(57)【要約】インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の酵素活性を調節し、または阻害する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、および本化合物を用いる、癌、ウイルス感染症および／または炎症障害などの増殖性疾患の治療方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018525341.tif 000172
（Ｉ）
［式中：
Ｗは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり；
Ｖは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり；
Ｙは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり；
Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１は、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３−６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、−ＣＯＺＲ３またはヘテロシクリルであって；
Ｚが、−Ｏ−である場合、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｚが、−ＮＨ−である場合、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ１０、またはＣＯＮＲ５Ｒ９であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ９は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｙであり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいベンジル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｚであり；
Ｒｚは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいは一緒になってシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、−ＮＨ−であり、Ｒ３が、−ＳＯ２Ｒ１１、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、チアゾリル、またはオキサゾリルであって、Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｏであり、Ｒ３が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｒ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ６が、−ＣＯＲ１０または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であって、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０が、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、またはベンジルであって、Ｒ１０は、ハロ、アミノ、フェノキシ、ベンゾキシ、イソキサゾリル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮからなる群から選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、ハロ、−ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで適宜置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；ハロ、−ＯＨ、またはフェニルで適宜置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル（前記フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで適宜置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロアルキルで適宜置換されていてもよいベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルで適宜置換されていてもよいフラニル、オキセタニル、またはピペリジニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、ハロ、−ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで適宜置換されていてもよいシクロヘキシル、あるいはＣ１〜Ｃ４アルケニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルケニルであって、前記アルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで適宜置換されていてもよいものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗ、Ｖ、およびＹが、−ＣＲｘ（ｘは、ハロまたはＣＮである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗ、Ｖ、またはＹのうちの１つが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式Ｉ：
【化２】
2018525341.tif 000173
式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＯＺＲ３であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、−ＣＯＲ１０または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルケニル；シクロヘキシル；モルホリニル；オキセタニル；ピペリジニル；フラニル；またはベンジルであって；これらのいずれもが、ハロ、−ＯＨ、アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、エトキシ、ハロアルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、イソオキサゾリル、ベンゾキシ、フェノキシで適宜置換されていてもよいフェニルであり；
Ｚは、Ｏであり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいはＺは、−ＮＨ−であり、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ１１であり；ならびに
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸； 
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（イソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（チアゾール−２−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−フェノキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（インドリン−１−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロ−ヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロ−ヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロ−ヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−メチル−３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−ウレイド）フェノキシ）酢酸；
エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート；
２−（３−（３−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェノキシ）アセテート；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピル−スルホニル）アセトアミド；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルスルホニル）アセトアミド；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−フェニル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセトアミド；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセトアミド；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド；
２−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アセトアミド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−フェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロ−ヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
（±）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸；
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸；
（±）−２−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
（±）−エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパノエート；
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸；
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド；
（±）−２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アセトアミド）フェノキシ）プロパン酸；
（±）−２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド；
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド；
（±）−２−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）ブタン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）ブタン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）ブタン酸；
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）ブタン酸；
（±）−エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）−３−メチルブタノエート；
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−３−メチルブタン酸； 
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）ペンタン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−３−メトキシプロパン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−３−メトキシプロパン酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
１−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸；
１−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸；
１−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２−（ジイソブチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア；
１−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレア；
１−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−フェノキシ）酢酸；
２−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
エチル ２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）アセテート；
２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−５−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−５−シアノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド；
２−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）−３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（２−クロロ−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）−５−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（２−クロロ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（５−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（５−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（５−（３−（６−シアノピリジン−３−イル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（５−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（＋／−）２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸・ＴＦＡ；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
（＋／−）−２−（４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（オキセタン−３−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（１−（２−メチルアリル）ピペリジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
（２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）ブタン酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（（）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（（）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（（）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）アセトアミド；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド；
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）フェニル）ウレア；
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）フェニル）ウレア；
２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４−クロロベンジル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４−クロロベンジル）（プロピル）アミノ）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェノキシ）酢酸；および
２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（（４−クロロベンジル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
治療を必要とする患者においてＩＤＯ阻害に感受性を有する癌の治療方法であって、前記患者に、治療上許容される量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１８】
前記癌が、膀胱、膵臓、前立腺、肺、白血病、乳房、結腸直腸、メラノーマ、頭頸部、卵巣、リンパ腫、および頸部からなる群から選択されるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
さらなる抗癌剤を投与することをさらに特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗癌剤が、化学療法剤または免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択されるものである、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年６月２６日提出の米国仮出願番号第６２／１８４，９８４号の優先権を主張するものであって、出典明示によりその全体の内容が本明細書に取り込まれるものである。
【０００２】
技術分野
本出願は、一般に、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の酵素活性を調節し、または阻害する化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、および本発明の化合物を用いて増殖性疾患（例えば、癌）、ウイルス感染および／または自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トリプトファンは、細胞の増殖と生存に必須のアミノ酸である。インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼは、必須アミノ酸Ｌ−トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの分解における最初の律速工程を触媒するヘム含有の細胞内酵素である。次いで、Ｎ−ホルミル−キヌレニンは複数の工程により代謝されて、最終的にニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を生じる。キヌレニンのようなＮ−ホルミル−キヌレニンから生じるトリプトファン異化生成物は、優先的にＴ細胞に対する細胞毒性を有することが知られている。よって、ＩＤＯの過剰発現は、腫瘍微小環境における耐性の増大を生じうる。ＩＤＯの過剰発現は、特に、メラノーマ、膵臓、結腸直腸、および子宮体癌に罹っている患者の生存率の減少についての独立した予後因子であることが示されている。さらに、ＩＤＯは、神経および精神障害（気分障害を含む）、ならびにＩＤＯ活性化およびトリプトファン減少によって特徴付けられる他の慢性疾患、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、癌（Ｔ細胞の白血病および大腸癌を含む）、自己免疫疾患、目の疾患（例えば、白内障）、細菌感染（例えば、ライム病）、および連鎖球菌感染症に関連することが見出されている。
【０００４】
従って、ＩＤＯ酵素機能を阻害するために安全で、かつ有効である薬剤は、医師の医療設備に最も必要とされるものである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、ＩＤＯの酵素学的活性を調節し、または阻害する方法、ならびに前記化合物を用いて、様々な医学的状態を治療するための方法を提供する。
【０００６】
本発明の１の実施態様によれば、式Ｉ
【化１】
2018525341.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
Ｗは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり、
Ｖは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり、
Ｙは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり；
Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１は、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３−６員シクロアルキル環を形成するものであり；
Ｒ４は、−ＣＯＺＲ３またはヘテロシクリルであって、
ここで、Ｚが、−Ｏ−である場合、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｚが、−ＮＨ−である場合、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ１０、またはＣＯＮＲ５Ｒ９であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ９は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｙであり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいベンジル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｚであり；
Ｒｚは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物（その立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩）が提供される。
【０００７】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、または一緒になってシクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。
【０００８】
本発明のある実施態様によれば、Ｚは、−ＮＨ−であり、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ１１、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、チアゾリル、またはオキサゾリルである。
【０００９】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００１０】
本発明のある実施態様によれば、Ｚは、Ｏであり、Ｒ３は、Ｈである。
【００１１】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｒ３である。
【００１２】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ環、例えば、テトラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、またはジアゾリルである。
【００１３】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、−ＣＯＲ１０または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり；Ｒ９は、Ｈであり、ならびにＲ１０は、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、またはベンジルであって、Ｒ１０は、ハロ、アミノ、フェノキシ、ベンゾキシ、イソキサゾリル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮからなる群から選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００１４】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ７は、ハロ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで適宜置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；ハロ、−ＯＨまたはフェニルで適宜置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル（前記フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで適宜置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロアルキルで適宜置換されていてもよいベンジルである。
【００１５】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ７は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【００１６】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルで適宜置換されていてもよいフラニル、オキセタニル、またはピペリジニルである。
【００１７】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ７は、ハロ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで適宜置換されていてもよいシクロヘキシル、あるいはＣ１〜Ｃ４アルケニルである。
【００１８】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルケニルであって、前記アルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで適宜置換されていてもよいものである。
【００１９】
本発明のある実施態様によれば、Ｗ、Ｖ、およびＹは、−ＣＲｘ（式中、ｘは、ハロ（好ましくは、Ｆ）またはＣＮ）である。
【００２０】
本発明のある実施態様によれば、Ｗ、Ｖ、またはＹのうちの１つは、Ｎである。
【００２１】
本発明のある実施態様によれば、下記式Ｉ：
【化２】
2018525341.tif 000003
式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＯＺＲ３であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、−ＣＯＲ１０または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルケニル；シクロヘキシル；モルホリニル；オキセタニル；ピペリジニル；フラニル；またはベンジルであって；これらのいずれもが、ハロ、−ＯＨ、アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、エトキシ、ハロアルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、イソオキサゾリル、ベンゾキシ、フェノキシで適宜置換されていてもよいフェニルであり；
Ｚは、Ｏであり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいはＺは、−ＮＨ−であり、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ１１であり；ならびに
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである］
で示される化合物が提供される。
【００２２】
本発明のある実施態様によれば、癌の治療方法が示され、前記癌は、それを必要とする患者におけるＩＤＯ阻害に感受性を有するものであり、前記方法は、本明細書で定義されるように、前記患者に、治療上許容される量の式Ｉに示される化合物（医薬的に許容される塩を含む）を投与することを特徴とする。
【００２３】
本発明のある実施態様によれば、前記癌は、膀胱、膵臓、前立腺、肺、白血病、乳房、結腸直腸、メラノーマ、頭頸部、卵巣、リンパ腫、頸部からなる群から選択される。
【００２４】
本発明のある実施態様によれば、本発明の化合物は、さらなる抗癌剤、例えば、化学療法剤および免疫チェックポイント阻害剤（例えば、イピリムマブおよびニボルマブ）と一緒に投与される。
【００２５】
本発明はまた、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体を製造するための方法および中間体化合物を提供する。
【００２６】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、ならびに１つまたはそれ以上の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体を含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体は、複数のＩＤＯの酵素活性に関連する疾患または障害（例えば、癌、ウイルス感染症，自己免疫疾患、および他の疾患）の治療および／または予防に用いられうる。
【００２８】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体は、治療で用いられうる。
【００２９】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体は、複数のＩＤＯの酵素活性に関連する疾患または障害の治療および／または予防のための薬剤の製造のために用いられうる。
【００３０】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体は、単独で、他の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００３１】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2018525341.tif 000004
（Ｉ）
［式中：
Ｗは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり、
Ｖは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり、
Ｙは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり；
Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１は、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３−６員シクロアルキル環を形成するものであり；
Ｒ４は、−ＣＯＺＲ３またはヘテロシクリルであって；
Ｚが、−Ｏ−である場合、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｚが、−ＮＨ−である場合、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ１０、またはＣＯＮＲ５Ｒ９であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ９は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｙであり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいベンジル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｚであり；
Ｒｚは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３３】
第２の態様において、本発明は、第１の態様の構造の範囲内である式（ＩＩ）
【化４】
2018525341.tif 000005
（ＩＩ）
［式中：
Ｖは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり；
Ｙは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり；
Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１は、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３−６員シクロアルキル環を形成するものであり；
Ｒ４は、−ＣＯＺＲ３またはヘテロシクリルであって；
Ｚが、−Ｏ−である場合、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｚが、−ＮＨ−である場合、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ１０、またはＣＯＮＲ５Ｒ９であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ９は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｙであり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいベンジル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよい ヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｚであり；
Ｒｚは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３４】
第３の態様において、本発明は、第１または第２の態様の範囲内である式（Ｉ）または（ＩＩ）であって、
Ｖは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり；
Ｙは、ＣＲｘまたは−Ｎ−であり；
Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１は、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＯＺＲ３であって；
Ｚが、−Ｏ−である場合、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｚが、−ＮＨ−である場合、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ１０、またはＣＯＮＲ５Ｒ９であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ９は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｙであり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいベンジル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｚであり；
Ｒｚは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、
化合物および／または立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３５】
第４の態様において、本発明は、前記態様の１またはそれ以上の範囲内である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供するものであって、
Ｚは、−Ｏ−である。
【００３６】
第５の態様において、本発明は、前記態様の１またはそれ以上の範囲内である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供するものであって、
Ｚは、−ＮＨ−である。
【００３７】
第６の態様において、本発明は、前記態様の１またはそれ以上の範囲内である式（ＩＩＩ）
【化５】
2018525341.tif 000006
（ＩＩＩ）
の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、前記態様の１またはそれ以上の範囲内である式（ＩＩＩ）であって、式中、
Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１は、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３−６員シクロアルキル環を形成するものであり；
Ｒ４は、−ＣＯＺＲ３またはヘテロシクリルであって；
Ｚが、−Ｏ−である場合、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｚが、−ＮＨ−である場合、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ１０、またはＣＯＮＲ５Ｒ９であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ９は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｙであり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいベンジル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｚであり；
Ｒｚは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、
化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、前記態様のうちの１つまたはそれ以上の範囲内である式（ＩＩＩ）であって、式中、
Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはメトキシメチルであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成するものであり；
Ｒ４は、−ＣＯＺＲ３であり；
Ｚが、−Ｏ−である場合、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｚが、−ＮＨ−である場合、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、トリフルオロメチル、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ１０、またはＣＯＮＲ５Ｒ９であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ９は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって；前記任意の置換基は、１−４個のＲｙであり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシ；
Ｒ１０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいベンジル、適宜置換されていてもよいベンジル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであって； 前記任意の置換基は、１−４個のＲｚであり；
Ｒｚは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシであり；
Ｒ１１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、または適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、
化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩
を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内にある示される実施例のいずれかから選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれの範囲内である化合物の部分的な記載から選択される化合物を提供する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≧１００ｎＭを有する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値＜１００ｎＭを有する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値＜５ｎＭを有する。
【００４５】
本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を製造するための方法を提供する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、様々なタイプの癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患の治療および／または予防方法であって、このような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤、例えば、化学療法薬またはシグナル伝達因子阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法を提供する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、治療における使用のための、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、治療における同時に、別々に、または連続して使用するための、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の組み合わせた製造を提供する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素活性に関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防において、同時に、別々に、または連続して使用するための、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の組み合わせた製造を提供する。 
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素活性に感受性を有する医学的状態に罹っているか、または罹りやすい患者の治療方法を提供する。多くの医学的状態を治療することができる。前記方法は、前記患者に、本明細書に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体を含む組成物の治療上の有効量を投与することを特徴とする。例えば、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患を治療し、または予防するために用いられうる。
【００５５】
治療適用
本発明の化合物および医薬組成物は、ＩＤＯの酵素活性に感受性を有する疾患または障害のいずれかを治療し、または予防するのに有用である。これらには、ウイルスおよびその他の感染症（例えば、皮膚感染症、ＧＩ感染症、尿路感染症、尿生殖器感染症、全身感染症）、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、ループス）が含まれる。前記化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳類（例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット）、より好ましくは、ヒトに投与されうる。いずれの投与方法が前記化合物または医薬組成物を患者に投与するために用いられてもよい。ある実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、経口で投与される。他の実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、非経口で投与される。
【００５６】
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を調節することができる。用語「調節する」は、酵素または受容体の活性を増加させるか、または減少させる能力を意味するものとされる。よって、本発明の化合物は、前記酵素を１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物または組成物のいずれかと接触させることによってＩＤＯを調節する方法で用いることができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害剤として作用することができる。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、調節する（例えば、阻害する）量の本発明の化合物を投与することによって、酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を調節するために用いることができる。
【００５７】
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、阻害する量の本発明の化合物を投与することによって、酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を阻害するために用いることができる。
【００５８】
本発明は、さらに、ＩＤＯを発現する細胞を含む系、例えば、組織、生存している生物、または細胞培養物におけるトリプトファンの分解を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、本明細書で提供される化合物または組成物の有効な量を投与することによって、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化させる（例えば、増加させる）方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解の測定方法は当該技術分野で周知である。
【００５９】
本発明は、さらに、本明細書に記載の化合物または組成物の有効な量を患者に投与することによって患者における免疫抑制（例えば、ＩＤＯ介在の免疫抑制）を阻害する方法を提供する。ＩＤＯ介在の免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍成長、転移、ウイルス感染、およびウイルス複製に関連している。
【００６０】
本発明は、さらに、個体（例えば、患者）のＩＤＯ活性または発現（異常な活性および／または過剰発現を含む）に関連する疾患の治療方法であって、このような治療を必要とする個体に、治療上の有効な量または用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを特徴とする方法を提供する。前記疾患の例には、ＩＤＯ酵素の発現または活性（例えば、過剰発現または異常な活性）に直接または間接に関連する疾患、障害、病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患にはまた、酵素活性を調節することによって予防し、軽減し、または治癒することができる疾患、障害または病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患の例としては、癌、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染、ＨＣＶ感染）、うつ、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病）、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば、臓器移植の拒絶反応）、および自己免疫疾患（喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む）が挙げられる。
【００６１】
本明細書で用いられるように、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボである細胞を意味するものとされる。ある実施態様において、エクスビボ細胞は、哺乳類などの生物から取り出された組織試料の一部でありうる。ある実施態様において、インビトロ細胞は、細胞培養における細胞でありうる。ある実施態様において、インビボ細胞は、哺乳類などの生物中で生存している細胞である。
【００６２】
本明細書で用いられるように、用語「接触させる」は、インビトロ系またはインビボ系において、示される部分をくっつけることを意味する。例えば、ＩＤＯ酵素を本発明の化合物と「接触させる」ことには、本発明の化合物を、ＩＤＯを有する個体または患者（例えば、ヒト）に投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物を、ＩＤＯ酵素を含有する細胞調製物または精製した調製物を含む試料に取り込むことが含まれる。
【００６３】
用語「ＩＤＯ阻害剤」は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害し、それによりＩＤＯ介在の免疫抑制を逆転させることができる薬剤を意味する。前記ＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ１および／またはＩＤＯ２（ＩＮＤＯＬ１）を阻害しうる。ＩＤＯ阻害剤は、可逆性または不可逆性ＩＤＯ阻害剤であってもよい。「可逆性ＩＤＯ阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位のいずれかでＩＤＯ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆性ＩＤＯ阻害剤」は、前記酵素との共有結合を形成することによってＩＤＯ酵素活性を不可逆的に破壊する化合物である。
【００６４】
ＩＤＯは、免疫回避プロセスにおいて重要な役割を果たすことが示されてきた。腫瘍細胞、ならびに腫瘍流入領域リンパ節に位置する樹状細胞におけるＩＤＯの過剰発現は、広く様々な腫瘍、特に、卵巣、結腸直腸、膵臓、メラノーマ、および血液悪性腫瘍内の患者の全生存期間の減少について独立した予後変動であることが示されている。
【００６５】
本発明の化合物で治療されうる癌のタイプとしては、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられる。このような癌のタイプの例としては、神経芽細胞腫、腸癌（例えば、直腸癌、大腸癌、家族性大腸ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌）、食道癌、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、メラノーマ、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫が挙げられる。
【００６６】
よって、別の実施態様によれば、本発明は、自己免疫疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物または組成物を提供することを特徴とする方法を提供する。このような自己免疫疾患の例として、以下に限定されないが、膠原病、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群（Sharp's syndrome）、クレスト症候群（石灰沈着、レイノー現象、下部食道拡張、手指皮膚硬化、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（モーバス・ウェゲナー症候群）およびシェーグレン症候群など、腎疾患、例えば、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型、内分泌疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症、悪性貧血、性腺機能不全、突発性モーバス・アディソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫など、皮膚疾患、例えば、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および多形紅斑など、肝疾患、例えば、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、原発性硬化性胆管炎、神経疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症症候群、後天性神経性筋強直症、ギラン・バレー症候群（ミラー・フィッシャー症候群）、スティフ・マン症候群、小脳変性症、運動失調、オプソクローヌス、感覚性ニューロパチーおよびアカラシアなど、血液疾患、例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｅｒｌｈｏｆ）など、自己免疫の反応に関連する感染症、例えば、ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャガス病などが挙げられる。
【００６７】
１つまたはそれ以上のさらなる医薬薬剤または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬または他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制剤、放射線照射、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２およびＧＭ−ＣＳＦ）、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤は、必要に応じて、ＩＤＯ関連疾患、障害または病気の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることもできる。前記薬剤は、単一製剤中で本発明の化合物と合わせることができ、あるいは前記薬剤は、別々の製剤として同時に、または連続して投与することもできる。
【００６８】
適する化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化薬（下記に限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチルイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイドが挙げられる。
【００６９】
メラノーマの治療において、本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適する薬剤としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（必要に応じて、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンなどの他の化学療法薬とともに）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「ダートマス投薬計画（Dartmouth regimen）」；シスプラチン、ビンブラスチン、およびＤＴＩＣの組み合わせ、テモゾロマイドまたはヤーボイ（登録商標）が挙げられる。本発明による化合物はまた、メラノーマの治療において、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫治療剤と組み合わせてもよい。
【００７０】
本発明の化合物はまた、メラノーマの治療において、ワクチン治療と組み合わせて用いられてもよい。抗メラノーマワクチンは、ポリオ、麻疹、およびムンプスなどのウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために用いられる抗ウイルスワクチンに何らかの形で類似している。弱めたメラノーマ細胞またはメラノーマ細胞の一部（抗原と呼ばれる）を患者に注入して体の免疫系を刺激してメラノーマ細胞を破壊しうる。
【００７１】
腕または脚に限局するメラノーマはまた、温熱患肢灌流技術を用いて、薬剤の組み合わせ（１つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む）で処理されてもよい。この治療プロトコールは、罹患した肢の血液循環を残りの体から一時的に分離し、高用量の化学療法薬を前記肢に供給する動脈に注入し、それにより高用量を腫瘍部位に、内部の臓器を重篤な副作用を引き起こしうる用量に晒すことなく提供する。通常、該体液を１０２°〜１０４°Ｆに温める。メルファランは、この化学療法で最も頻繁に用いられる薬物である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と称される別の薬剤とともに供給することができる。
【００７２】
適する化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗剤（下記に限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンなどが挙げられる。
【００７３】
適する化学療法薬または他の抗癌剤としては、さらに、例えば、一定の天然物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンなど）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
【００７４】
他の細胞毒性剤には、ナベルベン（navelbene）、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（reloxafine）、およびドロロキサフィン（droloxafine）が含まれる。
【００７５】
また、細胞毒性剤、例えば、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗悪性腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；生物学的応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；および造血成長因子なども適する。
【００７６】
他の抗癌剤としては、抗体治療薬、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））など、共刺激分子に対する抗体、例えば、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢおよびＰＤ−１など、またはサイトカイン（ＩＬ−１０またはＴＧＦ−β）に対する抗体が挙げられる。
【００７７】
他の抗癌剤としては、免疫細胞の遊走を阻害する薬剤、例えば、ケモカイン受容体（ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む）に対するアンタゴニストが含まれる。
【００７８】
他の抗癌剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移入が挙げられる。
【００７９】
抗癌ワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組み換えウイルスが含まれる。
