(57)【要約】  式Ｉ【化１】2018527338.tif 000083の化合物が提供される。この化合物はＢＡＣＥ１の阻害剤である。
2018527338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018527338.tif 000081
（式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、Ａｒは、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素またはハロゲンから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルから選択される）
の化合物；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉａ
【化２】
2018527338.tif 000082
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＦであり、かつＲ２が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がＦである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素またはＦから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がメチルまたはフルオロメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素であり、かつＲ４がＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルから選択される置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒがピリジルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒがピラジニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがチアゾリルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒがオキサゾリルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−［３−［（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５、７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド、
Ｎ−［３−［（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミドおよび
Ｎ−［３−［（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的にされる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群および脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療する医薬の製造における請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群および脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療するための方法に使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群および脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害剤である化合物を提供する。本発明の別の態様は、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに神経変性および認知障害を治療するための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、通常の老化現象では説明できない複数の認知領域の障害と、機能の著しい低下と、せん妄がないこととを特徴とする臨床症候群である。さらに、神経精神症状および限局性の神経学的所見が通常認められる。認知症は病因に基づいて細分される。アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因であり、ＡＤと血管性認知症の混合、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）、および前頭側頭葉型認知症がそれに続く。
【０００３】
βアミロイドの沈着および神経原線維変化は、記憶、認知、論理的思考（ｒｅａｓｏｎｉｎｇ）、判断力、および見当識の喪失を特徴とするＡＤに関連する主な病理学的特徴であると考えられている。また、疾患が進行するにつれ、運動、感覚、および言語能力も冒され、ついに複数の認知機能の全般的な障害が起こる。βアミロイドの沈着は大部分、βアミロイド形成経路の一部であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の生成物であるＡβペプチドの凝集体であり、Ａβペプチドは１種以上のγセクレターゼによるＡＰＰのＣ末端の切断、およびアスパルチルプロテアーゼ２としても知られるβセクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）によるＮ末端の切断により生じる。ＢＡＣＥ１活性はＡＰＰからのＡβペプチドの生成に直接相関する。
【０００４】
研究から、ＢＡＣＥ１の阻害によりＡβペプチドの産生が妨げられることが分かっている。さらに、ＢＡＣＥ１はその基質であるＡＰＰと共にゴルジ体および細胞内区画に共局在する（Ｗｉｌｌｅｍ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ，２００９，２０，１７５−１８２）。マウスのノックアウト試験から、動物が健康で生殖能がある間はアミロイドペプチドが生成されないことが分かった（Ｏｈｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．，２００７，２６，１３４−１４５）。ＡＰＰ過剰発現マウスでＢＡＣＥ１の遺伝的除去（ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｂｌａｔｉｏｎ）を行うと、プラークが形成されず、認知障害が抑制されることが分かった（Ｏｈｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ；２００４，４１，２７−３３）。散発性ＡＤ患者の脳内ではＢＡＣＥ１レベルが上昇する（Ｈａｍｐｅｌ  ａｎｄ  Ｓｈｅｎ，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００９，６９，８−１２）。
【０００５】
これらの収束する知見から、ＢＡＣＥ１の阻害はＡＤならびにＡβ沈着の低減が有効な神経変性および認知障害を治療するための治療標的となり得ることが分かっている。
【０００６】
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、２０１２年１０月、ＡＤを治療するための強力な選択されたＢＡＣＥ１阻害剤臨床候補である、ＡＺＤ３８３９の発見を発表した（Ｊｅｐｐｓｓｏｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７，４１２４５−４１２５７）。ＡＺＤ３８３９の発見に繋がる努力は、Ｇｉｎｍａｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，４１８１−４２０５に詳細に記載された。Ｇｉｎｍａｎの刊行物は、ＡＺＤ３８３９の発見および同定に関して克服された問題について記載している。これらの問題は、化合物の血液脳関門の透過性が低く、Ｐ糖タンパク質により排出されるため、脳が曝露されなくなることに関する。
【０００７】
Ｇｉｎｍａｎの原稿では脳の曝露における差が主にコア構造に起因すると仮定され、報告された化合物に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性をコアサブタイプにより４つの表に分けて記載した構造活性関係データが提供された。表４に、活性の点から興味深いと考えられた一連のアミジン含有化合物が記載されている。しかし、データから、アミジン含有コアは有利な血液脳関門透過性プロファイルを示さなかったことが示唆される。
【０００８】
Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ａｎｄ  Ｓｉｅｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈの研究者らもアミジン含有化合物の発見を報告した（Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ，Ｔ．  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，４２３９−４２４３）。これらの化合物（論文中の化合物１７および１８）は、ｉｎ  ｖｉｖｏ効果を有していない（野生型マウスの脳内でＡβ４０低減が認められない）ことが判明した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ＧｉｎｍａｎらおよびＷｏｌｔｅｒｉｎｇ，Ｔ．Ｊ．らの教示とは異なり、本発明者らは、脳透過性である、一連のアミジン化合物を発見した。従って、本発明は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する新規な化合物、それらの製造、それらの医薬としての使用、およびそれらを含む医薬に関する。
【００１０】
本発明の目的は、ＢＡＣＥ１を阻害する化合物を提供することである。従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
2018527338.tif 000003
（式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、Ａｒは、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素またはハロゲンから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルから選択される）
の化合物；
またはその薬学的に許容される塩
【００１１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療での使用を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害の治療方法で使用される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明は、神経変性または認知障害の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉａ（Ｒ１〜Ｒ４およびＡｒは上記定義の通りである）の化合物を提供する。
【化２】
2018527338.tif 000004
【００１７】
本発明の化合物が式Ｉまたは式Ｉａにより表される本発明の一実施形態では、Ｒ１はＦであり、特に、Ｒ１はＦでありかつＲ２は水素である。
【００１８】
本発明の一実施形態では、特に本発明の化合物が式Ｉａにより表される場合、Ｒ１およびＲ２は両方ともＦである。
【００１９】
本発明の一実施形態では、Ｒ３はフッ素または水素から選択される。
【００２０】
本発明の一実施形態では、Ｒ４はメチルまたはフルオロメチルから選択される。
【００２１】
本発明の一実施形態では、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４はＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルである。
【００２２】
本発明の一実施形態では、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルから選択される置換基で置換される。
【００２３】
本発明の一実施形態では、Ａｒはフェニルである。
【００２４】
本発明の一実施形態では、Ａｒはピリジルである。
【００２５】
本発明の一実施形態では、Ａｒはピリミジルである。
【００２６】
本発明の一実施形態では、Ａｒはピラジニルである。
【００２７】
本発明の一実施形態では、Ａｒはイミダゾリルである。
【００２８】
本発明の一実施形態では、Ａｒはピラゾリルである。
【００２９】
本発明の一実施形態では、Ａｒはチアゾリルである。
【００３０】
本発明の一実施形態では、Ａｒはオキサゾリルである。
【００３１】
本発明の一実施形態では、Ａｒはイソオキサゾリルである。
【００３２】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−［３−［（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５、７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド、
Ｎ−［３−［（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミドおよび
Ｎ−［３−［（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド、
またはそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される。
【００３３】
本発明で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、直鎖または分岐の「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、炭素数１〜３（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。そのような置換基の例としては、メチル、エチル、およびｎ−プロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
同様に、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素の結合価が空いている炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和アルコキシ基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、任意選択で、１個以上のフッ素原子で置換されている。
【００３５】
本発明で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」という用語は、１個以上のフッ素原子で置換された炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１フルオロエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，２−ジフルオロエチルおよび３，４ジフルオロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、「Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル」という用語は、炭素原子１個当たり１個以上のフッ素原子で置換された炭素数１〜３（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。
【００３６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００３７】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、炭素数２〜６で二重結合を１個有する分岐または非分岐のアルケニル基を指し、エテニル、プロペニル、およびブテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、炭素数２〜６で三重結合を１個有する分岐または非分岐のアルキニル基を意味するものとし、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「治療有効量」という語句は本発明の化合物に適用するとき、障害もしくは疾患状態、または障害もしくは疾患の症状の進行を改善する、緩和する、安定化させる、抑制する、緩速化するまたは遅延させるのに十分な化合物の量を示すものとする。一実施形態では、本発明の方法は、化合物の組み合わせの投与を提供する。このような場合、「治療有効量」は、目的とする生物学的効果を引き起こすのに十分な前記組み合わせの本発明の化合物の量である。
【００４０】
