(57)【要約】  本発明は、一部では、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩；そのような化合物または塩を調製するプロセス；それらを調製する際に使用される中間体；およびそれらを含有する組成物、ならびに例えば、疼痛、炎症性障害、外傷性脳損傷、うつ病、不安、アルツハイマー病、代謝障害、卒中、またはがんを含むＭＡＧＬ媒介性疾患および障害を処置するためのそれらの使用を提供する。【化１】2018527329.tif 000169
2018527329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018527329.tif 000164
またはその薬学的に許容できる塩：
［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｒ８で置換されていてもよく、かつ１個または複数の独立に選択されるＲ９またはＲ３０で置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ３およびＲ４のＣ１〜６アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４のＣ３〜７シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルを形成しており、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６のＣ１〜６アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５およびＲ６のＣ３〜７シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルを形成しており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＲ１０であり、Ｒ７のＣ１〜６アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ７のＣ３〜７シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ７およびＲ６は、それらが結合している「Ｃ（Ｒ５）−Ｏ」の介在部分と一緒に、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、前記４〜７員ヘテロシクロアルキルの環形成原子のそれぞれは独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰであり、前記５〜１０員ヘテロアリールの環形成原子はそれぞれ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであるか、
またはＲ７およびＲ３は、それらが結合している「Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−Ｏ」の介在部分と一緒に、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、前記５〜７員ヘテロシクロアルキルの環形成原子のそれぞれは独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰであり、前記５〜１０員ヘテロアリールの環形成原子のそれぞれは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｒ１２、−Ｌ３−Ｒ１３、−Ｌ４−Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ１５）（Ｃｙ１）（Ｃｙ２）、−Ｃ（Ｒ１５）（Ｃｙ１）［−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃｙ２］、または−Ｌ５−Ｎ（−Ｌ６−Ｃｙ３）（−Ｌ７−Ｃｙ４）であり、
各Ｒ９は独立に、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、または置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ９０であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４のそれぞれは独立に、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｍ−、−ＮＲ２３−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２３−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｆ１−ＮＲ２３−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｆ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｆ１−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｆ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２３−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ−であり、
Ｌ５は存在しないか、または−（ＣＲ２１Ｒ２２）−であり、
Ｌ６は存在しないか、または−（ＣＲ２１Ｒ２２）−であり、
Ｌ７は存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、１個または複数の独立に選択されるＲ３２で置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいＣ６〜１０アリールであり、
Ｒ１４は、１個または複数の独立に選択されるＲ３４で置換されていてもよいＣ３〜１４シクロアルキルであり、
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４のそれぞれは独立に、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＯＲ３５、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数のオキソでさらに置換されていてもよく、
各Ｒ３５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、および−ＯＲｄからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、および−ＯＲｄからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ９０のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＯＲ８１およびＯＲ８２は、それらが結合しているＰ（＝Ｏ）と一緒に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、およびＣｙ４のそれぞれは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群から独立に選択され、
各Ｒａは独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−であり、
各Ｒｂは独立に、Ｈであるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、前記群からの選択肢のそれぞれは、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から独立に選択され、
各Ｒｄは独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、前記群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ｆ１およびｆ２のそれぞれは独立に、０、１、または２であるが、ただし、ｆ１およびｆ２の合計は、１、２、または３であることを条件とし、
ｍは、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、
ｒは、０または１であるが、
ただし、ｒが１であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨであるとき、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、置換されていてもよい４−オキソ−３Ｈ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル以外であることを条件とする］。
【請求項２】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩が、式Ｉ−１、Ｉ−ａ、またはＩ−ａ１の化合物：
【化２】
2018527329.tif 000165
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、Ｉ−ａ１の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｒ８で置換されていて、かつ１個または複数の独立に選択されるＲ９で置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ａ−１、ａ−２、ａ−３、ａ−４、ａ−５、またはａ−６で示される部分：
【化３】
2018527329.tif 000166
であり、
環Ａ１が、４〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ｔ１が、０、１、２、または３であり、
ｔ２が、０、１、２、または３であり、
ｔ３が、０、１、２、または３であり、
ｓ１が、１または２であり、
ｓ２が、１または２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ａ−４６−１、ａ−４６−２、ａ−４６−３、ａ−４６−４、ａ−４６−５、ａ−４６−６、またはａ−４６−７で示される部分：
【化４】
2018527329.tif 000167
であり、
ｔ２が、０、１、２、または３であり、
ｔ３が、０、１、または２であり、
ｔ４が、０、１、または２であり、
各Ｒ９ｂが独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣ１フルオロアルキルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ｂ−４６−１、ｂ−４６−２、ｂ−４６−３、ｂ−４６−４、ｂ−４６−５、ｂ−４６−６、またはｂ−４７で示される部分：
【化５】
2018527329.tif 000168
であり、
ｔ１１が、０、１、２、または３であり、
ｔ３が、０、１、または２であり、
各Ｒ９ｂが独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣ１フルオロアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが、Ｈである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ７が、ＨまたはＲ１０であり、Ｒ１０が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ａ−４６−１で示される部分であり、Ｒ８が、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、Ｌ１およびＬ３のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１から６、８、および９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ヒドロキシ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二水素；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二水素；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二水素；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（４−エチニルフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（｛［４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］カルボニル｝オキシ）プロピルリン酸二水素；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート，  ＤＩＡＳＴ−１；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート，  ＤＩＡＳＴ−２；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（シクロペンチルカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−｛メチル［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−｛メチル［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルアセチル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；および
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（｛［（３Ｒ）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］カルボニル｝オキシ）プロピルリン酸二水素
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、
または
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸（ビス）−Ｌ−リシン塩；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（｛［４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］カルボニル｝オキシ）プロピルリン酸二ナトリウム塩；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸（ビス）−Ｌ−リシン塩；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（｛［４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］カルボニル｝オキシ）プロピルリン酸（ビス）−Ｌ−リシン塩、および
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（｛［（３Ｒ）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］カルボニル｝オキシ）プロピルリン酸（ビス）−Ｌ−リシン塩
から選択される、請求項１に記載の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラートである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラートである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ−１；または（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ−２である、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（｛［（３Ｒ）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］カルボニル｝オキシ）プロピルリン酸二水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
哺乳動物においてＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２３】
ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための医薬品の製造における、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２４】
前記障害が、代謝障害（例えば、肥満）；腎臓疾患（例えば、急性炎症性腎臓損傷および糖尿病性腎障害）；嘔吐または吐出（例えば、化学療法誘発性嘔吐）；悪心（例えば、難治性悪心または化学療法誘発性悪心）；摂食障害（例えば、食欲不振または大食症）；神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害、アルコール性神経障害、脚気性神経障害）；灼熱脚症候群；神経変性障害［多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、前頭−側頭葉認知症、睡眠障害、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、またはプリオン病］；心臓血管疾患（例えば、高血圧、脂質異常症、アテローム硬化症、心不整脈、または心臓虚血）；骨粗鬆症；変形性関節症；統合失調症；うつ病；双極性疾患；振戦；運動障害；ジストニア；痙縮；トゥーレット症候群；睡眠無呼吸；難聴；眼疾患（例えば、緑内障、眼高血圧、黄斑変性、または眼内圧の上昇から生じる疾患）；悪液質；不眠症；髄膜炎；アフリカ睡眠症；進行性多巣性白質脳症；Ｄｅ  Ｖｉｖｏ病；脳浮腫；脳性麻痺；禁断症候群［アルコール禁断症候群、抗うつ薬中断症候群、抗精神病薬禁断症候群、ベンゾジアゼピン禁断症候群、カンナビス禁断症状、新生児禁断症状、ニコチン禁断症状、またはオピオイド禁断症状］；外傷性脳損傷；非外傷性脳損傷；脊髄損傷；発作；興奮性毒素曝露；虚血［卒中、肝虚血または再灌流、ＣＮＳ虚血または再灌流］；肝線維症、鉄過剰負荷、肝硬変；肺障害［喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺浮腫、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肺塞栓、胸膜浸出、または中皮腫］；肝障害［急性肝不全、アラジール症候群、肝炎、肝臓肥大、ジルベール症候群、肝臓嚢腫、肝臓血管腫、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝蛭症、原発性胆汁性肝硬変、バッド−キアリ症候群、血色素症、ウィルソン病、またはトランスチレチン関連遺伝性アミロイド症］、卒中［例えば、虚血性卒中；出血性卒中］；クモ膜下出血；脳内出血；血管痙攣；ＡＩＤＳ消耗症候群；腎虚血；異常な細胞成長または増殖に関連した障害［例えば、良性皮膚腫瘍、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、乳頭腫、前立腺腫瘍、大脳腫瘍（神経膠芽細胞腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞種、悪性髄膜腫、肉腫症、黒色腫、神経鞘腫）、黒色腫、転移性腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）、胃腸癌、白血病、または血液がんなどの良性腫瘍またはがん］；自己免疫疾患［例えば、乾癬、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性貧血、移植片拒絶］；炎症性障害［例えば、虫垂炎、粘液嚢炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、扁桃炎、脈管炎、尋常性ざそう、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、ＩＢＳ、骨盤内炎症性疾患、サルコイドーシス、ＨＩＶ脳炎、狂犬病、脳膿瘍、神経炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症］；免疫系の障害（例えば、移植拒絶またはセリアック病）；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；急性ストレス障害；パニック障害；物質誘発性不安；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；不安障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；アスペルガー症候群；疼痛［例えば、急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；術後疼痛；片頭痛；下背部痛；関節痛；腹痛；胸部痛；乳房切除後疼痛症候群；月経痛；子宮内膜症疼痛；物理的外傷による疼痛；頭痛；副鼻腔炎性頭痛；緊張性頭痛  くも膜炎、ヘルペスウイルス性疼痛、糖尿病性疼痛；変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、分娩、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、ヘビにかまれた傷、毒ヘビにかまれた傷、クモにかまれた傷、昆虫刺傷、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染（ＵＴＩ）、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胆嚢炎、および膵臓炎から選択される障害による疼痛；神経障害性疼痛（例えば、神経障害性下背部痛、複合性局所疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、灼熱痛、毒性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法薬からの慢性神経障害、または坐骨神経痛疼痛）］；脱髄疾患［例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、デビック病、ＣＮＳ神経障害、橋中心髄鞘崩壊症、梅毒性脊髄障害、白質脳症、白質ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）末梢神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病、末梢神経障害、脊髄障害、視覚神経障害、進行性炎症性神経障害、視神経炎、横断性脊髄炎］；および認知障害［例えば、ダウン症候群に関連した認知障害；アルツハイマー病に関連した認知障害；ＰＤに関連した認知障害；軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、化学療法後認知障害（ＰＣＣＩ）、手術後認知機能不全（ＰＯＣＤ）］からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または請求項２２に記載の方法、または請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ＭＡＧＬを阻害するための方法であって、ＭＡＧＬを請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害薬である新規の１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート誘導体および１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート誘導体、その医薬組成物、ならびに疼痛、炎症性障害、外傷性脳損傷、うつ病、不安、アルツハイマー病、代謝障害、卒中、またはがんなどのＭＡＧＬ媒介性障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＧＬは、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１およびＣＢ２）の内在性リガンドである２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）のｉｎ  ｖｉｖｏ分解を担う主な酵素である。例えば、Ｐａｔｅｌ，Ｊ．Ｚ．ら、「Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  ＭＡＧＬ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１５、２５（７）：１４３６〜４２；Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ２−ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｇｕｔ，  ｔｈａｔ  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５０（１９９５）、８３〜９０；Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｔ．ら、「２−Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：  ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２１５（１９９５）、８９〜９７を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
代替のＭＡＧＬ阻害薬が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一部では、新規の式Ｉの化合物：
【０００５】
【化１】
2018527329.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩を提供する：
［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、Ｃ３〜７シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｒ８で置換されていてもよく、かつ１個または複数の独立に選択されるＲ９またはＲ３０で置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ３およびＲ４のＣ１〜６アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４のＣ３〜７シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルを形成しており、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６のＣ１〜６アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５およびＲ６のＣ３〜７シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルを形成しており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＲ１０であり、Ｒ７のＣ１〜６アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ７のＣ３〜７シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ７およびＲ６は、それらが結合している「Ｃ（Ｒ５）−Ｏ」の介在部分と一緒に、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、４〜７員ヘテロシクロアルキルの環形成原子のそれぞれは独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰであり、５〜１０員ヘテロアリールの環形成原子はそれぞれ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであるか、
またはＲ７およびＲ３は、それらが結合している「Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−Ｏ」の介在部分と一緒に、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、５〜７員ヘテロシクロアルキルの環形成原子のそれぞれは独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰであり、５〜１０員ヘテロアリールの環形成原子のそれぞれは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｒ１２、−Ｌ３−Ｒ１３、−Ｌ４−Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ１５）（Ｃｙ１）（Ｃｙ２）、−Ｃ（Ｒ１５）（Ｃｙ１）［−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃｙ２］、または−Ｌ５−Ｎ（−Ｌ６−Ｃｙ３）（−Ｌ７−Ｃｙ４）であり、
各Ｒ９は独立に、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、または置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ９０であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４のそれぞれは独立に、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｍ−、−ＮＲ２３−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２３−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｆ１−ＮＲ２３−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｆ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｆ１−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｆ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２３−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ−であり、
Ｌ５は存在しないか、または−（ＣＲ２１Ｒ２２）−であり、
Ｌ６は存在しないか、または−（ＣＲ２１Ｒ２２）−であり、
Ｌ７は存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、１個または複数の独立に選択されるＲ３２で置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいＣ６〜１０アリールであり、
Ｒ１４は、１個または複数の独立に選択されるＲ３４で置換されていてもよいＣ３〜１４シクロアルキルであり、
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ１〜３アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４のそれぞれは独立に、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＯＲ３５、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数のオキソでさらに置換されていてもよく、
各Ｒ３５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、および−ＯＲｄからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、および−ＯＲｄからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ９０のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＯＲ８１およびＯＲ８２は、それらが結合しているＰ（＝Ｏ）と一緒に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、およびＣｙ４のそれぞれは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群から独立に選択され、
各Ｒａは独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−であり、
各Ｒｂは独立に、Ｈであるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、群からの選択肢のそれぞれは、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から独立に選択され、
各Ｒｄは独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ｆ１およびｆ２のそれぞれは独立に、０、１、または２であるが、ただし、ｆ１およびｆ２の合計は、１、２、または３であることを条件とし、
ｍは、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、
ｒは、０または１であるが、
ただし、ｒが１であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨであるとき、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、置換されていてもよい４−オキソ−３Ｈ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル以外であることを条件とする］。
【０００６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−１の化合物：
【０００７】
【化２】
2018527329.tif 000004
またはその薬学的に許容できる塩である。
【０００８】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−ａの化合物：
【０００９】
【化３】
2018527329.tif 000005
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１０】
一部の実施形態では、式Ｉ（またはＩ−１もしくはＩ−ａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−ａ１の化合物：
【００１１】
【化４】
2018527329.tif 000006
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１２】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−ｂの化合物：
【００１３】
【化５】
2018527329.tif 000007
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１４】
一部の実施形態では、式Ｉ（またはＩ−１もしくはＩ−ｂ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−ｂ１の化合物：
【００１５】
【化６】
2018527329.tif 000008
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１６】
別段に指定しない限り、次の実施形態に記載の式Ｉの化合物またはその塩は、式Ｉ−１、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ１、Ｉ−ｂ、もしくはＩ−ｂ１の化合物、またはそれらの塩であり得る。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｒ８で置換されていてもよく、かつ１個または複数の独立に選択されるＲ９またはＲ３０で置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルを形成している。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｒ８で置換されていてもよく、かつ１個または複数の独立に選択されるＲ９で置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルを形成している。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｒ８で置換されており、かつ１個または複数の独立に選択されるＲ９で置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルを形成している。
【００２０】
一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１、ａ−２、ａ−３、ａ−４、ａ−５、またはａ−６で示される部分：
【００２１】
【化７】
2018527329.tif 000009
であり、
環Ａ１は、４〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ｔ１は、０、１、２、または３であり、
ｔ２は、０、１、２、または３であり、
ｔ３は、０、１、２、または３であり、
ｓ１は、１または２であり、
ｓ２は、１または２である。
【００２２】
一部の実施形態では：
式ａ−６で示される部分は、式ａ−６−１またはａ−６−２で示される部分：
【００２３】
【化８】
2018527329.tif 000010
であり、
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ４１、またはＣ（Ｒ４２）２であり、
Ｒ４１およびＲ４２のそれぞれは独立に、ＨまたはＲ９であり、
ｓ３は、０、１、または２であるが、ただし、ｓ３が０であるとき、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４２）２であることを条件とし、
ｓ４は、０、１、または２である。
【００２４】
一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１１、ａ−１２、ａ−１３、ａ−１４、ａ−１５、ａ−１６−１、またはａ−１６−２で示される部分：
【００２５】
【化９】
2018527329.tif 000011
であり、
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ４１、またはＣ（Ｒ４２）２であり、
Ｒ４１およびＲ４２のそれぞれは独立に、ＨまたはＲ９であり、
ｔ１は、０、１、２、または３であり、
ｔ２は、０、１、２、または３であり、
ｔ３は、０、１、２、または３であり、
ｓ１は、１または２であり、
ｓ２は、１または２であり、
ｓ３は、０、１、または２であるが、ただし、ｓ３が０であるとき、Ｘ１が、Ｃ（Ｒ４２）２であることを条件とし、
ｓ４は、０、１、または２である。
【００２６】
一部の実施形態では：
式ａ−１１で示される部分は、式ａ−１１−１で示される部分：
【００２７】
【化１０】
2018527329.tif 000012
であり、
Ｒ９ａは、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、またはシクロプロピル、またはシクロブチルであり、
ｔ１ａは、０、１、または２である。
【００２８】
一部の実施形態では：
式ａ−１２で示される部分は、式ａ−１２−１で示される部分：
【００２９】
【化１１】
2018527329.tif 000013
であり、
Ｒ９ａは、Ｈ、ＯＨまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシであり、
ｔ１ａは、０、１、または２である。
【００３０】
一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−２６で示される部分：
【００３１】
【化１２】
2018527329.tif 000014
であり、
環Ａ２は、５または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ｔ２は、０、１、２、または３であり、
ｔ３は、０、１、２、または３である。
【００３２】
一部の実施形態では、環Ａ２は、５または６員ヘテロシクロアルキルであり、環Ａ２の環形成原子の少なくとも１個は、Ｏである。
【００３３】
一部の実施形態では：
式ａ−２６で示される部分は、式ａ−３６で示される部分：
【００３４】
【化１３】
2018527329.tif 000015
であり、
環Ａ３は、５または６員ヘテロシクロアルキル（式中、環中に示されているＯ原子は、炭素橋頭に直接連結している）であり、
ｔ２は、０、１、２、または３であり、
ｔ３は、０、１、２、または３である。
【００３５】
一部の実施形態では：
式ａ−２６で示される部分は、式ａ−４６−１、ａ−４６−２、ａ−４６−３、またはａ−４６−４、ａ−４６−５、ａ−４６−６、またはａ−４６−７で示される部分：
【００３６】
【化１４】
2018527329.tif 000016
であり、
ｔ２は、０、１、２、または３であり、
ｔ３は、０、１、または２であり、
ｔ４は、０、１、または２であり、
各Ｒ９ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣ１フルオロアルキルである。一部の実施形態では、式ａ−２６で示される部分は、式ａ−４６−１またはａ−４６−２で示される部分である。
【００３７】
一部の実施形態では、式ａ−２６で示される部分は、式ａ−４６−１で示される部分である。
【００３８】
一部の実施形態では、式ａ−２６で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分である。
【００３９】
一部の実施形態では、式ａ−２６で示される部分は、式ａ−４６−４で示される部分である。
【００４０】
一部の実施形態では、式ａ−２６で示される部分は、式ａ−４６−６で示される部分である。
【００４１】
一部の実施形態では、式ａ−２６で示される部分は、式ａ−４６−７で示される部分である。
【００４２】
一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−６で示される部分：
【００４３】
【化１５】
2018527329.tif 000017
であり、
環Ａ１は、４〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ｔ１１は、０、１、２、または３であり、
ｔ３は、０、１、２、または３であり、
ｓ１は、１または２であり、
ｓ２は、１または２である。
【００４４】
一部の実施形態では：
式ｂ−６で示される部分は、式ｂ−６−１またはｂ−６−２で示される部分：
【００４５】
【化１６】
2018527329.tif 000018
であり、
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ５１、またはＣ（Ｒ５２）２であり、
Ｒ５１およびＲ５２のそれぞれは独立に、ＨまたはＲ３０であり、
ｓ３は、０、１、または２であるが、ただし、ｓ３が０であるとき、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ５２）２であり、
ｓ４は、０、１、または２である。
【００４６】
一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−２６で示される部分：
【００４７】
【化１７】
2018527329.tif 000019
であり、
環Ａ２は、５または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
環Ａ３は、５または６員ヘテロシクロアルキルであり、
ｔ１１は、０、１、２、または３であり、
ｔ３は、０、１、２、または３である。
【００４８】
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ｂ−２６で示される部分である一部の実施形態では、環Ａ２は、５または６員ヘテロシクロアルキルであり、環Ａ２の環形成原子の少なくとも１個は、Ｏである。
【００４９】
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ｂ−２６で示される部分である一部の実施形態では：
式ｂ−２６で示される部分は、式ｂ−４６−１、ｂ−４６−２、ｂ−４６−３、ｂ−４６−４、ｂ−４６−５、ｂ−４６−６、またはｂ−４７で示される部分：
【００５０】
【化１８】
2018527329.tif 000020
であり、
ｔ１１は、０、１、２、または３であり、
ｔ３は、０、１、または２であり、
各Ｒ９ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣ１フルオロアルキルである。
【００５１】
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ｂ−２６で示される部分である一部の実施形態では、式ｂ−２６で示される部分は、式ｂ−４６−１、ｂ−４６−２、またはｂ−４６−７で示される部分である。
【００５２】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−１で示される部分である。一部のさらなる実施形態では、式ｂ−４６−１で示される部分は、式ｂ−４６−１ａで示される部分：
【００５３】
【化１９】
2018527329.tif 000021
であり、
各Ｒ３０Ａは独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｔ１２は、０、１、または２である。
【００５４】
一部の実施形態では、式ｂ−４６−１ａで示される部分は、式ｂ−４６−１ａ−１またはｂ−４６−１ａ−２で示される部分：
【００５５】
【化２０】
2018527329.tif 000022
であり、
ｔ１２は、０、１、または２であり、
各Ｒ３０Ａは独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、メトキシ、またはＣ１フルオロアルコキシである。
【００５６】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−１ａ−１で示される部分である。
【００５７】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−１ａ−２で示される部分である。
【００５８】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−２で示される部分である。
【００５９】
一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−２で示される部分であり、
式ｂ−４６−２で示される部分は、式ｂ−４６−２ａで示される部分：
【００６０】
【化２１】
2018527329.tif 000023
であり、
各Ｒ３０Ａは独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｔ１２は、０、１、または２である。
【００６１】
一部のさらなる実施形態では、式ｂ−４６−２ａで示される部分は、式ｂ−４６−２ａ−１、ｂ−４６−２ａ−２、またはｂ−４６−２ａ−３で示される部分：
【００６２】
【化２２】
2018527329.tif 000024
であり、
Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、
ｔ１２は、０、１、または２であり、
各Ｒ３０Ａは独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、メトキシ、またはＣ１フルオロアルコキシである。一部のさらなる実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキルである。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒｃは、メチルである。
【００６３】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−２ａ−１で示される部分であり、Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒ３０Ａは独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣ１フルオロアルキルである。一部のさらなる実施形態では、Ｒｃは、メチルである。
【００６４】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−２ａ−２で示される部分であり、Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒ３０Ａは独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣ１フルオロアルキルである。一部のさらなる実施形態では、Ｒｃは、メチルである。
【００６５】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−２ａ−３で示される部分である。
【００６６】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−３で示される部分である。
【００６７】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−７で示される部分である。一部のさらなる実施形態では、式ｂ−４６−７で示される部分は、式ｂ−４６−７ａで示される部分：
【００６８】
【化２３】
2018527329.tif 000025
【００６９】
【化２４】
2018527329.tif 000026
であり、
各Ｒ３０Ａは独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｔ１２は、０、１、または２である。
【００７０】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−７ａ−１で示される部分であり、各Ｒ３０Ａは独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣ１フルオロアルキルである。
【００７１】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−７ａ−２で示される部分であり、各Ｒ３０Ａは独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣ１フルオロアルキルである。一部の実施形態では［例えば、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ａ−６、ａ−６−１、ａ−６−２、ａ−１６−１、ａ−１６−２、ａ−２６、ａ−３６、ａ−４６−１、ａ−４６−２、ａ−４６−３、ａ−４６−４、ａ−４６−５、ａ−４６−６、ａ−４６−７、ｂ−６、ｂ−６−１、ｂ−６−２、ｂ−２６、ｂ−３６、ｂ−４６−１、ｂ−４６−２、ｂ−４６−３、ｂ−４６−４、ｂ−４６−５、ｂ−４６−６、ｂ−４７、ｂ−４６−１ａ−１、ｂ−４６−１ａ−２、ｂ−４６−２ａ−１、ｂ−４６−２ａ−２、ｂ−４６−２ａ−３、ｂ−４６−７ａ−１、またはｂ−４６−７ａ−２で示される部分である］、ｔ３は、０または１である。一部のさらなる実施形態では、ｔ３は、０である。
【００７２】
一部の実施形態では［例えば、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ａ−６、ａ−６−１、ａ−６−２、ａ−１６−１、ａ−１６−２、ａ−２６、ａ−３６、ａ−４６−１、ａ−４６−２、ａ−４６−３、ａ−４６−６、またはａ−４６−７で示される部分である］、ｔ３は、０または１であり、ｔ２は、０または１である。一部のさらなる実施形態では、ｔ３は、０である。
【００７３】
一部の実施形態では［例えば、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ｂ−６、ｂ−６−１、ｂ−６−２、ｂ−２６、ｂ−３６、ｂ−４６−１、ｂ−４６−２、ｂ−４６−３、ｂ−４６−４、ｂ−４６−５、ｂ−４６−６、またはｂ−４７で示される部分である］、ｔ３は、０または１であり、ｔ１１は、０、１、または２である。一部のさらなる実施形態では、ｔ３は、０であり、ｔ１１は、１または２である。またさらなる実施形態では、ｔ１１は、１である。
【００７４】
一部の実施形態では［例えば、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ｂ−４６−１ａ−１、ｂ−４６−１ａ−２、ｂ−４６−２ａ−１、ｂ−４６−２ａ−２、ｂ−４６−２ａ−３、ｂ−４６−７ａ−１、またはｂ−４６−７ａ−２で示される部分である］、ｔ３は、０または１であり、ｔ１２は、０または１である。一部のさらなる実施形態では、ｔ３は、０である。またさらなる実施形態では、ｔ１２は、０である。
【００７５】
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分が、式ｂ−４６−１ａ−１、ｂ−４６−１ａ−２、ｂ−４６−２ａ−１、ｂ−４６−２ａ−２、ｂ−４６−２ａ−３、ｂ−４６−７ａ−１、またはｂ−４６−７ａ−２で示される部分である一部の実施形態では、各Ｒｄは独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチルである。
【００７７】
一部のさらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ）である。またさらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、ハロゲン（例えば、Ｆ）である。
【００７８】
一部の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルである。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルである。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、Ｈである。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ＨまたはＲ１０であり、Ｒ１０は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）である。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）である。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｒ８１およびＲ８２のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、および（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキルおよび（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。一部のさらなる実施形態では、各Ｒ８１およびＲ８２は独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。一部のまたさらなる実施形態では、各Ｒ８１およびＲ８２は、Ｈである。
【００８５】
一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１、ａ−２、ａ−３、ａ−１１、ａ−１２、ａ−１３、ａ−１６−２、ａ−４６−２、またはａ−４６−７で示される部分であり、
Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｒ１２、−Ｌ３−Ｒ１３、または−Ｌ４−Ｒ１４であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４のそれぞれは独立に、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−［例えば、−（ＣＨ２）−］、−ＮＲ２３−、−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−Ｓ（＝Ｏ）２−［例えば、−（ＣＨ２）−Ｓ（＝Ｏ）２−］、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−（ＣＲ２１Ｒ２２）−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−［例えば、−（ＣＨ２）−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−］であり、
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルメチル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１４は、１個または複数の独立に選択されるＲ３４で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルである。
【００８６】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１２またはａ−１３で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１１である。
【００８７】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１２（または式ａ−１２−１）で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｒ１１または−Ｒ１３である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１１である。
【００８８】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１３で示される部分である。
【００８９】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１３で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１１または−Ｒ１３である。またさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１１である。
【００９０】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分である。
【００９１】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３、または−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１４であり、Ｒ２３は、Ｃ１〜３アルキルである。一部のさらなる実施形態では、Ｒ２３は、メチルである。
【００９２】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、または−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４であり、Ｒ２３は、Ｃ１〜３アルキルである。一部のさらなる実施形態では、Ｒ２３は、メチルである。
【００９３】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｒ１１、−Ｒ１２、−Ｒ１３、または−Ｒ１４である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１１または−Ｒ１３である。一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１または−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。いっそうさらなる実施形態では、Ｒ２３は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００９４】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｏ−Ｒ１１または−Ｏ−Ｒ１３である。一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ４−Ｒ１４である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１４である。一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１４、ａ−１５、ａ−１６−１、ａ−３６、ａ−４６−１、ａ−４６−３、ａ−４６−４、ａ−４６−５、またはａ−４６−６で示される部分であり、
Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｒ１２、−Ｌ３−Ｒ１３、または−Ｌ４−Ｒ１４であり（例えば、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｒ１２、または−Ｌ３−Ｒ１３である）、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４のそれぞれは独立に、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−［例えば、−（ＣＨ２）−］、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）２−であり、
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルメチル、またはＣ１〜３ハロアルキル（例えば、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピル）であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１４は、１個または複数の独立に選択されるＲ３４で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルである。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００９５】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１４またはａ−１５で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。
【００９６】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１５で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）２−であり、Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルである。一部のまたさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００９７】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１６−１、ａ−４６−１、ａ−４６−３、ａ−４６−４、またはａ−４６−６で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。
【００９８】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−１で示される部分である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｒ１２、−Ｌ３−Ｒ１３、または−Ｌ４−Ｒ１４であり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４のそれぞれは、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４のそれぞれは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００９９】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−１で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部のいっそうさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１００】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−１で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１であり、Ｌ１は、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｌ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１０１】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−１で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ３−Ｒ１３であり、Ｌ３は、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ３は、存在しないか、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｌ３は、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１０２】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−１で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。またさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３であり、Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルである。いっそうさらなる実施形態では、各Ｒ３３は独立に、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される。
