(57)【要約】  本発明は、抗ＣＤ３８抗体の皮下製剤及びその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ３８抗体と、ヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物。
【請求項２】
医薬的に許容される担体を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
固定組み合わせ又は非固定組み合わせである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体、
ｂ）約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体、
ｃ）約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１４０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体、
ｄ）約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体、
ｅ）約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体、
ｆ）約６０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体、
ｇ）約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体、又は
ｈ）約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ａ）約２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体、
ｂ）約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体、又は
ｃ）約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ａ）約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼ、
ｂ）約５００Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼ、
ｃ）約１，０００Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼ、
ｄ）約２，０００Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼ、
ｅ）約５０Ｕ／ｍＬ〜約２，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼ、
ｆ）約５００Ｕ／ｍＬ〜約２，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼ、又は
ｇ）約１，０００Ｕ／ｍＬ〜約２，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ａ）約５０Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼ、
ｂ）約５００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼ、
ｃ）約２，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼ、又は
ｄ）約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼを含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
約１，２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
約７５０Ｕ〜約７５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ａ）約２，４００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、
ｂ）約２，４００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、
ｃ）約２，２００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、
ｄ）約２，２００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、
ｅ）約２，０００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、
ｆ）約２，０００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、
ｇ）約１，８００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、
ｈ）約１，８００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、
ｉ）約１，６００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、
ｊ）約１，６００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、
ｋ）約１，２００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼ、又は
ｌ）約１，２００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体及び約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）それぞれ配列番号６、７、８、９、１０及び１１の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ１）配列、ＨＣＤＲ２配列、ＨＣＤＲ３配列、軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）配列、ＬＣＤＲ２配列及びＬＣＤＲ３配列、
ｂ）配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに／又は
ｃ）配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）それぞれ配列番号１４及び１５、
ｂ）それぞれ配列番号１６及び１７、
ｃ）それぞれ配列番号１８及び１９、又は
ｄ）それぞれ配列番号２０及び２１の前記ＶＨ及び前記ＶＬを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ａ）ｐＨ約５．５の、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０のマンニトール及び約０．０４％  ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の、配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）ｐＨ６．５の、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ−メチオニン、０．０２％のポリソルベート−８０中の、約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
非固定組み合わせである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ａ）ｐＨ約５．５の、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０のマンニトール及び約０．０４％  ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の、配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）ｐＨ６．５の、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ−メチオニン、０．０２％のポリソルベート−８０中の、約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
非固定組み合わせである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ａ）ｐＨ約５．５の、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０のマンニトール及び約０．０４％  ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の、配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）ｐＨ６．５の、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ−メチオニン、０．０２％のポリソルベート−８０中の、約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
非固定組み合わせである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼと、
ｃ）約５ｍＭ〜約５０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約５０ｍＭ〜約４００ｍＭのソルビトールと、を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ａ）約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．１％のＰＳ−２０、及び／又は
ｂ）約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２．５ｍｇ／ｍＬのメチオニンを更に含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である、請求項２５又は２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼと、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ａ）約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．０４％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
ｂ）約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を更に含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である、請求項２５〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０４％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項１〜１４又は２５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０４％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項１〜１４又は２５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０１％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項１〜１４又は２５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０２％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項１〜１４又は２５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０６％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項１〜１４又は２５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５０Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０４％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項１〜１４又は２５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０４％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項１〜１４又は２５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０４％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項１〜１４又は２５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０４％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項１〜１４又は２５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である、請求項１〜３９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
投与単位形態である、請求項１〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４２】
対象における癌を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記対象に、抗ＣＤ３８抗体とヒアルロニダーゼとを含む医薬組成物を、前記癌を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与することを含む、方法。
【請求項４３】
前記医薬組成物は、固定組み合わせ又は非固定組み合わせである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ又は約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体を含む、請求項４２〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記医薬組成物は、約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬ、約５００Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬ、約１，０００Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬ、約２，０００Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬ、約５０Ｕ／ｍＬ〜約２，０００Ｕ／ｍＬ、約５００Ｕ／ｍＬ〜約２，０００Ｕ／ｍＬ、約１，０００Ｕ／ｍＬ〜約２，０００Ｕ／ｍＬ、約５０Ｕ／ｍＬ、約５００Ｕ／ｍＬ、約２，０００Ｕ／ｍＬ又は約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼを含む、請求項４２〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記医薬組成物は、約１，２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１，２００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約１，２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１，２００ｍｇ〜約２，４００ｍｇ、約１，２００ｍｇ〜約１，８００ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，４００ｍｇ、約１，６００ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，２００ｍｇ、約２，４００ｍｇ、約２，６００ｍｇ、約２，８００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，２００ｍｇ、約３，４００ｍｇ、約３，６００ｍｇ、約３，８００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，２００ｍｇ、約４，４００ｍｇ、約４，６００ｍｇ、約４，８００ｍｇ又は約５，０００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体を含む、請求項４２〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記医薬組成物は、約７５０Ｕ〜約７５，０００Ｕ、約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕ、約３０，０００Ｕ又は約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼを含む、請求項４２〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記医薬組成物は、約２，４００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項４２〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記医薬組成物は、約２，４００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項４２〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記医薬組成物は、約２，２００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項４２〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記医薬組成物は、約２，２００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項４２〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記医薬組成物は、約１，８００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項４２〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記医薬組成物は、約１，８００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項４２〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記医薬組成物は、約１，６００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項４２〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記医薬組成物は、約１，６００ｍｇの前記抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項４２〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
前記抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）それぞれ配列番号１４及び１５、
ｂ）それぞれ配列番号１６及び１７、
ｃ）それぞれ配列番号１８及び１９、又は
ｄ）それぞれ配列番号２０及び２１のＶＨ及びＶＬを含む、請求項４２、４３又は４５〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記医薬組成物は、配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕの前記ヒアルロニダーゼと、約２５ｍＭの酢酸と、約６０ｍＭの塩化ナトリウムと、約１４０ｍＭのマンニトールと、約０．０４％  ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）と、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項４２〜４４又は４６〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記医薬組成物は、配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼと、約５ｍＭ〜約５０ｍＭのヒスチジンと、約５０ｍＭ〜約４００ｍＭのソルビトールと、を含み、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．１％  ｗ／ｖのＰＳ−２０及び／又は約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２．５ｍｇ／ｍＬのメチオニンを任意選択的に更に含む、請求項４２〜４４又は４６〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記医薬組成物は、配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼと、約１０ｍＭのヒスチジンと、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、を含み、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．０４％  ｗ／ｖのＰＳ−２０及び／又は約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンを任意選択的に更に含む、請求項４２〜４４、４６〜５６又は５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記医薬組成物は、配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１２０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、約２，０００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼと、約１０ｍＭのヒスチジンと、約３００ｍＭのソルビトールと、約０．０４％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項４２〜４４、４６〜５６又は５９〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記医薬組成物は、配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗ＣＤ３８抗体と、約５００Ｕ／ｍＬの前記ヒアルロニダーゼと、約１０ｍＭのヒスチジンと、約３００ｍＭのソルビトールと、約０．０４％  ｗ／ｖのＰＳ−２０と、約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項４２〜４４、４６〜５６又は５９〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である、請求項４２〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記癌は、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患である、請求項４２〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、軽鎖アミロイドーシス、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病又は慢性リンパ性白血病である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、多発性骨髄腫である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記癌は、固形腫瘍である、請求項４２〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
