(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物及びヤヌスキナーゼ阻害剤としての使用方法が本明細書に記載される。
2018537509.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６０】
2018537509.tif 000160
［式中、
Ｒ１は、１個以上のＲａで場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、式（ａ）〜（ｊ）、（ｏ）及び（ｐ）：
【化６１】
2018537509.tif 000161
からなる群より選択され；
各Ｒａは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｂは、水素、−ＯＲｋ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、−ＮＲｓＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｍ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｍからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒｈから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいはＲｂ及びＲｘは、一緒になってＣ１−Ｃ６アルケニレン（ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成し；
Ｒｃ及びＲｄは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒｐ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは、
Ｒｆ及びＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｈは、ハロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｋは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）で場合により置換されており；
Ｒｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｎ基で場合により置換されており；
各Ｒｎは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、−ＮＲｕＲｖ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｐは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｓ及びＲｔは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｕ及びＲｖは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒｚ１及びＲｚ２は、それぞれ、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；そして
Ａ環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される１個以上の置換基で更に場合により置換されている］で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
請求項１記載の化合物、又はその塩若しくは立体異性体であって、
Ｒ１は、１個以上のＲａで場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、式（ａ）〜（ｊ）、（ｏ）及び（ｐ）：
【化６２】
2018537509.tif 000162
からなる群より選択され；
各Ｒａは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋで場合により置換されている）、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｂは、水素、−ＯＲｋ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｍからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒｈから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは、
Ｒｆ及びＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｈは、ハロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｋは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、又はＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されており；
Ｒｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｎ基で場合により置換されており；
各Ｒｎは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒｚ１及びＲｚ２は、それぞれ、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；そして
Ａ環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される１個以上の置換基で更に場合により置換されている、化合物、又はその塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
請求項１記載の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が、式（I-I）：
【化６３】
2018537509.tif 000163
［式中、
Ｒ１は、１個以上のＲａで場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、式（ａ）〜（ｊ）：
【化６４】
2018537509.tif 000164
からなる群より選択され；
各Ｒａは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｂは、水素、−ＯＲｋ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｍからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒｈから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは、
Ｒｆ及びＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｈは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｋは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｎ基で場合により置換されており；
各Ｒｎは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
Ａ環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される１個以上の置換基で更に場合により置換されている］で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体である、化合物。
【請求項４】
Ａ環が、場合により置換されていない、請求項１又は請求項２記載の化合物、又はその塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒｚ１及びＲｚ２が、それぞれ水素である、請求項１又は請求項２記載の化合物、又はその塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒｚ１が、水素であり、そしてＲｚ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１又は請求項２記載の化合物、又はその塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、塩又は立体異性体であって、Ｒ１が、以下：
【化６５】
2018537509.tif 000165
からなる群より選択される、化合物、塩又は立体異性体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、塩又は立体異性体であって、Ｒ２が、以下：
【化６６】
2018537509.tif 000166
2018537509.tif 000167
2018537509.tif 000168
2018537509.tif 000169
2018537509.tif 000170
2018537509.tif 000171
2018537509.tif 000172
からなる群より選択される、化合物、塩又は立体異性体。
【請求項９】
Ｒｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｍである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、塩又は立体異性体。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、塩又は立体異性体であって、Ｒｂが、以下：
【化６７】
2018537509.tif 000173
2018537509.tif 000174
2018537509.tif 000175
2018537509.tif 000176
2018537509.tif 000177
からなる群より選択される、化合物、塩又は立体異性体。
【請求項１１】
以下：
【化６８】
2018537509.tif 000178
2018537509.tif 000179
2018537509.tif 000180
2018537509.tif 000181
2018537509.tif 000182
2018537509.tif 000183
2018537509.tif 000184
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2018537509.tif 000202
からなる群より選択される化合物、又はその塩若しくは立体異性体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療における、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
【請求項１４】
炎症性疾患の治療における、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
【請求項１５】
炎症性疾患の治療用医薬品の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
【請求項１６】
炎症性疾患の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１７】
炎症性疾患が喘息である、請求項１３〜１６のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
【請求項１８】
患者における、ヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は症状を予防するか、治療するか又はその重症度を軽減する方法であって、患者に治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
疾患又は症状が、喘息である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ヤヌスキナーゼが、ＪＡＫ１である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１５年１２月１８日に出願された、国際出願PCT/CN2015/097932号（その全体が引用例として本明細書に取り込まれる）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明の分野は、ＪＡＫ１のようなヤヌス（Janus）キナーゼの阻害剤である化合物、更にはこれらの化合物を含有する組成物、及びＪＡＫキナーゼの阻害に応答する症状に罹患している患者の診断又は治療を含むが、これらに限定されない使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの態様を含む、広範囲の生物学的機能に介在する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びII型サイトカイン受容体と会合し、サイトカインのシグナル伝達を調節する、細胞質プロテインキナーゼである。同種受容体とのサイトカインの関与は、受容体会合ＪＡＫの活性化を引き起こし、これにより、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ介在性チロシンリン酸化が起こり、最終的には特定の遺伝子セットの転写活性化に至る（Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、遺伝子発現の広範なパターンを示すが、ＪＡＫ３発現は、白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的にはヘテロ二量体として機能し、その結果、通常２種類以上のＪＡＫキナーゼが、サイトカイン受容体複合体と会合する。様々なサイトカイン受容体複合体と会合する特定のＪＡＫは、多くの場合、遺伝学研究によって決定され、他の実験的証拠によって裏付けられている。ＪＡＫ酵素の阻害の例示的な治療上の利点は、例えば、国際出願WO2013/014567に論じられている。
【０００４】
ＪＡＫ１は、新規なキナーゼのスクリーニングにおいて最初に同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝学及び生化学研究は、ＪＡＫ１がＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、II型インターフェロン（例えば、ＩＦＮγ）、並びにＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカイン受容体複合体と機能的及び物理的に会合することを実証している（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体シグナル伝達の欠損に起因して周産期に死ぬ（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウス由来の組織の性状解析により、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４及びＩＬ−６経路におけるこのキナーゼの決定的に重要な役割を証明した。ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ（Tocilizumab））は、中等度から重度関節リウマチの治療のために欧州委員会により承認されている（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。
【０００５】
ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−９及びＩＬ−１３を含む、肺内のＴＨ２サイトカイン類の産生を介して喘息の病因において重要な役割を果たす（Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815）。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、粘液産生の増加、好酸球の肺への動員、及びＩｇＥの産生増加を誘導する（Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155）。ＩＬ−９は、喘息症状を増悪させる肥満細胞の活性化をもたらす（Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875）。ＩＬ−４Ｒα鎖は、ＪＡＫ１を活性化し、共通γ鎖又はＩＬ−１３Ｒα１鎖のいずれかに合わさって、それぞれＩＬ−４又はＩＬ−１３のいずれかに結合する（Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283）。共通γ鎖はまた、ＩＬ−９Ｒαと合わさってＩＬ−９に結合することもでき、その上ＩＬ−９ＲαはＪＡＫ１を活性化する（Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716）。共通γ鎖はＪＡＫ３を活性化するとはいえ、ＪＡＫ１がＪＡＫ３より優位であり、そしてＪＡＫ３活性にもかかわらずＪＡＫ１の阻害が、共通γ鎖を介したシグナル伝達を充分に不活性化することは証明されている（Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を遮断することによる、ＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおける喘息症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096; Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。
【０００６】
生化学及び遺伝学研究は、ＪＡＫ２と単鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３とインターフェロンγサイトカイン受容体ファミリーとの間の会合を証明している（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。これと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血が原因で死ぬ（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化突然変異（例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトにおける骨髄増殖性疾患と関連している。
【０００７】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体中に存在する、γ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に会合する。ＪＡＫ３は、リンパ系細胞の発生及び増殖に決定的に重要であり、ＪＡＫ３の突然変異は重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）を引き起こす（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。リンパ球の調節におけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３介在性経路は、免疫抑制適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的とされている（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。
【０００８】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカイン受容体複合体と会合する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。これと一致して、ＴＹＫ２欠損ヒト由来の初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３シグナル伝達に欠陥がある。ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ（Ustekinumab））が、中等度から重度の尋常性乾癬の治療のために欧州委員会により最近承認された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。更に、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体は、クローン病を治療するための臨床試験を経た（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。
【０００９】
現在、ヤヌスキナーゼの阻害剤である更なる化合物が必要とされている。例えば、有用な治療的利益を達成するのに必要な他の薬理学的特性と組合せた、１種以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有用な効力を有する化合物が必要とされている。例えば、一般的に他のキナーゼよりも１種のヤヌスキナーゼに選択性を示す強力な化合物が必要とされている。また、他のヤヌスキナーゼよりも１種のヤヌスキナーゼに選択性（例えば、他のヤヌスキナーゼよりもＪＡＫ１に対する選択性）を示す強力な化合物も必要とされている。ＪＡＫ１に選択性を示すキナーゼは、ＪＡＫ１の阻害に応答する症状において、副作用が少ない治療的有用性を提供することができる。更に、製剤及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解度など）を有する、強力なＪＡＫ１阻害剤が現在必要とされている。そのような化合物は、例えば喘息のような症状を治療するために特に有用であろう。
【００１０】
発明の要約
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2018537509.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、１個以上のＲａで場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、式（ａ）〜（ｊ）、（ｏ）及び（ｐ）：
【化２】
2018537509.tif 000004
からなる群より選択され；
各Ｒａは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｂは、水素、−ＯＲｋ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、−ＮＲｓＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｍ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｍからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒｈから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいはＲｂ及びＲｘは、一緒になってＣ１−Ｃ６アルケニレン（ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成し；
Ｒｃ及びＲｄは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒｐ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは、
Ｒｆ及びＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｈは、ハロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｋは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）で場合により置換されており；
Ｒｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｎ基で場合により置換されており；
各Ｒｎは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、−ＮＲｕＲｖ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｐは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｓ及びＲｔは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｕ及びＲｖは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒｚ１及びＲｚ２は、それぞれ、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；そして
