(57)【要約】  本発明は、物質への依存症（例えば、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、ニコチン、アルコール、処方薬（例えば、Percodan（登録商標）、 Percoset（登録商標））、マリファナ、タバコ、メタドン、食品）、活動への依存症（例えば、ギャンブル、セックス、摂食）、物質使用障害、気分障害、不安障害、双極性障害、睡眠障害、不眠症、心的外傷後ストレス症候群、境界性人格障害、破壊的行動障害、ＡＤＨＤ、大うつ病障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛、過敏性腸症候群、摂食障害（例えば、プラダーウィリー症候群）、肥満、うつ病、更年期障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、社会的不安、全般性不安障害、気分変調症、又は統合失調症のような、ＨＰＡ軸における異常活性に関連する障害を治療するための、第１剤及び第２剤を含む組成物を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1剤及び第２剤を含む医薬組成物であって、前記第１剤がＣＲＦ−１アンタゴニスト及びコルチゾール阻害剤から選択され、そして前記第２剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ベータ遮断薬、抗精神病薬、アザピロン及びα−アドレナリン作動薬から成る群から選択される、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＣＲＦ−１アンダゴニストが、ペクサセルフォント（pexacerfont）又はベルセルフォント（verucerfont）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記コルチゾール阻害剤が、フルコナゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第１剤が、下記式：
【化１】
2018518524.tif 000017
で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＳＳＲＩが、エスシタロプラム（escitalopram）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ベータ遮断薬が、メトプロロールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗精神病薬が、アリピプラゾール（ａｒｉｐｒａｚｏｌｅ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記アザピロンが、ブスピロンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記α−アドレナリン作動約が、クロニジンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第１剤がペクサセルフォントであり；そして前記第２剤がエスシタロプラム、メトプロロール、アリピプラゾール、ブスピロン、及びクロニジンから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第１剤がベルセルフォントであり；そして前記第２剤がエスシタロプラム、メトプロロール、アリピプラゾール、ブスピロン、及びクロニジンから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第１剤がフルコナゾールであり；そして前記第２剤がエスシタロプラム、メトプロロール、アリピプラゾール、ブスピロン、及びクロニジンから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、以下の組合せ：
【表１】
2018518524.tif 000018
の１つから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、経口、直腸又は非経口経路の１又は２以上による投与するために製剤化されたものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、以下の剤形：液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、シロップ、ドロップ、粉末、舐剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ、パスタジル、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、ミスト、又はエアロゾルの１又は２以上のために処方される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、局所、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、髄腔内、硬膜外、心臓内、関節内、海綿内（ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｕｓ）、硝子体内、膣内、子宮頸部及び吸入経路の１又は２以上による投与するために製剤化されたものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＨＰＡ軸（ＨＰＡ  ａｘｉｓ）における異常活性に関連する障害に罹患している患者の治療方法であって、前記方法が、治療的有効量の請求項１に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記障害が、物質への依存症（ａｎ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ａ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、活動への依存症（ａｎ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）、物質使用障害、気分障害、不安障害、双極性障害、睡眠障害、不眠症、心的外傷後ストレス症候群、境界性人格障害、破壊的行動障害、ＡＤＨＤ、大うつ病障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛、過敏性腸症候群、摂食障害、肥満、うつ病、更年期障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、社会的不安（ｓｏｃｉａｌ  ａｎｘｉｅｔｙ）、全般性不安障害、気分変調症、又は統合失調症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＨＰＡ軸における異常活性に関連する障害に罹患している患者の治療のための医薬の製造における、治療的有効量の請求項１〜１８の何れか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
前記障害が、物質への依存症、活動への依存症、物質使用障害、気分障害、不安障害、双極性障害、睡眠障害、不眠症、心的外傷後ストレス症候群、境界性人格障害、破壊的行動障害、ＡＤＨＤ、大うつ病障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛、過敏性腸症候群、摂食障害、肥満、うつ病、更年期障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、社会的不安、全般性不安障害、気分変調症、又は統合失調症である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記物質が、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、ニコチン、アルコール、処方薬、マリファナ、タバコ、メタドン、又は食品である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記活動が、ギャンブル、セックス、又は摂食である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記摂食障害が、プラダーウィリー症候群（Prader Willi syndrome）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記物質が、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、ニコチン、アルコール、処方薬、マリファナ、タバコ、メタドン、又は食品である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
前記活動が、ギャンブル、セックス、又は摂食である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
前記摂食障害が、プラダーウィリー症候群である、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＰＡ軸における異常活性に関連する障害、例えば物質への依存症、活動への依存症、気分障害、不安障害、双極性障害、不眠症、心的外傷後ストレス症候群、境界性人格障害、ＡＤＨＤ、大うつ病障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛、過敏性腸症候群肥満、うつ病、又は統合失調症の治療のために有用な医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、独立して選択される、第１剤及び第２剤を含む医薬組成物、及び前記組成物の使用方法に関する。本発明の第１の側面は、第１剤及び第２剤を含む医薬組成物を提供し、ここで前記第１剤は、ミトタン、アミノグルテチミド、エトミデート、下記式Ｉ：
【化１】
2018518524.tif 000002
（Ｉ）
［式中、Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル及びＣ２−Ｃ７アルケニルから成る群から選択され、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル及びＣ１−Ｃ７アルコキシから成る群から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は水素である］の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物、プロドラッグ又は誘導体であり；
ここで前記第２剤は、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬及び抗痙攣薬から成る群から選択される。
いくつかの実施形態によれば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ又はＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる他の実施形態によれば、第１剤は、（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１，２−ｃ]イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリルである。いくつかの実施形態によれば、第１剤は、下記式ＩＩ：
【化２】
2018518524.tif 000003
（ＩＩ）
の化合物、又はその類似体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物又はプロドラッグである。
【０００３】
いくつかの実施形態によれば、第１剤は、ミトタン、又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物、プロドラッグ又は誘導体である。いくつかの実施形態によれば、第１剤は、アミノグルテチミド、又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物、プロドラッグ又は誘導体である。さらなる他の実施形態によれば、第１剤は、エトミデート、又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物、プロドラッグ又は誘導体である。
【０００４】
いくつかの実施形態によれば、第１剤は、ケトコナゾール、ケトコナゾールの２Ｓ、４Ｒ鏡像異性体、又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物、プロドラッグ又は誘導体である。
【０００５】
いくつかの実施形態によれば、第２剤は、ベンゾジアゼピンである。いくつかの実施形態によれば、ベンゾジアゼピンは、アジナゾラム、アルプラゾラム、クロナゼパム、クロルジアゼポキシド、クリマゾラム、クロラゼパート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム又は医薬的に許容されるその塩から成る群から選択されてもよい。本明細書に記載される方法は、列挙された剤の何れかを含むか、又は除外してもよい。いくつかの実施形態によれば、第２剤は、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、又は医薬的に許容されるその塩である。
【０００６】
いくつかの実施形態によれば、第１剤は、（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１，２−ｃ]イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル、下記式２：
【化３】
2018518524.tif 000004
の化合物又はその類似体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物又はプロドラッグであり；そして第２剤は、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、又は医薬的に許容されるその塩である。
【０００７】
別の側面によれば、本発明は、独立して選択された、第１剤及び第２剤を含む医薬組成物、及び前記組成物の使用方法に関する。別の側面によれば、本発明は、第１及び第２剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態によれば、第１剤は、ＨＰＡ軸を阻害するか、又は阻害することが示されている剤である。別の実施形態によれば、第２剤は、抗不安定性質を有するか又は有することが示されている剤である。
【０００８】
別の側面によれば、第１剤は、ＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニスト；ＡＣＴＨアンタゴニスト；又はコルチゾール阻害剤である。本明細書において定義される場合、用語コルチゾール阻害剤は、コルチゾールの生成を阻害する剤、及びコルチゾールの活性を阻害する剤を包含する。典型的なＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニストは、アンタルアルミン；ペクサセルフォント（pexacerfont）；ベルセルフォント（verucerfont）；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＡＣＴＨアンタゴニストは、ブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）；レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なコルチゾール阻害剤は、メチラポン；ケトコナゾール；ミトタン；アミノグルテチミド；エトミデート；ミフェプリストン；シタドレン；及びフルコナゾールから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。
【０００９】
別の側面によれば、第２剤は；抗うつ薬； ベンゾジアゼピン；β−遮断薬；抗精神病薬；α−アドレナリン作動薬；５−ＨＴ１Ａアゴニスト； アザピロン； メビカラム； ファボミチゾール(fabomitizole)； セランク(selank)；ブロマンタン； エモキシピン； ヒドロキシジン； プレグバリン(pregbalin)； メチルイソバレレート； カンナビジオール； テトラヒドロカンナビノール； プロポフォール； ＢＮＣ２１０； ＣＬ−２１８，８７２； Ｌ−８３８，４１７； ＳＬ−６５１，４９８； Ｓ３２２１２； 又はＰＨ９４Ｂである。
【００１０】
別の側面によれば、抗うつ薬は、セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）； セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）； セロトニン調節剤及び刺激剤（ＳＭＳ）； セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害薬（ＳＡＲＩ）； ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）； 三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）； 四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）； モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）； ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンから選択される。別の側面によれば、抗うつ薬は、セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）； セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）； セロトニン調節剤及び刺激剤（ＳＭＳ）； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンから選択される。
【００１１】
典型的なＳＳＲＩは、シタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； 及びセルトラリンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＳＮＲＩは、デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； 及びベンラファキシンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＳＭＳは、ビラゾドン及びボルチオキセチンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＳＡＲＩは、エトペリドン； ネファゾドン； 及びトラゾドンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＮＲＩは、レボキセチン； ビロキサジン； 及びアトロモキセチンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＴＣＡは、アミトリプチリン； アミトリプチリンオキシド； クロミプラミン； デシプラミン； ジベンゼピン； ジメタクリン；ドスレピン； ドキセピン； イミプラミン； ロフェプラミン； メリトラセン； ニトロキサゼピン； ノルトリプチリン； ノキシプチリン； ピポフェジン； プロプトリプチリン； トリミプラミン； オピプラモール； 及びチアネプチンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＴｅＣＡは、アモキサピン； マプロチリン； ミアンセリン； ミルタザピン； 及びセチプチリンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＭＡＯＩは、イソカルボキサジド； フェネルジン； トラニルシプロミン； セレギリン； メトラリンドール； モクロベミド； ピルリンドール； 及びトロキサトンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。
【００１２】
典型的なベンゾジアゼピンは、以下から選択されるが、但しそれらだけには限定されない：オキサゼパム； クロルジアゼポキシド； ミルタザピン； アトモキセチン； ガバペンチン； (Neurontin（商標）)；ムシモール； プロガビド； リルゾール； バクロフェン； ビガバトリン； バルプロ酸(Depakote（商標）)；チアガビン（Gabitril（商標））； ラモトリジン（Lamictal（商標））； フェニトイン（Dilantin（商標））； カルバマゼピン（Tegretol（商標））； トピラメート（Topamax（商標））； ロラゼパム； （Ativan（登録商標））、プラゼパム（Centrax（登録商標））； フルラゼパム（Dalmane（登録商標））； クロナゼパム（クロノピン（登録商標））； クロルジアゼポキシド（Librium（登録商標））； ハラゼパム（Paxipam（登録商標））； テメゼパム（Restoril（登録商標））； クロラゼパート； （Tranxene（登録商標））、ジアゼパム（Valium（登録商標））、及びアルプラゾラム（Xanax（登録商標））。
【００１３】
典型的なβ−遮断薬は、以下から選択されるが、但しそれらだけには限定されない：プロパノロール； ブシンドロール； カルテオロール； カルベジロール； ラベトール； ナドロール； オキシプレノロール； ペンブトロール； ピンドロール； ソタロール； チモロール； アセブトロール； アテノロール； ベタキソロール； ビソプロロール； セリプロロール； エスモロール； メトプロロール； ネビボロール； ブタキサミン； ＩＣＩ−１１８，５５１；及びＳＲ−５９２３０Ａ。
【００１４】
典型的な抗精神病薬は、以下から選択されるが、但しそれらだけには限定されない：ベンペリドール； ブロムペリドール； ドロペリドール； ハロペリドール； ティミペロン； ジフェニルブチルピペリジン； フルスピレン； ペンフルリドール； ピモジド； フェノチアジン； クロルプロマジン； シアメマジン； ジキシラジン； フルフェナジン； レボメプロマジン； ペラジン； ペリシアジン； ペルフェナジン； ピポチアジン； プロクロルペラジン； プロメタジン； プロチペンジル； チオプロペラジン； トリフルオペラジン； クロロプロチキセン； クロペンチキソール； フルペンチキソール； チオチキセン； ズクロペンチキソール； クロチアピン； ロキサピン； プロチペンジル； カルピプラミン； クロカプラミン； モリンドン； モサプラミン； スルピリド； スルトプリド； ベラリプリド； アミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； ゾテピン； ブレクスピプラゾール； ＩＴＩ−００７； ピマバンセリン；及びＲＰ５０６３。
【００１５】
典型的なα−アドレナリン作動薬は、クロニジン及びグアンファシンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。
【００１６】
典型的なアザピロンは、ブスピロン及びタンドスピロンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。
