(57)【要約】  本明細書中に記載されている式（Ｉ）で表される化合物、それらを製造する方法及び医薬としてのそれらの使用。    【化１】2018525375.tif 000152
2018525375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018525375.tif 000138
〔式中、
Ｇは、
【化２】
2018525375.tif 000139
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＲｘ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒｘは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ａは、
【化３】
2018525375.tif 000140
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示しており、及び、該基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］
から選択される基を表し；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−又はＲ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表し；
Ｅは、基
【化４】
2018525375.tif 000141
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表し；
Ｒ５は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し；
Ｑは、Ｏ又はＮ−ＯＨを表し；
Ｒ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−又はフェニル［ここで、該フェニルは、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はフェニルを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで１回置換されていてもよい］、４〜６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該フェニル基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよく；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、ここで、該環は、Ｏ、ＮＲ９及びＳから選択される付加的な１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、互いに独立して、Ｒ１２で１回以上置換されていてもよく；
それによって、２つのＲ１２置換基が同じ環炭素原子に結合している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、それらが一緒になってシクロブタン、アゼチジン又はオキセタン基を形成するように、互いに連結することができ；
該アゼチジンは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回置換されていてもよく；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化５】
2018525375.tif 000142
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を形成し；
Ｒ９は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ又はＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
ｍは、０、１又は２を表す〕
で表される化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項２】
Ｇが、
【化６】
2018525375.tif 000143
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｘが、ＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ１が、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ３が、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ａが、
【化７】
2018525375.tif 000144
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示しており、及び、該基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］
から選択される基を表し；
Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｅが、基
【化８】
2018525375.tif 000145
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表し；
Ｒ５が、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−又はフェニル［ここで、該フェニルは、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はフェニルを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで１回置換されていてもよい］、４〜６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該フェニル基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよく；
又は、
Ｒ７とＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、ここで、該環は、Ｏ及びＮＲ９から選択される付加的な１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ９が、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
Ｒ１３、Ｒ１４が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
ｍが、０、１又は２を表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｇが、
【化９】
2018525375.tif 000146
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｘが、ＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ１が、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｒ３が、水素又はＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ａが、
【化１０】
2018525375.tif 000147
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示しており、及び、該基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］
から選択される基を表し；
Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ヒドロキシアルキルを表し；
Ｅが、基
【化１１】
2018525375.tif 000148
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表し；
Ｒ５が、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−アルキル、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−ハロアルキル、Ｃ１−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−ハロアルコキシで１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−アルキル、Ｃ１−アルコキシ又はＣ１−ハロアルキルで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで１回置換されていてもよい］、５〜６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ９が、水素又はＣ１−アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素又はＣ１−アルキルを表し；
ｍが、０又は１を表す；
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表される化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｇが、
【化１２】
2018525375.tif 000149
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｘが、ＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ１が、水素又はＣ１−アルキルを表し；
Ｒ２が、Ｃ１−アルキルを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ａが、
【化１３】
2018525375.tif 000150
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｅが、基
【化１４】
2018525375.tif 000151
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表し；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、フルオロで１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、フルオロ、Ｃ１−アルキル又はＣ１−アルコキシで１回又は２回置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル又はＣ３−シクロアルキルを表し；
Ｒ９が、水素を表し；
Ｒ１０が、水素を表し；
Ｒ１５が、水素又はフッ素原子を表し；
Ｒ１６が、水素、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項５】
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン；
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン；
（５Ｒ，７Ｓ  又は  ５Ｓ，７Ｒ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン；
（５Ｓ，７Ｒ  又は  ５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン；
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル；
１−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イル−３−エチル尿素；
１−シクロプロピル−３−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イル尿素；
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン；
ｒｅｌ−（４ａＲ，７ａＳ）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，４ａ，５，６，７ａ，８−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］インドール−４，７−ジオン；
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，５ａＲ  又は  ４ａＳ，５ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
（４ａＳ，５ａＳ  又は  ４ａＲ，５ａＲ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−Ｎ−４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，５ａＲ  又は  ４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
（４ａＳ，５ａＳ  又は  ４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ  又は  ４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ  又は  ４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）シクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン；
３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン；
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−３−（フェニルアミノ）シクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン；
（７ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−３−（フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−［（７ＲＳ）−３−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
１−フルオロ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
１−フルオロ−Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
１−フルオロ−Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＳ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−４−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
Ｎ−４−［（７Ｒ）−７−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド；
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド；
１−メチル−Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＳ，５ａＳ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＳ，５ａＳ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＳ，５ａＳ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド；
からなる群から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項６】
疾患を治療又は予防するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
前記疾患が、過増殖性疾患及び／又は細胞死の誘発に応答する疾患である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記過増殖性疾患及び／又は細胞死の誘発に応答する疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記腫瘍が、子宮頚部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍及び黒色腫並びに／又はそれらの転移である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
少なくとも１種類の製薬上許容される補助剤と一緒に請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物を含んでいる、医薬組成物。
【請求項１１】
血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移を治療するための、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかに１項記載の化合物から選択される１種類以上の第１の活性成分並びに化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から選択される１種類以上の第２の活性成分を含んでいる、組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されている１Ｈ−ピロール−３−アミン化合物、それらを製造する方法及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の最も基本的な特徴の１つは、慢性的な増殖を維持するそれらの能力であり、それに対して、正常な組織においては、細胞数の恒常性及び正常な組織の機能の維持を保証するために、細胞分裂周期へのエントリー及び細胞分裂周期を介した進行がしっかりと制御されている。増殖制御の喪失は、癌の６つの特徴のうちの１つとして重要視された［Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００；  Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１］。
【０００３】
真核細胞の分裂周期（又は、細胞周期）は、調整及び調節されたシーケンスオブイベントによって、ゲノムの複製及びゲノムの娘細胞への分配を保証する。細胞周期は、４つの連続する相に分けられる：
１．  Ｇ１期は、ＤＮＡ複製の前の時間を表し、このＧ１期では、細胞は成長し、そして、外部刺激に対して感受性である；
２．  Ｓ期において、細胞は、そのＤＮＡを複製する；及び、
３．  Ｇ２基において、有糸分裂へのエントリーのための準備が成される；
４．  有糸分裂（Ｍ期）において、複製された染色体は、微小管で構成される紡錘装置に支持されながら離ればなれになり、そして、２個の娘細胞への細胞分裂は完了する。
【０００４】
染色体を娘細胞に正確に分配するのに必要な極めて高いフィデリティーを保証するために、細胞周期の経過は、厳密に調節及び制御されている。細胞周期の進行に必要な酵素は、正確な時点で活性化されなければならず、そして、さらに、対応する期を通過した直後に再び不活性化されなければならない。対応する制御ポイント（「チェックポイント」）は、ＤＮＡのダメージが検出された場合、又は、ＤＮＡの複製若しくは紡錘装置の作成が完結しなかった場合、細胞周期の進行を停止又は遅延させる。有糸分裂チェックポイント（「紡錘体チェックポイント」又は「紡錘体アセンブリチェックポイント」としても知られている）は、重複染色体の動原体（微小管に対する結合部位）への紡錘装置の微小管の正確な結合を制御する。有糸分裂チェックポイントは、結合されていない動原体が存在している限り活性を有し、そして、ウェイトシグナルを生成して、各動原体が紡錘体極に確実に結合して結合におけるエラーを是正するための時間を分裂細胞に与える。かくして、有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が結合していない染色体又は誤って結合している染色体を有したまま細胞分裂することを防止している［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８；  Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７］。ひとたび全ての動原体に有糸分裂紡錘体極が正しい二極性（アンフィテリック）様式で結合すれば、そのチェックポイントは満たされて、その細胞は分裂後期に入り、有糸分裂は進行する。
【０００５】
有糸分裂チェックポイントは、多くの種類の必須タンパク質の複雑なネットワークによって確立され、そのようなネットワークとしては、ＭＡＤ（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｒｒｅｓｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ、ＭＡＤ１−３）及びＢｕｂ（Ｂｕｄｄｉｎｇ  ｕｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ、Ｂｕｂ１−３）ファミリー、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、並びに、別の成分のメンバーなどがあり［「Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０」の中で概説されている］、これらのうちの多くは、増殖性の細胞（例えば、癌細胞）及び組織において過剰発現されている［Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６］。満たされていない有糸分裂チェックポイントの主要な機能は、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）を不活性な状態に維持することである。そのチェックポイントが満たされると直ぐに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼはサイクリンＢ及びタンパク質分解に関するセキュリンを目標とし、対染色体の分離をもたらし、有糸分裂から出る。
【０００６】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性化突然変異は、酵母Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの細胞を微小管不安定化薬で処理した際、有糸分裂の進行の遅延を妨げ、それによって、Ｂｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質であると確認された［Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４］。最近の多くの刊行物は、Ｂｕｂ１が有糸分裂に際して多くの役割を果たしているという証拠を提供しており、このことはＥｌｏｗｅ［Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１］によって概説されている。特に、Ｂｕｂ１は、重複染色体の動原体に結合する第１の有糸分裂チェックポイントタンパク質のうちの１つであり、そして、おそらく、有糸分裂チェックポイント複合体を構成するための骨格タンパク質としての役割を果たす。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１は、タンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在化させて、対染色体の早期分離を防止する［Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０］。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と一緒に、染色体パッセンジャー複合体（これは、タンパク質スルビビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰ及びオーロラＢを含んでいる）に対する結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機構内の張力センサーとして理解されており、シンテリック結合（姉妹動原体が両方とも１つの紡錘体極に結合している）又はメロテリック結合（１つの動原体が２つの紡錘体極に結合している）などの誤って形成された微小管−動原体結合を分解する［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０］。最近のデータは、Ｔｈｒ１２１のヒストンＨ２ＡがＢｕｂ１キナーゼでリン酸化されることが、ＡｕｒｏｒａＢキナーゼを局在化させて、結合エラー是正チェックポイントを実施させるのに充分であるということを示唆している［Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９９，  ９３１−９４９，  ２０１２］。
【０００７】
不完全な有糸分裂チェックポイントの機能は、異数性及び腫瘍形成と関連付けられてきた［Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７；  Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８］。それに反して、有糸分裂チェックポイントを完全に阻害することは、重度の染色体不分離をもたらし、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発すると認識されてきた［Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７］。かくして、有糸分裂チェックポイント（例えば、Ｂｕｂ１キナーゼ）の成分を薬理学的に阻害することによる有糸分裂チェックポイントの抑止は、固形腫瘍、例えば、癌腫、肉腫、白血病、及び、リンパ性悪性疾患、又は、制御されない細胞増殖を伴う別の疾患を包含する増殖性疾患を治療するための新しいアプローチを代表する。
【０００８】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する。
【０００９】
ビンカアルカロイド類、タキサン類又はエポチロン類などの確立された抗有糸分裂薬は、有糸分裂チェックポイントを活性化して、微小管動力学を安定化又は不安定化することにより、有糸分裂を停止させる。この有糸分裂の停止は、２つの娘細胞を形成するために重複染色体が分離するのを妨げる。有糸分裂の長期にわたる停止は、細胞質分裂することなく細胞の有糸分裂を強制的に終了させる〔有糸分裂スリッページ（ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｌｉｐｐａｇｅ）又は有糸分裂アダプション（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｄａｐｔｉｏｎ）〕か、又は、細胞を強制的に有糸分裂異常にして、細胞死に至らしめる［Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４］。それに反して、Ｂｕｂ１の阻害薬は、有糸分裂チェックポイントの確立及び／若しくは機能性を妨げ、並びに、紡錘体結合エラーの修正を妨げ、最終的には、重度の染色体不分離をもたらし、アポトーシス及び細胞死を誘発する。
【００１０】
これらの発見は、Ｂｕｂ１阻害物質は、温血動物（例えば、ヒト）における促進された制御されない増殖性細胞プロセスを伴う増殖性疾患、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、心臓血管疾患、又は、真菌病の治療に関して、治療上の有用性を有しているはずであるということを示唆している。
【００１１】
ＷＯ  ２０１３／０５０４３８、ＷＯ  ２０１３／０９２５１２、ＷＯ  ２０１３／１６７６９８、ＷＯ  ２０１４／１４７２０３、ＷＯ  ２０１４／１４７２０４、ＷＯ  ２０１４２０２５９０、ＷＯ  ２０１４２０２５８８、ＷＯ  ２０１４２０２５８４、ＷＯ  ２０１４２０２５８３、ＷＯ  ２０１５／０６３００３には、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害物質である置換インダゾール類、置換ピラゾール類及び置換シクロアルキルピラゾール類が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際特許出願公開第２０１３／０５０４３８号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１３／０９２５１２号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１３／１６７６９８号
【特許文献４】国際特許出願公開第２０１４／１４７２０３号
【特許文献５】国際特許出願公開第２０１４／１４７２０４号
【特許文献６】国際特許出願公開第２０１４２０２５９０号
【特許文献７】国際特許出願公開第２０１４２０２５８８号
【特許文献８】国際特許出願公開第２０１４２０２５８４号
【特許文献９】国際特許出願公開第２０１４２０２５８３号
【特許文献１０】国際特許出願公開第２０１５／０６３００３号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１
【非特許文献３】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８
【非特許文献４】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７
【非特許文献５】Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０
【非特許文献６】Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４
【非特許文献８】Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１
【非特許文献９】Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０
【非特許文献１１】Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９９，  ９３１−９４９，  ２０１２
【非特許文献１２】Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７
【非特許文献１３】Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８
【非特許文献１４】Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５
【非特許文献１５】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６
【非特許文献１６】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７
【非特許文献１７】Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
特に、ヒト又は動物の身体の種々の器官の組織における、制御されない増殖性細胞プロセスによって発現される癌疾患は、未だに、制御された疾患（ここで、制御された疾患は、充分な薬物療法が既に存在しているという点で制御されている）であるとは考えられていないという事実に起因して、治療上有用な新しいさらなる薬物、好ましくは、新しい標的を阻害して治療上の新しい選択肢を与える治療上有用な新しいさらなる薬物（例えば、改善された薬理学的特性を有する薬物）を提供することが強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、Ｂｕｂ１の阻害薬は、単独の作用剤として又は別の薬物と組み合わされて、治療法の選択肢を補足する有益な化合物を代表する。
【００１６】
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2018525375.tif 000003
【００１７】
〔式中、
Ｇは、
【化２】
2018525375.tif 000004
【００１８】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＲｘ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒｘは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ａは、
【化３】
2018525375.tif 000005
【００１９】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示しており、及び、該基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］
から選択される基を表し；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−又はＲ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表し；
Ｅは、基
【化４】
2018525375.tif 000006
【００２０】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表し；
Ｒ５は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し；
Ｑは、Ｏ又はＮ−ＯＨを表し；
Ｒ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−又はフェニル［ここで、該フェニルは、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はフェニルを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで１回置換されていてもよい］、４〜６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該フェニル基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよく；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、ここで、該環は、Ｏ、ＮＲ９及びＳから選択される付加的な１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、互いに独立して、Ｒ１２で１回以上置換されていてもよく；
それによって、２つのＲ１２置換基が同じ環炭素原子に結合している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、それらが一緒になってシクロブタン、アゼチジン又はオキセタン基を形成するように、互いに連結することができ；
該アゼチジンは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回置換されていてもよく；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化５】
2018525375.tif 000007
【００２１】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を形成し；
Ｒ９は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ又はＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
ｍは、０、１又は２を表す〕
で表される化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００２２】
第２の態様において、本発明は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｇは、
【化６】
2018525375.tif 000008
【００２３】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｘは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ａは、
【化７】
2018525375.tif 000009
【００２４】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示しており、及び、該基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］
から選択される基を表し；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｅは、基
【化８】
2018525375.tif 000010
【００２５】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表し；
Ｒ５は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し；
Ｑは、Ｏを表し；
Ｒ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−又はフェニル［ここで、該フェニルは、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はフェニルを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで１回置換されていてもよい］、４〜６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該フェニル基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよく；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、ここで、該環は、Ｏ及びＮＲ９から選択される付加的な１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ９は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
ｍは、０、１又は２を表す〕
で表される化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００２６】
第３の態様において、本発明は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｇは、
【化９】
2018525375.tif 000011
【００２７】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｘは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ａは、
【化１０】
2018525375.tif 000012
【００２８】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示しており、及び、該基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］
