(57)【要約】  本発明は、炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療及び予防するための細菌株を含む組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するための、エンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物。
【請求項２】
ブドウ膜炎；乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸がん又は卵巣がんなどのがん；多発性硬化症；関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎又は若年性特発性関節炎などの関節炎；視神経脊髄炎（デビック病）；強直性脊椎炎；脊椎関節炎；乾癬；全身性紅斑性狼瘡；クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；セリアック病；アレルギー性喘息又は好中球性喘息などの喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強膜炎；血管炎；ベーチェット病；アテローム性動脈硬化症；アトピー性皮膚炎；肺気腫；歯周炎；アレルギー性鼻炎；及び同種異系移植片拒絶からなる群から選択される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ブドウ膜炎を治療又は予防する方法に使用するための、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ブドウ膜炎における網膜損傷を低減又は予防する方法に使用するための、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
肺がん、乳がん又は肝臓がんなどのがんを治療又は予防する方法に使用するための、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
腫瘍サイズを低減させる、腫瘍増殖を低減させる、転移を予防する又は血管新生を予防する方法に使用するための、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
好中球性喘息又はアレルギー性喘息などの喘息を治療又は予防する方法に使用するための、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
喘息の治療において、好中球増加又は好酸球増加を低減させる方法に使用するための、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
関節リウマチを治療又は予防する方法に使用するための、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
関節リウマチにおける関節腫脹を低減させる方法に使用するための、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
多発性硬化症を治療又は予防する方法に使用するための、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
疾患発生率又は疾患重症度を低減させる方法に使用するための、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防において、ＩＬ−１７産生を低減させる又はＴｈ１７細胞分化を低減させる方法に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
ＩＬ−１７レベル又はＴｈ１７細胞が上昇している患者に使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
細菌株が、エンテロコッカス・フェシウムの細菌株の１６ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％同一である１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
細菌株が、配列番号１又は２と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％同一である１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
細菌株が、配列番号２と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％若しくは９９．９％同一である１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する、又は細菌株が、配列番号２によって表される１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
経口投与用である、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
１又は２以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
細菌株が凍結乾燥されている、請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
細菌株が生存しており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる、請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
エンテロコッカス・フェシウムの単一株を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
微生物コンソーシアの一部としてエンテロコッカス・フェシウム細菌株を含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１４のいずれかに記載の使用のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物を含む食品。
【請求項２５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の使用のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物を含むワクチン組成物。
【請求項２６】
ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者にエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株又はその派生物の細胞。
【請求項２８】
請求項２７に記載の細胞を含む組成物。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株又はその派生物の生物学的に純粋な培養物。
【請求項３１】
治療に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株又はその派生物の細胞。
【請求項３２】
請求項１〜１４のいずれかに規定の方法に使用するための、請求項３１に記載の細胞。
【請求項３３】
エンテロコッカス・フェシウム種の１又は２以上の細菌株を含み、他の種の細菌を含有していない又はごく微量の若しくは生物学的に無関係な量の別の種の細菌のみを含む、治療に使用するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の消化管から単離された細菌株を含む組成物及び疾患の治療におけるそのような組成物の使用の分野にある。
【背景技術】
【０００２】
ヒト腸管は子宮内で無菌と考えられているが、出生後直ぐに非常に多様な母体及び環境微生物に曝される。その後、微生物の定着及び連鎖の動的期間があるが、この定着及び連鎖は、分娩様式、環境、食事及び宿主の遺伝子型などの因子により影響を受け、それらの因子は全て、特に幼少期において、腸内微生物叢の組成に影響を与える。その後、微生物叢は安定し、成体様になる（Spor et al. (2011) Nat Rev Microbiol. 9(4):279-90）。ヒト腸内微生物叢は、５００〜１０００を超える様々な系統型を含んでおり、この系統型は本質的に２つの主要な細菌分類、バクテロイデス門及びファーミキューテス門に属する（Eckburg et al. (2005) Science. 10;308(5728):1635-8）。細菌のヒト腸への定着から生じる共生関係が成功することにより、多種多様な代謝的、構造的、保護的及び他の有益な機能がもたらされる。定着された腸の増強された代謝活性により、本来なら難消化性の食事成分が、副産物の放出と共に確実に分解され、重要な栄養源が宿主に与えられる。同様に、腸内微生物叢が免疫学的に重要であることも十分に認識されており、例えば、共生細菌の導入後に機能的に再構成される免疫系に障害がある無菌動物において示されている（Macpherson et al. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35、Macpherson et al. (2002) Cell Mol Life Sci. 59(12):2088-96、Mazmanian et al. (2005) Cell 15;122(1):107-18）。
【０００３】
微生物叢組成物の劇的な変化が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ，inflammatory bowel disease）などの胃腸障害において記録されてきた。例えばクロストリジウム属のクラスターXIVａ細菌のレベルは、ＩＢＤ患者において低減しているが、大腸菌の数は増加しており、腸内の共生生物と病原性共生生物とのバランスがシフトしていることが示唆される（Frank et al. (2007) PNAS 104(34):13780-5、Scanlan et al. (2006) J Clin Microbiol. 44(11):3980-8、Kang et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(12):2034-42、Machiels et al. (2013) Gut. 63(8):1275-83）。興味深いことに、この微生物学的腸内菌共生バランス失調は、Ｔエフェクター細胞集団の不均衡とも関連している。
【０００４】
特定の細菌株が動物の腸に与えうる潜在的な肯定的効果の認識において、様々な株が、様々な疾患の治療での使用のために提案されている（例えば、国際公開第２０１３／０５０７９２号パンフレット、国際公開第０３／０４６５８０号パンフレット、国際公開第２０１３／００８０３９号パンフレット、国際公開第２０１４／１６７３３８号パンフレット参照）。さらに、特定の株、例えば、ほとんどのラクトバチルス及びビフィドバクテリウム株は、腸管と直接関連しない様々な炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に使用することが提案されている（Goldin and Gorbach (2008) Clin Infect Dis. 46 Suppl 2:S96-100及びAzad et al. (2013) BMJ. 347:f6471の総説を参照）。しかしながら、異なる疾患と異なる細菌株との間の関係、特定の細菌株が腸及び全身レベル並びに何らかの特定の種類の疾患へ与える正確な効果は、十分に特徴付けられていない。
【０００５】
炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療する新しい方法が、当技術分野において必要とされている。さらに、腸内細菌を使用した新しい治療を開発できるような腸内細菌の潜在的効果を特徴付けることが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０５０７９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０４６５８０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１３／００８０３９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１４／１６７３３８号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Spor et al. (2011) Nat Rev Microbiol. 9(4):279-90
【非特許文献２】Eckburg et al. (2005) Science. 10;308(5728):1635-8
【非特許文献３】Macpherson et al. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35
【非特許文献４】Macpherson et al. (2002) Cell Mol Life Sci. 59(12):2088-96
【非特許文献５】Mazmanian et al. (2005) Cell 15;122(1):107-18
【非特許文献６】Frank et al. (2007) PNAS 104(34):13780-5
【非特許文献７】Scanlan et al. (2006) J Clin Microbiol. 44(11):3980-8
【非特許文献８】Kang et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(12):2034-42
【非特許文献９】Machiels et al. (2013) Gut. 63(8):1275-83
【非特許文献１０】Goldin and Gorbach (2008) Clin Infect Dis. 46 Suppl 2:S96-100
【非特許文献１１】Azad et al. (2013) BMJ. 347:f6471
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療及び予防するための新しい治療法を開発した。特に、本発明者らは、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を治療及び予防するための新しい治療法を開発した。特に、本発明者らは、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）種の細菌株が、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態の治療及び予防に有効でありうることを明らかにした。実施例に記載されるように、エンテロコッカス・フェシウムを含む組成物の経口投与は、ブドウ膜炎マウスモデルにおいて、炎症応答、例えばＴｈ１７炎症応答の重症度を低減させることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、第１の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。本発明者らは、この種に由来する細菌株を用いた治療が、ＩＬ−１７及びＴｈ１７経路によって媒介される炎症性疾患及び自己免疫疾患マウスモデルに臨床的利益を与えることができ、Ｔｈ１７経路の一部のサイトカイン、例えばＩＬ−１７のレベルを低減させ、Ｔｈ１７炎症応答を緩和しうることを明らかにした。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、ブドウ膜炎；乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸がん又は卵巣がんなどのがん；多発性硬化症；関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎又は若年性特発性関節炎などの関節炎；視神経脊髄炎（デビック病）；強直性脊椎炎；脊椎関節炎；乾癬；全身性紅斑性狼瘡；クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；セリアック病；アレルギー性喘息又は好中球性喘息などの喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ，chronic obstructive pulmonary disease）；強膜炎；血管炎；ベーチェット病；アテローム性動脈硬化症；アトピー性皮膚炎；肺気腫；歯周炎；アレルギー性鼻炎及び同種異系移植片拒絶からなる群から選択される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。Ｔｈ１７炎症応答並びにＩＬ−１７及びＴｈ１７経路によって媒介される疾患に対してエンテロコッカス・フェシウム種由来の細菌株が示した効果は、ＩＬ−１７及びＴｈ１７経路によって媒介される他の疾患及び状態、例えば上記に列挙される疾患及び状態に対して、治療的利益を与えうる。
【００１１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎を治療又は予防する方法に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。本発明者らは、エンテロコッカス・フェシウム株を用いた治療が、ブドウ膜炎のマウスモデルにおいて疾患発生率及び疾患重症度を低減させることができ、網膜損傷を予防又は低減させることができることを明らかにした。好ましい実施形態において、本発明は、ブドウ膜炎の治療に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。エンテロコッカス・フェシウムを使用する組成物は、ブドウ膜炎を治療するために、特に有効でありうる。
【００１２】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、好中球性喘息又はアレルギー性喘息などの喘息を治療又は予防する方法に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。エンテロコッカス・フェシウム株を用いた治療は、好中球及び好酸球の肺への動員を低減させ、喘息を治療又は予防することに役立ちうる。特定の実施形態において、組成物は、好中球性喘息又は好酸球性喘息を治療又は予防する方法に使用するためのものである。本発明の組成物は、好中球性喘息及び好酸球性喘息を治療又は予防する方法に使用するために特に有効でありうる。実際に、特定の実施形態において、組成物は、喘息の治療若しくは予防において、好中球性炎症応答を低減させる方法に使用するためのものであり、又は組成物は、喘息の治療若しくは予防において好酸球性炎症応答を低減させる方法に使用するためのものである。好ましい実施形態において、本発明は、喘息、特に好酸球性又はアレルギー性喘息の治療に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。また、エンテロコッカス・フェシウムは、喘息モデルにおいて好中球に対し特に際立った効果を有しえ、エンテロコッカス・フェシウムを用いた治療は、好中球性喘息を治療するために特に有効でありうる。
【００１３】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、関節リウマチを治療又は予防する方法に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。エンテロコッカス・フェシウム株を用いた治療は、関節リウマチのマウスモデルに臨床的利益を与え、関節腫脹を低減させうる。好ましい実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。エンテロコッカス・フェシウムを使用する組成物は、関節リウマチを治療するために、特に有効でありうる。
