(57)【要約】本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体を調製するための新規の方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
2018524387.tif 000378
の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１）
【化２】
2018524387.tif 000379
の化合物の第一級アルコールの１つに、前記式（１）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることによって導入することを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基である、前記方法。
【請求項２】
前記式（１）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項１に記載の方法。
【化３】
2018524387.tif 000380
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項３】
前記アルコール保護基は立体障害を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルコール保護基はピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコール保護基はメトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記シリル保護基は、塩基の存在下において前記式（１）の化合物をＲ３−Ｃｌ、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３−Ｉ、またはＲ３−ＯＳＯ２ＣＦ３と反応させることにより導入され、式中、Ｒ３はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基は非求核性塩基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記非求核性塩基はイミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、またはテトラメチルピペリジンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記非求核性塩基はイミダゾールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応は触媒の存在下において実施される、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（１）の化合物に対して、０．８〜１．２、１〜５、１〜２、１〜１．５または１〜１．２モル当量の前記アルコール保護試薬を使用する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（１）の化合物に対して、２モル当量を超える前記非求核性塩基を使用する、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式（３）
【化４】
2018524387.tif 000381
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬、またはエステル化試薬を式（２）
【化５】
2018524387.tif 000382
の化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項２０】
前記式（２）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項１９に記載の方法。
【化６】
2018524387.tif 000383
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項２１】
Ｘ１により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｘ１により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
非求核性塩基の存在下において前記式（２）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ハロゲン化試薬を前記式（２）の化合物と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２８】
式（４）
【化７】
2018524387.tif 000384
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３）
【化８】
2018524387.tif 000385
の化合物を式（ａ）
【化９】
2018524387.tif 000386
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項２９】
前記式（３）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項２８に記載の方法。
【化１０】
2018524387.tif 000387
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項３０】
前記式（３）の化合物を塩基の存在下において前記式（ａ）のモノマー化合物と反応させる、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式（５）
【化１１】
2018524387.tif 000388
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４）
【化１２】
2018524387.tif 000389
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、
（式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項３３】
前記式（４）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項３２に記載の方法。
【化１３】
2018524387.tif 000390
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項３４】
前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ホウ素（ＫＢＨ４）またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式（６）
【化１４】
2018524387.tif 000391
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５）
【化１５】
2018524387.tif 000392
の化合物を、アルコール脱保護試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素  原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項３８】
前記式（５）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項３７に記載の方法。
【化１６】
2018524387.tif 000393
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項３９】
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式（７）
【化１７】
2018524387.tif 000394
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（６）
【化１８】
2018524387.tif 000395
の一級アルコール化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項４２】
前記式（６）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項４１に記載の方法。
【化１９】
2018524387.tif 000396
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項４３】
Ｘ２により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｘ２により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
非求核性塩基の存在下において前記式（６）の化合物を前記スルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）である、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記式（６）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項５０】
式（７’’）
【化２０】
2018524387.tif 000397
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５’’）
【化２１】
2018524387.tif 000398
の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、
Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項５１】
前記式（５’’）の化合物は、以下から選択される式により表される、請求項５０に記載の方法。
【化２２】
2018524387.tif 000399
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項５２】
前記式（７’’’）の化合物は、以下により表され、
【化２３】
2018524387.tif 000400
前記式（５’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記酸不安定性アルコール保護基はアセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである、請求項５０、５１、または５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記酸不安定性アルコール保護基はシリル保護基である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である、請求項５０〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記アルコール脱保護試薬は酢酸である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記臭素化試薬はＨＢｒである、請求項５０〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記式（５’’）の化合物を、酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させる、請求項５０〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
式（Ｉ’）
【化２４】
2018524387.tif 000401
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７）
【化２５】
2018524387.tif 000402
の化合物を式（ｂ）
【化２６】
2018524387.tif 000403
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項６３】
前記式（７）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項６２に記載の方法。
【化２７】
2018524387.tif 000404
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項６４】
前記式（７）の化合物を塩基の存在下で前記式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
式（Ｉ’）
【化２８】
2018524387.tif 000405
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１）
【化２９】
2018524387.tif 000406
の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２）
【化３０】
2018524387.tif 000407
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（２）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３）
【化３１】
2018524387.tif 000408
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３）の化合物を式（ａ）
【化３２】
2018524387.tif 000409
のモノマー化合物と反応させて、式（４）
【化３３】
2018524387.tif 000410
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５）
【化３４】
2018524387.tif 000411
の化合物を形成する工程と、
（５）前記式（５）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６）
【化３５】
2018524387.tif 000412
の化合物を形成する工程と、
（６）前記式（６）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬、または第２のエステル化試薬と反応させて式（７）
【化３６】
2018524387.tif 000413
の化合物を形成する工程と、
（７）前記式（７）の化合物を式（ｂ）
【化３７】
2018524387.tif 000414
のモノマー化合物と反応させて、前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程とを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項６７】
式（Ｉ’）
【化３８】
2018524387.tif 000415
の化合物または製薬上許容できるその塩の形成方法であって、
（１）式（１）
【化３９】
2018524387.tif 000416
の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２’’）
【化４０】
2018524387.tif 000417
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（２’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３’’）
【化４１】
2018524387.tif 000418
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３’’）の化合物を式（ａ）
【化４２】
2018524387.tif 000419
のモノマー化合物と反応させて式（４’’）
【化４３】
2018524387.tif 000420
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５’’）
【化４４】
2018524387.tif 000421
の化合物を形成する工程と、
（５）前記式（５’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７’’）
【化４５】
2018524387.tif 000422
の化合物を形成する工程と、
（６）前記式（７’’）の化合物を式（ｂ）
【化４６】
2018524387.tif 000423
のモノマー化合物と反応させて、
前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程とを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（好ましくは−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルである）、
Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉである、前記方法。
【請求項６８】
式（８）
【化４７】
2018524387.tif 000424
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３’）
【化４８】
2018524387.tif 000425
の化合物を、式（ｂ）
【化４９】
2018524387.tif 000426
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、及びスルホン酸エステルからなる群から選択される脱離基であり、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項６９】
前記式（８）の化合物を塩基の存在下において前記式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
式（９）
【化５０】
2018524387.tif 000427
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（８）
【化５１】
2018524387.tif 000428
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項７２】
前記式（８）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項７１に記載の方法。
【化５２】
2018524387.tif 000429
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項７３】
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
式（１０）
【化５３】
2018524387.tif 000430
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（９）
【化５４】
2018524387.tif 000431
の化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項７６】
前記式（９）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項７５に記載の方法。
【化５５】
2018524387.tif 000432
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項７７】
Ｘ２により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項７８】
Ｘ２により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
非求核性塩基の存在下において前記式（６）の化合物を前記スルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニルである、請求項７５〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記式（６）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項８４】
式（１８）
【化５６】
2018524387.tif 000433
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０）
【化５７】
2018524387.tif 000434
の化合物を式（ｄ）
【化５８】
2018524387.tif 000435
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである。）
Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、
Ｐ３はＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアミン保護基である、前記方法。
【請求項８５】
Ｐ３はＨであり、前記（１０）の化合物を前記（ｄ）のモノマー化合物と反応させて（Ｉ’）：
【化５９】
2018524387.tif 000436
の化合物を形成する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
Ｐ３はＰ２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ）：
【化６０】
2018524387.tif 000437
で表され、前記式（１８）の化合物は式（１１）
【化６１】
2018524387.tif 000438
により表される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記式（１０）の化合物は以下から選択される式で表される、請求項８４〜８６に記載の方法。
【化６２】
2018524387.tif 000439
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項８８】
前記式（１０）の化合物を塩基の存在下において前記式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる、請求項８４〜８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記アミン保護基は２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項８４〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
式（Ｉ’）
【化６３】
2018524387.tif 000440
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１）
【化６４】
2018524387.tif 000441
の化合物を、アミン脱保護試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｐ２はアミン保護基である、前記方法。
【請求項９２】
前記式（１１）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項９１に記載の方法。
【化６５】
2018524387.tif 000442
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項９３】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
式（Ｉ’）
【化６６】
2018524387.tif 000443
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１）
【化６７】
2018524387.tif 000444
の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２）
【化６８】
2018524387.tif 000445
の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を前記式（２）の化合物と反応させて式（３）
【化６９】
2018524387.tif 000446
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３）の化合物を式（ｂ）
【化７０】
2018524387.tif 000447
のモノマー化合物と反応させて、式（８）
【化７１】
2018524387.tif 000448
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（８）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９）
【化７２】
2018524387.tif 000449
の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を前記式（９）の化合物と反応させて式（１０）
【化７３】
2018524387.tif 000450
の化合物を形成する工程と、
（６）前記式（１０）の化合物を式（ｄ）
【化７４】
2018524387.tif 000451
のモノマー化合物と反応させて、式（１８）
【化７５】
2018524387.tif 000452
の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ３がアミン保護基である場合に、前記式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステル（好ましくは−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステル）からなる群から選択される脱離基である、前記方法。
【請求項９５】
Ｐ３はＨであり、前記（１０）の化合物を前記（ｄ）のモノマー化合物と反応させて（Ｉ’）の化合物を形成する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｐ３はＰ２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ）
【化７６】
2018524387.tif 000453
で表され、前記式（１８）の化合物は式（１１）
【化７７】
2018524387.tif 000454
により表され、式中、Ｐ２はアミン保護基である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
式（１２）
【化７８】
2018524387.tif 000455
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１）
【化７９】
2018524387.tif 000456
の化合物を、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬、またはエステル化試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、または活性化エステルである（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項９８】
前記式（１）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項９７に記載の方法。
【化８０】
2018524387.tif 000457
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項９９】
Ｘ１は−Ｂｒまたは−Ｉである、請求項９７または９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記ハロゲン化試薬は、アルコール活性化剤の存在下において、前記式（１）の化合物の第一級アルコールと反応する、請求項９７〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記アルコール活性化剤は塩化チオニルである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである、請求項９７〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
式（１０’）
【化８１】
2018524387.tif 000458
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２）
【化８２】
2018524387.tif 000459
の化合物を、式（ｂ）
【化８３】
2018524387.tif 000460
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、または活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項１０４】
前記式（１２）の化合物は以下から選択される式により表される、請求項１０３に記載の方法。
【化８４】
2018524387.tif 000461
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【請求項１０５】
前記式（１２）の化合物を塩基の存在下において前記式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる、請求項１０３または１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記式（ｂ）のモノマー化合物に対して過剰モル当量の前記式（１２）の化合物を使用する、請求項１０３〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
式（７’）
【化８５】
2018524387.tif 000462
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０’）
【化８６】
2018524387.tif 000463
の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、
式中、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、または活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルであることが好ましい）、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項１０９】
前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ホウ素（ＫＢＨ４）またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｘ１はメシレートである、請求項１０８〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
式（Ｉ’）
【化８７】
2018524387.tif 000464
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１）
【化８８】
2018524387.tif 000465
の化合物と反応させて、式（１２）
【化８９】
2018524387.tif 000466
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２）の化合物を式（ｂ）
【化９０】
2018524387.tif 000467
のモノマー化合物と反応させて、式（１０’）
【化９１】
2018524387.tif 000468
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（１０’）の化合物を式（ｄ）
【化９２】
2018524387.tif 000469
のモノマー化合物と反応させて、式（１８）
【化９３】
2018524387.tif 000470
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、前記式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、または活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項１１４】
Ｐ３はＨであり、前記（１０’）の化合物を前記（ｄ）のモノマー化合物と反応させて（Ｉ’）の化合物を形成する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
Ｐ３はＰ２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ）
【化９４】
2018524387.tif 000471
で表され、前記式（１８）の化合物は式（１１）
【化９５】
2018524387.tif 000472
により表され、
式中、Ｐ２はアミン保護基である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
式（Ｉ’）
【化９６】
2018524387.tif 000473
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１）
【化９７】
2018524387.tif 000474
の化合物と反応させて、式（１２）
【化９８】
2018524387.tif 000475
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２）の化合物を式（ｂ）
【化９９】
2018524387.tif 000476
のモノマー化合物と反応させて、式（１０’）
【化１００】
2018524387.tif 000477
の化合物を形成する工程と、
（３）前記化合物（１０’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７’）
【化１０１】
2018524387.tif 000478
を形成する工程と、
（４）前記式（７’）の化合物を式（ａ）
【化１０２】
2018524387.tif 000479
のモノマー化合物と反応させて、式（Ｉ’）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、または活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項１１７】
Ｘ１はメシレートである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
式（Ｉ’）
【化１０３】
2018524387.tif 000480
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１）
【化１０４】
2018524387.tif 000481
の化合物と反応させて、式（１２）
【化１０５】
2018524387.tif 000482
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２）の化合物を式（ｄ）
【化１０６】
2018524387.tif 000483
のモノマー化合物を反応させて、式（７−１）
【化１０７】
2018524387.tif 000484
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（７−１）の化合物を式（ｂ）
【化１０８】
2018524387.tif 000485
のモノマー化合物と反応させて、式（１８）
【化１０９】
2018524387.tif 000486
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、前記式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、または活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項１１９】
Ｐ３はＨであり、前記（１０’）の化合物を前記（ｄ）のモノマー化合物と反応させて（Ｉ’）の化合物を形成する、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
Ｐ３はＰ２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ）
【化１１０】
2018524387.tif 000487
で表され、前記式（１８）の化合物は式（１１）
【化１１１】
2018524387.tif 000488
により表され、
式中、Ｐ２はアミン保護基である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
Ｘ１はメシレートである、請求項１１８〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
式（１３）
【化１１２】
2018524387.tif 000489
の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２）
【化１１３】
2018524387.tif 000490
の化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｘ３は−Ｃｌである、前記方法。
【請求項１２３】
前記式（２）の化合物は、
【化１１４】
2018524387.tif 000491
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項１２２または１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記塩素化試薬は四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、Ｎ−クロロコハク酸イミドオキシ塩化リン（Ｖ）、五塩化リン、及び三塩化リンからなる群から選択される、請求項１２２〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記塩素化試薬を非求核性塩基の存在下において式（２）の化合物と反応させる、請求項１２２〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記非求核性塩基はピリジンである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記塩素化試薬を極性中性溶媒中で式（２）の化合物と反応させる、請求１２２〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記極性中性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
式（１４）
【化１１５】
2018524387.tif 000492
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３）
【化１１６】
2018524387.tif 000493
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｘ３は−Ｃｌである、前記方法。
【請求項１３６】
前記式（１３）の化合物は、
【化１１７】
2018524387.tif 000494
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項１３５または１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項１３５〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記アルコール脱保護剤はフッ化水素ピリジンである、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
式（１５）
【化１１８】
2018524387.tif 000495
の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）
【化１１９】
2018524387.tif 000496
の化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）である、前記方法。
【請求項１４４】
前記式（１４）の化合物は、
【化１２０】
2018524387.tif 000497
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホニル無水物、塩化メタンスルホニル、パラ塩化トルエンスルホニル、４−塩化ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである、請求項１４３または１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
Ｘ１により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
Ｘ１により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記スルホン酸エステルを非求核性塩基の存在下において式（１４）の化合物と反応させる、請求項１４３〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記アミン塩基はジイソプロピルエチルアミンである、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
式（２０）
【化１２１】
2018524387.tif 000498
の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４）
【化１２２】
2018524387.tif 000499
の化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉである、前記方法。
【請求項１５２】
前記式（１４）の化合物は、
【化１２３】
2018524387.tif 000500
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記臭素化試薬またはヨウ化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項１５１または１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
式（１６）
【化１２４】
2018524387.tif 000501
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５）
【化１２５】
2018524387.tif 000502
の化合物を式（ｂ）
【化１２６】
2018524387.tif 000503
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）である、前記方法。
【請求項１５５】
前記式（１５）の化合物は、
【化１２７】
2018524387.tif 000504
からなる群から選択され、前記式（ｂ）のモノマー化合物は以下の式
【化１２８】
2018524387.tif 000505
で表され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記式（１５）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる、請求項１５４または１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記式（１５）の化合物を極性中性溶媒の存在下で式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる、請求項１５４〜１５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
式（１６）
【化１２９】
2018524387.tif 000506
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０）
【化１３０】
2018524387.tif 000507
の化合物を式（ｂ）
【化１３１】
2018524387.tif 000508
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉである、前記方法。
【請求項１６１】
前記式（２０）の化合物は、
【化１３２】
2018524387.tif 000509
からなる群から選択され、前記式（ｂ）のモノマー化合物は以下の式
【化１３３】
2018524387.tif 000510
で表され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記式（２０）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる、請求項１６０または１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記式（２０）の化合物を、極性中性溶媒の存在下で式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる、請求項１６０〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
式（１６）
【化１３４】
2018524387.tif 000511
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４）
【化１３５】
2018524387.tif 000512
の化合物を式（ｂ）
【化１３６】
2018524387.tif 000513
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ３は−Ｃｌである、前記方法。
【請求項１６８】
前記式（１４）の化合物は、
【化１３７】
2018524387.tif 000514
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）であり、前記式（ｂ）のモノマー化合物は以下の式：
【化１３８】
2018524387.tif 000515
で表され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記式（１４）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる、請求項１６７または１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
前記式（１４）の化合物をアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる、請求項１６７〜１７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
式（１８）
【化１３９】
2018524387.tif 000516
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６）
【化１４０】
2018524387.tif 000517
の化合物を式（ｄ）
【化１４１】
2018524387.tif 000518
の還元モノマーと反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
【請求項１７４】
前記式（１６）の化合物は、
【化１４２】
2018524387.tif 000519
からなる群から選択され、前記式（ｄ）の還元モノマーは、以下の式：
【化１４３】
2018524387.tif 000520
で表され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記式（１６）の化合物を塩基の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる、請求項１７３または１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
前記式（１６）の化合物を極性中性溶媒の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる、請求項１７３〜１７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記式（１６）の化合物を式（ｄ）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて、式（Ｉ’）：
【化１４４】
2018524387.tif 000521
の化合物を形成する、請求項１７３〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８０】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項１７３〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記アミン保護基は２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉ’）：
【化１４５】
2018524387.tif 000522
の化合物を形成する、請求項１８０または１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
式（１７）：
【化１４６】
2018524387.tif 000523
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５）
【化１４７】
2018524387.tif 000524
の化合物を式（ｄ）
【化１４８】
2018524387.tif 000525
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
【請求項１８５】
前記式（１５）の化合物は、
【化１４９】
2018524387.tif 000526
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記式（１５）の化合物を塩基の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる、請求項１８４または１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
前記式（１５）の化合物を極性中性溶媒の存在下で式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる、請求項１８４〜１８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
前記式（１５）の化合物を式（ｄ）のモノマー化合物（式中、Ｐ３はＨである）と反応させ、式（１７’）
【化１５０】
2018524387.tif 000527
の化合物を形成する、請求項１８４〜１９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９２】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項１８４〜１９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９３】
前記式（１７）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７’）
【化１５１】
2018524387.tif 000528
の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
前記式（１７）の化合物は、
【化１５２】
2018524387.tif 000529
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１９３または１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
式（１７）：
【化１５３】
2018524387.tif 000530
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４）
【化１５４】
2018524387.tif 000531
の化合物を式（ｄ）
【化１５５】
2018524387.tif 000532
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
【請求項１９７】
前記式（１４）の化合物は、
【化１５６】
2018524387.tif 000533
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記式（１４）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる、請求項１９６または１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記式（１４）の化合物をアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる、請求項１９６〜１９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
前記式（１５）の化合物を前記式（ｄ）のモノマー化合物（式中、Ｐ３はＨである）と反応させ、式（１７’）
【化１５７】
2018524387.tif 000534
の化合物を形成する、請求項１９６〜２０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０３】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項１９６〜２０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０４】
