  ステップＣ：１−Ｏ−アリル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−キシロース１４の脱アリル化による選択的保護化２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−キシロース１５の合成。アルミニウム箔中に包んだ１００ｍＬ容積の丸底フラスコ中で、ＰＰｈ３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）中に溶解し、次いでＥｔ２ＮＨ（１５．８ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、１４．０当量）を加える。
１０．  ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の完全保護化キシロース１４（５．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、カニューレ移送によって加え、そしてこの反応混合物を１８時間３０℃で攪拌する。
１１．  この溶液を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離したシリカゲルのプラグに通し、そしてその溶離液を濃縮する。
１２．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、８：２〜７：３）により精製して、２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジルキシロース１５（４．１ｇ、９０％）をアノマーの混合物（α：β、２：１）として与える。
【０２５０】
パートＢ：Ｌ−ラムノースからの選択的保護化モノサッカライド前駆体１−Ｏ−アリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−ラムノース１６の合成
【０２５１】
【化８１】
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１．  ２５０ｍＬ容積の丸底フラスコ中に、アリルアルコール（３４ｍＬ、０．５０ｍｏｌ、９．０当量）及びＡｃＣｌ（８．１ｍＬ、０．１２ｍｏｌ、２．１当量）を含む溶液を−１０℃に冷却し、次いでＬ−ラムノース一水和物（１０ｇ、０．０５５ｍｏｌ、１．０当量）を加える。
２．  この混合物を室温で２０時間攪拌し、Ｅｔ３Ｎで中和し、そして濃縮する。
３．  その残留物を、トルエン中に溶解し、そしてこの溶液を濃縮してアリルアルコールを除去し；このプロセスを更に二度繰り返す。
４．  その残留したシロップを無水アセトン（７５ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＭＰ（２７ｍＬ、０．２２ｍｏｌ、４．０当量）及びｐＴｓＯＨ一水和物（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加える。
５．  この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＥｔ３Ｎを加える。
６．  この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、８：２）により精製して、１−Ｏ−アリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノース（１６）（８．９ｇ、６６％）を無色の油状物として与える。
【０２５２】
パートＣ：Ｄ−グルカールからの選択的保護化モノサッカライド前駆体４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏトリイソプロピルシリル−Ｄ−ガラクトース２１の合成
【０２５３】
【化８２】
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１．  ステップＡ：Ｄ−グルカールの選択的保護による３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−メシル−Ｄ−グルカール１７の合成。５００ｍＬ容積の丸底フラスコ中に、Ｄ−グルカール（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン（１６５ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却し、次いでＢｚＣｌ（１７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、２．２当量）を滴下する。
２．  この反応混合物を１．５時間０℃で攪拌し、次いでＭｓＣｌ（１０．３ｍＬ、０．１３ｍｏｌ、２．０当量）を加える。この反応混合物を、氷浴を室温まで温度上昇させつつ０．５時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加することによってクエンチングする（注意：発熱反応）。
３．  この混合物を濃縮し、そしてその残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間に分割する。有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
４．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、８：２）による精製は、３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−メシル−Ｄ−グルカール（１７）（１９．４ｇ、６７％）をシロップとして与える。
５．  ステップＢ：メシレート１７のアジド置換による４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−ガラクタール１８の合成。２５０ｍＬ容積の丸底フラスコ中に、メシル−グルカール１７（５．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（５５ｍＬ）中に溶解し、次いでアジ化ナトリウム（２．８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え（注意：アジ化ナトリウムは、毒性で爆発性のアジ化水素酸（ＨＮ３）を避けるために酸化するべきでない毒性の危険物質である。この反応は、アジ化ナトリウムがそれの分解温度（３００℃）近くまで加熱された時のそれの爆発のリスクのためにブラストシールドの後ろで行うべきである。）、その後、Ｂｕ４ＮＣｌ（７．１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、そしてフラスコに還流冷却器を装備する。
６．  この反応混合物を加熱して２０時間還流する（１１０℃）。生じた褐色の懸濁液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮して橙色の油状物を与える。
７．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、１９：１〜８：２）による精製は、４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−ガラクタール（１８）（２．９ｇ、６６％）を淡黄色の油状物として提供する。
