(57)【要約】本出願は、(R)-6-(2-フルオロフェニル)-N-(3-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン二塩酸塩の固体形態、ならびにその調製法および使用法を提供する。2018537499.tif 000031
2018537499.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群より選択される、(R)-6-(2-フルオロフェニル)-N-(3-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン二塩酸塩（化合物A）の固体形態：
Cu Kα放射線を用いて約14.9、23.1、および23.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDTAもしくはDSCにより測定される約110℃〜約123℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのD型多形；
Cu Kα放射線を用いて約9.0、9.6、および24.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDTAにより測定される約108℃〜約125℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのG型多形；
Cu Kα放射線を用いて約12.0、14.8、および20.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDTAもしくはDSCにより測定される約40℃〜約49℃の間、約72℃〜約74℃の間、および約143℃〜約149℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのA型多形；
Cu Kα放射線を用いて約8.9、20.2、および20.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDSCにより測定される約152℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのC型多形；
Cu Kα放射線を用いて約11.1、17.9、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDTAにより測定される約51℃および約133℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのF型多形；
Cu Kα放射線を用いて約5.2、9.3、および10.6°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDSCにより測定される約158℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのB型固体形態；
Cu Kα放射線を用いて約10.4、12.4、および23.7°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのE型多形；ならびに
約102℃のガラス転移温度によって特徴付けられる、またはDSCにより測定される約98℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物Aの非晶形。
【請求項２】
D型多形である、請求項1記載の固体形態。
【請求項３】
Cu Kα放射線を用いて約10.6、14.9、23.1、23.8、および24.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項2記載のD型多形。
【請求項４】
図13A、13B、または13Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項2記載のD型多形。
【請求項５】
図16A、16B、16C、および16Dのうちのいずれか1つに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる、請求項2記載のD型多形。
【請求項６】
G型多形である、請求項1記載の固体形態。
【請求項７】
Cu Kα放射線を用いて約9.0、9.6、13.1、18.3、19.1、および24.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項6記載のG型多形。
【請求項８】
図20A、20B、または20Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項6記載のG型多形。
【請求項９】
図21A、21B、21C、および21Dのうちのいずれか1つに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる、請求項6記載のG型多形。
【請求項１０】
A型多形である、請求項1記載の固体形態。
【請求項１１】
Cu Kα放射線を用いて約7.0、12.0、14.8、20.8、および22.3°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項10記載のA型多形。
【請求項１２】
図4A、4B、または4Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項10記載のA型多形。
【請求項１３】
図6Aに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムまたは図6Bに示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項10記載のA型多形。
【請求項１４】
C型多形である、請求項1記載の固体形態。
【請求項１５】
Cu Kα放射線を用いて約6.9、8.9、11.5、15.6、20.2、および20.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項14記載のC型多形。
【請求項１６】
図10に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項14記載のC型多形。
【請求項１７】
図11に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項14記載のC型多形。
【請求項１８】
F型多形である、請求項1記載の固体形態。
【請求項１９】
Cu Kα放射線を用いて約4.7、8.8、11.1、12.4、17.9、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項18記載のF型多形。
【請求項２０】
図17Aまたは17Bに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項18記載のF型多形。
【請求項２１】
図18に示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる、請求項18記載のF型多形。
【請求項２２】
B型固体形態である、請求項1記載の固体形態。
【請求項２３】
Cu Kα放射線を用いて約5.2、9.3、10.6、12.3、16.2、19.4、および20.0°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項22記載のB型固体形態。
【請求項２４】
図25に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項22記載のB型固体形態。
【請求項２５】
図26に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項22記載のB型固体形態。
【請求項２６】
E型多形である、請求項1記載の固体形態。
【請求項２７】
Cu Kα放射線を用いて約10.4、12.4、17.4、23.7、25.5、および27.4°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項26記載のE型多形。
【請求項２８】
図8に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項26記載のE型多形。
【請求項２９】
非晶形である、請求項1記載の固体形態。
【請求項３０】
図1に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項29記載の非晶形。
【請求項３１】
図2に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項29記載の非晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年12月17日提出のU.S.S.N. 62/268,747に対する優先権、およびその恩典を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
癌は、米国における二番目の死因で、これを超えるのは心疾患だけである。癌の診断および処置における最近の進歩にもかかわらず、癌が早期に発見されれば外科手術および放射線療法が有効であり得るが、転移疾患に対する現行の薬物療法はほとんどが待期的で、長期治癒を提供することはめったにない。市場に参入しつつある新しい化学療法でも、第1選択療法として、また耐性腫瘍の処置における第2および第3選択療法として、単剤療法で、または既存の薬剤との併用で有効な新しい薬物が必要とされ続けている。
【０００３】
癌細胞は、定義によれば、不均一である。例えば、単一の組織または細胞型において、複数の変異「メカニズム」が癌の発生を引き起こし得る。したがって、不均一性はしばしば、異なる個体起源の同じ組織および同じ型の腫瘍から得た癌細胞間に存在する。いくつかの癌に関連するよく見られる変異「メカニズム」は、1つの組織型と別の組織型との間で異なり得る（例えば、結腸癌を引き起こすよく見られる変異「メカニズム」は、白血病を引き起こすよく見られる「メカニズム」とは異なり得る）。したがって、特定の癌が特定の化学療法剤に反応するかどうかを予測することは難しいことが多い。
【０００４】
正常細胞の成長および分化を調節する細胞シグナル伝達経路の構成要素は、調節不全になった場合、細胞増殖性障害および癌の発生を引き起こす。細胞シグナルタンパク質の突然変異は、そのようなタンパク質が不適切なレベルまたは細胞周期中の不適切な時期に発現または活性化される原因となり得、これは次いで無制御の細胞成長または細胞-細胞接着特性の変化を引き起こし得る。例えば、受容体およびリガンド両方の突然変異、遺伝子再構成、遺伝子増幅、および過剰発現による受容体チロシンキナーゼの調節不全は、癌の発生および進行に関係があるとされている。
【０００５】
FGFR2は線維芽細胞成長因子受容体ファミリーの一員であり、ここでアミノ酸配列は構成員間および進化を通して高度に保存されている。FGFRファミリー構成員はそれらのリガンド親和性および組織分布において互いに異なる。代表的な全長タンパク質は、3つの免疫グロブリン様ドメイン、1つの疎水性膜貫通領域、および細胞質チロシンキナーゼドメインで構成される細胞外領域からなる。タンパク質の細胞外部分は線維芽細胞成長因子と相互作用して、下流シグナルを設定し、最終的には有糸分裂および分化に影響をおよぼす。
【０００６】
FGFR2遺伝子の活性（発現）の変化は、特定の癌に関連する。変化した遺伝子発現は、細胞増殖、細胞移動、および成長中の腫瘍に栄養供給する新血管の発生などの、いくつかの癌関連事象を増強し得る。FGFR2遺伝子は特定の型の胃癌において異常に活性で（過剰発現され）、この増幅は不良な予後および標準的臨床法に対する反応に関連する。FGFR2の異常な発現は、前立腺癌患者でも見られる。米国の乳癌女性の60％超もまた、この遺伝子の少なくとも1つの変異を有する。
【０００７】
したがって、FGFR2を調節し、癌を含む増殖性障害を処置するための、新しい化合物および方法が必要とされている。本出願はこれらの必要性に取り組むものである。
【発明の概要】
【０００８】
概要
本出願は、以下の構造の(R)-6-(2-フルオロフェニル)-N-(3-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン二塩酸塩（化合物A）の固体形態を提供する。
2018537499.tif 000003
【０００９】
1つの態様において、本出願は、化合物Aの非晶形を提供する。1つの態様において、非晶形は、図1に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンで特徴付けられる。1つの態様において、非晶形は、約102℃のガラス転移温度によって特徴付けられる。1つの態様において、非晶形は、DSCにより測定される約98℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、非晶形は、図2に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００１０】
1つの態様において、本出願は、化合物Aの結晶形を提供する。1つの態様において、本出願は、化合物Aの多形を提供する。
【００１１】
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約12.0、14.8、および20.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのA型多形を提供する。1つの態様において、A型多形は図4A、4B、または4Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００１２】
1つの態様において、本出願は、DTAまたはDSCにより測定される約40℃〜約49℃の間、約72℃〜約74℃の間、および約143℃〜約149℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのA型多形を提供する。1つの態様において、A型多形は、図6Aに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムまたは図6Bに示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００１３】
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約10.4、12.4、および23.7°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのE型多形を提供する。1つの態様において、E型多形は図8に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００１４】
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約8.9、20.2、および20.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのC型多形を提供する。1つの態様において、C型多形は図10に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００１５】
1つの態様において、本出願は、DSCにより測定される約152℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのC型多形を提供する。1つの態様において、C型多形は、図11に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００１６】
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約14.9、23.1、および23.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのD型多形を提供する。1つの態様において、D型多形は図13A、13B、または13Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００１７】
1つの態様において、本出願は、DTAまたはDSCにより測定される約110℃〜約123℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのD型多形を提供する。1つの態様において、D型多形は、図16A、16B、16C、および16Dのうちのいずれか1つに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる。
【００１８】
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約11.1、17.9、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのF型多形を提供する。1つの態様において、F型多形は図17Aまたは17Bに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００１９】
