(57)【要約】  本発明は、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が本明細書で定義された通りである式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体若しくは混合物に関し、これらは、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂからなる群から選択される１又は複数のＤＮＭＴの阻害剤である。本発明はまた、それらを含有する医薬組成物又は獣医学的組成物、並びに医薬における、特に癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。【化１】2018537450.tif 000046
2018537450.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体又は混合物：
【化１】
2018537450.tif 000043
【化２】
2018537450.tif 000044
式中
Ｒ１は、Ｃｙ１であり、炭素原子を通してキノリンに結合し；
Ｃｙ１は、以下からなる群から選択される既知の環系であり：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）飽和又は部分的に不飽和である、３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｉｖ）３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｖ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合したフェニルであって、ここで二環式環の環がスピロ縮合されている；並びに、
（ｖｉ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合した５〜６員ヘテロ芳香族環であって、ここで二環式環の環がスピロ縮合されている；
ここでＣｙ１は、場合により、以下で置換され
ａ）１つのＣｙ２若しくは１つのＣｙ３、及び／又は
ｂ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ、及び／又は
ｃ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ２で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ１；
ここでＣｙ２又はＣｙ３は、場合により、Ｒｃ及び場合により１又は複数の置換基Ｒｃで置換されたＺ２から独立して選択される１又は複数の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒｇ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ´、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ´、−ＮＲｇ´ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＲｇ´、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ´、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＳＯ２Ｒｇ´、−ＳＯ２（ＯＲｇ´）、−ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ´、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´ＯＲｇ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´ＳＯ２Ｒｇ´からなる群から選択され；
Ｒ３は−ＯＲｄであり；
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１７、Ｒ１８は独立してＨ又はＲｄであり；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｒｅ、ＯＲｆ、−ＮＲｆ´Ｒｇ´、ＮＲａ´ＣＯＲｆ、及びＲｆからなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６は、独立して、Ｈ、Ｒａ、及び１又は複数のハロゲン原子からなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され、ここで各Ｒａは、１又は複数のハロゲン原子で場合により置換され、
各Ｒａ´は、独立して、Ｈ又はＲａであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｙ）Ｒｇ´、−ＯＣ（Ｙ）ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｙ）Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｙ）ＯＲｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ´、−ＮＲｇ´ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＲｇ´、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ´、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＳＯ２Ｒｇ´、−ＳＯ２（ＯＲｇ´）、−ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＣ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−Ｃ（Ｙ）Ｒｇ´、−Ｃ（Ｙ）ＯＲｇ´、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｇ´ＯＲｇ´、ａｎｄ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´ＳＯ２Ｒｇ´から選択され；
各Ｒｄは独立してＲｅ又はＲｆであり；
各Ｒｅは独立して、場合により、以下で置換されるＣｙ５であり：
ａ）１つのＣｙ７；及び／又は 
ｂ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ、及び／又は
ｃ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ７で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ４；
ここでＣｙ７はＲｃ及び１又は複数の置換基Ｒｃで場合により置換されたＺ５から独立して選択される１又は複数の置換基で場合により置換され；並びに
各Ｒｆは、独立して、１又は複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ６で場合により置換されたＺ３であり；ここでＣｙ６は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ８；及び／又は 
ｂ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ、及び／又は
ｃ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ８で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ６；
ここでＣｙ８は、Ｒｃ及び１又は複数の置換基Ｒｃで場合により置換されたＺ７から独立して選択される１又は複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒｆ´は独立してＨ又はＲｆであり；
Ｒｇは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖、並びに３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択され、ここで、各Ｒｇは、１又は複数のハロゲン原子で場合により置換され；
各Ｒｇ´は独立してＨ又はＲｇであり；
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲｇ´であり；
Ｚ１〜Ｚ７は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され；
Ｃｙ２、Ｃｙ７およびＣｙ８は、独立して、フェニル；飽和又は部分的に不飽和の３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び５又は６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり；
Ｃｙ３、Ｃｙ５、及びＣｙ６は、独立して、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；並びに３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合する、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり；
炭素環式環において、全ての環員が炭素原子であり；並びに複素環式環及びヘテロ芳香族環において、１又は複数の環員は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され；並びに全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、環の１又は２の環員は、場合によりＣ（Ｏ）及び／又はＣ（ＮＨ）及び／又はＣ［Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］である。
【請求項２】
式（Ｉｂ）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｃｙ１は、以下からなる群から選択される炭素原子を通してキノリン結合する既知の環系である、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）飽和又は部分的に不飽和である、３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；
ここでＣｙ１´は、場合により請求項１に記載のように置換される。
【請求項５】
Ｒ１が、炭素原子を通してキノリンに結合した５〜６員のヘテロ芳香族単環式環である、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、及び−ＯＲｇ´から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨ又は−ＯＲｇである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３中のＲｄが少なくとも１つのＮ原子を含有する部分である、請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ＲｄがＺ３であり、Ｚ３が、請求項１に定義される１つまたは複数の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が式（ＸＬ）の部分である、請求項１から９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2018537450.tif 000045
式中
Ｃｙ９は、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環、あるいは３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合した、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環であり、Ｃｙ９は、ハロゲン及び１又は複数のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１又は複数の置換基で場合により置換され、
Ｘ１およびＸ２は独立してＨ又はハロゲンであり、及び
ｒは０〜６から選択される値である。
【請求項１１】
Ｒ４〜Ｒ１８がＨである、請求項１から１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１〜Ｒ１３、及びＲ１６はＨであり；
Ｒ４〜Ｒ５の１つ、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０の１つ、Ｒ１４〜Ｒ１５の１つ、並びにＲ１７及びＲ１８の１つは、独立して、以下からなる群から選択される１又は複数の置換基で場合により置換されたＣｙ６で置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり：
ハロゲン、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、
１又は複数のハロゲン原子で場合により置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；及び
３〜７員の飽和炭素環式の単環式環；
ここでＣｙ６は、３〜７員の炭素環式又は複素環式の飽和又は部分的に不飽和の単環式環；あるいは３〜７員の飽和炭素環式又は複素環式の単環式環にスピロ縮合された３〜７員の飽和炭素環式又は複素環式の単環式環であり；及び
Ｒｇ´は、Ｈ又は１若しくは複数のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；及び
Ｒ４〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０、Ｒ１４〜Ｒ１５、並びにＲ１７及びＲ１８の残りはＨである、請求項１から１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
１又は複数の医薬的又は獣医学的に許容される賦形剤又は担体と共に、治療的に有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体を含む医薬組成物又は獣医学的組成物。
【請求項１４】
癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１から１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物若しくは獣医学的組成物。
【請求項１５】
前記癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１１月１６日に出願された欧州特許出願第１５３８２５６５．８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である３，４−ヘテロシクロキノリン化合物に関する。本発明はまた、それらを含有する医薬組成物又は獣医学的組成物、並びに医薬、特に抗癌剤、抗線維症剤、及び免疫調節剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、癌は遺伝的及びエピジェネティック疾患であることが示されており、エピジェネティック及び遺伝子改変が相互に作用して癌を進行させる。しかし、遺伝子変異とは異なり、エピジェネティックな変化は可逆的であり、そういうものとしてエピジェネティックバランスを回復させる薬物は、癌の興味深い潜在的な治療標的となる。エピジェネティックは、一次ＤＮＡ配列の改変とは独立して起こる遺伝子発現パターンにおける遺伝的変化を指す。主なエピジェネティック機構は、ＤＮＡメチル化及び共有結合性ヒストン修飾であり、転写の調節において重要な役割を果たす。
【０００４】
ＤＮＡメチル化は、ＤＮＡ塩基配列を変えることなく遺伝子発現を調節し、腫瘍抑制遺伝子をサイレンシングすることによって癌において重要な役割を果たすエピジェネティック修飾である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）は、ＤＮＡメチル化を触媒する酵素である。ＤＮＭＴ１はメンテナンスメチルトランスフェラーゼをコードし、ＤＮＭＴ３Ａ及びＤＮＭＴ３Ｂはデノボメチルトランスフェラーゼをコードする。
【０００５】
ＤＮＭＴ１及びＤＮＭＴ３Ａ／３Ｂは、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、腎臓癌、網膜芽腫、神経膠腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫等のいくつかのタイプの癌において過剰発現する。ゼブラリン、デシタビン、及びアザシチジンのようなＤＮＡ低メチル化剤は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝臓癌腫、肺癌、乳癌、胃癌、又は子宮頸癌における細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する（非特許文献１）。デシタビンは現在、米国食品医薬品局によって骨髄異形成症候群のために承認されている。他方、ＤＮＡメチル化は、線維症の病因において重要な役割を果たす（非特許文献２）。更に、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害はまた、ヒト間葉系幹細胞の免疫調節及び移動を促進する（非特許文献３）。
【０００６】
しかしながら、これらのアザヌクレオシドの限界、例えば化学的不安定性及び活性のためのＤＮＡへの取り込みを克服するために、新しい非ヌクレオシド阻害剤を開発するために多くの努力がなされている。
【０００７】
Ｇ９ａは、ＥＨＭＴ２としても知られ、ヒストンＨ３のリジン９をモノメチル化及びジメチル化する（それぞれＨ３Ｋ９ｍｅ１及びＨ３Ｋ９ｍｅ２）ヒストンメチルトランスフェラーゼである。Ｇ９ａ発現は、正常組織と比較して多くの癌において高い。癌トランスクリプトーム分析は、肝細胞癌、結腸癌、前立腺癌、肺膀胱癌及び浸潤性移行細胞癌及びＢ細胞慢性リンパ性白血病を含む多くの腫瘍において高い発現を明らかにした（非特許文献４）。膀胱癌細胞株及び肺癌細胞株の両方におけるＧ９ａのノックダウンにより、成長抑制及びアポトーシスを引き起こした。前立腺癌に関する研究は発癌におけるその役割を更に裏付けるものであり、ここではＧ９ａのダウンレギュレーションにより中心体の破壊、染色体の不安定化、細胞成長の阻害及び癌細胞における細胞老化の増加を引き起こす。進行性肺癌において、高レベルのＧ９ａは、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での細胞移動及び浸潤の増加並びにインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での転移と共に予後不良と相関する。Ｇ９ａはまた、膵臓腺癌において過剰発現され、Ｇ９ａの阻害は、このタイプの癌における細胞老化を誘導する。急性骨髄性白血病マウスモデルでは、Ｇ９ａの喪失は、疾患の進行を有意に遅延させ、白血病幹細胞の頻度を減少させる。
【０００８】
興味深いことに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ−１（ＤＮＭＴ１）はＧ９ａと物理的に相互作用して、細胞分裂の間にＤＮＡ及びヒストンメチル化を調整し（非特許文献５）、標的遺伝子の転写サイレンシングを促進する（非特許文献６）。この意味で、ＤＮＡ及びＨ３Ｋ９メチル化レベルの両方の低下は、腫瘍抑制遺伝子の再活性化をもたらし、癌細胞増殖を阻害する（非特許文献７）。
【０００９】
癌、線維症、及び免疫調節の治療及び／又は予防において改善された活性を示す化合物を開発する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｖｉｌａｓ−Ｚｏｒｎｏｚａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１，６（２）：ｐ．ｅ１７０１２
【非特許文献２】Ｎｅａｒｙ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ＆Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐａｉｒ  ２０１５，８：１８
【非特許文献３】Ｌｅｅ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１５，５：８０２０
【非特許文献４】Ｓｈａｎｋａｒ  ＳＲ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１３，８（１）：ｐ．１６−２２
【非特許文献５】Ｅｓｔｅｖｅ  ＰＯ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２００６，２０：３０８９−３１０３
【非特許文献６】Ｔａｃｈｉｂａｎａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ  ２００８，２７：２６８１−２６９０
【非特許文献７】Ｗｏｚｎｉａｋ  ＲＪ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７，２６，７７−９０；Ｓｈａｒｍａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ２０１２．５，３（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、本発明の実施例により示されるように、１又は複数のＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及び／又はＤＮＭＴ３Ｂを含むＤＮＭＴ）を阻害することができる３，４−ヘテロシクロキノリンコアを有する新規化合物を見出した。従って、これらの化合物はＤＮＭＴの阻害剤であり、癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防に有用であり得る。
【００１２】
さらに、本発明のいくつかの化合物はまた、ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａを阻害することができ、二重阻害剤である。癌におけるそれらの使用に関して、本発明のこれらの化合物は、インビトロ試験、細胞ベースのアッセイ又は動物モデルにおいて、癌の治療に有用であることが証明されている２つの異なる標的に対処するという利点を有する。本発明のこれらの化合物が２つの病態生理学的事象に影響を及ぼすという事実は、より効果的な治療につながる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体又は混合物に関し、
【化１】
2018537450.tif 000003
【００１４】
これは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物からなる群から選択され：
【化２】
2018537450.tif 000004
【００１５】
式中、
Ｒ１は、Ｒａ、Ｃｙ１、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ´、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ´Ｒｂ´、−ＮＲｂ´Ｒｂ´、−ＮＲｂ´Ｃ（Ｏ）Ｒｂ´、−ＮＲｂ´Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ´、−ＮＲｂ´Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ´Ｒｂ´、−ＮＲｂ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ´、−ＮＲｂ´ＳＯ２ＮＲｂ´Ｒｂ´、−ＳＲｂ´、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ´、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｂ´、−ＳＯ２Ｒｂ´、−ＳＯ２（ＯＲｂ´）、−ＳＯ２ＮＲｂ´Ｒｂ´、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｂ´Ｒｂ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ´、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ´Ｒｂ´、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ´ＯＲｂ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ´ＳＯ２Ｒｂ´からなる群から選択され；
【００１６】
Ｃｙ１は、以下からなる群から選択される既知の環系であり：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）飽和又は部分的に不飽和である、３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｉｖ）３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｖ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合したフェニルであって、ここで二環式環の環がスピロ縮合されている；並びに
（ｖｉ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合した５〜６員複素芳香環であって、ここで二環式環の環がスピロ縮合されている；
【００１７】
ここでＣｙ１は、場合により、以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ２又は１つのＣｙ３、及び／又は
ｂ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ、及び／又は
ｃ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ２で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ１；
【００１８】
Ｃｙ２又はＣｙ３は、場合により、Ｒｃ及び１又は複数の置換基Ｒｃで場合により置換されたＺ２から独立して選択される１又は複数の置換基で置換され；
【００１９】
Ｒ２は、Ｈ、Ｒｇ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ´、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ´、−ＮＲｇ´ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＲｇ´、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ´、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＳＯ２Ｒｇ´、−ＳＯ２（ＯＲｇ´）、−ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ´、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´ＯＲｇ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´ＳＯ２Ｒｇ´からなる群から選択され；
【００２０】
Ｒ３は、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｇ´、及び−ＮＲａ´ＣＯＲｄからなる群から選択され；ここでＲ３は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＦから選択される少なくとも１つの原子を含有し；
【００２１】
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１７、Ｒ１８は独立してＨ又はＲｄであり；
【００２２】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｒｅ、ＯＲｆ、−ＮＲｆ´Ｒｇ´、ＮＲａ´ＣＯＲｆ、及びＲｆからなる群から選択され；
【００２３】
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６は、独立して、Ｈ、Ｒａ、及び１又は複数のハロゲン原子からなる群から選択され；
【００２４】
各Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され、ここで各Ｒａは、１又は複数のハロゲン原子で場合により置換され、
【００２５】
各Ｒａ´は、独立して、Ｈ又はＲａであり；
【００２６】
