(57)【要約】本発明は、非伝達性の抗生物質耐性を有し、抗生物質と同じ治療適応症を有する乳酸菌および／またはビフィズス菌の同時使用と組合せた、特定の治療活性を有する抗生物質の使用に関する。特に、本発明は、グラム陽性およびグラム陰性細菌による急性および慢性腸感染症；下痢症候群；腸内細菌叢の不均衡による下痢、例えば夏期下痢症、旅行者下痢症および全腸炎；消化管手術における感染性合併症の術前および術後予防；消化管疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）、便秘、腸内細菌叢の変化；慢性炎症性腸疾患（IBD）およびヘリコバクター・ピロリによる炎症の処置に適した抗生物質を含むかまたはそれらからなり；該抗生物質は、リファマイシンファミリー、好ましくはリファキシミンに属し、該抗生物質と同じ治療適応症を有するビフィドバクテリウム・ロンガム種に属する細菌の特定株と組み合される、組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳酸菌および／またはビフィズス菌の株と組合せた、特定の治療適応症を有する、抗生物質を含むかまたはそれらからなる組成物であって；該乳酸菌および／またはビフィズス菌は、他の種に非伝達性である抗生物質耐性を有し、該抗生物質と同じ治療適応症にも用いられ；該組成物は：
(i)グラム陽性およびグラム陰性細菌による急性および慢性腸感染症；
(ii)下痢症候群；
(iii)夏期下痢症、旅行者下痢症および全腸炎より選択される腸内細菌叢の不均衡による下痢；
(iv)消化管手術における感染性合併症の術前および術後予防；
(v)消化管疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）、便秘、および腸内細菌叢の変化；
(vi)クローン病および潰瘍性直腸結腸炎を含む慢性炎症性腸疾患（CIID）（炎症性腸疾患（IBD）としても知られる）；
(vii)ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染症
の処置における使用のためであり、
該抗生物質は、リファマイシン、リファキシミン、リファンピシン、リファブチンおよびリファペンチンを含むかまたはそれらからなる群より選択され；好ましくはリファキシミンであり、
該ビフィズス菌の株は、Belgian Coordinated Collection of Microorganisms（BCCM LMG）に寄託されたビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）W11（受託番号LMG P-21586）であり、リファマイシン類のファミリーに属する該抗生物質、好ましくはリファキシミンは、細菌株ビフィドバクテリウム・ロンガムW11 LMG P-21586と組合せて投与される、組成物。
【請求項２】
該組成物が、フルクトオリゴ糖FOS、またはイヌリン、またはガラクトオリゴ糖GOS、またはキシロオリゴ糖XOS、またはアラビノキシロオリゴ糖AXOSより選択されるプレバイオティック繊維をさらに含み；好ましくは、フルクトオリゴ糖FOSが、一般式GFnを有する、フルクトース（F）分子の鎖に結合したグルコース（G）分子の基本単位からなり、式中nが2〜20の間であり、好ましくはnが2〜10の間である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
該組成物が、ビタミンB1、B2、B6、B9およびB12より選択されるB群ビタミンおよび／またはビタミンD2およびD3などのD群ビタミンを1つ以上さらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
ビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株が、1グラム当たり1x109〜1x1012の生細胞に含まれる濃度を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
該組成物が：
- 1グラム当たり1x109〜1x1012の生細胞に含まれる濃度を有する、タンパク質マトリックスでコーティングされた細菌ビフィドバクテリウム・ロンガムW11 LMG P-21586の株；
- Actilight（登録商標）として商業的に知られるフルクトオリゴ糖、またはガラクトオリゴ糖GOS；
- 1つ以上のB群および／またはD群のビタミン；
- 200 mgの濃度のリファキシミン；ならびに
- 医薬的に許容される添加剤、香料および安定化剤
を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