前記式（１７）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７’）
【化１５８】
2018524387.tif 000535
の化合物を形成する工程を更に含む、請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
前記式（１７）の化合物は、
【化１５９】
2018524387.tif 000536
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項２０４または２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
式（１７）：
【化１６０】
2018524387.tif 000537
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０）
【化１６１】
2018524387.tif 000538
の化合物を式（ｄ）
【化１６２】
2018524387.tif 000539
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
【請求項２０８】
前記式（２０）の化合物は、
【化１６３】
2018524387.tif 000540
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
前記式（２０）の化合物を塩基の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる、請求項２０７または２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項２０９に記載の方法。
【請求項２１１】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
前記式（２０）の化合物を極性中性溶媒の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる、請求項２０７〜２１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１３】
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
前記式（２０）の化合物を前記式（ｄ）のモノマー化合物（式中、Ｐ３はＨである）と反応させ、式（１７’）
【化１６４】
2018524387.tif 000541
の化合物を形成する、請求項２０７〜２１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１５】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項２０７〜２１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１６】
前記式（１７）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７’）
【化１６５】
2018524387.tif 000542
の化合物を形成する工程を更に含む、請求項２１５に記載の方法。
【請求項２１７】
前記式（１７）の化合物は、
【化１６６】
2018524387.tif 000543
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項２１６に記載の方法。
【請求項２１８】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である、請求項２１６または２１７に記載の方法。
【請求項２１９】
式（１７’）：
【化１６７】
2018524387.tif 000544
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１９）
【化１６８】
2018524387.tif 000545
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、Ｘ３は−Ｃｌである、前記方法。
【請求項２２０】
前記式（１９）の化合物は、
【化１６９】
2018524387.tif 000546
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２１】
前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項２１９または２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ホウ素（ＫＢＨ４）またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２３】
前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
式（１８）
【化１７０】
2018524387.tif 000547
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７）：
【化１７１】
2018524387.tif 000548
の化合物を式（ｂ）：
【化１７２】
2018524387.tif 000549
のモノマーと反応させることを含み、
式中、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項２２５】
前記式（１７）の化合物を塩基の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる、請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２６】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２２７】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
前記式（１７）の化合物を極性中性溶媒の存在下で式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる、請求項２２４〜２２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２９】
前記極性中性溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
前記式（１７）の化合物を前記式（ｄ）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（Ｉ’）：
【化１７３】
2018524387.tif 000550
の化合物を形成する、請求項２２４〜２２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３１】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項２２４〜２２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３２】
前記アミン保護基は２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項２３１に記載の方法。
【請求項２３３】
前記式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉ’）：
【化１７４】
2018524387.tif 000551
の化合物を形成する、請求項２３１または２３２に記載の方法。
【請求項２３４】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項２３１に記載の方法。
【請求項２３５】
式（１８）
【化１７５】
2018524387.tif 000552
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）
【化１７６】
2018524387.tif 000553
の化合物と反応させて式（１５）：
【化１７７】
2018524387.tif 000554
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１５）の化合物を式（ｂ）
【化１７８】
2018524387.tif 000555
のモノマー化合物と反応させて、式（１６）
【化１７９】
2018524387.tif 000556
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１６）の化合物を式（ｄ）：
【化１８０】
2018524387.tif 000557
の還元モノマーと反応させて、式（１９）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
【請求項２３６】
式（１８）
【化１８１】
2018524387.tif 000558
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４）
【化１８２】
2018524387.tif 000559
の化合物を式（ｂ）
【化１８３】
2018524387.tif 000560
のモノマー化合物と反応させて、式（１６）：
【化１８４】
2018524387.tif 000561
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１６）の化合物を式（ｄ）：
【化１８５】
2018524387.tif 000562
の還元モノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
【請求項２３７】
式（１８）
【化１８６】
2018524387.tif 000563
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４）
【化１８７】
2018524387.tif 000564
の化合物と反応させて式（２０）：
【化１８８】
2018524387.tif 000565
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（２０）の化合物またはその塩を式（ｂ）
【化１８９】
2018524387.tif 000566
のモノマー化合物と反応させて、式（１６）：
【化１９０】
2018524387.tif 000567
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１６）の化合物を式（ｄ）：
【化１９１】
2018524387.tif 000568
の還元モノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
【請求項２３８】
前記式（１６）の化合物を式（ｄ）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させ、式（Ｉ’）：
【化１９２】
2018524387.tif 000569
の化合物を形成する、請求項２３５、２３６または２３７に記載の方法。
【請求項２３９】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項２３５、２３６、または２３７に記載の方法。
【請求項２４０】
前記式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉ’）：
【化１９３】
2018524387.tif 000570
の化合物を形成する、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４１】
式（１８）
【化１９４】
2018524387.tif 000571
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）
【化１９５】
2018524387.tif 000572
の化合物と反応させて、式（１５）：
【化１９６】
2018524387.tif 000573
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１５）の化合物を式（ｄ）
【化１９７】
2018524387.tif 000574
の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７）：
【化１９８】
2018524387.tif 000575
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７）の化合物を式（ｂ）：
【化１９９】
2018524387.tif 000576
のモノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
【請求項２４２】
式（１８）
【化２００】
2018524387.tif 000577
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４）
【化２０１】
2018524387.tif 000578
の化合物を式（ｄ）
【化２０２】
2018524387.tif 000579
の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７）：
【化２０３】
2018524387.tif 000580
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１７）の化合物を式（ｂ）：
【化２０４】
2018524387.tif 000581
のモノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
【請求項２４３】
式（１８）
【化２０５】
2018524387.tif 000582
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４）
【化２０６】
2018524387.tif 000583
の化合物と反応させて式（２０）：
【化２０７】
2018524387.tif 000584
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（２０）の化合物を式（ｄ）
【化２０８】
2018524387.tif 000585
の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７）：
【化２０９】
2018524387.tif 000586
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１７）の化合物を式（ｂ）：
【化２１０】
2018524387.tif 000587
のモノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
【請求項２４４】
前記式（１６）の化合物を前記式（ｄ）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させ、式（Ｉ’）：
【化２１１】
2018524387.tif 000588
の化合物を形成する、請求項２４１、２４２、または２４３に記載の方法。
【請求項２４５】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項２４１〜２４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４６】
前記式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉ’）：
【化２１２】
2018524387.tif 000589
の化合物を形成する、請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４７】
式（Ｉ’）
【化２１３】
2018524387.tif 000590
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）
【化２１４】
2018524387.tif 000591
の化合物と反応させて、式（１５）：
【化２１５】
2018524387.tif 000592
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５）の化合物を式（ａ）
【化２１６】
2018524387.tif 000593
のモノマー化合物と反応させて、式（１９）：
【化２１７】
2018524387.tif 000594
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１９）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７’）
【化２１８】
2018524387.tif 000595
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）前記式（１７’）の化合物を式（ｂ）：
【化２１９】
2018524387.tif 000596
のモノマーと反応させて前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、
Ｐ２はアミン保護基である、前記方法。
【請求項２４８】
式（Ｉ’）
【化２２０】
2018524387.tif 000597
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４）の化合物を
【化２２１】
2018524387.tif 000598
式（ａ）
【化２２２】
2018524387.tif 000599
のモノマー化合物と反応させて、式（１９）：
【化２２３】
2018524387.tif 000600
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１９）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７’）：
【化２２４】
2018524387.tif 000601
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１７’）の化合物を式（ｂ）：
【化２２５】
2018524387.tif 000602
のモノマーと反応させて前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ３は−Ｃｌである、前記方法。
【請求項２４９】
式（Ｉ’）
【化２２６】
2018524387.tif 000603
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４）：
【化２２７】
2018524387.tif 000604
の化合物またはその塩と反応させて、式（２０）：
【化２２８】
2018524387.tif 000605
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（２０）の化合物またはその塩を式（ａ）：
【化２２９】
2018524387.tif 000606
のモノマー化合物と反応させて、式（１９）：
【化２３０】
2018524387.tif 000607
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（１９）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７’）：
【化２３１】
2018524387.tif 000608
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）前記（１７’）の化合物を式（ｂ）：
【化２３２】
2018524387.tif 000609
のモノマーと反応させて、前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはＬ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ３は−Ｃｌであり、
Ｐ１はアルコール保護基である、前記方法。
【請求項２５０】
前記式（１４）の化合物またはその塩を、
（１）塩素化試薬を式（２）：
【化２３３】
2018524387.tif 000610
の化合物と反応させて式（１３）：
【化２３４】
2018524387.tif 000611
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１３）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４）の化合物またはその塩を形成する工程と、
を含む方法により調製する、請求項２３５〜２４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５１】
前記式（２）の化合物を、式（１）
【化２３５】
2018524387.tif 000612
の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより調製する、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５２】
Ｇは−ＣＨ−である、請求項１〜２５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５３】
存在する場合、Ｒ６は−ＯＭであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は全て−Ｈである、請求項１〜２５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５４】
Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは、以下の式：
−Ｚ１−Ｐ−Ｚ２−Ｒｘ−Ｊ（Ａ）
で表される、他の２つは同一または異なっており、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から独立して選択され、
Ｚ１及びＺ２の１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、他方は−ＮＲ５−であり、
Ｐはアミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｊは、細胞毒性化合物を細胞結合剤に共有結合可能な反応性基を含む部位であり、
Ｒｘは１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ５は−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキルである、請求項１〜２５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５５】
Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ａ）で表され、他はそれぞれ独立して、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である、請求項２５４に記載の方法。
【請求項２５６】
Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ａ）で表され、他は−Ｈである、請求項２５４に記載の方法。
【請求項２５７】
Ｌ’は式（Ａ）で表され、Ｌ’’及びＬ’’’は共に−Ｈである、請求項２５４に記載の方法。
【請求項２５８】
Ｒｘは、ハロゲンで任意に置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Ｑである、請求項２５４〜２５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５９】
ＪはＮＨＲｃ１、−ＣＯＯＲｃ１または−ＣＯＥであり、式中、−ＣＯＥは反応性エステルを表し、Ｒｃ１は−Ｈ、またはハロゲンで任意に置換されている、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項２５４〜２５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６０】
Ｊは−ＣＯＯＲｃ１であり、Ｒｃ１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６１】
Ｌ’は以下の式で表される、請求項２５４〜２５７のいずれか一項に記載の方法。
−ＮＲ５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｊ  （Ｂ１）；
−ＮＲ５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｍ’−Ｊ  （Ｂ２）；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＮＲ５−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｊ  （Ｃ１）、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＮＲ５−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｍ’−Ｊ  （Ｃ２）
（式中、
Ｊは−ＣＯＯＲｃ１であり、
Ｒｃ１は−Ｈ、または、ハロゲンで任意に置換されている、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれの存在に関して、それぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Ｑであり、
ｍは１〜６の整数であり、
ｍ’は０または１〜６の整数であり、
Ｃｙは、ハロゲンで任意に置換されている、５または６環炭素原子を有する環状アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）
【請求項２６２】
Ｒａ及びＲｂは共にＨであり、Ｃｙはシクロヘキサンであり、Ｒ５はＨまたはＭｅである、請求項２６１に記載の方法。
【請求項２６３】
ｍ’は０または１である、請求項２６１または２６２に記載の方法。
【請求項２６４】
Ｌ’は以下の式で表される、請求項２５４〜２５７のいずれか一項に記載の化合物。
−ＮＲ５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｓ−Ｚｓ（Ｂ３）；または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＮＲ５−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｓ−Ｚｓ（Ｃ３）
（式中、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれの存在に関して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Ｑであり、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｚｓは−Ｈ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ１であるか、または以下の式のいずれか１つから選択され、
【化２３６】
2018524387.tif 000613
式中、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎ’は２〜６の整数であり、
Ｕは−ＨまたはＳＯ３Ｍであり、
ＭはＨ＋、Ｎａ＋またはＫ＋であり、
Ｒｄは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル（例えば２もしくは４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば２，４−ジニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルもしくはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）から選択され、
Ｒｄ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。）
【請求項２６５】
Ｚｓは−ＳＲｄであり、Ｒｄは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、請求項２６４に記載の方法。
【請求項２６６】
前記荷電置換基またはイオン性基Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは製薬上許容できるこれらの塩、または、ｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−もしくは−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−；（Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ＸＡ−は製薬上許容できるアニオンである）である、請求項２６１〜２６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６７】
ＱはＳＯ３Ｈまたは製薬上許容できるその塩である、請求項２６６に記載の方法。
【請求項２６８】
Ｒａ及びＲｂは共に−Ｈであり、Ｒ５はＨまたはＭｅである、請求項２６４〜２６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６９】
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−は−（ＣＨ２）ｍ’’−Ｃ（Ｍｅ２）−であり、ｍ’’は１〜５の整数である、請求項２６４〜２６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７０】
Ｐは２〜１０個のアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項２６１〜２６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７１】
Ｐは２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７２】
Ｐは、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、またはＭｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｓｎである、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７３】
ＰはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７４】
Ｌ’は以下のいずれか１つで表される、請求項２５４〜２５７のいずれか一項に記載の方法。
【化２３７】
2018524387.tif 000614
【化２３８】
2018524387.tif 000615
（式中、
Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、
Ｚｓは−ＳＲ１０１であり、
Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである。）
【請求項２７５】
前記式（Ｉ’）の化合物は以下：
【化２３９】
2018524387.tif 000616
【化２４０】
2018524387.tif 000617
【化２４１】
2018524387.tif 000618
【化２４２】
2018524387.tif 000619
のいずれか１つまたは製薬上許容できるその塩で表され、式中、
Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、
Ｚｓは−ＳＲ１０１であり、
Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、請求項６２、６６、６７、８５、９１、９４、９５、１１３、１１４、１１６、１１８、１１９、１７９、１８２、２３０、２３３、２３８、２４０、２４４、２４６、２４７、２４８、及び２４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７６】
存在する場合、Ｒ１００は−ＯＭｅであり、Ｒ１０１はＭｅまたはピリジルである、請求項１〜２７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７７】
Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは、以下の式で表される、請求項１〜２５３のいずれか一項に記載の方法。
−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ−Ｓ−Ｚｓ（Ｂ）；
（式中、
Ｒｘは、荷電置換基またはイオン性基Ｑで任意に置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、
Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは製薬上許容できるその塩であるか、または、ｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−もしくは−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−であり、Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ＸＡ−は製薬上許容できるアニオンであり、
Ｒｅは−Ｈ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
Ｚｓは−Ｈ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ１であるか、または以下の式のいずれか１つから選択され、
【化２４３】
2018524387.tif 000620
式中、
ｑは１〜５の整数であり、
Ｒｄは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル及びニトロピリジルから選択され、
Ｒｄ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
ｎ’は２〜６の整数であり、
Ｕは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｍは−Ｈまたはカチオンである。）
【請求項２７８】
Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｂ）で表され、他はそれぞれ独立して、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である、請求項２７７に記載の方法。
【請求項２７９】
Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｂ）で表され、他は−Ｈである、請求項２７８に記載の方法。
【請求項２８０】
Ｌ’は式（Ｂ）で表され、Ｌ’’及びＬ’’’は共に−Ｈである、請求項２７８に記載の方法。
【請求項２８１】
Ｚｓは−ＳＲｄであり、Ｒｄは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、請求項２７７〜２８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８２】
Ｒｅは−Ｈまたは−Ｍｅである、請求項２７７〜２８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８３】
Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立して−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ｐは０、１、２または３である、請求項２７７〜２８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８４】
Ｒｆ及びＲｇは同一または異なっており、−Ｈ及び−Ｍｅから選択される、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８５】
Ｒｆ及びＲｇは共に−Ｍｅであり、ｐは２である、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８６】
Ｒｘは、荷電置換基またはイオン性基Ｑで置換された、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンである、請求項２７７〜２８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８７】
前記荷電置換基またはイオン性基Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは製薬上許容できるその塩であるか、または、ｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−もしくは−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−である（Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ＸＡ−は製薬上許容できるアニオンである）、請求項２８６に記載の方法。
【請求項２８８】
Ｑは−ＳＯ３Ｈまたは製薬上許容できるその塩である、請求項２８７に記載の方法。
【請求項２８９】
Ｌ’は以下の式で表される、請求項２７７〜２８０のいずれか一項に記載の方法。
【化２４４】
2018524387.tif 000621
（式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジルであり、ＭはＭ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である）
【請求項２９０】
前記式（Ｉ’）の化合物は以下：
【化２４５】
2018524387.tif 000622
【化２４６】
2018524387.tif 000623
のいずれか１つまたは製薬上許容できるその塩で表され、
式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジルであり、ＭはＨ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である、請求項６２、６６、６７、８５、９１、９４、９５、１１３、１１４、１１６、１１８、１１９、１７９、１８２、２３０、２３３、２３８、２４０、２４４、２４６、２４７、２４８、及び２４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９１】
Ｒ１０１はメチルまたはピリジルである、請求項２８９または２９０に記載の方法。
【請求項２９２】
Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは、以下の式で表される、請求項１〜２５３のいずれか一項に記載の方法。
−Ｗ’−Ｒｘ−Ｓ−Ｚｓ（Ｃ）；
（式中、
Ｗ’は−Ｎ（Ｒｅ）−であり、
Ｒｅは−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは、−Ｈ、任意に第二級アミノ（例えば−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基を有する、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリン等の、５もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ１０１及びＲ１０２はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒｘは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキルであり、
Ｚｓは−Ｈ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ１であるか、または以下の式：
【化２４７】
2018524387.tif 000624
のいずれか１つから選択され、
式中、
Ｒｄは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル（例えば２もしくは４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば２もしくは４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルもしくはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）から選択され、
Ｒｄ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎは２〜６の整数であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｕは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｍは−Ｈ、またはＮａ＋もしくはＫ＋等のカチオンである。）
【請求項２９３】
Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｃ）で表され、他はそれぞれ独立して、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である、請求項２９２に記載の方法。
【請求項２９４】
Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｃ）で表され、他は−Ｈである、請求項２９２に記載の方法。
【請求項２９５】
Ｌ’は式（Ｃ）で表され、Ｌ’’及びＬ’’’は共に−Ｈである、請求項２９２に記載の方法。
【請求項２９６】
Ｚｓは−ＳＲｄであり、Ｒｄは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、請求項２９２〜２９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９７】
Ｒｅは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは−Ｈ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキルである、請求項２９２〜２９６に記載の方法。
【請求項２９８】
Ｒｋは−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｎは３である、請求項２９７に記載の方法。
【請求項２９９】
Ｒｘは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項２９２〜２９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３００】
Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立して−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ｐは０、１、２または３である、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０１】
Ｒｆ及びＲｇは同一または異なり、−Ｈ及び−Ｍｅから選択され、ｐは１である、請求項３００に記載の方法。
【請求項３０２】
Ｌ’は以下の式：
【化２４８】
2018524387.tif 000625
で表され、Ｌ’’及びＬ’’’は共にＨであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項１〜２５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０３】
前記式（Ｉ’）の化合物は以下：
【化２４９】
2018524387.tif 000626
または製薬上許容できるその塩のいずれか１つで表され、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項６２、６６、６７、８５、９１、９４、９５、１１３、１１４、１１６、１１８、１１９、１７９、１８２、２３０、２３３、２３８、２４０、２４４、２４６、２４７、２４８、及び２４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０４】
Ｒ１０１はＭｅまたはピリジルであり、Ｒ１００は−ＯＭｅである、請求項３０２または３０３に記載の方法。
【請求項３０５】
Ｌ’は−ＮＯ２であり、Ｌ’’及びＬ’’’は共にＨである、請求項１〜２５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０６】
前記式（Ｉ’）の化合物は式（ＩＡ）：
【化２５０】
2018524387.tif 000627
で表される、請求項６２、６６、６７、８５、９１、９４、９５、１１３、１１４、１１６、１１８、１１９、１７９、１８２、２３０、２３３、２３８、２４０、２４４、２４６、２４７、２４８、及び２４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０７】
前記式（ＩＡ）の化合物を還元剤と反応させて式（ＩＢ）：
【化２５１】
2018524387.tif 000628
の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する、請求項３０６に記載の方法。
【請求項３０８】
前記還元剤は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される、請求項３０７に記載の方法。
【請求項３０９】
前記還元剤はＦｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌである、請求項３０８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもとで、２０１６年４月２６日に出願された米国特許仮出願第号公報６２／３２７，９７３号、及び２０１５年７月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／１９５，０２３号公報の出願日の利益を主張する。上で言及した出願のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、細胞毒性インドリノベンゾジアゼピン誘導体を調製するための新規の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の細胞結合剤コンジュゲートは、以前に開示された、２個のイミン官能基を有するベンゾジアゼピン誘導体と比較して、ｉｎ  ｖｉｖｏでより高い治療指数（最小効果用量に対する、最大寛容用量の割合）を呈することが示されてきた。例えば、ＷＯ２０１２／１２８８６８を参照のこと。以前に開示された、１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の調製方法は、２個のイミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の部分的還元を含む。部分的還元工程は通常、完全に還元された副生成物、及び未反応の出発物質の形成をもたらし、これにより煩わしい精製工程が必要となり、低収率がもたらされる。
【０００４】
したがって、一層効率的で、かつ大規模な製造プロセスに適したインドリノベンゾジアゼピン二量体を調製するための方法の改善が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体を調製するための様々な方法を提供する。以前に開示された方法と比較して、本発明の方法では、煩わしい精製工程を必要とすることなく、より高い収率で所望の二量体化合物を調製することができる。これらの方法は、大規模な製造工程に一層好適である。
【０００６】
本発明は、以下に詳述する第１〜第４４の実施形態の方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図２】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図３】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図４】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図５】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図６】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図７】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図８】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図９】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１０】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１１】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１２】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１３】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１４】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１５】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１６】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１７】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１８】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１９】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ここでは、本発明の特定の実施形態についての詳細について参照を行い、これらの例を、付随する構造式及び式に示す。本発明は、列挙する実施形態と共に記載されるが、これらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されよう。これに対して本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得る、あらゆる代替物、修正物、及び等価物に及ぶことが意図される。当業者は、本発明の実施で用いることが可能である、本明細書で記載されるものに類似する、または等価な多くの方法及び材料を認識するであろう。
【０００９】
明示的に否定されない限り、または不適切でない限り、本明細書で記載される実施形態のいずれかを、本発明の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができると理解されるべきである。実施形態の組み合わせは、多数従属請求の範囲により特許請求されるこれらの特定の組み合わせに限定されない。
【００１０】
定義
本明細書で使用する場合、用語「細胞結合剤」または「ＣＢＡ」とは、好ましくは特定の方法で、（例えば細胞表面のリガンドで）細胞に結合することができるか、または、その細胞に関係もしくは隣接するリガンドに結合することができる化合物を意味する。特定の実施形態において、細胞上、またはその付近における細胞またはリガンドへの結合は、特異的である。ＣＢＡとしては、ペプチド及び非ペプチドが挙げられる。
【００１１】
本明細書で使用する「直鎖または分枝鎖アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子の、飽和直鎖または分枝鎖状一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するのが好ましい。アルキルは１〜４個の炭素原子を有するのがより好ましい。
【００１２】
「直鎖または分枝鎖アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素二重結合）を有する、２〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、アルケニルラジカルとしては、「シス」及び「トランス」配置、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ］配置を有するラジカルが挙げられる。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有するのが好ましい。アルキルは２〜４個の炭素原子を有するのが好ましい。
【００１３】
「直鎖または分枝鎖アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素三重結合）を有する、２〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有するのが好ましい。アルキニルは２〜４個の炭素原子を有するのがより好ましい。
【００１４】