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され、ここでこれらの基のいずれかは、場合により１又は複数のハロゲン原子及び１又は複数の置換基Ｒｃで場合により置換されたＣｙ４で置換され；
【００２７】
各Ｒｂ´は独立してＨ又はＲｂであり；
【００２８】
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｙ）Ｒｇ´、−ＯＣ（Ｙ）ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｙ）Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｙ）ＯＲｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ´、−ＮＲｇ´ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＲｇ´、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ´、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＳＯ２Ｒｇ´、−ＳＯ２（ＯＲｇ´）、−ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＣ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−Ｃ（Ｙ）Ｒｇ´、−Ｃ（Ｙ）ＯＲｇ´、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｇ´ＯＲｇ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´ＳＯ２Ｒｇ´から選択され；
【００２９】
各Ｒｄは独立してＲｅ又はＲｆであり；
【００３０】
各Ｒｅは独立して、場合により以下で置換されたＣｙ５であり：
ａ）１つのＣｙ７；及び／又は
ｂ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ、及び／又は
ｃ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ７で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ４；
【００３１】
ここでＣｙ７は、Ｒｃ及び１又は複数の置換基Ｒｃで場合により置換されたＺ５から独立して選択される１又は複数の置換基で場合により置換され；並びに
【００３２】
各Ｒｆは、独立して、１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ６で場合により置換されたＺ３であり；ここでＣｙ６は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ８；及び／又は
ｂ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ、及び／又は
ｃ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ８で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ６；
【００３３】
ここでＣｙ８は、Ｒｃ及び１又は複数の置換基Ｒｃで場合により置換されたＺ７から独立して選択される１又は複数の置換基で場合により置換され；
【００３４】
各Ｒｆ´は独立してＨ又はＲｆであり；
【００３５】
各Ｒｇは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖、並びに３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択され、ここで、各Ｒｇは、１又は複数のハロゲン原子で場合により置換され；
【００３６】
各Ｒｇ´は独立してＨ又はＲｇであり；
【００３７】
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲｇ´であり；
【００３８】
Ｚ１〜Ｚ７は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され；
【００３９】
Ｃｙ２、Ｃｙ７、及びＣｙ８は、独立して、フェニル；飽和又は部分的に不飽和の３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び５又は６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり；
【００４０】
Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５、及びＣｙ６は、独立して、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；飽和又は部分的に不飽和の３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合する、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり；
【００４１】
ここで炭素環式環において、全ての環員が炭素原子であり；並びに複素環式環及びヘテロ芳香族環において、１又は複数の環員はＮ、Ｏ、及びＳから選択され；ここで全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、１又は２つの環員は、場合によりＣ（Ｏ）及び／又はＣ（ＮＨ）及び／又はＣ［Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］であり；
【００４２】
但し、式（Ｉ）の化合物は：
７，８−ジエトキシ−１，２−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−３−オン；７，８−ジエトキシ−１，２−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−３−オン塩酸塩；７−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−２，３，４−トリス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン；８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−４−メチル−７−（４−モルホリニル）−２−フェニル−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−４−メチル−２−フェニル−７−（１−ピペラジニル）−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；２−（４−ブロモフェニル）−４−（ブチルアミノ）−ｌ，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；２−（３−ブロモフェニル）−４−（ブチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；４−（ブチルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；４−（ブチルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；４−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；４−（ブチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；４−（シクロペンチルアミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；２−（４−ブロモフェニル）−４−（シクロペンチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；２−（３−ブロモフェニル）−４−（シクロペンチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロペンチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；２−（３−クロロフェニル）−４−（シクロペンチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；４−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン；及び４−（シクロペンチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン以外である。
【００４３】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体又は混合物に関し
【化３】
2018537450.tif 000005
【００４４】
これは式（Ｉｂ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物からなる群から選択され：
【化４】
2018537450.tif 000006
【００４５】
式中
Ｒ１は、Ｃｙ１であり、炭素原子を通してキノリンに結合し；
【００４６】
Ｃｙ１は、以下からなる群から選択される既知の環系であり：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）飽和又は部分的に不飽和である、３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｉｖ）３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｖ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合したフェニルであって、ここで二環式環の環がスピロ縮合されている；並びに
（ｖｉ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合した５〜６員ヘテロ芳香族環であって、ここで二環式環の環がスピロ縮合されている；
【００４７】
ここでＣｙ１は、場合により、以下で置換され
ａ）１つのＣｙ２若しくは１つのＣｙ３、及び／又は
ｂ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ、及び／又は
ｃ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ２で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ１；
【００４８】
ここでＣｙ２又はＣｙ３は、場合により、Ｒｃ及び場合により１又は複数の置換基Ｒｃで置換されたＺ２から独立して選択される１又は複数の置換基で置換され；
【００４９】
Ｒ２は、Ｈ、Ｒｇ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ´、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ´、−ＮＲｇ´ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＲｇ´、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ´、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＳＯ２Ｒｇ´、−ＳＯ２（ＯＲｇ´）、−ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ´、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´ＯＲｇ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´ＳＯ２Ｒｇ´からなる群から選択され；
【００５０】
Ｒ３は−ＯＲｄであり；
【００５１】
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１７、Ｒ１８は独立してＨ又はＲｄであり；
【００５２】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｒｅ、ＯＲｆ、−ＮＲｆ´Ｒｇ´、ＮＲａ´ＣＯＲｆ、及びＲｆからなる群から選択され；
【００５３】
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６は、独立して、Ｈ、Ｒａ、及び１又は複数のハロゲン原子からなる群から選択され；
【００５４】
各Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され、各Ｒａは、１又は複数のハロゲン原子で場合により置換され、
【００５５】
各Ｒａ´は、独立して、Ｈ又はＲａであり；
【００５６】
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｙ）Ｒｇ´、−ＯＣ（Ｙ）ＯＲｇ´、−ＯＣ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｙ）Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｙ）ＯＲｇ´、−ＮＲｇ´Ｃ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＮＲｇ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ´、−ＮＲｇ´ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＲｇ´、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ´、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｇ´、−ＳＯ２Ｒｇ´、−ＳＯ２（ＯＲｇ´）、−ＳＯ２ＮＲｇ´Ｒｇ´、−ＳＣ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−Ｃ（Ｙ）Ｒｇ´、−Ｃ（Ｙ）ＯＲｇ´、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｇ´Ｒｇ´、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｇ´ＯＲｇ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ´ＳＯ２Ｒｇ´から選択され；
【００５７】
各Ｒｄは独立してＲｅ又はＲｆであり；
【００５８】
各Ｒｅは独立して、場合により、以下で置換されるＣｙ５であり：
ｄ）１つのＣｙ７；及び／又は
ｅ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ、及び／又は
ｆ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ７で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ４；
【００５９】
ここでＣｙ７はＲｃ及び１又は複数の置換基Ｒｃで場合により置換されたＺ５から独立して選択される１又は複数の置換基で場合により置換され；並びに
【００６０】
各Ｒｆは、独立して、１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ６で場合により置換されたＺ３であり；ここでＣｙ６は、場合により以下で置換され：
ｄ）１つのＣｙ８；及び／又は
ｅ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ、及び／又は
ｆ）１若しくは複数の置換基Ｒｃ及び／又は１つのＣｙ８で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ６；
【００６１】
ここでＣｙ８は、Ｒｃ及び１又は複数の置換基Ｒｃで場合により置換されたＺ７から独立して選択される１又は複数の置換基で場合により置換され；
【００６２】
各Ｒｆ´は独立してＨ又はＲｆであり；
【００６３】
各Ｒｇは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖、並びに３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択され、ここで、各Ｒｇは、１又は複数のハロゲン原子で場合により置換され；
【００６４】
各Ｒｇ´は独立してＨ又はＲｇであり；
【００６５】
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲｇ´であり；
【００６６】
Ｚ１〜Ｚ７は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され；
【００６７】
Ｃｙ２、Ｃｙ７、及びＣｙ８は、独立して、フェニル；飽和又は部分的に不飽和の３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び５又は６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり；
【００６８】
Ｃｙ３、Ｃｙ５、及びＣｙ６は、独立して、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；飽和又は部分的に不飽和である３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合する、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり；
【００６９】
ここで炭素環式環において、全ての環員が炭素原子であり；複素環式環及びヘテロ芳香族環において、１又は複数の環員がＮ、Ｏ、及びＳから選択され；並びに飽和又は部分的に不飽和である全ての環において、環の１又は２つの環員は、場合によりＣ（Ｏ）及び／又はＣ（ＮＨ）及び／又はＣ［Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］である。
【００７０】
本発明の第３の態様は、１又は複数の医薬的又は獣医学的に許容される賦形剤又は担体と共に、有効量の上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体を含む医薬組成物又は獣医学的組成物に関する。
【００７１】
本発明の第４の態様は、癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防に使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物又は医薬若しくは獣医学的組成物に関する。従って、本発明の第３の態様は、癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の使用に関し；上記で定義されたような有効量の先に定義される式（Ｉ）の化合物及び１又は複数の医薬的若しくは獣医学的に許容される賦形剤又は担体を、ヒトを含むそれを必要とする被験体に投与することを含む、癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防のための方法として製剤化されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
本出願において本明細書中で使用される全ての用語は、別段の記載がない限り、当該技術分野で知られている通常の意味で理解されるものとする。本出願で使用される特定の用語の他のより具体的な定義は、以下に述べるものであり、明確に規定された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の範囲を通して均一に適用することを意図する。
【００７３】
「炭素環式」環系という用語は、全ての環員が炭素原子を含有する既知の環系を指す。「複素環式」環系という用語は、化学的に可能である場合、１又は複数の環員、好ましくは１、２、３、又は４つの環員がＮＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される既知の環系を指す。複素環式環の残りの環員は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される。特に断らない限り、「複素環式」環系は、環系のＣ又はＮ原子を通して分子の残りに結合してもよい。炭素環式環及び複素環式環の両方は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であることができ、本明細書に記載されるように非置換であってもよく、又は置換されていてもよく、置換基はいずれかの利用可能な位置に配置される。従って、ＣＨ又はＣＨ２である炭素環式環の環員、あるいはＣＨ、ＣＨ２、又はＮＨである複素環式環の環員において、これらの環員の１又は複数のＨ原子は、本明細書に開示される別の部分で置換されていてもよい。
【００７４】
本発明の趣旨上、「縮合」環において、２つの隣接環に共通の１つの結合を介して縮合が起こる；「架橋縮合（ｂｒｉｄｇｅｄ−ｆｕｓｅｄ）」環では、２つの環に共通する一連の原子（橋頭）を介して縮合が起こる；及び「スピロ縮合」環では、２つの隣接環（架橋環を含む）に共通する、１つの原子（スピロ原子）、好ましくは炭素原子のみを介して縮合が起こる。
【００７５】
「ヘテロ芳香族」環という用語は、既知の芳香族環系を指し、化学的に可能な場合には、１又は複数の環員、好ましくは１、２、３、又は４つの環員がＮＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される。ヘテロ芳香環の残りの環員は、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される。ヘテロ芳香族環は、本明細書で記載されるように非置換であってもよく、又は置換されていてもよく、置換基はいずれかの利用可能な位置に配置される。従って、ＣＨ又はＮＨであるヘテロ芳香族環の環員において、Ｈ原子は、本明細書中に開示されるように、別の部分によって置換されてもよい。
【００７６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の互変異性形態も含む。「互変異性体」という用語は異性体を意味し、その構造は、原子の位置、一般に水素原子、及び１又は複数の多重結合の位置が異なり、ある構造から別の構造へ容易及び可逆的に変化することができる。互変異性体は、本出願では区別せずに使用される。従って、一例として、ヒドロキシフェニル基は、その互変異性形態：シクロヘキサ−２，４−ジエノンと等価であるとみなされなければならない。更なる例として、式（Ｉｄ）の化合物である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１７がＨであるか又はＲ１８がＨである場合、以下に示すような異なる互変異性体として存在し得る：
【００７７】
全ての互変異性体は、本発明の趣旨上、等価であるとみなされるべきである：
【化５】
2018537450.tif 000007
【００７８】
本明細書で使用される用語「既知の環系」は、化学的に実現可能であり、当該技術分野において既知であり、従って、化学的に可能でない環系を排除することを意図した環系を指す。
【００７９】
本発明の趣旨上、全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、１又は２つの環員は場合によりＣ（Ｏ）及び／又はＣ（ＮＨ）及び／又はＣ［Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］である。
【００８０】
用語（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルは、１からｎ個の炭素原子及び単結合のみを含有する飽和分枝又は直鎖炭化水素鎖を指す。用語（Ｃ２−Ｃｎ）アルケニルは、２〜ｎ個の炭素原子及び少なくとも１又は複数の二重結合を含む不飽和分枝又は直鎖炭化水素鎖を指す。用語（Ｃ２−Ｃｎ）アルキニルは、２〜ｎ個の炭素原子及び少なくとも１又は複数の三重結合を含む飽和分枝又は直鎖炭化水素鎖を指す。本発明の趣旨上、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃｎ）炭化水素鎖は、２〜ｎ個の炭素原子を含有する分枝又は直鎖の炭化水素鎖である。
【００８１】
ハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００８２】
特定の基の置換又は非置換が、例えばその基に関して特定の置換を示すことによって又は基が置換されていないことを示すことによって特定されない場合、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物に言及する本発明の実施形態では、この基の可能な置換は式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の定義におけるものであると理解されなければならない。更に、表現「本明細書で定義されたように置換された」、「先に定義されたように置換された」、又はいずれかの均等な表現は、この基の可能な置換が式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の定義におけるものであることが理解されなければならない。
【００８３】
「保護基」（ＰＧ）は、分子マスクの反応基に結合する場合に、その反応性を低減させ、又は防止する原子群を指す。
【００８４】
表現「１又は複数で置換された」は、１又は複数の、好ましくは１、２、３、又は４つの置換基で基が置換され得ることを意味し、但し、この基は十分に置換されやすい位置を有する。
【００８５】
本発明の趣旨上、室温は２０〜２５℃である。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物に関連する本発明の第１の態様において、本発明の化合物は、表１に列挙された化合物以外である：
【表１】
2018537450.tif 000008
2018537450.tif 000009
2018537450.tif 000010
【００８７】
上記の表からわかるように、引用された化合物は、関連する書誌参照がない市販の製品であるか、又は参考文献である米国特許出願公開第２００８０３０６０４９号明細書（治療上のピラゾロキノリン誘導体）；Ｃｈａｍｂｅｒｓ  Ｒ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７），（１０），１４５７−１４６３；及び中国特許第１８３０９７８号明細書（ピラゾロ［４，３ｃ］−キノリン−３−オン化合物、調製方法及びその使用）に開示されている。これらの文献のいずれも、ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａ及び／又はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、又はＤＮＭＴ３Ｂ）を阻害するこれらの化合物の能力、並びに癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防におけるその使用を記載していない。
【００８８】
使用することができる本発明の化合物の塩のタイプには制限はないが、但しこれらは治療目的のために使用される場合に医薬的又は獣医学的に許容されるものであればよい。用語「医薬的又は獣医学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の医薬的又は獣医学的に許容される塩の調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。例えば、それらは、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、例えば、水若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適切な医薬的又は獣医学的に許容される塩基又は酸と反応させることによって調製される。式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、いくつかの物理的特性が異なり得るが、それらは本発明の趣旨上同等である。
【００９０】
本発明の化合物は、遊離の溶媒和化合物又は溶媒和物（例えば水和物）のいずれかとしての結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲内にあることが意図される。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般的に知られている。一般に、水、エタノール等の医薬的又は獣医学的に許容される溶媒による溶媒和形態は、本発明の趣旨上、非溶媒和形態と同等である。
