(57)【要約】本開示は、改善された安定性、溶解、および／または溶解度を有するオベチコール酸製剤と、それを使用のために調製する方法と、様々な疾患および状態を治療する方法とに関する。本開示の第１の態様は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ未満の直径を有する、組成物に関する。こうした組成物には、本明細書に記載するすべてのものが含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、組成物。
【請求項２】
前記粒子の少なくとも５０％が１００μｍ以下の直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子の少なくとも５０％が５０μｍ以下の直径を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記粒子の少なくとも５０％が１０μｍ以下の直径を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記粒子の少なくとも５０％が５μｍ以下の直径を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記粒子の少なくとも９０％が２００μｍ以下の直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記粒子の少なくとも９０％が１００μｍ以下の直径を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記粒子の少なくとも９０％が２５μｍ以下の直径を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
約６％（ｗｔ／ｗｔ）未満のアルコール含有量を有する少なくとも１種の医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の医薬的な許容し得る賦形剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
粒子内部分および粒子外部分を含む錠剤であって、前記粒子内部分がオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、微結晶セルロース、および１種以上の追加の医薬賦形剤を含み、かつ前記粒子外部分が１種以上の医薬賦形剤を含む、錠剤。
【請求項１２】
前記粒子外部分が微結晶セルロースを含む、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
粒子の形態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を調製するための方法であって、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有し、前記方法が、ジェットミル粉砕によって前記粒子を形成することを含む、方法。
【請求項１４】
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための医薬品の製造のための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、使用。
【請求項１５】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症または肝線維症に起因する肝損傷の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための医薬品の製造のための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、使用。
【請求項１６】
前記状態が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
方法が、前記オベチコール酸組成物を開始用量として投与することをさらに含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記開始用量が用量調整期間において投与される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記用量調整期間が１〜６か月を含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記用量調整期間が３か月である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記用量調整期間が６か月である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
前記開始用量が前記患者に１日１回投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
前記開始用量が前記患者に週１回投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２４】
前記開始用量が前記患者に１日おきに投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２５】
前記組成物が約１ｍｇ〜５０ｍｇの量のオベチコール酸を含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項２６】
前記量が約１ｍｇ〜２５ｍｇである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記量が約１ｍｇ〜１０ｍｇである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記組成物が約５ｍｇのオベチコール酸を含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項２９】
前記組成物が約１０ｍｇのオベチコール酸を含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項３０】
前記組成物が約２５ｍｇのオベチコール酸を含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項３１】
前記量が約５０ｍｇである、請求項２５に記載の使用。
【請求項３２】
前記開始用量が約５ｍｇを含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項３３】
前記開始用量が約１〜６か月の用量調整期間後に約１０ｍｇに調節される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
方法が、前記組成物の投与の少なくとも４時間前に胆汁酸結合樹脂を投与することをさらに含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項３５】
方法が、前記組成物の投与の少なくとも４時間後に胆汁酸結合樹脂を投与することをさらに含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項３６】
前記患者にウルソデオキシコール酸を投与することをさらに含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項３７】
前記患者がウルソデオキシコール酸での治療に対して応答性でない、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
胆汁酸受容体（ＢＡＲ）またはＮＲ１Ｈ４としても公知であるファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、リガンド活性化転写因子の核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＦＸＲは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と共に、胆汁酸恒常性に不可欠なヘテロ二量体受容体を形成する。ＦＸＲは、肝臓、腎臓、腸、結腸、卵巣、および副腎を含めた様々な組織において発現され、一次胆汁酸であるケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）ならびにそのタウリンおよびグリシン抱合体を含めた様々な天然に存在する胆汁酸によって活性化される。活性化時、ＦＸＲ−ＲＸＲヘテロ二量体は、標的遺伝子のプロモーター領域と結合し、その発現を調節する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
６−エチル−ケノデオキシコール酸（６−ＥＣＤＣＡ、またはオベチコール酸、またはＯＣＡ）、すなわち胆汁酸誘導体は、強力なＦＸＲ活性化活性を示し、したがって、ＦＸＲ介在性疾患または状態の治療に対して非常に有望である。したがって、望ましい溶解プロフィールおよび溶解度を有し、かつ好都合な保管安定性を有するオベチコール酸組成物を開発する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、改善された安定性、溶解、および溶解度を有するオベチコール酸、すなわちＦＸＲ作動薬の新規製剤と、それを調製する方法と、疾患または状態を治療するための新規製剤を使用する方法とに関する。特定の場合、疾患または状態は、原発性胆汁性胆管炎としても公知である原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である。他の場合、疾患または状態は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症または肝線維症に起因する肝損傷である。別の場合、疾患はＮＡＳＨである。さらに他の場合、疾患または状態は、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、結腸直腸癌、胃癌、肝癌、乳癌、腎癌、または膵癌などの固形腫瘍癌である。本明細書でさらに提供されるのは、本明細書に記載する疾患または状態の治療のためのオベチコール酸の投与のための新規投薬レジメンである。
【化１】
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【０００４】
本開示の第１の態様は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ未満の直径を有する、組成物に関する。こうした組成物には、本明細書に記載するすべてのものが含まれる。
【０００５】
本開示の別の態様は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を投与することにより、本明細書に記載する疾患または状態の治療を、それを必要とする患者において行うことであって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態である、治療を行うことに関する。
【０００６】
本開示の別の態様は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を投与することにより、本明細書に記載する疾患または状態の治療を、それを必要とする患者において行うことであって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、治療を行うことに関する。
【０００７】
本開示の別の態様は、任意選択で用量調整期間において、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を投与することにより、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うことであって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、治療を行うことに関する。
【０００８】
本開示のさらに別の態様は、任意選択で用量調整期間において、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を投与することにより、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症または肝線維症に起因する肝損傷の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態である、方法である。一例では、粒子の少なくとも５０％は、２００μｍ以下の直径を有する。
【０００９】
本開示のさらに別の態様は、任意選択で用量調整期間において、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を投与することにより、固形腫瘍癌の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態である、方法である。一例では、粒子の少なくとも５０％は、２００μｍ以下の直径を有する。
【００１０】
本開示の別の態様は、任意選択で用量調整期間において、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を投与することにより、自己免疫疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態である、方法である。一例では、粒子の少なくとも５０％は、２００μｍ以下の直径を有する。
【００１１】
本開示の別の態様は、本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することにより、本明細書に記載する疾患または状態を治療する方法である。ここで、オベチコール酸組成物は、約５ｍｇまたは１０ｍｇの量で、オベチコール酸組成物の用量調整期間および開始用量を含む治療レジメンの一部として投与される。特定の場合、こうした方法は、用量調整期間中の本明細書に記載するオベチコール酸の毎日の（ＱＤ）投与を含む。特定の場合、こうした方法はまた、用量調整期間後の本明細書に記載するオベチコール酸組成物の調節用量の投与を含む。
【００１２】
本開示の別の態様は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ未満の直径を有する、組成物に関する。本開示の別の態様は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、低アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）含有量（例えば、５％（ｗｔ／ｗｔ）未満）を有する医薬として許容し得る賦形剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）とを含む組成物に関する。
【００１３】
別の態様では、本開示は、粒子の形態の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、低アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）含有量（例えば、５％（ｗｔ／ｗｔ）未満）を有する医薬として許容し得る賦形剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）とを含む医薬組成物であって、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ未満の直径を有する、医薬組成物に関する。
【００１４】
本開示の別の態様は、約１重量％〜約６重量％の粒子の形態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、低アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）含有量（例えば、５％（ｗｔ／ｗｔ）未満）を有する約２重量％〜約８重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．１重量％〜約２．０重量％の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および約８５重量％〜約９５重量％の希釈剤（例えば、微結晶セルロース）を含む医薬組成物であって、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ未満の直径を有する、医薬組成物に関する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、粒子の形態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を調製するための方法であって、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ未満の直径を有し、方法が、ジェットミル粉砕によって粒子を形成することを含む、方法に関する。
【００１６】
本開示の別の態様は、粒子内部分および粒子外部分を含む錠剤であって、粒子内部分がオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、微結晶セルロース、および１種以上の追加の医薬賦形剤を含み、かつ粒子外部分が１種以上の医薬賦形剤を含む、錠剤に関する。
【００１７】
本開示の別の態様は、粒子内部分および粒子外部分を含む錠剤であって、粒子内部分がオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、微結晶セルロース、および１種以上の追加の医薬賦形剤を含み、かつ粒子外部分が微結晶セルロースおよび１種以上の追加の医薬賦形剤を含む、錠剤に関する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、ＦＸＲ介在性疾患もしくは状態、あるいは血液中の循環する脂質化合物もしくはグルコースの濃度の上昇、またはインスリンレベルの低下、またはインスリン抵抗性の増大が関与する疾患または状態を治療または予防するか、あるいは線維症を抑制または後退させるための方法であって、治療有効量の本開示の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００１９】
本開示の別の態様は、ＦＸＲ介在性疾患もしくは状態、あるいは血液中の循環する脂質化合物もしくはグルコースの濃度の上昇、またはインスリンレベルの低下、またはインスリン抵抗性の増大が関与する疾患または状態を治療または予防するか、あるいは線維症を抑制または後退させるための、本開示の組成物の使用に関する。
【００２０】
別の態様では、本開示は、ＦＸＲ介在性疾患もしくは状態、あるいは血液中の循環する脂質化合物もしくはグルコースの濃度の上昇、またはインスリンレベルの低下、またはインスリン抵抗性の増大が関与する疾患または状態を治療または予防するか、あるいは線維症を抑制または後退させるための医薬品の製造における本開示の組成物の使用に関する。
【００２１】
本開示の組成物および方法は、ＦＸＲ介在性疾患、あるいは血液中の循環する脂質化合物（コレステロールおよびトリグリセリドなど）もしくはグルコースの濃度の上昇が関与する疾患または障害の治療または予防における対処されていない要求に対処する。
【００２２】
本開示の組成物および方法は、例えば、本明細書に記載するＰＢＣ、ＰＳＣ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、癌、および自己免疫疾患を含めた本明細書に記載する疾患および状態の治療における対処されていない要求に対処する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ジェットミル粉砕前のオベチコール酸の粒径分布ヒストグラムである。
【図２】ジェットミル粉砕後のオベチコール酸の粒径分布ヒストグラムである。
【図３】粉砕されていない／凝集していない、粉砕されていない／凝集した、またはジェットミル粉砕されたオベチコール酸を含有する、１０ｍｇ錠剤の溶解プロフィールを示すグラフである。
【図４】粉砕されていないまたはジェットミル粉砕されたオベチコール酸を含有する、５ｍｇ錠剤の溶解プロフィールを示すグラフである。
【図５】約１．２〜約１２のｐＨ範囲にわたる３７℃の種々の緩衝液中でのオベチコール酸の溶解度を示すグラフである。破線および点線は、それぞれ５ｍｇおよび１０ｍｇ用量（５および１０ｍｇ／２５０ｍＬ）についての生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）限界を表す。
【図６】約１．２〜約１２のｐＨ範囲にわたる種々の生物学的に適切な緩衝液中でのオベチコール酸の溶解度を示すグラフである。破線および点線は、それぞれ５ｍｇおよび１０ｍｇ用量（５および１０ｍｇ／２５０ｍＬ）についての生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）高溶解度限界を表す。
【図７Ａ】オベチコール酸ＯＣＡおよびオベチコール酸ＯＣＡの合成されたエチルエステルの試料のポジティブモードにおけるＬＣ／ＨＲＭＳスペクトルを示す。
【図７Ｂ】オベチコール酸ＯＣＡおよびオベチコール酸ＯＣＡの合成されたエチルエステルの試料のポジティブモードにおけるマススペクトルを示す。
【図８Ａ】ＰＥＧ不純物を含有するオベチコール酸ＯＣＡの試料のＱ−ＴＯＦ  ＬＣ／ＭＳで得られる、ポジティブイオンモードにおける全イオンカウント（ＴＩＣ）クロマトグラムを示す。
【図８Ｂ】ＰＥＧ不純物を含有するオベチコール酸ＯＣＡの試料のＱ−ＴＯＦ  ＬＣ／ＭＳで得られる、ポジティブモードにおけるマススペクトルを示す。
【図８Ｃ】ＰＥＧ不純物を含有するオベチコール酸ＯＣＡの試料のｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄ（ＱＱＱ）質量分析器で得られる、全イオンカウント（ＴＩＣ）クロマトグラムを示す。
【図９】オベチコール酸ＯＣＡおよびＰＥＧの間隔特性を示すＰＥＧ不純物を含有する共溶出ピークのスペクトル拡大図を示す。
【図１０】ＥＯＳ：ｍＩＴＴ集団（Ｎ＝１６１）に対するベースラインからのＡＬＰレベルの変化（パーセント）を示す。
【図１１】治療の期間にわたるＡＬＰ濃度（Ｕ／Ｌ）を示す。
【図１２】治療の期間にわたるＴＢ濃度（Ｕ／Ｌ）を示す。
【図１３】ヒト血漿中のＯＣＡの提案される代謝経路を示す。
【図１４Ａ】治療群による応答者および非応答者について、観察された個々の患者の月でのベースラインからのＡＬＰのレベル変化を示す（プラセボ（図１４Ａ）、ＯＣＡ用量調整（図１４Ｂ）について、およびＯＣＡ  １０ｍｇ（図１４Ｃ）について）。
【図１４Ｂ】治療群による応答者および非応答者について、観察された個々の患者の月でのベースラインからのＡＬＰのレベル変化を示す（プラセボ（図１４Ａ）、ＯＣＡ用量調整（図１４Ｂ）について、およびＯＣＡ  １０ｍｇ（図１４Ｃ）について）。
【図１４Ｃ】治療群による応答者および非応答者について、観察された個々の患者の月でのベースラインからのＡＬＰのレベル変化を示す（プラセボ（図１４Ａ）、ＯＣＡ用量調整（図１４Ｂ）について、およびＯＣＡ  １０ｍｇ（図１４Ｃ）について）。
【図１５Ａ】経時的な平均ＡＬＰを示す。
【図１５Ｂ】経時的な平均総ビリルビン（ＴＢ）を示す。
【図１６】１０ｍｇ  ＯＣＡの単回経口投与後の総ＯＣＡの平均血漿濃度−時間プロフィール（半対数）を示す（挿入図は最初の２４時間の拡大図を示す）。
【図１７Ａ】研究７４７−２０１、研究７４７−２０２、および第３相研究７４７−３０１からのプールされたデータに基づく、ＯＣＡ単独療法およびＵＤＣＡとの併用療法を用いた場合のＡＬＰレベルを示す。
【図１７Ｂ】研究７４７−２０１、研究７４７−２０２、および第３相研究７４７−３０１からのプールされたデータに基づく、ＯＣＡ単独療法およびＵＤＣＡとの併用療法を用いた場合のベースラインからのＡＬＰの変化を示す。
【図１８Ａ−１８Ｆ】適合度：ＯＣＡの予測濃度に対する観察濃度を示す。図１８Ａは個別グリコ−ＯＣＡ群を示し、図１８Ｂは個別非抱合型ＯＣＡ群を示し、図１８Ｃは個別タウロ−ＯＣＡ群を示し、図１８Ｄは母集団グリコ−ＯＣＡ群を示し、図１８Ｅは母集団非抱合型ＯＣＡ群を示し、および図１８Ｆは母集団タウロ−ＯＣＡ群を示す。
【図１９Ａ−１９Ｆ】適合度：残差を示す。図１９Ａは濃度に対するグリコ−ＯＣＡ群を示し、図１９Ｂは濃度に対する非抱合型ＯＣＡ群を示し、図１９Ｃは濃度に対するタウロ−ＯＣＡ群を示し、１９Ｄは時間に対するグリコ−ＯＣＡ群を示し、図１９Ｅは時間に対する非抱合型ＯＣＡ群を示し、および図１９Ｅは時間に対するタウロ−ＯＣＡ群を示す。
【図２０Ａ−２０Ｆ】正常肝機能を有する患者におけるモデルの外部検証を示す。図２０Ａは５ｍｇ  ＯＣＡの単回投与を示し、図２０Ｂは１０ｍｇ  ＯＣＡの単回投与を示し、図２０Ｃは２５ｍｇ  ＯＣＡの単回投与を示し、図２０Ｄは５ｍｇ  ＯＣＡの複数回投与を示し、図２０Ｅは１０ｍｇ  ＯＣＡの複数回投与を示し、および図２０Ｆは２５ｍｇ  ＯＣＡの複数回投与を示す。
【図２１Ａ−２１Ｄ】正常肝機能を有する患者におけるモデルの外部検証を示す。図２１Ａは期間１における６日プロフィールを示し、図２１Ｂは期間１における２４時間プロフィールを示し、図２１Ｃは期間２における６日プロフィールを示し、および図２１Ｄは期間２における２４時間プロフィールを示す。
【図２２Ａ−２２Ｆ】肝機能障害を有する患者におけるモデルの外部検証を示す。図２２Ａは軽度障害における１０ｍｇ  ＯＣＡの効果を示し、図２０Ｂは中等度の障害における１０ｍｇ  ＯＣＡの効果を示し、図２０Ｃは重度障害における１０ｍｇ  ＯＣＡの効果を示し、図２２Ｄは軽度障害における２５ｍｇ  ＯＣＡの効果を示し、図２０Ｅは中等度の障害における２５ｍｇ  ＯＣＡの効果を示し、および図２０Ｅは重度障害における２５ｍｇ  ＯＣＡの効果を示す。
【図２３Ａ−２３Ｂ】血漿ＯＣＡ濃度が肝臓ＯＣＡ濃度に代わるものとして不十分であることを示す。
【図２４Ａ】本明細書に記載するオベチコール酸組成物を使用するＮＡＳＨを治療する過程中のＦＩＧ  ４の変化を示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．０００１；Ｐ値は、ＡＮＣＯＶＡモデル、治療群に対するベースライン後の各来診時のベースラインからの後退性の変化、および予後のベースライン値を使用して算出した。
【図２４Ｂ】本明細書に記載するオベチコール酸組成物を使用するＮＡＳＨを治療する過程中のＡＰＲＩスコアの変化を示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．０００１；Ｐ値は、ＡＮＣＯＶＡモデル、治療群に対するベースライン後の各来診時のベースラインからの後退性の変化、および予後のベースライン値を使用して算出した。
【図２４Ｃ】本明細書に記載するオベチコール酸組成物を使用するＮＡＳＨを治療する過程中のＮＦＳの変化を示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．０００１；Ｐ値は、ＡＮＣＯＶＡモデル、治療群に対するベースライン後の各来診時のベースラインからの後退性の変化、および予後のベースライン値を使用して算出した。
【図２５Ａ−２５Ｄ】正常肝機能を有する患者におけるＰＫモデルの視覚的事後予測性能評価を示し、ここで、図２５Ａは６日プロフィールを示し、図２５Ｂは２４時間プロフィールを示し、図２５Ｃは期間２にわたる６日プロフィールを示し、および図２５Ｄは期間２にわたる２４時間プロフィールを示す。
【図２６Ａ−２６Ｄ】正常肝機能および肝機能障害を有する患者におけるＰＫモデルの視覚的事後予測性能評価を示し、ここで、図２６Ａは正常機能を示し、図２６Ｂは軽度障害を示し、図２６Ｃは中等度の障害を示し、および図２６Ｄは重度障害を示す。
【図２７Ａ−２７Ｆ】正常肝機能を有する患者におけるモデルの外部検証を示し、ここで、図２７ＡはＯＣＡ  ５ｍｇの単回投与を示し、図２７ＢはＯＣＡ  １０ｍｇの単回投与を示し、図２７ＣはＯＣＡ  ２５ｍｇの単回投与を示し、図２７ＤはＯＣＡ  ５ｍｇの複数回投与を示し、図２７ＥはＯＣＡ  １０ｍｇの複数回投与を示し、および図２７ＦはＯＣＡ  ２５ｍｇの複数回投与を示す。
【図２８Ａ−２８Ｆ】肝機能障害を有する患者におけるモデルの外部検証を示し、ここで、図２８ＡはＯＣＡ  １０ｍｇの軽度障害を示し、図２８ＢはＯＣＡ  １０ｍｇの中等度の障害を示し、図２８ＣはＯＣＡ  １０ｍｇの重度障害を示し、図２８ＤはＯＣＡ  ２５ｍｇの軽度障害を示し、図２８ＥはＯＣＡ  ２５ｍｇの中等度の障害を示し、および図２８ＦはＯＣＡ  ２５ｍｇの重度障害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
水難溶性薬物を含有する医薬調製物は、薬物の溶解特性を改善させるための何らかの手段、例えば、界面活性剤もしくは他の添加物を添加すること、または薬物を非晶質化することを必要とする。しかし、界面活性剤または他の添加物の添加は、薬物を化学的に不安定化させる可能性があり、薬物を非晶質化する方法は、結晶形を変化させることが必要であり得る。
【００２５】
高濃度の水難溶性薬物を含有する組成物が生成される場合、通常、直接圧縮によって粉末が錠剤化されるか、または乾式もしくは湿式造粒方法によって顆粒が生成され、錠剤化される。しかし、直接圧縮および造粒による錠剤化は、薬物の物理的特性に大きく影響を受け、多くの場合、錠剤化時に大きい重量偏差および不十分な含量均一性を有し、生産性を考慮すると不十分な製造性をもたらす。さらに、これらの手法は、低溶解性の薬物生成物を提供する可能性がある。
【００２６】
本願は、本明細書に記載する疾患または状態の治療のための、改善された溶解、溶解度、および安定性を有するオベチコール酸、すなわち、次の化学構造：
【化２】
2018514534.tif 000003
を有する医薬活性成分（ＩＮＴ−７４７としても公知である）または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体（例えば、グリシン、タウリン、またはサルコシン抱合体など）の組成物および製剤を対象とする。
【００２７】
本開示の詳細を以下の添付の説明において示す。本開示の実施または試験において、本明細書に記載するものに類似のまたは均等な方法および材料を使用することができるが、例示的な方法および材料がここで説明される。この説明から、また特許請求の範囲から、本開示の他の特徴、目的、および利点も明らかとなるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲では、文脈がそうでないことを明確に指示しない限り、単数形は複数も含まれる。そうでないことが定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が優先される。本明細書に引用したすべての特許および刊行物の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
本明細書で使用するすべての割合および比率は、そうでないことが指示されない限り、重量によるものである。
【００２９】
用語「粘度増強剤」は、本明細書で使用する場合、液体の濃さを増大させ、それによって活性成分の懸濁を維持して正確な投薬を可能にする、薬剤または薬剤の混合物を指す。粘度増強剤としては、限定はされないが、キサンタムガム、グアーガム、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ポビドン、カルボマー、カルボキシメチルセルロースの塩、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベントナイト、ポリデキストロース、カラギーナン、スクロース、ソルビトール、キシリトール、デキストロース、フルクトース、マリトール、ゼラチン、トラガカント、ポリビニルアルコール、セテアリルアルコール、コロイド状二酸化ケイ素、およびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、粘度増強剤は、当技術分野で公知のあらゆる粘度増強剤であり得る。
【００３０】
用語「着香料」は、本明細書で使用する場合、混合物に風味を加える薬剤または薬剤の混合物を指す。着香料としては、限定はされないが、人工のストロベリーフレーバー、人工のバナナフレーバー、および人工のクリームフレーバーが挙げられる。一実施形態では、着香料は、当技術分野で公知のあらゆる着香料であり得る。
【００３１】
用語「保存剤」は、本明細書で使用する場合、組成物を抗微生物（例えば、酵母、カビ、細菌）活動から保護するために使用される薬剤または薬剤の混合物を指す。保存剤としては、限定はされないが、安息香酸ナトリウム、安息香酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビン酸、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ブロノポール、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、チオメロソール、プロピオン酸ナトリウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、イミド尿素、フェノール、フェニル水銀塩、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、およびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、保存剤は、当技術分野で公知のあらゆる保存剤であり得る。
【００３２】
用語「器官」は、細胞および組織からなり、かつ生物において何らかの特定の機能を果たす、分化した構造（例えば、心臓、肺、腎臓、肝臓、など）を指す。この用語はまた、機能を果たしているまたは活動において協調している身体部分（例えば、視覚器官を構成する眼および関連構造）を包含する。用語「器官」は、完全な構造（例えば、肝臓の葉または部分）に発達することが潜在的に可能である、分化した細胞および組織のあらゆる部分構造をさらに包含する。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「６−エチルケノデオキシコール酸」、「６−ＥＣＤＣＡ」、「オベチコール酸」、または「ＯＣＡ」は、次の化学構造：
【化３】
2018514534.tif 000004
を有する化合物を指す。
【００３４】
オベチコール酸の他の化学名としては、以下が挙げられる：３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸、６α−エチル−ケノデオキシコール酸、６−エチル−ＣＤＣＡ、６ＥＣＤＣＡ、コラン−２４−酸，６−エチル−３，７−ジヒドロキシ−，（３α，５β、６α，７α）−およびＩＮＴ−７４７。オベチコール酸のＣＡＳ登録番号は、４５９７８９−９９−２である。この用語は、オベチコール酸のすべての形態、例えば、非結晶性、結晶性、および実質的に純粋を指す。
【００３５】
本明細書に記載する「オベチコール酸組成物」は、医薬組成物の成分として含まれる、本明細書に記載するあらゆる形態で患者に投与されるオベチコール酸を指す。
【００３６】
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本開示では、１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の、冠詞の文法的な目的語を指すために使用される。例として、「要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００３７】
用語「および／または」は、本開示では、そうでないことが指示されない限り、「および」または「または」を意味するために使用される。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「純度」は、例えばＨＰＬＣから得られる化合物の化学分析を指す。一実施形態では、化合物の純度は、比較のためのそのそれぞれのピーク下の面積により、参照標準、例えば、オベチコール酸の純度と比較される。一実施形態では、純度は、試料中の有機不純物に相当する。
【００３９】
「治療すること」は、状態、疾患、障害などの改善をもたらすあらゆる効果、例えば、緩和、軽減、調節、または消失を含む。病態を「治療すること」または「治療」は、以下を含む：病態を抑制すること、すなわち、病態またはその臨床症状の発生を阻止すること；または病態を軽減すること、すなわち、病態またはその臨床症状の一次的もしくは永続的な後退を引き起こすこと。
【００４０】
用語「レジメン」は、本明細書に記載する疾患、障害、または状態を治療するための１つ以上の治療法（例えば、本明細書に記載するオベチコール酸組成物または別の活性な薬剤、例えばＵＤＣＡなど）の投与を施与および／または時間決定するためのプロトコルを指す。レジメンは、当技術分野で公知の通り、積極的投与の期間と休止の期間とを含むことができる。積極的投与期間は、例えば、組成物の投薬の回数およびタイミングを含め、定義された時間経過での本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与を含む。いくつかのレジメンでは、化合物が積極的に投与されない１つ以上の休止期間を含めることができ、特定の場合、こうした化合物の有効性が最小限であり得る期間を含めることができる。
【００４１】
用語「増強する」は、本明細書に記載する組み合わせの投与後または組み合わせと接触した後のタンパク質または細胞の機能または活性の、こうした投与または接触前のタンパク質または細胞と比較した増大または改善を指す。
【００４２】
病態を「予防すること」は、病態に曝露されるまたは罹患しやすい可能性があるが、病態の症状を依然として経験または呈していない対象において、病態の臨床症状を発症させないようにすることを含む。
【００４３】
用語「抑制すること」または「抑制」は、本明細書で使用する場合、疾患または状態の発生または進行に対するあらゆる検出可能なプラスの効果を指す。こうしたプラスの効果には、疾患または状態の少なくとも１つの症状または徴候の発生の遅延または予防、症状または徴候の緩和または逆行、および症状または徴候のさらなる悪化の減速または予防が含まれ得る。
【００４４】
「病態」は、あらゆる疾患、障害、状態、症状、または適応症を意味する。
【００４５】
用語「有効量」は、本明細書で使用する場合、適切な用量投与時に急性または慢性的な治療効果をもたらす、オベチコール酸（例えば、ＦＸＲ活性化リガンド）の量を指す。この効果には、症状、徴候、および関連する合併症の疾患／状態の基礎病態（例えば、肝臓、腎臓、または腸の線維症）のあらゆる検出可能な程度までの予防、矯正、抑制、または逆行が含まれる。
【００４６】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳類に投与された場合にその疾患のこうした治療をもたらすのに十分であるオベチコール酸の量を意味する。「治療有効量」は、オベチコール酸、疾患およびその重症度、ならびに治療される哺乳類の年齢、体重などに応じて変動する。治療有効量は、本明細書に記述する通りの開始用量または調節用量を指すことができる。
【００４７】
治療有効量のオベチコール酸を、ヒトまたは動物への投与のために医薬として許容し得る担体と共に製剤化することができる。したがって、オベチコール酸またはその製剤は、有効量の化合物を提供するため、例えば、経口、非経口、または局所経路を介して投与することができる。代替実施形態では、本開示に従って調製されたオベチコール酸を使用して医療装置、例えばステントをコーティングまたは含浸することができる。
【００４８】
あらゆる化合物について、治療有効量は、細胞培養分析において、または動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタにおいて最初に推定することができる。動物モデルを使用して適切な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。次いで、こうした情報を使用してヒトにおける投与に有用な用量および経路を決定することができる。治療／予防的有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準の医薬的手順、例えば、ＥＤ５０（母集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（母集団の５０％に対して致死的な用量）によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比率は、治療指数であり、これは、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きい治療指数を呈する医薬組成物が好ましい。投薬量は、用いられる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【００４９】
十分なレベルの活性な薬剤を提供するために、または所望の効果を維持するために投薬量および投与は調節される。考慮に入れられる可能性がある因子としては、病態の重症度、対象の全身的健康、年齢、体重、および対象の性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、および治療法に対する認容性／応答が挙げられる。
【００５０】
「開始用量」は、本明細書で使用する場合、有害作用の発生または頻度を最小限にしながら臨床効果を提供するために患者に提供される初期用量を指す。開始用量は、特定の場合、患者に一般的に投与される量未満であり得る。開始用量は、用量調整期間の過程にわたり、または本明細書に記載するオベチコール酸組成物での治療の過程中に用量調整されるまたは徐々に増大される量で提供される。
【００５１】
「用量調整期間」は、開始用量が患者に投与される時間の長さを指す。用量調整期間は、多くの場合、本明細書に記載する通りの肝機能および／または肝臓生化学について患者が観察される指定された長さの時間にわたり継続する。一実施形態では、用量調整期間は、患者が、本明細書に記載するオベチコール酸組成物に認容性を示すが、アルカリホスファターゼの低下が低下するまたは最小限になる時に終了する。
【００５２】
「調節用量」は、本明細書で使用する場合、用量調整期間の終了後に投与される、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の用量を指す。調節用量は、多くの場合、開始用量と比較して増大されるが、本明細書に定める通り、患者認容性および本明細書に記載する他の因子が調節用量の投薬量を決定する。「再調節用量」は、本明細書で使用する場合、患者における調節用量のあらゆる変更された投薬量または用量頻度を指す。
【００５３】
「肝機能障害」は、当技術分野におけるその標準の意味に従って使用され、本明細書の特定の実施形態では、Ａ、Ｂ、およびＣのＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアに基づくスコアリングを指すことができる。
【００５４】
用語「投与すること」は、本明細書に記載するオベチコール酸組成物を経口、粘膜、局所、座剤、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、くも膜下腔内、鼻腔内、または皮下投与などの経路によって対象に送達する行為を指す。非経口投与には、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が含まれる。この用語はまた、本明細書に記載するオベチコール酸組成物を患者に提供する頻度（例えば、毎日、毎週、毎月など）を指す。投与は、一般に、疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の発症後に行うが、特定の場合、疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の発症前に行うことができる（例えば、こうした疾患、障害、または状態の傾向のある患者のための投与）。特定の実施形態では、投与は、本明細書で使用する場合、経口投与を指す。
【００５５】
用語「同時投与」は、２種以上の薬剤（例えば、本明細書に記載するオベチコール酸組成物、およびＵＤＣＡまたは本明細書に記載する抗癌剤などの別の活性な薬剤）の投与を指す。同時投与のタイミングは、組み合わせおよび投与される組成物にある程度依存し、１つ以上の追加の治療法の投与と同時の、その前の、またはその後の投与が含まれ得る。本発明のオベチコール酸組成物は、単独で投与することもでき、または患者に同時投与することもできる。同時投与は、オベチコール酸組成物の個々のまたは組み合わせ（２種以上の化合物または薬剤）での同時または連続的投与を含むことが意図される。したがって、調製物はまた、必要に応じて、他の活性な物質と（例えば、代謝分解を低下させるために）組み合わせることができる。本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、互いに（すなわち、２種の異なるオベチコール酸組成物）、または疾患の治療において有用であることが公知の他の活性な薬剤と、または単独では有効ではないが、活性な薬剤の有効性に寄与するまたはそれを増強することができる補助的な薬剤とを組み合わせて使用することができる。
【００５６】
用語「抗癌剤」は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性、または細胞の成長もしくは増殖を抑制する能力を有する組成物を指す。実施形態では、抗癌剤は化学療法剤である。実施形態では、抗癌剤は、癌を治療する方法における有用性を有することが本明細書で明らかにされている薬剤である。実施形態では、抗癌剤は、癌の治療についてＦＤＡまたは米国以外の国の類似の規制機関によって認可された薬剤である。
【００５７】
「薬理学的効果」は、本明細書で使用する場合、治療法の意図される目的を達成する、対象においてもたらされる効果を包含する。一実施形態では、薬理学的効果は、治療される対象の主要な適応症が予防、緩和、または軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、治療される対象における主要な適応症の予防、緩和、または軽減をもたらすものであろう。別の実施形態では、薬理学的効果は、治療される対象の主要な適応症の障害または症状が予防、緩和、または軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、治療される対象における主要な適応症の予防または軽減をもたらすものであろう。
【００５８】
「幾何異性体」は、その存在が二重結合を軸とする束縛回転によるものである、ジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従って、接頭辞ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、またはＺおよびＥ（これらは、基が分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す）により、その名称で識別される。
【００５９】
「溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。オベチコール酸は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、したがって溶媒和物を形成する可能性がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と物質の１つとの組み合わせによって形成され（ここで、水は、Ｈ２Ｏとしてその分子状態を保持している）、こうした組み合わせは、１つ以上の水和物を形成することができる。さらに、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和されたまたは水和されていない（無水）形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【００６０】
「互変異性体」は、その構造が原子の配置において著しく異なるが、容易かつ急速な平衡状態で存在する化合物を指す。オベチコール酸は、異なる互変異性体として表し得ることが理解されるであろう。オベチコール酸および本開示の合成中間体が互変異性形を有する場合、すべての互変異性形が本開示の範囲内であることが意図され、オベチコール酸の呼称は、いかなる互変異性体形も排除しないことも理解するべきである。オベチコール酸および本開示の合成中間体は、ケト−エノールを含めたいくつかの互変異性形で存在することができる。例えば、ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子との同時移動が起こる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。たとえ１つの互変異性体が記載されている可能性があるとしても、本開示は、本発明化合物のすべての互変異性体を含む。
【００６１】
したがって、非対称性の炭素原子に起因する異性体（例えば、すべての鏡像異性体およびジアステレオマー）は、そうでないことが指示されない限り、本開示の範囲内に含まれることが理解されるであろう。こうした異性体は、古典的な分離により、また、立体化学的に制御される合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本願で論じる構造および他の化合物および部分にも、そのすべての互変異性体が含まれる。アルケンは、適切な場合、Ｅ−またはＺ−配置を含む可能性がある。オベチコール酸および合成中間体は、立体異性形で存在することができるため、個々の立体異性体としてまたは混合物として生成することができる。
【００６２】
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態のオベチコール酸を含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク状または単位剤形態である。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために組成物を投薬単位形で製剤化することが好都合であり得る。投薬単位形は、本明細書で使用する場合、治療される対象のための単位投薬量として適合された、物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体と共に、所望の治療効果をもたらすように算出された、あらかじめ決定された量の活性な試薬を含有する。本開示の投薬単位形についての詳細は、活性な試薬の独自の特性および達成されるべき特定の治療効果、および個人の治療のためにこうした活性な薬剤を調合する際の当技術分野に固有の制限によって決定され、また、それに直接的に依存する。
【００６３】
用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳類のための単位投薬量として適した、物理的に分離した単位を指し、各単位は、上に記載した通りの好適な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果をもたらすように算出された、あらかじめ決定された量の活性な材料を含有する。
【００６４】
単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプ、またはバイアルを含めた様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中のオベチコール酸（例えば、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、またはアミノ酸抱合体の製剤）の量は、有効量であり、伴われる特定の治療に従って変動する。当業者は、患者の年齢および状態に応じて、投薬量に対する日常的な変更を行うことが時として必要であることを理解するであろう。投薬量はまた、投与経路に依存する。経口、肺、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内などを含めた様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、液剤、貼付剤、および吸入剤が挙げられる。一実施形態では、オベチコール酸は、医薬として許容し得る担体、および必要とされるあらゆる保存剤、緩衝液、または噴射剤と無菌条件下で混合される。