用語「炭素環」「カルボシクリル」及び「炭素環式環」とは、単環式環として３〜１２個の炭素原子、または二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族飽和または部分的不飽和環を意味する。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環を、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置することが可能であり、９または１０個の環原子を有する二環式炭素環を、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナン等の、ビシクロ［５，６］または［６，６］系、あるいは架橋系として配置することが可能である。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキス−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「環状アルキル」及び「シクロアルキル」は、同じ意味で用いることができる。これらは、一価の飽和炭素環式環ラジカルを意味する。環状アルキルは、３〜７員環の単環式環ラジカルであることが好ましい。環状アルキルはシクロヘキシルであることがより好ましい。
【００１６】
用語「環状アルケニル」とは、環状構造に少なくとも１つの二重結合を有する炭素環式環ラジカルを意味する。
【００１７】
用語「環状アルキニル」とは、環状構造に少なくとも１つの三重結合を有する炭素環式環ラジカルを意味する。
【００１８】
「アリール」とは、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことにより誘導される、６〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリール基の中には、例示的な構造として「Ａｒ」で表されるものもある。アリールは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式もしくは複素環に縮合した芳香環を含む、二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはフェニル基であることが好ましい。
【００１９】
用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、本明細書では同じ意味で用いられ、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜１８個の環原子の飽和または部分的不飽和（即ち、環内に１つ以上の二重及び／または三重結合を有する）炭素環式ラジカルを意味し、１個以上の環原子が独立して、以下に記載する１種以上の置換基で任意に置換されている。複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環、または、７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、及び９章；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」は、複素環ラジカルが飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式もしくは複素環と縮合したラジカルもまた含む。複素環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部位もまた、この定義の範囲に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部位で置換された複素環基の例は、ピリミジノニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｙｌ）及び１，１−ジオキソチオモルフォリニルである。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」とは、５または６員環の一価芳香族ラジカルを意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５〜１８個の原子の縮合環系を含む（このうちの少なくとも１つが芳香族である）。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルがある。
【００２１】
複素環またはヘテロアリール基は、結合が可能な、炭素（炭素結合）または窒素（窒素結合）であってよい。限定されるものではないが、例えば、炭素結合複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、または、イソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位にて結合している。限定されるものではないが、例えば、窒素結合複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾールまたはＯ−カルボリンの９位にて結合している。
【００２２】
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）に存在するヘテロ原子としては、ＮＯ、ＳＯ、及びＳＯ２等の酸化形態が挙げられる。
【００２３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２４】
上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、環状アルキル、環状アルケニル、環状アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１個以上の（例えば、２、３、４、５、６個以上の）置換基で任意に置換されることができる。
【００２５】
置換基が「置換された」と説明されている場合、非水素置換基が水素置換基の代わりに、置換基の炭素、酸素、硫黄または窒素上に存在する。したがって例えば、置換アルキル置換基はアルキル置換基であり、少なくとも１個の非水素置換基が水素置換基の代わりに、アルキル置換基上に存在する。例えば、モノフルオロアルキルは１個のフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ置換基で置換されたアルキルである。２個以上の置換が置換基上に存在する場合、それぞれの非水素置換基は（他の記述がなされない限り）同一または異なってよいことが理解されるべきである。
【００２６】
置換基が「任意に置換された」と記述されている場合、置換基は（１）非置換であるか、（２）置換されているかのいずれかである。置換基の炭素が一覧の置換基の１つ以上で任意に置換されていると記述される場合、炭素上の１つ以上（から存在する任意の程度まで）の水素は、独立して選択される任意の置換基により個別に、かつ／または共に置換されてよい。置換基の窒素が一覧の置換基の１つ以上で任意に置換されていると記述される場合、窒素上の１つ以上（から存在する任意の程度まで）の水素は、独立して選択される任意の置換基でそれぞれ置換されてよい。１つの代表的置換基は、−ＮＲ’Ｒ’’と記述されてよい（式中、Ｒ’及びＲ’’はそれらが結合している窒素原子と共に、複素環を形成し得る）。Ｒ’及びＲ’’が結合している窒素原子と共にＲ’及びＲ’’から形成される複素環は、部分的に、または完全に飽和していてよい。一実施形態では、複素環は３〜７個の原子からなる。別の実施形態では、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、ピリジル及びチアゾリルからなる群から選択される。
【００２７】
置換基の群が一括して、一覧の置換基の１つ以上で任意に置換されていると記述される場合、その群としては、（１）置換不可能な置換基、（２）任意の置換基により置換されない、置換可能な置換基、及び／または（３）任意の置換基の１つ以上により置換される、置換可能な置換基を挙げてもよい。
【００２８】
置換基が、最大で特定の数の非水素置換基で任意に置換されていると記述されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、または、（２）最大でその特定の数の非水素置換基により、もしくは、置換基上の置換可能な位置の最大数（より少ないいずれか）により置換されるかのいずれかであってよい。
【００２９】
したがって、例えば置換基が、最大３個の非水素置換基で任意に置換されているヘテロアリールと記述されている場合、３個未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、最大で、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同数の非水素置換基により任意に置換される。非限定的例において、このような置換基は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ハロゲン；グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］；−ＯＲ１００；ＮＲ１０１Ｒ１０２；−ＮＯ２；−ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２；−ＳＲ１００；−ＳＯＲ１０１で表されるスルホキシド；−ＳＯ２Ｒ１０１で表されるスルホン；スルホネート−ＳＯ３Ｍ；スルフェート−ＯＳＯ３Ｍ；−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２で表されるスルホンアミド；シアノ；アジド；−ＣＯＲ１０１；−ＯＣＯＲ１０１；−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２及びポリエチレングリコール単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０１（式中、ＭはＨまたはカチオン（Ｎａ＋またはＫ＋等）であり、Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１０３はそれぞれ、Ｈ；１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル；ポリエチレングリコール単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１０４（式中、ｎは１〜２４の整数である）；６〜１０個の炭素原子を有するアリール；３〜１０個の炭素原子を有する複素環；及び５〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ１０４はＨ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３及びＲ１０４により表される基の中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び１〜４個の炭素原子を有する非置換の直鎖または分枝鎖アルキルから独立して選択される１個以上（例えば２、３、４、５、６個以上）の置換基で任意に置換されている）から選択することができる。好ましくは、上述した任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、環状アルキル、環状アルケニル、環状アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール用の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＦ３、−ＯＲ１０１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＲ１０１、−ＳＯＲ１０１、−ＳＯ２Ｒ１０１及び−ＳＯ３Ｍが挙げられる。
【００３０】
用語「化合物」または「細胞毒性化合物」「細胞毒性二量体」及び「細胞毒性二量体化合物」は、同じ意味で用いられる。これらは、構造もしくは式、もしくはそれらの任意の誘導体が本発明で開示されている化合物、または、参照により組み込まれている構造もしくは式、もしくはそれらの任意の誘導体を含むことを意図している。この用語は、本発明で開示する式全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば製薬上許容できる塩）及びプロドラッグ、ならびに、化合物のプロドラッグ塩もまた含む。この用語は、前述のいずれかの任意の溶媒和物、水和物、及び多形体もまた含む。本出願で記載する本発明の特定の態様における、「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝産物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「コンジュゲート」、「コンジュゲート塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」の特定の引用は、本発明の他の態様におけるこれらの形態を意図して省略するものとして解釈されるべきではなく、用語「化合物」は、これらの他の形態の引用なしに用いられる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「細胞結合剤に結合可能な」または「細胞毒性化合物を細胞結合剤に共有結合可能な」とは、これらの化合物またはそれらの誘導体を細胞結合剤に結合するのに好適な、本明細書で記載される化合物、または、少なくとも１個の連結基もしくはその前駆体を含む、本明細書で記載される化合物の誘導体を意味する。
【００３２】
用語に関して、所与の基の「前駆体」とは、任意の脱保護、化学修飾、または結合反応によりその基をもたらし得る、任意の群を意味する。
【００３３】
用語「キラル」とは、鏡像相手に重ね合わせられない性質を有する分子を意味し、一方、用語「アキラル」とは、鏡像相手に重ね合わせられる分子を意味する。
【００３４】
用語「立体異性体」とは、同一の化学構造及び結合性を有しながら、単結合を中心とする回転により相互交換不可能な空間に異なる配置の原子を有する化合物を意味する。
【００３５】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、キラル中心の分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高解像度の分析操作、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーにより、分離してもよい。
【００３６】
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合うことができない鏡像の化合物の、２つの立体異性体を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称な中心、即ちキラル中心を含有してよく、そのため、異なる立体異性体が存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびに、ラセミ混合物等のこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、即ちこれらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記述において、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、キラル中心（複数可）を中心にした分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は、化合物の平面偏光の回転記号を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性を示す。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、このような異性体の混合物は多くの場合、エナンチオ混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性を欠く、２つのエナンチオ種の等モル混合物を意味する。
【００３８】
用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動性互変異性体としても知られている）としては、プロトンの移動による相互転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体としては、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００３９】
用語「イミン反応性試薬」とは、イミン基と反応可能な試薬を意味する。イミン反応性試薬の例としては、亜硫酸塩（Ｈ２ＳＯ３、Ｈ２ＳＯ２、もしくはカチオンと共に形成されるＨＳＯ３−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタ重亜硫酸塩（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、もしくはカチオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ、ジ、トリ、及びテトラチオリン酸塩（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ３、ＰＯＳ３Ｈ３、ＰＳ４Ｈ３、もしくはカチオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ４３−の塩）、チオリン酸エステル（（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳＨ、ＲｉＳＯＨ、ＲｉＳＯ２Ｈ、ＲｉＳＯ３Ｈ）、種々のアミン（ヒドロキシルアミン（例えば、ＮＨ２ＯＨ）、ヒドラジン（例えば、ＮＨ２ＮＨ２）、ＮＨ２Ｏ−Ｒｉ、Ｒｉ’ＮＨ−Ｒｉ、ＮＨ２−Ｒｉ）、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２’、チオ硫酸塩（Ｈ２Ｓ２Ｏ３、もしくはカチオンと共に形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、亜ジチオン酸塩（Ｈ２Ｓ２Ｏ４、もしくはカチオンと共に形成されるＳ２Ｏ４２−の塩）、ジチオリン酸塩（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ）（ＳＨ）（ＯＨ）、もしくはカチオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（ＲｋＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、もしくはカチオンと共に形成される塩）、ヒドラジド（ＲｋＣＯＮＨＮＨ２）、ホルムアルデヒドスルホキシル酸塩（ＨＯＣＨ２ＳＯ２Ｈ、もしくはカチオンと共に形成されるＨＯＣＨ２ＳＯ２−の塩、例えばＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋）、糖化ヌクレオチド（ＧＤＰ−マンノース等）、フルダラビン、またはこれらの混合物（式中、Ｒｉ及びＲｉ’は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；Ｒｉ及びＲｉ’は更に、本明細書で記載されるアルキル用の置換基で任意に置換されることが可能であり；Ｒｊは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり；Ｒｋは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである（好ましくは、Ｒｋは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり；より好ましくは、Ｒｋはメチル、エチルまたはプロピルである））が挙げられるがこれらに限定されない。カチオンはＮａ＋またはＫ＋等の一価のカチオンであることが好ましい。イミン反応性試薬は、亜硫酸塩、ヒドロキシルアミン、尿素及びヒドラジンから選択されることが好ましい。イミン反応性試薬は、ＮａＨＳＯ３またはＫＨＳＯ３であることがより好ましい。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「イミン還元試薬」とは、イミン官能基をアミン官能基に還元可能な試薬を意味する。特定の実施形態において、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。このようなイミン還元試薬の例としては、ホウ化水素（例えばホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４））、水素ガス、及びリチウムアルミニウム水素化物、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、及びナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウムである。
【００４１】
用語「保護基」または「保護部位」とは、特定の官能性をブロックまたは保護しながら、化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲートの他の官能基を反応させるために一般に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミン保護基」または「アミノ保護部位」とは、化合物中のアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。このような基は当該技術分野において周知であり（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照）、メチル及びエチルカルバメート、ＦＭＯＣ、置換エチルカルバメート、１，６−β−脱離（「自壊性」とも呼ばれる）により切断されたカルバメート等のカルバメート、尿素、アミド、ペプチド、アルキル及びアリール誘導体により例示される。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。保護基及びそれらの使用についての一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ＆  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７を参照のこと。
【００４２】
「アルコール保護基」または「アルコール保護部位」とは、化合物中のアルコール官能性をブロックまたは保護するアルコール基に結合した置換基である。このような基は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。好適なアルコール保護基としては、ピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、または、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル及び種々のシリル保護基（例えば、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール保護基は立体障害を有する。特定の実施形態において、アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることがより好ましい。特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。アルコール保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「アルコール保護試薬」とは、アルコール保護基をアルコール基に導入する試薬を意味する。
【００４４】
「酸不安定性アルコール保護基」とは、酸性条件下で安定しておらず、アルコール保護基を分離させて遊離アルコールを形成するアルコール保護基である。酸不安定性アルコール保護基の例としては、アセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、及び、種々のシリル保護基（例えば、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。アルコール保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「アルコール脱保護試薬」とは、アルコール保護基を切断して遊離アルコールを形成可能な試薬を意味する。このような試薬は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。このようなアルコール脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）である。特定の実施形態において、アルコール脱保護剤はフッ化水素−ピリジン（ＨＦ−ピリジン）である。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「アミン脱保護基」とは、アミン保護基を切断して遊離アミンを形成可能な試薬を意味する。このような試薬は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。このようなアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「アルコール活性化剤」とは、ヒドロキシル基の反応性を増加させることで、ヒドロキシル基をより好適な脱離基にする試薬を意味する。このようなアルコール活性化剤の例としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化メシル、メシル無水物、トリフェニルホスフィン、塩化アシル、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。特定の実施形態において、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。特定の実施形態において、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。
【００４８】
本明細書で使用する場合、語句「製薬上許容できる塩」とは、本発明の化合物の製薬上許容できる有機または無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（即ち、１，１'−メチレンビス−（２−ヒドロキシ３−ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。製薬上許容できる塩には、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機または無機部位であってよい。更に、製薬上許容できる塩は、その構造に２つ以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が製薬上許容できる塩の一部となっている例においては、複数の対イオンを有することができる。したがって、製薬上許容できる塩は、１個以上の荷電原子及び／または１個以上の対イオンを有することができる。
【００４９】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容できる塩を、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等）、または、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）等）で処理することによって、調製してよい。
【００５０】
本発明の化合物が酸である場合、所望の製薬上許容できる塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより調製してよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等）に由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
語句「製薬上許容できる」とは、物質または組成物が、配合物を含む他の成分、及び／またはそれらの成分で治療される哺乳類と化学的かつ／または毒物学的に適合性がなければならないことを示す。
【００５２】
用語「脱離基」とは、求核置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）または置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）の間に分離する、荷電または非荷電部位の群を意味する。このような脱離基は当該技術分野において周知であり、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシル、トシレート、トリフレート、メシレート、ニトリル、アジド、カルバメート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテル、及びジアゾニウム化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「二官能性架橋剤」「二官能性リンカー」または「架橋剤」とは、２個の反応性基（一方は細胞結合剤と反応可能であり、他方は細胞毒性化合物と反応して２つの部位を互いに結合する）を有する改質剤を意味する。このような二官能性架橋剤は当該技術分野において周知である（例えば、Ｉｓａｌｍ  ａｎｄ  Ｄｅｎｔ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ２１８−３６３，Ｇｒｏｖｅｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照のこと）。例えば、チオエーテル結合を介する結合を可能にする二官能性架橋剤としては、マレイミド基を導入するためのＮ−サクシニミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、または、ヨードアセチル基を導入するためのＮ−サクシニミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）が挙げられる。マレイミド基またはハロアセチル基を細胞結合剤に導入する他の二官能性架橋剤は当該技術分野において周知であり（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １１７，Ｒｏｃｋｌａｎｄ，ＩＬ  ６１１０５，ＵＳＡから入手可能な米国特許出願第２００８／００５０３１０号、同２００５０１６９９３３号を参照のこと）、ビス−マレイミドポリエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、ＢＭ（ＰＥＯ）２、ＢＭ（ＰＥＯ）３、Ｎ−（β−マレイミドプロピルオキシ）スクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、γ−マレイミド酪酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε−マレイミドカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、５−マレイミド吉草酸ＮＨＳ、ＨＢＶＳ、ＳＭＣＣの「長鎖」類似体（ＬＣ−ＳＭＣＣ）であるＮ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシ（６−アミノカプロエート）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）−酪酸ヒドラジドまたは塩酸塩（ＭＰＢＨ）、Ｎ−スクシンイミジル３−（ブロモアセトアミド）プロピオナート（ＳＢＡＰ）、Ｎ−スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、κ−マレイミドウンデカン酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、Ｎ−スクシンイミジル４（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル−６−（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、スクシンイミジル−（４−ビニルスルホニル）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）、ジチオビス−マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４−ビス−マレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４−ビスマレイミジル−２，３−ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビス−マレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビス−マレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミド−メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（スルホ−ＳＩＡＢ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＭＢＳ）、Ｎ−（γ−マレイミドブチロキシ（ｂｕｔｒｙｌｏｘｙ））スルホスクシンイミドエ���テル（スルホ−ＧＭＢＳ）、Ｎ−（ε−メレイミドカプロイロキシ）スルホスクシンイミド（ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｍｉｄｏ）エステル（スルホ−ＥＭＣＳ）、Ｎ−（κ−マレイミドウンデカノイロキシ）スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＫＭＵＳ）、及びスルホスクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（スルホ−ＳＭＰＢ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
ヘテロ二官能性架橋剤は、２個の異なる反応性基を有する二官能性架橋剤である。アミン反応性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基（ＮＨＳ基）及びカルボニル反応性ヒドラジン基の両方を含有するヘテロ二官能性架橋剤を使用して、本明細書で記載される細胞毒性化合物を細胞結合剤（例えば抗体）に結合させることもできる。このような市販されているヘテロ二官能性架橋剤の例としては、スクシンイミジル６−ヒドラジノニコチンアミドアセトンヒドラゾン（ＳＡＮＨ）、スクシンイミジル４−ヒドラジドテレフタレート塩酸塩（ＳＨＴＨ）及びスクシンイミジルヒドラジニウムニコチネート塩酸塩（ＳＨＮＨ）が挙げられる。酸に不安定な結合を有するコンジュゲートはまた、本発明のヒドラジンを有するベンゾジアゼピン誘導体を使用して調製することもできる。使用可能な二官能性架橋剤の例としては、スクシンイミジル−ｐ−ホルミルベンゾエート（ＳＦＢ）及びスクシンイミジル−ｐ−ホルミルフェノキシアセテート（ＳＦＰＡ）が挙げられる。
【００５５】
ジスルフィド結合を介して細胞結合剤を細胞毒性化合物と結合させることが可能な二官能性架橋剤は、当技術分野において周知であり、ジチオピリジル基を導入するためのＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオナート（ＳＰＤＰ）、Ｎスクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタノエート（スルホ−ＳＰＤＢ）が挙げられる。ジスルフィド基を導入するのに使用可能な他の二官能性架橋剤は当技術分野において周知であり、米国特許第６，９１３，７４８号及び同６，７１６，８２１号、ならびに米国特許出願第２００９０２７４７１３号及び同２０１００１２９３１４号（それら全てが、参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている。あるいは、チオール基を導入する２−イミノチオラン、ホモシステインチオラクトンまたはＳ−アセチルスクシン無水物等の架橋剤もまた、使用することができる。
【００５６】
本明細書で定義する「リンカー」「リンカー部位」または「連結基」とは、２個の基（例えば細胞結合剤と細胞毒性化合物）を互いに接続する部位を意味する。通常、接続している２個の基が連結している条件下にて、リンカーは実質的に不活性である。特定の実施形態において、連結基は、本明細書で記載される細胞毒性化合物の一部である。連結基は、細胞結合剤、またはその前駆体と反応可能な反応性基を含んでよい。連結部位は、特定の箇所で細胞毒性部位の分離を可能にする化学結合を含有してよい。好適な化学結合は当該技術分野において周知であり、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸に不安定な結合、感光性結合、ペプチダーゼに不安定な結合、及びエステラーゼに不安定な結合が挙げられる（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４７５，０９２号、同第６，４４１，１６３号、同第６，７１６，８２１号、同第６，９１３，７４８号、同第７，２７６，４９７号、同第７，２７６，４９９号、同第７，３６８，５６５号、同第７，３８８，０２６号、及び同第７，４１４，０７３号を参照のこと）。ジスルフィド結合、チオエーテル及びペプチダーゼに不安定な結合が好ましい。切断不可能な連結部位もまた使用可能である。
【００５７】
本明細書で定義される「反応性基」または「反応性部位」とは、細胞結合剤との共有結合（例えば、抗体のリジンアミン基または二官能性架橋剤との、例えばチオエーテルまたはジスルフィド結合を介してのアミド結合）を速やかに形成する部位を意味する。反応性基は、本発明の方法に記載される反応に対して不活性である。反応性基に転換可能な官能基もまた含まれる。例えば、反応性基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに転換可能なメチルエステル基であることができる。別の例において、反応性基は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を介して、二官能性架橋剤との共有結合を速やかに形成可能なチオール（−ＳＨ）基であることができる。反応性基は、チオール基に転換可能なアルキルジスルフィドまたはピリジルジスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｓ−、式中Ｒはアルキルまたはピリジルである）であることもまた可能である。
【００５８】
一実施形態では、片端に結合した反応性基（例えば反応性エステル）を有する連結基は、以下から選択される：
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピローロ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ’’ｍ’’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピローロ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ’’ｍ’’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ’’（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ’’（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ’’（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ−（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ’’（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ’’（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピローロ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ−（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ’’（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ’’ｍ’’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ’’ｍ’’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ’’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ’’（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’
（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ’’（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ−（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ’’Ａ’’ｍ’’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
（式中、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’、ｎ’、ｔ’は１〜１０の整数、または所望により０であり、
ｔ、ｍ’’、ｎ’’、及びｐ’’は０または１であり、
Ｘ’’はＯＲ３６、ＳＲ３７、ＮＲ３８Ｒ３９から選択され（式中、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９はＨ、または１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、及び、または、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎであり、Ｒ３７は所望により、ｔ＝１の場合にチオール保護基である）、ＣＯＸ’’は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホ−スクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル及びこれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し（前記誘導体はアミド結合形成を促進する）、
Ｙ’’は存在しないか、またはＯ、Ｓ、Ｓ−ＳもしくはＮＲ３２から選択される（式中、Ｒ３２はＲについて上で与えられるものと同じ定義である）か、あるいは、
Ｙ’’がＳ−Ｓではなく、ｔ＝０の場合、Ｘ’’はマレイミド基、ハロアセチル基またはＳＲ３７から選択され（式中、Ｒ３７は上のものと同じ定義である）、
Ａ’’はアミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は同一または異なり、−Ｈ、または１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ２９及びＲ３０は同一または異なり、−Ｈまたは１〜５個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３３は−Ｈ、もしくは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位Ｒ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であるか、または、Ｒ３３は−ＣＯＲ３４、−ＣＳＲ３４、−ＳＯＲ３４、もしくは−ＳＯ２Ｒ３４であり（式中、Ｒ３４はＨ、または１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎである）、
Ｒ４０及びＲ４１の１つは所望により、マイナスまたはプラスに荷電した官能基であり、他はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。）
【００５９】
上述の連結基のいずれかは、本発明の化合物、薬剤−リンカー化合物、またはコンジュゲートのいずれかに存在してよく、本明細書で記載される式のいずれかの連結基を置換することを含む。
【００６０】
用語「アミノ酸」とは、天然アミノ酸または非天然アミノ酸を意味する。一実施形態では、アミノ酸はＮＨ２−Ｃ（Ｒａａ’Ｒａａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで表され、式中、Ｒａａ’及びＲａａはそれぞれ独立してＨ、１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲａａ及びＮ末端窒素原子は一緒に、（例えば、プロリンにおけるような）ヘテロ環式環を形成可能である。用語「アミノ酸残基」とは、１つの水素原子が、アミノ酸のアミン及び／またはカルボキシ末端から取り除かれた場合の対応する残基、例えば−ＮＨ−Ｃ（Ｒａａ’Ｒａａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００６１】
用語「カチオン」とは、正電荷を持つイオンを意味する。カチオンは一価（例えばＮａ＋、Ｋ＋等）、二価（例えばＣａ２＋、Ｍｇ２＋等、または多価（例えばＡｌ３＋等）であることができる。カチオンは一価であることが好ましい。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン化試薬」とは、アルコール基をハロゲン化物基に転換する試薬を意味する。「臭素化試薬」とは、アルコール基を臭化物基に転換する試薬である。「ヨウ化試薬」とは、アルコール基をヨウ化物基に転換する試薬である。「塩素化試薬」とは、アルコール基を塩化物基に転換する試薬である。代表的な臭素化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、及び臭化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヨウ化試薬としては、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な塩素化試薬としては、四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、オキシ塩化リン（Ｖ）、五塩化リン、及び三塩化リンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「スルホン酸化試薬」とは、アルコール基をスルホン酸エステル基に転換する試薬を意味する。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「活性化エステル」とは、ヒドロキシルまたはアミン基により速やかに置換可能なエステル基を意味する。代表的な活性化エステルとしては、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）、トリフルオロ酢酸エステル、及び酢酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「エステル化試薬」とは、アルコール基をエステル基に転換する試薬を意味する。代表的なエステル化試薬としては、ニトロ安息香酸（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｄ  ａｃｉｄ）（例えば、２または４−ニトロ安息香酸）、ジニトロ安息香酸（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｄ  ａｃｉｄ）（例えば、２，４−ジニトロ安息香酸）、スルホ−テトラフルオロ安息香酸（ｓｕｌｆｏ−ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏｂｅｎｚｏｉｄ  ａｃｉｄ）（例えば、４−テトラフルオロ−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸）、ペンタフルオロ安息香酸、ニトロピリジンカルボン酸（例えば、４−ニトロ−２−ピリジンカルボン酸）、トリフルオロ酢酸、及び酢酸、または塩化アシル、酸無水物、もしくはこれらの他の活性化カルボン酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明の方法
本発明は、１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を調製するための新規の方法を提供する。当該技術分野において既知の方法と比較して、本方法は所望の二量体化合物をより高い収率で、かつＨＰＬＣ精製を用いることなく調製することができる。
【００６７】
第１の実施形態において、本発明は、式（２）
【００６８】
【化１】
2018524387.tif 000002
【００６９】
の化合物、またはその塩の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物をアルコール保護試薬を反応させることにより、アルコール保護基を式（１）
【００７０】
【化２】
2018524387.tif 000003
【００７１】
の化合物の一級アルコールの１つに導入することを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基である、方法を提供する。
【００７２】
一実施形態では、式（１）の化合物は以下から選択される式により表される。
【００７３】
【化３】
2018524387.tif 000004
【００７４】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【００７５】
特定の実施形態においては、アルコール保護基は立体障害を有する。別の特定の実施形態において、アルコール保護基は、ピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。
【００７６】
別の特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基である。例えば、シリル保護基は、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【００７７】
シリル保護基は、塩基の存在下において、式（１）の化合物をＲ３−Ｃｌ、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３−Ｉ、またはＲ３−ＯＳＯ２ＣＦ３（一括してアルコール保護試薬）と反応させることにより導入することができ、式中、Ｒ３はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。特定の実施形態において、式（１）の化合物に対するアルコール保護試薬のモル比は０．８〜１．２、１〜５、１〜２、１〜１．５、１〜１．４、１〜１．３、１〜１．２、または１〜１．１である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に対して、２モル当量未満のアルコール保護試薬を使用する。式（１）の化合物に対して１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、または１．０モル当量のアルコール保護試薬を使用するのが好ましい。
【００７８】
一実施形態では、塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はイミダゾールであることが好ましい。モル過剰量の塩基を使用することができる。特定の実施形態において、式（１）の化合物に対して、２モル当量を超える塩基（例えば非求核性塩基）を使用する。
【００７９】
別の実施形態では、式（１）の化合物とＲ３−Ｃｌ、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３−ＩまたはＲ３−ＯＳＯ２ＣＦ３との反応は、シリル保護基の導入を促進する触媒の存在下において実施する。当該技術分野において既知の任意の好適な触媒（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）を、反応で使用することができる。代表的な触媒としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
任意の好適な有機溶媒を、第１の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＤＭＦを溶媒として使用する。
【００８１】
第２の実施形態では、本発明は、式（３）
【００８２】
【化４】
2018524387.tif 000005
【００８３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２）
【００８４】
【化５】
2018524387.tif 000006
【００８５】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬、またはエステル化試薬と反応させることを含み、
式中、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’、Ｇ及びＰ１は第１の実施形態で定義されたとおりであり、Ｘ１は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法を提供する。
【００８６】
特定の実施形態においては、式（２）の化合物は以下から選択される式により表される。
【００８７】
【化６】
2018524387.tif 000007
【００８８】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【００８９】
別の特定の実施形態において、上記式（３ｄ）または（３Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【００９０】