【００１７】
別の側面によれば、第１剤は、ＣＲＨ / ＣＲＦ−１アンタゴニスト、ＡＣＴＨアンタゴニスト、又はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤は抗うつ薬； ベンゾジアゼピン；β−遮断薬；抗精神病薬； α−アドレナリン作動薬； ５−ＨＴ１Ａアゴニスト； アザピロン； メビカラム； ファモミチゾール； セランク；ブロマンタン； エモキシピン； ヒドロキシジン； プレグバリン； メチルイソバレレート； カンナビジオール； テトラヒドロカンナビノール； プロポフォール； ＢＮＣ２１０； ＣＬ−２１８，８７２； Ｌ−８３８，４１７； ＳＬ−６５１，４９８； Ｓ３２２１２； 又はＰＨ９４Ｂである。別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ / ＣＲＦ−１アンタゴニスト、ＡＣＴＨアンタゴニスト、又はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤は抗うつ薬； β−遮断薬；抗精神病薬； α −アドレナリン作動薬； 又はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ / ＣＲＦ−１アンタゴニストであり；そして第２剤は抗うつ薬である。別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ / ＣＲＦ−１アンタゴニストであり；そして第２剤はベンゾジアゼピンである。；別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ / ＣＲＦ−１アンタゴニストであり；そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ / ＣＲＦ−１アンタゴニストであり；そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ / ＣＲＦ−１アンタゴニストであり；そして第２剤はα −アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ / ＣＲＦ−１アンタゴニストであり；そして第２剤はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり、そして第２剤は抗うつ薬である。別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり；そして第２剤はベンゾジアゼピンである。別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり；そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり；そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり；そして第２剤はα −アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり；そして第２剤はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり、そして第２剤は抗うつ薬である。別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤はベンゾジアゼピンである。別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤はα −アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤はアザピロンである。
【００１８】
別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニストであり、そして第２剤は抗うつ薬である。別の側面によれば、第１剤は、アンタルアルミン；ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され、そして第２剤は、抗うつ薬である。別の側面によれば、第１剤は、ベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤は、抗うつ薬である。別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニストであり、そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ＳＡＲＩ； ＮＲＩ； ＴＣＡ； ＴｅＣＡ； ＭＡＯＩ； ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤は、アンタルアルミン；ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤は、ＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ブプロピオン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤は、アンタルアルミン；ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤は、ＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ＳＡＲＩ； ＮＲＩ； ＴＣＡ； ＴｅＣＡ； ＭＡＯＩ； ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤は、アンタルアルミン；ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤は、ＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ；ブプロピオン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４；及びＲ−１２１，９１９から選択され、そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ＳＡＲＩ； ＮＲＩ； ＴＣＡ； ＴｅＣＡ； ＭＡＯＩ； ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４；及びＲ−１２１，９１９から選択され、そして第２剤は、ＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ブプロピオン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はアンタルアルミン；ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され、そして第２剤はシタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオキセチン； エトペリドン； ネファゾドン； トラゾドン； レボキセチン； ビロキサジン； アトロモキセチン； アミトリプチリン； アミトリプチリンオキシド； クロミプラミン； デシプラミン； ジベンゼピン； ジメタクリン； ドスレピン； ドキセピン； イミプラミン； ロフェプラミン； メリトラセン； ニトロキサゼピン； ノルトリプチリン； ノキシプチリン；ピポフェジン； プロプトリプチリン； トリミプラミン； オピプラモール； チアネプチン； アモキサピン； マプロチリン； ミアンセリン； ミルタザピン； セチプチリン； イソカルボキサジド； フェネルジン； トラニルシプロミン； セレギリン； メトラリンドール； モクロベミド； ピルリンドール； トロキサトン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４；及びＲ−１２１，９１９から選択され、そして第２剤はシタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオキセチン； エトペリドン； ネファゾドン； トラゾドン； レボキセチン； ビロキサジン； アトロモキセチン； アミトリプチリン； アミトリプチリンオキシド； クロミプラミン； デシプラミン； ジベンゼピン； ジメタクリン； ドスレピン； ドキセピン； イミプラミン； ロフェプラミン； メリトラセン； ニトロキサゼピン； ノルトリプチリン； ノキシプチリン；ピポフェジン； プロプトリプチリン； トリミプラミン； オピプラモール； チアネプチン； アモキサピン； マプロチリン； ミアンセリン； ミルタザピン； セチプチリン； イソカルボキサジド； フェネルジン； トラニルシプロミン； セレギリン； メトラリンドール； モクロベミド； ピルリンドール； トロキサトン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はアンタルアルミン；ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され、そして第２はシタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオキセチン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され、そして第２はシタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオキセチン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。
【００１９】
別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はビフェメランである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００２０】
別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はビフェメランである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００２１】
別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はビフェメランである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００２２】
別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はビフェメランである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００２３】
別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニストであり、そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はアンタラルミン； ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され、そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され、そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はアンタラルミン； ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はプロパノロール； ブシンドロール； カルテオロール； カルベジロール； ラベトール； ナドロール； オキシプレノロール； ペンブトロール； ピンドロール； ソタロール； チモロール； アセブトロール； アテノロール； ベタキソロール； ビソプロロール； セリプロロール； エスモロール； メトプロロール； ネビボロール； ブタキサミン； ＩＣＩ−１１８，５５１； 又は ＳＲ−５９２３０Ａである。別の側面によれば、第１剤はアンタラルミン； ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はブシンドロール； メトプロロール； オキシプレノロール； セリプロロール； 又はネビボロールである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され、そして第２剤はプロパノロール； ブシンドロール； カルテオロール； カルベジロール； ラベトール； ナドロール； オキシプレノロール； ペンブトロール； ピンドロール； ソタロール； チモロール； アセブトロール； アテノロール； ベタキソロール； ビソプロロール； セリプロロール； エスモロール； メトプロロール； ネビボロール； ブタキサミン； ＩＣＩ−１１８，５５１； 又は ＳＲ−５９２３０Ａである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され、そして第２剤はブシンドロール； メトプロロール； オキシプレノロール； セリプロロール； 及びネビボロールである。
【００２４】
別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はネビボロールである。
【００２５】
別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はネビボロールである。
【００２６】
別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はネビボロールである。
【００２７】
別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はネビボロールである。
【００２８】
別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニストであり、そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はアンタラルミン； ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント； ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はアンタラルミン； ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はベンペリドール； ブロムペリドール； ドロペリドール； ハロペリドール； ティミペロン； ジフェニルブチルピペリジン； フルスピレン； ペンフルリドール； ピモジド； フェノチアジン； クロルプロマジン； シアメマジン； ジキシラジン； フルフェナジン； レボメプロマジン； ペラジン； ペリシアジン； ペルフェナジン； ピポチアジン； プロクロルペラジン； プロメタジン； プロチペンジル； チオプロペラジン； トリフルオペラジン； クロロプロチキセン； クロペンチキソール； フルペンチキソール； チオチキセン； ズクロペンチキソール； クロチアピン； ロキサピン； プロチペンジル； カルピプラミン； クロカプラミン； モリンドン； モサプラミン； スルピリド； スルトプリド； ベラリプリド； アミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； ゾテピン； ブレクスピプラゾール； ＩＴＩ−００７； ピマバンセリン；又はＲＰ５０６３である。別の側面によれば、第１剤はアンタラルミン； ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はアミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； 又はゾテピンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント； ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はベンペリドール； ブロムペリドール； ドロペリドール； ハロペリドール； ティミペロン； ジフェニルブチルピペリジン； フルスピレン； ペンフルリドール； ピモジド； フェノチアジン； クロルプロマジン； シアメマジン； ジキシラジン； フルフェナジン； レボメプロマジン； ペラジン； ペリシアジン； ペルフェナジン； ピポチアジン； プロクロルペラジン； プロメタジン； プロチペンジル； チオプロペラジン； トリフルオペラジン； クロロプロチキセン； クロペンチキソール； フルペンチキソール； チオチキセン； ズクロペンチキソール； クロチアピン； ロキサピン； プロチペンジル； カルピプラミン； クロカプラミン； モリンドン； モサプラミン； スルピリド； スルトプリド； ベラリプリド； アミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； ゾテピン； ブレクスピプラゾール； ＩＴＩ−００７； ピマバンセリン；又はＲＰ５０６３である。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント； ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はアミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； 又はゾテピンである。
【００２９】
別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００３０】
別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００３１】
別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００３２】
別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１,９１９であり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００３３】
別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニストであり、そして第２剤はα−アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はアンタラルミン； ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はα−アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はα−アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニストであり、そして第２剤はクロニジン又はグアファシンである。別の側面によれば、第１剤はアンタラルミン； ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はクロニジン又はグアファシンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はクロニジン又はグアファシンである。
【００３４】
別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はグアファシンである。
【００３５】
別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はグアファシンである。
【００３６】
別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はグアファシンである。
【００３７】
別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はグアファシンである。
【００３８】
別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニストであり、そして第２剤はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はアンタラルミン； ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニストであり、そして第２剤はブスピロン又はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はアンタラルミン； ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はブスピロン又はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４； 及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はブスピロン又はタンドスピロンである。
【００３９】
別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はブスピロンである。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォントであり；そして第２剤はタンドスピロンである。
【００４０】
別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はブスピロンである。別の側面によれば、第１剤はペクサセルフォントであり；そして第２剤はタンドスピロンである。
【００４１】
別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はブスピロンである。別の側面によれば、第１剤はＬＷＨ−２３４であり；そして第２剤はタンドスピロンである。
【００４２】
別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はブスピロンである。別の側面によれば、第１剤はＲ−１２１，９１９であり；そして第２剤はタンドスピロンである。
【００４３】
別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり、そして第２剤は抗うつ薬である。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤は抗うつ薬である。別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり；そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ＳＡＲＩ； ＮＲＩ； ＴＣＡ； ＴｅＣＡ； ＭＡＯＩ；ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ブプロピオン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ＳＡＲＩ； ＮＲＩ； ＴＣＡ； ＴｅＣＡ； ＭＡＯＩ；ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はシタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオキセチン； エトペリドン； ネファゾドン； トラゾドン； レボキセチン； ビロキサジン； アトロモキセチン； アミトリプチリン； アミトリプチリンオキシド； クロミプラミン； デシプラミン； ジベンゼピン； ジメタクリン； ドスレピン； ドキセピン； イミプラミン； ロフェプラミン； メリトラセン； ニトロキサゼピン； ノルトリプチリン； ノキシプチリン； ピポフェジン； プロプトリプチリン； トリミプラミン； オピプラモール； チアネプチン； アモキサピン； マプロチリン； ミアンセリン； ミルタザピン； セチプチリン； イソカルボキサジド； フェネルジン； トラニルシプロミン； セレギリン； メトラリンドール； モクロベミド； ピルリンドール； トロキサトン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；第２剤はシタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオ���セチン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。
