(57)【要約】本発明は、滑膜肉腫等の特定のがんの処置に有用な化合物および方法を含む。2018537530.tif 000076
2018537530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物：
2018537530.tif 000059
式中、ｎは、１、２、３または４であり；
ｏおよびｐは、独立して０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ６は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２からなる群より選択され；
Ｒ４の各出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択され；
ここで、ＲＡは、各出現において、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝状アルキルから独立して選択され；
ＲＣは、飽和Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい。
【請求項２】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣがＣ４〜Ｃ５シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＡである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、置換されてもよいベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフルオロベンジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ６が水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１またはＲ６の一方が水素であり、他方がヒドロキシメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ６が、水素またはヒドロキシメチルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＸＲ７であり、ｑが１、２、３、４、５または６であり、Ｘが不存在、ＯもしくはＮＲ８であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−もしくはＮ−保護基であり、
Ｒ８が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜８員の複素環もしくは環式環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく、Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が（ＣＨ２）ｍＲ５であり、ｍが１、２または３であり、Ｒ５がアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４の各出現が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｏおよびｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＡおよび／または式ＩＢの構造を有する、請求項１に記載の化合物：
2018537530.tif 000060
。
【請求項１６】
Ｒ６および／またはＲ１が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、式ＩＡおよびＩＢのエナンチオマーの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体：
2018537530.tif 000061
式中、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ５であり、ｍは１、２または３であり、Ｒ５は、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲからなる群より選択され、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび飽和Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよく；
Ｒ４の各出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択され；
ｎは０、１、２、３または４である。
【請求項１９】
式（ＩＩＡ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１８に記載の化合物：
2018537530.tif 000062
。
【請求項２０】
式（ＩＩＢ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１８に記載の化合物：
2018537530.tif 000063
。
【請求項２１】
Ｒ１が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｈおよび−ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが１である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよいアリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＣＨ２Ｒ５であり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよいアリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニルおよび５−クロロ−２−フルオロフェニルからなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲからなる群より選択され、Ｒは、直鎖もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８脂環式シクロアルキルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４の各出現が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが１であり、Ｒ４が（Ｉ）の７’位にある、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000064
（Ｒ）−シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000065
シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000066
（Ｓ）−（２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）：
2018537530.tif 000067
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（３−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000068
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（４−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000069
（Ｓ）−（２’−（２−クロロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン：
2018537530.tif 000070
（Ｒ）−２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−Ｎ−プロピル−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキサミド：
2018537530.tif 000071
（Ｓ）−２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−Ｎ−プロピル−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキサミド：
2018537530.tif 000072
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（２，５−ジフルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000073
（Ｓ）−シクロペンチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000074
（Ｒ）−シクロペンチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000075
またはこれらの塩、溶媒和物および／もしくは立体異性体
からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３２】
少なくとも１種の請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
ドキソルビシンおよびイホスファミドからなる群より選択される少なくとも１種の追加の抗がん剤を更に含む、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
それを必要とする対象における滑膜肉腫の処置または予防方法であって、治療的有効量の少なくとも１種の請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記対象が、ドキソルビシンおよびイホスファミドからなる群より選択される少なくとも１種の追加の抗がん剤を更に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１種の追加の剤および前記少なくとも１種の化合物が、前記対象に共投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１種の追加の剤および前記少なくとも１種の化合物が、共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、滑膜肉腫を処置または予防するために放射線療法を更に受ける、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１種の化合物が、経鼻、吸入、局所的、経口、頬側、直腸、胸膜、腹腔、腟、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、くも膜下腔内および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも１つの経路により前記対象に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象がヒトである、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１１月１６日出願の以下の米国仮特許出願第６２／２５５，７６７号による利益を主張するものであり、この出願の内容全体は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦により支援された研究または開発に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）により与えられた助成番号ＣＡ１６８５１２およびＯＤ０１９６９６の下で政府支援により為された。政府は、本発明に特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
滑膜肉腫（悪性滑膜腫としても公知）は、稀な形態の軟部組織がんであり、通常は腕、首または脚の関節付近に生じる。一部の肉腫は関節に隣接して生じる傾向があるにも関わらず、滑膜肉腫は必ずしも滑膜に生じるとは限らない。実際に、脳、前立腺および心臓を含む殆どのヒト組織および器官、最も一般的には若年成人の四肢における滑膜肉腫が記述されている。
【０００４】
滑膜肉腫は、最も一般的には若者に発生し、全軟部組織肉腫の約８〜１０％を占め、症例の約１５〜２０％は青年および若年成人におけるものである。発生頻度のピークは３０歳前であり、男女比は１．２：１である。滑膜肉腫の症状は、通常、時には疲労を伴う無症候性の膨張または腫瘤を含む。
【０００５】
滑膜肉腫は、平衡した染色体転座ｔ（Ｘ，１８；ｐ１１．２，ｑ１１．２）により独特に特徴付けられ、これは事実上、滑膜肉腫の全症例で実証することができ、他のいかなるヒト新生物にも見出されない。この転座はＳＳ１８遺伝子のＳＳＸ１またはＳＳＸ２へのインフレーム融合を形成し、これによりＳＳ１８のＣ末端の８アミノ酸を除く全てが、ＳＳＸパートナーのＣ末端の７８アミノ酸に融合される。ＳＳＸ４の類似した転座が、症例の１％未満に検出されている。この反復性異常が、２種のタンパク質、ＳＳ１８（ＳＹＴ）およびＳＳＸ（ＳＳＸ１、ＳＳＸ２またはＳＳＸ４）の融合をもたらし、滑膜肉腫の惹起および伝播に必要ながん遺伝子を生成する。
【０００６】
哺乳動物のヌクレオソームリモデリングＳＷＩ／ＳＮＦ複合体（ヒトで「ＢＲＧ１−またはＨＲＢＭ−会合因子」またはＢＡＦ複合体として公知）は、ＤＮＡがパッケージされる方法を再構築するように堅く結合したタンパク質の群である。これは数種のタンパク質−酵母ＳＷＩおよびＳＮＦ遺伝子（ＳＷＩ１、ＳＷＩ２／ＳＮＦ２、ＳＷＩ３、ＳＷＩ５、ＳＷＩ６）の産物の哺乳動物版、および他のポリペプチドから構成される。複合体のＢＲＧサブユニットは、ＤＮＡ刺激ＡＴＰアーゼ活性を有し、複合体は再構成ヌクレオソームにおけるヒストン−ＤＮＡ相互作用をＡＴＰ依存的に不安定化することができる。ＢＡＦ複合体は、多くのヒトがんにおいて腫瘍抑制因子として作用し、ヒト悪性腫瘍の約２０％で変異している。滑膜肉腫においては、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質は、ＢＡＦ複合体の安定なメンバーとして一体化され、野生型アレルの産物、ＳＳ１８サブユニットを置き換え、複合体からのコアサブユニットＢＡＦ４７（ＳＮＦ５）の放出および分解を含む、複合体組成の劇的な変化を生じる。
【０００７】
滑膜肉腫の処置は一般に、的確な生物製剤が今日まで開発されていないという事実により、手術、化学療法および放射線療法を含む。腫瘍および周囲組織を除去する手術は、患者のおよそ２０〜７０％で治癒をもたらす。ドキソルビシン塩酸塩およびイホスファミド等の従来の化学療法は、残存する顕微鏡的がん細胞の数を低減するが、全生存に関するその利益は依然として不明である。放射線療法は、局所再発の確率を低下させると考えられている。しかしながら、この疾病は早期および晩期に再発する傾向があり、１０年無病生存率は５０％のオーダーに留まっている。更に、これらの手法のいずれも、この稀な形態のがんの根底にある機序に対処していないように思われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当技術分野では、哺乳動物における滑膜肉腫の処置または予防に使用できる新規な化合物を同定する必要がある。本発明は、この必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
以下に記載するように、本発明は概して、哺乳動物における滑膜肉腫の処置または予防に有用な化合物を提供する。本発明は更に、少なくとも１種の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。本発明は更に、哺乳動物における滑膜肉腫の処置または予防方法を提供する。特定の態様において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるＳＷＩ／ＳＮＦ（ＢＡＦ）複合体内のＢＡＦ４７を安定化する。
【００１０】
本明細書に詳述される本発明の上記の局面または任意の他の局面のいずれかの様々な態様において、本発明の化合物は、式Ｉの構造を有する化合物である：
2018537530.tif 000003
式中、ｎは、１、２、３または４であり；
ｏおよびｐは、独立して０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ６は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；  Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２からなる群より選択され、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ４の各出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択され；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい。
