(57)【要約】  複数の筐体の積み重ねを可能にする上面（２２）と底面（２４）とを含む筐体（２０）と、筐体の前面に設けられたアクセス扉（２５）と、扉を介してアクセス可能な筐体内部に実質的に囲まれたバイオリアクタチャンバ（３０）と、電気部品および／または電子制御部品を収容する前記筐体内部のさらに実質的に囲まれた領域（３６）とを備えるバイオマニュファクチャリング装置（１）であって、チャンバ（３０）が、バイオリアクタを支持するためのトレイ（４０／２４０）と、使用時にトレイを揺動させるための機構（４４，４７／２４４，２４７）を含むトレイ支持部（４５／２４５）とを含み、トレイは、トレイがトレイ支持部に対して前側に移動することを可能にして、バイオリアクタへのより便利なアクセスを可能にする相補的構成を有する、バイオマニュファクチャリング装置（１）が開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の筐体の積み重ねを可能にする上面（２２）と底面（２４）とを含む筐体（２０）と、前記筐体（２０）の前面に設けられたアクセス扉（２５）と、前記扉（２５）を介してアクセス可能な前記筐体（２０）内部に実質的に囲まれたバイオリアクタチャンバ（３０）と、電気部品および／または電子制御部品を収容する前記筐体（２０）内部のさらに実質的に囲まれた領域（３６）とを備えるバイオマニュファクチャリング装置（１）であって、前記チャンバ（３０）が、バイオリアクタ（１００）を支持するためのトレイ（４０／２４０）と、使用時に前記トレイ（４０／２４０）を揺動させるための機構（４４，４７／２４４，２４７）を含むトレイ支持部（４５／２４５）とを含み、前記トレイ（４０／２４０）は、前記トレイ（４０／２４０）が前記トレイ支持部（４５／２４５）に対して前側に移動することを可能にして、前記バイオリアクタ（１００）へのより便利なアクセスを可能にする相補的構成を有する、バイオマニュファクチャリング装置（１）。
【請求項２】
前記相補的構成は、Ｔ字形スロットおよびＴ字形構成を含み、および／または前記運動は摺動運動である、請求項１に記載のバイオマニュファクチャリング装置（１）。
【請求項３】
前記トレイ支持部（４５／２４５）が前側に移動されると、前記トレイ（４０／２４０）は前記トレイ支持部（４５／２４５）から分離できる、請求項１または２に記載のバイオマニュファクチャリング装置（１）。
【請求項４】
前記トレイ支持部（４５／２４５）は、相補的に取り外し可能な構成、例えばダブテールおよびダブテールスロット（２０５，２５１）によって揺動機構（４７／２４７）に取り付けられたヒータープレート（２４２）を含む、請求項１、２または３に記載のバイオマニュファクチャリング装置（１）。
【請求項５】
前記ヒータープレート（２４２）は、使用時にバイオリアクタ（１００）が前記ヒータープレート（２４２）によって下側に直接支持されるように、前記トレイ（４０／２４０）の下側を形成する、請求項４に記載のバイオマニュファクチャリング装置（１）。
【請求項６】
前記相補的構成および／または相補的に取り外し可能な構成の相対運動が、少なくとも１つのばね係止ピンによって阻止される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のバイオマニュファクチャリング装置（１）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞培養のためなどのバイオマニュファクチャリング装置に関する。特に、本発明は、単一の器具の形態のバイオリアクタ装置、およびバイオマニュファクチャリングのための実験室および細胞培養空間の使用を最適化するためのバイオマニュファクチャリングシステムに配置された複数の器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞培養、例えば哺乳動物細胞、細菌細胞または真菌細胞の培養は、治療目的のために生きた細胞を採取するため、および／または細胞によって産生されたタンパク質または化学物質（例えば医薬品）のような生体分子を採取するために行うことができる。本明細書中で使用される場合、用語「生体分子」は、細胞またはウイルスによって産生される任意の分子、例えばタンパク質、ペプチド、核酸、代謝産物、抗原、化学物質または生物製剤を意味し得る。本明細書で、バイオマニュファクチャリングという用語は、細胞の培養または増殖、および生体分子の生成を包含することを意図している。バイオリアクタという用語は、バイオマニュファクチャリングに使用することができる一般的に囲まれた容積を包含することを意図している。
【０００３】