Ａ環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される１個以上の置換基で更に場合により置換されている］で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体を含む。幾つかの実施態様において、Ａ環は場合により置換されていない。
【００１１】
また、本発明の化合物及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１２】
別の態様は、炎症性疾患又は癌の治療のような治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【００１３】
別の態様は、患者における、ＪＡＫ１キナーゼのようなヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は症状を予防するか、治療するか又はその重症度を軽減する方法を含む。この方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含むことができる。
【００１４】
別の態様は、ＪＡＫ１キナーゼのようなヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患の治療用医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を含む。
【００１５】
別の態様は、ＪＡＫ１キナーゼのようなヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を治療するためのキットを含む。このキットは、本発明の化合物を含む第１の医薬組成物、及び使用説明書を含むことができる。
【００１６】
本発明の特定の化合物は、１種以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有益な効力を有する。特定の化合物はまた、ａ）他のキナーゼよりも１種のヤヌスキナーゼに対して選択的であるか、ｂ）他のヤヌスキナーゼよりもＪＡＫ１に対して選択的であるか、かつ／又は、ｃ）製剤化及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解度など）を有する。式（Ｉ）の特定の化合物は、喘息のような症状の治療に特に有用であり得る。
【００１７】
発明の詳細な説明
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩのことをいう。更に、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むものである。
【００１８】
「アルキル」という用語は、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルのことをいうが、ここで、アルキルラジカルは、場合により置換されていてもよい。一例において、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、アルキルラジカルは、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルとは結合のことをいう。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。幾つかの実施態様において、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピリミジニルの１〜４個の例を含むが、ここで、これらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、場合により、この同じリストから選択される置換基の１〜４個の例によって置換されていてもよい。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ６アルケニレン」という用語は、直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素ラジカル（例えば、（Ｃ１−Ｃ５アルキル）ＣＨ＝及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ＣＨ３）Ｃ＝）のことをいうが、ここで、アルケニレンラジカルは、場合により置換されていてもよい。
【００２０】
「アリール」とは、指定された数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合、１４個以下の炭素原子を有する、１個以上の基に縮合しているかどうかに関わりなく、炭素環式芳香族基のことをいう。一例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる（例えば、Lang's Handbook of Chemistry  (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照のこと）。特定のアリールはフェニルである。置換フェニル又は置換アリールとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピリミジニルのような、本明細書に特定される基（「場合により置換されている」の定義を参照のこと）から選択されるような、１、２、３、４又は５個の置換基、例えば、１〜２個、１〜３個又は１〜４個の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味するが、ここで、これらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、場合により、この同じリストから選択される置換基の１〜４個の例によって置換されていてもよい。「置換フェニル」という用語の例は、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルなどのようなモノ−又はジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体などのようなモノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基；３−又は４−ニトロフェニルのようなニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなどのようなモノ−又はジ（アルキル）フェニル基；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニルのようなモノ−又はジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基；３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルのようなモノ−又はジ（ヒドロキシメチル）フェニル又���（保護ヒドロキシメチル）フェニル；２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニルのようなモノ−又はジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル；あるいは３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルのようなモノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、「置換フェニル」という用語は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシフェニルなど、並びに置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノフェニル；及び３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノフェニルのような、置換基が異なる四置換フェニル基を表す。
【００２１】
「発明の化合物」及び「本発明の化合物」などの用語は、特に断りない限り、式（Ｉ）、（I-I）、（I-II）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Im）、（In）、（Io）、（Ip）、（Iq）の化合物、並びに本明細書の表１及び２の化合物［これらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）、及びプロドラッグを含む］を含む。幾つかの実施態様において、溶媒和物、代謝物、同位体又はプロドラッグ、又はこれらの任意の組合せは除外される。
【００２２】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の、飽和又は部分不飽和の炭化水素環基のことをいうが、ここで、シクロアルキル基は、場合により、本明細書に記載の１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい。一例において、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の例において、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の例において、シクロアルキル基は、二環として、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例において、シクロアルキル基は、スピロ系として、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様において、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピリミジニルの１〜４個の例を含むが、ここで、これらのアルキル、アリール及び複素環部分は、場合により、同じリストから選択される１〜４個の例によって置換されていてもよい。
【００２３】
「複素環基」、「複素環式（heterocyclic）」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、そして３〜２０個の環原子を有する、任意の単環、二環、三環式又はスピロの、飽和又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系のことをいうが、ここで、環原子は、炭素であり、かつ環又は環系中の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、その系は、分子の残りの部分への環系の結合点にかかわらず、複素環である。一例において、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、そして単環、二環、三環及びスピロ環系を含むが、ここで、環原子は、炭素であり、そして環又は環系中の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。一例において、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。一例において、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される、１〜２個、１〜３個又は１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される、１〜２個、１〜３個又は１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜６員単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、５〜６員単環、例えば、５〜６員ヘテロアリールを含む。別の例において、ヘテロシクリルは、４〜１１員ヘテロシクロアルキルのような、３〜１１員ヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。一例において、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、そして任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する、５員複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含む）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）及びオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含む５員環複素環の例は、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）、及びテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）を含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルである。６員複素環の例は、１〜３個の窒素原子及び場合により硫黄又は酸素原子を含有し、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド並びにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は、他の複素環基の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピリミジニルの１〜４個の例を含むが、ここで、これらのアルキル、アリール及び複素環部分は、場合により、同じリストから選択される置換基の１〜４個の例によって置換されていてもよい。
【００２４】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５員又は６員芳香環である、任意の単環、二環、又は三環式環系のことをいい、そして一例の実施態様において、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素である。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照のこと。定義には、上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合されている任意の二環式基が含まれるが、ここで、アリール環又はヘテロアリール環は、分子の残りに結合している。１つの実施態様において、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、５〜６員単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様において、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピリミジニルの１〜４個の例を含むが、ここで、これらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、場合により、同じリストから選択される置換基の１〜４個の例によって置換されていてもよい。
【００２５】
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合している。一例として、炭素結合ヘテロシクリル基は、ピリジン環の２、３、４、５、又は６位、ピリダジン環の３、４、５、又は６位、ピリミジン環の２、４、５、又は６位、ピラジン環の２，３，５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロール環の２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾール環の２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾール環の３、４、又は５位、アジリジン環の２又は３位、アゼチジン環の２、３、又は４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７、又は８位、あるいはイソキノリン環の１、３、４、５、６、７、又は８位の結合配置を含む。
【００２６】
ある一定の実施態様において、ヘテロシクリル基はＮ−結合している。一例として、窒素結合ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール、又はβ−カルボリンの９位の結合配置を含む。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、式：−ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書中と同義のアルキルである］により表される直鎖又は分岐の一価ラジカルのことをいう。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−及びトリ−フルオロメトキシ並びにシクロプロポキシを含む。
【００２８】
「アルカノイル」という用語は、（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここで、アルキルは、本明細書中と同義である）のことをいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルとは、式：（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−の基のことをいう。アルカノイル基は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、３−メチルペンタノイル、及びヘキサノイルを含む。
【００２９】
「場合により置換されている」とは、特に断りない限り、ある基が置換されていなくとも、又はその基のために列挙される１個以上の置換基（例えば、０、１、２、３、４、又は５以上、あるいはその中で誘導可能な任意の範囲）（ここで、該置換基は同一であっても異なっていてもよい）によって置換されていてもよいことを意味する。ある実施態様において、場合により置換されている基は１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は３個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は４個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は５個の置換基を有する。
【００３０】
本明細書に使用されるとき、化学構造中の結合と交差する「〜」の波線は、この波状結合が化学構造中で分子の残りに、又は分子の断片の残りに接続している原子の結合点を示す。幾つかの実施態様において、アスタリスクと一緒になった矢印が、結合点を示すために波線のやり方で使用される。
【００３１】
ある一定の実施態様において、二価基は、特定の結合配置なしに一般的に記述される。一般的記述は、特に断りない限り、両方の結合配置を含むものと理解される。例えば、基：Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基：Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−として記述される場合、この基は、特に断りない限り、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３として、及びＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としての両方で結合されていてよいと理解される。
【００３２】
「薬学的に許容し得る」という語句は、必要に応じて、例えば、ヒトのような動物に投与されるとき、有害反応、アレルギー反応又は他の悪い反応を生じさせない、分子の実体及び組成物のことをいう。
【００３３】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩のような、塩の形態であってもよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などのような無機酸と形成された塩、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸の、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸類から選択することができる有機酸と形成された塩のことをいう。
【００３４】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などのような無機塩基から誘導される塩を含む。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、第１級、第２級、及び第３級アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む。特定の有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。
【００３５】
幾つかの実施態様において、塩は、塩酸塩、臭化水素塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルミチン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホナート又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホナート）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホナート又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホナート）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシラート、マロン酸塩、メシチル酸塩（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（カンファー−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシラート（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモ酸（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
【００３６】
「無菌」製剤とは、無菌であるか、又は全ての生存微生物及びその胞子を含まないことである。
【００３７】
「立体異性体」とは、同一の化学組成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる化合物のことをいう。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体などを含む。
【００３８】
「キラル」とは、鏡像パートナーの重ね合わせることができない性質を有する分子のことをいい、一方「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子のことをいう。
【００３９】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体のことをいう。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物学的活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びＨＰＬＣのようなクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離することができる。
【００４０】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体のことをいう。
【００４１】
本明細書に使用される立体化学の定義及び慣例は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及び Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従う。多くの有機化合物は、光学活性体として存在する、即ち、これらは、平面偏光面を回転させる能力を有している。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞のＤ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞のｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）又はｄである化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも呼ばれ、そしてこのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、そしてこれは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠いている、２つのエナンチオマー種の等モル混合物のことをいう。
【００４２】