【００６５】
用語「フラッシュ用量」は、急速に分散する剤形であるオベチコール酸製剤を指す。
【００６６】
用語「即時放出」は、比較的短い期間、一般に最大約６０分での剤形からのオベチコール酸の放出と定義される。用語「放出の変更」は、遅延放出、持続放出およびパルス放出を含むものと定義される。用語「パルス放出」は、剤形からの薬物の一連の放出と定義される。用語「徐放」または「持続放出」は、長期にわたる剤形からのオベチコール酸の持続的な放出と定義される。
【００６７】
「対象」または「患者」には、哺乳類、例えば、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、鳥など）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽など）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、鳥など）が含まれる。一実施形態では、患者はヒトである。一実施形態では、対象はヒト小児（例えば、約３０ｋｇ〜約７０ｋｇ）である。一実施形態では、ヒト小児は、葛西手術（Ｋａｓａｉ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を受けており、ここで、葛西手術は、ヒト小児が胆管を有さずに生まれたか、または出生時に胆管が完全に封鎖されていた場合、機能する胆管をヒト小児に効果的にもたらす。
【００６８】
本明細書で使用する場合、語句「医薬として許容し得る」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わない、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、十分な医学的判断の範囲内である化合物、材料、組成物、担体、および／または剤形を指す。
【００６９】
「医薬として許容し得る賦形剤」は、一般に、安全であり、非毒性であり、かつ生物学的でもそれ以外の望ましくないものでもない、医薬組成物を調製する際に有用である賦形剤を意味し、ヒト医薬使用だけでなく獣医学的使用のために許容される賦形剤が挙げられる。本明細書および特許請求の範囲において使用される「医薬として許容し得る賦形剤」は、１種および２種以上の両方のこうした賦形剤を含む。
【００７０】
本開示の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化される。投与の経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：無菌の希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩、および浸透圧の調節のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調節することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与バイアルに封入することができる。
【００７１】
「本開示のプロセス」は、本明細書に記載する通りのオベチコール酸を調製するための方法を指し、ここで、方法は、結晶形態のオベチコール酸を調製することを含む。
【００７２】
「対照」は、本明細書で使用する場合、患者ごとに決定されるベースラインレベル、または当業者によって正常値と考えられる量もしくはレベル、または所与の条件についてあらゆる所与の時点で患者または患者の集団から採取される本明細書に記載する状態もしくはバイオマーカーのあらゆるレベルもしくは尺度を指す。
【００７３】
「線維症」は、組織または器官における、過剰な線維性結合組織、例えば、瘢痕組織の発生を伴う状態を指す。瘢痕組織のこうした産生は、感染症、炎症、または疾患、外傷、化学毒性などによる器官の損傷に応答して起こる可能性がある。線維症は、肝臓、腎臓、腸、肺、心臓などを含めた様々な異なる組織および器官において発症する可能性がある。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「胆汁うっ滞状態」とは、肝臓からの胆汁排出が障害を受けるまたはブロックされる（これは、肝臓においてまたは胆管において生じる可能性がある）、あらゆる疾患または状態を指す。肝内胆汁うっ滞および肝外胆汁うっ滞が２つの型の胆汁うっ滞状態である。肝内胆汁うっ滞（これは肝臓の内部で生じる）は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、敗血症（全身性感染症）、急性アルコール性肝炎、薬物毒性、完全非経口栄養（静脈内に与えられる）、悪性腫瘍、嚢胞性線維症、および妊娠において最も一般的に見られる。肝外胆汁うっ滞（これは肝臓の外部で生じる）は、胆管腫瘍、狭窄、嚢胞、憩室、総胆管内の結石形成、膵炎、膵腫瘍または膵仮性嚢胞、および近くの器官における腫瘤もしくは腫瘍による圧縮によって引き起こされる可能性がある。
【００７５】
胆汁うっ滞状態の臨床症状および徴候としては、以下が挙げられる：かゆみ（そう痒）、疲労、皮膚または眼の黄疸、特定の食品の消化不能、悪心、嘔吐、白色便、暗色尿、および右上腹部痛。胆汁うっ滞状態を有する患者は、患者の血清中のアルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、５’ヌクレオチダーゼ、ビリルビン、胆汁酸、およびコレステロールのレベルの測定を含めた一連の標準の臨床検査に基づいて診断および臨床的にフォローすることができる。一般に、患者は、診断マーカー、すなわちアルカリホスファターゼ、ＧＧＴ、および５’ヌクレオチダーゼの３つすべての血清レベルが異常に上昇したと考えられる場合、胆汁うっ滞状態を有すると診断される。これらのマーカーの正常な血清レベルは、試験プロトコルに応じて、実験室ごとにおよび手順によりある程度変動する可能性がある。したがって、医師は、特定の実験室および試験手順に基づいて、マーカーのそれぞれについて異常に上昇した血中レベルがいずれであるかを決定することができるであろう。例えば、胆汁うっ滞状態を患う患者は、一般に、血液中の約１２５ＩＵ／Ｌを超えるアルカリホスファターゼ、約６５ＩＵ／Ｌを超えるＧＧＴ、および約１７ＮＩＬを超える５’ヌクレオチダーゼを有する。血清マーカーのレベルの変動性により、胆汁うっ滞状態は、かゆみ（そう痒）など、上で言及した症状の少なくとも１つに加えて、これらの３つのマーカーの異常なレベルに基づいて診断することができる。
【００７６】
一態様では、本開示は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ未満の直径を有する、組成物を提供する。本開示の組成物は、改善された溶解プロフィールおよび溶解度を含めた好都合な特性を有する。
【００７７】
一実施形態では、粒子の９０％は、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、９０μｍ以下、８０μｍ以下、７０μｍ以下、６０μｍ以下、５０μｍ以下、２５μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の９０％は、３００μｍ以下、例えば２００μｍ以下、１００μｍ以下、９０μｍ以下、８０μｍ以下、７０μｍ以下、６０μｍ以下、５０μｍ以下、２５μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の９０％は、１００μｍ以下、例えば９０μｍ以下、８０μｍ以下、７０μｍ以下、より好ましくは６０μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下、２５μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の９０％は、９０μｍ以下、例えば８０μｍ以下、７０μｍ以下、６０μｍ以下、５０μｍ以下、２５μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の９０％は、５０μｍ以下、例えば２５μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の９０％は、２５μｍ以下の直径を有する。
【００７８】
一実施形態では、粒子の５０％は、２００μｍ以下、例えば１５０μｍ以下、１００μｍ以下、８０μｍ以下、６０μｍ以下、４０μｍ以下、２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下、５μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の５０％は、１００μｍ以下の直径、例えば８０μｍ以下、６０μｍ以下、４０μｍ以下、２０μｍ以下、１５μｍ以下、より好ましくは１０μｍ以下、５μｍ以下を有する。さらなる実施形態では、粒子の５０％は、２０μｍ以下、例えば１５μｍ以下、１０μｍ以下、５μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の５０％は、１０μｍ以下、例えば５μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の５０％は、５μｍ以下の直径を有する。
【００７９】
一実施形態では、粒子の１０％は、５μｍ以下、例えば４μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ以下、１μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の１０％は、３μｍ以下、２μｍ以下、または１μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の１０％は、２μｍ以下、例えば１μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の１０％は、１μｍ以下の直径を有する。
【００８０】
一実施形態では、粒子の９０％は、４００μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の５０％は、２００μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の１０％は、５μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の９０％は、３００μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の５０％は、１５０μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の１０％は、５μｍ以下の直径を有する。別の実施形態では、粒子の９０％は、１００μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の５０％は、５０μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の１０％は、５μｍ以下の直径を有する。別の実施形態では、粒子の９０％は、１００μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の５０％は、２０μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の１０％は、５μｍ以下の直径を有する。
【００８１】
さらに別の実施形態では、粒子の９０％は、１００μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の５０％は、１０μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の１０％は、５μｍ以下の直径を有する。さらに別の実施形態では、粒子の９０％は、９０μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の５０％は、１０μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の１０％は、５μｍ以下の直径を有する。別の実施形態では、粒子の９０％は、５０μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の５０％は、１０μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の１０％は、５μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の９０％は、５０μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の５０％は、５μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の１０％は、１μｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の９０％は、２５μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の５０％は、５μｍ以下の直径を有し、かつ粒子の１０％は、１μｍ以下の直径を有する。
【００８２】
一実施形態では、粒子の９９％は、２００μｍ以下、例えば１μｍ〜１００μｍ、および１μｍ〜８０μｍの直径を有し；かつ粒子の９０％は、２００μｍ以下、例えば２μｍ〜１００μｍ、および２μｍ〜８０μｍの直径を有し；かつ粒子の５０％は、２００μｍ以下、例えば７μｍ〜１００μｍ、８μｍ〜１００μｍ、および９μｍ〜８０μｍの直径を有する。さらに好ましくは粒子の９０％は、１００μｍ以下の直径を有し；かつ粒子の５０％は、９０μｍ以下の直径を有する。
【００８３】
一実施形態では、粒子の５０％は、１００μｍ以下、例えば５μｍ〜１００μｍ、および５μｍ〜５０μｍの直径を有し；かつ粒子の９０％は、２００μｍ以下、例えば３μｍ〜２００μｍ、および３μｍ〜１５０μｍの直径を有し；かつ粒子の９９％は、３００μｍ以下、例えば１μｍ〜３００μｍ、および１μｍ〜２００μｍの直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の９０％は、１５０μｍ以下、例えば３μｍ〜１５０μｍ、および３μｍ〜１００μｍの直径を有し；かつ粒子の９９％は、２００μｍ以下、例えば１μｍ〜２００μｍ、および１μｍ〜１５０μｍの直径を有する。さらなる実施形態では、粒子の９９％は、１５０μｍ以下、好ましくは２μｍ〜１５０μｍ、より好ましくは２μｍ〜１００μｍの直径を有する。
【００８４】
本開示では、「粒径低下」は、粒径を低下させるための固体粒子への衝撃、剪断、または摩擦などの機械的な力の適用によって固体粒子を粉砕し、それによって均一な混合状態の形成を容易し、また薬物の（比表面積または「ＳＳＡ」と称される）面積の増大のために薬物の溶解速度およびバイオアベイラビリティを改善させる目的で実施される。知られている粒径低下方法としては、限定はされないが、高速回転インパクトミル（ハンマーミルおよびインパクトミル）（これは、チャンバー内の高速回転ハンマーまたはピンの衝撃力によって粒径を低下させる）；キャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）ミル（ボールミルまたは振動ミル）（これは、粉末および磁気ボールが置かれている回転シリンダー内の衝撃力または摩擦力によって粉末粒径を低下させる）；および流体エネルギーミル（ジェットミル）（これは、ノズルから圧縮空気および原料粒子を噴射させ、空気の噴射によって加速された粒子をチャンバー内の渦流している粒子と衝突させることにより、粒径を低下させる）が挙げられる。一実施形態では、オベチコール酸の粒径は、ジェットミルを使用して低下される。「微粒子化」は、本明細書で定義する場合、活性成分、すなわちオベチコール酸の粒径の、約２００ｍｍ未満、例えば約１００ｍｍ未満、約５０ｍｍ未満、および２５ｍｍ未満である直径への低下である。
【００８５】
いくつかの例では、オベチコール酸は、Ｄ５０が最大で１００μｍである粒径分布を有する。具体的実施形態では、Ｄ５０は、最大で５０μｍ、最大で２０μｍ、または最大で１０μｍである。他の例では、Ｄ９０は、最大で２００μｍまたは最大で１００μｍである。さらに他の例では、Ｄ１０は、最大で２０μｍ、最大で１０μｍ、または最大で５μｍである。
【００８６】
粒径分析は、様々な方法を介して実施することができる。これらの方法の非限定的な例としては、限定はされないが、ふるい技術、レーザー回折分析を用いる湿式分散法、レーザー回折分析を用いる乾式分散法、またはこれらの組み合わせが挙げられる。粒径分析は、本明細書に記載する方法に限定されず、当業者に公知のあらゆる方法を使用して実施することができる。一実施形態では、粒径分析は、ふるい技術を介して実施することができる。別の実施形態では、粒径分析は、湿式分散法（例えば、分散剤として水、および例えばＳｙｍｐａｔｅｃ装置を使用するレーザー回折による分析）を使用して実施することができる。さらに別の実施形態では、粒径分析は、乾式分散法を使用して実施し、例えばＳｙｍｐａｔｅｃ装置を使用するレーザー回折によって分析することができる。
【００８７】
一実施形態では、粒径分布（粒径ごとの体積（％））は、Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザー回折分析器（例えば、Ｒｏｄｏｓ分散ユニット、Ｖｉｂｒｉサンプリングユニット（Ｓｎｉｆｆｅｒ回転、Ｎｉｌｆｉｓｋ排出（ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ）、または均等物を装備）を備え付けたＨｅｌｏｓ／ＫＦ−Ｍａｇｉｃ  Ｆ７１０００）を介して測定される。別の実施形態では、粒径分布（粒径ごとの体積（％））は、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー回折分析器を介して測定される。
【００８８】
例えば、粒子は、以下を使用して測定することができる：
粒子直径分布測定装置：ＨＥＬＯＳ（ＫＦ−Ｍａｇｉｃ  Ｆ７１０００）＆ＲＯＤＯＳ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社によって製造）；
レーザー回折装置の測定範囲：０．５／０．９〜１７５μｍ；
レーザー回折装置の算出方式：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ  ＨＲＬＤ（ｖ３．２  Ｒｅｌ．２）；
分散器：ＲＯＤＯＳ、乾式分散システム；
分散圧：１．０バール。
【００８９】
粒子の形態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む本開示の組成物は、改善された溶解および溶解度を提供する。
【００９０】
理論に拘束されることは決して望まないが、オベチコール酸（ＯＣＡ）（ｐＫａ＝４．８２）は、弱酸のものと一致するｐＨ−溶解度プロフィールを呈する。ｐＨ６．８〜１０のＯＣＡの溶液は、透明な溶液を生じる。しかし、ＯＣＡの回収率は、８．０よりも高いｐＨで着実に減少し、これは、ＯＣＡの塩基性分解を示す。ｐＨ６．８〜１０で観察される溶解度にもかかわらず、ＯＣＡの粒径分布は、その溶解速度に影響を与えると思われる。
【００９１】
一実施形態では、医薬組成物の活性成分全体のインビトロ溶解速度またはプロフィールは、実施例３におけるステップおよび条件に従って医薬組成物全体から測定される。溶解速度は、１つ以上の界面活性剤を任意選択で含有する様々な緩衝液中で測定することができる。緩衝液の非限定的な例としては、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびホウ酸アルカリ緩衝液、またはこれらの組み合わせが挙げられる。界面活性剤の非限定的な例としては、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標））、ラウリン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸トリエタノールアンモニウム、ミリスチン酸カリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリスチン酸トリエタノールアンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルβ−アラニンナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム、アシルメチルタウリン、アルキルエタンスルホン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテルカルボン酸ナトリウム、トリメチル塩化アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキシド、ヤシ脂肪酸アミドプロピルベタイン、ラウリン酸アミドプロピルベタイン、ミリスチン酸アミドプロピルベタイン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリコールジエステル、ラウロイルジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド、マルチトールヒドロキシ脂肪酸アルキルエーテル、アルキル化多糖、アルキルグルコシド、およびスクロース脂肪酸エステル、またはこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態では、溶解速度は、リン酸水素二ナトリウム緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）中で測定される。別の実施形態では、溶解速度は、界面活性剤（例えば、０．０１〜０．１％  ｗｔ／ｗｔ）を含有する緩衝液中で測定される。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標））である。
【００９２】
一実施形態では、インビトロ溶解速度またはプロフィールは、約３７±０．５℃の温度および約５０ｒｐｍ〜約１００ｒｐｍのパドル回転で、リン酸水素二ナトリウム緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）中でＵＳＰ  ＩＩパドル装置を使用することによって測定される。別の実施形態では、インビトロ溶解速度またはプロフィールは、約３７±０．５℃の温度および約５０ｒｐｍ〜約１００ｒｐｍのパドル回転で、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標））（例えば、０．０１〜０．１％  ｗｔ／ｗｔ）を含有するリン酸水素二ナトリウム緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）中でＵＳＰ  ＩＩパドル装置を使用することによって測定される。医薬組成物全体は、活性成分全体を含み、また、医薬組成物が、カプセルシェル、担体、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、または下の医薬組成物セクションに記載する任意の追加の薬剤を含有する場合、測定は、これらの成分を用いて実施される。
【００９３】
一実施形態では、インビトロ溶解は、リン酸水素二ナトリウム緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）を使用して約７５ｒｐｍで実施される。別の実施形態では、インビトロ溶解は、約９００ｍＬのリン酸水素二ナトリウム緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）を使用して７５ｒｐｍで実施される。溶液は、溶解の開始後、１５分、３０分、４５分、６０分、および７５分で収集する。化合物の溶解速度は、コロナ荷電化粒子検出器（ＣＡＤ）を備え付けた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定する。
【００９４】
一実施形態では、溶解後のＯＣＡの濃度（例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標））などの界面活性剤を任意選択で含有するリン酸水素二ナトリウム緩衝液中）は、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、または約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３ｍｇ／ｍＬである。ｐＨ６．８超では、ＯＣＡの溶解度は、０．０１ｍｇ／ｍＬをはるかに上回る。
【００９５】
一実施形態では、溶解された５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０２ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、溶解された５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００３ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、溶解された５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００４ｍｇ／ｍＬ〜約０．００９ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、溶解された５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約０．００８ｍｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、溶解された５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００６ｍｇ／ｍＬ〜約０．００７ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、溶解された５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００６ｍｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、溶解された５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００５６ｍｇ／ｍＬである。
【００９６】
一実施形態では、溶解された１０ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、溶解された１０ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０２５ｍｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、溶解された１０ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００８ｍｇ／ｍＬ〜約０．０２ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、溶解された１０ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００９ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１５ｍｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、溶解された１０ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．０１１ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、溶解された１０ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．０１０ｍｇ／ｍＬである。
【００９７】
一実施形態では、溶解された２５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０５ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、溶解された２５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０８ｍｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、溶解された２５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．０２ｍｇ／ｍＬ〜約０．０６ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、溶解された２５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０４ｍｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、溶解された２５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．０２６ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、溶解された２５ｍｇ錠剤についてのＯＣＡの濃度は、約０．０２８ｍｇ／ｍＬである。
【００９８】
一実施形態では、粒子の形態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む本開示の組成物が、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の改善された溶解を提供する。例えば、本開示の粒子組成物状態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が本開示の粒子組成物状態で存在しない場合の溶解速度よりも少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、８０％、または１００％速い速度で（例えば、リン酸水素二ナトリウム緩衝液に）溶解する。
【００９９】
例えば、本開示の粒子組成物状態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の約５５％〜約９５％が約１５分以内に溶解され、または約６５％〜約９５％が約３０分以内に溶解され、または約８０％〜約９５％が約４５分以内に溶解され、または約８７％〜約９７％が約６０分以内に溶解され、または約８７％〜約９９％が約７５分以内に溶解される。例えば、本開示の粒子組成物状態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の約６０％〜約８４％が約１５分以内に溶解され、または約７５％〜約９１％が約３０分以内に溶解され、または約８５％〜約９３％が約４５分以内に溶解され、または約９０％〜約９６％が約６０分以内に溶解され、または約９０％〜約９７％が約７５分以内に溶解され。例えば、本開示の粒子組成物状態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の約６２％〜約８３％が約１５分以内に溶解され、または約８０％〜約９０％が約３０分以内に溶解され、または約８７％〜約９４％が約４５分以内に溶解され、または約９２％〜約９６％が約６０分以内に溶解され、または約９１％〜約９７％が約７５分以内に溶解される。例えば、本開示の粒子組成物状態の約６０％〜約８４％のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が約１５分以内に溶解され、または約７０％〜約９０％が約３０分以内に溶解され、または約８５％〜約９２％が約４５分以内に溶解され、または約８９％〜約９６％が約６０分以内に溶解され、または約９０％〜約９６％が約７５分以内に溶解される。例えば、本開示の粒子組成物状態の少なくとも約６０％のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が約１５分以内に溶解され、または少なくとも約９０％が約６０分以内に溶解される。例えば、本開示の粒子組成物状態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体は、約１５分以内に約５１％溶解され、または約３０分以内に約６６％溶解され、または約４５分以内に約７９％溶解され、または約６０分以内に約８５％溶解されるインビトロ溶解プロフィールを有する。
【０１００】
一実施形態では、粒子の形態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む本開示の組成物が、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の改善された溶解度を提供する。例えば、本開示の粒子組成物状態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が本開示の粒子組成物状態で存在しない場合の溶解度よりも少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、８０％、または１００％高い（例えば、リン酸水素二ナトリウム緩衝液中の）溶解度を有する。例えば、本開示の粒子組成物状態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体は、オベチコール酸が本開示の粒子組成物状態で存在しない場合に最大の溶解度を有する（例えば、溶けやすい）ｐＨ（例えば、ｐＨ６．８）で、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が本開示の粒子組成物状態で存在しない場合の溶解度よりも少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、または２０％高い（例えば、リン酸水素二ナトリウム緩衝液中の）溶解度を有する。
【０１０１】
一実施形態では、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、および／またはオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の粒子は、約０．００１〜約０．６００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。別の実施形態では、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、および／またはオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の粒子は、約０．０２〜約０．５００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。さらに別の実施形態では、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、および／またはオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の粒子は、約０．０３〜約０．４８ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。別の実施形態では、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、および／またはオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の粒子は、約０．０５〜約０．４６ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。さらに別の実施形態では、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、および／またはオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の粒子は、約０．１〜約０．５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。別の実施形態では、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、および／またはオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の粒子は、約０．２〜約０．６ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【０１０２】
本開示はまた、１つ以上の原子が、自然界に最も一般的に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられているという点以外、本開示の式および以下において列挙したものと同一である、同位体標識されたオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、またはアミノ酸抱合体を包含する。オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、またはアミノ酸抱合体に組み込むことができる同位体の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、および１８Ｆなどの水素、炭素、窒素、フッ素の同位体が挙げられる。
【０１０３】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、またはアミノ酸抱合体は、本開示の範囲内である。同位体標識されたオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、またはアミノ酸抱合体、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布分析において有用である。調製および検出性の容易さのためには、トリチウム標識された、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長または投薬量の必要性の低下をもたらすことができるため、状況により好ましい可能性があり、同位体標識されたオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、またはアミノ酸抱合体は、一般に、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することにより、本開示のスキーム中および／または実施例中に開示した手順を実施することによって調製することができる。一実施形態では、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、またはアミノ酸抱合体は、同位体標識されていない。一実施形態では、重水素化されたオベチコール酸は、生化学分析のために有用である。別の実施形態では、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、またはアミノ酸抱合体は、放射標識されている。
【０１０４】
別の態様では、本開示は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、低アルコール（例えば、エタノールまたはメタノールなどの少なくとも１つの第一級ＯＨ基を有する不純物）含有量を有する医薬として許容し得る賦形剤とを含む組成物を提供する。一実施形態では、アルコールは、第一級アルコールである。本明細書で定義する場合、「第一級アルコール」は、第一級炭素原子に連結したヒドロキシ基を有するアルコールである。本開示の組成物は、組成物中のオベチコール酸の改善された安定性を含めた好都合な性質を有する。
【０１０５】
賦形剤は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物中に存在するあらゆる賦形剤であり得る。賦形剤の例としては、限定はされないが、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態では、賦形剤は、当技術分野で公知のあらゆる賦形剤であり得る。別の実施形態では、賦形剤は、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。さらに別の実施形態では、賦形剤は、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。別の実施形態では、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。さらに別の実施形態では、賦形剤は、微結晶セルロースである。さらなる実施形態では、賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【０１０６】
一実施形態では、賦形剤は、第一級アルコール基を有する不純物を有する。別の実施形態では、賦形剤中の不純物は、エタノール、メタノール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、または少なくとも１つの第一級ＯＨ部分を有する物質である。
【０１０７】
一実施形態では、賦形剤中の総アルコール（例えば、少なくとも１つの第一級ＯＨ基を有する不純物）含有量は、６％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、または０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。一実施形態では、アルコールは、少なくとも１つの第一級ＯＨ部分を有する物質である。一実施形態では、アルコールは、エタノール、メタノール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、賦形剤中のエタノール、メタノール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、またはこれらの組み合わせの総含有量は、６％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、または０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。
【０１０８】
一実施形態では、アルコールは、エタノールである。一実施形態では、賦形剤中の総エタノール含有量は、６％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、または０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。別の実施形態では、賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、６％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、または０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満のエタノールを含む。
【０１０９】
一実施形態では、アルコールは、メタノールである。一実施形態では、賦形剤中の総メタノール含有量は、６％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、または０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。
【０１１０】
別の実施形態では、アルコールは、少なくとも１つの第一級ＯＨ部分を有する物質である。一実施形態では、賦形剤中の、少なくとも１つの第一級ＯＨ部分を有する物質の総含有量は、６％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、または０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。
【０１１１】
一実施形態では、アルコールは、ポリビニルアルコールである。一実施形態では、賦形剤中の総ポリビニルアルコール含有量は、６％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、または０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。一実施形態では、賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、６％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、または０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満のポリビニルアルコールを含む。
【０１１２】
一実施形態では、アルコールは、ポリエチレングリコールである。一実施形態では、賦形剤中の総ポリエチレングリコール含有量は、６％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、または０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。一実施形態では、賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、６％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、または０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満のポリエチレングリコールを含む。
【０１１３】
オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、低アルコール含有量を有する医薬として許容し得る賦形剤とを含む組成物は、様々な条件下での保管時のオベチコール酸の好都合な安定性を提供する。
【０１１４】
一実施形態では、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、低い第一級アルコール含有量を有する医薬として許容し得る賦形剤とを含む組成物は、高いアルコール（例えば、６％（ｗｔ／ｗｔ）以下である含有量）を有する賦形剤を含むオベチコール酸組成物と比較すると低下した量の不純物を含む。
【０１１５】
一実施形態では、不純物は、オベチコール酸のエステルである。一実施形態では、オベチコール酸のエステルの量は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％低下される。一実施形態では、オベチコール酸のエステルの量は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％低下される。
【０１１６】
一実施形態では、不純物は、オベチコール酸のエチルエステルである。一実施形態では、オベチコール酸のエチルエステルの量は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％低下される。一実施形態では、オベチコール酸のエチルエステルの量は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％低下される。別の実施形態では、オベチコール酸のエチルエステルの量は、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、または０．０１％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。さらなる実施形態では、オベチコール酸のエチルエステルの量は、４０℃、７５％  ＲＨ、４週間の保管条件で０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、または０．０１％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。さらなる実施形態では、オベチコール酸のエチルエステルの量は、４０℃、７５％  ＲＨ、４週間の保管条件で０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、または０．０１％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。
【０１１７】
一実施形態では、不純物は、オベチコール酸のメチルエステルである。一実施形態では、オベチコール酸のメチルエステルの量は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％低下される。一実施形態では、オベチコール酸のメチルエステルの量は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％低下される。別の実施形態では、オベチコール酸のメチルエステルの量は、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、または０．０１％（ｗｔ／ｗｔ）未満である。
【０１１８】
オベチコール酸組成物（例えば、本開示のオベチコール酸組成物）中の不純物の分析は、当業者に公知の方法で、例えば、ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐを使用するＬＣ／ＨＲＭＳで実施することができる。様々な不純物の同一性は、当技術分野で利用可能な様々な技術を通して確認することができる。例えば、オベチコール酸のエチルエステルが不純物であるかどうかを決定するため、オベチコール酸をエタノールに溶解し、濃酸で処理し、加熱してそのエチルエステルを合成させることができる。不純物の保持時間および質量分析をオベチコール酸の合成されたエチルエステルのものと比較することができる。賦形剤をエタノール含有量について分析し、より高いエタノール含有量を含有する賦形剤を低エタノール含有量の賦形剤と置き換えた。
【０１１９】
本明細書に開示する通りの、粒子の形態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物、あるいはオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、低アルコール含有量を有する医薬として許容し得る賦形剤とを含む組成物は、投与（例えば、経口投与）に適した医薬組成物に組み込むことができる。
【０１２０】
したがって、別の態様では、本開示は、治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、低アルコール含有量を有する医薬として許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載する通りの低アルコール含有量を有する。別の実施形態では、医薬組成物は、５％未満のアルコール（例えば、エタノール）を含むデンプングリコール酸ナトリウムを含む。
【０１２１】
別の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、低アルコール含有量を有する医薬として許容し得る賦形剤とを含み、ここで、オベチコール酸が粒子の形態である。一実施形態では、粒子は、本明細書に記載する通りのサイズ分布を有する。
【０１２２】
