(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物：2018523681.tif 000054（Ｉ）もしくは薬学的に許容可能なその塩（式中、それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、ハロ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｃ−（Ｏ）−ＮＨ−アルキルから選択され、ただし、Ｒ３の少なくとも１つは、Ｈではないことを条件とする）に関する。
2018523681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化４７】
2018523681.tif 000051
または薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸは、独立してＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の、飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、（ＬＱ）ｖＹであり、ただし、Ｒ２は、Ｈではないことを条件とし；
それぞれのＬは、独立して、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、アリーレンおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキレンからなる群から選択され；
それぞれのＱは、独立して、直接結合、ヘテロアリーレン、複素環リンカー、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ６−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ６、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ａ（Ｒ６（２−ａ））−、−ＮＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜１０員の複素環リンカーを形成し；
ｖは、０〜５であり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ｂＲ６（３−ｂ）、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜１０員の複素環を形成し；
ｂは、１〜３であり；
ａは、１または２であり、
それぞれのＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、ハロ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｃ−（Ｏ）−ＮＨ−アルキルから選択され、ただし、Ｒ３の少なくとも１つは、Ｈではないことを条件とする］。
【請求項２】
Ｒ１が以下の構造：
【化４８】
2018523681.tif 000052
のうちのいずれかによって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がモルホリンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＯまたはＳである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＯである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３の少なくとも１つが、独立して、ハロ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは−Ｏ−（フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、好ましくは、ＦまたはＣＦ３から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＬＹであり、それぞれのＬが、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンまたはＣ１〜Ｃ１０であり、Ｙが、必要に応じて置換された複素環である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＬ−ｈｅｔ−Ｑ−Ｙであり、ｈｅｔが、４〜７単環式飽和複素環であり、Ｑ、ＬおよびＹが、前記請求項のいずれかにおいて定義されている通りである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＱがＮもしくはＯであり、かつ／またはＹがＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＬがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは、２つのヘテロ原子を含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、
【化４９】
2018523681.tif 000053
［式中：
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンから選択され；
Ｂは、ＮＲ７、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ７は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
ｐは、０または１から選択され；
それぞれのｍは、０、１または２から独立して選択され、そして
それぞれのｎは、１、２または３から独立して選択される］
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＡがＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、好ましくはメチレンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＢがＯまたはＣＨ２、好ましくはＯである、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
本明細書において例示されるような、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
前記請求項のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療における使用のための、前記請求項のいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項１９】
前記治療ががん、免疫障害または炎症性障害の治療である、請求項１８に記載の化合物または組成物。
【請求項２０】
前記がんが白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、請求項１９に記載の化合物または組成物。
【請求項２１】
前記治療が関節リウマチの治療である、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
臓器移植後の抗拒絶反応治療における使用のための、請求項１８に記載の化合物または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、がん、免疫疾患および炎症性疾患を処置するための、クラスＩＡホスホイノシチド３−キナーゼ酵素、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０βおよびＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤として作用する、新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、様々な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路網の調節に関与する脂質キナーゼのファミリーを構成する。ＰＩ３Ｋは、３つの別個のサブファミリーに分類され、これらは、その基質特異性に基づいて、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩと呼ばれる。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、３つの調節性サブユニット、ｐ８５α、ｐ８５βまたはｐ５５δのうちの１つと複合体を形成する触媒作用的なサブユニットｐ１１０α、ｐ１１０β、またはｐ１１０δを有する。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ、抗原受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、およびサイトカイン受容体によって活性化される。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、主に、下流標的であるＡＫＴを活性化する第２のメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を産生する。ＡＫＴの生物学的な活性化の結果には、腫瘍細胞の発達、増殖、生存および成長が含まれ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が、ヒトの多くのがんにおいて調節不全になることを示唆する有意な証拠が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋ活性は、内分泌系、心血管疾患、免疫障害および炎症に関与するとされてきた。ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、免疫細胞および炎症細胞の動員および活性化において非常に重要な役割を果たしていることが確立されている。またＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、いくつかのヒト腫瘍において上方調節され、腫瘍細胞の増殖および生存において非常に重要な役割を担う。
【０００３】
ｐ１１０δおよびｐ１１０β活性をモジュレートすることができる化合物は、がんおよび免疫性障害および炎症性障害において重要な治療可能性を有する。
国際公開第２０１１／０２１０３８号は、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤として作用する化合物を記載している。
【０００４】
国際公開第２０１０／０５２５６９号はまた、６，５，６ＰＩ３Ｋ阻害剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０２１０３８号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０５２５６９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、国際公開第２０１１／０２１０３８号に記載の化合物を上回る、高い活性および／またはバイオアベイラビリティを有する化合物の選択に関する。本発明の化合物は、国際公開第２０１１／０２１０３８号において開示されるものより、ｐ１１０δを阻害するのにより強力であることが予想される。いかなる理論にも拘泥するものではないが、これは、インドール上に置換基が存在するためであると考えられ、好ましくは、この置換基は、ハロゲン原子を有している。
【０００７】
国際公開第２０１０／０５２５６９号に開示される６，５，６−化合物に関して、本発明の化合物は、メタ位において置換基を有し、これは好ましい。
【０００８】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2018523681.tif 000003
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸは、独立してＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の、飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、（ＬＱ）ｖＹであり、ただし、Ｒ２は、Ｈではないことを条件とし；
それぞれのＬは、独立して、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、アリーレンおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキレンからなる群から選択され、
それぞれのＱは、独立して、直接結合、ヘテロアリーレン、複素環リンカー、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ６−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ６、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ａ（Ｒ６（２−ａ））−、−ＮＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜１０員の複素環リンカーを形成し、
ｖは、０〜５であり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ｂＲ６（３−ｂ）、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜１０員の複素環を形成し、
ｂは、１〜３であり、
ａは、１または２であり、
それぞれのＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、ハロ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｃ−（Ｏ）−ＮＨ−アルキルから選択され、ただし、Ｒ３の少なくとも１つは、Ｈではないことを条件とする）
または薬学的に許容可能なその塩である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
好ましい実施形態の説明