「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体のことをいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケトン−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体には、幾つかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００４３】
本発明のある一定の化合物は、非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体のことをいう。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。本発明のある一定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態が本発明の範囲内にあるものとする。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体のことをいう。
【００４４】
「代謝物」とは、特定化合物又はその塩の体内での代謝によって生じた生成物のことをいう。そのような生成物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などによって生じ得る。
【００４５】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これをラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトのような動物に検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超)で投与し、充分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）代謝させ、そしてその変換産物を尿、血液又は他の生物学的試料から単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているため容易に単離される（そうでない物は、代謝物中に残存するエピトープに結合できる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来のやり方で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、他の方法ではインビボで見い出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。
【００４６】
「アミノ保護基」は、本明細書に使用されるとき、化合物上の他の官能基で反応が行われる間に、アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体のことをいう。そのような保護基の例は、カルバマート、アミド、アルキル及びアリール基、並びにイミン、更には所望のアミン基を再生するために脱離することができる、多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。特定のアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基の更なる例は、 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に見い出される。「保護アミノ」という用語は、上記アミノ保護基の１つで置換されているアミノ基のことをいう。
【００４７】
「カルボキシ保護基」は、本明細書に使用されるとき、分子の他の位置でのその後の反応の条件に対して安定な基であって、分子の残りの部分を乱すことなく適切な時点で脱離して、非保護カルボキシ基を与えることができる基のことをいう。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物上の他の官能基で反応が行われる間に、カルボン酸基をブロック又は保護するために使用され得る。このようなエステル基の例は、置換アリールアルキル（４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリルのような、置換ベンジル類を含む）、アルキル又は置換アルキルエステル類［メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’、４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イルなど］、ｔ−ブチルチオエステルのようなチオエステル類、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステルのようなシリルエステル類、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イルなどの部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニルのようなヘテロシクリル基である。これらの基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999 に見い出される。「保護カルボキシ」という用語は、上記カルボキシ保護基の１つで置換されているカルボキシ基のことをいう。
【００４８】
「ヒドロキシ保護基」は、本明細書に使用されるとき、化合物上の他の官能基で反応が行われる間に、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体のことをいう。そのような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル類（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基を含む。これらの基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999 に見い出される。「保護ヒドロキシ」という用語は、上記ヒドロキシ保護基で置換されているヒドロキシ基のことをいう。
【００４９】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有することができる。したがって、化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー又はこれらの混合物として存在し得る。化合物の合成は、出発物質として又は中間体として、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを用いることができる。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー又は結晶化方法によって、分離することができるか、又は１つ以上の特定のジアステレオマーに濃縮することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同じ手法又は当該分野で知られている他の手法を用いて、分離することができるか、又はエナンチオマーに濃縮することができる。不斉炭素又は窒素原子のそれぞれは、Ｒ又はＳ立体配置であってもよく、そしてこれらの立体配置の両方が本発明の範囲内である。
【００５０】
本明細書中に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表すくさび形又は破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定及び定義される。特に断りない限り、くさび形又は破線が使用される場合、相対立体化学が意図される。
【００５１】
別の態様は、生理条件下で、放出、例えば、加水分解されて本発明の化合物を生成する、既知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む本発明の化合物のプロドラッグを含む。
【００５２】
「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較して患者に対して効力が低く、そして酵素又は加水分解によって、活性の高い親の形態に活性化又は変換することができる、薬学活性物質の前駆体又は誘導体の形態のことをいう。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) 及び Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985) を参照のこと。プロドラッグは、リン酸含有プロドラッグ、チオリン酸含有プロドラッグ、硫酸含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンプロドラッグを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
プロドラッグの特定の種類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）基、又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基［式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン又はアリールである］、あるいは式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキル［式中、Ｐ１及びＰ２は、同一であるか又は異なっており、そして水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はアリールである］を有する基で置換されている化合物である。特定の実施態様において、この窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の１つである。プロドラッグは、本発明の化合物をアシル基のような活性基と反応させて、例えば、化合物中の窒素原子を活性アシル基の典型的なカルボニルに結合させることによって調製することができる。活性カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合した脱離基を含む化合物であり、例えば、ハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド（ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルなど）を含む。反応は、一般に、不活性溶媒中、−７８〜約５０℃のような低温で行われる。反応はまた、無機塩基、例えば、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいはピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどを含むアミンのような、有機塩基の存在下で行うこともできる。
【００５４】
更に別のタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、このヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基のような基（これらに限定されない）に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる（Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115 に略述されるとおり）。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれ、同様にヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（ここで、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で、場合により置換されているアルキルエステルであってよいか、あるいはアシル基は、上記のアミノ酸エステルである）もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10 に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基での置換を含む［ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の脱離に起因するラジカル）から独立して選択される］。
【００５５】
「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物の一部分であって、その化学反応において第１の反応物から置換される部分のことをいう。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ及びスルホニルオキシ基を含むが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基［例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基）］及びアリールスルホニルオキシ基［例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基）］を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
「被験体」、「個体」、又は「患者」は脊椎動物である。ある一定の実施態様において、脊椎動物は哺乳動物である。哺乳類は、家畜（ウシなど）、スポーツ動物、ペット（モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ及びウマなど）、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。ある一定の実施態様において、哺乳動物はヒトである。患者への化合物の投与を含む実施態様において、患者は、典型的にはそれを必要としている。
【００５７】
「ヤヌスキナーゼ」という用語は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２タンパク質キナーゼのことをいう。幾つかの実施態様において、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２のうちの１つとして更に定義される。任意の実施態様において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のいずれか１つをヤヌスキナーゼとして特異的に除外することができる。幾つかの実施態様において、ヤヌスキナーゼはＪＡＫ１である。幾つかの実施態様において、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２の組合せである。
【００５８】
「阻害する」及び「低減する」という用語、又はこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、約、多くとも約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上、あるいはこの中で誘導できる任意の範囲での低下、即ち、正常と比較した活性（例えば、ＪＡＫ１活性）の減少があり得る。
【００５９】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１の阻害に選択的である。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２よりも、あるいはＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２の任意の組合せよりもＪＡＫ１の阻害に選択的である。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に選択的である。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１の阻害に選択的である。「阻害に選択的」とは、その化合物が、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比較して、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、又はこの中で誘導できる任意の範囲でのより優れた阻害剤であるか、あるいは別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比較して、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の、少なくとも２、３、４、５、１０、２５、５０、１００、２５０、又は５００倍優れた阻害剤であることを意味する。
【００６０】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、症状又は障害を治療するか又は予防するか、あるいは（ii）特定の疾患、症状又は障害の１つ以上の症候を減弱させるか、改善するか又は取り除き、そして場合により（iii）本明細書に記載の特定の疾患、症状又は障害の１つ以上の症候の発症を予防するか又は遅延させる、式（Ｉ）、（I-I）、（I-II）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Im）、（In）、（Io）、（Ip）、又は（Iq）の化合物、あるいは表１又は２の化合物のような、本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様において、治療有効量は、自己免疫疾患又は炎症性疾患（例えば、喘息）の症候を低減させるか又は軽減するのに充分な量である。幾つかの実施態様において、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に低減させるのに充分な、本明細書に記載の化学物質の量である。癌の症例において、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させるか；腫瘍のサイズを縮小するか；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する（即ち、ある程度遅くして、好ましくは停止させる）か；腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度遅くして、好ましくは停止させる）か；腫瘍増殖をある程度阻害するか；又は癌に合併する１つ以上の症候をある程度緩和することができる。薬物が増殖を妨げるか、又は既存の癌細胞を死滅させることができる範囲で、薬物は細胞増殖抑制性であっても細胞傷害性であってもよい。癌治療の場合、有効性は、例えば、増殖抑制期間（ＴＴＰ）を評価することによって、又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００６１】
「治療」（及び「治療する」又は「治療すること」のような変化形）とは、治療される個体又は細胞の自然経過を変更しようとする臨床的介入のことをいい、そして予防のために、又は臨床病理の経過中のいずれかに実施することができる。治療の望ましい効果は、疾患の発生又は再発の予防、症候の軽減、疾患の任意の直接又は間接の病理的帰結の減衰、疾患の安定化（即ち、悪化していない）状態、疾患の進行速度の低下、病状の改善又は緩和、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較した生存期間の延長、及び寛解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発生を遅延させるために、又は疾患若しくは障害の進行を遅らせるために使用される。治療を必要とする者は、既に症状又は障害を有するもの、並びに症状又は障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子変異を介して）あるいは症状又は障害を予防すべきものを含む。
【００６２】
「炎症性障害」とは、過度の又は無秩序な炎症反応が過剰な炎症症状、宿主組織の損傷、又は組織機能の消失をもたらす、任意の疾患、障害又は症候群のことをいう。「炎症性障害」はまた、白血球の流入又は好中球走化性が介在する病的状態のことをいう。
【００６３】
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発された局所的な防御反応であって、有害物質と傷害組織の両方を破壊、希薄化、又は遮断（封鎖）する働きをする反応のことをいう。炎症は、白血球の流入又は好中球走化性に特に関連している。炎症は、病原性生物及びウイルスによる感染から、並びに外傷又は心筋梗塞若しくは脳卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫反応及び自己免疫反応のような非感染手段から生じ得る。したがって、式（Ｉ）、（I-I）、（I-II）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Im）、（In）、（Io）、（Ip）、若しくは（Iq）の化合物、又は表１若しくは２の化合物のような、本発明の化合物による治療に適した炎症性障害は、特異的防御系の反応、並びに非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００６４】
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素のことをいう。特異的防御系の反応から生じる炎症の例は、外来抗原に対する古典的反応、自己免疫疾患、及びＴ細胞が介在する遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固形組織移植及び臓器移植、例えば、腎臓及び骨髄移植の拒絶、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更に別の例である。
【００６５】
「非特異的防御系」という用語は、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球、及びマクロファージ）が介在する炎症性障害のことをいう。少なくとも部分的には非特異的防御系の反応から生じる炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性要素を伴う皮膚病；急性化膿性髄膜炎又は脳卒中のような他の中枢神経系炎症性障害；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発性毒性のような症状を伴う炎症を含む。
【００６６】
「自己免疫疾患」とは、組織損傷が体内自己成分に対する体液性又は細胞性の反応を伴う任意の疾患群のことをいう。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、狼瘡及び多発性硬化症を含む。
【００６７】
「アレルギー疾患」とは、本明細書に使用されるとき、アレルギーに起因する任意の症候、組織損傷、又は組織機能の消失のことをいう。「関節炎疾患」とは、本明細書に使用されるとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患のことをいう。「皮膚炎」とは、本明細書に使用されるとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚疾患の大ファミリーのいずれかのことをいう。「移植拒絶」とは、本明細書に使用されるとき、移植組織及び周囲組織の機能の消失、疼痛、腫脹、白血球増加症、及び血小板減少症を特徴とする、臓器又は細胞（例えば、骨髄）のような、移植組織に対する任意の免疫反応のことをいう。本発明の治療方法は、炎症細胞活性化を伴う障害の治療のための方法を含む。
【００６８】
「炎症細胞活性化」とは、炎症細胞［単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（即ち、好中球、好塩基球、及び好酸球のような多形核白血球）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むが、これらに限定されない］における、増殖性細胞反応の刺激（サイトカイン、抗原又は自己抗体を含むが、これらに限定されない）による誘導、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むが、これらに限定されない）の産生、あるいは新しいメディエーターの又は増加した数のメディエーター（主要組織適合抗原又は細胞接着分子を含むが、これらに限定されない）の細胞表面発現のことをいう。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つ又は組合せの活性化が、炎症性障害の開始、持続、又は増悪の一因となり得ることは、当業者には理解されよう。
【００６９】