本発明で使用する「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害の進行もしくは重症度を改善もしくは抑制すること、またはこのような疾患もしくは障害の１つ以上の症状もしくは副作用を改善もしくは抑制することを意味する。本発明で使用する「治療」または「治療すること」はまた、疾患または障害のシステム、病態、または状態の進行を阻害するまたはブロックする、例えば、遅延させる、阻止する、抑える、妨げるまたは妨害することも意味する。本発明の目的では、「治療」または「治療すること」はさらに、有利なまたは所望の臨床結果を得る方法を意味し、「有利なまたは所望の臨床結果」には、部分的であるかまたは全体的であるかに関わらず、症状の軽減、障害または疾患の程度の減少、疾患または障害状態の安定化（即ち、状態が悪化しないこと）、疾患または障害状態の遅延または緩速化、疾患または障害状態の改善または緩和、および、疾患または障害の寛解が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本発明は、式Ｉの化合物が、ＢＡＣＥ１の阻害剤であり、従って、病理学的特徴が、β−アミロイド沈着および神経原線維濃縮体を含む障害、例えば、神経変性または認知障害の治療に有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、前述したように、β−アミロイド沈着および神経原線維濃縮体へのその作用によって、アルツハイマー病の治療に有用であると予想される。これは、患者が、Ａβペプチドの産生に密接に関与する特定の遺伝子に突然変異を有する、家族性アルツハイマー病を含む。しかしながら、Ａβペプチドの凝集体は、家族性アルツハイマー病に限定されず、同様に、より一般的な孤発性アルツハイマー病の重要な病態生理学的特徴でもあることに留意すべきである［Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，６６，３−１１，２０１５］。
【００４３】
本発明の化合物はまた、早期アルツハイマー病、即ち、生物学的および構造的変化が始まっているが、疾患の臨床症状は、明白ではないか、またはまだ発症していない病期の治療に有用であると考えられる。早期アルツハイマー病は、実際には、疾患のいずれかの臨床症状が現れる何年も前に始まっている、早期アルツハイマー病は、前駆期アルツハイマー病、発症前アルツハイマー病および軽度認知障害を含む。軽度認知障害は、アルツハイマー病とは無関係である場合もあるが、アルツハイマー病への移行期であるか、またはアルツハイマー病に起因することが多い。発症前および前駆期アルツハイマー病は、無症候期であり、一般に、アルツハイマー病関連バイオマーカの存在によって診断される。これに関連して、本発明の化合物は、軽度認知障害などの早期アルツハイマー病からアルツハイマー病への進行を遅らせる上で有用であると考えられる。本発明の化合物は、アルツハイマー病に関連する記憶喪失、注意欠陥および認知症の治療に有用であると考えられる。
【００４４】
アルツハイマー病の連続体に加え、他の疾患も、β−アミロイド沈着および神経原線維濃縮体を特徴とする。これは、例えば、ダウン症候群としても知られるトリソミー２１を含む。ダウン症候群に罹患している患者は、過剰染色体２１を有するが、この染色体は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の遺伝子を含有する。過剰染色体２１は、ＡＰＰの過剰発現を招き、これにより、Ａβペプチドのレベル増加が起こり、これは、最終的にダウン症候群患者に認められるアルツハイマー病の発症のリスクを著しく高める［Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１１，７００−７０９，２０１］。脳アミロイド血管症もまた、中枢神経系の血管におけるβ−アミロイド沈着および神経原線維濃縮体を特徴とし［Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，６７，１９５−２０３，２０１５］、従って、本発明の化合物で治療可能であると予想される。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群および脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む。
【００４６】
本発明はさらに、患者のＢＡＣＥ１を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明はまた、アミロイド前駆体タンパク質のβセクレターゼによる切断を阻害する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法も提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群または脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療する医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４９】
本発明はさらに、ＢＡＣＥ１を阻害する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用も提供する。本発明はさらに、Ａβペプチドの産生または蓄積を阻害する医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群または脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療する方法に使用される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ１を阻害する方法またはＡβペプチドの産生もしくは蓄積を阻害する方法に使用される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関連する。
【００５２】
本発明の化合物は、実施例に示すように、ＢＡＣＥ１の強力な阻害剤であり、ラット脳および血漿中のＡβペプチドのレベルを低下することができ、従って、前記化合物は、病理学的特徴が、Ａβ沈着および神経原線維濃縮体を含む神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療に有用であると考えられる。このような疾患、例えば、アルツハイマー病の治療に有用な別の治療方法と本発明の化合物を組み合わせることが有益である場合もある。
【００５３】
タウタンパク質は、ニューロンに豊富に存在する。タウタンパク質は、可溶性で、しかも高度にリン酸化不安定性であり、チューブリンに結合して、チューブリン集合体、即ち、最終的に微小管構造および安定性の調節およびモジュレーションをもたらす。タウタンパク質は、最も脱リン酸化された状態でしかチューブリンと結合することができないため、リン酸化／脱リン酸化は、チューブリン結合を制御するスイッチとして働く。リン酸化タウは、アルツハイマー病の特徴の１つである神経原線維濃縮体の重要な部分を構成する。いわゆるタウ仮説は、アルツハイマー病の治療方法として、リン酸化タウタンパク質の主成分である、これらの病理学的繊維濃縮体をターゲティングすることを提案している。特に、能動および受動両方の免疫療法が、タウ神経原線維濃縮体をターゲティングする一方法として提案されている。能動免疫療法では、病原性抗原を患者に注射すると、自然免疫系が免疫応答を誘発する。これは、Ｂ細胞の成熟をトリガーし、投与された抗原に対する高いアフィニティ抗体を産生する。受動免疫療法では、自然免疫系のトリガーは、抗原に対する特異的抗体を注入することによって妨げられる。このとき、生来のクリアランス系が、抗体結合リガンドを除去することが示唆されている。アルツハイマー病の治療法としての、リン酸化タウタンパク質をターゲティングする能動および受動免疫療法両者の効力についての実質的なエビデンスが存在する［Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ，７（４，ｓｕｐｐｌ）Ｓ４８０−４８１；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３０，１６５５９−１６５５６，２０１０；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２７，９１１５−９１２９，２００７］。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物を治療有効量投与することを含む。前記の受動タウ免疫療法に有用な化合物は、リン酸化タウタンパク質に対する抗体であってもよい。前記の能動タウ免疫療法に有用な化合物は、患者に注射されると、前記患者においてリン酸化タウタンパク質に対する抗体を誘発するタウタンパク質アミノ酸配列の断片であってもよい。本発明の実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物の使用に関する。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物を提供する。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための別の方法は、Ａβペプチドをターゲティングすることである。これは、Ａβペプチドをターゲティングする受動または能動免疫療法のいずれかによって達成することができる［Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，３４，１１６２１−１１６３０，２０１４；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３３，４９２３−４９３４，２０１３］。本発明の化合物との併用で、これは、２つの異なる経路を介して同じ病理学的機構をターゲティングすることを試みるものである。抗Ａβ抗体（患者に直接注射するか、または活性免疫療法の結果として生成する）が、脳内のＡβ沈着を除去すると共に、Ａβペプチドのそれ以上の蓄積が、本発明の化合物により阻止または低減される。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物を治療有効量投与することを含む。前記の受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物は、抗Ａβペプチド抗体、例えば、ゲンテネルマブ、ソラネズマブ、アズカヌマブまたはクレネズマブであってもよい。前記の能動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物は、患者に注射されると、前記患者において抗Ａβペプチド抗体の産生を誘発するＡβペプチドアミノ酸配列の断片であってもよい。本発明の実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物の使用に関する。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物を提供する。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体アンタゴニストであるメマンチンと、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジル、リバスチグミンおよびガラタミンが、アルツハイマー病の治療のために承認された薬剤である。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を治療有効量投与することを含む。本発明の実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００６６】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を提供する。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
発作またはてんかん様活動もまた、早期のアルツハイマー病を含むアルツハイマー病に関連しており、海馬過活動の正常化が目標とされる前記てんかん性活動の治療は、アルツハイマー病の治療方法の一部を成し得る［ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ，７０，１１５８−１１６６，２０１３；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ，９３，４５４，４６５，２０１５；Ｎｅｕｒｏｎ，７４，６４７−４７４，２０１２；Ｎｅｕｒｅｐｓｙｃｈｐｈａｒｍ，３５，１０１６−１０２５，２０１０；ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｔｈｅｒ，１９，８７１−８８１，２０１３］。有用な抗てんかん薬としては、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびイオンチャネルモジュレータ、例えば、トピラマート、レベチラセタムおよびラモトリギンなどが挙げられる。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）抗てんかん薬を治療有効量投与することを含む。本発明の実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００７０】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗てんかん薬の使用に関する。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗てんかん薬を提供する。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
最新のエビデンスは、炎症が、アルツハイマー病の病原において原因となる役割を有していること、ならびに神経炎症は、発生したβアミロイド沈着および神経原線維濃縮体により活性化される受動系ではないが、これもまた病原そのものに寄与することを示している［Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ，１４，３８８−４０５，２０１５；Ｊ  Ａｌｚ  Ｄｉｓ，４４，３８５−３９６，２０１５；Ｎｅｕｒｏｌ，８４，２１６１−２１６８，２０１５］。その結果として、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）などの抗炎症薬、エタネルセプトなどのＴＮＦα阻害剤、およびＶＸ−７４５（５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン）などのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、アルツハイマー病の治療に有用になり得るということになる。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）抗炎症薬を治療有効量投与することを含む。本発明のこの実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗炎症薬の使用に関する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗炎症薬を提供する。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗炎症薬と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
さらに、タウタンパク質凝集阻害剤、例えば、メチレンブルー（Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｂｌｕｅ）としても知られるＴＲＸ−０２３７、及びＳＳＲＩ（選択性セロトニン再取り込み阻害剤）、例えば、シタロプラムについて、アルツハイマー病の治療における効力が実証されている［Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２６，３５３−３６８，２０１５；Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ，６（２３６ｒｅ４），２０１４］。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）タウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩを治療有効量投与することを含む。本発明のこの実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびタウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩの使用に関する。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびタウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩ薬を提供する。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、タウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩ薬と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００８４】
一実施形態では、患者はヒト患者である。
【００８５】
薬学的に許容される塩
本発明はまた、本化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。このような塩には薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には無機酸および有機酸の塩が含まれる。
【００８６】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を１モル当量の薬学的に許容される酸で処理することにより従来の方法で製造される。好適な有機酸および無機酸の代表例は以下に記載される。
【００８７】
