(57)【要約】  ピコスルファートおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を提供する。この製剤は、Ｘ線検査、内視鏡検査または手術前の便秘の治療または腸のクリアランスのために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピコ硫酸ナトリウム；
クエン酸マグネシウム；および
少なくとも１つの沈殿防止剤を含む、液体製剤であって、
該沈殿防止剤は、カルボン酸、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーであり；
該製剤がアンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、該沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸であり；
該製剤は、約４．０〜約６．５の範囲のｐＨを有する水溶液の形態である、上記液体製剤。
【請求項２】
前記ピコ硫酸ナトリウムは、約０．１０ｍＭ〜約０．１５ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項３】
前記ピコ硫酸ナトリウムは、約０．１２ｍＭ〜約０．１４ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項２に記載の液体製剤。
【請求項４】
前記クエン酸マグネシウムは、約１：１〜約１．５：１の範囲のモル比でマグネシウムとクエン酸塩を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項５】
前記クエン酸マグネシウムは、約１．４：１のモル比でマグネシウムとクエン酸塩を含む、請求項４に記載の液体製剤。
【請求項６】
前記クエン酸マグネシウムは、約０．２〜約０．９Ｍの範囲のマグネシウムの濃度で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項７】
前記クエン酸マグネシウムは、約０．５〜約０．６Ｍの範囲のマグネシウムの濃度で存在する、請求項６に記載の液体製剤。
【請求項８】
前記クエン酸マグネシウムは、酸化マグネシウムおよびクエン酸から形成される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項９】
カルボン酸を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１０】
前記カルボン酸は、マロン酸、酒石酸、酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、システイン、フマル酸、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタミン、グルタル酸、グリコール酸、ヒスチジン、乳酸、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、メチオニン、シュウ酸、プロピオン酸、セリン、コハク酸、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群から選択される、請求項９に記載の液体製剤。
【請求項１１】
前記カルボン酸は、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項９に記載の液体製剤。
【請求項１２】
前記カルボン酸は、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、および酒石酸からなる群から選択される、請求項９に記載の液体製剤
【請求項１３】
前記カルボン酸は、マロン酸である、請求項９に記載の液体製剤。
【請求項１４】
前記製剤は、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない、請求項１３に記載の液体製剤。
【請求項１５】
前記カルボン酸は、酒石酸である、請求項９に記載の液体製剤。
【請求項１６】
約０．０１Ｍ〜約５Ｍの範囲の濃度で前記カルボン酸を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１７】
前記カルボン酸は、約０．１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度で存在する、請求項１６に記載の液体製剤。
【請求項１８】
前記可溶性アニオン性ポリマーを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１９】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、多糖ポリマーである、請求項１８に記載の液体製剤。
【請求項２０】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、カルボン酸基を含む多糖ポリマーである、請求項１８に記載の液体製剤。
【請求項２１】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ポリアクリル酸およびそのコポリマー、並びにキサンタンガムからなる群から選択される、請求項１８に記載の液体製剤。
【請求項２２】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸である、請求項２１に記載の液体製剤。
【請求項２３】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースである、請求項２１に記載の液体製剤。
【請求項２４】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、カラギーナンである、請求項２１に記載の液体製剤。
【請求項２５】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、キサンタンガムである、請求項２１に記載の液体製剤。
【請求項２６】
約０．５ｇ／Ｌ〜約２５ｇ／Ｌの範囲の濃度で前記可溶性アニオン性ポリマーを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２７】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、約５ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌの範囲の濃度で存在する、請求項２６に記載の液体製剤。
【請求項２８】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、約１ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌの範囲の濃度で存在する、請求項２６に記載の液体製剤。
【請求項２９】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、約１ｇ／Ｌ〜約１０ｇ／Ｌの範囲の濃度で存在する、請求項２６に記載の液体製剤。
【請求項３０】
前記カルボン酸および前記可溶性アニオン性ポリマーを含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項３１】
グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択されるカルボン酸、並びにアルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、およびキサンタンガムからなる群から選択される可溶性アニオン性ポリマーを含む、請求項３０に記載の液体製剤。
【請求項３２】
約０．０１Ｍ〜約５Ｍの範囲の濃度で前記カルボン酸を含む、請求項３０または３１に記載の液体製剤。
【請求項３３】
前記カルボン酸は、約０．１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度で存在する、請求項３２に記載の液体製剤。
【請求項３４】
約０．５ｇ／Ｌ〜約２５ｇ／Ｌの範囲の濃度で前記可溶性アニオン性ポリマーを含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項３５】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、約５ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌの範囲の濃度で存在する、請求項３４に記載の液体製剤。
【請求項３６】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、約１ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌの範囲の濃度で存在する、請求項３４に記載の液体製剤。
【請求項３７】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、約１ｇ／Ｌ〜約１０ｇ／Ｌの範囲の濃度で存在する、請求項３４に記載の液体製剤。
【請求項３８】
前記アンモニウム塩を含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項３９】
前記アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、および硫酸アンモニウムからなる群から選択される、請求項３８に記載の液体製剤。
【請求項４０】
約１ｇ／Ｌ〜約４０ｇ／Ｌの範囲の濃度で前記アンモニウム塩を含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項４１】
前記アンモニウム塩は、約１０ｇ／Ｌ〜約４０ｇ／Ｌの範囲の濃度で存在する、請求項４０に記載の液体製剤。
【請求項４２】
前記製剤は、約４．０〜約５．５の範囲のｐＨを有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項４３】
前記製剤は、約４．５〜約５．２の範囲のｐＨを有する、請求項４２に記載の液体製剤。
【請求項４４】
前記製剤は、約４．７〜約４．９の範囲のｐＨを有する、請求項４３に記載の液体製剤。
【請求項４５】
前記製剤は、約４．８のｐＨを有する、請求項４４に記載の液体製剤。
【請求項４６】
前記溶液は、約２５℃の温度で保存した場合、少なくとも６０日間安定である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項４７】
前記溶液は、約２５℃の温度で保存した場合、少なくとも１年間安定である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項４８】
前記溶液は、約２５℃の温度で保存した場合、少なくとも２年間安定である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項４９】
ピコ硫酸ナトリウム；
酸化マグネシウム；
クエン酸；および
少なくとも１つの沈殿防止剤を含む、医薬組成物であって、
前記沈殿防止剤は、カルボン酸、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーであり；
前記組成物が、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、前記沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である、上記医薬組成物。
【請求項５０】
ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、クエン酸並びにカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーから選択される少なくとも１つの沈殿防止剤を含む成分を溶解して液体製剤を形成することを含む、液体製剤の調製方法であって、該液体製剤が、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、該沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である、上記調製方法。
【請求項５１】
成分を水中に溶解することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記液体製剤のｐＨを約４．０〜約６．５の範囲のｐＨに調整することを含む、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記液体製剤のｐＨを約４．０〜約５．５の範囲のｐＨに調整することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記液体製剤のｐＨを約４．７〜約４．９の範囲のｐＨに調整することを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記液体製剤のｐＨを約４．８のｐＨに調整することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項５０〜５５のいずれか一項に記載の方法によって調製される液体製剤。
【請求項５７】
請求項１〜４８または５６のいずれか一項に記載の液体製剤の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腸を浄化する方法。
【請求項５８】
腸の浄化は、Ｘ線検査、内視鏡検査、または手術の前に対象の準備のために実施される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤の安定性を決定するための方法であって、
（ａ）該液体製剤を凍結して凍結製剤を提供するステップ；
（ｂ）該凍結された液体を解凍して解凍された製剤を提供するステップ；
（ｃ）該解凍された製剤を観察して、解凍された製剤中の沈殿物の非存在または存在を決定するステップ；および
（ｄ）該解凍された製剤中の沈殿物の非存在に基づいて、液体製剤が安定であることを決定するか、または解凍された製剤中の沈殿物の存在に基づいて、液体製剤が不安定であることを決定するステップを含む、
上記方法。
【請求項６０】
ステップ（ａ）および（ｂ）を、連続して１以上の追加時間繰り返すことを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ステップ（ａ）および（ｂ）を、連続して合計５回繰り返すことを含む、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年８月１７日に出願された米国仮出願第６２／２０５，９１７号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、便秘を治療するために、またはＸ線検査、内視鏡検査または手術の前に腸のクリアランスのために有用な液体製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
ピコスルファートは、そのビス−ナトリウム塩である、ピコ硫酸ナトリウム（Ｉ）の形態で使用される刺激性下剤である。
【化１】
2018523694.tif 000002
【０００４】