【００９１】
本発明のいくつかの化合物は、種々の立体異性体を生じ得るキラル中心を有することができる。本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の化合物の全ての異性体を指す。用語立体異性体は、鏡像異性体（エナンチオマー）、鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、幾何学的（シス／トランス又はシン／アンチ又はＥ／Ｚ）異性体、及び複数のキラル中心を有する化合物の互いに鏡像ではない異性体（ジアステレオ異性体）を含む。本発明は、これらの立体異性体のそれぞれ及びそれらの混合物にも関する。
【００９２】
ジアステレオ異性体及びエナンチオマーは、クロマトグラフィ又は分別結晶等の従来の技術によって分離することができる。光学異性体は、光学的に純粋な異性体を得るための光学分割の従来の技術によって分割することができる。この分割は、いずれかのキラル合成中間体又は本発明の化合物に対して行うことができる。エナンチオ選択的合成を用いて、光学的に純粋な異性体を個々に得ることもできる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物、それらの医薬的又は獣医学的に許容される塩及びそれらの立体異性体又は混合物に言及する本発明の全ての実施形態において、式（Ｉ）の化合物のいずれか又はそれらのいずれかの医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかは、それらが特に言及されていなくても常に考慮される。
【００９４】
一実施形態では、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、式（Ｉａ）の化合物である、先に記載した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９５】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物である、先に記載した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９６】
別の実施形態において、場合により上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、第１の態様に記載の式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｒａ、Ｃｙ１、−ＯＲｂ、−ＮＲｂ´Ｒｂ´、−ＮＲｂ´Ｃ（Ｏ）Ｒｂ´、−ＮＲｂ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ´、−ＳＯ２ＮＲｂ´Ｒｂ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ´Ｒｂ´からなる群から選択され；ここで、Ｃｙ１は、先に定義されたように場合により置換されている。
【００９７】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、第１の態様に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１は、先に定義されるように場合により置換されたＣｙ１である。より詳細には、Ｃｙ１は、以下からなる群から選択される既知の環系である：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）飽和又は部分的に不飽和である、３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｉｖ）３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合された、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；
【００９８】
更により詳細には、Ｒ１は、先に定義されたように場合により置換されたＣｙ１であり、ここでＣｙ１は、上記で定義された（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）からなる群から選択される既知の環系である。
【００９９】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、第１の態様に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１は、先に定義されるように場合により置換されたＣｙ１であり、炭素原子を通してキノリンに結合する。
【０１００】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は、フェニル、５〜６員のヘテロ芳香族単環式環、及び４〜６員の飽和炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択され、Ｒ１は場合により先に定義されたように置換される。より詳細には、Ｒ１は、炭素原子を介してキノリンに結合し、場合により先に定義されたように置換された５〜６員ヘテロ芳香族単環式環であり、更により詳細には、Ｒ１は、２−チオフェン、３−チオフェン、２−ピロール、３−ピロール、２−フラン、及び３−フランからなる群から選択される。より詳細な実施形態では、Ｒ１は、２−チオフェン、３−チオフェン、２−ピロール、３−ピロール、２−フラン、及び３−フランからなる群から選択され、ここでＲ１は、場合により１又は複数の基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される。
【０１０１】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１は、以下の部分からなる群から選択される：
【化６】
2018537450.tif 000011
【０１０２】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ２が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、及び−ＯＲｇ´から選択され、より詳細にはＲ２はＨ、ハロゲン、及び−ＯＲｇ´から選択され；更により詳細にはＲ２はＨ又は−ＯＲｇであり；更により詳細には、Ｒ２は、−ＯＲｇであり、ここで、Ｒｇは、１又は複数のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更により詳細には、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０１０３】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、第１の態様に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３は、−ＯＲｄ及び−ＮＲｄＲｇ´からなる群から選択される。より詳細には、Ｒ３は−ＯＲｄであり、更により詳細にはＲ３中のＲｄは少なくとも１つのＮ原子を含有する部分である。
【０１０４】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３のＲｄがＺ３であり、ここでＺ３が先に定義されたような１又は複数の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、より詳細には後者の実施形態においてＺ３は、Ｃｙ６で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｃｙ６は、先に定義されたように場合により置換され；更により詳細には、後者の実施形態では、Ｃｙ６は、飽和又は部分的に不飽和の３〜７員炭素環式又は複素環式の単環式環である。
【０１０５】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されたような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３は式（ＸＬ）の部分である：
【化７】
2018537450.tif 000012
【０１０６】
式中
Ｃｙ９は、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環、あるいは３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合した３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環であり、Ｃｙ９は、ハロゲン及び１又は複数のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１又は複数の置換基で場合により置換され、
【０１０７】
Ｘ１及びＸ２は独立してＨ又はハロゲンであり、並びに
【０１０８】
ｒは０〜６から選択される値である。
【０１０９】
より詳細には、Ｒ３は、式（ＸＬ）の部分であり、ここで、Ｃｙ９は、３〜７員の飽和複素環式の単環式環、あるいは３〜７員の飽和炭素環式又は複素環式の単環式環にスピロ縮合する、３〜７員の飽和炭素環式又は複素環式の単環式環であり、Ｃｙ９は、先に定義されたように場合により置換され、Ｘ１及びＸ２はＨであり、ｒは０〜６から選択される値である。
【０１１０】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１つ又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３は、以下の部分からなる群から選択される：
【化８】
2018537450.tif 000013
【０１１１】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｒｅ、及びＲｆからなる群から選択される。
【０１１２】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ８はＨであり、Ｒ１０はＲｅ又はＲｆであり、あるいはＲ８はＲｅ又はＲｆであり、Ｒ１０はＨである。
【０１１３】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１４はＨであり、Ｒ１５はＲｅ又はＲｆであり、あるいはＲ１４はＲｅ又はＲｆであり、Ｒ１５はＨである。
【０１１４】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されたような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１６はＨである。
【０１１５】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されたような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ４及びＲ７はＨである。
【０１１６】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されたような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１７はＨであり、Ｒ１８はＲｄであり、あるいはＲ１７はＲｄであり、Ｒ１８はＨである。
【０１１７】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されたような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ４〜Ｒ１８はＨである。
【０１１８】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されたような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ４〜Ｒ６の１つはＨ以外であり、Ｒ４〜Ｒ６の残りはＨであり、又はＲ７〜Ｒ１３の１つはＨ以外であり、Ｒ７〜Ｒ１３の残りはＨであり、又はＲ１４〜Ｒ１６の１つはＨ以外であり、Ｒ１４〜Ｒ１６の残りはＨであり、又はＲ１７及びＲ１８の一方はＨ以外であり、Ｒ１７及びＲ１８の他方はＨである。
【０１１９】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、先に記載されたような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ６、Ｒ９、Ｒ１１〜Ｒ１３、及びＲ１６はＨであり；Ｒ４〜Ｒ５の一方はＨ以外であり、Ｒ４〜Ｒ５の他方はＨであり；Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０の１つはＨ以外であり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０の残りはＨであり；Ｒ１４〜Ｒ１５の一方はＨ以外であり、Ｒ１４〜Ｒ１５の他方はＨであり；Ｒ１７及びＲ１８の一方はＨ以外であり、Ｒ１７及びＲ１８の他方はＨである。より詳細な実施形態において、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９〜Ｒ１３、及びＲ１５〜Ｒ１７はＨであり；並びにＲ５、Ｒ８、Ｒ１４、及びＲ１８はＨ以外である。
【０１２０】
より詳細には、後者の２つの実施形態では、Ｈ以外の置換基Ｒ４〜Ｒ１８は、独立して、以下からなる群から選択される１又は複数の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり：
ハロゲン、
−ＮＲｇ´Ｒｇ´、
−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、及び
以下からなる群から選択される１又は複数の置換基で場合により置換されるＣｙ６：
ハロゲン、
−ＮＲｇ´Ｒｇ´、
−ＮＲｇ´Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、
１又は複数のハロゲン原子で場合により置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；及び
飽和又は部分的に不飽和である３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；
【０１２１】
ここでＣｙ６は、３〜７員の炭素環式又は複素環式の飽和又は部分的に不飽和の単環式環であり；あるいは３〜７員の飽和炭素環式又は複素環式の単環式環にスピロ縮合された、３〜７員の飽和炭素環式又は複素環式の単環式環であり、及び
【０１２２】
各Ｒｇ´は、独立して、Ｈ又は１若しくは複数のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０１２３】
更により詳細には、この実施形態では、置換基Ｒ４〜Ｒ１８はＨ以外であり、好ましくはＲ５、Ｒ８、Ｒ１４、及びＲ１８は、独立して、以下からなる群から選択される１又は複数の置換基で場合により置換されるＣｙ６で置換される（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり：
ハロゲン、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ´、
１又は複数のハロゲン原子で場合により置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；及び
３〜７員の飽和炭素環式の単環式環；
【０１２４】
ここでＣｙ６は、３〜７員の炭素環式又は複素環式の飽和又は部分的に不飽和の単環式環；あるいは３〜７員の飽和炭素環式又は複素環式の単環式環にスピロ縮合された３〜７員の飽和炭素環式又は複素環式の単環式環であり、
【０１２５】
Ｒｇ´は、Ｈ又は１若しくは複数のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１２６】
更により詳細には、この実施形態では、置換基Ｒ４〜Ｒ１８はＨ以外であり、好ましくはＲ５、Ｒ８、Ｒ１４、及びＲ１８は、メチル及び以下から選択される部分からなる群から選択される：
【化９】
2018537450.tif 000014
【０１２７】
上記で定義される実施形態は、可能であれば、式（Ｉ）の全ての化合物、即ち、本発明の態様及び実施形態のいずれかで定義される全ての化合物に適用される。
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
【化１０】
2018537450.tif 000015
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
【化１１】
2018537450.tif 000016
2018537450.tif 000017
【０１３０】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
【化１２】
2018537450.tif 000018
【０１３１】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
【化１３】
2018537450.tif 000019
【０１３２】
本発明者らは、同様に３，４−ヘテロシクロキノリンを含む式（ＩＩ）の化合物もＤＮＭＴの阻害剤であることを見出した。従って、本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体又は混合物に関し、
【化１４】
2018537450.tif 000020
【０１３３】
これは式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物からなる群から選択され：
【化１５】
2018537450.tif 000021
【０１３４】
式中
Ｒ１´は、Ｒｈ、Ｃｙ１´、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ´、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｉ´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉ´Ｒｉ´、−ＮＲｉ´Ｒｉ´、−ＮＲｉ´Ｃ（Ｏ）Ｒｉ´、−ＮＲｉ´Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ´、−ＮＲｉ´Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ´Ｒｉ´、−ＮＲｉ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ´、−ＮＲｉ´ＳＯ２ＮＲｉ´Ｒｉ´、−ＳＲｉ´、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ´、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｉ´、−ＳＯ２Ｒｉ´、−ＳＯ２（ＯＲｉ´）、−ＳＯ２ＮＲｉ´Ｒｉ´、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｉ´Ｒｉ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ´、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ´Ｒｉ´、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ´ＯＲｉ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ´ＳＯ２Ｒｉ´からなる群から選択され；
【０１３５】
Ｃｙ１´は、以下からなる群から選択される既知の環系であり：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）飽和又は部分的に不飽和である、３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｉｖ）３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｖ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合したフェニルであって、ここで二環式環の環がスピロ縮合されている；並びに
（ｖｉ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合した５〜６員ヘテロ芳香族環であって、ここで二環式環の環がスピロ縮合されている；
【０１３６】
ここでＣｙ１´は、場合により、以下で置換され
ａ）１つのＣｙ２´若しくは１つのＣｙ３´、及び／又は
ｂ）１若しくは複数の置換基Ｒｊ、及び／又は
ｃ）１若しくは複数の置換基Ｒｊ及び／又は１つのＣｙ２´で場合により置換された１若しくは複数の置換基Ｚ１´；
【０１３７】
ここでＣｙ２´又はＣｙ３´は、場合により、Ｒｊ及び場合により１又は複数の置換基Ｒｊで置換されるＺ２´から独立して選択される１又は複数の置換基で置換され；
【０１３８】
Ｒ２´は、Ｒｎ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｎ´、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ´、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｎ´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎ´Ｒｎ´、−ＮＲｎ´Ｒｎ´、−ＮＲｎ´Ｃ（Ｏ）Ｒｎ´、−ＮＲｎ´Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ´、−ＮＲｎ´Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ´Ｒｎ´、−ＮＲｎ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ´、−ＮＲｎ´ＳＯ２ＮＲｎ´Ｒｎ´、−ＳＲｎ´、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ´、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｎ´、−ＳＯ２Ｒｎ´、−ＳＯ２（ＯＲｎ´）、−ＳＯ２ＮＲｎ´Ｒｎ´、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｎ´Ｒｎ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ´、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ´、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ´Ｒｎ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ´ＯＲｎ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ´ＳＯ２Ｒｎ´からなる群から選択され；
【０１３９】
Ｒ３´は、Ｒｋ、−ＯＲｋ、−ＮＲｋＲｎ´、及び−ＮＲｈ´ＣＯＲｋからなる群から選択され；ここでＲ３´は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＦから選択される少なくとも１つの原子を含有し；
【０１４０】
Ｒ４´及びＲ６´は独立してＨ、Ｒｌ、ＯＲｍ、−ＮＲｍ´Ｒｎ´、ＮＲｈ´ＣＯＲｍ、及びＲｍからなる群から選択され；
【０１４１】
Ｒ５´及びＲ７´は、独立して、Ｈ、Ｒｈ、及び１又は複数のハロゲン原子からなる群から選択され；
【０１４２】
各Ｒｈは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され、各Ｒｈは、１又は複数のハロゲン原子で場合により置換され、
【０１４３】
各Ｒｈ´は、独立して、Ｈ又はＲｈであり；
【０１４４】
各Ｒｉは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され、これらの基のいずれかは、場合により１又は複数のハロゲン原子及び１又は複数の置換基Ｒｊで場合により置換されたＣｙ４´で置換され；
【０１４５】
各Ｒｉ´は独立してＨ又はＲｉであり；
【０１４６】
各Ｒｊは、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｎ´、−ＯＣ（Ｙ）Ｒｎ´、−ＯＣ（Ｙ）ＯＲｎ´、−ＯＣ（Ｙ）ＮＲｎ´Ｒｎ´、−ＮＲｎ´Ｒｎ´、−ＮＲｎ´Ｃ（Ｙ）Ｒｎ´、−ＮＲｎ´Ｃ（Ｙ）ＯＲｎ´、−ＮＲｎ´Ｃ（Ｙ）ＮＲｎ´Ｒｎ´、−ＮＲｎ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ´、−ＮＲｎ´ＳＯ２ＮＲｎ´Ｒｎ´、−ＳＲｎ´、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ´、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｎ´、−ＳＯ２Ｒｎ´、−ＳＯ２（ＯＲｎ´）、−ＳＯ２ＮＲｎ´Ｒｎ´、−ＳＣ（Ｙ）ＮＲｎ´Ｒｎ´、−Ｃ（Ｙ）Ｒｎ´、−Ｃ（Ｙ）ＯＲｎ´、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｎ´Ｒｎ´、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｎ´ＯＲｎ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ´ＳＯ２Ｒｎ´から選択され；
【０１４７】
各Ｒｋは独立してＲｌ又はＲｍであり；
【０１４８】
各Ｒｌは独立して、場合により以下で置換されるＣｙ５´であり：
ａ）１つのＣｙ７´；及び／又は
ｂ）１若しくは複数の置換基Ｒｊ、及び／又は
ｃ）１若しくは複数の置換基Ｒｊ及び／又は１つのＣｙ７´で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ４´；
【０１４９】
ここでＣｙ７はＲｊ及び１又は複数の置換基Ｒｊで場合により置換されたＺ５´から独立して選択される１又は複数の置換基で場合により置換され；並びに
【０１５０】
各Ｒｍは、独立して、１又は複数の置換基Ｒｊ及び／又は１つのＣｙ６´で場合により置換されたＺ３´であり；ここでＣｙ６´は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ８´；及び／又は
ｂ）１若しくは複数の置換基Ｒｊ、及び／又は
ｃ）１若しくは複数の置換基Ｒｊ及び／又は１つのＣｙ８´で場合により置換された１又は複数の置換基Ｚ６´；
【０１５１】
ここでＣｙ８´は、Ｒｊ及び１又は複数の置換基Ｒｊで場合により置換されたＺ７´から独立して選択される１又は複数の置換基で場合により置換され；
【０１５２】
各Ｒｍ´は独立してＨ又はＲｍであり；
【０１５３】
各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖、並びに３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択され、ここで、各Ｒｎは、１又は複数のハロゲン原子で場合により置換され；
【０１５４】
各Ｒｎ´は独立してＨ又はＲｎであり；
【０１５５】
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲｎ´であり；
【０１５６】
Ｚ１´〜Ｚ７´は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１又は複数の二重結合及び１又は複数の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され；
【０１５７】
Ｃｙ２´、Ｃｙ７´、及びＣｙ８´は、独立して、フェニル；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び５又は６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり；
【０１５８】
Ｃｙ３´、Ｃｙ４´、Ｃｙ５´、及びＣｙ６´は、独立して、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又スピロ縮合する、３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり；
【０１５９】
ここで炭素環式環において、全ての環員が炭素原子であり；並びに複素環式環及びヘテロ芳香族環において、１又は複数の環員はＮ、Ｏ、及びＳから選択され、ここで全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、環の１又は２つの環員は、場合によりＣ（Ｏ）及び／又はＣ（ＮＨ）及び／又はＣ［Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］である。
【０１６０】