リファマイシン類のファミリーに属する該抗生物質、好ましくはリファキシミンと、細菌株ビフィドバクテリウム・ロンガムW11 LMG P-21586が、同一製剤内で完全な混合物として並行投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
リファマイシン類のファミリーに属する該抗生物質、好ましくはリファキシミンと、細菌株ビフィドバクテリウム・ロンガムW11 LMG P-2158が、互いに短時間内に対象体へ個々に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非伝達性の抗生物質耐性を有し、抗生物質と同じ治療適応症を有する乳酸菌および／またはビフィズス菌の同時使用と組合せた、特定の治療活性を有する抗生物質の使用に関する。特に、本発明は、グラム陽性およびグラム陰性細菌による急性および慢性腸感染症；下痢症候群；腸内細菌叢の不均衡による下痢、例えば夏期下痢症、旅行者下痢症および全腸炎；消化管手術における感染性合併症の術前および術後予防；消化管疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）、便秘および腸内細菌叢の変化、クローン病および潰瘍性直腸結腸炎を含む慢性炎症性腸疾患（CIID）（炎症性腸疾患（IBD）としても知られる）の処置における使用に適した抗生物質を含むかまたはそれらからなり；該抗生物質は、該抗生物質と同じ治療適応症を有するビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）種に属する細菌の特定株と組み合される（同時または並行投与）、組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば急性および慢性消化管感染症、下痢症候群、過敏性腸症候群（IBS）、慢性炎症性腸疾患（IBD）およびヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染症の場合に、細菌感染と戦い、根絶するのに役立つ、抗生物質を摂取することは、しばしば重大な副作用を身体、特に腸および粘膜の細菌叢に引き起こす。抗生物質はまた、外科または歯科処置の前に術前予防として処方される。抗生物質の使用により意図される目的は、危険で、全身感染を引き起こし得る、病原細菌の増殖を防止することである。病原細菌のいくつかの特定のファミリーのみを抑制する標的化された抗生物質、ならびに身体が病因不明な感染症にかかったときまたは予防措置として適切である"広域スペクトル活性を有する"ものが存在する。
【０００３】
抗生物質の使用に関連する、既知の望ましくない副作用の1つは、細菌感染の原因となる、病原細菌を殺すこと以外に、抗生物質はまた、腸および粘膜の両方にコロニーを形成する固有の"良好な"細菌叢を破壊し、とりわけ以下のような症状を引き起すとの事実による：粘液、腹部膨満および筋痙攣の発生を伴う、下痢、別々の硬い塊の形態の糞便により特徴付けられる、大腸炎、過敏性腸症候群（IBS）および腸炎症性障害；白斑およびほてりや赤みなどの症状の発生を伴う性器（典型的に、女性の膣カンジダ症）および口腔粘膜の両方に影響を及ぼし得るカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）感染症；口内炎および口腔アフタの発生；悪心および胃痛、ならびに身体を更なる感染に対しより脆弱とする免疫系の弱化。
【０００４】
臨床的観点から、腹痛および／または腹部膨満ならびに腸の変化の併存により特徴付けられる過敏性腸症候群（IBS）は、しばしば腸内細菌の様々な種間の不均衡に関連する。腸の変化は、下痢、便秘、またはその両方により表され得る。
【０００５】
抗生物質による"良好な"細菌叢に対する有害作用を制限するために、抗生物質と共に胃保護剤のグループに属する化学物質を摂取すること（しかしながら、これに制限および欠点がないわけではない）、またはプロバイオティック細菌の投与を無効とするそれに対する抗生物質の作用を防ぐために、同時でなく抗生物質の開始少なくとも8〜12時間後にプロバイオティック細菌の摂取を遅らせることが推奨される。しかしながら、抗生物質の投与少なくとも8〜12時間後にプロバイオティック細菌を摂取することはまた、抗生物質のその後の摂取がそれらの破壊または不活性化を引き起こすことが不可避であり、それ故にいずれの場合にもそれらが腸管にコロニーを形成するのが妨害される。
【０００６】
