(57)【要約】  特殊な免疫栄養サプリメントを手術患者に投与して、骨髄由来サプレッサー細胞の増殖を抑制することによって術後合併症を減少させることができる。サプリメントは、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、及び食事性ヌクレオチドのうちの１つ以上、好ましくはこれらの化合物の４つ全てを含む。サプリメントは、患者の膀胱手術の３日〜７日前である手術前のある日から膀胱手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与される。サプリメントを投与して、膀胱がん患者の術後麻痺性イレウスを処置又は予防すること；手術によって誘発される、炎症によって誘発される、又はがんによって誘発される、悪液質を処置又は予防すること；患者における骨髄由来サプレッサー細胞の増殖に起因する慢性感染の発生率を減少させること；及び／又は患者における炎症性サイトカインのｍＲＮＡ発現を減少させることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
手術患者を処置して、骨髄由来サプレッサー細胞の増殖を抑制することによって術後合併症を減らす方法であって、前記方法が、
Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む特殊な免疫栄養サプリメントを、前記手術患者に投与するステップを含み、前記サプリメントが、前記手術患者の膀胱手術の３日〜７日前である手術前のある日から前記膀胱手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、前記手術患者に投与される、方法。
【請求項２】
前記サプリメントが、Ｌ−アルギニンを含み、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇの前記Ｌ−アルギニンを提供する１日量で前記手術患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記サプリメントが、ω−３脂肪酸を含み、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を合計で１日当たり約０．５ｇ〜約１０．０ｇ含む前記ω−３脂肪酸の量を提供する１日量で前記手術患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記サプリメントが、ビタミンＡを含み、１日当たり少なくとも約５００μｇＲＥの前記ビタミンＡを提供する１日量で前記手術患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記サプリメントが、ヌクレオチドを含み、１日当たり約０．５〜約１０．０ｍｇのヌクレオチドを提供する１日量で前記手術患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記構成成分が、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記構成成分が、ビタミンＡを更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記サプリメントがヌクレオチドを含み、前記ヌクレオチドの少なくとも一部が、ポリマー酵母ＲＮＡによって提供され、かつ／又は酵母ＲＮＡに由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記サプリメントが、前記手術患者に経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記サプリメントが飲料である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記サプリメントが、タンパク質、炭水化物、脂質、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される追加の構成成分を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記手術患者が腫瘍を伴う膀胱がんを有し、前記膀胱手術が、前記腫瘍の全部又は一部の摘出を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記手術患者が、前記膀胱手術の前にネオアジュバント療法を受けている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ネオアジュバント療法が化学療法を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者における手術、がん又は感染のうちの少なくとも１つによって誘発される悪液質を処置又は予防する方法であって、前記方法が、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む特殊な免疫栄養サプリメントを前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
前記悪液質が手術によって誘発され、前記サプリメントが、前記患者の前記手術の３日〜７日前である手術前のある日から前記手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、前記患者に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記手術が、前記患者の筋肉及び脂肪異化を伴う、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記手術が、前記患者の免疫抑制環境を伴う、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記手術が、前記患者の炎症環境を伴う、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記悪液質が、腫瘍を伴うがんによって誘発され、前記腫瘍の全部又は一部の摘出を含む手術によって処置される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記サプリメントが、前記手術の３日〜７日前である手術前のある日から前記手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、前記患者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記悪液質が感染によって誘発される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記サプリメントが、Ｌ−アルギニンを含み、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇの前記Ｌ−アルギニンを提供する１日量で前記患者に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記構成成分が、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記構成成分が、ビタミンＡを更に含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
患者における骨髄由来サプレッサー細胞の増殖に起因する慢性感染の発生率を減少させる方法であって、前記方法が、
Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む特殊な免疫栄養サプリメントを前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
前記患者が、黄色ブドウ球菌（Staphylococcusaureus）感染を有する、又はそのリスクを有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が腫瘍を有し、前記サプリメントが、前記腫瘍の全部又は一部の摘出の３日〜７日前である手術前のある日から前記摘出の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、前記患者に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が、前記腫瘍を伴う膀胱がんを有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記サプリメントが、Ｌ−アルギニンを含み、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇの前記Ｌ−アルギニンを提供する１日量で前記患者に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記構成成分が、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記構成成分が、ビタミンＡを更に含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