一実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の医薬賦形剤をさらに含む。賦形剤は、希釈剤、甘味料、粘度増強剤、分散剤、保存剤、着香料などからなる群から選択される１つ以上であり得る。１つの賦形剤が２つ以上の機能を果たすことができる。一実施形態では、１つ以上の医薬賦形剤として滑沢剤および／または希釈剤が挙げられる。
【０１２３】
甘味料の非限定的な例としては、一実施形態では、天然の甘味料、例えば糖、例えば、フルクトース、グルコース、スクロース、糖アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、またはそれらの混合物、および人工甘味料、例えば、サッカリナトリウムン、シクラミン酸ナトリウムナトリウム、およびアスパルテームが挙げられる。一実施形態では、甘味料は、当技術分野で公知のあらゆる甘味料であり得る。別の実施形態では、甘味料は、フルクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール、またはこれらの組み合わせから選択される。
【０１２４】
分散剤としては、限定はされないが、コロイド状二酸化ケイ素および界面活性剤（ここで、界面活性剤は、単独でまたは１つ以上の界面活性剤との混合物として使用される）が挙げられる。一実施形態では、分散剤は、当技術分野で公知のあらゆる分散剤であり得る。コロイド状二酸化ケイ素と、１つ以上の界面活性剤との組み合わせも使用することができる。
【０１２５】
一実施形態では、滑沢剤は、当技術分野で公知のあらゆる滑沢剤であり得る。滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、およびフマル酸グリセリン、および／またはこれらの組み合わせが挙げられる。別の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、およびフマル酸グリセリンから選択される。別の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸カルシウムである。さらに別の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸である。さらなる実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１２６】
一実施形態では、希釈剤は、当技術分野で公知のあらゆる希釈剤であり得る。希釈剤の非限定的な例としては、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、シメチコン、塩化ナトリウム、タルク、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、およびスクロース、および／またはこれらの組み合わせが挙げられる。別の実施形態では、希釈剤は、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、およびスクロースから選択される。別の実施形態では、希釈剤は、リン酸カルシウムである。さらに別の実施形態では、希釈剤は、マンニトールである。さらなる実施形態では、希釈剤は、微結晶セルロースである。
【０１２７】
一実施形態では、医薬組成物は、糖ベースのコーティング剤、水溶性フィルムコーティング剤、腸溶コーティング剤および遅延放出コーティング剤、またはこれらのあらゆる組み合わせを含むコーティング組成物などのコーティング剤をさらに含むことができる。別の実施形態では、コーティング剤は、当技術分野で公知のあらゆるコーティング剤であり得る。コーティング剤の例としては、限定はされないが、ショ糖が挙げられ、これは、単独で、またはタルク、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドンおよびプルラン、またはあらゆるこれらの組み合わせ；セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム；合成ポリマー、例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、およびポリビニルピロリドン；多糖、例えばプルラン；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルエチルセルロース；酢酸フタル酸セルロース；アクリル酸誘導体、例えばメタクリル酸共重合体Ｌ、メタクリル酸共重合体ＬＤ、およびメタクリル酸共重合体Ｓ；天然の物質、例えばセラック；二酸化チタン；ポリビニルアルコール（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））；ポリエチレングリコール；タルク；レシチン；および／またはこれらの組み合わせなどの薬剤のいずれかと共に使用される。一実施形態では、コーティング剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびレシチン、またはこれらの組み合わせから選択される。別の実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩグリーン、ホワイト、イエローなど）である。
【０１２８】
一実施形態では、約１重量％〜約６重量％の粒子の形態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、低アルコール含有量を有する約２重量％〜約８重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．１重量％〜約２．０重量％の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および約８５重量％〜約９５重量％の希釈剤（例えば、微結晶セルロース）を含む医薬組成物である。一実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、６％（ｗｔ／ｗｔ）未満のエタノールを含む。
【０１２９】
一実施形態では、医薬組成物は、固体粒子形態である。例えば、ガム、デンプン、糖、セルロース材料、グリコラート、アクリラート、またはそれらの混合物など、担体または希釈剤として一般に使用されるあらゆる不活性な賦形剤を本開示の医薬組成物中で使用することができる。一実施形態では、充填剤／希釈剤は、微結晶セルロースである。医薬組成物は、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）および／または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）をさらに含むことができる。また、医薬組成物は、緩衝液、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、フィルム形成剤、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される１つ以上の添加物を含むことができる。さらに、本開示の医薬組成物は、即時放出製剤の制御放出の形態であり得る。
【０１３０】
本開示の医薬組成物中の活性成分（すなわち、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体）と種々の賦形剤との割合は変動し得る。例えば、組成物は、約０．１〜約９９重量％、約１〜５０重量％、約１〜２５重量％、または約１〜６重量％の活性成分を含むことができる。さらに、組成物は、充填剤または希釈剤として、約２０〜９９重量％、約４５〜９７重量％、約６５〜９６重量％、または約８５〜９５重量％の微結晶セルロースを含むことができる。さらに、組成物は、崩壊剤として、約１〜３０重量％、約１〜２０重量％、または約２〜８重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる。さらに、組成物は、滑沢剤として、約０．１〜５重量％または約０．５〜２．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含むことができる。
【０１３１】
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、約０．１重量％〜約１０重量％の活性成分（すなわち、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体）、約０．１重量％〜約２０重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．０１重量％〜約８．０重量％のステアリン酸マグネシウム、および約６５重量％〜約９９重量％の微結晶セルロースである。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約０．５重量％〜約８重量％の活性成分、約１重量％〜約１０重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．０５重量％〜約４．０重量％のステアリン酸マグネシウム、および約７５重量％〜約９７重量％の微結晶セルロースである。さらに別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約１重量％〜約６重量％の活性成分、約２重量％〜約８重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．１重量％〜約２．０重量％のステアリン酸マグネシウム、および約８５重量％〜約９５重量％の微結晶セルロースである。一実施形態では、医薬組成物中のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体は、本明細書に記載する通りの粒子の形態である。
【０１３２】
別の態様では、本開示は、粒子の形態の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、低アルコール含有量を有する医薬として許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、オベチコール酸粒子組成物は、本明細書に記載するオベチコール酸粒子組成物である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載する通りの低アルコール含有量を有する。一実施形態では、医薬組成物は、６％未満のアルコール（例えば、エタノール）を含むデンプングリコール酸ナトリウムを含む。
【０１３３】
別の態様では、本開示は、粒子の形態の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含有する医薬組成物を調製するための方法であって、ｉ）オベチコール酸、許容し得るその塩、エステル、またはアミノ酸抱合体を、粒子の少なくとも９０％の直径が１００μｍ未満、例えば９０μｍ未満、５０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、５μｍ未満、または１μｍ未満になるまで微粒子化することと、ｉｉ）微粒子化したオベチコール酸粒子を医薬として許容し得る少なくとも１種の賦形剤と組み合わせることとを含む方法を提供する。一実施形態では、微粒子化することは、ジェットミルを使用して実施される。
【０１３４】
別の態様では、本開示は、粒子の形態の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含有する医薬組成物を調製するための方法であって、ｉ）オベチコール酸、許容し得るその塩、エステル、またはアミノ酸抱合体を、粒子の少なくとも５０％の直径が１０μｍ未満、すなわち５μｍ未満になるまで微粒子化することと、ｉｉ）微粒子化したオベチコール酸粒子を医薬として許容し得る少なくとも１種の賦形剤と組み合わせることとを含む方法を提供する。一実施形態では、微粒子化することは、ジェットミルを使用して実施される。
【０１３５】
別の態様では、本開示は、粒子の形態の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含有する医薬組成物を調製するための方法であって、ｉ）オベチコール酸、医薬として許容し得るその塩、エステル、またはアミノ酸抱合体を、粒子の少なくとも１０％の直径が５μｍ未満、すなわち１μｍ未満になるまで微粒子化することと、ｉｉ）微粒子化したオベチコール酸粒子を医薬として許容し得る少なくとも１種の賦形剤と組み合わせることとを含む方法を提供する。一実施形態では、微粒子化することは、ジェットミルを使用して実施される。
【０１３６】
別の態様では、本開示は、粒子の形態の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含有する医薬組成物を調製するための方法であって、ｉ）オベチコール酸、許容し得るその塩、エステル、またはアミノ酸抱合体を、粒子の少なくとも９０％の直径が１００μｍ未満、好ましくは９０μｍ未満、５０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μ未満、１０μｍ未満、５μｍ未満、１μｍ未満になり、粒子の少なくとも５０％の直径が１０μｍ未満、５μｍ未満、１μｍ未満になり、および粒子の少なくとも１０％の直径が５μｍ未満または１μｍ未満になるまで微粒子化することと、ｉｉ）微粒子化したオベチコール酸粒子を医薬として許容し得る少なくとも１種の賦形剤と組み合わせることとを含む方法を提供する。一実施形態では、微粒子化することは、ジェットミルを使用して実施される。
【０１３７】
別の態様では、本開示は、粒子の形態の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含有する医薬組成物を調製するための方法であって、ｉ）オベチコール酸、許容し得るその塩、エステル、またはアミノ酸抱合体を、粒子の少なくとも９０％の直径が１００μｍ未満になり、粒子の少なくとも５０％の直径が１０μｍ未満になり、および粒子の少なくとも１０％の直径が５μｍ未満になるまで微粒子化することと、ｉｉ）微粒子化したオベチコール酸粒子を医薬として許容し得る少なくとも１種の賦形剤と組み合わせることとを含む方法を提供する。一実施形態では、微粒子化することは、ジェットミルを使用して実施される。
【０１３８】
別の態様では、本開示は、粒子の形態の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含有する医薬組成物を調製するための方法であって、ｉ）オベチコール酸、許容し得るその塩、エステル、またはアミノ酸抱合体を、粒子の少なくとも９０％の直径が２５μｍ未満になり、粒子の少なくとも５０％の直径が５μｍ未満になり、および粒子の少なくとも１０％の直径が１μｍ未満になるまで微粒子化することと、ｉｉ）微粒子化したオベチコール酸粒子を医薬として許容し得る少なくとも１種の賦形剤と組み合わせることとを含む方法を提供する。一実施形態では、微粒子化することは、ジェットミルを使用して実施される。
【０１３９】
別の態様では、本開示は、疾患または状態を治療または予防するための方法であって、本開示の有効量のオベチコール酸組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４０】
一態様では、本開示は、本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物を、それを必要とする患者に投与することにより、疾患または状態を治療するための方法を提供する。本明細書の特定の実施形態では、有効量とは、本明細書に記述する通りの用量調整期間中に投与される、用量調整された投薬量を指す。他の実施形態では、有効量とは、本明細書に記述する通りの用量調整期間後に投与される、調節されたまたは再調節された投薬量を指す。
【０１４１】
本明細書に記載する方法は、概して、本明細書に記述するオベチコール酸組成物を指すことが理解されるであろう。本明細書に記載する方法は、本明細書に提供されるあらゆる特定の製剤、例えば、実施例１１で提供されるものを含むことができる。一実施形態では、本明細書に記載する治療の方法において有用なオベチコール酸組成物は、実施例１１で提供される組成物である。別の実施形態では、本明細書に記載する治療の方法において有用なオベチコール酸組成物は、賦形剤としての微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物である。こうした組成物は、本明細書に記述する剤形、例えば、錠剤またはコーティング錠などの経口剤形で提供することができる。したがって、特定の場合、方法において有用なオベチコール酸組成物は、経口投与のための錠剤またはコーティング錠である。一実施形態では、オベチコール酸組成物の経口剤形は、ポリビニルアルコール（部分加水分解されている）、二酸化チタン、マクロゴール（ポリエチレングリコール３３５０）、タルク、および酸化鉄から選択される１つ以上の賦形剤を含むフィルムコーティングを含む。
【０１４２】
一実施形態では、疾患または状態は、ＦＸＲ介在性疾患または状態である。ＦＸＲ介在性疾患または状態の例としては、限定はされないが、肝疾患、例えば、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）としても公知である原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）などの胆汁うっ滞性肝疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症および肝線維症に起因する肝損傷が挙げられる。ＦＸＲ介在性疾患の例としては、門脈圧亢進症、胆汁酸性下痢、高脂血症、高ＬＤＬコレステロール、高ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド、および循環器疾患も挙げられる。
【０１４３】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載するオベチコール酸組成物（例えば、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体（ここで、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する））を投与することにより、本明細書に記載する疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。
【０１４４】
さらに別の態様では、本開示は、任意選択で用量調整期間において、本明細書に記載するオベチコール酸組成物（例えば、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体（ここで、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する））を投与することにより、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）を治療する方法を提供する。いくつかの例では、方法は、用量調整期間において開始用量を投与することを含む。開始用量、調節用量、および用量調整期間は、下に記載する通りである。
【０１４５】
ＰＢＣは、進行期ＰＢＣであり得る。「進行期ＰＢＣ」とは、次のうちの１つ以上によって特徴付けられるＰＢＣを指す：ベースライン総ビリルビン＞正常値上限（ＵＬＮ）；ベースライン総ＡＬＰ＞５×ＵＬＮ；ベースライントランジェント（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）エラストグラフィー（ＴＥ）＞１０．７ｋＰａ；Ｉｓｈａｋスコア６（硬変）もしくはＬｕｄｗｉｇ／Ｓｃｈｅｕｅｒ  ＰＢＣ  Ｓｔａｇｅ  ４を有する初期またはベースライン生検結果または患者に基づく硬変；または腹水、肝硬変、黄疸、門脈圧亢進症、門脈圧亢進症性胃症、もしくは食道静脈瘤の病歴。
【０１４６】
本明細書でさらに提供されるのは、上に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症または肝線維症に起因する肝損傷の治療を、それを必要とする患者において行う方法である。別の実施形態では、方法は、上に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、ＮＡＦＬＤを治療する方法である。さらに別の実施形態では、方法は、上に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、ＰＳＣを治療する方法である。さらに別の実施形態では、方法は、上に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、線維症（例えば、進行性線維症または肝線維症）を治療する方法である。さらに別の実施形態では、方法は、上に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することによって硬変を治療する方法である。
【０１４７】
ＮＡＦＬＤは、肝臓における脂肪の蓄積（脂肪浸潤と呼ばれる）によって特徴付けられる医学的状態である。ＮＡＦＬＤは、慢性肝疾患の最も一般的な原因の１つであり、肝細胞における脂質沈着を伴う一連の状態を包含する。これは、脂肪肝（単なる脂肪過多な肝臓）から、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）まで、進行した線維症および硬変までの範囲にわたる。この疾患は、主として無症候性であり、多くの場合、偶発的に上昇した肝臓酵素レベルを通じて発見される。ＮＡＦＬＤは、肥満およびインスリン抵抗性と強く関連しており、現在、多くの人々によってメタボリックシンドロームの肝臓要素と考えられている。
【０１４８】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）は、肝臓における炎症、および脂肪および線維（瘢痕）組織の蓄積を引き起こす状態である。血液中の肝臓酵素レベルは、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）で見られる穏やかな上昇よりも高い可能性がある。類似の状態は、アルコールを乱用している人において発生する可能性があるが、ＮＡＳＨは、アルコールをほとんどまたはまったく飲まない人において発生する。ＮＡＳＨは、米国人の２〜５パーセントが罹患し、次の状態のうちの１つ以上を有する人において最も頻繁に見られる：肥満、糖尿病、高脂血症、インスリン抵抗性、特定の医薬品の使用、および毒素への曝露。ＮＡＳＨは、世界中でますます一般的な慢性肝疾患の原因になっており、硬変が存在せずとも肝臓関連の死亡率および肝細胞癌の増大と関連性がある。ＮＡＳＨは、罹患した個人の１５〜２０％において硬変に進行し、現在、米国における肝臓移植の主要な適応の１つである。現在のところ、ＮＡＳＨのための認可された治療法は存在しない。
【０１４９】
一実施形態では、方法は、任意選択で本明細書に記載する通りの用量調整期間において、本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することによってＮＡＳＨを治療する方法である。ＮＡＳＨ患者は、ハイリスクＮＡＳＨ患者であり得る。「ハイリスクＮＡＳＨ患者」とは、以下の１つ以上による特徴付けを指す：ＮＡＳ≧４；ベースライン線維症ステージ２もしくは３；またはベースライン線維症ステージ１（併存症（２型糖尿病、ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２、またはＡＬＴ≧６０Ｕ／Ｌ）を伴う）。
【０１５０】
一実施形態では、疾患または状態は、高脂血症である。一実施形態では、疾患または状態は、胆汁うっ滞性肝疾患である。一実施形態では、疾患または状態は、ＰＢＣである。別の実施形態では、疾患または状態は、循環器疾患である。別の実施形態では、循環器疾患は、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、または高トリグリセリド血症である。
【０１５１】
本開示はまた、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを治療または予防するための方法を提供する。一実施形態では、本開示は、高脂血症を伴うＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを治療または予防するための方法を提供する。一実施形態では、本開示は、ＮＡＳＨを治療または予防するための方法を提供する。一実施形態では、本開示は、高脂血症を伴うＮＡＳＨを治療または予防するための方法を提供する。
【０１５２】
別の態様では、本開示はまた、肝臓酵素を減少させるための方法であって、治療有効量の本開示の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、対象は、胆汁うっ滞状態を患っていない。別の実施形態では、対象は、胆汁うっ滞状態を患っている。一実施形態では、肝臓酵素は、アルカリホスファターゼ、７−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、および／または５’ヌクレオチダーゼである。
【０１５３】
特定の場合、本明細書に記載する方法はまた、肝機能を評価、観察、測定または検出することを含む。肝機能を評価、観察、測定または検出することは、本明細書に記載する用量調整期間前、その間またはその後に実施するか、または他の場合、本明細書に記載するあらゆる治療の過程中に実施することができる。肝機能は、例えば、対照と比較される１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルを評価、観察、測定または検出することによって決定することができる。特定の場合、対照は、治療を開始する前の患者から得られるベースラインである。他の場合、対照は、正常値と考えられるあらかじめ設定されたベースラインである。
【０１５４】
肝機能バイオマーカーおよび対照の測定または検出についての値は、正常値上限（ＵＬＮ）に対する比較として表すことができる。
【０１５５】
肝臓バイオマーカーは、本明細書に記載するオベチコール酸組成物での治療の過程の有効性を確認、数量化するために使用することができる。他の場合、本明細書に記載する肝臓バイオマーカーは、本明細書に記載するオベチコール酸組成物での治療の過程中の肝機能を確認、数量化するために使用することができる。肝臓バイオマーカーはまた、患者または患者集団が、本明細書に記載するオベチコール酸組成物での治療の影響を受けやすいかどうかを予測するために使用することができる。一実施形態では、肝臓バイオマーカーは、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ビリルビン、グリシン抱合型オベチコール酸、タウリン抱合型オベチコール酸、胆汁酸、胆汁酸グリシン抱合体、または胆汁酸タウリン抱合体の量またはレベルを評価、観察、測定または検出することを含む。例えば、評価、観察、測定、または検出される肝臓バイオマーカーはＡＬＰであり得る。
【０１５６】
ＡＬＰレベルは、ＵＬＮの尺度であり得る。一実施形態では、治療前の患者は、少なくとも１．１×ＵＬＮ〜少なくとも２０×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜１５×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜１２×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜１０×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜８×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜６×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜５×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜４×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜３×ＵＬＮ；または少なくとも１．１×ＵＬＮ〜２×ＵＬＮのＡＬＰレベルを有し得る。
【０１５７】
本明細書に記載する治療前の患者は、約１．５×ＵＬＮ〜約２０×ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ〜約１５×ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ〜約１０ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ〜約５×ＵＬＮ；または約１．５×ＵＬＮ〜約３×ＵＬＮのＡＬＰレベルを有し得る。治療前の患者は、約１．５×、２×、３×、４×、５×、８×、１０×、１５×、または２０×ＵＬＮの、本明細書に記載する治療前のＡＬＰレベルを有し得る。
【０１５８】
治療前の患者は、約１．５×、２×、３×、４×、５×、８×、１０×、１５×、または２０×ＵＬＮ超の、本明細書に記載する治療前のＡＬＰレベルを有し得る。一実施形態では、患者は、約１．５×ＵＬＮのＡＬＰレベルを有する。一実施形態では、患者は、約２×ＵＬＮのＡＬＰレベルを有する。一実施形態では、患者は、約５×ＵＬＮのＡＬＰレベルを有する。一実施形態では、患者は、約１０×ＵＬＮのＡＬＰレベルを有する。一実施形態では、患者は、約１５×ＵＬＮのビリルビンレベルを有する。一実施形態では、患者は、約１．５×ＵＬＮを超えるＡＬＰレベルを有する。一実施形態では、患者は、約２×ＵＬＮを超えるＡＬＰレベルを有する。一実施形態では、患者は、約５×ＵＬＮを超えるＡＬＰレベルを有する。一実施形態では、患者は、約１０×ＵＬＮを超えるＡＬＰレベルを有する。一実施形態では、患者は、約１５×ＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する。
【０１５９】
別の例では、評価、観察、測定、または検出される肝臓バイオマーカーは、ビリルビンであり得る。ビリルビンレベルは、ＵＬＮの尺度であり得る。一実施形態では、治療前の患者は、少なくとも１．１×ＵＬＮ〜２０×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜１５×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜１２×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜１０×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜８×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜６×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜５×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜４×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ〜３×ＵＬＮ；または少なくとも１．１×ＵＬＮ〜２×ＵＬＮのビリルビンレベルを有し得る。
【０１６０】
本明細書に記載する治療前の患者は、約１．５×ＵＬＮ〜約２０×ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ〜約１５×ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ〜約１０ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ〜約５×ＵＬＮ；または約１．５×ＵＬＮ〜約３×ＵＬＮのビリルビンレベルを有し得る。別の例では、本明細書に記載する治療前の患者は、約２×ＵＬＮ〜約２０×ＵＬＮ；約２×ＵＬＮ〜約１５×ＵＬＮ；約２×ＵＬＮ〜約１０ＵＬＮ；約２×ＵＬＮ〜約５×ＵＬＮ；または約２×ＵＬＮ〜約３×ＵＬＮのビリルビンレベルを有し得る。別の例では、本明細書に記載する治療前の患者は、約２×ＵＬＮ超〜約２０×ＵＬＮ超；約２×ＵＬＮ超〜約１５×ＵＬＮ超；約２×ＵＬＮ超〜約１０ＵＬＮ超；約２×ＵＬＮ超〜約５×ＵＬＮ超；または約２×ＵＬＮ超〜約３×ＵＬＮ超のビリルビンレベルを有し得る。
【０１６１】
治療前の患者は、約１．５×、２×、３×、４×、５×、８×、１０×、１５×、または２０×ＵＬＮの、本明細書に記載する治療前のビリルビンレベルを有し得る。治療前の患者は、約１．５×、２×、３×、４×、５×、８×、１０×、１５×、または２０×ＵＬＮ超の、本明細書に記載する治療前のビリルビンレベルを有し得る。一実施形態では、患者は、約２×ＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する。一実施形態では、患者は、約５×ＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する。一実施形態では、患者は、約１０×ＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する。一実施形態では、患者は、約１５×ＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する。一実施形態では、患者は、約２×ＵＬＮ未満のビリルビンレベルを有する。一実施形態では、患者は、約５×ＵＬＮ未満のビリルビンレベルを有する。一実施形態では、患者は、約１０×ＵＬＮ未満のビリルビンレベルを有する。一実施形態では、患者は、約１５×ＵＬＮ未満のビリルビンレベルを有する。
【０１６２】
いくつかの場合、本明細書に記載するオベチコール酸組成物での治療中の肝機能、または肝機能の変化を評価、観察、測定または検出するため、ＡＬＰおよびビリルビンを評価、観察、測定または検出することが有用であり得る。特定の場合、患者は、上で定めた通りのＡＬＰレベル（例えば、約１．５×ＵＬＮ〜約１０×ＵＬＮ）、および上で定めた通りのビリルビンレベル（例えば、約５×ＵＬＮ未満）を有する。一実施形態では、患者は、約１．５×ＵＬＮ〜約１０×ＵＬＮのＡＬＰレベル、および約２×ＵＬＮ未満のビリルビンレベルを有する。
【０１６３】
本明細書に記載するオベチコール酸組成物での治療は、本明細書に記載する患者におけるＡＬＰおよび／またはビリルビンのレベルを低下させることができる。例えば、本明細書に記載するオベチコール酸組成物での、本明細書に記載する疾患または状態（例えば、ＰＢＣ）の治療は、ＡＬＰのレベルを２、４、５、６、８、９、１０、１２、１５、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、８８、９０、９２、９４、９６、９７、９８、９９、９９．２、９９．４、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、または１００％低下させることができる。別の例では、ＡＬＰのレベルは、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２２５％、少なくとも２５０％、または少なくとも３００％低下させることができる。
【０１６４】
別の例では、ＡＬＰのレベルは、約５％〜約５０％；約１０％〜約５５％；約１０％〜約４５％；約１０％〜約４０％；約１０％〜約３３％、約１０％〜約３０％；約１５％〜約３０％；約１５％〜約２５％；約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％；約２０％〜約３５％；約２０％〜約３０％；２０％〜約２７％；または約２０％〜約２７％低下させることができる。別の例では、ＡＬＰのレベルは、少なくとも５０％低下させることができる。ＡＬＰのレベルは、少なくとも４０％低下させることができる。ＡＬＰのレベルは、少なくとも３５％低下させることができる。ＡＬＰのレベルは、少なくとも３０％低下させることができる。ＡＬＰのレベルは、少なくとも２７％低下させることができる。ＡＬＰのレベルは、少なくとも２５％低下させることができる。ＡＬＰのレベルは、少なくとも２０％低下させることができる。
【０１６５】
ＡＬＰレベルの低下は、ＵＬＮに対する倍数の変化によって表すことができる。例えば、本明細書に記載するオベチコール酸での治療は、本明細書に記載する患者のＡＬＰレベルを約５×ＵＬＮ未満；約４×ＵＬＮ未満、約３×ＵＬＮ未満、約２×ＵＬＮ未満、約１．７×ＵＬＮ未満、約１．５×ＵＬＮ未満、約１．２５×ＵＬＮ未満、またはほぼＵＬＮ未満に低下させることができる。
【０１６６】
別の例では、ＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、または５０倍低下される。例えば、本明細書に記載するオベチコール酸組成物での治療後のＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して１、１，２、１，４、１．６、１．８、または２倍（これらの間にある値も含まれる）低下させることができる。別の例では、ＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して２、２．２、２．４、２．６、２．８、または３倍（これらの間にある値も含まれる）低下させることができる。別の例では、ＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して３、４、または５倍（これらの間にある値も含まれる）低下させることができる。別の例では、ＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して５、７、９、または１０倍（これらの間にある値も含まれる）低下させることができる。別の例では、ＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して１０、１２、１５、または２０倍（これらの間にある値も含まれる）低下させることができる。
【０１６７】
本明細書に記載するオベチコール酸組成物での本明細書に記載する疾患または状態（例えば、ＰＢＣ）の治療は、ビリルビンのレベルを２、４、５、６、８、９、１０、１２、１５、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４−、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、８８、９０、９２、９４、９６、９７、９８、９９、９９．２、９９．４、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、または１００％低下させることができる。別の例では、ビリルビンのレベルは、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２２５％、少なくとも２５０％、または少なくとも３００％低下させることができる。
【０１６８】
別の例では、ビリルビンのレベルは、約５％〜約５０％；約１０％〜約５５％；約１０％〜約４５％；約１０％〜約４０％；約１０％〜約３３％、約１０％〜約３０％；約１５％〜約３０％；約１５％〜約２５％；約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％；約２０％〜約３５％；約２０％〜約３０％；２０％〜約２７％；または約２０％〜約２７％低下させることができる。別の例では、ビリルビンのレベルは、少なくとも５０％低下させることができる。ビリルビンのレベルは、少なくとも４０％低下させることができる。ビリルビンのレベルは、少なくとも３５％低下させることができる。ビリルビンのレベルは、少なくとも３０％低下させることができる。ビリルビンのレベルは、少なくとも２７％低下させることができる。ビリルビンのレベルは、少なくとも２５％低下させることができる。ビリルビンのレベルは、少なくとも２０％低下させることができる。
【０１６９】
ビリルビンレベルの低下は、ＵＬＮに対する倍数の変化によって表すことができる。例えば、本明細書に記載するオベチコール酸での治療は、本明細書に記載する患者のビリルビンレベルを約５×ＵＬＮ未満；約４×ＵＬＮ未満、約３×ＵＬＮ未満、約２×ＵＬＮ未満、約１．７×ＵＬＮ未満、約１．５×ＵＬＮ未満、約１．２５×ＵＬＮ未満、またはほぼＵＬＮ未満に低下させることができる。
【０１７０】
別の例では、ビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、または５０倍低下される。例えば、本明細書に記載するオベチコール酸組成物での治療後のビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して１、１，２、１，４、１．６、１．８、または２倍（これらの間にある値も含まれる）低下させることができる。別の例では、ビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して２、２．２、２．４、２．６、２．８、または３倍（これらの間にある値も含まれる）低下させることができる。別の例では、ビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して３、４、または５倍（これらの間にある値も含まれる）低下させることができる。別の例では、ビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して５、７、９、または１０倍（これらの間にある値も含まれる）低下させることができる。別の例では、ビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して１０、１２、１５、または２０倍（これらの間にある値も含まれる）低下させることができる。
【０１７１】
別の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、本明細書に記載するオベチコール酸組成物での治療を受けている患者集団または受ける患者集団を層別化することができる。例えば、ＰＢＣ患者を肝細胞癌（ＨＣＣ）のリスクについて層別化することができる。
【０１７２】
さらに別の実施形態では、検出のために有用な肝臓バイオマーカーとしては、代謝産物および胆汁酸が含まれ得る。例えば、オベチコール酸のグリシンおよびタウリン抱合体のレベルを評価、観察、測定または検出することは、本明細書に記載する治療レジメンの有効性を測定するために有用であり得る。例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、およびウロソデオキシコール酸を含めた胆汁酸（そのグリシンおよびタウリン抱合体を含む）のレベルまたは血漿レベルを評価、観察、測定または検出し、任意選択でこれらのレベルを対照と比較することは、本明細書に記載する治療レジメンの有効性を測定するために有用であり得る。
【０１７３】
さらに他の実施形態では、ＡＳＴと血小板数の指数（ＡＰＲＩ）を算出することは、肝機能（その変化を含む）を評価、観察、測定または検出するために有用であり得る。本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、本明細書に記載する患者のＡＰＲＩを低下させることができる。特定の場合、ＡＰＲＩを観察または測定することを使用して、本明細書に記載するオベチコール酸組成物での治療の有効性を決定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与後の患者（例えば、ＰＢＣまたはＮＡＳＨ患者）において、ＡＰＲＩの低下が認められる。例えば、ＡＰＲＩは、オベチコール酸で治療された患者において、用量投与前に測定されたベースラインレベルに対して約５％〜約５０％低下させることができる。低下は、最大で約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％であり得る。
【０１７４】
本明細書でさらに提供されるのは、用量調整期間において開始用量の本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することにより、ＰＢＣの治療を、それを必要とする患者において行うための方法である。方法は、前記患者についてＡＰＲＩスコアを算出することにより、またはＡＬＰ、ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、グリシン抱合型オベチコール酸、タウリン抱合型オベチコール酸、胆汁酸、胆汁酸グリシン抱合体、または胆汁酸タウリン抱合体から選択される１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルを測定することにより、前記用量調整期間前、その間またはその後に患者の肝機能を評価することを含む。ここで、対照と比較したＡＰＲＩスコアの低下または対照と比較した１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルの低下が、障害を受けていない肝機能を示す。方法は、存在する場合に１つ以上の有害作用の重さを段階付けすることにより、開始用量に対する患者の認容性を評価することと、調節用量のオベチコール酸組成物（ここで、調節用量は、開始用量以上の量を含む）を投与することをさらに含む。開始用量、調節用量、および用量調整期間は、下に記載する通りである。開始用量は、約５〜約５０ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり得、調節用量は、約５〜約５０ｍｇ（例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、または２５ｍｇ）であり得、用量調整期間は、約１〜約６か月、例えば、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月の時間であり得る。
【０１７５】
本明細書で提供されるのはまた、上に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、肝臓移植の拒絶反応による失敗を減らすまたはなくすための方法である。特定の場合、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与は、ＡＬＰおよび／またはビリルビンの発現またはレベルを低下させる。一実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与は、ＡＬＰおよびビリルビンレベルを低下させ、それにより移植の合併症または拒絶反応を減少させる。別の実施形態では、本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物の投与は、肝臓移植を受ける人の移植後生存率を上昇させる。
【０１７６】
一態様では、オベチコール酸は、主としてＦＸＲアゴニズムを介してその作用を介在することができる。ここで、（ＦＸＲ作動薬に応答して）腸細胞から門脈循環に放出されるＦＧＦ−１９が、肝臓における内因性胆汁酸合成を下方調節する。本開示は、例えば、ＦＧＦ−１９の、ＯＣＡを投与された患者の血流または循環への放出を測定することにより、ＦＸＲ作動薬活性を測定する方法を包含する。ＦＧＦ−１９のレベルは、本明細書に記載する方法などの当技術分野で公知の方法によって測定することができる。
【０１７７】
オベチコール酸投与は、ＦＧＦ−１９のレベルの有意なかつ用量依存的な増大、また、いくつかの実施形態では内因性胆汁酸およびＣ４（胆汁酸前駆体）のレベルの低下をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ＦＧＦ−１９レベルの有意な増大は、ベースラインから、用量投与後３か月、６か月、および１２か月まで観察することができる。いくつかの例では、ＦＧＦ−１９レベルは、約５％〜約２００％増大し得る。具体的実施形態では、このレベルは、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％増大し得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ＦＧＦ−１９、すなわちＦＸＲ活性化のマーカーの血漿濃度は、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）方法を使用する、検定を受けた方法および検証された方法を使用して決定される。ＦＧＦ−１９の血漿濃度は、用量の投与前および投与後に定量化することができる。
【０１７９】
いくつかの例では、ＦＧＦ−１９に特異的なモノクローナル抗体がマイクロプレートにあらかじめコーティングされる。標準、品質対象、および試料をウェルにピペットで入れ、存在するあらゆるＦＧＦ−１９を、固定化された抗体によって結合させる。あらゆる結合しなかった物質を洗い流した後、ＦＧＦ−１９に特異的な酵素結合ポリクローナル抗体をウェルに添加する。洗浄して、あらゆる結合しなかった抗体−酵素試薬を取り除いた後、ウェルに基質溶液を添加すると、初期ステップにおいて結合したＦＧＦ−１９の量に比例して発色する。発色を停止させて、色の強さを測定する。この方法の較正範囲は、１００μｌの一定分量の標準曲線、品質対象、および試料を使用すると、ＦＧＦ−１９について１５．６２５ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、最低限必要な希釈が使用されない。他の実施形態では、試料に３×最低限必要な希釈を施すことができる。
【０１８０】
本明細書で提供されるのはまた、上に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、肝臓移植の拒絶反応による失敗を減らすまたはなくすための方法である。特定の場合、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与は、ＡＬＰおよび／またはビリルビンの発現またはレベルを低下させる。一実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与は、ＡＬＰおよびビリルビンレベルを低下させ、それにより移植の合併症または拒絶反応を減少させる。別の実施形態では、本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物の投与は、肝臓移植を受ける人の移植後生存率を上昇させる。
【０１８１】
本開示の別の態様は、本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、固形腫瘍癌を治療する方法である。別の態様では、こうした方法は、本明細書に記載する通りのオベチコール酸組成物を投与することにより、肝細胞癌（ＨＣＣ）、結腸直腸癌、胃癌、肝癌、乳癌、腎癌、または膵癌を治療することを含む。一実施形態は、本明細書に記載する通りの有効量のオベチコール酸組成物を投与することによってＨＣＣを治療する方法である。一実施形態は、本明細書に記載する通りの有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、結腸直腸癌を治療する方法である。別の実施形態は、本明細書に記載する通りの有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、胃癌を治療する方法である。別の実施形態は、本明細書に記載する通りの有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、肝癌を治療する方法である。さらに別の実施形態は、本明細書に記載する通りの有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、腎癌を治療する方法である。さらに別の実施形態は、本明細書に記載する通りの有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、膵癌を治療する方法である。本明細書に記載する癌の治療は、本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物を、本明細書に記載するものなどの１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与することによって実施し得ることが理解されるであろう。いくつかの実施形態では、投与される有効量は、本明細書に記載する通りの開始用量である。
