(57)【要約】  本発明は、相分離方法におけるヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリンの反応によるパントラクトンの製造のための新しい方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パントラクトン(I)
【化１】
2018524317.tif 000005
の製造のための方法であって、
a)ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(II)
【化２】
2018524317.tif 000006
を含む水性組成物を出発物質として準備し、
b)工程a)で準備された出発物質を、均質な液相で1.1未満のpHの強酸との反応に供し、
c)少なくとも1種の塩基を工程b)の反応生成物に添加し、パントラクトン(I)を含む有機相、及び強酸の塩基塩を含む水性相を形成し、
d)相を静置分離し、有機相を水性相から分離除去する、方法。
【請求項２】
工程a)における出発物質の準備において、
a1)ホルムアルデヒドをイソブチルアルデヒドとのアルドール付加に供し、ヒドロキシピバルアルデヒドを得て、
a2)ヒドロキシピバルアルデヒドをシアン化物源と反応させ、ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(II)を得る、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
工程b)で使用される酸が、H2SO4、好ましくは少なくとも90%濃度のH2SO4である、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
工程b)における反応中、反応混合物のpHが、0〜1.2、好ましくは0.2〜1の範囲に保たれる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程b)において、使用される酸とヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(II)とのモル比が、0.5:1〜2:1、好ましくは0.7:1〜1.5:1の範囲である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程b)における反応が、50〜110℃、好ましくは60〜105℃、特に75〜100℃の温度で行われる、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程b)における反応が、850〜1150mbar、好ましくは900〜1100mbarの範囲の圧力下で行われる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程b)における反応が、100〜800mbar、好ましくは200〜700mbarの範囲の圧力下で行われる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程b)における反応中、反応混合物から水が蒸留除去される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
工程c)において、pHが3〜7、好ましくは4〜6、特に4.5〜5.5の範囲になるまで少なくとも1種の塩基が工程b)の反応生成物に添加される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程c)で使用される塩基が、NH3、NaOH、及びKOHから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程c)において、ガス形態又は水溶液形態のNH3が塩基として工程b)の反応生成物に添加される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程b)における反応が、100〜800mbar、好ましくは200〜700mbarの範囲の圧力下で行われ、工程b)における反応中、反応混合物から水が蒸留除去され、工程c)において、NH3水溶液が塩基として工程b)の反応生成物に添加される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程c)における塩基の添加後の反応混合物の含水率が、反応混合物の総重量に基づいて40〜60重量%、好ましくは45〜50重量%の範囲である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
工程d)において、50〜100℃、好ましくは60〜98℃、特に70〜95℃の範囲の温度で相が静置分離される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
追加的に、
e)パントラクトン(I)を含む有機相を後処理に供する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
有機相が蒸留分離に供され、パントラクトン(I)に富んだ少なくとも1つの留分、及びパントラクトン(I)が枯渇した少なくとも1つの留分が得られる、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
有機相又はパントラクトン(I)に富んだ少なくとも1つの留分がラセミ体開裂に供され、D-パントラクトンに富んだ少なくとも1つの留分が得られる、請求項16又は17に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、相分離過程におけるヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリンの反応によるパントラクトンの製造のための新しい方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パントラクトン(α-ヒドロキシ-β,β-ジメチル-γ-ブチロラクトン、ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2(3H)-フラノン)は、化粧品及び医薬品の製造に役立つ化合物である。例えば、D-パントラクトンは、デクスパンテノール又はパントテノールとも称されるパンテノールを製造するための出発物質としての機能を果たす。パンテノールは長い間、皮膚及び粘膜の疾患のための局所投与用の活性成分として、またスキンケア組成物において美容的に使用されてきた。パントラクトンとβ-アラニンの反応生成物であるパントテン酸(ビタミンB5)は、代謝においてアシル基の転移を触媒する補酵素Aの合成に必要である。パントテン酸は、炭水化物、脂肪、アミノ酸の合成及び分解、そして生物においてステロイドホルモンの形成のために使用されるコレステロールの合成に関与している。
