(57)【要約】シリマリンと、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、特に、スルホブチルエーテルシクロデキストリンとを含有する化粧品および栄養補助食品組成物を記載する。組成物および方法は、酒さを起こしやすい皮膚における顔面発赤の外観を低減させ、皮膚を若返らせ、皮膚の老化を防止し、表皮および真皮細胞における酸化ストレスを阻害し、コラーゲン産生を増加させ、皮膚がんの可能性を低減し、毒素からの肝臓損傷を治療もしくは低減し、または肝臓疾患を治療するのに有用である。
2018510220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、もしくは２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分と；
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと
を含む組成物。
【請求項２】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、式Ｉの化合物またはその混合物であり、
【化１】
2018510220.tif 000033
式中：
ｎは、４、５、または６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＳＯ３−基であり、前記Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１つが、独立して、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＳＯ３−基、ｍが２〜６である−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−基、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−であり；
Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、およびＳ９は、それぞれ独立して、薬学的に許容可能なカチオンである、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、式ＩＩの化合物もしくはその混合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化２】
2018510220.tif 000034
式中：
ｐは、４、５、または６であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキレン）−ＳＯ３Ｔまたは−ＯＨであり；
各Ｔは、独立して、水素または薬学的に許容可能なカチオンであり、
但し、少なくとも１つのＲ１が−ＯＨである；
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
イソシリビンＢを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
イソシリビンＡを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
シリビンＡを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
シリビンＢを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
タキシフォリンを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
組成物中のシリマリンの量が、組成物の合計重量を基準にして、約０．０００１重量％〜約２０重量％の範囲である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量が、組成物の合計重量を基準にして、約０．０００１重量％〜約５０重量％の範囲である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
シリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの重量比が、約０．００１：１〜約１０：１の範囲である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．００１：１〜約１０：１の範囲である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．００１：１〜約１０：１の範囲である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．００１：１〜約１０：１の範囲である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．００１：１〜約１０：１の範囲である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．００１：１〜約１０：１の範囲である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
組成物中のシリマリンの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｇ〜約１００ｍｇ／ｇの範囲である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの濃度が、約０．００１モル／Ｌ〜約１０モル／Ｌの範囲である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
シリビンＡの重量百分率が、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約３％〜
約１２％の範囲である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
シリビンＡのモル百分率が、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約３％〜約１２％の範囲である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
シリビンＢの重量百分率が、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５％〜約２５％の範囲である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
シリビンＢのモル百分率が、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約５％〜約２５％の範囲である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
イソシリビンＡの重量百分率が、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５％〜約１６％の範囲である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
イソシリビンＡのモル百分率が、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約５％〜約１６％の範囲である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
イソシリビンＢの重量百分率が、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１％〜約５％の範囲である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
イソシリビンＢのモル百分率が、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約１％〜約５％の範囲である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
シリビンＡ対シリビンＢ対イソシリビンＡ対イソシリビンＢのモル比が、約（６〜１２）：（１５〜２５）：（１０〜２０）：（２〜６）の範囲である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
シリビンＡ対シリビンＢ対イソシリビンＡ対イソシリビンＢのモル比が、約１０：２２：１４：４である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
１以上の抗酸化剤をさらに含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
１以上の溶媒をさらに含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体をさらに含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
化粧品的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体をさらに含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
固体または液体形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
局所適用のための化粧品組成物であって、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、バーム、塗布薬、ペースト洗浄剤、シャンプー、石鹸、スプレーまたはエマルションの形態の、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の組成物を含む、前記化粧品組成物。
【請求項３５】
局所適用のための組成物であって、ゲルの形態の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物を含む、前記組成物。
【請求項３６】
フェノキシエタノール、エタノール、ＰＥＧ４００、およびヒドロキシプロピルセルロ
ースをさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
フェノキシエタノールの量が、組成物の合計重量を基準にして約０．１％〜１０重量％の範囲である、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３８】
エタノールの量が、組成物の合計重量を基準にして約１％〜３０重量％の範囲である、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
ＰＥＧ４００の量が、組成物の合計重量を基準にして約１重量％〜５０重量％の範囲である、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量が、組成物の合計重量を基準にして約１重量％〜９０重量％の範囲である、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
ヒドロキシプロピルセルロースの量が、組成物の合計重量を基準にして約０．１重量％〜１０重量％の範囲である、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
シリマリンの量が、組成物の合計重量を基準にして約０．００１重量％〜１０重量％の範囲である、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
タキシフォリンとスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを含む組成物であって、タキシフォリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、０．３：１０〜２：１０である、前記組成物。
【請求項４４】
シリクリスチンを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、（０．３〜２）：（１〜２）：１０の範囲である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
シリジアニンを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、（０．３〜２）：（１〜２）：（１．４〜２．５）：１０の範囲である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
シリビンＡを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対シリビンＡ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、（０．３〜２）：（１〜２）：（１．４〜２．５）：（０．１〜０．６）：１０の範囲である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
シリビンＢを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対シリビンＡ対シリビンＢ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、（０．３〜２）：（１〜２）：（１．４〜２．５）：（０．１〜０．６）：（０．５〜１．５）：１０の範囲である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
イソシリビンＡを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対シリビンＡ対シリビンＢ対イソシリビンＡ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、（０．３〜２）：（１〜２）：（１．４〜２．５）：（０．１〜０．６）：（０．５〜１．５）：（０．４〜０．９）：１０の範囲である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
イソシリビンＢを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対シリビンＡ対シリビンＢ対イソシリビンＡ対イソシリビンＢ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、（０．３〜２）：（１〜２）：（１．４〜２．５）：（０．１〜０．
６）：（０．５〜１．５）：（０．４〜０．９）：（０．１〜０．２）：１０の範囲である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
タキシフォリン、シリクリスチン、シリジアニン、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢと、
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと
を含む組成物であって、
タキシフォリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．０２〜０．２５の範囲であり、シリクリスチン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．０６〜０．２５の範囲であり、シリジアニン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．０８〜０．２５の範囲であり、シリビンＡ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．０１〜０．０７の範囲であり、シリビンＢ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．０４〜０．１５の範囲であり、イソシリビンＡ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．０２〜０．０９の範囲であり、イソシリビンＢ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約０．００２〜０．０３の範囲である、前記組成物。
【請求項５１】
ピル、カプセル、錠剤、軟質ゲル、液体懸濁液、シロップ、または粉末の形態の、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を含む、栄養補助食品組成物。
【請求項５２】
酒さを起こしやすい皮膚における顔面発赤の外観を低減する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
皮膚を若返らせる方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
皮膚の老化を防止する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５５】
表皮および真皮細胞における酸化ストレスを阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５６】
酸化ストレスが、ＵＶ光、放射線、炎症、たばこの煙への暴露、汚染、またはこれらのあらゆる組み合わせによって誘発される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
酸化ストレスが、ＵＶ光によって誘発される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
プロコラーゲン産生を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５９】
フィブロネクチン産生を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６０】
瘢痕形成を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６１】
瘢痕が、肥厚性瘢痕または火傷後の瘢痕である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
創傷治癒を加速する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６３】
皮膚の炎症状態を治療するまたはその進行を阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６４】
皮膚の炎症状態が乾癬である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記投与が、インターロイキン６（ＩＬ−６）の産生を低減または阻害する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記投与が、インターフェロンガンマ−誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）の産生を低減または阻害する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記投与が、インターロイキン−８（ＩＬ−８）の産生を低減または阻害する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
皮膚を酸化から保護する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６９】
組成物が、活性窒素種の濃度を低減する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
組成物が、活性酸素種の濃度を低減する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
対象において生じる皮膚がんの可能性を低減する方法であって、対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項７２】
毒素からの肝臓損傷を治療または低減する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項７３】
肝臓疾患を治療する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項７４】
肝臓疾患が、アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、肝虚血再灌流傷害、ウイルス性Ｂ型肝炎、ウイルス性Ｃ型肝炎、またはアルコール性肝炎である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
肝臓における肝コラーゲン蓄積を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項７６】
肝線維症を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項７７】
前記投与が、経口投与である、請求項５２〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記投与が、局所投与である、請求項５２〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
投与方法であって、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を経口投与すること
を含む、前記方法。
【請求項８０】
投与方法であって、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物を局所投与することを含む、前記方法。
【請求項８１】
シリマリン組成物における第１成分の量を増加させるまたは高める方法であって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、
前記シリマリン組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、もしくは２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含み；
前記第１成分が、タキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンからなる群から選択される、前記方法。
【請求項８２】
シリマリン組成物における第２成分の量を増加させることをさらに含み、前記第２成分が、タキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンからなる群から選択され、第１成分および第２成分が異なっている、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
シリマリン組成物における第１成分の量を増加させるまたは高めるプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、
前記シリマリン組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、もしくは２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含み；
前記第１成分が、タキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンからなる群から選択される、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、医薬、栄養補助食品および化粧品の分野に関する。いくつかの実施形態は、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの成分を含有する組成物、ならびにそれを使用する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
老化に起因して皮膚において起こる変化、例えば、しわおよびたるみは、身体的および精神的ストレス、日光への暴露などによって加速されることが知られている。皮膚が老化するにつれ、皮膚組織を含む表皮細胞および線維芽細胞が減少し、これらの細胞の活性化をサポートするのに必要とされる物質を供給する血管も減少する。加えて、皮膚構造を保持する細胞外基質も変化する。
【０００３】
上記のような皮膚の老化の目に見える兆候を防止するために、種々の製剤が開発されてきた。例えば、コラーゲンおよびエラスチン産生を促進する天然植物抽出物が、局所組成物に含まれてきた。
【０００４】
シリマリンは、キク科のミルクシスルとして一般に知られているマリアアザミに由来するフラボノリグナンであって、肝臓保護、抗酸化、抗炎症、抗がん、および心臓保護効果を含めた多様な薬理活性を保有する。マリアアザミは、肝炎、肝硬変、黄疸を含めた、肝臓および胆嚢障害の治療に使用されており、タマゴテングタケキノコおよび他の毒の中毒に対する保護を提供する。シリマリンは、この植物の活性成分であり、およそ７０〜８０％の、シリマリンフラボノリグナン（シリビンＡおよびＢ、イソシリビンＡおよびＢ、シリジアニン、およびシリクリスチン）ならびにフラボノイド（タキシフォリンおよびケルセチン）と、ポリマーおよび酸化されたポリフェノール化合物から構成される化学的に定義されていない画分からなる残りの２０〜３０％とからなる標準化抽出物である。
【０００５】
シリマリンの報告されている生物学的および薬理学的効果は、抗酸化活性、タンパク質合成の刺激および細胞の再生を含む。しかし、シリマリンは、水への溶解度が低い（０．０４ｍｇ／ｍｌ）。シリマリンは、その水溶性が乏しいにもかかわらず、脂溶性特性を有していない。加えて、シリマリンは、バイオアベイラビリティも低い。
【発明の概要】
【０００６】
開示されている技術の一態様は、シリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する組成物に関する。いくつかの実施形態において、組成物は、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、もしくは２，３−シス−イソシリビン異性体から選択される１以上の成分と；スルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを含む。
【０００７】
開示されている技術の別の態様は、局所適用のための化粧品組成物であって、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、バーム、塗布薬、ペースト、洗浄液、シャンプー、石鹸、スプレーまたはエマルションの形態である、上記化粧品組成物に関する。
【０００８】
開示されている技術の別の態様は、栄養補助食品組成物であって、例えば、ピル、カプセル、ペレット、錠剤、ロゼンジもしくは薬剤トローチ、軟質ゲル、液体懸濁液、溶液、シロップ、顆粒または粉末の形態である、上記栄養補助食品組成物に関する。
【０００９】
開示されている技術の別の態様は、酒さを起こしやすい皮膚における顔面発赤の外観を低減する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００１０】
開示されている技術の別の態様は、皮膚を若返らせる方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００１１】
開示されている技術の別のものは、皮膚の老化を防止する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００１２】
開示されている技術の別の態様は、表皮および真皮細胞における酸化ストレスを阻害する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、酸化ストレスは、ＵＶ光、放射線、炎症、たばこの煙への暴露、汚染、またはこれらのいずれかの組み合わせによって誘発される。いくつかの実施形態において、酸化ストレスは、ＵＶ光によって誘発される。
【００１３】
開示されている技術のさらなる態様は、プロコラーゲン産生を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００１４】
開示されている技術のさらなる態様は、フィブロネクチン産生を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００１５】
開示されている技術の別の態様は、瘢痕形成を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００１６】
開示されている技術の別の態様は、創傷治癒を加速する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００１７】
開示されている技術の別の態様は、皮膚の炎症状態を治療するまたはその進行を阻害する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００１８】
開示されている技術の別の態様は、皮膚を酸化から保護する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、上記投与は、活性窒素種の濃度を低減することができる。いくつかの実施形態において、上記投与は、活性酸素種の濃度を低減することができる。
【００１９】
開示されている技術の一態様は、対象において生じる皮膚がんの可能性を低減する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００２０】
開示されている技術の別の態様は、毒素からの肝臓損傷を治療または低減する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む
、上記方法に関する。
【００２１】
開示されている技術のもう１つの態様は、肝臓疾患を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、水、ならびにスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの０．０５Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、および０．３Ｍ溶液中での、メタノール標準（すなわち、０．１ｍｇ／ｍｌまで完全に溶解されている）における、飽和溶解度でのシリマリンの種々の成分の百分率を示す。
【図２】図２は、水、ならびにスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの０．０５Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、および０．３Ｍ溶液中への、過剰のシリマリンによる飽和の際に達成された、シリマリンの種々の成分の相互溶解度を示す。
【図３】図３は、水、ならびにスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの０．０５Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、および０．３Ｍ溶液中への、シリマリンの全フラボノリグナン成分の合計量の相互飽和溶解度を示す。
【図４】図４は、過剰のシリマリンによる飽和の際の、水、０．１５Ｍ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および０．２０Ｍ  γ−シクロデキストリンサンプルに溶解された、シリマリンの種々のフラボノリグナン成分の百分率を示す。
【図５】図５は、水、０．１５Ｍ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および０．２０Ｍ  γ−シクロデキストリンサンプルへの、シリマリンの種々のフラボノリグナン成分の飽和溶解度を示す。
【図６】図６は、水、０．１５Ｍ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および０．２０Ｍ  γ−シクロデキストリンサンプルへの、全フラボノリグナン成分の合計量の相互飽和溶解度を示す。
【図７】図７は実施例３において試験された、ＩＬ−８マーカーのレベルに対するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン／シリマリン組成物の効果を示す。
【図８Ａ】図８Ａは、実施例４において試験された、ＲＯＳ／ＲＮＳの細胞内レベルに対するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン／シリマリン組成物の効果を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、タンパク質含有量について正規化された後のＲＯＳ／ＲＮＳの細胞内レベルを示す。
【図９】図９は、実施例５において試験された、ＩＬ−６の細胞内レベルに対するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン／シリマリン組成物の効果を示す。
【図１０】図１０は、実施例５において試験された、ＩＰ−１０の細胞内レベルに対するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン／シリマリン組成物の効果を示す。
【図１１】図１１は、実施例６において試験された、フィブロネクチン濃度に対するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン／シリマリン組成物の効果を示す。
【図１２】図１２は、実施例６において試験された、プロコラーゲン濃度に対するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン／シリマリン組成物の効果を示す。
【図１３】図１３は、乾癬組織モデルにおけるＩＬ−６の細胞内レベルに対するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン／シリマリン組成物の効果を示す。
【図１４】図１４は、健常な肥満対照モデルにおけるＲＯＳ／ＲＮＳの細胞内レベルに対するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン／シリマリン組成物の効果を示す。
【図１５】図１５は、シリマリンの種々の構成成分のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１６】図１６は、シリマリンサンプルにおけるタキシフォリンおよびフラボノリグナン成分の酸素ラジカル抗酸化能を示す。
【図１７】図１７は、実施例１０において測定されたシリマリン成分のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１８Ａ】図１８Ａは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるタキシフォリンの相互相溶解度曲線を示す。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるシリクリスチンの相互相溶解度曲線を示す。
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるシリジアニンの相互相溶解度曲線を示す。
【図１８Ｄ】図１８Ｄは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるシリビンＡの相互相溶解度曲線を示す。
【図１８Ｅ】図１８Ｅは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるシリビンＢの相互相溶解度曲線を示す。
【図１８Ｆ】図１８Ｆは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるイソシリビンＡの相互相溶解度曲線を示す。
【図１８Ｇ】図１８Ｇは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるイソシリビンＢの相互相溶解度曲線を示す。
【図１９】図１９は、実施例１２において測定された、対照サンプルおよびシリマリンＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体における、ブタ腸管を通して透過したシリマリン成分の量を示す。
【図２０Ａ】図２０Ａは、シリビンＡの血漿濃度−時間曲線を示す。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、シリビンＢの血漿濃度−時間曲線を示す。
【図２０Ｃ】図２０Ｃは、イソシリビンＡの血漿濃度−時間曲線を示す。
【図２０Ｄ】図２０Ｄは、イソシリビンＢの血漿濃度−時間曲線を示す。
【図２１Ａ】図２１Ａは、シリビンＡ、シリビンＡ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢに関してのシリマリンＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体および対照サンプルのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）比較を示す。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、シリビンＡ、シリビンＡ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢに関してのシリマリンＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体および対照サンプルのＣ最大比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
用語「シリマリン」は、本明細書において使用されているとき、植物ミルクシスルの抽出物を称し、ミルクシスルから単離された化学物質の混合物を含む。いくつかの実施形態において、シリマリンは、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、およびシリクリスチンを含む。いくつかの実施形態において、シリマリンは、およそ７０〜８０％の、シリマリンフラボノリグナン、例えば、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、シリジアニン、シリクリスチンＡ、シリクリスチンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、２，３−シス−イソシリビン異性体；ならびにタキシフォリンおよびケルセチンを含むフラボノイドと、ポリマーおよび酸化されたポリフェノール化合物から構成される化学的に定義されていない画分からなる残りの２０〜３０％とを含む。シリビンは、シリマリンの活性成分のうちの１つを含む。いくつかの実施形態において、シリビンは、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、および２，３−シス−シリビンＢを含む。いくつかの実施形態において、シリビンは、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビン異性体を含む。
【化１】
2018510220.tif 000003
【００２４】
用語「化粧品的に許容可能な」は、本明細書において使用されているとき、記載または参照されている組成物またはその成分が、過度の毒性、不適合、不安定性、アレルギー反応などを伴うことなく哺乳動物の皮膚組織と接触して使用するのに好適であることを意味する。
【００２５】
用語「平滑化」および「軟化」は、本明細書において使用されているとき、皮膚および／またはケラチン組織の表面を、その手触りが改良されるように改変することを意味する。「皮膚の老化の兆候」として、限定されないが、全ての外見上目に見えるまたは触覚的に知覚可能な顕現、ならびに、皮膚の老化に起因したあらゆる他のマクロまたはミクロの影響が挙げられる。かかる兆候は、内因子または外因子、例えば、加齢による老化および／または環境損害によって誘発されまたは引き起こされ得る。これらの兆候は、限定されないが、テクスチャ不連続の発生、例えば、しわおよび粗く深いしわ、皮膚線、割れ目、瘤、大きな毛穴（例えば、付属器の構造体、例えば、汗腺管、皮脂腺、もしくは毛嚢に関連する）、または不均一もしくは粗さ、皮膚の弾力性の喪失（機能的皮膚エラスチンの喪失および／もしくは不活性化）、たるみ（目の領域および顎における腫れを含む）、皮膚の引き締まりの喪失、皮膚のはりの喪失、変形からの皮膚の反動の喪失、変色（眼の下のくまを含む）、おでき、血色の悪さ、色素過剰の皮膚領域、例えば、年齢によるシミおよびそばかす、角化症、異常な分化、過剰角化、弾性線維症、コラーゲン分解、ならびに、角質層、真皮、表皮、皮膚血管系（例えば、毛細血管拡張症もしくはクモ状血管）、および下層組織、特に、皮膚に近接したものにおける他の組織学的変化を含めたプロセスから生じ得る。
【００２６】
「対象」は、本明細書において使用されているとき、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類もしくはトリ、例えば、ニワトリ、ならびに、あらゆる他の脊椎動物もしくは非脊椎動物を意味する。
【００２７】
用語「哺乳動物」は、その有用な生物学的意味で使用される。
そのため、具体的には、限定されないが、類人猿（チンパンジー、サル（ape）、サル（monkey））およびヒトを含めた霊長類、畜牛、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、齧歯動物、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられる。
【００２８】
「有効量」または「治療有効量」は、本明細書において使用されているとき、疾患または状態の症候の１以上の発症の可能性をある程度まで緩和する、または低減するのに有効である治療剤の量を称し、疾患または状態を治癒することを含む。「治癒すること」は、疾患または状態の症候が排除されることを意味する；しかし、ある特定の長期または永続的効果が、治癒が得られた後でも存在していてよい（例えば、広範囲に及ぶ組織損傷）。
【００２９】
「治療する」、「治療」、または「治療すること」は、本明細書において使用されているとき、予防および／または治療目的で対象に化合物または医薬組成物を投与することを称する。用語「予防的治療」は、疾患または状態の症候をまだ示していないが、特定の疾患または状態に罹りやすい、またはさもなければそのリスクがある対象を治療することを称し、これにより、該治療が、患者が該疾患または状態を発症する可能性を低減する。用語「治療処置」は、疾患または状態に既に罹患している対象に治療を投与することを称する。
【００３０】
用語「皮膚を若返らせる」は、皮膚の健康を増加すること、皮膚の外観を改良すること、皮膚の老化の兆候を減少させること、例えば、しわ、細い線もしくは年齢によるシミの存在もしくは外観を減少させること、または皮膚細胞の生存率を増加させることを含む。典型的には、上記パラメータの増加または減少は、皮膚を若返らせる本方法および組成物を経験しない未治療の皮膚と比較して、少なくとも：５％、１０％、２０％、５０％、１００％または１５０％である。
【００３１】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、好ましい実施形態の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは他の場合に望ましくないということがない塩を称する。多くの場合において、好ましい実施形態の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはこれと同様の基の存在のおかげで酸および／または塩基塩を形成することが可能である。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成され得る。塩が由来し得る無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が由来し得る有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基によって形成され得る。塩が由来し得る無機塩基として、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が由来し得る有機塩基として、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含めた置換アミンが挙げられる。多くのかかる塩は、１９８７年９月１１日に公開された、Ｊｏｈｎｓｔｏｎらの国際特許出願第８７／０５２９７号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、当該分野において公知である。
【００３２】
用語「薬学的に許容可能なカチオン」は、化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは他の場合に薬剤での使用に望ましくないということがないカチ
オンを称する。カチオンの例として、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムカチオンである。他の種類のカチオンとして、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含めた置換アミンを挙げることができる。多くのかかるカチオンは、１９８７年９月１１日に公開された、ＪｏｈｎｓｔｏｎらのＷＯ８７／０５２９７号（全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、当該分野において公知である。
【００３３】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン
用語「スルホアルキルエーテルシクロデキストリン」および「ＳＡＥ−ＣＤ」は、本明細書において使用されているとき、スルホアルキルエーテル置換基、例えば、（Ｃ２〜６アルキレン）−ＳＯ３−を含有するシクロデキストリン誘導体を称する。シクロデキストリンのスルホアルキル誘導体は、単一の誘導体または誘導体の混合物であり得る。シクロデキストリン誘導体は、スルホニル基を含有するため、荷電種であり得る。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、シクロデキストリンの第１級水酸基の少なくとも１つにおいて置換されていてよいか、または、第１級水酸基の両方において、および３位の水酸基において置換されているかのいずれかであり得る。２位での置換も可能である。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの例として、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンが挙げられる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、式１の化合物である：
【化２】
2018510220.tif 000004
式Ｉ
式中、ｎは、４、５、または６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＳＯ３−基であり、Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１つが、独立して、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＳＯ３−基、ｍが２〜６、好ましくは２〜４である−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−基、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−であり；
Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、およびＳ９は、それぞれ独立して、薬学的に許容可能なカチオンである。
【００３５】
用語「アルキレン」および「アルキル」は、本明細書において使用されているとき（例えば、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキレン）ＳＯ３−基におけるように）、線状、環状、または分岐状の、飽和または不飽和の（すなわち、１以上の二重結合を含有する）二価の炭化水素基を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）において設定されている構造を有する単一の種類のシクロデキストリン誘導体を含有する組成物であって、全体で、シクロデキストリン分子当たり平均少なくとも１個〜最大で３ｎ＋６個のアルキルスルホン酸部位を含有する、上記組成物を提供する。本明細書に記載されている組成物はまた、置換度に関して狭いまたは広い範囲、かつ、高いまたは低い置換度を有するシクロデキストリン誘導体を含有する組成物も含む。これらの組み合わせは、必要に応じて最適化されて、特定の特性を有するシクロデキストリンを提供することができる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、スルホブチルエーテルシクロデキストリンは、式ＩＩの化合物：
【化３】
2018510220.tif 000005
式（ＩＩ）
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中：
ｐは、４、５、または６であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＳＯ３Ｔまたは−ＯＨであり；
各Ｔは、独立して、水素または薬学的に許容可能なカチオンであり、
但し、少なくとも１つのＲ１が−ＯＨであることとする。
【００３８】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＳＯ３Ｔである、但し、少なくとも１つのＲ１がＯＨでありかつ少なくとも１つのＲ１が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＳＯ３Ｔであることとし、Ｔは、水素または薬学的に許容可能なカチオンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ４アルキレン）−ＳＯ３Ｔである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、独立して、−Ｏ−（ＣＨ２）ｇＳＯ３Ｔ基であり、ｇが２〜６、または２〜４である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｔまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｔである。いくつかの実施形態において、Ｔは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｔは、Ｎａ＋である。いくつかの実施形態において、各Ｔは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムイオン、およびアミンカチオン、例えば、上記のもの、ならびにこれらの組み合わせから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｔは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、Ｍｇ＋２、アミン、およびこれらのあらゆる組み合わせから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｔは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノールアミン、エチレンジアミンおよび（Ｃ４〜Ｃ８）−シクロアルカノールアミンから選択されるアミンカチオンである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、シクロデキストリン当たり２〜９、４〜８、４〜７．５、４〜７、４〜６．５、４．５〜８、４．５〜７．５、４．５〜７、５〜８、５〜７．５、５〜７、５．５〜８、５．５〜７．５、５．５〜７、５．５〜６．５、６〜８、６〜７．５、６〜７．１、６．５〜７．１、６．２〜６．９、または６．５の平均置換度（ＡＤＳ）を有することができ、残りの置換基が−Ｈである。
【００４０】
例示的なＳＡＥ−ＣＤ誘導体として、それぞれｐ＝５、５、５、６および６である式ＩＩのＳＡＥ−ＣＤ誘導体に相当するＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ１１−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−γ−ＣＤおよびＳＢＥ５−γ−ＣＤが挙げられ；それぞれ、平均で、４、７、１１、７および５個のスルホアルキルエーテル置換基が存在する。他の例示的なＳＡＥ−ＣＤ誘導体として、式ＳＡＥｘ−Ｒ−ＣＤ：ＳＡＥが、スルホメチルエーテル（ＳＭＥ）、スルホエチルエーテル（ＳＥＥ）、スルホプロピルエーテル（ＳＰＥ）、スルホブチルエーテル（ＳＢＥ）、スルホペンチルエーテル（ＳＰｔＥ）、またはスルホヘキシルエーテル（ＳＨＥ）であり；ｘ（平均または比置換度）が、１〜１８、１〜２１、または１〜２４であり；Ｒ（親シクロデキストリンの環構造）が、それぞれ、α、βまたはγであり；ＣＤが、シクロデキストリンである；のものが挙げられる。ＳＡＥ官能基は、本明細書に開示されている、または任意の酸性基の対イオンに医薬業界で一般に使用されているカチオン性対イオンを含む。ＳＡＥ−ＣＤは、ポリアニオン性シクロデキストリンであるため、異なる塩形態で提供され得る。ＳＡＥ官能基（複数可）に好適な対イオンとして、カチオン性有機原子または分子およびカチオン性無機原子または分子が挙げられる。ＳＡＥ−ＣＤは、単一の種類の対イオンまたは異なる対イオンの混合物を含むことができる。ＳＡＥ−ＣＤの特性は、存在する対イオンの同一性を変化させることによって変更され得る。例えば、ＳＡＥ−ＣＤの第１塩形態は、ＳＡＥ−ＣＤの異なる第２塩形態よりも大きな静電荷を有することができる。カルシウム塩形態は、ナトリウム塩形態よりも電気陰性であることが見出された。同様に、第１置換度を有するＳＡＥ−ＣＤは、異なる置換度を有する第２のＳＡＥ−ＣＤよりも大きな静電荷を有することができる。
【００４１】
ベータシクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）のスルホブチルエーテル誘導体、特に、シクロデキストリン分子当たり約７個の平均置換基を有する誘導体（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）としてＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．によって商品化されている。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、以下の構造を有する。
【化４】
2018510220.tif 000006
【００４２】
例示的なＳＡＥ−ＣＤ誘導体として、それぞれｎ＝５、５、５、６および６であり；ｍが４である；式ＩのＳＡＥ−ＣＤ誘導体に相当するＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ１１−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−γ−ＣＤおよびＳＢＥ５−γ−ＣＤが挙げられ；それぞれ、平均で、４、７、１１、７および５個のスルホアルキルエーテル置換基が存在する。他の例示的なＳＡＥ−ＣＤ誘導体として、式ＳＡＥｘ−Ｒ−ＣＤ（式２）：ＳＡＥが、スルホメチルエーテル（ＳＭＥ）、スルホエチルエーテル（ＳＥＥ）、スルホプロピルエーテル（ＳＰＥ）、スルホブチルエーテル（ＳＢＥ）、スルホペンチルエーテル（ＳＰｔＥ）、またはスルホヘキシルエーテル（ＳＨＥ）であり；ｘ（平均または比置換度）が、１〜１８、１〜２１、または１〜２４であり；Ｒ（親シクロデキストリンの環構造）が、それぞれ、α、βまたはγであり；ＣＤが、シクロデキストリンである；のものが挙げられる。ＳＡＥ官能基は、本明細書に開示されている、または任意の酸性基の対イオンに医薬業界で一般に使用されているカチオン性対イオンを含む。ＳＡＥ−ＣＤは、ポリアニオン性シクロデキストリンであるため、異なる塩形態で提供され得る。ＳＡＥ官能基（複数可）に好適な対イオンとして、カチオン性有機原子または分子およびカチオン性無機原子または分子が挙げられる。ＳＡＥ−ＣＤは、単一の種類の対イオンまたは異なる対イオンの混合物を含むことができる。ＳＡＥ−ＣＤの特性は、存在する対イオンの同一性を変化させることによって変更され得る。例えば、ＳＡＥ−ＣＤの第１塩形態は、ＳＡＥ−ＣＤの異なる第２塩形態よりも大きな静電荷を有することができる。カルシウム塩形態は、ナトリウム塩形態よりも電気陰性であることが見出された。同様に、第１置換度を有するＳＡＥ−ＣＤは、異なる置換度を有する第２のＳＡＥ−ＣＤよりも大きな静電荷を有することができる。
【００４３】
ＳＡＥ−ＣＤ誘導体を調製する方法は変動されるが、スルホアルキル化の一般的なステップ、続いての単離を一般的に含む。ＳＡＥ−ＣＤの化学的特性のプロファイルは、スル
ホアルキル化ステップの際に確立される。例えば、スルホアルキル化の際の反応条件の改変は、ＳＡＥ−ＣＤにおけるスルホアルキル基に関しての平均置換度およびその平均位置化学的分布を変動させることができる。スルホアルキル官能基のアルキル鎖長は、使用されるスルホアルキル化剤によって決定される。また、アルキル化の際の特定のアルカリ化剤の使用は、イオン交換ステップがスルホアルキル化の後に実施されない限り、特定のＳＡＥ−ＣＤ塩の形成を結果として生じさせる。
【００４４】
一般に、スルホアルキル化ステップのための公知のプロセスは、例えば：１）誘導体化されてない親シクロデキストリンをアルカリ条件下でアルキル化剤、例えば、アルキルスルトンまたはハロアルキルスルホネートに暴露すること；２）さらなるアルカリ化剤を反応環境に任意選択的に添加して過剰のアルキル化剤を消費すること；および３）反応媒体を酸性化剤で中和することを含む。大多数の文献のプロセスは、水性媒体においてスルホアルキル化ステップを行う；しかし、いくつかの参照文献には、スルホアルキル化のための反応溶媒としてピリジン、ジオキサン、またはＤＭＳＯを使用することが開示されている。文献には、スルホアルキル化反応を加速させるためにアルカリ化剤を使用することが開示されている。
【００４５】
スルホアルキル化ステップの完了時に、ＳＡＥ−ＣＤの単離および精製を行う。
【００４６】
スルホアルキル化および中和後のＳＡＥ−ＣＤのいくつかの異なる単離プロセスが記載されている。一般に、ＳＡＥ−ＣＤを含有する水性液体を乾燥して水を除去し、固体を形成する。文献には、ＳＡＥ−ＣＤを含有する水溶液から水を除去するための種々の方法が示唆されている。かかる方法は、従来の凍結乾燥、噴霧乾燥、オーブン乾燥、真空オーブン乾燥、減圧下での回転蒸発、真空乾燥または真空ドラム乾燥を含む。例えば、Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266)、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム；Pharmaceutical Excipients 2004;Eds. R. C. Rowe, P. J. Sheskey, S. C. Owen；Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004）およびＳＡＥ−ＣＤ誘導体の調製に関する他の参照文献を参照されたい。
【００４７】
本明細書に記載されているように使用するためのＳＡＥ−ＣＤ組成物を調製するのに使用されるＳＡＥ−ＣＤ−原料を調製するための好適な方法は、Ｓｔｅｌｌａらへの米国特許第５，３７６，６４５号、同第５，８７４，４１８号、及び同第５，１３４，１２７号；Ｐａｒｍｅｒｔｅｒらへの米国特許第３，４２６，０１１号；Lammers et al. (Reel. Trav. CMm. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742)；Staerke (1971), 23(5), 167-171)；Qu
et al. (J Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221）；Ｙｏｓｈｉｎａｇａへの米国特許第５，２４１，０５９号；Ｓｈａｈへの米国特許第６，１５３，７４６号；ＳｔｅｌｌａらへのＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０４２５８４号；Adam et al. (J. Med. Chem. (2002), 45, 1806-1816)；ＺｈａｎｇらへのＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１／４０３１６；Tarver et al.(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10, 1819-1827)；Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266)；Jung et al.(J Chromat. 1996, 755, 81- 88)；ならびにLuna et al. (Carbohydr. Res. 1997, 299, 103-110)に開示されており、これらの全開示内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４８】
ＳＡＥ−ＣＤ原料は、流動床噴霧乾燥プロセスを通してＳＡＥ−ＣＤ組成物を調製する目的で、参照により組み込まれる米国特許第８，０４９，００３号に記載されているように、流動床噴霧乾燥プロセスにおいて使用される液体フィードに含まれ得る。ＳＡＥ−ＣＤを含有する水溶液から水を除去するための他の方法は、従来の凍結乾燥、噴霧乾燥、オーブン乾燥、真空オーブン乾燥、減圧下での回転蒸発、真空乾燥または真空ドラム乾燥を含むことができる。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ma (S.T.P.
Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266)、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム；Pharmaceutical Excipients 2004；Eds. R. C. Rowe, P. J. Sheskey, S. C. Owen；Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004）、およびＳＡＥ−ＣＤ誘導体の調製に関する他の参照文献を参照されたい。
【００４９】
本明細書に記載されているＳＡＥ−ＣＤ組成物はまた、誘導体化シクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）および非誘導体化シクロデキストリンの組み合わせを含むこともできる。例えば、ＳＡＥ−ＣＤ組成物は、存在する合計シクロデキストリンの０〜５０重量％未満の量で非誘導体化シクロデキストリンを含むように作製され得る。ＳＡＥ−ＣＤ組成物の例示的な実施形態として、０〜５重量％、５〜５０重量％、５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、または５０％未満の非誘導体化シクロデキストリンを含有するものが挙げられる。
【００５０】
シリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する組成物
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、シリマリンの１以上の成分との包接複合体を形成することによってシリマリンの溶解度およびバイオアベイラビリティを増加させるのに使用される。水溶液中のシリマリンおよびシリマリンのある特定の成分の溶解度およびバイオアベイラビリティを改良するために、組成物は、シリマリン、またはシリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、または２，３−シス−イソシリビン異性体から選択される１以上の成分と；スルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを含むように調製され得る。
【００５１】
組成物は、シリマリン、またはシリマリンの１以上の選択成分を含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、タキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、または２，３−シス−イソシリビン異性体から選択される１以上の成分を含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、イソシリビンＢを含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、イソシリビンＡを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、シリビンＡを含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、シリビンＢを含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、タキシフォリンを含むことができる。
【００５２】
組成物におけるシリマリンまたはシリマリンの選択成分の量は、組成物の使用、および組成物において使用される他の成分の量に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、組成物におけるシリマリンまたはシリマリンの選択成分の量は、組成物の合計重量を基準にして約０．０１％〜約２重量％、約０．０１％〜約５％、０．０５％〜約１０％、または約０．１％〜約１５％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物におけるシリマリンまたはシリマリンの選択成分の量は、組成物の合計重量を基準にして約０．１％〜約１．５重量％、約０．１％〜約１％、０．１％〜約０．５％、または約０．１％〜約０．４％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリンの量は、組成物の合計重量を基準にして、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．３重量％〜約０．５重量％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリンの量は、組成物の合計重量の約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、または０．５重量％であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリンの量は、組成物の合計重量の約０．４重量％であり得る。
【００５３】
組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物中のシリマリンまたは選択されたシリマリン成分の量および他の成分の使用に応じて変動し得る。いくつ
かの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物の合計重量を基準にして１％〜約２０重量％、約１％〜約３０％、１％〜約４０％、または約１％〜約５０％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物の合計重量を基準にして約１％〜約１５重量％、約５％〜約１５％、１０％〜約１５％、または約１０％〜約１４％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物の合計重量を基準にして、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１８重量％、約５重量％〜約１６重量％、約５重量％〜約１５重量％、約１０重量％〜約１４重量％、約１０重量％〜約１３．５重量％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物の合計重量を基準にして約１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、または２０重量％であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物の合計重量を基準にして約１３重量％であり得る。
【００５４】
シリマリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの質量比は、組成物に添加される他の成分に基づいて変動し得る。いくつかの実施形態において、シリマリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの質量比は、約１：１００〜約１０：１、約１：５０〜約１０：１、約１：４０〜約１０：１、または約１：３０〜約１０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの質量比は、約２：１００〜約５：１、約２：９０〜約５：１、約２：８０〜約５：１、約２：７５〜約５：１、または約２：７０〜約５：１であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの質量比は、約１：４５〜約１：２５、約１：４０〜約１：３０、または約１：４０〜約１：３５であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの質量比は、約１：４０、１：３９、１：３８、１：３７、１：３６、１：３５、または２：７５であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの質量比は、約２：７５であり得る。
【００５５】
本明細書に記載されているスルホアルキルエーテルシクロデキストリンシリマリン組成物は、ゲルの形態であり得る。いくつかの実施形態において、ゲル製剤は、溶媒をさらに含んでいてよい。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルイソソルビド（例えば、Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（登録商標））、ベンジルアルコール、脱イオン水、ジメチコン、エタノール、グリセロール、イソプロピルアルコール、パルミチン酸イソプロピルから選択されてよく、いくつかの実施形態において、ゲルは、色、香料、パール化剤、抗酸化剤、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、エマルション安定剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、粘度調整剤、皮膚軟化剤、乳化剤、皮膚調整剤、緩衝剤系またはこれらの組み合わせをさらに含んでいてよい。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ゲル組成物は、抗菌性防腐剤を含んでいてよい。実施形態において、防腐剤は、アルコール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、セトリミド、クロロクレゾール、クロロブタノール、グリセリン、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、ベンジルアルコールまたはこれらの組み合わせであってよい。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ゲル組成物は、ゲル化剤を含んでいてよい。実施形態において、ゲル化剤は、カルボマーまたはカルボマーコポリマーであってよい。実施形態において、ゲル化剤は、カーボポール；ヒドロプロピルメチルセルロース、ポリカルボフィル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの組み
合わせであってよい。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ゲルは、乳化剤（emulsifying agent）、または乳化剤（emulsifier）を含んでいてよい。乳化剤は、ゲルの特性、例えば、密度、粘度、融点および／または液滴サイズを調整するのに付与され得；いくつかの実施形態において、乳化剤は、ゲルの安定性を増加させ得る。本明細書に記載されている実施形態に好適な種々のエマルションおよびかかるエマルションを調製するための方法は、周知であり、例えば、全体が参照によって本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,USAに記載されている。いくつかの実施形態において、ゲルは、約０．１％〜約３０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約２０％、または約０．５％〜約１２％の乳化剤の量で乳化剤を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、ゲルは、２０％未満の量で乳化剤を含んでいてよい。他の実施形態において、ゲルは、約０．５％〜約１０％の乳化剤を含んでいてよい。さらに他の実施形態において、ゲルは、約０．５％〜約２０％未満の乳化剤を含んでいてよい。１を超える乳化剤が使用されるとき、ゲルは、約０．１％〜約２０％の各乳化剤を含んでいてよい。
【００５９】
実施形態において、ゲル製剤は乳化されていてよい。いくつかの実施形態において、ゲルは、乳化されていなくてよい。種々の実施形態のゲルは、乳化剤または乳化剤の組み合わせを含んでいてよい。いくつかの実施形態において、ゲルは、脂肪アルコール、例えば、限定することなく、ステアリルアルコール；非イオン性乳化剤、例えば、限定することなく、モノステアリン酸グリセリル、またはポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−８０ラウリン酸ソルビタン、ステアレス、ＰＥＧ−１００ステアレート、ラウレス−２３、ポリソルベート２０ＮＦ、ポリソルベート２０、イソセテス、セテス、ステアレス−２１、ステアレス−２０、オレス−２０、セテアレス−２０、ＰＥＧ−２０セスキステアリン酸メチルグルコース、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−６０アーモンド脂肪酸グリセリル、イソステアレス−２０、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６０ＮＦ、コカミドＭＥＡ、ラウリン酸ＰＥＧ−８、セテス−１０、オレス−１０／ポリオキシル１０オレイルエーテル、オレス−１０、ジステアリン酸ポリグリセリル−３メチルグルコース、オレイン酸ＰＥＧ−８、セテアリルグルコシド、オリーブ油脂肪酸ＰＥＧ−７、ポリソルベート８５、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ステアルアミドＭＥＡ、ＰＥＧ−２５水素化ヒマシ油、ラウリン酸グリセリル、セテス−２、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ−３０、ステアリン酸グリセリルＳＥ、ステアリン酸ソルビタン、ヤシ脂肪酸スクロース、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、セスキステアリン酸メチルグルコース、レシチン、ジオレイン酸ＰＥＧ−８、ラウリン酸ソルビタン、パーオレイン酸ソルビタンＰＥＧ−４０、ラウレス−４、ヤシ脂肪酸グリセリルＰＥＧ−７、アーモンド脂肪酸グリセリルＰＥＧ−２０、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される１以上の乳化剤を含んでいてよい。実施形態において、ゲルは、１以上の乳化剤、例えば、ポロキサマー４０７、セスキオレエート、例えば、セスキオレイン酸ソルビタンもしくはセスキオレイン酸ポリグリセリル−２、天然油の誘導体のエトキシ化エステル、例えば、水素化ヒマシ油のポリエトキシ化エステル、シリコーン乳化剤、例えば、シリコーンポリオール、アニオン性乳化剤、脂肪酸石鹸、例えば、ステアリン酸カリウム、およびセトステアリル硫酸ナトリウムのような脂肪酸サルフェート、エトキシ化脂肪アルコール、ソルビタンエステル、エトキシ化ソルビタンエステル、エトキシ化脂肪酸エステル、例えば、エトキシ化ステアレート、エトキシ化モノ、ジ−およびトリグリセリド、非イオン性自己乳化ワックス、エトキシ化脂肪酸、メチルグルコースエステル、例えば、ジステアリン酸ポリグリセリル−３メチルグルコース、またはこれらの組み合わせなどを含んでいてよい。特定の実施形態において、乳化剤は、商標Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７で販売されている場合があるポロキサマー４０７であってよい。
【００６０】
種々の実施形態のゲルは、いずれの数の追加の成分、例えば、例えば、シリコーン、防
腐剤、エマルション安定剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、粘度調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、乳白剤、皮膚調整剤、緩衝剤、およびこれらの組み合わせを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、かかる追加の成分は、２つの目的を付与し得る。例えば、ある特定の界面活性剤がまた、乳化剤としても作用してよく、ある特定の皮膚軟化剤がまた、乳白剤としても作用してよく、ある特定の緩衝剤がまた、キレート剤としても作用してよい。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、フェノキシエタノール、エタノール、ＰＥＧ４００、およびヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、フェノキシエタノール、エタノール、ＰＥＧ４００、ヒドロキシプロピルセルロース、および脱イオン水を含むことができる。
【００６２】
組成物中のフェノキシエタノールまたは他の防腐剤の量は、組成物中のシリマリンまたは選択されたシリマリン成分の量および他の成分の使用に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、組成物中のフェノキシエタノールまたは他の防腐剤の量は、組成物の合計重量を基準にして、０．００１重量％〜約２０重量％、約０．０１重量％〜約１０重量％、０．１重量％〜約１０重量％、または約０．５重量％〜約５重量％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のフェノキシエタノールまたは他の防腐剤の量は、組成物の合計重量を基準にして、約０．１重量％、０．２重量％、０．５重量％、０．７重量％、１重量％、１．２重量％、１．５重量％、１．７重量％、２重量％、２．５重量％、または５重量％であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のフェノキシエタノールまたは他の防腐剤の量は、組成物の合計重量を基準にして約１重量％であり得る。
【００６３】
組成物中のエタノールまたは他の有機溶媒の量は、組成物中のシリマリンまたは選択されたシリマリン成分の量および他の成分の使用に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、組成物中のエタノールまたは他の有機溶媒の量は、組成物の合計重量を基準にして、１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約３０重量％、１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、または約５重量％〜約１５重量％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のエタノールまたは他の有機溶媒の量は、組成物の合計重量を基準にして、約１重量％、２重量％、５重量％、７重量％、１０重量％、１２重量％、１５重量％、１７重量％、２０重量％、２５重量％、または３０重量％であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のエタノールまたは他の有機溶媒の量は、組成物の合計重量を基準にして約１０重量％であり得る。
【００６４】
組成物中のＰＥＧ４００または他の乳化剤の量は、組成物中のシリマリンまたは選択されたシリマリン成分の量および他の成分の使用に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、組成物中のＰＥＧ４００または他の乳化剤の量は、組成物の合計重量を基準にして、１重量％〜約６０重量％、約１重量％〜約５０重量％、１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約３０重量％、または約５重量％〜約２５重量％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のＰＥＧ４００または他の乳化剤の量は、組成物の合計重量を基準にして、約５重量％、７重量％、１０重量％、１２重量％、１５重量％、１７重量％、２０重量％、２５重量％、２８重量％、３０重量％、３５重量％または４０重量％であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のＰＥＧ４００または他の乳化剤の量は、組成物の合計重量を基準にして約２０重量％であり得る。
【００６５】
組成物中の水の量は、組成物中のシリマリンまたは選択されたシリマリン成分の量および他の成分の使用に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、組成物中の水の量
は、組成物の合計重量を基準にして、１重量％〜約９５重量％、約１重量％〜約９０重量％、１重量％〜約８５重量％、約１重量％〜約８０重量％、約５重量％〜約８０重量％、または約５０重量％〜約７５重量％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中の水の量は、組成物の合計重量を基準にして、約１０重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５１重量％、５２重量％、５３重量％、５４重量％、５５重量％、５６重量％、５７重量％、６０重量％、６４重量％、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重量％、６９重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、または８５重量％であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中の水の量は、組成物の合計重量を基準にして約５４重量％であり得る。
【００６６】
組成物中のゲル化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）の量は、組成物中のシリマリンまたは選択されたシリマリン成分の量および他の成分の使用に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、組成物中のヒドロキシプロピルセルロースまたは他のゲル化剤の量は、組成物の合計重量を基準にして、０．００１重量％〜約２０重量％、約０．０１重量％〜約１０重量％、０．１重量％〜約１０重量％、または約０．５重量％〜約５重量％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のヒドロキシプロピルセルロースまたは他のゲル化剤の量は、組成物の合計重量を基準にして、約０．１重量％、０．２重量％、０．５重量％、０．７重量％、１重量％、１．２重量％、１．５重量％、１．７重量％、２重量％、２．５重量％、または５重量％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のヒドロキシプロピルセルロースまたは他のゲル化剤の量は、組成物の合計重量を基準にして、１重量％であり得る。
【００６７】
イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、組成物の使用および他の成分の添加量に基づいて調整され得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１、約０．００００５：１〜約５０：１；約０．０００１：１〜約１０：１；約０．００５：１〜約５：１；約０．００１：１〜約１：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００５：１〜約５０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０００１：１〜約１０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００５：１〜約５：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００１：１〜約１：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約１００以下、約１０以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２５以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０１以下、約０．００５以下、または約０．００１以下であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約１以上、約０．５以上、約０．２５以上、約０．１以上、約０．０５以上、約０．０１以上、約０．００５以上、または約０．００１以上であり得る。
【００６８】
イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、組成物の使用および他の成分の添加量に基づいて調整され得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０
０００１：１〜約１００：１、約０．００００５：１〜約５０：１；約０．０００１：１〜約１０：１；約０．００５：１〜約５：１；約０．００１：１〜約１：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００５：１〜約５０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０００１：１〜約１０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００５：１〜約５：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００１：１〜約１：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約１００以下、約１０以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２５以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０１以下、約０．００５以下、または約０．００１以下であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約１以上、約０．５以上、約０．２５以上、約０．１以上、約０．０５以上、約０．０１以上、約０．００５以上、または約０．００１以上であり得る。
【００６９】
シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、組成物の使用および他の成分の添加量に基づいて調整され得る。いくつかの実施形態において、シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１、約０．００００５：１〜約５０：１；約０．０００１：１〜約１０：１；約０．００５：１〜約５：１；約０．００１：１〜約１：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００５：１〜約５０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０００１：１〜約１０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００５：１〜約５：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００１：１〜約１：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約１００以下、約１０以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２５以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０１以下、約０．００５以下、または約０．００１以下であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＡおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約１以上、約０．５以上、約０．２５以上、約０．１以上、約０．０５以上、約０．０１以上、約０．００５以上、または約０．００１以上であり得る。
【００７０】
シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、組成物の使用および他の成分の添加量に基づいて調整され得る。いくつかの実施形態において、シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１、約０．００００５：１〜約５０：１；約０．０００１：１〜約１０：１；約０．００５：１〜約５：１；約０．００１：１〜約１：１の範囲であり得る。い
くつかの実施形態において、シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００１：１〜約１００：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００００５：１〜約５０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０００１：１〜約１０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００５：１〜約５：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００１：１〜約１：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約１００以下、約１０以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２５以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０１以下、約０．００５以下、または約０．００１以下であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＢおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約１以上、約０．５以上、約０．２５以上、約０．１以上、約０．０５以上、約０．０１以上、約０．００５以上、または約０．００１以上であり得る。
【００７１】
いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０００１：１〜約１００：１、約０．０００５：１〜約５０：１；約０．００１：１〜約１０：１；約０．００２：１〜約５：１；約０．００５：１〜約１：１；約０．００１：１〜約１：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、タキシフォリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２５以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０１以下、約０．００５以下、０．００２５以下、または約０．００１以下であり得る。いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約１、約０．５、約０．２５、約０．１、約０．０５、約０．０１、約０．００５、約０．００２５、または約０．００１であり得る。
【００７２】
いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよび全フラボノリグナン成分のモル比は、約０．００１：１〜約１００：１、約０．００５：１〜約５０：１；約０．０１：１〜約１０：１；約０．０５：１〜約５：１；または約０．１：１〜約１：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよび全フラボノリグナン成分のモル比は、約１００以下、約１０以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２５以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０１以下、約０．００５以下、または約０．００１以下であり得る。いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよび全フラボノリグナン成分のモル比は、約１以上、約０．５以上、約０．２５以上、約０．１以上、約０．０５以上、約０．０１以上、約０．００５以上、または約０．００１以上であり得る。
【００７３】
いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよび全フラボノリグナン成分のモル比は、約１：１〜約１００：１、約１〜約５０：１；約１：１〜約２０：１；約５：１〜約１７：１；または約５：１〜約１５：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよび全フラボノリグナン成分のモル比は、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２５以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０１以下、約０．００５以下、または約０．００１以下であり得る。いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよび全フラボノリグナン成分のモル比は、約０．０１、０．０２、０．０４、０．０５、０．０６、または０．０７であり得る。
【００７４】
いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよび全フラボノリグナン成分のモル比は、約１：１〜約１００：１、約１〜約５０：１；約１：１〜約２０：１；約５：１〜約１７：１；または約５：１〜約１５：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよび全フラボノリグナン成分のモル比は、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２５以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０１以下、約０．００５以下、または約０．００１以下であり得る。いくつかの実施形態において、タキシフォリンおよび全フラボノリグナン成分のモル比は、約０．０１、０．０２、０．０４、０．０５、０．０６、または０．０７であり得る。
【００７５】
組成物中のシリマリンの濃度は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量、シリマリン抽出物を調製するのに使用されるプロセス、調製温度、および組成物において使用される他の成分に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、組成物中のシリマリンの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２．５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ〜約１．５ｍｇ／ｍｌの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のシリマリンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約９０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約７０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のシリマリンの濃度は、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約９０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約７０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のシリマリンの濃度は、１ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、または７０ｍｇ／ｍｌ超であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のシリマリンの濃度は、２００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌ未満であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のシリマリンの濃度は、約２４ｍｇ／ｍｌ、約３７ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、または約７２ｍｇ／ｍｌであり得る。
【００７６】
組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの濃度は、組成物におけるシリマリンの量またはシリマリンの１以上の成分の量に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの濃度は、約０．００１モル／Ｌ〜約５０モル／Ｌ、約０．００１モル／Ｌ〜約２５モル／Ｌ、約０．００１モル／Ｌ〜約１０モル／Ｌ、約０．００１モル／Ｌ〜約５モル／Ｌ、約０．００１モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．００１モル／Ｌ〜約０．８モル／Ｌ、約０．００１モル／Ｌ〜約０．５モル／Ｌ、約０．００１モル／Ｌ〜約０．４モル／Ｌ、約０．００１モル／Ｌ〜約０．３モル／Ｌ、約０．００１モル／Ｌ〜約０．２モル／Ｌ、または約０．００１モル／Ｌ〜約０．１モル／Ｌの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの濃度は、約０．００１モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．００２モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．００４モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．００５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．００６モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．００８
モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．００９モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．０１モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．０１５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．０２モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．０２５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．０３モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．０３５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．０４モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．０４５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．０５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．１モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．１５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．２モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．２５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．３モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．３５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．４モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．４５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．５モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．６モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．０７モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、約０．９モル／Ｌ〜約２モル／Ｌ、または約１．０モル／Ｌ〜約２モル／Ｌの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの濃度は、約０．００２モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．００４モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．００５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．００６モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．００８モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．００９モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．０１モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．０１５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．０２モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．０２５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．０３モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．０３５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．０４モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．０４５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．０５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．１モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．１５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．２モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．２５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．３モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．３５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．４モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．４５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．５モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．６モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、約０．０７モル／Ｌ〜約１モル／Ｌ、または約０．９モル／Ｌ〜約１モル／Ｌの範囲であり得る。
いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの濃度は、約０．０１モル／Ｌ〜約０．５モル／Ｌ、約０．０１モル／Ｌ〜約０．４モル／Ｌ、約０．０１モル／Ｌ〜約０．３モル／Ｌ、または約０．０１モル／Ｌ〜約０．２モル／Ｌの範囲であり得る。
【００７７】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、選択的に、シリマリンの成分を富化すること、およびシリマリン混合物中の成分の重量百分率を増加させることを助けることができる。例えば、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリビンの百分率を選択的に増加させることを助けることができる。より詳細には、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン混合物中のタキシフォリン、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、または他のシリビン異性体の百分率を選択的に増加させることを助けることができる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、タキシフォリンの量は、本明細書に記載されている全シリマリン成分の合計重量またはタキシフォリンおよび１０のフラボノリグナン成分（シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、シリジアニン、シリクリスチンＡ、シリクリスチンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、２，３−シス−イソシリビン異性体）の総重量の約０．５％〜約１０％、約１％〜約８％、約２％〜約６％、約２．５％〜約５％、約２．５％〜約４％、約３％〜約４％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、タキシフォリンの量は、本明細書に記載されている全シリマリン成分の合計重量またはタキシフォリンおよび１０のフラボノリグナン成分の総重量の約１％、２％、３％、３．５％、４％、５％、または６％であり得る。
【００７９】
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＡの百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、
１３％、１４％、または１５％超だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または５０重量％未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約０．１重量％〜２０重量％、１重量％〜２０重量％、１重量％〜１０重量％、１重量％〜５重量％、２重量％〜２０重量％、２重量％〜１０重量％、２重量％〜５重量％、３重量％〜２０重量％、３重量％〜１０重量％、３重量％〜５重量％、４重量％〜２０重量％、４重量％〜１０重量％、または４重量％〜５重量％だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約２重量％〜９重量％、２重量％〜８重量％、２重量％〜７重量％、２重量％〜６重量％、３重量％〜９重量％、３重量％〜８重量％、３重量％〜７重量％、３重量％〜６重量％、３重量％〜５重量％、４重量％〜９重量％、４重量％〜８重量％、４重量％〜７重量％、４重量％〜６重量％、５重量％〜９重量％、５重量％〜８重量％、５重量％〜７重量％、５重量％〜６重量％、６重量％〜９重量％、６重量％〜８重量％、または６重量％〜７重量％だけ選択的に増加させることができる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＡのモル百分率を、全フラボノリグナン成分のモルを基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％超だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＡのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％または５０％未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＡのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約０．１％〜２０％、１％〜２０％、１％〜１０％、１％〜５％、２％〜２０％、２％〜１０％、２％〜５％、３％〜２０％、３％〜１０％、３％〜５％、４％〜２０％、４％〜１０％、または４％〜５％だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＡのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約２重量％〜９重量％、２重量％〜８重量％、２重量％〜７重量％、２重量％〜６重量％、３重量％〜９重量％、３重量％〜８重量％、３重量％〜７重量％、３重量％〜６重量％、３重量％〜５重量％、４重量％〜９重量％、４重量％〜８重量％、４重量％〜７重量％、４重量％〜６重量％、５重量％〜９重量％、５重量％〜８重量％、５重量％〜７重量％、５重量％〜６重量％、６重量％〜９重量％、６重量％〜８重量％、または６重量％〜７重量％だけ選択的に増加させることができる。
【００８１】
いくつかの実施形態において、シリビンＡの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％超であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のシリビンＡの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または５０重量％未満であり得る。いくつかの実施形態において、シリビン
Ａの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約０．１重量％〜２０重量％、１重量％〜１５重量％、１重量％〜１０重量％、２重量％〜１５重量％、２重量％〜１２重量％、３重量％〜１５重量％、３重量％〜１２重量％、４重量％〜１５重量％、４重量％〜１２重量％、６重量％〜１５重量％、８重量％〜１２重量％、または９重量％〜１１重量％の範囲であり得る。
【００８２】
いくつかの実施形態において、シリビンＡのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％超であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のシリビンＡのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または５０重量％未満であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＡのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約０．１重量％〜２０重量％、１重量％〜１５重量％、１重量％〜１０重量％、２重量％〜１５重量％、２重量％〜１２重量％、４重量％〜１５重量％、４重量％〜１２重量％、６重量％〜１５重量％、８重量％〜１２重量％、または９重量％〜１１重量％の範囲であり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＢの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２５重量％、または３０重量％超だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＢの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または５０重量％未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＢの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約０．１重量％〜２０重量％、１重量％〜２０重量％、１重量％〜１０重量％、１重量％〜５重量％、２重量％〜２０重量％、２重量％〜１０重量％、２重量％〜５重量％、３重量％〜２０重量％、３重量％〜１０重量％、３重量％〜５重量％、４重量％〜２０重量％、４重量％〜１０重量％、または４重量％〜５重量％だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１０重量％〜２０重量％、１０重量％〜１８重量％、１０重量％〜１６重量％、１０重量％〜１５重量％、１０重量％〜１２重量％、１１重量％〜２０重量％、１１重量％〜１８重量％、１１重量％〜１６重量％、１１重量％〜１５重量％、１１重量％〜１２重量％、１２重量％〜２０重量％、１２重量％〜１８重量％、１２重量％〜１６重量％、１２重量％〜１５重量％、１２重量％〜１４重量％、１２重量％〜１３重量％、１３重量％〜２０重量％、１３重量％〜１８重量％、１３重量％〜１７重量％、１３重量％〜１６重量％、１３重量％〜１５重量％、または１３重量％〜１４重量％だけ選択的に増加させることができる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＢのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、または３０％超だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデ
キストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＢのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％または５０％未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＢのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約０．１％〜２０％、１％〜２０％、１％〜１０％、１％〜５％、２％〜２０％、２％〜１０％、２％〜５％、３％〜２０％、３％〜１０％、３％〜５％、４％〜２０％、４％〜１０％、または４％〜５％だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンＢのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして、約１０％〜２０％、１０％〜１８％、１０％〜１６％、１０％〜１５％、１０％〜１２％、１１％〜２０％、１１％〜１８％、１１％〜１６％、１１％〜１５％、１１％〜１２％、１２％〜２０％、１２％〜１８％、１２％〜１６％、１２％〜１５％、１２％〜１４％、１２％〜１３％、１３％〜２０％、１３％〜１８％、１３％〜１７％、１３％〜１６％、１３％〜１５％、または１３％〜１４％だけ選択的に増加させることができる。
【００８５】
いくつかの実施形態において、シリビンＢの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％超であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のシリビンＢの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、４０％または５０％未満であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＢの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１％〜３０％、１％〜２７％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜約１５％、５％〜３０％、５％〜２７％、５％〜２５％、５％〜２０％、１０％〜３０％、１０％〜２７％、１０％〜２５％、１０％〜２０％、１５％〜３０％、１５％〜２７％、１５％〜２５％、１５％〜２０％、２０％〜３０％、２０％〜２７％、２０％〜２５％、または２０．９０％〜２４．０１％の範囲であり得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、シリビンＢのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％超であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のシリビンＢのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、４０％または５０％未満であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンＢのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約１％〜３０％、１％〜２７％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜約１５％、５％〜３０％、５％〜２７％、５％〜２５％、５％〜２０％、１０％〜３０％、１０％〜２７％、１０％〜２５％、１０％〜２０％、１５％〜３０％、１５％〜２７％、１５％〜２５％、１５％〜２０％、２０％〜３０％、２０％〜２７％、２０％〜２５％、または２０．９０％〜２４．０１％の範囲であり得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、または３０％超だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシク
ロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％または５０％未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約０．１％〜２０％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、２％〜２０％、２％〜１５％、３％〜２０％、３％〜１５％、４％〜２０％、４％〜１５％、または１０％〜１５％だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５％〜約１０％、６％〜約１０％、７％〜約１０％、または７％〜約９％だけ選択的に増加させることができる。
【００８８】
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＡのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、または３０％超だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＡのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％または５０％未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＡのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約０．１％〜２０％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、２％〜２０％、２％〜１５％、３％〜２０％、３％〜１５％、４％〜２０％、４％〜１５％、または１０％〜１５％だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＡのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約５％〜約１０％、６％〜約１０％、７％〜約１０％、または７％〜約９％だけ選択的に増加させることができる。
【００８９】
いくつかの実施形態において、イソシリビンＡの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％超であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のイソシリビンＡの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、４０％または５０％未満であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のイソシリビンＡの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約５％〜２０％、５％〜１８％、５％〜１６％、５％〜１５％，１０％〜２０％、１０％〜１８％、１０％〜１６％、１０％〜１５％、１１％〜２０％、１１％〜１８％、１１％〜１６％、１１％〜１５％、１１％〜１４％、１２％〜２０％、１２％〜１８％、１２％〜１６％、１２％〜１５％、１２％〜１４％、１３％〜２０％、１３％〜１８％、１３％〜１７％、１３％〜１６％、１３％〜１５％、または１３％〜１４％の範囲であり得る。
【００９０】
いくつかの実施形態において、イソシリビンＡのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％超であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のイソシリビンＡのモル百分率は、全フラボノリグナン成分
の合計モルを基準にして約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、４０％または５０％未満であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のイソシリビンＡのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約５％〜２０％、５％〜１８％、５％〜１６％、５％〜１５％、１０％〜２０％、１０％〜１８％、１０％〜１６％、１０％〜１５％、１１％〜２０％、１１％〜１８％、１１％〜１６％、１１％〜１５％、１１％〜１４％、１２％〜２０％、１２％〜１８％、１２％〜１６％、１２％〜１５％、１２％〜１４％、１３％〜２０％、１３％〜１８％、１３％〜１７％、１３％〜１６％、１３％〜１５％、または１３％〜１４％の範囲であり得る。
【００９１】
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＢの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約０．１％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、または３０％超だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＢの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして、約０．１％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％または５０％未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＢの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約０．１％〜１０％、１％〜８％、１％〜５％、１％〜３％、１．５％〜１０％、１．５％〜５％、３％〜１０％、２％〜５％、２％〜４％、２％〜３．５％、または２％〜３％だけ選択的に増加させることができる。
【００９２】
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＢのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約０．１％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、または３０％超だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＢのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約．１％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％または５０％未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンＢのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約０．１％〜１０％、１％〜８％、１％〜５％、１％〜３％、１．５％〜１０％、１．５％〜５％、３％〜１０％、２％〜５％、２％〜４％、２％〜３．５％、または２％〜３％だけ選択的に増加させることができる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、イソシリビンＢの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％超であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のイソシリビンＢの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％
、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、４０％または５０％未満であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のイソシリビンＢの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１％〜１０％、１％〜５％、２％〜８％、２％〜６％、３％〜６％、または３％〜５％の範囲であり得る。
【００９４】
いくつかの実施形態において、イソシリビンＢのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％超であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のイソシリビンＢのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、４０％または５０％未満であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のイソシリビンＢのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約１％〜１０％、１％〜５％、２％〜８％、２％〜６％、３％〜６％、または３％〜５％の範囲であり得る。
【００９５】
組成物におけるスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在、調製温度、使用されるシリマリン抽出物の種類、およびシリマリン抽出物を調製するのに使用されるプロセスもまた、シリマリンの２以上の成分間の比を変化させることができる。いくつかの実施形態において、第１成分対第２成分のモル比は、以下の表Ａに列挙されているように、第１成分についての相対モル量のいずれか対第２成分についての相対モル量のいずれかに基づき得る。例えば、シリビンＡ対シリビンＢのモル比は、６：１５、９：１２、９：２４、１０：２０、または表Ａにおけるいずれの他の組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態において、シリビンＡ対シリビンＢ対イソシリビンＡ対イソシリビンＢのモル比は、約（６〜１２）：（１５〜２５）：（１０〜２０）：（２〜６）の範囲である。いくつかの実施形態において、シリビンＡ対シリビンＢ対イソシリビンＡ対イソシリビンＢのモル比は、約１０：２２：１４：４である。
【表１】
2018510220.tif 000007
【００９６】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリクリスチンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、または１５重量％超だけ選択的に減少させることを助けることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリクリスチンＡの重量百分率
を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または５０重量％未満だけ選択的に減少させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリクリスチンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約０．１重量％〜２０重量％、１重量％〜２０重量％、１重量％〜１０重量％、１重量％〜５重量％、２重量％〜２０重量％、２重量％〜１０重量％、２重量％〜５重量％、３重量％〜２０重量％、３重量％〜１０重量％、３重量％〜５重量％、４重量％〜２０重量％、４重量％〜１０重量％、または４重量％〜５重量％だけ選択的に減少させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリクリスチンＡの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約２重量％〜９重量％、２重量％〜８重量％、２重量％〜７重量％、２重量％〜６重量％、３重量％〜９重量％、３重量％〜８重量％、３重量％〜７重量％、３重量％〜６重量％、３重量％〜５重量％、４重量％〜９重量％、４重量％〜８重量％、４重量％〜７重量％、４重量％〜６重量％、５重量％〜９重量％、５重量％〜８重量％、５重量％〜７重量％、５重量％〜６重量％、６重量％〜９重量％、６重量％〜８重量％、または６重量％〜７重量％だけ選択的に減少させることができる。
【００９７】
いくつかの実施形態は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと、タキシフォリン、シリクリスチン、シリジアニン、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢの１以上とを含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、組成物中のタキシフォリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０１〜０．５、約０．０２〜０．４、約０．０２〜０．２５、または約０．０３〜０．２２の範囲である。いくつかの実施形態において、シリクリスチン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０２〜０．５、約０．０２〜０．４、約０．０６〜０．３、約０．０６〜０．２５、または約０．０９〜０．２０の範囲である。いくつかの実施形態において、シリジアニン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０４〜０．５、約０．０５〜０．５、約０．０５〜０．３０、約０．０８〜０．２５、または約０．１〜０．２１の範囲である。いくつかの実施形態において、シリビンＡ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０１〜０．１、約０．０１〜０．０７、約０．０２〜０．０７、約０．０２〜０．０６、または約０．０３〜０．０５の範囲である。いくつかの実施形態において、シリビンＢ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０１〜０．５、約０．０１〜０．２５、約０．０２〜０．２５、約０．０２〜０．２、約０．０４〜０．１５、約０．０５〜０．１２、または約０．０７〜０．１１の範囲である。いくつかの実施形態において、イソシリビンＡ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０１〜０．１５、約０．０１〜０．１、約０．０２〜０．０９、約０．０３〜０．０９、または約０．０５〜０．０８の範囲である。いくつかの実施形態において、イソシリビンＢ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００１〜０．０５、約０．００２〜０．０４、約０．００２〜０．０３、約０．００５〜０．０３、約０．０１〜０．０３、または約０．０１〜０．０２５の範囲である。
【００９８】
いくつかの実施形態は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと、タキシフォリン、シリクリスチン、シリジアニン、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢの１以上とを含む組成物であって、タキシフォリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０２〜０．２５の範囲であり、シリクリスチン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０６〜０．２５の範囲であり、シリジアニン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０８〜０．２５の範囲であり、シリビンＡ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンのモル比は、約０．０１〜０．０７の範囲であり、シリビンＢ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０４〜０．１５の範囲であり、イソシリビンＡ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０２〜０．０９の範囲であり、イソシリビンＢ対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．００２〜０．０３の範囲である、上記組成物に関する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物における、第１成分対第２成分のモル比または第１成分対第２成分対ＳＡＥ−ＣＤのモル比は、以下の表Ｂに列挙されているように、第１成分、第２成分、およびＳＡＥ−ＣＤのモル比のいずれかに基づき得る。例えば、タキシフォリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、０．３：１０〜２：１０の範囲または表Ｂにおけるいずれの他の組み合わせであってもよく；タキシフォリン対シリクリスチン対ＳＡＥ−ＣＤのモル比は、（０．３〜２）：（１〜２）：１０の範囲または表Ｂにおけるいずれの他の組み合わせであってもよく；タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、（０．３〜２）：（１〜２）：（１．４〜２．５）：１０の範囲または表Ｂにおけるいずれの他の組み合わせであってもよい。
【表２】
2018510220.tif 000008
【０１００】
シリマリンバイオアベイラビリティ
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与して、約０．０１ｎｇ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約４０００ｎｇ／ｍｌ、約１ｎｇ／ｍｌ〜約４０００ｎｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｎｌ〜約４０００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約４０００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２５００ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約２５００ｎｇ／ｍｌ、７５０ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ〜約４０００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌ、約５０００ｎｇ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ／ｍｌ、または６０００ｎｇ／ｍｌ〜約９０００ｎｇ／ｍｌのインビボタキシフォリン血漿濃度Ｃ最大を達成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、インビボタキシフォリン血漿濃度Ｃ最大は、約０．１、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３７０、４００、４２０、４５０、４７０、５００、５２０、５５０、５７０、６００、６２０、６５０、６７０、７００、７２０、７５０、７７０、８００、８２
０、８５０、８７０、９００、９２０、９５０、９７０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２４００、２５００、２７００、３０００、３２００、３４００、３５００、３７００、４０００、４２００、４５００、４７００、４９００、６０００、７０００、７５００、８０００、９０００、１００００、１２０００、１４０００、または１６０００ｎｇ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態において、インビボタキシフォリン血漿濃度Ｃ最大は、約２００００、１８０００、１６０００、１５０００、１２０００、１００００、９０００、８０００、７０００、６０００、５０００、４９００、４７００、４５００、４２００、４０００、３７００、３５００、３４００、３２００、３０００、２８００、２５００、２４００、２２００、２０００、１７００、１５００、１２００、１０００、９７０、９５０、９２０、９００、８７０、８５０、８２０、８００、７７０、７５０、７２０、７００、６７０、６５０、６２０、６００、５７０、５５０、５２０、５００、４７０、４５０、４２０、４００、３７０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０．５ｎｇ／ｍｌ未満である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはタキシフォリンを投与することと比較したとき、インビボタキシフォリン血漿濃度Ｃ最大を、少なくとも４０００％、３９００％、３８００％、３７００％、３６００％、３５００％、３４００％、３３００％、３２００％、３１００％、３０００％、２９００％、２８００％、２７００％、２６００％、２５００％、２４００％、２３００％、２２００％、２１００％、２０００％、１９００％、１８００％、１７００％、１６００％、１５００％、１４００％、１３００％、１２００％、１１００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４００％、３００％、２５０％、２００％、１７５％、１５０％、１２５％、１２０％、１１０％、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％だけ増加させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することにより、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いないシリマリンまたはタキシフォリンの投与のインビボタキシフォリンＣ最大とほぼ同じであるインビボタキシフォリン血漿濃度Ｃ最大を達成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することにより、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いないシリマリンまたはタキシフォリンの投与のインビボタキシフォリンＣ最大の少なくとも約９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、または５０％であるインビボタキシフォリン血漿濃度Ｃ最大を達成することができる。
【０１０２】
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与して、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、または７５ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌのインビボシリビンＡ血漿濃度Ｃ最大を達成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、インビボシリビンＡ血漿濃度Ｃ最大は、約０．１、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３７０、４００、４２０、４５０、４７０、
５００、５２０、５５０、５７０、６００、６２０、６５０、６７０、７００、７２０、７５０、７７０、８００、８２０、８５０、８７０、９００、９２０、９５０、９７０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２４００、２５００、２７００、３０００、３２００、３４００、３５００、３７００、４０００、４２００、４５００、４７００、４９００、５０００、６０００、７０００、７５００、８０００、９０００、１００００、１２０００、１４０００、または１６０００ｎｇ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態において、インビボシリビンＡ血漿濃度Ｃ最大は、約２００００、１８０００、１６０００、１５０００、１２０００、１００００、９０００、８０００、７０００、６０００、５０００、４９００、４７００、４５００、４２００、４０００、３７００、３５００、３４００、３２００、３０００、２８００、２５００、２４００、２２００、２０００、１７００、１５００、１２００、１０００、９７０、９５０、９２０、９００、８７０、８５０、８２０、８００、７７０、７５０、７２０、７００、６７０、６５０、６２０、６００、５７０、５５０、５２０、５００、４７０、４５０、４２０、４００、３７０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０．５ｎｇ／ｍｌ未満である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずにシリマリンまたはシリビンＡを投与することと比較したとき、少なくとも４０００％、３９００％、３８００％、３７００％、３６００％、３５００％、３４００％、３３００％、３２００％、３１００％、３０００％、２９００％、２８００％、２７００％、２６００％、２５００％、２４００％、２３００％、２２００％、２１００％、２０００％、１９００％、１８００％、１７００％、１６００％、１５００％、１４００％、１３００％、１２００％、１１００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４００％、３００％、２５０％、２００％、１７５％、１５０％、１２５％、１２０％、１１０％、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％だけインビボシリビンＡ血漿濃度Ｃ最大を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することにより、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いないシリマリンまたはシリビンＡの投与のインビボシリビンＡ  Ｃ最大とほぼ同じであるインビボシリビンＡ血漿濃度Ｃ最大を達成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することにより、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いないシリマリンまたはシリビンＡの投与のインビボシリビンＡ  Ｃ最大の少なくとも約９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、または５０％であるインビボシリビンＡ血漿濃度Ｃ最大を達成することができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与して、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、または７５ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌのインビボシリビンＢ血漿濃度Ｃ最大を達成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、インビボシリビンＢ血漿濃度Ｃ最大は、約０．１、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２