【００１４】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、多発性硬化症を治療又は予防する方法に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。エンテロコッカス・フェシウム株を用いた治療は、多発性硬化症のマウスモデルにおいて疾患発生率及び疾患重症度を低減させうる。好ましい実施形態において、本発明は、多発性硬化症の治療に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。エンテロコッカス・フェシウムを使用する組成物は、多発性硬化症を治療するために、特に有効でありうる。
【００１５】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、乳がん、肺がん又は肝臓がんなどのがんを治療又は予防する方法に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。エンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物は、乳がん、肺がん及び肝臓がんのマウスモデルにおける腫瘍増殖を低減させうる。特定の実施形態において、組成物は、がんの治療において腫瘍サイズを低減させる又は腫瘍増殖を予防する方法に使用するためのものである。
【００１６】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防においてＩＬ−１７産生を低減させる又はＴｈ１７細胞分化を低減させる方法に使用するためのものである。特に、本発明の組成物は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、ブドウ膜炎又はがんの治療又は予防においてＩＬ−１７産生の低減又はＴｈ１７細胞分化の低減に使用しうる。好ましくは、本発明は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、ブドウ膜炎又はがんの治療又は予防においてＩＬ−１７産生の低減又はＴｈ１７細胞分化の低減に使用するためのエンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。
【００１７】
特定の実施形態において、組成物は、ＩＬ−１７レベル又はＴｈ１７細胞が上昇している患者に使用するためのものである。Ｔｈ１７炎症応答と強く関連するブドウ膜炎に対してエンテロコッカス・フェシウムが示した効果は、エンテロコッカス・フェシウム株が、そのような患者に特に有益でありうることを意味する。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態において、組成物中の細菌株は、エンテロコッカス・フェシウムの細菌株である。近縁株、例えばエンテロコッカス・フェシウムの細菌株の１６ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％同一である１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株も使用しうる。好ましくは、細菌株は、配列番号１又は２と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％同一である１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する。好ましくは、配列同一性は、配列番号２に対するものである。好ましくは、本発明に使用するための細菌株は、配列番号２によって表される１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、経口投与用である。本発明の株の経口投与は、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路媒介疾患及び状態を治療するために有効でありうる。また経口投与は、患者及び実務者にとって便利がよく、腸管への送達及び／又は部分的若しくは全体的な定着（colonisation）を可能にする。
【００２０】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１又は２以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む。
【００２１】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、凍結乾燥されている細菌株を含む。凍結乾燥は、細菌の送達を可能にする安定な組成物を調製するための有効で便利な技術である。
【００２２】
特定の実施形態において、本発明は、上記組成物を含む食品を提供する。
【００２３】
特定の実施形態において、本発明は、上記組成物を含むワクチン組成物を提供する。
【００２４】
さらに、本発明は、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、エンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
上記発明の開発において、本発明者らは、治療に特に有用な細菌株を特定し、特徴付けた。本発明のエンテロコッカス・フェシウム株は、本明細書に記載される疾患、例えばブドウ膜炎を治療するために有効であることが示される。したがって、別の態様では、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株又はその派生物（derivative）の細胞を提供する。本発明は、そのような細胞又はそのような細胞の生物学的に純粋な培養物を含む組成物も提供する。本発明は、治療、特に本明細書に記載の疾患の治療に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株又はその派生物の細胞も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ブドウ膜炎のマウスモデル−ＩＲＢＰペプチドに対するリンパ節増殖応答。培地バックグラウンドを減算した［ＩＲＢＰペプチド刺激−培地バックグラウンド］３Ｈ−チミジン組込みに基づく１分あたりの計数。全てのデータは、平均＋ＳＥＭ（ｎ＝３）として示す。
【図２】ブドウ膜炎のマウスモデル−対照群におけるＴＥＦＩスコア。データは、平均±ＳＥＭとして示す。
【図３】ブドウ膜炎のマウスモデル−２１日目のＴＥＦＩスコア。データは、平均±ＳＥＭとして示す。
【図４】ＭＲｘ００１０のRapid ID 32 A分析。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
細菌株
本発明の組成物は、エンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む。実施例は、この種の細菌が、ブドウ膜炎並びにＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するために有用であることを実証している。
【００２８】
本発明は、治療に使用するための、例えば、炎症性疾患及び／又は自己免疫疾患の治療又は予防に使用するための、エンテロコッカス・フェシウム種の細菌株を含む組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、エンテロコッカス・フェシウムを含み、他の細菌種を含有しない。特定の実施形態において、本発明の組成物は、エンテロコッカス・フェシウムの単一株を含み、他の細菌株又は種を含有しない。
【００２９】
エンテロコッカス・フェシウムは、エンテロコッカス属のグラム陽性アルファ溶血性又は非溶血性細菌であり、しばしばペア（双球菌）又は短連鎖で発生する。エンテロコッカス・フェシウムの基準株は、ＡＴＣＣ１９４３４＝ＣＣＵＧ５４２＝ＣＩＰ１０３０１４＝ＣＦＢＰ４２４８＝ＤＳＭ２０４７７＝ＨＡＭＢＩ１７１０＝ＪＣＭ５８０４＝ＪＣＭ８７２７＝ＬＭＧ１１４２３＝ＮＢＲＣ１００４８６＝ＮＢＲＣ１００４８５＝ＮＣＩＭＢ１１５０８（以前のＮＣＤＯ９４２）＝ＮＣＴＣ７１７１である（Schleifer and Kilpper-Balz (1984) Int J Syst Evol Microbiol. 34: 31-34）。エンテロコッカス・フェシウム株ＬＭＧ１１４２３の１６ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子配列についてのＧｅｎＢａｎｋ受託番号は、ＡＪ３０１８３０である（本明細書では配列番号１として開示）。この例示的なエンテロコッカス・フェシウム株は、（Schleifer and Kilpper-Balz (1984) Int J Syst Evol Microbiol. 34: 31-34）に記載されている。
【００３０】
本発明に使用するための他のエンテロコッカス・フェシウム株としては、Ｒ１３（Ispirli et al. (2015) Can J Microbiol. 61(11):861-70）、ＣＦＲ３００３（Divyashri et al. (2015) J Med Microbiol. doi: 10.1099/jmm.0.000184）、ＡＬ４１（Laukova et al. (2105) Folia Microbiol (Praha). Sep 9）、ＤＳＭ１０６６３  ＮＣＩＭＢ１０４１５（Busing and Zeyner (2015) Benef Microbes. 6(1):41-4）、ＮＣＩＭＢ１０４１５  Ｅ１７０７（Schmitz et al. (2015) J Vet Intern Med. 29(2):533-43）、ＮＭ１１３及びＮＭ２１３（Mansour et al. (2014) Microbiol Immunol. 58(10):559-69）が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、これらの株の１つ又はその派生物若しくはバイオタイプを含む。本発明に使用するためのエンテロコッカス・フェシウムのさらなる例は、ＤＯ株である。この細菌のゲノム配列は、染色体及び３つのプラスミドからなる。染色体の配列は、本明細書で配列番号３として開示されており、３つのプラスミドの配列は配列番号４、５及び６として開示されている。ゲノム配列は、ホールショットガン配列決定法を使用して取得した。この配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＣ＿０１７９６０．１を使用して利用可能である。
【００３１】
受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム菌を実施例で試験した。この細菌は、本明細書で、ＭＲＸ０１０株としてもリファレンスされる。用語「ＭＲＸ０１０」及び「ＭＲｘ００１０」は、本明細書において、相互に交換可能に使用される。試験されたＭＲＸ０１０株の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列は、配列番号２で提供される。ＭＲＸ０１０株は、国際寄託機関NCIMB, Ltd. 社（Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland）に、4D Pharma Research Ltd.社（Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland）により、２０１５年１１月１６日に「エンテロコッカス・フェシウム」として寄託され、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７が付された。
【００３２】
実施例で試験された株の近縁細菌株も、ブドウ膜炎並びにＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するために有効であると予測される。特定の実施形態において、本発明に使用するための細菌株は、エンテロコッカス・フェシウムの細菌株の１６ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％同一である１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する。好ましくは、本発明に使用するための細菌株は、配列番号１又は２と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％同一である１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する。好ましくは、配列同一性は、配列番号２に対するものである。好ましくは、本発明に使用するための細菌株は、配列番号２によって表される１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する。
【００３３】
受託番号４２４８７で寄託された細菌のバイオタイプの細菌株も、ブドウ膜炎並びにＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するために有効であると予測される。バイオタイプは、同じ又は非常に類似した生理学的及び生化学的特徴を有する近縁株である。
【００３４】
受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌のバイオタイプであって本発明に使用するために適切な株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌に対して他のヌクレオチド配列を配列決定することにより特定してもよい。例えば、実質的に全ゲノムを配列決定してもよく、本発明に使用するためのバイオタイプ株は、その全ゲノムの少なくとも８０％にわたり（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％若しくは９９％にわたり又はその全ゲノムにわたり）、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％の配列同一性を有しうる。例えば、一部の実施形態において、バイオタイプ株は、そのゲノムの少なくとも９８％にわたり少なくとも９８％の配列同一性を有する又はそのゲノムの９９％にわたり少なくとも９９％の配列同一性を有する。バイオタイプ株の特定に使用するための他の適切な配列としては、ｈｓｐ６０又は反復配列、例えばＢＯＸ、ＥＲＩＣ、（ＧＴＧ）５若しくはＲＥＰ又は（Masco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563）が挙げられうる。バイオタイプ株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌の対応する配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％の配列同一性を有する配列を有しうる。一部の実施形態において、バイオタイプ株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたＭＲＸ０１０株の対応する配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％の配列同一性を有する配列を有し、配列番号２と少なくとも９９％同一（例えば、少なくとも９９．５％又は少なくとも９９．９％同一）である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む。一部の実施形態において、バイオタイプ株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたＭＲＸ０１０の対応する配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％の配列同一性を有する配列を有し、配列番号２の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する。
【００３５】
代替的に、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌のバイオタイプであり、本発明に使用するために適切な株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７の寄託物並びに制限断片分析及び／又はＰＣＲ分析、例えば蛍光増幅フラグメント長多型（ＦＡＦＬＰ，fluorescent amplified fragment length polymorphism）及び反復ＤＮＡエレメント（ｒｅｐ，repetitive DNA element）−ＰＣＲフィンガープリンティング、又はタンパク質プロファイリング、又は１６Ｓ若しくは２３ｓ  ｒＤＮＡ配列部分分析を使用して特定してもよい。好ましい実施形態において、そのような技術は、他のエンテロコッカス・フェシウム株を特定するために使用してもよい。
【００３６】
特定の実施形態において、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌のバイオタイプであり、本発明に使用するために適切な株は、増幅リボソームＤＮＡ制限酵素断片分析法（ＡＲＤＲＡ，amplified ribosomal DNA restriction analysis）によって、例えばSau3AI制限酵素を使用して（代表的な方法及び手引きについて、例えば、（Srutkova et al. (2011) J. Microbiol. Methods, 87(1):10-6）を参照）分析するとき、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌と同じパターンを示す株である。代替的に、バイオタイプ株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌と同じ炭水化物発酵パターンを有する株として特定される。
【００３７】
一部の実施形態において、本発明において使用される細菌株は、
（ｉ）アルギニンジヒドロラーゼ、β−グルコシダーゼ、マンノース発酵、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、アルギニンアリールアミダーゼ、フェニルアラニンアリールアミダーゼ、ロイシンアリールアミダーゼ、ピログルタミン酸アリールアミダーゼ、チロシンアリールアミダーゼ、グリシンアリールアミダーゼ、ヒスチジンアリールアミダーゼ及びセリンアリールアミダーゼの少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は全て）に対して陽性、並びに／又は
（ii）Ｎ−アセチル−β−グルコサミニダーゼに対して中間
であり、好ましくは、それらの決定は、炭水化物、アミノ酸及び硝酸塩の代謝アッセイにより、さらにアルカリホスファターゼ活性アッセイによるものでもよく、より好ましくはRapid ID 32A分析（好ましくは、bioMerieux社のRapid ID 32A系を使用）による。
【００３８】
