(57)【要約】  皮膚毒性および他の皮膚障害の治療のためのベルベリンを含む医薬組成物の使用。
2018518507.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的療法および／または免疫療法により誘発される皮膚毒性を治療および／または予防する方法であって、ベルベリンまたはその生物学的に等価の類似体の薬学的に有効な量を前記治療および／または予防を必要とする患者へ投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記標的療法が、ＥＧＦＲ阻害剤、マルチチロシンキナーゼ（ＭＴＫ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ血管新生阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ／ｃ−ｍｅｔ阻害剤、マルチキナーゼＡｂｌ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびＲＸＲ作動薬からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記免疫療法が、がんワクチン、サイトカイン薬剤、細胞療法、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤および免疫チェックポイントタンパク質刺激剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記皮膚毒性が、丘疹膿疱性皮疹、斑状丘疹性皮疹、紅斑、毛細血管拡張性赤ら顔、爪囲炎および亀裂、体毛変化、乾皮症、粘膜炎、掻痒症ならびに手足皮膚反応からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ベルベリンの生物学的に等価の類似体が、ジャトロリジン、パルマチン、コプチシン、９−デメチルベルベリン、９−デメチルパルマチン、１３−ヒドロイ（ｈｙｄｒｏｙ）ベルベリン、ベルベルビン、パルマトルビン、９−Ｏ−エチルベルベルビン、９−Ｏ−エチル−１３−エチルベルベルビン、１３−メチルジヒドロベルベリンＮ−メチル塩、テトラヒドロプロトベルベリンおよびそのＮ−メチル塩、ならびに９−ラウロイルベルベルビンクロリドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ベルベリンの生物学的に等価の類似体が、パルマチンまたはコプチシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
標的療法および／または免疫療法により誘発される皮膚毒性を治療および／または予防する方法であって、ベルベリンまたはその生物学的に等価の類似体を含む局所用医薬組成物の薬学的に有効な量を皮膚患部に局所適用することを含む、方法。
【請求項８】
前記標的療法が、ＥＧＦＲ阻害剤、マルチチロシンキナーゼ（ＭＴＫ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ血管新生阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ／ｃ−ｍｅｔ阻害剤、マルチキナーゼＡｂｌ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびＲＸＲ作動薬からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記免疫療法が、がんワクチン、サイトカイン薬剤、インターフェロン、インターロイキン−２、細胞療法、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤および免疫チェックポイントタンパク質刺激剤からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記皮膚毒性が、丘疹膿疱性皮疹、斑状丘疹性皮疹、紅斑、毛細血管拡張性赤ら顔、爪囲炎および亀裂、体毛変化、乾皮症、粘膜炎、掻痒症ならびに手足皮膚反応からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ベルベリンの生物学的に等価の類似体が、ジャトロリジン、パルマチン、コプチシン、９−デメチルベルベリン、９−デメチルパルマチン、１３−ヒドロイ（ｈｙｄｒｏｙ）ベルベリン、ベルベルビン、パルマトルビン、９−Ｏ−エチルベルベルビン、９−Ｏ−エチル−１３−エチルベルベルビン、１３−メチルジヒドロベルベリンＮ−メチル塩、テトラヒドロプロトベルベリンおよびそのＮ−メチル塩、ならびに９−ラウロイルベルベルビンクロリドからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
ベルベリンの生物学的に等価の類似体が、パルマチンまたはコプチシンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
局所用医薬組成物が、ベルベリンまたはその生物学的に等価の類似体を少なくとも０．０２％ｗ／ｗ含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
局所用医薬組成物が、ベルベリンまたはその生物学的に等価の類似体を約０．１％〜約２％ｗ／ｗ含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
ベルベリンまたはベルベリンの生物学的に等価の類似体が、薬学的に許容可能な主要有効成分である、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
ベルベリンまたはベルベリンの生物学的に等価の類似体が、唯一の薬学的に許容可能な有効成分である、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
局所用医薬組成物が、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、懸濁液、乳剤、フォーム剤、パッチ剤、散剤およびリニメント剤の形態である、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
赤ら顔関連皮膚障害は、症状の類似性および可能性のある病因が共通しており、酒さ、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、光線皮膚炎および接触皮膚炎を含む。これら赤ら顔関連状態は、熱感や過敏な感覚から、強烈な感受性を伴う赤ら顔または灼熱感に及び得る。赤ら顔関連皮膚障害を有する患者は、環境因子および局所因子に対し過度の感受性を示すことが多い。ステロイド誘発性酒さ様皮膚炎（またはステロイド酒さ）は、毛細血管拡張を伴うまたは伴わない紅斑性および浮腫性基部を有する丘疹性または膿疱性病変であり、局所用ステロイドの顔への長期適用によって生じ、または局所用ステロイド中断後のリバウンド状態として生じる。
【０００２】