【００４４】
別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はビフェメランある。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００４５】
別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はビフェメランある。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００４６】
別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はビフェメランある。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００４７】
別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はビフェメランある。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００４８】
別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はビフェメランある。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００４９】
別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はビフェメランある。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００５０】
別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり、そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はプロパノロール； ブシンドロール； カルテオロール； カルベジロール； ラベトール； ナドロール； オキシプレノロール； ペンブトロール； ピンドロール； ソタロール； チモロール； アセブトロール； アテノロール； ベタキソロール； ビソプロロール； セリプロロール； エスモロール； メトプロロール； ネビボロール； ブタキサミン； ＩＣＩ−１１８，５５１；又はＳＲ−５９２３０Ａである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はブシンドロール； メトプロロール； オキシプレノロール； セリプロロール； 又はネビボロールである。
【００５１】
別の側面によれば、第１はブロモクリプチンであり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１はブロモクリプチンであり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１はブロモクリプチンであり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１はブロモクリプチンであり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１はブロモクリプチンであり；そして第２剤はネビボロールである。
【００５２】
別の側面によれば、第１はカベルゴリンであり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１はカベルゴリンであり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１はカベルゴリンであり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１はカベルゴリンであり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１はカベルゴリンであり；そして第２剤はネビボロールである。
【００５３】
別の側面によれば、第１はオクトレオチドであり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１はオクトレオチドであり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１はオクトレオチドであり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１はオクトレオチドであり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１はオクトレオチドであり；そして第２剤はネビボロールである。
【００５４】
別の側面によれば、第１はパシレオチドであり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１はパシレオチドであり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１はパシレオチドであり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１はパシレオチドであり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１はパシレオチドであり；そして第２剤はネビボロールである。
【００５５】
別の側面によれば、第１はレチノイン酸であり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１はレチノイン酸であり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１はレチノイン酸であり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１はレチノイン酸であり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１はレチノイン酸であり；そして第２剤はネビボロールである。
【００５６】
別の側面によれば、第１はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はネビボロールである。
【００５７】
別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり、そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はベンペリドール； ブロムペリドール； ドロペリドール； ハロペリドール； ティミペロン； ジフェニルブチルピペリジン； フルスピレン； ペンフルリドール； ピモジド； フェノチアジン； クロルプロマジン； シアメマジン； ジキシラジン； フルフェナジン； レボメプロマジン； ペラジン； ペリシアジン； ペルフェナジン； ピポチアジン； プロクロルペラジン； プロメタジン； プロチペンジル； チオプロペラジン； トリフルオペラジン； クロロプロチキセン； クロペンチキソール； フルペンチキソール； チオチキセン； ズクロペンチキソール； クロチアピン； ロキサピン； プロチペンジル； カルピプラミン； クロカプラミン； モリンドン； モサプラミン； スルピリド； スルトプリド； ベラリプリド； アミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； ゾテピン； ブレクスピプラゾール； ＩＴＩ−００７； ピマバンセリン； 又はＲＰ５０６３である。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はアミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； 又はゾテピンである。
【００５８】
別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００５９】
別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００６０】
別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００６１】
別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００６２】
別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はゾテピンである。
【００６３】
別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００６４】
別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり、そして第２剤はα−アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はα−アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり；そして第２剤はクロニジン又はグアファシンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はクロニジン又はグアファシンである。
【００６５】
別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はグアファシンである。
【００６６】
別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はグアファシンである。
【００６７】
別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はグアファシンである。
【００６８】
別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はグアファシンである。
【００６９】
別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はグアファシンである。
【００７０】
別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はグアファシンである。
【００７１】
別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり、そして第２剤はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はＡＣＴＨアンタゴニストであり；そして第２剤はブスピロン又はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンから選択され；そして第２剤はブスピロン又はタンドスピロンである。
【００７２】
別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はブスピロンである。別の側面によれば、第１剤はブロモクリプチンであり；そして第２剤はタンドスピロンである。
【００７３】
別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はブスピロンである。別の側面によれば、第１剤はカベルゴリンであり；そして第２剤はタンドスピロンである。
【００７４】
別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はブスピロンである。別の側面によれば、第１剤はオクトレオチドであり；そして第２剤はタンドスピロンである。
【００７５】
別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はブスピロンである。別の側面によれば、第１剤はパシレオチドであり；そして第２剤はタンドスピロンである。
【００７６】
別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はブスピロンである。別の側面によれば、第１剤はレチノイン酸であり；そして第２剤はタンドスピロンである。
【００７７】
別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はブスピロンである。別の側面によれば、第１剤はシプロヘプタジンであり；そして第２剤はタンドスピロンである。
【００７８】
別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤は抗うつ剤である。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤は抗うつ剤である。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤は抗うつ剤である。別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ＳＡＲＩ； ＮＲＩ； ＴＣＡ； ＴｅＣＡ； ＭＡＯＩ；ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ブプロピオン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ＳＡＲＩ； ＮＲＩ； ＴＣＡ； ＴｅＣＡ； ＭＡＯＩ；ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ；ブプロピオン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ； ＳＡＲＩ； ＮＲＩ； ＴＣＡ； ＴｅＣＡ； ＭＡＯＩ；ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はＳＳＲＩ； ＳＮＲＩ； ＳＭＳ；ブプロピオン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はシタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオキセチン； エトペリドン； ネファゾドン； トラゾドン； レボキセチン； ビロキサジン； アトロモキセチン； アミトリプチリン； アミトリプチリンオキシド； クロミプラミン； デシプラミン； ジベンゼピン； ジメタクリン； ドスレピン； ドキセピン； イミプラミン； ロフェプラミン； メリトラセン； ニトロキサゼピン； ノルトリプチリン； ノキシプチリン； ピポフェジン； プロプトリプチリン； トリミプラミン； オピプラモール； チアネプチン； アモキサピン； マプロチリン； ミアンセリン； ミルタザピン； セチプチリン； イソカルボキサジド； フェネルジン； トラニルシプロミン； セレギリン； メトラリンドール； モクロベミド； ピルリンドール； トロキサトン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はシタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオキセチン； エトペリドン； ネファゾドン； トラゾドン； レボキセチン； ビロキサジン； アトロモキセチン； アミトリプチリン； アミトリプチリンオキシド； クロミプラミン； デシプラミン； ジベンゼピン； ジメタクリン； ドスレピン； ドキセピン； イミプラミン； ロフェプラミン； メリトラセン； ニトロキサゼピン； ノルトリプチリン； ノキシプチリン； ピポフェジン； プロプトリプチリン； トリミプラミン； オピプラモール； チアネプチン； アモキサピン； マプロチリン； ミアンセリン； ミルタザピン； セチプチリン； イソカルボキサジド； フェネルジン； トラニルシプロミン； セレギリン； メトラリンドール； モクロベミド； ピルリンドール； トロキサトン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はシタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオキセチン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はシタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオキセチン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンである。
【００７９】
別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はビフェメランである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００８０】
別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はビフェメランである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００８１】
別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はエスシタロプラムである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はパロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はフルオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はフルボキサミンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はセルトラリンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はデスベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はデュロキセチンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はレボミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はミルナシプランである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はトフェナシンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はベンラファキシンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はビラゾドンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はボルチオキセチンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はブプロピオンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はアゴメラチンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はビフェメランである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はテニロキサジンである。
【００８２】
別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４；及び Ｒ−１２１，９１９から選択され；そして第２剤はβ−遮断薬である。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はプロパノロール； ブシンドロール； カルテオロール； カルベジロール； ラベトール； ナドロール； オキシプレノロール； ペンブトロール； ピンドロール； ソタロール； チモロール； アセブトロール； アテノロール； ベタキソロール； ビソプロロール； セリプロロール； エスモロール； メトプロロール； ネビボロール； ブタキサミン； ＩＣＩ−１１８，５５１；又はＳＲ−５９２３０Ａである。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はブシンドロール； メトプロロール； オキシプレノロール； セリプロロール； 又はネビボロールである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はプロパノロール； ブシンドロール； カルテオロール； カルベジロール； ラベトール； ナドロール； オキシプレノロール； ペンブトロール； ピンドロール； ソタロール； チモロール； アセブトロール； アテノロール； ベタキソロール； ビソプロロール； セリプロロール； エスモロール； メトプロロール； ネビボロール； ブタキサミン； ＩＣＩ−１１８，５５１；又はＳＲ−５９２３０Ａである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はブシンドロール； メトプロロール； オキシプレノロール； セリプロロール； 又はネビボロールである。
【００８３】
別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はネビボロールである。
【００８４】
別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はネビボロールである。
【００８５】
別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はブシンドロールである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はメトプロロールである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はオキシプレノロールである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はセリプロロールである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はネビボロールである。
【００８６】
