(57)【要約】本発明は、イミダゾールペプチドまたはそれらを含有する抽出物を含む、体液分泌物を増加させるための組成物、ならびに体粘膜の分泌機能不全の予防および／または治療のための該組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチドを含む組成物であって、該ペプチドが、少なくとも1つのイミダゾール残基および酸または酸の混合物を含む組成物。
【請求項２】
該イミダゾールペプチドが、少なくとも1つのヒスチジン残基を含む、前記請求項に記載の組成物。
【請求項３】
該イミダゾールペプチドが、カルノシンまたはその薬学的に許容される誘導体を含む、前記請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
カルノシンまたはその薬学的に許容される誘導体が、遊離形態であるか、または金属と錯形成する、前記請求項に記載の組成物。
【請求項５】
カルノシンが、金属またはCu2+、Co2+、Ni2+、Cd2+およびZn2+、Fe2+を含む群から選択される金属イオンと錯形成する、前記請求項に記載の組成物。
【請求項６】
該薬学的に許容される誘導体が、アンセリン(N-β-アラニル-1-メチルヒスチジン)、バレニン(N-β-アラニル-3-メチルヒスチジン)、ホモカルノシン(N-4-アミノブチリル-ヒスチジン)、N-アセチル-カルノシン、カルシニン(β-アラニルヒスタミン)、Gly-Hisおよびカルノシンアミドを含む群から選択される、前記請求項3〜5のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項７】
カルノシンまたはその薬学的に許容される誘導体が、約0.01〜40％(重量/組成物の総重量)の濃度で存在する、前記請求項3〜6のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項８】
カルノシンまたはその薬学的に許容される誘導体が、約2〜20％(重量/組成物の総重量)の濃度で存在する、前記請求項3〜7のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項９】
カルノシンまたはその薬学的に許容される誘導体が、約4〜10％(重量/組成物の総重量)の濃度で存在する、前記請求項3〜8のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１０】
該酸が、無機酸である、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１１】
該有機酸が、アスコルビン酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酢酸、酒石酸を含む群から選択される、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１２】
ポリフェノールおよび／またはアントシアニンおよび／またはフィトステロールおよび/またはフラボノイドをさらに含む、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１３】
該1つ以上のアントシアニンおよび／またはフィトステロールおよび/またはフラボノイドが、ハイビスカス・サブダリファ L. フロスの植物抽出物に含まれる、前記請求項に記載の組成物。
【請求項１４】
植物抽出物または植物抽出物の混合物をさらに含む、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１５】
該植物抽出物が、ハイビスカス・サブダリファ、カモミール(Matricaria chamomilla)(グリコールカモミール抽出物)、タマリンドインディカ(Tamarindus indica)(タマリンドインディカキシログルカン)、ヒメキンセンカ(Calendula arvensis)の抽出物を含む群から選択される、前記請求項に記載の組成物。
【請求項１６】
ハイビスカス・サブダリファ L. フロスの植物抽出物が、約0.01〜40％(重量/組成物の総重量)の量で含まれる、前記請求項13〜15のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１７】
ハイビスカス・サブダリファ L. フロスの植物抽出物が、約0.05〜20％(重量/組成物の総重量)の量で含まれる、前記請求項13〜16のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１８】
該植物抽出物が、約1〜10％(重量/組成物の総重量)の量で含まれる、前記請求項13〜17のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１９】
初乳をさらに含む、前記請求項13〜18のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項２０】
