(57)【要約】  本開示は、Ｂ型肝炎抗ウイルス薬の結晶形態、並びにそれらの形態の製造方法及び使用方法を提供する。式（１）。
2018532732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2018532732.tif 000021
の化合物の結晶形態又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
前記形態が無水物である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
前記形態が、１８．０、２０．５、２１．９、２４．７、及び２６．３の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態Ｉ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
前記形態が、９．９、１２．２、１５．１、１８．６、及び２１．２の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＩＩＩ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
前記形態が、１０．９、１５．６、１６．１、２０．９、２４．９、及び２７．２の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＩＩ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
前記形態が、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
前記結晶形態が、約１４３℃の融点により特徴づけられる、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項８】
前記結晶形態が、約１４３±２℃の融点により特徴づけられる、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項９】
前記結晶形態が、約１８５℃の融点により特徴づけられる、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項１０】
前記結晶形態が、約１８５±２℃の融点により特徴づけられる、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項１１】
式（１）
【化２】
2018532732.tif 000022
の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、医薬的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記形態が、１８．０、２０．５、２１．９、２４．７、及び２６．３の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態Ｉ）、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記形態が、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療を必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、式（１）
【化３】
2018532732.tif 000023
の化合物の結晶形態又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記結晶形態が、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（１）
【化４】
2018532732.tif 000024
の化合物の結晶形態であって、
（ａ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を化合物（１）に添加してスラリーを形成することと、
（ｂ）前記スラリーを約２０℃〜約３０℃の温度にて撹拌することと、
（ｃ）前記スラリーを濾過することと、
（ｄ）約５０℃〜約７０℃の温度で乾燥することと、を含む、プロセスにより形成される、結晶形態。
【請求項１７】
前記結晶形態が、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記工程（ａ）の化合物（１）が、９．９、１２．２、１５．１、１８．６、及び２１．２の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶形態である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記式（１）の化合物の結晶形態が、純度９０％超である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記式（１）の化合物の結晶形態が、純度９５％超である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記式（１）の化合物の結晶形態が、純度９９％超である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
式（１）
【化５】
2018532732.tif 000025
の化合物の結晶形態又はそれらの水和物若しくは溶媒和物であって、
前記結晶形態が、１７．１、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、式（１）の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
前記結晶形態が、約１８５±２℃の融点により特徴づけられる、請求項２２に記載の結晶形態。
【請求項２４】
式（１）
【化６】
2018532732.tif 000026
の化合物の結晶形態又はそれらの水和物若しくは溶媒和物であって、
前記結晶形態は、融点が１８５±２℃であることを特徴とする、式（１）の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２５】
前記結晶形態が無水物である、請求項２２又は２４に記載の結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１５年９月２９日に出願された米国特許仮出願第６２／２３４，１２４号に対する優先権を主張するものであり、参照によりかかる開示の全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本開示は、４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミドの結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、並びにそれらの形態を製造及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物が医薬目的で使用される場合、化合物の固体状態が重要となり得る。化合物の物理特性は、固体形態から別の形態へと変化することがあり、それにより、医薬用途の際の形態の適合性に影響が出る場合がある。例えば、特定の結晶固体化合物は、例えば、不安定性及び／又は純度低下などの、その他の固体形態の化合物にまつわる欠点を克服し得る。
【０００４】
４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミドの固体結晶形態（本明細書において、「式（１）の化合物」又は「化合物（１）」）とも呼称される）が本明細書で提供される。これらの化合物（１）の結晶形態は、低吸湿性、高純度、並びに高安定性を有し、かかる形態を医薬処方物に使用するのに適したものとする、という点で有益である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式（１）：
【０００６】
【化１】
2018532732.tif 000003
の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が本明細書で提供される。
【０００７】
一実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、無水物である。
【０００８】
一実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、１８．０、２０．５、２１．９、２４．７、及び２６．３の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態Ｉ）。
【０００９】
一実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、９．９、１２．２、１５．１、１８．６、及び２１．２の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＩＩＩ）。
【００１０】
一実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、１０．９、１５．６、１６．１、２０．９、２４．９、及び２７．２の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＩＩ）。
【００１１】
一実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【００１２】
一実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、融点が約１４３℃であることにより特徴づけられる。
【００１３】
一実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、融点が約１４３±２℃であることにより特徴づけられる。
【００１４】
一実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、融点が約１８５℃であることにより特徴づけられる。
【００１５】
一実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、融点が約１８５±２℃であることにより特徴づけられる。
【００１６】
一態様では、式（１）の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、薬学的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
【００１７】
医薬組成物の一実施形態では、結晶形態は、１８．０、２０．５、２１．９、２４．７、及び２６．３の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態Ｉ）。
【００１８】
医薬組成物の一実施形態では、結晶形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【００１９】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の治療方法が本明細書において提供され、式（１）の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含む。
【００２０】
本方法の一実施形態では、結晶形態は１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【００２１】
別の態様では、式（１）の化合物の結晶形態であって、
（ａ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を化合物（１）に添加してスラリーを形成することと、
（ｂ）かかるスラリーを約２０℃〜約３０℃の温度にて撹拌することと、
（ｃ）かかるスラリーを濾過することと、
（ｄ）約５０℃〜約７０℃の温度で乾燥することと、を含む、プロセスにより形成される、結晶形態を本明細書で提供する。
【００２２】
一実施形態では、結晶形態は１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００２３】