ピコ硫酸ナトリウムの形態でピコスルファートを含む医薬品は、便秘を治療するために、またはＸ線検査、内視鏡検査または手術の前に腸のクリアランスのために使用することができる。特に有用なのは、酸化マグネシウムおよび無水クエン酸と組み合わせでピコ硫酸ナトリウムを含む製品であり、それらは溶液中で一緒になって強力な排便効果を有する浸透圧性緩下剤であるクエン酸マグネシウムを形成する。そのような製剤の例は、商品名ＰＩＣＯＰＲＥＰ（登録商標）およびＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）で販売されている。これらの製品は、固体の形態で酸化マグネシウムおよびクエン酸と共にピコ硫酸ナトリウムを含み、これは患者によって経口摂取するために溶解されなければならず、容易に味が良い強力な下剤を提供する。この製品は、大腸内視鏡検査のために患者を調整するのに特に有効である。具体的には、生成物は、クエン酸、酸化マグネシウム、およびピコ硫酸ナトリウムを、有効成分として、ＫＨＯＣＯ３、サッカリンナトリウム、および香味料（例えば、オレンジフレーバー）と共に含む。
【０００５】
しかしながら、酸化マグネシウムおよびクエン酸と組み合わせでピコ硫酸ナトリウムを含む既存の製品は、欠点がある。１つは、製剤がすぐに溶解しないことである。例えば、ＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）製品の患者指示シートは、患者に、一包の製剤の固体内容物をカップ内の５流体オンス（１５０ｍＬ）の水に注ぎ、得られた混合物を２〜３分間撹拌してから、カップの全内容物を飲むように指示する。患者が正確に手順に従わない場合、例えば、消費前に完全に２〜３分間内容物を撹拌し損なうことによって、製品が完全に溶解されず、患者が製品の全用量よりも少ない量を摂取し、製品が意図したほど効果的でないというリスクがある。
【０００６】
上記の欠点を克服するために、液体形態でピコスルファートおよびクエン酸マグネシウム（ＭｇＯ／クエン酸）を含む製剤を供給することができ、患者がすぐに摂取できることが望ましいだろう。しかしながら、ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む既存の製剤の溶解は、貯蔵または放置されると不安定な組成物をもたらし、マグネシウム塩を含む沈殿物は溶液から形成される。
【０００７】
ＷＯ２０１５／１４１８９７は、ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、およびクエン酸を含有する液体医薬組成物を記載している。可溶化剤は、この溶液からの沈殿物の形成を防止するのに有効でないことがわかった。沈殿は、低ｐＨ（４．１）で遅延したが、分解が起こって既知のモノサルファート加水分解生成物ピコ硫酸ナトリウム関連化合物Ａ（［（４−ヒドロキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル硫酸ナトリウム）を形成した。リンゴ酸は、ｐＨ４．７〜５．１で沈殿を阻害するために使用されることができたが、他のカルボン酸は、効果がなかった。
【０００８】
近年、ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含む液体製剤（ＰＩＣＯＳＯＬＵＴＩＯＮ（商標））がＰｈａｒｍｂｉｏ Ｃｏ., Ｌｔｄ.によって韓国で市販されている。
【０００９】
しかしながら、ピコスルファートおよびクエン酸マグネシウムを含む新しい液体製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本出願は、改良された安定性を有するピコスルファートおよびクエン酸マグネシウムを含有する新しい液体製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本出願は、ピコ硫酸ナトリウム；クエン酸マグネシウム（ＭｇＯ／クエン酸）：および少なくとも１つの沈殿防止剤を含む液体製剤を提供する。沈殿防止剤は、カルボン酸、および／またはアンモニウム塩および／または可溶性アニオン性ポリマーであることができる。製剤は、約４．０〜約６．５、好ましくは約４．０〜約５．５の範囲のｐＨを有する水溶液の形態であることができる。
【００１２】
ある態様において、沈殿防止剤は、製剤がアンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、マロン酸または酒石酸、好ましくはマロン酸であることができる。
【００１３】
液体製剤は、約０．１０ｍＭ〜約０．１５ｍＭの範囲、例えば約０．１３ｍＭ〜約０．１５ｍＭまたは０．１２ｍＭ〜約０．１３ｍＭの範囲の濃度でピコ硫酸ナトリウムを含むことができる。
【００１４】
液体製剤は、約１：１〜約１．５：１の範囲のモル比で、例えば約１．４：１のモル比でマグネシウムおよびクエン酸を含むクエン酸マグネシウムを含むことができる。クエン酸マグネシウムは、約０．２〜約０．８Ｍの範囲の、例えば約０．５〜約０．６Ｍの範囲のマグネシウムの濃度で存在することができる。クエン酸マグネシウムは、酸化マグネシウムおよびクエン酸から形成されることができる。
【００１５】
ある態様において、製剤は、カルボン酸を含む。カルボン酸は、酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、クエン酸、システイン、フマル酸、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタミン、グルタル酸、グリコール酸、ヒスチジン、乳酸、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メチオニン、シュウ酸、プロピオン酸、セリン、コハク酸、酒石酸、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンから選択されることができる。ある態様において、カルボン酸は、酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヒスチジン、乳酸、リシン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メチオニン、シュウ酸、セリン、コハク酸および酒石酸から選択され得る。ある態様において、カルボン酸は、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択される。ある態様において、カルボン酸は、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、および酒石酸からなる群から選択される。ある態様において、カルボン酸は、マロン酸である。ある態様において、カルボン酸は、酒石酸である。カルボン酸は、約０．０１Ｍ〜約５Ｍ、例えば約０．１Ｍ〜約１Ｍの量で存在することができる。
【００１６】
ある態様において、製剤は、可溶性アニオン性ポリマーを含む。可溶性アニオン性ポリマーは、多糖ポリマーであることができる。可溶性アニオン性ポリマーは、カルボン酸基を含む多糖ポリマーであり得る。可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ポリアクリル酸およびそのコポリマー、並びにキサンタンガムからなる群から選択され得る。可溶性ポリマーは、例えば、アルギン酸ナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムであり得る。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸である。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースである。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、カラギーナンである。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、キサンタンガムである。可溶性アニオン性ポリマーは、約０．５ｇ／Ｌ〜約２５ｇ／Ｌの量で存在することができる。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、約１ｇ／Ｌ〜約１０ｇ／Ｌの量で存在することができる。
【００１７】
ある態様において、製剤は、アンモニウム塩を含む。アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムおよび硫酸アンモニウムから選択され得る。アンモニウム塩は、約１ｇ／Ｌ〜約４０ｇ／Ｌの量で存在することができる。
【００１８】
液体製剤のｐＨは、約４．０〜約６．５、好ましくは約４．０〜約５．５、または約４．５〜約５．２、より好ましくは約４．７〜約４．９の範囲であることができる。ｐＨは、約４．８であることができる。
【００１９】
液体製剤は、約２０℃〜２５℃（例えば約２０℃）の温度で保存した場合、少なくとも１０日間、好ましくは少なくとも６０日間、またはより好ましくは少なくとも１年間、または少なくとも約２年間安定であることができる。
【００２０】
本開示は、
ピコ硫酸ナトリウム；
酸化マグネシウム；
クエン酸；および
少なくとも１つの沈殿防止剤を含む医薬組成物であって、沈殿防止剤が、カルボン酸、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーである医薬組成物をさらに提供する。
【００２１】
ある態様において、組成物が、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である。
【００２２】
本開示は、ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、クエン酸並びにカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーから選択される少なくとも１つの沈殿防止剤を含む成分を溶解して液体製剤を形成することを含む液体製剤の調製方法であって、液体製剤がアンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である調製方法をさらに提供する。方法は、水に成分を溶解することを含むことができる。方法はまた、液体製剤のｐＨを約４．０〜約６．５、約４．０〜約５．５、または約４．７〜約４．９の範囲のｐＨ、好ましくは約４．８のｐＨに調整することを含むことができる。そのような方法で調製された液体製剤が提供される。
【００２３】
本開示はまた、本明細書に記載の有効量の液体製剤を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腸を浄化する方法を提供する。腸の浄化は、Ｘ線検査、内視鏡検査、または手術の前に対象を調製するために実施することができる。
【００２４】
本明細書中では、ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤の安定性を決定するための方法も提供する。方法は、（ａ）液体製剤を凍結して凍結製剤を提供するステップ；（ｂ）凍結液体を解凍して解凍した製剤を提供するステップ；（ｃ）解凍された製剤を観察して解凍された製剤中の沈殿物の非存在または存在を決定するステップ；および（ｄ）解凍された製剤中の沈殿物の非存在に基づいて、液体製剤が安定であることを決定するか、または解凍された製剤中の沈殿物の存在に基づいて、液体製剤が不安定であることを決定するステップを含む。ステップ（ａ）および（ｂ）は、１つ以上の追加時間（例えば、合計５回）を連続して繰り返すことができる。
【００２５】
本明細書中に記載されるものと類似または同等の方法および材料は、本発明の実施または試験で使用することができるが、適切な方法および材料を、以下に記載する。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体において参照により組み込まれる。参考文献の最初のページ番号が、引用において与えられる場合、参考文献は、引用され全体の記事にされていることを理解されたい。矛盾する場合、定義を含む本明細書が、制御するだろう。また、材料、方法、および例は、例示的なものにすぎず、限定することを意図するものではない。
【００２６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
定義
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同様の意味を有する。
【００２８】
用語「例えば」および「など」は、並びに文法的にこれらと等価ものについて、特に断らない限り、句「限定することなく」が続くものと理解される。
本明細書中で使用される際、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書中で使用される際、用語「約」は、「およそ」（例えば、示された値のプラスまたはマイナス約１０％）を意味する。
【００２９】
用語「アルカリ金属」は、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムを含む周期表の第１族（ＩＡ族）の金属を指す。
【００３０】
用語「カルボン酸」は、１つ以上のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）を含む有機化合物を指す。用語は、中性（プロトン化）形態、ならびに塩（アニオン性または脱プロトン化）形態のカルボン酸を含む。
【００３１】
用語「クエン酸マグネシウム」は、クエン酸のマグネシウム塩を指す。クエン酸マグネシウムは、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムまたは炭酸マグネシウムなどのマグネシウム塩基とクエン酸、例えば無水クエン酸またはクエン酸一水和物との反応によって形成することができる。
【００３２】
用語「可溶性」は、水または水溶液に溶解する化合物を説明する。本明細書中に記載される製剤で使用される「可溶性」として記載される化合物は、製剤に含まれる化合物の量を少なくとも溶解可能にする溶解度を有する。
【００３３】
用語「可溶性アニオン性ポリマー」は、酸性官能基を含み、したがって中性ｐＨ（すなわち、約７のｐＨ）または塩基性ｐＨ（すなわち、７を超えるｐＨ）でアニオン性である可溶性ポリマーを指す。可溶性アニオン性ポリマーはまた、穏やかな酸性ｐＨ（例えば約３〜約７の範囲のｐＨ）でアニオン性であることができる。
【００３４】
本明細書中に記載される際、液体製剤に言及するのに使用される場合の用語「安定な」は、所定の期間（製剤が「安定」であるとみなされる間）にわたって製剤において変化がないことを指す。具体的には、この用語は、製剤から生じる目に見える沈殿または製剤の分解が存在しないことを指す。安定性は、目に見える沈殿物が存在しないこと、および溶液中に当初から存在するピコスルファート（それは化学的に変化しない）の実質的な割合（例えば、ＨＰＬＣによって決定されたとき）、例えば少なくとも９０％、好ましくは少なくとも約９５％、およびより好ましくは少なくとも約９８％または少なくとも約９９％の存在によって示される。組成物は、１０％未満、好ましくは約５％未満、およびより好ましくは約２％未満または約１％未満（例えば、ＨＰＬＣのよって決定されるとき）の関連物質を形成し得、特に、１０％未満、好ましくは約５％未満、および約２％未満または約１％未満のピコ硫酸ナトリウム関連化合物Ａ（［（４−ヒドロキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル硫酸ナトリウム）を形成し得る。製剤が安定である間の期間は、少なくとも３０日、約６０日、約９０日、好ましくは少なくとも約６ヶ月、より好ましくは約１年、より好ましくは、少なくとも約２年であることができる。貯蔵は、例えば、冷凍条件下（例えば約４℃）、または周囲条件下（例えば約２０℃または約２５℃、または約２０℃〜約２５℃の範囲）であることができる。
