(57)【要約】がんの治療が必要な患者のがんの治療方法を開示する。この方法は、上記のような患者に、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸のようなオーロラキナーゼインヒビターまたはその製薬学的に許容可能な塩をプラチンと組み合わせて投与することを含む。上記のがん治療で使用する医薬も開示する。前記がんは、小細胞肺がんまたは胃がんであり得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療方法であって、がんの治療が必要な患者に、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその製薬学的に許容可能な塩と、プラチンとを組み合わせて投与することを含み、前記がんが、乳がん、小細胞肺がんまたは胃がんである前記方法。
【請求項２】
前記がんが、小細胞肺がんまたは胃がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記がんが、小細胞肺がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記プラチンが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチンまたはトリプラチンである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記プラチンが、シスプラチンまたはカルボプラチンである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記プラチンが、シスプラチンである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
２８日のスケジュールの１日目、２日目、３日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、１６日目及び１７日目の各日に、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回投与する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその製薬学的に許容可能な塩を１回の投与当たり約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ投与する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその製薬学的に許容可能な塩を１回の投与当たり約２５ｍｇ投与する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその製薬学的に許容可能な塩を１回の投与当たり約３０ｍｇ投与する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその製薬学的に許容可能な塩を１回の投与当たり約４０ｍｇ投与する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記プラチンを２８日のスケジュールの１日目に投与する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記プラチンを２８日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記プラチンが、シスプラチンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記シスプラチンを１回の投与当たり約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記シスプラチンを１回の投与当たり約５０ｍｇ／ｍ２〜約７０ｍｇ／ｍ２投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記シスプラチンを１回の投与当たり約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２投与する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本願は、２０１５年７月２１日に提出された米国特許仮出願第６２／１９５，１０３号に基づく利益を主張するものであり、この仮出願の全体は、参照により、本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、腫瘍学と、がんの治療方法に関する。具体的には、本開示は、オーロラキナーゼインヒビターを１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することによって、様々ながんを治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、米国では２番目に多い死因であり、世界的には、死亡原因の８分の１を占める（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ，２０１４）。２０１４年には、米国で少なくとも１，６６５，５４０人が新たにがんと診断されるとＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙは予測しており、米国人の５８５，７２０人、つまり１日におよそ１，６００人ががんで死亡すると予測されている。固形腫瘍を治療するのに現在利用可能なパラダイムとしては、化学療法、ホルモン療法、標的薬剤と生物学的薬剤の使用（単剤または併用としてのいずれか）のような全身治療を挙げてよい。これらの治療は、手術または放射線療法などの局所治療と組み合わせて行うことができる。これらの抗がんパラダイムは、治癒状況において、アジュバント治療もしくはネオアジュバント治療として、または転移状況において、生存期間を延長するための緩和ケースとして、また、症状と副作用への対処を補助するために使用できる。血液がんでは、特定のがんにおいて、化学療法及び／または放射線に加えて、幹細胞移植も選択肢となり得る。医学の進歩により、がんの生存率が向上してきたが、依然として、新規かつより有効な治療に対するニーズが存在する。
【０００４】
がんは、無制御な細胞増殖によって特徴付けられる。無制御な細胞増殖は、細胞の分裂、分化及びアポトーシス細胞死を制御する正常プロセスの調節異常に起因する。有糸分裂は、一連の複雑な事象によって染色体を確実に２つの娘細胞に分離させる細胞周期ステージである。有糸分裂の進行は、大部分が、タンパク質分解と、有糸分裂キナーゼによって媒介されるリン酸化事象とによって調節される。オーロラキナーゼファミリーメンバー（例えば、オーロラＡ、オーロラＢ）は、中心体分離、紡錘体動態、紡錘体形成チェックポイント、染色体整列／分離及び細胞質分裂の調節を通じて、有糸分裂の進行を調節する。オーロラキナーゼの過剰発現及び／または増幅は、結腸腫瘍及び乳房の腫瘍を含むいくつかのタイプの腫瘍の形成に関連付けられている。さらに、腫瘍細胞においてオーロラキナーゼが阻害されると、有糸分裂が停止し、アポトーシスが生じることから、これらのキナーゼが、がん療法の重要な標的であることが示唆されている。
がん治療において有益な効果をもたらす新たな組み合わせの治療剤は、生活の質を高く保ちながら、患者の寿命を延ばす目的において望ましい。さらに、新たな組み合わせの治療剤により、それらの治療剤単独の場合と比べて、効果を高めることができる。これは特に、そのがんが、現在利用可能な治療レジメンに対する耐性があるか、または現在利用可能な治療レジメンに不応であり得る場合に当てはまる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ，２０１４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本開示は、がんの治療方法であって、がんの治療が必要な患者に、オーロラキナーゼインヒビターとプラチンを組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、オーロラキナーゼインヒビターは、下記の式（Ｉ）の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（アリセルチブ（ＭＬＮ８２３７））またはその製薬学的に許容可能な塩である。
【化１】
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【０００８】
いくつかの実施形態では、オーロラキナーゼインヒビターは、下記の式（ＩＩ）のナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートまたはその結晶体である。
【化２】
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【０００９】
一態様では、本開示は、がんの治療方法であって、がんの治療が必要な患者に、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその製薬学的に許容可能な塩と、プラチンとを組み合わせて投与することを含み、そのがんが、乳がん、小細胞肺がんまたは胃がんである方法に関する。
【００１０】
一態様では、本開示は、がんの治療が必要な対象のがんを治療する際に用いる医薬を含むキットに関する。このキットは、オーロラキナーゼインヒビターを含む医薬と、そのオーロラキナーゼインヒビターとプラチンを投与するための説明書とを含み、またはそのキットは、プラチンを含む医薬と、そのプラチンとオーロラキナーゼインヒビターを投与するための説明書とを含む。本開示のキットは、オーロラキナーゼインヒビターを含む医薬と、プラチンを含む医薬の両方と、そのオーロラキナーゼインヒビターとプラチンを投与するための説明書とを含むことができる。
【００１１】
一態様では、本開示は、がんの治療が必要な対象のがんを治療する際に用いる医薬に関する。この医薬は、オーロラキナーゼインヒビターとプラチンを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】異種移植モデルＮＣＩ−Ｈ８２におけるアリセルチブとカルボプラチンの抗腫瘍活性を示している。
【図２】異種移植モデルＮＣＩ−Ｈ８２におけるアリセルチブとシスプラチンの抗腫瘍活性を示している。
【図３】異種移植モデルＮＣＩ−６９におけるアリセルチブとシスプラチンの抗腫瘍活性を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義と略語
ＡＵＣ      血漿濃度対時間曲線下面積
ＢＳＡ      体表面積
ＣＲ        完全奏効
ＭＴＤ      最大耐用量
ＩＶ        静脈内