幾つかの実施態様において、本発明の方法により治療することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、 接触性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患及び遅延型過敏反応を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語、並びに関連用語は、典型的には無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理的状態のことをいうか、又は記述する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、セミノーマ、神経膠芽腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性悪性腫瘍を含む。このような癌の更に特定の例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、並びに肺癌［小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む］を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞腺癌、有毛細胞白血病、口腔、咽頭（口）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞性、胃、腹、胃腸管、小腸、大腸、膵臓、子宮頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰部、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連転移を含む。新生物性障害の例は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症のような骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のような、骨髄増殖性障害を含む。
【００７１】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の治療に有用な薬剤である。化学療法剤の例は、当該分野において周知であり、例えば、引用例として本明細書に取り込まれる、米国特許出願第2010/0048557号に開示されているような例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸又は誘導体、並びにそれらの２つ以上の組合せを含む。
【００７２】
「添付文書」は、その治療薬の使用に関する適応、使用法、用量、投与法、禁忌又は警告に関する情報を含む、治療薬の商用パッケージに慣習的に含まれている使用説明に言及するために使用される。
【００７３】
特に断りない限り、本明細書に描かれる構造は、１種以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含む。同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（即ち、３Ｈ）及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出能のために有用であり得る。更に、重水素（即ち、２Ｈ）のような重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大又は必要用量の低減）を与え得る。幾つかの実施態様において、本発明の化合物では、１個以上の炭素原子が１３Ｃ−又は１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えられている。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆのような陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することによって、本明細書のスキーム又は実施例に開示されている手順と類似の手順によって調製することができる。
【００７４】
本発明の１つの実施態様に関して論じられた限定は、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが特に考慮される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法において使用することができ、そして本発明の任意の方法を、本発明の任意の化合物又は組成物を製造又は利用するために用いることができる。
【００７５】
「又は」という用語の使用は、本開示が、選択肢のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持しているとはいえ、選択肢のみを指すように明示的に示されているか、又は選択肢が互いに排他的でない限り、「及び／又は」を意味するのに用いられる。
【００７６】
本出願の至るところで、「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために使用されている装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
【００７７】
本明細書に使用されるとき、「ａ」又は「an」は、他に明確に示されない限り、１つ以上を意味する。本明細書に使用されるとき、「別の」は、少なくとも２番目以上を意味する。
【００７８】
本明細書に使用される見出しは、構成目的のみが意図されている。
【００７９】
ヤヌスキナーゼの阻害剤
上記のとおり、本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【化３】
2018537509.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、１個以上のＲａで場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、式（ａ）〜（ｊ）、（ｏ）及び（ｐ）：
【化４】
2018537509.tif 000006
からなる群より選択され；
各Ｒａは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｂは、水素、−ＯＲｋ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、−ＮＲｓＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｍ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｍからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒｈから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいはＲｂ及びＲｘは、一緒になってＣ１−Ｃ６アルケニレン（ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成し；
Ｒｃ及びＲｄは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒｐ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは、
Ｒｆ及びＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｈは、ハロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｋは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）で場合により置換されており；
Ｒｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｎ基で場合により置換されており；
各Ｒｎは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、−ＮＲｕＲｖ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｐは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ−、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｓ及びＲｔは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｕ及びＲｖは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒｚ１及びＲｚ２は、それぞれ、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；そして
Ａ環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される１個以上の置換基で更に場合により置換されている］で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体を含む。幾つかの実施態様において、Ａ環は場合により置換されていない。
【００８０】
本発明の別の態様は、式（I-0）：
【化５】
2018537509.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、１個以上のＲａで場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、式（ａ）〜（ｊ）、（ｏ）及び（ｐ）：
【化６】
2018537509.tif 000008
からなる群より選択され；
各Ｒａは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（場合により、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋで置換されている）、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｂは、水素、−ＯＲｋ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｍからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒｈから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは、
Ｒｆ及びＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｈは、ハロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｋは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、又はＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されており；
Ｒｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｎ基で場合により置換されており；
各Ｒｎは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒｚ１及びＲｚ２は、それぞれ、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；そして
Ａ環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される１個以上の置換基で更に場合により置換されている］で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体を含む。幾つかの実施態様において、Ａ環は場合により置換されていない。
【００８１】
また提供されるのは、式（I-I）：
【化７】
2018537509.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、１個以上のＲａで場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、式（ａ）〜（ｊ）：
【化８】
2018537509.tif 000010
からなる群より選択され；
各Ｒａは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｂは、水素、−ＯＲｋ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｍからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒｈから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは、
Ｒｆ及びＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｈは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｋは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及び６〜１０員アリールからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｍの任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｎ基で場合により置換されており；
各Ｒｎは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
Ａ環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される１個以上の置換基で更に場合により置換されている］で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体として更に定義される式（Ｉ）の化合物である。幾つかの実施態様において、Ａ環は場合により置換されていない。
【００８２】
幾つかの実施態様において、Ｒｚ１及びＲｚ２は、それぞれ水素である。幾つかの実施態様において、Ｒｚ１は水素であり、そしてＲｚ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８３】
また提供されるのは、表１の実施例１〜１９９から選択される化合物である。表１には特定の塩が示されるかもしれないが、本明細書に記載されるような、他の塩も考慮されることを理解すべきである。
【００８４】
１つの実施態様において、式（Ia）：
【化９】
2018537509.tif 000011
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００８５】
１つの実施態様において、式（Ib）：
【化１０】
2018537509.tif 000012
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００８６】
１つの実施態様において、式（Ic）：
【化１１】
2018537509.tif 000013
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００８７】
１つの実施態様において、式（Id）：
【化１２】
2018537509.tif 000014
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００８８】
１つの実施態様において、式（Ie）：
【化１３】
2018537509.tif 000015
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００８９】
１つの実施態様において、式（If）：
【化１４】
2018537509.tif 000016
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００９０】
１つの実施態様において、式（Ig）：
【化１５】
2018537509.tif 000017
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００９１】
１つの実施態様において、式（Ih）：
【化１６】
2018537509.tif 000018
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００９２】
１つの実施態様において、式（Ii）：
【化１７】
2018537509.tif 000019
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００９３】
１つの実施態様において、式（Ij）：
【化１８】
2018537509.tif 000020
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００９４】
１つの実施態様において、式（Io）：
【化１９】
2018537509.tif 000021
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００９５】
１つの実施態様において、式（Ip）：
【化２０】
2018537509.tif 000022
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００９６】
１つの実施態様において、式（Iaa）：
【化２１】
2018537509.tif 000023
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００９７】
１つの実施態様において、式（Igg）：
【化２２】
2018537509.tif 000024
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００９８】
１つの実施態様において、式（Ioo）：
【化２３】
2018537509.tif 000025
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【００９９】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲ１は、以下：
【化２４】
2018537509.tif 000026
からなる群より選択される。
【０１００】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲ１は、以下：
【化２５】
2018537509.tif 000027
からなる群より選択される。
【０１０１】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲ１は、以下：
【化２６】
2018537509.tif 000028
からなる群より選択される。
【０１０２】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲ１は、以下：
【化２７】
2018537509.tif 000029
からなる群より選択される。
【０１０３】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲ２は、以下：
【化２８】
2018537509.tif 000030
2018537509.tif 000031
2018537509.tif 000032
2018537509.tif 000033
2018537509.tif 000034
2018537509.tif 000035
2018537509.tif 000036
からなる群より選択される。
【０１０４】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲ２は、以下：
【化２９】
2018537509.tif 000037
2018537509.tif 000038
2018537509.tif 000039
2018537509.tif 000040
からなる群より選択される。
【０１０５】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲ２は、以下：
【化３０】
2018537509.tif 000041
2018537509.tif 000042
2018537509.tif 000043
からなる群より選択される。
【０１０６】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｍである。
【０１０７】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲｂは、以下：
【化３１】
2018537509.tif 000044
2018537509.tif 000045
2018537509.tif 000046
2018537509.tif 000047
からなる群より選択される。
【０１０８】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲｂは、以下：
【化３２】
2018537509.tif 000048
2018537509.tif 000049
2018537509.tif 000050
からなる群より選択される。
【０１０９】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、塩又は立体異性体のＲｂは、以下：
【化３３】
2018537509.tif 000051
2018537509.tif 000052
からなる群より選択される。
【０１１０】
本発明の例示化合物は、表１から選択される化合物、塩及び立体異性体を含む。表１に特定の塩が描かれているならば、他の塩もまた考慮される。
【０１１１】
【表１】
2018537509.tif 000053
2018537509.tif 000054
2018537509.tif 000055
2018537509.tif 000056
2018537509.tif 000057
2018537509.tif 000058
2018537509.tif 000059
2018537509.tif 000060
2018537509.tif 000061
2018537509.tif 000062
2018537509.tif 000063
2018537509.tif 000064
2018537509.tif 000065
2018537509.tif 000066
2018537509.tif 000067
2018537509.tif 000068
2018537509.tif 000069
2018537509.tif 000070
2018537509.tif 000071
2018537509.tif 000072
2018537509.tif 000073
2018537509.tif 000074
2018537509.tif 000075
2018537509.tif 000076
2018537509.tif 000077
2018537509.tif 000078
2018537509.tif 000079
2018537509.tif 000080
2018537509.tif 000081
2018537509.tif 000082
2018537509.tif 000083
2018537509.tif 000084
2018537509.tif 000085
2018537509.tif 000086
2018537509.tif 000087
2018537509.tif 000088
2018537509.tif 000089
2018537509.tif 000090
2018537509.tif 000091
2018537509.tif 000092
2018537509.tif 000093
2018537509.tif 000094
2018537509.tif 000095
2018537509.tif 000096
2018537509.tif 000097
2018537509.tif 000098
2018537509.tif 000099
2018537509.tif 000100
2018537509.tif 000101
2018537509.tif 000102
【０１１２】
１つの実施態様において、式（I-II）：
【化３４】
2018537509.tif 000103
［式中、
Ｒｚ１及びＲｚ２は、それぞれ、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、１個以上のＲａで場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、式（ｍ）及び（ｎ）：
【化３５】
2018537509.tif 000104
からなる群より選択され；
各Ｒａは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｂは、水素、−ＯＲｋ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｍからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒｈから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは、