【００８０】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）が含まれていてもよい。「シグナル伝達阻害剤」は、癌細胞の通常の機能におけるシグナル伝達経路の１つまたはそれ以上の致命的な工程を選択的に阻害し、それによりアポトーシスを引き起こす薬剤である。適するＳＴＩとしては、下記に限定されないが：（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ５７１（グリベック（登録商標））；（ｉｉ）上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（イレッサ（登録商標），ＳＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)］、およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、例えば、Ｌ−７４４，８３２（Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)）；（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシン（例えば、Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)を参照）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドールおよびＵＣＮ−０１（例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)を参照）；および（ｖｉ）フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、例えば、ＬＹ２９４００２（例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)を参照）が挙げられる。あるいは、少なくとも１つのＳＴＩおよび少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が別々の医薬組成物中にあってもよい。本発明の具体的な実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩは、同時に、または連続して患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つのＳＴＩが最初に投与され、または少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／またはＳＴＩが用いられる場合、前記化合物はいずれの順番で投与されてもよい。
【００８１】
本発明は、さらに、医薬的に許容される担体中に、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤を含み、適宜、少なくとも１つの化学療法薬を含んでいてもよく、適宜、少なくとも１つの抗ウイルス薬を含んでいてもよい、患者の慢性ウイルス感染症の治療のための医薬組成物を提供する。前記医薬組成物には、少なくとも１つの実証された（公知の）ＩＤＯ阻害剤の他に、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤が含まれていてもよい。具体的な実施態様において、少なくとも１つの前記医薬組成物のＩＤＯ阻害剤は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物からなる群から選択される。
【００８２】
有効量の上記医薬組成物を投与することを特徴とする、患者における慢性ウイルス感染症の治療方法もまた提供される。
【００８３】
本発明の具体的な実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法薬は、同時に、または連続して患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つの化学療法薬が最初に投与されてもよく、あるいは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／または化学療法薬が用いられる場合、前記化合物はいずれの順番で投与されてもよい。同様に、いずれの抗ウイルス薬またはＳＴＩも、ＩＤＯ阻害剤の投与に対していずれの時点で投与されてもよい。
【００８４】
本発明の組み合わせ療法を用いて治療されうる慢性ウイルス感染症としては、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる疾患が含まれる。特に、寄生虫感染（例えば、マラリア）が上記方法によって治療されてもよく、寄生虫症を治療することが知られている化合物が抗ウイルス薬の代わりに適宜加えられてもよい。
【００８５】
なお別の実施態様において、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤を含む医薬組成物は、バルーン内視鏡またはステント置換後などの動脈再狭窄を予防するために患者に投与されてもよい。特定の実施態様において、前記医薬組成物には、さらに、少なくとも１つのタキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール）；例えば、Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)を参照）が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物と組み合わせて用いられるものとされる適する抗ウイルス薬には、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬が含まれうる。
【００８７】
適するＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−Ｉ０６５２；エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと称される）；ＤＡＰＤ（（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適するＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビルジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；および（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが挙げられる。典型的な適するプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラジナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗ウイルス薬としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。
【００８８】
本発明にはまた、例えば、ＩＤＯ関連疾患または障害、肥満、糖尿病および本明細書に記載の他の疾患の治療または予防に有用である医薬キットが含まれ、これには、治療上の有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１つまたはそれ以上の容器が含まれる。このようなキットには、さらに、必要であれば、１つまたはそれ以上の様々な従来の医薬キット構成成分、例えば、当業者によって明らかであるような１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、さらなる容器などが含まれる。説明書は、投与されるべき成分の量、投与のための説明、および／または成分を混合するための説明を表記し、挿入物またはラベルのいずれかとして、前記キットに含まれうる。
【００８９】
組み合わせ療法は、これらの治療剤の連続した投与（すなわち、各治療剤が異なる時間に投与される）、ならびにこれらの治療剤またはこれらの治療剤の少なくとも２つの実質的に同時の投与を包含するものとされる。実質的な同時の投与は、例えば、対象に、各治療剤を固定比率で含む単一製剤、また各治療剤の複数の単一製剤を投与することによって達成することができる。各治療剤の連続または実質的に同時の投与は、以下に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収を含む適当な経路のいずれによっても達成することができる。前記治療剤は、同一経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組み合わせの最初の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよく、一方で、前記組み合わせの他の治療剤は、経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は、経口で投与されてもよく、あるいは、全ての治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい。組み合わせ療法はまた、上記に記載されるような治療剤を、他の生物学的な活性成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線治療）とさらなる組み合わせて投与することを含むことができる。組み合わせ療法が非薬物療法をさらに含む場合、前記非薬物療法は、治療剤および非薬物療法の組み合わせの協同作用からの利益的効果が達成される限り、いずれの適する時間で行われてもよい。例えば、適当な場合、前記利益的効果は、非薬物療法が治療剤の投与から一時的に除かれる場合であっても（恐らく、数日または数週間であっても）達成される。
【００９０】
医薬組成物および投与
本発明はまた、１つまたはそれ以上の式ＩまたはＩＩの化合物の治療上の有効量を含み、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤化され、適宜、１つまたはそれ以上の上記に記載のさらなる治療剤を含んでいてもよい医薬的に許容される組成物を提供する。
【００９１】
本発明の化合物は、いずれの適する手法、例えば、経口、例えば、錠剤、カプセル剤（これらの各々には、徐放性または持続性製剤が含まれる）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、スプレー乾燥分散剤）、シロップ、および乳濁液；舌下；バッカル；非経口、例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または吸入技術（例えば、滅菌された注射用水性または非水性溶液または懸濁液）；経鼻（吸入スプレーによる等の鼻粘膜への投与を含む）；局所（例えば、クリームまたは軟膏の形態）；または直腸（例えば、坐薬の形態）によって、本明細書に記載の使用のいずれのためにも投与することができる。それらは単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路および標準的な医薬上の実施に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
【００９２】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医薬的な判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いることに適する化合物、物質、組成物、および／または投与形態を示すために本明細書で用いられる。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される担体」は、対象とする化合物を、ある臓器または体の一部から別の臓器または体の一部に運搬し、または移行させることに関連する医薬的に許容される物質、組成物またはベヒクル、例えば、液体もしくは固形増量剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、あるいはステアリン酸）または溶媒封入材料などを意味する。各担体は、製剤中の他の成分と適合し、患者に有害ではないという点で「許容」されなければならない。
【００９４】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性薬剤の動物、特に、哺乳類への送達の技術分野で一般的に許容される媒体を意味し、投与様式および製剤の性質に応じて、補助剤、賦形剤またはベヒクル、例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香料、芳香剤、抗菌薬、抗真菌薬、滑沢剤および噴霧剤などが含まれる。
【００９５】
医薬的に許容される担体は、当該技術分野の範囲内にある多くの因子によって製剤化される。これらとしては、以下に限定されないが：製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含有する組成物が投与されるべき対象；前記組成物の意図される投与経路；ならびに目標とされる治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体としては、水性および非水性液体媒体の両方、ならびに様々な固形および半固形剤形が含まれる。このような担体は、活性薬剤の他に、多くの異なる成分および添加剤を含ませることができ、このようなさらなる成分には、当業者に周知な結合剤などが様々な理由（例えば、活性薬剤の安定化など）のために製剤化で含まれる。適する医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関連する因子の記載は、様々な容易に利用可能な供給源、例えば、Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press中で見出される。
【００９６】
本発明の化合物の投薬計画は、当然、公知の因子、例えば、特定の薬剤、ならびにその投与様式および経路の薬力学的な特徴；受容者の人種、年齢、性別、健康、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、ならびに望まれる効果によって変動する。
【００９７】
一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、示される効果のために用いられる場合、１日あたり約０．００１〜約５０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約０．０１〜約１０００ｍｇ、ならびに最も好ましくは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇの範囲である。静脈内投与のために最も好ましい用量は、定速注入で約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、または合計の１日用量は、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与されてもよい。
【００９８】
本発明の化合物は、典型的に、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップについて適切に選択され、従来の医薬上の実施に合致する適当な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、医薬担体と総称される）と混合して投与される。
【００９９】
投与に適する製剤（医薬組成物）は、１投薬単位あたり約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含有していてもよい。これらの医薬組成物において、前記活性成分は、通常、前記組成物の総重量に基づいて約０．１〜９５重量％の量で存在する。
【０１００】
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。前記混合物は、６０メッシュのふるいに通され、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰め込まれる。
【０１０１】
典型的な注射製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアル内に無菌で入れ、無菌で凍結乾燥させ、密封することによって生産される。使用のために、バイアルの内容物が２ｍＬの生理食塩水と混合されて、注射製剤が生産される。
【０１０２】
本発明には、その範囲内に、活性成分として、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、または医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物が含まれる。必要に応じて、本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、抗癌剤または他の医薬的に活性な物質）と組み合わせて用いることができる。
【０１０３】
選択される投与経路に関わらず、適する水和型で用いられてもよい本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって医薬的に許容される製剤に製剤化される。
【０１０４】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式で所望される治療反応を、患者に毒性を生じないように達成するために有効である活性成分の量を得るように変動しうる。
【０１０５】
選択される投与レベルは、用いられる特定の本発明の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時期、用いられる特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収の速度及び程度、治療期間、他の薬物、用いられる特定の化合物と併用される化合物、および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、総体的な健康および過去の病歴などの医学分野で周知な因子を含む様々な因子による。
【０１０６】
当該技術分野における通常の知識を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の用量を、望まれる治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで開始し、望まれる効果が達成されるまで当該用量を順次増加させることができる。
【０１０７】
一般に、本発明の化合物の適する１日用量は、治療効果を生じるために有効である最も低い用量の化合物の量である。このような有効な用量は、一般に、上記に記載の因子に依存するものである。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、１日あたり１キログラムの体重につき約０．０１〜約５０ｍｇの範囲である。
【０１０８】
必要であれば、活性な化合物の有効な１日用量は、適宜、単位用量形態において、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の態様において、投薬は、１日あたり１回の投与である。
【０１０９】
本発明の化合物を単独で投与することができる一方、前記化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【０１１０】
定義
本明細書で特に示されていない限り、単数形でなされた対象にも複数形が含まれてもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つ、あるいは１つまたはそれ以上のいずれかを意味していてもよい。
【０１１１】
特に断りがなければ、原子価を満たしていないヘテロ原子は、原子価を満たすために必要な水素原子を有するものと推定される。
【０１１２】
本明細書および特許請求の範囲を通して、所定の化学式または名称には、全ての立体および光学異性体およびそのラセミ体（このような異性体が存在する場合）が含まれるものである。特に断りがなければ、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー） およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、本発明の化合物に存在しうるものであり、全てのこのような適する安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学的に活性であるか、またはラセミ体で単離されうる。光学的に活性な形態は、ラセミ体の分割によって、または光学的に活性な出発物質からの合成によって調製されてもよい。本明細書で調製される本発明の化合物および中間体を調製するために用いられる全ての方法は、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されてもよい。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方は、本発明の範囲内である。そのように所望される場合、化合物の１つの形態は、別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、各異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体形態で存在していてもよく、これらの形態は、水素原子が分子の他の部分に移され、その分子の原子間の化学結合が再構成されているものである。全ての互変異性体型は、それらが存在しうる限り、本発明の範囲に含まれるものと理解されるべきである。
【０１１３】
置換基が「適宜置換されていてもよい」と記載されている場合、これらの置換基は、例えば、特に定義されていない限り、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（２つのアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される）；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えば、−ＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えば、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、あるいはアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される窒素上の２つの置換基が存在する場合；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど、ならびに置換ヘテロシクリルのような置換基から選択される。
【０１１４】
明確性のため、および当該技術分野における標準的な慣習に従い、記号
【化６】
2018525341.tif 000007
は、その構造のコア／核に対する部分または置換基の結合点である結合を示すために、式および表に用いられる。
【０１１５】
また、明確性のため、置換基が２つの文字または記号の間ではないダッシュ（−）を有する場合；これは、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
【０１１６】
また、明確性のため、実線の末端に置換基が示されていない場合、その線に結合されているメチル（ＣＨ３）基を示す。
【０１１７】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
【０１１８】
用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の二重結合、典型的には、２〜２０個の長さの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基としては、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【０１１９】
用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の三重結合、典型的には、２〜２０個の長さの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基としては、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【０１２０】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとされる。アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋により結合された示される数の炭素原子を有する上記に定義されるアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を示す。
【０１２１】
用語「アリール」は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部として、合計５〜１５個の環員を有する単環式、二環式および三環式環基を意味し、環中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環中の各環が３〜７の環員を含有するものである。本発明のある実施態様において、「アリール」は、芳香族環基を意味し、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香族環における適する位置のいずれかで別の基に結合されていてもよい。例えば：
【化７】
2018525341.tif 000008
である。
【０１２２】
環基から引かれた矢印の線は、その結合が適する環原子のいずれに結合されていてもよいことを示す。
【０１２３】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基を意味する。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとされる。シクロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルのような分岐したシクロアルキル基には、「シクロアルキル」の定義が含まれる。用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むものとされる。シクロアルケニル基の例としては、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０１２４】
用語「シクロアルキルアルキル」は、化合物の中心に結合したアルキル基に結合されたシクロアルキルまたは置換シクロアルキルを意味する。
【０１２５】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。ハロアルキルの例としては、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例にはまた、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むとされる「フルオロアルキル」も含まれる。
【０１２６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋により結合した示された数の炭素原子を有する上記で定義されるハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとされる。ハロアルコキシの例としては、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋により結合した示される数の炭素原子を有する上記で定義されるハロアルキル基を意味し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−が挙げられる。
【０１２７】
用語「ベンジル」は、本明細書で用いられるように、水素原子の１つがフェニル基で置換されているメチル基を意味する。
【０１２８】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」は、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する安定な３−、４−、５−、６−、または７員単環式または二環式、あるいは７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、１３−、または１４員多環式ヘテロ環を意味するものとされ；上記で定義されるヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合されている多環式基のいずれもが含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ［式中、ｐは、０、１または２である］）。窒素原子は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ［式中、Ｒは、定義されるならば、Ｈまたは別の置換基である］）。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合されて、安定な構造を生じていてもよい。本明細書に記載のヘテロ環は、得られた化合物が安定であれば、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環における窒素は、適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１個より多くないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むものとされる。
【０１２９】
ヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。縮合環およびスピロ化合物（例えば、上記ヘテロ環を含有する）もまた含まれる。
【０１３０】
本明細書で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる安定な９または１０員ヘテロ環基を意味するものとされる。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員単環式芳香族環であって、各々は、第２の環に縮合されている。第２の環は、飽和、部分的不飽和、または不飽和であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む５または６員単環式環である（但し、第１の環は、第２の環が炭素環である場合、ベンゾ環ではない）。
【０１３１】
二環式ヘテロ環基は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合して、安定な構造を生じていてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られた化合物が安定であれば、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１個を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接されていないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１個より多くないことが好ましい。
【０１３２】
二環式ヘテロ環基の例としては、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。
【０１３３】
本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとされる。ヘテロアリール基としては、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されているか、または置換されていない。前記窒素原子は、置換されているか、または置換されていない（すなわち、ＮまたはＮＲ［式中、Ｒは、定義されるならば、Ｈまたは別の置換基である］）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ［式中、ｐは、０、１、または２である］）。
【０１３４】
架橋された環もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋された環は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に生じる。架橋された環の例としては、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は、必ず単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋される場合、前記環について記載の置換基も架橋上に存在していてもよい。
【０１３５】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、化合物の中心に結合されたアルキル基に結合したヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを意味する。
【０１３６】
用語「対イオン」は、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、および硫酸イオンのような陰性に帯電された化合物、あるいはナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、アンモニウムイオン（ＲｎＮＨｍ＋［式中、ｎ＝０〜４であり、ｍ＝０〜４である］）のような陽性に帯電された化合物を示すために用いられる。
【０１３７】
用語「電子求引基」（ＥＷＧ）は、結合を極性化し、それ自身に対して電子密度を引き込み、他の結合原子から離す置換基を意味する。ＥＷＧの例としては、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧの好ましい例としては、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧのより好ましい例としては、以下に限定されないが、ＣＦ３およびＣＮである。
【０１３８】
本明細書で用いられるように、用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、活性剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環状化剤に対して安定であるアミン基の保護のための有機合成分野で公知の基を意味する。これらの基準に適合するこのようなアミン保護基には、Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) and The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に記載のものが含まれる。これらの開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる。アミン保護基の例としては、以下に限定されないが、下記のものが挙げられる：（１）アシル型、例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カルバメート型、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えば、トリメチルシラン；（７）チオール含有型、例えば、フェニルチオカルボニル、およびジチアスクシノイル；ならびに（８）アルキル型、例えば、トリフェニルメチル、メチル、およびベンジル；置換アルキル型、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチル；ならびにトリアルキルシラン型、例えば、トリメチルシラン。
【０１３９】
本明細書に記載されるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置換されること（但し、正常な原子価が保たれ、置換が安定な化合物を生じることを条件とする）を意味する。環二重結合は、本明細書で用いられるように、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【０１４０】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシド化合物に変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。よって、示され、請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むものとされる。
【０１４１】
変数が、化合物のための構成要素または式のいずれかに１回以上存在する場合、その各々の定義は、全ての他の場合におけるその定義から独立している。よって、例えば、ある基が０〜３個のＲで置換されていることが示される場合、前記基は、３個以下のＲ基で適宜置換されていてもよく、各Ｒは、そのＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容されるべきである。
【０１４２】
置換基への結合が、環中の２つの原子を結ぶ結合を交差するように示される場合、このような置換基は、環上のいずれの原子に結合されていてもよい。ある置換基が、その置換基がその所定の式の化合物の残り部分に結合されている原子を示すことなく記載されている場合、このような置換基は、当該置換基中の原子のいずれにより結合されていてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許されるべきである。
【０１４３】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医薬的な判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いることに適する化合物、物質、組成物、および／または投与形態を意味するために本明細書で用いられる。
【０１４４】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を調製することによって改変される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンのような塩基性基の鉱酸または有機酸塩；ならびにカルボン酸のような酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。前記医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機もしくは有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸から生じる塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸から調製される塩などが挙げられる。
【０１４５】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合液中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適する塩の記載は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)中で見出される。これらの開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
【０１４６】
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態を有しうる。インビボで変換されて生体活性薬剤を生じる化合物（すなわち、式Ｉの化合物）は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当該技術分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、
ａ）Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ）Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
ｄ）Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；および
ｆ）Rautio, J., ed., (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH, 2011
を参照のこと。
【０１４７】
カルボキシル基を含有する化合物は、生理的に加水分解されるエステルを形成し、体内で加水分解されてそれ自身が式Ｉの化合物となることによってプロドラッグとして供給されうる。このようなプロドラッグは、多くの例において、加水分解は、主に消化酵素の影響下で生じることから、好ましくは経口で投与される。非経口投与は、エステル自体が活性を有する場合、または加水分解が血中で生じる場合に用いられてもよい。式Ｉの化合物の生理的に加水分解されるエステルの例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる他の周知な生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。このようなエステル化合物は、当該技術分野で公知の従来技術によって調製されうる。
【０１４８】
プロドラッグの調製は、当該技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。
【０１４９】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例のためであって、限定されるものでなく、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。
【０１５０】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つまたはそれ以上の溶媒分子（有機または無機のいずれか）との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。ある例において、前記溶媒和物は、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれる場合に単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または不規則な配列で存在していてもよい。前記溶媒和物には、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒分子が含まれていてもよい。「溶媒和物」には、液相および分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。典型的な溶媒和物としては、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は、一般に当該技術分野で公知である。
【０１５１】
本明細書で用いられるように、用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生物を意味する。このような生物にとしては、好ましくは、以下に限定されないが、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が含まれ、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１５２】
本明細書で用いられるように、用語「有効な量」は、例えば、研究者または臨床医によって達成される組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的的反応を生じる薬物または医薬薬剤（すなわち、本発明の化合物）の量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または軽減、あるいは疾患または障害の進行速度の減少を生じる量を意味する。有効な量は、１回またはそれ以上の投与、適用または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。前記用語には、正常な生理学的機能を亢進するのに有効な量の範囲もまた含まれる。
【０１５３】
本明細書で用いられるように、用語「治療する」には、状態、疾患、障害などを改善させる（例えば、低下、減少、調節、軽減または排除など）か、またはその症状を軽減させる効果が含まれる。
【０１５４】
本明細書で用いられるように、用語「医薬組成物」は、活性薬剤と不活性もしくは活性な担体との組み合わせであって、その組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療上の使用に特に適合させたものを意味する。
【０１５５】
塩基の例としては、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４＋［式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルなどである］の化合物が挙げられる。
【０１５６】
治療上の使用において、本発明の化合物の塩は、医薬的に許容されるものとされる。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容される化合物の調製または精製時の使用が見出されうる。
【０１５７】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に公知の化学変換を用いて、化学文献で公知であるか、または市販されている出発物質から、下記のスキームに示される方法などの方法によって製造されてもよい。溶媒、温度、気圧、およびその他の条件は、当業者によって容易に選択されうる。これらのスキームは、例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために用いうる可能性のある技術を限定することを意味するものではない。別の方法は当業者にとって明らかでありうる。また、合成における様々な工程は、所望化合物を得るために別の配列または順序で行われてもよい。さらに、別々の工程としてのこれらのスキームにおける反応の表示は、同一の反応管における複数の工程を順に実施するか、または中間体化合物を精製することなく、もしくは特徴付けることなく複数の工程を実施することのいずれかによるそれらの並行した実施を除外するものではない。さらに、下記の方法によって製造される多くの化合物は、当業者に周知の従来の化学方法を用いてさらに改変することができる。本明細書で引用する全ての文献は、出典明示により全体が本明細書に取り込まれる。
【０１５８】
本明細書で用いられるこれらの化学変換の多くの対象は、Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)、または合成有機化学の分野における他の標準的な教科書で見出すことができる。ある変換は、保護基によってマスクされる反応性官能基が必要とされうる。これらの基の導入、除去の条件、および反応条件に対する相対的な感受性を提供する利便的な参考文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。
【実施例】
【０１５９】
本発明は、下記の実施例について記載される。これらの実施例は、例示のみを目的とするものであって、本発明はこれらの実施例に限定されるものと解釈されるべきではなく、本明細書で提供される教示の結果として明らかになるいずれの全ての変更をも包含するものと解釈されるべきである。
【０１６０】
本明細書で用いられる略語は、下記のように定義される：１回について「１ｘ」、２回について「２ｘ」、３回について「３ｘ」、摂氏温度について「℃」、当量について「ｅｑ」、グラムについて「ｇ」、ミリグラムについて「ｍｇ」、リットルについて「Ｌ」、ミリリットルについて「ｍＬ」、マイクロリットルについて「μＬ」、ノルマルについて「Ｎ」、モルについて「Ｍ」、ミリモルについて「ｍｍｏｌ」、分について「ｍｉｎ」、時間について「ｈ」、室温について「ｒｔ」、保持時間について「Ｔｒ」、気圧について「ａｔｍ」、ポンド毎平方インチについて「ｐｓｉ」、濃縮について「ｃｏｎｃ．」、「水溶液」について「ａｑ」、飽和について「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」、分子量について「ＭＷ」、融点について「ｍｐ」、質量分析について「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析について「ＥＳＩ」、高分解能について「ＨＲ」、高分解能質量分析について「ＨＲＭＳ」、液体クロマトグラフィー質量分析について「ＬＣＭＳ」、高圧液体クロマトグラフィーについて「ＨＰＬＣ」、逆相ＨＰＬＣについて「ＲＰ ＨＰＬＣ」、薄層クロマトグラフィーについて「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」、核磁気共鳴分光法について「ＮＭＲ」、核オーバーハウザー効果について「ｎＯｅ」、プロトンについて「１Ｈ」、デルタについて「δ」、一重項について「ｓ」、二重項について「ｄ」、三重項について「ｔ」、四重項について「ｑ」、多重項について「ｍ」、広域項について「ｂｒ」、ヘルツについて「Ｈｚ」、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に慣習的な立体化学表記である。
【表１】
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【０１６１】
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術分野で公知の合成方法とともに、または当業者によって評価されるようなその変形によって、下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に限定されないが、以下に記載される方法が含まれる。前記反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、変換が生じるのに適する溶媒または溶媒混合液中に行われる。分子において存在する官能性は、推奨される変換と一致するべきであることが有機合成の当業者によって理解されるべきである。このことは、本発明の所望化合物を得るために、合成工程の順番を改変し、またはある特定の方法スキームを別のスキームを超えて選択する判断を必要とすることもある。
【０１６２】
本発明の新規な化合物は、この項目に記載の反応および技術を用いて製造されてもよい。また、下記に記載の合成方法の説明において、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験期間およびワークアップ手順を含む全ての推奨される反応条件は、当業者によって容易に認識されるべき反応の標準的な条件であるように選択されるものと理解されるべきである。反応条件に適合する置換基に対する制限は、当業者にとって明らかであり、別の方法が用いられなければならない。
【０１６３】
合成
下記に説明されるスキーム１について、化合物（ｉ）［式中、Ｘは、ハロゲン（例えば、ＢｒまたはＩ）であり、Ｑは、ハロゲンである］を、無溶媒または溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＥｔＯＨなど）中のいずれかで、アミン化合物ＨＮＲ７Ｒ８および適する塩基で処理して、中間体化合物（ｉｉ）を得る。一般に、加熱が必要とされる。適する塩基としては、以下に限定されないが、脂肪族第三級アミン、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または過剰量の反応アミン化合物ＨＮＲ７Ｒ８が挙げられる。添加しやすくするため、第一級アミン化合物Ｒ７ＮＨ２が用いられることがあり、Ｒ８基をアルキル化することにより中間体化合物（ｉｉ）を得る。これは、一般的に、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中でアルキルハライド化合物Ｒ８Ｘおよび塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ−ブトキシド）を用いることにより行われる。あるいは、Ｑおよび／またはＸは、非ハロゲン活性化基（例えば、トリフレート化合物）でありうる。化合物（ｉｉ）中の基Ｘを変換してボロネートエステル化合物（ｉｉｉ）を得ること（Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem., 60:7508-7510 (1995)）は、臭化アリール化合物およびボロネート二量体化合物（例えば、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンまたはビス（ピナコラト）ジボロン）を、溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはジオキサン）中で弱塩基（例えば、酢酸カリウム）およびパラジウム触媒（ｄｐｐｆＰｄＣｌ２が広く用いられる）とともに約８０℃に加熱することによって行われる。ボロネート化合物（ｉｉｉ）は、典型的に混合有機溶媒水溶液系中において、様々な酸化剤（以下に限定されないが、過ホウ酸ナトリウム、ｔ−ブチル ヒドロペルオキシド、過酸化水素、およびアミン Ｎ−オキシドなどが挙げられる）の作用により、フェノール化合物（ｉｖ）に変換することができる。発明者らによる実験では、ＴＨＦ−水中の周囲温度における過ホウ酸ナトリウムとの反応は急速で完全であった。フェノール化合物（ｉｖ）を塩基性条件下で高級カルボン酸化合物（Ｒ１がＨではない）のブロモアセテートまたはα−ブロモエステル誘導体とアルキル化して、エステル化合物（ｖ）を得ることができる。典型的には、塩基（例えば、炭酸カリウムもしくはセシウムまたは水素化ナトリウム）が溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で用いられる。あるいは、前記フェノール化合物は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でα−ヒドロキシエステル（グリコール酸塩、乳酸塩など）およびトリフェニルホスフィンを合わせ、ジアルキル アゾジカルボキシレート（例えば、ＤＥＡＤまたはＤｉＡＤ）で処理することによりアルキル化することができる（ミツノブ反応）。ジハロエステル化合物を使用することにより、生成物（式中、Ｒ１およびＲ２を結合させて環が形成される）を調製することができる。例えば、フェノールを２，４−ジブロモブタノエートエステルでアルキル化し、続いて塩基（例えば、カリウム t−ブトキシド）で処理して、１−（フェノキシ）シクロプロピルカルボキシルエステル化合物が得られる。ニトロ基の還元は、触媒水素化または金属還元剤の溶解の両方の様々な形で行うことができる。House, H.O., Modern Synthetic Reactions, Second Edition, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, publ. (1972)を参照のこと。この還元を生じさせるための好ましい方法は、湿ったアルコール溶媒中で、化合物（ｖ）の溶液を酸（例えば、塩化アンモニウム）および細かく砕いた亜鉛を攪拌させることである。アニリン化合物（ｖｉ）をイソシアネート化合物Ｒ９Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理して、ウレア化合物（ｖｉｉ）を得る。典型的には、この反応は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中において周囲温度と溶媒の沸点との間の温度で行われる。あるいは、アニリン化合物（ｖｉ）を、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中でフェニルカルバメート誘導体Ｒ９ＮＨＣＯ２Ａｒおよび塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理して、ウレア化合物（ｖｉｉ）を得る。あるいは、式（ｖｉ）のフェニルカルバメートまたはｐ−ニトロフェニルカルバメート誘導体は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中においてＰｈＯＣＯＣｌまたはｐ−ＮＯ２ＰｈＯＣＯＣｌで処理することによりインシチューで調製することができる。アニリンまたはアミノヘテロ環化合物Ｒ９ＮＨ２および塩基（例えば、トリエチルアミン）を加えて、ウレア化合物（ｖｉｉ）を得る。該溶媒の沸点までの温度で加熱することが必要とされうる。カルボキシアミド誘導体ｖｉｉ（Ｅ＝ＣＨ２）は、当業者に公知のあらゆる方法（ペプチドカップリング反応）によりアニリン化合物（ｖｉ）から調製する。この変換のための好ましい方法は、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で、アニリン化合物ｖｉおよびカルボン酸Ｒ９ＣＨ２ＣＯ２Ｈの溶液および第三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）をカップリング剤（例えば、Ｂｏｐ）とともに処理することである。エステル化合物（ｖｉｉ）は、当業者に公知の様々な条件下で、本発明の化合物１に鹸化されてもよい。一般に、これは、水溶液中でアルカリ金属ヒドロキシド（ＭＯＨ）を、好ましくは、１つまたはそれ以上の有機共溶媒（例えば、メタノールまたはＴＨＦ）とともに用いて行われる。この変換は、誘導体（ｖｉｉ）が調製された同一反応管中で、あるいは単離されたエステル化合物（ｖｉｉ）における別のステップとして実施することができる。
【化８】
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スキーム１
【０１６４】
スキーム２は、スキーム１の方法に類似するが、異なる順序で行われる変換による本発明の化合物１の調製を記載する。このスキームにおいて、ニトロ基を還元し、アシル化して、アシル化誘導体ｉｘを得る。ホウ素化および酸化を行い、フェノール化合物ｘｉを得る。続いて、これらの中間体化合物を、スキーム１について記載されるように、フェノールをアルキル化し、鹸化することにより本発明の化合物１に変換する。
【化９】
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スキーム２
【０１６５】
スキーム３は、市販されるフェノール化合物ｘｉｉｉを出発物質とする本発明の化合物の調製を示す。これらの物質を上記に記載の条件下でアルキル化して、フェノキシアセテートエステル化合物ｘｉｖを得る。これらの誘導体は、上記のように、アミン化合物ＨＮＲ７Ｒ８を用いるＳＮＡｒ反応を経て、中間体化合物ｖを生じ、スキーム１に示されるように本発明の化合物に変換されてもよい。あるいは、スキーム３に示される２つのステップの順序は逆にされてもよい。
スキーム３
【化１０】
2018525341.tif 000013
【０１６６】
カルボン酸化合物を、塩基の存在中において様々なアミン置換求核剤Ｒ３ＮＨ２を用いて活性化し、処理して、本発明の化合物１であるカルボキサミド誘導体を得ることができる（スキーム４）。これらのアミド結合カップリングを生じさせるための試薬および条件は、当業者に周知であり、以下に限定されないが、Ｂｏｐ（上記を参照）および関連する試薬（ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）の使用が挙げられる。溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でＣＤＩとともに温めることにより活性化させて、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在中でスルホンアミド、スルファミド、アミノヘテロ環、および関連する求核剤に対して反応性を有するアシルイミダゾリド化合物を得る。
スキーム４
【化１１】
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【０１６７】
上記に示されるカルボン酸、アシルスルホンアミド、アシルスルファミド、およびアシルアミノヘテロ環誘導体に加えて、本発明は、下記に示されるフェノキシメチルテトラゾールを記載する（スキーム５）。フェノールまたはヒドロキシヘテロアリール化合物ｘｖをクロロもしくはブロモアセトニトリルでアルキル化して、ニトリル誘導体ｘｖｉを得る。これらの反応は、典型的に、炭酸カリウムおよびセシウムを塩基として用いて、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＴＨＦ）中で行われる。テトラゾール化合物ｘｖｉｉへの変換は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でアジド化合物（通常、トリブチルスズアジド）とともに加熱することにより達成される。中間体化合物ｘｖｉｉは、他のスキームに記載の方法により、式１の化合物に変換することができる。
スキーム５
【化１２】
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【０１６８】
アニリン化合物のＮ−メチル化（アルキル化および還元アミン化を含む）のための多くの方法は、文献に記載されている。第一級アニリン化合物ｘｖｉｉｉは、これらの条件下でＮ−メチル誘導体化合物ｘｉｘに変換されてもよい。他のスキームで示される方法を用いるさらなる合成により、式１の化合物が供される。
スキーム６
【化１３】
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【０１６９】