一実施形態では、工程（ａ）の化合物（１）は、９．９、１２．２、１５．１、１８．６、及び２１．２の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶形態である。
【００２４】
別の実施形態では、式（１）の結晶形態の化合物は、純度９０％超である。更なる実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、純度９５％超である。尚更なる実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、純度９９％超である。
【００２５】
一態様では、式（１）の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が本明細書で提供され、かかる結晶形態は、１７．１、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００２６】
一実施形態では、結晶形態は、融点が１８５±２℃であることにより特徴づけられる。
【００２７】
一実施形態では、結晶形態は無水物である。
【００２８】
別の態様では、式（１）の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が本明細書で提供され、結晶形態は、融点が１８５±２℃であることにより特徴づけられる。
【００２９】
一実施形態では、結晶形態は、無水物である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】式（１）の化合物の形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上側）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（下側）を示す。
【図３】形態ＩのＤＶＳグラフを示す。
【図４】式（１）の化合物の形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】形態ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図６】式（１）の化合物の形態ＸＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図７】形態ＸＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図８】式（１）の化合物の形態ＸＶＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９】形態ＸＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図１０】形態ＸＶＩのＤＶＳグラフを示す。
【図１１Ａ】温度を２５℃（最も手前側のパターン）〜１６０℃に上昇させた場合の安定性試験の過程における形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１１Ｂ】２とおりの異なる温度下（２５℃及び４０℃）、様々な湿度レベル（７％、３０％、及び９０％）に暴露した場合の形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１２Ａ】温度を２５℃（最も手前側のパターン）〜１６０℃（最も後ろ側のパターン）に上昇させる安定性試験の過程中の形態ＸＶＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１２Ｂ】２とおりの異なる温度下（２５℃及び４５℃）、様々な湿度（１０％、２５％、３０％、及び９０％）に暴露した場合の形態ＸＶＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１３Ａ】ＭｅＯＤにおける形態ＩＩＩの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１３Ｂ】ＤＭＳＯ−ｄ６における形態ＩＩＩの１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図１４Ａ】実施例８により調製した第１のバッチから得られた式（１）の化合物の形態ＸＶＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１４Ｂ】実施例８により調製した第２のバッチから得られた形態ＸＶＩの式（１）の化合物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１５Ａ】実施例８により調製した第１のバッチから得られた式（１）の化合物の形態ＸＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図１５Ｂ】実施例８により調製した第２のバッチから得られた形態ＸＶＩの式（１）の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
慢性肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の５％以上が感染している（世界中で３億５千万人以上、米国内では１２５万人以上）。したがって、ウイルス産生の抑制を向上させることができ、かつＨＢＶ感染症を治療することができる化合物が必要とされている。このような化合物の１つが、式（１）の化合物として示される４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（ＣＡＳ番号．１４４５７９０−５５−５）である（本明細書において、「化合物（１）」としても呼称）：
【００３２】
【化２】
2018532732.tif 000004
【００３３】
式（１）の化合物は、国際公開第２０１３／０９６７４４号及び米国特許第８，６２９，２７４号に開示されており、これらの特許文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
式（１）の化合物は、非結晶質固体形態又は結晶質固体形態で存在し得る。式（１）の化合物の結晶質固体形態は、１種以上の固有の多形形態として存在し得る。したがって、式（１）の化合物の結晶形態、及びこれらの結晶形態を含む組成物に加えて、これらの組成物の様々な調製方法及び使用方法が本明細書で提供される。これらの結晶形態は、式（１）の化合物の水和物形態、溶媒和物形態、又は無水物形態であり得る。式（１）の化合物に好ましい形態は無水物形態であり、例えば、形態Ｉ及び形態ＸＶＩである。より好ましい形態では、式（１）の化合物は形態ＸＶＩのものである。
【００３５】
本明細書で提供される、式（１）の化合物の特定の結晶形態は、様々な薬剤処方物の調製に有効な有利な特性を有する。例えば、式（１）の化合物の特定の結晶形態、形態ＸＶＩは、安定な結晶形態である。形態ＸＶＩは、様々な相対湿度に暴露したときに、より高温への暴露によりその結晶性を維持する（すなわち、安定である）（例えば、実施例５及び図１２Ａ〜１２Ｂを参照されたい）。良好な安定性を有する結晶形態は、医薬品の調製、包装、輸送、及び保管プロセスで重要である。形態ＸＶＩは、３７℃下、０％〜１００％ＲＨにて実施したＤＶＳにより測定した時に、わずか０．８％の水しか含まなかった（実施例５及び図１０を参照されたい）。形態ＸＶＩの製造プロセス（例えば、実施例３を参照されたい）により、純度９９％超も達成されたことは、医薬品の調製及び使用に関する重要な注目すべき点である。
【００３６】
本明細書で提供される結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）により特性評価され得る。
【００３７】
多形
物質が１種以上の固体形態として存在するという性質は多形として定義される；特定の物質の異なる結晶形態が「多形体」として呼称される。概して多形は、物質の分子が自身の立体配座を変化させる能力、又は異なる分子間相互作用若しくは分子内相互作用を形成する能力、特に水素結合を形成する能力により影響を受け、これは異なる多形体の結晶格子の異なる原子配列に反映される。対照的に、物質の全体的な外形は、「形態」として知られており、これは内部構造は参照せずに結晶の外部形状及び存在する表面を呼称する。結晶は、例えば、成長速度、撹拌、及び不純物の存在などといった異なる条件に応じて異なる形態を示し得る。
【００３８】
物質の異なる多形体は、結晶格子の異なるエネルギーを保有する可能性があり、したがって、固体状態では、それらは、形態、密度、融点、色、溶解度などといった異なる物理特性を示すことができ、ひいては所与の多形体の安定性、溶解速度、及び／又は生物学的利用能、並びに医薬組成物として、及び医薬組成物に使用するにあたってのその適合性に影響し得る。
【００３９】
式（１）の化合物の異なる多形体を利用できることは、同様にその他の理由から望ましい。このような理由の１つは、化合物の異なる多形体（例えば、式（１）の化合物）は、結晶化時に異なる不純物又は化学残留物を組み込み得るというものである。ある種の多形体は、化学的残留物をほとんど、又は全く組み込まない。したがって、化合物のある種の多形形態を形成することで、化合物が精製され得る。
【００４０】
多形体の特性評価
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、Ｘ線粉末回折分析における特徴的なピークに基づき同定可能である。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、固体材料の構造特性評価用の粉末、微結晶、又はその他の固体材料に対し、Ｘ線、中性子、又は電子線回折を用いる科学的技術である。本発明の結晶形態と関係のある特定のＸＲＰＤパターンを得るのに使用される方法についての記載は、実施例６の方法に見出すことができる。一実施形態では、本明細書において提供されるＸ線粉末回折データは、ＣｕＫα照射を用いる方法により取得される。
【００４１】
本明細書で使用するところの「約」なる用語は、当業者には理解されるものであり、この用語が用いられる文脈によってある程度異なる。量、時間的な持続時間などの測定可能な値を指す際に本明細書において使用する場合、用語「約」は、特定値から±２０％又は±１０％（±５％、±１％、及び±０．１％を含む）の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示された方法を実施するのに適切であるようにする。
【００４２】
１．形態Ｉ：
一態様では、形態Ｉの４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（本明細書において「形態Ｉ」として呼称される）が本明細書において提供される。（化合物（１）の）形態Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により測定した時に、高い結晶性を有することが特定された（実施例２及び図１を参照されたい）。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）により、材料の熱的特性評価を実施した（実施例５及び図２を参照されたい）。ＴＧＡ中に重量損失がないことから、形態Ｉは、化合物（１）の無水物結晶形態であることが示される。動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）試験により、水分の取り込みは１．５％であることが明らかになり（実施例５及び図３を参照されたい）、かかる化合物の有する親水性が小さい（すなわち、水の取り込みが非常に生じやすいわけではない）ことが示された。温度及び湿度を上昇させて、サンプルを暴露することにより、安定性試験を実施した（実施例５、図１１Ａ及びＢを参照されたい）。
【００４３】
一実施形態では、形態Ｉは１８．０、２０．５、２１．９、２４．７、及び２６．３の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００４４】