第２の治療薬を更に投与する、請求項４２〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記第２の治療薬は、プロテアソーム阻害剤、アルキル化剤若しくはグルタミン酸誘導体又はそれらの組み合わせである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
ａ）前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ又はイキサゾミブであり、
ｂ）前記アルキル化剤は、ブスルファン、シクロホスファミド、ベンダムスチン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、テモゾロミド、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、チオテパ、トラベクテジン又はストレプトゾシンであり、
ｃ）前記グルタミン酸誘導体は、レナリドミド、サリドマイド又はポマリドミドである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
コルチコステロイドを更に投与する、請求項４２〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
前記コルチコステロイドは、デキサメサゾン又はプレドニゾンである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記コルチコステロイドは、デキサメサゾンである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
ａ）配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕの量のヒアルロニダーゼと、
ｃ）約５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度のヒスチジンと、
ｄ）約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
ｅ）約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．０４％  ｗ／ｖの濃度のＰＳ−２０と、
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、単位剤形。
【請求項７５】
前記抗ＣＤ３８抗体は、約１，２００ｍｇ、１，４００ｍｇ、１，６００ｍｇ、１，８００ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，２００ｍｇ、２，４００ｍｇ、２，６００ｍｇ、２，８００ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２００ｍｇ、３，４００ｍｇ、３，６００ｍｇ又は４，０００ｍｇの量で存在する、請求項７４に記載の単位剤形。
【請求項７６】
前記ヒアルロニダーゼは、約３０，０００Ｕの量で存在する、請求項７４又は７５に記載の単位剤形。
【請求項７７】
ヒスチジンは、約１０ｍＭの濃度で存在する、請求項７４〜７６のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項７８】
ソルビトールは、約３００ｍＭの濃度で存在する、請求項７４〜７８のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項７９】
ポリソルベートは、約０．０４％  ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項７４〜７９のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項８０】
メチオニンは、約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項７４〜８０のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項８１】
約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度のスクロースを任意選択的に含む、請求項７４〜８０のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項８２】
前記ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である、請求項７４〜８１のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項８３】
請求項７４〜８２のいずれかに記載の単位剤形を含む容器。
【請求項８４】
ａ）配列番号４の前記ＶＨ及び配列番号５の前記ＶＬを含む約１，８００ｍｇの量の前記抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約３０，０００Ｕの量のヒアルロニダーゼと、
ｃ）約１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
ｅ）約０．０４％  ｗ／ｖの濃度のＰＳ−２０と、
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項７４に記載の単位剤形。
【請求項８５】
請求項８４に記載の単位剤形を含む容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（配列表）
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出される配列表を含み、その全内容はすべて参照により本明細書に組み込まれている。２０１６年１０月２８日に作成されたＡＳＣＩＩテキストファイルは、ファイル名がＪＢＩ５０７０ＷＯＰＣＴ＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズは２６キロバイトである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、抗ＣＤ３８抗体の皮下製剤及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＤ３８は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有すると共に、そのエクト型酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、環状ＡＤＰ−リボース（ｃＡＤＰＲ）及びＡＤＰＲの形成を触媒する、多機能タンパク質である。ＣＤ３８は、サイトカインの分泌並びにリンパ球の活性化及び増殖を媒介する（Ｆｕｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４５：２３９０〜６，１９９０；Ｔｅｒｈｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７７１〜８０，１９８１；Ｇｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９８：７０〜３，１９９９）。ＣＤ３８はまた、そのＮＡＤグリコヒドラーゼ活性を介して、調節性のＴ細胞区画を調節することに関与するとされている細胞外ＮＡＤ＋レベルを調節する（Ａｄｒｉｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１４：１２８４〜９２，２０１２；Ｃｈｉａｒｕｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １２：７４１〜５２，２０１２）。Ｃａ２＋を介したシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達は、Ｔ及びＢ細胞上の抗原受容体複合体又は他の種類の受容体複合体（例えば、ＭＨＣ分子）とのクロストークを介して生じ、このようにして、ＣＤ３８は、いくつかの細胞応答並びにＩｇＧ１のスイッチング及び分泌にも関与している。ＣＤ３８は、様々な悪性細胞上で発現される。
【０００４】
抗ＣＤ３８抗体は、多発性骨髄腫及び他のヘム悪性疾患の治療のために開発が行われている。抗体は、静脈内（ＩＶ）経路を介して注射又は注入される。静脈内経路を介して投与され得る抗体の量は、抗体の物理化学的特性、特に適切な液体製剤における溶解性及び安定性、並びに注入流体の体積によって制限される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、更なる抗ＣＤ３８抗体製剤及び医薬組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、抗ＣＤ３８抗体とヒアルロニダーゼを含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、抗ＣＤ３８抗体と、配列番号２２のアミノ酸配列を有するヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、対象における癌を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、抗ＣＤ３８抗体とヒアルロニダーゼとを含む医薬組成物を、癌を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、本発明の医薬組成物を、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、多発性骨髄腫を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、本発明の医薬組成物を、多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、
配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕの量のヒアルロニダーゼと、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖの濃度のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、単位剤形を提供する。
【００１２】
本発明はまた、
配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００Ｕの量のヒアルロニダーゼと、
約１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖの濃度のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、請求項７４に記載の単位剤形を提供する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の単位剤形を含む容器を提供する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を含む容器を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
「ＣＤ３８」は、ヒトＣＤ３８タンパク質（同義語：ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ１）を指す。ヒトＣＤ３８は、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号ＮＰ  ００１７６６に、及び配列番号１に示されているアミノ酸配列を有する。ＣＤ３８が、細胞質ドメインを表すアミノ酸残基１〜２１と、膜貫通ドメインを表すアミノ酸残基２２〜４２と、ＣＤ３８の細胞外ドメインを表す残基４３〜３００と、を有する単一パスタイプＩＩ膜タンパク質であることは周知である。
【００１６】
配列番号１
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ
【００１７】
「抗体」は、広義が意図され、マウス、ヒト、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体、抗原結合性断片、二重特異性抗体又は多重特異性抗体、二量体の、四量体の若しくは多量体の抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、及び必要とされる特異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構造も含む、免疫グロブリン分子を含む。「全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結されている２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、並びにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジＣＨ２、及びＣＨ３からなる）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域（ＣＬ）から構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）が散在しており相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼称される超可変領域に更に分類され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、そしてＦＲ４、と並ぶ３つのＣＤＲと４つのＦＲ断片とからなる。
【００１８】
「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、抗体における「抗原結合部位」である。ＣＤＲは、様々な用語を用いて定義され得る：（ｉ）ＶＨ内に３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬ内に３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）存在する配列多様性に基づく相補性決定領域（ＣＤＲ）（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｋａｂａｔ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １３２：２１１〜５０，１９７０；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）。（ｉｉ）「超可変領域」、すなわち「ＨＶＲ」又は「ＨＶ」、ＶＨ内に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ内に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）存在し、これは、Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１〜１７，１９８７）により定義される構造において超可変性である抗体可変ドメインの領域を指す。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位についての標準化付番及び定義を提供する。ＣＤＲ、ＨＶ、及びＩＭＧＴの表記間の対応関係については、Ｌｅｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ  Ｃｏｍｐａｒａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：５５〜７７，２００３に記載されている。本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」は、本明細書において別途明示的に記載されない限り、上掲のＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、又はＩＭＧＴにより記載される方法のいずれかにより定義されるＣＤＲを含む。
【００１９】
免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４に更に下位分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちカッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に分類することができる。
【００２０】
「抗原結合性断片」は、親全長抗体の抗原結合性を保持する免疫グロブリン分子の部分を指す。例示的な抗原結合性断片は、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、２及び／若しくは３、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、２及び／若しくは３、重鎖可変領域（ＶＨ）、又は軽鎖可変領域（ＶＬ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ及びＦｖ断片、並びに１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（ｄＡｂ）である。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、合成リンカーを介して１つに連結されることにより様々な種類の一本鎖抗体の設計を形成可能であり、ここでＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対形成するか、又はＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の鎖によって発現される場合には分子間で対形成して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）などの一価の抗原結合部位又は二重特異性抗体を形成する。例えば、国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、同第１９９２／０１０４７号に記載されている。
【００２１】
「モノクローナル抗体」は、抗体重鎖からのＣ末端リシンの除去などの潜在的なよく知られた代替物を除き、それぞれの重鎖及びそれぞれの軽鎖において単一のアミノ酸組成を有する抗体集団を指す。モノクローナル抗体は、２つ以上の異なる抗原又はエピトープに結合する多特異性のモノクローナル抗体以外は典型的には１つの抗原性エピトープに結合する。二重特異性のモノクローナル抗体は、２つの異なる抗原性エピトープに結合する。モノクローナル抗体は、抗体集団内に不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性若しくは多重特異性、又は一価、二価、若しくは多価であり得る。用語モノクローナル抗体には、二重特異性抗体又は三重特異性抗体などの多特異性抗体が含まれる。
【００２２】
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体又は抗原結合性断片を指す（例えば、ヒトＣＤ３８に特異的に結合する単離された抗体は、ヒトＣＤ３８以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。二重特異性抗体の場合、二重特異性抗体は、２つの目的の抗原に特異的に結合し、その２つの目的の抗原以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。「単離された抗体」は、純度８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％などといった高純度に単離された抗体を包含する。
【００２３】
「ヒト化抗体」とは、抗原結合部位がヒト以外の種に由来しかつ可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワーク領域内に意図的に導入された突然変異を含む可能性があることから、かかるフレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい。
【００２４】
「ヒト抗体」とは、フレームワーク及び抗原結合部位の両方がヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域又は定常領域の一部を含む場合、定常領域もヒト起源の配列に由来する。
【００２５】
ヒト抗体は、抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。そのような系の代表的なものには、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及び本明細書に記載されるヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するマウス又はラットなどといったヒト以外の遺伝子導入動物を含む。ヒト抗体は、例えば天然に存在する体細胞突然変異、フレームワーク又は抗原結合部位における意図的な置換の導入、並びにヒト以外の動物におけるクローニング及びＶＤＪ組換えの最中に導入されたアミノ酸変化により、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン配列と比較した場合に、アミノ酸の相違を典型的に含み得る。典型的には、ヒト抗体は、アミノ酸配列において、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一である。いくつかの場合では、ヒト抗体は、例えばＫｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９６：５７〜８６，２０００に記載されるヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３９７：３８５〜９６，２０１０及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載されるファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含有し得る。
【００２６】
抗原結合部位がヒト以外の種に由来する抗体は、ヒト抗体の定義には含まれない。
【００２７】
「組換え」には、組換え法によって調製、発現、作製、又は単離される抗体及びその他のタンパク質を含む。
【００２８】