Ｒｆ及びＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｈは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｋは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及び６〜１０員アリールからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｎ基で場合により置換されており；
各Ｒｎは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；そして
ｎは、０、１、又は２であり；そして
Ａ環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される１個以上の置換基で更に場合により置換されている］で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体が提供される。幾つかの実施態様において、Ａ環は場合により置換されていない。
【０１１３】
式（I-II）の化合物に関する幾つかの実施態様において：
Ｒｚ１及びＲｚ２は、それぞれ、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、１個以上のＲａで場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、式（ｍ）及び（ｎ）：
【化３６】
2018537509.tif 000105
からなる群より選択され；
各Ｒａは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋで場合により置換されている）、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｂは、水素、−ＯＲｋ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｍからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒｈから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、各出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；あるいは、
Ｒｆ及びＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）を形成してもよく；
各Ｒｈは、ハロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
各Ｒｋは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記６〜１０員アリール及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、又はＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されており；
Ｒｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｎ基で場合により置換されており；
各Ｒｎは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、６〜１０員アリール、及び３〜１１員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒｚ１及びＲｚ２は、それぞれ、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；そして
Ａ環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される１個以上の置換基で更に場合により置換されている。幾つかの実施態様において、Ａ環は場合により置換されていない。
【０１１４】
１つの実施態様において、式（Im）：
【化３７】
2018537509.tif 000106
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【０１１５】
１つの実施態様において、式（In）：
【化３８】
2018537509.tif 000107
で示される化合物又はその塩若しくは立体異性体が提供される。
【０１１６】
１つの実施態様において、Ｒ２は、以下：
【化３９】
2018537509.tif 000108
からなる群より選択される。
【０１１７】
１つの実施態様において、Ｒｂはベンジルである。
【０１１８】
１つの実施態様において、化合物は、以下：
【化４０】
2018537509.tif 000109
又はその塩若しくは立体異性体からなる群より選択される。
【０１１９】
１つの実施態様において、疾患又は症状は、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触性皮膚炎又は遅延型過敏反応である。
【０１２０】
１つの実施態様において、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触性皮膚炎又は遅延型過敏反応の治療のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１２１】
１つの実施態様において、吸入による投与用に処方される組成物が提供される。
【０１２２】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む定量吸入器が提供される。１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含むドライパウダー吸入器が提供される。
【０１２３】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ１の阻害剤として、ＪＡＫ２の阻害剤としてよりも少なくとも５倍強力である。
【０１２４】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ１の阻害剤として、ＪＡＫ２の阻害剤としてよりも少なくとも１０倍強力である。
【０１２５】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ１の阻害剤として、ＪＡＫ３の阻害剤としてよりも少なくとも５倍強力である。
【０１２６】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ１の阻害剤として、ＪＡＫ３の阻害剤としてよりも少なくとも１０倍強力である。
【０１２７】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の脱毛症を治療する方法が提供される。
【０１２８】
１つの実施態様において、脱毛症の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１２９】
１つの実施態様において、哺乳動物の脱毛症用の医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１３０】
ヤヌスキナーゼ阻害化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書に記載の合成経路によって合成することができる。ある一定の実施態様において、本明細書に含まれる記載に加えて、又はそれに照らして、化学技術において周知のプロセスを使用することができる。出発物質は、一般に、Aldrich Chemicals（Milwaukee, Wis.）のような商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者には周知の方法を用いて容易に調製される［例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺を含む）（また、Beilsteinのオンラインデータベースを介して入手可能である）、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984 に一般的に記載される方法によって調製される］。
【０１３１】
化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５〜１，０００種の化合物、若しくは１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。化合物のライブラリーは、当業者に公知の手順により、コンビナトリアル合成の「スプリット・ミックス」法によって、又は液相若しくは固相化学のいずれかを使用する複数の平行合成によって調製することができる。よって、本発明の更なる態様によれば、式（Ｉ）、（I-I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Im）、（In）、（Io）、（Ip）若しくは（Iq）の化合物、又は表１若しくは２の化合物のような、本発明の少なくとも２種の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１３２】
説明のために、以下の反応スキームは、本発明の化合物、更には重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程の更に詳細な説明については、下記の実施例の項を参照のこと。当業者であれば、他の合成経路を使用してもよいことを理解するであろう。幾つかの特定の出発物質及び試薬がスキームに描かれ、以下に論じられるが、他の出発物質及び試薬に置換して、種々の誘導体又は反応条件を提供することができる。更には、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示に照らして更に修飾することができる。
【０１３３】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第１級又は第２級アミン）の保護が必要な場合がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変化する。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の概要については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照のこと。
【０１３４】
本発明の化合物の合成に一般的に使用され、種々の試薬及び条件を用いて実施することができる、他の変換法は、以下を含む：
（１）カルボン酸とアミンとのアミドを形成する反応。このような変換は、当業者には公知の種々の試薬を用いて達成することができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852 に見ることができる。
（２）第１級又は第２級アミンとハロゲン化アリール又は擬ハロゲン化アリール、例えばトリフラートとの反応（「Buchwald-Hartwig クロスカップリング」として一般に知られている）は、種々の触媒、配位子及び塩基を用いて達成することができる。これらの方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581 に提供される。
（３）ハロゲン化アリールとビニルボロン酸又はボロン酸エステルとの間のパラジウムクロスカップリング反応。この変換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483 に完全に総説されている反応の分類である、「鈴木−宮浦クロスカップリング」の一種である。
（４）対応するカルボン酸を与えるエステルの加水分解は、当業者には周知であり、条件は、メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのような水性強塩基、又はＨＣｌのような水性強鉱酸の使用を含み；tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、酸、例えば、ジオキサン中のＨＣｌ又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて行われよう。
【０１３５】
【化４１】
2018537509.tif 000110
【０１３６】
スキーム１に示されるとおり、タイプ（８）の化合物は、タイプ（１）の化合物から出発して入手することができる。（１）中に存在するニトロ基を還元すると、化合物（２）が生成する。化合物（２）は、Buchwald-Hartwig型条件のような適切な条件下で、（３）のようなハロゲン化アリール又はハロゲン化アリール均等物と反応させて、タイプ（４）の化合物が生成する。化合物（４）を酸性条件下で脱保護して、タイプ（５）の化合物を生成させ、次にこれを、２−ブロモ酢酸tert−ブチルのような適切な求電子試薬と反応させて、タイプ（６）の化合物を与える。酸性条件で（６）を処理すると、遊離酸（７）が遊離し、次にこれを標準条件下でアミンとカップリングさせて、タイプ（８）のアミド化合物を与える。
【０１３７】
【化４２】
2018537509.tif 000111
【０１３８】
スキーム２に示されるとおり、タイプ（６）の化合物は、タイプ（１）の化合物から出発して入手することができる。Ｘ基は、スキーム２の下部に列挙される部分から成る。（１）を加水分解すると、タイプ（２）の化合物を与えることができ、次にこれを標準条件下で適切なアミンとカップリングすることによって、タイプ（３）のアミド化合物を与える。（３）を酸性条件下で脱保護すると、タイプ（４）の化合物を与え、次にこれをBuchwald-Hartwig型条件のような適切な条件下で、（５）のようなハロゲン化アリール又はハロゲン化アリール均等物と反応させると、タイプ（６）の化合物を生成させることができる。
【０１３９】
【化４３】
2018537509.tif 000112
【０１４０】
スキーム３に示されるとおり、タイプ（５）、（６）、（７）、及び（８）の化合物は、タイプ（１）及び（２）の化合物から出発して入手することができる。Ｘ基は、スキーム３の下部に列挙される部分から成る。タイプ（２）の化合物をBuchwald-Hartwig型条件のような適切な条件下で、（１）のようなハロゲン化アリール又はハロゲン化アリール均等物と反応させると、タイプ（３）の化合物を生成させることができる。酸性条件で（３）を処理すると、化合物（４）中に存在する遊離アミンが遊離する。アミン（４）を種々の求電子条件下で反応させる（還元的アミノ化の場合には続いて還元工程を伴う）と、タイプ（５）、（６）、（７）、及び（８）の化合物が生成する。
【０１４１】
【化４４】
2018537509.tif 000113
【０１４２】
スキーム４に示されるとおり、タイプ（６）の化合物は、タイプ（１）の化合物から出発して入手することができる。Ｘ基は、スキーム４の下部に列挙される部分から成る。タイプ（１）のケトンを還元すると、タイプ（２）のアルコールが生成する。（２）のアルキル化により、タイプ（３）の化合物が生成する。酸性条件で（３）を処理すると、タイプ（４）の遊離アミンが遊離する。タイプ（４）の化合物をBuchwald-Hartwig型条件のような適切な条件下で、（５）のようなハロゲン化アリール又はハロゲン化アリール均等物と反応させると、タイプ（６）の化合物を生成させることができる。
【０１４３】
【化４５】
2018537509.tif 000114
【０１４４】
スキーム５に示されるとおり、タイプ（５）、（６）、（７）、及び（８）の化合物は、タイプ（２）の化合物から出発して入手することができる。タイプ（２）の化合物を鈴木型条件のような適切な条件下で、（１）のようなハロゲン化アリール又はハロゲン化アリール均等物と反応させると、タイプ（３）の化合物を生成させることができる。酸性条件で（３）を処理すると、タイプ（４）のアミン化合物を遊離させることができ、次にこれを種々の求電子条件下で反応させると、タイプ（５）、（６）、及び（７）の化合物を生成させることができる。タイプ（５）の化合物を、パラジウム担持活性炭の存在下の水素ガスのような水素化条件で更に処理すると、タイプ（８）の化合物が生成する。
式（Ｉ）のＡ環上の置換は、当該分野において公知の手法を用いて達成することができる。例えば、WO 2015/032286 及びそこに引用される文献を参照のこと。
【０１４５】
【化４６】
2018537509.tif 000115
【０１４６】
スキーム６に示されるとおり、タイプ（５）の化合物は、タイプ（１）の化合物から出発して入手することができる。Ｘ基は、スキーム６の下部に列挙される部分から成る。タイプ（１）のケトンをＲ３ＮＨ２で還元的アミノ化すると、タイプ（２）のアミンが生成する。酸性条件で（２）を処理すると、タイプ（３）の遊離アミンが遊離する。タイプ（３）の化合物をBuchwald-Hartwig型条件のような適切な条件下で、（４）のようなハロゲン化アリール又はハロゲン化アリール均等物と反応させると、タイプ（５）の化合物を生成させることができる。
【実施例】
【０１４７】
本発明は、ある程度の詳しさで説明及び例示されてきたが、本開示はほんの一例として行われたものであり、部分の組合せ及び配置における多くの変更は、特許請求の範囲によって定義される本発明の本質及び範囲から逸脱することなく、当業者には実施することができる。
【０１４８】
略語
ＡｃＯＨ          酢酸
ＢＩＮＡＰ        （rac）−（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
Ｂｏｃ２Ｏ        ジ-tert-ブチルジカルボナート
Ｃｓ２ＣＯ３        炭酸セシウム
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６      重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ      エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｇ                  グラム
ＨＡＴＵ            （ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＨＣｌ              塩酸
ＨＭ−Ｎ            Isolute ＨＭ−Ｎは、珪藻土の修飾形である
ＨＯＢｔ            ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＯＨ              水酸化カリウム
Ｌ                  リットル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
mg                  ミリグラム
mL                  ミリリットル
ＮａＢＨ３ＣＮ      シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４          硫酸ナトリウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３  トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム−クロロホルム錯体
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２      酢酸パラジウム（II）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＲＴ                  周囲温度
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
キサントホス（XantPhos）  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１４９】
ＮＭＲ分析法：  １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ATM+Zを有する５mm広帯域液体プローブBBFOを備えたBruker Avance III 300（３００MHz）分光計、及びATM+Zを有する５mm広帯域液体プローブBBFOを備えたBruker Avance III HD（４００MHz）分光計を用いて周囲温度で記録された。化学シフトは、テトラメチルシランに対するppmで表される。以下の略語が使用されている：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
【０１５０】
方法Ａ
実験は、Shim-Pack XR-ODS カラム（５０×３mm、２．２μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１５１】
【表２】
2018537509.tif 000116
【０１５２】
方法Ｂ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Xtimate TM-C18、２．２μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１５３】
【表３】
2018537509.tif 000117
【０１５４】
方法Ｃ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Gemini-NX ３μ-C18 110A、３．０μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１５５】
【表４】
2018537509.tif 000118
【０１５６】
方法Ｄ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Ascentis Express C18、２．７μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１５７】
【表５】
2018537509.tif 000119
【０１５８】
方法Ｅ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Xtimate TM -C18、２．６μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。
【０１５９】
【表６】
2018537509.tif 000120
【０１６０】
方法Ｆ
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム（５０×３mm、Xtimate TM -C18、２．２μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１６１】
【表７】
2018537509.tif 000121
【０１６２】
方法Ｇ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Xtimate TM -C18、２．７μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLCで実施された。
勾配：
【０１６３】
【表８】
2018537509.tif 000122
【０１６４】
方法Ｈ
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム（５０×３mm、２．２μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLCで実施された。勾配：
【０１６５】
【表９】
2018537509.tif 000123
【０１６６】
方法Ｉ
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム（５０×３mm、２．２μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１６７】
【表１０】
2018537509.tif 000124
【０１６８】
方法Ｊ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、３．０μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１６９】
【表１１】
2018537509.tif 000125
【０１７０】
方法Ｋ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、３．０μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１７１】
【表１２】
2018537509.tif 000126
【０１７２】
方法Ｌ
実験は、イオン化源としてＥＳＩを用いたAgilent MSD（6140）質量分析計と組合せたAgilent 1290 UHPLCで実施された。ＬＣ分離は、Phenomenex XB-C18、１．７μm、５０×２．１mmカラムを用いて０．４mL/分の流量で行った。溶媒Ａは０．１％ギ酸を含む水であり、溶媒Ｂは０．１％ギ酸を含むアセトニトリルである。勾配は、７分間で２〜９８％溶媒Ｂとし、１．５分間平衡化した後に９８％のＢを１．５分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を２２０nm及び２５４nmで収集し、質量スペクトルのフルスキャンを全ての実験に適用した。