別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤は抗精神病薬である。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はベンペリドール； ブロムペリドール； ドロペリドール； ハロペリドール； ティミペロン； ジフェニルブチルピペリジン； フルスピレン； ペンフルリドール； ピモジド； フェノチアジン； クロルプロマジン； シアメマジン； ジキシラジン； フルフェナジン； レボメプロマジン； ペラジン； ペリシアジン； ペルフェナジン； ピポチアジン； プロクロルペラジン； プロメタジン； プロチペンジル； チオプロペラジン； トリフルオペラジン； クロロプロチキセン； クロペンチキソール； フルペンチキソール； チオチキセン； ズクロペンチキソール； クロチアピン； ロキサピン； プロチペンジル； カルピプラミン； クロカプラミン； モリンドン； モサプラミン； スルピリド； スルトプリド； ベラリプリド； アミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； ゾテピン； ブレクスピプラゾール； ＩＴＩ−００７； ピマバンセリン； またはＲＰ５０６３である。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はアミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； 又はゾテピンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はベンペリドール； ブロムペリドール； ドロペリドール； ハロペリドール； ティミペロン； ジフェニルブチルピペリジン； フルスピレン； ペンフルリドール； ピモジド； フェノチアジン； クロルプロマジン； シアメマジン； ジキシラジン； フルフェナジン； レボメプロマジン； ペラジン； ペリシアジン； ペルフェナジン； ピポチアジン； プロクロルペラジン； プロメタジン； プロチペンジル； チオプロペラジン； トリフルオペラジン； クロロプロチキセン； クロペンチキソール； フルペンチキソール； チオチキセン； ズクロペンチキソール； クロチ���ピン； ロキサピン； プロチペンジル； カルピプラミン； クロカプラミン； モリンドン； モサプラミン； スルピリド； スルトプリド； ベラリプリド； アミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； ゾテピン； ブレクスピプラゾール； ＩＴＩ−００７； ピマバンセリン； またはＲＰ５０６３である。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はアミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； 又はゾテピンである。
【００８７】
別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００８８】
別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００８９】
別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はアミスルプリドである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はアモキサピンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はアルピプラゾールである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はアセナピンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はカリプラジンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はクロザピンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はブロナセリンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はイロペリドンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はルラシドンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はメルペロンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はネモナプリドである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はオランザピンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はパリペリドンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はペロスピロンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はクエチアピンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はレモキサプリドである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はリスペリドンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はセルチンドールである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はトリミプラミンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はジプラシドンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はゾテピンである。
【００９０】
別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤はα−アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はα−アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はα−アドレナリン作動薬である。別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤はクロニジン又はグアファシンである。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はクロニジン又はグアファシンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はクロニジン又はグアファシンである。
【００９１】
別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストンであり；そして第２剤はグアファシンである。
【００９２】
別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はシタドレンであり；そして第２剤はグアファシンである。
【００９３】
別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はクロニジンである。別の側面によれば、第１剤はフルコナゾールであり；そして第２剤はグアファシンである。
【００９４】
別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はアザピロンである。別の側面によれば、第１剤はコルチゾール阻害剤であり；そして第２剤はブスピロン又はタンドスピロンある。別の側面によれば、第１剤はメチラポン； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はブスピロン又はタンドスピロンである。別の側面によれば、第１剤はミフェプリストン； シタドレン； 及びフルコナゾールから選択され；そして第２剤はブスピロン又はタンドスピロンである。
【００９５】
いくつかの実施形態によれば、医薬組成物はさらに第３剤を含む。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、局所、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、髄腔内、鼻腔内、硬膜外、心臓内、関節内、海綿内、硝子体内、膣内、肺内、肺及び吸入経路の１又は２以上の経路による投与のために製剤化されてもよい。本明細書に記載される方法は、列挙される経路の何れかを包むか又は除外してもよい。さらなる他の実施形態によれば、組成物は、１又は２以上の以下の剤形として製剤化され得る：液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、シロップ、ドロップ、粉末、舐剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ（lozenge）、トローチ(pastille)、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、ミスト、又はエアロゾル。本明明細書に記載される方法は、列挙される剤形の何れかを含むか又は除外してもよい。
【００９７】
本発明の別の側面は、ＨＰＡ軸における異常活性に関連する障害に罹患している患者の治療方法を提供し、ここで前記方法は、（ａ）治療の必要な患者を同定し；そして（ｂ）治療的に有効な量の本明細書に記載される組成物を、前記患者に投与することを含んで成る。本発明の方法はまた、ＨＰＡ軸における異常活性に関する障害に罹患している患者の治療のための医薬の製造への治療的有効量の本明細書に記載される組成物の何れかの使用も包含してもよい。例えば、障害は以下を包含してもよいが、但しそれらだけには限定されない：物質への依存症、活動への依存症、物質使用障害、気分障害、不安障害、双極性障害、不眠症、心的外傷後ストレス症候群、境界性人格障害、ＡＤＨＤ、大うつ病性障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛症、過敏性腸症候群、肥満、うつ病、又は統合失調症。用語「依存性（addiction）」及び関連する障害、「物質乱用障害（substance abuse disorder）」及び「物質使用障害（substance use disorder）」とは、通常、当業者及び関連文献で互関的に使用される。
【００９８】
本発明の別の側面は、ＨＰＡ軸における異常活性に関連する障害に罹患している患者の治療方法を提供し、ここで前記方法は、（ａ）治療の必要な患者を同定し；そして（ｂ）治療的に有効な量の本明細書に記載される組成物を、前記患者に投与することを含んで成る。本発明の方法はまた、ＨＰＡ軸における異常活性に関する障害に罹患している患者の治療のための医薬の製造への治療的有効量の本明細書に記載される組成物の何れかの使用も包含してもよい。例えば、障害は以下を包含してもよいが、但しそれらだけには限定されない：物質への依存症（例えば、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、ニコチン、アルコール、処方薬（例えば、Percodan（登録商標）、 Percoset（登録商標））、マリファナ、タバコ、メタドン、食品）、活動への依存症（例えば、ギャンブル、セックス、摂食）、物質使用障害、気分障害、不安障害、双極性障害、睡眠障害、不眠症、心的外傷後ストレス症候群、境界性人格障害、破壊的行動障害、ＡＤＨＤ、大うつ病障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛、過敏性腸症候群、摂食障害（例えば、プラダーウィリー症候群）、肥満、うつ病、更年期障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、社会的不安、全般性不安障害、気分変調症、又は統合失調症。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
ＨＰＡ軸：視床下部−下垂体−副腎軸（ＨＰＡ軸）には、以下の３つの内分泌腺の間の正と負のフィードバック相互作用を含む：視床下部、下垂体、及び神経内分泌系を形成する副腎。内分泌腺によって放出されるホルモンは、ストレスに対する反応、消化、免疫系、気分及び感情、セクシュアリティ及びエネルギー貯蔵及び消費のような身体プロセスの調節を制御する。
【０１００】
コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ又はＣＲＦ）は、ストレスに応答して視床下部の室傍核（ＰＶＮ）によって分泌される。ＣＲＨの放出に影響を及ぼす他の要因は、身体活動、病気、血中コルチゾール濃度、及び概日リズムを含む。ストレスは、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン（ノルアドレナリン）のような神経伝達物質の影響下でHPA軸を活性化する。慢性ストレスは、ストレッサーが制御可能であるかどうか、身体的完全性への脅威、外傷、個体の生理、社会的相互作用の質など、多くの要因に応じて様々な方法でＨＰＡ軸を活性化する。例えば、ポジティブな社会的相互作用の影響下で分泌されるオキシトシンは、ＨＰＡ軸を抑制し、ストレスに対抗する。
【０１０１】
健常者においては、コルチゾールレベルは、起床直後にピークに達し、午前中及び午後に徐々に低下し、午後遅くに再び上昇し、深夜に再び落ち、真夜中に谷に達し、中央で谷に達する特有の日周変化を示す。このサイクルにおける異常性は、病理学的状態をもたらす。例えば、平らなコルチゾールサイクルは、慢性疲労症候群、不眠症及び燃え尽き症候群、コルチゾールの産生増加は、ストレスに対するアラーム反応、一般適応症候群、免疫抑制などを引き起こす。
【０１０２】
クッシング症候群、クッシング病、偽性クッシング症候群又は下垂体又は異所性腫瘍は、血漿中のコルチゾールレベルの上昇を特徴とする。反対側のスペクトラムには、シーハン症候群、下垂体腫瘍、アジソン病、血漿中のコルチゾールレベルの低下によって特徴付けられるネルソン症候群のような状態がある。
【０１０３】
ストレス応答は、通常、内分泌系、神経系及び免疫系に関わる複雑な応答の活性化を介して、実際の、又は知覚された挑戦の存在下で、ホメオスタシスの維持を制御する。従って、ストレス応答の不適切な調節は、自己免疫疾患、高血圧、情動障害、及び大うつ病を含む広範な病状に関連する。ＨＰＡ軸の異常機能は、以下の症状を引き起こすか、又は寄与する：物質への依存性、物質使用障害、活動への依存症、気分障害、不安障害、双極性障害、不眠症、心的外傷後ストレス症候群、境界性人格障害、ＡＤＨＤ、大うつ病性障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛症、炎症性及び自己免疫性疾患、過敏性腸症候群、肥満、うつ病又は統合失調症。ＨＰＡ軸はまた、皮膚腫瘍及び皮膚恒常性のような特定の皮膚疾患に関連する。さらに、身体的、感情的、性的虐待や無視を含む、小児期の外傷に関連する成人期のいくつかの障害がＨＰＡ軸を介して作用することが次第に確立されている。
【０１０４】
ストレス応答は、通常、内分泌系、神経系及び免疫系に関わる複雑な応答の活性化を介して、実際の、又は認識された挑戦の存在下で、ホメオスタシスの維持を制御する。従って、ストレス応答の不適切な調節は、自己免疫疾患、高血圧、情動障害、及び大うつ病を含む広範な病状に関連する。ＨＰＡ軸の異常機能は、以下の症状を引き起こすか、又は寄与することができる：物質への依存症（例えば、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、ニコチン、アルコール、処方薬（例えば、Percodan（登録商標）、 Percoset（登録商標））、マリファナ、タバコ、メタドン、食品）、活動への依存症（例えば、ギャンブル、セックス、摂食）、物質使用障害、気分障害、不安障害、双極性障害、睡眠障害、不眠症、心的外傷後ストレス症候群、境界性人格障害、破壊的行動障害、ＡＤＨＤ、大うつ病障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛、過敏性腸症候群、摂食障害（例えば、プラダーウィリー症候群）、肥満、うつ病、更年期障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、社会的不安、全般性不安障害、気分変調症、又は統合失調症。ＨＰＡ軸はまた、皮膚腫瘍及び皮膚恒常性のような特定の皮膚疾患に関連する。さらに、身体的、感情的、性的虐待や無視を含む、小児期の外傷に関連する成人期のいくつかの障害がＨＰＡ軸を介して作用することが次第に確立されている。
【０１０５】
化学物質依存性、物質依存、又は物質使用障害としても知られている物質への依存性は、以下のものに対する依存性であるが、但し、それらだけには限定されない：刺激物（例えば、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、及び関連する刺激物）、アヘン剤（例えば、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、および関連するオピオイド薬）、ニコチン、アルコール、処方薬（例えば、オキシコドン、ヒドロコドン及び他のノンオピオイド鎮痛薬のような疼痛管理に処方される薬物）、天然に存在する植物由来の薬剤（例えば、マリファナ、タバコ、及びその中毒性薬剤）、及び合成薬物（例えば、合成フェネチルアミン、例えば、一般的に「バス塩」として知られている合成カチオン又は合成幻覚剤、Bliss、Raving Dragon、Blue Light、Cloud 9、Blue Silk、Purple Tranquility、Charge、Zoom 2、Cosmic Blast、Aura、Disco Concentrate Bath Salts、Red Dove、Ivory Snow、Vanilla Sky、Ocean Burst、White Horse、Pure Ivory、Ivory Coast、Purple Wave、Energy 1、Snow Leopard、MDPK、Stardust、Star Dust、Magic、Tranquility Bath Salts、Super Coke、White Dove、Amped、White Knight、Rave、White Rush、SnowBlind、Zeus 2、Crystal Bubbly、Ivory Wave、Eight Ballz、White Lightening、White Water Rapid、Hurricane Charlie、Avalanche、WhiteGirl、Bizarro、Blue Magic、Voodoo Powder、Silverback Bath Saltsのような商品名で市販されている合成マリファナとしても知られる合成カンナビノイド）。
【０１０６】
物理的依存性としても知られている活動に対する依存性、行動、又は行動依存性、ソフト依存性、プロセス依存性又は非物質関連依存性は、以下を含む依存性であるが、但しそれらだけには限定されない：摂食、運動、ギャンブル、セックス、ポルノの閲覧、コンピュータの使用、インターネットの使用、ビデオゲームのプレイ、仕事、精神的な強迫観念、切断（自己害）、旅行又はショッピング。
【０１０７】
本発明は、ＨＰＡ軸における異常活性に関連する障害に罹患している患者を治療するのに有用な第1剤及び第２剤を含む新規な医薬組成物に関する医薬組成物を提供する。本明細書に記載される医薬組成物は、第1剤及び第２剤の新規な医薬的組み合わせを含む。
【０１０８】
本発明の剤は、様々な方法で分類することができ、そして本発明の組成物は、同じタイプ又は異なるタイプの２つ以上の剤を含むことができる。例えば、剤は、化合物（例えば、ベンゾジアゼピン、トピラメート及びイミダゾール誘導体）として分類することができるが、但し、いくつかの実施形態によれば、第1剤及び第２剤は、タンパク質又はタンパク質ベースの分子、例えば変異型リガンド（例えば、その同族受容体に結合するが活性化しないか、または完全に活性化しないリガンド）、又は抗体を含み；又は核酸又は核酸ベースの実体、例えばＲＮＡｉを媒介するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ分子もまた使用されてもよい。
【０１０９】
以前の研究は、ＨＰＡ軸が薬物依存性において重要な役割を果たすことを実証している（Goeders, Psychoneuroendocrinology  22:237,  1997； Goeders, J Pharmacol. Exp. Ther. 301:785-789, 2002； Goeders, Psychoneuroendocrinology  27: 13-33, 2002； Goeders, Eur.Neuropsychopharmacology； 3:435-441, 2003）。従って、本発明は、併用療法剤を表す組成物、及びそれらの剤により患者を治療する方法を特徴とする。
【０１１０】
第１剤：本発明における第１剤として有用な化合物は、ミトタン、アミノグルテチミド、エトミデート及び国際出願公開番号W02005118557、WO2005118581、WO2007024945、WO2007117982、WO2008076336、WO2009135651、WO2009156462、WO20010130773、WO02010130794、WO2010130796、WO2011061168、WO2011064376及びWO02011088188；米国特許出願公開第2012/0071512号、第2012/0277215号、第2013/0296309号、第2013/0287789号； 米国特許第7,612,088号； 第8,030,334号； 第8,153,674号； 第8,314,097号； 第8,383,827号； 第8,436,035号； 第8,455,522号； 第8,519,134号； 第8,519,142号； 第8,541,404号； 第8,575,160号； 第8,680,079号； 第8,609,862号； 第8,685,960号（それらの内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載される特定の化合物を含むが、但し、それらだけには限定されない。
【０１１１】
いくつかの側面によれば、第１剤として有用な化合物は、メチラポン、メチラポール、及び国際出願公開番号WO2007056618； W02011159871（それらの内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載される化合物を含む。
【０１１２】
いくつかの側面によれば、第１剤は、下記式Ｉ：
【化４】
2018518524.tif 000005
の化合物により記載されるイミダゾール誘導体；又はその医薬的に許容される塩：又はその光学異性体； または光学異性体の混合物を含み；
【０１１３】
式中、
【０１１４】
ｎは、１、又は２、又は３であり；
【０１１５】
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル又はＣ２−Ｃ７アルケニル、−ＣＯＯ−Ｒ１０、又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
【０１１６】
ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル及びＣ２−Ｃ７アルケニルは任意には、−ＯＲ８及び−ＮＲ８Ｒ９から成る群から独立して選択された１〜５個の置換基により置換され、ここでＲ８及びＲ９は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アシル、アリール及びヘテロアリールから成る群から独立して選択され、それらの個々はさらに任意には、ハロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及びＣ１−Ｃ７アルキルから成る群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル及びヘテロアリールから成る群から独立して選択され、それらの個々はさらに任意には、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル及びアリールから成る群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意には３〜８員の環を形成し；