【００１１】
いくつかの態様において、化合物は、式（ＩＩ）、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体の構造を有することができる：
2018537530.tif 000004
式中、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ５であり、式中、ｍは１、２または３であり、Ｒ５は、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲからなる群より選択され、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され、アルキルまたはシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；Ｒ４の各出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択され；ｎは０、１、２、３または４である。
【００１２】
本明細書に詳述される本発明の上記の局面または任意の他の局面のいずれかの様々な態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である：
2018537530.tif 000005
。
【００１３】
本明細書に詳述される本発明の上記の局面または任意の他の局面のいずれかの様々な態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である：
2018537530.tif 000006
。
【００１４】
特定の態様において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい。別の態様において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい。更なる別の態様において、Ｒ１は、Ｈおよび−ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される。更なる別の態様において、ｍは１である。更なる別の態様において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよいアリールである。更なる別の態様において、Ｒ２はＣＨ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよいアリールである。更なる別の態様において、Ｒ５は、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニルおよび５−クロロ−２−フルオロフェニルからなる群より選択される。更なる別の態様において、Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲからなる群より選択され、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される。更なる別の態様において、Ｒ４の各出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。更なる別の態様において、ｎは１であり、Ｒ４は、式（ＩＩ）の７’位にある。
【００１５】
本明細書に詳述される本発明の上記の局面または任意の他の局面のいずれかの様々な態様において、化合物は：
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000007
（Ｒ）−シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000008
シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000009
（Ｓ）−（２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）：
2018537530.tif 000010
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（３−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000011
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（４−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000012
（Ｓ）−（２’−（２−クロロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン：
2018537530.tif 000013
（Ｒ）−２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−Ｎ−プロピル−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキサミド：
2018537530.tif 000014
（Ｓ）−２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−Ｎ−プロピル−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキサミド：
2018537530.tif 000015
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（２，５−ジフルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000016
（Ｓ）−シクロペンチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000017
（Ｒ）−シクロペンチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン：
2018537530.tif 000018
またはこれらの塩、溶媒和物、混合物もしくは立体異性体からなる群より選択される。
【００１６】
特定の態様において、薬学的組成物は更に、ドキソルビシンおよびイホスファミドからなる群より選択される少なくとも１種の追加の抗がん剤を含む。
【００１７】
本明細書に詳述される本発明の上記の局面または任意の他の局面のいずれかの様々な態様において、本方法は、治療的有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。特定の態様において、哺乳動物は更に、ドキソルビシンおよびイホスファミドからなる群より選択される少なくとも１種の追加の抗がん剤を投与される。別の態様において、少なくとも１種の追加の剤および少なくとも１種の化合物は、哺乳動物に共投与される。更なる別の態様において、少なくとも１種の追加の剤および少なくとも１種の化合物は、共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）される。更なる別の態様において、哺乳動物は、滑膜肉腫を処置または予防するために放射線療法を更に受ける。更なる別の態様において、少なくとも１種の化合物は、経鼻、吸入、局所的、経口、頬側、直腸、胸膜、腹腔、腟、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、くも膜下腔内および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも１つの経路により哺乳動物に投与される。更なる別の態様において、哺乳動物はヒトである。
【００１８】
本発明により定義される組成物および物品は、下記に提供される実施例に関連して、単離されまたはさもなければ製造される。本発明の他の特徴および長所は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００１９】
本発明の特定の態様の下記の詳細な説明は、付随する図面と併せて読む場合、より深く理解されるであろう。本発明の説明を目的として、特定の態様が図面に示される。しかしながら、本発明は、図面に示す態様の正確な配置および手段に限定されないことを理解するべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】滑膜肉腫（ＳＳ）におけるＢＡＦおよびＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質の役割の概略図を含む。図において：（１）ｔ（Ｘ；１８）転座はＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質の発現をもたらす；（２）ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質はＢＡＦ複合体に組み込まれる；（３）野生型ＳＳ１８およびＢＡＦ４７は、ＢＡＦ複合体から移動され、ＢＡＦ４７は続いて分解される；（４）ＢＡＦ複合体はＳｏｘ２遺伝子座上に局在化し、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３マークが除去される；（５）Ｓｏｘ２  ｍＲＮＡ発現が誘導されてＳＳ増殖を促進する。
【図２】ＢＡＦ４７タンパク質レベルがＳＳ１８−ＳＳＸ発現およびＢＡＦ複合体への組み込みと相関するという発見を示す図表および棒グラフを含む。用いたアッセイは、ルシフェラーゼに融合されたＢＡＦ４７を含むレポーター融合ＤＮＡコンストラクトを、非限定的にＡｓｋａおよびＹａｍａｔｏ等の滑膜肉腫細胞株に形質導入することを含む。棒グラフは、ＳＳ１８／ＳＳ１８−ＳＳＸ系における変化を有さないおよび有する、形質導入細胞株に関する相対ルシフェラーゼ単位を示す。手短には、Ａｓｋａ滑膜肉腫細胞をレンチウィルスを介して感染させて、ＢＡＦ４７−ルシフェラーゼ融合コンストラクトを導入した。次いで、細胞をＳＳ１８−ＳＳＸ融合物またはＳＳ１８の過剰発現に対するｓｈＲＮＡのいずれかで共感染させた。これらの条件は両方とも、ＲＬＵにより測定したＢＡＦ４７−ルシフェラーゼシグナルの増加をもたらし、複合体内のＢＡＦ４７の安定性の増大を反映している。
【図３】Ａｓｋａ細胞におけるＢＡＦ４７安定剤の同定を示すフルクソグラム（ｆｌｕｘｏｇｒａｍ）を含む。概略図は、リード化合物の同定に用いられた工程を記載する。
【図４】潜在的なＢＡＦ４７安定剤のハイスループットスクリーニングの結果を示すグラフを含む。濃灰色の化合物は、一次ＨＴＳスクリーンにおいて陽性ヒットとして得点化された活性化合物であり、薄灰色の化合物は、陽性として得点化されたが、単一検体においてのみであり（再現なし）、実線下の化合物は不活性／陰性として得点化された。実線は、ＤＭＳＯ対照に対する＞１４５％活性を示す。
【図５Ａ】化合物５に関する例示的な用量反応曲線を含む。
【図５Ｂ】化合物６に関する例示的な用量反応曲線を含む。
【図６】ＢＡＦ複合体の免疫沈降（ＩＰ）および抗ＢＡＦ４７抗体を用いたウェスタンブロッティングを用いて示される、本発明の化合物がＢＡＦ複合体内のＢＡＦ４７を安定化するという発見を示す、画像および棒グラフの組を含む。手短には、未処理の未改変Ａｓｋａ  ＳＳ細胞を濃度１６μＭの５種の陽性ヒット化合物全部（対照用の陰性化合物も）で４８時間処理した。ウェスタンブロットは、ＤＭＳＯ対照に対するＢＡＦ４７の組み込み／安定性の増大を強調するＢＡＦ複合体のＩＰｓを反映している。棒グラフは、３つの他の陰性化合物に対しての試験を含む、各化合物に関する、ｎ＝３実験に関するＢＡＦ４７のレベル（ウェスタンブロット定量的濃度測定により測定）を強調している。
【図７】ＢＡＦ複合体の免疫沈降およびＢＡＦ４７等のＢＡＦ複合体構成要素に関するウェスタンブロッティングを用いて示される、本発明の化合物がＢＡＦ複合体内のＢＡＦ４７を安定化するという発見を示す、画像および棒グラフの組を含む。これらは、化合物５〜６の再合成陽性ヒットを含む。
【図８】Ｙａｍａｔｏ細胞における化合物５の活性を示す一連の画像およびグラフを含む。手短には、Ｙａｍａｔｏ細胞をｎ＝５（反復）に関して、３０μＭの化合物で２４時間処理した。グラフは、ＤＭＳＯ処理対化合物５−処理細胞におけるＢＡＦ４７のレベルを示す。下パネル：化合物５で処理した後のＡｓｋａ−ＳＳ細胞におけるＢＡＦ４７の安定化を示すウェスタンブロット画像。
【図９】Ａｓｋａ細胞における時間および用量の関数としての、化合物１１（図示した）、ヒドロキシル基を欠いたリード化合物の効果を示す棒グラフの組を含む。化合物１１は、ＢＡＦ４７安定性を用量依存的に増大させた。
【図１０】本発明の特定の化合物を示す。
【図１１】Ａｓｋａ細胞における２４時間処理後のＢＡＦ免疫沈降における、本発明の特定の化合物（図１０に示した）の効果を示す棒グラフおよび画像の組を含む。手短には、リード化合物の追加の類似体を合成した：化合物１２（水素）、化合物１３（メタ−フッ素）、化合物１４（パラ−フッ素）および化合物１５（オルト−塩素）。滑膜肉腫細胞を化合物で処理し、抗ＢＡＦ  ＩＰｓを行って複合体組成に対する変化を明らかにした。ＢＡＦ４７レベルは、図に示すように影響を受けた。
【図１２】本発明の特定の化合物を示す。
【図１３】Ａｓｋａ細胞における２４時間処理後のＢＡＦ１５５免疫沈降における、本発明の特定の化合物（図１２に示した）の効果を示す棒グラフおよび画像の組を含む。手短には、図示したように、リード化合物の追加の類似体を合成した。滑膜肉腫細胞を化合物で処理し、抗ＢＡＦ  ＩＰｓを行って複合体組成に対する変化を明らかにした。ＢＡＦ４７レベルは、図に示すように影響を受けた。
【図１４】Ｙａｍａｔｏ細胞における２４時間処理後のＢＡＦ１５５免疫沈降における、本発明の特定の化合物（図１２に示した）の効果を示す棒グラフおよび画像の組を含む。手短には、図１２に示したように、リード化合物の追加の類似体を合成した。滑膜肉腫細胞を化合物で処理し、抗ＢＡＦ  ＩＰｓを行って複合体組成に対する変化を明らかにした。ＢＡＦ４７レベルは、図に示すように影響を受けた。
【図１５Ａ−１５Ｃ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）発光により測定して、本発明の化合物が滑膜肉腫細胞生存率を低下させるという発見を示すグラフの組を含む。図示するように、化合物５および化合物６の２種のリードヒットは、Ａｓｋａ滑膜肉腫細胞において細胞毒性をもたらした。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は概して、哺乳動物における滑膜肉腫の処置または予防に有用な化合物を提供する。本発明は更に、概して、哺乳動物における滑膜肉腫の処置または予防方法を提供する。特定の態様において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるＳＷＩ／ＳＮＦ（ＢＡＦ）複合体内のＢＡＦ４７を安定化する。
【００２２】
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、一般に、この発明が属する技術分野の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。以下の参考文献は、この発明に使用される多くの用語の一般的定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （２ｎｄ  Ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｗａｌｋｅｒ，Ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  （１９９１）；およびＨａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。一般に、本明細書で使用される命名法、ならびに医学、有機化学および分子生物学における実験室手順は、周知であり、当技術分野において通常使用されている。
【００２３】
本明細書で使用するとき、冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、１つまたは１つを超える（即ち、少なくとも１つの）、その冠詞の文法的対象を指す。例として、「１つの要素」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「約」は、当業者により理解され、その用語が使用されている文脈によって、ある程度変化するであろう。本明細書で使用されるとき、量、時間長等の測定可能な値を指す場合、用語「約」は、±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、更により好ましくは±１％、尚より好ましくは±０．１％の特定された値からの変化を包含することを意味し、これは、そのような変化は、開示した方法を実行するのに適切であるためである。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「投与」は、本発明の化合物および／または組成物を任意の好適な方法により対象に提供することを意味する。
