(57)【要約】  式（Ｉ）で表される２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル−安息香酸を合成する方法が記載されている。該式（Ｉ）において、置換基は、アルキル及び置換されているフェニルなどの基を表す（式（ＩＩ）−（Ｖ），（Ｖ）−（Ｉ））。    【化１】2018532741.tif 000011
2018532741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸を調製する方法であって、
（ａ）  第１段階において、１，３−ジクロロ−２−アルキル−４−トリフルオロメチルベンゼンを、ニッケル化合物、ホスフィンリガンド及びさらなる金属の存在下でシアニド源と反応させて、ベンゾニトリルを形成させ；
（ｂ）  第２段階において、該ベンゾニトリルを相間移動触媒の存在下でチオラートと反応させて、対応するチオエーテルを形成させ；
（ｃ）  第３段階において、該ニトリル基を加水分解して、カルボキシル基とし；
（ｄ）  第４段階において、該チオ基を、場合により酸化触媒の存在下で、酸化し；
【化１】
2018532741.tif 000007
及び、
（ｅ）  ここで、置換基は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｍは、リチウム、ナトリウム又はカリウムであり；
ｎは、１又は２であり；
ｓは、１、２又は３である；
前記方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シアニド源として、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム又はアセトンシアノヒドリンを使用する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記シアニド源を、一般式（ＩＩ）で表される化合物に基づいて、１：１〜１．５：１のモル比で使用する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ニッケル触媒を製造するために、一般式（ＩＩ）で表される化合物に基づいて、０．５〜５モル％の量の塩化ニッケル（ＩＩ）又は臭化ニッケル（ＩＩ）及び０．５〜１０モル％の量の前記ホスフィンリガンドを使用する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ホスフィンリガンドとして、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ｄｐｅｐｈｏｓ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）又はｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）を、前記ニッケル化合物に基づいて１．５：１〜３：１のモル比で使用する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ホスフィンリガンドとして、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ｄｐｅｐｈｏｓ）を使用する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
還元剤として、式（ＩＩ）で表される化合物に基づいて、２〜１０モル％の亜鉛を使用する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
いずれの場合にも一般式（Ｖａ）で表される化合物に基づいて、酸化触媒として、Ｎａ２ＷＯ４を５〜１５モル％の量で使用し、及び、過酸化水素を３〜８モル当量の量で使用する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩａ）
【化２】
2018532741.tif 000008
〔式中、Ｒ１＊は、エチル、ｎ−プロピル又はフェニルである〕
で表される化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩａ）：
【化３】
2018532741.tif 000009
〔式中、Ｒ１＊は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルである〕
で表される化合物。
【請求項１２】
Ｒ１＊がメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｖ）
【化４】
2018532741.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は、メチルであり；及び、
Ｒ２は、メチル又はエチルである〕
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬活性化合物を調製するための中間体として有用な２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸類を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
調製するのに２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸類が必要な農薬活性化合物は、多くの文献から知られている。例えば、除草活性を示す４−（４−トリフルオロメチル−３−チオベンゾイル）ピラゾール類は、ＷＯ２００８／１２５２１４Ａ１から知られている。除草活性を示すＮ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アリールカルボキサミド類（これは、ＷＯ２００８／１２５２１４Ａ１に開示されている化合物における置換パターンと同様の置換パターンをフェニル環において有しているものを包含する）は、ＷＯ２０１２／１２６９３２Ａ１から知られている。
【０００３】
ＷＯ２００８／１２５２１４Ａ１には、化合物２−メチル−４−トリフルオロメチル−３−メチルスルホニル安息香酸を調製する方法も開示されている。この調製方法においては、３−フルオロ−２−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸を水素化ナトリウム及びナトリウムチオメチラートと反応させて、２−メチル−３−メチルチオ−４−トリフルオロメチル安息香酸を形成させ、それを、次に酸化して、２−メチル−３−メチルスルホニル−４−トリフルオロメチル安息香酸とする。