【０１８２】
本明細書でなおもさらに提供されるのは、本明細書に記載する通りの有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、自己免疫疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法である。ある場合、自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、およびＩ型糖尿病から選択される。一実施形態は、本明細書に記載する通りの有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、多発性硬化症を治療する方法である。別の実施形態は、本明細書に記載する通りの有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、関節リウマチを治療する方法である。さらに別の実施形態は、本明細書に記載する通りの有効量のオベチコール酸組成物を投与することにより、Ｉ型糖尿病を治療する方法である。特定の場合、自己免疫疾患の治療は、限定はされないが、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセンなど、副腎皮質ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、例えばメトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ、Ｏｔｒｅｘｕｐ、Ｒａｓｕｖｏ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、およびスルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）など、生物学的薬剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、セルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、およびトファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ）など、インターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、およびこれらのペグ化型など、グラチラマー酢酸塩（当技術分野でコパキソンとしても公知である）、フマル酸ジメチル（当技術分野でテクフィデラとしても公知である）、フィンゴリモド（当技術分野でジレニアとしても公知である）、テリフルノミド（当技術分野でオーバジオ（Ａｕｂａｇｉｏ）としても公知である）、ナタリズマブ（当技術分野でタイサブリとしても公知である）、アレムツズマブ（当技術分野でレムトラーダ（Ｌｅｍｔｒａｄａ）としても公知である）、およびミトキサントロンなど、治療に有用な別の活性な薬剤をさらに投与することを含む。例えば、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、メトホルミン、インスリン、インスリン模倣体、または糖尿病の治療のためのあらゆる他の公知の抗糖尿病性または抗血糖性薬剤と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、投与される有効量は、本明細書に記載する通りの開始用量である。
【０１８３】
別の態様では、本開示はまた、線維症を抑制または後退させるための方法であって、治療有効量の本開示の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、対象は、胆汁うっ滞状態を患っていない。別の実施形態では、対象は、胆汁うっ滞状態を患っている。
【０１８４】
一実施形態では、対象は、例えば、原発性肝臓および胆道癌、転移性癌を含めた本明細書に記載する通りの癌などの癌、敗血症、慢性的完全非経口栄養、嚢胞性線維症、および肉芽腫性肝疾患からなる群から選択される疾患または状態に伴う胆汁うっ滞状態を患っていない。実施形態では、抑制される線維症は、ＦＸＲが発現される器官に発症する。
【０１８５】
一実施形態では、胆汁うっ滞状態は、異常に上昇した血清レベルのアルカリホスファターゼ、７−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、および／または５’ヌクレオチダーゼを有することと定義される。別の実施形態では、胆汁うっ滞状態は、少なくとも１つの臨床症状を呈することとさらに定義される。一実施形態では、この臨床症状は、かゆみ（そう痒）である。別の実施形態では、胆汁うっ滞状態は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＢＳ）、胆道閉鎖症、薬物性胆汁うっ滞、遺伝性胆汁うっ滞、および妊娠性肝内胆汁うっ滞からなる群から選択される。
【０１８６】
一実施形態では、線維症は、肝線維症、腎臓線維症、および腸管線維症からなる群から選択される。
【０１８７】
一実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；肝寄生虫症；移植後の細菌、ウイルス、および真菌感染症；アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；メトトレキサート、イソニアジド、オキシフェニスタチン、メチルドパ、クロルプロマジン、トルブタミド、またはアミオダロンによって誘発される肝疾患；自己免疫性肝炎；サルコイドーシス；ウィルソン病；ヘモクロマトーシス；ゴーシェ病；ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＩＸ、およびＸ型糖原病；α１−抗トリプシン欠乏症；ツェルウェガー症候群；チロシン血症；フルクトース血症；ガラクトース血症；バッド・キアリ症候群に伴う血管障害（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｒａｎｇｅｍｅｎｔ）、静脈閉塞症、または門脈血栓症；および先天性肝線維症からなる群から選択される疾患に伴う肝線維症を有する。
【０１８８】
別の実施形態では、対象は、クローン病、潰瘍性大腸炎、放射線照射後の大腸炎、および顕微鏡的大腸炎からなる群から選択される疾患に伴う腸管線維症を有する。
【０１８９】
別の実施形態では、対象は、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される疾患に伴う腎臓線維症を有する。
【０１９０】
別の態様では、本開示はまた、脂質レベルの上昇に関連するすべての形態の状態を治療または予防するための方法を提供する。一実施形態では、状態は、抵抗性原発性胆汁性肝硬変；肝機能検査値上昇および高脂血症を伴う原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎；およびＢ型、Ｃ型肝炎、またはアルコールに伴う慢性肝疾患から選択される状態に伴う高脂血症である。別の実施形態では、本開示は、高脂血症（ここで、高脂血症は、遺伝要素の有無にかかわらず原発性高脂血症である）、または冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢血管疾患、大動脈瘤、もしくは頸動脈アテローム性動脈硬化症に伴う高脂血症を治療または予防するための方法を提供する。
【０１９１】
一態様では、本開示は、原発性硬化性胆管炎、およびＢ型、Ｃ型肝炎によってまたはアルコールによって引き起こされる慢性肝炎を類似の生化学的異常について治療または予防するための方法を提供する。一態様では、本開示は、高脂血症に伴う他の動脈障害を治療または予防するための方法を提供する。一態様では、本開示は、高トリグリセリド血症を治療または予防するための方法を提供する。
【０１９２】
ＦＸＲ作動薬での治療法は、様々な副作用をもたらす可能性があり、そのうちの１つはそう痒である。そう痒またはかゆみは、掻こうとする衝動を誘発する皮膚の不快感と定義される。これは、多くの皮膚疾患の特徴的特性およびいくつかの全身性疾患の異常な徴候である。そう痒は、限局性または全身性であり得、急性または慢性の状態として発生し得る。６週を超えて持続するかゆみは、慢性そう痒と呼ばれる。かゆみは、難治性かつ普通に生活できない可能性があり、診断上および治療上の難題であり得る。
【０１９３】
本開示の組成物の利点の１つとしては、組成物で治療される対象における、本開示の方法によるそう痒の発生頻度および／または重症度の低下が挙げられる。
【０１９４】
一実施形態では、そう痒の発生頻度は、本開示の組成物で治療された対象において、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態では、そう痒の発生頻度は、本開示の組成物で治療された対象において、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態では、そう痒の発生頻度は、本開示の組成物で治療された対象において、治療の開始後の最初の１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月間で少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態では、そう痒の発生頻度は、本開示の組成物で治療された対象において、治療の開始後の最初の１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月間で少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。
【０１９５】
一実施形態では、そう痒の重症度は、本開示の組成物で治療された対象において、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態では、そう痒の重症度は、本開示の組成物で治療された対象において、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態では、そう痒の重症度は、本開示の組成物で治療された対象において、治療の開始後の最初の１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月間で少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態では、そう痒の重症度は、本開示の組成物で治療された対象において、治療の開始後の最初の１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月間で少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。
【０１９６】
本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ；１〜約４０ｍｇ；１〜約３０ｍｇ；１〜約２５ｍｇ；１〜約２０ｍｇ；１ｍｇ〜約１０ｍｇ；または１ｍｇ〜約５ｍｇの量で患者に投与することができる。一実施形態では、オベチコール酸組成物は、約５〜約５０ｍｇ；５〜約４０ｍｇ；５〜約３０ｍｇ；５〜約２５ｍｇ；５〜約２０ｍｇ；または５〜約１０ｍｇの量で患者に投与することができる。他の場合、オベチコール酸組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍｇの量で投与することができる。さらに他の場合、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇの量で投与することができる。例えば、有効量の本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。別の例では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の開始用量の量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。別の例では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の調節用量または再調節用量の量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。本明細書に記載する患者に投与される本明細書に記載するオベチコール酸組成物の量は、組成物中のオベチコール酸の量を指すことが理解されるであろう。
【０１９７】
上で定めた通りのオベチコール酸組成物の量は、本明細書に記載する通りの有効量を指すことができる。特定の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の有効量は、５ｍｇであり得る。別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の有効量は、１０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の有効量は、２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の有効量は、５０ｍｇであり得る。
【０１９８】
上で定めた通りのオベチコール酸組成物の量は、任意選択で、本明細書に記載する通りの用量調整期間中に投与される開始用量を指すことができる。特定の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の開始用量は、５ｍｇであり得る。別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の開始用量は、１０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の開始用量は、２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の開始用量は、５０ｍｇであり得る。
【０１９９】
上で定めた通りのオベチコール酸組成物の量は、本明細書に記載する通りの用量調整期間後に投与される調節用量を指すことができる。特定の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の調節用量は、５ｍｇであり得る。別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の調節用量は、１０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の調節用量は、２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の調節用量は、５０ｍｇであり得る。
【０２００】
上で定めた通りのオベチコール酸組成物の量は、本明細書に記載する通りの用量調整期間後に投与される再調節用量を指すことができる。特定の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の再調節用量は、５ｍｇであり得る。別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の再調節用量は、１０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の再調節用量は、２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する患者に投与されるオベチコール酸組成物の再調節用量は、５０ｍｇであり得る。
【０２０１】
オベチコール酸は、いかなる製剤も伴わずに直接投与することも可能であるが、通常、医薬として許容し得る賦形剤とオベチコール酸とを含む医薬製剤の形態で投与される。これらの製剤は、経口、頬側、直腸内、鼻腔内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含めた様々な経路によって投与することができる。オベチコール酸の経口用製剤は、本明細書の「経口用製剤および投与」というタイトルのセクション下でさらに記載されている。
【０２０２】
一実施形態では、オベチコール酸は、経皮的に投与することができる。経皮的に投与するために経皮送達装置（「貼付剤」）が必要とされる。こうした経皮貼付剤は、制御された量の本開示の化合物の持続的または非連続的注入を提供するために使用することができる。医薬品の送達のための経皮貼付剤の構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい。こうした貼付剤は、医薬品の持続的、パルス、またはオンデマンド送達のために構築することができる。
【０２０３】
注射用途に適した医薬組成物としては、無菌の水溶液（水溶性の場合）または分散系、および無菌の注射用溶液または分散系の即時調製のための無菌の粉末が挙げられる。静脈内投与について、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、無菌でなければならず、かつ容易な注射器通過性が存在する程度に流動性であるべきである。組成物は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、また、分散の場合に必要とされる粒径の維持により、また、界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【０２０４】
無菌注射用溶液は、活性な化合物、オベチコール酸、またはオベチコール酸粒子を、必要に応じて本明細書に列挙した１種の成分または成分の組み合わせと共に、適切な溶媒中に必要とされる量で組み込み、それに続いて濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散系は、オベチコール酸を、基本分散媒および上に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の方法は、そのあらかじめ滅菌濾過した溶液から、オベチコール酸またはオベチコール酸粒子＋あらゆる追加の所望成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。
【０２０５】
本明細書に記載するオベチコール酸組成物を経口的に投与することが有用であり得る。経口用組成物は、一般に、不活性な希釈剤または食用の医薬として許容し得る担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤に圧縮することができる。治療用経口投与の目的のため、活性な化合物、オベチコール酸、またはオベチコール酸粒子は、賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口用組成物はまた、口腔洗浄薬としての使用のために流体担体を使用して調製することができる。ここで、流体担体中のオベチコール酸またはオベチコール酸粒子は、経口的に適用され、口内を回り、吐出されるかまたは飲み込まれる。医薬的に適合性のある結合剤および／または補助材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、もしくはラクトース、希釈剤、例えば微結晶セルロース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）；流動化剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン；または着香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー。
【０２０６】
吸入による投与について、オベチコール酸またはオベチコール酸粒子は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含有する加圧された容器またはディスペンサーからのエアロゾルスプレー、またはネブライザーの形態で送達される。
【０２０７】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与について、製剤中、浸透させるべき障壁に適した浸透剤が使用される。こうした浸透剤は、一般に、当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻内スプレーまたは座剤の使用を通して実現することができる。経皮投与について、オベチコール酸またはオベチコール酸粒子は、当技術分野で一般に公知の軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、膏薬（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームに製剤化される。
【０２０８】
オベチコール酸またはオベチコール酸粒子は、植込錠およびマイクロカプセル化送達システムを含めた制御放出製剤など、化合物を体からの急速な排出から保護する医薬として許容し得る担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製のための方法は当業者に明らかであろう。これらの材料はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いる、感染細胞に標的化されるリポソームを含む）も、医薬として許容し得る担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されている通りの当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【０２０９】
経口または非経口組成物を投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形で製剤化することは、特に好都合である。本明細書で使用する場合の投薬単位形は、治療される対象のための単位投薬量として適合された、物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体と共に、所望の治療効果をもたらすように算出された、あらかじめ決定された量のオベチコール酸またはオベチコール酸粒子を含有する。本開示の投薬単位形についての詳細は、オベチコール酸またはオベチコール酸粒子の独自の特性および達成されるべき特定の治療効果によって決定され、また、それに直接的に依存する。
【０２１０】
本開示の一実施形態では、頬側および／または舌下、または経鼻投与に適合された製剤中に、上に記載した通りのオベチコール酸を少なくとも含む医薬製剤が提供される。この実施形態は、胃系統によるおよび／または肝臓を通した初回通過代謝などの胃の問題を避ける方式でのオベチコール酸の投与を提供する。この投与経路はまた、吸着時間を短縮し、より迅速な治療効果の開始を提供することができる。本開示の化合物は、舌下／頬側製剤を補助するための特に好都合な溶解度プロフィールを提供することができる。こうした製剤は、一般的に、活性成分の吸収を可能にするため、製剤が表面積と接触する比較的短い期間、舌下／頬側粘膜の限られた表面積に十分な量の活性成分を送達するために比較的高濃度の活性成分を必要とする。したがって、その高い溶解度と組み合わせた非常に高い活性のオベチコール酸は、その舌下／頬側製剤に対する適合性を高める。
【０２１１】
オベチコール酸は、各投薬量が約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇを含有する単位剤形に製剤化されることが好ましい。別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、製剤は、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約４ｍｇ〜約２６ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約５ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約２ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ〜約２ｍｇを含む。一実施形態では、製剤は、約１．２ｍｇ〜約１．８ｍｇを含む。一実施形態では、製剤は、約１．３ｍｇ〜約１．７ｍｇを含む。一実施形態では、製剤は、約１．５ｍｇを含む。一実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．０８ｍｇ〜約０．８ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、製剤は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．２５ｍｇを含む。
【０２１２】
オベチコール酸は、一般に、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、１日あたりの投薬量は、通常、約０．０００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内にある。成人のヒトの治療では、単一用量または分割用量で約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特に好ましい。一実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、製剤は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇを含む。
【０２１３】
一実施形態では、製剤は、約３ｍｇ〜約３０ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約４ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約５ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇを含む。一実施形態では、製剤は、１ｍｇ〜約２ｍｇを含む。一実施形態では、製剤は、約１．２ｍｇ〜約１．８ｍｇを含む。一実施形態では、製剤は、約１．３ｍｇ〜約１．７ｍｇを含む。一実施形態では、製剤は、約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．０８ｍｇ〜約０．８ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、製剤は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約２５ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約１０ｍｇを含む。一実施形態では、製剤は、約５ｍｇを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．２５ｍｇを含む。しかし、実際に投与されるオベチコール酸の量は、医師により、治療されるべき状態、選択される投与経路、投与されるオベチコール酸の形態、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度を含めた関連する状況を考慮して決定され、したがって、上の投薬量範囲は本開示の範囲を限定することを決して意図しないことが理解されるであろう。いくつかの場合、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルが十分すぎる可能性があるが、他の場合、いかなる有害な副作用も引き起こさずに、さらに大きい用量を、こうしたより大きい用量が１日全体を通した投与のためにより小さいいくつかの用量に最初に分割されることを条件として用いることができる。
【０２１４】
本開示の錠剤は、粒子内部分および粒子外部分を含むことができる。粒子内部分は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、１種以上の医薬賦形剤とを含有することができる。粒子外部分は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、１種以上の医薬賦形剤とを含有することができる。一実施形態では、錠剤の粒子内部分および粒子外部分が、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体と、１種以上の医薬賦形剤とを含有する。別の実施形態では、粒子内部分は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含有し、および／または粒子外部分は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含有しない。
【０２１５】
オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む錠剤の粒子内部分および／または粒子外部分における微結晶セルロースの存在は、錠剤の性質に影響を与えることができる。一実施形態では、微結晶セルロースが錠剤の粒子内部分にのみ添加される場合、中程度の硬度の錠剤を生成することができる。別の実施形態では、微結晶セルロースが錠剤の粒子内部分にのみ添加される場合、許容できる硬度の錠剤を生成することができる。別の実施形態では、粒子内部分と粒子外部分との両方への微結晶セルロースの添加が、優れた錠剤硬度および改善された溶解プロフィールを有する錠剤を提供することができる。一実施形態では、微結晶セルロースは、錠剤の粒子内部分に添加される。別の実施形態では、微結晶セルロースは、錠剤の粒子内部分と粒子外部分との両方に添加される。
【０２１６】
微結晶セルロースが粒子内部分に存在する場合、約２０：１〜約１：５という微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率で存在することができる。一実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、例えば、約１９：１〜約１：５、約１９：１〜約１：４、約１９：１〜約１：３、約１９：１〜約１：２、約１８：１〜約１：５、約１８：１〜約１：４、約１８：１〜約１：３、約１８：１〜約１：２、約１７：１〜約１：５、約１７：１〜約１：４、約１７：１〜約１：３、約１７：１〜約１：２、約１６：１〜約１：５、約１６：１〜約１：４、約１６：１〜約１：３、約１６：１〜約１：２、約１５：１〜約１：５、約１５：１〜約１：４、約１５：１〜約１：３、約１５：１〜約１：２、約１４：１〜約１：５、約１４：１〜約１：４、約１４：１〜約１：３、約１４：１〜約１：２、約１３：１〜約１：５、約１３：１〜約１：４、約１３：１〜約１：３、約１３：１〜約１：２、約１２：１〜約１：５、約１２：１〜約１：４、約１２：１〜約１：３、約１２：１〜約１：２、約１１：１〜約１：５、約１１：１〜約１：４、約１１：１〜約１：３、または約１１：１〜約１：２であり得る。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約１０：１〜約１：５、約１０：１〜約１：４、約１０：１〜約１：３、または約１０：１〜約１：２である。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約９：１〜約１：４、約９：１〜約１：３、約９：１〜約１：２、または約９：１〜約１：１である。さらに別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約８：１〜約１：３、約８：１〜約１：２、または約８：１〜約１：１である。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約７：１〜約１：２または約７：１〜約１：１である。さらに別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約６：１〜約１：１である。他の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約２０：１〜約１：１、約１９：１〜約１：１、約１８：１〜約１：１、約１７：１〜約１：１、約１６：１〜約１：１、約１５：１〜約１：１、約１４：１〜約１：１、約１３：１〜約１：１、約１２：１〜約１：１、または約１１：１〜約１：１である。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約２０：１〜約２：１、約２０：１〜約３：１、約２０：１〜約４：１、約２０：１〜約５：１、約２０：１〜約６：１、約２０：１〜約７：１、約２０：１〜約８：１、約２０：１〜約９：１、約２０：１〜約１０：１、約２０：１〜約１１：１、約１９：１〜約２：１、約１９：１〜約３：１、約１９：１〜約４：１、約１９：１〜約５：１、約１９：１〜約６：１、約１９：１〜約７：１、約１９：１〜約８：１、約１９：１〜約９：１、約１９：１〜約１０：１、約１９：１〜約１１：１、約１８：１〜約２：１、約１８：１〜約３：１、約１８：１〜約４：１、約１８：１〜約５：１、約１８：１〜約６：１、約１８：１〜約７：１、約１８：１〜約８：１、約１８：１〜約９：１、約１８：１〜約１０：１、約１８：１〜約１１：１、約１７：１〜約２：１、約１７：１〜約３：１、約１７：１〜約４：１、約１７：１〜約５：１、約１７：１〜約６：１、約１７：１〜約７：１、約１７：１〜約８：１、約１７：１〜約９：１、約１７：１〜約１０：１、約１７：１〜約１１：１、約１６：１〜約２：１、約１６：１〜約３：１、約１６：１〜約４：１、約１６：１〜約５：１、約１６：１〜約６：１、約１６：１〜約７：１、約１６：１〜約８：１、約１６：１〜約９：１、約１６：１〜約１０：１、約１６：１〜約１１：１、約１５：１〜約２：１、約１５：１〜約３：１、約１５：１〜約４：１、約１５：１〜約５：１、約１５：１〜約６：１、約１５：１〜約７：１、約１５：１〜約８：１、約１５：１〜約９：１、約１５：１〜約１０：１、約１５：１〜約１１：１、約１４：１〜約２：１、約１４：１〜約３：１、約１４：１〜約４：１、約１４：１〜約５：１、約１４：１〜約６：１、約１４：１〜約７：１、約１４：１〜約８：１、約１４：１〜約９：１、約１４：１〜約１０：１、約１４：１〜約１１：１、約１３：１〜約２：１、約１３：１〜約３：１、約１３：１〜約４：１、約１３：１〜約５：１、約１３：１〜約６：１、約１３：１〜約７：１、約１３：１〜約８：１、約１３：１〜約９：１、約１３：１〜約１０：１、約１３：１〜約１１：１、約１２：１〜約２：１、約１２：１〜約３：１、約１２：１〜約４：１、約１２：１〜約５：１、約１２：１〜約６：１、約１２：１〜約７：１、約１２：１〜約８：１、約１２：１〜約９：１、約１２：１〜約１０：１、約１２：１〜約１１：１、約１１：１〜約２：１、約１１：１〜約３：１、約１１：１〜約４：１、約１１：１〜約５：１、約１１：１〜約６：１、約１１：１〜約７：１、約１１：１〜約８：１、または約１１：１〜約９：１、または約１１：１〜約１０：１である。好ましくは、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約２０：１〜約５：１、約１６：１〜約６：１、または約１６：１〜約１１：１、または約２０：１〜約５：１の上で言及した比率範囲のいずれかであり得る。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約１６：１である。さらに別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約１１：１である。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約６：１である。さらに別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約１０：１〜約１：１である。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約５：１〜約１：１である。さらに別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約３：１〜約１：１である。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約２：１〜約１：１である。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約４：１〜約２：１である。さらに別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約３：１〜約２：１である。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約４：１である。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約３：１である。さらに別の実施形態では、．微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約２：１である。別の実施形態では、微結晶セルロースと、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体との比率は、約１：１である。
【０２１７】
オベチコール酸を含有する錠剤の錠剤硬度は、約６キロパスカル（ｋＰ）〜約１４ｋＰであり得る。一実施形態では、錠剤硬度は、約７ｋＰ〜約１２ｋＰである。別の実施形態では、錠剤硬度は、約８ｋＰ〜約１２ｋＰである。さらに別のものでは、錠剤硬度は、約８ｋＰ〜約１１ｋＰである。別の実施形態では、錠剤硬度は、約９ｋＰ〜約１１ｋＰである。さらに別の実施形態では、錠剤硬度は、約１０ｋＰ〜約１１ｋＰである。
【０２１８】
一実施形態では、粒子内部分にオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、微結晶セルロースと、任意選択で１種以上の追加の医薬賦形剤とを、かつ粒子外部分に１種以上の医薬賦形剤を含む本開示の錠剤は、増大された硬度を有する。一実施形態では、粒子内部分にオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、微結晶セルロースと、任意選択で１種以上の追加の医薬賦形剤とを、かつ粒子外部分に微結晶セルロースと、任意選択で１種以上の追加の医薬賦形剤とを含む本開示の錠剤は、増された硬度を有する。具体的には、粒子内部分と粒子外部分との両方に微結晶セルロースを含む本開示の錠剤は、例えば、粒子内部分にのみ微結晶セルロースを含む錠剤と比較すると、増大された硬度を有する。一実施形態では、その硬度は、例えば、粒子内部分にのみ微結晶セルロースを含む錠剤と比較すると、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％増大される。一実施形態では、その硬度は、例えば、粒子内部分にのみ微結晶セルロースを含む錠剤と比較すると、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％増大される。別の実施形態では、その硬度は、例えば、粒子内部分にのみ微結晶セルロースを含む錠剤と比較すると、約５％〜約４５％、約１０％〜約４０％、約１５％〜約３５％、約２０％〜約３０％、約２５％〜約３５％、約２５％〜約４０％、約２５％〜約５０％、または約３０％〜約５０％増大される。
【０２１９】
一実施形態では、粒子内部分にオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、微結晶セルロースと、任意選択で１種以上の追加の医薬賦形剤とを、かつ粒子外部分に１種以上の医薬賦形剤を含む本開示の錠剤は、増大された硬度を有する。別の実施形態では、粒子内部分にオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、微結晶セルロースと、任意選択で１種以上の追加の医薬賦形剤とを、かつ粒子外部分に１種以上の医薬賦形剤を含む本開示の錠剤は、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の改善された溶解を有する。具体的には、粒子内部分と粒子外部分との両方に微結晶セルロースを含む本開示の錠剤は、例えば、粒子内部分にのみ微結晶セルロースを含む錠剤と比較すると、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の改善された溶解を有する。例えば、本開示の錠剤中のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体は、例えば、粒子内部分にのみ微結晶セルロースを含む錠剤の溶解速度と比較すると、少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、８０％、または１００％速い速度で（例えば、リン酸水素二ナトリウム緩衝液に）溶解する。
【０２２０】
例えば、本開示の錠剤中のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の約５５％〜約９５％が約１５分以内に溶解するか、または約６５％〜約９５％が約３０分以内に溶解するか、または約８０％〜約９５％が約４５分以内に溶解するか、または約８７％〜約９７％が約６０分以内に溶解するか、または約８７％〜約９９％が約７５分以内に溶解する。例えば、本開示の錠剤中のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の約６０％〜約８４％が約１５分以内に溶解するか、または約７５％〜約９１％が約３０分以内に溶解するか、または約８５％〜約９３％が約４５分以内に溶解するか、または約９０％〜約９６％が約６０分以内に溶解するか、または約９０％〜約９７％が約７５分以内に溶解する。例えば、本開示の錠剤中のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の約６２％〜約８３％が約１５分以内に溶解するか、または約８０％〜約９０％が約３０分以内に溶解するか、または約８７％〜約９４％が約４５分以内に溶解するか、または約９２％〜約９６％が約６０分以内に溶解するか、または約９１％〜約９７％が約７５分以内に溶解する。例えば、本開示の錠剤中のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体の約６０％〜約８４％が約１５分以内に溶解するか、または約７０％〜約９０％が約３０分以内に溶解するか、または約８５％〜約９２％が約４５分以内に溶解するか、または約８９％〜約９６％が約６０分以内に溶解するか、または約９０％〜約９６％が約７５分以内に溶解する。例えば、本開示の錠剤中の少なくとも約６０％のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が約１５分以内に溶解するか、または少なくとも約９０％が約６０分以内に溶解する。例えば、本開示の錠剤中のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体は、約１５分以内に約５１％溶解されるか、または約３０分以内に約６６％溶解されるか、または約４５分以内に約７９％溶解されるか、または約６０分以内に約８５％溶解されるインビトロ溶解プロフィールを有する。
【０２２１】
オベチコール酸錠剤は、ローラー圧縮による乾式造粒、それに続く錠剤圧縮およびコーティングを含む製造プロセスを介して製造することができる。ＯＣＡ錠剤を製造するために使用されるプロセスステップには、以下が含まれる：予備混和、乾式造粒、最終混和、圧縮、コーティング、および包装。
【０２２２】
オベチコール酸原薬と、１種以上の医薬賦形剤（すなわち、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、および／またはステアリン酸マグネシウム）とを添加し、任意選択でさらに混和して、プレミックスを生成する。一実施形態では、ＯＣＡと微結晶セルロースとが混和されて、プレミックスが生成される。一実施形態では、このプレミックスが混和され、スクリーンを通過し、次いで再び混和される。別の実施形態では、１種以上の医薬賦形剤を少量に分けて添加し、それぞれの添加間に混和される。一実施形態では、１種以上の医薬賦形剤は、連続的に添加される。別の実施形態では、１つ以上の医薬賦形剤は一緒に添加される。
【０２２３】
次いで、このプレミックスは、造粒され、任意選択で粉砕して粒径が低下される。一実施形態では、プレミックスは、ローラー圧縮される。別の実施形態では、プレミックスはさらに粉砕される。プレミックスは、様々な方法を使用して粉砕することができる。一実施形態では、プレミックスは、コーミルを使用して粉砕される。別の実施形態では、プレミックスは、コーミル、それに続いて振動棒スクリーンミルを使用して粉砕される。
【０２２４】
プレミックスが造粒されたら、オベチコール酸錠剤調合物の最終混和が実施される。最終混和では、１種以上の医薬賦形剤（すなわち、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、および／またはステアリン酸マグネシウム）が添加されて最終混和物が提供され、これは任意選択でさらに混和される。一実施形態では、微結晶セルロースは、最終混和中に添加される。一実施形態では、１種以上の医薬賦形剤は、連続的に添加される。別の実施形態では、１種以上の医薬賦形剤は一緒に添加される。
【０２２５】
次いで、最終混和物を圧縮して錠剤を形成させる。圧縮パラメータを調節して、所望の重量、硬度、厚さ、および破砕性の錠剤を生成することができる。錠剤の重量偏差を低下させるのを促進するために錠剤プレススピードおよびフィーダースピードも調節することができる。次いで、このオベチコール酸錠剤を、コーティング溶液を使用してコーティング材料（すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩホワイト、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩグリーン、またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエロー）でコーティングする。
【０２２６】
本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、投薬レジメンに従って投与することができる。投薬レジメンは、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の、本明細書に記載する量の１つ以上での継続的および断続的な投与を指す。したがって、特定の場合、投薬レジメンは、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の、本明細書に記述する通りのあらゆる日数、週数、月数、または年数にわたる継続的な投与を含むことができる。他の場合、投薬レジメンは、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の断続的な投与を含むことができる。ここで、例えば、組成物は、ある期間投与され、それに、オベチコール酸組成物が投与されない休止期間またはオフ期間が続く。
【０２２７】
本明細書に記載する治療の方法において有用なオベチコール酸組成物は、こうした組成物の毎日（ＱＤ）、１日おき（Ｑ２Ｄ）、週１回（ＱＷ）、週２回（ＢＩＤ）、週３回（ＴＩＷ）、１か月に１回（ＱＭ）、または１か月に２回（Ｑ２Ｍ）投与を含む。一実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、ＱＤ投与される。したがって、本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＱＤ投与することができる。本明細書に記載する開始用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するため、本明細書に記載する用量調整期間の過程中、ＱＤ投与することができる。本明細書に記載する調節用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＱＤ投与することができる。
【０２２８】
別の実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、Ｑ２Ｄ投与される。本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＱ２Ｄ投与することができる。本明細書に記載する開始用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するため、本明細書に記載する用量調整期間の過程中、Ｑ２Ｄ投与することができる。本明細書に記載する調節用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＱ２Ｄ投与することができる。
【０２２９】
別の実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、ＱＷ投与される。本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＱＷ投与することができる。本明細書に記載する開始用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するため、本明細書に記載する用量調整期間の過程中、ＱＷ投与することができる。本明細書に記載する調節用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＱＷ投与することができる。
【０２３０】
別の実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、ＢＩＤ投与される。本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＢＩＤ投与することができる。本明細書に記載する開始用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するため、本明細書に記載する用量調整期間の過程中、ＢＩＤ投与することができる。本明細書に記載する調節用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＢＩＤ投与することができる。
【０２３１】
別の実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、ＴＩＷ投与される。本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＴＩＷ投与することができる。本明細書に記載する開始用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するため、本明細書に記載する用量調整期間の過程中、ＴＩＷ投与することができる。本明細書に記載する調節用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＴＩＷ投与することができる。
【０２３２】
別の実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、ＱＭ投与される。本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＱＭ投与することができる。本明細書に記載する開始用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するため、本明細書に記載する用量調整期間の過程中、ＱＭ投与することができる。本明細書に記載する調節用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＱＭ投与することができる。