８．  ステップＣ：ジベンゾエート１８のケン化及びベンジル化による４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクタール１９の合成。２５０ｍＬ容積の丸底フラスコ中で、ベンゾイル保護化アジドガラクトール１８（２．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却する。
９．  水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．３６当量）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１４時間攪拌する。
１０．  この反応混合物を濃縮して粘着性のある黄褐色の固形物を与え、次いで再びトルエン（７ｍＬ）から蒸発させて痕跡量の溶剤を除去する。
１１．  ＤＭＦ（４０ｍＬ）を残留物に加え、そして生じた褐色の懸濁液を０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０．９８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）（注意：水素化ナトリウムは水と激しく反応する）を加え、その後に臭素化ベンジル（４．８ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、そしてこの混合物を３時間０℃で攪拌する。
１２．  生じた橙色の懸濁液を室温で更に１６時間攪拌し、そしてこの反応をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）で洗浄する。
１３．  この水性層をＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
１４．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、９：１〜４：１）による精製は、４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクタール（１９）（２．２ｇ、７８％）を黄色の油状物として与える。
１５．  ステップＤ：ガラクタール１９のジヒドロキシル化による４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトース２０の合成。ベンジル保護化アジドガラクタール１９（５．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、水／ＴＨＦ／ｔＢｕＯＨの混合物（１：３：７）（４００ｍＬ）中に溶解し、次いでＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５重量％）（５．１ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を加える。ＮＭＯ（水中５０％）（１０．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を８時間かけて三回にわけて（それぞれ１．０当量）加える。
１６．  この反応混合物を一晩、室温で攪拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でクエンチングする。
１７．  ５分後、各相を分離し、そして水性相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
１８．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、４：１〜１：１）による精製は、４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトース（２０）（５．５ｇ、８８％）を無色の油状物として与える。
１９．  ステップＥ：ジオール２０の選択的シリル化による４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−トリイソプロピルシリル−Ｄ−ガラクトース２１の合成。１０ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中で、ガラクトースジオール２０（０．９６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に溶解し、次いでイミダゾール（０．４１ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．４当量）及びＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加える。
２０．  ＴＩＰＳＣｌ（０．６３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、そして反応混合物を室温で１９時間攪拌する。
２１．  その黄色の溶液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、１９：１〜９：１）により精製して、４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−トリイソプロピルシリル−Ｄ−ガラクトース（２１）（０．８ｇ、５９％）を無色の油状物として与える。
【０２５４】
パートＤ：保護化Ｄ−キシロース１５及び保護化Ｌ−ラムノース１６からの保護化キシロース−ラムノースジサッカライドヘミアセタール２３（［２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−ラムノピラノース）の合成
【０２５５】
【化８３】
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１．  ステップＡ：保護化キシロール１５（２２）を用いた保護化ラムノース１６の脱水グリコシル化：２５ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中で、共沸蒸留して乾燥した２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジルキシロース（１５）（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．７当量）、Ｐｈ２ＳＯ（６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．９当量）、及びＴＢＰ（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．９当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ガラスシリンジにより注入する。
２．  この溶液を−７８℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（２９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、２．４当量）を気密シリンジにより加え、そしてこの反応混合物を−７８℃で２時間攪拌する。
３．  次いで、トルエン（１ｍＬ）中の保護化ラムノース１６（１７ｍｇ、７０μｍｏｌ、１．０当量）の予め冷却した溶液を、火炎で乾燥した１０ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコからカニューレ移送し、次いで追加的なトルエン（１ｍＬ）を加えてソースフラスコをすすぎ、そして反応フラスコに移す。
４．  この反応混合物を−６０℃で１２時間、−４２℃で３０分間、最後に０℃で２分間攪拌する。