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタン、スルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸および８−ハロテオフィリン（例えば、８−ブロモテオフィリン等）が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩のその他の例としては、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，２に記載の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００８８】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和していない形態でも、水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。
【００８９】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有していてもよく、任意の光学異性体（即ち、鏡像異性体またはジアステレオマー）は、分離された、純粋な、または部分的に精製された光学異性体、および、ラセミ混合物、即ち立体異性体の混合物を含むその任意の混合物として本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００９０】
本発明の化合物は、２つのステレオ体、即ち、本発明の一部をなす
【化３】
2018527338.tif 000005
の両方が存在してもよい。
【００９１】
これに関して、鏡像異性体を明記する場合、化合物はどちらかの鏡像異性体が過剰である、例えば、本質的に純粋な形態であるものと理解される。従って、本発明の一実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％の鏡像体過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【００９２】
ラセミ体は、既知の方法で、例えば、光学活性な酸を用いてそのジアステレオマー塩を分離し、塩基を用いた処理により光学活性なアミン化合物を遊離することにより光学対掌体に分割することができる。このようなジアステレオマー塩の分離は、例えば、分別結晶により達成することができる。この目的に好適な光学活性な酸としては、ｄ−またはｌ−酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性なマトリックスでのクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物はまた、キラルアルキル化またはキラルアシル化試薬などのキラル誘導体化試薬からジアステレオマー誘導体を生成・クロマトグラフィー分離した後、キラル補助剤を切断することにより分割してもよい。上記方法のいずれかを適用して、本発明の化合物の光学対掌体自体を分割しても、または、後で本明細書に記載の方法により本発明の化合物である光学分割された最終生成物に変換することができる合成中間体の光学対掌体を分割してもよい。
【００９３】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、ラセミ体
【化４】
2018527338.tif 000006
で存在する。
【００９４】
当業者に公知の他の光学異性体分割方法を使用することができる。このような方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１で検討されたものが含まれる。光学活性な化合物は、光学活性な出発原料から製造することもできる。
【００９５】
医薬組成物
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、実験の項に開示される特定の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００９６】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて、単回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに他の任意の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０１３に開示されているものなどの従来技術により製剤化することができる。
【００９７】
経口投与用の医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体剤形が含まれる。組成物は、適宜、腸溶性コーティングなどのコーティングで被覆して製造してもよく、または当技術分野で周知の方法により、有効成分を放出制御する、例えば、徐放または持続放出するように製剤化してもよい。経口投与用の液体剤形には、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。非経口投与用の医薬組成物には、水性および非水性の滅菌注射用溶液剤、分散液剤、懸濁剤または乳剤および使用前に滅菌注射用溶液剤または分散液剤中で再構成される滅菌粉末も含まれる。他の好適な投与形態としては、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚貼付剤および埋め込み剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
典型的な経口投与量は、一日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００９９】
好適な医薬担体としては、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知の任意の徐放性材料を単独で含んでもまたはワックスと混合して含んでもよい。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、開示されている投与経路に好適な、様々な剤形で容易に投与される。製剤は、好都合には、薬学の分野で公知の方法により単位剤形で提供することができる。
【０１００】
経口投与用に固体担体を使用する場合、製剤は錠剤化しても、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに封入してもよく、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体担体の量は非常に様々となるが、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲となる。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁剤もしくは溶液剤などの滅菌注射用液剤の形態であってもよい。
【実施例】
【０１０１】
一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは上記定義の通りである）の本発明の化合物は、以下の反応スキーム１〜６および実施例に概説した方法で製造することができる。前述の方法では、それ自体、当該技術分野の化学者に公知の、または当業者に明らかとなり得る変形または変更を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を製造する他の方法が、以下の反応スキームおよび実施例に鑑みて当業者に容易に明らかとなるであろう。
【０１０２】
例えば、スキーム２は、本発明の化合物の合成中の選択的保護基の使用について説明する。当業者であれば、特定の反応に適切な保護基を選択することができるであろう。さらに、式Ｉの化合物を合成する後述の合成方法に、アミノ基、アミド基、ケト基、およびヒドロキシル基などの置換基を保護・脱保護する方法を組み込むことが必要な場合がある。このような基を保護・脱保護する方法は当該技術分野で周知であり、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【０１０３】
２種以上の互変異性体の混合物または平衡として存在し得る化合物については、１種の互変異性体のみをスキームに示すが、それは最も安定な互変異性体ではないこともある。鏡像異性体、立体異性体、または幾何異性体として存在し得る化合物については、それらの幾何学的配置を明記し；さもなければ、構造は立体異性体の混合物を示す。
【０１０４】
以下の方法を用いて分析ＬＣ−ＭＳデータを得た。
【０１０５】
方法Ａ：
ＬＣ−ＭＳは、カラムマネージャ、バイナリーソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器、および正イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えるＳＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳで行った。
【０１０６】
ＬＣ条件：カラムは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍで、６０℃で操作し、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）と、アセトニトリル＋５％水＋０．０３％トリフルオロ酢酸（Ｂ）とからなる２液グラジエント０．６ｍＬ／分であった。勾配：０．００分：Ｂ１０％；３．００分：Ｂ９９．９％；３．０１分：Ｂ１０％；３．６０分：Ｂ１０％。総分析時間：３．６０分。
【０１０７】
方法Ｂ：
ＬＣ−ＭＳは、カラムマネージャ、バイナリーソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎｍで動作）、ＥＬＳ検出器、および正イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えるＴＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳで行った。
【０１０８】
ＬＣ条件：カラムは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍで、６０℃で操作し、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）と、アセトニトリル＋５％水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ｂ）とからなる２液グラジエント１．２ｍＬ／分であった。勾配：０．００分：Ｂ１０％；１．００分：Ｂ１００％；１．０１分：Ｂ１０％；１．１５分：Ｂ１０％。総分析時間１．１５分。
【０１０９】
方法Ｃ：
ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：０．８ｍＬ／分の流量を用いて４．０分以内にＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００でリニアグラジエント溶出。
【０１１０】
方法Ｄ：
ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５μｍ、５０×２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／濃ＮＨ３（水溶液）（９９．９５：０．０５）およびＢ＝アセトニトリル；方法：０．８ｍＬ／ｍｉｎの流量を用いて３．４分以内にＡ：Ｂ＝９５：５〜０：１００でリニアグラジエント溶出。
【０１１１】
方法Ｅ：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｘｂｒｉｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８，５ｕｍ，２．１＊５０ｍｍ；カラム温度：３０℃；溶媒系：Ａ：＝水（１Ｌ）／濃ＮＨ３（水溶液）（０．５ｍＬ）およびＢ＝アセトニトリル；方法：１ｍＬ／分の流量を用いてＢ％＝０分で１０％、２分で８０％、２．４８分で８０％、２．４９分で１０％、３分で１０％としてリニアグラジエント溶出。
【０１１２】
方法Ｆ：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＭＥＲＣＫ，ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ：水（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびＢ：アセトニトリル（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）；方法：１．５ｍＬ／分の流量を用いてＢ％＝０分で５％、０．７分で９５％、１．１分で９５％、１．１１分で５％、１．５分で５％としてリニアグラジエント溶出。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＡＶ−ＩＩＩ−６００装置により６００ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＡＶ−ＩＩＩ−４００装置もしくはＶａｒｉａｎ  ４００装置により４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、相対ｐｐｍ値で表す。複数のＮＭＲシグナルについて次の略称を使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｂｒ＝ブロード、およびｍ＝マルチプレット。
【０１１４】
一般式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物は、スキーム１に示すように製造することができる。
【化５】
2018527338.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義した通りである）
【０１１５】
一般式ＩＶの化合物（スキーム１）は、一般式ＩＩの化合物とワインレブアミドＩＩＩとを反応させることにより製造することができる。一般式ＩＶの化合物とヒドロキシルアミンとの縮合反応により一般式Ｖの化合物が得られる。一般式Ｖの化合物の分子内環化付加反応により一般式（±）−ＶＩの化合物のラセミ混合物が得られ、このラセミ混合物は、光学的に純粋なキラル固定相を用いてＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）などのクロマトグラフィー法により２つの鏡像異性体ＶＩａおよびＶＩｂに分離することができる。
【０１１６】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、スキーム２に示すように製造することができる。
【化６】
2018527338.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などのアミン保護基である）。
【０１１７】
一般式ＶＩＩの化合物（スキーム２）は、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤による一般式ＶＩａの化合物のＮ−Ｏ結合の還元により製造することができる。次に、アミン部分をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などのアミン保護基で保護して一般式ＶＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１１８】
一般式ＸＸａおよびＸＸｂの化合物は、スキーム３に示すように製造することができる。
【化７】
2018527338.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ６は、ベンジルオキシカルボニル基などのアミン保護基であり、Ｒ７は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基であり、Ｒ８は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基である）。
【０１１９】
一般式ＩＸの化合物（スキーム３）は、ＤＭＰ（デスマーチンペルヨージナン）などの酸化剤により一般式ＶＩＩＩの化合物を酸化することにより製造することができる。一般式Ｘの化合物は、（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジンなどの触媒とＮＦＳｉ（Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド）などのフッ素化試薬とを用いて有機触媒的フッ素化反応により製造することができる。次に、一般式ＸＩＩの化合物は、トリエチルアミンおよび塩化リチウムなどの塩基の存在下で一般式Ｘの化合物と２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロ酢酸エチルＸＩとのホーナー・ワズワース・エモンズ反応により製造される。また、水素雰囲気下の炭素担持パラジウムなどの触媒の存在下で一般式ＸＩＩの化合物の二重結合を還元すると窒素保護基が除去され、後者がベンジルオキシカルボニル基である場合、一般式ＸＩＩＩの化合物が得られる。メタノールおよび炭酸カリウムなどの塩基で処理することにより一般式ＸＩＩＩの化合物を閉環すると、一般式ＸＩＶの化合物を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基によりアミド基を保護した後、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）などの強塩基で処理してから一般式ＸＶＩの化合物で処理することにより一般式ＸＶの化合物をアルキル化すると、ジアステレオマーの混合物として一般式ＸＶＩＩの化合物を形成することができる。一般式ＸＶＩＩの化合物を硫酸および硝酸で処理するとアミド保護基の除去およびニトロ化が起こり、一般式ＸＶＩＩＩの化合物が得られる。一般式ＸＶＩＩＩの化合物のニトロ部分を還元すると一般式ＸＩＸの化合物が得られ、このアミノ部分を保護した後、ジアステレオマーの混合物として一般式ＸＸの化合物が得られる。この段階でジアステレオマーの混合物を分離して一般式ＸＸａの化合物および一般式ＸＸｂの化合物を得ることができる。