【０００４】
この調製方法の不利点は、３−フルオロ−２−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸を使用すること（この３−フルオロ−２−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸は、フェニル環上のフッ素置換基に起因して、複雑な方法で調製しなければならない）、及び、メチル基を導入すること（該メチル基は、少なくとも２モル当量のブチルリチウムを低温で用いて３−フルオロ−２−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸を金属化し、その後、毒性を有するヨウ化メチルと反応させることによって導入する）である。この調製方法は、複雑であり、加えて、メチル基の導入における収率が低い（理論値の５０．７％）ことに起因して非経済的である。
【０００５】
遷移金属が触媒するクロロ芳香族化合物のシアノ化とそれに続くシアノ基の酸基への加水分解を用いて置換されている安息香酸を調製する方法も、同様に知られている。触媒としては、多くの場合、特に、パラジウム化合物及びニッケル化合物が使用され、ここで、ニッケル触媒が、著しく低価格であるという理由で、経済的な観点から好ましい。Ｎｉ（ＰＰｈ３）３又は［アリール−Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ］の存在下でシアン化ナトリウムを用いるハロゲン化アリールのニッケルが触媒するシアノ化は、知られている（Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．，  ５４，  １９７３，  Ｃ５７）。トリフルオロメチルで置換されているハロ芳香族化合物のシアノ化も、同様に知られている。かくして、例えば、「Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  ６１  （１９８８）  １９８５−１９９０」には、ＮｉＢｒ２（ＰＰｈ３）２と金属亜鉛の存在下でシアン化カリウムを用いてメタ−クロロベンゾトリフルオリド又はパラ−クロロベンゾトリフルオリドを反応させて、メタ−トリフルオロメチルベンゾニトリル又はパラ−トリフルオロメチルベンゾニトリルを形成させることが記載されている。ここで、さらなるリガンドとして、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、並びに、さらに、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）が使用されたが、ｄｐｐｆ及びＰＰｈ３のみが有効であることが分かった。ＣＮ１０２０１０３５１には、ＮｉＢｒ２（ＰＰｈ３）２の存在下でシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムを用いて２，４−ジクロロベンゾトリフルオリドをシアノ化することによって２−フルオロ−４−シアノトリフルオロメチルベンゼンを調製する方法が記載されている。しかしながら、上記文献における開示は、ハロゲン化アリールの触媒によるシアノ化が、多くの場合、不充分な収率でしか進行しないということを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００８／１２５２１４Ａ１号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１２／１２６９３２Ａ１号
【特許文献３】中国特許出願公開第１０２０１０３５１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．，  ５４，  １９７３，  Ｃ５７
【非特許文献２】Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  ６１  （１９８８）  １９８５−１９９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、従来技術から知られている調製方法の不利点を克服する、２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸類を調製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１，３−ジクロロ−２−アルキル−４−トリフルオロメチルベンゼンをニッケル化合物、ホスフィンリガンド及びさらなる金属の存在下でシアノ化し、得られたベンゾニトリルをチオール化し、そのニトリル基を加水分解し、次いで、そのチオ基を酸化することによって、２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸類を安価に且つ高い収率で調製することができるということが分かった。
【００１０】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）で表される２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸を調製する方法を提供し、
ここで、
（ａ）  第１段階において、１，３−ジクロロ−２−アルキル−４−トリフルオロメチルベンゼンを、ニッケル化合物、ホスフィンリガンド及びさらなる金属の存在下でシアニド源と反応させて、ベンゾニトリルを形成させ；
（ｂ）  第２段階において、該ベンゾニトリルを相間移動触媒の存在下でチオラートと反応させて、対応するチオエーテルを形成させ；
（ｃ）  第３段階において、該ニトリル基を加水分解して、カルボキシル基とし；
（ｄ）  第４段階において、該チオ基を、場合により酸化触媒の存在下で、過酸化水素を用いて酸化し；
【化１】
2018532741.tif 000003
【００１１】
及び、
（ｅ）  ここで、置換基は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｍは、リチウム、ナトリウム又はカリウムであり；
ｎは、１又は２であり；
ｓは、１、２又は３である。
【００１２】
