(57)【要約】本発明は、薬剤の制御された送達および放出のための、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する。本発明は、酸性環境で制御方式により切断されて治療剤を制御放出するヒドラゾン部分を含む薬物送達系に関する。本発明は、例えばエステラーゼもしくはアミダーゼによって酵素的に、および／または加水分解的に切断されて治療剤を制御放出する、アミド結合、カルバメート結合、および／またはエステル結合を含む薬物送達系に関する。2018527292.tif 000207
2018527292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１３８】
2018527292.tif 000143
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、
薬剤は、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ薬、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、ウイルス静止剤、抗炎症剤、抗真菌剤、転写因子阻害剤、細胞周期モジュレーター、ＭＤＲモジュレーター、プロテアソームまたはプロテアーゼ阻害剤、アポトーシスモジュレーター、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ホルモンまたはホルモン誘導体、抗体またはその断片、治療上または診断上活性なペプチド、放射性物質、発光物質、光吸収物質、および前述のいずれかの誘導体からなる群から選択され、
スペーサーは、存在しないか、または
【化１３９】
2018527292.tif 000144
および
【化１４０】
2018527292.tif 000145
からなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているアリール；任意選択で置換されているヘテロアリール；および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、存在しないか、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ１は、存在しないか、もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）からなる群から選択され、
またはＲ１は、天然に生じるもしくは天然に生じないアミノ酸であり、
またはＲ１は、次式
【化１４１】
2018527292.tif 000146
を有しており、
【化１４２】
2018527292.tif 000147
は存在しないか、または
【化１４３】
2018527292.tif 000148
からなる群から選択され、
Ｒは、
【化１４４】
2018527292.tif 000149
（Ｍ１＝Ｍｇ２＋、２Ｎａ＋、２Ｋ＋、２Ｈ＋、２ＮＨ４＋）、または
【化１４５】
2018527292.tif 000150
（Ｍ２＝Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｈ＋、ＮＨ４＋）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、電子求引基、および／または水溶性基であり、
ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、抗体またはその断片、およびその誘導体化断片の誘導体化抗体からなる群から選択されるタンパク質結合基であり、
スペーサーが存在しない場合、薬剤は、スペーサーに隣接する窒素に二重結合によって連結しており、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、電子求引基である］。
【請求項２】
式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１４６】
2018527292.tif 000151
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、
薬剤は、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ薬、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、ウイルス静止剤、抗炎症剤、抗真菌剤、転写因子阻害剤、細胞周期モジュレーター、ＭＤＲモジュレーター、プロテアソームまたはプロテアーゼ阻害剤、アポトーシスモジュレーター、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ホルモンまたはホルモン誘導体、抗体またはその断片、治療上または診断上活性なペプチド、放射性物質、発光物質、光吸収物質、および前述のいずれかの誘導体からなる群から選択され、
スペーサーは、存在しないか、
【化１４７】
2018527292.tif 000152
であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているアリール；任意選択で置換されているヘテロアリール；および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、存在しないか、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ１は、存在しないか、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）からなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈおよび電子求引基からなる群から選択され、
ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基；および抗体またはその断片からなる群から選択されるタンパク質結合基であり、
スペーサーが存在しない場合、薬剤は、スペーサーに隣接する窒素に二重結合によって連結しており、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、電子求引基である］。
【請求項３】
式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物
【化１４８】
2018527292.tif 000153
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、薬剤、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、請求項１または２に記載されている通りである］。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物
【化１４９】
2018527292.tif 000154
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、薬剤、スペーサー、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙ、Ｒ１およびＰＢＧは、請求項１または２に記載されている通りであり、
Ｚ１は、電子求引基である］。
【請求項５】
式（ＩＶ）の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物
【化１５０】
2018527292.tif 000155
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、薬剤、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、請求項１または２に記載されている通りであり、
Ｚ１は、電子求引基である］。
【請求項６】
式（Ｖ）の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物
【化１５１】
2018527292.tif 000156
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、薬剤、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙ、Ｒ１、およびＰＢＧは、請求項１または２に記載されている通りである］。
【請求項７】
式（ＶＩ）の構造を有する、請求項６に記載の化合物
【化１５２】
2018527292.tif 000157
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有し、任意選択でハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基を含有する、ピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、前記塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、請求項６に記載されている通りである］。
【請求項８】
式（ＶＩ）の構造を有する、請求項６に記載の化合物
【化１５３】
2018527292.tif 000158
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有するピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、前記塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、請求項６に記載されている通りである］。
【請求項９】
式（ＶＩＩ）の構造を有する、請求項７または８に記載の化合物
【化１５４】
2018527292.tif 000159
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＰＢＧは、請求項７または８に記載されている通りである］。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ）の構造を有する、請求項７または８に記載の化合物
【化１５５】
2018527292.tif 000160
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＰＢＧは、請求項７または８に記載されている通りである］。
【請求項１１】
式（ＶＩＩＩ）の構造を有する、請求項６に記載の化合物
【化１５６】
2018527292.tif 000161
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、薬剤、Ｘ、ｎ、Ｒ２、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、請求項６に記載されている通りであり、
Ｚ１は、電子求引基である］。
【請求項１２】
式（ＩＸ）の構造を有する、請求項１１に記載の化合物
【化１５７】
2018527292.tif 000162