「エピトープ」とは、抗体が特異的に結合する抗原の部分を指す。エピトープは、典型的には、アミノ酸又は多糖類側鎖のような部位の化学的に活性な（極性、非極性又は疎水性など）表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有し得る。エピトープは、立体配座の空間単位を形成する連続した及び／又は連続していないアミノ酸からなり得る。非連続的なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分のアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みにより三次元空間で近接する。
【００２９】
「多特異性」とは、少なくとも２つの異なる抗原、又は抗原内の２つの異なるエピトープ（例えば、３つ、４つ又は５つの異なる抗原又はエピトープ）と特異的に結合する抗体を指す。
【００３０】
「二重特異性」とは、２つの異なる抗原、又は同じ抗原内の２つの異なるエピトープと特異的に結合する抗体を指す。二重特異性抗体は、その他の関連する抗原に対し交差反応性を有し得る、あるいは２つ以上の異なる抗原間で共有されるエピトープに結合し得る。
【００３１】
「変異体」とは、例えば、置換、挿入、又は欠失のような１つ以上の改変において参照ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドと異なるポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。
【００３２】
「〜と併用される」とは、２つ以上の治療薬が、対象に混合物の状態で一緒に、又はそれぞれ単独の薬剤として同時に、又はそれぞれ単独の薬剤として任意の順番で順次に投与されることを意味する。
【００３３】
「医薬組成物」とは、抗ＣＤ３８抗体とヒアルロニダーゼとを組み合わせることによって得られた生成物を指し、固定組み合わせ及び非固定組み合わせの両方を含む。医薬組成物は、典型的には、医薬的に許容される担体を含む。「固定組み合わせ」とは、抗ＣＤ３８抗体とヒアルロニダーゼを含む単一の医薬組成物が、単一の実体の形態又は単一の用量の形態で同時に投与されることを指す。「非固定組み合わせ」とは、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼの別々の医薬組成物又は単位剤形が、異なる実体として、特定の介在時間の制限なしに同時に、併行的に、又は順次に投与されることを指し、ここで、そのような投与は、対象の体内で２つの化合物の有効なレベルを提供する。
【００３４】
「医薬的に許容される担体」とは、対象に対して毒性のない有効成分以外の医薬組成物中の成分を指す。医薬的に許容される担体は、緩衝液、賦形剤、安定剤又は防腐剤を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「治療する」又は「治療」とは、その目的が、望ましくない生理学的変化又は疾患の進行を遅らせる（減らす）、例えば、腫瘍又は腫瘍細胞が発生又は伝播するのを遅らせることであったり、あるいは、治療の間に有益な又は所望の臨床的結果を提供することであったりする、治療的処置を指す。有益な又は所望の臨床的結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、転移の欠如、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を必要とする対象としては、望ましくない生理学的変化又は疾患を既に有している対象、並びに生理学的変化又は疾患を有しやすい傾向がある対象が含まれる。
【００３６】
「治療的に有効な量」とは、必要とされる用量及び期間において、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。治療的に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって様々であってよい。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせを示す指標の例としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の増殖の停止若しくは鈍化、及び／又は体内の他の場所への癌細胞の転移の不在が挙げられる。
【００３７】
「増殖を阻害する」（例えば、腫瘍細胞に言及する場合）は、治療薬又は治療薬剤の組み合わせの非存在下で同一の腫瘍細胞又は腫瘍組織の増殖と比較して、治療薬又は治療薬の組み合わせ又は薬剤と接触されるときのインビトロ又はインビボでの腫瘍細胞増殖又は腫瘍組織における測定可能な減少を指す。インビトロ又はインビボでの腫瘍細胞又は腫瘍組織の増殖の阻害は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は１００％であり得る。
【００３８】
「ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患」とは、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む、ＣＤ３８を発現する腫瘍細胞の存在によって特徴付けられる血液系悪性疾患を指す。このようなＣＤ３８陽性血液系悪性疾患の例としては、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病並びに成熟Ｂ細胞腫瘍、例えばＢ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（低悪性度、中悪性度及び高悪性度ＦＬを含む）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型、節性及び脾性型）、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、形質細胞腫、多発性骨髄腫、形質細胞白血病、移植後リンパ増殖性障害、軽鎖アミロイドーシス、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病及び未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。
【００３９】
「約」は、当業者によって決定される特定の値についての許容誤差範囲内であることを意味し、これは、値がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する。特定のアッセイ、結果又は実施形態に関連して実施例又は本明細書の他の部分において別途明示的に記載されない限り、「約」は、当該技術分野における慣行に従った１標準偏差内又は最大５％の範囲内のうちのいずれか大きい方を意味する。
【００４０】
医薬組成物
本発明は、抗ＣＤ３８抗体とヒアルロニダーゼを含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸（ＥＣ３．２．１．３５）を分解し、細胞外マトリクス中のヒアルロナンの粘性を低下させることにより組織の透過性を高める酵素である。ｒＨｕＰＨ２０を含むヒアルロニダーゼの酵素活性は、以下に更に説明するように、ｍＬ当たりの単位（Ｕ／ｍＬ）又は特定の製剤における全酵素活性（Ｕ）によって定義することができる。
【００４２】
ｒＨｕＰＨ２０は、組換えヒアルロニダーゼ（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）組換え体）であり、国際公開第２００４／０７８１４０号に記載されている。
【００４３】
酵素活性の１単位（Ｕ）に対する標準定義は、単位時間当たりに所定量の基質の反応を触媒する酵素の量であり、例えば、１分当たり１μｍｏｌｅ又は１ｎｍｏｌの基質である。ヒアルロニダーゼ調製物の活性を判定するための技術は、当該技術分野において既知であり、ヒアルロニダーゼ調製物の活性は、典型的には、ＵＳＰ単位又は単位（以下「単位」）で表される。活性を判定するための例示的な方法は、米国特許第７，７６７，４２９号に記載されている。
【００４４】
ヒアルロニダーゼ活性とは、ヒアルロン酸の開裂を酵素的に触媒する能力を指す。米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＩＩは、ヒアルロニダーゼに関するアッセイを提供しており、ヒアルロニダーゼ活性は、酵素をヒアルロン酸、すなわちヒアルロナン（ＨＡ）と３０分間３７℃にて反応させた後に残存する高分子量のＨＡ基質の量を測定することにより、間接的に判定されている。（ＵＳＰ  ＸＸＩＩ−ＮＦ  ＸＶＩＩ（１９９０）６４４−６４５  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．））。参照標準溶剤は、任意のヒアルロニダーゼの相対的活性（単位）を確定するためのアッセイにおいて使用することができる。可溶性ｒＨｕＰＨ２０などのヒアルロニダーゼのヒアルロニダーゼ活性を判定するためのインビトロアッセイは、当該技術分野において既知であり、本明細書に記載されている。例示的なアッセイとしては、開裂していないヒアルロン酸が血清アルブミンと結合したときに形成される不溶性沈殿物を検出することにより、ヒアルロニダーゼによるヒアルロン酸の開裂を間接的に測定する後述の微小濁度（microturbidity）アッセイ（例えば、実施例３参照）が挙げられる。参照基準は、例えば、試験されているヒアルロニダーゼの活性（単位）を判定するための標準曲線を生成するために使用することができる。
【００４５】
医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体療法を必要とする対象、例えば、癌（例えば、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患）を有する対象への抗ＣＤ３８抗体の皮下投与に有用である。特定の理論に束縛されるものではないが、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与は、抗ＣＤ３８抗体の静脈内投与と比較すると、注入に伴う反応が減少し、奏功率の改善を達成し得る。
【００４６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固定組み合わせである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非固定組み合わせである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ又は約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，０００Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，０００Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０Ｕ／ｍＬ〜約２，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００Ｕ／ｍＬ〜約２，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，０００Ｕ／ｍＬ〜約２，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００Ｕ／ｍＬ、約６００Ｕ／ｍＬ、約７００Ｕ／ｍＬ、約８００Ｕ／ｍＬ、約９００Ｕ／ｍＬ、約１，０００Ｕ／ｍＬ、約１，１００Ｕ／ｍＬ、約１，２００Ｕ／ｍＬ、約１，３００Ｕ／ｍＬ、約１，４００Ｕ／ｍＬ、約１，５００Ｕ／ｍＬ、約１，６００Ｕ／ｍＬ、約１，７００Ｕ／ｍＬ、約１，８００Ｕ／ｍＬ、約１，９００Ｕ／ｍＬ、約２，０００Ｕ／ｍＬ、約２，１００Ｕ／ｍＬ、約２，２００Ｕ／ｍＬ、約２，３００Ｕ／ｍＬ、約２，４００Ｕ／ｍＬ、約２，５００Ｕ／ｍＬ、約２，６００Ｕ／ｍＬ、約２，７００Ｕ／ｍＬ、約２，８００Ｕ／ｍＬ、約２，９００Ｕ／ｍＬ、約３，０００Ｕ／ｍＬ、約３，１００Ｕ／ｍＬ、約３，２００Ｕ／ｍＬ、約３，３００Ｕ／ｍＬ、約３，４００Ｕ／ｍＬ、約３，５００Ｕ／ｍＬ、約３，６００Ｕ／ｍＬ、約３，７００Ｕ／ｍＬ、約３，８００Ｕ／ｍＬ、約３，９００Ｕ／ｍＬ、約４，０００Ｕ／ｍＬ、約４，１００Ｕ／ｍＬ、約４，２００Ｕ／ｍＬ、約４，３００Ｕ／ｍＬ、約４，４００Ｕ／ｍＬ、約４，５００Ｕ／ｍＬ、約４，６００Ｕ／ｍＬ、約４，７００Ｕ／ｍＬ、約４，８００Ｕ／ｍＬ、約４，９００Ｕ／ｍＬ又は約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，２００ｍｇ〜約２，４００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，２００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，２００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，４００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，２００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，４００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３，５００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００８７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４，５００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７５０Ｕ〜約７５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７，５００Ｕ〜約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７，５００Ｕ、約８，０００Ｕ、約８，５００Ｕ、約９，０００Ｕ、約１０，０００Ｕ、約１５，０００Ｕ、約２０，０００Ｕ、約２１，０００Ｕ、約２２，０００Ｕ、約２３，０００Ｕ、約２４，０００Ｕ、約２５，０００Ｕ、約２６，０００Ｕ、約２７，０００Ｕ、約２８，０００Ｕ、約２９，０００Ｕ、約３０，０００Ｕ、約３１，０００Ｕ、約３２，０００Ｕ、約３３，０００Ｕ、約３４，０００Ｕ、約３５，０００Ｕ、約３６，０００Ｕ、約３７，０００Ｕ、約３８，０００Ｕ、約３９，０００Ｕ、約４０，０００Ｕ、約４１，０００Ｕ、約４２，０００Ｕ、約４３，０００Ｕ、約４４，０００Ｕ、約４５，０００Ｕ、約４６，０００Ｕ、約４７，０００Ｕ、約４８，０００Ｕ、約４９，０００Ｕ、約５０，０００Ｕ、約５５，０００Ｕ、約６０，０００Ｕ、約６５，０００Ｕ、約７０，０００Ｕ又は約７５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【００９７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，４００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，４００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，２００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，２００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、配列番号２２のアミノ酸配列を有するｒＨｕＰＨ２０である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に少なくとも結合する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号６、７、８、９、１０及び１１の、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む。
【０１１８】
配列番号２
ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ
【０１１９】
配列番号３
ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ
【０１２０】
配列番号４
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡ
ＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫ
ＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１２１】
配列番号５
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤ
ＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱ
ＧＴＫＶＥＩＫ
【０１２２】
配列番号６
ＳＦＡＭＳ
【０１２３】
配列番号７
ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
【０１２４】
配列番号８
ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ
【０１２５】
配列番号９
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
【０１２６】
配列番号１０
ＤＡＳＮＲＡＴ
【０１２７】
配列番号１１
ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ
【０１２８】
配列番号１２
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０１２９】
配列番号１３
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【０１３０】
本発明の医薬組成物及び方法において使用され得る他の例示的な抗ＣＤ３８抗体としては、
米国特許第７，８２９，６９３号に記載される、それぞれ配列番号１４及び１５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むｍＡｂ００３（ｍＡｂ００３のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る）；
米国特許第７，８２９，６９３号に記載される、それぞれ配列番号１６及び１７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むｍＡｂ０２４（ｍＡｂ０２４のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る）；
米国特許第８，０８８，８９６号に記載される、それぞれ配列番号１８及び１９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むＭＯＲ−２０２（ＭＯＲ−０３０８７）（ＭＯＲ−２０２のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る）；又は
米国特許第８，１５３，７６５号に記載される、それぞれ配列番号２０及び２１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むイサツキシマブ（イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る）が挙げられる。
【０１３１】
配列番号１４
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＦＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＶＩＰＦＬＧＩＡＮＳＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＤＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＤＩＡＡＬＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳ
【０１３２】
配列番号１５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０１３３】
配列番号１６
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＨＤＳＤＡＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＦＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＶＧＷＧＳＲＹＷＹＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１３４】
配列番号１７
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＧＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
【０１３５】
配列番号１８
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１３６】
配列番号１９
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ
【０１３７】
配列番号２０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＡＫＰＧＴＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＷＭＱＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴ
ＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＫＴＶＹＭＨＬＳＳＬＡＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＤ
ＹＹＧＳＮＳＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
【０１３８】
配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＳＨＬＳＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳ
ＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧ
ＧＴＫＬＥＩＫ
【０１３９】
本発明の医薬組成物において使用され得る他の例示的な抗ＣＤ３８抗体としては、国際公開第０５／１０３０８３号、同第０６／１２５６４０号、同第０７／０４２３０９号、同第０８／０４７２４２号、又は同第１４／１７８８２０号に記載されているものがある。
【０１４０】
本発明の医薬組成物において使用され得る例示的な抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。ダラツムマブは、それぞれ配列番号４及び５に示される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列及び軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、それぞれ配列番号６、７及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号９、１０及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＩｇＧ１／κサブタイプのものであり、米国特許第７，８２９，６９３号に記載されている。ダラツムマブ重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１２に示され、軽鎖のアミノ酸最列は、配列番号１３に示されている。