【０１０３】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分である。
【０１０４】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ２３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）−［例えば、Ｒ８は、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１または−（ＣＲ２１Ｒ２２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３である］、−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）−［例えば、Ｒ８は、−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）−−Ｒ１１または−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）−−Ｒ１３である］、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−［例えば、Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１または−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３である］、または−（ＣＲ２１Ｒ２２）−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）−である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルメチル、またはＣ１〜３ハロアルキル（例えば、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピル）である。
【０１０５】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−［例えば、Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１または−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３である］である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。一部のいっそうさらなる実施形態では、Ｒ２３は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【０１０６】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、−ＮＲ２３−である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【０１０７】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは、−Ｏ−である。
【０１０８】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ４−Ｒ１４であり、Ｌ４は、−Ｏ−、−ＮＲ２３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）−［例えば、Ｒ８は、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１または−（ＣＲ２１Ｒ２２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３である］、または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−［例えば、Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１または−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３である］である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−［例えば、Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１４］である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【０１０９】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、または−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４であり、Ｒ２３は、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロプロピルである。一部のさらなる実施形態では、Ｒ２３は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）である。
【０１１０】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｒ１１または−Ｒ１３である。
【０１１１】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−４またはａ−４６−６で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−である。
【０１１２】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−６で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−であり、Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【０１１３】
一部の実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、ａ−４６−７であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｒ１２、−Ｌ３−Ｒ１３、または−Ｌ４−Ｒ１４であり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４のそれぞれは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−］である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１１４】
一部の実施形態では、各Ｒ９は独立に、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、またはシクロプロピルである。一部のさらなる実施形態では、各Ｒ９は独立に、ＯＨ、オキソ、またはメチルである。一部のまたさらなる実施形態では、各Ｒ９は独立に、ＯＨまたはメチルである。一部のいっそうさらなる実施形態では、各Ｒ９は、ＯＨである。
【０１１５】
式Ｉ−ａの化合物またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１２（または式ａ−１２−１）で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｒ１１または−Ｒ１３であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１１６】
式Ｉ−ａの化合物またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１３で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｒ１１または−Ｒ１３であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１１である。
【０１１７】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−１５で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、
Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）２−であり［例えば、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−）である］、
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１１８】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−１で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、
Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり［例えば、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは−Ｓ（＝Ｏ）２−である］、
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１１９】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−１で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１であり、
Ｌ１は独立に、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり［例えば、存在しないか、または−Ｓ（＝Ｏ）２である］、
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３１のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｌ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１２０】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−１で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ３−Ｒ１３であり、
Ｌ３は、存在しないか、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり［例えば、Ｌ３は、−Ｓ（＝Ｏ）２−である］、
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
各Ｒ３３は独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１２１】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−１で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ３−Ｒ１３であり、
Ｌ３は、−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
各Ｒ３３は独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１２２】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−２６で示される部分（例えば、式ｂ−３６で示される部分）であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、メチル、またはＣ１フルオロアルキル（例えば、Ｈまたはメチル）であり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルである。一部のまたさらなる実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−３６で示される部分である。
【０１２３】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−１ａで示される部分（例えば、式ｂ−４６−１ａ−１またはｂ−４６−１ａ−２で示される部分）であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、メチル、またはＣ１フルオロアルキル（例えば、Ｈまたはメチル）であり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］である。一部のさらなる実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−１ａ−１で示される部分である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルである。式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、
Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ２３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）−［例えば、Ｒ８は、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１または−（ＣＲ２１Ｒ２２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３である］、または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−［例えば、Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１または−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３である］であり、
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルメチル、またはＣ１〜３ハロアルキル（例えば、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピル）であり、
Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１２４】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、
Ｌ１およびＬ３のそれぞれは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−であり［例えば、Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１または−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３である］、
Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１２５】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、
Ｌ１およびＬ３のそれぞれは、−Ｏ−または−ＮＲ２３−であり、
Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１２６】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−２で示される部分（例えば、式ｂ−４６−２ａ、式ｂ−４６−２ａ−１、ｂ−４６−２ａ−２、またはｂ−４６−２ａ−３で示される部分）であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、メチル、またはＣ１フルオロアルキル（例えば、Ｈまたはメチル）であり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］である。一部のさらなる実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−２ａで示される部分であり、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルである。
【０１２７】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、
Ｒ８は、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３、−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１４、−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、または−ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４であり、
Ｒ２３は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、メチル、またはＣ１フルオロアルキル（例えば、Ｈまたはメチル）であり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ２３は、メチルであり、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルである。
【０１２８】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−２で示される部分であり、
Ｒ８は、−Ｒ１１、−Ｒ１２、−Ｒ１３、または−Ｒ１４（例えば、Ｒ８は、−Ｒ１１または−Ｒ１３）であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、メチル、またはＣ１フルオロアルキル（例えば、Ｈまたはメチル）であり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ２３は、−Ｒ１４であり、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルである。
【０１２９】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−７で示される部分であり、
Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｒ１２、−Ｌ３−Ｒ１３、または−Ｌ４−Ｒ１４であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４のそれぞれは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−］であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、メチル、またはＣ１フルオロアルキル（例えば、Ｈまたはメチル）であり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、Ｌ１およびＬ３のそれぞれは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルである。
【０１３０】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−７ａで示される部分（例えば、式ｂ−４６−７ａ−１で示される部分  または式ｂ−４６−７ａ−２で示される部分）であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、メチル、またはＣ１フルオロアルキル（例えば、Ｈまたはメチル）であり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］である。一部のさらなる実施形態では、「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ｂ−４６−７ａ−２で示される部分であり、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルである。
【０１３１】
式Ｉ−ａの化合物（式Ｉ−ａ１を含む）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では：
「−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）」で示される部分は、式ａ−４６−４またはａ−４６−６で示される部分であり、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ１１または−Ｌ３−Ｒ１３であり、
Ｌ１およびＬ３のそれぞれは独立に、−（ＣＲ２１Ｒ２２）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）］であり、
Ｒ１１は、１個または複数の独立に選択されるＲ３１で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、１個または複数の独立に選択されるＲ３３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、１個または複数の独立に選択されるＲ３６で置換されていてもよく、
各Ｒ３６は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ３１およびＲ３３のそれぞれは独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１３２】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に下記の実施例セクションにおける実施例１〜１５０（例えば、実施例１〜９１）から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩（または、例示的化合物が例えば塩である場合は、その親化合物）を提供する。
【０１３３】
一部の実施形態では、本発明は、
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル６−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ヒドロキシ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二水素；
３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二水素；
３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二水素；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（４−エチニルフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
３，３，３−トリフルオロ−２−（｛［４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］カルボニル｝オキシ）プロピルリン酸二水素；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（シクロペンチルカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛メチル［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛メチル［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；および
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［（シクロプロピルアセチル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩；
または
３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩；
３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩；
３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸（ビス）−Ｌ−リシン塩；
３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩；および
３，３，３−トリフルオロ−２−（｛［４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］カルボニル｝オキシ）プロピルリン酸二ナトリウム塩
から選択される、薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１３４】
本発明は、本明細書に記載の任意の実施形態の任意のサブセットを含む。
【０１３５】
本発明は、本明細書に上記の２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意のサブセットを含む。
【０１３６】
本発明はさらに、本明細書に記載のＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置において使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）を提供する。
【０１３７】
本発明はさらに、本明細書に記載のＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）の使用を提供する。
【０１３８】
本発明はさらに、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）においてＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための方法であって、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
本発明はさらに、本明細書に記載のＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置において使用するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）の使用を提供する。
【０１４０】
本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（またはその代謝産物）は、ＭＡＧＬ阻害薬である。したがって、本発明はさらに、ＭＡＧＬ（すなわち、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでのＭＡＧＬの活性）を阻害するための方法であって、ＭＡＧＬを、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載の実施例１〜９１から選択されるものなど）と接触させること（インキュベートすることを含む）を含む方法を提供する。
【０１４１】
本発明の方法（または使用）のいずれか１つにおいて使用される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の量は、ＭＡＧＬの阻害において有効である。
【０１４２】
ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害には、例えば、代謝障害（例えば、肥満）；腎臓疾患（例えば、急性炎症性腎臓損傷および糖尿病性腎障害）；嘔吐または吐出（例えば、化学療法誘発性嘔吐）；悪心（例えば、難治性悪心または化学療法誘発性悪心）；摂食障害（例えば、食欲不振または大食症）；神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害（ｐｅｌｌａｇｒｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、アルコール性神経障害、脚気性神経障害）；灼熱脚症候群；神経変性障害［多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、前頭−側頭葉認知症、睡眠障害、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、またはプリオン病］；心臓血管疾患（例えば、高血圧、脂質異常症、アテローム硬化症、心不整脈、または心臓虚血）；骨粗鬆症；変形性関節症；統合失調症；うつ病；双極性疾患；振戦；運動障害；ジストニア；痙縮；トゥーレット症候群；睡眠無呼吸；難聴；眼疾患（例えば、緑内障、眼高血圧、黄斑変性、または眼内圧の上昇から生じる疾患）；悪液質；不眠症；髄膜炎；アフリカ睡眠症；進行性多巣性白質脳症；Ｄｅ  Ｖｉｖｏ病；脳浮腫；脳性麻痺；禁断症候群［アルコール禁断症候群、抗うつ薬中断症候群、抗精神病薬禁断症候群、ベンゾジアゼピン禁断症候群、カンナビス禁断症状、新生児禁断症状、ニコチン禁断症状、またはオピオイド禁断症状］；外傷性脳損傷；非外傷性脳損傷；脊髄損傷；発作；興奮性毒素曝露；虚血［卒中、肝虚血または再灌流、ＣＮＳ虚血または再灌流］；肝線維症、鉄過剰負荷、肝硬変；肺障害［喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺浮腫、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肺塞栓、胸膜浸出、または中皮腫］；肝障害［急性肝不全、アラジール症候群、肝炎、肝臓肥大、ジルベール症候群、肝臓嚢腫、肝臓血管腫、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝蛭症、原発性胆汁性肝硬変、バッド−キアリ症候群、血色素症、ウィルソン病、またはトランスチレチン関連遺伝性アミロイド症］、卒中［例えば、虚血性卒中；出血性卒中］；クモ膜下出血；脳内出血；血管痙攣；ＡＩＤＳ消耗症候群；腎虚血；異常な細胞成長または増殖に関連した障害［例えば、良性皮膚腫瘍、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、乳頭腫、前立腺腫瘍、大脳腫瘍（神経膠芽細胞腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞種、悪性髄膜腫、肉腫症、黒色腫、神経鞘腫）、黒色腫、転移性腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）、胃腸癌、白血病、または血液がんなどの良性腫瘍またはがん］；自己免疫疾患［例えば、乾癬、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性貧血、移植片拒絶］；炎症性障害［例えば、虫垂炎、粘液嚢炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、扁桃炎、脈管炎、尋常性ざそう、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、ＩＢＳ、骨盤内炎症性���患、サルコイドーシス、ＨＩＶ脳炎、狂犬病、脳膿瘍、神経炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症］；免疫系の障害（例えば、移植拒絶またはセリアック病）；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；急性ストレス障害；パニック障害；物質誘発性不安；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；不安障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；アスペルガー症候群；疼痛［例えば、急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；術後疼痛；片頭痛；下背部痛；関節痛；腹痛；胸部痛；乳房切除後疼痛症候群；月経痛；子宮内膜症疼痛；物理的外傷による疼痛；頭痛；副鼻腔炎性頭痛；緊張性頭痛  くも膜炎、ヘルペスウイルス性疼痛、糖尿病性疼痛；変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、分娩、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、火傷、日焼け、ヘビにかまれた傷、毒ヘビにかまれた傷、クモにかまれた傷、昆虫刺傷、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染（ＵＴＩ）、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胆嚢炎、および膵臓炎から選択される障害による疼痛；神経障害性疼痛（例えば、神経障害性下背部痛、複合性局所疼痛症候群、ポスト三叉神経痛（ｐｏｓｔ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、灼熱痛、毒性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法薬からの慢性神経障害、または坐骨神経痛疼痛）］；脱髄疾患［例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、デビック病、ＣＮＳ神経障害、橋中心髄鞘崩壊症、梅毒性脊髄障害、白質脳症、白質ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）末梢神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病、末梢神経障害、脊髄障害、視覚神経障害、進行性炎症性神経障害、視神経炎、横断性脊髄炎］；および認知障害［例えば、ダウン症候群に関連した認知障害；アルツハイマー病に関連した認知障害；ＰＤに関連した認知障害；軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、化学療法後認知障害（ＰＣＣＩ）、手術後認知機能不全（ＰＯＣＤ）］が包含される。
【０１４３】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、処置される障害の症状の１種または複数をある程度低減する、投与される化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）の量を指す。ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、炎症、または疼痛）の処置に関して、治療有効量は、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害（例えば、アルツハイマー病の精神病性徴候）に関連した１種または複数の症状をある程度低減する（または、例えば、除去する）効果を有する量を指す。
【０１４４】
用語「処置すること」は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状を反転するか、緩和するか、その進行を阻害するか、または防止することを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、処置する行為を指し、「処置」は、本明細書において定義されている。用語「処置すること」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置を含む。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、環構造上の２個の置換基の相対的位置を記載する際の用語「隣接する」は、同じ環の２個の環形成原子にそれぞれ結合していて、その２個の環形成原子が化学結合により直接接続している２個の置換基を指す。例えば、次の構造のそれぞれにおいて：
【０１４６】
【化２５】
2018527329.tif 000027
２個のＲ７００基はいずれも、Ｒ６００の隣接する基である。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、用語「ｎ員」（ｎは整数である）は、典型的には、ある部分における環形成原子の数を記載しており、その環形成原子の数がｎである。例えば、ピリジンは、６員のヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員のヘテロアリール基の例である。
【０１４８】
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示されている。本発明は、そのような群および範囲のメンバーのいずれもすべての個々の部分的組合せを含むことが特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、具体的に、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを含むことが意図されている。別の例では、用語「５〜１０員のヘテロアリール基」は、具体的に、任意の５員、６員、７員、８員、９員、または１０員のヘテロアリール基を含むことが意図されている。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖を含めた飽和脂肪族炭化水素を含むと定義される。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」、さらには、本明細書において言及される他の基のアルキル部分（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル）を指す。また別の例では、用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指し、用語「Ｃ１〜３アルキル」は、１〜３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指し、用語「Ｃ１〜２アルキル」は、メチルおよび／またはエチルを指し、用語「Ｃ１アルキル」は、メチルを指す。アルキル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めた、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、これだけに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めた、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカル（少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する）を意味する。アルケニル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。式Ｉの化合物が、アルケニル基を含有する場合、そのアルケニル基は、純粋なＥ型、純粋なＺ型、または任意のその混合物として存在してよい。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めた、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜２０個、２〜１０個、２〜６個、または３〜６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有する上記で定義したとおりの直鎖または分枝鎖炭化水素鎖アルキニルラジカルを指す。アルキニル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどの単環式、またはスピロ、縮合、もしくは架橋系を含めた二環式（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはビシクロ［５．２．０］ノナニル、デカヒドロナフタレニルなど）を指す。シクロアルキル基は、３〜１５個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキルは、１個、２個、またはそれ以上の非累積非芳香族二重もしくは三重結合および／または１〜３個のオキソ基を含有してもよい。一部の実施形態では、ビシクロアルキル基は、６〜１４個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ３〜１４シクロアルキル」は、３〜１４個の環形成炭素原子の飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、またはシクロデカニル）を指し、用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の環形成炭素原子の飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル、またはビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−イル）を指す。別の例では、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の環形成炭素原子の飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環を指す。さらに別の例では、用語「Ｃ３−４シクロアルキル」は、シクロプロピルまたはシクロブチルを指す。他にも、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した１個または複数の芳香環（アリールおよびヘテロアリールを含む）を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）が含まれる。シクロアルキル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、共役π電子系を有する全炭素単環式または縮合環多環式芳香族基を指す。アリール基は、環（複数可）中に６または１０個の炭素原子を有する。最も一般的には、アリール基は、環中に６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ６〜１０アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族ラジカルを意味する。アリール基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中にＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子環員（環形成原子）を有する単環式または縮合環多環式芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール基は、１〜１３個の炭素原子、ならびにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜８個のヘテロ原子を含む５〜１４個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環形成原子を有する。ヘテロアリール基はまた、１〜３個のオキソ基またはチオノ基（すなわち＝Ｓ）を含有することができる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５〜８個の環形成原子を有する。例えば、用語「５員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に５個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式ヘテロアリール基を指し、用語「６員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に６個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式ヘテロアリール基を指し、用語「５または６員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に５または６個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式ヘテロアリール基を指す。別の例では、用語「５または１０員ヘテロアリール」は、単環式または二環式ヘテロアリール環中に５、６、７、８、９、または１０個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式または二環式ヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。単環式ヘテロアリールの例には、１〜３個のヘテロ原子を含む５個の環形成原子を有するもの、または１個、２個、もしくは３個の窒素ヘテロ原子を含む６個の環形成原子を有するものが含まれる。縮合二環式ヘテロアリールの例には、１〜４個のヘテロ原子を含む２つの縮合５員および／または６員単環式環が含まれる。
【０１５５】
ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル）、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリミジノン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピラジニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜１４個の環形成炭素原子ならびにＯ、Ｓ、およびＮ（および存在する場合ＰまたはＢでもよい）からそれぞれ独立に選択される１〜１０個の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式［スピロ、縮合、または架橋系を含めた一緒に縮合している２個以上の環、例えば、二環式環系を含む］の飽和または不飽和非芳香族４〜１５員環系（４〜１４員環系、４〜１２員環系、５〜１０員環系、４〜７員環系、４〜６員環系、または５〜６員環系など）を指す。ヘテロシクロアルキル基はまた、１個または複数のオキソ（すなわち、＝Ｏ）またはチオノ（すなわち、＝Ｓ）基を含有してもよい。例えば、用語「４〜１２員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式飽和または不飽和非芳香族４〜１２員環系を指し、用語「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式飽和または不飽和非芳香族４〜１０員環系を指す。別の例では、用語「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式飽和または不飽和非芳香族４〜６員環系を指し、用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式飽和または不飽和非芳香族５〜６員環系を指す。他にも、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピラゾリル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、および非芳香族ヘテロシクロアルキル環のベンゾ誘導体に縮合している１個または複数の芳香環（アリールおよびヘテロアリールを含む）を有する部分が含まれる。ヘテロシクロアルキル環は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【０１５７】
そのようなヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル｛例えば、２−オキサスピロ［３．３］ヘプト−６−イル｝、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル，１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）、２−オキソアゼパン−３−イルなどが含まれる。芳香族縮合ヘテロシクロアルキル基の一部の例には、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリン−１−オン−３−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル、および３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３−イル基などが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、５員または６員単環式環、および９員または１０員縮合二環式環が含まれる。
【０１５８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を含むと定義される。
【０１５９】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。例えば、用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜６アルキル基を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。別の例では、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜４アルキル基を指し（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）、用語「Ｃ１〜３ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜３アルキル基を指し（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）、用語「Ｃ１〜２ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜２アルキル基（すなわち、メチルまたはエチル）を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。また別の例では、用語「Ｃ１ハロアルキル」は、１個、２個、または３個のハロゲン置換基を有するメチル基を指す。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌなどが含まれる。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」または「Ｃ１〜６アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）基を指し、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」または「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基を指し、別の例では、用語「Ｃ１〜２アルコキシ」または「Ｃ１〜２アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。アルコキシまたはアルキルオキシ基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜６ハロアルキル）基を指す。別の例では、用語「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜４ハロアルキル）基を指し、用語「Ｃ１〜２ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜２ハロアルキル）基を指す。また別の例では、用語「Ｃ１ハロアルコキシ」は、１、２、または３個のハロゲン置換基を有するメトキシ基を指す。ハロアルコキシの例は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２である。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、用語「フルオロアルキル」は、１個または複数のフッ素置換基を有するアルキル基を指す（ペルフルオロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子により置き換えられるまで）。例えば、用語「Ｃ１〜２フルオロアルキル」は、１個または複数のフッ素置換基を有するＣ１〜２アルキル基を指す（ペルフルオロアルキルまで、すなわち、Ｃ１〜６アルキル基のすべての水素原子がフッ素により置き換えられるまで）。別の例では、用語「Ｃ１フルオロアルキル」は、１個、２個または３個のフッ素置換基を有するＣ１アルキル基（すなわち、メチル）を指す。フルオロアルキル基には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、などが含まれる。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、用語「フルオロアルコキシ」は、−Ｏ−フルオロアルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜２フルオロアルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１〜２フルオロアルキル基を指す。別の例では、用語「Ｃ１フルオロアルコキシ」は、１、２、または３個のフッ素置換基を有するメトキシ基を指す。Ｃ１フルオロアルコキシの例は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２である。
【０１６４】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するアルキル基を指す。用語「Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するＣ１〜６アルキル基を指す。用語「Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するＣ１〜４アルキル基を指し、用語「Ｃ１〜３ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するＣ１〜３アルキル基を指し、用語「Ｃ１〜２ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１〜２ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するＣ１〜２アルキル基を指す。ヒドロキシルアルキルの例は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、用語「シアノアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）の−ＣＮ置換基を有するアルキル基を指す。用語「Ｃ１〜６シアノアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）の−ＣＮ置換基を有するＣ１〜６アルキル基を指す。例えば、Ｃ１シアノアルキルは、１個または複数（例えば、１個）の−ＣＮ置換基を有するＣ１アルキル（すなわち、メチル）である。シアノアルキルの例は、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。
【０１６６】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。オキソが炭素原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、カルボニル部分［−Ｃ（＝Ｏ）−］を形成している。オキソが硫黄原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、スルフィニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）−］を形成しており、２個のオキソ基が硫黄原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、スルホニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）２−］を形成している。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、用語「チオノ」は、＝Ｓを指す。チオノが炭素原子上で置換されている場合、それらは一緒に、［−Ｃ（＝Ｓ）−］の部分を形成している。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」は、置換が、場合によるものであり、したがって、非置換および置換の原子および部分の両方を含むことを意味する。「置換の」原子または部分は、指定の原子または部分上の任意の水素が、示されている置換基からの選択肢で置き換えられていてよいことを示しているが（指定の原子または部分上のすべての水素原子が、示されている置換基からの選択肢で置き換えられるまで）、ただし、指定の原子または部分の通常の原子価を超えず、また、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。例えば、メチル基（すなわち、ＣＨ３）が置換されていてもよい場合、炭素原子上の最高３個の水素原子が、置換基で置き換えられていてよい。
【０１６９】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよいＣ１〜４アルキル」は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、１〜５個）の置換基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを指す。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル」は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、１〜５個）の置換基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを指す。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−」は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、１〜５個）の置換基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−を指す。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ」は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、１〜５個）の置換基により置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシを指す。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、指定がない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置からであってよい。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（ピペリジニルのＮ原子を介して結合）、ピペリジン−２−イル（ピペリジニルの２位のＣ原子を介して結合）、ピペリジン−３−イル（ピペリジニルの３位のＣ原子を介して結合）、またはピペリジン−４−イル（ピペリジニルの４位のＣ原子を介して結合）であってよい。別の実施例では、ピリジニル（またはピリジル）は、２−ピリジニル（またはピリジン−２−イル）、３−ピリジニル（またはピリジン−３−イル）、または４−ピリジニル（またはピリジン−４−イル）であってよい。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、置換基の結合点は、置換基が別の部分に結合する位置を示すように明記され得る。例えば、「−Ｃ１〜２アルキル−（Ｃ３〜４シクロアルキル）」は、結合点が「−Ｃ１〜２アルキル−（Ｃ３〜４シクロアルキル）」の「Ｃ１〜２アルキル」の部分で生じていることを意味する。別の例では、「（Ｃ３〜４シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−」も、結合点が「（Ｃ３〜４シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−」の「Ｃ１〜２アルキル」部分で生じていることを意味する。
【０１７５】
置換基への結合が、環中の２個の原子を接続する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、別段の指定があるかまたは別段に文脈から暗示されていない限り、その環中の置換可能な（すなわち、１個または複数の水素原子に結合している）環形成原子のいずれに結合していてもよい。例えば、以下の式ａ−６の構造において示されているとおり、Ｒ８は、環Ａ１の環原子のいずれにも結合し得るが、式ａ−６において示されているとおり、Ｎ原子を含む環には結合し得ない。別の例では、以下の式ａ−５において示されているとおり（ｔ１が、１である場合）、架橋結合が二環式構造の両方の環を通っているので、Ｒ９基は、環炭素原子または（ＮＨ部分の）Ｎ原子のいずれにも結合することができ；他方で、Ｒ８は、（ＮＨ部分の）Ｎ原子および（ＮＨ部分の）Ｎ原子に直接接続している２個の炭素環原子にしか結合することができない。Ｒ８は、式ａ−５の二環式系のピロリジン環の「ＣＨ２ＣＨ２」（Ｈ原子は図示されていない）の部分の炭素原子のいずれにも結合することはできず、それというのも、その結合が、ピロリジン環を架橋しないためである。
【０１７６】
【化２６】
2018527329.tif 000028
【０１７７】
本明細書で使用する場合、別段に具体的に示されない限り、連結／リンカーである、２つの他の部分を連結する部分は、その連結／リンカーが非対称である場合、いずれの方向でも、他の２つの部分に結合することができる。例えば、Ｒ８が−Ｌ１−Ｒ１１であり、Ｌ１が−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−であるとき、Ｒ８は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２３−Ｒ１１または−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１のいずれでもあり得る（別段に具体的に示されない限り）。
【０１７８】
その原子を介して置換基に結合している原子を示すことなく、置換部分または置換されていてもよい部分が記載されている場合、置換基は、そのような部分中の任意の適切な原子を介して結合していてよい。置換アリールアルキルの例では、アリールアルキル［例えば、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−］上の置換基は、アリールアルキルのアルキル部分またはアリール部分の上の任意の炭素原子に結合していてよい。置換基および／または変項の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【０１７９】
上記のとおり、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の酸付加塩および／または塩基付加塩などの薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」には、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、式Ｉの化合物中に存在し得る酸付加塩または塩基塩が含まれる。
【０１８０】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【０１８１】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩が含まれる。
【０１８２】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
【０１８３】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も、形成され得る。
【０１８４】
適切な塩についての総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ２００２）を参照されたい。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に知られている。
【０１８５】
本明細書で使用する場合、用語「式Ｉ」または「式Ｉまたは薬学的に許容できるその塩」は、水和物、溶媒和物、異性体（例えば、回転立体異性体を含む）、結晶質および非結晶質形態、同類形態、多形、代謝産物、ならびにそのプロドラッグを含めた式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩のすべての形態を含むと定義される。
【０１８６】
当業者には知られているとおり、アミン化合物（すなわち、１個または複数個の窒素原子を含むもの）、例えば、第三級アミンは、Ｎ−オキシド（アミンオキシドまたはアミンＮ−オキシドとしても知られている）を形成することができる。Ｎ−オキシドは、（Ｒ１００）（Ｒ２００）（Ｒ３００）Ｎ＋−Ｏ−の式を有し、親アミン（Ｒ１００）（Ｒ２００）（Ｒ３００）Ｎは、例えば、第三級アミン（例えば、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３００のそれぞれは、独立に、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである）、複素環式または複素芳香族アミン［例えば、（Ｒ１００）（Ｒ２００）（Ｒ３００）Ｎは、一緒に、１−アルキルピペリジン、１−アルキルピロリジン、１−ベンジルピロリジン、またはピリジンを形成している］であってよい。例えば、イミン窒素、特に、複素環式もしくは複素芳香族イミン窒素、またはピリジン−型窒素（
