(57)【要約】【化１】2018527387.tif 000191   本発明は、式（Ｉ）に示す構造を有する、βセクレターゼの阻害剤である２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−アミン化合物に関し、各基は本明細書で定義したとおりである。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を調製するプロセス、ならびにβセクレターゼが関与する障害（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症またはβアミロイドに伴う認知症）の予防および処置のためのそのような化合物および組成物の使用も対象である。
2018527387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018527387.tif 000187
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３アルキル−Ｆおよびフルオロからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキル、ＣＦ３および−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａｒはホモアリールもしくはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、もしくは以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているフェニルであり：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ、
ヘテロアリールは以下からなる群から選択され：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ７は水素もしくはフルオロである）
の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体型、またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２シクロプロピルまたは−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
＞ＣＲ３Ｒ４は＞ＣＨ２、＞ＣＨＦ、＞ＣＦ２または＞Ｃ（ＣＨ３）Ｆであり、−ＣＨＲ５Ｒ６は−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化２】
2018527387.tif 000188
（式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ７およびＡｒは、請求項１〜３のいずれか一項で定義されたとおりである）
を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜４のいずれか一項の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2018527387.tif 000189
（式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ７およびＡｒは、請求項１〜３のいずれか一項で定義されたとおりである）
を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ−ａ）
【化４】
2018527387.tif 000190
（式中、
Ｒ１はＣ１〜２アルキルもしくはフルオロであり、
Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキル、ＣＦ３もしくは−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３であり、
Ａｒはホモアリールもしくはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、もしくは以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているフェニルであり：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ−、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ−、
ヘテロアリールは以下からなる群から選択され：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ−）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロおよびメチルから選択される）
を有する式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体型、またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１はＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物とを混合するステップを含む、請求項９に記載の医薬組成物を調製するプロセス。
【請求項１１】
薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症またはβアミロイドに伴う認知症の処置または予防で使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドに伴う認知症からなる群から選択される障害を処置する方法であって、前記方法を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
β部位アミロイド切断酵素の活性を調整する方法であって、前記方法を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症またはβアミロイドに伴う認知症の処置または予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
式（Ｉ）
【化１】
2018527387.tif 000003
（式中、各基は本明細書に定義されている）
に示す構造を有する２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−アミンの化合物のβセクレターゼ阻害剤に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するプロセス、ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに伴う認知症など、βセクレターゼが関与する障害を防止および処置するための、このような化合物および組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老化に伴う神経変性疾患である。ＡＤ患者は、認知障害および記憶喪失、ならびに不安症などの行動問題を患う。ＡＤに罹患している人の９０％超が散発型の障害を有するが、この症例の１０％未満は家族性または遺伝性である。米国では、６５歳で１０人に約１人がＡＤを有するが、８５歳では２人に１人がＡＤに罹患している。初期診断からの平均余命は７〜１０年であり、ＡＤ患者は、介護付き生活施設での、または家族による、広範な介護を必要とする。人口に占める高齢者の数が増加するにつれ、ＡＤに対する医学的関心が高まっている。現在使用可能なＡＤの治療は、単にこの疾患の症状を処置するものに過ぎず、それには認知性を改善するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ならびにこの病気に伴う行動問題をコントロールするための抗不安薬および抗精神病薬が含まれる。
【０００３】
ＡＤ患者の脳における顕著な病理学的特徴は、タウタンパク質の過剰リン酸化によって生じる神経原線維変化、およびβ−アミロイド１−４２（Ａβ１−４２）ペプチドの凝集によって形成されるアミロイド斑である。Ａβ１−４２は、オリゴマー、次いで原線維を形成し、最終的にはアミロイド斑を形成する。オリゴマーおよび原線維はとりわけ神経毒性があると考えられており、ＡＤに関連する神経損傷の大部分を引き起こし得る。Ａβ１−４２の形成を防止する薬剤は、ＡＤを処置するための疾患緩和剤となる可能性がある。Ａβ１−４２は、７７０個のアミノ酸から構成されるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成する。Ａβ１−４２のＮ末端がβセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）により切断された後、γセクレターゼによりＣ末端が切断される。Ａβ１−４２の他に、γセクレターゼは、主要な切断産物であるＡβ１−４０、ならびにＡβ１−３８およびＡβ１−４３も遊離する。これらのＡβ型も凝集して、オリゴマーおよび原線維を形成し得る。したがって、ＢＡＣＥ１の阻害剤は、Ａβ１−４２ならびにＡβ１−４０、Ａβ１−３８およびＡβ１−４３の形成を防止することが期待され、ＡＤの処置における治療薬となる可能性がある。
【０００４】
国際公開第２０１５／１２４５７６号パンフレット（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＡＳ  Ｈ）では、２−アミノ−３，５，５−トリフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体と、この誘導体の、神経変性障害の処置用のＢＡＣＥ阻害剤として使用とが開示されている。国際公開第２０１１／００９９４３号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）では、ＢＡＣＥ阻害特性を有するジヒドロオキサジン誘導体が開示されている。国際公開第２０１４／０５９１８５号パンフレット（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ）では、ＢＡＣＥ阻害剤としてのジヒドロチアジン誘導体が開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2018527387.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３アルキル−Ｆおよびフルオロからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキル、ＣＦ３および−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａｒはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、または以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルであり：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ、
ヘテロアリールは以下からなる群から選択され：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ７は水素またはフルオロである）
の化合物ならびにその互変異性体ならびに立体異性体型、ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【０００６】
本発明の例証となるものは、薬学的に許容される担体と上記の化合物のいずれかとを含む医薬組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される医薬組成物である。本発明を例証するものは、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを混合するステップを含む医薬組成物を作製するプロセスである。
【０００７】
本発明を例示するものとして、βセクレターゼ酵素によって媒介される障害を処置する方法であって、当該方法を必要とする対象に、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与するステップを含む方法がある。
【０００８】
本発明をさらに例示するものとして、βセクレターゼ酵素を阻害する方法であって、当該方法を必要とする対象に、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与するステップを含む方法がある。
【０００９】
本発明の一例として、アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、βアミロイドに伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病、からなる群から選択される障害を処置する方法であって、当該方法を必要とする対象に、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与するステップを含む方法がある。
【００１０】
本発明の別の例として、上記の化合物のいずれかを必要とする対象の（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）軽度認知障害、（ｃ）老衰、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症候群、（ｇ）脳卒中に伴う認知症、（ｈ）パーキンソン病に伴う認知症、または（ｉ）βアミロイドに伴う認知症の処置において使用するための、上記の化合物のいずれかがある。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、上に定義した式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される付加塩および溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、βセクレターゼ酵素（別名はβ部位切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２もしくはメマプシン２、またはＢＡＣＥ２）の阻害剤であり、アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知障害または認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【００１２】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３アルキル−Ｆおよびフルオロからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキル、ＣＦ３および−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａｒはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、または以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルであり：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ、
ヘテロアリールは以下からなる群から選択され：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ７は水素またはフルオロである）
の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００１３】
追加の実施形態では、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１〜３アルキルおよびフルオロからなる群から選択され、Ｒ７は水素またはフルオロである）の化合物を対象とする。
【００１４】
さらに特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１〜３アルキルおよびフルオロからなる群から選択され、Ｒ７は水素である）の化合物を対象とする。
【００１５】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ａ）
【化３】
2018527387.tif 000005
（式中、
Ｒ１はＣ１〜２アルキルまたはフルオロであり、
Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキル、ＣＦ３または−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３であり、
Ａｒはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、または以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルであり：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ−、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ−、
ヘテロアリールは以下からなる群から選択され：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ−）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロおよびメチルから選択される）
を有する式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体ならびに立体異性体型、ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ１はＣ１〜２アルキルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２シクロプロピルまたは−ＣＮであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００１９】
一実施形態では、Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキルまたは−ＣＮであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００２０】
一実施形態では、Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり、特に−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００２１】
一実施形態では、Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり、特に−ＳＯ２ＣＨ３であり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００２２】
一実施形態では、Ｒ２は−ＣＮであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００２３】
一実施形態では、ヘテロアリールは以下からなる群から選択され：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ−）、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００２４】
一実施形態では、ヘテロアリールは以下からなる群から選択され：フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−シクロプロピル、ポリハロ−シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−シクロプロピルオキシ、ポリハロ−シクロプロピルオキシ、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシ、（シクロプロピルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ−）、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００２５】
一実施形態では、ヘテロアリールは以下からなる群から選択され：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびオキサゾリル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＣ１〜３アルキルオキシ）、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００２６】
一実施形態では、ヘテロアリールは以下からなる群から選択され：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＣ１〜３アルキルオキシ）、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００２７】
一実施形態では、ヘテロアリールは以下からなる群から選択され：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルおよびＣ１〜３アルキルオキシ）、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００２８】
一実施形態では、Ａｒは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピリジルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００２９】
一実施形態では、Ａｒは、ハロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピリジルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００３０】
一実施形態では、Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピリジルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００３１】
一実施形態では、Ａｒは、１つまたは２つの独立して選択されるハロ置換基で置換されているピリジルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００３２】
一実施形態では、Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピラジニルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００３３】
一実施形態では、Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピラジニルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００３４】
一実施形態では、Ａｒは、ハロまたはＣ１〜３アルキオキシルからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピラジニルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００３５】
一実施形態では、Ａｒは、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピラジニルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００３６】
一実施形態では、＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ２、＞ＣＨＦ、＞ＣＦ２、＞Ｃ（ＣＨ３）Ｆおよび＞Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）からなる群から選択され、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）で説明されているとおりである。
【００３７】
一実施形態では、＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ２、＞ＣＨＦ、＞Ｃ（ＣＨ３）Ｆおよび＞Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）からなる群から選択され、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）で説明されているとおりである。
【００３８】
一実施形態では、＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ２、＞ＣＨＦ、＞ＣＦ２および＞Ｃ（ＣＨ３）Ｆからなる群から選択され、−ＣＨＲ５Ｒ６は−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２であり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００３９】