【０２３３】
別の実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、Ｑ２Ｍ投与される。本明細書に記載する有効量のオベチコール酸組成物は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＱ２Ｍ投与することができる。本明細書に記載する開始用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するため、本明細書に記載する用量調整期間の過程中、Ｑ２Ｍ投与することができる。本明細書に記載する調節用量は、本明細書に記載する疾患または状態を治療するためにＱ２Ｍ投与することができる。
【０２３４】
上に記載した実施形態は、上に記載した量での投与を含む。例えば、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇの量において、上で定めた頻度で投与することができる。
【０２３５】
本明細書に記載する疾患および状態を治療するのに有用である本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投薬レジメンは、用量調整期間を含むことができる。用量調整期間は、一般的に、ある期間中、より低い投薬量の本明細書に記載するオベチコール酸組成物を含む。特定の場合、いかなる特定の理論にも拘束されないが、本明細書に記載する用量調整期間を使用する投与は、有害作用の発生を低下させるまたはなくすことができる。他の場合、いかなる特定の理論にも拘束されないが、本明細書に記載する用量調整期間を使用する投与は、治療の過程にわたり、個人に対する増大された投薬量の本明細書に記載するオベチコール酸組成物を可能にすることができる。
【０２３６】
用量調整期間は、約１か月〜約２４か月；１か月〜約２１か月；１か月〜約１８か月；１か月〜約１５か月；１か月〜約１２か月；１か月〜約９か月；１か月〜約６か月；または１か月〜約３か月の期間であり得る。別の実施形態では、用量調整期間は、約３か月〜約２４か月；３か月〜約２１か月；３か月〜約１８か月；３か月〜約１５か月；３か月〜約１２か月；または３か月〜約６か月の時間を含む。さらに別の実施形態では、用量調整期間は、約６か月〜約２４か月；６か月〜約２１か月；６か月〜約１８か月；６か月〜約１５か月；または６か月〜約１２か月の時間を含む。さらに別の実施形態では、用量調整期間は、約２か月〜約４か月；２か月〜約７か月；２か月〜約８か月；４か月〜約８か月；５か月〜約７か月；または５か月〜約８か月の時間を含む。例えば、用量調整期間は、約１〜約６か月であり得る。別の例では、用量調整期間は、約３〜約６か月であり得る。
【０２３７】
用量調整期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４か月の時間を含むことができる。特定の実施形態では、用量調整期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月の時間を含むことができる。別の実施形態では、用量調整期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、または９か月の時間を含むことができる。別の実施形態では、用量調整期間は、約１、２、３、４、５、または６か月の時間を含むことができる。別の実施形態では、用量調整期間は、約１、２、または３か月の時間を含むことができる。例えば、用量調整期間は、約１か月であり得る。別の例では、用量調整期間は、約２か月であり得る。別の例では、用量調整期間は、約３か月であり得る。さらに別の例では、用量調整期間は、約４か月であり得る。さらに別の例では、用量調整期間は、約５か月であり得る。別の例では、用量調整期間は、約６か月であり得る。一例では、用量調整期間は、３か月または６か月である。別の例では、用量調整期間は、約７か月であり得る。別の例では、用量調整期間は、約８か月であり得る。別の例では、用量調整期間は、約９か月であり得る。
【０２３８】
上で定めた通り、任意選択で用量調整期間において投与される本明細書に記載するオベチコール酸組成物の量は、本明細書に記載する通りの調節量と比較して低下させることができる。したがって、本明細書に提供されるのは、上に記載した用量調整期間中に投与される開始用量が、用量調整期間後に投与される調節用量の量よりも低い、本明細書に記載する疾患または状態（例えば、ＰＢＣ）の治療のために本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することを含む治療レジメンである。本明細書でなおもさらに提供されるのは、上に記載した用量調整期間中に投与される開始用量が、用量調整期間後に投与される調節用量の量よりも低く、かつ調節用量の投与の頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、またはＱＷ）が開始用量の投与の頻度よりも高い、本明細書に記載する疾患または状態（例えば、ＰＢＣ）の治療のために本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することを含む治療レジメンである。本明細書でなおもさらに提供されるのは、上に記載した用量調整期間中に投与される開始用量が、用量調整期間後に投与される調節用量の量よりも低く、かつ調節用量の投与の頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、またはＱＷ）が開始用量の投与の頻度よりも低い、本明細書に記載する疾患または状態（例えば、ＰＢＣ）の治療のために本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することを含む治療レジメンである。患者の肝機能が本明細書に記載する通りに評価、観察、または測定された後、肝機能が障害を受けていないと考えられる場合、調節用量（または任意の再調節用量）の増大を実施することができる。
【０２３９】
実施形態では、ＡＬＰのレベルが、本明細書に記載する対照と比較してほぼ等しいまたは低下されていない場合、調節用量を開始用量と比較して増大させることができる。実施形態では、ビリルビンのレベルが、本明細書に記載する対照と比較してほぼ等しいまたは低下されていない場合、調節用量を開始用量と比較して増大させることができる。実施形態では、ＡＬＰおよびビリルビンのレベルが、本明細書に記載する対照と比較してほぼ等しいまたは低下されていない場合、調節用量を開始用量と比較して増大させることができる。特定の場合、本明細書に記載する患者が開始用量の量に認容性を示す場合、調節用量を開始用量と比較して増大させることができる。特定の実施形態では、開始用量は、５ｍｇであり得る。特定の実施形態では、開始用量は、１０ｍｇである。特定の実施形態では、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、５ｍｇ超（例えば、約６ｍｇ〜約５０ｍｇ）である。一実施形態では、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、１０ｍｇである。
【０２４０】
本明細書で提供されるのはまた、上に記載した用量調整期間中に投与される開始用量が、用量調整期間後に投与される調節用量の量と等しい、本明細書に記載する疾患または状態（例えば、ＰＢＣ）の治療のために本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することを含む治療レジメンである。本明細書でさらに提供されるのは、上に記載した用量調整期間中に投与される開始用量が、用量調整期間後に投与される調節用量の量と等しく、かつ開始用量の投与の頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、またはＱＷ）が調節用量と同じである、本明細書に記載する疾患または状態（例えば、ＰＢＣ）の治療のために本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することを含む治療レジメンである。本明細書でなおもさらに提供されるのは、上に記載した用量調整期間中に投与される開始用量が、用量調整期間後に投与される調節用量の量と等しく、かつ調節用量の投与の頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、またはＱＷ）が開始用量の投与の頻度よりも高い、本明細書に記載する疾患または状態（例えば、ＰＢＣ）の治療のために本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することを含む治療レジメンである。本明細書でなおもさらに提供されるのは、上に記載した用量調整期間中に投与される開始用量が、用量調整期間後に投与される調節用量の量と等しく、かつ調節用量の投与の頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、またはＱＷ）が開始用量の投与の頻度よりも低い、本明細書に記載する疾患または状態（例えば、ＰＢＣ）の治療のために本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することを含む治療レジメンである。患者の肝機能が本明細書に記載する通りに評価、観察、または測定され、肝機能が障害を受けていないと考えられる場合、調節用量（または任意の再調節用量）を開始用量と等しくすることができる。
【０２４１】
実施形態では、ＡＬＰのレベルが、本明細書に記載する通りの対照と比較して低下される場合、調節用量を開始用量と等しくすることができる。実施形態では、ビリルビンのレベルが、本明細書に記載する通りの対照と比較して低下される場合、調節用量を開始用量と等しくすることができる。実施形態では、ＡＬＰおよびビリルビンのレベルが、本明細書に記載する通りの対照と比較して低下される場合、調節用量を開始用量と等しくすることができる。特定の場合、本明細書に記載する患者が開始用量の量に認容性を示すかまたは不十分に認容性を示す（例えば、本明細書に記載する有害作用を発症する）場合、調節用量を開始用量と等しくすることができる。特定の実施形態では、開始用量は、５ｍｇであり得る。特定の実施形態では、開始用量は、１０ｍｇである。特定の実施形態では、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、５ｍｇである。一実施形態では、開始用量は、１０ｍｇであり、調節用量は、１０ｍｇである。
【０２４２】
本明細書でさらに提供されるのは、調節用量が治療の過程中にさらに低下される、上のレジメンにおいて提供される通りの開始用量および調節用量を任意選択で含む治療レジメンである。特定の場合、調節用量は、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の量が低下された新しい再調節用量に低下される。他の場合、調節用量は、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の量が同じであるが、投与の頻度が（例えば、ＱＤからＱ２ＤまたはＱＷに）低下された、新しい再調節用量に低下される。さらに他の場合、調節用量は、再調節用量が、低下された量の本明細書に記載するオベチコール酸組成物を含み、かつ調節用量と比較して低下された頻度で投与されるように変更される。
【０２４３】
本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、投薬量が患者にとって効果的なままであり、かつ患者が投薬量（例えば、本明細書に記載する通りの調節用量または再調節用量）に認容性を示すことを条件として、あらゆる日数、週数、月数、または年数（無期限を含む）にわたり投与することができる。特定の場合、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、有効性の喪失まで、または例えば本明細書に記載するものなどの容認できない毒性または望ましくない有害作用の発生まで、本明細書に記載する患者に投与される。本明細書に記載するオベチコール酸組成物の毎日の投薬は、投薬量、組成物、または投与の頻度に対する患者認容性に依存し得る。例えば、毎日の投薬は、患者が毎日の投薬量（例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇ）に認容性を示す場合、本明細書に記載する患者に投与することができる。あるいはまたはさらに、患者がその用量に認容性があるまたは不認容性である場合、上で定めた通りの本明細書に記載するオベチコール酸組成物の量をそれぞれ増大または低下させるために毎日の投薬を変更することができる。特定の実施形態では、調節用量（または任意の再調節用量）の変更は、患者の肝機能が本明細書に記載する通りに評価、観察、または測定された後に実施することができる。特定の場合、肝機能が障害を受けていない場合、調節用量（または再調節用量）は、増大または維持される（例えば、開始用量と均等である）。他の場合、患者の肝機能が障害を受ける場合、調節用量（または再調節用量）は、低下または維持される（例えば、開始用量と均等である）。
【０２４４】
本明細書に記載する患者に投与される本明細書に記載するオベチコール酸の量は、本明細書に記載するものなどの１つ以上の有害作用の不認容性または発生の結果として変更することができる。例えば、一例では、患者に投与される本明細書に記載するオベチコール酸組成物の量は、ＱＤ投薬からＱ２Ｄ投薬に変えることができる。特定の実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸の投薬量は、本明細書に記載する有害作用（例えば、重症のそう痒）の発生時にＱＤからＱ２Ｄ投薬に変更される。一例では、５ｍｇ  ＱＤの本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与を５ｍｇ  Ｑ２Ｄ投薬量に変更することができる。こうした変更は、所望の有効性を維持しつつ、望ましくない有害作用を減らすまたはなくすことができる。別の例では、１０ｍｇ  ＱＤの本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与を５ｍｇ  ＱＤに低下させることができる。本明細書に記載する例示的な投薬レジメンは組み合わせ得ることを理解するべきである。例えば、１０ｍｇ〜５ｍｇ  ＱＤへの本明細書に記載するオベチコール酸組成物の低下された投薬量は、望ましくない有害作用が残る場合、５ｍｇ  Ｑ２Ｄ投薬量にさらに低下させることができるであろう。さらに別の例では、オベチコール酸組成物の投薬を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日、または１、２、３、または４週間にわたり一次的に中断する（例えば、オフ期間）ことができる。
【０２４５】
ある例示的な投薬レジメンでは、ＰＢＣ患者が本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与され、ここで、開始用量の本明細書に記載するオベチコール酸組成物が５ｍｇの量で本明細書に記載する患者にＱＤ投与され、オベチコール酸組成物が５ｍｇの調節用量で患者にＱＤ投与される。例示的な投薬レジメンは、約１〜約６か月の用量調整期間を含むことができる。
【０２４６】
別の例示的な投薬レジメンでは、ＰＢＣ患者が本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与され、ここで、開始用量の本明細書に記載するオベチコール酸組成物が約３か月または約６か月の用量調整期間において５ｍｇの量で本明細書に記載する患者にＱＤ投与され、オベチコール酸組成物が５ｍｇの調節用量で患者にＱＤ投与される。
【０２４７】
さらに別の例示的な投薬レジメンでは、ＰＢＣ患者が本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与され、ここで、開始用量の本明細書に記載するオベチコール酸組成物が約３か月または約６か月の用量調整期間において患者にＱＤ投与され、オベチコール酸組成物が１０ｍｇの調節用量で患者にＱＤ投与される。
【０２４８】
別の例示的な投薬レジメンでは、ＰＢＣ患者が本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与され、ここで、開始用量の本明細書に記載するオベチコール酸組成物が約３か月または約６か月の用量調整期間において患者にＱＤ投与され、オベチコール酸組成物が５ｍｇの調節用量で患者にＱＤ投与され、ここで、この調節用量は、有害作用（例えば、そう痒または重症のそう痒）の発生時に５ｍｇ  Ｑ２Ｄ再調節用量に変更される。
【０２４９】
さらに別の例示的な投薬レジメンでは、ＰＢＣ患者が本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与され、ここで、開始用量の本明細書に記載するオベチコール酸組成物が約３か月または約６か月の用量調整期間において患者にＱＤ投与され、オベチコール酸組成物が１０ｍｇの調節用量で患者にＱＤ投与され、ここで、この調節用量は、その後、有害作用（例えば、そう痒または重症のそう痒）の発生時に５ｍｇ  ＱＤ再調節用量に変更される
【０２５０】
患者に投与される本明細書に記載するオベチコール酸組成物の量は、患者におけるあらゆる既存の状態の存在によって決定することができる。例えば、本明細書に記載する患者が肝機能障害を有するまたは有していたことがある場合、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投薬量を変更することができる。特定の場合、肝機能障害は、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＢまたはクラスＣの肝機能障害である。一実施形態では、肝機能障害は、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＣである。こうした場合、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の量を、用量調整期間中または後、肝機能障害を有しない患者への同じオベチコール酸組成物の投与と比較した場合に低下された量で投与することができる。
【０２５１】
一例の投薬レジメンでは、肝機能障害を有する患者は、本明細書に記載するオベチコール酸組成物が少なくとも週１回（ＱＷ）投与される場合（ｗｈｅｒｅ）、約１ｍｇ〜約５ｍｇの量で組成物を投与される。一例では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、肝機能障害（例えば、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＢまたはＣ）と診断された患者に週１回、約５ｍｇの量で投与される。
【０２５２】
例えば、投薬レジメンは、肝機能障害を有する患者に、本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することを含むことができ、ここで、オベチコール酸組成物は、３または６か月の用量調整期間において５ｍｇ  ＱＷの開始用量で投与され、５ｍｇ  ＱＷの調節用量で投与される。患者の肝機能は、本明細書に記載する通りに評価、観察、または測定することができる。患者の肝機能が障害を受けていない場合、調節用量を、５ｍｇ投与されるＢＩＷまたは５ｍｇ  ＱＤの再調節用量に増大させることができる。
【０２５３】
特定の場合、患者は、投与の過程中、肝機能障害を発症する可能性がある。本明細書に提供する開示を使用して、肝機能障害の進行を回避するために調節用量の量または頻度を低下させ得ることが理解されるであろう。
【０２５４】
本明細書でさらに提供されるのは、有効量（ここで、有効量は５ｍｇまたは１０ｍｇ用量である）の本明細書に記載するオベチコール酸組成物をＱＤ投与することにより、ＰＢＣの治療を、それを必要とする患者において行う方法である。別の態様は、本明細書に記載するオベチコール酸組成物の５ｍｇ  ＱＤの開始用量を少なくとも３か月間投与することにより、ＰＢＣの治療を、それを必要とする患者において行い、患者の認容性、本明細書に記載する通りの患者の肝機能、および／または治療の有効性を評価する（ここで、患者認容性、肝機能、および／または有効性の低下は、用量調整期間および１０ｍｇ  ＱＤの調節用量の投与の終了を示す）方法である。一実施形態では、患者認容性、肝機能、および／または有効性の低下は、用量調整期間および５ｍｇ  ＱＤの調節用量の投与の終了を示す。
【０２５５】
本明細書に記載する実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、代謝されて、例えば、オベチコール酸のグリシン、タウリン、またはサルコシン抱合体などのオベチコール酸抱合体となることができる。こうした代謝産物は、本明細書に定める疾患または状態を治療するのに有用であり得る。特定の場合、抱合体の産生は、治療の過程中、本明細書に記載する通りに評価、観察、測定、または検出することができる。いくつかの実施形態では、オベチコール酸抱合体のレベルの増大は、本明細書に記載する調節された投薬量のオベチコール酸組成物をもたらす可能性がある。
【０２５６】
本明細書で提供されるのはまた、１つ以上の活性な薬剤およびそれの組み合わせの投与をさらに含む、本明細書に記載する疾患または状態を治療する方法である。例えば、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）は、一般に、ＰＢＣの治療のために投与されるが、ＵＤＣＡを単独で投与された患者の大部分は、治療に対する不十分な応答を有するか、まったく応答を有しない。こうした場合、ＰＢＣの治療のための新規医薬品または追加の医薬品の必要性が存在する。本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、ＵＤＣＡと組み合わせて、本明細書に記載する通りに（例えば、上で定めた１つ以上の投薬レジメンに従って）投与することができる。いくつかの場合、ＵＤＣＡは、約１０〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。別の場合、ＵＤＣＡは、約３００、６００、９００、または１２００ｍｇ／日の量で投与される。ＵＤＣＡの投与は、１、２、３、または４週の休止またはオフ期間を含むことができる。一例では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、ＵＤＣＡと組み合わせて、本明細書に記載する通りに投与され、ここで、ＵＤＣＡは、上で定めた量でまたは添付文書に従って投与される。用語「添付文書」は、例えば、用法、投薬量、投与、禁忌、および／またはこうした医薬品の使用に関する警告についての情報を含有する、ＦＤＡまたは米国以外の国の類似の規制機関によって認可された医薬品の商品包装内に慣例的に包含される指示書を指す。
【０２５７】
別の例では、活性な薬剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）作動薬、デュアルＰＰＡＲα／δ作動薬、デュアルＰＰＡＲα／γ作動薬、またはパンＰＰＡＲ作動薬、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＧＬＰ１作動薬、インスリン、インスリン模倣体、メトホルミン、ＧＴＰ４作動薬、ＨＳＴ２阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤または水酸化ステロイド脱水素酵素（ＨＳＤ）阻害剤（１１β−ＨＳＤ１阻害剤など）、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＣ１阻害剤、ＮＯＸ１および／またはＮＯＸ４阻害剤、１つ以上のケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５など）の阻害剤またはアンタゴニストである。
【０２５８】
本明細書に記載するオベチコール酸組成物が、本明細書に記載する癌の治療のために有用である場合、こうした組成物を１種以上の癌剤と同時投与することができる。
【０２５９】
本明細書に提供する固形腫瘍癌を治療する方法において有用な抗癌剤としては、あらゆる公知のクラスの抗癌剤、例えば、放射線療法、手術、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、カンポテシン、ビンカアルカロイド、タキサン、または白金、および当技術分野で公知の他の抗悪性腫瘍剤が含まれ得る。こうした抗癌剤および抗悪性腫瘍剤の分類は、当技術分野で公知であり、その明白な通常の意味に従って使用される。
【０２６０】
例示的な抗癌剤としては、限定はされないが、以下が挙げられる：ＡＢＲＡＸＡＮＥ；アビラテロン；ａｃｅ−１１；アクラルビシン；アシビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アクチノマイシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）；アルトレタミン；アンバムスチン；アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；酢酸アメタントロン；アミドックス；アミホスチン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；アントラマイシン；グリシン酸アフィディコリン；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；ＡＲＲＹ−１６２；ＡＲＲＹ−３００；ＡＲＲＹ−１４２２６６；ＡＳ７０３０２６；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン；アトリムスチン；ＡＶＡＳＴＩＮ；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；アザシチジン；ＡＺＤ８３３０；アゼテパ；アゾトマイシン；バラノール；バチマスタット；ＢＡＹ  １１−７０８２；ＢＡＹ  ４３−９００６；ＢＡＹ  ８６９７６６；ベンダムスチン；ベンゾクロリン；ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）；ベンゾイルスタウロスポリン；βアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂ−ＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド；ビスナフィド；ビストラテンＡ；塩酸ビストラテン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ブスルファン；ビセレシン；ブレフラート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ボルテゾミブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；ブリオスタチン；カクチノマイシン；カルステロン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セデフィンゴール；セレコキシブ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；クロラムブシル；クロロフシン；シロレマイシン；シスプラチン；ＣＩ−１０４０；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン  類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；メシル酸クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン；塩酸ダウノルビシン；デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）；ダク���キシマブ；ダサチニブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ５アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロマスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドロナビノール；デュアゾマイシン；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン；塩酸エピルビシン；エプリステリド；エルブロゾール；エリブリン；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エキセメスタン；ファドロゾール；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フルオロウラシル；フロキソウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；ゲルダナマイシン；ゴシフォール；ＧＤＣ−０９７３；ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ；ハーセプチン；ヒドロキシ尿素；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イブルチニブ；イダルビシン；塩酸イダルビシン；イホスファミド；カンホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イマチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ）；イミキモド；イニパリブ（ＢＳＩ  ２０１）；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；イリノテカン；塩酸イリノテカン；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＬ−２（組換えインターロイキンＩＩ；またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリンＮ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；リュープロレリン；レバミソール；レナリドミド；レンバチニブ；リアロゾール；リッソク��ナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レトロゾール；ロイコボリン；酢酸リュープロライド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；ポマリドミド；ＬＹ２９４００２；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトナフィド；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モピダモール；ミカペルオキシドＢ；ミリアポロン；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ナファレリン；ナグレスチップ；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；ノコダゾール；ノガラマイシン；オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ）；オクトレオチド；オキセノン；オラパリブ（ＬＹＮＰＡＲＺＡ）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口用サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オキシラン；オキサロプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロスタグランジンＪ２；ピラゾロアクリジン；パクリタキセル；ＰＤ０３５９０１；ＰＤ１８４３５２；ＰＤ３１８０２６；ＰＤ９８０５９；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ＰＫＣ４１２；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポドフィロトキシン；ポリフェノールＥ；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；ラルチトレキセド；ラモセトロン；脱メチル化レテルリプチン；リゾキシン；リツキシマブ；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキ��メックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；リボプリン；ロミデプシン；ルカパリブ；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；サイントピン；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；セムスチン；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソネルミン；ソラフェニブ；スニチニブ；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スポンギスタチン２；スポンギスタチン３；スポンギスタチン４；スポンギスタチン５；スポンギスタチン６；スポンギスタチン７；スポンギスタチン８；およびスポンギスタチン９；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スウェインソニン；ＳＢ２３９０６３；セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４；シムトラゼン；ＳＰ６００１２５；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タラゾパリブ（ＢＭＮ  ６７３）；タウロムスチン；タザロテン；テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；チマルファシン；サイモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロホスチン；タリソマイシン；ＴＡＫ−７３３；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；Ｕ０１２６；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）
；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ワートマニン；ＸＬ５１８；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー；ジノスタチン；およびゾ塩酸ルビシン。
【０２６１】
他の例示的な抗癌剤としては、エルブロゾール（例えば、Ｒ−５５１０４）；ドラスタチン１０（例えば、ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８）；イセチオン酸ミボブリン（例えば、ＣＩ−９８０）；ＮＳＣ−６３９８２９；ディスコデルモリド（例えば、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）；ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ；例えば、Ｅ−７０１０）；アルトルヒルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）Ａ；アルトルヒルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）Ｃ；塩酸セマドチン（例えば、ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）；ＣＥＰ  ９７２２；エポチロンＡ；エポチロンＢ；エポチロンＣ；エポチロンＤ；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ；２１−ヒドロキシエポチロンＤ；２６−フルオロエポチロン；アウリスタチンＰＥ（例えば、ＮＳＣ−６５４６６３）；ソブリドチン（例えば、ＴＺＴ−１０２７）；ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；例えば、ＬＳ−４５７７）；ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；例えば、ＬＳ−４７７−Ｐ）；ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）；ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ；例えば、ＷＳ−９２６５Ｂ）；ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）；ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）；ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ；例えば、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１）；ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）；ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）；クリプトフィシン５２（例えば、ＬＹ−３５５７０３）；ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌ）；ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ−８０６２；ＡＶＥ−８０６２Ａ；ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ；およびＲＰＲ−２５８０６２Ａ）；ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）；チューブリシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）Ａ；カナデンソル（Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）；ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）；センタウレイジン（例えば、ＮＳＣ−１０６９６９）；Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ；例えば、Ｔ−６７；ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７）；ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えば、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１）；Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ１（例えば、ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥ）；ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ；ラウリマライド；ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇ��ｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えば、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）；３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；例えば、ＭＦ−５６９）；ナルコシン（例えば、ＮＳＣ−５３６６）；ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）；Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ヘミアステリン；３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；例えば、ＭＦ−１９１）；ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；バナドセンアセチルアセトネート；Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）；モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）；イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（例えば、ＮＳＣ−６９８６６６）；３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）；Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ；例えばＴ−９００６０７）；ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）；エリュテロビン（例えば、デスメチルエロイテロビン（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；デスアセチルエロイテロビン；イソロイテロビン（ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）Ａ；およびＺ−エリュテロビン）；カリベオシド；カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）；ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）；タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）Ａ；ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）；Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）；ジオゾスタチン；（−）−フェニルアヒスチン（例えば、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）；Ｄ−６２６３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６２６３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ；例えば、Ｄ−８１８６２）；Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）；Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）；ＨＴＩ−２８６（例えば、ＳＰＡ−１１０；トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）；Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチンリン酸ナトリウム；ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）；およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））；ゴセレリン；リュープロライド；トリプトライド；ホモハリントニン；トポテカン；イトラコナゾール；デオキシアデノシン；セルトラリン；ピタバスタチン；クロファジミン；５−ノニルオキシトリプタミン；ベムラフェニブ；ダブラフェニブ；ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）；エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）；ラパチニブＴＹＫＥＲＢ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ）；アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２；ＣＩ−１０３３／カネルチニブ；ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２；ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−２８５；ＡＳＴ−１３０６；ＡＲＲＹ３３４５４３；ＡＲＲＹ−３８０；ＡＧ−１４７８；ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４；ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ；ＡＺＤ８９３１；ＡＥＥ７２６；ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９；ＣＵＤＣ−１０１；ＷＺ８０４０；ＷＺ４００２；ＷＺ３１４６；ＡＧ−４９０；ＸＬ６４７；ＰＤ１５３０３５；５−アザチオプリン；５−アザ−２’−デオキシシチジン；１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５エチニルウラシル；およびＢＭＳ−５９９６２６が挙げられる。
【０２６２】
一態様は、カペシタビンおよび／またはＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）と組み合わせて本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することにより、結腸直腸癌（場合により治療抵抗性）を有する患者を治療するための方法である。
【０２６３】
別の態様は、カペシタビン、ゼローダ、および／またはＣＰＴ−１１と組み合わせて本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することにより、結腸直腸癌（場合により治療抵抗性）を治療するための方法である。
【０２６４】
別の態様は、カペシタビン、ゼローダ、および／またはＣＰＴ−１１と組み合わせて本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することにより、結腸直腸癌（場合により治療抵抗性）を治療するための方法である。
【０２６５】
別の態様は、カペシタビンおよびイリノテカンと組み合わせて本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することにより、結腸直腸癌（場合により治療抵抗性）を有する患者、または切除不能もしくは転移性の結腸直腸癌を有する患者を治療するための方法である。
【０２６６】
別の態様は、インターフェロンαまたはカペシタビンと組み合わせて本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することにより、切除不能もしくは転移性の肝細胞癌を有する患者を治療するための方法である。
【０２６７】
別の態様は、ゲムシタビンと組み合わせて本明細書に記載するオベチコール酸組成物を投与することにより、膵癌を有する患者を治療するための方法である。
【０２６８】
本明細書に記載する患者には、本明細書に記載する疾患または状態を有する患者が含まれる。患者は、治療される状態によって記載するまたは称することができる。例えば、ＰＢＣを有する患者は、本明細書では、ＰＢＣ患者と称することができる。本明細書に記載する患者は、既存の状態（例えば、最初の投与の時点で存在していた、本明細書に記載するオベチコール酸組成物によって治療される疾患または状態以外の状態）を有する可能性がある。一例では、本明細書に記載する患者は、肝機能障害を有する。別の場合、本明細書に記載する患者は、腎機能障害を有する。さらに別の場合、患者は、高齢／老齢の患者または妊娠中の患者である。別の場合、患者は、小児の患者である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、逆活性の特定の薬剤を伴う本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与は、（１）オベチコール酸組成物の有効性低下および／または（２）本明細書に記載する毒性または有害作用の発生をもたらす可能性がある。例えば、血液凝固剤および抗凝血剤を伴う本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与は、国際標準化比（ＩＮＲ）の低下をもたらす可能性がある。特定の場合、凝血および抗凝血剤を、患者のＩＮＲの変動を観察し、当技術分野で理解されている通りに投薬量を調節することにより、本明細書に記載するオベチコール酸組成物と組み合わせて投与し、適切なＩＮＲを維持することができる。
【０２７０】
別の例では、胆汁酸結合樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、またはコレセベラム）と組み合わせた本明細書に記載するオベチコール酸組成物の投与は、より低い投薬量の組成物（例えば、１〜５ｍｇ）でのオベチコール酸組成物の有効性の低下をもたらす可能性がある。特定の実施形態では、胆汁酸結合樹脂は、オベチコール酸組成物の投薬の少なくとも約４〜６時間前または後に、本明細書に記載するオベチコール酸組成物と組み合わせて投与される。
【０２７１】
一実施形態では、本明細書に記載する組成物は、他の製剤（例えば、より大きい粒径のオベチコール酸）に伴う有害作用を低下させる。例えば、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、本明細書に記載する状態または疾患のために本明細書に記載する患者に投与される場合、肝性脳症、腹水、静脈瘤出血、皮膚発疹、痒疹、そう痒（全身、眼、肛門、外陰腟、および発疹を含む）、疲労、無力症、腹痛（上腹および下腹の疼痛および圧痛を含む）、腹部不快感、胃腸痛、眩暈、蕁麻疹（コリン性を含む）、発疹（斑状、丘疹性、斑状丘疹状、およびあせもを含む）、関節痛、口腔咽頭痛、咳、便秘、末梢性浮腫（ｅｄｅｍａｌ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ）、動悸、発熱、湿疹、および処置痛から選択される１つ以上の有害作用を低下させることができる。特定の場合、軽減される１つ以上の有害作用としては、そう痒が挙げられる。本明細書に記載するオベチコール酸組成物の用量調整は、重症のそう痒の発生頻度または発症までの平均時間を低下させ得ることが特に判明した。
【０２７２】