患者における炎症性サイトカインのｍＲＮＡ発現を減少させる方法であって、前記方法が、
Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む特殊な免疫栄養サプリメントを前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項３４】
前記患者が、全身性炎症反応症候群を有する、又はそのリスクを有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が腫瘍を有し、前記サプリメントが、前記腫瘍の全部又は一部の摘出の３日〜７日前である手術前のある日から前記摘出の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、前記患者に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記サプリメントが、前記患者において免疫抑制環境をもたらす手術の３日〜７日前である手術前のある日から前記手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、前記患者に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記サプリメントが、前記患者において炎症環境をもたらす手術の３日〜７日前である手術前のある日から前記摘出の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、前記患者に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記サプリメントが、Ｌ−アルギニンを含み、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇのＬ−アルギニンを提供する１日量で前記患者に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記構成成分が、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記構成成分が、ビタミンＡを更に含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
膀胱がん患者において術後麻痺性イレウスを処置又は予防する方法であって、前記方法が、
Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む特殊な免疫栄養サプリメントを、前記患者に投与するステップを含み、前記サプリメントが、前記患者の膀胱手術の３日〜７日前である手術前のある日から前記膀胱手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、前記患者に投与される、方法。
【請求項４２】
前記手術が、尿路変向術を含む根治的膀胱前立腺摘除術を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記サプリメントが、Ｌ−アルギニンを含み、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇのＬ−アルギニンを提供する１日量で前記患者に投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記構成成分が、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記構成成分が、ビタミンＡを更に含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
膀胱がん患者を処置して、骨髄由来サプレッサー細胞の発現を抑制することによって術後炎症を減少させるために使用する特殊な免疫栄養サプリメントであって、前記サプリメントが、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の構成成分を含む、サプリメント。
【請求項４７】
前記構成成分が、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む、請求項４６に記載のサプリメント。
【請求項４８】
前記構成成分が、ビタミンＡを更に含む、請求項４７に記載のサプリメント。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
［優先権主張］
[0001]本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０１５年２月１３日に出願された米国特許仮出願第６２／１１６，１５５号の利益を主張するものである。
【０００２】
[0002]本開示は、全体として、手術によって誘発される悪液質及び／又は骨髄由来サプレッサー細胞及び炎症性サイトカインの発現を処置又は予防する組成物及び方法に関する。より詳細には、本開示は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、及び食事性ヌクレオチドのうちの１種以上を含む組成物に関し、更に、かかる組成物を患者に投与するステップを含む方法に関する。
【０００３】
[0003]悪液質は、著しい体重減少、食欲不振、衰弱及び貧血によって特徴付けられる、重度の身体衰弱状態である。悪液質は、がん、敗血症、慢性心不全、関節リウマチ、及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの多くの病気によく見られる特徴である。更に、手術を受けている患者は通常、かなりの量の筋肉量が減少する。
【０００４】
[0004]ある特定の腫瘍は悪液質を誘発する可能性がある。がん悪液質は不可逆性であり、難治性となれば、死をもたらす一因となる。がん悪液質は、食物摂取の増加によって元に戻すことができない急速な筋肉の消耗、全身性炎症、及び食欲不振によって特徴付けられる。尿路変向術を含む根治的膀胱前立腺摘除術（ＲＣ）は、男性における浸潤性膀胱がんの治療のゴールドスタンダード（すなわち、膀胱を外科的に摘出し、回腸終末部の一部を用いて尿路を再建すること）であるが、外科的侵襲は異化状態をもたらし、免疫反応が正常に機能せず前悪液質及び悪液質となる。ＲＣ手術によって、平均して、手術後２週間までに体重は５％減少し、筋肉量は７％減少し、骨格筋は、手術が終わって６ヶ月経っても完全には回復しない。ＲＣ手術は約６時間続くものであり、手術では広範囲にわたって腸を処置し、長時間麻酔を行うため、イレウス（腸麻痺）の有病率は非常に高い。更に、ＲＣ手術では全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）は７０％の発生率であり、術後感染率は２５％であり、一部のＲＣ手術を受けている膀胱がん患者が、過剰な適応免疫抑制及び免疫反応を経験していることを示唆している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[0005]本発明者らは、過去２年の間に、６５％のＲＣ患者が前悪液質又は悪液質になり、２５％のこれらの患者が死亡していることを見いだした。手術によって、アルギナーゼ１（ＡＲＧ１）を発現し、アルギニン濃度を枯渇させてＴ細胞機能障害をもたらす骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）が誘導される。ＲＣ患者のデータは、切開後３時間でＭＤＳＣが流入し、術後２日で最大に達し、一部の患者では２週間上昇したままであったことを示した。ＭＤＳＣの長期にわたる上昇は、抑制性サイトカイン及び活性酸素種の生成を増加させ、アルギナーゼ１の発現増加によってアルギニンを枯渇させる。ＲＣ患者において認められる骨格筋消耗、炎症性サイトカインの上昇、及びＳＩＲＳは、手術がＭＤＳＣを介して一部のＲＣ患者における前悪液質を開始させる事象であることを示唆する。そのため、本発明者らの長期目標は、ＲＣによって誘発される悪液質の開始機構を標的とし、その進行を予防することであった。
【０００６】