一実施形態では、＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ２、＞ＣＨＦおよび＞Ｃ（ＣＨ３）Ｆからなる群から選択され、−ＣＨＲ５Ｒ６は−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２であり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００４０】
一実施形態では、＞ＣＲ３Ｒ４は＞ＣＨ２または＞ＣＨＦであり、−ＣＨＲ５Ｒ６は−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２であり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００４１】
一実施形態では、＞ＣＲ３Ｒ４は＞ＣＨ２であり、−ＣＨＲ５Ｒ６は−ＣＨ２Ｆであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ７は水素またはフルオロであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）で説明されているとおりである。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ７はフルオロであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）で説明されているとおりである。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり、特に−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ａｒはピリジルまたはピラジニル（それぞれ、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている：ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＣ１〜３アルキルオキシ）であり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり、特に−ＳＯ２ＣＨ３であり、Ａｒは、ハロまたはＣ１〜３アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピラジニルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり、特に−ＳＯ２ＣＨ３であり、Ａｒは、ハロまたはＣ１〜３アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピリジルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり、特に−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ａｒは、ハロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピリジルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり、特に−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ａｒは、モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されているピラジニルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＮであり、Ａｒは、ハロまたはＣ１〜３アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピラジニルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は−ＳＯ２ＣＨ３または−ＣＮであり、Ａｒは５−メトキシピラジン−２−イルであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は−ＳＯ２ＣＨ３であり、Ａｒは５−メトキシピラジン−２−イルであり、＞ＣＲ３Ｒ４は＞ＣＨ２であり、−ＣＨＲ５Ｒ６は−ＣＨ３または−ＣＨ２Ｆであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＮであり、Ａｒは５−メトキシピラジン−２−イルであり、＞ＣＲ３Ｒ４は＞ＣＨ２または＞ＣＨＦであり、−ＣＨＲ５Ｒ６は−ＣＨ３または−ＣＨ２Ｆであり、他の変数は全て本明細書において式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で説明されているとおりである。
【００５３】
本明細書で定義されている式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物では、−ＣＨＲ５Ｒ６および
【化４】
2018527387.tif 000006
部分で置換されている第四級炭素原子（本明細書ではＣ−２と称する）は、本明細書において構造（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で図示されている配置を有し、これらの配置において、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−アミンコアは図面の平面中に存在し、−ＣＨＲ５Ｒ６は（平行線の楔型
【化５】
2018527387.tif 000007
で示す結合により）図面の平面の下方に突出しており、
【化６】
2018527387.tif 000008
部分は（太い楔型
【化７】
2018527387.tif 000009
で示す結合により）図面の平面の上方に突出している。
【００５４】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物では、Ｒ１およびＲ２で置換されている第四級炭素原子（即ちＣＲ１Ｒ２、本明細書ではＣ−５と称する）は、以下の構造（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で図示されている配置を有し、これらの配置において、例えば−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキルおよび−ＣＮはそれぞれ図面の平面の下方に突出している。（ＩＩ）および（ＩＩＩ）では、全ての変数は本明細書において定義されているとおりである。
【化８】
2018527387.tif 000010
【００５５】
特に、前記（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物はそれぞれ、式（Ｉ’）および（Ｉａ’）ならびに（Ｉ”）および（Ｉａ”）を有する。（Ｉ’）、（Ｉ”）、（Ｉａ’）および（Ｉａ”）では、全ての変数は本明細書において定義されているとおりである。
【化９】
2018527387.tif 000011
【００５６】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを指すものとし、「Ｃ１〜２アルキル」および「Ｃ１〜３アルキル」はそれぞれ、１つもしくは２つまたは１つ、２つもしくは３つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和アルキル基を指し、例えばメチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルを指すものとし、「Ｃ１〜３アルキルオキシ」は、Ｃ１〜３アルキルが上に定義したとおりであるエーテル基を指すものとし、「Ｃ２〜３アルキニル」は、２つまたは３つの炭素原子のおよび炭素−炭素三重結合を有する非環式の直鎖または分枝鎖の炭化水素を指すものとし、「モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキル」ならびに「モノ−およびポリハロ−シクロプロピル」はそれぞれ、１つ、２つ、３つまたは可能な場合それより多いハロ原子（上に定義）で置換されているＣ１〜３アルキル（上に定義）またはシクロプロピルを指すものとし、「モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキルオキシ」ならびに「モノ−およびポリハロ−シクロプロピル」は、モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキルならびにモノ−およびポリハロシクロプロピルが上に定義したとおりであるエーテル基を指すものとする。
【００５７】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、本明細書で使用する場合、処置、観察または実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００５８】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応（処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物または医薬剤の量を意味する。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物、および特定成分の特定量での組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００６０】
上記および下記で、「式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むものとする。
【００６１】
上記および下記で、「立体異性体」または「立体化学的異性体型」という用語は、互換的に使用される。
【００６２】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物として、式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００６３】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、即ち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、ｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置となり得る。したがって、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００６４】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳで指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００６５】
ある特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が実質的に他の異性体を含まない、即ち、他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にｔｒａｎｓ異性体を含まないことを意味する。
【００６６】
医薬で使用される場合、本発明の化合物の付加塩は、毒性のない「薬学的に許容される付加塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物またはその薬学的に許容される付加塩の調製に有用となることがある。本化合物の好適な薬学的に許容される付加塩として、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される付加塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げてもよい。
【００６７】
薬学的に許容される付加塩の調製に使用することができる代表的な酸として、以下に限定されるものではないが：酢酸、２，２−ジクロロアクティック酸（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、βオキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸が挙げられる。薬学的に許容される付加塩の調製に使用することができる代表的な塩基として、以下に限定されるものではないが：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が挙げられる。
【００６８】
化合物の名称を、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則に従い生成した、またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従い生成した。
【００６９】
式（Ｉ）（特に（Ｉ−ａ））に係る化合物はその互変異性体型（Ｉ＊）と動的平衡にあり、分離不可能な混合物を形成し得る。このような互変異性体型は、上記の式に明示されていなくても本発明の範囲内に含まれるものとする。
【化１０】
2018527387.tif 000012
【００７０】
化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）に係る最終化合物を、反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ−ａ）の中間化合物と式（ＸＸＩＶ）の化合物とを反応させることにより調製することができる。この反応を、温度条件（例えば１６時間にわたる１００℃での反応混合物の加熱等）下で、適切な塩基（例えばリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）等）、銅触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）等）およびジアミン（例えば（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたはＮ−Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等）の存在下にて、適切な反応不活性溶媒（例えばジオキサン等）中で実施する。反応スキーム（１）では、変数は全て式（Ｉ）と同様に定義され、Ｚはハロである。
【化１１】
2018527387.tif 000013
【００７１】
実験手順２
さらに、式（Ｉ）に係る最終化合物を、反応スキーム（２）に従って式（ＩＩ−ｂ）の中間化合物と式（ＸＸＶ）の化合物とを反応させることにより調製することができる。この反応を、適切な条件（例えば１０分にわたる２５℃での反応混合物の撹拌等）下で、酸（例えば塩酸等）およびカルボキシル活性化剤（例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド［ＥＤＣＩ、ＣＡＳ１８９２−５７−５］の存在下にて、適切な反応不活性溶媒（例えばメタノール（ＭｅＯＨ）等）中で実施する。反応スキーム（２）では、変数は全て式（Ｉ）と同様に定義されている。
【化１２】
2018527387.tif 000014
【００７２】
実験手順３
式（ＩＩ−ｂ）に係る中間化合物を、反応スキーム（３）に従って式（ＩＩＩ）の中間化合物を還元条件に曝すことにより調製することができる。典型的な例は、水素雰囲気下での適切な触媒（例えば、炭素上のパラジウム）による還元、または還元剤（例えば塩化スズ（ＩＩ）等）の使用である。この反応を概して、適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ等）中でまたは溶媒混合物（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／エタノール（ＥｔＯＨ））中で実施する。温度条件（例えば混合物の加熱等）により、この反応の結果を改善することができる。反応スキーム（３）では、変数は全て式（Ｉ）と同様に定義されている。
【化１３】
2018527387.tif 000015
【００７３】
実験手順４
あるいは、式（ＩＩ−ｂ）の中間化合物を、反応スキーム（４）に従って式（ＩＩ−ａ）の中間体から調製することができる。典型的な手順では、Ｚがハロ（例えばブロモ）である式（ＩＩ−ａ）の化合物とアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）とを反応させて式（ＩＩ−ｂ）の中間化合物にする。この反応を、温度条件（例えば１６時間にわたる１００℃での反応混合物の加熱等）下で、適切な塩基（例えば炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）等）、銅触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）等）およびジアミン（例えばＮ−Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等）の存在下にて、適切な反応不活性溶媒（例えばアセトニトリル等）中で実施する。反応スキーム（４）では、変数は全て式（Ｉ）と同様に定義されている。
【化１４】
2018527387.tif 000016
【００７４】
実験手順５
式（ＩＩＩ）に係る中間化合物を、反応スキーム（５）に従う式（ＩＩ）の中間化合物のニトロ化により調製することができる。典型的な手順は、低温（例えば０℃等）でのニトロニウムイオンの供給源（例えば硝酸カリウム等）による、硫酸に溶解した中間体（ＩＩ）の処理を含む。反応スキーム（５）では、Ｒ７は水素であり、他の変数は全て式（Ｉ）と同様に定義されている。
【化１５】
2018527387.tif 000017
【００７５】
実験手順６
式（ＩＩ）および（ＩＩ−ａ）に係る中間化合物を、ＰＧが適切な保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル等）である式（ＩＶ）の適切な化合物から出発する、反応スキーム（６）に従う１段階または２段階の手順により調製することができる。２段階手順では、最初に、当業者に既知の方法により（例えば、酸（例えばギ酸等）で中間体（ＩＶ）を処理すること等により）中間体（ＩＶ）のアミノ基を脱保護して中間体（Ｖ）を得る。例えば約４時間にわたり８０℃で反応混合物を加熱することにより、反応の結果を改善することができる。次いで、単離した中間体（Ｖ）を適切な溶媒（例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）等）に溶解させ、ルイス酸（例えばトリメチルアルミニウム等）の存在下で、対応する中間体（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）へと環化させる。あるいは、中間体（ＩＶ）を、温度条件（例えば、この反応を完了させるのに十分な期間にわたる約１２０℃での反応混合物の加熱等）下で、酸（メタノール溶液中のｉｎ−ｓｉｔｕで生成したＨＣｌ、または純粋なギ酸）の存在下にて撹拌して、対応する中間体（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）をワンポットで（ｉｎ  ｏｎｅ  ｐｏｔ）得ることができる。反応スキーム（６）では、変数は全て式（Ｉ）と同様に定義されており、Ｚは水素またはハロであり、ＰＧは保護基である。
【化１６】
2018527387.tif 000018
【００７６】
実験手順７
式（ＩＶ）に係る中間化合物を、反応スキーム（７）に従って中間体（ＶＩＩ）から出発する２段階手順により得ることができる。適切な溶媒（例えばＴＨＦ等）中の還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム等）による処理によって、中間体（ＶＩＩ）を中間体（ＶＩ）へと変換させることができる。低温（例えば０℃等）により、この反応の結果を改善することができる。次いで、標準的なメチル化反応により（例えば、適切な溶媒（例えばＴＨＦ等）に溶解させた化合物を塩基（例えば水素化ナトリウム等）で処理し、結果としてのアニオンの生成を、低温（例えば０℃等）でメチル化剤（例えばヨウ化メチル等）により停止させることによって）中間体（ＶＩ）を中間体（ＩＶ）へと変換させることができる。反応スキーム（７）では、変数は全て式（Ｉ）と同様に定義されており、Ｚは水素またはハロであり、ＰＧは保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）である。
【化１７】
2018527387.tif 000019
【００７７】
実験手順８
式（ＶＩＩ）に係る中間化合物を、反応スキーム（８）に従って中間体（ＸＩＩＩ）から出発する６段階で調製することができる。適切なアニオンの求核付加により、中間体（ＸＩＩＩ）を中間体（ＸＩＩ）へと変換させることができる。このアニオンを当業者に既知の方法により生成することができ、典型的な例は、低温（例えば−７８℃等）で不活性溶媒（例えばＴＨＦ等）中において適切な塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド等）により所望のアセテート（例えばｔｅｒｔ−ブチルアセテート等）を処理すること、または炭素−臭素結合中への亜鉛の挿入を促進するのに十分高い温度（例えば４０℃等）で不活性溶媒（例えばＴＨＦ等）中においてＣｕ（Ｉ）の存在下にて亜鉛により対応するα−ブロモアセテートを処理することである。次いで、このアニオンの溶液を、円滑な反応を可能にする温度（例えば−７８℃または０℃等）にて中間体（ＸＩＩＩ）の適切な溶媒（例えばＴＨＦ）溶液と反応させて、中間体（ＸＩＩ）を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基がＲ−配置を有する中間体（ＸＩＩＩ）を使用して、
【化１８】
2018527387.tif 000020
部分が（太い楔型
【化１９】
2018527387.tif 000021
で示す結合により）図面の平面の上方に突出しているキラリティーを富化させることができる。次いで、適切な酸（例えば塩酸等）を選択することにより、中間体（ＸＩＩ）はワンポットでエステルの加水分解および窒素保護基の除去を受けて、中間体（ＸＩ）を得ることができる。温度条件下で（例えば５時間にわたり８０℃で）この反応を開始することにより、この反応の結果を改善することができる。その後、標準的な還元剤（例えばＴＨＦ中のボラン等）による処理によって中間体（ＸＩ）を対応するアルコールへと還元させて、中間体（Ｘ）を得ることができる。当業者に既知の方法により（例えば、塩基（例えばトリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウム等）の存在下で適切な無水物（例えばトリフルオロ酢酸無水物またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ−無水物）等）により中間体（Ｘ）（適切な溶媒（例えばＤＣＭまたはＴＨＦ等）に溶解している）を処理することによって）中間体（Ｘ）のアミノ基を保護することができる。その後、標準的な酸化剤（例えば不活性溶媒（例えばＤＣＭ等）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン等）により、保護された中間体（ＩＸ）をアルデヒド（ＶＩＩＩ）へと酸化させることができる。最後に、不活性溶媒（例えばＭｅＯＨ等）中の触媒（例えば酸化マグネシウム等）の存在下での適切な活性水素成分（例えばマロノニトリルまたは２−（メチルスルホニル）アセトニトリル等）によるＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合によって、中間体（ＶＩＩＩ）を中間体（ＶＩＩ）へと変換させることができる。反応スキーム（８）では、変数は全て式（Ｉ）と同様に定義されており、Ｚは水素またはハロであり、ＰＧは保護基であり、Ａｌｋは適切なアルキル鎖（例えばエチル）である。
【化２０】
2018527387.tif 000022
【００７８】
実験手順８−Ａ
あるいは、式（Ｘ）に係る中間化合物を、反応スキーム（８−ａ）に従って、Ａｌｋ１が適切なアルキル鎖（例えばエチル等）である中間体（ＸＩＩ−ａ）から出発する２段階で得ることができる。円滑な反応を可能にする温度（例えば０℃等）での不活性溶媒（例えばＴＨＦ等）中のエステル還元剤（例えば水素化ホウ素リチウム等）による中間体（ＸＩＩ−ａ）の処理により中間体（ＸＸＩＩ）が得られ、この中間体（ＸＸＩＩ）は、不活性溶媒（例えばＭｅＯＨ等）中の適切な酸（例えばＨＣｌ等）による処理によって中間体（Ｘ）へとさらに脱保護され得る。反応スキーム（８−ａ）では、変数は全て式（Ｉ）と同様に定義されており、Ｚは水素またはハロであり、Ａｌｋ１は適切なアルキル鎖（例えばエチル）である。
【化２１】
2018527387.tif 000023
【００７９】
実験手順９
