(57)【要約】本開示は、脱毛症の治療に好適な、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの高濃度配合物を提供する。ある実施形態において、薬学的配合物は、約２．１重量％〜約２０重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約２．１重量％〜約１７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約２．５重量％〜約１７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱毛症の治療を必要とする対象における前記脱毛症の治療の方法であって、前記方法は、前記対象に、少なくとも２．１重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む、薬学的配合物を局所投与することを含み、前記コルテキソロン−１７α−プロピオネートは、前記配合物に完全に可溶化されている、方法。
【請求項２】
前記薬学的配合物は、少なくとも２．１重量％〜約２０重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
医薬組成物は、約２．５重量％〜１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬組成物は、約１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記薬学的配合物は、約１０重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記薬学的配合物は、約８重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記薬学的配合物は、約７．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的配合物は、少なくとも２．１重量％〜約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的配合物は、約３重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的配合物は、約４重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬学的配合物は、約５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的配合物は、約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬学的配合物は、５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬学的配合物は、液体又は半固体の配合物である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬学的配合物は、溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、クリーム、ゲル、フォーム、又は軟膏である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬学的配合物は、無水であり、約５重量％未満の水を含有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬学的配合物は溶液である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記配合物は、１回用量の局所塗布後に約０．５〜約３ｎｇ／ｍＬの、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
１回の局所用量の投与後の、前記コルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｃｍａｘは、約０．５〜約１．５ｎｇ／ｍＬである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
１回の局所用量の投与後の、前記コルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｃｍａｘは、１．０４±０．４１ｎｇ／ｍＬである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所塗布後に、約３ｎｇ／ｍＬ未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記配合物は、１回の局所用量の投与後に、約２０時間未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｔｍａｘをもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記配合物は、１回の局所用量の投与後に、約１５時間未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｔｍａｘをもたらす、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記配合物は、１回の局所用量の投与後に、約１２時間未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｔｍａｘをもたらす、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約６．２２±５．１７時間のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｔｍａｘをもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約２５（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０〜ｔをもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約２０（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０〜ｔをもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約１５．６９±４．３（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔをもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約３．８２±１．３４ｎｇ／ｍＬのコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約４．３８±１．９６時間のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｔｍａｘをもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約３７．３７±１２．３６（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬの平均定常状態ＡＵＣ０〜ｔをもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記脱毛症は、男性型脱毛症、円形脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症、牽引性脱毛症、又は前述のいずれかの組み合わせである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記円形脱毛症は、拡散性円形脱毛症、単在性円形脱毛症、多在性円形脱毛症、蛇行性脱毛症、全頭脱毛症、及び全身性脱毛症からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記脱毛症は男性型脱毛症である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記配合物は、少なくとも１種の酸化防止剤、少なくとも乳化剤、又は前述の組み合わせを更に含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記配合物は、１日１回又は２回局所投与される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記配合物は液体である、請求項１〜１４又は請求項１８〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
約０．２〜約２．０ｍＬの前記配合物を各塗布の間に投与する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも２．１重量％の濃度におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む、局所用薬学的配合物であって、前記コルテキソロン−１７α−プロピオネートは、前記配合物に完全に可溶化されている、局所用薬学的配合物。
【請求項４０】
前記配合物は、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを少なくとも２．１重量％〜約２０重量％の濃度で含む、請求項３９に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項４１】
前記薬学的配合物は、少なくとも２．１重量％〜約１７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項３９又は４０に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項４２】
医薬組成物は、約２．５重量％〜１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項４３】
前記医薬組成物は、約１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項４２に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項４４】
前記薬学的配合物は、約１０重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項４２に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項４５】
前記薬学的配合物は、約８重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項４２に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項４６】
前記薬学的配合物は、約７．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項４２に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項４７】
前記配合物は、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを少なくとも２．１重量％〜約５．５重量％の濃度で含む、請求項３９に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項４８】
前記薬学的配合物は、約３重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項４７に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項４９】
前記薬学的配合物は、約４重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項４７に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項５０】
前記薬学的配合物は、約５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項４７に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項５１】
前記薬学的配合物は、約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項４７に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項５２】
前記薬学的配合物は、５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む、請求項４７に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項５３】
前記薬学的配合物は、液体又は半固体の配合物である、請求項３９〜５２のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項５４】
前記液体又は半固体配合物は、溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、クリーム、ゲル、フォーム、又は軟膏である、請求項５３に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項５５】
前記薬学的配合物は、無水であり、約５重量％未満の水を含む、請求項３９〜５４のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項５６】
前記薬学的配合物は、無水であり、約３重量％未満の水を含む、請求項５５に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項５７】
前記薬学的配合物は溶液である、請求項５５に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項５８】
約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む一定量の前記配合物の前記塗布の際に、前記配合物は、約７．０ｎｇ／ｍＬ未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｃｍａｘをもたらす、請求項３９〜５７のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項５９】
約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む一定量の前記配合物の前記塗布の際に、前記配合物は、約８．０時間未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｔｍａｘをもたらす、請求項３９〜５７のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項６０】
約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む一定量の前記配合物の前記塗布の際に、前記配合物は、約６４．１（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートのＡＵＣτをもたらす、請求項３９〜５７のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項６１】
前記配合物は、前記脱毛症の治療における使用のためのものである、請求項３９〜６０のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項６２】
前記製薬上許容できる１種以上の溶媒は、ポリオール、ポリオールエーテル、及びＣ１〜Ｃ７アルコールからなる群から選択される、請求項３９〜６１のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項６３】
前記Ｃ１〜Ｃ７アルコールは、エタノール、イソプロパノール、又はメタノールである、請求項６２に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項６４】
前記Ｃ１〜Ｃ７アルコールはエタノールである、請求項６３に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項６５】
前記エタノールは９６度である、請求項６４に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項６６】
前記エタノールは無水エタノールである、請求項６５に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項６７】
前記ポリオールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、及びヘキサントリオールからなる群から選択される、請求項６２〜６７のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項６８】
前記ポリオールはプロピレングリコールである、請求項６７に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項６９】
前記ポリオールエーテルは、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレン−ポリプロピレントリブロックコポリマー、ジプロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される、請求項６２〜６８のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項７０】
前記ポリオールエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項６９に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項７１】
前記ポリオールはプロピレングリコールであり、前記ポリオールエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、前記Ｃ１〜Ｃ７アルコールはエタノールである、請求項６２に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項７２】
前記配合物は無水であり、５重量％未満の水又は３重量％未満の水を含有する、請求項７１に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項７３】
前記配合物は乳化剤を更に含む、請求項３９〜７２のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項７４】
前記配合物は酸化防止剤を更に含む、請求項３９〜７３のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項７５】
前記酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸、α−トコフェロール、及びプロピルガラートからなる群から選択される、請求項７４に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項７６】
前記酸化防止剤はアスコルビルパルミテートである、請求項７５に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項７７】
前記乳化剤は、（ポリオキシル−１５−ヒドロキシステアレートとしても既知である）ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレート、ＰＥＧ−４０オレエート、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル２５セトステアリル、セトマクロゴール１０００、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエートプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、カプリロカプリルポリオキシル−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド、及び前述のいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項７３に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項７８】
前記乳化剤はポリソルベート８０である、請求項７７に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項７９】
脱毛症の治療方法であって、前記方法は、前記脱毛症の治療を必要とする対象に、請求項３９〜７８のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、前記配合物を少なくとも６ヶ月間、１日２回局所投与することにより、同じ期間、経口用フィナステリドを投与した際に観察される発毛に相当する発毛が達成される、方法。
【請求項８０】
前記方法は、リビドーの低下、勃起不全（インポテンス）、射精障害、及び射精量の低下からなる群から選択される副作用の発生の低下をもたらす、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
脱毛症の治療方法であって、前記方法は、前記脱毛症の治療を必要とする対象に、請求項３９〜７８のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、前記配合物の前記局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことによって、ビヒクルと比較して、約１２．７の、非軟毛の標的面積における毛髪数（ＴＡＨＣ）のベースラインからの変化の平均値が達成される、方法。