それにもかかわらず、抗生物質の使用により生じる腸および粘膜の両方にコロニーを形成する固有の"良好な"細菌叢の不均衡からの影響を防止または最小化し、これにより病原体と比較して固有の細菌種の優位性を保証し、このため抗生物質の摂取により生じるすべての有害作用を避けるように、該感染に対して有効である適切な治療適応症を有する抗生物質と、用いられる抗生物質と同じ治療適応症に活性を有するプロバイオティック細菌の株（同時投与）を、処置される特定の明確に定義された細菌感染について、同時に投与できることは極めて有用である。
【発明の概要】
【０００７】
本願出願人は、長期の懸命な研究開発活動の後、公知技術の上記制限および欠点を解決した。
【０００８】
基本的には、本願出願人は、他の種に非伝達性である証明された抗生物質耐性を有し、抗生物質自体と同じ治療適応症の処置において効果的に用いられる選択された細菌の株と組合せて、処置される特定の明確に定義された感染または疾患／障害に対して特定の確立された治療活性を有する選択された抗生物質からなる組合せを投与することが有用であることを見出した。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の一対象は、乳酸菌および／またはビフィズス菌の株と組合せて特定の治療適応症に用いられる抗生物質を含むかまたはそれらからなる組成物であって；該乳酸菌および／またはビフィズス菌は、他の種に非伝達性である証明された抗生物質耐性を有し、該抗生物質と同じ治療適応症にさらに用いられ；該組成物は：
(i)グラム陽性およびグラム陰性細菌による急性および慢性腸感染症；
(ii)下痢症候群；
(iii)夏期下痢症、旅行者下痢症および全腸炎より選択される腸内細菌叢の不均衡による下痢；
(iv)消化管手術における感染性合併症の術前および術後予防；
(v)消化管疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）、便秘および腸内細菌叢の変化；
(vi)クローン病および潰瘍性直腸結腸炎を含む慢性炎症性腸疾患（CIID）（炎症性腸疾患（IBD）としても知られる）；
(vii)ヘリコバクター・ピロリによる感染症
の治療的処置における使用のためである、組成物である。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００１１】
本発明の関連の中で"本発明の組成物"により、食品もしくは栄養補助食品組成物、またはサプリメント製品組成物もしくは医療デバイス組成物（経口使用についても）、または医薬組成物が意味される。
【００１２】
本発明の一対象は、特許請求の範囲に記載のように、抗生物質と組合せた、消化管疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）、下痢、便秘、腸内細菌叢の変化、慢性炎症性腸疾患（IBD）およびヘリコバクター・ピロリによる感染症の処置における使用のためのビフィドバクテリウム・ロンガム種に属する細菌の選択された株である。
【００１３】
本発明の関連の中で"組合せ"により、同一医薬製剤内、例えば錠剤、または硬質ゲルカプセル剤、またはパケット、またはスティック、または油中において、一緒に完全に混合され得るため、リファマイシン類を含むかまたはそれらからなる群より選択される抗生物質とビフィドバクテリウム・ロンガム種に属する細菌の株が並行投与され得ることが意味される。しかしながら、本発明はまた、同一製剤中において物理的に一緒でないが、互いに短時間内に投与されるため、リファマイシン類を含むかまたはそれらからなる群より選択される抗生物質とビフィドバクテリウム・ロンガム種に属する細菌の株が個々に投与され得る”組合せ”の概念も包含する。例えば、抗生物質は、錠剤の形態（または異なる医薬形態）で投与され得て、そのすぐ後に、細菌株が、水分散性顆粒剤、またはカプセル剤、または錠剤、またはパケット、またはスティック、または油の形態で提供され得る。
【００１４】
本発明の一対象は、特許請求の範囲に記載のように、消化管疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）、下痢、便秘、腸内細菌叢の変化、慢性炎症性腸疾患（IBD）およびヘリコバクター・ピロリによる炎症の処置における使用のための、ビフィドバクテリウム・ロンガム種に属する細菌の該株を含むかまたはそれらからなる細菌の混合物を含む、食品もしくは栄養補助食品組成物、またはサプリメント製品組成物、または医療デバイス組成物（経口使用についても）である。該組成物は、抗生物質と組合せて用いられる。
【００１５】
本発明の一対象は、特許請求の範囲に記載のように、消化管疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）、下痢、便秘、腸内細菌叢の変化、慢性炎症性腸疾患（IBD）およびヘリコバクター・ピロリによる炎症の処置における使用のための、ビフィドバクテリウム・ロンガム種に属する細菌の該株とリファマイシン類より選択される抗生物質（特に、リファキシミン）を含むかまたはそれらからなる細菌の混合物を含む、医薬組成物である。