別の実施形態では、形態Ｉは１４．１、１６．８、１８．０、１８．３、１９．２、１９．８、２０．５、２１．１、２１．９、２３．２、２４．７、及び２６．３の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００４５】
尚更なる実施形態では、形態Ｉは、３．６、６．３、７．１、７．９、８．２、１０．７、１２．０、１２．６、１３．６、１４．１、１４．７、１５．６、１６．２、１６．８、１８．０、１８．３、１９．２、１９．８、２０．５、２１．１、２１．９、２３．２、２４．７、２５．９、２６．３、２７．４、２９．６、３０．３、３１．８、３４．５、３６．２、３８．２、及び４１．５の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００４６】
尚更なる実施形態では、形態Ｉは、３．６２、６．３３、７．１２、７．８７、８．２１、１０．６６、１１．９９、１２．６４、１３．６５、１４．１０、１４．７１、１５．５８、１６．２４、１６．８０、１８．００、１８．３１、１９．１６、１９．８１、２０．５０、２１．１１、２１．９５、２３．１６、２４．６７、２５．８７、２６．３３、２７．４０、２９．６０、３０．２８、３１．７８、３４．５０、３６．２０、３８．２０、及び４１．５３の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００４７】
一実施形態では、形態Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンが図１と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
【００４８】
別の実施形態では、形態Ｉは、融点が約１４３℃であることにより特徴づけられる。更なる実施形態では、形態Ｉは、融点が１４３±２℃であることにより特徴づけられる。一実施形態では、融点はＤＳＣにより求められる。更なる実施形態では、形態Ｉは、図２と実質的に同じであるＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。
【００４９】
２．形態ＩＩＩ：
一態様では、形態ＩＩＩの４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（本明細書において「形態ＩＩＩ」として呼称される）が本明細書において提供される。（化合物（１）の）形態ＩＩＩは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により特性評価した（実施例３及び図４を参照されたい）。形態ＩＩＩは、４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミドの溶媒和物形態、すなわち、化合物（１）のアセトン溶媒和物であるものと決定された（ＴＧＡ試験の結果を参照されたい、実施例３）。
【００５０】
一実施形態では、形態ＩＩＩは、９．９、１２．２、１５．１、１８．６、及び２１．２の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００５１】
一実施形態では、形態ＩＩＩは、９．１、９．９、１２．２、１５．１、１６．２、１８．３、１８．６、２１．２、２４．５、及び３３．１の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００５２】
更に他の実施形態では、形態ＩＩＩは、６．２、９．１、９．９、１０．０、１２．２、１３．０、１４．２、１５．１、１６．２、１６．９、１８．３、１８．６、１９．９、２１．２、２１．９、２２．２、２３．１、２４．５、２５．５、２５．８、２６．１、２６．７、２７．４、２８．１、２８．９、３０．０、３２．０、３３．１、３４．０、３４．４、３７．０、３８．３、４０．５、及び４２．４の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００５３】
更に他の実施形態では、形態ＩＩＩは、６．１５、９．０８、９．９５、１０．０３、１２．１７、１２．９６、１４．２４、１５．１５、１６．２０、１６．８８、１８．２７、１８．６４、１９．９３、２１．２０、２１．９３、２２．２５、２３．１３、２４．４８、２５．４６、２５．８４、２６．１４、２６．７５、２７．４０、２８．０５、２８．９５、３０．０１、３２．００、３３．０９、３４．０２、３４．４０、３７．０１、３８．３４、４０．４７、及び４２．４３の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００５４】
一実施形態では、形態ＩＩＩは、Ｘ線粉末回折パターンが図４と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
【００５５】
別の実施形態では、形態ＩＩＩは、融点が約８０℃であることにより特徴づけられる。更なる実施形態では、形態ＩＩＩは、融点が８０±２℃であることにより特徴づけられる。一実施形態では、融点はＤＳＣにより求められる。更なる実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣサーモグラムが図５と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
【００５６】
３．形態ＸＩＩ：
一態様では、形態ＸＩＩの４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（本明細書において「形態ＸＩＩ」として呼称される）が本明細書において提供される。（化合物（１）の）形態ＸＩＩは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により特性評価した（実施例４及び図６を参照されたい）。形態ＸＩＩは、４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミドの水和物形態であるものと決定された（実施例４のＴＧＡを参照されたい）。
【００５７】
一実施形態では、形態ＸＩＩは、１０．９、１５．６、１６．１、２０．９、２４．９、及び２７．２の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００５８】
一実施形態では、形態ＸＩＩは、１０．９、１３．４、１５．６、１６．１、１７．１、２０．９、２２．１、２４．９  ２６．９、及び２７．２の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００５９】
更に他の実施形態では、形態ＸＩＩは、８．１、１０．９、１２．９、１３．４、１４．１、１４．８、１５．１、１５．３、１５．６、１６．１、１７．１、１８．３、１９．１、１９．６、２０．９、２１．４、２２．１、２３．８、２４．１、２４．５、２４．９、２６．１、２６．９、２７．２、２８．１、２８．８、２９．５、２９．８、３０．１、３０．９、３１．４、３２．０、３３．３、３３．８、３４．１、３４．７、３５．２、３６．１、３７．７、３９．１、３９．６、４１．０、４１．６、及び４２．５の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００６０】
更に他の実施形態では、形態ＸＩＩは、８．０５、１０．９３、１２．８５、１３．３７、１４．１３、１４．８３、１５．１０、１５．３５、１５．６２、１６．０８、１７．１５、１８．３１、１９．１０、１９．６２、２０．８５、２１．４３、２２．０９、２３．７７、２４．１０、２４．４８、２４．９０、２４．９５、２６．０６、２６．８９、２７．２２、２８．１０、２８．８１、２９．５０、２９．８１、３０．１１、３０．９１、３１．４２、３２．０１、３３．２７、３３．７６、３４．０６、３４．６８、３５．１６、３６．１４、３７．６７、３９．１０、３９．６１、４１．００、４１．５９、及び４２．５０の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００６１】
一実施形態では、形態ＸＩＩは、Ｘ線粉末回折パターンが図６と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
【００６２】
別の実施形態では、形態ＸＩＩは、融点が約１００℃であることにより特徴づけられる。更なる実施形態では、形態ＸＩＩは、融点が１００±２℃であることにより特徴づけられる。一実施形態では、融点はＤＳＣにより求められる。更なる実施形態では、形態ＸＩＩは、ＤＳＣサーモグラムが図７と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
【００６３】
４．形態ＸＶＩ：
一態様では、形態ＸＶＩの４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（本明細書において「形態ＸＶＩ」として呼称される）が本明細書において提供される。（化合物（１）の）形態ＸＶＩは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により測定した時に、高い結晶性を有することが特定された（実施例３及び図８、並びに実施例８を参照されたい）。更に、形態ＸＶＩは、ＴＧＡ試験時の重量損失がないことにより評価された化合物（１）の無水物結晶形態である（実施例５及び図９を参照されたい）。動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）試験により、水分の取り込みは０．８％であることが明らかになり（実施例５及び図１０を参照されたい）、かかる化合物の有する親水性が小さい（すなわち、水の取り込みが生じやすいわけではない）ことが示された。温度及び湿度を上昇させて、サンプルを暴露し（実施例５、図１２Ａ〜Ｂを参照されたい）、材料のＸＲＰＤをモニタリングすることにより、安定性試験を実施した。形態ＸＶＩは、化合物（１）の非常に安定な結晶形態であることが示された。
【００６４】
一実施形態では、形態ＸＶＩは、１７．１、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００６５】
一実施形態では、形態ＸＶＩは、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００６６】
一実施形態では、形態ＸＶＩは、１４．４、１７．１、１８．５、２０．０、２０．８、２２．２、２３．４、２４．９、２６．６、２８．０、及び３６．４の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００６７】
更に他の実施形態では、形態ＸＶＩは、８．３、１０．９、１４．４、１４．９、１５．８、１６．５、１７．１、１８．５、１８．９、２０．０、２０．８、２１．６、２２．２、２２．８、２３．４、２３．６、２４．９、２６．６、２８．０、２８．４、２９．６、２９．８、３０．５、３１．２、３１．７、３２．９、３４．２、３４．５、３５．６、３６．４、３６．８、３８．４、３９．７、４０．２、４１．７、４３．６、及び４４．７の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００６８】
更に他の実施形態では、形態ＸＶＩは、８．３３、１０．９３、１４．３７、１４．９２、１５．８４、１６．４６、１７．０７、１８．５３、１８．９０、２０．０２、２０．７７、２１．６０、２２．１６、２２．８３、２３．４４、２３．６３、２４．９３、２６．６０、２８．００、２８．３８、２９．５６、２９．７７、３０．４５、３１．２０、３１．７０、３２．９３、３４．１６、３４．５４、３５．６０、３６．３７、３６．７５、３８．３７、３９．７１、４０．１７、４１．７１、４３．６４、及び４４．６９の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００６９】
一実施形態では、形態ＸＶＩは、Ｘ線粉末回折パターンが図８と実質的に同じであることにより特徴づけられる。一実施形態では、形態ＸＶＩは、Ｘ線粉末回折パターンが図１４Ａと実質的に同じであることにより特徴づけられる。一実施形態では、形態ＸＶＩは、Ｘ線粉末回折パターンが図１４Ｂと実質的に同じであることにより特徴づけられる。
【００７０】