【請求項８２】
脱毛症の治療方法であって、前記方法は、前記脱毛症の治療を必要とする対象に、請求項３９〜７８のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、前記配合物の前記局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことによって、ビヒクルと比較して、約０．３０の重み付き平均発毛評価（ＨＧＡ）スコアが達成される、方法。
【請求項８３】
脱毛症の治療方法であって、前記方法は、前記脱毛症の治療を必要とする対象に、請求項３９〜７８のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、前記配合物の前記局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことによって、ビヒクルと比較して、約０．４３の医師による重み付き平均全般重症度評価（ＩＧＡ）スコアが達成される、方法。
【請求項８４】
脱毛症の治療方法であって、前記方法は、前記脱毛症の治療を必要とする対象に、請求項３９〜７８のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、前記配合物の前記局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことにより、全身での抗アンドロゲン性副作用が発生しない、方法。
【請求項８５】
脱毛症の治療方法であって、前記方法は、前記脱毛症の治療を必要とする対象に、請求項３９〜７８のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、前記配合物の前記局所投与は、
ａ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、９本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
ｂ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１０本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
ｃ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１１本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
ｄ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１２本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
ｅ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．２０以上の重み付き平均ＨＧＡスコア、又は
ｆ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．３０以上の重み付き平均ＨＧＡスコア、又は
ｇ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．４０以上の重み付き平均ＨＧＡスコア、又は
ｈ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．１０以上の重み付き平均ＩＧＡスコア、又は
ｉ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．２０以上の重み付き平均ＩＧＡスコア、又は
ｊ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．３０以上の重み付き平均ＩＧＡスコア、又は
ｋ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約１０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコア、又は
ｌ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約２０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコア、又は
ｍ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約３０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコア、又は
ｎ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約１０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコア、又は
ｏ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約２０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコア、又は
ｐ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約３０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコア、又は
ｑ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約４０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコアをもたらす、方法。
【請求項８６】
前記配合物は、前記脱毛症の治療における使用のためのものである、請求項３３〜７８のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項８７】
前記脱毛症は、男性型脱毛症、円形脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症、牽引性脱毛症、又は前述のいずれかの組み合わせである、請求項８６に記載の使用のための局所用薬学的配合物。
【請求項８８】
前記脱毛症は男性型脱毛症である、請求項８７に記載の使用のための局所用薬学的配合物。
【請求項８９】
前記円形脱毛症は、拡散性円形脱毛症、単在性円形脱毛症、多在性円形脱毛症、蛇行性脱毛症、全頭脱毛症、及び全身性脱毛症からなる群から選択される、請求項８７に記載の使用のための局所用薬学的配合物。
【請求項９０】
前記配合物は、１日１回又は２回投与される、請求項８６〜８９のいずれか一項に記載の使用のための局所用薬学的配合物。
【請求項９１】
前記配合物を少なくとも６ヶ月間、１日２回局所投与することにより、同じ期間、経口用フィナステリドを投与した際に観察される発毛に相当する発毛が達成される、請求項８６〜９０のいずれか一項に記載の使用のための局所用薬学的配合物。
【請求項９２】
前記局所投与は、リビドーの低下、勃起不全（インポテンス）、射精障害、及び射精量の低下からなる群から選択される副作用の発生の低下をもたらす、請求項９１に記載の使用のための局所用薬学的配合物。
【請求項９３】
前記配合物の前記局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことによって、ビヒクルと比較して、約１２．７の、非軟毛の標的面積における毛髪数（ＴＡＨＣ）のベースラインからの変化の平均値が達成される、請求項８６〜９０のいずれか一項に記載の使用のための局所用薬学的配合物。
【請求項９４】
前記配合物の前記局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことによって、ビヒクルと比較して、約０．３０の重み付き平均発毛評価（ＨＧＡ）スコアが達成される、請求項８６〜９０のいずれか一項に記載の使用のための局所用薬学的配合物。
【請求項９５】
前記配合物の前記局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことによって、ビヒクルと比較して、約０．４３の医師による重み付き平均全般重症度評価（ＩＧＡ）スコアが達成される、請求項８６〜９０のいずれか一項に記載の局所用薬学的配合物。
【請求項９６】
前記配合物の前記局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことにより、全身抗アンドロゲン性副作用が発生しない、請求項８６〜９０のいずれか一項に記載の使用のための局所用薬学的配合物。
【請求項９７】
前記配合物の前記局所投与は、
ａ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、９本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
ｂ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１０本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
ｃ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１１本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
ｄ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１２本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
ｅ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．２０以上の重み付き平均ＨＧＡスコア、又は
ｆ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．３０以上の重み付き平均ＨＧＡスコア、又は
ｇ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．４０以上の重み付き平均ＨＧＡスコア、又は
ｈ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．１０以上の重み付き平均ＩＧＡスコア、又は
ｉ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．２０以上の重み付き平均ＩＧＡスコア、又は
ｊ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．３０以上の重み付き平均ＩＧＡスコア、又は
ｋ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約１０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコア、又は
ｌ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約２０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコア、又は
ｍ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約３０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコア、又は
ｎ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約１０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコア、又は
ｏ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約２０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコア、又は
ｐ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約３０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコア、又は
ｑ）毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約４０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコアをもたらす、請求項８６〜９０のいずれか一項に記載の使用のための局所用薬学的配合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
脱毛症は、体からの脱毛をもたらす、複数の様々な病因を有する疾患群である。脱毛症の最も一般的な形態は、男性型脱毛症（「ＡＧＡ」）である。ＡＧＡはまた、一般的に男性型脱毛（alopecia  androgenetica）、壮年性脱毛症（male  pattern  baldness）、又は男性型若しくは女性型脱毛とも呼ばれる。ＡＧＡは、４０歳を超える男性の約５０％に影響を及ぼすことが報告されている。この形態の脱毛症は、最終的に、７０歳までの白人男性の最大８０％、及び全ての女性の約半分に影響を及ぼす場合がある。脱毛は多くの場合、美容上及び心理的理由のために、患者にとっては大きな懸念の原因となるが、全身性疾患の重要なサインにもなる場合がある。
【０００２】
ＡＧＡは、アンドロゲン依存性でもある遺伝的な毛嚢疾患である。具体的には、ジヒドロテストステロンが、ＡＧＡの進展及び進行に大きな役割を果たす。ＡＧＡによる脱毛は進行性であり、疾患を患う患者は、一定時間を経て、通常の硬毛と軟毛の毛髪比率（４：１）における減少を体験する。このプロセスの間で、硬毛ははっきりとしない毛髪に変化し、最終的に軟毛になる。男性では側頭領域の毛髪が薄くなり、ＡＧＡの進行とともに、冠（頂）部領域に進行する。女性は通常、冠部領域でより薄毛となり、男性型パターンを示すことはそれほど多くない。
【０００３】
生体内では、ＡＧＡは、５α−レダクターゼアイソザイムの量及び活性の増加を特徴とする。これらの酵素は、テストステロン（Ｔ）をその活性化代謝物であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に転化する。毛嚢アンドロゲン受容体に対するホルモンの結合能力が増加しているため、毛嚢レベルにおける高濃度のＤＨＴが、毛周期を短くし、頭皮の毛嚢を徐々に小型化する。毛嚢の小型化の後では、線維路（fibrous  tracts）が残る。これらのＤＨＴ依存性効果は多くの場合で可逆的と考えられており、ＡＧＡは、ＤＨＴ生成を低下させることが可能であるか、又は毛嚢アンドロゲン受容体とのＤＨＴ／Ｔ相互作用に拮抗することが可能な薬剤を用いる医学的治療の影響を受けやすい場合がある。
【０００４】
現在のＡＧＡの医療管理は、外科的治療と薬理学的治療の選択肢を含む。ＡＧＡに対する外科的介入の最も一般的な形態は、毛髪移植である。この処置は、過去４０年間にわたって成功して行われてきた。毛髪移植には、毛嚢単位ストリップ手術（follicular  unit  strip  surgery（ＦＵＳＳ））又は毛嚢単位抽出（follicular  unit  extraction（ＦＵＥ））のいずれか一方により、患者の頭皮の安全なドナー領域（ＳＤＡ）内から、無傷の毛嚢を回収することを伴う。過去１０年間にわたって、これらの処置を改善することにより、著しく改善された毛髪の生存と、より自然な外観の成果がもたらされた。
【０００５】
手術後における整容性は多くの場合満足できるものであるが、手術は、禿げた領域を覆うのに十分な量のドナープラグ（すなわち毛嚢）が利用可能である場合のみに行うことが可能である。更に、毛髪移植は通常、大量の脱毛を経験した患者、及びＡＧＡが未だ進行していない患者のために確保されている。例えば、より若い患者においては、アンドロゲン、特にＤＨＴが新しく移植された毛嚢に作用する可能性があり、同一の薄毛がもたらされ、結果的に元々存在する毛嚢に影響を与えた脱毛がもたらされるため、毛髪移植は通常推奨されていない。このため、ＡＧＡの初期開始時及び初期段階においては、薬理学的な介入を行うのが好ましい。
【０００６】
現在では、ＡＧＡの治療には、わずか２つの医薬生成物：（ＲＯＧＡＩＮＥ（登録商標）及びそのジェネリック形態として市販されている）ミノキシジル、及び（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）として市販されている）フィナステリドが認可されている。局所用医薬品として配合されているミノキシジルは現在、２つの強度レベル−２％（局所用溶液）及び５％（局所用溶液又はフォームとして）で利用可能である。その効果を発揮するために、ミノキシジルは、酵素スルホトランスフェラーゼにより活性代謝物であるミノキシジルサルフェートに転換する必要がある。この酵素は、成長期の毛嚢の外側毛根鞘に存在する。
【０００７】
ミノキシジルが発毛を促す正確なメカニズムは依然として不明であるが、ミノキシジルサルフェートが、細胞膜内のＡＴＰ感受性カリウムチャネルを開いて血管拡張をもたらすと考えられている。しかしながら、血管拡張は、ミノキシジルが誘発する発毛を担っているようには思われない。毛嚢における、ミノキシジルがもたらすことが可能な他の効果としては、ａ）真皮乳頭での血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）ｍＲＮＡの発現の増加（薬剤が真皮乳頭での血管新生を誘発することを示す）、ｂ）発毛を刺激する細胞保護酵素である、細胞保護プロスタグランジンシンターゼ−１の活性化、及びｃ）発毛促進剤である肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の発現の増加、が挙げられる。
【０００８】
種々の臨床試験において、ミノキシジルは、プラセーボとの比較で、治療の６〜１２ヶ月後における毛髪の総数及び非軟毛の毛髪の数を著しく改善することに効果的であることが判明した。更に、ミノキシジルの調製物は十分に耐性があり、軽度の副作用しか有さない。これらの有益な効果にも関わらず、ミノキシジルは、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、又は毛嚢周辺でのＤＨＴの蓄積を担う酵素の５αレダクターゼ（遺伝的に影響を受けやすい個体における、男性型禿頭症の主要なメディエータ）を減少させない。結果的に、治療が停止するとＤＨＴが減少して、最終的に、遺伝的に影響を受けやすい毛嚢を破壊する。
【０００９】
一方で、フィナステリドは、毛嚢でテストステロンのＤＨＴへの転化を担うＩＩ型５αレダクターゼを阻害する。フィナステリドは、１ｍｇの錠剤配合物で経口投与される。フィナステリド１ｍｇを１度経口投与することで、ベースラインと比較して、血清ＤＨＴ及び頭皮ＤＨＴが最大７０％減少する。公開されたいくつかの臨床試験では、フィナステリド１ｍｇは、治療の６ヶ月後に、プラセーボと比較して毛髪の総数を著しく改善するのに効果的であることが判明した。フィナステリド１ｍｇを用いた治療における患者の、プラセーボと比較しての毛髪の総数の著しい増加は、長期間の治療（最大６０ヶ月）でも維持された。
【００１０】
フィナステリドは脱毛を効果的に停止させ、新しい毛髪の成長を改善するものの、使用に関係して、起こりうる副作用が存在する。まず何よりも、フィナステリドは催奇性作用が疑われるために、女性には禁忌が示されている。したがって、妊娠中又は妊娠の可能性がある女性は、ＡＧＡを患っているかどうかに関係なく、破壊された、又は破損した錠剤と接触することを避けるように強く警告されている。更に、フィナステリドは全身に送達されるため、毛嚢のＤＨＴ量を低下させるだけでなく、血漿中のＤＨＴ量も低下させる。この全身作用は、フィナステリドの主な副作用を担っており、リビドーの低下、勃起不全（インポテンス）、射精障害、及び射精量の低下を誘発する。さほど一般的でない他の副作用としては、乳房腫脹、動悸、睾丸の痛み、投与停止後の性欲の持続的な減少、不妊症、及び鬱病が挙げられる。
【００１１】
フィナステリド及びミノキシジルによる治療に関係する欠陥及び欠点の観点から、脱毛症、特にＡＧＡを治療するための新規の方法及び活性剤が、当該技術分野において求められていることが明らかである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
コルテキソロン−１７α−プロピオネート（１７α−プロピオニルオキシ−２１−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン）は、アンドロゲン性ホルモンと受容体とを結合させない既知の局所用抗アンドロゲン薬である。この薬剤は、座瘡、脱毛症、並びに皮膚及び皮膚付属物の治療に好適であることが知られている。例えば、米国特許第８，１４３，２４０号及び同第８，８６５，６９０号を参照のこと。この化合物は、それぞれが特有の性質を有する、複数の異なる結晶性多形体に存在することもまた知られている。例えば、米国特許第８，７８５，４２７号を参照のこと。これらの特許のそれぞれは、その全体が参照として本明細書に援用されている。
【００１３】
コルテキソロン−１７α−プロピオネートの特定の配合物は当該技術分野において開示されているが、活性物質固有の溶解限度により、そして、より高濃度の投与を行うことで、（特に反復投与の後で）活性物質及び／又はその代謝産物への、より大きな、そして不必要な全身曝露をもたらす可能性があるという懸念により、これらの配合物は、２重量％未満の濃度に限定されていた。
【００１４】
これらの懸念にもかかわらず、現在では、局所投与のために、治療薬としてコルテキソロン−１７α−プロピオネートを２重量％を超える濃度で含む薬学的配合物を作製することが可能であることが予想外にも発見されている。これらの薬学的配合物は、脱毛症の治療に好ましい特性を有し、本明細書で記載される薬物動態学的プロファイルによって明示されるように、治療薬の最適な局所送達をもたらす。特に、これらの薬物動態学的プロファイルは、本明細書に記載する配合物が、皮膚及び／又は頭皮でコルテキソロン−１７α−プロピオネートの局所送達を有利に最大化しながら、同時にコルテキソロン−１７α−プロピオネート又はそのあらゆる代謝産物の全身曝露を最小化することを示す。このような薬剤配置の結果として、好適な期間、例えば、数日、数週、又は数ヶ月間、毎日局所投与を行った後で、有利な臨床結果を実現することが可能である。更に、本明細書に記載する薬学的配合物は、好ましい安定性プロファイルを有し、少なくとも２年間間、室温での最終製品の保存を可能にすることも発見されている。