【００３５】
本明細書の様々な箇所で、特定の特徴が、グループまたは範囲で開示される。そのような開示は、そのようなグループおよび範囲の各および全てのそれぞれのサブコンビネーションを含むことが特に意図される。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを（制限なく）個々に開示することを特に意図する。
【００３６】
略語
以下の略語および記号は、本開示において使用され得る：ａｑ（水性）；℃（摂氏）；ｄ（日（複数可））；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；Ｅｘ（例）；ｇ（グラム（複数可））；ｈ（時間（複数可））；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＫＨＣＯ３（重炭酸カリウム）；Ｌ（リットル（複数可））；Ｍ（モル）；ｍｇ（ミリグラム（複数可）ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍ（ミリメートル（複数可））；ｍｍｏｌ（ミリモル（複数可））；ｍＭ（ミリモル）；μｍ（マイクロメートル（複数可））；ＰＴＥＦ（ポリテトラフルオロエチレン）；ｐｐｔ（沈殿物／沈殿）；ＮａＯＨ（ＮａＯＨ）；サッカリンＮａ（サッカリンナトリウム）；Ｎａ−ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）；Ｒｅｆ.（参照）。他の一般的な略語はまた、本明細書中で使用され得る。
【００３７】
組成物
本開示は、ピコスルファートおよびマグネシウムを含む安定な液体製剤（組成物）を提供する。製剤は、保存時に安定であり、便秘を治療するために、またはＸ線検査、内視鏡検査または手術の前に腸のクリアランスのために有用である。
【００３８】
製剤は、水溶液中にピコスルファート塩、マグネシウム塩、および１つ以上のカルボン酸、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含む。
【００３９】
ピコスルファート塩は、アルカリ金属ピコスルファート、例えばピコ硫酸ナトリウムであることができる。好ましくは、ピコスルファート塩は、ピコ硫酸ナトリウムである。ピコスルファートは、約０．１０ｍＭ〜約０．１５ｍＭ、例えば約０．１１ｍＭ〜約０．１５ｍＭ、約０．１２ｍＭ〜０．１５ｍＭ、約０．１３ｍＭ〜約０．１５ｍＭ、約０．１４ｍＭ〜約０．１５ｍＭ、約０．１１ｍＭ〜約０．１４ｍＭ、０．１２ｍＭ〜約０．１４ｍＭ、０．１３ｍＭ〜約０．１４ｍＭ、０．１１ｍＭ〜約０．１３ｍＭ、０．１２ｍＭ〜約０．１３ｍＭ、または約０．１１ｍＭ〜約０．１３ｍＭの範囲の濃度で組成物に存在することができる。好ましい濃度は、約０．１２ｍＭ〜約０．１４ｍＭ、または約０．１３ｍＭ〜約０．１５ｍＭの範囲、好ましくは約０．１３ｍＭまたは約０．１４ｍＭである。ピコスルファート塩は、ピコ硫酸ナトリウムの用量、またはピコ硫酸ナトリウムの用量に等価の用量を提供する量で存在することができ、この用量におけるピコ硫酸ナトリウムの量は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ〜１２ｍｇ、約９ｍｇ〜約１１ｍｇ、または約１０ｍｇであり、好ましくは１０ｍｇ用量のピコ硫酸ナトリウムである。この用量は、約５０ｍＬ〜約２５０ｍＬ、例えば約１００ｍＬ〜約２００ｍＬ、約１５０ｍＬ〜約１７０ｍＬの範囲；例えば約１００ｍＬ、約１２０ｍＬ、約１２５ｍＬ、約１４０ｍＬ、約１５０ｍＬ、約１６０ｍＬ、約１７５ｍＬ、約１８０ｍＬ、または約２００ｍＬの容量に含まれ得る。
【００４０】
マグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムであることができる。クエン酸マグネシウムは、マグネシウム塩基、例えば水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムまたは炭酸マグネシウム、好ましくは酸化マグネシウムと、クエン酸、例えば無水クエン酸またはクエン酸一水和物、好ましくは無水クエン酸との反応によって形成することができる。クエン酸マグネシウムは、マグネシウムおよびクエン酸塩成分が約１：１〜約１．５：１、例えば約１．１：１〜約１．５：１、約１．２：１〜約１．５：１、約１．３：１〜約１．５：１、約１．４：１〜約１．５：１、約１：１〜約１．４：１、約１．２：１〜１．４：１、約１．３：１〜約１．４：１、約１：１〜約１．３：１、約１．１：１〜約１．３：１、約１．２：１〜約１．３：１、または約１：１〜約１．２：１の範囲のモル比で存在する塩を含むことができる。マグネシウムおよびクエン酸成分はまた、約０．５：１〜約１：１、約０．６：１〜約１：１、０．７：１〜約１：１、０．８：１〜約１：１、または約０．９：１〜約１：１．１６の範囲のモル比で存在することができる。好ましくは、マグネシウムおよびクエン酸塩成分は、約１．４：１のモル比で存在することができる。
【００４１】
マグネシウム塩、例えばクエン酸マグネシウムは、約０．１Ｍ〜約１．０Ｍ、例えば約０．２Ｍ〜約０．８Ｍ、または約０．５Ｍ〜約０．６Ｍの範囲、例えば約０．１Ｍ、約０．２Ｍ、約０．３Ｍ、約０．４Ｍ、約０．５Ｍ、約０．６Ｍ、約０．７Ｍ、約０．８Ｍ、約０．９、または約１．０Ｍのマグネシウムの濃度を提供する濃度で製剤に存在することができる。好ましくは、マグネシウム塩は、約０．５Ｍ〜約０．６Ｍの範囲のマグネシウムの濃度、または約０．６Ｍの濃度で提供する濃度で存在する。
【００４２】
マグネシウム塩が酸化マグネシウムから調製され、酸化マグネシウムの量が、約１ｇ〜約６ｇ、例えば約２ｇ〜約５ｇ、約２ｇ〜約４ｇ、約３ｇ〜約５ｇ、または約３ｇ〜約４ｇの範囲、例えば約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約３ｇ、約３．５ｇ、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、または約６ｇである場合、マグネシウム塩は、提供される用量当たりの量、または提供される用量当たりの量に等価の量で存在することができる。好ましくは、マグネシウム塩は、酸化マグネシウムから調製され、酸化マグネシウムの量が約３．５ｇである場合、マグネシウム塩は、提供される用量当たりの量、または提供される用量当たりの量に等価の量で存在する。
【００４３】
クエン酸マグネシウムは、上記に記載の量で酸化マグネシウム（または上記の量に等価な量のマグネシウムを提供する別のマグネシウム塩基）およびクエン酸から調製される場合、マグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムによって提供される用量当たりの量で存在することができる。用量当たりのクエン酸の量は、上記のモル比によって特定されるクエン酸の量であることができる。用量当たりのクエン酸の量は、約３ｇ〜約２０ｇ、例えば約５ｇ〜約１５ｇ、約１０ｇ〜約１５ｇの範囲、または約９ｇ、約１０ｇ、約１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、約１４ｇ、または約１５ｇ、好ましくは約１２ｇの無水クエン酸の量（または水和クエン酸の等しい量）によって提供される量であることができる。
【００４４】
いかなる理論にも限定されないが、水溶液中のカルボン酸、および／またはアンモニウム塩および／または可溶性アニオン性ポリマーは、製剤を安定化し、製剤からの塩の沈殿を阻害、遅延、または防止するのに役立つと考えられる。１つ以上のカルボン酸、および／またはアンモニウム塩および／または可溶性アニオン性ポリマーは、製剤に存在することができる。製剤は、例えばカルボン酸およびアンモニウム塩（カルボン酸のアンモニウム塩を含む）、カルボン酸および可溶性アニオン性ポリマー、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマー、またはカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーを含むことができる。製剤はまた、カルボン酸、アンモニウム塩、および／または可溶性アニオン性ポリマーの１つより多く（例えば２つ）含むことができ、カルボン酸（複数可）、アンモニウム塩（複数可）および／または可溶性アニオン性ポリマー（複数可）との組み合わせを含む。そのような組み合わせで使用される場合、カルボン酸（複数可）、アンモニウム塩（複数可）および／または可溶性アニオン性ポリマー（複数可）は、本明細書中に記載されるカルボン酸、アンモニウム塩および／または可溶性アニオン性ポリマーの任意の１つまたは任意の２つ以上であることができ、組み合わせて使用される場合、それらは、本開示の他の場所で各成分について特定される同じ量で使用されることができる。組み合わせて使用される場合、本明細書中に記載されるカルボン酸、アンモニウム塩および／または可溶性アニオン性ポリマーはまたは、個々に使用される場合よりも少量で使用され得、例えば本開示の他の場所のそれぞれ個々の成分として特定される量の約２５％、５０％または７５％で使用され得る。
【００４５】
製剤に使用することができるカルボン酸は、水溶性カルボン酸を含み、これが好ましい。適切なカルボン酸は、モノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸を含む。適切なカルボン酸は、Ｃ１−６（またはＣ１−４またはＣ１−３）アルカン酸を含み、ギ酸、酢酸およびプロピオン酸を含む。適切なカルボン酸は、Ｃ１−６（またはＣ１−４またはＣ１−３）アルカン二酸またはアルケン二酸を含み、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、およびマレイン酸を含む。適切なカルボン酸は、ヒドロキシ置換酸をさらに含み、モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ置換モノ−、ジ−またはトリカルボン酸を含み、グリコール酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、およびグリセリン酸を含む。適切なカルボン酸は、アミノ置換酸をさらに含み、α−およびβ−アミノ酸を含み、グリセリン、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、β−アラニン、およびホモセリンを含む。１つ以上のキラル中心を含む酸について、各キラル中心の立体配置は、（Ｒ）または（Ｓ）であることができ、単一の異性体または異性体の混合物（例えばラセミ混合物）として使用されることができる。例えば、ａ−アミノ酸アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンまたはホモセリンのいくつかは、Ｄ−またはＬ−配置（または混合物）であることができる。ヒドロキシ置換カルボン酸はまた、立体異性体またはその混合物、例えばグリコール酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、およびグリセリン酸の形態で使用されることができる。
【００４６】
適切なカルボン酸の例は、酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、フマル酸、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヒスチジン、乳酸、リシン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メチオニン、シュウ酸、プロピオン酸、セリン、コハク酸、酒石酸、トレオニンおよびチロシンを含む。好ましいカルボン酸は、医薬品中の不活性成分としての使用について食品医薬品局によって認可されているものである。また、食品中での使用について安全として認可されているか、または認識されているカルボン酸が好ましい。
【００４７】
カルボン酸がクエン酸である場合、クエン酸は、クエン酸マグネシウムを形成するために使用されるクエン酸よりも過剰であることができる。カルボン酸は、クエン酸以外のカルボン酸であることができる。カルボン酸はまた、上記で確認された他の酸のいずれか以外のカルボン酸、例えばリンゴ酸以外の酸であることができる。カルボン酸は、酢酸、アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、およびコハク酸のいずれか以外のカルボン酸であることができる。
【００４８】
ある態様において、沈殿防止剤は、リンゴ酸であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、マロン酸であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、Ｄ−酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、Ｌ−酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、ＤＬ−酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、メソ−酒石酸であることができる。
【００４９】
ある態様において、製剤が、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、グルコン酸であることができる（例えば、グルコン酸ナトリウムとして）。
ある態様において、沈殿防止剤は、コハク酸であることができる。
【００５０】
カルボン酸は、カルボン酸塩のようなカルボン酸の１つ以上の塩の遊離酸、塩、または酸の混合物の形態で製剤中に含まれることができる。適切な塩の例は、アンモニウム塩およびアルカリ金属塩、例えばカルボン酸ナトリウムまたはカリウム塩を含む。カリウム塩と同様にナトリウム塩が好ましい。アンモニウム塩もまた好ましい。酸がアミノ酸である場合、カルボン酸はまた、酸付加塩、例えば、塩酸塩、硫酸水素塩、または硫酸塩の形態で使用することができる。
【００５１】
カルボン酸は、塩、例えばカルボン酸塩の形態で製剤中に含まれる場合、鉱酸もまた製剤中に含まれることができる。鉱酸は、カルボン酸塩と反応して遊離酸を形成することができる。この目的に適した鉱酸は、塩酸および硫酸を含む。
【００５２】