別の実施形態では、形態ＸＶＩは、融点が約１８５℃であることにより特徴づけられる。更なる実施形態では、形態ＸＶＩは、融点が１８５±２℃であることにより特徴づけられる。一実施形態では、融点はＤＳＣにより求められる。更なる実施形態では、形態ＸＶＩは、ＤＳＣサーモグラムが図９と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
【００７１】
一態様では、式（１）の化合物の結晶形態が本明細書において提供され、かかる結晶形態は、１７．１、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。本態様の一実施形態では、化合物（１）の結晶形態は、融点が１８５±２℃であることにより特徴づけられる。更なる実施形態では、結晶形態は無水物である。
【００７２】
別の態様では、式（１）の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が本明細書において提供され、結晶形態は、融点が１８５±２℃であることにより特徴づけられる。一実施形態では、結晶形態は、無水物である。
【００７３】
プロセス及び方法
４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド又は化合物（１）の結晶形態の製造プロセス又は製造方法が本明細書において提供される。
【００７４】
一態様では、アセトン中で、化合物３：
【００７５】
【化３】
2018532732.tif 000005
を、４−ヒドロキシピペリジン及びトリエチルアミンと反応させることを含む、化合物（１）の調製プロセスが本明細書において提供される。
【００７６】
一実施形態では、化合物（１）は、形態ＩＩＩ（すなわち、アセトン溶媒和物）のものである。
【００７７】
プロセスの更なる実施形態では、化合物３は、還流下で、化合物２：
【００７８】
【化４】
2018532732.tif 000006
をトリフルオロアニリンと反応させることを含む、プロセスにより調製される。
【００７９】
（化合物３を調製する）更なる実施形態では、化合物２は、トルエン中で、化合物１ａ：
【００８０】
【化５】
2018532732.tif 000007
をＳＯＣｌ２と反応させることを含む、プロセスにより調製される。
【００８１】
化合物２の調製プロセスの一実施形態では、ＳＯＣｌ２を、化合物１ａに対し約２〜約３当量の量で添加する。化合物２の調製プロセスの更なる実施形態では、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を触媒量で添加する。
【００８２】
一態様では、化合物２：
【００８３】
【化６】
2018532732.tif 000008
を調製するプロセスであって、トルエン中で、化合物１ａ：
【００８４】
【化７】
2018532732.tif 000009
を、ＳＯＣｌ２と反応させることを含み、かかるＳＯＣｌ２が、化合物１ａに対し約２〜約３当量の量で存在する、プロセスが本明細書において提供される。化合物２の調製プロセスの一実施形態では、プロセスは触媒量のＤＭＦを添加することを含む。
【００８５】
一態様では、化合物（１）の形態ＩＩＩの製造プロセスであって、以下の工程：
（ａ）化合物（１）にアセトンを添加する工程と、
（ｂ）水を添加する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）の溶液を濾過する工程と、
（ｄ）溶液を冷却する工程と、
（ｅ）水を添加する工程と、
（ｆ）溶液を冷却する工程と、
（ｇ）アセトン：水５０：５０でスラリーを形成する工程と、
（ｈ）工程（ｇ）で形成されたスラリーを濾過して、形態ＩＩＩを含む固体を得る工程と、を含む、プロセスが本明細書において提供される。
【００８６】
一実施形態では、工程（ｄ）の溶液に、化合物（１）の形態ＩＩＩが約０．１％〜１％で結晶粒を加える。更なる実施形態では、溶液に、化合物（１）の形態ＩＩＩが約１％又は０．１％で結晶粒を加えることができる。
【００８７】
一実施形態では、工程（ａ）を約４５℃で実施する。別の実施形態では、工程（ｃ）を約４５℃で実施する。別の実施形態では、工程（ｄ）の溶液を約２０℃に冷却する。別の実施形態では、工程（ｆ）の溶液を約１０℃に冷却する。別の実施形態では、工程（ｇ）を約１０℃で実施する。
【００８８】
別の実施形態では、形態ＩＩＩの製造製造プロセスは、工程（ｈ）で得られた固体を、約１０℃にてアセトン：水５０／５０により洗浄する工程（ｉ）を更に含む。別の実施形態では、プロセスは、工程（ｈ）又は（ｉ）のいずれかにより得られた固体を、減圧下、約５０℃にて乾燥させることを更に含む。
【００８９】
別の態様では、化合物（１）の無水物形態の製造プロセスが本明細書において提供され、かかるプロセスは以下の工程：
（ａ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を化合物（１）の形態ＩＩＩに添加して、スラリーを形成する工程と、
（ｂ）スラリーを撹拌する工程と、
（ｃ）スラリーを濾過する工程と、
（ｄ）得られた固体を乾燥する工程と、を含む。
【００９０】
一実施形態では、工程（ｂ）は、約２０℃〜３０℃の温度で実施される。
【００９１】
別の態様では、化合物（１）の形態Ｉの調製プロセスが本明細書において提供され、かかるプロセスは以下の工程：
（ａ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を化合物（１）の形態ＩＩＩに添加して、スラリーを形成する工程と、
（ｂ）スラリーを撹拌する工程と、
（ｃ）スラリーを濾過する工程と、
（ｄ）得られた固体を約３０℃にて乾燥する工程と、を含む。
【００９２】
一実施形態では、工程（ｂ）は、約２０℃〜３０℃の温度で実施される。一実施形態では、得られる化合物（１）の形態Ｉを手動で粉砕し、ふるい分けすることができる。一実施形態では、形態Ｉの化合物（１）の純度は９０％超である。一実施形態では、形態Ｉの化合物（１）の純度は９５％超である。一実施形態では、形態Ｉの化合物（１）の純度は９９％超である。形態Ｉの化合物（１）の純度は、ＨＰＬＣにより測定することができる（例えば、実施例２、セクションＩに記載のＨＰＬＣ法を参照されたい）。
【００９３】
別の態様では、化合物（１）の形態ＸＶＩの調製プロセスであって、以下の工程：
（ａ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を化合物（１）の形態ＩＩＩに添加して、スラリーを形成する工程と、
（ｂ）スラリーを撹拌する工程と、
（ｃ）スラリーを濾過する工程と、
（ｄ）得られる固体を約５０℃〜約７０℃で乾燥する工程と、を含む、プロセスが提供される。
【００９４】
一実施形態では、工程（ｂ）は、約２０℃〜約３０℃の温度で実施される。更なる実施形態では、得られる化合物（１）の形態ＸＶＩを手作業で粉砕し、ふるい分けすることができる。一実施形態では、形態ＸＶＩの化合物（１）の純度は９０％超である。一実施形態では、形態ＸＶＩの化合物（１）の純度は９５％超である。一実施形態では、形態ＸＶＩの化合物（１）の純度は９９％超である。形態ＸＶＩの化合物（１）の純度は、ＨＰＬＣにより測定することができる（例えば、実施例２、セクションＩに記載のＨＰＬＣ法を参照されたい）。
【００９５】
本明細書において提供されるプロセスの一実施形態では、形態ＩＩＩは、９．９、１２．２、１５．１、１８．６、及び２１．２の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、かつ形態ＸＶＩは、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００９６】
別の態様では、本明細書において、式（１）
【００９７】
【化８】
2018532732.tif 000010
の化合物の結晶形態であって、
（ａ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を化合物（１）に添加してスラリーを形成することと、
（ｂ）かかるスラリーを約２０℃〜約３０℃の温度にて撹拌することと、
（ｃ）かかるスラリーを濾過することと、
（ｄ）約５０℃〜約７０℃の温度で乾燥することと、を含む、プロセスにより形成される、結晶形態を提供する。
【００９８】
一実施形態では、得られる結晶形態は１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（すなわち、化合物（１）の形態ＸＶＩ）。
【００９９】
別の実施形態では、工程（ａ）の化合物（１）は、９．９、１２．２、１５．１、１８．６、及び２１．２の角度（±０．２°）の２θ度の（±０．２°）で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶形態である（すなわち、化合物（１）の形態ＩＩＩ）。
【０１００】
一実施形態では、形態ＩＩＩを、上記のプロセス、実施例１、２、又は３に記載のプロセス、あるいはこれらの任意の妥当な組み合わせ及び／若しくは変化形により調製する。
【０１０１】
別の態様では、本明細書において、
【０１０２】
【化９】
2018532732.tif 000011
の化合物の結晶形態であって、
（ａ）イソプロピルアルコールを化合物（１）に添加して溶液を形成することと、
（ｂ）かかる溶液を約５０℃〜約６０℃の温度にて撹拌することと、
（ｃ）ｎ−ヘプタンを添加することと、
（ｄ）温度を約３５℃〜約４５℃に低下させて撹拌することと、
（ｅ）かかる溶液を濾過して固体を得ることと、
（ｆ）約２５℃〜約６０℃の温度で乾燥することと、を含む、プロセスにより形成される、式（１）の化合物の結晶形態を提供する。
【０１０３】
一実施形態では、得られる結晶形態は１７．１、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（すなわち、化合物（１）の形態ＸＶＩ）。
【０１０４】
医薬組成物
化合物（１）の結晶形態を１種以上含む医薬組成物又は処方物を本明細書において提供する。本明細書において提供される医薬組成物は、化合物（１）の結晶形態（すなわち、形態Ｉ、ＩＩＩ、ＸＩＩ、及び／又はＸＶＩ）を１種以上含有し得る。
【０１０５】
ある種の実施形態では、医薬組成物は、その他の結晶形態を実質的に含まない、化合物（１）の結晶形態を含み得る。
【０１０６】
したがって、化合物（１）の形態Ｉと、薬学的に許容され得る担体と、を含む医薬組成物を本明細書において提供し、形態Ｉは、化合物（１）の他の結晶形態を実質的に含まない（例えば、形態ＩＩＩ、ＸＩＩ、及びＸＶＩを実質的に含まない）。同様にして、本明細書において、化合物（１）の形態ＸＶＩと、薬学的に許容され得る担体と、を含む医薬組成物を提供し、形態ＸＶＩは、他の化合物（１）の結晶形態を実質的に含まない（例えば、形態Ｉ、ＩＩＩ、及びＸＩＩを実質的に含まない）。
【０１０７】
一態様では、形態Ｉの化合物（１）と、薬学的に許容され得る担体と、を含む医薬組成物が本明細書において提供され、形態Ｉは、１８．０、２０．５、２１．９、２４．７、及び２６．３の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。一実施形態では、化合物（１）は、形態Ｉ以外の結晶形態を実質的に含まない。別の実施形態では、化合物（１）の純度は９０％超である。更に別の実施形態では、化合物（１）の純度は９５％超である。別の実施形態では、化合物（１）の純度は９９％超である。化合物（１）の純度は、実施例２、セクションＩに記載の方法などのＨＰＬＣにより測定することができる。
【０１０８】
別の態様では、形態ＸＶＩの化合物（１）と薬学的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物が本明細書において提供され、形態ＸＶＩは、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。一実施形態では、化合物（１）は、形態ＸＶＩ以外の結晶形態を実質的に含まない。別の実施形態では、化合物（１）の純度は９０％超である。更に別の実施形態では、化合物（１）の純度は９５％超である。別の実施形態では、化合物（１）の純度は９９％超である。化合物（１）の純度は、実施例２、セクション１に記載の方法などのＨＰＬＣにより測定することができる。