【０００３】
ホルムアルデヒドをアルドール付加においてイソブチルアルデヒドと反応させるとヒドロキシピバルアルデヒド(α,α-ジメチル-β-ヒドロキシプロピオンアルデヒド)を得ることができ、次にこのアルデヒドをシアン化水素酸の添加によって更に変換すると、パントラクトン及び/又はパントラクトンのけん化から生じるパントエートを製造するための出発化合物としての機能を果たすヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチロニトリル)を得ることができると知られている。
【０００４】
US2,328,000には、アルカリ金属炭酸塩の存在下でホルムアルデヒド及びイソブチルアルデヒドを反応させてヒドロキシピバルアルデヒドを得、次にシアン化水素酸を更に添加してシアノヒドリンを得ることによるラセミパントラクトンの製造法が記載されている。このシアノヒドリンを次に濃HClと反応させると、ラクトンが得られる。この方法において、唯一の実施例では、シアノヒドリンのエーテル溶液が濃HClと混加され、この混合物が一晩静置され、その間に塩化アンモニウムが晶出し、水の添加後にエーテルが留去され、得られた混合物がNaOHでpH7.2に調整され、エーテルで連続的に抽出される。パントラクトンは、合わせたエーテル抽出物から単離される。
【０００５】
FR1175516にも同様に、ホルムアルデヒド及びイソブチルアルデヒドから出発するアルドール反応、シアノヒドリンの形成、及びその加水分解と閉環によるパントラクトンの製造のための方法が記載されている。パントラクトンは抽出により単離され、蒸留により精製される。
【０００６】
DE-A-2627940には、第1段階においてヒドロキシピバルアルデヒドがインサイチュで製造されたシアン化水素酸と反応し、次の第2段階において、処理中に得られたシアノヒドリンが強酸性媒体中で加水分解され、生じたパントラクトンが分離除去及び精製されるラセミパントラクトンの製造のための方法が記載されており、ここで、a)両方の処理段階において、使用される唯一の溶媒は、5又は6個の炭素原子を有するアルコールであり、b)第1段階において、ヒドロキシピバルアルデヒドのHCl及びアルカリ金属シアン化物との反応が、10%濃度のHCN過剰量を使用して10〜20℃及び8.2〜9.2のpHで行われ、c)第二段階では、過剰量の濃HClでの酸性加水分解が20〜30分間にわたり100〜105℃の温度で実行され、次にパントラクトンが分離除去される。
【０００７】
DE-A-2758883には、ホルムアルデヒド及びイソブチルアルデヒドがイソブチルアルデヒド1モル当たり0.01〜0.3molの三級アミンの存在下で反応し、このようにして生じた反応混合物がシアン化水素酸と反応し、ここで、反応中のシアン化水素酸濃度は反応混合物に基づいて1重量%以下であり、結果として得られる反応混合物が塩化水素ガスと反応する、パントラクトンの製造のための方法が記載されている。最終生成物の後処理には、例えば塩化メチレンを用いた抽出、及び溶媒の蒸留が記載されている。
【０００８】
鏡像異性体に富んだパントラクトンの製造のためには、シアノヒドリンの合成をエナンチオ選択的に行うことが知られている。したがって、F. Effenbergerらは、Tetrahedron Asymmetry 6巻、1号、271〜282ページ、1995において、(R)-パントラクトンの製造のためにシアン化水素酸を置換ピバルアルデヒドに酵素触媒的に付加することを記載している。
【０００９】
L. Synoradzkiらは、Organic Research & Development 2006、10、103〜108において、(R)-パントラクトンの製造のための、ヒドロキシピバルアルデヒドのオキシニトリラーゼ触媒による改善された不斉シアン化水素化(asymmetric hydrocyanization)を記載している。ここでは、偏桃仁、リンゴ種子、及びプラムの核由来のオキシニトリラーゼが使用される。
【００１０】
EP0528256A1には、D-オキシニトリラーゼの存在下でヒドロキシピバルアルデヒドをシアン化水素と反応させることによる、D-パントラクトン及びD-パントテン酸のキラル中間体としてのD-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチロニトリルの酵素的製造法が記載されている。パントラクトンを得るためのシアノヒドリンの反応は、昇温下で水性酸性媒体において行われる。硫酸又は濃塩酸などの鉱酸が好適な酸と明示されている。パントラクトンを単離するために、反応混合物が有機溶媒で抽出される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】US2,328,000
【特許文献２】FR1175516
【特許文献３】DE-A-2627940
【特許文献４】DE-A-2758883
【特許文献５】EP0528256A1
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】F. Effenbergerら、Tetrahedron Asymmetry 6巻、1号、271〜282ページ、1995
【非特許文献２】L. Synoradzkiら、Organic Research & Development 2006、10、103〜108
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
こうした公知のパントラクトンの製造方法は、様々な不利点を有する。例えば、有用生成物の濃度が低い(多くの場合30%未満の)パントエート水溶液が最終生成物として得られる方法は、達成可能な生産能力に関して限定される。更に、生成物水溶液の濃縮は、エネルギーの観点で極めてコストがかかることが常である。パントラクトンが有機溶媒での抽出によって単離される方法は、溶媒の精製及び再使用のための手段を必要とする。シアノヒドリンをパントラクトンに変換するための塩化水素、特にHClガスは腐食性が高いため、その使用は容易ではない。そこで中和のためにNaOHを使用すると、得られる生成物は一般的に高い塩化ナトリウム含有率を有することになり、その後のラセミ体開裂に不利な影響が及び得る。更に、HCl及びNaOHの使用は、生産コストの増加につながる。更に、アルカリ金属水酸化物を使用する場合、パントラクトンは一般的にけん化され、対応するパントエートになる。しかしながら、パントエートのラセミ体開裂は複雑でありコストが高い。その結果、得られる生成物が、後に酵素的な鏡像異性体分離に供されることができる鏡像異性体混合物としてのパントラクトンである場合には、好都合である。
【００１４】
本発明の目的は、前述の不利点のうち可能な限り多くを克服する、パントラクトンの製造のための改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