誘導体［式中、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基である］は、式１の本発明の化合物である。アニリンおよびアミノヘテロ環のＮ−アリール化のための多くの方法が当業者に公知である。これらとしては、下記に限定されないが、熱もしくは塩基によるＳＮＡｒ反応およびブッフバルト・ハートウィッグアミン化が挙げられる（Muci, A.R. et al., "Practical Palladium Catalysts for C-N and C-O Bond Formation", Topics in Curr. Chem., 219:131-209 (2002), doi:10.1007/3-540-45313-x_5）。よって、アミン化合物ｘｉｉのＮ−アリール化により、化合物ｘｘが得られる。他のスキームで示される方法を用いるさらなる合成により、式１の化合物が供される。
スキーム７
【化１４】
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【０１７０】
実施例の特徴付けまたは精製に用いられるＨＰＬＣ−ＭＳおよびプレパラティブ／ＨＰＬＣ分析方法
ＨＰＬＣ分析／ＭＳは下記方法を用いて行った：
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ（下記の方法を用いる）：１．７分間の２％から９８％の溶媒Ｂの直線グラジエント；２２０ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；１．７μｍ粒子（温度５０℃まで加熱）；流速：０．８ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％ 水、０．０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ アセトニトリル、０．０５％ ＴＦＡ。
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．００ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ。
方法Ｃ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ。
【０１７１】
プレパラティブキラルＳＦＣクロマトグラフィーは下記方法を用いて実施した：
方法Ｄ：Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：ＩＣ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：７５／２５ ＣＯ２／（５０／５０ ＭｅＯＨ／ＡＣＮ ｗ／０．２％ ＦＡおよび０．２％ ＤＥＡ）、検出器の波長：２２０ｎｍ
方法Ｅ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：ＩＣ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、検出器の波長：２２０ｎｍ
方法Ｆ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：ＩＣ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０．１％ ＤＥＡ、検出器の波長：２２０ｎｍ
方法Ｇ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：ＯＺ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤカラム：ＯＺ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、検出器の波長：２２０ｎｍ
方法Ｈ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：ＩＣ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０．１％ ＤＥＡ、検出器の波長：２２０ｎｍ
方法Ｉ：Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：ＩＣ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０ ＣＯ２／（５０／５０ ＭｅＯＨ／ＡＣＮ ｗ／０．２％ ＦＡおよび０．２％ ＤＥＡ）、検出器の波長：２２０ｎｍ
方法Ｊ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：ＩＣ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：７０／３０ ＣＯ２／（５０／５０ ＭｅＯＨ／ＡＣＮ ｗ／０．２％ ＦＡおよび０．２％ ＤＥＡ）、検出器の波長：２２０ｎｍ
【０１７２】
分析キラルＳＦＣクロマトグラフィーは、下記方法を用いてＢｅｒｇｅｒまたはＡｕｒｏｒａ分析ＳＦＣで行った：
方法Ｋ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラルＩＣ２５０Ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：７５／２５ ＣＯ２／（５０／５０ ＭｅＯＨ／ＡＣＮ ｗ／０．２％ ＦＡおよび０．２％ ＤＥＡ） 
方法Ｌ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラルＩＣ２５０Ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ
方法Ｍ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラルＩＣ２５０Ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０．１％ ＤＥＡ
方法Ｎ：Ｂｅｒｇｅｒ分析ＳＦＣ、カラム：ＯＺ２５０Ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ
方法Ｏ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：ＩＣ２５０Ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ
方法Ｐ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラルＩＣ２５０Ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０ ＣＯ２／（５０／５０ ＭｅＯＨ／ＡＣＮ ｗ／０．２％ ＦＡおよび０．２％ ＤＥＡ）
方法Ｑ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラルＩＣ２５０Ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：７０／３０ ＣＯ２／（５０／５０ ＭｅＯＨ／ＡＣＮ ｗ／０．２％ ＦＡおよび０．２％ ＤＥＡ）
方法Ｒ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：Ｗｈｅｌｋｏｌ Ｋｏｍｏｓｉｌ ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８７／１３ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、検出器の波長：２５６ｎｍ
方法Ｓ：ＡｕｒｏｒａＳＦＣ、カラム：Ｗｈｅｌｋｏｌ Ｋｏｍｏｓｉｌ ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：９０／１０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ
【０１７３】
実施例の特徴付けで用いられるＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（特に示されていない限り）は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで操作するＪＥＯＬまたはＢｒｕｋｅｒ ＦＯＵＲＩＥＲ（登録商標）変換分光計を用いて得た。
【０１７４】
スペクトルデータは、化学シフト（多重度、水素数、結合定数（Ｈｚ））として記録し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルについての内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）と比較したｐｐｍ（σ単位）で記載し、あるいは残留溶媒ピーク（ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈについて２．４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤについて３．３０ｐｐｍ、ＣＨＤ２ＣＮについて１．９４、ＣＨＣｌ３について７．２６ｐｐｍ、ＣＤＨＣｌ２について５．３２ｐｐｍ）を標準とする。ＮＭＲピークの記載に用いられる略語：「ａ」＝見掛け、「ｂｒ．ｓ．」＝広域一重項
【０１７５】
実施例１
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１５】
2018525341.tif 000018
１Ａ．Ｎ−シクロヘキシルイソブチルアミド
シクロヘキサンアミン（１．２６２ｍＬ，１１．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６７３ｍＬ，１２．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、氷浴内において０℃に冷却した。塩化イソブチリル（１．０４８ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ）を、２分にかけて滴下して加えた（スラリーがすぐに形成する）。該反応物を０℃で３０分間攪拌させ、室温に温めた。室温でさらに３０分間攪拌させ、該反応物を１：１のヘキサン−エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体化合物１Ａを得た（白色の固形物，１．５５ｇ，８．７０ｍｍｏｌ，収率８７％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.24 (br. s., 1H), 3.70-3.81 (m, 1H), 2.28 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=12.5, 3.6 Hz, 2H), 1.70 (dt, J=13.5, 3.6 Hz, 2H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.30-1.43 (m, 2H), 1.15-1.22 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.04-1.12 (m, 2H) 
【０１７６】
１Ｂ．Ｎ−イソブチルシクロヘキサンアミン
中間体１Ａ（１８．７１ｇ，１１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２１ｍｌ）中に溶解させ、氷浴で０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（５．４５ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を０℃で該溶液にゆっくり加えた。添加完了後、該フラスコを還流コンデンサーに取り付け、２４時間加熱還流した（７０℃）。２４時間後、該反応物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）で希釈した。次いで、該反応物をＦｅｉｓｅｒ方法でクエンチし（５．４５ｍＬの水、続いて１０．９ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ、さらに１６．５ｍＬの水）（留意点：水を加えると発熱し、泡立つ）、１時間攪拌し、該スラリーを硫酸ナトリウムで乾燥させ、充填したセライトに通して濾過し、減圧中で濃縮して、中間体化合物１Ｂを得た（清澄な油状物，１６．５９ｇ，１０１ｍｍｏｌ，収率９２％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 2.42 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.32-2.40 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 0.98-1.31 (m, 6H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6H)
【０１７７】
１Ｃ．エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）アセテート
ＤＭＦ（３８．２ｍＬ，１モル）中の４−フルオロ−３−ニトロフェノール（６ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１４．９３ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモ酢酸エチル（７．０２ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で３時間攪拌した。これを室温に冷ました。水を加えた。生じた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて、中間体化合物１Ｃを得た（黄褐色の固形物，９．００ｇ，３３．３ｍｍｏｌ，収率８７％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ５の理論値２４３．０５、Ｔｒ＝０．８５分（方法Ａ）  留意点：生成物はＬＣ−ＭＳでイオン化しない（陽イオンモード，酸性溶離液）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  7.68 (dd, J=5.9, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=10.8, 9.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 3H)
【０１７８】
１Ｄ．エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）アセテート
エステル化合物１Ｃ（１．５ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（６．１７ｍｌ）中に溶解させた。アミン化合物１Ｂ（２．８７ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２．１５５ｍＬ，１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を密封したチューブ内で１１０℃に加熱した。４８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。ＩＳＣＯ精製（８０ｇカラム、６０ｍＬ／分、ヘキサン中で０−４０％ ＥｔＯＡｃ）により、中間体化合物１Ｄを得た（橙色の油状物，１．１１ｇ，２．９３ｍｍｏｌ，収率４７．６％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の理論値３７８．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７９．５  Ｔｒ＝１．２０分（方法Ａ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.78 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.74 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.47 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.34-1.39 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (dt, J=13.0, 3.1 Hz, 1H), 1.05 (tt, J=12.7, 3.3 Hz, 1H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6H)
【０１７９】
１Ｅ．エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート
エタノール（２４．６０ｍｌ）中の化合物１Ｄ（０．９３１ｇ，２．４６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２．４６ｍＬの水を加えた。続いて、該溶液を亜鉛（０．９６５ｇ，１４．７６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．７９０ｇ，１４．７６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物１Ｅを得た（淡い黄褐色の油状物，０．８３６ｇ，９８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３の理論値３４８．２４、実測値［Ｍ＋Ｈ］３４９．３  Ｔｒ＝０．８０分（方法Ａ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.22-4.30 (m, 2H), 2.54 (tt, J=11.4, 3.3 Hz, 1H), 1.82 (br. s., 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.57 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.36-1.48 (m, 3H), 1.26-1.31 (t, 3H), 1.10-1.26 (m, 5H), 1.00-1.09 (m, 2H), 0.81 (d, J=4.9 Hz, 6H)
【０１８０】
実施例１
ＴＨＦ（８．００ｍｌ）中の化合物１Ｅの懸濁液を４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（０．４２６ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この溶液に、水（８．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）を加えて、単一層を得て、続いて水酸化リチウム（０．２５３ｇ，１０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で攪拌した。１時間攪拌し、該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、沈殿物が形成し、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、実施例化合物１を得た（白色の固形物，３６５ｍｇ，収率６９．０％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４９１．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２．６  Ｔｒ＝０．９５分（方法Ａ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 10.06 (br. s., 1H), 8.69 (br. s., 1H), 7.70 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.92 (br. s., 2H), 2.80 (br. s., 1H), 1.78 (d, J=12.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.12-1.33 (m, 5H), 1.01-1.10 (m, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6H)
【０１８１】
実施例２
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
【化１６】
2018525341.tif 000019
ＴＨＦ（１．１０４ｍｌ）中の化合物１Ｅ（０．０２５ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニル カルボノクロリダート（０．０１５ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。この反応物に、ピリミジン−５−アミン（０．０２０ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を５０℃で終夜加熱し、続いて室温に冷ました。この溶液に、水（１．１０４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５５２ｍＬ）を加え、続いてＬｉＯＨ（０．０１７ｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で攪拌した。室温で１時間攪拌し、該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、沈殿物が形成し、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗反応混合物をＤＭＦ中に溶解させ、プレパラティブＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例化合物２を得た（１２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，３８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の理論値４４１．２４、実測値［Ｍ＋Ｈ］４４２．５  Ｔｒ＝０．７６分（方法Ｃ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.21-1.33 (m, 1H), 1.09 (m, 6H), 0.88-0.98 (m, 2H), 0.70-0.85 (m, 6H)
【０１８２】
実施例３−４１
【化１７】
2018525341.tif 000020
実施例３−４１は、対応するアニリン化合物を用いて、実施例２の手順に従って中間体化合物１Ｅから調製した。
【０１８３】
【表２】
2018525341.tif 000021
2018525341.tif 000022
2018525341.tif 000023
2018525341.tif 000024
【０１８４】
実施例４２
エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート
【化１８】
2018525341.tif 000025
ＴＨＦ（８．００ｍｌ）中の中間体化合物１Ｅの懸濁液を、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（０．４２６ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、該反応物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより直接精製して、実施例化合物４２を得た（オフホワイト色の泡状物，１．１２ｇ，収率９０％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５１９．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０．２  Ｔｒ＝２．６４０分（方法Ｃ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.37 (s, 1H), 7.98 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.72 (br. s., 2H), 2.51 (br. s., 1H), 1.73 (d, J=5.0 Hz, 5H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.28-1.33 (m, 3H), 1.15 (t, J=9.4 Hz, 4H), 0.93-1.05 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H)
【０１８５】
実施例４３
２−（３−（３−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１９】
2018525341.tif 000026
中間体化合物１Ｅ（２０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に入れ、フェニル（４−シアノ−２−フルオロフェニル）カルバメート（２９．４ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２４．００μｌ，０．１７２ｍｍｏｌ）とともに加えた。該反応物を６０℃に加熱した。１時間後、該反応物を室温に冷まし、終夜攪拌した。翌日、水（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）および水酸化リチウム（１３．７４ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、該反応物を減圧中で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣をＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物４３を得た（１７．３ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，５９．３％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４の理論値４８２．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８３．２  Ｔｒ＝１．７３５分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.67 (br. s., 2H), 1.51 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.32 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.03-1.18 (m, 6H), 0.91-1.03 (m, 2H), 0.72-0.87 (m, 6H)
【０１８６】
実施例４４
２−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化２０】
2018525341.tif 000027
化合物１Ｅ（２５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１８．７９μｌ，０．１０８ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１２．２９μｌ，０．１０８ｍｍｏｌ）を乾燥キシレン（３５９μｌ）中に入れた。反応物を窒素ガスで流入と排出を数回行った。該反応物を密封し、１５０℃に加熱した。８時間後、該粗反応混合物を減圧中で濃縮し、ＴＨＦ（２０６μｌ）中に溶解させた。この溶液を水（２０６μｌ）中の水酸化リチウム（６．１７ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）で処理した。ＭｅＯＨ（〜０．５ｍＬ）を加えて、単一層を得て、該反応物を室温で攪拌した。室温で１時間攪拌し、該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、沈殿物が形成し、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、続いてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬ ＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物４４を得た（１．４ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ，４．２％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の理論値４３７．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］４３８．３  Ｔｒ＝１．９９分（方法Ｃ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.85 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.50 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.32 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.07-1.27 (m, 6H), 1.00 (d, J=13.0 Hz, 2H), 0.82 (d, J=6.1 Hz, 6H)
【０１８７】
実施例４５
エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェノキシ）アセテート
【化２１】
2018525341.tif 000028
４５Ａ．エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェノキシ）アセテート
化合物１Ｅ（１５５ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ無水酢酸（９４２μｌ，６．６７ｍｍｏｌ）中に溶解させ、該溶液を室温で攪拌させた。１時間後、該反応物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。該有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体化合物４５Ａを得た（淡黄色の油状物，２２６ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ，１１４％の収率）（いくらかのＥｔＯＡｃとトリフルオロ無水酢酸はまだ試料中に存在する）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４の理論値４４４．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］４４５．２  Ｔｒ＝１．２９分（方法Ａ）．
【０１８８】
４５Ｂ．エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェノキシ）アセテート
化合物４５Ａ（１９０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８５４９μｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１１．２８ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、該反応物を室温に温めた。室温で１５分後、該反応物を０℃に再度冷却し、ヨウ化メチル（２６．７μｌ，０．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応物を室温に再度温めた。１時間後、該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４５Ｂ（清澄な油状物，９５ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，収率４８．５％）を化合物４５Ａ（淡黄色の油状物，４４ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，２３．１６％の収率）（回収ＳＭ）とともに得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４の理論値４５８．２４、実測値［Ｍ＋Ｈ］４５９．５  Ｔｒ＝１．２２分（方法Ａ）．
【０１８９】
４５Ｃ．２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（メチルアミノ）フェノキシ）酢酸
化合物４５Ｂ（９５ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８８４μｌ）、ＭｅＯＨ（３７７μｌ）、および水（１８８４μｌ）中に溶解させた。水酸化リチウム（４９．６ｍｇ，２．０７２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を５０℃に加熱した。４時間後、該反応物を減圧中で濃縮し、ＡｃＯＨで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄して（３回）、ＡｃＯＨを留去し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物４５Ｃを得た（黄褐色の油状物，７５ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ，１０８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の理論値３３４．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］３３５．５  Ｔｒ＝０．７９分（方法Ａ）．
【０１９０】
実施例４５
化合物４５Ｃ（２５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７４７μｌ）中に溶解させ、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１５．３９ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物４５を得た（４．３ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，１１％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５０５．２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６．４  Ｔｒ＝１．９０４分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.78 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 1H), 6.73-6.87 (m, 3H), 4.42 (br. s., 2H), 3.14 (s, 3H), 1.49-1.78 (m, 6H), 0.85-1.48 (m, 8H), 0.57-0.84 (m, 6H)
【０１９１】
実施例４６
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセトアミド
【化２２】
2018525341.tif 000029
実施例化合物１（３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０５μｌ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１４．８３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１時間加熱還流させた。１時間後、得られた溶液をＴＨＦ（３０５μｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド（１１．３６ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ＤＢＵ（１４．７１μｌ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で攪拌させた。３時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、減圧中で濃縮し、ＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより直接精製して、実施例化合物４６を得た（２３．２ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，６３．６％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＦＮ５Ｏ５Ｓの理論値５９７．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］５９８．３．Ｔｒ＝２．０９０分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.90 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J=3.9 Hz, 2H), 1.51 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.29 (dt, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 0.86-1.21 (m, 8H), 0.79 (br. s., 6H)
【０１９２】
実施例４７−４９
【化２３】
2018525341.tif 000030
実施例４７−４９は、対応するスルホンアミド化合物を用いて、実施例４６の手順に従って実施例化合物１から調製した。
【０１９３】
【表３】
2018525341.tif 000031
【０１９４】
実施例５０
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド
【化２４】
2018525341.tif 000032
実施例化合物７（１４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１５μｌ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（７．６６ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１時間加熱還流させた。１時間後、得られた溶液を、ＴＨＦ（３１５μｌ）中のシクロプロパンスルホンアミド（５．７２ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いてＤＢＵ（７．６０μｌ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で３時間攪拌させた。次いで、該反応物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより直接精製して、実施例化合物５０を得た（１．１ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ，６．４％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５Ｏ６Ｓの理論値５４７．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５４８．２５．Ｔｒ＝１．６８分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.44 (br. s., 1H), 8.86-9.02 (m, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 4.42 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.90 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.66 (d, J=9.7 Hz, 2H), 1.51 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.28 (dt, J=12.5, 6.0 Hz, 1H), 0.95-1.21 (m, 6H), 0.90-0.94 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, J=5.5 Hz, 4H), 0.64-0.81 (m, 6H)
【０１９５】
実施例５１
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−フェニル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセトアミド
【化２５】
2018525341.tif 000033
実施例化合物１８（１６ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０μｌ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８．５１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１時間加熱還流させた。１時間後、得られた溶液をＴＨＦ（３５０μｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド（６．５１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでＤＢＵ（８．４３μｌ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で３時間攪拌させた。続いて、該反応物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより直接精製して、実施例化合物５１を得た（１．７ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ，８．６％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３８ＦＮ５Ｏ５Ｓの理論値５６３．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］５６４．２６．Ｔｒ＝１．８６分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 6.49 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.79 (s, 6H), 1.85-1.95 (m, J=3.5 Hz, 2H), 1.63-1.72 (m, J=3.7 Hz, 2H), 1.51 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.25-1.35 (m, J=5.7 Hz, 1H), 0.83-1.24 (m, 8H), 0.79 (br. s., 6H)
【０１９６】
実施例５２
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセトアミド
【化２６】
2018525341.tif 000034
実施例化合物１０９（１４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０９μｌ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（７．５１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１時間加熱還流させた。１時間後、得られた溶液をＴＨＦ（３０９μｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド（５．７５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでＤＢＵ（７．４４μｌ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で３時間攪拌させた。該反応物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物５２を得た（４．１ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ，２４％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓの理論値５５９．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５６０．２９．Ｔｒ＝２．０５分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.05-7.14 (m, 3H), 6.45 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.51 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.24-1.34 (m, 1H), 0.87-1.22 (m, 8H), 0.70-0.86 (m, 6H)
【０１９７】
実施例５３
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド
【化２７】
2018525341.tif 000035
実施例化合物５３は、実施例化合物１０９を用いて、実施例５２の手順に従って得た。。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓの理論値５５６．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］５５７．２７．Ｔｒ＝１．９０分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, J=8.3, 8.3 Hz, 3H), 6.43 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.24 (br. s., 3H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, J=3.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.25-1.35 (m, 1H), 0.93-1.24 (m, 8H), 0.90 (br. s., 4H), 0.69-0.85 (m, 6H)
【０１９８】
実施例５４
２−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化２８】
2018525341.tif 000036
室温でＴＨＦ（６０３μｌ）中の中間体化合物１Ｅ（２１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸（３４．１ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４．７ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．４３ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、続いてヒューニッヒ塩基（５２．６μｌ，０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。該反応物を水（０．６ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）およびＬｉＯＨ（３０ｍｇ）を加えた。１時間後、該反応物を減圧中で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣をＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物５４を得た（１８．１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，６１％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦＮ２Ｏ４の理論値４９０．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１．２０．Ｔｒ＝２．００分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49-6.56 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.29-3.65 (m, J=17.5 Hz, 2H), 2.56-2.71 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.59 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.48 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.07-1.19 (m, 1H), 0.78-1.07 (m, 8H), 0.68 (d, J=6.5 Hz, 6H)
【０１９９】
実施例５５−５７
【化２９】
2018525341.tif 000037
実施例５５−５７は、対応するフェニル酢酸化合物を用いて、実施例５４の手順に従って中間体化合物１Ｅから調製した。
【表４】
2018525341.tif 000038
【０２００】
実施例５８
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化３０】
2018525341.tif 000039
エナンチオマー２：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化３１】
2018525341.tif 000040
５８Ａ．ラセミ体エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）プロパノエート
４−フルオロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（６．３６５ｍＬ）中に溶解させた。炭酸セシウム（１２４４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてラセミ体エチル ２−ブロモプロパノエート（６３４ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物６０℃で攪拌した。２時間後、該反応物を、水および食塩水（１：１）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた黄褐色の油状物を高真空下で終夜濃縮して、化合物５８Ａを得た（黄褐色の油状物，７５９ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ，収率９３％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１２ＦＮＯ５の理論値２５７．７０、Ｔｒ＝０．９１分（方法Ａ）（留意点：生成物は十分にイオン化されていない）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.51 (dd, J=5.8, 3.0 Hz, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 4.75 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.24 (qd, J=7.1, 1.7 Hz, 2H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０２０１】
５８Ｂ．ラセミ体エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）プロパノエート
化合物５８Ａ（０．７５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（２．９２ｍｌ）中に溶解させた。中間体化合物１Ｂ（１．３５８ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を密封したチューブ内で１００℃に加熱した。４８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５８Ｂを得た（橙色の油状物，０．３８１ｇ，０．９７１ｍｍｏｌ，収率３３．３％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ５の理論値３９２．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９３．２、Ｔｒ＝１．２４分（方法Ａ）．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.68 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.73-2.84 (m, 3H), 1.81 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.46 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.29-1.38 (m, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.11-1.24 (m, 2H), 1.05 (tt, J=12.7, 3.3 Hz, 1H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H) 
【０２０２】
５８Ｃ．ラセミ体エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパノエート
エタノール（５．５８０ｍＬ）中の化合物５８Ｂ（２１９ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．５６ｍＬの水を加えた。該溶液を亜鉛（２１９ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１７９ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で攪拌した。３時間後、該反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物５８Ｃを得た（清澄な油状物，１８４ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ，収率９１％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３の理論値３６２．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３６３．２、Ｔｒ＝０．８３分（方法Ａ）．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.65 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.17-4.27 (m, 3H), 2.53 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.59-1.98 (m, 6H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.27-1.53 (m, 5H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.00-1.09 (m, 1H), 0.81 (d, J=5.6 Hz, 6H)
【０２０３】
ラセミ体実施例５８．（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸
ＴＨＦ（１２６９μｌ）中の化合物５８Ｃ（４６ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニル カルボノクロリダート（２６．９ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。この反応物に、ピリミジン−５−アミン（３６．２ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３．１μｌ，０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を５０℃で１６時間加熱した。反応物を減圧中で濃縮し、該粗残渣をＴＨＦ（１００９μｌ）中に入れ、水（１００９μｌ）中の水酸化リチウム（３０．２ｍｇ，１．２６１ｍｍｏｌ）で処理した。ＭｅＯＨ（〜０．５ｍＬ）を加えて、単一層を得て、該反応物を室温で攪拌した。１時間攪拌後、該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、１Ｎ ＨＣｌで処理し、続いてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体実施例化合物５８を得た（１２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率２１％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の理論値４５５．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４５６．２５．Ｔｒ＝１．３５分（方法Ｃ）．
実施例化合物５８のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｄ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝７．５５分（方法Ｋ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝８．６１分（方法Ｋ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の理論値４５５．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４５６．２５．Ｔｒ＝１．３５分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.67 (q, J=6.7 Hz, 1H), 1.86-1.97 (m, J=2.9 Hz, 2H), 1.68 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.51 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 1H), 0.89-1.23 (m, 8H), 0.80 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の理論値４５５．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４５６．２５．Ｔｒ＝１．３５分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.58-4.65 (m, J=5.6 Hz, 1H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.67 (d, J=4.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.89-1.37 (m, 9H), 0.80 (br. s., 6H) 
【０２０４】
実施例５９
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−フェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化３２】
2018525341.tif 000041
エナンチオマー２：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−フェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化３３】
2018525341.tif 000042
ラセミ体実施例５９：（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−フェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸
ラセミ体実施例化合物５９は、中間体化合物５８Ｃおよび２−フルオロアニリンを用いて、ラセミ体実施例５８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４の理論値４７１．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７２．６．Ｔｒ＝０．９１分（方法Ａ）．