別の特定の実施形態において、Ｘ１はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ１はメシレートであることが好ましい。
【００９１】
別の特定の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（２）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
更に別の特定の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（２）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【００９３】
特定の実施形態において、式（２）の化合物とスルホン酸化試薬との反応は、塩基の存在下において実施することができる。一実施形態では、塩基は非求核性塩基である。代表的な非求核性塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【００９４】
任意の好適な有機溶媒を、第２の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。
【００９５】
第３の実施形態において、本発明は、式（４）
【００９６】
【化７】
2018524387.tif 000008
【００９７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３）
【００９８】
【化８】
2018524387.tif 000009
【００９９】
の化合物を式（ａ）
【０１００】
【化９】
2018524387.tif 000010
【０１０１】
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、残りの可変要素は、第２の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。）
【０１０２】
あるいは、第３の実施形態は、式（８）
【０１０３】
【化１０】
2018524387.tif 000011
【０１０４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３’）
【０１０５】
【化１１】
2018524387.tif 000012
【０１０６】
の化合物を、式（ｂ）
【０１０７】
【化１２】
2018524387.tif 000013
【０１０８】
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、残りの可変要素は、第２の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。
【０１０９】
特定の実施形態においては、式（３）の化合物は、以下から選択される式により表される。
【０１１０】
【化１３】
2018524387.tif 000014
【０１１１】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０１１２】
特定の実施形態においては、第３の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０１１３】
特定の実施形態においては、式（３）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。代表的な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０１１４】
第４の実施形態では、本発明は、式（５）
【０１１５】
【化１４】
2018524387.tif 000015
【０１１６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４）
【０１１７】
【化１５】
2018524387.tif 000016
【０１１８】
の化合物を、イミン還元剤と反応させることを含み、可変要素は、第３の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。
【０１１９】
特定の実施形態においては、式（４）の化合物は以下から選択される式により表される。
【０１２０】
【化１６】
2018524387.tif 000017
【０１２１】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０１２２】
特定の実施形態においては、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。
【０１２３】
別の特定の実施形態において、イミン還元試薬は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）であることが好ましい。
【０１２４】
任意の好適な溶媒を、第４の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。
【０１２５】
第５の実施形態では、本発明は、式（６）
【０１２６】
【化１７】
2018524387.tif 000018
【０１２７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５）
【０１２８】
【化１８】
2018524387.tif 000019
【０１２９】
の化合物を、アルコール脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は、第４の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。
【０１３０】
特定の実施形態においては、式（５）の化合物は以下から選択される式により表される。
【０１３１】
【化１９】
2018524387.tif 000020
【０１３２】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０１３３】
特定の実施形態においては、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムであることが好ましい。
【０１３４】
任意の好適な溶媒を、上述の脱保護反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＴＨＦである。
【０１３５】
第６の実施形態では、本発明は、式（７）
【０１３６】
【化２０】
2018524387.tif 000021
【０１３７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（６）
【０１３８】
【化２１】
2018524387.tif 000022
【０１３９】
の一級アルコール化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は、第５の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０１４０】
特定の実施形態においては、式（６）の化合物は以下から選択される式で表される。
【０１４１】
【化２２】
2018524387.tif 000023
【０１４２】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０１４３】
特定の実施形態においては、第６の実施形態の方法に関して、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０１４４】
特定の実施形態においては、Ｘ２はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ２はメシレートであることが好ましい。
【０１４５】
別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（６）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
更に別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（６）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【０１４７】
一実施形態では、式（６）の化合物とスルホン酸化試薬との反応は、塩基の存在下において実施される。塩基は、非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃｌｉｃ）塩基であることが好ましい。代表的な非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０１４８】
任意の好適な溶媒を、上述した反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。
【０１４９】
第７の実施形態では、本発明は、式（７’’）
【０１５０】
【化２３】
2018524387.tif 000024
【０１５１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５’’）
【０１５２】
【化２４】
2018524387.tif 000025
【０１５３】
の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、
式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は、第６の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０１５４】
特定の実施形態においては、式（５’’）の化合物は、以下から選択される式により表される。
【０１５５】
【化２５】
2018524387.tif 000026
【０１５６】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０１５７】
第７の実施形態の方法では、第５の実施形態で記載したアルコール脱保護工程と、第６の実施形態で記載した、得られたアルコールのハロゲン化反応を１つの工程に組み合わせる。
【０１５８】
特定の実施形態においては、第７の実施形態の方法に関して、式（７’’）の化合物は以下の式：
【０１５９】
【化２６】
2018524387.tif 000027
【０１６０】
で表され、前記方法は、式（５’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む。
【０１６１】
一実施形態では、酸不安定性アルコール保護基はアセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。
【０１６２】
別の実施形態では、酸不安定性アルコール保護基はシリル保護基である。代表的なシリル保護基としては、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられるが、これらに限定されない。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０１６３】
一実施形態では、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である。アルコール脱保護試薬は酢酸であることが好ましい。
【０１６４】
更に他の実施形態では、臭素化試薬はＨＢｒである。
【０１６５】
特定の一実施形態において、第７の実施形態の方法は、式（５’’）の化合物を、酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させて式（７’’）の化合物を得ることを含む。
【０１６６】
第８の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０１６７】
【化２７】
2018524387.tif 000028
【０１６８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７）
【０１６９】
【化２８】
2018524387.tif 000029
【０１７０】
の化合物を式（ｂ）
【０１７１】
【化２９】
2018524387.tif 000030
【０１７２】
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、残りの可変要素は、第７の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０１７３】
特定の実施形態においては、式（７）の化合物は以下から選択される式により表される。
【０１７４】
【化３０】
2018524387.tif 000031
【０１７５】
（式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０１７６】
一実施形態では、第８の実施形態の方法に関して、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０１７７】
一実施形態では、式（７）の化合物を、塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０１７８】
任意の好適な溶媒を、上述の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
【０１７９】
第９の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０１８０】
【化３１】
2018524387.tif 000032
【０１８１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１）
【０１８２】
【化３２】
2018524387.tif 000033
【０１８３】
の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２）
【０１８４】
【化３３】
2018524387.tif 000034
【０１８５】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３）
【０１８６】
【化３４】
2018524387.tif 000035
【０１８７】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３）の化合物を式（ａ）
【０１８８】
【化３５】
2018524387.tif 000036
【０１８９】
のモノマー化合物と反応させて、式（４）
【０１９０】
【化３６】
2018524387.tif 000037
【０１９１】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５）
【０１９２】
【化３７】
2018524387.tif 000038
【０１９３】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６）
【０１９４】
【化３８】
2018524387.tif 000039
【０１９５】
の化合物を形成する工程と、
（６）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を式（６）の化合物と反応させて式（７）
【０１９６】
【化３９】
2018524387.tif 000040
【０１９７】
の化合物を形成する工程と、
（７）式（７）の化合物を式（ｂ）
【０１９８】
【化４０】
2018524387.tif 000041
【０１９９】
のモノマー化合物と反応させて、式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、可変要素は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７及び第８の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０２００】
特定の一実施形態において、第９の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）
【０２０１】
【化４１】
2018524387.tif 000042
【０２０２】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、
（１）式（１ｂ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｂ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｂ）の化合物を式（ａ）のモノマー化合物と反応させて式（４ｂ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｂ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｂ）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｂ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ｂ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（６ｂ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ｂ）の化合物を形成する工程と、
（７）式（７ｂ）の化合物を式（ｂ）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０２０３】
特定の一実施形態において、第９の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）
【０２０４】
【化４２】
2018524387.tif 000043
【０２０５】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１ｃ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｃ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｃ）の化合物を式（ａ）のモノマー化合物と反応させて式（４ｃ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｃ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｃ）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｃ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ｃ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（６ｃ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ｃ）の化合物を形成する工程と、
（７）式（７ｃ）の化合物を式（ｂ）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０２０６】
特定の一実施形態において、第９の実施形態の方法は式（ＩＡ）
【０２０７】
【化４３】
2018524387.tif 000044
【０２０８】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１Ａ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２Ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ）の化合物を式（ａ）のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５Ａ）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６Ａ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（６Ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７Ａ）の化合物を形成する工程と、
（７）式（７Ａ）の化合物を式（ｂ）のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０２０９】
一実施形態では、第９の実施形態の方法に関して、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｃｌまたはスルホン酸エステルである。
【０２１０】
第９の実施形態の方法における各工程についての反応条件及び試薬は、第１、第２、第３、第４、第５、第６及び／もしくは第８の実施形態、またはこれらの実施形態で記載する任意の特定の実施形態で記載したとおりである。
【０２１１】
第１０の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０２１２】
【化４４】
2018524387.tif 000045
【０２１３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１）
【０２１４】
【化４５】
2018524387.tif 000046
【０２１５】
の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２’’）
【０２１６】
【化４６】
2018524387.tif 000047
【０２１７】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３’’）
【０２１８】
【化４７】
2018524387.tif 000048
【０２１９】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３’’）の化合物を式（ａ）
【０２２０】
【化４８】
2018524387.tif 000049
【０２２１】
のモノマー化合物と反応させて式（４’’）
【０２２２】
【化４９】
2018524387.tif 000050
【０２２３】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５’’）
【０２２４】
【化５０】
2018524387.tif 000051
【０２２５】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７’’）
【０２２６】
【化５１】
2018524387.tif 000052
【０２２７】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（７’’）の化合物を式（ｂ）
【０２２８】
【化５２】
2018524387.tif 000053
【０２２９】
のモノマー化合物と反応させて、式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第９の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０２３０】
一実施形態では、第１０の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）
【０２３１】
【化５３】
2018524387.tif 000054
【０２３２】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１ｂ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｂ’’）
【０２３３】
【化５４】
2018524387.tif 000055
【０２３４】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｂ’’）の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式（３ｂ’’）
【０２３５】
【化５５】
2018524387.tif 000056
【０２３６】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｂ’’）の化合物を式（ａ１）
【０２３７】
【化５６】
2018524387.tif 000057
【０２３８】
のモノマー化合物と反応させて式（４ｂ’’）
【０２３９】
【化５７】
2018524387.tif 000058
【０２４０】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｂ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｂ’’）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｂ’’）の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ｂ’’）の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ｂ’’）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０２４１】
別の実施形態では、第１０の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）
【０２４２】
【化５８】
2018524387.tif 000059
【０２４３】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１ｃ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｃ’’）
【０２４４】
【化５９】
2018524387.tif 000060
【０２４５】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｃ’’）の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式（３ｃ’’）
【０２４６】
【化６０】
2018524387.tif 000061
【０２４７】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｃ’’）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（４ｃ’’）
【０２４８】
【化６１】
2018524387.tif 000062
【０２４９】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｃ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｃ’’）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｃ’’）の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ｃ’’）の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ｃ’’）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０２５０】
更に別の実施形態において、第１０の実施形態の方法は、式（ＩＡ）
【０２５１】
【化６２】
2018524387.tif 000063
【０２５２】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１Ａ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２Ａ’’）
【０２５３】
【化６３】
2018524387.tif 000064
【０２５４】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２Ａ’’）の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式（３Ａ’’）
【０２５５】
【化６４】
2018524387.tif 000065
【０２５６】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ’’）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ’’）
【０２５７】
【化６５】
2018524387.tif 000066
【０２５８】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５Ａ’’）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５Ａ’’）の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７Ａ’’）の化合物を形成する工程と、
（６）式（７Ａ’’）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０２５９】
第１０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１、第２、第３、第４、第７、及び／または第８の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載する任意の特定の実施形態に記載されるとおりである。
【０２６０】
第１１の実施形態において、本発明は、式（９）
【０２６１】
【化６６】
2018524387.tif 000067
【０２６２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（８）
【０２６３】
【化６７】
2018524387.tif 000068
【０２６４】
の化合物を、アルコール脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は、第３の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０２６５】
特定の実施形態においては、式（８）の化合物は以下から選択される式により表される。
【０２６６】
【化６８】
2018524387.tif 000069
【０２６７】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０２６８】
特定の実施形態においては、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である。より具体的には、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである。
【０２６９】
第１２の実施形態において、本発明は、式（１０）
【０２７０】
【化６９】
2018524387.tif 000070
【０２７１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９）
【０２７２】
【化７０】
2018524387.tif 000071
【０２７３】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、
式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第１１の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０２７４】
一実施形態では、式（９）の化合物は以下から選択される式により表される。
【０２７５】
【化７１】
2018524387.tif 000072
【０２７６】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０２７７】
特定の実施形態においては、第１２の実施形態の方法に関して、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０２７８】
特定の実施形態においては、Ｘ２はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ２はメシレートであることが好ましい。
【０２７９】
別の特定の実施形態において、第６の実施形態に記載されている方法は、式（９）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８０】
更に別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（９）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【０２８１】
一実施形態では、式（９）の化合物とスルホン酸化試薬との反応は、塩基の存在下において実施される。塩基は、非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃｌｉｃ）塩基であることが好ましい。代表的な非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０２８２】
第１３の実施形態において、本発明は、式（１８）
【０２８３】
【化７２】
2018524387.tif 000073
【０２８４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０）
【０２８５】
【化７３】
2018524387.tif 000074
【０２８６】
の化合物を式（ｄ）
【０２８７】
【化７４】
2018524387.tif 000075
【０２８８】
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ３はＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、残りの可変要素は第１２の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０２８９】
特定の実施形態においては、式（１０）の化合物は以下から選択される式により表される。
【０２９０】
【化７５】
2018524387.tif 000076
【０２９１】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０２９２】
特定の実施形態においては、Ｐ３はＨであり、（１０）の化合物を（ｄ）のモノマー化合物と反応させて、（Ｉ’）：
【０２９３】
【化７６】
2018524387.tif 000077
【０２９４】
の化合物を形成する。
【０２９５】
別の特定の実施形態において、Ｐ３はＰ２であり、モノマー化合物は式（ｃ）：
【０２９６】
【化７７】
2018524387.tif 000078
【０２９７】
により表され、式（１８）の化合物は式（１１）
【０２９８】
【化７８】
2018524387.tif 000079
【０２９９】
により表される。
【０３００】
任意の好適なアミン保護基を、上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
【０３０１】
特定の実施形態においては、塩基の存在下において、式（１０）の化合物を式（ｄ）または（ｃ）のモノマー化合物と反応させる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
任意の好適な溶媒を上述の反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
【０３０３】
第１４の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０３０４】
【化７９】
2018524387.tif 000080
【０３０５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１）
【０３０６】
【化８０】
2018524387.tif 000081
【０３０７】
の化合物を、アミン脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は、第１３の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０３０８】
特定の実施形態においては、式（１１）の化合物は以下から選択される式により表される。
【０３０９】
【化８１】
2018524387.tif 000082
【０３１０】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０３１１】
任意の好適なアミン脱保護試薬を、上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である。
【０３１２】
第１５の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０３１３】
【化８２】
2018524387.tif 000083
【０３１４】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１）
【０３１５】
【化８３】
2018524387.tif 000084
【０３１６】
の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２）
【０３１７】
【化８４】
2018524387.tif 000085
【０３１８】
の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２）の化合物と反応させて式（３）
【０３１９】
【化８５】
2018524387.tif 000086
【０３２０】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３）の化合物を式（ｂ）
【０３２１】
【化８６】
2018524387.tif 000087
【０３２２】
のモノマー化合物と反応させて、式（８）
【０３２３】
【化８７】
2018524387.tif 000088
【０３２４】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（８）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９）
【０３２５】
【化８８】
2018524387.tif 000089
【０３２６】
の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を式（９）の化合物と反応させて式（１０）
【０３２７】
【化８９】
2018524387.tif 000090
【０３２８】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０）の化合物を式（ｄ）
【０３２９】
【化９０】
2018524387.tif 000091
【０３３０】
のモノマー化合物と反応させて、式（１８）
【０３３１】
【化９１】
2018524387.tif 000092
【０３３２】
の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、
可変要素は第１４の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉまたはスルホン酸エステルである。
【０３３３】
一実施形態では、第１５の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）
【０３３４】
【化９２】
2018524387.tif 000093
【０３３５】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１ｂ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（２ｂ）の化合物と反応させて式（３ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｂ）の化合物を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（４ｂ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｂ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ｂ）の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬または第２のスルホン酸化試薬を式（９ｂ）の化合物と反応させて式（１０ｂ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０ｂ）の化合物を式（ｄ１）
【０３３６】
【化９３】
2018524387.tif 000094
【０３３７】
のモノマー化合物と反応させ、式（１８ｂ）の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｂ）：
【０３３８】
【化９４】
2018524387.tif 000095
【０３３９】
の化合物をアミン脱保護試薬と反応させ、式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０３４０】
別の実施形態では、第１５の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）
【０３４１】
【化９５】
2018524387.tif 000096
【０３４２】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１ｃ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（２ｃ）の化合物と反応させて式（３ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｂ）の化合物を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（４ｃ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｃ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ｃ）の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬または第２のスルホン酸化試薬を式（９ｃ）の化合物と反応させて式（１０ｃ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０ｃ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて式（１８ｃ）の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｃ）
【０３４３】
【化９６】
2018524387.tif 000097
【０３４４】
の化合物をアミン脱保護試薬と反応させ、式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０３４５】
更に別の実施形態において、第１５の実施形態の方法は、式（ＩＡ）
【０３４６】
【化９７】
2018524387.tif 000098
【０３４７】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１Ａ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（２Ａ）の化合物と反応させて式（３Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ）の化合物を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９Ａ）の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬または第２のスルホン酸化試薬を式（９Ａ）の化合物と反応させて式（１０Ａ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）：
【０３４８】
【化９８】
2018524387.tif 000099
【０３４９】
の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０３５０】
一実施形態では、Ｐ３はＨであり、（１０）の化合物を（ｄ）のモノマー化合物と反応させて、（Ｉ’）の化合物を形成する。
【０３５１】
別の実施形態では、Ｐ３はＰ２であり、モノマー化合物は式（ｃ）
【０３５２】
【化９９】
2018524387.tif 000100
【０３５３】
により表され、式（１８）の化合物は式（１１）
【０３５４】
【化１００】
2018524387.tif 000101
【０３５５】
により表され、式中、Ｐ２はアミン保護基である。
【０３５６】
第１６の実施形態において、本発明は、式（１２）
【０３５７】
【化１０１】
2018524387.tif 000102
【０３５８】
の化合物のまたはその塩調製方法であって、式（１）
【０３５９】
【化１０２】
2018524387.tif 000103
【０３６０】
の化合物を、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第１の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０３６１】
一実施形態では、式（１）の化合物は以下から選択される式により表される。
【０３６２】
【化１０３】
2018524387.tif 000104
【０３６３】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０３６４】
特定の実施形態においてはＸ１は−Ｂｒまたは−Ｉである。別の特定の実施形態において、Ｘ１は−Ｃｌである。
【０３６５】
別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は、アルコール活性化剤の存在下において、式（１）の化合物の第一級アルコールと反応する。一実施形態では、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。
【０３６６】
別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである。別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、メタンスルホニル塩化（メシル）／塩化リチウム、またはメタンスルホニル塩化（メシル）／ピリジンである。
【０３６７】
更に別の特定の実施形態において、本方法は、塩化チオニルの存在下において式（１）の化合物をＬｉＢｒと反応させることを含む。
【０３６８】
任意の好適な溶媒を上述の方法で使用することができる。代表的な溶媒としてはＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６９】
第１７の実施形態では、本発明は、式（１０’）
【０３７０】
【化１０４】
2018524387.tif 000105
【０３７１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２）
【０３７２】
【化１０５】
2018524387.tif 000106
【０３７３】
の化合物を、式（ｂ）
【０３７４】
【化１０６】
2018524387.tif 000107
【０３７５】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’、Ｘ１、Ｇは第１７の実施形態で上述したとおりであり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ６は第１１の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０３７６】
特定の実施形態においては、式（１２）の化合物は以下から選択される式により表される。
【０３７７】
【化１０７】
2018524387.tif 000108
【０３７８】
（式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）
【０３７９】
第１７の実施形態では、式（７−１）
【０３８０】
【化１０８】
2018524387.tif 000109
【０３８１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２）の化合物を式（ｄ）のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法もまた提供する。
【０３８２】
特定の実施形態においては、式（１２）の化合物は式（１２ｂ）、（１２ｃ）または（１２Ａ）により表される。
【０３８３】
特定の実施形態においては、式（７−１’）に関して、Ｐ３はＨである。別の特定の実施形態において、Ｐ３は本明細書に記載したアミン保護基である。
【０３８４】
特定の実施形態においては、第１７の実施形態の方法に関して、式（１２）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０３８５】
別の特定の実施形態において、式（１２ｄ）または（１２Ａ）の化合物を塩基の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０３８６】
第１７の実施形態の方法に関して、任意の好適な溶媒を使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
【０３８７】
別の特定の実施形態において、式（ｂ）のモノマー化合物に対して過剰モル当量の式（１２）の化合物を反応で使用する。
【０３８８】
第１８の実施形態において、本発明は、式（７’）
【０３８９】
【化１０９】
2018524387.tif 000110
【０３９０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０’）
【０３９１】
【化１１０】
2018524387.tif 000111
【０３９２】
の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第１１の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０３９３】
特定の実施形態においては、式（１０’）の化合物は以下の式：
【０３９４】
【化１１１】
2018524387.tif 000112
【０３９５】
の１つにより表される。
【０３９６】
特定の実施形態においては、第１８の実施形態の方法に関して、Ｘ１はスルホン酸エステルである。Ｘ１はメシレートであることが好ましい。
【０３９７】
一実施形態では、第１８の実施形態の方法に関して、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。あるいは、イミン還元試薬は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。好ましい実施形態では、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。
【０３９８】
任意の好適な溶媒を第１８の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。
【０３９９】
第１９の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０４００】
【化１１２】
2018524387.tif 000113
【０４０１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１）
【０４０２】
【化１１３】
2018524387.tif 000114
【０４０３】
の化合物と反応させて、
式（１２）
【０４０４】
【化１１４】
2018524387.tif 000115
【０４０５】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２）の化合物を式（ｂ）
【０４０６】
【化１１５】
2018524387.tif 000116
【０４０７】
のモノマー化合物と反応させて、式（１０’）
【０４０８】
【化１１６】
2018524387.tif 000117
【０４０９】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０’）の化合物を式（ｄ）
【０４１０】
【化１１７】
2018524387.tif 000118
【０４１１】
のモノマー化合物と反応させて、式（１８）
【０４１２】
【化１１８】
2018524387.tif 000119
【０４１３】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は第１１の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０４１４】
一実施形態では、第１９の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）
【０４１５】
【化１１９】
2018524387.tif 000120
【０４１６】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｂ）の化合物と反応させて式（１２ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｂ）の化合物を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（１０ｂ’）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０ｂ’）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて式（１８ｂ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０４１７】