初乳が、約0.01〜60%、好ましくは約0.1〜30%、およびより好ましくは約0.4〜25%(重量/組成物の総重量)の濃度で含まれる、前記請求項13〜19のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項２１】
圧縮剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ペレット剤、坐剤、錠剤、粘膜付着錠剤、糖衣錠、ゴム、カシェ剤、膣オビュールおよび坐剤を含む群から選択される形態である、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項２２】
該錠剤が、コーティングされた錠剤、改変または延長された放出を有する、可溶性および分散性の口腔内分散性錠剤、または胃耐性の錠剤、または粘膜付着錠剤を含む群から選択される、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項２３】
溶液、懸濁液、エマルション、スプレーを含む群から選択される形態である、前記請求項1〜20のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項２４】
該溶液が、シロップ、口腔洗浄剤、局所適用のための溶液、直腸または膣への適用のための溶液、点眼剤、洗眼剤、鼻適用のための滴剤およびスプレー、吸入または灌流のための溶液を含む群から選択される、前記請求項に記載の組成物。
【請求項２５】
軟膏、クリーム、ゲル、ペーストまたはフォームを含む群から選択される形態である、前記請求項1〜20のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項２６】
腸内適用、吸入、経皮、眼、鼻、膣または尿道適用のための、前記請求項1〜20のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項２７】
1つ以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項２８】
薬学的に許容される賦形剤が、ゲル化剤、乳化剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、キレート剤、抗酸化剤、防腐剤、香味料、甘味料、結合剤、増粘剤および粘度調整剤を含む群から選択される、前記請求項に記載の組成物。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体または賦形剤が、水、カルボマー、ポリビニルピロリジン；キサンタンガム、グアー、タラガムなどのガム；ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、デンプン；セルロース、以下を含む群から選択されるセルロースの誘導体：ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース；グリセリン、ゼニアオイ粘液(mucilage)、ステアリン酸マグネシウム、スクラロース、砂糖、芳香剤、香味料、緩衝液、ソルビン酸カリウム、モンタノックス80、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム(50％溶液)、EDTAジナトリウムなどのキレート剤、プラスドン、ヒアルロン酸、グリセリン、ナトロゾール250を含む群から選択される、前記請求項に記載の組成物。
【請求項３０】
体液分泌機能不全の治療および／または予防における使用のための、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項３１】
該体液分泌機能不全が、口腔粘膜、涙管、胃腸管、直腸、上皮、泌尿器、呼吸器、鼻粘膜および耳粘膜の機能不全である、前記請求項に記載の組成物。
【請求項３２】
口腔乾燥症の治療および／または予防における使用のための、前記請求項30または31に記載の組成物。
【請求項３３】
該機能不全または口腔乾燥症が、腫瘍学的病因によって引き起こされる、前記請求項30〜32のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項３４】
該機能不全または口腔乾燥症が、化学療法および／または放射線療法によって引き起こされる、前記請求項30〜33のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項３５】
歯列矯正器に起因する口臭、アフタ、粘膜炎、病変の治療および／または予防における使用のための、前記請求項30に記載の組成物。
【請求項３６】
薬学的有効量の前記請求項1〜29のいずれか1つに記載の組成物の投与を含む、体液分泌機能不全の予防および/または治療方法。
【請求項３７】