皮膚毒性は、標的療法または免疫療法に伴う知られている皮膚有害事象であり、赤ら顔関連皮膚障害と同様の症状および可能性のある病因を共有する。上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、マルチチロシンキナーゼ（ＭＴＫ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ血管新生阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ／ｃ−ｍｅｔ阻害剤、マルチキナーゼＡｂｌ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）作動薬のような標的療法；がんワクチン、サイトカイン薬剤（例えば、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロンおよびインターロイキン−２（ＩＬ−２））、細胞療法（例えば、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）改変（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）末梢血リンパ球（ＰＢＬ）およびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変ＰＢＬ）、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴ）および免疫チェックポイントタンパク質刺激剤（例えば、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＢＩＴＲ、ＣＤ２７、ＴＷＥＡＫＲ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ−１およびＣＤ−４０）のような免疫療法；または上記療法のいずれかの組合せが、丘疹膿疱性皮疹、斑状丘疹性皮疹、紅斑、毛細血管拡張性赤ら顔、爪囲炎および亀裂、体毛変化、乾皮症、粘膜炎、掻痒症ならびに手足皮膚反応を含む毒性を誘発すると考えられており、これらは患者の９０％超で起こることもあり、またスタフィロコッカス・アウレウス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）のような細菌と重感染を起こすこともある（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ、Ｋｒｏｔｈら、Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＥＧＦＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−ａｐｐｅａｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｄｔｓｃｈ  Ｍｅｄ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ  ２０１０；Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ、Ｍａｉｔｌａｎｄら、Ａ  ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ＥＧＦＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＭＡＳＣＣ  ｓｋｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｓｔｕｄｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ、２０１０；Ｃｕｒｒｙ、Ｔｏｒｒｅｓ−Ｃａｂａｌａら、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｓｈａｒｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｓｋｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４；Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｓ．Ｗｅｂｅｒら、Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３３巻、２０１５；Ｇｒａｃｅ  Ｋ．ＤｙおよびＡｌｅｘ  Ａ．Ａｄｊｅｉ、Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ、Ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ、��ｎｄ  Ｍａｎａｇｉｎｇ  Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ、６３巻、２０１３；Ａｈｍａｄ  Ｔａｒｈｉｎｉ、Ｉｍｍｕｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ＣＴＬＡ−４  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｔｈｅ  Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ、２０１３；Ｊ  Ｌａｒｋｉｎら、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ａｎｄ  Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｏｒ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  Ｍｅｌａｎｏｍａ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３７３巻、２０１５）。このような皮膚毒性の組織病理学的所見は、しばしば炎症が伴い、これがざ瘡状皮疹をもたらすことを示した。丘疹膿疱性皮疹は、セツキシマブ（患者の８３％）およびアファチニブ（患者の９０％）のようなＥＧＦＲ阻害剤療法、ならびにセルメチニブ（患者の９３％）およびトラメチニブ（患者の８０％）のようなＭＥＫ阻害剤療法に関してさらに頻繁に報告されている。斑状丘疹性皮疹は、ＢＫＭ−１２０（患者の３７％）のようなＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＫ２２０６（患者の５２％）療法、抗ＣＴＬＡ−４阻害剤であるイピリムマブ、および抗ＰＤ−１阻害剤であるニボルマブ（患者の２６％）のような免疫チェックポイントタンパク質阻害剤（患者の３３％）、またはイピリムマブおよびニボルマブの組合せ（患者の４０％超）に関してより一般的に記述されている。
【０００３】
ベルベリン（ナチュラルイエロー１８、５，６−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシベンゾ（［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム）は、オウレン（コプティディス・ライゾーム（Ｃｏｐｔｉｄｉｓ  ｒｈｉｚｏｍｅ））、オウバク、スキューテラリア・バイカレンシス（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）、マホニア・アクイフォリウム（Ｍａｈｏｎｉａ  ａｑｕｉｆｏｌｉｕｍ）およびメギのような薬用植物中に存在するイソキノリンアルカロイドである。ベルベリンおよびこの誘導体は、抗菌および抗マラリア性活性をもつことがわかっている。これは、真菌、酵母菌、寄生虫、細菌およびウイルスのような様々な種類の病原体に対して作用することができる。
【０００４】
ベルベリンはまた、抗炎症機能も有するが、まだその正確な機構はわかっていない。
【０００５】