別の実施形態では、第１９の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）
【０４１８】
【化１２０】
2018524387.tif 000121
【０４１９】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｃ）の化合物と反応させて式（１２ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｃ）の化合物を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（１０ｃ’）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０ｃ’）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて式（１８ｃ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０４２０】
更に別の実施形態において、第１９の実施形態の方法は、式（ＩＡ）
【０４２１】
【化１２１】
2018524387.tif 000122
【０４２２】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製する方法を含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１Ａ）の化合物と反応させて式（１２Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（１０Ａ’）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０Ａ’）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０４２３】
一実施形態では、第１９の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨであり、（１０’）の化合物を（ｄ）のモノマー化合物と反応させて（Ｉ’）の化合物を形成する。
【０４２４】
別の実施形態では、第１９の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＰ２であり、モノマー化合物は式（ｃ）
【０４２５】
【化１２２】
2018524387.tif 000123
【０４２６】
により表され、式（１８）の化合物は式（１１）
【０４２７】
【化１２３】
2018524387.tif 000124
【０４２８】
により表され、
式中、Ｐ２はアミン保護基である。
【０４２９】
第１９の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１３及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載されている任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０４３０】
第２０の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０４３１】
【化１２４】
2018524387.tif 000125
【０４３２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１）
【０４３３】
【化１２５】
2018524387.tif 000126
【０４３４】
の化合物と反応させて、式（１２）
【０４３５】
【化１２６】
2018524387.tif 000127
【０４３６】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２）の化合物を式（ｂ）
【０４３７】
【化１２７】
2018524387.tif 000128
【０４３８】
のモノマー化合物と反応させて、式（１０’）
【０４３９】
【化１２８】
2018524387.tif 000129
【０４４０】
の化合物を形成する工程と、
（３）前記化合物（１０’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７’）
【０４４１】
【化１２９】
2018524387.tif 000130
【０４４２】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（７’）の化合物を式（ａ）
【０４４３】
【化１３０】
2018524387.tif 000131
【０４４４】
のモノマー化合物と反応させて、式（Ｉ’）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第１１の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０４４５】
一実施形態では、第２０の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）
【０４４６】
【化１３１】
2018524387.tif 000132
【０４４７】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｂ）の化合物と反応させて式（１２ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｂ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（１０ｂ’）の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０ｂ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ｂ’）を形成する工程と、
（４）式（７ｂ’）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０４４８】
別の実施形態では、第２０の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）
【０４４９】
【化１３２】
2018524387.tif 000133
【０４５０】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｃ）の化合物と反応させて式（１２ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｃ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（１０ｃ’）の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０ｃ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ｃ’）を形成する工程と、
（４）式（７ｃ’）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０４５１】
更に別の実施形態において、第２０の実施形態の方法は式（ＩＡ’）
【０４５２】
【化１３３】
2018524387.tif 000134
【０４５３】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１Ａ）の化合物と反応させて式（１２Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（１０Ａ’）の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０Ａ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７Ａ’）を形成する工程と、
（４）式（７Ａ’）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０４５４】
特定の実施形態においては、Ｘ１はメシレートである。
【０４５５】
第２０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１８、及び／または第８の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０４５６】
第２１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０４５７】
【化１３４】
2018524387.tif 000135
【０４５８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１）
【０４５９】
【化１３５】
2018524387.tif 000136
【０４６０】
の化合物と反応させて、式（１２）
【０４６１】
【化１３６】
2018524387.tif 000137
【０４６２】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２）の化合物を式（ｄ）
【０４６３】
【化１３７】
2018524387.tif 000138
【０４６４】
のモノマー化合物を反応させて、式（７−１）
【０４６５】
【化１３８】
2018524387.tif 000139
【０４６６】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（７−１）の化合物を式（ｂ）
【０４６７】
【化１３９】
2018524387.tif 000140
【０４６８】
のモノマー化合物と反応させて、
式（１８）
【０４６９】
【化１４０】
2018524387.tif 000141
【０４７０】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は第１１の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０４７１】
一実施形態では、第２１の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）
【０４７２】
【化１４１】
2018524387.tif 000142
【０４７３】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｂ）の化合物と反応させて式（１２ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｂ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて式（７ｂ−１）
【０４７４】
【化１４２】
2018524387.tif 000143
【０４７５】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（７ｂ−１）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（１８ｂ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０４７６】
別の実施形態では、第２１の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）
【０４７７】
【化１４３】
2018524387.tif 000144
【０４７８】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｃ）の化合物と反応させて式（１２ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｃ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて式（７ｃ−１）
【０４７９】
【化１４４】
2018524387.tif 000145
【０４８０】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（７ｃ−１）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（１８ｃ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０４８１】
更に別の実施形態において、第２１の実施形態の方法は、式（ＩＡ’）
【０４８２】
【化１４５】
2018524387.tif 000146
【０４８３】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１Ａ）の化合物と反応させて式（１２Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて式（７Ａ−１）
【０４８４】
【化１４６】
2018524387.tif 000147
【０４８５】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（７Ａ−１）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０４８６】
一実施形態では、第２１の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨである。
【０４８７】
一実施形態では、Ｐ３はＨであり、（７−１）の化合物を（ｂ）のモノマー化合物と反応させて（Ｉ’）の化合物を形成する。
【０４８８】
別の実施形態では、Ｐ３はＰ２であり、モノマー化合物は式（ｃ）：
【０４８９】
【化１４７】
2018524387.tif 000148
【０４９０】
により表され、式（１８）の化合物は式（１１）
【０４９１】
【化１４８】
2018524387.tif 000149
【０４９２】
により表され、
式中、Ｐ２はアミン保護基である。
【０４９３】
特定の実施形態においては、Ｘ１はメシレートである。
【０４９４】
第２１の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１８、第８、及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０４９５】
第２２の実施形態において、本発明は、式（１３）
【０４９６】
【化１４９】
2018524387.tif 000150
【０４９７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２）
【０４９８】
【化１５０】
2018524387.tif 000151
【０４９９】
の化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ３はＣｌであり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
【０５００】
特定の実施形態においては、式（２）の化合物は、
【０５０１】
【化１５１】
2018524387.tif 000152
【０５０２】
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０５０３】
別の特定の実施形態において、アルコール保護基は、ピバロイル（ｐｉｖｏｌｏｙｌ）、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。
【０５０４】
別の特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基である。例えば、シリル保護基は、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０５０５】
一実施形態では、塩基を使用する。塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はピリジンであることが好ましい。
【０５０６】
任意の好適な有機溶媒を、第２０の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＤＭＦを溶媒として使用する。
【０５０７】
第２３の実施形態において、本発明は、式（１４）
【０５０８】
【化１５２】
2018524387.tif 000153
【０５０９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３）
【０５１０】
【化１５３】
2018524387.tif 000154
【０５１１】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は第２０の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。
【０５１２】
特定の実施形態においては、式（１３）の化合物は、
【０５１３】
【化１５４】
2018524387.tif 000155
【０５１４】
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００及びＲ１０１は上述したものと同じである。
【０５１５】
別の特定の実施形態において、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬はフッ化水素ピリジンであることが好ましい。
【０５１６】
第２４の実施形態において、本発明は、式（１５）
【０５１７】
【化１５５】
2018524387.tif 000156
【０５１８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）
【０５１９】
【化１５６】
2018524387.tif 000157
【０５２０】
の化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第２０の実施形態で記載したものと同様である、方法を提供する。
【０５２１】
特定の実施形態においては、式（１４）の化合物は、
【０５２２】
【化１５７】
2018524387.tif 000158
【０５２３】
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００及びＲ１０１は上述したものと同じである。
【０５２４】
特定の実施形態においては、第２４の実施形態の方法に関して、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【０５２５】
別の特定の実施形態において、無水メタンスルホニル、塩化メタンスルホニル、パラ塩化トルエンスルホニル、４−塩化ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである。
【０５２６】
別の特定の実施形態において、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。スルホン酸エステルはメシレートであることが好ましい。
【０５２７】
別の実施形態において、塩基が使用される。塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０５２８】
第２５の実施形態において、本発明は、式（２０）
【０５２９】
【化１５８】
2018524387.tif 000159
【０５３０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４）
【０５３１】
【化１５９】
2018524387.tif 000160
【０５３２】
の化合物と反応させることを含み、
式中、可変要素は上述のものと同じである、方法を提供する。
【０５３３】
特定の実施形態においては、式（１４）の化合物は、
【０５３４】
【化１６０】
2018524387.tif 000161
【０５３５】
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０５３６】
特定の実施形態では、臭素化試薬またはヨウ化試薬は、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである。
【０５３７】
第２６の実施形態において、本発明は、式（１６）
【０５３８】
【化１６１】
2018524387.tif 000162
【０５３９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５）
【０５４０】
【化１６２】
2018524387.tif 000163
【０５４１】
の化合物を式（ｂ）
【０５４２】
【化１６３】
2018524387.tif 000164
【０５４３】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’、及びＧの可変要素は、第２５の実施形態で記載したとおりであり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びＲ６の可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【０５４４】
特定の実施形態においては、式（１５）の化合物は、
【０５４５】
【化１６４】
2018524387.tif 000165
【０５４６】
からなる群から選択され、式（ｂ）のモノマー化合物は以下の式：
【０５４７】
【化１６５】
2018524387.tif 000166
【０５４８】
で表され、式中、Ｒ１００及びＲ１０１は上述したものと同じである。
【０５４９】
一実施形態では、塩基が使用される。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【０５５０】
任意の好適な有機溶媒を、第２０の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
【０５５１】
第２７の実施形態において、本発明は、式（１６）：
【０５５２】
【化１６６】
2018524387.tif 000167
【０５５３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０）
【０５５４】
【化１６７】
2018524387.tif 000168
【０５５５】
の化合物を式（ｂ）
【０５５６】
【化１６８】
2018524387.tif 000169
【０５５７】
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、可変要素は上述のものと同じである、方法を提供する。
【０５５８】
一実施形態では、式（２０）の化合物は、
【０５５９】
【化１６９】
2018524387.tif 000170
【０５６０】
からなる群から選択され、式（ｂ）のモノマー化合物は以下の式：
【０５６１】
【化１７０】
2018524387.tif 000171
【０５６２】
で表され、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０５６３】
特定の実施形態では、式（２０）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられる。好ましい実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０５６４】
別の実施形態において、式（２０）の化合物を極性中性溶媒の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。好ましい実施形態では、極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである。
【０５６５】
第２８の実施形態において、本発明は、式（１６）
【０５６６】
【化１７１】
2018524387.tif 000172
【０５６７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４）
【０５６８】
【化１７２】
2018524387.tif 000173
【０５６９】
の化合物を式（ｂ）
【０５７０】
【化１７３】
2018524387.tif 000174
【０５７１】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、可変要素は上述のものと同じである、方法を提供する。
【０５７２】
一実施形態では、式（１４）の化合物は、
【０５７３】
【化１７４】
2018524387.tif 000175
【０５７４】
からなる群から選択され、式（ｂ）のモノマー化合物は以下の式：
【０５７５】
【化１７５】
2018524387.tif 000176
【０５７６】
で表され、式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０５７７】
一実施形態では、第２８の実施形態の方法に関して、式（１４）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、トリ（４−ピリジル）ホスフィン、または［４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態において、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニルインデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）等の、ホスフィン様試薬とすることができる。更に特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマーと結合またはポリマーに担持されていることが可能であり、例えば、ポリマー結合またはポリマー担持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンである。
【０５７８】
別の実施形態では、第２８の実施形態の方法に関して、式（１４）の化合物をアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボキシルジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’−アゾピリジン、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−トシルヒドロキシアミン、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート（例えばポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。
【０５７９】
更に別の特定の実施形態において、第２８の実施形態の方法に関して、式（１４）の化合物をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。
【０５８０】
第２９の実施形態において、本発明は、式（１８）：
【０５８１】
【化１７６】
2018524387.tif 000177
【０５８２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６）：
【０５８３】
【化１７７】
2018524387.tif 000178
【０５８４】
の化合物を式（ｄ）：
【０５８５】
【化１７８】
2018524387.tif 000179
【０５８６】
の還元モノマーと反応させることを含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＰ２は、第２３の実施形態で記載したとおりであり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法を提供する。
【０５８７】
特定の実施形態においては、式（１６）の化合物は、
【０５８８】
【化１７９】
2018524387.tif 000180
【０５８９】
からなる群から選択され、式（ｄ）の還元モノマーは、以下の式：
【０５９０】
【化１８０】
2018524387.tif 000181
【０５９１】
で表され、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００及びＲ１０１は上述したものと同じである。
【０５９２】
一実施形態では、第２９の実施形態の方法に関して、式（１６ｄ）または（１６Ａ）の化合物と、式（ｄ１）の還元モノマーとの反応は、塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【０５９３】
任意の好適な有機溶媒を、第２０の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを、溶媒として使用する。
【０５９４】
第２４の実施形態の特定の実施形態においては、式（１６）の化合物を式（ｄ）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させ、式（Ｉ’）：
【０５９５】
【化１８１】
2018524387.tif 000182
【０５９６】
の化合物を形成する。
【０５９７】
第２４の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基である。任意の好適なアミン保護基を上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニルである。
【０５９８】
Ｐ３がアミン保護基である場合、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉ’）：
【０５９９】
【化１８２】
2018524387.tif 000183
【０６００】
の化合物を形成する。
【０６０１】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６０２】
第３０の実施形態において、本発明は、式（１７）：
【０６０３】
【化１８３】
2018524387.tif 000184
【０６０４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５）
【０６０５】
【化１８４】
2018524387.tif 000185
【０６０６】
の化合物を式（ｄ）
【０６０７】
【化１８５】
2018524387.tif 000186
【０６０８】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’、及びＧは第２２の実施形態に記載したとおりであり、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＰ３は、第２４の実施形態に記載しているものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４は活性化エステルである。
【０６０９】
特定の実施形態においては、式（１５）の化合物は、
【０６１０】
【化１８６】
2018524387.tif 000187
【０６１１】
からなる群から選択され、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１００及びＲ１０１は上述したものと同じである。一実施形態では、Ｘ４は活性化エステルである。
【０６１２】
一実施形態では、第３０の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【０６１３】
第３０の実施形態の方法に関して、任意の好適な有機溶媒を使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
【０６１４】
第３０の実施形態の特定の実施形態においては、Ｐ３はＨであり、式（１５）の化合物を式（ｄ）のモノマー化合物と反応させて式（１７’）の化合物を形成する。
【０６１５】
第３０の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は更に、式（１７）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７’）：
【０６１６】
【化１８７】
2018524387.tif 000188
【０６１７】
の化合物を形成する工程を含む。
【０６１８】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１９】
特定の実施形態においては、式（１７）の化合物は、
【０６２０】
【化１８８】
2018524387.tif 000189
【０６２１】
からなる群から選択され、式中、Ｒ１００及びＲ１０１は上述したものと同じである。
【０６２２】
第３１の実施形態において、本発明は、式（１７）：
【０６２３】
【化１８９】
2018524387.tif 000190
【０６２４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４）
【０６２５】
【化１９０】
2018524387.tif 000191
【０６２６】
の化合物を式（ｄ）
【０６２７】
【化１９１】
2018524387.tif 000192
【０６２８】
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したとおりである、方法を提供する。
【０６２９】
特定の実施形態においては、式（１４）の化合物は、
【０６３０】
【化１９２】
2018524387.tif 000193
【０６３１】
からなる群から選択され、式（ｄ）のモノマー化合物は式（ｄ１）で表され、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０６３２】
特定の実施形態においては、式（１４）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、トリ（４−ピリジル）ホスフィン、または［４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態において、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニルインデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）等の、ホスフィン様試薬とすることができる。更に特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマーと結合またはポリマーに担持されていることが可能であり、例えば、ポリマー結合またはポリマー担持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンである。
【０６３３】
別の特定の実施形態において、式（１４）の化合物をアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボキシルジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’−アゾピリジン、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−トシルヒドロキシアミン、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート（例えばポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。
【０６３４】
更に別の特定の実施形態において、第２８の実施形態の方法に関して、式（１４）の化合物をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｄ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。
【０６３５】
更に他の実施形態では、式（１５）の化合物を式（ｄ）のモノマー化合物（式中、Ｐ３はＨである）と反応させ、式（１７’）：
【０６３６】
【化１９３】
2018524387.tif 000194
【０６３７】
の化合物を形成する。
【０６３８】
特定の実施形態においては、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は更に、式（１７）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７’）：
【０６３９】
【化１９４】
2018524387.tif 000195
【０６４０】
の化合物を形成する工程を含む。
【０６４１】
特定の実施形態においては、式（１７）の化合物は、
【０６４２】
【化１９５】
2018524387.tif 000196
【０６４３】
からなる群から選択され、式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０６４４】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４５】
第３２の実施形態において、本発明は、式（１７）：
【０６４６】
【化１９６】
2018524387.tif 000197
【０６４７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０）
【０６４８】
【化１９７】
2018524387.tif 000198
【０６４９】
の化合物を式（ｄ）
【０６５０】
【化１９８】
2018524387.tif 000199
【０６５１】
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
【０６５２】
特定の実施形態においては、式（２０）の化合物は、
【０６５３】
【化１９９】
2018524387.tif 000200
【０６５４】
からなる群から選択され、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０６５５】
一実施形態では、式（２０）の化合物を塩基の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。好適な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【０６５６】
別の実施形態では、式（２０）の化合物を極性中性溶媒の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる。極性中性溶媒はジメチルアセトアミドであることが好ましい。
【０６５７】
特定の実施形態においては、式（２０）の化合物を式（ｄ）のモノマー化合物（式中、Ｐ３はＨである）と反応させ、式（１７’）：
【０６５８】
【化２００】
2018524387.tif 000201
【０６５９】
の化合物を形成する。
別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は更に、式（１７）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７’）：
【０６６０】
【化２０１】
2018524387.tif 000202
【０６６１】
の化合物を形成する工程を含む。
【０６６２】
一実施形態では、式（１７）の化合物は、
【０６６３】
【化２０２】
2018524387.tif 000203
【０６６４】
からなる群から選択され、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０６６５】
好適なアミン脱保護試薬としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６６６】
第３３の実施形態において、本発明は、式（１７’）：
【０６６７】
【化２０３】
2018524387.tif 000204
【０６６８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、前記方法は、式（１９）
【０６６９】
【化２０４】
2018524387.tif 000205
【０６７０】
の化合物を反応させることを含み、
式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
【０６７１】
特定の実施形態においては、式（１９）の化合物は、
【０６７２】
【化２０５】
2018524387.tif 000206
【０６７３】
からなる群から選択され、
式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００及びＲ１０１は上述したものと同じである。
【０６７４】
別の特定の実施形態において、イミン還元剤は水素化物還元剤である。好適な水素化物還元剤の例としては、ホウ化水素ナトリウム（ｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の一実施形態では、水素化物還元剤はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。
【０６７５】
第３４の実施形態において、本発明は、式（１８）
【０６７６】
【化２０６】
2018524387.tif 000207
【０６７７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７）：
【０６７８】
【化２０７】
2018524387.tif 000208
【０６７９】
の化合物を式（ｂ）：
【０６８０】
【化２０８】
2018524387.tif 000209
【０６８１】
のモノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
【０６８２】
一実施形態では、式（１７）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【０６８３】
別の実施形態では、式（１７）の化合物を、極性中性溶媒の存在下で式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。好ましい極性中性溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドが挙げられる。
【０６８４】
更に他の実施形態では、式（１７）の化合物を式（ｂ）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（Ｉ’）：
【０６８５】
【化２０９】
2018524387.tif 000210
【０６８６】
の化合物を形成する。
【０６８７】
特定の実施形態においては、Ｐ３はアミン保護基である。好適なアミン保護基としては、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６８８】
更に別の実施形態において、Ｐ３がアミン保護基である場合、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉ’）：
【０６８９】
【化２１０】
2018524387.tif 000211
【０６９０】
の化合物を形成する。
【０６９１】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６９２】
第３５の実施形態において、本発明は、式（１８）
【０６９３】
【化２１１】
2018524387.tif 000212
【０６９４】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）
【０６９５】
【化２１２】
2018524387.tif 000213
【０６９６】
の化合物と反応させて、式（１５）：
【０６９７】
【化２１３】
2018524387.tif 000214
【０６９８】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５）の化合物を式（ｂ）
【０６９９】
【化２１４】
2018524387.tif 000215
【０７００】
のモノマー化合物と反応させて、式（１６）：
【０７０１】
【化２１５】
2018524387.tif 000216
【０７０２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６）の化合物を式（ｄ）：
【０７０３】
【化２１６】
2018524387.tif 000217
【０７０４】
の還元モノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【０７０５】
特定の実施形態においては、第３５の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（１５ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５ｂ）の化合物を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（１６ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ｂ）の化合物を式（ｄ）の還元モノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１６ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７０６】
別の特定の実施形態において、第３５の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｃ）の化合物と反応させて式（１５ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５ｃ）の化合物を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（１６ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ｃ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１６ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７０７】
更に別の特定の実施形態において、第３５の実施形態の方法は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（１５Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１６Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により式（ＩＡ）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７０８】
第３５の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２４、第２６及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０７０９】
第３６の実施形態において、本発明は、式（１８）
【０７１０】
【化２１７】
2018524387.tif 000218
【０７１１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４）：
【０７１２】
【化２１８】
2018524387.tif 000219
【０７１３】
の化合物を式（ｂ）
【０７１４】
【化２１９】
2018524387.tif 000220
【０７１５】
のモノマー化合物と反応させて式（１６）：
【０７１６】
【化２２０】
2018524387.tif 000221
【０７１７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６）の化合物を式（ｄ）：
【０７１８】
【化２２１】
2018524387.tif 000222
【０７１９】
の還元モノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
【０７２０】
特定の実施形態においては、第３６の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４ｂ）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１６ｂ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１６ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７２１】
別の特定の実施形態において、第３６の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４ｃ）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１６ｃ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１６ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により式（Ｉｃ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７２２】
更に別の特定の実施形態において、第３６の実施形態の方法は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４Ａ）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１６Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により式（ＩＡ）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７２３】
第３６の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２８及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０７２４】
第３７の実施形態において、本発明は、式（１８）
【０７２５】
【化２２２】
2018524387.tif 000223
【０７２６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４）
【０７２７】
【化２２３】
2018524387.tif 000224
【０７２８】
の化合物と反応させて、式（２０）：
【０７２９】
【化２２４】
2018524387.tif 000225
【０７３０】
またはその塩の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０）の化合物またはその塩を式（ｂ）
【０７３１】
【化２２５】
2018524387.tif 000226
【０７３２】
のモノマー化合物と反応させて、式（１６）：
【０７３３】
【化２２６】
2018524387.tif 000227
【０７３４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６）の化合物を式（ｄ）：
【０７３５】
【化２２７】
2018524387.tif 000228
【０７３６】
の還元モノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
【０７３７】
特定の実施形態においては、第３７の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（２０ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０ｂ）の化合物またはその塩を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（１６ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ｂ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１６ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７３８】
別の特定の実施形態において、第３７の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ｃ）の化合物と反応させて式（２０ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０ｃ）の化合物またはその塩を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（１６ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ｃ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、Ｐ３がＨである場合、（１６ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７３９】
更に別の特定の実施形態において、第３７の実施形態は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４Ａ）の化合物と反応させて式（２０Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物またはその塩を式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１６Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により式（ＩＡ）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７４０】
第３７の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第２７、及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０７４１】
第３５、第３６、または第３７の実施形態の特定の実施形態においては、式（１６）の化合物を式（ｄ）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させ、式（Ｉ’）：
【０７４２】
【化２２８】
2018524387.tif 000229
【０７４３】
の化合物を形成する。
【０７４４】