５．  この反応を、−４２℃でＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（９０ｍＬ）で希釈し、そして分液漏斗に移送する。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、そして水性相はＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出する。有機相を一緒にし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を黄褐色の油状物（１６０ｍｇ）として与える。
６．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、５０：１〜２５：１）による精製は、Ｏ−アリル［２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−ラムノピラノシド（２２）を透明な油状物として与える（３２．１ｍｇ、７１％収率）。
７．  ステップＢ：保護化キシロース−ラムノースジサッカライド（２３）のアノマー脱アリル化：三角柱型スターラーバーを備えた５ｍＬ容積の梨型シュレンクフラスコ中に、ＰＰｈ３（１３ｍｇ、５１μｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２．４ｍｇ、１１μｍｏｌ、０．２５当量）を入れる。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）（０．２ｍＬ）の溶液をシリンジにより加え、その後、Ｅｔ２ＮＨ（６２μＬ、０．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を加えると、透明な黄橙色の溶液が明るい黄色の溶液に変化する。
８．  ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中に溶解したアリル保護化ジサッカライド２２（２９ｍｇ、４３μｍｏｌ、１．０当量）を前記反応シュレンクフラスコにカニューレ移送し、そしてソースフラスコを追加のＤＣＭ（０．２ｍＬ）ですすぎ、そしてその洗浄液を反応フラスコに移送する。
９．  三回の凍結融解ポンプサイクルを行ってこの溶液を脱気し（この脱気技術は、液状窒素中での溶剤の凍結、４〜５分間の上部空間の排気、及び静的真空下での溶剤の融解を含み、それにより溶剤中に捕らわれた全てのガスバブルをフラスコの上部空間に逃がす。最後のサイクルの後に、このフラスコにアルゴンを再充填する）、次いで３０℃で１８時間攪拌し、その時点で、濁った溶液が透明な暗黄色に変化する。
１０．  この反応混合物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（２：１、５０ｍＬ）で溶離したシリカゲルのプラグに通し、そしてその溶離液を濃縮して、粗製生物を明るい黄色の油状物（２９ｍｇ）として与える。
１１．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、２：１）による精製は、ジサッカライドヘミアセタール（２３）を、透明な油状物（２５．９ｍｇ、＞９９％）の形でアノマーの分離不能な混合物（α：β、９：１）として与える。
【０２５６】
ステップＥ：保護化キシロース−ラムノース−アジドガラクトーストリサッカライドイミデート２６（Ｏ−トリクロロアセトイミドイル｛［２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］−２，３−Ｏイソプロピリデン−Ｌ−ラムノピラノシル−（１→２）｝−４−アジド−４−デオキシ−３，６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）の合成
【０２５７】
【化８４】
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１．  ステップＡ：保護化キシロース−ラムノースジサッカライド２３を用いた保護化４−アジド−４−デオキシガラクトース２１の脱水グリコシル化による保護化キシロース−ラムノース−アジドガラクトーストリサッカライド２４の合成（２４）：２５ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中で、Ｐｈ２ＳＯ（１７１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３．２当量）をＤＣＭ（３．２ｍＬ）中に溶解する。この無色透明な溶液に、Ｔｆ２Ｏ（７６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．７当量）を気密シリンジを介して−７８℃で注入する。１０秒間後、この溶液はピンクに、次いで紫色に変化し、そして直ぐに分散して無色透明な溶液に戻る。
２．  ＤＣＭ（１ｍＬ）中の共沸蒸留して乾燥したジサッカライドヘミアセタール２３（１８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）の予め冷却した溶液を、火炎で乾燥した５ｍＬ容積の梨型シュレンクフラスコからカニューレを介して−４２℃で前記反応混合物に加え；次いで追加のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えてソースフラスコをすすぎ、そして反応フラスコに移送する。
３．  この反応混合物を−４２℃で１５分間攪拌し、次いでＴＢＰ（１９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、そしてこの混合物を、−４２℃で１時間更に攪拌する。
４．  ＤＣＭ（１ｍＬ）中の保護化４−アジド−４−デオキシガラクトース２１（１４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の予め冷却した溶液を、火炎で乾燥した５ｍＬ容積の梨型シュレンクフラスコからカニューレを介して前記反応混合物に加えると、この時点で白色の煙が発生する。追加のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えてソースフラスコをすすぎ、そして反応フラスコに移送する。
５．  この反応混合物を−４２℃で１６．５時間及び０℃で１時間攪拌し、次いで濃縮する。
６．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、９９：１〜５０：１〜６：１）による精製は、モノサッカライド原料（２１）とトリサッカライド生成物（２４）との混合物を黄色の油状物（４６０ｍｇ）として与える。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、１０：１〜６：１）によるこの混合物の追加的な精製は、保護化トリサッカライド２４（２３１ｍｇ、７９％）を透明な油状物として提供する。
７．  ステップＢ：保護化キシロース−ラムノース−アジドガラクトーストリサッカライド２４のアノマー脱シリル化によるトリサッカライドヘミアセタール２５の合成。２５０ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中で、保護化トリサッカライド２４（５７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却する。
８．  ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の商業的に入手可能なＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＡｃＯＨ（３５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の予め冷却した（０℃）溶液を、５０分間かけて０℃で前記反応フラスコにカニューレを介して滴下する。