【００２６】
本明細書で使用するとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニル」は、特に述べない限り、提示された数の炭素原子を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例としては、ビニル、プロペニル（またはアリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、ならびにより高次の同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２により例示される。
【００２７】
本明細書で使用するとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、特に述べない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）、ならびにより高次の同族体および異性体等の、酸素原子を介して分子の残りの部分に接続した、上記に定義したような、指定された炭素原子数を有するアルキル基を意味する。非限定的にエトキシおよびメトキシ等の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシが好ましい。
【００２８】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、それだけでまたは他の置換基の一部として、特に述べない限り、指定された炭素原子数を有する（即ち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖または環式置換基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。非限定的にエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびシクロプロピルメチル等の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが最も好ましい。
【００２９】
本明細書で使用するとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキニル」は、特に述べない限り、提示された数の炭素原子を有する、三重炭素−炭素結合を有する安定な直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。非限定例としては、エチニルおよびプロピニル、ならびにより高次の同族体および異性体が挙げられる。用語「プロパルギル（ｐｒｏｐａｒｇｙｌｉｃ）」は、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨにより例示される基を指す。用語「ホモプロパルギル」は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨにより例示される基を指す。用語「置換プロパルギル」は、−ＣＲ２−Ｃ≡ＣＲにより例示される基を指し、Ｒの各出現は、独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルであるが、但し少なくとも１つのＲ基は水素ではないことを条件とする。用語「置換ホモプロパルギル」は、−ＣＲ２ＣＲ２−Ｃ≡ＣＲにより例示される基を指し、Ｒの各出現は、独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルであるが、但し少なくとも１つのＲ基は水素ではないことを条件とする。
【００３０】
「寛解」は、疾病または疾患の発生または進行を低減、抑制、減弱、減少、抑止、または安定化することを意味する。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「アミノ酸」は、以下の表に示すように、その完全な名称、それに対応する３文字表記および１文字表記で表される。アミノ酸の構造およびそれらの略語は、Ｓｔｒｙｅｒ，１９８８，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等の化学文献にも見出すことができる。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「芳香族」は、１つまたは複数の多不飽和環を有し、芳香族性を有する、即ち（４ｎ＋２）（式中、ｎは整数である）非局在化π（ｐｉ）電子を有する炭素環または複素環を指す。
【００３３】
本明細書で使用するとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」または「アレーン」は、特に述べない限り、１つまたは複数の環（典型的には１つ、２つまたは３つの環）を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、ビフェニルのようにペンダント状に互いに結合していてもよく、またはナフタレンのように縮合していてもよい。例としては、フェニル、アントラシルおよびナフチル（１−および２−ナフチルを含む）が挙げられる。フェニルおよびナフチルが好ましく、フェニルが最も好ましい。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、１〜３個の炭素アルキレン鎖がアリール基に結合した官能基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニル（ベンジル）を意味する。アリール−ＣＨ２−およびアリール−ＣＨ（ＣＨ３）−が好ましい。用語「置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、アリール基が置換されているアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル官能基を意味する。置換アリール（ＣＨ２）−が好ましい。同様に、用語「ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、１〜３個の炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合した官能基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジルを意味する。ヘテロアリール−（ＣＨ２）−が好ましい。用語「置換ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル官能基を意味する。置換ヘテロアリール−（ＣＨ２）−が好ましい。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「ＢＡＦ複合体」は、ヒト細胞内のＢＲＧ１−またはＨＲＢＭ−会合因子複合体を指す。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「ＢＡＦ４７」（クロマチンサブファミリーＢメンバー１のＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリクス会合アクチン依存性制御因子としても公知）は、以下のポリペプチド、および／または、その配列に対して少なくとも９０％同一性、好ましくは９５％同一性、より好ましくは９８％同一性を有する任意のポリペプチドを指す。
2018537530.tif 000019
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「化合物１」は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（（（２Ｓ，３Ｒ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−６−オキソ−１０−（４−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「化合物２」は、（Ｒ）−２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−Ｎ−プロピル−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキサミド、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「化合物３」は、Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−８−（３−シクロヘキシルウレイド）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００４０】
本明細書で使用するとき、用語「化合物４」は、（Ｓ）−シクロペンチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００４１】
本明細書で使用するとき、用語「化合物５」は、（Ｓ）−シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００４２】
本明細書で使用するとき、用語「化合物６」は、（Ｒ）−シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００４３】
本明細書で使用するとき、用語「化合物７」は、（Ｒ）−シクロペンチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００４４】
本明細書で使用するとき、用語「化合物８」は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，５Ｒ，１１Ｒ）−３５−（ジメチルアミノ）−１５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−オキソ−４，１０−ジオキサ−１（１，３）−ピロリジナ−３（１，２）−ベンゼンアシクロウンデカファン−１１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００４５】
本明細書で使用するとき、用語「化合物９」は、（Ｓ）−シクロブチル（２’−（２，５−ジフルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノンを指す。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「化合物１０」は、（Ｓ）−２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−Ｎ−プロピル−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキサミド、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００４７】
本明細書で使用するとき、用語「化合物１１」は、シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００４８】
本明細書で使用するとき、用語「化合物１２」は、（Ｓ）−（２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００４９】
本明細書で使用するとき、用語「化合物１３」は、（Ｓ）−シクロブチル（２’−（３−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「化合物１４」は、（Ｓ）−シクロブチル（２’−（４−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「化合物１５」は、（Ｓ）−（２’−（２−クロロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を指す。
【００５２】
一局面において、対象に関する用語「共投与される」および「共投与」という用語は、本発明の化合物および／または組成物、またはその塩を、同様に本発明において想定される疾病のいずれかを処置できる化合物および／または組成物と共に対象に投与することを指す。一態様において、共投与される化合物および／または組成物は、別々に、または、単一の治療的手法の一部として任意の種類の組み合わせで投与される。共投与される化合物および／または組成物は、多様な固体、ゲルおよび液体製剤において固体および液体の混合物として、ならびに溶液として、任意の種類の組み合わせにて調製され得る。
【００５３】
本明細書で使用するとき、用語「含む」、「含んでいる」、「含有している」、「有している」等は、米国特許法でそれらに帰される意味を有してもよく、「含む」、「含んでいる」等を意味し得る；「から本質的になる」または「本質的になる」は、同様に、米国特許法でそれらに帰される意味を有し、これらの用語は、限定するものではなく、引用されたものの基本的なまたは新規な特徴が、引用されたものを超える存在により変化しない限り、引用されたものを超える存在が可能であるが、先行技術の態様は除外される。
【００５４】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」または「薬学的組成物」は、本発明において有用な少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学的組成物は、対象に対する化合物の投与を容易にする。
【００５５】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、それだけでまたは他の置換基の一部として、特に述べない限り、指定された炭素原子数を有する（即ち、Ｃ３〜Ｃ６は、３〜６個の炭素原子からなる環基を含む環式基を意味する）環式鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖または環式置換基を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。非限定的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等の（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが最も好ましい。
【００５６】
「低減する」は、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれを超える負の変化を意味する。
【００５７】
「検出する」は、検出するべき分析物の存在、非存在または量を同定することを指す。
【００５８】
「疾病」または「疾患」は、細胞、組織または器官の正常な機能を損なうまたは妨げる任意の状態を意味する。
【００５９】
本明細書で使用するとき、用語「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す。
【００６０】
「有効量」は、未処置患者に関する疾病の症状を寛解するのに必要な化合物の量を意味する。疾病の治療的処置のために本発明の実施にて使用される活性化合物の有効量は、投与の方法、対象の年齢、体重および全身の健康に応じて変動する。最終的には、主治医または獣医が適切な量および投与計画を決定するであろう。そのような量は、「有効」量と称される。
【００６１】
「断片」は、ポリペプチドまたは核酸分子の一部分を意味する。この一部分は、好ましくは、参照核酸分子またはポリペプチドの全長の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を含む。断片は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１，０００ヌクレオチドまたはアミノ酸を含むことができる。
【００６２】
本明細書で使用するとき、単独でまたは他の置換基の一部として使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、特に述べない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素または臭素、より好ましくは、フッ素または塩素を意味する。