【０１１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から独立して選択され、前記Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、アリール及びヘテロアリールはさらに任意に、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ７ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル及びＣ１−Ｃ７ハロアルキルから選択された１〜３個の置換基により置換され、前記Ｒ１０は上記定義と同じ意味を有し、前記Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルコキシ、アリール及びシアノから成る群から独立して選択され、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の３個以下が同時に水素であり；
【０１１８】
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意には、３〜８員の環を形成し；
【０１１９】
Ｒ及びＲ１は、一緒になって、任意には、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された０又は１個のヘテロ原子を含む５〜６員の環を形成し；
【０１２０】
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、フェニル又はベンジルであり、ここでフェニル及びベンジルは任意には、ハロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、及びＣ１−Ｃ７アルキルから成る群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
【０１２１】
Ｒ６及びＲ７が同じ炭素原子に結合される場合、それらは任意には、下記構造：
【化５】
2018518524.tif 000006
により表される成分Ａを形成し；
【０１２２】
ここでＲａ及びＲｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、アシル、−ＣＯＯＲ１５又は−ＣＯＲ１５であり、前記Ｒ１５は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、アリール又は−ＮＨ２であり；又は
【０１２３】
Ｒ６及びＲ７が同じ炭素原子に結合される場合、それらは、前記炭素原子と一緒に、任意には３〜８員の環を形成する。
【０１２４】
他の実施形態によれば、第１剤は、下記式ＩＩ：
【化６】
2018518524.tif 000007
（ＩＩ）
［式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル及びＣ２−Ｃ７アルケニルから成る群から選択され、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル及びＣ１−Ｃ７アルコキシから成る群から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物又はプロドラッグを含む。
【０１２５】
本明細書に記載される組成物及び方法は、列挙される置換基の何れかを含むか又は除外してもよい。
【０１２６】
さらなる他の実施形態は、（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１，２−ｃ]イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル、すなわち下記式ＩＩＩ：
【化７】
2018518524.tif 000008
ＩＩＩ
の化合物、又はその類似体、鏡像異性体；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物、又はプロドラッグを含む第１剤を提供する。
【０１２７】
いくつかの実施形態によれば、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物は、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日の範囲の用量で第１剤として投与される。典型的な用量は、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約ＩＩ２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約５ｇ、約７．５ｇ、又は約１０ｇ／日、又はこの全範囲内の他の値であってもよい。
【０１２８】
いくつかの実施形態によれば、第１剤として有用な化合物は、ステロイド生成阻害剤（例えば、ＬＣＩ６９９、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、ケトコナゾール、ケトコナゾールの２Ｓ、４Ｒ鏡像異性体、メチラポン、メチラポール、ミトタン、アミノグルテチミド、エトミデート、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物又はプロドラッグ）を包含するが、但し、それらだけには限定されない。それらの剤は、Morgan and Laufgraben, Expert Rev Endocrinol Metab. 8(2):183-193, 2013（引用により本明細書に組込まれる）により記載されている。ステロイド生成阻害剤は、ステロイド合成に関与する１又は２以上の酵素の阻害を介して、又は他の作用機構により、副腎におけるコルチゾール生成を低めることができる。ステロイド生成阻害剤は、コルチゾール生成の用量依存的阻害を示す。いくつかの実施形態によれば、本発明の組成物は、コルチゾール生成を完全に阻害する。他の実施形態によれば、本発明の組成物は、コルチゾール生成を部分的に阻害するか、又は血清中のコルチゾールレベルを低める。さらなる他の実施形態によれば、本発明の組成物は、血清中のコルチゾールレベルを変化させない。
【０１２９】
ミトタンは、１１β−ヒドロキシラーゼ、１８−ヒドロキシラーゼ、３−αヒドロキシラーゼ、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのようないくつかのコレステロール側鎖分解酵素を阻害し、そしてそれにより、コレステロール合成を低める。それはまた、１日当たり４ｇ以上の用量の副甲状腺薬であり、そして副腎皮質癌の治療のために最も頻繁に使用される。いくつかの実施形態によれば、ミトタンは、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日の範囲の用量で、第１剤として投与される。典型的な用量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約５ｇ、約７．５ｇ、約１０ｇ又は約２０ｇ／日、又はこの全体の範囲内の他の値であり得る。
【０１３０】
アミノグルテチミドは、１９５９年に抗痙攣剤として最初に導入された。その後、それは、酵素Ｐ４５０sccを阻害することにより、コレステロールのプレグネノロンへの変換（ステロイドホルモン生合成の第１工程）を阻止し、その結果として、ホルモン活性ステロイドの合成を低下させることが発見された。さらに、それはアロマターゼを阻害し、そしてそれにより、アンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの生成を阻止する。この機構のために、それはまた、エストロゲン及びアルドステロン生成を阻害し、そして乳癌の治療において研究されて来た。
【０１３１】
ケトコナゾールは、副腎コルチゾール合成における種々の酵素を阻害し、高コルチゾール血症の治療に有効であるが、しかしその使用は毒性によって限定される、広く使用されている抗真菌剤である。ケトコナゾールは、以下の２種のシス−鏡像異性体のラセミ化合物である：（２Ｒ、４Ｒ）−（＋）−ケトコナゾール及び（２Ｓ、４Ｒ）−（−）−ケトコナゾール。最近、（２Ｓ、４Ｒ）−（−）−ケトコナゾール鏡像異性体が選択的効果を有するが、しかし最小の代謝毒性を有することが見出された。いくつかの実施形態によれば、第１剤は、ケトコナゾール、ケトコナゾールの２Ｓ、４Ｒ鏡像異性体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物又はプロドラッグである。
【０１３２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、第１剤として使用され得る剤は、ＬＣＩ６９９、ケトコナゾール、ケトコナゾールの２Ｓ、４Ｒ鏡像異性体、ケトコナゾールの２Ｒ、４Ｒ鏡像異性体、メチラポン、メチラポール、ミトタン、アミノグルテチミド、エトミデート、パシレオチド、ミフェプリストン及びカベルゴリン、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体、代謝物又はプロドラッグを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１３３】
いくつかの実施形態によれば、アミノグルテチミドは、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日の範囲の用量で第１剤として投与される。典型的な用量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約５ｇ、約７．５ｇ、約１０ｇ又は約２０ｇ／日、又はこの全体の範囲内の他の値であってもよい。いくつかの実施形態によれば、アミノグルテミチドは注射剤として製剤化される。いくつかの実施形態によれば、第２剤は、アミノグルテチミドと共製剤化される。いくつかの実施形態によれば、第２剤は異なった経路の同じものを用いて別々に同時投与される。
【０１３４】
エトミデートは、麻酔誘導のために使用される静脈内薬剤であり、コレステロール側鎖切断、及び１１−Ｂヒドロキシラーゼ及び副腎ステロイド合成を阻害する。健康な対象についての研究は、エトミデートの注入が、５時間後、コルチゾールレベルの有意な抑制をもたらし、同時に、１１時間で最大の効果をもたらしたことを明らかにした。いくつかの実施形態によれば、エトミデートは、０．００１ｍｇ／ｋｇ／時〜０．１ｍｇ／ｋｇ／時の範囲の速度で注入される。典型的な注入速度は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／時、約０．００２ｍｇ／ｋｇ／時、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ／時、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／時、約０．００７５ｍｇ／ｋｇ／時、約、０．０１ｍｇ／ｋｇ／時、約０．０２ｍｇ／ｋｇ／時、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ／時、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／時、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ／時、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／時、又はこの全体の範囲内の他の値であってもよい。いくつかの実施形態によれば、エトミデートは、注入用組成物として製剤化される。別の実施形態によれば、第２剤は、エトミデートと共製剤化される。他の実施形態によれば、第２剤は、同じか又は異なった投与経路を用いて、別々に同時投与される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される第１剤及び第２剤は、同じか又は異なった経路を用いて、同じか又は異なった剤形を用いて、別々に同時投与される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される第１剤及び第２剤は、単位剤形の形で組合される。いくつかの実施形態によれば、単位用量形は、第１剤及び／又は第２剤の他に第３剤を含む。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施形態によれば、第１剤として使用され得る剤は、ＣＲＨ / ＣＲＦ−１アンタゴニスト； ＡＣＴＨアンタゴニスト； 又はコルチゾール合成阻害剤を包含するが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＣＲＨ／ＣＲＦ−１アンタゴニストは、アンタルアルミン；ペクサセルフォント；ベルセルフォント；ＬＷＨ−２３４； ＣＰ−１５４，５３６； ＮＢＩ−２７９１４；及びＲ−１２１，９１９を包含するが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＡＣＴＨアンタゴニストは、アブロモクリプチン； カベルゴリン； ソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド、パシレオチド）； レチノイン酸； 及びシプロヘプタジンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。典型的なコルチゾール合成阻害剤又はコルチゾール受容体アンタゴニストは、メチラポン； メチラポール； ケトコナゾール； ミトタン； アミノグルテチミド； エトミデート； ミフェプリストン； シタドレン； フルコナゾールを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１３６】
第２剤：第２剤として有用な化合物は、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬及び抗けいれん薬を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１３７】
いくつかの実施形態によれば、第２剤は、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゼピン鎮静薬、オレキシン拮抗薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、ハーブ鎮静薬、メサクロン及び類似体、他の鎮静剤、抗精神病薬、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤から成る群から選択される。第２剤として適切なバルビツレートは、ベンジルブチルバルビツレート（デザイナードラッグ）、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール及びフェノバルビタールを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切なベンゾジアゼピンは、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、クロルジアゼポキシド及びアルプラゾラムを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切な非ベンゾジアゼピン系鎮痛剤は、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデムおよびゾピクロンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切なオレキシンアンタゴニストは、スヴォレキザントを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切な抗ヒスタミン薬は、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、ミルタザピン及びプロメタジンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切なハーブの鎮静剤は、ヅボイシア・ホパウージ（Duboisia hopwoodii）、カモミール（Chamomile）、プロスタンテラ・ストリアチフォラ（Prostanthera striatiflora）、キャットニップ、カヴァ（Piper methysticum）、バレリアン、カンナビス、パッシフロラ属（passiflora spp．）（パッシフロラ・インカルナータ(passiflora incamata)）、及びバリデールを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切なメタクアロン及び類似体は、アフロクアロン、クロロクアロン、ジプロクアロン、エタクアロン、メタクアロン、メタクアロン、メチルメタクアロン、メブロクアロン、メクロクアロン及びニトロメタクアロンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切な他の鎮静剤は、２−メチル−２−ブタノール（２Ｍ２Ｂ）、抱水クロラール、エチゾラム（ベンゾジアゼピン類似体）、アルコール、トラゾドン、アヘン剤およびオピオイド、グルテチミドおよびＧＨＢを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切なセロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害薬は、トラゾドンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切な三環系抗うつ薬は、アミトリプチリン、ドキセピン及びトリミプラミンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切な四環系抗うつ薬は、ミアンセリン及びミルタザピンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。第２剤として適切な抗精神病薬は、アジナゾラム、アルプラゾラム、クロナゼパム、クロルジアゼポキシド、クリマゾラム、クロラゼパート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム又はその医薬的に許容される塩���包含するが、但しそれらだけには限定ず；本明細書に記載される方法は、列挙された剤のいずれかを含むか、又は除外してもよい。
【０１３８】
本発明のいくつかの実施形態によれば、第２剤は、ＧＡＢＡを標的化することにより前頭前皮質を標的化する１又は２以上の剤を含むことができる。ベンゾジアゼピン（例えば、オキサゼパム）は、その点で有用な薬物の１つの種類である。（Baldessarini, In: Hardman et al. (Eds), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, pp. 399-430, 1996）。コカイン離脱に関連する主要な症状のいくつかはしばしば、重度の不安、落ち着きのなさ及び興奮を含むので（Crowley, In:  Fisher et al. (Eds), Cocaine: Clinical and Biobehavioral Aspects, Oxford University Press, New York, pp. 193-211, 1987； Gawin and Ellinwood, Ann. Rev. Med. 40:149-161,  1989； Tarr and Macklin, Pediatric Clinics of North America 34:319-331, 1987）、ベンゾジアゼピンは、離脱の初期段階の間、それらの陰性症状を緩和するのに有用であり得る。それらの薬物はまた、痙攣はしばしば、急性過量に続いて明らかであるので、コカイン中毒に関連するいくつかの医学的合併症の治療のための救急室においても有用である。それらの発作は、時々、静脈内ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））により効果的に治療され得（Gay, J Psychoactive Drugs .Ll.:297-318, 1981； Tarr and Macklin, Pediatric Clinics of North America 34:319-331, 1987）、そしてジアゼパムは、本明細書に記載される併用治療において使用され得る。ベンゾジアゼピン受容体発現は、当該分野で公知の方法を用いて評価され得る。例えば、受容体は［３Ｈ］ＰＫ１１１９５により標識され得る（Javaid et al., Biol. Psychiatry 36:44-50, 1994； Chesley et al., J Clin. Psychiatry 21:404-406, 1990を参照のこと）。以下のデータはさらに、ベンゾジアゼピンがラットにおけるコカイン補強の特定の局面を仲介することを示唆する。
【０１３９】
前頭前皮質を標的化する有用なベンゾジアゼピン又は薬剤は、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、ミルタザピン、アトモキセチン、ガバペンチン、ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ビガバトリン、バルプロ酸、チアガビン、ラモトリジン、フェニトイン、カルバマゼピン、及びトピラメートを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１４０】
交感神経系における活性を阻害する剤が含まれる場合、その剤はソタロール、イモロール、カルテオロール、カルベジロール、ナドロール、ナドール/ベンドロフルネタジド、プロパノロール、プロパノロール/ＨＣＴＺ、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、ラベトール、アセブトロール、アテノロール/ＨＣＴＺ、アテノロール、チモロール/ＨＣＴＺ、メトプロロール、ラベタロール、ピンドロール、ビソプロロール、ビソプロロール/ＨＣＴＺ、エスモロール、又はそれらの組み合わせであり得る。
【０１４１】
別の側面によれば、第２剤は；抗うつ薬； ベンゾジアゼピン；β―遮断薬；抗精神病薬；α−アドレナリン作動薬；５−ＨＴ１Ａアゴニスト； アザピロン； メビカラム； ファモミチゾール； セランク；ブロマンタン； エモキシピン； ヒドロキシジン； プレグバリン； メチルイソバレレート； カンナビジオール； テトラヒドロカンナビノール； プロポフォール； ＢＮＣ２１０； ＣＬ−２１８，８７２； Ｌ−８３８，４１７； ＳＬ−６５１，４９８； Ｓ３２２１２； 又はＰＨ９４Ｂである。
【０１４２】