実施例化合物５９のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｅ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝８．８０分（方法Ｌ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝１１．６５分（方法Ｌ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４の理論値４７１．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７２．２５．Ｔｒ＝１．７０分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.44 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.66 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, J=2.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.29 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.10 (br. s., 8H), 0.79 (br. s., 6H)
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４の理論値４７１．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７２．２５．Ｔｒ＝１．６９分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, J=8.8 Hz, 2H), 6.44 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.67 (d, J=3.7 Hz, 2H), 1.50 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82-1.34 (m, 8H), 0.79 (br. s., 6H)
【０２０５】
実施例６０
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化３４】
2018525341.tif 000043
エナンチオマー２：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化３５】
2018525341.tif 000044
ラセミ体実施例６０：（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸
ＴＨＦ（４２３μｌ）中のラセミ化合物５８Ｃ（４６ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（２２．４０μｌ，０．１７８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、該反応物を減圧中で濃縮した。この粗残渣をＴＨＦ（１０１７μｌ）中に溶解させ、続いて水（１０１７μｌ）中の水酸化リチウム（３０．４ｍｇ，１．２７１ｍｍｏｌ）で処理した。ＭｅＯＨ（〜０．５ｍＬ）を加えて、単一層を得て、該反応物を室温で攪拌した。１時間攪拌後、該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、沈殿物が形成し、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、続いてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体実施例化合物６０を得た（２８ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，４７％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４の理論値４６７．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４６８．６．Ｔｒ＝０．９６分（方法Ａ）．
実施例化合物６０のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｆ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝１２．８０分（方法Ｍ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝１６．０５分（方法Ｍ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４の理論値４６７．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４６８．２８．Ｔｒ＝１．７９分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.03-7.11 (m, 3H), 6.40 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J=6.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.76-1.92 (m, 2H), 1.65 (d, J=3.8 Hz, 2H), 1.49 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87-1.34 (m, 9H), 0.77 (br. s., 6H)
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４の理論値４６７．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４６８．２８．Ｔｒ＝１．８１分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J=6.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.64 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.48 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.88-1.16 (m, 8H), 0.76 (br. s., 6H) 
【０２０６】
実施例６１
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロ−ヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化３６】
2018525341.tif 000045
エナンチオマー２：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロ−ヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化３７】
2018525341.tif 000046
ラセミ体実施例６１：（±）−２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロ−ヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸
ラセミ体実施例化合物６１は、中間体化合物５８Ｃおよび４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて、ラセミ体実施例６０の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５０５．２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６．６．Ｔｒ＝０．９８分（方法Ａ）．
実施例化合物６１のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｇ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝４．７０分（方法Ｎ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝６．１５分（方法Ｎ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５０５．２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６．２１．Ｔｒ＝１．８６分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.66 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.49 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.27 (dt, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 0.87-1.19 (m, 8H), 0.78 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５０５．２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６．２１．Ｔｒ＝１．８６分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.44 (dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.66 (d, J=4.3 Hz, 2H), 1.49 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 (dt, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 0.86-1.19 (m, 8H), 0.78 (br. s., 6H) 
【０２０７】
実施例６２
（±）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸
【化３８】
2018525341.tif 000047
ラセミ体実施例化合物６２は、中間体化合物５８Ｃおよび２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて、実施例４４の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の理論値４５１．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４５２．２５．Ｔｒ＝２．０８分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.92 (br. s., 1H), 7.52 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.49 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.72-2.81 (m, J=8.5 Hz, 1H), 1.84 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.49-1.54 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.32 (dt, J=13.1, 6.7 Hz, 1H), 0.88-1.26 (m, 7H), 0.82 (d, J=5.9 Hz, 6H) 
【０２０８】
実施例６３
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸
【化３９】
2018525341.tif 000048
中間体化合物５８Ｃ（４５ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（６２１μｌ）中に溶解し、２−クロロ−５−メトキシピリミジン（２６．９ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（６．６６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．８９ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素で泡立て／超音波処理で脱気し、続いてこれを密封し、８５℃で１４時間加熱した。該反応物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗残渣をＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体実施例化合物６３を得た（２．５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，４．６％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ４の理論値４４２．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４４３．３．Ｔｒ＝１．８６９分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.62 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.72 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.67 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 9H), 0.81 (br. s., 6H) 
【０２０９】
実施例６４
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸
【化４０】
2018525341.tif 000049
エナンチオマー１  ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化４１】
2018525341.tif 000050
エナンチオマー２  ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化４２】
2018525341.tif 000051
ラセミ体実施例化合物６４は、中間体化合物５８Ｃおよび２−フルオロ−４−メトキシアニリンを用いて、ラセミ体実施例５８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ５の理論値５０１．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０２．２．Ｔｒ＝１．７３８分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (br. s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.67-1.84 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.17-1.26 (m, J=13.1, 6.6 Hz, 1H), 0.85-1.14 (m, 8H), 0.73 (br. s., 6H) 
実施例化合物６４のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｅ）により、エナンチオマー１ Ｔｒ＝９．３５分（方法Ｌ）およびエナンチオマー２ Ｔｒ＝１３．３０分（方法Ｌ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ５の理論値５０１．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０２．２．Ｔｒ＝１．７３３分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.57 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 1H), 1.71-1.92 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.51 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (dt, J=13.0, 6.6 Hz, 1H), 0.91-1.17 (m, 6H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.77 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ５の理論値５０１．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０２．２．Ｔｒ＝１．７３３分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.58 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.62 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 1H), 1.71-1.90 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.51 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.26 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 1H), 0.92-1.18 (m, 7H), 0.77 (br. s., 6H)
【０２１０】
実施例６５
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸
【化４３】
2018525341.tif 000052
エナンチオマー１：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化４４】
2018525341.tif 000053
エナンチオマー２：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸
（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化４５】
2018525341.tif 000054
ラセミ体実施例化合物６５は、中間体化合物５８Ｃおよび２−フルオロ−４−メチルアニリンを用いて、ラセミ体実施例５８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４の理論値４８５．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８６．２．Ｔｒ＝１．８６８分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.26 (br. s., 1H), 8.31 (s, 1H), 7.68 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.88-7.20 (m, 3H), 6.39 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.74-1.88 (m, 2H), 1.63 (br. s., 2H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.44 (br. s., 3H), 1.24 (dt, J=13.0, 6.6 Hz, 1H), 0.86-1.15 (m, 7H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.75 (br. s., 6H)
実施例化合物６５のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｈ）により、エナンチオマー１  Ｔｒ＝５．３０分（方法Ｏ）およびエナンチオマー２  Ｔｒ＝６．７５分（方法Ｏ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４の理論値４８５．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］４６８．２７．Ｔｒ＝１．８６３分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.29 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.67 (q, J=6.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.50 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 (dt, J=12.8, 6.2 Hz, 1H), 0.83-1.20 (m, 8H), 0.78 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４の理論値４８５．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］４６８．２７．Ｔｒ＝１．８７４分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.29 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.67 (q, J=6.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (dt, J=12.9, 6.2 Hz, 1H), 0.83-1.21 (m, 8H), 0.78 (br. s., 6H) 
【０２１１】
実施例６６
（±）−２−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸
【化４６】
2018525341.tif 000055
エナンチオマー１  ２−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化４７】
2018525341.tif 000056
エナンチオマー２  ２−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化４８】
2018525341.tif 000057
ラセミ体実施例化合物６６は、中間体化合物５８Ｃおよび４−アミノベンゾニトリルを用いて、ラセミ体実施例５８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４の理論値４７８．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７９．２６．Ｔｒ＝１．７２１分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 2H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J=6.7 Hz, 1H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (dt, J=13.1, 6.7 Hz, 1H), 0.85-1.19 (m, 8H), 0.77 (br. s., 6H) 
実施例化合物６６のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｅ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝７．８０分（方法Ｌ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝９．２５分（方法Ｌ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４の理論値４７８．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７９．２６．Ｔｒ＝１．７０７分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.16 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.04-7.28 (m, 2H), 6.47 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.64-4.73 (m, J=6.7 Hz, 1H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.52 (d, J=0.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, J=6.6, 4.7 Hz, 1H), 0.84-1.22 (m, 8H), 0.80 (br. s., 6H)
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４の理論値４７８．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７９．２６．Ｔｒ＝１．７０７分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.71 (br. s., 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.91 (br. s., 2H), 1.67 (br. s., 2H), 1.51 (br. s., 1H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23-1.31 (m, J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 0.83-1.23 (m, 8H), 0.79 (br. s., 6H) 
【０２１２】
実施例６７
（±）−エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパノエート
【化４９】
2018525341.tif 000058
エナンチオマー１  エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパノエート（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化５０】
2018525341.tif 000059
エナンチオマー２  エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）プロパノエート（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化５１】
2018525341.tif 000060
ＴＨＦ（４２３μｌ）中の化合物５８Ｃ（２３ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１−イソシアナト−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（１２μｌ，０．０８９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬのＤＭＦ中で溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体実施例化合物６７を得た（１０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，８４％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５３３．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３４．２５．Ｔｒ＝２．８５７分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.78 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25-1.33 (m, 1H), 0.90-1.22 (m, 11H), 0.79 (br. s., 6H) 
実施例化合物６７のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｇ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝５．０５分（方法Ｏ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝６．１０分（方法Ｏ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５３３．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３４．２５．Ｔｒ＝２．８４７分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.77 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (dt, J=13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.84-1.24 (m, 11H), 0.78 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５３３．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３４．２５．Ｔｒ＝２．８４１分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.77 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (dt, J=12.9, 6.2 Hz, 1H), 0.89-1.23 (m, 11H), 0.78 (br. s., 6H) 
【０２１３】
実施例６８
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸
【化５２】
2018525341.tif 000061
ラセミ体実施例化合物６８Ａ：（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸
中間体化合物５８Ｃ（４０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に入れ、フェニル（３−メチルイソキサゾール−５−イル）カルバメート（２８．９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２３．０７μｌ，０．１６６ｍｍｏｌ）とともに加えた。反応物を６０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷まし、終夜攪拌した。１６時間後、水（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）および水酸化リチウム（２６．４ｍｇ，１．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、該反応物を減圧中で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６８Ａを得た（黄褐色の油状物，２５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，収率４９．４％）。
【０２１４】
実施例６８
中間体化合物６８Ａ（２５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０９０μｌ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１３．２６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１時間加熱還流させた。１時間後、ＤＢＵ（１３．１５μｌ，０．０８７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホンアミド（９．９１ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を室温で該反応物に加え、該反応物を室温で攪拌した。２時間後、該反応物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体実施例化合物６８を得た（１２．８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，４１％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓの理論値５６１．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］５６２．２６．Ｔｒ＝１．７８１分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (br. s., 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46-6.52 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.60 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.68 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.25 (dd, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 0.83-1.22 (m, 12H), 0.79 (br. s., 6H) 
【０２１５】
実施例６９
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド
【化５３】
2018525341.tif 000062
ラセミ体実施例化合物６９は、ラセミ体実施例化合物６０およびシクロプロパンスルホンアミドを用いて、ラセミ体実施例６８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓの理論値５７０．２９、実測値［Ｍ＋Ｈ］５７１．２９  Ｔｒ＝２．０００分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 3H), 6.43 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (q, J=6.1 Hz, 1H), 2.90-2.96 (m, J=4.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.67 (br. s., 2H), 1.51 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 0.89-1.20 (m, 12H), 0.80 (br. s., 6H) 
【０２１６】
ラセミ体実施例７０ 
（±）−２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド
【化５４】
2018525341.tif 000063
ラセミ体実施例化合物７０は、ラセミ体実施例化合物６１およびシクロプロパンスルホンアミドを用いて、ラセミ体実施例６８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓの理論値６０８．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］６０９．２２  Ｔｒ＝２．０９８分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 7.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.67 (br. s., 2H), 1.50 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 0.84-1.21 (m, 12H), 0.78 (br. s., 6H) 
【０２１７】
ラセミ体実施例７１−７６
【化５５】
2018525341.tif 000064
実施例化合物７１−７６は、対応するフェニル酢酸化合物を用いて、実施例５４の手順に従ってラセミ体中間体化合物５８Ｃから調製した。
【表５】
2018525341.tif 000065
【０２１８】
実施例７７
（±）−２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド
【化５６】
2018525341.tif 000066
ラセミ体実施例化合物７７は、ラセミ体実施例化合物７３およびシクロプロパンスルホンアミドを用いて、ラセミ体実施例６８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３９ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓの理論値６０７．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］６０８．２３  Ｔｒ＝２．２３６分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.67 (br. s., 1H), 3.81 (br. s., 2H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 1H), 1.44 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.10-1.20 (m, J=6.4 Hz, 1H), 0.75-1.09 (m, 12H), 0.69 (br. s., 6H) 
【０２１９】
実施例７８
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド
【化５７】
2018525341.tif 000067
ラセミ体実施例化合物７８は、ラセミ体実施例化合物７５およびシクロプロパンスルホンアミドを用いて、ラセミ体実施例６８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ５Ｓの理論値５６９．２９、実測値［Ｍ＋Ｈ］５７０．２９  Ｔｒ＝２．２２９分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.68 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (br. s., 2H), 1.55 (d, J=9.1 Hz, 2H), 1.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.06-1.17 (m, 1H), 0.71-1.04 (m, 12H), 0.67 (d, J=4.8 Hz, 6H) 
【０２２０】
実施例７９
（±）−２−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド
【化５８】
2018525341.tif 000068
ラセミ体実施例化合物７９は、ラセミ体実施例化合物７２およびシクロプロパンスルホンアミドを用いて、ラセミ体実施例６８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓの理論値６０７．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］６０８．２３、Ｔｒ＝２．１８８分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.60 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 3.83 (s, 2H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 2H), 1.59 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.48 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.13 (dt, J=12.8, 6.2 Hz, 1H), 0.79-1.05 (m, 12H), 0.68 (d, J=6.0 Hz, 6H) 
【０２２１】
実施例８０
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）ブタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化５９】
2018525341.tif 000069
エナンチオマー２：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）ブタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化６０】
2018525341.tif 000070
８０Ａ．ラセミ体エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）ブタノエート
４−フルオロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（６３６５μｌ）中に溶解させた。炭酸セシウム（１２４４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチル ２−ブロモブタノエート（４０３μｌ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃で攪拌した。２時間後、該反応物を水および食塩水（１：１）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗油状物を高真空下で乾燥させて、中間体化合物８０Ａ（黄褐色の油状物，７８７ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ，収率９６％）を黄褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１２ＦＮＯ５の理論値２５７．７０、Ｔｒ＝０．９２分（方法Ａ）（留意点：生成物は十分にイオン化していない）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.51 (dd, J=5.9, 2.9 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 4.60 (dd, J=6.7, 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.96-2.09 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3H) 
【０２２２】
８０Ｂ．ラセミ体エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）ブタノエート
中間体化合物８０Ａ（０．７８ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０３ｍｌ）中に溶解させた。中間体化合物１Ｂ（１．４１３ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を密封したチューブ内で１００℃に加熱した。４８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８０Ｂを得た（橙色の油状物，０．４７６ｇ，１．１７１ｍｍｏｌ，収率３８．６％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ５の理論値４０６．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４０７．５，Ｔｒ＝１．２７分（方法Ａ）．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.16-7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=6.7, 5.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.77 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 1.82 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.46 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.10-1.38 (m, 8H), 1.05-1.10 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H) 
【０２２３】
８０Ｃ．ラセミ体エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）ブタノエート
エタノール（６．８６ｍｌ）中の化合物８０Ｂ（０．２７９，０．６８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．６９ｍＬの水を加えた。続いて、該溶液を亜鉛（０．２６９ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２２０ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で攪拌させた。３時間後、該反応物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８０Ｃを得た（清澄な油状物，１５３ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ，５９％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３の理論値３７６．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７７．２、Ｔｒ＝０．８８分（方法Ａ）．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 6.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.22 (qd, J=7.1, 3.2 Hz, 2H), 4.09 (br. s., 2H), 1.93 (dd, J=7.3, 6.4 Hz, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.73 (d, J=13.3 Hz, 2H), 1.57-1.63 (m, 1H), 1.37-1.49 (m, 1H), 1.25 (td, J=7.1, 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.36 (m, 8H), 1.02-1.09 (m, 3H), 0.81 (d, J=5.9 Hz, 6H) 
【０２２４】
ラセミ体実施例８０．（±）−２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）ブタン酸
ＴＨＦ（４４３μｌ）中の化合物８０Ｃ（５０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（２３．５５μｌ，０．１８６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、該反応物をさらなる量のＴＨＦ（４４３μｌ）で希釈し、水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化リチウム（３１．８ｍｇ，１．３２８ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、沈殿物が形成し、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体実施例化合物８０を得た（３３ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，収率４８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５１９．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０．２３  Ｔｒ＝１．９４分（方法Ｃ）．
実施例化合物８０のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｅ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝７．０５分（方法Ｌ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝９．２５分（方法Ｌ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５１９．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０．２３  Ｔｒ＝１．９１分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=11.0, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.49 (t, J=5.9 Hz, 1H), 1.77-1.94 (m, 4H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.51 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.29 (dt, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.05-1.18 (m, 7H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.90-1.03 (m, 1H), 0.80 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５１９．２３、 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０．２３  Ｔｒ＝１．９２分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=11.0, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (t, J=5.9 Hz, 1H), 1.78-1.93 (m, 4H), 1.67 (d, J=4.2 Hz, 2H), 1.51 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.29 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.05-1.18 (m, 8H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.80 (br. s., 6H) 
【０２２５】
実施例８１
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）ブタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化６１】
2018525341.tif 000071
エナンチオマー２：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）ブタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化６２】
2018525341.tif 000072
ラセミ体実施例８１：（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）ブタン酸
ラセミ体実施例化合物８１は、中間体化合物８０Ｃおよび２−フルオロアニリンを用いて、ラセミ体実施例５８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４の理論値４８５．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８６．６．Ｔｒ＝０．９５分（方法Ａ）．
実施例化合物８１のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｄ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝４．９５分（方法Ｋ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝６．２０分（方法Ｋ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４の理論値４８５．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８６．２７．Ｔｒ＝１．８０分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 1.76-1.91 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.50 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.23-1.32 (m, 1H), 1.01-1.18 (m, 8H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 4H), 0.78 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４の理論値４８５．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８６．２７．Ｔｒ＝１．８０分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 8.40 (br. s., 1H), 7.89 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 1.73-1.92 (m, 4H), 1.67 (br. s., 2H), 1.50 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.28 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.00-1.15 (m, 8H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.78 (br. s., 6H) 
【０２２６】
実施例８２
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）ブタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化６３】
2018525341.tif 000073
エナンチオマー２：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）ブタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化６４】
2018525341.tif 000074
実施例８２：（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）ブタン酸
ラセミ体実施例化合物８２は、中間体化合物８０Ｃおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンを用いて、ラセミ体実施例８０の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４の理論値４８１．２９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８２．３  Ｔｒ＝０．９８分（方法Ａ）．
実施例化合物８１のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｄ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝６．７７分（方法Ｋ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝８．３８分（方法Ｋ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４の理論値４８１．２９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８２．２９．Ｔｒ＝１．８７分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04-7.12 (m, 3H), 6.40 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.77-1.93 (m, 4H), 1.67 (br. s., 2H), 1.50 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.23-1.30 (m, 1H), 1.02-1.18 (m, 6H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.79 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４の理論値４８１．２９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８２．２９．Ｔｒ＝１．８７分（方法Ｃ）．1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04-7.13 (m, 3H), 6.40 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 1H), 2.23 (s, 3H), 1.76-1.91 (m, 4H), 1.66 (d, J=4.2 Hz, 2H), 1.50 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.03-1.16 (m, 6H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.79 (br. s., 6H)
【０２２７】
実施例８３
（±）−エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）−３−メチルブタノエート
【化６５】
2018525341.tif 000075
８３Ａ．ラセミ体エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）−３−メチルブタノエート
４−フルオロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（６．３６５ｍＬ）中に溶解させた。炭酸セシウム（１２４４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチル ２−ブロモ−３−メチルブタノエート（０．５７４ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃で攪拌した。該反応物を６０℃で終夜静置した。続いて反応物を水で希釈し、沈殿物を形成させた。該固形物を濾過して除去し、高真空下で終夜乾燥させて、化合物８３Ａを得た（黄褐色の固形物，６１５ｍｇ，２．１５６ｍｍｏｌ，収率６７．７％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ５の理論値２８５．１０、Ｔｒ＝１．０４分（方法Ａ）（留意点：生成物は十分にイオン化していない）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 7.60 (dd, J=6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=10.9, 9.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=7.1, 2.8 Hz, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.15-1.20 (m, 3H), 1.01 (dd, J=6.8, 4.6 Hz, 6H) 