【００６３】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアルキル」は、それだけでまたは他の用語と組み合わせて、特に述べない限り、提示された数の炭素原子と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１つまたは２つのヘテロ原子とからなる安定な直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、窒素および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で４級化されていてもよい。ヘテロ原子は、該ヘテロ原子が結合した断片とヘテロアルキル基の残りの部分との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され、またヘテロアルキル基の最先端の炭素原子に結合され得る。例としては：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３等、２つまでのヘテロ原子が連続し得る。
【００６４】
本明細書で使用するとき、用語「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、それだけでまたは他の置換基の一部として、特に述べない限り、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる非置換または置換された安定な単または多環式複素環式環系を意味し、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意で酸化されていてもよく、窒素原子は任意で４級化されていてもよい。複素環式系は、特に述べない限り、安定な構造を提供する任意のヘテロ原子または炭素原子に結合され得る。複素環は、本来、芳香族または非芳香族であり得る。一態様において、複素環はヘテロアリールである。
【００６５】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」または「複素芳香族」は、芳香族性を有する複素環を指す。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和した１つまたは複数の環を含み得る。例としては、テトラヒドロキノリンおよび２，３−ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
【００６６】
非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシド等の単環式基が挙げられる。
【００６７】
ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（非限定的に２−および４−ピリミジニル等）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００６８】
多環式複素環の例としては、インドリル（非限定的に３−、４−、５−、６−および７−インドリル等）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（非限定的に１−および５−イソキノリル等）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（非限定的に２−および５−キノキサリニル等）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５−ナフチリジニル、ベンゾフリル（非限定的に３−、４−、５−、６−および７−ベンゾフリル等）、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（非限定的に３−、４−、５−、６−および７−ベンゾチエニル等）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（非限定的に２−ベンゾチアゾリルおよび５−ベンゾチアゾリル等）、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが挙げられる。
【００６９】
前述のヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の列挙は、代表であり、限定するものではないことが意図される。
【００７０】
「同一性」は、アミノ酸または核酸の、関心対象の配列と参照配列との間の配列同一性を意味する。配列同一性は、一般に、配列分析ソフトウェア（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｅｎｔｅｒ，１７１０  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．５３７０５，ＢＬＡＳＴ，ＢＥＳＴＦＩＴ，ＧＡＰ，またはＰＩＬＥＵＰ／ＰＲＥＴＴＹＢＯＸプログラム）を使用して測定される。このようなソフトウェアは、様々な置換、欠失および／または他の改変に対して相同性の程度を割り当てることにより、同一または類似の配列を比較する。保存的置換は、一般に、以下の群の範囲内での置換を含む：グリシン、アラニン；バリン、イソロイシン、ロイシン；アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン；セリン、スレオニン；リジン、アルギニン；およびフェニルアラニン、チロシン。同一性の程度を決定する例示的な手法では、ＢＬＡＳＴプログラムを使用することができ、ｅ−３〜ｅ−１００の確率スコアは密接に関連した配列を示す。
【００７１】
用語「含んでいる」は、本明細書では、表現「含むが限定されない」を意味するのに使用され、該表現と交換可能に使用される。
【００７２】
「増大する」は、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれを超える正の変化を意味する。
【００７３】
本明細書で使用するとき、用語「指導材」は、本発明の組成物および方法の有用性を伝達するのに使用することができる出版物、記録、図表、または任意の他の表現媒体を含む。いくつかの場合、指導材は、対象（例えば哺乳動物、ヒト等）における滑膜肉腫の処置および／または予防に有用なキットの一部であり得る。キットの指導材は、例えば、本発明の組成物を収容する容器に貼付され、または組成物を収容する容器と共に出荷されてもよい。代替的に、指導材は、受容者が指導材と組成物とを協働して使用することを意図して、容器とは別個に出荷されてもよい。例えば、指導材は、キットの使用のため；組成物の使用のための説明書；または組成物の製剤の使用に関する説明書である。
【００７４】
用語「単離された」、「精製された」または「生物学的に純粋な」は、材料が天然状態で見出されるときに通常付随する成分から様々な程度で遊離された該材料を指す。「単離する」は、元の供給源または環境からのある程度の分離を示す。「精製する」は、単離よりも高い程度の分離を示す。「精製された」または「生物学的に純粋な」タンパク質は、任意の不純物が該タンパク質の生物学的特性に実質的に影響を及ぼさないように、または他の悪影響を起こさないように、他の材料は十分に排除されている。即ち、核酸、ペプチドまたは本発明の化合物は、組み換えＤＮＡ技術により生成された場合に、それらが実質的に細胞材料、ウィルス材料もしくは培地が排除されている場合、または化学的に合成された場合に、化学的前駆体もしくは他の化学物質が排除されている場合、精製されている。純度および均一性は、一般に、分析化学技術、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーを用いて決定される。用語「精製された」は、核酸またはタンパク質が電気泳動ゲル中に本質的に１つのバンドを生じることを意味し得る。修飾、例えばリン酸化またはグリコシル化に供され得るタンパク質では、異なる修飾は異なる単離タンパク質を生じる場合があり、これらは別々に精製され得る。
【００７５】
本明細書で使用するとき、「天然に存在するアミノ酸」は、表１に示すように、タンパク質中に天然に存在する２０種のアミノ酸（およびシスチン）のＬ−異性体を含む。特に示さない限り、本願に言及される全アミノ酸は、Ｌ型にある。
【００７６】
【表１】
2018537530.tif 000020
【００７７】
本明細書で使用するとき、用語「ペプチド」、「ポリペプチド」または「タンパク質」は、交換可能に使用され、ペプチド結合により共有結合したアミノ酸残基からなる化合物を指す。タンパク質またはペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含む必要があり、タンパク質またはペプチドの配列を含み得るアミノ酸の最大数は制限されない。ポリペプチドは、ペプチド結合により互いに連結した２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質を含む。本明細書で使用するとき、この用語は、当技術分野において例えば通常ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称される短鎖と、当技術分野において一般に、多数のタイプが存在するタンパク質を指す、より長鎖の両方を指す。「ポリペプチド」には、中でも、例えば生物活性断片、実質的に同族のポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドの変異体、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体および融合タンパク質が含まれる。ポリペプチドには、天然ペプチド、組み換えペプチド、合成ペプチドまたはこれらの組み合わせが含まれる。環式ではないペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端を有する。Ｎ末端は、遊離であり得る（即ち、ＮＨ２基のように）、または適切に保護されている（例えばＢＯＣまたはＦｍｏｃ基を用いて）アミノ基を有する。Ｃ末端は、遊離であり得る（即ち、ＣＯＯＨ基のように）、または適切に保護されている（例えばベンジルまたはメチルエステルとして）カルボキシル基を有する。環式ペプチドは、必ずしも遊離Ｎ末端またはＣ末端を有さず、これは、Ｎ末端またはＣ末端がアミド結合を介して共有結合して、環式構造を形成しているためである。
【００７８】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される」は、本発明において有用な化合物の生物活性または特性を無効にしない、比較的無毒な担体または希釈剤等の材料を指し、即ち、該材料は、望ましくない生物学的効果を生じずに、または該材料が含まれる組成物の任意の成分と有害な方法で相互作用せずに、対象に投与され得る。
【００７９】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という言葉は、その無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基、溶媒和物、水和物またはクラスレートを含む、薬学的に許容される無毒の酸から調製された、投与される化合物の塩を指す。本明細書に記載の化合物は、酸または塩基と共に塩を形成することができ、そのような塩は本発明に含まれる。一態様において、塩は、薬学的に許容される塩である。用語「塩」は、本発明の方法において有用な遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的用途に有用性を提供する範囲内での毒性プロファイルを所有する塩を指す。にもかかわらず、薬学的に許容されない塩は、本発明の実施に役に立つ、例えば本発明の方法において有用な化合物の合成、精製または調製のプロセスに役に立つ等、高い結晶化度のような特性を所有し得る。
【００８０】
本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製され得る。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸（硫酸塩および硫化水素塩を含む）およびリン酸（リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む）が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、マロン酸、サッカリン、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物の薬学的に許容される好適な塩基付加塩には、例えば、アンモニウム塩、ならびに、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属塩を含む金属の塩、例えばカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩には、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等の塩基性アミンから形成される有機塩も含まれる。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることにより、対応する化合物から調製され得る。
【００８２】
本明細書で使用される用語「予防する」または「予防している」または「予防」は、剤または化合物の投与の開始時に、そのような症状が発生していなかった対象において、疾病または状態に関連した症状の発症を回避するまたは遅延させることを意味する。本明細書で疾病、状態および疾患は、交換可能に使用される。
【００８３】
本明細書で使用するとき、用語「反応条件」は、反応を促進するのに必要な、または任意で必要な、物理的処理、化学的試薬、またはこれらの組み合わせを指す。反応条件の非限定例は、電磁放射、熱、触媒、化学的試薬（非限定的に、酸、塩基、求電子試薬または求核試薬等）および緩衝液である。
【００８４】
「参照」は、標準または対照条件を意味する。
【００８５】
「参照配列」は、配列比較の基礎として使用される規定配列である。
【００８６】
本明細書で使用するとき、用語「対象」、「患者」または「個人」は、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物または鳥であり得る。非ヒト哺乳動物には、例えばヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコおよびマウス哺乳動物等の家畜および愛玩動物が含まれる。好ましくは、対象はヒトである。
【００８７】
本明細書で使用するとき、用語「置換された」は、原子または原子団が、他の原子団に結合した置換基として水素を置き換えていることを意味する。特に述べない限り、本発明で引用した任意の原子団は、置換されてもよい。
【００８８】
アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびヘテロシクリル基の場合、これらの基の環に適用される用語「置換された」は、そのような置換が可能な場合、任意のレベルの置換、即ち一、二、三、四または五置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は化学的に接近可能な任意の位置で行われ得る。一態様において、置換基は、その数が１〜４の間で変動する。別の態様では、置換基は、その数が１〜３の間で変動する。更なる別の態様では、置換基は、その数が１〜２の間で変動する。更なる別の態様では、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミドおよびニトロからなる群より独立して選択される。本明細書で使用するとき、置換基がアルキルまたはアルコキシ基の場合、炭素鎖は、分枝状、直鎖または環式であり得、直鎖が好ましい。
【００８９】
本明細書で使用するとき、用語「ＳＳ」は、滑膜肉腫を指す。
【００９０】
本明細書で使用するとき、「波状」結合を含む化学構造は、化合物が（Ｒ）または（Ｓ）配置の両方にあり得ること示すことを意味する。標識キラリティーを有さない任意の立体中心も、各立体中心が（Ｒ）または（Ｓ）配置にあり得ることを示すことを意味する。
【００９１】
本明細書で使用する用語「処置する」および「処置している」および「処置」は、対象が経験する疾病または状態の症状の頻度または重症度を、対象に対する剤または化合物の投与によって軽減することを意味する。
【００９２】
この開示全体において、本発明の様々な局面は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、単に利便性および簡潔さのためであり、本発明の範囲の確固たる限定として解釈するべきではないことを理解する必要がある。従って、範囲の記載は、全ての可能な下位の範囲、およびその範囲内の個々の数値、ならびに適切な場合、その範囲内の数値の部分整数を明確に開示していると見なすべきである。本明細書で提供する範囲は、その範囲内の全ての値の省略表現であると理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、または下位範囲を含むと理解される。
【００９３】
本明細書で提供する任意の化合物、組成物または方法は、本明細書で提供する他の組成物および方法のいずれかの１つまたは複数と組み合わせることができる。
【００９４】