製剤中に含まれるカルボン酸の量は、製剤を安定化するのに効果的である任意の量であることができる。製剤中に含まれるべきカルボン酸の量の限度は、カルボン酸の溶解度によって、カルボン酸の嗜好性、または特定のカルボン酸の毒性または他の望ましくない特性によって課される限度を含むことができる。カルボン酸は、製剤中、約０．０１Ｍ〜５Ｍの範囲の濃度で、例えば約０．０１ｇ／Ｌ〜約５Ｍ、例えば約０．０１ｇ／Ｌ〜約３Ｍ、約０．０１Ｍ〜約１Ｍ、約０．０５Ｍ〜約５Ｍ、約０．０５Ｍ〜約３Ｍ、約０．０５〜約１Ｍ、約０．１Ｍ〜約５Ｍ、約０．１Ｍ〜約３Ｍ、または約０．１Ｍ〜約１Ｍ、例えば約０．１Ｍ、約０．２Ｍ、約０．３Ｍ、約０．４Ｍ、約０．５Ｍ、約０．６Ｍ、約０．７Ｍ、約０．８Ｍ、約０．９Ｍ、約１．０Ｍ、約１．２Ｍ、約１．４Ｍ、約１．５Ｍ、約２Ｍ、約３Ｍ、約４Ｍ、または約５Ｍの濃度で存在することができる。製剤中に含まれるカルボン酸の適切な量は、約１ｇ／Ｌ〜約５００ｇ／Ｌ、例えば約１ｇ／Ｌ〜約３００ｇ／Ｌ、約１ｇ／Ｌ〜約１００ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ〜約５００ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ〜約３００ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ〜約１００ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ〜約５００ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ〜約３００ｇ／Ｌ、または約１０ｇ／Ｌ〜約１００ｇ／Ｌの範囲の量を含むことができる。液体であるカルボン酸について、カルボン酸の適切な量は、約１ｍＬ／Ｌ〜約５００ｍＬ／Ｌ、例えば約１ｍＬ／Ｌ〜約３００ｍＬ／Ｌ、約１ｍＬ／Ｌ〜約１００ｍＬ／Ｌ、約５ｍＬ／Ｌ〜約５００ｍＬ／Ｌ、約５ｍＬ／Ｌ〜約３００ｍＬ／Ｌ、約５ｍＬ／Ｌ〜約１００ｍＬ／Ｌ、約１０ｍＬ／Ｌ〜約５００ｍＬ／Ｌ、約１０ｍＬ／Ｌ〜約３００ｍＬ／Ｌ、または１０ｍＬ／Ｌ〜約１００ｍＬ／ｍＬの範囲の量を含むことができる。
【００５３】
製剤で使用することができる可溶性アニオン性ポリマーは、カルボン酸、スルホン酸および硫酸基を含む水溶性ポリマーを含む。カルボン酸基を含む水溶性ポリマーが好ましい。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、多糖ポリマーである。適切なアニオン性ポリマーの例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ポリアクリル酸およびそのコポリマー、並びにキサンタンガムを含む。可溶性アニオン性ポリマーは、酸の形態で、酸性官能基がアニオン性（または塩）の形態に脱プロトン化された塩の形態、または酸性官能基が部分的に脱プロトン化された形態として製剤中に含まれることができる。可溶性アニオン性ポリマーは、例えば、アルギン酸ナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムであることができる。典型的には、ポリマーはアニオン形態で含まれる。可溶性アニオン性ポリマーの適切な対イオンは、アルカリ金属対イオン、例えばナトリウムまたはカリウム、またはアンモニウム対イオンを含む。可溶性アニオン性ポリマーのナトリウム塩形態は、カリウム塩形態と同様に好ましい。
【００５４】
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸、例えばアルギン酸ナトリウムであることができる。例としては、ＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＣＲ ８１３３、ＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）８２３３、ＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０またはＰＲＯＴＡＣＩＤ（登録商標）１２０ＮＭを含む。
【００５５】
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、カルボキシメチルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムであることができる。例として、ＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標）ＣＭＣ−７Ｌ２Ｐ、またはＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標）ＣＭＣ−７ＬＦを含む
【００５６】
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、カラギーナン、例えばラムダ−カラギーナンであることができる。例として、ＶＩＳＣＡＲＩＮ（登録商標）ＧＰ １０９Ｆを含む。
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、ポリ（アクリル）酸であることができる。
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、キサンタンガムであることができる。例として、ＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）７５を含む。
【００５７】
製剤中に含まれる可溶性アニオン性ポリマーは、製剤を安定化させるのに有効な任意の量であることができる。製剤に含まれる可溶性アニオン性ポリマーの量の限度は、可溶性アニオン性ポリマーの溶解度によって、可溶性アニオン性ポリマーの嗜好性、または毒性または特定の可溶性アニオン性ポリマーの他の望ましくない特性によって課せられる限度を含むことができる。可溶性アニオン性ポリマーの存在はまた、液体製剤の粘度を増加させることができ、これはまた、製剤に含まれる可溶性アニオン性ポリマーの量の限度を課すことができる。液体製剤は、患者が容易に経口的に摂取することができるように、好ましくは、比較的自由流動性であるべきである。
【００５８】
製剤中に含まれる可溶性アニオン性ポリマーの適切な量は、約０．５ｇ／Ｌ〜約２５ｇ／Ｌ、例えば、約０．５ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌ、約０．５ｇ／Ｌ〜約１０ｇ／Ｌ、約０．５ｇ／Ｌ〜約５ｇ／Ｌ、約１ｇ／Ｌ〜約２５ｇ／Ｌ、約１ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌ、約１ｇ／Ｌ〜約１０ｇ／Ｌ、約１ｇ／Ｌ〜約５ｇ／Ｌ、約２ｇ／Ｌ〜約２５ｇ／Ｌ、約２ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌ、約２ｇ／Ｌ〜１０ｇ／Ｌ、約２ｇ／Ｌ〜約５ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ〜約２５ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ〜約１０ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ〜約２５ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ〜約１５ｇ／Ｌ、または約１５ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌの範囲の量を含むことができる。
【００５９】
ある態様において、製剤は、沈殿防止剤としてカルボン酸および可溶性アニオン性ポリマーの両方を含むことができる。
【００６０】
ある態様において、製剤は、リンゴ酸およびアルギン酸（例えばアルギン酸ナトリウムとして）の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、リンゴ酸およびカルボキシメチルセルロース（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムとして）の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、リンゴ酸およびカラギーナン（例えばラムダ−カラギーナンとして）の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、リンゴ酸およびポリ（アクリル）酸の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、リンゴ酸およびキサンタンガムの両方を含むことができる。リンゴ酸は、例えばＤ−、Ｌ−またはＤＬ−リンゴ酸であることができる。
【００６１】
ある態様において、製剤は、マロン酸およびアルギン酸（例えばアルギン酸ナトリウムとして）の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、マロン酸およびカルボキシメチルセルロース（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムとして）の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、マロン酸およびカラギーナン（例えばラムダ−カラギーナンとして）の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、マロン酸およびポリ（アクリル）酸の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、マロン酸およびキサンタンガムの両方を含むことができる。
【００６２】
ある態様において、製剤は、酒石酸およびアルギン酸の両方を、例えばアルギン酸ナトリウムとして含むことができる。ある態様において、製剤は、酒石酸およびカルボキシメチルセルロース（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムとして）の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、酒石酸およびカラギーナン（例えばラムダ−カラギーナンとして）の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、酒石酸およびポリ（アクリル）酸の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、酒石酸およびキサンタンガムの両方を含むことができる。酒石酸は、例えば、Ｄ−、Ｌ−またはメソ−酒石酸であることができる。
【００６３】
ある態様において、製剤は、グルコン酸、例えばグルコン酸ナトリウムとして、およびアルギン酸、例えばアルギン酸ナトリウムとしての両方を含むことができる。いくついかの態様において、製剤は、グルコン酸、例えばグルコン酸ナトリウム、およびカルボキシメチルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムとしての両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、グルコン酸、例えばグルコン酸ナトリウム、およびカラギーナン、例えばラムダ−カラギーナンの両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、グルコン酸、例えばグルコン酸ナトリウムとして、およびポリ（アクリル）酸の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、グルコン酸、例えばグルコン酸ナトリウムとして、およびキサンタンガムの両方を含むことができる。
【００６４】
ある態様において、製剤は、コハク酸およびアルギン酸（例えばアルギン酸ナトリウムとして）の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、コハク酸およびカルボキシメチルセルロース（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムとして）の両方を、含むことができる。ある態様において、製剤は、コハク酸およびカラギーナン（例えばラムダ−カラギーナンとして）の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、コハク酸およびポリ（アクリル）酸の両方を含む。ある態様において、製剤は、コハク酸およびキサンタンガムの両方を含むことができる。
【００６５】
製剤に使用されるこができるアンモニウム塩は、鉱酸またはカルボン酸の水溶性塩を含む。製剤に使用するこができるアンモニウム塩は、塩化アンもニウム（これが好ましい）、硫酸水素アンモニウム、または硫酸アンモニウムを含む。製剤で使用されることができるアンモニウム塩はまた、上記で同定されたカルボン酸のいずれかとのカルボン酸アンモニウム塩、例えばギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、およびプロピオン酸アンモニウムを含む。製剤で使用されることができるアンモニウム塩は、適切な酸とのアンモニアの反応によってその場で形成されることができる。
【００６６】
製剤に含まれるアンモニウム塩の量は、製剤を安定化させるのに有効である任意の量であることができる。製剤中に含まれるアンモニウム塩の量の制限は、アンモニウム塩の溶解度によって、アンモニウム塩の嗜好性、または毒性または特定のアンモニウム塩の他の望ましくない特性によって課される制限を含み得る。
【００６７】
製剤中に含まれるアンモニウム塩の適切な量は、約１ｇ／Ｌ〜約４０ｇ／Ｌ、例えば約１ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌ、約１ｇ／Ｌ〜約１０ｇ／Ｌ、約１ｇ／Ｌ〜約５ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ〜約４０ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ〜約４０ｇ／Ｌ、または約１０ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌの範囲の量を含むことができる。
【００６８】
溶液のｐＨは、約４．０〜約６．５、好ましくは約４．０〜約５．５の範囲であることができる。いずれの理論にも限定されないが、低ｐＨ（約６．５未満、または好ましくは約５．５未満）は、製剤を安定させることを助け、製剤から塩（例えばマグネシウム塩）の沈殿を阻害、遅延、または予防するのに有益であることができることが考えられる；しかしながら、ピコスルファートは、約４．０より低いｐＨで不安定であることができるとも考えられ、したがって、製剤のｐＨは、約４．０〜約６．５、または、好ましくは、約４．０〜約５．５の範囲であることが望ましいと考えられる。ｐＨは、例えば、約４．０〜約５．２、約４．０〜約５．０、約４．０〜約４．８、約４．０〜約４．６、約４．０〜約４．５、約４．０〜約４．４、約４．０〜約４．２、約４．２〜約５．５、約４．２〜約５．２、約４．２〜約５．０、約４．２〜約４．８、約４．２〜約４．６、約４．２〜約４．５、約４．２〜約４．４、約４．４〜約５．５、約４．４〜約５.２、約４．４〜約５．０、約４．４〜約４．８、約４．４〜約４．６、約４．５〜約５．５、約４．５〜約５．２、約４．５〜約５．０、約４．５〜約４．８、約４．６〜約５．５、約４．６〜約５．２、約４．６〜約５．０、約４．６〜約４．８、約４．８〜約５．５、約４．８〜約５．２、または約４．８〜約５．０の範囲であることができる。約４．５〜約５・２の範囲のｐＨが好ましい。ｐＨは、例えば約４．０、約４．１、約４．２、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、または５．５であることができる。ｐＨは、好ましくは約４．８である。
【００６９】