【００１５】
ある実施形態において、本開示は、脱毛症の治療を必要とする患者における脱毛症の治療方法であって、前記方法は、少なくとも２．１重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む、薬学的配合物を前記患者に局所投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
ある実施形態において、薬学的配合物は、約２．１重量％〜約２０重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約２．１重量％〜約１７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約２．５重量％〜約１７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．５重量％〜約１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約３重量％〜約１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約６重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約７．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約８重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約９重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約１０重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約１１重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約１２重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約１３重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約１４重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。
【００１７】
ある実施形態において、薬学的配合物は、約２．１重量％〜約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約２．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約３重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約４重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。更に別の実施形態では、薬学的配合物は、約５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。また更なる実施形態において、薬学的配合物は、約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。なお更に別の実施形態において、薬学的配合物は、５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。
【００１８】
ある実施形態において、薬学的配合物は液体又は半固体の配合物である。更なる実施形態において、薬学的配合物は、溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、クリーム、ゲル、フォーム、又は軟膏である。
【００１９】
ある実施形態において、薬学的配合物は、無水であり、約５重量％未満の水を含有する。更なる実施形態では、薬学的配合物は溶液である。
【００２０】
ある実施形態において、配合物は、１回用量の局所塗布後に約０．５〜約３ｎｇ／ｍＬの、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｃｍａｘをもたらす。ある実施形態において、１回の局所用量の投与後におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｃｍａｘは、約０．５〜約１．５ｎｇ／ｍＬである。別の実施形態では、１回の局所用量の投与後におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｃｍａｘは、１．０４±０．４１ｎｇ／ｍＬである。
【００２１】
更に別の実施形態では、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所塗布後に、約３ｎｇ／ｍＬ未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｃｍａｘをもたらす。
【００２２】
いくつかの実施形態において、配合物は、１回の局所用量の投与後に、約２０時間未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｔｍａｘをもたらす。別の実施形態では、配合物は、１回の局所用量の投与後に、約１５時間未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｔｍａｘをもたらす。なお更に別の実施形態では、配合物は、１回の局所用量の投与後に、約１２時間未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｔｍａｘをもたらす。そして、なお更に別の実施形態において、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約６．２２±５．１７時間のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均Ｔｍａｘをもたらす。
【００２３】
ある実施形態において、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約２５（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０〜ｔをもたらす。別の実施形態では、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約２０（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０〜ｔをもたらす。そして、更に他の実施形態では、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約１５．６９±４．３（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔをもたらす。
【００２４】
いくつかの実施形態において、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約３．８２±１．３４ｎｇ／ｍＬのコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｃｍａｘをもたらす。
【００２５】
別の実施形態では、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約４．３８±１．９６時間のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｔｍａｘをもたらす。
【００２６】
いくつかの実施形態において、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む１回用量の局所投与後に、約３７．３７±１２．３６（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬの平均定常状態ＡＵＣ０〜ｔをもたらす。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本発明の配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積における毛髪数の、８本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化をもたらす。
【００２８】
いくつかの実施形態において、脱毛症は、男性型脱毛症、円形脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症、牽引性脱毛症、又は前述のいずれかの組み合わせである。ある実施形態において、円形脱毛症は、拡散性円形脱毛症、単在性円形脱毛症、多在性円形脱毛症、蛇行性脱毛症、全頭脱毛症、及び全身性脱毛症からなる群から選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、脱毛症は男性型脱毛症である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、配合物は、少なくとも１種の酸化防止剤、少なくとも１種の乳化剤、又は前述の組み合わせを更に含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、配合物は、１日１回又は２回投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、配合物は液体である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、約０．２〜約２．０ｍＬの配合物を各塗布の間に投与する。
【００３４】
更なる実施形態において、本開示は、少なくとも２．１重量％の濃度のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む、局所用薬学的配合物を提供する。
【００３５】
ある実施形態において、配合物は、約２．１重量％〜約２０重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約２．１重量％〜約１７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約２．５重量％〜約１７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、組成物は、約２．５重量％〜１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、組成物は、約３重量％〜約１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約６重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約７．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約８重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約９重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約１０重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約１１重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約１２重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約１３重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約１４重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。
【００３６】
ある実施形態において、配合物は、約２．１重量％〜約５．５重量％の濃度でコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、配合物は、約２．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、局所用薬学的配合物は、約３重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、約４重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。更に別の実施形態において、薬学的配合物は、約５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。また更なる実施形態において、薬学的配合物は、約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。そして、なお更に別の実施形態において、薬学的配合物は、５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。
【００３７】
ある実施形態において、薬学的配合物は、液体又は半固体の配合物である。いくつかの実施形態において、液体又は半固体の配合物は、溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、クリーム、ゲル、フォーム、又は軟膏である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、薬学的配合物は、無水であり、約５重量％未満の水を含む。別の実施形態では、薬学的配合物は、無水であり、約３重量％未満の水を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、局所用薬学的配合物は溶液である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む一定量の配合物の塗布の際に、約７．０ｎｇ／ｍＬ未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｃｍａｘをもたらす。
【００４１】
別の実施形態では、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む一定量の配合物の塗布の際に、約８．０時間未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｔｍａｘをもたらす。
【００４２】
ある実施形態において、配合物は、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む一定量の配合物の塗布の際に、約６４．１（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートのＡＵＣτをもたらす。
【００４３】
ある実施形態において、配合物は、脱毛症の治療における使用のためのものである。
【００４４】
ある実施形態において、製薬上許容できる１種以上の溶媒は、ポリオール、ポリオールエーテル、及びＣ１〜Ｃ７アルコールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ７アルコールは、エタノール、イソプロパノール、又はメタノールである。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ７アルコールはエタノールである。ある実施形態において、エタノールは９６度である。いくつかの実施形態において、エタノールは無水エタノールである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ポリオールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、及びヘキサントリオールからなる群から選択される。特定の実施形態では、ポリオールはプロピレングリコールである。
【００４６】
ある実施形態において、ポリオールエーテルは、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレン−ポリプロピレントリブロックコポリマー、ジプロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される。特定の実施形態では、ポリオールエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ポリオールはプロピレングリコールであり、ポリオールエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、Ｃ１〜Ｃ７アルコールはエタノールである。
【００４８】
ある実施形態において、配合物は無水であり、５重量％未満の水、又は３重量％未満の水を含有する。
【００４９】
別の実施形態では、配合物は乳化剤を更に含む。
【００５０】
ある実施形態において、配合物は酸化防止剤を更に含む。いくつかの実施形態において、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸、α−トコフェロール、及びプロピルガラートからなる群から選択される。ある実施形態において、酸化防止剤はアスコルビルパルミテートである。
【００５１】
ある実施形態において、乳化剤は、（ポリオキシル−１５−ヒドロキシステアレートとしても知られている）ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレート、ＰＥＧ−４０オレエート、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル２５セトステアリル、セトマクロゴール１０００、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエートプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、カプリロカプロイル（caprylocapryl）ポリオキシル−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド、及び前述のいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施形態において、乳化剤はポリソルベート８０である。
【００５２】
別の実施形態では、本発明の記載は、脱毛症の治療方法を提供し、該方法は、脱毛症の治療を必要とする対象に、本明細書に記載した局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、１日２回の配合物の局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことにより、同じ期間、経口用フィナステリドを投与した際に観察される発毛に相当する発毛が得られる。一態様では、本方法は、リビドーの低下、勃起不全（インポテンス）、射精障害、及び射精量の低下からなる群から選択される副作用の発生の低下をもたらす。
【００５３】
別の実施形態では、本発明の記載は、脱毛症の治療方法を提供し、該方法は、脱毛症の治療を必要とする対象に、本明細書に記載した局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、配合物の局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことによって、ビヒクルと比較して、約１２．７の、非軟毛の標的面積における毛髪数（Target  Area  Hair  Count）（ＴＡＨＣ）のベースラインからの変化の平均値が達成される。
【００５４】
別の実施形態では、本発明の記載は、脱毛症の治療方法を提供し、該方法は、脱毛症の治療を必要とする対象に、本明細書に記載した局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、配合物の局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことによって、ビヒクルと比較して、約０．３０の重み付き平均発毛評価（Hair  Growth  Assessment）（ＨＧＡ）スコアが達成される。
【００５５】
別の実施形態では、本発明の記載は、脱毛症の治療方法を提供し、該方法は、脱毛症の治療を必要とする対象に、本明細書に記載した局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、配合物の局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことによって、ビヒクルと比較して、約０．４３の医師による重み付き平均全般重症度評価（Investigator’s  Global  Assessment）（ＩＧＡ）スコアが達成される。
【００５６】
別の実施形態では、本発明の記載は、脱毛症の治療方法を提供し、該方法は、脱毛症の治療を必要とする対象に、本明細書に記載した局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、配合物の局所投与を少なくとも６ヶ月間行うことにより、全身での抗アンドロゲン性副作用が発生しない。
【００５７】
別の実施形態では、本発明の記載は、脱毛症の治療方法を提供し、該方法は、脱毛症の治療を必要とする対象に、本明細書に記載した局所用薬学的配合物を局所投与することを含み、配合物の局所投与は、
【００５８】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、９本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