ＩＰ        腹腔内
ＰＲ        部分奏功
ＢＩＷ      週に２回
ＱＤ        １日に１回
Ｑ          〜ごと
ＮＳＣＬＣ  非小細胞肺がん
ＳＣＬＣ    小細胞肺がん
【００１４】
本明細書で使用する場合、「がん」という用語は、無制御な細胞増殖、異常調節された細胞増殖、細胞分化の低下、周囲組織に浸潤する不適当な能力及び／または異所で新たに成長する能力によって特徴付けられる細胞障害を指す。「がん」という用語には、固形腫瘍と血液腫瘍が含まれる。「がん」という用語には、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液及び脈管の疾患が含まれる。「がん」という用語にはさらに、原発がんと転移がんが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「臨床上有効な量」とは、患者に適切に投与したときに、（ａ）治療する障害もしくは疾患の状態の重症度の、検出可能な低下をもたらすか、（ｂ）その疾患もしくは障害の患者における症状を改善もしくは緩和するか、または（ｃ）治療する障害もしくは疾患の状態の進行を遅延もしくは防止するか、さもなければ、治療する障害もしくは疾患の状態を安定化させるかもしくはその安定状態を延長する（例えば、がんのさらなる腫瘍成長を防止する）のに十分である治療用物質の量を意味する。
【００１６】
２つ以上の治療用物質を投与するときには、「臨床上有効な総量」とは、各治療用物質の個々の量の和であって、いずれかの数の個々の治療用物質の個々の量が「臨床上有効な量」の定義を満たさなくても、併せると「臨床上有効な量」の定義を満たす量を意味する。例えば、１０ｍｇのＡは臨床上有効な量ではなく、２０ｍｇのＢは臨床上有効な量ではないが、１０ｍｇのＡと２０ｍｇのＢを併せて投与すると、「臨床上有効な量」の定義に列挙されている成果の少なくとも１つが実現する場合には、１０ｍｇのＡと２０ｍｇのＢの和は、「臨床上有効な総量」とみなされる。
【００１７】
いずれの形態または組成物においても、投与量（複数可）または臨床上有効な（総）量は、（ｉ）ＢＳＡ（例えばｍｇ／ｍ２）または（ｉｉ）量（例えばｍｇ）のいずれかに基づく、患者１人当たりの治療用物質（複数可）の量（複数可）として表すことができる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「患者」は、疾患、障害もしくは状態と診断されたか、疾患、障害もしくは状態の症状を示しているか、または別段に疾患、障害もしくは状態に苦しめられているヒトを意味する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「体表面積」（ＢＳＡ）は、例えば下記のような標準的なノモグラムを用いて算出する。
【数１】
2018524292.tif 000005
または
【数２】
2018524292.tif 000006
【００２０】
本明細書で使用する場合、カルボプラチンの用量は、体表面積（ｍｇ／ｍ２）に基づく、より一般的な用量計算ではなく、濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ、ｍｇ／ｍＬ×分）による、ＧＦＲ（糸球体ろ過量）の推定値と、所望の薬剤暴露レベルに基づいている。所望の目標ＡＵＣ（典型的には、５ｍｇ／ｍＬ×分〜７ｍｇ／ｍＬ×分の間で変化する）と推定ＧＦＲに関連して、カルバートの式を用いることによって、カルボプラチンの用量を算出する。
カルボプラチン総投与量（ｍｇ）＝目標ＡＵＣ×（推定クレアチニンクリアランス＋２５）
体重または腎機能は変化する可能性があるので、カルボプラチンの各投与クールの前に、この計算を繰り返す必要がある。
【００２１】
ＧＦＲの推定は、コッククロフト−ゴールトの式（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ＤＷ，Ｇａｕｌｔ  ＭＨ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｓｅｒｕｍ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ．Ｎｅｐｈｒｏｎ．１９７６；１６（１）：３１−４１）による、クレアチニンクリアランスの算出に基づく。
男性の場合：
クレアチニンクリアランス＝（１４０−年齢［歳］×体重［ｋｇ］）］）／７２×（血清クレアチニン［ｍｇ／ｄＬ］）
女性の場合：
クレアチニンクリアランス＝０．８５（１４０−年齢［歳］×体重［ｋｇ］）／７２×（血清クレアチニン［ｍｇ／ｄＬ］）
【００２２】
本明細書で使用する場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「〜のような」、「例えば」など（及びこれらの変形表現、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「例」）といった例示の用語は、別段の定めのない限り、非限定的なものとして意図されている。すなわち、明示的に別段の記載がない限り、上記のような用語は、「ただし、これらに限らない」を暗示するように意図されており、例えば、「〜を含む」とは、「〜が挙げられるが、これらに限らない」を意味する。
【００２３】
別段の記載のない限り、本明細書に示されている構造は、同位体に富む１つ以上の原子が存在する点のみで異なる化学物質を含むことを意味する。例えば、水素原子が重水素またはトリチウムに置き換えられているか、または炭素原子が１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素に置き換えられている点以外は、本開示の構造を有する化学物質は、本発明の範囲内である。
【００２４】
立体化学的配置が示されていない限りは、本明細書に示されている構造は、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心に関するＲ配置及びＳ配置を含むことを意味する。したがって、別段に示されていない限り、単一の立体化学的異性体に加えて、本発明の化学物質のエナンチオマー混合物、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内である。化合物に関して立体化学的配置が示されているときには、その化合物のジアステレオマーまたはエナンチオマー過剰率は、少なくとも９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％である。
【００２５】
詳細な説明
いくつかの実施形態では、本開示は、オーロラキナーゼインヒビターまたはその製薬学的に許容可能な塩とプラチンとを組み合わせて患者に投与することによって、患者のがんを治療する方法に関する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本開示は、オーロラキナーゼインヒビターまたはその製薬学的に許容可能な塩とプラチンとを組み合わせたものを患者に投与することによって、患者のがんを治療する方法であって、そのがんが、乳がん、小細胞肺がんまたは胃がんである方法に関する。
【００２７】
本開示の方法では、オーロラキナーゼの酵素活性を阻害できる化合物を用いてよい。具体的には、オーロラキナーゼインヒビターとしては、本明細書に記載されている化合物に加えて、例えば、ＷＯ０５／１１１０３９、ＵＳ２００５／０２５６１０２、ＵＳ２００７／０１８５０８７、ＷＯ０８／０２１０３８、ＵＳ２００８／００４５５０１、ＷＯ０８／０６３５２５、ＵＳ２００８／０１６７２９２、ＷＯ０７／１１３２１２、ＥＰ１６４４３７６、ＵＳ２００５／００３２８３９、ＷＯ０５／００５４２７、ＷＯ０６／０７０１９２、ＷＯ０６／０７０１９８、ＷＯ０６／０７０２０２、ＷＯ０６／０７０１９５、ＷＯ０６／００３４４０、ＷＯ０５／００２５７６、ＷＯ０５／００２５５２、ＷＯ０４／０７１５０７、ＷＯ０４／０５８７８１、ＷＯ０６／０５５５２８、ＷＯ０６／０５５５６１、ＷＯ０５／１１８５４４、ＷＯ０５／０１３９９６、ＷＯ０６／０３６２６６、ＵＳ２００６／０１６０８７４、ＵＳ２００７／０１４２３６８、ＷＯ０４／０４３９５３、ＷＯ０７／１３２２２０、ＷＯ０７／１３２２２１、ＷＯ０７／１３２２２８、ＷＯ０４／００８３３及びＷＯ０７／０５６１６４に開示されている化合物が挙げられる。これらの化合物の溶媒和体と水和体も、本開示の方法で用いるのに適する。これらの化合物のうちのいずれかの製薬学的に許容可能な塩と、そのような塩の溶媒和体と水和体も、本開示の方法で用いるのに適する。有機合成の当業者に周知の多くの方法で、これらのオーロラキナーゼインヒビターを調製でき、その方法としては、上記の参照文献に詳細に説明されている合成方法が挙げられるが、これらに限らない。
【００２８】
いくつかの実施形態では、オーロラキナーゼインヒビターは、低分子量化合物である。具体的には、オーロラキナーゼインヒビターとしては、本明細書に記載されている化合物に加えて、例えば、ＵＳ２００８／００４５５０１、ＵＳ７，５７２，７８４、ＷＯ０５／１１１０３９、ＷＯ０８／０２１０３８、ＵＳ７，７１８，６４８、ＷＯ０８／０６３５２５、ＵＳ２００８／０１６７２９２、ＵＳ８，０２６，２４６、ＷＯ１０／１３４９６５、ＵＳ２０１０／０３１０６５１、ＷＯ１１／０１４２４８、ＵＳ２０１１／００３９８２６及びＵＳ２０１１／０２４５２３４（これらはそれぞれ、参照により、その全体が本明細書に援用される）に開示されている化合物、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート、ＫＷ−２４４９（Ｋｙｏｗａ）、ＥＮＭＤ−２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）及びＭＫ−５１０８（Ｖｅｒｔｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、オーロラキナーゼインヒビターは、オーロラＡキナーゼインヒビターである。
【００２９】