驚くべきことに、ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリンをまず単相の反応混合物において適切なモル過剰の中和当量の酸と反応させ、次にこれを中和に供するとパントラクトンを好都合に製造することができ、中和が終了した後に得られる反応混合物が過剰に高いpH及び過剰に高い含水率を有することが回避されることが、この度見出された。好都合なことに、中和中に反応混合物は2つの相に分離し、上部の有機相はパントラクトンを高濃度で含み、下部の水性相は、高度に濃縮された、好ましくは飽和した塩溶液を含む。
【００１６】
本発明は、パントラクトン(I)
【化１】
2018524317.tif 000002
の製造のための方法であって、
a)ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(II)
【化２】
2018524317.tif 000003
を含む水性組成物を出発物質として準備し、
b)工程a)で準備された出発物質を、均質な液相で1.1未満のpHの強酸との反応に供し、
c)少なくとも1種の塩基を工程b)の反応生成物に添加し、パントラクトン(I)を含む有機相、及び強酸の塩基塩を含む水性相を形成し、
d)相を静置分離し、有機相を水性相から分離除去する、方法を提供する。
【００１７】
本発明による方法の特定の実施形態において、使用される酸はH2SO4であり、使用される塩基はNH3である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図1は、本発明による方法を連続的に実行するための設備を概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明による方法は、以下の利点を有する。
-  生成物は、本発明による相分離方法によって、パントラクトン含有率が極めて高い有機相(上部相)の形態で単離され得る。得られる水性相(下部相)は、高度に濃縮された、好ましくは飽和した塩溶液(例えば、H2SO4を酸として使用し、NH3を塩基として使用した場合、飽和硫酸アンモニウム水溶液)である。
-  例えば抽出剤としての外部有機溶媒の使用を省略することができる。
-  本明細書による方法では、シアノヒドリンをパントラクトンに変換するための塩化水素、特にHClガスの使用を省略することができる。中和のためのアルカリ金属水酸化物の使用を省略することも可能である。よって、本発明による方法は、塩化ナトリウム含有率の低いパントラクトンの製造を可能にする。
-  本発明による相分離方法を使用すると、パントラクトンのパントエートへのけん化を回避することが可能である。結果としてD,L異性体混合物の形態で得られるパントラクトンは、好都合なことに、酵素的な鏡像異性体分離に使用するのに好適である。
【００２０】
本発明による方法においてpH値を判定するには、例えば単一棒型測定系（measurement chain）の形態における、pH電極及び基準電極に基づく標準的な市販のpH測定系を使用することができる。以下に別段の記述がない限り、pHは温度補償されたものである。補償のためには、例えば、温度センサ、例えば抵抗温度計を有するpH測定系を使用することができる。この種類の測定系は、測定部位の温度を確認し、これを、温度補正が自動的に行われるように測定デバイスに伝える。測定ソリューションが受ける温度変動がわずかしかない又は全くない場合、1回又は適切な時間間隔で温度を別々に確認し、このようにして確認された値を測定デバイスに手動入力し、これらの温度データに基づいて測定デバイスにpH補正を行わせることも可能である。工程c)における二相反応混合物のpH判定は、十分に混合されたエマルション中で行うことが好ましい。このようにして確認された測定値は、相分離後に水性相で確認された値に対応することが見出された。
【００２１】
本発明の文脈において、反応系は、それが単一の相からなる場合は均質と称され、それが2つ以上の相から構成される場合は不均質と称される。均質な液相における反応は、液相における単相反応と同義である。
【００２２】
以下でより詳細に明示されない限り、「パントラクトン」及び式(I)は、パントラクトンの純粋形態の鏡像異性体、並びに鏡像異性体のラセミ混合物及び光学活性混合物の両方を指す。単なる例示を目的として、D-パントラクトン及びL-パントラクトンを以下に示す。
【００２３】
【化３】
2018524317.tif 000004
【００２４】
「ヒドロキシピバルアルデヒド」及び「ヒドロキシピバリンアルデヒド」という用語は同義的に使用される。
【００２５】
工程a)
本発明による方法の工程a)では、ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(II)を含む水性組成物が準備される。この準備は、当業者公知の方法によって行うことができる。
【００２６】
好ましくは、工程a)において出発物質を準備するために、
a1)ホルムアルデヒドをイソブチルアルデヒドとのアルドール付加に供し、ヒドロキシピバルアルデヒドを得て、
a2)ヒドロキシピバルアルデヒドをシアン化物源と反応させ、ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(II)を得る。
【００２７】
そのような方法は当業者に知られており、例えば、本明細書で参照されるDE-A-2758883に記載されている。
【００２８】
ホルムアルデヒド及びイソブチルアルデヒドは、工業規模で利用可能である。
【００２９】
工程a1)における反応は、好ましくは、20〜105℃、好ましくは40〜95℃の温度で行われる。
【００３０】
工程a1)における反応は、原則として、大気圧以下の圧力、大気圧、又は大気圧を超える圧力下で実行することができる。
【００３１】
アルデヒド類は化学量論量で使用してもよく、又はアルデヒド類のいずれかを過剰量で使用してもよい。好ましくは、ホルムアルデヒドは、イソブチルアルデヒド1モル当たり0.9〜1.5mol、特に0.9〜1.1molの量で使用される。
【００３２】
特定の実施形態において、工程a1)の反応混合物は、後処理なしで工程a2)において使用される。
【００３３】
工程a2)において、使用されるシアン化物源は、好ましくはシアン化水素酸(HCN)である。シアン化水素酸はガスとして使用してもよく、又は便宜的に水溶液の形態で使用してもよい。
【００３４】
工程a2)における反応は、好ましくは、10〜60℃、特に好ましくは15〜50℃の温度で行われる。
【００３５】
工程a2)における反応は、原則として、大気圧以下の圧力、大気圧、又は大気圧を超える圧力下で実行することができる。好ましくは、この反応は周囲圧力下で実行される。
【００３６】
工程b)
工程b)では、H2SO4が酸として使用されるのが好ましい。
【００３７】