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分岐鎖状であり得るＣ１〜Ｃ１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分である。その例として、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価（すなわち、アルキレン）、例えばプロピレンであってもよい。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基（ｒａｄｉｃａｌ）は、一飽和または二飽和、より好ましくは一飽和であり得る。その例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価（すなわち、アルケニレン）、例えばプロペニレンであってもよい。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐であり得るＣ２〜Ｃ１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基または部分である。アルキニルは、二価であってもよい。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル基のそれぞれは、必要に応じて互いに置換されていてもよく、すなわちＣ２〜Ｃ１０アルケニルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり得る。それらはまた、アリール、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ１０）、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されていてもよい。それらはまた、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい。それらは好ましくは、１０個までのハロゲン原子またはより好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、それらは、１、２、３、４または５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、それらは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３で置換されていてもよい。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３であり得る。
【００１３】
本明細書において使用される場合、「フッ素化アルキル」は、直鎖または分岐鎖状であり得るフッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを意味する。用語「フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、部分的または完全にフッ素化されているＣ１〜Ｃ１０アルキルを意味する。好ましくは、フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６フッ素化アルキル部分である。より好ましくは、フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４フッ素化アルキル部分である。例えば、「フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３であり得る。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環式、二環式または三環式の、一価のまたは二価の（適宜）芳香族基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルを意味し、それらは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される５個までの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなどの、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の（適宜）芳香族基を意味し、前記ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【００１６】
アミノは、−ＮＨ２を意味する。
【００１７】
本明細書において使用される場合、用語「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素環式ラジカルである。複素環またはヘテロシクロアルキルは、合計４〜１２個の環原子、好ましくは、合計４〜１０個の環原子を含有する。好ましくは、複素環またはヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する。好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素である。複素環またはヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であり得る。複素環またはヘテロシクロアルキルが二環式である場合、縮合しているか、スピロ環状であるか、または架橋していてもよい。複素環またはヘテロシクロアルキルは、好ましくは飽和している。複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、アゼチジンまたはモルホリンである。
【００１８】
複素環式環は、一不飽和または二不飽和であり得るが、好ましくは、複素環式環は飽和している。このラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、例えばＦ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル、例えばＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１９】
つまり、先に定義の基のそれぞれ、すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ（例えば、フルオロ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルからなる群から好ましくは選択される３つまでの置換基（好ましくは１つ）で必要に応じて置換されていてもよい。
【００２０】
あるいは、先に定義の基のそれぞれ、すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキルは、Ｒｘで必要に応じて置換されていてもよく、Ｒｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ（例えば、フルオロ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される。
【００２１】
本明細書で使用される場合、上記の基には、接尾辞であるエンが後続する場合がある。このことは、その基が二価、すなわちリンカー基であることを意味する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「縮合された」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。縮合された系、例えば縮合された二環式系は、２つの環が、２つの原子を共有しているもの、および２つだけの原子を共有しているものである。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「架橋された」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。架橋された化合物は、連結している環を含有している化合物である。本発明によれば、橋頭を形成する架橋された非芳香族基の原子は、第３級炭素原子（残りの原子が水素である場合）または第４級炭素原子（残りの原子が水素ではない場合）のいずれかである。架橋は、２つの橋頭をつなぐ原子鎖（例えば、アルキル）または単一原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ）であるとみなすことができる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「スピロ環状の」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。例えば、スピロ環状の化合物は、２つの環が、ただ１つの原子（スピロ原子として公知）を介して結合している二環式（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。環は、大きさが異なっていてもよく、同じサイズ。好ましくは、本発明によれば、同じ原子を介して結合している２つの環は、非芳香族複素環、好ましくはヘテロシクロアルキルである。例えば、式Ｉのスピロ環状の非芳香族基は、両方の環がヘテロシクロアルキルであり、同じ原子、好ましくは炭素原子を介して結合している二環式であり得る。
【００２５】
本発明の好ましい基
好ましくは、Ｒ１は、以下の構造：
【化２】
2018523681.tif 000004
のうちのいずれかによって表される。
【００２６】
最も好ましくは、Ｒ１はモルホリンである。
【００２７】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｗは、酸素または硫黄、好ましくは酸素である。
【００２８】
好ましくは、ＸはＣＨである。
【００２９】
好ましくは、ｖは１である。
【００３０】
好ましくは、少なくとも１つのＲ３は、ハロ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フッ素化Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。最も好ましくは、少なくとも１つのＲ３は、ＦまたはＣＦ３である。換言すれば、１つのＲ３がＦまたはＣＦ３であり、他方がＨであることが好ましい。
【００３１】
誤解を避けるために、Ｒ３置換基は、６，５−系上の任意の適切な位置にあってよい。
【００３２】
好ましくは、式Ｉにおける６，５−環系は、置換インドールである。換言すれば、Ｘは、ＣＨである。
【００３３】
好ましくは、Ｑは、直接結合である。
【００３４】
より好ましくは、Ｒ２はＬＹであり、それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンまたはＣ１〜Ｃ１０であり、Ｙは、必要に応じて置換された複素環であり、好ましくは、前記複素環は、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する。
【００３５】
あるいは、Ｒ２はＬＹであり、それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンまたはＣ１〜Ｃ１０であり、Ｙは、ＮまたはＯから選択される４個までのヘテロ原子を含有し、かつ合計４〜１２個の原子を含む、必要に応じて置換された、縮合されているか、架橋されているか、またはスピロ環状の非芳香族の複素環である。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２はＬ−ｈｅｔ−Ｑ−Ｙであり、ｈｅｔは、４〜７単環式飽和複素環であり、Ｑ、ＬおよびＹは、前記請求項のいずれかにおいて定義されている通りである。より好ましくは、Ｌは、直接結合またはＣ１〜Ｃ１０アルキレンである。
【００３７】
より好ましくは、Ｒ２がＬ−ｈｅｔ−Ｑ−Ｙであるとき、ｈｅｔは、４員の単環式飽和環である。
【００３８】
好ましくは、Ｑは、ＮもしくはＯであり、かつ／またはＹが、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき。
【００３９】
好ましくは、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである。
【００４０】
好ましくは、Ｙは、１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する。より好ましくは、ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、窒素であり、Ｙは、以下の好ましいＹ基に図示されている通り、窒素原子を介してＬに結合している。
【化３】
2018523681.tif 000005
（式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンから選択され、
Ｂは、ＮＲ７、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ７は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロフルオロアルキルであり、
ｐは、０、１または２から選択され、
それぞれのｍは、０、１または２から独立して選択され、そして
それぞれのｎは、１、２または３から独立して選択される。）
【００４１】
好ましくは、Ａは、ＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、最も好ましくはメチレンである。
【００４２】
好ましくは、Ｂは、ＯまたはＣＨ２、最も好ましくはＯである。
【００４３】
Ｒ７が存在するとき、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロフルオロアルキルである。より好ましくは、Ｒ７はＨである。
【００４４】
好ましくは、それぞれのｍおよびｎは、４員、５員、６員または７員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基を形成するように選択される。好ましくは、ｐは１である。特に、ＡがＯ、ＳまたはＮＲ７であるとき、ｐは１である。
【００４５】
好ましくは、Ｙが式Ａであるとき、ｍは０であり、ｎは１である。
【００４６】
Ｙは、好ましくは、二環式、より好ましくは、架橋された二環式またはスピロ環式二環式である。
【００４７】
さらにより好ましくは、Ｙは、例示されている化合物のうちのいずれかの１つにおいて例示されるようなＹ基から選択される。
【００４８】
別の実施形態では、本明細書では、
【化４】
2018523681.tif 000006
によって表される化合物、および薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｒ３３は、独立して、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキルは、出現するごとに、１つ、２つまたは３つのハロゲン、例えば、フッ素で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ３４は、ＨまたはＣ１〜３アルキル（１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている）から選択され；