【００５９】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１０本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
【００６０】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１１本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
【００６１】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１２本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化、又は
【００６２】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．２０以上の重み付き平均ＨＧＡスコア、又は
【００６３】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．３０以上の重み付き平均ＨＧＡスコア、又は
【００６４】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．４０以上の重み付き平均ＨＧＡスコア、又は
【００６５】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．１０以上の重み付き平均ＩＧＡスコア、又は
【００６６】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．２０以上の重み付き平均ＩＧＡスコア、又は
【００６７】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．３０以上の重み付き平均ＩＧＡスコア、又は
【００６８】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約１０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコア、又は
【００６９】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約２０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコア、又は
【００７０】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約３０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコア、又は
【００７１】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約１０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコア、又は
【００７２】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約２０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコア、又は
【００７３】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約３０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコア、又は
【００７４】
毎日若しくはＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約４０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコア
をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
前述の発明の概要、並びに以下の実施形態の詳細な説明は、添付の図面とともに読むことでより理解できるであろう。説明のために、図面は、特定の実施形態を使用して記載し得る。しかし、本明細書に記載する化合物、配合物及び組成物は、図面で論じられる、又は図面に記載される正確な実施形態に限定されるものではないことが理解されなければならない。
【００７６】
【図１】実施例９で記載する男性型脱毛症（ＡＧＡ）を患う男性における、第２相臨床試験での６ヶ月の治療後における２つの治療群での、研究対象で実施した発毛評価（ＨＧＡ）の度数分布を示す。
【００７７】
【図２】実施例９で記載するＡＧＡを患う男性における、第２相臨床試験の６ヶ月の治療後における２つの治療群での、発毛に関する医師による全般重症度評価（ＩＧＡ）の度数分布を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
本明細書に記載する配合物は、現在利用可能な脱毛症、特にＡＧＡの治療法に大きな改善をもたらし、医師が効果的で役に立つ、そして安全な脱毛症、特にＡＧＡの治療を行うことができるようになると考えられる。
【００７９】
本明細書に記載する局所投与用の薬学的配合物は、治療薬コルテキソロン−１７α−プロピオネートの最適な局所送達をもたらし、脱毛症、特にＡＧＡの治療で使用する際には、効能の観点から、市販されているフィナステリド１ｍｇ錠剤（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標））を１日１回経口投与する場合と同様の結果を、最小の副作用で達成することが可能であるということが見出されている。ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）はＡＧＡの治療に関して認可されている。本明細書に記載する配合物の効果とＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）の効果の比較は、アメリカ食品医薬品局のウェブサイトで入手可能な情報、及びＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）の添付文書で提供される情報に基づいて、実施例１１で提供される。
【００８０】
本明細書に記載する薬学的配合物は、全身への曝露を最小化し、それ故に安全である。実験の項の実施例９で記載する研究結果は、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液は局所的に十分耐性があったことを示している。コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液とビヒクル治療群との間で、局所耐容性サインの発生は低く、「治療で発現した」局所耐容性サインの発生は通常類似していた。局所耐容性サインの大部分は、最小／微小〜中程度の深刻度であった。スケーリングと痒みが、最も頻繁に観察された「治療で発現した」サインであり、紅斑、毛嚢炎及び色素沈着過度を患う対象はより少なかった。更に、有害事象（ＡＥ）の発生は２つの治療群で同様であり、大部分の事象は通常は深刻度が中程度であり、試験物品には関係しなかった。重要なことに、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの全身抗アンドロゲン性活性に相関する可能性があるＡＥ（例えばリビドーの低下、勃起不全及び射精障害）は、６ヶ月の治療の間に発生しなかった。実施例９の研究では、頭皮に局所塗布した場合、本明細書に記載する配合物は、治療薬の局所送達を達成するのに最適である、すなわち、治療対象で抗アンドロゲン性反応を生じさせ得る、過剰な全身性分布を回避したこともまた確認されている。頭皮にコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布した後の、循環コルテキソロン−１７α−プロピオネートが少量であることもまた、実施例６で例示されたＰＫパラメータから明らかである。少なくともこの性質が、本明細書に記載する配合物をフィナステリド１ｍｇ錠剤（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標））と区別している。ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）の添付文書で報告されているように、この薬剤はリビドーの低下、勃起不全（インポテンス）、射精障害、及び射精量の低下等の多くの副作用を有する。患者の１％以上で報告されている、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）のこれらの有害事象は、治療薬により発揮される全身抗アンドロゲン性活性が原因である。ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）とは異なり、本明細書に記載する配合物は、標的部位（すなわち毛嚢）への治療薬の送達を、全身吸着を最小化しながら最大化することが可能であり、このことは、全身抗アンドロゲン性反応によるものを含む大きな有害事象無しで、（毛嚢での局所活性のために）再発毛を促す効能を特徴とする薬理学的プロファイルに変換される。
【００８１】
実験の項で記載する研究に基づいて、本明細書に記載する配合物は、ＡＧＡの治療に関して、現在利用可能な全身抗アンドロゲン性薬剤であるＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）に対して大きな改善を示していることが明らかとなっている。ＡＧＡを患う対象で、（患部の頭皮に６ヶ月間、１日２回局所塗布を行うことで）第２相臨床試験をした場合の、実施例４ｂに開示した本発明の例示的配合物は、２つのコプライマリーエンドポイント（co−primary  endpoint）（非軟毛ＴＡＨＣでのベースラインからの平均変化と、対象によるＨＧＡアンケートの自己評価）により評価したとおり、発毛の刺激に効果的であることが示され、これはビヒクルに対して、より大規模での改善があった。実施例１１で論じるとおり、実施例４ｂの本例示的配合物を局所投与することにより、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）の主な副作用を担うことが知られている全身抗アンドロゲン性反応、例えば、リビドーの低下、勃起不全（インポテンス）及び射精障害無しで、６ヶ月でのＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）の平均変化にほぼ等しかった、６ヶ月での非軟毛ＴＡＨＣの平均変化（実施例４ｂの配合物については１２．７とＰｒｏｐｅｃｉａ（登録商標）の２つの第３相臨床試験で公開された結果から計算した１２．２）がもたらされた。
【００８２】
冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、１つ又は１つを超える（すなわち、少なくとも１つの）、冠詞の文法的な目的語を指すのに使用される。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ（要素）」は、１つの要素又は１つを超える要素を意味する。
【００８３】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、特に断りのない限り、明記した値の±１０％を意味する。
【００８４】
本明細書で使用する場合、語句「活性剤」と「治療薬」は互換性があり、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを意味する。
【００８５】
本明細書で使用する場合、用語「脱毛症」とは、明記したとおり、一括して又は個別に、男性型脱毛症（ＡＧＡ）、（拡散性円形脱毛症、単在性円形脱毛症、多在性円形脱毛症、蛇行性脱毛症、全頭脱毛症、及び全身性脱毛症を含む）円形脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症、及び牽引性脱毛症を意味する。
【００８６】
本明細書で使用する場合、用語「無水」とは、実質的に水を含まないこと、すなわち、約５重量％未満の水であり、ある実施形態においては本明細書で明記するように、約３重量％未満の水を有することを意味する。
【００８７】
本明細書で使用する場合、用語「酸化防止剤」には、当業者に既知の製薬上許容できる酸化防止剤が含まれる。例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸、（ビタミンＥとしても知られている）α−トコフェロール、プロピルガラート等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書で使用する場合、語句「曲線下面積」又は「ＡＵＣ」とは、服用量の活性剤自体、又はそれを含む配合物の塗布後の、時間が経過した際の、活性剤（又は明記したその代謝産物の１つ）の血漿濃度の変化により定義される曲線下の面積を意味する。「ＡＵＣ０〜∞」とは、用量の塗布後に、ｔ０から∞まで外挿した濃度−時間曲線下の面積である。「ＡＵＣ０〜ｔ」とは、用量の塗布後の、時間０から時間ｔまでの濃度−時間曲線下の面積であり、ｔは測定可能な濃度を有する最後の時点である。ＡＵＣτとは、平均定常状態ＡＵＣを意味する。
【００８９】
本明細書で使用する場合、語句「Ｃ１〜Ｃ７アルコール」とは、局所用薬学的配合物での使用に好適な、最大７個の炭素を有するアルコールを意味する。このようなＣ１〜Ｃ７アルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ベンジルアルコール等が挙げられるが、これらに限定されない。あらゆる特定の論理に束縛されることを望むものではないが、Ｃ１〜Ｃ７アルコール、及び特に短鎖Ｃ１〜Ｃ７アルコール（例えばエチル、プロピル又はイソプロピルアルコール）は、コルテキソロン−１７α−プロピオネート上で可溶化活性を発揮すると考えられている。更に、このようなＣ１〜Ｃ７アルコールは、本明細書に記載する配合物の展延性に寄与すると考えられている。
【００９０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｍａｘ」とは、活性剤（又はその代謝産物）の血漿濃度ｖｓ時間のグラフにおける、活性剤又はその代謝産物の最大濃度を意味する。Ｃｍａｘτとは、活性剤（又はその分解生成物若しくは代謝産物）の血漿濃度ｖｓ定常状態のレベルに到達した時間のグラフでの、活性剤又はその分解生成物の最大濃度を意味する。
【００９１】
本明細書で使用する場合、（「１１−デオキシコルチソル」又は「ライヒシュタイン物質」としても知られている）「コルテキソロン」とは、以下の構造を有する化合物を意味する。
【化１】
2018524325.tif 000003
【００９２】
本明細書で使用する場合、「コルテキソロン−１７α−プロピオネート」とは、化合物１７α−プロピオニルオキシ−２１−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを意味し、以下の化学構造と同等である。
【化２】
2018524325.tif 000004
【００９３】
本明細書で使用する場合、用語「代謝産物」とは、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの生体内代謝又は分解から得られるこれらの化合物を意味する。代表的な既知の代謝産物としては、コルテキソロン及びテトラヒドロコルテキソロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使用する場合、用語「分解生成物」とは、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの生体外分解から得られるこれらの化合物を意味する。代表的な既知のコルテキソロン−１７α−プロピオネート分解生成物としては、コルテキソロン−２１−プロピオネート及びコルテキソロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用する場合、用語「エステル」とは、エチルアセテート及びエチルラクテートを含むがこれらに限定されないエステル化有機溶媒を意味する。
【００９６】
本明細書で使用する場合、語句「天然油」とは、天然源から単離可能なそれらの油類を意味する。代表的な天然油としては、アーモンド油、オリーブ油、綿実油、ベニバナ油、サフラワーオイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用する場合、用語「ポリオール」とは、２個以上のヒドロキシル基を含有する有機分子を意味する。代表的なポリオールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ヘキサントリオール等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用する場合、語句「ポリオールエーテル」とは、局所用薬学的配合物での使用に好適なポリオールエーテルを意味する。代表的なポリオールエーテルとしては、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレン−ポリプロピレントリブロックコポリマー、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本明細書で使用する場合、語句「浸透促進剤」とは、活性剤の浸透を増加させる、製薬上許容できる化合物を意味する。代表的な浸透促進剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシルグリセリド、ジメチルスルホキシド、ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標））、ジメチルイソソルビド、ジエチルセバケート、アゾン（azone）、メントール、ネロール、カンファー、メチルサリチレート、Ｔｗｅｅｎ８０、ＳＤＳ、ベンザルコニウムクロリド、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０）、ジデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＤＴＡＢ）、脂肪酸エステル（例えば、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート等）、脂肪酸（例えば、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸）及びこれらの塩、脂肪族アルコール（例えば、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール等）、中鎖トリグリセリド、並びに前述のいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒」とは、本明細書に記載する配合物中にコルテキソロン−１７α−プロピオネートを可溶化するために用いられる、頭皮を含むがこれに限定されない局所塗布に好適な１つの製薬上許容できる溶媒、又は２種以上の製薬上許容できる溶媒の混合物を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「テトラヒドロコルテキソロン」とは、ケミカル・アブストラクツ・サービス（ＣＡＳ）登録番号６８−６０−０を有する化合物を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｔｍａｘ」とは、活性剤の塗布後に、活性剤（又はその代謝産物）の最大血漿中濃度に到達した時間を意味する。用語「Ｔｍａｘ」とは、活性剤（又はその代謝産物）の血漿濃度ｖｓ定常状態レベルに到達した時間のグラフ上での、活性剤又はその代謝産物の最大濃度の時間を意味する。
【０１０３】
用語「治療する」「治療すること」及び「治療」とは、怪我、疾病又は状態の治療又は緩和の成功のあらゆるしるしを意味し、軽減；寛解；症状の低下、若しくは怪我、疾病若しくは状態を患者に一層耐容性があるようにすること；変質若しくは低下速度の減速；又は患者の肉体的若しくは精神的健康状態の改善等の任意の客観的若しくは主観的パラメータを含む。症状の治療又は緩和は、身体検査、精神神経検査、又は精神医学検査の結果を含む客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。
【０１０４】