１つの実施形態において、場合により上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関し、Ｒ１´が、Ｒｈ、Ｃｙ１´、−ＯＲｉ、−ＮＲｉ´Ｒｉ´、−ＮＲｉ´Ｃ（Ｏ）Ｒｉ´、−ＮＲｉ´Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ´、−ＳＯ２ＮＲｉ´Ｒｉ´、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ´Ｒｉ´からなる群から選択され；ここでＣｙ１´は、場合により先に定義されたように置換される。より詳細には、Ｒ１´は、先に定義されたように場合により置換されたＣｙ１´である。更により詳細には、Ｃｙ１´は、以下からなる群から選択される既知の環系である：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）飽和又は部分的に不飽和である、３〜７員の炭素環式又は複素環式の単環式環；
【０１６１】
ここで、Ｃｙ１´は、場合により先に定されたように置換される。
【０１６２】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ２´が、ハロゲン、−ＣＮ、及び−ＯＲｎ´から選択される。より詳細にはＲ２´は−ＯＲｎである。
【０１６３】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３´は、−ＯＲｋ及び−ＮＲｋＲｎ´からなる群から選択される。より詳細にはＲ３´は−ＯＲｋである。更に詳細にはＲｋは、少なくとも１つのＮ原子を含有する部分である。
【０１６４】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関し、ここでＲ３´のＲｋはＺ３´であり、Ｚ３´は先に定義されたような１又は複数の置換基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１６５】
更に、式（Ｉ）の化合物中の基Ｒ５について上記で定義された実施形態はまた、式（ＩＩ）の化合物の基Ｒ４´及びＲ６´にも適用され、式（Ｉ）の化合物における基Ｒ６について上記で定義された実施形態はまた、式（ＩＩ）の化合物中の基Ｒ５´及びＲ７´にも適用される。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物の調製方法と共に、これらの方法で使用される中間体も本発明の一部である。
【０１６７】
例えば、Ｒ６がＨである式（Ｉａ）の化合物である式（Ｉ）の化合物（即ち、化合物（Ｉａ´））は、式（ＩＩＩ）の化合物から得ることができる：
【化１６】
2018537450.tif 000022
【０１６８】
式中、Ｒ１〜Ｒ５は先に定義された通りであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは２つの隣接する基−ＯＲは、それらが結合している原子と一緒になって５員又は６員環を形成する。
【０１６９】
この転化は、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下、適切な温度で、好ましくは冷却して、特に約０℃で行われてもよい。あるいはこの転化はまた、ＴｉＣｌ４の存在下、適切な溶媒、例えばジクロロエタン又はジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下、適切な温度で、好ましくは加熱して、特に約６０℃で、次いで（ＨＣＨＯ）ｎ又はアセトンを用いて得られた中間体を、ＡｃＯＨ又はＨＣＯＯＨ及び還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮの存在下、適切な溶媒、例えばメタノール又はイソプロパノールの存在下、適切な温度、好ましくは加熱して、特に約５０〜６０℃で反応させて、行われることができる。
【０１７０】
式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩ）のキノリンから得ることができ、これを、以下のスキームに示すように、式（Ｖ）のキノリンに転化し、その後、式（ＩＶ）の化合物と反応させる：
【化１７】
2018537450.tif 000023
【０１７１】
式中、Ｒ１〜Ｒ５は先に定義された通りであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは２つの隣接する基−ＯＲは、それらが結合している原子と一緒になって５員又は６員環を形成する。
【０１７２】
例えば、Ｒ１がＲａ又はＣｙ１である場合、第１の転化は、式Ｒ１Ｂ（ＯＲ´）２（ＶＩａ）（式中、Ｒ１はＲａ又はＣｙ１であり、Ｒ´はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいは２つのＲ´基は、それらが結合するＢ原子と共に環を形成してもよい）のボロン酸誘導体を用いて、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び塩基、例えばＫ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３の存在下、適切な溶媒、例えば水と場合により混合されたジオキサン中、適切な温度、好ましくは加熱して、特に約８０〜１１０℃で行われてもよい。
【０１７３】
Ｒ１が−ＯＲｂである場合、第１の転化は、式ＲｂＯＨ（ＶＩｂ）のアルコールを用いて、金属、例えばＮａの存在下、適切な溶媒中、例えばＭｅＯＨ中で行われてもよい。
【０１７４】
Ｒ１が−ＮＲｂ´Ｒｂ´である場合、第１の転化は、パラジウム触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、有機リン化合物、例えばビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン、（２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）、及び塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下、適切な溶媒、例えばジオキサン中、適切な温度で、好ましくは加熱して、式ＨＮＲｂ´Ｒｂ´（ＶＩｃ）のアミンを用いて行われてもよい。
【０１７５】
（Ｖ）から（ＩＩＩ）への第２の転化は、パラジウム触媒、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、有機リン化合物、例えばビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン、（２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）、及び塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下で行われてもよい。反応は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適切な温度で、好ましくは加熱して行われる。
【０１７６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から得ることができ、これと、以下のスキームに示すように、最初に式（ＩＸ）の化合物にまず転化し、続いて式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させる：
【化１８】
2018537450.tif 000024
【０１７７】
式（Ｘ）の化合物の還元は、例えば適切な溶媒、例えばメタノール中、Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化によって行われてもよく、一方で式（ＩＸ）の化合物の式（ＶＩＩ）の化合物への転化は、ハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３の存在下、適切な温度で、好ましくは加熱して行われる。
【０１７８】
Ｒ１２及びＲ１３がＨである式（Ｉｂ）の化合物である式（Ｉ）の化合物（即ち、式（Ｉｂ´）の化合物）は、式（Ｖ）の化合物から得ることができ、これを以下のスキームに示すように、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩ）のキノリンを得て、次いで続いて式（ＸＩ）のキノリンを式（Ｉｂ´）の化合物に転化する：
【化１９】
2018537450.tif 000025
【０１７９】
式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１は先に定義された通りであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは２つの隣接する基−ＯＲは、それらが結合している原子と一緒になって５員又は６員環を形成する。
【０１８０】
第１の転化は、式（Ｖ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への転化について記載した条件と同じ条件で行われてもよい。第２の転化は、ＴｉＣｌ４の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はジクロロエタンの存在下、適切な温度、好ましくは加熱して、特に約６０℃で、次いで必要に応じて、場合により、得られた中間体を、例えばＰｄ／Ｃの存在下、適切な溶媒、例えばメタノール中で水素化し、あるいは得られた中間体を水素化し、次いでこれを（ＨＣＨＯ）ｎ、（１−エトキシシクロプロピル）−トリメチル−シラン、アセトン、又はシクロヘキサノンと、ＡｃＯＨ及び還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮの存在下、適切な溶媒、例えばメタノール、イソプロパノール、又はｔｅｒｔ−ブタノールの存在下、適切な温度、好ましくは加熱して、特に約５０〜６０℃で反応させて、あるいは得られた中間体を水素化し、次いでそれを塩化アシル、例えば塩化アセチルと、塩基、例えばＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で反応させて行われてもよい。
【０１８１】
あるいは、式（Ｉｂ）（式中、Ｒ７はＨである）の化合物（即ち、式（Ｉｂ´´）の化合物）である式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物から得ることができ、これを最初に式（Ｉｂ´´´）の化合物に、次いで式（Ｉｂ´´）の化合物に転化される：
【化２０】
2018537450.tif 000026
【０１８２】
式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ８〜Ｒ１３は先に定義された通りである。
【０１８３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（Ｉｂ´´´）の化合物への転化は、ハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３の存在下、場合により触媒量のピリジンの存在下、適切な温度で、好ましくは加熱して行われる。
【０１８４】
Ｒ１がＲａ又はＣｙ１である場合、式（Ｉｂ´´´）の化合物の式（Ｉｂ´´）の化合物への転化は、式Ｒ１Ｂ（ＯＲ´）２（ＶＩａ）（式中Ｒ１がＲａ又はＣｙ１であり、Ｒ´がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいは２つのＲ´基はそれらが結合したＢ原子と共に環を形成してもよい）のボロン酸誘導体を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に転化するために記載された条件と同じ条件にて行われてもよい。
【０１８５】
Ｒ１が−ＯＲｂである場合、第２の転化は、式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への転化について記載した条件と同じ条件下で、式ＲｂＯＨ（ＶＩｂ）のアルコールを用いて行われてもよい。
【０１８６】
Ｒ１が−ＮＲｂ´Ｒｂ´である場合、第２の転化は、式（ＶＩＩ）の化合物の式の化合物への転化について記載した条件と同じ条件下で式ＨＮＲｂ´Ｒｂ´（ＶＩｃ）のアミンを用いて、行われてもよい。
【０１８７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から得ることができ、これは以下のスキームに示されるように、最初に式（ＸＩＶ）の化合物に転化され、次いで後者を式（ＸＸＶ）の化合物と反応させる：
【化２１】
2018537450.tif 000027
【０１８８】
式（ＸＶ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物への転化は、（ＣＣｌ３ＣＯ）２ＣＯの存在下、適切な温度で、好ましくは加熱して行われ、一方で式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の化合物への転化は、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、適切な温度にて、好ましくは加熱して式（ＸＸＶ）の化合物と反応させることによって行われる。
【０１８９】
Ｒ１６がＨである式（Ｉｃ）の化合物（即ち、式（Ｉｃ´）の化合物）である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から得ることができ、これを、下記スキームに示すように、式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＸＶＩ）のキノリンを得て、次いで続いて式（ＸＶＩ）のキノリンを式（Ｉｃ´）の化合物に転化する：
【化２２】
2018537450.tif 000028
【０１９０】
式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１４、及びＲ１５は先に定義された通りであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは２つの隣接する基−ＯＲは、それらが結合している原子と一緒になって５員又は６員環を形成する。
【０１９１】
第１の転化は、式（Ｖ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への転化について記載した条件と同じ条件で行われてもよい。第２の転化は、ＴｉＣｌ４の存在下、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はジクロロエタンの存在下、適切な温度で、好ましくは加熱して、特に約６０℃で、次いで必要に応じて、場合により（ＨＣＨＯ）ｎで得られた中間体を、ＡｃＯＨ及び還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮの存在下、適切な溶媒、例えばメタノールの存在下、適切な温度、好ましくは加熱して、特に約５０〜６０℃で反応させて行われてもよい。
【０１９２】
更に、式（Ｉｄ）の化合物である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から得ることができ、これを、以下のスキームに示されるように、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に転化し、これを続いて式（Ｉｄ）のキノリンに転化させる：
【化２３】
2018537450.tif 000029
【０１９３】
式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１７、及びＲ１８は先に定義された通りであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１９４】
例えば、Ｒ１がＲａ又はＣｙ１である場合、第１の転化は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に転化するために記載された条件と同じ条件にて、式Ｒ１Ｂ（ＯＲ´）２（ＶＩａ）（式中、Ｒ１がＲａ又はＣｙ１であり、Ｒ´がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいは２つのＲ´基が、それらが結合しているＢ原子と一緒に環を形成してもよい）のボロン酸誘導体を用いて行われてもよい。
【０１９５】
Ｒ１が−ＯＲｂである場合、第１の転化は、式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への転化について記載した条件と同じ条件下で、式ＲｂＯＨ（ＶＩｂ）のアルコールを用いて行われてもよい。
【０１９６】
Ｒ１が−ＮＲｂ´Ｒｂ´である場合、第１の転化は、式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への転化について記載した条件と同じ条件下で、式ＨＮＲｂ´Ｒｂ´（ＶＩｃ）のアミンを用いて行われてもよい。
【０１９７】
第２の転化は、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、適切な溶媒、例えばエタノールの存在下、適切な温度、好ましくは加熱して行われてもよい。必要に応じて、この反応の後に、追加の反応工程が続いて行われてもよく、例えば得られた中間体をａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート又はｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートと、塩基、例えばＫ２ＣＯ３及び適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下、適切な温度にて、好ましくは加熱して反応させ、ｂ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを添加し、並びにｃ）ＡｃＯＨ及び還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下、溶媒、例えばメタノールの存在下、適切な温度で、好ましくは加熱して（ＨＣＨＯ）ｎを添加する。
【０１９８】
式（ＸＩＸ）の化合物は、以下のスキームに示す合成経路に従って、式（ＸＸＩＶ）の化合物から得ることができる：
【化２４】
2018537450.tif 000030
【０１９９】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中、塩基、例えばピリジン及び場合により４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させてもよい。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）の存在下、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適切な温度で式ＸＸＩの化合物に転化されてもよい。また、式（ＸＸＩ）の化合物は、ＰＯＣｌ３の存在下で、好ましくは加熱して、式（ＸＩＸ）の化合物に転化されてもよい。
【０２００】
あるいは、上記で記載される反応は異なる順序で行われることができる。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に転化されてもよい。式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩＩ）〜（ＸＶ）の化合物は、市販されている又は従来の合成法によって得ることができる。
【０２０１】
Ｒ５´がＨである式（ＩＩａ）の化合物（即ち、式（ＩＩａ´）の化合物）である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から得ることができる：
【化２５】
2018537450.tif 000031
【０２０２】
式中、Ｒ１´〜Ｒ４´は、先に定義された通りである。
【０２０３】
この転化は、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及びＣｕＩの存在下、適切な溶媒、例えば場合によりトリエチルアミンと混合されるアセトニトリル中、適切な温度で、好ましくは加熱して、行われてもよい。
【０２０４】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、以下のスキームに示す合成経路に従って、式（ＸＸＸＩ）の化合物から得ることができる：
【化２６】
2018537450.tif 000032
【０２０５】
第１の転化は、パラジウム触媒塩基、例えば［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及びＫＯＡｃの存在下、適切な溶媒、例えばジオキサンの存在下、適切な温度、好ましくは加熱して行われることができる。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中、Ｈ２Ｏ２の存在下で式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に転化され得る。また、第３の転化は、ＮａＯＨの水溶液中で、ＫＩ及びＩ２の存在下で行うことができる。
【０２０６】
式（ＩＩｂ）の化合物である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物から得ることができる：
【化２７】
2018537450.tif 000033
【０２０７】
式中、Ｒ１´〜Ｒ４´は先に定義された通りであり、ＰＧは保護基であり、Ｘはハロゲンである。
【０２０８】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物の式（ＸＸＸＩＶ）の化合物への転化は、ＴＦＡの存在下で、適切な温度、好ましくは加熱して行うことができる。
【０２０９】
第２の転化は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ，３ｒｄ  ｅｄ．１９９９，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，ｐｐ．１７−２００）に記載されているように、当該技術分野において周知の標準的な方法によって行われるヒドロキシル保護基の除去を含む。代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されているもの、例えばベンジル、トリチルエーテル、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、及びアリルエーテルが含まれる。ヒドロキシル保護基がベンジルである場合、脱保護は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール中、Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化によって行われてもよい。
【０２１０】
最後に、第３の転化は、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、適切な温度、好ましくは加熱して、式（ＸＸＸＩＩ）のハロゲン化アルキルを用いて行うことができる。
【０２１１】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、以下のスキームに示す合成経路に従って、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物から得ることができる：
【化２８】
2018537450.tif 000034
【０２１２】
式中、Ｒ２´及びＲ４´は、先に定義された通りであり、Ｒ´は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、又はそれらの結合しているＢ原子と一緒になって２つのＲ´基が環を形成していてもよい。
【０２１３】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物の式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物への転化は、臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で行われてもよいが、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に転化することは、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３の存在下、適切な溶媒、例えば場合により水と混合されたジオキサン中、適切な温度で、好ましくは加熱して、行われる。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に転化されてもよい。式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩＩ）、及び（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、市販されているか、又は従来の合成法によって得ることができる。
【０２１５】
本発明はまた、有効量の上記で定義されたような式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はそれらの医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はそれらの医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体と、医薬的又は獣医学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物又は獣医学的組成物に関する。
【０２１６】
本明細書で使用される「治療上有効量」という表現は、投与された場合、対処される疾患の１又は複数の症状の発症を予防するか又はその症状をある程度緩和するのに十分な化合物の量を指す。治療上の利益を得るための本発明の化合物の具体的な用量は、とりわけ、患者の身長、体重、年齢、及び性別、疾患の性質及び段階、疾患の攻撃性、並びに投与経路を含む個々の患者の特定の状況に依存して変化し得る。例えば、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇの用量を使用してもよい。
【０２１７】
「医薬的又は獣医学的に許容される賦形剤又は担体」という表現は、医薬的又は獣医学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを指す。各成分は、医薬又は獣医学的組成物の他の成分と適合性があるという意味で、医薬的又は獣医学的に許容されなければならない。合理的な利益／リスク比に見合うが、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、若しくは他の問題、又は合併症なしに、ヒト及び動物の組織又は臓器との接触での使用にも適していなければならない。
【０２１８】
医薬製剤又は獣医学的製剤の選定は、活性化合物の性質及びその投与経路に依存する。任意の投与経路、例えば、経口、非経口、及び局所投与を使用してもよい。
【０２１９】
例えば、医薬組成物又は獣医学的組成物は、経口投与のために製剤化されてもよく、固体又は液体の形態で１又は複数の生理学的に適合する担体又は賦形剤を含有してもよい。これらの調製物は、結合剤、充填剤、滑沢剤、及び許容される湿潤剤等の従来の成分を含有してもよい。
【０２２０】
医薬組成物又は獣医学的組成物は、従来の注射可能な液体担体、例えば水又は適切なアルコールと組み合わせて非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用の従来の医薬的又は獣医学的賦形剤、例えば安定剤、可溶化剤、及びバッファーが、こうした組成物に含まれていてもよい。これらの医薬組成物又は獣医学的組成物は、筋肉内、腹腔内、又は静脈内に注射されてもよい。
【０２２１】
医薬組成物は、局所投与のために製剤化されてもよい。製剤には、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、及びパッチ剤が含まれ、化合物は適切な賦形剤に分散又は溶解される。
【０２２２】
医薬組成物は、即時又は遅延放出のための、とりわけ、錠剤、ペレット、カプセル、水性若しくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、又は使用前に水若しくは他の適切な液体媒体で再構成するのに適した乾燥粉末形態を含む任意の形態であってもよい。
【０２２３】
適切な賦形剤及び／又は担体並びにそれらの量は、調製される製剤のタイプに従って当業者によって容易に決定できる。
【０２２４】