から選択される基を表し；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ヒドロキシアルキルを表し；
Ｅは、基
【化１１】
2018525375.tif 000013
【００２９】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表し；
Ｒ５は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−アルキル、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−ハロアルキル、Ｃ１−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し；
Ｑは、Ｏを表し；
Ｒ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−ハロアルコキシで１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−アルキル、Ｃ１−アルコキシ又はＣ１−ハロアルキルで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで１回置換されていてもよい］、５〜６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素又はＣ１−アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−アルキルを表し；
ｍは、０又は１を表す〕
で表される化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００３０】
第４の態様において、本発明は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｇは、
【化１２】
2018525375.tif 000014
【００３１】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｘは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−アルキルを表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ａは、
【化１３】
2018525375.tif 000015
【００３２】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｅは、基
【化１４】
2018525375.tif 000016
【００３３】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表し；
Ｑは、Ｏを表し；
Ｒ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、フルオロで１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、フルオロ、Ｃ１−アルキル、Ｃ１−アルコキシで１回又は２回置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル又はＣ３−シクロアルキルを表し；
Ｒ９は、水素を表し；
Ｒ１０は、水素を表し；
Ｒ１５は、水素又はフッ素原子を表し；
Ｒ１６は、水素、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表す〕
で表される化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００３４】
本発明は、さらに、式（Ｉ）
【化１５】
2018525375.tif 000017
【００３５】
〔式中、
Ｇは、
【化１６】
2018525375.tif 000018
【００３６】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ａは、
【化１７】
2018525375.tif 000019
【００３７】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示しており、及び、該基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］
から選択される基を表し；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−又はＲ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表し；
Ｅは、基
【化１８】
2018525375.tif 000020
【００３８】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表し；
Ｒ５は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し；
Ｑは、Ｏ又はＮ−ＯＨを表し；
Ｒ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−又はフェニル［ここで、該フェニルは、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］で１回以上置換されていてもよく，
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はフェニルを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで１回置換されていてもよい］、４〜６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該フェニル基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよく；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、ここで、該環は、Ｏ、ＮＲ９及びＳから選択される付加的な１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、互いに独立して、Ｒ１２で１回以上置換されていてもよく；
それによって、２つのＲ１２置換基が同じ環炭素原子に結合している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、それらが一緒になってシクロブタン、アゼチジン又はオキセタン基を形成するように、互いに連結することができ；
該アゼチジンは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回置換されていてもよく；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化１９】
2018525375.tif 000021
【００３９】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を形成し；
Ｒ９は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は４〜６員のヘテロシクロアルキル基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていてもよく，
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、フェニルで置換されていてもよく；
ここで、該フェニル基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ又はＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
ｍは、０、１又は２を表す〕
で表される化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩にも関する。
【００４０】
別の態様によれば、本発明は、
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン；
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン；
（５Ｒ，７Ｓ  又は  ５Ｓ，７Ｒ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン；
（５Ｓ，７Ｒ  又は  ５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン；
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル；
１−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イル−３−エチル尿素；
１−シクロプロピル−３−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イル尿素；
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン；
ｒｅｌ−（４ａＲ，７ａＳ）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，４ａ，５，６，７ａ，８−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］インドール−４，７−ジオン；
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，５ａＲ  又は  ４ａＳ，５ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
（４ａＳ，５ａＳ  又は  ４ａＲ，５ａＲ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−Ｎ−４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，５ａＲ  又は  ４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
（４ａＳ，５ａＳ  又は  ４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ  又は  ４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ  又は  ４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）シクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン；
３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン；
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−３−（フェニルアミノ）シクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン；
（７ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−３−（フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−［（７ＲＳ）−３−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
１−フルオロ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
１−フルオロ−Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
１−フルオロ−Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＳ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−４−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
Ｎ−４−［（７Ｒ）−７−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド；
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド；
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド；
１−メチル−Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＳ，５ａＳ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＳ，５ａＳ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（４ａＳ，５ａＳ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド；
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００４１】
本発明の別の態様は、本明細書中に記載されている中間体、及び、本明細書中で定義されている式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩を調製するためのそれらの使用に関する。
【００４２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｇは、
【化２０】
2018525375.tif 000022
【００４３】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表す〕
で表される化合物に関する。
【００４４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｇは、
【化２１】
2018525375.tif 000023
【００４５】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表す〕
で表される化合物に関する。
【００４６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＲｘ又はＣ＝Ｏを表す〕
で表される化合物に関する。
【００４７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏを表す〕
で表される化合物に関する。
【００４８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、ＣＨ２を表す〕
で表される化合物に関する。
【００４９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏを表す〕
で表される化合物に関する。
【００５０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒｘは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００５１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒｘは、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００５２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００５３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００５４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００５５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表す〕
で表される化合物に関する。
【００５６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表す〕
で表される化合物に関する。
【００５７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００５８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、Ｃ１−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００５９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００６０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ２−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００６１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００６２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、水素を表す〕
で表される化合物に関する。
【００６３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ａは、
【化２２】
2018525375.tif 000024
【００６４】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示しており、及び、該基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］
から選択される基を表す〕
で表される化合物に関する。
【００６５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ａは、
【化２３】
2018525375.tif 000025
【００６６】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を表す〕
で表される化合物に関する。
【００６７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−又はＲ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表す〕
で表される化合物に関する。
【００６８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す〕
で表される化合物に関する。
【００６９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ヒドロキシアルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００７０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｅは、基
【化２４】
2018525375.tif 000026
【００７１】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表す〕
で表される化合物に関する。
【００７２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｅは、基
【化２５】
2018525375.tif 000027
【００７３】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表す〕
で表される化合物に関する。
【００７４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｅは、基
【化２６】
2018525375.tif 000028
【００７５】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
を表し；
Ｒ１５は、水素又はフッ素原子を表し；
Ｒ１６は、水素、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表す〕
で表される化合物に関する。
【００７６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ５は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表す〕
で表される化合物に関する。
【００７７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ５は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表す〕
で表される化合物に関する。
【００７８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ５は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−アルキル、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−ハロアルキル、Ｃ１−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表す〕
で表される化合物に関する。
【００７９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｑは、Ｏ又はＮ−ＯＨを表す〕
で表される化合物に関する。
【００８０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｑは、Ｏを表す〕
で表される化合物に関する。
【００８１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−又はフェニル［ここで、該フェニルは、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい］で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていてもよい〕
で表される化合物に関する。
【００８２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−ハロアルコキシで１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−アルキル、Ｃ１−アルコキシ又はＣ１−ハロアルキルで１回以上置換されていてもよい〕
で表される化合物に関する。
【００８３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、フルオロで１回以上置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ３−シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール基は、互いに独立して、フルオロ、Ｃ１−アルキル、Ｃ１−アルコキシで１回又は２回置換されていてもよい〕
で表される化合物に関する。
【００８４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はフェニルを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで１回置換されていてもよい］、４〜６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該フェニル基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい〕
で表される化合物に関する。
【００８５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、ここで、該環は、Ｏ、ＮＲ９及びＳから選択される付加的な１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、互いに独立して、Ｒ１２で１回以上置換されていてもよく；
それによって、２つのＲ１２置換基が同じ環炭素原子に結合している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、それらが一緒になってシクロブタン、アゼチジン又はオキセタン基を形成するように、互いに連結することができ；
該アゼチジンは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回置換されていてもよい〕
で表される化合物に関する。
【００８６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化２７】
2018525375.tif 000029
【００８７】
［ここで、＊は、該基と該分子の残部の結合点を示している］
から選択される基を形成する〕
で表される化合物に関する。
【００８８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はフェニルを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで１回置換されていてもよい］、４〜６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていてもよく；
ここで、該フェニル基は、互いに独立して、Ｒ４で１回以上置換されていてもよい〕
で表される化合物に関する。
【００８９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、ここで、該環は、Ｏ及びＮＲ９から選択される付加的な１個のヘテロ原子を含んでいてもよい〕
で表される化合物に関する。
【００９０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで１回置換されていてもよい］、５〜６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていてもよい〕
で表される化合物に関する。
【００９１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル又はＣ３−シクロアルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００９２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ９は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００９３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ９は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００９４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ９は、水素又はＣ１−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００９５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ９は、水素を表す〕
で表される化合物に関する。
【００９６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００９７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００９８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１０は、水素又はＣ１−アルキルを表す〕
で表される化合物に関する。
【００９９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１０は、水素を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１００】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ又はＲ９Ｒ１０Ｎ−を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１０１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲンで１回以上置換されていてもよい〕
で表される化合物に関する。
【０１０２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲンで１回以上置換されていてもよい〕
で表される化合物に関する。
【０１０３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
ｍは、０、１又は２を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１０４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
ｍは、０又は１を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１０５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
ｍは、０を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１０６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
ｍは、１を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１０７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１５は、水素又はフッ素原子を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１０８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１６は、水素、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１０９】
本発明の１態様は、請求項１〜５において特許請求されているタイトル中の化合物の名称及びそれらの構造並びに実施例の化合物中に具体的に開示されている全ての残基の従属的な組合せによって特徴付けられる、実施例に記載されている式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１１０】
本発明の別の態様は、それらを合成するために使用される中間体である。
【０１１１】
本発明のさらなる態様は、塩として存在している式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１１２】
本発明が、上記で記載した本発明による式（Ｉ）で表される化合物の本発明の任意の実施形態又は態様の範囲内にある任意の従属的組合せに関することは、理解されるべきである。
【０１１３】
より特定的には、本発明は、本明細書の下記実施例のセクションにおいて開示されている本発明による式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【０１１４】
別の態様によれば、本発明は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を包含し、ここで、該方法は、本明細書中の実験のセクションに記載されている段階を含んでいる。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、「特許請求の範囲」のセクションにおいて開示されている請求項に記載されている化合物であり、ここで、当該定義は、以下で開示されている好ましい定義若しくはさらに好ましい定義又は例示されている化合物の具体的に開示されている残基及びそれらの従属的な組合せに従って限定される。
【０１１６】
定義
本明細書中で示されているように置換されていてもよい成分は、特に別途記載されていない限り、任意の可能な位置において、互いに独立して１回以上置換され得る。任意の成分において、可変部分が２回以上存在している場合、各定義は独立している。例えば、式（Ｉ）で表される任意の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及び／又はＲ１４が２回以上存在している場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４の各定義は独立している。
【０１１７】
ある成分が２つ以上の部分構造で構成されている場合（例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−）、可能な置換基の位置は、これらの部分構造のいずれかの任意の適切な位置であり得る。
【０１１８】
上記成分の初めに又は最後に記載されているハイフンは、当該分子の残りの部分との結合点を表している。ある環が置換されている場合、別途示されていない限り、該置換基は、その環の任意の適切な位置にあることができ、さらに、適切な場合には、環窒素原子上に存在することも可能である。
【０１１９】
用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書中で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を包含する。
【０１２０】
本明細書中において「上記で記載されているように（ａｓ  ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」又は「上記で記載されている（ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」と言及されている場合、それは、本明細書中の先行する頁の任意の部分における開示のいずれかについて言及している。
【０１２１】
本発明の意味の範囲内における「適切な」は、当業者の知識の範囲内の方法によって化学的に可能であることを意味する。
【０１２２】
本明細書中に記載されている用語は、好ましくは、下記意味を有する。
【０１２３】
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」又は「Ｈａｌ−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと理解され、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
【０１２４】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個又は炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル若しくは１，２−ジメチルブチル基、又は、それらの異性体を意味するものと理解され、特に、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基を意味するものと理解され、より特定的には、１個、２個又は３個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピル基を意味するものと理解される。
【０１２５】
用語「Ｃ２−Ｃ４−アルケニル」は、１又は２の二重結合を含んでいて、２個、３個又は４個の炭素原子を有している［特に、２個又は３個の炭素原子を有している（「Ｃ２−Ｃ３−アルケニル」）］直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解され、その際、該アルケニル基が２以上の二重結合を含んでいる場合、該二重結合は互いに分離されていてもよいか又は互いに共役していてもよいということは理解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブタ−２−エニル、（Ｚ）−ブタ−２−エニル、（Ｅ）−ブタ−１−エニル、（Ｚ）−ブタ−１−エニル、イソ−プロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エニル又はブタ−１，３−ジエニル基である。特に、該基は、ビニル又はアリルである。
【０１２６】
用語「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル」は、好ましくは、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基において、用語「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は上記で定義されており、且つ、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって同じように又は異なるように（即ち、１個のハロゲン原子は他のハロゲン原子から独立して）置き換えられている、上記炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１２７】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、好ましくは、式−Ｏ−アルキル〔式中、用語「アルキル」は、上記で定義されている〕で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ若しくはｓｅｃ−ブトキシ、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。
【０１２８】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」は、好ましくは、上記で定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基において、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって同じように又は異なるように置き換えられている、上記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１２９】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含んでいる単環式又は二環式の飽和一価炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を意味するものと理解される。該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、又は、二環式炭化水素環である。
【０１３０】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、並びに、場合により、Ｎ、ＮＲ１０、Ｏ及び／又はＳのシリーズから選択される１個、２個又は３個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、並びに、環炭素原子を介して結合しているか、又は、別途定義されていない限り、場合により環窒素原子を介して結合していてもよい（原子価によって可能な場合には）、５個又は６個の環原子を有している一価単環式芳香族環系（「５員又は６員のヘテロアリール」基）を意味するものと理解される。Ｒ１０は、本明細書中で定義されているとおりである。場合により、該５〜６員のヘテロアリールは、ベンゼン環と縮合させることができる（ベンゾ縮合）。好ましいヘテロアリールベンゾ縮合基としては、限定するものではないが、１，３−ベンゾチアゾリルなどがある。
【０１３１】