【０１２０】
一般式ＸＸＩＩａおよびＸＸＩＩｂの化合物は、スキーム４に示すように製造することができる。
【化８】
2018527338.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ８は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミン保護基である）。
【０１２１】
一般式ＸＸＩａの化合物（スキーム４）は、一般式ＸＸａの化合物をローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）などの試薬で処理することにより得ることできる。一般式ＸＩＸａの化合物のアミン部分を脱保護すると一般式ＸＸＩＩａの化合物が得られる。一般式ＸＸＩＩｂの化合物は、一般式ＸＸｂの化合物から同様の方法で得られる。
【０１２２】
一般式ＸＸＩＩｃおよびＸＸＩＩｄの化合物はスキーム５に示すように製造することができる。
【化９】
2018527338.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミン保護基であり、Ｒ７は、メチルまたはエチルなどのアルキル基である）。
【０１２３】
一般式ＸＸＩＩＩの化合物（スキーム５）は、一般式ＶＩＩＩの化合物を酸化することにより製造することができる。一般式ＸＸＶの化合物は、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などのカップリング試薬の存在下で一般式ＸＸＩＩＩの化合物とメルドラム酸（ＸＸＩＶ）とを反応させることにより製造することができる。一般式ＸＸＶの化合物を酢酸中でホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で還元すると、一般式ＸＸＶＩの化合物が得られる。一般式ＸＸＶＩの化合物をメタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中で塩酸などの酸で処理した後、トリエチルアミンなどの塩基で処理すると、一般式ＸＸＶＩＩの化合物が得られる。一般式ＸＸＶＩＩの化合物をＮＦＳｉ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）などの試薬でフッ素化すると一般式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得することができ、それをホウ水素化ナトリウムなどの試薬で還元した後、一般式ＸＸＩＸの化合物が得られる。一般式ＸＸＩＸの化合物のアルコール部分をトリエチルアミンなどの塩基の存在下でＮｆＦ（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフッ化物）などの試薬で活性化した後、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフッ化物）などの試薬で置換反応を行うと、一般式ＸＸＸの化合物が得られる。一般式ＸＸＸの化合物を硫酸および硝酸で処理してニトロ化すると、一般式ＸＸＸＩの化合物が得られる。一般式ＸＸＸＩＩの化合物は、一般式ＸＸＸＩの化合物をローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）などの試薬で処理することにより得ることができる。一般式ＸＸＸＩＩの化合物のニトロ部分を還元した後、一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物の２つのジアステレオマーを分離すると、一般式ＸＸＩＩｃおよびＸＸＩＩｄの化合物が得られる。
【０１２４】
一般式Ｉの化合物は、スキーム６に示すように製造することができる。
【化１０】
2018527338.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、式Ｉで定義した通りである）。
【０１２５】
一般式ＸＸＸＶＩの化合物（スキーム６）は、当技術分野の熟練化学者に公知の手順を用いて一般式ＸＸＩＩＩの化合物と一般式ＸＸＸＩＶのカルボン酸塩化物とを反応させることによりまたは一般式ＸＸＸＶのカルボン酸と反応させることにより製造することができる。一般式ＸＸＸＩＶのカルボン酸塩化物および一般式ＸＸＸＶのカルボン酸は、市販されているかまたは文献に記載される方法により合成することができる。一般式ＸＸＸＶＩの化合物をアンモニアで処理すると、一般式Ｉの化合物が得られる。幾つかの場合、反応を促進するためにｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化試薬の添加が必要なことがある。
【０１２６】
中間体の製造
中間体Ｉ−１：２−（アリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１１】
2018527338.tif 000013
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９．４１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（３０５ｍＬ、３２９６ｍｍｏｌ、１０．８モル、水）の水（１００ｍＬ）溶液およびトルエン（２８０ｍＬ）に添加した。プロプ−２−エン−１−オール（１６．０９ｇ、１８．８４ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｇ、６０．６ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。２５０ｍＬの水を添加した。混合物をヘプタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、２−（アリルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．４ｇ、収率９９％）を得た。さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１２７】
トルエン（８７ｇ、１００ｍＬ、９３９ｍｍｏｌ）中の２−（アリルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．４ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。内部温度＜１０℃を維持する速度でギ酸（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留するギ酸をトルエン（３×１００ｍＬ）で３回共沸除去し、２−（アリルオキシ）酢酸（３１．２ｇ、収率９７％）を得た。さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１２８】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４７．８ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けてジクロロメタン（１７０ｍＬ）中の２−（アリルオキシ）酢酸（３１．１５ｇ、２６８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．１ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。イミダゾール（４．５７ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（２５０ｍＬ）を添加した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をシリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン１：１で溶出させる）に通して濾過し、減圧濃縮し、２−（アリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３０．７ｇ、収率７２％）を得た。さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１２９】
中間体Ｉ−２：２−（アリルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン
【化１２】
2018527338.tif 000014
１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（４８．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００Ｌ）溶液に攪拌しながらＮ２下、−７８℃でエチルマグネシウム臭化物（３Ｍ、８３ｍＬ）を滴下した。添加後、混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−アリルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（５１．５ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。黄色の溶液を０℃で１時間攪拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加することにより反応混合物を反応停止させた後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント溶出：石油エーテル中の酢酸エチル＝０％〜５％）により精製し、２−（アリルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（３３．０ｇ、収率６２．５％）を得た。
【０１３０】
中間体Ｉ−３：２−（アリルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンオキシム
【化１３】
2018527338.tif 000015
Ｉ−２（３３．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１３．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および酢酸ナトリウム（１９．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加した。黄色の溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮してエタノールを除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、２−（アリルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンオキシム（３６．０９ｇ、粗製物）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【０１３１】
中間体Ｉ−４：６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール
【化１４】
2018527338.tif 000016
２−（アリルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンオキシム（３６．１ｇ、１５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のキシレン（５００ｍＬ）溶液にヒドロキノン（３．６０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、０．２１ｅｑ）を添加した。黄色の溶液を１２０℃で２４時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮してキシレンを除去した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧乾燥し、白色の固体としてＩ−４（１１．６９ｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ  ＴＭＳ）：δ  ７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｓ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３２】
中間体Ｉ−５：６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール
【化１５】
2018527338.tif 000017
Ｉ−４の合成に使用したのと同様の手順によりＩ−２およびＩ−３に対応する中間体を用いて６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールを製造した。Ｉ−２に対応する中間体は、１−ブロモ−２−フルオロベンゼンおよびＩ−１から合成した。
【０１３３】
中間体Ｉ−６：（＋）−（３ａＳ，６ａＳ）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール
【化１６】
2018527338.tif 000018
Ｉ−４（±）６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２３．３８ｇ）の２つの鏡像異性体をＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により分離した。ＳＦＣ分離条件：装置：ＳＦＣ−６。カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）。移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：塩基−ＩＰＡ、Ａ：Ｂ＝７５：２５、２００ｍＬ／分。カラム温度：４０℃。ノズル圧力：１００Ｂａｒ。ノズル温度：６０℃。蒸発器温度：２０℃。トリマー温度：２５℃。波長：２２０ｎｍ。
【０１３４】
（＋）Ｉ−６：（３ａＳ，６ａＳ）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール１０．４１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ  ＴＭＳ）：δ  ７．６２−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｓ，１Ｈ），４．０１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｂｓ，１Ｈ）．ＳＦＣ：ｔＲ＝１．４０．［α］２０，Ｄ＋１９．８７（ｃ＝０．２０，エタノール）．
【０１３５】
中間体Ｉ−７：（＋）−（３ａＳ，６ａＳ）−６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール
【化１７】
2018527338.tif 000019
Ｉ−５（±）６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２１．６ｇ）の２つの鏡像異性体をＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により分離した。ＳＦＣ分離条件：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）。移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝５５：４５、２００ｍＬ／ｍｉｎ。カラム温度：３８℃。ノズル圧力：１００Ｂａｒ。ノズル温度：６０℃。蒸発器温度：２０℃。トリマー温度：２５℃。波長：２２０ｎｍ。２つのピークを収集し、濃縮し、Ｉ−７（＋）−（３ａＳ，６ａＳ）−６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（９．５３ｇ、収率８５％）および（−）−（３ａＲ，６ａＲ）−６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（９．５３ｇ、収率８４％）を得た。
【０１３６】
Ｉ−７（３ａＳ，６ａＳ）−６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ  ７．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，１Ｈ）．ＳＦＣ：ｔＲ＝３．０２  ｍｉｎ．［α］２０，Ｄ＋２９．１４（５８９  ｎｍ，ｃ＝０．１０３，エタノール）．
【０１３７】
中間体Ｉ−８ａ：
（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
【化１８】
2018527338.tif 000020