９．  この反応混合物を更に５分間０℃で攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチングする。
１０．  その内容物を分液漏斗に移送し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を加え、そしてその有機相を分離する。水性相は、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
１１．  生じた油状物を、ＥｔＯＡｃで溶離したシリカゲルのプラグに通し、そして溶離液を濃縮して、トリサッカライドヘミアセタール２５（４０２ｍｇ、８２％）を白色の発泡体として与え、これを、更に精製することなく次のステップに直接取る。
１２．  ステップＣ：保護化キシロース−ラムノース−アジドガラクトーストリサッカライド２５の活性化による保護化キシロース−ラムノース−アジドガラクトーストリサッカライドトリクロロアセトイミデート２６の合成。１００ｍＬ容積の丸底フラスコ中で、ヘミアセタール２５（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３２ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却する。
１３．  Ｃｌ３ＣＣＮ（０．３２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、その後、ＤＢＵ（０．１ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、３．３当量）を加え、そして反応を放置して室温まで温度上昇させる。
１４．  １３．５時間攪拌した後、この混合物を濃縮して油状物を与える。
１５．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、６：１、Ｅｔ３Ｎ０．５体積％含）による精製（Ｅｔ３Ｎが存在しないと、グリコシルトリクロロアセトイミデートを精製する時のシリカゲル上での長められたクロマトグラフィが、生成物の進行性の加水分解を招く）は、線形トリサッカライドイミデート２６（２３０ｍｇ、＞９９％）を黄色の発泡体として与える。
【０２５８】
例３：サポニンドメインフラグメントのモジュール式コンバージェントアセンブリ
【０２５９】
パートＡ：保護化アミノガラクトースサポニンの合成
【０２６０】
【化８５】
2018537527.tif 000091
１．  ステップＡ：保護化キシロース−ラムノース−アジドガラクトース線形トリサッカライド２６を用いた保護化キラ酸１２のグリコシル化による保護化アジドガラクトースサポニン２９の合成。２５ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中に、選択的保護化キラ酸トリテルペン１２（３８ｍｇ、４９μｍｏｌ、１．０５当量）及びトリサッカライドイミデート２６（５２ｍｇ、４７μｍｏｌ、１．０当量）を、高真空下にトルエン（３×１ｍＬ）から共沸蒸留し、次いでＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解し、そして粉末化した４Å  ＭＳ（８０ｍｇ）を前記溶液に加える。
２．  この混合物を３０分間室温で攪拌し、次いで−４２℃に冷却する。新たに蒸留したＢＦ３ＯＥｔ２（１．２μＬ、９．０μｍｏｌ、０．２当量）を気密シリンジを介して注入し、そしてこの反応混合物を更に３０分間、−４２℃で攪拌する。
３．  この反応を、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）を添加してクエンチングし、そしてこの混合物を回転蒸発によって濃縮する。
４．  シリカゲルクロマトグラフィによる精製（０．５体積％Ｅｔ３Ｎ含ベンゼン乃至ベンゼン／ＥｔＯＡｃ、９７：３）は、トリテルペン−線形トリサッカライド結合体２９（５６ｍｇ、７２％）を白色の固形物として与える。
５．  ステップＢ：保護化アジドガラクトースサポニン２９の還元による保護化アミノガラクトースサポニン３０の合成。５０ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中で、ＰｈＳｅＳｅＰｈ（１８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、そしてＨ３ＰＯ２（水中５０％）（０．７２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、１１当量）をシリンジを介して加える。
６．  この黄色の溶液を、それが無色に変わるまで４０℃で１時間加熱する。
７．  この反応混合物から熱を除去し、ベンゼン（６ｍＬ）及び蒸留水（６ｍＬ）で希釈し、そしてアルゴン下に５分間激しく攪拌する。生じた二相懸濁液の下の方の水性相をガラスピペットで取り除き、そして残った有機相を攪拌しながら無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
８．  この新たに調製したＰｈＳｅＨ（約１．１モル、３０当量）の溶液を、次いでアルゴン下に、Ｅｔ３Ｎ（２８ｍＬ）中の共沸蒸留して乾燥したサポニンアジド２９（６２ｍｇ、３７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含む１００ｍＬ容積反応シュレンクフラスコにカニューレ移送する。添加したら、白色の析出物が形成し、そしてこの溶液は明るい黄色となる。
９．  この反応混合物を８時間、３８℃で攪拌し、次いで濃縮して、黄白色の固形物を与える。
１０．  シリカゲルクロマトグラフィ（ベンゼン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜８５：１５）による精製は、切断サポニンアミン３０（４９ｍｇ、８０％）をガラス様固形物として与える。
【０２６１】
パートＢ：保護化アミノアシルサポニン３２の合成
【０２６２】
【化８６】
2018537527.tif 000092
１．  １０ｍＬ容積の梨型シュレンクフラスコ中で、６−（Ｂｏｃ−アミノ）ヘキサン酸（４５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１１．５当量）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（２１３μＬ、１．５３ｍｍｏｌ、９０当量）を加える。０℃のこの無色透明な溶液に、ＥｔＯＣＯＣｌ（１６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、１０当量）を気密シリンジを介して注入する。
２．  生じた白濁混合物を２．５時間、０℃で攪拌し、次いで、共沸蒸留して乾燥した（３×１ｍＬトルエン）サポニンアミン３０（２８ｍｇ、１７．０μｍｏｌ、１．０当量）のニートフィルム（ｎｅａｔ  ｆｉｌｍ）を含む１０ｍＬ容積のシュレンクフラスコ中に０℃でカニューレ移送する。
３．  この白濁反応混合物を１．５時間、０℃で攪拌し、次いで水（０．２ｍＬ）でクエンチングして、無色透明な溶液を与える。
４．  この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、そして水性相はＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する（反応を水でクエンチングした後、この混合物を、上記の水性仕上げを行う必要なく回転蒸発によって直接濃縮することもできる）。