【０１８７】
【化２７】
2018527329.tif 000029
）原子［ピリジン、ピリダジン、またはピラジン中の窒素原子など］は、Ｎ−酸化されて、基（
【０１８８】
【化２８】
2018527329.tif 000030
）を含むＮ−オキシドを形成し得る。したがって、１個または複数の窒素原子（例えば、イミン窒素原子）を含む本発明による化合物は、そのＮ−オキシドを形成し得る（例えば、安定なＮ−オキシドを形成するために適した窒素原子の数に応じて、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド、またはマルチ−Ｎ−オキシド（ｍｕｌｔｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ）、またはそれらの混合物）。
【０１８９】
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ−オキシド（複数可）」は、モノ−Ｎ−オキシド（アミン化合物の１個より多い窒素原子がモノＮ−オキシドを形成し得る場合には、異なる異性体を含む）もしくはマルチ−Ｎ−オキシド（例えば、ビス−Ｎ−オキシド）、またはあらゆる比でのそれらの混合物など、本明細書に記載のアミン化合物（例えば、１個または複数のイミン窒素原子を含む化合物）のすべての可能な、とりわけ、すべての安定なＮ−オキシド形態を指す。
【０１９０】
式Ｉの化合物および本明細書に記載のそれらの塩は、それらのＮ−オキシドをさらに含む。
【０１９１】
本明細書において下記では、別段に指定しない限り、式Ｉの化合物（または本発明の化合物）には、化合物の塩、および化合物または塩のＮ−オキシドが包含される。
【０１９２】
当業者にも知られているとおり、第三級アミン化合物（すなわち、１個または複数の第三級アミン窒素原子を含むもの）は、第四級アンモニウム塩を形成することができる。本明細書において下記では、別段に指定しない限り、式Ｉの化合物（または本発明の化合物）はさらに、それらの第四級アンモニウム塩を包含する。
【０１９３】
式Ｉの化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折図を示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体の外観から液体の特性を持つ物質への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化によって特徴づけられる（「ガラス遷移」）。用語「結晶質」は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折図を示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化によって特徴づけられる（「融点」）。
【０１９４】
式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。
【０１９５】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の複合体（例えば、共結晶）としても存在し得る。薬物およびホストが、化学量論的量または非化学量論的量で存在しているクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に包含される。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機構成成分を含有する式Ｉの化合物の複合体も包含される。その結果生じる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。共結晶は、典型的には、非共有結合相互作用を介して共に結合している中性分子構成成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体でもあり得るであろう。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、または構成成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．２００４、１７、１８８９〜１８９６を参照されたい。多構成成分錯体の一般的総説に関しては、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７５、６４、１２６９〜１２８８を参照されたい。
【０１９６】
本発明の化合物は、適切な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の構成成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性極性ヘッド基（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性極性ヘッド基（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【０１９７】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く有さなくてもよい式Ｉの化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解による切断によって変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。
【０１９８】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られており、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）、またはＰｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄ、２００７版、Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  Ｓｔｅｌｌａ、Ｒｏｎａｌｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈａｇｅｍａｎ、Ｒｅｚａ  Ｏｌｉｙａｉ、Ｈａｎｓ  Ｍａａｇ、Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｔｉｌｌｅｙ編、１３４〜１７５頁（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００７）に記載されているとおりの特定の部分に置き換えることによって作製することができる。
【０１９９】
さらに、ある種の式Ｉの化合物は、それ自体が、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０２００】
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。
【０２０１】
式Ｉの化合物は、立体異性体および互変異性体のすべてを含む。式Ｉの立体異性体には、１種より多い種類の異性を示す化合物；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオ異性体対など）を含めた式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、ならびに配座異性体が含まれる。他にも、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【０２０２】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物（その塩を含む）は、不斉炭素原子を有することがある。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
【０２０３】
【化２９】
2018527329.tif 000031
）、波線（
【０２０４】
【化３０】
2018527329.tif 000032
）、黒塗りのくさび型（
【０２０５】
【化３１】
2018527329.tif 000033
）、または破線のくさび型（
【０２０６】
【化３２】
2018527329.tif 000034
）を使用して示すことができる。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば、個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための波線の使用は、その立体化学が未知であることを示すことが意図されている（別段に指定しない限り）。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【０２０７】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アトロプ異性体（例えば、１種または複数のアトロプ鏡像異性体）として存在し得、かつ／または単離することができる。当業者であれば、アトロプ異性は、２個以上の芳香環（例えば、単結合を介して連結している２個の芳香環）を有する化合物で存在し得ることが分かるであろう。例えば、Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｔ．Ｂ．ら、Ａｂｓｏｌｕｔｅ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｒ  Ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ．  Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ２００３、１５、７４３〜７５８；およびＢｒｉｎｇｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｘｉａｌｌｙ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｂｉａｒｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００５、４４、５３８４〜５４２７を参照されたい。
【０２０８】
任意のラセミ体を結晶化させると、異なる種類の結晶が可能である。１つの種類は、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生じるラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。別の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量もしくは異なるモル量で生じるラセミ混合物または集合体である。
【０２０９】
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、式Ｉの化合物は、エノールおよびイミンの形態、アミドおよびイミド酸の形態、ならびにケトおよびエナミンの形態を含めた複数の互変異性型、幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。そのような互変異性型のすべてが、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在し得る。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体のすべてを含む。例えば、次の２種の互変異性体（式中、Ｒは、例えば、さらに置換されているフェニルであり得る）の一方が開示されているとき、当業者は、他方の互変異性体を容易に分かるであろう。
【０２１０】
【化３３】
2018527329.tif 000035
【０２１１】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物またはその塩のすべてを含む。
【０２１２】
本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【０２１３】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【０２１４】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。
【０２１５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０２１６】
当業者に知られている従来の技術によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスによって、同位体標識された式Ｉの化合物を一般的に調製することができる。
【０２１７】
本発明はまた、新規の式Ｉの化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。したがって、一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）新規の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含み、場合により、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含み、場合により、薬学的に許容できる担体および場合により、少なくとも１種の追加の薬品または医薬品（下記の抗精神病薬または抗統合失調症薬など）を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の薬品または医薬品は、下記のとおりの抗統合失調症薬である。
【０２１８】
薬学的に許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水、および様々な有機溶媒（水和物および溶媒和物など）が含まれる。医薬組成物は、所望の場合には、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、およびある種の錯体ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、また、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に使用することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤は、多くの場合に、製錠の目的のために有用である。同様の種類の固体組成物を、充填された軟および硬ゼラチンカプセル剤中で使用することもできる。したがって、材料の非限定的例には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与のために望ましいときには、その中の活性化合物を、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素および、所望の場合には、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
【０２１９】
医薬組成物は、例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、もしくは懸濁剤として、非経口注射では滅菌液剤、懸濁剤、もしくは乳剤として、局所投与では軟膏剤もしくはクリーム剤として、または直腸投与では坐剤として適した形態で存在してよい。
【０２２０】
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。そのような剤形は、所望の場合には、適切に緩衝されていてよい。
【０２２１】
医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。当業者であれば、複数の用量が想定されるように、組成物を治療量以下の投薬量で製剤化することができることは分かるであろう。
【０２２２】
一実施形態では、本組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩および薬学的に許容できる担体を含む。
【０２２３】
式Ｉの化合物（その塩を含む）は、ＭＡＧＬ阻害薬である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物（またはその代謝産物）のＩＣ５０は、本明細書において下記の実施例ＡＡにおける方法により決定する場合、約１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０、４０、３０、２０、１０、５、２、または１ｎＭ未満である。
【０２２４】
式Ｉの化合物（その塩を含む）の投与は、当該化合物を作用部位に送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、例えば、腸内経路（例えば、経口経路、頬側経路、唇下経路、舌下経路）、経口経路、鼻腔内経路、吸入経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、髄腔内経路、硬膜外経路、脳内経路、脳室内経路、局所、および直腸投与が含まれる。
【０２２５】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物を、非経口注射経路（例えば、静脈内注射経路）により投与する／作用させることができる。
【０２２６】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、経口経路により投与する／作用させることができる。
【０２２７】
投与計画を、最適な所望の応答が得られるように調節することができる。例えば、単回ボーラス剤を投与することができるか、複数の分割用量を経時的に投与することができるか、または用量を、治療状況の急迫によって示されるとおりに、比例して低減または増加することができる。投与の容易さ、および投薬量の均一のために、非経口組成物を投薬単位形態に製剤化することが、有利であり得る。投薬単位形態は、本明細書で使用する場合、治療する哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し；各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定の量を含有する。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、治療薬の特有の特徴、および達成されるべき特定の治療効果または予防効果などの様々な因子により規定される。本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、ヒトを処置するために使用することができる。
【０２２８】
投薬量の値は、緩和されるべき状態の種類および重症度と共に変動してよく、また、単回または多回用量を含んでよいことに注意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与計画を、個々の必要性、および組成物を投与するか、または組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調節すべきこと、かつ本明細書に記載の投薬量範囲は、例示に過ぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実施を制限することを意図したものではないことを理解されたい。例えば、用量は、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床作用を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づき調節することができる。したがって、本発明は、当業者によって決定されるとおりの患者内用量漸増を含む。化学療法薬を投与するための適切な投薬量およびレジメンの決定は、関連分野においてよく知られており、本明細書において開示されている教示を得れば、当業者によって達成されることは理解されるであろう。
【０２２９】
投与される式Ｉの化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存するはずである。一般に、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば、約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日の量となるであろう。一部の場合には、前記の範囲の下限未満の投薬量レベルが、適正を超えてしまうこともある一方で、他の場合には、さらに多い用量を、どのような有害な副作用も惹起することなく、使用することができるが、ただし、そのような多い用量は、初めに、一日を通じて投与するために、複数の小さな用量に分割されることを条件とする。
【０２３０】
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」は、逐次に、または同時に、少なくとも１種の追加の医薬品または薬品（例えば、抗統合失調症薬）と一緒に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを指す。
【０２３１】
本発明は、式Ｉの化合物（その塩を含む）と、１種または複数の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組合せの使用を含む。活性薬剤の組合せを投与する場合には、それらを、逐次に、または同時に、別々の剤形で、または単一の剤形に組み合わせて投与することができる。したがって、本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤の量を含む医薬組成物を含む。
【０２３２】
様々な薬学的に活性な薬剤を、処置される疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩を含む）と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性な薬剤には、限定ではないが：
（ｉ）塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；またはＰｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ  ４２０８１４）またはＳＣＨ  ４１２３４８などのＡｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ａ受容体アンタゴニスト；
（ｉｉ）ｐａｎ  ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ）にコンジュゲートしたＡβ１−１５およびＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）などのアミロイド−β（またはその断片）；
（ｉｉｉ）バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）およびＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）などのアミロイド−β（またはその断片）に対する抗体；
（ｉｖ）コロストリニンおよびビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られている）などのアミロイド低下性（ａｍｙｌｏｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ）または阻害性薬剤（アミロイド産生、蓄積、原線維化を減少させるものを含む）および；
（ｖ）クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）などのα−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｖｉ）カルテオロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）などの抗コリン作動薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）などの抗痙攣薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＳＭ−１３４９６としても知られている；Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）などの抗精神病薬；
（ｘ）ニルバジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）；
（ｘｉ）トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）などのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｘｉｉ）カフェインなどの中枢神経系刺激薬；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）などのコルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）などのドーパミン受容体アゴニスト；
（ｘｖ）テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ、クエチアピンなどのドーパミンＤ２アンタゴニスト）などのドーパミン受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉ）マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）などのドーパミン再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）などのγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）などのヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマーなどの免疫調節薬（コポリマー−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥとしても知られている）；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）などの免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンβ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンβ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を含めたインターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ））と組み合わせたレボドパ（またはそのメチルまたはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｘｘｖ）塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）などのムスカリン様受容体（詳細には、Ｍ１サブタイプ）アゴニスト；
（ｘｘｖｉ）２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシムなどの神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジンなどのニコチン受容体アゴニスト；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）などのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｉｘ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、例えば、ＢＡＹ  ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）などのＰＤＥ９阻害薬およびパパベリンなどのＰＤＥ１０（例えば、ＰＤＥ１０Ａ）阻害薬；
（ｘｘｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（例えば、ビンポセチン）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ））、（ｃ）ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ロリプラム）、および（ｄ）ＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ））を含めた他のＰＤＥ阻害薬；
（ｘｘｘｉ）キニン（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびグルコン酸塩を含む）などのキノリン；
（ｘｘｘｉｉ）ＷＹ−２５１０５などのβ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｉｉ）ＬＹ−４１１５７５（Ｌｉｌｌｙ）などのγ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｖ）スピペロンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト；
（ｘｘｘｖｉ）ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）などのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などの栄養因子、ならびにプロペントフィリンなどの栄養因子の産生を刺激する薬剤
（ｘｘｘｉｘ）リバロキサバンまたはアピキサバンなどの止血（すなわち、止血作用のある）薬
などが含まれる。
【０２３３】
式Ｉの化合物（その塩を含む）は、別の活性薬剤と組み合わせて使用することもできる。そのような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬または抗パーキンソン病薬または抗アルツハイマー病薬であってよい。したがって、本発明の別の実施形態では、哺乳動物におけるＭＡＧＬ媒介性の疾患または障害（例えば、Ｄ１と関連する神経および精神障害）を処置する方法であって、哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）を投与することを含み、さらに、別の活性薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【０２３４】
本明細書で使用する場合、用語「別の活性薬剤」は、対象の障害を処置するために有用である、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩を含む）以外の任意の治療薬を指す。追加の治療薬の例には、抗うつ薬、抗精神病薬（抗統合失調症など）、抗疼痛薬、抗パーキンソン病薬、抗ＬＩＤ薬（レボドパ誘発性ジスキネジア）、抗アルツハイマー病薬、抗不安薬、および止血薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の詳細なクラスの例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、および非定型抗うつ薬が含まれる。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が含まれる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが含まれる。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害薬の例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬の例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が含まれる。モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害薬の例には、モクロベミドが含まれる。本発明において有用な適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬の例には、ベンラファキシンが含まれる。適切な非定型抗うつ薬の例には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジンが含まれる。抗アルツハイマー病薬の例には、メマンチンなどのＤｉｍｅｂｏｎ、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ならびにドネペジルおよびガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗不安薬の適切なクラスの例には、ベンゾジアゼピン、セロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、およびイプサピロンが含まれる。適切な非定型抗精神病薬には、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが含まれる。適切なニコチンアセチルコリンアゴニストには、イスプロニクリン、バレニクリ���、およびＭＥＭ３４５４が含まれる。抗疼痛薬には、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが含まれる。適切な抗パーキンソン病薬の例には、Ｌ−ＤＯＰＡ（またはそのメチルまたはエチルエステル）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト［例えば、Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ  ４２０８１４）またはＳＣＨ  ４１２３４８］、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）、ドーパミンアゴニスト［アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン（ｄｉｈｙｄｒｅｘｉｄｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、ペルゴリド（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびサリゾタンなど］、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬［セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（Ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパチン（ｔｅｌｅｐａｔｈｉｎｅ）またはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）など］、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬［トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなど］、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト［アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）など］、抗コリン作動薬［アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、��ＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエナート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）など］、またはこれらの組合せが含まれる。抗統合失調症薬の例には、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、またはイロペリドンが含まれる。一部の追加の「別の活性薬剤」の例には、リバスチグミン（エクセロン）、クロザピン、レボドパ、ロチゴチン、アリセプト、メチルフェニデート、メマンチン、ミルナシプラン、グアンファシン、ブプロピオン、およびアトモキセチンが含まれる。止血薬（ａｎｔｉｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば、凝固因子、活性化因子、または安定剤を含む）の例には、Ｘａ因子阻害薬（例えば、リバロキサバンまたはアピキサバン）および組換え凝固因子ＶＩＩａ（例えば、ＮｏｖｏＳｅｖｅｎ（登録商標））が包含される。
【０２３５】
上記のとおり、式Ｉの化合物またはその塩は、本明細書に記載の１種または複数の追加の抗アルツハイマー薬と組み合わせて使用することができる。併用療法を使用する場合は、１種または複数の追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物と逐次または同時に投与することができる。一実施形態では、追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物を投与する前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物を投与した後に、哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物（もしくはその薬学的に許容できる塩）の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。
【０２３６】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において炎症性障害（例えば、神経炎症）を処置するための医薬組成物であって、ある量の上記で定義したとおりの式Ｉの化合物（その塩を含む）（前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形を含む）を１種または複数（例えば、１〜３種）の抗炎症剤と組み合わせて含み、活性薬剤および組合せの量は、服用した場合に、全体として、炎症性障害を処置するために治療上有効である、医薬組成物を提供する。
【０２３７】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物においてＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、ある量の上記で定義したとおりの式Ｉの化合物（その塩を含む）（前記化合物またはその塩の水和物、溶媒和物、および多形を含む）を、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための１種または複数（例えば、１〜３種）の他の薬剤と組み合わせて含み、活性薬剤および組合せの量は、服用した場合に、全体として、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するために治療上有効である、医薬組成物を提供する。
【０２３８】
上記の式Ｉの化合物は、示されている特定の立体異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）に限定されず、そのすべての立体異性体および混合物を含むと理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０２３９】
当該化合物の塩を含めた本発明の化合物は、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってよい。所与の反応を、１種の溶媒または１種を超える溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、当業者は、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
【０２４０】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。当業者であれば、保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学作用は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）において見出され得る。
【０２４１】
反応を、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成を、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、可視ＵＶ）などの分光学的手段、質量分析法、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによる方法によりモニターすることができる。
【０２４２】
式Ｉの化合物およびその中間体は、次の反応スキームおよび添付の論述に従って調製することができる。別段に示さない限り、次の反応スキームおよび論述におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｒおよび構造式Ｉ（Ｉ−ａを含む）は、上記で定義したとおりである。一般に、本発明の化合物は、化学分野において知られているプロセスと類似のプロセスを含むプロセスにより、特に、本明細書に含まれる説明を考慮して、作製することができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するための特定のプロセスを本発明のさらなる特徴として提供し、次の反応スキームにより例示する。他のプロセスを、実験セクションにおいて記載する。本明細書において提供されているスキームおよび実施例（対応する説明を含む）は、単なる例示のためのものであり、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【０２４３】
スキーム１は、式Ｉの化合物の合成に関する。スキーム１を参照すると、式１−３の化合物［式中、Ｐｇ１は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）またはｐ−メトキシベンジルなどのアルコール保護基である］は、当業者によく知られているカルバマート形成の標準方法を使用して［例えば、ホスゲン、トリホスゲン、またはビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナートもしくはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートなどの適切に活性化されたカルボナート試薬の存在下で］式１−１のアミンを式１−２の化合物と反応させることにより調製することができる。式１−１のアミンは、市販されているか、本明細書に記載の方法により合成することができるか、または当業者によく知られている他の方法により作製することができる。カルバマート形成は、塩基（トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基など）の存在下で達成することができる。式１−４の化合物は、Ｐｇ１基の選択に応じて適切な条件を使用して式１−３の化合物を脱保護することにより得ることができる。例えば、Ｐｇ１がＴＢＤＭＳである場合、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することを利用することができる。式１−４の化合物（Ｒ７がＨである式Ｉの化合物である）を、Ｒ７がＨ以外である式Ｉの化合物に変換してもよい。例えば、式１−４の化合物をハライド化合物（アルキルハライドまたはシクロアルキルハライド）とアルキル化反応させると、Ｒ７がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。別の実施例として、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で式１−４のアルコールを四塩化ジホスホリルと反応させると、Ｒ７が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である式Ｉの化合物またはその塩が得られる。また別の実施例では、適切な条件下で式１−４のアルコールを硫酸化剤［例えば、ＳＯ３、スルファミン酸Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、クロロスルホン酸ＨＯ−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃｌ）］と反応させると、Ｒ７が−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）である式Ｉの化合物またはその塩を得ることができる。
【０２４４】
【化３４】
2018527329.tif 000036
【０２４５】
スキーム２は、式Ｉ−ａの化合物の合成に関する。スキーム１に記載の方法と類似の方法を使用して、式１−１のアミンを、式２−２の化合物［式中、Ｐｇ１は、ＴＢＤＭＳまたはｐ−メトキシベンジルなどの適切なアルコール保護基である］と反応させると、式２−３のカルバマートを形成することができる。式２−３の化合物を、Ｐｇ１の選択に応じて適切な条件を使用して脱保護すると、式２−４の化合物を得ることができる。スキーム１における論述と同様に、式２−４の化合物（Ｒ７がＨである式Ｉ−ａの化合物である）を、Ｒ７がＨ以外である式Ｉ−ａの化合物に変換してもよい。
【０２４６】
【化３５】
2018527329.tif 000037
【０２４７】
スキーム３は、スキーム１において式１−２の化合物［式中、ｒは、１であり、Ｒ５およびＲ６は両方とも、Ｈである］として使用することができる式３−４の化合物［式中、Ｐｇ１は、ＴＢＤＭＳまたはｐ−メトキシベンジルなどのアルコール保護基である］の調製に関する。スキーム３を参照すると、式３−３の化合物は、化合物３−１を塩基（ｎ−ブチルリチウムなど）で処理し、続いて、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下でホルムアルデヒド３−２（またはパラホルムアルデヒドなどのその同等物）を添加することにより調製することができる。式３−３の化合物中のアルコール部分の保護は、当業者に知られている方法により達成することができる。例えば、Ｐｇ１がＴＢＤＭＳである場合、保護は、塩基（１Ｈ−イミダゾールなど）の存在下で、適切な非プロトン性溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦなど）中で、適切な温度（例えば、周囲温度）で式３−３の化合物を活性化シリル試薬［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリドなど］で処理することにより達成することができる。
【０２４８】
【化３６】
2018527329.tif 000038
【０２４９】
スキーム４は、スキーム１において式１−２の化合物［式中、ｒは０である］として使用することができる式４−３の化合物［式中、Ｐｇ２は、ｐ−メトキシベンジルなどのアルコール保護基である］の合成に関する。スキーム４を参照すると、塩基［例えば、ＮａＮ（ＴＭＳ）２）の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で式４−１のエポキシドを式４−２のアルコールと反応させると、式４−３の化合物が得られる。
【０２５０】
【化３７】
2018527329.tif 000039
【０２５１】
スキーム４Ａは、式４Ａ−５の化合物またはその塩［すなわち、Ｒ７が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である式Ｉ−ａの化合物またはその塩］の合成に関する。スキーム４Ａを参照すると、任意選択で、塩基［例えば、ＮａＮ（ＴＭＳ）２］の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で、式４Ａ−１のエポキシドを式４Ａ−２のリン化合物［式中、Ｐｇ２Ａのそれぞれは、ベンジルなどのヒドロキシル保護基である］と反応させると、式４Ａ−３の化合物が得られる。スキーム１および２に記載のカルバマート形成反応と同様に、式４Ａ−３の化合物および式１−１のアミンを反応させると、式４Ａ−４の化合物が得られる。Ｐｇ２Ａ基の選択に応じて、適切な条件下で保護Ｐｇ２Ａ基を除去すると、式４Ａ−５の化合物またはその塩が得られるであろう。
【０２５２】
【化３８】
2018527329.tif 000040
【０２５３】
スキーム５は、スキーム１および２において式ＩまたはＩ−ａの化合物を調製するための式１−１のアミンの特定の種類として使用することができる式５−８のアミン（式中、Ｒ３１は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである）の調製に関する。式５−２のワインレブアミド［式中、Ｐｇ３は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などのアミン保護基である］は、適切なカップリング剤［例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）］を使用してＮ−メトキシメタンアミンを式５−１のカルボン酸とカップリングさせることにより調製することができる。グリニャール試薬（例えば、臭化メチルマグネシウム）を式５−２のワインレブアミドに付加すると、式５−３のケトンが生じる。高温で式５−３のケトンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理すると、式５−４のエナミンが生じる。エタノールなどのプロトン性溶媒中でのヒドラジン（またはその同等物）でのその後の処置で、式５−５のピラゾールが得られる。式５−７の化合物は、触媒（酢酸銅など）および塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、適切な溶媒（ジクロロメタンなど）中で式５−５のピラゾールを式５−６の（ヘテロ）アリールボロン酸と反応させることにより得ることができる。別法では、式５−５のピラゾールは、式５−９の適切な（ヘテロ）アリールハライド（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどの適切なハライドである）とのパラジウム触媒カップリングにより式５−７の化合物に転換することができる。カップリングは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］などのパラジウム触媒の存在下で、酢酸カリウムなどの塩基と一緒に、高温で、トルエンなどの非プロトン性溶媒中で、式５−５のピラゾールおよび式５−９の（ヘテロ）アリールハライドを反応させることにより達成することができる。式５−８の化合物は、保護基Ｐｇ３の除去により調製することができる。例えば、Ｐｇ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である場合、開裂は、酸性条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸での処理により達成することができる。
【０２５４】
【化３９】
2018527329.tif 000041
【０２５５】
スキーム６は、スキーム７において出発物質として使用することができる式６−６のスピロモルホリン（式中、Ｐｇ４は、ＢＯＣなどの適切なアミン保護基である）の合成に関する。スキーム６を参照すると、トリエチルアミンなどの弱塩基の存在下で適切に保護された式６−１のピペリジンをニトロメタンと反応させると、式６−２の化合物が得られる。式６−２の化合物のニトロ部分を還元して、式６−３のアミノアルコールを得ることは、パラジウム触媒水素化などの方法を使用して、例えば、アルコール溶媒中で、水素の雰囲気下で炭素上の１０％パラジウムを利用することにより達成することができる。式６−３の化合物のアセチル化は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で塩化クロロアセチルで処理することにより達成することができる。式６−４の塩化物化合物の閉環は、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、還流条件下で、適切な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）で処理することにより達成し、式６−５の化合物を得ることができる。式６−６のスピロモルホリン化合物は、適切な還元剤（例えば、ＴＨＦ中のボラン−硫化ジメチル複合体）を使用して式６−５の化合物中のアミド官能基を還元することにより得ることができる。
【０２５６】
【化４０】
2018527329.tif 000042
【０２５７】
スキーム７は、式６−６のアミンからの式７−４、７−７、７−１０、または７−１３の化合物の合成に関する。式７−３の化合物［式中、Ｒ７０は、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４であり得る］は、当業者によく知られている還元的アミノ化条件を使用して式６−６のアミンを式７−２のアルデヒドと反応させることにより調製することができる。例えば、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドおよびホウ水素化ナトリウムなどの還元剤での処理を使用することができる。適切な塩基（ピリジンまたは炭酸水素ナトリウムなど）の存在下で式６−６のアミンを式７−５のスルホニル塩化物［式中、Ｒ７０は、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４であり得る］と反応させると、式７−６のスルホンアミドが生じる。アミン６−６を、適切に活性化された式７−８の化合物（式中、Ｌｇ１は、Ｃｌなどの脱離基である）で処理すると、式７−９の化合物［式中、Ｒ７１は、例えば、Ｒ２３であり得、Ｒ７２は、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ−Ｒ１１、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ−Ｒ１２、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ−Ｒ１３、または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ−Ｒ１４であり得るか、またはＲ７１およびＲ７２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｒ８および１個または複数の独立に選択されるＲ９で置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルを形成している］を得ることができる。式７−１２の化合物［式中、Ｒ７３は、例えば、Ｒ１１またはＲ１２であり得る］は、式６−６の化合物を式７−１１の化合物（式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン原子である）と金属触媒カップリングさせることにより調製することができる。式７−３、７−６、７−９、または７−１２の化合物は、適切な脱保護により、それぞれ式７−４、７−７、７−１０、または７−１３の化合物に変換することができる。例えば、Ｐｇ４がＢＯＣであるとき、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの酸で処置することにより達成することができる。式７−４、７−７、７−１０、または７−１３の化合物はそれぞれ、スキーム１および２に記載のとおりに式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ）を合成するための出発物質として［式１−１の特定のアミンとして］使用することができる。
【０２５８】
【化４１】
2018527329.tif 000043
【０２５９】
スキーム８は、式８−６の化合物［式中、各ｔ２ａは独立に、０または１であり、Ｒ８Ａは、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４であり得る］の合成に関する。式８−３の化合物は、適切な塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、式８−１のアミノアルコール（式６−３のアミノアルコールのためにスキーム６に記載したとおりの方法を使用して調製することができる）を式８−２のスルホニル塩化物で処理することにより調製することができる。炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、式８−３の化合物を式８−４の化合物（式中、各Ｘは独立に、ＢｒまたはＣｌなどの適切な脱離基である）と反応させると、式８−５の化合物が生じる。保護基を除去すると、式８−６の化合物が生じ、これは、式Ｉの化合物（式Ｉの化合物−ａまたはＩ−ｂを含む）を調製するためのスキーム１および２において、出発物質として使用することができる［式１−１の特定のアミンとして］。
【０２６０】
【化４２】
2018527329.tif 000044
【０２６１】
スキーム９は、式９−３の化合物［式中、Ｒ８Ａは、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４であり得る］の調製に関する。式９−１の化合物［式中、Ｐｇ４は、アミン保護基（例えば、ＢＯＣ）である］は、市販されているか、または当業者によく知られている方法により容易に合成することができる。式９−２の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適切な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下で式９−１の化合物を式８−２のスルホニル塩化物と反応させることにより得ることができる。当業者によく知られている適切な条件を使用して式９−２の化合物を脱保護すると、式９−３の化合物が得られる。式９−３の化合物は、式Ｉの化合物（式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を含む）を調製するためのスキーム１および２において出発物質として［式１−１の特定のアミンとして］使用することができる。
【０２６２】
【化４３】
2018527329.tif 000045
【０２６３】
本発明の化合物を作製するために有用な追加の出発物質および中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの化学薬品供給業者から得ることができるか、または化学分野において記載されている方法に従って作製することができる。
【０２６４】
当業者であれば、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７などの官能（反応）基が、化合物構造の一部の上に存在するならば、適切かつ／または所望の場合には、当業者によく知られている方法を使用して、さらなる変更形態を作製することができることは分かり得る。例えば、−ＣＮ基を加水分解して、アミド基を得ることができ；カルボン酸をアミドに変換することができ；カルボン酸をエステルに変換することができ、次いで、これを、アルコールに還元することができ、次いで、これを、さらに修飾することができる。別の例では、ＯＨ基を、メタンスルホナートなどのより良好な脱離基に変換することができ、次いで、これは、シアニドイオン（ＣＮ−）などによる求核性置換に適している。別の例では、−Ｓ−を、−Ｓ（＝Ｏ）−および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−に酸化させることができる。また別の例では、Ｃ＝ＣまたはＣ≡Ｃなどの不飽和結合を、水素化により飽和結合に還元することができる。当業者であれば、さらなるそのような修飾が分かるであろう。したがって、官能基を含有する置換基を有する式Ｉの化合物は、別の置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換することができる。
【０２６５】
同様に、当業者であればまた、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、官能（反応）基が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７などの置換基上に存在するならば、これらの官能基を、適切および／または所望の場合には、本明細書に記載の合成スキームの経過において、保護／脱保護することができることが分かり得る。例えば、ＯＨ基を、ベンジル、メチル、またはアセチル基により保護することができ、これらを、合成プロセスの後の段階において、ＯＨ基に再び脱保護および変換することができる。別の例では、ＮＨ２基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはＢｏｃ基により保護することができ；合成プロセスの後の段階において脱保護により、ＮＨ２基への再変換を行うことができる。
【０２６６】
本明細書で使用する場合、用語「反応させること」（または「反応」または「反応させる」）は、化学的転換が生じて、系に最初に導入された任意のものとは異なる化合物が生成するように、指定の化学的反応物を一緒にすることを指す。反応は、溶媒の存在下または不在下で実施することができる。
【０２６７】
式Ｉの化合物は、アトロプ異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割が含まれる。別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。その結果生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、２−プロパノール０〜５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性体濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。当業者に知られている従来の技法により、立体異性体集合体を分離することができる。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）を参照されたい。適切な立体選択的技術は、当業者によく知られている。
【０２６８】
式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン（アルキリデン）基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。本発明の塩は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【０２６９】
もともと塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成し得る。このような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際問題として、反応混合物から本発明の化合物を初めは薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、引き続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合に望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
【０２７０】
本発明の化合物が塩基である場合は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、イソニコチン酸、乳酸、パントテン酸、重酒石酸（ｂｉｔａｒｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、グルコン酸、サッカリン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ［すなわち、４，４’−メタンジイルビス（３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）］酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の薬学的に許容できる塩を調製することができる。
【０２７１】
もともと酸性である式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成し得る。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技法により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。任意の適切な方法により、例えば、遊離酸を、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、これらの塩を調製することができる。また、対応する酸化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、その結果生じた溶液を例えば、減圧下で蒸発乾固させることにより、これらの塩を調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同じ手法で、その結果生じた溶液を蒸発乾固させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、例えば、化学量論的量の試薬を使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
【０２７２】
式Ｉの化合物（式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を含む）の薬学的に許容できる塩は、例えば、３つの方法の１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