該体液分泌機能不全が、口腔粘膜、涙管、胃腸管、直腸、上皮、泌尿器、呼吸器、鼻粘膜および耳粘膜の機能不全である、前記請求項に記載の方法。
【請求項３８】
薬学的有効量の前記請求項1〜29のいずれか1つに記載の組成物の投与を含む、口腔乾燥症の予防および／または治療方法。
【請求項３９】
該機能不全または口腔乾燥症が、腫瘍学的病因によって引き起こされる、前記請求項36〜38のいずれか1つに記載の機能不全または口腔乾燥症の予防および／または治療方法。
【請求項４０】
該機能不全または口腔乾燥症が、化学療法および／または放射線療法によって引き起こされる、前記請求項36〜39のいずれか1つに記載の機能不全または口腔乾燥症の予防および／または治療方法。
【請求項４１】
薬学的有効量の前記請求項1〜29のいずれか1つに記載の組成物の投与を含む、歯列矯正器に起因する口臭またはアフタまたは粘膜炎または病変の予防および／または治療方法。
【請求項４２】
以下の組成：
【表１】
2018525362.tif 000011
を有する医薬組成物。
【請求項４３】
以下の組成：
【表２】
2018525362.tif 000012
を有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
医療分野では、唾液、涙、膣液および胃腸液などの体液分泌の機能不全に関連する病状が知られている。
【０００２】
特に、唾液は、口の唾液腺によって生理学的に産生された液体であり、総重量に基づいて98％の水と残りの2％の電解質、酵素および免疫グロブリンという百分率組成を有する。
【０００３】
より詳細には、唾液の規則的な分泌は、口の恒常性を維持することができ、特有の多因子組成により、潤滑剤および機械的洗浄活性を有し、細菌および真菌の増殖を縮小させ、粘膜を食物の高温から保護し、う蝕に対する緩衝活性を有し、それによって、早期う蝕病変の石灰化に寄与する。
【０００４】
今日、唾液流の減少は、文字通り「口渇」を意味する「口腔乾燥症」として定義される既知の病状であり、その症状はその誘発因子に依存する。
【０００５】
口腔乾燥症は、年齢などの生理学的因子(特に、高齢者および閉経後の女性において)、または薬学的治療などの外因性因子(たとえば、抗コリン作用薬、抗精神病薬、抗スタミン(anti-staminic)薬またはベータ遮断薬)、放射線療法および化学療法などの腫瘍学的治療、または全身性自己免疫病状(たとえば、シェーグレン症候群など)に関連する。
【０００６】
前記病状は、口腔乾燥、渇き、火傷、口腔病変、嚥下障害、失声症、口臭および味覚変化を含むいくつかの症状を有する。
【０００７】
さらに、唾液分泌の劇的な減少は、口腔の防御を減少させ、歯肉炎、口内炎、歯根膜炎、歯周炎、アフタ、う蝕、歯肉出血、カンジダ症、粘膜炎の発症の原因となる病原性菌叢の発達をもたらす。
【０００８】
したがって、口腔の脱水および保護の欠如に関連するこのような状態の持続は、病原体の蓄積の継続とともに、口腔乾燥症に罹患している患者の生活の質を害する可能性のある複雑な臨床環境をもたらす。
【０００９】
今日、前記病状のための治療選択肢は少ししかなく、時間に沿った有効性は低い；たとえば、エキソクリン腺からの唾液分泌を刺激することができるムスカリン性活性成分の使用が知られている。
【００１０】
脱水および口腔病変の影響を制限することを目的とした、鎮痛活性を有する薬物の使用、または口腔の細菌および真菌感染の増殖を縮小することを目的とした、治癒活性を有する薬物の使用が知られている。
【００１１】
しかしながら、上記薬物はまた、唾液腺の増加に介入することなく、一時的な効果を有し、局所的な症状を軽減する。
【００１２】
口腔の分泌機能不全以外に、膣液の分泌機能不全もまた、それに苦しんでいる女性にとって重大な不都合を引き起こす。
【００１３】
この場合においても、前記病状を誘発する原因は複数であり、年齢に関連する生理学的因子、または薬学的治療などの外因性因子、化学療法および放射線療法などまたは全身性自己免疫病状として上記開示されたものから参照されうる。
【００１４】
そのような問題に苦しんでいる人々は、灼熱感、かゆみ、さらに重篤な場合には出血を経験する。
【００１５】
上記の因子は、眼の乾燥およびそれに悩まされている人々にとっていくつかの重大な不都合の原因である分泌涙機能不全の原因でもある。
【００１６】
実際、この障害に苦しんでいる人々は、灼熱感、かゆみ、目が覚めの際にまぶたを開あける場合の困難性、光恐怖症および視覚的曇りによって悩まされることが多い；したがって、前記不都合が人の生活の質にどのように影響するかを理解することは容易であり、未治療のまま放置すると、目に永久的な損傷を引き起こす可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
発明の概略