[0006]身体的損傷という状況下で、アルギニン恒常性を改善することは、Ｔリンパ球数を回復させる。更に、十分なレベルのアルギニンを含む食事にω−３脂肪酸及びヌクレオチドを添加することによって、ＭＤＳＣを発現するＡＲＧ１の上方制御が妨げられる。あるバランスのタンパク質、脂質、炭水化物、ミネラル及び微量栄養素を提供するバランスのとれた経口又は経腸組成物を基礎とした、アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドからなる免疫調節因子の組み合わせは、アルギニン欠乏を予防し、ＭＤＳＣの上方制御を遅らせる。本明細書において開示されている実験例のデータによれば、手術の前後にこれらの成分を含有する免疫調節飲料（ＩＭＤ）を投与することによって、創傷の感染及び破綻を含む手術合併症が減少し、入院が短くなることが示唆される。手術の前後にＩＭＤを摂取している結腸直腸がん、胃がん、又は膵臓がんを有する患者は、事前の栄養状態に関係なく、術後感染の減少を示した。その機構はまだ解明中であるものの、本発明者らは、理論に束縛されるものではないが、十分なアルギニンが宿主の免疫反応を改善し、炎症反応を制御すると考える。本明細書において開示されているデータによれば、アルギニン欠乏を予防すること、及びＭＤＳＣを発現するＡＲＧ１の上方制御を遅らせることによって、よりバランスのとれた免疫状態をもたらし、ＲＣによって誘発される悪液質及び術後合併症を減少させることが示唆される。
【０００７】
[0007]特に、本明細書において詳述されている実験例は、根治的膀胱前立腺摘除術を受ける膀胱がんを有する男性における周術期の経口栄養補給の実現可能性を示した。この単盲検プラセボ対照予備試験のデータは、対照群と比較した処置群（アルギニン、魚油、及びヌクレオチド）において抗炎症作用、体重減少の抑制、及び術後合併症が少ないことを示す。これらの知見の重要性は、６５％のこれらの患者が、手術後に決まって悪液質（急速な筋肉の消耗）を発症し、５０〜６４％のこれらの患者が重大な術後合併症を経験するということである。試験では、悪液質の免疫学及び開始機構を調べ、本試験で悪液質における重要なシグナルを発見した。
【０００８】
[0008]この点に関して、試験は、膀胱がん手術患者において周術期に口からの栄養摂取が実現可能であることを示した。更に、試験は、特殊な免疫栄養が標準的な経口栄養サプリメント（ＯＮＳ）（oral nutritional supplement）と比較して、ＭＤＳＣの増殖を遅らせることができ、血漿アルギニンを安定化させるのを助け得ること；ＯＮＳと比較して９０日での感染を減少させ得ること；ＯＮＳと比較してそれほど顕著でない体重減少を示し得ることを示した。更に、手術前後での特殊な免疫栄養摂取は、炎症性サイトカインのｍＲＮＡ発現の減少をもたらし得る。特殊な免疫栄養は、手術後の炎症環境を減少させることができ、筋肉の消耗を防ぐことができる。
【０００９】
[0009]したがって、全体的な実施形態において、本開示は、術後の骨髄由来サプレッサー細胞及び炎症性サイトカインの発現を妨げる若しくは減少させる方法、並びに／又は骨髄由来サプレッサー細胞の発現を抑制することによって、骨髄由来サプレッサー細胞の増殖によって引き起こされる慢性感染を予防若しくはその発生率を減少させる方法を提供する。方法は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む特殊な免疫栄養サプリメントを手術患者に投与するステップを含む。サプリメントは、患者の膀胱手術の３日〜７日前である手術前のある日から膀胱手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与される。
【００１０】
[0010]一実施形態において、サプリメントは、Ｌ−アルギニンを含み、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇのＬ−アルギニンを提供する１日量で手術患者に投与される。
【００１１】
[0011]一実施形態において、サプリメントは、ω−３脂肪酸を含み、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を合計で１日当たり約０．５ｇ〜約１０．０ｇ含むω−３脂肪酸の量を提供する１日量で手術患者に投与される。
【００１２】
[0012]一実施形態において、サプリメントは、ビタミンＡを含み、１日当たり少なくとも約５００μｇＲＥのビタミンＡを提供する１日量で手術患者に投与される。
【００１３】
[0013]一実施形態において、サプリメントは、ヌクレオチドを含み、１日当たり約０．５〜約１０．０ｍｇのヌクレオチドを提供する１日量で手術患者に投与される。
【００１４】
[0014]一実施形態において、構成成分は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む。構成成分は、ビタミンＡを更に含むことができる。
【００１５】
[0015]一実施形態において、サプリメントはヌクレオチドを含み、ヌクレオチドの少なくとも一部は、ポリマー酵母ＲＮＡによって提供され、かつ／又は酵母ＲＮＡに由来する。
【００１６】
[0016]一実施形態において、サプリメントは、手術患者に経口投与される。一実施形態において、サプリメントは飲料である。
【００１７】
[0017]一実施形態において、サプリメントは、錠剤、カプセル、粉末又は液体から選択される形態である。
【００１８】
[0018]一実施形態において、サプリメントは、タンパク質、炭水化物、脂質、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される追加の構成成分を更に含む。
【００１９】
[0019]一実施形態において、手術患者は腫瘍を伴う膀胱がんを有し、膀胱手術は、腫瘍の全部又は一部の摘出を含む。手術患者は、膀胱手術の前にネオアジュバント療法を受けていてもよく、ネオアジュバント療法は、化学療法及び／又は免疫療法を含むことができる。
【００２０】
[0020]別の実施形態において、本開示は、患者における手術、がん又は感染のうちの少なくとも１つによって誘発される悪液質を処置又は予防する方法を提供する。方法は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む特殊な免疫栄養サプリメントを患者に投与するステップを含む。
【００２１】
[0021]一実施形態において、悪液質は手術によって誘発され、サプリメントは、患者の手術の３日〜７日前である手術前のある日から手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与される。手術は、患者の筋肉及び脂肪異化、患者の免疫抑制環境、並びに／又は患者の炎症環境を伴ってもよい。
【００２２】
[0022]一実施形態において、悪液質は、腫瘍を伴うがんによって誘発され、腫瘍の全部又は一部の摘出を含む手術によって処置される。サプリメントは、手術の３日〜７日前である手術前のある日から手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与され得る。
【００２３】
[0023]一実施形態において、悪液質は感染によって誘発される。
【００２４】
[0024]一実施形態において、特殊なサプリメントは、Ｌ−アルギニンを含み、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇのＬ−アルギニンを提供する１日量で患者に投与される。
【００２５】
[0025]一実施形態において、構成成分は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む。構成成分は、ビタミンＡを更に含むことができる。
【００２６】
[0026]一実施形態において、本開示は、患者における骨髄由来サプレッサー細胞の増殖に起因する慢性感染の発生率を減少させる方法を提供する。方法は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む特殊な免疫栄養サプリメントを患者に投与するステップを含む。
【００２７】
[0027]一実施形態において、患者は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）感染を有する、又はそのリスクを有する。
【００２８】
[0028]一実施形態において、患者は腫瘍を有し、サプリメントは、腫瘍の全部又は一部の摘出の３日〜７日前である手術前のある日から摘出の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与される。患者は、腫瘍を伴う膀胱がんを有してもよい。
【００２９】