本発明の他の特徴および利点は、本発明の望ましい態様の以下の記載および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００９５】
化合物
本発明の化合物は、当業者に公知の任意の方法、および／または本明細書に例示する方法を用いて調製することができる。
【００９６】
いくつかの態様において、化合物は、式Ｉの化合物である：
2018537530.tif 000021
式中、ｎは、１、２、３または４であり；
ｏおよびｐは、独立して０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ６は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２からなる群より選択され、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ４の各出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択され；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい。いくつかの態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２からなる群より選択されてもよく；
ここで、ＲＡは、各出現において、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝状アルキルから独立して選択され；ＲＣは、飽和Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣはＣ４〜Ｃ５シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＡである。いくつかの態様において、Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲからなる群より選択されてもよく、Ｒは、各出現において、ＲＡ、ＲＣＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択され、アルキルまたはシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい。いくつかの態様において、Ｒ２は、置換されてもよいベンジル（例えばフルオロベンジル、クロロベンジル、クロロフルオロベンジル等）である。いくつかの態様において、Ｒ２は、フルオロベンジル（例えば２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，３，４，−トリフルオロベンジル、２，３，５，−トリフルオロベンジル、ペルフルオロベンジル等）またはクロロベンジル（例えば２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−クロロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，３，４，−トリクロロベンジル、２，３，５，−トリクロロベンジル、ペルクロロベンジル等）である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ６は、水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルから独立して選択される。いくつかの態様において、Ｒ１またはＲ６の一方は、水素である。いくつかの態様において、Ｒ１またはＲ６の一方は水素であり、他方はヒドロキシメチルである。
【００９７】
いくつかの態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｑＸＲ７であり、ｑは、１、２、３、４、５または６であり、Ｘは、不存在（即ち、これは結合である）、ＯまたはＮＲ８であり、Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−もしくはＮ−保護基であり、またはＲ７およびＲ８はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜８員の複素環を形成し、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９８】
いくつかの態様において、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９９】
いくつかの態様において、Ｒ１はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく、Ｒ６は水素である。
【０１００】
いくつかの態様において、Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ５であり、ｍは１、２または３であり、Ｒ５はアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲからなる群より選択され；Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され、アルキルまたはシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい。
【０１０２】
いくつかの態様において、Ｒ４の各出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される。
【０１０３】
いくつかの態様において、ｏおよびｐは１である。いくつかの態様において、化合物は、式ＩＡの構造を有する：
2018537530.tif 000022
。
【０１０４】
いくつかの態様において、化合物は、式ＩＢの構造を有する：
2018537530.tif 000023
。
【０１０５】
いくつかの態様において、Ｒ６は水素である。特定の態様において、式（ＩＡ）の化合物は、式ＩＡおよびＩＢを有する化合物の混合物である。
【０１０６】
一局面において、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を提供する：
2018537530.tif 000024
式中、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ５であり、ｍは１、２または３であり、Ｒ５は、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲからなる群より選択され、Ｒは、各出現において、ＲＡ、ＲＣＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択され、アルキルまたはシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｒ４の各出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択され；ｎは０、１、２、３または４である。
【０１０７】
特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である：
2018537530.tif 000025
。
【０１０８】
特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である：
2018537530.tif 000026
。
【０１０９】
特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＡ）の化合物と式（ＩＩＢ）の化合物との混合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
【０１１０】
特定の態様において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい。別の態様において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよい。更なる別の態様において、Ｒ１は、Ｈおよび−ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される。
【０１１１】
特定の態様において、ｍは１または２である。別の態様において、ｍは１である。
【０１１２】
特定の態様において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよいアリールである。別の態様において、Ｒ２はＣＨ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも１つで置換されてもよいアリールである。更なる別の態様において、Ｒ５は、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニルおよび５−クロロ−２−フルオロフェニルからなる群より選択される。
【０１１３】
特定の態様において、Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲからなる群より選択され、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される。
【０１１４】
特定の態様において、Ｒ４の各出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
【０１１５】
特定の態様において、ｎは０、１または２である。別の態様において、ｎは１であり、Ｒ４は化合物（ＩＩ）の７’位にある。
【０１１６】
全く例示的な理由で、式（ＩＩ）の環系の番号付けを下記に示す：
2018537530.tif 000027
。
【０１１７】
本発明の化合物の非限定例は：
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン（化合物５とも示される）：
2018537530.tif 000028
（Ｒ）−シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン（化合物６とも示される）：
2018537530.tif 000029
シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン（化合物１１とも示される）：
2018537530.tif 000030
（Ｓ）−（２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン（化合物１２とも示される）：
2018537530.tif 000031
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（３−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン（化合物１３とも示される）：
2018537530.tif 000032
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（４−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン（化合物１４とも示される）：
2018537530.tif 000033
（Ｓ）−（２’−（２−クロロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン（化合物１５とも示される）：
2018537530.tif 000034
（Ｒ）−２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−Ｎ−プロピル−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキサミド（化合物２とも示される）：
2018537530.tif 000035
（Ｓ）−２’−ベンジル−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−Ｎ−プロピル−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキサミド（化合物１０とも示される）：
2018537530.tif 000036
（Ｓ）−シクロブチル（２’−（２，５−ジフルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン（化合物９とも示される）：
2018537530.tif 000037
（Ｓ）−シクロペンチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン（化合物４とも示される）：
2018537530.tif 000038
（Ｒ）−シクロペンチル（２’−（２−フルオロベンジル）−１’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン（化合物７とも示される）：
2018537530.tif 000039
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，５Ｒ，１１Ｒ）−３５−（ジメチルアミノ）−１５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−オキソ−４，１０−ジオキサ−１（１，３）−ピロリジナ−３（１，２）−ベンゼンアシクロウンデカファン−１１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド（化合物８とも示される）：
2018537530.tif 000040
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（（（２Ｓ，３Ｒ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−６−オキソ−１０−（４−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド（化合物１とも示される）：
2018537530.tif 000041
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−８−（３−シクロヘキシルウレイド）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（化合物３とも示される）：
2018537530.tif 000042
またはこれらの塩もしくは溶媒和物を含む。
【０１１８】
化学名と式との間に何らかの不一致が存在する場合、指定された化学名を有する化合物と、指定された化学構造を有する化合物の両方が本発明により包含されると見なされることが理解されよう。
【０１１９】
本発明の化合物は、１つまたは複数の立体中心を有してもよく、各立体中心は、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置のいずれかで存在し得る。一態様において、本明細書に記載の化合物は、光学活性またはラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療的に有用な特性を有する、ラセミ体、光学活性体、位置異性形態および立体異性形態、またはこれらの組み合わせを包含する。光学活性体は、任意の好適な方法で調製され、該方法には、非限定例として、再結晶化技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離が挙げられる。一態様において、１つまたは複数の異性体の混合物は、本明細書に記載の治療的化合物として使用される。別の態様では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含む。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、ならびに／またはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物およびその異性体は、非限定例として、化学的プロセス、酵素的プロセス、分別結晶、蒸留およびクロマトグラフィーを含む任意の手段により分割される。
【０１２０】
本明細書に記載の方法および調製は、本発明の任意の化合物の構造を有する化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形（多形としても公知）、溶媒和物、非晶相、および／または薬学的に許容される塩、ならびに同じ活性タイプを有するこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含む。溶媒和物は、水、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）またはアルコール（例えばエタノール）溶媒和物、アセテート等を含む。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒と共に溶媒和形態で存在する。別の態様では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。