用語「予防すること」とは、このような用語が適用される病気、疾患若しくは状態の開始若しくは再発、又は病気、疾患若しくは状態と関係する１種以上の症状の発生、存在を防止すること、あるいは遅らせることを意味する。用語「予防すること」とはまた、病気、疾患又は状態の発生を低下させることを意味する。用語「予防」とは、予防する行動を意味する。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、語句「重量％」とは、所与の値に関して、重量％が重量体積％（ｗ／ｖ）、及び総重量対重量百分率（ｗ／ｗ）である実施形態を包含し、これらを開示することを意図している。例えば、１０重量％の要素「Ｘ」を含む実施形態は、１０重量％の「Ｘ」（ｗ／ｖ）及び１０重量％の「Ｘ」（ｗ／ｗ）の両方を含む実施形態を開示する。同様に、また再び例として、１０重量％の「Ｘ」、２０重量％の「Ｙ」及び６０重量％の「Ｚ」を含む実施形態は、ａ）１０重量％の「Ｘ」（ｗ／ｖ）、２０重量％の「Ｙ」（ｗ／ｖ）、及び６０重量％の「Ｚ」（ｗ／ｖ）；並びにｂ）１０重量％の「Ｘ」（ｗ／ｗ）、２０重量％の「Ｙ」（ｗ／ｗ）、及び６０重量％の「Ｚ」（ｗ／ｗ）を含む実施形態を開示する。前述の内容にかかわらず、ある実施形態において、値は具体的に「（ｗ／ｗ）」又は「（ｗ／ｖ）」と記載される。これらの例において、値は、標識した値のみ、すなわち、両方ではなく（ｗ／ｗ）のみ、又は（ｗ／ｖ）のみを開示するものとして解釈されなければならない。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、用語「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」等は、「〜を含むがこれらに限定されない」を意味するオープンエンドの用語である。本明細書にて開示した所与の実施形態が特定の要素を「含む」範囲で、本開示はまた、これらの要素「から本質的になる」、かつこれらの要素「からなる」実施形態を具体的に想到し、開示すると理解されるべきである。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、用語「から本質的になる（consists  essentially  of）」、「から本質的になる（consisting  essentially  of）」等は、セミクローズドの用語として解釈されるべきであり、これは、実施形態の基本的特性及び新規の特性に実質的に影響を及ぼす他の成分は含まれないことを意味する。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、用語「からなる（consists  of）」、「からなる（consisting  of）」等は、特定の要素の集合「からなる」実施形態が、その実施形態で明記されないあらゆる要素、工程又は成分を除外するように、クローズドの用語として解釈されるべきである。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、用語「標的面積における毛髪数」又は「ＴＡＨＣ」とは、ベースラインからの、頭皮の標的面積における非軟毛の毛髪の数の変化を意味する。標的面積は、例えば、１ｃｍ２、又は５．１ｃｍ２の円（直径１インチ）とすることができる。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、用語「発毛評価」又は「ＨＧＡ」とは、対象の頭皮のベースラインの標準化全体写真を、「リアルタイム」の標準化全体写真と比較する対象により与えられるスコアを意味する。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、用語「医師による全般重症度評価」又は「ＩＧＡ」とは、対象の頭皮のベースラインの標準化全体写真を「リアルタイム」の標準化全体写真と比較する評価者により与えられるスコアを意味する。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｂｉｓ  Ｉｎ  Ｄｉｅ」又は「ＢＩＤ」は「１日２回」を意味する。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、用語「割り当て群」とは、調査の元で治療を受ける群、又は対照として標準的な治療（すなわちプラセーボ治療）を受ける群のいずれか一方に無作為に割り当てられた臨床試験に参加するヒトの群を意味する。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、用語「エタノール」とはエチルアルコール、すなわち、ＣＨ３ＣＨ２ＯＨを意味し、純粋な（無水）エタノール、及び９６度エタノールを含み、後者は、通常は約４体積％〜約５．１体積％の範囲の量で水を含有するエタノールである。
【０１１５】
本開示は、溶媒と、少なくとも２．１重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート〜最大で約２０重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート（これらの値の中間値を全て含む）を含む、完全に可溶化したコルテキソロン−１７α−プロピオネートの薬学的配合物を提供する。特定の実施形態では、配合物は、少なくとも２．１重量％〜最大で約１７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、少なくとも２．５重量％〜最大で約１７重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、少なくとも２．５重量％〜最大で約１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、又は少なくとも３重量％〜最大で約１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含むことができる。別の実施形態では、配合物は、約６、約７、約７．５、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、又は約１５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含むことができる。
【０１１６】
本開示はまた、溶媒と、少なくとも２．１重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート〜最大で約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート（これらの値の中間値を全て含む）を含む、完全に可溶化したコルテキソロン−１７α−プロピオネートの薬学的配合物を提供する。特定の実施形態では、配合物は、少なくとも２．２〜最大約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、少なくとも２．３〜最大約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、少なくとも２．４〜最大約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、少なくとも２．５〜最大約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、少なくとも２．６〜最大約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、少なくとも２．７〜最大約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、少なくとも２．８〜最大約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、少なくとも２．９〜最大約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネート、又は少なくとも３．０〜最大約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含むことができる。別の実施形態では、配合物は、約２．３、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、又は約５．５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含むことができる。特定の実施形態では、配合物は、約５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含むことができる。これらの実施形態のそれぞれにおいて、コルテキソロン−１７α−プロピオネートは、配合物中に完全に可溶化されている。本明細書で使用する場合、「完全に可溶化した」とは、少なくとも９５重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、又は少なくとも９９．９％重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートが配合物中に可溶化されていることを意味する。
【０１１７】
２重量％を超えるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの溶解度はこれまでに報告されておらず、実現困難であった。例えば、国際公開第２００９／０１９１３８号は、最大２重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを有する配合物について開示しているが、より高濃度の配合物が調製可能であるか否か、又はこのような配合物をどのように調製すべきかについては教示、あるいは示唆していない。
【０１１８】
同様に、Ｃｅｌａｓｃｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．５４，Ｎｏ．１２，８８１〜８８６（２００４）は、０．２ｍＬの懸濁ビヒクル中に、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの５ｍｇサンプルを懸濁することについて教示している。しかし、国際公開第２００９／０１９１３８号と同様に、Ｃｅｌａｓｃｏは、完全に可溶化した高濃度配合物が調製可能であるか否か、又は調製すべきか否かについては記載していない。
【０１１９】
ある実施形態において、配合物は無水であり、約５重量％未満の水を含む。更なる実施形態では、無水配合物は、約３％重量未満の水を含む。
【０１２０】
ある実施形態において、配合物は、（例えば、溶液若しくは懸濁液若しくはエマルション若しくはマイクロエマルションを含む）液体であることができるか、又は（例えば、クリーム、ゲル、若しくは軟膏、若しくはフォームを含む）半固体であることができる。配合物の形態（溶液、ゲル、エマルション等）に関係なく、配合物は、頭皮及び／又は皮膚上で延展されるのに好適な稠度を有する。
【０１２１】
一実施形態では、配合物は液体配合物であることができる。
【０１２２】
別の実施形態において、配合物は無水であることができる。別の実施形態において、配合物は溶液であることができる。いくつかの実施形態において、溶液は、約５重量％未満の水を有する無水である。別の実施形態では、無水溶液は、約３重量％未満の水を有する。
【０１２３】
一実施形態では、本開示は、局所投与に好適な薬学的配合物を提供し、配合物は、少なくとも２．１重量％の量のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む。
【０１２４】
別の実施形態において、本開示は、局所投与に好適な薬学的配合物を提供し、配合物は、約２．１重量％〜約２０重量％の範囲の量のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む。本発明の本態様における、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの好適な範囲及び量は、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む局所用薬学的配合物に関連して上述している。
【０１２５】
別の実施形態において、本開示は、局所投与に好適な薬学的配合物を提供し、配合物は、約２．１重量％〜約５．５重量％の範囲の量のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む。本発明の本態様における、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの好適な範囲及び量は、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む局所用薬学的配合物に関連して上述している。
【０１２６】
更に別の実施形態において、本開示は、脱毛症の治療及び／又は予防に使用するための、局所投与に好適な薬学的配合物を提供し、配合物は、少なくとも２．１重量％の量のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む。
【０１２７】
別の実施形態において、本開示は、脱毛症の治療及び／又は予防に使用するための、局所投与に好適な薬学的配合物を提供し、配合物は、約２．１重量％〜約２０重量％の範囲の量のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む。本発明の本態様における、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの好適な範囲及び量は、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む局所用薬学的配合物に関連して上述している。
【０１２８】
なお更に別の実施形態において、本開示は、脱毛症の治療及び／又は予防に使用するための、局所投与に好適な薬学的配合物を提供し、配合物は、約２．１重量％〜約５．５重量％の範囲の量のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む。本発明の本態様における、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの好適な範囲及び量は、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む局所用薬学的配合物に関連して上述している。
【０１２９】
別の実施形態において、本開示は、脱毛症の治療を必要とする哺乳類における、脱毛症の治療及び／又は予防方法を提供し、該方法は、局所投与に好適な有効量の薬学的配合物を局所投与することを含み、配合物は、少なくとも２．１重量％の量のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む。
【０１３０】
本発明の更なる態様は、脱毛症の治療を必要とする哺乳類における、脱毛症の治療及び／又は予防方法であり、前記方法は、局所投与に好適な治療量の薬学的配合物を局所投与することを含み、配合物は、約２．１重量％〜約２０重量％の範囲の量のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、製薬上許容できる１種以上の溶媒と、を含む。本発明の本態様における、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの好適な範囲及び量は、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む局所用薬学的配合物に関連して上述している。
【０１３１】
本発明の更なる態様は、脱毛症の治療を必要とする哺乳類における、脱毛症の治療及び／又は予防方法であり、前記方法は、局所投与に好適な治療量の薬学的配合物を局所投与することを含み、前記配合物は、約２．１重量％〜約５．５重量％の範囲の量のコルテキソロン−１７α−プロピオネートと、１種以上の生理学上許容できる溶媒と、を含む。本発明の本態様における、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの好適な範囲及び量は、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む局所用薬学的配合物に関連して上述している。
【０１３２】
ある実施形態において、哺乳類はヒトである。
【０１３３】
特定の実施形態では、局所投与は、配合物を皮膚及び／又は頭皮に塗布することを含む。
【０１３４】
特定の実施形態では、脱毛症は、男性型脱毛症（ＡＧＡ）、（拡散性円形脱毛症、単在性円形脱毛症、多在性円形脱毛症、蛇行性脱毛症、全頭脱毛症及び全身性脱毛症を含む）円形脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症、及び牽引性脱毛症である。特定の実施形態では、脱毛症はＡＧＡである。
【０１３５】
ある実施形態において、薬学的配合物は、溶液、ゲル、液体軟膏、懸濁液、マイクロエマルション、又はフォームの形態であることができる。
【０１３６】
溶媒、及び明記した量のコルテキソロン−１７α−プロピオネートに加えて、本明細書に記載する配合物は所望により、少なくとも１種の浸透促進剤、及び所望により少なくとも１種の製薬上許容できる賦形剤もまた含有することができる。
【０１３７】
ある実施形態において、配合物は、少なくとも１種の酸化防止剤、少なくとも１種の乳化剤、又は前述の組み合わせを更に含むことができる。
溶媒
【０１３８】
ある実施形態において、溶媒は、約５重量％未満の水を含む無水であることができる。別の実施形態では、溶媒は無水であることができ、約３％重量未満の水を含む。
【０１３９】
ある実施形態において、溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ７アルコール、ポリオールエーテル、ポリオール、天然油、エステル、トリカプリリン（２，３−ジ（オクタノイルオキシ）プロピルオクタノエート）、中鎖トリグリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、及び前述のいずれかの組み合わせを含む群又はこれらからなる群から選択することができる。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、配合物は、少なくとも約５０重量％の溶媒を含むことができる。別の実施形態では、配合物は、少なくとも約６０重量％の溶媒を含むことができる。別の実施形態では、配合物は、少なくとも約７０重量％の溶媒を含むことができる。別の実施形態では、配合物は、少なくとも約８０重量％の溶媒を含むことができる。別の実施形態では、配合物は、少なくとも約８５重量％の溶媒、少なくとも約９０重量％の溶媒、少なくとも約９１重量％の溶媒、少なくとも約９２重量％の溶媒、少なくとも約９３重量％の溶媒、少なくとも約９４重量％の溶媒、又は少なくとも約９５重量％の溶媒を含むことができる。
【０１４１】
ある実施形態において、溶媒は、Ｃ１〜Ｃ７アルコール、ポリオールエーテル、ポリオールの混合物を含むことができる。このような実施形態において、配合物は、約１０〜約５０重量％のポリオールエーテル、約５重量％〜約５５重量％のポリオール、及び約５〜約５０重量％のＣ１〜Ｃ７アルコールを含むことができる。特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ７アルコール、ポリオールエーテル、及びポリオールの混合物は、ｗ／ｗ／ｗ基準で約１：１：１の比率で存在することができる。ある実施形態において、Ｃ１〜Ｃ７アルコール、ポリオールエーテル、及びポリオールのそれぞれは、約３０重量％で存在する。
【０１４２】
特定の実施形態では、配合物は、約１５〜約４５重量％のポリオールエーテル、約２０〜約４０重量％のポリオールエーテル、約２５〜約３５重量％のポリオールエーテル、又は約３０〜約３５重量％のポリオールエーテルを含むことができる。特定の実施形態では、配合物は、約３０重量％のポリオールエーテルを含むことができる。別の実施形態では、配合物は、約３２重量％のポリオールエーテルを含むことができる。
【０１４３】
特定の実施形態では、ポリオールエーテルは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−ポリプロピレントリブロックコポリマー、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標））、及びこれらの組み合わせを含む群又はこれらからなる群から選択される。
【０１４４】
ポリオールエーテルがポリエチレングリコールである場合、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール５４０、及びポリエチレングリコール６００を含む群又はこれらからなる群から選択されることができる。特定の実施形態では、ポリオールエーテルはポリエチレングリコール２００であることができる。別の実施形態では、ポリオールエーテルはポリエチレングリコール４００であることができる。更に別の実施形態では、ポリオールエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテルであることができる。
【０１４５】
特定の実施形態では、ポリオールは、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ヘキサントリオール、及びこれらの組み合わせを含む群又はこれらからなる群から選択することができる。特定の実施形態では、ポリオールはグリセロールであることができる。別の実施形態では、ポリオールはプロピレングリコールであることができる。
【０１４６】
特定の実施形態では、ポリオールは、全配合物の約５重量％〜約５５重量％、全配合物の約１０重量％〜約５０重量％、全配合物の約２０重量％〜約４５重量％、ある実施形態においては、約２５重量％〜約４０重量％の範囲の量で存在することができる。特定の実施形態では、ポリオールは、全配合物の約３０重量％を占める。更なる実施形態において、全配合物の約３０重量％を占めるポリオールはプロピレングリコールであることができる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、配合物は、約５〜約５０重量％のＣ１〜Ｃ７アルコールを含むことができる。特定の実施形態では、配合物は、約１５〜約４５重量％のＣ１〜Ｃ７アルコール、約２０〜約４０重量％のＣ１〜Ｃ７アルコール、又は約２５〜約３５重量％のＣ１〜Ｃ７アルコールを含むことができる。特定の実施形態では、配合物は、約３０重量％のＣ１〜Ｃ７アルコールを含むことができる。更に別の実施形態において、配合物は、Ｃ１〜Ｃ７アルコールを約１０重量％〜約４０重量％、又は約１５重量％〜約３５重量％の範囲の量で含むことができる。
【０１４８】
特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ７アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、及びベンジルアルコールを含む群又はこれらからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ７アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態において、エタノールは全配合物の約３０重量％を占める。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ７アルコールはイソプロパノールである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ７アルコールは、通常は約４体積％〜約５．１体積％の範囲の小さな水の分画を含有することができる。配合物が無水である実施形態において、約４体積％〜約５．１体積％の水を有するＣ１〜Ｃ７アルコールは、完成した配合物そのものでの含水量が、約５重量％未満又は約３％重量未満となるような量で配合物中に存在することができる。