別の側面によれば、抗うつ薬は、セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）； セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）； セロトニン調節剤及び刺激剤（ＳＭＳ）； セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害薬（ＳＡＲＩ）； ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）； 三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）； 四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）； モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）； ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンから選択される。別の側面によれば、抗うつ薬は、セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）； セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）； セロトニン調節剤及び刺激剤（ＳＭＳ）； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジンから選択される。
【０１４３】
典型的なＳＳＲＩは、シタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； 及びセルトラリンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＳＮＲＩは、デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； 及びベンラファキシンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＳＭＳは、ビラゾドン及びボルチオキセチンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＳＡＲＩは、エトペリドン； ネファゾドン； 及びトラゾドンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＮＲＩは、レボキセチン； ビロキサジン； 及びアトロモキセチンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＴＣＡは、アミトリプチリン； アミトリプチリンオキシド； クロミプラミン； デシプラミン； ジベンゼピン； ジメタクリン；ドスレピン； ドキセピン； イミプラミン； ロフェプラミン； メリトラセン； ニトロキサゼピン； ノルトリプチリン； ノキシプチリン； ピポフェジン； プロプトリプチリン； トリミプラミン； オピプラモール； 及びチアネプチンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＴｅＣＡは、アモキサピン； マプロチリン； ミアンセリン； ミルタザピン； 及びセチプチリンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。典型的なＭＡＯＩは、イソカルボキサジド； フェネルジン； トラニルシプロミン； セレギリン； メトラリンドール； モクロベミド； ピルリンドール； 及びトロキサトンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。
【０１４４】
典型的なベンゾジアゼピンは、以下から選択されるが、但しそれらだけには限定されない：オキサゼパム； クロルジアゼポキシド； ミルタザピン； アトモキセチン； ガバペンチン； (Neurontin（商標）)；ムシモール； プロガビド； リルゾール； バクロフェン； ビガバトリン； バルプロ酸(Depakote（商標）)；チアガビン（Gabitril（登商標））； ラモトリジン（Lamictal（商標））； フェニトイン（Dilantin（商標））； カルバマゼピン（Tegretol（商標））； トピラメート（Topamax（商標））； ロラゼパム； （Ativan（登録商標））、プラゼパム（Centrax（登録商標））； フルラゼパム（Dalmane（登録商標））； クロナゼパム（クロノピン（登録商標））； クロルジアゼポキシド（Librium（登録商標））； ハラゼパム（Paxipam（登録商標））； テメゼパム（Restoril（登録商標））； クロラゼパート； （Tranxene（登録商標））、ジアゼパム（Valium（登録商標））、及びアルプラゾラム（Xanax（登録商標））。
【０１４５】
典型的なβ−遮断薬は、以下から選択されるが、但しそれらだけには限定されない：プロパノロール； ブシンドロール； カルテオロール； カルベジロール； ラベトール； ナドロール； オキシプレノロール； ペンブトロール； ピンドロール； ソタロール； チモロール； アセブトロール； アテノロール； ベタキソロール； ビソプロロール； セリプロロール； エスモロール； メトプロロール； ネビボロール； ブタキサミン； ＩＣＩ−１１８，５５１；及びＳＲ−５９２３０Ａ。
【０１４６】
典型的な抗精神病薬は、以下から選択されるが、但しそれらだけには限定されない：ベンペリドール； ブロムペリドール； ドロペリドール； ハロペリドール； ティミペロン； ジフェニルブチルピペリジン； フルスピレン； ペンフルリドール； ピモジド； フェノチアジン； クロルプロマジン； シアメマジン； ジキシラジン； フルフェナジン； レボメプロマジン； ペラジン； ペリシアジン； ペルフェナジン； ピポチアジン； プロクロルペラジン； プロメタジン； プロチペンジル； チオプロペラジン； トリフルオペラジン； クロロプロチキセン； クロペンチキソール； フルペンチキソール； チオチキセン； ズクロペンチキソール； クロチアピン； ロキサピン； プロチペンジル； カルピプラミン； クロカプラミン； モリンドン； モサプラミン； スルピリド； スルトプリド； ベラリプリド； アミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； ゾテピン； ブレクスピプラゾール； ＩＴＩ−００７； ピマバンセリン；及びＲＰ５０６３。
【０１４７】
典型的なα−アドレナリン作動薬は、クロニジン及びグアンファシンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。
【０１４８】
典型的なアザピロンは、ブスピロン及びタンドスピロンから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。
【０１４９】
核酸ベースの治療薬：本明細書に記載される病状の治療において有用な治療剤はまた、核酸である。それらの核酸は、ＣＲＨ、ＡＣＴＨ又はコルチゾールの発現を、直接的に又は間接的に阻害することによりＨＰＡ軸を標的化する第１剤として作用することができ、そしてそれらは、ＧＡＢＡを高めることにより前頭前皮質を標的化する第２剤として作用することができる。
【０１５０】
本発明において有用な核酸は、「単離」されてもよく、又は「精製」されてもよい（すなわち、核酸が天然においてインビボで会合される隣接する核酸配列又は細胞成分のいくつか又はすべてと、もはや会合していない）。例えば、それが一旦、自然において会合された細胞、組織又は生物に関して、治療剤として有用な核酸配列は少なくとも５０％純粋（例えば、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は ９９％純粋）であり得る。天然に存在するか、又は修飾された核酸配列（例えば、ｃＤＮＡ）が投与される場合、それは、天然に存在する遺伝子に関連する５’又は３’非コード配列のいくつかを含んでもよい。例えば、単離された核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）は、コード配列に隣接する５’又は３’非コード配列（例えば、ｍＲＮＡのプロモーター又はエンハンサーに転写されるＤＮＡ配列、又はｍＲＮＡのプロモーター又はエンハンサーをもたらすＲＮＡ配列）のいくつか又はすべてを含むことができる。例えば、単離された核酸は、核酸が天然に存在する細胞内の核酸分子に自然に隣接する５’及び／又は３’配列の約５ｋｂ未満（例えば、約４ｋｂ、３ｋｂ、２ｋｂ、１ｋｂ、０．５ｋｂ又は０．１ｋｂ未満）を含み得る。核酸がＲＮＡ又はｍＲＮＡである場合、それは、天然の源（例えば、組織）から、又は核酸が細胞内で天然において会合する細胞成分を実質的に含まない場合の細胞培養物から、及び細胞が培養される場合（例えば、ＲＮＡ又はｍＲＮＡが約２０％、１０％、５％、１又はそれ以下の他の細胞成分又は培地を含む形で存在する場合）、細胞が培養される細胞成分及び培地から、「単離されるか」又は「精製される」。化学的に合成される場合、核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）は、その合成に使用される化学的前駆体又は他の化学物質を実質的に含まない場合（例えば、核酸が約２０％、１０％、５％、１％又はそれ以下の化学的前駆体又は他の化学物質を含む形で存在する場合）、「単離されるか」又は「精製される」。
【０１５１】
本明細書に記載される組成物及び方法において有用な核酸は、二本鎖又は一本鎖であり得、そして従って、センス鎖又はアンチセンス鎖、又はセンス鎖又はアンチセンス鎖の一部（例えば、フラグメント）であり得る。核酸は、標準的ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体又は誘導体（例えば、イノシン、ホスホロチオエート又はアクリジン置換ヌクレオチド）を用いて合成され得、それは相補的配列と対合するか、又はヌクレアーゼに耐える核酸の能力を変えることができる。核酸の安定性又は溶解性は、核酸の塩基部分、糖部分又はリン酸骨格を修飾することにより変更（例えば、改善）され得る。例えば、本発明の核酸は、Toulme (Nature Biotech. 19: 17, 2001) 又は Faria et al. (Nature Biotech. 19:40-44 , 2001)により教示されるように修飾され得、そして核酸のデオキシリボースリン酸主鎖が修飾され、ペプチド核酸（ＰＮＡ：Hyrup et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 4:5-23, 1996を参照のこと）が生成され得る。
【０１５２】
ＰＮＡは核酸「模倣物（mimics）」であり、分子の天然の骨格は偽ペプチド骨格により置換され、そして４個のヌクレオチド塩基のみが保持される。これは、低イオン強度の条件下でのＤＮＡ及びＲＮＡへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にする。ＰＮＡは、Hyrup et al. (上記) 及び Perry-O'Keefe et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:14670-675)に記載されるように、標準の固相ペプチド合成プロトコルを用いて合成され得る。本明細書に記載される核酸のＰＮＡは、治療及び診断用途に使用され得る。例えば、ＰＮＡは、例えば転写又は翻訳停止を誘発するか、又は複製を阻害することによって、遺伝子発現の配列−特異的調節のためのアンチセンス又は抗遺伝子剤として使用され得る。
【０１５３】
核酸は、患者への投与の前、ベクター（例えば、自立的に複製するプラスミド又はウイルス）中に組込まれ得、そしてそのようなベクターは本発明の範囲内にある。本発明はまた、本発明の核酸をセンス又はアンチセンス方向に含む遺伝子コンストラクト（例えば、プラスミド、コスミド及び核酸を輸送する他のベクター）を包含する。核酸は、核酸の発現を促進する調節配列（例えば、プロモーター、エンハンサー、又は他の発現制御配列、例えばポリアデニル化シグナル）に操作可能的に連結され得る。ベクターは、自立的に複製するか、又は宿主ゲノムに組込まれ得、そしてウイルスベクター、例えば複製欠陥レトロウイルス、アデノウイルス又はアデノ随伴ウイルスであり得る。さらに、存在する場合、調節配列は、核酸の構成的又は組織特異的発現を導くことができる。
【０１５４】
核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。標的配列のコード鎖に対して「アンチセンス」であるが、それらはコード配列に結合する必要はなく；それらはまた、非コード領域（例えば、５’又は３’非翻訳領域）にも結合することができる。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ｍＲＮＡの翻訳開始部位を囲む領域（例えば、目的の標的遺伝子の−１０〜＋１０領域の間、又はポリアデニル化シグナルの中又はその付近）に対して相補的であり得る。さらに、遺伝子発現は、調節領域（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）に対して相補的なヌクレオチド配列を標的化することにより阻害され得、標的細胞における遺伝子の転写を妨げる二重螺旋構造が形成される（一般的に、Helene, Anticancer Drug Des. 6:569-84, 1991； Helene, Ann. N Y Acad. Sci. 660:27-36, 1992；及び Maher, Bioassays 14:807-15, 1992を参照のこと）。このようにして都合よく標的化され得る配列は、いわゆる「スイッチバック（switchback）」核酸を創造することにより増大され得る。スイッチバッグ分子は、交互の５’−３’、３’−５’様式で合成され、結果的に、二本鎖の最初の一本鎖と塩基対を形成し、そして次に、二本鎖の一本鎖上のプリン又はピリミジンのかなりの伸長の必要性を除去する。
【０１５５】
９〜１０ほどのヌクレオチド（例えば、１２〜１４、１５〜１８、１８〜２０、２１〜２３又は２４〜２７のヌクレオチド；ｓｉＲＮＡは典型的には、２１のヌクレオチドを有する）を有するフラグメントが有用であり、そして本発明の範囲内である。
【０１５６】
他の実施形態によれば、アンチセンス核酸は、通常のｂ−単位とは反対に、鎖が互いに平行に走る相補的ＲＮＡと特異的二本鎖ハイブリッドを形成するアノマー核酸であり得る（Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15:6625- 6641, 1987； Tanaka et al., Nucl. Acids Res. 22:3069-3074, 1994も参照）。他方では、アンチセンス核酸は、２’−o−メチルリボヌクレオチド（Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987）、又はキメラＲＮＡ−ＤＮＡ類似体（Inoue et al., FEES Lett. 215:327- 330, 1987）を含み得る。
【０１５７】
抗体：本組成物における治療剤として有用な抗体及びその抗原結合フラグメント。それらの抗体は、Ｇクラス（ＩｇＧ）のものでも良いが、しかしＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥ抗体もまた使用され得；必要とされるのは、抗体が本明細書に記載される標的を特異的に結合し、そしてその標的を、その活性を増強するか、又は阻害するかにかかわらず、我々の所見に従って投与される患者に臨床的有益性を与える手段で変更することである。抗体はポリクローナル又はモノクローナル抗体であり得、そして我々は、全抗体の抗原結合ドメインであるか、又はそれを含む、全抗体又はそのフラグメントを参照するために、用語「抗体（Antibody）」及び「抗体類（Antibodies）」を使用する。例えば、有用な抗体はＦｅ部分を欠くことができ；一本鎖抗体であり得；又は抗体の可変抗原結合ドメインから成る（又は実質的に成る）フラグメントであり得る。抗体は、ヒト化された（例えば、ＣＤＲ移植により）、又は完全なヒトによることができる。
【０１５８】
抗体の生成方法は、当業界において良く知られている。例えば、上記のように、ヒトモノクローナル抗体は、マウスのものではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を担持するトランスジェニックマウスにおいて生成され得る。それらのマウスから得られた脾臓細胞（目的の抗原による免疫化の後）が、ヒトタンパク質からのエピトープに対して特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを生成するために使用され得る（例えば、国際公開第ＷＯ91/00906号、第WO 91/10741号； 第WO 92/03918号； 第WO 92/03917号；Lonberg et al., Nature 368:856-859, 1994； Green et al., Nature Genet. 7: 13-21, 1994； Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855, 1994； Bruggeman et al., Immunol. 7:33-40, 1993； Tuaillon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720-3724, 1993； and Bruggeman et al., Eur. J. Immunol 21:1323-1326, 1991）。
【０１５９】
抗体はまた、可変領域又はその一部（例えば、ＣＤＲ）が非ヒト生物（例えば、ラット又はマウス）において生成されるものであり得る。従って、本発明は、キメラ、ＣＤＲ移植された、及びヒト化された抗体、及びヒト生物において生成され、そして次に、ヒトにおいて抗原性を低めるために修飾された（例えば、可変フレームワーク又は不変領域において）抗体を包含する。キメラ抗体（すなわち、異なった部分が異なった動物種に由来する抗体）（例えば、マウスｍＡｂの可変領域及びヒト免疫グロブリンの不変領域）は、当業界において公知の組換え技法により生成され得る。例えば、マウス（又は他の種）モノクローナル抗体分子のＦｃ不変領域をコードする遺伝子が、マウスＦｅをコードする領域を除くために制限酵素により消化され得、そしてヒトＦｅ不変領域をコードする遺伝子の等価部分が置換され得る（欧州特許出願番号第125,023号；第 184,1 87号； 第171 ,496号； 及び第 173,494号を参照のこと；また、国際公開第ＷＯ８６／０．１５３３号；米国特許第４，８１６，５６７号；Better et al., Science 240:1041 -1043, 1988； Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443, 1987； Liu et al., J Immunol. 139:3521 -3526, 1987； Sun et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218, 1987； Nishimura et al., Cancer Res. 47:999-1005, 1987； Wood et al., Nature 314:446-449, 1985； Shaw et al., J Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559, 1988； Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851, 1984； Neuberger et al., Nature 312:604, 1984； and Takeda et al., Nature 314:452, 1984を参照のこと）。
【０１６０】
本発明の抗原結合フラグメントは、以下であり得る：（ｉ）Ｆａｂフラグメント（すなわち、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインから成る一価フラグメント）；（ii）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（すなわち、ヒンジ領域でジスルフィド結合により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント）；（iii）ＶＨ及びＣＨ１ドメインから成るＦｄフラグメント；（iv）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインから成るＦｖフラグメント；（ｖ）ＶＨドメインから成るｄＡｂフラグメント（Ward et al., Nature 341 :544-546, 1989）；及び（vi）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）。
【０１６１】
発現ベクターは、エクスビボ（例えば、本発明のタンパク質は発現システム、例えば本明細書に記載されるそれらのシステムから精製され得る）で、又はインビボ（例えば、生物生体において）で、抗体を包含する本発明のタンパク質を生成するために使用され得る。
【０１６２】
製剤及び投与量：
【０１６３】
いくつかの実施形態によれば、本発明の組成物は、血清中のコルチゾールレベルを変化させない。他の実施形態によれば、本発明の組成物に使用される第１剤及び／又は第２剤の低用量は、高用量の剤の使用に関連することが知られている副作用を緩和する。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される第１剤及び第２剤は、同じか又は異なった経路により別々に同時投与され得る。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される第１剤及び第２剤は、単位剤形の形で組合される。いくつかの実施形態によれば、単位剤形は、第１剤及び／又は第２剤の他に、第３剤を含む。
【０１６４】
第１剤及び／又は第２剤を含む医薬組成物は、以下の症状を妨げ、治療するか、又は緩和するのに治療的有効用量で患者に投与され得る：物質への依存症、活動への依存症、物質使用障害、気分障害などの他の精神障害、不安障害、双極性障害、不眠症、心的外傷後ストレス症候群、境界性人格障害、ＡＤＨＤ、大うつ病性障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛症、炎症性及び自己免疫疾患、過敏性腸症候群、肥満、うつ病、又は統合失調症、皮膚腫瘍及び皮膚恒常性のような特定の皮膚疾患、又は身体的、感情的及び性的虐待及び怠慢を含む小児外傷に関連する成人期における関連する症状。治療的有効用量とは、物質への依存症又は活動への依存症、物質使用障害、精神障害、関連する症状の徴候又は症状の少なくとも１つを改善するのに十分な剤又は剤の組合せの量をいう。例えば、依存症を治療するために十分な治療量とは、依存症の徴候を１０％〜１００％低めるのに十分な量での第１剤又は第２剤のいずれかの量である。
【０１６５】