Ｒ３３またはＲ３４の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、４〜６員の複素環式環を形成し、それぞれが、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１〜６アルキル（１つ、２つもしくは３つの−ＯＨもしくはＦで必要に応じて置換されている）、およびＣ１〜６アルコキシ（１つ、２つもしくは３つの−ＯＨもしくはＦで必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で必要に応じて置換されているか；または
Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒に、それぞれが、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ５５から選択される追加のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式スピロ環もしくは架橋複素環を形成し、Ｒ５５は、ＨもしくはＣ１〜３アルキル（１つ、２つもしくは３つの−ＯＨもしくはＦで必要に応じて置換されている）であり、あるいは
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４５は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される］
が提供される。
【００４９】
例えば、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、
【化５】
2018523681.tif 000007
によって表される、７〜８員の二環式の架橋された複素環を形成し、
式中、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５５であり；Ｅは、Ｏまたは（ＣＨ２）ｒであり、ｒは、１または２であり、Ｖは、ＯまたはＮＲ５５であり、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００５０】
別の例示的な実施形態では、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、ＯまたはＮＲ５５から選択される１つの追加のヘテロ原子を有する、７〜１０員のスピロ環を形成し、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００５１】
例えば、本明細書では、
【化６】
2018523681.tif 000008
によって表される化合物、および薬学的に許容可能なその塩（式中、Ｒ４４およびＲ４５は、先に定義されており、Ｒ３３、Ｒ３６、およびＲ３５は、Ｈ、ＣＦ３およびＦからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３３、Ｒ３６、およびＲ３５の少なくとも１つは、Ｈではない）が提供される。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、典型的に、本発明の化合物を８５ｗｔ％まで含有する。より典型的には、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を５０ｗｔ％まで含有する。好ましい医薬組成物は、無菌であり、発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は、典型的に、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。好ましくは、医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩形態を含む。例えば、本明細書では、開示の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物が企図される。
【００５３】
本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸または塩基による塩である。薬学的に許容可能な酸には、無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸）と、有機酸（例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）との両方が含まれる。薬学的に許容可能な塩基には、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基（例えばアルキルアミン、アリールアミンまたは複素環式アミン）が含まれる。
【００５４】
誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して、本発明の化合物をもたらすプロドラッグを包含する。
【００５５】
本発明の化合物は、例えば実施例に基づいて当業者に明らかとなる合成経路によって調製することができる。
【００５６】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、様々な剤形で投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸、非経口、鼻腔内投与または経皮投与または吸入投与または坐剤による投与に適した形式に製剤化され得る。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内投与または経皮投与または吸入投与である。
【００５７】
本発明の化合物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤として経口投与することができる。本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００５８】
また、本発明の化合物は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）投与、経皮投与または注入技術のいずれであろうと、非経口投与することができる。化合物は、坐剤として投与することもできる。
【００５９】
本発明の化合物は、吸入によって投与することもできる。吸入型の医薬品の利点は、経口経路で摂取される多くの医薬品と比較して、豊富な血液供給領域に医薬品を直接送達できることである。したがって、その吸収は、肺胞が膨大な表面積および豊富な血液供給を有し、初回通過代謝が回避されるので、非常に急速である。さらなる利点は、吸入によって薬物を送達することによって、処置を必要とする細胞の近傍に薬物を送達するように、肺系疾患を処置できることである。
【００６０】
本発明はまた、このような医薬組成物を含む吸入デバイスを提供する。典型的に、前記デバイスは、計量式吸入器（ＭＤＩ）であり、これは、医薬品を吸入器から押し出すための薬学的に許容可能な化学的噴霧剤を含有する。
【００６１】
また本発明の化合物は、鼻腔内投与によって投与することができる。透過性が高い鼻腔組織は、医薬品を非常に受容し易く、錠剤形態の薬物よりも急速に、効率的に医薬品を吸収する。薬物の経鼻送達は、注射よりも痛みがなく、侵襲的ではなく、患者の不安を生じさせにくい。この方法によって、吸収は、非常に急速になり、初回通過代謝は、通常回避され、したがって患者間変動が低減する。さらに、本発明はまた、このような医薬組成物を含む鼻腔内デバイスを提供する。
【００６２】
また、本発明の化合物は、経皮投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含有する経皮パッチを提供する。
【００６３】
また、本発明の化合物は、舌下投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
【００６４】
また、本発明の化合物は、患者の正常な代謝以外のプロセスによって物質の分解を低減する作用物質、例えば抗菌剤、あるいは患者内に、または患者の表面もしくは患者内部に生息している共生（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｌ）生物もしくは寄生生物内に存在している場合があり、化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素の阻害剤と共に製剤化することができる。
【００６５】
経口投与のための液体分散剤は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁剤であり得る。
【００６６】
懸濁剤およびエマルジョンは、担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望に応じて、適量の塩酸リドカインを含有することができる。
【００６７】
注射または注入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有することができ、または好ましくはそれらの溶液は、無菌の等張生理食塩水の形態であってもよい。
【００６８】
本発明の化合物は、がんの処置および防止の両方に使用することができ、単剤療法または併用療法で使用することができる。併用療法で使用される場合、本発明の化合物は、典型的に、白金錯体、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体ベースの治療剤（例えばハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療剤、細胞治療剤、ホルモン治療剤またはサイトカイン治療剤などの小化合物と一緒に使用される。
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、がんの処置において、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤と組み合わせて使用される。このような他の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤の例として、シスプラチンおよびカルボプラチンを含む白金錯体、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン、アルキル化剤、例えばクロラムブシルおよびメルファラン、タキサン、例えばパクリタキセル、葉酸代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよびトミュデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、カンプトテシン、例えばイリノテカンおよびその活性な代謝産物ＳＮ３８、ならびにＤＮＡメチル化阻害剤、例えば国際公開第０２／０８５４００号に開示のＤＮＡメチル化阻害剤が挙げられる。
【００６９】
したがって、本発明によれば、がんを軽減するのに同時に、別個にまたは逐次的に使用するために組み合わされた調製物として、本発明の化合物および別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤を含有する製品が提供される。また、本発明によれば、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤との併用投与によってがんを軽減するのに使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。本発明の化合物および前記他の作用物質は、任意の順序で投与することができる。これらのいずれの場合でも、本発明の化合物およびその他の作用物質は、一緒に投与することができ、または別個の場合には医師によって投与される任意の順序で投与することができる。
【００７０】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、また、ヒト患者における手術中の身体組織への侵襲に起因する、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。これらの侵襲は、関節の手術、腸の手術、およびケロイド（ｃｈｅｌｏｉｄ）瘢痕化などの様々な手術の手順の結果として生じ得る。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる線維化組織をもたらす疾患には、肺気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の一例は、骨腫瘍である。
【００７１】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる臓器移植と関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に起因する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体の臓器または臓器系の移植中に生じ得る。
【００７２】
本発明を使用して処置することができる異常な血管新生には、関節リウマチを伴う異常な血管新生、虚血−再灌流に関係する脳浮腫および脳損傷、皮質虚血、卵巣過形成（ｏｖａｒｉａｎ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）および血管過剰、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、および眼の他の血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症（ｒｅｔｒｏｌｅｎｔａｌ  ｆｉｂｒｏｐｌａｓｔｉｃ））、黄斑変性、角膜移植片拒絶、神経筋（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ）緑内障、ならびにオースラー−ウェーバー−ランデュ症候群が含まれる。
【００７３】