０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３７０、４００、４２０、４５０、４７０、５００、５２０、５５０、５７０、６００、６２０、６５０、６７０、７００、７２０、７５０、７７０、８００、８２０、８５０、８７０、９００、９２０、９５０、９７０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２４００、２５００、２７００、３０００、３２００、３４００、３５００、３７００、４０００、４２００、４５００、４７００、４９００、５０００、６０００、７０００、７５００、８０００、９０００、１００００、１２０００、１４０００、または１６０００ｎｇ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態において、インビボシリビンＢ血漿濃度Ｃ最大は、約１５０００、１２０００、１００００、９０００、８０００、７０００、６０００、５０００、４９００、４７００、４５００、４２００、４０００、３７００、３５００、３４００、３２００、３０００、２８００、２５００、２４００、２２００、２０００、１７００、１５００、１２００、１０００、９７０、９５０、９２０、９００、８７０、８５０、８２０、８００、７７０、７５０、７２０、７００、６７０、６５０、６２０、６００、５７０、５５０、５２０、５００、４７０、４５０、４２０、４００、３７０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０．５ｎｇ／ｍｌ未満である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはシリビンＢを投与することと比較したとき、少なくとも４０００％、３９００％、３８００％、３７００％、３６００％、３５００％、３４００％、３３００％、３２００％、３１００％、３０００％、２９００％、２８００％、２７００％、２６００％、２５００％、２４００％、２３００％、２２００％、２１００％、２０００％、１９００％、１８００％、１７００％、１６００％、１５００％、１４００％、１３００％、１２００％、１１００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４００％、３００％、２５０％、２００％、１７５％、１５０％、１２５％、１２０％、１１０％、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％だけインビボシリビンＢ血漿濃度Ｃ最大を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することにより、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いないシリマリンまたはシリビンＢの投与のインビボシリビンＢ  Ｃ最大とほぼ同じであるインビボシリビンＢ血漿濃度Ｃ最大を達成することができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与して、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、または７５ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌのインビボイソシリビンＡ血漿濃度Ｃ最大を達成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、インビボイソシリビンＡ血漿濃度Ｃ最大は、約０．１、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３７０、４００、４２０、４５０、４７０、５００、５２０、５５０、５７０、６００、６２０、６５０、６７０、７００、
７２０、７５０、７７０、８００、８２０、８５０、８７０、９００、９２０、９５０、９７０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２４００、２５００、２７００、３０００、３２００、３４００、３５００、３７００、４０００、４２００、４５００、４７００、４９００、５０００、６０００、７０００、７５００、８０００、９０００、１００００、１２０００、１４０００、または１６０００ｎｇ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態において、インビボイソシリビンＡ血漿濃度Ｃ最大は、約１５０００、１２０００、１００００、９０００、８０００、７０００、６０００、５０００、４９００、４７００、４５００、４２００、４０００、３７００、３５００、３４００、３２００、３０００、２８００、２５００、２４００、２２００、２０００、１７００、１５００、１２００、１０００、９７０、９５０、９２０、９００、８７０、８５０、８２０、８００、７７０、７５０、７２０、７００、６７０、６５０、６２０、６００、５７０、５５０、５２０、５００、４７０、４５０、４２０、４００、３７０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０．５ｎｇ／ｍｌ未満である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはイソシリビンＡを投与することと比較したとき、少なくとも４０００％、３９００％、３８００％、３７００％、３６００％、３５００％、３４００％、３３００％、３２００％、３１００％、３０００％、２９００％、２８００％、２７００％、２６００％、２５００％、２４００％、２３００％、２２００％、２１００％、２０００％、１９００％、１８００％、１７００％、１６００％、１５００％、１４００％、１３００％、１２００％、１１００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４００％、３００％、２５０％、２００％、１７５％、１５０％、１２５％、１２０％、１１０％、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％だけインビボイソシリビンＡ血漿濃度Ｃ最大を増加させることができる。
【０１０８】
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与して、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、または７５ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌのインビボイソシリビンＢ血漿濃度Ｃ最大を達成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、インビボイソシリビンＢ血漿濃度Ｃ最大は、約０．１、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３７０、４００、４２０、４５０、４７０、５００、５２０、５５０、５７０、６００、６２０、６５０、６７０、７００、７２０、７５０、７７０、８００、８２０、８５０、８７０、９００、９２０、９５０、９７０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２４００、２５００、２７００、３０００、３２００、３４００、３５００、３７００、４０００、４２００、４５００、４７００、または４９００ｎｇ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態において、インビボイソシリビンＢ血漿濃度Ｃ最大は、約１５０００、１２０００、１００００、９０００、８０００、７０００、６０００、５０００、４９００、４７００、４５００、４２００、４０００、３７００、３５００、３４００、３２００、３０００、２８００、２５００、２４００、２２００、２０
００、１７００、１５００、１２００、１０００、９７０、９５０、９２０、９００、８７０、８５０、８２０、８００、７７０、７５０、７２０、７００、６７０、６５０、６２０、６００、５７０、５５０、５２０、５００、４７０、４５０、４２０、４００、３７０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０．５ｎｇ／ｍｌ未満である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはイソシリビンＢを投与することと比較したとき、少なくとも４０００％、３９００％、３８００％、３７００％、３６００％、３５００％、３４００％、３３００％、３２００％、３１００％、３０００％、２９００％、２８００％、２７００％、２６００％、２５００％、２４００％、２３００％、２２００％、２１００％、２０００％、１９００％、１８００％、１７００％、１６００％、１５００％、１４００％、１３００％、１２００％、１１００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４００％、３００％、２５０％、２００％、１７５％、１５０％、１２５％、１２０％、１１０％、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％だけインビボイソシリビンＢ血漿濃度Ｃ最大を増加させることができる。
【０１１０】
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与して、約１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２００００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約７０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約６０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、７５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、または約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌのインビボタキシフォリンＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を達成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、インビボタキシフォリンＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）は、約１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３７０、４００、４２０、４５０、４７０、５００、５２０、５５０、５７０、６００、６２０、６５０、６７０、７００、７２０、７５０、７７０、８００、８２０、８５０、８７０、９００、９２０、９５０、９７０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２４００、２５００、２７００、３０００、３２００、３４００、３５００、３７００、４０００、４２００、４５００、４７００、４９００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、１００００、１１０００、１２０００、または１２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態において、インビボタキシフォリンＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）は、約１２０００、１１０００、１００００、９０００、８０００、７０００、６０００、５０００、４９００、４７００、４５００、４２００、４０００、３７００、３５００、３４００、３２００、３０００、２８００、２５００、２４００、２２００、２０００、１７００、１５００、
１２００、１０００、９７０、９５０、９２０、９００、８７０、８５０、８２０、８００、７７０、７５０、７２０、７００、６７０、６５０、６２０、６００、５７０、５５０、５２０、５００、４７０、４５０、４２０、４００、３７０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０．５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ未満である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはタキシフォリンを投与することと比較したとき、少なくとも４０００％、３９００％、３８００％、３７００％、３６００％、３５００％、３４００％、３３００％、３２００％、３１００％、３０００％、２９００％、２８００％、２７００％、２６００％、２５００％、２４００％、２３００％、２２００％、２１００％、２０００％、１９００％、１８００％、１７００％、１６００％、１５００％、１４００％、１３００％、１２００％、１１００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４００％、３００％、２５０％、２００％、１７５％、１５０％、１２５％、１２０％、１１０％、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％だけインビボタキシフォリン血漿ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することにより、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いないシリマリンまたはタキシフォリンの投与のインビボタキシフォリンＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）とほぼ同じであるインビボタキシフォリンＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を達成することができる。
【０１１２】
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与して、約１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約８００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約７００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、または約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌのインビボシリビンＡ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を達成することを含む、上記方法に関に関する。いくつかの実施形態において、インビボシリビンＡ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）は、約１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３７０、４００、４２０、４５０、４７０、５００、５２０、５５０、５７０、６００、６２０、６５０、６７０、７００、７２０、７５０、７７０、８００、８２０、８５０、８７０、９００、９２０、９５０、９７０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２４００、２５００、２７００、３０００、３２００、３４００、３５００、３７００、または４０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態において、インビボシリビンＡ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）は、約４０００、３７００、３５００、３４００、３２００、３０００、２８００、２５００、２４００
、２２００、２０００、１７００、１５００、１２００、１０００、９７０、９５０、９２０、９００、８７０、８５０、８２０、８００、７７０、７５０、７２０、７００、６７０、６５０、６２０、６００、５７０、５５０、５２０、５００、４７０、４５０、４２０、４００、３７０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０．５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ未満である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずにシリマリンまたはシリビンＡを投与することと比較したとき、少なくとも４０００％、３９００％、３８００％、３７００％、３６００％、３５００％、３４００％、３３００％、３２００％、３１００％、３０００％、２９００％、２８００％、２７００％、２６００％、２５００％、２４００％、２３００％、２２００％、２１００％、２０００％、１９００％、１８００％、１７００％、１６００％、１５００％、１４００％、１３００％、１２００％、１１００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４００％、３００％、２５０％、２００％、１７５％、１５０％、１２５％、１２０％、１１０％、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％だけインビボシリビンＡ血漿ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を増加させることができる。
【０１１４】
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与して、約１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約７００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、または約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌのインビボシリビンＢ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を達成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、インビボシリビンＢ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）は、約１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３７０、４００、４２０、４５０、４７０、５００、５２０、５５０、５７０、６００、６２０、６５０、６７０、７００、７２０、７５０、７７０、８００、８２０、８５０、８７０、９００、９２０、９５０、９７０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２４００、２５００、２７００、３０００、３２００、３４００、３５００、３７００、または４０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態において、インビボシリビンＢ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）は、約４０００、３７００、３５００、３４００、３２００、３０００、２８００、２５００、２４００、２２００、２０００、１７００、１５００、１２００、１０００、９７０、９５０、９２０、９００、８７０、８５０、８２０、８００、７７０、７５０、７２０、７００、６７０、６５０、６２０、６００、５７０、５５０、５２０、５００、４７０、４５０、４２０、４００、３７０、３５０、３４０、３２０、３００、２８
０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０．５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ未満である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはシリビンＢを投与することと比較したとき、少なくとも４０００％、３９００％、３８００％、３７００％、３６００％、３５００％、３４００％、３３００％、３２００％、３１００％、３０００％、２９００％、２８００％、２７００％、２６００％、２５００％、２４００％、２３００％、２２００％、２１００％、２０００％、１９００％、１８００％、１７００％、１６００％、１５００％、１４００％、１３００％、１２００％、１１００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４００％、３００％、２５０％、２００％、１７５％、１５０％、１２５％、１２０％、１１０％、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％だけインビボシリビンＢ血漿ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を増加させることができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与して、約１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約８００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約７００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、または約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌのインビボイソシリビンＡ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を達成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、インビボイソシリビンＡ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）は、約１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３７０、４００、４２０、４５０、４７０、５００、５２０、５５０、５７０、６００、６２０、６５０、６７０、７００、７２０、７５０、７７０、８００、８２０、８５０、８７０、９００、９２０、９５０、９７０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２４００、２５００、２７００、３０００、３２００、３４００、３５００、３７００、または４０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態において、インビボイソシリビンＡ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）は、約４０００、３７００、３５００、３４００、３２００、３０００、２８００、２５００、２４００、２２００、２０００、１７００、１５００、１２００、１０００、９７０、９５０、９２０、９００、８７０、８５０、８２０、８００、７７０、７５０、７２０、７００、６７０、６５０、６２０、６００、５７０、５５０、５２０、５００、４７０、４５０、４２０、４００、３７０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０．５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ未満である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはイソシリビンＡを投与することと比較したとき、少なくとも４０００％、３９００％、３８００％、３７００％、３６００％、３５００％、３４００％、３３００％、３２００％、３１００％、３０００％、２９００％、２８００％、２７００％、２６００％、２５００％、２４００％、２３００％、２２００％、２１００％、２０００％、１９００％、１８００％、１７００％、１６００％、１５００％、１４００％、１３００％、１２００％、１１００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４００％、３００％、２５０％、２００％、１７５％、１５０％、１２５％、１２０％、１１０％、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％だけインビボイソシリビンＡ血漿ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を増加させることができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与して、約１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約７００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、または約１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌのインビボイソシリビンＢ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を達成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、インビボイソシリビンＢ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）は、約１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３７０、４００、４２０、４５０、４７０、５００、５２０、５５０、５７０、６００、６２０、６５０、６７０、７００、７２０、７５０、７７０、８００、８２０、８５０、８７０、９００、９２０、９５０、９７０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２４００、２５００、２７００、３０００、３２００、３４００、３５００、３７００、または４０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態において、インビボイソシリビンＢ  ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）は、約４０００、３７００、３５００、３４００、３２００、３０００、２８００、２５００、２４００、２２００、２０００、１７００、１５００、１２００、１０００、９７０、９５０、９２０、９００、８７０、８５０、８２０、８００、７７０、７５０、７２０、７００、６７０、６５０、６２０、６００、５７０、５５０、５２０、５００、４７０、４５０、４２０、４００、３７０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０．５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ未満である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはイソシリビンＢを投与することと比較したとき、少なくとも４０００％、３９００％、３８００％、３７００％、３６００％、３５００％、
３４００％、３３００％、３２００％、３１００％、３０００％、２９００％、２８００％、２７００％、２６００％、２５００％、２４００％、２３００％、２２００％、２１００％、２０００％、１９００％、１８００％、１７００％、１６００％、１５００％、１４００％、１３００％、１２００％、１１００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４００％、３００％、２５０％、２００％、１７５％、１５０％、１２５％、１２０％、１１０％、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％だけインビボイソシリビンＢ血漿ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０〜２時間）を増加させることができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはタキシフォリンを投与することと比較したとき、少なくとも１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１８、１６、１５、１３、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、消化管の脂質細胞膜を横切って透過するタキシフォリンの量を増加させることができる。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはシリクリスチンを投与することと比較したとき、少なくとも３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、消化管の脂質細胞膜を横切って透過するシリクリスチンの量を増加させることができる。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはシリジアニンを投与することと比較したとき、少なくとも３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、消化管の脂質細胞膜を横切って透過するシリジアニンの量を増加させることができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずにシリマリンまたはシリビンＡを投与することと比較したとき、少なくとも６００、５００、４８０、４５０、４２５、４００、３８０、３６０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２５０、２４０、２２０、２００、１７５、１５０、１２５、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、消化管の脂質細胞膜を横切って透過するシリビンＡの量を増加させることができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはシリビンＢを投与することと比較したとき、少なくとも６００、５００、４８０、４５０、４２５、４００、３８０、３６０、３５０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２５０、２４０、２２０、２００、１７５、１５０、１２５、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、消化管の脂質細胞膜を横切って透過するシリビンＢの量を増加させることができる。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはイソシリビンＡを投与することと比較したとき、少なくとも５００、４００、３００、２８０、２６０、２５０、２４０、２２０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０  １５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、消化管の脂質細胞膜を横切って透過するイソシリビンＡの量を増加させることができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口（例えば、静脈内）投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはイソシリビンＢを投与することと比較したとき、少なくとも５００、４００、３００、２８０、２６０、２５０、２４０、２２０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０  １５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、消化管の脂質細胞膜を横切って透過するイソシリビンＢの量を増加させることができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、０．５％、１．０％、２．０％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％超の、シリビンＡ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、約０．５％〜４０％、１．０％〜３０％、２．０％〜４０％、５％〜１０％、または６％〜８％の範囲の、シリビンＡ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％未満の、シリビンＡ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずにシリマリンまたはシリビンＡを投与することと比較したとき、少なくとも５００、４００、３００、２８０、２６０、２５０、２４０、２２０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０  １５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、シリビンＡに関するＦａｂｓを増加させることができる。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、０．５％、１．０％、２．０％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％超の、シリビンＢ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、約０．５％〜４０％、１．０％〜３０％、２．０％〜４０％、５％〜１０％、または６％〜８％の範囲の、シリビンＢ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％未満の、シリビンＢ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずにシリマリンまたはシリビンＡを投与することと比較したとき、少なくとも５００、４００、３００、２８０、２６０、２５０、２４０、２２０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０  １５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、シリビンＡに関するＦａｂｓを増加させることができる。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、０．５％、１．０％、２．０％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％超の、シリビンＡ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、約０．５％〜４０％、１．０％〜３０％、２．０％〜４０％、５％〜１５％、６％〜１５％、または１０％〜１２％の範囲の、シリビンＡ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％未満の、シリビンＡ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはイソシリビンＢを投与することと比較したとき、少なくとも５００、４００、３００、２８０、２６０、２５０、２４０、２２０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０
１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、イソシリビンＢに関するＦａｂｓを増加させることができる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、０．５％、１．０％、２．０％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、４６．７％、４８％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％超の、イソシリビンＢ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、約５％〜９０％、１０％〜８０％、２０％〜７０％、３０％〜６０％、または４０％〜５０％の範囲の、イソシリビンＢ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、３０％、４０％、５０％、５５％、５８％、６０％、６５％、７０％、８０％、または９０％未満の、イソシリビンＢ投与に関する％Ｆａｂｓを達成することができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口投与することは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いずシリマリンまたはイソシリビンＢを投与することと比較したとき、少なくとも５００、４００、３００、２８０、２６０、２５０、２４０、２２０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０
１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２倍だけ、イソシリビンＢに関するＦａｂｓを増加させることができる。
【０１３５】
局所組成物
いくつかの実施形態は、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの成分を含有する局所組成物に関する。局所組成物は、局所投与に一般に好適である剤形、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、塗布薬、ペースト洗浄剤、シャンプー、石鹸、スプレーまたはエマルションのいずれであってもよい。
【０１３６】
本明細書に記載されている組成物は、安全かつ有効量の抗酸化剤を含むこともできる。抗酸化剤は、角質層における落屑の増加またはテクスチャ変化を引き起こし得る紫外線放射に対して、および皮膚の損傷を引き起こし得る他の環境因子に対しての保護を付与するのに特に有用である。抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、脂肪酸のアスコルビン酸エステル、アスコルビン酸誘導体（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、ソルビン酸アスコルビル）、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールの他のエステル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸およびその塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ（商標）で市販されている）、ガリウム酸およびそのアルキルエステル、特に、ガリウム酸プロピル、尿酸ならびにその塩およびアルキルエステル、ソルビン酸およびその塩、リポ酸、アミン（例えば、Ν，Ν−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノ−グアニジン）、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸およびその塩、リシンピドレート、アルギニンピロレート、ノルジヒドログアイヤレチン酸、バイオフラボノイド、クルクミン、リシン、メチオニン、プロリン、過酸化ジスムターゼ、シリマリン、茶抽出物、ブドウ果皮／種子抽出物、メラニンおよびローズマリー抽出物が使用され得る。他の抗酸化剤／ラジカル捕捉剤は、ソルビン酸トコフェロールおよびトコフェロールの他のエステルから選択される。例えば、局所組成物におけるソルビン酸トコフェロールの使用、および本明細書における適用可能性は、米国特許第４，８４７，０７１号に記載されている。抗酸化剤の他の例として、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、レチノイド、ベータ−カロテン、ユビキノン、ガリウム酸プロピル、アルファ−トコフェロール、過酸化ジスムターゼ、およびポリフェノールが挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は、１の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、２以上の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、アスコルビン酸を含むことができる。他の実施形態において、組成物は、レチノイドを含むことができる。
【０１３７】
安全かつ有効量の抗酸化剤／ラジカル捕捉剤は、本明細書に記載されている組成物に添加されてもよい。組成物における抗酸化剤の量は、組成物の合計重量を基準にして約０．１重量％〜約１０重量％、約０．５重量％〜約５重量％、約１重量％〜１０重量％、または約１重量％〜５重量％の範囲であり得る。
【０１３８】
本明細書に記載されている組成物は、１以上の溶媒を含有することができる。溶媒の好適な例として、水および低級アルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール、ならびにラクトンが挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は、水を含有することができる。他の実施形態において、組成物は、エタノールを含有することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ラクトン、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される１以上の溶媒を含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、フェノキシエタノール、エタノール、ＰＥＧ４００、および水を含む。
【０１３９】
本明細書に記載されている組成物は、ゲルの形態であり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、フェノキシエタノール、エタノール、ＰＥＧ４００、ヒドロキシセルロースおよび水を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、フェノキシエタノールを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、エタノールを含む。いくつかの実施形態