【００１６】
本願出願人は、様々な細菌種に属する、特にビフィドバクテリウム・ロンガム種に属する細菌の多く株を調査し、選択した。研究活動の拡張後、本願出願人は、とりわけ、Belgian Coordinated Collection of Microorganisms（BCCM LMG）に寄託された、受託番号LMG P-21586を有するビフィドバクテリウム・ロンガム種W11に属する細菌の株を選択することを達成した。
【００１７】
本発明は、上の項目(i)〜(vii)に記載する感染症、または症候群、または疾患、または障害の治療的処置における使用；有利には、消化管疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）、下痢、便秘、腸内細菌叢の変化、慢性炎症性腸疾患（IBD）およびヘリコバクター・ピロリによる炎症の処置における使用のための、ビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株の生物学的に純粋な培養物、およびリファマイシン類より選択される抗生物質（特にリファキシミン）を組合せてさらに含む医薬組成物を製造するためのプロバイオティックとしてのそれらの使用に関する。
【００１８】
腸細菌叢にコロニーを形成し、腸細胞に接着する能力 - それらがすべて、消化管の良好な健康を促進し、抗生物質の使用により障害された機能性を回復することができる最適なプロバイオティック剤になる特性 - を示すことに加えて、該株が、予想外に他の種に非伝達性であることが示された驚くべき予期しない抗生物質耐性を示すため、ビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株が選択された。さらに、該株は、消化管疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）、下痢、便秘、腸内細菌叢の変化、慢性炎症性腸疾患（IBD）およびヘリコバクター・ピロリによる炎症の処置における使用に有利に適切である。
【００１９】
本願出願人は、ビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株の全ゲノムの完全なシーケンシングを行い、さらに比較ゲノム分析を行った。結果は、抗生物質リファマイシンおよびその合成誘導体、例えばリファキシミン、リファンピシン、リファブチンおよびリファペンチンに対する耐性に関連する遺伝子座を特定することを可能にした。遺伝子座は、細菌のすべての転写プロセスに必要とされるRNAポリメラーゼβをコードする遺伝子rpoBに位置する。プラスミドDNAの分析は、リファマイシン耐性に関与する遺伝子が存在しないことを明らかにした。したがって、抗生物質リファマイシンへの耐性を付与する座位移動性（transferability）は生じ得ない。さらに、細菌株の遺伝子修飾を示すDNA要素が存在しないことが観察された。
【００２０】
リファマイシンおよびその合成誘導体、例えばリファキシミン、リファンピシン、リファブチンおよびリファペンチンに対して、本発明の対象である上記株により示される抗生物質耐性が、研究され、観察された。ラクトバチルス（Lactobacillus）属およびビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属に属する細菌株の抗生物質耐性、ならびに他の種へのその非伝達性は、抗生物質と同じ治療適応症に用いられる該株の能力と共に、株が本発明の関連の中で選択され、用いられるために所有すべき基本的で必要とされる特性をまとめて表す。本願出願人は、プラスミド内容物における該抗生物質耐性の非伝達性もさらに試験し、確認した。
【００２１】
したがって、初めて本発明の細菌の株は、抗生物質単独での処置に典型的な副作用を引き起こすことなく細菌感染症を処置するかまたは治癒するために、有効に投与され得る医薬組成物を安全で有利な方法で患者に提供する、すべて抗生物活性を有する天然の活性物質または合成もしくは半合成化学分子と共に製剤化され得る。
【００２２】