米国特許第６，４４０，４６５号は、乾癬治療のためのベルベリンを含有する皮膚軟化剤を基剤（ｂａｓｅ）とするグルコサミンの局所用皮膚製剤に関する。米国特許出願公開第２００５／０１５８４０４号明細書は、経口投与によるざ瘡治療のための、ビタミンＡ、ビタミンＥ、セレン、ビタミンＢ６、亜鉛、クロムおよびベルベリンの薬草原料を含有する栄養製品、栄養補助食品または医薬組成物に関する。米国特許第６，９７４，７９９号明細書は、しわ、皮膚線条、くまを含む目に見える老化徴候の治療のための、トリペプチド（Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ）およびテトラペプチド（Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）を含む居所用組成物に関する。製剤は、ベルベリンを含む追加の成分を含むこともある。これらの発明において、ベルベリンは多くの成分のうちの１つとして含まれており、その濃度は特定されていない。
【０００６】
米国特許出願公開第２００４／０１４６５３９号明細書は、皮膚の老化、皮膚のしわ、皮膚剥脱、ざ瘡、酒さおよびその他の皮膚トラブルの治療のために使用することができる、痩身および引き締めのアンチエイジング効果を有する局所用栄養補助組成物に関する。この発明の組成物には、ベルベリンを含む幾つかの薬剤から選択された抗菌剤が含まれる。これらの栄養補助組成物では、ベルベリンは多くの成分のうちの１つとして含まれており、その濃度は特定されていない。乾癬の治療用に、０．１％ベルベリンを含有する１０％マホニア  アクイフォリウムクリーム（Ｒｅｌｉｅｖａ（商標）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃａｎａｄａ  Ｉｎｃ）がある。
【０００７】
米国特許出願公開第２０１２／０１６５３５７号明細書は、様々な赤ら顔関連皮膚障害を治療のためのベルベリンの使用を開示しているが、特定の状態の治療に効果があると思われる具体的なベルベリン製剤は開示していない。
【０００８】
したがって、様々な赤ら顔関連皮膚障害ならびに標的療法および／または免疫療法により誘発される皮膚毒性の治療のための、新規の有効な方法の開発が依然として必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，４４０，４６５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１５８４０４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，９７４，７９９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０１４６５３９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１２／０１６５３５７号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ、Ｋｒｏｔｈら、Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＥＧＦＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−ａｐｐｅａｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｄｔｓｃｈ  Ｍｅｄ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ、２０１０
【非特許文献２】Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ、Ｍａｉｔｌａｎｄら、Ａ  ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ＥＧＦＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＭＡＳＣＣ  ｓｋｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｓｔｕｄｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ、２０１０
【非特許文献３】Ｃｕｒｒｙ、Ｔｏｒｒｅｓ−Ｃａｂａｌａら、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｓｈａｒｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｓｋｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４
【非特許文献４】Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｓ．Ｗｅｂｅｒら、Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３３巻、２０１５
【非特許文献５】Ｇｒａｃｅ  Ｋ．ＤｙおよびＡｌｅｘ  Ａ．Ａｄｊｅｉ、Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ、Ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ、ａｎｄ  Ｍａｎａｇｉｎｇ  Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ、６３巻、２０１３
【非特許文献６】Ａｈｍａｄ  Ｔａｒｈｉｎｉ、Ｉｍｍｕｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ＣＴＬＡ−４  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｔｈｅ  Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ、２０１３
【非特許文献７】Ｊ  Ｌａｒｋｉｎら、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ａｎｄ  Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｏｒ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  Ｍｅｌａｎｏｍａ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３７３巻、２０１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、赤ら顔関連皮膚障害ならびに標的療法および／または免疫療法により誘発される皮膚毒性の治療および／または予防のための医薬組成物を提供する。提供された製剤は、クリーム基剤（すなわち、クリーム）製剤またはゲル基剤製剤のいずれかである。
【００１２】
具体的には、本発明は、水相および油相を含むクリーム製剤である、ベルベリンを含む医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態において、提供されたクリーム製剤中のベルベリンの濃度は０．０１％から１０％の間であり、好ましくは０．０１％から０．３％ｗ／ｗの間であり、より好ましくは０．１％から０．２％ｗ／ｗの間であり、さらにより好ましくは０．１％から０．１５％ｗ／ｗの間であり、最も好ましくは約０．１２％ｗ／ｗである。
【００１４】
特に明確な記載がない限り、本出願で量または濃度をｗ／ｗの形式で記載した場合はすべて、各成分の重量は製剤の総重量に対するものである。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、さらに浸透促進剤を含んでもよい。