1つの態様において、本出願は、DTAまたはDSCにより測定される約51℃および約133℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのF型多形を提供する。1つの態様において、F型多形は、図18に示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる。
【００２０】
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約9.0、9.6、および24.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのG型多形を提供する。1つの態様において、G型多形は図20A、20B、または20Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００２１】
1つの態様において、本出願は、DTAにより測定される約108℃〜約125℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのG型多形を提供する。1つの態様において、G型多形は、図21A、21B、21C、および21Dのうちのいずれか1つに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる。
【００２２】
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約5.2、9.3、および10.6°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのB型固体形態を提供する。1つの態様において、B型固体形態は図25に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、B型固体形態は部分結晶性および部分非晶質である。
【００２３】
1つの態様において、本出願は、DSCにより測定される約158℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのB型固体形態を提供する。1つの態様において、B型固体形態は、図26に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００２４】
本出願は、本明細書に記載の化合物Aの固体形態の任意の1つ（例えば、A、C、D、E、F、およびG型、固体B型、ならびに非晶形のいずれか）と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物も提供する。
【００２５】
本出願は、細胞増殖性障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載の化合物Aの固体形態の任意の1つを含む組成物の治療的有効量を投与する段階を含む方法も提供する。
【００２６】
本出願は、それを必要としている対象において細胞増殖性障害を処置するための、薬剤製造において用いるための本明細書に記載の化合物Aの固体形態も提供する。
【００２７】
本出願は、それを必要としている対象において細胞増殖性障害を処置する際の、本明細書に記載の化合物Aの固体形態の使用も提供する。
【００２８】
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数形も含む。本明細書に記載のものと類似または等価の方法および材料を本出願の実施または試験において用いることができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及するすべての出版物、特許出願、特許、および他の参照文献は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用する参照文献は、本出願の先行技術であると認められるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が支配することになる。加えて、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。
【００２９】
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】化合物Aの非晶形のX線粉末回折パターンを示す。
【図２】化合物Aの非晶形のDSCによる熱分析を示す。
【図３】40℃および75％RHでの保存の前後の、化合物Aの非晶形のX線粉末回折パターンを示す。
【図４Ａ】A型のX線粉末回折パターンを示す。
【図４Ｂ】40℃および75％RHでの保存の前後の、A型のX線粉末回折パターンを示す。
【図４Ｃ】25℃および96％RHでの保存の前後の、A型のX線粉末回折パターンを示す。
【図５】最初の水和スクリーン試料（上図）、ならびに乾燥前（中図）および乾燥後（下図）のスケールアップ試料からのA型のX線粉末回折パターンを示す。
【図６Ａ】A型のDTAおよびTGによる熱分析を示す。
【図６Ｂ】A型のDSCおよびTGによる熱分析を示す。
【図７】異なる温度下のA型のX線粉末回折パターンを示す。
【図８】E型からA型への転移を示すX線粉末回折パターンである。
【図９】GVS前後のA型のX線粉末回折パターンを示す。
【図１０】C型のX線粉末回折パターンを示す。
【図１１】C型のDSCサーモグラムおよびTG分析を示す。
【図１２】異なる温度下のC型のX線粉末回折パターンを示す。
【図１３Ａ】D型のX線粉末回折パターンを示す。
【図１３Ｂ】乾燥前（上図）および乾燥後（下図）のD型のX線粉末回折パターンを示す。
【図１３Ｃ】乾燥前（上図）および乾燥後（下図）のD型のX線粉末回折パターンを示す。
【図１４】示した様々な保存条件下のD型のX線粉末回折パターンを示す。
【図１５】GVS前後のD型のX線粉末回折パターンを示す。
【図１６Ａ】D型のDTAおよびTGによる熱分析を示す。
【図１６Ｂ】D型のDTAおよびTGによる熱分析を示す。
【図１６Ｃ】D型のDTAおよびTGによる熱分析を示す。
【図１６Ｄ】D型のDTAおよびTGによる熱分析を示す。
【図１７Ａ】F型のX線粉末回折パターンを示す。
【図１７Ｂ】F型のX線粉末回折パターンを示す：化合物Aの非晶形を40℃/75％RHで保存することにより調製した試料（上図）および化合物Aの非晶形をアセトニトリル中でスラリー化することにより調製した試料（下図）。
【図１８】F型のDTAおよびTGによる熱分析を示す。
【図１９】異なる温度下のF型のX線粉末回折パターンを示す。
【図２０Ａ】G型のX線粉末回折パターンを示す。
【図２０Ｂ】G型のX線粉末回折パターン（上図）、50℃で溶媒添加後96時間のもの（中図）、および50℃でさらに48時間後のもの（下図）を示す。
【図２０Ｃ】G型のX線粉末回折パターンを示す：参照試料（上図）、ならびに乾燥前（中図）および乾燥後（下図）の15gスケール試料。
【図２１Ａ】G型のDTAおよびTGによる熱分析を示す。
【図２１Ｂ】G型のDTAおよびTGによる熱分析を示す。
【図２１Ｃ】G型のDTAおよびTGによる熱分析を示す。
【図２１Ｄ】G型のDSCによる分析を示す。
【図２２】DVS分析の前（上図）および後（下図）のG型のX線粉末回折パターンを示す。
【図２３】保存前（上図）、ならびに40℃および75％RH（上から二番目）、40℃（上から三番目）、および60℃（下図）での保存後のG型のX線粉末回折パターンを示す。
【図２４】熱力学的水溶性判定の前（上図）および後（下図）のG型のX線粉末回折パターンを示す。
【図２５】化合物AのB型固体形態のX線粉末回折パターンを示す。
【図２６】化合物AのB型固体形態のDSCおよびTGによる熱分析を示す。
【図２７】化合物Aの単結晶（シミュレーション、上）およびD型（実験、下）のX線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
詳細な説明
固体形態
非晶形
本出願は、以下の構造の(R)-6-(2-フルオロフェニル)-N-(3-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン二塩酸塩（化合物A）の固体形態を提供する。
2018537499.tif 000004
【００３２】
1つの態様において、本出願は、化合物Aの非晶形を提供する。1つの態様において、非晶形は、図1に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンで特徴付けられる。1つの態様において、非晶形は、約102℃のガラス転移温度によって特徴付けられる。1つの態様において、非晶形は、DSCにより測定される約98℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、非晶形は、図2に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００３３】
1つの態様において、非晶形は40℃/75％RHで保存されると、化合物AのF型多形に変換される。
【００３４】
結晶形
1つの態様において、本出願は、化合物Aの結晶形を提供する。1つの態様において、本出願は、化合物Aの多形を提供する。1つの態様において、化合物Aの結晶形は溶媒和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形は水和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形は一水和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形は半水和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形はDMSO溶媒和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形は一DMSO溶媒和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形は半DMSO溶媒和物である。
【００３５】
A型
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約12.0、14.8、および20.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのA型多形（「A型」）を提供する。1つの態様において、A型は、Cu Kα放射線を用いて、約7.0、12.0、14.8、20.8、および22.3°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、A型はCu Kα放射線を用いて、約3.9、7.0、7.3、9.6、12.0、12.7、14.8、15.3、20.8、21.1、および22.3°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、A型はCu Kα放射線を用いて、約3.9、7.0、7.3、8.7、9.6、12.0、12.7、13.8、14.8、15.3、20.2、20.8、21.1、22.3、および27.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、A型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
2018537499.tif 000005
1つの態様において、A型は図4A、4B、または4Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、A型は図4Aに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００３６】
1つの態様において、A型は、DTAまたはDSCにより測定される約40℃〜約49℃の間、約72℃〜約74℃の間、および約143℃〜約149℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、A型は、DTAまたはDSCにより測定される約112℃で開始するさらなる吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、A型は、DTAまたはDSCにより測定される約40℃、約72℃、および約143℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、A型は、DTAまたはDSCにより測定される約112℃で開始するさらなる吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、A型は、DTAまたはDSCにより測定される約49℃、約74℃、および約149℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、A型は、図6Aに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムまたは図6Bに示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００３７】
1つの態様において、A型は、TGAにより測定して、約25℃〜約60℃の間で約1.4％、約60℃〜約110℃の間で約1.5％、および約110℃〜約170℃の間で約2.2％の重量減少を示す。
【００３８】
1つの態様において、A型は吸湿性である。1つの態様において、A型は、25℃、0〜70％RHの間で中等度の吸湿性（例えば、約2.5％(w/w)の水分吸収）を示す。1つの態様において、A型は、25℃、70〜90％RHの間で著しい吸湿性（例えば、約5％(w/w)の水分吸収）を示す。
【００３９】
1つの態様において、A型は、様々な保存条件下で安定である。1つの態様において、A型は、約20℃〜約50℃の間（例えば、25℃または40℃）で少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。1つの態様において、A型は、約60％RH〜約98％RHの間（例えば、75％RHまたは96％RH）で少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。1つの態様において、A型は、40℃/75％RHで少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。1つの態様において、A型は、25℃/96％RHで少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。
【００４０】
1つの態様において、A型は、水性溶液に溶解性である。1つの態様において、A型は、室温で水性溶液（例えば、水）に完全に溶解する（＞20mg/ml）。1つの態様において、A型は、低い熱力学的水溶性（例えば、1.5mg/ml未満）を有する。1つの態様において、A型は、溶解した後にゲルを形成する。
【００４１】
1つの態様において、A型は水和物である。1つの態様において、A型は、一水和物である。
【００４２】
1つの態様において、A型は、化合物Aの非晶形を溶媒中でスラリー化することにより調製する。1つの態様において、化合物Aの非晶形をアセトン、1,4-ジオキサン、もしくはエタノール、またはその混合物中でスラリー化する。1つの態様において、スラリー化を約50℃で実施する。1つの態様において、スラリー化を持続的に撹拌しながら実施する。1つの態様において、スラリーを温度サイクルさせる。1つの態様において、スラリーを約15℃〜約50℃で温度サイクルさせる。別の態様において、スラリーを約20℃〜約50℃、約25℃〜約50℃、約30℃〜約50℃、約35℃〜約50℃、約40℃〜約50℃、約15℃〜約45℃、約15℃〜約40℃、約15℃〜約35℃、約15℃〜約30℃、約15℃〜約25℃、約20℃〜約45℃、約20℃〜約40℃、約20℃〜約35℃、約20℃〜約30℃、約25℃〜約45℃、約25℃〜約40℃、約25℃〜約35℃、約30℃〜約45℃、約30℃〜約40℃、または約35℃〜約45℃で温度サイクルさせる。
【００４３】
1つの態様において、A型は、加熱することにより化合物AのE型多形に変換される。1つの態様において、A型は、100℃以上に加熱することにより化合物AのE型多形に変換される。1つの態様において、A型は、120℃まで、またはそれ以上に加熱することにより化合物AのE型多形に変換される。
【００４４】
E型
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約10.4、12.4、および23.7°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのE型多形（「E型」）を提供する。1つの態様において、E型は、Cu Kα放射線を用いて、約10.4、12.4、17.4、23.7、25.5、および27.4°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、E型はCu Kα放射線を用いて、約10.4、12.4、13.7、15.4、15.8、17.4、19.9、20.7、21.2、23.7、25.5、および27.4°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、E型はCu Kα放射線を用いて、約4.0、7.1、7.8、10.4、12.4、13.7、14.3、15.4、15.8、17.4、19.9、20.7、21.2、22.2、23.7、25.5、および27.4°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、E型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