該ヘテロアリール基は、「５員ヘテロアリール」基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであり得るか；又は、「６員ヘテロアリール」基、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルであり得る。一般に、且つ、別途記載されていない限り、該ヘテロアリールラジカル又はヘテロアリーレンラジカルは、その可能な全ての異性体形態（例えば、互変異性体、及び、当該分子の残部への結合点に関する位置異性体）を包含する。従って、いくつかの例示的な非限定的例について、用語ピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを包含し；又は、用語「チエニル」は、チエン−２−イル及びチエン−３−イルを包含する。
【０１３２】
用語「４〜７員のヘテロシクロアルキル」又は「４〜７員のヘテロ環式環」は、３個、４個、５個又は６個の炭素原子、並びに、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮＲ１０（ここで、Ｒ１０は、本明細書中で定義されている通りである）から選択される１以上のヘテロ原子含有基を含んでいる、飽和又は部分的不飽和の１価の単環式又は二環式の炭化水素環を意味するものと理解され；場合により、１個の環炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）で置き換えられていてもよく、該ヘテロシクロアルキル基は、当該分子の残部に、該炭素原子のいずれか１つを介して結合していることが可能であり、又は、存在している場合は、該窒素原子を介して結合していることが可能である。
【０１３３】
特に、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、３個、４個又は５個の炭素原子及び上記ヘテロ原子含有基のうちの１以上を含んでいることが可能であり（「４〜６員のヘテロシクロアルキル」）、より特定的には、該ヘテロシクロアルキルは、４個又は５個の炭素原子及び上記ヘテロ原子含有基のうちの１以上を含んでいることが可能である（「５〜６員のヘテロシクロアルキル」）。
【０１３４】
特に、限定するものではないが、該ヘテロシクロアルキルは、例えば、４員環、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、又は、５員環、例えば、テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、又は、６員環、例えば、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル若しくはトリチニル、又は、７員環、例えば、ジアゼパニル環であることができる。場合により、該ヘテロシクロアルキルは、ベンゾ縮合されていてもよい。
【０１３５】
該ヘテロシクリルは、二環式、例えば、限定するものではないが、５，５−員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル環、又は、５，６−員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル環であることができる。
【０１３６】
上記で記載したように、該窒素原子含有環は、部分的に不飽和であることができ、即ち、それは、１以上の二重結合を含むことができ（例えば、限定するものではないが、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル又は４Ｈ−［１，４］チアジニル環）、又は、それは、ベンゾ縮合されていてもよい（例えば、限定するものではないが、ジヒドロイソキノリニル環）。
【０１３７】
用語「Ｃ１−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」の定義との関連で、使用される場合、１〜６個の有限数の炭素原子（即ち、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；特に、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；さらに特定的には、Ｃ１−Ｃ４；「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合は、さらに一層特定的には、Ｃ１−Ｃ２）としても解釈されることは理解される。
【０１３８】
さらに、本明細書中で用いられる場合、用語「Ｃ３−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義との関連で使用される場合、３〜６個の有限数の炭素原子（即ち、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ３−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特に、Ｃ３−Ｃ６）としても解釈されることは理解される。
【０１３９】
用語「置換されている」は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えず、且つ、置換が安定な化合物をもたらすという条件下において、指定された原子上の１以上の水素が示されている基から選択された基で置き換えられていることを意味する。置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【０１４０】
用語「置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカル又は部分構造で任意選択的に置換されることを意味する。
【０１４１】
環系置換基は、例えば、当該環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族又は非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。
【０１４２】
本明細書中で用いられる場合、用語「１以上」は、例えば、本発明の一般式で表される化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４又は５、特に、１、２、３又は４、さらに特定的には、１、２又は３、さらに一層特定的には、１又は２」を意味すると理解される。
【０１４３】
本発明は、さらに、本発明の化合物の適切な全ての同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、その中の少なくも１個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量は自然界で通常又は主に見られる原子質量とは異なっている原子で置き換えられている化合物として定義される。本発明の化合物の中に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどを挙げることができる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、１以上の放射性同位体（例えば、３Ｈ又は１４Ｃ）が組み入れられているものは、薬物及び／又は基質の組織分布に関する研究において有用である。トリチウム化同位体及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出が容易であるので、特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期、又は、低減された必要用量）に起因する治療上の特定の有利をもたらすことができ、従って、状況によっては、好ましいことがあり得る。本発明化合物の同位体変種は、適切な試薬の適切な同位体変種を使用して、一般に、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えば、例証的な方法によって、又は、下記実施例において記載されている調製方法によって、調製することができる。
【０１４４】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられている場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものである。
【０１４５】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び有効な治療剤への製剤の後でも存続できるほどに充分に強固である化合物を意味する。
【０１４６】
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置及び種類に応じて、１以上の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置で存在することがき、それによって、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物をもたらし、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす。特定の例においては、不斉は、所与の結合に関して、例えば、特定の化合物の置換されている２つの芳香族環に隣接する中央の結合に関して、回転が制限されることによって存在することもあり得る。
【０１４７】
環上の置換基は、さらにまた、シス形又はトランス形のいずれにおいても存在し得る。そのような全ての配置（これは、エナンチオマー及びジアステレオマーを包含する）は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１４８】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる化合物である。本発明の化合物の、分離された、純粋な若しくは部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内に包含される。そのような物質の精製及び分離は、当該技術分野において既知の標準的な技術によって達成することができる。
【０１４９】
光学異性体は、慣習的なプロセスに従って、例えば、光学活性を有する酸若しくは塩基を用いてジアステレオ異性体塩を形成させることにより、又は、共有結合性ジアステレオマーを形成させることにより、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的及び／又は化学的な相違に基づいて、当該技術分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分離させることができる。次いで、光学的に活性な塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離させるための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選ばれた慣習的なな誘導体化を伴い又は伴わずに、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）を使用することを包含する。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌ製、例えば、とりわけ、「Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ」及び「Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ」であり、全て日常的に選択することが可能である。さらにまた、誘導体化を伴うか又は伴わない、酵素的分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、さらにまた、光学活性を有する出発物質を使用するキラル合成によって得ることも可能である。
【０１５０】
種々のタイプの異性体を互いから限定するために、「ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，  １１−３０，  １９７６）」を参照されたい。
【０１５１】
本発明は、単一の立体異性体としての、又は、任意の比率における該立体異性体（例えば、Ｒ−異性体若しくはＳ−異性体、又は、Ｅ−異性体若しくはＺ−異性体）の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー）の単離は、任意の適切な最先端の方法（例えば、クロマトグラフィー、特に、キラルクロマトグラフィー）によって達成することができる。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体としても存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含んでいる本発明の任意の化合物は、例えば、１Ｈ互変異性体若しくは２Ｈ互変異性体として存在し得るか、又は、任意の量の当該２種類の互変異性体の混合物としても存在し得るか、あるいは、トリアゾール部分は、例えば、１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体若しくは４Ｈ互変異性体、即ち、
【化２８】
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【０１５３】
として存在し得るか、又は、任意の量の当該１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体及び４Ｈ互変異性体の混合物としても存在し得る。
【０１５４】
本発明は、単一の互変異性体としての、又は、任意の比率における該記互変異性体の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての互変異性体を包含する。
【０１５５】
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとしても存在することができ、これは、本発明化合物の少なくとも１の窒素が酸化されている点で定義される。本発明は、そのような全ての可能なＮ−オキシドを包含する。
【０１５６】
本発明は、さらにまた、本明細書中に開示されている化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩（特に、薬学的に許容される塩）及び共沈殿物にも関する。
【０１５７】
本発明の化合物は、水和物として、又は、溶媒和物として存在することができ、ここで本発明の化合物は、極性溶媒、特に、例えば、水、メタノール又はエタノールを、該化合物の結晶格子の構成要素として含んでいる。極性溶媒（特に、水）の量は、化学量論的な比又は非化学量論的な比で、存在し得る。化学量論的な溶媒和物（例えば、水和物）の場合、それぞれ、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、そのような全ての水和物又は溶媒和物を包含する。
【０１５８】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として、若しくは、遊離酸として、若しくは、両性イオンとして、存在することができ、又は、塩の形態で存在することができる。該塩は、薬学において慣習的に用いられる任意の塩、有機又は無機の付加塩、特に、薬学的に許容される有機又は無機の任意の付加塩であり得る。
【０１５９】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を示している。例えば、「Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９」を参照されたい。
【０１６０】
本発明化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、以下のものであり得る：  例えば、鎖中又は環中に、充分に塩基性である窒素原子を有する本発明化合物の酸付加塩、、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸又は硝酸）との酸付加塩、又は、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート酸（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ  ａｃｉｄ）、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸）との酸付加塩。
【０１６１】
さらにまた、充分に酸性である本発明化合物の別の適切な薬学的に許容される塩は、以下のものである：  アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）；ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート及びジブチルスルフェート）；及び、ジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）の塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などのような作用剤で、四級化され得る。
【０１６２】
当業者は、さらに、特許請求されている化合物の酸付加塩が、当該化合物を、多くの既知方法のうちのいずれかを介して、適切な無機酸又は有機酸と反応させることによって調製され得るということを理解する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、種々の既知方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製される。
【０１６３】
本発明は、単一の塩としての、又は、任意の比率における該塩の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての塩を包含する。
【０１６４】
本明細書において、特に、実験のセクションにおいて、中間体の合成及び本発明の実施例の合成に関し、ある化合物が対応する塩基又は酸を有する塩形態で言及されている場合、個々の調製方法及び／又は精製方法によって得られた当該塩形態の正確な化学量論的な組成は、殆どの場合、不明である。
【０１６５】
特に別途明記されていない限り、化学名又は構造式の接尾語、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、又は、「×  ＨＣｌ」、「×  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「×  Ｎａ＋」などは、化学量論的な明記ではなく、単に、塩形態であると理解されるべきである。
【０１６６】
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が記載されている調製方法及び／又は精製方法によって（明示される場合）化学量論的な組成が不明な溶媒和物（例えば、水和物）として得られた場合にも同様に当てはまる。
【０１６７】
該塩には、水不溶性塩、及び、特に、水溶性塩が、包含される。
【０１６８】
さらに、生体系内で本発明の化合物又はその塩に変換される本発明の化合物及びその塩の誘導体（生体前駆物質（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）又はプロドラッグ）も、本発明に包含される。該生体系は、例えば、哺乳動物生体、特に、ヒト被検者である。該生体前駆物質は、例えば、代謝プロセスによって本発明の化合物又はその塩に変換される。
【０１６９】
本明細書中で用いられる場合、用語「インビボで加水分解可能なエステル」は、カルボキシ基又はヒドロキシ基を含んでいる本発明化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒト又は動物の体内において加水分解されて親酸又はアルコールを産生する薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシのための適切な薬学的に許容されるエステルとしては、例えば、以下のものを挙げることができる：  アルキルエステル、シクロアルキルエステル及び置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特に、ベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチルエステル）、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル）；及び、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル）。これらは、本発明化合物の中の任意のカルボキシ基において形成させることができる。
【０１７０】
ヒドロキシ基を含んでいる本発明化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、無機エステル（例えば、リン酸エステル及び［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテル）、及び、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が包含される。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシなどを挙げることができる。ヒドロキシのためのインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、以下のものを挙げることができる：  アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに、置換されているベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（これは、アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（これは、カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチル。本発明は、そのような全てのエステルを包含する。
【０１７１】
さらに、本発明は、単一の多形体としての、又は、任意の比率における２種類以上の多形体の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての結晶形態又は多形体を包含する。
【０１７２】
本発明の化合物の特性に関連して、用語「薬物動態学的プロフィール（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ）」は、浸透性、生物学的利用能、曝露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）及び薬力学的パラメータ（例えば、持続期間）又は適切な実験において測定された薬理学的効果の大きさを包含する単一のパラメータ又はそれらの組合せを意味する。改善された薬物動態学的プロフィールを有する化合物は、例えば、より低い薬量で用いて同じ効果を達成することが可能であり、作用のより長い持続期間を達成することが可能であり、又は、両方の効果の組合せを達成することが可能である。
【０１７３】
本発明における用語「組合せ」は、当業者には知られているように使用され、そして、固定された組合せ、固定されていない組合せ又はキットオブパーツとして存在し得る。
【０１７４】
本発明における「固定された組合せ」は、当業者には知られているように使用され、そして、第１の活性成分と第２の活性成分が一緒に１つの単位用量又は単一の独立体の中に存在している組合せであると定義される。「固定された組合せ」の１つの例は、第１の活性成分と第２の活性成分が同時投与のために混合されて存在している（例えば、製剤中に存在している）医薬組成物である。「固定された組合せ」の別の例は、第１の活性成分と第２の活性成分が、混合されていない状態で１つの単位の中に存在している医薬組合せである。
【０１７５】
本発明における固定されていない組合せ又は「キットオブパーツ」は、当業者には知られているように使用され、そして、第１の活性成分と第２の活性成分が２つ以上の単位の中に存在している組合せであると定義される。固定されていない組合せ又はキットオブパーツの１つの例は、第１の活性成分と第２の活性成分が別々に存在している組合せである。固定されていない組合せ又はキットオブパーツの成分は、別々に、順次に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、又は、日付順に時間をずらして、投与することができる。本発明の式（Ｉ）で表される化合物と下記で定義されている抗癌剤の上記のような任意の組合せは、本発明の一実施形態である。
【０１７６】
用語「（化学療法）抗癌剤」は、限定するものではないが、以下のものを包含する：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、Ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸ヘキシル、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンギオテンシン  ＩＩ、アンチトロンビン  ＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、ホリン酸カルシウム、レボホリン酸カルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルボクオン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタ��、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、ヨーベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ＩＡＳＯコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メサドン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノレブリネート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピキサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レ��ラフェニブ、リセドロン酸、レニウム−１８６エチドロン酸塩、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポイエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０１７７】
本発明の当該化合物は驚くべき有利な特性を有していることが見いだされ、そして、それが、本は本発明の基礎を構成している。
【０１７８】
特に、本発明の該化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害することが見いだされ、従って、以下のものを治療又は予防するために使用することができる：制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、又は、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応がＢｕｂ１キナーゼによって介在される疾患、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭部及び頚部の腫瘍（例えば、脳腫瘍及び脳転移）、胸部の腫瘍（例えば、非小細胞肺腫瘍及び小細胞肺腫瘍）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍及び他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（例えば、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍）、皮膚腫瘍、及び、肉腫、及び／又は、それらの転移。
【０１７９】
以下に記載されている請求項の化合物を合成するために使用される中間体、及び、以下に記載されている請求項の化合物を合成するためのそれらの使用は、本発明の１つのさらなる態様である。好ましい中間体は、以下に開示されている「中間体実施例」である。
【０１８０】
一般的な手順
本発明による化合物は、以下のスキーム１〜スキーム７に従って調製することができる。
【０１８１】
以下に記載されているスキーム及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物へと至る合成経路について例証しており、そして、限定的なものであることは意図されていない。該スキームにおいて例示されている変換の順番をさまざまに変更することができるということは、当業者には明らかである。従って、該スキームにおいて例示されている変換の順番は、限定的なものであることは意図されていない。さらに、置換基Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１８２】
スキーム１
【化２９】
2018525375.tif 000031
【０１８３】
スキーム１：  一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための経路；ここで、Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧは、上記で記載した一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する。さらに、置換基Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１８４】
試薬Ａ、試薬Ｂ及び試薬Ｃは、市販されているか、又は、当業者には理解可能なように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１８５】
スキーム２
【化３０】
2018525375.tif 000032
【０１８６】
スキーム２：  一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製するための経路；ここで、Ｒｘは、Ｒ１０−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−又はＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、並びに、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、Ｅ及びＧは、上記で記載した一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する。さらに、置換基Ｒ３、Ａ、Ｅ、Ｇ及びＲｘのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１８７】
一般式（ＩＩ）で表される中間体を、アシル化試薬、スルホニル化試薬又はその場で生成させることが可能なアシル化試薬と反応させて、一般式（ＩＩＩ）で表される中間体を生成させる。この種の反応は、当業者にはよく知られている（選択された文献の例は、以下の通りである：Ｓ．Ｍｉｗａｔａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ４８，  ５９６６−５９７９；  Ｊ．Ｚｈａｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１４，  ２４，  ２８０２−２８０６；  Ｍ．Ｐ．Ｈａｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５３，  ７８７−７９７；  Ｊ．Ｍ．Ｋｅｉｔｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ，  ２０１２，  ３，  ８２３−８２７；  Ｊ．Ｌｉａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ６７，  １７５−１８７；  Ｄ．Ｌｅｓｕｉｓｓｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１１，  ２１，  ２２２４−２２２８）。
【０１８８】
これらのタイプの試薬の非限定的な例は、以下のものであり得る：
（ｉ）アミド結合形成において典型的に使用される脱水剤（例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ）を伴った、カルボン酸
（ｉｉ）酸フッ化物、酸塩化物、三臭化物（好ましくは、塩基の存在下）；
（ｉｉｉ）酸無水物（好ましくは、塩基の存在下）；
（ｉｖ）クロロホルメート類（好ましくは、塩基の存在下）；
（ｖ）イソシアネート類（好ましくは、塩基の存在下）；
（ｖｉ）イソチオシアネート類（好ましくは、塩基の存在下）；
（ｖｉｉ）塩化スルホニル（好ましくは、塩基の存在下）；
（ｖｉｉｉ）スルホニル無水物、（好ましくは、塩基の存在下）。
【０１８９】
出発化合物又は中間体化合物に複数の反応中心が存在している場合、特に所望の反応中心において反応が進行するのが可能となるように、１以上の反応中心を保護基によって一時的にブロックすることが必要であり得るということは、当業者には知られている。実績のある多数の保護基の使用に関する詳細な記述は、例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９，  ３ｒｄ  Ｅｄ．」又は「Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００」の中に見いだされる。
【０１９０】
スキーム３
【化３１】
2018525375.tif 000033
【０１９１】
スキーム３：  一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための経路；ここで、Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧは、上記で記載した一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する。さらに、置換基Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。試薬ＤにおけるＲは、水素であることができ（これは、ボロン酸を表す）、又は、アルキル基であることができ（これは、ボロン酸エステルを表す）、場合により両方のＲ基が互いに結合することができる（これは、例えば、ピナコールボロン酸エステル（ｐｉｎｃａｃｏｌ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）を表す）。一般式（Ｖ）及び一般式（ＶＩＩ）で表される中間体における置換基ＬＧは、適切な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールスルホネート（例えば、ｐ−トルエンスルホネート）又はアルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート）などであり得る。
【０１９２】
これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１９３】
一般式（ＩＶ）で表される中間体は、市販されているか、又は、パブリックドメインにおいて報告されている（例えば、以下のものの教示を参照されたい：Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１４／７２２２０Ａ１；  Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ３０，  ８２９−８３１；  Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ３６，  ２６４５−２６５７；  Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７８，  ２１，  ９９０−９９３）。
【０１９４】
一般式（ＩＶ）で表される中間体を反応させて、置換基Ｚ（これは、好ましくは、ハロゲン化物である）を導入することが可能であり、そのような反応は、式（Ｖ）で表される中間体を生成させることが、当業者には知られている（以下のものを参照されたい：Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１４／７２２２０Ａ１（臭化物及びヨウ化物の導入）；  Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  １７，  ６７３−６７８（臭化物の導入）；  Ｃｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１４／２２７５２Ａ１（臭化物の導入））。
【０１９５】
一般式（Ｖ）で表される中間体を、金属が触媒する反応（例えば、スズキ反応）を用いて反応させて、置換基Ｅ（例えば、アリール又はヘテロアリール基）を導入することができる。そのような反応は、当業者には知られており（ＷＯ２００７／３９７４０Ａ２；  Ｃｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１４／２２７５２Ａ１；  Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  １７，  ６７３−６７８）、そして、式（ＶＩ）で表される化合物を生成させるために使用することができる。
【０１９６】
一般式（ＶＩ）で表される中間体を、適切な溶媒系（例えば、アセトニトリル）の中で、０℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲において、適切なハロゲン化試薬（例えば、臭化銅（Ｉ）及びＮ−ブロモスクシンイミド、好ましくは、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させて（好ましくは、該反応を室温で実施して）、一般式（ＶＩＩ）を生成させることが可能である。ピロール類を臭素化するための類似した例は、ラクタム類を使用して、既に公表されている（Ａｉｅｌｌｏ，Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １９８２，  １９，  ９７７−９７９；  Ｄｕｒａｎｔｉ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １１，  ３９６５−３９７３）。
【０１９７】
一般式（ＶＩＩ）で表される中間体を、適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））の中で、塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ））の存在下、触媒（例えば、適切なリガンド、好ましくは、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ））の存在下、及び、プレ触媒（例えば、パラジウムプレ触媒、好ましくは、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−ＰｒｅＣａｔ  ＭＴＢＥエーテル付加体））の存在下、０℃から２００℃までの温度範囲において、適切な第１級アミン（例えば、第１級芳香族アミン及び第１級アミン、好ましくは、第１級芳香族アミン、例えば、アニリン又は３−アミノチオフェン）と反応させて（好ましくは、該反応を８０℃で実施して）、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させることができる。
【０１９８】
スキーム４
【化３２】
2018525375.tif 000034
【０１９９】
スキーム４：  一般式（ＩＶ）で表される化合物を調製するための経路；ここで、Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧは、上記で記載した一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する。さらに、置換基Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。一般式（ＶＩＩ）で表される中間体における置換基ＬＧは、適切な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールスルホネート（例えば、ｐ−トルエンスルホネート）又はアルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート）などであり得る。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２００】