【００１６】
一実施形態において、浸透促進剤は陰イオン性浸透促進剤である。
【００１７】
別の実施形態において、浸透促進剤はＴｗｅｅｎ（登録商標）６０およびグリセリンを含む。
【００１８】
一実施形態において、ベルベリンは、提供された製剤中、唯一の薬学的に有効な成分である。
【００１９】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約４から約７の間、より好ましくは約５．５のｐＨを有する。
【００２０】
好ましい実施形態において、本発明は、唯一の薬学的に有効な成分としてのベルベリンを含む医薬組成物であって、前記ベルベリンは０．１％から０．２％ｗ／ｗの間の濃度であり、前記組成物は水相および油相を含むクリーム製剤であり、浸透促進剤、防腐剤および安定剤を含み、約４から約７の間のｐＨを有する、医薬組成物を提供する。
【００２１】
さらにより好ましい実施形態において、本発明は、唯一の薬学的に有効な成分としてのベルベリンを含む医薬組成物であって、前記ベルベリンが約０．１２％ｗ／ｗの濃度であり、前記組成物が水相および油相を含むクリーム製剤であり、浸透促進剤、防腐剤および安定剤を含み、ｐＨは約５．５である、医薬組成物を提供する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、ベルベリンを含む医薬組成物であって、ゲル基剤製剤であり、陰イオン性浸透促進剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
好ましい実施形態において、陰イオン性浸透促進剤はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む。
【００２４】
一実施形態において、本発明により提供されたゲル基剤医薬組成物において、ベルベリンの平均粒径の約９０％は１０μｍ未満である。
【００２５】
別の実施形態において、本発明により提供されたゲル基剤医薬組成物において、ベルベリンの平均粒径の約５０％は４μｍ未満である。
【００２６】
一実施形態において、提供されたゲル基剤製剤中のベルベリンの濃度は０．０１％から０．３％ｗ／ｗの間であり、より好ましくは０．１％から０．２％ｗ／ｗの間であり、さらにより好ましくは０．１％から０．１５％ｗ／ｗの間であり、最も好ましくは約０．１２％ｗ／ｗである。
【００２７】
本発明はまた、赤ら顔関連皮膚障害を治療する方法であって、本発明の医薬組成物の薬学的に有効な量の治療を必要とする患者へ投与することを含む方法も提供する。
【００２８】
一実施形態において、赤ら顔関連皮膚障害は、酒さ、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、光線皮膚炎、接触皮膚炎、ステロイド誘発性酒さ様皮膚炎および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤誘発性皮膚障害からなる群から選択される。
【００２９】
本発明はさらに、標的療法および／または免疫療法により誘発される皮膚毒性を治療および／または予防する方法であって、ベルベリンおよび／またはこの生物学的に等価の類似体の薬学的に有効な量を治療および／または予防を必要とする患者へ投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
好ましい実施形態において、標的療法は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＴＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ血管新生阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ／ｃ−ｍｅｔ阻害剤、マルチキナーゼＡｂｌ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびＲＸＲ作動薬による療法を含む。
【００３１】
好ましい実施形態において、免疫療法は、がんワクチン、サイトカイン薬剤（例えば、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロンおよびインターロイキン−２（ＩＬ−２））、細胞療法（例えば、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）−遺伝子改変末梢血リンパ球（ＰＢＬ）およびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）−遺伝子改変ＰＢＬ）、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴ）および免疫チェックポイントタンパク質刺激剤（例えば、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＢＩＴＲ、ＣＤ２７、ＴＷＥＡＫＲ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ−１およびＣＤ−４０）による治療法を含む。
【００３２】
好ましい実施形態において、ベルベリンおよび／またはこの生物学的に等価の類似体は、局所用医薬組成物の剤形で患者に投与される。
【００３３】
本特許または出願資料は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面添付の本特許または特許出願公開のコピーは、請求と必要料金の支払いがあれば事務所より提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】６つの被験ベルベリン製剤について、時間に対してベルベリン累積透過量（ｎｇ／ｃｍ２）をプロットした図である。
【図２】３つのベルベリンのゲル懸濁液製剤（Ｇ２２、Ｇ２３およびＧ２４）について、時間に対してベルベリン累積透過量（ｎｇ／ｃｍ２）をプロットした図である。
【図３】アファチニブを投与されており、顔の片側にゲル製剤（Ｇ２３）を局所投与した患者の左右両側の鼻唇溝からの皮膚生検のヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色を示す図である。
【図４】ＥＧＦＲ阻害剤アファチニブを投与されており、顔のもう一方の側にビヒクルゲル（ベルベリン非含有のＧ２３）を局所投与した患者の左右両側の鼻唇溝からの皮膚生検のＨ＆Ｅ染色を示す図である。
【図５】アファチニブを投与されており、顔の片側にゲル製剤（Ｇ２３）を局所投与し、また顔のもう一方の側にビヒクルゲル（ベルベリン非含有のＧ２３）を局所投与した患者について、時間に対して丘疹数をプロットした図である（＊はウィルコクソンの符号順位検定によるＰ＜０．０５を表す。）。
【図６】アファチニブを投与されており、顔の片側にゲル製剤（Ｇ２３）を局所投与し、また顔のもう一方の側にビヒクルゲル（ベルベリン非含有のＧ２３）を局所投与した患者について、時間に対して膿疱数をプロットした図である（＊はウィルコクソンの符号順位検定によるＰ＜０．０５を表す。）。
【図７】アファチニブを投与されており、顔の片側にゲル製剤（Ｇ２３）を局所投与し、また顔のもう一方の側にビヒクルゲル（ベルベリン非含有のＧ２３）を局所投与した患者について、時間に対して総数（丘疹＋膿疱）をプロットした図である（＊はウィルコクソンの符号順位検定によるＰ＜０．０５を表す。）。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