オーロラＡキナーゼインヒビターは、オーロラＡキナーゼに選択的に結合したり、及び／またはオーロラＡキナーゼを阻害したりする能力について、インビトロまたはインビボでアッセイできる。インビトロアッセイとしては、オーロラＡキナーゼが基質タンパク質またはペプチドをリン酸化する能力の選択的阻害を割り出すアッセイが挙げられる。代替的なインビトロアッセイは、本開示の化合物がオーロラＡキナーゼに選択的に結合する能力を定量する。インヒビターの選択的結合は、結合前にインヒビターを放射性標識して、インヒビター／オーロラＡキナーゼ複合体を単離し、結合した放射性標識の量を割り出すことによって測定してよい。あるいは、インヒビターの選択的結合は、既知の放射性リガンドに結合するオーロラＡキナーゼとともに、新しいインヒビターをインキュベートする競合実験を行うことによって割り出してもよい。オーロラＡキナーゼ活性によって媒介される細胞機能または生理機能に、本開示の化合物が作用する能力をアッセイすることもできる。オーロラＢキナーゼよりもオーロラＡキナーゼに対する選択性が高いことを評価するために、オーロラＡキナーゼとの関連で上記したアッセイと類似のアッセイを用いて、インヒビターがオーロラＢキナーゼに選択的に結合したり、及び／またはオーロラＢキナーゼを阻害したりする能力をインビトロ及びインビボでアッセイすることもできる。オーロラＢキナーゼの阻害なしに、オーロラＡキナーゼをインヒビターが阻害する能力を、ｐＨｉｓＨ３の免疫蛍光検出によって、インビトロ及びインビボでアッセイできる。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００７）１０４，４１０６）。これらの活性をそれぞれアッセイすることは、当該技術分野において既知である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、オーロラキナーゼインヒビターは、下記の式（Ｉ）の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（アリセルチブ（ＭＬＮ８２３７））またはその製薬学的に許容可能な塩である。
【化３】
2018524292.tif 000007
【００３１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の製薬学的に許容可能な塩は、下記の式（ＩＩ）のナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートまたはその結晶体である。
【化４】
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【００３２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート一水和物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ＵＳ２００８／０１６７２９２、ＵＳ８，０２６，２４６及びＵＳ２０１１／０２４５２３４（これらはそれぞれ、参照により、その全体が本明細書に援用される）に記載されているようなナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート多形形態２である。
【００３３】
化学療法剤を含む白金（「プラチン」）としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン及びトリプラチンのような薬剤が挙げられる。化学療法剤を含む白金は、１付加体、鎖間架橋、鎖内架橋またはＤＮＡタンパク質架橋でＤＮＡを架橋させる。得られた架橋によって、がん細胞におけるＤＮＡの修復及び／またはＤＮＡの合成が阻害される。これらの薬剤は、アルキル基を有さないにもかかわらず、アルキル化様薬剤として説明される場合もある。シスプラチンは、最初に発見されたとともに、１９７８年に米国食品医薬品局に最初に認可された化合物含有白金であった。カルボプラチンは、１９８０年代に導入されたものであり、卵巣がんと肺がんにおいて、シスプラチンよりも副作用が弱いことが示されている（Ｈａｒｔｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｐ，Ｅｘｐｅｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００３，４（６）８８９−９０１）。
【００３４】
いくつかの実施形態では、プラチンは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチンまたはトリプラチンである。いくつかの実施形態では、プラチンは、ネダプラチン、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、プラチンは、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、プラチンは、シスプラチンまたはカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、プラチンは、シスプラチンである。いくつかの実施形態では、プラチンは、カルボプラチンである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本開示は、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、プラチンとを組み合わせて患者に投与することによって、患者のがんを治療する方法に関する。
【００３６】
別の態様では、本開示は、がんの治療のために、アリセルチブまたは製薬学的に許容可能な塩をプラチンと組み合わせて用いることに関する。
【００３７】
別の態様では、本開示は、がんを治療する際に用いる医薬の製造に、アリセルチブまたは製薬学的に許容可能な塩をプラチンと組み合わせて用いることに関する。
【００３８】
別の態様では、本開示は、がんを治療するための医薬の製造に、アリセルチブまたは製薬学的に許容可能な塩を用いることであって、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩をプラチンとともに投与することに関する。
【００３９】
別の態様では、本開示は、がんを治療するためのキットであって、少なくとも１回用量のアリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩を含む少なくとも１つの医薬と、少なくとも１回用量のプラチンを含む少なくとも１つの医薬を含み、さらに、がんの治療が必要と認められた対象を治療するために、それらの医薬を投与するための投与説明書を含むキットに関する。
【００４０】
アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、単一剤形または別個の剤形で、プラチンと組み合わせて投与できる。一実施形態では、別個の剤形として投与するときには、プラチンは、アリセルチブの投与前、アリセルチブの投与と同時またはアリセルチブの投与後に投与できる。いくつかの実施形態では、別個の剤形として投与するときには、プラチンの前に、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩を１用量以上投与してよい。いくつかの実施形態では、プラチンは、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の投与前に投与する。本明細書で使用する場合、アリセルチブとプラチンの「併用」投与とは、当業者であれば分かるように、これらの２つの薬剤を同時または順次投与することのみならず、１治療サイクル中に両方の化合物を投与することも指す。アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩をプラチンと組み合わせて投与するときには、臨床上有効な総量を投与する。
【００４１】
オーロラキナーゼインヒビターは、当業者に知られているいずれかの方法によって投与できる。例えば、オーロラキナーゼインヒビターは、第２の組成物、いくつかの実施形態では、オーロラキナーゼインヒビターと製薬学的に許容可能な担体（本明細書に記載されているようなもの）との医薬組成物の形態で投与できる。一態様では、この医薬組成物は、経口投与に適する。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、経口投与用の錠剤（腸溶性被覆錠など）である。このような錠剤は、ＵＳ２０１０／０３１０６５１に記載されており、この特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される。いくつかの他の実施形態では、この医薬組成物は、経口投与用の液体剤形である。このような液体剤形は、ＵＳ２０１１／００３９８２６に記載されており、この特許は、参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、これらの組成物は任意に応じて、１つ以上の追加の治療剤をさらに含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、プラチンは、静脈内（ＩＶ）投与する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本開示は、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、プラチンと、さらなる治療剤とを組み合わせて患者に投与することによって、患者のがんを治療する方法に関する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、このさらなる治療剤は、タキサンである。タキサンは、Ｔａｘｕｓ属の植物（イチイ）によって産生されるジテルペンである。タキサンは、この天然源から初めて発見され、単離されたが、現在では大半が、合成的な方法または半合成的な方法によって生成される。タキサンがその作用を及ぼす原則的な機構は、細胞分裂中の微小管機能を妨げ、それによって、がん細胞の有効な成長と分裂を防止するものである。タキサン薬剤としては、パクリタキセル、ドセタキセル及びナブパクリタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルである。いくつかの実施形態では、タキサンは、ドセタキセルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本開示は、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、プラチンと、パクリタキセルとを組み合わせて患者に投与することによって、患者のがんを治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、ドセタキセルとを組み合わせて患者に投与することによって、患者のがんを治療する方法に関する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。