2018537499.tif 000006
1つの態様において、E型は図8に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００４５】
1つの態様において、E型はA型を加熱することにより調製する。1つの態様において、E型はA型を100℃以上で加熱することにより調製する。1つの態様において、E型はA型を120℃まで、またはそれ以上に加熱することにより調製する。
【００４６】
1つの態様において、E型は冷却後にA型に変換される。1つの態様において、E型は100℃未満への冷却後にA型に変換される。1つの態様において、E型は周囲温度（例えば、約25℃）への冷却後にA型に変換される。
【００４７】
C型
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約8.9、20.2、および20.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのC型多形（「C型」）を提供する。1つの態様において、C型は、Cu Kα放射線を用いて、約6.9、8.9、11.5、15.6、20.2、および20.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、C型はCu Kα放射線を用いて、約6.9、8.9、11.5、14.0、15.6、18.7、20.2、20.9、22.2、24.6、26.2、および27.0°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、C型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
2018537499.tif 000007
1つの態様において、C型は図10に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００４８】
1つの態様において、C型は、DSCにより測定される約152℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、C型は、図11に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００４９】
1つの態様において、C型は、化合物A（例えば、化合物Aの非晶形）をDMSOに溶解し、続いて溶液からDMSOをゆっくり蒸発させることにより調製する。1つの態様において、C型の調製は、試料を加熱することをさらに含む。1つの態様において、試料を約75℃まで、またはそれ以上に加熱する。
【００５０】
1つの態様において、C型はDMSO溶媒和物である。1つの態様において、C型はDMSO半溶媒和物である。
【００５１】
D型
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約14.9、23.1、および23.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのD型多形（「D型」）を提供する。1つの態様において、D型は、Cu Kα放射線を用いて、約10.6、14.9、23.1、23.8、および24.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、D型はCu Kα放射線を用いて、約10.6、13.9、14.9、21.8、22.3、23.1、23.8、24.8、28.1、および28.7°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、D型はCu Kα放射線を用いて、約10.6、11.6、13.9、14.9、19.0、21.8、22.3、23.1、23.8、24.8、25.3、28.1、28.2、および28.7°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、D型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
2018537499.tif 000008
1つの態様において、D型は図13A、13B、または13Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、D型は図13Aに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００５２】
1つの態様において、D型は、DTAまたはDSCにより測定される約110℃〜約123℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、D型は、DTAまたはDSCにより測定される約110℃、112℃、114℃、115℃、または123℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、D型は、図16A、16B、16C、および16Dのうちのいずれか1つに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる。
【００５３】
1つの態様において、D型は、TGAにより測定して、約80℃〜約90℃と約130℃〜約160℃との間で約3.5％〜約4.6％の重量減少を示す。1つの態様において、D型は、TGAにより測定して、約80℃〜約130℃の間で約3.6％（すなわち、1モル当量の水）の重量減少を示す。1つの態様において、D型は、TGAにより測定して、約90℃〜約160℃の間で約4.6％の重量減少を示す。
【００５４】
1つの態様において、D型は、40〜70％RHの間で0.1％(w/w)未満の水分吸収を示す。1つの態様において、D型は、70〜90％RHの間、25℃で著しい水分吸収（例えば、約1.6％(w/w)の水分吸収）を示す。
【００５５】
1つの態様において、D型は、様々な保存条件下で安定である。1つの態様において、D型は、約20℃〜約50℃の間（例えば、25℃または40℃）で少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。1つの態様において、D型は、約60％RH〜約98％RHの間（例えば、75％RHまたは96％RH）で少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。1つの態様において、D型は、40℃/75％RHで少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。1つの態様において、D型は、25℃/96％RHで少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。
【００５６】
1つの態様において、D型は水和物である。1つの態様において、D型は、一水和物である。
【００５７】
1つの態様において、D型は、化合物Aの非晶形を溶媒中でスラリー化することにより調製する。1つの態様において、化合物Aの非晶形をアセトン、2-プロパノール、またはアセトニトリルの水との混合物中でスラリー化する。1つの態様において、化合物Aの非晶形をアセトンと水との混合物中でスラリー化する。1つの態様において、アセトンおよび水は約0.4のWAで混合する。1つの態様において、スラリー化を周囲温度（例えば、約20℃〜約25℃）で実施する。1つの態様において、スラリー化を持続的に撹拌しながら実施する。
【００５８】
1つの態様において、D型は、化合物Aを第1の溶媒に溶解して溶液を形成する段階；貧溶媒を溶液に添加してスラリーを形成する段階；およびスラリーを冷却する段階；ならびに任意でD型を単離する段階を含む方法によって調製する。
【００５９】
1つの態様において、第1の溶媒はアセトン、2-プロパノール、またはアセトニトリルの水との混合物である。1つの態様において、第1の溶媒はアセトンと水との混合物である。1つの態様において、混合物はアセトン：水を約85：15で含む。1つの態様において、化合物Aを第1の溶媒に少なくとも50℃の温度で溶解する。1つの態様において、化合物Aを第1の溶媒に約50℃の温度で溶解する。
【００６０】
1つの態様において、貧溶媒はアセトン、2-プロパノール、またはアセトニトリルである。1つの態様において、貧溶媒はアセトンである。1つの態様において、貧溶媒の添加後、溶液中の水のパーセンテージを下げる。1つの態様において、貧溶媒の添加後、溶液中の水のパーセンテージは約5％またはそれ未満である。1つの態様において、貧溶媒の添加後、溶液はアセトン：水を約95：5で含む。1つの態様において、貧溶媒の添加後、スラリーが形成される。
【００６１】
1つの態様において、貧溶媒の添加後、スラリーを約20℃またはそれ未満の温度に冷却する。
【００６２】
1つの態様において、方法は、貧溶媒の添加後、冷却の前に、D型のシードを添加する段階をさらに含む。1つの態様において、D型のシードは、水のパーセンテージが約13％〜約10％まで低下した時に添加する。
【００６３】
1つの態様において、方法は、D型のシード添加後、冷却の前に、貧溶媒を添加する段階をさらに含む。1つの態様において、貧溶媒を添加して、水のパーセンテージを約10％〜約5％に低下させる。1つの態様において、貧溶媒を添加して、水のパーセンテージを約5％に低下させる。1つの態様において、D型のシードおよびさらに貧溶媒添加後、スラリーを約20℃またはそれ未満の温度に冷却する。
【００６４】
1つの態様において、方法は、冷却後、D型をろ過する段階をさらに含む。
【００６５】
1つの態様において、D型は、化合物AのG型多形を溶媒中でスラリー化することにより調製する。1つの態様において、化合物AのG型多形をアセトン、2-プロパノール、またはアセトニトリルの水との混合物中でスラリー化する。1つの態様において、化合物AのG型多形をアセトンと水との混合物中でスラリー化する。1つの態様において、アセトンおよび水の混合物は低い水含有率（例えば、8％未満、7％未満、6％未満、5％未満、4％未満、3％未満、または2％未満の水）を有する。1つの態様において、アセトンおよび水をアセトン：水の比＝約98：2または99：1で混合する。1つの態様において、スラリー化を少なくとも50℃の温度で実施する。1つの態様において、スラリー化を約50℃で実施する。1つの態様において、スラリー化を持続的に撹拌しながら実施する。1つの態様において、スラリー化を少なくとも3日間、4日間、またはそれ以上実施する。1つの態様において、D型のシードをスラリーに添加する。1つの態様において、D型のシードをスラリーに添加し、スラリー化を10時間未満、8時間未満、または6時間未満実施する。
【００６６】
F型
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約11.1、17.9、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのF型多形（「F型」）を提供する。1つの態様において、F型は、Cu Kα放射線を用いて、約4.7、8.8、11.1、12.4、17.9、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、F型はCu Kα放射線を用いて、約4.7、8.8、11.1、12.4、15.1、16.8、17.9、20.1、22.5、24.0、25.6、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、F型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
2018537499.tif 000009
1つの態様において、F型は図17Aまたは17Bに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、F型は図17Aに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００６７】
1つの態様において、F型は、DTAにより測定される約51℃および約133℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、F型は、図18に示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる。
【００６８】
1つの態様において、F型は、TGAにより測定して、約25℃〜約110℃の間で約3.2％（すなわち、1モル当量の水）、および約110℃〜約170℃の間で約1.7％の重量減少を示す。
【００６９】
1つの態様において、F型は水和物である。
【００７０】
1つの態様において、F型は、化合物Aの非晶形を40℃/75％RHで保存することにより調製する。1つの態様において、化合物Aの非晶形を40℃/75％RHで少なくとも6日間保存する。1つの態様において、化合物Aの非晶形を40℃/75％RHでさらに4日間保存する。
【００７１】
1つの態様において、F型は、化合物Aの非晶形を溶媒中でスラリー化することにより調製する。1つの態様において、化合物Aの非晶形をアセトニトリル中でスラリー化する。1つの態様において、スラリー化を約50℃で実施する。1つの態様において、スラリー化を持続的に撹拌しながら実施する。1つの態様において、スラリーを温度サイクルさせる。1つの態様において、スラリーを約15℃〜約50℃で温度サイクルさせる。別の態様において、スラリーを約20℃〜約50℃、約25℃〜約50℃、約30℃〜約50℃、約35℃〜約50℃、約40℃〜約50℃、約15℃〜約45℃、約15℃〜約40℃、約15℃〜約35℃、約15℃〜約30℃、約15℃〜約25℃、約20℃〜約45℃、約20℃〜約40℃、約20℃〜約35℃、約20℃〜約30℃、約25℃〜約45℃、約25℃〜約40℃、約25℃〜約35℃、約30℃〜約45℃、約30℃〜約40℃、または約35℃〜約45℃で温度サイクルさせる。
【００７２】
G型
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約9.0、9.6、および24.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのG型多形（「G型」）を提供する。1つの態様において、G型は、Cu Kα放射線を用いて、約9.0、9.6、13.1、18.3、19.1、および24.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、G型はCu Kα放射線を用いて、約6.4、9.0、9.6、13.1、18.1、18.3、18.6、19.1、22.9、24.2、26.4、および27.3°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、G型はCu Kα放射線を用いて、約6.4、7.8、9.0、9.6、12.7、13.1、16.6、18.1、18.3、18.6、19.1、22.9、23.5、24.2、25.5、26.0、26.4、26.9、27.3、および29.0°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、G型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
2018537499.tif 000010
1つの態様において、G型は図20A、20B、または20Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、G型は図20Aに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００７３】
1つの態様において、G型は、DTAにより測定される約108℃〜約125℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、G型は、DTAにより測定される約108℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、または125℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、G型は、図21A、21B、21C、および21Dのうちのいずれか1つに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる。
【００７４】