本発明の調製方法を実施するのに必要とされる式（ＩＩ）で表される化合物は、当業者には一般に知られている方法で得ることができる。かくして、例えば、ＷＯ２００５／０４４００７Ａ１には、式（ＩＩ）〔式中、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルである〕で表される類似した化合物の調製が記載されている。式（ＩＩ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである〕で表される化合物は、例えば、リチウムジイソプロピルアミドを用いて２，４−ジクロロベンゾトリフルオリドを脱プロトン化し、次いで、硫酸ジアルキルを用いてアルキル化することによって、調製することができる。ＧＢ２１９４２３５Ａには、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルトルエン類を調製する方法が記載されている。
【００１３】
本発明の調製方法の重要な有利点は、収率が高いこと、安価な試薬を使用すること、及び、廃棄物の量が少ないことである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）において、３個以上の炭素原子を有しているアルキルラジカルは、直鎖又は分枝鎖であることができる。アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又は２−ブチルなどである。
【００１５】
本発明の調製方法においては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、メチルである。
【００１６】
本発明の調製方法の第１段階において、シアニド源として、無機シアニド、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化マグネシウム、シアン化カルシウム、シアン化亜鉛又はヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムなど、及び、有機シアノ化合物、例えば、シアノヒドリン類などを使用することができる。好ましいのは、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム及びアセトンシアノヒドリンである。特に好ましいのは、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムである。該シアニド源は、純粋な物質として、一度に全て添加することができるか、又は、少量ずつ添加することができきる。場合により、シアニド源の溶液を、例えば、３０％強度シアン化ナトリウム水溶液として、添加することも可能である。好ましいのは、その反応混合物の中に式（ＩＩ）で表される化合物に基づいて１〜１０モル％の水が存在しているような反応である。特に好ましいのは、１．５〜５モル％である。
【００１７】
該シアニド源は、一般式（ＩＩ）で表される化合物に基づいて、０．７：１〜２：１のモル比で使用する。好ましくは、１．５：１〜１：１の量で使用し、特に好ましくは、１．２：１〜１．１：１の量で使用する。
【００１８】
本発明の調製方法の第１段階における反応は、一般に、溶媒の中で実施する。好ましいのは、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ブチロニトリル及びイソプロパノールである。特に好ましいのは、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ及びメチルエチルケトンである。
【００１９】
本発明の調製方法の第１段階においては、ホスフィンリガンドと組み合わせるニッケル化合物として、ニッケル（０）化合物及びニッケル（ＩＩ）化合物、例えば、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）、ビス（シクロペンタジエニル）ニッケル、メタリルニッケルクロリド二量体、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート、硝酸ニッケル（ＩＩ）などを使用することができる。好ましいのは、塩化ニッケル（ＩＩ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）であり、特に好ましいのは、臭化ニッケル（ＩＩ）である。触媒活性を有するそのようなニッケル化合物は、一般式（ＩＩ）で表される化合物に基づいて、０．１〜２０モル％の量で使用する。好ましいのは、０．５〜５モル％であり、特に好ましくは、１〜２モル％である。
【００２０】
本発明の調製方法の第１段階においては、ホスフィンリガンドとして、以下のものを使用することができる：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−６，６’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−５，５’−ビ−１，４−ベンゾジオキシン、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ｄｐｅｐｈｏｓ）、トリフェニルホスフィン、トリフルフリルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、Ｐ（ｔＢｕ３）、Ｃａｔａｘｃｉｕｍ  Ａ。好ましくは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ｄｐｅｐｈｏｓ）を使用する；特に好ましいのは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）及びビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ｄｐｅｐｈｏｓ）である。極めて特に好ましいのは、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ｄｐｅｐｈｏｓ）である。
【００２１】
該ホスフィンリガンドは、該ニッケル化合物に基づいて、１：１〜５：１のモル比で使用する。それらは、好ましくは、１．５：１〜３：１のモル比で使用し、特に好ましくは、２：１のモル比で使用する。
【００２２】