【０２２８】
８３Ｂ．ラセミ体エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）−３−メチルブタノエート
中間体化合物８３Ａ（０．６１４ｇ，２．１５２ｍｍｏｌ）をエタノール（２．１５２ｍｌ）中に溶解させた。中間体化合物１Ｂ（１．００３ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を密封したチューブ内で１００℃に加熱した。４８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８３Ｂを得た（橙色の油状物，０．１３５ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ，１４．９１％の収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ５の理論値４２０．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４２１．５、Ｔｒ＝１．３０分（方法Ａ）．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.76 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 1.81 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 1.45 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.10-1.38 (m, 7H), 1.07 (dd, J=6.8, 3.6 Hz, 6H), 0.82-0.87 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H) 
【０２２９】
８３Ｃ．ラセミ体エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−３−メチルブタノエート
エタノール（３６３８μｌ）中の中間体化合物８３Ｂ（１５３ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．３６ｍＬの水を加えた。次いで、該溶液を亜鉛（１４３ｍｇ，２．１８３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１７ｍｇ，２．１８３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物８３Ｃを得た（無色の油状物，１１０ｍｇ，２８０ｍｇ，７７％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の理論値３９０．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９１．４、Ｔｒ＝０．９１分（方法Ａ）．
【０２３０】
実施例８３
ＴＨＦ（４６９μｌ）中の化合物８３Ｃ（５５ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（２４．９８μｌ，０．１９７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、該反応物をさらなる量のＴＨＦ（４６９μｌ）で希釈し、水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。続いて、水酸化リチウム（３３．７ｍｇ，１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で２時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、沈殿が形成し、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体実施例化合物８３を得た（４．１ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，５．５％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５３３．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３４．２５  Ｔｒ＝２．０７分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=11.0, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.09-2.21 (m, J=12.1, 6.5 Hz, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.51 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.10 (br. s., 5H), 1.00 (dd, J=6.5, 3.2 Hz, 9H), 0.80 (br. s., 6H) 
【０２３１】
実施例８４
（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−３−メチルブタン酸
【化６６】
2018525341.tif 000076
ラセミ体実施例化合物８４は、中間体化合物８３Ｃおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンからラセミ体実施例化合物８３を調製するために用いられる手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４の理論値４９５．３１、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６．３１  Ｔｒ＝１．９９分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 3H), 6.41 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (dd, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.89 (d, J=4.4 Hz, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.51 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.21-1.33 (m, 1H), 1.05-1.18 (m, 3H), 1.01 (dd, J=6.6, 3.7 Hz, 10H), 0.70-0.89 (m, 7H) 
【０２３２】
実施例８５
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）ペンタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化６７】
2018525341.tif 000077
エナンチオマー２：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）ペンタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化６８】
2018525341.tif 000078
８５Ａ．ラセミ体エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）ペンタノエート
４−フルオロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（６．３６５ｍＬ）中に溶解させた。炭酸セシウム（１２４４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチル ２−ブロモペンタノエート（０．５９７ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃で攪拌した。２時間後、該反応物を水および食塩水（１：１）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた油状物を乾燥させて、化合物８５Ａを得た（黄褐色の油状物，８６３ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ，収率９５％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ５の理論値２８５．１０、Ｔｒ＝０．９５分（方法Ａ）（留意点：生成物は十分にイオン化していない）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.50 (dd, J=5.8, 2.9 Hz, 1H), 7.12-7.23 (m, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.23 (qd, J=7.1, 2.0 Hz, 2H), 1.87-2.03 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H)
【０２３３】
８５Ｂ．ラセミ体エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）ペンタノエート
中間体化合物８５Ａ（０．８６３ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０３ｍｌ）中に溶解させた。中間体化合物１Ｂ（１．４０９ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を密封したチューブ内で１００℃に加熱した。４８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物８５Ｂを得た（０．５０５ｇ，１．２０１ｍｍｏｌ，収率３９．７％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ５の理論値４２０．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４２１．５、Ｔｒ＝１．３０分（方法Ａ）．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.15-7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=7.7, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 2.72-2.84 (m, 3H), 1.87-1.99 (m, 2H), 1.81 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.41-1.54 (m, 3H), 1.11-1.36 (m, 6H), 0.94-1.09 (m, 4H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H) 
【０２３４】
８５Ｃ．ラセミ体エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）ペンタノエート
エタノール（７．８９ｍｌ）中の化合物８５Ｂ（０．３３２ｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．１４ｍＬの水を加えた。次いで、該溶液を亜鉛（０．３１０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２５３ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物８５Ｃを得た（１７１ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ，５６％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の理論値３９０．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９１．３、Ｔｒ＝０．９２分（方法Ａ）．
【０２３５】
実施例８５：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）ペンタン酸
ＴＨＦ（３５８μｌ）中の化合物８５Ｃ（４２ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１９．０８μｌ，０．１５１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、該反応物をさらなる量のＴＨＦ（３５８μｌ）で希釈し、水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。続いて、水酸化リチウム（２５．８ｍｇ，１．０７５ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で２時間攪拌した。２時間後、該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、沈殿物が形成し、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体実施例化合物８５を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５３３．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３４．２５  Ｔｒ＝２．０３分（方法Ｃ）．
実施例化合物８５のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｉ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝６．７５分（方法Ｐ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝８．１５分（方法Ｐ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５３３．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３４．２５  Ｔｒ＝２．００分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.44 (dd, J=11.0, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.48 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.78 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 3H), 1.28 (dt, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 0.94-1.17 (m, 8H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.71-0.87 (m, 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５３３．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３４．２５  Ｔｒ＝２．００分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 1.88 (br. s., 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.67 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.28 (br. s., 1H), 0.94-1.18 (m, 8H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.79 (br. s., 6H) 
【０２３６】
実施例８６
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化６９】
2018525341.tif 000079
エナンチオマー２：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化７０】
2018525341.tif 000080
ラセミ体実施例８６：（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸
ラセミ体実施例化合物８６は、中間体化合物８５Ｃおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンを用いて、ラセミ体実施例８５の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４の理論値４９５．３１、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６．４  Ｔｒ＝１．０１分（方法Ａ）．
実施例化合物８６のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｄ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝５．３５分（方法Ｋ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝６．３０分（方法Ｋ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４の理論値４９５．３１、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６．３１  Ｔｒ＝１．９３分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02-7.11 (m, 3H), 6.36-6.43 (m, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 2.24 (s, 3H), 1.82-1.93 (m, J=3.1 Hz, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.27 (dt, J=13.1, 6.4 Hz, 1H), 0.94-1.17 (m, 7H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.79 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４の理論値４９５．３１、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６．３１  Ｔｒ＝１．９５分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02-7.12 (m, 3H), 6.40 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.32-1.56 (m, 4H), 1.27 (dt, J=13.1, 6.7 Hz, 1H), 0.94-1.20 (m, 7H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.79 (br. s., 6H) 
【０２３７】
実施例８７
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化７１】
2018525341.tif 000081
エナンチオマー２：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化７２】
2018525341.tif 000082
ラセミ体実施例化合物８７：（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸
ラセミ体実施例化合物８７は、中間体化合物８５Ｃおよび２−フルオロアニリンを用いて、ラセミ体実施例５８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ４の理論値４９９．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５００．６．Ｔｒ＝０．９８分（方法Ａ）．
実施例化合物８７のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｄ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝４．９０分（方法Ｋ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝６．２５分（方法Ｋ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ４の理論値４９９．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５００．２８  Ｔｒ＝２．０２分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 7.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.42 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.76 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 3H), 1.28 (dt, J=13.1, 6.4 Hz, 1H), 0.93-1.13 (m, 8H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.78 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ４の理論値４９９．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５００．２８  Ｔｒ＝１．８９分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.89 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, J=8.5 Hz, 2H), 6.43 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.38-1.54 (m, 3H), 1.28 (dt, J=13.1, 6.4 Hz, 1H), 0.94-1.17 (m, 8H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.78 (br. s., 6H) 
【０２３８】
実施例８８
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化７３】
2018525341.tif 000083
エナンチオマー２：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化７４】
2018525341.tif 000084
ラセミ体実施例８８：（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ペンタン酸
ラセミ体実施例化合物８８は、中間体化合物８５Ｃおよび５−アミノピリミジンを用いて、ラセミ体実施例５８の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５Ｏ４の理論値４８３．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８４．６．Ｔｒ＝０．９１分（方法Ａ）．
実施例化合物８７のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｊ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝５．９０分（方法Ｑ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝７．３５分（方法Ｑ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５Ｏ４の理論値４８３．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８４．２８  Ｔｒ＝１．５２分（方法Ｃ）．1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 1.86-1.97 (m, 2H), 1.79 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.37-1.55 (m, 4H), 1.28 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J=7.2 Hz, 7H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.68-0.86 (m, 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５Ｏ４の理論値４８３．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８４．２８  Ｔｒ＝１．５２分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J=5.9 Hz, 1H), 1.92 (d, J=1.2 Hz, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.33-1.55 (m, 3H), 1.28 (dt, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.13 (d, J=7.3 Hz, 8H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.80 (br. s., 6H) 
【０２３９】
実施例８９
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−３−メトキシプロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化７５】
2018525341.tif 000085
エナンチオマー２：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−３−メトキシプロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化７６】
2018525341.tif 000086
８９Ａ．ラセミ体メチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）−３−メトキシプロパノエート
４−フルオロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（６．３６５ｍＬ）中に溶解させた。炭酸セシウム（１２４４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチル ２−ブロモ−３−メトキシプロパノエート（０．４７１ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃で攪拌した。２時間後、該反応物を水および食塩水（１：１）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた油状物を高真空下で１時間乾燥させて、化合物８９Ａを得た（黄褐色の油状物，８４３ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ，収率９７％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１２ＦＮＯ６の理論値２７３．０６、Ｔｒ＝０．９２分（方法Ａ）（留意点：生成物は十分にイオン化していない）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.56 (dd, J=6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 4.83 (dd, J=5.3, 3.6 Hz, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H) 
【０２４０】
８９Ｂ．ラセミ体エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）−３−メトキシプロパノエート
中間体化合物８９Ａ（０．８４３ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．９３ｍｌ）中に溶解させた。中間体化合物１Ｂ（１．３６７ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を密封したチューブ内で１００℃に加熱した。４８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８９Ｂを得た（橙色の油状物，１９２ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ，１５．４８％の収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ６の理論値４２２．２４、実測値［Ｍ＋Ｈ］４２３．６、Ｔｒ＝１．２１分（方法Ａ）．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 4.24-4.36 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.76-2.85 (m, J=7.1 Hz, 3H), 1.84 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.61 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.13-1.42 (m, 7H), 1.01-1.12 (m, J=3.3, 3.3 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6H) 
【０２４１】
８９Ｃ．ラセミ体エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−３−メトキシプロパノエート
エタノール（４．５４ｍＬ）中の中間体化合物８９Ｂ（１９２ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．４５ｍＬの水を加えた。次いで、該溶液を亜鉛（１７８ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１４６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物８９Ｃを得た（清澄な油状物，１７０ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ，９５％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の理論値３９２．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９３．３、Ｔｒ＝０．８６分（方法Ａ）．
【０２４２】
実施例８９．
ＴＨＦ（６７９μｌ）中のエチル中間体化合物８９Ｃ（８０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（３６．２μｌ，０．２８５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、該反応物をさらなる量のＴＨＦ（６７９μｌ）で希釈し、水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。続いて、水酸化リチウム（４８．８ｍｇ，２．０３８ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で攪拌した。２時間後、該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、沈殿物が形成し、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体実施例化合物８９を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５３５．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６．６  Ｔｒ＝０．９７分（方法Ａ）．
実施例化合物８９のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｄ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝８．００分（方法Ｋ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝１１．０５分（方法Ｋ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５３５．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６．２２  Ｔｒ＝１．８３分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.50 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.23-1.32 (m, 1H), 0.88-1.16 (m, 8H), 0.78 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５３５．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６．２２  Ｔｒ＝１．８３分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.50 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.23-1.31 (m, J=6.5 Hz, 1H), 0.85-1.20 (m, 8H), 0.79 (br. s., 6H) 
【０２４３】
実施例９０
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−３−メトキシプロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化７７】
2018525341.tif 000087
エナンチオマー２：２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−３−メトキシプロパン酸（ホモキラル，立体化学不明）
【化７８】
2018525341.tif 000088
実施例９０：（±）−２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−３−メトキシプロパン酸
ラセミ体実施例９０は、中間体化合物８９Ｃおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンを用いて、ラセミ体実施例８９の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５の理論値４９７．２９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９８．６  Ｔｒ＝０．９５分（方法Ａ）．
実施例化合物９０のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｊ）により、エナンチオマー１−Ｔｒ＝９．４５分（方法Ｑ）およびエナンチオマー２−Ｔｒ＝１１．０５分（方法Ｑ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５の理論値４９７．２９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９８．２９  Ｔｒ＝１．７６分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.01-7.12 (m, 3H), 6.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 3.66-3.79 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.50 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.27 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 1H), 0.89-1.18 (m, 8H), 0.79 (br. s., 6H) 
エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５の理論値４９７．２９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９８．２９  Ｔｒ＝１．７７分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.03-7.10 (m, 3H), 6.41 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 3.66-3.79 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.50 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.27 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 0.88-1.20 (m, 8H), 0.78 (br. s., 6H) 
【０２４４】
実施例９１
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化７９】
2018525341.tif 000089
９１Ａ．エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート
４−フルオロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（６３６５μｌ）中に溶解させた。炭酸セシウム（１２４４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチル ２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（５１４μｌ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で終夜攪拌した。該反応物を１／２の飽和ＮａＣｌ溶液（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物９１Ａを得た（黄褐色の油状物，５９７ｍｇ，２．２０１ｍｍｏｌ，収率６９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.53-7.57 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 2H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H) 
【０２４５】
９１Ｂ．エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート
中間体化合物９１Ａ（０．５９７ｇ，２．２０１ｍｍｏｌ）をエタノール（２．２０１ｍｌ）中に溶解させた。中間体化合物１Ｂ（１．０２５ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を密封したチューブ内で１００℃に加熱した。４８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９１Ｂを得た（１１４ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ，１２．７４％の収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ５の理論値４０６．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４０８．５  Ｔｒ＝１．２７分（方法Ａ）．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.16 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.74-2.84 (m, J=7.1 Hz, 3H), 1.82 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J=9.7 Hz, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.48 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.29-1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.96-1.24 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 6H) 
【０２４６】
９１Ｃ．エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
エタノール（２．８ｍｌ）中の中間体化合物９１Ｂ（１１４ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．２８ｍＬの水を加えた。次いで、該溶液を亜鉛（１１０ｍｇ，１．６８３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９０ｍｇ，１．６８３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムでで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物９１Ｃを得た（８６ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，８１％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３の理論値３７６．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７７．６  Ｔｒ＝０．８７分（方法Ａ）．
【０２４７】
実施例９１．
ＴＨＦ（３８１μｌ）中の中間体化合物９１Ｃ（４３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（２０．２６μｌ，０．１６０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、該反応物をさらなる量のＴＨＦ（３８１μｌ）で希釈し、水（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。続いて、水酸化リチウム（２７．３ｍｇ，１．１４２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、沈殿物が形成し、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物９１を得た（２０．３ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，３４％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５１９．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０．２３  Ｔｒ＝１．９１分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.40-6.46 (m, 1H), 1.89 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.49-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.29 (dt, J=12.6, 6.1 Hz, 1H), 0.88-1.20 (m, 8H), 0.79 (d, J=4.0 Hz, 6H) 
【０２４８】
実施例９２
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化８０】
2018525341.tif 000090
実施例９２  ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
実施例９２は、中間体化合物９１Ｃおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンから、実施例９１の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４の理論値４８１．２９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８２．２９．Ｔｒ＝１．８８分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 6.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.67 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.21-1.34 (m, 1H), 0.83-1.18 (m, 8H), 0.79 (br. s., 6H) 
【０２４９】
実施例９３
１−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸
【化８１】
2018525341.tif 000091
９３Ａ．メチル ４−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）ブタノエート
４−フルオロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（６３６５μｌ）中に溶解させた。炭酸セシウム（１２４４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチル ２，４−ジブロモブタノエート（９１０ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、５０℃にさらに１時間加熱した。該反応物を１／２の飽和ＮａＣｌ溶液（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物９３Ａを得た（黄褐色の油状物，０．９９ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，９３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.01 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 4.91 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (dd, J=7.5, 5.3 Hz, 2H), 2.42-2.58 (m, 2H)
【０２５０】
９３Ｂ．メチル １−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート
中間体化合物９３Ａ（１．０９ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６．２１ｍｌ）中に溶解させ、−１５℃（塩／氷浴）に冷却した。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４００ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を温め、室温で攪拌した。４時間後、該反応物をＥｔＯＡｃ／１Ｎ ＨＣｌに入れた。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル化合物９３Ｂを得た（４４０ｍｇ，１．７２４ｍｍｏｌ，収率５３．２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.54-7.58 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 3H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.32-1.37 (m, 2H) 
【０２５１】
９３Ｃ．メチル １−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート
中間体化合物９３Ｂ（４４０ｍｇ，１．７２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．７２ｍｌ）中に溶解させた。中間体化合物１Ｂ（８０３ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を密封したチューブ内で１００℃に加熱した。４８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９３Ｃを得た（橙色の油状物，２１９ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ，収率３１．４％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５の理論値４０４．２３、実測値［Ｍ＋Ｈ］４０５．６  Ｔｒ＝１．２５分（方法Ａ）．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.15-7.20 (m, 2H), 6.99 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 3H), 1.82 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.55-1.65 (m, 3H), 1.44-1.51 (m, 3H), 1.11-1.43 (m, 9H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 4H) 
【０２５２】
９３Ｄ．メチル １−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート
エタノール（２．４７ｍｌ）中の中間体化合物９３Ｃ（１００ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．２５ｍＬの水を加えた。続いて、該溶液を亜鉛（９７ｍｇ，１．４８３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７９ｍｇ，１．４８３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物９３Ｄを得た（無色の油状物，４１ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ，４４％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の理論値３６０．２４、実測値［Ｍ＋Ｈ］３６１．５  Ｔｒ＝０．８１分（方法Ａ）．
【０２５３】
実施例９３．１−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ（１７８μｌ）中の化合物９３Ｄ（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（９．４７μｌ，０．０７５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、該反応物をさらなる量のＴＨＦ（１７８μｌ）で希釈し、水（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化リチウム（１２．７９ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を５０℃に１時間加熱した。続いて、該反応物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを留去し、沈殿物が形成し、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、続いてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物９３を得た（９．２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，３３％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値５１７．２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５１８．２１  Ｔｒ＝１．９０分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.29 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.87-1.22 (m, 10H), 0.80 (br. s., 6H)  
【０２５４】
実施例９４
１−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸
【化８２】
2018525341.tif 000092
実施例９４  １−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸
実施例化合物９４は、中間体化合物９３Ｄおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンから、実施例９３の手順に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４の理論値４７９．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８０．２８．Ｔｒ＝１．８８分（方法Ｃ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02-7.12 (m, 3H), 6.45 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.23-1.34 (m, 1H), 0.89-1.23 (m, 10H), 0.79 (br. s., 6H) 
【０２５５】
実施例９５
１−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２−（ジイソブチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
【化８３】
2018525341.tif 000093
実施例９５Ａ  ４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェノール
ジイソブチルアミン（０．９９８ｍＬ，５．７１ｍｍｏｌ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノール（０．１００ｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）を含有する密封したチューブを１００℃に１時間加熱した。反応温度を１３０℃に５時間上昇させた。該混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し濃縮して、暗褐色の油状物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物９５Ａを得た（０．０９５ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ，５７％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３の理論値２８４．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］２８５．２  Ｔｒ＝１．１０分（方法Ａ）．
【０２５６】
実施例９５Ｂ  ４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン
室温でアセトニトリル（０．５ｍｌ）中の中間体化合物９５Ａ（０．０２５ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６１ｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液に、２−ブロモアセトニトリル（７．３６μｌ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。該管を密封し、６０℃に２時間加熱した。該管を室温に冷まし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、該水層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し濃縮して、褐色の油状物を得た。粗製物質をマイクロ波バイアルに移し、ジオキサン（１．０００ｍｌ）中に溶解させ、ジブチルオキソスタンナン（６．５７ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｎ３（０．０１５ｍＬ，０．１１０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波で３００Ｗの出力にて１２０℃に２０分間加熱した。該反応物を減圧中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物９５Ｂを得た（９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，２８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３の理論値３６６．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］３６７．１  Ｔｒ＝１．０５分（方法Ａ）．
【０２５７】
実施例９５：１−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２−（ジイソブチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
中間体化合物９５Ｂを室温でエタノール（１９５μｌ）中に溶解させ、塩化アンモニウム（２６．３ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１９．５０μｌ）を加えた。５分間攪拌し、亜鉛（３２．１ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５分間攪拌した。該懸濁液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を分液漏斗に入れ、水を加え、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望アニリン化合物を得た。次いで、残渣をＴＨＦ（１９５μｌ）中に溶解させ、室温においてｐ−トリルイソシアネート（３．０９μｌ，０．０２５ｍｍｏｌ）で６時間処理した。該粗反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより直接精製して、実施例化合物９５を得た（２．２ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，１８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ７Ｏ２の理論値４６９．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］２７０．２６ Ｔｒ＝１．８１分（方法Ｃ）．1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 2.62 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (dt, J=13.3, 6.5 Hz, 2H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 12H).