式（ＶＩＩ−ａ）に係る中間化合物を、反応スキーム（９）に従って、中間体（ＸＩＩＩ）から出発する３段階で調製することができる。中間体（ＸＩＩＩ）（適切な溶媒（例えばＤＣＭ等）に溶解している）を低温（例えば−５０℃等）で適切な求核試薬（例えばアリルマグネシウムブロミド等）と反応させて、中間体（ＸＸＩ）を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基がＲ−配置を有する中間体（ＸＩＩＩ）を使用して、
【化２２】
2018527387.tif 000024
部分が（太い楔型
【化２３】
2018527387.tif 000025
で示す結合により）図面の平面の上方に突出しているキラリティーを富化させることができる。標準的な方法（例えば低温（例えば０℃等）でのオゾン分解）による、新たに取り付けられた二重結合の酸化的切断により中間体（ＸＸ）を得、最後に、この中間体（ＸＸ）を、不活性溶媒（例えばＭｅＯＨ等）中の触媒（例えば酸化マグネシウム等）の存在下での適切な活性水素成分（例えばマロノニトリルまたは２−（メチルスルホニル）アセトニトリル等）によるＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合によって中間体（ＶＩＩ−ａ）へと変換させることができる。反応スキーム（９）では、変数は全て式（Ｉ）と同様に定義され、Ｚは水素またはハロである。
【化２４】
2018527387.tif 000026
【００８０】
実験手順１０
式（ＶＩＩ−ｂ）に係る中間化合物を、反応スキーム（１０）に従って、中間体（ＸＩＩ−ａ）から出発する４段階で調製することができる。標準的な脱保護技術により（例えば酸（例えばＨＣｌ等）で中間体（ＸＩＩ−ａ）（適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ）に溶解している）を処理することにより）、中間体（ＸＩＩ−ａ）を脱保護して遊離アミノ中間体（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。中間体（ＸＶＩＩＩ）を当業者に既知の条件に提示することにより（例えば、ＢＯＣ供給源（例えばＢＯＣ無水物等）で中間体（ＸＶＩＩＩ）（適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ等）に溶解している）を処理することにより）、モノ−ＢＯＣ誘導中間体（ＸＶＩＩ）への変換を達成することができる。この温度を例えば７時間にわたり例えば６０℃まで上昇させることにより、反応の結果を改善することができる。選択的還元剤（例えば、低温（例えば−７８℃等）での水素化ジイソブチルアルミニウムまたは低温（例えば０℃等）での水素化ホウ素リチウム等）により、中間体（ＸＶＩＩ）（適切な溶媒（例えばＤＣＭまたはＴＨＦ等）に溶解している）を対応するアルデヒド（ＸＶＩ）へと還元させることができる。標準的な酸化剤により（例えばＤＣＭ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用することにより）、生じ得る過剰還元アルコール副生成物を中間体（ＸＶＩ）へと戻すことができる。最後に、適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ等）中の触媒（例えば酸化マグネシウム等）の存在下での適切な活性水素成分（例えばマロノニトリルまたは２−（メチルスルホニル）アセトニトリル等）によるＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合によって、中間体（ＸＶＩ）を中間体（ＶＩＩ−ｂ）へと変換させることができる。反応スキーム（１０）では、変数は全て式（Ｉ）と同様に定義されており、Ｚは水素またはハロであり、Ａｌｋ１は適切なアルキル鎖である。
【化２５】
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【００８１】
薬理学
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物はＢＡＣＥを阻害し、したがって、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、ボクサー認知症、およびβアミロイドに伴う認知症の処置または防止に有用であり得る。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセス、または症状の軽減を指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００８３】
本発明はまた、ＡＤ、ＭＣＩ、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、およびβアミロイドに伴う認知症からなる群から選択される疾患または病態の処置または防止に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩にも関する。
【００８４】
本発明はまた、ＡＤ、ＭＣＩ、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、およびβアミロイドに伴う認知症からなる群から選択される疾患または病態の処置、防止、改善、調節またはそれらのリスクの軽減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩にも関する。
【００８５】
上で既に述べたように、「処置」という用語は、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではないが、上記の障害のいずれかにおける症状の処置も指す場合がある。式（Ｉ）の化合物の有効性に鑑みて、上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を処置する方法または上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を防止する方法が提供される。
【００８６】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体型、その薬学的に許容される付加塩または溶媒和物の治療有効量の、ヒトを含む温血動物などの対象への投与、即ち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００８７】
したがって、本発明はまた、上記の疾患のいずれかを防止および／または処置する方法であって、当該方法を必要とする対象に、本発明による化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法にも関する。
【００８８】
本発明は、β部位アミロイド切断酵素の活性を調整する方法であって、当該方法を必要とする対象に、治療有効量の本発明に記載のおよび請求項で定義される化合物または本発明に記載のおよび請求項で定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法にも関する。
【００８９】
処置方法にはまた、１日に１〜４回摂取する投与計画で活性成分を投与するステップを含めることもできる。これらの処置方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されるのが好ましい。本明細書で下に記載するように、好適な医薬製剤は、既知の手順により、周知の容易に入手可能な成分を使用して調製される。
【００９０】
アルツハイマー病またはその症状を処置または防止するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、１種または複数種の追加の治療薬と併用投与されてもよい。併用治療には、式（Ｉ）の化合物および１種または複数種の追加の治療薬を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物および各追加の治療薬（それ自体個別の医薬投与製剤中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬は、患者に、錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与されてもよいし、各薬剤が個別の経口投与製剤で投与されてもよい。
【００９１】
当業者は、本明細書に記載の疾患または病態の別の命名法、疾病分類および分類体系に精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））第５版は、神経認知障害群（ＮＣＤ）（重度と軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性ＮＣＤ（多発性梗塞を伴って存在する血管性ＮＣＤなど）などの用語を使用している。このような用語は、本明細書に記載する疾患または病態の一部の別の名称として当業者が使用する場合がある。
【００９２】
医薬組成物
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドに伴う認知症などの、βセクレターゼの阻害が有益である疾患を防止または処置するための組成物も提供する。治療有効量の式（Ｉ）による化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む前記組成物。
【００９３】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態または付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲル、もしくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油およびアルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製してもよい。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用してもよい。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と、任意選択により組み合わせて、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択により含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、および／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、または軟膏剤として投与することができる。
【００９５】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。このような単位剤形の例として、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤小包、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量および大さじ量など、ならびにこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ）がある。
【００９６】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減または増加されてもよいことは明らかである。
【００９７】
投与方式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになろう。パーセンテージは全て組成物の総重量に基づくものである。
【００９８】
本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲルもしくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与のために使用することができる。本化合物は経口投与されるのが好ましい。正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）による特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減または増加されてもよいことは明らかである。
【００９９】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に応じて変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投与量が、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日に１回超、例えば１日に２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日に１回または２回である。好ましい投与量は、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は数週間または数カ月間、場合により数年間にわたり得る。しかし、当然のことながら、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性；処置される個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することになる。
【０１００】
典型的な投与量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇの錠剤を１錠、１日１回もしくは１日数回服用、または活性成分の含量を比例的に多く含有する徐放カプセル剤もしくは錠剤を１つ、１日１回服用とすることができる。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【０１０１】
当業者には明らかなことであろうが、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。さらに、臨床医または処置医が、個々の患者の応答に応じて、治療を開始、中断、調整または終了する方法および時を知っているであろうことにも留意されたい。
【０１０２】
上記の組成物、方法およびキットについて、当業者には、それぞれに使用するのに好ましい化合物は、上記で好ましいと記載されている化合物であることが分かるであろう。組成物、方法およびキットについてより一層好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【０１０３】
実験の部
以下では、「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ａｑ．」は水溶液を意味し、「ｒ．ｍ．」または「ＲＭ」は反応混合物を意味し、「ｒ．ｔ．」または「ＲＴ」は室温を意味し、「ｒａｃ」または「ＲＳ」はラセミを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味し、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＱＴＯＦ」は四重極−飛行時間を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＣＳＨ」はチャージ表面ハイブリッドを意味し、「Ｒｔ」は保持時間（単位は分）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物のプロトン付加質量の遊離塩基を意味し、「ｗｔ」は重量を意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＴＭＳＣｌ」はトリメチルシリルクロリドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＢｕＬｉ」はブチルリチウムを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＫＦ」はフッ化カリウムを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＢＨ３・ＴＨＦ」はボラン−テトラヒドロフラン複合体を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ｏｒｇ．」は有機を意味し、「ＯＬ」は有機層を意味し、「Ｎ」は規定度を示し、「ＭｅＩ」はヨードメタンを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「Ｏ３／Ｏ２」はオゾン／酸素混合物を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｐｄ／Ｃ」は炭素上のパラジウムを意味し、「ＡｌＭｅ３」はトリメチルアルミニウムを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＮＨ４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ＥＤＣＩ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを意味し、「Ｓｕｄａｎ  ＩＩＩ」は１−（４−（フェニルジアゼニル）フェニル）アゾナフタレン−２−オールを意味し、「ＤＩＢＡＬ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＮＰ」は順相を意味する。
【０１０４】
「ＲＳ」という表記が本明細書で示されている場合は常に、別途指示しない限り、化合物が示した中心でのラセミ混合物であることを意味する。一部の化合物での中心の立体化学的配置は、この混合物が分離された場合に「Ｒ」または「Ｓ」と指定されており、一部の化合物に関して、示した中心での立体化学的配置は、この化合物自体が単一の立体異性体として単離されており且つ鏡像異性的に／ジアステレオ異性的に純粋ではあるが絶対立体化学が決定されていない場合に「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と指定されている。本明細書で報告している化合物の鏡像体過剰率を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析と、その後の分離鏡像異性体のＳＦＣ比較とにより決定した。
【０１０５】
キラル中心の絶対配置（Ｒおよび／またはＳとして示す）を理論的に説明することができる。全ての最終化合物の合成は、文献の前例（例えば中間体２０）と一致する既知の絶対配置の中間体から出発した、または適切な合成手順（例えば、中間体３でのＥｌｌｍａｎのスルホンアミド（Ｅｌｌｍａｎ’ｓ  ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の形成）から得た。次いで、さらなる立体中心の絶対配置の割り当てを、標準的なＮＭＲ法により割り当てることができた。
【０１０６】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製
【化２６】
2018527387.tif 000028
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（２Ｌ）混合物（ＴＨＦ中に１Ｍ、７１９ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）を３０分にわたり−７８℃で撹拌した。５’−ブロモ−２’−フルオロアセトフェノン（１２０ｇ、５５３ｍｍｏｌ）を４０分かけて−７８℃で滴下し、次いでこの反応混合物を１０分にわたり−７８℃で撹拌した。ＴＭＳＣｌ（７８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を４０分かけて−７８℃で添加し、続いてこの反応混合物を３０分にわたり２５℃で撹拌した。氷／水中のＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物（１５５ｇ、純度９０％、８７％）を得た。
【０１０７】
中間体６６の調製
【化２７】
2018527387.tif 000029
１−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−エタノン［１６００５１１−６３−４］から出発して、Ｉ−１の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−６６を合成した。
【０１０８】
実施例Ａ２
中間体２の調製
【化２８】
2018527387.tif 000030
ＭｅＣＮ（１．５Ｌ）中の中間体１（３１０ｇ、１．０７１ｍｏｌ）を５℃まで冷却した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（４１７．４ｇ、１．１７８ｍｏｌ）を少量ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎ  ｗｉｓｅ）添加し、この反応混合物を５分にわたり５℃で撹拌し、次いで８０分にわたり２５℃で撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０から２０／１へ）で精製して所望の生成物（２４２ｇ、純度９０％、８５％）を得た。
【０１０９】
中間体２の調製の代替法（１）
窒素下にて−７０℃で、ジイソプロピルアミン（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、２０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、４−ブロモフルオロベンゼン（５ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を−７０℃で３０分にわたり撹拌した。次いでフルオロ酢酸エチル（５．３ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間にわたり−７０℃で撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液に注ぐことにより反応を停止させた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０から０／１００へ）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて生成物を淡黄色固体（５．１ｇ、４８％）として得た。
【０１１０】
中間体２の調製の代替法（２）
室温で、ＫＦ（１．１８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）撹拌混合物に１８−クラウン−６（１８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分にわたり９０℃で撹拌し、次いで５−ブロモ−２−フルオロフェナシルブロミド（２．９５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応混合物を１８時間にわたり９０℃で撹拌し、次いで室温に到達させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０から６０／４０へ）で精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して所望の生成物（１．１ｇ、４７％）を得た。
【０１１１】
中間体６７の調製
【化２９】
2018527387.tif 000031
Ｉ−６６（１３．２ｇ、４２．９４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体２の調製に関して説明したもの（最初の方法）と類似の手順に従ってＩ−６７を合成した（収率４３％）。
【０１１２】
実施例３
中間体３の調製
【化３０】
2018527387.tif 000032
中間体２から出発して国際公開第２０１４／１３４３４１Ａ１号パンフレットで説明されているものと類似の手順に従って中間体３を調製した。この段階では二重結合の立体化学を決定しなかった。
【０１１３】
中間体６８〜７０の調製
以下に示す出発物質からＩ−３と類似の方法で中間体６８〜７０を調製した。
【０１１４】
【表１】
2018527387.tif 000033
【０１１５】
実施例Ａ４
中間体６の調製
以下に報告する３段階手順のいずれかに従って中間体６を調製することができる。
【０１１６】
手順１：
１）中間体４の調製
【化３１】
2018527387.tif 000034