【０１０９】
医薬組成物は、Ｂ型肝炎感染症などの疾患の治療的処置又は予防的処置のため、経口、静脈内、筋肉内、皮下、又は非経口投与用に処方することができる。
【０１１０】
本明細書中で開示される医薬調製物は、標準的な手順に従って調製できかつ、疾患を軽減、予防、又は除去するよう選択された用量で投与される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  ａｎｄ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，」Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたく、かかる文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれ、ヒト治療用の多様な薬剤を投与する方法の概要に関する）。
【０１１１】
医薬組成物は、本明細書において開示される結晶形態のうち１種以上を、１種以上の非毒性で薬学的に許容され得る担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤及び／又は賦形剤と併せて含んでよい。好ましい実施形態では、医薬組成物は、形態Ｉ又は形態ＸＶＩを含む。
【０１１２】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、あり得ることに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築体は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルポキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗細菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物に添加することもできる。本発明を実施するうえで用いられる医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は当該技術分野では既知のものであり、例えば、本明細書に参照によって援用する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。
【０１１３】
経口又は非経口投与の場合は、本明細書において開示される結晶形態を、従来の医薬担体及び賦形剤と混合して、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、及びウェファー（wafers）などの形態で使用することができる。本発明の化合物を含む組成物は、活性化合物を約０．１重量％〜約９９重量％、例えば、約１０重量％〜約３０重量％含有し得る。
【０１１４】
経口用途に際し、錠剤及びカプセル剤などの固形剤は有用である。徐放性製剤又は腸溶性コーティング剤も考案され得る。小児及び高齢者用途に際し、一実施形態は、懸濁液、シロップ、及び咀嚼錠を提供する。経口投与に際し、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、又は液体の形態である。
【０１１５】
医薬組成物を、治療有効量の活性成分を含有する用量単位の形態で製造することができる。このような用量単位の例は錠剤及びカプセル剤である。治療用途に際し、錠剤及びカプセル剤は、活性成分に加えて、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、又は許容され得る湿潤剤などの従来の担体を含有し得る。経口液体製剤は、概して、水性溶液又は油性溶液、懸濁剤、乳濁液、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態である。
【０１１６】
本明細書において開示される医薬組成物を薬学的に許容され得る担体中に配置し、これを薬物送達について既知の方法によりレシピエント対象（例えば、ヒト）に送達することができる。概して、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける医薬組成物の送達方法は、当該技術分野で認可されているプロトコルにおいて、薬剤を本発明の化合物と置き換えることである唯一の実質的な手順の改変と共に、薬剤の送達に関し当該技術分野において認可されているプロトコルを用いる。
【０１１７】
本明細書で使用するとき、語句「治療有効用量」及び「治療有効量」は、発症の予防、症状の緩和、疾患の進行の停止、あるいは例えば、臨床症状の改善などの別の望ましい生物学的な結果をもたらす化合物の量を指す。用語「治療すること」又は「治療」は、疾患を制御又は除去する、治療有効量の１種以上の化合物を対象に投与することとして定義される。治療を必要としている対象としては、既に特定の内科疾患を有している個体、並びに疾患のリスクのある個体（すなわち、最終的には疾患又は障害を有するようになる傾向のある個体）を挙げることができる。本明細書で使用するとき、用語「対象」は、哺乳動物、植物、下等動物又は細胞培養物を指す。一実施形態では、対象は、治療の必要のあるヒト又はその他の動物患者である。
【０１１８】
用語「投与すること」又は「投与」などは、化合物（１）を治療の必要のある対象に供給することを指す。好ましくは対象は哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【０１１９】
治療方法
化合物（１）の１種以上の結晶形態、あるいは１種以上の化合物（１）の１種以上の結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む、疾患の治療方法が本明細書において提供される。
【０１２０】
一態様では、治療を必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の治療方法が本明細書において提供され、式（１）
【０１２１】
【化１０】
2018532732.tif 000012
の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の治療有効量を、かかる対象に投与することを含む。
【０１２２】
一態様では、治療を必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の治療方法が本明細書において提供され、化合物（１）の結晶形態の治療有効量を、かかる対象に投与することを含む。
【０１２３】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症に随伴するウイルス負荷を低減する必要のある個体に投与することを含む、かかる対象における、ＨＢＶ感染症に随伴するウイルス負荷を低減する方法が提供される。
【０１２４】
一態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症の再発を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるＨＢＶ感染症の再発の低減方法が提供される。
【０１２５】
一態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症の生理学的影響を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、ＨＢＶ感染症の生理学的影響の低減方法が提供される。
【０１２６】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症の再発を低減、緩徐化、又は抑制する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるＨＢＶ感染症の再発の低減方法が提供される。
【０１２７】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症による肝臓障害の寛解を誘導する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるＨＢＶ感染症による肝臓障害の寛解の誘導方法が提供される。
【０１２８】
一態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症のための長期抗ウイルス療法による生理学的影響を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、ＨＢＶ感染症のための長期抗ウイルス療法による生理学的影響の低減方法が提供される。
【０１２９】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症の除菌の必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるＨＢＶ感染症の除菌方法が提供される。
【０１３０】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、不顕性のＨＢＶ感染症に罹患した、ＨＢＶ感染症の予防的な治療の必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるＨＢＶ感染症の予防的治療方法を提供する。
【０１３１】
本明細書で提供される方法の一実施形態では、化合物（１）の結晶形態は、形態Ｉ又は形態ＸＶＩである。本明細書で提供される方法の好ましい実施形態では、化合物（１）の結晶形態は、形態ＸＶＩである。
【０１３２】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の治療方法が本明細書において提供され、化合物（１）の結晶形態の治療有効量を、かかる対象に投与することを含み、形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【０１３３】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症に随伴するウイルス負荷を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、ＨＢＶ感染症に随伴するウイルス負荷を低減する方法を提供し、形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【０１３４】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、再発を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、ＨＢＶ感染症の再発の低減方法を提供し、形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【０１３５】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症の生理学的影響を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、ＨＢＶ感染症の生理学的影響の低減方法を提供し、形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【０１３６】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症の再発を低減、緩徐化、又は抑制する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるＨＢＶ感染症の再発の低減方法を提供し、形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【０１３７】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症による肝臓障害の寛解を誘導する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるＨＢＶ感染症による肝臓障害の寛解の誘導方法を提供し、形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【０１３８】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症のための長期抗ウイルス療法による生理学的影響を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、ＨＢＶ感染症のための長期抗ウイルス療法による生理学的影響の低減方法を提供し、形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【０１３９】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、ＨＢＶ感染症の除菌の必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるＨＢＶ感染症の除菌方法を提供し、形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【０１４０】