したがって、本発明の目的は、粘膜、特に口腔粘膜およびその微小環境の完全性を促進する、体液分泌物を増加させるための組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の目的
本発明の第1の目的は、体液分泌物の増加のための組成物を提供することである。
【００１９】
本発明のもう1つの目的は、口腔の体液分泌物を増加させるための組成物、および本発明の別の態様による、眼、胃腸、上皮、泌尿生殖器、呼吸器、鼻の分泌物および耳の分泌物を増加させるための組成物を提供することである。
【００２０】
さらなる目的によれば、本発明の組成物の投与を含む、体液分泌の低下を特徴とする病状の予防および/または治療のための方法が開示される。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、以下の説明においても開示される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】カルノシンおよびその誘導体のいくつかの式を報告する。
【図２】本発明の組成物による治療後の異なる時間での5人の健常被験者における唾液の産生におけるデータの分布を表すグラフを示す。
【図３】基礎T0値に対する各被験者のパーセンテージ変動の計算結果を示す。
【図４】各被験者の唾液産生の増加についての計算の結果を報告する。
【図５】各被験者のpHの漸進的増加について計算されたデータを示す。
【図６】分散分析のためのデータを示す。
【図７】本発明の組成物 対 プラセボで処置された口腔乾燥症に罹患している患者において実施された、刺激されない唾液分泌試験についての統計的分析(対応のあるt-検定)の結果を示す。
【図８】本発明の組成物の投与後の口渇感覚を試験するために、口腔乾燥症に罹患している患者において行われた試験の結果を示す(統計分析：一元配置ANOVA;ダネットの多重比較試験；各カラムと0時間の平均との比較)。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な記載
本発明の第1の目的にしたがって、体液分泌物を増加させるための組成物が開示される。
【００２４】
本明細書では、口腔粘膜の潤滑の低下および/または欠如に苦しむ人によって使用されうる、体液分泌物の増加のための組成物について言及される。
【００２５】
あるいは、眼、胃腸、上皮、泌尿生殖器、呼吸器、鼻の粘膜および耳の粘膜の潤滑の低下および/または欠如に苦しむ人によって使用されうる、体液分泌物の増加のための組成物について言及される。
【００２６】
特に、組成物は、イミダゾールペプチドを含む。
【００２７】
本目的のために、「イミダゾールペプチド」は、少なくとも1つのイミダゾール環を含むペプチドを意味する。
【００２８】
これらのイミダゾールペプチドは、少なくとも1つのヒスチジン残基を有する。
【００２９】
あるいは、本発明の組成物は、前記イミダゾールペプチドを含有する動物抽出物を含むことができる。
【００３０】
たとえば、動物抽出物は、鶏肉、七面鳥、豚肉、子牛肉、または馬肉などの動物の肉から得ることができる。
【００３１】
あるいは、本発明の組成物は、前記イミダゾールペプチドを含有する植物抽出物を含むことができる。
【００３２】
より詳細には、該動物または植物抽出物は、天然または合成でありうる。
【００３３】
本発明の好ましい態様において、イミダゾールペプチドは、カルノシン(N-β-アラニルヒスチジン)を含む。
【００３４】
この目的のために、用語「カルノシン」は、化合物：N-β-アラニル-ヒスチジン(IUPAC名：2-(3-アミノプロパノイルアミノ)-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸)を意味し、特に、そのエナンチオマー形態：D-カルノシン(N-β-アラニル-D-ヒスチジン)およびL-カルノシン(β-N-アラニル-L-ヒスチジン)の両方、ならびにラセミ体および任意の比率のそれらの混合物を意味する(図1参照)。
【００３５】
カルノシンが、遊離形態で存在するのが有利である。
【００３６】
さらに別の選択肢によれば、カルノシンは、水溶性ポリマーまたは脂溶性ポリマーと錯形成した形態で存在してもよい。
【００３７】
あるいは、カルノシンは、金属と錯形成した形態で存在してもよい。
【００３８】
金属は、金属イオンも含むものとする。
【００３９】
たとえば、カルノシンは、Cu2+、Co2+、Ni2+、Cd2+およびZn2+、Fe2+などの遷移金属イオンと錯形成した形態で存在してもよい。
【００４０】
カルノシンは、約0.01％〜40％(重量/組成物の総重量)の濃度で本発明による組成物中に存在するのが有利である。
【００４１】
好ましい実施態様では、カルノシンは、約2％〜20％(重量/組成物の総重量)の濃度で存在し、さらにより好ましい実施態様では、約4％〜10％(重量/組成物の総重量)の濃度で存在する。
【００４２】