【０２５８】
実施例９６
１−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレア
【化８４】
2018525341.tif 000094
９６Ａ．２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）アセトニトリル
４−フルオロ−３−ニトロフェノール（９３３ｍｇ，５．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１．９００ｍｌ）中に溶解させ、炭酸セシウム（２７０９ｍｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。続いて、２−ブロモアセトニトリル（０．４９６ｍＬ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を５０℃で攪拌した。３０分後、該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、半飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物９６Ａを得た（深紅色の油状物，１．１２ｇ，５．４２ｍｍｏｌ，収率９１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.67 (dd, J=6.1, 2.8 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 4.84 (s, 2H).
【０２５９】
９６Ｂ．２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）アセトニトリル
中間体化合物９６Ａ（１．１２ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）および中間体化合物１Ｂ（２．２１７ｇ，１４．２８ｍｍｏｌ）を合わせて（無溶媒）、１００℃に加熱した。３時間後、該粗反応混合物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、化合物９６Ｂを得た（明るい橙色の厚い油状物，５５１ｍｇ，１．６６３ｍｍｏｌ，収率２９．１％）。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.29 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.78-2.88 (m, 3H), 1.82 (dd, J=12.6, 1.7 Hz, 2H), 1.75 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.50 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.35 (qd, J=12.2, 2.9 Hz, 2H), 1.12-1.23 (m, 2H), 1.06 (tt, J=12.7, 3.4 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6H)
【０２６０】
９６Ｃ．２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセトニトリル
エタノール（７．５４ｍｌ）中の中間体化合物９６Ｂ（０．５００ｇ，１．５０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．７５ｍＬの水を加えた。混濁した溶液を清澄になるまで少し温め、亜鉛（０．５９２ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．４８４ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトに通して濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体化合物９６Ｃを得た（淡い黄褐色の厚い油状物，３７７ｍｇ，収率８３％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏの理論値３０１．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］３０２．２  Ｔｒ＝０．７８分（方法Ａ）．
【０２６１】
９６Ｄ．１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（５−（シアノメトキシ）−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ウレア
ＴＨＦ（０．３８７ｍｌ）中の中間体化合物９６Ｃの懸濁液を、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（０．０２１ｍＬ，０．１６３ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、該反応物を減圧中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで直接精製して、中間体化合物９６Ｄを得た（清澄なガラス状物，４３ｍｇ，収率７０．５％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ２の理論値４７２．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７３．７  Ｔｒ＝１．０８分（方法Ａ）．
【０２６２】
実施例９６．１−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレア
中間体化合物９６Ｄ（０．０２０ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４２３ｍｌ）中に溶解させた。塩化アンモニウム（６．７９ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（８．２５ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を密封し、窒素で流入と排出を数回繰り返し、１００℃に加熱した。３時間後、該反応物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣を２ｍＬのＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物９６を得た（５．１ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，収率２３％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ７Ｏ２の理論値５１５．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］５１６．２２  Ｔｒ＝１．９５分（方法Ｂ）．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=11.0, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.98-3.03 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 3H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.51 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.30 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.90-1.19 (m, 5H), 0.80 (br. s., 6H)
【０２６３】
実施例９７
１−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
【化８５】
2018525341.tif 000095
実施例９７：１−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
実施例化合物９７は、中間体化合物９６Ｃおよび２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて、実施例９６Ｄの手順、続いて、実施例９６の手順に従うアジ化ナトリウムによるテトラゾール形成により得た。Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ７Ｏ２の理論値４８１．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８２．２６  Ｔｒ＝１．８４分（方法Ｂ）．
【０２６４】
実施例９８
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−フェノキシ）酢酸
【化８６】
2018525341.tif 000096
実施例９８．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
表題化合物（５２．５ｍｇ，６３％）は、実施例１０１において、４，４−ジフルオロ−Ｎ−イソブチルシクロヘキサンアミン（１１６０６−ＷＯ−ＰＣＴからの実施例５１８）をＮ−イソブチルシクロヘキサンアミンの代わりに用い、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを５−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロピリジンの代わりに用いることを除いて、実施例１０１Ａの合成の手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES):  m/z = 528 [M+H]+、ＨＰＬＣ  Ｔｒ：１．７１分（方法Ｃ）．
【０２６５】
実施例９９
２−（３−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−フェノキシ）酢酸
【化８７】
2018525341.tif 000097
実施例９９．２−（３−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
表題化合物（３７．７ｍｇ，８３％）は、実施例１０１において、４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンの代わりに用いることを除いて、実施例９８の合成の手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES):m/z = 572 [M+H]+、ＨＰＬＣ  Ｔｒ：１．７５分（方法Ｃ）．
【０２６６】
実施例１００
２−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
【化８８】
2018525341.tif 000098
実施例１００．２−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
表題化合物（２６．７ｍｇ，６７％）は、実施例１０１において、１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼンを４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンの代わりに用いることを除いて、実施例９８の合成の手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES):  m/z = 520 [M+H]+、ＨＰＬＣ  Ｔｒ：１．６６分（方法Ｃ）。
【０２６７】
実施例１０１
エチル ２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）アセテート
【化８９】
2018525341.tif 000099
１０１Ａ．５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロピリジン（１．１０５ｇ，５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２２３ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体化合物１Ｂ（１．５５３ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。１時間後、該反応物をさらに０．６ｍＬの中間体化合物１Ｂで処理し、１００℃にさらに３０分間加熱した。続いて、該反応物を周囲温度に冷まし、ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。この溶液を１０％のＨＯＡｃ水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、続いて乾燥させ、揮散させて、暗色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、中間体化合物１０１Ａ（１．６２ｇ，収率９１％）を暗色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 356 [M+H]+、Ｔｒ＝１．３３分（方法Ａ）．
【０２６８】
１０１Ｂ．Ｎ−シクロヘキシル−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
ＤＭＳＯ（３．３３ｍｌ）中の中間体化合物１０１Ａ（０．７１３ｇ，２ｍｍｏｌ）および５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（０．５８７ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で軽くパージすることによって脱気した。続いて、これを酢酸カリウム（０．５８９ｇ，６．００ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０４９ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下に置き、８０℃に終夜加熱した。該反応物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（５−２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、中間体化合物１０１Ｂ（０．７５ｇ，収率９６％）を粘稠性の赤色油状物として得た。MS (ES): m/z = 322 [M+H]+（親ボロン酸について）。Ｔｒ＝１．０７分（方法Ａ）．
【０２６９】
１０１Ｃ．６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−オール
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体化合物１０１Ｂ（０．０６６ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．５ｍＬ）中のナトリウム １，２，３−ジオキサボロラン−３−オレート，４Ｈ２Ｏ（０．０２９ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を半飽和塩化アンモニウムで洗浄し、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。該有機層を乾燥させ、揮散させて、中間体化合物１０１Ｃ（０．０４８ｇ，収率９２％）を紅色のガラス状物として得た。 MS (ES):m/z =294 [M+H]+.  Ｔｒ＝１．１１分（方法Ａ）．
【０２７０】
１０１Ｄ．エチル ２−（（６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）アセテート
ＤＭＦ（０．２５６ｍｌ）中の中間体化合物１０１Ｃ（０．０４５ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（０．０７０ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモ酢酸エチル（０．０３８ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で３０分間攪拌し、その後、ＴＬＣにより、より高いＲｆでスポットへの変換が示された（１０％ エーテル−ヘキサン中で〜０．３）。該反応物をシリカゲルカラムに直接付して、５−２５％ エーテル−ヘキサンで溶出した。適当なフラクションを濃縮して、中間体化合物１０１Ｄ（０．０５１ｇ，収率８３％）を橙色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 380 [M+H]+. Ｔｒ＝１．２１分（方法Ａ）．
【０２７１】
実施例１０１．エチル ２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）アセテート
エタノール（３ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体化合物１０１Ｄ（０．０４７ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、亜鉛（０．０８１ｇ，１．２３９ｍｍｏｌ）と１ｍＬの水中の塩化アンモニウム（０．０６６ｇ，１．２３９ｍｍｏｌ）の溶液で同時に処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、続いてジクロロメタンで希釈し、２ｇのＭｇＳＯ４で処理した。この混合物を軽く攪拌し、続いて濾過した。濾液を濃縮し、１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（０．０２５ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）で処理し、該反応物を室温で１時間攪拌した。該反応物をそのままシリカゲルカラムにかけ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを濃縮して、エチル ２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）アセテート（０．０６ｇ，収率９２％）を無色の泡状物として得た。MS (ES): m/z = 521 [M+H]+. Ｔｒ＝１．１２分（方法Ａ）．
【０２７２】
実施例１０２
２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）酢酸
【化９０】
2018525341.tif 000100
実施例１０２．
２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）酢酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル ２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）アセテート（０．０５ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０１１ｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。メタノール（〜０．４ｍＬ）を加えて単一層を得て、該反応物を５０℃で２時間攪拌した。該反応物を５％のＨＯＡｃ水溶液に入れ、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を乾燥させ、揮散させ、ベンゼンから凍結乾燥させて、実施例化合物１０２（０．０４３ｇ，収率８６％）をオフホワイト色の粉末として得た。MS (ES): m/z = 493 [M+H]+. Ｔｒ＝０．９９分（方法Ａ）
【０２７３】
実施例１０３
２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド
【化９１】
2018525341.tif 000101
実施例１０３．
２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド
２−（（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０μｌ）中に溶解させ、ＣＤＩ（８．９ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を４０分間加熱還流させた。該反応物を、〜０．１５ｍＬのＴＨＦ中のシクロプロパンスルホンアミド（５．５３ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に移した。続いて、この溶液をＤＢＵ（８．７μｌ，０．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、該反応物を室温で攪拌した。室温で３時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、実施例化合物１０３をＴＦＡ塩として得た（０．００９５ｇ，収率４５％）。MS (ES): m/z = 596 [M+H]+. Ｔｒ＝１．８１分（方法Ｃ）
【０２７４】
実施例１０４
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）酢酸
【化９２】
2018525341.tif 000102
１０４Ａ．４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリン
５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（０．７６ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−イソブチルシクロヘキサンアミン（１．４８８ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に置き、１３０℃で１時間、続いて１３５℃で３時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、エーテルで希釈し、５％のＨＯＡｃ水溶液で洗浄した。該有機層を乾燥させ、揮散させ、シリカゲルクロマトグラフに付した（０．５％〜２％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリン（０．８９ｇ，収率７０．９％）を橙色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 373 [M+H]+, Ｔｒ＝１．３６分（方法Ａ）。
【０２７５】
１０４Ｂ．Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリン
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリンを実施例化合物１０１Ｂの合成について記載の条件下で反応させて、Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリン（０．２７ｇ，収率８９％）を紅色の油状物として得た。 MS (ES): m/z = 339 [M+H]+ (親ボロン酸について). Ｔｒ＝１．１７分（方法Ａ）．
【０２７６】
１０４Ｃ．４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェノール
Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリンを実施例化合物１０１Ｃの合成について記載の条件下で反応させて、４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェノール（０．１７ｇ，収率８１％）を暗色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 311 [M+H]+. Ｔｒ＝１．１９分（方法Ａ）．
【０２７７】
１０４Ｄ．エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテート
４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェノールを実施例化合物１０１Ｄの合成について記載の条件下で反応させて、エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテート（０．０９７ｇ，収率７２％）を橙色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 397 [M+H]+. Ｔｒ＝１．２６分（方法Ａ）.
【０２７８】
１０４Ｅ．エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）アセテート
エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテートを実施例化合物１０１の合成について記載の条件下で反応させて、エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）アセテート（０．０５２ｇ，収率８１％）を無色の泡状物として得た。MS (ES): m/z = 538 [M+H]+. Ｔｒ＝１．２５分（方法Ａ）．
【０２７９】
１０４．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）酢酸
エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）アセテートを実施例化合物１０２の合成について記載の条件下で反応させて、実施例化合物１０４（０．０３ｇ，収率８５％）をオフホワイト色の粉末として得た。 MS (ES): m/z = 510 [M+H]+. Ｔｒ＝１．１４分（方法Ａ）．
【０２８０】
実施例１０５
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド
【化９３】
2018525341.tif 000103
１０５．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）酢酸を実施例化合物１０３の合成について記載の条件下で反応させて、実施例化合物１０５（０．０１４ｇ，収率７４％）を得た。 MS (ES): m/z = 613 [M+H]+. Ｔｒ＝２．０１分（方法Ｃ）．
【０２８１】
実施例１０６
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−５−フルオロフェノキシ）酢酸
【化９４】
2018525341.tif 000104
１０６．２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−５−フルオロフェノキシ）酢酸
エタノール−ＴＨＦ中のエチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテート（１０４Ｄ）（０．０４５ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、亜鉛（０．０７４ｇ，１．１３５ｍｍｏｌ）と０．３ｍＬの水中の塩化アンモニウム（０．０６１ｇ，１．１３５ｍｍｏｌ）の溶液で同時に処理した。この混合物をすぐに１時間攪拌し、続いてジクロロメタンで希釈し、ＭｇＳＯ４で処理した。この混合物を濾過し、該濾液を揮散させて油状物を得た。粗生成物を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、１ドラム管に入れ、１，４−ジフルオロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０２４ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで６０℃に温め、０．８ｍＬの水中の水酸化リチウム（０．０２８ｇ，１．１７３ｍｍｏｌ）で処理した。メタノール（〜１ｍＬ）を加えて単一層を得た。反応液を６０℃で２時間攪拌し、溶媒の大半を窒素ストリーム下で留去した。残渣を０．１ｍＬの氷ＨＯＡｃで処理し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物１０６（０．０３２ｇ，収率５５％）を得た。MS (ES): m/z = 494 [M+H]+. Ｔｒ＝１．７７分（方法Ｃ）．
【０２８２】
実施例１０７
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸
【化９５】
2018525341.tif 000105
１０７Ａ．４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン
Ｎ−イソブチルシクロヘキサンアミン（１．２４２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（０．４７６ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃に加熱した。４時間後、該反応物を冷まし、抽出ワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。適当なフラクションを濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（０．５６ｇ，収率７４％）を橙色の油状物として得て、静置して結晶化させた。MS (ES): m/z = 373 [M+H]+, Ｔｒ＝１．３３分（方法Ａ）．
【０２８３】
１０７Ｂ．４−ブロモ−Ｎ１−シクロヘキシル−３−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（９ｍＬ）−ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（０．４ｇ，１．０７２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、小さい水浴内に浸し、亜鉛（０．７０１ｇ，１０．７２ｍｍｏｌ）と１ｍＬの水中の塩化アンモニウム（０．５７３ｇ，１０．７２ｍｍｏｌ）の溶液で同時に処理した。この混合物をすぐに１時間攪拌し、続いてジクロロメタンで希釈し、４ｇのＭｇＳＯ４で処理した。生じた混合物を軽く攪拌し、濾過した。濾液を揮散させて、４−ブロモ−Ｎ１−シクロヘキシル−３−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミンを淡黄色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 343 [M+H]+. Ｔｒ＝１．２５分（方法Ａ）．
【０２８４】
１０７Ｃ．１−（３−ブロモ−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレア
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−シクロヘキシル−３−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．１７ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（０．０９３ｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で２日間攪拌し、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。適当なフラクションを濃縮して、１−（３−ブロモ−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレア（０．２２ｇ，収率８６％）を白色の粉末として得た。MS (ES): m/z = 514 [M+H]+. Ｔｒ＝１．２１分（方法Ａ）．
【０２８５】
１０７Ｄ．１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア
１−（３−ブロモ−６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレアを、実施例化合物１０１Ｂの合成について記載の条件下で反応させて、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア（０．０７５ｇ，収率４７％）を淡黄色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 480 [M+H]+ (親ボロン酸について). Ｔｒ＝０．９９分（方法Ａ）．
【０２８６】
１０７Ｅ．１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ウレア
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ウレアを、実施例化合物１０１Ｃの合成について記載の条件下で反応させて、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ウレア（０．０４０ｇ，収率６５％）を無色の泡状物として得た。 MS (ES): m/z = 452 [M+H]+. Ｔｒ＝０．９１分（方法Ａ）．
【０２８７】
１０７Ｆ．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェノキシ）酢酸
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（６−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ウレア（０．０３８ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（０．０３０ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、攪拌した混合物を、２−ブロモ酢酸エチル（９．３２μｌ，０．０８４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に温めた。反応液を３０分間攪拌し、次いで室温に冷まし、５％のＨＯＡｃでクエンチした。この混合物をクロロホルムで２回抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散させて、エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）アセテート（０．０４２ｇ，収率９１％）を無色の油状物として得て、ハウス真空下で排出して凝固させた。MS (ES): m/z = 538 [M+H]+. Ｔｒ＝１．０２分（方法Ａ）．
【０２８８】
実施例１０７．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のエチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）アセテート（０．０３８ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０１７ｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）で処理した。メタノール（〜１ｍＬ）を加えて、単一層を得て、該反応物を６０℃で１時間攪拌した。有機溶媒を窒素ストリーム下で留去し、得られた白いペースト状物を３ｍＬの水中で懸濁させた。温め、該固形物の大半を溶解させて、混濁した懸濁液を得た。これを０．３ｍＬの氷ＨＯＡｃで処理し、得られた固形物を濾過し、水ですすぎ、風乾させて、実施例化合物１０７（０．０３１ｇ，収率８５％）を白色の固形物として得た。MS (ES): m/z = 510 [M+H]+. Ｔｒ＝０．９２分（方法Ａ）．
【０２８９】
実施例１０８
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−５−シアノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化９６】
2018525341.tif 000106
１０８Ａ．５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸
５−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を、実施例化合物１０４Ａの合成について記載の条件下で反応させて、５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（０．３７ｇ，収率９３％）を橙色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 399 [M+H]+, Ｔｒ＝１．１３分（方法Ａ）。
【０２９０】
１０８Ｂ．５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（０．３６ｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．５０３ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（０．８７７ｇ，１．９８４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で５分間攪拌し、続いて濃縮水酸化アンモニウム（０．２８１ｍＬ，７．２１ｍｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（０．１４５ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液で滴下して処理した。反応液を室温で１５分間攪拌し、その後、ＬＣＭＳにより、所望されるアミド化合物への変換の完了が示される。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、続いてＨＣｌ溶液で洗浄した。該有機層を乾燥させ、揮散させて、紅色の油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフに付した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。適当なフラクションを濃縮して、５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロベンズアミド（０．２８ｇ，収率７６％）を橙色の泡状物として得た。MS (ES): m/z = 398 [M+H]+. Ｔｒ＝１．１１分（方法Ａ）．
【０２９１】
１０８Ｃ．５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル
ジクロロメタン（６．９０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロベンズアミド（０．２７５ｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．３８５ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ無水酢酸（０．２９３ｍＬ，２．０７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２５分間攪拌し、５％のＨＯＡｃ水溶液でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、該有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、揮散させて、橙色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフに付した（２−１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。適当なフラクションを濃縮して、５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（０．２３６ｇ，収率８８％）を黄色の油状物として得て、静置して結晶化させた。MS (ES): m/z = 380 [M+H]+. Ｔｒ＝１．２６分（方法Ａ）．
【０２９２】
１０８Ｄ．１−（５−ブロモ−３−シアノ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレア
５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリルを、実施例化合物１０１の合成について記載の条件下で反応させ、プレパラティブＨＰＬＣにより、１−（５−ブロモ−３−シアノ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレア（０．１７ｇ，収率６９％）を白色の粉末として得た。MS (ES): m/z = 521 [M+H]+, Ｔｒ＝１．３１分（方法Ａ）．
【０２９３】
１０８Ｅ．１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）ウレア
１−（５−ブロモ−３−シアノ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレアを、実施例化合物１０１Ｂの合成について記載の条件下で反応させて、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）ウレア（０．０９ｇ，収率６０％）を無色のガラス状物として得た。MS (ES): m/z = 487 [M+H]+(親ボロン酸について). Ｔｒ＝１．０９分（方法Ａ）．
【０２９４】
１０８Ｆ．１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−ヒドロキシフェニル）ウレア
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）ウレアを、実施例化合物１０１Ｃの合成について記載の条件下で反応させて、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−ヒドロキシフェニル）ウレア（０．０５ｇ，収率８６％）を淡い琥珀色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 459 [M+H]+. Ｔｒ＝１．１３分（方法Ａ）．
【０２９５】
１０８Ｇ．エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−５−シアノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−ヒドロキシフェニル）ウレアを、実施例化合物１０１Ｄの合成について記載の条件下で反応させて、エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−５−シアノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート（０．００６４ｇ，収率１１％）を白色の粉末として得た。MS (ES): m/z = 545 [M+H]+. Ｔｒ＝１．２０分（方法Ａ）．
【０２９６】
実施例１０８．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−５−シアノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
エチル ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−５−シアノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテートを、実施例化合物１０２の合成について記載の条件下で反応させて、実施例化合物１０８（０．００５８ｇ，収率９５％）をオフホワイトの粉末として得た。MS (ES): m/z = 517 [M+H]+. Ｔｒ＝１．１０分（方法Ａ）．
【０２９７】
実施例１０９
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
【化９７】
2018525341.tif 000107
１０９Ａ．エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）アセテート
エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート（１Ｅ）および４−メチルフェニルイソシアネートを、実施例化合物１０７Ｃの合成について記載の条件下で反応させて、エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）アセテート（０．０１８ｇ，収率６５％）を無色の固形物として得た。MS (ES): m/z = 482 [M+H]+, Ｔｒ＝１．０３分（方法Ａ）．
【０２９８】
実施例１０９
エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）アセテートを、実施例化合物１０２の合成について記載の条件下で反応させて、２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸（０．００８５ｇ，収率５６％）を無色の固形物として得た。MS (ES): m/z = 454 [M+H]+, Ｔｒ＝１．８１分（方法Ｃ）．
【０２９９】
実施例１１０ 
２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化９８】
2018525341.tif 000108
１１０Ａ．エチル ２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のエチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート（１Ｅ）（０．０２ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（０．０１３ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｐ（０．０３ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。該反応物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを減圧下で濃縮して、エチル ２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート（０．０１９ｇ，収率６４％）をガラス状物として得た。MS (ES): m/z = 519 [M+H]+, Ｔｒ＝１．１８分（方法Ａ）．
【０３００】
実施例１１０．２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
エチル ２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテートを、実施例化合物１０２の合成について記載の条件下で反応させて、２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸（０．０１ｇ，収率５８％）を淡黄色の固形物として得た。MS (ES): m/z = 491 [M+H]+, Ｔｒ＝１．０８分（方法Ａ）．
【０３０１】
実施例１１１
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【化９９】
2018525341.tif 000109
実施例１１１．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸（実施例１）（０．０２ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を、５−メチルチアゾール−２−アミン（９．２８ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ，０．１０２ｍｍｏｌ）、さらにＢＯＰ（０．０２３ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を４５℃で１時間攪拌し、次いでプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド・ＴＦＡ（０．０２３ｇ，収率８０％）を得た。MS (ES): m/z = 588 [M+H]+, Ｔｒ＝２．６１分（方法Ｃ）．
【０３０２】
実施例１１２
２−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
【化１００】
2018525341.tif 000110
１１２Ａ．エチル ２−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）アセテート
ジイソブチルアミン（０．１３３ｇ，１．０２８ｍｍｏｌ）中のエチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）アセテート（０．０５ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃に２４時間加熱した。該反応物を冷却し、フラッシュにより精製した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、エチル ２−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）アセテート（０．０５５ｇ，収率７５％）を橙色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 353 [M+H]+, Ｔｒ＝１．１６分（方法Ａ）．
【０３０３】
１１２Ｂ．２−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）酢酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル ２−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）アセテート（０．０４８ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０３３ｇ，１．３６２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を〜４０℃に温め、ＭｅＯＨ（〜０．５ｍＬ）で処理して単一層を得た。該溶液を４０℃で４０分間攪拌し、その後、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示される。ＴＨＦの大半を窒素ストリーム下で留去し、残渣をピペットにより１０ｍＬの１０％ ＨＯＡｃ水溶液に移した。生成物から油状物を抽出し、続いて該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を乾燥させ、揮散させて、２−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）酢酸（０．０４ｇ，収率９０％）を紅色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 325 [M+H]+. Ｔｒ＝１．０４分（方法Ａ）．
【０３０４】
１１２Ｃ．２−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェノキシ）酢酸
２−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）酢酸を実施例化合物１０７Ｂの合成について記載の条件下で反応させて、２−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェノキシ）酢酸（０．０３ｇ，収率９４％）を黄褐色のガラス状物として得た。MS (ES): m/z = 295 [M+H]+. Ｔｒ＝０．７１分（方法Ａ）．
【０３０５】
実施例１１２
２−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
ＴＨＦ（０．１７０ｍｌ）中の２−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェノキシ）酢酸（０．０１５ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１４ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、次いでＤＭＦで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）酢酸（０．００４８ｇ，収率２２％）を得た。MS (ES): m/z = 428 [M+H]+. Ｔｒ＝１．２６分（方法Ａ）．
【０３０６】
実施例１１３
２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１０１】
2018525341.tif 000111
１１３Ａ．エチル ２−（２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）−５−ニトロフェノキシ）アセテート
エチル ２−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテート（０．２６１ｇ，１ｍｍｏｌ）（実施例化合物１Ｃについて記載の手順を用いて２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノールから調製）および４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ブタン−１−アミン（０．９０６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に加熱した。該反応物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。適当なフラクションを濃縮して、エチル ２−（２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）−５−ニトロフェノキシ）アセテート（０．１７ｇ，収率３８％）を橙色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 423 [M+H]+, Ｔｒ＝１．１０分（方法Ａ）．
【０３０７】
１１３Ｂ．エチル ２−（５−アミノ−２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート
エチル ２−（２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）−５−ニトロフェノキシ）アセテートを、実施例化合物１０７Ｂの合成について記載の条件で反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、エチル ２−（５−アミノ−２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート（０１４ｇ，収率８９％）を淡い琥珀色のガラス状物として得た。 MS (ES): m/z = 393 [M+H]+. Ｔｒ＝０．９９分（方法Ａ）．
【０３０８】