必要なｐＨに製剤を得るために、１つ以上の酸または塩基は、ｐＨを調整するために製剤中に含まれることができる。ｐＨを低下させるために、１つ以上の酸が使用されることができ、例えば、塩酸、硫酸、カルボン酸（上記で詳述したカルボン酸の１つ以上であることができる）またはアンモニウム塩（上記で詳述したアンモニウム塩の１つ以上であることができる）である。ｐＨを上昇させるために、１つ以上の塩基を使用することができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ＫＨＣＯ３、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはカルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩（これは、上で詳述されたカルボン酸の１つ以上であることができる）である。製剤の酸性または塩基性成分と反応すると、そのような酸および塩基は、製剤のさらなる成分、例えば塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、および塩化カリウムとして存在することができる塩を形成することができる。
【００７０】
製剤は、水を溶媒として含有する水性製剤である。さらなる水溶性または水混和性溶媒はまた、例えばエタノールなどのＣ２−４アルコールを含むアルコール、またはポリエチレングリコールなどのグリコールを含む、製剤に存在することができる。
【００７１】
製剤中に存在し得る追加の成分は、甘味剤および香味剤を含む。甘味剤の例は、アスパルテームおよびサッカリンナトリウムである。香味剤の例は、アカシアガム、ラクトース、アスコルビン酸およびブチル化ヒドロキシアニソールを含むオレンジフレーバー、およびマルトデキストリン、グリセリルトリアセテート（トリアセチン）およびオクテニルコハク酸デンプンナトリウムを含有するクランベリーフレーバーを含む。
【００７２】
ピコ硫酸ナトリウム、マグネシウム塩、カルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマー、および上記で定義された他の製剤成分は、組成物の成分から独立であり、したがって、任意の同定されたマグネシウム塩、カルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマー、および他の製剤成分は、製剤に含まれることができる。さらに、ピコ硫酸ナトリウム、マグネシウム塩、カルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマー、および他の製剤成分のそれぞれは、上記の量に含まれることができる。
【００７３】
製剤の製造
本明細書中に記載される液体製剤は、水などの適切な液体中の製剤の成分を溶解することによって調製して上記のような液体製剤のいずれかを提供することができる。典型的には、酸化マグネシウムおよびクエン酸を使用して、クエン酸マグネシウムを提供する。成分が液体の所定の容量（例えば１５０ｍＬは、典型的には、使用されて単一の単位用量を提供する）に溶解される場合、適切な濃度（上記のものなど）が提供されるような量で成分は使用される。
【００７４】
したがって、本開示は、ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、クエン酸並びにカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーから選択される少なくとも１つ沈殿防止剤を含む成分を溶解して、液体製剤を形成することを含む、液体製剤を調製する方法を提供する。
【００７５】
また、ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、クエン酸並びにカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーから選択される少なくとも１つの沈殿防止剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えば、溶解される場合、本明細書中に記載されるような液体製剤を形成する乾燥成分の混合物であることができる。
【００７６】
本明細書中に記載される方法によって調製される液体医薬組成物もまた提供される。
カルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーは、本明細書中に記載されるカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーのいずれかであることができ、それらの組み合わせを含む。
ある態様において、液体製剤がアンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である。
【００７７】
成分は、製剤に添加することができ、および／または任意の適切な組み合わせまたは順序で溶解されることができる。例えば、成分（または成分のサブセット）は、溶解前に、乾燥製剤として混合されることができ、または成分のいずれかを連続して添加することができる。必要であれば、ピコ硫酸ナトリウムが溶解したら、加熱を行うのは好ましくないが、一部の成分を溶解するために加熱を使用することができる。製剤を調製する適切な方法は、実施例に記載されている。
【００７８】
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマー（含まれる場合）を、最初に溶解し、続いて酸化マグネシウムおよびクエン酸を含む混合物を溶解する。他の沈殿防止剤、続いてピコ硫酸ナトリウムを添加することができる。
【００７９】
必要であれば、製剤のｐＨは、約４．０〜約６．５、または、好ましくは、約４．０〜５．５、約４．５〜約５．２、約４．７〜約４．９の範囲、または約４．８に調整されることができる。ｐＨは、適切な酸および／または塩基（例えば、塩酸および／または水酸化ナトリウム）を用いて調整されることができる。ｐＨは、全ての成分が溶解された後、または例えば、酸化マグネシウム、クエン酸、および沈殿防止剤（複数可）の添加後であるが、ピコ硫酸ナトリウムの添加前に、調整されることができる。
【００８０】
調製後、液体製剤は、製剤の１回または２回用量を含むことができる適切な容器（例えば瓶）に包装され、栓で密閉されることができる。用量は、約５０ｍＬ〜約２５０ｍＬ、例えば約１００ｍＬ〜約２００ｍＬの範囲、例えば約１００ｍＬ、約１２０ｍＬ、約１２５ｍＬ、約１４０ｍＬ、約１５０ｍＬ、約１６０ｍＬ、約１７５ｍＬ、約１８０ｍＬ、または約２００ｍＬ、好ましくは約１６０ｍＬの液体製剤の容量に含まれることができる。
【００８１】
調製後、製剤は、約０℃〜約３０℃の範囲、例えば約４℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、または約２５℃の温度で保存されることができる。
【００８２】
貯蔵すると、製剤は、少なくとも約３０日間、約６０日、約９０日、好ましくは少なくとも約６ヶ月、より好ましくは少なくとも約１年、またはより好ましくは、少なくとも約２年間安定であることができる。
【００８３】
製剤の安定性の決定
上記のように、液体ピコスルファート／マグネシウム塩（例えばピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム）製剤の長期保存に遭遇する問題は、製剤からの沈殿物（マグネシウム塩を含むと理解される）の形成であり、これは、製剤を使用できなくする可能性がある。本開示は、約６ヶ月超え、約１年超え、または約２年超えの貯蔵寿命を有することができる製剤を提供した。
【００８４】
そのような製剤の開発の課題は、それらが要求される安定性および沈殿形成への抵抗性を有することを確認するために製剤を試験することである。候補製剤が安定性の要求されるレベルを有することを確認するためには、数ヶ月または数年の保管が必要とされることができ、これは、新しい製剤を開発するための長い設計−試験サイクルにつながることができる。
【００８５】
本明細書中に開示される液体製剤を開発する過程で、驚くべきことに、沈殿形成に関する製剤の安定性は、以下の例３に例示されるような凍結−解凍試験サイクルに製剤を供することによって数日以内に予測できることが見出された。
【００８６】
したがって、本開示は、ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤の安定性を決定するための方法をさらに提供する。この方法は、(ａ)液体製剤を凍結して凍結製剤を提供するステップ；（ｂ）凍結された液体を解凍して解凍された製剤を提供するステップ；（ｃ）解凍された製剤中の沈殿物の非存在または存在を決定するステップ；および（ｄ）解凍された製剤の沈殿物の非存在に基づいて、液体製剤が安定であることを決定するか、または解凍された製剤中の沈殿物の存在に基づいて、液体製剤が不安定であることを決定するステップを含む。
【００８７】
液体製剤を凍結させるステップは、製剤を凍結させるのに十分低い温度、例えば約−４０℃〜約０℃の範囲の温度、例えば約−４０℃、約−３０℃、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、または約−０℃、好ましくは約−２０℃の温度で実施されることができる。液体製剤を凍結するステップは、約１時間〜約２４時間、好ましくは約４時間〜約１６時間の期間の間、例えば約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、または約１６時間、より好ましくは約１２時間実施されることができる。
【００８８】
凍結された液体を解凍するステップは、製剤を解凍するのに十分高い温度、例えば約０℃〜約３０℃の温度、例えば約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、または約３０℃、好ましくは約２０℃の温度で実施されることができる。液体製剤を解凍するステップは、約１時間〜約２４時間、好ましくは約４時間〜１６時間、例えば約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、または約１６時間、より好ましくは約８時間の間実施されることができる。
【００８９】
凍結−解凍サイクルは、液体を凍結し、凍結した液体を逐次解凍するステップを繰り返すことによって行われる。液体を凍結し、凍結した液体を解凍するステップは、凍結−解凍サイクルと称される。この方法は、例えば１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回以上の１つより大きい凍結−解凍サイクルを含むことができる。この方法は、好ましくは、少なくとも５回、より好ましくは５回の凍結−解凍サイクルを含む。
【００９０】
解凍された製剤を促進するステップは、各凍結−解凍サイクル（または多くの凍結−解凍サイクル後）の終わりに実施されることができ、チューブ（例えば試験管または遠心分離管）などの適切な透明な容器中で凍結解凍サイクルを行うことによって促進されることができる。チューブは、典型的には、例えば約５ｍＬ〜約１０ｍＬを含み、液体がチューブを約３０ｍｍ〜約５０ｍｍの高さに満たすように寸法される。沈殿物が観察される場合、沈殿物の量は、チューブ中の沈殿物の高さを測定するなどによって定量されることができる。チューブはまた、定量化を助けるために目盛りをつけられることができる。
【００９１】
１回以上の凍結−解凍サイクル（好ましくは４回の凍結−解凍サイクル）を実施した後に解凍された製剤中の沈殿物の非存在は、液体製剤が、沈殿物の形成に関して安定であることを示し、逆に解凍された製剤中の沈殿物の存在は、液体製剤が不安定であることを示す。沈殿物が非常に多くの凍結−解凍サイクル（例えば５回以上の凍結−解凍サイクル）後に非存在の場合、製剤は、より安定であることが決定され、逆に数回の凍結−解凍サイクルのみの後、沈殿物が存在する場合、安定性が少ない。所定の数の凍結−解凍サイクル（例えば５回の凍結−解凍サイクル）の後に、少量の沈殿物のみが形成される場合、製剤は、より安定であると決定され、逆に、同じ回数の凍結−回答サイクル後に非常に多くの量の沈殿物が存在する場合、少ない安定性である。
【００９２】
製剤の使用および投与
本明細書中に記載される液体製剤は、Ｘ線検査、内視鏡検査または手術の前の便秘を治療をするために、または腸のクリアランスのために使用されることができる。
有効量のピコスルファート（例えばピコ硫酸ナトリウム）およびマグネシウム（例えばクエン酸マグネシウム）を含む有効製剤を含有する液体製剤は、治療を必要とする対象（例えば患者）に投与される。
【００９３】
ピコスルファート塩は、ピコ硫酸ナトリウムの用量を提供する量、またはピコ硫酸ナトリウムの用量に等しい用量で存在することができ、ここで用量中のピコ硫酸ナトリウムの量は、ピコ硫酸ナトリウムの用量の約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ〜約１２ｍｇ、約９ｍｇ〜約１１ｍｇ、または約１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇである。マグネシウム塩が、酸化マグネシウムから調製される場合、マグネシウム塩は、提供される用量当たりの量、または提供される量に等しい量で存在することができ、酸化マグネシウムの量は、１ｇ〜約６ｇの範囲、例えば約２ｇ〜約５ｇ、約２ｇ〜約４ｇ、約３ｇ〜約５ｇ、または約３ｇ〜約４ｇ、例えば約１ｇ、約１.５ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約３ｇ、約３．５ｇ、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、または約６ｇ、好ましくは約３．５ｇである。マグネシウム塩は、クエン酸塩として存在することができ、用量当たりのクエン酸の量は、約１ｇ〜約６ｇ、例えば約２ｇ〜約５ｇ、約２ｇ〜約４ｇ、約３ｇ〜約５ｇ、または約３ｇ〜約４ｇ、例えば、約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ 、約３ｇ、約３．５ｇ、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、または約６ｇ、好ましくは約３．５ｇの範囲で無水クエン酸（または水和クエン酸の等量）によって提供される量であることができる。マグネシウム塩は、クエン酸塩として存在することができ、用量当たりのクエン酸の量は、約３ｇ〜約２０ｇ、例えば、約５ｇ〜約１５ｇ、約１０ｇ〜約１５ｇの範囲、または約９ｇ、約１０ｇ、約１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、約１４ｇ、または約１５ｇ、好ましくは約１２ｇで無水クエン酸（または水和クエン酸の等量）の量によって提供される量であることができる。用量は、約５０ｍＬ〜約２５０ｍＬ、例えば、約１００ｍＬ〜約２００ｍＬの範囲、例えば約１００ｍＬ、約１２０ｍＬ、約１２５ｍＬ、約１４０ｍＬ、約１５０ｍＬ、約１６０ｍＬ、約１７５ｍＬ、約１８０ｍＬ、または約２００ｍＬ、好ましくは約１６０ｍＬの液体製剤の容量に含まれることができる。
【００９４】
例えば、Ｘ線検査、内視鏡検査または手術の前の腸のクリアランスのために使用される場合、液体製剤の２つの用量に有用であることができる。例えば、以下の手順が使用され得る：
【００９５】
製剤は、分割用量投与をすることができ、製剤の最初の用量は、手順前の晩に採取され（例えば、約５ｐｍと約９ｐｍの間）、これは、透明な液体（例えば、透明な液体の５つの１５０ｍＬのガラス）の投与に続くことができる。次に、製剤の第２の用量が、手順の朝（例えば、手順前の少なくとも１，２、３、４または５時間だが、典型的には手順前の８、９または１０時間未満）に採取されることができ、これは、透明な液体（例えば、透明な液体の３つの１５０ｍＬガラス）の投与に続くことができる。
【００９６】