【０１７３】
方法Ｍ
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム（５０×３mm、２．２μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１７４】
【表１３】
2018537509.tif 000127
【０１７５】
方法Ｎ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Ascentis Express C18、２．７μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１７６】
【表１４】
2018537509.tif 000128
【０１７７】
方法Ｏ
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム（５０×３mm、２．２μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１７８】
【表１５】
2018537509.tif 000129
【０１７９】
方法Ｐ
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム（５０×３mm、２．２μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１８０】
【表１６】
2018537509.tif 000130
【０１８１】
方法Ｑ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Ascentis Express C18、２．７μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１８２】
【表１７】
2018537509.tif 000131
【０１８３】
方法Ｒ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Ascentis Express C18、２．７μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１８４】
【表１８】
2018537509.tif 000132
【０１８５】
方法Ｓ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、３．０μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１８６】
【表１９】
2018537509.tif 000133
【０１８７】
方法Ｔ
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Ascentis Express C18、２．７μm粒径）、移動相：溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配：
【０１８８】
【表２０】
2018537509.tif 000134
【０１８９】
方法Ｕ
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム（１００×２．１mm、Acquity BEH C18、１．７μm粒径）を備えた、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで４０℃で溶出する、Waters Acquity UPLC で実施された。勾配：
【０１９０】
【表２１】
2018537509.tif 000135
【０１９１】
方法Ｖ
実験は、イオン化源としてＥＳＩを用いたAgilent MSD（6140）質量分析計と組合せた、溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出する、Agilent 1290 UHPLCで実施された（Phenomenex XB-C18、１．７μm、５０×２．１mm、１．７μm粒径）。勾配：
【０１９２】
【表２２】
2018537509.tif 000136
【０１９３】
実施例１
【化４７】
2018537509.tif 000137
２−［４−（［８−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
メタノール（３０mL）中のtert−ブチル ８−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．００ｇ、４．４４mmol）の溶液を、氷浴下で０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１７３mg、４．５７mmol）を、０℃で反応温度を保つ速度で少量ずつ加えた。得られた溶液を、０℃でさらに５分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−tert−ブチル ８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート９９２mg（９８％）を無色の油状物として与えた。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．４。
【０１９４】
ＤＭＦ（１０mL）中の水素化ナトリウム（６３．１mg、２．６３mmol）の懸濁液に、tert−ブチル ８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３００mg、１．３２mmol）を加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。次に、（ブロモメチル）ベンゼン（３３９mg、１．９８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次に、反応物を、水（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル ８−（ベンジルオキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート４５７mg（７３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．２、保持時間１．６４分。
【０１９５】
tert−ブチル ８−（ベンジルオキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２００mg、０．６３０mmol）を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０mL）に少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０mL）に溶解した。溶液のｐＨ値を、炭酸カリウム（３mol/L）で８〜９に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（２０mL）に溶解した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、８−（ベンジルオキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン１１７mg（８５％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．２、保持時間＝１．２２分。
【０１９６】
ジオキサン（１０mL）中の２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１２８mg、０．３０５mmol）の溶液に、８−（ベンジルオキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２００mg、０．９２０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６３mg、０．０６１mmol）、ＢＩＮＡＰ（７６mg、０．１２２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１９９mg、０．６１１mmol）を窒素下で加えた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分を合わせ、濃縮した。粗生成物（８７mg）を、以下の条件（Column、Gemini-NX C18 AXAI Packed  ２１．２＊１５０mm、５um； 移動相Ａ、水中１０mmol/L ＮＨ４ＨＣＯ３； 移動相Ｂ、ＭｅＣＮ；（６分かけて３５．０％ Ｂ〜６０％ Ｂに）； 検出器、ＵＶ ２５４nm）で分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、２−［４−（［８−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン８．２１mgを淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．４、保持時間＝２．０６分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.01 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 6.81 (dd, J=7.8, 6.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.62 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.46 (m, t, J=5.1 Hz, 4H), 2.36 - 2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H)。
【０１９７】
実施例２
【化４８】
2018537509.tif 000138
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−［［８−（８−［［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン
トルエン（１０mL）中の３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（５００mg、３．１０mmol）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルマート（６２４mg、３．１０mmol）を加えた。得られた溶液を、油浴中、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、４−ニトロフェニル ３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート７９０mg（８８％）を淡黄色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４； 酢酸エチル／ヘキサン＝１／２。
【０１９８】
ジオキサン（１２mL）中のtert−ブチル ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（６００mg、２．８３mmol）及び２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（５９２mg、１．４１mmol）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２９３mg、０．２８３mmol，）、ＢＩＮＡＰ（３５２mg、０．５６６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（９２３mg、２．８３mmol）を窒素下で加えた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９１／９）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ３−［２−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート７３０mg（９４％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３、保持時間＝１．０１分；ジクロロメタン（１０mL）中のtert−ブチル ３−［２−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（７３０mg、１．３３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０mL）を加えた。得られた溶液を室温で６０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解した。溶液のｐＨ値を、ＤＩＰＥＡで８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、２−［４−［（８−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン及びＤＩＰＥＡ ＴＦＡ塩２．５０ｇ（粗）をもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３、保持時間＝０．５８分。
【０１９９】
前工程からの２−［４−［（８−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン及びＤＩＰＥＡ ＴＦＡ塩（１００mg、約０．０５mmol）の溶液に、４−ニトロフェニル ３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１３０mg、０．４４８mmol）及びＤＩＰＥＡ（８６．１mg、０．６６５mmol）を加えた。得られた溶液を８５℃で３日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（７０／３０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物（８０mg）を、以下の条件［Column、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm、５um； 移動相Ａ、水中１０mmol/L ＮＨ４ＨＣＯ３； 移動相Ｂ、ＭｅＣＮ；（７分かけて２２．０％ ＭｅＣＮ Ｂ〜４６．０％ Ｂに）； 検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。これが、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−［［８−（８−［［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン１２．１mgを白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．４、保持時間＝２．２０分； 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 7.97 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.73 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 4H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 2H)。
【０２００】
実施例６及び１５
【化４９】
2018537509.tif 000139
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−［［８−（８−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（Trans異性体）及び１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−［［８−（８−［［（１ｓ，３ｓ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（Cis異性体）
ＤＭＦ（１０mL）中のいくらかのＤＩＰＥＡ ＴＦＡ塩（１００mg、約０．０５mmol）を含有する粗 ２−［４−［（８−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの溶液に、３−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−カルボン酸（３８mg、０．２２６mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８６．１mg、０．４４９mmol）、ＨＯＢｔ（６０．２mg、０．４４４mmol）及びＤＩＰＥＡ（１１５mg、０．８９０mmol）のcis/trans混合物を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８５／１５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、cis/transアミド混合物を与え、これを以下の条件［Column、Gemini-NX C18 AXAI Packed  ２１．２＊１５０mm  ５um； 移動相、水中０．１％ギ酸及びＭｅＣＮ（６分かけて３２．０％ ＭｅＣＮ〜５８．０％に）；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより分離して、２つの異性体を与えた：
【０２０１】
第１の画分：そのギ酸塩として８．２１mg。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．４、保持時間１．４７分； 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.08 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.81 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.20 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.67 (t, J=5.4 Hz, 4H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.62 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 8H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H)。
【０２０２】
第２の画分：４．７mg、白色の固体としてギ酸塩。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．４、保持時間１．１４分；1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.07 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.81 (t, J=6.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.18 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J=11.1Hz, 1H), 3.65 (t, J=5.4 Hz, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H)。
【０２０３】
実施例１８
【化５０】
2018537509.tif 000140
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［２−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル］ブタン−１−オン
１，４−ジオキサン（１０mL）及び水（２．０mL）中の２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（５００mg、１．１９mmol）の溶液に、窒素下、室温で、tert−ブチル ３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシラート（６０５mg、１．８１mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９８．０mg、０．１２０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（７８０mg、２．３９mmol）を連続して加えた。得られた溶液を、窒素下、８０℃で一晩撹拌し、室温まで放冷した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４〜９２／８）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ３−［２−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシラート５１７mg（７９％）を油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．４、保持時間１．６９分。
【０２０４】
ジクロロメタン（５．０mL）中のtert−ブチル ３−［２−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシラート（５００mg、０．９１３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０mL）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。これが、２−［４−［（８−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン９５０mgをそのＴＦＡ塩としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．３、保持時間１．３６分。
【０２０５】
ＤＭＦ（１０mL）中の２−［４−［（８−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２００mg、ＴＦＡ塩）の溶液に、４，４，４−トリフルオロブタン酸（１２７mg、０．８９４mmol）、ＨＡＴＵ（２５５mg、０．６７１mmol）、ＤＩＰＥＡ（１７３mg、１．３４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８０／２０）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［Column、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm、５um； 移動相Ａ、水中１０mmol/L ＮＨ４ＨＣＯ３； 移動相Ｂ、ＭｅＣＮ；（９分かけて２５．０％ Ｂ〜５０．０％ Ｂに）；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［２−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル］ブタン−１−オン５３．１mgをオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．４、保持時間２．５３分；1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.40 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H),7.62(s,1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.05 - 5.03 (m, 1H), 4.75 - 4.62 (m,2H), 3.64 (t, J=5.4 Hz, 4H), 3.23- 3.10 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.51 - 2.40 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 1H)。
【０２０６】
実施例３４
【化５１】
2018537509.tif 000141
２−［４−［（８−［６−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