ジイソプロピルアミン（２．６９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物を窒素下にて−７８℃で撹拌した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１０．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を１５分にわたり−７８℃で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（３．０９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を３０分にわたり撹拌した。中間体３（５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物をＴＬＣが反応の完了を示すまで３時間にわたり−７８℃で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で停止させ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、次いで濃縮して粗物質を得、この粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０／１から１０／１へ）で精製して所望の生成物を油状物（４ｇ、純度９０％、６０％）として得た。
【０１１７】
２）中間体５の調製
【化３２】
2018527387.tif 000035
中間体４（２００ｇ、３９６．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．５Ｌ）に溶解させた。この反応混合物をＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで８０℃で５時間にわたり撹拌し、次いで室温まで冷却した。固体を回収し、ＭＴＢＥで洗浄し（２回×１Ｌ）、真空中で乾燥させて中間体５をＨＣｌ塩（１３０ｇ、純度９３％、９２％）として得た。
【０１１８】
３）中間体６の調製
【化３３】
2018527387.tif 000036
中間体５（７０ｇ、２１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）混合物を窒素下にて０℃で撹拌した。ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、８００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を３時間にわたり室温で撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（２００ｇ）および氷（２ｋｇ）中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での揮発性物質の除去により所望の化合物（５５ｇ）を得た。このバッチを、使用前にカラムクロマトグラフィーで精製して塩酸で結晶化した（例として本明細書の以下を参照されたい）。
【０１１９】
手順２：
１）中間体７の調製
【化３４】
2018527387.tif 000037
還流冷却器および添加漏斗を備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコを完全に乾燥させ、次いでＺｎ粉末（１１．６ｇ、１７７．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（１．７５６ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）を入れた。これら２種の固体を緩やかな窒素流下で混合した。乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加して薄黒いスラリーを生成した。この結果として得られた反応混合物を加熱して還流させ、３０分にわたり激しく撹拌した。次いで、加熱浴を取り除いたが激しい撹拌を維持し、添加漏斗に乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（４．９２ｍＬ、４４．３５ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を、溶媒の還流が始まるまで緩やかに且つ注意深く滴下した。次いで、制御可能な還流を維持する速度で添加を続けた。添加が完了すると、この反応混合物を室温でさらに３０分にわたり撹拌し、次いで３０分にわたり５０℃で撹拌した。この混合物を０℃まで冷却した後、添加漏斗に中間体３（６ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。次いで、この溶液を反応混合物に滴下して０℃でさらに４時間にわたり撹拌した。続いて、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ＺｎおよびフィルターパッドをＥｔ２Ｏで洗浄して（×２回）混合物を得、この混合物を０．２５ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し（×２回）、最後に塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）で精製して所望の生成物を黄色油状物（７．１９ｇ、９５％）として得た。
【０１２０】
２）中間体８の調製
【化３５】
2018527387.tif 000038
０℃にて窒素下で、中間体７（７７３ｍｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中に２Ｍ、１．８１ｍＬ，３．６２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３０分にわたり０℃で撹拌し、室温で２時間にわたり撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）中の酢酸（０．４ｍＬ）で注意深く停止させた。ＥｔＯＡｃを添加し、ＥｔＯＡｃで水層を抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して粗物質を得、この粗物質をそのまま後の反応ステップで使用した（６９６ｍｇ、定量）。
【０１２１】
３）中間体６の調製
【化３６】
2018527387.tif 000039
中間体８（６９６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、５．８ｍＬ）を添加し、この混合物を１時間にわたり室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させて粗物質を得、この粗物質を後のステップでさらに精製することなく使用した（５０７ｍｇ、定量）。
【０１２２】
中間体６  １５ｇのバッチを、勾配（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３、１：０から９：１へ）を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を蒸発させて透明なガラスを生成し、このガラスを６Ｎ  ＨＣｌ／２−プロパノールに溶解させ、蒸発乾固し、２−プロパノールに再び溶解させた。結果として得られた結晶をろ過し、乾燥させて中間体６（１３．５ｇ、ＨＣｌ塩）を得た。
【０１２３】
４）中間体７１の調製
【化３７】
2018527387.tif 000040
ジイソプロピルアミン（１５６．１ｇ、１．５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）撹拌溶液に、Ｎ２下にて７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（６１７．０ｍＬ、１．５４ｍｏｌ）を滴下し、この混合物を３０分にわたり−７８℃で撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチルアセテート１７９．２ｇ、１．５４ｍｏｌ）を滴下し、この混合物を３０分にわたり撹拌した。次いで塩化チタントリイソプロポキシド（１．５４Ｌ、１．５４ｍｏｌ）を滴下し、この混合物を５０分にわたりさらに撹拌した。
【０１２４】
Ｉ−６９（１６０ｇ、０．６２ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、この混合物を３時間にわたり撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２Ｌ）で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×３Ｌ）。まとめた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて粗物質を得、この粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５／１）で精製してＩ−７１（１３５ｇ、５３％）を白色固体として得た。
【０１２５】
５）中間体７２の調製
【化３８】
2018527387.tif 000041
Ｉ−７１から出発して、Ｉ−５の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−７２を合成した。
【０１２６】
６）中間体７３の調製
【化３９】
2018527387.tif 000042
Ｉ−７２から出発して、Ｉ−６（手順１）の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−７３を合成した。
【０１２７】
中間体７４〜７５の調製
以下に示す出発物質からＩ−７と類似の方法で中間体７４〜７５を調製した。
【０１２８】
【表２】
2018527387.tif 000043
【０１２９】
あるいは、Ｉ−７５を以下のように合成した
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中に２Ｍ、１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でメトキシ酢酸エチル（２５ｍＬ、２０８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３０分にわたり撹拌し、続いてクロロトリイソプロポキシチタン（ＩＶ）２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液をさらに３０分にわたり撹拌し、続いて−７８℃でＩ−６９（２４．５ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）溶液を添加した。この溶液を２時間にわたりこの温度で撹拌した。この反応混合物にＮＨ４Ｃｌを添加し、１０分にわたり撹拌し、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を添加した後にこの反応混合物をろ過し、フィルタケーキをＥｔＯＡｃですすいだ。水層を分離してＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカでフィルタを満たした；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８／２から３／７へ）で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、５５℃にて真空オーブン中で一晩乾燥させて、Ｉ−７５（２９．２ｇ、９７％、純度７８％）を橙色油状物として得た。
【０１３０】
中間体７６〜７７の調製
以下に示す出発物質からＩ−８と類似の方法で以下の中間体を調製した。
【０１３１】
【表３】
2018527387.tif 000044
【０１３２】
中間体７８および７３の調製（代替手順）
以下に示す出発物質からＩ−６（手順２）と類似の方法で中間体７８および７３を調製した。
【０１３３】
【表４】
2018527387.tif 000045
【０１３４】
中間体７９の調製
【化４０】
2018527387.tif 000046
メチル２−（ベンジルオキシ）アセテート（［３１６００−４３−８］、２０ｇ、８８．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（分子ふるい用、１３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中に２Ｍ、８．５７ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を３０分にわたり−７８℃で撹拌した。塩化チタントリイソプロポキシド（ヘキサン中に１Ｍ、９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を滴下し、結果として生じた混合物を−７８℃でさらに５５分間撹拌した。この溶液にＩ−７０（８．５７ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を緩やかに添加し、１０分にわたり−７８℃で撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を緩やかに添加した。この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて残留物を得、この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １０／９０から６０／４０へ）で精製してＩ−７９（１３．５ｇ、９０％、ジアステレオマーの２６：７４混合物）を黄色油状物として得た。
【０１３５】
実施例Ａ５
中間体９の調製
【化４１】
2018527387.tif 000047
中間体６（３．２０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）溶液に０℃でＥｔ３Ｎを添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物を滴下した。結果として得られた混合物をＬＣ−ＭＳがほぼ完全な変換を示すまで７時間にわたり室温で撹拌した。水を添加し、有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次いで塩水とＮａＨＣＯ３飽和水溶液との混合物で洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色結晶を生成し、この黄色結晶を真空中で乾燥させた（４．４２ｇ、純度９６％、９９％）。
【０１３６】
中間体９を中間体６塩酸塩からも調製した：
中間体６．ＨＣｌ（１２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２６．５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（６．０ｍＬ（４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を一晩室温で撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加して層を分離し、次いで１ＮのＮａＯＨを添加して層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて中間体９（１１．５ｇ、７７％）を白色固体として得た。
【０１３７】
中間体４０の調製
【化４２】
2018527387.tif 000048
機械的に撹拌している三つ口丸底フラスコ中で中間体６（３５．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を脱塩水（２１３ｍＬ）に溶解させた。炭酸ナトリウム（２３．８ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。次いでクロロギ酸ベンジル（２４．０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１６時間にわたり機械的撹拌を使用して撹拌した。次に、この反応物をろ過した。水層を廃棄した。フィルタケーキをヘプタンで粉砕し、ろ過し、真空中で乾燥させて中間体４０を白色固体（４２．２ｇ、９１％）として得た。
【０１３８】
中間体８０〜８１の調製
以下に示す出発物質からＩ−４０と類似の方法で中間体８０〜８１を調製した。
【０１３９】
【表５】
2018527387.tif 000049
【０１４０】
実施例Ａ６
中間体１０の調製
【化４３】
2018527387.tif 000050
中間体９（４．４ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１．４３ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応物を室温で撹拌した。４時間後、ＬＣ−ＭＳは部分的変換を示した。別の１．２当量のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を少量ずつ添加し、この混合物を２時間にわたり撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。この反応物を室温で一晩撹拌しつつ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、次いでＮａＨＳＯ３の１０％溶液で処理した。次いで有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。まとめた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から０／１００へ）で精製した。生成物画分を蒸発させて、中間体１０を透明油状物（３．７４ｇ、８９％）として生成した。
【０１４１】
中間体１０の追加のバッチを以下のようにも合成した：
中間体９（１１．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０８．６ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応物を室温で撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、次いでＮａ２ＳＯ３の１０％溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。次いで有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。まとめた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から４０／６０へ）で精製した。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させて中間体１０（１０．７ｇ、９７％）を黄色がかったクリーム油状物として得た。
【０１４２】
中間体４１の調製
【化４４】
2018527387.tif 000051
中間体４０（３７ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３５ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応物を１時間４５分にわたり室温で撹拌した。次に反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理し、次いでＮａ２ＳＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理し、その後、室温で２時間撹拌した。次いで有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。まとめた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  勾配：０／１００から４０／６０へ）で精製した。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させて中間体４１を黄色クリーム油状物（２７．５ｇ、７５％）として得た。
【０１４３】
中間体８２〜８４および１１２の調製
以下に示す出発物質からＩ−４１と類似の方法で中間体８２〜８４および１１２を調製した。
【０１４４】
【表６】
2018527387.tif 000052
【０１４５】
実施例Ａ７
中間体１１の調製
【化４５】
2018527387.tif 000053
中間体１０（３．７３ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５６ｍＬ）に溶解させた。ＭｇＯ（２４３ｍｇ、６．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−（メチルスルホニル）アセトニトリル（１．４２５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、次いでｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から０／１００へ）で精製して物質を得、この物質を後の反応ステップでさらに精製することなく使用した。
【０１４６】
中間体４２の調製
【化４６】
2018527387.tif 000054
中間体４１（２７．５ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３４４ｍＬ）溶液に、２−（メチルスルホニル）アセトニトリル（１５．９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７時間にわたり６０℃で撹拌した。次いでこの反応混合物を室温に到達させ、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗混合物をＴＨＦ（１．３７Ｌ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（２．５２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分にわたり撹拌し、その後、ｐＨが７に達するまでＨＣｌ（１Ｎ）を添加した。次に１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０／１００から３０／７０へ）で精製した。所望の画分を蒸発させて中間体４２を白色発泡体（２８．０ｇ、８１％）として得た。
【０１４７】
中間体８５〜８７の調製
以下に示す出発物質からＩ−４２と類似の方法で中間体８５〜８７を調製した。
【０１４８】
【表７】
2018527387.tif 000055
【０１４９】
実施例Ａ８
中間体１２の調製
【化４７】
2018527387.tif 000056
中間体１１（２．６３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５３ｍＬ）中で撹拌し、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（３１４ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で３時間にわたり撹拌した。氷、過剰なＨＣｌ（１Ｎ）および水を添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。この氷冷混合物をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化させ、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）１００／０から９０／１０へ）で精製して中間体１２（６７８ｍｇ、純度５７％、１５％）を得た。
【０１５０】
中間体８８の調製
【化４８】
2018527387.tif 000057
Ｉ−８６からＩ−１２と類似の方法でＩ−８８を調製した。
【０１５１】
実施例Ａ９
中間体１３の調製
【化４９】
2018527387.tif 000058
中間体１２（８３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）に溶解させ、０℃にて窒素雰囲気下で撹拌した。ＮａＨ（６０％鉱油懸濁液、８３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１５分にわたり撹拌した。最後にＭｅＩ（０．１３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で２時間にわたり撹拌した。この反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０へ）で精製した。溶媒の蒸発後、中間体１３を透明ガラス（８４５ｍｇ、９９％）として得た。
【０１５２】
中間体１１３の調製
【化５０】
2018527387.tif 000059
Ｉ−１２１（２９８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＨ３Ｉ（０．１０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９５．５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間にわたり０℃で撹拌し、ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残留物を得、この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄ、２４ｇ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から６０／４０へ）で精製してＩ−１１３（２５４ｍｇ、８２％）を無色油状物として得た。