【０１２１】
一態様において、本発明の化合物は、互変異生体として存在し得る。全ての互変異生体は、本明細書に引用する化合物の範囲内に含まれる。
【０１２２】
一態様において、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される剤である。一態様において、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態に化学変換される。別の態様では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態への１つまたは複数の工程またはプロセスによって、酵素的に代謝される。
【０１２３】
一態様において、例えば本発明の化合物の芳香族環部分上の位置は、様々な代謝反応を受けやすい。芳香族環構造上に適切な置換基を組み込むことは、この代謝経路を低減、最小化または排除することができる。一態様において、芳香族環の代謝反応の受けやすさを低減または排除するのに適切な置換基は、単なる例として、重水素、ハロゲンまたはアルキル基である。
【０１２４】
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物に包含するのに好適な同位体の例としては、非現実的に２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐおよび３５Ｓが挙げられる。特定の態様において、同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。別の態様では、重水素等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大または必要な投与量の低下）を提供する。更なる別の態様では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物は、さもなければ使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、任意の好適な方法またはプロセスにより調製される。
【０１２５】
合成
化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を用いることにより、市販の出発物質、文献にて公知の化合物、または、容易に調製される中間体から調製することができる。有機分子の調製、ならびに官能基の転換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献、または当技術分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が提供される場合、特に述べない限り、他のプロセス条件も使用できることが認識されるであろう。最適な反応条件は、特定の反応物または使用する溶媒によって変動し得るが、そのような反応条件は、日常的な最適化手順によって当業者により決定することができる。有機合成の当業者は、提示される合成の性質および合成工程の順序が、本明細書に記載の化合物の形成を最適化する目的で変更され得ることを認識するであろう。
【０１２６】
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換（保護基方法体系を含む）は、当技術分野において公知であり、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｄ．ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（２００７）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにその次の版等に記載されているものを含む。
【０１２７】
本明細書に記載のプロセスは、当技術分野において公知の任意の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、分光手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法（ＦＴ−ＩＲ）、分光測光法（例えばＵＶ−可視）、もしくは質量分析法（ＭＳ）によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフィーによってモニターすることができる。
【０１２８】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に見出すことができる。
【０１２９】
本明細書に記載のプロセスの反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る好適な溶媒中で行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、即ち溶媒の凍結温度から該溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に反応し得ない。所与の反応は、１種の溶媒または１種を超える溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応工程に応じて、その特定の反応工程に好適な溶媒が選択され得る。
【０１３０】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野において公知の多数の方法のいずれかにより行うことができる。方法の例には、対応するアルコールまたはアミンのＭｏｓｈｅｒのエステルまたはアミド誘導体のそれぞれの調製が挙げられる。次いで、該エステルまたはアミドの絶対配置をプロトンおよび／または１９Ｆ  ＮＭＲ分光法により決定する。方法の例には、光学活性の塩形成有機酸である「キラル分離酸」を使用した分別再結晶が挙げられる。分別再結晶方法のための好適な分離剤は、例えば、例えばＤおよびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性のカンファースルホン酸等の光学活性の酸である。ラセミ混合物の分割は、光学活性の分離剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を詰め込んだカラム上の溶離によって行うことができる。好適な溶離溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【０１３１】
一態様において、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分の使用、生物発光ラベルまたは化学発光ラベルを含むがこれらに限定されない他の手段によって標識される。
【０１３２】
本発明は更に、少なくとも１種の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む。
【０１３３】
特定の態様において、薬学的組成物は更に、本明細書で想定される疾病または疾患の処置に有用な少なくとも１種の追加の剤を含む。特定の態様において、本発明の化合物および追加の剤は、組成物中に共製剤化される。
【０１３４】
塩
本明細書に記載の化合物は、酸または塩基と共に塩を形成することができ、そのような塩は本発明に含まれる。特定の態様において、塩は、薬学的に許容される塩である。用語「塩」は、本発明の方法において有用な遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的用途に有用性を提供する範囲内の毒性プロファイルを有する塩を指す。にもかかわらず、薬学的に許容されない塩は、本発明の実施に役に立つ、例えば本発明の方法において有用な化合物の合成、精製または調製のプロセスに役に立つ等、高い結晶化度のような特性を所有し得る。
【０１３５】
本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸（硫酸塩および硫化水素塩を含む）およびリン酸（リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む）が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、マロン酸、サッカリン、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。
【０１３６】
本発明の化合物の薬学的に許容される好適な塩基付加塩には、例えば、アンモニウム塩、ならびに、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属塩を含む金属の塩、例えばカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩には、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等の塩基性アミンから形成される有機塩も挙げられる。これら塩の全ては、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることにより、対応する化合物から調製され得る。
【０１３７】
方法
本発明は、対象における滑膜肉腫の処置または予防方法を提供し、該方法は、治療的有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１３８】
特定の態様において、対象は、ドキソルビシンおよびイホスファミドからなる群より選択される剤等の、ＦＤＡ認可の細胞毒性および／または化学療法剤である少なくとも１種の追加の抗がん剤を更に投与される。いくつかの態様において、少なくとも１種の追加の剤および少なくとも１種の化合物は、対象に共投与される。いくつかの態様において、少なくとも１種の追加の剤および少なくとも１種の化合物は、共製剤化される。いくつかの態様において、対象は、滑膜肉腫を処置または予防するために放射線療法を更に受ける。いくつかの態様において、少なくとも１種の化合物は、経鼻、吸入、局所的、経口、頬側、直腸、胸膜、腹腔、腟、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、くも膜下腔内および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも１つの経路により対象に投与される。いくつかの態様において、対象はヒトである。
【０１３９】
本発明は更に、細胞内のＢＡＦ４７のレベルをモニターおよび／または検出する方法を提供する。本方法は、一部には、ＢＡＦ４７がルシフェラーゼレポータータンパク質に融合されたコンストラクトの開発に基づくものである。
【０１４０】
製剤／投与
本発明の組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を含むことができ、好適な方法によって対象に投与され得る。本発明の組成物は、当技術分野において公知の任意の従来の方法に従って、経口剤形または滅菌注射用溶液を含む様々な形態で調製され得る。別の態様では、組成物は、吸入型の薬物送達システムとしても使用され得る。更なる別の態様では、本発明の組成物は、注射用溶液用に調製され得る。
【０１４１】
組成物は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ、エアロゾル、外用の製剤、座薬および滅菌注射用溶液として調製され得る。当技術分野において公知の好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ）に開示されている。本発明の組成物に含まれ得る担体、賦形剤および希釈剤には、乳糖、右旋糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシルベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱物油が挙げられる。
【０１４２】
錠剤は、ポリビニルピロリドン等の結合剤および造粒剤、崩壊剤（例えば架橋カルボキシメチルセルロース等の膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えばステアリン酸塩）、保存料（例えばパラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸またはクエン酸緩衝液）、およびクエン酸塩／炭酸水素塩混合物等の発泡剤等の標準的な成分も含み得る。カプセル製剤は、硬ゼラチンまたは軟ゼラチン種のものであり得、活性成分を固体、半固体または液体形態で含み得る。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成され得る。固体剤形（例えば錠剤、カプセル剤等）は、被覆または非被覆であり得るが、典型的にはコーティング、例えば保護膜コーティング（例えばワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。コーティング（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）タイプのポリマー）は、胃腸管内の所望の位置にて活性成分を放出するよう設計され得る。それ故、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、それによって胃内または回腸内または十二指腸内で選択的に化合物を放出するように選択され得る。代替的または付加的に、コーティングは、苦味のある薬物等の不快な味覚を遮蔽する味覚マスキング剤として使用され得る。コーティングは、不快な味覚の遮蔽を助ける糖または他の剤を含み得る。コーティングの代わりにまたはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば放出遅延（ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｅｌａｙｉｎｇ）剤を含む固体マトリクス中に活性剤が存在してもよく、該放出遅延剤は、胃腸管内の様々な酸性度またはアルカリ性度の条件下で化合物を選択的に放出するように適合され得る。代替的に、マトリクス材料または放出遅延（ｒｅｌｅａｓｅ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ）コーティングは、浸食性ポリマー（例えば無水マレイン酸ポリマー）の形態をとってもよく、該浸食性ポリマーは、剤形が胃腸管を通過する際に、実質的に連続的に浸食される。更なる代替として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する送達システム中で調製されてもよい。浸透圧放出および他の遅延（ｄｅｌａｙｅｄ）放出または徐放製剤は、当業者に周知の方法に従って調製することができる。薬学的製剤は、通常ブリスター包装である単一パッケージ内に処置の全過程を含む「患者パック」で患者に渡されてもよい。患者パックは、患者パックに収容された、通常患者の処方箋にはないパッケージ挿入物（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ）を患者が常に取り出すことができるという点で、薬剤師が患者の薬学的供給物をバルク供給物から分割する伝統的な処方を超える利点を有する。パッケージ挿入物の包含は、医師の指示に対する患者コンプライアンスを改善することが示されている。各錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤等は、例えば本明細書で論じる用量を有する単一用量であってもよく、または用量は２つ以上の錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤等であってもよく；例えば錠剤、カプセル剤等が１２５ｍｇであり、用量が２５０ｍｇの場合、患者は、投与用に存在する各間隔を置いて、２つの錠剤、カプセル剤等を摂取し得る。
【０１４３】
本発明の組成物は、通常使用されている希釈剤または賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤または界面活性剤等と共に調製され得る。経口投与用の固体製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤が挙げられ、これらの固体製剤は、組成物に加えて、少なくとも１種の賦形剤、例えばデンプン、炭素カルシウム、ショ糖、乳糖またはゼラチンを含む。単純な賦形剤に加えて、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の滑沢剤も使用され得る。経口投与用の液体製剤には、懸濁剤、液剤、乳剤およびシロップが挙げられ、度々使用される単純な希釈剤である水および流動パラフィンに加えて、様々な賦形剤、例えば湿潤剤、着香剤、芳香族化合物および保存料を含んでもよい。
【０１４４】