ＴＨＦ中の８５ｍＬの水素化アルミニウムリチウム（８５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに添加し、混合物を−５℃に冷却した。１００ｍＬのＴＨＦ中のＩ−７（＋）−（３ａＳ，６ａＳ）−６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールを滴下した。反応混合物を０℃で１時間、次に、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、６，５ｍＬの水を添加することにより反応停止させた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。３，２４ｍＬの１５％ＮａＯＨを添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。１６，２ｍＬの水を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。２５ｇの硫酸ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、セライトに通して濾過し、減圧濃縮した。さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ）．
【０１３８】
同様の方法で、（＋）−Ｉ−６（＋）−（３ａＳ，６ａＳ）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールからＩ−８ｂ（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを製造した。
【０１３９】
中間体Ｉ−９：（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
【化１９】
2018527338.tif 000021
クロロギ酸ベンジル（７．６９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１６０ｍＬ）＋水（１６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４．５４ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）およびＩ−８ａ（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（９．０５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）：水の１：３混合物を添加した。混合物を酢酸エチルおよびＴＨＦで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、Ｉ−９（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（１４．０ｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｓ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝３３．８，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０１４０】
中間体Ｉ−１０：（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−ホルミルテトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
【化２０】
2018527338.tif 000022
ＤＭＰ（デス・マーチンペルヨージナン）（２７．５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６７ｍＬ）中のＩ−９：（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ベンジルに添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。水中のチオ硫酸ナトリウム（３８ｇ）および飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、Ｉ−１０（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−ホルミルテトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（１５．４ｇ）を得た。さらなる精製をなんら行うことなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．０４−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ）．
【０１４１】
中間体Ｉ−１１：（４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２１】
2018527338.tif 000023
（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（２．２６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２５ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−ホルミルテトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（５．２ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＮＦＳｉ（Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド）（６．６９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で６時間攪拌した。次に、（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリエチルアミン（１１．６０ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）、２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロ酢酸エチル（８．１９ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、９０％）、塩化リチウム（１．０５２ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製した。中間体をメタノール（７０ｍＬ）に溶解した。炭素担持パラジウム（１０％、０．６ｇ）を添加し、反応混合物を２．８ｂａｒ水素圧下、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧濃縮した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、ジアステレオマーの混合物として（４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７２ｇ、収率４１．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７５（方法Ｂ）。
【０１４２】
中間体Ｉ−１２：（４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
2018527338.tif 000024
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン）（０．０３９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、ジアステレオマーの混合物として（４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９３ｇ、収率８２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）；ｔＲ＝０．４６（方法Ｂ）
【０１４３】
中間体Ｉ−１３：（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＩ−１４：（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３】
2018527338.tif 000025
ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）（ＴＨＦ中１Ｍ、２８．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ−１２（４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。メチルヨージド（３．７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（水溶液）で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、Ｉ−１３：（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．４，６．８，４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．１，１０．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．
またＩ−１４：（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．４，３１．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９Ｈ）．
【０１４４】
中間体Ｉ−１５：（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２４】
2018527338.tif 000026
Ｉ−１３：（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（９．３ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、濃硫酸（２．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ、９７％）を添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌した。硝酸（０．３７ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、水中６５％）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。硝酸（０．３７ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、水中６５％）を滴下した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。硝酸（０．３７ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、水中６５％）を滴下した。反応混合物を室温で６０分間攪拌し、氷上に注ぎ、５Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）を用いてｐＨ＞１１に塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、定量的）を得た。さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．６，１５．３，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）．
【０１４５】
中間体Ｉ−１６：（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２５】
2018527338.tif 000027
Ｉ−１５と同様に、Ｉ−１４から出発してＩ−１６：（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．８，１５．７，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．６，２４．１，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．
【０１４６】
中間体Ｉ８ａ：（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2018527338.tif 000028
炭酸カリウム（２．５２ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）および亜二チオン酸ナトリウム（６．３６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を水（３３ｍＬ）に溶解した。溶液を氷／水浴上で冷却した。温度を１０〜１５℃に維持してエタノール（３２．０ｍＬ）中のＩ−１５（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。酢酸エチルおよびＴＨＦを添加した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、に濾過し、減圧濃縮し、Ｉ−１７を得た。Ｉ−１７をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で９０分間攪拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。塩水／水の１：１混合物を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、Ｉ−１８：（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２８．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０１４７】
中間体Ｉ−１８ｂ：（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
2018527338.tif 000029
Ｉ−１８ａと同様に、Ｉ−１６から出発してＩ−１８ｂ：（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．１，１０．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，１５．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．７，２３．２，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９Ｈ）．
【０１４８】
中間体Ｉ−２０ｂ：（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン
【化２８】
2018527338.tif 000030
ローソン試薬（５０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＩ−１８ｂ（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に添加し、７０℃で４時間攪拌し、次に、室温で一晩攪拌した。ローソン試薬（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、Ｉ−１９ｂ（４９７ｍｇ）を得た。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中のＩ−１９ｂ（４９７ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、エチルアセテートで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、Ｉ−２０ｂ（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（２０３ｍｇ、５４％））を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３８分（方法Ａ）。同様の方法で、Ｉ−１８ａ（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＩ−２０ａ（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンを製造した。
【０１４９】
中間体Ｉ−２１：（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
2018527338.tif 000031
Ｉ−８ｂ（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１１．９３ｇ、粗製物）およびＢｏｃ２Ｏ（１２．５０ｇ、５７．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を６０℃で１６ｈ攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製し、（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、２工程の収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７４．０（ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ）；ｔＲ＝０．６５分（方法Ｂ）。
【０１５０】
中間体Ｉ−２２：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸
【化３０】
2018527338.tif 000032