特定の実施形態において、工程b)で使用される酸は、少なくとも90%濃度のH2SO4である。例えば、工業的に利用可能な96%濃度のH2SO4が好適である。
【００３８】
好ましくは、工程b)において、使用される酸とヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(II)とのモル比は、0.5:1〜2:1、好ましくは0.7:1〜1.5:1の範囲である。
【００３９】
特定の実施形態では、工程b)において、ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリンを含有する出発物質が、ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリンに基づいて0.9〜1.2mol当量のH2SO4、好ましくは1.05〜1.10mol当量のH2SO4との反応に供される。
【００４０】
好ましくは、工程b)における反応中、反応混合物のpHは、0〜1.2、好ましくは0.2〜1の範囲に保たれる。
【００４１】
好ましくは、工程b)における反応中に単相反応混合物が存在する。
【００４２】
好ましくは、工程b)における反応は、50〜110℃、特に好ましくは60〜105℃、特に75〜100℃の温度で行われる。
【００４３】
第1の好ましい実施形態において、工程b)における反応は、850〜1150mbar、好ましくは900〜1100mbarの範囲の圧力下で行われる。この常圧の変化形態は、複雑なデバイスを減圧又は高圧下で操作することを省略することが可能であるために好都合である。これは、例えば水などの揮発性成分が工程b)における反応中に反応混合物から除去されない場合に特に使用され得る。
【００４４】
第2の好ましい実施形態において、工程b)における反応は、100〜800mbar、好ましくは200〜700mbarの範囲の圧力下で行われる。この低圧の変化形態は、揮発性成分、特に水が工程b)における反応中に反応混合物から除去される場合に特に使用される。したがって、本発明の好ましい実施形態では、工程b)における反応中、反応混合物から水が蒸留除去される。これにより、処理中に含水率を不必要に増加させることなく、その後の工程c)における中和中に水性塩基を使用することが可能になる。その結果、工程c)において得られる水性相が、可能な限り濃縮した形態で強酸の塩基塩を含むという目的が達成される。したがって、NH3を塩基として使用する場合、例えば、より低い反応熱をもたらすアンモニア水溶液をNH3ガスの代わりに使用することが可能である。
【００４５】
上述の第2の好ましい実施形態の特定の変化形態において、工程b)における反応は、100〜800mbar、好ましくは200〜700mbarの範囲の圧力下で行われ、工程b)における反応中、反応混合物から水が蒸留除去され、工程c)において、アンモニア水溶液が塩基として工程b)の反応生成物に添加される。
【００４６】
工程b)における反応は、窒素、ネオン、又はアルゴンなどの不活性ガスの存在下で行うことができる。
【００４７】
工程b)における反応は、非連続的に実行されても、又は連続的に実行されてもよい。好ましくは、工程b)における反応は、連続的に実行される。
【００４８】
工程b)における反応に好適な反応器は、原則として、液相で化学反応を実行するのに好適な反応器である。工程b)における反応では、1つの反応器、又はいくつかの同一の若しくは異なる反応器を使用することが可能である。最も簡素な事例では、工程b)における反応は、個別の反応器において行われる。2つ以上の反応器が使用される場合、それらは、各事例において同一又は異なる混合特性を有し得る。個別の反応器は、必要に応じて、内室（internal）によって1回以上分割されていてもよい。2つ又は3つ以上(例えば3つ、4つ、又は5つ)の反応器が使用される場合、それらは、必要に応じて、例えば並列又は前後(直列)に互いと接続されていてもよい。好ましい実施形態では、個別の反応器、又は一連の少なくとも2つの直列接続された反応器が使用される。
【００４９】
好適な反応器は、例えば、場合により内室を備えていてもよい管型反応器、撹拌タンク反応器、ループ反応器などである。好適なループ反応器は、例えばフリージェット反応器、ジェットループ反応器、ジェットノズル反応器などである。反応器を混合するには、通常の混合デバイスを使用することができる。これらは、例えば静的ミキサ又は動的ミキサ、反応混合物のポンピングを行うためのデバイス、及びそれらの組み合わせを含む。撹拌器、混合ノズル、混合ポンプ、静的混合要素、充填ベッドなどから選択される少なくとも1つの混合デバイスを使用することが好ましい。好適な撹拌器の種類は、例えば、パドル撹拌器、アンカー撹拌器、傾斜ブレード撹拌器、ビーム撹拌器、螺旋状撹拌器、スクリュー撹拌器、プロペラ撹拌器、インペラ撹拌器、ディスク撹拌器、タービン撹拌器などを含む。
【００５０】
反応器は、熱を導入又は放散するための通常のデバイスを備えていてもよい。好適な熱交換器は、当業者に公知の、1つの媒体から別の媒体へと熱が伝達される通常のデバイス、例えば、チューブコイル熱交換器、プレート式熱交換器、リング溝熱交換器、フィン付き管式熱交換器、薄板熱交換器、二重管熱交換器、シェルアンドチューブ熱交換器、分割管熱交換器、ディスク式熱交換器、キャンドル熱交換器、スパイラル熱交換器、ブロック型熱交換器、スクリュー式熱交換器、及び螺旋型熱交換器などである。
【００５１】
工程b)における反応では、個別の撹拌タンク反応器、又は2つ若しくは3つの撹拌タンク反応器の一連の撹拌タンク反応器が好ましくは使用される。
【００５２】
工程b)における反応に使用される反応器は、不活性ガスを導入するためのデバイスを有し得る。ここでの不活性ガスの導入は、反応器内に存在する液相又は気相に行うことができる。
【００５３】
最も簡素な事例では、工程b)における反応は、個別の反応器、好ましくは撹拌タンク反応器においてバッチモードで行われる。その場合、例えば、シアノヒドリンの水溶液が初期投入物として反応器に導入され、強酸が添加され得る。好ましくは、酸の添加は、反応混合物の十分な混合と共に行われる。希釈熱のために、反応混合物の加熱は、単純に酸の添加の結果として起こる。追加的に、変換に所望される反応温度に達するために、液体反応器の内容物が加熱される。加熱は概して、反応器内容物の混合を可能にする適切な量の液体を反応器が含む場合に開始することができる。工程b)における反応がバッチモードで実行される場合、反応時間は、好ましくは30分〜600分、好ましくは45分〜300分、特に60分〜240分の範囲、例えば120分などである。反応時間は、反応混合物が最低反応温度で初めて加熱されるときから反応の終了までの時間を意味するものとして本明細書では理解される。
【００５４】