において、組成物は、ＰＥＧ４００を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ヒドロキシセルロースを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、水を含む。
【０１４０】
本明細書に記載されている組成物は、上記成分に加えて、油成分（０．１〜５０重量％）を、該油成分が組成物の効果を妨げない限り含有することができる。油成分の例として、グリセリド、例えば、ヒマシ油、ココア油、ミンク油、アボガド油、およびオリーブ油；ろう状物質、例えば、蜜ろう、鯨ろう、ラノリン、およびカルナウバろう；高級アルコール、例えば、セチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、および２−オクチルドデカノール；エステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、乳酸セチル、モノステアリン酸プロピレングリコール、オレイン酸オレイル、２−エチルヘキサン酸ヘキサデシル、およびミリスチン酸オクチルドデシル；炭化水素油、例えば、液体パラフィン、ワセリン、スクアラン、および水素化ポリイソブテン、−シリコーン誘導体、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ポリエーテル変性シリコーン油、エポキシ変性シリコーン油、アミノ変性シリコーン油、およびアルキル変性シリコーン油；ならびにポリプロピレングリコールが挙げられる。
【０１４１】
組成物はまた、乳化を通してかかる油成分を安定化させる乳化剤を含有することもできる。用いられる乳化剤は、アニオン性、両性、カチオン性、または非イオン性界面活性剤であり得る。
【０１４２】
本明細書に記載されている組成物はまた、その商業的価値を改良するための香料もしくは染料、または組成物の質の経時変化を防止するための防腐剤を含有することもできる。組成物はまた、少なくとも１つの化粧品的にまたは薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含むこともできる。
【０１４３】
本明細書に記載されている組成物は、望ましい方法で組成物の投与に必要な許容可能な担体および／または補助剤を含むことができる。担体および／または補助剤の中には、当業者に公知の賦形剤、増粘剤、希釈剤、溶媒、分散剤またはアジュバントが含まれる。増粘剤として、限定されないが、水溶性ポリマー、例えば、変性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、ポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるものが挙げられる。希釈剤および溶媒として、限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、グリコフロール、Ｖ−メチル−２−ピロリドン、グリセロール、プロパンジオール、ポリプロピレングリコール、ベンジルアルコールまたはジメチルスルホキシドからなる群から選択されるものが挙げられる。分散剤として、限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸のモノエステル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｅｍａｌｅｘ、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、Ｈｏｄａｇ、ＤａｃｏｌもしくはＬｉｐｏｓｏｒｂ（登録商標））、ソルビタンの脂肪酸モノエステル（Ｓｐａｎ（登録商標））、１５−ヒドロキシステアレートポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル（Ｃｒｏｄｅｔ、Ｃｉｔｈｒｏｌ、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、Ｍａｐｅｇ（登録商標）、Ｍｙｒｊ、Ｔａｇａｔ（登録商標）、Ａｌｄｏ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ、Ｌａｃｔｏｍｕｌ（登録商標）、もしくはＥｍｅｒｅｓｔ（登録商標））、グリコールポリオキシエチレンのエステル（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（登録商標））、ポリエトキシ化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｅｍａｌｅｘ、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）もしくはＳｉｍｕｓｏｌ（登録商標））、ポリグリセロールの脂肪酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ、Ｐｏｌｙｍｕｌｓ、Ｃａｐｒｏｌ（登録商標））、ポリエチレン
グリコールエーテル（ＶｏｌｐｏもしくはＢｒｉｊ（登録商標））、ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）もしくはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、ポリオキシエチレンのフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）もしくはＩｇｅｐａｌ（登録商標））、またはこれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤が挙げられる。好ましくは、本明細書に記載されている化粧品または医薬組成物はまた、１以上の許容可能な賦形剤、例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤、防腐剤、抗菌および殺菌剤、吸収遅延剤、吸収促進剤、または当業者に公知のいずれか他の賦形剤も含有する。
【０１４４】
本明細書に記載されている組成物は、安全かつ有効量の抗セルライト剤を含有することもできる。本開示によると、抗セルライト剤は、ｉ）ベータ−刺激（アドレナリンベータ−作動薬）を示して、真皮の含脂肪細胞への脂肪分解をさらに向上させる；ｉｉ）コラーゲン合成刺激剤として作用する；ｉｉｉ）血管動態活性によってセルライト領域に関連する乏しい血管分布状態を改善する；または、ｉｖ）セルライト患部にある脂肪性沈着物の低減を加速するように、アデニル酸シクラーゼ作動薬および／もしくは抗ホスホジエステラーゼ活性を発揮する；物質である。本明細書に記載されている組成物との使用に好適な、好適な抗セルライト剤として、限定されないが、キサンチン化合物（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、およびアミノフィリン）、アスコルベート、トリテルペノイド、例えば、アジア酸、イノシトールリン酸およびフィチン酸、ニコチネート、サリチル酸メチルを含めたサリチレート、ならびに天然物抽出物、例えば、アルカノイド、およびフラボンを含有する植物抽出物を挙げることができる。抗セルライト剤は、最適なコストで効能を最大にするために、組成物の少なくとも０．０５重量％の割合で、一般には、約０．０５重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．１０重量％〜約１０重量％の割合で用いられる。
【０１４５】
本明細書に記載されている組成物はまた、安全かつ有効量の局所麻酔剤を含有することもできる。本明細書に記載されている組成物に含まれるのに好適な局所麻酔薬の例として、限定されないが、ベンゾカイン、リドカイン、ブピバカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ヘキシルカイン、プロカイン、コカイン、ケタミン、プラモキシン、フェノール、およびこれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。本開示の一実施形態において、組成物における局所麻酔剤の量は、組成物の合計重量を基準にして、約０．００１重量％〜約１０重量％、例えば、約０．０１重量％〜約５重量％、例えば、約０．０５重量％〜約２重量％の範囲である。
【０１４６】
本明細書に記載されている組成物は、１以上の日焼け化合物を含み得る。存在するとき、組成物は、組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、または約２重量％〜約７重量％、または約３重量％〜約６重量％の人工的な日焼け化合物としてのジヒドロキシアセトンを含有することができる。該組成物との使用に好適な例示的な日焼け化合物として、ＤＨＡまたは１，３−ジヒドロキシ−２−プロパノンとしても公知であるジヒドロキシアセトン（ならびに誘導体およびそのアナログ）、ならびに他の自己日焼け化合物が挙げられる。この材料は、化学式Ｃ３Ｈ６０３によって表され、モノマーおよびダイマーの混合物として存在することができ、固体結晶状態では、ダイマーが優位である。ダイマーは、加熱または溶融の際、分解してモノマーを生じさせる。この、ダイマー形態からモノマー形態への変換はまた、水溶液中でも起こる。ジヒドロキシアセトンはまた、酸性ｐＨ値においてより安定であることも知られている。
【０１４７】
本明細書に記載されている組成物は、１以上の皮膚美白剤を含み得る。使用されるとき、組成物は、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、または約０．２重量％〜約５重量％、または約０．５重量％〜約２重量％の皮膚美白剤を含有することができる。好適な皮膚美白剤として、限定されないが、コウジ酸、アルブチン、アスコルビン酸およびその誘導体（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウムまたはリン酸アスコルビルナトリウム）
、ならびに抽出物（例えば、桑の実抽出物、胎盤抽出物）が挙げられる。本明細書における使用に好適な皮膚美白剤として、Rendon,M.I., et al. [Dermatol. Surg., Vol.31 (7,
pt. 2), pp. 886-889 (2005)]、およびZhu,W., et al. [Journal of Investigative Dermatology, Symposium Proceedings, Vol. 13(1), pp. 20-24 (2008)]に記載されているものも挙げられる。
【０１４８】
本明細書に記載されている組成物は、１以上の皮膚緩和および皮膚治癒化合物を含み得る。本明細書における使用に好適な皮膚緩和または皮膚治癒化合物として、パンテノン酸誘導体（パンテノール、デクスパンテノール、エチルパンテノールを含む）、アロエベラ、アラントイン、ビサボロール、およびグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。安全かつ有効量の皮膚緩和または皮膚治癒化合物は、形成される組成物の、例えば、約０．１重量％〜約３０重量％、または約０．５重量％〜約２０重量％、または約０．５重量％〜約１０重量％で、本組成物に添加され得る。
【０１４９】
本明細書に記載されている組成物は、１以上の抗菌および／または抗真菌化合物を含み得る。かかる化合物は、微生物を破壊し、微生物の発生を防止し、または微生物の病原作用を防止することが可能である。安全かつ有効量の抗菌または抗真菌化合物は、製剤化される組成物の、例えば、約０．００１重量％〜約１０重量％、または約０．０１重量％〜約５重量％、または約０．０５重量％〜約２重量％で、本組成物に添加され得る。
【０１５０】
現に記載されている組成物との使用に好適な抗菌および抗真菌化合物の例として、限定されないが、β−ラクタム薬物、キノロン薬物、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロバニリド、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、イセチオン酸ヘキサミジン、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾール、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシン、亜鉛エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン、硫酸アミカシン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カプレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾール、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイシン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、塩酸ミノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチルミシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、ケタコナゾール、塩酸アマンファジン、硫酸アマンファジン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノール、ナイスタチン、トルナフテート、亜鉛ピリチオンおよびクロトリマゾールが挙げられる。
【０１５１】
本明細書において有用な特定の化合物の例として、過酸化ベンゾイル、３−ヒドロキシ安息香酸、グリコール酸、乳酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシブタン酸、２−ヒドロキシペンタン酸、２−ヒドロキシヘキサン酸、シス−レチノイン酸、トランス−レチノイン酸、レチノール、フィチン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、リポ酸、アゼライン酸、アラキドン酸、過酸化ベンゾイル、テトラサイクリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ヒドロコルチゾン、アセトアミノフェン、レゾルシノール、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニリド、オクトピロックス、塩酸リドカイン、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、
硫酸ネオマイシン、およびこれらの混合物から選択されるものが挙げられる。
【０１５２】
本明細書に記載されている組成物は、１以上の日焼け止め化合物を含み得る。本明細書において使用されているとき、「日焼け止め化合物」は、日焼け止め剤および物理的な日焼け防止の両方を含む。好適な日焼け止め化合物は、有機または無機のいずれであってもよく、好ましくはＧＲＡＳ化合物である。
【０１５３】
本明細書において有用な無機日焼け止めは、以下の金属酸化物を含む：約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの平均一次粒径を有する二酸化チタン、約１５ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均一次粒径を有する酸化亜鉛、約１５ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均一次粒径を有する酸化ジルコニウム、約１５ｎｍ〜約５００ｎｍの平均一次粒径を有する酸化鉄、およびこれらの混合物。無機日焼け止めは、本明細書において使用されているとき、組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、または約０．５重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。
【０１５４】
様々な従来の有機日焼け止め化合物は、本明細書における使用に好適である。「The Handbook of Cosmetic Science and Technology, 3rd Edition」［その全体が参照により本明細書に組み込まれるMarc Paye, H.I. Maibach, & A.O. Barel, eds.; 2009］において、限定されないが、ｐ−アミノ安息香酸、その塩およびその誘導体（エチル、イソブチル、グリセリルエステル；ｐ−ジメチルアミノ安息香酸）；アントラニレート（すなわち、ｏ−アミノ−ベンゾエート；メチル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、テルピニル、およびシクロヘキセニルエステル）；サリチレートエステル（アミル、フェニル、オクチル、ベンジル、メンチル、グリセリル、およびジプロピレングリコールエステル）；桂皮酸誘導体（メンチルおよびベンジルエステル、ａ−フェニルシンナモニトリル；ピルビン酸ブチルシンナモイル）；ジヒドロキシ桂皮酸誘導体（ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、メチルアセト−ウンベリフェロン）；トリヒドロキシ−桂皮酸誘導体（エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチン、およびこのグルコシド、エスクリンならびにダフニン）；炭化水素（ジフェニルブタジエン、スチルベン）；ジベンザルアセトンおよびベンザルアセトフェノン；ナフトールスルホネート（２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸および２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩）；ジヒドロキシナフトエ酸およびその塩；ｏ−およびｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホネート；クマリン誘導体（７−ヒドロキシ、７−メチル、３−フェニル）；ジアゾール（２−アセチル−３−ブロモインダゾール、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトオキサゾール、種々のアリールベンゾチアゾール）；キニン塩（ビサルフェート、サルフェート、クロリド、オレエート、およびタンネート）；キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩、２−フェニルキノリン）；ヒドロキシ−またはメトキシ−置換ベンゾフェノン；尿酸およびビオルル酸；タンニン酸およびその誘導体（例えば、ヘキサエチルエーテル）；（ブチルカルボトール）（６−プロピルピペロニル）エーテル；ヒドロキノン；ベンゾフェノン（オキシベンゼン、スリソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレゾルシノール、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン；４−イソプロピルジベンゾイルメタン；ブチルメトキシジベンゾイルメタン；エトクリレン；オクトクリレン；［３−（４’−メチルベンジリデンボルナン−２−オン）、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ならびに４−イソプロピル−ジ−ベンゾイルメタンを含めた、本開示の組成物における日焼け止め化合物としての使用に好適な多数の化合物が開示されている。
【０１５５】
本開示の組成物における使用に好適な望ましい化合物として、限定されないが、ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル（ＰＡＲＳＯＬ  ＭＣＸとして市販されている）、４，４’−ｔ−ブチルメトキシジベンゾイル−メタン（ＰＡＲＳＯＬ１７８９として市販されている）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル−ｐ−アミ
ノ安息香酸、トリオレイン酸ジガロイル、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、４−（ビス（ヒドロキシ−プロピル））アミノ安息香酸エチル、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル、サリチル酸２−エチルヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸グリセリル、サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、アントラニル酸メチル、ｐ−ジメチル−アミノ安息香酸またはアミノベンゾエート、ｐ−ジメチル−アミノ−安息香酸２−エチルヘキシル、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸、２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−５−スルホニックベンゾオキサゾイック酸（sulfonicbenzoxazoic acid）、オクトクリレン、およびこれらの化合物の混合物が挙げられる。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物において使用される有機日焼け止め化合物は、ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、ブチルメトキシジベンゾイル−メタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸、オクチルジメチル−ｐ−アミノ安息香酸、オクトクリレンおよびこれらの混合物である。
【０１５７】
有用な日焼け止め化合物はまた、Gonzalez et al. ［その全体が参照により本明細書に組み込まれる、G. Ital. Dermatol. Venereol., Vol. 145(4), pp. 515-523(2010)］によっても記載されており、当該分野において公知の他の日焼け止め化合物である。本開示の少なくとも一態様による特に望ましい日焼け止め剤として、単一分子において、異なる紫外線吸収スペクトルを示す２つの違った発色団部位を有するものが挙げられる。発色団部位の一方は、ＵＶＢ放射領域において主として吸収し、他方は、ＵＶＡ放射領域において強く吸収する。このクラスの日焼け止め剤の望ましいメンバーは、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチル−アミノ安息香酸エステル；４−ヒドロキシジベンゾイルメタンによるＮ，Ｎ−ジ−（２−エチルヘキシル）−４−アミノ安息香酸エステル；４−ヒドロキシジベンゾイルメタンによる４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチル−アミノ安息香酸エステル；２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチル−アミノ安息香酸エステル；４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）−メチルアミノ安息香酸エステル；２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンのＮ，Ｎ−ジ−（２−エチルヘキシル）−４−アミノ安息香酸エステル；および４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンのＮ，Ｎ−ジ−（２−エチルヘキシル）−４−アミノ安息香酸エステル、ならびにこれらの混合物である。他の望ましい日焼け止め化合物として、４、４’−ｔ−ブチルメトキシジベンゾイル−メタン、ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、およびオクトクリレンが挙げられる。
【０１５８】
安全かつ有効量の有機日焼け止め化合物は、組成物の、典型的には約１重量％〜約２０重量％、より典型的には約２重量％〜約１０重量％で使用され得る。正確な量は、選択される日焼け止め、および所望の日焼け防止指数（ＳＰＦ）に応じて変動する。
【０１５９】
本明細書に記載されている組成物は、粒子状材料、例えば、無機金属酸化物を含有することができる。これらの粒子状物は、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、帯電していても帯電していなくてもよい。帯電粒子状材料は、例えば、Ｈａらへの米国特許第５，９９７，８８７号に開示されている。本明細書に記載されている組成物との使用に好適な粒子状材料として、限定されないが、オキシ塩化ビスマス、酸化鉄、マイカ、硫酸バリウムおよびＴｉＯ２で処理したマイカ、シリカ、ナイロン、ポリエチレン、タルク、スチレン、ポリプロピレン、エチレン／アクリル酸コポリマー、絹雲母、二酸化チタン、オキシ塩化ビスマス、酸化鉄、酸化アルミニウム、シリコーン樹脂、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酢酸セルロース、ポリメタクリル酸メチル、ならびにこれ
らの混合物が挙げられる。また、本明細書における使用に好適な無機粒子状材料として、限定されないが、ＴｉＯ２、ＺｎＯ、またはＺｒＯ２を含めた、全てが多数の供給源から入手可能である金属酸化物：ここで、金属は、元素周期表の遷移金属系列からのものである；も挙げられる。好適な粒子状材料の一例は、Ｕ．Ｓ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ（例えば、ＴＲＯＮＯＸ（登録商標）ＴｉＯ２シリーズ、例えば、ＴＲＯＮＯＸ（登録商標）ＣＲ−８３７、ルチルＴｉＯ２）から入手可能な材料を含有する。粒子状材料は、本明細書に開示されている組成物において、該組成物の約０．０１重量％〜約２重量％、または約０．０５重量％〜約１．５重量％、または約０．１重量％〜約１重量％の範囲のレベルで存在し得る。
【０１６０】
本明細書に記載されている組成物は、湿潤剤、保湿剤、または皮膚調整剤から選択される調整剤を含有することができる。種々のこれらの材料が用いられ得、組成物の約０．０１重量％〜約２０重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、なおより好ましくは約０．５重量％〜約７重量％のレベルで存在し得る。これらの材料として、限定されないが、グアニジン；尿素；グリコール酸およびグリコレート塩（例えば、アンモニウムおよび第４級アルキルアンモニウム）；乳酸および乳酸塩（例えば、アンモニウムおよび第４級アルキルアンモニウム）；種々の形態のいずれかのアロエベラ（例えば、アロエベラゲル）；ポリヒドロキシアルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、グリセロール、ヘキサントリオール、ブタントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールなど；ポリエチレングリコール；糖（例えば、メリビオース）およびデンプン；糖およびデンプン誘導体（例えば、アルコキシル化グルコース、フコース、グルコサミン）；ヒアルロン酸；ラクトアミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；パンテノール；アラントイン；ならびにこれらの混合物が挙げられる。プロポキシル化グリセロールも本明細書において有用である。
【０１６１】
糖および関連材料の種々のＣ１〜Ｃ３０モノエステルおよびポリエステルも調整剤として有用である。これらのエステルは、糖またはポリオール部位および１以上のカルボン酸部位に由来する。
【０１６２】
本組成物との使用に望ましい調整剤は、尿素、グアニジン、スクロースポリエステル、パンテノール、デクスパンテノール、アラントイン、およびこれらの組み合わせから選択される。
【０１６３】
本明細書に記載されている組成物は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、または約０．１重量％〜約４重量％、または約０．２５重量％〜約３重量％の範囲の量で１以上の増粘剤を含有することができる。本組成物との使用に好適な非限定的なクラスとして、限定されないが、カルボン酸ポリマー、架橋ポリアクリレートポリマー、ポリアクリルアミドポリマー、ポリサッカリド、およびガム、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１６４】
ａ）カルボン酸ポリマー
これらのポリマーは、アクリル酸、置換アクリル酸、ならびにこれらのアクリル酸および置換アクリル酸の塩およびエステルに由来する１以上のモノマーを含有する架橋化合物であり、ここで、架橋剤は、２以上の炭素−炭素二重結合を含有し、多価アルコールに由来する。本明細書に記載されている組成物において有用なポリマーは、両方とも、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｈａｆｆｅｙらへの米国特許第５，０８７，４４５号、およびCTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Eleventh Edition, 2006 (vols. 1-4)に、より完全に記載されている。
【０１６５】
本明細書において有用な、市販されているカルボン酸ポリマーの例として、スクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルによって架橋されたアクリル酸のホモポリマーであるカルボマーが挙げられる。カルボマーは、Ｂ．Ｆ．ＧｏｏｄｒｉｃｈからのＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）９００シリーズ（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標））として入手可能である。加えて、他の好適なカルボン酸ポリマー剤として、Ｃ−ｉｏ−３０アルキルアクリレートと、アクリル酸、メタクリル酸、または、これらの短鎖（すなわち、ｄ．４アルコール）エステルの１つのうちの１以上のモノマーとのコポリマーが挙げられ、ここで、架橋剤は、スクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルである。これらのコポリマーは、アクリレート／Ｃ１〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーとして知られており、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能な、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）１３４２、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）１３８２、Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、およびＰｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−２として市販されている。換言すると、本明細書において有用なカルボン酸ポリマー増粘剤の例は、カルボマー、アクリレート／Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアクリレートクロスポリマー、およびこれらの混合物から選択されるものである。
ｂ）架橋ポリアクリレートポリマー
【０１６６】
本明細書に記載されている組成物は、カチオン性ポリマーおよび非イオン性ポリマーの両方を含めた、増粘剤またはゲル化剤として有用な架橋ポリアクリレートポリマーを任意選択的に含有することができ、カチオン性のものが一般に好ましい。有用な架橋非イオン性ポリアクリレートポリマーおよび架橋カチオン性ポリアクリレートポリマーの例として、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｈａｗｅらへの米国特許第５，１００，６６０号に記載されているものが挙げられる。
【０１６７】
ｃ）ポリアクリルアミドポリマー
本明細書に記載されている組成物は、ポリアクリルアミドポリマー、特に、置換の分岐状または非分岐状のポリマーを含めた非イオン性ポリアクリルアミドポリマーを任意選択的に含有することができる。これらのポリアクリルアミドポリマーの中でも、Ｓｅｐｐｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，  Ｎ．Ｊ．）から入手可能な商品名ＳＥＰＩＧＥＬ（商標）３０５で入手可能である、ＣＴＦＡ指定のポリアクリルアミドおよびイソパラフィンおよびラウレス−７を前提とした非イオン性ポリマーがより好ましい。
【０１６８】
本明細書において有用な他のポリアクリルアミドポリマーとして、アクリルアミドおよび置換アクリルアミドと、アクリル酸および置換アクリル酸とのマルチブロックコポリマーが挙げられる。これらのマルチブロックコポリマーの市販されている例として、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）から入手可能であるＨｙｐａｎ  ＳＲ１５０Ｈ、ＳＳ５００Ｖ、ＳＳ５００Ｗ、ＳＳＳＡ１００ＨおよびＨｙｐａｎ  ＳＳ２０１が挙げられる。
【０１６９】
ｄ）ポリサッカリド
様々なポリサッカリドが、本明細書において有用なである。「ポリサッカリド」は、繰り返し糖（すなわち、炭水化物）単位の骨格を含有するゲル化剤を称する。ポリサッカリドゲル化剤の非限定例として、セルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸プロピオン酸カルボン酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロース硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物から選択されるものが挙げられる。また、アルキル置換セルロースも本明細書において有用である。これらのポリマーにおいて、セルロースポリマーのヒドロキシ基は、ヒドロキシアルキル化（好ましくはヒドロキシエチル化またはヒドロキシプロピル化）されて、ヒドロキシアルキル化セルロースを形成し、これは、次い
で、エーテル連結部を通してＣ１０−Ｃ３０直鎖または分岐状鎖アルキル基によってさらに修飾される。典型的には、これらのポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロースとのＣ１０−Ｃ３０直鎖または分岐状鎖アルコールのエーテルである。本明細書において有用なアルキル基の例として、ステアリル、イソステアリル、ラウリル、ミリスチル、セチル、イソセチル、ココイル（すなわち、ココナッツ油のアルコールに由来するアルキル基）、パルミチル、オレイル、リノレイル、リノレニル、リシンオレイル、ベヘニル、およびこれらの混合物から選択されるものが挙げられる。中でも好ましいのは、セチルアルコールとヒドロキシエチルセルロースとのエーテルである、ＣＴＦＡ指定のセチルヒドロキシエチルセルロースを前提とした材料であるアルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルである。この材料は、Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）からの商品名ＮＡＴＲＯＳＯＬ（商標）ＣＳ  Ｐｌｕｓで入手可能である。
【０１７０】
他の有用なポリサッカリドとして、市販例がＭｉｃｈｅｌ  Ｍｅｒｃｉｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎｓｉｄｅ、Ｎ．Ｊ．）からのＣＬＥＡＲＯＧＥＬ（商標）ＣＳ１１である、（１−＞６）連結グルコースが３単位毎にある、（１−＞３）連結グルコース単位の線状鎖であるスクレログルカンが挙げられる。
【０１７１】
本明細書において有用な他の増粘剤およびゲル化剤として、天然源に主として由来する材料が挙げられる。これらのゲル化剤ガムの非限定例として、アカシア、アガー、アルギン、アルギン酸、アルギン酸アンモニウム、アミロペクチン、アルギン酸カルシウム、カルシウムカラギーナン、カルニチン、カラギーナン、デキストリン、ゼラチン、ジェランガム、グアーガム、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ヘクトライト、ヒアルロン酸、水和シリカ、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシプロピルグアー、カラヤゴム、ケルプ、ローカストビーンガム、納豆ガム、アルギン酸カリウム、カリウムカラギーナン、アルギン酸プロピレングリコール、スクレロチウムガム、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカラギーナン、トラガカントガム、キサンタンガム、およびこれらの混合物が挙げられる。本明細書に記載されている組成物は、そのため、望ましい増粘剤、例えば、カルボン酸ポリマー、架橋ポリアクリレートポリマー、ポリアクリルアミドポリマー、およびこれらの混合物、より好ましくは、カルボン酸ポリマー、ポリアクリルアミドポリマー、およびこれらの混合物から選択されるものを含むことができる。
【０１７２】
組成物は、必要に応じて、組成物の残りの重量を付与するのに十分な水をさらに含む。脱イオンまたは蒸留水が用いられ得る。
【０１７３】
有機修飾を有するまたは有さない無機剤は、本明細書に開示されている組成物の一部を形成することができる。組成物におけるこれらの剤の合計量は、組成物の約０．５〜約５重量％の範囲である。無機剤は、少なくとも１つのスメクタイト粘土を好ましくは含む。好ましくは、無機剤の少なくとも２０重量％がスメクタイト粘土であり、無機剤の、より好ましくは少なくとも３０重量％、さらにより好ましくは少なくとも４０重量％、最適には少なくとも５０重量％がスメクタイト粘土である。
【０１７４】
好ましくは、スメクタイト粘土は：ケイ酸アルミニウム、例えば、モンモリロナイト（ベントナイト、ヘクトライトおよびこれらの誘導体）；精製ケイ酸マグネシウムアルミニウム（種々のグレードでＶＥＥＧＵＭ（商標）として市販されている）；精製ケイ酸ナトリウムマグネシウム（種々のグレードでＬＡＰＯＮＩＴＥ（商標）として市販されている）；テトラアルキルおよび／またはトリアルキルアンモニウムスメクタイト（有機修飾モンモリロナイトクレイ）、例えば、クオタニウム−１８ベントナイト、クオタニウム−１８ヘクトライト、ステアラルコニウムベントナイトおよびステアラルコニウムヘクトライトを含めた有機修飾スメクタイト；ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１７５】
モンモリロナイトは、２八面体型のスメクタイトに属する粘土鉱物を表し、水において膨潤するが可塑性にならない材料である。モンモリロナイトの３−層構造における層パケットは、（２〜７倍量の）水および他の物質、例えば、アルコール、グリコール、ピリジン、ｃｃ−ピコリン、アンモニウム化合物、ヒドロキシアルミノシリケートイオンなどの可逆的混入の結果として膨潤し得る。
【０１７６】
モンモリロナイトは、大きなイオン交換能を有しているため、アルミニウムは、Ｍｇ、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｚｎ、Ｐｂ、Ｃｒ、Ｃｕおよびその他によって置き換えられ得る。得られる八面体型層の負電荷は、層間位置において、カチオン、特に、Ｎａ＋（ナトリウムモンモリロナイト）およびＣａ２＋（カルシウムモンモリロナイト）によって平衡が保たれる。
【０１７７】
モンモリロナイトまたはベントナイトの有機親和性化（第４級アルキルアンモニウムイオンの層間カチオンの交換）は、本明細書においても有用である生成物（ベントン）を生成する。
【０１７８】
無機剤の残部は、以下：シリカ、シリケート、コロイダルシリカ、粒子の表面における遊離−ＯＨ（ヒドロキシル）基が（完全にまたは部分的に）有機修飾されているシリケート顔料、胡粉、タルク、カオリン、フラー土、ポリアクリル酸ナトリウム、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、含水ケイ酸アルミニウム、酸化亜鉛、酸化チタン、およびこれらの混合物；から個々にまたは混合物として選択され得る。
【０１７９】
組成物は、浸透を促進しかつ／または制御放出機構を含んでいる物質または担体において付与されてよい。制御放出機構の例として、マイクロスポンジ、マイクロスフェア、リポソーム、マイクロカプセル、ポリマー、ゲル、親水性ガム、および／または他のコロイド薬物送達系が挙げられる。それゆえ、本開示の化粧品組成物は、マイクロスポンジ、マイクロスフェア（例えば、ミセル）および／またはリポソームのうち１以上を含んでいてよい。
【０１８０】
例えば、組成物は、制御放出機構、例えば、マイクロスポンジを含んでいてよい。マイクロスポンジは、微細な、多孔質の球形スポンジである。一般に、マイクロスポンジは、５〜３００μｍの粒径範囲の無数の相互連通空隙を有する多孔質のマイクロスフェアである。該径に応じて、全細孔長は、１０ｆｔまでの範囲であってよく、細孔容積は、最大で１ｍｌ／ｇまでの範囲であってよい。本開示の好適なマイクロスポンジは、プロスタグランジン系化合物および／または他の化粧品的に好適な化合物、例えば、皮膚軟化剤、界面活性剤、精油、日焼け止めおよび抗感染薬などをトラップする能力を有しており、局所担体系として本開示のプロスタグランジン系化合物と共に使用され得る。本開示のプロスタグランジン系化合物は、マイクロスポンジに組み込まれ得、クリーム、ローション、バーム、および粉末に製剤化され得る。他の形態のマイクロスフェア、例えば、脂質、典型的には帯電脂質、例えば、リン脂質から形成されるものが、本開示の本製剤に組み込まれてもよい。
【０１８１】
さらに、組成物は、制御放出機構、例えば、マイクロスフェアまたはミセルを含んでいてよい。ミセルは、水溶性頭部が外側の球形シェルを形成しつつも疎水性の炭化水素鎖が球体の中心に向かって配向されてコアを形成するように配置されている界面活性剤分子から構成される。ミセルは、ミセルが自然に得られるのに十分に高い濃度で界面活性剤を含有する水溶液中で形成される。ミセルを形成するのに有用な界面活性剤として、ラウリン酸カリウム、オクタンスルホン酸ナトリウム、デカンスルホン酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、デシルトリメチ
ルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチル−アンモニウムクロリド、ドデシルアンモニウムクロリド、ポリオキシル８ドデシルエーテル、ポリオキシル１２ドデシルエーテル、ノノキシノール１０およびノノキシノール３０を挙げることができる。
【０１８２】