[0029]一実施形態において、特殊なサプリメントは、Ｌ−アルギニンを含み、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇのＬ−アルギニンを提供する１日量で患者に投与される。
【００３０】
[0030]一実施形態において、構成成分は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む。構成成分は、ビタミンＡを更に含むことができる。
【００３１】
[0031]別の実施形態において、本開示は、患者における炎症性サイトカインのｍＲＮＡ発現を減少させる方法を提供する。方法は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む特殊な免疫栄養サプリメントを患者に投与するステップを含む。
【００３２】
[0032]一実施形態において、患者は、全身性炎症反応症候群を有する、又はそのリスクを有する。
【００３３】
[0033]一実施形態において、患者は腫瘍を有し、サプリメントは、腫瘍の全部又は一部の摘出の３日〜７日前である手術前のある日から摘出の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与される。
【００３４】
[0034]一実施形態において、サプリメントは、患者において免疫抑制環境をもたらす手術の３日〜７日前である手術前のある日から手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与される。
【００３５】
[0035]一実施形態において、サプリメントは、患者において炎症環境をもたらす手術の３日〜７日前である手術前のある日から摘出の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与される。
【００３６】
[0036]一実施形態において、特殊なサプリメントは、Ｌ−アルギニンを含み、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇのＬ−アルギニンを提供する１日量で患者に投与される。
【００３７】
[0037]一実施形態において、構成成分は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む。構成成分は、ビタミンＡを更に含むことができる。
【００３８】
[0038]別の実施形態において、本開示は、膀胱がん患者における術後麻痺性イレウスを処置又は予防する方法を提供する。方法は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む特殊な免疫栄養サプリメントを、患者に投与するステップを含み、サプリメントは、患者の膀胱手術の３日〜７日前である手術前のある日から膀胱手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与される。
【００３９】
[0039]一実施形態において、手術は、尿路変向術を含む根治的膀胱前立腺摘除術を含む。
【００４０】
[0040]一実施形態において、特殊なサプリメントは、Ｌ−アルギニンを含み、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇのＬ−アルギニンを提供する１日量で患者に投与される。
【００４１】
[0041]一実施形態において、構成成分は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む。構成成分は、ビタミンＡを更に含むことができる。
【００４２】
[0042]別の実施形態において、本開示は、膀胱がん患者を処置して、骨髄由来サプレッサー細胞の発現を抑制することによって術後炎症を減少させるために使用する特殊な免疫栄養サプリメントを提供する。サプリメントは、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の構成成分を含む。構成成分は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含むことができ、更にビタミンＡを含むことができる。
【００４３】
[0043]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の利点は、特殊な免疫栄養飲料の周術期摂取を行って、悪液質を予防すること、骨髄由来サプレッサー細胞の増殖を遅らせることによって適応免疫反応を制御すること、及び／又は手術後の炎症を消散させることである。
【００４４】
[0044]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、特殊な免疫栄養飲料を使用して、膀胱がん手術の術後転帰を改善する（例えば、術後感染及び麻痺性イレウスを減少させる）ことである。
【００４５】
[0045]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、特殊な免疫栄養飲料を使用して、筋肉及び脂肪異化を伴う大手術の後に悪液質の発症を予防することである。
【００４６】
[0046]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、ネオアジュバント化学療法を受けている膀胱がん手術患者の転帰を改善することである。
【００４７】
[0047]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更なる利点は、骨髄由来サプレッサー細胞の増殖によって引き起こされる慢性感染の発生率を減少させることである。
【００４８】
[0048]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、特殊な免疫栄養飲料を使用して、がん治療において膀胱摘出手術を受けている患者によく見られる骨格筋消耗に対処することである。
【００４９】
[0049]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、かなり高い手術合併症率及び死亡率という高いリスクを有する患者集団におけるきわめて重要な必要性を満たすことである。
【００５０】
[0050]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、臨床診療の基準を効果的に変更するための十分なデータを取得することである。
【００５１】
[0051]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更なる利点は、がん治療において膀胱摘出手術を受ける患者のための術後の栄養摂取プロトコールを最適化することである。
【００５２】
[0052]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、現在のところ、がん治療において膀胱摘出手術を受けた患者のためのケアの基準の一部ではない栄養プロトコールを提供することである。
【００５３】
[0053]更なる特徴及び利点を本明細書に記載する。これらは、以下の発明を実施するための形態及び図面から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本明細書において開示されている第１の実験的研究において使用された試験デザインを示す概略図である。
【図２】本明細書において開示されている第１の実験的研究における参加者の患者背景を示す表である。
【図３】本明細書において開示されている第１の実験的研究における、本発明群及び対照群の経時的な骨髄由来サプレッサー細胞数を示すグラフである。
【図４】本明細書において開示されている第１の実験的研究における、本発明群及び対照群の経時的な血漿アルギニンを示すグラフである。
【図５】本明細書において開示されている第１の実験的研究における、本発明群及び対照群の手術合併症を示す表である。
【図６】本明細書において開示されている第１の実験的研究における、対照群と比較した本発明群のｍＲＮＡ発現を示すグラフである。
【図７】本明細書において開示されている第１の実験的研究における、本発明群及び対照群の経時的な相対的骨格筋指数（ＲＳＭＩ）を示すグラフである。
【図８】率が増えた又は維持された個体における、及び悪液質又は前悪液質であった個体における、経時的な術後生存率を示す後ろ向きデータのグラフである。
【図９】Ａは、本明細書において開示されている第２の実験的研究における、本発明群及び対照群の、根治的膀胱摘除術の前後５つの時点における全骨髄由来サプレッサー細胞の平均数（及び標準偏差）のグラフである。Ｂは本明細書において開示されている第２の実験的研究における、本発明群及び対照群の、根治的膀胱摘除術の前後５つの時点における全骨髄由来サプレッサー細胞の平均数（及び標準偏差）のグラフである。