工程b)における反応は、好ましくは、連続的に実行される。その場合、この反応は、個別の反応器において行っても、又はいくつかの反応器の反応系において行ってもよい。本発明による方法の特定の実施形態では、工程b)における反応は、複数(例えば2つ、3つ、4つ、又は5つ以上)の反応器において行われる。これらは、全て直列接続しているのが好ましい。好ましくは、この反応は、2つ又は3つ、特に2つの直列接続した反応器において行われる。使用される第1の反応器は、好ましくは、ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリンを含有する出発物質及び強酸のために2つの別々の供給口を有する撹拌反応器である。必要に応じて、例えば、水又は他の溶媒を反応混合物に添加するために、更なる供給口が存在してもよい。しかしながら、このような水又は他の溶媒の添加は概して必要とされない。反応を開始するためには、第1の反応器に、ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリンを含有する出発物質及び強酸を並行して投入することができる。好ましくは、この開始は、反応混合物の十分な混合と共に行われる。この目的のためには、まずヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリンを含有する出発物質を第1の反応器に最小限の量で投入し、反応器内容物の混合が可能になって初めて強酸の導入を開始することが有用である場合がある。工程b)における反応が連続的手順である場合、反応混合物の加熱は概して、早くとも、反応器内容物の混合を可能にする適切な量の液体を反応器が含むときに開始される。定常状態を達成した後、反応混合物は、好ましくは、10分〜300分、好ましくは20分〜200分、特に30分〜150分の範囲の第1の反応器における平均滞留時間を有する。
【００５５】
第2の反応器(及び場合により更なる反応器)は、適切な滞留時間にわたる反応混合物の更なる変換によって反応を完了させる機能を果たすべきである。この反応段階に好適な反応器は、例えば、撹拌タンク反応器又は管型反応器である。適切な滞留時間を確保するためには、第2の反応器(及び存在する場合は更なる反応器)を、例えば部分的若しくは完全に充填物で充填してもよく、かつ/又は外部に流れを循環させてもよい(外部循環流、液体循環)。必要な反応時間が観察されることを可能にする特定の滞留時間の充填物は、当業者に知られている。特定の実施形態において、第2の反応器は、外部に流れが循環している。定常状態を達成した後、反応混合物は、好ましくは、10分〜300分、好ましくは20分〜200分、特に30分〜150分の範囲の第2の反応器における平均滞留時間を有する。
【００５６】
工程b)における反応が複数の反応器の反応系で連続的に実行される場合、全ての反応器内の温度は、好ましくは50〜110℃、特に好ましくは60〜105℃、特に75〜100℃の範囲である。反応系が2つ以上の反応器を含む場合、これらは同一の温度を有しても異なる温度を有してもよい。同様に、1つの反応器が、異なる温度で操作される複数の反応帯を有してもよい。よって、例えば、個別の反応器の第2の反応帯において第1の反応帯よりも高い温度が確立されてもよいし、又は、例えば可能な限り完全な変換を達成するために、一連の反応器の第2の反応器において第1の反応器よりも高い温度が確立されてもよい。
【００５７】
これまでに記述したように、工程b)における反応は、第1の好ましい実施形態では850〜1150mbar、好ましくは900〜1100mbarの範囲の圧力下で行われる。第2の好ましい実施形態において、工程b)における反応は、100〜800mbar、好ましくは200〜700mbarの範囲の圧力下で行われる。これらの値は、原則として、工程b)における反応が非連続的に実行されるか連続的に実行されるかと無関係である。これらの値はまた、原則として、工程b)における反応が1つの反応器で実行されるか複数の反応器で実行されるかとも無関係である。複数の反応器を使用する場合、反応圧力は、全ての反応器において同じであってもよいし、又は個別の反応器において異なってもよい。
【００５８】
上述の低圧変化形態の好ましい実施形態では、工程b)における反応中、反応混合物から水が蒸留除去される。この水の蒸留除去は、原則として、当業者に公知の通常の方法によって行うことができる。好適な実施形態では、水を含むガスが反応中に留去され、その蒸気が少なくとも部分的に凝縮され、この凝縮物が分離除去される。あらゆる好適な冷却器が、蒸気の凝縮又は部分的凝縮のために使用され得る。これらは、任意の所望の冷却媒体を使用して冷却することができる。例えば、空冷及び/又は水冷を用いる冷却器が好適である。蒸気の凝縮熱は、本発明による方法又は別の方法で用いることができる。
【００５９】
工程b)における反応が複数の反応器において実行される場合、水の蒸留除去は、1つの反応器からのみ行われても、又は反応器のうちのいくつかから行われてもよい。特定の実施形態において、工程b)における反応は、複数の反応器において実行され、水の蒸留除去は、少なくとも、反応混合物の流れの方向において第1の反応器から行われる。より具体的には、水の蒸留除去は、反応混合物の流れの方向において第1の反応器からのみ行われる。
【００６０】
工程c)
本発明による方法の工程c)では、少なくとも1種の塩基が工程b)の反応生成物に添加され、パントラクトン(I)を含む有機相及び強酸の塩基塩を含む水性相が形成される。
【００６１】
本発明による方法の好ましい実施形態では、工程c)において、pHが3〜7、好ましくは4〜6、特に4.5〜5.5の範囲になるまで少なくとも1種の塩基が工程b)の反応生成物に添加される。特に好ましいpHは、約5である。
【００６２】
pHは、冒頭に記載した手順によって判定することができる。記述されたpHは温度補償されたものであり、20℃を指す。工程c)におけるpH判定は、十分に混合されたエマルション中で行うことが好ましい。このようにして決定された測定値は、相分離後に水性相で決定された値に対応することが見出された。
【００６３】
好ましくは、工程c)で使用される塩基は、NH3、NaOH、及びKOHから選択される。特に好ましくは、NH3がガス形態又は水溶液形態で使用される。
【００６４】
水溶液形態のNH3が工程c)で塩基として使用される場合、NH3の質量分率は、好ましくは15〜30%の範囲である。例えば、工業的に利用可能な25%濃度のアンモニア溶液(濃度13.30mol/l)が好適である。
【００６５】
これまでに記述したように、工程c)において水性塩基を使用する場合、工程b)における反応中に反応混合物から水を事前に蒸留除去することが好都合な場合がある。
【００６６】
好ましくは、工程c)における塩基の添加後の反応混合物の含水率は、反応混合物の総重量に基づいて40〜60重量%、好ましくは45〜50重量%である。
【００６７】
工程d)