第３５、第３６、または第３７の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基であり、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて、式（Ｉ’）：
【０７４５】
【化２２９】
2018524387.tif 000230
【０７４６】
の化合物を形成する。
【０７４７】
第３８の実施形態において、本発明は、式（１８）
【０７４８】
【化２３０】
2018524387.tif 000231
【０７４９】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）
【０７５０】
【化２３１】
2018524387.tif 000232
【０７５１】
の化合物と反応させて、式（１５）：
【０７５２】
【化２３２】
2018524387.tif 000233
【０７５３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５）の化合物を式（ｄ）
【０７５４】
【化２３３】
2018524387.tif 000234
【０７５５】
の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７）：
【０７５６】
【化２３４】
2018524387.tif 000235
【０７５７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７）の化合物を式（ｂ）：
【０７５８】
【化２３５】
2018524387.tif 000236
【０７５９】
のモノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【０７６０】
特定の実施形態においては、第３８の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（１５ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５ｂ）の化合物またはその塩を式（ｄ１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７ｂ）の化合物を式（ｂ１）のモノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１７ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７６１】
別の特定の実施形態において、第３８の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（１５ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５ｃ）の化合物またはその塩を式（ｄ１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７ｃ）の化合物を式（ｂ１）のモノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１７ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により式（Ｉｃ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７６２】
更に別の特定の実施形態において、第３８の実施形態の方法は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４Ａ）の化合物と反応させて式（１５Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物またはその塩を式（ｄ１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ）の化合物を式（ｂ１）のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１７Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により式（ＩＡ）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７６３】
第３８の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第３０及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０７６４】
第３９の実施形態において、本発明は、式（１８）
【０７６５】
【化２３６】
2018524387.tif 000237
【０７６６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４）：
【０７６７】
【化２３７】
2018524387.tif 000238
【０７６８】
の化合物を式（ｄ）
【０７６９】
【化２３８】
2018524387.tif 000239
【０７７０】
の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７）：
【０７７１】
【化２３９】
2018524387.tif 000240
【０７７２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１７）の化合物を式（ｂ）：
【０７７３】
【化２４０】
2018524387.tif 000241
【０７７４】
のモノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
【０７７５】
特定の実施形態においては、第３９の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４ｂ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１７ｂ）の化合物を式（ｂ１）のモノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１７ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７７６】
別の特定の実施形態において、第３９の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４ｃ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１７ｃ）の化合物を式（ｂ１）のモノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１７ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により式（Ｉｃ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７７７】
更に別の特定の実施形態において、第３９の実施形態の方法は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４Ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１７Ａ）の化合物を式（ｂ１）のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１７Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により式（ＩＡ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７７８】
第３９の実施形態の方法における条件及び試薬は、第３１及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０７７９】
第４０の実施形態において、本発明は、式（１８）
【０７８０】
【化２４１】
2018524387.tif 000242
【０７８１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４）
【０７８２】
【化２４２】
2018524387.tif 000243
【０７８３】
の化合物と反応させて、式（２０）：
【０７８４】
【化２４３】
2018524387.tif 000244
【０７８５】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０）の化合物を式（ｄ）
【０７８６】
【化２４４】
2018524387.tif 000245
【０７８７】
の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７）：
【０７８８】
【化２４５】
2018524387.tif 000246
【０７８９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７）の化合物を式（ｂ）：
【０７９０】
【化２４６】
2018524387.tif 000247
【０７９１】
のモノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
【０７９２】
特定の実施形態においては、第４０の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（２０ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０ｂ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７ｂ）の化合物を式（ｂ１）のモノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１７ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７９３】
別の特定の実施形態において、第４０の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｃ）の化合物と反応させて式（２０ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０ｃ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７ｃ）の化合物を式（ｂ１）のモノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１７ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により式（Ｉｃ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７９４】
更に別の特定の実施形態において、第４０の実施形態の方法は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４Ａ）の化合物と反応させて式（２０Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ）の化合物を式（ｂ１）のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ３がＨである場合、（１７Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【０７９５】
第４０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第３２及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０７９６】
第３８、第３９または第４０の実施形態の特定の実施形態においては、式（１７）の化合物を式（ｄ）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（Ｉ’）：
【０７９７】
【化２４７】
2018524387.tif 000248
【０７９８】
の化合物を形成する。
【０７９９】
第３６、第３７、または第３８の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基である。Ｐ３がアミン保護基である場合、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉ’）：
【０８００】
【化２４８】
2018524387.tif 000249
【０８０１】
の化合物を形成する。
【０８０２】
第４１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０８０３】
【化２４９】
2018524387.tif 000250
【０８０４】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）
【０８０５】
【化２５０】
2018524387.tif 000251
【０８０６】
の化合物と反応させて、式（１５）：
【０８０７】
【化２５１】
2018524387.tif 000252
【０８０８】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５）の化合物を式（ａ）
【０８０９】
【化２５２】
2018524387.tif 000253
【０８１０】
のモノマー化合物と反応させて、式（１９）：
【０８１１】
【化２５３】
2018524387.tif 000254
【０８１２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１９）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７’）：
【０８１３】
【化２５４】
2018524387.tif 000255
【０８１４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（６）式（１７’）の化合物を式（Ｂ）：
【０８１５】
【化２５５】
2018524387.tif 000256
【０８１６】
のモノマーと反応させて、式（Ｉ’）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ２はアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【０８１７】
一実施形態では、第４１の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて、式（１５ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ｂ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ｂ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｂ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（６）式（１７ｂ’）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて、式（Ｉｂ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。
【０８１８】
別の実施形態では、第４１の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬を式（１４ｃ）の化合物と反応させて、式（１５ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ｃ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ｃ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｃ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（６）式（１７ｃ’）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて、式（Ｉｃ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。
【０８１９】
更に別の実施形態において、第４１の実施形態の方法は、式（ＩＡ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬を式（１４Ａ）の化合物と反応させて、式（１５Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７Ａ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（６）式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて、式（ＩＡ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。
【０８２０】
第４２の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０８２１】
【化２５６】
2018524387.tif 000257
【０８２２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４）：
【０８２３】
【化２５７】
2018524387.tif 000258
【０８２４】
の化合物を式（ｂ）
【０８２５】
【化２５８】
2018524387.tif 000259
【０８２６】
のモノマー化合物と反応させて式（１９）：
【０８２７】
【化２５９】
2018524387.tif 000260
【０８２８】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１９）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７’）：
【０８２９】
【化２６０】
2018524387.tif 000261
【０８３０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７’）の化合物を式（ａ）：
【０８３１】
【化２６１】
2018524387.tif 000262
【０８３２】
のモノマーと反応させて式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
【０８３３】
一実施形態では、第４２の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）
【０８３４】
【化２６２】
2018524387.tif 000263
【０８３５】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１４ｂ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１９ｂ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｂ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ｂ’）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０８３６】
別の実施形態では、第４２の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）
【０８３７】
【化２６３】
2018524387.tif 000264
【０８３８】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１４ｃ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１９ｃ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｃ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ｃ’）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０８３９】
更に別の実施形態において、第４２の実施形態の方法は、式（ＩＡ）
【０８４０】
【化２６４】
2018524387.tif 000265
【０８４１】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１４Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１９Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７Ａ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０８４２】
第４２の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２８、第３３及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０８４３】
第４３の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
【０８４４】
【化２６５】
2018524387.tif 000266
【０８４５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４）：
【０８４６】
【化２６６】
2018524387.tif 000267
【０８４７】
の化合物またはその塩と反応させて、式（２０）：
【０８４８】
【化２６７】
2018524387.tif 000268
【０８４９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０）の化合物またはその塩を式（ａ）：
【０８５０】
【化２６８】
2018524387.tif 000269
【０８５１】
のモノマー化合物と反応させて、式（１９）：
【０８５２】
【化２６９】
2018524387.tif 000270
【０８５３】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１９）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７’）：
【０８５４】
【化２７０】
2018524387.tif 000271
【０８５５】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）（１７’）の化合物を式（ｂ）：
【０８５６】
【化２７１】
2018524387.tif 000272
【０８５７】
のモノマーと反応させて、式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
【０８５８】
一実施形態では、第４３の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）
【０８５９】
【化２７２】
2018524387.tif 000273
【０８６０】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｂ）の化合物またはその塩と反応させて、式（２０ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ｂ）の化合物またはその塩を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１９ｂ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｂ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）（１７ｂ’）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０８６１】
別の実施形態では、第４３の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）
【０８６２】
【化２７３】
2018524387.tif 000274
【０８６３】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｃ）の化合物またはその塩と反応させて、式（２０ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ｃ）の化合物またはその塩を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１９ｃ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｃ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）（１７ｃ’）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０８６４】
更に別の実施形態において、第４３の実施形態の方法は、式（ＩＡ）
【０８６５】
【化２７４】
2018524387.tif 000275
【０８６６】
の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４Ａ）の化合物またはその塩と反応させて、式（２０Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１９Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７Ａ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）（１７Ａ’）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。
【０８６７】
第４３の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第２７、第３３及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０８６８】
第３５〜第４３の実施形態のいずれか１つの実施形態において、式（１４）の化合物またはその塩を、
（１）塩素化試薬を式（２）：
【０８６９】
【化２７５】
2018524387.tif 000276
【０８７０】
の化合物と反応させて式（１３）：
【０８７１】
【化２７６】
2018524387.tif 000277
【０８７２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１３）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４）の化合物またはその塩を形成する工程と、を含む方法により調製し、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１アルコール保護基である。
【０８７３】
特定の実施形態においては、式（１４ｂ）の化合物またはその塩を、（１）塩素化試薬を式（２ｂ）の化合物と反応させることで、式（１３ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、（２）式（１３ｂ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、を含む方法により調製する。
【０８７４】
別の特定の実施形態において、式（１４ｃ）の化合物またはその塩を、（１）塩素化試薬を式（２ｃ）の化合物と反応させることで、式（１３ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、（２）式（１３ｃ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、を含む方法により調製する。
【０８７５】
更に別の特定の実施形態において、式（１４Ａ）の化合物またはその塩を、（１）塩素化試薬を式（２Ａ）の化合物と反応させることで、式（１３Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、（２）式（１３Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、を含む方法により調製する。
【０８７６】
上の式（１４）、（１４ｂ）、（１４ｃ）または（１４Ａ）の化合物の調製方法のための条件及び試薬は、第２２及び／または第２３の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０８７７】
別の実施形態では、式（２）の化合物を、式（１）
【０８７８】
【化２７７】
2018524387.tif 000278
【０８７９】
の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより調製する。
【０８８０】
特定の実施形態においては、式（２ｂ）の化合物を、式（１ｂ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより調製する。
【０８８１】
別の特定の実施形態において、式（２ｃ）の化合物を、式（１ｃ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより調製する。
【０８８２】
更に別の特定の実施形態において、式（２Ａ）の化合物を、式（１Ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより調製する。
【０８８３】
上の式（２）、（２ｂ）、（２ｃ）または（２Ａ）の化合物の調製方法のための条件及び試薬は、第１の実施形態、及びこの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０８８４】
第４４の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物を還元剤と反応させる工程を含む、式（ＩＢ）
【０８８５】
【化２７８】
2018524387.tif 000279
【０８８６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法を提供する。任意の好適な還元剤を使用することができる。一実施形態では、還元剤は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ（ｓｔａｎｎｅｏｕｓ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される。特定の実施形態においては、還元剤はＦｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌである。
【０８８７】
一実施形態では、式（Ｉｃ’）の化合物は、式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌｃ’）：
【０８８８】
【化２７９】
2018524387.tif 000280
【０８８９】
の化合物と反応させることにより調製することができ、式中、Ｅは−ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｅは活性化エステルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
【０８９０】
特定の実施形態においては、Ｅは−ＯＨであり、式（ＩＢ）の化合物と式（Ｌｃ’）の化合物との反応を、活性剤の存在下において実施する。
【０８９１】
一実施形態では、活性剤はカルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２−アルキル−１−アルキルカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、２−アルコキシ−１−アルコキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロ炭酸塩である。特定の実施形態においては、活性剤はカルボジイミドである。更に特定の実施形態においては、活性剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である。別の特異的な実施形態において、活性剤はＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンである。
【０８９２】
一実施形態では、上述の方法に関して、Ｒ１００はメトキシであり、Ｒ１０１はメチルである。
【０８９３】
本発明の方法はまた、上述の方法（例えば、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２または第４３の実施形態の方法）の任意の組み合わせとすることも可能である。例えば、第１及び第２の実施形態の方法の組み合わせ、第１、第２、及び第３の実施形態の方法の組み合わせ、第４及び第５の実施形態の方法の組み合わせ、第４、第５及び第６の実施形態の方法の組み合わせ、第６及び第８の実施形態の方法の組み合わせ、第１３及び第１４の実施形態の方法の組み合わせ、第１３、第１４及び第１５の実施形態の方法の組み合わせ、ならびに、第１７及び第１８の実施形態の方法の組み合わせもまた、本発明に含まれる。以下の特定の実施形態のいずれかで記載する可変要素の定義は、上述の方法の任意の組み合わせにもまた適用可能である。
【０８９４】
本発明の方法における、本明細書で記載される反応は、任意の好適な溶媒（複数可）中で実施することができる。一実施形態では、溶媒は有機溶媒である。代表的な有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル等、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０８９５】
本発明の方法における、本明細書で記載される反応は、任意の好適な温度で実施することができる。一実施形態では、反応を室温で実施することができる。別の実施形態では、反応を低温、例えば０℃で実施することができる。更に他の実施形態では、反応は高温、例えば約４０℃、約５０℃等で実施することができる。
【０８９６】
第１の特定の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９の実施形態、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは、以下の式：
−Ｚ１−Ｐ−Ｚ２−Ｒｘ−Ｊ（Ａ）
で表され、他の２つは同一または異なり、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から独立して選択され、式中、
Ｚ１及びＺ２の１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、他方は−ＮＲ５−であり、
Ｐはアミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｊは、細胞毒性化合物を細胞結合剤に共有結合可能な反応性基を含む部位であり、
Ｒｘは１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ５は−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。
【０８９７】
更に特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ａ）で表され、他はそれぞれ独立して、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である。
【０８９８】
別のより特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ａ）で表され、他は−Ｈである。
【０８９９】
更に別のより特定の実施形態では、Ｌ’は式（Ａ）で表され、Ｌ’’及びＬ’’’は共に−Ｈである。
【０９００】
別のより特定の実施形態においては、式（Ａ）に関して、Ｒｘは、ハロゲンで任意に置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Ｑである。
【０９０１】
より特定の実施形態においては、ＪはＮＨＲｃ１、−ＣＯＯＲｃ１または−ＣＯＥであり、式中、−ＣＯＥは反応性エステルを表し、Ｒｃ１は、−Ｈ、またはハロゲン、−ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで任意に置換されている、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。更により具体的には、Ｊは−ＣＯＯＲｃ１であり、Ｒｃ１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０９０２】
第２の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、もしくは第４３の実施形態、または第１の特定の実施形態の方法に関して、Ｌ’は以下の式：
−ＮＲ５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｊ  （Ｂ１）；
−ＮＲ５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｍ’−Ｊ  （Ｂ２）；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＮＲ５−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｊ  （Ｃ１）、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＮＲ５−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｍ’−Ｊ  （Ｃ２）
で表され、式中、
Ｊは−ＣＯＯＲｃ１であり、
Ｒｃ１は−Ｈ、または、ハロゲン、−ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで任意に置換されている、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれの存在に関して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Ｑであり、
ｍは１〜６の整数であり、
ｍ’は０または１〜６の整数であり、
Ｃｙは、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで任意に置換されている、５または６環炭素原子を有する環状アルキルである。
【０９０３】
より特定の実施形態においては、Ｒａ及びＲｂは共にＨであり、Ｃｙはシクロヘキサンであり、Ｒ５はＨまたはＭｅである。
【０９０４】
更に別の特定の実施形態においては、ｍ’は０または１である。
【０９０５】
第３の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、もしくは第４３の実施形態、または第１の特定の実施形態の方法に関して、Ｌ’は以下の式：
−ＮＲ５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｓ−Ｚｓ（Ｂ３）；または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＮＲ５−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｓ−Ｚｓ（Ｃ３）
で表され、式中、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれの存在に関して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Ｑであり、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｚｓは−Ｈ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ１であるか、または以下の式：
【０９０６】
【化２８０】
2018524387.tif 000281
【０９０７】
のいずれか１つから選択され、式中、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎ’は２〜６の整数であり、
Ｕは−ＨまたはＳＯ３Ｍであり、
ＭはＨ＋、Ｎａ＋またはＫ＋であり、
Ｒｄは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル（例えば２もしくは４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば２，４−ジニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルもしくはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）から選択され、
Ｒｄ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。
【０９０８】
より特定の実施形態においては、Ｚｓは−ＳＲｄであり、Ｒｄは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０９０９】
より特定の実施形態においては、荷電置換基またはイオン性基Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは製薬上許容できるこれらの塩、または、ｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−もしくは−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−であり、Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ＸＡ−は製薬上許容できるアニオンである。更により具体的には、ＱはＳＯ３Ｈまたは製薬上許容できるその塩である。
【０９１０】
別のより特定の実施形態においては、Ｒａ及びＲｂは共に−Ｈであり、Ｒ５はＨまたはＭｅである。
【０９１１】
更に別のより特定の実施形態では、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−は−（ＣＨ２）ｍ’’−Ｃ（Ｍｅ２）−であり、ｍ’’は１〜５の整数である。
【０９１２】
第４の特定の実施形態においては、式（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、（Ｃ１）、（Ｃ２）または（Ｃ３）に関して、Ｐは２〜１０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、残りの可変要素は、第２もしくは第３の特定の実施形態、またはこれらの実施形態に記載した任意のより特定の実施形態で上述したとおりである。
【０９１３】
より特定の実施形態においては、Ｐは２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。
【０９１４】
別のより特定の実施形態においては、Ｐは、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、またはＭｅｔ−Ａｌａである。更により具体的には、ＰはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【０９１５】
第５の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’は以下の式：
【０９１６】
【化２８１】
2018524387.tif 000282
【０９１７】
【化２８２】
2018524387.tif 000283
【０９１８】
で表され、式中、
Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、
Ｚｓは−ＳＲ１０１であり、
Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０９１９】
第６の特定の実施形態においては、第８、第９、第１０、第１５、第１６または第１９の実施形態の方法に関して、式（Ｉ’）の化合物は以下の式：
【０９２０】
【化２８３】
2018524387.tif 000284
【０９２１】
【化２８４】
2018524387.tif 000285
【０９２２】
【化２８５】
2018524387.tif 000286
【０９２３】
または製薬上許容できるその塩で表され、式中、
Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、
Ｚｓは−ＳＲ１０１であり、
Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０９２４】
第７の特定の実施形態においては、第５または第６の特定の実施形態で記載した方法に関して、Ｒ１００は−ＯＭｅであり、Ｒ１０１はＭｅまたはピリジルである。
【０９２５】
第８の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは、以下の式：
−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ−Ｓ−Ｚｓ（Ｂ）；
で表され、式中、
Ｒｘは、荷電置換基またはイオン性基Ｑで任意に置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、
Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは製薬上許容できるその塩であるか、または、ｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−もしくは−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−であり、Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ＸＡ−は製薬上許容できるアニオンであり、
Ｒｅは−Ｈ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
Ｚｓは−Ｈ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ１であるか、または以下の式：
【０９２６】
【化２８６】
2018524387.tif 000287
【０９２７】
のいずれか１つから選択され、式中、
ｑは１〜５の整数であり、
Ｒｄは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル及びニトロピリジルから選択され、
Ｒｄ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
ｎ’’は２〜６の整数であり、
Ｕは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｍは−Ｈまたはカチオンである。
【０９２８】
より特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｂ）で表され、他はそれぞれ独立して、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である。
【０９２９】
別のより特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｂ）で表され、他は−Ｈである。
【０９３０】
別のより特定の実施形態においては、Ｌ’は式（Ｂ）で表され、Ｌ’’及びＬ’’’は共に−Ｈである。
【０９３１】
別のより特定の実施形態においては、式（Ｂ）に関して、Ｚｓは−ＳＲｄであり、Ｒｄは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０９３２】
第９の特定の実施形態においては、式（Ｂ）に関して、Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立して、−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、ｐは０、１、２または３であり、残りの可変要素は、第８の特定の実施形態、またはこの実施形態に記載した任意のより特定の実施形態で記載したとおりである。
【０９３３】
より特定の実施形態においては、Ｒｆ及びＲｇは同一または異なっており、−Ｈ及び−Ｍｅから選択される。
【０９３４】
別のより特定の実施形態においては、Ｒｆ及びＲｇは共に−Ｍｅであり、ｐは２である。
【０９３５】
第１０の特定の実施形態においては、式（Ｂ）に関して、Ｒｘは、荷電置換基またはイオン性基Ｑで置換された、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、残りの可変要素は、第８の特定の実施形態、またはこの実施形態に記載した任意のより特定の実施形態で記載したとおりである。
【０９３６】
より特定の実施形態においては、荷電置換基またはイオン性基Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは製薬上許容できるその塩であるか、または、ｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−もしくは−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６ＸＡ−であり、Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ＸＡ−は製薬上許容できるアニオンである。より具体的には、Ｑは−ＳＯ３Ｈまたは製薬上許容できるその塩である。
【０９３７】
第１１の特定の実施形態においては、Ｒｅは−Ｈまたは−Ｍｅであり、残りの可変要素は第９もしくは第１０の特定の実施形態、またはこれらの実施形態に記載した任意のより特定の実施形態で記載したとおりである。
【０９３８】
第１２の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’は以下の式：
【０９３９】
【化２８７】
2018524387.tif 000288
【０９４０】
で表され、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）であり、ＭはＨ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である。
【０９４１】
第１３の特定の実施形態においては、第８、第１０、第１４、第１５、第１９、第２０、第２１、第４１、第４２、及び第４３の実施形態の方法に関して、式（Ｉ’）の化合物は以下：
【０９４２】
【化２８８】
2018524387.tif 000289
【０９４３】
【化２８９】
2018524387.tif 000290
【０９４４】
のいずれか１つまたは製薬上許容できるその塩で表され、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）であり、ＭはＨ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である。
【０９４５】
第１４の特定の実施形態においては、第１２または第１３の特定の実施形態で記載した方法に関して、Ｒ１０１はメチルである。
【０９４６】
第１５の特定の実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは、以下の式：
−Ｗ’−Ｒｘ−Ｓ−Ｚｓ（Ｃ）；
で表され、式中、
Ｗ’は−Ｎ（Ｒｅ）−であり、
Ｒｅは−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは、−Ｈ、任意に第二級アミノ（例えば−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基を有する、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリン等の、５もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ１０１及びＲ１０２はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒｘは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
Ｚｓは−Ｈ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ１であるか、または以下の式：
【０９４７】
【化２９０】
2018524387.tif 000291
【０９４８】
のいずれか１つから選択され、式中、
Ｒｄは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル（例えば２もしくは４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば２もしくは４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルもしくはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）から選択され、
Ｒｄ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎは２〜６の整数であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｕは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｍは−Ｈ、またはＮａ＋もしくはＫ＋等のカチオンである。
【０９４９】
より特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｃ）で表され、他はそれぞれ独立して、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である。