該ニッケル（ＩＩ）錯体は、亜鉛、マグネシウム又はマンガン（好ましくは、亜鉛）などの金属を添加することで還元することによって活性化させる。式（ＩＩ）で表される化合物に基づいた該金属の量は、１〜２０モル％である。好ましくは、２〜１０モル％を使用し、特に好ましくは、６モル％を使用する。該金属は、粉末形態で使用するか、又は、微細な削り屑の形態で使用する。使用するニッケル（ＩＩ）塩は、還元後、ホスフィンリガンドと実際的な活性触媒を形成する。該触媒は、独立して調製し得るか、又は、その場で形成させることができる。該触媒の活性が反応の過程において著しく低下したとしても、さらなる還元剤（１−５モル％）を添加することによって、再度高めることができる。
【００２３】
本発明の調製方法の第１段階における反応は、一般に、２５〜１００℃の温度で実施し、好ましくは、６０〜９０℃の温度で実施し、特に好ましくは、７０〜９０℃の温度で実施する。該反応は、加圧下又は減圧下で実施することも可能である。
【００２４】
本発明の調製方法の第２段階において、一般式（ＩＶ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に基づいて、１：１〜２：１モル当量の比率で使用する。好ましくは、１．１：１〜１．５：１を使用し、特に好ましくは、１．３：１を使用する。
【００２５】
一般式（ＩＶ）で表される化合物は、その場で、又は、別の場所で、対応するチオールと塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属アルコキシド、及び、有機塩基）から調製することができる。適切な塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ，ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、トリアルキルアミン、アルキルピリジン、ホスファゼン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンである。
【００２６】
本発明の調製方法の第２段階の反応は、溶媒の中で実施することもできる。好ましいのは、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン及び水である。
【００２７】
相間移動触媒（ＰＴＣ）としては、アンモニウム塩又はホスホニウム塩、例えば、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド、テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムヨージド、Ａｌｉｑｕａｔ  ＨＴＡ−１（登録商標）、Ａｌｉｑｕａｔ  １３４（登録商標）、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、ジメチルドデシルベンジルアンモニウムクロリド、トリブチルヘキサデシルアンモニウムクロリド、トリブチルヘキサデシルアンモニウムブロミド、トリブチルテトラデシルホスホニウムクロリド及びトリブチルテトラデシルホスホニウムブロミドなどを使用する。好ましいのは、Ａｌｉｑｕａｔ  １３４（登録商標）及びトリブチルテトラデシルホスホニウムクロリドである。該相間移動触媒は、通常、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に基づいて、０．１〜１０モル％の量で使用する。好ましいのは、１〜６モル％であり、特に好ましくは、２〜４モル％である。
【００２８】
本発明の調製方法の第２段階における反応は、一般に、１０〜７０℃の温度で実施し、好ましくは、５０〜６０℃の温度で実施する。
【００２９】
本発明の調製方法の第３段階におけるカルボキシル基を形成させるためのニトリル基の加水分解は、鉱酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４）若しくは有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸）の存在下における酸性条件下で実施するか、又は、好ましくは、無機塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ）若しくは有機塩基（例えば、トリアルキルアミン、アルキルピリジン、ホスファゼン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ））の存在下における塩基性条件下で実施する．好ましいのは、無機塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などである。
【００３０】
本発明の調製方法の第３段階における反応は、一般に、２０〜２００℃の温度で実施し、好ましくは、７０〜１５０℃の温度で実施し、特に好ましくは、１１０〜１３０℃の温度で実施する。
【００３１】
本発明の調製方法の第３段階の反応は、一般に、溶媒の中で実施する。適切な溶媒は、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノール）であり、並びに、さらに、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン又はトルエン）も適しており、ここで、該脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素はフッ素又は塩素などのヘテロ原子で置換されることができる（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン）。可能性を有するさらなる溶媒は、以下のものである：エーテル類、例えば、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン及びＴＨＦ；アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）；及び、そのような溶媒の混合物。好ましいのは、水及びアルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）である。特に好ましいのは、メタノール及びｎ−ブタノールである。
【００３２】
本発明の調製方法の第４段階において、化合物（Ｖａ）のチオ基を、場合により酸化触媒の存在下で、過酸化水素を用いて酸化する。適切な酸化触媒は、Ｎａ２ＷＯ４、Ｎａ２ＭｏＯ４及びそれらの水和物であり、並びに、さらに、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸）と組み合わされた硫酸も適している。