【０１４１】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体と、配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物を提供する。
【０１４２】
本発明はまた、それぞれ配列番号６、７及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３並びにそれぞれ配列番号９、１０及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体と、配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物を提供する。
【０１４３】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕ〜４５，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物を提供する。
【０１４４】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物を提供する。
【０１４５】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物を提供する。
【０１４６】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物を提供する。
【０１４７】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物を提供する。
【０１４８】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物を提供する。
【０１４９】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物を提供する。
【０１５０】
配列番号２２
ＭＧＶＬＫＦＫＨＩＦＦＲＳＦＶＫＳＳＧＶＳＱＩＶＦＴＦＬＬＩＰＣＣＬＴＬＮＦＲＡＰＰＶＩＰＮＶＰＦＬＷＡＷＮＡＰＳＥＦＣＬＧＫＦＤＥＰＬＤＭＳＬＦＳＦＩＧＳＰＲＩＮＡＴＧＱＧＶＴＩＦＹＶＤＲＬＧＹＹＰＹＩＤＳＩＴＧＶＴＶＮＧＧＩＰＱＫＩＳＬＱＤＨＬＤＫＡＫＫＤＩＴＦＹＭＰＶＤＮＬＧＭＡＶＩＤＷＥＥＷＲＰＴＷＡＲＮＷＫＰＫＤＶＹＫＮＲＳＩＥＬＶＱＱＱＮＶＱＬＳＬＴＥＡＴＥＫＡＫＱＥＦＥＫＡＧＫＤＦＬＶＥＴＩＫＬＧＫＬＬＲＰＮＨＬＷＧＹＹＬＦＰＤＣＹＮＨＨＹＫＫＰＧＹＮＧＳＣＦＮＶＥＩＫＲＮＤＤＬＳＷＬＷＮＥＳＴＡＬＹＰＳＩＹＬＮＴＱＱＳＰＶＡＡＴＬＹＶＲＮＲＶＲＥＡＩＲＶＳＫＩＰＤＡＫＳＰＬＰＶＦＡＹＴＲＩＶＦＴＤＱＶＬＫＦＬＳＱＤＥＬＶＹＴＦＧＥＴＶＡＬＧＡＳＧＩＶＩＷＧＴＬＳＩＭＲＳＭＫＳＣＬＬＬＤＮＹＭＥＴＩＬＮＰＹＩＩＮＶＴＬＡＡＫＭＣＳＱＶＬＣＱＥＱＧＶＣＩＲＫＮＷＮＳＳＤＹＬＨＬＮＰＤＮＦＡＩＱＬＥＫＧＧＫＦＴＶＲＧＫＰＴＬＥＤＬＥＱＦＳＥＫＦＹＣＳＣＹＳＴＬＳＣＫＥＫＡＤＶＫＤＴＤＡＶＤＶＣＩＡＤＧＶＣＩＤＡＦＬＫＰＰＭＥＴＥＥＰＱＩＦＹＮＡＳＰＳＴＬＳＡＴＭＦＩＶＳＩＬＦＬＩＩＳＳＶＡＳＬ
【０１５１】
本発明の医薬組成物において使用される抗ＣＤ３８抗体は、例えば、ファージ提示ライブラリから新たに選択されてもよく、このファージは、ヒト免疫グロブリン又はその部分（例えば、Ｆａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は対をなさない若しくは対をなす抗体可変領域）を発現するよう遺伝子操作を受けている（Ｋｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９６：５７〜８６，２０００；Ｋｒｅｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈ  ２５４：６７〜８４，２００１；Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：３０９〜３１４，１９９６；Ｓｈｅｅｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＩＴＡＳ（ＵＳＡ）９５：６１５７〜６１６２，１９９８；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２７：３８１，１９９１；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２２：５８１，１９９１）。ＣＤ３８結合可変ドメインは、例えば、Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．３９７：３８５〜９６，２０１０及び国際公開第０９／０８５４６２号）に記載されるバクテリオファージｐＩＸ被覆タンパク質との融合タンパク質として抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージ提示ライブラリから単離され得る。抗体ライブラリをヒトＣＤ３８細胞外ドメインへの結合についてスクリーニングして、得られた陽性クローンの特徴付けを更に行い、Ｆａｂはクローンライセートから単離され、その後全長抗体としてクローニングすることができる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージ提示法は、当技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第５，２２３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、同第５，５７１，６９８号、同第５，４２７，９０８号、同第５，５８０，７１７号、同第５，９６９，１０８号、同第６，１７２，１９７号、同第５，８８５，７９３号、同第６，５２１，４０４号、同第６，５４４，７３１号、同第６，５５５，３１３号、同第６，５８２，９１５号及び同第６，５９３，０８１号を参照のこと。
【０１５２】
抗体は、周知のインビトロ法を用いて、ＣＤ３８への結合に関して、参照抗体、例えば配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体との競合について評価することができる。例示的な方法では、ＣＤ３８を組換えにより発現するＣＨＯ細胞を非標識参照抗体と４℃で１５分インキュベートした後、過剰量の蛍光標識した試験抗体と４℃で４５分インキュベートすることができる。ＰＢＳ／ＢＳＡ中での洗浄後、常法を用いてフローサイトメトリーにより蛍光を測定することができる。別の例示的な方法においては、ヒトＣＤ３８の細胞外部分が、ＥＬＩＳＡプレートの表面上にて被覆され得る。過剰の非標識参照抗体を、約１５分間添加し、その後ビオチン化試験抗体を添加することができる。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で洗浄後、試験ビオチン化抗体の結合を、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ストレプトアビジンと、標準的な方法を用いて検出されたシグナルとを用いて検出し得る。競合アッセイにおいて、参照抗体が標識され、試験抗体が標識されない場合があるということは、容易に明らかである。参照抗体が試験抗体の結合を阻害するか、又は試験抗体が参照抗体の結合を少なくとも８０％、例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％阻害する場合、試験抗体は参照抗体と競合する。試験抗体のエピトープは、例えば、ペプチドマッピングにより、又は既知の方法を用いる水素／重水素保護アッセイにより、又は結晶構造判定により、更に定義され得る。
【０１５３】
ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する抗体は、例えば、標準的な方法及び本明細書に記載される方法を用いて、マウスを、配列番号２及び３に示したアミノ酸配列を有するペプチドで免疫化し、得られた抗体をこれらのペプチドとの結合に関して、例えばＥＬＩＳＡ又は突然変異誘発実験を用いて特徴付けることによって生成することができる。
【０１５４】
本発明はまた、
ａ．配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ．配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ．配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ．配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬのＨＣＤＲ１配列、ＨＣＤＲ２配列、ＨＣＤＲ３配列、ＬＣＤＲ１配列、ＬＣＤＲ２配列及びＬＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ３８抗体と、配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
本発明はまた、
ａ．配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ．配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ．配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ．配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体と、配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体を更に含む。例示的な医薬的に許容される担体は、生理学的に適合性の溶剤、分散媒体、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などであり、例えば、塩、緩衝液、抗酸化剤、糖類、水性若しくは非水性担体、防腐剤、湿潤剤、界面活性剤若しくは乳化剤、又はそれらの組み合わせである。
【０１５７】
使用され得る例示的な緩衝液は、酢酸、クエン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、炭酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、ホウ酸、トリス緩衝剤、ＨＥＰＰＳＯ及びＨＥＰＥＳである。
【０１５８】
使用され得る例示的な抗酸化剤は、アスコルビン酸、メチオニン、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、レシチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール及び酒石酸である。
【０１５９】
使用され得る例示的なアミノ酸は、ヒスチジン、イソロイシン、メチオニン、グリシン、アルギニン、リシン、Ｌ−ロイシン、トリロイシン、アラニン、グルタミン酸、Ｌ−スレオニン及び２−フェニルアミンである。
【０１６０】
使用され得る例示的な界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート−２０又はポリソルベート−８０）；ポリオキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；オクチル配糖体ナトリウム（sodium octyl glycoside）；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−又はステアリル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−又はステアリル−サルコシン；リノレイル−、ミリスチル−又はセチル−ベタイン；ラウロアミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノレアミドプロピル−、ミリストアミドプロピル−、パルミドプロピル−又はイソステアラミドプロピル−ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリストアミドプロピル−、パルミドプロピル−又はイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン；ナトリウム＝メチルココイル−又はジナトリウム＝メチルオレイル−タウレート；並びにＭＯＮＡＱＵＡ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．））、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、ＰＦ６８など）である。
【０１６１】
使用され得る例示的な防腐剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はそれらの混合物である。
【０１６２】
使用され得る例示的な糖類は、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール（sylitol）、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール又はイソマルツロースなどの、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖である。
【０１６３】
使用され得る例示的な塩は、酸付加塩及び塩基付加塩である。酸付加塩としては、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無毒性無機酸由来、並びに、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸類などの無毒性有機酸由来のものが挙げられる。塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属由来、並びに、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの非毒性有機アミン類由来のものが挙げられる。例示的な塩は、塩化ナトリウムである。
【０１６４】
医薬組成物中の医薬的に許容される担体（単数又は複数）の量は、担体（単数又は複数）の活性及び製剤の所望の特性、例えば安定性及び／又は最小酸化に基づいて実験的に決定され得る。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酢酸を含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度の酢酸を含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度の酢酸を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ又は約５０ｍＭの濃度の酢酸を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍＭの濃度の酢酸を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍＭ〜約８０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ又は約１００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、糖類を含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、糖類は、スクロースである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、糖類は、ソルビトールである。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、糖類は、マンニトールである。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約５００ｍＭの濃度の糖類を含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約４５０ｍＭの濃度の糖類を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約４００ｍＭの濃度の糖類を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約３５０ｍＭの濃度の糖類を含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ〜約３５０ｍＭの濃度の糖類を含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度の糖類を含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３１０ｍＭ、約３２０ｍＭ、約３３０ｍＭ、約３４０ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３６０ｍＭ、約３７０ｍＭ、約３８０ｍＭ、約３９０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４１０ｍＭ、約４２０ｍＭ、約４３０ｍＭ、約４４０ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４６０ｍＭ、約４７０ｍＭ、約４８０ｍＭ、約４９０ｍＭ又は約５００ｍＭの濃度の糖類を含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、マンニトールを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ〜約１８０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２０ｍＭ〜約１６０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ、約１０５ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１１５ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１５５ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１６５ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１７５ｍＭ又は約１８０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１４０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリソルベートを含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）を含む。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）を含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０８％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）を含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）を含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ、０．０２％ｗ／ｖ、０．０３％ｗ／ｖ、０．０４％ｗ／ｖ、０．０５％ｗ／ｖ、０．０６％ｗ／ｖ、０．０７％ｗ／ｖ、０．０８％ｗ／ｖ、０．０９％ｗ／ｖ又は０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）を含む。
【０１９７】
本発明はまた、
ｐＨ約５．５の、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのマンニトール及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｐＨ６．５の、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ−メチオニン、０．０２％のポリソルベート８０中の、約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物を提供する。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非固定組み合わせである。
【０２００】
本発明はまた、
ｐＨ約５．５の、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのマンニトール及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｐＨ６．５の、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ−メチオニン、０．０２％のポリソルベート８０中の、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物を提供する。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非固定組み合わせである。
【０２０３】
本発明はまた、