【０９５０】
別のより特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｃ）で表され、他は−Ｈである。
【０９５１】
更に別のより特定の実施形態では、Ｌ’は式（Ｃ）で表され、Ｌ’’及びＬ’’’は共に−Ｈである。
【０９５２】
別のより特定の実施形態においては、Ｚｓは−ＳＲｄであり、Ｒｄは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。
【０９５３】
第１６の特定の実施形態においては、Ｒｘは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、残りの可変要素は、第１４の特定の実施形態、またはこの実施形態に記載した任意のより特定の実施形態で記載したとおりである。より具体的には、Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立して−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ｐは０、１、２または３である。更により具体的には、Ｒｆ及びＲｇは同一または異なっており、−Ｈ及び−Ｍｅから選択され、ｐは１である。
【０９５４】
第１７の特定の実施形態においては、Ｒｋは−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｎは３であり、残りの可変要素は第１５または第１６の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０９５５】
第１８の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’は以下の式：
【０９５６】
【化２９１】
2018524387.tif 000292
【０９５７】
で表され、式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、残りの可変要素は第１〜第１７の特定の実施形態で上述したとおりである。別の実施形態では、Ｌ’はＮＯ２である。更に他の実施形態では、Ｌ’は以下の式：
【０９５８】
【化２９２】
2018524387.tif 000293
【０９５９】
で表される。
【０９６０】
特定の実施形態において、式（Ｉ’）のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を、以下に示すスキーム１〜１２に従って調製することができる。
【０９６１】
【化２９３】
2018524387.tif 000294
【０９６２】
【化２９４】
2018524387.tif 000295
【０９６３】
【化２９５】
2018524387.tif 000296
【０９６４】
【化２９６】
2018524387.tif 000297
【０９６５】
【化２９７】
2018524387.tif 000298
【０９６６】
本発明の化合物
本発明はまた、本明細書で記載される新規の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｓ）を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（１）、（２）、（２’’）、（３）、（３’’）、（４）、（４’’）、（５）、（５’’）、（６）、（７）、（７’）、（７−１）、（７’’）、（７’’’）、（８）、（９）、（１０）、（１０’）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１７’）、（１８）、（１９）、（２０）、（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物であり、式中、可変要素は、第１〜第４３の実施形態、または第１〜第１８の特定の実施形態、またはこれらの実施形態で記載したより特定の実施形態で記載したとおりである。
【０９６７】
第１９の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２は、それぞれの存在に関して−Ｂｒ、−Ｉ、及びスルホン酸エステルであり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第１８の特定の実施形態のいずれか１つに記載したとおりである。
【０９６８】
第２０の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｒ１００は−ＯＭｅであり、Ｒ１０１はＭｅまたはピリジルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第１９の特定の実施形態のいずれか１つに記載したとおりである。
【０９６９】
第２１の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｐ１はシリル保護基であり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２０の特定の実施形態のいずれか１つで記載したとおりである。より具体的には、シリル保護基は、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。更により具体的には、シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。別の更により特定の実施形態においては、シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０９７０】
第２２の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｘ１及びＸ２はそれぞれの存在に関して、それぞれ独立してスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２１の特定の実施形態のいずれか１つで記載したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。
【０９７１】
第２３の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｘ３は塩素であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２２の特定の実施形態のいずれか１つで記載したとおりである。
【０９７２】
第２４の特定の実施形態において、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｘ４はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２３の特定の実施形態のいずれか１つに記載したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。
【０９７３】
第２５の特定の実施形態においては、本発明（ｐｒｅｓｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物に関して、Ｐ２は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択されるアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２４の特定の実施形態のいずれか１つで記載したとおりである。
【０９７４】
第２６の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｐ３はＨ、または、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択されるアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２５の特定の実施形態のいずれか１つに記載したとおりである。
【０９７５】
第２７の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｘ５は−Ｂｒであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２６の特定の実施形態のいずれか１つに記載したとおりである。
【０９７６】
一実施形態では、本明細書で記載される本発明の方法及び化合物に関して、Ｌ’は、
【０９７７】
【化２９８】
2018524387.tif 000299
【０９７８】
では表されない。
【０９７９】
別の実施形態では、本明細書で記載される本発明の方法及び化合物に関して、Ｌ’は、
【０９８０】
【化２９９】
2018524387.tif 000300
【０９８１】
では表されない。
【０９８２】
本明細書、及び以下の実施例で引用する全ての参照文献は、それら全体が参照により明示的に組み込まれている。
【実施例】
【０９８３】
ここで、本発明を非限定的実施例を参照することにより例証する。特に指示しない限り、全ての百分率、比率、部等は、重量によるものである。試薬は全て、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、または他の民間の供給元から購入した。核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ機器から得た。質量スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  Ｅｓｑｕｉｒｅ  ３０００機器で得、ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０シングル四重極ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣで得、ＵＰＬＣは、シングル四重極ＭＳＺｓｐｒａｙ（商標）備えたＷａｔｅｒｓ，Ａｃｑｕｉｔｙシステムで得た（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ、方法：２．５分、流速０．８ｍＬ／分、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮを５〜９５％で２．０分、及び９５％ＭｅＣＮを０．５分）。
【０９８４】
以下の溶媒、試薬、保護基、部位及び他の表記は、括弧内の略称により示されてもよい。
【０９８５】
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ＝フェニル、及びＡｃ＝アセチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮまたはＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
Ａｌａ＝アラニン
Ａｒ＝アルゴン
ａｑ＝水性
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢｒ４＝四臭化炭素
ＣｂｚまたはＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＥＤＱ＝Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＳＩまたはＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｇｌｙ＝グリシン
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルの−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウム六リン酸
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝リチウムアルミニウム水素化物
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
μｇ＝マイクログラム
ｍＬ＝マイクロリットル
μｍｏｌ＝マイクロモル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＭＳ＝質量分析
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル（塩化メシル）
Ｍｓ２Ｏ＝メタンスルホン酸無水物
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨＳ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
ＰＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
ｒａｃ＝ラセミ混合物
Ｒｆ＝遅延因子
ＲＰＨＰＬＣまたはＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＳＴＡＢ＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）
ＴＢＳＣｌまたはＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＥＰ・ＨＣｌ＝トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩
ＴＥＡ＝トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【０９８６】
実施例１
【０９８７】
【化３００】
2018524387.tif 000301
【０９８８】
（５−アミノ−１，３−フェニレン）ジメタノール（１．０１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１６．４８ｍＬ）及び無水テトラヒドロフラン（１６．４８ｍＬ）攪拌溶液に、４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタン酸（１．２８１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．５３ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．０８１ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。溶液を減圧下で濾過及び濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物１ａを白色固体として得た（０．７０ｇ、収率３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ４．４４ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ （ｍ／ｚ）、実測値３３０．０（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０９８９】
【化３０１】
2018524387.tif 000302
【０９９０】
ジオール１ａ（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．１２ｍＬ）に溶解させた。ＴＢＳＣｌ（５０３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２３８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。追加のＴＢＳＣｌ（６００ｍｇ）及びイミダゾール（２２０ｍｇ）を反応混合物に添加し、更に５時間、室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）により精製し、無色の油として１ｂを得た（７１０ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝＝６．９６７分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４４５．９５（Ｍ＋Ｈ）＋及び４６７．９０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９９１】
【化３０２】
2018524387.tif 000303
【０９９２】
化合物１ｂ（２００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．５１ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（８２μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で反応混合物に添加し、続いて塩化メタンスルホニル（ｍｅｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）（４２．１μＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃にて２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、冷水で洗浄した（２ｘ）。有機層を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮してメシレートを得た。粗メシレートを、精製することなく、次工程にて使用した。ＬＣＭＳ（８分法）＝７．４４４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋及び５４３．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。粗メシレート（２１０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６８ｍＬ）に溶解させた。ＩＧＮモノマーＡ（１３０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、アルゴン下にて室温で一晩攪拌した。水（１５ｍＬ）を添加して、生成物を沈殿させた。スラリーを５分間攪拌して濾過した。濾塊を水で洗浄し（３ｘ）、真空／Ｎ２下にて乾燥させて、化合物１ｃを固体として得た（２７０ｍｇ、収率９３％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝７．６２４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７１９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９３】
【化３０３】
2018524387.tif 000304
【０９９４】
化合物１ｃ（６８６ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６．３５ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮して還元イミン生成物を得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝４．３６３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７２０．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９５】
粗還元イミン（６８０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２３ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（水溶液、５Ｍ）（３．７７ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により粗生成物を精製し、化合物１ｄを得た（４２０ｍｇ、収率７３％、２工程）。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．９０５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：６０７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９６】
【化３０４】
2018524387.tif 000305
【０９９７】
化合物１ｄ（４２０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させた（４．６１ｍＬ）。溶液を−５℃（氷−食塩水浴）に冷却し、ＴＥＡ（１２５μＬ、０．８９８ｍｍｏｌ）、続いてアルゴン下でメタンスルホン酸無水物（１４４ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で１．５時間、−５℃で攪拌した。反応混合物を−５℃でクエンチし、室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を水で洗浄した（２ｘ）。有機物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮し、メシレート化生成物を茶色の泡として得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝６．３８０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：６８５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９８】
メシレート（４７０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８８ｍＬ）に溶解させた。室温でＩＧＮモノマーＡ（１８９ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。水（約５ｍＬ）を添加し、生成物を沈殿させた。スラリーを５分間攪拌した後、真空／Ｎ２下にて濾過及び乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｇｙ）（勾配、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、化合物１ｅを黄色固体として得た（５４３ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝６．８０４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：８８３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９９】
実施例２
【化３０５】
2018524387.tif 000306
【１０００】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（４．４８ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４４．８ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．７２ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．４３ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９．７５ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、水、及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ濃縮した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２ａを得た（６．７ｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３８−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５３−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．３８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。
【１００１】
【化３０６】
2018524387.tif 000307
【１００２】
化合物２ａ（６．７ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（６０．７ｍＬ）及び水（３．０３ｍＬ）中に溶解させた。溶液をアルゴンで５分間パージした。パラジウム炭素（湿潤、１０％）（１．０１７ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。水素雰囲気下で一晩、反応物を攪拌した。溶液をセライトに通して濾過し、メタノールで洗い流して濃縮した。得た物質をメタノール及びアセトニトリルで共沸し、得られた油を高真空に直接配置し化合物２ｂ（４．０２ｇ、収率９７％）を得、これを次工程にて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７８−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）。
【１００３】
【化３０７】
2018524387.tif 000308
【１００４】
化合物２ｂ（４．０２ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）及びモノメチルアジペート（３．０３ｍＬ、２０．４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６２．０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（３．９２ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８５ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．４９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン／メタノール（１５０ｍＬ、５：１）で希釈し、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、及び食塩水で洗浄した。得た物質を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。化合物をアセトニトリルで共沸し（５ｘ）、次いで３５℃で高真空にポンプで通し、化合物２ｃを得た（６．６６ｇ、収率１００％）。粗物質を、精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．５２−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）。
【１００５】
【化３０８】
2018524387.tif 000309
【１００６】
化合物２ｃ（５．９１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２８．６ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ）及び脱イオン水（１．５ｍＬ）中で、室温で３時間攪拌した。反応混合物をアセトニトリルで濃縮し、高真空に配置して粗化合物２ｄを粘着性固体として得た（５．８８ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ４．６９−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１−１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２−１．３７ （ｍ， ３Ｈ）。
【１００７】
【化３０９】
2018524387.tif 000310
【１００８】
化合物２ｄ（５．６ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１１８ｍＬ）及び無水メタノール（５８．８ｍＬ）に溶解させた。（５−アミノ−１，３−フェニレン）ジメタノール（２．７０ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（８．７２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルを添加した。得られたスラリーを濾過し、酢酸エチルで洗浄して、真空／Ｎ２下にて乾燥させ、化合物２ｅを得た（２．７９ｇ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５， （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９５ （３， １Ｈ）， ５．２１−５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７−４．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）。
【１００９】
【化３１０】
2018524387.tif 000311
【１０１０】
ジオール２ｅ（１．０ｇ、２．２８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７．６ｍＬ）に溶解させた。ＴＢＳＣｌ（０．４８２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．４６７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応物をクエンチし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで一度抽出し、合一させた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物２ｆを得た（３６０ｍｇ、収率２８％）。ＬＣＭＳ（８分法、４０〜９８％）＝２．３５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５７４．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１０１１】
【化３１１】
2018524387.tif 000312
【１０１２】
化合物２ｆ（３６０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６．５２ｍＬ）に溶解させ、アセトン／氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（２２７μＬ、１．６３１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（１４６ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアセトン／氷浴中で１時間、−１０℃で攪拌した。反応物を冷却ＥｔＯＡｃで希釈し、氷水でクエンチした。有機層を氷水で洗浄した後、硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮して粗化合物２ｇをふわふわした固体として得た（３９０ｍｇ、収率９５％）。ＬＣＭＳ（８分法、４０〜９８％）＝２．８１分；５．８６分（８分法、５〜９８％）。質量観測値（ＥＳＩ−）：６２８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１３】
【化３１２】
2018524387.tif 000313
【１０１４】
メシレート２ｇ（３９０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（２６４ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（７．４７ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５１．４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で沈殿させ、濾過し、濾塊を水で洗浄した。固体をＤＣＭに再溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濃縮して粗化合物２ｈを得た（５６８ｍｇ、収率１１１％）。生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝６．２３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：８２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１５】
【化３１３】
2018524387.tif 000314
【１０１６】
化合物２ｈ（０．５１３ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（７．７４ｍＬ）に溶解させた。（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（０．２７６ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウムでクエンチして食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物２ｉを得た。ＬＣＭＳ（１５分法）＝９．９３分。
【１０１７】
【化３１４】
2018524387.tif 000315
【１０１８】
化合物２ｉ（５１４ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４４ｍＬ）に溶解させた。５ＭのＨＣｌ水溶液（１．２４ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物２ｊを得た（２１０ｍｇ、収率４７％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝４．５６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７１５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１９】
【化３１５】
2018524387.tif 000316
【１０２０】
化合物２ｊ（２１０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．９５ｍＬ）及びＤＭＦ（５００のμＬ）に溶解させ、−１０℃まで冷却した（氷−アセトン浴）。ＴＥＡ（５７．２μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（４６．６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン下で３時間攪拌した。反応物を冷水で−５℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を冷却ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、合一させた有機物を冷水で洗浄した（２ｘ）。有機層を無水ナトリウム／硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物２ｋをポンプで高真空に通し、精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．０６分。質量観測値（ＥＳＩ−）：７９１．８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０２１】
【化３１６】
2018524387.tif 000317
【１０２２】
化合物２ｋ（２３３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．９５ｍＬ）に溶解させた。ＩＧＮモノマーＡ（１０３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０．７ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を一晩攪拌した。脱イオン水を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過し水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させ水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（４４ｍｇ、収率１５％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２３】
実施例３
【化３１７】
2018524387.tif 000318
【１０２４】
ＩＧＮモノマーＡ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を出発物質がなくなるまで攪拌した。２時間後、室温で出発物質がなくなると、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、次いで層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）により一度で抽出し、合一させた有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機（ｏｒｇｎａｉｃ）層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ濾過し、溶媒を減圧下で除去し、白色／茶色粉末を得た。粉末をＥｔＯＡｃで洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）真空下で乾燥させ、還元ＩＧＮモノマーＡを白色固体として得（０．８７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率８７％）、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【１０２５】
【化３１８】
2018524387.tif 000319
【１０２６】
２ｅのＤＣＭ（８１ｍＬ）及びＤＭＦ（６４．９ｍＬ）溶液（５．５３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（６．１３ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（５．０６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、２．３当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を滴加した。反応物を１時間攪拌した後、冷水でクエンチした。水及び食塩水で洗浄した後、溶液を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去してオレンジ色の油を得、この物質をジエチルエーテル中で粉砕し、ビスメシレート２ｍを得た（６．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝４．０１９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５９４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。粗物質を更に精製することなく、次工程で使用した。
【１０２７】
【化３１９】
2018524387.tif 000320
【１０２８】
２ｍ（０．５２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．７当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層（Ｔｈｅｈｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｌａｙｅｒｓ）を合一させ、水（３ｘ６０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色の粗油を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（４／１）１００／０〜６５／３５）で精製し、所望の生成物２ｎを得た（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１３％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．４６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７９２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２９】
【化３２０】
2018524387.tif 000321
【１０３０】
２ｎ（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。水で反応をクエンチし、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５５％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６、水付加物の混合物として報告される）： δ １０．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．１３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１６ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ０．４Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．３５ − ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１ − ４．７２ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．０ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ４．５１ − ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．９ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ０．４Ｈ）， ３．８３ − ３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ），１．５６ （ｍ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４１ − １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．１４ （ｍ， ３Ｈ）。
【１０３１】
実施例４
【１０３２】
【化３２１】
2018524387.tif 000322
【１０３３】
２ｍ（０．８８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、還元ＩＧＮモノマーＡ（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．６当量）、続いて炭酸カリウム（０．４１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を１２時間攪拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物２ｋ（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．０１３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３４】
【化３２２】
2018524387.tif 000323
【１０３５】
２ｋ（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３６】
実施例５
【１０３７】
【化３２３】
2018524387.tif 000324
【１０３８】
２ｎ（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、合一させた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。黄色の粗油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５））を使用して精製し、所望の還元生成物２ｋ（０．０３５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．０２１分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３９】
【化３２４】
2018524387.tif 000325
【１０４０】
２ｋ（０．０３５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０１３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．０１３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、２０ｍＬ）に再溶解させて水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０１７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３８％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４１】
実施例６
【１０４２】
【化３２５】
2018524387.tif 000326
【１０４３】
２ｆ（８．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にピリジン（４．５１ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。反応物を０℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル（２．５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加し、反応物を２時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加して層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ５０ｍＬ）、合一させた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去し、白色の粗固体２ｏを、精製することなく次工程で使用した（６．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、６８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５７０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４４】
【化３２６】
2018524387.tif 000327
【１０４５】
２ｏ（１．７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６．６ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して白色の粗油を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物２ｐを白色固体として得た（０．７５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率５５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．２３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４６】
【化３２７】
2018524387.tif 000328
【１０４７】
２ｐ（０．６５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を０℃まで冷却した。メタンスルホン酸無水物（０．３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）をゆっくりと添加した。３０分後に反応を完了させて水（２０ｍＬ）でクエンチし、層を抽出して水層をＤＣＭで洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合一させ、水（２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して所望の生成物２ｑを得（０．７６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これを更に精製することなく粗のまま次工程で使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３７分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４８】
【化３２８】
2018524387.tif 000329
【１０４９】
２ｑ（０．７６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．５９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、減圧下で濾過及び濃縮して黄色の粗油２ｒを得（０．７６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７３％）、これを更に精製することなく次工程で粗のまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５０】
【化３２９】
2018524387.tif 000330
【１０５１】
２ｒ（０．２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（０．０６ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、還元ＩＧＮモノマーＡ（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を４０℃まで温めて４時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。得られた固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、２０ｍＬ）に再溶解させて水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０９７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５２】
実施例７
【１０５３】
【化３３０】
2018524387.tif 000331
【１０５４】
２ｒ（０．７６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加し、続いて０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチさせて、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、合一させた有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して所望の粗物質２ｓを油として得（０．６５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率８５％）、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５５】
【化３３１】
2018524387.tif 000332
【１０５６】
２ｓ（０．６５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０７３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、ＩＧＮモノマーＡ（０．２９ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。反応物を４０℃で５時間加熱した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、３０ｍＬ）に再溶解させて水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．７８ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌ（０．４３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５７】
実施例８
【１０５８】
【化３３２】
2018524387.tif 000333
【１０５９】
２ｑ（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／４）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、所望の生成物２ｓを得た（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６０】
【化３３３】
2018524387.tif 000334
【１０６１】