固形腫瘍の非限定的な例としては、膵がん、膀胱がん（浸潤性膀胱がんを含む）、結腸直腸がん、甲状腺がん、胃がん、乳がん（転移性乳がんを含む）、前立腺がん（アンドロゲン依存性前立腺がんとアンドロゲン非依存性前立腺がんを含む）、腎臓がん（例えば、転移性腎細胞癌を含む）、肝臓がん（例えば、肝細胞がんと肝内胆管を含む）、肺及び気管支がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、肺腺癌及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む）、卵巣がん（例えば、進行性上皮性がんと原発性腹膜がんを含む）、子宮頸がん、子宮がん（例えば、子宮体がんと子宮頸がんを含む）、子宮体がん、食道がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、鼻咽腔がん、口腔がん及び咽頭がんを含む）、メラノーマ、神経内分泌がん（転移性神経内分泌腫瘍を含む）、脳腫瘍（例えば、グリオーマ／神経膠肉腫、退形成乏突起神経膠腫、成人多形性膠芽腫及び成人退形成星性細胞腫を含む）、神経内分泌がん（転移性神経内分泌腫を含む）、骨がん、胃食道接合部がん、ならびに軟部肉腫が挙げられる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、肺がん、前立腺がん、胃がんまたは頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、胃がんまたは肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、胃がんまたは小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、胃がんまたは小細胞肺がんである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、がんは、肺がんである。肺がんには、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮ＮＳＣＬＣを含む）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）及び腺癌のような様々なサブタイプが含まれる。いくつかの実施形態では、がんは、小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。乳がんには、ルミナルＡ、ルミナルＢ、トリプルネガティブ（ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ）及びＨＥＲ−２タイプのような様々なサブタイプが含まれる。いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がんである。卵巣がんには、上皮性がん、胚細胞がん及び性索間質性がんのような様々なサブタイプが含まれる。原発性腹膜癌は、骨盤と腹部の内層で生じる関連がんである。いくつかの実施形態では、がんは、上皮性卵巣がんである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。前立腺がんには、アンドロゲン依存性前立腺がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん及び腺癌が含まれる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、がんは、胃がんである。腺癌は、最も一般的なタイプの胃がんである。他の胃がんとしては、消化管カルチノイド腫、消化管間質腫瘍及びリンパ腫を挙げてよい。
【００５３】
いくつかの実施形態では、がんは、食道がんである。最も一般的なタイプの食道がんは、扁平上皮細胞癌と腺癌である。胃食道がんは、食道が胃と接合する点で発症する関連がんである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。腺癌は、最も一般的なタイプの結腸直腸がんである。他の結腸直腸がんとしては、消化管カルチノイド腫、消化管間質腫瘍及び扁平上皮細胞癌を挙げてよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、がんは、頭頸部がんである。頭頸部がんは、頭頸部領域に発生するがんであり、このがんは、鼻腔、洞、唇、口、唾液腺、咽頭または喉頭のような区域に見られることがある。頭頸部がんの９０％は、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）であり、この癌は、上記の領域の粘膜内層（上皮）から生じる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、がんは、再発したものである。一態様では、再発がんは、ある期間、がんが検出できなかった後に再発したがんである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、がんは、難治性である。一態様では、難治性がんは、がん治療に応答しないので、耐性がんとしても知られている。いくつかの実施形態では、がんは、プラチン耐性のものである。いくつかの実施形態では、がんは、プラチンによる治療に応答しない。いくつかの実施形態では、がんは、プラチン耐性再発がんである。いくつかの実施形態では、患者は、プラチンを含むレジメンに不応となっている。いくつかの実施形態では、腫瘍は、切除不能である。一態様では、切除不能な腫瘍は、手術によって除去することができない。いくつかの実施形態では、がんは、過去に処置していないものである。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行するものである。一態様では、「局所進行」とは、ある程度の範囲に及んでいるものの、１つの区域に留まったままであるがんを指す。いくつかのケースでは、「局所進行」とは、広がってはいないが、近隣の器官または組織に浸潤しているため、手術のみでは除去するのが難しくなっている小さい腫瘍を指すことができる。いくつかの実施形態では、がんは、転移性である。一態様では、転移がんは、がんが発生した身体部分（原発部位）から他の身体部分に広がったがんである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、がんは、オーロラキナーゼに媒介される障害である。いくつかの実施形態では、がんは、オーロラＡキナーゼに媒介される障害である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、４週間のサイクル（例えば、２８日）で３日投与したら４日空けるサイクルで３週間投与する。いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のサイクルで投与し、その際、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のサイクルのうちの１日目、２日目、３日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、１６日目、及び１７日目に投与する。いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のサイクルにおいて１日に２回投与し、この場合、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のサイクルの１日目、２日目、３日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、１６日目及び１７日目に投与する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の１日当たりの好適な投与量は概して、１回投与、分割投与または多回投与において、１日当たり約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲であることができる。アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の１日当たりの他の好適な投与量は概して、１回投与、分割投与または多回投与において、１日当たり約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの範囲であることができる。アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の１日当たりの他の好適な投与量は概して、１回投与、分割投与または多回投与において、１日当たり約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であることができる。
【００６２】
いくつかの実施形態では、この好適な投与量は、１日２回で１回当たり約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、好適な投与量は、１日２回で１回当たり約１５ｍｇ〜約５０ｍｇである。いくつかの他の実施形態では、好適な投与量は、１日２回で１回当たり約２５ｍｇ〜約４０ｍｇである。特定の他の実施形態では、好適な投与量は、１日２回で１回当たり約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇまたは約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の好適な投与量は、１日２回で１回当たり約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の好適な投与量は、１日２回で１回当たり約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の好適な投与量は、１日２回で１回当たり約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の好適な投与量は、１日２回で１回当たり約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の好適な投与量は、１日２回で１回当たり約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の好適な投与量は、１日２回で１回当たり約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩の好適な投与量は、１日２回で１回当たり約５０ｍｇである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、プラチンは、２１日のスケジュールの１日目に投与する。いくつかの実施形態では、プラチンは、２８日のスケジュールの１日目に投与する。いくつかの実施形態では、プラチンは、２１日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与する。いくつかの実施形態では、プラチンは、２８日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、２１日のスケジュールの１日目に投与する。