化合物試薬Ｅ及び試薬Ｆは、市販されているか、又は、当業者には理解可能なように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。
【０２０１】
適切に置換されている１，３−ジカルボニル化合物（試薬Ａ）を一般式（試薬Ｆ）〔式中、ＬＧは、適切な脱離基、例えば、臭化物、塩化物などである〕で表される適切に置換されている化合物と反応させることが可能であり、そのような反応は、アンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム）の存在下で、一般式（ＶＩ）で表される中間体を生成させるとができる。このような方法でピロール環を形成させるための類似した例は、ラクタム類を使用して、既に公表されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５０，  ２６４７−２６５４；  Ａｍｉｃｉ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ５１，  ４８７−５０１；  Ｂａｒｇｉｏｔｔｉ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ２９３−３０７；  Ｖｏｓｓ  ｅｔａｌ．，  ＷＯ  ２０１５／０２２０７３Ａ１）。
【０２０２】
一般式（ＶＩ）で表される中間体を、適切な溶媒系（例えば、アセトニトリル）の中で、０℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲において、適切なハロゲン化試薬（例えば、臭化銅（Ｉ）及びＮ−ブロモスクシンイミド、好ましくは、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させて（好ましくは、該反応を室温で実施して）、一般式（ＶＩＩ）を生成させることが可能である。ピロール類を臭素化するための類似した例は、ラクタム類を使用して、既に公表されている（Ａｉｅｌｌｏ，Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １９８２，  １９，  ９７７−９７９；  Ｄｕｒａｎｔｉ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １１，  ３９６５−３９７３）。
【０２０３】
一般式（ＶＩＩ）で表される中間体を、適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））の中で、塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ））の存在下、触媒（例えば、適切なリガンド、好ましくは、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ））の存在下、及び、プレ触媒（例えば、パラジウムプレ触媒、好ましくは、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−ＰｒｅＣａｔ  ＭＴＢＥエーテル付加体））の存在下、０℃から２００℃までの温度範囲において、適切な第１級アミン（例えば、第１級芳香族アミン及び第１級アミン、好ましくは、第１級芳香族アミン、例えば、アニリン又は３−アミノチオフェン）と反応させて（好ましくは、該反応を８０℃で実施して）、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させることができる。
【０２０４】
スキーム５
【化３３】
2018525375.tif 000035
【０２０５】
スキーム５：  一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための経路；ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧは、上記で記載した一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有し、並びに、ＬＧは、脱離基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は、アリールスルホネート（例えば、ｐ−トルエンスルホネート）若しくはアルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート）などである。一般式（ＶＩＩＩ）で表される中間体は、当業者にはよく知られている方法を用いて、一般式（ＩＸ）で表される中間体に変換させることができる（例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。
【０２０６】
一般式（ＩＸ）で表される中間体は、適切な試薬と反応させて、脱離基（ＬＧ）を含んでいる式（Ｘ）で表される化合物を生成させることが可能であり、そして、これらの方法は、当業者にはよく知られている。該脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールスルホネート（例えば、ｐ−トルエンスルホネート）又はアルキルスルホネートであり得る。これらのタイプの変換に関しては、以下のものの教示を参照されたい：Ｃａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１４，  ７１，  ２３７−２４９；  ＵＳ５７３９３５１Ａ１，  １９９８；  Ｐｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０００，  ４１，  ５０，  ９８２９−９８３３；  Ｃｈｅｎａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９２，  ５７，  ２０１８−２０２９；  Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１１／１２３６７４Ａ１，  ２０１１。
【０２０７】
脱離基（ＬＧ）を含んでいる一般式（Ｘ）で表される化合物は、さまざまな反応条件下で反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させることが可能であり、そして、これらの方法は、当業者にはよく知られている。該脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールスルホネート（例えば、ｐ−トルエンスルホネート）又はアルキルスルホネートであり得る。これらのタイプの変換に関しては、以下のものの教示を参照されたい：Ｔｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９９８，  ４６，  ９０６−９１２；  Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９９６，  ４４，  ５１５−５２４；  Ｊｕｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｆｒ．，  １９６０，  １７４−１７８；  Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１１／１２３６７４Ａ１，  ２０１１。
【０２０８】
これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２０９】
スキーム６
【化３４】
2018525375.tif 000036
【０２１０】
スキーム６：  一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための経路；ここで、Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧは、上記で記載した一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する。さらに、置換基Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。
【０２１１】
一般式（ＸＩＩ）で表される中間体は、スキーム１、スキーム３及びスキーム４において既に記載されている類似した方法を用いて、一般式（ＸＩ）で表される中間体によって、合成することができる。一般式（ＸＩＩ）で表される中間体は、さらに、酸化段階を介して式（Ｉ’）で表される化合物から合成することも可能である。そのような酸化方法は、当業者にはよく知られており、そして、酸化試薬〔例えば、二酸化セレン、クロム（ＶＩ）試薬（例えば、ジョーンズ試薬、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウ）、セリウム試薬（例えば、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ））、ヨードキシ試薬（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン、ＳＩＢＸ（「Ｚａｉｍｏｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  １４，  ６０８８−６０９１」を参照されたい））〕を使用して、又は、遷移金属が触媒する酸化を用いて、又は、ラジカル酸化〔例えば、酢酸鉛（ＩＶ）（Ｌａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９８，  ５４，  ３５９−３７４）、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ＲＳＣ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，  ２０１５，  ５，  ９２０４−９２０７）〕を使用して、又は、空気の存在下若しくは酸素の存在下における自動酸化（Ｍｏｒａｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９９９，  ４４７−４５２）によって、実施することができる。
【０２１２】
スキーム７
【化３５】
2018525375.tif 000037
【０２１３】
スキーム７：  一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための経路；ここで、Ｒ３、Ａ、Ｅ及びＧは、一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する。一般式（１”）で表される化合物は、場合により、相間移動触媒又はクラウンエーテルの存在下、適切な脱離基〔例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は、アリールスルホネート（例えば、パラ−トルエンスルホネート）若しくはアルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート）〕を含んでいるアルキル化試薬を使用し、適切な塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、ＬＨＭＤＳ）で処理することによって、一般式（Ｉ）で表される化合物に変換させることが可能であり、一般式（１”）で表される化合物は、市販されているか、又は、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、水、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、好ましくは、ＤＭＦ）の中で、−７８℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲において、合成して（好ましくは、該反応を室温からそれぞれの溶媒の沸点までで実施して）、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させることができる。そのような変換については、既に報告されている（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００６，  １６，  ３２３３−３２３７；  ＷＯ２００８／１３２４３４Ａ２，  Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  １８，  ６１５６−６１６９；  Ｖａｎｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ５１，  ４８７−５０１）。
【０２１４】
本発明による化合物は、自体公知の方法で、例えば、減圧下において溶媒を留去し、及び、得られた残渣を適切な溶媒から結晶化させるか、又は、その残渣を慣習的な精製方法のうちの１つ（例えば、適切な支持材におけるクロマトグラフィー）に付すことによって、単離及び精製される。さらに、充分に塩基性又は酸性の官能性を有している本発明の化合物を逆相分取ＨＰＬＣに付すと、塩（例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分に酸性である本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩）が形成され得る。このタイプの塩は、当業者には既知のさまざまな方法によって、それぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることができるか、又は、その後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。さらに、本発明の化合物を単離する際の乾燥プロセスは、微量の共溶媒（特に、例えば、ギ酸又はトリフルオロ酢酸）を完全には除去できず、溶媒和物又は包接錯体が生成することがあり得る。当業者は、溶媒和物又は包接錯体をその後の生物学的アッセイにおいて使用し得るということを認識するであろう。本明細書中において記載されているように単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）が、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに当該化合物を適用し得る唯一の形態ではないということは理解されるべきである。
【０２１５】
本発明による式（Ｉ）で表される化合物の塩は、遊離化合物を所望の酸若しくは塩基を含んでいる適切な溶媒（例えば、ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン若しくはクロロホルム、又は、低分子量脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール）に溶解させるか、又は、遊離化合物を上記適切な溶媒に溶解させたものに所望の酸若しくは塩基を添加することによって、得ることができる。塩の調製において、該酸又は塩基は、一塩基性又は多塩基性の酸又は塩基が関係してるかに応じて、及び、どちらの塩が所望されるかに応じて、等モル量の比率で使用し得るか、又は、それとは異なった比率で使用し得る。該塩は、濾過し、再沈澱させ、該塩用の非溶媒を用いて沈澱させることによって、又は、溶媒を蒸発させることによって、得られる。得られた塩は、遊離化合物に変換させることが可能であり、そして、その遊離化合物は、塩に変換させることが可能である。このようにして、製薬上許容されない塩（これは、例えば、工業規模での製造におけるプロセス生成物として得られ得る）を、当業者には知られているプロセスによって、製薬上許容される塩に変換させることができる。特に好ましいのは、塩酸塩及び実施例のセクションにおいて使用されている調製方法である。
【０２１６】
本発明による化合物及び塩の純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって、並びに、合成で得られたエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を分割することによって、得ることができる。
【０２１７】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、当業者には既知の方法によって、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーに分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化（特に、分別晶出）によって分離するか、又は、クロマトグラフィーによって分離する。エナンチオマー混合物は、例えば、キラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成させ、得られたジアステレオマーを分割し、そして、キラル補助剤を除去することによって、分離することができる。キラル補助剤として、例えば、キラル酸（例えば、マンデル酸）を用いてエナンチオマー塩基を分離することが可能であり、及び、キラル塩基を使用し、ジアステレオマー塩の形成を介して、エナンチオマー酸を分離することが可能である。さらに、ジアステレオマー誘導体（例えば、ジアステレオマーエステル）は、キラル補助剤として、それぞれ、キラル酸又はキラルアルコールを使用して、それぞれ、アルコールのエナンチオマー混合物又は酸のエナンチオマー混合物から、形成させることができる。さらに、エナンチオマー混合物を分離させるために、ジアステレオマー錯体又はジアステレオマー包接化合物を使用することもできる。あるいは、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを使用して分離することができる。エナンチオマーを単離するための別の適切な方法は、酵素的分離である。
【０２１８】
本発明の好ましい１態様は、請求項１〜５の化合物を実施例に準じて調製する方法、及び、それらを調製するのに使用される中間体である。
【０２１９】
場合により、式（Ｉ）で表される化合物は、それらの塩に変換させることが可能であり、又は、場合により、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、遊離化合物に変換させることが可能である。対応する調製方法は、当業者には慣習的である。
【０２２０】
出発化合物又は中間体化合物に複数の反応中心が存在している場合、特に所望の反応中心において反応が進行するのが可能となるように、１以上の反応中心を保護基によって一時的にブロックすることが必要であり得るということは、当業者には知られている。実績のある多数の保護基の使用に関する詳細な記述は、例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９，  ３ｒｄ  Ｅｄ．」又は「Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００」の中に見いだされる。
【０２２１】
本発明による化合物は、自体公知の方法で、例えば、減圧下において溶媒を留去し、及び、得られた残渣を適切な溶媒から結晶化させるか、又は、その残渣を慣習的な精製方法のうちの１つ（例えば、適切な支持材におけるクロマトグラフィー）に付すことによって、単離及び精製される。さらに、充分に塩基性又は酸性の官能性を有している本発明の化合物を逆相分取ＨＰＬＣに付すと、塩（例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分に酸性である本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩）が形成され得る。このタイプの塩は、当業者には既知のさまざまな方法によって、それぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることができるか、又は、その後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。さらに、本発明の化合物を単離する際の乾燥プロセスは、微量の共溶媒（特に、例えば、ギ酸又はトリフルオロ酢酸）を完全には除去できず、溶媒和物又は包接錯体が生成することがあり得る。当業者は、溶媒和物又は包接錯体をその後の生物学的アッセイにおいて使用し得るということを認識するであろう。本明細書中において記載されているように単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）が、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに当該化合物を適用し得る唯一の形態ではないということは理解されるべきである。
【０２２２】
本発明による化合物の塩は、遊離化合物を所望の酸若しくは塩基を含んでいる適切な溶媒（例えば、ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン若しくはクロロホルム、又は、低分子量脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール）に溶解させるか、又は、遊離化合物を上記適切な溶媒に溶解させたものに所望の酸若しくは塩基を添加することによって、得ることができる。塩の形成において、該酸又は塩基は、一塩基性又は多塩基性の酸又は塩基が関係してるかに応じて、及び、どちらの塩が所望されるかに応じて、等モル量の比率で使用し得るか、又は、それとは異なった比率で使用し得る。該塩は、濾過し、再沈澱させ、該塩用の非溶媒を用いて沈澱させることによって、又は、溶媒を蒸発させることによって、得られる。得られた塩は、遊離化合物に変換させることが可能であり、そして、その遊離化合物は、塩に変換させることが可能である。このようにして、製薬上許容されない塩（これは、例えば、工業規模での製造におけるプロセス生成物として得られ得る）を、当業者には知られているプロセスによって、製薬上許容される塩に変換させることができる。特に好ましいのは、塩酸塩及び実施例のセクションにおいて使用されている調製方法である。
【０２２３】
本発明による化合物及び塩の純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって、並びに、合成で得られたエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を分割することによって、得ることができる。
【０２２４】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、当業者には既知の方法によって、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーに分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化（特に、分別晶出）によって分離するか、又は、クロマトグラフィーによって分離する。エナンチオマー混合物は、例えば、キラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成させ、得られたジアステレオマーを分割し、そして、キラル補助剤を除去することによって、分離することができる。キラル補助剤として、例えば、キラル酸（例えば、マンデル酸）を用いてエナンチオマー塩基を分離することが可能であり、及び、キラル塩基を使用し、ジアステレオマー塩の形成を介して、エナンチオマー酸を分離することが可能である。さらに、ジアステレオマー誘導体（例えば、ジアステレオマーエステル）は、キラル補助剤として、それぞれ、キラル酸又はキラルアルコールを使用して、それぞれ、アルコールのエナンチオマー混合物又は酸のエナンチオマー混合物から、形成させることができる。さらに、エナンチオマー混合物を分離させるために、ジアステレオマー錯体又はジアステレオマー包接化合物を使用することもできる。あるいは、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを使用して分離することができる。エナンチオマーを単離するための別の適切な方法は、酵素的分離である。
【０２２５】
本発明の好ましい１態様は、請求項１〜５の化合物を実施例に準じて調製する方法、及び、それらを調製するのに使用される中間体である。
【０２２６】
場合により、本発明による式（Ｉ）で表される化合物は、それらの塩に変換させることが可能であり、又は、場合により、本発明による化合物の塩は、遊離化合物に変換させることが可能である。対応する調製方法は、当業者には慣習的である。
【０２２７】
商業上の有用性
上記で述べたように、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１を効果的に阻害して、最終的に、細胞死（例えば、アポトーシス）をもたらすということが見いだされ、従って、以下のものを治療又は予防するために使用することができる：制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、又は、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応がＢｕｂ１によって介在される疾患、例えば、良性及び悪性の新生組織形成、さらに特定的には、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭部及び頚部の腫瘍（例えば、脳腫瘍及び脳転移）、胸部の腫瘍（例えば、非小細胞肺腫瘍及び小細胞肺腫瘍）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍及び他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（例えば、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍）、皮膚腫瘍、及び、肉腫、及び／又は、それらの転移、
特に、胸、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、頚部、大腸、内分泌腺（例えば、甲状腺及び副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、胃腸腫瘍、生殖細胞、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓（ｒｅｎａｌ）、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、尿管、膣並びに外陰部の血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、さらに、上記臓器における原発腫瘍及び遠隔臓器における対応する続発性腫瘍（「腫瘍転移」）を含んでいる悪性新生物。血液学的腫瘍は、例えば、以下のものによって例示され得る：白血病及びリンパ腫の進行性形態及び緩徐進行性形態、即ち、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫、並びに、Ｔ細胞リンパ腫。以下のものも包含される：骨髄異形成症候群、形質細胞腫、腫瘍随伴症候群、及び、原発部位が不明の癌、及び、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍。
【０２２８】
本発明のさらなる態様は、子宮頚部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍及び黒色腫及び／又はそれらの転移を治療するための、特に好ましくは、それらを治療するための、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の使用、並びに、有効量の本発明による化合物を投与することを含む、子宮頚部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍及び黒色腫及び／又はそれらの転移を治療する方法である。
【０２２９】
本発明の１態様は、子宮頚部腫瘍を治療するための本発明による式（Ｉ）で表される化合物の使用、及び、有効量の本発明による化合物を投与することを含む、子宮頚部腫瘍を治療する方法である。
【０２３０】
従って、本発明の態様によれば、本発明は、疾患の治療又は予防において使用するための、特に、疾患の治療において使用するための、本明細書中で記載及び定義されている本発明による式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩、特に、その製薬上許容される塩、又は、それらの混合物に関する。
【０２３１】
従って、本発明の別の特定の態様は、過増殖性疾患又は細胞死（即ち、アポトーシス）の誘発に応答する疾患を予防又は治療するための、上記で記載されている本発明による式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特に、その製薬上許容される塩、又は、それらの混合物の使用である。
【０２３２】
用語「不適切な」は、本発明に関連して、特に、本明細書中で使用されている「不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応」に関連して、好ましくは、正常な応答より小さいか又は大きく、そして、当該疾患の病状に関連しているか、当該疾患の病状に関与しているか又は当該疾患の病状を引き起こす応答を意味するものと理解される。
【０２３３】
好ましくは、該使用は、疾患の治療又は予防における使用、特に、治療における使用であって、ここで、該疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である。
【０２３４】
別の態様は、子宮頚部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍及び黒色腫及び／又はそれらの転移を治療するための、特に好ましくは、それらを治療するための、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の使用である。好ましい態様は、子宮頚部腫瘍を予防及び／又は治療するための、特に好ましくは、それを治療するための、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【０２３５】
本発明の別の態様は、疾患（ここで、該疾患は、過増殖性疾患又は細胞死（例えば、アポトーシス）の誘発に応答する疾患である）を治療又は予防するための薬物の製造における、本明細書中に記載されている本発明による式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特に、その製薬上許容される塩、又は、それらの混合物の使用である。一実施形態では、該疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である。別の実施形態では、該疾患は、子宮頚部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍及び黒色腫瘍及び／又はそれらの転移である。好ましい態様においては、該疾患は、子宮頚部腫瘍である。
【０２３６】
過増殖性疾患の治療方法
本発明は、本発明の化合物及びそれらの組成物を使用して、哺乳動物の過増殖性疾患を治療する方法に関する。化合物を使用して、細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を阻害すること、ブロックすること、低減させること、減少させることなどが可能であり、並びに／又は、細胞死（例えば、アポトーシス）を引き起こすことが可能である。この方法は、そのようなことを必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）に、当該疾患を治療するのに有効な量の本発明化合物又はその製薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはエステルなどを投与することを含む。過増殖性疾患としては、限定するものではないが、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を与える別の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、固形腫瘍（例えば、胸部、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、副甲状腺の癌、並びに、それらの遠隔転移）などを挙げることができる。これらの疾患には、リンパ腫、肉腫及び白血病も包含される。
【０２３７】
胸部癌の例としては、限定するものではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び上皮内小葉癌などを挙げることができる。
【０２３８】
気道の癌の例としては、限定するものではないが、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、並びに、気管支腺腫及び膜肺芽腫などを挙げることができる。
【０２３９】
脳癌の例としては、限定するものではないが、脳幹神経膠腫及び視床下部神経膠腫、小脳星細胞腫及び大脳星細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに、神経外胚葉性腫瘍及び松果体部腫瘍などを挙げることができる。
【０２４０】
男性生殖器の腫瘍としては、限定するものではないが、前立腺癌及び睾丸癌などを挙げることができる。女性生殖器の腫瘍としては、限定するものではないが、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌、並びに、子宮の肉腫などを挙げることができる。
【０２４１】
消化管の腫瘍としては、限定するものではないが、肛門癌、大腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌及び唾液腺癌などを挙げることができる。
【０２４２】
尿路の腫瘍としては、限定するものではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌及びヒト乳頭状腎細胞癌などを挙げることができる。
【０２４３】
眼癌としては、限定するものではないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫などを挙げることができる。
【０２４４】
肝臓癌の例としては、限定するものではないが、肝細胞癌（線維層状の変化（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）を伴っているか又は伴っていない肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）及び混合型の肝細胞性胆管癌などを挙げることができる。
【０２４５】
皮膚癌としては、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非黒色腫皮膚癌などを挙げることができる。
【０２４６】
頭部及び頚部の癌としては、限定するものではないが、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌、口唇癌及び口腔癌、並びに、扁平上皮癌などを挙げることができる。
【０２４７】
リンパ腫としては、限定するものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫などを挙げることができる。
【０２４８】
肉腫としては、限定するものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫などを挙げることができる。
【０２４９】
白血病としては、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び有毛細胞白血病などを挙げることができる。
【０２５０】
これらの疾患は、ヒトにおいてよく特徴付けされているが、他の哺乳動物においても同様の病因論で存在しており、そして、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【０２５１】
本明細書全体を通して記載されている用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、慣習的に使用されており、例えば、疾患又は障害（例えば、癌腫）の症状と闘うこと、そのような症状を緩和すること、軽減すること、取り除くこと、改善することを目的とした、被検者の管理又は看護である。
【０２５２】
キナーゼ疾患を治療する方法
本発明は、さらにまた、異常な分裂促進因子細胞外キナーゼ活性に関連する疾患を治療する方法も提供し、ここで、そのような疾患としては、限定するものではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応症状、敗血症性ショック又は喘息などを挙げることができる。
【０２５３】
有効量の本発明の化合物のを使用して、上記の背景技術のセクションで記載した疾患（例えば、癌）を包含する、そのような疾患を治療することができる。それにも係わらず、そのような癌及び他の疾患は、作用機序及び／又はキナーゼと疾患の間の関係に係わらず、本発明の化合物を用いて治療することができる。
【０２５４】
表現「異常なキナーゼ活性」又は「異常なチロシンキナーゼ活性」には、キナーゼをコード化する遺伝子又はその遺伝子がコード化するポリペプチドの全ての異常な発現又は活性が包含される。そのような異常な活性の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：遺伝子又はポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的に活性を示すキナーゼ活性又は機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子の突然変異、欠失、置換、付加など。
【０２５５】
本発明は、さらにまた、キナーゼ活性（特に、分裂促進因子細胞外キナーゼの活性）を阻害する方法も提供し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化合物（これは、その塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）、及び、そのジアステレオ異性体形態を包含する）を投与することを含む。キナーゼ活性は、細胞内（例えば、インビトロ）で阻害することができ、又は、治療を必要とする被験哺乳動物（特に、ヒト患者）の細胞内で阻害することができる。
【０２５６】
血管新生性疾患を治療する方法
本発明は、さらにまた、過剰な及び／又は異常な血管新生に関連する疾患及び障害を治療する方法をも提供する。
【０２５７】
血管新生の不適切な及び異所的な発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病的状態が、異質な血管の成長に関連している。そのような病的状態としては、例えば、以下のものを挙げることができる：糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞及び未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  ３３１，  １４８０；  Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９５，  ７２，  ６３８］、加齢黄斑変性症［ＡＭＤ；「Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ３７，  ８５５」を参照されたい］、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管閉など。さらに、癌性組織及び腫瘍性組織に関連する増大された血液の供給は、増殖を促進し、腫瘍の急速な拡大及び転移を引き起こす。さらに、腫瘍内の新しい血管及びリンパ管の増殖は、反乱細胞に逃げ道を提供し、それが、転移を促進しし、結果として、癌を拡散させる。かくして、本発明の化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害すること及び／若しくは低減させることにより、及び、血管新生に関与する内皮細胞増殖などを阻害すること、ブロックすること、低減させること、低下させることなどにより、及び、そのような細胞タイプの細胞死（例えば、アポトーシス）を引き起こすことにより、上記で記載した血管新生性疾患のいずれも治療及び／又は予防することができる。