【０１５０】
ある実施形態において、溶媒は、ポリオール、ポリオールエーテル、及びＣ１〜Ｃ７アルコールを含むことができる。特定の実施形態では、溶媒は、Ｃ１〜Ｃ７アルコールとしてエタノール、ポリオールエーテルとしてジエチレングリコールモノメチルエーテル、及びポリオールとしてプロピレングリコールを含むことができる。これらの溶媒は許容される任意の割合で存在することができるが、通常はそれぞれが配合物の約２５〜約３５重量％となるように存在する。
浸透促進剤
【０１５１】
ある実施形態において、溶媒に加えて、本明細書にて開示した配合物は、１種以上の浸透促進剤を含むことができる。特定の論理に束縛されることを望むものではないが、浸透促進剤は、皮膚（頭皮を含む）及び／又は毛嚢に治療薬を送達することに有益に影響を及ぼすと考えられている。有利には、そしていくつかの実施形態においては、溶媒、又は溶媒のいくつかの成分は、浸透促進剤として作用する。例えば、配合物がエタノール及び／又はジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む実施形態において、これらの溶媒はまた、皮膚（頭皮を含む）及び／又は毛嚢への活性剤の浸透を促進するように作用することができる。エタノール及び／又はジエチレングリコールモノエチルエーテルの存在にかかわらず、本明細書に記載する配合物は、所望により、追加の浸透促進剤を更に含むことができる。
【０１５２】
本明細書に記載する配合物に組み込むことが可能な更なる浸透促進剤の例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシルグリセリド、ジメチルスルホキシド、ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標））、ジメチルイソソルビド、ジエチルセバケート、アゾン（azone）、メントール、ネロール、カンファー、メチルサリチレート、Ｔｗｅｅｎ８０、ＳＤＳ、ベンザルコニウムクロリド、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０）、ジデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＤＴＡＢ）、脂肪酸エステル（例えば、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート等）、脂肪酸（例えば、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸）及びこれらの塩、脂肪族アルコール（例えば、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール等）、中鎖トリグリセリド、並びに前述のいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
一実施形態では、浸透促進剤はジメチルイソソルビドである。別の実施形態では、浸透促進剤は、ジメチルイソソルビドとジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む混合物である。別の実施形態では、少なくとも１種の浸透促進剤はジメチルスルホキシドである。
【０１５４】
ある実施形態において、浸透促進剤は、配合物の総重量に対して約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在することができる。別の実施形態では、浸透促進剤は、配合物の総重量に対して約２重量％〜約４０重量％、又は配合物の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％で存在することができる。いくつかの実施形態によれば、皮膚浸透促進剤は、本明細書に記載する配合物中に、配合物の総重量に対して約１重量％、約２重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、又は約５０重量％の量で存在することができる。
【０１５５】
その他の成分
酸化により活性剤の分解が引き起こされる可能性があるため、いくつかの実施形態では、配合物は最大約１重量％の酸化防止剤を更に含むことができる。酸化防止剤は、ＢＨＴ、ＢＨＡ、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸、（ビタミンＥとしても知られている）α−トコフェロール、プロピルガラート、及び前述のいずれかの組み合わせを含む群又はこれらからなる群から選択することができる。
【０１５６】
特定の実施形態では、配合物は、最大約０．５重量％の酸化防止剤を含むことができるか、約０．５重量％の酸化防止剤を含むことができる。特定の実施形態では、酸化防止剤はアスコルビルパルミテートであることができる。別の実施形態では、酸化防止剤はＢＨＡであることができる。更に別の実施形態では、酸化防止剤はＢＨＴであることができる。更に別の実施形態において、配合物は約０．５重量％のアスコルビルパルミテートを含むことができる。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、配合物は乳化剤を更に含むことができる。いかなる特定の論理にも束縛されることを望むものではないが、乳化剤は、存在する場合、配合物中での任意の固体物質（活性剤等）の溶解を支援又は促進すると考えられている。しかし、別の実施形態においては、乳化剤は、２つの非混和性液体を互いに混合すること（例えば、エマルション又はマイクロエマルション）を促進するために存在することができる。
【０１５８】
別の実施形態では、いかなる特定の論理にも束縛されることを望むものではないが、乳化剤は生成物の展延性を増加させることができる。例えば、特定の論理に束縛されることを望むものではないが、配合物が液体溶液である場合、好適な量の乳化剤が存在することにより、配合物と、皮膚及び／又は頭皮の浅層の脂質環境との間の表面張力を低下させると考えられている。乳化剤により、配合物が一層容易に延展するようになり、治療薬が皮膚（頭皮を含む）及び／又は毛嚢に浸透することを補助すると考えられている。
【０１５９】
ある実施形態において、乳化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂肪酸モノエステル（（ポリオキシル−１５−ヒドロキシステアレートとしても知られている）ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレート、ＰＥＧ−４０オレエート等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ＰＥＧ−２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル２５セトステアリル、セトマクロゴール１０００等）、ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油の誘導体（ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油等）、カプリロカプリルポリオキシル−８グリセリド、ポリオキシルグリセリド（カプリルカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド等）、加えて前述のいずれかの組み合わせを含む群又はこれらからなる群から選択することができる。
【０１６０】
特定の実施形態では、配合物は、全配合物の最大約０．５重量％の量の乳化剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、乳化剤は、０．０５〜０．２重量％の範囲の量で存在することができる。更に別の実施形態において、配合物は、最大約０．１重量％の量の乳化剤を含むことができるか、又は約０．１重量％の乳化剤を含むことができる。特定の実施形態では、乳化剤はポリオキシル４０硬化ヒマシ油であることができる。別の実施形態では、乳化剤はポリオキシル−１５−ヒドロキシステアレートであることができる。特定の実施形態では、乳化剤はポリソルベート８０であることができる。更に別の実施形態において、乳化剤は、配合物中に約０．１重量％で存在することができる。
薬物動態学的パラメータ
【０１６１】
驚くべきことに、本明細書に記載する配合物は、コルテキソロン−１７α−プロピオネート及び／又はその代謝産物の両方の、許容される薬学動態学的プロファイルをもたらし、また、本明細書に記載する配合物は、全身への曝露を最小化しながら、治療薬の優れた局所送達をもたらすようであることが判明している。いかなる特定の論理にも束縛されることを望むものではないが、活性剤は、体循環を介して送達されるよりも、毛嚢に直接送達される際に最も効果的であると考えられているため、このことは有益な結果である。したがって、局所塗布後に、全身で広範に得られるほど多くの浸透を行わずに、活性剤を十分に浸透させて送達し毛嚢に到達させることが可能なことが、本開示の配合物の利点である。
【０１６２】
例えば、ある実施形態において、本明細書に記載する配合物は、約２ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約５．５ｎｇ／ｍＬ、又は約３ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬの、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｃｍａｘをもたらす。ある実施形態において、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｃｍａｘは、約４ｎｇ／ｍＬ、又は約３．８ｎｇ／ｍＬであることができる。別の実施形態では、平均定常状態Ｃｍａｘは、約６ｎｇ／ｍＬ未満、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約４ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、又は約２ｎｇ／ｍＬ未満であることができる。
【０１６３】
ある実施形態において、本明細書に記載する配合物は、約２〜約７時間の、約２．５〜約６．５時間の、約３〜約６時間の、約３．５〜約５時間の、又は約４〜約５時間の、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｔｍａｘをもたらす。特定の実施形態では、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｔｍａｘは、約４．５又は４．４時間であることができる。ある実施形態において、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの平均定常状態Ｔｍａｘは、約８時間未満、約７時間未満、約６時間未満、約５時間未満、又は約４時間未満であることができる。
【０１６４】
本発明の配合物はまた、約２０（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ〜約５５（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬの、約２５（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ〜約５０（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬの、約２５（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ〜約４５（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬの、又は約３０（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ〜約４０（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬの、望ましいＡＵＣτもたらす。ある実施形態において、平均ＡＵＣτは、約３５（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ又は約３７（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬであることができる。別の実施形態では、ＡＵＣτは、約５５（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ未満、約４５（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ未満、約４０（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬ未満、又は約３５（ｎｇ＊ｈ）／ｍＬであることができる。
【０１６５】
本発明の配合物はまた、コルテキソロン−１７α−プロピオネートについての所望の排泄プロファイルをもたらす。例えば、配合物の最初の局所塗布の後で、ある実施形態において、投与される約０．５％未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを患者の尿から検出することができる。別の実施形態では、約０．４％未満、約０．３５％未満、約０．３％未満、又は約０．２５％未満、約０．２％未満、又は約０．１５％未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを所与の患者の尿で検出することができる。ある実施形態において、所与の患者の尿からは、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを検出することができない。
【０１６６】
ある実施形態において、定常状態を達成した後、投与される約７００μｇ未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを患者の尿から検出することができる。別の実施形態では、約６５０μｇ未満、約６００μｇ未満、約５００μｇ未満、約４００μｇ未満、約３００μｇ未満、又は約２５０μｇ未満のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを所与の患者の尿で検出することができる。ある実施形態において、定常状態を達成した後であっても、コルテキソロン−１７α−プロピオネートは所与の患者の尿では検出することができない。
【０１６７】
ある実施形態において、コルテキソロンもまた、患者の尿から検出することができる。例えば、ある実施形態において、配合物の最初の局所塗布の後で、約０．５μｇ未満のコルテキソロンを患者の尿から検出することができる。別の実施形態では、約０．４μｇ未満、約０．３５μｇ未満、約０．３μｇ未満、又は約０．２５μｇ未満、約０．２μｇ未満、又は約０．１５μｇ未満のコルテキソロンを所与の患者の尿で検出することができる。ある実施形態において、コルテキソロンは所与の患者の尿で検出することができない。
【０１６８】
定常状態を達成した後、ある実施形態においては、約２μｇ未満のコルテキソロンを患者の尿で検出することができる。別の実施形態では、約１．７５μｇ未満、約１．５μｇ未満、約１．２５μｇ未満、約１μｇ未満、約０．７５μｇ未満、又は約０．５μｇ未満のコルテキソロンを所与の患者の尿で検出することができる。ある実施形態において、定常状態を達成した後であっても、コルテキソロンは所与の患者の尿で検出することができない。
【０１６９】
ある実施形態において、テトラヒドロコルテキソロンもまた患者の尿で検出することができる。例えば、ある実施形態において、配合物の最初の局所塗布の後で、約１５０μｇ未満のテトラヒドロコルテキソロンを患者の尿から検出することができる。別の実施形態では、約１２５μｇ未満、約１００μｇ未満、約７５μｇ未満、約６５μｇ未満、約５５μｇ未満、又は約５０μｇ未満のテトラヒドロコルテキソロンを所与の患者の尿で検出することができる。ある実施形態において、テトラヒドロコルテキソロンは所与の患者の尿で検出することができない。
【０１７０】
定常状態を達成した後、ある実施形態においては、約４００μｇ未満のテトラヒドロコルテキソロンを患者の尿から検出することができる。別の実施形態では、約３５０μｇ未満、約３２５μｇ未満、約３００μｇ未満、約２２５μｇ未満、約１５０μｇ未満、又は約２３０μｇ未満のテトラヒドロコルテキソロンを所与の患者の尿で検出することができる。ある実施形態において、定常状態を達成した後であっても、テトラヒドロコルテキソロンは所与の患者の尿で検出することができない。
【０１７１】
投与方法
本明細書に記載する配合物を、種々のスケジュールに従って投与することができる。一実施形態では、配合物の投与方法は連続的であることができる。例えば、医師により規定されるとおりに、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれ以上で配合物を局所に塗布することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載する配合物を１日１回、又は１日２回を局所に塗布することができる。特定の実施形態によれば、本明細書に記載する配合物を１日１回局所に塗布することができる。別の実施形態によれば、本明細書に記載する配合物を１日２回局所に塗布することができる。
【０１７２】
ある実施形態において、投与レジメンは次第に少なくすることができる。すなわち、配合物を最初の期間は１日１回、その後の第２期間は１日２回、その後の第３期間は１日３回等で塗布することができる。特定の実施形態では、対象の医師により決定された適切な治療期間で、配合物は第１日目に１日１回、その後、１日２回塗布することができる。
【０１７３】
ある実施形態において、配合物を一定の日、週、又は月にわたって塗布することができる。例えば、配合物は、最大１、２、３、４、５、６、又は７日間；約２週間、約３週間、又は約４週間；約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１年（すなわち、約１２ヶ月）、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、又は約２４ヶ月にわたって、１日１回、２回、３回、４回、又は５回塗布することができる。特定の実施形態によれば、配合物は、第１日目に１回、その後、約４週間にわたり１日２回塗布することができる。
【０１７４】
別の実施形態では、配合物は、頭皮に、１ヶ月間にわたり１日１回、２ヶ月間にわたり１日１回、３ヶ月間にわたり１日１回、４ヶ月間にわたり１日１回、５ヶ月間にわたり１日１回、６ヶ月間にわたり１日１回、８ヶ月間にわたり１日１回、１２ヶ月間にわたり１日１回、１４ヶ月間にわたり１日１回、１６ヶ月間にわたり１日１回、１８ヶ月間にわたり１日１回、２０ヶ月間にわたり１日１回、２２ヶ月間にわたり１日１回、又は２４ヶ月間にわたり１日１回、局所塗布することができる。ある実施形態において、配合物は、頭皮に、６ヶ月間わたり１日１回局所塗布することができる。ある実施形態において、配合物は、頭皮に、１２ヶ月間にわたり１日１回局所塗布することができる。
【０１７５】
別の実施形態では、配合物は、頭皮に、約１ヶ月間にわたり、約２ヶ月間にわたり、約３ヶ月間にわたり、約４ヶ月間にわたり、約５ヶ月間にわたり、約６ヶ月間にわたり、約８ヶ月間にわたり、約１２ヶ月間にわたり、約１４ヶ月間にわたり、約１６ヶ月間にわたり、約１８ヶ月間にわたり、約２０ヶ月間にわたり、約２２ヶ月間にわたり、又は約２４ヶ月間にわたり、１日２回局所塗布することができる。ある実施形態において、配合物は、頭皮に、６ヶ月間にわたり１日２回局所塗布することができる。ある実施形態において、配合物は、頭皮に、１２ヶ月間にわたり１日２回局所塗布することができる。
【０１７６】
別の実施形態では、配合物は、約１ヶ月間にわたり、約２ヶ月間にわたり、約３ヶ月間にわたり、約４ヶ月間にわたり、約５ヶ月間にわたり、約６ヶ月間にわたり、約８ヶ月間にわたり、約１２ヶ月間にわたり、約１４ヶ月間にわたり、約１６ヶ月間にわたり、約１８ヶ月間にわたり、約２０ヶ月間にわたり、約２２ヶ月間にわたり、又は約２４ヶ月間にわたり、１日２回を超えて（すなわち、ＴＩＤ、ＱＩＤ等）塗布することができる。ある実施形態において、配合物は、６ヶ月間にわたり、頭皮に１日２回を超えて（すなわち、ＴＩＤ、ＱＩＤ等）局所塗布することができる。ある実施形態において、配合物は、１２ヶ月間にわたり、頭皮に１日２回を超えて（すなわち、ＴＩＤ、ＱＩＤ等）局所塗布することができる。
【０１７７】
別の実施形態では、配合物の投与様式は周期的とすることができる。例えば、配合物をまず所望の期間、上述のとおりに連続した方法で塗布することが可能であり、次いで、塗布を一定期間、例えば数日間中断し、次いで、配合物の塗布を上述のとおりに再び開始することができる。治療期間は、同一又は異なることができる１つ以上の周期を含むことができる。ある実施形態において、治療期間は、以下のとおりであることができる：ａ）配合物を頭皮に一定期間、例えば４ヶ月間、連続投与により局所塗布する、ｂ）塗布を数日間、例えば、２〜５日中断する、そして３）局所塗布を更なる期間、例えば、６ヶ月継続する。
【０１７８】