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を、不顕性のＨＢＶ感染症に罹患した、ＨＢＶ感染の予防的な治療の必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるＨＢＶ感染の予防的治療方法を提供し、形態は、１７．１、２０．８、２２．２、２４．９、及び２６．６の角度（±０．２°）の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（形態ＸＶＩ）。
【０１４１】
併用療法
化合物（１）の結晶形態は、ＨＢＶ感染症の治療に有用な１種以上の追加の化合物と併用するのに有用であり得る。これらの追加の化合物は、本発明の化合物、あるいはＨＢＶ感染症の症状又は効果を治療、予防、又は低減することが公知である化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定しないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、ＴＬＲ−アゴニスト、並びにＨＢＶのライフサイクルに影響を及ぼす、及び／又はＨＢＶ感染症の転帰に影響を及ぼす異なる又は未知の機構を伴う他の薬剤が挙げられる。
【０１４２】
非限定的な例では、化合物（１）の結晶形態は、以下からなる群から選択される１つ以上の薬物（又はその塩）と併用され得る：
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビルジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ、又はＰＭＰＡ）を含むがこれらに限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むがこれらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
限定するものではないが、ＢＡＹ４１−４１０９などの文献記載のカプシドアセンブリ調節因子；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲ−アゴニストなどの免疫調節剤；及び
限定されるものではないが、ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）及び類似の類似体などの異なる又は未知の機構の薬剤。
【０１４３】
一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。用語「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、３つのクラスにグループ化される：インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ−ω）を含むＩ型、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）を含むＩＩＩ型。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾インターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インターフェロンとしては、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンが挙げられる。インターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンアルファｎ１、インターフェロン−ベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンラムダ１、インターフェロンラムダ２、及びインターフェロンラムダ３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ２ｂが挙げられる。
【０１４４】
したがって、一実施形態では、化合物（１）の結晶形態（例えば、形態Ｉ及び形態ＸＶＩ）を、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）からなる群から選択されるインターフェロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、又はインターフェロンアルファｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ２ａ又はインターフェロンアルファ２ｂはペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロンアルファ２ａはペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。
【０１４５】
別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む、免疫調節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。
【０１４６】
更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に要求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤を含む、異なる又は未知の機構の薬剤であり得る。
【０１４７】
別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態では、逆転写酵素阻害剤並びに／あるいはＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンである。
【０１４８】
一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたらす、自然の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節剤は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例、とりわけＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＦＮアルファ、ベータ、及びガンマ並びにＴＮＦアルファ）に影響を及ぼし得る。
【０１４９】
更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節因子又はＴＬＲアゴニスト、例えばＴＬＲ−７アゴニスト若しくはＴＬＲ−９アゴニストなどである。併用療法の更なる実施形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ  ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。
【０１５０】
本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個体に投与することを更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ  ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＶＡＣ  Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−Ｂ、又はＳＨＡＮＶＡＣ  Ｂのうちの少なくとも１つである。
【０１５１】
別の態様では、治療有効量の化合物（１）の結晶形態を単独で、又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて個体に投与すること；及び、個体に治療有効量のＨＢＶワクチンを更に投与することにより、ＨＢＶウイルス量を低下させることを含む、必要のある個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンの１つであり得る。
【０１５２】
本明細書に記載される任意の併用療法では、適切な方法、例えばＳｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ  ＆  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３）、Ｌｏｅｗｅ加法の式（Ｌｏｅｗｅ  ＆  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６）、及びメジアン効果式（Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）などを使用し、相乗効果を計算することができる。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対応するグラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記に挙げた等式に関連付けられる対応グラフは、それぞれ濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせインデックス曲線である。
【０１５３】
本明細書において提供する併用療法を施行する方法のいずれかの実施形態では、方法は対象のＨＢＶウイルス量のモニタリングを更に含むことができ、方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可となる期間実施される。
【０１５４】
以下の実施例は、本発明の態様を更に例示する。しかしながら、これらの実施例は、いかなる意味においても本明細書に記載される本発明の教示又は開示の限定となるものではない。
【実施例】
【０１５５】
実施例１：化合物（１）の合成
Ｉ．開示された合成方法：
以下の合成法は、国際公開第２０１３／０９６７４４号に開示されており、かかる特許文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５６】
反応スキーム：
【０１５７】
【化１１】
2018532732.tif 000013
【０１５８】
工程１：化合物２の調製
化合物１ａ（１０．０ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）中混合物を加熱し、終夜還流した。混合物は、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、かかる生成物を次工程にそのまま使用した。
【０１５９】
工程２：化合物３の調製
トルエン（１００ｍＬ）中粗化合物２（４２ｍｍｏｌ）を沸騰させた溶液に、アニリン（６．１７ｇ、４２ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（４０ｍＬ）をゆっくりと添加し、２時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮して固体を得て、かかる固体を次工程にそのまま使用した。
【０１６０】
工程３：化合物（１）の調製