上記のように、３，４−ヘテロシクロキノリンコアを有し、先に定義されたように置換された本発明の化合物はＤＮＭＴの阻害剤である。本発明の趣旨上、これは、上記で定義されたような化合物が、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂからなる群から選択される１又は複数のＤＮＭＴ、特にＤＮＭＴ１を阻害することができることを意味し、ＩＣ５０値が、ＤＮＭＴの阻害が本発明に記載のものと同様の酵素アッセイにおいて測定される場合には≦１０μＭ、好ましくは≦１μＭ、より好ましくは≦５００ｎＭである。
【０２２５】
１つの実施形態では、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本発明は、Ｇ９ａの更なる阻害剤である式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物に関する。本発明の趣旨上、これは、上記で定義されたような化合物が、Ｇ９ａの阻害が本発明に記載されるものと同様の酵素アッセイで測定される場合、ＩＣ５０値≦１０μＭ、好ましくは≦１μＭ、より好ましくは≦５００ｎＭでＧ９ａを阻害することができ、上述のような１又は複数のＤＮＭＴを阻害することができることを意味する。
【０２２６】
従って、本発明は、薬剤としての使用のための、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物あるいは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２２７】
更に、本発明は、癌、線維症、及び／又は免疫調節；特にＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂからなる群から選択される１又は複数のＤＮＭＴ、特にＤＮＭＴ１の阻害によって媒介される癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療に使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２２８】
従って、本発明のこの態様は、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物、あるいは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物の、癌、線維症、及び／又は免疫調節；特にＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂからなる群から選択される１又は複数のＤＮＭＴ、特にＤＮＭＴ１の阻害によって媒介される癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用に関する。
【０２２９】
それはまた、癌、線維症、及び／又は免疫調節；特にＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ及びＤＮＭＴ３Ｂからなる群から選択される１又は複数のＤＮＭＴ、特にＤＮＭＴ１の阻害によって媒介される癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防のための方法として製剤化されてもよく、有効量の先に定義された式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、あるいは上記で定義されたような式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及び１又は複数の医薬的又は獣医学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物を、それを必要とする被検体（ヒトを含む）に投与することを含む。
【０２３０】
１つの実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、癌、線維症、及び／又は免疫調節は、ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａ並びにＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂからなる群から選択される１又は複数のＤＮＭＴ、特にＤＮＭＴ１の二重阻害によって媒介される。
【０２３１】
本発明の趣旨上、疾患の「治療」という用語は、疾患発症の症状を示す被検体において薬物が使用される場合に、疾患の進行を停止又は遅延させることを指す。「予防」という用語は、疾患発症の症状を示さないが疾患発症のリスクが高い被検体において薬物が使用される場合に、疾患発症の症状の停止又は遅延を指す。
【０２３２】
１つの実施形態では、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、癌は、血液がん及び固形腫瘍からなる群から選択される。より詳細には、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病を含む白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びマントル細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫を含むリンパ腫からなる群から選択され；固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、及び腎臓癌からなる群から選択される。
【０２３３】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【０２３４】
明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及びその変形語は、他の技術的特徴、添加剤、構成要素、又は工程を排除することを意図したものではない。更に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」の場合を包含する。本発明の更なる目的、利点、及び特徴は、説明を検討することにより当業者に明らかになるか、又は本発明の実施によって習得されるであろう。以下の実施例は例示として提供され、本発明を限定することを意図しない。更に、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態及び好ましい実施形態の全ての可能な組み合わせを包含する。
【実施例】
【０２３５】
分取ＨＰＬＣ精製方法の一般的手順：
ＨＰＬＣ測定は、２３３ポンプ（バイナリ）を備えたＧｉｌｓｏｎ  ２８１、オートサンプラー、及びＵＶ検出器を用いて行った。フラクションをＬＣ−ＭＳによって検出した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源で構成された。供給源温度は３００〜３５０℃に維持した。
【０２３６】
ＨＰＬＣ方法（精製方法）：
方法１：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；４μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む水；溶媒Ｂ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル。勾配：室温で、２５ｍＬ／分で６分以内にＢの２０％からＢの４０％；次いで２５ｍＬ／分で２分間かけて４０％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２３７】
方法２：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；４μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む水；溶媒Ｂ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で６分以内に２５％のＢから４５％のＢ；次いで２５ｍＬ／分で３分間かけて４０％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２３８】
方法３：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で１２分以内に５％のＢから４０％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で４分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２３９】
方法４：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で１２分以内に１５％のＢから３５％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で３分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２４０】
方法５：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で１２分以内に７％のＢから４０％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で４分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２４１】
方法６：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；４μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む水；溶媒Ｂ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル。勾配：室温で、２５ｍＬ／分で６分以内に２０％のＢから４５％のＢ；次いで２５ｍＬ／分で３分間かけて４０％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２４２】
方法７：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、８０ｍＬ／分で３０分以内に２０％のＢから５０％のＢ；次いで８０ｍＬ／分で５分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２４３】
方法８：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で１２分以内に１０％のＢから３０％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で３分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２４４】
方法９：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；４μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０５％の塩酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で１２分以内に１％のＢから３０％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で４分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２４５】
方法１０：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０５％の塩酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２５ｍＬ／分で１２分以内に１％のＢから３０％のＢ；次いで２５ｍＬ／分で４分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２４６】
方法１１：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：メタノール。勾配：室温で、２５ｍＬ／分で１２分以内に３０％のＢから６０％のＢ；次いで２５ｍＬ／分で４分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２４７】
方法１２：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で１２分以内に５％のＢから４５％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で２分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２４８】
方法１３：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で１２分以内に３０％のＢから５５％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で２分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２４９】
方法１４：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で１２分以内に２０％のＢから３０％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で２分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２５０】
方法１５：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で１２分以内に２０％のＢから３５％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で５分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２５１】
方法１６：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温で、２０ｍＬ／分で１２分以内に１０％のＢから３０％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で５分間かけて１００％のＢ、ＵＶ検出器。
【０２５２】
ＨＰＬＣ分析の一般的手順
ＨＰＬＣ分析は、Ｌｕｎａ−Ｃ１８（２）カラム（２．０×５０ｍｍ、５μｍ）を用いたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＢ又はＬＣ−２０ＡＤを用いて４０℃で行い、ＵＶ検出を行った。
【０２５３】
方法１：溶媒Ａ：０．０５６％のＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：０．０５６％のＴＦＡを含むアセトニトリル。勾配：１００％のＡの初期条件で０．０１分後、溶媒Ｂを４分間かけて６０％まで増加させ、０．８分間６０％に維持し、次いで初期条件への直線勾配を０．０２分間適用し、０．６８分間維持し、カラムを再平衡させ、５．９０分のサイクル時間を与えた。流速は０．８ｍＬ／分で０．０１〜５．２１分であり、０．０２分で１．２ｍＬ／分に増加させ、運転が終了するまで維持した。
【０２５４】
方法２：溶媒Ａ：０．０５６％のＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：０．０５６％のＴＦＡを含むアセトニトリル。勾配：９０％のＡ及び１０％のＢの初期条件で０．１分後、溶媒Ｂを４分間で８０％まで増加させ、０．９分間８０％に維持し、次いで初期条件への直線勾配を０．０２分間適用し、０．５８分間維持し、カラムを再平衡させ、５．５０分のサイクル時間を与えた。流速は０．８ｍＬ／分で０．０１〜４．９０分であり、０．０３分で１．２ｍＬ／分に増加させ、運転が終了するまで維持した。
【０２５５】
方法３：溶媒Ａ：０．０３７％のＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル。勾配：９０％のＡ及び１０％のＢの初期条件で０．０１分後、溶媒Ｂを４分間かけて８０％まで増加させ、０．９分間８０％に維持し、次いで初期条件への直線勾配を０．０２分間適用し、０．５８分間維持し、カラムを再平衡させ、５．５０分のサイクル時間を与えた。流速は０．８ｍＬ／分で０．０１〜４．９０分であり、０．０３分で１．２ｍＬ／分に増加させ、運転が終了するまで維持した。
【０２５６】
ＳＦＣ分離方法のプロトコル：
ＳＦＣ分離は、キラルセルＯＤ−Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）を用いたＧｉｌｓｏｎ  ２８１セミ分取ＨＰＬＣシステムを用いて行った。溶媒Ａ：ｎ−ヘキサン；溶媒Ｂ：エタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）。移動相２５ｇ／分でＢの２５％及びＡの７５％。２２０ｎｍにおけるＵＶ検出器。インジェクション当たり１０ｍｇ。
【０２５７】
以下の略語が実施例で使用されている：
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ；ＭＷ：マイクロ波；ｃａｌｃ．：計算値：ｃｏｎｃ．：濃縮した；ｒｔ：室温；Ｒｔ：保持時間；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｅｑ：当量；ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＢＩＮＡＰ：２，２´−ビス（ジフェニルホスフィニオ）−１，１´−ビナフチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；Ｐｈ：フェニル；ＡｃＯＨ：酢酸。
【０２５８】
試薬Ｒ−０３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３，３−ジエトキシ−プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２５９】
ＴＥＡ（３．７０ｇ、３６．５２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（７．４６ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）及び１，１−ジエトキシ−２−ニトロ−エタン（４．９７ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８℃で８時間撹拌した。次いで、Ａｃ２Ｏ（４．６６ｇ、４５．６５ｍｍｏｌ）中のＤＭＡＰ（３７２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を１８℃で７時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｅ）−３，３−ジエトキシ−２−ニトロ−プロパ−１−エニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４．６８ｇ、４３％）を黄色液体として得た。この中間体（３．００ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及びＰｔＯ２（４７５．２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を含有するＣＨＣｌ３（６ｍＬ）の撹拌懸濁液を１５℃のＨ２（５０ｐｓｉ）下に置いた。４０時間撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３，３−ジエトキシ−プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３５ｇ、９９％粗生成物）を黄色シロップとして得て、これを次の工程にさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１．３  Ｃ１７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４についてのｃａｌｃ．：３３０．３。
【０２６０】
試薬Ｒ−０４ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アミノ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２６１】
無水ＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）中の市販の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（４０．７３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（２７．９５ｇ、４０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ中の溶液（３５０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加し、得られた混合物をＮ２下、１８℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、中間体２−（２−ニトロエチル）−１，３−ジオキソラン（１２．５０ｇ、３８％）を黄色液体として得た。ＴＥＡ（３．００ｇ、３０ｍｍｏｌ）中のこの中間体（３．９７ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（６．６１ｇ、３１）の混合物を１８℃で８時間撹拌した。次いで、Ａｃ２Ｏ（４．１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）中のＤＭＡＰ（３３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１８℃で７時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｚ）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ニトロ−プロパ−１−エニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．６４ｇ、６１％）を黄色液体として得た。最後に、無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＰｔＯ２（４１４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含有するＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中のこの中間体（２．５０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、１８℃でＨ２（５０ｐｓｉ）下に置いた。１５時間後、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固して所望の試薬Ｒ−０４ｂ（２．０２ｇ、８８％粗生成物）を黄色シロップとして得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１５．３  Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４についてのｃａｌｃ．：３１４．２。
【０２６２】
試薬ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２６３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の市販のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（８５４ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．０１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．９１−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０４  （ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４６  （ｓ，９Ｈ）。
【０２６４】
試薬ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２６５】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、及びＭｓＣｌ（７９７ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（９３９ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で一度に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２  ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０２６６】
【化２９】
2018537450.tif 000035
【０２６７】
条件：ａ）ＰＰｈ３（２．０ｅｑ）、３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール（Ｒ−０１ａ、１．０ｅｑ）、ＤＥＡＤ（２．０ｅｑ）、ＴＨＦ、０℃、次いでｒｔ、５時間；ｂ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、ｒｔ、３時間；ｃ）ＰＯＣｌ３、マロン酸（１．１ｅｑ）、ｒｔ、４時間、次いで９０℃で一晩；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１〜０．３ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３（２．０〜３．０ｅｑ）、Ｒ−０２（１．０〜１．１ｅｑ）、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５：１又は１０：１）、１１０℃、ＭＷ、４時間又は８０℃の従来の加熱、１２時間。
【０２６８】
上記のスキームにおいて、Ｒ２はＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは窒素及び／又は酸素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ´はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいは２つのＲ´基は、それらが結合しているＢ原子と一緒になって、環を形成してもよい。
【０２６９】
中間体Ｉ−０２ａ：１−［３−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）プロピル］−ピロリジンの調製
【０２７０】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の市販の２−メトキシ−５−ニトロ−フェノール（Ｉ−０１ａ、１９．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（６１ｇ、０．２３ｍｏｌ）、市販の３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール（Ｒ−０１ａ、１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、及びＤＥＡＤ（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して中間体Ｉ−０２ａ（１４ｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８１  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４についてのｃａｌｃ．：２８０．１。
【０２７１】
中間体Ｉ−０２ｂ：１−［３−（３−ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンの調製
【０２７２】
中間体Ｉ−０２ｂは、市販の３−ニトロフェノール（Ｉ−０１ｂ）から出発して、中間体Ｉ−０２ａと類似の様式で得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して中間体Ｉ−０２ｂを黄色固体として得た（収率３７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５１  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３についてのｃａｌｃ．：２５０．１。
【０２７３】
中間体Ｉ−０３ａ：４−メトキシ−３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）アニリンの調製