【００３３】
該酸化触媒は、一般式（Ｖａ）で表される化合物に基づいて、１〜２０モル％の量で使用する。好ましいのは、５〜１５モル％であり、特に好ましくは、１０モル％である。
【００３４】
過酸化水素は、一般式（Ｖａ）で表される化合物に基づいて、２〜１０モル当量の量で使用し、好ましくは、３〜８モル当量の量で使用し、特に好ましくは、３．５〜５モル当量の量で使用する。該過酸化水素は、通常、２０−３５％強度の水溶液として使用する。
【００３５】
本発明の調製方法の第４段階における反応は、一般に、３０〜１００℃の温度で実施し、好ましくは、４０〜９５℃の温度で実施し、特に好ましくは、７０〜９５℃の温度で実施する。
【００３６】
本発明の調製方法の第４段階の反応は、一般に、溶媒の中で実施する。適切な溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸、ギ酸、水であり、及び、さらに、酢酸又はギ酸と水の混合物も適している。好ましいのは、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸、ギ酸、水、及び、さらに、酢酸又はギ酸と水の混合物である。特に好ましいのは、トルエン、酢酸ブチル、水、及び、さらに、酢酸又はギ酸と水の混合物である。
【００３７】
式中のＲ１が特定の置換基を表す式（ＩＩ）で表される化合物は新規であり、そして、本発明の調製方法の第１段階のための出発物質として極めて適している。従って、本発明は、式（ＩＩａ）
【化２】
2018532741.tif 000004
【００３８】
〔式中、
Ｒ１＊は、クロロ、フルオロ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ２−Ｃ４−アルキルであり；
ｓは、１、２又は３である〕
で表される化合物も提供する。
【００３９】
式（ＩＩａ）〔式中、Ｒ１＊は、エチル、ｎ−プロピル又はフェニルである〕で表される化合物が好ましい。
【００４０】
式中のＲ１が特定の置換基を表す式（ＩＩＩ）で表される化合物は新規であり、そして、本発明の調製方法の第２段階のための出発物質として極めて適している。本発明は、式（ＩＩＩａ）
【化３】
2018532741.tif 000005
【００４１】
〔式中、
Ｒ１＊は、クロロ、フルオロ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｓは、１、２又は３である〕
で表される化合物も提供する。
【００４２】
式（ＩＩＩａ）におけるＲ１＊は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はフェニルである。式（ＩＩＩａ）におけるＲ１＊は、特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はフェニルである。式（ＩＩＩａ）におけるＲ１＊は、極めて特に好ましくは、メチルである。
【００４３】
式（Ｖ）で表される化合物は新規であり、そして、本発明の調製方法の第３段階のための出発物質として極めて適している。従って、本発明は、式（Ｖ）
【化４】
2018532741.tif 000006
【００４４】
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｓは、１、２又は３である〕
で表される化合物も提供する。
【００４５】
好ましくは、式（Ｖ）におけるＲ１及びＲ２は、それぞれ、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルである。特に好ましくは、Ｒ１はメチルであり、及び、Ｒ２はメチル又はエチルである。
【００４６】
以下の実施例によって、本発明について例証する。
【実施例】
【００４７】
２−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
段階１：  ３−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（変形態様１）
アルゴン雰囲気下、０．４４ｇのＮｉＢｒ２（２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）及び２．１５ｇのＤＰＥＰｈｏｓ（４ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）を、０．３９ｇの亜鉛粉末（６ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）と一緒に、反応容器の中に入れる。２００ｍＬのアセトニトリルを添加し、撹拌しながらその内部温度を５０℃まで昇温させる。４４分間経過した後、その内部温度を１０℃まで低下させる。その温度で４８分間経過した後、２，４−ジクロロ−３−メチルトリフルオロメチルベンゼン（２２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、その後、シアン化ナトリウム（５．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。その内部温度を８０℃まで昇温させ、その反応混合物を１８時間強く撹拌する。冷却後、その反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、ヘプタン及び極めて希薄なＮａＯＨと混合させる。その二相混合物を濾過し、その有機相を分離し、その水相をヘプタンで１回洗浄する。その有機相を合して水で１回洗浄し、次いで、減圧下で完全に蒸発させる。これによって、３−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルが９０％の収率で得られる。
【００４８】
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．１（Ｍ）；１９９．１（Ｍ−ＨＦ）；１８４．１（Ｍ−Ｃｌ）。
【００４９】
段階１：  ３−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（変形態様２）