【０２７３】
３つの反応をすべて、典型的には溶液中で実施する。その結果生じた塩は、沈殿し得るか、濾過により収集し得るか、または溶媒の蒸発により回収し得る。その結果生じた塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々であり得る。
【０２７４】
当業者によく知られている技法に従って、例えば、結晶化により、多形を調製することができる。
【０２７５】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均質な形態の結晶が生じる、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２の種類は、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じる、ラセミ混合物または集合体である。
【０２７６】
ラセミ混合物中に存在する結晶形の両方は、ほとんど同一の物理的特性を有する可能性があるが、それらは、真のラセミ体と比較して、異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技法により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０２７７】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された式Ｉの化合物を含む。同位体標識された式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩もしくはそのＮ−オキシド）は、一般に、そうでなければ使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技法により、または本明細書に記載のプロセスと類似のプロセスにより調製することができる。
【０２７８】
例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き代えることにより、本発明によるプロドラッグを生産することができる。
【０２７９】
提示された適応症の処置に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、式Ｉの化合物を溶解度および溶液安定性（ｐＨ全域で）、透過性などのその生物製剤特性について評価すべきである。
【０２８０】
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【０２８１】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【０２８２】
本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩）を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
【０２８３】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下、および／または化合物が口から直接、血流に入る頬側、舌面、もしくは舌下投与を伴ってもよい。
【０２８４】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体、および液体系；マルチもしくはナノ微粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；ロゼンジ剤（液体充填を含む）；チューイング剤；ゲル剤；急速分散剤形；フィルム剤；卵形剤；噴霧剤；ならびに頬側／粘膜接着パッチ剤が含まれる。
【０２８５】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することもできる。
【０２８６】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することもできる。
【０２８７】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、例えば、５重量％〜２０重量％を構成している。
【０２８８】
結合剤を一般的には使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０２８９】
錠剤はまた場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
【０２９０】
また錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、例えば０．５重量％〜３重量％を構成する。
【０２９１】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤、および矯味剤が含まれる。
【０２９２】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０２９３】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、被覆されていてよいか、または被覆されていなくてもよく、さらにカプセル封入されていてもよい。
【０２９４】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０２９５】
ヒトまたは獣医学的使用のための一般用経口フィルム剤（ｃｏｎｓｕｍａｂｌｅ  ｏｒａｌ  ｆｉｌｍ）は、典型的には柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは迅速溶解性または粘膜付着性であり得、典型的には式Ｉの化合物、フィルム形成性ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤、または乳化剤、粘度改質剤、および溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、１つより多い機能を果たし得る。
【０２９６】
式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩もしくはそのＮ−オキシド）は、水溶性または水不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的には、１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％の溶質を含む。溶解性の低い化合物は、組成物のより小さい割合、典型的には３０重量％までの溶質を含み得る。別法では、式Ｉの化合物は、多粒子ビーズの形態であり得る。
【０２９７】
フィルム形成性ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択され得、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲で、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０２９８】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、および香味増強剤、防腐剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、膨化剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が含まれる。
【０２９９】
本発明によるフィルムは、典型的には、剥脱可能な裏張り支持体または紙上に被覆される水性薄フィルムの蒸発乾燥により調製される。これは、乾燥オーブンもしくはトンネル、典型的には複合コーティング乾燥機（ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｏａｔｅｒ  ｄｒｙｅｒ）中で、または凍結乾燥もしくは真空処理により実行され得る。
【０３００】
経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０３０１】
本発明の目的のための適切な放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子などの他の適切な放出技法の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、（２００１）において見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０３０２】
本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（たとえば微小針）注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
【０３０３】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（例えば、ｐＨ３〜９）などの添加剤を含有し得る水溶液であるが、一部の用途では、それらは、滅菌非水性溶液として、または滅菌、発熱物質不含の水などの適切なビヒクルと併せて用いられるべき乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。
【０３０４】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製剤技法を使用して容易に達成することができる。
【０３０５】
非経口液剤を調製する際に使用される式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の溶解度を、溶解度増強剤の導入などの適切な製剤技法の使用により、上昇させることができる。
【０３０６】
非経口投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、懸濁剤として、または活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤化され得る。このような製剤の例には、薬物被覆ステントならびに薬物充填ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が含まれる。
【０３０７】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、局所的、皮膚（皮膚内）的、または経皮的に、皮膚または粘膜に投与することができる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、仕上げ剤、発泡剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウエハース剤、埋め込み注射剤、スポンジ剤、繊維剤、包帯剤、およびマイクロ乳剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み込むことができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０３０８】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、超音波導入法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、および顕微針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０３０９】
局所投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０３１０】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥散剤（単独で；たとえばラクトースとの乾燥配合物中で混合物として；または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合構成成分粒子として）の形態で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射推進剤の使用を伴って、または伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（例えば、微細霧を生み出すために電気流体力学を使用するアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤として、または点鼻薬として、鼻腔内に、または吸入により投与することができる。鼻腔内使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０３１１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、活性構成成分、溶媒としての噴射剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの場合による界面活性剤の分散、可溶化、または放出延長のために、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または適切な代替薬剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０３１２】
乾燥粉末または懸濁液製剤中で用いる前に、薬物製品を、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉状にする。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕方法により達成することができる。
【０３１３】
吸入器または注入器中で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、ならびにＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するよう製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０３１４】
微細霧を生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー中で使用するための適切な溶液製剤は、一動作当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、動作体積は、１μＬから１００μＬまで変わり得る。典型的な製剤は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０３１５】
メタノールおよびレボメタノールなどの適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に添加することができる。
【０３１６】
吸入／鼻腔内投与のための製剤を、例えば、ＰＬＧＡを使用して、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０３１７】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬量単位は、計測量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、典型的には、０．０１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するように調整される。総１日用量は、典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常では、１日を通して分割用量として投与することができる。
【０３１８】
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）を、直腸にまたは膣に、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは伝統的な座剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
【０３１９】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０３２０】
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）はまた、典型的には、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性ゲル、スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋め込み注射剤、ウエハース剤、レンズ剤、およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞状系が含まれる。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。このような製剤も、イオン泳動法により送達することができる。
【０３２１】
眼／耳投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０３２２】
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）は、上述の投与方式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶解速度、矯味性、生物学的利用能、および／または安定性を改良するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性高分子物質、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０３２３】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路のために一般に有用であることが見出されている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体生成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または溶解補助剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８において見出すことができる。
【０３２４】
本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与することができる活性成分の組合せで処置することに関する態様を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに関する。このキットは、２種の別個の医薬組成物、すなわち、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上記の第２の化合物とを含む。このキットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの、別個の組成物を収容するための手段を含む。典型的には、キットは、別個の構成成分の投与についての説明書を含む。キットの形態は、別個の構成成分を、例えば、異なる剤形で（例えば、経口および非経口で）投与する場合に、異なる投薬間隔で投与する場合に、または処方する医師が、組合せの個々の構成成分の用量設定を所望する場合に、特に有利である。
【０３２５】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界においてよく知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに凹部を形成する。この凹部は、包装される錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹部の中に配置し、比較的堅い材料のシートを、凹みが形成された方向とは反対のホイル面において、プラスチックホイルに密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部の中に密封される。一部の実施形態では、シートの強度は、凹部に手で圧力をかけ、それによって凹部の位置でシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部から取り出すことができる。
【０３２６】
例えば、錠剤またはカプセル剤に隣り合い、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである計画の期日と一致する番号の形態で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましいことがある。そのようなメモリーエイドの別の例は、例えば、「１週間目、月曜日、火曜日など・・・２週間目、月曜日、火曜日・・・」などのようにカードに印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明白であろう。「１日用量」は、単一の錠剤もしくはカプセル剤であっても、または所与の日に服用されるいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、式Ｉの化合物の１日用量が、１個の錠剤またはカプセル剤からなってよい一方で、第２の化合物の１日用量が、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなってもよく、その逆も同様である。メモリーエイドは、これを反映すべきである。
【０３２７】
本発明の別の詳細な実施形態では、その意図されている使用の順序で、１日用量を１回分ずつ分配するように設計されたディスペンサーを提供する。例えば、このディスペンサーは、計画の服薬遵守をさらに促進するように、メモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの一例は、分配された１日用量の数を表示する機械式計数機である。そのようなメモリーエイドの別の例は、液晶表示装置と連結された電池式のマイクロチップメモリ、または例えば、直近の１日用量が服用された日付を読み出す、かつ／または次の用量を服用する時期を人に気付かせる可聴式の注意信号である。
【０３２８】
本発明を、具体的な例により、より詳細に記載する。次の例は、例示を目的として提供するものであって、本発明をいかようにも限定することを意図したものではない。当業者であれば、変更または修正しても本質的に同じ結果を得ることのできる決定的ではない様々なパラメーターが容易に分かるであろう。本発明の範囲内の追加の化合物を、これらの実施例において例示されている方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、調製することができる。次の実施例および調製例において、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、濃度に関する場合の「Ｎ」は規定を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」は摂氏温度を意味し、「ＭＨｚ」はメガヘルツを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【実施例】
【０３２９】
下記で、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例において例示する方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技法と組み合わせて使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
【０３３０】
特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を使用した場合では、実験を、一般に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬を、一般にさらに精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒を使用した（一般に、Ａｃｒｏｓ  ＯｒｇａｎｉｃｓのＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品）。他の場合には、水について次のＱＣ標準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランでは＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンでは＜１８０ｐｐｍが達成されるまで、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを充填されたカラムに通した。非常に感受性のある反応では、溶媒を、金属のナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物を、一般に、さらなる反応に進めるか、または生物学的試験に送る前に真空乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、使用した重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。一部の実施例では、キラル分離を実施して、ある種の本発明の化合物の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を分離した（一部の実施例では、それらの溶離順序により、分離した鏡像異性体をＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と称するか、または分離したジアステレオ異性体をＤＩＡＳＴ−１およびＤＩＡＳＴ−２と称する）。一部の実施例では、鏡像異性体の旋光性は、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）により、時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（＋）−鏡像異性体と指定し、および半時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（−）−鏡像異性体と指定した。ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在により示され、これらの場合には、示されている立体化学は、化合物の置換基の（絶対的ではなく）相対的配置を表す。
【０３３１】
検出可能な中間体を介して進行する反応を、一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、その後の試薬を添加する前に、完全な変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）が変わることがある。一般に、反応を、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切な場合は、後処理にかけた。精製は、実験によって様々でよく、一般に、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０３３２】
目的を明確にするために、本明細書中の実施例および中間体における３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル骨格上の置換基の立体化学は、ケミカルアブストラクト命名法を使用することにより示される。本明細書中の実施例および中間体における他の化合物の立体化学は、ＩＵＰＡＣ命名法を使用することにより示される。
略語：
ＢＯＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＮＡＤＰ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート
ＰＭＢ−パラ−メトキシベンジル（または４−メトキシベンジル）
ｐ−ＴｓＯＨ−パラ−トルエンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸
ｐｓｉ−ポンド毎平方インチ
【０３３３】
（実施例１）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１）
【０３３４】
【化４４−１】
2018527329.tif 000046
【０３３５】
【化４４−２】
2018527329.tif 000047
ステップ１．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−オール（Ｃ１）の合成。
（４−メトキシフェニル）メタノール（９８％、１．１４ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のテトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０℃溶液（１．０Ｍ、８．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で４５分間にわたって撹拌した後に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、バイアルを密封し、１８時間にわたって１００℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量：１．０９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、９８％。GCMS m/z 250.1 [M+]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.36 (d, J=6.7 Hz,
1H), 4.46 (s, 2H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.5, 6.3 Hz, 1H).
【０３３６】
ステップ２．  ペンタフルオロフェニル（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イルカルボナート（Ｃ２）の合成。
ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート（１．３３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＣ１（９２９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。トリエチルアミン（１．７１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を２５℃に加温し、２時間にわたって撹拌した。Ｃ２の得られた溶液をそのまま、ステップ１１において使用した。Ｃ２を利用する本明細書に記載のその後の合成のために、この物質を適切なスケールで生成し、Ｃ２の反応溶液をそのまま、カップリング反応において使用した。
【０３３７】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（１α，５α，６α）−６−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ３）の合成。
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１０．１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（７．１３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（１α，５α，６α）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（８．００ｇ、３５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド（６．８７ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下添加し、反応混合物を室温（２５℃）で２時間にわたって撹拌した。水（１００ｍＬ）の添加の後に、混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の油状物として得た。収量：９．４６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 3.64 (d, AB四重線の半分, J=11.2 Hz, 1H), 3.55 (d, AB四重線の半分, J=11.0
Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.99-1.91 (br s,
1H), 1.43 (s, 9H).
【０３３８】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（１α，５α，６α）−６−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ４）の合成。
臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ溶液；２３．３ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ３（９．４６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を室温（２５℃）で１時間にわたって撹拌し、その後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を赤色の固体として得た。収量：７．８２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (d, AB四重線の半分,
J=11.3 Hz, 1H), 3.53 (d, AB四重線の半分, J=11.3 Hz, 1H),
3.41-3.32 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.77 (dd, J=3.0, 2.9 Hz,
1H), 1.39 (s, 9H).
【０３３９】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（１α，５α，６α）−６−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ５）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＣ４（７．８２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、これを冷却し、水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を赤色の固体として得た。収量：９．２０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.7
Hz, 1H), 3.63 (d, AB四重線の半分, J=11.2 Hz, 1H), 3.54 (d, AB四重線の半分, J=11.0 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.15-2.93 (br s, 3H), 2.93-2.70
(br s, 3H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.60 (dd, J=2.9, 2.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
【０３４０】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル（１α，５α，６α）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ６）の合成。
ヒドラジン水和物（１．９７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中のＣ５（９．２０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル中９％、次いで、１７％、次いで、５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：７．００ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 193.8[(M-2-メチルプロパ-1-エン)+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.01 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=10.9
Hz, 1H), 3.69 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.80
(dd, J=3.4, 3.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０３４１】
ステップ７．  ｔｅｒｔ−ブチル（１α，５α，６α）−６−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ７）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＣ６（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５２９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内で、１６０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｃ６（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、および３５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で実施した２つの同様の反応と合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．２５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.37 (d,
J=2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 2.3 Hz,
1H), 7.80 (dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.16 (d,
J=2.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m,
2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.85 (dd, J=3.5, 3.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０３４２】
ステップ８．  ｔｅｒｔ−ブチル（１α，５α，６α）−６−｛１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ８）の合成。
トルエン（２０ｍＬ）中のＣ７（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（９４０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７２６ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間にわたって脱気した。反応混合物を１８時間にわたって１２０℃で撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．０２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 453.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.69 (m, 1H), 8.48 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.2, 1.8 Hz,
1H), 7.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11 Hz, 1H),
3.73 (d, J=11 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.87 (dd, J=3.3,
3.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.37 (s, 12H).
【０３４３】
ステップ９．  ｔｅｒｔ−ブチル（１α，５α，６α）−６−［１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ９）の合成。
テトラヒドロフランおよび水（１：１混合物、８０ｍＬ）中のＣ８（１．０２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ、１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を、続いて、過酸化水素（水中３０％溶液、０．７７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に加温し、１２時間にわたって撹拌し、その後、これをチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩酸水溶液でｐＨ６に酸性化し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：７４２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 343.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.9, 0.5 Hz, 1H), 7.67 (dd,
J=8.8, 0.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.69
(d, J=10.9 Hz, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.75 (dd, J=3.5, 3.4
Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０３４４】
ステップ１０．  ６−｛３−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−オール、トリス（トリフルオロ酢酸）塩（Ｃ１０）の合成。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ９（７４２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴内で冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を３０分間にわたって２５℃で撹拌し、その後、これを真空中で濃縮して、生成物（１．２７ｇ）を黄色のゴム状物として得た。LCMS m/z 243.0 [M+H]+。
【０３４５】
ステップ１１．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ１１）の合成。
トリエチルアミン（１．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣ１０（先行するステップから、１．２７ｇ、≦２．１７ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり添加し、その後、混合物を１時間にわたって撹拌した。化合物Ｃ２［ステップ２から、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の粗製の反応混合物として；約１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ］を０℃反応混合物に添加し、次いで、これを２８℃で１８時間にわたって撹拌した。次いで、これを氷水浴内で冷却し、Ｃ２（約０．７４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の第２のバッチでゆっくり処理した。１８時間にわたって２５℃で撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮し；残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これは、回転異性体の混合物であると判断された。収量：４３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２ステップで３８％。LCMS m/z 519.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29-8.25 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.9 Hz, 1H), [7.69 (d, J=8.8 Hz)および7.68 (d, J=8.9 Hz), 計1H], 7.32 (dd, J=8.8,
2.9 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 2H), [6.24 (d, J=2.5 Hz)および6.20 (d, J=2.5 Hz), 計1H], 5.53-5.40 (m, 1H),
[4.56 (d, AB四重線の半分, J=11.4 Hz)および4.54 (d, AB四重線の半分, J=11.5 Hz), 計1H], 4.46 (d, AB四重線の半分, J=11.5 Hz, 1H),
3.84-3.68 (m, 4H), [3.79 (s)および3.73 (s), 計3H], 3.60-3.53 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), [1.77 (dd, J=3.5, 3.4 Hz)および1.74 (dd, J=3.5, 3.3 Hz), 計1H].
【０３４６】
ステップ１２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ１２）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＣ１１（９０．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２５．９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２８℃で２時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これは、回転異性体の混合物であると判断された。収量：８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 533.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Hz,
1H), 7.32 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), [6.14
(d, J=2.3 Hz)および6.13 (d, J=2.4 Hz), 計1H], 5.54-5.43 (m, 1H), [4.57 (d, AB四重線の半分,
J=11.7 Hz)および4.56 (d, AB四重線の半分,
J=11.7 Hz), 計1H], 4.48 (d, AB四重線の半分, J=11.7 Hz, 1H), 3.92-3.65 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), [3.81 (s)および3.78 (s), 計3H], 3.64-3.53 (m, 2H), 2.06-1.97
(m, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H).
【０３４７】
ステップ１３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ１２（１１４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり添加した。反応混合物を２６℃で３０分間にわたって撹拌し、その後、これを氷浴内で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でゆっくり処理した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル：酢酸エチル）で、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これは、回転異性体の混合物であると判断された。収量：６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 413.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H),
7.51 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), [6.26 (d, J=2.6 Hz)および6.25
(d, J=2.8 Hz), 計1H], 5.34-5.24 (m, 1H), 3.94-3.74 (m,
4H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), [1.86 (dd, J=3.6, 3.5
Hz)および1.79 (dd, J=3.5, 3.4 Hz), 計1H].
【０３４８】
（実施例２）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２）
【０３４９】
【化４５】
2018527329.tif 000048
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ１３）の合成。
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン、二塩酸塩（１１．３ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．４ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１７％〜８０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を薄黄色のゴム状物として得た。収量：９．５０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 195.8 [(M-2-メチルプロパ-1-エン)+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (br s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.30-4.03 (br s, 2H), 2.96-2.73
(m, 3H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０３５０】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ１４）の合成。
乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＣ１３（７００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４２９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、および４Å分子ふるい（１．０ｇ）の混合物に、ピリジン（４４１ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（７５９ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、大気に開放しながら４８時間にわたって室温で撹拌し、次いで、濾過した。濾液を水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２５％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、７２％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m,
2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.37 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.02-2.85
(m, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０３５１】
ステップ３．  ４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン、塩酸塩（Ｃ１５）の合成。
酢酸エチル中の塩化水素の溶液（４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＣ１４（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を１．５時間にわたって室温で（１８℃）撹拌した後に、これを真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。収量：５６０ｍｇ、定量的であると推定される。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13-8.10 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H),
7.26-7.19 (m, 2H), 6.44-6.42 (m, 1H), 3.49 (ddd, J=13, 4, 4 Hz, 2H), 3.22-3.07
(m, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H).
【０３５２】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ１６）の合成。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（２７．２ｍｇ、９１．６μｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｃ１（６９．４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．０ｍｇ、１６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温（１５℃）で７時間にわたって撹拌した後に、これを０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ１５（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次いで、反応混合物を１５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％酢酸エチル）により、生成物を無色の油状物として得たが、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると純粋ではなかった。収量：９０ｍｇ、≦６０％。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 8.04 (d, J=2.5
Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.20 (br dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H),
3.15-2.92 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H).
【０３５３】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２）の合成。
エタノール（５０ｍＬ）中のＣ１６（５０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液に、炭素上のパラジウム（３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を２０℃で水素（４０ｐｓｉ）下で、６時間にわたって撹拌した。次いで、これを、珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し；シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２５％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１５ｍｇ、３７μｍｏｌ、３８％。LCMS m/z 402.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H),
7.21 (br dd, J=9.0, 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.32 (dqd, J=7, 7, 4
Hz, 1H), 4.29-4.16 (br m, 2H), 3.89 (br dd, ABXパターンの半分,
J=12.5, 4 Hz, 1H), 3.79 (br dd, ABXパターンの半分, J=12.4, 6.9
Hz, 1H), 3.19-3.0 (m, 2H), 2.98 (tt, J=11.5, 4 Hz, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H),
1.85-1.61 (br m, 2H).
【０３５４】
（実施例３）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（３）
【０３５５】
【化４６】
2018527329.tif 000049
ステップ１．  １−｛［（｛（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（Ｃ１７）の合成。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ１（７０１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８５０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）および１，１’−［カルボニルビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン（７１７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間にわたって２５℃で撹拌し、次いで、そのまま、ステップ４において使用した。Ｃ１７を利用する本明細書に記載のその後の合成のために、この物質を適切なスケールで生成し、Ｃ１７の反応溶液をそのまま、カップリング反応において使用した。
【０３５６】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（１α，５α，６α）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ１８）の合成。
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のＣ６（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の１５℃溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．９２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４．３７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．８１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、および４Å分子ふるい（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を１８時間にわたって３０℃で撹拌し、その後、これを、水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２５％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：３．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 287.8 [(M-2-メチルプロパ-1-エン)+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.12 (br dd, J=8.9, 8.4
Hz, 2H), 6.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.80 (d, AB四重線の半分,
J=11.0 Hz, 1H), 3.71 (d, AB四重線の半分, J=10.9 Hz, 1H),
3.52-3.42 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.85 (dd, J=3.4, 3.4 Hz, 1H), 1.47 (s,
9H).
【０３５７】
ステップ３．  （１α，５α，６α）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１９）の合成。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のＣ１８（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間にわたって１５℃で撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕して、生成物を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 243.9 [M+H]+。
【０３５８】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（Ｃ２０）の合成。
Ｃ１７の１５℃溶液［ステップ１からの反応混合物；ジクロロメタン（２０ｍＬ）中≦２．８０ｍｍｏｌ］に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ１９（先行するステップから、≦２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６６ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を終夜、１８℃で撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２５％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物をゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これは、回転異性体の混合物であると判断された。収量：９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２ステップで６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H),
7.29-7.24 (m, 2H), 7.13 (br dd, J=8.9, 8.3 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), [6.19
(d, J=2.4 Hz)および6.16 (d, J=2.4 Hz), 計1H], 5.53-5.43 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.48 (d, AB四重線の半分, J=11.7 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), [3.82 (s)および3.79 (s), 計3H], 3.73-3.65 (m, 1H), 3.65-3.54
(m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H).
【０３５９】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（１α，５α，６α）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（３）の合成。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ２０（８９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を４時間にわたって１５℃で撹拌した。次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ入れ、得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：４４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 399.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.7, 8.5 Hz,
2H), 6.21-6.17 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.93-3.80 (m,
3H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.38-2.27 (br m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.90-1.84 (m,
1H).