加えて、組成物は、例えば、リポソームを含んでいてよく、かつ／または制御放出機構と併用されてよい。リポソームは、脂質二重層を含む脂質壁を有するベシクルである。本開示で使用されるリポソーム調製物として、カチオン性（正に帯電した）、アニオン性（負に帯電した）および中性調製物が挙げられる。カチオン性リポソームが入手しやすい。例えば、Ｎ−［１−２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムリポソームは、市販されており、アニオン性および中性リポソームは、商業的に入手しやすく、または入手しやすい材料を使用して容易に調製され得る。かかる材料として、とりわけ、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルグリセロール、ジオレイルホスファチジルエタノールアミンを挙げることができる。これらの材料は、適切な比でＮ−［１−２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）と混合されてよい。これらの材料を使用してリポソームを作製する方法は、当該分野において周知である。
【０１８３】
本開示の化粧品組成物はまた、皮膚および髪を鎮静化または調整する剤（「調整剤」）を含有していてもよい。１つのかかる剤は、パンテノール、プロビタミン保湿剤、例えば、ビタミンＥである。パンテノールは、本開示の化粧品製剤に組み込まれてよく、皮膚および髪へのプロスタグランジン系化合物の浸透を促進し得る。パンテノール誘導体（例えば、エチルパンテノール）もまた、剤、例えば、アロエベラ、パントテン酸およびその誘導体、アラントイン、ビサボロール、およびグリチルリチン酸二カリウムのように、本開示の組成物での使用が見出される。例えば、髪調整剤は、加水分解された小麦タンパク質であってよく、毛幹に浸透して損傷を修復することによって髪の回復力を改善しかつ本体を促進するように含まれていてよく、５〜２５重量％の量で付与される。
【０１８４】
他の髪および皮膚の調整／鎮静化剤が、対象組成物に含まれていてもよい。例えば、１以上の抗菌剤、例えば、レウコノストック／ダイコン根発酵液が組成物に含まれ得る。所望により、ｐＨ安定剤、例えば、トリエタノールアミンが組成物に含まれていてよく、抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、酢酸トコフェロール、Ｌ−カルノシン、カルテノイド、コエンザイムＱ１０、ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよび／またはＥ、緑茶抽出物、セレンもしくは亜鉛；または保湿剤、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム；またはキレート化剤、例えば、エチレンジアミン、ポルフィン、ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラアセテート）、ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ２（ＭＳＭ）、フィチン酸ナトリウム、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）もしくはＮＴＡ  ＡＣＩＤ（ニトリロトリ酢酸）が含まれていてよい。
【０１８５】
他の微量成分が化粧品組成物に組み込まれていてもよい。これらの成分として、着色剤、乳白剤および香料を挙げることができる。これらの他の微量成分の量は、０．００１％から最大で２０％未満またはこれを超えるいずれかの範囲であってよい。組成物の形態は、組成物の用途に応じて変動し得る。組成物は、固体または液体形態であってよい。
【０１８６】
経口組成物
いくつかの実施形態は、本明細書に記載されている、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの成分を含有する経口組成物に関する。経口組成物は、栄養補助食品、例えば、液体、ゲル、粉末、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルカプセル、食品添加物、ドロップ、飲料、ピル、ロゼンジ、リンス、ペースト、ガ
ム、および軟質ゲルに一般に使用される剤形のいずれであってもよい。
【０１８７】
本明細書に記載されている栄養補助食品組成物は、添加剤、例えば、水、アルコール、油（鉱物、植物、動物および合成）、グリコール、着色料、防腐剤、乳化剤、ゲル化剤、ガム、エステル、ホルモン剤、ステロイド、抗酸化剤、シリコーン、ポリマー、香料、フレーバ、日焼け止め、他の活性成分、酸、塩基、緩衝剤、ビタミン、ミネラル、塩、ポリオール、タンパク質およびその誘導体、精油、他の酵素、補酵素及び抽出物、界面活性剤、アニオン性剤、非イオン性剤、イオン性剤、ろう状物質、脂質、安定剤、セルロース、グリカン、アミン、可溶化剤、増粘剤、糖および糖誘導体、セラミド、甘味料などを含有していてもよい。
【０１８８】
好適な任意選択的な担体として、限定することなく、天然もしくは合成油、脂肪、ろう状物質またはこれらの組み合わせを含めたいずれの供給源に由来していてもよい、限定されないが、例えば、脂肪酸、エステルおよびこれらの塩が挙げられる。また、脂肪酸は、限定することなく、非水素化油、部分水素化油、完全水素化油またはこれらの組み合わせに由来していてよい。脂肪酸（そのエステルおよび塩）の非限定的な例示的な供給源として、種子油、魚または海産物油、キャノーラ油、植物油、ベニバナ油、ヒマワリ油、キンレンカ種子油、マスタード種子油、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、米糠油、ババスナッツ油、パーム油、低エルカ酸ナタネ油、パーム核油、ルピナス油、ココナッツ油、亜麻仁油、月見草油、ホホバ、小麦胚芽油、獣脂、牛脂、バター、鶏脂、ラード、乳脂肪、シアバターまたはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１８９】
具体的な非限定的な例示的な魚または海産物油の供給源として、甲殻類油、マグロ油、サバ油、サケ油、メンハーデン、アンチョビ、ニシン、マス、イワシまたはこれらの組み合わせが挙げられる。特に、脂肪酸の供給源は、魚または海産物油（ＤＨＡまたはＥＰＡ）、ダイズ油または亜麻仁油である。代替的には、または上記で特定した担体の１つと組み合わせて、蜜ろう、ならびに、懸濁剤、例えば、シリカ（二酸化ケイ素）が、好適な担体として使用され得る。
【０１９０】
本明細書に記載されている製剤は、有益な組成物の成分のバイオアベイラビリティの安定化を助けるもしくは促進を助ける、または個々の食事へのさらなる栄養素として機能する種々の成分をさらに含むことができる。好適な添加剤は、ビタミンと生物学的に許容可能なミネラルとを含むことができる。ビタミンの非限定例として、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよび葉酸が挙げられる。ミネラルの非限定例として、鉄、カルシウム、マグネシウム、カリウム、銅、クロム、亜鉛、モリブデン、ヨウ素、ホウ素、セレン、マンガン、これらの誘導体またはこれらの組み合わせが挙げられる。これらのビタミンおよびミネラルは、限定することなく、いずれの供給源または供給源の組み合わせに由来していてもよい。非限定的な例示的なビタミンＢとして、限定することなく、チアミン、ナイアシンアミド、ピリドキシン、リボフラビン、シアノコバラミン、ビオチン、パントテン酸またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１９１】
ビタミン（複数可）は、存在するとき、本明細書に記載されている組成物において約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で存在する。より詳細には、ビタミン（複数可）は、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の量で存在する。さらにより具体的には、ビタミン（複数可）は、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇで存在する。最も具体的には、ビタミン（複数可）は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在する。例えば、ビタミンＢは、通常、約１ミリグラム〜約１０ミリグラム、すなわち、約３マイクログラム〜約５０マイクログラムのＢ１２の範囲で組み込まれる。葉酸は、例えば、約５０〜約４００マイクログラムの量で通常組み込まれ、ビオチンは、約２５〜約７００マイクログラムで通常組み込まれ、シア
ノコバラミンは、約３マイクログラム〜約５０マイクログラムで通常組み込まれる。
【０１９２】
ミネラル（複数可）は、存在するとき、本明細書に記載されている組成物において、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の量で存在する。より詳細には、ミネラル（複数可）は、組成物において約２５ｍｇ〜約５００ｍｇで存在する。さらにより具体的には、ミネラル（複数可）は、組成物において約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で存在する。
【０１９３】
種々の添加剤が本組成物に組み込まれ得る。本組成物の任意選択的な添加剤として、限定することなく、ヒアルロン酸、リン脂質、デンプン、糖、脂肪、抗酸化剤、アミノ酸、タンパク質、香味、着色剤、加水分解デンプン（複数可）およびこれらの誘導体またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１９４】
本明細書において使用されているとき、用語「リン脂質」は、当該分野において認識されており、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ならびに、ホスファチジン酸、セラミド、セレブロシド、スフィンゴミエリンおよびカルジオリピンを指す。
【０１９５】
いくつかの実施形態は、上記の状態の治療における使用のための医薬組成物を含む。標準の薬剤処方技術、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるRemington’s The
Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams & Wilkins (2005)に開示されているものが使用され得る。
【０１９６】
錠剤、カプセル、顆粒および原末などの固体形態を含めた種々の経口剤形が使用され得る。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、および溶融剤を含有して、圧縮、粉薬錠剤化、腸溶コーティング、糖衣、フィルムコーティング、または多重圧縮され得る。液体経口剤形として、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤および香味剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、溶液および／または非発泡性顆粒から再構成された懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が挙げられる。製剤は、多くの場合、許容可能な担体、例えば、油、または他の懸濁もしくは乳化剤を含む。
【０１９７】
経口投与のための単位剤形の調製に好適な薬学的に許容可能な担体は、当該分野において周知である。錠剤は、不活性希釈剤として、従来の薬学的に適合可能なアジュバント、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロース；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを典型的には含む。流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素が、粉末混合物の流動特性を改善するために使用されてよい。着色剤、例えば、ＦＤ＆Ｃ染料が、外観のために添加されてよい。甘味料および香味剤、例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果物フレーバは、咀嚼錠に有用なアジュバントである。カプセルは、典型的には、上記に開示されている１以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、重大ではない味、コストおよび貯蔵性のような二次的な条件に依るものであり、当業者によって容易になされ得る。
【０１９８】
経口組成物はまた、液体溶液、エマルション、懸濁液なども含む。かかる組成物の調製に好適な薬学的に許容可能な担体は、当該分野において周知である。シロップ、エリキシル、エマルションおよび懸濁液のための担体の典型的な成分として、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁液について、典型的な懸濁剤として、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントお
よびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤として、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ；典型的な防腐剤として、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上記に開示されている１以上の成分、例えば、甘味料、香味剤および着色料を含有していてもよい。
【０１９９】
かかる組成物はまた、従来の方法によって、典型的には、ｐＨまたは時間依存性コーティングによってコーティングされてもよく、その結果、対象化合物が、所望の局所適用の近傍の消化管において、または所望の作用を展開するように種々の時間で放出されるようになっている。かかる剤形として、典型的には、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ろう状物質およびシェラックの１以上が挙げられる。
【０２００】
本明細書に記載されている組成物は、他の活性薬物を任意選択的に含んでいてよい。
【０２０１】
本明細書に記載されている組成物は、可溶性充填剤物質、例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトール；ならびに結合剤、例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの１以上を含んでいてよい。上記に開示されている流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色料、抗酸化剤および香味剤が含まれていてもよい。
【０２０２】
局所眼科用に製剤化される液体組成物は、眼に局所投与され得るように製剤化される。快適さが可能な限り最大にされてよいが、いくつかの場合には、製剤化の検討事項（例えば、薬物安定性）が、最適な快適さ未満となることを余儀なくさせる場合がある。快適さが最大になり得ない場合には、液体は、液体が局所眼科用に患者に耐用性であるように製剤化されてよい。加えて、眼科的に許容可能な液体は、単回使用のためにパッケージングされていても、多重使用にわたって汚染を防止するための防腐剤を含有していても、いずれであってもよい。
【０２０３】
医薬本明細書に開示されている組成物において使用されてよい防腐剤として、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀アセテートおよび硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、種々の有用なビヒクルは、本明細書において開示されている眼科用調製物において使用されてよい。これらのビヒクルとして、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられる。
【０２０４】
等張化剤（Tonicity adjustor）が、必要に応じてまたは便宜上添加されてよい。これらとして、限定されないが、塩、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、またはいずれか他の好適な眼科的に許容可能な等張化剤が挙げられる。
【０２０５】
ｐＨを調整するための種々の緩衝剤および手段は、得られる調製物が眼科的に許容可能である限り、使用され得る。多くの組成物について、ｐＨは、４と９との間である。したがって、緩衝剤として、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤が挙げられる。酸または塩基が、必要に応じて、これらの製剤のｐＨを調整するのに使用されてよい。
【０２０６】
経口投与のための調製物は、活性化合物の制御放出を付与するのに好適に製剤化され得る。
【０２０７】
投与の代替経路
上記の局所および経口投与に加えて、本明細書に記載されている組成物は、例えば、口腔、全身、注入、経皮、直腸、膣内などを含めた他の好適な投与形態、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態をとってよい。標準の投与技術、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)に開示されているものを使用することができる。
【０２０８】
調製の方法
本明細書に記載されている組成物は、局所組成物または栄養補助食品組成物を作製するのに当該分野において公知の従来の方法によって一般に調製される。これらの方法は、典型的には、加熱、冷却、真空の適用などによってまたはよらずに、１以上のステップにおいて比較的均一な状態に成分を混合することを含む。
【０２０９】
活性成分シリマリンまたはシリマリンの成分の水性溶解度は、ＳＡＥ−ＣＤとの複合体、好ましくは包接複合体の形成によって増加され得る。溶液法、共沈法、スラリー法、混練法および粉砕法を含めた、医薬組成物を調製するのに当該分野において公知の種々の方法を使用して、シリマリン（またはシリマリンの成分）およびＳＡＥ−ＣＤ複合体を調製することができる。その全体が参照により本明細書に組み込まれるT. Loftsson, Pharmaceutical Technology, 1999, 12, 41-50を参照されたい。
【０２１０】
溶液法において、活性成分は、固体としてまたは溶液中のいずれかで、過剰量のＳＡＥ−ＣＤを含有する溶液に添加される。過剰の活性成分をＳＡＥ−ＣＤ水溶液に添加することも可能である。混合物は、振とうされて、数時間または数日を要する場合がある平衡に達するまで任意選択的に加熱されてよい。平衡化した溶液は、次いで濾過または遠心分離されて、薬物−シクロデキストリン複合体の透明な溶液を与える。透明な溶液は、その後の組成物形成に直接使用され得、または固体複合体が、蒸発（例えば、噴霧−乾燥）、昇華（例えば、凍結乾燥）または当該分野において周知である他の乾燥手段による水の除去によって得られ得る。
【０２１１】
固体複合体はまた、沈殿法によって得られてもよい。ＳＡＥ−ＣＤ複合体は、溶液の冷却の際に沈殿し得る。他の場合には、複合体が最低溶解度を有する溶媒、典型的には有機溶媒を使用して、固体複合体を沈殿させる。複合体を含有する沈殿物は、次いで、濾過または遠心分離されて、固体活性成分およびＳＡＥ−ＣＤ複合体を得ることができる。
【０２１２】
固体複合体混合物を調製する別の方法は、密封容器において活性成分およびＳＡＥ−ＣＤの乾燥混合物を粉砕し、次いで、これを６０〜１４０℃の間の温度に穏やかに加熱することである。薬物が難水溶性であるとき、スラリーまたは混練法が用いられ得る。活性成分およびＳＡＥ−ＣＤは、水中に懸濁されてスラリーを形成することができ、これを、平衡まで同様に撹拌および／または加熱する。複合体は、濾過によって、または水の蒸発によって収集され得る。混練法は、スラリー方法と同様であり、これにより、薬物およびシクロデキストリンが最小量の水と混合されてペーストを形成する。複合体は、上記で議論されているものと同様の方法によって単離され得る。
【０２１３】
溶液中の包接複合体の形成を決定するための、ＵＮ、円偏光二色性および蛍光分光を含めた種々の物理化学的方法がある。核磁気共鳴および電位差測定法もまた、複合体化を示すことができる。固体シクロデキストリン複合体は、粉末Ｘ線回折法、示差走査熱量測定または熱重量分析によって検討され得る。
【０２１４】
局所投与のための組成物を調製するための１つの例示的な非限定的一般手順において、
組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、シリマリンまたはシリマリンの成分、および他の成分が合わされて、好適な溶媒、例えば、水に分散される（いくつかの場合において、手順を容易にするために、例えば鉱物油などへの選択成分の前分散物が利用可能である）。次いで、皮膚軟化剤、乳化剤、油溶性成分（整合性因子）が合わされて、室温または高温で溶融される。次いで、安定剤（増粘剤）が、均一なゲルが形成されて８０℃に加熱されるまで、撹拌下で水相に別個に分散されてよい。２つの混合物は、エマルションが形成されるまで強い撹拌下で混合を介して漸進的に合わされてエマルションを形成する。エマルションが冷却される間、穏やかな混合を継続させる。本明細書に記載されている活性剤のような敏感成分（例えば、シリマリンまたはシリマリンの成分）、特定の添加剤、および防腐剤は、これらの特性を損なわず維持するために、混合物が（例えば、約２０〜４０℃の範囲の温度に）冷却された後に添加され得る。
【０２１５】
別の例示的な非限定的手順において、経口投与のための組成物は、まず、シリマリン（またはシリマリンの成分）およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを水において所定の比で混合して混合物を付与し、次いで該混合物を乾燥して粉末を形成することによって調製され得る。乾燥された粉末は、次いでさらなる成分と合わされて、栄養補給食品組成物を形成する。組成物は、カプセル、ピル、錠剤、または軟質ゲルの形態に作製され得る。
【０２１６】
シリマリンは、当該分野において公知のいずれの方法によって調製されてもよい。シリマリン調製のための１つの非限定例は、以下の手順を含むことができる：マリアアザミの種子を押圧によって部分的に脱脂して、およそ２５％からおよそ８％に脂肪分を低下させ；次いで種子をアセトン（代替的には、エタノール、メタノールまたは酢酸エチルが使用され得る）によって抽出し；アセトン抽出物を部分的に蒸発させ、残りの脂肪をヘキサン抽出によって除去し；さらなる蒸発後に粗製シリマリン（複合体）が沈殿し；純粋なシリビンを、シリマリンを無水エタノールに溶解し、続いて約１０％の水を添加することによって調製する。沈殿した粗製シリビンは、エタノールからの再結晶によってさらに精製され得る。
【０２１７】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載されているゲル製剤を調製するための方法に関する。いくつかの実施形態において、シリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、従来の混合を使用して、精製水において上記の成分のいずれかの組み合わせと合わされてよく；シリマリンが完全に溶解された後、または混合物が濾過されていずれの未溶解シリマリンも除去した後、さらなる溶媒が添加されて、組成物の安定性を維持することができ；次いで、ゲル化剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが、ゲル化剤が完全に水和されるまで添加され得る。ゲル化剤の水和に続いて、ｐＨおよび粘度が公知の方法を使用して調整されて、適切なｐＨを有するゲルを得ることができる。他の実施形態において、成分の種々の組み合わせが従来の混合によって精製水において合わされてよく、次いで、シリマリン（および／またはスルホアルキルエーテルシクロデキストリン）が混合物に添加されてよい。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、有機溶媒（例えば、エタノール）、防腐剤（例えば、フェノキシエタノール）、および乳化剤（例えば、ＰＥＧ４００）が、本明細書に記載されている比に基づいて精製水において合わされて溶媒系を調製することができ；この溶媒系は、次いで、シリマリンが溶液へのその最大溶解度に達するまで、従来の混合を使用してシリマリンと合わされ；シリマリンで飽和された溶液が、次いで、遠心分離および濾過を経ることができ；得られた上清または濾液が次いで溶媒系（例えば、１０重量％以上の溶媒系を添加する）によって希釈され得；希釈された溶液が、次いで、ゲル化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と合わされて、ゲルを形成することができる。化粧品的に許容可能であるゲルを得るのに、ｐＨ、粘度、不透明さ、および／または密度が調整され得る。
【０２１８】
飽和シリマリン溶液を迅速に調製するための１つの方法は、シリマリン（例えば、１５５ｍｇ）とスルホアルキルエーテルシクロデキストリン溶液（例えば、０．１Ｍ）とを５０℃〜８５℃の間の温度で合わせ、平衡に達するまで（例えば、１時間）溶液を混合することを含むことができる。溶液は次いで遠心分離され、上清がシリマリンで飽和されて、種々の製剤を調製するのに使用され得る。
【０２１９】
熱抽出プロセス
いくつかの実施形態は、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、もしくは２，３−シス−イソシリビンからなる群から選択される１以上のシリマリン成分；およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む組成物であって、本明細書に記載されているプロセスによって調製される、上記組成物に関する。
【０２２０】
いくつかの実施形態は、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、もしくは２，３−シス−イソシリビンからなる群から選択される１以上のシリマリン成分；およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む組成物を調製するプロセスであって：
水性媒体において、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの１以上の成分を２５℃超の高温で合わせて、溶液を形成することと；
溶液を精製することと
を含む、上記プロセスに関する。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、溶液を精製することは、１以上の分離を行って、１以上の未溶解成分を溶液から除去することを含む。いくつかの実施形態において、溶液を精製することは、溶液を濾過することを含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの１以上の成分を合わせることは、これらを密封容器において合わせることを含む。いくつかの実施形態において、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの１以上の成分を合わせることは、これらを酸素に暴露することなく合わせることを含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、プロセスは、溶液を高温で約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７０分、８０分、９０分、１００分、１１０分、または１２０分間維持することをさらに含む。いくつかの実施形態において、プロセスは、高温で約６０分維持することをさらに含む。いくつかの実施形態において、プロセスは、溶液を高温で約１０分〜１２０分、約２０分〜約１００分、約３０分〜約９０分、または約４０分〜約８０分間維持することをさらに含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、プロセスは、溶液を室温に冷却した後に分離ステップを行うことをさらに含む。いくつかの実施形態において、冷却ステップは、溶液を室温に約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７０分、８０分、９０分、または１００分で徐々に冷却することを含む。いくつかの実施形態において、冷却ステップは、水浴において、溶液を有する密封容器を、約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７０分、８０分、９０分、または１００分間含んだ。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、分離を行って未溶解成分を除去することが、限外濾過、血液透析濾過、遠心分離、抽出、溶媒沈殿、および透析から選択されるプロセスを含む。
いくつかの実施形態において、分離は遠心分離を含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、プロセスは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを水性媒体に溶解してスルホアルキルエーテルシクロデキストリン溶液を形成した後、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンとシリマリンまたはシリマリン成分とを合わせることをさらに含む。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン溶液は、約５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、３００ｍＭ、４００ｍＭ、５００ｍＭ、６００ｍＭ、７００ｍＭ、８００ｍＭ、９００ｍＭ、または１Ｍの濃度を有する。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン溶液は、約５ｍＭ〜約９００ｍＭ、約１０ｍＭ〜約８００ｍＭ、約１０ｍＭ〜約５００ｍＭ、約１０ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約２０ｍＭ〜約１５０ｍＭ、約２０ｍＭ〜約１２０ｍＭ、または約２０ｍＭ〜約１００ｍＭの範囲の濃度を有する。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、水性媒体において、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの１以上の成分を合わせることは、過剰量のシリマリンまたはシリマリン成分を添加することを含む。いくつかの実施形態において、水性媒体において、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの１以上の成分を合わせることは、１ｍｌの水性媒体当たり４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇ超のシリマリンを添加することを含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、組成物におけるシリマリンまたは１以上のシリマリン成分およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンが複合体を形成する。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、シリマリンまたはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン１以上の成分が、水において合わされる。いくつかの実施形態において、シリマリンまたはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの１以上の成分が、水およびアルコールの混合物である溶媒において合わされる。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、シリマリンまたはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの１以上の成分が合わされて溶液を形成し、該溶液が、次いで、約３０℃〜約１００℃、約４０℃〜約１００°、５０℃〜約１００℃、約６０℃〜約１００℃、約７０℃〜約１００℃、約４０℃〜約９０℃、約４０℃〜約８０℃、約５０℃〜約８０℃、約６０℃〜約８０℃、または約７０℃〜約７５℃の範囲の温度で保たれる。いくつかの実施形態において、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの１以上の成分が合わされて溶液を形成し、該溶液は、次いで、約５０℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、または９５℃の温度で保たれる。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、プロセスは、分離ステップを行った後に組成物を凍結乾燥または噴霧乾燥することをさらに含む。
【０２３２】
本明細書に記載されている熱抽出プロセスは、室温で過飽和され、かつ、シリマリンまたはシリマリン成分およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを周囲温度で合わせることによって調製される組成物よりも高い溶解度を有するシリマリン組成物を調製することができる。
【０２３３】
選択的富化の方法
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物における第１成分の量を増加させるまたは高める方法であって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、シリマリン組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、もしくは２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含み；第１成分が、タキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンからなる群から選択される、上記方法に関する。
【０２３４】
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物における第１成分の量を増加させるまたは高めるプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、シリマリン組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、もしくは２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含み；第１成分が、タキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンからなる群から選択される、上記プロセスに関する。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法またはプロセスは、シリマリン組成物中の第２成分の量を増加させることをさらに含み、第２成分が、タキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンからなる群から選択され、第１成分および第２成分が異なっている。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法またはプロセスは、シリマリン組成物中の第３または第４成分の量を増加させることをさらに含み、第３または第４成分が、タキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンからなる群から選択され、第１、第２、第３および第４成分が異なっている。
【０２３７】
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物中のタキシフォリンの量を増加させるまたは高める方法またはプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含む、上記方法またはプロセスに関する。
【０２３８】
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物中のシリクリスチンＡの量を増加させるまたは高める方法またはプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、
および２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含む、上記方法またはプロセスに関する。
【０２３９】
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物中のシリジアニンの量を増加させるまたは高める方法またはプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含む、上記方法またはプロセスに関する。
【０２４０】
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物中のシリクリスチンＢの量を増加させるまたは高める方法またはプロセスであって、シリマリン組成物、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含む、上記方法またはプロセスに関する。
【０２４１】
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物中のシリビンＡの量を増加させるまたは高める方法またはプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含む、上記方法またはプロセスに関する。
【０２４２】
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物中のシリビンＢの量を増加させるまたは高める方法またはプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含む、上記方法またはプロセスに関する。
【０２４３】
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物中の２，３−シス−シリビンＡの量を増加させるまたは高める方法またはプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含む、上記方法またはプロセスに関する。
【０２４４】
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物中の２，３−シス−シリビンＢの量を増加させるまたは高める方法またはプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含む、上記方法またはプロセスに関する。
【０２４５】
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物中のイソシリビンＡの量を増加させるまたは高める方法またはプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含む、上記方法またはプロセスに関する。シリマリン組成物中のイソシリビンＢの量を増加させるまたは高める方法は、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビンから選択される１以上の成分を含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、上記の方法またはプロセスは、シリマリン組成物およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの溶液を形成することと、未溶解成分を除去することとを含む。
【０２４７】
治療の方法
シリマリン（またはシリマリンの成分）およびＳＡＥ−ＣＤを含有する組成物は、化粧品、薬剤、または栄養補給食品用途において使用され得る。
【０２４８】
酒さの治療
開示されている組成物の１つの用途は、酒さを起こしやすい皮膚における顔面発赤の外観を低減する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
【０２４９】
酒さは、頻繁な紅潮および顔面皮膚の頻繁な刺激として開始して徐々に発生する。より進行した酒さは、患者が重篤な紅斑（皮膚の異常な発赤）および毛細血管拡張症（毛細血管および細動脈の異常な拡張に起因した目に見える赤い線）を次第に示しつつある血管段階を特徴とする。固体（丘疹もしくは結節と呼ばれる）であるかまたは膿が詰まっている（膿疱として知られる）場合がある、吹き出物様の発疹が発生する場合がある。かかる発疹は、多くの場合、にきびのように見えるが、ホワイトヘッドまたはブラックヘッドと頻繁に称され、にきびにおいて一般的に存在する閉鎖および開放面皰は、酒さにおいて通常見られない。後期の酒さは、鼻瘤（鼻の肥大）を特徴とする。治療されないままでいると、酒さは、不可逆的変形にまで進行する。酒さの兆候および症候は、多くの場合、日光暴露、温度の変化または極端な温度、風、ならびにある特定の食物、例えば、辛い食物、カフェイン、およびアルコールの消費によって悪化する。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも２週間定期的に投与されて、皮膚の発赤および乾燥を含めた酒さの外観を低減する。酒さの重篤なケースでは、本組成物が、好ましくは少なくとも５週間定期的に適用されて、酒さを排除する。酒さの排除後、本局所組成物の適用を１日１回継続して、酒さの無い皮膚を維持することができる。
【０２５１】
皮膚の若返り
開示されている組成物の別の使用は、皮膚を若返らせる方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。タンパク質合成および細胞の再生を促進する際のシリマリン（シリマリンの成分）の有益な効果は、ＳＡＥ−ＣＤによる組成物を形成することによってさらに向上され得、皮膚の健康を増加させ、皮膚の外観を改良し、皮膚の老化の兆候を減少させ、しわ、細い線もしくは年齢に
よるシミの存在もしくは外観を減少させ、または皮膚細胞の生存率を増加させる際に使用され得る。
【０２５２】
クリームまたはローション組成物および製剤は、本明細書に記載されているように、単独でまたは相乗的組み合わせで、皮膚における幹細胞、表皮細胞または他の細胞の生成を増加させる；皮膚におけるコラーゲン合成を活性化または増加させる；表皮における内因性ヒアルロン酸合成を活性化または増加させる；皮膚の水和を活性化または増加させる、ならびに皮膚における所要の修復部位への表皮内での幹細胞および線維芽細胞の遊走を活性化または増加させる；作用をする特定の標的成分の使用を通しての活性化によって、対象の皮膚の治療再開および若返りに使用される。本明細書に記載されている化粧品組成物、クリーム、ローション、バーム、または他の皮膚適用組成物の使用は、劇的により若く見える皮膚に向けた前進と、補水と、老化の兆候、例えば、乾燥、薄い皮膚、深いしわおよび遅鈍状の顔貌の減少とを生じる。