アルゴン雰囲気下、２．９６ｇのＮｉＢｒ２−ＤＰＥＰｈｏｓ錯体（３．９ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）及び２．１１ｇのＤＰＥＰｈｏｓ（３．０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を、１．０４ｇの亜鉛粉末（１５．７ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）と一緒に、反応容器の中に入れる。４００ｍＬのアセトニトリルを添加し、撹拌しながらその内部温度を５０℃まで昇温させる。２０分間経過した後、その内部温度を２５℃まで低下させ、２，４−ジクロロ−３−メチルトリフルオロメチルベンゼン（９１．６ｇ、３９１．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、その後、シアン化ナトリウム（２３．０３ｇ、４６９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、亜鉛（０．５３ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）及び水（０．１６ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ、２．３ｍｏｌ％）を添加する。その内部温度を８０℃まで昇温させ、その反応混合物を７時間強く撹拌する。次いで、亜鉛（０．５３ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を再度添加し、その混合物をさらに１３時間強く撹拌する。冷却後、その反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、メチルシクロヘキサン及び極めて希薄なＮａＯＨと混合させる。その二相混合物を濾過し、その有機相を分離する。後者を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下で完全に蒸発させる。これによって、３−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルが８９％の収率で得られる。
【００５０】
段階２：  ２−メチル−３−（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２１．４ｇの３−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８８．７ｍｍｏｌ、１当量）を５０℃で反応容器の中に入れる。２１％強度ＮａＳＭｅ水溶液（３８．５ｍＬ、１１５．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、その後、トリブチルテトラデシルホスホニウムクロリド（７７３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を添加する。その混合物を５０〜５３℃で１６．５時間撹拌し、その後、該反応のＧＣによるモニタリングは、目標生成物に完全に変換されたことを示す。その混合物を冷却し、ＭＴＢＥと水の混合物と混合させる。相を分離し、その有機相を水で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄する。次いで、その有機相を減圧下で完全に蒸発させる。これによって、２３．７ｇの２−メチル−３−（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルが得られる（定量的ＮＭＲによる純度：８８％、定量的収率）。
【００５１】
段階３：  ２−メチル−３−（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
１２．７５ｇ（３１８．８ｍｍｏｌ、３．５当量）の固体ＮａＯＨ、１２．７５ｍＬの水及び１０５ｍＬのｎ−ブタノールを２３．４ｇの２−メチル−３−（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（純度：９０％、９１ｍｍｏｌ、１当量）に添加する。その混合物を浴温度１２５°の油浴の中で５時間加熱し、その後、該反応のＲＰ−ＨＰＬＣによるモニタリングは、完全な変換を示す。その混合物を室温まで冷却し、水と混合させ、そして、その溶媒混合物を減圧下で除去する。その混合物を水で再度稀釈し、ｎ−ブタノールを可能な限り完全に除去するために蒸発させる。次いで、少量の水を添加し、その混合物を、冷却しながら、濃水性ＨＣｌを用いて酸性化する。生じた脂っこい固体は、撹拌下で、時間の経過とともにさらに固化する。その混合物を氷浴の中で冷却し、濾過し、冷水で洗浄する。その濾過ケーキを５０ｍＬのヘプタンで２回洗浄し、次いで、乾燥させる。これによって、２３．１ｇの２−メチル−３−（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（定量的ＮＭＲによる純度：８９％、収率９０％）が白色の固体として得られる。
【００５２】
段階４：  ２−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（変形態様１）
２−メチル−３−（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（９．６ｇ、３８ｍｍｏｌ、１当量）を６０ｍＬの酢酸ｎ−ブチルに溶解させ、１．１ｇ（３．８ｍｍｏｌ、０．１当量）のタングステン酸ナトリウム二水和物を添加する。その混合物を激しく撹拌し、加熱して５５℃とする。１６．２ｍＬ（１９０ｍｍｏｌ、５当量）の３５％強度過酸化水素溶液を、内部温度５５−６０°で、シリンジポンプによって２時間かけて計量供給する。その混合物をその温度で８〜１０時間さらに撹拌する。次いで、その混合物を冷却し、希ＨＣｌを用いてｐＨ＝０とする。その反応溶液を６０℃に加熱し、熱いうちに相を分離する。酢酸ｎ−ブチルの大部分を減圧下で除去する。形成された濃厚なスラリーを冷却し、少量のトルエンと混合させる。沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。これによって、８．７ｇの２−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（収率８１％）が白色の固体として得られる。
【００５３】