いくつかの実施形態では、２１日のスケジュールの１日目に投与するカルボプラチンの量は、ＡＵＣ６（上記のカルバートの算出法に従って算出）である。いくつかの実施形態では、２１日のスケジュールの１日目に投与するカルボプラチンの量は、ＡＵＣ５である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、２８日のスケジュールの１日目に投与する。いくつかの実施形態では、２８日のスケジュールの１日目に投与するカルボプラチンの量は、ＡＵＣ６である（上記のカルバートの算出法に従って算出）。いくつかの実施形態では、２８日のスケジュールの１日目に投与するカルボプラチンの量は、ＡＵＣ５である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、２１日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与する。いくつかの実施形態では、２１日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与するカルボプラチンの量は、ＡＵＣ２〜６である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、２８日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与する。いくつかの実施形態では、２８日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与するカルボプラチンの量は、ＡＵＣ２〜６である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、シスプラチンは、２１日のスケジュールの１日目に投与する。いくつかの実施形態では、２１日のスケジュールの１日目に投与するシスプラチンの量は、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、２１日のスケジュールの１日目に投与するシスプラチンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約７０ｍｇ／ｍ２である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、シスプラチンは、２８日のスケジュールの１日目に投与する。いくつかの実施形態では、２８日のスケジュールの１日目に投与するシスプラチンの量は、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、２８日のスケジュールの１日目に投与するシスプラチンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約７０ｍｇ／ｍ２である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、シスプラチンは、２１日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与する。いくつかの実施形態では、２１日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与するシスプラチンの量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、シスプラチンは、２８日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与する。いくつかの実施形態では、２８日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与するシスプラチンの量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のスケジュールの１日目、２日目、３日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、１６日目及び１７日目の各日に投与し、プラチンは、２８日のスケジュールの１日目に投与する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のスケジュールの１日目、２日目、３日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、１６日目及び１７日目の各日に投与し、プラチンは、２８日のスケジュールの１日目、８日目及び１５日目の各日に投与する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のスケジュールの１日目、２日目、３日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、１６日目及び１７日目の各日に投与し、カルボプラチンは、２８日のスケジュールの１日目に投与する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のスケジュールの１日目、２日目、３日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、１６日目及び１７日目の各日に投与し、シスプラチンは、２８日のスケジュールの１日目に投与する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、がんが、乳がん、小細胞肺がんまたは胃がんである場合、本開示の方法は、がんの治療が必要な患者に、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、カルボプラチンまたはシスプラチンとを組み合わせて投与することを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、がんが、乳がん、小細胞肺がんまたは胃がんである場合、本開示の方法は、がんの治療が必要な患者に、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、シスプラチンとを組み合わせて投与することを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、がんが小細胞肺がんである場合、本開示の方法は、がんの治療が必要な患者に、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、シスプラチンとを組み合わせて投与することを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、がんが、乳がん、小細胞肺がんまたは胃がんである場合、本開示の方法は、がんの治療が必要な患者に、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、プラチンとを組み合わせて投与することを含み、その際、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のスケジュールの１日目、２日目、３日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、１６日目及び１７日目の各日に、１日に２回投与し、プラチンは、２８日のスケジュールの１日目に投与する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、がんが、乳がん、小細胞肺がんまたは胃がんである場合、本開示の方法は、がんの治療が必要な患者に、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、プラチンとを組み合わせて投与することを含み、その際、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のスケジュールの１日目、２日目、３日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、１６日目及び１７日目の各日に、１日に２回、１回の投与当たり約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ投与し、プラチンは、２８日のスケジュールの１日目に、約５０ｍｇ／ｍｍ２〜約７０ｍｇ／ｍｍ２投与する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、がんが、乳がん、小細胞肺がんまたは胃がんである場合、本開示の方法は、がんの治療が必要な患者に、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、シスプラチンとを組み合わせて投与することを含み、その際、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩は、２８日のスケジュールの１日目、２日目、３日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、１６日目及び１７日目の各日に、１日に２回、１回の投与当たり約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ投与し、シスプラチンは、２８日のスケジュールの１日目に、約５０ｍｇ／ｍｍ２〜約７０ｍｇ／ｍｍ２投与する。
【００８２】
治療用物質、医薬組成物
本明細書に記載されている治療剤のいずれも、製薬学的に許容可能な塩の形態であることができる。いくつかの実施形態では、このような塩は、無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩を検討するには、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照のこと。
【００８３】
好適な酸付加塩の例としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、バイサルフェート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロフォスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルサルフェート、３−フェニル−プロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サクシネート、タートレート、チオシアネート、トシレート及びウンデカノエートが挙げられる。
【００８４】
好適な塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩及びマグネシウム塩など）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）、アミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）などが挙げられる。