本発明の組成物及び方法で有用な他のエンテロコッカス・フェシウム株、例えば受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌のバイオタイプは、実施例に記載のアッセイを含む、いかなる適切な方法又は戦略を使用して特定してもよい。例えば、本発明に使用するための株は、嫌気性ＹＣＦＡ中で培養することにより、及び／又は、細菌をII型コラーゲン誘導関節炎マウスモデルに投与し、サイトカインレベルを評価することにより、特定されうる。特に受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌と同様の増殖パターン、代謝型、及び／又は表面抗原を有する細菌株は、本発明で有用でありうる。有用な株は、ＮＣＩＭＢ４２４８７株に匹敵する免疫調節活性を有する。特にバイオタイプ株は、実施例に示される効果に匹敵するブドウ膜炎疾患モデルに対する効果を誘発することができ、この株は実施例に記載の培養及び投与プロトコルを使用して特定されうる。
【００３９】
本発明の特に好ましい株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株である。これは実施例で試験された代表的ＭＲＸ０１０株であり、疾患を治療するために有効であることが示されている。したがって、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株又はその派生物の細胞、例えば単離された細胞を提供する。本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株又はその派生物の細胞を含む組成物も提供する。本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株の生物学的に純粋な培養物も提供する。本発明は、治療に使用するための、特に本明細書に記載の疾患の治療に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株又はその派生物の細胞も提供する。受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された株の派生物は、オリジナル株の娘株（後代）、又はオリジナル株から培養された株（サブクローン）でありうる。
【００４０】
本発明の株の派生物は、改変されていてもよく、例えば遺伝子レベルで、生物活性を消失させずに改変されていてもよい。特に、本発明の派生株は、治療的に活性である。派生株は、オリジナル株のＮＣＩＭＢ４２４８７株に匹敵する免疫調節活性を有する。特に、派生株は、実施例に示される効果に匹敵するブドウ膜炎疾患モデルに対する効果を誘発することができ、この株は実施例に記載の培養及び投与プロトコルを使用して特定されうる。ＮＣＩＭＢ４２４８７株の派生物は、遺伝子的にＮＣＩＭＢ４２４８７株のバイオタイプである。
【００４１】
受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株の細胞に対するリファレンスは、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された株と同じ安全性及び治療的有効性特徴を有するいかなる細胞も包含し、そのような細胞は、本発明に包含される。したがって、一部の実施形態において、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株の細胞に対するリファレンスは、ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたＭＲＸ０１０株のみを指し、ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されていない細菌株は指していない。一部の実施形態において、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託されたエンテロコッカス・フェシウム株の細胞に対するリファレンスは、ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された株ではないが、受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された株と同じ安全性及び治療的有効性特徴を有する細胞を指す。
【００４２】
特定の実施形態において、本発明に使用するための細菌株は、配列番号３と配列同一性を有する染色体を有する。一部の実施形態において、本発明に使用するための細菌株は、配列番号３の少なくとも６０％にわたり（例えば、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％にわたり）配列番号３と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性）を有する染色体を有する。例えば、本発明に使用するための細菌株は、配列番号３の７０％にわたり配列番号３と少なくとも９０％の配列同一性、又は配列番号３の８０％にわたり配列番号３と少なくとも９０％の配列同一性、又は配列番号３の９０％にわたり配列番号３と少なくとも９０％の配列同一性、又は配列番号３の１００％にわたり配列番号３と少なくとも９０％の配列同一性、又は配列番号３の７０％にわたり配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性、又は配列番号３の８０％にわたり配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性、又は配列番号３の９０％にわたり配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性、又は配列番号３の１００％にわたり配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性、又は配列番号３の７０％にわたり配列番号３と少なくとも９８％の配列同一性、又は配列番号３の８０％にわたり配列番号３と少なくとも９８％の配列同一性、又は配列番号３の９０％にわたり配列番号３と少なくとも９８％の配列同一性、又は配列番号３の９５％にわたり少なくとも９８％の同一性、又は配列番号３の１００％にわたり配列番号３と少なくとも９８％の配列同一性、又は配列番号３の９０％にわたり配列番号３と少なくとも９９．５％の配列同一性、又は配列番号３の９５％にわたり少なくとも９９．５％の同一性、又は配列番号３の９８％にわたり少なくとも９９．５％の同一性、又は配列番号３の１００％にわたり少なくとも９９．５％の配列同一性を有する染色体を有してもよい。
【００４３】
特定の実施形態において、本発明に使用するための細菌株は、配列番号３と配列同一性を有する例えば上記の染色体、及び配列番号１又は２と配列同一性を有する例えば上記の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列、好ましくは配列番号２と少なくとも９９％同一である１６ｓ  ｒＲＮＡ配列、より好ましくは配列番号２の１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する。
【００４４】
特定の実施形態において、本発明に使用するための細菌株は、配列番号３と配列同一性を有する例えば上記の染色体を有し、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するために有効である。
【００４５】
特定の実施形態において、本発明に使用するための細菌株は、配列番号３と配列同一性を有する例えば上記の染色体、及び配列番号１又は２と配列同一性を有する例えば上記の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有し、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するために有効である。
【００４６】
特定の実施形態において、本発明に使用するための細菌株は、配列番号２によって表される１６ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも９９％、９９．５％又は９９．９％同一である１６ｓ  ｒＲＮＡ配列（例えば、配列番号２の１６ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む）と、配列番号３の少なくとも９０％にわたり配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性を有する染色体とを有し、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するために有効である。
【００４７】
特定の実施形態において、本発明に使用するための細菌株は、エンテロコッカス・フェシウムであり、配列番号２によって表される１６ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも９９％、９９．５％又は９９．９％同一である１６ｓ  ｒＲＮＡ配列（例えば、配列番号２の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む）と、配列番号３の少なくとも９８％にわたり（例えば、少なくとも９９％又は少なくとも９９．５％にわたり）配列番号３と少なくとも９８％の配列同一性（例えば、少なくとも９９％又は少なくとも９９．５％の配列同一性）を有する染色体とを有し、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するために有効である。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は生存しており、腸管に部分的若しくは全体的に定着することができる。
【００４９】
治療的使用
実施例で実証されるように、本発明の細菌組成物は、Ｔｈ１７炎症応答を低減させるために有効である。特に、本発明の組成物を用いた治療は、ＩＬ−１７及びＴｈ１７経路によって媒介される状態の動物モデルの臨床的改善を達成し、ＩＬ−１７Ａレベル及び他のＴｈ１７経路サイトカインの低減を達成しうる。したがって、本発明の組成物は、炎症性疾患及び自己免疫疾患、特にＩＬ−１７によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防するために有用でありうる。特に、本発明の組成物は、ＩＬ−１７炎症応答を低減させる又は上昇を予防するために有用でありうる。
【００５０】
Ｔｈ１７細胞は、例えばＩＬ−１７Ａ、ＩＬ１７−Ｆ、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２を産生するＴヘルパー細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞の分化及びＩＬ−１７発現は、ＩＬ−２３によって駆動されうる。これらのサイトカインなどが、Ｔｈ１７経路の重要な部分を形成している。Ｔｈ１７経路は、十分に確立された炎症シグナル伝達経路であって、いくつかの炎症性疾患及び自己免疫疾患に寄与し、その根底にある（例えばYe et al. (2015) PLoS One. 10(1):e0117704、Fabro et al. (2015) Immunobiology. 220(1):124-35、Yin et al. (2014) Immunogenetics. 66(3):215-8、Cheluvappa et al. (2014) Clin Exp Immunol. 175(2):316-22、Schieck et al. (2014) J Allergy Clin Immunol. 133(3):888-91、Balato et al. (2014) J Eur Acad Dermatol Venereol. 28(8):1016-24に記載されている）。Ｔｈ１７経路が活性化されている疾患は、Ｔｈ１７経路媒介疾患である。Ｔｈ１７経路媒介疾患は、Ｔｈ１７細胞の分化の低減若しくはその活性の低減又はＴｈ１７経路サイトカインのレベルの低減を介しうるＴｈ１７経路の抑制によって、寛解又は緩和されうる。Ｔｈ１７経路によって媒介される疾患は、Ｔｈ１７細胞によって産生されるサイトカイン、例えばＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２６、ＩＬ−９のレベルの増加によって特徴付けられうる（Monteleone et al. (2011) BMC Medicine. 2011, 9:122に総説）。Ｔｈ１７経路によって媒介される疾患は、Ｔｈ−１７関連遺伝子、例えばＳｔａｔ３又はＩＬ−２３Ｒの発現増加によって特徴付けられうる。Ｔｈ１７経路によって媒介される疾患は、Ｔｈ１７細胞のレベルの増加と関連しうる。
【００５１】
ＩＬ−１７は、いくつかの炎症性及び自己免疫性の疾患並びに状態の発病に寄与する炎症促進性サイトカインである。ＩＬ−１７は、本明細書で使用されるとき、ＩＬ−１７ファミリーのいかなるメンバーも指し、例えば、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−１７Ｄ、ＩＬ−１７Ｅ及びＩＬ−１７Ｆを指しうる。ＩＬ−１７媒介疾患及び状態は、疾患又は状態に罹患した組織におけるＩＬ−１７の高発現及び／又はＩＬ−１７陽性細胞の蓄積若しくは存在によって特徴付けられる。同様にＩＬ−１７媒介疾患及び状態は、高ＩＬ−１７レベル又はＩＬ−１７レベルの増加によって悪化し、低ＩＬ−１７レベル又はＩＬ−１７レベルの低減により緩和される疾患及び状態である。ＩＬ−１７炎症応答は、局在的又は全身性でありうる。
【００５２】
ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介されうる疾患及び状態の例としては、ブドウ膜炎；乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸がん又は卵巣がんなどのがん；多発性硬化症；関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎又は若年性特発性関節炎などの関節炎；視神経脊髄炎（デビック病）；強直性脊椎炎；脊椎関節炎；乾癬；全身性紅斑性狼瘡；クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；セリアック病；アレルギー性喘息又は好中球性喘息などの喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強膜炎；血管炎；ベーチェット病；アテローム性動脈硬化症；アトピー性皮膚炎；肺気腫；歯周炎；アレルギー性鼻炎；及び同種異系移植片拒絶が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、１又は２以上のこれらの状態又は疾患を治療又は予防するために使用される。さらに好ましい実施形態において、これらの状態又は疾患は、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される。
【００５３】
一部の実施形態において、疾患又は状態の発病は、腸管に影響を与える。一部の実施形態において、疾患又は状態の発病は、腸管に影響を与えない。一部の実施形態において、疾患又は状態の発病は、腸管に局在していない。一部の実施形態において、治療又は予防は、腸管以外の部位で生じる。一部の実施形態において、治療又は予防は腸管で生じ、腸管以外の部位でも生じる。特定の実施形態において、疾患又は状態は、全身性である。
【００５４】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防において、ＩＬ−１７産生を低減させる又はＴｈ１７細胞分化を低減させる方法に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物は、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防に使用するためのものであり、前記治療又は予防は、Ｔｈ１７炎症応答を低減させる又は上昇を予防することにより達成される。特定の実施形態において、本発明の組成物は、炎症性疾患又は自己免疫疾患を有する患者の治療に使用するためのものであり、患者は、ＩＬ−１７レベルが上昇若しくはＴｈ１７細胞が上昇しているか、又はＴｈ１７炎症応答を示している。特定の実施形態において、患者は、慢性の炎症性又は自己免疫性の疾患若しくは状態を有すると診断されている場合があり、つまり本発明の組成物は、慢性の炎症性又は自己免疫性の疾患若しくは状態に発達する炎症性又は自己免疫性の疾患若しくは状態の予防に使用するためのものでありうる。特定の実施形態において、疾患又は状態は、ＴＮＦ−α阻害剤を用いる治療に応答していない場合がある。本発明のこれらの使用は、先行の段落に列挙したいかなる特定の疾患又は状態にも適用されうる。
【００５５】
ＩＬ−１７及びＴｈ１７経路は、慢性の炎症性疾患及び自己免疫疾患としばしば関連しており、したがって本発明の組成物は、上記に列挙した慢性疾患又は状態を治療又は予防するために特に有用でありうる。特定の実施形態において、組成物は、慢性疾患を有する患者に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、慢性疾患の発達の予防に使用するためのものである。
【００５６】
本発明の組成物は、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を治療するために、並びにＴｈ１７炎症応答に対処するために有用でありえ、したがって本発明の組成物は、慢性疾患を治療若しくは予防するために、他の治療法（例えば、ＴＮＦ−α阻害剤を用いた治療）に応答しない患者における疾患を治療若しくは予防するため、並びに／又はＩＬ−１７及びＴｈ１７細胞と関連する組織損傷及び症状を治療若しくは予防するために特に有用でありうる。例えば、ＩＬ−１７は、軟骨及び骨組織のマトリックス破壊を活性化することが知られており、ＩＬ−１７は、軟骨細胞及び骨芽細胞におけるマトリックス産生に対して阻害効果を有し、したがって、本発明の組成物は、骨びらん又は軟骨損傷を治療又は予防するために有用でありうる。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、ＩＬ−１７レベル、特にＩＬ−１７Ａレベルの低減をもたらす又は上昇を予防する。特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ又はＩＬ−６レベルの低減をもたらす又は上昇を予防する。これらのサイトカインのレベルのそのような低減又は上昇の予防は、炎症性及び自己免疫性の疾患並びに状態、特にＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される炎症性及び自己免疫性の疾患並びに状態を治療又は予防するために有用でありうる。
【００５８】
ブドウ膜炎