抗生物活性を有する化学活性物質または天然分子（要するに、抗生物質）は、ストレプトマイセス・メディテラネイ（Streptomices mediterranei）由来のリファマイシン類のファミリーまたは合成もしくは半合成化学分子を含むかまたはそれらからなる群より選択される。リファマイシン類は、通常、グラム陽性、グラム陰性細菌およびマイコバクテリアに対する広域スペクトル抗細菌活性を有し、さらに、RNA-ヌクレオチドジルトランスフェラーゼ（DNA-依存性RNA-ポリメラーゼ）との極めて安定な複合体（1：1）を形成することによる該酵素の阻害に基づく作用機序を有する。リファマイシン類は、一般的に極めて毒性が低く、経口経路ではほとんど吸収されず、主に胆汁を介して排泄される。リファマイシンの半合成誘導体は、リファキシミン、リファンピシン、リファブチンおよびリファペンチンより選択される。
【実施例】
【００２３】
ビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株の細胞培養物を、最初に当業者に公知の技術および装置によって、実験室において、その後工業的調製物として生成した。基本的には、純粋な株を、カゼインペプトン、酵母エキス、グルコースおよびミネラル塩に基づく培養培地TPY中にて約37℃でおよそ16時間培養した。これらの初代培養物から、ストック培養物を得るまで出発純粋株の細胞数を増加させるために、後の継代培養物を製造し、これは、その後ビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株の細胞培養物を工業的に生成する接種源として用いられた。
【００２４】
したがって、細胞培養物は、当業者に公知のフローサイトフルオロメトリー技術に基づく方法に従って分析されるように、平均して1グラム当たり約1x109〜1x1012のビフィドバクテリウム・ロンガムW11 LMG P-21586の生細胞を含有して製造した。
【００２５】
ビフィドバクテリウム・ロンガムW11 LMG P-21586の細菌負荷の計数が、マウスの糞便1グラム当たり1x106生細胞より大きい値を示したため、細菌培養物は、マウスの腸におけるコロニー形成試験において良い結果で試験されることが知られている。
【００２６】
消化管の健康に有利に働く際、および腸疾患、例えば下痢、旅行者下痢症、消化管炎、便秘、過敏性結腸、憩室炎および腸炎症性疾患の処置における細胞培養物の有効性、およびその結果として該細胞培養物を含有する組成物の有効性は、該組成物に食品プレバイオティック繊維を非消化性オリゴ糖、例えばFOSとして知られるフルクトオリゴ糖、またはイヌリン、またはGOSとして知られるガラクトオリゴ糖、またはXOSとして知られるキシロオリゴ糖、またはAXOSとして知られるアラビノキシロオリゴ糖の形態で加えることにより高められ得て、ここで該オリゴ糖は、最初の腸管において吸収も加水分解もされず、活性を高め、病原細菌の有害物へのビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株の代謝を刺激する。
【００２７】
好ましいオリゴ糖は、一般式GFnを有する、フルクトース（F）分子の鎖に結合したグルコース（G）分子の基本単位からなり、式中nは4以下であり、2〜20の重合度、すなわち単糖単位数を有する、フルクトオリゴ糖の混合物である。本発明の組成物において効果的に用いられるフルクトオリゴ糖は、2〜10の間の重合度を有する。
【００２８】
本発明の組成物は、リファマイシンファミリーおよびビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株の抗生物質を含有することに加えて、いくつかの添加剤、例えば甘味剤、例えばマンニトール、アスパルテームまたはソルビトール、香料および着色剤、ビタミン、好ましくはB群ビタミン、例えばビタミンB1、B2、B6、B9およびB12および／またはD群ビタミン、例えばビタミンD2およびD3を含み得る。B群ビタミンは、消化管疾患中に大きく減少させ、抗生物質の使用によりさらに障害を受ける、ビタミン成分を回復することにより対象体の健康をさらに支援することを目的とする。
【００２９】
好ましくは本発明の組成物は、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、圧縮ロゼンジおよび油の形態で経口投与され得る組成物であって、これらすべては用いられる精緻な製造技術により、24ヵ月の安定性期間の終わりに1x106〜1x1011、好ましくは1x107〜1x109の間の生細胞（live cell）および生存細胞（viable cell）の細菌負荷を含有する、組成物からなる。
【００３０】