本発明の別の実施態様によれば、カルノシンは、カルノシンを放出することができる物質または物質の混合物によって部分的または完全に置換されていてもよく、イミダゾール環またはヒスチジン側鎖のいずれかでのカルノシン分子への修飾によって得られてもよい。
【００４３】
たとえば、薬学的に許容される誘導体は、アンセリン(N-β-アラニル-1-メチルヒスチジン)、バレニン(N-β-アラニル-3-メチルヒスチジン)、ホモカルノシン(N-4-アミノブチリル-ヒスチジン)、N-アセチル-カルノシン、カルシニン(β-アラニルヒスタミン)、Gly-His、カルノシンアミド(その化学式は図1に示される)を含む群から選択されてもよい。
【００４４】
アンセリン(N-β-アラニル-1-メチルヒスチジン)は、ヒスチジン残基のイミダゾール環の3位の窒素のメチル化によって得られる。
【００４５】
同様に、バレニン(N-β-アラニル-3-メチルヒスチジン)は、ヒスチジン残基のイミダゾール環の1位の窒素のメチル化によって得られる。
【００４６】
したがって、本発明の全記載において、カルノシンはまた、開示された上記の誘導体として読み取られ、カルノシンに対するいかなる言及も、カルノシン誘導体にも言及されるものとして読み取られるものとする。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様によれば、開示される組成物は、有機酸および/または無機酸を含む。
【００４８】
本発明の目的のために、酸は動物由来または植物由来のいずれであってもよく、そして合成由来または天然由来のいずれであってもよい。
【００４９】
好ましい実施態様では、無機酸は塩化酸(chloride acid)である。
【００５０】
好ましい実施態様によれば、有機酸は、アスコルビン酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酢酸、酒石酸などから選択される。
【００５１】
上に開示した酸の混合物もまた、使用されうる。
【００５２】
好ましい実施態様では、酸は食品級の酸である。
【００５３】
別の実施形態では、酸または酸の混合物を、フラボノイドと組み合わせて使用することができる。
【００５４】
このような混合が、たとえば、ハイビスカス・サブダリファ(Hibiscus sabdariffa) L. フロス(flos.)の植物抽出物に代表される植物抽出物中に見出され得るのが有利である。
【００５５】
前記植物の乾燥萼は、「カルカデ」として当業者に知られている。
【００５６】
したがって、「カルカデ」という用語を用いた以下の説明では、ハイビスカス・サブダリファの乾燥した萼について言及する。
【００５７】
カルカデは、さまざまな有機酸(リンゴ酸、ハイビスカス酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、アスコルビン酸、プロトカテク酸)、アントシアニン、フィトステロールおよび/またはフラボノイドを含む。
【００５８】
カルカデは、口腔のよく知られた共生う蝕原性であるストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)に対して特に効果的であることが示されており、それに対して、それは実質的に2.5mg/mlに等しい最小阻害濃度で作用しうる。
【００５９】
本発明の目的のために、ハイビスカス・サブダリファ L. フロス、すなわち、カルカデは、約0.01％〜40％(重量/組成物の総重量)の量で存在する。
【００６０】
好ましい実施態様では、カルカデは、約0.05％〜20％の量で、さらにより好ましい実施形態においては約1％〜10％(重量/組成物の総重量)の量で存在する。
【００６１】
本発明の1つの実施態様によれば、開示された組成物は、さらなる植物抽出物または植物抽出物または調製物のいくつかの特定の成分を、組成物に追加の特性を提供する目的で含むこともできる。
【００６２】
特に、本発明の組成物は、キンセンカ、カモミール(Matricaria chamomilla)(グリコールカモミール抽出物)、タマリンドインディカ(Tamarindus indica)(タマリンドインディカキシログルカン)、ヒメキンセンカ(Calendula arvensis)を含むことができる。
【００６３】
好ましい実施態様によれば、本発明の組成物は、初乳を含むことができる。
【００６４】
「初乳」は、妊娠の終了時および出産後に乳房から分泌される液体を意味する。
【００６５】
最も高い衛生基準を保証し、動物原性感染症のリスクを最小限に抑えるために、BSEリスクがない国々では、初乳は、集められ、ヒトの消費のための牛乳を生産する権限が付与され、動物のための食物および摂食の安全性に関する予防基準の対象である。
【００６６】
この目的のために、初乳は、ウシ、ウマ、ヤギ由来であってもよく、ウシ起源であるのが好ましい。
【００６７】
1つの実施態様では、初乳は、約0.01％〜60％(重量/組成物の総重量)の濃度で存在する。