【図１０】本明細書において開示されている第２の実験的研究における、本発明群及び対照群の、膀胱がん手術後の男性における術後合併症を特定する表である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
[0064]本明細書に記載する全てのパーセンテージは、別途記載のない限り組成物の総重量によるものである。本明細書において使用する場合、「約」とは、ある数値範囲、例えば、参照する数の−１０％〜＋１０％、好ましくは参照する数の−５％〜＋５％、より好ましくは参照する数の−１％〜＋１％、最も好ましくは参照する数の−０．１％〜＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数又は分数を含むと理解されるべきである。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項を支持するために与えられていると解釈すべきである。例えば、１〜１０という開示は、１〜８、３〜７、１〜９、３．６〜４．６、３．５〜９．９などの範囲を支持するものと解釈すべきである。
【００５６】
[0065]本開示及び添付の「特許請求の範囲」において使用する場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」は、文脈上明らかに別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「１つの構成成分（a component）」又は「その構成成分（the component）」についての言及は、２つ以上の構成成分を含む。
【００５７】
[0066]「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、及び「含んでいる（comprising）」という用語は、排他的にではなく包含的に解釈されるべきである。同様に、「含む（include）」、「含んでいる（including）」及び「又は（or）」という用語は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限り、包含的なものであると解釈されるべきである。しかしながら、本明細書に開示されている組成物は、本明細書において具体的に開示されていない要素を含まない場合がある。したがって、「含む（comprising）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成成分「から本質的になる（consisting essentially of）」及び「からなる（consistingof）」実施形態の開示を含む。
【００５８】
[0067]「Ｘ及び／又はＹ」という文脈で使用される「及び／又は」という用語は、「Ｘ」、又は「Ｙ」、又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。本明細書において使用する場合、「例」及び「例えば〜など」という用語は、その後に用語の列挙が続くときは特に、単に例示的かつ説明的なものにすぎず、排他的又は網羅的なものとみなされるべきではない。本明細書において使用する場合、「を伴う（associated with）」は、同時に起こることを意味し、好ましくは、同じ基礎状態によって引き起こされることを意味し、最も好ましくは、特定されている状態の一方が、特定されている他方の状態によって引き起こされることを意味する。
【００５９】
[0068]「予防」は、状態又は疾患のリスク及び／又は重症度を減少させることを含む。「処置（treatment）」、「処置する（treat）」及び「緩和すること（to alleviate）」という用語は、（標的とする病的状態又は疾患の発症を予防する及び／又は遅らせる）予防用の（prophylactic）又は予防的な（preventive）処置の両方、及び診断された病的状態又は疾患を治癒させる、遅らせる、その症状を減らす、かつ／又はその進行を止める治療手段を含む、治癒的、治療的又は疾患修飾性処置；及び疾患にかかるリスクのある、又は疾患にかかったと推測される患者に加えて病気である、又は疾患若しくは医学的状態に罹患していると診断された患者の処置を含む。この用語は、対象が完全に回復するまで処置されることを必ずしも意味するものではない。「処置」及び「処置する」という用語はまた、疾患に罹患してはいないが不健康な状態を発症しやすい個体の健康を維持及び／又は促進することも指す。「処置」、「処置する」及び「緩和すること」という用語はまた、１つ以上の主たる予防又は治療手段の相乗作用、又は別の増強作用を含むことも意図している。「処置」、「処置する」及び「緩和すること」という用語は更に、疾患若しくは状態の食事管理、又は疾患若しくは状態の予防（prophylaxis）若しくは予防（prevention）のための食事管理を含むことも意図としている。処置は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。
【００６０】
[0069]本明細書において使用する場合、「周術期」という用語は、患者の外科的処置の前後を含めた一連の期間を指し、この期間は一般的に病棟入院、麻酔、手術、及び回復を含む。周術期とは一般に、術前、術中、及び術後という３つの手術の段階を指す。周術期ケアの目標は、ネオアジュバント処置を含めて、手術前、手術中、及び手術後に患者により良好な状態をもたらすことである。
【００６１】
[0070]本明細書において使用する場合。「ネオアジュバント」又は「ネオアジュバント処置」という用語は、新生物／腫瘍を、膀胱摘出などのより積極的な処置をより受けやすいものにするための処置を指す。ネオアジュバント処置の非限定的例としては、転移した微小な腫瘍を消滅させた後の局所治療（centralizing the tumor）、腫瘍の縮小、及び外科的摘出中のがん細胞播種のリスクを減少させることが挙げられ、特定の非限定的な例は、外科的介入の前の化学及び／又は放射線療法である。従来のがん療法は、化学、放射線及び／又は免疫療法の反復投与を含むが、ネオアジュバント戦略では、主要な介入（例えば、腫瘍の全部又は一部を摘出する手術又はより積極的な化学療法レジメン）の前に、腫瘍の成長速度又は大きさを減少させるために使用する化学又は放射線療法の投与量をより少なくする。
【００６２】
[0071]「前悪液質」は、６ヶ月当たりの体重減少が１ｋｇを超えるが通常時体重の５％未満であると定義され、典型的には食欲不振を伴う。
[0072]本明細書で使用する場合、「有効量」とは、欠乏を予防する、個体の疾患又は医学的状態を処置する、又はより一般的には、症状を減少させる、疾患の進行を管理する、若しくは個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益を提供する、量である。「改善された」、「増加した」、「強化された」などの関連用語は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、酵母由来ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせ（本明細書に開示されている）からなる群から選択される構成成分を含む組成物の、該構成成分を欠くがその他の点では同一の組成物と比較した効果を指す。
【００６３】
[0073]前述したように、本発明者らは、ＲＣ手術前後の、アルギニン、魚油、及び食事性ヌクレオチドを含有する免疫調節飲料を用いた栄養補給は、ヘルパーＴ細胞活性と関連するサイトカインのｍＲＮＡレベルの減少をもたらすことを見いだした。炎症性サイトカイン及び経路が減少し、免疫調節飲料が手術後の炎症環境を減少させ、術後合併症、特に悪液質を減少させ得ることを示唆した。
【００６４】
[0074]したがって、本開示の一態様は、膀胱がん患者を処置して、骨髄由来サプレッサー細胞の増殖を抑制することによって術後合併症を減少させる方法である。本開示の別の態様は、膀胱がん患者における術後麻痺性イレウスを処置又は予防する方法である。