1つの態様において、G型は、TGAにより測定して、約25℃〜約40℃と約130℃〜約150℃との間で約5.1％〜約5.7％の重量減少を示す。1つの態様において、G型は、TGAにより測定して、約25℃〜約130℃の間で約5.1％の重量減少を示す。1つの態様において、G型は、TGAにより測定して、約40℃〜約150℃の間で約5.7％の重量減少を示す。
【００７５】
1つの態様において、G型は、20〜70％RHの間で約1.1％(w/w)の水分吸収を示す。1つの態様において、G型は、70〜90％RHの間で約1.3％(w/w)の水分吸収を示す。
【００７６】
1つの態様において、G型は、様々な保存条件下で安定である。1つの態様において、G型は、約20℃〜約70℃の間（例えば、25℃、40℃、または60℃）で少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。1つの態様において、G型は、約60％RH〜約90％RHの間（例えば、75％RH）で少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。1つの態様において、G型は、40℃または60℃で少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。1つの態様において、G型は、40℃/75％RHで少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、または1年間安定である。
【００７７】
1つの態様において、G型は水和物である。
【００７８】
1つの態様において、G型は、化合物Aの非晶形を溶媒中でスラリー化することにより調製する。1つの態様において、化合物Aの非晶形をアセトン、2-プロパノール、またはアセトニトリルの水との混合物中でスラリー化する。1つの態様において、化合物Aの非晶形を2-プロパノールと水との混合物中でスラリー化する。1つの態様において、2-プロパノールおよび水は約0.9のWAで混合する。1つの態様において、スラリー化を少なくとも50℃の温度で実施する。1つの態様において、スラリー化を約50℃で実施する。1つの態様において、スラリー化を持続的に撹拌しながら実施する。
【００７９】
1つの態様において、G型は、化合物Aを第1の溶媒に溶解して溶液を形成する段階；および溶液を冷却する段階；および任意で貧溶媒を溶液に添加してスラリーを形成する段階；ならびに任意でG型を単離する段階を含む方法によって調製する。
【００８０】
1つの態様において、第1の溶媒はアセトン、2-プロパノール、またはアセトニトリルの水との混合物である。1つの態様において、第1の溶媒はアセトンと水との混合物である。1つの態様において、混合物はアセトン：水を約85：15で含む。1つの態様において、第1の溶媒は2-プロパノールと水との混合物である。1つの態様において、混合物は2-プロパノール：水を約25：75で含む。1つの態様において、化合物Aを第1の溶媒に少なくとも40℃の温度で溶解する。1つの態様において、化合物Aを第1の溶媒に約40℃の温度で溶解する。1つの態様において、化合物Aを第1の溶媒に約50℃の温度で溶解する。1つの態様において、化合物Aを溶解することは、温度を上げる（例えば、約60℃まで）こと、および/またはさらなる量の第1の溶媒を添加して、化合物Aの溶解を促進することを含む。1つの態様において、化合物Aを溶解することは溶液を撹拌することを含む。
【００８１】
1つの態様において、溶液を約25℃またはそれ未満の温度に冷却する。1つの態様において、溶液を約22℃に冷却する。1つの態様において、冷却は複数の冷却段階を含む。1つの態様において、冷却は第1の温度に冷却することと、続いて第2の温度に冷却することを含む。1つの態様において、冷却は約40℃または約30℃に冷却することと、次いで約22℃に冷却することを含む。1つの態様において、冷却は第3の温度に冷却する第3の段階を含む。1つの態様において、第3の段階は約5℃に冷却することを含む。
【００８２】
1つの態様において、貧溶媒はアセトン、2-プロパノール、またはアセトニトリルである。1つの態様において、貧溶媒はアセトンである。1つの態様において、貧溶媒の添加後、溶液中の水のパーセンテージを下げる。1つの態様において、貧溶媒の添加後、溶液中の水のパーセンテージは約5％またはそれ未満である。1つの態様において、貧溶媒の添加後、溶液はアセトン：水を約95：5で含む。1つの態様において、貧溶媒の添加後、スラリーが形成される。
【００８３】
B型
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約5.2、9.3、および10.6°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのB型固体形態（「B型」）を提供する。1つの態様において、B型は、Cu Kα放射線を用いて、約5.2、9.3、10.6、12.3、16.2、19.4、および20.0°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、B型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
2018537499.tif 000011
1つの態様において、B型は図25に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、B型は部分結晶性および部分非晶質である。
【００８４】
1つの態様において、B型は、DSCにより測定される約158℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。1つの態様において、B型は、図26に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００８５】
1つの態様において、B型は、TGAにより測定して、約55℃で約0.7％、および約80℃〜約110℃の間で約3.6％の重量減少を示す。
【００８６】
1つの態様において、B型は水和物である。1つの態様において、化合物AのB型多形は、一水和物である。
【００８７】
1つの態様において、B型は、化合物AのA型多形を溶媒中で混合して溶液またはスラリーを形成すること；およびB型を溶液から単離することにより調製する。1つの態様において、溶媒はEtOAcである。
【００８８】
「結晶性多形」、「結晶多形」、「結晶形」、「多形」、または「多形型」なる用語は、その中で化合物（例えば、その遊離塩基、塩、または溶媒和物）が異なる結晶充填配列で結晶化することができ、それらはすべて同じ元素組成を有する、結晶構造を意味する。異なる結晶形は通常は異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、結晶形状、光学的および電気的性質、安定性、ならびに溶解性を有する。結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の因子が原因で1つの結晶形が優位を占めることもある。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化により調製することができる。加えて、結晶多形は存在し得るが限定されず、いかなる結晶形も単一もしくは結晶形混合物、または無水もしくは水和結晶形であり得る。
【００８９】
「非晶形」なる用語は、物質の非結晶性固体状態の形態を意味する。
【００９０】
加えて、本出願の化合物（例えば、その遊離塩基および塩、ならびに非晶形、結晶形、および多形）は、水和もしくは非水和（無水）型または他の溶媒分子による溶媒和物もしくは非溶媒和型のいずれかで存在し得る。水和物の非限定例には、半水和物、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定例には、DMSO溶媒和物、DMSO半溶媒和物などが含まれる。
【００９１】
ラセミ混合物の結晶形および個々の異性体の結晶形を含む、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれでも、本出願の化合物のすべての形態が企図される。
【００９２】
分子の多形は、当技術分野において公知のいくつかの方法によって得ることができる。そのような方法には、溶融再結晶、溶融冷却、溶媒再結晶、脱溶媒和、急速蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散、および昇華が含まれるが、それらに限定されない。
【００９３】
多形などの化合物の固体形態を特徴付ける技術には、示差走査熱量測定（DSC）、X線粉末回折法（XRPD）、単結晶X線回折法、振動分光法（例えば、IRおよびラマン分光法）、TGA、DTA、DVS、固体状態NMR、高温光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法（SEM）、電子結晶解析法および定量解析、粒径解析（PSA）、表面積解析、溶解性試験、ならびに溶解試験が含まれるが、それらに限定されない。
【００９４】
本明細書において用いられる「溶媒和物」なる用語は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含む溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態中に固定モル比の溶媒分子を捕捉し、したがって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は1つまたは複数の水分子と物質の1つとの組み合わせによって形成され、ここで水はH2Oとしてのその分子状態を保持し、そのような組み合わせは1つまたは複数の水和物を形成することができる。例えば、溶媒和物はDMSO溶媒和物、ジクロロメタン（DCM）溶媒和物、メチルエチルケトン（MEK溶媒和物）、またはテトラヒドロフラン（THF）溶媒和物であり得る。
【００９５】
本明細書において用いられる「非溶媒和」または「脱溶媒和」なる用語は、溶媒を含まない物質の固体状態の形態（例えば、結晶形、非晶形、および多形）を意味する。
【００９６】
本明細書において用いられる「純粋」なる用語は、約90〜100％、好ましくは95〜100％、より好ましくは98〜100％(w/w)，または99〜100％(w/w)純度の化合物を意味し；例えば、約10％未満、約5％未満、約2％未満、または約1％未満の不純物が存在する。そのような不純物には、例えば、分解生成物、酸化生成物、溶媒、および/または他の望ましくない不純物が含まれる。
【００９７】
本明細書において用いられるとおり、湿度（例えば、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、および95％RH）、光曝露および温度（例えば、0℃よりも高い、例えば、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、および70℃）の特定条件下で、特定期間（例えば、1週間、2週間、3週間、および4週間）にわたって、著しい量の分解生成物が観察されない場合、化合物は「安定」である。化合物は、分解不純物が出現する、または既存の不純物の面積パーセンテージ（例えば、HPLCによって特徴付けられるAUC）が増大し始める場合、一定の条件で安定ではないと考えられる。化合物の安定性を判定する際に、時間の関数としての分解成長の量が重要である。
【００９８】
本明細書において用いられる「混合すること」なる用語は、組み合わせること、混ぜること、撹拌すること、振盪すること、旋回させること、またはかき混ぜることを意味する。「撹拌すること」なる用語は、混合すること、振盪すること、かき混ぜること、または旋回させることを意味する。「かき混ぜること」なる用語は、混合すること、振盪すること、撹拌すること、または旋回させることを意味する。
【００９９】
明白にそうではないと示されないかぎり、「およそ」および「約」なる用語は同義である。1つの態様において、「およそ」および「約」は、列挙した量、値、または期間±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、±2％、±1％、または±0.5％を意味する。別の態様において、「およそ」および「約」は、挙げた量、値、または期間±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、または±2％を意味する。さらに別の態様において、「およそ」および「約」は、挙げた量、値、または期間±5％を意味する。さらに別の態様において、「およそ」および「約」は、挙げた量、値、または期間±2％または±1％を意味する。
【０１００】
「およそ」および「約」なる用語をXRPDピークを列挙するときに用いる場合、これらの用語は、列挙したX線粉末回折ピーク±0.3°2θ、±0.2°2θ、または±0.1°2θを意味する。別の態様において、「およそ」および「約」なる用語は、挙げたX線粉末回折ピーク±0.2°2θを意味する。別の態様において、「およそ」および「約」なる用語は、挙げたX線粉末回折ピーク±0.1°2θを意味する。
【０１０１】
「およそ」および「約」なる用語を温度または温度範囲を列挙するときに用いる場合、これらの用語は、列挙した温度または温度範囲±5℃、±2℃、または±1℃を意味する。別の態様において、「およそ」および「約」なる用語は、列挙した温度または温度範囲±2℃を意味する。
【０１０２】
方法およびアッセイ
化合物Aの合成
保護基の使用を含む、有機分子の調製ならびに官能基変換および操作のための標準合成法および手順は、関連する科学文献またはその分野の標準の参考書から得ることができる。任意の1つまたはいくつかの情報源に限定されないが、有機合成の認められた参考書には下記が含まれる：Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; およびGreene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd; John Wiley & Sons: New York, 1999。
【０１０３】
化合物Aの遊離塩基を調製する方法は、米国特許第8,357,694号に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０４】
生物学的アッセイ
本出願は、本出願の化合物の生物活性を評価するための方法を提供する。1つの方法において、酵素活性に基づくアッセイを用いることができる。1つの具体的な酵素活性アッセイにおいて、酵素活性はキナーゼ（例えば、FGFR）由来である。本明細書において用いられる「キナーゼ」とは、ATPからのγ-リン酸の、タンパク質およびペプチド中のSer/ThrまたはTyrの側鎖上のヒドロキシル基への転移を触媒し、シグナル伝達、分化、および増殖などの、様々な重要な細胞機能の制御に密接に関与する酵素を意味する。好ましくは、アッセイするキナーゼはチロシンキナーゼ（例えば、FGFR）である。
【０１０５】
本出願の化合物によって引き起こされる酵素活性の変化を、開示するアッセイにおいて測定することができる。酵素活性の変化は、特定の基質のリン酸化の程度における変化によって特徴付けることができる。本明細書において用いられる「リン酸化」は、タンパク質および有機分子を含む基質へのリン酸基の付加を意味し、タンパク質の生物活性を調節する際に重要な役割を果たす。好ましくは、アッセイし測定したリン酸化は、リン酸基のチロシン残基への付加を含む。基質はペプチドまたはタンパク質であり得る。
【０１０６】
いくつかのアッセイにおいて、免疫学的試薬、例えば、抗体および抗原を用いる。蛍光をいくつかのアッセイでの酵素活性の測定において用いることができる。開示する化合物の生物活性を評価するための具体的方法は、実施例において記載する。
【０１０７】
当業者であれば、本明細書において論じる公知の技術または等価の技術の詳細な記載について、一般的な参考書を参照してもよい。これらの参考書には、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)が含まれる。これらの参考書は、当然のことながら、本開示の局面を作製または使用する際にも参照することができる。
【０１０８】
X線粉末回折（XRPD）
平板モード
平板モードXRPD分析を、Siemens D5000で、試料を3〜30°2シータで走査して実施した。材料を試料ホルダーに挿入したガラスディスク上で緩やかに圧縮した。次いで、試料を反射モードで作動中のSiemens D5000回折計にロードし、以下の実験条件を用いて分析した。
2018537499.tif 000012
【０１０９】
キャピラリーモード
キャピラリーモードXRPD分析を、Bruker D8 Advanceで、試料を2〜50°2シータで走査して実施した。材料を0.7mmキャピラリーに充填し、透過モードで、以下の実験条件を用いて分析した。
2018537499.tif 000013
【０１１０】
Bruker AXS C2 GADDS
X線粉末回折パターンをBruker AXS C2 GADDS回折計で、Cu Kα放射線（40kV、40mA）、自動XYZステージ、自動試料位置調整のためのレーザービデオ顕微鏡およびHiStar 2次元領域検出器を用いて収集した。X線光学系は、0.3mmのピンホールコリメーターを接続した単一Goebel多層膜ミラーからなる。毎週の性能チェックを、検証された標準NIST 1976 Corundum（平板）を用いて実施する。