【０２７４】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体Ｉ−０２ａ（１４ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。溶液を室温で３時間、Ｈ２雰囲気中で撹拌した。次いで、溶液を濾過し、濃縮して中間体Ｉ−０３ａ（１２ｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５１  Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２：についてのｃａｌｃ．：２５０．１。
【０２７５】
中間体Ｉ−０３ｂ：３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）アニリンの調製
【０２７６】
中間体Ｉ−０３ｂを、中間体Ｉ−０２ｂから出発して中間体Ｉ−０３ａと類似の様式で得た（収率９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２１  Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏについてのｃａｌｃ．：２２０．１。
【０２７７】
中間体Ｉ−０４ａ：２，４−ジクロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリンの調製
【０２７８】
ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中の中間体Ｉ−０３ａ（１２．４ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の溶液に、室温でマロン酸（５．６７，０．０５５ｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌後、溶液を９０℃で一晩加熱した。次いで、溶液を濃縮し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−０４ａ（１０ｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５５  Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についてのｃａｌｃ．：３５４．１。
【０２７９】
中間体Ｉ−０４ｂ：２，４−ジクロロ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリンの調製
【０２８０】
中間体Ｉ−０４ｂを、中間体Ｉ−０３ｂ（収率３４％）から出発して、中間体Ｉ−０４ａと類似の様式で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２５  Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏについてのｃａｌｃ．３２４．１。
【０２８１】
中間体Ｉ−０５ａ：４−クロロ−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリンの調製
【０２８２】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５：１、１６ｍＬ）中の中間体Ｉ−０４ａ（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．５４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−０２ａ、０．３９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波下、１１０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して中間体Ｉ−０５ａ（４００ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０１．２  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４００．１。
【０２８３】
中間体Ｉ−０５ｂ：４−クロロ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリンの調製
【０２８４】
中間体Ｉ−０５ｂは、中間体Ｉ−０５ａと同様の様式で、中間体Ｉ−０４ｂから出発して得た。粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、中間体Ｉ−０５ｂを黄色固体として得た（収率８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７１  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２についてのｃａｌｃ．：３７０．１。
【０２８５】
化合物Ｉ−０５ｃ：４−クロロ−２−（５−エチル−２−フリル）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリンの調製
【０２８６】
中間体Ｉ−０５ｃは、中間体Ｉ−０５ａと類似の様式で、２−（５−エチル−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−０２ｂ）を用いて得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、中間体Ｉ−０５ｃを褐色油状物として得た（収率８５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４．３  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４１４．２。
【０２８７】
中間体Ｉ−０５ｄ：４−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリンの調製
【０２８８】
フェニルボロン酸（Ｒ−０２ｃ、５３９ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ−０４ａ（１．５６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／１，４−ジオキサン（１：１０、１１ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して中間体Ｉ−０５ｄ（１．００ｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９７．２  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２についてのｃａｌｃ．：３９６．１。
【０２８９】
中間体Ｉ−０５ｅ：４−クロロ−２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリンの調製
【０２９０】
ジオキサン（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ−０４ａ（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−０２ｄ、３１３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６３ｍｇ、１４１．００μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、４０℃で減圧濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜１：１）で精製して、Ｉ−０５ｅを黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１５．２  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４１４．２。
【０２９１】
【化３０】
2018537450.tif 000036
【０２９２】
条件：ａ）Ｒ−０３（５−０〜８．０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０〜２．５ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（０．１〜０．４ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１〜０．２ｅｑ）、１，４−ジオキサン、１１０〜１３０℃、１２〜４０時間；ｂ）ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．０ｅｑ）、ＤＣＭ、０℃、１時間；ｃ）ＴｉＣｌ４（２．５ｅｑ）、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、６０℃、６〜１０時間；ｄ）（ＨＣＨＯ）ｎ又はアセトン（２〜８．０ｅｑ）、ＡｃＯＨ（８．０〜１０ｅｑ）又はＨＣＯＯＨ（０．２ｅｑ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２〜８．０ｅｑ）、ＭｅＯＨ又はｉ−ＰｒＯＨ、５０〜６０℃、６〜１０時間。
【０２９３】
上記のスキームにおいて、Ｒ２はＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは窒素及び／又は酸素原子を含む炭化水素鎖であり、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ５はＨ、環（Ｃｙ）又は場合により窒素、酸素及び／又はフッ素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは２つの隣接する基−ＯＲは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員環を形成する。
【０２９４】
中間体Ｉ−０６ａ：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−４−アミンの調製
【０２９５】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０５ａ（２５０ｍｇ、６２３μｍｏｌ）及び２，２−ジメトキシエタンアミン（Ｒ−０３ａ、３２８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３６ｍｇ、６２μｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（３９ｍｇ、６２μｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製して中間体Ｉ−０６ａ（１００ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７０．３  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ５についてのｃａｌｃ．：４６９．２。
【０２９６】
化合物１−０１：８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンの調製
【０２９７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ−０６ａ（４０ｍｇ、８５μｍｏｌ）の混合物に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１２ｍｇ、８５μｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で一度に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２）により精製して、黄色固体として化合物１−０１（５．００ｍｇ、１５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０６．２  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４０５．２。
【０２９８】
中間体Ｉ−０６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３，３−ジエトキシ−２−［［６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］アミノ］プロピル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２９９】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０５ａ（４００ｍｇ、９９７μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３，３−ジエトキシ−プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−０３ｂ、２．６４ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８２ｍｇ、１９９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２４８ｍｇ、３９９μｍｏｌ）を連続して添加した。得られた混合物をＮ２下、１３０℃で４０時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して中間体Ｉ−０６ｂ（４５０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６９５．５  Ｃ３９Ｈ５８Ｎ４Ｏ７についてのｃａｌｃ．：６９４．４。
【０３００】
化合物１−０２：８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンの調製
【０３０１】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０６ｂ（４４０ｍｇ、６３３μｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物をＮ２下、６０℃で１０時間撹拌した。次いでＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、２５％）及びＮａ２ＳＯ４（９．０ｇ）を添加することによって反応をクエンチさせ、得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、所望の中間体の８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−２−（４−ピペリジルメチル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（１７５ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のこの中間体（１７０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（２４３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（１６２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、１６℃で一度に添加した。次いで、混合物を５０℃で１０時間撹拌した。混合物を１６℃に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、所望の化合物１−０２（１４．３ｍｇ、８．２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１７．４  Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５１６．３。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝２．８５分。
【０３０２】
化合物１−０３：２−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］−８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンの調製
【０３０３】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０６ｂ（４４０ｍｇ、６３３μｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物をＮ２下、６０℃で１０時間撹拌した。次いでＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、２５％）及びＮａ２ＳＯ４（９．０ｇ）を添加することによって反応をクエンチさせ、得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、所望の中間体の８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−２−（４−ピペリジルメチル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（１７５ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のこの中間体（２４ｍｇ、４８μｍｏｌ）、アセトン（１５．３ｍｇ、２６２μｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２６２μｇ、４．３８μｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（１６．５ｍｇ、２６２μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的方法、方法３）により精製して化合物１−０３（１２．２ｍｇ、４７％）を黄色のガム状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４５．４  Ｃ３３Ｈ４４Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５４４．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．４８分。
【０３０４】
以下の表に別段の指示がない限り、化合物１−０２の同じ合成経路に従って、同じ試薬を使用して、以下の化合物を得た：
【数１】
2018537450.tif 000037
【０３０５】
【化３１】
2018537450.tif 000038
【０３０６】
条件：ａ）（ＣＣｌ３ＣＯ）２ＣＯ（０．６７ｅｑ）、８０℃、４時間；  ｂ）ピロリジン−２−カルボン酸（２．０ｅｑ）、ＤＭＦ、１４０℃、６時間；ｃ）ＰＯＣｌ３、ピリジン（ｃａｔ）、１２０℃、１２時間；ｄ）Ｒ−０２（１．０ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｃａｔ）、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５：１）、１１０℃、ＭＷ、４時間。
【０３０７】
上記スキームにおいて、Ｒａは、窒素原子及び／又は酸素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ´は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいは２つのＲ´基は、それらが結合するＢ原子と共に環を形成してもよい。
【０３０８】
中間体Ｉ−０８ａ：７−メトキシ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４−ジオンの調製
【０３０９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の市販の２−アミノ−４−メトキシ−安息香酸（Ｉ−０７ａ、１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＣｌ３ＣＯ）２ＣＯ（１．９９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、溶液を８０℃に４時間加熱した。次いで、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法６）により精製して中間体Ｉ−０８ａ（１．７ｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９４  Ｃ９Ｈ７ＮＯ４についてのｃａｌｃ．：１９３．０。
【０３１０】
中間体Ｉ−０９ａ：３−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１１−ジオンの調製
【０３１１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０８ａ（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン−２−カルボン酸（２．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、溶液を１４０℃で６時間加熱した。次いで、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、中間体Ｉ−０９ａ（１．５ｇ、６１％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３１２】
中間体Ｉ−１０ａ：５−クロロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３１３】
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０９ａ（２４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１ｍＬ、触媒）を添加し、溶液を１２０℃で１２時間加熱した。次いで、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法６）により精製して中間体Ｉ−１０ａ（１５０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４９．１  Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏについてのｃａｌｃ．：２４８．１。
【０３１４】
化合物２−０１：８−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３１５】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５：１，１６ｍＬ）中の中間体Ｉ−１０ａ（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（２０ｍｇ、触媒）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−０２ａ）（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波下で１１０℃に４時間加熱した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法６）により精製して化合物２−０１（３０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９５．１  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２についてのｃａｌｃ．：２９４．１。
【０３１６】
化合物２−０２：５−（５−メチル−２−フリル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３１７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２−０１（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して中間体５−（５−メチル−２−フリル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−オール（１００ｍｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のこの中間体（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（２６４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫＩ（６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１１０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して純粋な化合物２−０２（１２．８ｍｇ、９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９２  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についてのｃａｌｃ．：３９１．２。
【０３１８】
【化３２】
2018537450.tif 000039
【０３１９】
条件：ａ）Ｒ−０４（１．０〜４．０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０〜２．５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１〜０．２ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（０．１〜０．４ｅｑ）、１，４−ジオキサン、１１０〜１２０℃、１２〜１６時間；ｂ）ＴｉＣｌ４（０．１〜２．５ｅｑ）、ＤＣＭ、又はＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、６０℃、２〜１２時間；ｃ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、１５〜２０℃、２時間；ｄ）（ＨＣＨＯ）ｎ、（１−エトキシシクロプロピル）−トリメチル−シラン、アセトン、又はシクロヘキサノン（６．０〜８．０ｅｑ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．０〜８．０ｅｑ）、ＡｃＯＨ（６．０〜８．０ｅｑ）又はＨＣＯＯＨ（３ｅｑ）、ＭｅＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、又はｉ−ＰｒＯＨ、５０〜７０℃、２〜２０時間；ｅ）塩化アセチル（１．４ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｅｑ）、ＤＣＭ、２５℃、２時間。
【０３２０】
上記のスキームにおいて、Ｒ２はＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは窒素及び／又は酸素原子を含む炭化水素鎖であり、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ１４はＨ、環（Ｃｙ）又は場合により窒素、酸素、及び／又はフッ素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいは２つの隣接する基−ＯＲは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員環を形成する。
【０３２１】
中間体Ｉ−１１ａ：Ｎ−（３，３−ジエトキシプロピル）−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−４−アミンの調製
【０３２２】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０５ａ（３００ｍｇ、７４８μｍｏｌ）及び３，３−ジエトキシプロパン−１−アミン（Ｒ−０４ａ、１１０ｍｇ、７４８μｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｂａ）２（４３ｍｇ、７４μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ、７５μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製して、中間体Ｉ−１１ａ（２５０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１２．３  Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５についてのｃａｌｃ．：５１１．３。
【０３２３】
化合物２−０３：９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン及び３−０１：９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾ［ｈ］−［１，６］ナフチリジンの調製