第１剤及び第２剤を含む医薬組成物は、物質への依存症（例えば、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、ニコチン、アルコール、処方薬（例えば、Percodan（登録商標）、 Percoset（登録商標））、マリファナ、タバコ、メタドン、食品）、活動への依存症（例えば、ギャンブル、セックス、摂食）、物質使用障害、気分障害、不安障害、双極性障害、睡眠障害、不眠症、心的外傷後ストレス症候群、境界性人格障害、破壊的行動障害、ＡＤＨＤ、大うつ病障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛、過敏性腸症候群、摂食障害（例えば、プラダーウィリー症候群）、肥満、うつ病、更年期障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、社会的不安、全般性不安障害、気分変調症、又は統合失調症、皮膚腫瘍及び皮膚ホメオスタシスのような一定の皮膚疾患、又は身体的、感情的及び性的虐待及び怠慢を含む小児外傷に関連する成人期における関連する症状を予防し、治療し又は改善するための治療的有効用量で患者に投与され得る。治療的有効用量とは、物質への依存症又は活動への依存症、物質使用障害、精神障害、関連する症状の徴候又は症状の少なくとも１つを改善するのに十分な剤又は剤の組合せの量をいう。例えば、依存症を治療するために十分な治療量とは、依存症の徴候を１０％〜１００％低めるのに十分な量での第１剤又は第２剤のいずれかの量である。
【０１６６】
本発明に従って使用するための第１剤及び第２剤を含む医薬組成物は、１又は２以上の生理学的に許容できる担体又は賦形剤を用いて、従来の手段で製剤化され得る。賦形剤は、医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、潤滑剤、可溶化剤、界面活性剤、湿潤剤、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を包含するが、但しそれらだけには限定されない。また、本明細書に記載されるように、そのような製剤はまた、他の活性剤、例えば他の治療又は予防剤を含むことができる。
【０１６７】
第１剤及び第２剤を含む製剤は、薬学の分野で周知の方法により調製されてもよい。製剤は、急速放出、即時放出、徐放、遅延放出、時限放出、持続放出、延長放出、又はそれらの組合せを提供するために調製されてもよい。製剤は、体、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、シロップ、滴剤、散剤、舐剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、ミスト、又はエアロゾルの形で存在してもよい。第１剤及び第２剤は、単一の投与単位として一緒に製剤化されてもよい、又は類似する又は異なった製剤として別個の投与単位として別々に製剤化されてもよい。
【０１６８】
第１剤及び第２剤の何れかの適切な濃度が使用されてもよく、ここで活性医薬成分がその意図された目的を達成する有効な量で投与される。特定の活性成分についての治療的有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。一般的に、用量は、約０．００５ｍｇ〜約５ｋｇ／ｋｇ／日の第１剤及び約０．００５ｍｇ〜約５ｇ／ｋｇ／日の第２剤を含む。
【０１６９】
本発明において有用な剤の多くは、他の理由のために患者を治療するためにこれまで使用されて来た。投薬情報が入手できる場合、それは、現在記載されている組合せにおける剤の有効用量を決定するために使用され得る。いくつかの実施形態によれば、依存症、すなわち本明細書に記載される他の精神障害及び／又は関連する病状について患者を治療するのに使用される用量は、別の適応症について以前に使用されて来た用量と同じであってもよい。いくつかの実施形態によれば、依存症、すなわち本明細書に記載される他の精神障害及び／又は関連する病状について患者を治療するのに使用される用量は、別の適応症について以前に使用されて来た用量以上であってもよい。いくつかの実施形態によれば、依存症、すなわち本明細書に記載される他の精神障害及び／又は関連する病状について患者を治療するのに使用される用量は、別の適応症について以前に使用されて来た用量以下であってもよい。有効量はまた、異なることができる。例えば、本明細書に記載される併用療法に関して必要とされる有効投与量は、以前に完全且つ有効的であると証明された投与量よりも少なくてもよい。
【０１７０】
本明細書に記載される剤の毒性及び治療効力は、必要に応じて、細胞培養又は実験動物における標準的医薬手順により決定され得る。例えば、実験動物、例えば、齧歯動物及び非ヒト霊長類が、ＬＤ５０（集団の５０％に致死をもたらす用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療的有効な用量）を決定するために使用され得る。毒性効果と治療効果との関の用量比は、ＬＤ５０：ＥＤ５０比として表され得る治療指数である。大きい治療指数を示す化合物が典型的には、好ましい。
【０１７１】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトへの使用のための投与量の範囲を製剤化するのに使用され得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、又は全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される投与形及び使用される投与経路に依存して、この範囲内で変化できる。いくつかの実施形態によれば、本発明の方法に使用される任意の化合物の治療的有効用量は、最初に細胞培養アッセイ（例えば、核酸、核酸ベースの剤、又はタンパク質、例えば抗体が、阻害する（又は刺激する）ことを意図されたリガンド又は受容体の発現又は活性を阻害するか（又は刺激する）かどうかを決定するよう企画されたアッセイ）から推定されてもよい。いくつかの実施形態によれば、本発明の方法に使用される任意の化合物について、治療的有効用量は、実験動物、例えば齧歯動物、ウサギ、ブタ、イヌ及び非ヒト霊長類（但し、それらだけには限定されない）における実験データに基づいて推定されてもよい。いくつかの実施形態によれば、本発明の方法に使用される任意の化合物について、治療的有効用量は、１又は２以上のヒト臨床試験に基づいて推定されてもよい。
【０１７２】
用量は、細胞培養において決定されるように、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大半分の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて処方され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量（例えば、治療的有効用量）を、より正確に決定するために使用され得る。血漿におけるレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定され得る。
【０１７３】
薬物依存症の治療における最大の懸念の１つは、高い再常習率である。この現象は、薬物乱用に再発する傾向の広く知られている前臨床モデルである、回復中の動物において試験され得、そして回復の動物モデルが、本明細書に記載される剤の有効用量をさらに決定し、そして定義するために使用され得る。例えば、動物は、安定した薬物摂取が維持されるまで、薬物を自己投与するよう教えられ、そして次に、長期の削減訓練又は禁断に供され得る。消滅の基準が満たされると、又は特定の期間の禁断に続いて、以前、薬物注入の送達に関連したマニピュランダムに応答して復活する特定の刺激の能力が、薬物探索の尺度と見なされる。この薬物探索行動の回復は、ラット及びサルにおける薬物自体の注射の開始により（Stewart, J Psychiatr. Neurosci. 25: 125-136, 2000）、又はラットにおける断続的電気フットショックの短期間の暴露により（Shaham et al., Brain Res. Rev. 33:13-33, 2000； Stewart, J Psychiatr. Neurosci. 25:125-136, 2000）、誘導され得る。自己投与薬物への急性再暴露（e Wit, Exp. Clin. Psychopharmacol. 4:5-10, 1996）及びストレスへの暴露（Shiffman and Wills, Coping and Substance Abuse, Academic Press, Orlando, 1985； Lamon and Alonzo, Addict. Behav. 22:195-205, 1997； Brady and Sonne, Ale. Res. Health 23:263-271, 1999； Sinha, Psychopharmacol. 158:343-359, 2001； 及び Sinha et al., Psychopharmacol. 142:343-351, 1999）、又は単に、ストレス関連の画像の提示（(Sinha et al., Psychopharmacol.  158:343-359, 2000）がまた、ヒトにおける薬物探索に対する再発を引起す有力な事象としても同定されている。従って、本発明は、以下の２組の有効用量を企画する：依存症を治療するのに必要とされる用量、及び禁断を阻止するのに必要とされる別の用量（禁断を維持し；この後、「禁断用量」と称す）。いくつかの実施形態によれば、禁断用量は、依存症を治療するのに必要とされる用量と同じ量の第１剤及び第２剤を含んでもよい。いくつかの実施形態によれば、禁断用量は、依存症を治療するのに必要とされる用量に比較して、同じ量の第１剤、但しより高い量の第２剤を含んでもよい。いくつかの実施形態によれば、禁断用量は、依存症を治療するのに必要とされる用量に比較して、同じ量の第１剤、但しより低い量の第２剤を含んでもよい。いくつかの実施形態によれば、禁断用量は、依存症を治療するのに必要とされる用量に比較して、より低い量の第１剤、但しより同じ量の第２剤を含んでもよい。いくつかの実施形態によれば、禁断用量は、依存症を治療するのに必要とされる用量に比較して、より高い量の第１剤、但しより同じ量の第２剤を含んでもよい。いくつかの実施形態によれば、禁断用量は、依存症を治療するのに必要とされる用量に比較して、より低い量の第１剤、但しより低い量の第２剤を含んでもよい。いくつかの実施形態によれば、禁断用量は、依存症を治療するのに必要とされる用量に比較して、より高い量の第１剤、但しより低い量の第２剤を含んでもよい。いくつかの実施形態によれば、禁断用量は、依存症を治療するのに必要とされる用量に比較して、より高い量の第１剤、但しより高い量の第２剤を含んでもよい。
【０１７４】
いくつかの実施形態によれば、本発明の方法に使用される任意の化合物の治療的有効な禁断用量は、最初に細胞培養アッセイ（例えば、核酸、核酸ベースの剤、又はタンパク質、例えば抗体が、阻害する（又は刺激する）ことを意図されたリガンド又は受容体の発現又は活性を阻害するか（又は刺激する）かどうかを決定するよう企画されたアッセイ）から推定されてもよい。いくつかの実施形態によれば、本発明の方法に使用される任意の化合物について、治療的有効な禁断用量は、実験動物、例えば齧歯動物、ウサギ、ブタ、イヌ及び非ヒト霊長類（但し、それらだけには限定されない）における実験データに基づいて推定されてもよい。いくつかの実施形態によれば、本発明の方法に使用される任意の化合物について、治療的有効な禁断用量は、１又は２以上のヒト臨床試験に基づいて推定されてもよい。
【０１７５】
投与の経路：
【０１７６】
第１剤及び第２剤の治療的有効用量は、任意の医学的に許容される投与様式を用いて投与されてもよい。当業者は、当業者に知られている投与様式の何れかを企画するであろうが、好ましくは、薬理学的剤は、推薦される投与様式、例えば市販の剤の添付文書に列挙される投与様式に従って投与される。
【０１７７】
いくつかの実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、限定される訳ではないが、経口、注射または注入、局所、鼻腔内、眼、経粘膜、肺、膣、直腸、非経口、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、硬膜外、心臓内、関節内、海綿内（intracavernous）、硝子体内、膣内、子宮頸部内、及び吸入経路を含む、何れかの投与経路による投与のために製剤化されてもよい。医薬組成物の投与量は、投与経路により変化させてもよい。特定の投与方法は、所望の治療効果を得るために１日１又は２回以上、組成物を投与する工程を含んでもよい。第１剤及び第２剤は、同じ又は異なった投与経路により、一緒に又は別々に投与されてもよい。本発明のいくつかの可能な実施形態が記載されて来た。それにもかかわらず、種々の修飾が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、行われてもよいことが理解されるであろう。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内にある。
【０１７８】
医薬製剤内の剤の量は、同じであっても、又は異なっていても良い（例えば、第１剤：第２剤の比は少なくとも又は約１００：１； ９０：１ ； ８０：１； ７５：１； ７０：１； ６５：１； ６０：１； ５５：１； ５０：１； ４５：１； ４０：１； ３５：１； ３０：１； ２５：１； ２０：１； １５：１； １０：１； ９：１； ８：１； ７：１； ６：１； ５：１ ； ４：１： ３：１； ２：１ ； 又は約１：１であり得る）。例えば、組成物は、約１当量のオキサゼパム：約２５〜５０当量のメチラポン；約２５〜５０当量のケトコナゾール：約１当量のアルプラゾラム；約２５〜５０当量のケトコナゾール：約１当量のオキサゼパム；約２５〜５０当量のメチラポン：約１当量のアルプラゾラム；約１当量のムシモール：約２５〜５０当量のＣＰ−１５４，５２６；又は約１当量のムシモール：約２５〜５０当量のメチラポンを含むことができる。例えば、組成物は、約１当量のベルセルフォント：約２５〜５０当量のエスシタロプラム、メトプロロール、アリプラゾール、ブスピロン、又はクロニジン；約１当量のペクサセルフォント：約２５〜５０当量のエスシタロプラム、メトプロロール、アリプラゾール、ブスピロン、又はクロニジン；又は約１当量のフルコナゾール：約２５〜５０当量のエスシタロプラム、メトプロロール、アリプラゾール、ブスピロン、又はクロニジンを含み得る。当量は、重量の単位（例えば、ｍｇ）であり得る。しかしながら、比は、第１剤の量を超える第２剤の量（例えば、本明細書に記載された変動程度）によって別々に実行することができる。活性成分の相対量はまた、％で表され得る。例えば、互いに対して、第２剤の量は、第２剤の量の少なくとも又は約１〜９９％であり得る。第３剤が交感神経系を阻害するために含まれる場合、その剤の相対量はまた、第１及び第２剤に対して変化し得る。例えば、互いに対して、第３剤の量は、第１又は第２剤の量の少なくとも又は約１〜９９％であり得る。第３剤が組成物に含まれ、そして／又は治療レジメで使用される場合、それは、予測されるよりも低いか、又は第３剤の不在下での効能に必要とされる量で、第１及び／又は第２剤の何れかの使用を可能にしてもよい。
【表１】
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【０１７９】
第３剤：
【０１８０】
１つの実施形態によれば、第３剤は、第１剤及び第２剤の組合せに添加され、ここで第３剤は以下に限定されないが、ソマトスタチン類似体（例えば、ソマトスタチン-14、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチドおよびソマトプリム）、ドーパミン作動薬、抗うつ薬、又は第1の薬剤及び第2の薬剤として記載されている化合物のいずれかを含む下垂体標的モジュレーターである。第３剤（すなわち、ＨＰＡ軸を標的化する剤、及び／又は前頭前皮質を標的化する剤に加えて使用される剤）はまた、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）クラスの剤の何れかを包含する抗うつ薬でもあり得る。第１剤及び第２剤の何れか又は両者が、交感神経系を阻害する第３剤と組み合わせて使用される場合、「第３」剤は、交感神経系内の神経伝達物質又は同種受容体の発現を阻害する核酸（例えば、核酸はβ−アドレナリン作動性受容体の発現を阻害できる）であり得る。
【０１８１】
本明細書に記載される組成物の何れかがさらに、交換神経系における活性を阻害する第３剤を含むことができる。交感神経系を阻害する剤は、「ベータ遮断薬」として当業界において知られているものである。第３剤は、ベータ遮断薬（例えば、ソタロール、イモロール、カルテオロール、カルベジロール、ナドロール、ナドール/ベンドロフルネタジド、プロプラノロール、プロプラノロール/ＨＣＴＺ、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、ラベタロール、アセブトロール、アテノロール/ ＨＣＴＺ、アテノロール、チモロール/ ＨＣＴＺ、メトプロロール、ラベタロール、ピンドロール、ビソプロロール、ビソプロロール/ ＨＣＴＺ、又はエスモロール）、又は他の抗不安薬（例えば、シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、又はセルトラリン）であり得る。抗不安薬化合物は、アンギオテンシンII阻害剤（例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、又はバルサルタン）でもあり得る。
【０１８２】
本明細書に記載される組成物の何れかがさらに、交換神経系における活性を阻害する第３剤を含むことができる。交感神経系を阻害する剤は、「ベータ遮断薬」として当業界において知られているものである。第３剤は、ベータ遮断薬（例えば、プロパノロール； ブシンドロール； カルテオロール； カルベジロール； ラベトール； ナドロール； オキシプレノロール； ペンブトロール； ピンドロール； ソタロール； チモロール； アセブトロール； アテノロール； ベタキソロール； ビソプロロール； セリプロロール； エスモロール； メトプロロール； ネビボロール； ブタキサミン； ＩＣＩ−１１８，５５１； 及びＳＲ−５９２３０Ａ）、又は他の抗不安化合物（例えば、選択的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；セロトニン調節剤および刺激剤（ＳＭＳ）； セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）；ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）； 三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）； 四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）； モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）；ルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； 及びテニロキサジン）であり得る。抗不安薬又は化合物は、アンギオテンシンII阻害剤（例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、又はバルサルタン）でもあり得る。
【０１８３】
他の適切な第３剤は、以下のものを含むが、但しそれらだけには限定されない：ブロモクリプチン、カベルゴリン、ソマトスタチン類似体（例えば、Lanreotide（登録商標）、Octreotide（登録商標））、ペグビソマント（Somavert（登録商標））。
【０１８４】
以下にさらに記載される医薬組成物は、標準の成分、例えば担体及び保存剤を含むことができる。組成物はまた、活性成分の溶解性を高めるための物質（例えば、ポリエチレングリコール）も含むことができる。典型的には、活性成分は、組成物全体の少数を占めるであろう。例えば、第１、第２及び／又は第３剤は、医薬組成物の約１〜５０％（例えば、医薬組成物の約１〜４０％；１〜３０％；１〜２０％；１〜１０％；２〜４０％；２〜３０％；２〜２０％；２〜１０％；２〜５％；３〜４０％；３〜３０％；３〜２０％；３〜１０％；３〜５％；４〜４０％；４〜３０％；４〜２０％；４〜１０％；４〜５％；１〜２％；１〜３％；１〜４％；２〜４％；２〜３％；又は３〜４％）を構成することができる。
【実施例】
【０１８５】
実施例
【０１８６】
実施例１：
【０１８７】
ラットにおけるコカイン、ニコチン又はメタンフェタミンの自己投与に対する低用量組合せ薬物治療の効果：本明細書に記載される研究は、依存症（より具体的には、コカイン、ニコチン又はメタンフェタミン乱用；この後、「依存性物質」と称する）の治療のための、本明細書に記載されるものと一致する併用薬物治療を試験するよう企画される。このアプローチを用いて、種々の作用メカニズムを用いてストレッサーに対する身体の応答に対して最終的に類似する効果をもたらすと思われる２種の化合物が、単独で投与される場合、依存症の治療のために、効果的でないか、又ははるかに効果的出ない用量で一緒に投与される。雄の成熟Wistarラットを、依存性物質及び食物自己投与の複数の交互スケジュール下で訓練する。このスケジュールは、依存性物質アクセス及び食物増強の交互の時間から成る。いくつかの場合、さらに下記に記載されるように、依存性物質の３つの用量（例えば、コカインの場合、０．１２５、０．２５又は０．５０ｍｇ／ｋｇ／注入）が試験される。ラットはまた、生理食塩水置換（本発明は、列挙される剤停止の何れかを含むか、又は除外してもよい）、及び同じセッションの間、食物停止により定期的に訓練される。
【０１８８】
それらの研究は、ミトタン、アミノグルテチミド、エトミデート、及び（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（以下ＬＣＩ６９９）、ベンゾジアゼピン、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム及びオキサゼパムによる前処理が、ラットにおいて依存性物質自己投与及び消滅した依存性物質の復活を低めるかどうかを調べるために企画される。
【０１８９】
実施例２：
【０１９０】
試験の組合せ：試験される薬物の企画される組合せは、以下の１又は２以上である：（1）ＬＣＩ６９９単独（2）ＬＣＩ６９９及びオキサゼパム； （3）ＬＣＩ６９９及びアルプラゾラム； 4）ＬＣＩ６９９及びクロルジアゼポキシド； （5）ミトタン単独； （6）ミトタン及びオキサゼパム； （7）ミトタン及びアルプラゾラム； （8）ミトタン及びクロルジアゼポキシド； （9）アミノグルテチミド単独； （10）アミノグルテチミド及びオキサゼパム； （11）アミノグルテチミド及びアルプラゾラム； （12）アミノグルテチミド及びクロルジアゼポキシド； （13）エトミデート単独； （14）エトミデート及びオキサゼパム； （15）エトミデート及びアルプラゾラム； （16）エトミデート及びクロルジアゼポキシド； （17）ケトコナゾール単独； （18）ケトコナゾール及びクロルジアゼポキシド； （19）ケトコナゾール及びオキサゼパム； （20）ケトコナゾール及びアルプラゾラム； （21）ケトコナゾール２Ｓ、４Ｒ鏡像異性体単独； （22）ケトコナゾールの２Ｓ、４Ｒ鏡像異性体及びクロルジアゼポキシド； （23）ケトコナゾールの２Ｓ、４Ｒ鏡像異性体及びオキサゼパム；(24)ケトコナゾールの２Ｓ、４Ｒ鏡像異性体及びアルプラゾラム；（25）オキサゼパム単独； （26）アルプラゾラム単独及び（27）クロルジアゼポキシド単独。（この後、試験の組合せと称する）。試験の組合せは、クラス第１剤（例えば、ＬＣＩ６９９、ミトタン、アミノグルテチミド、エトミデート、ケトコナゾールの鏡像異性体、及びケトコナゾールの２Ｓ、４Ｒ鏡像異性体）の少なくとも１つの化合物、及び／又はクラス第２剤（例えば、オキサゼパム、アルプラゾラム及びクロルジアゼポキシド）の１つの化合物から成る。いくつかの実験においては、薬物は、依存症の治療のために、第１剤単独又は第２剤単独の通常有効用量以下の用量で使用され；そして実験は相加的又は相乗的効果を探索よう企画される。