室温にて、化合物３（４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）溶液に、アミン４（４．３ｇ，４２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．１８ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対象とする生成物を白色固体として得た（１５．７ｇ，８６．５％）。
【０１６１】
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４  ４００ＭＨｚ）：８．４１−８．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３３．０［Ｍ＋１］。
【０１６２】
ＩＩ．代替的な合成法：
工程１：化合物２の調製：ＳＯＣｌ２を溶媒としては用いずに、約２〜３当量のＳＯＣｌ２の存在下で、本実施例（化合物２の調製）のセクションＩに記載の方法の工程１を実施してもよい。この変更（ＳＯＣｌ２の量を低減させること）は、より大規模な製造スケール下では、反応により大量のガスの放出が生じ、水と接触した瞬間に激しく反応する可能性があるという安全面の理由から有利である。
【０１６３】
穏やかな機械的撹拌下かつ窒素下で、１Ｌの反応器に、２００ｍＬ（４容積）のトルエン；５０．０２ｇの３−クロロスルホニル−４−フルオロ安息香酸（８重量％（５０ｍｏｌ％）の水を含む）；及び２００ｍＬ（４容積）のトルエンを充填し、すすぐ。温度を２５℃に維持し、１４．１ｍＬ（１当量）のＳＯＣｌ２を加えた。この反応は、軽質気体（light gassing）（ＳＯ２＋ＨＣｌ）とのわずかに発熱性の反応である。添加の完了後、懸濁液を２５℃で２０分間撹拌した後、加熱して還流する。気体発生は、３５〜４０℃でより重要となり、混合物は泡立ち始める。出発酸を８０℃で溶解させる。すると、この混合物は、褐色の粒子のいくらかを懸濁して淡黄色の溶液になる。ガスの発生及び泡立ちは９０〜１００℃で低下する。
【０１６４】
還流が達成された場合：１００ｍＬのＤＭＦ（２容積）中０．７４０ｍＬのトルエンの溶液を素早く加えた後、３０分かけて１８．３ｍＬ（１．３当量）のＳＯＣｌ２を添加する。黄色の溶液を還流下で２時間５０分かけて撹拌すると（２時間後に気体放出の完了）、下記ＨＰＬＣ条件により転換率９６．８％が観察された。トルエンを蒸発させて、３容積にまで減少させる。２５０ｍＬ（５容積）のトルエンを加え、再度３容積に減少させた。次に、この溶液を２５℃に冷却し、撹拌下で終夜放置した。
【０１６５】
ＨＰＬＣ条件：
・カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  １５×０．４６ｃｍ×３μｍ
・波長（ｎｍ）：２６０
・流量（ｍＬ／ｍｉｎ）：１．０
・オーブン（℃）：３０
・注入（μＬ）：１０
・Ａ相：ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４  ０．０１Ｍ
・Ｂ相：ＡＣＮ
【０１６６】
勾配：
【０１６７】
【表１】
2018532732.tif 000014
・溶解溶媒：ＣＨ３ＣＮ
・濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ
【０１６８】
５０μＬの混合物に、１００μＬのＭｅＯＨを加える。溶液を１００℃で１〜２分加熱し、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮを加える。
【０１６９】
工程２：化合物３の調製：３５０ｍＬ（７容積）トルエンを上記黄橙色の溶液に添加し、次にこれを加熱して還流する。溶液が還流状態になったなら、１５０ｍＬトルエン（３容積）中、２８．３７ｇのトリフルオロアニリン（＋すすぎ洗いのためのトルエンを５０ｍＬ（１容積））を４０分かけて添加する。この褐色の溶液を還流下で２時間３０分撹拌する。工程１の上記ＨＰＬＣ法によると、転換率は９９．７％であると観察された。この混合物を４０分間１５℃に冷却した後、１時間３０分間１５℃に維持した。得られた懸濁液を濾過し、１５０ｍＬのトルエンで洗浄する。次に、この固体を５０℃の減圧オーブンで３日間乾燥する。
【０１７０】
工程３：化合物（１）の調製：アセトニトリルではなくアセトンを溶媒として用い、本実施例のセクションＩに記載の方法の工程３を実施することができる。アセトンを溶媒として用いると、以下のとおり化合物（１）の形態ＩＩＩが得られる。
２０℃にて穏やかな機械的撹拌（１６０ｒ／分）下、１Ｌの反応器に、４０ｇの化合物３；１１ｇ（１当量）の４−ヒドロキシピペリジン；及び２８０ｍＬ（７容積）のアセトンを導入する。この混合物を４５℃に加熱し、１５分かけて１８．２ｍＬ（１．２当量）のトリエチルアミンを加える。この溶液を４５℃にて１時間３０分撹拌する。転換率は１００．０％であると観察される（工程１に記載のものと同じＨＰＬＣ条件で、但し、ＭｅＯＨを用いずにＣＨ３ＣＮのみでサンプルを調製した）。４５℃にてこの混合物に１２２ｍＬ（３容積）の水を手早く加え、塩を完全に溶解させる。熱溶液を濾過し、再度反応器に導入する。６０ｍＬ（１．５容積）のアセトンを使用して反応器及びフィルターをすすぎ洗いした。この混合物を３５℃に冷却し、４０分かけて２２５ｍＬの水を加える。次に、２０分かけて温度を３５〜１０℃に下げた後、激しく撹拌しながら１０℃で終夜維持する。懸濁液を濾過し、２×１２０ｍＬ（２×３容積）のアセトン／Ｈ２Ｏ（５０／５０）で洗浄する。この固体を４５℃の通気オーブンで終夜乾燥させる。４３．６ｇ（収率８６％）の化合物（１）を得る。
【０１７１】
形態ＩＩＩの１Ｈ  ＮＭＲ分析により、図１３Ａ及び１３Ｂが示される。ＸＲＰＤによりアセトン形態（すなわち、形態ＩＩＩ）を確認した。
【０１７２】
実施例２：化合物（１）の無水物形態Ｉ
Ｉ．化合物（１）の無水物形態Ｉの形成プロセス
化合物（１）の形態Ｉの製造のため、以下のプロセスを開発した。
【０１７３】
４５℃にてアセトン（５．３Ｖ）を化合物（１）に添加した。次に水を加え、この溶液を４５℃で濾過して機械的な不純物を除去した。次に、この溶液を２０℃に冷却し、水（２．５Ｖ）を可能な限り素早く注入した。このプロセス中、すなわち、アセトン形態の結晶化中にケーキ形成が生じた。この溶液を更に１０℃に冷却し、過飽和を消費する。次に、スラリーを１０℃にて（３Ｖ）のアセトン及び水（５０／５０）で形成した後、同じ溶液で洗浄した。減圧下約５０℃での濾過及び乾燥により、化合物（１）の形態ＩＩＩが得られる。
【０１７４】
得られる化合物（１）の形態ＩＩＩを、２５℃にて少なくとも４時間にわたりメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）と混合して、スラリーを形成した。この工程により生じた無水物相を、交互に撹拌しながら窒素下３０℃にてフィルタードライヤーで乾燥させた。これにより、化合物（１）の「無水物」形態Ｉが得られた（溶媒含量は、ＩＣＨ基準に準ずる）。手作業で粉砕及び篩分けし（１ｍｍグリッド）、全収率約７９％で微粒子（２５μｍ未満）から構成される粉体を得た。
【０１７５】
この結晶化プロセスにより、約６００ｇの形態Ｉの無水化合物（１）を満足の行く純度（０．２０％を超える個々の不純物を含まない９９．６％）で製造可能であった。化合物（１）の純度は、以下のＨＰＬＣ条件により求めることができる：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ３μｍ，１５０×４．６ｍｍ又は同等物
波長（ｎｍ）：２３５
流量（ｍＬ／分）：１．０
温度（℃）：２０
注入量（μＬ）：７
分析時間（分）：４０
移動相：Ａ：ＫＨ２ＰＯ４  ０．０１，ｐＨ３．０（Ｈ３ＰＯ４）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
Ｃ：メタノール
【０１７６】
勾配：
【０１７７】
【表２】
2018532732.tif 000015
溶解溶媒及び希釈剤：ＣＨ３ＣＮ
公称濃度（ｍｇ／ｍＬ）：０．５
【０１７８】
ＩＩ．化合物（１）の形態Ｉの特性評価：
形態Ｉの代表的なＸ線粉末回折パターンを図１に示す。表１も、化合物（１）の形態ＩのサンプルのＸＲＰＤデータを示す。
【０１７９】
【表３】
2018532732.tif 000016
【０１８０】
化合物（１）の形態Ｉを、ＴＧＡ、ＤＳＣ、及びＤＶＳにより更に特性評価した。この特性評価についての詳細を実施例５に示す。
【０１８１】
実施例３：化合物（１）の無水物結晶形態（形態ＸＶＩ）の形成及び特性評価
Ｉ．化合物（１）の形態ＸＶＩの形成プロセス
４５℃にてアセトン（７Ｖ）を化合物（１）に添加した。水（３Ｖ）を加え、この溶液を濾過して機械的な不純物を除去した。次に溶液を２０℃に冷却し、この溶液に化合物（１）の形態ＩＩＩが０．７％で結晶粒を加えて形態ＩＩＩを形成した。追加の水（４Ｖ）を加えて、アセトン対水比５０／５０とした。次にこの溶液を２０分かけて１０℃に冷却し、過飽和を消費した。次に、スラリーを１０℃にて（４Ｖ）のアセトン及び水（５０／５０）で形成した後、同じ溶液で洗浄した。アセトンで飽和した窒素下、約５０℃で濾過及び乾燥し、化合物（１）の形態ＩＩＩを得た。窒素下、約５０℃にて、更に濾過及び乾燥させて、「乾燥した」化合物（１）の形態ＩＩＩを得た。
【０１８２】
得られた化合物（１）の乾燥形態ＩＩＩを、約２０℃にて少なくとも２時間にわたりメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，４Ｖ）と混合して、スラリーを形成した。形態ＩＩＩから、化合物（１）の無水物形態、形態Ｉ、及び形態ＸＶＩへと転移した。得られた形態を約２０℃にてＭＴＢＥ（３Ｖ）で洗浄した後、撹拌しながら、窒素下、７０℃にてフィルタードライヤーで乾燥し、化合物（１）の「無水物」形態ＸＶＩを得た（溶媒含量は、ＩＣＨ基準に準ずる）。
【０１８３】
このプロセスにより、十分な純度である９９．４％（特定の不純物が０．２０％未満）を有する、目的とする無水物結晶形態の形態ＸＶＩの化合物（１）が得られた。特定の不純物レベルは、再結晶化及びＭＴＢＥスラリーにより、約７％から０．２０％未満にまで減少した。収率は約７５％だった。化合物（１）の純度は、実施例２、セクションＩに記載のＨＰＬＣ法により測定することができる。
【０１８４】
ＩＩ．化合物（１）の形態ＸＶＩを形成するための代替プロセス：
あるいは、化合物（１）の形態ＸＶＩは、以下のプロセスにより製造され得る。
【０１８５】
４５℃にてアセトン（６．５Ｖ）を添加し、続いて３Ｖの水を添加して化合物（１）を溶解させた。次に溶液を濾過して、機械的な不純物を除去した。アセトンを加え、ラインをすすいだ。次にこの溶液を２０℃に冷却し、化合物（１）の形態ＩＩＩが０．１％で結晶粒を加えた。水（４Ｖ）を添加し、溶液を１０℃に冷却した。次にこの溶液を少なくとも２時間にわたり撹拌した。次に、この溶液を、窒素下、１０℃にて濾過した。アセトン及び水の混合物（４Ｖ，５０／５０Ｖ／Ｖ）中、１０℃でスラリーを形成した。得られた固体を、アセトン及び水の混合物（３Ｖ，５０／５０Ｖ／Ｖ）で２回洗浄した。次に、重量損失が４％を下回るまで、得られた湿潤ケーキを撹拌しながら窒素下で乾燥させた（ＴＧＡ分析により測定）。この生成物を１０℃に冷却し、重量が１０％減少するまで（ＴＧＡ分析）、アセトン中で飽和させた窒素に暴露して化合物（１）の形態ＩＩＩへと転移させた。得られた生成物は、乾燥アセトン形態であった（化合物（１）の形態ＩＩＩ）。
【０１８６】
得られた化合物（１）の乾燥形態ＩＩＩを、約２０℃にて少なくとも２時間にわたりメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，４Ｖ）と混合して、スラリーを形成した。得られた生成物を、約２０℃にてＭＴＢＥ（３Ｖ）により洗浄した後、５０℃で乾燥させて、化合物（１）の形態ＸＶＩを生成した。最終生成物を粉砕し、１ｍｍグリッド上でふるい分けした。
【０１８７】
ＩＩＩ．化合物（１）の形態ＩＩＩの特性評価：
形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを図４に示す。表２も、化合物（１）の形態ＩＩＩのサンプルのＸＲＰＤデータを示す。
【０１８８】
【表４】