【０３６０】
（実施例４および５）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（４）［Ｃ２５、ＤＩＡＳＴ−１から］および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（５）［Ｃ２６、ＤＩＡＳＴ−２から］
【０３６１】
【化４７】
2018527329.tif 000050
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ２１）の合成。
水（１１Ｌ）中の炭酸カリウム（１．３２ｋｇ、９．５５ｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（１１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１．１０ｋｇ、４．７８ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化クロロアセチル（５９５ｇ、５．２７ｍｏｌ）で滴下処理した。添加の完了後に、反応混合物を２５℃に加温し、１６時間にわたって撹拌した。水層を酢酸エチル（３×１０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０Ｌ）で摩砕して、生成物（１０４０ｇ）を得た。摩砕からの濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび石油エーテルの混合物（１：１；３００ｍＬ）で摩砕して、追加の生成物（１２３ｇ）を白色の固体として得た。合わせた収量：１．１６ｋｇ、３．７８ｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (br t, J=5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H),
3.88-3.70 (br m, 2H), 3.43-3.28 (br s, 2H), 3.20 (br dd, J=11, 11 Hz, 2H), 2.71
(s, 1H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
【０３６２】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ２２）の合成。
この反応を、２つの同様のバッチで実施した。２−プロパノール（２０Ｌ）中のＣ２１（５４０ｇ、１．７６ｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９８ｋｇ、１７．６ｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を酢酸エチル（１５Ｌ）と水（２０Ｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×１５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）で２５℃で３時間にわたって摩砕して、生成物を白色の固体として得た。２つのバッチからの合計収量：５４０ｇ、２．００ｍｍｏｌ、５７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78-6.59 (br m, 1H), 4.16 (s, 2H),
3.96-3.74 (br s, 2H), 3.24 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.11 (br dd, J=12, 12 Hz, 2H),
1.89 (br d, J=13 Hz, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０３６３】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ２３）の合成。
この反応を、次のとおりに１２バッチで実施した。ボラン−硫化ジメチル複合体（硫化ジメチル中１０Ｍ、７５ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のＣ２２（５０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を６時間にわたって還流において（７０℃）加熱し、続いて、２５℃で１０時間にわたって撹拌した。次いで、これをメタノール（５００ｍＬ）でクエンチし、３０分間にわたって２５℃で撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体をメタノール（１Ｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６５ｇ、７４０ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間にわたって還流において（７０℃）加熱した。１２の反応混合物を合わせ、真空中で濃縮して、薄黄色の油状物を得；これを、ジクロロメタン（４Ｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（４×２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（５００ｍＬ）で、２５℃で３０分間にわたって摩砕して、生成物（３０４ｇ）を白色の固体として得た。摩砕からの濾液を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル（２００ｍＬ）で２５℃で３６時間にわたって摩砕して、追加の生成物（１３５ｇ）を白色の固体として得た。合計収量：４３９ｇ、１．７１ｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 257.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.59 (m, 4H), 3.14 (br dd, J=11, 11 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=4.9,
4.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.02-1.84 (br m, 2H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.45 (s,
9H).
【０３６４】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ２４）の合成。
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（９９８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中のＣ２３（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボアルデヒド（１６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物に２７℃で添加し、反応混合物を２７℃で１５時間にわたって撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（８８．６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で４時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた混合物を２５℃で３０分間にわたって撹拌した。Ｃ２３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で実施された、より小さなスケールの反応からの混合物と合わせた後に、これを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。出発物質Ｃ２３（２００ｍｇ）も、黄色のゴム状物として回収した。収量：１０６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、２２％（回収された出発物質に対して５１％）。LCMS m/z 355.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.88 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.79-3.58 (m, 4H), 3.42-3.33
(m, 1H), 3.19-3.04 (m, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.26-2.19 (m,
1H), 2.15-2.01 (m, 3H), 1.98-1.73 (m, 5H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H),
1.44-1.34 (m, 2H).
【０３６５】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ１（Ｃ２５）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ２（Ｃ２６）の合成
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ２４（１０６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２５℃で５０分間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮して、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、ビス−トリフルオロ酢酸塩を黄色の油状物として得た（１００ｍｇ）。この物質をアセトニトリル（５ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で数分間にわたって撹拌し、その後、Ｃ２（アセトニトリル中の反応溶液、０．４９ｍｍｏｌを含有）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で数分間にわたって撹拌し、次いで、２５℃で１５時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、追加のＣ２（アセトニトリル中の反応溶液、０．２２ｍｍｏｌを含有）で滴下処理した。反応混合物を再び、数分間にわたって０℃で撹拌し、その後、２５℃でさらに１５時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）に掛けて、ジアステレオ異性生成物の混合物を得た（１００ｍｇ）。ジアステレオ異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５μｍ；移動相：１：３のエタノール／二酸化炭素）により分離した。第１に溶離する化合物は、Ｃ２５であり、薄黄色のゴム状物として得られた。収量：５０ｍｇ、９４μｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 531.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.28-7.23 (m,
2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.89
(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.53-5.44 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28 Hz, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H),
3.90-3.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H),
3.15-3.07 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H),
2.05-1.93 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H).
【０３６６】
第２に溶離するジアステレオ異性体はＣ２６であり、同じく、薄黄色のゴム状物として得られた。収量：５０ｍｇ、９４μｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 531.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.28-7.22 (m,
2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.89
(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, JAB=12
Hz, ΔνAB=26 Hz, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H),
3.45-3.35 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H),
2.36-2.28 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H),
1.46-1.34 (m, 2H).
【０３６７】
ステップ６．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（４）［Ｃ２５、ＤＩＡＳＴ−１から］の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ２５（５０ｍｇ、９４μｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加し、反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／石油エーテル）により、生成物を薄黄色のゴム状物として得た。収量：３４．５ｍｇ、８４．０μｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 411.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.18 (br m, 1H), 4.04-3.76 (m, 6H),
3.76-3.66 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 2H), 3.11 (br dd, J=10, 10
Hz, 1H), 2.68-2.46 (br m, 1H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.20-1.93
(m, 5H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.51-1.35 (m, 2H).
【０３６８】
ステップ７．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート［Ｃ２６から、ＤＩＡＳＴ−２］（５）の合成
化合物Ｃ２６を、Ｃ２５から４を合成するために記載した方法を使用して当該生成物に変換した。生成物を黄色のゴム状物として単離した。収量：３４．０ｍｇ、８２．８μｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 411.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.19 (br m, 1H), 4.05-3.77 (m, 6H),
3.77-3.65 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.12 (br dd, J=10, 10
Hz, 1H), 2.61-2.20 (m, 4H), 2.20-1.94 (m, 5H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.64-1.53 (m,
2H, 推定; 水のピークにより一部不明確),
1.51-1.38 (m, 2H).
【０３６９】
（実施例６）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（６）
【０３７０】
【化４８】
2018527329.tif 000051
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ２７）の合成。
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４．１８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、Ｃ２３（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５５ｍＬ）、およびジクロロメタン（１９５ｍＬ）の混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、生成物を白色の泡状物として得た。収量：８．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、定量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.73 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.8-3.66 (m, 2H), 3.79
(dd, J=5.0, 5.0 Hz, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 2H), 2.89-2.67 (m,
2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０３７１】
ステップ２．  ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２８）の合成。
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を、Ｃ２７（３．１６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３８ｍＬ）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後に、これを真空中で濃縮して、生成物を得、これを次のステップにおいて、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 315.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.81 (br dd, J=5.1, 4.7 Hz, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.33-3.21 (m,
2H), 3.04 (br dd, J=4.9, 4.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.24 (br d, J=14.4 Hz, 2H),
1.82 (ddd, J=14.8, 13.3, 4.5 Hz, 2H).
【０３７２】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ２９）の合成。
トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＣ２８（先行するステップから、≦７．６２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で数分間にわたって撹拌し、その後、Ｃ２（アセトニトリル中の反応溶液、９．９ｍｍｏｌを含有）を滴下添加した。温度を０℃で数分間にわたって維持し、次いで、反応混合物を室温で３日間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を白色の泡状物として得た。収量：３．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ、２ステップで８７％。LCMS m/z 635.5[(M+HCOOH)-H+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.73 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.96-6.85 (m, 2H),
5.54-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28 Hz, 2H), 3.95-3.64 (m, 9H),
3.26-3.13 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H),
1.55-1.38 (m, 2H).
【０３７３】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（６）の合成。
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ２９（３．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、２時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し；残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を白色の泡状物として得た。収量：２．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 471.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.51 (br dd, J=8.9, 8.8 Hz, 2H), 5.30-5.16 (m,
2H), 3.78-3.60 (m, 6H), 3.20-3.02 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.81-2.69 (m,
2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 2H).
【０３７４】
６（１ｇ）の結晶化を、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）を使用して実施して、生成物を白色の固体として得（融点１３２℃）；この物質は、粉末Ｘ線回折により、結晶質であると決定された。結晶化での収量：８２６ｍｇ、８３％。LCMS m/z 471.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.51 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 5.30-5.16 (m,
2H), 3.78-3.60 (m, 6H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.81-2.69 (m,
2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.58-1.38 (m, 2H).
【０３７５】
（実施例７）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（７）
【０３７６】
【化４９】
2018527329.tif 000052
ステップ１．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル９−｛（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル｝１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４，９−ジカルボキシラート（Ｃ３０）の合成。
トリエチルアミン（９．２８ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシラート（４．７０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し；次いで、Ｃ２（アセトニトリル中の反応溶液、２７．５ｍｍｏｌを含有）を滴下添加し、反応混合物を０℃で数分間にわたって撹拌した。次いで、これを２５℃に加温し、１５時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１００％ジクロロメタン）により精製した。生成物（１１．２ｇ）を黄色の油状物として単離し、これは、ＬＣＭＳ分析によると、純粋ではなかった；この物質を、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 555.1 [M+Na+]。
【０３７７】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ３１）の合成。
Ｃ３０（先行するステップから、４．５ｇ、≦７．４ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（５．０ｇ）の混合物を１５０℃で３．５時間にわたって撹拌し、その後、これを、Ｃ３０（４．５ｇ、≦７．４ｍｍｏｌ）で実施した同様の反応と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜８％メタノール）により精製した。生成物を茶色の油状物として得た。収量：２．５３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、２ステップで４０％。LCMS m/z 433.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.54-5.43 (br
m, 1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=27.5
Hz, 2H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.63 (m, 4H), 3.30-3.14 (m, 2H),
2.86 (dd, J=4.8, 4.5 Hz, 2H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.50-1.29
(m, 2H).
【０３７８】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ３２）の合成。
塩化ベンゼンスルホニル（６１．３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ３１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の５℃溶液に添加し、反応混合物を５℃で１６時間にわたって撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：１１６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 594.9 [M+Na+]。
【０３７９】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（７）の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ３２（２０３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１０分間にわたって撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、約８のｐＨまでクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４０％〜６０％Ｂ）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１０１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 452.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.72 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 5.32-5.20
(br m, 1H), 4.05-3.95 (br m, 1H), 3.95-3.8 (m, 3H), 3.79 (dd, J=5.1, 4.8 Hz,
2H), 3.32-3.13 (m, 2H), 3.10-2.92 (br m, 2H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.34-2.22 (br
m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.6-1.44 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０３８０】
（実施例８および９）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（８）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９）
【０３８１】
【化５０】
2018527329.tif 000053
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３３）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを、実施例７においてＣ３１からＣ３２を合成するために記載した方法を使用して当該生成物に変換した。生成物を無色のゴム状物として単離した。収量：２００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 296.8[(M-BOC)+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 4.82 (br d,
J=8 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.82 (dd, J=9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.60-3.48 (m,
3H), 3.31-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.3, 7.6 Hz, 1H), 1.63-1.48 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.44 (s, 9H).
【０３８２】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３４）の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ３３（２００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。真空中で溶媒を除去して、Ｎ−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩を無色のゴム状物として得た。LCMS m/z 297.0 [M+H]+。この物質をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１５３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を０℃で数分間にわたって撹拌した後に、Ｃ２（０．７５５ｍｍｏｌを含有するアセトニトリル中の反応溶液）を滴下添加し、撹拌を０℃で３０分間にわたって継続した。次いで、反応混合物を２５℃に加温し、１８時間にわたって撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油中１％〜３４％酢酸エチル）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：１８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 595.1 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.23
(br d, J=8 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8 Hz, 2H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.64-4.58 (m,
1H), 4.50 (AB四重線, JAB=11.3 Hz, ΔνAB=28
Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 4H),
3.59-3.47 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.72-1.38 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０３８３】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３５）の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＣ３４（１８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、その後、これを、ｐＨが７を超えるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水層を酢酸エチル（５×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）により、生成物のジアステレオ異性混合物を無色の油状物として得た。収量：１３０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、９１％。
【０３８４】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（８）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９）の単離。
超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５μｍ；移動相：３：７の２−プロパノール／二酸化炭素）により、化合物Ｃ３５（１３０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をその構成成分のジアステレオ異性体に分離した。第１に溶離するジアステレオ異性体を、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）によりさらに精製して、８を無色のゴム状物として得た。分離での収量：６２．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 474.8 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 5.30-5.18
(br m, 1H), 4.89-4.77 (br m, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.90-3.64 (m, 4H),
3.58-3.50 (m, 1H), 3.39-3.19 (m, 2H), 1.99 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.75-1.44
(m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
第２に溶離するジアステレオ異性体は９であり、同じく、無色のゴム状物として単離した。分離での収量：６７．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 475.1 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 5.29-5.18
(m, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.79-3.66 (m,
2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.41-3.21 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.75-1.39 (m, 5H,
推定; 水のピークにより一部不明確).
【０３８５】
８および９について示される絶対立体配置は、Ｃ４８のＸ線結晶構造決定との関係により、次の手法で確立された（実施例１５を参照されたい）：Ｃ４８およびその鏡像異性体Ｃ４９を、この実施例に記載の方法を使用して８および９の一般構造のサンプルに変換した。超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５ｕｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：２−プロパノール；勾配：５％〜６０％Ｂ）は、Ｃ４８に由来する物質と９との間の明らかな相関を示した（保持時間７．４４および７．４５分）。同様に、Ｃ４９に由来する物質は、８の保持時間と非常に類似した保持時間を示した（６．８６および６．８７分）。
【０３８６】
（実施例１０）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１０）
【０３８７】
【化５１】
2018527329.tif 000054
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ３６）の合成。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９１３ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（９８３ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間にわたって５０℃で加熱した。次いで、２−クロロ−５−シクロプロピルピリジン（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、２３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.93 (m, 1H), 7.3-7.21 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H),
5.22-5.13 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H),
1.88-1.78 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.97-0.90 (m, 2H),
0.65-0.59 (m, 2H).
【０３８８】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ３７）の合成。
Ｃ３６からＣ３７への変換を、実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して実施した。生成物を無色のゴム状物として単離した。収量：１２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、６４％。
中間体５−シクロプロピル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン、トリフルオロ酢酸塩の1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 8.07-8.03 (m,
1H), 7.79 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H),
3.43-3.32 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H),
1.17-1.09 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 2H).
化合物Ｃ３７：LCMS m/z
517.0 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
6.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.55-5.44 (m, 1H), 5.24-5.15
(m, 1H), 4.52 (AB四重線, JAB=11.5
Hz, ΔνAB=26.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.8-3.66 (m, 4H), 3.52-3.39 (m, 2H),
2.06-1.90 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 3H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H).
【０３８９】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１０）の合成。
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＣ３７（１２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、反応混合物を３０℃で２時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル：酢酸エチル）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 375.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d,
J=8.5 Hz, 1H), 5.32-5.19 (m, 2H), 4.01 (br d, AB四重線の半分,
J=12 Hz, 1H), 3.88 (dd, ABXパターンの半分, J=12, 7 Hz, 1H),
3.87-3.70 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 2H), 2.52-2.40 (br s, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H),
1.89-1.74 (m, 3H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H).
【０３９０】
（実施例１１）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１１）
【０３９１】
【化５２】
2018527329.tif 000055
ステップ１．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ３８）の合成。
実施例７においてＣ３１からＣ３２を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ３１から当該生成物への変換を実施して、Ｃ３８を無色のゴム状物として得た。収量：１３０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 612.9 [M+Na+]。
【０３９２】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１１）の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ３８（１９０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２５℃で１０分間にわたって撹拌し、その後、これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で約８のｐＨに処理した。混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４３％〜６３％Ｂ）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：９３．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 470.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.52 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 5.31-5.20
(m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 3H), 3.80 (dd, J=5.0, 4.9 Hz, 2H),
3.32-3.14 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H),
2.05-1.92 (m, 2H), 1.6-1.45 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０３９３】
（実施例１２）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１２）
【０３９４】
【化５３】
2018527329.tif 000056
ステップ１．  ９−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジカルボキシラート（Ｃ３９）の合成。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（１６１ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を１８時間にわたって３０℃で撹拌した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を油状物として得た。収量：２３５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.73-3.60
(m, 2H), 3.48-3.19 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.50-1.28 (m, 6H), 1.45 (m, 9H).
【０３９５】
ステップ２．  ベンジル２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ４０）の合成。
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ３９（２３５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３０分間にわたって室温で撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をゴム状物として得た。収量：１１６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 289.1 [M+H]+。
【０３９６】
ステップ３．  ベンジル２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ４１）の合成。
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１１７ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）中のＣ４０（１１６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１８時間にわたって３０℃で撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２５％酢酸エチル）により、生成物をゴム状物として得た。収量：１４０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 446.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.73 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.22 (dd, J=8.8, 8.4 Hz, 2H),
5.14 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.22-3.04 (m, 1H),
3.04-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.65-1.5 (m, 2H, 推定; 水のピークにより不明確), 1.44 (ddd, J=14, 9, 4 Hz,
2H), 1.39-1.29 (m, 2H).
【０３９７】
ステップ４．  ２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｃ４２）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ４１（６０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（１４．３ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下で、１８時間にわたって５０℃で撹拌した。反応混合物の濾過の後に、濾過ケーキをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し；合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：４２．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 312.9 [M+H]+。
【０３９８】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ４３）の合成。
実施例７においてＣ３０を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ４２から当該生成物への変換を行った。この場合には、精製をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）により実施して、生成物をゴム状物として得た。収量：５５ｍｇ、９３μｍｏｌ、３５％。LCMS m/z 611.0 [M+Na+]。
【０３９９】
ステップ６．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１２）の合成。
反応を０℃で実施したことを除いて、実施例１１においてＣ３８から１１を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ４３から当該生成物への変換を実施した。精製をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：９：１のジクロロメタン／メタノール）により行って、生成物を白色の固体として得た。収量：１３ｍｇ、２８μｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 491.1 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (br dd, J=8.5, 5.0 Hz, 2H), 7.23 (dd,
J=8.5, 8.3 Hz, 2H), 5.32-5.20 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H),
3.69-3.53 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.81-2.69
(m, 1H), 1.80-1.54 (m, 5H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H).
【０４００】
（実施例１３）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１３）
【０４０１】
【化５４】
2018527329.tif 000057
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（Ｃ４４）の合成。
実施例７においてＣ３１からＣ３２を合成するために記載した方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートをＣ４４に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 410.9 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (ddd, J=9, 7, 2 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.36 (ddd, J=9, 9,
7 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.20-2.98 (m, 4H), 2.89-2.80
(m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０４０２】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（Ｃ４５）の合成。
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ４４からＣ４５への変換を行った。中間体（３ａＲ，６ａＳ）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、トリフルオロ酢酸塩の1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 7.80 (ddd, J=9.7, 7.3, 2.2 Hz, 1H),
7.72-7.67 (m, 1H), 7.58 (ddd, J=10.0, 8.7, 7.5 Hz, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H),
3.38-3.33 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H).この場合には、精製をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：２：１の石油エーテル／酢酸エチル）により実施して、Ｃ４５を無色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これは、回転異性体の混合物であると判断された。収量：１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 587.0 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.64 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.28-7.20
(m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
6.94-6.85 (m, 2H), 5.47-5.37 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 2H), [3.83 (s)および3.81 (s), 計3H], 3.77-3.55 (m, 4H), 3.55-3.35
(m, 2H), 3.29-3.05 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 2H).
【０４０３】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１３）の合成。
実施例８および９においてＣ３４からＣ３５を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ４５から１３への変換を実施した。生成物を、無色の油状物として単離した。収量：４０ｍｇ、９０μｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 445.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (br dd, J=9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.64-7.58
(m, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.90-3.79 (m,
1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.42-3.07 (m, 5H), 2.99-2.84 (m,
2H).
【０４０４】
（実施例１４）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１４）
【０４０５】
【化５５】
2018527329.tif 000058
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ４６）の合成。
トルエン（１０ｍＬ）中のＣ２３（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（１０３ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６．６ｍｇ、３９．１μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を３日間にわたって、１２０℃で加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量：１３５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 352.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J=9.2, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 6.57
(dd, J=9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.8-3.65 (m, 2H), 3.42
(dd, J=5.4, 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.19 (br dd, J=12, 12 Hz, 2H), 1.91 (br
d, J=13 Hz, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０４０６】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ４７）の合成
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ４６からＣ４７への変換を実施した。中間体４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩のLCMS、m/z 252.1 [M+H]+。この場合には、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製を実施して、Ｃ４７を薄黄色のゴム状物として得た。収量：７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 528.2 [M+H]+。
【０４０７】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１４）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ４７（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：２：３の石油エーテル／酢酸エチル）に掛けた。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２２５％ギ酸；勾配：３８％〜５８％Ｂ）を使用してさらに精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：３３．４ｍｇ、８２．０μｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 408.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.59 (dd, J=9.2, 3.1 Hz,
1H), 5.32-5.20 (m, 1H), 4.06-3.77 (m, 6H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.39-3.19 (m,
4H), 2.68-2.38 (br s, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).
【０４０８】
（実施例１５）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１５）
【０４０９】
【化５６】
2018527329.tif 000059
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ４８）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ４９）の合成。
実施例７においてＣ３１からＣ３２を合成するために記載したとおりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートと塩化ベンゼンスルホニルとの反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％〜５０％酢酸エチル）を使用して、ラセミ生成物を精製して、白色の固体（２．８８ｇ）を得、次いで、これを、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５μｍ；溶離液：二酸化炭素中７．５％（１：１のメタノール／アセトニトリル）］により、その構成成分の鏡像異性体に分離した。第１に溶離する生成物は、マイナスの（−）回転を示す粘着性の白色の固体として得られ、これをＣ４８と称した。収量：１．３５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 395.5 [M-H+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.81 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m,
3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H),
1.48-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
第２に溶離する生成物は、プラスの（＋）回転を示す粘着性の白色の固体として得られ、これをＣ４９と称した。収量：１．１５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、３８％。LCMS m/z 395.5 [M-H+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.79 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m,
3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H),
1.47-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０４１０】
示されている絶対配置は、次のとおりに確立した：Ｃ４８のこのバッチの一部をジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させ、その絶対配置を単結晶Ｘ線構造決定により決定した：
Ｃ４８の単結晶Ｘ線構造決定
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
【０４１１】
構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスーツを使用する直接的な方法により、空間群Ｐ２１２１２１において解析した。構造を後で、フルマトリックス最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性置換パラメーターを使用して精密化した。
【０４１２】
窒素上に位置する水素原子をフーリエ差分マップから見出し、拘束距離で精密化した。残りの水素原子を、計算した位置に配置し、それらのキャリア原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子での等方性置換パラメーターを含んだ。
【０４１３】
尤度法を使用する絶対構造の解析（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ、２０１０）を使用して行った。結果は、絶対構造が正確に指定されたことを示す。この方法により、構造が正確である確率が１００．０であると計算される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．０９のｅｓｄで、０．０１５と報告される。
【０４１４】
最終Ｒ指数は、４．２％であった。最終差分フーリエは、欠失または誤入電子密度がないことを明らかにした。
【０４１５】
関連結晶、データ収集、および精密化情報を表１にまとめる。原子座標、結合長さ、結合角度、および置換パラメーターを表２〜５に列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006,
39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH.
Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41,
96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
【０４１６】
【表１】
2018527329.tif 000060
【０４１７】
【表２】
2018527329.tif 000061
【０４１８】
【表３−１】
2018527329.tif 000062
【０４１９】
【表３−２】
2018527329.tif 000063
【０４２０】
【表３−３】
2018527329.tif 000064
【０４２１】
【表４】
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【０４２２】
【表５】
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【０４２３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ５０）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＣ４８（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；２２７ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、その後、ヨードメタン（１．６１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間にわたって継続した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た。収量：１．５３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H),
7.56-7.50 (m, 2H), 4.73-4.64 (m, 1H), 3.78 (dd, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 3.64-3.51
(m, 2H), 3.55 (dd, J=10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.87
(dd, J=13.5, 9.1 Hz, 1H), 1.63-1.54 (m, 3H), 1.44 (dd, J=13.5, 6.8 Hz, 1H),
1.43 (s, 9H), 1.37 (br ddd, J=13, 10, 4 Hz, 1H).
【０４２４】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ５１）の合成。
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ５０からＣ５１への変換を実施した。この場合の精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチル）により行って、生成物を無色の油状物として得た。収量：１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 609.4 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.23 (br
d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.75-4.63 (m,
1H), 4.49 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている,
JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28.4 Hz, 2H), 3.85-3.62 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H),
3.34-3.17 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.85 (dd, J=13.5, 9.1 Hz, 1H), 1.71-1.53 (m,
3H), 1.46 (dd, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=13.5, 11.2, 4.4 Hz, 1H).
【０４２５】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１５）の合成。
トリフルオロ酢酸（１０．８ｍＬ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ５１（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加し、反応混合物を１．５時間にわたって室温で撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜８０％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：１．０６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 467.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.77 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 5.28-5.18
(m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 3.98 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.5, 3.3 Hz, 1H), 3.89-3.69 (m, 3H), 3.80 (dd, J=10.3, 7.4 Hz, 1H),
3.62-3.54 (m, 1H), 3.38-3.19 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.4-2.0 (v br s, 1H),
1.94-1.81 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.48 (br dd, J=13, 6 Hz, 1H), 1.45-1.34
(m, 1H).
【０４２６】
（実施例１６）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１６）
【０４２７】
【化５７】
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ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ５２）の合成。
実施例７においてＣ３１からＣ３２を合成するために記載した方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートをＣ５２に変換した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：１２７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 393.0 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.84 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 5.10 (br
t, J=6.6 Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.17 (br dd, J=12, 11 Hz, 2H), 2.92 (br d,
J=6 Hz, 2H), 2.16 (br s, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.45 (s,
9H).
【０４２８】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ５３）の合成。
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ５２からＣ５３への変換を実施した。この場合の精製は、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／石油エーテル）により行って、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３ステップで５８％。LCMS m/z 569.1 [M+Na+]。
【０４２９】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１６）の合成。
実施例１においてＣ１２から１を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ５３から１６への変換を実施した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．１％塩酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２８％〜４８％Ｂ）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２３ｍｇ、５４μｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 449.0 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.85 (br d, J=7
Hz, 2H), 7.59 (br dd, ABXパターンの半分, J=7, 7 Hz, 1H), 7.53
(br dd, ABXパターンの半分, J=7, 7 Hz, 2H), 5.87-5.69 (m, 1H),
5.33-5.20 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 3H), 3.39-3.16 (m, 2H),
1.74-1.38 (m, 4H).
【０４３０】
（実施例１７）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１７）
【０４３１】
【化５８】
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ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ５４）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ２２（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１１９ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２４１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し；残渣をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.21 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.04 (br dd, J=8.7, 8.5
Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 3.07
(s, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42-1.32 (m, 2H).
【０４３２】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ５５）の合成。
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ５４からＣ５５への変換を実施した。精製を、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／石油エーテル）により行って、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：４８ｍｇ、８７μｍｏｌ、２ステップで７８％。LCMS m/z 577.3 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.19 (m, 4H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.04 (br dd, J=8.7, 8.4
Hz, 2H), 6.92-6.82 (m, 2H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.64-4.40 (m, 4H), 4.22 (s, 2H),
3.96-3.78 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.24-2.97 (m, 4H),
1.91-1.73 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 2H).
【０４３３】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１７）の合成。
実施例８および９においてＣ３５からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ５５から１７への変換を実施した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２２５％ギ酸；勾配：Ｂ３０％〜５０％）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：１５．４ｍｇ、３５．４μｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 435.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.21 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.05 (br dd, J=8.5, 8.5
Hz, 2H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.66-4.49 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H),
3.93-3.79 (m, 3H), 3.28-3.11 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H),
1.46-1.35 (m, 2H).