コルテキソロン−１７α−プロピオネートを必要とする患者に塗布可能なコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、変えることができる。いくつかの実施形態において、約４００ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約３７５ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約３５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約３２５ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約３００ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約２７５ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約２５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、又は約２２５ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができる。いくつかの実施形態において、約２００ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約１７５ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約１５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約１２５ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約１００ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約７５ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約２５ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、約１２．５ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができ、又は約６．２５ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを塗布することができる。一度の塗布で所与の患者に投与されるべき適量の配合物を決定することは、当該技術を有する医師の技量の範囲内である。
【０１７９】
特定の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であることができる。別の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約２０ｍｇ〜約３５０ｍｇの範囲であることができる。別の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であることができる。別の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲であることができる。
【０１８０】
特定の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であることができる。別の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約２０ｍｇ〜約１７０ｍｇの範囲であることができる。別の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲であることができる。特定の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であることができる。特定の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約１００ｍｇであることができる。別の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約２５ｍｇであることができる。別の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約３０ｍｇであることができる。なお更に別の実施形態において、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約５０ｍｇであることができる。なお更に別の実施形態において、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約７５ｍｇであることができる。なお更に別の実施形態において、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約８０ｍｇであることができる。なお更に別の実施形態において、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約１００ｍｇであることができる。別の実施形態では、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、又は約２００ｍｇであることができる。なお更に別の実施形態において、一度の塗布におけるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの量は、約１５０ｍｇであることができる。
【０１８１】
ただの例として、約５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを、１ｍＬの、本明細書にて開示した配合物の実施形態に投与することができると考えられ、ここで、配合物は、約５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、配合物は、１日１回又は１日２回、患者自身により投与することができる。特定の実施形態では、配合物が、約５重量％の活性剤濃度を有する液体形態である場合、配合物は、１日１回又は１日２回、約０．２〜約２．０ｍＬ、約０．５〜約１．５ｍＬの範囲の用量、そして更なる実施形態では約１ｍＬで、自身により投与されることができる。
【０１８３】
別の実施形態では、配合物が、約２．５重量％の活性剤濃度を有する液体形態である場合、配合物は、１日１回又は１日２回、約０．２〜約２．０ｍＬ、約０．５〜約１．５ｍＬの範囲の用量、そして更なる実施形態では約１ｍＬで、自身により投与されることができる。
【０１８４】
別の実施形態では、配合物が、約３重量％の活性剤濃度を有する液体形態である場合、配合物は、１日１回又は１日２回、約０．２〜約２．０ｍＬ、約０．５〜約１．５ｍＬの範囲の用量、そして更なる実施形態では約１ｍＬで、自身により投与されることができる。
【０１８５】
別の実施形態では、配合物が、約７．５重量％の活性剤濃度を有する液体形態である場合、配合物は、１日１回又は１日２回、約０．２〜約２．０ｍＬ、約０．５〜約１．５ｍＬの範囲の用量、そして更なる実施形態では約１ｍＬで、自身により投与されることができる。
【０１８６】
別の実施形態では、配合物が、約８重量％の活性剤濃度を有する液体形態である場合、配合物は、１日１回又は１日２回、約０．２〜約２．０ｍＬ、約０．５〜約１．５ｍＬの範囲の用量、そして更なる実施形態では約１ｍＬで、自身により投与されることができる。
【０１８７】
別の実施形態では、配合物が、約１０重量％の活性剤濃度を有する液体形態である場合、配合物は、１日１回又は１日２回、約０．２〜約２．０ｍＬ、約０．５〜約１．５ｍＬの範囲の用量、そして更なる実施形態では約１ｍＬで、自身により投与されることができる。
【０１８８】
別の実施形態では、配合物が、約１５重量％の活性剤濃度を有する液体形態である場合、配合物は、１日１回又は１日２回、約０．２〜約２．０ｍＬ、約０．５〜約１．５ｍＬの範囲の用量、そして更なる実施形態では約１ｍＬで、自身により投与されることができる。
【０１８９】
別の実施形態では、配合物が、約２０重量％の活性剤濃度を有する液体形態である場合、配合物は、１日１回又は１日２回、約０．２〜約２．０ｍＬ、約０．５〜約１．５ｍＬの範囲の用量、そして更なる実施形態では約１ｍＬで、自身により投与されることができる。
【０１９０】
本明細書に記載する配合物は、治療を必要とする任意の身体面、例えば頭皮、顔（例えば眉毛、睫毛、上唇、下唇、顎、頬、顎髭領域、若しくは口髭領域）、腕、腋窩、脚、胸部、腹部、又は前述のいずれかの組み合わせに塗布することができる。ある実施形態において、治療は顔には加えられない。別の実施形態では、配合物を頭皮に塗布することができる。
効能パラメータ
【０１９１】
驚くべきことに、本明細書に記載する薬学的配合物は、治療薬であるコルテキソロン−１７α−プロピオネートの、標的部位（すなわち、毛嚢）への送達を最大化、全身吸着を最小化することができることが判明している。したがって、局所塗布後に、全身で広範に得られるほど多くの浸透を行わずに、活性剤を十分に浸透させて送達し、毛嚢に到達することができるのは本開示の薬学的配合物の利点である。このことは、全身抗アンドロゲン性反応によるもの（治療薬の低全身性吸着）を含む、大きな有害事象無しで、再発毛（毛嚢での局所活性）を促進する効能を特徴とする薬理学的プロファイルに変換される。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、８本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化をもたらす。
【０１９３】
別の実施形態では、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、９本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化をもたらす。
【０１９４】
別の実施形態では、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１０本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化をもたらす。
【０１９５】
別の実施形態では、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１１本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化をもたらす。
【０１９６】
別の実施形態では、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、標的面積の毛髪数の、１２本／ｃｍ２以上の、ベースラインからの平均変化をもたらす。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．２０以上の重み付き平均ＨＧＡスコアをもたらす。
【０１９８】
別の実施形態では、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．３０以上の重み付き平均ＨＧＡスコアをもたらす。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．４０以上の重み付き平均ＨＧＡスコアをもたらす。
【０２００】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．１０以上の重み付き平均ＩＧＡスコアをもたらす。
【０２０１】
別の実施形態では、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．２０以上の重み付き平均ＩＧＡスコアをもたらす。
【０２０２】
別の実施形態では、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、０．３０以上の重み付き平均ＩＧＡスコアをもたらす。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約１０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコアをもたらす。
【０２０４】
別の実施形態では、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約２０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコアをもたらす。
【０２０５】
別の実施形態において、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約３０％の対象における好ましい（正の）ＨＧＡスコアをもたらす。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約１０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコアをもたらす。
【０２０７】
別の実施形態では、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約２０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコアをもたらす。
【０２０８】
別の実施形態において、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約３０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコアをもたらす。
【０２０９】
別の実施形態において、本明細書に記載する配合物は、毎日又はＢＩＤの塗布の６ヶ月後に、少なくとも約４０％の対象における好ましい（正の）ＩＧＡスコアをもたらす。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する配合物は、全身抗アンドロゲン性活性を発揮することなく、毛髪の再成長を刺激し、上で開示されたＴＡＨＣ、ＨＧＡスコア及びＩＧＡスコアをもたらすのに効果的である。このような配合物には、全身抗アンドロゲン性反応に起因する副作用がない。前記副作用としては、リビドーの低下、勃起不全（インポテンス）、射精障害、及び射精量の低下が挙げられるが、これらに限定されない。
保存安定性
【０２１１】
保存安定性は、薬学生成物の重要な基準値である。一般に、安定性がより大きいことは、所与の配合物の輸送及び保存の両方が一層容易になり、薬局で保存される可能性が増加すること、そして、患者が特別な保存のための指示に心配する必要がないことを意味する。本明細書に記載する配合物は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１５ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２１ヶ月、又は少なくとも約２年間、それぞれの室温又は冷蔵温度での最終配合物の保存を可能にする望ましい安定性プロファイルを有する。
【０２１２】
例えば、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの主な分解経路の１つは、コルテキソロン−２１−プロピオネート（１７ａ−ヒドロキシ−２１−プロピオニルオキシ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン）へのエステル交換である。
【化３】
2018524325.tif 000005
【０２１３】
驚くべきことに現在では、本明細書にて開示した配合物を約６未満、そしてある実施形態においては約５未満、約４〜約５、又は約４のｐＨに維持することで、この分解プロセスを劇的に遅らせることができることが発見されている。特定の実施形態では、ｐＨは４であることができる。適切なｐＨは、好適な量のｐＨ調整剤を添加することにより得ることができる。
【０２１４】
許容されるｐＨ調整剤としては、当業者に知られている、製薬上許容できる有機及び無機酸が挙げられる。このような酸の例としては、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）−樟脳酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤はクエン酸であることができる。
【０２１５】
ある実施形態において、約２４ヶ月の期間の保存後に、本明細書に記載する配合物は、室温又は冷蔵温度にて、約５重量％未満のコルテキソロン−２１−プロピオネート、又は他の分解生成物を有することができる。
【０２１６】
ｐＨは安定性にとって重要であることができるが、酸化防止剤を配合物に加えることで、保存安定性の維持を補助可能であることも発見されている。酸化防止剤は、ｐＨ調整剤に加えて存在することができる。しかし、いくつかの実施形態においては、ｐＨ調整剤は、実質的に又は完全に存在しなくてもよい。酸化防止剤は、本明細書の他の場所で明記した量で存在することができる。
【０２１７】
驚くべきことに、本明細書で開示したコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含有する配合物は、コルテキソロン−１７αープロピオネート及び／又はその代謝産物の両方の、許容される薬学動態学的プロファイルをもたらし、全身への曝露を最小化しながら、頭皮及び／又は皮膚に、治療に有効な量の治療薬をもたらすことが見出されている。特定の論理に束縛されることを望むものではないが、本明細書にて開示した配合物は、本明細書にて開示した配合物の性質により最小化されたより深い浸透により、治療薬を真皮に送達すると考えられている。この効果は、以下の実施例６及び７で報告されるフランツ細胞データで明示されている。
【０２１８】
標的部位にて治療薬の治療量が多くなり、体循環内で少量となる、このような好ましい薬物動態学的プロファイルのおかげで、本明細書で開示した配合物は、大きな有害事象なしに脱毛症を治療するのに有効である。
【０２１９】
更に、本明細書で開示した配合物は、（製薬ガイドライン（Pharmaceutical  Guidelines）により規定される、冷蔵又は室温での保存の際に）最終生成物を少なくとも２年間保存することを可能にする最適な安定性プロファイルを有する。
【実施例】
【０２２０】
本明細書に記載する配合物をここで、以下の実施例を参照して更に詳述する。これらの実施例は、説明のみを目的としており、本明細書に記載の実施形態は、決してこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、実施形態は、本明細書でもたらされる教示の結果として明らかになるものの任意及びすべての改変例を包含すると解釈されるべきである。
【０２２１】
実施例１：コルテキソロン−１７α−プロピオネートの溶解性の評価
【０２２２】
コルテキソロン−１７α−プロピオネートの５％ｗ／ｖ溶液を作製するために、５ｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを、表１に示す１００ｍＬの溶媒又は溶媒混合液のそれぞれに加えた。表１の例において、エタノールとは、９６度エタノールを意味する。
【０２２３】
【表１】
2018524325.tif 000006
【０２２４】
表１のデータから確認できるように、単独で、又は二成分混合物中で使用する場合、水は、コルテキソロン−１７α−プロピオネートにとって不適な溶媒である。ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）は、これを使用した各混合物中での治療薬の溶解度を増加させた。エタノールも同様に、コルテキソロン−１７α−プロピオネートを速やかに可溶化することが判明したが、局所塗布後に起こりうる熱傷、及び誤用の可能性のために、単独で使用することはできない。
【０２２５】
実施例２：コルテキソロン−１７α−プロピオネート溶解性におけるｐＨの評価
【０２２６】
好適な容器の中で、攪拌しながら、５０ｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートを、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）（４６１ｇ）とエタノール９６度（２００ｇ）の混合物中に溶解させた。コルテキソロン−１７α−プロピオネートを完全に溶解させた後、水（２８３ｇ）をゆっくりと添加した。最後に、ポリソルベート８０（５ｇ）とα−トコフェロール（ビタミンＥ）（１ｇ）を配合物に添加した。標準的なｐＨ電極を使用して、この配合物の自然のｐＨを測定したら、約５．１であった。
【０２２７】
次に配合物を、それぞれ、重量が約３００ｇの３つの等しいバッチに分けた。クエン酸を第１のバッチに添加して、ｐＨを約４まで下げた。クエン酸ナトリウムを第２のバッチに添加して、ｐＨを約６まで上げた。自然の約５．１のｐＨを有する第３のバッチを対照として使用した。次に、３つのバッチに、３０℃で、短期間の安定性調査を施し、結果を表２に示す。
【０２２８】
【表２】
2018524325.tif 000007
【０２２９】
上記データは、コルテキソロン−２１−プロピオネートの生成は、約４のｐＨで著しく低下したことをはっきりと示している。
【０２３０】
実施例３：酸化防止剤の評価
【０２３１】
ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）、プロピレングリコール、及びエタノール（９６度）（重量比で約１：１：１）の混合物中に５重量％のコルテキソロン−１７α−プロピオネートを含有し、更にポリソルベート８０を約０．１重量％含有する配合物に、以下の酸化防止剤を添加した：α−トコフェロール（ビタミンＥ）０．３重量％；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）０．０１重量％、又はアスコルビルパルミテート０．５重量％。次に、３つの配合物を短期間の安定性条件下で調査した。結果を表３に示す。
【０２３２】
【表３】
2018524325.tif 000008
【０２３３】
アスコルビルパルミテートでは、全分解生成物の量が最小となった。
【０２３４】
実施例４ａ：無水５％ｗ／ｗ溶液
【０２３５】
溶媒混合物中に治療薬を可溶化し、続いて、酸化防止剤（アスコルビルパルミテート）と乳化剤（ポリソルベート８０）を添加することにより、下表４に示す成分を有する、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの５重量％（ｗ／ｗ）溶液を調製した。
【０２３６】
【表４】
2018524325.tif 000009
【０２３７】
この配合物は、表５に示す安定性プロファイル（４０℃／７５％  ＲＨ）をもたらした。
【０２３８】
【表５】
2018524325.tif 000010
＊コルテキソロン−２１−プロピオネートと全不純物の割合は、実施例２及び３で記載のとおりに計算。
【０２３９】
実施例４ｂ：無水５％ｗ／ｖ溶液
【０２４０】