【００８５】
例えば、Ｂｅｒｇｅの文献には、アニオンのアセテート、ベシレート（ベンゼンスルホネート）、ベンゾエート、バイカーボネート、バイタートレート、ブロマイド、カルシウムエデテート（エチレンジアミンテトラアセテート）、カンシレート（カンファースルホネート）、カーボネート、クロライド、シトレート、ジヒドロクロライド、エデテート（エチレンジアミンテトラアセテート）、エジシレート（１，２−エタンジスルホネート）、エストレート（ラウリルサルフェート）、エシレート（エタンスルホネート）、フマレート、グルセプテート（グルコヘプトネート）、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート（グリコールアミドフェニルアルソネート）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、ヨーダイド、イセチオネート（２−ヒドロキシエタンスルホネート）、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート（メタンスルホネート）、メチルブロマイド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート（２−ナフタレンスルホネート）、ニトレート、パモエート（エンボネート）、パントテネート、フォスフェート／ジフォスフェート、ポリガラクツロネート、サリシレート、ステアレート、サブアセテート、サクシネート、サルフェート、タンネート、タートレート、テオクレート（８−クロロテオフィリネート）及びトリエチオダイド、有機カチオンのベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカイン、ならびに金属カチオンのアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛というＦＤＡ認可済みの市販の塩が列挙されている。
【００８６】
加えて、Ｂｅｒｇｅの文献には、アニオンのアジペート、アルギネート、アミノサリシレート、アンヒドロメチレンシトレート、アレコリン、アスパルテート、バイサルフェート、ブチルブロマイド、カンフォレート、ジグルコネート、ジヒドロブロマイド、ジサクシネート、グリセロフォスフェート、ヘミサルフェート、ヒドロフルオリド、ヒドロヨーダイド、メチレンビス（サリシレート）、ナパジシレート（１，５−ナフタレンジスルホネート）、オキサレート、ペクチネート、ペルサルフェート、フェニルエチルバルビツレート、ピクレート、プロピオネート、チオシアネート、トシレート及びウンデカノエート、有機カチオンのベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、クレミゾール（１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ならびに金属カチオンのバリウム及びビスマスというＦＤＡ未認可の市販の（米国外）塩が列挙されている。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容可能な担体」とは、被投与対象（ヒト）と適合するとともに、活性剤の活性を喪失させずに、活性剤を標的部位に送達するのに適する物質を指す。担体と関連する毒性または副作用がある場合には、好ましくは、その毒性または副作用は、活性剤の意図する用途のために、合理的なリスク／効果比と釣り合っている。
【００８８】
本開示の方法で用いる医薬組成物は、当該技術分野において周知の方法（従来の造粒、混合、溶解、内包、凍結乾燥または乳化プロセスなど）によって製造できる。組成物は、様々な形態で生成でき、その形態としては、顆粒剤、沈殿物、微粒子、散剤（凍結乾燥散剤、回転乾燥散剤もしくは噴霧乾燥散剤を含む）、非晶質散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤が挙げられる。製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティ調整剤及びこれらを組み合わせたものを含むことができる。
【００８９】
本開示の組成物で使用できる製薬学的に許容可能な担体としては、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（フォスフェートまたはカーボネートなど）、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルベート、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミンサルフェート、ジナトリウム水素フォスフェート、カリウム水素フォスフェート、ナトリウムクロライド、亜鉛塩、コロイダルシリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【００９０】
これらの医薬組成物は、ヒトへの医薬的投与用に調合されている。このような組成物は、経口投与、非経口投与、吸入噴霧による投与、局所投与、直腸内投与、経鼻投与、口腔内投与、膣内投与または移植リザーバーを介した投与を行うことができる。本明細書で使用する場合、「非経口」という用語には、皮下、静脈内、腹腔内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技法が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、経口投与、静脈内投与または皮下投与を行う。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、経口投与する。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、静脈内投与する。これらの製剤は、短期作用型の製剤、速い放出型の製剤または長期作用型の製剤に設計できる。さらに、本開示の組成物は、全身的な手段ではなく、腫瘍部位での投与（例えば注射）のように、局所投与することができる。
【００９１】
医薬製剤は、液体（油、水、アルコール及びこれらを組み合わせたものなど）を用いて、液体懸濁剤または液剤として調製できる。シクロデキストリンのような可溶化剤を含めることができる。経口または非経口投与用に、製薬学的に好適な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を加えることができる。懸濁剤としては、油（ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、コーン油及びオリーブ油など）を挙げることができる。懸濁調製剤は、脂肪酸のエステル（エチルオレエート、イソプロピルミリステート、脂肪酸グリセリド及びアセチル化脂肪酸グリセリドなど）も含むことができる。懸濁製剤は、アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール及びプロピレングリコールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）など）、石油系炭化水素（鉱油及びワセリンなど）、ならびに水を含むことができる。
【００９２】
これらの医薬組成物の滅菌注射剤形は、水性または油脂性の懸濁剤であることができる。これらの懸濁剤は、当該技術分野において既知の技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを用いて調合してよい。滅菌注射用調製剤は、非経口用として許容可能な無毒の希釈剤または溶剤中の滅菌注射液または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であることもできる。使用できる許容可能なビヒクルと溶剤はとりわけ、水、リンゲル液及び等張ナトリウムクロライド溶液である。加えて、溶剤または懸濁媒体としては、滅菌固定油が利便的に使用される。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激固定油を用いることができる。注射剤の調製には、脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）が有用であり、製薬学的に許容可能な天然の油（オリーブ油またはヒマシ油など）、特にそれらのポリオキシエチル化形態も有用である。これらの油剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（カルボキシメチルセルロースなど）または乳剤及び懸濁剤を含む製薬学的に許容可能な剤形の製剤で広く用いられている類似の分散化剤も含むことができる。他の広く用いられている界面活性剤（ソルビタンアルキルエステル、例えばＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎなど）及び製薬学的に許容可能な固体、液体もしくはその他の剤形の製造の際に広く用いられている他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ向上剤も、調合目的で使用することができる。注射（ボーラス注射または持続注入など）による非経口投与用に、化合物を調合することができる。注射用の単位剤形は、アンプルまたは多投与量容器に入ったものであることができる。
【００９３】
これらの医薬組成物は、経口用として許容可能ないずれかの剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む）で経口投与できる。経口用に水性懸濁剤が求められる場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせる。所望の場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も加えることができる。カプセル形態の経口投与用では、有用な希釈剤としては、ラクトースと乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途用の錠剤のケースでは、一般的に用いられている担体としては、ラクトースとコーンスターチが挙げられる。典型的には、マグネシウムステアレートのような潤沢剤も加える。様々な目的、例えば、味を遮断するため、溶解もしくは吸収部位に作用させるため、または薬効を延長するために、コーティングを用いてよい。コーティングは、錠剤またはカプセル剤内の造粒粒子に施すことができる。
【００９４】