【０１５３】
中間体４３の調製
【化５１】
2018527387.tif 000060
中間体４２（２８．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０８ｍＬ）に溶解させ、１０℃にてＮ２雰囲気下で撹拌した。ＮａＨ（６０％鉱油懸濁液、３．９１ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下にて１０℃で１５分にわたり撹拌し続けた。次にＣＨ３Ｉ（３．７２ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を添加し、再び１０℃で４５分にわたり撹拌し続けた。次に反応をＨ２Ｏで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０／１００から３０／７０へ）で精製した。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させて中間体４３を白色発泡体（２６．６ｇ、９２％）として得た。
【０１５４】
中間体８９〜９１の調製
以下に示す出発物質からＩ−４３と類似の方法で中間体８９〜９１を調製した。
【０１５５】
【表８】
2018527387.tif 000061
【０１５６】
実施例Ａ１０
中間体１４の調製
【化５２】
2018527387.tif 000062
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）の氷冷溶液にＡｃＣｌ（１．５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した中間体１３（５５８ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、密封したＴｅｆｌｏｎ（登録商標）コーティング容器中において１２０℃で３２時間にわたり加熱した。室温への冷却後、この混合物を氷冷した１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３回）。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｈ  ＮＨ３）１００／０から９０／１０へ）で精製してジアステレオ異性体の混合物（１９８ｍｇ、４４％）を得た。
【０１５７】
中間体１４の調製の代替法
【化５３】
2018527387.tif 000063
中間体１３（３９１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にＨＣｌ（水中に３７％、１．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＬＣ−ＭＳが完全な変換を示すまで１３０℃で４８時間にわたり加熱した。室温への冷却後、この混合物を氷冷ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３回）。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で溶媒を蒸発させてジアステレオ異性体の混合物を得た。
【０１５８】
中間体１４ａおよび中間体１４ｂへの分離
【化５４】
2018527387.tif 000064
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から０／１００へ）により、中間体１４をジアステレオ異性体である中間体１４ａ（中間体１３から２８〜３１％の収率）および中間体１４ｂ（中間体１３から３６〜３７％の収率）へと分離することができる。
【０１５９】
中間体１４ａおよび１４ｂの調製の代替法
機械的に撹拌しているハステロイ（耐酸性）オートクレーブ中において、中間体４３（６．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の酢酸（３４．６ｍＬ）溶液にＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に９Ｍ、４４．８ｍＬ）を添加した。結果として得られたスラリーを、１４０℃内部温度（１８０℃ジャケット温度）で４時間加熱した。室温への冷却後、この反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈し、室温で１時間にわたり撹拌した。次に、この混合物をろ過し、残存する固体を化合物が固体で残存しなくなるまでＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配０／１００から５０／５０へ）で精製した。所望の画分（第１の画分）を回収して真空中で蒸発させて中間体１４ａを白色固体（１．８４ｇ、３８％）として得た。第２の画分を回収して蒸発させて中間体１４ｂを透明ガラス（１．４６ｇ、３１％）として得た。
【０１６０】
中間体９２Ａおよび９２Ｂの調製
【化５５】
2018527387.tif 000065
ステップ１：０℃にてＮ２雰囲気下でＩ−９０（３０１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（ＡｃＯＨ中に３３％、４４．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に溶解させ、結果として得られた混合物を０℃で１．５時間にわたり撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。有機層を抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／０から５／５へ）で精製した。生成物画分を回収し、蒸発させて橙色油状物２０７ｍｇ（９１％）を得た。
【０１６１】
ステップ２：マイクロ波管中において、ステップ１で単離した油状物（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．４３ｍＬ）溶液にＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に９Ｍ、１．８５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１０時間にわたり１４０℃にてマイクロ波照射下で撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃおよび水を添加し、次いでｐＨが塩基性になるまでＮａ２ＣＯ３を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて褐色油状物を得、この油状物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）で精製して、Ｉ−９２ａ（２０ｍｇ、１０％）およびＩ−９２ｂ（３４ｍｇ、１７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６２】
中間体９３の調製
【化５６】
2018527387.tif 000066
Ｉ−８９から出発して、Ｉ−９２ａおよびｂの調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−９３を合成した（注記：マイクロ波中のステップ２反応時間＝２時間）。
【０１６３】
実施例Ａ１１
中間体１５の調製
【化５７】
2018527387.tif 000067
温度が約−５０℃で維持される速度にて窒素雰囲気下で、中間体３（５ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にアリルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中に１Ｍ、２５．１ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、反応物を−５０℃で３０分にわたり撹拌し、次いで−２０℃に到達させた。窒素雰囲気下でＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を滴下した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去して粗物質を得、この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０へ）で精製した。
【０１６４】
生成物画分を回収し、真空中で溶媒を除去して中間体１５（３．６ｇ、６４％）を得た。
【０１６５】
実施例Ａ１２
中間体１６の調製
【化５８】
2018527387.tif 000068
中間体１５（１．４２ｇ、３．７３４ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）の混合溶液に少量のＳｕｄａｎ  ＩＩＩを添加した。この溶液を０℃まで冷却し、赤色が消失する（２時間）までＯ３／Ｏ２の混合物をフラスコに通した。次いで、この反応物を２分にわたり窒素でパージし、水およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去して中間体１６（１．２ｇ、８４％）を得た。
【０１６６】
実施例Ａ１３
中間体１７の調製
【化５９】
2018527387.tif 000069
中間体１６（２．０５ｇ、５．３６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。ＭｇＯ（１３１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシアノ酢酸メチル（４２５ｍｇ、６．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で８時間にわたり撹拌した。次いで、この混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０へ）で精製して中間体１７（２ｇ、８７％）を得た。
【０１６７】
実施例Ａ１４
中間体１８の調製
【化６０】
2018527387.tif 000070
中間体１３の合成に関して説明したものと同様の合成経路に従って、中間体１７から出発して中間体１８を得た。
【０１６８】
実施例Ａ１５
中間体１９の調製
【化６１】
2018527387.tif 000071
中間体１８（３８０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）をギ酸（１１．２ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を８０℃で１２時間にわたり加熱した。次いで真空中で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解させた。水層が塩基性化するまで１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）１００／０から９０／１０へ）で精製して中間体１９（１６０ｍｇ、５５％）を得た。
【０１６９】
中間体９４、１１４および１１５の調製
以下に示す出発物質からＩ−１９と類似の方法で中間体９４、１１４および１１５を調製した。
【０１７０】
【表９】
2018527387.tif 000072
【０１７１】
実施例Ａ１６
中間体２０の調製
【化６２】
2018527387.tif 000073
文献（例えば国際公開第２０１１１３８２９３Ａ１号パンフレットを参照されたい）で説明されているものと同様の合成経路に従って、市販の２’−フルオロアセトフェノン（ＣＡＳ：４４５−２７−２）から出発する２つのステップで中間体２０を得た。立体化学を文献からのデータに基づいて割り当てた。
【０１７２】
実施例Ａ１７
中間体２１の調製
【化６３】
2018527387.tif 000074
中間体２０（７８９．４３ｇ、２．０４５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．３１Ｌ）に溶解させ、次いでＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、６３９ｍＬ、２．５５６ｍｏｌ）を２１℃で６０分かけて添加した。この混合物を室温で３０分にわたり撹拌し、次いで一晩放置した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ  ２Ｌに溶解させた。水２Ｌを添加し、相を分離し、有機層をＨＣｌ（水中に１Ｎ、５００ｍＬ）で再度洗浄した。酸性の水層をＤＣＭ（２Ｌ）と共に撹拌し、塩基性に達するまでＮａＨＣＯ３飽和溶液（３Ｌ）を添加し、次いで濃ＨＣｌ  ４６ｍＬでｐＨをｐＨ６〜７にしてエマルションを破壊し、別々の層を得た。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（６００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で再度処理した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。粗物質（３９０ｇ、７８％）をそのまま後のステップで使用した。
【０１７３】
中間体９５の調製
【化６４】
2018527387.tif 000075
Ｉ−７９から出発して、Ｉ−２１の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−９５を合成した。
【０１７４】
実施例Ａ１８
中間体２２の調製
【化６５】
2018527387.tif 000076
中間体２１（２６ｇ、１０６．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１６ｍＬ）に溶解させ、次いでＢＯＣ無水物（６９．９８ｇ、３２０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７時間にわたり６０℃で撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０へ）で精製した。生成物を黄色がかった油状物（３６ｇ、９８％）として得た。
【０１７５】
中間体９６の調製
【化６６】
2018527387.tif 000077
Ｉ−９５から出発して、Ｉ−２２の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−９６を合成した。
【０１７６】
中間体４５の調製
【化６７】
2018527387.tif 000078
エチル（３Ｒ）−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノエート（１５．１ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３９３８０２−４０−８、米国特許出願公開第２０１５／０２３２４４９号明細書および国際公開第２０１２／１１０４５９号パンフレットで説明されている）をＭｅＯＨ  ６７ｍＬに溶解させ、次いでジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０．７ｍＬ、８２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水およびＤＣＭに溶解させ、若干の余分な濃ＨＣｌを滴下した。有機層を抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで再度洗浄した。有機層を除去した。まとめた酸性の水層をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を塩基性まで添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して中間体４５（７．８ｇ、２９．８６ｍｍｏｌ）を黄色油状物として生成した。
【０１７７】
中間体４６の調製
【化６８】
2018527387.tif 000079
中間体４５（７．６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３３ｍＬ）に溶解させ、次いでＢＯＣ無水物（１９．０４８ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１時間にわたり６０℃で撹拌し、次いで１１時間にわたり室温で撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０へ）で精製して中間体４６（７．５６ｇ、純度７４％、７１％）を得た。
【０１７８】
実施例Ａ１９
中間体２３および中間体２４の調製
【化６９】
2018527387.tif 000080
５Ｌの四つ口丸底フラスコ中において、中間体２２（４０ｇ、１１６．４９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させ、この混合物を−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ（ヘプタン中に１Ｍ、３８４．４ｍＬ、３８４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。水（１．８Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）中の酒石酸カリウムナトリウム四水和物（４９４ｇ、１．７５ｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０分にわたり撹拌した。次いで相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で揮発性物質を除去した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０へ）で精製して、中間体２３（２６ｇ、７５％）および中間体２４（５ｇ、１４％）を得た。
【０１７９】
ピリジンの存在下で、中間体１０の合成に関して報告したものと同様の手順により中間体２４を中間体２３へと変換させることができた。
【０１８０】
中間体２３の調製の代替法
０℃にて窒素下で、中間体２２（５６９ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．４ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中に２Ｍ、１．６５７ｍＬ、３．３１４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、ＬＣ−ＭＳが完全な変換を示すまで９０分にわたり０℃で撹拌し、次いで酢酸（水１０ｍＬ中に０．４ｍＬ）で注意深く停止させた。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して中間体２３をオフホワイトの油状物として得、この油状物をそのまま後のステップで使用した（４９９ｍｇ、定量）。
【０１８１】
中間体９７および１１６の調製
以下に示す出発物質からＩ−２３（代替法）と類似の方法で中間体９７および１１６を調製した。
【０１８２】
【表１０】
2018527387.tif 000081
【０１８３】
中間体４７の調製
【化７０】
2018527387.tif 000082
窒素下にて−７８℃で、中間体４６（３．６７８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌溶液にＤＩＢＡＬ（ヘキサン中に１Ｍ、３３．５８８ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で２時間にわたり撹拌した。この混合物をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩飽和溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を４５分にわたり室温で撹拌した。この混合物を塩水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から６０／４０へ）で精製して中間体４７（２．３６ｇ、純度１００％、７３％）を得た。
【０１８４】
実施例Ａ２０
中間体２５の調製
【化７１】
2018527387.tif 000083
（順に）中間体１７、中間体１２、中間体１３および中間体１９の合成に関して説明したものと同様の合成経路に従って、中間体２３から出発して中間体２５を得ることができた。３位でのラセミ化を観察した。
【０１８５】
実施例Ａ２１
中間体２６の調製
【化７２】
2018527387.tif 000084
中間体２５（３２０ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１３．６ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。ＫＮＯ３（１３５ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１５分にわたり０℃で撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。この混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および固体のＮａ２ＣＯ３を使用して０℃で注意深く塩基性化させ、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去して固体（２５０ｍｇ、６７％）を得、この固体をそのまま後のステップで使用した。
【０１８６】
中間体９８の調製
【化７３】
2018527387.tif 000085
Ｉ−９３から出発して、Ｉ−２６の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−９８を合成した。
【０１８７】
実施例Ａ２２
中間体２７の調製
【化７４】
2018527387.tif 000086
窒素流下でＰｄ／Ｃ（１０重量／重量％、８６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁させた。中間体２６（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで水素雰囲気下で３時間にわたり撹拌した。窒素雰囲気下にてｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、真空中で溶媒を除去して粗物質を得、この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）１００／０から９０／１０へ）で精製した。生成物画分を回収し、真空中で溶媒を除去して中間体２７（１６０ｍｇ、７１％）を得、後の反応でさらに精製することなく使用した。
【０１８８】
実施例Ａ２３
中間体２８の調製
【化７５】
2018527387.tif 000087
（順に）中間体１５、中間体１１、中間体１２および中間体３１の合成に関して説明したものと同様の合成経路に従って、既知の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＣＡＳ：１３１２７１８−９８−１）から出発して中間体２８を得ることができた。
【０１８９】
中間体５０の調製
以下で報告する３段階手順のいずれかに従って中間体５０を調製することができる。
【０１９０】
１）中間体４８の調製
【化７６】
2018527387.tif 000088
６０℃にてＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中で中間体４７（２．３６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を撹拌した。ＭｇＯ（４４９．６５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉＰｒＯ）４（１０．９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）アセトニトリル（２．６５８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２時間にわたり６０℃で撹拌した。この反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空中でろ液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解させ、次いでｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、この懸濁液をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、水層を再度抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。中間体４８（３．０５２ｇ、純度６６％、９８％）をそのまま後のステップで使用した。
【０１９１】
２）中間体４９の調製
【化７７】