【０１１１】
ビーム発散、すなわち、試料上のX線ビームの有効サイズは約4mmであった。3.2°〜29.7°の有効2θ範囲を与える、試料-検出器の距離20cmでθ-θ連続走査モードを使用した。典型的には、試料をX線ビームに120秒間曝露することになる。データ収集のために用いたソフトウェアは、GADDS for WNT 4.1.16であり、データはDiffrac Plus EVA v 9.0.0.2またはv 13.0.0.2を用いて分析および表示した。
【０１１２】
周囲条件
周囲条件下で試験した試料は、受け取った粉末を粉砕せずに用いて平板標本として調製した。約3〜5mgの試料をスライドガラス上に軽く押えつけて表面を平にした。
【０１１３】
非周囲条件
非周囲条件下で試験した試料は、熱伝導性化合物を塗布したシリコンウエハ上に載せた。次いで、試料を約10℃/分で適温まで加熱し、続いて約1分間等温に維持した後、データ収集を開始した。
【０１１４】
偏光顕微鏡法（PLM）
複屈折の存在を、Moticカメラおよび画像捕捉ソフトウェア（Motic Images Plus 2.0）を備えたOlympus BX50を用いて判定した。すべての画像は、特に記載がないかぎり、10×または20×対物レンズを用いて記録した。
【０１１５】
または、試料を画像捕捉のためのデジタルビデオカメラを備えたLeica LM/DM偏光顕微鏡で試験した。少量の各試料をスライドガラス上に置き、浸漬油中で固定し、カバーガラスを乗せて、個々の粒子をできるだけうまく分離した。試料を、λ偽色フィルターに連結した、適切な倍率および部分偏光で観察した。
【０１１６】
高温顕微鏡法（HSM）
試料をTHM Linkam加熱ステージに置き、室温（約22℃）〜250℃まで10℃/分の速度で加熱した。熱事象を、Moticカメラおよび画像捕捉ソフトウェア（Motic Images Plus 2.0）を備えたOlympus BX50顕微鏡を用いて視覚的にモニターした。すべての画像は、特に記載がないかぎり、10×対物レンズを用いて記録した。
【０１１７】
または、高温顕微鏡法をMettler-Toledo MTFP82HT加熱ステージおよび画像捕捉のためのデジタルビデオカメラと組み合わせてのLeica LM/DM偏光顕微鏡を用いて実施した。少量の各試料をスライドガラス上に置き、個々の粒子をできるだけうまく分離した。試料を、周囲温度から典型的には10〜20℃/分で1分間加熱しながら、λ偽色フィルターに連結した、適切な倍率および部分偏光で観察した。
【０１１８】
熱重量/示差熱分析（TG/DTA）
約5mgの材料を開放アルミニウム皿に秤量し、同時熱重量/示差熱分析器（TG/DTA）にロードし、室温に維持した。次いで、試料を25℃〜300℃まで10℃/分の速度で加熱し、その間に試料重量の変化を任意の示差熱事象と共に記録した（DTA）。パージガスとして窒素を、100cm3/分の流速で用いた。
【０１１９】
または、TGAデータを34ポジションオートサンプラーを備えたMettler TGA/SDTA 851eで収集した。装置は検証されたインジウムを用いて温度較正した。典型的には5〜10mgの各試料をあらかじめ秤量したアルミニウムるつぼにロードし、周囲温度から350℃まで10℃/分で加熱した。50ml/分での窒素パージを試料上で維持した。
【０１２０】
示差走査熱量測定（DSC）
約5mgの材料をアルミニウムDSC皿に秤量し、穴の開いたアルミニウムの蓋で密閉せずにシールした。次いで、試料皿を25℃に冷却して維持したSeiko DSC6200（冷却器を装備）中にロードした。安定な熱流応答が得られれば、試料および参照を10℃/分の走査速度で280℃まで加熱し、得られる熱流応答をモニターした。
【０１２１】
または、DSCデータを34ポジションオートサンプラーを備えたMettler DSC 823eで収集した。装置は検証されたインジウムを用いてエネルギーおよび温度について較正した。典型的には0.5〜2mgの各試料を、ピンホールの開いたアルミニウム皿中で、25℃〜350℃まで10℃/分で加熱した。50ml/分での窒素パージを試料上で維持した。
【０１２２】
または、調節DSCデータを50ポジションオートサンプラーを備えたTA Instruments Q2000で収集した。熱容量の較正をサファイアを用いて実施し、エネルギーおよび温度の較正を検証されたインジニウムを用いて実施した。調節温度DSCを、2℃/分の基本的加熱速度ならびに±1.27℃/分および60秒の温度調節パラメーターを用いて実施した。
【０１２３】
カールフィッシャー電量滴定（KF）
最初に、メタノールだけを含むブランク試料をKF（Mettler Toledo C30 Compact Titrator）により分析して、試料分析の前にブランク水含有量を判定した。約10〜15mgの固体材料をバイアル中に正確に秤量した。次いで、材料をメタノールに溶解し、添加した量を記録した。次いで、得られたものをMettler Toledo C30 Compact Titratorの滴定セルに手動で導入した。水含有量をパーセンテージで計算し、データを印刷した。
【０１２４】
動的水蒸気吸着測定（DVS）
約10mgの試料をメッシュの水蒸気吸着バランスパンに載せ、Surface Measurement SystemsのDVS-1動的水蒸気吸着バランスにロードした。試料を、各段階で安定した重量が得られるまで（99.5％でステップ完了）試料を維持しながら、10％増分で20〜90％相対湿度（RH）の勾配特性下においた。吸着サイクルの完了後、試料を同じ手順を用いて90〜0％RHまで乾燥させ、最終的に開始点の20％RHに戻した。吸着/脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を判定した。
【０１２５】
重量法水蒸気吸着測定（GVS）
吸着等温線を、DVS Intrinsic Controlソフトウェアv1.0.0.30により制御した、SMS DVS Intrinsic水分吸着分析器を用いて得た。試料温度を装置制御により25℃に維持した。湿度を、乾燥および湿性窒素気流を200ml/分の全流速で混合することにより制御した。相対湿度を、試料の近くに置いた較正Rotronicプローブ（動作範囲1.0〜100％RH）で測定した。％RHの関数としての試料の重量変化（質量緩和（mass relaxation））をマイクロバランス（精度±0.005mg）で絶えずモニターした。典型的には、5〜20mgの試料を周囲条件下で計量したメッシュステンレススチールバスケット内に置いた。試料を40％RHおよび25℃（典型的室内条件）で出し入れした。水分吸着等温線は、以下に概要を記載したとおりに行った（2回の走査で1回の完全サイクルとなる）。標準等温線は、25℃で0〜90％RHの範囲にわたって10％RH間隔で行った。データ解析はDVS Analysis Suite v6.0.0.7を用いてMicrosoft Excelで行った。
【０１２６】
（表１）SMS DVS Intrinsic実験のための方法パラメーター
2018537499.tif 000014
【０１２７】
1H核磁気共鳴（1H NMR）
1H-NMR実験をBruker AV400（振動数：400MHz）で実施した。実験を適切な溶媒中で行い、各試料を約10mM濃度に調製した。
【０１２８】
収束ビーム反射測定法（FBRM）
収束ビーム反射測定法を、Mettler Toledo D600プローブを用いて実施した。各結晶化のために、結晶化の開始時にプローブを適切な反応容器内に設置し、核形成および結晶成長をモニターした。コード長分布および様々なカウント統計を終止モニターした。
【０１２９】
赤外線分光法（IR）
赤外分光法をBruker ALPHA P分光計で実施した。十分な材料を分光計のプレートの中央に載せ、スペクトルを以下のパラメーターを用いて得た。
2018537499.tif 000015
【０１３０】
イオンクロマトグラフィ
10mgの試料を秤量し、5mLの水（または水：メタノール｛4％｝）で希釈し、次いで塩化物含有量を以下の実験条件を用いて分析した。
2018537499.tif 000016
【０１３１】
高性能液体クロマトグラフィ-紫外検出（HPLC-UV）
純度を、まず試料をアセトニトリル：水（50％）中で100mg/mLに希釈することにより判定し；溶解度を100μLの飽和溶液を900μLのアセトニトリル：水（50％）中で希釈することにより判定した。次いで、試料を以下の実験条件を用いて分析した。
設定1：
2018537499.tif 000017
設定2：
2018537499.tif 000018
【０１３２】
単結晶X線回折（SCXRD）
データは、Oxford Cryosystems Cobra冷却装置を備えたOxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD回折計で収集した。データは、CuKα放射線を用いて収集した。構造は、典型的には、SHELXSまたはSHELXDプログラムのいずれかを用いて解析し、Bruker AXS SHELXTLスイートの一部であるSHELXLプログラムを用いて精密化した。特に記載がないかぎり、炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方性変位パラメーター（riding isotropic displacement parameter）を用いて精密化させた。ヘテロ原子に結合した水素原子は、差分フーリエ合成において位置を決定し、等方性変位パラメーターを用いて制限なく精密化させた。
【０１３３】
熱力学的水溶性
十分な化合物を水に懸濁して、化合物の親遊離型の最高最終濃度≧10mg/mlとすることにより、水溶性を判定した。懸濁液を25℃で24時間平衡化し、次いでpHを測定した。次いで、懸濁液をガラスファイバーCフィルターを通して96穴プレート中にろ過した。次いで、ろ液を101倍に希釈した。定量はDMSO中約0.1mg/mlの標準溶液に対してHPLCにより行った。異なる量の標準、希釈および非希釈試料溶液を注入した。溶解度を、標準注入における主ピークと同じ保持時間に見られるピークの積分により求めたピーク面積を用いて計算した。
【０１３４】
薬学的組成物
本出願は、本出願の1つまたは複数の化合物（例えば、化合物Aの固体形態、非晶形、結晶形、および多形）を少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体との組み合わせで含む、薬学的組成物を提供する。
【０１３５】
「薬学的組成物」は、本出願の化合物を対象への投与に適した形態で含む製剤である。1つの態様において、薬学的組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の1つのポンプ、またはバイアルを含む、任意の様々な形態である。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、1つまたは複数の開示する化合物の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の処置に応じて変動する。当業者であれば、患者の年齢および状態に応じて、時には日常的に用量に変更を加える必要があることを理解するであろう。用量は、投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻内などを含む、様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が含まれる。1つの態様において、活性化合物を無菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。
【０１３６】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」なる語句は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な損益比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触しての使用に適した、化合物、材料、組成物、担体、および/または剤形を意味する。
【０１３７】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般には安全、非毒性および生物学的にもそれ以外でも有害でない薬学的組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的組使用のために許容される賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される賦形剤」には、1つおよび2つ以上のそのような賦形剤が含まれる。
【０１３８】
本出願の薬学的組成物は、その所期の投与経路に適合するように製剤化する。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与.が含まれる。非経口、皮内、または皮下適用のために用いる液剤または懸濁剤は以下の構成要素を含むことができる：注射水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの、無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤； アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの張性調節のための物質。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節することができる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスティック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入することもできる。
【０１３９】
本出願の化合物または薬学的組成物を、化学療法処置のために現在用いられる周知の方法の多くにおいて対象に投与することができる。例えば、癌の処置のために、本出願の化合物を腫瘍中に直接注入してもよく、血流もしくは体腔中に注射してもよく、または経口服用もしくはパッチを用いて皮膚に適用してもよい。選択した用量は有効な処置を構成するのに十分でなければならないが、許容されない副作用を引き起こすほど高くてはならない。疾患状態（例えば、癌、前癌など）の状況および患者の健康を、好ましくは処置中および処置後の妥当な期間、綿密にモニターすべきである。
【０１４０】
本明細書において用いられる「治療的有効量」なる用語は、特定された疾患もしくは状態を処置、改善、もしくは予防するため、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示すための、薬剤の量を意味する。効果は、当技術分野において公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択した治療または治療の組み合わせに依存することになる。所与の状況のための治療的有効量は、医師の技術および判断の範囲内の、日常的実験によって決定することができる。好ましい局面において、処置する疾患または状態は癌である。別の局面において、処置する疾患または状態は細胞増殖性障害である。
【０１４１】
任意の化合物について、治療的有効量を、最初は、例えば、新生物細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタのいずれかにおいて推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するために用いてもよい。次いで、そのような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定するすることができる。治療的/予防的有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準の薬学的手順、例えば、ED50（集団の50％で治療的に有効な用量）およびLD50（集団の50％に対して致死的な用量）により決定してもよい。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数で、これはLD50/ED50なる比で表すことができる。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。用量は、用いる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【０１４２】
用量および投与は、活性薬剤の十分なレベルを提供する、または所望の効果を維持するために調節する。考慮にいれ得る因子には、疾患状態の重症度、対象の全般的健康、対象の年齢、体重、および性別、食餌、投与の時間および頻度、薬物組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する耐容性/反応が含まれる。長期作用型薬学的組成物を、特定の製剤の半減期および排出速度に応じて、3〜4日ごと、毎週、または2週間に1回投与してもよい。