製剤は、分割用量投与をすることもでき、ここで製剤の２つの用量は、手順前の日に採取される。例えば、液体製剤の１つの用量は、午後（例えば、約午後４時と約午後６時の間）に採取することができ、これは透明な液体（例えば、透明な液体の５つの１５０ｍＬのガラス）の投与に続くことができる。次に、製剤の第２の用量は、深夜（例えば、約６時間後、約午後１０時と約午前１２時の間）に採取されることができ、これは、透明な液体（例えば、透明な液体の３つの１５０ｍＬガラス）に続くことができる。
【実施例】
【００９７】
本発明は、以下の例にさらに記載され、これは、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を制限するものではない。
【００９８】
例１  非安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤の不安定性
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含有する液体製剤を、水（１５０ｍＬ）中にピコ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）、酸化マグネシウム（３．５ｇ）、クエン酸（１２ｇ）、ＫＨＣＯ３（０．６５ｇ）、およびオレンジまたはベリーまたはオレンジ香味料を含有する市販のＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）のサシェを溶解することによって調製した。この溶液を、周囲条件下で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで、定期的に観察する。
沈殿は、非安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤について２日以内に起こる。
【００９９】
例２  リンゴ酸安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤の安定性
リンゴ酸で安定化したピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含有する液体製剤を、表１に記載の成分を使用して調製した。溶液を、周囲条件下で保存し、溶液からの沈殿につて定期的に観察した。３４０日以内に沈殿は、観察されない。
【０１００】
参考として、市販のピコ硫酸ナトリウム／酸化マグネシウム／クエン酸（ＰＩＣＯＳＯＬＵＴＩＯＮ（商標）、Ｐｈａｒｍｂｉｏ Ｃｏ., Ｌｔｄ.）をまた、周囲常件下で保存し、溶液からの沈殿について定期的に観察する。６４６日以内に沈殿は観察されない。
【表１】
2018523694.tif 000003
【０１０１】
例３  ピコスルファート／クエン酸マグネシウム製剤の沈殿予測のための促進された方法
凍結−解凍サイクルを使用することによってピコサルファート／クエン酸マグネシウム製剤の沈殿を予測するための促進された方法を開発した。
水（１５０ｍＬ）中に溶解される、試験されるべきピコ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）、酸化マグネシウム（３．５ｇ）、クエン酸（１２ｇ）、およびＫＨＣＯ３（０．６５ｇ）および任意に、沈殿防止剤（または阻害剤の組み合わせ）を含むピコスルファート製剤を調製する。ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液およびＨＣｌ水溶液を使用して４．７〜５．１の範囲に調整した。この溶液を、真空下で０．２２μｍのＰＴＥＦフィルターを通してろ過する。
【０１０２】
１０ｍＬの製剤試験溶液の２つの部分を、テーパ状、目盛り付き遠心チューブ（１５ｍＬ）に入れ、溶液を−２０℃で少なくとも１２時間凍結させた後２０〜２５℃で８時間解凍する５回の凍結−解凍サイクルに供する。各サイクルの終わりに、チューブを、チューブの底の沈殿を検査する。沈殿が存在する場合、沈殿物の量を、定規を使用して遠心チューブでの沈殿の高さ（ｍｍ）を測定することによって定量する。
製剤試験溶液の残りを、周囲温度（例えば２０〜２５℃）で保存して、非加速条件下で安定性を決定し得る。
【０１０３】
例４  周囲条件下での貯蔵時の凍結−解凍サイクルの加速された方法と沈殿の間の相関
例１で記載されるような水（１５０ｍＬ）中のピコ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）、酸化マグネシウム（３．５ｇ）、クエン酸（１２ｇ）、およびＫＨＣＯ３（０．６５ｇ）を含むＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）オレンジまたはベリーフレーバーの溶液、市販のＰＩＣＯＳＯＬＵＴＩＯＮ（商標）ピコ硫酸ナトリウム液体製剤、およびリンゴ酸安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤（例２、表１）を、１５ｍＬのテーパ状の、目盛り付き遠心分離チューブ（各溶液について２×１０ｍＬずつ）に入れ、例３に記載されるように、凍結解凍サイクルに供する。沈殿物の量（もしあれば）は、定規を用いて、各凍結解凍サイクルの終わりに遠心分離チューブにおける沈殿物の高さ（ｍｍ）を測定することによって定量される。各溶液の結果を、表２に要約する。
【０１０４】
各溶液のサンプルを周囲温度（２０〜２５℃）で保存し、沈殿の出現をモニターする。
ＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）オレンジまたはベリーフレーバー製剤について、沈殿物の存在は、２日後に観察される。
沈殿物は、市販のＰＩＣＯＳＯＬＵＴＩＯＮ（商標）ピコ硫酸ナトリウム液体製剤について観察されない（沈殿物は、６４５日間の貯蔵後に見られない）。
【０１０５】
沈殿はまた、リンゴ酸安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤について観察されない（例２、表１）（３４０日間の貯蔵後に沈殿物が見られなかった）。室温貯蔵実験の結果も、表２に要約する。
【表２】
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【０１０６】
データは、ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム液体製剤が、周囲条件下での長期貯蔵の際に沈殿物の形成に関して安定であるかどうかを予測するために使用されることができることを示す。
【０１０７】
例５〜８  沈殿防止剤としてリンゴ酸を含む安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、水（１５０ｍＬ）中のピコ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）、酸化マグネシウム（３．５ｇ）、クエン酸（１２ｇ）、ＫＨＣＯ３（０．６５ｇ）、およびベリー香味料を含む市販のＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）のサシェを溶解することにより調製する。リンゴ酸（ＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）のサシェ当たりの３１〜７８ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液およびＨＣｌ水溶液を使用して４．７〜５．１の範囲に調整する。溶液を、真空下で０．２２μｍのＰＴＦＥを介してろ過する。
【０１０８】
得られた溶液を、例３に記載される凍結−解凍条件下で試験に供するか、または周囲条件下で保存する。
５回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量または沈殿が様々な量のリンゴ酸を含有する溶液について観察されるまでの日数を表３に示す。
【表３】
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【０１０９】
結果は、リンゴ酸が、ピコ硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム濃度の沈殿を防止するのに効果的であることを示しているが、かなり高濃度のリンゴ酸（１５０ｍＬ、０．４２Ｍ以上当たり６３ｍｍｏｌ）が長期安定性のために必要である。
【０１１０】
例９〜１３  沈殿防止剤としてのカルボン酸を含む安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
透明な溶液が形成されるまで、カルボン酸を水（１５０ｍＬ）に溶解する。ＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム顆粒のサシェ（ピコ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）、酸化マグネシウム（３．５ｇ、クエン酸（１２ｇ）、ＫＨＣＯ３（０．６５ｇ）、サッカリンＮａおよびオレンジ香味料を含む）を添加する。ＮａＯＨを、溶液のｐＨを調整するために添加する。溶液を６℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々なカルボン酸の結果を、表４に示す。
【表４】
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【０１１１】
例１４〜４６  沈殿防止剤としてカルボン酸を含む安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、水（１５０ｍＬ）中、ピコ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）、酸化マグネシウム（３．５ｇ）、クエン酸（１２ｇ）、ＫＨＣＯ３（０．６５ｇ）、およびオレンジまたはベリー香味料を含む市販のＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）のサシェを溶解することによって調製する。カルボン酸（ＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）のサシェ当たり６３ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液およびＨＣｌ水溶液を使用して４．７〜５．１の範囲に調整する。この溶液を、真空下で０．２２μｍのＰＴＦＥフィルターを通してろ過する。
【０１１２】
得られた溶液を、例３に記載されるように凍結−解凍条件下で試験に供するか、または周囲条件下で保存する。
様々なカルボン酸を含む溶液について観察される５回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を、表５に示す。沈殿が５回目の凍結−解凍サイクル後に観察される各酸もまた、室温で貯蔵の際６０日以内に沈殿を示す。
【表５】
2018523694.tif 000007
【０１１３】
結果はまた、リンゴ酸、マロン酸および酒石酸に加えて、ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム組成物の沈殿を阻害するのに非常に有効であったことを示す。
【０１１４】
例４７〜５４  沈殿防止剤としてリンゴ酸、マロン酸、酒石酸またはコハク酸を含有する安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、水（１５０ｍＬ）中に、ピコ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）、酸化マグネシウム（３．５ｇ）、クエン酸（１２ｇ）、ＫＨＣＯ３（０．６５ｇ）、およびオレンジ香味料を含む市販のＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）のサシェを溶解することによって調製する。リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、またはコハク酸（ＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）のサシェ当たり３１〜６３ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液およびＨＣｌ水溶液を使用して４．７〜５．１の範囲に調整する。溶液を、真空下、０．２２μｍのＰＴＦＥフィルターを通してろ過する。
得られた溶液を、例３に記載されるように凍結−解凍条件下で試験に供する。
様々な量のリンゴ酸を含有する溶液について５回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を、表６に示す。
【表６】
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【０１１５】
結果は、１５０ｍＬ（４２０ｍＭ）のリンゴ酸、マロン酸、または酒石酸中の６３ｍｍｏｌの濃度は、５日間の凍結−解凍サイクルによる沈殿を阻害するのに効果的であることを示す。１５０ｍＬ（２１０ｍＭ）中の３１ｍｍｏｌのより低い濃度での結果は、マロン酸は、リンゴ酸よりも沈殿防止剤として効果的であるが、酒石酸は、同等の有効性を有したことを示す。コハク酸を用いて得られた結果は、濃度が増加する場合、有効性の低い沈殿防止剤が効果的であることを示唆する。
【０１１６】
例５５〜６１  沈殿防止剤としてアニオン性ポリマーを含む安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
透明な溶液が形成されるまで、ポリマー（０．１５ｇ）を水（１５０ｍＬ）に溶解する。ＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム顆粒（ピコ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）、酸化マグネシウム（３．５ｇ）、クエン酸（１２ｇ）、ＫＨＣＯ３（０．６５ｇ）サッカリンＮａおよびオレンジフレーバーを含む）のサシェを加える。対照実験において、参照製剤を、ポリマーの非存在下、ＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）のサシェを溶解することによって調製する。溶液を、６℃で保存し、溶液の沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々なポリマーの結果を、表７に示す。
【表７】
2018523694.tif 000009
【０１１７】
例６２〜７３  沈殿防止剤としてアニオン性ポリマーを含む安定化ピコ硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム製剤
透明な溶液（０．１〜２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリマーを含む）が形成されるまで、ポリマー（１５〜３００ｍｇ）を水（１５０ｍＬ）に溶解する。ＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム顆粒（ピコ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）、酸化マグネシウム（３．５ｇ）、クエン酸（１２ｇ）、ＫＨＣＯ３（０．６５ｇ）、サッカリンＮａおよびオレンジ香味料を含む）を加え、ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液およびＨＣｌ水溶液を使用して４．７〜５．１に調整する。この溶液を、真空下、０．２２μｍのＰＴＦＥを通してろ過する。