実施例１１３  ２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のエチル ２−（５−アミノ−２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート（０．０４ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（０．０２１ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を室温で２時間攪拌し、その後、０．５ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬのＭｅＯＨを加えた。次いで、この溶液を、０．５ｍＬの水中の水酸化リチウム（０．０３７ｇ，１．５２９ｍｍｏｌ）で処理し、該鹸化反応物を６０℃で２時間攪拌した。揮発溶媒を窒素ストリーム下で留去し、残渣をＤＭＦ中に溶解させ、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロ−４−（（２−メチルアリル）（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸（０．０１８ｇ，収率３３％）を得た。MS (ES): m/z = 536 [M+H]+. Ｔｒ＝１．０４分（方法Ａ）．
【０３０９】
実施例１１４ 
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
【化１０２】
2018525341.tif 000112
実施例１１４．２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル ２−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）アセテート（１１５Ｂ）（０．０６ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ）、続いてフェニル（３−メチルイソキサゾール−５−イル）カルバメート（０．０３９ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を６０℃で１時間攪拌し、次いで水酸化リチウム（０．６５３ｇ，１．６３７ｍｍｏｌ）（水中で６ｗｔ％）で処理した。メタノール（０．５ｍＬ）を加えて単一層を得て、該反応物を室温で１時間攪拌した。該溶媒の大半を窒素ストリーム下で留去し、残渣を０．２ｍＬの氷ＨＯＡｃでクエンチし、〜２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、実施例化合物１１４（０．０４２ｇ，収率５５％）を得た。MS (ES): m/z = 463 [M+H]+, Ｔｒ＝１．５３分（方法Ｃ）．
【０３１０】
実施例１１５
２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸
【化１０３】
2018525341.tif 000113
１１５Ａ．エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテート
エチル ２−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテート（０．２６１ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＮ−イソブチルシクロヘキサンアミン（０．９０８ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で５時間加熱した。続いて、該反応物を冷まし、シリカゲルプラグ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサングラジエント）に通して流出させた。適当なフラクションを濃縮して、エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテート（０．２３ｇ，収率５８％）を橙色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 397 [M+H]+, Ｔｒ＝１．２３分（方法Ａ）．この物質の１H NMRスペクトルにより、２つの位置異性体の混合物と推定される。
【０３１１】
１１５Ｂ．エチル ２−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）アセテート
エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテートを、実施例化合物１０７Ｂの合成について記載の条件下で反応させて、第一級アニリン化合物の混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、極性の低い異性体エチル ２−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）アセテート（０．０８ｇ，収率３６％）を淡い紫色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 367 [M+H]+. Ｔｒ＝０．９３分（方法Ａ）．
【０３１２】
実施例１１５．２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸，ＴＦＡ
エチル ２−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）アセテートを実施例化合物１１３の合成について記載の条件下で反応させて、実施例化合物１１５，ＴＦＡ（０．０２６ｇ）を白色の粉末として得た。MS (ES): m/z = 510 [M+H]+. Ｔｒ＝１．０７分（方法Ａ）．
【０３１３】
実施例１１６
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１０４】
2018525341.tif 000114
１１６Ａ．２−（４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）酢酸
エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）アセテート（０．１７０ｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）シクロヘキサンアミン（０．３３０ｇ，２．１００ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５℃に２４時間加熱した。該反応は非常にゆっくりであり、それゆえ、温度を１４０℃に６時間上昇させた。続いて、該温度を１３５℃に下げ、終夜攪拌し続けた。該反応物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、２−（４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）酢酸（０．１７ｇ，収率６２％）を暗色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 353 [M+H]+, Ｔｒ＝０．８８分（方法Ａ）．
【０３１４】
１１６Ｂ．２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
２−（４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）酢酸を、実施例化合物１０７Ｂの合成について記載の条件下で反応させて、２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）フェノキシ）酢酸を琥珀色の泡状物として得た。MS (ES): m/z = 323 [M+H]+. Ｔｒ＝０．５９分（方法Ａ）．
【０３１５】
実施例１１６．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）フェノキシ）酢酸および２−フルオロ−４−クロロフェニルイソシアネートを、実施例化合物１１２の合成について記載の条件下で反応させて、実施例化合物１１６（０．０１３ｇ，収率２１％）を得た。MS (ES): m/z = 494 [M+H]+. Ｔｒ＝１．５６分（方法Ｃ）．
【０３１６】
実施例１１７
２−（４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）−３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
【化１０５】
2018525341.tif 000115
実施例１１７．２−（４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）−３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ）フェノキシ）酢酸（１１６Ｂ）および２，４−ジフルオロフェニルイソシアネートを、実施例化合物１１２の合成について記載の条件下で反応させて、実施例化合物１１７（０．０１１ｇ，収率２５％）を得た。MS (ES): m/z = 478 [M+H]+. Ｔｒ＝０．８６分（方法Ａ）．
【０３１７】
実施例１１８
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１０６】
2018525341.tif 000116
１１８Ａ．４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンおよびＮ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサンアミンを、実施例化合物１０１Ａの合成について記載の条件下で反応させて、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン（２．４ｇ，収率９９％）を橙色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 353 [M+H]+. Ｔｒ＝１．２６分（方法Ａ）。
【０３１８】
１１８Ｂ．Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリンを、実施例化合物１０１Ｂの合成について記載の条件下で反応させて、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロアニリン（０．９４ｇ，収率８６％）を紅色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 319 [M+H]+ (親ボロン酸化合物について). Ｔｒ＝０．９６分（方法Ａ）．
【０３１９】
１１８Ｃ．４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−ニトロフェノール
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロアニリンを、実施例化合物１０１Ｃの合成について記載の条件下で反応させて、４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−ニトロフェノール（０．６９ｇ，定量的収率）を暗色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 291 [M+H]+. Ｔｒ＝０．８０分（方法Ａ）．
【０３２０】
１１８Ｄ．エチル ２−（４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）アセテート
４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェノールを、実施例化合物１０１Ｄの合成について記載の条件下で反応させて、エチル ２−（４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）アセテート（０．７８ｇ，収率９９％）を橙色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 377 [M+H]+. Ｔｒ＝１．０４分（方法Ａ）．
【０３２１】
１１８Ｅ．エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）フェノキシ）アセテート
エチル ２−（４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）アセテートを、実施例化合物１０７Ｂの合成について記載の条件下で反応させて、エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）フェノキシ）アセテート（０．３７ｇ，定量的収率）を無色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 347 [M+H]+. Ｔｒ＝０．７３分（方法Ａ）．
【０３２２】
実施例１１８．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）フェノキシ）アセテートを、実施例化合物１１３の合成について記載の条件下で反応させて、２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）フェノキシ）酢酸（０．０４ｇ，収率３１％）をオフホワイト色の粉末として得た。MS (ES): m/z = 490 [M+H]+. Ｔｒ＝１．７７分（方法Ｃ）．
【０３２３】
実施例１１９
２−（２−クロロ−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１０７】
2018525341.tif 000117
１１９Ａ．エチル ２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテート
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノールを実施例化合物１Ｃの合成について記載の条件下で反応させて、エチル ２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテート（０．２６ｇ，収率８５％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 7.98 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H). 
【０３２４】
１１９Ｂ．エチル ２−（２−クロロ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−ニトロフェノキシ）アセテート
エチル ２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセテートを、実施例化合物１０４Ａの合成について記載の条件下で反応させて、エチル ２−（２−クロロ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−ニトロフェノキシ）アセテート（０．１４ｇ，収率３８％）を淡黄色の油状物として得て、静置して固形化させた。MS (ES): m/z = 413 [M+H]+. Ｔｒ＝１．２６分（方法Ａ）．
【０３２５】
１１９Ｃ．エチル ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート
エチル ２−（２−クロロ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−ニトロフェノキシ）アセテートを、実施例化合物１０７Ｂの合成について記載の条件下で還元させて、エチル ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテート（０．１２ｇ，定量的収率）を淡い琥珀色のガラス状物として得た。 MS (ES): m/z = 383. Ｔｒ＝１．０１分（方法Ａ）．
【０３２６】
実施例１１９．２−（２−クロロ−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
エチル ２−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）フェノキシ）アセテートを、実施例化合物１１３の合成について記載の条件下で反応させて、２−（２−クロロ−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸（０．０１７ｇ，収率６２％）を得た。MS (ES): m/z = 526 [M+H]+. Ｔｒ＝１．９６分（方法Ｃ）．
【０３２７】
実施例１２０−１２１
【化１０８】
2018525341.tif 000118
実施例１２０−１２１は、上記で概略される手順と適当な求電子剤を用いて、上記で概略される手順および適当な求電子剤を用いて、中間体化合物１１３Ｂから調製した。
【表６】
2018525341.tif 000119
【０３２８】
実施例１２２−１２９
【化１０９】
2018525341.tif 000120
実施例化合物１２２−１２９は、上記で概略される手順と適当な求電子剤を用いて、中間体化合物１１９Ｃ（Ｘ＝Ｃｌ）および１１５Ｂ（Ｘ＝Ｆ）から調製した。
【表７】
2018525341.tif 000121
【０３２９】
実施例１３０−１３２
【化１１０】
2018525341.tif 000122
実施例化合物１３０−１３２は、上記で概略される手順と適当な求電子剤を用いて、中間体化合物１１８Ｅから調製した。
【表８】
2018525341.tif 000123
【０３３０】
実施例１３３ 
２−（５−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸
【化１１１】
2018525341.tif 000124
実施例１３３．２−（５−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のエチル ２−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）アセテート（１１５Ｂ）（０．０１５ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（９．２６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）、さらにＢＯＰ（０．０２２ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を周囲温度で終夜攪拌し、続いて０．５ｍＬのＴＨＦで希釈した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、この溶液を、０．５ｍＬの水中の水酸化リチウム（０．０２０ｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を６０℃で１時間攪拌し、次いで該有機溶媒の大半を窒素ストリーム下で留去した。続いて、該反応物を１ｍＬのＤＭＦで希釈し、０．２ｍＬの氷ＨＯＡｃで処理し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。２−（５−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸（０．０１２ｇ，５７％）を白色の粉末として得た。MS (ES): m/z = 509 [M+H]+. Ｔｒ＝１．８３分（方法Ｃ）．
【０３３１】
実施例１３４
２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド
【化１１２】
2018525341.tif 000125
実施例１３４  ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド
２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）酢酸（実施例１１５）を、実施例化合物１０３の合成について記載の条件下で反応させて、２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド（０．０１１ｇ，収率６０％）を白色の粉末として得た。MS (ES): m/z = 597 [M+H]+. Ｔｒ＝１．９５分（方法Ｃ）．
【０３３２】
実施例１３５
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１１３】
2018525341.tif 000126
実施例１３５．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸（実施例１）を、実施例化合物１１１の合成について別に記載の条件下で周囲温度にて反応させて、２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（０．０１４ｇ，収率８１％）を白色の粉末として得た。MS (ES): m/z = 573 [M+H]+. Ｔｒ＝２．０４分（方法Ｃ）．
【０３３３】
実施例１３６
（＋／−）２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸・ＴＦＡ
【化１１４】
2018525341.tif 000127
１３６Ａ．（＋／−）エチル ２−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノキシ）プロパノエート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノール（１．８６ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（４．１５ｇ，１２．７５ｍｍｏｌ）、続いてエチル ２−ブロモプロパノエート（１．５１７ｍＬ，１１．６９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で１時間攪拌し、次いで水中に入れた。生じた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、軽く空気乾燥させ、減圧下で２時間乾燥させて、（＋／−）エチル ２−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノキシ）プロパノエート（２．０ｇ，収率６８％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.83 (at, J=11.1 Hz, 1H), 5.29 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０３３４】
１３６Ｂ．（＋／−）エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）プロパノエート
（＋／−）エチル ２−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノキシ）プロパノエートを、実施例化合物１０１Ａの合成について記載の条件下で反応させて、（＋／−）エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）プロパノエート（０．５ｇ，収率３４％）を橙色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 411 [M+H]+, Ｔｒ＝１．２５分（方法Ａ）．
【０３３５】
１３６Ｃ．（＋／−）エチル ２−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）プロパノエート
（＋／−）エチル ２−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）プロパノエートを、実施例化合物１０７Ｂの合成について記載の条件下で反応させて、（＋／−）エチル ２−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）プロパノエート（０．１４ｇ，収率３７％）を淡い紫色の油状物として得た。MS (ES): m/z = 381 [M+H]+. Ｔｒ＝０．９８分（方法Ａ）．
【０３３６】
実施例１３６．（＋／−）２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸・ＴＦＡ
（＋／−）エチル ２−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）プロパノエートを、実施例化合物１１３の合成について記載の条件下で反応させて、（＋／−）２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸・ＴＦＡ（０．０７１ｇ，８５％）を白色の粉末として得た。MS (ES): m/z = 524 [M+H]+. Ｔｒ＝１．９６分（方法Ｃ）．
【０３３７】
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：実施例１３６  ２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸・ＴＦＡ（ホモキラル，立体化学不明）
【化１１５】
2018525341.tif 000128
エナンチオマー２：実施例１３６  ２−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸・ＴＦＡ（ホモキラル，立体化学不明）
【化１１６】
2018525341.tif 000129
実施例化合物１３６のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ体試料のキラル分割（方法Ｒ）により、エナンチオマー１  Ｔｒ＝１６．２５分（方法Ｓ）およびエナンチオマー２  Ｔｒ＝１７．６２分（方法Ｓ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。試料のいくらかの分解がキラル分割によるフラクションの処理中に起こったため、これらの試料をプレパラティブＨＰＬＣによりさらに精製した。
エナンチオマー１：MS (ES): m/z = 524 [M+H]+. Ｔｒ＝１．１２分（方法Ａ）．
エナンチオマー２：MS (ES): m/z = 524 [M+H]+. Ｔｒ＝１．１２分（方法Ａ）．
【０３３８】
実施例１３７
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１１７】
2018525341.tif 000130
１３７Ａ．エチル ２−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）アセテート
エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）アセテート（３００ｍｇ，１．２３４ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１３７ｍｇ，１．３５７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）を加え、１１５℃で１６時間加熱した。該反応物を室温に冷ました。溶媒を留去した。残渣をＩＳＣＯの８０ｇカラムにより精製した（６０ｍＬ／分，０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。所望生成物を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。該生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮して、中間体化合物１３７Ａ（１１５ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ，収率２８．５％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (dt, J=11.8, 3.6 Hz, 3H), 3.49 (td, J=11.4, 2.1 Hz, 2H), 1.95 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 3H) ＭＳ：分析.Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ６の理論値３２４．１３、実測値［Ｍ＋Ｈ］３２５．５
【０３３９】
１３７Ｂ：エチル ２−（４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）アセテート
室温でＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体化合物１３７Ｂ（５７ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１１５ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（３５６ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１５℃で１６時間攪拌した。微量の所望生成物が形成された。多くの出発物質が残存する。ヒューニッヒ塩基（０．１５３ｍＬ，０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１１５℃で１６時間加熱した。該混合物を室温に冷ました。続いて、これをセライトに通して濾過し、該濾液をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ ５ｕ ３０ｘ１００ｍｍ）により精製して（４０ｍＬ／分の流速，２０％ Ｂ−１００％ Ｂのグラジエントで１０分間、次いで１００％ Ｂで５分間保持（Ａ：水／ＭｅＯＨ（９０：１０）中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：水／ＭｅＯＨ（１０：９０）中の０．１％ ＴＦＡ）、２５４ｎｍでモニター）、中間体化合物１３７Ｂ（３０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，収率３４．３％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.14 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 7H), 1.26 - 1.14 (m, 3H)  ＭＳ：分析．Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ６の理論値３７８．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ３７９.５  
【０３４０】
１３７Ｃ：エチル ２−（３−アミノ−４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）アセテート
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の中間体化合物３０１Ｂ（２３ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（７．５０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）、続いて亜鉛（３０．６ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物１３７Ｃ（１２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，収率６６．３％）を得た。ＭＳ：分析．Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の理論値３４８．２０５、実測値［Ｍ＋Ｈ］３４９．５
【０３４１】
実施例１３７：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸
室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエチル中間体化合物１３７Ｃ（１２ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１７．７２ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１．５時間攪拌した。ｐＨを濃ＨＣｌで５に調整した。該混合物を０．４５μＭの膜に通して濾過した。濾液を下記条件でプレパラティブＬＣ−ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：２０−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例化合物１３７（１０．１ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，収率６０％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  9.64 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.58 (s, 2H), 3.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.21 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 1.77 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.44 (d, J=8.2 Hz, 2H) ＭＳ：分析．Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値４９１．１６２、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２．１０  Ｔｒ＝１．３９９分（方法Ｂ）
【０３４２】
実施例１３８
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸
【化１１８】
2018525341.tif 000131
実施例化合物３０２は、エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェノキシ）プロパノエートを用いて、実施例３０１における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 3.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.21 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 1.78 (br. s., 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５０５．１７８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６．６  Ｔｒ＝１．４４分（方法Ｂ）。
【０３４３】
実施例１３９
エナンチオマー１：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル、絶対立体化学不明）
【化１１９】
2018525341.tif 000132
エナンチオマー２：
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化１２０】
2018525341.tif 000133
実施例化合物１３９のエナンチオマー１は、下記条件を用いることにより実施例化合物３０２から調製した第１の溶出ピーク（Ｔｒ＝５．１５分）であった：２２０ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：キラルＩＣ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍＬ／分、移動相：７５／２５，ＣＯ２／ＭｅＯＨ。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  9.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 3.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.21 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 1.78 (br. s., 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５０５．１７８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６．６  Ｔｒ＝１．４４分（方法Ｂ）
実施例化合物１３９のエナンチオマー２は、下記条件を用いることにより実施例化合物１３８から調製した第２の溶出ピーク（Ｔｒ＝７．８分）であった：２２０ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：キラルＩＣ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍＬ／分、移動相：７５／２５，ＣＯ２／ＭｅＯＨ。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 3.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.21 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 1.78 (br. s., 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５０５．１７８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６．６  Ｔｒ＝１．４４分（方法Ｂ）
【０３４４】
実施例１４０
（＋／−）−２−（４−（（２−メチルアリル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェノキシ）プロパン酸
【化１２１】
2018525341.tif 000134
実施例１４０は、対応イソシアネート化合物を用いて、実施例１３８における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.27 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 3H), 6.40 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 3H), 3.84 (d, J=9.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (br. s., 2H), 1.68 - 1.56 (m, 3H), 1.53 - 1.32 (m, 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５の理論値４６７．２４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］４６８．７  Ｔｒ＝１．３６分（方法Ｂ）
【０３４５】
実施例１４１
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（オキセタン−３−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１２２】
2018525341.tif 000135
実施例１４１は、オキセタン−３−アミンを用いて、実施例１３７における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.16 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.73 (br. s., 2H), 4.47 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 1.91 (s, 4H), 1.72 (s, 3H) ＭＳ：分析．Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値４６３．１３１、実測値［Ｍ＋Ｈ］４６４．４  Ｔｒ＝１．２８分（方法Ｂ）
【０３４６】
実施例１４２
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２−メチルアリル）（１−（２−メチルアリル）ピペリジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１２３】
2018525341.tif 000136
実施例化合物１４２は、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１３７における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.51 (s, 2H), 2.82 (br. s., 4H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 1.86 (d, J=11.9 Hz, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 6H), 1.45 (d, J=11.8 Hz, 2H) ＭＳ：分析．Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値５４４．２２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５４５．２  Ｔｒ＝１．３７分（方法Ｂ）
【０３４７】
実施例１４３
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：
（２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）ブタン酸（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化１２４】
2018525341.tif 000137
１４３Ａ：Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソブチルアミド
０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１０ｇ，９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１６．５４ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、塩化イソブチリル（１０．３６ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これはスラリーとなった。反応液を室温で１６時間攪拌し、濾過して、該固形物を取り出した。該固形物をＴＨＦですすいだ。該固形物は多くのＥｔ３Ｎ ＨＣｌ塩を含有した。ＬＣ−ＭＳによると、濾液は、少量のＥｔ３Ｎ ＨＣｌ塩とともに所望生成物を含有した。濾液を乾燥するまで濃縮し、続いてこれを最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＩＳＣＯ ２２０ｇカラムで精製した（１５０ｍＬ／分。０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で３５分間）。所望生成物を３５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。所望生成物を含むフラクションを合わせた。濃縮して中間体化合物１４３Ａ（９．０ｇ，５２ｍｏｌ，５２％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  5.33 (br. s., 1H), 4.06 - 3.90 (m, 3H), 3.50 (td, J=11.7, 2.2 Hz, 2H), 2.33 (dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 6H) 分析．Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２の理論値１７１．１２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］１７２．１
【０３４８】
１４３Ｂ：Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体化合物１４３Ａ（９ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２１．０２ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）中のＢＨ３−Ｍｅ２Ｓをゆっくり加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。次いで、これを氷浴内で０℃に冷却した。メタノールを、ガスの発生が止まるまで滴下してゆっくり加えた。該物質を濃縮して、該溶媒を留去した。粗製物質をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に入れ、室温で２日間攪拌し、８０℃で５時間加熱して、該ボラン錯体を砕いた。該反応物を室温に冷ました。該溶媒を留去して、中間体化合物１４３Ｂ（８．０ｇ，４０．７ｍｍｏｌ，７７％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.42 (td, J=11.7, 2.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.46 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.29 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 6H) ＭＳ：分析．Ｃ９Ｈ１９ＮＯの理論値１５７．１４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］１５８．１
【０３４９】
実施例化合物１４３のエナンチオマー１：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）ブタン酸
実施例化合物１４３のエナンチオマー１は、Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３０８Ｂ）を用いて、実施例８０における手順に従って得た。下記条件を用いた第１溶出ピーク（Ｔｒ＝５．９分）：２２０ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：キラルＩＣ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍＬ／分、移動相：８０／２０，ＣＯ２／ＭｅＯＨ。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.21 (br. s., 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.74 (br. s., 1H), 1.95 - 1.74 (m, 3H), 1.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.81 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５２１．２０９、実測値［Ｍ＋Ｈ］５２２．１  Ｔｒ＝１．６２２分（方法Ｂ）
【０３５０】
エナンチオマー２：２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）ブタン酸（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化１２５】
2018525341.tif 000138
実施例化合物１４３のエナンチオマー２は、下記条件を用いることにより得られた第２溶出ピーク（Ｔｒ＝７．７分）であった：２２０ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：キラルＩＣ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍＬ／分、移動相：８０／２０，ＣＯ２／ＭｅＯＨ。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.21 (br. s., 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.74 (br. s., 1H), 1.95 - 1.74 (m, 3H), 1.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.81 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５２１．２０９，実測値［Ｍ＋Ｈ］ ５２２．１  Ｔｒ＝１．６２２分（方法Ｂ）
【０３５１】
実施例１４４
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１２６】
2018525341.tif 000139
１４４Ａ：Ｎ−イソブチルテトラヒドロフラン−３−アミン
室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．６ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパン−１−アミン（０．８３１ｍＬ，８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を４０℃で２時間加熱した。続いて、これを室温に冷まし、水素化ホウ素ナトリウム（０．３９６ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。該粗反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。次いで、これをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフにより精製して、中間体化合物１４４Ａ（１５０ｍｇ，１．０３７ｍｍｏｌ，１４．８８％収率）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.94 (td, J=8.1, 6.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.58 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.38 (ddt, J=7.2, 5.7, 4.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (br. s., 1H), 1.01 - 0.87 (m, 6H) ＭＳ：分析．Ｃ８Ｈ１７ＮＯの理論値１４３．２２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］１４４．２
【０３５２】
実施例１４４．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸
実施例１４４は、中間体化合物１Ｂではなく実施例化合物１４４Ａを用いて、実施例１における手順に従って得た。ＭＳ：分析．Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値４７９．１６２、実測値［Ｍ＋Ｈ］４８０．０  Ｔｒ＝１．４５分（方法Ｂ）
【０３５３】
実施例１４５
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸
【化１２７】
2018525341.tif 000140
実施例１４５．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸
実施例化合物１４５は、中間体化合物１Ｂではなく実施例化合物１４４Ａを用いて、実施例５８における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.62 (br. s., 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 3.80 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 1.92 (s, 2H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 0.81 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値４７９．１６２、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４．１  Ｔｒ＝１．４７分（方法Ｂ）．
【０３５４】
実施例１４６
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化１２８】
2018525341.tif 000141
実施例化合物１４６のエナンチオマー１は、下記条件に用いることにより実施例化合物３０９から得た第１溶出ピーク（ｔｒ＝１０．２分）であった：２２０ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：キラルＩＣ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍＬ／分、移動相：８５／１５，ＣＯ２／ＭｅＯＨ。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ 9.62 (br. s., 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 3.80 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 1.92 (s, 2H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 0.81 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値４７９．１６２、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４．１  Ｔｒ＝１．４７分（方法Ｂ）
【０３５５】
エナンチオマー２：
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸（ホモキラル，絶対立体化学不明）
【化１２９】
2018525341.tif 000142