治療される具体的な障害に応じて、ベルベリンが効率的に皮膚に浸透できることが重要である。ベルベリンは親水性化合物（オクタノール−水分系において１．０７の分配係数）であり、このことが、ベルベリンが角層（ＳＣ）を通過して、赤ら顔関連皮膚障害または標的療法で誘発された皮膚毒性が起きたと思われる標的部位、例えば真皮または表皮に到達することを難しくしている。さらに、ベルベリンはやや可溶性であり（溶解度１．５７ｍｇ／ｍｌ）、したがって、標的細胞へ急速に放出され、これにより一過性の効果となる。
【００３６】
したがって、本発明は、赤ら顔関連皮膚障害ならびに標的療法および／または免疫療法により誘発される皮膚毒性の治療および／または予防のための、改善されたベルベリン透過率を有する医薬組成物を提供する。提供された製剤は、クリーム基剤（すなわち、クリーム）製剤またはゲル基剤製剤のいずれかである。
【００３７】
具体的には、本発明は、水相および油相を含むクリーム製剤である、ベルベリンを含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明のクリーム製剤は、皮膚中へのベルベリンの浸透を促進することができるため、比較的少量のベルベリンで所望の治療効果を達成するのに十分である。一実施形態において、提供されたクリーム製剤中のベルベリン濃度は、製剤の総重量に対して、０．０１％から１０％ｗ／ｗの間であり、好ましくは０．０１％から０．３％ｗ／ｗであり、より好ましくは０．１％から０．２％ｗ／ｗの間であり、さらにより好ましくは０．１％から０．１５％ｗ／ｗの間であり、最も好ましくは約０．１２％ｗ／ｗである。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、さらに浸透促進剤を含んでもよい。
【００４０】
一実施形態において、浸透促進剤は陰イオン性浸透促進剤である。例えば、陰イオン性浸透促進剤はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）含んでもよい。
【００４１】
別の実施形態において、浸透促進剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０およびグリセリンを含む。本発明のクリーム製剤は好ましくは浸透促進剤としてＴｗｅｅｎ（登録商標）６０およびグリセリンを含む。同様の浸透促進剤を非クリーム製剤中に使用しても透過率の改善は得られないことから、クリーム基剤製剤について特有の何かがあることが示唆される。
【００４２】
一実施形態において、ベルベリンは、提供された製剤において唯一の薬学的に有効な成分である。提供された製剤のある成分が、標的療法または免疫療法により誘発される皮膚毒性の治療以外の目的において従来技術製剤中の有効成分であったとしても、この成分が標的療法または免疫療法により誘発される皮膚毒性を効果的に治療するのに十分量で存在しない限り、提供された製剤の目的に合った医薬賦形剤をさらに検討する必要がある。
【００４３】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約４から約７の間、より好ましくは約５．５のｐＨを有する。
【００４４】
好ましい実施形態において、本発明は、唯一の薬学的に有効な成分としてのベルベリンを含む医薬組成物であって、前記ベルベリンは０．１％から０．２％ｗ／ｗの間の濃度であり、前記組成物は水相および油相を含むクリーム製剤であり、浸透促進剤、防腐剤および安定剤を含み、約４から約７の間のｐＨを有する、組成物を提供する。
【００４５】
さらにより好ましい実施形態において、本発明は、唯一の薬学的に有効な成分としてのベルベリンを含む医薬組成物であって、前記ベルベリンが約０．１２％ｗ／ｗの濃度であり、前記組成物が水相および油相を含むクリーム製剤であり、浸透促進剤、防腐剤および安定剤を含み、約５．５のｐＨを有する、組成物を提供する。
【００４６】
非常に驚くべきことに、また予想外に、本発明のクリーム製剤は、非クリームのベルベリン製剤と比較して優れた透過率を有することがわかった。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、ベルベリンを含む医薬組成物であって、ゲル基剤製剤であり、陰イオン性浸透促進剤を含む、組成物を提供する。
【００４８】
好ましい実施形態において、陰イオン性浸透促進剤はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む。陰イオン性浸透促進剤としてＳＤＳを含むことにより、提供されたゲル基剤製剤は疎水性となり（オクタノール−水分系における分配係数は５０．１）、約０．０１１ｍｇ／ｍｌの劇的に低い溶解度を有し、ベルベリンを標的細胞へ徐放することが可能となり、その結果、長期放出プロファイルが得られる。
【００４９】
本発明において、４から７の間のｐＨにおいて、ＳＤＳ存在下のベルベリンの溶解度は、０．０１〜０．０６ｍｇ／ｍＬの範囲であり、すなわち、ベルベリンの水溶解度（１．５７ｍｇ／ｍＬ）の２５分の１〜１５０分の１であり、ｐＨ５．５で比較的低いことがわかった。
【００５０】
驚くべきことに、試験した浸透促進剤（ＳＤＳ、グリセロール、プロピレングリコール、ＰＥＧ  ４００、エタノール、およびＴｗｅｅｎ（登録商標））の中では、ＳＤＳをゲル基剤製剤中に添加した場合、結果として、透過率が最も増強され、表皮および真皮におけるベルベリンの局所濃度が最も上昇したことがわかった。
【００５１】
一実施形態において、本発明で提供されたゲル基剤医薬組成物において、ベルベリンの平均粒径の約９０％は１０μｍ未満である。
【００５２】
別の実施形態において、本発明で提供されたゲル基剤医薬組成物において、ベルベリンの平均粒径の約５０％は４μｍ未満である。
【００５３】
驚くべきことに、ゲル基剤製剤において、ＳＤＳの量と透過率との間に正の相関があること、またベルベリンのサイズと透過率との間に負の相関があることもわかった。
【００５４】
本発明のゲル基剤製剤は、皮膚へのベルベリンの浸透を促進することができるため、比較的少量のベルベリンで所望の治療効果を達成するのに十分である。一実施形態において、提供されたゲル基剤製剤中のベルベリン濃度は、製剤の総重量に対して、０．０１％から０．３％ｗ／ｗの間であり、より好ましくは０．１％から０．２％ｗ／ｗの間であり、さらにより好ましくは０．１％から０．１５％ｗ／ｗの間であり、最も好ましくは約０．１２％ｗ／ｗである。
【００５５】
本発明はまた、赤ら顔関連皮膚障害を治療する方法であって、本発明の医薬組成物の薬学的に有効な量治療を必要とする患者へ投与することを含む方法も提供する。
【００５６】
一実施形態において、赤ら顔関連皮膚障害は、酒さ、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、光線皮膚炎、接触皮膚炎、ステロイド誘発性酒さ様皮膚炎および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤誘発性皮膚障害からなる群から選択される。
【００５７】
本発明はさらに、標的療法および／または免疫療法により誘発される皮膚毒性を治療および／または予防する方法であって、本発明の医薬組成物の薬学的に有効な量を治療および／または予防を必要とする患者へ投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