細胞は、一般に、細胞増殖および拡大培養に必要な栄養素および環境条件を提供するように設計された滅菌可能な容器である大型（１０，０００〜２５，０００リットル容量）のバイオリアクタで増殖される。従来の滅菌し、続く培養および拡大培養のために選択した細胞を接種することができるバイオリアクタはガラスまたは金属の増殖チャンバを有する。増殖チャンバ内の培地は、エアレーション、栄養分の分散および廃棄物の除去を改善するために、機械的または磁気的インペラの使用によってしばしば揺り動かされるかまたは攪拌される。
【０００４】
近年、バッチサイズが小さく、生産の柔軟性が高く、使い易く、資本コストの投資が少なく、クロスコンタミネーションのリスクが低い「シングルユース」バイオリアクタへの移行が進んでいる。これらのシステムはまた、エアレーション、供給および廃棄物除去の効率を改善し、細胞密度および生成物収量を増加させることができる。例として、混合のために揺動プラットフォームに取り付けられたＷＡＶＥ（登録商標）バッグ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、またはＸｃｅｌｌｅｒｅｘ  Ｉｎｃ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）から入手可能なもののような攪拌タンクシングルユース容器を含む。「個別化医療」の出現により、独特の細胞治療を有する患者を治療するために多くの小さなバッチの細胞を必要とする自家細胞治療が重要となっている。
【０００５】
細胞および生体分子の生産のための組織培養実験室などの製造設備は、伝統的に特注設計されており、汚染のリスクを低減するためにクリーンな環境で実施されてきた。そのような設備は、運用し維持し、また優先順位や仕事の要求が変わった場合に変更するのに費用がかかる。バイオリアクタ内で細胞を維持または採取するためのワークステーションは、培養実験室において著しい床面積を占める特別の「底面積」を必要とする。細胞がバイオリアクタ内で増殖している間に、ワークステーションは多くの時間放置されているため、実験室面積は効率的または効果的に使用されない。
【０００６】
国際公開第２０１４１２２３０７号に改善が提案され、従来のＷＡＶＥ型バイオリアクタおよび補助装置を支持することができるバイオリアクタ用のカスタマイズされたワークステーションおよび収納ベイの提供によって、細胞培養に必要とされる実験室面積が減少する。その装置には大型の支持フレーム構造が必要である。
【０００７】
米国特許６４７５７７６号明細書は、単一のインキュベータ筐体および複数の棚を有する細胞培養皿用のインキュベータの例であるが、このタイプの装置は、バイオリアクタを収容するのには適していない。
【０００８】
必要とされるのは、搭載、操作、および維持が簡単なシステムにおいて、複数のバイオリアクタを互いに密な間隔で並べて積み重ねる機能である。理想的には、このようなバイオリアクタは、細胞が一般的に７〜２１日間にわたって培養される伝統的な流加製造と、加えて細胞をより長期間培養することができるが、廃棄物が連続してまたは定期的に除去され、生体分子が採取されてもよい灌流型製造が可能でなければならない。
【０００９】
上述の必要性に対する解決策は、未公開および同時係属中の英国特許出願第１５１８４２６．０号に提案されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。そこで、積み重ね可能なバイオリアクタが提案され、これは床面積を節約し、自己治療に使用される小さなバッチサイズを提供することができ、クリーンルーム条件を必要としなかった。その以前の設計の１つの重要な側面は、培養中に細胞培養バッグを支持することができる取り外し可能な揺動プラットフォームであった。しかし、本発明の発明者は、バイオリアクタを積み重ねるには、そのプラットフォームは使用し易くし（限定された領域に、実質的に液体を収容するバッグを支持しながら取り外しおよび装填する）、洗浄のために取り除き易くするために注意深い設計を必要とすることを認識した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２０１５／０４８７１２号
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、請求項１に従属する請求項によって定義される好ましい特徴を有する、請求項１に記載の配置を提供する。
【００１２】
本発明は、このような組み合わせが本明細書において明示的に言及されているか否かに関わらず、本明細書で開示される特徴の任意の組み合わせにまで及ぶ。さらに、２つ以上の特徴が組み合わされて言及される場合、このような特徴は、本発明の範囲を拡張することなく、別個に特許請求され得ることが意図される。
【００１３】