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ブドウ膜炎の治療又は予防に使用するためのものである。実施例は、本発明の組成物が、ブドウ膜炎の動物モデルにおける疾患発生率及び疾患重症度の低減を達成することを示しており、したがって、本発明の組成物は、ブドウ膜炎の治療又は予防に有用でありうる。ブドウ膜炎はブドウ膜の炎症であり、網膜組織破壊を引き起こしうる。ブドウ膜炎は、様々な解剖学的形態（前部、中間部、後部又はびまん性）で存在することができ、異なるが、関連する原因、例えば全身性自己免疫障害に由来しうる。ＩＬ−１７及びＴｈ１７経路は、ブドウ膜炎に中心的に関わっており、したがって、本発明の組成物がブドウ膜炎の治療に対して有効であることは、本発明の組成物が、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態の治療及び予防に特に有効でありうることを示している。参照文献Zhang (2015) Inflammation. Aug 23、Sun et al. (2015) Cytokine. 74(1):76-80、Mucientes et al. (2015) Br J Ophthalmol. 99(4):566-70、Jawad et al. (2013) Ocul Immunol Inflamm. 21(6):434-9、Maya et al. (2014) J. Ophthalmology. 310329、Chi et al. (2007) J. Allergy and Clinical Immunology. 119(5):1218-1224、Chi et al. (2008) Investigative Ophthalmology &Visual Science. 49(7): 3058-3064、Luger and Caspi (2008) Semin. Immunopathol. 30(2): 134-143は、ブドウ膜炎患者におけるインターロイキン−１７Ａの血清レベルの上昇、ＩＬ１７Ａ遺伝子バリアントと汎ブドウ膜炎との特異的な関係、実験的自己免疫性ブドウ膜炎の発病におけるＴｈ１７関連サイトカインの役割、単相型実験的自己免疫性ブドウ膜炎中のＴｈ１７細胞と制御性Ｔ細胞との間の不均衡、ブドウ膜炎並びに活性なアダマンティアデス−ベーチェット（Adamantiades-Behcet）症候群及びフォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ，Vogt-Koyanagi-Harada）疾患を有する患者におけるＩＬ−１７Ａの上方制御、非感染性ブドウ膜炎のセクキヌマブ（抗ＩＬ−１７Ａ抗体）を用いた治療、並びにブドウ膜炎の眼におけるＴｈ１７を記載している。
【００５９】
特定の実施形態において、ブドウ膜炎は、後部ブドウ膜炎である。後部ブドウ膜炎は、主に、網膜及び脈絡膜の炎症と共に現れ、実施例は、本発明の組成物が、網膜の炎症及び損傷を低減させるために有効であることを実証している。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、網膜損傷の低減をもたらす。特定の実施形態において、本発明の組成物は、ブドウ膜炎の治療において網膜損傷の低減又は予防に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、網膜損傷のリスクがある重症なブドウ膜炎を有する患者の治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、視神経円板炎症の低減をもたらす。特定の実施形態において、本発明の組成物は、視神経円板炎症の治療又は予防に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、炎症細胞による網膜組織浸潤の低減をもたらす。特定の実施形態において、本発明の組成物は、炎症細胞による網膜組織浸潤の低減に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、視力の維持又は改善をもたらす。特定の実施形態において、本発明の組成物は、視力の維持又は改善に使用するためのものである。
【００６１】
特定の実施形態において、組成物は、非感染性又は自己免疫疾患、例えばベーチェット病、クローン病、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、多発血管炎性肉芽腫症、ＨＬＡ−Ｂ２７関連ブドウ膜炎、若年性特発性関節炎、サルコイドーシス、脊椎関節炎、交感性眼炎、間質性腎炎ブドウ膜炎症候群（tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome）又はフォークト・小柳・原田症候群に関連するブドウ膜炎の治療又は予防に使用するためのものである。ＩＬ−１７Ａは、例えば、ベーチェット病及びフォークト・小柳・原田症候群に関与することが示されている。
【００６２】
ブドウ膜炎の治療又は予防は、例えば、症状の重症度の緩和又は再発の予防を指す場合もある。
【００６３】
がん
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、がんの治療又は予防に使用するためのものである。ＩＬ−１７及びＴｈ１７経路は、がんの発達及び進行において中心的な役割を有し、したがって本発明の組成物は、がんの治療又は予防に有用でありうる。
【００６４】
がんにおけるＩＬ−１７及びＴｈ１７細胞の役割は完全には理解されていないが、ＩＬ−１７及びＴｈ１７細胞の数々の腫瘍促進効果が知られている。例えば、Ｔｈ１７細胞及びＩＬ−１７は、血管新生を促進し、腫瘍細胞の増殖及び生存を増加させ、並びに腫瘍促進転写因子を活性化させうる（Numasaki et al. (2003) Blood. 101:2620-2627、Zhang et al. (2008) Biochem. Biophys. Res. Commun. 374: 533-537、Karin (2006) Nature. 441: 431-436）。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、腫瘍サイズの低減又は腫瘍増殖の低減をもたらす。特定の実施形態において、本発明の組成物は、腫瘍サイズの低減又は腫瘍増殖の低減に使用するためのものである。本発明の組成物は、腫瘍サイズ又は増殖を低減させるために有効でありうる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、固形腫瘍を有する患者に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物は、がんの治療において血管新生の低減又は予防に使用するためのものである。ＩＬ−１７及びＴｈ１７細胞は、血管新生において中心的役割を有する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、転移の予防に使用するためのものである。
【００６６】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、乳がんの治療又は予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、乳がんの治療に有効でありえ、ＩＬ−１７及びＴｈ１７細胞は乳がんにおいて重要な役割を有する（Faghih et al. (2013). Iranian Journal of Immunology. 10(4):193-204）。特定の実施形態において、本発明の組成物は、乳がんの治療において腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の低減又は血管新生の低減に使用するためのものである。好ましい実施形態において、がんは、乳癌である。好ましい実施形態において、がんは、ステージIVの乳がんである。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、肺がんの治療又は予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、肺がんの治療に有効でありえ、ＩＬ−１７及びＴｈ１７細胞は肺がんにおいて重要な役割を有する（Numasaki et al. (2005) J. Immunol. 175: 6177-6189）。特定の実施形態において、本発明の組成物は、肺がんの治療において腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の低減又は血管新生の低減に使用するためのものである。好ましい実施形態において、がんは肺癌である。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、肝臓がんの治療又は予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、肝臓がんの治療に有効でありえ、ＩＬ−１７及びＴｈ１７細胞は肝臓がんにおいて重要な役割を有する（Hammerich and Tacke (2014) Clin Exp Gastroenterol. 7:297-306）。特定の実施形態において、本発明の組成物は、肝臓がんの治療において腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の低減又は血管新生の低減に使用するためのものである。好ましい実施形態において、がんはヘパトーマ（肝細胞癌）である。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、癌腫の治療又は予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、癌腫の治療に特に有効でありうる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、非免疫原性がんの治療又は予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、非免疫原性がんを治療するために有効でありうる。
【００７０】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ，acute lymphoblastic leukemia）、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨腫瘍、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ，gastrointestinal stromal tumor）、胚細胞腫瘍、グリオーマ、小児視経路及び視床下部膠腫、ホジキンリンパ腫、メラノーマ、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎細胞がん、喉頭がん、白血病、リンパ腫、中皮腫、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺がん、咽頭がん、下垂体腺腫、形質細胞腫瘍、前立腺がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肉腫、精巣がん、甲状腺がん、又は子宮がんの治療又は予防に使用するためのものである。
【００７１】
本発明の組成物は、さらなる治療剤と組み合わせて使用されるときに特に有効でありうる。本発明の組成物の免疫調節効果は、より直接的な抗がん剤と組み合わされるときに有効でありうる。したがって、特定の実施形態において、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム種の細菌株及び抗がん剤を含む組成物を提供する。好ましい実施形態において、抗がん剤は、免疫チェックポイント阻害剤、標的化抗体免疫療法、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、腫瘍溶解性ウイルス又は細胞分裂阻害薬である。好ましい実施形態において、組成物は、以下からなる群から選択される抗がん剤を含む：Yervoy（イピリムマブ、BMS社製）；Keytruda（ペンブロリズマブ、Merck社製）；Opdivo（ニボルマブ、BMS社製）；MEDI4736（AZ／MedImmune社製）；MPDL3280A（Roche／Genentech社製）；トレメリムマブ（AZ／MedImmune社製）；CT-011（ピディリズマブ、CureTech社製）；BMS-986015（リリルマブ、BMS社製）；MEDI0680（AZ／MedImmune社製）；MSB-0010718C（Merck社製）；PF-05082566（Pfizer社製）；MEDI6469（AZ／MedImmune社製）；BMS-986016（BMS社製）；BMS-663513（ウレルマブ、BMS社製）；IMP321（Prima Biomed社製）；LAG525（Novartis社製）；ARGX-110（arGEN-X社製）；PF-05082466（Pfizer社製）；CDX-1127（バルリルマブ；CellDex Therapeutics社製）；TRX-518（GITR社製）；MK-4166（Merck社製）；JTX-2011（Jounce Therapeutics社製）；ARGX-115（arGEN-X社製）；NLG-9189（インドキシモド、NewLink Genetics社製）；INCB024360（Incyte社製）；IPH2201（Innate Immotherapeutics／AZ社製）；NLG-919（NewLink Genetics社製）；抗VISTA（JnJ社製）；Epacadostat（INCB24360、Incyte社製）；F001287（Flexus／BMS社製）；CP870893（ペンシルバニア大学）；MGA271（Macrogenix社製）；Emactuzumab（Roche／Genentech社製）；Galunisertib（Eli Lilly社製）；ウロクプルマブ（BMS社製）；BKT140／BL8040（Biokine Therapeutics社製）；バビツキシマブ（Peregrine Pharmaceuticals社製）；CC 90002（Celgene社製）；852A（Pfizer社製）；VTX-2337（VentiRx Pharmaceuticals社製）；IMO-2055（ハイブリドン（Hybridon）、Idera Pharmaceuticals社製）；LY2157299（Eli Lilly社製）；EW-7197（梨花女子大学校、韓国）；ベムラフェニブ（Plexxikon社製）；ダブラフェニブ（Genentech／GSK社製）；BMS-777607（BMS社製）；BLZ945（Memorial Sloan-Ketteringがんセンター）；Unituxin（ジヌツキシマブ、United Therapeutics社製）；Blincyto（ブリナツモマブ、Amgen社製）；Cyramza（ラムシルマブ、Eli Lilly社製）；Gazyva（オビヌツズマブ、Roche／Biogen社製）；Kadcyla（アドトラスツズマブエムタンシン（ado-trastuzumab emtansine）、Roche／Genentech社製）；Perjeta（ペルツズマブ、Roche／Genentech社製）；Adcetris（ブレンツキシマブベドチン、Takeda／Millennium社製）；Arzerra（オファツムマブ、GSK社製）；Vectibix（パニツムマブ、Amgen社製）；Avastin（ベバシズマブ、Roche／Genentech社製）；Erbitux（セツキシマブ、BMS／Merck社製）；Bexxar（トシツモマブ-I131、GSK社製）；Zevalin（イブリツモマブチウキセタン、Biogen社製）；Campath（アレムツズマブ、Bayer社製）；Mylotarg（ゲムツズマブオゾガマイシン、Pfizer社製）；Herceptin（トラスツズマブ、Roche／Genentech社製）；Rituxan（リツキシマブ、Genentech／Biogen社製）；ボロシキシマブ（Abbvie社製）；エナバツズマブ（Abbvie社製）；ABT-414（Abbvie社製）；エロツズマブ（Abbvie／BMS社製）；ALX-0141（Ablynx社製）；オゾラリズマブ（Ozaralizumab）（Ablynx社製）；Actimab-C（Actinium社製）；Actimab-P（Actinium社製）；ミラツ���マブ-dox（Actinium社製）；Emab-SN-38（Actinium社製）；ナプツモマブ・エスタフェナトクス（Naptumonmab estafenatox）（Active Biotech社製）；AFM13（Affimed社製）；AFM11（Affimed社製）；AGS-16C3F（Agensys社製）；AGS-16M8F（Agensys社製）；AGS-22ME（Agensys社製）；AGS-15ME（Agensys社製）；GS-67E（Agensys社製）；ALXN6000（サマリズマブ、Alexion社製）；ALT-836（Altor Bioscience社製）；ALT-801（Altor Bioscience社製）；ALT-803（Altor Bioscience社製）；AMG780（Amgen社製）；AMG 228（Amgen社製）；AMG820（Amgen社製）；AMG172（Amgen社製）；AMG595（Amgen社製）；AMG110（Amgen社製）；AMG232（アデカツムマブ、Amgen社製）；AMG211（Amgen／MedImmune社製）；BAY20-10112（Amgen／Bayer社製）；リロツムマブ（Amgen社製）；デノスマブ（Amgen社製）；AMP-514（Amgen社製）；MEDI575（AZ／MedImmune社製）；MEDI3617（AZ／MedImmune社製）；MEDI6383（AZ／MedImmune社製）；MEDI551（AZ／MedImmune社製）；Moxetumomab pasudotox （AZ／MedImmune社製）；MEDI565（AZ／MedImmune社製）；MEDI0639（AZ／MedImmune社製）；MEDI0680（AZ／MedImmune社製）；MEDI562（AZ／MedImmune社製）；AV-380（AVEO社製）；AV203（AVEO社製）；AV299（AVEO社製）；BAY79-4620（Bayer社製）；アネツマブ・ラブタンシン（Bayer社製）；バンチクツマブ（Bayer社製）；BAY94-9343（Bayer社製）；Sibrotuzumab（Boehringer Ingleheim社製）；BI-836845（Boehringer Ingleheim社製）；B-701（BioClin社製）；BIIB015（Biogen社製）；オビヌツズマブ（Biogen／Genentech社製）；BI-505（Bioinvent社製）；BI-1206（Bioinvent社製）；TB-403（Bioinvent社製）；BT-062（Biotest社製）BIL-010t（Biosceptre社製）；MDX-1203（BMS社製）；MDX-1204（BMS社製）；ネシツムマブ（BMS社製）；CAN-4（Cantargia AB社製）；CDX-011（Celldex社製）；CDX1401（Celldex社製）；CDX301（Celldex社製）；U3-1565（Daiichi Sankyo社製）；パトリツマブ（Daiichi Sankyo社製）；ティガツズマブ（Daiichi Sankyo社製）；ニモツズマブ（Daiichi Sankyo社製）；DS-8895（Daiichi Sankyo社製）；DS-8873（Daiichi Sankyo社製）；DS-5573（Daiichi Sankyo社製）；MORab-004（Eisai社製）；MORab-009（Eisai社製）；MORab-003（Eisai社製）；MORab-066（Eisai社製）；LY3012207（Eli Lilly社製）；LY2875358（Eli Lilly社製）；LY2812176（Eli Lilly社製）；LY3012217（Eli Lilly社製）；LY2495655（Eli Lilly社製）；LY3012212（Eli Lilly社製）；LY3012211（Eli Lilly社製）；LY3009806（Eli Lilly社製）；シクスツムマブ（Eli Lilly社製）；フランボツマブ（Eli Lilly社製）；IMC-TR1（Eli Lilly社製）；ラムシルマブ（Eli Lilly社製）；タバルマブ（Eli Lilly社製）；ザノリムマブ（Emergent Biosolution社製）；FG-3019（FibroGen社製）；FPA008（Five Prime Therapeutics社製）；FP-1039（Five Prime Therapeutics社製）；FPA144（Five Prime Therapeutics社製）；カツマキソマブ（Fresenius