工程c)で得られた二相生成物は、工程d)において相分離に供される。
【００６８】
最も簡素な事例では、工程c)における反応は、バッチモードで行われる。次に、工程c)の反応に使用されたものと同じ反応器において、塩基の添加が終了した後に相分離が実行され得る。
【００６９】
本発明による方法の好ましい実施形態では、工程c)で得られた二相生成物は、工程d)で別々の相分離デバイスにおける相分離に供される。
【００７０】
好適な相分離デバイス及び相分離(液液分離)のための方法は、例えば、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第6編、2000、電子リリース、「Liquid-Liquid Extraction」の章、特に下位章4の「Phase-Separation Equipment」に記載されている。好ましい相分離デバイスは、相分離器、デカンタ、遠心分離機、コアレッサ、ミキサーセトラー装置、及びそれらの組み合わせである。特に、工程d)における相分離は、少なくとも1つの相分離容器(沈降容器)を使用して行われる。
【００７１】
好ましくは、工程d)において、50〜100℃、特に好ましくは60〜98℃、特に70〜95℃の範囲の温度で相が静置分離される。この目的のためには、好ましくは少なくとも1つの加熱可能な相分離デバイスが使用される。水中における強酸の(例えば硫酸アンモニウムの)塩基塩の溶解性が高いため、塩析作用を可能な限り最適に用いるためには、相分離を昇温で実行することが好都合である。その結果、水性相中のパントラクトンの留分を最小限に抑えることができる。
【００７２】
特定の実施形態において、工程c)で得られた二相生成物を相分離デバイスに移送するために、断熱又は加熱されたラインが使用される。結果として、強酸(例えば硫酸アンモニウム)の塩基塩の望まれない沈殿を効果的に回避することができる。
【００７３】
工程d)で使用される相分離デバイスは、不活性ガスを導入するためのデバイスによって作動させることができる。これに関連して、一般的には、液相の上のガス空間に少なくとも1種の不活性ガスを供給し、別の点においてガス空間から廃ガス流を導き出すことで十分である。
【００７４】
好ましくは、工程d)で得られる有機相は、有機相の総重量に基づいて少なくとも65重量%、特に好ましくは少なくとも70重量%、特に少なくとも72重量%、具体的には少なくとも75重量%のパントラクトン(I)含有率を有する。
【００７５】
好ましくは、工程d)で得られる有機相は、有機相の総重量に基づいて最大で25重量%、特に好ましくは最大で20重量%、特に最大で18重量%、具体的には最大で17重量%の含水率を有する。
【００７６】
好ましくは、工程d)で得られる有機相は、パントラクトンのけん化生成物(パントエート)を本質的に有しない。好ましくは、工程d)で得られる有機相は、有機相の総重量に基づいて最大で1重量%、特に好ましくは最大で0.5重量%、特に最大で0.1重量%、具体的には最大で0.05重量%のパントエート含有率を有する。
【００７７】
好ましくは、工程d)で得られる水性相は、水性相の総重量に基づいて最大で5重量%、特に好ましくは最大で4重量%、特に最大で3重量%、具体的には最大で2重量%のパントラクトン(I)含有率を有する。
【００７８】
好ましくは、工程d)で得られる水性相は、水性相の総重量に基づいて少なくとも35重量%、特に好ましくは少なくとも40重量%、特に少なくとも43重量%、具体的には少なくとも45重量%の強酸の塩基塩の含有率を有する。
【００７９】
例えば、本発明の方法により硫酸を強酸として使用し、アンモニアを塩基として使用する場合、有機相において約75重量%のD,L-パントラクトンという最適な濃縮は、約5のpHにおいて達成される。これと一致して、水相中に残存するパントラクトンの含有率は、得られる硫酸アンモニウムの塩析作用の結果として約1.95重量%に低下する。
【００８０】
工程e)
本発明の特定の実施形態は、追加的に、
e)パントラクトン(I)を含む有機相を後処理に供する方法に関する。
【００８１】
後処理では、有機相は、少なくとも1つの後処理工程に供され得る。これらは一般的に、当該技術分野において通常の後処理方法である。工程e)における後処理は、好ましくは、蒸留、洗浄、乾燥、濾過、ストリッピング、又はこれらの手段のうちの少なくとも2つの組み合わせによって行われる。後処理工程は、各事例において、1回又は数回行ってもよい。
【００８２】
洗浄に関しては、パントラクトン(I)を含む有機相を、少なくとも1つの洗浄装置において水性洗浄媒体と接触させる。好適な洗浄媒体は、水及び塩水溶液である。好ましい洗浄媒体は、工程b)で使用された強酸及び工程c)で使用された塩基からの塩の飽和水溶液である。その結果、通例、例えば有機相の含水率を更に減少させることができる。洗浄は、例えば撹拌容器又は他の従来型装置において、例えばカラム又はミキサーセトラー装置において実行することができる。
【００８３】
沈殿した固体、例えば塩を除去するためには、例えば濾過が有用であり得る。
【００８４】
好ましくは、工程e)における有機相が蒸留分離に供され、パントラクトン(I)に富んだ少なくとも1つの留分、及びパントラクトン(I)が枯渇した少なくとも1つの留分が得られる。
【００８５】
蒸留には、任意の蒸留カラムを使用することが原則として可能である。蒸留は、1つ以上の段階で実行されてもよい。蒸留の後処理に好適なデバイスは、バブルキャップ、シーブプレート、シーブトレイ、充填物、内室、バルブ、側部取り出し口(side take-off)などを備えていてもよいトレイカラムなどの蒸留カラムを含む。側部取り出し口、戻り回路などを備えていてもよい分割壁カラムも好適である。2つ又は3つ以上の蒸留カラムの組み合わせを蒸留に使用してもよい。例えば薄膜蒸発器、特に流下膜式蒸発器、回転ワイパーを備えた薄膜蒸発器、特にサムベイ（Sambay）蒸発器などの蒸発器、及びそれらの組み合わせも好適である。
【００８６】
本発明による方法は、好都合なことにラセミ体開裂のために使用するのに好適であるパントラクトンのD,L-鏡像異性体混合物を生じる。これに関連して、例えば、工程d)からの有機相又は後処理後にそれから得られる生成物を直接使用することが可能である。特定の実施形態において、本発明による工程e)からのパントラクトンに富んだ留分は、ラセミ体開裂のために使用される。
【００８７】
ラセミ体開裂は、当業者に公知の通常の方法によって行うことができる。よって、例えばEP0443406A2には、ラセミパントラクトンの開裂による(R)-(-)-パントラクトンの製造が記載されている。この方法では、ラセミパントラクトンが、シュードモナス(Pseudomonas)又はブタの膵臓由来のリパーゼの存在下で、特定のビニルエステル又はメチルビニルエステルとのエナンチオ選択的エステル化に供され、光学的に活性な(R)-(-)-パントラクトンが残され、生じたパントラクトンエステルから分離される。