本発明は、多数の方法で実施することができ、その例示的な実施形態を図面を参照して以下に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１ａ】バイオマニュファクチャリング装置の一実施形態の図を示す。
【図１ｂ】バイオマニュファクチャリングシステム２を形成するために積み重ねた図１ａの装置を示す。
【図２】図１に示す装置の異なる図を示す。
【図３】装置の内部に装填されたバイオリアクタを含む、図１に示される装置の別の図を示す。
【図４】異なる構成のバイオマニュファクチャリング装置のさらなる実施形態の図を示す。
【図５】異なる構成のバイオマニュファクチャリング装置のさらなる実施形態の図を示す。
【図６】図１および図２に示す装置の部分断面図を示す。
【図７】図１および図２に示す装置の部分拡大図を示す。
【図８】変更したトレイおよびトレイ支持部の詳細図を示す。
【図９】変更したトレイおよびトレイ支持部の詳細図を示す。
【図１０】変更したトレイおよびトレイ支持部の詳細図を示す。
【図１１】変更したトレイおよびトレイ支持部の詳細図を示す。
【図１２】変更したトレイおよびトレイ支持部の詳細図を示す。
【図１３】変更したトレイおよびトレイ支持部の詳細図を示す。
【図１４】変更したトレイおよびトレイ支持部の詳細図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、その目的およびその利点と共に、以下の説明を添付の図面と併せて参照することによってより理解することができ、図中の同様の参照符号は同様の要素を指す。
【００１６】
図１ａを参照すると、概ね平坦な上面２２および底面２４を有する概ね直方体または箱形の筐体２０を含む、一般的に内蔵型の器具１０を含むバイオマニュファクチャリング装置１が示されている。底面は４つの調節可能な高さの脚２６を含み、そのうちの２つのみが図１ａに示される。箱形筐体により、複数の器具を積み重ねてバイオマニュファクチャリングシステムを形成することができる。実践では、図１ｂに概略的に示されているように、便宜上スタックはベンチトップ５上に２つまたは３つの高さであるが、スタックを高くすることができない理由はない。器具はさらに扉２５を含むが、器具の残りの部品をより明瞭に示すために、開いて裁断して示される。扉はヒンジ２８で筐体の前縦縁部にヒンジ止めされているので、ヒンジ縦軸を中心に開き、筐体２０の内部に絶縁されたチャンバ３０を露出または囲む。チャンバ３０は、扉の内面の全周に延在し、筐体２０の前縁の周りに相補的に延在するシール面３１と協働するエラストマーシール３２によって扉が閉じられたとき密閉される。扉２５が閉じられると、光はチャンバ３０に入らない。これにより細胞培養に対する光の影響がなくなる。
【００１７】
チャンバ３０は、主チャンバ３５と、主チャンバ３５に通じる副室３３とを有する。主チャンバは、以下でより詳細に説明する揺動トレイ支持部４５によって支持された、例えば細胞培養バッグ、本明細書での細胞バッグを支持するためのバイオリアクタトレイ４０を含む。揺動機構は、カバープレート２１によって保護されている。副室３３は、２つの蠕動ポンプを支持するパネル３４を含み、蠕動ポンプの流体取扱ヘッド４８および４９のみ副室３３内に延在し、電気部品はパネル３４の後ろにある。パネルはまた、以下でより詳細に説明する接続部４３を含む。副室３３は、バッグ掛けラック５０を含む外部貯蔵領域に延びる導管の経路を画定する開口部４６を含む。
【００１８】
図２は、器具の残りの部品をより明瞭に示すために、図１に示す器具１０の異なる図であり、扉２５およびバッグラック５０が取り外されている。
【００１９】
図３は、図１および図２の器具１０を示しているが、この例では可撓性バッグ１００の形態のバイオリアクタ１００と、バイオリアクタを器具に連結する様々な経路が装填されており、蠕動ポンプヘッド４８を介して細胞増殖を促進するための既知の流体混合物をバイオリアクタに供給する流体供給導管１０２と、バッグ１００内に組み込まれたフィルターを介し、さらに蠕動ポンプヘッド４９を介してバイオリアクタ内の細胞によって発現された廃棄成分を除去するためにリアクタから流体を抜き取るための流体除去導管１０４と、ガス供給導管１０６と、例えばｐＨセンサおよび溶存酸素（ＤＯ）センサなどのバイオリアクタ内または近傍の様々なセンサ用の例えば電気配線などの例えば導電経路１０６、１０８および１１０である経路とを含む。導管および経路は、１つまたは複数のハンガー２３によって適所に保持することができる。
【００２０】