別の実施形態では、本明細書に記載するオベチコール酸組成物は、オベチコール酸６α−エチルウルソデオキシコール酸（６−ＥＵＤＣＡ）、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸、６β−エチルケノデオキシコール酸；３α，７α−ジヒドロキシ−６β−エチル−５β−コラン−２４−酸、３α，７α−ジヒドロキシ−６−エチリデン−５β−コラン−２４−酸、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）；３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸、ＯＣＡの二量体、３α−（３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン（ｃｈｏｌａｎ）−２４−オイルオキシ（ｏｙｌｏｘｙ））−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸、または３α−Ｏ−アセチル−６α−エチルケノデオキシコール酸；３α−Ｏ−アセチル−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸の合成において一般に見られる低下されたレベルの不純物を含む。
【０２７３】
本明細書に引用したすべての刊行物および特許文献は、あたかもこうした各刊行物または文献が参照により組み込まれることが具体的にかつ個々に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文献の引用は、いずれのものも関連する従来技術であるという承認として示されるのではなく、関連する従来技術の内容または日付に関するいかなる承認を与えるものでもない。本開示を書面による説明によってここまで説明してきたが、当技術分野の当業者は、本開示を様々な実施形態で実施できること、また、前述の説明および以下の実施例が例示目的であり、後続の特許請求の範囲の限定ではないことを認識するであろう。
【０２７４】
選択される実施形態：
実施形態１：原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を投与することを含み、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、方法。
【０２７５】
実施形態２：原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症または肝線維症に起因する肝損傷の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を投与することを含み、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、方法。
【０２７６】
実施形態３：ＮＡＳＨを治療することを含む、実施形態２の方法。
【０２７７】
実施形態４：固形腫瘍癌の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む有効量の組成物を投与することを含み、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、方法。
【０２７８】
実施形態５：有効量が開始用量を含む、実施形態１、２、または４の方法。
【０２７９】
実施形態６：開始用量が用量調整期間において投与される、実施形態５の方法。
【０２８０】
実施形態７：癌が肝細胞癌（ＨＣＣ）、結腸直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、または膵癌を含む、実施形態４〜６のいずれか１つの方法。
【０２８１】
実施形態８：自己免疫疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む有効量の組成物を投与することを含み、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、方法。
【０２８２】
実施形態９：有効量が開始用量を含む、実施形態７の方法。
【０２８３】
実施形態１０：開始用量が用量調整期間において投与される、実施形態８の方法。
【０２８４】
実施形態１１：自己免疫疾患がＰＢＣ、多発性硬化症、関節リウマチ、およびＩ型糖尿病からなる群から選択される、実施形態７または８の方法。
【０２８５】
実施形態１２：用量調整期間が１〜６か月を含む、実施形態１〜２、６、または９のいずれか１つの方法。
【０２８６】
実施形態１３：用量調整期間が３か月である、実施形態１１の方法。
【０２８７】
実施形態１４：用量調整期間が６か月である、実施形態１１の方法。
【０２８８】
実施形態１５：開始用量が患者に１日１回投与される、実施形態１２〜１５のいずれか１つの方法。
【０２８９】
実施形態１６：開始用量が患者に１日１回投与される、実施形態１１〜１４のいずれか１つの方法。
【０２９０】
実施形態１７：開始用量が患者に週１回投与される、実施形態１１〜１４のいずれか１つの方法。
【０２９１】
実施形態１８：開始用量が患者に１日おきに投与される、実施形態１１〜１４のいずれか１つの方法。
【０２９２】
実施形態１９：開始用量が約１ｍｇ〜５０ｍｇを含む、実施形態１１〜１７のいずれか１つの方法。
【０２９３】
実施形態２０：開始用量が約１ｍｇ〜２５ｍｇを含む、実施形態１１〜１７のいずれか１つの方法。
【０２９４】
実施形態２１：開始用量が約１ｍｇ〜１０ｍｇを含む、実施形態１１〜１７のいずれか１つの方法。
【０２９５】
実施形態２２：開始用量が約１ｍｇ〜５ｍｇを含む、実施形態１１〜１７のいずれか１つの方法。
【０２９６】
実施形態２３：開始用量が約５ｍｇを含む、実施形態１１〜１７のいずれか１つの方法。
【０２９７】
実施形態２４：開始用量が約１０ｍｇを含む、実施形態１１〜１７のいずれか１つの方法。
【０２９８】
実施形態２５：開始用量が約２５ｍｇを含む、実施形態１１〜１７のいずれか１つの方法。
【０２９９】
実施形態２６：開始用量が約５０ｍｇを含む、実施形態１１〜１７のいずれか１つの方法。
【０３００】
実施形態２７：用量調整期間前、その間またはその後に肝機能を評価または観察することをさらに含む、実施形態１〜２６のいずれか１つの方法。
【０３０１】
実施形態２８：評価または観察することが、対照と比較される１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルを測定することを含む、実施形態２７の方法。
【０３０２】
実施形態２９：肝臓バイオマーカーが、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ビリルビン、グリシン抱合型オベチコール酸、タウリン抱合型オベチコール酸、胆汁酸、胆汁酸グリシン抱合体、または胆汁酸タウリン抱合体からなる群から選択される、実施形態２８の方法。
【０３０３】
実施形態３０：患者におけるＡＬＰのレベルを検出することを含む、実施形態２９の方法。
【０３０４】
実施形態３１：患者におけるビリルビンのレベルを検出することを含む、実施形態２９または３０の方法。
【０３０５】
実施形態３２：患者についてＡＳＴと血小板数との比（ＡＰＲＩ）を算出することをさらに含む、実施形態２７〜３１のいずれか１つの方法。
【０３０６】
実施形態３３：オベチコール酸組成物が用量調整期間後に調節用量として患者に投与される、実施形態１２〜３２のいずれか１つの方法。
【０３０７】
実施形態３４：調節用量が用量調整された用量と等しい、実施形態３３の方法。
【０３０８】
実施形態３５：ＡＬＰのレベルが対照と比較して低下する場合、調節用量が開始用量と等しい、実施形態３３の方法。
【０３０９】
実施形態３６：調節用量が用量調整された用量よりも多い、実施形態３３の方法。
【０３１０】
実施形態３７：調節用量が用量調整された用量よりも高い頻度で投与される、実施形態３３〜３６のいずれか１つの方法。
【０３１１】
実施形態３８：調節用量が用量調整された用量よりも低い頻度で投与される、実施形態３３〜３６のいずれか１つの方法。
【０３１２】
実施形態３９：調節用量のオベチコール酸組成物が患者に１日１回投与される、実施形態３３〜３８のいずれか１つの方法。
【０３１３】
実施形態４０：調節用量のオベチコール酸組成物が患者に１日１回投与される、実施形態３３〜３８のいずれか１つの方法。
【０３１４】
実施形態４１：調節用量のオベチコール酸組成物が患者に１日１回投与される、実施形態３３〜３８のいずれか１つの方法。
【０３１５】
実施形態４２：調節用量のオベチコール酸組成物が患者に週１回投与される、実施形態３３〜３８のいずれか１つの方法。
【０３１６】
実施形態４３：調節用量のオベチコール酸組成物が患者に１日おきに投与される、実施形態３３〜３８のいずれか１つの方法。
【０３１７】
実施形態４４：調節用量のオベチコール酸組成物が患者に週２回投与される、実施形態３３〜３８のいずれか１つの方法。
【０３１８】
実施形態４５：調節用量が約１ｍｇ〜５０ｍｇを含む、実施形態３３〜４４のいずれか１つの方法。
【０３１９】
実施形態４６：調節用量が約１ｍｇ〜２５ｍｇを含む、実施形態３３〜４４のいずれか１つの方法。
【０３２０】
実施形態４７：調節用量が約１ｍｇ〜１０ｍｇを含む、実施形態３３〜４４のいずれか１つの方法。
【０３２１】
実施形態４８：調節用量が約１ｍｇ〜５ｍｇを含む、実施形態３３〜４４のいずれか１つの方法。
【０３２２】
実施形態４９：調節用量が約５ｍｇを含む、実施形態３３〜４４のいずれか１つの方法。
【０３２３】
実施形態５０：調節用量が約１０ｍｇを含む、実施形態３３〜４４のいずれか１つの方法。
【０３２４】
実施形態５１：調節用量が約２５ｍｇを含む、実施形態３３〜４４のいずれか１つの方法。
【０３２５】
実施形態５２：調節用量が約５０ｍｇを含む、実施形態３３〜４４のいずれか１つの方法。
【０３２６】
実施形態５３：１つ以上の活性な薬剤またはその組み合わせを投与することをさらに含む、実施形態１〜５２のいずれか１つの方法。
【０３２７】
実施形態５４：活性な薬剤がウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）である、実施形態５３の方法。
【０３２８】
実施形態５５：活性な薬剤が、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）作動薬、デュアルＰＰＡＲα／δ作動薬、デュアルＰＰＡＲα／γ作動薬、またはパンＰＰＡＲ作動薬、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＧＬＰ１作動薬、インスリン、インスリン模倣体、メトホルミン、ＧＴＰ４作動薬、ＨＳＴ２阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤または水酸化ステロイド脱水素酵素（ＨＳＤ）阻害剤（１１β−ＨＳＤ１阻害剤など）、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＣ１阻害剤、ＮＯＸ１および／またはＮＯＸ４阻害剤、１つ以上のケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５など）の阻害剤またはアンタゴニストである、実施形態５３の方法。
【０３２９】
実施形態５６：オベチコール酸組成物がＰＢＣの治療のための第一選択治療として投与される、実施形態１〜５５のいずれか１つの方法。
【０３３０】
実施形態５７：患者が腎機能障害または肝機能障害を有する、実施形態１〜５６のいずれか１つの方法。
【０３３１】
実施形態５８：原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うための方法であって、
用量調整期間において開始用量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を投与することであって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、投与することと；
患者についてＡＳＴと血小板数との比（ＡＰＲＩ）を算出することにより、用量調整期間前、その間またはその後に肝機能を評価すること；または
ＡＬＰ、ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、グリシン抱合型オベチコール酸、タウリン抱合型オベチコール酸、胆汁酸、胆汁酸グリシン抱合体、または胆汁酸タウリン抱合体から選択される１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルを測定することとであって、対照と比較したＡＰＲＩスコアの低下または対照と比較した１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルの低下が、障害を受けていない肝機能を示す、測定することと；
存在する場合に１つ以上の有害作用の重さを段階付けすることにより、開始用量に対する患者の認容性を評価することと；
調節用量のオベチコール酸組成物を投与することであって、調節用量が開始用量以上の量を含む、投与することと
を含む方法。
【０３３２】
実施形態５９：調節用量が開始用量の量と等しい量で投与される、実施形態５８の方法。
【０３３３】
実施形態６０：調節用量が開始用量の量よりも大きい量で投与される、実施形態５８の方法。
【０３３４】
実施形態６１：調節用量のオベチコール酸組成物が開始用量と同じ頻度で投与される、実施形態５８の方法。
【０３３５】
実施形態６２：調節用量のオベチコール酸組成物が開始用量よりも低い頻度で投与される、実施形態５８の方法。
【０３３６】
実施形態６３：有効量のオベチコール酸組成物が開始用量よりも高い頻度で投与される、実施形態５８の方法。
【０３３７】
実施形態６４：開始用量が５ｍｇである、実施形態５８〜６３のいずれか１つの方法。
【０３３８】
実施形態６５：開始用量がＱＤ投与される、実施形態５８〜６４のいずれか１つの方法。
【０３３９】
実施形態６６：調節用量が５ｍｇである、実施形態５８〜６４のいずれか１つの方法。
【０３４０】
実施形態６７：調節用量が１０ｍｇである、実施形態５８〜６４のいずれか１つの方法。
【０３４１】
実施形態６８：調節用量がＱＤまたはＱ２Ｄ投与される、実施形態５８〜６７のいずれか１つの方法。
【０３４２】
実施形態６９：調節用量に対する認容性について患者を評価することをさらに含む、実施形態５８〜６８のいずれか１つ方法。
【０３４３】
実施形態７０：患者の場合に調節用量が再調節用量に変更される、実施形態６９の方法。
【０３４４】
実施形態７１：再調節用量が調節用量と比較して等しい量かつ低下された頻度での投与を含む、実施形態７０の方法。
【０３４５】
実施形態７２：再調節用量が調節用量と比較して低下された量かつ等しい頻度での投与を含む、実施形態７１の方法。
【０３４６】
実施形態７３：患者が肝機能障害を有する、実施形態５８の方法。
【０３４７】
実施形態７４：開始用量がＱＷ投与される、実施形態７３の方法。
【０３４８】
実施形態７５：開始用量が５ｍｇである、実施形態７４の方法。
【０３４９】
実施形態７５：ＡＬＰのレベルが対照と比較して低下する場合、調節用量が開始用量と均等である、実施形態５８〜７５のいずれか１つの方法。
【０３５０】
実施形態７６：調節用量が開始用量と等しい量を含み、調節用量が開始用量よりも高い頻度で投与される、実施形態５８〜７５のいずれか１つの方法。
【０３５１】
実施形態７７：原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、組成物。
【０３５２】
実施形態７８．原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、組成物。
【０３５３】
実施形態７９．原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症または肝線維症に起因する肝損傷の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、組成物。
【０３５４】
実施形態８０．ＮＡＳＨの治療における使用のための実施形態７９の組成物。
【０３５５】
実施形態８１．固形腫瘍癌の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、組成物。
【０３５６】
実施形態８２．前記オベチコール酸組成物を開始用量としてさらに含む、実施形態７７、７９、または８１の組成物。
【０３５７】
実施形態８３．前記開始用量が用量調整期間において投与されるように調製される、実施形態８２の組成物。
【０３５８】
実施形態８４．肝細胞癌（ＨＣＣ）、結腸直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、または膵癌の治療における使用のための実施形態８１〜８３のいずれか１つの組成物。
【０３５９】
実施形態８５．自己免疫疾患の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、組成物。
【０３６０】
実施形態８６．前記オベチコール酸組成物を開始用量としてさらに含む、実施形態８５の組成物。
【０３６１】
実施形態８７．前記開始用量が用量調整期間において投与されるように調製される、実施形態８６の組成物。
【０３６２】
実施形態８８．多発性硬化症、関節リウマチ、またはＩ型糖尿病の治療における使用のための実施形態８５または８６の組成物。
【０３６３】
実施形態８９．前記用量調整期間が１〜６か月を含む、実施形態７８〜７９のいずれか１つの組成物。
【０３６４】
実施形態９０．前記用量調整期間が３か月である、実施形態８９の組成物。
【０３６５】
実施形態９１．前記用量調整期間が６か月である、実施形態８９の組成物。
【０３６６】
実施形態９２．前記開始用量が前記患者に１日１回投与されるように調製される、実施形態８９〜９１のいずれか１つの組成物。
【０３６７】
実施形態９３．前記開始用量が前記患者に１日１回投与されるように調製される、実施形態８９〜９２のいずれか１つの組成物。
【０３６８】
実施形態９４．前記開始用量が前記患者に週１回投与されるように調製される、実施形態８９〜９２のいずれか１つの組成物。
【０３６９】
実施形態９５．前記開始用量が前記患者に１日おきに投与されるように調製される、実施形態８９〜９２のいずれか１つの組成物。
【０３７０】
実施形態９６．前記開始用量が約１ｍｇ〜５０ｍｇを含む、実施形態８９〜９５のいずれか１つの組成物。
【０３７１】
実施形態９７．前記開始用量が約１ｍｇ〜２５ｍｇを含む、実施形態８９〜９５のいずれか１つの組成物。
【０３７２】
実施形態９８．前記開始用量が約１ｍｇ〜１０ｍｇを含む、実施形態８９〜９５のいずれか１つの組成物。
【０３７３】
実施形態９９．前記開始用量が約１ｍｇ〜５ｍｇを含む、実施形態８９〜９５のいずれか１つの組成物。
【０３７４】
実施形態１００．前記開始用量が約５ｍｇを含む、実施形態８９〜９５のいずれか１つの組成物。
【０３７５】
実施形態１０１．前記開始用量が約１０ｍｇを含む、実施形態８９〜９５のいずれか１つの組成物。
【０３７６】
実施形態１０２．前記開始用量が約２５ｍｇを含む、実施形態８９〜９５のいずれか１つの組成物。
【０３７７】
実施形態１０３．前記開始用量が約５０ｍｇを含む、実施形態８９〜９５のいずれか１つの組成物。
【０３７８】
実施形態１０４．前記患者の肝機能が前記用量調整期間前、その間またはその後に評価または観察される、実施形態７８〜１０３のいずれか１つの組成物。
【０３７９】
実施形態１０５．前記評価または観察することが、対照と比較される１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルを測定することを含む、実施形態１０４の組成物。
【０３８０】
実施形態１０６．前記肝臓バイオマーカーが、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ビリルビン、グリシン抱合型オベチコール酸、タウリン抱合型オベチコール酸、胆汁酸、胆汁酸グリシン抱合体、または胆汁酸タウリン抱合体からなる群から選択される、実施形態１０５の組成物。
【０３８１】
実施形態１０７．前記肝臓バイオマーカーがＡＬＰである、実施形態１０６の組成物。
【０３８２】
実施形態１０８．前記肝臓バイオマーカーがビリルビンである、実施形態１０６または１０７の組成物。
【０３８３】
実施形態１０９．前記患者についてＡＳＴと血小板数との比（ＡＰＲＩ）を算出することをさらに含む、実施形態１０４〜１０８のいずれか１つの組成物。
【０３８４】
実施形態１１０．前記オベチコール酸組成物が前記用量調整期間後に調節用量として前記患者に投与されるように調製される、実施形態８９〜１０９のいずれか１つの組成物。
【０３８５】
実施形態１１１．前記調節用量が前記用量調整された用量と等しい、実施形態１１０の組成物。
【０３８６】
実施形態１１２．ＡＬＰのレベルが対照と比較して低下する場合、前記調節用量が前記開始用量と等しい、実施形態１１０の組成物。
【０３８７】
実施形態１１３．前記調節用量が前記用量調整された用量よりも大きい、実施形態１１０の組成物。
【０３８８】
実施形態１１４．前記調節用量が前記用量調整された用量よりも高い頻度で投与されるように調製される、実施形態１１０〜１１３のいずれか１つの組成物。
【０３８９】
実施形態１１５．前記調節用量が前記用量調整された用量よりも低い頻度で投与されるように調製される、実施形態１１０〜１１３のいずれか１つの組成物。
【０３９０】
実施形態１１６．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に１日１回投与されるように調製される、実施形態１１０〜１１５のいずれか１つの組成物。
【０３９１】
実施形態１１７．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に１日１回に投与されるように調製される、実施形態１１０〜１１５のいずれか１つの組成物。
【０３９２】
実施形態１１８．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に１日１回投与されるように調製される、実施形態１１０〜１１５のいずれか１つの組成物。
【０３９３】
実施形態１１９．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に週１回投与されるように調製される、実施形態１１０〜１１５のいずれか１つの組成物。
【０３９４】
実施形態１２０．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に１日おきに投与されるように調製される、実施形態１１０〜１１５のいずれか１つの組成物。
【０３９５】
実施形態１２１．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に週２回投与されるように調製される、実施形態１１０〜１１５のいずれか１つの組成物。
【０３９６】
実施形態１２２．前記調節用量が約１ｍｇ〜５０ｍｇを含む、実施形態１１０〜１２１のいずれか１つの組成物。
【０３９７】
実施形態１２３．前記調節用量が約１ｍｇ〜２５ｍｇを含む、実施形態１１０〜１２１のいずれか１つの組成物。
【０３９８】
実施形態１２４．前記調節用量が約１ｍｇ〜１０ｍｇを含む、実施形態１１０〜１２１のいずれか１つの組成物。
【０３９９】
実施形態１２５．前記調節用量が約１ｍｇ〜５ｍｇを含む、実施形態１１０〜１２１のいずれか１つの組成物。
【０４００】
実施形態１２６．前記調節用量が約５ｍｇを含む、実施形態１１０〜１２１のいずれか１つの組成物。
【０４０１】
実施形態１２７．前記調節用量が約１０ｍｇを含む、実施形態１１０〜１２１のいずれか１つの組成物。
【０４０２】
実施形態１２８．前記調節用量が約２５ｍｇを含む、実施形態１１０〜１２１のいずれか１つの組成物。
【０４０３】
実施形態１２９．前記調節用量が約５０ｍｇを含む、実施形態１１０〜１２１のいずれか１つの組成物。
【０４０４】
実施形態１３０．前記オベチコール酸組成物が１つ以上の活性な薬剤またはその組み合わせと共に同時投与されるように調製される、実施形態７８〜１２９のいずれか１つの組成物。
【０４０５】
実施形態１３１．前記活性な薬剤がウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）である、実施形態１３０の組成物。
【０４０６】
実施形態１３２．活性な薬剤が、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）作動薬、デュアルＰＰＡＲα／δ作動薬、デュアルＰＰＡＲα／γ作動薬、またはパンＰＰＡＲ作動薬、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＧＬＰ１作動薬、インスリン、インスリン模倣体、メトホルミン、ＧＴＰ４作動薬、ＨＳＴ２阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤または水酸化ステロイド脱水素酵素（ＨＳＤ）阻害剤（１１β−ＨＳＤ１阻害剤など）、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＣ１阻害剤、ＮＯＸ１および／またはＮＯＸ４阻害剤、１つ以上のケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５など）の阻害剤またはアンタゴニストである、実施形態１３０の組成物。
【０４０７】
実施形態１３３．前記オベチコール酸組成物がＰＢＣの治療のための第一選択治療として投与されるように調製される、実施形態７８〜１３２のいずれか１つの組成物。
【０４０８】
実施形態１３４．前記患者が腎機能障害または肝機能障害を有する、実施形態７８〜１３３のいずれか１つの組成物。
【０４０９】
実施形態１３５．原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、開始用量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有し、組成物が用量調整期間において投与されるように調製され、
患者の肝機能が、前記患者についてＡＳＴと血小板数との比（ＡＰＲＩ）スコアを算出することにより、またはＡＬＰ、ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、グリシン抱合型オベチコール酸、タウリン抱合型オベチコール酸、胆汁酸、胆汁酸グリシン抱合体、または胆汁酸タウリン抱合体から選択される１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルを測定することにより、前記用量調整期間前、その間またはその後に評価され、対照と比較したＡＰＲＩスコアの低下または対照と比較した前記１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルの低下が、障害を受けていない肝機能を示し；
前記開始用量に対する患者の認容性が、存在する場合に１つ以上の有害作用の重さを段階付けすることによって評価され；
オベチコール酸組成物が調節用量として投与されるように調製され、前記調節用量が前記開始用量の量以上の量を含む、組成物。
【０４１０】
実施形態１３６．前記調節用量が前記開始用量の量と等しい量で投与されるように調製される、実施形態１３５の組成物。
【０４１１】
実施形態１３７．前記調節用量が前記開始用量の量よりも大きい量で投与されるように調製される、実施形態１３５の組成物。
【０４１２】
実施形態１３８．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記開始用量と同じ頻度で投与されるように調製される、実施形態１３５の組成物。
【０４１３】
実施形態１３９．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記開始用量よりも低い頻度で投与されるように調製される、実施形態１３５の組成物。
【０４１４】
実施形態１４０．前記有効量の前記オベチコール酸組成物が前記開始用量よりも高い頻度で投与されるように調製される、実施形態１３５の組成物。
【０４１５】
実施形態１４１．前記開始用量が５ｍｇである、実施形態１３５〜１４０のいずれか１つの組成物。
【０４１６】
実施形態１４２．前記開始用量がＱＤ投与されるように調製される、実施形態１３５〜１４１のいずれか１つの組成物。
【０４１７】
実施形態１４３．前記調節用量が５ｍｇである、実施形態１３５〜１４１のいずれか１つの組成物。
【０４１８】
実施形態１４４．前記調節用量が１０ｍｇである、実施形態１３５〜１４１のいずれか１つの組成物。
【０４１９】
実施形態１４５．前記調節用量がＱＤまたはＱ２Ｄ投与されるように調製される、実施形態１３５〜１４４のいずれか１つの組成物。
【０４２０】
実施形態１４６．前記患者が前記調節用量に対する認容性について評価される、実施形態１３５〜１４５のいずれか１つの組成物。
【０４２１】
実施形態１４７．前記調節用量が再調節用量に変更される、実施形態１４６の組成物。
【０４２２】
実施形態１４８．前記再調節用量が前記調節用量と比較して等しい量を含み、かつ頻度を下げて投与されるように調製される、実施形態１４７の組成物。
【０４２３】
実施形態１４９．前記再調節用量が前記調節用量と比較して低下された量を含み、かつ等しい頻度で投与されるように調製される、実施形態１４８の組成物。
【０４２４】
実施形態１５０．前記患者が肝機能障害を有する、実施形態１３５の組成物。
【０４２５】
実施形態１５１．前記開始用量がＱＷ投与されるように調製される、実施形態１５０の組成物。
【０４２６】
実施形態１５２．前記開始用量が５ｍｇである、実施形態１５１の組成物。
【０４２７】
実施形態１５３．ＡＬＰの前記レベルが対照と比較して低下する場合、前記調節用量が前記開始用量と等しい、実施形態１３５〜１５２のいずれか１つの組成物。
【０４２８】
実施形態１５４．前記調節用量が前記開始用量と等しい量を含み、前記調節用量が前記開始用量よりも高い頻度で投与されるように調製される、実施形態１３５〜１５２のいずれか１つの組成物。
【０４２９】
実施形態１５５．原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための医薬品の製造のための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、使用。
【０４３０】
実施形態１５６．原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症または肝線維症に起因する肝損傷の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための医薬品の製造のための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、使用。
【０４３１】
実施形態１５７．ＮＡＳＨの治療における使用のための実施形態１５６の使用。
【０４３２】
実施形態１５８．固形腫瘍癌の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための医薬品の製造のための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、使用。
【０４３３】
実施形態１５９．前記組成物が前記オベチコール酸組成物を開始用量としてさらに含む、実施形態１５５、１５６、または１５８の使用。
【０４３４】
実施形態１６０．前記開始用量が用量調整期間において投与されるように調製される、実施形態１５９の使用。
【０４３５】
実施形態１６１．前記癌が肝細胞癌（ＨＣＣ）、結腸直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、または膵癌である、実施形態１５８〜１６０のいずれか１つの使用。
【０４３６】
実施形態１６２．自己免疫疾患の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための医薬品の製造のための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、使用。
【０４３７】
実施形態１６３．前記オベチコール酸組成物が開始用量として投与されるように調製される、実施形態１６２の使用。
【０４３８】
実施形態１６４．前記開始用量が用量調整期間において投与されるように調製される、実施形態１６３の使用。
【０４３９】
実施形態１６５．前記自己免疫疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、またはＩ型糖尿病である、実施形態１６２または１６３の使用。
【０４４０】
実施形態１６６．前記用量調整期間が１〜６か月を含む、実施形態１５５〜１５６、１６０、または１６４のいずれか１つの使用。
【０４４１】
実施形態１６７．前記用量調整期間が３か月である、実施形態１６６の使用。
【０４４２】
実施形態１６８．前記用量調整期間が６か月である、実施形態１６６の使用。
【０４４３】
実施形態１６９．前記開始用量が前記患者に１日１回投与されるように調製される、実施形態１６６〜１６８のいずれか１つの使用。
【０４４４】
実施形態１７０．前記開始用量が前記患者に１日１回投与されるように調製される、実施形態１６６〜１６９のいずれか１つの使用。
【０４４５】
実施形態１７１．前記開始用量が前記患者に週１回投与されるように調製される、実施形態１６６〜１６９のいずれか１つの使用。
【０４４６】
実施形態１７２．前記開始用量が前記患者に１日おきに投与されるように調製される、実施形態１６６〜１６９のいずれか１つの使用。
【０４４７】
実施形態１７３．前記開始用量が約１ｍｇ〜５０ｍｇを含む、実施形態１６６〜１７２のいずれか１つの使用。
【０４４８】
実施形態１７４．前記開始用量が約１ｍｇ〜２５ｍｇを含む、実施形態１６６〜１７２のいずれか１つの使用。
【０４４９】
実施形態１７５．前記開始用量が約１ｍｇ〜１０ｍｇを含む、実施形態１６６〜１７２のいずれか１つの使用。
【０４５０】
実施形態１７６．前記開始用量が約１ｍｇ〜５ｍｇを含む、実施形態１６６〜１７２のいずれか１つの使用。
【０４５１】
実施形態１７７．前記開始用量が約５ｍｇを含む、実施形態１６６〜１７２のいずれか１つの使用。
【０４５２】
実施形態１７８．前記開始用量が約１０ｍｇを含む、実施形態１６６〜１７２のいずれか１つの使用。
【０４５３】
実施形態１７９．前記開始用量が約２５ｍｇを含む、実施形態１６６〜１７２のいずれか１つの使用。
【０４５４】
実施形態１８０．前記開始用量が約５０ｍｇを含む、実施形態１６６〜１７２のいずれか１つの使用。
【０４５５】
実施形態１８１．前記患者の肝機能が前記用量調整期間前、その間またはその後に評価または観察される、実施形態１５５〜１８０のいずれか１つの使用。
【０４５６】
実施形態１８２．前記評価または観察することが、対照と比較される１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルを測定することを含む、実施形態１８１の使用。
【０４５７】
実施形態１８３．前記肝臓バイオマーカーが、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ビリルビン、グリシン抱合型オベチコール酸、タウリン抱合型オベチコール酸、胆汁酸、胆汁酸グリシン抱合体、または胆汁酸タウリン抱合体からなる群から選択される、実施形態１８２の使用。
【０４５８】
実施形態１８４．前記肝臓バイオマーカーがＡＬＰである、実施形態１８３の使用。
【０４５９】
実施形態１８５．前記肝臓バイオマーカーがビリルビンである、実施形態１８３または１８４の使用。
【０４６０】
実施形態１８６．前記患者についてＡＳＴと血小板数との比（ＡＰＲＩ）を算出することをさらに含む、実施形態１８１〜１８５のいずれか１つの使用。
【０４６１】
実施形態１８７．前記オベチコール酸組成物が前記用量調整期間後に調節用量として前記患者に投与されるように調製される、実施形態１６６〜１８６のいずれか１つの使用。
【０４６２】
実施形態１８８．前記調節用量が前記用量調整された用量と等しい、実施形態１８７の使用。
【０４６３】
実施形態１８９．ＡＬＰのレベルが対照と比較して低下する場合、前記調節用量が前記開始用量と等しい、実施形態１８７の使用。
【０４６４】
実施形態１９０．前記調節用量が前記用量調整された用量よりも大きい、実施形態１８７の使用。
【０４６５】
実施形態１９１．前記調節用量が前記用量調整された用量よりも高い頻度で投与されるように調製される、実施形態１８７〜１９０のいずれか１つの使用。
【０４６６】
実施形態１９２．前記調節用量が前記用量調整された用量よりも低い頻度で投与されるように調製される、実施形態１８７〜１９０のいずれか１つの使用。
【０４６７】
実施形態１９３．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に１日１回投与されるように調製される、実施形態１８７〜１９２のいずれか１つの使用。
【０４６８】
実施形態１９４．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に１日１回投与されるように調製される、実施形態１８７〜１９２のいずれか１つの使用。
【０４６９】
実施形態１９５．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に１日１回投与されるように調製される、実施形態１８７〜１９２のいずれか１つの使用。
【０４７０】
実施形態１９６．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に週１回投与されるように調製される、実施形態１８７〜１９２のいずれか１つの使用。
【０４７１】
実施形態１９７．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に１日おきに投与されるように調製される、実施形態１８７〜１９２のいずれか１つの使用。
【０４７２】
実施形態１９８．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記患者に週２回投与されるように調製される、実施形態１８７〜１９２のいずれか１つの使用。
【０４７３】
実施形態１９９．前記調節用量が約１ｍｇ〜５０ｍｇを含む、実施形態１８７〜１９８のいずれか１つの使用。
【０４７４】
実施形態２００．前記調節用量が約１ｍｇ〜２５ｍｇを含む、実施形態１８７〜１９８のいずれか１つの使用。
【０４７５】
実施形態２０１．前記調節用量が約１ｍｇ〜１０ｍｇを含む、実施形態１８７〜１９８のいずれか１つの使用。
【０４７６】
実施形態２０２．前記調節用量が約１ｍｇ〜５ｍｇを含む、実施形態１８７〜１９８のいずれか１つの使用。
【０４７７】
実施形態２０３．前記調節用量が約５ｍｇを含む、実施形態１８７〜１９８のいずれか１つの使用。
【０４７８】
実施形態２０４．前記調節用量が約１０ｍｇを含む、実施形態１８７〜１９８のいずれか１つの使用。
【０４７９】
実施形態２０５．前記調節用量が約２５ｍｇを含む、実施形態１８７〜１９８のいずれか１つの使用。
【０４８０】
実施形態２０６．前記調節用量が約５０ｍｇを含む、実施形態１８７〜１９８のいずれか１つの使用。
【０４８１】
実施形態２０７．前記オベチコール酸組成物が１つ以上の活性な薬剤またはその組み合わせと組み合わせて投与されるように調製される、実施形態１５５〜２０６のいずれか１つの使用。
【０４８２】
実施形態２０８．前記活性な薬剤がウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）である、実施形態２０７の使用。
【０４８３】
実施形態２０９．活性な薬剤が、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）作動薬、デュアルＰＰＡＲα／δ作動薬、デュアルＰＰＡＲα／γ作動薬、またはパンＰＰＡＲ作動薬、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＧＬＰ１作動薬、インスリン、インスリン模倣体、メトホルミン、ＧＴＰ４作動薬、ＨＳＴ２阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤または水酸化ステロイド脱水素酵素（ＨＳＤ）阻害剤（１１β−ＨＳＤ１阻害剤など）、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＣ１阻害剤、ＮＯＸ１および／またはＮＯＸ４阻害剤、１つ以上のケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５など）の阻害剤またはアンタゴニストである、実施形態２０７の使用。
【０４８４】
実施形態２１０．前記オベチコール酸組成物がＰＢＣの治療のための第一選択治療として投与されるように調製される、実施形態１５５〜２０９のいずれか１つの使用。
【０４８５】
実施形態２１１．前記患者が腎機能障害または肝機能障害を有する、実施形態１５５〜２１０のいずれか１つの使用。
【０４８６】
実施形態２１２．原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、開始用量のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有し、組成物が用量調整期間において投与されるように調製され、
患者の肝機能が、前記患者についてＡＳＴと血小板数との比（ＡＰＲＩ）スコアを算出することにより、またはＡＬＰ、ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、グリシン抱合型オベチコール酸、タウリン抱合型オベチコール酸、胆汁酸、胆汁酸グリシン抱合体、または胆汁酸タウリン抱合体から選択される１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルを測定することにより、前記用量調整期間前、その間またはその後に評価され、対照と比較したＡＰＲＩスコアの低下または対照と比較した前記１つ以上の肝臓バイオマーカーのレベルの低下が、障害を受けていない肝機能を示し；
前記開始用量に対する患者の認容性が、存在する場合に１つ以上の有害作用の重さを段階付けすることによって評価され；
オベチコール酸組成物が調節用量として投与されるように調製され、前記調節用量が前記開始用量の量以上の量を含む、使用。
【０４８７】
実施形態２１３．前記調節用量が前記開始用量の量と等しい量で投与されるように調製される、実施形態２１２の使用。
【０４８８】
実施形態２１４．前記調節用量が前記開始用量の量よりも大きい量で投与されるように調製される、実施形態２１２の使用。
【０４８９】
実施形態２１５．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記開始用量と同じ頻度で投与されるように調製される、実施形態２１２の使用。
【０４９０】
実施形態２１６．前記調節用量の前記オベチコール酸組成物が前記開始用量よりも低い頻度で投与されるように調製される、実施形態２１２の使用。
【０４９１】
実施形態２１７．前記有効量の前記オベチコール酸組成物が前記開始用量よりも高い頻度で投与されるように調製される、実施形態２１２の使用。
【０４９２】
実施形態２１８．前記開始用量が５ｍｇである、実施形態２１２〜２１７のいずれか１つの使用。
【０４９３】
実施形態２１９．前記開始用量がＱＤ投与されるように調製される、実施形態２１２〜２１８のいずれか１つの使用。
【０４９４】
実施形態２２０．前記調節用量が５ｍｇである、実施形態２１２〜２１８のいずれか１つの使用。
【０４９５】
実施形態２２１．前記調節用量が１０ｍｇである、実施形態２１２〜２１８のいずれか１つの使用。
【０４９６】
実施形態２２２．前記調節用量がＱＤまたはＱ２Ｄ投与されるように調製される、実施形態２１２〜２２１のいずれか１つの使用。
【０４９７】
実施形態２２３．前記患者が前記調節用量に対する認容性について評価される、実施形態２１２〜２２２のいずれか１つの使用。
【０４９８】
実施形態２２４．前記調節用量が再調節用量に変更される、実施形態２２３の使用。
【０４９９】
実施形態２２５．前記再調節用量が前記調節用量と比較して等しい量を含み、かつ頻度を下げて投与されるように調製される、実施形態２２４の使用。
【０５００】
実施形態２２６．前記再調節用量が前記調節用量と比較して低下された量を含み、かつ等しい頻度で投与されるように調製される、実施形態２２５の使用。
【０５０１】
実施形態２２７．前記患者が肝機能障害を有する、実施形態２１２の使用。
【０５０２】
実施形態２２８．前記開始用量がＱＷ投与されるように調製される、実施形態２２７の使用。
【０５０３】
実施形態２２９．前記開始用量が５ｍｇである、実施形態２２８の使用。
【０５０４】
実施形態２３０．ＡＬＰの前記レベルが対照と比較して低下する場合、前記調節用量が前記開始用量と均等である、実施形態２１２〜２２９のいずれか１つの使用。
【０５０５】
実施形態２３１．前記調節用量が前記開始用量と等しい量を含み、前記調節用量が前記開始用量よりも高い頻度で投与されるように調製される、実施形態２１２〜２２９のいずれか１つの使用。
【実施例】
【０５０６】
本開示を以下の実施例によってさらに例示するが、これは、本開示をその範囲または趣旨において本明細書に記載した特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。これらの実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、また、本開示の範囲に対する限定は意図されないことが理解されるであろう。本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱せずに、当業者が想到することができる様々な他の実施形態、改変形態、およびこれらの均等物を行使することができる。
【０５０７】
実施例１：粒径分析
オベチコール酸（ＯＣＡまたはＩＮＴ−７４７）の５ｍｇ錠剤および１０ｍｇ錠剤調合物は、ゆっくりした溶解放出プロフィールを示した。集塊の粒径は、錠剤調合物の放出速度、および溶解、ならびに混和均一性および含量均一性の変動性において、主要な役割を果たすものと確認された。適切な粒径分布（ＰＳＤ）を得るため、オベチコール酸の粉砕を調査した。製剤の粒径を、その溶解放出プロフィールを改善するためにコーミル粉砕およびジェットミル粉砕を使用して低下させた。粒径分析は、乾式分散法を使用して実施し、Ｓｙｍｐａｔｅｃ装置を使用するレーザー回折によって分析した。
【０５０８】
粒径分布は、乾式分散法を使用して評価し、Ｒｏｄｏｓ分散ユニットを備え付けたＳｙｍｐａｔｅｃ  Ｌａｓｅｒ  Ｈｅｌｏｓ／ＫＦ−Ｍａｇｉｃ  Ｆ７１０００を使用するレーザー回折によって分析した。ＯＣＡ試料（０．５ｇ試料）は、乾燥粉末として試験した。検証された粒径分析法についてのパラメータを以下に記載する。
【０５０９】
装置：Ｒｏｄｏｓ分散ユニット、Ｖｉｂｒｉサンプリングユニット（Ｓｎｉｆｆｅｒ回転、Ｎｉｌｆｉｓｋ排出、または均等物を装備）を備え付けたＳｙｍｐａｔｅｃ  Ｌａｓｅｒ  Ｈｅｌｏｓ／ＫＦ−Ｍａｇｉｃ  Ｆ７１０００。
【０５１０】
脱イオン装置：Ｓａｒｔｏｒｉｕｓまたは均等物。
【０５１１】
測定範囲：Ｒ３：０．５／０．９〜１７５μｍ。
【０５１２】
分散原理：乾式。
【０５１３】
圧力：１．０バール。
【０５１４】
供給速度：８０％。
【０５１５】
供給高さ：２ｍｍ。
【０５１６】
Ｓｎｉｆｆｅｒ回転：２０％。
【０５１７】
トリガー条件：時間基準：１００ｍｓ；開始：Ｋａ．２８≧１％；停止：１ｓ  ｃ．ｏｐｔ≦１％。
【０５１８】
コーミル粉砕。異なるスクリーンサイズを用いるコーミルの使用を評価した。３つのコーミルスクリーンを利用した：１．１４ｍｍ、０．６１ｍｍ、および０．４６ｍｍ。粉砕された活性な医薬成分（ＡＰＩ）を外観、粒径分布、およびプロセス収率について評価した。プロセス収率は、正確に決定することが困難であったが、予想通り、より大きいスクリーンサイズによってより多い量の粉砕された薬物生成物が回収された。粉砕されていないおよびコーミル粉砕されたオベチコール酸の粒径分布を下の表１に示す。
【０５１９】
【表１】
2018514534.tif 000005
【０５２０】
コーミル後、材料は、粉砕されていないもの（ＡＰＩ）と比較した場合により小さい粒径を有するように、また、サイズがより均一であるように視覚的に見えた。しかし、上に記載した乾式分散による材料の測定された粒径分布は、コーミル粉砕されたＯＣＡと粉砕されていないＯＣＡとの間の差を示さなかった。ＰＳＤデータは、材料の粒径を有意に低下させるためにより強力な粉砕技術が必要とされることを実証する。
【０５２１】
Ｈｏｓｏｋａｗａ  ＡＦＧ  １００ジェットミルを使用するジェットミル粉砕
Ｈｏｓｏｋａｗａ  ＡＦＧ  １００ジェットミルを使用してジェットミル粉砕研究を実施した。結果は、粒径分布（ＰＳＤ）の有意な低下を示した。ジェットミル粉砕は、ジェットミルパラメータの最適な設定を決定するため、様々な分級スピードを用いて実施した。Ｈｏｓｏｋａｗａ  ＡＦＧ  １００ジェットミルで使用したジェットミルパラメータを以下に提供する。
【０５２２】
Ｈｏｓｏｋａｗａ  ＡＦＧ  １００ジェットミルパラメータ：
ミル内の圧力：−０．２〜−０．３ｍｍ  Ａｑ．
ノズル直径／数：１．９φｍｍ×３
圧縮空気の消費：０．７Ｎｍ３／分
【０５２３】
分級パラメータ
ローター回転スピード：４０００ｒｐｍ
モーターの定格電流：４．２Ａｍｐ
動作電流：２．４Ａｍｐ
ローターシール圧：０．１ＭＰａ（１バール）
軸受シール圧：０．１ＭＰａ（１バール）
ローター型：ＳＵＳ
【０５２４】
粉末回収機
フィルター材料／長さ／数：Ｇｏｒｅ／２フィート／４
【０５２５】
粉砕されていないおよびジェットミル粉砕されたＯＣＡ（ＡＰＩ）の粒径分布を下の表２に示す。
【０５２６】
【表２】
2018514534.tif 000006
【０５２７】
上の結果は、高い分級スピード（すなわち、４０００ｒｐｍ、５０００ｒｐｍ、および１０，０００ｒｐｍ）でのジェットミル粉砕がＰＳＤの有意な低下を示したことを示す。
【０５２８】
スパイラルジェットミルを使用するジェットミル粉砕。ジェットミル粉砕を使用してジェットミル粉砕研究を実施した。結果は、粒径分布（ＰＳＤ）の有意な低下を示した。ジェットミル粉砕は、最適な設定を決定するため、様々な範囲のパラメータを用いて実施した。スパイラルジェットミルで使用したジェットミルパラメータを以下に提供する。
【０５２９】
最終ＰＳＤを制御するスパイラルジェットミルパラメータは以下である。
【０５３０】
供給速度：粉砕チャンバーに供給される単位時間あたりの生成物量。
【０５３１】
圧力：粒子が衝突するスピードに影響を与える、ノズル断面を通過する流体圧力。
【０５３２】
【表３】
2018514534.tif 000007
【０５３３】
ＡＰＩ粒径および表面積に対するジェットミル粉砕の影響をそれぞれ表４−１および表４−２に詳述する。表面積は、ＢＥＴ（ブルナウアー、エメット、およびテラーの理論）によって試験した。表面積を分析するためのＢＥＴ方法は、表面上の気体の吸着に基づいている。所与の圧力で吸着された気体の量は、表面積の決定を可能にする。
【０５３４】
表２から認められる通り、ジェットミル粉砕後のＡＰＩ粒径分布は、はるかに小さく、より分布が狭く、より均一なサイズの粒子へ劇的に移行し、一方で表面積をおよそ３倍に増大させる。図１および図２は、それぞれ粉砕されていないおよびジェットミル粉砕されたＡＰＩの代表的な粒径分布を例示する。
【０５３５】
【表４】
2018514534.tif 000008
【０５３６】
【表５】
2018514534.tif 000009
【０５３７】
実施例２：オベチコール酸（ＯＣＡ）錠剤製造プロセスの改善
５ｍｇおよび１０ｍｇオベチコール酸（ＯＣＡ）錠剤の製造プロセスは、ローラー圧縮による乾式造粒、それに続く錠剤圧縮およびコーティングを使用する。ＯＣＡ錠剤を製造するために使用されるプロセスステップは、以下を含む：予備混和；乾式造粒、最終混和、圧縮、コーティング、および包装。ＯＣＡ錠剤を製造するために使用される装置を表５に示す。
【０５３８】
【表６】
2018514534.tif 000010
【０５３９】