ｐＨ約５．５の、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのマンニトール及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｐＨ６．５の、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ−メチオニン、０．０２％のポリソルベート８０中の、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物を提供する。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非固定組み合わせである。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒスチジンを含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ〜約３０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ〜約１０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、約２５ｍＭ、約２６ｍＭ、約２７ｍＭ、約２８ｍＭ、約２９ｍＭ、約３０ｍＭ、約３１ｍＭ、約３２ｍＭ、約３３ｍＭ、約３４ｍＭ、約３５ｍＭ、約３６ｍＭ、約３７ｍＭ、約３８ｍＭ、約３９ｍＭ、約４０ｍＭ、約４１ｍＭ、約４２ｍＭ、約４３ｍＭ、約４４ｍＭ、約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ又は約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約５００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約４５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約４００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約３５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ〜約３５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３１０ｍＭ、約３２０ｍＭ、約３３０ｍＭ、約３４０ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３６０ｍＭ、約３７０ｍＭ、約３８０ｍＭ、約３９０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４１０ｍＭ、約４２０ｍＭ、約４３０ｍＭ、約４４０ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４６０ｍＭ、約４７０ｍＭ、約４８０ｍＭ、約４９０ｍＭ又は約５００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約５００ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約４５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約４００ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約３５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ〜約３５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３１０ｍＭ、約３２０ｍＭ、約３３０ｍＭ、約３４０ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３６０ｍＭ、約３７０ｍＭ、約３８０ｍＭ、約３９０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４１０ｍＭ、約４２０ｍＭ、約４３０ｍＭ、約４４０ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４６０ｍＭ、約４７０ｍＭ、約４８０ｍＭ、約４９０ｍＭ又は約５００ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４００ｍＭの濃度のスクロースを含む。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、メチオニンを含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２．５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１／７ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．９ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２／３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ又は約５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ５．０〜６．０である。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ５．３〜５．８である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ５．５である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ５．６である。
【０２５７】
本発明はまた、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
約５ｍＭ〜約５０ｍＭのヒスチジンと、
約５０ｍＭ〜約４００ｍＭのソルビトールと、を含む医薬組成物を提供する。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０２５９】
本発明はまた、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
約５ｍＭ〜約５０ｍＭのヒスチジンと、
約５０ｍＭ〜約４００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．１％のＰＳ−２０と、
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２．５ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含む医薬組成物を提供する。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０２６１】
本発明はまた、
約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、を含む医薬組成物を提供する。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０を更に含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンを更に含む。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭのスクロースを更に含む。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
それぞれ配列番号６、７、８、９、１０及び１１のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬ、並びに／又は
それぞれ配列番号１２及び１３の重鎖及び軽鎖を含む。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
それぞれ配列番号１４及び１５のＶＨ及びＶＬ、
それぞれ配列番号１６及び１７のＶＨ及びＶＬ、
それぞれ配列番号１８及び１９のＶＨ及びＶＬ、又は
それぞれ配列番号２０及び２１のＶＨ及びＶＬを含む。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）を含む。
【０２６９】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
約５ｍＭ〜約５０ｍＭのヒスチジンと、
約５０ｍＭ〜約４００ｍＭのソルビトールと、を含む医薬組成物を提供する。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０２７１】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
約５ｍＭ〜約５０ｍＭのヒスチジンと、
約５０ｍＭ〜約４００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．１％のＰＳ−２０と、
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２．５ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含む医薬組成物を提供する。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０２７３】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含む医薬組成物を提供する。
【０２７４】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物を提供する。
【０２７５】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物を提供する。
【０２７６】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物を提供する。
【０２７７】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物を提供する。
【０２７８】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０２％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物を提供する。
【０２７９】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０６％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物を提供する。
【０２８０】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５０Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物を提供する。
【０２８１】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物を提供する。
【０２８２】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物を提供する。
【０２８３】
本発明はまた、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物を提供する。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固定組み合わせである。
【０２８５】
インビボ投与に使用するための製剤は、概して無菌である。無菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に実現され得る。
【０２８６】
本発明の医薬組成物は、公知の方法で調製することができる。例えば、医薬組成物は、例えば、注射に従来的に使用されている無菌水性媒体又は油性媒体中で、抗ＣＤ３８抗体を溶解、懸濁又は乳化することによって調製することができる。
【０２８７】
投与
本発明の医薬組成物は、非固定組み合わせとして投与することができる。
【０２８８】
本発明の医薬組成物はまた、固定組み合わせ、例えば単位剤形（又は投与単位形態）として投与することができる。固定組み合わせは、投与の容易さ及び投与量の均一性において有利であり得る。
【０２８９】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕ〜約７５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含む、単位剤形を提供する。
【０２９０】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約４，０００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕ〜約７５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含む、単位剤形を提供する。
【０２９１】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約２，４００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含む、単位剤形を提供する。
【０２９２】
本発明はまた、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含む、単位剤形を提供する。
【０２９３】
本発明はまた、
配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００Ｕ〜約７５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖの濃度のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、単位剤形を提供する。
【０２９４】
本発明はまた、
配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約２，４００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖの濃度のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、単位剤形を提供する。
【０２９５】
本発明はまた、
配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖの濃度のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、単位剤形を提供する。
【０２９６】
本発明はまた、
配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖの濃度のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、単位剤形を提供する。
【０２９７】
本発明はまた、
配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖの濃度のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、単位剤形を提供する。
【０２９８】
本発明はまた、
配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖの濃度のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、単位剤形を提供する。
【０２９９】
本発明の医薬組成物は、約８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１１０ｍＬ又は１２０ｍＬの総体積で投与することができる。
【０３００】
本発明の医薬組成物は、約１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１７ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ、２０ｍＬ、２５ｍＬ、３０ｍＬ、３５ｍＬ、４０ｍＬ、４５ｍＬ、５０ｍＬ、５５ｍＬ、６０ｍＬ、６５ｍＬ、７０ｍＬ、７５ｍＬ、８０ｍＬ、８５ｍＬ、９０ｍＬ、９５ｍＬ、１００ｍＬ、１０５ｍＬ、１１０ｍＬ、１１５ｍＬ又は１２０ｍＬの総体積で投与することができる。
【０３０１】
本発明の医薬組成物は、約１０ｍＬの総体積で投与することができる。
【０３０２】
本発明の医薬組成物は、約１５ｍＬの総体積で投与することができる。
【０３０３】
本発明の医薬組成物は、約２０ｍＬの総体積で投与することができる。
【０３０４】
投与の総体積は、典型的には、非固定組み合わせと比較して、固定組み合わせの方がより小さくてもよい。
【０３０５】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を含む容器を提供する。
【０３０６】
本発明はまた、本発明の単位剤形を含む容器を提供する。
【０３０７】
容器は、バイアル、カートリッジ、注射器、プレフィルド注射器又は使い捨てペンであってもよい。
【０３０８】
本発明の医薬組成物の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月後に、又はそれ以上後に繰り返すことができる。治療過程を繰り返すことも可能であり、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であるか、又は異なる用量であってもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、週１回を８週間、その後に２週に１回を１６週間、その後に４週に１回投与することができる。
【０３０９】
本発明の医薬組成物は、皮下投与することができる。
【０３１０】
本発明の医薬組成物は、腹部に皮下投与することができる。
【０３１１】
皮下投与は、デバイスを使用して達成され得る。デバイスは、注射器、プレフィルド注射器、使い捨て又は再使用可能なオートインジェクタ、ペンインジェクタ、パッチインジェクタ、装着式インジェクタ、又は皮下注入セットを有する携帯型注射器注入ポンプであってもよい。
【０３１２】
非固定組み合わせに関しては、混合物を対象に投与する前に、ｐＨ５．５の、２５ｍＭの酢酸ナトリウム、６０ｍＭの塩化ナトリウム、１４０ｍＭのＤ−マンニトール、０．０４％のポリソルベート２０中の、２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を、ｐＨ６．５の、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ−メチオニン、０．０２％のポリソルベート−８０中の、１ｍｇ／ｍＬ（７５〜１５０ｋＵ／ｍＬ）のｒＨｕＰＨ２０と混合してもよい。
【０３１３】
本発明の医薬組成物はまた、癌の進行リスクを低下させ、癌の進行におけるイベントの発生の開始を遅延させ、かつ／又は癌が寛解した際の再発リスクを低下させるために、予防的に投与されてもよい。これは、他の生物学的要因のために、存在することが知られている腫瘍の位置を特定することが難しい患者において特に有用であり得る。
【０３１４】
治療方法
本発明はまた、癌を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、本発明の医薬組成物を、癌を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、癌は、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患である。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、多発性骨髄腫である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、非ホジキンリンパ腫である。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、バーキットリンパ腫（ＢＬ）である。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）である。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患は、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【０３２５】
Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の例は、リンパ腫様肉芽腫症、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、重鎖病（γ、μ、及びａ病を含む）、免疫抑制薬による治療によって誘発されるリンパ腫、例えばサイクロスポリン誘発性リンパ腫及びメトトレキサート誘発性リンパ腫である。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍である。
【０３２７】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、抗ＣＤ３８抗体とヒアルロニダーゼを含む医薬組成物を、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与することを含み、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、方法を提供する。
【０３２８】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体と、配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物を、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与することを含み、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、方法を提供する。
【０３２９】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕ〜４５，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物を、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、方法を提供する。
【０３３０】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物を、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、方法を提供する。
【０３３１】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，２００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を含む医薬組成物を、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、方法を提供する。
【０３３２】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、方法を提供する。
【０３３３】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約１，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕの配列番号２２のヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と、を、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである、方法を提供する。
【０３３４】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体と、ヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、非固定組み合わせである、方法を提供する。
【０３３５】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、
ｐＨ約５．５の、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０のマンニトール及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｐＨ６．５の、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ−メチオニン、０．０２％のポリソルベート−８０中の、約３０，０００Ｕ〜約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非固定組み合わせである。
【０３３８】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、
ｐＨ約５．５の、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０のマンニトール及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｐＨ６．５の、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ−メチオニン、０．０２％のポリソルベート−８０中の、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非固定組み合わせである。
【０３４１】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、