図４および図５は、扉２５を含む器具１０の実施形態を示す。この実施形態のトレイ４０は、スライド運動によってトレイ支持部４５から取り外し可能であり、折り畳み式スタンド１２０に載置され、開き扉２５に掛けることができる。使用時に、扉２５を開けることができ、スタンド１２０を下げることができ、トレイ４０（バイオリアクタを備えていてもいなくとも）を支持部４５からスライドさせて取り出し、手動でスタンド上に移動させることができる。トレイ４０は開放された中間部分を有することに留意されたい。この開放部はバイオリアクタを収容し、バイオリアクタはトレイの中央を通って落下しないようにトレイ４０の側面に留まるクリップを有する。トレイを満杯または空に戻してチャンバ３０内に戻すと、フレーム１２０を折り取り、扉２５を閉じることができる。
【００２１】
図６ａ、図６ｂ、図６ｃおよび図６ｄは、それぞれ、図１から図３に示された主チャンバ３５およびその中に収容された構成要素の断面図を示す。これらの構成要素には、取り外し可能なトレイ４０および揺動トレイ支持部４５が含まれる。トレイ支持部４５は、使用時にバイオリアクタの底部に直接接触する電気加熱プレート４２と、加熱プレートを解放可能に保持する揺動可能なプレートホルダ４４と、プレートホルダ４４を約２５〜３５度の所定の角度でトレイ４０の下のピボット軸Ｐを中心に前後に移動させる電気ステップモータ駆動揺動機構４７とから形成される。支持部４５は、使用時に任意の位置で止まり、特に図６ｂに示す前方スロッピング位置に止まるように制御でき、これによりプレートホルダ４４が所定の位置に留まりながらトレイ４０とプレート４２とが一緒に前方の図６ｃに示すような新しい位置にスライドでき、ここでトレイは、図４および図５の実施形態に示されているようにトレイを取り外すよりも、装填または取り出しを行う方がより容易にアクセスできる。図６ｃに示す位置では、上述したように、バイオリアクタと器具との間の導管および経路は、より容易に接続または分離することができる。トレイ４０およびプレート４２は、例えば、清掃の目的で、図６ｄに示すように完全に取り外すことができる。カバープレート２１は、モータおよび他の電気部品を保護する。
【００２２】
図７は、カバープレート２１が除去された状態で主チャンバ３５内を見ている器具の正面扉側からのより詳細な揺動機構を示している。揺動機構４７のステッパモータ５１と、ステッパモータによって駆動され、プレートホルダ４４を前後に回転させる減速ピニオンギヤ対５２とが示されている。この図では、使用時にバイオリアクタに添加または除去される流体の量および細胞培養制御を測定するために使用されるロードセル４１の形態の荷重センサが見える。
【００２３】
図８〜図１４は、上述したトレイ４０および支持部４５と同様の機能を有し、同様の部分には同様の参照番号を付してある改変された細胞バッグバイオリアクタトレイ２４０およびその支持部２４５の詳細を示すが、後者の実施形態では、参照番号は番号２が先に追加されている。
【００２４】
図８に示す実施形態では、３つの主要部分、すなわち、細胞バッグを保持するトレイフレーム２４０と、トレイフレームに載置された細胞バッグに直接接触するトレイ加熱プレート２４２と、揺動システムおよび駆動システム２４７および２４４に堅固に接続される支持部２４５であって、加熱プレート２４２に電力を供給する電気接続を含む支持部２４５とがある。支持部２４５は、加熱プレート２４２上の相補的な雄型Ｖ字形スロット２５２と協働する雌型Ｖ字形スロット２５０を有し、２つの構成要素２４２および２４５を取外し可能な摺動係合部に保持し、トレイ２４０に取り付けられた細胞バッグへのアクセスを容易にする相補的な構成を共に提供する。ばね付勢されたピン２５４は、両方の構成要素を通って延び、相補的なＶ字形スロットと共に、これらの２つの構成要素を共に保持する。ピン２５４は、矢印Ａの方向にヒータープレート２４２との係合から外れて手動で付勢され、雌型Ｖ字形スロット２５０においてヒータープレートが支持部２４５に対して摺動することを可能にする。代替実施形態では、ピン２５４は、電気機械的に動作可能であり得る。
【００２５】
図９は、トレイ２４０およびヒータープレート２４２の詳細を示し、２つの追加のばねピン２６４をより明確に示す。さらに、トレイ２４０は、トレイ２４０が使用中のヒータープレート２４２から取り外されたときに、底が開いたトレイ２４０を通って落下するのを止めるために、細胞バッグの圧着された端部を適所に保持する細胞バッグ固定用クリート２６８を対向端に含む。
【００２６】
図１０は、図９に示される部品の端面図を示し、図１１は、図９の部品を部分的に解体された状態で示す。トレイ２４０は、ピン２６４を手動で矢印Ａの方向に引っ張ることによって矢印Ｂの方向にスライドさせることができる。自動構成が想定される場合、ピン２６４は電気機械的に作動させることができる。この実施形態では、トレイ２４０は、２つの分離可能な部品、すなわちピン２６４に支持される上部フレーム２７１および下部フレーム２７０を含む。下部フレームは、取り外しおよび再組み立て中に上部フレームを支持する。
【００２７】