【０１４３】
本出願の活性化合物を含む薬学的組成物を、一般に公知の様式で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水ひ、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥工程により製造してもよい。薬学的組成物を、活性化合物の薬学的に使用し得る製剤への加工を容易にする、賦形剤および/または補助剤を含む、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて、通常の様式で製剤化してもよい。当然のことながら、適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。
【０１４４】
注射使用に適した薬学的組成物には、無菌水性液剤（水溶性の場合）または分散剤および無菌注射液剤または分散剤の即時調製用の無菌散剤が含まれる。静脈内投与のために、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)（BASF、Parsippany、N.J.)またはリン酸緩衝化食塩水（PBS）が含まれる。すべての場合に、組成物は無菌でなければならず、容易にシリンジ操作が可能な程度に流動性であるべきである。組成物は製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物を含む、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張化剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射組成物の持続吸収は、組成物中に吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらすことができる。
【０１４５】
無菌注射液剤は、必要な量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて前述の成分の1つまたは組み合わせと共に組み込み、続いて滅菌ろ過することにより調製することができる。一般に、分散剤は、活性化合物を、基本の分散媒および前述のものから必要とされる他の成分を含む無菌媒体中に組み込むことにより調製する。無菌注射液剤の調製のための無菌散剤の場合、調製法は減圧乾燥および凍結乾燥であり、活性成分に加えてあらかじめ滅菌ろ過したその溶液からの任意の追加の望まれる成分の粉末を生じる。
【０１４６】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。それらはゼラチンカプセル中に封入するか、または錠剤に圧縮することができる。経口治療的投与のために、活性化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセル剤の形で用いることができる。経口組成物は、洗口剤として使用するために液体担体を用いて調製することもでき、ここで液体担体中の化合物を経口適用し、すすぎ、吐出または嚥下する。薬学的に適合性の結合剤、および/または補助材料を、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは以下の任意の成分、または同様の性質の化合物を含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート（Sterotes）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などのすべり剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの着香剤。
【０１４７】
吸入による投与のために、化合物を、適切な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾル噴霧剤の形で送達する。
【０１４８】
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与のために、浸透する障壁に適した浸透剤を製剤中で用いる。そのような浸透剤は一般に当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻噴霧剤または坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与のために、活性化合物を当技術分野において一般に公知の軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化する。
【０１４９】
活性化合物を、埋込物およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの、体からの急速な排出に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生体分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。そのような製剤の調製法は、当業者には明白であろう。材料はAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.からも市販されている。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞を標的とするリポソームを含む）を薬学的に許容される担体として用いることもできる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載のとおり、当業者には公知の方法に従って調製することができる。
【０１５０】
投与を容易にし、用量を均一にするために、経口または非経口組成物を単位剤形に製剤化することは特に好都合である。本明細書において用いられる単位剤形とは、処置する対象のための単位用量として適切な物理的に分離した単位を意味し；各単位は、必要とされる薬学的担体と共に、所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定の量を含む。本開示の単位剤形の明細は、活性化合物の独特の特性および達成する特定の治療効果によって規定され、それらに直接依存する。
【０１５１】
治療適用において、本開示に従って用いる薬学的組成物の用量は、選択した用量に影響する他の因子の中でも、薬剤、受容患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびに治療を投与する臨床医または主治医の経験および判断に応じて変動する。一般に、用量は腫瘍の成長の遅延、および好ましくは退縮をもたらし、かつ好ましくは癌の完全な退縮を引き起こすのに十分であるべきである。用量は1日に約0.01mg/kg〜1日に約5000mg/kgの範囲であり得る。薬剤の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者によって認められる、客観的に特定可能な改善を提供する量である。例えば、患者における腫瘍の退縮は、腫瘍の直径に関して測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮は、処置を停止した後の腫瘍の再発失敗によっても示される。本明細書において用いられる「用量有効様式」なる用語は、対象または細胞において所望の生物効果を生じる活性化合物の量を意味する。
【０１５２】
薬学的組成物は容器、パック、またはディスペンサー内に投与の説明書と共に含まれ得る。
【０１５３】
本出願の化合物を、経口、鼻、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、くも膜下腔内および非経口投与する。1つの態様において、化合物を経口投与する。当業者であれば、特定の投与経路の利点を理解するであろう。
【０１５４】
化合物を用いての投薬法を、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置する状態の重症度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに用いる特定の化合物を含む、様々な因子に従って選択する。通常の技術を有する医師または獣医師であれば、状態の進行を予防、対抗または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０１５５】
本開示の化合物の製剤および投与のための技術は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)において見出すことができる。1つの態様において、本明細書に記載の化合物を薬学的製剤中で薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせで用いる。適切な薬学的に許容される担体には、不活性固体充填剤または希釈剤および無菌水性および有機溶液が含まれる。化合物は、そのような薬学的組成物中に、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を提供するのに十分な量で存在することになる。
【０１５６】
本明細書において用いられるすべてのパーセンテージおよび比率は、特に記載がないかぎり、重量による。本出願の他の特徴および利点は異なる実施例から明らかである。提供する実施例は、本出願を実施する際に有用な異なる構成要素および方法論を例示する。実施例は本出願を制限するものではない。本出願に基づいて、当業者であれば、本出願を実施するために有用な他の構成要素および方法論を特定し、利用することができる。
【０１５７】
処置法
本出願は、それを必要としている対象において細胞増殖性障害を処置するための方法であって、対象に本出願の1つまたは複数の化合物（例えば、固体形態、非晶形、結晶形、または多形）の治療的有効量を投与することによる方法を提供する。本出願は、それを必要としている対象において細胞増殖性障害から保護する方法であって、対象に本出願の1つまたは複数の化合物（例えば、固体形態、非晶形、結晶形、または多形）の治療的有効量を投与することによる方法も提供する。細胞増殖性障害は癌または前癌状態であり得る。本出願は、細胞増殖性障害の処置または予防のために有用な薬剤調製のための、本出願の1つまたは複数の化合物の使用をさらに提供する。
【０１５８】
本明細書において用いられる「それを必要としている対象」は、細胞増殖性障害を有する対象、または一般の集団に比べて細胞増殖性障害を発生するリスクが高い対象である。それを必要としている対象は、前癌状態を有し得る。好ましくは、それを必要としている対象は、癌を有する。「対象」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、鳥、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであり得る。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０１５９】
本明細書において用いられる「細胞増殖性障害」なる用語は、細胞の無制御のもしくは異常な成長、または両方が、望まれない状態または疾患の発生を引き起こし得る状態を意味し、これは癌性であっても癌性でなくてもよい。例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が制御解除された様々な状態を含む。例示的な細胞増殖性障害には、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌状態、上皮内腫瘍（in situ tumor）、被包型腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、および急速分裂細胞が含まれるが、それらに限定されない。本明細書において用いられる「急速分裂細胞」なる用語は、同じ組織内の隣接または並置細胞の間で予想または観察される速度を上回るまたはそれよりも高い速度で分裂する任意の細胞と定義される。
【０１６０】
細胞増殖性障害には、前癌または前癌状態が含まれる。細胞増殖性障害には癌が含まれる。好ましくは、本明細書において提供する方法は、癌の症状を処置または緩和するために用いる。
【０１６１】
「癌」なる用語は、固形腫瘍、ならびに血液腫瘍および/または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌状態である細胞増殖性障害を示す細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を示す細胞である。
【０１６２】
例示的な非癌性状態または障害には、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ球増殖状態；先端巨大症；リウマチ様脊椎炎；変形性関節炎；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；発熱（pyresis）；再狭窄；脳性マラリア；脳卒中および虚血傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；椎間板ヘルニア症候群（herniated, ruptures, or prolapsed intervertebral disk syndrome）；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗鬆症などの骨吸収疾患；移植片対宿主反応；多発性硬化症；ループス；線維筋痛症；AIDSおよび他のウィルス性疾患、例えば、帯状疱疹、単純ヘルペスIまたはII、インフルエンザウィルスおよびサイトメガロウィルス；ならびに糖尿病が含まれるが、それらに限定されない。
【０１６３】
例示的な癌には、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（bladder cancer）、膀胱癌（uringary bladder cancer）、骨および関節癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（supratentorial primitive neuroectodeimal tumor）、視覚路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化管神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群（Seziary Syndrome）、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃（gastric）（胃（stomach））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（GIST）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、膵島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞腫、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽腫、口の癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（ewing family of sarcoma tumor）、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（stomach）（胃（gastric））癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、それらに限定されない。
【０１６４】
本明細書において用いられる「処置」または「処置する」は、疾患、状態、もしくは障害と闘うための患者の管理およびケアを記載し、疾患、状態もしくは障害の症状もしくは合併症を緩和するため、または疾患、状態もしくは障害を取り除くための、本出願の化合物の投与を含む。
【０１６５】
本明細書において用いられる「予防」または「予防する」は、疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を低減または除去することを記載する。
【０１６６】
本明細書において用いられる「緩和する」なる用語は、障害の徴候または症状の重症度が低減されるプロセスを記載することを意味する。重要なのは、徴候または症状が、除去されずに緩和され得ることである。好ましい態様において、本出願の化合物の投与は徴候または症状の除去をもたらすが、除去は必要とされない。有効な投薬量は、徴候または症状の重症度を低減すると予想される。例えば、複数の場所で発生し得る癌などの障害の徴候または症状は、複数の場所の少なくとも１つにおいて癌の重症度が低減されれば、緩和される。
【０１６７】