【０４３４】
（実施例１８）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−エチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１８）
【０４３５】
【化５９】
2018527329.tif 000069
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ５６）の合成。
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２．２１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２．９５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌した。次いで、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１００ｍＬ）を添加して、固体を沈澱させた。溶媒を蒸発させ、生成物を白色の固体として得た。収量：４．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 387.4 [M-H+]。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.86 (m, 2H), 7.22 (br dd, J=8.6, 8.5 Hz, 2H), 5.2-4.9 (v br s,
1H), 3.87-3.67 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.12-1.94 (br s, 1H),
1.63-1.55 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０４３６】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ５７）の合成。
１，２−ジブロモブタン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ５６（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。炭酸カリウム（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間にわたって１００℃で加熱した。次いで、これを室温に冷却し、追加の１，２−ジブロモブタン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で、続いて、炭酸カリウム（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応温度を１時間にわたって１１０℃に上昇させ、その後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチル）により、生成物を無色の粘稠性の油状物として得た。収量：１１５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 465.5 [M+Na+]。
【０４３７】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−エチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１８）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ５７（１１５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌの溶液に添加し、反応混合物を１時間にわたって室温で撹拌し、その後、これを、真空中で濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）と混合した。別のフラスコ内で、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＣ１（６５．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液をビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート（１０２ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で順に処理し、この反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。脱保護したＣ５７を含有する溶液を、カルボナート反応混合物に添加し、撹拌を２時間にわたって室温で継続した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）との間で分配し、有機層を硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粘稠性油状物をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れ；トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で添加したが、その間、反応混合物を撹拌した。反応混合物をさらに３０分間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し；残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、もう一度濃縮した。精製を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：３５％〜５５％Ｂ）により実施して、生成物を得た。収量：１２．３ｍｇ、２４．７μｍｏｌ、１０％。LCMS m/z 499.2 [M+H]+。保持時間：２．７９分［分析用ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５．０％〜９５％Ｂ、４．０分かけて直線的；流速：２ｍＬ／分］。
【０４３８】
（実施例１９、２０、および２１）
１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１９）；１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート、ＥＮＴ−１（２０）；および１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート、ＥＮＴ−２（２１）
【０４３９】
【化６０】
2018527329.tif 000070
ステップ１．  ２，２，４，４，４−ペンタフルオロブタン−１，３−ジオール（Ｃ５８）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液；２３．９ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．９０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に滴下添加した。反応混合物を１０分間にわたって−７８℃で撹拌し、次いで、０℃に加温し、１時間にわたって撹拌した。パラホルムアルデヒド（８．７ｇ、０．２９ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を、続いて、ホウ水素化ナトリウム（３．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加し｛注意：気体発生を伴う発熱反応！｝；その添加の経過中に、反応混合物を氷浴内で冷却して、反応を制御した。添加が完了したら、撹拌を終夜、室温で継続し、その後、反応を、１Ｍ塩酸水溶液｛注意：気体発生｝の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色〜茶色の油状物として得た。収量：４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50-4.38 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H),
4.00-3.89 (m, 1H).
【０４４０】
ステップ２．  ４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン−２−オール（Ｃ５９）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＣ５８（６．３０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（２．６２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリド（５．２７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ導入し、反応混合物を室温に加温し、４日間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中５％酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た。収量：３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、２９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44-4.31 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H),
3.95-3.85 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
【０４４１】
ステップ３．  ４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン−２−イルペンタフルオロフェニルカルボナート（Ｃ６０）の合成。
ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート（１５８ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中のＣ５９（１１８ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。トリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、これを氷浴内で短時間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、２時間にわたって撹拌した。Ｃ６０の反応溶液をそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０４４２】
ステップ４．  ４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ６１）の合成。
トリエチルアミン（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＣ２８（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。数分後に、Ｃ６０（先行するステップからの反応溶液；０．４０１ｍｍｏｌ）を０℃混合物に滴下添加し、これを、氷浴内で数分間にわたって撹拌し、２８℃で２０時間にわたって撹拌し、次いで、０℃に冷却した。Ｃ６０の第２のバッチ（上記ステップ３と同じスケールおよび方法を使用；０．４０１ｍｍｏｌ）を調製し、０℃反応混合物に添加し、これを、室温に加温し、終夜撹拌した。真空中での揮発性物質の除去の後に、残渣を、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、８１％。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、この物質は、回転異性体の混合物であると判断された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.80 (m, 2H), 7.36 (br dd, J=8.7, 8.7
Hz, 2H), 5.84-5.70 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.97-3.77 (m, 5H), 3.3-3.15 (m,
2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
3.02-2.95 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H),
[0.93 (s)および0.90 (s), 計9H],
[0.12 (s), 0.10 (s),および0.08 (s), 計6H].
【０４４３】
ステップ５．  １，１，１，３，３−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１９）の合成。
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ６１（１２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加し、反応混合物を２８℃で３時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分配し；有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 521.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (br dd, J=8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.37 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H),
5.86-5.73 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 6H), 3.3-3.17 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.01-2.94 (m, 2H),
2.86-2.76 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H).
【０４４４】
ステップ６．  １，１，１，３，３−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート、ＥＮＴ−１（２０）、および１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート、ＥＮＴ−２（２１）の単離。
ラセミ体１９を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、３μｍ；勾配：二酸化炭素中５％〜４０％（０．０５％ジエチルアミンを含有する２−プロパノール）］により、その構成成分の鏡像異性体に分離した。第１に溶離する鏡像異性体は、２０であり、無色のゴム状物として得られた。収量：１９．９ｍｇ、３８．２μｍｏｌ、分離は２７％。LCMS m/z 521.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (br dd, J=8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.37 (br
dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 5.86-5.73 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 6H), 3.3-3.17 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.01-2.94 (m, 2H),
2.86-2.76 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H).超臨界流体クロマトグラフィーによる保持時間：３．９７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３、４．６ｍｍ×１５０ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有する２−プロパノール；勾配：５％〜４０％Ｂ；流速：２．５ｍＬ／分）。
【０４４５】
第２に溶離する鏡像異性体は、２１であり、同じく、無色のゴム状物として単離された。収量：１９．６ｍｇ、３７．６μｍｏｌ、分離では２７％。LCMS m/z 521.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.81 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H),
5.85-5.73 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 6H), 3.3-3.17 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.01-2.94 (m, 2H),
2.86-2.76 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H).超臨界流体クロマトグラフィーによる保持時間：４．３８分（２０のために記載した分析条件と同じ分析条件）。
【０４４６】
（実施例２２）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（２２）
【０４４７】
【化６１】
2018527329.tif 000071
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ６２）の合成。
実施例７においてＣ３１からＣ３２を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ２３とモルホリン−４−スルホニルクロリドとの反応を実施して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 428.2 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81-3.70 (m, 8H), 3.29-3.21 (m, 6H), 3.15 (br dd, J=12, 12 Hz,
2H), 3.06 (s, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０４４８】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ６３）の合成。
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ６２からＣ６３への変換を実施した。中間体４−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、トリフルオロ酢酸塩のLCMS:m/z 306.0 [M+H]+。この場合には、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製を実施して、Ｃ６３を無色のゴム状物として得た。収量：９０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 603.9 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.52-5.41 (m, 1H),
4.50 (AB四重線, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28.2
Hz, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 8H), 3.28-3.16 (m, 8H),
3.07-3.00 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H).
【０４４９】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（２２）の合成。
実施例８および９においてＣ３４からＣ３５を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ６３から２２への変換を実施した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２２５％ギ酸；勾配：２５％〜４５％Ｂ）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：３３．４ｍｇ、７２．３μｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 462.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.21 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H),
3.96-3.82 (m, 3H), 3.82-3.69 (m, 6H), 3.34-3.18 (m, 8H), 3.07 (s, 2H),
2.34-2.21 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.6-1.42 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０４５０】
（実施例２３）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（２３）
【０４５１】
【化６２】
2018527329.tif 000072
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（Ｃ６４）の合成。
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１３４ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の、室温の混合物にゆっくり添加し、反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、これを濾過し、濾液を真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：２２６ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、定量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.24 (m, 2H), 6.99 (br dd, J=8.8, 8.7
Hz, 2H), 4.26-4.03 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.58 (dd, J=10.7, 2.3 Hz, 2H),
2.36-2.16 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
【０４５２】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（Ｃ６５）の合成。
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ６４からＣ６５への変換を実施した。中間体３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩のLCMS:m/z 221.1 [M+H]+。この場合には、精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）により実施して、Ｃ６５を無色のゴム状物として得た。収量：１５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、２ステップで８８％。LCMS m/z 497.2 [M+H]+。
【０４５３】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（２３）の合成。
実施例７においてＣ３２から７を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ６５から２３への変換を実施した。この場合には、精製を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２２５％ギ酸；勾配：１０％〜３０％Ｂ）により行って、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：７５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 377.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.23 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.01 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 5.33-5.22 (m, 1H), 4.31-4.21 (m,
2H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.69-2.61 (m,
2H), 2.38-2.20 (m, 3H), 2.00-1.84 (m, 4H).
【０４５４】
（実施例２４）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−ヒドロキシ−４−｛［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２４）
【０４５５】
【化６３】
2018527329.tif 000073
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ６６）の合成。
メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液；０．２４５ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２０時間にわたって８０℃に加熱した。真空中で濃縮して、生成物を油状物（１０５ｍｇ）として得；この物質を、次のステップにおいて、さらに精製することなく使用した。
【０４５６】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−｛［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ６７）の合成。
アセトニトリル（２ｍＬ）中のＣ６６（先行するステップから；１０５ｍｇ、≦０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（０．１１０ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により、生成物をゴム状物として得た。収量：１１５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、２ステップで６８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.77 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H),
7.58-7.52 (m, 2H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H),
2.90 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０４５７】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−ヒドロキシ−４−｛［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ６８）の合成。
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ６７からＣ６８への変換を実施した。中間体Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩のLCMS:m/z 285.0 [M+H]+。この場合には、精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中４０％〜６０％酢酸エチル）により実施して、Ｃ６８を無色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これは、ジアステレオ異性体の混合物であると判断された。収量：１３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、２ステップで７８％。LCMS m/z 583.1 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.25
(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.92-6.84 (m, 2H), 5.55-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=29
Hz, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.85-3.65 (m, 2H), [3.82 (s)および3.77 (s), 計3H], 3.37-3.22 (m, 2H), 3.01-2.79
(m, 2H), [2.91 (s)および2.87 (s), 計3H], 1.75-1.64 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H).
【０４５８】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−ヒドロキシ−４−｛［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２４）の合成。
トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＣ６８（１３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、その後、混合物が約８のｐＨに達するまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た；逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜５０％Ｂ）により精製して、生成物を得た。収量：５１．６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 463.1 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.77 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 5.31-5.21
(m, 1H), 4.05-3.92 (m, 3H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.41-3.22 (m, 2H), 3.04-2.93 (m,
2H), 2.90 (s, 3H), 2.84-2.74 (br s, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 2H).
【０４５９】
（実施例２５）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５）
【０４６０】
【化６４】
2018527329.tif 000074
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｃ６９）の合成。
アセトニトリル（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の３０℃溶液に、アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を１６時間にわたって３０℃で撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：２５０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (br dd, J=8.2, 5.5 Hz, 2H), 7.01 (br
dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.43 (br dd, J=5, 5 Hz, 4H), 2.37 (br dd,
J=5, 5 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H).
【０４６１】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｃ７０）の合成。
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ６９からＣ７０への変換を実施した。この場合には、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製を実施して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２ステップで７４％。LCMS m/z 471.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.22 (m, 4H), 7.01 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 6.88 (br d,
J=8.8 Hz, 2H), 5.53-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.7
Hz, ΔνAB=27.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (dd, ABXパターンの半分, J=11.1, 4.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, ABXパターンの半分,
J=11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.51-2.36 (m, 4H).
【０４６２】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ７０（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌し、その後、これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ７に塩基性にし、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：２４．２ｍｇ、６９．１μｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 351.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (br dd, J=8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.02 (br
dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.00 (br dd, ABXパターンの半分, J=12, 3 Hz, 1H), 3.86 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.4, 6.8 Hz, 1H), 3.63-3.43 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.52-2.34 (m, 4H).
【０４６３】
（実施例２６）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（イソキノリン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩（２６）
【０４６４】
【化６５】
2018527329.tif 000075
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（３０．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応バイアル内の１−クロロキノリン（２４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した、反応混合物を６０℃で１８時間にわたって、次いで、１００℃で１時間にわたって振盪した。次いで、これを、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配し、ボルテックス処理に掛け、続いて、遠心分離して、乳剤を分解した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装填された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）で溶離し；この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮した。トリフルオロ酢酸および１，２−ジクロロエタン（１：１、１ｍＬ）の混合物を添加し、反応混合物を室温で２．５時間にわたって振盪し、その後、これを真空中で濃縮し、ボルテックス処理を行いながら１，２−ジクロロエタン（２．４ｍＬ）に溶解した。この物質をＳＣＸ（強力なカチオン交換体）固相抽出カートリッジ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、６ｍＬ、１ｇ）上にロードし；バイアルをメタノールおよび１，２−ジクロロエタンの混合物（１：１；２×２．４ｍＬ）ですすいだ。カートリッジをメタノール（５ｍＬ）、続いて、メタノール中のトリエチルアミンの溶液（１Ｍ、７．５ｍＬ）で溶離して、脱保護中間体を溶離した。所望の物質を含有する画分を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（２×１ｍＬ）と共沸して、痕跡量のメタノールを除去した。残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解した。
【０４６５】
Ｃ２の粗製の溶液を別に、次のとおりに調製した：ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート（１．８９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．４ｍｌ、９６．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＣ１（１．２３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。合計体積を３２ｍＬにするために十分なテトラヒドロフランを添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。この粗製のＣ２溶液の一部（１．０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌのＣ２および３ｍｍｏｌのトリエチルアミン）を上記で調製した脱保護されたアミン溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜振盪した。次いで、これを半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配し、ボルテックス処理した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装填された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を通して溶離し；この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮した。この物質をトリフルオロ酢酸および１，２−ジクロロエタンの混合物（１：１、１ｍＬ）で処理し、室温で１時間にわたって振盪し、その後、これを真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜１００％Ｂ）を使用して精製して、生成物を得た。収量：２．５ｍｇ、６．５μｍｏｌ、４％。LCMS m/z 385.1 [M+H]+。保持時間３．０１分［分析用ＨＰＬＣ条件−カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５．０％〜９５％Ｂ、４．０分かけて直線的；流速：２ｍＬ／分］。
【０４６６】
（実施例２７）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２７）
【０４６７】
【化６６】
2018527329.tif 000076
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７１）の合成。
プロパ−２−エン−１−イルカルボノクロリダート（９．８７ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１４．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２２℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、これを濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液から水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得たが、これは放置すると、室温で固化した。収量：１８．３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.98-5.85 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 5.26-5.20
(m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.56 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.00
(dd, J=9.5, 5.6 Hz, 1H), 3.67 (br dd, J=9.7, 4.0 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H),
3.37-3.24 (m, 2H), 2.13 (dd, J=13.3, 7.6 Hz, 1H), 1.72-1.49 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.46 (s, 9H).
【０４６８】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−｛［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７２）の合成。
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ７１からＣ７２への変換を行った。生成物を、薄黄色の油状物として単離した。収量：１２．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、２ステップで８９％。LCMS m/z 539.1 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.98-5.85 (m,
1H), 5.53-5.41 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 5.26-5.19 (m, 1H), 5.00-4.89 (m,
1H), 4.62-4.50 (m, 3H), 4.46 (d, AB四重線の半分, J=11.7 Hz,
1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.85-3.62 (m, 4H), 3.81 (s, 3H),
3.41-3.25 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.78-1.46 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０４６９】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７３）の合成。
酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ７２（１２．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（７．６２ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．９２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５時間にわたって３５℃に加熱し、その後、これを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油中０％〜１００％酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン中０％〜１０％メタノールの勾配）により精製して、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量：９．４０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、９０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.87 (br d,
J=8.5 Hz, 2H), 5.53-5.41 (m, 1H), 4.50 (AB四重線, JAB=11.7
Hz, ΔνAB=26.7 Hz, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.87-3.62 (m, 4H), 3.80 (s, 3H),
3.42-3.17 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.86-1.59 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 1H).
【０４７０】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７４）の合成。
トルエン（９ｍＬ）中のＣ７３（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（５２．５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５．８ｍｇ、２３．２μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間にわたって１３０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）に、続いて、第２の分取薄層クロマトグラフィー精製［溶離液：０．５％水酸化アンモニウムを含有する（１：１の酢酸エチル／石油エーテル）］に掛けて、生成物を薄黄色のゴム状物として得た。収量：３６ｍｇ、７１μｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 532.2 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8, 8 Hz,
1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8 Hz, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.38
(d, J=8 Hz, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.55 (d, AB四重線の半分, J=12 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.8-3.65 (m, 4H), 3.44-3.31 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.85-1.51 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０４７１】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２７）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ７４（１８ｍｇ、３５μｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を４５分間にわたって撹拌し、その後、これを炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８％〜２８％Ｂ）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１０．０ｍｇ、２５．７μｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 389.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 7.93 (br d, J=5
Hz, 1H), 7.42 (br dd, J=8, 7 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 5.33-5.24 (m, 1H),
4.49-4.40 (m, 1H), 4.14 (dd, J=9, 6 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.81-3.67 (m,
4H), 2.26 (dd, J=13, 8 Hz, 1H).
【０４７２】
（実施例２８）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート３，３−ジオキシド（２８）
【０４７３】
【化６７】
2018527329.tif 000077
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ７５）の合成。
ピリジン（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のクロロメタンスルホニルクロリド（０．９３０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を２５分かけて滴下添加し、反応混合物を０℃で５分間にわたって撹拌し、その後、室温に加温し、２日間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中５０％、次いで、７５％、次いで、９０％酢酸エチル）により、生成物を粘着性の黄色の固体として得た。収量：８５１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 341.5 [M-H+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (br t, J=6.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.83 (br ddd, J=13.6, 4, 4
Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.56 (ddd, J=13.5, 11.1, 4.7 Hz,
2H), 1.46 (s, 9H).
【０４７４】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−３−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート３，３−ジオキシド（Ｃ７６）の合成。
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のＣ７５（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液；１０９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２日間にわたって、室温で撹拌した後に、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液；１０９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２日間にわたって、室温で継続した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで希釈し；水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２５％〜５０％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：４３０ｍｇ、定量的であると推定される。GCMS m/z 306.1 [M+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.67 (s, 2H), 4.63 (br t, J=7 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.45 (br
d, J=7 Hz, 2H), 3.06 (br dd, J=12, 11 Hz, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.49 (ddd,
J=14.0, 11.8, 4.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０４７５】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート３，３−ジオキシド（Ｃ７７）の合成。
Ｃ７６（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１９ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（６３μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドをアセトニトリルですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣を２回、シリカゲルクロマトグラフィー（１回目−勾配：ヘプタン中１０％〜３３％酢酸エチル；２回目−溶離液としてジクロロメタン、続いて、ヘプタン中５％〜３３％酢酸エチルの勾配）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１２８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.07 (br dd, J=8.6, 8.6
Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.27-4.17 (br s, 2H), 3.74-3.59 (m, 2H), 3.14-2.99 (m,
4H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (ddd, J=14.1, 11.3, 4.6 Hz, 2H).
【０４７６】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート３，３−ジオキシド（Ｃ７８）の合成。
実施例８および９においてＣ３３からＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ７７からＣ７８への変換を行った。中間体４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン３，３−ジオキシド、トリフルオロ酢酸塩の1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 7.44-7.38 (m, 2H), 7.11 (br dd, J=8.8, 8.8
Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.26 (br s, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.23 (s, 2H),
3.17-3.08 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.58 (ddd, J=15, 13, 5 Hz, 2H); LCMS m/z
315.3 [M+H]+.この場合には、精製を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％、次いで、２５％、次いで、５０％酢酸エチル）により行って、Ｃ７８を粘着性の白色の固体として得た。収量：１５６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 613.1 [M+Na+]1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.29 (br dd, J=8.6, 5.3 Hz,
2H), 7.26-7.16 (br m, 2H), 7.07 (br dd, J=8.6, 8.6, 2H), 6.91-6.81 (br m, 2H),
5.49-5.38 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 2H), 4.55-4.39 (m, 2H), 4.33-4.14 (m, 2H),
3.88-3.7 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (dd, ABXパターンの半分,
J=11.1, 3.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, ABXパターンの半分, J=11.1, 7.2
Hz, 1H), 3.22-2.99 (m, 4H), 2.12-1.91 (m, 2H), 1.40-1.23 (m, 2H).
【０４７７】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート３，３−ジオキシド（２８）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を少量ずつ、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ７８（１５１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を１時間にわたって室温で撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上においてクロマトグラフィー処理して（溶離液：ヘプタン中１０％、次いで、２５％、次いで、５０％酢酸エチル）、生成物を粘着性の白色の固体として得た。収量：１０９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 471.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (br dd, J=8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.08 (br dd, J=8.6, 8.5 Hz, 2H),
5.27-5.17 (m, 1H), 4.74-4.63 (m, 2H), 4.34-4.13 (m, 2H), 3.98 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 3.3 Hz, 1H), 3.92-3.73 (m, 3H), 3.27-3.01 (m, 4H),
2.15-1.96 (m, 2H), 1.43-1.3 (m, 2H).
【０４７８】
（実施例２９）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ヒドロキシ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（２９）
【０４７９】
【化６８】
2018527329.tif 000078
ＭｉｃｒｏＣｙｐ（登録商標）Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ  ｍｉｘ（Ｃｏｄｅｘｉｓ；５１９．０ｍｇ）を脱イオン水（２８．１ｍＬ）と混合して、ＮＡＤＰ＋、グルコース、グルコースデヒドロゲナーゼ、およびリン酸カリウムを含有する緩衝液を得た。化合物６（６．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．７２ｍＬ）および緩衝液（０．２４ｍＬ）の混合物に溶解した。
【０４８０】
ＭＣＹＰ−Ｐ１．２−Ｂ１２（Ｃｏｄｅｘｉｓ；６．８ｍｇ、０．７２ｎｍｏｌ／ｍｇ）を、上記で調製した緩衝液（２７．４ｍＬ）、続いて、上記で調製した６の溶液で処理した。反応混合物を半分に分け（それぞれ１４．２ｍＬ）、２つの２５ｍＬガラスバイアルに移し；反応混合物を大気に開放したままにし、オービタルシェーカー（３０℃、２２５ｒｐｍ）上で２４時間にわたって振盪した。合わせた反応混合物は：
［ＭＣＹＰ−Ｐ１．２−Ｂ１２］＝０．２４ｍｇ／ｍＬ（０．１７μＭ、６．８ｍｇ、４．８９ｎｍｏｌ）
［６］＝０．２１ｍｇ／ｍＬ（０．４４ｍＭ、６．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）
２．５％ジメチルスルホキシド
［ＮＡＤＰ＋］＝０．７５ｍｇ／ｍＬ（０．９９ｍＭ、２１．５ｍｇ、２８．１μｍｏｌ）
［グルコース］＝３．５５ｍｇ／ｍＬ（１９．７ｍＭ、１００．８ｍｇ、５５９．７μｍｏｌ）
［グルコースデヒドロゲナーゼ］＝０．３９ｍｇ／ｍＬ（１１．２ｍｇ）
０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８．０
を含有した。
【０４８１】
２４時間後に、粗製の反応混合物を合わせ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（２）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：５０％〜１００％Ｂ）により精製して、生成物を固体（３．０ｍｇ）として得たが、これは、ジアステレオ異性体の混合物であると推定された。一次元および二次元ＮＭＲ分光学的研究により、２９について示されたとおりの酸化の位置化学が立証された。１Ｈ  ＮＭＲは、多少の不純物が存在することを示し；生成物に属するピークが２Ｄ  ＮＭＲにより同定された。定量ＮＭＲにより補正された収量：１．６ｍｇ、３．３μｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 469.2[(M-H2O)+H]+および509.1 [M+Na+]。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク:
δ 7.93-7.88 (m, 2H), 7.42 (br
dd, J=8.9, 8.8 Hz, 2H), 5.25-5.17 (m, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H),
3.70-3.53 (m, 5H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.19 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J=12.0
Hz, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H).
【０４８２】
（実施例３０）
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩（３０）
【０４８３】
【化６９】
2018527329.tif 000079
ステップ１．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７９）の合成。
四塩化ジホスホリル（９８％、８５０μＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の１５（５６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３時間にわたって撹拌し、その後、これを氷に注ぎ入れた。これを室温で１．７５時間にわたって撹拌した後に、得られた混合物を真空中で濃縮して、アセトニトリルを除去した。水性残渣を酢酸エチルで４回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた透明な油状物をジエチルエーテルで処理し、再び真空中で濃縮し；このジエチルエーテル処理を繰り返して、生成物を白色の固体として得た。収量：５１０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 547.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85-7.80 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 5.53-5.43
(m, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.30-4.16 (m, 2H), 3.80 (dd, J=10.0, 7.4 Hz, 1H),
3.77-3.63 (m, 2H), 3.55 (dd, J=10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.38-3.18 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.76 (s, 3H), 1.91 (br dd,
J=13.3, 9.3 Hz, 1H), 1.78-1.57 (m, 3H), 1.51 (dd, J=13.5, 6.8 Hz, 1H),
1.48-1.37 (m, 1H).
【０４８４】
ステップ２．  （２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩（３０）の合成。
エタノール（９ｍＬ）中のＣ７９（８２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。エタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮し；このエタノール処理を３回繰り返し；得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過によって収集し、生成物を白色の固体として得た。収量：６６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 547.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.85-7.80 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 5.46-5.36
(m, 1H), 4.78-4.65 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.85 (dd, J=10, 8 Hz, 1H),
3.63-3.25 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 1.94 (dd, J=13.6, 9.3 Hz, 1H), 1.79-1.57 (m,
3H), 1.57-1.40 (m, 1H), 1.49 (dd, J=13.7, 6.7 Hz, 1H).
【０４８５】
（実施例３１）
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩（３１）
【０４８６】
【化７０】
2018527329.tif 000080
ステップ１．  ジベンジル（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルホスフェート（Ｃ８０）の合成。
（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１４．８５ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ）を、コハク色ボトル内のリン酸水素ジベンジル（９９％、１０．８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）に添加し、濃厚なスラリーを６５℃油浴内で２５時間にわたって加熱した。過剰の（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランを、真空中での濃縮により除去した。得られた油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中５％、次いで、１０％、次いで、１５％、次いで、２０％酢酸エチル）に掛けて、淡黄色の油状物を得、これをヘプタン（９０ｍＬ）で処理し、激しく撹拌した。得られた固体を１．５時間にわたって粒状化し、その後、それらを濾過によって収集し、ヘプタン（３８ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：９．１１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、６１％。融点：示差走査熱分析によると約４５℃。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.42-7.34 (m, 10H), 5.06 (d, J=8.3 Hz,
4H), 4.27-4.14 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H).
【０４８７】
ステップ２．  Ｎ−［（３Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ８１）の合成。
実施例１においてＣ９からＣ１０を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ４８（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）からＣ８１への変換を実施した。生成物を無色の油状物として得、さらに精製せずに、続けた。１Ｈ  ＮＭＲは、生成物が純粋ではないことを示した。収量：２．１７ｇ、定量的であると推定される。LCMS m/z 297.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ:
δ 7.89-7.85 (m, 2H), 7.68-7.62
(m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.88 (dd, ABXパターンの半分, J=9.7, 5.6 Hz, 1H), 3.62 (br dd, J=9.8, 4.4 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m,
4H), 2.05 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H),
1.81-1.71 (m, 2H).
【０４８８】
ステップ３．  （２Ｒ）−３−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ８２）の合成。
化合物Ｃ８０（１．９０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２３ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（７９０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１．５時間にわたって室温で撹拌し、その後、アセトニトリル（２ｍＬ）中のＣ８１（先行するステップから、２．００ｇ）の溶液を１分かけて滴下添加した。反応混合物をさらに５時間にわたって室温で撹拌した後に、これを、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０％〜８０％酢酸エチル）により、生成物を無色の油状物として得た。収量：２．０２ｇ。２．８３ｍｍｏｌ、２ステップで６６％。LCMS m/z 713.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H),
7.40-7.30 (m, 10H), 5.46-5.36 (m, 1H), 5.09-4.96 (m, 4H), 4.73-4.62 (m, 1H),
4.28-4.16 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.85-3.60 (m, 3H), 3.56-3.45 (m, 1H),
3.31-3.14 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 4H), 1.44-1.3 (m, 1H).
【０４８９】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ８３）の合成。
メタノール（５０ｍＬ）中のＣ８２（１．８０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を炭素上の１０％パラジウム（１８０ｍｇ）で処理し、２５ｐｓｉで、Ｐａｒｒ反応器を使用して４時間にわたって室温で水素化した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、油状物を得、これをメタノール（２０ｍＬ）中に入れ、再び減圧下で濃縮した。生成物を脆い泡状物として得た。収量：１．１４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 533.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H),
5.53-5.41 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 2H), 3.98-3.18 (m, 7H), 2.06-1.92 (m, 1H),
1.88-1.43 (m, 5H).
【０４９０】
ステップ５．  （２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩（３１）の合成。
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１．９８ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を５分かけて、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣ８３（１．０８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、２時間にわたって撹拌した。得られた固体をＴｅｆｌｏｎフィルター上で収集して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．０２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 532.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.90 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.66 (br dd, J=8, 8 Hz,
2H), 5.47-5.37 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 3H), 3.68-3.31 (m,
5H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.80-1.49 (m, 5H).
【０４９１】
（実施例３２）
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩（３２）
【０４９２】
【化７１】
2018527329.tif 000081
ステップ１．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ８４）の合成。
４−メチルモルホリン（１４．５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５０ｍＬ）中の６（１２．３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を氷塩浴内で−１０℃に冷却した。オキシ塩化リン（２．９ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を１分かけて、激しく撹拌しながら添加し、反応混合物を−１０℃で１時間にわたって撹拌し、その後、これを氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、１．５時間にわたって撹拌して、過剰な試薬が完全にクエンチされることを保証した。元の体積の約半分に混合物を濃縮した後に、残りの液体を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、有機層を塩酸水溶液（１Ｍ；３×３００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると多少の酢酸エチルを含有する脆い泡状物（１５．０ｇ）として得た。酢酸エチルについて補正した収量：１４．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 550.9 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.81-7.73 (m, 2H), 5.57-5.48 (m, 1H),
4.45-4.34 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.97-3.74 (m, 4H), 3.35-3.11 (m, 2H),
3.06-2.89 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 2H).