ヒータープレート２４２上のトレイ２４０の（上下のフレーム２７０／２７１を含む）摺動は、Ｔ字形構成２８０および相補的なＴ字形スロット２８１の手段により可能になり、片方はヒータープレート２４２に取り付けられ片方は下部フレーム２７０に取り付けられ、共に矢印Ｂの方向および反対方向に摺動することを可能にする。Ｔ字形スロットに関連する止めは、使用時に下部フレーム２７０のヒータープレート２４２からの完全な除去を防止する。
【００２８】
図１２および図１３ａ／図１３ｂは、トレイの特徴のさらなる詳細を示す。図１２では、上部フレーム２７１が下部フレーム２７０から完全に取り外されて示されている。図１３ａおよび図１３ｂには、完全な除去を可能にする特徴を示す断面図が示されている。特に、上部フレーム２７１は、ヒータープレートに形成された対向する部分舌部２８４と協働する対向する部分溝２８３を有する。トレイ上部フレーム２４０が実質的にその完全な摺動先端に達すると、これらの舌部および溝はもはや協働しなくなり、上部フレーム２７１をその支持下部フレーム２７０から持ち上げることができる。溝２８３および舌部２８４の位置は、逆にしてもよい。
【００２９】
図１４は、上述した様々な部品をより詳細に示す断面図である。
【００３０】
上部フレームの下部フレームへの再組み立てと、結果として得られるトレイ組立体のスライドは、上記の動作を逆にすることによってもたらされる。
【００３１】
このようにして、使用が容易であり、細胞バッグの挿入および除去を容易にするとともに、洗浄のために容易に解体することができる、揺動細胞バッグ支持部が考えられる。より便利に使用するために、フレーム位置センサを使用して、使用時に上部フレーム２７１とヒータープレート２４２の位置合わせをチェックする。
【００３２】
実施形態を説明し図示してきたが、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく、それらの実施形態に追加、省略、および修正が可能であることは当業者には明らかであろう。
【符号の説明】
【００３３】
１  バイオマニュファクチャリング装置
２  バイオマニュファクチャリングシステム
５  ベンチトップ
１０  器具
２０  筐体
２１  カバープレート
２２  上面
２３  ハンガー
２４  底面
２５  扉
２６  脚
２８  ヒンジ
３０  チャンバ
３１  シール面
３２  エラストマーシール
３３  副室
３４  パネル
３５  主チャンバ
４０  トレイ
４１  ロードセル
４２  電気加熱プレート
４３  接続部
４４  プレートホルダ
４４  プレート支持部
４５  トレイ支持部
４６  開口部
４７  揺動機構
４８  流体取扱ヘッド
４９  蠕動ポンプヘッド
５０  バッグラック
５１  ステッパモータ
５２  減速ピニオンギヤ対
１００  バイオリアクタ
１０２  流体供給導管
１０４  流体除去導管
１０６  ガス供給導管
１０８  導電経路
１１０  導電経路
１２０  スタンド
２０５  ダブテール
２４０  トレイフレーム
２４２  ヒータープレート
２４４  揺動システムおよび駆動システム
２４５  支持部
２４７  揺動システムおよび駆動システム
２５０  雌型Ｖ字形スロット
２５１  ダブテールスロット
２５２  雄型Ｖ字形スロット
２５４  ピン
２６４  ピン
２６４  ばねピン
２６８  細胞バッグ固定用クリート
２７０  下部フレーム
２７１  上部フレーム
２８０  Ｔ字形構成
２８１  Ｔ字形スロット
２８３  溝
２８４  舌部
【図１ａ】
2018525010.tif 000003
【図１ｂ】
2018525010.tif 000004
【図２】
2018525010.tif 000005
【図３】
2018525010.tif 000006
【図４】
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【図５】
2018525010.tif 000008
【図６】
2018525010.tif 000009
【図７】
2018525010.tif 000010
【図８】
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【図９】
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【図１０】
2018525010.tif 000013
【図１１】
2018525010.tif 000014
【図１２】
2018525010.tif 000015
【図１３】
2018525010.tif 000016
【図１４】
2018525010.tif 000017
【国際調査報告】
2018525010.tif 000018
2018525010.tif 000019