５．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、２：１、０．５体積％Ｅｔ３Ｎ含）による精製（９：１〜５：１ベンゼン／ＥｔＯＡｃ（０．５体積％Ｅｔ３Ｎ）を用いた溶離も、シリカゲルクロマトグラフィ精製のために使用できる）は、切断完全保護化アミノアシルサポニン３２（２８ｍｇ、８８％）を白色のガラス様固形物として与える。
【０２６３】
例４：保護化アミノアシル化サポニンの包括的（ｇｌｏｂａｌ）脱保護化
【０２６４】
パートＡ：保護化アミノアシルサポニン３２の水素化分解及び酸加水分解によるアミノアシルサポニン３４（化合物Ｉ−６）の合成
【０２６５】
【化８７】
2018537527.tif 000093
１．  ５０ｍＬ容積の丸底フラスコ中に、完全に保護した切断サポニン３２（６８ｍｇ、３６．６μｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで１０％（乾燥ベース）のＰｄＣ、ウェットデグサタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ（３９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加える。
２．  この反応混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下に２４時間、室温で、高圧ボンブ反応器を用いて攪拌する（分岐状トリサッカライドドメインが欠けた類似のサポニントリテルペン変体では、対応する脱ベンジル化生成物を提供するのには、１２時間のバルーン圧下の水素雰囲気下での水素化分解で十分である）。
３．  この懸濁液を、０．４５μｍナイロンシリンジフィルタに通し、ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮する。成功裏の脱ベンジル化は、メタノール−ｄ４中での１ＨＮＭＲによる芳香族共鳴の消失によって評価される。
４．  ２５ｍＬ容積の丸底フラスコ中に、生じた粗製混合物を、ＴＦＡ／水（３：１）（８ｍＬ）の予め冷却（０℃）した溶液中に溶解する。
５．  この反応混合物を２時間、０℃で攪拌し、次いで高真空下に０℃で濃縮して、白色の固形残留物を与える。
６．  この粗製生成物を水／ＭｅＣＮ（４：１）（２０ｍＬ）中に溶解し、そして水中３０→７０％ＭｅＣＮ（０．０５体積％ＴＦＡ）の線形勾配を用いて１５分間かけてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。この完全に脱保護化された切断サポニン３４は、メインのシングルピークとして溶離し、そして凍結乾燥後に綿毛状の白色の固形物（２８ｍｇ、７４％）として得られる。
【０２６６】
例５：完全体サポニン４（化合物Ｉ−８）を形成するアシル鎖ドメインアミンの後期アシル化
【０２６７】
ステップＡ：アミノアシルサポニン３４中の遊離アミンの選択的４−ヨウ素ベンゾイル化による、分岐状トリサッカライドドメインが欠けた完全体サポニン４（化合物Ｉ−８）の合成
【０２６８】
【化８８】
2018537527.tif 000094
１．  アルゴンインレットニードルを備えたゴム隔壁を装備した５ｍＬ容積の梨型フラスコ中で、アミン末端切断サポニン３４（２．１ｍｇ、２．０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）中に溶解する。Ｅｔ３Ｎ（１１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、４０当量）を注入し、その後、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＮ−スクシンイミジル４−ヨードベンゾエート（４．０ｍｇ、１０μｍｏｌ、５．８当量）の溶液を気密シリンジを介してアルゴン下に滴下する。
２．  この反応混合物を、２時間、室温で攪拌し、次いで３０％ＭｅＣＮ／水（２．３ｍＬ）で希釈し、そして水（０．０５体積％ＴＦＡ）中で３０→７０％ＭｅＣＮの線形勾配を用いて、１５分間かけてＲＰＨＰＬＣにより直接精製する。
３．  完全体切断サポニン４（化合物Ｉ−８）（１．７ｍｇ、６７％）が、凍結乾燥後に白色の粉末として得られる。
【０２６９】
例６：分岐状トリサッカライド−トリテルペンプロサポゲニンの単離及び選択的保護
【０２７０】
【化８９】
2018537527.tif 000095
【０２７１】
パートＡ：Ｑｕｉｌ−Ａからの分岐状トリサッカライド−トリテルペンプロサポゲニン類の単離
１．  還流冷却器を備えた２５０ｍＬ容積の丸底フラスコ中で、Ｑｕｉｌ  Ａ（１．１５ｇ）及び水酸化カリウム（０．９７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／水（１：１）（５０ｍＬ）中に懸濁し、次いでこの混合物を８０℃に７時間加熱する。
２．  この反応を０℃に冷却し、１．０Ｎ  ＨＣｌで中和し、そしておおよそ半分の体積まで濃縮する（過剰の発泡及び突沸を避けるように注意をする必要がある；水浴は３５℃に維持すべきであり、圧力はゆっくりと低下する）。
３．  この混合物を凍結及び真空乾燥し、そして生じた乾燥固形物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／水／ＡｃＯＨ、１５：９：２：１）によって精製する。ＴＬＣによって観察されたメインスポットに対応する主たる生成物は、目的の画分を濃縮することによって単離する。
４．  生じた固形物を、トルエン（２×２０ｍＬ）を用いた溶剤の共沸蒸留除去によって乾燥し、そしてＭｅＣＮ／水（１：１）（３×１５ｍＬ）中で凍結乾燥して、プロサポゲニン類の混合物（５：６，２．５：１）を淡黄褐色の発泡体（約０．５５ｇ、５０質量％収率）を供する。これらのキシロース−及びラムノース−含有プロサポゲニン類５及び６はそれぞれ、ＱＳサポニン類に見つかる二つの最も豊富なトリサッカライド−トリテルペンフラグメントに相当し、そして更に精製することなく、次の保護ステップに送られる。
【０２７２】
パートＢ：プロサポゲニンヒドロキシル基の選択的保護によるトリエチルシリル（ＴＥＳ）保護化プロサポゲニンの合成
１．  ２５ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中で、プロサポゲニン類５及び６の固形混合物（約０．５５ｇ）を、ピリジン（５ｍＬ）から共沸蒸留し、次いで追加のピリジン（８ｍＬ）を加え、その後、ＴＥＳＯＴｆ（２．０ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加える。
２．  この反応混合物を２．７５日間攪拌し、次いでＴＥＳＯＴｆ（０．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでそれからそれぞれ２４時間後と４８時間後に、更に二回（それぞれ０．１ｍＬ、それぞれ０．４４ｍｍｏｌ）加える（ＴＥＳＯＴｆの最後の追加の添加は状況に依存し、そして最初の４日間後でも反応が未だ完了していない場合にのみ必要である）。
３．  合計で５日間後に、前記混合物を濃縮し、そしてヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（４：１〜２：１）で溶離したシリカゲルのショートプラグに通す。その溶離液を濃縮し、生じた黄色の油状物をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を３．５日間攪拌して、加溶媒分解によってシリルエステルを除去する。