【０２５３】
皮膚の老化防止
開示されている組成物のさらなる１つの使用は、皮膚の老化を防止する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。シリマリンおよびＳＡＥ−ＣＤの組成物は、老化したまたは環境により損傷された皮膚に老化防止の利益を付与することができる。
【０２５４】
用語「老化を防止すること」は、本明細書において使用されているとき、時間の経過、または太陽、気候条件に起因する環境誘発変化、または有害化学物質への暴露によって引き起こされる内因性（すなわち、自然の）老化の結果として皮膚において起こるあらゆる反転の物理的または機能的変化を称する。利益の例として、限定されないが、以下：細い線およびしわ、不均一な色素沈着、過剰な乾燥、過剰な粗さ、脆性、角質層の水の保持能力、微小循環、弾力性、堅さ、表皮のターンオーバー速度、ならびに皮膚含水量；の改善が挙げられる。
【０２５５】
酸化ストレスの阻害
開示されている組成物は、表皮および真皮細胞における酸化ストレスを阻害する方法において使用され得、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、酸化ストレスは、ＵＶ光、放射線、炎症、たばこの煙への暴露、汚染、放射線、またはこれらのあらゆる組み合わせによって誘発される。いくつかの実施形態において、酸化ストレスは、ＵＶ光によって誘発される。用語「酸化ストレス」は、本明細書において使用されているとき、例えば、ＲＯＳの細胞内増加に対する、活性酸素種の生成の影響に特に関する。活性酸素種（ＲＯＳ）は、種々の組織または細胞において（細胞内）、例えば、線維芽細胞、ケラチン生成細胞、メラニン細胞、毛包の細胞および他の非皮膚器官の上皮層において発生する。ＲＯＳとして、無機および有機両方の、酸素イオン、遊離ラジカルおよび過酸化物が挙げられる。これらは一般に非常に小さい分子であり、不対原子価殻電子の存在に起因して高度に反応性である。ＲＯＳは、酸素の正常代謝の天然の副生成物として形成され、細胞シグナリングにおいて重要な役割を果たす。しかし、環境ストレスの際にＲＯＳレベルが劇的に増加する可能性があり、細胞構造にかなりの損傷を結果として生じさせる可能性がある。このことは、酸化ストレスとして知られている状況に累積する。ＵＶＡおよびＵＶＢを含めたＵＶ線、または電離放射線のような種々の種類の放射線が、酸化ストレスを誘発し得る。
【０２５６】
瘢痕形成の防止および創傷治癒の加速
開示されている技術のさらなる態様は、フィブロネクチン産生を低減または阻害する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
【０２５７】
開示されている技術の一態様は、創傷治癒を加速する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
【０２５８】
創傷治癒において、ＴＧＦ−βは、細胞外基質遺伝子発現の有力な活性化剤であり、皮膚線維芽細胞によるコラーゲンおよびフィブロネクチン合成を刺激し、シリマリンは、ＴＧＦを低減することが示されている。創傷治癒におけるフィブロネクチン産生の必要性に関わらず、フィブロネクチンの過剰産生が、肥厚性瘢痕（ＨＳ）と関連しており、かかるフィブロネクチン産生の阻害が、過剰な瘢痕および他の線維増殖性疾患の治療において治療の可能性を有することが示唆されている。創傷治癒は、止血、炎症、増殖および再形成を含めた一連の期間において起こる。創傷治癒は、プロコラーゲンおよびフィブロネクチンを含む種々の因子の動的かつ密に相互作用するプロセスである。本明細書に記載されている組成物は、炎症反応を調節することによって創傷治癒プロセスを加速することができる。
【０２５９】
開示されている技術の一態様は、瘢痕の外観を低減または阻害する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、瘢痕は、肥厚性瘢痕または火傷後の瘢痕である。
【０２６０】
瘢痕形成、例えば、肥厚性瘢痕および火傷後の瘢痕は、フィブロネクチンの過剰または持続性の産生に関係し得る。そのため、本明細書に記載されている組成物によるフィブロネクチン産生の調節は、瘢痕形成を低減または阻害することを助けることができる。
【０２６１】
皮膚炎症の治療
開示されている技術の一態様は、皮膚の炎症状態を治療するまたはその進行を阻害する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、インターロイキン６（ＩＬ−６）の産生を低減または阻害することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）の産生を低減または阻害することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、インターロイキン−８（ＩＬ−８）の産生を低減または阻害することができる。
【０２６２】
皮膚の炎症状態は、重篤度において、軽度のそう痒から深刻な医学的健康合併症までの範囲の多くの状態を含む広範なカテゴリーをカバーすることができる。皮膚の炎症状態は、全ての年齢および人種の人々において共通であり得る。かかる状態は、皮膚の刺激および炎症を特徴とし得る。皮膚の炎症状態は、当業者に公知のいずれの状態も含むことができる。皮膚の炎症状態の例として、限定されないが、にきび、皮膚炎／湿疹、乾癬、皮脂嚢胞、おむつかぶれが挙げられる。いくつかの実施形態において、皮膚の炎症状態は、乾癬である。
【０２６３】
抗酸化特性
開示されている技術の一態様は、皮膚を酸化から保護する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、活性窒素種の濃度を低減することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、活性酸素種の濃度を低減することができる。
【０２６４】
開示されている技術の一態様は、抗酸化剤を皮膚に送達する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。いくつ
かの実施形態において、抗酸化剤は、シリマリンを含む。［０１８３］抗酸化剤は、他の分子の酸化を遅延または防止するのを助けることができる。抗酸化剤は、３つの形式で機能する：一次抗酸化剤、または電子供与体；金属イオンをキレート化する二次抗酸化剤；および他の抗酸化剤を手助けする共抗酸化剤。シリマリンを含む多くの抗酸化剤が、複数の保護利益を提示する。抗酸化剤を含有する局所薬用化粧品の使用は、保護を増加させ、損傷を制限する。
【０２６５】
皮膚がん治療
本明細書に記載されている組成物は、対象において生じる皮膚がんの可能性を低減する方法においても使用され得、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
【０２６６】
シリマリンおよびシリマリンの成分は、遊離ラジカルおよび活性酸素種（ＲＯＳ）の両方を捕捉することが可能である強い抗酸化剤であり、これにより、遊離ラジカル反応の有害効果を改善することによって細胞の抗酸化の可能性を増加させる。加えて、表皮におけるオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性の増加は、皮膚の腫瘍促進に不可欠であるため、シリマリンが、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）によって引き起こされる、マウスモデルにおける表皮性ＯＤＣおよびメッセンジャーＲＮＡ発現の誘発に対して強い阻害効果を保有することが示されている。さらに、シリマリンは、マウスモデルにおける光発がんに対する実質的な保護を付与することが示されている。シリマリンのこの効果は、その強い抗酸化活性のおかげで、ＵＮＢ−誘発の腫瘍発生および腫瘍促進に関連するいくつかの異なる事象を阻害することに起因している。そのため、シリマリンおよびＳＡＥ−ＣＤを含有する組成物は、局所または経口のいずれかの投与を通して皮膚がんを防止するのに有効であり得る。
【０２６７】
肝臓損傷の治療
本明細書に記載されている組成物の別の使用は、毒素からの肝臓損傷を治療または低減する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
【０２６８】
肝臓における肝コラーゲン蓄積を低減または阻害する方法であって、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
【０２６９】
肝線維症を低減または阻害する方法であって、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
【０２７０】
肝臓は、多数の毒性物質ならびに栄養素に暴露される高いリスクを有する、なぜなら、体に取り込まれた外因性物質が最初に肝臓に入り、濾過されるからである。そのため、肝臓は、他の器官と比較してかなり損傷を受けやすい。肝臓疾患は、原因によって２つの主なタイプに分類される：一方は、アルコールなどの過剰摂取によって引き起こされる毒性肝臓疾患であり、他方は、ウイルス感染によって引き起こされるウイルス性肝臓疾患である。ウイルス性肝臓疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスなどへの感染から生じる。最近では、毒性肝臓疾患が、食物、医薬品、薬用ハーブ物質、アルコールなどに起因して増加している。
【０２７１】
シリマリンおよびシリマリンの成分は、有害な物質の流入を遮断しかつ肝臓におけるタンパク質合成を上方調節して肝臓再生を促進するように肝臓細胞の膜を安定化させることが見出された。研究では、シリマリンによる肝臓保護における炎症性因子の発現の阻害であって、該阻害が、肝臓組織内に見出されるマクロファージであるクッパー細胞の下方調節を通して介在されることが示唆されている（Dehmlow, C. et al., Hepatology 23 (4):
749 - 754, 1996）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。そのため、シリマリンおよびＳＡＥ−ＣＤを含有するものは、局所または経口のいずれかの投与を通して毒素からの肝臓損傷を治療または低減するのに有効であり得る。
【０２７２】
加えて、本明細書に記載されている組成物は、肝臓疾患を治療する方法において使用され得、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、肝臓疾患は、アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、肝虚血再灌流傷害、ウイルス性Ｂ型肝炎、ウイルス性Ｃ型肝炎、またはアルコール性肝炎である。
【０２７３】
投与方法は、組成物の使用に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、上記投与は、経口投与である。いくつかの実施形態において、上記投与は、局所投与である。いくつかの実施形態において、投与方法は、上記の組成物を局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、投与方法は、上記の組成物を局所投与することを含んでいる。
【０２７４】
以下実施例は、本明細書に記載されている組成物をさらに記載しており、説明目的のみで使用され、限定的であるとみなされるべきでない。
【実施例】
【０２７５】
実施例１．ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）によるシリマリン溶解度
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を水に溶解して、それぞれ０．０５モル／Ｌ、０．１モル／Ｌ、０．２モル／Ｌ、および０．３モル／Ｌの濃度のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む４つの溶液を形成した。１２ｍｇのシリマリン粉末（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１ｍＬの、４つのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）溶液の各々に１日目に添加し、別の１２ｍｇのシリマリン粉末を３日目に添加し、１９〜２２ｍｇのシリマリン粉末を７日目に添加して、シリマリンが、確実に、各溶液において最大溶解度に達するようにした。溶液を水浴において２５℃で撹拌した。溶液を次いで遠心分離し、その後サンプリングした。上清を調製においてＭｅＯＨにて希釈し、ＨＰＬＣアッセイに用いた。
【０２７６】
参照標準を、シリマリンをメタノールと混合して０．１ｍｇ／ｍｌのシリマリン濃度を有するメタノール溶液を付与することによって調製した。
【０２７７】
ＨＰＬＣを使用して、Kuki et al. (2012) Chromatogram 75: 175-180に記載されている方法にしたがって各サンプル溶液中の異なるシリマリンの成分の相対濃度を測定した。シリマリンの各成分の相対濃度は、正規化されたピーク面積単位を、２８８ｎｍにおけるＵＶデータによって測定された標準参照のものと比較し、全成分について等しい吸光係数と仮定することによって測定した。
【０２７８】
本明細書に記載されているシリマリンの種々の構成成分の同定を、Kuki et al. (2012)
Chromatogram 75: 175-180に示されているＨＰＬＣクロマトグラムを参照することによって行った。図１５は、シリマリン抽出物の種々の構成成分のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを示す。約１４．７分の保持時間を有する溶出液は、タキシフォリンに相当し、約３７．３１分の保持時間を有するピーク２における溶出液は、シリクリスチンＡに相当し、約４０．２２分の保持時間を有するピーク３における溶出液は、シリジアニンに相当し、約４３．８４分の保持時間を有するピーク４における溶出液は、シリクリスチンＢに相当し、約６３．７０分の保持時間を有するピーク５における溶出液は、シリビンＡに相当し、約６７．４０分の保持時間を有するピーク６における溶出液は、シリビンＢに相当し、約６８．０６分の保持時間を有するピーク７における溶出液は、２，３−シス−シリビンＡに恐らく相当し、約６８．６５分の保持時間を有するピーク８における溶出液は、２，
３−シス−シリビンＢに恐らく相当し、約７７．９１分の保持時間を有するピーク９における溶出液は、イソシリビンＡに相当し、約８０．２５分の保持時間を有するピーク１０における溶出液は、イソシリビンＢに相当し；約８１．５１分の溶出時間を有するピーク１１における溶出液は、２，３−シス−イソシリビン異性体ＡまたはＢ（イソシリビン異性体）に恐らく相当する。
【０２７９】
表１ａは、メタノール（０．１ｍｇ／ｍｌ）参照、水のみの溶液、および０．０５Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）水溶液のシリマリンの種々の成分の正規化されたＨＬＰＣピーク面積および保持時間（ＲＴ）を示す。表１ｂは、表１ａに列挙されているサンプルと同じＨＰＬＣ測定条件下における、０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）水溶液、０．２Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）水溶液、および０．３Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）水溶液におけるシリマリンの種々の成分の正規化されたピーク面積（相対濃度の指標）および保持時間（ＲＴ）を示す。シリクリスチンＡ、シリジアニン、シリクリスチンＢ、シリビンＡ、シリビンＢ、２，３−シス−シリビンＡ、２，３−シス−シリビンＢ、イソシリビンＡ、イソシリビンＢ、および２，３−シス−イソシリビン異性体を含めたシリマリンの１０の成分が列挙されている。Ｈ２Ｏ、０．０５Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、０．２  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、および０．３  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）に関して列挙されている正規化されたピーク面積は、各タイプの溶液の２つのサンプルから測定された平均ピーク面積である。表１ａおよび１ｂに示されているように、シリマリンがＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を用いず水のみに溶解されているサンプルでは、正規化されたピーク面積の合計が、シリマリンがＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を用いて水に溶解されたサンプルよりも小さく、このことは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）サンプルにおけるより高い濃度（およびしたがって溶解度）を示唆している。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を用いたサンプルでは、正規化されたピーク面積の合計が、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の濃度がサンプル中で増加するにつれて増加しており、シリマリンの溶解度もまた増加することを示唆している。
【表３】
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【表４】
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【０２８０】
シリマリンの１０のフラボノリグナン成分の相対モル量を、サンプルにおける各成分の正規化されたピーク面積を該サンプルの正規化された合計ピーク面積によって除算することにより算出した。表２は、メタノール（０．１ｍｇ／ｍｌ）参照中の、ならびに水のみの溶液、０．０５Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）水溶液、０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）水溶液、０．２Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）水溶液、および０．３Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）水溶液への飽和溶解度におけるシリマリンの１０のフラボノリグナン成分の相対濃度を列挙している。表２に示すデータを図１の棒グラフに表示する。表２および図１に示すように、いくつかの成分の相対量が、その他が減少する一方で、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の存在下で増加している。例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の存在は、シリビンＡおよびシリビンＢの相対量の富化、ならびにシリクリスチンＡの相対量の減少を結果として生じさせる。
【表５】
2018510220.tif 000011
【０２８１】
表２に示すように、サンプルにおけるＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の存在は、シリマリンのいくつかのフラボノリグナン成分の百分率を選択的に富化することを助けた。例えば、水のみのサンプルにおけるシリビンＡの百分率（約３．１５％）は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した４サンプルにおけるシリビンＡの百分率（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した全４サンプルについて９．５％超）未満であり；水のみのサンプルにおけるシリビンＢの百分率（約７．７２％）は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した４サンプルにおけるシリビンＡの百分率（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した全４サンプルについて２０％超）未満であり；水のみのサンプルにおけるイソシリビンＡの百分率（約５．２０％）は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した４サンプルにおけるイソシリビンＡの百分率（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した全４サンプルについて１２％超）未満であり；水のみのサンプルにおけるイソシリビンＢの百分率（約１．５２％）は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した４サンプルにおけるイソシリビンＢの百分率（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した全４サンプルについて３．８％超）未満である。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加したサンプルにおけるシリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢの百分率の増加は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）が、組成物におけるフラボノリグナンのこれらの成分の富化を助けることを示している。
【０２８２】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の存在はまた、組成物におけるシリマリンのいくつかの成分の百分率の選択的減少も助けた。例えば、水のみのサンプルにおけるシリクリスチンＡの百分率（約６５．４２％）は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した４サンプルにおけるシリクリスチンＡの百分率（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した全４サンプルについて約３７％〜約４２％の間）を超え；水のみのサンプルにおけるシリジアニン
の百分率（約１０．５５％）は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した４サンプルにおけるシリジアニンの百分率（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加した全４サンプルについて約２．５％〜約５％の間）を超える。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加したサンプルにおけるシリクリスチンＡおよびシリジアニンの百分率の低減は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）が、全フラボノリグナン成分のうちのこれらの成分の百分率の低減を助けることを示している。
【０２８３】
表３は、メタノール標準（０．１ｍｇ／ｍｌ）における、シリマリンの種々の成分の溶解度およびシリマリンの合計溶解度、ならびに、過剰のシリマリンによる飽和の際、水、０．０５Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、０．２Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、および０．３Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）サンプルで達成したシリマリンの合計溶解度を示す。図２は、水、０．０５Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、０．２Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、および０．３Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）についてのこのデータをプロットしており、図３は、過剰のシリマリンによる飽和の際の、水、０．０５Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、０．２Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、および０．３Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）における全フラボノリグナン成分の合計溶解度を示している。シリマリンの各フラボノリグナン成分の濃度を、表１ａおよび１ｂにおけるピーク面積、ならびに参照サンプルにおける合計シリマリン濃度（０．１ｍｇ／ｍｌ）から算出し、各成分について一定の吸光係数とした。
【表６】
2018510220.tif 000012
【０２８４】
実施例２．水、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）溶液およびγ−シクロデキストリン溶液
におけるシリマリン溶解度
シリマリンの溶解度を、水において、０．１５モル／Ｌのγ−シクロデキストリン（Ｃａｖａｍａｘ）を含む水において、および０．２ＭのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水において、実施例１に記載されているのと同じ手順にしたがって測定した。溶液を１３Ｋｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清のアリコートを、ＭｅＯＨを希釈剤として使用して、水について１：５で、γ−シクロデキストリンについて１：２５で、ならびに０．２０Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）および０．２０Ｍ  ＨＰ−Ｂ−シクロデキストリンの両方について１：１００で希釈した。標準参照を、シリマリンを１０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯに溶解することによって調製し、次いで、ＭｅＯＨを使用して０．５０ｍｇ／ｍｌに希釈した。
【０２８５】
表４は、メタノール（０．５ｍｇ／ｍｌ）参照における、水単独における、０．１５Ｍのγ−シクロデキストリン（Ｃａｖａｍａｘ）における、および０．２Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）におけるシリマリンの種々の成分の正規化されたＨＰＬＣピーク面積を示す。Ｈ２Ｏ、０．１５Ｍのγ−シクロデキストリン（Ｃａｖａｍａｘ）、および０．２Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）について列挙した正規化されたピーク面積は、各溶液の２つのサンプルから測定された平均ピーク面積である。表４に示すように、シリマリンを、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を用いない水に溶解したサンプルでは、正規化されたピーク面積の合計が、シリマリンを、いくつかのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を用いた、またはγ−シクロデキストリンを添加した水に溶解したサンプルよりも小さい。加えて、正規化されたピーク面積の合計は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）サンプルでは、γ−シクロデキストリンサンプルのものよりもかなり高い。
【表７】
2018510220.tif 000013
【０２８６】
メタノール標準（０．５ｍｇ／ｍｌ）、水、０．１５Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）および０．２０Ｍ  γ−シクロデキストリンサンプルにおける１０のシリマリンの成分の相対モル量を、サンプルにおける各成分の正規化されたピーク面積を、サンプル全体の正規化された合計ピーク面積によって除算することにより算出した。算出した百分率を表５に列挙し、図４にプロットする。４種類のサンプルの各々のシリマリンの種々の成分の飽和溶解度の変化を、図４に見ることができる。
【０２８７】
表５および図４に示すように、サンプルにおけるＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の存在は、水のみのサンプルおよびγ−シクロデキストリンを添加したサンプルと比較して、組成物におけるシリマリンのいくつかの成分の百分率を増加することを助けた。例えば、水のみのサンプルにおけるシリビンＡの百分率は、約３．７３％であり、これは、γ−シクロデキストリンを添加したサンプルにおける３．０１％の百分率とほぼ同じであり、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加したサンプルにおけるシリビンＡの百分率は、約９．６８％である；シリビンＢの百分率は、水のみのサンプルにおいて約３．３４％、γ−シクロデキストリンを添加したサンプルにおいて約１％であり、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加したサンプルにおけるシリビンＡの百分率は、約１７．６１％である；イソシリビンＡの百分率は、水のみのサンプルにおいて約５．５３％、γ−シクロデキストリンを添加したサンプルにおいて約２．７８％であり、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加し
たサンプルにおけるシリビンＡの百分率は、約１３．４５％である；イソシリビンＢの百分率は、水のみのサンプルにおいて約１．６９％、γ−シクロデキストリンを添加したサンプルにおいて約０．４９％であり、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加したサンプルにおけるシリビンＡの百分率は、約４．８８％である。そのため、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加したサンプルにおけるシリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢの百分率の増加は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の添加が、組成物におけるシリマリンのこれらの成分の富化を助ける一方で、他のタイプのシクロデキストリン、例えば、γ−シクロデキストリンの添加は、これらの成分の百分率が低減されるまたは水のみのサンプルと比較してほぼ同じレベルで維持されるということにつながり得ることを示している。
【０２８８】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の添加はまた、組成物におけるシリマリンのいくつかの成分の百分率の減少を助けた。例えば、シリクリスチンＡの百分率は、水のみのサンプルにおいて約５８．７１％、γ−シクロデキストリンを添加したサンプルにおいて約６８．８６％であるが、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加したサンプルにおけるシリクリスチンＡの百分率は、約３６．２５％である；シリジアニンの百分率は、水のみのサンプルにおいて約１６．１５％、γ−シクロデキストリンを添加したサンプルにおいて約１３．７６％であるが、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加したサンプルにおけるシリジアニンの百分率は、約６．７６％である。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を添加したサンプルにおけるシリクリスチンＡおよびシリジアニンの百分率の低減は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）が、組成物におけるシリマリンのこれらの成分の百分率の低減を助ける一方で、他のタイプのシクロデキストリン、例えば、γ−シクロデキストリンの添加は、これらの成分の百分率が低減されるまたは水のみのサンプルと比較してほぼ同じレベルで維持されるということにつながり得ることを示している。
【表８】
2018510220.tif 000014
【０２８９】
表６は、メタノール標準（０．５ｍｇ／ｍｌ）、水、０．１５Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）および０．２０Ｍ  γ−シクロデキストリンにおける、シリマリンの種々のフラボノリグナン成分の溶解度、およびフラボノリグナンの合計溶解度を示す。表６に示すデータを図５および６にプロットする。３つのサンプルの各々におけるシリマリンの種々の成分の溶解度の変化を図５において見ることができる。全フラボノリグナン成分の合計
相互飽和溶解度を図６において見ることができる。シリマリンの各成分の濃度を、表４におけるピーク面積、および参照サンプルにおける合計シリマリン濃度（０．５ｍｇ／ｍｌ）から算出し、各成分について一定の吸光係数とした。表６および図５に示されているように、水のみのサンプルにおけるシリマリンの飽和溶解度は、γ−シクロデキストリン（０．１５Ｍ）を添加したサンプルよりもかなり低く；γ−シクロデキストリンが存在するサンプルでは、シリマリンの溶解度は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（０．２Ｍ）サンプルのものよりもかなり低い。シリマリンの種々の成分はまた、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（０．２Ｍ）サンプルにおける増加した溶解度も有した。
【表９】
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【０２９０】
実施例３．シリマリン溶解度研究
シリマリン参照標準を、２０．０４ｍｇのシリマリン８０％（Ｉｎｄｅｎａ，Ｍｉｌａｎｏ，Ｉｔａｌｙ）を１．００ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、次いでこれを４０％のメタノールで１．００２ｍｇ／ｍｌまで希釈することによって調製し、ＨＰＬＣ分析で使用した。シリマリンの構成成分を実施例１に記載されている手順にしたがってＨＰＬＣを使用して定量化した。結果を以下の表７ａに示す。
【表１０】
2018510220.tif 000016
【０２９１】
タキシフォリンのピーク面積％は、タキシフォリンおよびシリマリンの１０のフラボノリグナン成分の合計ピーク面積を基準にして約５．５％である。１０のフラボノリグナン成分の合計ピーク面積は、タキシフォリンおよびシリマリンの１０のフラボノリグナン成分の合計ピーク面積の約９４．５％である。
【０２９２】
サンプルＡ１〜Ａ５を脱イオン水またはＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）溶液のいずれかにおいて調製した。シリマリン−水サンプルを、３．０ｍｌの脱イオン水または３．０ｍｌのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）溶液（０．０５Ｍ、０．１０Ｍ、または０．２０Ｍ）を、５ｍｌのエッペンドルフチューブにおいて２６０ｍｇのシリマリン８０％に添加することによって調製し、チューブを安全にキャップし、転倒型ミキサーに室温で約６日間置いた。チューブを混合しながら光から保護した。次いで溶液を５分間、２回遠心分離し、上清を４０％のメタノールで希釈してＨＰＬＣ分析に用いた。ＨＰＬＣ分析により決定したタキシフォリンおよび１０のフラボノリグナン成分の濃度を表７ｂに示す。各サンプルの総（ｔｏａｔａｌ）抗酸化能をリンモリブデン法によって決定した。
【表１１】
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【０２９３】
シリマリンの溶解度もまた、高温で検討した。シリマリン−水サンプルを、３．０ｍｌの脱イオン水または３．０ｍｌのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）溶液（０．０５Ｍ、０．１０Ｍ、または０．２０Ｍ）を５ｍｌのエッペンドルフチューブにおいて１５５ｍｇのシ
リマリン８０％に添加することによって調製し、チューブを安全にキャップして蒸発損失を最小にし、高温で（６０℃または７５℃））水浴に浸漬した。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）溶液を、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を水に溶解することによって調製した。チューブ内の溶液を、ある特定の時間量で撹拌した。溶液を次いで５分間、２回遠心分離し、上清を４０％のメタノールで希釈してＨＰＬＣ分析に用いた。シリマリンＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）サンプルを、１０μＬの上清サンプルを９９０μＬの希釈剤に添加することによって希釈した。シリマリン水サンプルを、１００μＬの上清サンプルを９００μＬの希釈剤に添加することによって希釈した。希釈したサンプルを、次いで、実施例１に記載されている手順にしたがってＨＰＬＣを使用して分析した。タキシフォリンおよび１０のフラボノリグナン成分の濃度を表７ｃに示す。
【表１２】
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【０２９４】
飽和ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）シリマリン溶液もまた、１６０ｍｇのシリマリンを１ｍｌの０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）溶液に密封バイアルにおいて機械的撹拌下で添加することによって調製し、バイアルを水浴において７０〜７５℃で保った。溶
液は、約１時間で迅速に飽和状態となった。溶液を次いで室温に冷却して遠心分離した。上清を、次いで、種々の製剤を調製するのに使用することができる。この手順により、タキシフォリンおよびフラボノリグナンの投入量が増加した、なぜなら、タキシフォリンが、水のシリマリンサンプル中よりも５倍高く、フラボノリグナン濃度が、水のシリマリンサンプルよりも約５０倍高かったからであった。
【０２９５】
実施例４．酸素ラジカル抗酸化能（ＯＲＡＣ）試験
ＯＲＡＣ活性アッセイは、水素原子移動（ＨＡＴ）プロセスを通してペルオキシルラジカルにより蛍光プローブとしてのフルオレセインを酸化することに基づくものであった。ペルオキシルラジカルを、蛍光プローブを経時的にクエンチする遊離ラジカル開始原子移動剤（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）塩酸塩（ＡＡＰＨ））によって生成させる。アッセイに存在する抗酸化剤は、サンプルにおける抗酸化活性が枯渇するまで蛍光プローブのペルオキシルラジカル酸化をブロックする働きをする。残りのペルオキシルラジカルは、蛍光プローブの蛍光を消失させる。サンプル抗酸化能は、蛍光減衰曲線と相互に関連しており、該曲線は、サンプルにおける合計ペルオキシルラジカルの抗酸化活性を定量化するのに使用され得、水溶性ビタミンＥアナログのトロロックスの抗酸化標準曲線と比較され得る。
【０２９６】
アッセイを、市販のアッセイキット（ＯｘｉＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ）  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ／ＳＴＡ−３４５，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して実施した。キットの疎水性プロトコルを、０、２．５、５、１０、２０、３０、４０および５０μＭでサンプルを使用して実施した。平均読み取り値の結果を４８０ｎｍの励起波長および５２３ｎｍの発光波長で１時間後に取得した。ＯＲＡＣ試験の結果を表８ａに示す。
【表１３】
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【０２９７】
サンプルＣ１〜Ｃ１１の製剤を以下の表８ｂに見出すことができる。サンプルＣ１を、１５５ｍｇのシリマリン８０％（Ｉｎｄｅｎａ，Ｍｉｌａｎｏ，Ｉｔａｌｙ）を９．８４５ｇの脱イオン水に添加することによって室温で調製し、一晩撹拌した。サンプルＣ２を、０．５０ｇのシリマリンのリン脂質（ｐｈｙｔｏｓｏｍｅ）を９．５ｇの水に添加することによって室温で調製し、一晩撹拌した。サンプルＣ３、Ｃ４およびＣ５を、０．１５５ｇのシリマリンを９．８４５ｇの０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）に添加することによってそれぞれ独立して調製し、少なくとも４８時間撹拌した。サンプルＣ６およびＣ７を、大過剰のシリマリンを９．８４５ｇの脱イオン水に添加することによって７５℃で調製し；Ｃ６サンプルを密封バイアルにおいて２時間撹拌し、Ｃ７サンプルを密封バイアルにおいて３時間撹拌した。サンプルＣ８を、２６０ｍｇのシリマリン８０％を９．８４５ｇの０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）に添加することによって室温で調製し、少なくとも４８時間撹拌することによって平衡化し、サンプルＣ９を、３６０ｍｇのシリマリンを９．８４５ｇの０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）に添加することによって室温で調製し、少なくとも４８時間撹拌することによって平衡化した。サンプルＣ１０およびＣ１１を、１５５ｍｇのシリマリンを９．８４５ｇの０．１Ｍ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）に添加することによって７５℃で調製し；Ｃ１０サンプルを１時間撹拌し、Ｃ１１サンプルを２時間撹拌した。サンプルＣ６〜Ｃ１１は、全て、大過剰の未溶解シリマリンを元のバイアルに有した。サンプルＣ１〜Ｃ１１の全てを遠心分離し、その後サンプリングした。
【表１４】
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【０２９８】