非経口投与用の製剤には、滅菌水性液剤、非水性液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤および座薬が挙げられる。非水性溶媒または懸濁化剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、またはオレイン酸エチル等の注射用エステルが使用され得る。座薬の基材として、ウィテップゾール、Ｍａｃｒｏｇｏｌ、Ｔｗｅｅｎ６１、カカオバター、ラウリン脂肪またはグリセロゼラチンが使用され得る。
【０１４５】
本発明の薬学的組成物の用量は、患者の状態および体重、疾病の重症度、薬物のタイプおよび経路、ならびに投与期間に応じて変動し、当業者により好適に選択され得る。特定の効果のために、本発明の薬学的組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与され得る。投与は、１日１〜４回のいずれか、例えば１日１回、２回、３回または４回であり得る。２４時間中に投与される最大量は、１５００ｍｇまでであり得る。投与は、２〜３０日間に亘り、例えば３〜２１日間、例えば７、１０または１４日間等であり得る。当業者は、対象の体重および全身の健康状態ならびに活性剤を投与する目的に応じて用量を調整することができる。得られる応答に応じて、反復する処置過程が行われ得る。
【０１４６】
本発明の組成物は、様々な経路により対象に投与することができる。全ての投与モード、例えば経口的に、直腸的に、粘膜的に（例えば経口吸入または鼻吸入により）、経粘膜的に、局所的に（経皮的に）、または静脈内、皮内、筋肉内、皮下、皮内、子宮内、硬膜外もしくは脳室内注射によるものが想定される。
【０１４７】
特に示されない限り、明細書および特許請求の範囲に使用されている成分の量、分子量、反応条件等の特性を表す全ての数字は、いかなる場合も、「約」という用語で修正されることを理解するべきである。従って、反対に示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に示される数値パラメーターは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、また、特許請求の範囲と等価の原理の適用の限定を試みるものではなく、各数値パラメーターは、報告された有効桁数の数字に照らして、通常の丸め法を適用して少なくとも解釈されるべきである。
【０１４８】
本発明の広い範囲を示す数値範囲およびパラメーターが近似値であったとしても、特定の実施例に示される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値も、本来、それぞれの試験測定において見出される標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含む。
【０１４９】
本明細書に値および範囲が提供される場合は常に、これらの値および範囲により包含される全ての値および範囲が、本発明の範囲内に包含されることを意味するものと理解するべきである。更に、これらの範囲内に含まれる全ての値、および該値の範囲の上限または下限も、本願により想定される。
【０１５０】
当業者は、日常的な実験、本明細書に記載の特定の手順、態様、特許請求の範囲および実施例の数多くの等価物を超えない使用を認識し、または、確認することが可能であろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあり、本明細書に添付の特許請求の範囲に包含されるものと見なされた。例えば、当技術分野において認識されている代替物を用いた、反応時間、反応の大きさ／体積、および実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、周囲条件、例えば窒素雰囲気、および還元／酸化剤を含むがこれらに限定されない反応条件の変更、ならびに日常的な実験を超えない使用は、本願の範囲内であることを理解するべきである。
【０１５１】
以下の実施例は、アッセイ、スクリーニングおよび本発明の治療方法をどのように行い、使用するかの完全な開示および説明を当業者に提供するために示され、本発明者（ら）が発明と考えるものの範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１５２】
ここで以下の実施例を参照して本発明について記載する。これらの実施例は単なる説明を目的として提供され、本発明はこれらの実施例に限定されないが、本明細書に提供される教示の結果明らかな全ての変形物を包含する。
【０１５３】
特に記さない限り、本明細書に記載される合成用の出発物質は、商業的供給源または公知の合成手順から得られ、更に精製することなく使用された。
【０１５４】
材料および方法
核抽出物の調製
全細胞型を標準条件下で増殖させ、溶解し、氷上で緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、２５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害薬（１ｍＭ  ＰＭＳＦを補充した完全ミニ錠剤（Ｒｏｃｈｅ））中でホモジナイズした。核を遠心分離（１，０００ｘｇ）により沈降させ、緩衝液Ｃ（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害薬）中に再懸濁し、硫酸アンモニウムを添加することにより溶解して最終濃度０．３Ｍとした。可溶性核タンパク質を超遠心分離（１００，０００ｘｇ）により不溶性クロマチン画分から分離し、０．３ｍｇ／ｍｌ硫酸アンモニウムにより氷上で２０分間沈殿させた。タンパク質沈殿物を超遠心分離（１００，０００ｘｇ）により単離し、免疫沈降分析のためにＩＰ緩衝液（プロテアーゼ阻害薬を有する１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１％  ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０、０．５％デオキシコール酸塩、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中に、またはグリセロール勾配分析のためにＨＥＭＧ−０緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．９、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＫＣｌ、ＤＴＴおよびＰＭＳＦを新たに補充）中に再懸濁した。
【０１５５】
免疫沈降
核抽出物をＩＰ緩衝液中に再懸濁し、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇ／Ａ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して４℃で３０分間プレクリアした。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイにより決定し、ＩＰ緩衝液を用いて最終濃度１．５ｍｇ／ｍＬの最終量２５０μＬに調整した。各ＩＰを２．５μｇの抗体と共に４℃で一晩インキュベートした後、２０μＬ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ／Ｇ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅビーズと共に２時間インキュベートした。ビーズを１ｍＬ  ＩＰ緩衝液により室温で４回洗浄し、２０μＬ  ２ｘゲル負荷緩衝液（４×ＬＤＳ  Ｂｕｆｆｅｒ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋ＤＴＴ中に再懸濁した。
【０１５６】
実施例１：合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2018537530.tif 000043
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ニトロメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
2018537530.tif 000044
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジノン（「１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン」、１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５１ｍＬ）溶液に室温でニトロメタン（４１ｍＬ、７５３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２．０３４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを後続の工程に直接使用した。この粗材料の−７８℃のＤＣＭ溶液にトリエチルアミン（４６ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１８．７３ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、温度を−２０℃に４時間上昇させ、その後、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）分析により、完全な反応が示された。混合物を冷塩化アンモニウム溶液中に注意深く注ぎ、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の化合物（１０ｇ、５５％）を生じた。
【０１５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2018537530.tif 000045
６−メトキシ−１Ｈ−インドール（３．３９ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５７．６ｍｌ）溶液にヨウ化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、８．８３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した後、０℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ（１７３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ニトロメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．５８ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ加えた。反応混合物を温め、１６時間撹拌して、混合物を室温にした。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。有機成分をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の生成物（６．９１ｇ、７７％）を生じた。
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2018537530.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１６ｍＬ）溶液に室温でＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（４．７０ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２．９９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（７９ｍＬ）を非常にゆっくり加えた（注意、激しい反応）。反応物を室温に温め、３時間後、ジエチレントリアミン（２９．９ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を加えた。更に１時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機成分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の化合物（６．３７ｇ、９０％）を生じた。
【０１６０】
化合物６（即ち、（Ｒ）−（１’−ヒドロキシメチル）ｔｅｒｔ−２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン）の合成
2018537530.tif 000047
【０１６１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキシレート
2018537530.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３２ｍＬ）溶液に（Ｒ）−２−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレイド）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）ブタンアミド（０．５６６ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌した後、トルエン（１８０１μＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１．５１９ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）（新たに蒸留）を加えた。上記の混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５分離モジュールを有する液体クロマトグラフィー質量分析（「ＬＣＭＳ」）によりモニターしながら、−２０℃で撹拌した。８９時間後、反応混合物に追加の（Ｒ）−２−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレイド）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）ブタンアミド（０．２８３ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。１３５時間後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。次いで、反応物を室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の化合物（２．９ｇ、７７％）を生じた。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ上で４０〜６０μｍシリカゲル（６０Åメッシュ）を使用して行った。
【０１６２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキシレート
2018537530.tif 000049
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の４９：１  ｖｏｌ：ｖｏｌ  ０．０２５Ｍ  ＤＭＦ：ＡｃＯＨ溶液に、２−フルオロベンズアルデヒド（２０４μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１１ｍｇ、１．９３９ｍｍｏｌ）および３０ｍｇの硫酸ナトリウムを加えた。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、その後の時点で、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の化合物を定量的収率（２３５ｍｇ、＞９５％）で生じた。
【０１６３】
（Ｒ）−（１’−ヒドロキシメチル）ｔｅｒｔ−２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン
2018537530.tif 000050
（Ｒ）−（１’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン（２３５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．０５Ｍ）溶液にトリフルオロ酢酸（５１７μＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を真空中で除去して、粗残留物を得た。次いで、粗残留物をＤＣＭ（０．０５Ｍ）およびＥｔ３Ｎ（２７０μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）に溶解した。
【０１６４】