【０２５８】
好ましくは、該方法の対象の疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である。
【０２５９】
本発明の化合物は、特に、腫瘍の増殖及び転移（特に、腫瘍増殖の前治療の存在下又は非存在下における、全ての適応症及び段階の固形腫瘍の増殖及び転移）の治療及び防止（即ち、予防）において、とりわけ、治療において、使用することができる。
【０２６０】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、さらにまた、本発明の１種類以上の化合物を含んでいる医薬組成物にも関する。これらの組成物を利用して、所望の薬理的効果を達成することを必要とする患者に投与することにより、そのような効果を達成することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状又は疾患に関して治療を必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）である。
【０２６１】
従って、本発明は、製薬上許容される担体又は補助剤及び医薬として有効な量の本発明の化合物又はその塩で構成される医薬組成物を包含する。
【０２６２】
本発明の別の態様は、上記疾患を治療するための、特に、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移を治療するための、医薬上有効な量の本発明による式（Ｉ）で表される化合物及び製薬上許容される補助剤を含んでいる医薬組成物である。
【０２６３】
製薬上許容される担体又は補助剤は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も当該活性成分の有益な効果を損なうことがないように、当該活性成分の有効活性となる濃度で無毒性であり且つ患者に対して無害な担体である。担体及び補助剤は、当該組成物が投与に適したものとなるように補助する全ての種類の添加剤である。
【０２６４】
化合物の医薬として有効な量は、好ましくは、治療対象の特定の症状に対して、結果をもたらすか又は意図された影響を及ぼす量である。
【０２６５】
本発明の化合物は、当技術分野においてよく知られている製薬上許容される担体又は補助剤と一緒に、即時放出性調製物、徐放性調製物（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）及び時限放出性調製物（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を包含する任意の慣習的な有効単位投与形態を用いて、例えば、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、光学的に、舌下に、経直腸的に、経膣的に、投与することができる。
【０２６６】
経口投与に関しては、該化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤又はエマルション剤などの固体調製物又は液体調製物に製剤することが可能であり、そして、医薬組成物の製造に関して当技術分野において知られている方法に従って調製することができる。固形単位投与形態は、補助剤（例えば、界面活性剤、潤滑剤及び不活性増量剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ）を含んでいる、通常のハードシェルゼラチンタイプ又はソフトシェルゼラチンタイプであり得るカプセル剤であることができる。
【０２６７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣習的な錠剤基剤（例えば、ラクトース、スクロース及びコーンスターチ）を、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン）、投与後において錠剤の崩壊及び溶解を補助することが意図された崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴム）、錠剤の造粒の流れを改善すること及び錠剤材料が錠剤ダイ及びパンチの表面に付着するのを防止することが意図された潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、錠剤の美的品質を高めて錠剤が患者にさらに受け入れられるようすることが意図された染料、着色剤及び矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑油又は桜香味剤）と組合せて用いて、錠剤化することができる。経口用液体投与形態で使用するための適切な賦形剤としては、製薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤若しくは乳化剤が添加された又は添加されていない、リン酸二カルシウム及び希釈剤（例えば、水、及び、アルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール）などを挙げることができる。別の様々な材料は、コーティングとして、又は、さもなければ、該投薬単位の物理的形態を改変するために、存在させることができる。。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖類又はその両方で被覆することができる。
【０２６８】
分散性粉末剤及び顆粒剤は、水性懸濁液を調製するのに適する。それらは、該活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記で既に記載されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、上記で記載されている甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤も存在させることができる。
【０２６９】
本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型エマルションの形態にあることもできる。その油性相は、植物油（例えば、流動パラフィン）又は植物油の混合物であることができる。適切な乳化剤は、（１）天然ゴム（例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム）、（２）天然ホスファチド（例えば、ダイズ及びレシチン）、（３）脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、（４）該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。該エマルションには、甘味剤及び矯味矯臭剤を含ませることもできる。
【０２７０】
油性懸濁液剤は、該活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）の中に懸濁させることによって、製剤することができる。該油性懸濁液剤には、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を含ませることができる。該懸濁液剤には、さらにまた、１種類以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤及び１種類以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）も含ませることができる。
【０２７１】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を用いて製剤することができる。そのような製剤には、さらにまた、粘滑剤及び防腐剤（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、並びに、矯味矯臭剤及び着色剤も含ませることができる。
【０２７２】
本発明の化合物は、さらにまた、製薬用担体を含んでいる好ましくは生理学的に許容される希釈剤の中の、当該化合物の注入可能な投与形態（ｄｏｓａｇｅ）として、非経口的に、即ち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液包内に、筋肉内に又は腹腔内に、投与することができ、ここで、該製薬用担体は、製薬上許容される界面活性剤（例えば、石鹸又は洗浄剤）、懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）若しくは乳化剤及び他の製薬用アジュバントが添加されているか又は添加されていない、無菌の液体又は液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖類溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド若しくはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる。
【０２７３】
本発明の非経口用製剤で使用することが可能な油の具体的な例は、石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油である。適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸などを挙げることができる。適切な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩などを挙げることができ、適切な洗浄剤としては、カチオン性洗浄剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物及びアルキルアミンアセテート）、アニオン性洗浄剤（例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド、並びに、スルホコハク酸アルキル、スルホコハク酸オレフィン、スルホコハク酸エーテル及びスルホコハク酸モノグリセリド）、非イオン性洗浄剤（例えば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー）及び両性洗浄剤（例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩）及びそれらの混合物などを挙げることができる。
【０２７４】
本発明の非経口用組成物は、典型的には、約０．５重量％〜約２５重量％の該活性成分を溶液中に含んでいる。防腐剤及び緩衝剤も有利に使用することができる。注入部位における刺激を最小にするか又は無くすために、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が好ましくは約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を含むことができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。該界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、又は、所望のＨＬＢを有する２種類以上の成分の混合物であることができる。
【０２７５】
非経用口製剤中で使用される界面活性剤の具体的な例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類のもの（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加体である。
【０２７６】
該医薬組成物は、無菌の注入可能な水性懸濁液剤の形態にあることができる。そのような懸濁液剤は、以下のものを使用して、既知方法に従って製剤することができる：適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと部分エステル（これは、脂肪酸とヘキシトールに由来する）の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）又はエチレンオキシドと部分エステル（これは、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する）の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る、分散剤又は湿潤剤。
【０２７７】
該無菌の注入可能な調製物は、さらにまた、無毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることもできる。使用することができる希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液などである。また、無菌の固定油も、慣習的に、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを包含する任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用することができる。
【０２７８】
本発明の組成物は、さらにまた、該薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与することができる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と該薬物を混合させることによって調製することができ、従って、直腸内で溶けて、該薬物を放出する。そのような材料は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０２７９】
非経口投与のための制御放出製剤としては、当技術分野においては既知のリポソーム製剤、高分子ミクロスフェア製剤及びポリマーゲル製剤などを挙げることができる。
【０２８０】
該医薬組成物は、患者に対して、機械式送達装置を介して投薬することが、望ましい又は必要なことがあり得る。医薬剤を送達するための機械式送達装置の構造及び使用については、当技術分野においてよく知られている。例えば、脳に直接的に薬剤を投与するための直接的な投与技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために、患者の脳室系内に薬物送達カテーテルを配置することを伴う。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために使用されるそのような１種類の埋込型送達システムが、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０２８１】
本発明の組成物には、さらにまた、必要な場合又は望ましい場合には、一般に担体又は希釈剤と称される、別の慣習的な製薬上許容される配合成分も含ませることができる。そのような組成物を適切な投与形態に調製するための慣習的な手順を利用することができる。
【０２８２】
そのような成分及び手順としては、以下の参考文献に記載されているものなどがある（ここで、下記参考文献は、それぞれ、参照により本明細書に組み入れる）：「Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１」、「Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．Ｇ  “Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  （１９９９）−Ｐａｒｔ−１”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９」、及び。「Ｎｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１」。
【０２８３】
当該組成物の意図される投与経路に対してその組成物を製剤するために、必用に応じて使用することが可能な、一般的に使用されている医薬成分としては、以下のものを挙げることができる：
酸性化剤（例として、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などを挙げることができる）；
アルカリ化剤（例として、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどを挙げることができる）；
吸着剤（例として、限定するものではないが、粉末セルロース及び活性炭などを挙げることができる）；
エーロゾル噴射剤（例として、限定するものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３などを挙げることができる）；
空気置換剤（ａｉｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）（例として、限定するものではないが、窒素及びアルゴンなどを挙げることができる）；
抗真菌防腐剤（例として、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどを挙げることができる）；
抗微生物防腐剤（例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどを挙げることができる）；
抗酸化剤（例として、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる）；
結合材料（例として、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然ゴム及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーなどを挙げることができる）；
緩衝剤（例として、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物などを挙げることができる）；
担体剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例として、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、サクラシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び注射用静菌水などを挙げることができる）；
キレート化剤（例として、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などを挙げることができる）；
着色剤（例として、限定するものではないが、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄レッドなどを挙げることができる）；
清澄剤（例として、限定するものではないが、ベントナイトなどを挙げることができる）；
乳化剤（例として、限定するものではないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどを挙げることができる）；
カプセル化剤（例として、限定するものではないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどを挙げることができる）；
矯味矯臭剤（例として、限定するものではないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンなどを挙げることができる）；
保湿剤（例として、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールなどを挙げることができる）；
研和剤（例として、限定するものではないが、鉱油及びグリセリンなどを挙げることができる）；
油（例として、限定するものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油などを挙げることができる）；
軟膏基剤（例として、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香軟膏などを挙げることができる）；
浸透増強剤（経皮送達）（例として、限定するものではないが、モノヒドロキシアルコール又はポリヒドロキシアルコール、一価アルコール又は多価アルコール、飽和脂肪族アルコール又は不飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪酸エステル又は不飽和脂肪酸エステル、飽和ジカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素などを挙げることができる）；
可塑剤（例として、限定するものではないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどを挙げることができる）；
溶媒（例として、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の無菌水及び洗浄用の無菌水などを挙げることができる）；
硬化剤（例として、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスなどを挙げることができる）；
坐剤基剤（例として、限定するものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）などを挙げることができる）；
界面活性剤（例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートなどを挙げることができる）；
懸濁化剤（例として、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などを挙げることができる）；
甘味剤（例として、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースなどを挙げることができる）；
錠剤抗付着剤（例として、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどを挙げることができる）；
錠剤結合剤（例として、限定するものではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンなどを挙げることができる）；
錠剤希釈剤及びカプセル剤希釈剤（例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどを挙げることができる、）；
錠剤コーティング剤（例として、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックなどを挙げることができる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムなどを挙げることができる）；
錠剤崩壊剤（例として、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどを挙げることができる）；
錠剤流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例として、限定するものではないが、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクなどを挙げることができる）；
錠剤潤滑剤（例として、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などを挙げることができる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、限定するものではないが、二酸化チタンなどを挙げることができる）；
錠剤艶出剤（例として、限定するものではないが、カルナバワックス及びホワイトワックスなどを挙げることができる）；
増粘剤（例として、限定するものではないが、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンなどを挙げることができる）；
等張化剤（例として、限定するものではないが、デキストロース及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる）；
粘度上昇剤（例として、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガントなどを挙げることができる）；及び、
湿潤剤（例として、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートなどを挙げることができる）。
【０２８４】
本発明による医薬組成物は、以下のように例証され得る。
【０２８５】
無菌ｉ．ｖ．溶液剤：  本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、無菌の注入可能な水を用いて製造することが可能であり、そして、必用に応じて、ｐＨを調節する。この溶液を、投与のために、無菌５％デキストロースを用いて１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして、約６０分間かけて、ｉ．ｖ．注入として投与する。
【０２８６】
ｉ．ｖ．投与のための凍結乾燥粉末剤：  無菌調製物は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての、１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、及び、（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのＤｅｘｔｒａｎ  ４０を用いて、調製することができる。この製剤を、無菌の注入可能な塩類溶液又はデキストロース５％を用いて１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それを、さらに、塩類溶液又はデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして、ｉ．ｖ．ボーラスによって、又は、１５〜６０分間かけるｉ．ｖ．注入よって、投与する。
【０２８７】
筋肉内懸濁液剤：  筋肉内注射用に、以下の溶液又は懸濁液を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。
【０２８８】
ハードシェルカプセル剤：  標準的なツーピースハードゼラチンカプセルのそれぞれに、１００ｍｇの粉末化活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多数の単位カプセルを調製する。
【０２８９】
ソフトゼラチンカプセル剤：  消化可能な油（例えば、ダイズ油、綿実油又はオリーブ油）の中の活性成分の混合物を調製し、そして、その混合物を、容積型ポンプを用いて溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含んでいるソフトゼラチンカプセルを形成させる。そのカプセルを洗浄し、乾燥させる。該活性成分は、ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールの混合物の中で溶解させることが可能であり、それによって、水混和性医薬ミックスを調製することができる。
【０２９０】
錠剤：  投与単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースとなるように、慣習的な手順によって多数の錠剤を調製する。味をよくするため、上品さ及び安定性を改善するため、又は、吸収を遅延させるために、適切な水性コーティング及び非水性コーティングを施すことができる。
【０２９１】
即時放出性錠剤／カプセル剤：  これらは、慣習的な調製方法及び新規調製方法によって製造される、固形経口投与形態である。これらの投与単位は、薬物を急速に溶解及び送達させるために、水を用いずに経口的に摂取される。当該活性成分を、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含んでいる液体の中で混合させる。これらの液体を、凍結乾燥技術及び固相抽出（ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）技術によって固化させて、固形の錠剤又はカプレットとする。粘弾性及び熱弾性の糖類及びポリマー類又は発泡性の成分と一緒に該薬物化合物を圧縮して、水を必要とせずに即時放出させることが意図された多孔性マトリックスを製造することができる。
【０２９２】
用量及び投与
過増殖性疾患及び血管新生性疾患の治療に有用な化合物を評価するための標準的な既知実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物における上記症状の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を該症状を治療するために使用される既知薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投与量を、所望される各適応症の治療に対して、容易に決定することができる。これらの症状のうちの１つの症状の治療において投与される該活性成分の量は、使用される特定の化合物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに、治療対象の症状の性質及び程度などを考慮することにより、広い範囲で変えることができる。
【０２９３】
投与される活性成分の総量は、一般に、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であり、そして、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日に１〜３回の投与から４週間に１回の投与までの範囲であろう。さらに、患者が特定の期間投薬されない「ドラッグホリデー」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体バランスにとって有益であり得る。単位投与形態には、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含ませることができ、そして、１日当たり１回以上又は１日当たり１回未満、投与することができる。注入技術を使用して、注入（これは、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射及び非経口注射を包含する）によって投与するための１日当たりの平均投与量は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの直腸内投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの膣内投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの局所投与の平均用法は、好ましくは、０．１〜２００ｍｇを１日１〜４回投与する。経皮濃度は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日用量を維持するのに必要な濃度である。１日当たりの吸入投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜１００ｍｇである。
【０２９４】
もちろん、各患者に対する特定の初期用法及び継続する用法は、担当の診断医によって決定される症状の種類及び重篤さ、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び一般的な健康状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせなどに応じて、変わり得る。所望の治療方法、及び、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくはエステル若しくは組成物の投与回数は、当業者が、慣習的な治療試験を用いて確認することができる。
【０２９５】
併用療法
本発明の化合物は、単独の医薬として投与することが可能であるか、又は、組み合わせても許容できない有害な効果を生じないような１種以上の別の医薬と組合せて投与することができる。そのような組み合わせられる医薬は、抗増殖性効果を有する別の医薬（例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移を治療するための別の医薬）、及び／又は、望ましくない副作用を治療するための別の医薬であり得る。本発明は、そのような組合せにも関する。
【０２９６】
本発明の組成物と一緒に使用するのに適している別の抗過増殖薬（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）としては、限定するものではないが、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌによって刊行された「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐａｇｅｓ  １２２５−１２８７，  （１９９６）」（これは、参照によって本明細書に組み入れる）において腫瘍性疾患の治療で使用されることが認められている化合物、特に、上記で定義されている（化学療法）抗癌剤などを挙げることができる。該組合せは、場合により、固定されていない組合せであり得るか、又は、用量が固定された組合せであり得る。
【０２９７】
特定の薬理学的特性又は製薬的特性について試験する方法は、当業者にはよく知られている。
【０２９８】
本明細書中に記載されている実験について評価する実施例は、本発明を例証する働きをするが、本発明は、記載されている実施例に限定されるものではない。
【０２９９】
当業者には理解されるように、本発明は、本明細書中に記載されている特定の実施形態に限定されることはなく、添付されている「特許請求の範囲」によって定義されている本発明の精神及び範囲の中における当該実施形態の全ての変更を包含する。
【０３００】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明についてさらに詳細に例証する。さらに、その調製について明示的に記載されていない本発明の化合物は、同様の方法で調製することができる。
【０３０１】
実施例において記載されている当該化合物及びその塩は、特定の実施例によって開示されている本発明による式（Ｉ）で表される化合物の残基の全ての従属的な組合せを包含する「特許請求の範囲」及び本発明の好ましい実施形態を代表している。
【０３０２】
実験のセクションの範囲内における用語「〜に従って（ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ）」は、言及されている手順が「〜と同様に」使用されるという意味で使用されている。
【０３０３】
実験的部分
下記表には、本文中において説明されていないものまで、このパラグラフ並びに中間体実施例及び実施例のセクションにおいて使用されている略語が記載されている。
【表１】
2018525375.tif 000038
2018525375.tif 000039
【０３０４】
他の略語は、本質的に当業者にとって慣習的なそれらの意味を有する。本出願の中に記載されている本発明のさまざまな態様について、下記実施例によって例証するが、下記実施例は、決して、本発明を限定するものではない。
【０３０５】
具体的な実験に関する記載
以下の具体的な実験に関する記載におけるＮＭＲピークの形態は、それらがスペクトル中に出現したように示されており、可能なより高い次数の効果は考慮されていない。マイクロ波照射を用いる反応は、場合によりロボットユニットを備えている、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを用いて実施し得る。記載されている、マイクロ波加熱を使用する反応時間は、示されている反応温度に達した後の固定反応時間であると理解されることを意図している。本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製することが必要な場合がある。有機化合物の精製は、当業者にはよく知られており、そして、同一の化合物を精製する数種類の方法が存在し得る。場合によっては、精製することが必要ではないこともあり得る。場合によっては、当該化合物は、結晶化によって精製し得る。場合によっては、適切な溶媒を用いて撹拌することで、不純物を除去することができる。場合によっては、当該化合物は、クロマトグラフィー（特に、フラッシュクロマトグラフィー）で、例えば、予め充填されたシリカゲルカートリッジ〔例えば、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製、例えば、Ｉｓｏｌｅｒａ自動清浄器（Ｂｉｏｔａｇｅ）と組み合わされた、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュシリカゲル、又は、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２シリカゲル〕と溶離液（例えば、ヘキサン／酢酸エチル又はＤＣＭ／メタノールの、例えば、勾配）を使用するクロマトグラフィー（特に、フラッシュクロマトグラフィー）で、精製することができる。場合によっては、当該化合物は、分取ＨＰＬＣで、例えば、予め充填された適切な逆相カラムと組み合わされた、ダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動清浄器及び溶離液（例えば、水とアセトニトリル（これは、トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加剤を含有し得る）の勾配）を使用する分取ＨＰＬＣで、精製することができる。場合によっては、上記で記載した精製方法は、塩（例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分に酸性である本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩）の形態にある充分に塩基性又は酸性の官能性を有している本発明の化合物を提供することができる。このタイプの塩は、当業者にはよく知られているさまざまな方法で、それぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることが可能であるか、又は、その後の生物学的なアッセイにおいて塩として使用することができる。本明細書中に記載されているような単離された本発明化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに当該化合物を適用し得る唯一の形態ではないということは理解されるべきである。
【０３０６】
以下の実施例において報告されている収率（％）は、最も少ないモル量で使用された出発成分に基づいている。空気及び水分に対して感受性である液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレによって移送し、ゴム製隔膜を通して反応容器の中に導入した。市販グレードの試薬及び溶媒を、それ以上精製することなく、使用した。用語「減圧下で濃縮する」は、約１５ｍｍＨｇの最小圧力下においてＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターを使用することを示している。全ての温度は、訂正無しで、摂氏温度（℃）で記載されている。
【０３０７】