溶媒混合物中に治療薬を可溶化した後、酸化防止剤（アスコルビルパルミテート）と乳化剤（ポリソルベート８０）を添加することにより、下表６に示す成分を有するコルテキソロン−１７α−プロピオネートの５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。
【０２４１】
【表６】
2018524325.tif 000011
【０２４２】
実施例５：５％ｗ／ｗ水溶液
【０２４３】
溶媒混合物中に治療薬を可溶化した後、酸化防止剤と乳化剤を添加することにより、下表７に示す成分を有するコルテキソロン−１７α−プロピオネートの配合物を調製した。
【０２４４】
【表７】
2018524325.tif 000012
【０２４５】
４０℃／７５％  ＲＨでの、この配合物の安定性を表８に示す。
【０２４６】
【表８】
2018524325.tif 000013
【０２４７】
不純物のプロファイルに基づくと、実施例４ａで調製した配合物は、実施例５の水性配合物よりも安定している。
【０２４８】
実施例６：臨床評価
【０２４９】
実施例４ｂで記載した配合物を臨床試験で調査して、薬物動態学的プロファイル、安全性、及び耐容性を評価した。調査プロトコールに従い、脱毛症を患う頭皮領域に、（５０ｍｇのコルテキソロン−１７α−プロピオネートに対応する）１ｍＬの配合物を調査日１日目に１日１回、次いで、調査日２〜２８日目に１日２回塗布した。配合物は、表９及び表１０に示す薬物動態学的プロファイル、並びに表１１に示す排泄データをもたらした。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．１．３、サービスパック４、及びＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）を使用して、統計分析を行った。
【０２５０】
【表９】
2018524325.tif 000014
【０２５１】
【表１０】
2018524325.tif 000015
【０２５２】
【表１１】
2018524325.tif 000016
【０２５３】
実施例７：フランツ細胞の拡散試験１
【０２５４】
生体外調査において、コルテキソロン−１７α−プロピオネートの皮膚浸透潜在力を、標準的なフランツ細胞を使用してシプロテロンアセテートと比較した。プロトコールに従って、０．７〜１重量（ｗ／ｗ）の範囲の濃度を有する飽和溶液として、３００ｍｇのそれぞれの試験用配合物を２．５４ｃｍ２の露出した皮膚領域に塗布した。レセプターチャンバの容積は、標準的なプロトコールに従ったペニシリン／ストレプトマイシンを含有するリン酸緩衝生理食塩水／ウシ胎児血清（２：１）４．７５ｍＬ〜６．４ｍＬの範囲であり、３２℃±１℃の温度で維持した。３００ｒｐｍにて攪拌を維持した。
【０２５５】
実験は３通りで４８時間行った。４８時間の試験期間の間で、１００μＬの分画を５〜７つの時点で取り出した。１００μＬの分画を分析のために取り出した後、等容積の新鮮な受容流体で置き換えた。実験の最後で、フランツ細胞から皮膚を取り出し、透明の接着テープ（Ｋｏｒｅｓ，Ｓｐａｉｎ）を用いたテープストリッピング（２０ｘ）により、皮膚の角質層を取り除いた。
【０２５６】
プロピレングリコール：オレイルアルコール（９：１）の混合物中に溶解することにより、ストリッピングを分析した。得られた混合物をシプロテロンアセテートとコルテキソロン−１７α−プロピオネートの濃度について分析し、その結果を下表１２に示す。
【０２５７】
【表１２】
2018524325.tif 000017
【０２５８】
データから確認できるように、コルテキソロン−１７α−プロピオネートは、シプロテロンアセテートよりも約３倍多く皮膚に浸透し、シプロテロンアセテートよりも約１０倍大きい浸透速度を有する。
【０２５９】
実施例８：フランツ細胞拡散試験２
【０２６０】
受容流体中の活性剤の濃度を次に、実施例７のシステムとほぼ同一のシステムを使用して測定した。３つのヒトドナーの皮膚サンプルを使用し、累積浸透量（μｇ／ｃｍ２）として表される浸透を表１３に示す。この実験では、実施例４ａの無水溶液と実施例５の水溶液を比較した。それぞれが同量のコルテキソロン−１７α−プロピオネート（５％）を含有した。
【０２６１】
【表１３】
2018524325.tif 000018
【０２６２】
表１３のデータから明らかなように、配合物中の水は、皮膚へのコルテキソロン−１７α−プロピオネートの浸透を低下させることができる。
【０２６３】
実施例９：男性型脱毛症（ＡＧＡ）を患う男性での第２相臨床試験
【０２６４】
実施例４ｂで記載した配合物を、多施設共同の無作為化二重盲検第２相管理下試験で調査した。本調査では、実施例４ｂの配合物（コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液）を、プラセーボとしてのビヒクル溶液と比較した。活性物質を含有する配合物とビヒクル配合物の両方を、男性型脱毛症（ＡＧＡ）を患う男性に２６週間、１日２回塗布した。本調査は、臨床研究調査用の「医薬品の臨床試験の実施の基準」（ＧＣＰ）に準拠している。
【０２６５】
目的
【０２６６】
本調査の主な目的は、ＡＧＡを患う男性での、（実施例４ｂの組成物を有する）コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液（１日２回）及びビヒクル溶液（１日２回）の局所塗布の安全性及び効能を比較することであった。
【０２６７】
調査対象
【０２６８】
対象の年齢は１８〜５０歳で、頭皮の側部及び頂部領域に軽度〜中程度のＡＧＡを有し、ＩＩＩ（ｖｅｒｔｅｘ型）〜Ｖ（ＩＩＩｖ、ＩＶ、Ｖ）の修正ハミルトン−ノーウッド分類評価（modified  Hamilton-Norwood  Scale  rating）を有し、脱毛症が進行中であった。
【０２６９】
治療
【０２７０】
対象は、割り当て群に応じてコルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液又はビヒクル対照溶液のいずれか一方を受け取り、６ヶ月間にわたり１日２回、頭皮の脱毛領域（頂部及び側部）に、提供された配合物を塗布した。
【０２７１】
訪問スケジュール
【０２７２】
対象は、ベースライン（訪問２）、１ヶ月目（訪問３）、２ヶ月目（訪問４）、４ヶ月目（訪問５）、及び６ヶ月目（訪問６）で訪問した。対照のスクリーニング（訪問１）を、ベースラインの訪問（訪問２）の２週間以内に行った。全ての調査訪問において、効能及び安全性エンドポイントについては全て測定を行った。ただし、訪問２及び訪問３については例外で、局所耐容性評価（ＬＴＡ）及び有害事象（ＡＥ）評価のみを行った。
【０２７３】
調査測定
【０２７４】
表１４では、脱毛分類、効能エンドポイント及び安全性エンドポイントについての調査測定が報告されている。
【０２７５】
【表１４】
2018524325.tif 000019
【０２７６】
表１５では、効能又は安全性エンドポイントとして分類される調査エンドポイントが報告されている。
【０２７７】
【表１５】
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【０２７８】
治療予定（ＩＴＴ）の集団は、調査用薬剤の少なくとも１回の塗布を受けた、無作為化した全ての対象を含み、安全性評価に用いた主な集団であった。プロトコールあたりの（ＰＰ）集団は、調査を終え、主なプロトコールの異常を有しないＩＴＴ集団の部分集合であり、効能エンドポイントの統計分析のための主たる集団として考えた。調査の最後で、ＩＴＴを以下のとおりに、研究群に細分した。３１人の対象をコルテキソロン−１７α−プロピオネート溶液５％群、３３人の対象をビヒクル溶液群。調査の最後で、ＰＰ集団を、以下のとおりに研究群に細分した。２３人の対象をコルテキソロン−１７α−プロピオネート溶液５％群、２５人の対象をビヒクル溶液群。
【０２７９】
６ヶ月の時点における、非軟毛標的面積における毛髪数（ＴＡＨＣ）のベースラインからの変化（主な効能エンドポイント）
【０２８０】
２ヶ月、４ヶ月、及び６ヶ月の時点で集めた標準化マクロ写真からのデジタル画像解析を使用して、非軟毛標的面積における毛髪数（ＴＡＨＣ）を計算した。表１６は、ＰＰ集団についての、６ヶ月の時点での非軟毛ＴＡＨＣのベースラインからの変化について報告している。値は、治療６ヶ月後の、頭皮の１ｃｍ２領域における、非軟毛毛髪の数の、ベースラインからの変化を意味している。
【０２８１】
【表１６】
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【０２８２】
上のデータで示したように、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液は、６ヶ月の時点で、ビヒクルと比較して非軟毛ＴＡＨＣが、ベースラインからより大きく変化した。（実施例４ｂによる）コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液は、非軟毛ＴＡＨＣのベースラインからの平均変化（２．９）を有したビヒクルに対して、非軟毛ＴＡＨＣのベースラインからのより大きな平均変化（１２．７）を有した。
【０２８３】
６ヶ月の時点における発毛評価
【０２８４】
対象は、自身の頭皮のベースライン標準化全体写真を使用して、６ヶ月の時点における「リアルタイム」標準化全体写真と横に並べて比較し、ＨＧＡについての比較評価を行った。対象は、７段階スケールを使用して発毛を評価した。図１は、６ヶ月の時点における２つの治療群についての、ＨＧＡの度数分布を示す。この図において、負のＨＧＡスコア（−３、−２、及び−１）は、「好ましくない」と名付けられた全体ＨＧＡスコアにグルーピングされ、スコア０は「変化無し」と名付けられ、正のスコア（＋１、＋２及び＋３）は、「好ましい」と名付けられた全体ＨＧＡスコアにグルーピングされた。６ヶ月の時点におけるＰＰ集団のＨＧＡスコアは、表１７で報告されている。
【０２８５】
【表１７】
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【０２８６】
頭皮の発毛を「好ましい」と評価した対象集団は、ビヒクル（１６％）と比較して、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液（３９％）で一方的に多かった。好ましい発毛となったこれらの対象において、発毛を大いに増加した（＋３）、適度に増加した（＋２）、及び僅かに増加した（＋１）と評価した対象集団は、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液においてそれぞれ４％、１３％、及び２２％、並びに、ビヒクルにおいてそれぞれ０％、８％、及び８％であった。６ヶ月の時点による、治療群（ＰＰ集団）の両方についての重み付き平均ＨＧＡを計算した。コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液は、プラセーボ（−０．２４）と比較して、６ヶ月の時点でより高いＨＧＡ重み付き平均（０．３０）を有した。
【０２８７】
このデータは、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液群の対象は、ビヒクル溶液と比較して大規模な改善を有したことを示している。
【０２８８】
６ヶ月の時点における発毛指数（ＨＧＩ）
【０２８９】
対象は、自身の頭皮のベースライン標準化全体写真を使用して、６ヶ月の時点における「リアルタイム」標準化全体写真と横に並べて比較し、ＨＧＩについての比較評価を行った。医療効果アンケートでの３つの質問により、発毛をベースラインと比較した。頭皮の発毛を「好ましい」と評価した対象集団は、ビヒクル（Ｑ１：１６％、Ｑ２：１２％、及びＱ３：２０％）と比較して、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液において大きかった（Ｑ１：３９％、Ｑ２：３５％、及びＱ３：４３％）。
【０２９０】
６ヶ月の時点における発毛満足スケール（ＨＧＳＳ）
【０２９１】
対象は、自身の頭皮のベースライン標準化全体写真を使用して、６ヶ月の時点における「リアルタイム」標準化全体写真と横に並べて比較し、ＨＧＳＳについての比較評価を行った。５つの質問を用いて、毛髪の外観／発毛をベースラインから比較した。頭皮の発毛に満足した対象集団は、ビヒクル溶液と比較してコルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液で多かった。質問番号１〜５（Ｑ１〜Ｑ５）に関して、頭皮の発毛を好ましい（スコア＋１、＋２及び＋３）と評価した対象集団は、ビヒクル溶液（Ｑ１／Ｑ３：８％、Ｑ２／Ｑ４／Ｑ５：２０％）と比較してコルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液で多かった（Ｑ１：３８％、Ｑ２〜Ｑ５：３０％）。コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液に関して、６ヶ月の時点において、ＨＧＳＳ質問のいずれに対しても「非常に不満」（スコア−３）となった対象はいなかったが、ビヒクルに関しては、６ヶ月の時点で、ＨＧＳＳ質問の全てにおいて、「非常に不満」だった対象が数名いた。
【０２９２】
６ヶ月の時点における、医師による全般重症度評価（ＩＧＡ）
【０２９３】
６ヶ月の時点で、調査者らは、ベースラインで記録した対象の頭皮の標準化全体写真を使用して、７段階スケールを用いて、対象の頭皮の発毛のその時点での評価と比較した。図２は、６ヶ月の時点における、２つの治療群（１つはコルテキソロン−１７α−プロピオネート、１つはビヒクル溶液）についてのＩＧＡ度数分布を示す。図２において、負のＩＧＡスコア（−３、−２及び−１）を、「好ましくない」と名付けられた全体ＩＧＡスコアにグルーピングし、スコア０は「変化無し」と名付けられ、正のスコア（＋１、＋２及び＋３）を、「好ましい」と名付けられた全体ＩＧＡスコアにグルーピングした。６ヶ月の時点におけるＰＰ集団についてのＩＧＡスコアが、表１８で報告されている。
【０２９４】
【表１８】
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【０２９５】
好ましいＩＧＡスコア（スコア＋１、＋２及び＋３）を有した対象集団は、ビヒクル群（３６％）よりもコルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液群で高く（４３％）、好ましくないＩＧＡスコア（スコア−１、−２及び−３）を有した対象集団は、ビヒクル（２０％）と比較してコルテキソロン−１７α−プロピオネートで少なかった（９％）。両方の治療群（ＰＰ集団）に関して、６ヶ月の時点での重み付き平均ＩＧＡを計算した。６ヶ月の時点で、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液はプラセーボ（０．１２）と比較して高いＩＧＡ重み付き平均（０．４３）を有した。
【０２９６】
このデータは、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液群の対象は、ビヒクル溶液と比較して大規模な改善を有したことを示している。
【０２９７】
局所耐容性と有害事象評価
【０２９８】
局所耐容性評価分析を、試験物品を少なくとも１回塗布した対象全て（ＩＴＴ集団）で行った。ＬＴＡの各サインの発生は調査を通して低く、一般に、治療群間で同様であった。報告された局所耐容性サインについては、大部分のサインが、治療後に存在する痒み、スケーリング、紅斑、毛嚢炎、色素沈着過剰、及び色素減少（発生の降順）について最小限〜中程度の深刻度であった。
【０２９９】
有害事象（ＡＥ）の発生は治療群間で同様であり、大部分の事象は通常は深刻度が中程度であり、試験物品には関係しなかった。コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液群においては、ＡＥは３１人の対象のうち１８人で発生した（５８．１％）が、ビヒクル群では、ＡＥは３３人の対象のうち１７人で発生した（５１．５％）。ＡＥの大部分は中程度であった。ビヒクル群では４つのＡＥが深刻と評価され、これらのうち１つのみ（頭痛）が、試験物品に関係する可能性があった。コルテキソロン−１７α−プロピオネート群では、深刻なＡＥは生じなかった。
【０３００】
重要なことに、全身抗アンドロゲン性反応による可能性があると考えられる有害事象（例えば、リビドーの低下、勃起不全、及び／又は射精疾患）は、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液で治療した患者のいずれにおいても、６ヶ月間発生しなかった。
【０３０１】
結論
【０３０２】
調査は、限定数の対象における第２相ＰＯＣ調査であり、調査群間での統計学的な有意差を示すだけの影響力はなかった。しかしこの調査は、ビヒクルと比較して、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液において発毛の優れた改善を示した。６ヶ月の時点で、ＰＰ集団では、ビヒクル（２．９）と比較して、コルテキソロン−１７α−プロピオネートでは、非軟毛標的面積における毛髪数（ＴＡＨＣ）のベースラインからの優れた変化があった（１２．７）。発毛評価アンケート（調査の別の一次効能エンドポイント）の結果は、定量的なＴＡＨＣ測定と一致し、頭皮発毛を好ましいと評価した対象の割合は、ビヒクル（１６％）と比較してコルテキソロン−１７α−プロピオネート（３９％）で大きかった。頭皮発毛を好ましいと評価した対象においては、コルテキソロン−１７α−プロピオネートは、ビヒクルと比較して大規模な改善を有する傾向にあった。二次エンドポイントの結果は一般的に、一次エンドポイントの結果に一致した。
【０３０３】
実施例１０：１５％（ｗ／ｖ）溶液
【０３０４】
溶媒混合物中に治療薬を可溶化した後、酸化防止剤（アスコルビルパルミテート）と乳化剤（ポリソルベート８０）を添加することにより、下表１９に示す成分を有するコルテキソロン−１７α−プロピオネートの１５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。
【０３０５】
【表１９】
2018524325.tif 000024
【０３０６】
実施例１１：実施例４ｂの配合物と、市販されているフィナステリド１ｍｇ錠剤（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標））の効果の比較
【０３０７】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）がオンラインで公開している２つの第３相臨床試験で記載されている、フィナステリド１ｍｇ錠剤（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標））の結果に基づくと、実施例９で報告されているように、コルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液（実施例４ｂによる）について、６ヶ月の時点での、非軟毛ＴＡＨＣのベースラインからの平均変化は、フィナステリド１ｍｇ錠剤（商標名Ｐｒｏｐｅｃｉａ（登録商標））を１日１回経口投与した２つの第３相臨床試験で観察される、６ヶ月の時点における、非軟毛ＴＡＨＣのベースラインからの平均変化に非常に類似している、と結論を下すことができる。下表２０は、ＦＤＡによりオンラインで公開されている、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）についてＮＤＡで記載されている２つのフィナステリド試験における、６ヶ月の時点での、ＴＡＨＣのベースラインからの変化（活性フィナステリド群のデータ）を報告している。
【０３０８】
【表２０】
2018524325.tif 000025
【０３０９】
２つのフィナステリド試験において、標的面積は５．１ｃｍ２であり、これは１インチ直径の円に対応する。フィナステリド試験で得た、６ヶ月の時点における、ＴＡＨＣのベースラインからの変化と、本発明の実施例９の試験（標的面積が１ｃｍ２であったもの）における、コルテキソロン−１７α−プロピオネートで得た、６ヶ月におけるＴＡＨＣのベースラインからの変化を比較するために、表２１に示す標的面積を有する全表面の差を考慮に入れて、元のフィナステリドデータを再計算した（すなわち、値を５．１で除した）。
【０３１０】
【表２１】
2018524325.tif 000026
【０３１１】
したがって、フィナステリドの、６ヶ月の時点での、ＴＡＨＣのベースラインからの変化は以下のとおりであった。試験０８７においは１３．６、試験０８９においては１１．５、２つの試験の組み合わせにおいては１２．２。これらの値は、実施例４ｂにしたがって調製したコルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液に関する、ＰＰ集団での６ヶ月の時点における、ＴＡＨＣのベースラインからの変化（１２．７）にほぼ同一であることが明らかである。上述のように、６ヶ月の時点で、１日１回経口投与したフィナステリド１ｍｇ錠剤と、患者の頭皮に１日２回局所投与したコルテキソロン−１７α−プロピオネート５％溶液の、発毛として測定した効能は類似している。
【０３１２】
本明細書における専門語又は用語は、説明の目的のためであり、限定を行うためのものではない。そのために、本明細書の用語及び／又は専門語は、本明細書における教示及び手引きの観点から、当業者に解釈されなければならない。
【０３１３】
本発明の広がり及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではないが、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物に従ってのみ規定されるべきである。
【０３１４】
本出願で言及又は参照される全ての特許、特許出願、及び他の参考文献は、それらの全体が参照として本明細書に援用されている。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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