本発明に従って処置することができる制御されない血管新生と関連する疾患の例として、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、それらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のいくつかの構成成分を含む疾患の例として、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩（ｏｐｔｉｃ  ｐｉｔ）、シュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｔ）病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、慢性ぶどう膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット（Ｂｅｃｈｅｔ）病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎（ｐａｒｓ  ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後の合併症、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）（と関連する疾患（隅角血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｇｌｅ））、ならびに増殖性硝子体網膜症のあらゆる形態を含む、線維血管組織または線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患が挙げられるが、それらに限定されない。角膜血管新生の例として、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装着、アトピー性角膜炎、上輪部角結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、シェーグレン症候群（ｓｊｏｇｒｅｎｓ）、酒さ性座瘡、フリクテン性結膜炎（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性（Ｔｅｒｒｉｅｎ’ｓ  ｍａｒｇｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、辺縁表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、新生血管緑内障および後水晶体線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症およびカポジ肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７４】
また、制御されない血管新生と関連する慢性炎症性疾患は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管芽（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）の連続形成に応じて生じる。炎症細胞の流入および存在によって、肉芽腫が生じ、したがって慢性炎症状態が維持される。ＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して血管新生を阻害することにより、肉芽腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｍａｓ）の形成が防止され、したがって疾患が軽減され得る。慢性炎症性疾患の例として、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７５】
炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎は、消化管の様々な部位における慢性炎症および血管新生によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、慢性貫壁性炎症性疾患として生じ、これは、最も一般的には回腸遠位部および結腸に影響を及ぼすが、口から肛門および肛囲領域までの消化管のいずれの部分でも生じるおそれがある。クローン病を有する患者は、一般に、腹痛に関連する慢性下痢症、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨潤を有する。また、潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜で生じる慢性の非特異的な炎症性および潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、円筒状の炎症細胞によって取り囲まれている新しい毛細血管芽を伴う、消化管にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらの阻害剤による血管新生の阻害は、芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を防止するはずである。また、炎症性腸疾患は、皮膚病変などの腸管外徴候を呈する。このような病変は、炎症および血管新生によって特徴付けられ、消化管以外の多くの部位で生じるおそれがある。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤による血管新生の阻害によって、炎症細胞の流入を低減し、病変形成を防止することができる。
【００７６】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、身体のいかなる場所でも形成され得る。したがってその症状は、肉芽腫の部位、およびその疾患が活動性であるかどうかに応じて決まる。肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。血管新生を阻害するために本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を使用することによって、このような肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬は、慢性かつ再発性の炎症性疾患でもあり、様々な大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらの阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して処置することにより、特徴的な病変を維持するのに必要な新血管の形成が防止され、その症状から患者が開放されるはずである。
【００７７】
また、関節リウマチ（ＲＡ）は、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管に、血管新生が生じるものと考えられる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に活性に寄与し、それを維持する一助になり得る。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独でまたは他の抗ＲＡ剤と組み合わせて使用して処置することにより、慢性炎症を維持するのに必要な新血管の形成が防止され得る。
【００７８】
好ましくは、状態は、がん、特に慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む白血病、リンパ腫、固形腫瘍、ならびにＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性腫瘍である（ここでＰＴＥＮは、「染色体１０上で欠失しているホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｓｅ）およびテンシンホモログ」を指す）。より好ましくは、有効量の開示の化合物を投与することによって、処置を必要としている患者において処置される状態は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、乾癬および他の炎症性皮膚障害、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ならびに臓器移植拒絶反応から選択される障害である。例えば本明細書では、有効量の開示の化合物を投与するステップを含む、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む）、リンパ腫、固形腫瘍がん、例えば乳がん、肺がんまたは前立腺がん、ＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性腫瘍（ここでＰＴＥＮは「染色体１０上で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ」を指す）からなる群から選択される障害に罹患している患者を処置する方法が提供される。
【００７９】
ここで、本発明を、以下の実施例によって例証する。
【実施例】
【００８０】
命名法：化合物を、Ｍａｒｖｉｎｓｋｅｔｃｈ６．３．０またはそれより高いものを使用して命名した
分析条件：全ての１Ｈ  ＮＭＲは、３００または４００ＭＨｚで得た。全ての１９Ｆ  ＮＭＲは、２８２ＭＨｚで得た。
略語：
ｒｔ    室温                              ｈ      時間
ｓ      一重線                            ｄ      二重線
ｔ      三重線                            ｑ      四重線
ｂｒ    幅広い                            ｍ      多重線
ｅｑ    当量                              ｍｉｎ  分
ＥＳ＋  エレクトロスプレー陽イオン化      ＭＳ    質量分析法
ＥＳ−  エレクトロスプレー陰イオン化
【００８１】
中間体および実施例
中間体１
エチル−３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化７】
2018523681.tif 000009
１０Ｌのフラスコに、Ｎ２（ｇ）下で、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（４３５ｇ、２．０ｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２７９０ｍＬ）および炭酸カリウム（５５３ｇ、４．０ｍｏｌ、２当量）を添加した。この後、グリコール酸エチル（２０８．２ｍＬ、２．２ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水（１３．１Ｌ）を添加し、これによって沈殿物が形成された。混合物を２０分間撹拌し、次に濾過した。得られた褐色固体を、５０℃で乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン（９：１、２．８Ｌ）中でスラリー化させ、濾過して、４０５．６ｇを得た。ソックスレー抽出を介してＴＢＭＥ（４．５Ｌ）を使用してさらに精製すると、中間体１が黄色固体として得られた（１８６ｇ、３４％）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.53  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.07  (d,  J=2.0Hz,  1H),  5.00  (br.  s.,  2H),  4.44  (q,  J=7.0Hz,  2H),  1.44  (t,  J=7.0Hz,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３０９（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、３０７（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【００８２】
中間体２
１２−ブロモ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン
【化８】
2018523681.tif 000010
ＣＨ２Ｃｌ２（５．５Ｌ）に溶解させた中間体１（２３９．０ｇ、０．８４ｍｏｌ、１当量）に、イソシアン酸クロロスルホニル（８７．６ｍＬ、１．０ｍｏｌ、１．２当量）を０〜１０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、溶媒を真空中での蒸発によって除去し、得られた固体を微粉に粉砕した。水（５．５Ｌ）を固体に添加し、懸濁液を７５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、固体ＮａＯＨ（３３５ｇ、８．４ｍｏｌ、１０当量）を添加して、反応物を発熱させた（最高温度４０℃）。反応物を０〜１０℃に冷却し、５ＭのＨＣｌ（約１Ｌ）を使用して、ｐＨを５〜６に調整した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（２．３Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、中間体２が褐色固体として得られた（１９３ｇ、７６％）。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δH:  12.01  (br  s,  1H),  11.58  (br.  s,  1H),  8.72  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.59  (d,  J=2.0Hz,  1H).
ＭＳ（ＥＳ−）２８２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８３】
中間体３
１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
【化９】
2018523681.tif 000011
中間体２（３８７ｇ、１．２７ｍｏｌ、１当量）に、ＰＯＣｌ３（６０７０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３４８ｍＬ、２．８ｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を１０７℃で１０時間加熱した。室温に冷却したら、溶媒を真空中でトルエン（３×３．９Ｌ）と共沸させて除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１２．７６Ｌ）と水（３．９Ｌ）との間で分配し、相を分離した。有機相を水（２×３．９Ｌ）で洗浄した。合わせた水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７．７Ｌ）で逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングし、中間体３を褐色固体として得た（４２９ｇ、ほぼ定量的）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.78  (d,  J=2.5Hz,  1H),  8.72  (d,  J=2.5Hz,  1H).