【０４９３】
ステップ２．  （２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩（３２）の合成。
水（１．２Ｌ）中のＣ８４（２０．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、混合物のｐＨが約７になるまで固体炭酸水素ナトリウムで処理した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、水層を、濃塩酸を少量ずつ添加することによりｐＨ１．５〜２に酸性化した。次いで、これを酢酸エチル（１．５Ｌ）で抽出し；有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体（２０ｇ）を得た。この物質をアセトニトリル（６００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、５分かけて、テトラヒドロフラン中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（２Ｍ；３５．４ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を１時間にわたって０℃で撹拌した後に、これを減圧下で濃縮して、固体（２１．４ｇ）を得た。この物質をエタノール（３０ｍＬ）と混合し、室温で３０分間にわたって撹拌し、その後、固体を濾過によって収集し、生成物を固体（２１．３ｇ）として得たが、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると多少の溶媒を含有した。溶媒について補正した収量：２０．８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 551.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.87-7.81 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.9, 8.7 Hz, 2H), 5.46-5.39 (m, 1H),
4.12-4.05 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.93-3.8 (m, 1H), 3.83 (dd, J=5.0, 4.8
Hz, 2H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.34-3.13 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.97-2.85 (m,
2H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 2H).
【０４９４】
実施例３２の代替合成。
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩（３２）
【０４９５】
【化７２】
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ステップ１．  ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、パラ−トルエンスルホン酸塩（Ｃ８５）の合成。
炭酸カリウム（２４．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５分間にわたって撹拌した。アセトニトリル（１５ｍＬ）中の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４．３１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけてゆっくり添加し、得られた懸濁液を２５℃で撹拌し；１時間後に、１，２−ジブロモエタン（７．５０ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２７時間にわたって８０℃で加熱し、その後、これを２５℃に冷却し、濾過した。反応フラスコをアセトニトリル（２×１８ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（７２ｍＬ）で希釈した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（８．３８ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、溶液が得られるまで、反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。次いで、これを１．５時間にわたって５０℃で加熱し、その時点で、これを２５℃に冷却し、２時間にわたって撹拌して、沈澱物を粒状化した。この物質を濾過によって収集し、酢酸エチルですすいで、生成物を白色の固体として得た。収量：７．２６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.84 (br dd, J=8, 5 Hz, 2H), 7.71 (br d,
J=7.9 Hz, 2H), 7.38 (br dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 3.81
(dd, J=5.0, 4.7 Hz, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.03-2.98 (m,
2H), 2.86 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.74-1.67 (m,
2H).
【０４９６】
ステップ２．  （２Ｒ）−３−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ８６）の合成。
アセトニトリル（７５ｍＬ）中のＣ８０（２８．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて、アセトニトリル（９３ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（９７％、１２．６ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。Ｃ８０溶液をアセトニトリル（５ｍＬ）ですすぎ、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。化合物Ｃ８５（３７．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、撹拌を室温で６時間にわたって継続し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５２０ｍＬ）と混合し、混合物を水（２×２６０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：１、２０６ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：１、１．３Ｌ）を使用してシリカパッドゲル（１５０ｇ）を通して溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。収量：４２．１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ 7.80-7.74 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 10H),
7.34 (dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.09-4.99 (m, 4H), 4.35-4.21
(m, 2H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.79-2.63 (m,
2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.51-1.26 (m, 2H).
【０４９７】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ８４）の合成。
テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中のＣ８６（２．０グラム、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ａｔｌａｎｔｉｓ反応器内の炭素上の５％パラジウム（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｎｏｂｌｙｓｔ  Ｐ１１４２；４０ｍｇ）に添加した。追加のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）を使用して、出発物質を含有する容器をすすぎ；これを、反応混合物に添加した。反応器を、反応混合物を撹拌しながら窒素で３回パージし、次いで、撹拌せずに水素で３回パージした。水素圧を２５℃で５ｐｓｉｇにし、次いで、１５ｐｓｉｇにした。撹拌を４時間にわたって１２００ｒｐｍに上昇させ、その後、反応器を窒素で３回パージし、反応混合物を濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、再び濃縮した。この溶解／濃縮を繰り返して、生成物を白色の泡状物として得た。収量：１．３５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、９１％。
【０４９８】
ステップ４．  （２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩（３２）の合成
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を１分かけて、エタノール（３５．０ｍＬ）中のＣ８４（９７％、３．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌し；エタノール（１２０ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間にわたって継続し、その後、反応混合物を濾過した。濾過ケーキをエタノール（２５ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：２．８８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (600 MHz, D2O) δ 7.85 (br dd, J=7, 5 Hz, 2H), 7.38 (br dd,
J=9, 8 Hz, 2H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H),
3.94-3.66 (m, 2H), 3.84 (br dd, J=5, 4 Hz, 2H), 3.35-3.15 (m, 2H), 3.11-3.00
(m, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 2H).
【０４９９】
（実施例３３）
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸（ビス）−Ｌ−リシン塩（３３）
【０５００】
【化７３】
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水（１４ｍＬ）中のＬ−リシン（３．６３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５６ｍＬ）中のＣ８４（７．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。リシン溶液を水（３ｍＬ）ですすぎ、反応混合物を室温で撹拌した。メタノール（２８０ｍＬ）を添加して、スラリーの撹拌を改善し、撹拌を室温で１時間にわたって継続した。反応混合物を４０℃に加熱し、３０分間にわたって撹拌し、次いで、撹拌しながら０℃〜５℃に冷却した。０℃で３０分間にわたって保持した後に、これを、室温に加温し、３０分間にわたって撹拌し、その後、これを、ビュヒナー漏斗を通して濾過した。収集した物質をメタノール（１４０ｍＬ）で洗浄して、白色の固体（９．４４ｇ）を得た。この物質のバルク（８．４４ｇ）をメタノール（１４０ｍＬ）中でスラリー化し、室温で４時間にわたって撹拌し、その後、これを、ビュヒナー漏斗を通して濾過して、生成物を白色の固体として得た。収量：８．２４ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、８６％（再スラリー化の前に除去された物質について補正）。LCMS m/z 551.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.88-7.81 (m, 2H), 7.38 (br dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 5.48-5.38 (m,
1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.94-3.8 (m, 1H), 3.84 (br dd,
J=5.0, 4.9 Hz, 2H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.71 (dd, J=6.2, 6.0 Hz, 2H), 3.36-3.13
(m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.99 (dd, J=7.7, 7.5 Hz, 4H), 2.95-2.86 (m, 2H),
2.01-1.81 (m, 6H), 1.76-1.54 (m, 6H), 1.54-1.34 (m, 4H).
【０５０１】
（実施例３４）
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩（３４）
【０５０２】
【化７４】
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ステップ１．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ８７）の合成。
四塩化ジホスホリル（２．６３ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を５分かけて、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１１（１．７４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加し、反応混合物を０℃で３時間にわたって撹拌し、その後、これを、氷（２０ｇ）に注ぎ入れ、室温で１．７５時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水性残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と塩酸水溶液（１Ｍ；１０ｍＬ）との間で分配し；有機層を塩酸水溶液（１Ｍ；１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で順に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた濃厚な油状物を水（７５ｍＬ）中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および固体炭酸水素ナトリウムを添加することにより塩基性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層のｐＨを、濃塩酸を使用して約２に調節し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと混合し、０．４５μｍ膜フィルターを通して濾過し；濾液を減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．３６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 551.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.70 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.13-3.98
(m, 2H), 3.77-3.63 (m, 4H), 3.21-3.02 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.84-2.73 (m,
2H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.62-1.38 (m, 2H).
【０５０３】
ステップ２．  （２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］プロピルリン酸二ナトリウム塩（３４）の合成。
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４．７８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を３分かけて、エタノール（１５ｍＬ）中のＣ８７（１．３５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、エタノール（５０ｍＬ）を懸濁液に添加し、これを５分間にわたって撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをエタノール（１０ｍＬ）ですすいで、生成物を白色の固体として得た。収量：１．０１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 551.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (ddd, ABXYパターンの半分, J=8.0, 7.8, 5.2 Hz,
1H), 7.62 (ddd, ABXYパターンの半分, J=7.8, 1.4, 1.3 Hz, 1H),
7.60-7.56 (m, 1H), 7.49 (dddd, J=8.7, 8.0, 2.5, 1 Hz, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H),
4.13-4.05 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.93-3.64 (m, 2H), 3.84 (dd, J=5.2, 4.8 Hz,
2H), 3.36-3.13 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.02-1.81 (m,
2H), 1.77-1.50 (m, 2H).
【０５０４】
方法Ａ
方法Ａでは、本発明のある種の例示的化合物を調製するための具体的な合成方法を記載する。
Ｃ３１のスルホニル化による（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル４−（Ｒ７０−スルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート類似体（ＭＡ−２）の合成、続く、脱保護
【０５０５】
【化７５】
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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）中のスルホン酸ＭＡ−１（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化チオニル（０．１２ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、振盪しながら１６時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を、Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発器を使用して除去し；１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）を添加し、混合物を再び濃縮した。１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中のＣ３１（２５．９ｍｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、粗製のスルホニル塩化物、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を終夜、室温で振盪した。次いで、これを半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配し、ボルテックス処理に掛けた。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装填された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を通して溶離し；この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮した。トリフルオロ酢酸および１，２−ジクロロエタン（１：１、１ｍＬ）の混合物を添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって振盪し、その後、これを真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜１００％Ｂ）による精製に掛けた。
【０５０６】
【表６−１】
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【０５０７】
【表６−２】
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【０５０８】
【表６−３】
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【０５０９】
【表６−４】
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【０５１０】
【表６−５】
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【０５１１】
【表６−６】
2018527329.tif 000091
【０５１２】
【表６−７】
2018527329.tif 000092
【０５１３】
【表６−８】
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【０５１４】
【表６−９】
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【０５１５】
【表６−１０】
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【０５１６】
【表６−１１】
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【０５１７】
【表６−１２】
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【０５１８】
【表６−１３】
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【０５１９】
【表６−１４】
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【０５２０】
【表６−１５】
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【０５２１】
【表６−１６】
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【０５２２】
【表６−１７】
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【０５２３】
【表６−１８】
2018527329.tif 000103
【０５２４】
（実施例９２）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９２）
【０５２５】
【化７６】
2018527329.tif 000104
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ８８）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＣ４８（５０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中のブロモエタン（２７．５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。続いて、これを０℃に冷却し、追加の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し；撹拌を０℃で３０分間にわたって継続し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中のブロモエタン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：２：１の石油エーテル／酢酸エチル）に掛けて、生成物を薄黄色のゴム状物として得た。収量：４０ｍｇ、９４μｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 447.2 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.58 (br dd,
J=7.4, 7.3 Hz, 1H), 7.51 (br dd, J=7.9, 7.2 Hz, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.80
(dd, J=9.8, 7.6 Hz, 1H), 3.66-3.5 (m, 2H), 3.50 (dd, J=9.9, 6.2 Hz, 1H),
3.28-3.10 (m, 4H), 1.94 (dd, J=13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.63-1.53 (m, 3H), 1.47 (dd,
J=13.3, 8.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.33 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０５２６】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ８９）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ８８（３９．０ｍｇ、９１．９μｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加し、反応混合物を１５℃で１時間にわたって撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去して、Ｎ−エチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩を黄色のゴム状物として得た。LCMS m/z 325.1 [M+H]+。この物質をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｃ２（０．１１ｍｍｏｌを含有するアセトニトリル中の反応溶液）およびトリエチルアミン（７３．３ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した後に、これを真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：３５ｍｇ、５８μｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 623.1 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H),
7.56-7.49 (m, 2H), 7.23 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (br d, J=8.7 Hz, 2H),
5.52-5.40 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 1H), 4.49 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28.4 Hz, 2H), 3.88-3.62 (m, 5H),
3.81 (s, 3H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.36-3.10 (m, 4H), 1.93 (dd, J=13.2, 8.8 Hz,
1H), 1.7-1.55 (m, 3H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.50 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J=13.5, 11.2, 4.3 Hz,
1H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０５２７】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９２）の合成。
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ８９（３５ｍｇ、５８μｍｏｌ）の０℃懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８℃で１時間にわたって撹拌し、その後、これを０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でゆっくり処理したが、その間に、紫色の混合物が無色になった。次いで、これをジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４４％〜８４％Ｂ）を使用して精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量：７．５ｍｇ、１６μｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 481.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.60 (br dd,
J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (br dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 5.30-5.17 (m, 1H),
4.66-4.55 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.91-3.69 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H),
3.39-3.09 (m, 4H), 2.50-2.36 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 2H, 推定;水のピークにより大いに不明確), 1.57-1.35 (m, 2H), 1.31
(t, J=7.0 Hz, 3H).
【０５２８】
（実施例９３および９４）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９３）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９４）
【０５２９】
【化７７】
2018527329.tif 000105
ステップ１．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ９０）の合成。
シクロプロパンスルホニルクロリド（６５０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中のＣ７３（１．００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の１８℃懸濁液に添加し、反応混合物を１０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後に、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１５％メタノール）を使用して精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：６４１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 559.1 [M+Na+]。
【０５３０】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（ＤＩＡＳＴ−１）（Ｃ９１）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（ＤＩＡＳＴ−２）（Ｃ９２）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＣ９０（６４１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；９５．６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（２５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５℃で３時間にわたって撹拌し、その後、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ９１およびＣ９２の混合物を無色のゴム状物として得た。収量：３１０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、４７％。構成成分のジアステレオ異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１０μｍ；移動相：二酸化炭素中４０％（２−プロパノール中０．１％水酸化アンモニウム）］により分離して、Ｃ９１を第１に溶離するジアステレオ異性体として、およびＣ９２を第２に溶離するジアステレオ異性体として、両方とも無色のゴム状物として得た。スルホンアミド位に示されている立体化学は、９３のキラル合成に基づき指定した（下記の実施例９３の代替合成を参照されたい）。
Ｃ９１−収量：１４７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 573.0 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d,
J=8.5 Hz, 2H), 5.55-5.42 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=29.3
Hz, 2H), 3.96 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.0, 7.5 Hz, 1H), 3.85 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.8-3.64 (m, 4H), 3.41-3.22 (m,
2H), 2.88 (s, 3H), 2.26 (tt, J=8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.85-1.64
(m, 4H), 1.45 (ddd, J=13.7, 11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.21-1.15 (m, 2H), 1.03-0.97 (m,
2H).
Ｃ９２−収量：１５５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、２４％。LCMS m/z 573.0 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.25 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.54-5.43 (m,
1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, 高磁場dが広がっている, JAB=11.9 Hz, ΔνAB=29.0
Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79-3.64 (m, 3H),
3.40-3.20 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.26 (tt, J=8, 5 Hz, 1H), 2.14-1.95 (m, 1H),
1.84-1.7 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.21-1.15 (m, 2H), 1.03-0.97
(m, 2H).
【０５３１】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９３）の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＣ９１（１４７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を１６℃で１時間にわたって撹拌し、その後、これを０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でゆっくり処理したが、その間に、紫色の混合物が無色になった。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で順に抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜７０％酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た。収量：４９．７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 431.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.20 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.94-3.75
(m, 4H), 3.46-3.24 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.39-2.21 (m, 1H), 2.26 (tt, J=8.0,
4.9 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 4H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.22-1.15
(m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H).
【０５３２】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９４）の合成。
Ｃ９１から９３を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ９２から当該生成物への変換を実施した。生成物を黄色の油状物として単離した。収量：６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 431.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.20 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.92-3.71
(m, 4H), 3.42-3.20 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.08 (dd, J=13.3,
9.0 Hz, 1H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.81 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 1.55-1.45 (m,
1H, 推定; 水のピークにより一部不明確),
1.22-1.15 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H).
【０５３３】
実施例９３の代替合成。
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９３）
【０５３４】
【化７８】
2018527329.tif 000106
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ９３）の合成。
０．１Ｍリン酸カリウム水溶液および２ｍＭ塩化マグネシウムを含有するｐＨ８．０緩衝液を調製した。基質のストック溶液を次のとおりに調製した：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１８．０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を、４％ジメチルスルホキシドを含有する水（１４．４ｍＬ）に溶解した。加温および撹拌が溶解のために必要であり、得られた溶液を４０℃で維持した。プロパン−２−アミン塩酸塩（１６．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を、５’−リン酸ピリドキサール一水和物（１．８７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）およびｐＨ８．０緩衝液（３００ｍＬ）の混合物に添加した。得られたｐＨは約６．５であった；ｐＨを、水酸化カリウム水溶液（６Ｍ；約４ｍＬ）の添加により８に調節した。基質のストック溶液を、シリンジにより５ｍＬポーションで添加して、懸濁液を生じさせたが、まだｐＨ８であった。Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ＡＴＡ−２００トランスアミナーゼ（バッチ＃１１０９９；１．４ｇ）をｐＨ８緩衝液（２０ｍＬ）にほぼ完全に溶解し、反応混合物に注ぎ入れた。追加のｐＨ８緩衝液（２５．６ｍＬ）を使用して、酵素の完全な移動を保証した。反応混合物を３５℃で、反応表面の約０．５ｃｍ上に設置された針により窒素掃引（３２ｍＬ／分）しながら撹拌した。撹拌が困難であるので、真空（２２０Ｔｏｒｒ、３００ｍｂａｒ）を３時間後に適用して、トランスアミノ化反応により生成したアセトンを除去した。懸濁した固体を手動で破壊したが、これにより、反応混合物の撹拌が改善された。２６時間後に、反応混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液（６Ｍ、５ｍＬ）を添加して、ｐＨを８から６．５にした。酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加の後に、混合物を５分間にわたって激しく撹拌し、次いで、珪藻土（４３ｇ；このフィルター助剤を水中でスラリー化し、その後、濾過用漏斗に導入した。次いで、水を除去して、密に充填された床を得た）を通して濾過した。フィルターパッドを水（１２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で順に洗浄し、合わせた濾液の水層を、水酸化カリウム水溶液（６Ｍ；約１０ｍＬ）でｐＨ９〜９．５に調節した。次いで、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を５分間にわたって激しく撹拌し、その後、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、上記と同じ手法で、合わせた濾液の水層をジクロロメタンで２回抽出し、ｐＨを９〜１０に調節した（これは、両方の場合に、６Ｍ水酸化カリウム水溶液約２ｍＬを必要とした）。ジクロロメタン抽出物のすべてを合わせ、激しく撹拌しながら、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、真空中で濃縮して、生成物を油性の黄色の固体（１４．７６ｇ）として得た。第４の抽出を同じ手法で実施したが、この場合は、水層を１０超のｐＨに調節した。この抽出から得られた生成物は、白色の固体（１．９ｇ）であった。合計収量：１６．６１ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.95 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.63
(m, 1H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.6-2.2 (v br s, 2H), 2.07 (dd,
J=13.0, 7.6 Hz, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H),
1.45 (s, 9H).
【０５３５】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸塩（Ｃ９４）の合成。
エタノール（４００ｍＬ）中のＣ９３（１６．６１ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ）の溶液を６３℃に加熱し、（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（７．７８ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。次いで、反応混合物を加熱浴から取り外し、終夜冷却した。混合物を氷浴内で１２℃に冷却し、濾過した。収集した固体を冷エタノール（２×５０ｍＬ）で、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、生成物を淡黄色の固体（１９．２ｇ）として得た。合わせた濾液を真空中で濃縮して、溶媒約４００ｍＬを除去した。固体の薄い線が、フラスコの内部表面周囲に形成された。これを残りの溶媒中に、渦を巻くように攪拌させて戻し；ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、撹拌しながら氷浴内で冷却した。約１５分後に、混合物を濾過し、収集した固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、追加の生成物を黄色の固体（１．５ｇ）として得た。合計収量：２０．７ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.16 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.11 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.4, 5.8 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H),
3.93 (dd, J=10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.53-2.36
(m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85 (dd, J=14.1, 4.6 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H),
1.72-1.65 (m, 1H), 1.59 (ddd, ABXYパターンの半分, J=18, 9, 4.5
Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
絶対立体化学を評価するための、Ｃ９４からＣ４８への変換
Ｃ９４の少量のサンプルを、塩化ベンゼンスルホニルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１時間にわたって４０℃で反応させることにより誘導体化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を窒素流下で、抽出物から除去した。超臨界流体クロマトグラフィー分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール；勾配：５％〜６０％Ｂ）は、９９％超の鏡像異性体過剰率を有する生成物を明らかにした。Ｃ４８およびＣ４９のサンプルの同じ条件下での注入は、Ｃ４８と同一の誘導体化生成物を立証し、その絶対配置を、Ｘ線結晶解析により決定した（上記を参照されたい）。
【０５３６】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ９５）の合成。
シクロプロパンスルホニルクロリド（５６．８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ９４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１６℃で添加した。反応混合物を１０℃で１４時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、Ｃ９４（３０ｍｇ、７８μｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応からの物質と合わせた。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１５％メタノール）により精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量：９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 383.3 [M+Na+]。
【０５３７】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ９６）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＣ９５（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（５３．２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、これを飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 397.3 [M+Na+]。
【０５３８】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ９７）の合成。
実施例９２においてＣ８８からＣ８９を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ９６から生成物への変換を実施した。生成物を無色のゴム状物として得た。収量：６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 573.0 [M+Na+]。
【０５３９】
ステップ６．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９３）の合成。
実施例９３においてＣ９１から９３を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ９７（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から当該生成物への変換を実施した。この場合には、精製を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％〜５５％Ｂ）を使用して行って、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量：１０．０ｍｇ、２３．２μｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 431.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.20 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H),
4.04-3.93 (m, 2H), 3.93-3.74 (m, 4H), 3.46-3.24 (m, 2H), 2.88 (s, 3H),
2.55-2.25 (v br s, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.86-1.68 (m,
4H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H).
【０５４０】
（実施例９５）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−フェニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート［Ｃ１０１から、ＥＮＴ−２］（９５）
【０５４１】
【化７９】
2018527329.tif 000107
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジブロモプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ９８）の合成。
この反応を、２つの同一のバッチで実施した。ジクロロメタン（１．２Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０９ｇ、０．８６６ｍｏｌ）の溶液を、冷水浴内で冷却した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の臭素（１５２ｇ、０．９５１ｍｏｌ）の溶液を、反応混合物の色が強くならないような速度で添加した。添加の終了時に、チオ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含有する水溶液を反応混合物に添加し、混合物が完全に脱色するまで、撹拌を継続した。この時点で、２つのバッチを合わせた。水層をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物を赤色のゴム状物として得た。収量：６００ｇ、１．５ｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43-4.33 (m, 1H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.91
(dd, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.0, 9.8 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H),
2.47 (dd, ABXパターンの半分, J=15.8, 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dd,
ABXパターンの半分, J=15.7, 8.9 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H),
1.65-1.53 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.47 (s, 9H).
【０５４２】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ９９）の合成。
炭酸カリウム（１１９ｇ、８６１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５Ｌ）中のＣ９８（２３０ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加し、反応混合物を１０℃〜１５℃で１６時間にわたって撹拌した。粗製の反応混合物を、Ｃ９８（３５０ｇ、８７３ｍｍｏｌ；および２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を使用した２つの同様の反応からの粗製の反応混合物と合わせ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた赤色の油状物を、石油エーテル（１５０ｍＬ）から０℃で再結晶化させて、薄黄色の固体（３６０ｇ）を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）に掛け、精製した物質を石油エーテル（１２０ｍＬ）から再結晶化させ、石油エーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た（１８０ｇ）。再結晶化からの母液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により精製した。得られた物質を石油エーテル（１００ｍＬ）から再結晶化させ、石油エーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄して、追加の生成物を白色の固体として得た（９５ｇ）。合計収量：２７５ｇ、０．８５９ｍｏｌ、５７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.71-4.63 (m, 1H), 4.12 (dd, J=10.4, 4.9
Hz, 1H), 3.90 (dd, J=10.5, 3.8 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.3-3.15 (m, 2H),
2.41 (dd, J=14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.79-1.71 (m,
1H), 1.65 (br ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 10, 4 Hz, 1H),
1.55-1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
【０５４３】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＥＮＴ−１（Ｃ１００）およびｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＥＮＴ−２（Ｃ１０１）の合成。
２−プロパノール（３ｍＬ、分子ふるい上で予め乾燥）中のＣ９９（１５０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール（１０．８ｍｇ、９３．７μｍｏｌ）およびヨウ化ニッケル（ＩＩ）（２９．３ｍｇ、９３．７μｍｏｌ）の混合物をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；０．９３７ｍＬ、０．９３７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応容器に蓋をし、６０℃に加温し、１４時間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を、Ｃ９９（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応混合物と合わせ、珪藻土のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜４０％酢酸エチル）により精製して、ラセミ生成物を白色の固体として得た。収量：１７０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.3-7.21 (m, 3H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.23 (dd, J=8, 8 Hz, 1H),
3.80 (dd, J=9, 9 Hz, 1H), 3.70-3.47 (m, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.27 (dd,
J=12.5, 8 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=12, 11 Hz, 1H), 1.79-1.67 (m, 3H), 1.64-1.55 (m,
1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.47
(s, 9H).
構成成分の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０μｍ；移動相：二酸化炭素中３５％（メタノール中０．１％水酸化アンモニウム）］を使用して分離した。第１に溶離する鏡像異性体をＣ１００と指定した。収量：６５ｍｇ、分離では３８％。LCMS m/z 262.1[(M-2-メチルプロパ-1-エン)+H]+。第２に溶離する鏡像異性体をＣ１０１と指定した。収量：７０ｍｇ、分離では４１％。LCMS m/z 262.1[(M-2-メチルプロパ-1-エン)+H]+。
【０５４４】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−フェニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１０２）［Ｃ１０１、ＥＮＴ−２から］の合成。
トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ１０１（７０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、反応混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、３−フェニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、トリフルオロ酢酸塩を黄色のゴム状物として得た。この物質をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（８９．５ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。この溶液を３０分間にわたって撹拌した後に、Ｃ２（０．２２１ｍｍｏｌを含有するアセトニトリル中の反応溶液）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１８時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色のゴム状物（１２０ｍｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 516.1 [M+Na+]。
【０５４５】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−フェニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９５）［Ｃ１０１、ＥＮＴ−２から］の合成。
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のＣ１０２（先行するステップから；１２０ｍｇ、≦０．２２０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）に掛けた。次いで、得られた物質（４０ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｓｏ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４２％〜７２％Ｂ）を使用して精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：１０．１ｍｇ、２７．０μｍｏｌ、２ステップで１２％。LCMS m/z 373.9 [M+H+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H),
5.32-5.21 (m, 1H), 4.24 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, ABXパターンの半分, J=12.4, 2.9 Hz, 1H), 3.92-3.74 (m, 4H), 3.60-3.35 (m, 3H),
2.32-2.22 (m, 1H), 1.92-1.55 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０５４６】
（実施例９６）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−フェニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９６）［Ｃ１００、ＥＮＴ−１から］
【０５４７】
【化８０】
2018527329.tif 000108
ステップ１．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−フェニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１０３）［Ｃ１００、ＥＮＴ−１から］の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ１００（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加した。反応混合物を１８℃で２時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮して、脱保護された物質を黄色のゴム状物として得た。ゴム状物をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｃ２（０．２４ｍｍｏｌを含有するアセトニトリル中の反応溶液）およびトリエチルアミン（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１８℃で１６時間にわたって撹拌し、次いで、追加のＣ２（０．２４ｍｍｏｌを含有するアセトニトリル中の反応溶液）で処理した。撹拌を１８℃でさらに１６時間にわたって継続した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１００％酢酸エチル）に掛けて、生成物を黄色のゴム状物（１０１ｍｇ）として得た。この物質を、さらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 516.1 [M+Na+]
【０５４８】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−フェニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９６）［Ｃ１００、ＥＮＴ−１から］の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ１０３（先行するステップから；≦０．２０ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加し、反応混合物を２０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後に、炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）をゆっくり添加すると、紫色の混合物が無色になった。これを、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）に続いて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５％〜９５％Ｂ）を行い、生成物を黄色の油状物として得た。収量：１５．２ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、２ステップで２０％。LCMS m/z 373.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H),
5.32-5.21 (m, 1H), 4.24 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.93-3.74
(m, 4H), 3.60-3.32 (m, 3H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.27 (dd, J=12.6, 8.3 Hz, 1H),
1.89-1.6 (m, 4H), 1.87 (dd, J=12.0, 10.8 Hz, 1H).
【０５４９】
（実施例９７）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩（９７）
【０５５０】
【化８１】
2018527329.tif 000109
ステップ１．  ３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１０４）の合成。
トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のＣ９９（２５．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を１３℃で１５時間にわたって撹拌した後に、これを真空中で濃縮して、生成物を茶色の油状物（３０ｇ）として得た。この物質を、さらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.63-4.55 (m, 1H), 4.20 (dd, ABXパターンの半分, J=10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.5, 3.5 Hz, 1H), 3.3-3.21 (m, 4H), 2.50 (dd, ABXパターンの半分, J=14.6, 7.0 Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.97 (ddd, J=14, 10, 6.5
Hz, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H).