微結晶セルロースを錠剤混合物の粒子内部分に添加し、中程度の硬度の錠剤を生成した。微結晶セルロースを、５ｍｇ錠剤と１０ｍｇ錠剤の両方について、錠剤の粒子内部分と粒子外部分との両方に添加する製造プロセスへの改変は、より頑丈な錠剤（より硬い錠剤）をもたらした。観察された圧縮の難題は、５ｍｇおよび１０ｍｇ  ＯＣＡ製剤混和において微結晶セルロースの部分を再分配することによって克服した。製造プロセスのこの変化は、ＯＣＡ錠剤の品質特性、特に溶解プロフィールに影響を与えた。
【０５４０】
ＯＣＡ原薬および賦形剤を、予備混合および最終混和中、特定の量および順序で添加した。製造前、材料を表６に示す通りの適切な割り当て分で調剤した。微結晶セルロース（ＭＣＣ）およびデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）は、使用前に１．０ｍｍ目開きのふるいを用いてふるった。ステアリン酸マグネシウムは、使用の直前に０．５ｍｍ目開きのふるいを使用してふるった。
【０５４１】
【表７】
2018514534.tif 000011
【０５４２】
予備混和プロセス。適切なサイズのブレンダードラムにＯＣＡと、プレミックスのための微結晶セルロース（ＭＣＣ）（ＭＣＣ−プレミックス用：錠剤調合物に添加される全ＭＣＣの一部）とを添加して、ＯＣＡプレミックスを生成した。得られた混合物を（約３０ｒｐｍのブレンダースピードでおよそ３分間）９０〜１２０回転で混和し、排出した。５ｍｇ錠剤について、ＯＣＡは（１部のＯＣＡに対して）およそ３部のＭＣＣと予備混合した。１０ｍｇ錠剤について、ＯＣＡは（１部のＯＣＡに対して）およそ２部のＭＣＣと予備混合した。
【０５４３】
ドラムからＡＰＩ／ＭＣＣプレミックス（ＯＣＡプレミックス）を取り出した後、ドラムをさらなる部分のＭＣＣ（ＭＣＣ−すすぎ用：プレミックスに使用されたのと同じ量）ですすぎ、ドラム表面に保持されているあらゆるＡＰＩを回収し、ＭＣＣ−すすぎ部分を提供した。このすすぎプロセス、すなわち、ＭＣＣ−すすぎプロセスのために３分の混和時間（すなわち、約９０〜１２０回転）を使用した。ＡＰＩ／ＭＣＣプレミックスと、ＭＣＣドラムすすぎ（ＭＣＣ−すすぎ部分）とを１．０ｍｍ目開きのふるいに通過させ、同時にＰｒｅ−ＲＣ（ローラー圧縮）混和プロセスのために使用されるより大きいドラム（すなわち、５ｍｇ錠剤のための１５０リットルドラムおよび１０ｍｇ錠剤のための７０リットルドラム）に添加した。ふるいは、ＯＣＡのあらゆる柔らかい凝集体を除去し、ローラー圧縮前に十分な混和均一性が確実に達成されるようにした。
【０５４４】
次いで、適切なサイズのビンに次の成分を指定された順序で装入した：およそ１／４（４分の１）のＭＣＣ−１、１／２（半分）のＯＣＡプレミックス、ＭＣＣドラムリンス（ＭＣＣリンス）、１／２のＯＣＡプレミックス、および１／４のＭＣＣ−１。次いで、得られた混合物をＰｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＭＢ４００ドラムブレンダーまたはＴｕｍｂｌｅｍｉｘドラムブレンダーまたはＶ−ブレンダー内で３００〜３６０回転において（５ｍｇ錠剤について約２０分、１０ｍｇ錠剤について約１０分）混和した。ＳＳＧ−１と、残りの１／２のＭＣＣ−１とをビンに添加し、次いで混合物を３００〜３６０回転で（約１０〜２０分）混和した。次いで、ステアリン酸マグネシウム−１を、０．５ｍｍ目開きのふるいを介してビンに添加し、混合物を７０〜９０回転で（約３分）混和した。２５ｍｇ錠剤について、二酸化ケイ素をＳＳＧ−１および残りの１／２のＭＣＣ−１と共に、０．５ｍｍ目開きのふるいを介してビンに添加し、次いで混合物を３００〜３６０回転で（約１０〜２０分）混和した。種々の予備混和ステップに対するブレンダー回転は、予備混和製剤の均一性を提供する。
【０５４５】
乾式造粒。予備混和物をビンブレンダーからローラー圧縮機ホッパーに移した。予備混和物をローラー圧縮してフレークを提供し、これを、インライン型デュアルスクリーン粉砕システムを通して粉砕して顆粒にした。次いで、顆粒を好適な容器に収集した。商業生産において使用されるローラー圧縮パラメータを表７に示す。このプロセスは、最終混和ステップにおける使用のためのローラー圧縮された活性な顆粒（粒子内部分）を提供した。ロール圧（圧縮力）、ロール間隔、およびスクリーンサイズ（下部のミル）は、ローラー圧縮プロセスにおける重要なプロセスパラメータである。ロール圧、ロール間隔、およびスクリーンサイズは、顆粒に均一な物理的特性および粒子−サイズ分布を提供した。
【０５４６】
【表８】
2018514534.tif 000012
【０５４７】
最終混和。ＯＣＡ錠剤調合物の最終混和は２ステップで実施した。最初に、適切なサイズのビンに、ローラー圧縮された活性な顆粒（粒子内部分）、粒子外のデンプングリコール酸ナトリウム−２（ＳＳＧ−２）、および粒子外ＭＣＣ−２を装入し、得られた混合物を４５０〜５４０回転で混和した。２５ｍｇ錠剤について、二酸化ケイ素をＳＳＧ−２および粒子外ＭＣＣ−２と共に、０．５目開きのふるいを介して添加した。次いで、ステアリン酸マグネシウム−２をビンに添加し、混合物を７０〜９０回転で混和した。ブレンダー回転は、許容される均一性を有する最終混和物を提供する最終混和プロセスにおける重要なプロセスパラメータである。
【０５４８】
圧縮プロセス。混和プロセスにおいて調製された最終混和物を使用して、適切なＯＣＡ錠剤押し型が取り付けられた回転式錠剤プレス機に供給した。ＯＣＡ錠剤押し型は、錠剤強度に対して特異的である。装置起動中、錠剤プレスを、錠剤重量、硬度、厚さ、および破砕性についての工程内管理目標を満たす錠剤を生成するための圧縮パラメータを調節することによって調整した。錠剤プレススピード（約７０ｒｐｍ）およびフィーダースピード（約３０ｒｐｍ〜約４０ｒｐｍ）は、良好な錠剤重量偏差を達成するように設定した。錠剤プレスの充填深さは、目標錠剤重量を達成するように設定した。メイン圧縮圧力（ローラー）は、目標硬度および厚さ（約８ｋＮの圧縮力）を達成するように設定した。メイン圧縮前にわずかな事前圧縮力（約０．５ｋＮ）を適用して混和物から空気を追い出し、良好な錠剤破砕性を確実にした。工程内管理目標を持続的に満たすために圧縮操作全体を通して調節を行った。錠剤をプレスから取り出した後、錠剤容器への収集前に錠剤を錠剤粉取機および金属検知器に通過させた。
【０５４９】
外観、錠剤重量、硬度、厚さ、破砕性、および崩壊時間についての工程内管理試験を、錠剤圧縮プロセス全体を通して特定の内部で実施し、表８に提供する。プレススピードおよび圧縮は、錠剤圧縮プロセスにおける重要なプロセスパラメータである。指定されたプレススピードは、目標錠剤重量を有する錠剤を提供した。事前圧縮とメイン圧縮との両方を含む圧縮は、錠剤硬度、厚さ、および摩損度限界を満たす錠剤を提供した。さらに、提供される錠剤は速い崩壊時間を示した。
【０５５０】
【表９】
2018514534.tif 000013
【０５５１】
錠剤コーティング。５ｍｇおよび１０ｍｇ  ＯＣＡ錠剤を非機能性の即時放出コーティング材料でコーティングした。錠剤コアは、通気パン式コーティング機および４８インチのパンを使用してＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩコーティング材料でコーティングした。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを精製水と混合することによって２０％ｗ／ｗコーティング溶液を調製した。過剰量のコーティング溶液を調製して、十分なコーティング材料がコーティングプロセスに確実に利用できるようにした。
【０５５２】
錠剤コアを通気パン式コーティング機（すなわち、Ｏ’Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔ  ＭＸコーティング機および１×Ｓｃｈｌｉｃｋ  Ｍｏｄｅｌ  ９３０／７−１  Ｓ３５（１．２ｍｍノズルのスプレーガンを装備）のパンに装填し、コーティングプロセスを開始した。パン回転スピード（約１２ｒｐｍ）を監視し、適切な範囲内に維持して、錠剤コアを、コーティングプロセス全体を通して一貫して流動させることを確実にした。パンスピードは、錠剤外観に影響を与える可能性がある（速すぎるパンスピードは、錠剤を損傷させる可能性がある）ため、重要なプロセスパラメータである。錠剤床温度は、錠剤水分含量に影響を与え、また、錠剤を過剰湿潤（これは錠剤の外観不良を引き起こす）から保護する可能性があるため、重要なプロセスパラメータである。排気温度は、錠剤床温度と関連し、錠剤床温度が記録されない場合に重要なプロセスパラメータである。
【０５５３】
約６０〜７２℃の供給空気温度および約４５〜５５℃の排気温度を使用して錠剤床温度を約４５〜４８℃に維持した。供給空気および排気温度を、コーティングステップ全体を通して監視して、約４５〜４８℃の床温度範囲を維持した。所望の４％重量増加が達成された後、パンスピードおよび供給空気温度を（約４ｒｐｍおよび４５℃に）低下させて、錠剤を確実に乾燥させる。次いで、ヒーターを切り、パンを軽くゆすりながら錠剤をさらに冷却した。錠剤重量増加（目標４％増加）および外観を工程内管理として錠剤コーティングプロセス中に定期的に検査した。コーティングプロセス中に実施された工程内試験を下の表９に示す。
【０５５４】
【表１０】
2018514534.tif 000014
【０５５５】
包装。錠剤を、標準の自動瓶詰め操作を使用する市販の一次包装形態で包装した。一次包装形態は、白色の高密度ポリエチレンボトル（４０ｃｃ）、および子供が開けられない（ｃｈｉｌｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）キャップ（インダクションシールを伴う）を利用した。この市販のボトルは、３０錠のＯＣＡ錠剤を含有する。錠剤数量、インダクションシール、キャップトルク、印刷品質、および外観の管理試験を、包装プロセス全体を通して特定の間隔で実施した。インダクションシーリングは、完全に密封されたボトルを提供する包装プロセスにおける重要なプロセスパラメータである。包装プロセスに対する工程内試験パラメータを下の表１０に提供する。
【０５５６】
【表１１】
2018514534.tif 000015
【０５５７】
実施例３：オベチコール酸フィルムコーティング錠の溶解試験
ＯＣＡの粉砕されていない５ｍｇ錠剤および１０ｍｇ錠剤調合物が薬物をゆっくりと放出させることが認められた。この５ｍｇおよび１０ｍｇ錠剤の処方を下の表１１に示す。
【０５５８】
【表１２】
2018514534.tif 000016
【０５５９】
試験時、粉砕されていないＯＣＡを含有する錠剤は、ゆっくりした溶解放出プロフィールを示した。溶解方法について、ＲＩ検出器とＣｏｒｏｎａ検出器との両方が溶解媒体の分析に関して最初に評価された。溶解媒体に溶解された５ｍｇ強度錠剤の１０％（１μｇ／ｍＬ）と同程度に低いレベルのＯＣＡ（ＩＮＴ−７４７）を数量化する必要性を考慮して、溶解試験について、ＲＩ検出器よりも優れたＯＣＡに対する感受性を有するため、Ｃｏｒｏｎａ  ＣＡＤ検出器が選択された。
【０５６０】
５ｍｇ錠剤と１０ｍｇ錠剤との両方についての錠剤溶解を、７５ｒｐｍのパドルスピードでＵＳＰ  ＩＩパドル装置を使用して３７℃の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸水素二ナトリウム緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）（ｐＨ６．８）中で実施した。希釈していない試料を、ＣＡＤ検出を伴うグラジエントＲＰ−ＨＰＬＣ方法を使用して、０．２μｍ  ＰＶＤＦシリンジフィルターを通して濾過することによって分析した。この方法は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．５μｍ  ＨＰＬＣカラムを利用する。５０μＬ試料を４０℃の温度かつ１．５ｍＬ／分の流速での２０分のグラジエントプログラムによって分離した。このプログラムでは２種の移動相を使用した；一方は、脱気した酸性化された水（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（４５：５５）混合物から構成され、他方は、脱気したアセトニトリルから構成されていた。ＯＣＡ原薬は１０分のおよその保持時間で溶離した。
【０５６１】
溶解方法論を下の表１２にまとめて示す。
【０５６２】
【表１３】
2018514534.tif 000017
【０５６３】
オベチコール酸を０．６１ｍｍスクリーンでコーミル粉砕し、または上に記載した通りにジェットミル粉砕して材料の粒径を低下させた。ジェットミル粉砕（すなわち微粒子化）は、より小さくより均一な粒径および増大した表面積を有する材料をもたらし、ジェットミル粉砕されたＯＣＡを含有する錠剤からのより速い薬物放出をもたらした。コーミル粉砕されたＯＣＡおよびジェットミル粉砕されたＯＣＡを含有する錠剤の溶解放出速度を下の表１３に示す。
【０５６４】
【表１４】
2018514534.tif 000018
【０５６５】
表１３は、ＯＣＡ薬物生成物の粒径の低下が溶離特性を改善することを示す。
【０５６６】
図３および図４に示す通り、ＯＣＡの粒径分布は、ＯＣＡが障害なく溶解する媒体（ｐＨ６．８）中ですら薬物溶解速度に影響を与えた。したがって、溶解が吸収に対する速度制限要因となる場合、粒径の違いがＯＣＡバイオアベイラビリティに影響を与えることが可能である。この理由から、活性物質の粒径分布は重要なプロセスパラメータと考えられる。
【０５６７】
粉砕されていないＯＣＡ（より小さい粒径；Ｄ５０＞約１００μＭを有する粉砕されていないＯＣＡの回分）、粉砕されていない／凝集したＯＣＡ、またはジェットミル粉砕されたＯＣＡのいずれかを含有する１０ｍｇ錠剤の溶解プロフィールを図３で比較する。
【０５６８】
粉砕されていない（凝集した）ＯＣＡおよびジェットミル粉砕されたＯＣＡを含有する５ｍｇ錠剤について薬物放出を比較した。放出プロフィールの違いは、１０ｍｇ錠剤よりも５ｍｇ錠剤の方が劇的であった。これは、おそらく、５００ｍＬというより小さい溶解体積におけるコーニング効果（これは、試験容器内の好都合でない流体力学に起因するより遅い／不完全な溶解に寄与していた可能性がある）が原因である。粉砕されていない／凝集したＯＣＡ、またはジェットミル粉砕されたＯＣＡを含有する５ｍｇ錠剤の溶解プロフィールを図４で比較する。
【０５６９】
実施例４：オベチコール酸錠剤の含量均一性試験
コーミル粉砕されたＯＣＡおよびジェットミル粉砕されたＯＣＡを含有する５ｍｇおよび１０ｍｇ錠剤の含量均一性をＲＰ−ＨＰＬＣによって評価した。結果を下の表１４に示す。
【０５７０】
【表１５】
2018514534.tif 000019
【０５７１】
表１４における結果は、コーミル粉砕されたＯＣＡおよびジェットミル粉砕されたＯＣＡを含有する錠剤についての含量均一性データを示す。コーミル粉砕されたＯＣＡを含有する錠剤は、含量均一性のより高い変動性を示した。より小さい粒径のジェットミル粉砕された材料は、ＯＣＡ錠剤のより優れた含量均一性を提供する。
【０５７２】
実施例５：５ｍｇおよび２５ｍｇオベチコール酸錠剤の安定性研究
加速安定性研究において５ｍｇおよび２５ｍｇ錠剤の安定性を試験した。この安定性試験は、４０℃かつ７５相対湿度（ＲＨ）で６か月間実施した。５ｍｇおよび２５ｍｇ錠剤の処方を上の表１１に示す。
【０５７３】
５ｍｇおよび２５ｍｇ  ＯＣＡ錠剤を４０℃／７５％ＲＨ保管条件で安定な状態に置いた。加速条件で保管した試料を安定性の評価のために１、２、３、および６か月時に保管から取り出した。安定性評価のために実施される試験には、外観、ＨＰＬＣによるＯＣＡ、およびＨＰＬＣ  Ｃｏｒｏｎａによる関連物質についての分析が含まれる。
【０５７４】
オベチコール酸およびオベチコール酸の製剤を安定性について試験した。５ｍｇおよび２５ｍｇ錠剤調合物の異なる回分を含有する錠剤の安定性研究中、相対保持時間（ＲＲＴ）１．７５での未知の不純物が認められた。非コーティング錠を使用する安定性試験は、２５℃、６０％ＲＨで４週間実施される試験では約０．０５％、また４０℃、７５％ＲＨで４週間実施される試験では約０．２％の新規不純物の増大を示した。不純物の構造を特定し、不純物の産生の原因を明らかにし、錠剤の保管中に品質を脅かさないことを確実にする測定を採用するための研究を実施した。ＯＣＡの構造および不純物の特定された構造をそれぞれ下に示す。
【化４】
2018514534.tif 000020
【０５７５】
ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙを使用するＬＣ／ＨＲＭＳを用いて分析を実施した。使用したＬＣ／ＨＲＭＳ試験条件を下の表１５にまとめる。
【０５７６】
【表１６】
2018514534.tif 000021
【０５７７】
【表１７】
2018514534.tif 000022
【０５７８】
これらの結果に基づいて、不純物がオベチコール酸（ＯＣＡ）のエチルエステルであることが決定された。続いて、オベチコール酸をエタノールに溶解し、濃硫酸を添加し、その混合物を加熱することによってエチルエステルの標準試料を合成した。標準試料の保持時間および質量分析は不純物のものと適合したため、不純物の構造はオベチコール酸のエチルエステルと確認された（図７Ａおよび図７Ｂ）。エチルエステル不純物と標準試料との保持時間およびマススペクトルの比較を図７Ａおよび図７Ｂに示す。
【０５７９】
下段：エチルエステルのＴＩＣＣ（ポジティブモード）
エチルエステル不純物（上に示したもの）の構造を、ＯＣＡ断片化の分析と組み合わせた質量分析を通して決定し、合成されたＯＣＡエチルエステルの質量分析（上の標準試料がエチエステル不純物と同じ保持時間を有すること）によって確認した。
【０５８０】
エチルエステル不純物は、エタノールの存在下で形成される可能性があるため、いずれかの賦形剤がエタノールの起源の可能性であり得るかどうかを決定するために製剤を検査した。２つの異なる製造業者からのデンプングリコール酸ナトリウム、すなわち、最大６％のエタノールを含有するＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ｐｈａｒｍａからのデンプングリコール酸ナトリウム（Ｇｌｙｃｏｌｙｓ（登録商標））、および最大３％のエタノールを含有するＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａからのデンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））が、錠剤調合物を作製するために使用されたことが判明した。回分の４０℃／７５％ＲＨでの加速安定性データの比較を下の表１６に示す。
【０５８１】
【表１８】
2018514534.tif 000023
【０５８２】
表１６における結果は、エチルエステル不純物が、低エタノールのデンプングリコール酸ナトリウム（すなわちＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））を含有する試料において６か月後に観察されないことを示す。しかし、高エタノールのデンプングリコール酸ナトリウム（すなわちＧｌｙｃｏｌｙｓ（登録商標））を含有する試料中のエチルエステル不純物は、安定性研究が開始してから早ければ３か月で観察された。このデータは、デンプングリコール酸ナトリウムのエタノール含有量がＯＣＡ製剤の安定性にとって重要であることを示す。
【０５８３】
フィルムコーティング錠の安定性試験。さらに、フィルムコーティング錠安定性試験において、４０℃、７５％ＲＨで４週間実施される試験で特定の不純物の増大がおよそ０．０９％の割合で確認された。この不純物の産生がフィルムコーティング錠内でのみ生じると仮定すると、不純物がフィルムコーティング成分との反応物であることが推測された。また、エチルエステル不純物の構造に基づき、ＯＣＡのカルボン酸がアルコールと容易に反応することが分かっている。フィルムコーティング成分のうち、２種の成分、すなわちポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００が不純物の原因である可能性があった。
【０５８４】
続いて、混和の組み合わせ変更試験を実施すると、特定の不純物が産生され、ＰＥＧ４０００が原因であることが判明した。したがって、この不純物の構造は、ＰＥＧ４０００ヒドロキシル基とＯＣＡカルボン酸との間の反応によって生成されたエステルであることが推定された。ＯＣＡおよびＰＥＧエステル不純物の構造を下に示す。
【化５】
2018514534.tif 000024
【０５８５】
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を実施して構造を確認した。ＰＥＧエステル不純物の平均分子量は４０００を超えると予想された。ｍｉｃｒＯＴＯＦ−ＱＩＩ（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ）を使用して高分子量化合物を測定した。ポジティブモードでＡＰＣＩ技術を用いて測定した場合、上に示したＰＥＧエステル不純物の構造を裏付けるｍ／ｚが得られた。（図８Ａ、８Ｂ、および８Ｃ）。特定の不純物を含有する試料のマススペクトルの拡大は、ＰＥＧのピーク間隔特性を示した（図９）。
【０５８６】
使用したＬＣ／ＨＲＭＳ試験条件を下の表１７にまとめる。
【０５８７】
【表１９】
2018514534.tif 000025
【０５８８】
フィルムコーティング錠からの抽出物を、ポジティブモードでＡＰＣＩ技術を使用して測定した。保持時間、マススペクトル、およびｍ／ｚ値の分析によってＰＥＧエステル不純物の構造が確認された（上にならびに図８Ａ、８Ｂおよび８Ｃに示す）。
【０５８９】
実施例６：様々な緩衝液および生体媒体におけるＯＣＡの溶解度研究。
様々な緩衝液におけるＯＣＡの溶解度研究を実施した。即時放出錠剤のための、生理学的ｐＨ範囲（１．２〜６．８）を組み込んだ、ｐＨ範囲１．２〜１０．０にわたる様々なｐＨの様々な媒体をスクリーニングするために研究を実施した。ＯＣＡの溶解度をｐＨ１．２〜１０．０までの様々な緩衝液において３７℃で測定した。様々な水性緩衝液におけるＯＣＡについての平衡溶解度結果を下の表１８に示す。
【０５９０】
【表２０】
2018514534.tif 000026
【０５９１】
ＯＣＡは、弱酸（ｐＫａ＝４．８２）であり、弱酸のものと一致するｐＨ−溶解度プロフィールを呈する。予想通り、遊離酸形態の溶解度は、脱プロトン化される場合に最大であり、プロトン化される場合に最小である。
【０５９２】
ＯＣＡ原薬は、ｐＨ範囲１．２〜３．０の酸性の緩衝液において溶液から沈殿することが観察された。ｐＨ４．１〜６．０の溶液もいくらかの沈殿を有し、濁った溶液がもたらされた。ｐＨ６．８〜１０の溶液は透明な溶液をもたらした。８．０を超えるｐＨでは、ＯＣＡの回収率は着実に減少し、これは原薬の塩基性分解を示した。
【０５９３】
９００ｍＬという通常の溶解体積に溶解した５ｍｇおよび１０ｍｇ錠剤についての公称濃度は、それぞれおよそ０．００６および０．０１ｍｇ／ｍＬである。ｐＨ６．８超では、溶解度は０．０１ｍｇ／ｍＬ、すなわち、５ｍｇまたは１０ｍｇ錠剤を９００ｍＬの溶解媒体に溶解するために必要とされる最小濃度を十分に超える（すなわち、シンク条件）。
【０５９４】
図５に示す通り、ＯＣＡの溶解度は、増大するｐＨの関数として増大し、およそｐＨ７のわずかに上で安定水準に達する。およそｐＨ４〜ｐＨ７で観察される溶解度の劇的な増大は、このｐＨ領域が溶解媒体における使用のための理想よりも低いことを示す。しかし、ＯＣＡがｐＨ６．８で溶けやすく、このｐＨが吸収の部位に対して生理的に適切であることを考えれば、際立った適切な溶解方法の熱心な追求における使用のためにこれが選択される。
【０５９５】
生体媒体におけるＯＣＡの溶解度研究。溶解度研究は、絶食状態の人工胃液（ＦａＳＳＧＦ、ｐＨ１．２）、摂食状態の人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）、および絶食状態の人工腸液（ＦａＳＳＩＦ、ｐＨ６．５）と共に、３７℃かつ１．２、４．５、および６．８のｐＨの生理的に適切な溶解媒体で実施した。生理的に適切な緩衝液におけるＯＣＡについての溶解度結果を表１９に示す。
【０５９６】
【表２１】
2018514534.tif 000027
【０５９７】
表１９および図６に示した通り、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）から見ると、ＯＣＡは、生物学的に適切な媒体においてｐＨ４．５未満では難溶性、ｐＨ５．０超では高溶解性である。これは、溶解媒体としてｐＨ６．８のリン酸緩衝液を選択することに対するさらなる裏付けおよび正当性を提供する。タウロコール胆汁酸（ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ）およびレシチン乳化剤の存在下、ｐＨ５．０では、ｐＨ５．１の酢酸緩衝液単独に対してＯＣＡ溶解度の３５倍の増大が明らかである。これは、おそらく、両親媒性の界面活性剤レシチンの存在下での高溶解性ミセルの形成が原因である。胃および腸の環境においても、タウロコール酸およびレシチンと同様のインビボでの溶解度増強が一般的に存在することが予想されるであろう。
【０５９８】
実施例７
この実施例は、１２週（８５日）の期間にわたる２種の用量のＯＣＡ（１０ｍｇおよび５０ｍｇ）対プラセボの研究を説明する。この研究は４８人の患者によって遂行され、３４人の患者についてＰＫデータが利用可能である。すべての患者は、有効性、安全性、認容性、および治験生成物のコンプライアンスの評価のため、４回（第１５日、第２９日、第５７日、および第８５日）にわたり研究施設に通った。
【０５９９】
主な選択基準：
・年齢＞１８歳、
・男女とも避妊の有効な１方法を使用していた、
・３つの診断基準のうちの少なくとも２つを呈することが患者によって示されている、証明されたまたは可能性の高いＰＢＣ
・ＡＬＰ増大の病歴
・ＡＭＡ陽性
・ＰＢＣと一致する肝臓生検
・１．５〜１０×ＵＬＮのスクリーニングＡＬＰ値。
【０６００】
主要な除外基準
・１．次の薬物が禁忌となる：ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、コルヒチン、メトトレキサート、アザチオプリン、または全身性副腎皮質ステロイド
・２．抱合型ビリルビン＞２×ＵＬＮ；ＡＬＴまたはＡＳＴ＞５×ＵＬＮ、および血清クレアチニン＞１３３μｍｏｌ／Ｌ（１．５ｍｇ／ｄＬ）
・３．肝代償不全の病歴または存在
・４．Ｂ型またはＣ型肝炎；ＨＩＶ；原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝疾患、限局性の自己免疫性肝疾患、または生検診断による非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）などの同時に存在する肝疾患の存在の病歴。
【０６０１】
ベースラインから研究終了（ＥＯＳ）までの血清ＡＬＰ変化の割合（％）を観察した。ベースライン値は、治療前スクリーニングと第０日評価との平均であった。ＥＯＳ値は、第８５日／ＥＴまたは治療時の観察された最後のＡＬＰ値であった。
【０６０２】
ベースラインから第１５日、第２９日、第５７日、第８５日／ＥＴ、および追跡調査（第９９日）までの血清ＡＬＰレベルの絶対的変化が観察された。第８５日／ＥＴで、Ｐａｒｉｓ  Ｉ、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｉ、Ｔｏｒｏｎｔｏ  ＩＩ、Ｔｏｒｏｎｔｏ  ＩＩＩ、Ｔｏｒｏｎｔｏ  ＩＶ、Ｍａｙｏ  ＩＩ、およびＢａｒｃｅｌｏｎａ疾患予後リスク基準を適用するＰＢＣ応答者基準の定義を満たす患者の割合を算出した。各患者を、ベースラインから第１５日、第２９日、第５７日、第８５日／ＥＴ、および追跡調査（第９９日）までの血清アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、および抱合型（直接）ビリルビン値の絶対的変化および変化の割合について試験した。有効性の結果を下の表２０に示す。
【０６０３】
【表２２】
2018514534.tif 000028
【０６０４】
ＧＧＴおよびＡＬＴおよびＡＳＴの低下。ＧＧＴレベルは、ＯＣＡ  １０ｍｇ群とＯＣＡ  ５０ｍｇ群との両方において、第１５日〜第８５日／ＥＴのすべての時点でプラセボに対して低下した。ＩＴＴ集団では、平均（ＳＤ）ＧＧＴレベルは、ＯＣＡ  １０ｍｇ群ではベースラインの６５３（３７０）Ｕ／Ｌから第８５日／ＥＴの１８４（２０３）Ｕ／Ｌまで、ＯＣＡ  ５０ｍｇ群ではベースラインの４５５（４１８）Ｕ／Ｌから第８５日／ＥＴの２０２（３００）Ｕ／Ｌまで低下した。プラセボＧＧＴレベルは、ベースラインで４６６（３２１）Ｕ／Ｌおよび第８５日／ＥＴで５０２（３８３）Ｕ／Ｌであった。
【０６０５】
ＡＬＴレベルは、ＯＣＡ  １０ｍｇ群とＯＣＡ  ５０ｍｇ群との両方において、ベースラインから第８５日／ＥＴまでプラセボに対して低下した。平均（ＳＤ）ＡＬＴレベルは、ＯＣＡ  １０ｍｇ群ではベースラインの８６（４４）Ｕ／Ｌから第８５日／ＥＴの５４（４１）Ｕ／Ｌまで低下し、同様に、ＯＣＡ  ５０ｍｇ群ではベースラインの７１（３８）Ｕ／Ｌから第８５日／ＥＴの４９（２９）Ｕ／Ｌまで低下した。プラセボ群では、ベースラインから第８５日／ＥＴまでＡＬＴのレベルは変化しなかった。
【０６０６】
第８５日／ＥＴでの平均（ＳＤ）ＡＳＴレベルは、ＯＣＡ  １０ｍｇ群およびＯＣＡ  ５０ｍｇ群において、６７（３３）Ｕ／Ｌおよび６６（２９）Ｕ／Ｌのベースラインレベルと比較してそれぞれ５４（４０）Ｕ／Ｌおよび５６（２８）Ｕ／Ｌであった。プラセボ群では、ベースラインから第８５日／ＥＴまでＡＳＴのレベルは変化しなかった。
【０６０７】
血清脂質の変化は、プラセボを含めたすべての治療群にわたって認められたが、ＨＤＬ−Ｃ変化の大きさはＯＣＡ治療群においてより大きかった。平均ＨＤＬ−Ｃレベルは、ＯＣＡ  １０ｍｇアームではベースラインの１．７３（０．４５）ｍｍｏｌ／Ｌから治療終了時（ＥＴ）の１．５７（０．４６）ｍｍｏｌ／Ｌまで低下した。ＯＣＡ  ５０ｍｇアームでは、平均（ＳＤ）ＨＤＬ−Ｃは、ベースラインの１．９５（０．５５）ｍｍｏｌ／ＬからＥＴの１．８６（０．５６）ｍｍｏｌ／Ｌまで低下した。プラセボアームでは、平均ＨＤＬ−Ｃは、ベースラインの１．８４（０．５２）ｍｍｏｌ／ＬからＥＴの１．７０（０．４４）ｍｍｏｌ／Ｌまで低下した。ＨＤＬ−Ｃ低下の効果は、ＯＣＡ  ５０ｍｇ治療群では、おそらく治療の初期（＜１か月）に起こる４４％速度低下に起因してそれほど顕著ではない。第８５日／ＥＴに、プラセボ群では、ＯＣＡ  １０ｍｇ群およびＯＣＡ  ５０ｍｇ群におけるそれぞれ＋０．１０（０．５８）ｍｍｏｌ／Ｌおよび＋０．２３（０．５２）ｍｍｏｌ／Ｌの平均変化と比較して、−０．０８（０．４３）ｍｍｏｌ／ＬのＬＤＬ−Ｃの平均変化が認められた。
【０６０８】
早期ＰＢＣを有する患者は、ＯＣＡ  １０ｍｇおよび５０ｍｇ単独療法でのプラセボを超えるＡＬＰ低下（プラセボにおける最小限の変化に対して、各ＯＣＡ用量について平均しておよそ４０％）を示した。報告された有害事象は、薬物の既知の安全性プロフィールと一致しており、そう痒および頭痛が報告される最も頻度の高いＡＥであった。疲労がまれに報告された。
【０６０９】
【表２３】
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【０６１０】
実施例８
この実施例は、原発性胆汁性肝硬変を有する対象における、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）と組み合わせたオベチコール酸（ＯＣＡ）の有効性および安全性を決定するため、国際的、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、反復投与、並行群間を使用して実施される研究を説明する。
【０６１１】
主な選択基準
・スクリーニング前に少なくとも６か月間、継続してＵＤＣＡを受けている年齢１８〜７５歳の男性または女性
・１．５×正常値上限（ＵＬＮ）〜１０×ＵＬＮのスクリーニングＡＬＰレベル
・次の３つの診断因子のうちの少なくとも２つを呈することが患者によって示されている、証明されたまたは可能性の高いＰＢＣ：
〇第０日よりも前の少なくとも６か月間のＡＬＰレベル上昇の病歴
〇陽性の抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）価（免疫蛍光法での＞１：４０価、または酵素結合免疫吸着測定法によるＭ２陽性）、またはＰＢＣ特異的な抗核抗体（抗核ドットおよび核周縁部陽性）
〇ＰＢＣと一致する肝臓生検。
【０６１２】
主要な除外基準
・コルヒチン、メトトレキサート、アザチオプリン、または全身性副腎皮質ステロイドの使用
・スクリーニング抱合型（直接）ビリルビン＞２×ＵＬＮ；ＡＬＴまたはＡＳＴ＞５×ＵＬＮ；血清クレアチニン＞１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）
・肝代償不全（例えば、静脈瘤出血、脳症、または腹水制御不良）の病歴または存在
・他の同時に存在する肝疾患、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または他のウイルス性肝炎感染の病歴または存在
・臨床的に有意な医学的状態、および薬物ＡＤＭＥに影響を与える胃腸の状態。
【０６１３】
ベースラインから研究終了（ＥＯＳ）までの血清ＡＬＰの変化の割合（％）を試験した。ここで、［ＥＯＳ値＝第８５日、または治療時の観察された最後のＡＬＰ値］である。
【０６１４】
さらに観察したのは、ベースラインから第１５日、第２９日、第５７日、第８５日／ＥＴ、および追跡調査（第９９日）までの血清ＡＬＰレベルの絶対的変化および変化の割合であった。患者を、ベースラインから第１５日、第２９日、第５７日、第８５日／ＥＴ、および追跡調査（第９９日）までの血清γ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）値の絶対的変化および変化の割合について検査した。患者を、ベースラインから第１５日、第２９日、第５７日、第８５日／ＥＴ、および追跡調査（第９９日）までの血清アルブミンおよび抱合型（直接）ビリルビン値の絶対的変化および変化の割合について検査した。ベースラインから第８５日／ＥＴまでの患者の肝線維化進行（ＥＬＦ）スコア、およびその成分、ヒアルロン酸、プロコラーゲンＩＩＩのアミノ末端ペプチド、およびマトリックスメタロプロテアーゼ−１の組織阻害剤のレベルの変化がなされた。ベースラインから第８５日／ＥＴまでのＣ反応性タンパク質、非エステル化脂肪酸、腫瘍壊死因子α、腫瘍壊死因子β、腫瘍増殖因子β、胆汁酸、グルタチオン、免疫グロブリンＭ、およびオステオポンチンのレベルの絶対的変化および変化の割合を採用した。
【０６１５】
胆汁酸分析：ベースラインから第８５日／ＥＴまでの総胆汁酸およびＯＣＡ血漿濃度、およびその抱合体のレベルの絶対的変化および変化の割合。
【０６１６】
ベースラインから第８５日／ＥＴまでの線維芽細胞増殖因子−１９（ＦＧＦ−１９）レベルの絶対的変化および変化の割合を採用した。
【０６１７】
全部で１６５人の対象（１００％）が少なくとも１用量の治験生成物を受け（ＩＴＴおよび安全性集団）、１３６人の対象が試験完了（Ｃｏｍｐｌｅｔｅｒ）集団を構成していた。１６１人の対象（９８％）が、ベースラインからＥＯＳまでのＡＬＰの変化の割合によって測定されるｍＩＴＴ集団の分析に含められ；主要評価項目の感受性分析のためのｍＩＴＴ集団には１６３人の対象が含められた。ｍＩＴＴ集団が、主要解析のために少なくとも１用量の研究医薬品を受け、かつその最後の用量の研究医薬品の最大７日後に受ける少なくとも１つのベースライン後ＡＬＰ評価を有する、無作為化されたすべての患者と定義されたことに留意されたい。（図１０参照）。感受性分析のためのｍＩＴＴ集団には、治験生成物の最後の使用の最大１５日後（主要評価項目の７日と異なる）に得られるＡＬＰ評価が含められた。対象の数は、ＯＣＡ  ５０ｍｇでの中断の割合がより高いことによる試験完了集団は例外として、すべての分析集団におけるすべての群にわたって釣り合わせた。
【０６１８】
【表２４】
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【０６１９】
実施例９
この実施例は、ＰＢＣを有する患者において、単独療法としてのＯＣＡを評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、１２か月試験を説明する。この研究は、（１）少なくとも１２か月間（かつ安定な用量で≧３か月間）ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）を投与されていた、または（２）ＵＤＣＡに認容性を示すことができず、かつ第０日の前に≧３か月間、ＵＤＣＡを受けていなかったＰＢＣを有する患者において、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群を使用して実施した。
【０６２０】
すべての適格性基準（以下を参照されたい）が満たされた場合、参加者を、４群のうちの１つ、すなわち、それぞれが２つの下位カテゴリー（カッコ内に指定される）を伴う２つの要素に層別化した：
・治療前ＡＬＰ≧３．０×ＵＬＮおよび／またはアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≧２．０×ＵＬＮおよび／またはＴＢ≧ＵＬＮ；（３つすべての条件について「いいえ」、３つの条件の少なくとも１つに対して「はい」）
・ＵＤＣＡに対する非認容性；（「いいえ」、したがって研究全体を通したＵＤＣＡの継続する安定した使用を前提とする研究開始前の、少なくとも３か月間の安定な用量を伴う少なくとも１２か月間のＵＤＣＡ用法；「はい」、したがって研究全体を通したＵＤＣＡの継続する非使用を前提とする研究開始前の、少なくとも３か月間のＵＤＣＡ用法なし）。
【０６２１】
主な選択基準
・次の３つの診断因子のうちの≧２の存在によって示される、確定的またはほぼ確実なＰＢＣ診断：
〇少なくとも６か月間のＡＬＰレベル上昇の病歴
〇陽性の抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）価、またはＡＭＡ陰性もしくは低抗体価（＜１：８０）の場合にはＰＢＣ特異的な抗体（抗ＧＰ２１０および／または抗ＳＰ１００および／または主なＭ２成分［ＰＤＣ−Ｅ２、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体］に対する抗体）
〇ＰＢＣと一致する肝臓生検
・次の適格者選定のための生化学値のうちの少なくとも１つ：
〇ＡＬＰ≧１．６７×ＵＬＮ、または
〇総ビリルビン＞ＵＬＮ（ただし＜２×ＵＬＮ）
・年齢≧１８歳
・第０日の前に少なくとも１２か月間（安定な用量で≧３か月間）、ＵＤＣＡを服用している、第０日の前にＵＤＣＡに認容性を示すことができない（≧３または月間ＵＤＣＡなし）。
・避妊：女性患者は、閉経後であったか、または手術により不妊であったか、または閉経前の場合、試験中およびＥＯＴ来診後３０日間、避妊の≧１有効な（≦１％失敗率の）方法を使用していた。
【０６２２】
主要な除外基準
・あらゆる肝代償不全
〇門脈圧亢進症、硬変、および硬変／門脈圧亢進症の合併症
〇肝臓移植の病歴、肝臓移植リストへの現在の掲載、または現在の末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコア≧１５
〇合併症（以下の病歴または存在が含まれる：特発性細菌性腹膜炎、肝細胞癌、ビリルビン＞２×ＵＬＮ）を伴う硬変
〇肝腎症候群（ＩまたはＩＩ型）、またはスクリーニング血清クレアチニン＞２ｍｇ／ｄＬ（１７８μｍｏｌ／Ｌ）
・肝疾患に匹敵する病因（例えば、Ｃ型肝炎、活動性のＢ型肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、ジルベール症候群
・第０日から２か月以内の重症の（激しいまたは広範囲の、かつ毎日の生活の活動に支障をきたす）そう痒、または胆汁酸捕捉剤、リファンピシンでの治療を必要とするそう痒
・禁止される医薬品（例えば、フェノフィブラート、ブデソニド、副腎皮質ステロイド、バルプロ酸、イソニアジドなど）を受けている；プロトコルを再確認して、禁止される医薬品のリストを参照されたい。
・ＯＣＡの臨床試験に以前に参加したことがある患者は参加が認められない
・ＱＴ間隔延長、妊娠、または授乳期。
・女性の場合：妊娠が分かっている、または陽性尿の妊娠試験であった（陽性の血清妊娠試験によって確認された）、または授乳中
・ヒト免疫不全ウイルス感染の分かっている病歴
・薬物の吸収、分布、代謝、または排出（腸における胆汁酸塩代謝が含まれる）に支障をきたす、他のあらゆる疾患または状態の存在。炎症性腸疾患を有する、または胃バイパス処置を受けたことがある患者は、除外された（胃のラップバンドは許容された）。
・ＡＬＰの非肝臓性の上昇を引き起こす可能性がある医学的状態（例えば、パジェット病）。
【０６２３】
この研究の１つの目標は、プラセボに対するＯＣＡの有効性をＡＬＰおよびＴＢに対するその効果に基づいて実証することであった。他の目的は、安全性、組織学的、胆汁酸、およびバイオマーカー（すなわち、ＡＬＰおよびＴＢは含まれない）パラメータを評価することを含んでいた。
【０６２４】
ＡＬＰおよびＴＢの複合応答基準を測定した；患者は、次の条件の３つすべてが適合した場合に応答者と呼んだ：
・ＡＬＰの値＜１．６７×ＵＬＮ
・ベースラインからのＡＬＰ低下≧１５％
・ＴＢの値＜ＵＬＮ。
【０６２５】
すべての時点でのＡＬＰ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、ＡＳＴ、総ビリルビン、抱合型（直接）ビリルビン、アルブミン、プロトロンビン時間、および国際標準化比（ＩＮＲ）のベースラインからの絶対的変化および変化の割合を測定した。ベースラインからのＡＬＰの≧１０％、≧１５％、≧２０％、および≧４０％の低下、または１２か月時点での≦ＵＬＮを有する患者の割合を測定した。次の生化学的応答基準を達成する患者の割合も測定した：
・ＡＬＰ≦３×ＵＬＮおよびＡＳＴ≦２×ＵＬＮおよびビリルビン≦ＵＬＮ（（Ｃｏｒｐｅｃｈｏｔ  ２００８）；Ｐａｒｉｓ  Ｉ）
・ＡＬＰ≦１．５×ＵＬＮおよびＡＳＴ≦１．５×ＵＬＮおよびビリルビン≦ＵＬＮ（（Ｃｏｒｐｅｃｈｏｔ  ２０１１）、Ｐａｒｉｓ  ＩＩ）
・ＡＬＰ≦１．６７×ＵＬＮおよびビリルビン≦ＵＬＮ（（Ｍｏｍａｈ  ２０１２）、Ｍａｙｏ  ＩＩ）
・ＡＬＰ≦１．７６×ＵＬＮ（（Ｋｕｍａｇｉ  ２０１０ｂ）、Ｔｏｒｏｎｔｏ  ＩＩ）
・正常なビリルビン（値≦ＵＬＮ）および／または正常なアルブミン（値≧正常下限［ＬＬＮ］；（Ｋｕｉｐｅｒ  ２００９）［ロッテルダム基準］）。
【０６２６】
末期肝不全の評価としての、肝線維化進行（ＥＬＦ）および肝硬直（選択部位での）についてのベースラインからの絶対的変化。以下に関して、ベースラインからの絶対的変化および変化の割合を測定した：Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腫瘍壊死ｎｅｃｒｏｓｉｓ因子−α（ＴＮＦ−α）、腫瘍壊死因子−β（ＴＧＦ−β）、線維芽細胞増殖因子−１９（ＦＧＦ−１９）レベル、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、およびＣＫ−１８。ＰＢＣ−４０ドメインに関して、ベースラインからの絶対的変化および変化の割合を測定した。
【０６２７】
ＰＢＣ自己抗体（ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ）およびインターロイキン（ＩＬ−１２［ｐ４０］、ＩＬ−２３）に関して、ベースラインからの絶対的変化および変化の割合を測定した。
【０６２８】
ＯＣＡ（非抱合型）、抱合体（グリコ−ＯＣＡおよびタウロ−ＯＣＡ）、および総ＯＣＡ（非抱合型ＯＣＡと、グリコ−ＯＣＡと、タウロ−ＯＣＡとの合計）を含めた血漿ＯＣＡの濃度を測定する。
【０６２９】
総胆汁酸、内因性胆汁酸、および個々の総胆汁酸および非抱合型胆汁酸（ＵＤＣＡ、デオキシコール酸、コール酸、およびリトコール酸）、グリコ−抱合体、ならびにタウロ−抱合体；総胆汁酸に対する個々の胆汁酸のそれぞれの割合について、ベースラインからの絶対的変化を測定する。
【０６３０】
胆汁酸捕捉剤（ＢＡＳ）同時曝露。背景因子（ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｓ）およびベースライン特性と共に、素質をまとめることを伴うすべての有効性分析のために使用される主要解析集団は、「治療の意図」（ＩＴＴ）による分析集団であった。この分析集団には、少なくとも１つの用量の盲検研究薬物を受けたすべての無作為化された患者が含まれた。この分析集団を利用する場合、実際に受ける治療にかかわらず、患者を無作為化された治療群に従って分析した。ある無作為化された患者を除くすべての患者が、少なくとも１つの用量の盲検研究薬物を受けたことに留意されたい。
【０６３１】
感受性分析目的のため、すべての有効性分析を、「試験完了」分析集団を利用して繰り返した。この分析集団は、二重盲検期間の終了まで（すなわち、第１２か月の来診まで）参加したすべてのＩＴＴ患者から構成されていた。この分析集団を利用する場合、実際に受ける治療にかかわらず、患者を無作為化された治療群に従って分析した。
【０６３２】
追加の感受性分析目的のため、すべての有効性分析を、「有効性評価対象」（ＥＥ）分析集団を利用して再び繰り返した。この分析集団は、研究薬物の有効性に潜在的に影響を与えるであろういかなる主要プロトコル逸脱も有しなかった、すべての「試験完了」患者から構成されていた。この分析集団定義を盲検方式で最終決定した後にデータベースロックを行った。
【０６３３】
母集団薬物動態（ＰＫ）分析目的のため、少なくとも１つの確認された絶食時分析可能試料を有していたが、曝露レベルに潜在的に影響を与える可能性があるいかなる主要プロトコル逸脱も有しなかった、すべての患者からなるＰＫ解析集団を利用した。
【０６３４】
研究全体に関する第Ｉ種の過誤率を制御するため、ステップダウン／逐次的閉検定手順をあらかじめ指定して、主要研究評価項目のみに関する２つのＯＣＡ用量群をそれぞれプラセボに対する多重比較のために調整した。ステップダウンは、主要評価項目に関するプラセボに対する１０ｍｇ  ＯＣＡ比較から開始して、プラセボに対する１０ｍｇ  ＯＣＡ比較が統計学的に有意（すなわち、ｐ値が０．０５未満）であることが判明した場合かつその場合にのみ、プラセボに対するＯＣＡ用量調整比較（主要評価項目に関する）のために実施できるにすぎないであろう。プラセボに対する１０ｍｇ  ＯＣＡ比較が統計学的に有意（すなわち、ｐ−値が０．０５以下である）ではなかった場合、主要評価項目に関する、プラセボに対するＯＣＡ用量調整比較のための仮説検定は探索的と考えられるであろう。
【０６３５】
このあらかじめ指定された多重性調整手順は、主要評価項目のみに関する、プラセボとの個々のＯＣＡ用量比較に関連するにすぎないため、範囲が狭かった。したがって、たとえいずれのＯＣＡ用量比較も統計学的に有意であることが判明したとしても、あらゆる他の仮説検定がさらに本質的に探索的と考えられるであろう。
【０６３６】
上に記載した通りの両方の無作為化層別化変数のために調整された、コクラン−マンテル−ヘンツェル（ＣＭＨ）検定をあらかじめ指定された分析のために使用した。ＣＭＨ検定と並行して、異なる無作為化層にわたる治療効果の均一性について試験するためにＢｒｅｓｌｏｗ−Ｄａｙ検定も実施した。
【０６３７】
ＯＣＡおよび胆汁酸濃度を集計するためにＰＫ母集団を使用した。各治療群内のベースライン濃度からの変化を対応のあるｔ検定を使用して比較した。ＯＣＡ血漿濃度およびＢＡＳ同時曝露の程度の記述統計学は、治療群によって提供された。ＯＣＡ、総胆汁酸濃度、およびＡＬＰに対するＢＡＳの効果の初期評価は、相関解析を使用して実施した。
【０６３８】
いずれのＯＣＡ治療群も、ＣＭＨ検定を使用してプラセボと個々に比較した場合、第１２か月に応答を達成する患者の比率／割合の優れた差を示したことを表２３から認めることができる。対応するＢｒｅｓｌｏｗ−Ｄａｙ検定結果は、治療効果が異なる無作為化層にわたって均一であったことを示す。この分析を、試験完了集団およびＥＥ分析集団を利用して繰り返し、その結論は一致していた。上に記載した通りのＦＤＡの統計専門家（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｅｒ）によって与えられた非常に最悪の場合の補完戦略は、研究結果に影響を与えなかった。第１２か月のＡＬＰまたはＴＢ値に関して、外れ値と（すなわち、３を超えるスチューデント化残差値を有することによって）称される患者は存在せず、また、補正された３０臨床検査値（示した通り）と元の（すなわち、補正されていない）臨床検査値との間の研究結果に対する影響も存在しなかった。これまでに提示した分析はすべて、すべての第１の用量前の測定値の中央値であるベースライン値、また、別に従来のベースライン定義（いずれの手法も上に記載した通り）を利用して再び実施し；いずれの手法でも研究結果に対する影響は存在しなかった。以前に記載した通りのあらかじめ指定されたステップダウン／逐次的閉検定手順を考慮すると、フォーマルな仮説検定は、この時点で終了される。下に報告されるそれに続くあらゆる統計的推測は、探索的と考えられるべきである。
【０６３９】
【表２５】
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【０６４０】
いずれのＯＣＡ治療アームもプラセボに対してＡＬＰを低下させたことを表２４から認めることができる。ベースライン１２からのベースライン絶対的変化およびベースラインからの変化の割合に関する連続的な記述統計学が、これらの時点で利用可能なデータのみを利用した（すなわち、欠損データは補完されなかった）ことに留意されたい。カテゴリカルな記述統計学（すなわち、頻度および対応する比率）は、最悪の場合の（すなわち、無応答）補完戦略を利用した。
【０６４１】
ＯＣＡ用量調整群およびＯＣＡ  １０ｍｇ群からの患者は、それぞれ１人（１％）のプラセボ患者と比較して≧４０％のベースラインからのＡＬＰ低下を達成した。ＡＬＰ値を規準化した（すなわち、女性では１１８Ｕ／Ｌ、男性１２４Ｕ／Ｌ）患者の数は次の通りである：ＯＣＡ用量調整群から１人（１％）の患者、ＯＣＡ  １０ｍｇ群から５人（７％）の患者、および０人のプラセボ治療された患者。
【０６４２】
両方のＯＣＡ治療群において、最初の３か月でＡＬＰ濃度レベルが低下することが分かる；これらの低下されたレベルは、長期の安全性および有効性（ＬＴＳＥ）期間中、安定なままであり、これは応答の永続性を示す。
【０６４３】
【表２６】
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【０６４４】
治療期間の完了後、２１６人のＩＴＴ患者のうちの１９３人（１０ｍｇ  ＯＣＡの６４人、ＯＣＡ用量調整の６３人、およびプラセボ患者の６６人）は、ＬＴＳＥ期間中、非盲検のＯＣＡ治療を継続した（注：すべてのプラセボ患者をＯＣＡ  ５ｍｇに切り換え、その後、すべての患者をＯＣＡ  １０ｍｇに切り替えた）。図１１は、最初は無作為化されていた治療群によって構成された経時的なＡＬＰ濃度を提示する。
【０６４５】
ベースラインからのＴＢの低下が、いずれのＯＣＡ治療群においてもプラセボ群より大きかったことを上の表から認めることができる。ベースライン、ベースラインからの絶対的変化、およびベースライン値からの変化の割合に関する連続的な記述統計学が、これらの時点で利用可能なデータのみを利用した（すなわち、欠損データは補完されなかった）ことに留意されたい。カテゴリカルな記述統計学（すなわち、頻度および対応する比率）は、最悪の場合の補完戦略を利用した。図１２は、ＬＴＳＥ期間中に非盲検のＯＣＡ治療を継続する１９３人のＩＴＴ患者についての、最初は無作為化されていた治療群によって構成された経時的なＴＢ濃度を示す。