４．  この反応混合物を濃縮し、そしてキシロース−及びラムノース−含有（ＴＥＳ）９保護化プロサポゲニン二酸の生じた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、４：１〜２：１）により分離して、精製されたキシロース含有保護化プロサポゲニン７（約０．２５ｇ、約２２％収率）を白色の固形物として与える。
【０２７３】
パートＣ：保護化プロサポゲニン７中のグルクロン酸カルボン酸の選択的エステル化による保護化キラヤプロサポゲニン８の合成
１．  １０ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中で、プロサポゲニン二酸７（８１ｍｇ、４１μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）中に溶解し、そしてピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、９．０当量）及びＴＢＰ（１０２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、その後、ベンジルクロロホルメート（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、２．６当量）を加える。
２．  この反応を６時間攪拌し、追加的なベンジルクロロホルメート（３．０μＬ、２１μｍｏｌ、０．５１当量）を加え（最初の６時間後のＣｂｚＣｌの追加的な添加は、各々の特定のケースにおける反応の進行に依存し；シリカゲルクロマトグラフィによって精製する場合には、ベンゼン／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２４：１）での溶離も考慮し得る）、そして反応を更に２０時間攪拌する。
３．  この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、２０：１〜７：１）によって精製して、選択的にグルクロナネート保護化されたプロサポゲニン８（５８ｍｇ、６８％）を白色の固形物として与える。
【０２７４】
例７：サポニンドメインフラグメントのモジュール式コンバージェントアセンブリ
【０２７５】
パートＡ：保護化アミノガラクトースサポニン２８の合成
【０２７６】
【化９０】
2018537527.tif 000096
１．  ステップＡ：保護化キシロース−ラムノース−アジドガラクトース線形トリサッカライド２６を用いた分岐状トリサッカライド−トリテルペンプロサポゲニン８のグリコシル化による保護化アジドガラクトースサポニン２７の合成。５０ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中に、選択的保護化プロサポゲニン８（６５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリサッカライドイミデート２６（２３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（３×３ｍＬ）から高真空下に共沸蒸留して乾燥し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解する。
２．  粉末化した４Å  ＭＳ（１ｇ）を加え、そしてこの懸濁液を２時間、室温で攪拌する。次いで、この不透明な白色混合物を−７８℃に冷却し、そして新たに蒸留したＢＦ３・ＯＥｔ２（１５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を気密シリンジを介して注入する。
３．  この反応混合物を−７８℃で、６時間攪拌し、シリカゲルのプラグに通し、そして濾液を濃縮する。
４．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、９：１〜４：１）による精製は、プロサポゲニン−線形トリサッカライド結合体２７（３２２ｍｇ、７３％）をガラス様固形物として与える。
５．  ステップＢ：保護化アジドガラクトースサポニン２７の還元による保護化アミノガラクトースサポニン２８の合成。５０ｍＬ改造シュレンクフラスコ中で、ＰｈＳｅＳｅＰｈ（３１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）（注意：セレン化合物は毒性が高く、不快な臭いを持つ。フェニルセレノール自体が極めて有毒である。ジフェニルジセレニドの還元によるフェニルセレノール溶液のインサイチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）の調製は、フェニルセレノールを直接扱うことを回避するが、反応フラスコに添加されるセレン化物含有溶液を扱う必要がある。セレン試薬を扱う際は注意が必要であり、ジフェニルジセレニド原料の秤量も含めて全ての取り扱いは、保護グローブ及び安全めがねを装着してドラフトチャンバ中で行うのがよい。残留する痕跡量のセレン化物を酸化するために、予め漂白溶液を調製して全ての使用したガラス機器を及び場合により初期塔画分をも処理するのがよい。漂白溶液は、回転式蒸発器の溶剤トラップ中にも入れるべきであり、これは使用後に徹底的に洗浄しそして理想的にはドラフトチャンバ内に収容しておくのがよい）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、次いでＨ３ＰＯ２（水中５０％）（１．２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、１１当量）をシリンジを介して添加する。
６．  この黄色の溶液を、それが無色に変わるまで４０℃で１時間加熱する。
７．  この反応混合物から熱を除去し、ベンゼン（８ｍＬ）及び蒸留水（８ｍＬ）で希釈し、そしてアルゴン下に５分間激しく攪拌する。生じた二相系懸濁液の下の方の水性相を、アルゴンの正圧下にシリンジ（またはガラスピペット）により除去し、そして無水硫酸ナトリウムを攪拌しながら当該シュレンクフラスコに加えて、残った有機層を乾燥する。
８．  次いで、この新たに調製したＰｈＳｅＨ（約１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍＬ）中の共沸蒸留して乾燥したサポニンアジド２７（３２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含む２５０ｍＬ容積の反応シュレンクフラスコに、アルゴン下にカニューレ移送により加える。添加したら、白色の析出物が形成し、そしてこの溶液は明るい黄色となる。
９．  この反応混合物を３時間、４０℃で攪拌し、次いで濃縮して、黄白色の固形物を与える。
１０．  シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、４：１乃至０．５体積％Ｅｔ３Ｎ含ＥｔＯＡｃ）による精製は、サポニンアミン２８（２５６ｍｇ、８７％）をガラス様固形物として与える（対応するサポニンアミンを与えるこのアジド還元ステップを行うための他の代替的な実験手順は、次の通りの、硫化水素（ガス）を用いたＥｔ３Ｎ中での原料の処理である：スチール製シリンダから過剰の硫化水素を、カニューレ（長いスチールニードル）を介して、ピリジン／Ｅｔ３Ｎ（３．５：１）（４．５ｍＬ）中のサポニンアジド（約４５ｍｇ、約０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷した溶液に通して２分間バブリングする。ベントニードル及びカニューレを、テフロンテープ及びパラフィルムでシールした隔壁から取り除き、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで、この暗緑色の溶液から、窒素流を用いて過剰の硫化水素を除き、そして生じた淡橙色の溶液を回転蒸発によって濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、１．０体積％Ｅｔ３Ｎ）による残留物の精製は、目的のサポニンアミン生成物（約４０ｍｇ、８０〜９０％収率）を生じる。