【００８４】
中間体４
１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
【化１０】
2018523681.tif 000012
ＭｅＯＨ（８５８８ｍＬ）中、中間体３（４１９．３ｇ、１．３２ｍｏｌ、１当量）に、モルホリン（２５９ｍＬ、２．９０ｍｏｌ、２．２当量）を室温で添加した。２時間撹拌した後、水（０．８Ｌ）を添加した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（５．２Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１）を用いてさらに精製すると、中間体４が得られた（４１９ｇ、８４％）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.66  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.62  (d,  J=2.0Hz,  1H),  4.07-4.21  (m,  4H),  3.85-3.91  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３９３（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、３９１（８０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【００８５】
中間体５
（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド
【化１１】
2018523681.tif 000013
中間体４（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（１．２Ｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１６．７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＮａＯＡｃ（４０ｇ、０．４５ｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で７時間加熱した。このプロセスを３回反復し、バッチを合わせた。室温に冷却したら、溶媒を真空中での蒸発によって除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６．５Ｌ）と水（５．５Ｌ）との間で分配した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２×４Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、０．８Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、２×４５０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させて、中間体５をオレンジ色の固体として得た（２０３．０ｇ、８６％）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.70  (s,  2H),  7.82  (d,  J=15.6Hz,  1H),  7.07  (d,  J=15.6Hz,  1H),  4.11-4.19  (m,  4H),  3.85-3.93  (m,  4H),  3.22  (s,  3H),  3.11  (s,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３８８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８６】
中間体６
４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
【化１２】
2018523681.tif 000014
中間体５（１２４．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１２．４Ｌ）に６５℃で溶解させた。３５℃に冷却したら、水（４．１Ｌ）、ＮａＩＯ４（２０５．４ｇ、１．１７ｍｏｌ、３当量）およびＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５ｗｔ％、８０．３ｍＬ、２％）を添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（５４５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。粗製生成物を、２つのさらなるバッチ（２×１１８．３ｇスケール）と合わせ、水（６．３Ｌ）中で３０分間かけて室温においてスラリー化させた。固体を濾過し、水（１．６Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中でのさらに乾燥させると、中間体６が桃色固体として得られた（２６０ｇ、８８％）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3:MeOD,  9:1)  δH:  10.13  (s,  1H),  9.04  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.91  (d,  J=2.0Hz,  1H),  3.99-4.13  (m,  4H),  3.73-3.84  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３５１（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋）。
【００８７】
中間体７
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
【化１３】
2018523681.tif 000015
中間体６（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８６３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（２３１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。次にそれを６０〜７０℃に冷却した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で６０〜６５℃において抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製した後、得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で磨砕し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で洗浄した。乾燥させた後、中間体７が黄褐色固体として得られた（５０ｍｇ、１５％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.35  (br  s,  1H),  10.23  (s,  1H),  9.10  (dd,  J=19.2,  2.1Hz,  2H),  7.91  (dd,  J=11.5,  2.4Hz,  1H),  7.45-7.55  (m,  2H),  7.32  (dd,  J=9.2,  1.7Hz,  1H),  4.02-4.14  (m,  4H),  3.80-3.90  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４４９．８（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋）。
【００８８】
中間体８
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
【化１４】
2018523681.tif 000016
中間体６（３５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８７０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（２３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次にそれを６０〜７０℃に冷却した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で６０〜６５℃において抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で磨砕し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で洗浄した。乾燥させた後、中間体８が灰色固体として得られた（２７５ｍｇ、６０％収率）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.32  (br  s,  1H),  10.27  (s,  1H),  9.19  (d,  J=2.1Hz,  1H),  9.08  (d,  J=2.1Hz,  1H),  7.41-7.56  (m,  2H),  7.04  (dd,  J=11.2,  8.8Hz,  1H),  6.79  (d,  J=2.1Hz,  1H),  3.99-4.16  (m,  4H),  3.75-3.90  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４４９．８（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋）。
【００８９】
中間体９
６−（モルホリン−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
【化１５】
2018523681.tif 000017
中間体６（３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（２２７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。次にそれを６０〜７０℃に冷却した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で６０〜６５℃において抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で磨砕し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で洗浄した。乾燥させた後、中間体９が灰色固体として得られた（２５２ｍｇ、５０％収率）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  12.46  (s,  1H),  10.26  (s,  1H),  9.15  (d,  J=2.1Hz,  1H),  9.04  (d,  J=2.1Hz,  1H),  8.26  (dd,  J=7.3,  0.8Hz,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.63  (d,  J=8.3Hz,  1H),  7.39-7.48  (m,  1H),  4.10  (m,  4H),  3.86  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４６７．８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９０】
中間体１０
４−クロロ−１２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１６】
2018523681.tif 000018
無水１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の中間体６（２．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１当量）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１．９４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＮａＯＡｃ（１．２９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．６６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを、０．５ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）を用いて精製し、それに続いてＥｔＯＡｃからの再結晶化によって、中間体１０が濁った白色の固体として得られた（１．６１ｇ、６６％）。
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.56  (d,  J=2.3Hz,  1H),  8.43  (d,  J=2.3Hz,  1H),  3.92-4.08  (m,  5H),  3.72-3.86  (m,  6H),  3.46-3.54  (m,  2H),  3.15  (s,  3H),  2.89-2.99  (m,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９１】
中間体１１
エチル３−アミノ−５−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化１７】
2018523681.tif 000019
エタノール（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（５ｇ、０．０２３ｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、Ｎａ２ＣＯ３（５．１２ｇ、０．０４８ｍｏｌ、２当量）およびエチル−２−メルカプトアセテート（３．５６ｇ、０．０２９ｍｏｌ、１．２６当量）を添加し、反応混合物を９０℃で７時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を取っておき、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨで洗浄し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、５．５ｇ（８０％）の中間体１１を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  8.70  (br  s,  1H),  8.06  (br  s,  1H),  5.85  (br  s,  2H),  4.38  (q,  2H),  1.39  (t,  J=7.2Hz,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）＝３０２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９２】
中間体１２
１２−ブロモ−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン
【化１８】
2018523681.tif 000020
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）の中間体１１（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ、１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃で、クロロスルホニルイソシアネート（３．８ｍＬ、０．０４３ｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を室温に温め（２時間にわたり）、次に真空中で濃縮した。この混合物に、水（１６０ｍＬ）を添加し、７０℃で４時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ（１３ｇ、０．３２ｍｏｌ、２０当量）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応が完了した後、１ＭのＨＣｌを使用して反応混合物のｐＨを６に調整した。得られた固体をブフナー漏斗を通して濾過し、水（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で十分に乾燥させて、４．４ｇ（４５％）の中間体１２を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  8.97  (s,  1H)  8.90  (s,  1H).
【００９３】
中間体１３
１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
【化１９】
2018523681.tif 000021
中間体１２（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ、１当量）に、アルゴン下で、ＰＯＣｌ３（１５６ｍＬ、１．６７ｍｏｌ、５０当量）を０℃で１０〜１５分にわたり少しずつ添加した。反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８．４６ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ、２当量）を、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴下添加し、反応混合物を１２０℃で５時間加熱した（反応をＴＬＣによってモニターした）。次に反応混合物を室温に冷却し、ＰＯＣｌ３を真空下で蒸発させ、残留物を二塩化エチレンでストリッピングした。水を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中での蒸発によって除去し、７ｇ（６２．３％）の中間体１３を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  8.93  (br  s,  1H)  8.8  (br  s,  1H).
【００９４】
中間体１４
１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
【化２０】
2018523681.tif 000022
メタノール（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の中間体１３（８ｇ、０．０１８ｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、モルホリン（５．２ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ、２．４当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した（ＴＬＣによってモニターした）。反応が完了した後、ジクロロメタンを真空中での蒸発によって除去し、メタノール中の残留物を氷水で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、７ｇ（７６％）の中間体１４を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  8.82  (br  s,  2H),  4.04  (m,  4H),  3.89  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）＝３８７（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９５】
中間体１５
（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド
【化２１】
2018523681.tif 000023
中間体１４（５ｇ、０．０１２９ｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１．３ｍＬ、０．０１２９ｍｏｌ、１当量）および酢酸ナトリウム（３．１ｇ、０．０３８ｍｏｌ、３当量）を添加し、アルゴンを使用して反応混合物を３０分間脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２７５ｇ、０．０００４ｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、反応混合物をアルゴンで再び１５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した（反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした）。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、次にＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×１２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に溶媒を真空中での蒸発によって除去し、固体残留物を得た。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過して、４．５ｇ（８６％）の中間体１５を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  8.86  (br  s,  2H),  7.82  (d,  J=15.2Hz,  1H),  7.17  (d,  J=15.2Hz,  1H),  4.06  (m,  4H),  3.90  (m,  4H),  3.24  (s,  3H),  3.11  (s,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）＝４０４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９６】
中間体１６
４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
【化２２】
2018523681.tif 000024
中間体１５（５ｇ、０．０１２３ｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ：水（７５ｍＬ：７５ｍＬ）に溶かし、７０℃で加熱し、化合物を溶解させた。反応混合物に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（８ｇ、０．３７ｍｏｌ、３当量）、それに続いてＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中の２％溶液、２６ｍＬ、０．００２ｍｏｌ、０．１７当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。ＴＨＦおよびｔ−ＢｕＯＨを真空中での蒸発によって除去し、生成物の水懸濁液を得た。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって単離し、残留物を脱イオン水中で撹拌し、濾過した。固体を高真空下で乾燥させて、３．３ｇ（６７％）の中間体１６を得た。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δH:  10.26  (s,  1H),  9.25  (br  s,  1H),  9.15  (br  s,  1H),  3.96  (m,  4H),  3.82  (m,  4H).