2018532732.tif 000017
【０１８９】
形態ＩＩＩをＤＳＣ及びＴＧＡにより分析した（図５）。第１の融点（約８０℃で開始）は重量損失を伴う（３．８％）。これは、溶媒和物形態と一致する。
【０１９０】
ＩＶ．化合物（１）の形態ＸＶＩの特性評価：
形態ＸＶＩのＸ線粉末回折パターンを図８に示す。表３も、化合物（１）の形態ＸＶＩのサンプルのＸＲＰＤデータを示す。
【０１９１】
【表５】
2018532732.tif 000018
【０１９２】
化合物（１）の形態ＸＶＩを、ＴＧＡ、ＤＳＣ、及びＤＶＳにより更に特性評価した。詳細は実施例５に見られる。
【０１９３】
実施例４：化合物（１）の水和物結晶形態（形態ＸＩＩ）
製造をスケールアップする際のプロセスにおける特定の工程により、化合物（１）の水和物形態、形態ＸＩＩの単離が導かれた。形態ＸＩＩのＸ線粉末回折パターンを図６に示す。表４も、化合物（１）の形態ＸＩＩのサンプルのＸＲＰＤデータを示す。
【０１９４】
【表６】
2018532732.tif 000019
【０１９５】
化合物（１）の形態ＸＩＩをＤＳＣ及びＴＧＡにより分析した（図７）。第１の融点は約１００℃であり、重量損失（３％）は同時に観察される。これにより水和物形態の存在が確認される。
【０１９６】
実施例５：式（１）の化合物の無水物形態の比較及び特性評価
形態Ｉ及び形態ＸＶＩのサンプルを特性評価及び比較した。この比較の要約を表５に示す。このサンプルを、光学顕微鏡法及びＳＥＭにより更に特性評価した。形態Ｉは、それ自体がオフホワイト色の粉末として存在し、多峰性の粒径分布を示す凝集塊と非常に微細な粒子が存在するプレートの晶癖を示す。形態ＸＶＩは、それ自体がオフホワイト色の粉末として存在し、主に非常に微細な粒子と、少量の凝集塊とを伴ったプレートの晶癖を示す。
【０１９７】
【表７】
2018532732.tif 000020
【０１９８】
形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示す。形態ＸＶＩのＸＲＰＤパターンを図８に示す。
【０１９９】
熱分析
形態Ｉの熱分析を図２に示す。ＤＳＣ実験により、融点は１４３℃であり、その後すぐに、再結晶化（付随現象（concomitant phenomena））することが示される。第２の吸熱ピークは、１８５℃で生じ、エンタルピーのエネルギーは−７１Ｊ／ｇである。ＴＧＡにより、融点時に重量損失のない無水物化合物の存在が確認された。分解は３００℃超で生じる。
【０２００】
形態ＸＶＩの熱分析を図９に示す。ＤＳＣ実験により、純粋な結晶形態は、１８５℃の融点を有し、エンタルピーのエネルギーは−７４Ｊ／ｇであることが示される。これは、形態Ｉで観察される第２の融点に一致する。ＴＧＡ分析により、融点時に重量損失のない無水物化合物の存在が確認される。分解は３００℃超で生じる。
【０２０１】
ＤＶＳ
形態ＩのＤＶＳ測定により、水の取り込みは、３７℃下、０％〜１００％ＲＨにて１．５％であることが示される。この結晶形態は、わずかに親水性であると見なすことができる。履歴現象は初期状態及び終期状態間で観察されない（図３を参照のこと）。
【０２０２】
形態ＸＶＩのＤＶＳ測定により、水の取り込みは、３７℃下、０％〜１００％ＲＨにて０．８％であることが示される。この結晶は、わずかに親水性であると見なすことができる。履歴現象は初期状態及び終期状態間で観察されない（図１０を参照のこと）。
【０２０３】
模擬保管条件下での安定性：ＸＲＰＤ
可能性のある保管条件を奨励した温度及び相対湿度条件下で、結晶形態Ｉ及びＸＶＩの安定性をＸＲＰＤにより特性評価した。
【０２０４】
ＸＲＰＤ分析によると、形態Ｉは１００℃からの相転移を伴う温度に影響されやすく、１６０℃で完全に影響を受けることが示される（図１１Ａ）。この相転移は不可逆性であることには留意されたい。ＲＨは、２５又は４０℃のいずれかの相対湿度の範囲内（７〜３０〜９０％）において結晶相に影響しない（図１１Ｂ）。
【０２０５】
ＸＲＰＤ分析によると、温度を２５℃から１６０℃に上昇させたとき、形態ＸＶＩは相転移を受けないことを示す（図１２Ａ）。相対湿度は、２５又は４５℃のいずれかの７〜３０〜９０％の範囲内において結晶相に影響しない（図１２Ｂ）。この挙動により、この無水物形態は、温度及び相対湿度の点で高安定性であることが示唆され、これは更なる開発、特に様々な保管条件での耐性に関し重要である。
【０２０６】
粒径分布
形態Ｉ：得られた容積測定値は、Ｄ１０＝５．８μｍ、Ｄ５０＝６９．１μｍ、及びＤ９０＝３４２．６μｍであった。これらの結果から、分布は多峰性（二峰性）であることが光学顕微鏡法により確認される。分布にはある程度の微細な粒子（１０μｍ未満）と、より大きな粒子（１００μｍ超）から構成される別の集団とが存在する。かかる凝集塊は微細な粒子（一次粒子）から構成されており、その凝集度は弱いものであると予想される。この内容は、超音波処理を用いるレーザー回折により確認可能である。得られた容積直径は、Ｄ１０＝４．７μｍ、Ｄ５０＝１４．２μｍ、及びＤ９０＝６６．９μｍであった。超音波処理後分析により、凝集塊は一次粒子から構成されていることが確認される。超音波処理時間には４０秒を採用し、一次粒子には影響を与えずに凝集を除去した。これらのＭａｌｖｅｒｎ分析の比較後、粉末は弱く結合している凝集塊から構成されており、この凝集塊は、配合プロセス中に加えられるような弱いせん断により破壊可能である、と結論付けることができる。
【０２０７】
形態ＸＶＩ：得られた容積直径は、Ｄ１０＝９．８μｍ、Ｄ５０＝２３．７μｍ、及びＤ９０＝４５．８μｍであった。これらの結果から、分布は多峰性（二峰性）であることが光学顕微鏡法により確認される。主要な集団（３０μｍ未満）といくらかの凝集塊（１００μｍ超）とが存在する。これらの凝集塊は、微細な粒子（一次粒子）から構成される。凝集度は弱いことが予想される。この内容は、超音波処理を用いるレーザー回折により確認した。得られた容積直径は、Ｄ１０＝４．２μｍ、Ｄ５０＝２０．０μｍ、及びＤ９０＝３７．５μｍであった。超音波処理後分析により、存在しているすべての凝集塊が一次粒子から構成されていることが確認される。一次粒子には影響を与えずに凝集を除去するため、超音波処理時間には４０秒を採用した。これらのＭａｌｖｅｒｎ分析の比較後、粉末は弱く結合している凝集塊から構成されており、この凝集塊は、配合プロセス中に加えられるような弱いせん断により破壊可能である、と結論付けることができる。分布は比較的単峰性である。
【０２０８】
実施例６：方法
ＸＲＰＤ
ＰＨＩＬＩＰＳ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＸ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計でＸＲＰＤを実施した。
【０２０９】
実験条件は以下のものとする：
Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ設定：θ−θ
線源：Ｃｕ−Ｋα１（λ＝１．５４０６Å）
電力供給は４５ｋＶかつ４０ｍＡで動作。
検出器：スキャンモードのＰＳＤ  Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
サンプル温度：室温
度変動：２θ＝３°〜４５°
工程サイズ［°２θ］：０．００８
スキャン工程時間（秒数）：１３  ３９
持続時間：回折強度により２０分間
【０２１０】
再現可能でありかつ反復可能である結果になるために、わずかな圧力をかけること以外の特別な処理を行わずに、シリコンプレート上に数ｍｇのサンプルを調製し、平坦で均質な表面を得た。
【０２１１】
熱分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ／ホットステージ）
正確な量（ｍｇスケール）の化合物を、孔あき蓋の付いた４０μＬのＡｌるつぼに配置した。加熱速度は窒素ガス流下２０℃／分とする。加熱は３０〜４００℃の範囲とする。
【０２１２】
ＤＶＳ
温度及びＲＨは、初期温度及びＲＨにより予め設定した。
【０２１３】
３７℃下での方法：
５０％下２０分で平衡化する。
５０％〜０％に設定する。
０％ＲＨで２０分平衡化する。
１０％ＲＨの工程により０％〜１００％に設定する（１時間あたり５０％ＲＨ）。
１００％ＲＨで３時間
１０％ＲＨの工程により１００％ＲＴ〜０％ＲＴに設定する（１時間あたり−５０％ＲＨ）
０％ＲＨで２０分平衡化する。
０％〜５０％に設定する。
５０％ＲＨで２０分平衡化する。
【０２１４】
粒径分布（Ｍａｌｖｅｒｎ）
バッチで合計３回の測定を行い、反復可能でありかつ再現可能な結果であることを確認した。
分散剤：シリコンオイル（Silicon oil）。この媒体では良好な分散が観察され、化合物（１）は、シリコンオイルに可溶性ではない。
撹拌：２０００ｒｐｍ
レンズ：３００ＲＦ
分析モデル：多分散系
プレゼンテーションコード：３ＯＡＥ
測定スイープ数（Number of measurement sweeps）：５０００
密度：１．０００ｇ／ｃｍ３
超音波処理あり又はなし
【０２１５】
実施例７：
無水物形態Ｉの製造の際の全収率は十分なものであり（合計７０％）、材料は高純度であった（ＨＰＬＣにより９９．６％と測定）。純度は実施例２のセクションＩに記載のＨＰＬＣ法により測定可能である。
【０２１６】
改変を加えた結晶化プロセスは、十分な純度（９９．６％，ＨＰＬＣ）で、化合物（１）の無水物形態ＸＶＩを収率約７５％で回収することに成功した。
【０２１７】
実施例８：化合物（１）の形態ＸＶＩの代替的な調製
５５℃の粗化合物（１）（８４．８ｋｇ，１９６ｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（６１４ｋｇ）溶液に化合物（１）（０．４３４ｋｇ）の種結晶（形態ＸＶＩ）を加え、この溶液を３．５時間撹拌した。この溶液にｎ−ヘプタン（１，４２５ｋｇ）を加え、５５℃で更に２時間撹拌を続けた。溶液の温度を４０℃に低下させ、この温度で更に９時間撹拌した。固体を濾過し、得られた乾燥ケーキをオーブンで乾燥させて（３０℃で６時間、及び４８℃で２４時間）、６８．７ｋｇの化合物（１）の形態ＸＶＩ（収率８１．０％、ＨＰＬＣ純度９９．９８％、ＸＲＰＤ：図１４Ａ（チューブ材料としてＣｕを用い、波長α１を１．５４０６［Å］として得られたＸＲＰＤ）；ＤＳＣ：図１５Ａ）を得た。
【０２１８】
上記方法を用い、８５．１ｋｇの粗化合物（１）（８９．８ｋｇ，収率１０５．５％，ＨＰＬＣ純度９９．９８％，ＸＲＰＤ（チューブ材料としてＣｕを用い、波長α１を１．５４０６［Å］として得られたＸＲＰＤ）：図１４Ｂ、ＤＳＣ：図１５Ｂ）から、結晶化合物（１）の第２のバッチを得た。１０５．５％の収率は、第１のバッチからの残留化合物（１）に起因するものであった。両方のバッチについて、合計収率９３．３％を得た。
【図１】
2018532732.tif 000027
【図２】
2018532732.tif 000028
【図３】
2018532732.tif 000029
【図４】
2018532732.tif 000030
【図５】
2018532732.tif 000031
【図６】
2018532732.tif 000032
【図７】
2018532732.tif 000033
【図８】
2018532732.tif 000034
【図９】
2018532732.tif 000035
【図１０】
2018532732.tif 000036
【図１１Ａ】
2018532732.tif 000037
【図１１Ｂ】
2018532732.tif 000038
【図１２Ａ】
2018532732.tif 000039
【図１２Ｂ】
2018532732.tif 000040
【図１３Ａ】
2018532732.tif 000041
【図１３Ｂ】
2018532732.tif 000042
【図１４Ａ】
2018532732.tif 000043
【図１４Ｂ】
2018532732.tif 000044
【図１５Ａ】
2018532732.tif 000045
【図１５Ｂ】
2018532732.tif 000046
【国際調査報告】
2018532732.tif 000047
2018532732.tif 000048