【０２７７】
パートＢ：保護アミノアシルサポニン３１の合成
【０２７８】
【化９１】
2018537527.tif 000097
１．  ５ｍＬ容積の梨型シュレンクフラスコ中で、商業的に入手可能な６−（Ｂｏｃ−アミノ）ヘキサン酸（ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）５ＮＨＢｏｃ）（１９．９ｍｇ、８６μｍｏｌ、１０当量）をＴＨＦ（０．９ｍＬ）中に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、９０当量）を加える。０℃のこの無色透明な溶液に、ＥｔＯＣＯＣｌ（７．３μＬ、７７μｍｏｌ、９．０当量）を気密シリンジを介して注入する。
２．  この白濁混合物を３時間、０℃で攪拌する。次いで、プロサポゲニン−線形トリサッカライドサポニンアミン２８（２６ｍｇ、８．６μｍｏｌ、１．０当量）を加え、そしてこの反応を１．５時間、室温で攪拌する。
３．  水（０．１ｍＬ）を加えて反応をクエンチングし、この時点で、この溶液は、白濁から透明な黄色へと変わる。更なる水（０．１ｍＬ）を加えた後、生じた不混和性混合物を濃縮する。
４．  シリカゲルクロマトグラフィ（トルエン／ＥｔＯＡｃ、２０：１〜１１：１）による精製は、アミノアシル分岐状トリサッカライド含有サポニン３１（２２ｍｇ、８１％）を白色のガラス状固形物として与える。
【０２７９】
例８：保護化アミノアシル化サポニンの包括的脱保護化
【０２８０】
パートＡ：保護化アミノアシルサポニン３１の水素化分解及び酸加水分解によるアミノアシルサポニン３３の合成
【０２８１】
【化９２】
2018537527.tif 000098
１．  １００ｍＬ容積の丸底フラスコ中で、完全保護化分岐状トリサッカライド含有サポニン３１（２４０ｍｇ、７５μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで１０％（乾燥ベース）Ｐｄ／Ｃ、ウェット、デグサタイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ（１４０ｍｇ、６６μｍｏｌ、０．９当量）を加える（注意：水素化分解反応は、かなりの火災危険を持つ。可燃性の炭素上パラジウム並びに（爆発の危険を高める）水素ガスを扱う際には注意が必要である。）。
２．  この反応混合物を、高圧ボンブ反応器を用いて、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下に２４時間、室温で攪拌し、そしてこの懸濁液を０．４５μｍナイロンシリンジフィルタに通して濾過する。
３．  パラジウムは、ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で徹底的に洗浄し、そして透明な濾液を濃縮する。首尾のよい脱ベンジル化は、メタノール−ｄ４中での１ＨＮＭＲによる芳香族共鳴の消失によって評価される。
４．  ５０ｍＬ容積の丸底フラスコ中で、部分的に脱シリル化された生成物の生じた粗製混合物を、ＴＦＡ／水（４：１）（１０ｍＬ）の予め冷却（０℃）した溶液中に溶解する。
５．  この反応混合物を３時間、０℃で攪拌し、次いで高真空下に０℃で濃縮して、白色の固形の残留物（１４０ｍｇ）を与える。
６．  この粗製生成物を、水／ＭｅＣＮ（４：１）の溶液中に溶解し、そして水（０．０５体積％ＴＦＡ）中の２０→３５％ＭｅＣＮの線形勾配を用いて１０分間かけてＲＰ−ＨＰＣＬによって精製する。主要なシングルピークを含む画分を集めそして凍結乾固して、完全に保護化された遊離アミン含有サポニン３３（８８ｍｇ、７８％）を綿毛状の白色固形物として与える。
【０２８２】
例９：完全体サポニン３を形成するアシル鎖ドメインアミンの後期アシル化
【０２８３】
パートＡ：アミノアシルサポニン３３における遊離アミンの選択的４−ヨウ素ベンゾイル化による完全体サポニン３の合成
【０２８４】
【化９３】
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１．  アルゴンインレットニードルを備えたゴム隔壁を装備した１０ｍＬ容積の丸底フラスコ中で、アミン末端サポニン３３（９．０ｍｇ、６．０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、６０当量）を気密シリンジを介して注入する。
２．  この混合物を５０分間、室温で攪拌し、次いでアルゴン下にＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶解した商業的に入手可能なＮ−スクシンイミジル４−ヨードベンゾエート（２０ｍｇ、６０μｍｏｌ、１０当量）を、ゴム隔壁を装備した５ｍＬ容積の梨型フラスコからシリンジを介して滴下する。
３．  この反応混合物を１時間、室温で攪拌し、水／ＭｅＣＮ（４：１）（１０ｍＬ）で希釈し、そして水中で２０→７０％ＭｅＣＮの線形勾配を用いて３０分間かけてＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製する。
４．  質量分析法により評価して目的の生成物を含むピークに対応する画分を集め、そして凍結乾固して、完全体サポニン３（５．４ｍｇ、５２％）を白色粉末として与える。
【０２８５】
例１０：化合物Ｉ−４（ＴＱＬ−１０５５）の全合成
化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）の全合成を、本願の図６〜８に示す。この例において化合物に添えた番号は、他の図面、請求項または例１〜９を含む本願明細書の他の部分に記載の他の式の番号または化合物の番号に対応することを意図していない。
【０２８６】
例１１：合成サポニンで補助（アジュバント）したプレベナー−１３−ＣＭＲ１９７結合ワクチン
ＦＤＡにより承認されたヒト肺炎球菌−ＣＭＲ１９７結合ワクチンによって誘発した抗体力価に対する合成ＱＳ−２１及びＴＱＬ−１０５５（化合物Ｉ−４）の影響を試験した。二つの異なるプレベナー投与レベル（０．０４ｍｃｇ及び０．２ｍｃｇ）で、合成サポニンアジュバントの存在下または不在下にマウスをプレベナー−１３で免疫付与した。マウスを、０日で一度免疫付与し、そして血清分析のために２１日で血液採取した。本願の図２は、高用量もしくは低用量プレベナー−１３の、または合成ＱＳ−２１（ＳＱＳ−２１）またはＴＱＬ−１０５５（化合物Ｉ−４）と組み合わせたＬｙｍ２−ＣＲＭ１９７結合体の抗原性を示す、この検証で得られたデータを報告するものである。
【０２８７】
例１１：ＴｄａｐワクチンであるＡｄａｃｅｌ免疫原性に対するＴＱＬ−１０５５（化合物Ｉ−４）及びＱＳ−２１の影響