Biotech社製）；IMAB362（Ganymed社製）；IMAB027（Ganymed社製）；HuMax-CD74（Genmab社製）；HuMax-TFADC（Genmab社製）；GS-5745（Gilead社製）；GS-6624（Gilead社製）；OMP-21M18（デムシズマブ、GSK社製）；マパツズマブ（GSK社製）；IMGN289（ImmunoGen社製）；IMGN901（ImmunoGen社製）；IMGN853（ImmunoGen社製）；IMGN529（ImmunoGen社製）；IMMU-130（Immunomedics社製）；ミラツズマブ-dox（Immunomedics社製）；IMMU-115（Immunomedics社製）；IMMU-132（Immunomedics社製）；IMMU-106（Immunomedics社製）；IMMU-102（Immunomedics社製）；エプラツズマブ（Immunomedics社製）；クリバツズマブ（Immunomedics社製）；IPH41（Innate Immunotherapeutics社製）；ダラツムマブ（Janssen／Genmab社製）；CNTO-95（インテツムマブ、Janssen社製）；CNTO-328（シルツキシマブ、Janssen社製���；KB004（KaloBios社製）；モガムリズマブ（Kyowa Hakko Kirrin社製）；KW-2871（エクロメキシマブ、Life Science社製）；Sonepcizumab（Lpath社製）；マルジェツキシマブ（Macrogenics社製）；エノビリツズマブ（Enoblituzumab）（Macrogenics社製）；MGD006（Macrogenics社製）；MGF007（Macrogenics社製）；MK-0646（ダロツズマブ、Merck社製）；MK-3475（Merck社製）；Sym004（Symphogen／Merck Serono社製）；DI17E6（Merck Serono社製）；MOR208（Morphosys社製）；MOR202（Morphosys社製）；Xmab5574（Morphosys社製）；BPC-1C（エンシツキシマブ、Precision Biologics社製）；TAS266（Novartis社製）；LFA102（Novartis社製）；BHQ880（Novartis／Morphosys社製）；QGE031（Novartis社製）；HCD122（ルカツムマブ、Novartis社製）；LJM716（Novartis社製）；AT355（Novartis社製）；OMP-21M18（Demcizumab、OncoMed社製）；OMP52M51（Oncomed／GSK社製）；OMP-59R5（Oncomed／GSK社製）；バンチクツマブ（Oncomed／Bayer社製）；CMC-544（イノツズマブ オゾガマイシン、Pfizer社製）；PF-03446962（Pfizer社製）；PF-04856884（Pfizer社製）；PSMA-ADC（Progenics社製）；REGN1400（Regeneron社製）；REGN910（ネスバクマブ、Regeneron／Sanofi社製）；REGN421（エノチクマブ、Regeneron／Sanofi社製）；RG7221、RG7356、RG7155、RG7444、RG7116、RG7458、RG7598、RG7599、RG7600、RG7636、RG7450、RG7593、RG7596、DCDS3410A、RG7414（パルサツズマブ）、RG7160（イムガツズマブ）、RG7159（オビヌツズマブ）、RG7686、RG3638（オナルツズマブ）、RG7597（Roche／Genentech社製）；SAR307746（Sanofi社製）；SAR566658（Sanofi社製）；SAR650984（Sanofi社製）；SAR153192（Sanofi社製）；SAR3419（Sanofi社製）；SAR256212（Sanofi社製）、SGN-LIV1A（リンツズマブ、Seattle Genetics社製）；SGN-CD33A（Seattle Genetics社製）；SGN-75（ボルセツズマブマホドチン、Seattle Genetics社製）；SGN-19A（Seattle Genetics社） SGN-CD70A（Seattle Genetics社製）；SEA-CD40（Seattle Genetics社製）；イブリツモマブチウキセタン（Spectrum社製）；MLN0264（Takeda社製）；ガニツマブ（Takeda／Amgen社製）；CEP-37250（Teva社製）；TB-403（Thrombogenic社製）；VB4-845（Viventia社製）；Xmab2512（Xencor社製）；Xmab5574（Xencor社製）；ニモツズマブ（YM Biosciences社製）；カルルマブ（Janssen社製）；NY-ESO TCR（Adaptimmune社製）；MAGE-A-10 TCR（Adaptimmune社製）；CTL019（Novartis社製）；JCAR015（Juno Therapeutics社製）；KTE-C19 CAR（Kite Pharma社製）；UCART19（Cellectis社製）；BPX-401（Bellicum Pharmaceuticals社製）；BPX-601（Bellicum Pharmaceuticals社製）；ATTCK20（Unum Therapeutics社製）；CAR-NKG2D（Celyad社製）；Onyx-015（Onyx Pharmaceuticals社製）；H101（Shanghai Sunwaybio社製）；DNX-2401（DNAtrix社製）；VCN-01（VCN Biosciences社製）；Colo-Ad1（PsiOxus Therapeutics社製）；ProstAtak（Advantagene社製）；Oncos-102（Oncos Therapeutics社製）；CG0070（Cold Genesys社製）；Pexa-vac（JX-594、Jennerex Biotherapeutics社製）；GL-ONC1（Genelux社製）；T-VEC（Amgen社製）；G207（Medigene社製）；HF10（Takara Bio社製）；SEPREHVIR（HSV1716、Virttu Biologics社製）；OrienX010（OrienGene Biotechnology社製）；Reolysin（Oncolytics Biotech社製）；SVV-001（Neotropix社製）；Cacatak（CVA21、Viralytics社製）；Alimta（Eli Lilly社製）、シスプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フォリン酸、メトトレキサート、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、Zykadia（Novartis社製）、Tafinlar（GSK社製）、Xalkori（Pfizer社製）、Iressa（AZ社製）、ジロトリフ（Boehringer Ingelheim社製）、Tarceva（Astellas Pharma社製）、Halaven（Eisai Pharma社製）、ベリパリブ（Abbvie社製）、AZD9291（AZ社製）、アレクチニブ（Chugai社製）、LDK378（Novartis社製）、Genetespib（Synta Pharma社製）、Tergenpumatucel-L（NewLink Genetics社製）、GV1001（Kael-GemVax社製）、チバンチニブ（ArQule社製）；Cytoxan（BMS社製）；Oncovin（Eli Lilly社製）；アドリアマイシン（Pfizer社製）；Gemzar（Eli Lilly社製）；Xeloda（Roche社製）；Ixempra（BMS社製）；Abraxane（Celgene社製）；Trelstar（Debiopharm社製）；Taxotere（Sanofi社製）；Nexavar（Bayer社製）；
IMMU-132（Immunomedics社製）；E7449（Eisai社製）；Thermodox（Celsion社製）；Cometriq（Exellxis社製）；Lonsurf（Taiho Pharmaceuticals社製）；Camptosar（Pfizer社製）；UFT（Taiho Pharmaceuticals社製）；及びTS-1（Taiho Pharmaceuticals社製）。
【００７２】
一部の実施形態において、１又は２以上のエンテロコッカス・フェシウム細菌株が、本発明の組成物における唯一の治療活性薬剤である。一部の実施形態において、組成物中の細菌株は、本発明の組成物における唯一の治療活性薬剤である。
【００７３】
喘息
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、喘息の治療又は予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、好中球及び／又は好酸球の気道への動員、その後のチリダニ抽出物への感作及びチャレンジの低減を達成しえ、したがって喘息の治療又は予防において有用でありうる。喘息は、気道の炎症及び制限によって特徴付けられる慢性疾患である。喘息における炎症は、ＩＬ−１７及び／又はＴｈ１７細胞によって媒介されえ、したがって、本発明の組成物は、喘息の予防又は治療に特に有効でありうる。喘息における炎症は、好酸球及び／又は好中球により媒介されうる。
【００７４】
特定の実施形態において、喘息は、好酸球性又はアレルギー性喘息である。好酸球性及びアレルギー性喘息は、末梢血及び気道分泌物における好酸球の数の増加によって特徴付けられ、薬理学的にはコルチコステロイド応答性によって、病理学的には基底膜部の肥厚と関連付けられる（Fahy (2009) Proc Am Thorac Soc 6.256-259）。好酸球の動員又は活性化を低減又は阻害する組成物は、好酸球性及びアレルギー性喘息を治療又は予防するために有用でありうる。
【００７５】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、好中球性喘息（又は非好酸球性喘息）の治療又は予防に使用するためのものである。好中球数が高いことは、コルチコステロイド治療に非感受性でありうる重症喘息と関連する。好中球の動員又は活性化を低減又は阻害する組成物は、好中球性喘息を治療又は予防するために有用でありうる。
【００７６】
好酸球性及び好中球性喘息は、相互に排他的な状態でなく、好酸球及び好中球応答のいずれかの対処に役立つ治療は、喘息を全般的に治療するために有用でありうる。
【００７７】
ＩＬ−１７レベルの増加及びＴｈ１７経路の活性化は、重症喘息と関連しており、したがって、本発明の組成物は、重症喘息の発達を予防するために又は重症喘息を治療するために、有用でありうる。
【００７８】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、喘息の予防若しくは治療において好酸球性炎症応答を低減させる方法に使用するためのものであり、又は組成物は、喘息の治療若しくは予防において好中球性炎症応答を低減させる方法に使用するためのものである。上述のように、喘息における好酸球のレベルが高いことは、病理学的に基底膜部の肥厚と関連しており、したがって喘息の治療又は予防において好酸球性炎症応答を低減させることは、疾患のこの特徴に特異的に対処しうる。また好中球の上昇は、好酸球の上昇とあいまって又は好酸球の上昇なしに、重症喘息及び慢性の気道狭窄と関連する。したがって、好中球性炎症応答の低減は、重症の喘息に対処するために特に有用でありうる。
【００７９】
特定の実施形態において、組成物は、アレルギー性喘息において細気管支周囲浸潤を低減させ、又は組成物は、アレルギー性喘息の治療において細気管支周囲浸潤の低減に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、好中球性喘息において細気管支周囲及び／又は血管周囲浸潤を低減させ、又は組成物は、アレルギー性好中球性喘息の治療において細気管支周囲及び／又は血管周囲浸潤の低減に使用するためのものである。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、ＴＮＦαレベルの低減をもたらす又は上昇を予防する。
【００８１】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、好酸球性及び／又は好中球性炎症応答の低減をもたらす、喘息を治療する方法に使用するためのものである。特定の実施形態において、治療される患者は、例えば採血又は喀痰分析を通じた特定により、好中球又は好酸球レベルが上昇していると特定されている又は以前に特定されたことがある。
【００８２】
本発明の組成物は、新生児又は妊娠女性に投与されたとき、新生児における喘息の発達の予防に有用でありうる。本組成物は、子供における喘息の発達を予防するために有用でありうる。本発明の組成物は、成人発症型喘息を治療又は予防するために有用でありうる。本発明の組成物は、喘息をマネージする又は緩和するために有用でありうる。本発明の組成物は、アレルゲン、例えばチリダニによって悪化している喘息と関連する症状を低減させるために特に有用でありうる。
【００８３】
喘息の治療又は予防は、例えば、症状の重症度の緩和、悪化の頻度の低減、又は患者にとって問題となる誘因の範囲の低減を指しうる。
【００８４】
関節炎
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、関節リウマチ（ＲＡ，rheumatoid arthritis）の治療又は予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、マウスモデルにおけるＲＡの臨床的徴候の低減を達成し、軟骨及び骨の損傷を低減させ、ＩＬ−１７炎症応答を低減させることができ、したがってＲＡの治療又は予防に有用でありうる。ＲＡは、主に関節に影響を与える全身性炎症障害である。ＲＡは、関節の膨張、滑膜の過形成、並びに軟骨及び骨の破壊に至る炎症応答と関連する。ＩＬ−１７及びＴｈ１７細胞は、例えばＩＬ−１７が軟骨細胞及び骨芽細胞におけるマトリックス産生を阻害し、マトリックスメタロプロテアーゼの産生及び機能を活性化するために、並びにＲＡ疾患活性がＩＬ−１７レベル及びＴｈ−１７細胞数と関連するために、ＲＡにおいて重要な役割を果たしえ（Miossec and Kolls (2012) Nat Rev Drug Discov. 11(10):763-76、Yang et al. (2014) Trends Pharmacol Sci. 35(10):493-500）、したがって、本発明の組成物は、ＲＡを予防又は治療するために特に有効でありうる。
【００８５】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、ＲＡの治療又は予防においてＩＬ−１７レベルの低下又はＩＬ−１７レベルの上昇の予防に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、ＩＬ−１７レベル、特にＩＬ−１７Ａレベルの低減をもたらす又は上昇を予防する。特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、ＩＦＮ−γ又はＩＬ−６レベルの低減をもたらす又は上昇を予防する。
【００８６】
特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、関節の膨張の低減をもたらす。特定の実施形態において、本発明の組成物は、関節が膨張した患者又は関節が膨張するリスクがあると特定された患者に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物は、ＲＡにおける関節腫脹を低減させる方法に使用するためのものである。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、軟骨損傷又は骨損傷の低減をもたらす。特定の実施形態において、本発明の組成物は、ＲＡの治療において軟骨又は骨損傷の低減又は予防に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、軟骨又は骨損傷のリスクがある重症なＲＡを有する患者の治療に使用するためのものである。
【００８８】
ＩＬ−１７レベルの増加及びＴｈ１７細胞数の増加は、ＲＡにおける軟骨及び骨破壊と関連している（Miossec and Kolls (2012) Nat Rev Drug Discov. 11(10):763-76、Yang et al. (2014) Trends Pharmacol Sci. 35(10):493-500）。ＩＬ−１７は、軟骨及び骨組織におけるマトリックス破壊を活性化することが知られており、ＩＬ−１７は、軟骨細胞及び骨芽細胞におけるマトリックス産生に対する阻害効果を有する。したがって、特定の実施形態において、本発明の組成物は、ＲＡの治療において骨びらん又は軟骨損傷の予防に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、骨びらん若しくは軟骨損傷を示す患者又は骨びらん若しくは軟骨損傷のリスクがあると特定された患者に使用するためのものである。
【００８９】
ＴＮＦ−αは、ＲＡとも関連するが、ＴＮＦ−αは、疾患の後期の発病には関与していない。対照的に、ＩＬ−１７は、慢性疾患の全ての病期において役割を担っている（Koenders et al. (2006) J. Immunol. 176:6262-6269）。したがって、特定の実施形態において、本発明の組成物は、慢性ＲＡ又は後期のＲＡ、例えば関節破壊及び軟骨の喪失を含む疾患の治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物は、抗ＴＮＦ−α治療を以前に受けたことのある患者を治療するためのものである。特定の実施形態において、治療される患者は、抗ＴＮＦ−α治療に応答しない又はもはや応答しない。
【００９０】
本発明の組成物は、患者の免疫系を調節するために有用でありえ、したがって、特定の実施形態において、本発明の組成物は、ＲＡのリスクがあると特定された又は早期ＲＡと診断された患者におけるＲＡの予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、ＲＡの発達を予防するために有用でありうる。
【００９１】
本発明の組成物は、ＲＡをマネージする又は緩和するために有用でありうる。本発明の組成物は、関節腫脹又は骨破壊と関連する症状を低減させるために特に有用でありうる。ＲＡの治療又は予防は、例えば、症状の重症度の緩和、悪化の頻度の低減、又は患者にとって問題となる誘因の範囲の低減を指しうる。
【００９２】
多発性硬化症
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、多発性硬化症の治療又は予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、多発性硬化症マウスモデル（ＥＡＥモデル）における疾患発生率及び疾患重症度の低減を達成しえ、したがって、多発性硬化症の治療又は予防に有用でありうる。多発性硬化症は、ニューロン、特に脳及び脊柱におけるニューロンのミエリン鞘に対する損傷と関連する炎症性障害である。多発性硬化症は、進行的に無能力となり、エピソードに発展する慢性疾患である。ＩＬ−１７及びＴｈ１７細胞は、例えば、ＩＬ−１７レベルが多発性硬化症病変と関係しうるために、ＩＬ−１７が血液脳関門内皮細胞タイトジャンクションを破壊しうるために、並びにＴｈ１７細胞が中枢神経系に遊走して神経細胞喪失を引き起こしうるために、多発性硬化症において重要な役割を有しうる（Amedei et al. (2012) Int J Mol Sci. 13(10):13438-60、Shabgah et al. (2014) Postepy. Dermatol. Alergol. 31(4):256-61）。したがって、本発明の組成物は、多発性硬化症の予防又は治療に特に有効でありうる。