本発明がより良く理解され得ることを目的として、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例証することのみを目的としており、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書中に記載されている全ての刊行物は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【０３０８】
分析的ＬＣ−ＭＳ条件
以下の具体的な実験に関する記載において与えられているＬＣ−ＭＳデータは、（特に別途記載されていない限り）下記条件を示している：
【表２】
2018525375.tif 000040
【０３０９】
分取ＨＰＬＣ条件：
以下の具体的な実験に関する記載における「分取ＨＰＬＣによる精製」は、（特に別途記載されていない限り）下記条件を示している：
分析的（プレ分析及びポスト分析：方法Ａ）：
【表３】
2018525375.tif 000041
【０３１０】
分析的（プレ分析及びポスト分析：方法Ｂ）：
【表４】
2018525375.tif 000042
【０３１１】
分取ＨＰＬＣ（方法  酸性）：
【表５】
2018525375.tif 000043
【０３１２】
分取ＨＰＬＣ（方法  塩基性）：
【表６】
2018525375.tif 000044
【０３１３】
分取ＨＰＬＣ（方法  キラル）：
【表７】
2018525375.tif 000045
【０３１４】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
以下の具体的な実験に関する記載において示されている「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムの使用を示している。技術的仕様に関しては、「ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍ．」における「Ｂｉｏｔａｇｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ」を参照されたい。
【実施例】
【０３１５】
実施例
実施例１
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン
１−２：ｒｅｌ−（１Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フェニルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−カルボチオアミド
【化３６】
2018525375.tif 000046
【０３１６】
６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，４−ジオン（５．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ；「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００６，  ４７（１３），  ２２１７」に準じて調製することができる）とフェニルイソチオシアネート（３．９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液にＤＢＵ（８．２ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を氷冷水の中に注ぎ入れ、濃塩酸（８．３ｍＬ）を添加した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（８．５９ｇ、９１％）が得られた。
【０３１７】
１−１：ｒｅｌ−（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−カルボチオアミド
【化３７】
2018525375.tif 000047
【０３１８】
ｒｅｌ−（１Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フェニルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−カルボチオアミド（１−２；１．２８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）と４−（メチルアミノ）ピリジン（９６３ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１２．８ｍＬ）に溶解させた溶液を１２０℃で１時間加熱した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃから結晶化させて、標題化合物（１．１４ｇ、６８％）が得られた。
【０３１９】
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン
【化３８】
2018525375.tif 000048
【０３２０】
ｒｅｌ−（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−カルボチオアミド（１−１；５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液にＰｄ／Ｃ（１４１ｍｇ、１０％）を添加し、その混合物を９０℃で５時間撹拌した。ＴＦＡ（１０μＬ）を添加し、撹拌を９０℃で１６時間続けた。冷却後、ＤＣＭを添加し、その混合物濾過し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  １１ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２１ｍｇ、４６％）が得られた。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．８４（３Ｈ），１．５５（３Ｈ），２．１８（１Ｈ），２．４５（１Ｈ），３．０３−３．１４（２Ｈ），６．５６−６．６２（３Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．４７（１Ｈ），７．５０（２Ｈ），８．３９（２Ｈ），１２．０３（１Ｈ）。
【０３２２】
実施例２
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン
２−１：（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フェニルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−カルボチオアミド
【化３９】
2018525375.tif 000049
【０３２３】
ｒｅｌ−（１Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フェニルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−カルボチオアミド（１−２；５．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と４−（メチルアミノ）ピリジン（４．２９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を１２５℃で１．５時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３４０ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（６．９４ｇ、９１％）が得られた。
【０３２４】
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン
【化４０】
2018525375.tif 000050
【０３２５】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フェニルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−カルボチオアミド（２−１；６．２４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３００ｍＬ）に溶解させた溶液にＰｄ／Ｃ（１６．９ｇ、１０％）、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を添加し、その混合物を１３０℃で６時間撹拌した。冷却後、ＤＣＭを添加し、その混合物を濾過し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３４０ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２．０４ｇ、３６％）が得られた。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．８２（３Ｈ），１．５４（３Ｈ），２．１６（１Ｈ），２．４１（１Ｈ），３．０３−３．１０（２Ｈ），５．７０（２Ｈ），６．５５−６．６３（４Ｈ），６．７４（１Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．２７（１Ｈ），７．７７（１Ｈ），１１．８３（１Ｈ）。
【０３２７】
実施例３
（５Ｒ，７Ｓ  又は  ５Ｓ，７Ｒ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン
【化４１】
2018525375.tif 000051
【０３２８】
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン（２；１００ｍｇ、２７９μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（３０ｍｇ、２８％）が得られた。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．８２（３Ｈ），１．５４（３Ｈ），２．１６（１Ｈ），２．４１（１Ｈ），３．０３−３．１０（２Ｈ），５．７０（２Ｈ），６．５５−６．６３（４Ｈ），６．７４（１Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．２７（１Ｈ），７．７７（１Ｈ），１１．８３（１Ｈ）。
【０３３０】
実施例４
（５Ｓ，７Ｒ  又は  ５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン
【化４２】
2018525375.tif 000052
【０３３１】
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン（２；１００ｍｇ、２７９μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（３３ｍｇ、３１％）が得られた。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．８２（３Ｈ），１．５４（３Ｈ），２．１６（１Ｈ），２．４１（１Ｈ），３．０３−３．１０（２Ｈ），５．７０（２Ｈ），６．５５−６．６３（４Ｈ），６．７４（１Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．２７（１Ｈ），７．７７（１Ｈ），１１．８３（１Ｈ）。
【０３３３】
実施例５
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化４３】
2018525375.tif 000053
【０３３４】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の中のｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン（２；２０ｍｇ、５６μｍｏｌ）、塩化アセチル（２０μＬ、２７９μｍｏｌ）、ピリジン（７８μＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１４ｍｇ、６０％）が得られた。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．８３（３Ｈ），１．５５（３Ｈ），２．０７（３Ｈ），２．１７（１Ｈ），２．４３（１Ｈ），３．０５−３．１４（２Ｈ），６．５８（１Ｈ），６．６０（２Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．２５（１Ｈ），７．４０（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），１０．３２（１Ｈ），１２．０４（１Ｈ）。
【０３３６】
実施例６
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
【化４４】
2018525375.tif 000054
【０３３７】
ＴＨＦ（４ｍＬ）の中のｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン（２；５０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（６３μＬ、６９７μｍｏｌ）、ピリジン（１９４μＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２５ｍｇ、４２％）が得られた。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．７９（４Ｈ），０．８１（３Ｈ），１．５２（３Ｈ），１．９８（１Ｈ），２．１５（１Ｈ），２．４１（１Ｈ），３．０３−３．１２（２Ｈ），６．５４−６．６０（３Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．３６（１Ｈ），８．０８（１Ｈ），８．２１（１Ｈ），１０．６１（１Ｈ），１２．００（１Ｈ）。
【０３３９】
実施例７
４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル
【化４５】
2018525375.tif 000055
【０３４０】
ＴＨＦ（４ｍＬ）の中のｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン（２；５０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（５４μＬ、６９７μｍｏｌ）、ピリジン（１１３μＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（８ｍｇ、１３％）が得られた。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．８３（３Ｈ），１．５５（３Ｈ），２．１７（１Ｈ），２．４４（１Ｈ），３．０５−３．１４（２Ｈ），３．６５（３Ｈ），６．５６−６．６２（３Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．２２（１Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．９９（１Ｈ），８．０７（１Ｈ），９．９８（１Ｈ），１２．０４（１Ｈ）。
【０３４２】
実施例８
１−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イル−３−エチル尿素
【化４６】
2018525375.tif 000056
【０３４３】
ピリジン（１ｍＬ）の中のｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン（２；５０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、イソシアナトエタン（３３μＬ、４１８μｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（３３ｍｇ、５２％）が得られた。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．８３（３Ｈ），１．０８（３Ｈ），１．５４（３Ｈ），２．１７（１Ｈ），２．４３（１Ｈ），３．０５−３．２２（４Ｈ），６．５６−６．６３（３Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．０９（１Ｈ），７．３５（１Ｈ），７．５１（１Ｈ），８．００（１Ｈ），８．０５（１Ｈ），９．０５（１Ｈ），１１．９８（１Ｈ）。
【０３４５】
実施例９
１−シクロプロピル−３−４−［ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインドール−２−イル］ピリジン−２−イル尿素
【化４７】
2018525375.tif 000057
【０３４６】
ピリジン（１ｍＬ）の中のｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン（２；５０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、イソシアナトシクロプロパン（２９μＬ、４１８μｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（４３ｍｇ、６６％）が得られた。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．４１（２Ｈ），０．６４（２Ｈ），０．８１（３Ｈ），１．５３（３Ｈ），２．１５（１Ｈ），２．４２（１Ｈ），２．５７（１Ｈ），３．０３−３．１２（２Ｈ），６．５４−６．６０（３Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．０８（１Ｈ），７．３２（１Ｈ），７．５６（１Ｈ），７．９７（１Ｈ），８．０４（１Ｈ），８．９５（１Ｈ），１１．９６（１Ｈ）。
【０３４８】
実施例１０
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン
１０−１：ｒｅｌ−（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フェニルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−カルボチオアミド
【化４８】
2018525375.tif 000058
【０３４９】
ｒｅｌ−（１Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フェニルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−カルボチオアミド（１−２；５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と１−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（４３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を１２０℃で１時間加熱した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃから結晶化させて、標題化合物（４４７ｍｇ、６５％）が得られた。
【０３５０】
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−５，７−メタノインドール−４−オン
【化４９】
2018525375.tif 000059
【０３５１】
ｒｅｌ−（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フェニルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−カルボチオアミド（１０−１；２４５ｍｇ、６１９μｍｏｌ）、ＴＦＡ（４８μＬ）をＤＭＡ（１２．３ｍＬ）に溶解させた溶液にＰｄ／Ｃ（６５９ｍｇ、１０％）を添加し、その混合物を１２０℃で５時間撹拌した。冷却後、ＤＣＭを添加し、その混合物を濾過し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）及び分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２１ｍｇ、９％）が得られた。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．８２（３Ｈ），１．５３（３Ｈ），２．１７（１Ｈ），２．４４（１Ｈ），３．０７（１Ｈ），３．１５（１Ｈ），６．５７（１Ｈ），６．５９（２Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．４８（１Ｈ），７．４９（１Ｈ），８．２４（１Ｈ），８．５０（１Ｈ），１１．７５（１Ｈ）。
【０３５３】
実施例１１
ｒｅｌ−（４ａＲ，７ａＳ）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，４ａ，５，６，７ａ，８−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］インドール−４，７−ジオン
１１−３：（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル
【化５０】
2018525375.tif 000060
【０３５４】
（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル（６３０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ；「ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏｍｐａｎｙ」から市販されている）とフェニルイソチオシアネート（４４３μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．７ｍＬ）に溶解させた溶液に３℃でＤＢＵ（８６７μＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  １００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物（２１６ｍｇ、１９％）が得られた。
【０３５５】
１１−２：（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル
【化５１】
2018525375.tif 000061
【０３５６】
（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル（１１−３；３．００ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）と４−（メチルアミノ）ピリジン（２．０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を１２０℃で１．５時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３４０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２．７１ｇ、７０％）が得られた。
【０３５７】
１１−１：（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化５２】
2018525375.tif 000062
【０３５８】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の中の（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル（１１−２；２．７０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、過酸化水素（水中３４％、１．２３ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  １００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１．４２ｇ、５８％）が得られた。
【０３５９】
ｒｅｌ−（４ａＲ，７ａＳ）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，４ａ，５，６，７ａ，８−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］インドール−４，７−ジオン
【化５３】
2018525375.tif 000063
【０３６０】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）の中の（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１１−１；５０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、メタンアミン（６９２μＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の混合物を１２０℃で３日間加熱した。その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基法）で精製して、標題化合物（１３ｍｇ、２３％）が得られた。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］２．６８（３Ｈ），３．０４（１Ｈ），３．０９−３．１８（２Ｈ），３．２７（１Ｈ），３．５２（１Ｈ），３．６３（１Ｈ），６．５５（２Ｈ），６．６３（１Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．４３（２Ｈ），７．５３（１Ｈ），８．４１（２Ｈ），１２．０３（１Ｈ）。
【０３６２】
実施例１２
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン
１２−５：（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化５４】
2018525375.tif 000064
【０３６３】
（５ＲＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エン−１−オン（２０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ；  ＥＰ  ２６１７７２０に準じて調製することができる）とフェニルイソチオシアネート（６．２９ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９０ｍＬ）に溶解させた溶液に３℃でＤＢＵ（１３．３ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物（２０．１ｇ、７４％）が得られた。
【０３６４】
１２−４：（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化５５】
2018525375.tif 000065
【０３６５】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（１２−５；２０．１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）と４−（メチルアミノ）ピリジン（７．９２ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１１０ｍＬ）に溶解させた溶液を１００℃で２時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物（１１．０ｇ、６７％）が得られた。
【０３６６】
１２−３：３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化５６】
2018525375.tif 000066
【０３６７】
ＥｔＯＨ（５４０ｍＬ）の中の（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（１２−４；１１．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ＳＩＢＸ（４５％、１１．３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（６ｍＬ）を添加し、その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３７５ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（７．７０ｇ、７４％）が得られた。
【０３６８】
１２−２：（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化５７】
2018525375.tif 000067
【０３６９】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）の中の３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１２−３；１０．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（２２．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、その混合物を水酸化ナトリウム（水中２．５％）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を除去した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３４０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（４．３１ｇ、７４％）が得られた。
【０３７０】
１２−１：［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート
【化５８】
2018525375.tif 000068
【０３７１】
ピリジン（３２ｍＬ）の中の（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１２−２；２．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（５５７μＬ、７．２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  １１０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２．１６ｇ、８８％）が得られた。
【０３７２】
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン
【化５９】
2018525375.tif 000069
【０３７３】
［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１２−１；１００ｍｇ、２４４μｍｏｌ）、ナトリウムメタノラート（２２５μＬ、ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、（２９ｍｇ、３７％）標題化合物が得られた。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．６２（１Ｈ），１．２５（１Ｈ），１．６７（１Ｈ），１．８１（１Ｈ），３．２１（２Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６２（１Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．４５（２Ｈ），８．３９（２Ｈ），１１．８２（１Ｈ）。
【０３７５】
実施例１３
（４ａＲ，５ａＲ  又は  ４ａＳ，５ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン
【化６０】
2018525375.tif 000070
【０３７６】
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（１２；２９ｍｇ、９２μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（１１ｍｇ、１４％）が得られた。．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．６２（１Ｈ），１．２５（１Ｈ），１．６７（１Ｈ），１．８１（１Ｈ），３．２１（２Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６２（１Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．４５（２Ｈ），８．３９（２Ｈ），１１．８２（１Ｈ）。
【０３７７】
実施例１４
（４ａＳ，５ａＳ  又は  ４ａＲ，５ａＲ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン
【化６１】
2018525375.tif 000071
【０３７８】
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（１２；２９ｍｇ、９２μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（１０ｍｇ、１３％）が得られた。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．６２（１Ｈ），１．２５（１Ｈ），１．６７（１Ｈ），１．８１（１Ｈ），３．２１（２Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６２（１Ｈ），７．０３（２Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．４５（２Ｈ），８．３９（２Ｈ），１１．８２（１Ｈ）。
【０３８０】
実施例１５
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−Ｎ−４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
１５−５：（４ＲＳ）−２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化６２】
2018525375.tif 000072
【０３８１】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（１２−４；３３．９ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）と４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（１６．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液を１２０℃で２時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ７５０ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２４．８ｇ、６０％）が得られた。
【０３８２】
１５−４：（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化６３】
2018525375.tif 000073
【０３８３】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）の中の（４ＲＳ）−２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（１５−５；１６．３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、過酸化水素（水中３０％、１０．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３７５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（８．９５ｇ、５８％）が得られた。
【０３８４】
１５−３：Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化６４】
2018525375.tif 000074
【０３８５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）とピリジン（２．７８ｍＬ）の中の（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１５−４；２．３４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（４２５μＬ、５．９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２．４６ｇ、９８％）が得られた。
【０３８６】
１５−２：Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化６５】
2018525375.tif 000075
【０３８７】
ＴＨＦ（６５ｍＬ）の中のＮ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（１５−３；２．４５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（４．６８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、その混合物を水酸化ナトリウム（水中２．５％）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を除去した後、その残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭからの結晶化させて精製し、その母液をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１．１７ｇ、７７％）が得られた。
【０３８８】
１５−１：［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート
【化６６】
2018525375.tif 000076
【０３８９】
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド（１５−１；１．１８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（２８０μＬ、３．６１ｍｍｏｌ）をピリジン（１６ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で５時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、ＭｅＯＨから結晶化させて精製して、標題化合物（１．２６ｇ、９０％）が得られた。
【０３９０】
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−Ｎ−４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化６７】
2018525375.tif 000077
【０３９１】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５−１；４０ｍｇ、８５μｍｏｌ）とフッ化セシウム（１６ｍｇ、１０２μｍｏｌ）と１８−クラウン−６（２７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を８０℃で１時間撹拌した。その混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１０ｍｇ、３０％）が得られた。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．６２（１Ｈ），１．２４（１Ｈ），１．６６（１Ｈ），１．８０（１Ｈ），２．０８（３Ｈ），３．１３−３．２５（２Ｈ），６．５２（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．１５（１Ｈ），７．３５（１Ｈ），８．０７（１Ｈ），８．２０（１Ｈ），１０．３３（１Ｈ），１１．８２（１Ｈ）。