一実施形態において、前記標的療法は、ＥＧＦＲ、マルチチロシンキナーゼ（ＭＴＫ）、ＭＥＫ、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）、ＢＲＡＦ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ血管新生阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ／ｃ−ｍｅｔ阻害剤、マルチキナーゼＡｂｌ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびＲＸＲ作動薬からなる群から選択され；
前記免疫療法は、がんワクチン、サイトカイン薬剤（例えば、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロンおよびインターロイキン−２（ＩＬ−２））、細胞療法（例えば、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）−遺伝子改変末梢血リンパ球（ＰＢＬ）およびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）−遺伝子改変ＰＢＬ）、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴ）および免疫チェックポイントタンパク質刺激剤（例えば、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＢＩＴＲ、ＣＤ２７、ＴＷＥＡＫＲ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ−１およびＣＤ−４０）からなる群から選択され；
標的療法および／または免疫療法により誘発される前記皮膚毒性は、丘疹膿疱性皮疹、斑状丘疹性皮疹、紅斑、毛細血管拡張性赤ら顔、爪囲炎および亀裂、体毛変化、乾皮症、粘膜炎、掻痒症ならびに手足皮膚反応からなる群から選択される。
【００５９】
表皮、真皮およびレシーバー（ＰＢＳを満たした、皮膚と接触する容器を指す。）におけるベルベリンの濃度は、以下の手法で測定する。フランツ拡散セル装置は、本質的に２つのクランプの間に固定された皮膚片である。皮膚の片側（表）に薬物を適用し、装置の受け部分（裏）において薬物濃度を測定する。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「透過率」という用語は、製剤適用から皮膚に至る一定時間後の、表皮もしくは真皮組織のグラム当たりに存在するベルベリンの量、またはレシーバー中に存在する皮膚ｃｍ２当たりのベルベリンの量を指す。
【００６１】
レシーバー中で測定された薬物量は、皮膚のＳＣ、表皮および真皮領域を通過した総量を示す。本発明の医薬組成物は、透過率が改善されており、好ましい透過率の範囲は以下の通りである。
表皮：組織グラム当たり、０．４〜４０００μｇのベルベリン
真皮：組織グラム当たり、０．００３〜３０μｇのベルベリン
レシーバー：皮膚１×１ｃｍ２当たり、０．０００１〜１μｇのベルベリン。
【００６２】
以下の表１に、本発明の組成物中で使用できる様々な成分を挙げる。ただし、このリストは例示目的で提供するだけであり、本発明の範囲を限定するものではない。さらに、様々な材料／賦形剤は、複数の方法で作用することができ、例えば浸透促進剤、乳化剤、湿潤剤などとして機能することができる。
【００６３】
【表１】
2018518507.tif 000003
【００６４】
本明細書において使用される場合、「ベルベリン」という用語は、５，６−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウムを指す。本発明はまた、これらだけに限定されないが、ジャトロリジン、パルマチン、コプチシン、９−デメチルベルベリン、９−デメチルパルマチン、１３−ヒドロキシベルベリン、ベルベルビン、パルマトルビン、９−Ｏ−エチルベルベルビン、９−Ｏ−エチル−１３−エチルベルベルビン、１３−メチルジヒドロベルベリンＮ−メチル塩、テトラヒドロプロトベルベリンおよびこのＮ−メチル塩、９−ラウロイルベルベルビンクロリド（９−ｌａｕｒｏｙｌｂｅｒｂｅｒｒｕｂｉｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ならびに薬学的に許容可能なこれらすべての化合物の塩を含むベルベリンの類似体の使用も企図する。
【００６５】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、酸性基塩または塩基性基塩を含む。薬学的に許容可能な塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭素酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸由来の塩、ならびに酢酸；プロピオン酸；イソ酪酸；マレイン酸；マロン酸；安息香酸；コハク酸；スベリン酸；フマル酸；マンデル酸；フタル酸；ベンゼンスルホン酸、；ｐ−トルエンスルホン酸、ｍ−トルエンスルホン酸およびｏ−トルエンスルホン酸などのトルエンスルホン酸；クエン酸；酒石酸；メタンスルホン酸；などのような比較的非毒性の有機酸由来の塩が挙げられる。また、アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「治療」および「治療すること」という用語は、疾患または状態を阻害すること、症状の重症度および／または頻度を低減させること、症状および／または根本的な原因を消失させること、症状の発生および／またはそれらの根本的な原因の予防、患者の状態を向上および／または改善させることを含む。したがって、本発明の前記組成物を用いて患者を「治療すること」は、感受性が高い個人における特定の障害の予防、また、臨床的に症状のある個人における障害または疾患を阻害または回復させるような管理、ならびに障害または疾患の現状維持および／または進行の予防を含む。治療には予防処置、治療法または療養を含むことができる。
【００６７】
本明細書において使用される場合、本発明の化合物および／または医薬組成物の「薬学的に有効な量」という用語は、あらゆる医学的治療に適用できる妥当なベネフィット・リスク比で、化合物および／または組成物が、これだけには限定されないが標的療法で誘発される皮膚毒性などの様々な赤ら顔関連皮膚障害を治療、阻害、向上または予防するのに十分な量を指す。ただし、本発明の化合物および／または組成物の１日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定されると理解される。任意の特定の患者のための具体的な有効用量のレベルは、治療する障害および障害の重症度；使用した具体的な化合物の活性；使用した具体的な組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康状態、性別および食事；使用した具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療継続期間；使用した具体的な化合物と組合せてまたは併用して使用する薬物；および医学分野において周知の因子など、種々な因子に依存する。例えば、組成物の用量は所望の治療の効果を得るのに必要とされる用量より低いレベルから始め、所望の効果が得られるのまで徐々に投与量を増やすということは、当業者の間では周知のことである。
【００６８】
医薬組成物は、さらに薬学的に許容可能な担体を含んでもよく、これらだけには限定されないが、錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、パッチ剤または直腸および尿道座薬を含む座薬などの固形形態または液状形態であってもよい。