【００６８】
好ましくは、初乳は、約0.1％〜30％の間の濃度で存在し、より好ましい実施態様では、約0.4％〜25％(重量/組成物の総重量)の濃度で存在する。
【００６９】
本発明の1つの実施態様によれば、本発明の組成物中に初乳が存在する場合、それは以下の組成を有することができる：
【表１】
2018525362.tif 000002
【００７０】
本発明によれば、開示された組成物は、以下の投与経路のいずれかの用に製剤され得る：腸内、吸入、経皮、眼、鼻、膣および尿道。
【００７１】
経腸投与は、組成物の吸収が口腔および消化管全体を通して起こることを意味し、したがって、経口、舌下(または頬側)および直腸投与を含む。
【００７２】
好ましい実施態様では、本発明の組成物は、頬側投与される。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様によれば、本発明の組成物の膣投与のための製剤が開示される。
【００７４】
意図された投与経路によれば、本発明の組成物は、圧縮剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ペレット剤、坐剤、錠剤、粘膜付着錠剤、糖衣錠、ゴム、カシェ剤、膣オビュールおよび坐剤として製剤することができる。
【００７５】
特に、一般名称「錠剤」は、コーティングされた錠剤、改変または延長された放出を有する、可溶性および分散性の口腔内分散性錠剤、または胃耐性の錠剤を含むものとして理解されるべきである。
【００７６】
同様に、一般名称「カプセル剤」は、改変または延長された放出を有する硬、軟カプセル剤、または胃耐性カプセル剤を意味することが意図される；「顆粒剤」という用語は、発泡性の、被覆された顆粒、徐放性および胃耐性の顆粒も意図する。
【００７７】
さらに、本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルションまたはスプレーを含む群から選択される液体形態の液体製剤として製剤化されうる。
【００７８】
この場合、一般用語「溶液」は、経口使用のための組成物(たとえば、シロップおよび口腔洗浄剤)、直腸または膣への適用のための組成物、点眼剤または洗眼剤、鼻用滴剤またはスプレー、吸入または灌流のための溶液を意図される。
【００７９】
さらに、組成物は、軟膏、クリーム、ゲル、ペーストまたはフォームを含む群から選択される半固体形態であってもよい。
【００８０】
適切な製剤を製造する目的のために、本発明の組成物は、以下のいずれかを含んでもよい：
−薬学的に許容される担体(1種以上)；
−ゲル化剤、乳化剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、キレート剤、抗酸化剤、防腐剤、香味料、甘味料、結合剤、増粘剤および粘度調整剤を含む群から選択される薬学的に許容される賦形剤。
【００８１】
担体または賦形剤は、以下を含む群から選択されてもよい：水、カルボマー、ポリビニルピロリジン、キサンタンガム、グアー、タラガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、デンプン；セルロース、以下を含む群から選択されるセルロースの誘導体：ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース；グリセリン、ゼニアオイ粘液(mucilage)、ステアリン酸マグネシウム、スクラロース、砂糖、芳香剤、香味料、緩衝液、ソルビン酸カリウム、モンタノックス80、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム(50％溶液)、EDTAジナトリウムなどのキレート剤、プラスドン、ヒアルロン酸、グリセリン、ナトロゾール250。
【００８２】
当業者に知られているように、カルボマーは、ポリアルケニルエーテルを有し、かつ「カルボポール」として商業的に知られている(たとえば、カルボポール934,980および981)架橋アクリルポリマーである。
【００８３】
本発明の目的のために、開示される組成物は、約35％〜45％(重量/組成物の総重量)の総重量濃度で、カルボマーおよび/またはアロペクチンを含み得る。
【００８４】
本発明の目的「粘膜加圧圧縮」のために、口腔粘膜への付着を確実にするための接着性を有する固体製剤が意図されること、および分離によって、徐々にかつ長期間成分が放出されることを指摘することは有用である。
【００８５】
カルボマーとアミロペクチンの化学量論比は、消費者のニーズに応じて変化しうる分離および放出時間を有することを可能にする。
【００８６】
粘膜付着錠の特定の製剤のための他の賦形剤は、D-グルシトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、スクラロースおよび香味料を含みうる。
【００８７】