あるいは、これらの医薬組成物は、直腸投与用に、座剤の形態で投与できる。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるので、直腸内で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製できる。好適な物質としては、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９５】
これらの医薬組成物は、特に、治療標的に、局所塗布によって容易に到達可能な区域または器官が含まれるときに（眼、皮膚または下部消化管の疾患を含む）、局所投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの区域または器官のそれぞれに合わせて、容易に調製される。
【００９６】
下部消化管に対する局所塗布は、直腸坐剤製剤（上記参照）または好適な注腸製剤で行ってよい。局所経皮パッチを用いることもできる。局所塗布用には、本開示の医薬組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む好適な軟膏剤で調合できる。本開示の化合物の局所投与用担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられる。あるいは、本開示の医薬組成物は、１つ以上の製薬学的に許容可能な担体に懸濁または溶解した活性成分（複数可）を含む好適なローション剤またはクリームで調合できる。好適な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【００９７】
眼科用では、本開示の医薬組成物は、ベンジルアルコニウムクロライドのような保存剤を含むかまたは含まない状態のいずれかで、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁剤または好ましくは等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として調合できる。あるいは、眼科用では、本開示の医薬組成物は、ワセリンのような軟膏剤に調合できる。
【００９８】
本開示の医薬組成物は、点鼻エアゾールまたは経鼻吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬調合分野において周知の技法に従って調製し、ベンジルアルコールまたはその他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／またはその他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製できる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本開示の方法はさらに、抗がん剤を投与することを含む。本明細書で使用する場合、「抗がん剤」という用語は、がんを治療する目的で、がんの対象に投与するいずれかの薬剤を指す。さらなる抗がん剤の投与には、本開示の組み合わせの薬剤と同時または順次に投与することが含まれる。あるいは、さらなる抗がん剤は、本開示の組み合わせの薬剤と組み合わせて、患者に投与する１つの組成物にすることができる。
【０１００】
抗がん剤の非限定的な例としては、ＤＮＡ障害性化学療法剤、例えば、トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン及びこれらの類似体または代謝物）、トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド及びテニポシド）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン及びイダルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキセート、ペメトレキセド、マイトマイシンＣ及びシクロホスファミド）、ＤＮＡインターカレーター、ＤＮＡインターカレーター及びフリーラジカル生成剤（ブレオマイシンなど）、ならびにヌクレオシド模倣剤（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及びヒドロキシウレア）が挙げられる。細胞の複製を妨げる化学療法剤としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン及び関連する類似体、サリドマイド、レナリドマイド及び関連する類似体（例えば、ＣＣ−５０１３及びＣＣ−４０４７）、タンパク質チロシンキナーゼインヒビター（例えば、イマチニブメシレート、エルロトニブ、クリゾチニブ及びゲフィチニブ）、プロテアソームインヒビター（例えば、ボルテゾミブ）、ＮＦ−κＢインヒビター（ＩκＢキナーゼのインヒビターを含む）、がんにおいて過剰発現したタンパク質に結合することによって、細胞の複製をダウンレギュレートする抗体（例えば、トラスツズマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、セツキシマブ及びベバシズマブ）、ならびにがんにおいてアップレギュレートするか、過剰発現するかもしくは活性化することが知られており、その阻害によって細胞の複製がダウンレギュレートされるタンパク質または酵素の他のインヒビターが挙げられる。
【０１０１】
キット
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているアリセルチブまたはプラチンは、キットに含めるように製造できる。「キット」は、少なくとも１つの試薬または化学療法剤を含むいずれかの製品（例えば、パッケージまたは容器）である。本開示の方法で用いるキットは、オーロラキナーゼインヒビター（アリセルチブなど）またはその製薬学的に許容可能な塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、このキットは、プラチンをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、本開示のキットは、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、カルボプラチンとを含むことができる。いくつかの実施形態では、本開示のキットは、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、シスプラチンとを含むことができる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩と、プラチンとを含むキットは、別の要素または試薬をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、キット内の試薬は、投与のために、アリセルチブまたはその製薬学的に許容可能な塩を調製するための希釈剤であることができる。いくつかの実施形態では、キット内の試薬は、投与のために、プラチンを調製するための希釈剤であることができる。いくつかの実施形態では、キット内の要素は、アリセルチブとプラチンとを組み合わせたものを混合するための容器であることができる。いくつかの実施形態では、本開示のキットは、そのキットの各治療成分の投与量を計算するための説明書を含むことができる。いくつかの実施形態では、この説明書は、カルバートの式を含むことができる。
【０１０３】
本開示への理解をさらに深めるために、下記の実施例を示す。これらの実施例は、例示的なものに過ぎず、本開示の範囲を限定するようにはまったく意図されていない。
【実施例】
【０１０４】
略記
ｈ           時間
ｍｉｎ       分
ＨＰＬＣ     高速液体クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ     超高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ       核磁気共鳴法
ＴＨＦ       テトラヒドロフラン
ＷＦＩ       注射用水
ＴＧＩ       腫瘍成長の阻害
ｍｇ         ミリグラム
ｍｍ３        立方ミリメートル
ＨＰＢＣＤ   ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
ＳＣ         皮下
ＳＤ         開始日
【０１０５】
実施例１：インビボの腫瘍効能モデル
【０１０６】
異種移植モデル
ＮＣＩ−Ｈ８２  １：１２ゲージのトロカールニードルを用いて、小細胞肺腫瘍ＮＣＩ−Ｈ８２の断片３０〜４０ｍｇ（インビボ継代で増殖させたもの）を雌の無胸腺ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウス（５週齢、マサチューセッツ州ウィルミントンのＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右脇腹の区域にＳＣ移植した。処置開始前に、腫瘍の体積を１００〜２４５ｍｍ３まで到達させた。十分な数のマウスに移植して、処置開始日（腫瘍の移植から１３日目。ＳＤ、すなわち０日目とした）に、体積の範囲が可能な限り狭い腫瘍を試験用に選択するようにした。適切な体積範囲内の腫瘍を持つこれらの選択済みのマウスを９つの処置グループとコントロールグループ（ｎ＝１０／グループ）に無作為に分け、処置初日の腫瘍体積の中央値が可能な限り近くなるようにした（２０６〜２１９ｍｍ３）。
【０１０７】
ＮＣＩ−Ｈ８２  ２：１２ゲージのトロカールニードルを用いて、小細胞肺腫瘍ＮＣＩ−Ｈ８２の断片３０〜４０ｍｇ（インビボ継代で増殖させたもの）を雌の無胸腺ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウス（５週齢、マサチューセッツ州ウィルミントンのＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右脇腹の区域にＳＣ移植した。処置開始前に、腫瘍の体積を１００〜２４５ｍｍ３まで到達させた。十分な数のマウスに移植して、処置開始日（腫瘍の移植から１４日目。ＳＤ、すなわち０日目とした）に、体積の範囲が可能な限り狭い腫瘍を試験用に選択するようにした。適切な体積範囲内の腫瘍を持つこれらの選択済みのマウスを９つの処置グループとコントロールグループ（ｎ＝１０／グループ）に無作為に分け、処置初日の腫瘍体積の中央値が可能な限り近くなるようにした（１９６〜１９８ｍｍ３）。
【０１０８】
ＮＣＩ−Ｈ６９：１２ゲージのトロカールニードルを用いて、小細胞肺腫瘍ＮＣＩ−Ｈ６９の断片３０〜４０ｍｇ（インビボ継代で増殖させたもの）を雌の無胸腺ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウス（６週齢、メリーランド州フレデリックのＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右脇腹の区域にＳＣ移植した。処置開始前に、腫瘍の体積を１００〜２４５ｍｍ３まで到達させた。十分な数のマウスに移植して、処置開始日（腫瘍の移植から２４日目。ＳＤ、すなわち０日目とした）に、体積の範囲が可能な限り狭い腫瘍を試験用に選択するようにした。適切な体積範囲内の腫瘍を持つこれらの選択済みのマウスを９つの処置グループとコントロールグループ（ｎ＝１０／グループ）に無作為に分け、処置初日の腫瘍体積の中央値が可能な限り近くなるようにした（１６９〜１７４ｍｍ３）。