ｐＨ約５．５の、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０のマンニトール及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む約２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｐＨ６．５の、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ−メチオニン、０．０２％のポリソルベート−８０中の、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非固定組み合わせである。
【０３４４】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体と、ヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、固定組み合わせである、方法を提供する。
【０３４５】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
約５ｍＭ〜約５０ｍＭのヒスチジンと、
約５０ｍＭ〜約４００ｍＭのソルビトールと、を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０３４７】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
約５ｍＭ〜約５０ｍＭのヒスチジンと、
約５０ｍＭ〜約４００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．１％のＰＳ−２０と、
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２．５ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０３４９】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５０Ｕ／ｍＬ〜約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０３５１】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０３５３】
本発明はまた、ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、
それぞれ配列番号４及び５のＶＨ及びＶＬを含む約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。
【０３５５】
本発明の医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体は、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、又はＣＤ３８酵素活性の調節によって、ＣＤ３８発現腫瘍細胞の殺傷を誘発することができる。本発明の医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体はまた、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞増殖を誘発することによって、かつ／又は、骨髄由来サプレッサ細胞（ＭＤＳＣ）及び調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）により媒介される炎症反応の抑制を緩和することによって、抗ＣＤ３８抗体の免疫調節性の作用により、抗腫瘍効果を媒介することができる。
【０３５６】
「抗体依存性細胞傷害」、「抗体依存性細胞介在性細胞傷害」、又は「ＡＤＣＣ」は、エフェクター細胞で発現されるＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）を介し、抗体被覆標的細胞の、ナチュラルキラー細胞、単球、マクロファージ、及び好中球などの溶解活性を有するエフェクター細胞との相互作用に基づき、細胞死を誘導する機構である。例えば、ＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩａを発現し、一方単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃｖＲＩＩＩａを発現する。ＣＤ３８発現細胞などの抗体被覆標的細胞の死滅は、膜孔形成タンパク質及びプロテアーゼの分泌を通してのエフェクター細胞活性の結果として生じる。ＣＤ３８と特異的に結合する抗体のＡＤＣＣ活性を評価するために、抗体を、免疫エフェクター細胞と組み合わせてＣＤ３８発現細胞に添加することができるが、これらが抗原抗体複合体によって活性化されると、標的細胞の細胞溶解をもたらし得る。細胞溶解は、通常、溶解した細胞からの標識（例えば、放射性基質、蛍光染料、又は天然の細胞内タンパク質）の放出によって検出される。そのようなアッセイ用のエフェクター細胞の例としては、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びＮＫ細胞が挙げられる。例示的な標的細胞としては、ＣＤ３８を発現するＴｒｅｇ又はＭＤＳＣが挙げられる。例示的なアッセイにおいて、標的細胞は、２０μキュリーの５１Ｃｒによって２時間にわたり標識化され、広範囲で洗浄される。標的細胞の細胞濃度は、１×１０６個／ｍＬに調整され得るが、抗ＣＤ３８抗体は様々な濃度で添加される。アッセイは、エフェクター対標的細胞の比４０：１で標的細胞を添加することにより開始される。３７℃で３時間にわたるインキュベーション後、アッセイは遠心分離により停止され、溶解した細胞からの５１Ｃｒの放出を、シンチレーション計数管内で測定する。細胞傷害性のパーセンテージは、３％の過塩素酸を標的細胞に添加することにより誘発され得る最大溶解パーセントとして計算され得る。
【０３５７】
「抗体依存性細胞貪食作用」（「ＡＤＣＰ」）とは、例えばマクロファージ又は樹状細胞などの貪食細胞による取り込みを通じ、抗体被覆標的細胞を排除する機構を指す。ＡＤＣＰは、ＣＤ３８を発現するＴｒｅｇ又はＭＤＳＣを、ＧＦＰ又は他の標識された分子を発現するように遺伝子操作された標的細胞として用いることによって、評価することができる。エフェクター対標的細胞の比は、例えば４：１とすることができる。エフェクター細胞は、標的細胞と共に４時間にわたり、抗ＣＤ３８抗体と共に又はそれなしでインキュベートされ得る。インキュベーション後、細胞は、Ａｃｃｕｔａｓｅを用い剥離できる。マクロファージは、蛍光標識に結合した抗ＣＤ１１ｂ抗体及び抗ＣＤ１４抗体により識別され得るが、貪食作用の割合（％）は、標準的な方法を用いて、ＣＤ１１＋及びＣＤ１４＋マクロファージにおけるＧＦＰ蛍光の割合（％）に基づいて決定され得る。
【０３５８】
「補体依存性細胞傷害」又は「ＣＤＣ」は、標的結合抗体のＦｃエフェクタードメインが補体成分Ｃ１ｑに結合してこれを活性化し、かかる補体成分Ｃ１ｑが次に補体カスケードを活性化して標的細胞の細胞死を導く、細胞死を誘導する機構を指す。補体の活性化はまた、標的細胞表面に対する補体成分の沈着を生じさせて、白血球への補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によって、ＡＤＣＣを容易にする。
【０３５９】
ＡＤＣＣを誘発するためにモノクローナル抗体が有する能力は、それらのオリゴ糖成分を遺伝子操作することによって増強させることができる。ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ３は、Ａｓｎ２９７において、Ｎ−グリコシル化される。ここで、グリカンの大部分は、周知の二分岐Ｇ０、Ｇ０Ｆ、Ｇ１、Ｇ１Ｆ、Ｇ２、又はＧ２Ｆの形態にある。遺伝子操作されていないＣＨＯ細胞により生成される抗体は、典型的には、少なくとも約８５％のグリカンフコース含量を有する。Ｆｃ領域に結合した二分岐の複合体型オリゴ糖からのコアフコースの除去は、抗原結合又はＣＤＣ活性を変更することなく、改善されたＦｃγＲＩＩＩａ結合を介して抗体のＡＤＣＣを増強する。このようなｍＡｂｓは、培地の重量オスモル濃度の制御（Ｋｏｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６４：２４９〜６５，２０１２）、変異体ＣＨＯ系Ｌｅｃ１３の宿主細胞系としての適用（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：２６７３３〜２６７４０，２００２）、変異体ＣＨＯ系ＥＢ６６の宿主細胞系としての適用（Ｏｌｉｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＡｂｓ；２（４），２０１０、印刷に先立って電子公開、ＰＭＩＤ：２０５６２５８２）、ラットハイブリドーマ細胞株ＹＢ２／０の宿主細胞株としての適用（Ｓｈｉｎｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：３４６６〜３４７３，２００３）、α  １，６−フコシルトランスフェラーゼ（ＦＵＴ８）遺伝子に対して特異的な低分子干渉ＲＮＡの導入（Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ８８：９０１〜９０８，２００４）、あるいはβ−１，４−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ及びゴルジα−マンノシダーゼＩＩ又は強力なα−マンノシダーゼＩ阻害物質のキフネンシンの共発現（Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１：５０３２〜５０３６，２００６、Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ  ９３：８５１〜８６１，２００６、Ｘｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ  ９９；６５２〜６５，２００８）などの、Ｆｃオリゴ糖の二分岐複合型を有する比較的高度に脱フコシル化された抗体の効果的な発現につながることが報告されている様々な方法を用いて得ることができる。本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付けされた、あらゆる実施形態のうちのいくつかの実施形態において用いられる抗ＣＤ３８抗体によって誘発されるＡＤＣＣはまた、抗体Ｆｃにおけるある特定の置換によって増強されてもよい。例示的な置換は、例えば、米国特許第６，７３７，０５６号に記載されたように、アミノ酸位置２５６、２９０、２９８、３１２、３５６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、又は４３０（ＥＵインデックスに従った残基番号付け）における置換である。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、抗体Ｆｃにおける置換を含む。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、抗体Ｆｃにおいて、アミノ酸位置２５６、２９０、２９８、３１２、３５６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、又は４３０（ＥＵインデックスに従った残基番号付け）における置換を含む。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約０％〜約１５％の、例えば、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を有する。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約５０％、４０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を有する。
【０３６４】
Ｆｃ中の置換及び減少したフコース含量は、ＣＤ３８と特異的に結合する抗体のＡＤＣＣ活性を増強することができる。
【０３６５】
「フコース含量」とは、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコース単糖類の量を意味する。フコースの相対量は、全糖構造に対するフコース含有構造の割合である。これらの糖構造は、複数の方法、例えば、１）国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるように、Ｎ−グリコシダーゼＦ処理試料のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（例えば、複合体、ハイブリッド、並びに糖構造及び高マンノース構造）の使用、２）Ａｓｎ２９７グリカンの酵素放出、その後の誘導体化、並びに蛍光検出を備えたＨＰＬＣ（ＵＰＬＣ）及び／又はＨＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）による検出／定量、３）第１のＧｌｃＮＡｃ単糖類と第２のＧｌｃＮＡｃ単糖類との間を切断し、フコースを第１のＧｌｃＮＡｃに結合させる、Ｅｎｄｏ  Ｓ又は他の酵素によるＡｓｎ２９７のグリカンの処理を伴うか又はこの処理なしでの、天然又は還元ｍＡｂのインタクトプロテイン分析、４）酵素を用いた消化（例えば、トリプシン又はエンドペプチダーゼＬｙｓ−Ｃ）による、ｍＡｂの成分ペプチドへの消化後、ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＣ）による分離、検出、及び定量化、又は５）Ａｓｎ２９７で、ＰＮＧａｓｅ  Ｆを用いた酵素による特異的脱グリコシル化を通じた、ｍＡｂオリゴ糖のｍＡｂタンパク質からの分離、により特徴付けられ、定量化され得る。放出されるオリゴ糖は、フルオロフォアで標識され、グリカン構造の細かな特性評価を可能にする様々な補足的技術によって分離かつ特定することが可能であり、これらは、実験的質量の理論的質量との比較によるマトリックス支援レーザ誘起蛍光（ＭＡＬＤＩ）質量分析、イオン交換ＨＰＬＣ（ＧｌｙｃｏＳｅｐ  Ｃ）によるシアル化の程度の決定、順相ＨＰＬＣ（ＧｌｙｃｏＳｅｐ  Ｎ）による親水性の基準に準拠するオリゴ糖型の分離及び定量、並びに高性能キャピラリー電気泳動−レーザ誘起蛍光（ＨＰＣＥ−ＬＩＦ）によるオリゴ糖の分離及び定量による。
【０３６６】
本明細書で使用する場合、「低フコース」又は「低フコース含量」は、抗体が約０％〜１５％のフコース含量を有することを指す。
【０３６７】
本明細書で使用する場合、「正常なフコース」又は「正常なフコース含量」とは、抗体が約５０％を超える、通常約６０％、７０％、８０％を超える、又は８５％を超えるフコース含量を有することを指す。
【０３６８】
本明細書に記載される方法において、及び以下に列挙される番号付けされた、あらゆる実施形態のうちのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである。
【０３６９】
配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗体と実質的に同一である抗体は、本発明の方法において用いられ得る。本明細書で使用する場合、用語「実質的に同一の」は、比較される２つの抗体ＶＨ又はＶＬのアミノ酸配列が同一であるか又は「ごくわずかな相違」を有するということを意味する。ごくわずかな相違とは、抗体の特性に悪影響を及ぼさない抗体重鎖又は軽鎖における１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸の置換である。同一性パーセントは、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ  ｖ．９．０．０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））のＡｌｉｇｎＸモジュールの初期設定を使用するペアワイズアライメントによって決定することができる。本発明のタンパク質配列を問い合わせ配列として用いて、公共又は特許データベースに対する検索を実行して、例えば、関連配列を特定してもよい。かかる検索を実行するために使用される例示的なプログラムは、初期設定を使用する、ＸＢＬＡＳＴ若しくはＢＬＡＳＴＰプログラム（ｈｔｔｐ＿／／ｗｗｗ＿ｎｃｂｉ＿ｎｌｍ／ｎｉｈ＿ｇｏｖ）、又はＧｅｎｏｍｅＱｕｅｓｔ（商標）（ＧｅｎｏｍｅＱｕｅｓｔ（Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ））スイートである。本発明の方法において用いられる抗ＣＤ３８抗体に対して行われ得る例示的な置換は、例えば、同様な電荷、疎水性、立体化学特性を有するアミノ酸を用いる保存的置換である。保存的置換はまた、例えば安定性又は親和性といった抗体の特性を向上させるために、又は抗体エフェクターの機能を改善するためにも行われ得る。１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸置換が、例えば、抗ＣＤ３８抗体の重鎖又は軽鎖に対して行われ得る。更に、アラニンスキャニング変異導入法についてこれまでに述べられているように（ＭａｃＬｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ  ６４３：５５〜６７，１９９８；Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ３５：１〜２４，１９９８）、重鎖又は軽鎖内の任意の天然残基をアラニンで置換することもできる。所望のアミノ酸置換は、そのような置換が望まれる時点で当業者が決定しうる。アミノ酸置換は、例えば、ＰＣＲ突然変異誘発（米国特許第４，６８３，１９５号）によって行うことができる。変異体のライブラリは、周知の方法を用いて、例えば、ランダムコドン（ＮＮＫ）又は非ランダムコドン、例えば１１個のアミノ酸（Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）をコードするＤＶＫコドンを用い、そして所望の特性を有する変異体を求めてライブラリをスクリーニングすることで生成されてもよい。生成された変異体は、インビトロでのＣＤ３８へのそれらの結合、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、若しくはアポトーシスを誘発する又はＣＤ３８酵素活性を調節するそれらの能力に関して、本明細書に記載される方法を用いて試験することができる。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ある範囲の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ３８に結合することができる。本発明による一実施形態において、及び以下に列挙される番号付けされた、あらゆる実施形態のうちのいくつかの実施形態において、当業者により実施される表面プラズモン共鳴又は結合平衡除外（Ｋｉｎｅｘａ）法によって決定されるように、抗ＣＤ３８抗体は、高い親和性で、例えば、約１０−７Ｍ以下のＫＤで、例えば、限定はしないが、１〜９．９（又は１、２、３、４、５、６、７、８、若しくは９などの、これに収まる任意の範囲若しくは値）×１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍ、１０−１３Ｍ、１０−１４Ｍ、１０−１５Ｍ、又はこれに収まる任意の範囲若しくは値のＫＤで、ＣＤ３８に結合する。親和性の１つの例は、１×１０−８Ｍ以下である。親和性の別の１つの例は、１×１０−９Ｍ以下である。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、二重特異性抗体である。既存の抗ＣＤ３８抗体のＶＬ及び／若しくはＶＨ領域、又は本明細書に記載されるようにして新たに特定されたＶＬ及びＶＨ領域は、遺伝子操作を受けて二重特異性の全長抗体にされてもよい。このような二重特異性抗体は、米国特許第７，６９５，９３６号、国際公開第０４／１１１２３３号、米国特許出願公開第２０１０／００１５１３３号、同第２００７／０２８７１７０号、国際公開第２００８／１１９３５３号、米国特許出願公開第２００９／０１８２１２７号、同第２０１０／０２８６３７４号、同第２０１１／０１２３５３２号、国際公開第２０１１／１３１７４６号、同第２０１１／１４３５４５号、又は米国特許出願公開第２０１２／０１４９８７６号に記載されるような技術を用いて、単一特異性抗体重鎖間のＣＨ３相互作用を調節して二重特異性抗体を形成することによって、作製することができる。本発明の抗体のＶＬ及び／又はＶＨ領域が組み込まれ得る付加的な二重特異性構造は、例えば、二重可変ドメイン免疫グロブリン（国際公開第２００９／１３４７７６号）であるか、又はロイシンジッパー若しくはコラーゲン二量化ドメインなど、異なる特異性を有する２つの抗体アームを結合するために様々な二量化ドメインを含む構造（国際公開第２０１２／０２２８１１号、米国特許第５，９３２，４４８号、同第６，８３３，４４１号）である。
【０３７２】
例えば、二重特異性抗体は、国際公開第２０１１／１３１７４６号に記載の方法に従って、無細胞環境下、インビトロにおいて、２つの単一特異性ホモ二量体抗体のＣＨ３領域中に異なる（asymmetrical）変異を導入し、ジスルフィド結合を異性化させる還元条件下において、２つの親単一特異性ホモ二量体抗体から二重特異性ヘテロ二量体抗体を形成することにより生成されてもよい。この方法においては、第１の単一特異性二価抗体（例えば、抗ＣＤ３８抗体）及び第２の単一特異性二価抗体は、ヘテロ二量体の安定性を促進するＣＨ３ドメインにおける特定の置換を有するように遺伝子操作されるが、これらの抗体は、ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合異性化を受けるのに十分な還元条件下において共にインキュベートされ、これにより、Ｆａｂアーム交換による二重特異性抗体が生成される。インキュベート条件は、最適には、非還元条件に戻されてもよい。使用され得る例示的な還元剤は、２−メルカプトエチルアミン（２−ＭＥＡ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、グルタチオン、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、Ｌ−システイン、及びβ−メルカプトエタノールであり、好ましくは、２−メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトール、及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンからなる群から選択される還元剤である。例えば、少なくとも２０℃の温度において、少なくとも２５ｍＭの２−ＭＥＡの存在下又は少なくとも０．５ｍＭのジチオスレイトールの存在下で、ｐＨ５〜８、例えば、ｐＨ７．０又はｐＨ７．４において、少なくとも９０分のインキュベートを用いることができる。
【０３７３】
二重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖に使用され得るＣＨ３の変異の例は、Ｋ４０９Ｒ及び／又はＦ４０５Ｌである。
【０３７４】
本発明の方法を用いて、任意の分類に属する動物被験体を治療することができる。このような動物の例としては、ヒト、齧歯類、イヌ、ネコ、及び家畜などの哺乳動物が挙げられる。
【０３７５】
併用療法
本発明の医薬組成物は、第２の治療薬と併用して、又はこれらの組み合わせで投与することができる。
【０３７６】