2018527387.tif 000089
中間体４８（３．０５２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、１０℃で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５８．３６ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃で２．５時間にわたり撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から６０／４０へ）で精製して中間体４９（１．４８ｇ、純度１００％、４８％）を得た。
【０１９２】
３）中間体５０の調製
【化７８】
2018527387.tif 000090
中間体４９（１．４８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃にてＮ２雰囲気下で撹拌した。ＮａＨ（３２３．８１１ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下にて０℃で１５分にわたり撹拌した。ＭｅＩ（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２．５時間にわたり撹拌した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。中間体５０（１．６８０ｇ、純度８３％、１１０％）をそのまま後のステップで使用した。
【０１９３】
中間体１１７の調製
【化７９】
2018527387.tif 000091
Ｉ−１１２から出発してＩ−５０の合成に関して報告したものと類似の３段階手順を適用することにより、中間体１１７を得た。
【０１９４】
実施例Ａ２４
中間体２９の調製
【化８０】
2018527387.tif 000092
中間体１９（定量）の合成に関して報告した条件を中間体２８に適用することにより、中間体２９を得た。
【０１９５】
中間体５１の調製
【化８１】
2018527387.tif 000093
中間体５０（１．６８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をギ酸（２１ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間にわたり撹拌した。この溶液を５時間にわたり８０℃で放置した。この溶液を一晩室温で撹拌した。この溶液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。この反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ．ＮＨ３  １００／０から９６／４へ）で精製し、中間体５１（７７８ｍｇ、純度９３％、６０％）を得た。
【０１９６】
実施例Ａ２５
中間体３０の調製
【化８２】
2018527387.tif 000094
室温で中間体２９（７００ｍｇ、２．３４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０．６ｍＬ）に溶解させ、ＡｌＭｅ３（トルエン中に２Ｍ、３．５２ｍＬ、７．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間にわたり撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３飽和溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×３回）、まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）１００／０から９０／１０へ）で精製した。溶媒の蒸発後、中間体３０を淡黄色油状物として得た。
【０１９７】
中間体５２の調製
【化８３】
2018527387.tif 000095
中間体５１（３１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解させ、この溶液を窒素下にて５０℃で撹拌した。トリメチルアルミニウム（１．４０９ｍＬ、トルエン中に２Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間にわたり撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液で停止させた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３、１００／０から９８／２へ）で精製して中間体５２（１８４ｍｇ、純度１００％、５９％）を得た。
【０１９８】
実施例Ａ２６
中間体３１の調製
【化８４】
2018527387.tif 000096
中間体２６の合成に関して説明したものと類似の合成手順に従って、中間体３０から出発して中間体３１（９４％）を得た。
【０１９９】
中間体５３の調製
【化８５】
2018527387.tif 000097
０℃で中間体５２（２３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．６ｍＬ）に溶解させ、次いで−１０℃まで冷却した。Ｈ２ＳＯ４（０．３８１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を−１０℃で撹拌した。ＫＮＯ３（７９．４９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、この混合物を１０分にわたり撹拌した。この反応混合物を氷／ＮＨ３／ＥｔＯＡｃエマルション（２ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。中間体５３をそのまま後のステップで使用した（２８５ｍｇ、純度９３％、定量）。
【０２００】
中間体１１８〜１１９の調製
以下に示す出発物質からＩ−５３と類似の方法で中間体１１８〜１１９を調製した。
【０２０１】
【表１１】
2018527387.tif 000098
【０２０２】
実施例Ａ２７
中間体３２の調製
【化８６】
2018527387.tif 000099
中間体３１（４６５ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３．６ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２（２．５７ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０分にわたり５５℃で撹拌し、次いで真空中で溶媒を除去し、粗物質をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３飽和溶液との間で分配した。水層をＤＣＭでさらに抽出し、まとめた有機層を塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して中間体３２を白色固体として得、この白色固体を後のステップでさらに精製することなく使用した（４７１ｍｇ、定量）。
【０２０３】
中間体９９の調製
【化８７】
2018527387.tif 000100
Ｉ−９８から出発して、Ｉ−３２の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−９９を合成した。
【０２０４】
中間体５４の調製
【化８８】
2018527387.tif 000101
中間体５３（２８５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に塩化スズ（１．４２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この無色溶液を２．５時間にわたり５５℃で撹拌した。この溶液をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で処理した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３  １００／０から９８／２へ）で精製して中間体５４（１１３ｍｇ、純度９８％、４３％）を得た。
【０２０５】
中間体１００および１２０の調製
以下に示す出発物質からＩ−５４と類似の方法で中間体１００〜１２０を調製した。
【０２０６】
【表１２】
2018527387.tif 000102
【０２０７】
実施例Ａ２８
中間体３３の調製
【化８９】
2018527387.tif 000103
中間体１５の合成に関して説明したものと同様の合成手順に従って、既知のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エチリデン］カルバメート（ＣＡＳ：１２６２８５８−９９−０）から出発して中間体３３を得た（８９％）。
【０２０８】
実施例Ａ２９
中間体３４の調製
【化９０】
2018527387.tif 000104
（順に）中間体１６、中間体１７、中間体１８および中間体１９の合成に関して説明したものと同様の合成経路に従って、中間体３３から出発して中間体３４を得ることができた。
【０２０９】
実施例Ａ３０
中間体３５の調製
【化９１】
2018527387.tif 000105
（３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（ＣＡＳ：１１９４０４４−４５−５、１０ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７４ｍＬ）中で撹拌した。ＢＯＣ無水物（１５ｇ、６８．６７ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）と一緒に添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０へ）で精製した。生成物画分を回収し、真空中で溶媒を除去して中間体３５（１３．５ｇ、９８％）を得た。
【０２１０】
実施例Ａ３１
中間体３６の調製
【化９２】
2018527387.tif 000106
（順に）中間体１０、中間体１７、中間体１２および中間体１３の合成に関して説明したものと同様の合成経路に従って、中間体３５から出発して中間体３６を得ることができた。
【０２１１】
実施例Ａ３２
中間体３７および３８の調製
【化９３】
2018527387.tif 000107
中間体３６（１．５ｇ、３．５３５ｍｍｏｌ）を室温で３時間にわたりギ酸（２５ｍＬ）中で撹拌した。この時間後、ＬＣ−ＭＳ分析はＢＯＣ切断を示した。この反応混合物を７０℃にて真空中で蒸発させた。さらにギ酸１０ｍＬを添加し、７０℃での真空中における溶媒の新たな蒸発を実施した。ＬＣ−ＭＳは環化生成物への変換を示し、２種のジアステレオ異性体が形成されていた。次いでＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）１００／０から９０／１０へ）による精製によって、中間体３７（２００ｍｇ、１７％）、中間体３８（１３０ｍｇ、１１％）およびいくつかの混合画分を得、この混合画分を廃棄した。
【０２１２】
実施例Ａ３３
中間体３９の調製
【化９４】
2018527387.tif 000108
（順に）中間体１１、中間体１２、中間体１３、中間体１９、中間体２６および中間体３２の合成に関して説明したものと同様の合成経路に従って、中間体２３から出発して中間体３９を得ることができた。
【０２１３】
実施例Ａ３４
中間体４４の調製
【化９５】
2018527387.tif 000109
中間体１４ａ（１．８４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．０６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．９９ｇ  ９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で十分にパージした後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．８８ｍＬ  ８．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃で１６時間にわたり撹拌した（密封容器）。この反応物を２５％ＮＨ３水溶液に注ぎ、室温で１時間にわたり撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、この後に減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３、勾配：１：０から９：１へ）で２回精製した。生成物画分の蒸発後、残留物をＤＣＭに再び溶解させ、６Ｎ  ＨＣｌ／２−プロパノールを添加した（２ｍＬ）。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再び溶解させ、再び蒸発させた。残留物を５０℃にて真空中で一晩乾燥させ、中間体４４．ＨＣｌをピンク色固体（８１０ｍｇ、４３％、純度９２％）として生成した。中間体４４をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）でさらに精製して、中間体４４（遊離塩基）を白色固体（２８９ｍｇ、中間体１４ａから３０％）として得た。
【０２１４】
実施例３５
中間体５５の調製
【化９６】
2018527387.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル］カルバメート（１０．２７ｇ、２８．５１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３７４００１−２０−３、国際公開第２０１２０５７２４７号パンフレットで説明されている）をＭｅＯＨ  １７３ｍＬに溶解させた。次に、ＭｇＯ（６９６ｍｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）および（メチルスルホニル）アセトニトリル（６１１４ｍｇ、５１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。減圧下で溶媒を蒸発させて中間体５５を黄色油状物（１３．２ｇ、純度６３％、定量）として得た。この生成物をそのままさらに使用した。
【０２１５】
中間体５６の調製
【化９７】
2018527387.tif 000111
中間体５５（１３．２ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５２９ｍＬ中で撹拌し、この反応混合物を−５℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（１．６２ｇ、４２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で３０分にわたり撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｍ）およびＤＣＭを添加し、この混合物を週末かけて撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この反応混合物を、シリカゲル８０ｇ（勾配ｎ−ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃへ）のカラムクロマトグラフィーで２回精製した。生成物画分を回収し、減圧下で溶媒を蒸発させて中間体５６を透明ガラス（３．２３ｇ、３１％）として得た。
【０２１６】
中間体１２１の調製
【化９８】
2018527387.tif 000112
Ｉ−２２２から出発して、Ｉ−５６の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−１２１を合成した。
【０２１７】
中間体５７の調製
【化９９】
2018527387.tif 000113
中間体５６（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド（水中に３７％、０．４ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで４８時間にわたり３８℃で撹拌し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をまとめ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／０から５／５へ）で精製し、中間体５７を白色固体（８９３ｍｇ、８０％）として得た。
【０２１８】
実施例Ａ３６
中間体５８の調製
【化１００】
2018527387.tif 000114
０℃にて窒素下で、中間体５６（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（０．７９ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温に温まるまで放置し、１時間にわたり撹拌し、次いで温度を５０℃まで上昇させ、この反応混合物を２０時間にわたり撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して中間５８を橙色油状物として得、この橙色油状物を次のステップでさらに精製することなく使用した（４４０ｍｇ、定量）。
【０２１９】
実施例Ａ３７
中間体５９の調製
【化１０１】
2018527387.tif 000115
中間体５８（４４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１１ｍＬ）に溶解させ、結果として生じた混合物をＬＣＭＳが反応の完了を示すまで室温で４５分にわたり撹拌した。この反応混合物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液に溶解させた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（×３回）およびＥｔＯＡｃ（×１回）で抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して粗物質を得、この粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １／０から９／１へ）で精製して中間体５９を褐色固体（３１７ｍｇ、７８％）として得た。
【０２２０】
実施例Ａ３８
中間体６０の調製
【化１０２】
2018527387.tif 000116
マイクロ波管中において、中間体５９（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を酢酸（１４ｍＬ）およびＨＣｌ（水中に９Ｍ、２ｍＬ）に溶解させ、次いでこの反応混合物を１２時間にわたり１６０℃にてマイクロ波中で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を氷およびＥｔＯＡｃに溶解させ、次いでＮａ２ＣＯ３を塩基性まで添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて橙色油状物を得、この橙色油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／０から５／５へ）で精製してジアステレオ異性体の混合物を得た。
【０２２１】
中間体６０ａおよび中間体６０ｂへの分離：
【化１０３】
2018527387.tif 000117
分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）で中間体６０をジアステレオ異性体である中間体６０ａおよび中間体６０ｂに分離して、中間体６０ａ（７０ｍｇ、２５％）および中間体６０ｂ（４０ｍｇ、１４％）を得ることができる。
【０２２２】
実施例Ａ３９
中間体６１の調製
【化１０４】
2018527387.tif 000118
［Ｓ（Ｒ）］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５ｇ、０．０１５７ｍｏｌ；ＣＡＳ：１４０２４１２−９６−７、国際公開第２０１２／１５６２８４号パンフレットで説明されている）のＤＣＭ（５４ｍｌ）撹拌溶液に、少量のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８ｇ、０．０１８９ｍｏｌ）を添加した。室温での５時間後、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３で処理した（注意：ガス発生）。この二相性混合物を１時間にわたり激しく撹拌した。次いで有機層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し（×３回）、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発させた。残留物をさらに精製することなく使用した（３．４ｇ、６９％）。
【０２２３】
実施例Ａ４０
中間体６２の調製
【化１０５】
2018527387.tif 000119
０℃で中間体６１のＭｅＯＨ（９０ｍｌ）撹拌溶液に酸化マグネシウム（５９０ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８．７ｍｌ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてマロノニトリル（１．２９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６１４ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分にわたり０℃で撹拌した。残留物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡおよび水に溶解させた。この二相性溶液にｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、次いでろ過し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を分液漏斗中に移した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  勾配：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０からｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０へ）で精製した。所望の生成物を回収し、減圧下で溶媒を蒸発させて中間体６２（１．６ｇ、４５％）を得た。
【０２２４】
中間体１２２の調製
【化１０６】
2018527387.tif 000120
Ｉ−１０７から出発して、Ｉ−６２の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−２２を合成した。
【０２２５】
実施例Ａ４１
中間体６３の調製
【化１０７】
2018527387.tif 000121
中間体６２（１．４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、０℃にてＮ２雰囲気下で撹拌した。ＮａＨ（鉱油中に６０％）（２１３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下にて０℃で１５分にわたり撹拌した。ＭｅＩ（０．４７４ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分にわたり撹拌し、次いで室温で１２０分にわたり撹拌した。Ｎ２雰囲気下でＨ２Ｏを注意深く添加し、ＤＣＭを添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させて中間体６３（０．６ｇ、５７％）を得た。生成物をさらに精製することなくそのまま使用した。
【０２２６】
実施例Ａ４２
中間体６４の調製
【化１０８】
2018527387.tif 000122
０℃で中間体６３（５３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１０．２ｍｌ、１９１．１ｍｍｏｌ）混合物に硝酸カリウム（２１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で１５分にわたり撹拌した。次いで、この反応混合物を氷およびＮａ２ＣＯ３飽和溶液に注いだ。次いでＤＣＭを添加し、続いてさらにＨ２Ｏを添加した。この反応混合物を、撹拌しつつＮａ２ＣＯ３固体を注意深く添加してｐＨ＞８へと塩基性化させた。さらにＤＣＭを添加した。有機相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物（６００ｍｇ、９７％）を得、この粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２２７】
中間体１０１の調製
【化１０９】
2018527387.tif 000123
Ｉ−１０４から出発して、Ｉ−６４の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−１０１を合成した。