ＤＭＦ（５０ml）中の２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１０．３ｇ、３０．６mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３．５ｇ、６１．８mmol）、ＤＩＰＥＡ（１６ｇ、１２４mmol）及び１−メチルピペラジン（６．２０ｇ、６１．９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、１Ｎ ＮａＯＨ（２００mL）とジクロロメタン（５００mL）に分配した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶化して、２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン９．８０ｇ（７７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．０、保持時間０．７２分。
【０２０７】
ジオキサン（２０mL）中の２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１．００ｇ、２．３９mmol）の溶液に、tert−ブチル ３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシラート（４７４mg、２．３９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２４８mg、０．２４０mmol）、ＢＩＮＡＰ（２９８mg、０．４７９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．７９mmol）を窒素下で加えた。得られた溶液を、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８０／２０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ３−［２−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシラート８０１mg（６３％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．３、保持時間０．７２分。
【０２０８】
ジクロロメタン（１５mL）中のtert−ブチル ３−［２−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシラート（８００mg、１．４９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７．０mL）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた溶液が＞７のｐＨになるまで、ＤＩＰＥＡを残留物に加えた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８０／２０〜５０／５０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−［（８−［３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン６０２mg（９２％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２、保持時間０．４８分。
【０２０９】
エタノール（１０mL）中の２−［４−［（８−［３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１５０mg、０．３４４mmol）の溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（２００mg、０．７０４mmol）及び４−クロロベンズアルデヒド（１９３mg、１．３７mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１mL、１．７４５mmol）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２２mg、０．３５０mmol）を加えた。得られた溶液を、６０℃でさらに３時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（７０／３０）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通して濾過した。適切な画分を濃縮して、粗生成物（２００mg）を与え、これを以下の条件［Column、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm、５um； 移動相、水中０．１％ギ酸及びＭｅＣＮ（８分かけて１０．０％ ＭｅＣＮ〜３５．０％に）；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、２−［４−［（８−［６−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン１５．８mgをギ酸塩として得た（1H NMRから判断する２当量のギ酸で）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．４、保持時間１．２１分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.07 (s, 1H, ギ酸のH), 8.14 (s, 1H, ギ酸のH), 8.08 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 6.84 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.25 - 3.97 (m, 9H), 3.63 - 3.20 (m, 4H), 2.72 - 2.67 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。
【０２１０】
実施例４３
【化５２】
2018537509.tif 000142
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−［［８−（８−［［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（endo/exo異性体の約１：１ 混合物）
ジクロロメタン（２０mL）中のメチル ３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート塩酸塩（２００mg、０．９７２mmol）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４３６mg、２．００mmol）、ＤＭＡＰ（２５．０mg、０．２０５mmol）及びＤＩＰＥＡ（５１６mg、３．９９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−tert−ブチル ８−メチル  ３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボキシラート２７０mgを無色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．０、保持時間１．５３分。
【０２１１】
水（３．０mL）及びエタノール（６．０mL）中の３−tert−ブチル ８−メチル ３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボキシラート（２７０mg、１．００mmol）の溶液に、ＫＯＨ（２８０mg、４．９９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素（１mol/L）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０）で希釈した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。これが、３−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸３００mg（粗）を白色の固体としてもたらした。
【０２１２】
ＤＭＦ（１０mL）中の３−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（３００mg、１．１８mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（６６８mg、１．７６mmol）、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（３５０mg、２．１７mmol）及びＤＩＰＥＡ（４５４mg、３．５１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／石油エーテル（４０／６０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル ８−［［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート３００mg（２工程で８２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８５．０、保持時間１．５３分。
【０２１３】
前工程からの生成物 tert−ブチル ８−［［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３００mg、０．８２８mmol）を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０mL）に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を、炭酸カリウムで８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（１００ml）で希釈した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。これが、８−［［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３００mg（粗）を褐色の油状物としてもたらした。
【０２１４】
ジオキサン（１０mL）中の２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７５．０mg、０．１７９mmol）の溶液に、窒素下で、８−［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（７０．０mg、０．２６７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３７．０mg、０．０３６１mmol）、ＢＩＮＡＰ（４５．０mg、０．０７２３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２２０mg、０．６７５mmol）を連続して加えた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷やした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８６／１４）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［Column、SunFire Prep C18 OBD Column １９×１５０mm ５um； 移動相Ａ、水中１０mmol/L ＮＨ４ＨＣＯ３； 移動相Ｂ、ＭｅＣＮ；（８分かけて２３．０％ Ｂ〜４５．０％ Ｂに）；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−［［８−（８−［［３−（トリフルオロメチル）−アゼチジン−１−イル］カルボニル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン１５．７mg（endo/exo異性体の約１：１ 混合物）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．４、保持時間２．３０分及び２．３３；1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.92 (7.90) (s, 1H), 7.63 (7.62) (s, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.64 -3.62 (m, 4H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 7H), 2.33 (2.32) (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 4H)。
【０２１５】
実施例６２
【化５３】
2018537509.tif 000143
１−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−（４−［［８−（８−［［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン
ＤＭＦ（１５mL）中の２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１．００ｇ、２．９７mmol）の溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−アミン（５０６mg、２．９７mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１４ｇ、５．９５mmol）、ＨＯＢｔ（８００mg、５．９２mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｇ、１１．９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと水に分配した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン１．０１ｇ（６９％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２、保持時間０．５４分。
【０２１６】
ジオキサン（１０mL）中の２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン（２００mg、０．４０９mmol）の溶液に、tert−ブチル ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（９６．０mg、０．４５２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（４３．０mg、０．０４２mmol）、ＢＩＮＡＰ（５１．０mg、０．０８２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２６８mg、０．８２３mmol）を窒素下で加えた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ３−（２−［［１−（２−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート２００mg（７９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．４、保持時間０．９３分。
【０２１７】
ジクロロメタン（１０mL）中のtert−ブチル ３−（２−［［１−（２−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（２００mg、０．３２２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８mL）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を、ＤＩＰＥＡで＞７に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、ＤＩＰＥＡ／ＴＦＡ塩を含有する２−［４−［（８−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン１８０mg（粗）を与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．４、保持時間０．４７分。
【０２１８】
エタノール（５．０mL）中の上記粗生成物（９０mg、約０．１６mmol）の溶液に、４−ニトロフェニル ３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１００mg、０．３４５mmol）及びＤＩＰＥＡ（６７．０mg、０．５１８mmol）を加えた。得られた溶液を８５℃で３日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより最初に精製した。粗生成物（５０mg）を、以下の条件［Column、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm、５um； 移動相Ａ、水中１０mmol/L ＮＨ４ＨＣＯ３； 移動相Ｂ、ＭｅＣＮ；（８分かけて２３．０％ Ｂ〜４５．０％ Ｂに）；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。これが、１−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−（４−［［８−（８−［［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン２．３０mgを白色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２．５、保持時間１．３５分；1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.07 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.83 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.22 - 4.99 (m, 4H), 4.63 - 4.61 (m, 3H), 4.33 - 4.30 (m, 4H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 1H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 3.00 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H)。
【０２１９】
中間体１
【化５４】
2018537509.tif 000144
２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
【化５５】
2018537509.tif 000145
エタノール（１０００mL）及び水（１００mL）中の４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（７０．０ｇ、２８８mmol）の溶液に、鉄粉末（１６１ｇ、２．８８mol）及びＮＨ４Ｃｌ（７６．９ｇ、１．４４mol）を加えた。得られた溶液を、油浴中で還流しながら３時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０００mL）に溶解した。得られた混合物をブライン（５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン６５ｇ（粗）を黄色の油状物としてもたらし、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１、保持時間０．６５分。
【０２２０】
ジオキサン（５００mL）中の８−ブロモ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４２．０ｇ、１３０mmol）の溶液に、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３０．０ｇ、１４１mmol）Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（７．２０ｇ、６．９６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８．１０ｇ、１４．０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（９２．０ｇ、２８２mmol）を窒素下で加えた。得られた溶液を窒素下、６０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０００mL）に溶解した。得られた混合物をブライン（１×５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン５０．０ｇ（８７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．０、保持時間１．００分。
【０２２１】
ジオキサン（５００mL）中のＮ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５６．０ｇ、１３７mmol）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４００mL）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、ｐＨ値が＞９になるまで撹拌しながら残留物に加えた。固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン３８．５ｇをオフホワイトの固体として与えた。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．０、保持時間０．６１分。
【０２２２】
ＤＭＦ（４００mL）中のＮ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３３．０ｇ、１１８mmol）の溶液に、tert−ブチル ２−ブロモアセタート（４８．０ｇ、２４６mmol）、ＤＩＰＥＡ（４６．０ｇ、３５６mmol）を加えた。得られた溶液を、油浴中で６０℃で一晩撹拌した。次に、反応物を水（１０００mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（１×５００mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル ２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート２８．１ｇ（６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．０、保持時間０．８５分。
【０２２３】
ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、５００mL）の溶液に、tert−ブチル ２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（３０ｇ、７６．３mmol）を少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。これが、２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸塩酸塩１８．１ｇ（７０％）をオフホワイトの固体としてもたらした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.41 (br, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.73 (dd, J=6.4, 0.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 6.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H)。
【０２２４】
実施例１３７
【化５６】
2018537509.tif 000146
２−（４−（（８−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
ＤＭＦ（０．２５７ml）中の２−［４−［［８−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩（２５mg、０．０５１３mmol）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−ベンゼン（９．７０mg、０．０５１３mmol）及びＤＩＰＥＡ（２０．３mg、０．０２６８mL、０．１５４mmol）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件［Column、Gemini-NX C18 OBD Column、５０＊３０mm、５um； 移動相Ａ、水中１０mmol/L ＮＨ４ＨＣＯ３； 移動相Ｂ、ＭｅＣＮ；（１０分かけて２０％〜６０％ Ｂに）；検出器、ＵＶ ２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、２−（４−（（８−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（９．４mg、３３％）を与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｌ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．３、保持時間２．４７分。