第２の治療薬は、メルファラン、メクロレタミン、チオエパ、クロラムブシル、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、プロカルバジン、マイトマイシンＣ、シスプラチン、及び他の白金誘導体（例えば、カルボプラチン、サリドマイド若しくはサリドマイド類似体、レナリドミド、又はＣＣ４０４７）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）又はビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）、あるいはアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）であってもよい。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、プロテアソーム阻害剤である。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ又はイキサゾミブである。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、アルキル化剤である。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、ブスルファン、シクロホスファミド、ベンダムスチン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、テモゾロミド、メルファラン、ブスルファン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、チオテパ、トラベクテジン又はストレプトゾシンである。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、グルタミン酸誘導体である。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、グルタミン酸誘導体は、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）、サリドマイド又はＰｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）（ポマリドミド）である。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、対象には、コルチコステロイドを更に投与する。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメサゾン又はプレジソン（predisone）である。
【０３８５】
第２の治療薬又はこれらの組み合わせは、典型的には、その薬剤に推奨される用量で投与される。
【０３８６】
本発明の医薬組成物は、第２の治療薬と同時に又は順次に、あるいはこれらの組み合わせで、投与することができる。
【０３８７】
以上、本発明を一般論として説明したが、本発明の各実施形態を、特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない以下の実施例において更に開示する。
【実施例】
【０３８８】
実施例１．ミニブタモデルにおける、組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０）を伴う２％のヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の皮下送達
概要
ミニブタは、ヒトの皮膚に対する解剖学的類似性及び臨床への移行可能性（clinical translatability）から、生物治療薬の皮下（ＳＣ）投与の条件を評価するのに好適な前臨床モデルである（Ｍａｈｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈ  ５７：３４１〜５，２００６）。この試験の目的は、２つの異なる流量（２及び４ｍＬ／分）における、２００、５００又は８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含有する２０ｍｇ／ｍＬのヒトＩｇＧ溶液を１００ｍＬ投与するための条件を評価及び評定することであった。エンドポイントには、局所注入部位の注入圧力の定量的測定及び定性的評価（例えば、腫れの大きさ及び硬さ）が含まれていた。
【０３８９】
ユカタンミニブタに対して、２又は４ｍＬ／分の流量で、２００、５００又は８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共に、２０ｍｇ／ｍＬの免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含有する１００ｍＬの溶液の皮下注入を行った。注入中、リアルタイムのインライン圧力を測定した。注入の終了後、視認可能な腫れの体積及び面積（存在する場合）、紅斑の有無及び重症度、腫れ／ブレブの大きさ及び硬さ、並びに粗観察についての注入部位の定性スコアリングに関して、局所注入部位を測定した。注入圧力は、全体的に低く、両方の流量において、約５．３〜８．０ｋＰａ（約４０〜６０ｍｍＨｇ（約１ＰＳＩ））の範囲であった。
【０３９０】
ｒＨｕＰＨ２０の様々な濃度間及び２つの異なる流量間における圧力の統計的差異はなく、全体の圧力は、予想どおり２ｍＬ／分の流量で僅かに低かった。
【０３９１】
予想外の発見は、遅い方の２ｍＬ／分の流量で注入部位に視認可能かつ測定可能な腫れを有した注入の回数（１２回中１０回）であった。この観察結果は、ｒＨｕＰＨ２０の３つすべての濃度で観察された。これに対して、速い方の４ｍＬ／分の流量では、視認可能かつ測定可能な、局所的な腫れをもたらしたのは、１２回の注入中３回のみであった。同様に、この観察結果は、ｒＨｕＰＨ２０の各濃度で観察された。
【０３９２】
局所的な腫れが視認可能であったすべての場合において、腫れは、１時間以内に治まった。加えて、腫れ／硬化指数（平均スコア２未満）に示されるように、注入部位での局所的な腫れは、概して、触ると柔らかく、硬化していなかった。紅斑の出現は、２ｍＬ／分の流量での注入においてより頻繁に見られたが、全体的に、紅斑の重症度は軽症で、翌日には完全に治まった。この試験では、注入部位の他の粗観察は述べられていない。
【０３９３】
この試験では、ｒＨｕＰＨ２０の３つの異なる濃度（２００、５００又は８００Ｕ／ｍＬ）が評価され、この試験のエンドポイントに基づくこれらの濃度間に統計的な差異はなかった。全体として、速い方の４ｍＬ／分の流量では、２ｍＬ／分の流量よりも、紅斑の頻度は低く、視認可能な腫れは少なく、局所注入部位は柔らかかった。
【０３９４】
試験物品及び方法
試験物品
製剤緩衝液中の物質：
・２５ｍＭの酢酸ナトリウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ；ＰＮ＃Ｓ０１０４；Ｌｏｔ＃１ＤＩ０２７１）
・６０ｍＭの塩化ナトリウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ；ＰＮ＃Ｓ０１５５；Ｌｏｔ＃１ＣＥ０４２１）
・１４０ｍＭのＤ−マンニトール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ；ＰＮ＃ＭＡ１６５；Ｌｏｔ＃１ＥＢ０３１６）
・０．０４％のポリソルベート２０（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ；ＰＮ＃４１１６−０４；Ｌｏｔ＃０００００１７６５９）
・ｐＨ５．５（ｐＨに対する氷酢酸；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；ＰＮ＃Ａ４９１−２１２；Ｌｏｔ＃０８０９７２）
【０３９５】
薬物原料中の物質：
・ヒトガンマグロブリン（ＢｉｏＭｅｄ  Ｓｕｐｐｌｙ；ＰＮ＃ＨＧＧ−１００５；Ｌｏｔ＃ＢＭＳ３１３０９０１３）
・ｒＨｕＰＨ２０［（Ｃｏｏｋ  ＰｈａｒｍｉｃａによりＨａｌｏｚｙｍｅ用に製造；Ｈａｌｏｚｙｍｅ  Ｌｏｔ＃４６２−
・０２１Ｂ（公表済み、Ｃｏｏｋ  Ｌｏｔ＃１０４−００１−ＨＳＴＦＩＬ−９０５４）］
【０３９６】
製剤
試験開始の４日前に、２０ｍｇ／ｍＬのＩｇＧを、２００、５００又は８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、共混合（co-mixed）した。溶液は、別個のガラス瓶に等分し、栓で封止し、圧着により蓋をした。溶液はすべて、試験開始までは２〜８℃で保存したが、注入に先立って室温に順化させた。加えて、ｒＨｕＰＨ２０酵素活性試験のために、各製剤から試料を採取した。酵素活性アッセイの結果から、すべての投与溶液が目標濃度の１０％以内であったことが確認された（データは示していない）。
【０３９７】
動物の説明
・種：ブタ（Ｓｕｓ  ｓｃｒｏｆａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）
・品種：ユカタンミニブタ
・性別：雌
・年齢：３ヶ月以上
・体重：約１２ｋｇ
・頭数：１２
・供給元：Ｓ＆Ｓ  Ｆａｒｍｓ（Ｒａｍｏｎａ，ＣＡ）
【０３９８】
飼育管理
動物は、自動給水機が適宜設けられた鉄製の囲いの中に収容した。試験日（午後のみ）を除いて、動物には、１日２回（午前及び午後）餌を与えた。動物の健康状態を評価するために、納入日から試験終了後翌日まで、動物の体重を計測し、記録した。この期間中、すべての動物が体重を維持した（データは示していない）。室内環境は、約１７〜２７℃の温度、４０〜７０％の相対湿度、照明１２時間／暗時１２時間の周期を維持するように設定した。動物は、試験の開始に先立って７日間、この施設に環境順応させた。
【０３９９】
試験材料
・高圧力注射器ポンプ（ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ））
・３０センチメートル（１２インチ）の管がセットされた２３ｇａ×１．９ｃｍ（２３ｇａ×３／４インチ）の翼付注入針（Ｔｅｒｕｍｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，ＮＪ））
・１４０ｃｃルアーロック注射器（Ｃｏｖｉｄｉｅｎ（Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ，ＭＡ））
・１８センチメートル（７インチ）の延長セット（Ｂ／Ｂｒａｕｎ（Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ））
・ＰｏｗｅｒＬａｂ  ４／３０（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ））
・Ｄｅｌｔｒａｎ−１使い捨て圧力トランスデューサ（Ｕｔａｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｍｉｄｖａｌｅ，ＵＴ））
・デジタルノギス（Ｐｒｅｉｓｓｅｒ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ（Ｇａｍｍｅｒｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））
・イソフルラン（Ｍｉｎｒａｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｏｒｃｈａｒｄ  Ｐａｒｋ，ＮＹ））
・イソフルラン気化器（ＶｅｔＥｑｕｉｐ（Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ，ＣＡ））
【０４００】
実験計画
実験計画は、コーホートの説明（表１）及び動物毎の注入の説明（表２）にまとめられている。簡潔に述べると、２００、５００又は８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合した２０ｍｇ／ｍＬのＩｇＧを含有する１００ｍＬの溶液を、２又は４ｍＬ／分の流量で、麻酔が施されたユカタンミニブタの腹部に投与した。試験のエンドポイントには、インライン圧力トランスデューサ並びに局所的な注入後の腫れ（ブレブ）の体積及び面積（可能であれば）を用いた注入圧力測定と、写真撮影を含む注入部位の定性的評価と、が含まれていた。
【０４０１】
【表１】
2018537525.tif 000002
【０４０２】
【表２】
2018537525.tif 000003
【０４０３】
試験手順
試験を開始する前に、総合的な健康状態について動物を評価し、体重を取得した。試験当日、動物は、イソフルランガスでの麻酔が施され、加熱された外科手術台上に背臥位に配置され、全処置時間にわたってイソフルランガス下に維持された。腹部は、イソプロパノールで洗浄し、清潔なガーゼで拭いて乾燥させた。注入部位は、左右の腹部上（鼠径溝の頭方端部から開始する正中線に向かって約３〜４ｃｍ、次いで約６ｃｍ頭方）に位置していた。注入部位は、油性マーカーで印を付けた後、写真撮影を行った。試験物品は、注入に先立って、室温に順化させた。試験物品を、１４０ｃｃ注射器（ラインに呼び水を差すのに必要な体積を考慮して、１００ｍＬ以上）に吸引した。注射器には、圧力トランスデューサが取り付けられた。次に、２３ｇａ×１．９ｃｍ（２３ｇａ×３／４インチ）の翼付注入針付きのライン延長セットを、トランスデューサに取り付けた。次いで、注入ハードウェアを、針の先端にプライミングした。注射器を、注射器ポンプに装填した。このプロセスを、異なる試験物品を収容する各注射器に対して繰り返した。針は、印を付けた動物の左右の腹部の注入部位の皮下に配置した。インライン圧力トランスデューサの目盛りをゼロに合わせた。インライン圧力の記録を開始した後、２つの注射器ポンプを同時に起動して、１００ｍＬの試験物品を２又は４ｍＬ／分の流量で注入した。注入が終了すると、インライン圧力データの収集を停止し、針を取り外し、漏出を防止するために針挿入孔をＶｅｔＢｏｎｄ液状接着剤で封止した。デジタルノギスを用いて局所注入部位の腫れ／ブレブの面積及び体積を測定した。また、局所注入部位を、５点スコアリングシステムを用いて、外観（紅斑）、腫れ／ブレブの大きさ、及び硬さ（硬化）に関して定性的に評価した（それぞれ表３、表４及び表５）。最後に、注入部位の写真撮影を行った。
【０４０４】
【表３】
2018537525.tif 000004
【０４０５】
【表４】
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【０４０６】
【表５】
2018537525.tif 000006
【０４０７】
計算及び統計的手法
注入圧力の評価：
インライントランスデューサを介して測定した注入圧力を、ＬａｂＣｈａｒｔ７を用いて記録し、注入期間全体にわたる平均圧力を計算した。
【０４０８】
局所的な腫れの体積及び面積の評価：
注入後の腫れの体積及び面積をデジタルノギスを用いて測定し、手作業で記録した。測定値は、長さ、幅、高さとして記録した。楕円体の式を使用して、体積を計算した。体積＝４／３πＡＢＣ（式中、Ａは、長さの半径、Ｂは、幅の半径、Ｃは、高さの半径である。）長さ×幅の単純な式を使用して、面積を計算した。
【０４０９】
局所注入部位の評価：
局所注入部位は、注入の終了後、３人の別の評価者によって独立して評価した。各評価者は、紅斑の有無、局所的な腫れの大きさ、及び硬さに関して、各注入部位の皮膚を評価した。０〜４のグレードによるスケールでのスコアを用いて、３つの評価領域を評価した（スコア０は、影響なし、スコア４は、重度であることを示す）。加えて、式ＰＩＩ＝平均［（紅斑グレードのΣ＋腫れグレードのΣ）÷２］を使用して一次刺激性インデックス（ＰＩＩ）を計算するために、紅斑及び腫れのスコアを用いた。更に、式ＳＩＩ＝平均［（腫れグレードのΣ＋硬さグレードのΣ）÷２］を使用して腫れ／硬化インデックス（ＳＩＩ）を計算するために、腫れ及び硬さのスコアを用いた。２以下のＳＩＩスコアは、硬化しているとはみなされなかった。
【０４１０】
統計分析：
コーホート間の統計的比較は、連続変数に関してはテューキーの多重比較検定を用いた一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、カテゴリー変数に関してはダンの多重比較検定を用いたノンパラメトリックなＫｒｕｓａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を使用して実施した。統計的有意性は、ｐ＜０．０５であると決定した。
【０４１１】
結果
注入圧力の評価：
２００、５００又は８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合した２０ｍｇ／ｍＬのＩｇＧを１００ｍＬ、２又は４ｍＬ／分の流量で、ユカタンミニブタの腹部に投与した。２ｍＬ／分の流量での注入では、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対する平均注入圧力は、それぞれ、４０．５±０．１、４０．０±０．１及び３７．１±０．１ｍｍＨｇ±ＳＥＭとなった。４ｍＬ／分の流量での注入では、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対する平均注入圧力は、それぞれ、４９．９±０．１、５５．５±０．１及び６１．９±０．２ｍｍＨｇ±ＳＥＭとなった。注入圧力は、各流量のｒＨｕＰＨ２０の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、２つの流量の間に統計的な差異はなかった。
【０４１２】
局所的な腫れの体積及び面積の評価：
各注入が終了した後、局所的な注入部位の腫れを、視認可能であれば印を付け、デジタルノギスを用いて測定した。２ｍＬ／分の流量での注入については、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、３６．６±１４．４、１９．５±６．５及び３１．４±６．０ｃｍ３±ＳＥＭの平均腫れ体積となり、１２回中１０回の注入で視認可能かつ測定可能であった。これに対して、４ｍＬ／分の流量においては、腫れの体積は、ｒＨｕＰＨ２０の各濃度において１回ずつ、１２回中３回の注入において検出されただけであった。局所的な腫れの体積は、各流量のｒＨｕＰＨ２０の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、２つの流量の間に統計的な差異はなかった。
【０４１３】
体積計算に加えて、注入後視認可能な腫れの局所面積を測定した。２ｍＬ／分の流量での注入については、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、７８．２±２６．４、５９．７±２０．０及び９４．９±９．７ｃｍ２±ＳＥＭの平均腫れ面積であった。４ｍＬ／分の流量での注入については、ｒＨｕＰＨ２０の各濃度において１回ずつ、１２回中３回の注入においてのみ測定可能な腫れ面積となった。局所的な腫れの面積は、各流量のｒＨｕＰＨ２０の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、２つの流量の間に統計的な差異はなかった。
【０４１４】
局所注入部位の評価：
注入が終了すると、局所注入部位を、３人の別の評価者によって、紅斑の有無及び重症度、腫れの視認可能な大きさ、皮膚の物理的な硬さ、紅斑及び腫れのスコアを組み入れた一次刺激性インデックス（ＰＩＩ）、並びに硬化が存在したか否かを判定するための腫れ及び硬さのスコアを組み入れた腫れ／硬化インデックス（ＳＩＩ）に関して定性的にスコアリングした。
【０４１５】
紅斑の有無及び重症度を評価した。２ｍＬ／分の流量での注入については、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、０．８±０．２、０．４±０．１及び１．０±０．３の（±ＳＥＭ）の平均紅斑スコアであった。４ｍＬ／分の流量での注入では、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、０．３±０．１、０．３±０．１及び０．２±０．１の平均紅斑スコア（±ＳＥＭ）であった。局所紅斑のスコアは、各流量のｒＨｕＰＨ２０の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、２つの流量の間に統計的な差異はなかった。視認可能な局所的な腫れの大きさを評価した。２ｍＬ／分の流量での注入については、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、１．９±０．４、１．４±０．３及び２．０±０．２の平均腫れスコア（±ＳＥＭ）であった。４ｍＬ／分の流量での注入では、視認可能な腫れはより少なく、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、０．６±０．３、０．９±０．４及び０．９±０．４の平均紅斑スコア（±ＳＥＭ）であった。局所的な腫れのスコアは、２ｍＬ／分の流量でのＩｇＧ＋８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０対４ｍＬ／分の流量でのＩｇＧ＋２００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０（ｐ＜０．０５）を除いて、各流量のｒＨｕＰＨ２０の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、２つの流量の間に統計的な差異はなかった。局所注入部位における皮膚の物理的な硬さを評価した。２ｍＬ／分の流量での注入については、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、１．５±０．３、１．０±０．２及び１．４±０．２の平均硬さスコア（±ＳＥＭ）であった。４ｍＬ／分の流量の注入では、局所注入部位の硬さの程度は小さく、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、０．５±０．３、０．７±０．２及び０．７±０．３の平均硬さスコア（±ＳＥＭ）であった。局所注入部位の硬さのスコアは、各流量のｒＨｕＰＨ２０の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、２つの流量の間に統計的な差異はなかった。一次刺激性インデックスは、紅斑及び腫れのスコアに基づいて計算した。２ｍＬ／分での注入は、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、１．４±０．３、０．９±０．２及び１．５±０．２の平均ＰＩＩスコア（±ＳＥＭ）であった。４ｍＬ／分の流量の注入では、ＰＩＩスコアはより小さく、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、０．４±０．２、０．６±０．３及び０．５±０．３の平均スコア（±ＳＥＭ）であった。ＰＩＩスコアは、２ｍＬ／分の流量でのＩｇＧ＋８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０対４ｍＬ／分の流量でのＩｇＧ＋２００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０（ｐ＜０．０５）を除いて、各流量のｒＨｕＰＨ２０の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、２つの流量の間に統計的な差異はなかった。腫れ／硬さインデックスは、腫れ及び硬さのスコアに��づいて計算した。２ｍＬ／分での注入は、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、１．７±０．３、１．２±０．２及び１．７±０．２の平均ＳＩＩスコア（±ＳＥＭ）であった。４ｍＬ／分の流量の注入では、ＳＩＩスコアはより小さく、２００、５００及び８００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と共混合したＩｇＧに対して、それぞれ、０．６±０．３、０．８±０．３及び０．８±０．３（±ＳＥＭ）の平均スコアであった。ＳＩＩスコアは、各流量のｒＨｕＰＨ２０の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、２つの流量の間に統計的な差異はなかった。平均ＳＩＩ値（スコアが２以下）に基づいて、局所注入部位は、硬化しているとはみなされなかった。最後に、各注入の終了の前及び後に、写真撮影を行った。