２ｓ（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化カリウム（０．００７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．０３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。反応物を４０℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチして固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、２０ｍＬ）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．０７ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌ（０．０３５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６２】
実施例９
【１０６３】
【化３３４】
2018524387.tif 000335
【１０６４】
２ｈ（０．８５ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（０．３ｍＬ、２．０５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離して水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を固体として得、これをＥｔＯＡｃで洗浄して所望の生成物２ｔを得た（０．６４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６５】
【化３３５】
2018524387.tif 000336
【１０６６】
２ｔ（０．２３ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．０８４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液として０℃で添加した。反応物を１時間攪拌した。反応を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。層を分離して有機層を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質２ｎ（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率９８％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．４５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７９２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６７】
【化３３６】
2018524387.tif 000337
【１０６８】
２ｎ（０．０２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．００７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．００９ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。水（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、５ｍＬ）に再溶解させて水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率１９％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６９】
実施例１０
【１０７０】
【化３３７】
2018524387.tif 000338
【１０７１】
２ｔ（０．０２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてジブロモトリフェニルホスホラン（０．０３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させることにより反応を停止し、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、２ｕを得た（０．００６ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７２】
【化３３８】
2018524387.tif 000339
【１０７３】
２ｕ（０．００６ｇ、７．７３のμｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に還元ＩＧＮモノマーＡ（０．００３ｇ、９．２７のμｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（０．００２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。水（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、５ｍＬ）に再溶解させて水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．００１ｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率１３％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７４】
実施例１１
【１０７５】
【化３３９】
2018524387.tif 000340
【１０７６】
（５−ニトロ−１，３−フェニレン）ジメタノール３ａ（４．０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３．８６ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてＴＢＳＣｌ（３．２９ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液として添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチさせて、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合一させた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色の粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物３ｂを得た（３．６９ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、収率５７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７７】
【化３４０】
2018524387.tif 000341
【１０７８】
３ｂ（２．０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にピリジン（１．６ｍＬ、２０．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質３ｃ（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、収率９４％）を次工程に粗のまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．２２分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：３１６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７９】
【化３４１】
2018524387.tif 000342
【１０８０】
３ｃ（２．０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．９ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５．５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（２．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。次に合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物３ｄ（１．１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３１分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８１】
【化３４２】
2018524387.tif 000343
【１０８２】
３ｄ（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、その後、メタンスルホン酸無水物（１．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ溶液を反応混合物に添加した。反応物を１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質３ｅ（１．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５１分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８３】
【化３４３】
2018524387.tif 000344
【１０８４】
３ｅ（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（１３．４ｍＬ）溶液に、ＩＧＮモノマーＡ（０．４６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温（ｔｅｍｐｅｒｔａｕｒｅ）で添加し、反応物を５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗油を精製し、化合物３ｆを得た（０．３７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８５】
【化３４４】
2018524387.tif 000345
【１０８６】
３ｆ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０９５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。次に反応物を穏やかに３５℃にて５時間加熱した。水で反応をクエンチし、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．１３ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、３ｇ（０．０６３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６、水付加物の混合物として報告） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４３ − ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ − ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．４７ − ５．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．１ Ｈｚ， ０．１５Ｈ）， ４．５０ − ４．３９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．８９ − ３．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７６ − ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【１０８７】
実施例１２
【１０８８】
【化３４５】
2018524387.tif 000346
【１０８９】
３ｅ（０．４５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５．１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、化合物３ｈ（０．２８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率３６％）を無色の油として得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８２分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９０】
【化３４６】
2018524387.tif 000347
【１０９１】
３ｈ（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。次に反応物を４０℃で３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、固体を濾過して水で洗浄した。黄色の粗固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させ、次に水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の粗固体を得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、３ｇを黄色粉末（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率８６％）として得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９２】
実施例１３
【１０９３】
【化３４７】
2018524387.tif 000348
【１０９４】
３ｆ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。茶色の粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物３ｈ（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９５】
【化３４８】
2018524387.tif 000349
【１０９６】
３ｈ（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０１３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、次にＩＧＮモノマーＡ（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加して混合物を１０分間攪拌し、その時点で固体を濾過した。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に可溶化した後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去して黄色の油（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９７】
実施例１４
【１０９８】
【化３４９】
2018524387.tif 000350
【１０９９】
３ｂ（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．７８１ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．７０３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃で添加した。反応物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物３ｊ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．０４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：３７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１００】
【化３５０】
2018524387.tif 000351
【１１０１】
３ｊ（１．２４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．９７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で１２時間添加した。水（６０ｍＬ）で反応をクエンチして固体を濾過し、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、２０ｍＬ）を溶解させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、所望の生成物３ｋを得た（１．３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率６９％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．１２分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０２】
【化３５１】
2018524387.tif 000352
【１１０３】
３ｋ（０．６３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（１１ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮し、３ｌを得た（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＵＰＬＣＭＳ（８．０分法）＝７．７９７分（８．０分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０４】
【化３５２】
2018524387.tif 000353
【１１０５】
３ｌ（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、５Ｍの塩酸（２．０１ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、光沢のあるオレンジ色の固体を得た。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、化合物３ｍ（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（８．０分法）＝５．１６６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０６】
【化３５３】
2018524387.tif 000354
【１１０７】
３ｍ（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、及び無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解させた。反応物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して（２ｘ２０ｍＬ）硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。化合物をまず、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いて更に、ＲＰＰＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、所望の生成物３ｎを得た（０．０４１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率３４％）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０８】
【化３５４】
2018524387.tif 000355
【１１０９】
化合物３ｎ（０．０４１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０２７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．００６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮した後、固体をＲＰＨＰＬＣ（（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ））により精製し、３ｇを得た（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１０】
【化３５５】
2018524387.tif 000356
【１１１１】
化合物３ｇ（０．０１７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（０．０１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び鉄（０．００６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗い流した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して化合物３ｏを白色固体として得た（０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６、水付加物の混合物として報告、Ｔ ＝ ３３０Ｋ）： δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ − ６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ −３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
【１１１２】
実施例１５
【１１１３】
【化３５６】
2018524387.tif 000357
【１１１４】
４ａ（５．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６．７７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＴＢＳ−Ｃｌ（２．３３６ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で反応をクエンチさせて、層を分離した。水溶液をＤＣＭで抽出し（２ｘ３０ｍＬ）、合一させた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｂを得た（３．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．２９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１５】
【化３５７】
2018524387.tif 000358
【１１１６】
４ｂ（３．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にピリジン（１．３３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて塩化メタンスルホニル（０．６４ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で添加した。反応物を１時間攪拌して飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（２ｘ４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物４ｃを得た（２．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０．０分法）＝８．２３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１７】
【化３５８】
2018524387.tif 000359
【１１１８】
４ｃ（２．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．４６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（１．４８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物４ｄを得た（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率５６％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０．０分法）＝５．２０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１９】
【化３５９】
2018524387.tif 000360
【１１２０】
４ｄ（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、続いてメタンスルホン酸無水物（０．５２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質４ｅ（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率９５％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝５．７分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２１】
【化３６０】
2018524387.tif 000361
【１１２２】
４ｅ（０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過してＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｆ（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３８％）を無色の油として得た。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．５５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２３】
【化３６１】
2018524387.tif 000362
【１１２４】
４ｆ（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０５３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＡ（１．０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加して固体を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、濃縮した。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０９９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３８分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｑ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）。
【１１２５】
実施例１６
【１１２６】
【化３６２】
2018524387.tif 000363
【１１２７】
４ｅ（０．５２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液にＩＧＮモノマーＡ（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で添加し、反応物を５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて過剰の溶媒を減圧下で除去した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｈ（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．１９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７２８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２８】
【化３６３】
2018524387.tif 000364
【１１２９】
４ｈ（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加し、次に反応物を４０℃で５時間加熱した。水で反応をクエンチして固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させ水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３０】
実施例１７
【１１３１】
【化３６４】
2018524387.tif 000365
【１１３２】
化合物４ｈ（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮し、４ｆ（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得て、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．１３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３３】
【化３６５】
2018524387.tif 000366
【１１３４】
化合物４ｆ（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ＤＭＡ（４．０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びヨウ化カリウム（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を４０℃で４時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過してＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮した後、固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０６５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３８分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３５】
実施例１８
【１１３６】
【化３６６】
2018524387.tif 000367
【１１３７】
化合物２ｐ（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０２１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＴＨＦ（０．６５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０２１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０１５ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で２時間室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（約２ｍＬ）を添加して生成物を粉砕した。沈殿物を濾過し、残っている固体を水で洗浄した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水、勾配４０％〜６０％）により精製し、化合物２ｒをふわふわした白色固体として得た（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３１％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６２分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝７３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３８】
実施例１９
【１１３９】
【化３６７】
2018524387.tif 000368
【１１４０】
化合物２ｐ（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＴＨＦ（０．６６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０２１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０１５ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。反応混合物をアルゴン下で２時間室温にて攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した（２ｘ）。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水、勾配４０％〜６５％）により精製し、２ｓをふわふわした白色固体として得た（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７１分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝７３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４１】
実施例２０
【１１４２】
【化３６８】
2018524387.tif 000369
【１１４３】
化合物３ｄ（０．０３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０４６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（約２ｍＬ）を添加して生成物を粉砕した。沈殿物を濾過し、残っている固体を水で洗浄した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３ｆを白黄色固体として得た（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４４】
実施例２１
【１１４５】
【化３６９】
2018524387.tif 000370
【１１４６】
化合物３ｄ（０．０３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０４６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で２時間室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共に蒸発させた（２ｘ）。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３ｈを橙黄色の固体として得た（０．０５５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝４８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４７】
実施例２２
【１１４８】
【化３７０】
2018524387.tif 000371
【１１４９】
２ｄ（０．０２４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＥＥＤＱ（０．０１９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を５分間攪拌してＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、続いて３ｏ（０．０５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を、室温で２時間、または出発物質がなくなるまで攪拌した。反応物を濃縮して白色沈殿物を形成し、この物質にＭＴＢＥ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。固体を濾過して化合物２ｌを得、次にこの化合物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水）により精製して２ｌを得た（０．０２３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝９９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５０】
実施例２３
【１１５１】
【化３７１】
2018524387.tif 000372
【１１５２】
２ｐ（０．０５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に四臭化炭素（０．０４４ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてトリフェニルホスフィン（０．０４３ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して白色固体を得、これをＭＴＢＥにより粉砕して固体を濾過し、化合物２ｖを得て（０．０３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率５７％、純度５２％）、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５３】
【化３７２】
2018524387.tif 000373
【１１５４】
２ｖ（０．０３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．０１３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させた。濾過して溶媒を除去した後、粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水）により精製して２ｒを得た（０．０１１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６２分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝７３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５５】
実施例２４
【１１５６】
【化３７３】
2018524387.tif 000374
【１１５７】
化合物２ｖ（１４．７ｇ、０．０５２ｍｏｌ、１．０当量、文献に記載の通りに調製：Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，１０，５３５−５４３を参照）のＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）のスラリーに、ＳＯＣｌ２（１２．６ｇ、０．１０４ｍｏｌ、２．０当量）を１回で充填した。得られた溶液を３５℃で一晩攪拌して、粘度が高い黄褐色のスラリーを得た。スラリーを濾過し、固体を乾燥させて７．５ｇをオフホワイト固体として得た。ＮＭＲにより、Ｂｏｃ保護基の切断が明らかとなった。黒ずんだ濾液に固体の炭酸ナトリウム（１０．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を充填し、続いて、重炭酸ナトリウムを更に添加しることによりｐＨを約６〜７に緩衝した。得られた溶液にＢｏｃ２Ｏ（１２．７ｇ，０．０５８ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、０．５時間攪拌した。濾過した固体（７．５ｇ）を反応混合物に添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（６．５ｇ、０．０３０ｍｏｌ、１．７当量）（ｐＨ約６）を添加して、室温で一晩攪拌を続けた。次に、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加してｐＨを６〜７にした。追加のＢｏｃ２Ｏ（９．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加して、一晩攪拌を続けた。黒ずんだ反応物を濾過し、若干の沈殿物を除去した。ＤＣＭ層を１ＮのＨＣｌで洗浄して非Ｂｏｃ生成物を除去し、これを塩基性にしてＤＣＭで抽出し、３．０ｇの無色のパリッとした固体（非Ｂｏｃ生成物）を回収した。ＤＣＭ層を食塩水で洗浄し、濃縮して黒ずんだスラッシュにした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２ｗを淡い茶色固体として得た（９．５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
【１１５８】
【化３７４】
2018524387.tif 000375
【１１５９】
ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液（０．６Ｍ、６０ｍＬ、１．１５当量）を室温で３０分間攪拌し、次いでアセトン−ドライアイス浴により−６５℃まで冷却した。化合物２ｗ（９．３ｇ、０．０３１ｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつゆっくりと添加し（Ｔｉ約−６０℃）、黄褐色のスラリーを得、これを４時間攪拌した。反応物を水（１．３ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（１．３ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）でクエンチし、２０分間攪拌した（Ｔｉ〜５℃）。反応物を濾過して酢酸エチル（約９０ｍＬ）で洗い流した。濾液を食塩水で洗浄し、濃縮して２ｘを茶色の油として得た（８．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
【１１６０】
【化３７５】
2018524387.tif 000376
【１１６１】
化合物２ｘ（８．０ｇ、０．０２９モル、１．０当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させて、氷水浴で冷却した。４ＮのＨＣＬ／ジオキサン（１５ｍＬ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した後、室温まで冷却した。スラリーを濃縮し、溶媒をヘプタンに切り替えた。スラリーを濾過してヘキサンで洗い流し、オーブン（６０℃）で乾燥させて２ｙを薄茶色の固体として得た（５．４ｇ、０．０２６ｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）。
【１１６２】
【化３７６】
2018524387.tif 000377
【１１６３】
２ｄ（０．９６９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＥＥＤＱ（０．７９ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。８分後、２ｙ（０．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を１分間にわたり滴加した。反応物を２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮すると、最少量の溶媒が残った。得られた白色固体をＭＢＴＥで希釈して濾過し、所望の生成物２ｐを白色固体として得た（０．６４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率４８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝４５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【図１】
2018524387.tif 000629
【図２】
2018524387.tif 000630
【図３】
2018524387.tif 000631
【図４】
2018524387.tif 000632
【図５】
2018524387.tif 000633
【図６】
2018524387.tif 000634
【図７】
2018524387.tif 000635
【図８】
2018524387.tif 000636
【図９】
2018524387.tif 000637
【図１０】
2018524387.tif 000638
【図１１】
2018524387.tif 000639
【図１２】
2018524387.tif 000640
【図１３】
2018524387.tif 000641
【図１４】
2018524387.tif 000642
【図１５】
2018524387.tif 000643
【図１６】
2018524387.tif 000644
【図１７】
2018524387.tif 000645
【図１８】
2018524387.tif 000646
【図１９】
2018524387.tif 000647
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月22日(2018.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
2018524387.tif 000648
の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１）
【化２】
2018524387.tif 000649
の化合物の第一級アルコールの１つに、前記式（１）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることによって導入することを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基である、前記方法。
【請求項２】
式（３）
【化３】
2018524387.tif 000650
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬、またはエステル化試薬を式（２）
【化４】
2018524387.tif 000651
の化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項３】
式（４）
【化５】
2018524387.tif 000652
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３）
【化６】
2018524387.tif 000653
の化合物を式（ａ）
【化７】
2018524387.tif 000654
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項４】
式（５）
【化８】
2018524387.tif 000655
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４）
【化９】
2018524387.tif 000656
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、
（式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項５】
式（６）
【化１０】
2018524387.tif 000657
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５）
【化１１】
2018524387.tif 000658
の化合物を、アルコール脱保護試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項６】
式（７）
【化１２】
2018524387.tif 000659
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（６）
【化１３】
2018524387.tif 000660
の一級アルコール化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項７】
式（７’’）
【化１４】
2018524387.tif 000661
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５’’）
【化１５】
2018524387.tif 000662
の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、
Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、前記方法。
【請求項８】
式（Ｉ’）
【化１６】
2018524387.tif 000663
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７）
【化１７】
2018524387.tif 000664
の化合物を式（ｂ）
【化１８】
2018524387.tif 000665
のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項９】
式（Ｉ’）
【化１９】
2018524387.tif 000666
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１）
【化２０】
2018524387.tif 000667
の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２）
【化２１】
2018524387.tif 000668
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（２）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３）
【化２２】
2018524387.tif 000669
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３）の化合物を式（ａ）
【化２３】
2018524387.tif 000670
のモノマー化合物と反応させて、式（４）
【化２４】
2018524387.tif 000671
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５）
【化２５】
2018524387.tif 000672
の化合物を形成する工程と、
（５）前記式（５）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６）
【化２６】
2018524387.tif 000673
の化合物を形成する工程と、
（６）前記式（６）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬、または第２のエステル化試薬と反応させて式（７）
【化２７】
2018524387.tif 000674
の化合物を形成する工程と、
（７）前記式（７）の化合物を式（ｂ）
【化２８】
2018524387.tif 000675
のモノマー化合物と反応させて、前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程とを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ’−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−Ｒｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｐ１はアルコール保護基であり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項１０】
式（Ｉ’）
【化２９】
2018524387.tif 000676
の化合物または製薬上許容できるその塩の形成方法であって、
（１）式（１）
【化３０】
2018524387.tif 000677
の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２’’）
【化３１】
2018524387.tif 000678
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（２’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３’’）
【化３２】
2018524387.tif 000679
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３’’）の化合物を式（ａ）
【化３３】
2018524387.tif 000680
のモノマー化合物と反応させて式（４’’）
【化３４】
2018524387.tif 000681
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５’’）
【化３５】
2018524387.tif 000682
の化合物を形成する工程と、
（５）前記式（５’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７’’）
【化３６】
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