[0075]これらの方法は、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分（例えば、活性成分）、好ましくは少なくともＬ−アルギニンを含む、有効量の特殊な免疫栄養サプリメントを患者に投与するステップを含む。より好ましくは、サプリメントはＬ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む。最も好ましくは、サプリメントは、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドに加えてビタミンＡを更に含むが、しかし、いくつかの実施形態では、ビタミンＡが存在し（例えば、これが主要有効成分である）、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドのうちの１つ以上が存在する。サプリメントは、患者の膀胱手術の３日〜７日前である手術前のある日から膀胱手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与される。
【００６５】
[0076]いくつかの実施形態において、期間は膀胱手術の３日〜７日前に始まる（すなわち、膀胱手術の３日〜７日より前には投与されない）が、別の実施形態では、投与は膀胱手術の３日〜７日前より早く始まり得る。同様に、いくつかの実施形態において、期間は膀胱手術の３日〜７日後に終わる（すなわち、膀胱手術の３日〜７日後より後には投与されない）が、別の実施形態では、投与は膀胱手術の３日〜７日後を超えて継続し得る。
【００６６】
[0077]一実施形態において、サプリメントが毎日投与される期間は、膀胱手術の少なくとも５日前から膀胱手術の少なくとも５日後までにわたる。好ましくは、サプリメントは経腸的に、例えば経口的に、例えば飲料として、投与される。例えば、サプリメントは、病者用食品（medical food）又は飲料製品の形態、例えば、溶解用粉末の形態であってもよい。粉末は、液体、例えば水又は牛乳若しくは果汁などの他の液体と、例えば液体に対する粉末の比約１〜約５で混合して、すぐに摂取できる組成物、例えばすぐに飲める組成物又はインスタント飲料を得ることができる。
【００６７】
[0078]別の態様において、本開示は、手術によって誘発される悪液質を処置又は予防する方法、患者における骨髄由来サプレッサー細胞の増殖に起因する慢性感染の発生率を減少させる方法、及び患者における炎症性サイトカインのｍＲＮＡ発現を減少させる方法を提供する。これらの方法のそれぞれは、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、ビタミンＡ、ヌクレオチド、及びそれらの混合物からなる群から選択される構成成分（例えば、活性成分）、好ましくは少なくともＬ−アルギニンを含む、特殊な免疫栄養サプリメントを患者に投与するステップを含む。より好ましくは、サプリメントはＬ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドを含む。最も好ましくは、サプリメントは、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドに加えてビタミンＡを更に含むが、しかし、いくつかの実施形態では、ビタミンＡが存在し（例えば、これが主要有効成分である）、Ｌ−アルギニン、ω−３脂肪酸、及びヌクレオチドのうちの１つ以上が存在する。
【００６８】
[0079]いくつかの実施形態において、サプリメントは、患者の手術の３日〜７日前である手術前のある日から膀胱手術の３日〜７日後である手術後のある日までにわたる期間、１日当たり少なくとも１回、患者に投与される。手術は、尿路変向術を含む根治的膀胱前立腺摘除術を含むことができるが、本開示は、この具体的な手術の実施形態に限定されない。例えば、本明細書において開示されている方法は、他のタイプのがんにも適用され、また、腫瘍の全部又は一部が摘出される任意の手術も包含する。
【００６９】
[0080]この点において、ＭＤＳＣの増殖は免疫抑制につながり、慢性感染、がん疾患、及びがん進行と関連する。本明細書において開示されている、特殊な免疫栄養がＭＤＳＣの増殖を予防することを示すデータは、膀胱がん手術だけにとどまらない多くの機会を、より広範な腫瘍手術患者集団に提供し、例えば、血液学的悪性疾患及び他の固形腫瘍におけるがん治療のためのアジュバント処置において特殊な免疫栄養が利用される。
【００７０】
[0081]更に、免疫抑制環境は慢性感染を受けるため、ＭＤＳＣの増殖を遅らせる影響は、がんにさえとどまらない。例えば、データは、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）感染におけるＭＤＳＣの増殖の不利な影響を示している（Ｔｅｂａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。したがって、特殊な免疫栄養は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）という増大している問題のための妥当なアジュバント処置である可能性がある。したがって、組成物は、感染を有する又は感染のリスクがある患者に投与することができる。
【００７１】
[0082]要約すると、免疫抑制環境は慢性感染を受け、ＭＤＳＣの増殖を遅らせる専用の免疫栄養は多くの患者のためになるであろう。
【００７２】
[0083]更に、機構に関するデータは、免疫機能を超える効果を示す。例えば、本明細書において開示されている研究は、手術の前後に特殊な免疫栄養サプリメントを摂取することにより、炎症性サイトカインのｍＲＮＡ発現の減少をもたらすことを示す。したがって、特殊な免疫栄養サプリメントは、手術後の炎症環境を減少させることができる。ＲＣ手術は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の発生率が７０％であり（Ｈａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）、ＳＩＲＳが多臓器不全症候群に進行した場合、死亡率のリスクは実質的に増加する。ＳＩＲＳを予防しようと試みる最近の臨床試験は不成功であったが、本明細書において開示されているデータは、炎症促進性メディエーターと抗炎症性メディエーターとの間のバランスがより適切である可能性があることを示唆している。
【００７３】
[0084]更に、サプリメントによる悪液質の処置又は予防は、がん以外の手術、例えば、筋肉及び脂肪異化を伴う手術にも適用され得る。別の例として、サプリメントは、手術による炎症及び／又は免疫抑制環境を伴う悪液質を処置又は予防することができる。
【００７４】
[0085]本明細書において開示されている方法のそれぞれにおいて、特殊な免疫栄養サプリメントの１日量は、好ましくは、１日当たり約５ｇ〜約３０ｇのＬ−アルギニン、より好ましくは１日当たり約１０ｇ〜約１５ｇのＬ−アルギニンを提供する。サプリメントの１日量は、好ましくは、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、２０：５ｎ−３）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、２２：６ｎ−３）を合計で１日当たり約０．５ｇ〜約１０．０ｇ、より好ましくはＥＰＡ及びＤＨＡを合計で１日当たり約１．０ｇ〜約５．０ｇ含む、ω−３脂肪酸の量を提供する。一実施形態において、サプリメントは、ω−３脂肪酸の少なくとも一部を提供する魚油を含む。
【００７５】
[0086]サプリメントの１日量は、好ましくは、約０．５ｍｇ〜約１０．０ｍｇのヌクレオチド、より好ましくは約１．０〜５．０ｍｇのヌクレオチドを提供する。本明細書において使用する場合、「ヌクレオチド」は、デオキシリボ核酸（「ＤＮＡ」）又はリボ核酸（「ＲＮＡ」）のサブユニットであると理解される。ヌクレオチドは、含窒素塩基、リン酸分子、及び糖分子（ＤＮＡではデオキシリボース、及びＲＮＡではリボース）で構成される有機化合物である。個々のヌクレオチドモノマー（単一単位）は、一緒に連結してポリマー又は長鎖を形成する。外因性ヌクレオチドは、特に、食事による栄養補給によって供給される。外因性ヌクレオチドは、例えば、５’−アデノシン一リン酸（「５’−ＡＭＰ］）、５’−グアノシン一リン酸（「５’−ＧＭＰ」）、５’−シトシン一リン酸（「５’−ＣＭＰ」）、５’−ウラシル一リン酸（「５’−ＵＭＰ」）、５’−イノシン一リン酸（「５’−ＩＭＰ」）、５’−チミン一リン酸（「５’−ＴＭＰ」）、又はそれらの組み合わせなどのモノマー形態であってもよい。外因性ヌクレオチドはまた、例えば、未修飾のＲＮＡなどの、ポリマー形態であってもよい。ヌクレオチドは好ましくは、ポリマー酵母ＲＮＡによって提供され、かつ／又は酵母ＲＮＡに由来する。
[0087]特殊な免疫栄養サプリメントの１日量は、好ましくは、１日当たり少なくとも約５００μｇＲＥのビタミンＡを提供する。
【００７６】