得られた溶液を、例３で記載されるような凍結−解凍条件下で試験に供する。
様々なポリマーを含む溶液の５つの凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を、表８に示す。
【表８】
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【０１１８】
アニオン性ポリマーは、沈殿を阻害するのに効果的であり、アルギン酸ナトリウム、カラギーナンおよびキサンタンガムが特に効果的である。いずれの理論にも限定されないが、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）７１Ｇ ＮＦ（カルボマーホモポリマータイプＡ、ペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸の高分子量ポリマー）の制限された有効性は、このポリマーで得られる低溶解度および低い濃度によるものであることが理解される。
【０１１９】
例７４〜９１  クエン酸マグネシウムを含む溶液からのマグネシウム塩の沈殿を阻害するカルボン酸およびポリマーの効果
カルボン酸またはポリマーを、例８０〜８３、８６および８７の溶液の加熱により、水（８０ｍＬ）に溶解する。クエン酸（６．４ｇ）、続いて酸化マグネシウム（１．８７ｇ）および、ＫＨＣＯ３（０．２６７ｇ）（例８６〜９１のみについて）およびＮａＯＨを加えてｐＨを調整する。溶液を６℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで、定期的に観察する。様々な製剤の結果を表９に示す。
【表９】
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【０１２０】
例９２〜１０５  アルギン酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する：
１．アルギン酸ナトリウムを、周囲温度で水に溶解する。
２．クエン酸を加える。
３．酸化マグネシウムを加え、溶液を透明になるまで加熱し、周囲温度まで冷却する。
４．ＫＨＣＯ３を加える。
５．塩化ナトリウム（任意に）を加える。
６．サッカリンＮａ、ＥＤＴＡ（任意に）、メチルパラベン、プロピルパラベンン、およびフレーバーを加える。
７．ＮａＯＨを加えてｐＨを調整する。
６．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を６℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々な製剤の結果を、表１０Ａおよび１０Ｂに示す。
【表１０】
2018523694.tif 000012
【表１１】
2018523694.tif 000013
【０１２１】
例１０６〜１１３  アルギン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を次のように調製する：
１．アルギン酸ナトリウムおよびＥＤＴＡは、周囲温度で水に溶解した。
２．クエン酸、酸化マグネシウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加え、溶液を透明になるまで加熱し、周囲温度に冷却する。
４．酢酸ナトリウム三水和物を加える。
５．ＫＨＣＯ３を加える。
６．サッカリンＮａを加える。
７．ｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）および／またはＮａＯＨで調整する。
８．フレーバーを加える。
９．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を６℃で保存し、溶液からの沈殿が確認されるまで、定期的に観察する。様々な製剤の結果を表１１に示す。
【表１２】
2018523694.tif 000014
【０１２２】
例１１４〜１２１  アルギン酸ナトリウムおよび乳酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を、以下のように調製する：
１．アルギン酸ナトリウムおよびＥＤＴＡを周囲温度で水に溶解する。
２．クエン酸、酸化マグネシウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび乳酸を加え、溶液を透明になるまで加熱し、周囲温度に冷却する。
３．乳酸ナトリウムを加える。
４．ＫＨＣＯ３を加える。
５．サッカリンＮａを加える。
６．ｐＨをＮａＯＨで調整する。
７．フレーバーを加える。
８．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を６℃で保存し、溶液からの沈殿が観察されるまで定期的に観察する。様々な製剤の結果を表１２に示す。
【表１３】
2018523694.tif 000015
【０１２３】
例１２２〜１２９  アルギン酸ナトリウムおよびグルコン酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を次のように調製する：
１．アルギン酸ナトリウムおよびＥＤＴＡを周囲温度で水に溶解する。
２．グルコン酸ナトリウムを加えて溶解する。
３．ｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）で２．５未満に調整する。
４．クエン酸、酸化マグネシウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび乳酸を加え、溶液を透明になるまで、周囲温度に冷却する。
５．ＫＨＣＯ３を加える。
６．サッカリンＮａを加える。
７．ｐＨをＮａＯＨで調整する。
８．フレーバーを加える。
９．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を６℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで、定期的に観察する。様々な製剤の結果を表１３に示す。
【表１４】
2018523694.tif 000016
【０１２４】
例１３０〜１３８  カルボキシメチルセリロースナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を次のように調製する：
１．Ｎａ−ＣＭＣ（ＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標）７Ｌ２Ｐ）、ＥＤＴＡ、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度まで冷却する。
２．クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
３．サッカリンＮａおよびフレーバーを加えて溶解する。
４．溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
５．ｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）および／またはＮａＯＨで４．５、４．８または５．２に調整する。
６．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を２０℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々な結果を表１４に示す。
【表１５】
2018523694.tif 000017
【０１２５】
例１３９〜１４７  カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび酢酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する：
１．Ｎａ−ＣＭＣ(ＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標）７Ｌ２Ｐ)、ＥＤＴＡ、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
２．酢酸ナトリウム三水和物を加え、溶液のｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）で約３に調整する。
３．クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
４．サッカリンＮａおよびフレーバーを加え、溶解する。
５．溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
６．ｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）および／またはＮａＯＨで４．５、４．８または５．２に調整する。
７．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を２０℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々な製剤の結果を、表１５に示す。
【表１６】
2018523694.tif 000018
【０１２６】
例１４８〜１５６  カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびグルコン酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する：
１．Ｎａ−ＣＭＣ（ＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標） ７Ｌ２Ｐ）、ＥＤＴＡ、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
２．グルクロン酸ナトリウムを加え、溶液のｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）で２．５未満に調整する。
３．クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合によって溶解する。
４．サッカリンＮａおよびフレーバーを加え、溶解する。
５．溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
６．ｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）および／またはＮａＯＨで４．５、４．８または５．２に調整する。
７．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで溶液を２０℃に保存する。様々な製剤の結果を、表１６に示す。
【表１７】
2018523694.tif 000019
【０１２７】
例１５７〜１６５  カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび乳酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する：
１．Ｎａ−ＣＭＣ（ＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標） ７Ｌ２Ｐ）、ＥＤＴＡ、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
２．乳酸および乳酸ナトリウムを加え、溶解し、溶液のｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）で約３に調整する。
３．クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合によって溶解する。
４．サッカリンＮａおよびフレーバーを加え、溶解する。
５．溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
６．ｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）および／またはＮａＯＨで４．５、４．８または５．２に調整する。
７．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで溶液を２０℃に保存する。様々な製剤の結果を、表１７に示す。
【表１８】
2018523694.tif 000020
【０１２８】
例１６６〜１９８  ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤の沈殿を阻害するカルボン酸およびポリマーの組み合わせられた効果
ポリマーが製剤に含まれる場合、透明な溶液（０．５〜１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリマーを含む）が形成されるまで、ポリマー（７５〜１５０ｍｇ）を水（１５０ｍＬ）に溶解する。ＰＲＥＰＯＰＩＫ（登録商標）ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム顆粒（ピコ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）、酸化マグネシウム（３．５ｇ）、クエン酸（１２ｇ）、ＫＨＣＯ３（０．６５ｇ）、サッカリンＮａおよびオレンジ香味料を含む）のサシュを加える。カルボン酸（３１〜６３ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨをＮａＯＨ水溶液およびＨＣｌ水溶液を使用して４．７〜５．１の範囲に調整する。溶液を真空下、０．２２μｍのＰＴＦＥフィルターを介してろ過する。
得られた溶液を、例３で記載されるような凍結−解凍条件下で試験に供する。
様々なカルボン酸／ポリマーの組み合わせを含む溶液の５回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を表１８に示す。
【表１９】
2018523694.tif 000021
【０１２９】
表１８のデータによって示されるように、特定のカルボン酸／ポリマーの組み合わせは、カルボン酸およびポリマーとの併用の沈殿防止剤効果がカルボン酸およびポリマー別々よりも大きい相乗効果を示した。特に、カルボキシメチルセルロースナトリウムは、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、およびコハク酸との相乗作用を証明されたリンゴ酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、およびアルギン酸ナトリウムとの相乗効果を証明した。
【０１３０】
例１９９〜２０４  塩化アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび酢酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する：
１．ＥＤＴＡ、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびＮａ−ＣＭＣ（ＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標）７Ｌ２Ｐ）（任意に）を、加熱しながら水中に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