【０５５１】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１０５）の合成。
トリエチルアミン（３９．５ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４００ｍＬ）中のＣ１０４（先行するステップから；３０ｇ、≦７８．１ｍｍｏｌ）の１５℃溶液に添加した。得られた溶液を１５℃で１時間にわたって撹拌し、その後、これを０℃に冷却し、Ｃ２［８５．９ｍｍｏｌを含有するアセトニトリル中の反応溶液（４００ｍＬ）］で処理した。反応混合物を１３℃で１５時間にわたって撹拌した後に、これを真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５％〜９％酢酸エチル）により２回精製した。最終シリカゲルクロマトグラフィー精製（勾配：石油エーテル中０％〜９％酢酸エチル）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：２０．３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、２ステップで５２％。LCMS m/z 519.8（臭素同位体パターンが観察された）[M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz,
2H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=29.1 Hz, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H),
4.19 (dd, J=10.4, 5.3 Hz, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.91-3.63 (m, 4H), 3.82 (s,
3H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 2.04-1.89 (m,
1H), 1.81-1.47 (m, 3H).
【０５５２】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１０６）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＣ１０５（６．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４．９９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ポリマー−結合トリフェニルホスフィン（６８７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、リチウムメトキシド（９９５ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１℃〜１０℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過し；濾過ケーキをジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。得られた油状物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）と混合し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色のゴム状物として得た。収量：７．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (br d,
J=8.8 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.7
Hz, ΔνAB=27.2 Hz, 2H), 4.03 (dd, J=8.3, 8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.63
(m, 5H), 3.45-3.30 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 2H), 1.72-1.40 (m, 5H), 1.25 (s,
12H).
【０５５３】
ステップ４．  カリウムトリフルオロ｛８−［（｛（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル｝オキシ）カルボニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル｝ボラート（１−）（Ｃ１０７）の合成。
フッ化水素カリウム水溶液（４．５Ｍ、１１．５ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ１０６（７．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃〜５℃で１６時間にわたって撹拌した。真空中で揮発性物質を除去して、濃厚な油状物を得、これを、アセトン（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたアセトン層を濾過し、濾液を、約２０ｍＬの体積まで濃縮し、０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。白色の粘着性の物質が現れ；溶媒をデカンテーションにより除去し、残りのゴム状物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で摩砕して、生成物を白色の固体として得た。収量：３．８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 483.9 [M-]。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.27 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91 (br d,
J=8.7 Hz, 2H), 5.55-5.43 (m, 1H), 4.52 (AB四重線, JAB=11.6
Hz, ΔνAB=19.0 Hz, 2H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.53 (m, 3H),
3.44-3.23 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 4H), 1.45-1.34 (m, 1H),
1.30-1.14 (m, 1H).
【０５５４】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩（９７）の合成。
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１７．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｃ１０７（７８．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ３ｐｐｙ｝２（ｂｐｙ）］＋ＰＦ６−（２．５ｍｇ、２．４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、１，２−ジメトキシエタン付加物（１．１ｍｇ、５．０μｍｏｌ）、および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１．４ｍｇ、５．２μｍｏｌ）の混合物を真空下で脱気し、次いで、窒素でパージし；この脱気−パージサイクルを合計３回実施した。１，４−ジオキサン（７ｍＬ）を添加し、反応混合物を超音波処理し、振盪して、懸濁液を得た。次いで、反応混合物に、６０ワット青色ＬＥＤストリップからの青色可視光（波長：４６０ｎｍ）を１８時間にわたって照射した。真空中で揮発性物質を除去した後に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を添加し、得られた反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１０％〜１００％Ｂ）により精製した。生成物は、２つのジアステレオ異性体の混合物であると推定された。収量：１．４ｍｇ、２．７μｍｏｌ、３％。LCMS m/z 393.3 [M+H]+。保持時間：２．９６分［分析用ＨＰＬＣ条件−カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５．０％〜９５％Ｂ、４．０分かけて直線的、流速：２ｍＬ／分］。
【０５５５】
（実施例９８）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（２−フルオロベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９８）
【０５５６】
【化８２】
2018527329.tif 000110
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１０８）の合成。
アセトニトリル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−フルオロ安息香酸（１７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；５０６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２６、水酸化物形［３．６ｇ、メタノール（７ｍＬ）で予め洗浄］で処理し、２５℃で１時間にわたって撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）に掛けて、生成物を無色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これは、回転異性体の混合物であると判断された。収量：２３１ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H),
7.32-7.26 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H),
3.51 (s, 1H), 3.46-3.3 (m, 4H), 3.21 (br s, 1H), [1.94 (dd, J=7.5, 7.3 Hz)および1.87 (dd, J=7.3, 7.0 Hz), 計2H], 1.66-1.48
(m, 4H), [1.47 (s)および1.43 (s), 計9H].
【０５５７】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル２−（２−フルオロベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１０９）の合成。
実施例９２においてＣ８８からＣ８９を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ１０８から当該生成物への変換を実施した。生成物を、無色のゴム状物として得た。収量：５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、定量。LCMS m/z 539.1 [M+H]+。
【０５５８】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（２−フルオロベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９８）の合成。
実施例９２においてＣ８９から９２を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ１０９から当該生成物への変換を実施した。この場合には、ＨＰＬＣ精製のために使用した勾配は、３６％〜５６％Ｂであり、生成物を無色のゴム状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これは、回転異性体の混合物であると判断された。収量：８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２３％。LCMS m/z 419.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.37 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.32-5.19
(m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 1H),
3.56-3.30 (m, 4H), 3.20 (s, 1H), 2.6-2.3 (br m, 1H), [1.90 (dd, J=7.5, 7.3 Hz)および1.82 (dd, J=7.0, 7.0 Hz), 計2H], 1.74-1.47
(m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０５５９】
（実施例９９および１００）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９９）［Ｃ１１２、ＤＩＡＳＴ−２から］および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１００）［Ｃ１１１、ＤＩＡＳＴ−１から］
【０５６０】
【化８３】
2018527329.tif 000111
ステップ１．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−（ベンゾイルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１１０）の合成。
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（５８．５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ７３（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃で３時間にわたって撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：１３５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 559.1 [M+Na+]。
【０５６１】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ−１（Ｃ１１１）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ−２（Ｃ１１２）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；１７．１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＣ１１０（１１５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（４５．６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２５℃で２時間にわたって継続した。次いで、反応混合物を、Ｃ１１０（２０ｍｇ、３７μｍｏｌ）を使用した同様の反応混合物と合わせ、０℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物、Ｃ１１１およびＣ１１２のジアステレオ異性混合物を無色のゴム状物として得た。ジアステレオ異性生成物の混合物の収量：１３０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 573.2 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.46-7.40 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.24
(br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28.4 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H),
3.85-3.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.42-3.19 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 3H),
1.85-1.67 (m, 3H).
【０５６２】
構成成分のジアステレオ異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１０μｍ；移動相：二酸化炭素中４０％（２−プロパノール中０．１％水酸化アンモニウム）］により分離した。第１に溶離するジアステレオ異性体がＣ１１１（５０ｍｇ）であり、第２に溶離するジアステレオ異性体がＣ１１２（５５ｍｇ）であった。
【０５６３】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９９）［Ｃ１１２、ＤＩＡＳＴ−２から］の合成。
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ１１２（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１８℃で２時間にわたって撹拌した。ｐＨが８〜９に達するまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８％〜５８％Ｂ）により、生成物を白色の固体として得た。収量：１５．６ｍｇ、３６．２μｍｏｌ、３６％。LCMS m/z 431.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.46-7.34 (m,
5H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.92-3.68 (m, 4H), 3.44-3.15 (m,
2H), 3.07-2.89 (m, 3H), 2.46-1.96 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 3H).
【０５６４】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１００）［Ｃ１１１、ＤＩＡＳＴ−１から］の合成。
Ｃ１１２から９９を合成するために使用された方法を使用して、Ｃ１１１から当該生成物への変換を行った。収量：１７．４ｍｇ、４０．４μｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 431.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.46-7.40 (m,
3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.94-3.70 (m,
4H), 3.48-3.21 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 3H), 2.43-2.27 (m, 1H), 1.88-1.72 (m,
3H).
【０５６５】
（実施例１０１）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０１）
【０５６６】
【化８４】
2018527329.tif 000112
ステップ１．  ２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド（Ｃ１１３）の合成。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１，２−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４５．６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に滴下添加した。反応混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後に、これを、１５℃に徐々に加温し、１５℃で１６時間にわたって撹拌した。白色の懸濁液を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を灰色の固体として得た。収量：１６０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, ABXパターンの半分, J=7.5, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, ABXパターンの半分,
J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.95-4.80 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H).
【０５６７】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１１４）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ１０５（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃ１１３（３９．３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（２８．９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：３の酢酸エチル／石油エーテル）により、生成物を薄黄色の油状物として得た。収量：５５ｍｇ、９４μｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 607.0 [M+Na+]。
【０５６８】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０１）の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ１１４（５５ｍｇ、９４μｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、その後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜５０％Ｂ）により精製した。生成物が白色の固体として得られ、ジアステレオ異性体の混合物であると推定された。収量：６．０ｍｇ、１３μｍｏｌ、１４％。LCMS m/z 487.0 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd,
J=7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=7.8 Hz,
1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.41 (br AB四重線, JAB=14
Hz, ΔνAB=12 Hz, 2H), 4.4-4.30 (m, 1H), 4.16 (dd, ABXパターンの半分, J=9.7, 6.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, ABXパターンの半分,
J=9.8, 5.5 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.93-3.73 (m, 3H), 3.50-3.28 (m, 2H), 2.42-2.25
(m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 3H).
【０５６９】
（実施例１０２）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０２）
【０５７０】
【化８５】
2018527329.tif 000113
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−メチリデン−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１１５）の合成。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；９４０ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を３０分間にわたって室温で撹拌した。次いで、ジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で７２時間にわたって撹拌し続けた。次いで、反応物を水（２５０ｍＬ）で慎重にクエンチし、ジエチルエーテル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンで３回摩砕して、オフホワイト色の固体を得、これは分析で、大部分、トリフェニルホスフィンオキシドであることが証明された。摩砕から合わせたヘプタン部分を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０％、続いて、１０％および２０％酢酸エチル）に掛けて、生成物を無色の油状物として得た。収量：１．７７ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、９０％。GCMS m/z 253.1 [M+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.02-4.98 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.60 (ddd,
J=13, 5, 5 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J=13.3, 9.9, 3.3 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H),
1.70-1.63 (m, 2H), 1.55 (ddd, J=13.3, 10.0, 4.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０５７１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１１６）の合成。
化合物Ｃ１１５（２００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ；１．５８ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）に溶解した。反応容器に蓋をした後に、反応混合物を７０℃で１時間にわたって撹拌し、その後、これを室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）および水（１７０μＬ）の混合物中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（１２３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（３２ｍｇ、３９μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応容器に蓋をし、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後に、これを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％、続いて、２５％、５０％、および７５％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量：９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３６％。LCMS m/z 347.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.35 (m, 1H), 7.44 (br d, J=7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H),
3.95 (dd, J=8.6, 6.6 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.55 (dd, J=8.5, 7.8 Hz, 1H),
3.40-3.26 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (dd, J=12.5, 7.3 Hz,
1H), 1.7-1.5 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０５７２】
ステップ３．  ３−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１１７）の合成。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ１１６（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の油状物（１８５ｍｇ）として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。GCMS m/z 246.1 [M+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.62 (br s, 1H), 8.17 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H),
3.99 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=8.6, 8.2 Hz, 1H), 3.40-3.26 (m, 4H),
3.25 (dd, ABXパターンの半分, J=14.4, 7.0 Hz, 1H), 3.13 (dd,
ABXパターンの半分, J=14.3, 8.3 Hz, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H),
2.58 (s, 3H), 2.11-1.80 (m, 5H), 1.63-1.54 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０５７３】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１１８）の合成。
ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート（１３２ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＣ１（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。次いで、トリエチルアミン（１８０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。別のフラスコ内で、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ１１７（先行するステップから；１８５ｍｇ、≦０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３６０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し；この混合物を氷浴内で数分間にわたって撹拌した後に、Ｃ１から調製されたカルボナート溶液を、Ｃ１１７を含有する溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で数分間にわたって撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチルに入れ、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％、続いて、２５％、５０％、および７５％酢酸エチル）により、生成物を無色の油状物として得た。収量：９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２ステップで６９％。LCMS m/z 523.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.42 (br dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (br d,
J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.53-5.41 (m,
1H), 4.50 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている,
JAB=11.7 Hz, ΔνAB=26.8 Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.62 (m, 4H),
3.59-3.51 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.32 (s, 3H),
1.96-1.83 (m, 1H), 1.74-1.38 (m, 5H).
【０５７４】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０２）の合成。
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ１１８（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で７５分間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中５０％、続いて、１００％酢酸エチル）により、生成物を、ジアステレオ異性体の混合物であると推定される無色の油状物として得た。収量：５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 403.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.34 (m, 1H), 7.43 (br dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.8
Hz, 1H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.85 (dd, ABXパターンの半分, J=12.3, 6.8 Hz, 1H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H),
3.48-3.25 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H),
1.75-1.59 (m, 3H), 1.56-1.41 (m, 2H).
【０５７５】
（実施例１０３および１０４）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０３）［Ｃ１２０、ＤＩＡＳＴ−２から］および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０４）［Ｃ１１９、ＤＩＡＳＴ−１から］
【０５７６】
【化８６】
2018527329.tif 000114
ステップ１．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ−１（Ｃ１１９）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ−２（Ｃ１２０）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のＣ１０５（２００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（５４．９ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０％、次いで、１０％、次いで、２５％酢酸エチル）により、ジアステレオ異性生成物Ｃ１１９およびＣ１２０の混合物を無色の油状物として得た。収量：６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、３１％。この物質を、Ｃ１０５で実施した同様の反応からのジアステレオ異性生成物混合物（３０ｍｇ）と合わせ、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０μｍ；移動相：２：３（メタノール中０．１％水酸化アンモニウム）／二酸化炭素）による分離に掛けた。第１に溶離するジアステレオ異性体をＣ１１９と指定し、第２に溶離するジアステレオ異性体をＣ１２０と指定した。両方とも、無色の油状物として得られた。Ｃ１１９：収量：４３ｍｇ、分離では４８％。LCMS m/z 506.1 [M+Na+]。Ｃ１２０：収量：３８ｍｇ、分離では４２％。LCMS m/z 506.1 [M+Na+]。
【０５７７】
ステップ２．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０３）［Ｃ１２０、ＤＩＡＳＴ−２から］の合成。
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ１２０（３８ｍｇ、７８μｍｏｌ）の０℃溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１９％〜４９％Ｂ）により、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量：１７．０ｍｇ、４６．７μｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 363.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.1 Hz,
1H), 6.28 (dd, J=2, 2 Hz, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.26-4.17
(m, 2H), 4.01 (br dd, J=12.5, 3 Hz, 1H), 3.92-3.73 (m, 3H), 3.50-3.31 (m, 2H),
2.38-2.25 (m, 2H), 1.94-1.56 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０５７８】
ステップ３．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０４）［Ｃ１１９、ＤＩＡＳＴ−１から］の合成。
Ｃ１２０から１０３を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ１１９から当該生成物への変換を行った。この場合には、逆相ＨＰＬＣを、３７％〜５７％Ｂの勾配を使用して実施して、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量：１８．２ｍｇ、５０．０μｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 363.8 [M+H]+ 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H),
6.28 (br s, 1H), 5.31-5.20 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H),
4.05-3.97 (m, 1H), 3.93-3.74 (m, 3H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H).
【０５７９】
（実施例１０５）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０５）
【０５８０】
【化８７】
2018527329.tif 000115
ピリジン（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（０．４ｍＬ）中の塩化ベンゼンスルホニル（３９．７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２５ｍｇ、２．０μｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２日間にわたって振盪した。ピリジンを真空中で除去し、残渣を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配した。混合物をボルテックス処理した後に、有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装填された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を通して溶離し；この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタンおよびトリフルオロ酢酸（１：１；１ｍＬ）の混合物で処理し、室温で２．５時間にわたって振盪し、減圧下で濃縮した。残りの物質を１，２−ジクロロエタン（２．４ｍＬ）に溶解し、ボルテックス処理し、ＳＣＸ（強力なカチオン交換体）固相抽出カートリッジ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、６ｍＬ、１ｇ）上にロードし；バイアルをメタノールおよび１，２−ジクロロエタンの混合物（１：１；２×２．４ｍＬ）ですすいだ。カートリッジをメタノール（５ｍＬ）で、続いて、メタノール中のトリエチルアミンの溶液（１Ｍ、７．５ｍＬ）で溶離して、脱保護された中間体を溶離した。所望の物質を含有する画分を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（２×１ｍＬ）と共沸させて、痕跡量のメタノールを除去した。得られた物質をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解した。
【０５８１】
Ｃ２の粗製の溶液を別に、次のとおりに調製した：ビス（ペンタフルオロフェニル）炭酸塩（５．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ１（３．７５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。合計体積を９８ｍＬにするために十分なテトラヒドロフランを添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。この粗製のＣ２溶液のポーション（１．０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌのＣ２および３ｍｍｏｌのトリエチルアミン）を、上記で調製した脱保護アミン溶液に添加し、反応混合物を室温で５日間にわたって振盪した。次いで、これを半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配し、ボルテックス処理に掛けた。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装填された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を通して溶離し；この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮した。この物質をトリフルオロ酢酸および１，２−ジクロロエタンの混合物（１：１、１ｍＬ）で処理し、室温で１時間にわたって振盪し、その後、これを真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２５％〜９５％  Ｂ）を使用して精製した。収量：４．８ｍｇ、１１μｍｏｌ、７％。分析保持時間：２．６４分（分析用ＨＰＬＣ条件−カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５．０％〜９５％Ｂ、４．０分かけて直線的；流速：２ｍＬ／分）。LCMS m/z 437.1 [M+H]+。
【０５８２】
（実施例１０６）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０６）
【０５８３】
【化８８】
2018527329.tif 000116
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１２１）の合成。
プロパ−２−エン−１−イルカルボノクロリダート（７．１３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１６０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＣ９４（１５．２ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を１０℃で１４時間にわたって撹拌し、その後、これを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡黄色のゴム状物（１３．６ｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.98-5.85 (m, 1H), 5.31 (見かけ上br dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.23 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 4.95-4.84
(m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.00 (dd, J=9.4, 5.6 Hz, 1H),
3.73-3.52 (m, 3H), 3.38-3.24 (m, 2H), 2.13 (dd, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 1.74-1.57
(m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確),
1.56-1.46 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０５８４】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛メチル［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１２２）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；２．３６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＣ１２１（先行するステップから；１３．４ｇ、≦３８．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（１６．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、撹拌を１６時間にわたって０℃〜５℃で継続した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；２．３６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、これを、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色のゴム状物（１６ｇ）として得た。これを、さらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.99-5.89 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H),
5.24-5.19 (m, 1H), 5.09-4.85 (br m, 1H), 4.59 (ddd, J=5.5, 1.5, 1.4 Hz, 2H),
3.94 (dd, ABXパターンの半分, J=9.7, 7.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, ABXパターンの半分, J=9.9, 5.4 Hz, 1H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.87 (s,
3H), 2.09 (dd, J=13.1, 9.0 Hz, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.46
(s, 9H).
【０５８５】
ステップ３．  プロパ−２−エン−１−イルメチル［（３Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］カルバマート、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１２３）の合成。
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ１２２（先行するステップから；１６ｇ、≦３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１５℃で２時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、生成物を茶色のゴム状物（２０ｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 255.2 [M+H]+。
【０５８６】
ステップ４．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−｛メチル［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１２４）の合成。
トリエチルアミン（１９．９ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中のＣ１２３（先行するステップから；２０ｇ、≦３８．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、その後、Ｃ２［４０ｍｍｏｌを含有するアセトニトリル中の反応溶液（８０ｍＬ）］を添加し、撹拌を１３℃で１８時間にわたって継続した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡黄色のゴム状物として得た。収量：１６．６７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、４ステップで８１％。LCMS m/z 553.1 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.01-5.89 (m,
1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 5.08-4.86 (br m,
1H), 4.60 (ddd, J=5.5, 1.5, 1.2 Hz, 2H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.5
Hz, ΔνAB=28.3 Hz, 2H), 3.94 (dd, J=9.8, 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.64
(m, 5H), 3.43-3.25 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 4H),
1.47 (ddd, J=13.6, 10.8, 4.3 Hz, 1H).
【０５８７】
ステップ５．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１２５）の合成。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ１２４（６．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（２．８７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の１０℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した後に、固体炭酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０℃で２０分間にわたって継続した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により２回精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量：３．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 447.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m,
1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.6 Hz, ΔνAB=28.0
Hz, 2H), 3.96 (dd, J=9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.8-3.64 (m, 5H),
3.43-3.28 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.85-1.46 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０５８８】
ステップ６．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１２６）の合成。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ１２５（４００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の１５℃溶液に、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド（２０８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により精製した。生成物を無色のゴム状物として得た。収量：４３０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 587.1 [M+Na+]。
【０５８９】
ステップ７．  （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０６）の合成。
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＣ１２６（４３０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を１５℃で２時間にわたって撹拌し、その後、ｐＨを、炭酸水素ナトリウムを添加することにより６〜７に調節した。得られた混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）に続いて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜５０％Ｂ）を行い、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：２１１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 445.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.19 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H),
4.01-3.90 (m, 2H), 3.89-3.69 (m, 4H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H),
2.86 (s, 3H), 2.82-2.64 (br m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 4H),
1.55-1.39 (m, 1H), 1.13-1.01 (m, 1H), 0.76-0.62 (m, 2H), 0.42-0.29 (m, 2H).
【０５９０】
【表７−１】
2018527329.tif 000117
【０５９１】
【表７−２】
2018527329.tif 000118
【０５９２】
【表７−３】
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【０５９３】
【表７−４】
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【０５９４】
【表７−５】
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【０５９５】
【表７−６】
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【０５９６】
【表７−７】
2018527329.tif 000123
【０５９７】
【表７−８】
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【０５９８】
【表７−９】
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【０５９９】
【表７−１０】
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【０６００】
【表７−１１】
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【０６０１】
【表７−１２】
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【０６０２】
【表７−１３】
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【０６０３】
実施例ＡＡ：ＭＡＧＬおよびＦＡＡＨ酵素アッセイ
ＭＡＧＬ阻害の評価では、ヒト組換えモノアシルグリセロールリパーゼおよび蛍光原基質７−ヒドロキシクマリニルアラキドナート（７−ＨＣＡ、Ｂｉｏｍｏｌ  ＳＴ−５０２）を利用する。漸減濃度の試験化合物４００ｎＬ（１５０μＭから下に１．５ｎＭの範囲）を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを使用して３８４ウェル黒色（ｂａｃｋ）プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００７２７９）にスポットし、続いて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および２５％グリセリン）中のＭＡＧＬ酵素１０μＬを添加した。すぐに（Ｔ＝０分）、または３０分のインキュベーションの後に（Ｔ＝３０分）、１０％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の等体積の７−ＨＣＡを添加して、反応を開始した。ＭＡＧＬ酵素の最終濃度は８８ｐＭであり、７−ＨＣＡ基質は５μＭであった。これらの希釈の後に、試験化合物の最終濃度は、３μＭ〜０．０３ｎＭの範囲であった。反応を６０分間にわたって進行させ、その後、プレートを３４０／４６５のＥｘ／Ｅｍで読み取った。阻害パーセントを、化合物を含有しない（０％阻害）、および対照化合物（例えば、その活性が既知であるか、または文献において以前に報告されたＭＡＧＬ阻害薬、例えば、約１００％阻害を示すもの）を含有する対照ウェルに対して計算した。ＩＣ５０値を、ＩＤＢＳからのＡＢＡＳＥソフトウェアを使用して４パラメーターフィットモデルに基づき生成した。例えば、Ｗａｎｇ．Ｙ．ら、「Ａ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ｂａｓｅｄ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  Ｌｉｐａｓｅ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」、Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２００８、Ｖｏｌ．６（３）、３８７〜３９３頁（ＭＡＧＬ活性を測定するためのアッセイを報告）を参照されたい。
【０６０４】
ＭＡＧＬ不活性化を測定するために、（Ｔ＝０分）ＭＡＧＬ阻害ＩＣ５０アッセイのための同じプロトコルを行い、データを毎分収集して、化合物の漸減濃度での酵素進行曲線を得た。Ｋｏｂｓ値を、このデータから計算し、ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ比を、Ｋｏｂｓ値対化合物濃度のプロットから決定した。
【０６０５】
ＦＡＡＨ阻害の評価では、ヒト組換えＦＡＡＨおよび蛍光基質、アラキドノイル−ＡＭＣを利用する。漸減濃度の試験化合物４００ｎＬを、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを使用して３８４ウェル黒色プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００７２７９）中にスポットし、続いて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ９．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中のＦＡＡＨ酵素（Ｃａｙｍａｎ  １００１０１８３）１０μｌを添加した。室温での３０分のインキュベーションの後に、アラキドニル（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｙｌ）−ＡＭＣＡ１０μＬを、１６％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液に添加した。ＦＡＡＨ酵素の最終濃度は、０．０１２５ユニットであり、ＡＡＭＣＡ基質を５μＭのＫｍで使用した。これらの希釈の後に、試験化合物の最終濃度は、３μＭ〜０．０３ｎＭの範囲であった。反応を６０分間にわたって進行させ、その後、プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎリーダーで３５５／４６０のＥｘ／Ｅｍで読み取った。阻害パーセントを、化合物を含有しない（０％阻害）、および対照化合物（例えば、その活性が既知であるか、または文献において以前に報告されたＦＡＡＨ阻害薬、例えば、約１００％阻害を示すもの）を含有する対照ウェルに対して計算した。ＩＣ５０値を、ＩＤＢＳからのＡＢＡＳＥソフトウェアを使用して４パラメーターフィットモデルに基づき生成した。
【０６０６】
【表８−１】
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【０６０７】
【表８−２】
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【０６０８】
【表８−３】
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【０６０９】
【表８−４】
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【０６１０】
【表８−５】
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【０６１１】
【表８−６】
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【０６１２】
【表８−７】
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【０６１３】
【表８−８】
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【０６１４】
【表８−９】
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【０６１５】
【表８−１０】
2018527329.tif 000139
【０６１６】
【表８−１１】
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【０６１７】
【表８−１２】
2018527329.tif 000141
【０６１８】
【表８−１３】
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【０６１９】
【表８−１４】
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【０６２０】
【表８−１５】
2018527329.tif 000144
【０６２１】
【表８−１６】
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【０６２２】
【表８−１７】
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【０６２３】
【表８−１８】
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【０６２４】
【表８−１９】
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【０６２５】
【表８−２０】
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【０６２６】
【表８−２１】
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【０６２７】
【表８−２２】
2018527329.tif 000151
【０６２８】
【表８−２３】
2018527329.tif 000152
【０６２９】
【表８−２４】
2018527329.tif 000153
【０６３０】
（実施例ＢＢ）
プロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏデータ
ラット
試験化合物（実施例３１および３２）を、２匹からなるラットの群に静脈内投与した。実験用ラットの特徴を表ＢＢ−１において示す。
【０６３１】
【表９】
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【０６３２】
血液サンプルを投与後の様々な時点で採取し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを使用して、親化合物（実施例９または６）およびプロドラッグ化合物（それぞれ実施例３１または３２）の分析に掛けた。Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳ  ７．２．００３（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、血漿分析データに由来する薬物動態パラメーターを決定した。結果を、表ＢＢ−２〜ＢＢ−５において示す。
【０６３３】
【表１０】
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【０６３４】
【表１１】
2018527329.tif 000156
【０６３５】
【表１２】
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【０６３６】
【表１３】
2018527329.tif 000158
【０６３７】
イヌ
試験化合物（実施例３１および３２）を、２匹からなるイヌの群に静脈内投与した。実験用イヌの特徴を表ＢＢ−６において示す。
【０６３８】
【表１４】
2018527329.tif 000159
【０６３９】
血液サンプルを投与後の様々な時点で採取し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを使用して、親化合物（実施例９または６）およびそのプロドラッグ化合物（それぞれ実施例３１または３２）の分析に掛けた。Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳ  ７．２．００３（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、血漿分析データに由来する薬物動態パラメーターを決定した。結果を、表ＢＢ−７〜ＢＢ−１０において示す。
【０６４０】
【表１５】
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【０６４１】
【表１６】
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【０６４２】
【表１７】
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【０６４３】
【表１８】
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【０６４４】
本明細書に記載の形態に加えて、本発明の様々な変更形態が、上述の記載から当業者には明らかであろう。そのような変更形態も、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図されている。本出願において引用した各参照文献（すべての特許、特許出願、雑誌論文、書籍、および任意の他の刊行物を含む）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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