【０３２４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１１ａ（８０ｍｇ、１５６μｍｏｌ）の混合物に、ＴｉＣｌ４（３ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を４５℃で減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（一般的方法、方法２）により精製して、黄色固体として化合物２−０３（１０ｍｇ、１５％）［ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２２  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４２１．２］及び黄色固体として化合物３−０１（１５ｍｇ、２３％）［ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１８．１  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３についてｃａｌｃ．：４１７．２］を得た。
【０３２５】
化合物２−０４：９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３２６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２−０３（１３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（２６４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１１０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して純粋な化合物２−０４（７．４ｍｇ、４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３３  Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５３２．３。
【０３２７】
中間体Ｉ−１１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−［［６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］アミノ］プロピル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３２８】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体Ｉ−０５ａ（３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アミノ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−０４ｂ、９．４１ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．１ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（１．８６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ、続いて分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法７）により精製して中間体Ｉ−１１ｂ（２ｇ、３９％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６７９．５  Ｃ３８Ｈ５４Ｎ４Ｏ７についてのｃａｌｃ．：６７８．４。
【０３２９】
化合物２−０５：９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−２−（４−ピペリジルメチル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３３０】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１１ｂ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉＣｌ４（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％、５ｍＬ）に注いだ。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗中間体９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−２−（４−ピペリジルメチル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンを得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法８）により精製して、純粋な中間体（５０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のこの中間体（５０ｍｇ、９７μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法９）により精製して、化合物２−０５（５ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１９．４  Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５１８．３。
【０３３１】
化合物２−０６：９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３３２】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２−０５（２６．０ｍｇ、５０μｍｏｌ）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（１２．１ｍｇ、４０１μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２５．２ｍｇ、４０１μｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２４．１ｍｇ、４０１μｍｏｌ）をＮ２下、１６℃で一度に添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１６℃に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、所望の化合物２−０６（５．８ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３３．４  Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５３２．３。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝２．７０分。
【０３３３】
化合物２−０７：２−［（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）メチル］−９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３３４】
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２−０５（４０ｍｇ、７７μｍｏｌ）の溶液に、（１−エトキシシクロプロピル）−トリメチル−シラン（７３ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（２８ｍｇ、４６２μｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４０時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１０）により精製して、化合物２−０７（８．５ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５９．５  Ｃ３４Ｈ４６Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５５８．３。
【０３３５】
化合物２−０８：２−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］−９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３３６】
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２−０５（４０ｍｇ、７７μｍｏｌ）の溶液に、アセトン（２７ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（２８ｍｇ、４６２μｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法９）により精製して、純粋な化合物２−０８（５ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６１．５  Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５６０．３。
【０３３７】
化合物２−０９及び２−１０：（２Ｒ）−９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン及び（２Ｓ）−９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３３８】
化合物２−０６（１００ｍｇ）をＳＦＣ（上記で記載された一般的方法）で精製して化合物２−０９（２５．７ｍｇ、４８μｍｏｌ）を白色固体として得、化合物２−１０（１９．６ｍｇ、３７μｍｏｌ）を白色固体（立体化学はランダムに割り当てられている）として得た。
【０３３９】
２−０８：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３３．４  Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５３２．３４。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝２．６９分。
２−０９：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３３．４Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５３２．３４。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝２．７１分。
【０３４０】
化合物２−１１：１−［４−［［９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］メチル］−１−ピペリジル］エタノンの調製
【０３４１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２−０５（３０ｍｇ、５８μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１７ｍｇ、１７３μｍｏｌ）及び塩化アセチル（６．８１ｍｇ、８６μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１１）により精製して、化合物２−１１（５．８０ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６１．４  Ｃ３３Ｈ４４Ｎ４Ｏ４についてのｃａｌｃ．：５６０．３４。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝２．１３。
【０３４２】
化合物２−１２：２−［（１−シクロヘキシル−４−ピペリジル）メチル］−９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３４３】
シクロヘキサノンを用いて化合物２−０６と同様の様式で化合物２−１２を得た。分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１１）による精製、収率１６％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６０１．５  Ｃ３７Ｈ５２Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：６００．４０。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．７９
【０３４４】
化合物３−０２：９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−２−（４−ピペリジルメチル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３４５】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５０ｍＬ）中の化合物中間体Ｉ−１１ｂ（３１０．０ｍｇ、４５６μｍｏｌ）の溶液に、２０℃でゆっくりとＴｉＣｌ４（２１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮＨ４ＯＨ（１２ｍＬ、２５％）、次いでＮａ２ＳＯ４（１５ｇ）を添加することにより反応をクエンチさせた。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、所望の化合物３−０２（３６．０ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１５．４  Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５１４．３。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝２．９２分。
【０３４６】
化合物３−０３：９−メトキシ−５−（５−メチル−２−フリル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３４７】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３−０２（３６ｍｇ、７０μｍｏｌ）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（１６．８ｍｇ、５６０μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５．２ｍｇ、５６０μｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３３．６ｍｇ、５６０μｍｏｌ）をＮ２下で一度に添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を１６℃に冷却し、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、化合物３−０３（３２．６ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２９．４  Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５２８．３。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝３．０２分。
【０３４８】
中間体Ｉ−１１ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イル）アミノ）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３４９】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０５ｅ（１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アミノ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−０４ｂ、９０９．３０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２１ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（１５０ｍｇ、２４１μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、４０℃で減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１３）により精製して、中間体Ｉ−１１ｃを得た。次いで、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８に酸性化して、中間体Ｉ−１１ｃ（５００ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６９３．４  Ｃ３９Ｈ５６Ｎ４Ｏ７についてのｃａｌｃ．：６９２．４１。
【０３５０】
化合物２−１３：９−メトキシ−５−（２，５−ジメチル−３−フリル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンの調製
【０３５１】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１１ｃ（２００ｍｇ、２８８．６５μｍｏｌ）、ＴｉＣｌ４（５５ｍｇ、２８９．９６μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を６０℃、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ３Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、２５％）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ）を添加し、１５℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、粗中間体５−（２，５−ジメチル−３−フリル）−９−メトキシ−２−（４−ピペリジルメチル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンを得て、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１４）により精製して、純粋な中間体（５０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこの中間体（４０ｍｇ、６２．０４μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、４０℃で減圧濃縮し、粗中間体５−（２，５−ジメチル−３−フリル）−９−メトキシ−２−（４−ピペリジルメチル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン（３０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のこの中間体（３０ｍｇ、４６．３９μｍｏｌ）、ＨＣＯＯＨ（７ｍｇ、１３９．１６μｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（１３ｍｇ、１３９．１６μｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（９ｍｇ、１３９．１６μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１４）により精製して、所望の化合物２−１３（１．８０ｍｇ、５．９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４７．４  Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５４６．３６。ＨＰＬＣ分析方法３、Ｒｔ＝１．５７分。
【０３５２】
化合物３−０４：９−メトキシ−５−（２，５−ジメチル−３−フリル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾ［ｈ］［１，６−］ナフチリジンの調製
【０３５３】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１１ｃ（２００ｍｇ、２８８．６５μｍｏｌ）、ＴｉＣｌ４（５５ｍｇ、２８９．６６μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ３Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、２５％）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）を添加し、１５℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して粗中間体を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１５）によって精製して、純粋な中間体５−（２，５−ジメチル−３−フリル）−９−メトキシ−２−（４−ピペリジルメチル）−８−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン（４０ｍｇ、２１．５６％）を黄色固体として得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のこの中間体（４０ｍｇ、６２．２４μｍｏｌ）、ＨＣＯＯＨ（９ｍｇ、１８６．７２μｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（１７ｍｇ、１８６．７２μｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０ｍｇ、１８６．７２μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、４０℃で減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１６）により精製して、化合物３−０４（３．００ｍｇ、７．３２％）を黄色シロップとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４３．５  Ｃ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５４２．３３。ＨＰＬＣ分析方法３、Ｒｔ＝２．９３分。
【０３５４】
【化３３】
2018537450.tif 000040
【０３５５】
条件：ａ）ＤＩＡＤ（２．０ｅｑ）、Ｒ−０１（１．０ｅｑ）、ＰＰｈ３（２．０ｅｑ）、ＴＨＦ、ｒｔ、３０時間；ｂ）ＳｎＣｌ４（１．６５ｅｑ）、ＨＮＯ３（１．６５ｅｑ）、ＤＣＭ、−２５℃、２時間、次いでｒｔ、４時間；ｃ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、ｒｔ、３０時間；ｄ）ピリジン（４．０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．０５ｅｑ）、ＤＣＭ、０℃、１時間、次いでエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（１．０ｅｑ）、ｒｔ、１５時間；ｅ）ＫＨＭＤＳ（４．０ｅｑ）、ＴＨＦ、−７０℃、次いでｒｔで一晩；ｆ）ＰＯＣｌ３、１２０℃、１５時間；ｇ）Ｒ−０２（１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）、１，４−ジオキサン、８５℃、２０時間；ｈ）ヒドラジン水和物又はメチルヒドラジン（１０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（１６ｅｑ）、ＥｔＯＨ、１００℃、ＭＷ、６時間；ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート又はｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０〜０．８ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｅｑ）、ＤＭＦ、６０℃、４時間；ｊ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｎ）、２２℃、３時間；Ｋ）（ＨＣＨＯ）ｎ（６．０ｅｑ）、ＡｃＯＨ（３．０ｅｑ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．０ｅｑ）、ＭｅＯＨ、６０℃、１５時間。
【０３５６】
上記のスキームにおいて、Ｒ２はＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは窒素及び／又は酸素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１７及びＲ１８はＨ、環（Ｃｙ）又は場合により窒素、酸素、及び／又はフッ素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ´はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいは２つのＲ´基は、それらが結合しているＢ原子と一緒になって環を形成する。
【０３５７】
中間体Ｉ−１３ａ：メチル３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾエートの調製
【０３５８】
ＴＨＦ（４Ｌ）中の市販のメチル４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾエート（Ｉ−１２ａ、１４６ｇ、８００ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（３２３ｇ、１．６０ｍｏｌ）、３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オール（Ｒ−０１ａ、１０３ｇ、８００ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４１９ｇ、１．６０ｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を室温で３０時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して、中間体Ｉ−１３ａ（１７６ｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９４．０  Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４についてのｃａｌｃ．：２９３．２。
【０３５９】
中間体Ｉ−１４ａ：メチル５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾエートの調製
【０３６０】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の中間体Ｉ−１３ａ（５３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のＳｎＣｌ４（７７ｇ、２９７ｍｍｏｌ）及びＨＮＯ３（１８．７１ｇ、２９７ｍｍｏｌ）の溶液を−２５℃で滴下した。混合物を−２５℃で２時間及び室温で４時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、中間体Ｉ−１４ａ（５８ｇ、９５％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３９．３  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ６についてのｃａｌｃ．：３３８．１。
【０３６１】
中間体Ｉ−１５ａ：メチル２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾエートの調製
【０３６２】
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の中間体Ｉ−１４ａ（５８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（８．００ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０時間、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下で撹拌した。次いで、溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗中間体Ｉ−１５ａ（５５ｇ、９９％粗生成物）を黄色液体として得、これを次の工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０９．０  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４についてのｃａｌｃ．：３０８．２。