【０１９１】
試験される薬物のさらなる企画された組合せは、以下の１又は２以上である：
【表２−１】
2018518524.tif 000010
【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【０１９２】
ＬＣＩ６９９、ミトタン、アミノグルテチミド、エトミデート、オキサゼパム、アルプラゾラム及びクロルジアゼポキシドの企画される用量は、独立して選択され、そして０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実験によれば、薬物は、注射のための組成物として製剤化される。組合せは、同時製剤化されるか、又は別々に製剤化される。他の実施形態によれば、第２剤は、同じか又は異なった経路、例えば上記に記載される投与経路の１つを用いて、別々に同時投与される。
【０１９３】
ベルセルフォント；ペクサセルフォント；ＬＷＨ−２３４； Ｒ−１２１，９１９； ブロモクリプチン； カベルゴリン； オクトレオチド； パシレオチド； レチノイン酸； シプロヘプタジン； ミフェプリストン； シタドレン； フルコナゾール； シタロプラム； エスシタロプラム； パロキセチン； フルオキセチン； フルボキサミン； セルトラリン； デスベンラファキシン； デュロキセチン； レボミルナシプラン； ミルナシプラン； トフェナシン； ベンラファキシン； ビラゾドン； ボルチオキセチン； ブプロピオン； アゴメラチン； ビフェメラン； タンドスピロン； テニロキサジン； ブシンドロール； メトプロロール； オキシプレノロール； セリプロロール； ネビボロール； アミスルプリド； アモキサピン； アルピプラゾール； アセナピン； カリプラジン； クロザピン； ブロナセリン； イロペリドン； ルラシドン； メルペロン； ネモナプリド； オランザピン； パリペリドン； ペロスピロン； クエチアピン； レモキサプリド； リスペリドン； セルチンドール； トリミプラミン； ジプラシドン； ゾテピン； クロニジン； グアンファシン； ブスピロン； 及びタンドスピロンの企画される用量は、独立して選択され、そして０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実験によれば、薬物は、注射のための組成物として製剤化される。組合せは、同時製剤化されるか、又は別々に製剤化される。他の実施形態によれば、第２剤は、同じか又は異なった経路、例えば上記に記載される投与経路の１つを用いて、別々に同時投与される。
【０１９４】
上記に記載される組合された投与形態（単数又は複数）は、コカイン使用障害の治療における効力及び安定性について評価される。１つの典型的な研究は、中程度〜重度のコカイン使用障害を有する対象におけるランダム化、二重盲検、並行群、禁断開始検研究である。スクリーニング基準を満たした対象は、２つの併用用量群、個々の用量群又はプラセボ（ｎ＝103／ａｒｍ）の１つにランダム化される（１：１：１）。薬物組成物又はプラセボの各経口用量は、特定の活性医薬成分に関する以前の動物及びヒトデータに基づいて選択される。ランダム化は、コカイン使用頻度（同意前の２８日間にわたる使用の１０日超又は１０日以下）により分類される。１１週の薬物治療期間に続いて、対象は何れかの離脱の徴候について、さらに１週間、追跡される。すべての対象はまた、物質使用障害の治療のために適合された毎週の認知行動療法（ＣＢＴ）も受ける。
【０１９５】
尿をまた、現場で採取されたサンプルを用いて、研究担当者により週３度、評価する。非常事態管理システム及び血漿中薬物濃度を含む、投薬及びプロトコル活動を研究するための順守を最適化するための他の方法を用いる。それらはまた、研究薬物カプセル、Medication Events monitoring System (ＭＥＭＳ)デバイス及び他のアプローチにおいて、リボフラビン又は別のトレーサーを含んでもよい。そのような方法は、ドロップアウトを低め、そして類似する試験での薬物及び研究手順を研究するための順守を高めることが示されている。この研究が、物質使用障害研究における豊富な経験を有する１０の米国研究センターで実施される。
【０１９６】
一次有効性測定（結果の指標）は、尿ＢＥ−確認された自己報告により評価されるように、薬物治療段階の最後の３週間にわたって、コカイン使用からの継続的な離脱である。
【０１９７】
二次有効性測定は、以下のものを包含する：毎週のコカイン不使用日（尿ＢＥレベルにより確認されるか、又は反証される）、尿中コカイン及び尿中ＢＥの定量的測定、コカイン渇望アンケート−ブリーフ（ＣＣＱ−Ｂ）、病院不安及びうつ病の尺度（ＨＡＤＳ）、依存重症度指数（ＡＳＩ）、シーハン障害尺度（ＳＤＳ）及び人生の楽しさ及び満足度アンケートの品質（ＱＬＥＳＱ）。対象の保持及び投薬の順守もまた特徴づけられる。
【０１９８】
安全性の測定は、活動に兆候、臨床検査、身体検査、１２−誘導ＥＣＧ、Ｓ−ＳＴＳ及びＡＥの評価による評価を包含する。
【０１９９】
コルチゾール及びＡＣＴＳの測定：ＡＩＲＣを用いた副腎機能不全の症候性スクリーニングと共に、コルチゾールレベルを用いて、スクリーニング時に既存する副腎機能不全が疑われる対象を除外する。血漿コルチゾール及びＡＣＴＨを、第１期及びＳＡ１からの結果に基づく時間間隔で測定する。サンプリングは、午前１０時頃に行われる。低コルチゾールレベルに応答して試験薬物投与を止める基準は、何れかの関連する第１期研究及びＳＡ１からの結果に基づいて洗練される。
【０２００】
薬物濃度測定：血漿中の活性医薬剤及びその代謝物の測定のために、血液を、第２、５、８及び１１週で採取する。サンプリング時間は、関連する研究、例えば第１期又はＳＡ１研究の結果に基づく。
【０２０１】
省略された包括基準：ＤＳＭ−５により定義されるような中程度−重度のコカイン使用障害を有する、治療を求めている男性及び非妊娠の非授乳の女性は、２週間のスクリーニング期間、ＢＥについて少なくとも１度、尿スクリーン陽性（３００んｇ／ｍｌ以上）を有し、そして最後の陽性スクリーンの後、及びランダム化の前、ＢＥについて少なくとも１度、尿スクリーン陰性を有する。スクリーニング検査での臨床的に異常な身体的所見は認められない；正常又は臨床的に許容できるスクリーニングＥＣＧ；正常なＢＰ及び心拍数；正常コルチゾール及びＡＣＴＨレベル；そして症状、臨床検査及び臨床所見のレビューにより副腎不全を有していないと治験医師により評価された；１８．５〜３５のＢＭＩ。
【０２０２】
省略された除外基準：コカイン又は１つの又は両方の活性医薬剤に関連する過敏症又は医学的に有意な有害事象の履歴。ランダム化の前、６０日以内での治験薬又は生物学的製剤による治療は、研究終了後３０日以内に別の治験薬又は生物学的製剤の服用を予定する（フォローアップ訪問を含む）。精神病（例えば、統合失調症、統合失調症）、又はＤＳＭ−５で定義されている物質使用に二次的ではない双極性障害；過去５年以内での原発性気分障害又は不安障害（例えば、大うつ病）；この研究に参加している間、進行中の薬理学的または他の体性の治療を必要とするか、又は必要とするかもしれない精神病；及び自殺念慮の生涯の病歴。
【０２０３】
他の省略された除外基準は以下を包含する：スクリーニング前2ヶ月以内にアヘン代替プログラムに登録；アルコール、アヘン剤、又は鎮静催眠薬からの解毒を必要とする対象； コカイン、マリファナ、ニコチン、またはアルコール以外の物質使用障害を有する対象； コカイン使用障害治療のための裁判所命令の下の対象； 麻薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート又は関連するＣＮＳ降下剤、又はアンフェタミンまたは関連する覚醒剤（コカイン以外）の陽性尿薬物薬物スクリーニング； ベンゾジアゼピン依存症の生涯の病歴。さらなる基準は以下を包含する：副腎不全又は他の副腎、下垂体、又は視床下部疾患の病歴；発作又は外傷性脳損傷； 神経学的又は神経筋疾患； 臨床的に重要な低血圧及び心臓血管疾患の病歴；この試験へ対象が参加することを不適切とする、研究結果の解釈、又は研究者又はスポンサーの判断において妨げとなる可能性のある研究参加又は治験薬の投与に伴うリスクを増大させる可能性のある、他の重度、急性若しくは慢性の医学的又は精神医学的状態、又は実験室の異常性。
【０２０４】
許容される先行及び併用治療：
【０２０５】
これはＣＮＳ障害の研究であるので、ＣＮＳ作用を伴う併用療法は認められていない。
研究に登録する前、少なくとも４週間、安定した用量で服用される場合、単独療法抗うつ薬（例えば、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ）が許容されてもよく、そしてその用量は、研究の間、変化するとは考えられない。他のコルチゾール合成阻害剤（例えば、ケトコナゾール）は、許容されない。
【０２０６】
分析：
【０２０７】
すべての結果を、ＩＴＴ集団のための適切な統計学的方法を用いて分析し、すなわち少なくとも１つの治験薬用量を服用した全ての対象が安全性分析に包含され、そして少なくとも１つの治験薬用量を服用し、そして少なくとも１つのベースライン後の有効性評価を有するすべての対象が、有効性分析に包含される。ミッシングデータは、麻酔薬、鎮痛薬及び依存症製品のＦＤＡ部門により好まれるベースライン観測繰越し（ＢＯＣＦ）方法論を用いて帰属され、但し少なくとも１つの観測繰越し（ＬＯＣＦ）及び混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析は、感度分析として実施される。データは治療条件により要約される。記述統計は一般的に、平均、標準偏差、連続データについて最小及び最大、及び分類されたデータについての頻度／百分率を包含する。
【０２０８】
サンプルサイズの理論的根拠：
【０２０９】
中程度―重度のコカイン使用障害を有する約３０９の対象（１０３／ａｒｍ）を、研究の治療段階へとランダム化する。２０％のドロップアウトが可能であるので、これは、プラセボ群では１０％及び効果的用量群では３０％（α＝０．０５、両側）の離脱率の差を検出するための９０％のパワーを提供する。１０％のプラセボ離脱率は、おおまかに類似する企画の最近の研究に見られるその率に匹敵し、そして実験群における３０％の離脱治療率は、臨床的に有意な改善である。この企画及び期間の研究のために、約２０％のドロップアウト率は類似する試験と一致する。
【０２１０】
結果及び解釈：
【０２１１】
治療の最後の３週間、対象における離脱の１０％〜３０％上昇は、統計学的に有意な差異を示し、プラセボに関連する１０％ほどの離脱を伴う、中程度〜重度のコカイン使用障害を有する対象の治療に関しては有効性を示す。二次的結果は、典型的には、それらの所見を支持する。
【０２１２】
実施例３：
【０２１３】
コカインの自己投与の訓練：この実験においては、ラットを、コカインの自己投与及び食物補充へのアクセスに、交互に１５分間、暴露される。食物は、薬物及び組合せの可能な非特異的運動失調症を制御するのに使用される。理想的な薬物又は薬物の組合せは、食物維持応答に影響を与えないで、コカイン自己投与を低めるものである。我々が使用する他の前臨床モデルは、消滅したコカイン探求再発モデルのキュー誘導された回復である。このモデルにおいては、ラットが自己投与コカインに訓練され、そして消滅した応答を回復させるための環境中の調整されたキューの能力が評価され、そして再発の尺度として取られる。
【０２１４】
より詳しくは、成熟した雄Wistarラットに、慢性頚動脈カテーテルを移植する。手術から回復した後、ラットを、複数の交互の食物補充及びコカイン自己投与のスケジュール下で応答するように訓練する。食物維持された応答を用いて、種々の治療の非特異的運動効果を制御する。スケジュールの食物コンパートメントの間、食物応答レバーの上に位置する刺激光が、食物補充の利用可能性を示すために照らされる。最初に、食物応答レバーをそれぞれ押し下げると、食物刺激光の短時間の遮断（０．６秒）、及び食物ペレット（４５ｍｇ）の送達をもたらす。２５秒のタイムアウトが、各食物ペレットの送達に続く。このタイムアウトの間、刺激光は、遮断され、そして食物レバーの応答が計数されるが、しかし予定された結果は有さない。食物コンパートメントの間に他の（コカイン）レバーに応答することは、予定された結果をもたない。食物レバーの応答要件は、継続的な強化から固定比４スケジュールまでいくつかのセッションにわたって徐々に増加し、それによって食物の提示に４つの反応が必要とされた。食物への１５分間のアクセス後、チャンバー内のすべての刺激光が、１分間のタイムアウトのために遮断される。タイムアウト後、コカイン応答レバー上の刺激光が照射され、コカイン（０．１２５、０．２５又は０．５ｍｇ／ｋｇ／注入）の利用可能性が示される。最初に、コカイン応答レバーを押し下げると、刺激光が短時間遮断され、コカインが注入される（２００μlが５．６秒間送達される）。各注入の後に２０秒のタイムアウト期間が続く。コカインに対する応答要件は、固定比の４の強化計画に徐々に高められる。コカインへの１５分間のアクセス及び１分のタイムアウトの後、ラットは、スケジュールの食品コンパートメントへの１５分のアクセスを再び、可能にされる。食物及びコカインへのアクセスは、各ラットが食品及びコカインにそれぞれ１５分間４回暴露されるように、２時間の行動セッション中にこのように１５分ごとに交替する。各行動セッションは、食物又はコカインのいずれかへの１５分間のアクセスから始まり、これは毎日交替する。応答の安定したベースラインは、コカイン及び食物提示の合計数、並びに各セッションの４つの暴露のそれぞれの間の提示の数が、３回連続して１０％未満で変化する場合に確立される。少なくとも３つの異なる用量のコカイン（例えば、０．１２５、０．２５、及び０．５ｍｇ／ｋｇ／注入）を試験する。ラットはまず、本発明者らの標準用量のコカイン０．２５ｍｇ／ｋｇ／注入を自己投与するように訓練される。応答が安定すると、必要に応じて用量を０．１２５又は０．５ｍｇ／ｋｇ／注入に変更する。本発明者らは、この緩和用量のコカイン（すなわち、０．２５ｍｇ／ｋｇ／注入）を最初に訓練したラットが、より低い用量（すなわち、０．１２５ｍｇ／ｋｇ／注入）で安定性を早めることを見出した。
【０２１５】
応答の安定したベースラインが得られると、種々の化合物についての用量応答曲線が各ラットについて個々に生成される。ラットは、各試験間に散在するベースラインコカイン自己投与の最低２日間で少なくとも２回、各用量で処理される。各群のラットは、潜在的な持ち越し効果を最小限にするために、試験組合せのうち２種で試験される。食物維持応答（すなわち、高い用量）に影響を及ぼさないで、コカイン自己投与を少なくとも５０％低める最小有効用量が、各試験組合せについて決定される。いくつかの実験によれば、試験組合せ実験のために選択された用量は最小有効用量の半分であり、そしてこの用量はまた、コカイン自己投与（すなわち、無効用量）において１０％未満の低下を生じさせなければならない。最小有効用量の半分がコカイン自己投与を１０％以上、低める場合、その用量は再び半分に低められる。例えば、１２．５ｍｇ／ｋｇのメチラポンは、これまで、アルプラゾラム及びオキサゼパムを用いた研究にうまく使用されて来た。この用量（１２．５ｍｇ／ｋｇ）は、単独で試験される場合、コカイン−又は食物−維持応答には影響を及ぼさないが、しかし同時に無効用量のアルプラゾラム（すなわち、１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）又はオキサゼパム（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）と組合される場合、コカイン投与を有意に低める。この理論的根拠は、組合せ研究における各化合物の用量の選択を導く。各実験群は、８〜１０匹のラットから構成される。
【０２１６】
実験例４：
【０２１７】
ニコチン又はメタンフェタミンを自己投与するための訓練：ニコチン又はメタンフェタミンを自己投与するための訓練は、上記実施例３に記載のプロトコルと同じプロトコルを実質的に用いて実施される。使用されるニコチン又はメタンフェタミンの用量は、好結果をもたらす自己投与行動を誘導できる最小用量の１０倍以内の用量を提供する文献及び実験に基づいて決定される。
【０２１８】
実施例５：
【０２１９】
消滅した依存性物質探索のキュー誘導性回復：本明細書に記載される実験は、依存性物質自己投与を低減させるのに有効であると同定された試験組合せが、消滅された依存性物質探索行動を回復させる条件付けされたキューの能力も阻止するか否かを調査するよう企画される。雄の成熟Wistarラットに、慢性頸静脈カテーテルを移植し、そして実験チャンバーで反応レバーの１つ（すなわち、「活動」又は「依存性物質」レバー）を、週当たり５日、毎日２時間のセッション中の固定比４（ＦＲ４）の補強スケジュール下で押すことにより、依存性物質を自己投与するよう訓練される。各セッションの開始で、両レバーはチャンバー内に拡張され、そして活動レバー上の刺激光が照射され、依存性物質の利用可能性が示される。最初に、活動レバーの各押し下げが、依存性物質の静脈内注入、及び照明及びトーン化合物刺激（すなわち、調整されたキュー又は二次補強剤）の同時提供をもたらす。各注入の後に２０秒のタイムアウト期間が続く。活動レバー上の刺激光及び照明及びトーン化合物刺激は、タイムアウト期間中、消滅され、そして活動レバー上の光は、タイムアウトが終わると照射される。活動レバーの応答が、連続２日間、２０％未満で変化する場合、応答要件はＦＲ２に高められる。類似する安定性がＦＲ２スケジュール又は補強下で観察される場合、応答要件は４の最終比に高められる。補強のＦＲ４スケジュール下での安定した応答についての基準は、応答が１０％未満変化する場合、少なくとも連続３日間で終了するこのスケジュールへの少なくとも１０日間の暴露である。非活動レバーの応答が計数されるが、しかしいつでも、プログラムされた結果をもたらさない。安定した依存性物質の自己投与が観察されると、ラットは消滅にさらされ；ラットは行動チャンバー中に置かれるが、しかし「依存性物質」（活性）レバーへの応答は、プログラムされた結果を生まない。消滅訓練は、応答が、ベースライン自己投与の２０％未満に低下するまで、続く。次に、回復試験が開始される。ラットは実験チャンバー中に置かれ、両応答レバーはそのチャンバー内に拡張され、そして「活動」レバー上の刺激光が、自己投与訓練の間、照射される。回復の間、「活動」レバーに対する応答は、条件付けされた補強剤（すなわち、自己投与の間、依存性物質と対にされて来た、照明及びトーン化合物刺激）の５．６秒間の提供をもたらす。「不活動」レバーに対する応答が計数されるが、しかしスケジュールされた結果をもたらさない。補強試験の間、「活動」レバーに対する応答が、依存性物質探索行動の指標として取られる。各実験グループは、８〜１０匹のラットから構成される。
【０２２０】
実施例６：
【０２２１】
依存性物質と試験組合せとの間の薬物動態学的相互作用：雄の成熟Wistarラット（生後９０〜１２０日）に、慢性の内在性頸静脈カテーテルを移植し、そして手術から回復させる。試験日、ラットは、依存性物質の注射が投与される３０分前、試験組合せ又はビークルの腹腔内注射により前処理される。試験の組合せは、それらの組合せが、依存性物質自己投与、又は食物維持応答に影響を及ぼさないで、消滅された依存性物質探索のキュー誘導回復を低めることを示す我々の行動研究から選択される。試験の組合せ又はビークル注射の３０分後、ラットは１時間、２分ごとに、依存性物質の静脈内注射を受ける。依存性物質の最終注射の後、血液を依存性物質又はその代謝物の分析のためにカテーテルから採取する。第１剤及び／又は第２剤の濃度をまた決定する。すべての薬物、依存性物質及び代謝物濃度を、ＧＣＭＳ手順を用いて決定する。
【０２２２】
実施例７：
【０２２３】
強制水泳試験、うつ病の動物モデル：強制水泳試験（ＦＳＴ）は、薬物の抗うつ効能を評価するための予測的妥当性を有する動物モデルである。対象は、学習された無力感を誘発するために、不可解な、生命を脅かす状況に暴露される。これを達成するために、ラットを、逃げることができない、水で満たされ、そして浮遊状態で泳ぐ必要がある、シリンダー中に置く。ラットがその状況が絶望的であると認識する時点で、絶望的な行動が現れ、そして逃げるか又は泳ごうとする試みよりもむしろ、ラットは動かなくなる。この不動の姿勢の時間、絶望として測定される行動である。試験組合せの潜在的な抗うつ特性を、ＦＳＴを用いて雄のWistarラットにおいて評価する。ラットに、試験後１日目、及び試験前２日目の両者で（急性）、又は１日目の試験の開始前１４日間（慢性）、試験の組合せの１つを注射する。単独で、及び組合しての薬物の急性及び慢性投与は、ＦＳＴの不動を低めることにおいて効果的であり、このことは、この薬物療法が抗うつ活性を有することを示唆する。
【０２２４】
学習された無力感は、うつ病のモデルとしてＦＳＴを用いることの妥当性に基づいている構築物である。ヒトにおいては、学習された無力感はしばしば、対処能力の喪失として現れる、うつ病の症状として現れる。その理由から、ＦＳＴにおける不動時間を低める効果を有する薬物が、うつ病のヒトモデルに見られる対処能力の喪失を軽減する候補体としての能力を有すると我々は信じている。現在の研究においては、試験の組合せを、それらの剤が抗うつ活性を示すかどうかを決定するために、ＦＳＴにおいて単独で及び組合わせで調べる。
【０２２５】
研究のパラメーターは、上記で概説されている。さらに特定には、２７５〜４００ｇの体重のHarlan由来の２０匹の雄Wistarラットを使用する。ラットは、試験される前に到着した後、動物資源施設で少なくとも１日、慣れさせる。ＦＳＴを実施するために、Plexiglasシリンダー（高さ４０×直径１８ｃｍ）を、新鮮な２５℃の水で２０ｃｍの深さまで満たし、これは、ラットが底に触れることができない程度に十分に深く、ラット逃げないようリムから十分に離れている。ラットに、試験後１日目、及び試験前２日目の両者で（急性）、又は１日目の試験の開始前１４日間（慢性）、ビークル、薬物又は試験組合せのいずれかを腹腔内注射する。１日目、ラットをゲージから取り出し、水中に置き、そして１５分間、観察する。一般的に、最初の数分間、ラットは足を水の上で振り回し、クンクンし（sniff）、ダイビングし、そしてシリンダーから飛び出そうとする。そのような行動は、エスケープ指向の行動として見なされる。エスケープ指向の行動に続いて、ラットが逃げようとする試みを中断することにより特徴づけられる時間がある。一般的に、ラットは水を踏み、頭を水の上に保つのに十分なエネルギーをかけるか、水の上に鼻だけを浮かべる。この第2段階の行動は、不動の姿勢とみなされる。エスケープ指向の行動及び不動の姿勢で費やされた時間の長さが記録される。次に、ラットは水から取り出され、タオルで乾燥され、ホームケージに戻される。２日目に、この手順を５分間繰り返し、エスケープ指向の行動および不動の姿勢に従事するのに費やされた時間を記録する。第２日の不動期間は、異なる群間で比較される。投薬群は、ｐ ＜０．０５で一方向ＡＮＯＶＡを用いてビ−クル注射対照と比較される。試験組合せ群の不動時間がビークル群のそれと比較して統計的に有意である場合、その薬物組合せは抗うつ薬様効果を示すと考えられる。
【０２２６】
本発明の多くの実施形態が記載されて来た。それにもかかわらず、種々の修飾が本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行われ得る。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内にある。
【国際調査報告】
2018518524.tif 000019
2018518524.tif 000020