より詳細には、D-グルシトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、スクラロースおよびフレーバーは、以下の濃度で存在しうる：
【表２】
2018525362.tif 000003
【００８８】
本発明の目的の1つに関して、開示された組成物は、粘膜の分泌機能不全の治療および/または予防のために被験者において使用されうる。
【００８９】
より具体的には、「粘膜」は、口腔粘膜、涙管、胃腸管、直腸、上皮、泌尿器(特に膣)、呼吸器、鼻および耳の粘膜を意図する。
【００９０】
実際には、本発明の組成物は、身体領域自体の分泌および水和の機序に機能不全がある各領域に使用されうる。
【００９１】
より詳細には、本発明の組成物は、口腔乾燥症の治療および/または予防のために使用されうる。
【００９２】
特に、該組成物は、腫瘍学的疾患によって引き起こされる口腔乾燥症の治療および/または予防にも使用されうる。
【００９３】
あるいは、該組成物は、化学療法および/または放射線療法によって引き起こされる口腔乾燥症の予防および/または治療のために使用されうる。
【００９４】
特に、口腔乾燥症の予防および/または治療は、薬学的有効量の本発明組成物を投与して行なわれうる。
【００９５】
口腔乾燥症は、特に経口分泌に影響を及ぼしうる。
【００９６】
同様に、本発明によれば、患者は、口腔、眼、胃腸、上皮、泌尿生殖器、呼吸器、鼻の分泌および耳の分泌の低下に苦しむ可能性がある。
【００９７】
口腔乾燥の頬側治療を、歯列矯正器に起因する口臭、アフタ、粘膜炎、病変を考慮して行うこともできる。
【００９８】
膣内治療を、薬学的治療、更年期障害、かゆみ、潤滑剤の使用等に起因する乾燥を考慮して行うこともできる。
【００９９】
好ましい実施態様によれば、本発明の組成物は、1日当たり2〜4回、好ましくは1日に4回投与されうる。
【０１００】
特に、5.2％(w w)カルノシンおよびカルカデ2％(w/w)を含む組成物は、1日当たり2回〜4回、好ましくは4回投与されうる。
【０１０１】
膣適用の場合、本発明の組成物は、1日2回投与されうる。
【０１０２】
本発明のさらなる目的として、口腔乾燥症を患っている患者の予防および/または治療のための方法が開示される。
【０１０３】
あるいは、粘膜分泌の他の機能不全は、特に、眼、胃腸、上皮、泌尿生殖器、呼吸器、鼻粘膜および耳の粘膜の分泌に影響を及ぼしうる。
【０１０４】
特に、投与経路、薬量学、投与量、口腔乾燥症または粘膜分泌の他の機能不全の病因は、上記開示された投与、薬量学、投与量および病因のいずれか1つでありうる。
【実施例１】
【０１０５】
固体形態の組成物
組成物は、以下の組成を有する粘膜付着錠の形態で製造される：
【０１０６】
【表３】
2018525362.tif 000004
【実施例２】
【０１０７】
結果
以下の結果から示されるように、実施例1の組成物は、唾液流の有意な増加をもたらし、口腔内のpHの上昇をもたらす。
【０１０８】
詳細には、40歳から55歳の5人の健康な非喫煙者の選択に基づいた実験的研究が行われている。
【０１０９】
選択された5人の被験者の全ては、生理学的範囲内ではあるが、平均値(4g/分)より劣る値である3g/分未満という著しい唾液産生を示した。
【０１１０】
唾液の分泌に基づくデータ収集プロトコルを、7日間にわたる所定の時間間隔で追跡した。
【０１１１】
先の供給(erogation)終了から50秒後に、予め秤量した滅菌試験管に、それぞれ10秒間の10回の連続的分泌の唾液を採取した。
【０１１２】
続いて、唾液の含量を重量測定により測定し、唾液pHの値を電極で測定した。
【０１１３】
以下の第1表は、唾液の採取を行う日数(T0〜T6)および時間間隔を示す。
【０１１４】
第1表
【表４】
2018525362.tif 000005
【０１１５】
表1のプロトコルに従って収集したデータに基づいて、組成物の有効性を評価するために設計された統計分析を行った。
【０１１６】
図2〜6は、結果のグラフ表示を示す。
【０１１７】
図2では、治療が行われる異なる時間における5人の健常被験者の唾液産生に関連するデータの分布が報告されておいる。
【０１１８】
特に、一方向分散分析(ANOVA)は、グループ間で有意差(p<0.05)を示し、複数の比較手順であるDunnett検定を用いて実施された試験後分析は、T0(1.55±1.10g/ml)と比較した唾液分泌の増加がT2で既に有意であり(1:13±2.08; p<0.05)、T4でさらに増加し(2.49±1.40、p<0.05)、治療を中止した後でさえも依然として有意である(T6、2.41±1.26; p<0.05)ことを示している。
【０１１９】
次に、T0でのベースライン形態に対する各患者の変動のパーセンテージを計算し、図2に示した。
【０１２０】
図3は、T0と比較した唾液分泌の増加が、T2において62±64％およびT4において104±119％であることを示す。