【００８８】
WO0132890には、L-パントラクトンヒドロラーゼ及びD-パントラクトンの製造のための方法が記載されている。
【００８９】
ラセミ体開裂に関しては、引用される文献の教示がその全体において参照される。
【００９０】
図の説明
本発明による方法を、図1により、この実施形態に限定することなく以下により詳細に説明する。
図1では、以下の略語及び参照記号が使用される。
HPACH  ヒドロキシピバリンアルデヒドシアノヒドリン水溶液
A  酸、例えば98%のH2SO4
B  塩基、例えばNH3
N2  不活性ガス流、特に窒素
G  排ガス
W  水性相、下部相
Pltech  パントラクトンを含む有機相
R1  反応器
R2  滞留時間槽
R3  中和槽
R4  相分離槽
【００９１】
図1は、本発明による方法を連続的に実行するための設備を概略的に示す。ヒドロキシピバリンアルデヒドシアノヒドリン水溶液(HAPACH)及び硫酸(A)は、例えばポンプを通して別々のラインにより、並行して、すなわち同時に反応器R1に量り入れられる。反応器R1における反応は、不活性ガス雰囲気(N2)下において液相中で均質に行われる。単相反応混合物は、例えば所望の滞留時間の後に、越流によって、加熱された水平滞留時間容器R2に到達する。その内容物をより十分に混合する目的で、反応器R2は、外部回路を備えている。完全な変換のために適切な滞留時間をもって、反応バッチは、撹拌中和容器R3内に流れる。反応器R3では、pHが連続的に、又は特定の間隔で記録される。所望のpHは、アンモニアガスを計量添加しながら同時に冷却することによって確立される。得られたエマルションは、相分離容器R4に送られる。ここで、パントラクトンを含む有機上部相(Pltech)、及び水性下部相(水性相)が形成される。これら2つの相は、別々に除去される。生成物を含む有機相は、更なる後処理に供給されてもよい。水性下部相は、場合により中間精製の後に、この過程に再利用されてもよいし、又はこの過程から排出されてもよい。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は、本発明をいかようにも限定することなく本発明を例示する機能を果たす。
【００９３】
[実施例1]
D,L-パントラクトンを得るための大気圧下でのセミバッチモードにおける濃硫酸及びアンモニアガスとヒドロキシピバリンアルデヒドシアノヒドリン(HAPACH)の反応
【００９４】
およそ80℃から開始して、0.5時間にわたって撹拌及び窒素ブランケット（blanketing）を行いながら、HAPACH溶液962.8g及び96%濃度の硫酸303.4gを、およそ38%濃度のヒドロキシピバリンアルデヒドシアノヒドリン水溶液132.3g及び96%濃度の硫酸41.6gの混合物の初期投入物に、並行して量り入れる。計量添加が完了したら、単相反応混合物(pH=0.3)を2時間にわたり100℃で事後撹拌し、次に70℃に冷却する。浸漬管を通した62.5gのアンモニアガスの添加によりpHが5.0になると、2つの相の形成が起こる。
【００９５】
80℃における相分離により、75.1重量%(HPLC)のD,L-パントラクトン含有率を有する有機上部相545.0g、及び1.47重量%(HPLC)のD,L-パントラクトン留分を含む水性下部相948.2gが生成される。
【００９６】
[実施例2]
D,L-パントラクトンを得るための真空下でのバッチモードにおける濃硫酸及び25%濃度のアンモニア水溶液とヒドロキシピバリンアルデヒドシアノヒドリン(HAPACH)の反応
【００９７】
およそ38%濃度のヒドロキシピバリンアルデヒドシアノヒドリン水溶液972.5gをまず導入し、570〜580mbar absの圧力下かつ80〜85℃の温度で、96%濃度の硫酸307.8gを45分にわたって量り入れる。温度が約90℃に上昇し、約177.4gの水及び低沸点溶剤が留去される。硫酸の計量添加が完了した後、単相反応混合物を2時間にわたり100℃で事後撹拌し、次に窒素を通気して真空を解除する。25%濃度のアンモニア水溶液233.4gの添加によりpHが5.0になると、2つの相が形成される。
【００９８】
有機上部相:467.4g、75.7重量%(HPLC)のD,L-パントラクトン留分
【００９９】
水性下部相:850.6g、1.36重量%(HPLC)のD,L-パントラクトン含有率
【０１００】
[実施例3]
D,L-パントラクトンを得るための大気圧下での連続モードにおける濃硫酸及びアンモニアガスとヒドロキシピバリンアルデヒドシアノヒドリン(HAPACH)の反応
【０１０１】
この反応には、図1による設備を使用する。94〜96℃で窒素ブランケット及び撹拌を行いながら、秤量した初期投入物からポンプを通しておよそ36%濃度のヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン水溶液(HAPACH)を835.5g/hの速度で反応器R330に量り入れ、並行して96%濃度の硫酸水溶液を250.0g/hの速度で量り入れる。
【０１０２】
およそ80分の滞留時間後、単相反応混合物を自由越流によって水平滞留時間容器B331に送り、これも同様に94〜96℃に加熱し、その内容物を、より十分に混合するための外部回路を使用して、1時間当たり6倍量を交換してポンピングする。およそ80分の滞留時間後、完全に反応した反応バッチは次に撹拌中和容器R643に流れる。46g/hの速度でアンモニアガスを計量添加するのと同時に79〜80℃に冷却する結果として、5.0のpHが確立される。80℃の後続容器B732において、得られたエマルションから、重量分率75.5%のD,L-パントラクトン(HPLCによって判定)を含む379.1g/hの有機上部相が分離除去される。硫酸アンモニウムによる結晶化物の形成を回避するために、水性下部相を流出液から除去した後、およそ235g/hの完全脱塩水での希釈も行う。希釈した水溶液(総量986.8g/h)は、更に1.35重量%のD,L-パントラクトン(HPLCによって判定)を含む。
【０１０３】
[実施例4]
D,L-パントラクトンを得るための真空下での連続モードにおける濃硫酸及び25%濃度のアンモニア水溶液とヒドロキシピバリンアルデヒドシアノヒドリン(HAPACH)の反応
【０１０４】
図1による設備を使用して減圧下で反応を実行するために、以下の変更を加える。
1.)反応器R330の還流冷却器を蒸留レシーバ付きカラムヘッドに交換。
2.)反応器R330を窒素ブランケットの代わりに外部真空装置(およそ580mbar)に接続。
3.)R330とB331との間の自由越流を、大気圧以下の圧力範囲の反応器R330から大気圧で操作される後続装置への反応器内容物の移送を確実にする充填レベル制御付きポンプに交換。
4.)秤量した初期投入物からポンプによって中和容器R643に送達される25%濃度のアンモニア水溶液を中和に使用。