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  10.26  (s,  1H),  9.25  (br  s,  1H),  9.15  (br  s,  1H),  4.12  (m,  4H),  3.89  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）＝３３５（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９７】
中間体１７
４−クロロ−１２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化２３】
2018523681.tif 000025
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体１６（３．０２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１当量）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（２．２２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＯＡｃ（１．４８ｇ、１８ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜２４：１）、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）を用いて精製すると、中間体１７が白色固体として得られた（１．８７ｇ、５４％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.78  (d,  J=2.1Hz,  1H),  8.50  (d,  J=2.1Hz,  1H),  3.98-4.06  (m,  1H),  3.90-3.97  (m,  4H),  3.82  (s,  2H),  3.74-3.80  (m,  4H),  3.48-3.57  (m,  2H),  3.15  (s,  3H),  2.91-3.00  (m,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４０６．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９８】
中間体１８
７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化２４】
2018523681.tif 000026
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−７−フルオロインドール（８６３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、アルゴンで５分間脱気し、その後、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。脱気している間、酢酸カリウム（１．１９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８．５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を添加した。次に容器を密封し、９０℃で２時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を５０％ブライン（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜３：２）を用いて精製すると、中間体１８がクリーム色の固体として得られた（６９１ｍｇ、６６％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.35  (br  s,  1H),  7.58  (dd,  J=7.8,  5.4  Hz,  1H),  7.28-7.31  (m,  1H),  7.08  (td,  J=3.4,  2.3  Hz,  1H),  6.92  (dd,  J=11.2,  7.8  Hz,  1H),  1.39  (s,  12H).
19F  NMR  (282MHz,  CDCl3)  δF:  -131.02  -  -130.92  (m,  1F).
ＭＳ（ＥＳ＋）２６２．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８４．０（２５％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【００９９】
中間体１９
４−クロロ−６，１２−ビス（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン
【化２５】
2018523681.tif 000027
中間体４（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（６６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３．８ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および±ＢＩＮＡＰ（８４．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を含むフラスコに、トルエン（３５ｍＬ）およびモルホリン（１４２μＬ、１．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、さらなる炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３．８ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および±ＢＩＮＡＰ（８４．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を９０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。さらなる試薬を再導入することなく、中間体４（７７．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を使用して、同一の手順を用い、９０℃で１６時間撹拌して、別々のさらなる反応を行った。粗製残留物を合わせて、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４９：１）、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２：３）、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：２）を使用して３回精製して、中間体１９を淡黄色固体として得た（３１３ｍｇ、５３％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.46  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  8.00  (d,  J=2.8  Hz,  1H),  3.90-4.08  (m,  4H),  3.68-3.85  (m,  8H),  3.17-3.28  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３７６．１（８０％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１００】
中間体２０
４−｛［１２−クロロ−１０−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−６−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−４−イル］メチル｝−１−エチルピペラジン−２−オン
【化２６】
2018523681.tif 000028
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の１−エチルピペラジン−２−オン（２．６０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、中間体６（２．０５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、それに続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜１６：１）を用いて精製すると、中間体２０が白色固体として得られた（２．６４ｇ、９５％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.55  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  8.51  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  4.09-4.19  (m,  4H),  3.79-3.93  (m,  4H),  3.71-3.77  (m,  2H),  3.45  (q,  J=7.2  Hz,  2H),  3.34  (t,  J=5.4  Hz,  2H),  3.18  (s,  2H),  2.74  (t,  J=5.5  Hz,  2H),  1.16  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４３１．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、４５３．０（１０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１０１】
中間体２１
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化２７】
2018523681.tif 000029
４−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール（９５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸カリウム（１．３１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、ジオキサン（２９ｍＬ）を添加した。生じた懸濁液をＡｒ（ｇ）で脱気し、８５℃で２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と、水（１００ｍＬ）と、ブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜５：７）を用いて精製すると、中間体２１が薄縁色の固体として得られた（４５８ｍｇ、３９％）。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH:  10.65-11.10  (m,  1H),  7.46  (ddd,  J=8.1,  2.7,  1.0  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J=7.0,  0.9  Hz,  1H),  7.32  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  7.12  (dd,  J=8.2,  7.1  Hz,  1H),  1.21-1.40  (m,  12H).
【０１０２】
（実施例Ａ）
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化２８】
2018523681.tif 000030
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体７（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。これは、完了に達しなかったので、さらなる試薬を添加した：（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）。混合物を一晩室温で撹拌させた。次にそれをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１５０ｍｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。次に樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜６：１）を用いて精製すると、実施例Ａが白色固体として得られた（１８．１ｍｇ、６０％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.64  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.59  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.33  (br  s,  1H),  8.02  (dd,  J=11.3,  2.3  Hz,  1H),  7.58-7.66  (m,  1H),  7.37  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  7.22  (dd,  J=8.5,  1.7  Hz,  1H),  4.43-4.51  (m,  1H),  4.22-4.31  (m,  4H),  4.19  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  3.90-4.03  (m,  6H),  3.70  (dd,  J=7.6,  1.2  Hz,  1H),  3.54  (s,  1H),  2.94  (d,  J=9.8  Hz,  1H),  2.64  (d,  J=10.2  Hz,  1H),  1.97  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  1.80  (d,  J=9.2  Hz,  1H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５００．９（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０３】
（実施例Ｂ）
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化２９】
2018523681.tif 000031
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体７（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で４日にわたり撹拌した。反応が完了に達しなかったため、毎日、さらなる試薬を添加した：２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１５０ｍｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。次に樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜６：１）を用いて精製すると、実施例Ｂが白色固体として得られた（２２．３ｍｇ、７０％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.58  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.53  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.34  (br  s,  1H),  8.02  (dd,  J=11.2,  2.4  Hz,  1H),  7.61  (t,  J=2.3  Hz,  1H),  7.32-7.40  (m,  1H),  7.22  (dd,  J=8.8,  2.2  Hz,  1H),  4.43  (s,  4H),  4.21-4.30  (m,  4H),  3.90-3.99  (m,  4H),  3.67  (s,  2H),  2.27-2.51  (m,  4H),  1.86-1.96  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５２８．８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０４】
（実施例Ｃ）
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化３０】
2018523681.tif 000032
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体８（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。これは、完了に達しなかったので、さらなる試薬を添加した：（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）。混合物を一晩室温で撹拌した。次にそれをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（３００ｍｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。次に樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜６：１）を用いて精製すると、実施例Ｃが白色固体として得られた（３９．１ｍｇ、６５％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.65  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  8.58  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.35  (br  s,  1H),  7.37-7.45  (m,  1H),  7.33  (t,  J=2.8  Hz,  1H),  7.08  (dd,  J=10.9,  8.9  Hz,  1H),  6.95  (t,  J=2.2  Hz,  1H),  4.45  (s,  1H),  4.19-4.27  (m,  4H),  4.16  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  3.97  (d,  J=1.7  Hz,  2H),  3.85-3.94  (m,  4H),  3.68  (dd,  J=7.9,  1.5  Hz,  1H),  3.52  (s,  1H),  2.93  (dd,  J=10.1,  1.4  Hz,  1H),  2.60  (d,  J=10.0  Hz,  1H),  1.94  (dd,  J=9.6,  1.5  Hz,  1H),  1.78  (d,  J=9.8  Hz,  1H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５００．９（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０５】
（実施例Ｄ）
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化３１】
2018523681.tif 000033
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体８（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。これは、完了に達しなかったので、さらなる試薬を添加した：２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）。混合物を一晩室温で撹拌した。次にそれをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（３００ｍｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。次に樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜６：１）を用いて精製すると、実施例Ｄが白色固体として得られた（３８．８ｍｇ、６１％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.59  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.53  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.35  (br  s,  1H),  7.41  (dd,  J=8.8,  3.9  Hz,  1H),  7.33  (t,  J=2.8  Hz,  1H),  7.08  (dd,  J=10.9,  8.9  Hz,  1H),  6.95  (t,  J=2.2  Hz,  1H),  4.41  (s,  4H),  4.18-4.26  (m,  4H),  3.86-3.95  (m,  4H),  3.65  (s,  2H),  2.38  (br  s,  4H),  1.84-1.92  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５２８．９（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０６】
（実施例Ｅ）
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化３２】
2018523681.tif 000034