【０３９３】
実施例１６
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン
１６−４：（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化６８】
2018525375.tif 000078
【０３９４】
（５ＲＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（５．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２０１４，  ４６（３），  ３８１−３８６」に準じて調製することができる）とフェニルイソチオシアネート（１．５２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に３℃でＤＢＵ（１．８９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２．５日間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  １００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物（５．１８ｇ、７７％）が得られた。
【０３９５】
１６−３：（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化６９】
2018525375.tif 000079
【０３９６】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（１６−４；３．３３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）と４−（メチルアミノ）ピリジン（８９４μＬ、８．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１６．７ｍＬ）に溶解させた溶液を８０℃で２時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  １００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物（１．７８ｇ、４３％）が得られた。
【０３９７】
１６−２：（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化７０】
2018525375.tif 000080
【０３９８】
ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）とＤＣＭ（８５ｍＬ）の中の（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（１６−３；１．４１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＳＩＢＸ（４５％、１．７０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  １００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（６６２ｍｇ、５０％）が得られた。
【０３９９】
１６−１：（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化７１】
2018525375.tif 000081
【０４００】
ＴＨＦ（７５ｍＬ）の中の（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１６−２；３．１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（７．９４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、その混合物を水酸化ナトリウム（水中２．５％）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を除去した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  １００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（８００ｍｇ、４１％）が得られた。
【０４０１】
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン
【化７２】
2018525375.tif 000082
【０４０２】
ＴＨＦ（１４ｍＬ）の中の（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１６−１；２９６ｍｇ、８５２μｍｏｌ）とＤＰＰＡ（３１２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で５分間撹拌した。ＤＢＵ（１７８μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４０時間続けた。アジ化ナトリウム（５５４ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦをＤＭＡ（１０ｍＬ）と交換し、その混合物を１４０℃で１時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を除去した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  １０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物（８２ｍｇ、２８％）が得られた。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．７９（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．３１（３Ｈ），１．５２（１Ｈ），３．００（１Ｈ），３．２２（１Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６１（１Ｈ），７．０２（２Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．４５（２Ｈ），８．３９（２Ｈ），１１．７８（１Ｈ）。
【０４０４】
実施例１７
（４ａＲ，５ａＲ  又は  ４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン
【化７３】
2018525375.tif 000083
【０４０５】
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（１６；６１ｍｇ、１８５μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（１９ｍｇ、３１％）が得られた。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．７９（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．３１（３Ｈ），１．５２（１Ｈ），３．００（１Ｈ），３．２２（１Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６１（１Ｈ），７．０２（２Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．４５（２Ｈ），８．３９（２Ｈ），１１．７８（１Ｈ）。
【０４０７】
実施例１８
（４ａＳ，５ａＳ  又は  ４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン
【化７４】
2018525375.tif 000084
【０４０８】
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（１６；６１ｍｇ、１８５μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（１６ｍｇ、２７％）が得られた。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．７９（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．３１（３Ｈ），１．５２（１Ｈ），３．００（１Ｈ），３．２２（１Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６１（１Ｈ），７．０２（２Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．４５（２Ｈ），８．３９（２Ｈ），１１．７８（１Ｈ）。
【０４１０】
実施例１９
Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ  又は  ４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
１９−６：（４ＲＳ）−２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化７５】
2018525375.tif 000085
【０４１１】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（１６−４；９．９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）と４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（４．１４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５２ｍＬ）に溶解させた溶液を９０−１００℃で１０時間加熱した。その混合物を水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物（６．０７ｇ、５１％）が得られた。
【０４１２】
１９−５：（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化７６】
2018525375.tif 000086
【０４１３】
ＭｅＯＨ（８３６ｍＬ）の中の（４ＲＳ）−２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（１９−６；２７．９ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、過酸化水素（水中３０％、１７．９ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物（１８．６ｇ、７１％）が得られた。
【０４１４】
１９−４：Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化７７】
2018525375.tif 000087
【０４１５】
ＴＨＦ（２２ｍＬ）の中の（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１９−５；１．００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（２８４μＬ、４．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．３ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ５０ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（４７８ｍｇ、４５％）が得られた。
【０４１６】
１９−３：Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化７８】
2018525375.tif 000088
【０４１７】
ＴＨＦ（２３ｍＬ）の中のＮ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（１９−４；１．０４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（４．０４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を水酸化ナトリウム（水中２．５％）で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を除去した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（５５２ｍｇ、７６％）が得られた。
【０４１８】
１９−２：［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート
【化７９】
2018525375.tif 000089
【０４１９】
ピリジン（５ｍＬ）の中のＮ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（１９−３；３５０ｍｇ、８６５μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１１３μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２２７ｍｇ、５４％）が得られた。
【０４２０】
１９−１：Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化８０】
2018525375.tif 000090
【０４２１】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１９−２；１７０ｍｇ、３５２μｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解させた溶液を１４０℃で３時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１３４ｍｇ、９８％）が得られた。
【０４２２】
Ｎ−４−［（４ａＲ，５ａＲ  又は  ４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化８１】
2018525375.tif 000091
【０４２３】
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド（１９−１；１３４ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２５ｍｇ、１７％）が得られた。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２），δ［ｐｐｍ］０．９５（１Ｈ），１．１８（１Ｈ），１．３７（３Ｈ），１．６７（１Ｈ），２．２１（３Ｈ），３．００（１Ｈ），３．２３（１Ｈ），６．６８（２Ｈ），６．７８（１Ｈ），７．０２（１Ｈ），７．１０（２Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．９８（１Ｈ），８．１９（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），９．３７（１Ｈ）。
【０４２５】
実施例２０
Ｎ−４−［（４ａＳ，５ａＳ  又は  ４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化８２】
2018525375.tif 000092
【０４２６】
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド（１９−１；１３４ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２８ｍｇ、２０％）が得られた。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２），δ［ｐｐｍ］０．９５（１Ｈ），１．１８（１Ｈ），１．３７（３Ｈ），１．６７（１Ｈ），２．２１（３Ｈ），３．００（１Ｈ），３．２３（１Ｈ），６．６８（２Ｈ），６．７８（１Ｈ），７．０２（１Ｈ），７．１０（２Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．９８（１Ｈ），８．１９（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），９．３７（１Ｈ）。
【０４２８】
実施例２１
３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）シクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【化８３】
2018525375.tif 000093
【０４２９】
ＴＨＦ（２ｍＬ）の中の［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１２−１；５０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、ナトリウムメタノラート（３３ｍｇ、６０８μｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基法）及び分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１２ｍｇ、３１％）が得られた。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］６．５４（２Ｈ），６．６８−６．７６（２Ｈ），６．８３（１Ｈ），７．０５（２Ｈ），７．１５（１Ｈ），７．５８（１Ｈ），７．６３（２Ｈ），８．５１（２Ｈ），８．６８（１Ｈ），１２．６９（１Ｈ）。
【０４３１】
実施例２２
３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２２−１：３−アニリノ−２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【化８４】
2018525375.tif 000094
【０４３２】
［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１２−１；１００ｍｇ、２４４μｍｏｌ）、ナトリウムメタノラート（２２５μＬ、脱ガスしたＭｅＯＨの中の５．４Ｍ）の混合物をアルゴンの不活性雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣（１２１ｍｇ）を精製することなく次の段階で使用した。
【０４３３】
３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【化８５】
2018525375.tif 000095
【０４３４】
３−アニリノ−２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（２２−１；７７ｍｇ  粗製物質）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＰｄ／Ｃ（２６ｍｇ、１０％）を添加し、その混合物を水素雰囲気下室温で２日間撹拌した。ＤＣＭを添加し、その混合物を濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２ｍｇ、３％）が得られた。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］１．８０（２Ｈ），１．８８（２Ｈ），２．５６（２Ｈ），３．０３（２Ｈ），６．５７（２Ｈ），６．６６（１Ｈ），７．０４（２Ｈ），７．４３（２Ｈ），７．９１（１Ｈ），８．３７（２Ｈ），１１．７６（１Ｈ）。
【０４３６】
実施例２３
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−３−（フェニルアミノ）シクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【化８６】
2018525375.tif 000096
【０４３７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中の［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１９−２；２２０ｍｇ、４５６μｍｏｌ）、ナトリウムメタノラート（４２２μＬ、脱ガスしたＭｅＯＨの中の５．４Ｍ）の混合物をアルゴンの不活性雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。この混合物の２分の１を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基法）及び分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（５ｍｇ、７％）が得られた。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］２．３５（３Ｈ），５．８７（２Ｈ），６．６１（２Ｈ），６．６６（１Ｈ），６．６９（１Ｈ），６．７３（１Ｈ），６．８２（１Ｈ），７．０２−７．０７（３Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．８４（１Ｈ），８．５１（１Ｈ），１２．３４（１Ｈ）。
【０４３９】
実施例２４
（７ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−３−（フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【化８７】
2018525375.tif 000097
【０４４０】
２３で調製した２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−３−（フェニルアミノ）シクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンを含んでいる反応混合物の２分の１にＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（６５ｍｇ、１０％）を添加した。その混合物を水素雰囲気下で室温で４日間撹拌した。濾過し、濃縮した後、その残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基法）及び分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に付して、標題化合物（５ｍｇ、６％）が得られた。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］１．０１（３Ｈ），１．４３（１Ｈ），１．８８（１Ｈ），２．１０（１Ｈ），２．４５−２．５８（２Ｈ），２．７３（１Ｈ），３．０６（１Ｈ），５．７４（２Ｈ），６．５２−６．５８（３Ｈ），６．６３（１Ｈ），６．６７（１Ｈ），７．０２（２Ｈ），７．７０（１Ｈ），７．７３（１Ｈ），１１．５６（１Ｈ）。
【０４４２】
実施例２５
Ｎ−｛４−［（７ＲＳ）−３−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化８８】
2018525375.tif 000098
【０４４３】
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）とピリジン（４８μＬ）の中の（７ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−３−（フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（２４；２４ｍｇ、６９μｍｏｌ）、塩化アセチル（７μＬ、１０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（７ｍｇ、１７％）が得られた。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］１．０２（３Ｈ），１．４４（１Ｈ），１．８９（１Ｈ），２．０６（３Ｈ），２．１１（１Ｈ），２．４７−２．６１（２Ｈ），２．７６（１Ｈ），３．１０（１Ｈ），６．５５（２Ｈ），６．６２（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．１０（１Ｈ），７．８２（１Ｈ），８．０４（１Ｈ），８．１９（１Ｈ），１０．３１（１Ｈ），１１．７６（１Ｈ）。
【０４４５】
実施例２６
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン
２６−２：（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化８９】
2018525375.tif 000099
【０４４６】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）の中の（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１９−５；１．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（６．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を水酸化ナトリウム（水中２．５％）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を除去した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（５４０ｍｇ、５７％）が得られた。
【０４４７】
２６−１：［（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート
【化９０】
2018525375.tif 000100
【０４４８】
ピリジン（８ｍＬ）の中の（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（２６−２；５０５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１６２μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３４ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（５３３ｍｇ、８７％）が得られた。
【０４４９】
ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン
【化９１】
2018525375.tif 000101
【０４５０】
［（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（２６−１；２．８０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（７０ｍＬ）に溶解させた溶液を１４０℃で３時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３４０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１．１３ｇ、５２％）が得られた。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．７７（１Ｈ），１．１１（１Ｈ），１．２９（３Ｈ），１．５１（１Ｈ），２．９７（１Ｈ），３．１９（１Ｈ），６．０１（２Ｈ），６．５３（２Ｈ），６．５７−６．６３（２Ｈ），６．７３（１Ｈ），７．０２（２Ｈ），７．２７（１Ｈ），７．７５（１Ｈ），１１．６７（１Ｈ）。
【０４５２】
実施例２７
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド
２７−１：［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート
【化９２】
2018525375.tif 000102
【０４５３】
ピリジン（１００ｍＬ）の中の（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（２６−２；６．７０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（２．１５ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ３４０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（８７３ｍｇ、９％）が得られた。
【０４５４】
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド
【化９３】
2018525375.tif 000103
【０４５５】
［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（２７−１；５００ｍｇ、９６４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を１４０℃で４時間加熱した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ  ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（４８ｍｇ、１２％）が得られた。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］０．８０（１Ｈ），１．１３（１Ｈ），１．３１（３Ｈ），１．５４（１Ｈ），２．９０（３Ｈ），３．０１（１Ｈ），３．２３（１Ｈ），６．５５（２Ｈ），６．３６（１Ｈ），７．０１−７．１０（３Ｈ），７．１４（１Ｈ），７．４４（１Ｈ），７．９４（１Ｈ），１１．１１（１Ｈ），１１．８５（１Ｈ）。
【０４５７】
実施例２８
Ｎ−［４−（３−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【化９４】
2018525375.tif 000104
【０４５８】
ＴＨＦ（１７ｍＬ）の中のＮ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド（２７；３５０ｍｇ、８２８μｍｏｌ）、ナトリウムメタノラート（７６７μＬ、ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基法）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭからの結晶化で精製して、標題化合物（２５ｍｇ、７％）が得られた。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］２．３５（３Ｈ），２．９４（３Ｈ），６．６３（２Ｈ），６．６７（１Ｈ），６．７１（１Ｈ），７．０２−７．１１（３Ｈ），７．２５（１Ｈ），７．３０（１Ｈ），７．４２（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），８．７１（１Ｈ），１０．９９（１Ｈ），１２．４８（１Ｈ）。
【０４６０】
実施例２９
１−フルオロ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
【化９５】
2018525375.tif 000105
【０４６１】
１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（９１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（３ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１００ｍｇ、２９０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）の混合物に添加し、空気雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１６ｍｇ、１２％）が得られた。
【０４６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝１．２５−１．３４（２Ｈ），１．３８（３Ｈ），１．３９−１．４４（１Ｈ），１．４４−１．４９（１Ｈ），１．５５−１．６０（１Ｈ），１．８３（１Ｈ），２．３１（１Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６０（１Ｈ），７．００（２Ｈ），７．４２（１Ｈ），７．４９（１Ｈ），８．２５（１Ｈ），８．３２（１Ｈ），１０．２１（１Ｈ），１３．０８（１Ｈ）。
【０４６３】
実施例３０
１−フルオロ−Ｎ−４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
３０−１：１−フルオロ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
【化９６】
2018525375.tif 000106
【０４６４】
１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（９１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（３ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１００ｍｇ、２９０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）の混合物に添加し、空気雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（３４ｍｇ、２７％）が得られた。
【０４６５】
１−フルオロ−Ｎ−４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
【化９７】
2018525375.tif 000107
【０４６６】
１−フルオロ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド（３０−１；３３ｍｇ、７７μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（９ｍｇ、２６％）が得られた。
【０４６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．７９（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．２６−１．３５（２Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．３９−１．４９（２Ｈ），１．５２（１Ｈ），２．９８（１Ｈ），３．２２（１Ｈ），６．５２（２Ｈ），６．６０（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．２５（１Ｈ），７．３７（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），８．１４（１Ｈ），１０．０９（１Ｈ），１１．８４（１Ｈ）。
【０４６８】
実施例３１
１−フルオロ−Ｎ−４−［［（４ａＲ，５ａＲ）  又は  （４ａＳ，５ａＳ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
【化９８】
2018525375.tif 000108
【０４６９】
１−フルオロ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド（３０−１；３３ｍｇ、７７μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（１０ｍｇ、３０％）が得られた。
【０４７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．７９（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．２６−１．３５（２Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．３９−１．４９（２Ｈ），１．５２（１Ｈ），２．９８（１Ｈ），３．２２（１Ｈ），６．５２（２Ｈ），６．６０（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．２５（１Ｈ），７．３７（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），８．１４（１Ｈ），１０．０９（１Ｈ），１１．８４（１Ｈ）。
【０４７１】
実施例３２
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
【化９９】
2018525375.tif 000109
【０４７２】
シクロプロパンカルボン酸（７５ｍｇ、８７１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（３ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１００ｍｇ、２９０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）の混合物に添加し、空気雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（３４ｍｇ、２７％）が得られた。
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．８０（４Ｈ），１．３８（３Ｈ），１．５７（１Ｈ），１．８１（１Ｈ），１．９８（１Ｈ），２．３１（１Ｈ），６．５２（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），６．９９（２Ｈ），７．２８（１Ｈ），７．４４（１Ｈ），８．１７（１Ｈ），８．３９（１Ｈ），１０．７２（１Ｈ），１３．０６（１Ｈ）。
【０４７４】
実施例３３
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＳ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１００】
2018525375.tif 000110
【０４７５】
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（８７ｍｇ、８７１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（３ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１００ｍｇ、２９０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）の混合物に添加し、空気雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１１ｍｇ、８％）が得られた。
【０４７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．６６（２Ｈ），１．１０（２Ｈ），１．３８（３Ｈ），１．４０（３Ｈ），１．５７（１Ｈ），１．８１（１Ｈ），２．３０（１Ｈ），６．５３（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．００（２Ｈ），７．３３（１Ｈ），７．４６（１Ｈ），８．１９（１Ｈ），８．３３（１Ｈ），９．４７（１Ｈ），１３．０５（１Ｈ）。
【０４７７】
実施例３４