【０２２８】
実施例Ａ４３
中間体６５の調製
【化１１０】
2018527387.tif 000124
中間体６４（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）の混合物に溶解させた。鉄（８３２ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アンモニウム（１０８１ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたり７０℃で撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭを添加し、この混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて中間体６５（３００ｍｇ、５５％）を得、この中間体６５をさらに精製することなく使用した。
【０２２９】
中間体１２３の調製
【化１１１】
2018527387.tif 000125
Ｉ−１１８から出発して、Ｉ−６５の調製に関して説明したものと類似の手順に従ってＩ−１２３を合成した（注記：反応時間２３時間）。
【０２３０】
実施例Ａ４４
中間体１０２の調製
【化１１２】
2018527387.tif 000126
０℃でＩ−９４（１．９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（ＤＣＭ中に１Ｍ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４時間にわたり室温で撹拌した。室温でさらに三臭化ホウ素（ＤＣＭ中に１Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間にわたり撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止させ、ＤＣＭ中における１０％のＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３で２回抽出した。
【０２３１】
まとめた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ中の７Ｈ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００から７／９３へ）で精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮してＩ−１０２（１．４ｇ、９５％）を得た。
【０２３２】
実施例Ａ４５
中間体１０３の調製
【化１１３】
2018527387.tif 000127
室温でＩ−１０２（９００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．２ｍＬ）撹拌溶液にＢｏｃ無水物（１．８７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させてＩ−１０３（１．１ｇ、９３％）を得、このＩ−１０３をさらに精製することなく使用した。
【０２３３】
実施例Ａ４６
中間体１０４の調製
【化１１４】
2018527387.tif 000128
Ｎ２下でＩ−１０３（６７５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３３ｍＬ）に溶解させ、１０℃まで冷却した。１０℃でＮａＨ（６０％の鉱油分散液、１９５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で１５分にわたり撹拌した。次いで１時間にわたり１０℃でＣＨ３Ｉ（１０１μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。さらにＮａＨ（６０％の鉱油分散液、５２．１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間にわたり撹拌し、続いてさらにＮａＨ（６０％の鉱油分散液、６５．１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４８時間にわたり撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２へ）で精製した。生成物画分を回収し、真空中で濃縮して２つの画分を得、これらのうちの１つは、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０へ）によるさらなる精製を必要とした。純粋な生成物の画分を回収し、まとめ、真空中で濃縮してＩ−１０４（１０３ｍｇ、１５％）を得た。
【０２３４】
実施例Ａ４７
中間体１０５の調製
【化１１５】
2018527387.tif 000129
窒素下でＩ−９６（６．９ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４１３ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、７０３．６ｍｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩室温で水素化した（大気圧）。
【０２３５】
この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させてＩ−１０５（５ｇ、９２％）を無色油状物として得た。
【０２３６】
実施例Ａ４８
中間体１０６の調製
【化１１６】
2018527387.tif 000130
Ｉ−１０５（１０ｇ、３０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、次いでＡｇ２Ｏ（７．０８ｇ、３０．５５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３．８０ｍＬ、６１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃まで加熱し、次いで一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、１２０ｇシリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から７０／３０へ）で精製してＩ−１０６（９．０１ｇ、８０％）を得た。
【０２３７】
中間体１０７の調製
【化１１７】
2018527387.tif 000131
Ｉ−１１６（４８３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（２７０．８４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）および分子ふるい（粉末、７５０ｍｇ）のＤＣＭ（９．５ｍＬ）懸濁液に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２７．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０分にわたり室温で撹拌し、次いでろ過し、ＤＣＭで洗浄し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０へ）で精製し、Ｉ−１０７（３６４ｍｇ、７６％）を無色油状物として得た。
【０２３８】
中間体１０８の調製
【化１１８】
2018527387.tif 000132
Ｉ−９７（９．５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液にイミダゾール（５．８１ｇ、８５．３７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５９６ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１０℃まで冷却した。次いで、１０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．３５ｇ、４８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、イミダゾールおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジンを同量で再び添加し、この反応混合物を４８時間にわたり室温で撹拌し、次いでＨ２Ｏで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３回）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発により濃縮して残留物を得、この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＩＳＣＯ精製システム、Ｒｅｄｉｓｅｐカラム、３３０ｇ、４０分；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０へ）で精製した。生成物画分を回収し、蒸発により濃縮してＩ−１０８（８．５ｇ、６９％）を得た。
【０２３９】
中間体１０９の調製
【化１１９】
2018527387.tif 000133
１４℃にてＩ−１０８（７．２ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（１０％、３３１．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨ２（１４１ｍＬ）で水素化した。Ｈ２の溶解後、この反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を濃縮して完全に乾燥させ、静置するとＩ−１０９（５．９ｇ、定量）が凝固した。
【０２４０】
中間体１１０の調製
【化１２０】
2018527387.tif 000134
Ｉ−１０９（４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解させた。室温でＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中に５０％、２４．０５ｍＬ、４５５．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２２０．３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで硫酸ジメチル（１．１９ｍＬ、１２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、３．５時間にわたり撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で処理した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＮＰ、フラッシュ精製システム；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９０／１０へ）で精製した。純粋な生成物の画分を回収し、まとめ、真空中で濃縮してＩ−１１０（３．８８ｇ、９４％）を得た。
【０２４１】
中間体１１１の調製
【化１２１】
2018527387.tif 000135
０℃でＩ−１１０（３．６２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＭＦ中に１Ｍ、１２．７０ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃での１時間にわたる撹拌後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３で処理し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮してＩ−１１１（３．９２ｇ）を得、このＩ−１１１をさらに精製することなく使用した。
【０２４２】
最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１および２の調製
【化１２２】
2018527387.tif 000136
マイクロ波管に、ジオキサン（５．１ｍＬ）中の中間体１４（１９５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド（９１ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２０９ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルを、数分にわたる窒素バブリングにより脱気した。次いで、ｔｒａｎｓ−Ｎ−Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８４ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温での２分にわたる撹拌後、この混合物を１００℃で１６時間にわたり加熱した。次いで、この混合物をＭｅＯＨ中の７Ｈ  ＮＨ３に注ぎ、１時間にわたり撹拌した。次に水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して粗物質を生成し、この粗物質をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）で精製して２つの画分を得、これらのそれぞれを独立してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）１００／０から９０／１０へ）でさらに精製した。溶媒の除去後、所望の化合物を白色結晶として得た（化合物１：５２ｍｇ、２２％、化合物２：５８ｍｇ、２５％）。
【０２４３】
実施例Ｂ２
化合物３、４および５の調製
【化１２３】
2018527387.tif 000137
窒素雰囲気下で、中間体１９（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）撹拌溶液に５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド（７６ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。続いてＫ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミド（６１μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を１６時間にわたり１００℃で撹拌した。次いで、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水中のＮＨ３（２８％）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。結果として生じた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）１００／０から９３／７へ）で精製した。純粋な画分を回収し、真空中で溶媒を除去した。ＤＩＰＥへの懸濁および５０℃における窒素流下での乾燥後、化合物３（化合物４と化合物５との混合物）を得た。混合した画分をＰｒｅＰ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  ３０×２５０ｍｍ；移動相：０．５％ＮＨ４Ａｃ水溶液＋１０％ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ）でさらに精製し、化合物４（２２ｍｇ、１４％）および化合物５（３０ｍｇ、１９％）を得た。
【０２４４】
実施例Ｂ３
化合物６、７および８の調製
【化１２４】
2018527387.tif 000138
室温において中間体２７（２３０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１９．２ｍＬ）中で撹拌し、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中に６Ｍ、０．２０６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。５分にわたる撹拌後、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．９１ｍＬ）を添加し、続いて５分後にＥＤＣＩ（２０６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に反応が完了し、真空中で溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）１００／０から９０／１０へ）で精製した。生成物を含む画分を回収し、Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）でさらに精製して、化合物６（８７ｍｇ、２５％）、化合物７（４２ｍｇ、１２％）および化合物８（７２ｍｇ、２１％）を得た。
【０２４５】
実施例Ｂ４
化合物９および１０の調製
【化１２５】
2018527387.tif 000139
中間体３２から出発して、実施例Ｂ３で報告したものと同様の合成手順に従って、化合物９および１０の混合物を得た。Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ）によるさらなる精製によって、化合物９（１８０ｍｇ、２８％）および化合物１０（１１２ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
【０２４６】
実施例Ｂ５
化合物１１、１２、１３および１４の調製
【化１２６】
2018527387.tif 000140
中間体３４から出発して、実施例Ｂ２で報告したものと同様の合成手順に従って、化合物１１、１２、１３および１４の混合物をそれぞれ含む２つの画分を得た。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ  ３０×２５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＣＮ）およびＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）によるその後の精製によって４つの画分を得、これらはそれぞれ１種の化合物を含んだ。溶媒の除去、５０℃での窒素下での濃縮、ＤＩＰＥによる粉砕、および５０℃での窒素下でのさらなる濃縮の後に、所望の化合物１１（８ｍｇ、２％）、化合物１２（１０ｍｇ、３％）、化合物１３（３３ｍｇ、９％）および化合物１４（３９ｍｇ、１０％）を得た。
【０２４７】
実施例Ｂ６
化合物１７および１８の調製
【化１２７】
2018527387.tif 000141
中間体３９から出発して、実施例Ｂ３で報告したものと同様の合成手順に従って粗物質を得、この粗物質をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ−ｉＰｒＯＨ（５０−５０）＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）で精製した。得られた２つの画分をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）１００／０から９８／２へ）で別々にさらに精製し、ＤＩＰＥ／ＤＣＭに溶解させ、Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）中で乾燥させ、次いで５０℃で真空オーブン中にて一晩乾燥させた。最終的に化合物１７（７．６ｍｇ、７％）および化合物１８（２４ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
【０２４８】
実施例Ｂ７
化合物１９の調製
【化１２８】
2018527387.tif 000142
中間体１４ｂおよび５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミドから出発して、実施例Ｂ１で報告したものと同様の合成手順に従って粗物質を得、この粗物質をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ  ３０×２５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）でさらに精製した。化合物１９（２５ｍｇ、２５％）を白色の結晶性固体として得た。
【０２４９】
実施例Ｂ８
化合物２０の調製
【化１２９】
2018527387.tif 000143
中間体１４ａおよび５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミドから出発して、実施例Ｂ１で報告したものと同様の合成手順に従って粗物質を得、この粗物質をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−５μｍ  ３０×２５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）をさらに精製した。化合物２０（３４ｍｇ、２５％）を白色の結晶性固体として得た。
【０２５０】
実施例Ｂ９
化合物２１の調製
【化１３０】
2018527387.tif 000144
室温にて中間体４４（遊離塩基）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（３．１３ｍＬ）中で撹拌し、その後にＨＣｌ（２−プロパノール中に５Ｍ、０．０５７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分にわたり撹拌した。次いでＥＤＣＩ（９４．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（８０．２ｍｇ  ０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に反応混合物を濃縮した。ＤＣＭを添加し、続いてＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）、勾配：１００／０ｌから９８／２へ）で精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、５０℃にて真空中で乾燥させて化合物２１を白色固体（１０７ｍｇ、９１％）として得た。
【０２５１】
化合物４１の調製
【化１３１】
2018527387.tif 000145
室温にて中間体４４（遊離塩基）（１１９ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中で撹拌した。ＨＣｌ（２−プロパノール中に５Ｍ、０．０６０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分にわたり撹拌した。次いで５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１１６ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にＥＤＣＩ（１３８ｍｇ  ０．７１８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後にＬＣＭＳは完全な変換を示した。この反応混合物を蒸発させた。ＤＣＭを添加し、続いてＮａ２ＣＯ３水溶液を添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／（７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ、勾配１００／０から９５／５へ）で精製し、生成物画分を回収し、次いで蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、ヘプタンを添加した。次に、白色固体が形成されるまでエーテルを緩やかに蒸発させ、白色固体をろ別し、ヘプタンで洗浄し、水で洗浄し、ヘプタンで再度洗浄した。次に、この固体を一晩５５℃にて真空中で乾燥させ、次いで２時間にわたり７５℃にて真空中で乾燥させ、化合物４１（１５０ｍｇ、８６％）を白色粉末として生成した。
【０２５２】
実施例Ｂ１０
化合物４６の調製
【化１３２】
2018527387.tif 000146
室温にて中間体５３（１１３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中で撹拌した。ＨＣｌ（６３．１７６μＬ、６Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５分にわたり撹拌した。次いで５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１３３．６０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にＥＤＣＩ（１６１．２０９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１．５時間にわたり撹拌した。ＤＣＭを添加し、続いてＮａ２ＣＯ３飽和溶液を添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）１００／０から９８／２へ）で精製して化合物４６（３４ｍｇ、純度１００％、２１％）を得た。