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有し、任意選択でハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基を含有する、ピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、前記塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、請求項１１に記載されている通りである］。
【請求項１３】
式（ＩＸ）の構造を有する、請求項１１に記載の化合物
【化１５８】
2018527292.tif 000163
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有するピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸またはアシル基、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、前記塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、請求項１１に記載されている通りである］。
【請求項１４】
式（Ｘ）の構造を有する、請求項１２または１３に記載の化合物
【化１５９】
2018527292.tif 000164
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびＲ２は、請求項１２または１３に記載されている通りである］。
【請求項１５】
式（Ｘ）の構造を有する、請求項１２または１３に記載の化合物
【化１６０】
2018527292.tif 000165
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびＲ２は、請求項１２または１３に記載されている通りである］。
【請求項１６】
薬剤が、Ｎ−ニトロソ尿素；ドキソルビシン、２−ピロールピロリノアントラサイクリン、モルホリノアントラサイクリン、ジアセトキシアルキルアントラサイクリン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ＰＮＵ−１５９６８２、ミトキサントロン；アメタントロン；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、オキサザホスホリン；５−フルオロウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、４−アミノ−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、チオグアニン；メトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プレビトレキセド；パクリタキセル、ドセタキセル；トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ＧＧ２１１、ルルトテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、７−ホルミルカンプトテシン、７−アセチルカンプトテシン、９−ホルミルカンプトテシン、９−アセチルカンプトテシン、９−ホルミル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１０−ホルミルカンプトテシン、１０−アセチルカンプトテシン、７−ブチル−１０−アミノカンプトテシン、７−ブチル−９−アミノ−１０，１１，−メチレンジオキソカンプトテシン；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；カリケアマイシン；メイタンシン、メイタンシノール；アウリスタチン（アウリスタチンＤ、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＤ、モノメチルアウリスタチンＥ、モノメチルアウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＦメチルエステル、アウリスタチンＰＹＥ  アウリスタチンＰＨＥ、関連の天然産物ドラスタチン１０、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない）；アマトキシン（α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、およびアマヌリン酸ならびにその誘導体が含まれるが、これらに限定されない）；デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ、デュオカルマイシンＳＡ、ＣＣ１０６５、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼレシン；エリブリン；トラベクテジン；ピロロベンゾジアゼピン、アントラマイシン、トメイマイシン、シビロマイシン、ＤＣ−８１、ＤＳＢ−１２０；エポチロン；ブレオマイシン；ダクチノマイシン；プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ配置白金（ＩＩ）錯体；または前述のいずれかの誘導体からなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤が、Ｎ−ニトロソ尿素；ドキソルビシン、２−ピロールピロリノアントラサイクリン、モルホリノアントラサイクリン、ジアセトキシアルキルアントラサイクリン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ＰＮＵ−１５９６８２、ミトキサントロン；アメタントロン；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、オキサザホスホリン；５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、４−アミノ−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、チオグアニン；メトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プレビトレキセド；パクリタキセル、ドセタキセル；トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ＧＧ２１１、ルルトテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、７−ホルミルカンプトテシン、９−ホルミルカンプトテシン、９−ホルミル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、７−ブチル−１０−アミノカンプトテシン、７−ブチル−９−アミノ−１０，１１，−メチレンジオキソカンプトテシン；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；カリケアマイシン；メイタンシノイド；アウリスタチン；エポチロン；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ配置白金（ＩＩ）錯体；または前述のいずれかの誘導体からなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが、−Ｈではない、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立に、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ１が、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、
Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＣＮから選択される、
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ１が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され、
Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ１が、−Ｃｌ、−Ｆ、および−ＮＯ２からなる群から選択され、
Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
【化１６１】
2018527292.tif 000166
が、
【化１６２】
2018527292.tif 000167
からなる群から選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
【化１６３】
2018527292.tif 000168
が、
【化１６４】
2018527292.tif 000169
からなる群から選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが存在しない、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）からなる群から選択される、
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、
【化１６５】
2018527292.tif 000170
または
【化１６６】
2018527292.tif 000171
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が存在しない、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、天然に生じるまたは天然に生じないアミノ酸である、請求項１および３から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、
【化１６７】
2018527292.tif 000172
であり、
【化１６８】
2018527292.tif 000173
は存在しないか、または
【化１６９】
2018527292.tif 000174
からなる群から選択され、
Ｒは、
【化１７０】
2018527292.tif 000175
（Ｍ１＝Ｍｇ２＋、２Ｎａ＋、２Ｋ＋、２Ｈ＋、２ＮＨ４＋）、または
【化１７１】
2018527292.tif 000176
（Ｍ２＝Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｈ＋、ＮＨ４＋）である、
請求項１および３から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記ＰＢＧが、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、および任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基からなる群から選択されるタンパク質結合基である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記ＰＢＧが、抗体またはその断片と会合している、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記ＰＢＧが、抗体またはその断片と共有結合している、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記ＰＢＧが、アルブミンと会合している、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