段階４：  ２−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（変形態様２）
２−メチル−３−（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１２．５ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１当量）を２２５ｍＬの水と５６ｍＬの酢酸に懸濁させる。次いで、１１ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）のタングステン酸ナトリウム二水和物を添加する。その混合物を激しく撹拌し、９５℃に加熱する。次いで、１９４ｇ（１．５７５ｍｏｌ、３．５当量）の２７．６％強度過酸化水素溶液を、内部温度９５°で、シリンジポンプによって４時間かけて計量供給する。その混合物をその温度で６時間さらに撹拌する。次いで、その混合物を２℃まで冷却し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。これによって、１２０ｇの２−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（収率９５％）が白色の固体として得られる。
【００５４】
式（ＩＩ）で表される化合物の調製に関する実施例
実施例１：  ２，４−ジクロロ−３−メチルベンゾトリフルオリドの調製
ＴＨＦの中のリチウムジイソプロピルアミドの１モル溶液（０．６ｍｏｌ）を、２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド（１０７ｇ、０．５ｍｏｌ）と硫酸ジメチル（７５．６ｇ、０．６ｍｏｌ）を５００ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、−５０℃でゆっくりと滴下して加えた。その混合物を−５０℃で２時間撹拌し、２０℃まで昇温させた。次いで、水溶液としての２００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと滴下して加え、次いで、ＴＨＦを減圧下４０℃で除去した。その生成物を３００ｍＬのヘキサンで抽出し、その抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。ヘキサンを４０ｍｂａｒの減圧下で除去した。これによって、１１０ｇの混合物が得られ、この混合物は、ＧＣ／ＭＳ分析によれば、７８％の２，４−ジクロロ−３−メチルベンゾトリフルオリド、１０％の２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド（出発物質）及び１２％の２，４−ジクロロ−３−エチルベンゾトリフルオリドを含んでいた。−３０℃でメタノールから結晶化させることによって、所望の生成物を純粋な形態で得ることができる。
【００５５】
収量：７３ｇ（理論値の６４％）。Ｍ．ｐ．３０−３２℃。Ｂ．ｐ．８２−８４℃／８ｍｂａｒ。
【００５６】
実施例２：  ２，４−ジクロロ−３−エチルベンゾトリフルオリドの調製（変形態様１）
２，４−ジクロロ−３−エチルベンゾトリフルオリド
ＴＨＦの中のリチウムジイソプロピルアミドの１モル溶液（１．１ｍｏｌ）を、２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド（１０７ｇ、０．５ｍｏｌ）と硫酸ジメチル（１３８ｇ、１．１ｍｏｌ）を５００ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、−５０℃でゆっくりと滴下して加えた。その混合物を−５０℃で２時間撹拌し、２０℃まで昇温させた。次いで、水溶液としての１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと滴下して加え、次いで、ＴＨＦを減圧下４０℃で除去した。その生成物を３００ｍＬのヘキサンで抽出し、その抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。その溶液を４０ｍｂａｒの減圧下で濃縮した。これによって、１２５ｇの混合物が得られ、この混合物は、ＧＣ／ＭＳ分析によれば、２５％の２，４−ジクロロ−３−メチルベンゾトリフルオリド、５％の２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド（出発物質）及び（７０％）の２，４−ジクロロ−３−エチルベンゾトリフルオリドを含んでいた。Ｖｉｇｒｅｕｘカラムを使用して減圧下で蒸留することによって、所望の生成物を精製することができる。
【００５７】
収量：６９ｇ（理論値の５８％）。Ｂ．ｐ．１１４−１１８℃／１５ｍｂａｒ。
【００５８】
２，４−ジクロロ−３−メチルベンゾトリフルオリドの調製（変形態様２）
ＴＨＦの中のリチウムジイソプロピルアミドの１モル溶液（０．６ｍｏｌ）を、２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド（１０７ｇ、０．５ｍｏｌ）と硫酸ジエチル（９２．４ｇ、０．６ｍｏｌ）を５００ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、−５０℃でゆっくりと滴下して加えた。その混合物を−５０℃で２時間撹拌し、２０℃まで昇温させた。次いで、水溶液としての１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと滴下して加え、次いで、ＴＨＦを減圧下４０℃で除去した。その生成物を３００ｍＬのヘキサンで抽出し、その抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。その溶液を４０ｍｂａｒの減圧下で濃縮した。これによって、１１６ｇの混合物が得られ、この混合物は、ＧＣ／ＭＳ分析によれば、７８％の２，４−ジクロロ−３−エチルベンゾトリフルオリドを含んでいた。Ｖｉｇｒｅｕｘカラムを使用して減圧下で蒸留することによって、所望の生成物を精製することができる。
【国際調査報告】
2018532741.tif 000012
2018532741.tif 000013
2018532741.tif 000014
2018532741.tif 000015
2018532741.tif 000016
2018532741.tif 000017