【０１２１】
最後に、個々の被験者について唾液産生の増加を計算した(図3)。
【０１２２】
図4から、すべての当事者が治療の恩恵を受けると思われ、唾液分泌において漸進的時間依存性増加を示し、それは、治療後には停止する。
【０１２３】
さらに、個々の被験者について異なる観察時間におけるpHの漸進的増加を計算した(図5)。
【０１２４】
図5は、全患者のベースラインと比較したT2およびT4でのpH値の上昇する状態を示す。
【０１２５】
これらのデータの観点から、試験中および試験後の異なる時間に記録されたpH値の有意差(p<0.05)を示す分散分析(ANOVA)を行った(図5)。
【０１２６】
実際に、図6は、T0で記録した平均pHが、6.67±0.14に増加して、T4で6.79±0.12に増加し、T4でさらに6.88±0.10に増加する状態を示す。
【０１２７】
統計学的分析は、上記組成物が、処置中に唾液の産生における有意な増加を決定し、処置の2日後でさえも実質的に一定であることを示した(T6)。
【０１２８】
さらに、この組成物の投与は、3日間の処置後に100％を超える増加をもたらすことが主張される。
【実施例３】
【０１２９】
固体形態の組成物
組成物は、以下の組成を有する粘膜付着錠の形態で製造される：
【０１３０】
【表５】
2018525362.tif 000006
【実施例４】
【０１３１】
液体形態の組成物
組成物は、口腔洗浄剤の形態で製造される。
【０１３２】
口腔洗浄剤の場合、使用される担体は脱塩水である。
【０１３３】
より詳細には、その他の賦形剤は、リン酸緩衝液、ソルビン酸カリウム、モンタノックス80、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム(50％溶液)、スクラロース、口腔洗浄剤用香味料、EDTAジナトリウム、カモミールのグリコール抽出物、プラスドンおよびゼニアオイの粘液を含みうる。
【０１３４】
例として、口腔洗浄剤の以下の組成を記録する：
【表６】
2018525362.tif 000007
【実施例５】
【０１３５】
口腔スプレーの形態の組成物
組成物の製造のために、脱塩水が担体として使用される。
【０１３６】
前記目的のために、賦形剤は、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、スクラロース、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸および植物性グリセリンを含みうる。
【０１３７】
例として、以下の口腔スプレー組成を記録する：
【表７】
2018525362.tif 000008
【実施例６】
【０１３８】
ゲルの形態の組成物
組成物の製造のために、水が担体として使用される。
【０１３９】
詳細には、賦形剤は、ナトロゾール250、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウムおよび植物性グリセリンを含みうる。
【０１４０】
以下の例示された組成物においては、たとえば、キンセンカ抽出物などのさらなる植物抽出物が使用される。
【０１４１】
例として、以下のゲル組成を記録する：
【表８】
2018525362.tif 000009
【実施例７】
【０１４２】
膣組成物
以下は、本発明に従って製造された膣組成物の例である。
【０１４３】
【表９】
2018525362.tif 000010
【実施例８】
【０１４４】
結果
口腔乾燥症を患っている患者に対する本発明の組成物の活性を試験するための実験を行った。
【０１４５】
実施例1の組成物の投与により、同じプロトコルに従って試験を行った。
【０１４６】
結果を図7および図8に記録する。
【０１４７】
記載された発明が意図された目的を達成することが確認された。
【０１４８】
興味深いことに、結果を実施例2の結果と比較すると、健康な被験者および口腔乾燥症を患っている被験者の両方で口中乾燥感が改善されることが分かる。
【０１４９】
本発明の特別な組成物は、口腔粘膜の完全性を促進すると同時に抗菌性を示す、唾液流の増加をもたらす体液分泌の相乗的増加を可能にすることが主張される。
【０１５０】
当業者であれば、以下に示す特許請求の範囲から逸脱することなく、本発明を改変または適合させることができるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018525362.tif 000019
【図８】
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【国際調査報告】
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2018525362.tif 000022
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