別個のバイアル内に、塩化オキサリル（４１４μＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．０５Ｍ）および一滴のＤＭＦを加えた。１５分後、この溶液をシリンジを介して上述した粗混合物に移動し、周囲温度で撹拌し、その後の時点で、一緒にした混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで４回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。
【０１６５】
次いで、粗残留物をＴＨＦ（０．０５Ｍ）に溶解し、その後ＴＨＦ溶液（１．１６４ｍＬ、１．１６４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＴＢＡＦを加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の化合物（１２５ｍｇ、３工程で６５％）を生じた。
【０１６６】
化合物５（即ち、（Ｓ）−（１’−ヒドロキシメチル）ｔｅｒｔ−２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン）の合成
2018537530.tif 000051
【０１６７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキシレート
2018537530.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３２ｍＬ）溶液に（Ｓ）−２−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレイド）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）ブタンアミド（０．５６６ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、トルエン（１８０１μＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１．５１９ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）（新たに蒸留）を加えた。上記の混合物を、ＬＣＭＳによりモニターしながら−２０℃で撹拌した。８９時間後、追加の（Ｓ）−２−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレイド）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）ブタンアミド（０．２８３ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。１３５時間後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。反応物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の化合物（２．９ｇ、収率：７７％）を生じた。
【０１６８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキシレート
2018537530.tif 000053
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の４９：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）ＤＭＦ：ＡｃＯＨ（０．０２５Ｍ）溶液に、２−フルオロベンズアルデヒド（２０４μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１１ｍｇ、１．９３９ｍｍｏｌ）および３０ｍｇの硫酸ナトリウムを加えた。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、その後の時点で混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の化合物を定量的収率（２３５ｍｇ、＞９５％）で生じた。
【０１６９】
（Ｓ）−（１’−ヒドロキシメチル）−２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン
2018537530.tif 000054
（Ｓ）−（１’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）（シクロブチル）メタノン（２３５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．０５Ｍ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５１７μＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を真空中で除去して、粗残留物を得た。次いで、粗残留物をＤＣＭ（０．０５Ｍ）およびＥｔ３Ｎ（２７０μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）に溶解した。
【０１７０】
別個のバイアル内に、塩化オキサリル（４１４μＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．０５Ｍ）および一滴のＤＭＦを加えた。１５分後、この溶液をシリンジを介して上述した粗混合物に移動し、周囲温度で撹拌し、その後の時点で、一緒にした混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで４回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。
【０１７１】
次いで、粗残留物をＴＨＦ（０．０５Ｍ）に溶解し、その後ＴＨＦ溶液（１．１６４ｍＬ、１．１６４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＴＢＡＦを加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の化合物（１２５ｍｇ、３工程で６５％）を生じた。
【０１７２】
化合物１１（即ち、シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン）の合成
2018537530.tif 000055
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキシレート
2018537530.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）溶液に安息香酸（５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中３７％ホルムアルデヒド（１６．２μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を真空中で除去し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製した（３５ｍｇ、５６％）。
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキシレート
2018537530.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の４９：１  ＤＭＦ／ＡｃＯＨ（０．０２５Ｍ）溶液に２−フルオロベンズアルデヒド（５０μＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）および１５ｍｇの硫酸ナトリウムを加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、その後の時点で混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の化合物（２５ｍｇ、４４％）を生じた。
【０１７５】
シクロブチル（２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−イル）メタノン
2018537530.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−１’，２’，３’，９’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−１−カルボキシレート１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．０５Ｍ）溶液にトリフルオロ酢酸（１８μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を真空中で除去して、粗残留物を得た。次いで、粗残留物をＤＣＭ（０．０５Ｍ）およびＥｔ３Ｎ（１９μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）に溶解した。
【０１７６】
別個のバイアル内に、塩化オキサリル（２．９μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．０５Ｍ）および一滴のＤＭＦを加えた。１５分後、この溶液をシリンジを介して上述した粗混合物に移動し、周囲温度で撹拌し、その後の時点で、一緒にした混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで４回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製して、所望の化合物（９．７ｍｇ、２工程で７８％）を生じた。
【０１７７】
実施例２：ｔ（Ｘ；１８）転座は、ＳＳ１８−ＳＳＸ１融合物の発現をもたらす
滑膜肉腫は、特定の染色体転座、ｔ（Ｘ；１８）（ｐ１１．２；ｑ１１．２）を特徴とし、これは全患者の９０％超に見出される。この反復性異常は２つのタンパク質、ＳＳ１８（ＳＹＴ）およびＳＳＸ（ＳＳＸ１、ＳＳＸ２またはＳＳＸ４）の融合をもたらし、滑膜肉腫の惹起および伝播に必要ながん遺伝子を生成する。ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質は、ＳＷＩ／ＳＮＦ（ＢＡＦ）複合体の安定なメンバーであり、複合体からのＢＡＦ４７（ＳＮＦ５）、コアサブユニットの放出および分解を含む、ＢＡＦ複合体組成における劇的な変化をもたらすことが見出された。本発明は、ＳＳ細胞内のＢＡＦ４７の安定化により測定される、ＳＳ１８−ＳＳＸまたはＳＳ１８−ＳＳＸ含有複合体の改変に基づくものである。これは、ＢＡＦ４７レベルをモニターするためにＢＡＦ４７がルシフェラーゼレポータータンパク質に融合された、米国特許出願公開第２０１４０２８８１６２号に記載されているアッセイを用いて同定した。
【０１７８】
ＢＡＦに対するＳＳ１８−ＳＳＸＩの効果を図１に示す。図１は、滑膜肉腫におけるＢＡＦおよびＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質の役割の概略図を提供する（ＳＳｔ（Ｘ；１８）転座は、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質の発現をもたらす。ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質は、ＢＡＦ複合体と一体化する。野生型ＳＳ１８およびＢＡＦ４７は、ＢＡＦ複合体から移動され、ＢＡＦ４７は、続いて分解される。ＢＡＦ複合体は、Ｓｏｘ２遺伝子座上に局在化し、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３マークが除去される。Ｓｏｘ２  ｍＲＮＡ発現が誘導されて滑膜肉腫増殖を促進する。
【０１７９】
ＢＡＦ４７タンパク質レベルは、ＳＳ１８−ＳＳＸ発現と相関する（図２）。用いたアッセイは、ＢＡＦ４７およびルシフェラーゼを含むレポーター融合ＤＮＡコンストラクトを、非限定的にＡｓｋａおよびＹａｍａｔｏ等の滑膜肉腫細胞株に形質導入することを含む。棒グラフは、形質導入された細胞株に関する相対ルシフェラーゼ単位を示す。
【０１８０】
この手法は、ハイスループットな機能獲得型スクリーニング方法を用いて、正常なＢＡＦ複合体の組み立てに有利に働く能力を有する分子を検出することを含む。ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質の組み込みにより、ＢＡＦ４７の退去と、その後の不安定化およびプロテアーゼ媒介による分解をもたらす。従って、正常なＢＡＦ複合体の組み立てに有利に働くであろう剤は、該剤の複合体への組み立ての能力と、その後のその安定化（ＳＳ１８−ＳＳＸ融合物のｓｈＲＮＡ媒介ノックダウンまたは完全長の野生型ＳＳ１８（ＳＳ１８ＦＬ）の過剰発現により示される）により、ＢＡＦ４７タンパク質のレベルを増大させる。従って、複合体へのＢＡＦ４７の再組み立てをもたらす小分子は、ルシフェラーゼシグナルの増加をもたらすと予想される。
【０１８１】
図３は、ＢＡＦ４７安定剤の同定に使用した手法を示す。９８，０００  ＤＯＳ分子をスクリーニングした。発光を増大させた３３の化合物を同定した。これらの化合物のうちの５つは、４８時間および７２時間の時点で再試験した際、用量反応を示した。
【０１８２】
潜在的なＢＡＦ４７安定剤のハイスループットスクリーニングの結果を図４に示す。活性を有する３３種の化合物を同定した（活性＞３．５ｘ  ＤＭＳＯの標準偏差）。
【０１８３】
化合物５および化合物６の例示的な用量反応曲線を、図５Ａおよび５Ｂに提供する。
【０１８４】
本発明の化合物（例えば化合物５、化合物６、化合物３、化合物１および化合物８）は、滑膜肉腫細胞株（Ａｓｋａ細胞）における抗Ｂｒｇ免疫沈降（ＩＰ）と、その後の抗ＢＡＦ４７ウェスタンブロット分析を用いて示されるように、ＢＡＦ４７を安定化した（図６）。
【０１８５】
本発明の化合物は、単一の３０マイクロモル用量の以下の化合物：化合物６、化合物５、化合物１１および再合成化合物５〜６でＡｓｋａ細胞を２４時間処理した後のＢＡＦ１５５免疫沈降を用いて示すように、ＢＡＦ複合体内のＢＡＦ４７を安定化した。
【０１８６】
Ｙａｍａｔｏ細胞における化合物５の活性を、図８に示す。Ｙａｍａｔｏ細胞は、単一用量の３０マイクロモル用量の化合物５で処理された。処理から２４時間後にＢａｆ１５５免疫沈降を行い、ＢＡＦ複合体上のＢＡＦ４７タンパク質レベルに関するウェスタンブロットを行った。
【０１８７】
Ａｓｋａ細胞における時間および用量の関数としての化合物１１の効果を、図９に示す。化合物１１を０〜３０マイクロモルの用量で添加し、結果を処理から２４、４８および７２時間後にモニターした。
【０１８８】
化合物５の合成類似体を図１０に示す。Ａｓｋａ細胞に対する化合物、即ち化合物１２〜１５の効果を図１１に示す。単一の３０マイクロモル用量の各化合物でＡｓｋａ細胞を処理し、処理から２４時間後に、ＢＡＦ免疫沈降を用いて効果を評価した。
【０１８９】
化合物５の合成類似体を図１２に示す。Ａｓｋａ細胞に対する化合物、即ち化合物２、化合物１０、化合物９、化合物４および化合物７の効果を図１３に示し、Ｙａｍａｔｏ細胞に対する効果を図１４に示す。単一の３０マイクロモル用量の各化合物でＡｓｋａおよびＹａｍａｔｏ細胞を処理し、処理から２４時間後に、ＢＡＦ免疫沈降を用いて効果を評価した。
【０１９０】
滑膜肉腫細胞生存率に対する本発明の化合物の効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）発光により測定して評価した（図１５Ａ〜１５Ｂ）。手短には、細胞を標準条件下で播種し、化合物による処理の前に７５％コンフルエンスまで増殖させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬を使用して、細胞生存率を測定した。
【０１９１】
本明細書に引用したそれぞれのおよび全ての特許、特許出願および刊行物の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。米国特許第９，４２８，５０７号の開示も参照により組み入れられる。具体的な態様において、本発明の化合物は、米国特許第９，４２８，５０７号の表１に記載されている化合物ではない。
【０１９２】
特定の態様を参照して本発明を開示してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の他の態様および変形物が他の当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような態様および等価な変形物の全てを含むと解釈されることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年7月18日(2018.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2018537530000001.app
【国際調査報告】
2018537530.tif 000095