マウス一匹当たり１、０．３及び０．１ｍｃｇの百日咳毒素を含むＡｄａｃｅｌ投与量を、４週間開けて２度のワクチン接種を用いて、皮下投与し（ＳＣ、免疫学的アジュバント無し）、その結果、二度目のワクチン接種から２週間後に抜いた血清１ｍｌ当たりで抗百日咳抗体が平均でそれぞれ１，６１８ｍｃｇ、８９８ｍｃｇ及び１０７ｍｃｇとなった。０．１ｍｃｇ投与量は、未ワクチン接種コントロール（９６ｍｃｇ／ｍｌ）から区別できなかった。０．５ｍｃｇのＡｄａｃｅｌ投与量は、薬理学的／毒学的（ｐｈａｒｍ／ｔｏｘ）検証のために選択した。この検証のための血清学的結果を、本願の図３に纏める。二度目の皮下免疫付与から２週間後の５匹のマウスのグループにおける抗体レベルは、Ａｄａｃｅｌ単体での免疫付与の場合と比べて、ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５（ＴＱＬ−１０５５／化合物Ｉ−４）で７０倍に増強され（７２６から５２，３４４）（２週間後には更に向上）及びＱＳ−２１で１０倍に増強された。５０ｍｃｇのＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５を受けたマウスでは体重の減少は検出されず、２０ｍｃｇＱＳ−２１を注射したマウスは、それらの体重の８〜９％を失った。
【０２８８】
例１２：Ｂ型肝炎ワクチンＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂ免疫原性に対するＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５及びＱＳ−２１の影響
１０匹のマウスのグループにＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（ＨＢＶ成人用ワクチン）を用いて実験を行った。先ず、マウス当たり３ｍｃｇ、１ｍｃｇ、０．３ｍｃｇ、０．１ｍｃｇ及び０．０３ｍｃｇのＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂ投与量を試験した。平均して生じた抗ＨＢｓＡｇ抗体レベルは、それぞれ９２，５１２ｍｃｇ／ｍｌ、６４，２５５ｍｃｇ／ｍｌ、２４，８４７ｍｃｇ／ｍｌ、３，６８２ｍｃｇ／ｍｌ及び９１０ｍｃｇ／ｍｌであり、この際、０．０３投与量はコントロール（８２１ｍｃｇ／ｍｌ）と区別できなかった。Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂの０．３ｍｃｇ投与量は更なる検証のために選択され、そしてこの投与量は、様々な投与量のＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５（ＴＱＬ−１０５５／化合物Ｉ−４）と混合して使用した。生じた幾何平均抗体濃度を、本願の図４に纏める。１０ｍｃｇのＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５は、血清学的効果を持たないようである一方で、３０及び１００ｍｃｇのＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５とＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂとの混合物は、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ単体と比べた場合に、それぞれ＞６倍及び５倍の抗体レベルの上昇をもたらした。マウス一匹当たり５０ｍｃｇ超のＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５投与量での抗体上昇または減少応答の欠如は、一貫した知見であった。３０ｍｃｇのＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５投与量では体重の減少は認められず、１００及び３００ｍｃｇ投与量では僅か４％及び５％であった。
【０２８９】
例１３：Ａｄａｃｅｌ  ＱＳ−２１及びＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５を用いたパイロット薬理学的／毒学的結果
ｐｈａｒｍ／ｔｏｘ検証を５匹のマウスの７つのグループで行った：１）ＰＢＳ単独、２）５０ｍｃｇＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５、３）２０ｍｃｇＱＳ−２１、４）Ａｄａｃｅｌ  ２．５ｍｃｇ百日咳毒素（ヒト用当量の１／５）、５）Ａｄａｃｅｌ＋ＱＳ−２１（２０ｍｃｇＱＳ−２１）、６）Ａｄａｃｅｌ＋ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５（５０ｍｃｇ）、７）Ａｄａｃｅｌ＋ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５（５０ｍｃｇ）。マウスを、１日目及び１５日目に皮下ワクチン接種し、毎日体重を計量し、そして（２９日目に屠殺したグループ７は除いて）２２日目に採血及び屠殺した。血液の化学的または血液学的結果にはどのグループにも変化は確認されなかった。グループ３及び５の全てのマウスで７〜９％の体重減少が観察され（ＱＳ−２１の従前の結果に一致する）、他のマウスには確認されなかった。３３つの異なる組織の組織病理学試験を全てのマウスで行った。検出された異常は肝臓に限られた。多少のまたは厳しい肝細胞性細胞質空胞変性が、グループ４〜６の全てのマウスに観察され（この投与量では完全に百日咳ワクチンに起因し、グループ５及び６は、グループ４と同じ程度でしかない）、しかし、グループ１または２のマウスには無かった。この異常は短命であり、グループ１〜６の一週間後に屠殺されたグループ７では検出されなかった。マイルドな空胞変化がグループ３（ＱＳ−２１単独）の全てのマウスで観察された。グループ１及び２（ＰＢＳ及びＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５）では変化は全く観察されなかった。
【０２９０】
例１４：化合物Ｉ−４（ＴＱＬ−１０５５／ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５）の安定性及び溶血活性
天然及び合成ＱＳ−２１（ＳＱＳ−２１またはＳＡＰＯＮＥＸ（登録商標））及び様々な類似物を溶血活性について試験した。このデータは、ＱＳ−２１は溶血活性が高く、他方、幾つかの構造的類似物、特に化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）は、向上した安定性の他にかなりより低いまたは検出不能な溶血活性を示したことを明確に表している。図５は、ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５を用いて行った溶血分析の結果を示す。免疫付与から三日後の伴毒性検証では、２０ｍｃｇのＱＳ−２１を接種した動物は、それらの体重を平均して８〜１０％失い、他方でＰＢＳ、ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０１及びＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５レシピエントは、平均して５％増える（若年マウスで通常の重量増加）。次の説明に拘束されるものではないが、溶血活性は、生理学的条件下でのＱＳ−２１の分解の直接の結果であり得、そしてＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５において溶血活性が欠如していることは、向上した安定性の結果であり得る。３７℃で二週間後、ＱＳ−２１の２０％が分解し、他方で、ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５は、検出可能な分解無くなおも完全な状態であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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