２．酢酸ナトリウム三水和物を加え、溶解さし、溶液のｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）で約３に調整する。
３．クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
４．塩化アンモニウム、サッカリンＮａおよびフレーバーを加えて溶解する。
５．溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
６．ｐＨを、ＨＣｌ（１２Ｍ）および／またはＮａＯＨで４．５、４．８または５．２に調整する。
７．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を２０℃で保存する。様々な製剤の結果を表１９に示す。
【表２０】
2018523694.tif 000022
【０１３１】
例２０５〜２１０  塩化アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびグルコン酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する：
１．ＥＤＴＡ、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびＮａ−ＣＭＣ（ＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標）７Ｌ２Ｐ）（任意に）を、加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
２．塩化アンモニウム、クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
３．グルコン酸ナトリウムを加え、溶解させる。
４．サッカリンＮａおよびフレーバーを加え、溶解する。
５．溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
６．ｐＨを、ＨＣｌ（１２Ｍ）および／またはＮａＯＨで４．５、４．８または５．２に調整する。
７．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を２０℃に保存する。様々な製剤の結果を表２０に示す。
【表２１】
2018523694.tif 000023
【０１３２】
例２１１〜２１６  塩化アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび乳酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下の通り調製する：
１．ＥＤＴＡ、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびＮａ−ＣＭＣ（ＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標）７Ｌ２Ｐ）（任意に）を、加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
２．酢酸ナトリウムおよび乳酸を加え、溶解させ、溶液のｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）で約３に調整する。
３．クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
４．塩化アンモニウム、サッカリンＮａおよびフレーバーを添加し、溶解する。
５．溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
６．ｐＨを、ＨＣｌ（１２Ｍ）および／またはＮａＯＨで４．５、４．８または５．２に調整する。
７．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を２０℃で保存する。様々な製剤の結果を、表２１に示す。
【表２２】
2018523694.tif 000024
【０１３３】
例２１７〜２１９  塩化アンモニウムおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する：
１．ＥＤＴＡ、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびＮａ−ＣＭＣ（ＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標）７Ｌ２Ｐ）を加熱しながら水に溶解し、溶液を、周囲温度に冷却する。
２．クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
３．塩化アンモニウム、サッカリンＮａおよびフレーバーを加え、溶解する。
４．溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
５．ｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）および／またはＮａＯＨで４．５、４．８または５．２に調整する。
６．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を２０℃で保存する。様々な製剤の結果を表２２に示す。
【表２３】
2018523694.tif 000025
【０１３４】
例２２０〜２２２  酢酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する：
１．ＥＤＴＡ、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびＮａ−ＣＭＣ（ＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標）７Ｌ２Ｐ）を、加熱しながら水に溶解、溶液を周囲温度に冷却する。
２．酢酸ナトリウム三水和物を加え、溶解させる。ｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）を使用して約３に調整する。
３．クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
４．サッカリンＮａおよびフレーバーを加え、溶解する。
５．溶液を計量し、いくらかの失った水を置換する。
６．ｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）および／またはＮａＯＨで４．５、４．８または５．２に調整する。
７．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察さるまで、溶液を２０℃で保存する。様々な製剤の結果を表２３に示す。
【表２４】
2018523694.tif 000026
【０１３５】
例２２３  塩化アンモニウムおよび酢酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
製剤を以下のように調製する：
１．ＥＤＴＡおよび安息香酸ナトリウムを周囲温度で水（３０００ｍＬ）に溶解する。
２．酢酸ナトリウム三水和物を加え、混合によって溶解する。ｐＨを、ＨＣｌ（１２Ｍ）を使用して約３に調整する。
３．クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
４．サッカリンＮａ、フレーバーおよび塩化アンモニウムを加え、溶解する。
５．ｐＨをＮａＯＨで４．８に調整する。
６．溶液の容量を、水を使用して４２７０ｍＬの最終容量に調整する。
７．ピコ硫酸ナトリウムを加える。
８．溶液をろ過し、１６０ｍＬ／ボトルの容量に充填する。
溶液を２０℃で保存し、定期的に観察する。結果を表２４に示す。
【表２５】
2018523694.tif 000027
【０１３６】
例２２４  沈殿防止剤としてマロン酸を含む安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
沈殿防止剤としてマロン酸を含有する安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤を、表２５で示される組成物で調製し得る。
【表２６】
2018523694.tif 000028
【０１３７】
例２２５  沈殿防止剤としてマロン酸およびアルギン酸ナトリウムを含む安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤
沈殿防止剤としてマロン酸およびアルギン酸ナトリウムを含む安定化ピコ硫酸ナトリウム／クエン酸マグネシウム製剤を、表２６に示される組成で調製し得る。
【表２７】
2018523694.tif 000029
【０１３８】
他の態様
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、前述の記載は、本発明の範囲を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、これは添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されることを理解されたい。多くの本発明の態様が記載されている。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更がされ得ることが理解されるだろう。したがって、他の側面、利点、態様および修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月19日(2018.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピコ硫酸ナトリウム、
クエン酸マグネシウム、および
沈殿防止剤として少なくとも１つのカルボン酸および少なくとも１つの可溶性アニオン性ポリマーを含む、液体製剤であって、
約４．０〜約６．５の範囲のｐＨを有する水溶液の形態である、上記液体製剤。
【請求項２】
前記ピコ硫酸ナトリウムは、約０．１０ｍＭ〜約０．１５ｍＭの範囲の濃度で存在し、前記製剤は、約１：１〜約１．５：１の範囲のモル比でマグネシウムとクエン酸塩を含み、該マグネシウムは、約０．２〜約０．８Ｍの範囲の濃度で存在する、請求項１に一項に記載の液体製剤。
【請求項３】
前記ピコ硫酸ナトリウムは、約０．１２ｍＭ〜約０．１４ｍＭの範囲の濃度で存在し、前記製剤は、約１．４：１の範囲のモル比でマグネシウムとクエン酸塩を含み、マグネシウムは、約０．５〜約０．６Ｍの範囲の濃度で存在する、請求項２に記載の液体製剤。
【請求項４】
前記クエン酸マグネシウムは、酸化マグネシウムおよびクエン酸から形成される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項５】
前記少なくとも１つのカルボン酸は、マロン酸、酒石酸、酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、システイン、フマル酸、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタミン、グルタル酸、グリコール酸、ヒスチジン、乳酸、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、メチオニン、シュウ酸、プロピオン酸、セリン、コハク酸、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項６】
前記少なくとも１つのカルボン酸は、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項５に記載の液体製剤。
【請求項７】
前記少なくとも１つのカルボン酸は、約０．１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項８】
前記少なくとも１つの可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ポリアクリル酸およびそのコポリマー、並びにキサンタンガムからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項９】
前記可溶性アニオン性ポリマーは、約５ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌの範囲の濃度で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのカルボン酸は、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択され、前記少なくとも１つの可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、およびキサンタンガムからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのカルボン酸は、約０．１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度で存在し、前記少なくとも１つの可溶性アニオン性ポリマーは、約１ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌの範囲の濃度で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１２】
約２５℃の温度で保存した場合、前記溶液は、少なくとも１年間沈殿物を形成しない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１３】
ピコ硫酸ナトリウム；
クエン酸マグネシウム；および
マロン酸を含む液体製剤であって、
約４．０〜約６．５の範囲のｐＨを有する水溶液の形態である、上記液体製剤。
【請求項１４】
前記マロン酸は、約０．１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度で存在する、請求項１３に記載の液体製剤。
【請求項１５】
ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、クエン酸、少なくとも１つのカルボン酸、および少なくとも１つの可溶性アニオン性ポリマーを含む成分を溶解して液体製剤を形成することを含む、液体製剤を調製する方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法によって調製される液体製剤。
【請求項１７】
請求項１〜１４または１６のいずれか一項に記載の液体製剤の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腸を浄化する方法。
【請求項１８】
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤の安定性を決定するための方法であって、
（ａ）該液体製剤を凍結して凍結製剤を提供するステップ；
（ｂ）該凍結された液体を解凍して解凍された製剤を提供するステップ；
（ｃ）該解凍された製剤を観察して、解凍された製剤中の沈殿物の非存在または存在を決定するステップ；および
（ｄ）該解凍された製剤中の沈殿物の非存在に基づいて、液体製剤が安定であることを決定するか、または解凍された製剤中の沈殿物の存在に基づいて、液体製剤が不安定であることを決定するステップ
を含む、方法。
【国際調査報告】
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2018523694.tif 000031
2018523694.tif 000032