【０３６３】
中間体Ｉ−１６ａ：メチル２−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル）アミノ］−５−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾエートの調製
【０３６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１５ａ（１７．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に０℃窒素下でＤＭＡＰ（３４８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（９．０２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を窒素下で１０分間かけて添加し、得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、中間体Ｉ−１６ａ（１４．３ｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２３．０  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ７についてのｃａｌｃ．：４２２．２。
【０３６５】
中間体Ｉ−１７ａ：エチル４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシレートの調製
【０３６６】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１６ａ（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（９２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｎ、９２ｍｍｏｌ）を−７０℃で連続して添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで濃縮して中間体Ｉ−１７ａ（１０．０ｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９１．２  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ６についてのｃａｌｃ．：３９０．２。
【０３６７】
中間体Ｉ−１８ａ：エチル２，４−ジクロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−３−カルボキシレートの調製
【０３６８】
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の中間体Ｉ−１７ａ（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィで精製して、純粋な中間体Ｉ−１８ａ（２．７７ｇ、２６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２７．１  Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４についてのｃａｌｃ．：４２６．１。
【０３６９】
中間体Ｉ−１９ａ：エチル４−クロロ−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−３−カルボキシレートの調製
【０３７０】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１８ａ（３．４５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２３ｍｇ、８００μｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−０２ａ、１．８３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。得られた混合物を８５℃で２０時間撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、純粋な中間体Ｉ−１９ａ（１．５２ｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７３．３。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５についてのｃａｌｃ．：４７２．２。
【０３７１】
化合物４−０１：８−メトキシ−２−メチル−４−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オンの調製
【０３７２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１９ａ（５０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、水中５０％）及びＤＩＥＡ（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃、マイクロ波下で６時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、純粋な化合物４−０１（９．１ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３７．２  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４についてのｃａｌｃ．：４３６．２。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝２．６６分。
【０３７３】
化合物４−０２：８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，２−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オンの調製
【０３７４】
化合物４−０２はヒドラジン水和物を用いて化合物４−０１と同様の様式で得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）で精製し、化合物４−０２を黄色固体として得た（収率５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２３．２  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４についてのｃａｌｃ．：４２２．２。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．６６分。
【０３７５】
化合物４−０３：８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−２−（１−メチル−４−ピペリジル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール［４，３−ｃ］キノリン−３−オンの調製
【０３７６】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物４−０２（１２０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、２２７μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９８ｍｇ、７１０μｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−３−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２８ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、１．０Ｎ）中のこの中間体（２１０ｍｇ、３４７μｍｏｌ）の溶液を２２℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固して、粗中間体８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−２−（４−ピペリジル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン（１９２ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のこの中間体（１８８ｍｇ、３４７μｍｏｌ）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（１８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＯＯＨ（５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加し、混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで６０℃に加熱し、１５時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、化合物４−０３（２６．９ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２０．３  Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ４についてのｃａｌｃ．：５１９．３。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝２．４５分。
【０３７７】
化合物４−０４：８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オンの調製
【０３７８】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物４−０２（１００ｍｇ、２３６μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、１８９μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、５９２μｍｏｌ）を添加し、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−［［８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−３−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、１．０Ｎ）中のこの中間体（１２５ｍｇ、２０２μｍｏｌ）の溶液を２２℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固して、中間体８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−２−（４−ピペリジルメチル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン（１１５ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のこの中間体（１１２ｍｇ、２０２μｍｏｌ）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（１０９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣＯＯＨ（２９ｍｇ、６０５μｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで６０℃に加熱し、１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、化合物４−０４（１５．８ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３４．４  Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ４についてのｃａｌｃ．：５３３．３。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝２．６５分。
【０３７９】
化合物４−０５：８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−１，２−ビス［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−７−（３−ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オンの調製
【０３８０】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物４−０２（５０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）及び化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９．５ｍｇ、１４２μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、２９６μｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］−８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−３−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４２ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、１．０Ｎ）中のこの中間体（１８３ｍｇ、２２４μｍｏｌ）の溶液を２２℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固して、粗中間体８−メトキシ−４−（５−メチル−２−フリル）−１，２−ビス（４−ピペリジルメチル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン（１５６ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のこの中間体（１３８ｍｇ、２２４μｍｏｌ）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（１２１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＯＯＨ（３２ｍｇ、６７２μｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＮ２下、２２℃で一度に添加した。混合物を２２℃で１０分間撹拌し、次いで６０℃に加熱し、１５時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）により精製して、化合物４−０５（３３ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６４５．５  Ｃ３７Ｈ５２Ｎ６Ｏ４についてのｃａｌｃ．：６４４．４。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝２．３７分。
【０３８１】
生物学的試験
Ｇ９ａ酵素活性アッセイ
Ｇ９ａ酵素活性を測定するための生化学アッセイは、ユーロピウムクリプテート（ドナー）とＸＬ６６５（アクセプター）との間の時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づく。ビオチン化ヒストンモノメチル−Ｈ３Ｋ９ペプチドを、Ｇ９ａの酵素反応の後、クリプテート標識抗ジメチルヒストンＨ３Ｋ９抗体（ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６１ＫＢ２ＫＡＥ）及びストレプトアビジンＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６１０ＳＡＸＬＡ）と共にインキュベートする場合にＴＲ−ＦＲＥＴが観察される。
【０３８２】
バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞発現系で発現されたヒトＧ９ａ酵素は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（カタログ番号５１００１）から得た。
【０３８３】
酵素活性アッセイを、以下のように、最終容量２０μｌの白色３８４ウェルプレート中で行った：
・４μｌのビヒクル又はアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０ｐＨ９）で調製した２．５倍濃縮した試験化合物。ＤＭＳＯの最終パーセンテージは０．５％であった。
・アッセイバッファーで希釈した１ｎＭ  Ｇ９ａ酵素２μｌ。最終濃度は０．２ｎＭであった。
・２０μＭのＳ−アデノシルメチオニン及び４０ｎＭのビオチン化ヒストンモノメチル−Ｈ３Ｋ９ペプチドを含有する基質混合物４μｌを添加して反応を開始する。
・反応は室温で１時間行った。
・５μｌのクリプテート標識抗ジメチルヒストンＨ３Ｋ９抗体を添加して酵素活性を停止させた。最終濃度１５０ｎＭ。
・次いで５μｌのストレプトアビジンＸＬ６６５ビーズを添加する。最終濃度１６μＭ。
・室温で１時間インキュベートした後、プレートを読み取る。
【０３８４】
各ウェルについて、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで蛍光を測定した。次いで、培地の干渉を最小にするために比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算した。化合物のビヒクルの存在下でポジティブコントロールが得られた。ネガティブコントロールは、Ｇ９ａ酵素活性が存在していない状態で得られた。計算されたＩＣ５０値は、４パラメーター阻害曲線を用いてＧｒａｐｈＰｒｉｓｍを用いて決定した。
【０３８５】
ＤＮＭＴ１酵素活性アッセイ
ＤＮＭＴ１酵素活性を測定する生化学アッセイは、ＥＰＩｇｅｎｅｏｕｓメチルトランスフェラーゼアッセイ（ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６２ＳＡＨＰＥＢ）を用いてｌｕｍｉ４−Ｔｂ（ドナー）とｄ２（アクセプター）との間の時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づく。ＴＲ−ＦＲＥＴは、Ｌｕｍｉ４−Ｔｂで標識したＳ−アデノシルホモシステインに特異的な抗体をｄ２標識Ｓ−アデノシルホモシステインと共にインキュベートする場合に観察される。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、試料中のＤＮＭＴ１酵素活性の産物であるＳＡＨの濃度に反比例する。
【０３８６】
ヒトＤＮＭＴ１は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．（カタログ番号ＤＭＴ−２１−１２４）から得た。
【０３８７】
酵素活性アッセイを、以下のように、最終容量２０μｌの白色３８４ウェルプレート中で行った：
・４μｌのビヒクル又はアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５％グリセロールｐＨ７．５）で調製した２．５倍濃縮した試験化合物。ＤＭＳＯの最終パーセンテージは０．５％であった。
・アッセイバッファーで希釈した１ｎＭ  ＤＮＭＴ１酵素２μｌ。最終濃度は２０ｎＭであった。
・１μＭのＳ−アデノシルメチオニン及び１μＭのポリデオキシイノシンポリデオキシシトシン（ｐｄＩ−ｐｄＣ）ＤＮＡを含有する基質混合物４μｌを添加して反応を開始する。
・反応は３７℃で１５分間行った。
・ＥＰＩｇｅｎｅｏｕｓメチルトランスフェラーゼアッセイのバッファー１を２μＬ添加することにより、酵素活性を停止させた。
・室温で１０分後、ＥＰＩｇｅｎｅｏｕｓメチルトランスフェラーゼアッセイのバッファー２で５０倍希釈したＬｕｍｉ４−Ｔｂで標識したＳ−アデノシルホモシステインに特異的な抗体４μｌを添加した。
・ＥＰＩｇｅｎｅｏｕｓメチルトランスフェラーゼアッセイのバッファー２で３１倍希釈したｄ２標識Ｓ−アデノシルホモシステイン４μｌを添加する。
・室温で１時間インキュベートした後、プレートを読み取る。
【０３８８】
各ウェルについて、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで蛍光を測定した。次いで、培地の干渉を最小にするために比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算した。化合物のビヒクルの存在下でポジティブコントロールが得られた。ネガティブコントロールは、Ｇ９ａ酵素活性が存在していない状態で得られた。計算されたＩＣ５０値は、４パラメーター阻害曲線を用いてＧｒａｐｈＰｒｉｓｍを用いて決定した。
【０３８９】
表２は、選択された化合物についてのＧ９ａ及びＤＮＭＴの阻害値（ＩＣ５０）を示す；１μＭ≦ＩＣ５０≦１０μＭ（＋）、５００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μＭ（＋＋）、１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜５００ｎＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０＜１００ｎＭ（＋＋＋＋）、及びＩＣ５０＞１０μＭ（Ｎ．Ａ．は活性でない）
【０３９０】
【表２】
2018537450.tif 000041
【０３９１】
細胞増殖アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗ）を使用して４８時間のインビトロ処理後に細胞増殖を分析した。これは、増殖中の生存細胞の数を決定するための比色法である。
【０３９２】
アッセイのために、９６ウェルプレート（１００，０００細胞／ウェル、１００μｌ／ウェル）中で１×１０６細胞／ｍｌの密度で３個ずつ懸濁細胞を培養したが、但し、ＯＣＩ−Ｌｙ３及びＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞株は０．５ｘ１０６細胞／ｍｌ（５０．０００細胞／ウェル、１００μｌ／ウェル）の密度で培養し、ＨｅｐＧ２、Ｈｅｐ３Ｂ、及びＰＬＣ／ＰＲＦ／５細胞株は３０００細胞／ウェル、１００μｌ／ウェル）の密度で培養した。
【０３９３】
接着細胞を８０〜９０％コンフルエントフラスコから得、１００μｌの細胞を９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルの密度で３個ずつ播種した。化合物の添加前に、接着細胞をウェルの底に１２時間付着させた。いずれの場合も、周辺効果を避けるために６０の内側ウェルのみが使用された。
【０３９４】
４８時間の処理後、懸濁細胞を有するプレートを８００ｇで１０分間遠心分離し、培地を除去した。接着細胞を有するプレートを軽くたたいて培地を除去した。次いで、細胞を１００μｌ／ウェルの培地及び２０μｌ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ試薬と共にインキュベートした。３７℃で１〜３時間インキュベートした後、９６ウェルプレートリーダーで４９０ｎｍでの吸光度を測定した。バックグラウンド吸光度は、細胞株培地及び溶液試薬のみを用いてウェルで測定した。データは、処理細胞の全吸光度／非処理細胞の吸光度のパーセンテージとして計算した。
【０３９５】
表３は、確立された細胞株及び一次培養物に対する選択された化合物の機能的応答を示す（ＧＩ５０、細胞増殖の最大阻害の５０％に対する化合物の濃度である）；ここで、ＧＩ５０≧１０μＭ（＋）、１μＭ≦ＧＩ５０＜１０μＭ（＋＋）、１００ｎＭ≦ＧＩ５０＜１μＭ（＋＋＋）、及びＧＩ５０＜１００ｎＭ（＋＋＋＋）。これらの癌細胞株及び一次培養物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ＣＥＭＯ−１に対応し、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、ＯＣＩ−Ｌｙ３、及びＯＣＩ−Ｌｙ１０に対応し、肝細胞癌細胞（ＨＣＣ）、ＨｅｐＧ２、Ｈｅｐ３Ｂ、及びＰＬＣ／ＰＲＦ／５に対応する。
【０３９６】
【表３】
2018537450.tif 000042
【０３９７】
表３の化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、及び肝細胞癌（ＨＣＣ）細胞株の増殖を阻害する。
【０３９８】
この出願に引用された参考文献
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−Ｅｓｔｅｖｅ  ＰＯ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＤＮＭＴ１  ａｎｄ  Ｇ９ａ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ  ＤＮＡ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２００６，２０：３０８９−３１０３。
−Ｔａｃｈｉｂａｎａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｇ９ａ／ＧＬＰ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｍｅｄｉａｔｅ  Ｈ３Ｋ９  ａｎｄ  ＤＮＡ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｉｌｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ」，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００８，２７：２６８１−２６９０。
−Ｗｏｚｎｉａｋ  ＲＪ．ｅｔ  ａｌ．，「５−Ａｚａ−２´−ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｇ９Ａ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３  Ｋ９  ｄｉ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｒｅ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７，２６，７７−９０。
−Ｓｈａｒｍａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｙｓｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｇ９ａ  ｉｓ  ｎｏｔ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ＤＮＭＴ３Ａ／３Ｂ  ａｎｃｈｏｒｉｎｇ  ｔｏ  ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ」，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ２０１２，５，３。
−Ｃｈａｍｂｅｒｓ  Ｒ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｉｏｎ．Ｐａｒｔ  ４２．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｒｏｍ  ｐｅｒｆｌｕｏｒｏ−３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａ−２，４−ｄｉｅｎｅ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７），（１０），１４５７−１４６３。
−米国特許出願公開第２００８０３０６０４９号明細書
−中国特許第１８３０９７８号明細書
−Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ，３ｒｄ  ｅｄ．１９９９，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，ｐｐ．１７−２００  ａｎｄ  Ｃｈａｐｔｅｒ５，ｐｐ．３６９−４５１。
【国際調査報告】
2018537450.tif 000047
2018537450.tif 000048