上記の調製した溶液を、次いで５分間遠心分離した。上清を表８ａにおける希釈係数にしたがって４０％のメタノールで希釈し、次いでＨＰＬＣおよび／またはＯＲＡＣ分析に使用した。タキシフォリンおよびフラボノリグナン成分のＯＲＡＣ値もまた図１６に示す。
【０２９９】
実施例５．抗炎症活性（ＩＬ−８）
試験溶液を表９ａに詳述する組成から以下の手順を使用して調整した：（ｉ）表８ａに列挙した各試験溶液の所要の賦形剤を全て、好適なサイズのバイアル内に順次秤量した；（ｉｉ）ステップ（ｉ）からの溶液を次いで３０秒間ボルテックスし、溶液を通して、試験物品成分を分散させた；（ｉｉｉ）試験溶液を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザを使用して、１０〜２０秒の短いバーストで発泡を回避するように、１０，８００ＲＰＭで２分間ホモジナイズした。
【表１５】
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【０３００】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）５０ｍＭ溶液を、以下の手順を使用して調製した：（ｉ）ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（１．５１６６±０．０１ｇ）を２０ｍＬの容量フラスコ内に秤量した；（ｉｉ）容量フラスコの半分を注入用水で充填し、次いで、溶解が観察されるまでボルテックスした；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の容積測定を、注入用水を使
用した容積まで行い、溶液をＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）が完全に溶解するまで撹拌した。
【０３０１】
組織モデル：２種類のＲＨＥ組織モデル：乾癬組織および健常な全層対照；を使用した。各種の組織を培養するために、対応する無血清維持培地を必要とした。
【０３０２】
到着次第、以下の手順を使用して組織を取り扱った：
（ｉ）到着次第、試験物品の適用の前の日まで（最大４８時間）組織を冷蔵庫に移して２〜８℃で保存した。
（ｉｉ）試験物品の適用の前の日に、６ウェルプレートのウェルを、自動ピペットを使用して、予め加温した（３７℃）維持培地（０．９ｍＬ、組織を補充）で充填した。
（ｉｉｉ）組織をパッケージから除去し、きれいにして、乾燥綿棒を使用して輸送アガロースを除去し、次いで、損傷の兆候に関して目視検査した。目に見える損傷組織はいずれも廃棄した。
（ｉｖ）組織を成長培養培地に移し、３７℃、５％ＣＯ２で平衡期間（一晩１６〜１８時間）にわたってインキュベートした。
【０３０３】
試験物品および対照の適用：小規模実験のための全試験物品を以下の方法にしたがって１つの組織バッチを使用して２つ並べて試験した：
（ｉ）平衡期間の終わりに（培地を、組織挿入物を含有する６ウェルプレートの各ウェルから吸引し、培養台（組織を液体−空気界面に上昇させるのに使用される）を６ウェルプレートの各ウェル内に置いた。
（ｉｉ）６ウェルプレート（ステップ（ｉ））内に、５ｍＬの予め加温した維持培地を、自動ピペットを使用して添加し、次いで組織を培養台の頂部に置いた。組織と培地の表面との間のいずれの気泡のトラップも回避するように注意した。
（ｉｉｉ）試験物品を、ポジティブディスプレイスメント方式のピペットを使用して、ＲＨＥ組織の頂部に分注した（１００±０．５μＬ）。試験物品または対照（水）を、ガラス棒（ガラス棒を各適用間で水中７０％ｖ／ｖのエタノールを用いてきれいに拭き、乾燥させた）を使用してＲＨＥ組織の表面にわたって分布させる。
（ｖｉ）プレートの蓋を置き換え、組織をインキュベータ（３７℃、５％、ＣＯ２）に所要の投与期間（６、２４および３０時間）で戻した。
【０３０４】
サンプル収集、調製および分析：実現性調査の際に用いた両方の組織モデルについて、インキュベーション培地を収集して分析した。加えて、全層の健常組織を溶解し分析した。インキュベーション培地の分析を使用して、組織からのマーカーの細胞外放出を決定し、マーカーの細胞内レベルに関して組織溶解物を分析した。
【０３０５】
試験物品による処理への応答の細胞間変化を調査するために、組織溶解物を調製して以下に記載のように分析した：
（ｉ）試験物品による処理後、組織挿入物をアッセイプレートから除去し、生検パンチを使用して、プラスチック挿入物である挿入物から組織を採取した。鉗子を次いで使用して、この組織を挿入物から分離した。
（ｉｉ）組織（ステップ（ｉ））を、次いで、５００μＬの細胞溶解緩衝液（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を含有する１．５ｍＬの遠心分離チューブ内に移した；遠心分離チューブを次いで氷上で３０分間インキュベートし、細胞溶解を生じさせた。
（ｉｉｉ）溶解後（ステップ（ｉ））、細胞デブリスを次いで遠心分離（１３，０００ｒｐｍで５分間）によってペレット化した。
（ｉｖ）上清を遠心分離チューブ（ステップ（ｉｉｉ））から除去し、必要とされるまで−８０℃で保存し、このサンプルのアリコートを除去した後、マーカー分析をして、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡアッセイ）によってタンパク質濃度を定量化した。
【０３０６】
ＢＣＡタンパク質アッセイ：このアッセイを、Ｐｉｅｒｃｅ（登録商標）ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して製造者指示にしたがって以下のように行った。
（ｉ）供給したウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）標準から、ＢＳＡ較正標準を調製し、ここで、ＢＳＡを、リン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を希釈剤として使用して最終容積まで希釈した。
（ｉｉ）ＢＣＡ作業試薬溶液を、５０部のＢＣＡ試薬Ａ（ビシンコニン酸）を１部のＢＣＡ試薬Ｂ（４％硫酸銅溶液）と混合する（５０：１、試薬Ａ：Ｂ）ことによって調製した。
（ｉｉｉ）マイクロウェルプレート内に、２５μＬの各標準または試験サンプルを２つ並べてピペットで取った。
（ｉｖ）サンプルおよび対照（ステップ（ｉｉｉ））を含有するウェル内に、次いで、２００μＬのＢＣＡ作業試薬溶液を、自動ピペットを使用して添加した。
（ｖ）プレートを封止フィルムでカバーし、３７℃で３０分間インキュベーシトした。
（ｖｉ）プレートを次いで周囲温度まで冷却し、溶液の吸光度を、μＱｕａｎｔ分光光度計を使用して５６２ｎｍで測定した。
【０３０７】
ＥＬＩＳＡアッセイ：分析したマーカーを表９ｂにまとめる。全てを、それぞれの製造者指示にしたがって使用した市販のキットを使用して定量化した。
【表１６】
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【０３０８】
ＳＡＥ−ＣＤ／シリマリン組成物の抗炎症活性を、乾癬組織モデル（ＭａｔＴｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して試験した。これらの組織において、インターロイキン８（ＩＬ−８）を含めた、乾癬に関連する炎症性サイトカインの放出が上昇した。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物の効果を、インビトロモデルにおけるこれらのサイトカインの発現を低減させる際のその効能に関して試験した。試験溶液および組織を、上記の手順を使用して調製した。
【０３０９】
乾癬組織モデルに、水溶液中のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物を投与し、次いで、３７℃で６時間、２４時間、および３０時間インキュベートした。対照では、乾癬組織モデルを、対照群として水のみで処理し、３７℃で６時間、２４時間、および３０時間インキュベートした。組織モデルを分析し、ＩＬ−８レベルを、上記の手順を使用して決定した。
【０３１０】
対照および試験組成物についてのＩＬ−８のレベルを図７に示す。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物で処理したサンプルにおけるＩＬ−８レベルは、対照と比較したとき、６時間、２４時間、および３０時間においてより低かった。
【０３１１】
実施例６．ＲＯＳ／ＲＮＳの細胞内レベル
サンプル溶液を実施例５に記載されている手順にしたがって調製して試験を実施した。ＲＯＳ／ＲＮＳの細胞内レベルに対するＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物の効果を、健常な全層組織モデルを使用して試験した。水のみの対照サンプルを使用した。６時間、２４時間、および３０時間の時点で、組織を溶解し、ＲＯＳ／ＲＮＳの細胞内レベルに関して分析した。図８Ａに示すように、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物で処理したサンプルでは、健常な組織対照サンプルと比較したとき、３時点の各々において、ＲＯＳ／ＲＮＳのレベルの低下が示された。この結果は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物の抗酸化特性を実証している。図８Ｂは、タンパク質含有量について正規化したときの結果を示す。図８Ｂに示すように、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物で処理したサンプルでは、対照サンプルと比較したとき、３時点の６時間、２４時間、および３０時間の各々において、ＲＯＳ／ＲＮＳのレベルの低下が示された。
【０３１２】
実施例７．抗炎症活性（ＩＬ−６およびＩＬ−１０）
サンプル溶液を実施例５に記載されている手順にしたがって調製して試験を実施した。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物の抗炎症活性を、乾癬組織モデル（ＭａｔＴｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して試験した。これらの組織において、炎症性サイトカイン、インターロイキン６（ＩＬ−６）およびインターフェロンガンマ−誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）の放出が上昇した。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物を、インビトロモデルにおけるこれらのサイトカインの発現を低減させる際のその効能に関して試験した。
【０３１３】
乾癬組織モデルに、水中のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物を投与し、次いで、３７℃で４８時間、９６時間、および１４４時間インキュベートした。対照では、乾癬組織モデルを水のみで処理し、３７℃で４８時間、９６時間、および１４４時間インキュベートした。
【０３１４】
対照および試験組成物のＩＬ−６のレベルを図９に示す。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物で処理したサンプルにおけるＩＬ−６レベルは、対照と比較したとき、３時点の各々においてより低かった。
【０３１５】
対照および試験組成物のＩＰ−１０のレベルを図１０に示す。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物で処理したサンプルにおけるＩＰ−１０レベルは、対照と比較したとき、３時点の各々においてより低かった。
【０３１６】
実施例８．フィブロネクチンおよびプロコラーゲンに対する効果
マーカー、フィブロネクチンおよびプロコラーゲンに対するＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンの効果を、健常な全層組織モデルを使用して試験した。細胞内のフィブロネクチンおよびプロコラーゲンレベルを、９６時間および１４４時間で測定した。対照では、組織モデルを水のみで処理した。得られたフィブロネクチンレベルを図１１に示す。組織におけるフィブロネクチン濃度は、対照と比較したとき、２時点の両方でＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物によって低減した。得られたプロコラーゲンレベルを図１２に示す。プロコラーゲンの細胞内レベルもまた、２時点の両方でＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物によって低減した。加えて、９６時間における対照およびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物サンプルを馴化培地において評価し、フィブロネクチンの細胞外放出を決定した。結果を図１１に示し、フィブロネクチンの細胞外レベルが、対照と比較して、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物によって低減したことを実証する。
【０３１７】
これらの結果は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンが、創傷治癒を加速し、瘢痕形成を防止することを助けることができることを支持している。
【０３１８】
実施例９．ゲル製剤
シリマリンの溶解度を、以下の表１０ａに示すように種々の溶媒において決定した。選択した賦形剤におけるシリマリンの溶解度を、以下の手順を使用して評価した：
（ｉ）既知の重量のシリマリン（表１２）の各賦形剤を、２０ｍＬのガラスバイアル内に秤量した。
（ｉｉ）およそ１．０ｇの各賦形剤をステップ（ｉ）から個々のガラスバイアルに添加した。
（ｉｉｉ）シリマリンおよび賦形剤を＞１６時間撹拌した（飽和が観察されたら）。溶液を予め較正された水浴において２５℃で撹拌した。
（ｉｖ）撹拌の間、溶液を（可能であるとき）１時間毎に目視で検査し、シリマリンが賦形剤に溶解したか否かを観察した。
（ｖ）シリマリンが完全に溶解したと観察されたら、次いで追加量のシリマリンをバイアルに添加し、ここで、シリマリンは、不溶性の追加の賦形剤であって、これをシリマリンの溶解度の目視評価に応じて好適な増分（２５０〜１０００ｍｇ）で添加した。
【表１７】
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【０３１９】
上記の溶解度実験に基づいて、好適な溶媒系を生じさせてゲル製剤の基礎を形成した。溶媒系を生じさせ、表１０ｂに示すようにシリマリンをゲル製剤に組み込んだ。溶媒系におけるシリマリンの溶解度を以下のようにして決定した：
（ｉ）各溶媒系を表１０ｂにおける所要の溶媒の逐次秤量によって調製して、１０ｇバッチの溶媒系を調製した。
（ｉｉ）溶媒系を見た目で均一になるまで十分に撹拌し、シリマリンの溶解度を決定した。溶媒系におけるシリマリンの溶解度は、目視評価することが困難であり、２つの異なる傾向が溶媒系において観察された。シリマリンは、系において固体シリマリンが識別可能に凝集して、０．３４〜０．３５％ｗ／ｗ（ＳＳ２、ＳＳ５およびＳＳ６）で不溶性であった。残りの系（ＳＳ１、ＳＳ３およびＳＳ４）においては、シリマリンが系に分散しており、懸濁状態であるように見えた。これらの系（ＳＳ１、ＳＳ３およびＳＳ４）を次いでさらに評価して、シリマリンの溶解度が０．０８％ｗ／ｗまで低下したと判断し、ここで、懸濁状態にあるシリマリンの証拠がなお存在していて、このことは、シリマリンの溶解度が全３系において０．０８％未満であることを示唆した。
【表１８】
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【０３２０】
溶解度実験の結果に基づいて、ゲル製剤におけるシリマリンの最大投入量を達成するために、シリマリン（ＳＳ１、ＳＳ３およびＳＳ４）に関して最大溶解度を有する３溶媒系をシリマリンで飽和させることを決定した。このことは、１％ｗ／ｗのシリマリンを各溶媒系（ＳＳ１、ＳＳ３およびＳＳ４）に添加し、２４時間撹拌して最大溶解度を達成することによって行った。得られた懸濁液を次いで遠心分離して不溶性シリマリンを除去し、溶液を黄色着色度に関して目視評価して、溶液中のシリマリン濃度を決定した。最大投入量を有する溶媒系をＳＳ３と決定した。結果として、ＳＳ３を使用し、飽和溶媒系（ＳＳ３）をＳＳ３溶媒系によって１０％だけ希釈して最終製剤の物理的不安定性を防止することによって、ゲル製剤を調製した。９０％飽和の溶媒系および対応するプラセボ（シリマリン無しのＳＳ３溶媒系単独）を、次いで、１％ｗ／ｗポリマー（ＨＰＣまたはＨＥＣ）を添加することによってゲル製剤とした。表１１は、ゲル製剤試験の結果をまとめており、ＳＳ３と組み合わせたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が、良好なゲル製剤を生成したことを示している。
【表１９】
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【０３２１】
この目的で、以下の手順にしたがって最終ゲル製剤を調製した：
（ｉ）シリマリン（１５０ｍｇ）を２０ｍＬのガラスバイアル内に秤量した。
（ｉｉ）およそ１．０ｇの各溶媒系（ＳＳ１、ＳＳ３およびＳＳ４；表１３）をステップ（ｉ）から個々のガラスバイアルに添加した。
（ｉｉｉ）１時間後、追加量の各溶媒系を各個々のバイアルに合計１４．８５ｇまで添加して、１％のシリマリン溶液を生成した。
（ｉｖ）シリマリンおよび溶媒系を、予め較正された水浴において２５℃で＞２４時間撹拌した。
（ｖ）飽和溶媒系を次いで４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、未溶解シリマリンを除去した。
（ｖｉ）飽和溶媒系を次いで目視評価し、溶液の色および未溶解シリマリンの量に基づいて、溶液中のシリマリンの最大レベルを決定した。
（ｖｉｉ）選択した飽和溶媒系（ステップ（ｖｉ）、ＳＳ３）を次いでＳＳ３によって１０％だけ希釈し、製剤を調製するときシリマリン沈殿を回避した。
（ｖｉｉｉ）この溶媒系を次いで使用して、溶媒系において１％ｗ／ｗで２つのＨＰＣを使用してゲルを調製した。
（ｉｘ）活性製剤を、肉眼的外観、結晶化の非存在／微視的外観、およびｐＨについて評価した。
【０３２２】
実施例８．抗炎症活性
実物大試験を企てて、炎症に対するＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンゲル製剤の効果を、インビトロ乾癬組織モデルからのＩＬ−６の放出を測定することによって決定した。実物大の投与およびサンプリング計画の詳細、収集および分析したサンプル数を表１２に示す。
【表２０】
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【０３２３】
乾癬組織を、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンゲル、シリマリン抽出物、処理した水、およびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）ビヒクルゲルによって９６時間処理した。ＩＬ−６の放出を次いでＥＬＩＳＡによって定量化した。結果を図１３に示す。ＩＬ−６レベルは、水対照群、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）ビヒクルゲル群、およびシリマリン抽出物群と比較したとき、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンゲル処理群において最低であった。水処理群と比較したとき、他の３つの群が、ＩＬ−６レベルの有意な低減を示した（ｐ＜０．００１）。最大の低減は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンゲル群において観察され（水処理した組織と比較して７２％低減）、その抗炎症特性を確認した。ゲル製剤を使用しなかった実施例５において実施した実験と比較したとき、ゲル製剤によるＩＬ−６の低減がより大きかった（実施例５のＩＬ−６の低減４９％）。試験結果は、ゲル製剤において、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物の抗炎症活性が改良されていることを示唆している。
【０３２４】
実施例９．ＲＯＳ／ＲＮＳの細胞内レベル
インビトロでの健常な全層皮膚モデルにおけるＲＯＳ／ＲＮＳのレベルに対してのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンゲル製剤の効果もまた試験して、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンゲルの抗酸化能力を決定した。健常な全層対照モデルの組織を、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンゲル、シリマリン抽出物、および水によって４８時間処理した。組織溶解物を次いで調製し、溶解物をＲＯＳ／ＲＮＳの細胞内レベルについて分析した。図１４に示すように、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンゲル製剤で処理した群は、水で処理した群と比較したとき、５４％のＲＯＳ／ＲＮＳレベルの低減を示した（ｐ＜０．００５）。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンゲル処理群もまた、シリマリン抽出物で処理した群よりも低いＲＯＳ／ＲＮＳレベルを示した。試験結果は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリンゲル製剤の抗酸化特性が、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）−シリマリン組成物の抗炎症活性を改良したことを実証した。
【０３２５】
実施例１０．シリマリンの物理化学的特性
タキシフォリン、シリジアニン、シリクリスチン、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢを含むシリマリン成分を、水への溶解度に関して、また、Ｌｏｇ  Ｄ値に関しても試験した。シリマリン抽出物をＩｎｄｅｎａ（登録商標）（Ｉｎｄｅｎａ  Ｃｏｄｅ：９０６５１１０）から得た。ＨＰＬＣシステムは、Ｐｅｒｆｏｒｍ
ａｎｃｅ  ＰＬＵＳインラインデガッサーを、２８８ｎｍに設定されたデュアルλ吸光度検出器と併せて備えたＷａｔｅｒｓのシステムからなった。シリマリン構成成分のクロマトグラフィ分離をＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）において達成した；これを周囲室温状態で維持した。リザーバＡ（メタノール：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ５［６５：３５ｖ／ｖ］）およびリザーバＢ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ５）からなる二成分移動相系を、勾配プログラム（０〜１．９分間：２５％のＡおよび７５％のＢ；２．０〜１４．９分間：８０％のＡおよび２０％のＢならびに１５〜３７．９分間：８０％のＡおよび２０％のＢならびに３８〜４０分間：２５％のＡおよび７５％のＢ）により稼働した。流量は、分析稼働を通して１ｍＬ／分であった。シリマリン成分のＨＰＬＣクロマトグラムを図１７に示す。
【０３２６】
シリマリン成分のＬｏｇ  Ｄを決定するために、シリマリン抽出物（２ｍｇ）を１００％のＤＭＳＯに溶解し、次いで、実験に使用した。１．０〜１２のｐＨ範囲間で異なる緩衝剤を、２５ｍＭ塩酸、２５ｍＭクエン酸、２５ｍＭリン酸、３０ｍＭホウ酸および２０ｍＭ塩化ナトリウムを含有するユニバーサル緩衝液原液を使用することによって調製した。約４５ｍＬのユニバーサル緩衝液は、所望のｐＨを得るために、水酸化ナトリウム（５Ｍ）を滴定された。１０μＬのシリマリン原液溶液を、緩衝液および予め飽和したオクタノールのそれぞれ５００μＬを含有するエッペンドルフチューブ内に入れた。この混合物を５分間ボルテックスし、室温で振とうして保った。１６時間後、混合物を１０，０００ＲＰＭで３０分間遠心分離した。遠心分離後、緩衝液およびオクタノール相を分離し、両相をアセトニトリルで希釈し（１：１）、ＨＰＬＣ分析に付してシリマリンの個々の成分を定量化した。ｐＨでの各化合物のＬｏｇ  Ｄ値を、Ｌｏｇ  Ｄ（ｐＨ）＝Ｌｏｇ［有機（ピーク面積）／水（ピーク面積）］によって決定した。
【０３２７】
測定した溶解度およびｌｏｇ  Ｄ（ｐＨ７．４）値を以下の表１３に示す。
【表２１】
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【０３２８】
実施例１１．シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体の相互相溶解度研究
２つの方法：方法Ａおよび方法Ｂ；を使用してシリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体を調製し、複合体における種々の成分の相溶解度を測定して比較した。シリマリン抽出物をＩｎｄｅｎａ（登録商標）（Ｉｎｄｅｎａ  Ｃｏｄｅ：９０６５１１０）から得た。
【０３２９】
方法Ａにおいて、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体を、熱抽出方法を通して調製した。方法Ａのステップは：１）ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を水と混合することによって１０、２０、４０、６０、７０、および１００ｍＭでＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）溶液を調製することと；２）撹拌棒を封入した密閉血清バイアルにおいて、過剰量のシリマリンを各ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）溶液と合わせることと；３）バイアルをホットプレート磁気撹拌機上で７０〜７５℃において水浴に浸漬し、懸濁液を、撹拌
棒を介して６０分間撹拌することと；４）室温の水浴に漬けることによって溶液を室温まで冷却することと；５）１０，０００ＲＰＭで遠心分離して、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（０．２２μｍ）シリンジフィルタを使用して濾過することと；を含んだ。適切な希釈後、濾液を、タキシフォリン、シリクリスチン、シリジアニン、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡおよびイソシリビンＢについてＨＰＬＣを使用して分析した。
【０３３０】
方法Ｂにおいて、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体を、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）およびシリマリンを周囲温度で合わせることによって調製した：１２０ｍｇの抽出物を０、１０、２０、４０、６０、８０および１００ｍＭのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）水溶液濃度で組み込んだ。これらのサンプルを室温で３日間振とうした。平衡において、サンプルを１０，０００ＲＰＭで遠心分離し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（０．２２μｍ）シリンジフィルタを使用して濾過した。適切な希釈後、濾液を、タキシフォリン、シリクリスチン、シリジアニン、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡおよびイソシリビンＢについてＨＰＬＣを使用して分析した。
【０３３１】
方法Ａおよび方法Ｂにおいて調製したシリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体の溶解度を測定した。７のシリマリン成分のそれぞれに関して、方法Ａを使用して調製したシリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体は、方法Ｂを使用して調製したシリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体よりも高い溶解度を概して示した。２つの複合体におけるシリマリン溶解度差は、より高いＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）濃度においてさらに大きくなった。図１８Ａは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるタキシフォリンの相互相溶解度曲線を示し；図１８Ｂは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるシリクリスチンの相互相溶解度曲線を示し；図１８Ｃは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるシリジアニンの相互相溶解度曲線を示し；図１８Ｄは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるシリビンＡの相互相溶解度曲線を示し；図１８Ｅは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるシリビンＢの相互相溶解度曲線を示し；図１８Ｆは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるイソシリビンＡの相互相溶解度曲線を示し；図１８Ｇは、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体におけるイソシリビンＢの相互相溶解度曲線を示す。表１４Ａおよび１４Ｂは、方法Ｂを使用して調製したシリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体と比較したときの、方法Ａを使用して調製したシリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体の溶解度の増加を示す。
【表２２】
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【表２３】
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【０３３２】
実施例１２．ブタ腸管を横切る透過
シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体を、ブタ腸管、および対照サンプルとしてのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を用いないシリマリン溶液を使用して、消化管における透過率について試験した。新たに摘出したブタ腸管をきれいにし、０．６４ｃｍ２の有効拡散面積を有する、Ｆｒａｎｚ拡散細胞の２つのチャンバ間に挟持した。ドナーチャンバを、０．５ｍｌのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の使用可能なシリマリン溶液（リガンド法を使用して調製した）、または陽性対照として使用した、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）：エタノール（８０：２０）中の純粋なシリマリンで充填した。リザーバチャンバを５ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）で充填し、これを、循環水浴によって維持した３７℃の温度で３ｍｍの磁気撹拌棒によって６００ｒｐｍで撹拌した。リザーバ側から２００μＬの緩衝液を異なる時間間隔（０、１、２、４、６および８時間）で取り出し、同じ容積を新たなＰＢＳ緩衝液で置き換えた。上記サンプルをバイアルに移し、ＨＰＬＣ分析に付した。
【０３３３】
対照サンプルを、過剰のシリマリン抽出物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）：エタノール（８０：２０）に添加することによって調製した。これらのサンプルを室温で２４時間振とうし、平衡で、サンプルを１０，０００ＲＰＭで遠心分離し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（０．２２μｍ）シリンジフィルタを使用して濾過した。適切な希釈後、濾液を、タキシフォリン、シリクリスチン、シリジアニン、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡおよびイソシリビンＢについてＨＰＬＣを使用して分析した。
【０３３４】
シリマリンの見掛け透過係数Ｐａｐｐ×１０−３を、Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ｃ０×Ａ）：式中、ｄＱ／ｄｔは、ブタ腸管を横切る透過速度であり、Ｃ０は、０分におけるドナー区画濃度であり、Ａは、ブタ腸管の面積である；を使用して算出した。測定したシリマリンの見掛け透過係数Ｐａｐｐ×１０−３を表１５に列挙する。
【表２４】
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【０３３５】
シリマリン成分のそれぞれを、ブタ腸管を横切って透過した量に関して測定した。全ての７のシリマリン成分について、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体が対照サンプルよりも良好な透過率を示した。ブタ腸管を通して透過したシリマリン成分の量はまた、対照サンプルよりもかなり速い速度で時間と共に増加した。図１９は、透過試験の８時間後の、対照サンプルおよびシリマリンＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体における、ブタ腸管を通して透過したシリマリン成分の量を示す。図１８に示すように、各シリマリン成分について、透過量は、シリマリン対照サンプルよりもシリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）サンプルにおいてはるかに多い。表１５に示すように、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体における７のシリマリン成分の透過係数は、シリマリン単独サンプルよりも高い多数倍であり、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体に関して使用する透過率が増加したことを示している。
【０３３６】
実施例１３．薬物動態研究
シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体をラットに投与してその薬物動態特性を試験した。
【０３３７】
到着後、ラットを、１２時間：１２時間（明：暗）サイクルで、温度および湿度が制御された部屋における動物治療施設において、ケージに個々に収容した。ラットを、実験目的で使用する前の１週間、食物および水に自由にアクセスできるようにした。１２匹のラットを３つの群−群Ｉ：経口投与用の、１００ｍＭのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）濃度のシリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体；群ＩＩ：シリマリン懸濁液（対照）；および群ＩＩＩ：静脈投与用の、１００ｍＭのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）濃度のシリマリン複合体；に等しく分割した。動物を一晩絶食させ、水には自由にアクセスできるようにした。実験の日に、ラットを動物治療施設から取り出し、治療室に持って行った。動物の体重を測定し、適切な投与体積を決定した。経口投与では、ラットの頭部を、頭部を後方に穏やかに伸ばし、下半身を支持することによって適所に保持した。強制飼養チューブを口腔に入れ、下部口蓋に沿って食道まで進め、シリマリンを、該チューブを通して投与した。静脈投与では、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体を、ゆっくりとしたボーラス静脈注射によって尾静脈内に投与した。およそ２００μＬの血液を、経口群ＩＩおよび静脈群ＩＩＩについて、ヘパリンコーティングしたチューブ内に、投与前、０．１５、０．５、１、２、４、８、１０および２４時間において引き入れた。サンプリング時点は、内頸静脈カテーテルを通して、投与前、０．１２、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間であった。血漿を、血液を４０００ＲＰＭで５分間遠心分離することによって採取し、分析まで−８０±１０℃で凍結して保存した。
【０３３８】
保存した血漿を、シリマリン成分分析を実施する直前に解凍した。０．１％のアンモニアを含有する２００μＬのアセトニトリルを５０μＬの血漿に添加し、混合物を５分間ボルテックスし、４℃において１０，０００ＲＰＭで５分間遠心分離した。遠心分離後、上清を分離してＨＰＬＣに注入し、シリマリン構成成分：タキシフォリン、シリジアニン、シリクリスチン、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡおよびイソシリビンＢ；の分析をした。
【０３３９】
群Ｉのシリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）サンプル、および対照サンプル（シリマリン懸濁液）におけるシリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢの血漿濃度−時間曲線を図２０Ａ〜２０Ｄにそれぞれ示す。図２１Ａは、シリビンＡ、シリビンＡ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢに関してのシリマリンＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体および対照サンプルのＡＵＣ比較を示し；図２１Ｂは、シリビンＡ、シリビンＡ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢに関してのシリマリンＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体および対照サンプルのＣ最大比較を示す。シリマリン−Ｃ
ＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）サンプルおよび対照サンプルを使用した薬物動態研究の結果もまた、以下表１６にまとめる。％Ｆａｂｓを以下の式を使用して算出する：
【数１】
2018510220.tif 000031
【表２５】
2018510220.tif 000032
【０３４０】
図２１Ａおよび２１Ｂ、ならびに表１６にも示されているように、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体は、対照サンプルよりも、タキシフォリン、シリビンＡ、シリビンＡ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢに関してより高いＡＵＣ、ならびに
シリビンＡ、シリビンＡ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢに関してより高いＣ最大を含めた、より良好な薬物動態特性を有した。加えて、シリマリン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体もまた、シリマリン単独よりも、より高い％Ｆａｂｓ、およびしたがって、シリビンＡ、シリビンＡ、イソシリビンＡ、およびイソシリビンＢに関してより良好な経口バイオアベイラビリティを示した。そのため、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンとシリマリンまたはシリマリン成分との間で形成された複合体は、シリマリンまたはシリマリン成分単独よりも良好な薬物動態特性および経口バイオアベイラビリティを明らかに示す。
【０３４１】
本発明を実施形態および実施例を参照して記載したが、本発明は、多数および種々の変更が本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることが理解される。したがって本発明は、特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図１】
2018510220.tif 000035
【図２】
2018510220.tif 000036
【図３】
2018510220.tif 000037
【図４】
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【図５】
2018510220.tif 000039
【図６】
2018510220.tif 000040
【図７】
2018510220.tif 000041
【図８Ａ】
2018510220.tif 000042
【図８Ｂ】
2018510220.tif 000043
【図９】
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【図１０】
2018510220.tif 000045
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2018510220.tif 000049
【図１５】
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【図１６】
2018510220.tif 000051
【図１７】
2018510220.tif 000052
【図１８Ａ】
2018510220.tif 000053
【図１８Ｂ】
2018510220.tif 000054
【図１８Ｃ】
2018510220.tif 000055
【図１８Ｄ】
2018510220.tif 000056
【図１８Ｅ】
2018510220.tif 000057
【図１８Ｆ】
2018510220.tif 000058
【図１８Ｇ】
2018510220.tif 000059
【図１９】
2018510220.tif 000060
【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【国際調査報告】
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