無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の中間体８（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、その後、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を、５０％ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中での蒸発によって濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１５ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩撹拌した。次に樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜６：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、実施例Ｅが白色固体として得られた（４１ｍｇ、７０％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.57  (d,  J=2.2  Hz,  1H),  8.55  (d,  J=2.2  Hz,  1H),  8.39  (br  s,  1H),  7.41  (ddd,  J=8.8,  3.9,  0.8  Hz,  1H),  7.29-7.35  (m,  1H),  7.08  (dd,  J=10.9,  8.9  Hz,  1H),  6.92-6.99  (m,  1H),  4.17-4.27  (m,  4H),  4.10  (五重線,  J=5.7  Hz,  1H),  3.84-3.95  (m,  6H),  3.69-3.78  (m,  2H),  3.27  (s,  3H),  3.05-3.14  (m,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４８９（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０７】
（実施例Ｆ）
６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化３３】
2018523681.tif 000035
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体９（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。これは、完了に達しなかったので、さらなる試薬を添加した：（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）。混合物を一晩室温で撹拌した。次にそれをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（３００ｍｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。次に樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製すると、実施例Ｆが淡黄色の固体として得られた（４９．１ｍｇ、８３％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.68  (br  s,  1H),  8.62-8.64  (m,  1H),  8.58-8.61  (m,  1H),  8.28  (dd,  J=7.3,  0.9  Hz,  1H),  8.01-8.06  (m,  1H),  7.42-7.59  (m,  2H),  4.44-4.51  (m,  1H),  4.22-4.30  (m,  4H),  4.20  (d,  J=7.9Hz,  1H),  4.01  (d,  J=2.1  Hz,  2H),  3.90-3.98  (m,  4H),  3.71  (dd,  J=7.9,  1.7  Hz,  1H),  3.53-3.60  (m,  1H),  2.96  (dd,  J=10.1,  1.6  Hz,  1H),  2.66  (d,  J=10.2  Hz,  1H),  1.98  (dd,  J=9.7,  1.6  Hz,  1H),  1.77-1.86  (m,  1H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０８】
（実施例Ｇ）
６−（モルホリン−４−イル）−１２−（｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル｝メチル）−４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化３４】
2018523681.tif 000036
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体９（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で３日にわたり撹拌した。これは、完了に達しなかったため、毎日、さらなる試薬を添加した：２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）。次にそれをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（３００ｍｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。次に樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製すると、実施例Ｇが白色固体として得られた（４９．０ｍｇ、７９％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.69  (br  s,  1H),  8.56-8.59  (m,  1H),  8.52-8.56  (m,  1H),  8.28  (dd,  J=7.3,  1.1  Hz,  1H),  8.01-8.07  (m,  1H),  7.52-7.58  (m,  1H),  7.42-7.50  (m,  1H),  4.44  (s,  4H),  4.22-4.29  (m,  4H),  3.91-3.98  (m,  4H),  3.68  (s,  2H),  2.42  (br  s,  4H),  1.92  (t,  J=5.2  Hz,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５７９．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０９】
（実施例Ｈ）
１２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化３５】
2018523681.tif 000037
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の中間体９（４９．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（２６．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＯＡｃ（１７．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に混合物に３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１８．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（８．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を再導入した。それを一晩室温で撹拌した。次にそれを１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、２０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。次に樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いて精製すると、実施例Ｈが白色固体として得られた（２４．１ｍｇ、４３％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  12.46  (br  s,  1H),  8.51-8.60  (m,  2H),  8.23-8.34  (m,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.64  (d,  J=8.3  Hz,  1H),  7.39-7.51  (m,  1H),  4.13  (d,  J=4.5  Hz,  4H),  3.94-4.07  (m,  1H),  3.80-3.93  (m,  6H),  3.53  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  3.29  (s,  3H),  2.97  (t,  J=6.2  Hz,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１０】
（実施例Ｉ）
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化３６】
2018523681.tif 000038
中間体１０（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（２．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の６−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１３４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。次にそれを室温に冷却し、水（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に５時間かき混ぜた。濾過したら、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）を用いて精製すると、実施例Ｉが濁った白色の固体として得られた（６９ｍｇ、５５％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.34  (br  s,  1H),  8.59  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.56  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.96  (dd,  J=11.6,  2.4  Hz,  1H),  7.52-7.58  (m,  1H),  7.47-7.52  (m,  1H),  7.34  (dd,  J=9.2,  1.7  Hz,  1H),  4.12  (d,  J=4.5  Hz,  4H),  4.01  (五重線,  J=5.7  Hz,  1H),  3.87  (d,  J=4.7  Hz,  4H),  3.82  (s,  2H),  3.48-3.57  (m,  2H),  3.16  (s,  3H),  2.96  (dd,  J=7.9,  5.8  Hz,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４８９．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１１】
（実施例Ｊ）
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化３７】
2018523681.tif 000039
中間体１７（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（１．２ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の６−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。完了するまで反応混合物を９５℃で２時間加熱した。次にそれを室温に冷却し、水（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。濾過したら、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製すると、実施例Ｊが淡黄色の固体として得られた（４７ｍｇ、６１％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.38  (br  s,  1H),  8.79  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.68  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.06  (dd,  J=11.4,  2.4  Hz,  1H),  7.51-7.60  (m,  2H),  7.37  (dd,  J=9.4,  1.9  Hz,  1H),  3.97-4.09  (m,  5H),  3.79-3.91  (m,  6H),  3.48-3.60  (m,  2H),  3.16  (s,  3H),  2.92-3.02  (m,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５０５．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１２】
（実施例Ｋ）
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化３８】
2018523681.tif 000040
中間体１７（７７．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（０．７５ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（９９．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波で９０℃で２５分間加熱した。完了すると、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、５ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。濾過したら、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いて精製すると、実施例Ｋが白色固体として得られた（６１．０ｍｇ、６３％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.32  (br  s,  1H),  8.78  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.55  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.45-7.55  (m,  2H),  7.06  (dd,  J=11.2,  8.8  Hz,  1H),  6.78-6.86  (m,  1H),  3.94-4.05  (m,  5H),  3.74-3.87  (m,  6H),  3.46-3.58  (m,  2H),  3.14  (s,  3H),  2.86-2.99  (m,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５０５．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１３】
（実施例Ｌ）
１２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−４−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化３９】
2018523681.tif 000041
中間体１０（７５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。完了するまで反応混合物を９０℃で１時間加熱した。次にそれを室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を用いて分配し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。濾過したら、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いて精製すると、実施例Ｌが淡黄色の固体として得られた（５９．８ｍｇ、５８％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.73  (br  s,  1H),  8.60  (d,  J=1.7  Hz,  1H),  8.56  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.39-8.45  (m,  1H),  7.85-7.92  (m,  1H),  7.76  (t,  J=2.5  Hz,  1H),  7.57-7.65  (m,  1H),  4.07-4.18  (m,  4H),  4.00  (五重線,  J=5.7  Hz,  1H),  3.84-3.92  (m,  4H),  3.81  (s,  2H),  3.47-3.57  (m,  2H),  3.15  (s,  3H),  2.96  (t,  J=6.7  Hz,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１４】
（実施例Ｍ）
１２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−４−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化４０】
2018523681.tif 000042
中間体１７（７５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（３ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）中の４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。完了するまで反応混合物を９０℃で１時間加熱した。次にそれを室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を用いて分配し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩かき混ぜた。濾過したら、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いて精製すると、実施例Ｍが淡黄色の固体として得られた（４０．３ｍｇ、３９％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.77  (br  s,  1H),  8.79  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.67  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.50  (d,  J=1.1  Hz,  1H),  7.88-7.94  (m,  1H),  7.80  (t,  J=2.7  Hz,  1H),  7.62-7.70  (m,  1H),  3.97-4.10  (m,  5H),  3.81-3.92  (m,  6H),  3.50-3.59  (m,  2H),  3.16  (s,  3H),  2.93-3.03  (m,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．９（１００％、［Ｍ］＋）。
【０１１５】
（実施例Ｎ）
４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化４１】
2018523681.tif 000043
中間体１０（６７．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体１８（８９．８ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（３６．５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４．１ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含むマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。さらなる炭酸ナトリウム（１８．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．０ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加し、反応物を９０℃でさらに１．５時間撹拌した。冷却したら、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＭＰ−ＴＭＴ樹脂（４００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、Ｐｄに関して１０当量）を添加し、混合物を室温で１７時間かき混ぜた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０：０〜１２：４：１）を用いて精製すると、実施例Ｎが濁った白色の固体として得られた（１９．３ｍｇ、２３％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.78  (br  s,  1H),  8.47-8.63  (m,  2H),  8.17  (dd,  J=8.3,  5.1  Hz,  1H),  7.59-7.67  (m,  1H),  7.55  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  7.06  (dd,  J=10.7,  8.5  Hz,  1H),  4.07-4.21  (m,  4H),  4.00  (五重線,  J=5.7  Hz,  1H),  3.79-3.92  (m,  6H),  3.48-3.59  (m,  2H),  3.16  (s,  3H),  2.89-3.02  (m,  2H).  19F  NMR  (282MHz,  DMSO-d6)  δF:  -131.08  -  -131.00  (m,  1F).