【０２２５】
実施例１４５
【化５７】
2018537509.tif 000147
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（８−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−８−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（２０１mg、１．７７mmol）を、ジクロロメタン（１５mL）中のtert−ブチル ８−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２００mg、０．８８８mmol）の溶液に加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７１mg、２．２２mmol）を加え、溶液を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、tert−ブチル trans−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２７０mg、９４％）を白色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２； ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１。
【０２２６】
ＨＣｌ／ジオキサン（１０mL、４Ｍ）中のtert−ブチル trans−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２７０mg、０．８３８mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１０mL）に溶解し、溶液のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で９に調整し、次に真空下で濃縮した。ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物を加え、沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、trans−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−アミン（１５０mg、８１％）を淡黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４； ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１。
【０２２７】
ジオキサン（８mL）中の２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１３０mg、０．３１０mmol）、trans−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（８５．０mg、０．３８２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６４．０mg、０．０６１８mmol）、ＢＩＮＡＰ（７７．０mg、０．１２４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２０３mg、０．６２３mmol）の脱気した混合物を、油浴中、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（８５：１５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、以下の条件［Column、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、水（＋０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＭｅＣＮ（９分かけて３５．０％〜５６．０％に）；検出器、ＵＶ ２５４、２２０nm］で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（８−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−８−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（２０．８mg、１２％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．４、保持時間１．１３分；1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.01 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=7.8, 6.6, 1H), 6.70 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.63 - 3.61 (m, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 2H)。
【０２２８】
実施例１４９
【化５８】
2018537509.tif 000148
４−［３−［２−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ベンゾニトリル
ジクロロメタン（３mL）中の２−［４−［（８−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７０mg、０．１５５mmol）の溶液に、４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（３７．５mg、０．１８６mmol）及びＤＩＰＥＡ（１２０mg、０．９３２mmol）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件［Column、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、水（＋０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＭｅＣＮ（１１分かけて２５％〜４３．０％に）；検出器、ＵＶ ２５４、２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、４−［３−［２−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ベンゾニトリル１０．１mg（１１％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．３、保持時間２．３９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.79 (dd, J=7.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.18 (dd, J=11.4, 2.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 4H), 3.01 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.59 - 1.56 (m, 2H)。
【０２２９】
実施例１８９
【化５９】
2018537509.tif 000149
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（８−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン
メタノール（３０mL）中の３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（２．１５ｇ、９．９８mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、ＮａＢＨ４（５７０mg、１５．０mmol）を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、撹拌しながら水（２００mL）に注意深く加えた。固体を濾過により集めて、trans−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１．５５ｇ、７１％）を白色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４； ＰＥ／ＥＡ＝１／２。
【０２３０】
ジクロロメタン（１０mL）中のtrans−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（５００mg、２．３０mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５９４mg、４．５９mmol）及びＴｆ２Ｏ（９７５mg、３．４５mmol）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭと水に分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、trans−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート（７５０mg、９３％）を淡黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２； 石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１。
【０２３１】
ｐ−トルエンスルホン酸（５５５mg、３．２２mmol）を、ＤＭＳＯ（４．０mL）、水（１．０mL）及びトルエン（１０mL）の溶媒混合物中のtrans−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート（７５０mg、２．１４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を還流下で３日間加熱し、室温まで放冷した。飽和炭酸カリウム溶液（１００mL）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／４〜１／２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、cis−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（２４０mg、５１％）を淡黄色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４； 石油エーテル：酢酸エチル＝１：２。
【０２３２】
メタノール（１０mL）中のcis−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（２４０mg、１．１０mmol）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５mg）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で一晩水素化した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、cis−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１３０mg、９３％）を淡黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３； ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：５。
【０２３３】
ジクロロメタン（４．０mL）中のcis−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１３０mg、１．０２mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６３mg、２．０３mmol）及びジ−tert ブチルジカルボナート（３３５mg、１．５３mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：４〜１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル cis−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１３０mg、５６％）を淡黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５； 石油エーテル：酢酸エチル＝１：２。
【０２３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０mL）中のＮａＨ（１１７mg、鉱油中６０％分散液、２．９１mmol）の懸濁液に、tert−ブチル cis−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１３０mg、０．５７２mmol）を窒素下、０℃で加えた。得られた溶液を室温まで放冷し、室温で２０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１４０mg、０．８５３mmol）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１．０mL）の添加によりクエンチし、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：２〜１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル cis−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１２５mg、６９％）を無色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２； 石油エーテル：酢酸エチル＝１：２。
【０２３５】
ＨＣｌ／ジオキサン（５．０mL、４Ｍ）中のtert−ブチル cis−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１２５mg、０．３９３mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨを、飽和炭酸カリウム溶液の添加により９に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２：１、２０mL）の混合物を加え、得られた固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、cis−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８０mg、９３％）を淡黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２； ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：５。
【０２３６】
ジオキサン（５mL）中の２−［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１１０mg、０．２６２mmol）、cis−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６８．０mg、０．３１２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８．０mg、０．０５２mmol）、ＢＩＮＡＰ（６５．０mg、０．１０４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１７０mg、０．５２２mmol）の脱気した混合物を、油浴中、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中メタノール（１０〜２０％）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、メタノールから再結晶化して、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（８−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（６４．９mg、４４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７、保持時間１．１７分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.20 (s, 1H), 8.54 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.18 (dd, J=6.3, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=7.8, 6.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.49 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H)。
【０２３７】
本明細書に記載される手順と同様の手順を用いて、表１の化合物を調製した。表１では、特定の化学構造が２回以上示されることがある（例えば、実施例１９０−１９１、１９２−１９３、及び１９７−１９８を参照のこと）。これらの別個の実施例は、表２に示されるとおり分離された単一ジアステレオマーであって、各ジアステレオマーの絶対立体化学が解明されていないジアステレオマーを表すと理解される。
【０２３８】
酵素アッセイ
ＪＡＫ酵素アッセイは、以下のとおり行われた：
単離された組換えＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼドメインの活性は、ＪＡＫ３（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端がフルオレセイン標識されている）から誘導されたペプチドのリン酸化をCaliper LabChip（登録商標）技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いてモニターすることによって測定された。阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯに連続希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度２％で、精製酵素（１．５nM ＪＡＫ１、又は０．２nM ＪＡＫ２）、１００mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Brij-35、１．５μM ペプチド基質、ＡＴＰ（２５μM）、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有する５０μL キナーゼ反応液に添加した。反応液を３８４ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレートで２２℃で３０分間インキュベートし、次に２５μLのＥＤＴＡ含有溶液（１００mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Brij-35、１５０mM ＥＤＴＡ）の添加により反応を停止させると、５０mMの最終ＥＤＴＡ濃度になった。キナーゼ反応の終了後、製造業者の仕様によりCaliper LabChip（登録商標）3000を用いて、リン酸化生成物の割合を全ペプチド基質の比として求めた。次にＡＴＰ競合阻害について修飾されたMorrisonの強結合モデル（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）を用いてＫｉ値を求めた［Ｋｉ＝Ｋｉ，ａｐｐ／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ，ａｐｐ）］。
【０２３９】
細胞株におけるＪＡＫ１経路アッセイは、以下のとおり行われた：
阻害効力（ＥＣ５０）は、ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴリン酸化を測定するように設計された細胞ベースのアッセイで決定した。上記のように、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路を遮断することによるＩＬ−４、ＩＬ−１３、及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎モデルにおける喘息症状を軽減することができる（(Mathew et al., 2001, J Exp Med 193(9): 1087-1096; Kudlacz et. al., 2008, Eur J. Pharmacol 582(1-3): 154-161）。１つのアッセイ法では、American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ；Manassas, VA）から得られたＴＦ−１ヒト赤白血病細胞を用いて、ＩＬ−１３刺激の下流のＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化を測定した。アッセイに使用する前に、ＴＦ−１細胞を、０．５％ 活性炭／デキストラン処理したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．１mM 非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、及び１mM ピルビン酸ナトリウムを補足した、OptiMEM培地（Life Technologies, Grand Island, NY）中で一晩ＧＭ−ＣＳＦを欠乏させた。アッセイは、３００，０００細胞／ウェルを使用して無血清OptiMEM培地中、３８４ウェルプレートで行われた。第２のアッセイ方法では、ＡＴＣＣから得られたＢＥＡＳ−２Ｂヒト気管支上皮細胞を、実験の１日前に、９６ウェルプレートの１ウェルあたり１００，０００細胞で蒔いた。ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイは、完全増殖培地（気管支上皮の基礎培地＋BulletKit；Lonza; Basel, Switzerland）中で行われた。
【０２４０】
試験化合物をＤＭＳＯで１：２に連続希釈し、次に使用直前に培地で１：５０に希釈した。希釈した化合物を０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度になるよう細胞に添加し、３７℃で３０分間（ＴＦ−１アッセイの場合）又は１時間（ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイの場合）インキュベートした。次に、各個別ロットについて前もって決定されたとおり、それぞれのＥＣ９０濃度のヒト組換えサイトカインで細胞を刺激した。細胞を３７℃で１５分間、ＩＬ−１３（R&D Systems, Minneapolis, MN）で刺激した。ＴＦ−１細胞反応は、１０×溶解緩衝液（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）の直接添加によって停止させたが、一方、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞インキュベーションは、培地の除去及び１×溶解緩衝液の添加によって停止させた。得られた試料を−８０℃でプレート中で凍結させた。MesoScale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, MD）を用いて、細胞溶解物中のＳＴＡＴ６リン酸化の化合物介在性阻害を測定した。ＥＣ５０値は、ＤＭＳＯ対照について測定したものと比較して、ＳＴＡＴリン酸化の５０％阻害に必要な化合物の濃度として決定された。
【０２４１】
表２は、上記実施例についてのＪＡＫ１ Ｋｉ、ＪＡＫ２ Ｋｉ及びＩＬ−１３−ｐＳＴＡＴ６ ＩＣ５０情報を提供する。表１の別々の実施例は、表２に示されるとおり分離された単一ジアステレオマーであって、各ジアステレオマーの絶対立体化学が解明されていないジアステレオマーを表すと理解される。
【０２４２】
【表２３】
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【国際調査報告】
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