【００９３】
特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、疾患発生率又は疾患重症度の低減をもたらす。特定の実施形態において、本発明の組成物は、疾患発生率又は疾患重症度の低減に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、運動機能の低下を予防する、又は改善された運動機能をもたらす。特定の実施形態において、本発明の組成物は、運動機能の低下の予防に使用するための又は運動機能の改善に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物を用いた治療は、麻痺の発達を予防する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、多発性硬化症の治療において麻痺の予防に使用するためのものである。
【００９４】
本発明の組成物は、患者の免疫系を調節するために有用でありえ、したがって、特定の実施形態において本発明の組成物は、多発性硬化症のリスクがあると特定された又は早期多発性硬化症若しくは「再発寛解型」多発性硬化症と診断された患者における多発性硬化症の予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、硬化症の発達を予防するために有用でありうる。
【００９５】
本発明の組成物は、多発性硬化症をマネージする又は緩和するために有用でありうる。本発明の組成物は、多発性硬化症と関連する症状を低減させるために特に有用でありうる。多発性硬化症の治療又は予防は、例えば、症状の重症度の緩和、悪化の頻度の低減、又は患者にとって問題となる誘因の範囲の低減を指しうる。
【００９６】
投与様式
好ましくは、本発明の組成物は、本発明の細菌株を腸管へ送達及び／又は部分的若しくは全体的に定着させるために胃腸管に投与される。一般に、本発明の組成物は経口により投与されるが、直腸的に、鼻内に、又は頬側若しくは舌下経路を介して投与されてもよい。
【００９７】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、フォーム（foam）、スプレー又はジェルとして投与されてもよい。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、坐剤、例えば直腸坐剤として、例えば、カカオ油（ココアバター）、合成ハードファット（例えば、suppocire、witepsol）、グリセロ−ゼラチン、ポリエチレングリコール又はソープグリセリン組成物の形態で投与されてもよい。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、チューブ、例えば、経鼻胃チューブ、経口胃チューブ、胃チューブ、空腸瘻チューブ（Ｊチューブ）、経皮内視鏡的胃瘻造設術（ＰＥＧ，percutaneous endoscopic gastrostomy）、又はポート、例えば胃、空腸への接続を与える胸壁ポート及び他の適切な接続ポートを介して胃腸管に投与される。
【０１００】
本発明の組成物は、単回投与されてもよく、又は治療レジメンの一部として連続的に投与されてもよい。特定の実施形態において、本発明の組成物は、毎日、投与される。
【０１０１】
本発明の特定の実施形態において、本発明による治療は、患者の腸内微生物叢の評価を伴う。本発明の株の送達及び／又は部分的若しくは全体的な定着が達成されず、有効性が観察されない場合は治療を繰り返してもよく、送達及び／又は部分的若しくは全体的な定着が成功し、有効性が観察される場合には治療を終了してもよい。
【０１０２】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、子宮内及び／又は産まれた後で子供に炎症性疾患又は自己免疫疾患が発生することを防ぐために、妊娠している動物、例えばヒトなどの哺乳動物に投与されてもよい。
【０１０３】
本発明の組成物は、ＩＬ−１７若しくはＴｈ１７経路によって媒介される疾患若しくは状態を有すると診断されている又はＩＬ−１７若しくはＴｈ１７経路によって媒介される疾患若しくは状態のリスクがあると特定されている患者に投与されてもよい。組成物は、健康な患者において、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患又は状態の発生を予防するための防御的手段として投与されてもよい。
【０１０４】
本発明の組成物は、異常な腸内微生物叢を有すると特定された患者に投与されてもよい。例えば、患者は、エンテロコッカス・フェシウムによる定着が低減している又は非存在でありうる。
【０１０５】
本発明の組成物は、食品、例えば、栄養補助食品として投与されてもよい。
【０１０６】
一般に、本発明の組成物は、ヒトの治療のためのものであるが、動物、例えば、鳥類、ブタ、ネコ、イヌ、ウマ又はウサギなどの単胃動物を治療するために使用されてもよい。本発明の組成物は、動物の成長及び能力を増強するために有用でありうる。動物に投与される場合、経口胃管栄養法が使用されうる。
【０１０７】
組成物
一般に、本発明の組成物は、細菌を含む。本発明の好ましい実施形態において、組成物は、フリーズドライ形態で製剤化されている。例えば、本発明の組成物は、本発明の細菌株を含む顆粒又はゼラチンカプセル、例えばハードゼラチンカプセルを含みうる。
【０１０８】
好ましくは、本発明の組成物は、凍結乾燥された細菌を含む。細菌の凍結乾燥は、十分に確立された手法であり、関連する手引きは、例えば、参照文献において利用可能である（Miyamoto-Shinohara et al. (2008) J. Gen. Appl. Microbiol., 54, 9-24、Cryopreservation and Freeze-Drying Protocols, ed. by Day and McLellan, Humana Press、Leslie et al. (1995) Appl. Environ. Microbiol. 61, 3592-3597）。
【０１０９】
代替的に、本発明の組成物は、生きている活性な細菌培養物を含んでもよい。
【０１１０】
一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は不活化されておらず、例えば加熱不活化されていない。一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は、殺傷されておらず、例えば加熱殺傷されていない。一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は、減弱化されておらず、例えば加熱減弱化されていない。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は、殺傷、不活化及び／又は減弱化されていない。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は生きている。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は生存している。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は、腸管に部分的又は全体的に定着することができる。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は生存しており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる。
【０１１１】
一部の実施形態において、組成物は、生きている細菌株と、殺傷された細菌株との混合物を含む。
【０１１２】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、腸管に細菌株を送達できるようにカプセル化されている。カプセル化は組成物を、標的位置に送達されるまで、分解から、例えば、化学的若しくは物理的刺激、例えば、圧力、酵素活性による破裂又はｐＨの変化によって引き起こされうる物理的崩壊を通じた分解から保護する。いかなる適切なカプセル化方法も使用されうる。代表的なカプセル化技術としては、多孔質マトリックス内への捕捉、固体担体表面への結合若しくは吸着、凝塊による若しくは架橋剤を用いた自己凝集、並びに微多孔膜若しくはマイクロカプセルの背後への機械的封じ込めが挙げられる。本発明の組成物を調製するために有用となりうるカプセル化についての手引きは、例えば、参照文献Mitropoulou et al. (2013) J Nutr Metab. (2013) 716861及びKailasapathy et al. (2002) Curr Issues Intest Microbiol. 3(2):39-48において利用可能である。
【０１１３】
組成物は、経口投与されてもよく、錠剤、カプセル又は粉末の形態であってもよい。カプセル化製品は、エンテロコッカス・フェシウムが嫌気性菌であることから好適である。他の成分（例えば、ビタミンＣなど）を、酸素スカベンジャーとして、並びに送達及び／又は部分的若しくは全体的な定着及びインビボでの生存を改善するためのプレバイオティク物質として含めてもよい。代替的に、本発明のプロバイオティク組成物は、食品又は栄養製品として、例えば牛乳若しくはホエイベースの発酵酪農製品又は医薬品として、経口投与されてもよい。
【０１１４】
組成物は、プロバイオティクとして製剤化されてもよい。
【０１１５】
本発明の組成物は、治療有効量の本発明の細菌株を含む。細菌株の治療有効量は、患者に有益な効果を奏するために十分である。細菌株の治療有効量は、患者の腸管に送達及び／又は部分的若しくは全体的に定着させるために十分でありうる。
【０１１６】
細菌の適切な１日用量は、例えば、成人に対し、約１×１０３〜約１×１０１１コロニー形成単位（ＣＦＵ，colony forming unit）、例えば、約１×１０７〜約１×１０１０ＣＦＵでありえ、別の例では、約１×１０６〜約１×１０１０ＣＦＵでありうる。
【０１１７】
特定の実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して、約１×１０６〜約１×１０１１ＣＦＵ／ｇの量で細菌株を含有し、例えば、約１×１０８〜約１×１０１０ＣＦＵ／ｇの量で含有する。用量は、例えば、１ｇ、３ｇ、５ｇ、及び１０ｇでありうる。
【０１１８】
典型的に、プロバイオティク、例えば本発明の組成物は、少なくとも１つの適切なプレバイオティク化合物と組み合わされてもよい。プレバイオティク化合物は、通常、上部消化管で分解又は吸収されない難消化性炭水化物、例えば、オリゴ糖若しくは多糖類又は糖アルコールである。既知のプレバイオティクとしては、市販製品、例えば、イヌリン及びトランスガラクトオリゴ糖が挙げられる。
【０１１９】
特定の実施形態において、本発明のプロバイオティク組成物は、組成物の全重量に対して約１〜約３０重量％（例えば、５〜２０重量％）の量でプレバイオティク化合物を含む。炭水化物は、フラクトオリゴ糖（又はＦＯＳ，fructo-oligosaccharides）、短鎖フラクトオリゴ糖、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ペクチン、キシロオリゴ糖（又はＸＯＳ，xylo-oligosaccharide）、キトサンオリゴ糖（又はＣＯＳ，chitosan-oligosaccharide）、ベータ−グルカン、アラブルガム（arable gum）、化工及び耐性デンプン、ポリデキストロース、Ｄ−タガトース、アカシア繊維、イナゴマメ、カラスムギ及びシトラス繊維からなる群から選択されてもよい。一態様では、プレバイオティクは、短鎖フラクトオリゴ糖（簡素化のために本明細書では下記でＦＯＳｓ−ｃ．ｃ（short-chain fructo-oligosaccharide）と示す）である。前記ＦＯＳｓ−ｃ．ｃ．は消化し易い炭水化物ではなく、一般に甜菜糖の変換により得られ、３つのグルコース分子が結合しているサッカロース分子を含む。
【０１２０】
本発明の組成物は、薬学的に許容される賦形剤又は担体を含んでもよい。そのような適切な賦形剤の例は、参照文献において見出すことができる（Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller）。治療的使用のために許容される担体又は希釈剤は、薬学分野において周知であり、例えば参照文献Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール及び水が挙げられる。薬学的担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、意図する投与経路及び標準的な製薬技術に鑑みて選択されうる。医薬組成物は、担体、賦形剤若しくは希釈剤として又はそれに加えて、適切ないかなる結合剤、滑剤、懸濁剤、コーティング剤、溶解剤を含んでもよい。適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース、無水ラクトース、易流動性（free-flow）ラクトース、ベータ−ラクトース、コーンシロップ、天然及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが挙げられる。適切な滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。保存剤、安定剤、色素、さらには芳香剤を医薬組成物に加えてもよい。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁剤を使用してもよい。
【０１２１】
本発明の組成物は、食品として製品化されてもよい。例えば、食品は、栄養補助食品などにおいて、本発明の治療効果に加えて栄養的利益をもたらしうる。同様に、食品は、本発明の組成物の風味が向上するように、又は医薬組成物よりもむしろ一般的な食品に類似させてより消費の魅力が増した組成物を作製するように、製品化されてもよい。特定の実施形態において、本発明の組成物は、乳製品として製品化される。用語「乳製品」は、様々な脂肪含量を有するあらゆる液体又は半固形乳又はホエイベースの製品を意味する。乳製品は、例えば、牛乳、ヤギ乳、羊乳、脱脂乳、全乳、粉乳からの調製乳並びにいかなる加工も行っていないホエイ、又は加工製品、例えば、ヨーグルト、凝乳、カード、酸乳、酸全乳、バターミルク及び他の酸乳製品でありうる。他の重要な分類としては、乳飲料、例えば、乳清飲料、発酵乳、コンデンスミルク、乳児用若しくは幼児用ミルク、フレーバーミルク、アイスクリーム、菓子などの乳含有食品が挙げられる。
【０１２２】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、エンテロコッカス・フェシウム種の１又は２以上の細菌株を含み、他の属の細菌を含有していない又はごく微量の若しくは生物学的に無関係な量の別の属の細菌のみを含む。したがって一部の実施形態において、本発明は、治療に使用するための、エンテロコッカス・フェシウム種の１又は２以上の細菌株を含み、他の属の細菌を含有していない又はごく微量の若しくは生物学的に無関係な量の別の属の細菌のみを含む組成物を提供する。
【０１２３】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、エンテロコッカス・フェシウム種の１又は２以上の細菌株を含み、他のエンテロコッカス種の細菌を含有していない又はごく微量の若しくは生物学的に無関係な量の別のエンテロコッカス種の細菌のみを含む。したがって、一部の実施形態において、本発明は、治療に使用するための、エンテロコッカス・フェシウム種の１又は２以上の細菌株を含み、他のエンテロコッカス種の細菌を含有していない又はごく微量の若しくは生物学的に無関係な量の別のエンテロコッカス種の細菌のみを含む組成物を提供する。
【０１２４】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、単一の細菌株又は種を含み、他の細菌株又は種を含有していない。そのような組成物は、ごく微量の又は生物学的に無関係な量の他の細菌株又は種のみを含みうる。そのような組成物は、他の種の生物を実質的に含まない培養物でありうる。
【０１２５】
一部の実施形態において、本発明は、治療に使用するための、エンテロコッカス・フェシウム種の単一細菌株を含み、他の株の細菌を含有していない又はごく微量の若しくは生物学的に無関係な量の別の種の細菌のみを含む組成物を提供する。
【０１２６】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、２以上の細菌株を含む。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物は、同じ種由来の２以上の株（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０又は４５株を超える株）を含み、いかなる他種由来の細菌を含まなくてもよい。一部の実施形態において、本発明の組成物は、同じ種由来の５０未満の株（例えば、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２、１０、９、８、７、６、５、４又は３株未満の株）を含み、いかなる他種由来の細菌を含まなくてもよい。一部の実施形態において、本発明の組成物は、同じ種由来の１〜４０、１〜３０、１〜２０、１〜１９、１〜１８、１〜１５、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜５０、２〜４０、２〜３０、２〜２０、２〜１５、２〜１０、２〜５、６〜３０、６〜１５、１６〜２５又は３１〜５０株を含み、いかなる他種由来の細菌を含まなくてもよい。本発明は、前記のいかなる組合せも含む。
【０１２７】
一部の実施形態において、組成物は、微生物コンソーシアを含む。例えば、一部の実施形態において、組成物は、微生物コンソーシアの一部としてエンテロコッカス・フェシウム細菌株を含む。例えば、一部の実施形態において、エンテロコッカス・フェシウム細菌株は、インビボで腸内共生することのできる他属由来の１又は２以上（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０、１５又は２０）の他の細菌株との組合せで存在する。例えば、一部の実施形態において、組成物は、エンテロコッカス・フェシウムの細菌株を、異なる属由来の細菌株との組合せで含む。一部の実施形態において、微生物コンソーシアは、単一生物、例えばヒトの糞便試料から得られた２又は３以上の細菌株を含む。一部の実施形態において、微生物コンソーシアは、天然で一緒には見られない。例えば、一部の実施形態において、微生物コンソーシアは、少なくとも２つの異なる生物の糞便試料から得られた複数の細菌株を含む。一部の実施形態において、２つの異なる生物は、同じ種由来であり、例えば、２人の異なるヒトである。一部の実施形態において、２つの異なる生物は、ヒト幼児とヒト成体である。一部の実施形態において、２つの異なる生物は、ヒトと非ヒト哺乳動物である。
【０１２８】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、ＭＲＸ０１０株と同じ安全性及び治療的有効性の特徴を有するが、ＮＣＩＭＢ４２４８７として寄託されたＭＲＸ０１０ではない又はエンテロコッカス・フェシウムではない細菌株をさらに含む。