ＣＣｌ４（２５０ｍＬ）＋ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）＋水（３７５ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．００ｇ、７８．９５ｍｍｏｌ）とＮａＩＯ４（６７．５４ｇ、３１５．７８ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ３（１６４ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）との混合物を１５℃で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２６．３１ｇ、粗製物）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８．１（Ｍ−Ｈ＋）；ｔＲ＝０．７４５分（方法Ｅ）。
【０１５１】
中間体Ｉ−２２：（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−カルボニル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
2018527338.tif 000033
１０℃で粗（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２６ｇ）、ＤＭＡＰ（１３．８８ｇ、１１３．６０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２１．７８ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２５Ｌ）溶液に（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１４．１９ｇ、９８．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で５時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（２×３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−カルボニル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．１（Ｍ−Ｈ＋）；ｔＲ＝１．２０６分（方法Ｅ）
【０１５２】
中間体Ｉ−２４：（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
2018527338.tif 000034
１５℃で粗（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−カルボニル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）溶液に２時間かけてＮａＢＨ４（１４．４９ｇ、３８３．１２ｍｍｏｌ）を６回に分けて添加した。混合物を１５℃で８時間攪拌した。反応を水（８００ｍＬ）で停止させ、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．９０ｇ）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．２（Ｍ−Ｈ＋）；ｔＲ＝１．０８分（方法Ｅ）。
【０１５３】
中間体Ｉ−２５：（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソオクタヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
【化３３】
2018527338.tif 000035
粗（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．９０ｇ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、４．０Ｍ）＋ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液を１５℃で３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３８．８ｇ、３８３ｍｍｏｌ）に溶解し、Ａｒ下、６５℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣にジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製し、（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソオクタヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１５．２７ｇ、４９．０６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６４８分（方法Ｆ）
【０１５４】
中間体Ｉ−２６：（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−オキソオクタヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
【化３４】
2018527338.tif 000036
１５℃で（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソオクタヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３．００ｇ、９．６４ｍｍｏｌのＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＦＳｉ（４．５６ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．２０ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−オキソオクタヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（６．００ｇ）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．０（Ｍ−Ｈ＋）；ｔＲ＝１．５１６分（方法Ｅ）。
【０１５５】
中間体Ｉ−２７：（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３５】
2018527338.tif 000037
２０℃で粗（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−オキソオクタヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（６．００ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（６．８９ｇ、１８２．２０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。反応系を２０℃で２０時間攪拌した。追加のＮａＢＨ４（３．００ｇ）を何回かに分けて反応系内に添加した。反応系を２０℃で２０時間攪拌した。混合物を濃縮した。混合物に水（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。同一スケールの別のバッチと共に残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの溶出液）により精製し、（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．９９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５６】
中間体Ｉ−２８：（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３６】
2018527338.tif 000038
１５℃で（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．５０ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）およびＮｆＦ（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフッ化物）（３６．１０ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１８．１４ｇ、１７９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を１５℃で１６時間攪拌した。ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、８．９７ｍＬ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、反応混合物を５０℃で２０時間攪拌した。混合物に水（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製し、（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．４６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６５７〜０．７０６分（方法Ｆ）
【０１５７】
中間体Ｉ−２９：（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３７】
2018527338.tif 000039
０℃で（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０．６８ｇ、１８１．４ｍｍｏｌ）溶液にＨ２ＳＯ４（６．２３ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）およびＨＮＯ３（６０％、２．６０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間攪拌し、次に、１５℃に加温し、２０時間攪拌した。反応溶液を砕氷（３００ｍＬ）中に注ぎ、上記の混合物に対してＮａＯＨ（５％水溶液）でｐＨを１１に調整した。混合物をエチルアセテート（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５０ｇ）を得た。
【０１５８】
中間体Ｉ−３１：（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン
【化３８】
2018527338.tif 000040
Ｎ２下、１１０℃で粗（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５０ｇ）およびローソン試薬（１．７１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を２時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製し、Ｉ−３０（２．６ｇ）を得た。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）＋水（１０ｍＬ）中のＩ−３０（２．６ｇ）、Ｆｅ粉末（１．９９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．９０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で４時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮した。残渣にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製し、（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（１．８０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６８９分、０．７０３分（方法Ｆ）
【０１５９】
中間体Ｉ−３２ａおよびＩ−３２ｂ：（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン
【化３９】
2018527338.tif 000041
ＳＦＣ：（装置：ＳＦＣ９、カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（塩基）、Ａ：Ｂ＝６０：４０、２００ｍＬ／分、カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ、ノズル温度：６０℃、蒸発器温度：２０℃、トリマー温度：２５℃、波長：２２０ｎｍ）によりＩ−３１（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（１．８０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を精製し、（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（１．０３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率５７％）および（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（５２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。
【０１６０】
Ｉ−３２ａ（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．１８（ｍ，１Ｈ）．
【０１６１】
Ｉ−３２ｂ（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１６２】
同様の方法で、中間体Ｉ−８ａの（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールから出発して、（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンを製造した。
【０１６３】
中間体：５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸メチル
【化４０】
2018527338.tif 000042
５−ヒドロキシピコリン酸メチル（２．８８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下でジメチルホルムアミド（１０８ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（７．２０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を添加し、オレンジ色の懸濁液を室温で４５分間攪拌した。ヨードメタン−ｄ３（１．４１ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した。水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）により精製し、５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸メチルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１７１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３５（方法Ｂ）
【０１６４】
中間体：５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸
【化４１】
2018527338.tif 000043
５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸メチル（２００ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（７０．４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を約２ｍｌまで蒸発させて、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨで抽出し、合わせた水相を６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２に酸性化した。混合物を氷浴で冷却すると、沈殿物が形成された。沈殿物を収集し、５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１５７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．２０（方法Ｂ）
【０１６５】
中間体：５−（メトキシ−ｄ３）ピラジン−２−カルボン酸メチル−ｄ３
【化４２】
2018527338.tif 000044
ナトリウム（０．０９４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をメタノール−ｄ４（２．９４ｍｌ）に少量ずつ添加し、全てのナトリウムが反応するまで、反応混合物を攪拌した。この溶液を別の５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（０．６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のメタノール−ｄ４溶液（０．９８ｍｌ）に添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。２ｍｌの水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、５−（メトキシ−ｄ３）ピラジン−２−カルボン酸メチル−ｄ３を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１７５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９（方法Ａ）