【０６４６】
用量の調整：ＯＣＡ用量調整群の７０人のＩＴＴ患者のうちの合計６９人が第６か月を完了した。これらのうち、３６人（５２％）は、治療期間中、５ｍｇのままであったが、第６か月時に主要複合評価項目を満たさなかった３３人（４８％）は、治験生成物に認容性を示したため、１０ｍｇに用量調整された。上方用量調整された患者のうちの１３人（３９％）は、複合評価項目を満たし、これは、５ｍｇ用量に応答しなかった患者における５ｍｇから１０ｍｇへのＯＣＡの用量調整で利益を得ることができたことを示した。
【０６４７】
患者によってはＯＣＡ  ５ｍｇで応答を達成することができるため、ＯＣＡ  ５ｍｇで治療を開始し、その後、必要に応じてかつ認容性を示す場合には１０ｍｇに用量調整することが妥当な投薬戦略であるように思われる。ＯＣＡ  ５ｍｇでの治療の６か月以内に最適応答を達成しない患者について、ＯＣＡ  １０ｍｇに用量調整することによって追加の利益を得ることができる。
【０６４８】
有効性に対する胆汁酸捕捉剤（ＢＡＳ）曝露の効果。ＢＡＳを受ける患者について、ＯＣＡ  ５ｍｇおよび１０ｍｇのトラフ濃度は、ＢＡＳを受けなかった患者と比較してわずかに低かった。トラフ濃度低下は、ＯＣＡ  ５ｍｇを受ける患者における有効性の控えめな減衰をもたらした（ＢＳをＯＣＡから少なくとも４時間の差で投与するという指示にもかかわらず）が、ＯＣＡ  １０ｍｇを受ける患者における有効性には影響を与えないようであった。
【０６４９】
ＡＬＰおよび総ビリルビンをベースライン時の年齢、診断時の年齢、および診断からの年数との関連で評価した。ＯＣＡの効果は、診断時の年齢、ＰＢＣの期間、または診断からの年数とは無関係に一貫していた。概して、亜群は、ＩＴＴ集団全体において観察される効果と一致していた。ＯＣＡ治療された対象では、プラセボ対象と比較してより大きい改善が認められた。
【０６５０】
いずれのＯＣＡ治療群も、個々にプラセボと比較した場合、応答を達成する患者の比率／割合の差を示したことを表２５から認めることができる。この分析を、試験完了集団およびＥＥ分析集団を利用して繰り返し、その結論は一致していた。上に記載した通りのＦＤＡの統計専門家によって与えられた非常に最悪の場合の補完戦略は、結果に影響を与えなかった。これまでに提示した分析はすべて、すべての第１の用量前の測定値の中央値であるベースライン値、また、別に従来のベースライン定義（いずれの手法も上に記載した通り）を利用して再び実施し；いずれの手法でも研究結果に対する影響は存在しなかった。
【０６５１】
【表２７】
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【０６５２】
ＵＤＣＡに対する不十分な生化学的応答で登録されていた、早期ＰＢＣを有する対象のコホートにおけるＯＣＡ（１０ｍｇ）での治療は、プラセボに対するＡＬＰの＜１．６７×ＵＬＮかつ１５％への低下というあらかじめ指定されたエンドポイントに対する、アルカリホスファターゼのベースラインからの統計学的に有意な改善をもたらした。応答を達成する患者の割合は、プラセボとは統計学的に有意に異なっていた［ＯＣＡ  １０ｍｇアームでは７３人のうちの３４人（４６．６％）、用量調整アームでは７０人のうちの３２人（４５．７％）、およびプラセボアームでは７３人のうちの７人（９．６％）］。ＡＬＰの低下を達成することに対するＯＣＡの効果は、診断時の年齢、ＰＢＣの期間、およびベースラインＡＬＰとは無関係であった。
【０６５３】
第２の分析は、ＯＣＡ用量調整群およびＯＣＡ  １０ｍｇ群の患者が、１人（１％）のプラセボ患者と比較してベースラインからの≧４０％のＡＬＰ低下を達成したことを示した。ＡＬＰ値を規準化した（すなわち、女性では１１８Ｕ／Ｌ、男性１２４Ｕ／Ｌ）患者の数は次の通りである：ＯＣＡ用量調整群から１人（１％）の患者、ＯＣＡ  １０ｍｇ群から５人（７％）の患者、および０人のプラセボ治療された患者。
【０６５４】
実施例１０
この実施例は、オベチコール酸（ＯＣＡ  −  本明細書に記載するオベチコール酸組成物を含む）の臨床薬理学および投薬を説明する。ＯＣＡの開始投薬量は、十分な期間の安定な用量のＵＤＣＡでアルカリホスファターゼの十分な低下を達成できなかったか、またはＵＤＣＡに対して不認容性であった成人の患者では、１日１回経口的に５ｍｇである。ＯＣＡは、本明細書に記載する通りの製剤中にオベチコール酸を含有する経口錠剤として供給することができる。
【０６５５】
ＯＣＡ  ５ｍｇ（１日１回）の３か月後にアルカリホスファターゼの十分な低下が達成されなかった場合、患者は、この薬物に認容性を示しており、ＯＣＡの用量を１０ｍｇ（１日１回）に増大させることができる。
【０６５６】
そう痒による不認容性を経験している患者について、次の改変のうちの１つが考慮された：
・以下への投薬量の低下：
○５ｍｇ（１日１回）に不認容性である患者について１日おきに５ｍｇ、または
○１０ｍｇ（１日１回）に不認容性である患者について１日１回で５ｍｇ
・代替投薬スケジュール、例えば、１日おき、３日おき、または７日おきの投薬。
・最大２週間の投薬の中断、それに続く低下された用量での再開始または代替投薬スケジュール。
・肝代償不全。
・抗ヒスタミン剤または胆汁酸捕捉剤の追加。
【０６５７】
ＯＣＡは、食事の有無にかかわらず服用することができる。食事は、１０ｍｇ  ＯＣＡのＰＫに対する臨床的に関連する影響を有しない。
【０６５８】
胆汁酸結合樹脂は、ＯＣＡの少なくとも４時間前または４時間後に（または可能な限り長い間隔で）服用することができる。コレスチラミン、コレスチポール、またはコレセベラムなどの胆汁酸結合樹脂は、胆汁酸吸収に影響を与え、ＯＣＡの吸収、全身曝露、および有効性を低下させる可能性がある。
【０６５９】
ＯＣＡが、血清クレアチニンクリアランス＞５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者に使用される場合、用量調節は必要とされないと思われる。重度障害がＯＣＡおよびその抱合体に対する全身曝露にどのように影響を与えるかに関して、データは利用可能ではない。
【０６６０】
肝機能障害を有する患者では、用量調節が必要とされる可能性がある。軽度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＡ）を有する患者では、用量調節は必要とされない可能性がある。いくつかの例では、開始投薬量は、中等度または重度の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＢまたはＣ）を有する患者について週１回で５ｍｇである。ＯＣＡ  ５ｍｇ（週１回）の３か月後にアルカリホスファターゼの十分な低下が達成されず、かつ患者がこの薬物に認容性を示している場合、ＯＣＡ用量を週２回５ｍｇに、その後、応答および認容性に応じて毎日５ｍｇに増大させるべきである。
【０６６１】
オベチコール酸は、およそ２時間の時間中央値（ｔｍａｘ）で生じるピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）で吸収される。食品との同時投与は、オベチコール酸の吸収の程度を変えない。１４日間の１日１回で５、１０、および２５ｍｇの複数回用量投与に従って、オベチコール酸の全身曝露は用量を比例的に増大させる。グリコ−オベチコール酸およびタウロ−オベチコール酸、ならびに総オベチコール酸への曝露は、用量を用いるよりもさらに比例的に増大する。
【０６６２】
ＯＣＡ  １０ｍｇ（１日１回）の複数回経口投与後、およそ１．５時間の時間中央値（Ｔｍａｘ）でＯＣＡのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が生じる。グリコ−ＯＣＡおよびタウロ−ＯＣＡについてのＴｍａｘ中央値は１０時間である。
【０６６３】
分布。オベチコール酸およびその抱合体のヒト血漿タンパク質結合は、９９％超である。ＯＣＡの分布の体積は６１３Ｌである。グリコール−およびタウロ−オベチコール酸の分布の体積は測定されていない。
【０６６４】
排出および代謝。オベチコール酸は、肝臓内でグリシンまたはタウリンと抱合体形成され、胆汁に分泌される。これらのオベチコール酸のグリシンおよびタウリン抱合体は、小腸で吸収され、腸肝再循環につながる。これらの抱合体は、回腸および結腸で腸管微生物叢によって脱抱合体化されて、オベチコール酸への変換がもたらされる可能性があり、これは、便、すなわち排出の主要経路で再吸収または排泄される可能性がある。
【０６６５】
オベチコール酸の毎日の投与後、オベチコール酸のグリシンおよびタウリン抱合体（これは、親薬物、すなわちオベチコール酸と類似の薬理学的活性をインビトロで有する）が蓄積される。毎日の投与後のオベチコール酸のグリシンおよびタウリン抱合体の代謝産物対親の比率は、それぞれ１３．８および１２．３であった。さらなる第３のオベチコール酸代謝産物、３−グルクロニドが形成されたが、最小限の薬理活性を有すると考えられる。
【０６６６】
排出。放射標識されたオベチコール酸の投与後、８５％超が便に排泄される。尿排泄は３％未満である。
【０６６７】
提案されるヒト代謝経路を図１３に示す。
【０６６８】
２５ｍｇ［１４Ｃ］−ＯＣＡの経口投与後、約８７％の用量が胆汁分泌を通して便に排泄される。３％未満の用量が尿中（ＯＣＡの検出なし）に排泄される。
【０６６９】
ＯＣＡの有効な半減期は約２４時間である。
【０６７０】
性別、年齢、および人種は、母集団−ＰＫ解析に基づくＯＣＡの薬物動態に対して影響を与えなかった。母集団ＰＫ解析データセットは、年齢が１８〜７１歳の範囲であり、１０人のアジア人、２３３人の黒色人種、５５４人の白色人種、および９人のその他の対象を有する３０１人の女性および５０５人の男性対象で構成されていた。
【０６７１】
インビトロ研究：オベチコール酸は、ＣＹＰ２Ｃ８の阻害剤ではなく、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｄ６、ＭＲＰ２、ＭＲＰ３、ＭＲＰ４、ＭＡＴＥ１、およびＯＡＴＰ２Ｂ１の発現の有意な変化を引き起こさなかった。オベチコール酸は、これらの代謝酵素および輸送体に対して効果を示さなかった、または弱い効果を示した。
【０６７２】
２０ｍｇオメプラゾール（１日１回）と、オベチコール酸１０ｍｇ（１日１回）との同時投与は、オベチコール酸曝露の１．２倍未満の増大をもたらした。
【０６７３】
オベチコール酸１０ｍｇまたはオベチコール酸用量調整（５ｍｇ〜１０ｍｇ）での治療は、すべての研究時点において、主要複合評価項目を達成した患者の数のプラセボに対する臨床的に重要かつ統計学的に有意な増大（ｐ＜０．０００１）をもたらした（表２６を参照されたい）。応答は早ければ２週で起こり、用量依存的であった（オベチコール酸５ｍｇをオベチコール酸１０ｍｇと６か月時に比較、ｐ＝０．０４）。
【０６７４】
【表２８】
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【０６７５】
一例では、用量調整オベチコール酸と１０ｍｇオベチコール酸との両方を受けた７７％の患者は、プラセボを受けた２９％の患者と比較して１２か月でのＡＬＰの少なくとも１５％の低下を達成した（図１４Ａ、図１４Ｂ、図１４Ｃを参照されたい）。さらに、プラセボで治療された患者の３６％は、用量調整オベチコール酸を受けた患者の５％、および１０ｍｇオベチコール酸を受けた２％と比較して、疾患の悪化と関連するＡＬＰの増大を経験した。
【０６７６】
オベチコール酸での治療はまた、早ければ２週で、またその後すべての時点でＡＬＰレベルのプラセボに対する臨床的に重要かつ統計学的に有意な改善（ｐ＜０．０００１）をもたらした（図１５Ａ、図１５Ｂを参照されたい）。二重盲検の１２か月の期間中、ビリルビンレベルは、プラセボ患者では増大し、オベチコール酸を服用している患者では安定なままであった。
【０６７７】
オベチコール酸用量調整群に対して無作為化された患者は、最初の６か月の期間、オベチコール酸５ｍｇを受けた。複合評価項目に対する基準を依然として満たしておらず、また、認容性問題の証拠を有しなかった患者は、二重盲検期の最後の６か月間でオベチコール酸５ｍｇからオベチコール酸１０ｍｇまで用量調整された。ＳＥ＝標準誤差。
【０６７８】
５ｍｇ  ＱＤ開始用量、それに続く３か月での１０ｍｇ  ＱＤへの上方用量調整を含む上述の投薬レジメンは、母集団全体についての応答および認容性に基づいていた。そう痒の発生頻度の用量依存的な増大、およびより低い開始用量での経時的なより優れた認容性プロフィールに基づき、一般集団について５ｍｇ  ＱＤ（１日１回）が有効な開始用量である。
【０６７９】
５ｍｇから１０ｍｇ  ＱＤまでの用量の増大は、第６〜第１２か月においてさらなる応答者をもたらした。（主要複合評価項目基準による）応答者である（５ｍｇ  ＱＤ投薬を受けた患者からの）１９％の患者も存在したが、場合により疾患進行に起因して非応答者となり、５ｍｇ  ＱＤの投薬を継続した。これらの患者も１０ｍｇ  ＱＤへの上方用量調整から恩恵を受ける。
【０６８０】
１０ｍｇの単回投与を用いる熱心な肝機能障害研究では、総ＯＣＡに対する全身曝露（ＡＵＣ０〜９日）は、軽度、中等度、および重度の肝機能障害を有する対象において、それぞれ健常ボランティアと比較して１．１−、４．２−、および１７．３倍であった。この研究における平均総ＯＣＡ濃度−時間プロフィールを図１６に示し、健常ボランティアおよび様々なカテゴリーの肝機能障害を有する対象についての血漿中の総ＯＣＡに対する平均ＰＫパラメータ（ＣｍａｘおよびＡＵＣｔ）を表２７において数量化する。
【０６８１】
【表２９】
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【０６８２】
ＯＣＡおよびタウロ−ＯＣＡの非結合遊離分画割合（％Ｆｕ）の変化と、肝機能障害の程度増大との明確な関連性は存在しなかった。グリコ−ＯＣＡの平均（％Ｆｕ）は、重度の肝機能障害を有する患者において増大した。
【０６８３】
実施例１１
オベチコール酸（ＯＣＡ）は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）作動薬であり、示された通り、原発性胆汁性胆管炎／硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、および他の肝疾患の治療にとりわけ有用である。ＯＣＡは、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）の６α−エチル誘導体である。硬変を有する患者は、健康な対象よりも高い全身胆汁酸曝露を有する（×１８）が、肝臓胆汁酸曝露はわずか約２×の高さにすぎない。したがって、全身のＯＣＡ曝露は、肝臓または腸、すなわち作用の主要部位におけるＯＣＡ濃度を反映するものではない可能性がある。
【０６８４】
健康な対象および様々な程度の肝機能障害を有する肝硬変患者において、ＯＣＡおよびその抱合体の血漿濃度を測定した。肝機能障害を有するおよび有しない患者におけるＯＣＡの吸収、分布、代謝、および排出を量的に説明するため、ＯＣＡに関する生理的薬物動態モデルを開発した。このモデルは、ＣＤＣＡに関する公開されているマルチコンパートメントＰＫモデルに基づいており、全身、肝胆道、および腸管系で構成されていた。このモデルを使用して、肝取り込み低下、門脈体循環短絡、肝体積低下、およびアミノ酸抱合の違いを含め、硬変によって引き起こされる病態生理学的異常をシミュレーションした。
【０６８５】
健康な対象に対する、軽度（×１．４）、中等度（×８）、および重度の（×１３）肝機能障害を有する対象における単一１０ｍｇ投与後のＯＣＡ全身曝露の予測された増大と観察された増大との間には、十分な一致が存在していた。軽度、中等度、および重度の肝機能障害を有する対象に関する肝臓曝露の予測された増大は、健康な参加者に対して１．１、１．５、および１．７倍のみ増大した。ＯＣＡの肝臓曝露は、すなわち薬理学的活性の主要部位は、硬変を有する患者においてわずかに（約２倍）増大した。
【０６８６】
胆汁酸は、肝臓および腸において発現レベルが高い核内受容体であるファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）に対する天然の内因性リガンドである。核内受容体は、胆汁酸恒常性に関与するものを含め、標的遺伝子を活性化または抑制することができるリガンド活性化転写因子のファミリーを構成する。ＦＸＲ活性化は、ＣＹＰ７Ａ１抑制を介する胆汁酸合成の低下、抱合型胆汁酸取り込みの低下、および輸送体の導入を介する肝細胞からの排出の増大をもたらすように思われる。オベチコール酸（ＯＣＡ、６−エチルケノデオキシコール酸）は、ＦＸＲ作動薬である。ＯＣＡは、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、すなわちＦＸＲの最も強力な内因性作動薬の改変形であり、６炭素位置でのエチル基の付加の点でＣＤＣＡと異なる。
【０６８７】
ＰＢＣは、肝内胆管のＴ細胞介在性の破壊、胆汁分泌低下、肝臓における胆汁酸うっ滞、炎症、線維症、硬変、および肝不全、それに続く肝臓移植または死亡を特徴とする、まれな慢性の自己免疫疾患である。ＮＡＳＨは、肝臓移植、肝細胞癌、または死亡をもたらす、脂肪肝、炎症、および最終的に様々な程度の線維症および潜在的硬変を伴う細胞学的肥大化の存在によって定義される、２型糖尿病またはメタボリックシンドロームと多くの場合に関連する慢性肝疾患である。一般に、肝臓への慢性的損傷は、線維症の伸長プロセス後に形成される、肝臓における再生結節および線維帯の形成をもたらす可能性がある。硬変は、類洞と肝細胞との間の境界面を線維性組織で満たし、肝血流に対する抵抗性増大をもたらし、門脈圧亢進症およびその関連する合併症を引き起こす。以前の報告は、硬変を有する患者が健康な対象よりも著しく高い（１８倍高い）胆汁酸全身曝露を有するのに対し、胆汁酸肝臓曝露はわずか約２倍だけ高かったことを示している。
【０６８８】
内因性胆汁酸およびＯＣＡの薬物動態に関連する肝機能障害の４つの主要な機構が存在する：肝取り込み低下（一部は類洞の毛細血管化によって引き起こされる）、門脈体循環短絡（肝内と肝外の両方）、機能性肝体積低下、およびタウリン抱合増大。軽度肝疾患は、胆汁酸の肝取り込みの変化とほとんどまたはまったく関連しないが、重度の硬変および／または黄疸は、すべての胆汁酸に同様に影響を与える除去率の大きい低下を引き起こす可能性がある。健康な対照者は、少なくとも７０％の胆汁酸の肝取り込みを有する。一方、肝硬変患者の値は広範な値にわたって低下され、およそ１０％未満であった。
【０６８９】
門脈体循環短絡は、門脈圧亢進症の発症に続発するようである。進行中の肝臓損傷、結果として生じる線維化および結節再生の発生と共に、肝内抵抗性が上昇する。肝硬変における内臓の血管拡張の結果として起こる肝臓への内臓の血流の上昇と合わせられる場合、門脈圧は上昇されるようになる可能性があり、血液は、肝臓から離れて側副血管に分流される。門脈体循環短絡は、新たに発生した静脈への血液の分流を介して、または既存の門脈静脈と肝静脈との間に形成される吻合（「シャント」）を介して起こる可能性があり、より高い全身胆汁酸濃度と関係がある。門脈血流は、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコア−Ａ、−Ｂ、および−Ｃについて、正常な対照に対してそれぞれ９１％、６４％、および５５％であった。肝臓に対する門脈血流低下に応答して、肝動脈血流は、Ｃｈｉｌｄ  Ｐｕｇｈ−Ａ、−Ｂ、および−Ｃについて、正常な対照に対して４１％、６３％、および９２％上昇した。門脈血流低下に応答する、動脈血流のこの上昇は、肝動脈緩衝応答と称され、門脈体循環短絡にかかわらず肝臓への比較的一定の血流を可能にする。肝硬変対象についてのＳｉｍＣＹＰライブラリは、メタ分析（ＳｉｍＣＹＰシミュレータＶｅｒｓｉｏｎ  １１；Ｓｉｍｃｙｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ，ＵＫ）に基づくそれぞれＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコア−Ａ、−Ｂ、および−Ｃを有する対象における、機能性肝臓サイズの対照者に対する８９％、７１％、および６１％の低下を使用する。
【０６９０】
胆汁酸は、肝臓において、主としてアミノ酸グリシンまたはタウリンへの抱合（Ｎ−アシルアミド化）によって代謝される。健康なヒトでは、正常な成人のグリシン対タウリン胆汁酸抱合の比率（「Ｇ／Ｔ比率」）は、３：１（１：１〜５：１の範囲）である。タウリンの食事摂取は、タウリンと抱合体形成された胆汁酸との比率を増大させる。一方、グリシンの経口摂取は、Ｇ／Ｔ比率を変化させない。健康状態および病的状態におけるＧ／Ｔ比率は、細菌によるグリシン抱合型胆汁酸の優先的脱抱合または腸細胞への優先的抱合体取り込みを介する腸管制御とは対照的に、肝臓によって支配されるようである。Ｇ／Ｔ比率は、硬変を有する患者において低下することが文献において報告されている。
【０６９１】
ＣＤＣＡの代謝および腸肝循環を説明する生理的薬物動態モデルが存在する。ＣＤＣＡモデルは、解剖学的および生理学的考慮に基づく９つのスペース（体循環、門脈循環、類洞循環、肝臓、胆管、胆嚢、十二指腸−空腸、回腸、および結腸）（各スペースは、ＣＤＣＡ、グリシン−抱合型ＣＤＣＡ（グリコ−ＣＤＣＡ）、またはタウリン−抱合型ＣＤＣＡ（タウロ−ＣＤＣＡ）のいずれかのコンパートメントを有する）を含んでいた。このモデルは、流体流動、化学成分の生体内変換、および膜を通した輸送を説明する移行係数を含んでいた。
【０６９２】
いかなる特定の理論にも拘束されないが、ＣＤＣＡの類似の構造に起因して、ＯＣＡは、ＣＤＣＡと比較した場合、それに匹敵する薬物動態特性を有すると考えられた。この実施例は、ＯＣＡの吸収、分布、代謝、および排出を量的に説明するための生理的ＰＫモデルの開発を説明する。さらに、このモデルを使用して、様々な程度の肝機能障害を有する対象における、正常な肝機能を有する健康な対象に対するＯＣＡへの全身および肝臓曝露を予測するため、肝機能障害の影響を定義した。このモデルは、健康なボランティアにおける３研究および様々な程度の肝機能障害を有する患者における２研究に基づいて開発された（Ｎ＝３９９）。
【０６９３】
それぞれの研究におけるすべての参加者は、１８歳を超えており、意欲的な参加のためのインフォームドコンセントを提供した。研究は、ヘルシンキ宣言（Ｓｅｏｕｌ  ２００８  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ）に従って実施し、臨床試験の実施に関する基準（ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）を遵守し、すべての関連する倫理委員会によって承認を受けた。
【０６９４】
データを使用して健康な対象（ｎ＝１６０）におけるモデルを開発し、次いで上の実施例からのデータを使用して肝機能障害（ｎ＝３２）のために調整した。開発後、健康な対象および肝硬変患者から得られるデータを用いてこのモデルを検証した。
【０６９５】
モデル開発に使用されるデータは、対象識別名、投薬および試料収集の時間、血漿薬物濃度（ＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡ）、用量の量、疾患状態（例えば、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコア）、および食事摂取情報を含んでいた。研究参加者は、入院観察中、指定された時間に標準化された食事を与えられた。胆嚢収縮は、食事の開始後９０分持続すると仮定された。薬物濃度の定量下限未満（ＢＬＱ）は、定量下限（ＬＬＯＱ）の半分に補完された。第１の用量の前に採取された試料に関するＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡの観察された濃度およびＢＬＱ濃度は、分析から排除した。グリコ−およびタウロ−抱合体は、ＦＸＲ上のＯＣＡに対してほぼ等効力であるため、総ＯＣＡ濃度はＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡの合計として算出した。
【０６９６】
ヒト血漿試料からのＯＣＡ（４２０．６ｇ／ｍｏｌ）、グリコ−ＯＣＡ（４７７．７ｇ／ｍｏｌ）、およびタウロ−ＯＣＡ（５２７．８ｇ／ｍｏｌ）の濃度を、高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  １０ＡＶＰ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ；ＡＢ  ＭＤＸ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−４０００  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して測定した。ＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡに対するＬＬＯＱは、それぞれ０．５９４ｎＭ、０．５２３ｎＭ、および０．４７４ｎＭであった。
【０６９７】
ＣＤＣＡのために開発されたＰＫモデルは、解剖学的および生理学的考慮に基づく９つのスペース（それぞれがＣＤＣＡ、グリコ−ＣＤＣＡ、およびタウロ−ＣＤＣＡに対応させるための３つのコンパートメントを必要とする）からなる２７コンパートメントを使用した。各スペースの３コンパートメントへの分割は、流速（例えば、血流）が化学構造とは無関係である一方、生体内変換速度（例えば、抱合および脱抱合）および輸送速度（例えば、肝取り込み）が化学構造に基づいて異なることから必要であった。モデルに使用される生理的コンパートメント体積および移行速度についての値は文献から得た。ＯＣＡについてのＰＫモデルを構築するため、ＣＤＣＡについての生理的ＰＫモデルを構造的に改変して、ヒト生理学とＯＣＡとの相互作用を正確に反映させた。
【０６９８】
基本のＣＤＣＡモデルに、これをＯＣＡでの使用に適合させるためのいくつかの構造的改変が施される。簡略化のため、腸（小腸および大腸）を再現するために単一のスペースを使用した。ＯＣＡは、外来性分子であるため、内因性合成は存在しないことが仮定され、経口ＯＣＡ用量の投与および吸収動態を再現するため、一次移行係数（Ｋａ）を有する吸収コンパートメントが含められた。ＯＣＡの６−エチル基による立体障害に基づいて、このモデルには、非細菌性の７−α脱ヒドロキシル化生体内変換活性（すなわち、ＣＤＣＡからリトコール酸）は含めなかった。このモデルにおけるコンパートメント体積は、基本のＣＤＣＡモデルからの生理学的値に固定された。このＯＣＡモデルは、胆管から胆嚢までおよび胆管から腸までの流動は例外として、ＣＤＣＡについての元の生理的ＰＫモデルからの血液、胆汁、および胃腸通過についての生理学的フロー値を使用した。基本のモデルからの生理学的な値は不十分な予測をもたらし、また、腸系統の単一化された腸コンパートメントへの簡略化に起因して適用できない可能性がある。化学物質構造に依存する、このモデルにおける生体内変換および輸送速度は、このモデルをＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡの血漿濃度・時間プロフィールに適合させることによって推定した。
【０６９９】
ＰＫモデルを、正常肝機能を有する健康なボランティアからのＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡ血漿濃度・時間プロフィールを使用して最初に開発した。次いで、健康な生理学に関連するモデルパラメータ推定値を一定に保ち、一方で、肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈスコアＡ、Ｂ、およびＣ）を有する患者からのＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡ血漿濃度・時間プロフィールを使用してＰＫモデルをさらに開発した。このプロセス中、肝機能障害に特異的なパラメータのみが推定された。
【０７００】
肝機能障害の４つの機構をＯＣＡ  ＰＫモデルに組み込み、これには、（１）肝取り込みの低下、（２）門脈体循環短絡、（３）機能性肝体積低下、および（４）タウリンに対する優先的抱合が含まれた。これらのパラメータを、軽度、中等度、および重度の肝機能障害を有する対象におけるパラメータ推定値を、健康なボランティアにおいて推定されるパラメータ値に対して徐々に逸脱させる方式でこのモデルに組み込んだ。これらの逸脱は、門脈体循環短絡および機能性肝体積低下機構について、肝硬変対象に関するＳｉｍｃｙｐライブラリからの生理学的値を使用した（ＳｉｍＣＹＰシミュレータＶｅｒｓｉｏｎ  １１；Ｓｉｍｃｙｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ，ＵＫ）。肝取り込み低下およびＯＣＡ抱合機構の変化についての逸脱は、肝機能障害を有する対象からの血漿薬物濃度・時間プロフィールの適合に基づいて推定された。表２８は、肝機能障害の４つの機構と関連するモデルパラメータおよび符号修飾を列挙する。
【０７０１】
【表３０】
2018514534.tif 000036
【０７０２】
門脈体循環短絡機構について、類洞流に対する門脈の係数は、肝機能障害が悪化するにつれて徐々に低下し、これは、等しい大きさの門脈から体循環への流れの漸進的な増大と適合した。後者の流れは健康な個人では起こらない。肝臓への血流低下を埋め合わせるため、体循環からの肝動脈流の類洞に対する係数は、肝機能障害の悪化と共に徐々に増大した（すなわち、肝動脈緩衝応答）。
【０７０３】
軽度、中等度、および重度の肝機能障害についてのタウリンの抱合のＯＣＡに対する生体内変換係数は、健康な対象における係数に対して変化させたのに対し、抱合のグリシンに対する係数は健康な個人の値に固定した。
【０７０４】
ＯＣＡ生理的ＰＫモデルは、母集団ＰＫ手法を使用し、血漿薬物濃度と時間との間の関連性と、個体間変動および残差変動の成分との説明で構成されていた。個体間変動（ＢＳＶ）は、対数正規分布を仮定して次の通りにモデル化した：
θｉｎ＝θＴＶｎｅｘｐ（ηｉｎ）
（η１・・・ηｍ）〜ＭＶＮ（０，Ω）。
【０７０５】
式中、θＴＶｎは、ｎｔｈＰＫパラメータ（例えば、クリアランス）についての母集団代表値であり、ηｉｎ（ＥＴＡ）は、対象ｉについてのｎｔｈパラメータに関するランダムＢＳＶであり、これは、ゼロの平均およびΩの分散を伴う多変量正規分布（ＭＶＮ）に連帯的に従う。ＢＳＶモデルは、ＰＫパラメータが対数正規分布であることを仮定する。ＢＳＶは、高レベルのモデル複雑性により、胆嚢から腸へのＫａおよび流速（いずれのパラメータも、その分析が血漿濃度プロフィールに対する実質的な影響を有することが示された）にのみ組み込まれた。残差変動は、相加的および比例的成分を有すると仮定された。
【数１】
2018514534.tif 000037
【０７０６】
式中、ｙｉｊおよび
【数２】
2018514534.tif 000038
は、ｉｔｈ対象についてのｊｔｈの観察および予測される血漿薬物濃度を表し、εは、ランダム残差変動である。各εは、ゼロの平均およびσ２の分散を伴う正規分布である。ＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡに対して別個の残差変動成分が推定された。
【０７０７】
モデル開発は、以下を含めた種々の診断プロットからのフィードバックによって導かれた：統合の線および傾向線を伴う母集団予測（ＰＲＥＤ）または個別予測（ＩＰＲＥＤ）に対する観察されたＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡ；ＰＲＥＤまたは時間に対するＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡの条件付き重み付き残差（ＣＷＲＥＳ）；ならびに予測補正された視覚的事後予測性能評価（ｐｃＶＰＣ；２００反復）。
【０７０８】
２００反復を用いるシミュレーションを、ＯＣＡ生理的ＰＫモデルを使用して、第１相肝機能障害研究における対象に基づいて実施した。投薬歴および食事摂取歴を使用して、ＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡの濃度−時間プロフィールを十分な０〜２１６時間にわたりシミュレーションした。ＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡについてのモル濃度基準の濃度を合計することにより、各観察について総ＯＣＡを算出した。体循環および肝臓からの総ＯＣＡ濃度を非コンパートメント解析にかけて、ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−２１６ｈ）を算出した。
【０７０９】
Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ−Ｂａｔｅｓ条件付き一次近似法（ＦＯＣＥ−ＬＢ）を用いる生理的母集団ＰＫ解析およびシミュレーションのためにＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＮＬＭＥ（商標）ソフトウェア、バージョン１．３（Ｃｅｒｔａｒａ  Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を使用した。解析データセット、可視化、および探索的解析は、Ｒソフトウェア、バージョン３．１（Ｔｈｅ  Ｒ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）およびＳＡＳバージョン９．４（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）を使用して創出した。いくつかの図形解析をもたらすためにＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン６．０７（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用した。
【０７１０】
ＯＣＡ生理的ＰＫモデルを、クロスオーバーデザインで１０ｍｇ  ＯＣＡを投与した１６０人の健康なボランティアからのＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡの、８２４８の血漿試料濃度を使用して最初に開発した。各対象は、両研究期間からのＰＫ試料に貢献した。健康なボランティアプールは正常肝機能を有しており、主として男性（５９％）であり、平均（ＳＤ）年齢は３７．０（９．８）歳であり、平均（ＳＤ）体重は７６．４（１１．８）ｋｇであった。ボランティアは、白色人種が６５．６％、黒色人種が３２．５％、アジア人が０．６％、およびその他が１．３％であった。補完される濃度を有するＢＬＱ試料の割合は、ＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡについて、それぞれ３８．２％、９．４％、および２４．４％であった。
【０７１１】
健康なＰＫモデルは、合計２２のパラメータ：７つの流動パラメータ、４つの生体内変換パラメータ、および１１の輸送パラメータを含有していた（表２９）。これらの多くは、外来性ＯＣＡに特異的な値を有することが予想され（例えば、肝取り込み）、または基本のモデルには存在しなかった（例えば、ＫａまたはＫｏｕｔ）ため、近似を必要とした。流動パラメータの大部分は、胆管から胆嚢までおよび胆管から腸までは例外として、文献から得られる生理学的値に固定された。すべての構造的パラメータ（表２９）が十分に推定された（≦５．５％ＣＶ）。胆管から胆嚢への流動についてのＢＳＶは、７８．１％（１９．３％  ＣＶ）であり、ＯＣＡの経口吸収については１９５％（２．２１％  ＣＶ）であった。ＯＣＡおよびその抱合体について、残差変動の相加的部分は≦１ｎＭであり（１５〜５０％  ＣＶ）、比例的部分は７２％〜８８％の範囲であった（３０〜７０％  ＣＶ）。図２５Ａ、図２５Ｂ、図２５Ｃ、および図２５Ｄに示されたｐｃＶＰＣ結果、および図１８および図１９に示された適合度プロットは、許容されるモデル性能を示す。
【０７１２】
【表３１】
2018514534.tif 000039
【０７１３】
肝機能障害に関連する生理学的変化のためのＰＫモデルの開発は、３２人の対象（軽度、中等度、重度肝機能障害、および正常肝機能を有する対象がそれぞれ８人ずつ）からのＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡの９２８の血漿試料濃度を使用した。対象は、ＯＣＡの１０ｍｇ単回投与を施された。研究対象は主として男性（７２％）であり、平均（ＳＤ）年齢は５５．０（５．６）歳であり、平均（ＳＤ）体重は８１．７（１６．９）であった。参加者は、白色人種が９０．６％、黒色人種が３．１％、アジア人が３．１％、およびその他が３．１％であった。平均Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアは、８．０（２．０）（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコア：クラスＡ／軽度５〜６点、クラスＢ／中等度７〜９点、クラスＣ／重度１０〜１５点）であった。補完される濃度を有するＢＬＱ試料の割合は、ＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡについて、それぞれ１６．８％、５．４％、および９．６％であった。
【０７１４】
健康なＰＫモデルからの２２のＰＫパラメータは、肝機能障害についてのモデルの開発中、固定したままであった。門脈体循環短絡および低下された機能性肝体積パラメータが、文献から得られる生理学的値に固定されたのに対し、肝取り込み低下およびＯＣＡ抱合の変化と関連するパラメータは推定された。肝機能障害ＰＫモデルから得られた肝取り込みおよびタウリン抱合についてのパラメータ推定値を表３０に提示する。構造的パラメータは、中等度肝機能障害におけるＯＣＡおよびその抱合体の肝取り込みの変化（４４％  ＣＶ）、および重度の肝機能障害についてのＯＣＡ抱合の変化（１０９％  ＣＶ）は例外として、十分に推定された（＜２５％  ＣＶ）。胆管から胆嚢への流動についてのＢＳＶは１６８％（２９９％  ＣＶ）、ＯＣＡの経口吸収については２４６％（９．８７％  ＣＶ）であった。ＯＣＡおよびその抱合体について、残差変動の相加的部分は≦１ｎＭであり（＞７５％  ＣＶ）、比例的部分は１１２％〜１２３％の範囲であった（＞７５％  ＣＶ）。変動性のこの大きさは、大規模な腸肝再循環を受ける胆汁酸類似体と一致する。図２に示されたｐｃＶＰＣ結果および適合度プロットは、許容されるモデル性能を示す。
【０７１５】
【表３２】
2018514534.tif 000040
【０７１６】
正常肝機能と肝機能障害との両方について開発された最終のＯＣＡ生理的ＰＫモデルを、正常な肝機能（１０ｍｇの単回投与用量、および定常状態まで５ｍｇ、１０ｍｇ、または２５ｍｇの用量で複数回投薬）および肝機能障害（硬変および門脈圧亢進症）を有する対象において外部ＰＫデータを用いて検証した。図２７Ａ〜図２７Ｃおよび図２８Ａ〜図２８Ｃは、これらの多様な条件下で血漿総ＯＣＡ濃度・時間プロフィールを正確に予測するモデル能力のｐｃＶＰＣに基づく評価を示す。このモデルは、正常肝機能を有する患者に関する（図２０、図２１）、および中等度または重度の肝機能障害を有する対象に関する（図２２）プロフィールを十分に予測した。軽度肝機能障害について、このモデルは、総ＯＣＡ濃度を低く見積もる傾向があった。
【０７１７】
図２３において、１０ｍｇ用量の単回投与後の体循環（血漿）および肝臓における総ＯＣＡのシミュレーションを、肝機能障害臨床研究からの観察された総ＯＣＡ血漿濃度と比較した。総ＯＣＡ曝露を２１６時間のサンプリング期間にわたるＣｍａｘまたはＡＵＣとしてまとめて示す。いずれの曝露測定値についても、また、肝機能のすべてのレベルを通して、臨床試験で観察される曝露とＰＫモデルによって予測される曝露とが一致しているように見える。表３１におけるシミュレーションデータは、軽度、中等度、および重度の肝機能障害を有する対象における総ＯＣＡの全身ＡＵＣが、正常肝機能を有する患者に対して１．４、８．０、および１３倍増大することを明らかにする。しかし、肝臓では、軽度、中等度、および重度の肝機能障害を有する対象における総ＯＣＡの予測されたＡＵＣは、正常肝機能を有する患者に対して１．１、１．５、および１．７倍のみ増大する。
【０７１８】
【表３３】
2018514534.tif 000041
【０７１９】
以前の胆汁酸モデルから得られたこのＯＣＡ生理的ＰＫモデルは、薬物の吸収、分布、代謝、および排出への価値ある洞察を提供する。経口的に投与されたＯＣＡは、腸から吸収され、肝細胞においてグリシンまたはタウリンと抱合体形成し、この抱合型ＯＣＡが腸肝を循環する。抱合はまた、近位小腸では吸収されにくく、回腸末端部（ここで、胆汁酸は活性に保たれる）に到達するＯＣＡ抱合体の多くをもたらす。したがって、ＯＣＡの重要な薬理学的活性は、肝細胞および近位小腸においてそのタウリンおよびグリシンアミド化物によって介在される。
【０７２０】
ＰＫモデルは、ＯＣＡの経口摂取からの腸への流入を通した蓄積プロセスを再現するために投薬コンパートメントおよび一次速度定数（Ｋａ）を使用する。このプロセスについての母集団平均半減期は０．１３時間であったが、Ｋａに対する高いＢＳＶは、吸収プロセスが対象間で実質的に変動することを示した。このモデルは、一度は、腸においてＯＣＡの腸管吸収の程度をおよそ５６％と推定した。この値は、小腸および大腸の様々な部分を単一の腸コンパートメント（ここで、ＯＣＡは、吸収されて同じコンパートメントから排出される）に統合したことにより、過小見積もりである可能性が高い。グリコ−ＯＣＡおよびタウロ−ＯＣＡの腸管吸収の程度は、それぞれ９５％および９９％であった。ＰＫモデルを使用する健康な対象に関するシミュレーションは、定常状態で約９０％の総ＯＣＡ質量が腸および胆嚢に分散されることを示した。総ＯＣＡ質量のおよそ８％は肝臓に存在し、一方で約１％が体循環の血漿に見られる。一方、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｃ肝機能障害を有する患者における体循環では、シミュレーションされた総ＯＣＡ質量は約１０％まで増大し、肝臓分布は健康な対象（約１０％）とほぼ等しい。シミュレーションされた腸および胆嚢分布は、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｃ肝機能障害を有する患者では７９％であった。低い全身レベルの総ＯＣＡは、血漿において観察される高い変動性をある程度説明するであろう。
【０７２１】
健康な対象において、ＰＫモデルによってＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、およびタウロ−ＯＣＡについてそれぞれ７９％、７３％、および７８％と推定された肝取り込みは、ＣＤＣＡについて報告されたと肝取り込み値と一致する。ＯＣＡは、肝臓において、グリシンおよびタウリンと、内因性胆汁酸についての正常な範囲と一致する４．６：１の比率で抱合体形成された。ＰＫモデルからのシミュレーションは、ＯＣＡの半減期がおよそ４日であることを示し、これは、約２週の定常状態までの時間または治療後ウォッシュアウト期間を示唆する。推定されたＯＣＡ半減期は、文献において報告されているＣＤＣＡの半減期値と一致する。
【０７２２】
ＰＫモデルを使用するシミュレーションは、肝機能障害の重症度の変化に伴う全身および肝臓ＯＣＡ濃度の変化を予測した。モデルシミュレーションは、軽度、中等度、および重度の肝機能障害について、血漿中の総ＯＣＡ濃度が、正常肝機能を有する患者に対して１．４、８．０、および１３倍増大するのに対し、肝臓における総ＯＣＡ濃度がそれぞれ１．１、１．５、および１．７倍増大することを予測した。血漿ＯＣＡ濃度の予測された変化は、アルコール性肝硬変を有する患者における総内因性胆汁酸の観察された濃度と同様であった。血漿において測定された総内因性胆汁酸の濃度は、軽度、中等度、および重度の肝機能障害について、正常肝機能に対してそれぞれ１．６、６．４、および１３倍増大した。以前、可溶性および組織結合性の肝臓胆汁酸は、Ｆｉｓｃｈｅｒらによって末期肝疾患患者の肝臓から測定され、健康な肝臓（腫瘍は切除したが、機能的および組織学的に正常である）から得られる測定値と比較された。肝臓移植前の末期肝疾患を有する患者の血清における内因性胆汁酸レベルが健康な対象の１８倍超であることが示された；しかし、末期肝疾患を有する患者由来の肝臓では、胆汁酸レベルは、健康な肝臓に対してわずかおよそ２倍高いのみであった。観察された内因性胆汁酸の肝臓曝露の２倍の増大は、重度の肝機能障害を有する対象における予測された総ＯＣＡ曝露の増大（１．７倍；Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｃ）と十分に一致している。これらの結果は、ＯＣＡのＰＫ特性が内因性胆汁酸と非常に類似していることを示唆する。
【０７２３】
軽度肝機能障害を有する患者における外部検証では、観察された値と予測された値との間にいくつかの違いが存在した。Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアは、総ビリルビン、血清アルブミン、プロトロンビン時間、腹水、および肝性脳症に基づいている。これらのパラメータのすべてが肝疾患における予後の指標であるが、これらは、ＰＫの実質的な変化または肝臓内／肝臓周囲の流動力学を必ずしもすべて反映するとは限らない。いかなる特定の理論にも拘束されないが、軽度障害に対する検証コホートにおける門脈圧亢進の存在が、軽度肝機能障害を有する患者における予測された値と観察された値との間の矛盾の理由である可能性がある。
【０７２４】
ＯＣＡ生理的モデルは、内因性胆汁酸について以前に観察された比率と類似する、ＯＣＡ濃度の肝臓対血漿比率を予測した。これらの結果は、肝臓対血漿比率が健康な対象と肝機能障害を有する患者との間で一致しないことを示す。肝臓は、ＯＣＡの安全性および有効性のための作用の主要部位であり；したがって、有効な用量を評価する場合、全身肝臓曝露との違いの理由を説明することは重要である。ＯＣＡで治療される、肝臓が障害を受けている患者は、健康な対象が受けたよりも＞１０倍高い血漿ＯＣＡ曝露を受けたにもかかわらず、これらの患者が受ける全体的な安全性プロフィールに対する明らかな影響は存在しなかった。これらの安全性結果は、肝機能障害に伴うＯＣＡの肝臓曝露の控えめな増大とのみ一致する。まとめると、これらの分析の結果および胆汁酸に関する文献からの結果は、類似の肝臓曝露を達成するため、肝臓が障害を受けている患者に投与されるＯＣＡの用量が、正常肝機能を有する患者のための用量よりもやや低い用量であるべきであることを示唆するであろう。
【０７２５】
実施例１２
この実施例は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）に対する毎日の２５ｍｇ  ＯＣＡの効果を検査する、臨床の二重盲検研究を説明する。ＯＣＡは、生検診断による肝線維症の改善をもたらす。ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）の上昇および線維症を有するＮＡＳＨ患者は、硬変への進行および肝臓関連死のリスクが高い。
【０７２６】
ハイリスク亜群は、ベースラインＮＡＳ≧４、ベースライン線維症ステージ２もしくは３またはベースライン線維症ステージ１（併存症（２型糖尿病、ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２、またはＡＬＴ≧６０Ｕ／Ｌ）を伴う）を有する患者と定義した（ＯＣＡ  ｎ＝１１４；プラセボ  ｎ＝１１２）。ベースラインから７２週の治療中、また、さらなる２４週の追跡調査中、線維症−４（ＦＩＢ−４）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素と血小板との比率（ＡＰＲＩ）、およびＮＡＦＬＤ線維症スコア（ＮＦＳ）をすべて検査した。
【０７２７】
早ければ第２４週で有意な低下が観察され、治療の過程を通して持続した。ＯＣＡを受けた患者は、第７２週での３つすべての非侵襲性の線維症測定において、プラセボと比較して有意な改善を有していた（ＦＩＢ−４  ＯＣＡ−プラセボＬＳ平均変化＝−０．３３、９５％  ＣＩ＝［−０．４７、−０．１９］、ｐ＜０．０００１；ＡＰＲＩ  ＯＣＡ−プラセボＬＳ平均変化＝−０．２３、９５％  ＣＩ＝［−０．３２、−０．１５］、ｐ＜０．０００１；ＮＦＳ  ＯＣＡ−プラセボＬＳ平均変化＝−０．２８、９５％  ＣＩ＝［−０．４５、−０．１０］、ｐ＜０．０１。しかし、最終の治療の２４週後、３つのスコアはすべて改善が小さくなり、ベースライン値に戻る傾向であった。
【０７２８】
ＯＣＡでの治療は、ＮＡＳＨにおける肝臓関連死のリスクが高い亜群の患者において、ＦＩＢ−４、ＡＰＲＩ、およびＮＦＳの有意な早期かつ持続性の改善をもたらす。しかし、ＯＣＡがなくなれば、場合により根源的な疾患原因の継続に起因して、これらの非侵襲性の線維症測定の改善は減衰する。
【図１】
2018514534.tif 000042
【図２】
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【図３】
2018514534.tif 000044
【図４】
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【図５】
2018514534.tif 000046
【図６】
2018514534.tif 000047
【図７Ａ】
2018514534.tif 000048
【図７Ｂ】
2018514534.tif 000049
【図８Ａ】
2018514534.tif 000050
【図８Ｂ】
2018514534.tif 000051
【図８Ｃ】
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【図９】
2018514534.tif 000053
【図１０】
2018514534.tif 000054
【図１１】
2018514534.tif 000055
【図１２】
2018514534.tif 000056
【図１３】
2018514534.tif 000057
【図１４Ａ】
2018514534.tif 000058
【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
2018514534.tif 000060
【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
2018514534.tif 000062
【図１６】
2018514534.tif 000063
【図１７Ａ】
2018514534.tif 000064
【図１７Ｂ】
2018514534.tif 000065
【図１８Ａ−１８Ｆ】
2018514534.tif 000066
【図１９Ａ−１９Ｆ】
2018514534.tif 000067
【図２０Ａ−２０Ｆ】
2018514534.tif 000068
【図２１Ａ−２１Ｄ】
2018514534.tif 000069
【図２２Ａ−２２Ｆ】
2018514534.tif 000070
【図２３Ａ−２３Ｂ】
2018514534.tif 000071
【図２４Ａ】
2018514534.tif 000072
【図２４Ｂ】
2018514534.tif 000073
【図２４Ｃ】
2018514534.tif 000074
【図２５Ａ−２５Ｄ】
2018514534.tif 000075
【図２６Ａ−２６Ｄ】
2018514534.tif 000076
【図２７Ａ−２７Ｆ】
2018514534.tif 000077
【図２８Ａ−２８Ｆ】
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【国際調査報告】
2018514534.tif 000079