【０１０９】
試験薬剤：
【０１１０】
注射用水（ＷＦＩ）中の２０％ＨＰＢＣＤの体積の半分をアリセルチブ粉末に加えてから、ボルテックスによって混合して、１分超音波処理することによって、アリセルチブの懸濁液８ｍｇ／ｍＬを毎週調合した。この懸濁液をＷＦＩ中の２％ナトリウムバイカーボネート（ＮａＨＣＯ３）で４ｍｇ／ｍＬまで希釈した。アリセルチブビヒクルの最終組成物は、ＷＦＩ中の１０％ＨＰＢＣＤ／１％ＮａＨＣＯ３であった。低投与量では、この４ｍｇ／ｍＬ溶液を完全ビヒクルで２ｍｇ／ｍＬまで希釈した。投与期間中、アリセルチブ投与製剤は、褐色ビンに室温で保存した。いずれのアリセルチブ注射剤も、マウスの正確な体重に基づき、各処置日に、０．０５ｍＬ／体重１０ｇという注射体積を用いて投与した。
【０１１１】
カルボプラチン（Ｈｏｓｐｉｒａ，Ｉｎｃ．）のストック溶液１０ｍｇ／ｍＬを生理食塩水で各処置日に希釈した。カルボプラチン注射剤は、マウスの正確な体重に基づき、各処置日に、０．１０ｍＬ／体重１０ｇという注射体積を用いて投与した。
【０１１２】
シスプラチン（シスプラチン注射剤、ＰＣＨ  ＰＨＡＭＡＣＨＥＭＩＥ）のストック溶液１ｍｇ／ｍＬを各処置日に、生理食塩水で０．８ｍｇ／ｍＬ及び０．４ｍｇ／ｍＬまで希釈した。シスプラチン注射剤は、マウスの正確な体重に基づき、各処置日に、０．０５ｍＬ／体重１０ｇという注射体積を用いて投与した。
【０１１３】
腫瘍の測定：
【０１１４】
ノギスを用いて、腫瘍を週に２回測定した。標準的な手順Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２）を用いて、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の中央値が、ＮＣＩ−Ｈ８２  １では約２０６〜２１９ｍｍ３、ＮＣＩ−Ｈ８２  ２では１９６〜１９８ｍｍ３またはＮＣＩ−Ｈ６９では１６９〜１７４ｍｍ３に達したら、マウスを、下記の表に記載されているようにｎ＝１０／アームのグループに無作為に分け、表１ａ、２ａ及び３ａに記載されているように、ビヒクル、アリセルチブまたは薬剤（シスプラチンもしくはカルボプラチン）、あるいはアリセルチブと上記薬剤のうちの１つを組み合わせたものを様々な投与量及びスケジュールで注射した。調査期間中、腫瘍のサイズと体重を１週間に２回ほど測定した。腫瘍体積が体重の１０％に達したか、または処置グループまたはコントロールグループの平均腫瘍体積が約２０００ｍｍ３に達したら、マウスを安楽死させる。いくつかの調査においては、投与期間後も、腫瘍の成長を引き続きモニタリングした。処置開始日から調査の２０日目または２１日目の腫瘍体積が表１ａ、２ａ及び３ａに示されている。平均腫瘍体積は、図１、２及び３に、選択した調査の選択したアームについて、時間の関数として報告されている。
【０１１５】
皮下異種移植モデルにおける腫瘍の成長に関する、併用効果の統計解析
【０１１６】
処置開始日から、処置開始後２０日目または２１日目までの測定値は、下記の表に示されているように解析されている。いずれの腫瘍体積も、ｌｏｇ１０変換前に１を加えた値となっている。各マウスにおいて、処置開始日のｌｏｇ腫瘍体積を処置開始以降の日のｌｏｇ腫瘍体積から減じる。台形公式を用いて、各マウスの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出するのに、この差と時間との関係を用いる。処置グループのマウスを調査から早期に除外する場合には、それ以降のすべての時点に、最後に観察した腫瘍の値を繰り越す。薬剤ＡとＢを組み合わせた際の相乗効果スコアは、以下のように定める。
１００×（平均（ＡＵＣＡＢ）−平均（ＡＵＣＡ）−平均（ＡＵＣＢ）＋平均（ＡＵＣｃｔｌ））／平均（ＡＵＣｃｔｌ）
式中、ＡＵＣＡＢは、併用グループのマウスのＡＵＣの値、ＡＵＣＡは、ＡグループのマウスのＡＵＣの値、ＡＵＣＢは、ＢグループのマウスのＡＵＣの値、ＡＵＣｃｔｌは、コントロールグループのマウスのＡＵＣの値である。相乗効果スコアの標準誤差は、マウス間におけるＡＵＣ値のばらつきに基づき算出する。両側ｔ検定を用いて、相乗効果スコアがゼロと有意に異なるかを割り出す。Ｐ値が０．０５を超える場合には、その組み合わせは、相加的とみなす。Ｐ値が０．０５を下回り、相乗効果スコアが０未満である場合には、その組み合わせは、相乗的とみなす。Ｐ値が０．０５を下回り、相乗効果スコアが０超であったが、その組み合わせの平均ＡＵＣが、２つの単剤処置における最低平均ＡＵＣよりも低かった場合には、その組み合わせは、半相加的であった。Ｐ値が０．０５を下回り、相乗効果スコアが０超であり、その組み合わせの平均ＡＵＣが、単剤処置のうちの少なくとも１つの平均ＡＵＣを上回った場合には、その組み合わせは、拮抗的であった。
【０１１７】
結果
【０１１８】
上記の一般的な方法で記載したように行ったマウス異種移植モデルを用いて、アリセルチブとシスプラチン、及びアリセルチブとカルボプラチンのインビボ併用効果を評価した。各試験の詳細は、下記の表１ａ、２ａ及び３ａに示されている。これらの結果は、上記の統計解析を用いて解析されており、組み合わせの区分は、下記の表１ｂ、２ｂ及び３ｂに示されている。
【０１１９】
アリセルチブとカルボプラチン
【０１２０】
異種移植モデルＮＣＩ−Ｈ８２での試験１
【０１２１】
小細胞肺腫瘍異種移植モデルＮＣＩ−Ｈ８２において、すべてのグループに対して、腫瘍の移植（０日目）から１３日目に処置を開始した。アリセルチブは、２０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＱＤ×２１（２１日連続で１日に１回）のスケジュールによってＰＯ投与して試験した。カルボプラチンは、７５ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇの投与量で、Ｑ７Ｄ×３（週に１回、３週間）のスケジュールによってＩＰ投与して試験した。併用処置グループでは、まずアリセルチブを投与してから、すぐにカルボプラチンを投与した。１グループは、処置グループにおけるアリセルチブの投与の際に用いたビヒクルを、ＱＤ×２１のスケジュールでＰＯ処置を受けるビヒクル処置コントロールグループ（グループ１）として機能させた。
【０１２２】
アリセルチブとカルボプラチンとの併用アームは、相加から相乗の抗腫瘍効果を示した。この試験の処置グループは、表１ａに示されている。この組み合わせの併用効果は、表１ｂに示されている。腫瘍成長曲線は、処置期間中に関して示されている（図１）。図１に示されているエラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示している。
【０１２３】
【表１ａ】
2018524292.tif 000009
【０１２４】
【表１ｂ】
2018524292.tif 000010
【０１２５】
アリセルチブとシスプラチン
【０１２６】
異種移植モデルＮＣＩ−Ｈ８２での試験２
【０１２７】
小細胞肺腫瘍異種移植モデルＮＣＩ−Ｈ８２において、すべてのグループに対して、腫瘍移植（０日目）から１４日目に処置を開始した。アリセルチブは、２０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＱＤ×２１（２１日連続で１日に１回）のスケジュールによってＰＯ投与して試験した。シスプラチンは、４ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの投与量で、Ｑ４Ｄ×３（４日に１回、３回の注射）のスケジュールによってＩＰ投与して試験した。併用処置グループでは、まずアリセルチブを投与してから、すぐにシスプラチンを投与した。１グループは、処置グループにおけるアリセルチブの投与の際に用いたビヒクルを、ＱＤ×２１のスケジュールでＰＯ処置を受けるビヒクル処置コントロールグループ（グループ１）として機能させた。
【０１２８】
アリセルチブとシスプラチンとの併用アームは、相加から相乗の抗腫瘍効果を示した。この試験の処置グループは、表２ａに示されている。この組み合わせの併用効果は、表２ｂに示されている。腫瘍成長曲線は、処置期間中に関して示されている（図２）。図２に示されているエラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示している。
【０１２９】
【表２ａ】
2018524292.tif 000011
【０１３０】
【表２ｂ】
2018524292.tif 000012
【０１３１】
異種移植モデルＮＣＩ−Ｈ６９
【０１３２】
小細胞肺腫瘍異種移植モデルＮＣＩ−Ｈ６９において、すべてのグループに対して、腫瘍の移植（０日目）から２４日目に処置を開始した。アリセルチブは、２０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＱＤ×２１のスケジュールによってＰＯ投与して試験した。シスプラチンは、４ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの投与量で、Ｑ４Ｄ×３のスケジュールによってＩＰ投与して試験した。併用処置グループでは、まずアリセルチブを投与してから、すぐにシスプラチンを投与した。１グループは、処置グループにおいてアリセルチブの投与で用いたビヒクルを、ＱＤ×２１のスケジュールでＰＯ処置を受けるビヒクル処置コントロールグループ（グループ１）として機能させた。
【０１３３】
これらの投与量とスケジュールを用いた併用処置によって、相加的な併用効果が得られた。この試験の処置グループは、表３ａに示されている。この試験におけるこの組み合わせの併用効果をスコア化し、その効果が、表３ｂに示されている。腫瘍成長曲線は、処置期間中に関して示されている（図３）。図３に示されているエラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示している。
【０１３４】
【表３ａ】
2018524292.tif 000013
【０１３５】
【表３ｂ】
2018524292.tif 000014
【図１】
2018524292.tif 000015
【図２】
2018524292.tif 000016
【図３】
2018524292.tif 000017
【国際調査報告】
2018524292.tif 000018
2018524292.tif 000019