１−メチル−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１０１】
2018525375.tif 000111
【０４７８】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、８７１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（３ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１００ｍｇ、２９０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）の混合物に添加し、空気雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２７ｍｇ、１９％）が得られた。
【０４７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝１．３９（３Ｈ），１．５８（１Ｈ），１．８５（１Ｈ），２．３２（１Ｈ），３．９６（３Ｈ），６．５３−６．６１（３Ｈ），６．８５（１Ｈ），７．００（２Ｈ），７．３８（１Ｈ），７．５０（１Ｈ），７．８８（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），８．５２（１Ｈ），９．５１（１Ｈ），１３．１３（１Ｈ）。
【０４８０】
実施例３５
４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＲ）−５ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルベンズアミド
【化１０２】
2018525375.tif 000112
【０４８１】
４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１４８ｍｇ、８７１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（３ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１００ｍｇ、２９０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）の混合物に添加し、空気雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２２ｍｇ、１４％）が得られた。
【０４８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝１．３９（３Ｈ），１．５８（１Ｈ），１．８４（１Ｈ），２．３０−２．３４（１Ｈ），３．９４（３Ｈ），６．５６（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．３５（１Ｈ），７．４１（１Ｈ），７．５１（１Ｈ），７．６３（１Ｈ），７．８４（１Ｈ），８．２８（１Ｈ），８．５４（１Ｈ），１０．８５（１Ｈ），１３．１１（１Ｈ）。
【０４８３】
実施例３６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
３６−１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
【化１０３】
2018525375.tif 000113
【０４８４】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（９１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（３ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１００ｍｇ、２９０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）の混合物に添加し、５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（８４ｍｇ、６７％）が得られた。
【０４８５】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
【化１０４】
2018525375.tif 000114
【０４８６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド（３６−１；８４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２４ｍｇ、１８％）が得られた。
【０４８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．７９（１Ｈ），１．０７−１．２１（２Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．５１（１Ｈ），１．６１＋１．６６（１Ｈ），２．２０（１Ｈ），２．９６（１Ｈ），３．２３（１Ｈ），４．８５＋５．０１（１Ｈ），６．５２（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．００（２Ｈ），７．１６（１Ｈ），７．３４（１Ｈ），８．０７（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），１０．７１（１Ｈ），１１．８５（１Ｈ）。
【０４８８】
実施例３７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−４−［［（４ａＲ，５ａＲ）  又は  （４ａＳ，５ａＳ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
【化１０５】
2018525375.tif 000115
【０４８９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド（３６−１；８４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２３ｍｇ、１７％）が得られた。
【０４９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．７８（１Ｈ），０．７８（１Ｈ），１．０９−１．２１（２Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．５２（１Ｈ），１．６０＋１．６６（１Ｈ），２．１９（１Ｈ），２．９７（１Ｈ），３．２３（１Ｈ），４．８４＋５．０１（１Ｈ），６．５２（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．１７（１Ｈ），７．３４（１Ｈ），８．０８（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），１０．７１（１Ｈ），１１．８４（１Ｈ）。
【０４９１】
実施例３８
Ｎ−４−［［（７Ｓ）  又は  （７Ｒ）］−７−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
３８−１：Ｎ−４−［（７ＲＳ）−７−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化１０６】
2018525375.tif 000116
【０４９２】
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）の中の（７ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−３−（フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（２４；５９ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、塩化アセチル（２４μＬ、３４１μｍｏｌ）、ピリジン（２３７μＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（４８ｍｇ、７３％）が得られた。。
【０４９３】
Ｎ−４−［［（７Ｓ）  又は  （７Ｒ）］−７−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化１０７】
2018525375.tif 000117
【０４９４】
Ｎ−４−［（７ＲＳ）−７−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド（３８−１；４７ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２１ｍｇ、４４％）が得られた。
【０４９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝１．０１（３Ｈ），１．４３（１Ｈ），１．８９（１Ｈ），２．０５（３Ｈ），２．１１（１Ｈ），２．５４（２Ｈ），２．７６（１Ｈ），３．０９（１Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６２（１Ｈ），７．００（２Ｈ），７．０９（１Ｈ），７．８２（１Ｈ），８．０３（１Ｈ），８．１８（１Ｈ），１０．３０（１Ｈ），１１．７５（１Ｈ）。
【０４９６】
実施例３９
Ｎ−４−［［（７Ｒ）  又は  （７Ｓ）］−７−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化１０８】
2018525375.tif 000118
【０４９７】
Ｎ−４−［（７ＲＳ）−７−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド（３８−１；４７ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（１９ｍｇ、３８％）が得られた。
【０４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝１．０１（３Ｈ），１．４３（１Ｈ），１．８９（１Ｈ），２．０５（３Ｈ），２．１１（１Ｈ），２．５４（２Ｈ），２．７６（１Ｈ），３．０９（１Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６２（１Ｈ），７．００（２Ｈ），７．０９（１Ｈ），７．８２（１Ｈ），８．０３（１Ｈ），８．１８（１Ｈ），１０．３０（１Ｈ），１１．７５（１Ｈ）。
【０４９９】
実施例４０
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド
４０−１：２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド
【化１０９】
2018525375.tif 000119
【０５００】
２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（９２ｍｇ、８７１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（３ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１００ｍｇ、２９０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）の混合物に添加し、５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１１８ｍｇ、９４％）が得られた。
【０５０１】
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド
【化１１０】
2018525375.tif 000120
【０５０２】
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド（４０−１；１１８ｍｇ、２７２μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（３６ｍｇ、２７％）が得られた。
【０５０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．７９（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．５２（１Ｈ），１．５４（３Ｈ），１．６０（３Ｈ），２．９８（１Ｈ），３．２２（１Ｈ），６．５２（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．００（２Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．３８（１Ｈ），８．１１（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），９．７０（１Ｈ），１１．８６（１Ｈ）。
【０５０４】
実施例４１
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［［（４ａＲ，５ａＲ）  又は  （４ａＳ，５ａＳ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド
【化１１１】
2018525375.tif 000121
【０５０５】
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド（４０−１；１１８ｍｇ、２７２μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（３９ｍｇ、３０％）が得られた。
【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．７９（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．５２（１Ｈ），１．５４（３Ｈ），１．６０（３Ｈ），２．９８（１Ｈ），３．２２（１Ｈ），６．５２（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．００（２Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．３８（１Ｈ），８．１１（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），９．７０（１Ｈ），１１．８６（１Ｈ）。
【０５０７】
実施例４２
１−メチル−Ｎ−４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４２−１：１−メチル−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１２】
2018525375.tif 000122
【０５０８】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１１０ｍｇ、８７１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（３ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１００ｍｇ、２９０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）の混合物に添加し、５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（９１ｍｇ、６９％）が得られた。
【０５０９】
１−メチル−Ｎ−４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１３】
2018525375.tif 000123
【０５１０】
１−メチル−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２−１；９１ｍｇ、２０１μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（３１ｍｇ、２２％）が得られた。
【０５１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．８０（１Ｈ），１．１４（１Ｈ），１．３１（３Ｈ），１．５３（１Ｈ），３．００（１Ｈ），３．２５（１Ｈ），４．１０（３Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．２５（２Ｈ），７．３８（１Ｈ），７．５１（１Ｈ），８．１６（１Ｈ），８．２５（１Ｈ），１０．６６（１Ｈ），１１．８６（１Ｈ）。
【０５１２】
実施例４３
１−メチル−Ｎ−４−［［（４ａＲ，５ａＲ）  又は  （４ａＳ，５ａＳ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１４】
2018525375.tif 000124
【０５１３】
１−メチル−Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２−１；９１ｍｇ、２０１μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２２ｍｇ、１６％）が得られた。
【０５１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．８０（１Ｈ），１．１４（１Ｈ），１．３１（３Ｈ），１．５３（１Ｈ），３．００（１Ｈ），３．２５（１Ｈ），４．１０（３Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．２５（２Ｈ），７．３８（１Ｈ），７．５１（１Ｈ），８．１６（１Ｈ），８．２５（１Ｈ），１０．６６（１Ｈ），１１．８６（１Ｈ）。
【０５１５】
実施例４４
Ｎ−４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
４４−１：Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１５】
2018525375.tif 000125
【０５１６】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１１７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３９７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３．６ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（３．６ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１２０ｍｇ、３４８μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１８２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ２８ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（７０ｍｇ、４３％）が得られた。
【０５１７】
Ｎ−４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１６】
2018525375.tif 000126
【０５１８】
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４４−１；７０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２５ｍｇ、３６％）が得られた。
【０５１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．８１（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．５２（１Ｈ），２．９９（１Ｈ），３．２４（１Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），６．８５（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．９３（１Ｈ），８．１３（１Ｈ），８．３３（１Ｈ），９．４８（１Ｈ），１１．８９（１Ｈ），１３．５２（１Ｈ）。
【０５２０】
実施例４５
Ｎ−４−［［（４ａＲ，５ａＲ）  又は  （４ａＳ，５ａＳ）］−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１７】
2018525375.tif 000127
【０５２１】
Ｎ−４−［ｒｅｌ−（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４４−１；７０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２８ｍｇ、３８％）が得られた。
【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．８１（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．５２（１Ｈ），２．９９（１Ｈ），３．２４（１Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），６．８５（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．９３（１Ｈ），８．１３（１Ｈ），８．３３（１Ｈ），９．４８（１Ｈ），１１．８９（１Ｈ），１３．５２（１Ｈ）。
【０５２３】
実施例４６
Ｎ−｛４−［［（４ａＲ，５ａＲ）  又は  （４ａＳ，５ａＳ）］−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
４６−１：Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１８】
2018525375.tif 000128
【０５２４】
ピリジン（５．０ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；１２０ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（５７μＬ、４５３μｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１０４ｍｇ、５５％）が得られた。
【０５２５】
Ｎ−｛４−［［（４ａＲ，５ａＲ）  又は  （４ａＳ，５ａＳ）］−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１９】
2018525375.tif 000129
【０５２６】
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（４６−１；１０２ｍｇ、２１１μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２０ｍｇ、２０％）が得られた。
【０５２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ），δ［ｐｐｍ］＝０．９５（１Ｈ），１．１７（１Ｈ），１．３６（３Ｈ），１．６９（１Ｈ），２．９５（１Ｈ），３．２０（１Ｈ），６．６７（２Ｈ），６．７８（１Ｈ），６．９０（１Ｈ），６．９５（２Ｈ），７．１１（２Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．４２（１Ｈ），７．７０（１Ｈ），８．３７（１Ｈ），８．９３（１Ｈ），９．１８（１Ｈ）。
【０５２８】
実施例４７
Ｎ−｛４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２０】
2018525375.tif 000130
【０５２９】
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（４６−１；１０２ｍｇ、２１１μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（１７ｍｇ、１６％）が得られた。
【０５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ），δ［ｐｐｍ］＝０．９５（１Ｈ），１．１７（１Ｈ），１．３６（３Ｈ），１．６９（１Ｈ），２．９５（１Ｈ），３．２０（１Ｈ），６．６７（２Ｈ），６．７８（１Ｈ），６．９０（１Ｈ），６．９５（２Ｈ），７．１１（２Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．４２（１Ｈ），７．７０（１Ｈ），８．３７（１Ｈ），８．９３（１Ｈ），９．１８（１Ｈ）。
【０５３１】
実施例４８
Ｎ−｛４−［［（４ａＲ，５ａＲ）  又は  （４ａＳ，５ａＳ）］−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド
４８−１
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド
【化１２１】
2018525375.tif 000131
【０５３２】
４−フルオロ−２−メチル安息香酸（２８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（６９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（６ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；２５０ｍｇ、７２６μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３１６μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ  ５５ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１３５ｍｇ、３９％）が得られた。
【０５３３】
Ｎ−｛４−［［（４ａＲ，５ａＲ）  又は  （４ａＳ，５ａＳ）］−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド
【化１２２】
2018525375.tif 000132
【０５３４】
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド（４８−１；１３５ｍｇ、２８１μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（６１ｍｇ、４２％）が得られた。
【０５３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．８０（１Ｈ），１．１３（１Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．５３（１Ｈ），２．３７（３Ｈ），２．９９（１Ｈ），３．２４（１Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６０（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．０９（１Ｈ），７．１５（１Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．３８（１Ｈ），７．４８（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），８．２６（１Ｈ），１０．６２（１Ｈ），１１．８６（１Ｈ）。
【０５３６】
実施例４９
Ｎ−｛４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド
【化１２３】
2018525375.tif 000133
【０５３７】
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド（４８−１；１３５ｍｇ、２８１μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（６８ｍｇ、４９％）が得られた。
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．８０（１Ｈ），１．１３（１Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．５３（１Ｈ），２．３７（３Ｈ），２．９９（１Ｈ），３．２４（１Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．６０（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．０９（１Ｈ），７．１５（１Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．３８（１Ｈ），７．４８（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），８．２６（１Ｈ），１０．６２（１Ｈ），１１．８６（１Ｈ）。
【０５３９】
実施例５０
Ｎ−｛４−［［（４ａＲ，５ａＲ）  又は  （４ａＳ，５ａＳ）］−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
５０−１
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
【化１２４】
2018525375.tif 000134
【０５４０】
４５−フルオロ−４−メトキシシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−カルボン酸（２４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（５５２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させた溶液をＤＭＡ（５ｍＬ）の中のｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４ａ，５，５ａ，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−４（１Ｈ）−オン（２６；２００ｍｇ、５８１μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３５４μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ５０ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（９９ｍｇ、３３％）が得られた。
【０５４１】
Ｎ−｛４−［（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
【化１２５】
2018525375.tif 000135
【０５４２】
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド（５０−１；９５ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２３ｍｇ、２３％）が得られた。
【０５４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．８０（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．５２（１Ｈ），２．９９（１Ｈ），３．２４（１Ｈ），３．９２（３Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．３０（１Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．８９−７．９５（２Ｈ），８．１５（１Ｈ），８．２９（１Ｈ），１０．６２（１Ｈ），１１．８６（１Ｈ）。
【０５４４】
実施例５１
Ｎ−｛４−［［（４ａＳ，５ａＳ）  又は  （４ａＲ，５ａＲ）］−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
【化１２６】
2018525375.tif 000136
【０５４５】
Ｎ−｛４−［ｒｅｌ−（４ａＲ，５ａＲ）−３−アニリノ−５ａ−メチル−４−オキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド（５０−１；９５ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）で分離させて、標題化合物（２９ｍｇ、２９％）が得られた。
【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ［ｐｐｍ］＝０．８０（１Ｈ），１．１２（１Ｈ），１．３０（３Ｈ），１．５２（１Ｈ），２．９９（１Ｈ），３．２４（１Ｈ），３．９２（３Ｈ），６．５４（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），７．０１（２Ｈ），７．２３（１Ｈ），７．３０（１Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．８９−７．９５（２Ｈ），８．１５（１Ｈ），８．２９（１Ｈ），１０．６２（１Ｈ），１１．８６（１Ｈ）。
【０５４７】
生物学的研究
下記アッセイを用いて本発明による化合物の商業的有用性について例証することができる。
【０５４８】
実施例は、選択された生物学的アッセイで１回以上試験した。２回以上試験した場合、データは、平均値として、又は、中央値として報告したが、ここで、
＊  平均値（算術平均値とも称される）は、得られた値の合計を試験した回数で除したものを表す；
及び、
＊  中央値は、昇順又は降順で並べた場合の、値の群の中央の数字を表す。示されているデータの中の値の数が奇数である場合、中央値は、中央の値である。示されているデータの中の値の数が偶数である場合、中央値は、中央の２つの値の算術平均値である。
【０５４９】
実施例は、１回以上合成した。２回以上合成した場合、生物学的アッセイから得られたデータは、１つ以上の合成バッチの試験から得られた一群データを用いて計算された平均値を表す。
【０５５０】
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明において記載されている化合物のＢｕｂ１−阻害活性は、ヒトＢｕｂ１の（組換え）触媒ドメイン（アミノ酸  ７０４−１０８５）〔これは、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−タグを用いてＨｉ５昆虫細胞において発現させ、そして、アフィニティー−（Ｎｉ−ＮＴＡ）及びサイズ排除クロマトグラフィーで精製した〕によって合成ペプチドＢｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（配列識別番号１）（アミド形態におけるＣ−末端）〔例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入したもの〕のリン酸化を測定する時間分解蛍光エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼアッセイを用いて定量した。
【０５５１】
典型的なアッセイにおいては、各化合物の異なる１１の濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭ、及び、２０μＭ）を同じマイクロタイタープレートの中で２反復で試験した。この目的のために、透明な小容積３８４ウェルソースマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で２ｍＭ原液を連続希釈（１：３．４）することによって１００倍濃縮された化合物溶液（ＤＭＳＯ中の溶液）を予め調製し、そこから、５０ｎＬの化合物を、同じ供給元から得た黒色の小容積試験マイクロタイタープレートの中に移した。その後、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ  塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ−遊離プロテアーゼ阻害薬混合物（Ｒｏｃｈｅ）］の中の２μＬのＢｕｂ１（Ｂｕｂ１の最終濃度は、アッセイの線形ダイナミックレンジの範囲内に入るようにするために、酵素ロットの活性に応じて調節した：典型的には、約２００ｎｇ／ｍＬを使用した）を試験プレートの中の化合物に添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に推定酵素−阻害薬複合体を予備平衡とし、そのキナーゼ反応は、アデノシン−トリ−ホスフェートの１．６７倍濃縮溶液（アッセイバッファー中の溶液）（３μＬ）（ＡＴＰ、最終濃度１０μＭ）及びペプチド基質（最終濃度１μＭ）を添加することによって開始させた。得られた混合物（最終体積５μＬ）を２２℃で６０分間インキュベートし、そして、５μＬの水性ＥＤＴＡ−溶液（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）と０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンの中の溶液）〔これは、以下のものも含んでいた：ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ  ，Ｆｒａｎｃｅ］及び１ｎＭ  抗−ホスホ−セリン抗体［Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，  ｃａｔ．  ＃  ３５−００２］及び０．４ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗−マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｎｏ．  ＡＤ００７７、又は、テルビウム−クリプタート−標識化抗−マウスＩｇＧ  抗体（供給元：Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）を使用することができる］〕を添加することによって反応を停止させた。停止させた反応混合物を、ペプチドと検出試薬の間の複合体を形成させるために、２２℃で１時間、さらにインキュベートした。その後、ホスホセリン残基を認識するＥｕ−キレート−抗体複合体から当該ペプチドのビオチン部分に結合しているストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギーの移動を測定することによって、生成物の量を評価した。この目的のために、６２０ｎｍ及び３３０−３５０ｎｍで励起後の６６５ｎｍにおいて、蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ若しくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（両方とも、供給元は以下のとおり：ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕の中で測定し、そして、発光（６６５ｎｍ／６２２ｎｍ）の比をリン酸化された基質の量に関する指標として用いた。データは、高いＢｕｂ１活性（＝阻害薬の非存在下における酵素反応＝０％＝最小阻害）及び低いＢｕｂ１活性（＝酵素以外の全てのアッセイ成分＝１００％＝最大阻害）に対して２セットの対照ウェルを用いて標準化した。ＩＣ５０値は、その標準化された阻害データを４−パラメータロジスティック方程式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））にフィッティングすることによって計算した。
【表８】
2018525375.tif 000137
【配列表】
2018525375000001.app
【国際調査報告】
2018525375.tif 000153
2018525375.tif 000154
2018525375.tif 000155