【０１６６】
中間体：５−（メトキシ−ｄ３）ピラジン−２−カルボン酸
【化４３】
2018527338.tif 000045
５−（メトキシ−ｄ３）ピラジン−２−カルボン酸メチル−ｄ３（４２４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（１４６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を約２ｍｌまで蒸発させて、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨで抽出し、合わせた水相を６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２に酸性化した。混合物を氷浴で冷却し、固体化合物を収集し、５−（メトキシ−ｄ３）ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１５８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．２７（方法Ａ）
【０１６７】
立体化学
中間体Ｉ−３２ａ（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよびＩ−３２ｂ（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンの相対立体化学を二次元１Ｈ−１９Ｆ  ＨＯＥＳＹ（異種核核オーバーハウザー効果分光法）（図１）により帰属した。Ｉ−３２ａでは、Ｆ（Ａ）（δ−１５４）とＨ（Ｂ）（δ３．２−３．１９）との間およびＦ（Ａ）（δ−１５４）とＨ（Ｄ）（δ６．３２）との間でｎＯｅ（核オーバーハウザー効果）シグナルが観測された。Ｉ−３２ｂでは、Ｆ（Ｅ）（δ−２３１）とＨ（Ｂ）（δ３．１９３．１３）との間およびＦ（Ｅ）（δ−２３１）とＨ（Ｄ）（δ６．２８）との間でｎＯｅ（核オーバーハウザー効果）シグナルが観測され、さらにＦ（Ａ）（δ−１５０）とＨ（Ｃ）（δ４．０６）との間でもｎＯｅシグナルが観測された。
【化４４】
2018527338.tif 000046
【０１６８】
類推により中間体（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンの相対立体化学を帰属した。
【０１６９】
中間体Ｉ−２０ａ（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンの相対立体化学を２Ｄ  ＲＯＥＳＹ（回転座標系核オーバーハウザー効果分光法）（図２）により帰属した。Ｈ（Ａ）（δ１．６３）とＨ（Ｂ）（δ２．４４）との間、Ｈ（Ａ）（δ１．６３）とＨ（Ｃ）（δ６．４９）との間およびＨ（Ｂ）（δ２．４４）とＨ（Ｃ）（δ６．４９）との間でｎＯｅシグナルが観測された。従って、メチル基およびフェニル環はチオラクタム環の同一側になければならない。その結果から、中間体Ｉ−２０ｂ：（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンの相対立体化学も確認される。
【化４５】
2018527338.tif 000047
【０１７０】
ＢＡＣＥ阻害剤の製造
実施例１  Ｎ−（（３−（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド
【化４６】
2018527338.tif 000048
ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（３１３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸（１２８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。Ｉ−２０ｂ（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンを添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．５５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水溶液）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。メタノール中の７Ｍアンモニア（１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃の密閉バイアル中で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製した。生成物を次の手順によりさらに精製した。すなわち、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水（１／１）の溶液で洗浄した。有機相を合計１０回洗浄した（毎回１０ｍＬ使用）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．４３８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４８（方法Ａ）
【０１７１】
実施例１の化合物と同様に以下の化合物を製造した：
実施例２  Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化４７】
2018527338.tif 000049
（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝２０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．３７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５（方法Ａ）．
【０１７２】
実施例３  Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化４８】
2018527338.tif 000050
（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．３８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４７（方法Ａ）．
【０１７３】
実施例４  Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
【化４９】
2018527338.tif 000051
（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．４１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９（方法Ａ）．
【０１７４】
実施例５  Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化５０】
2018527338.tif 000052
（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４７（方法Ａ）．
【０１７５】
実施例６  Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化５１】
2018527338.tif 000053
（３Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−クロロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．７６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝２５．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．８３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５２（方法Ａ）．
【０１７６】
実施例７  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化５２】
2018527338.tif 000054
（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２８．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．９，１４．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４８（方法Ａ）．
【０１７７】
実施例８  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化５３】
2018527338.tif 000055
（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２７．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝２５．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１３．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．３８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４７（方法Ａ）．
【０１７８】
実施例９  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【化５４】
2018527338.tif 000056
（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび４−メチルチアゾール−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｓ，２Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．８，１４．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．４４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４８（方法Ａ）．
【０１７９】
実施例１０  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化５５】
2018527338.tif 000057
（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｓ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２８．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．３７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４１（方法Ａ）．
【０１８０】
実施例１１  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
【化５６】
2018527338.tif 000058
（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝２７．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．８，１４．８，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．４１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９（方法Ａ）．
【０１８１】
実施例１２  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化５７】
2018527338.tif 000059
（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．３７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５（方法Ａ）．
【０１８２】
実施例１３  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピラジン−２−カルボキサミド
【化５８】
2018527338.tif 000060
（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−（メトキシ−ｄ３）ピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｓ，２Ｈ），４．６７−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２６．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．４２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９（方法Ａ）．
【０１８３】
実施例１４  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化５９】
2018527338.tif 000061
（３Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，４ａ−ジフルオロ−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−クロロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２８．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．８，１４．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．８３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５３（方法Ａ）．
【０１８４】
実施例１５  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
【化６０】
2018527338.tif 000062
（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．４１２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４６（方法Ａ）．
【０１８５】
実施例１６  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化６１】
2018527338.tif 000063
（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．５，１３．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．３７６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４５（方法Ａ）．
【０１８６】
実施例１７  Ｎ−［３−［（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド
【化６２】
2018527338.tif 000064
（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９５（方法Ｃ）．
【０１８７】
実施例１８  Ｎ−［３−［（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化６３】
2018527338.tif 000065
（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９２（方法Ｃ）．
【０１８８】
実施例１９  Ｎ−［３−［（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド
【化６４】
2018527338.tif 000066
（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ  １Ｈ），８．３３−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９３（方法Ｃ）．
【０１８９】
実施例２０  Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化６５】
2018527338.tif 000067
（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｓ，２Ｈ），４．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．８，１７．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４５．８，３４．６，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．３７６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４８（方法Ｂ）．