[0088]サプリメントは、サプリメントのエネルギー含量の約２０％〜約４０％の量のタンパク質を含むことができる。タンパク質は、ホエイ、例えば天然ホエイ、未修飾の未加水分解ホエイ、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質単離物又はホエイタンパク質加水分解物；カゼイン；大豆タンパク質などの植物性タンパク質；及びそれらの組み合わせであってもよい。カゼインは、遊離形態で、又は塩、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩又はカリウム塩の形態で、提供され得る。タンパク質は植物性タンパク質を含むことができるが、いくつかの実施形態では、サプリメントはグルテンフリーである。
[0089]タンパク質は、カゼイン加水分解物、ホエイ加水分解物、カゼイン／ホエイ加水分解物、大豆加水分解物、及びそれらの組み合わせなどの酸又は酵素で処理した動物性及び植物性タンパク質から調製された、高度に加水分解されたタンパク質加水分解物であってもよい。「高度に加水分解された」タンパク質加水分解物とは、未修飾のタンパク質が、ペプチド断片の大部分が１，０００ダルトン未満の分子量を有する、好ましくはペプチド断片の少なくとも約７５％、最も好ましくは少なくとも約９５％が約１，０００ダルトン未満の分子量を有する、ペプチド断片に加水分解されていることを意味する。遊離アミノ酸及び合成短鎖ペプチドが、タンパク質加水分解物の代わりに代用されても、又はそれに添加されてもよい。
【００７７】
[0090]炭水化物は、サプリメントの約３０％〜約５０％のエネルギー含量を提供し得る。一実施形態において、炭水化物源は、マルトデキストリン；タピオカ、トモロコシ、米、他の穀物、又はジャガイモの天然又は加工デンプン；高アミロースデンプン；ショ糖などの二糖；ブドウ糖又は果糖などの単糖；及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態において、サプリメントは、１００ｋｃａｌ当たり最大０．２ｇの乳糖、好ましくは１００ｋｃａｌ当たり０．１７ｇ未満の乳糖を有する。
【００７８】
[0091]脂質は、サプリメントの約２５％〜約４０％のエネルギー含量を提供し得る。
【００７９】
[0092]サプリメントは、例えば酸味料、増粘剤、ｐＨ調節用緩衝液若しくはｐＨ調節剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、香味剤、ミネラル、浸透剤、薬学的に許容される担体、保存料、安定剤、糖、甘味料、調質剤及び／又はビタミンなどの従来の食品添加物を含む、任意の数の任意の更なる成分を含んでもよい。任意の成分を、任意の好適な量で添加することができる。
【００８０】
[0093]サプリメントは、例えば、健康飲料として、市販飲料として、任意に、ジュース、ミルクセーキ、ヨーグルトドリンク、スムージー又は大豆ベースの飲料を含むソフトドリンクとして、バーとして、など任意の経口栄養形態とすることができ、又は任意の種類の食品、例えば焼成製品、シリアルバー、乳製品バー、スナック食品、スープ、朝食用シリアル、ミューズリー、キャンディ、タブレット、クッキー、ビスケット、クラッカー（煎餅など）、及び乳製品などの中に分散されていてもよい。
【００８１】
[0094]サプリメントは、例えば、タブレット、カプセル、トローチ、又は液体の形態であってもよい。サプリメントは、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、フィルム形成剤、封入剤／材、隔壁／シェル材、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、担体、充填剤、補助化合物（co-compound）、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、矯味剤、増量剤、ゼリー化剤、及びゲル形成剤を更に含有してもよい。
【実施例】
【００８２】
[0096]下記の実験例は、悪液質を予防するため、骨髄由来サプレッサー細胞の増殖を遅らせることによって適応免疫反応を制御するため、かつ／又は手術後に炎症を消散させるために、特殊な免疫栄養飲料を周術期に摂取するという概念を展開し支持する科学的なデータを提示する。
【００８３】
[0097]実施例１
[0098]５７例の患者をスクリーニングし、２５例の患者を試験に登録し、１７例が試験を完了した。ＲＣを予定している膀胱がんを有する男性を無作為化して、手術前後に５日間、アルギニン、魚油、及びヌクレオチドを含有する免疫栄養飲料（ＩＭＤ）（immunonutrition drink）（ｎ＝９）又は等カロリーのプラセボ（ＯＮＳ）（ｎ＝７）を投与した。ＩＭＤは１日当たり、１，０２０ｋｃａｌ、１４．１ｇのアルギニン、３．３ｇのエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、並びに１．２ｇの食事性ヌクレオチドを提供するものであった。ＯＮＳは１日当たり、１，０８０ｋｃａｌ、１．８ｇのアルギニン、０．０ｇのＥＰＡ及びＤＨＡ、並びに０．０ｇの食事性ヌクレオチドを提供するものであった。
【００８４】
[0099]ベースライン、手術、手術２日後、手術１５日後、及び手術３０日後の時点で血液を分析した（図１）。各群の患者背景を図２の表に示す。
【００８５】
[0100]ＭＤＳＣ（Ｌｉｎ−ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ３３＋）である末梢血単核球のパーセンテージを、フローサイトメトリーによって決定した。血漿アルギニンは、Ｕｌｔｒａｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（登録商標）液体クロマトグラフィによって測定した。２つの群間のＭＤＳＣ数及び血漿アルギニンの差は、反復測定線形混合モデルフレームワークを使用して評価した。ＭＤＳＣ数は、ＩＭＤ群（＋１９±２５）よりも対照ＯＮＳ群（＋１０１±１１３）においてより顕著に増加した（Ｐ＜０．０２）（図３）。アルギニン濃度は、手術２日後に、ＩＭＤ群（−１１±３７μｍｏｌ／Ｌ）よりも対照ＯＮＳ群（−１６±９μｍｏｌ／Ｌ）においてより減少するという有意でない傾向を示した（図４）。
【００８６】
[0101]術後合併症を、手術後３０日間記録した（「早期合併症」）。フィッシャーの正確確率検定を使用して、軽度の合併症を比較した。合併症を経験したＩＭＤ群（ｎ＝１、１１％）の患者は対照ＯＮＳ群（ｎ＝４、５７．１％）と比較して少なく、統計学的に有意である傾向にあった（Ｐ＝０．１０）。ＩＭＤ群で記録した合併症はイレウスであり、一方、対照ＯＮＳ群においては創傷感染（ｎ＝２）、イレウス（ｎ＝１）、及び肺炎（ｎ＝１）を記録した。早期手術合併症、並びに手術９０日後の合併症（「晩期合併症」）を図５の表に示す。
【００８７】
[0102]対照ＯＮＳ群では、ＩＭＤ群よりも体重が減少した（Ｐ＝０．０２）。術前訪問から術後１４日目（ＰＯＤ１４）までの体重の平均差は、対照ＯＮＳ群において−９．４ｋｇ、ＩＭＤ群において−４．８ｋｇであった。術前訪問からＰＯＤ３０までの体重の平均差は、対照ＯＮＳ群において−６．２ｋｇ、ＩＭＤ群において−２．８ｋｇであった。
【００８８】
[0103]根治的膀胱摘除術（ＲＣ）を受ける筋肉浸潤性膀胱がん患者におけるＩＭＤの効果を更に検討するために、ヘルパーＴ細胞分化及び手術によって誘発される悪液質を規定する経路を調べた。男性にＩＭＤ（ｎ＝３）又はプラセボ飲料（ｎ＝３）を投与して、手術前５日間及び手術後５日間、摂取させた。ＲＣ手術の２日後、ＣＤ４＋Ｔ細胞を血液から精製し、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８で刺激し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎ  ＲＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇによって分析した。ｍＲＮＡレベルの差を、負の二項分布に基づいて正確確率検定を使用して評価した。Ｂｅｎｚａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法を使用して、多重検定補正を適用した。
【００８９】
[0104]対照ＯＮＳ群と比較して、ＩＭＤ群において４６個のｍＲＮＡ転写物が下方制御され、１７５個のｍＲＮＡ転写物が上方制御されていた（図６）。炎症性サイトカインＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、及びＩＬ−３１をコードしているｍＲＮＡは、対照ＯＮＳ群と比較して、ＩＭＤ群において減少した（ＦＤＲ＜０．０５）。更に、ＩＬ−４及びＩＬ−５のｍＲＮＡレベルは、ＩＭＤ群において下降傾向であった（ＦＤＲ＜０．１１）。経路分析は、ＩＭＤ群の細胞がプラセボよりも低いＮＦ−κＢ活性を有することを示した。ＲＣ手術前後のＩＭＤ摂取は、ヘルパーＴ細胞活性と関連するサイトカイン、特に炎症性サイトカインのｍＲＮＡレベルの減少をもたらした。よって、ＩＭＤは、手術後の炎症環境を減少させ、術後合併症、とりわけ悪液質を減少させ得る。