【０１０５】
94〜96℃で撹拌しながら、秤量した初期投入物からポンプを通しておよそ38%濃度のヒドロキシピバリンアルデヒドシアノヒドリン水溶液(HAPACH)を835.5g/hの速度で580mbarに排気した反応器R330に量り入れ、並行して96%濃度の硫酸水溶液を250.0g/hの速度で量り入れ、同時に、1時間当たり約127gの水及び低沸点溶剤をカラム頂部から蒸留レシーバに引き込む。
【０１０６】
充填レベル制御下でおよそ45分の滞留時間後、ポンプを用いて単相反応混合物を滞留時間容器B331に送達する。窒素ブランケット下で大気圧に保たれた滞留時間容器B331も同様に94〜96℃に加熱し、その内容物を、より十分に混合するための外部回路を通して1時間当たり6倍の体積交換で全体にポンピングする。
【０１０７】
およそ90分の滞留時間後、完全に変換された反応バッチは次に撹拌中和容器R643に流れる。171.2g/hの速度で25%濃度のアンモニア水溶液を計量添加するのと同時に79〜80℃に冷却する結果として、5.0のpHが確立される。80℃の後続容器B732において、得られたエマルションから、重量分率76.15%のD,L-パントラクトン(HPLCによって判定)を含む374.6g/hの有機上部相が分離除去される。硫酸アンモニアによる結晶化物の形成を回避するために、水性下部相を流出液から除去した後、およそ180g/hの完全脱塩水で更に希釈する。希釈した水溶液(総量936.2g/h)は、更に1.28重量%のD,L-パントラクトン(HPLCによって判定)も含む。
【図１】
2018524317.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成29年7月18日(2017.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パントラクトン(I)
【化１】
2018524317.tif 000008
の製造のための方法であって、
a)ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(II)
【化２】
2018524317.tif 000009
を含む水性組成物を出発物質として準備し、
b)工程a)で準備された出発物質を、均質な液相で1.1未満のpHの酸としてのH2SO4との反応に供し、
c)ガス形態又は水溶液形態のNH3を塩基として、pHが3〜7の範囲になるまで工程b)の反応生成物に添加し、パントラクトン(I)を含む有機相、及び強酸の塩基塩を含む水性相を形成し、工程c)における塩基の添加後の反応混合物の含水率が、反応混合物の総重量に基づいて40〜60重量%の範囲であり、
d)相を静置分離し、有機相を水性相から分離除去する、方法。
【請求項２】
工程a)における出発物質の準備において、
a1)ホルムアルデヒドをイソブチルアルデヒドとのアルドール付加に供し、ヒドロキシピバルアルデヒドを得て、
a2)ヒドロキシピバルアルデヒドをシアン化物源と反応させ、ヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(II)を得る、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
工程b)で使用される酸が、少なくとも90%濃度のH2SO4である、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
工程b)における反応中、反応混合物のpHが、0〜1.2、好ましくは0.2〜1の範囲に保たれる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程b)において、使用される酸とヒドロキシピバルアルデヒドシアノヒドリン(II)とのモル比が、0.5:1〜2:1、好ましくは0.7:1〜1.5:1の範囲である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程b)における反応が、50〜110℃、好ましくは60〜105℃、特に75〜100℃の温度で行われる、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程b)における反応が、850〜1150mbar、好ましくは900〜1100mbarの範囲の圧力下で行われる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程b)における反応が、100〜800mbar、好ましくは200〜700mbarの範囲の圧力下で行われる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程b)における反応中、反応混合物から水が蒸留除去される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
工程c)において、pHが4〜6、特に4.5〜5.5の範囲になるまで少なくとも1種の塩基が工程b)の反応生成物に添加される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程b)における反応が、100〜800mbar、好ましくは200〜700mbarの範囲の圧力下で行われ、工程b)における反応中、反応混合物から水が蒸留除去され、工程c)において、NH3水溶液が塩基として工程b)の反応生成物に添加される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程c)における塩基の添加後の反応混合物の含水率が、反応混合物の総重量に基づいて45〜50重量%の範囲である、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程d)において、50〜100℃、好ましくは60〜98℃、特に70〜95℃の範囲の温度で相が静置分離される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
追加的に、
e)パントラクトン(I)を含む有機相を後処理に供する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
有機相が蒸留分離に供され、パントラクトン(I)に富んだ少なくとも1つの留分、及びパントラクトン(I)が枯渇した少なくとも1つの留分が得られる、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
有機相又はパントラクトン(I)に富んだ少なくとも1つの留分がラセミ体開裂に供され、D-パントラクトンに富んだ少なくとも1つの留分が得られる、請求項14又は15に記載の方法。
【国際調査報告】
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