【０１２９】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、バチルス・サブチリス（Bacillus subtilis）及び／又はバチルス・コアグランス（Bacillus coagulans）を追加的に含んでいない。
【０１３０】
本発明の組成物が２以上の細菌株、種又は属を含む一部の実施形態において、個々の細菌株、種又は属は、別個に、同時に又は連続的に投与されてもよい。例えば、組成物は、２以上の細菌株、種若しくは属を全て含んでもよく、又は細菌株、種若しくは属は別個に保存されて、別個に、同時に若しくは連続的に投与されてもよい。一部の実施形態において、２以上の細菌株、種又は属は、別個に保存されて、使用前に一緒に混合される。
【０１３１】
一部の実施形態において、本発明に使用するための細菌株は、ヒト成体の糞便から取得される。本発明の組成物が２以上の細菌株を含む一部の実施形態において、その細菌株の全てがヒト成体の糞便から得られ、又は他の細菌株が存在する場合、ごく微量でのみ存在している。細菌は、ヒト成体の糞便から得られた後に培養されて、本発明の組成物で使用されてもよい。
【０１３２】
上記のように、一部の実施形態において、１又は２以上のエンテロコッカス・フェシウム細菌株が、本発明の組成物における唯一の治療活性薬剤である。一部の実施形態において、組成物中の細菌株は、本発明の組成物における唯一の治療活性薬剤である。
【０１３３】
本発明に従って使用するための組成物は、販売承認を必要とする場合もあり、必要としない場合もある。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明は、前記細菌株が凍結乾燥されている、上記医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、前記細菌株が噴霧乾燥されている、上記医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、細菌株が凍結乾燥又は噴霧乾燥されており、生きている、上記医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、細菌株が凍結乾燥又は噴霧乾燥されており、生存している、上記医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、細菌株が凍結乾燥又は噴霧乾燥されており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる、上記医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、細菌株が凍結乾燥又は噴霧乾燥されており、生存しており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる、上記医薬組成物を提供する。
【０１３５】
一部の場合では、凍結乾燥された又は噴霧乾燥された細菌株は、投与前に再構成される。一部の場合では、再構成は、本明細書に記載の希釈剤の使用による。
【０１３６】
本発明の組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含むことができる。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明で使用される細菌株と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物であって、細菌株は、それを必要とする対象に投与されたときに障害を治療するために十分な量で含まれ、障害は、ブドウ膜炎；乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸がん又は卵巣がんなどのがん；多発性硬化症；関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎又は若年性特発性関節炎などの関節炎；視神経脊髄炎（デビック病）；強直性脊椎炎；脊椎関節炎；乾癬；全身性紅斑性狼瘡；クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；セリアック病；アレルギー性喘息又は好中球性喘息などの喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強膜炎；血管炎；ベーチェット病；アテローム性動脈硬化症；アトピー性皮膚炎；肺気腫；歯周炎；アレルギー性鼻炎；及び同種異系移植片拒絶からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明は、本発明で使用される細菌株と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物であって、細菌株は、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防するために十分な量である、医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、前記疾患又は状態は、ブドウ膜炎；乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸がん又は卵巣がんなどのがん；多発性硬化症；関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎又は若年性特発性関節炎などの関節炎；視神経脊髄炎（デビック病）；強直性脊椎炎；脊椎関節炎；乾癬；全身性紅斑性狼瘡；クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；セリアック病；アレルギー性喘息又は好中球性喘息などの喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強膜炎；血管炎；ベーチェット病；アテローム性動脈硬化症；アトピー性皮膚炎；肺気腫；歯周炎；アレルギー性鼻炎；及び同種異系移植片拒絶からなる群から選択される。
【０１３９】
特定の実施形態において、本発明は、細菌株の量が、組成物の重量に対してグラムあたり約１×１０３〜約１×１０１１コロニー形成単位である、上記医薬組成物を提供する。
【０１４０】
特定の実施形態において、本発明は、１ｇ、３ｇ、５ｇ又は１０ｇの用量で投与される、上記医薬組成物を提供する。
【０１４１】
特定の実施形態において、本発明は、組成物が経口、直腸、皮下、経鼻、頬側及び舌下からなる群から選択される方法で投与される上記医薬組成物を提供する。
【０１４２】
特定の実施形態において、本発明は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される担体を含む、上記医薬組成物を提供する。
【０１４３】
特定の実施形態において、本発明は、エタノール、グリセロール及び水からなる群から選択される希釈剤を含む上記医薬組成物を提供する。
【０１４４】
特定の実施形態において、本発明は、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、ベータ−ラクトース、コーンシロップ、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムからなる群から選択される賦形剤を含む、上記医薬組成物を提供する。
【０１４５】
特定の実施形態において、本発明は、保存剤、抗酸化剤及び安定剤の少なくとも１つをさらに含む、上記組成物を提供する。
【０１４６】
特定の実施形態において、本発明は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルからなる群から選択される保存剤を含む、上記医薬組成物を提供する。
【０１４７】
特定の実施形態において、本発明は、組成物を約４℃又は約２５℃で密封容器中に保存して容器を相対湿度５０％の雰囲気中に置いたとき、コロニー形成単位で測定される細菌株が、少なくとも約１カ月、３カ月、６カ月、１年、１．５年、２年、２．５年又は３年後に少なくとも８０％残存している、上記医薬組成物を提供する。
【０１４８】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に記載の組成物を含む密封容器の形態で提供される。一部の実施形態において、密封容器は、小袋又は瓶である。一部の実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に記載の組成物を含むシリンジの形態で提供される。
【０１４９】
本発明の組成物は、一部の実施形態で、医薬製剤として提供されてもよい。例えば、組成物は、錠剤又はカプセルとして提供されてもよい。一部の実施形態において、カプセルは、ゼラチンカプセル（「ジェルキャップ（gel-cap）」）である。
【０１５０】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、経口投与される。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよく、及び／又は化合物が直接口から血流に入る頬側、舌若しくは舌下投与を含んでもよい。
【０１５１】
経口投与に適切な医薬製剤には、固形プラグ、固形微粒子、半固形及び液体（例えば、多相又は多分散系）、例えば錠剤；多粒子若しくはナノ粒子を含有するソフト若しくはハードカプセル、液体（例えば、水溶液）、エマルジョン又は粉末；ロゼンジ（例えば、液体充填されたもの）；チュー；ジェル；迅速分散性投薬形態；フィルム；オブール（ovule）；スプレー；並びに頬側／粘膜付着パッチが挙げられる。
【０１５２】
一部の実施形態において、医薬製剤は、本発明の組成物を経口投与により腸管に送達するために適切な腸溶性製剤、つまり胃耐性製剤（例えば、胃ｐＨに耐性）である。腸溶性製剤は、細菌又は組成物の別の成分が酸感受性であるとき、例えば胃条件下で分解され易いとき、特に有用でありうる。
【０１５３】
一部の実施形態において、腸溶性製剤は、腸溶コーティングを含む。一部の実施形態において、製剤は、腸溶コーティングされた投薬形態である。例えば、製剤は、腸溶コーティングされた錠剤又は腸溶コーティングされたカプセルなどでありうる。腸溶コーティングは、従来の腸溶コーティング、例えば経口投与用の錠剤、カプセルなどに対する従来のコーティングでありうる。製剤は、フィルムコーティング、例えば酸不溶性ポリマーなどの腸溶性ポリマーの薄いフィルム状の層を含むものでもよい。
【０１５４】
一部の実施形態において、腸溶性製剤は、本質的に腸溶性であり、例えば、腸溶コーティングを必要とすることなく、胃耐性である。したがって、一部の実施形態において、製剤は、腸溶コーティングを含まない腸溶性製剤である。一部の実施形態において、製剤は、感熱ゲル化材料で作製されたカプセルである。一部の実施形態において、感熱ゲル化材料は、セルロース系材料、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，hydroxypropylmethylcellulose）である。一部の実施形態において、カプセルは、いかなるフィルム形成ポリマーも含まないシェルを含む。一部の実施形態において、カプセルは、シェルを含み、シェルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、いかなるフィルム形成ポリマーも含まない（例えば、米国特許出願公開第２０１６／００６７１８８号明細書を参照）。一部の実施形態において、製剤は、本質的に腸溶性カプセル（例えば、Capsugel社のVcaps（登録商標））である。
【０１５５】
一部の実施形態において、製剤は、ソフトカプセルである。ソフトカプセルは、軟化剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、マルチトール及びポリエチレングリコールを添加してカプセルシェル中に存在させることにより、特定の弾性及び柔軟性を有しうるカプセルである。ソフトカプセルは、例えば、ゼラチン又はデンプンをベースとして製造することができる。ゼラチンをベースとするソフトカプセルは、様々な供給業者から市販されている。投与方法、例えば経口又は直腸などの投与方法に依存して、ソフトカプセルは、様々な形状をとることができ、例えば、丸形、卵形、楕円形又は魚雷形でありうる。ソフトカプセルは、従来の方法、例えばScherer法、Accogel法又は液滴若しくは噴霧法などにより、製造することができる。
【０１５６】
培養方法
本発明に使用するための細菌株は、標準的な微生物学技術、例えば、参照文献Handbook of Microbiological Media, Fourth Edition (2010) Ronald Atlas, CRC Press、Maintaining Cultures for Biotechnology and Industry (1996) Jennie C. Hunter-Cevera, Academic Press、Strobel (2009) Methods Mol Biol. 581:247-61に詳細に記載の技術を使用して培養することができる。
【０１５７】
培養に使用される固体又は液体培地は、ＹＣＦＡ寒天又はＹＣＦＡ培地でありうる。ＹＣＦＡ培地は、（１００ｍｌあたりのおよその量）：カジトン（１．０ｇ）、酵母エキス（０．２５ｇ）、ＮａＨＣＯ３（０．４ｇ）、システイン（０．１ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（０．０４５ｇ）、ＫＨ２ＰＯ４（０．０４５ｇ）、ＮａＣｌ（０．０９ｇ）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．０９ｇ）、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（０．００９ｇ）、ＣａＣｌ２（０．００９ｇ）、レサズリン（０．１ｍｇ）、ヘミン（１ｍｇ）、ビオチン（１μｇ）、コバラミン（１μｇ）、ｐ−アミノ安息香酸（３μｇ）、葉酸（５μｇ）、及びピリドキサミン（１５μｇ）を含みうる。
【０１５８】
ワクチン組成物に使用するための細菌株
本発明者らは、本発明の細菌株が、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を治療及び予防するために有用であることを明らかにした。これは、本発明の細菌株が宿主免疫系に与える効果の結果と考えられる。したがって、本発明の組成物は、ワクチン組成物として投与されるとき、ＩＬ−１７又はＴｈ１７経路によって媒介される疾患及び状態を予防するためにも有用でありうる。特定のそのような実施形態において、本発明の細菌株は生存している。特定のそのような実施形態において、本発明の細菌株は、腸管に部分的又は全体的に定着することができる。特定のそのような実施形態において、本発明の細菌株は生存しており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる。他の特定のそのような実施形態において、本発明の細菌株は、殺傷、不活化又は減弱化されていてもよい。特定のそのような実施形態において、組成物は、ワクチンアジュバントを含んでもよい。特定の実施形態において、組成物は、注射、例えば、皮下注射を介した投与のためのものである。
【０１５９】
全般
本発明の実施は、別段の記載がない限り、化学、生化学、分子生物学、免疫学及び薬理学の従来の方法を当該分野の技能の範囲内で利用しうる。そのような技術は、文献において十分に説明されている。例えば、参照文献Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472及びMolecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al., eds., 1998, Academic Press)、Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.)、Handbook of Experimental Immunology, Vols. I IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds, 1986, Blackwell Scientific Publications)、Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press)、Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi, K.S. ed., CRC Press, 1997)、Ausubel et al. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, 5th edition (Current Protocols)、PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)などを参照。
【０１６０】
用語「含む（comprising）」は、「含む（including）」及び「からなる（consisting）」を包含し、例えば、Ｘを「含む（comprising）」組成物は、Ｘから排他的になるものであってもよく、又は何かが追加されたものを含んでもよく、例えば、Ｘ＋Ｙを含んでもよい。
【０１６１】
数値ｘに関連した用語「約」は選択的であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。
【０１６２】
語句「実質的に」は、「完全に」を排除せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まなくてもよい。必要に応じて、語句「実質的に」は、本発明の定義から省かれてもよい。
【０１６３】
２つのヌクレオチド配列間の配列同一性パーセンテージに対する参照は、整列させたときに、２つの配列の比較においてヌクレオチドのパーセンテージが同じであることを意味する。このアライメント並びに相同性又は配列同一性パーセントは、当該技術分野で既知のソフトウェアプログラム、例えば、参照文献Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30のセクション７．７．１８に記載のものを使用して決定することができる。好ましいアラインメントは、ギャップオープンペナルティ１２、ギャップエクステンションペナルティ２、ＢＬＯＳＵＭマトリックス６２でアフィンギャップ検索を使用してSmith-Waterman相同性検索アルゴリズムにより決定される。Smith-Waterman相同性検索アルゴリズムは、参照文献Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482-489に開示されている。
【０１６４】
特に示さない限り、いくつかのステップを含むプロセス又は方法は、方法の最初又は最後に追加的なステップを含んでもよく、又は追加的な介在ステップを含んでもよい。またステップは、適切であれば組み合わせてもよく、省いてもよく、又は代替的な順序で実施されてもよい。
【０１６５】
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。各実施形態で特定される特徴は、他の特定される特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供しうることが認識される。特に本明細書において、適切である、典型的又は好ましいと強調された実施形態は、互いに組み合わされてもよい（相互に排他的である場合を除く）。
【実施例１】
【０１６６】
ブドウ膜炎のマウスモデルにおける菌接種の有効性
概要