【０２５３】
化合物２３および化合物２４への分離
【化１３３】
2018527387.tif 000147
化合物４６のジアステレオマー（３４ｍｇ）をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）で分離した。所望の化合物の画分を蒸発乾固し、ＡＣＮと共蒸発させて残余の炭酸水素アンモニウムを除去した。この化合物にＤＩＰＥを添加し、一晩窒素流により除去して化合物２４（１６．７ｍｇ、４９％）および化合物２３（１．１ｍｇ、３．２％）を粘着性粉体として得た。
【０２５４】
実施例Ｂ１１
化合物２６の調製
【化１３４】
2018527387.tif 000148
マイクロ波管に、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）中の中間体６０ａ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫ３Ｏ４Ｐ（１１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を入れた。この管を、数分にわたるＮ２バブリングにより脱気した。次いで（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６１μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温での２分にわたる撹拌後、この反応混合物をＬＣＭＳが反応の完了を示すまで１３０℃で一晩加熱した。この混合物をＭｅＯＨ中の７Ｈ  ＮＨ３に注ぎ、次いで１時間にわたり撹拌した。次に水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色油状物を得た。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製を実施して固体を得、この固体をＭｅＯＨに溶解させ、蒸発させ、次いで一晩５０℃にてオーブン中で乾燥させて化合物２６（２７ｍｇ、３３％）を得た。
【０２５５】
実施例Ｂ１２
化合物２７および化合物２８の調製
【化１３５】
2018527387.tif 000149
室温にて中間体６５（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ撹拌溶液にＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中に６Ｍ）（０．２５７ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５分にわたり撹拌した。次いで５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（１７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にＥＤＣＩ（２５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１０分にわたり撹拌し、次いで溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中のＮＨ３（７Ｎ））１００／０から９５／５へ）で精製した。純粋な生成物の画分（ジアステレオマーの混合物）を回収し、次いで蒸発させた。
【０２５６】
Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）により精製を実施した。様々な生成物の画分を回収し、減圧下で溶媒を蒸発させた。生成物をＤＩＰＥから懸濁させ、５０℃にてＮ２流下で乾燥させて化合物２８（６３ｍｇ、１４％）および化合物２７（５６ｍｇ、１３％）を得た。
【０２５７】
実施例Ｂ１３
化合物２９Ａおよび２９Ｂの調製
【化１３６】
2018527387.tif 000150
Ｉ−９９（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（［１０７５０４−０８−５］、２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例Ｂ３で報告したものと同様の合成手順に従って化合物２９ａおよびｂの混合物を得た。Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）による精製によって、化合物２９ａ（７ｍｇ、１２％）および化合物２９ｂ（１５、２５％）を得た。
【０２５８】
あるいは、実施例Ｂ１で報告したものと同様の手順に従って化合物２９ａ／ｂを調製することができる。
【０２５９】
実施例Ｂ１４
化合物４７の調製
【化１３７】
2018527387.tif 000151
Ｉ−９２ａ（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例Ｂ１１で報告したものと同様の合成手順に従って化合物４７を得た（５３ｍｇ、９９％）。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製を実施し、続いて溶出剤を蒸発させ、次いでＭＥＯＨと共蒸発させて（×２回）、化合物４７（５．５ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
【０２６０】
実施例Ｂ１５
化合物４８Ａおよび４８Ｂの調製
【化１３８】
2018527387.tif 000152
Ｉ−１２０（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１２０．２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から出発して実施例Ｂ１２で報告したものと同様の合成手順に従い、続いてＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）による精製によって２つの画分を得、これらの画分を濃縮した。ＡＣＮを添加し、真空中で溶媒を除去した。これらの画分を４８時間にわたり５５℃にてオーブン中で放置した。これらの画分にＤＩＰＥを添加し、次いで一晩Ｎ２をブローして、化合物４８ａ（４３．３ｍｇ、４２％）および４８ｂ（３３．３、３２％）を白色粉末として得た。
【０２６１】
実施例Ｂ１６
化合物４９Ａおよび４９Ｂの調製
【化１３９】
2018527387.tif 000153
Ｉ−１２３（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および５−（フルオロメトキシ）−２−ピラジンカルボン酸（５４．７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して実施例Ｂ１２で報告したものと同様の合成手順に従い、続いてＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）による精製によって、化合物番号４９ａ（１３ｍｇ、１０％）および化合物番号４９ｂ（１４ｍｇ、１１％）を得た。
【０２６２】
表１ａおよび表１ｂでの化合物１〜４９は、上記の実施例のうちの１つへの類似により調製された化合物を列挙する。Ｒ２が例えばＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２ｉＰｒ、ＳＯ２ｃＰｒである中間化合物を、例えば中間体１１、４２および４８の調製に関して説明したものと類似した手順において２−（メタンスルホニル）アセトニトリルを市販の２−（エタンスルホニル）アセトニトリル、２−［（１−メチルエチル）スルホニル］−アセトニトリルおよび２−（シクロプロピルスルホニル）−アセトニトリルにそれぞれ置き換えることにより作ることができる。塩形態が示されていない場合、この化合物を遊離塩基として得た。「実施例番号」は化合物を合成したプロトコルに係る実施例の番号を指し、「化合物番号」は化合物の番号を意味する。
【０２６３】
【表１３】
2018527387.tif 000154
【０２６４】
【表１４】
2018527387.tif 000155
【０２６５】
【表１５】
2018527387.tif 000156
【０２６６】
【表１６】
2018527387.tif 000157
【０２６７】
【表１７】
2018527387.tif 000158
【０２６８】
【表１８】
2018527387.tif 000159
【０２６９】
【表１９】
2018527387.tif 000160
【０２７０】
【表２０】
2018527387.tif 000161
【０２７１】
分析の部
ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
ＬＣ−ＭＳ一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。
【０２７２】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置構成した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または精密質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０２７３】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段の記載がなければ、報告されている分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−など）。同位体パターンが複数ある分子（例えばＢｒ、Ｃｌ）については、報告されている値は最低同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用した方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られた。
【０２７４】
【表２１】
2018527387.tif 000162
【０２７５】
融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
【０２７６】
ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣとして示す）
いくつかの化合物に関して、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を求めた。融点を１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。
【０２７７】
【表２２】
2018527387.tif 000163
【０２７８】
【表２３】
2018527387.tif 000164
【０２７９】
【表２４】
2018527387.tif 000165
【０２８０】
【表２５】
2018527387.tif 000166
【０２８１】
ＳＦＣ−ＭＳ方法
ＳＦＣ測定を、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００ｂａｒまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析用超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。質量分析計（ＭＳ）で構成されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得を適切なソフトウェアで実施した。
【０２８２】
【表２６】
2018527387.tif 000167
【０２８３】
【表２７】
2018527387.tif 000168
【０２８４】
【表２８】
2018527387.tif 000169
【０２８５】
ＮＭＲ
いくつかの化合物に関して、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）またはベンゼン−ｄ６（重水素化ベンゼン、Ｃ６Ｄ６）またはアセトン−ｄ６（重水素化アセトン、（ＣＤ３）２ＣＯ）を使用して、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光器で、３６０ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０で、または６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光器で１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０２８６】
【表２９】
2018527387.tif 000170
【０２８７】
【表３０】
2018527387.tif 000171
【０２８８】
【表３１】
2018527387.tif 000172
【０２８９】
【表３２】
2018527387.tif 000173
【０２９０】
【表３３】
2018527387.tif 000174
【０２９１】
【表３４】
2018527387.tif 000175
【０２９２】
【表３５】
2018527387.tif 000176
【０２９３】
【表３６】
2018527387.tif 000177
【０２９４】
薬理学的実施例
本発明で提供される化合物は、β部位ＡＰＰ−切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤である。アスパラギン酸プロテアーゼであるＢＡＣＥ１の阻害は、アルツハイマー病（ＡＤ）の処置に適していると考えられている。β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の産生および蓄積は、ＡＤの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられている。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からＡβドメインのＮ末端側およびＣ末端側をそれぞれβセクレターゼおよびγセクレターゼで順次切断することにより産生される。
【０２９５】
式（Ｉ）の化合物は、その酵素活性阻害能により、ＢＡＣＥ１において実質的にその効果を有すると予想される。そのような阻害剤の挙動を、生化学的蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイおよび下記で説明するＳＫＮＢＥ２細胞における細胞αＬｉｓａアッセイを使用して試験し、これらのアッセイはそのような化合物の同定に好適であり、とりわけ式（Ｉ）に係る化合物の同定に好適であり、表８および表９で示す。
【０２９６】
ＢＡＣＥ１の生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）βセクレターゼ切断部位の‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ変異を含有する、ＡＰＰ由来の１３アミノ酸ペプチドである。この基質は２つのフルオロフォアも含有し：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は３２０ｎｍの励起波長と４０５ｎｍの発光とを有する蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は専有の（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）消光剤アクセプターである。これら２つの基の間の距離は、光励起すると、共鳴エネルギー移動を通して、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。ＢＡＣＥ１に切断されると、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの十分な蛍光収率が回復される。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
【０２９７】
方法１
簡潔に述べると、３８４−ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下にて、インキュベーション緩衝液（４０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０４％ＰＥＧ、４％ＤＭＳＯ）中で、１０μＭ基質とともに、最終濃度１μｇ／ｍＬの組換えＢＡＣＥ１タンパク質を室温で１２０分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量を、Ｔ＝０およびＴ＝１２０で、蛍光測定（励起３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍ）によって直接測定する。結果は、Ｔ１２０とＴ０との間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。
【０２９８】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
【０２９９】
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素を用いない反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素を用いる反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００。
【０３００】
次の代表的な化合物を基本的に上記のように試験し、以下の活性が示された。
【０３０１】
【表３７】
2018527387.tif 000178
【０３０２】
【表３８】
2018527387.tif 000179
【０３０３】
ＳＫＮＢＥ２細胞における細胞αＬｉｓａアッセイ
２つのαＬｉｓａアッセイにおいて、産生され、ヒト神経芽細胞腫ＳＫＮＢＥ２細胞の培地中に分泌されるＡβ１−４２のレベルとを定量する。このアッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ６９５）を発現するヒト神経芽細胞腫ＳＫＮＢＥ２に基づいている。本化合物を希釈し、これらの細胞に添加し、１８時間インキュベートし、次いでＡβ１−４２の測定を行う。Ａβ１−４２は、サンドイッチαＬｉｓａにより測定する。αＬｉｓａは、Ａβ１−４２をそれぞれ検出するために、ストレプトアビジンで被覆したビーズに結合させたビオチン化抗体ＡｂＮ／２５、および抗体ｃＡｂ４２／２６の複合アクセプタービーズを使用するサンドイッチアッセイである。Ａβ１−４２の存在下で、ビーズは極めて接近する。ドナービーズの励起により一重項酸素分子の放出が起こり、それによりアクセプタービーズで一連のエネルギー移動が起こり、その結果、発光が生じる。発光は１時間のインキュベーション後に測定する（励起６５０ｎｍおよび発光６１５ｎｍ）。
【０３０４】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
【０３０５】
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：αＬｉｓａにおいて、化合物なし、ビオチン化Ａｂなしでプレインキュベートした細胞
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしでプレインキュベートした細胞
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０３０６】
次の代表的な化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性が示された。
【０３０７】
【表３９】
2018527387.tif 000180
【０３０８】
【表４０】
2018527387.tif 000181
【０３０９】
【表４１】
2018527387.tif 000182
【０３１０】
ＢＡＣＥ２生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）βセクレターゼ切断部位の‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ変異を含有する。この基質は２つのフルオロフォアも含有し：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は３２０ｎｍの励起波長と４０５ｎｍの発光とを有する蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は専有の消光剤アクセプターである。これら２つの基の間の距離は、光励起すると、共鳴エネルギー移動を通して、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。βセクレターゼに切断されると、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの十分な蛍光収率が回復される。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
【０３１１】
簡潔に述べると、３８４−ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下にて、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０５％ＰＥＧ、ＤＭＳＯなし）中で、１０μＭ基質とともに、最終濃度０．４μｇ／ｍＬの組換えＢＡＣＥ２タンパク質を室温で４５０分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量を、Ｔ＝０およびＴ＝４５０で、蛍光測定（励起３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍ）によって直接測定する。結果は、Ｔ４５０とＴ０との間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。
【０３１２】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
【０３１３】
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素を用いない反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素を用いた反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０３１４】
次の代表的な化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性が示された。
【０３１５】
【表４２】
2018527387.tif 000183
【０３１６】
【表４３】
2018527387.tif 000184
【０３１７】
ビーグル犬における薬理学
試験化合物を試験して、単回投与後のイヌの脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるβアミロイドプロファイルへの効果を、薬物動態（ＰＫ）追跡および制限安全性評価（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）と組み合わせて評価した。
【０３１８】
以下のように、化合物２０、２１、２２または４１のそれぞれに関して、４匹のビーグル犬（２匹の雄、２匹の雌）にビヒクル（１ｍｌ／ｋｇの２０％シクロデキストリン水溶液）を投与し、１２匹のビーグル犬（１つの投与群当たり２匹の雄および２匹の雌）に試験化合物を投与した。
【０３１９】
【表４４】
2018527387.tif 000185
【０３２０】
化合物３９、３３および３１の場合、空腹時に、２匹のビーグル犬（１匹の雄、１匹の雌）にビヒクル（１ｍｌ／ｋｇの２０％シクロデキストリン水溶液）を投与し、４匹のビーグル犬（２匹の雄および２匹の雌）に試験化合物（２、３９、３３、３１または３２）（０．３１ｍｇ／ｍｌの２０％シクロデキストリン水溶液における０．３１ｍｇ／ｋｇ）を投与した。
【０３２１】
意識のある動物において、投与前にならびに投与後４、８、２５および４９時間で、頭蓋にねじ込み且つ皮下組織および皮膚で覆われたカニューレを介して、側脳室から直接ＣＳＦを採取した。投与後８時間で、この動物を３０分にわたり通常の食事にアクセスさせた。ＰＫ追跡のために血液を採取し（０．５、１、２、４、８、２５および４９時間）、投与前にならびに投与後８および２５時間で、生化学用の血清試料を採取した。ＣＳＦ試料を、Ａβ１−３７、Ａβ１−３８、Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の測定に使用した。結果を以下の表１０にまとめる。
【０３２２】
【表４５】
2018527387.tif 000186
【国際調査報告】
2018527387.tif 000192
2018527387.tif 000193