ＭＳ（ＥＳ＋）４８９．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１６】
（実施例Ｏ）
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６，１２−ビス（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン
【化４２】
2018523681.tif 000044
中間体１９（５０．１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１０４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、３．０当量）、炭酸ナトリウム（２８．３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８．７ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含むマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃で５時間撹拌し、次に室温に冷却し、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３４．８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム（２８．３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９．４ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ、２１０ｍｏｌ％）、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を再導入した。次に反応混合物を９０℃でさらに１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１５ｍＬ）に再溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（３５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、Ｐｄに関して１０当量）と共に一晩室温でかき混ぜた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４９：１）を使用して２回精製し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜０：１）、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３（０．１〜０．５Ｍ）で溶出するＳＣＸ−２を使用して固相抽出すると、実施例Ｏが黄色固体として得られた（３０．０ｍｇ、４８％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.13-11.39  (m,  1H),  8.46  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  8.03  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.38-7.53  (m,  2H),  6.90-7.15  (m,  1H),  6.73  (t,  J=2.1  Hz,  1H),  3.96-4.14  (m,  4H),  3.71-3.90  (m,  8H),  3.22-3.30  (m,  4H).  19F  NMR  (282MHz,  DMSO-d6)  δF:  -127.75  -  -127.59  (m,  1F).
ＭＳ（ＥＳ＋）４７５．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１７】
（実施例Ｐ）
１−エチル−４−｛［１２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１０−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−６−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン
【化４３】
2018523681.tif 000045
Ａｒ下で、中間体２０（６０ｍｇ、０．１４ｍｏｌ、１当量）に、５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（７３ｍｇ、０．２８ｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０ｍｇ、０．０３ｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．２８ｍｏｌ、２当量）、それに続いてジオキサン（０．９ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた灰色の固体を１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いでＭＰ−ＴＭＴ（１２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ／ｇ）の添加によってスカベンジした。懸濁液を一晩撹拌し、次に濾過し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で樹脂を洗浄し、その後、濾液を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、実施例Ｐ（６０ｍｇ、８０％）が白色固体として得られた。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.29  (br  s,  1H),  8.61  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  8.55  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.40-7.55  (m,  2H),  7.03  (dd,  J=11.2,  8.8  Hz,  1H),  6.76  (t,  J=2.2  Hz,  1H),  3.99-4.16  (m,  4H),  3.80-3.87  (m,  4H),  3.78  (s,  2H),  3.23-3.35  (m,  4H),  3.04  (s,  2H),  2.70  (br  t,  J=5.0  Hz,  2H),  1.01  (t,  J=7.2  Hz,  3H).  19F  NMR  (282MHz,  DMSO-d6)  δF:  -127.53  (dd,  J=10.8,  4.1  Hz,  1F).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３０．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１８】
（実施例Ｑ）
４−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−［（３−メトキシシクロブチル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン
【化４４】
2018523681.tif 000046
中間体１０（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）に、中間体２１（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）、それに続いてジオキサン−水（４：１、１．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。次にそれを室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と塩化ナトリウム水溶液（１２．５％ｗ／ｗ、２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。濾液をＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）で一晩Ｐｄ−スカベンジした。樹脂を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。精製。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜７：１）と共に使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例Ｑを濁った白色の固体として得た（４７ｍｇ、５６％）。
1H-NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.06  (br  s,  1H),  8.52-8.60  (m,  1H),  8.48  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  7.68  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.45-7.52  (m,  1H),  7.38-7.44  (m,  1H),  7.24  (t,  J=7.9  Hz,  1H),  4.05-4.17  (m,  4H),  4.00  (五重線,  J=5.7  Hz,  1H),  3.76-3.88  (m,  6H),  3.47-3.57  (m,  2H),  3.15  (s,  3H),  2.96  (br  s,  2H).  19F-NMR  (DMSO-d6)  δF:  -163.3  (m,  1H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４８９．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１９】
（実施例Ｒ）
４−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−［（３−メトキシシクロブチル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン
【化４５】
2018523681.tif 000047
中間体１７（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）に、中間体２１（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４ｍｇ、０．０３５ｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）、それに続いて１，４−ジオキサン−水（４：１、１．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。次にそれを室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と塩化ナトリウム水溶液（１２．５％ｗ／ｗ、２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。濾液をＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）で一晩Ｐｄ−スカベンジした。樹脂を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜８：１）を用いて精製すると、実施例Ｒが淡緑色の固体として得られた（４３ｍｇ、５０％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.11  (br  s,  1H),  8.77  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.59  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=7.3,  0.9  Hz,  1H),  7.51  (d,  J=1.7  Hz,  1H),  7.45  (t,  J=2.7  Hz,  1H),  7.23-7.31  (m,  1H),  3.95-4.09  (m,  5H),  3.71-3.91  (m,  6H),  3.47-3.58  (m,  2H),  3.10-3.18  (m,  3H),  2.89-2.99  (m,  2H).  19F  NMR  (282MHz,  DMSO-d6)  δF:  -162.8  (m,  1H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５０５．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
生物学的データ
Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨにおける非放射測定ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉ、ＵＳＡ）を使用したＫｉ決定に従って確認される場合の、クラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性阻害の倍数アイソフォームを、以下の一覧にする。
【表１】
2018523681.tif 000048
【０１２１】
げっ歯類の薬物動態比較データ
開示の化合物は、改善された薬物動態パラメーター、例えば、高いバイオアベイラビリティおよび／または低いクリアランスを有している（以下、マウスのデータ）。
【０１２２】
（実施例Ｅ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定した。結果を以下に示す。
・種＝雄性マウス；
・系統＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析および薬物動態パラメーターの記録。
製剤：１０％ＤＭＳＯ、１５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、７５％生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表２】
2018523681.tif 000049
【０１２３】
国際公開第２０１１／０２１０３８号における実施例Ｉ−メシル酸塩
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定した。結果を以下に示す。
・種＝雄性マウス；
・系統＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および、２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析および薬物動態パラメーターの記録。
・製剤：１０％ＤＭＳＯ、９０＆生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ
【化４６】
2018523681.tif 000050
経口バイオアベイラビリティ＝２８％
クリアランス＝６６ｍＬ／分／ｋｇ
【国際調査報告】
2018523681.tif 000055
2018523681.tif 000056