光受容体間レチノイド結合タンパク質（ＩＲＢＰ，interphotoreceptor retinoid-binding protein）誘導ブドウ膜炎のマウスモデルを使用して、ブドウ膜炎への細菌投与の効果を試験した。ブドウ膜炎は、眼内炎症及び網膜組織破壊から生じる、視界の脅かされた状態である。この疾患は、自己免疫性網膜ブドウ膜炎（ＥＡＵ，experimental autoimmune uveoretinitis）モデル齧歯類で試験することができる（Caspi (2003) Curr Protoc Immunol. Chapter 15:Unit 15.6）。ＥＡＵは、Ｔｈ１／Ｔｈ１７細胞が網膜抗原に向かい、組織破壊に導く常在及び浸潤単核細胞を活性化するサイトカインを産生する、臓器特異的障害である。ＥＡＵは、光受容体間レチノイド結合タンパク質（ＩＲＢＰｐ，interphotoreceptor retinoid binding protein peptide）を含む網膜抗原でチャレンジすることによって、マウスで誘導することができる。疾患は、通常８〜９日目で発症し、１４〜１５日後にピークとなる。臨床疾患の徴候は、局所内視鏡眼底イメージング（ＴＥＦＩ，topical endoscopic fundal imaging）を使用してモニタリングすることができる。
【０１６７】
株
ＭＲＸ０１０：受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌であるエンテロコッカス・フェシウム
生物学的治療剤は、グリセロール原液で用意した。微生物学的増殖培地（ＹＣＦＡ）を、薬剤の培養に用いた。
【０１６８】
マウス
マウスは、株Ｃ５７ＢＬ／６系統であり、試験の開始時に６週齢を超えていた。７２匹のマウスを使用した（＋３６サテライト動物）。健常でない動物は試験から除外した。動物は、特定の病原体の無い（ｓｐｆ、specific pathogen free）条件下で、サーモスタットでモニタリングされている飼育部屋（２２±４℃）内に収容した。動物は、使用前に少なくとも１週間、標準的な動物収容条件下に順応させた。この期間中、動物の健康状態をモニタリングし、各動物の実験的使用に対する適性を試験開始前に評価した。マウスは、試験期間の間、ケージあたり最大１０匹までに群分けして収容した。照射食餌ペレット（Lab diet社、EU Rodent diet ２２％、5LF5）及び水は、順応及び試験期間を通じて自由に摂取できるようにした。食事又は水のいかなる成分も試験に干渉する可能性は低い。
【０１６９】
実験概略
成体雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをランダムに実験群に割り当て、１週間順応させた。治療は下記スケジュールに従って行った。０日目に、２．５ｍｇ／ｍｌの結核菌（Mycobacterium Tuberculosis）Ｈ３７Ｒａを補足した完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ，complete Freund’s adjuvant）中に２００μｇの光受容体間レチノイド結合タンパク質ペプチド１−２０（ＩＲＢＰｐ１−２０）を含有するエマルジョンを、皮下注射により動物に投与した。また０日目に、腹腔内注射により１．５μｇのボルデテラ属百日咳毒素を動物に投与した。１４日目から１週間に３回、動物の体重を測定する。１日目から４２日目の実験の終了時まで、局所内視鏡眼底イメージング（ＴＥＦＩ）を使用してブドウ膜炎の臨床的徴候について１週間に２回、動物を測定する。
【０１７０】
投与スケジュール
全ての群は、ｎ＝１２である。
【０１７１】
経口投与のための媒体は、ＹＣＦＡ培地である。
【０１７２】
１日２回の経口投与のための投与体積は、５ｍｌ／ｋｇである。
【０１７３】
【表１】
2018537397.tif 000002
【０１７４】
陽性対照群も、薬物シクロスポリンＡを用いた治療を使用して試験した。
【０１７５】
読み取り
体重
１４日目から、動物の体重を１週間に３回測定する。初日（０日目）の体重から２回連続して１５％以上の体重の減少がある動物を間引く。
【０１７６】
非特異的臨床観察
１４日目から実験の終了時まで、動物を、異常な姿勢（背中が丸くなっている）、異常な被毛状態（立毛）及び異常な活動レベル（活動の低減又は増加）を含む非特異的な臨床徴候について、毎日検査する。
【０１７７】
臨床スコア：局所内視鏡眼底イメージング（ＴＥＦＩ）による網膜イメージング
１日目から実験の終了時まで、ブドウ膜炎の臨床的徴候について１週間に２回、動物をスコア化する。網膜画像は、麻酔はかけずに拘束した動物において、トロピカミド１％、次いでフェニレフリン塩酸塩２．５％を使用して瞳孔散大した後、ＴＥＦＩを使用して得る。網膜画像を、以下の系を使用してスコア化する。最大累積スコアは２０である。
【０１７８】
【表２】
2018537397.tif 000003
【０１７９】
結果
試験の結果を、図１〜３に示す。
【０１８０】
細胞増殖（サテライト動物、２１日目）。流入領域リンパ節（ＤＬＮ，Draining lymph node）を除去し、細胞を単離した。計数後、細胞をＩＲＢＰペプチドの存在又は非存在下で７２時間培養した。サイトカイン分析のための上清を取り出した後、３Ｈ−チミジンを用いてパルスした。細胞をさらに１８時間培養してから採取し、増殖を、３Ｈ−チミジンの組込みにより、ベータカウンターを使用して決定した。
【０１８１】
この群はＩＲＢＰ刺激に対して培地対照ウェルでみられる以上の細胞増殖を示した（これらのバックグラウンド値は、Δｃｐｍとしてデータを得るためにＩＲＢＰの結果から差し引いた）。両方の群が、陽性対照刺激（抗ＣＤ３／ＣＤ２８）に対して強い増殖応答を示し、培養液中の細胞が生存しており、増殖可能であることを示していた（データ示さず）。
【０１８２】
ＩＲＢＰペプチドに対する増殖応答は、実験群における刺激応答を対照群と比較して一元配置分散分析、次いでDunnett事後検定により分析した。
【０１８３】
疾患対照動物におけるＩＲＢＰペプチドに対する増殖応答は、このモデルで予測される規模の応答であった。陽性対照薬のシクロスポリンＡは増殖を低減させたが、この低減は統計学的有意に至らなかった（図１）。
【０１８４】
治療群（媒体のみを含む）は、対照動物で示される以上の有意でない増殖増加を示した。
【０１８５】
ＩＲＢＰペプチドに対する増殖応答は、治療群の刺激応答を媒体群と比較して、一元配置分散分析、次いでDunnett事後検定により分析した。統計学的差異はみられなかった。
【０１８６】
臨床スコア：局所内視鏡眼底イメージング（ＴＥＦＩ）による網膜イメージング。０日目から２１日目までの対照群で測定したＴＥＦＩスコアデータは、ノンパラメトリックデータについてKruskal-Wallis検定により、次いで実験日間の多重比較についてDunn事後検定により、分析した。
【０１８７】
ＩＲＢＰ投与は、１４日目から（ｐ＜０．０１）及び２１日目（ｐ＜０．０００１）に測定したＴＥＦＩスコアで対照群における０日目と比較して有意な増加を誘導した（図２）。
【０１８８】
２１日目に全ての実験群で測定したＴＥＦＩスコアデータは、ノンパラメトリックデータについてKruskal-Wallis検定により、次いで実験日間の多重比較についてDunn事後検定により、分析した。
【０１８９】
実験のこの段階で、実験群間に有意な差異はなかったが、ＴＥＦＩスコアは、ＭＲＸ０１０処置群の方が陰性対照群よりも低かった。実際、ＭＲＸ０１０処置群におけるＴＥＦＩスコアは、陽性対照のシクロスポリンＡ処置群と匹敵した。
【０１９０】
結論
ＩＲＢＰペプチドに対する増殖応答は、未処置動物を除く全ての実験群のリンパ節培養物でみられ、疾患の誘導が成功したことを示していた。ＴＥＦＩによって決定される臨床スコアは、ＩＲＢＰ誘導ブドウ膜炎モデルにおいて予期されるように、１４日目から増加した。２１日目までに、実験群間の有意な差異は明らかでないが、ＭＲＸ０１０処置群において疾患発生率及び疾患重症度の著しい低減が観察され、これは陽性対照群で見られる低減と匹敵した。特にこれらのデータは、ＭＲＸ０１０株を用いた治療が、網膜損傷、視神経円板炎症及び／又は炎症細胞による網膜組織浸潤を低減させたことを示している（上記のＴＥＦＩ網膜画像スコアリング系参照）。これらのデータは、ＭＲＸ０１０株が、ブドウ膜炎を治療又は予防するために有用でありうることを示す。
【実施例２】
【０１９１】
安定性試験
本明細書に記載の少なくとも１つの細菌株を含む本明細書に記載の組成物を、密封容器中に２５℃又は４℃で保存し、容器を３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％又は９５％の相対湿度を有する雰囲気中に置く。１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、１年、１．５年、２年、２．５年又は３年後、標準的プロトコルで決定されるコロニー形成単位で測定される細菌株が、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％残存する。
【実施例３】
【０１９２】
酵素活性の特徴付け
概要
Analytical Profile Index（ＡＰＩ（登録商標））試験系は、細菌種の酵素活性をアッセイする小規模の生化学試験を含有する複数のストリップからなる。ＭＲＸ０１０（受託番号ＮＣＩＭＢ４２４８７で寄託された細菌）を、Rapid ID 32Aを使用して特徴付けた。この試験系は、嫌気性種用に特に設計されており、炭水化物、アミノ酸及び硝酸塩代謝に関する試験並びにアルカリホスファターゼ活性試験を包含している。
【０１９３】
Rapid ID 32A試験は、製造業者の指示どおりに、細菌コロニーに対して実施した。簡潔に述べると、細菌を、嫌気性ワークステーション中で、３７℃で２４時間、ＹＣＦＡ寒天上で培養した。コロニーを、５μｌの滅菌接種用ループを使用してプレートから取り出し、McFarland標準濁度４とほぼ同等の密度が達成されるまで、２ｍｌのアンプルのＡＰＩ（登録商標）懸濁培地に再懸濁した。５５μＬの細菌懸濁液を、Rapid ID 32Aストリップの各殻斗に添加し、ウレアーゼ試験は２滴のミネラルオイルを用いて覆いをした。ストリップをプラスチックの蓋で覆い、３７℃で４時間、嫌気的にインキュベートし、次いで最下段の殻斗を以下の試薬を使用して発色させた：NIT：NIT1及びNIT2を各１滴：IND：James試薬を１滴；全ての残りの殻斗：FastBlue試薬を１滴。ストリップを室温で５分間インキュベートし、次いで各殻斗の色を記録し、陰性、中間陽性又は陽性の値を付けた。
【０１９４】
結果
Rapid ID 32A分析の結果を図４に示す。ＭＲＸ０１０は、アルギニンジヒドロラーゼ、β−グルコシダーゼ、マンノース発酵、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、アルギニンアリールアミダーゼ、フェニルアラニンアリールアミダーゼ、ロイシンアリールアミダーゼ、ピログルタミン酸アリールアミダーゼ、チロシンアリールアミダーゼ、グリシンアリールアミダーゼ、ヒスチジンアリールアミダーゼ及びセリンアリールアミダーゼに対する試験で陽性であった。ＭＲＸ０１０は、Ｎ−アセチル−β−グルコサミニダーゼに対して中間反応を示した。
【０１９５】
［配列表］
配列
配列番号１（エンテロコッカス・フェシウム１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子、株ＬＭＧ１１４２３−ＡＪ３０１８３０）
1 agagtttgat cctggctcag gacgaacgct ggcggcgtgc ctatacatgc aagtcgaacg
61 cttctttttc caccggagct tgctccaccg gaaaaagagg agtggcgaac gggtgagtaa
121 cacgtgggta acctgcccat cagaaaggga taacacttgg aaacaggtgc taataccgta
181 taacaaatca aaaccgcatg gttttgattt gaaaggcgct ttcgggtgtc gctgatggat
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301 ccgcacctga gagggtgatc ggccacattg ggactgagac acggcccaaa ctctacggga
361 ggcagcagta gggaatcttc ggcaatggac gaaagtctga ccgagcaacg ccgcgtgagt
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481 gttcatccct tgacggtatc taaccagaaa gccacggcta actacgtgcc agcagccgcg
541 gtaatacgta ggtggcaagc gttgtccgga tttattgggc gtaaagcgag cgcaggcggt
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721 gaggaacacc agtggcgaag gcggctctct ggtctgtaac tgacgctgag gctcgaaagc
781 gtggggagca aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacgat gagtgctaag
841 tgttggaggg tttccgccct tcagtgctgc agctaacgca ttaagcactc cgcctgggga
901 gtacgaccgc aaggttgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca
961 tgtggtttaa ttcgaagcaa cacgaagaac cttaccaggt cttgacatcc tttgaccact
1021 ctagagatag agcttcccct tcgggggcaa agtgacaggt ggtgcatggt tgtcgtcagc
1081 tcgtgtcgtg agatgttggg ttaagtcccg caacgagcgc aacccttatt gttagttgcc
1141 atcattcagt tgggcactct agcaagactg ccggtgacaa accggaggaa ggtggggatg
1201 acgtcaaatc atcatgcccc ttatgacctg ggctacacac gtgctacaat gggaagtaca
1261 acgagttgcg aagtcgcgag gctaagctaa tctcttaaag cttctctcag ttcggattgc
1321 aggctgcaac tcgcctgcat gaagccggaa tcgctagtaa tcgcggatca gcacgccgcg
1381 tgaatacgtt cccgggcctt gtacacaccg cccgtcacac cacgagagtt tgtaacaccc
1441 gaagtcggtg aggtaacctt ttggagccag ccgcctaagg tgggatagat gattggggtg
1501 aagtcgtaac aaggtagccg tatctgaagg tgcggctgga tcacctcctt tctaaggaat
1561 attacggata ctacacactt tttttttact tttttcattt tgaatttact ctcaaacact
1621 tttgttcatt gacactgcat atctgaagta t
【０１９６】
配列番号２（エンテロコッカス・フェシウム株ＭＲＸ０１０の１６Ｓ  ｒＲＮＡのコンセンサス配列）
TTAGGCGGCTGGCTCCAAAAGGTTACCTCACCGACTTCGGGTGTTACAAACTCTCGTGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGGCGTGCTGATCCGCGATTACTAGCGATTCCGGCTTCATGCAGGCGAGTTGCAGCCTGCAATCCGAACTGAGAGAAGCTTTAAGAGATTAGCTTAGCCTCGCGACTTCGCAACTCGTTGTACTTCCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCAGGTCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCCGGTTTGTCACCGGCAGTCTTGCTAGAGTGCCCAACTGAATGATGGCAACTAACAATAAGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCACTTTGCCCCCGAAGGGGAAGCTCTATCTCTAGAGTGGTCAAAGGATGTCAAGACCTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCAACCTTGCGGTCGTACTCCCCAGGCGGAGTGCTTAATGCGTTAGCTGCAGCACTGAAGGGCGGAAACCCTCCAACACTTAGCACTCATCGTTTACGGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCTCCCCACGCTTTCGAGCCTCAGCGTCAGTTACAGACCAGAGAGCCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCATATATCTACGCATTTCACCGCTACACATGGAATTCCACTCTCCTCTTCTGCACTCAAGTCTCCCAGTTTCCAATGACCCTCCCCGGTTGAGCCGGGGGCTTTCACATCAGACTTAAGAAACCGCCTGCGCTCGCTTTACGCCCAATAAATCCGGACAACGCTTGCCACCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGTGGCTTTCTGGTTAGATACCGTCAAGGGATGAACAGTTACTCTCATCCTTGTTCTTCTCTAACAACAGAGTTTTACGATCCGAAAACCTTCTTCACTCACGCGGCGTTGCTCGGTCAGACTTTCGTCCATTGCCGAAGATTCCCTACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGATCACCCTCTCAGGTCGGCTATGCATCGTGGCCTTGGTGAGCCGTTACCTCACCAACTAGCTAATGCACCGCGGGTCCATCCATCAGCGACACCCGAAAGCGCCTTTCAAATCAAAACCATGCGGTTTTGATTGTTATACGGTATTAGCACCTGTTTCCAAGTGTTATCCCCTTCTGATGGGCAGGTTACCCACGTGTTACTCACCCGTTCGCCACTCCTCTTTTTCCGGTGGAGCAAGCTCCGGTGGAAAAAGAAGCGTTCGACTGCA
【０１９７】
配列番号３（エンテロコッカス・フェシウム株ＤＯの染色体の配列）−電子形式配列表参照。
【０１９８】
配列番号４（エンテロコッカス・フェシウム株ＤＯのプラスミド１の配列）−電子形式配列表参照。
【０１９９】
配列番号５（エンテロコッカス・フェシウム株ＤＯのプラスミド２の配列）−電子形式配列表参照。
【０２００】
配列番号６（エンテロコッカス・フェシウム株ＤＯのプラスミド３の配列）−電子形式配列表参照。
【０２０１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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