【０１９０】
実施例２１  Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
【化６６】
2018527338.tif 000068
（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｓ，２Ｈ），４．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．８，１７．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４６．０，３４．６，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．４１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９（方法Ｂ）．
【０１９１】
実施例２２  Ｎ−（３−（（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド
【化６７】
2018527338.tif 000069
（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．５，１６．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４６．２，３１．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９（方法Ｂ）．
【０１９２】
実施例２３  Ｎ−［３−［（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化６８】
2018527338.tif 000070
（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．０６−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２６（方法Ｄ）．
【０１９３】
実施例２４  Ｎ−［３−［（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化６９】
2018527338.tif 000071
（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．０５−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．００（方法Ｃ）．
【０１９４】
実施例２５  Ｎ−［３−［（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド
【化７０】
2018527338.tif 000072
（３Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０４（方法Ｃ）
【０１９５】
薬理学的試験
ＢＡＣＥ１結合アッセイ
結合アッセイは、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  ＨＥＫ２９３細胞から組換え発現させた後、精製したビオチン化型のヒトＢＡＣＥ１を用いるＳＰＡベースのアッセイとして行った。結合アッセイは、白色透明底３８４プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ♯３６５３）内の５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０３％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で行った。１０ｎＭ（最終濃度）放射性リガンド（［３Ｈ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イソフタルアミド）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから購入したＴＲＱ１１５６９）を、所定の濃度の試験化合物、６ｎＭ（最終濃度）ヒトＢＡＣＥ１、および２５μｇストレプトアビジン被覆ＰＶＴコアＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と全容積４０μｌとなるように混合した。Ｃ５０測定アッセイでは幾つかの濃度の各試験化合物を試験した。プレートを室温で１時間インキュベートし、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘカウンターで計数した。全結合および非特異的結合は、バッファーおよび１μＭ（最終濃度）の高親和性ＢＡＣＥ１参照阻害剤（Ｓ）−６−［３−クロロ−５−（５−プロパ−１−イニルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリジン−４−オンをそれぞれ用いて、測定した。各試験化合物について、ＩＣ５０値（放射性リガンドの特異的結合の５０％阻害をもたらす濃度）は濃度反応曲線から求め、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）（式中、ＬおよびＫｄは、それぞれ、アッセイに使用した放射性リガンドの最終濃度および放射性リガンドの解離定数である）からＫｉを算出するのに使用した。放射性リガンドのＫｄは飽和結合実験から求めた。
【０１９６】
【表１】
2018527338.tif 000073
【０１９７】
ＢＡＣＥ１有効性アッセイ
有効性アッセイは、市販のＢＡＣＥ１キット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐ２９８５）を用いるＦＲＥＴベースのアッセイとして行った。１０μＭ（最終濃度）の試験化合物２μｌとキットのＢＡＣＥ１酵素（最終濃度３ｎＭ）１５μｌとを室温で１５分間予備インキュベートした後、キットの基質（最終濃度２５０ｎＭ）１５μｌを添加し、室温でさらに９０分間インキュベートした。その後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（Ｅｘ５４０／Ｅｍ５９０）でアッセイプレートを読み取った。試験化合物の存在下で観測された酵素活性を、それぞれバッファーおよび１０μＭ（最終濃度）の高親和性ＢＡＣＥ１参照阻害剤（Ｓ）−６−［３−クロロ−５−（５−プロパ−１−イニルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリジン−４−オンの存在下で観測された酵素活性に対して標準化した。試験化合物の有効性は１０μＭ（最終濃度）で評価し、式、％阻害＝１００％−標準化した酵素活性（単位：％）を用いて酵素活性の阻害率と定義した。
【０１９８】
【表２】
2018527338.tif 000074
【０１９９】
ＢＡＣＥ１阻害後のラットの脳および血漿中のＡβペプチドレベルの評価。
動物。
全てのラットの世話および実験手順は、デンマーク立法府に従い、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｔａｆｆにより承認された。ラットは、１２／１２時間の明／暗サイクルで、食餌と水を自由摂取できるようにしてバリア施設内で飼育した。
【０２００】
未処置ラットの治療
体重約２５０ｇの若齢成体雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入し、溶媒（１０％ＨＰβＣＤ＋１Ｍ  ＭｅＳＯ４、ｐＨ２．５）または試験化合物（溶媒に溶解）０〜３０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与（ｐ．ｏ）のみで与えた。化合物は５ｍｌ／ｋｇの量で投与する。各治療条件について、５〜１０匹の動物のコホート研究を行った。
【０２０１】
獣医スタッフは、治療を受ける動物の毒性の徴候を注意深く監視した。監視パラメータには、体重、身体的外観、外被外観の変化、非誘発挙動の発生、および外部刺激に対する反応の鈍化または過剰反応が含まれた。
【０２０２】
組織採取。
最初に投与した後Ｔ＝１８０分の時点で、動物を気絶させ、ギロチンで断頭した。動物の断頭後、体幹血液をＥＤＴＡコートしたチューブに採取した。血液を２２００Ｇで、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を採取し、−８０℃で凍結した。血液をＡβ  ＥＬＩＳＡおよびＤＭＰＫ分析用のアリコートに分けた。犠牲にした直後に、脳を摘出し、２つに分割した。右脳半球はドライアイスで急速凍結し、−８０℃で貯蔵した。左半分は切断し；前脳前部（ｆｒｏｎｔ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ）はＡβ  ＥＬＩＳＡ用に取り、残部はＤＭＰＫ分析用に使用した。これらの試料もドライアイスで急速凍結し、分析に使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０２０３】
組織処理。
皮質試料を氷上で少し解凍した後、それらを、約５〜７秒間速度５に設定した少量用分散装置（Ｔ１０  ｂａｓｉｃ  ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標））を用いてホモジナイズした。組織をその重量の１０倍の容積中で処理した、例えば、組織１００ｍｇをホモジナイズバッファー１０００μＬ中でホモジナイズした。ホモジナイズバッファー：５０ｍｌＭｉｌｌｉ  Ｑ水＋５０ｎＭ  ＮａＣｌ＋０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）＋Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ、１錠＋１ｎＭ  フッ化４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニル塩酸塩不可逆的セリンプロテアーゼ阻害剤（ＡＥＢＳＦ）。
【０２０４】
ホモジナイズした後、試料を４５０μＬずつ１．５ｍｌエッペンドルフ管に採取し、氷上に置き、０．５％ＮＰ−４０（５０ｕｌ）を全ての試料に添加した後、それらを氷上で３０分間インキュベートした。その後、全ての試料を、超音波ホモジナイザを用いて２０ｋＨｚの均質な音（ＳＯＮＯＰＬＵＳ  ＨＤ２０７０，Ｂａｎｄｅｌｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）１０パルス、１２〜１３％の出力設定で音波処理し、Ａβ種を全て抽出した。次いで、試料を２００００Ｇで、４℃で２０分間遠心分離した（Ｏｌｅ  Ｄｉｃｈ  １５７  ＭＰＲＦ  Ｍｉｃｒｏ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）。遠心分離した後、上清２８５μＬをピペットで６００μＬマイクロチューブに移し、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬバッファー１５μＬで中和した。
【０２０５】
ＥＬＩＳＡプロトコル。
ＷＡＫＯ２９４−６２５０１ヒト／ラットＡベータアミロイド（４０）キットを全てのＥＬＩＳＡ分析に使用した。血漿試料３０μＬまたは前述のように作成した皮質上清３０μＬを、氷上で６００μＬマイクロチューブに入れた。これに８Ｍ尿素（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ  Ａ１０４９，９０２５）３０μＬを添加し、２倍希釈した。血漿上清と皮質上清の両方を氷上で３０分間インキュベートした。標準列は、キットに提供された標準ペプチドストック溶液と、１．６Ｍ尿素（８Ｍ尿素２００μＬ＋標準希釈剤８００μＬ）および０．８Ｍ尿素（８Ｍ尿素４００μＬ＋標準希釈剤３６００μＬ）を含有する標準希釈剤とから調製した。１００ｐｍｏｌ／ｍｌ〜０ｐｍｏｌ／ＬのＡβ４０の２倍系列希釈をアッセイ用に調製した。
【０２０６】
尿素と共にインキュベートした後、キットの５倍標準希釈剤を添加することにより全ての試料をさらに希釈した。これは、標準希釈剤２４０μＬを試料／尿素混合物６０μＬに添加した後、それを十分混合することにより行った。希釈した各試料１００μＬをピペットでＥＬＩＳＡプレートの指定されたウェルにデュプリケートで移した。次いで、プレートを被覆して、４℃で終夜インキュベートした。翌日、使用する前にＥＬＩＳＡキットを室温にした。インキュベートしたプレートは、Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水で希釈した２０×洗浄液で５回洗浄した。ＨＲＰコンジュゲート１００μＬを各ウェルに加え、プレートを被覆し、４℃で１時間インキュベートした。洗浄を再び５回繰り返した。３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）溶液１００μＬを各ウェルに加え、プレートを被覆し、暗所にて室温で３０分間インキュベートした。次に、停止液１００μＬを各ウェルに加え、ウェルに停止液を添加して３０分以内にプレートを分光光度計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  Ａｓｃｅｎｔ）で、４５０ｎｍの波長で読み取った。
【０２０７】
既知の濃度の合成Ａβ４０を含有する標準物質から作成した標準曲線に基づいて、試料中のＡβの濃度を測定した。当業者には、ジエチルアミン（ＤＥＡ）および尿素での抽出により、それぞれ可溶性Ａβおよび不溶性Ａβが遊離されることが分かるであろう。ＥＬＩＳＡキットはバリデーションが行われ、広く使用されているため、治療条件およびアッセイ条件が各被検化合物について同じである限り、アッセイは被検化合物について一貫性のあるロバストなデータが得られ、不一致が最小限になるものと認められている。
【０２０８】
データ解析
試料中のＡβ４０ペプチドの濃度を求めるために、プレートに添加した試料の補間値に２０を乗じるが、それはＤＥＡ、尿素、および中和溶液の容積を合計したときの希釈に相当する。値は、溶媒処理された動物と比較したＡβ４０ペプチドの変化率として算出される。
【０２０９】
１０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量の実施例１、２、５、７および２２の代表的化合物の経口投与、投与の３時間後に収集した脳および血漿サンプル、さらには前述した後続の曝露の結果は、以下の表にまとめられている。
【０２１０】
【表３】
2018527338.tif 000075
【０２１１】
【表４】
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【０２１２】
【表５】
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【０２１３】
【表６】
2018527338.tif 000078
【０２１４】
【表７】
2018527338.tif 000079
【０２１５】
表３〜７に示されるように、本発明の化合物は、脳血液関門を透過することができ、ＣＮＳにおいて効果を示す。
【０２１６】
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１アッセイ
試験化合物の透過性をＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞において評価したが、これらの細胞は、９６トランスウェルプレート内に密集まで（４〜６日）培養した。試験化合物は、輸送バッファー（ＨＢＳＳ＋１％ＢＳＡ）で０．５μＭの濃度に希釈し、細胞単層の頂端または基底側に塗布した。３７℃、９５％の相対湿度を有する５％ＣＯ２で、６０分のインキュベーション時間にわたり、ＡからＢ方向またはＢからＡ方向の試験化合物の透過を３回反復して測定した。トランスウェルプレートのレシーバおよびドナーウェルの両方での分析物／ＩＳのピーク面積比に基づくＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により、試験化合物を定量した。
【０２１７】
見掛け透過係数Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓ）は、式：
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×Ｃ０）
（式中、ｄＣｒ／ｄｔは、時間の関数としてのレシーバチャンバ内の化合物の蓄積濃度（μＭ／ｓ）であり；Ｖｒは、レシーバチャンバ内の溶液量であり（頂端側が０．０５ｍＬ；基底側が０．２５ｍＬ）；Ａは、輸送のための表面積、即ち、単層の面積の場合、０．０８０４ｃｍ２であり；Ｃ０は、ドナーチャンバ内の初期濃度（μＭ）である）
を用いて計算した。
【０２１８】
化合物は、流出比（Ｐａｐｐ  ＢＡ／Ｐａｐｐ  ＡＢ）が≧２であるとき、Ｐｇｐ基質に分類される。
【０２１９】
【表８】
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【０２２０】
表７に示されるように、例示した本発明の化合物の大部分が、２未満のＭＤＣＫ−ＭＤＲ１流出比を有しており、従って、血液脳関門を通過することができると考えられる（Ｅ  Ｋｅｒｎｓ，Ｌ  Ｄｉ，Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００８）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）。
【国際調査報告】
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