【００９０】
[0105]これらの結果をまとめると、術後の口からの栄養摂取の実現可能性；ＩＭＤはＭＤＳＣを弱め、血漿アルギニンを安定化させるようであること；ＩＭＤ群ではより少ない術後合併症が起こること；ＩＭＤ群は、それほど顕著ではない体重減少を示すこと；並びに、炎症及び免疫機能に対する顕著な分子作用が認められることが示される。
【００９１】
[0106]加えて、骨以外の除脂肪組織（筋肉量）の変化を、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）（ＧＥ  Ｌｕｎａｒ  ｉＤＸＡ，Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １３．５，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって、ベースライン、３０日、９０日及び６か月の時点で評価した（図７）。データは、対照ＯＮＳ群と比較してＩＭＤ群では相対的骨格筋指数（ＲＳＭＩ）を維持する兆候を示す。
【００９２】
[0107]除脂肪体重の減少を予防することは、生存期間及び転帰を改善させる。特に、この試験の前の後ろ向きデータは、手術後に体重が減少する患者は生存する可能性が低いことを示唆している（図８）。この後ろ向きデータによれば、患者は、根治的膀胱摘除術の後に平均で体重の５％が減少し、骨格筋が減少するようであることを示す。筋肉の減少がＩＬ−６及び炎症マーカーの増加と相関することを考えれば、手術に対する異化反応は、宿主の全身性炎症反応によって誘発される可能性がある。よりバランスのとれた免疫状態及び下方制御された急性期タンパク質反応は、骨格筋消耗を減少させ、健康転帰をより良くすると仮定される。
【００９３】
[0108]実施例２
[0109]対照ＯＮＳに対してＩＭＤの効果を更に比較するために、第２の試験を行った。原発性膀胱がんのためにＲＣを受ける予定の２９例の男性を、統計家によって作成された順序を使用して、ＩＭＤ群又はＯＮＳ対照群のいずれかに無作為化した。１０個のブロックを使用するブロック無作為化を使用して、コンピュータで作成した無作為化リストに従って、１：１の予め決定された比率で参加者を割り付けた。統計家は試験の実施には関与しなかった。割り付けリストは、試験コーディネーターにだけ、パスワードで保護されたファイルを介して入手可能であった。
【００９４】
[0110]紙パック容器は不透明なテープで巻き、数字でコード化した。医療提供者及びデータ収集者には介入が分からないようにした。試験は男性に限定して、男女間に存在することが知られているＲＣ転帰の変動性を小さくした。除外基準は、嚥下困難、転移、過去６か月間での体重減少１０％以上、ボディマスインデックス１８．５未満、ウイルス感染、免疫不全、痛風、又はこれらと関連する食物アレルギーとした。患者に、ＲＣの前５日間及び後５日間、１日当たり３パックを摂取するよう指示した。麻酔、手術、及び術後の管理は、学術研究機関の標準的な方法に従って、術後回復力強化（Enhanced Recovery After Surgery）法と適合するように行った。試験の主要評価項目は、手術に対する免疫反応（全ＭＤＳＣ数の変化）とし、副次的評価項目は術後合併症及び感染率とした。
【００９５】
[0111]ベースライン、術中（最初の切開から３時間後）、並びに術後２日、１４日、及び３０日の時点で血液を採取した。好中球対リンパ球の絶対数の比は、分画を含む全血球計算から抽出した。ＭＤＳＣ（Ｌｉｎ−ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ３３＋）数をフローサイトメトリーによって決定し、公開されている方法を使用して各表現型に選別した。免疫反応の差異は、一般化線形モデル、空間パワー共分散構造（ＳＰ［ＰＯＷ］）を用いるＳＡＳプロシージャＧＬＩＭＭＩＸを使用して、長期的に評価した。
【００９６】
[0112]術後合併症は、早期（３０日以下）及び晩期（３１〜９０日）の対比で定義した。合併症は、Ｃｌａｖｉｅｎ−Ｄｉｎｄｏ分類に従って以下のように段階評価した；術後イレウスは術後５日以上の通常食の開始の遅れと定義した。感染性合併症は、非予防的な抗生物質の介入又は処方の必要性によって定義した。群間の合併症及び感染率は、ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔの原則を使用してカイ二乗検定によって比較した。ロジスティック回帰分析を使用して、ＭＤＳＣの増殖と感染率の間の関連を評価した。ｐ＜０．０５を統計学的に有意とみなした。
【００９７】
[0113]試験介入に関連する全ての有害事象は胃腸管のものであった。ＩＭＤを投与された参加者は、術後の下痢を自己申告する可能性がより高かった（ｐ＝０．００８）。有害事象のために処置を終了した参加者はおらず、報告された有害事象のうちで重篤と評価されたものはなかった。ＩＭＤ群とＯＮＳ群の間で経時的なＭＤＳＣ数は有意に異なっていた（ｐ＝０．００５）（図９  Ａ）。ＩＭＤ群とＯＮＳ群の間で経時的な単球性ＭＤＳＣ（Ｍ−ＭＤＳＣ）表現型数は有意に異なっていた（ｐ＝０．００８）（図９  Ｂ）。顆粒球性及び未熟な表現型は群間で有意な差はなかった。好中球：リンパ球比（ＮＬＲ）は、切開３時間後にはＯＮＳ群と比較してＩＭＤ群において有意に低かった（ｐ＝０．０３９）が、経時的なＮＬＲはＩＭＤ群とＯＮＳ群の間で有意な差はなかった。
【００９８】
[0114]図１０は術後合併症及び感染率を示す。早期において差異は検出されなかった。後期回復期の間、ＩＭＤを投与された参加者は、術後合併症率が３３％減少し（９５％信頼区間［ＣＩ］、１〜６４；ｐ＝０．０６０）、感染率が３９％減少した（９５％ＣＩ、８〜７０；ｐ＝０．０２７）。
【００９９】
[0115]ＭＤＳＣの増殖は、Ｔ細胞の活性化を抑制し、感染抵抗性を低下させる。手術から術後２日までのＭＤＳＣ数の単位増加量ごとに、手術後９０日での感染率の見込みは２．５％ずつ増加した（ｐ＝０．０６１）。
【０１００】
[0116]この試験により、周術期において、手術に対する免疫反応及び晩期感染率が、ＩＭＤを投与されたＲＣ患者とＯＮＳの間で異なることが示される。Ｍ−ＭＤＳＣサブタイプは、ＲＣに対して最も反応する表現型であるようであり、ＩＭＤ摂取により抑制され得る。がん患者におけるＭ−ＭＤＳＣ数は制御性Ｔ細胞数と正に相関しており、インビトロでは、Ｍ−ＭＤＳＣはＴ細胞抑制を媒介する。この試験では、ＩＭＤを投与されたＲＣ患者においてより少ない術後合併症及び感染が報告された。
【０１０１】
[0117]ＮＬＲが手術患者集団における臨床経過を予測するためのバイオマーカーとして提案されてきたことを考えると、ＯＮＳ群と比較してＩＭＤ群において最初の切開から３時間後のＮＬＲ反応がより低いことは、ＩＭＤ摂取が外科的侵襲に対する急性免疫反応を調節し得ることを示唆する。ＩＭＤとＯＮＳの間の短期的な免疫反応の差異は、時間が進むにつれて、患者の感染に対する抵抗性の道筋を変える可能性がある。
【０１０２】
[0118]本明細書に記載されている、現在好ましい実施形態に対する様々な変更及び修正が、当業者には明らかであることが理解されるべきである。このような変更及び修正は、本発明の主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なうことなく行うことができる。したがって、このような変更及び修正は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
2018510129.tif 000002
【図２】
2018510129.tif 000003
【図３】
2018510129.tif 000004
【図４】
2018510129.tif 000005
【図５】
2018510129.tif 000006
【図６】
2018510129.tif 000007
【図７】
2018510129.tif 000008
【図８】
2018510129.tif 000009
【図９】
2018510129.tif 000010
【図１０】
2018510129.tif 000011
【国際調査報告】
2018510129.tif 000012
2018510129.tif 000013
2018510129.tif 000014