【０４１６】
実施例２．再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する対象の治療のための組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を添加したダラツムマブの皮下送達の安全性及び薬物動態を評価するための、多施設共同による非盲検の用量漸増第１ｂ相試験
試験の目的は、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する参加者に対する、ダラツムマブの皮下（ＳＣ）又は静脈内（ＩＶ）送達の安全性、薬物動態及び抗腫瘍活性を評価することである。この試験は、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する参加者に対する、ダラツムマブのＳＣ又はＩＶ送達の安全性、薬物動態及び抗腫瘍活性を評価するための、多施設共同による非盲検の２パートからなる第１ｂ相用量漸増／拡大試験である。パート１では、最大約４８名の参加者、パート２では、最大約８０名の参加者を組み入れる。パート１の用量漸増相は、ダラツムマブの安全性及び薬物動態（ＰＫ）データに基づいて、推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するように設計されている。試験の各パートは、スクリーニング相、非盲検処置相、及び処置後相（試験薬物の最終投与から処置後８週目まで）の３つの相を有する。パート１では、参加者は、各コーホート約８名の参加者からなる連続コーホートに割り当てられる。参加者には、サイクル１（各サイクル２８日）及び２では週１回、サイクル３〜６では２週間に１回、各コーホートの後続のサイクルでは４週間に１回、ＳＣ注入によって、ＤＡＲＡ  ＰＨ２０（組換えヒトヒアルロニダーゼ［ｒＨｕＰＨ２０］を添加したダラツムマブ）を投与する。各コーホートにおける最後の参加者がサイクル３の１日目を終了した後、安全性評価チーム（ＳＥＴ）は、プロトコル定義基準に従って安全性及び薬物動態データを評価し、新しいコーホートにおいて用量を漸増させるかどうかを決定する。ＳＥＴは、パート１からのすべての安全性及びＰＫデータを検証して、パート２の開始前にＲＰ２Ｄを決定する。パート２では、参加者は、１：１にランダム化され、ＤＡＲＡ  ＰＨ２０の推奨第２相用量又は１２００ｍｇのＤＡＲＡのＩＶ送達を受ける。ダラツムマブのＳＣ及びＩＶ送達の安全性、薬物動態及び抗腫瘍活性を評価する。参加者の安全性は、試験の間終始監視される。
【０４１７】
一次結果測定：
ダラツムマブの血清トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）（時間フレーム：パート２サイクル３（各サイクル２８日）１日目まで）。Ｃｔｒｏｕｇｈ：試験薬物投与前の濃度。
【０４１８】
パート１及び２：有害事象（ＡＥ）及び重篤なＡＥを有する参加者の数（時間フレーム：フォローアップまでスクリーニング（最終用量投与後３０日））
【０４１９】
有害事象（ＡＥ）は、因果関係の可能性に関係なく、試験薬物を受けた参加者における任意の不都合な医療上の出来事である。重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、次の結果のうちのいずれかをもたらすか、又は他の理由のために重大であると考えられるＡＥである：死亡、初期の又は延長された入院患者の入院期間、生死にかかわる体験（死の即時リスク）、持続的又は重大な障害／不能状態、先天性異常。
【０４２０】
二次結果測定：
・パート１及び２：ダラツムマブ及び組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）（血漿）抗体の血清濃度（時間フレーム：約２年）。潜在的な免疫原性の評価のための、ダラツムマブ及びｒＨｕＰＨ２０に対する抗体の血清レベル。
・パート１及び２：完全寛解（ＣＲ）の参加者の割合（時間フレーム：約２年）。ＣＲは、国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）基準に従ってＣＲ（ｓＣＲを含む）を達成した参加者の割合として定義される。
・パート１及び２：全奏功率（ＯＲＲ）に対する参加者の割合（時間フレーム：約２年）。全奏功率は、試験治療中又は試験治療後に、国際骨髄腫作業部会基準に従って完全寛解又は部分寛解を達成した参加者の割合として定義される。
・パート１及び２：奏功期間（ＤＲ）（時間フレーム：約２年）。ＤＲは、ＩＭＷＧ基準によって定義されるように、寛解（ＣＲ又はＰＲ）の初期記録の日から、ＰＤが初めて記録された日までの時間である。
・パート１及び２：寛解までの時間（時間フレーム：約２年）。寛解までの時間は、試験治療の第１回目の投与の日から、観測された寛解（ＣＲ又はＰＲ）が初めて記録された日までの時間として定義される。
【０４２１】
表６は、試験計画を示す。表７は、インターベンションを示す。
【０４２２】
【表６】
2018537525.tif 000007
【０４２３】
【表７】
2018537525.tif 000008
【０４２４】
適格性
参加者は、国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）診断基準に従って多発性骨髄腫（ＭＭ）の徴候を有する（症状を有する）と証明された：
−次のうちのいずれかによって定義される測定可能な疾患：（ａ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ骨髄腫（血清モノクローナルパラプロテイン［Ｍ蛋白］レベルが１．０グラム／デシリットル［ｇ／ｄＬ］以上若しくは尿Ｍ蛋白レベルが２００ミリグラム［ｍｇ］／２４時間［ｈｒｓ］以上；又は（ｂ）ＩｇＡ、ＩｇＤ若しくはＩｇＥ多発性骨髄腫（血清Ｍ蛋白レベルが０．５ｇ／ｄＬ以上若しくは尿Ｍ蛋白レベルが２００ｍｇ／２４ｈｒｓ以上）；又は（ｃ）軽鎖多発性骨髄腫（血清免疫グロブリン遊離軽鎖が１０ｍｇ／ｄＬ以上及び異常な血清免疫グロブリンカッパラムダ遊離軽鎖比）
−参加者は、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＥＣＯＧ）の一般全身状態スコアが０、１又は２である必要がある。
−治療前の臨床検査室での値が、スクリーニング相中のプロトコル定義パラメータを満たす必要がある。
−妊娠可能な女性に対して性的に活発で、精管切除術を受けていない男性であり、調査者が好適であると判断した適切な避妊法を用いることに同意し、また、試験中及びダラツムマブの最終投与後４ヶ月は精子提供を行わないことに同意する必要がある。
【０４２５】
除外基準：
−以前にダラツムマブ又は分化３８（抗ＣＤ３８）療法の他の抗クラスターを受けたことがある参加者
−サイクル１の１日目の前２週間以内に、抗骨髄腫治療を受けた参加者
−以前に同種幹細胞移植を受けたことがある参加者、又は、サイクル１の１日目の前１２週間以内に、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受けた参加者
−サイクル１、１日目の前５年以内に、悪性疾患（多発性骨髄腫を除く）の病歴を有する参加者（皮膚の扁平上皮及び基底細胞癌並びに頚部上皮内癌、又はスポンサーの医療モニタと一致する調査者の意見として、最小限の再発リスクで治癒すると考えられる悪性疾患は例外である）
−多発性骨髄腫の髄内障害の臨床徴候を示している参加者
性別：両方
年齢制限：１８歳
健康なボランティアの受け入れ：なし
【０４２６】
パート１の中間の読み出し（データカットオフ：安全性／人口統計／病歴は２０１６年７月２１日、効果データは２０１６年７月２８日）
方法
患者は、ＲＲＭＭを有し、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む２ライン以上の前治療歴を有していた。２パートからなる試験のパート１では、パート２のための推奨ＳＣ用量を決定するために、１２００ｍｇ及び１８００ｍｇのＤＡＲＡ用量レベルでの連続コーホートを組み入れた。ＤＡＲＡ−ＰＨ２０は、４週間の治療サイクルで投与した（１週間に１回を８週間、２週間に１回を１６週間、その後は４週間に１回）。ＤＡＲＡ−ＰＨ２０は、腹部の回旋部位において注射器ポンプを介して、１２００ｍｇ用量の６０ｍＬを２０分にわたって、又は１８００ｍｇ用量の９０ｍＬを３０分にわたって、注入した。注入前及び／又は注入後薬物には、パラセタモール、ジフェンヒドラミン、モンテルカスト、メチルプレドニゾロンが含まれていた。パート２では、参加者は、１：１にランダム化され、ＳＣ  ＤＡＲＡ−ＰＨ２０の推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）又はＩＶ  ＤＡＲＡ（１６ｍｇ／ｋｇ）を受ける。ＤＡＲＡ−ＰＨ２０のＲＰ２Ｄは、パート１から得た薬物動態及び安全性のデータの累積レビューに基づいて選択され、承認された１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量に関して観察されたものと同等又はそれ以上の週間投与中の最大血清Ｃｔｒｏｕｇｈを達成すべきである。一次エンドポイントは、サイクル３の１日目までのＤＡＲＡのＣｔｒｏｕｇｈ及び安全性であった。二次エンドポイントには、全奏功率（ＯＲＲ）が含まれていた。
【０４２７】
結果
これまでに、パート１において、１２００ｍｇ（ｎ＝８）及び１８００ｍｇ（ｎ＝３３）の用量レベルのＳＣ  ＤＡＲＡ−ＰＨ２０で、４１人の参加者を治療した。注入に伴う反応（ＩＲＲ）は、４１人中９人（２２％）の参加者において報告され、多くの場合、悪寒、発熱、硬直、嘔吐、かゆみ感、舌の浮腫、非心臓性胸痛及び喘鳴を含む重症度は、グレード１／２と評価された。１回目の注入後、１人の参加者がグレード３の呼吸困難となり、１人の参加者が発熱及び悪寒（どちらもグレード２）により入院が必要となった。ＩＲＲはすべて、１回目のＳＣ注入中又は注入後６時間以内に生じ、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、制吐薬又は気管支拡張薬による処置によって制御した。その後の注入においては、ＩＲＲは報告されなかった。全体として、ＤＡＲＡ−ＰＨ２０の有害事象プロファイルは、ＩＶ  ＤＡＲＡと一致していた。グレード３以上の薬物関連有害事象は、疲労（２人）、インフルエンザ、高血圧症、呼吸困難及び腫瘍溶解症候群を含み、４１人中５人（１２％）の参加者において報告された。ＤＡＲＡ−ＰＨ２０のＳＣ投与は、腹壁注入部位において良好に許容され、グレード１の紅斑、硬化又は灼熱感が報告されたのは、４１人中３人（７％）の参加者であった。分析は、ＩＶ  ＤＡＲＡ（１６ｍｇ／ｋｇ）に続いて達成された最大Ｃｔｒｏｕｇｈと比較して、１８００ｍｇのコーホートにおいてより高い最大Ｃｔｒｏｕｇｈを示した。
【０４２８】
８人の参加者からなる１２００ｍｇのコーホート（５ラインの前治療歴の中央値［値域２〜１０］；ＡＳＣＴ前、６３％；ＰＩに対する治療抵抗性のみ、０％；ＩＭｉＤに対する治療抵抗性のみ、１３％；ＰＩ及びＩＭｉＤの両方に対する治療抵抗性、６３％）において、２人の部分寛解（ＰＲ）を含む、２５％のＯＲＲが観察された。寛解までの中位時間は、１４（値域８〜２０）週間であった。サイクル３の１日目の評価での、１８００ｍｇコーホートにおける１７人の寛解として評価可能な参加者（４ラインの前治療歴の中央値［［値域２〜７］；ＡＳＣＴ前、７６％；ＰＩに対する治療抵抗性のみ、６％；ＩＭｉＤに対する治療抵抗性のみ、１２％；ＰＩ及びＩＭｉＤの両方に対する治療抵抗性、６５％）のうち、３人の非常に良好な部分寛解及び４人のＰＲを含む、４１％のＯＲＲが観測された。寛解までの中位時間は、４（値域４〜８）週間であった。
【０４２９】
結論：
ＳＣ  ＤＡＲＡ−ＰＨ２０は、良好に許容され、著しく短い注入時間でのＩＶ  ＤＡＲＡと比較して、より低いＩＲＲの割合で、ＩＶ  ＤＡＲＡと同等又はそれ以上の血清トラフ濃度を達成した。予備データは、この参加者集団において、ＳＣ  ＤＡＲＡ−ＰＨ２０がＩＶ  ＤＡＲＡ単独療法と類似の奏功率を可能にすることを示唆する。この試験のパート２のためのＲＰ２Ｄとして、１８００ｍｇ用量レベルのＤＡＲＡ−ＰＨ２０を選択した。これらの早期データは、臨床治験におけるＳＣ  ＤＡＲＡの更なる試験をサポートする。
【０４３０】
実施例３．ダラツムマブ及びヒアルロニダーゼの合剤（co-formulation）の開発
合剤製品でのダラツムマブ及びｒＨｕＰＨ２０の総合的な物理化学的安定性及び送達を確立するために、様々な合剤を評価した。製剤中の活性成分及び／又は賦形剤の濃度の影響を、安定性試験及び／又は動物試験（保存安定性、振とう安定性及びブタにおける注入試験）のうちのいくつかにおいて評価した。表８は、様々な試験で使用された製剤の概要を提示する。
【０４３１】
【表８】
2018537525.tif 000009
【０４３２】
試験された製剤中の賦形剤及び活性成分の範囲は、表９に示される。
【０４３３】
【表９】
2018537525.tif 000010
【０４３４】
生成された製剤は、サブビジブル粒子、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（非還元及び還元）、ペプチドマッピング、採取体積、濁度、重量オスモル濃度及びｐＨの評価を含む、製剤の特性に関する様々なアッセイにおいて試験した。
【０４３５】
サブビジブル粒子（Ｓｕｂ−ｖｉｓ）：１０μｍ以上又は２５μｍ以上のサブビジブル粒子のサイズの数は、一般的に、タンパク質分子の凝集体であり、光不明瞭化（light obscuration）ＨＩＡＣ法によって分析することができる。光不明瞭化ＨＩＡＣ法では、小さな開口に溶液を通過させて、光の遮断により、通過する粒子のサイズに関する情報を提供する。
【０４３６】
ＭＦＩ：光不明瞭化法とは直交するものであり、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）は、流れる粒子のスナップショットイメージを取り込み、特定の量の液体中に存在する粒子の数に再変換する。この方法は、溶液中に存在するタンパク質の大きな凝集体に関する情報を提供する。
【０４３７】
ＳＥＣ：サイズ排除クロマトグラフィー分離法であり、カラムを用いて、流れる溶液中の分子を、その広いサイズ範囲に応じて分配する。単量体、凝集体及び断片は、カラムから異なる時間で溶出するので、標準的なＵＶ検出器を使用して、試料中のそれらの相対的な割合を定量することができる。
【０４３８】
ｃＩＥＦ：キャピラリー等電点電気泳動は、分子上の電荷に応じて分子を分配し、全体的な化学的安定性の良好な指標である。例えば、脱アミド化は、分子の電荷の変化をもたらし得るため、この方法により収集されるであろう。本方法は、溶液中に存在する分子の全体的な酸性、塩基性及びインタクトの割合（％）の概念を提供する。
【０４３９】
ＳＤＳ（還元条件及び非還元条件）：ＳＤＳ法は、分子の物理的安定性に関する情報を提供する。ＳＤＳは、溶液中に存在する、インタクトで、凝集かつ断片化された種の測定を提供する。非還元下のＳＤＳは、対応する抗体のインタクトで、凝集かつ断片化された成分に関する情報を提供し、還元下のＳＤＳ（ジスルフィド分裂後）は、抗体の重鎖及び軽鎖に関する同一の情報を提供する。
【０４４０】
ペプチドマッピング：ペプチドマッピングは、タンパク質の一次構造を試験するために必須な技術である。組換えタンパク質製薬に関して、ペプチドマッピングは、構造特性決定の初期的な手掛かりとして用いられる。ペプチドマッピングはまた、脱アミド化、酸化などの翻訳後修飾に関する情報を提供する。
【０４４１】
採取体積：本方法は、各時点の後にバイアルから取り出すことができる液体の分量／体積に関する情報を提供する。
【０４４２】
濁度：溶液の物理的安定性を評価するための光散乱に基づく方法。粒子又は凝集体のサイズの増加が、光散乱信号の増大をもたらし、その結果、溶液の濁度（乳白光）として得られる。濁度は、比濁法濁度単位（ＮＴＵ）で測定される。
【０４４３】
重量オスモル濃度：分子の全体的な真の活性に依存する全体的な浸透圧活性の測定値（濃度が乗算された活性係数）を提供する。溶液は、注入可能な血清の重量オスモル濃度に近似している必要がある。
【０４４４】
ｐＨ：全体的な安定性の概念を提供し、ｐＨが保存寿命を通じて一定であることが重要である。
【０４４５】
ｒＨｕＰＨ２０酵素活性：ヒアルロニダーゼ活性の決定は、ヒアルロン酸（ＨＡ）が酸性化血清と結合したときの沈殿物の形成に基づく。ヒアルロニダーゼをＨＡで３０分、９６ウェルプレート形式で３７℃にて培養した後、酸性化した血清を添加して未消化ＨＡを沈殿させることにより活性を測定する。得られた濁度は、６４０ｎｍで測定し、ＨＡ基質の酵素的開裂に起因する濁度の低下は、ヒアルロニダーゼ活性の尺度である。
【０４４６】
製剤１（１００ｍｇ／ｍＬのダラツムマブ、１０ｍＭのヒスチジン、３００ｍＭのソルビトール、０．０４％のＰＳ２０、２ｍｇ／ｍＬのメチオニン、５００Ｕ／ｍＬのＰｒＨｕｈ２０、ｐＨ５．５）の保存安定性は、記載したアッセイを用いて評価した。試料は、２５Ｒバイアル（１６ｍＬの用量で充填）において異なる温度（５、２５及び４０℃）で安定化させ、バイアルは、異なる時点（０、１、２、３、４、５及び／又は６ヶ月）で、様々なアッセイを用いた分析のために取り出した。データは、様々なアッセイによって示されるように、合剤製品が、ダラツムマブ及びｒＨｕＰＨ２０の両方において、保存条件下で安定であることを示している。粒子、色、濁度、ｓｅｃなどについて観察されたプロファイルは、良好に挙動する安定な抗体と非常に類似しており、データは、いくつかの商用ｍＡｂ製剤の安定性データと同等である。
【０４４７】
表１０は、ＨＩＡＣを用いて評価した、製剤１中の粒子の数を経時的に示す。
【０４４８】
表１１は、ＭＦＩを用いて評価した、製剤１中の粒子の数を経時的に示す。
【０４４９】
表１２は、製剤１のｐＨを経時的に示す。
【０４５０】
表１３は、製剤１の濁度を経時的に示す。
【０４５１】
表１４は、製剤１中の高分子量の凝集体及び低分子量の断片の比率を経時的に示す。
【０４５２】
表１５は、ｃＩＥＦを用いて評価した、製剤１中の酸性種及び塩基性種を経時的に示す。
【０４５３】
表１６は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて評価した、製剤１の純度パーセント（％）を経時的に示す。
【０４５４】
表１７は、非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて評価した、製剤１の純度パーセント（％）を経時的に示す。
【０４５５】
表１８は、製剤１中のダラツムマブの生物活性の割合（％）及びｒｈＰＨ２０の酵素活性を経時的に示す。
【０４５６】
【表１０】
2018537525.tif 000011
【０４５７】
【表１１】
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【０４５８】
【表１２】
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【０４５９】
【表１３】
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【０４６０】
【表１４】
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【０４６１】
【表１５】
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【０４６２】
【表１６】
2018537525.tif 000017
【０４６３】
【表１７】
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【０４６４】
【表１８】
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【０４６５】
製剤１の攪拌（振とう）安定性も、上記のアッセイを用いて評価し、製剤の特性決定を行い、製剤中のＰＳ２０濃度のみを変化させることにより（ＰＳ２０を０、０．０１、０．０２、０．０４、０．０６％に変化させた表８に示す製剤１、３、４、５及び６）ＰＳ濃度の影響を試験した。データは、様々なアッセイによって示されるように、合剤が、ダラツムマブ及び酵素の両方において、振とう条件下で安定であったことを示した。粒子、色、濁度、ｓｅｃなどについて観察されたプロファイルは、０％以外のＰＳのすべての濃度に関して、良好に挙動する安定な抗体と非常に類似しており（ＰＳ２０が０％の製剤は、粒子を有し、安定していなかった）、データは、いくつかの商用ｍＡｂ製剤の安定性データ（データは示していない）と同等であった。
【０４６６】
製剤２（１２０ｍｇ／ｍＬのダラツムマブ、１０ｍＭのヒスチジン、３００ｍＭのソルビトール、０．０４％のＰＳ２０、１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、２０００Ｕ／ｍＬのｒｈｕＰＨ２０、ｐＨ５．５）の保存安定性は、記載したアッセイを用いて評価した。試料は、オーバーフィル（１５００ｍｇ用量）によって１３．２７ｍＬの用量で充填される２５Ｒバイアルにおいて異なる温度で安定化させ、下記のような様々なアッセイを用いた分析のためにバイアルを取り出した。収集したデータは、合剤製品が、ダラツムマブ及びｒＨｕＰＨ２０の両方において、保存条件下で安定であることを示した。粒子、色、濁度、ｓｅｃなどについて観察されたプロファイルは、良好に挙動する安定な抗体と非常に類似しており、データは、いくつかの商用ｍＡｂ製剤の安定性データと同等であった。ｒｈｕＰＨ２０は、高い温度において非常に影響を受けやすく、４０℃で保存すると非常に速い速度で全活性を失う。表１９は、製剤の特性を示す。
【０４６７】
【表１９】
2018537525.tif 000020
【０４６８】
製剤３〜８は、記載したいくつかの又はすべてのアッセイを用いて、保存安定性又は振とう安定性について試験した。データは、製剤３〜８が、ダラツムマブ及びＨｕＰＨ２０の両方において、評価した条件下で安定であったことを示した（製剤７及び８は、ｒＨｕＰＨ２０を有していなかった）。追加的な酸化安定性を付与するために、製剤１〜６及び９〜１２にメチオニンを含ませた。粒子、色、濁度、ｓｅｃなどについて観察されたプロファイルは、良好に挙動する安定な抗体と非常に類似しており、データは、いくつかの商用ｍＡｂ製剤の安定性データ（データは示していない）と同等であった。
【０４６９】
製剤１の攪拌（振とう）安定性も、上記のアッセイを用いて評価し、製剤の特性決定を行い、製剤中のＰＳ２０濃度のみを変化させることにより（ＰＳ２０を０、０．０１、０．０２、０．０４、０．０６％に変化させた表８に示す製剤１、３、４、５及び６）ＰＳ２０濃度の影響を試験した。データは、様々なアッセイによって示されるように、合剤が、ダラツムマブ及びｒＨｕＰＨ２０の両方において、振とう条件下で安定であったことを示した。粒子、色、濁度、ｓｅｃなどについて観察されたプロファイルは、０％以外のＰＳのすべての濃度に関して、良好に挙動する安定な抗体と非常に類似しており、データは、いくつかの商用ｍＡｂ製剤の安定性データ（データは示していない）と同等であった。
【０４７０】
製剤９〜１２はまた、実施例２に記載したブタモデルにおいて、酵素の濃度を変化させることによる、ダラツムマブの皮下投与の評価に関して調べた。これらの試験を行って、１６ｍＬのダラツムマブを送達するための適切なｒｈＰＨ２０の濃度を決定した。エンドポイントは、注入圧力、測定可能であれば腫れ又はブレブの面積、及び部位の定性的評価であった。用量に依存した注入圧力の増大が見られた。試験されたすべてのｒｈＰＨ２０濃度（５０、５００、２０００、５０００Ｕ／ｍＬは、１６ｍＬのダラツムマブを送達するのに十分であった。
【配列表】
2018537525000001.app
【国際調査報告】
2018537525.tif 000021
2018537525.tif 000022