実施例１４６のエナンチオマー２は、下記条件を用いることにより実施例化合物３０９から得た第２溶出ピーク（Ｔｒ＝１３．８分）であった：２２０ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：キラルＩＣ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍＬ／分、移動相：８５／１５，ＣＯ２／ＭｅＯＨ。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ 9.62 (br. s., 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 3.80 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 1.92 (s, 2H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 0.81 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値４７９．１６２、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４．１  Ｔｒ＝１．４７分（方法Ｂ）
【０３５６】
実施例１４７
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１３０】
2018525341.tif 000143
１４７Ａ：Ｎ−イソブチルオキセタン−３−アミン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（０．５ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−アミン（０．５０７ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１時間加熱し、室温に冷ました。水素化ホウ素ナトリウム（０．３９４ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。発熱が観察された。該反応物を室温で終夜攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより所望生成物が示される。該溶媒を留去し、粗製物質をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に入れた。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体化合物１４７Ａ（８０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ，８．７５％の収率）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)  δ 4.84 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.46 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 2.38 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.01 - 0.89 (m, 6H)  ＭＳ：分析．Ｃ７Ｈ１５ＮＯの理論値１２９．１１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］１３０．２
【０３５７】
実施例１４７．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸
実施例１４７は、中間体化合物１Ｂではなく中間体化合物１４７Ａを用いて、実施例１における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ 9.64 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.11 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 1H), 7.25 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.48 (br. s., 2H), 4.43 (br. s., 3H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.0 (m 2H), 1.42 - 1.28 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.2 Hz, 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値４６５．１４７、実測値［Ｍ＋Ｈ］４６６．４  Ｔｒ＝１．３７分．
（方法 B）
【０３５８】
実施例１４８
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸
【化１３１】
2018525341.tif 000144
１４８Ａ：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド
室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．５ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．３９５ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣ（０．７４９ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５２８ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．０２３ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物１４８Ａ（０．７ｇ，３．２８ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)  δ  5.59 (br. s., 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.50 (td, J=11.7, 2.3 Hz, 2H), 3.08 (q, J=10.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 2H) ＭＳ：分析．Ｃ８Ｈ１２ＮＯ２の理論値２１１．０８２、実測値［Ｍ＋Ｈ］２１２．１
【０３５９】
１４８Ｂ：Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体化合物１４８Ａ（０．６ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（５．６８ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）中のＢＨ３−Ｍｅ２Ｓをゆっくり加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。該混合物を氷浴内で０℃に冷却した。メタノール（１５ｍｌ）を、ガスの発生が止まるまでゆっくり滴下して加えた。該反応混合物から溶媒を留去した。粗製物質をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、８０℃で終夜加熱して、該ボラン錯体を砕いた。２４時間後、該反応物を室温に冷ました。該溶媒を留去した。粗製物質を最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフに付した。該粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物１４８Ｂ（３８０ｍｇ，１．８８８ｍｍｏｌ，収率６６．５％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)  δ  4.00 (dt, J=11.4, 3.4 Hz, 2H), 3.42 (td, J=11.7, 2.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.70 (tt, J=10.5, 4.1 Hz, 1H), 2.32 (qt, J=10.9, 7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.29 - 1.03 (m, 1H) ＭＳ：分析．Ｃ８Ｈ１４Ｆ３ＮＯの理論値１９７．１０３、実測値［Ｍ＋Ｈ］１９８．２
【０３６０】
実施例１４８．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェノキシ）プロパン酸
実施例１４８は、中間体化合物１Ｂではなく実施例化合物１４８Ｂを用いて、実施例５８における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.55 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.47 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.51 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 3.83 (d, J=10.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 3H), 3.03 (br. s., 1H), 2.20 (br. s., 2H), 1.72 (br. s., 2H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J=10.2 Hz, 2H) ＭＳ：分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５の理論値５４７．１５０、実測値［Ｍ＋Ｈ］５４８．１  Ｔｒ＝１．４７分（方法Ｂ）．
【０３６１】
実施例１４９
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（（）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１３２】
2018525341.tif 000145
１４９Ａ：４−（イソブチルアミノ）シクロヘキサノール
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサノン（０．５ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパン−１−アミン（３．２９ｇ，４５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２５１ｍＬ，４．３８ｍｍｏｌ）、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３９３ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌した。該反応物を水で希釈した。有機層を分離し、続いてこれを飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体化合物１４９Ａ（８５ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ，収率１１％）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ：分析．Ｃ１０Ｈ２１ＮＯの理論値１７１．１６２、実測値［Ｍ＋Ｈ］１７２．２
【０３６２】
実施例１４９．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（（）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
実施例化合物３１３は、中間体化合物１Ｂではなく実施例化合物１４９Ａを用いて、実施例１における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.63 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.03 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.46 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30 (br. s., 2H), 3.72 (br. s., 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 6H), 1.30 (d, J=13.4 Hz, 3H), 0.81 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５０７．１９４、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８．１  Ｔｒ＝１．３６分（方法Ｂ）
【０３６３】
実施例１５０
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（（）−４ヒドロキシシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１３３】
2018525341.tif 000146
実施例１５０．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（（）−４ ヒドロキシシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
実施例化合物１５０は、中間体化合物１Ｂではなく中間体化合物１４９Ａを用いて、実施例１における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 2H), 3.25 (br. s., 1H), 2.89 (s, 1H), 1.85 (br. s., 2H), 1.82 - 1.60 (m, 4H), 1.28 (d, J=5.9 Hz, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.13 - 0.95 (m, 3H), 0.79 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５０７．１９４、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８．１  Ｔｒ＝１．３２分（方法Ｂ）
【０３６４】
実施例１５１
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１３４】
2018525341.tif 000147
実施例１５１．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）酢酸
実施例化合物１５１は、中間体化合物１Ｂではなく中間体化合物１４３Ｂを用いて、実施例１における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.45 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.83 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.65 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.19 (d, J=16.4 Hz, 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.73 (br. s., 1H), 1.91 (s, 3H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.12 (m, 1H), 0.80 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値４９３．１７８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４．０  Ｔｒ＝１．４８分（方法Ｂ）
【０３６５】
実施例１５２
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（（）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１３５】
2018525341.tif 000148
１５２Ａ：４−（イソブチルアミノ）シクロヘキサノール
【化１３６】
2018525341.tif 000149
ＭｅＯＨ（６１．３ｍｌ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサノン（３．５ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−アミン（３．３５ｍＬ，３３．７ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１時間加熱し、続いて室温に冷ました。水素化ホウ素ナトリウム（１．７４０ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応物を室温で終夜攪拌した。該溶媒を留去し、粗製物質をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に入れた。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１５２Ａ（４．０ｇ，２３．３５ｍｍｏｌ，収率７６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)  δ  5.30 (s, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 2.50 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 3H), 1.39 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 6H).
【０３６６】
製造１５２Ｂ．Ｎ−イソブチル−４−メトキシシクロヘキサンアミン
【化１３７】
2018525341.tif 000150
ＤＣＭ（５．８４ｍｌ）中の化合物１５２Ａ（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８１４ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）および炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６５ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得て、ＴＨＦ（１４７４μｌ）中に溶解させ、続いてＡｇ２Ｏ（７６８ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２１０μｌ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で終夜加熱した。該混合物を濾過した。濾液を濃縮し、続いてジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（７３７μｌ，２．９５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、該混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１５２Ｂ（３００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，収率７３．２％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)  δ  3.89 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.26 (m, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.10 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 6H).
【０３６７】
実施例１５２．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）フェノキシ）酢酸
実施例化合物１５２は、中間体化合物１Ｂではなく中間体化合物１５２Ｂを用いて、実施例１における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.54 (br. s., 1H), 3.17 (s, 3H), 2.96 (br. s., 1H), 2.59 (br. s., 1H), 1.96 (d, J=10.3 Hz, 3H), 1.91 (s, 4H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 1.16 (br. s., 2H), 1.09 - 0.93 (m, 2H), 0.80 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５２１．２０９、実測値［Ｍ＋Ｈ］５２２．０  Ｔｒ＝１．７７分．
（方法 B）
【０３６８】
実施例１５２
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（（）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１３８】
2018525341.tif 000151
１５２Ａ：４−（イソブチルアミノ）シクロヘキサノール
【化１３９】
2018525341.tif 000152
ＭｅＯＨ（６１．３ｍｌ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサノン（３．５ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−アミン（３．３５ｍＬ，３３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１時間加熱し、続いて室温に冷ました。水素化ホウ素ナトリウム（１．７４０ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応物を室温で終夜攪拌した。該溶媒を留去し、粗製物質をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に入れた。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１５２Ａ（４．０ｇ，２３．３５ｍｍｏｌ，収率７６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)  δ  5.30 (s, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 2.50 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 3H), 1.39 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 6H).
【０３６９】
製造１５２Ｂ．Ｎ−イソブチル−４−メトキシシクロヘキサンアミン
【化１４０】
2018525341.tif 000153
ＤＣＭ（５．８４ｍｌ）中の化合物１５２Ａ（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８１４ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）および炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６５ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物として得て、ＴＨＦ（１４７４μｌ）中に溶解させ、次いでＡｇ２Ｏ（７６８ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２１０μｌ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で終夜加熱した。該混合物を濾過した。濾液を濃縮し、続いてジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（７３７μｌ，２．９５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、該混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１５２Ｂ（３００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，収率７３．２％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)  δ  3.89 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.26 (m, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.10 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 6H).
【０３７０】
実施例１５２．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）フェノキシ）酢酸
実施例化合物１５２は、中間体化合物１Ｂではなく中間体化合物１５２Ｂを用いて、実施例１における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.54 (br. s., 1H), 3.17 (s, 3H), 2.96 (br. s., 1H), 2.59 (br. s., 1H), 1.96 (d, J=10.3 Hz, 3H), 1.91 (s, 4H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 1.16 (br. s., 2H), 1.09 - 0.93 (m, 2H), 0.80 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ５の理論値５２１．２０９  実測値［Ｍ＋Ｈ］５２２．０  Ｔｒ＝１．７７分（方法Ｂ）
【０３７１】
実験１５３
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド
【化１４１】
2018525341.tif 000154
実施例１５３．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド
室温でＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例化合物１（１５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロリド（１１．６９ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．２４ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．８９ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０１６ｍＬ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。粗製物質を下記条件でプレパラティブＬＣ−ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：５０−１００％ Ｂで５分間、続いて１００％ Ｂで２０分間保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、実施例化合物１５３（１０．７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，収率７１％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.69 (br. s., 2H), 1.52 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.31 (dt, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.11 (br. s., 4H), 0.99 (br. s., 1H), 0.81 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ３の理論値４９０．２１５  実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０．９  Ｔｒ＝２．３４分．（方法Ｂ）
【０３７２】
実施例１５４  ２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）アセトアミド
【化１４２】
2018525341.tif 000155
実施例１５４．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）アセトアミド
実施例化合物１５４は、オキサゾール−２−アミンを用いて、実施例１５３における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 6.61 - 6.48 (m, 1H), 4.73 (br. s., 2H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.68 (br. s., 2H), 1.52 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (br. s., 5H), 0.99 (br. s., 1H), 0.81 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ４の理論値５５７．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５５８．４  Ｔｒ＝２．４分（方法Ｂ）
【０３７３】
実施例１５５
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１４３】
2018525341.tif 000156
実施例１５５．２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド
実施例１５５は、チアゾール−２−アミンを用いて、実施例１５３における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.89 (d, J=15.5 Hz, 3H), 1.68 (br. s., 2H), 1.52 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.31 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.11 (br. s., 4H), 0.99 (br. s., 1H), 0.81 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの理論値５７３．１９８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５７３．９  Ｔｒ＝２．６３分（方法Ｂ）
【０３７４】
実施例１５６
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）フェニル）ウレア
【化１４４】
2018525341.tif 000157
１５６Ａ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−２−ニトロ−４−（オキサゾール−２−イルメトキシ）アニリン
室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェノール（５０ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサゾール−２−イルメタノール（１６．９５ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５８．３ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、０．１ｍＬのＴＨＦ中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４５．０ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物の色は褐色に変化した。反応液を室温で１６時間攪拌した。反応物の色はより薄くなった。該溶媒を留去し、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１５６Ａ（４４ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ，収率６８．２％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)  δ  7.73 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.02 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.90 - 2.66 (m, 3H), 1.91 - 1.71 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.49 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.13 (m, 4H), 1.13 - 0.98 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の理論値３７３．２００  実測値［Ｍ＋Ｈ］３７４．０
【０３７５】
実施例１５６．１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）フェニル）ウレア
実施例１５６は、化合物３２０Ａから、実施例３０１Ｂおよび３０１における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 1.92 (br. s., 2H), 1.69 (br. s., 2H), 1.52 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.31 (dt, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.12 (br. s., 4H), 0.99 (br. s., 1H), 0.81 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ３の理論値５１４．２１５  実測値［Ｍ＋Ｈ］５１５．５  Ｔｒ＝２．６６分
（方法 B）
【０３７６】
実施例１５７：
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）フェニル）ウレア
【化１４５】
2018525341.tif 000158
１５７Ａ：１−（オキサゾール−２−イル）エタノール
室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（オキサゾール−２−イル）エタノン（０．５ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５５ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。続いて、これをロータリー・エバポレーターにより該溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（オキサゾール−２−イル）エタノール（０．２２ｇ，１．９４５ｍｍｏｌ，収率４３．２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  8.03 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.77 (qd, J=6.6, 5.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 3H)
【０３７７】
実施例１５７：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）フェニル）ウレア
実施例化合物１５７は、１−（オキサゾール−２−イル）エタノールを用いて、実施例１５９における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.52 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 5H), 1.51 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.29 (dt, J=13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.11 (br. s., 4H), 0.99 (br. s., 1H), 0.80 (br. s., 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＦＮ４Ｏ３の理論値５２８．２３０  実測値［Ｍ＋Ｈ］５２９．５  Ｔｒ＝２．６９分（方法Ｂ）
【０３７８】
実施例１５８：
２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
【化１４６】
2018525341.tif 000159
１５８Ａ：４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−ニトロフェノール
２ドラムバイアル内の４−フルオロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ベンジルプロパン−１−アミン（５７０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１２０℃で３時間攪拌した。室温に冷ました。該混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体化合物１５８Ａ（７００ｍｇ，１．２２２ｍｍｏｌ，収率３８．４％）を橙色の液体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  7.39 - 7.12 (m, 13H), 7.03 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.44 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H) ＭＳ：分析．Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の理論値２８６．１３２  実測値［Ｍ＋Ｈ］２８７．２
【０３７９】
１５８Ｂ：エチル ２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）アセテート
室温でＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体化合物１５８Ａ（０．７ｇ，２．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．９５６ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモ酢酸エチル（０．４４９ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を６０℃で３時間加熱した。室温に冷まし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体化合物１５８Ｂ（４８０ｍｇ，１．２２４ｍｍｏｌ，収率５０．１％）を橙色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  7.42 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 7.15 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 3H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H) ＭＳ：分析．Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５の理論値３７２．１６９  実測値［Ｍ＋Ｈ］３７３．２
【０３８０】
１５８Ｃ：エチル ２−（３−アミノ−４−（ベンジル（プロピル）アミノ）フェノキシ）アセテート
エタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、および水（２．００ｍＬ）中の中間体化合物１５８Ｂ（４８０ｍｇ，１．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（２０７ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）、続いて亜鉛（８３８ｍｇ，１２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。該混合物をセライトに通して濾過した。濾液を分離漏斗に移した。該有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物１５８Ｃ（４２０ｍｇ，１．１０４ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  7.40 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.76 (t, J=7.3 Hz, 3H) ＭＳ：分析．Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の理論値３４２．１９４  実測値［Ｍ＋Ｈ］３４３．２
【０３８１】
実施例１５８：２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）酢酸
室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体化合物１５８Ｃ（２０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（２０．０４ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。ｐＨを濃ＨＣｌで５に調整した。粗製物質を下記条件でプレパラティブＬＣ−ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−８０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。実施例化合物１５８（２５．６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.66 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=11.1, 2.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 11H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.43 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 1.43 - 1.25 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H) ＭＳ：分析．Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４８５．１５２  実測値［Ｍ＋Ｈ］４８６．２  Ｔｒ＝２．６９分（方法Ｂ）
これらの化合物は、対応するイソシアネート化合物を用いて、実施例３２５における手順に従って得た。
【化１４７】
2018525341.tif 000160
【表９】
2018525341.tif 000161
（*）−方法Ｂ
【０３８２】
実施例１６３：
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４−クロロベンジル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１４８】
2018525341.tif 000162
実施例１６３：
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４−クロロベンジル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
実施例化合物１６３は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−メチルプロパン−１−アミンおよび４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて、実施例１５８における手順に従って得た。ＭＳ：分析．Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４の理論値５３３．１２８  実測値［Ｍ＋Ｈ］５３４．２  ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１．８４分（方法Ｂ）
【０３８３】
実施例１６４：
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４−クロロベンジル）（プロピル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１４９】
2018525341.tif 000163
実施例１６４：
２−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（４−クロロベンジル）（プロピル）アミノ）フェノキシ）酢酸
実施例化合物１６４は、Ｎ−（４−クロロベンジル）プロパン−１−アミンおよび４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて、実施例１５８における手順に従って得た。ＭＳ：分析．Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４の理論値５１９．１１３  実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０．５  ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１．７５分（方法Ｂ）
【０３８４】
実施例１６５：
２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）酢酸
【化１５０】
2018525341.tif 000164
実施例１６５：２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）酢酸
室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル ２−（３−アミノ−４−（ベンジル（プロピル）アミノ）フェノキシ）アセテート（２０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（３３．０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３．６ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．６８ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、続いてヒューニッヒ塩基（０．０５１ｍＬ，０．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。ｐＨを濃ＨＣｌで５に調整した。該混合物を０．４５μＭの膜に通して濾過した。濾液を下記条件でプレパラティブＬＣ−ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−８０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により精製した。実施例化合物１６５（２１．３ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，収率７３％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.91 (s, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 5H), 7.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.29 - 1.08 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H) ＭＳ：分析．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ４の理論値４８４．１５７  実測値［Ｍ＋Ｈ］４８５．２  ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１．７２分（方法Ｂ）
【０３８５】
実施例１６６： 
２−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェノキシ）酢酸
【化１５１】
2018525341.tif 000165
実施例化合物１６６は、２−（ｐ−トリル）酢酸を用いて、実施例１６５における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.80 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.11 (m, 9H), 7.03 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.20 - 0.99 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H)  ＭＳ：分析．Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４の理論値４４６．２１１  実測値［Ｍ＋Ｈ］４４７．３  ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１．７１分（方法Ｂ）
【０３８６】
実施例１６７： 
２−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（（４−クロロベンジル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）酢酸
【化１５２】
2018525341.tif 000166
この化合物は、エチル ２−（３−アミノ−４−（（４−クロロベンジル）（イソブチル）アミノ）フェノキシ）アセテートを用いて、実施例１６５における手順に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.83 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 3H), 6.55 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 1.51 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 6H) ＭＳ：分析．Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４の理論値５３２．１３３  実測値［Ｍ＋Ｈ］５３３．１  ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１．９１分（方法Ｂ）
【０３８７】
生物学的活性の評価
典型的な化合物をＩＤＯ活性の阻害について試験した。
【０３８８】
ＨＥＫ２９３細胞を、エレクトロポレーションによりヒトＩＤＯ１のｃＤＮＡを有するｐＣＤＮＡに基づく哺乳類発現ベクター（ＮＭ００２１６４．２）でトランスフェクトした。これらを１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有する培地（１０％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ）中で２週間培養した。ヒトＩＤＯ１タンパク質を安定して発現したＨＥＫ２９３細胞のクローンを、ＩＤＯ阻害アッセイのために選択し、増殖させた。
【０３８９】
前記ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞を、３８４ウェルのｂｌａｃｋ ｗａｌｌ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ組織培養プレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）内にＲＰＭＩ／フェノールレッドを含まない培地（１０％ ＦＢＳを含有）中に１ウェルにつき５０μＬあたり１０，０００個の細胞を播いた。次いで、１００ｎＬの一定濃度の化合物を、ＥＣＨＯ液体操作系を用いて各ウェルに加えた。該細胞を、５％ ＣＯ２における３７℃のインキュベーター内で２０時間インキュベートした。
【０３９０】
該化合物の処理は、トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．２％の最終濃度まで加えることにより停止した。該細胞プレートをさらに５０℃で３０分間インキュベートした。同等体積の上澄み液（２０μＬ）および氷酢酸中の０．２％（ｗ／ｖ）のエールリッヒ試薬（４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を新しい透明な底の３８４ウェルプレート内で混合した。このプレートを室温で３０分間インキュベートした。４９０ｎｍの吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
【０３９１】
化合物のＩＣ５０値は、１００パーセント阻害として、５００ｎＭの対照標準物質処理の数値、および０パーセント阻害として、化合物なしのＤＭＳＯ処理の数値を用いて算出した。
【０３９２】
１００ｎＭ以上のＩＣ５０を有する化合物を（＊）で示し、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物を（＊＊）で示し、５ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物を（＊＊＊）で示す。
【０３９３】
ＩＤＯアッセイの結果を下記の表に示す。
ＨＥＫヒトＩＤＯ−１
【表１０】
2018525341.tif 000167
2018525341.tif 000168
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【国際調査報告】
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