【００６９】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、液状または固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒もしくは封入物質のような、薬学的に許容可能な物質、組成物またはビヒクルを指す。薬学的に許容可能な担体は、組成物の他の成分および投与方法との適合性があり、患者に害を及ぼさない。薬学的に許容可能な担体は、水性または非水性のいずれであってもよい。薬学的に許容可能な担体には、ゴム、デンプン、糖、セルロース物質、およびこれらの混合物が含まれる。薬学的に許容可能な担体として使用できる物質の幾つかの例として、これらだけに限定されないが、（ａ）ラクトース、グルコースおよびショ糖のような糖、（ｂ）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン、（ｃ）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなセルロースおよびその誘導体、（ｄ）粉末トラガカント、（ｅ）麦芽、（ｆ）ゼラチン、（ｇ）タルク、（ｈ）カカオバターおよび座薬ワックスのような賦形剤、（ｉ）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油、（ｊ）プロピレングリコールのようなグリコール、（ｋ）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール、（ｌ）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル、（ｍ）寒天、（ｎ）水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ホウ酸およびホウ酸ナトリウムならびにリン酸緩衝剤のような緩衝剤、（ｏ）アルギン酸、（ｐ）パイロジェンフリー水、（ｑ）等張塩類溶液、（ｒ）リンゲル溶液、（ｓ）エチルアルコール、（ｔ）リン酸緩衝液、および（ｕ）他の非毒性で適合性のある、医薬組成物中での使用に好適な物質が挙げられる。
【００７０】
本発明の組成物は、これらだけには限定されないが、経口、経鼻、非経口、局所、経皮または直腸投与経路を含む、当技術分野で公知の任意の手段を使用して投与されもよい。好ましくは、組成物は、経口または局所投与に適用される。例えば、組成物の有効成分は、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、液剤、散剤または顆粒剤、懸濁剤、硬または軟カプセル剤、パッチ剤および任意のその他の好適な形態の調製のために好適な賦形剤とともに製剤化することができる。
【００７１】
本発明はまた、標的療法および／または免疫療法により誘発される皮膚毒性を治療および／または予防する方法であって、ベルベリンまたはこの生物学的に等価の類似体の薬学的に有効な量を治療および／または予防を必要とする患者へ投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
本発明はさらに、標的療法および／または免疫療法により誘発される皮膚毒性を治療および／または予防する方法であって、ベルベリンまたはこの生物学的に等価の類似体を含む局所用医薬組成物の薬学的に有効な量を皮膚患部に局所適用することを含む方法を提供する。
【００７３】
一実施形態において、局所用医薬組成物は、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、懸濁液、乳剤、フォーム剤、パッチ剤、散剤およびリニメント剤の形態である。
【００７４】
一実施形態において、局所用医薬組成物は、組成物総重量に対する量で、少なくとも０．０２％ｗ／ｗ、好ましくは約０．１％〜約２％ｗ／ｗのベルベリンまたはこの生物学的に等価の類似体を含む。
【００７５】
一実施形態において、ベルベリンまたはベルベリンの生物学的に等価の類似体は、薬学的に許容可能な主要有効成分である。
【００７６】
別の実施形態において、ベルベリンまたはベルベリンの生物学的に等価の類似体は、唯一の薬学的に許容可能な有効成分である。
【００７７】
以下の実施例は、本発明の幾つかの態様を実証する。これらの実施例は、いかなる方法においても本発明を限定することを意味するものではない。
【実施例】
【００７８】
実施例１
マウス皮膚におけるベルベリン製剤の浸透試験
以下の６つのベルベリン製剤、Ｃ８、０．１２５％、０．３％、Ｇ２２、Ｇ２３およびＧ２４を比較した。
【００７９】
製剤
製剤は以下の通りであった。
Ｃ８（クリーム基剤製剤）：
水相
ベルベリン（０．１２％）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０（１％）、グリセリン（３％）、メチルパラベン（０．１％）、プロピルパラベン（０．０２％）、ＮａＯＨ（ｐＨを５．５に調整するため。）およびＥＤＴＡ（０．０２％）。
油相
ステアリン酸（７．５％）、ヒマシ油（８％）、白色ワセリン（ペトロラタム）（６％）およびＳＰＡＮ  ６０（２％）。
０．１２５％（ゲル基剤製剤）：
ベルベリン（０．１２５％）、エタノール（２．５％）、グリセロール（１０％）、フェノキシエタノール（０．３％）、カルボマー。
０．３％（ゲル基剤製剤）：
ベルベリン（０．３％）、プロピレングリコール（９．２５％）、ＰＥＧ  ４００（５．０３％）、メチルパラベン（０．１％）、プロピルパラベン（０．０２％）、ＮａＯＨ（０．４％）、ＥＤＴＡ（０．０２％）、カルボマー９３４Ｐ（１％）。
【００８０】
Ｇ２２（ゲル基剤製剤）：
ベルベリン（０．１％）、ＳＤＳ（０．０８６％）、グリセロール（１０％）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（０．５％）、メチルパラベン（０．１％）、プロピルパラベン（０．０２％）、クエン酸（０．０３３％）、クエン酸ナトリウム二水和物（０．１１５％）、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ（０．０２％）、カルボマー９３４Ｐ（０．３％）、ＨＥＣ２５０  ＨＨＸ（１．２％）。粒径分布：３．８３／１１．３４／２７．２４（Ｄ１０／Ｄ５０／Ｄ９０フォーマットによる。各値は、表記されたサイズを下回る粒子の相対百分率、すなわち、粒子の１０％は３．８３未満である等を表す。）。
【００８１】
Ｇ２３（ゲル基剤製剤）：
ベルベリン（０．１％）、ＳＤＳ（０．０８６％）、グリセロール（１０％）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（０．５％）、メチルパラベン（０．１％）、プロピルパラベン（０．０２％）、クエン酸（０．０３３％）、クエン酸ナトリウム二水和物（０．１１５％）、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ（０．０２％）、カルボマー９３４Ｐ（０．３％）、ＨＥＣ２５０  ＨＨＸ（１．２％）。粒径分布：１．４５／２．８５／９．３０
【００８２】
Ｇ２４（ゲル基剤製剤）：
ベルベリン（０．１％）、ＳＤＳ（０．０４３％）、グリセロール（１０％）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（０．５％）、メチルパラベン（０．１％）、プロピルパラベン（０．０２％）、クエン酸（０．０３３％）、クエン酸ナトリウム二水和物（０．１１５％）、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ（０．０２％）、カルボマー９３４Ｐ（０．３％）、ＨＥＣ２５０  ＨＨＸ（１．２％）。粒径分布：１．５５／２．８６／５．４４