本願出願人は、株の細胞をタンパク質マトリックスに封入させ、その内部に封入された細胞を含有するタンパク質マイクロスクフェアを形成し、胃十二指腸通過、および最終製品の保存中に細胞に影響を及ぼすストレスの両方に対しより耐性にすることを可能にする技術によってビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株を生成する。タンパク質コーティングは、培養物の細菌数を評価するのに用いられる細胞計数のための一般的微生物学的技術を適用することを妨げる。これは、タンパク質コーティングが、細菌計数のための上記微生物学的技術において用いられる希釈液および試薬に不溶性であるためであり、必要とされる凍結乾燥した細菌培養物の10段階希釈を調製するのを妨げる。さらに、該タンパク質マイクロスクフェアは、可変数の細胞（数個から数千個の細胞）を封入し得るが、該計数によりマイクロスクフェアの数のみが決定され、有効な細胞数を得ることが不可能である。上記理由から、本願出願人は、フローサイトフルオロメトリー技術を用いる方法（社内法615）を開発した。
【００３１】
本願出願人は、+25℃にて、タンパク質マトリックスでコーティングされた細胞を有するビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株の試料Cにおいて、社内法615を用いることによりいくつかの安定性試験を実施した。表1に示す結果は、驚くべきことに、25℃で9ヵ月後にほとんど死亡を示さない。
【表１】
2018514553.tif 000002
【００３２】
細菌計数を評価するための試験は、ビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株が、保存中および本発明の組成物を製造するための技術的プロセス中の両方において著しい死亡を起こさない程度に耐性であることを示した。実際、これらの細菌組成物は、25℃の室温にてビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株の最適な耐性を示す安定性試験に供せられ、その結果、株製造から24ヵ月までのマーケティングを可能にする。
【００３３】
本願出願人は、タンパク質マトリックスでコーティングされたビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株の第1の生存細胞の試料C1（胃保護）およびビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株の生存細胞の第2の試料C2（非胃保護）において、t0およびt7（7日後）に+25℃にて滅菌水中、浸透ストレス安定性（浸透ストレスの極端な条件）に関する試験をさらに実施した。低下の結果を表2に示す。
【表２】
2018514553.tif 000003
【００３４】
本発明の組成物は、プレバイオティック繊維、例えばFOSとして知られるフルクトオリゴ糖、またはイヌリン、またはGOSとして知られるガラクトオリゴ糖、またはXOSとして知られるキシロオリゴ糖、またはAXOSとして知られるアラビノキシロオリゴ糖、好ましくは投与当たり0.5 g〜5 gのフルクトオリゴ糖FOS、またはガラクトオリゴ糖GOS、さらにより好ましくは1 g〜3 g、および／またはビタミン、好ましくはB群ビタミン、例えばビタミンB1、B2、B6、B9およびB12および／またはD群ビタミン、例えばビタミンD2およびD3をさらに含有し得る。
【００３５】
本発明の実施態様は：
- 胃液および胆汁酸のバリアを克服し、これにより高い活性（有利な複製のための生細胞および生存細胞）を有して腸に到達するを可能にする、タンパク質マトリックスでコーティングされたビフィドバクテリウム・ロンガム細菌W11 LMG P-21586の株、
- ビフィズス菌増殖（ビフィドジェニック活性）のための特定の栄養素になる結腸に到達するために胃および小腸両方を完全なまま通過することができる、フルクトオリゴ糖、例えばActilight（登録商標）として商業的に知られる製品、またはイヌリン、またはガラクトオリゴ糖GOS、またはキシロオリゴ糖XOS、またはアラビノキシロオリゴ糖AXOSより選択されるプレバイオティック繊維、
- 1以上のB群および／またはD群のビタミン、
- リファマイシン類のグループに属する抗生物質、特にリファキシミン、
- 医薬的に許容される添加剤、香料および安定化剤
を含む。
【００３６】
本発明で用いられる抗生物質に関して、例えば、経口懸濁液2 g/100 mlのための200 mgのフィルムコーティング錠または顆粒剤（例えばNormix（登録商標））の形態のリファマイシンを挙げることができる。
【国際調査報告】
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2018514553.tif 000005
2018514553.tif 000006
2018514553.tif 000007
2018514553.tif 000008