本明細書において用いられる「症状」なる用語は、疾患、疾病、損傷、または体内で何かが異常であることの表示であると定義される。症状は、症状を経験している個人によって感じられるかまたは気づかれるが、他者には容易に気付かれないこともある。
【０１６８】
本明細書において用いられる「徴候」なる用語も、体内で何かが異常であることの表示であると定義される。しかしながら、徴候は、医師、看護師、または他の医療従事者によって見ることができるものとして定義される。
【実施例】
【０１６９】
実施例1：本出願の固体形態の水和スクリーニング
水和スクリーンを、結晶化工程中に用いる温度条件を模倣する温度範囲を用いて実施した。用いた溶媒、および結果の概要を表2に示す。
【０１７０】
（表２）アセトン、2-プロパノールおよびアセトニトリル中、10℃、25℃および50℃で実施した水和スクリーンの概要
2018537499.tif 000019
【０１７１】
実施例2：化合物Aの非晶形の調製および特徴付け
約4gの化合物Aを容器中に秤量し、約50mLの脱イオン水に溶解した。得られた溶液を完全に凍結するまで約-20℃に置き、次いで凍結乾燥器に移して最低24時間置いた。得られた固体材料をPLMおよびXRPDで分析した。非晶形のXRPDを図1に示す。
【０１７２】
非晶形の調節DSC分析を実施して、ガラス転移（Tg）を判定した。非晶形のガラス転移温度は、この材料の分子および原子が緩和し、それらの結晶化を可能にする程度の可動性を獲得する温度である。このガラス転移温度よりも下では、材料は非晶形のままで、結晶化は起こらない。ガラス転移は、材料の熱容量の変化により、可逆熱流サーモグラムにおける一段階として観察された（図2に示す）。化合物Aについて、ガラス転移温度は102℃で確立された。
【０１７３】
非晶形を40℃および75％RHの加湿チャンバーに保存した。図3のXRPDに示すとおり、6日後に非晶形はF型のXRPDパターンと類似のXRPDパターンを有する結晶形に変換された。
【０１７４】
実施例3：A型の調製および特徴付け
100mgスケール調製
約100mgの非晶質化合物Aを50℃で、表3に挙げる各溶媒系1.66mL中でスラリー化した。次いで、スラリーを、4時間サイクルで約72時間、持続的に撹拌しながら温度サイクルさせた（スラリーを50℃で4時間と、続いて周囲温度で4時間保持し、4時間の保持期間後の冷却/加熱速度は約1℃/分であった）。次いで、固体材料を回収し、周囲条件下で乾燥させた後、XRPDで分析した。
【０１７５】
（表３）A型スケールアップ溶媒
2018537499.tif 000020
【０１７６】
500mgスケール調製
約500mgの非晶質化合物Aを50℃で、8.4mLエタノール中でスラリー化し、次いで4時間サイクルで約72時間、持続的に撹拌しながら温度サイクルさせた（スラリーを50℃で4時間と、続いて周囲温度で4時間保持し、4時間の保持期間後の冷却/加熱速度は約1℃/分であった）。次いで、固体材料をろ過により回収し、周囲条件下で乾燥させた後、XRPD、KF、TG/DTAおよびICで分析した。
【０１７７】
特徴付け
A型のXRPDを図5に示す。TGAによる熱分析（図6A）は、約25℃〜約60℃の間で1.38％、約60℃〜110℃の間で1.49％および110℃〜170℃の間で2.23％の3つの重量減少を示し、1モル当量の水は約3.3％であるため、これらはおそらくはいくつかの水和段階および非結合溶媒による。DTAによる熱分析（図6A）は、39.6℃（ピーク約52℃）、72.2℃（ピーク約87℃）および142.8℃（ピーク約163℃）で開始する、重量減少に相当する3つの吸熱を示した。111.7℃（ピーク114℃）で開始する第4のより小さくよりシャープな吸熱が観察される。KF電量滴定により水含有量は約9％（±0.5％）と測定され、これはTG/DTAにより観察された5.2％の重量減少よりも高く、A型は吸湿性であることを示唆した。イオンクロマトグラフィは、HClと遊離塩基の比が約1.8：1であることを示した。
【０１７８】
A型を40℃/75％RHおよび25℃/96％RHで1週間保存し、XRPDで分析した。両方の場合に、図4Aまたは4Bに示すとおり、結晶パターンは変化がないままであった。
【０１７９】
A型のさらなるTGAおよびDSC分析により、A型は複雑な熱挙動を示すことが確認された。室温〜240℃の間のTGAサーモグラムにおいて、4つの重量減少が観察された。これらの重量減少はそれぞれDSCサーモグラムにおける少なくとも1つの吸熱事象に関連していた。これらの事象のいくつかの形状は、複数の変換が同時に起こっていることを示唆するものであった（図6B）。
【０１８０】
上昇中の温度下で処理すると、温度可変（VT）XRPD実験によって示されるとおり、A型はE型に変換される（図7）。E型は周囲条件でA型に逆戻りした（図8）。A型の結晶構造における水の存在が、カールフィッシャー水分定量によって確認された（4.03％(w/w)−3回の測定の平均）。
【０１８１】
GVS実験で示されるとおり、A型は25℃、0〜70％RHの間で中等度の吸湿性を示した（約2.5％(w/w)）が、水分吸収の有意な増大は25℃、70〜90％RHの間で観察された（約5％(w/w)）。観察された水分吸収は可逆的で、脱着後の明らかなヒステリシスを伴った。この現象は一般にメソ孔性（meosporisity）の存在に関連している。また、GVS実験後に、試料の結晶パターンにおいて有意な変化は観察されなかった（図9）。しかし、90％RHでの高い水分吸収は、周囲条件では単離することができない準安定な水和型の存在を示唆した。
【０１８２】
熱力学的水溶性も測定した。試料は室温で水に完全に溶解した（＞20mg/ml）が、扱いが非常に難しいゲルを形成し、予想外の低い熱力学的水溶性の値を示した（1.09mg/ml）。
【０１８３】
実施例4：C型の調製および特徴付け
C型をDMSOからのゆっくりの蒸発/結晶化によって得た。C型のXRPD分析を図10に示す。C型のTGAサーモグラムは、おそらくは残存する、非結合DSMOによる、初期の重量減少を示した（図11）。第2の重量減少は、DSC実験における大幅な吸熱に関連し、分解が始まる直前に起こったが、これはおそらくは結晶構造中の溶媒によるものであった（図11）。100℃に加熱したC型の1H-NMRスペクトルにより、溶媒はDMSOであることが確認された（APIの1モルあたり0.5モルのDMSO）。
【０１８４】
VT-XRPD分析をC型で実施した。図12に示すとおり、試料を室温から75℃およびそれ以上に加熱するにつれて、結晶性の増大が観察された。これは、加熱により非結合の残存DMSOの除去が起こったことによると考えられた。150℃で、材料は非晶質になった（おそらく、脱溶媒和と、その後の分解）。
【０１８５】
実施例5：D型の調製および特徴付け
600mgスケール調製および特徴付け
約600mgの非晶質化合物Aを室温、約22℃で、7.14mLアセトン：水（WA＝0.4）中で約6日間、持続的に撹拌しながらスラリー化した。次いで、固体材料を回収し、周囲条件下で乾燥させた後、分析した。
【０１８６】
D型のXRPDを図13Aまたは13Bに示す。TGAによる熱分析は、1モル当量の水（3.3％）にほぼ相当する、約80℃〜約130℃の間で3.6％の単一の重量減少を示した（図16A）。DTAによる熱分析は、観察された重量減少に相当する、109.9℃（ピーク約127℃）で開始する単一の吸熱を示した（図16A）。KF電量滴定により水含有量は約3.9％（±0.5％）と測定され、これはTG/DTAにより観察された重量減少にほぼ相当する。イオンクロマトグラフィは、HClと遊離塩基の比が約1.8：1であることを示した。
【０１８７】
D型の調製および特徴付け
または、約139.5mgの化合物Aを50℃で2mLのアセトン：水（85：15％）に溶解した。約4mLのアセトンを50℃でゆっくり添加し、アセトン：水の組成を95：5％とした。スラリーのわずかな部分を50℃でろ過し、濃度をHPLC分析により定量し；単離した固体材料をXRPDおよびPLMで特徴付けた。次いで、反応混合物を1時間かけて20℃まで冷却した。スラリーのわずかな部分を20℃でろ過し、濃度をHPLC分析により再度定量し；単離した固体材料をXRPDおよびPLMで特徴付けた。
【０１８８】
（表４）溶解度および多形の結果
2018537499.tif 000021
【０１８９】
D型シードによる調製（結晶化1）および特徴付け
約8.0gの化合物Aを1L自動制御実験用反応器（CLR）に入れ、114.70mLのアセトン：水（85：15％）を反応器に添加した。反応混合物を270〜275rpmで撹拌し、50℃に加熱して材料を溶解した。50℃で、貧溶媒（アセトン）を最初は6.25量/時間（50mL/時間）の速度で添加した。アセトン：水（88.5：11.5％）組成で、工程に1％シード（D型、非微粒子化）を添加した。シードの添加後、貧溶媒添加を停止し、工程を約30分間ねかした。次いで、結晶を成長させるために、さらなる貧溶媒を3.75量/時間（30mL/時間）の速度で添加した。最後に、アセトン：水（92.9：7.08％）組成に達した後、貧溶媒を7.5量/時間（60mL/時間）の速度でアセトン：水組成95：5％に達するまで添加した。次いで、結晶体を50℃から20℃まで0.25℃/分の速度で冷却した。20℃に達した後、スラリーを15分間ねかした後、ろ過した。ろ過はプレート直径80mmおよび穴あき領域の直径55mmのブフナー漏斗で、ワットマンろ紙1を用いて実施した。ろ過は非常に速やかで、約344mLの反応混合物をろ過するのに約1分20秒かかった。湿性ケークをフィルター上で50mL（6.25量）のアセトンを用いてスラリー洗浄した。次いで、ろ過材料をフィルター上で乾燥し、その後、周囲温度（約22℃）で約40時間、時々混合しながら減圧下で乾燥した。
【０１９０】
PLM分析を、結晶化中の様々な時点で実施し、シード添加時点からの結晶の有意な成長を示した。結晶化終了時に、長さが150μmを超える大きい棒状結晶が得られた。結晶化中の様々な時点で実施したXRPD分析は、D型が結晶化工程の間中観察されることを示した。乾燥後のTGによる熱分析は、約90℃〜160℃の間で4.3％の単一の重量減少（1モル当量の水：3.3％）を示し（図16B）、D型の形成が確認された。DTAによる熱分析は、重量減少に相当する、113.9℃（ピーク約135.8℃）で開始する幅広の吸熱を示した（図16B）。HPLC純度分析は、99.87％の純度を示した。単離収率は86％と観察され、HPLC収率は91％であった。カールフィッシャー分析は水含有量3.97（±0.5）％を示した。
【０１９１】
D型シードによる調製（結晶化2）および特徴付け
約8.0gの化合物Aを1L自動制御実験用反応器に入れ、114.70mLのアセトン：水（85：15％）を反応器に添加した。反応混合物を270〜275rpmで撹拌した。反応混合物を50℃に加熱して材料を溶解した。50℃で、貧溶媒（アセトン）を結晶化の間中12.5量/時間（100mL/時間）の速度で添加した。アセトン：水（88.5：11.5％）組成で、工程に1％シード（D型、非微粒子化）を添加した。シードの添加後、貧溶媒添加を停止し、工程を約60分間ねかした。次いで、さらなる貧溶媒を12.5量/時間（100mL/時間）の速度でアセトン：水（95：5％）組成に達するまで添加した。次いで、結晶体を50℃から20℃まで0.25℃/分の速度で冷却した。20℃に達した後、スラリーを60分間ねかした後、ろ過した。ろ過はプレート直径80mmおよび穴あき領域の直径55mmのブフナー漏斗で、ワットマンろ紙1を用いて実施した。ろ過は非常に速やかで、約344mLの反応混合物をろ過するのに約1分20秒かかった。湿性ケークをフィルター上で50mL（6.25量）のアセトンを用いてスラリー洗浄した。次いで、ろ過材料をフィルター上で乾燥し、その後、周囲温度（約22℃）で約40時間、時々混合しながら減圧下で乾燥した。
【０１９２】
PLM分析を、結晶化中の様々な時点で実施し、シード添加時点からの結晶の有意な成長を示した。結晶化終了時に、長さが150μmを超える大きい棒状結晶が得られた。結晶化中の様々な時点で実施したXRPD分析は、D型が結晶化工程の間中観察されることを示した。TGによる熱分析は、約90℃〜160℃の間で4.4％の単一の重量減少（1モル当量の水：3.3％）を示し（図16C）、D型の形成が確認された。DTAによる熱分析は、重量減少に相当する、111.7℃（ピーク約134.0℃）で開始する幅広の吸熱を示した（図16C）。HPLC純度分析は、99.86％の純度を示した。単離収率は86％と観察され、HPLC収率は92％であった。カールフィッシャー分析は水含有量4.73（±0.5）％を示した。
【０１９３】
D型シードによる調製（結晶化3）および特徴付け
約8.0gの化合物Aを1L自動制御実験用反応器に入れ、114.70mLのアセトン：水（85：15％）を反応器に添加した。反応混合物を270〜275rpmで撹拌した。反応混合物を50℃に加熱して材料を溶解した。50℃で、貧溶媒（アセトン）を実験の間中6.25量/時間（50mL/時間）の速度で添加した。アセトン：水（88.5：11.5％）組成で、工程に1％微粒子化シード（D型）を添加した。シードの添加後、貧溶媒添加を停止し、工程を約60分間ねかした。次いで、結晶体を50℃から20℃まで0.25℃/分の速度で冷却した。20℃に達した後、スラリーを60分間ねかした後、ろ過した。ろ過はプレート直径80mmおよび穴あき領域の直径55mmのブフナー漏斗で、ワットマンろ紙1を用いて実施した。ろ過は非常に速やかで、約344mLの反応混合物をろ過するのに約2分2秒かかった。湿性ケークをフィルター上で50mL（6.25量）のアセトンを用いてスラリー洗浄した。次いで、材料をフィルター上で乾燥し、その後、周囲温度（約22℃）で約40時間、時々混合しながら減圧下で乾燥した。
【０１９４】
PLM分析を、結晶化中の様々な時点で実施し、シード添加時点からの有意な成長を示した。結晶化終了時に、結晶化1および結晶化2から得たものよりも小さい棒状結晶が観察された。結晶化中の様々な時点で実施したXRPD分析は、D型が結晶化工程の間中観察されることを示した。TGによる熱分析は、約90℃〜160℃の間で4.6％の単一の重量減少（1モル当量の水：3.3％）を示し（図16D）、D型の形成が確認された。DTAによる熱分析は、重量減少に相当する、114.8℃（ピーク約132.6℃）で開始する幅広の吸熱を示した（図16D）。HPLC純度分析は、99.89％の純度を示した。単離収率は89％と観察され、HPLC収率は92％であった。カールフィッシャー分析は水含有量4.45（±0.5）％を示した。
【０１９５】
G型のD型への変換および特徴付け
約5gのG型材料を100mLアセトン：水（98：2％）中、50℃で4日間スラリー化した。G型のD型への変換を、1.5時間、3時間、19時間、1日、2日、および4日で試料を分析のために取り出して、XRPDによりモニターした。次いで、得られた固体材料をろ過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。収率を得られた乾燥材料から計算した。乾燥したD型材料をXRPD、PLM、TG/DTAおよびKFにより特徴付けた。
【０１９６】
（表５）G型のD型への変換のXRPDモニタリングの結果
2018537499.tif 000022
【０１９７】
ろ過、洗浄、および乾燥した、G型から変換されたD型材料は、淡黄色（G型）から明るい黄色（D型）への変色を起こしたことが観察された。単離収率は89.1％で、HPLC計算収率（ろ液濃度から）は99.1％である。図13Aに示すXRPDは、D型で変化を示さず、結晶性の損失もなかった。PLMによる分析は、棒状の形状の複屈折粒子を示した。TGAによる熱分析は、1モル当量の水（3.3％）にほぼ相当し、前のD型材料に一致する、約90℃〜145℃の間で3.5％の単一の重量減少を示した。DTAによる熱分析は、観察された重量減少に相当する、約112.1℃（ピーク約133℃）で開始する幅広の吸熱を示した。第2の吸熱はピーク約160℃で観察された。KF電量滴定により、水含有量は、TG/DTAにより観察された重量減少にほぼ相当する、約3.6％（±0.5％）と測定された。HPLCによる純度分析は、99.9％の純度を示した。
【０１９８】
D型シードを用いてのG型のD型への変換
2％D型シード
約5gのG型材料を200mLアセトン：水（99：1％）中でスラリー化し、約100mgのD型シード結晶（非微粒子化）（2質量％）をスラリーに添加した。スラリーを50℃で5.5時間撹拌し、G型のD型への変換を、以下の時点で試料を分析のために取り出して、XRPDによりモニターした：1時間、2時間、2.5時間、3.5時間、4.5時間、5時間、および5.5時間。次いで、得られた固体材料をろ過し、減圧下で乾燥した。収率を得られた乾燥材料から計算した。
【０１９９】
（表６）2％D型シードを用いての、G型のD型への変換のXRPDモニタリングの結果
2018537499.tif 000023
【０２００】