【００８３】
Ｇ２２、Ｇ２３およびＧ２４製剤の粒径は以下のように決定した。
【００８４】
精製水を調製し、次に塩化ベルベリン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）加えた。十分に分散させた後、混合物を微粉化した。その後、回折分析により粒径を測定した。
【００８５】
実験条件
マウスは頚椎脱臼により屠殺した。わき腹の全層皮膚を除去し、０．０１ＭのＰＢＳ（３７℃でｐＨ７．４）であるレセプター相と接触させて拡散セル上に置いた。緩衝液は、レシーバーコンパートメントを通して流速３−４ｍＬ／時間で流した。製剤３００μｌをドナーコンパートメントの中で皮膚表面の上に加えた。ＨＰＬＣ分析のために、レシーバー溶液を０、１、２、３、４、６、８、１０、および１２時間目に採取した。皮膚の束密度は、塩化ベルベリン累積透過量対時間曲線の直線部分の傾きから算出した。
【００８６】
結果
図１は、６つの被験製剤すべてについての、時間に対してベルベリン累積透過量（ｎｇ／ｃｍ２）をプロットした図を示す。見てわかるように、他の製剤と比べ、Ｃ８（クリーム製剤）およびＧ２３（ゲル基剤製剤）が最も透過した。理論的には、水相中におけるベルベリン物理的特性から、６つの製剤はすべて同じような速度で浸透するはずであったため、これは予想外であった。
【００８７】
図２は、３つのゲル懸濁液製剤（Ｇ２２、Ｇ２３およびＧ２４）についての、時間に対してベルベリン累積透過量（ｎｇ／ｃｍ２）をプロットした図を示す。見てわかるように、透過率は、浸透促進剤（ＳＤＳ）とは正に相関するが、ベルベリンサイズとは負に相関する。Ｄ９０のベルベリンサイズが１０μｍ未満であるＧ２３およびＧ２４は、Ｄ９０が１０μｍ超であるＧ２２より透過率が高かった。
【００８８】
実施例２
ミニブタにおけるベルベリン製剤の浸透試験
以下のベルベリン製剤、１）Ｃ８、Ｇ２２、およびＧ２３ならびに、２）０．１２５％、０．３０％、およびＧ２３を比較した。
【００８９】
皮膚：電気抵抗＞１０ｋΩ（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＥＲＳ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を有する、ダーマトーム（ｄｅｒｍａｔｏｍｅ）で７００μｍに薄切したミニブタ（Ｌａｎｙｕブタ（Ｌａｎｙｕ  ｐｉｇ）またはＬｅｅ  ｓｕｎｇブタ（Ｌｅｅ  ｓｕｎｇ  ｐｉｇ））皮膚。
【００９０】
透過実験：
ブタ皮膚は、真皮側をＰＢＳ（３７℃でｐＨ７．４）で満たしたレセプター相と接触させて拡散セル上に置いた。製剤２０μｌをドナーコンパートメントの中で皮膚表面の上に加えた。８時間後、乾いた綿棒３本を使用して、皮膚表面上に残った製剤を除去した。製剤による１２および２４時間の処置の終了時点で、皮膚を拡散セルから取りはずし、水に浸した綿棒３本を使用して、再度、皮膚表面を注意深く洗浄した。テープストリッピングを１０回用いて角層を除去した。次に、皮膚をガラスディスク上に置き、６０°Ｃのウォーターバスで９０秒間加熱して、表皮と真皮とに分離した。分離した表皮と真皮はいずれも計量して細かく刻み、０．５ｍｌの希釈剤（１％Ｈ３ＰＯ４：ＣＨ３ＯＨ（１：１））で抽出した。皮膚抽出物を１４，５００ｒｐｍで２０分間、遠心分離した。レシーバー溶液中の塩化ベルベリン濃度および皮膚抽出物からの上澄み中の塩化ベルベリン濃度をＨＰＬＣにより決定した。皮膚からの塩化ベルベリンの回収率（ｒｅｃｏｖｅｒｙ）は、皮膚組織へ既知量の薬剤を注入すること（ｓｐｉｋｉｎｇ）により測定し、上述のように処理した。
【００９１】
結果
表２に本実験の結果をまとめる。
【００９２】
【表２】
2018518507.tif 000004
【００９３】
ミニブタ皮膚の透過性の結果は、ａ）Ｃ８（クリーム製剤）は驚異的に良好に透過した、ｂ）ベルベリン粒子含有製剤は２４時間にわたり連続的に放出した（Ｇ２２、Ｇ２３対Ｃ８、０．１２５％および０．３％）、ｃ）Ｇ２２およびＧ２３（ベルベリン粒子含有製剤）は、Ｃ８（クリーム製剤）と比較した場合、２４時間後、表皮および真皮中でベルベリンをより多く保持した、ｄ）ベルベリン粒子含有製剤は、溶液のベルベリンを用いた製剤（Ｇ２３対０．３％）より良好に透過した、ｅ）Ｇ２３は、０．３％製剤と比較した場合、Ｇ２３はベルベリンを０．１％しか含有していないにもかかわらず、２４時間後、表皮中にはほぼ同量のベルベリンを保持し、真皮中ではより多くのベルベリンを保持した、ｆ）ＳＤＳをＧ２３に添加すると、他の浸透促進剤（０．１２５％製剤におけるエタノールおよびグリセロール、ならびに０．３％製剤におけるプロピレングリコールおよびＰＥＧ
４００）と比較して、透過率の増強、ならびに表皮および真皮におけるベルベリンの局所濃度の上昇をもたらすことを示す。
【００９４】
実施例３
ベルベリンを含む局所用製剤による治療を受けた患者からの皮膚生検の結果
被験対象は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療のためにＥＧＦＲ阻害剤であるアファチニブを投与した５６歳男性であった。アファチニブ投与後、対象は、１日１回、顔の片側に局所用Ｇ２３製剤ゲルの適用を、もう一方の側にビヒクルゲル（ベルベリン非含有のＧ２３）の適用を開始した。
【００９５】
２週間の局所治療を終えた対象より、左右両側の鼻唇溝（鼻の両側）から皮膚生検を採取した。生検から１．０ｃｍ×０．５ｃｍの大きさを切り出して皮膚試料を得た後、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色を使用して組織学的処理を行った。訓練を受けた皮膚病理学医によって評価を行った。
【００９６】
Ｈ＆Ｅ染色の結果（図３および４）は、Ｇ２３で処置した皮膚域では、毛包構造は無損傷のままで、炎症細胞の浸潤はなかったが（図３）、ビヒクルゲルで処置した皮膚では、毛包構造の破壊、毛包周囲領域での炎症細胞の大規模な浸潤、毛包上皮の真皮と上皮の接合部の血管変化があることを示しており（図４）、これは、ＥＧＦＲ阻害剤が関連する皮膚毒性の治療に対してベルベリン（Ｇ２３）が抗炎症効果をもつ可能性あることを示している。
【００９７】
実施例４
ベルベリンを含む局所用製剤による治療を受けた患者からの顔面病変の結果
アファチニブ阻害剤（ＥＧＦＲＩ療法）を開始している対象を組み入れて、４週間の治療期間の間、顔の半面にＧ２３を投与し、もう一方の半面にビヒクルゲル（ベルベリン非含有のＧ２３）を投与した。対象は、顔の治験薬を適用する側を１：１の比で決めて割り付けた。対象は、ＥＧＦＲＩ療法開始の前または後の１日以内に治験薬を開始した。治験薬は、就寝前（ＨＳ）の１日１回（ＱＤ）、指定した顔の半面に投与した。
【００９８】
顔面病変（丘疹および膿疱）の数は、４週間、週１度の来院時に評価した。図５−７に示すように、Ｇ２３で処置した顔半面の病変数は、明らかにもう一方の半面より有意に低い傾向を示し、ＥＧＦＲ阻害剤で誘発されるもしくは他の標的療法で誘発される、または免疫療法で誘発される皮膚毒性の治療に対するベルベリンの潜在的治療効果を示している。
【図１】
2018518507.tif 000005
【図２】
2018518507.tif 000006
【図３】
2018518507.tif 000007
【図４】
2018518507.tif 000008
【図５】
2018518507.tif 000009
【図６】
2018518507.tif 000010
【図７】
2018518507.tif 000011
【国際調査報告】
2018518507.tif 000012