ろ過および乾燥した、G型から変換されたD型材料は、淡黄色（G型）から明るい黄色（D型）への変色を起こしたことが観察された。単離収率は95.2％（容器への、およびろ過中の固体のいくらかの損失）で、HPLC計算収率（ろ液濃度から）は98.9％である。XRPDによる分析（図13B）は、形態の変化を示さず、結晶性の損失もなかった。PLMによる分析は、棒状の形状の複屈折粒子を示した。TGAによる熱分析は、1モル当量の水（3.3％）にほぼ相当し、前のD型材料に一致する、約90℃〜160℃の間で3.8％の単一の重量減少を示した。DTAによる熱分析は、観察された重量減少に相当する、約113.5℃（ピーク約135℃）で開始する幅広の吸熱を示した。KF電量滴定により、水含有量は、TG/DTAにより観察された重量減少にほぼ相当する、約3.4％（±0.5％）と測定された。HPLCによる純度分析は、99.9％の純度を示した。
【０２０１】
10％D型シード
約5gのG型材料を200mLアセトン：水（99：1％）中でスラリー化し、約500mgのD型シード結晶（非微粒子化）（10質量％）をスラリーに添加した。スラリーを50℃で3時間撹拌し、G型のD型への変換を、以下の時点で試料を分析のために取り出して、XRPDによりモニターした：1時間、2時間、および3時間。次いで、得られた固体材料をろ過し、減圧下で乾燥した。収率を得られた乾燥材料から計算した。
【０２０２】
（表７）10％D型シードを用いての、G型のD型への変換のXRPDモニタリングの結果
2018537499.tif 000024
【０２０３】
D型の安定性
D型を40℃/75％RHおよび25℃/96％RHの加湿チャンバーに6日間保存し、XRPDにより分析した（図14）。いずれの試料の結晶パターンにも有意な変化は観察されなかった。40℃/75％RHで保存した試料でいくらかの非晶質化（amorphisation）が起こったようであったが、これはこれらの条件における安定性の欠如というよりも、試料調製が原因と考えられた。
【０２０４】
D型の吸湿性
D型の吸湿性をGVS分析により評価した。実験を40％RHで開始した。40％〜70％RHの間の水分吸収は0.1％(w/w)未満であったが、70％〜90％RHの間では水分吸収の有意な増大が観察された（1.6％(w/w)）。しかし、脱着サイクル中に、水含有量は初期レベルに戻った。GVS実験の前後のXRPD分析は、試料の結晶パターンに有意な変化は起こらなかったことを示した（図15）。
【０２０５】
D型は、2％シードおよび10％シードの両方を用いて、5gスケールでうまく調製された。表8に示すとおり、条件を変更すると、変換に必要とされる期間を大幅に短縮することができた。4日間でG型から変換されたD型材料（元の条件）および5.5時間でG型から変換されたD型（変更条件）を、表9に概要を示すとおりに特徴付けた。
【０２０６】
（表８）様々な実験条件下でG型のD型への変換に必要とされる期間
2018537499.tif 000025
【０２０７】
（表９）D型およびG型特徴付けの概要
2018537499.tif 000026
【０２０８】
実施例6：F型の調製および特徴付け
100mgスケール調製
約100mgの非晶質化合物Aを50℃で、1.66mLのアセトン中でスラリー化し、4時間サイクルで約72時間、持続的に撹拌しながら温度サイクルさせた（スラリーを50℃で4時間と、続いて周囲温度で4時間保持し、4時間の保持期間後の冷却/加熱速度は約1℃/分であった）。次いで、固体材料を回収し、周囲条件下で乾燥させた後、分析した。
【０２０９】
600mgスケール調製および特徴付け
約600mgの非晶質化合物Aを40℃/75％RH環境で6日間維持した。材料は硬化して固体の塊となったことが判明し、これを緩やかに粉砕してXRPDにより分析した。次いで、結晶性を改善するために、これを40℃/75％RH環境に戻してさらに4日間置いた。
【０２１０】
F型のXRPDを図17に示す：上図（600mgスケール調製）および下図（100mgスケール調製）。TGAによる熱分析（図18）は、1モル当量の水（3.3％）にほぼ相当する、約25℃〜約110℃の間で3.2％の重量減少を示した。1.7％の第2の減少が110℃〜170℃の間で観察された。DTAによる熱分析（図18）は、第1の重量減少に相当する、51.2℃（ピーク約72℃）で開始する吸熱を示した。133.9℃（ピーク約133℃）で開始する第2の吸熱が観察され、第2の重量減少に相当する。KF電量滴定により、水含有量は約4.6％（±0.5％）と測定され、これはTG/DTAにより観察された重量減少にほぼ相当する。イオンクロマトグラフィは、HClと遊離塩基の比が約1.7：1であることを示した。
【０２１１】
F型におけるVT-XRPD実験は、試料が加熱後にその結晶構造の変化を起こしたことを示した。図19に示すとおり、試料の結晶性は、それを室温から110℃まで加熱するにつれて低減した。いくつかの新しい回折ピークが現れた。これらの変化は不可逆的で、試料を室温まで冷却した後のXRPDパターンでも残存した。
【０２１２】
実施例7：G型の調製および特徴付け
600mgスケール調製および特徴付け
約600mgの非晶質化合物Aを50℃で、7.14mLの2-プロパノール：水（WA＝0.9）中で約72時間、持続的に撹拌しながらスラリー化し、その後さらに800μLの溶媒を添加した。試料を戻して、50℃で持続的に撹拌しながら約24時間スラリー化した。XRPD分析を実施し、50℃でのスラリー化をさらに48時間続けた。次いで、固体材料を回収し、周囲条件下で乾燥させた後、XRPD、KF、TG/DTAおよびICにより分析した。
【０２１３】
図20Aに示すとおり、G型は50℃で合計144時間（6日間）後に高度に結晶性である。TGAによる熱分析（図21A）は、約25℃〜約130℃の間で5.1％の漸進的重量減少を示し、これは1モル当量の水（3.3％）よりもわずかに大きい。DTAによる熱分析（図21A）は、92℃でわずかな吸熱と、続いて観察された重量減少に相当する、113.6℃（ピーク約126℃）で開始するより大きい吸熱を示した。続く熱分析は、室温からの質量の漸進的減少は乾燥によって影響されないこと、または材料を乾燥状態から取り出した時に、大気中の水分が材料によって吸収されることを示し、G型は周囲湿度で吸湿性であることを示唆した。KF電量滴定により、水含有量は約5.0％（±0.5％）と測定され、これはTG/DTAにより観察された重量減少にほぼ相当する。イオンクロマトグラフィは、HClと遊離塩基の比が約1.5：1であることを示した。
【０２１４】
TG/DTAにより材料の分解が観察された25℃〜250℃の間の高温顕微鏡分析は、目に見える融解または脱水事象を示さなかった。
【０２１５】
乾燥したG型材料のTGAによるさらなる熱分析は、約25℃〜約135℃の間の漸進的重量減少を示し、1モル当量（3.3％）よりも高いことが観察された。
−周囲条件下で乾燥した材料（図21B）：5.29％
−減圧下で乾燥した材料（図21C）：5.41％
【０２１６】
DTAによるさらなる熱分析は、重量減少に相当する、幅広の吸熱を示した：
−周囲条件下で乾燥した材料（図21B）：112.4℃（ピーク約132℃）
−減圧下で乾燥した材料（図21C）：110.8℃（ピーク約133℃）
【０２１７】
周囲条件下で乾燥したG型材料のDSCによる分析は、124.7℃（ピーク約146.7℃）の幅広の吸熱も示した（図21D）。
【０２１８】
DVSによる分析は下記を示した：
−吸着：20〜70％RH：質量の1.13％の変化
−脱着：70〜0％RH：質量の1.32％の変化
−20〜70％RHの間の1.13％の質量の増大は、G型がわずかに吸湿性であることを示す。脱水/再水和段階は観察されず、G型が安定な水和物であることを示す。
【０２１９】
XRPDによるDVS後の分析（図22）は、多形における変化を示さなかった。
【０２２０】
G型の調製および特徴付け
約139.5mgの化合物Aを2mLのアセトン：水（85：15％）に50℃で溶解した。次いで、反応混合物を1時間かけて20℃まで冷却した。結晶化が観察された。スラリーのわずかな部分を20℃でろ過し、濃度をHPLC分析により定量し；単離した固体材料をXRPDおよびPLMで特徴付けた。次いで、約4mLのアセトンを20℃でゆっくり添加して、95：5％のアセトン：水組成を得た。スラリーのわずかな部分を20℃でろ過し、濃度をHPLC分析により定量し；単離した固体材料をXRPDおよびPLMで特徴付けた。
【０２２１】
（表１０）溶解度および多形の結果
2018537499.tif 000027
【０２２２】
（表１１）G型のさらなる特徴付けの概要
2018537499.tif 000028
*減圧下で乾燥した材料で実施したTG/DTA
【０２２３】
3gスケール調製
約3gの化合物Aを20mLフラスコ中に秤量した。3mLの2-プロパノール：水（25：75％）を添加し、得られたスラリーを50℃で4時間撹拌した。スラリーは非常に粘稠となり、さらに2mLの溶媒を添加した。約30分後、完全な溶解が観察されたため、温度を40℃に下げ、さらに室温まで下げて終夜置いた。スラリーは非常に粘稠となり、さらに1mLの溶媒を添加し、スラリーを40℃まで再加熱した。1時間後、XRPD分析を実施し、温度を30℃に下げた。1.5時間後、大量の材料の沈澱が観察され、最終XRPD分析を実施した。得られた固体材料をろ過し、2-プロパノール：水（50：50％）で洗浄し、減圧下で約17時間乾燥した。
【０２２４】
7gスケール調製
約7gの化合物Aを20mLフラスコ中に秤量した。12mLの2-プロパノール：水（25：75％）を添加し、得られたスラリーを50℃で約3時間撹拌した。さらに1mLの溶媒を添加し、溶解が観察されるまでスラリーを60℃に加熱した。温度を30℃に下げ、スラリーを1時間撹拌した後、まず室温まで冷却し、次いで5℃まで冷却した。得られた固体材料のXRPD分析を実施し、材料をろ過し、減圧下で約72時間乾燥した。
【０２２５】
15gスケール調製および特徴付け
約15gの化合物Aを100mLフラスコ中に秤量し、30mLの2-プロパノール：水（25：75％）を以下の温度で添加した：
・17mLの溶媒を室温（約22℃）で添加した
・13mLの溶媒を40℃で添加した
得られたスラリーを40℃で終夜撹拌し、続いて室温でさらに約5.5時間撹拌した。得られた固体材料をろ過により単離し、2-プロパノール：水（50：50％）で洗浄した。次いで、ろ過ケークを周囲条件下で終夜乾燥し、減圧下でさらに27時間乾燥した。収率を得られた乾燥材料から計算した。
【０２２６】
乾燥の前後のXRPD分析（図20B）は、高度に結晶性のG型を示した。PLMによる分析は、G型が小さい複屈折針状結晶からなることを示した。TGによる熱分析は、おそらくは非結合の水または溶媒による、1.44％の初期重量減少と、続く約40℃〜約150℃の間の5.71％の第2の漸進的重量減少を示し、これは前に観察されたG型のTG/DT分析よりもわずかに高く、おそらくは非結合の水/溶媒による（1モル当量の水＝3.3％）。DTによる熱分析は、TGAによって観察された第2の重量減少に相当する、約112.7℃（ピーク約131℃）で開始する大きく、幅広の吸熱を示した。KF滴定による分析は、5.7％（±0.5％）の水パーセンテージを示し、これはTG/DTAにより観察された質量の減少に相当する。
【０２２７】
G型の安定性
G型を40℃/75％RH、40℃および60℃の加湿チャンバーに1週間保存し、XRPD（図23）およびHPLCにより分析した。得られた材料の多形および純度に変化は観察されなかった。
・40℃/75％RH：99.6％
・40℃：99.7％
・60℃：99.6％
【０２２８】
G型の熱力学的水溶性
約100mgのG型材料を約1mLの脱イオン水に、持続的に撹拌しながら24時間スラリー化した。用いた脱イオン水のpHおよびろ過した溶液の最終pHを測定した。熱力学的水溶性の判定を残りの固体材料のHPLC分析およびXRPD後分析により実施した。
【０２２９】
水中でのG型の熱力学的溶解性をHPLC分析により測定した：
・118.55mg/mL
・XRPD（図24）は、形態の変化を示さず、結晶性のわずかな増大を示した。
【０２３０】
ビスHCl塩の溶解によるpHの変化は以下のとおりであった：
・脱イオン水（溶解媒質）：pH6.4（±pH0.1）
・得られた溶液（室温で25時間撹拌）：pH1.1（±pH0.1）
【０２３１】
実施例8：B型の調製および特徴付け
B型を、A型または非晶質化合物Aのいずれかから出発して、一連の溶媒中での熟成により、部分結晶性固体として得た。最も結晶性のB型パターンはEtOAcから得られた。B型のXRPDを図25に示す。DSCおよびTGAによる熱分析は低い温度で重量減少（0.7％(w/w)）を示し、これは非結合溶媒の存在によるものであろう（図26）。第2の重量減少は80〜100℃で観察され（3.6％(w/w)）、これはおそらく結晶構造に結合した溶媒に相当した（図26）。1H-NMRスペクトルで残存有機溶媒は観察されず、溶媒が水であることが確認された。材料の分解は溶媒が消失した直後に起こった。DSCサーモグラムは、初期の重量減少に関連する低い温度でのいくつかの事象、および結晶から失われつつある水によって誘発される、より顕著な吸熱（158℃で開始）を示した（図26）。加えて、VT-XRPD実験を室温〜100℃の間（結晶構造からの溶媒の消失を防ぐため）で実施して、B型の結晶性が加熱によって改善されたかどうかを評価した。しかし、試料を加熱するにしたがい、結晶性パターンに有意な変化は観察されなかった。
【０２３２】
実施例9：化合物Aの単結晶X線構造
化合物A一水和物の単結晶X線構造を、NMPをゆっくり蒸発させて得た、油からの再結晶により成長した結晶から判定した。構造は、擬似対称心に関連する非対称ユニットにおける化合物Aの2つの独立の分子および水和水の2つの独立の分子による、単斜晶系空間群P21である。絶対立体化学は、0.006(12)と決定されたFlackのパラメーターの考察から、分子AおよびBそれぞれのC7AおよびC7BでRと決定された。
【０２３３】
(表１２）試料および結晶データ
2018537499.tif 000029
【０２３４】
（表１３）データ収集および構造精密化
2018537499.tif 000030
【０２３５】
図27に示すとおり、化合物Aの単結晶の模擬XRPDはD型のXRPDと一致している。
【０２３６】
等価物
当業者であれば、日常の実験だけを用いて、本明細書において具体的に記載する特定の態様に対する多くの等価物を理解し、または確認し得るであろう。そのような等価物は添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
2018537499.tif 000032
【図２】
2018537499.tif 000033
【図３】
2018537499.tif 000034
【図４Ａ】
2018537499.tif 000035
【図４Ｂ】
2018537499.tif 000036
【図４Ｃ】
2018537499.tif 000037
【図５】
2018537499.tif 000038
【図６Ａ】
2018537499.tif 000039
【図６Ｂ】
2018537499.tif 000040
【図７】
2018537499.tif 000041
【図８】
2018537499.tif 000042
【図９】
2018537499.tif 000043
【図１０】
2018537499.tif 000044
【図１１】
2018537499.tif 000045
【図１２】
2018537499.tif 000046
【図１３Ａ】
2018537499.tif 000047
【図１３Ｂ】
2018537499.tif 000048
【図１３Ｃ】
2018537499.tif 000049
【図１４】
2018537499.tif 000050
【図１５】
2018537499.tif 000051
【図１６Ａ】
2018537499.tif 000052
【図１６Ｂ】
2018537499.tif 000053
【図１６Ｃ】
2018537499.tif 000054
【図１６Ｄ】
2018537499.tif 000055
【図１７Ａ】
2018537499.tif 000056
【図１７Ｂ】
2018537499.tif 000057
【図１８】
2018537499.tif 000058
【図１９】
2018537499.tif 000059
【図２０Ａ】
2018537499.tif 000060
【図２０Ｂ】
2018537499.tif 000061
【図２０Ｃ】
2018537499.tif 000062
【図２１Ａ】
2018537499.tif 000063
【図２１Ｂ】
2018537499.tif 000064
【図２１Ｃ】
2018537499.tif 000065
【図２１Ｄ】
2018537499.tif 000066
【図２２】
2018537499.tif 000067
【図２３】
2018537499.tif 000068
【図２４】
2018537499.tif 000069
【図２５】
2018537499.tif 000070
【図２６】
2018537499.tif 000071
【図２７】
2018537499.tif 000072
【国際調査報告】
2018537499.tif 000073
2018537499.tif 000074
2018537499.tif 000075