前記ＰＢＧが、内因性または外因性アルブミンと共有結合している、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
前記ＰＧＢが、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４と共有結合している、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
ＰＢＧが、任意選択で置換されているマレイミド基である、請求項１から３５、３７、３９および４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
ＰＢＧが、
【化１７２】
2018527292.tif 000177
である、請求項１から３５、３７、３９、４０、および４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
【化１７３】
2018527292.tif 000178
が、
【化１７４】
2018527292.tif 000179
【化１７５】
2018527292.tif 000180
【化１７６】
2018527292.tif 000181
からなる群から選択される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
スペーサーが、
【化１７７】
2018527292.tif 000182
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｘが、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、請求項１または２に記載されている通りである、
請求項１、２、４または１６〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
スペーサーが、
【化１７８】
2018527292.tif 000183
であり、
Ｒ２が、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される、
請求項１、２、４または１６〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
スペーサーが、
【化１７９】
2018527292.tif 000184
であり、
Ｒ２が、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４が、それぞれ独立に、フェノキシ基、第一級、第二級または第三級アミン基、エーテル基、フェノール基、アミド基、エステル基、アルキル基、置換アルキル基、フェニル基、およびビニル基から選択される、
請求項１、２、４または１６〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
スペーサーが、
【化１８０】
2018527292.tif 000185
であり、
Ｒ２が、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４が、それぞれ独立に、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびその薬学的に許容される塩から選択される、
請求項１、２、４または１６〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
スペーサーが、
【化１８１】
2018527292.tif 000186
であり、
Ｒ２が、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｗ１が、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、
Ｗ２、Ｗ３およびＷ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される、
請求項１、２、４または１６〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｗ１が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｗ１が、−Ｃｌ、−Ｆ、および−ＮＯ２からなる群から選択され、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
スペーサーが、
【化１８２】
2018527292.tif 000187
であり、
Ｒ２が、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項４４に記載の化合物。
【請求項５４】
スペーサーが、
【化１８３】
2018527292.tif 000188
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
スペーサーが、
【化１８４】
2018527292.tif 000189
であり、ｍが、１、２、３、４、５、または６である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５６】
スペーサーが、
【化１８５】
2018527292.tif 000190
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−Ｎ３からなる群から選択される、請求項７から１０および１２から５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
【化１８６】
2018527292.tif 000191
【化１８７】
2018527292.tif 000192
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体
［式中、ＳＧ＝
【化１８８】
2018527292.tif 000193
であり、
【化１８９】
2018527292.tif 000194
は存在しないか、または
【化１９０】
2018527292.tif 000195
からなる群から選択され、
Ｒは、
【化１９１】
2018527292.tif 000196
（Ｍ１＝Ｍｇ２＋、２Ｎａ＋、２Ｋ＋、２Ｈ＋、２ＮＨ４＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋および／またはＨ＋）、または
【化１９２】
2018527292.tif 000197
（Ｍ２＝Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｈ＋、および／またはＮＨ４＋）
である］。
【請求項５９】
【化１９３】
2018527292.tif 000198
【化１９４】
2018527292.tif 000199
【化１９５】
2018527292.tif 000200
【化１９６】
2018527292.tif 000201
【化１９７】
2018527292.tif 000202
【化１９８】
2018527292.tif 000203
【化１９９】
2018527292.tif 000204
から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体。
【請求項６０】
【化２００】
2018527292.tif 000205
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体。
【請求項６１】
【化２０１】
2018527292.tif 000206
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体。
【請求項６２】
請求項１から６１のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６３】
がん、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症性疾患、および細菌、真菌または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１から６１のいずれかに記載の化合物または請求項６２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６４】
医薬として使用するための、請求項１から６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
がん、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症性疾患、および細菌、真菌または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態の処置に使用するための、請求項１から６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
がん、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症性疾患、および細菌、真菌または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態の処置のための医薬の調製における、請求項１から６１のいずれか一項に記載の化合物または請求項６２に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年６月１９日に出願された米国仮特許出願第62/182,219号、２０１５年１１月３０日に出願された同第62/261,213号および２０１５年１２月１日に出願された同第62/261,563号の利益およびこれらの出願からの優先権を主張する。前述の出願のそれぞれは、その全体が本明細書において参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多くの薬物、特にがん治療剤は、治療窓が狭く、それらの副作用が有益な効果を制限する。このような薬物の全身投与は、より強力な効果を誘発するのに必要な用量が、患者にとって許容されない副作用をもたらすので、しばしば治療効果を制限する。このことは、潜在的な細胞傷害性が高い薬物、例えば細胞増殖抑制剤、ウイルス静止（virostatic）剤または免疫抑制剤の場合に、特に非常に重要である。数々の研究努力によって、特定の作用部位における特定の薬物の送達が検証されてきた。しばしばこの手法は、副作用を制限しながら、全身投与によって達成され得るよりも高い濃度の薬物を、作用部位においてもたらす。
【０００３】
腫瘍学における薬物送達は、このような徴候に使用される薬物の治療窓が狭いことにより、特に興味深い。数々の研究努力は、抗がん薬を、糖、成長因子、ビタミン、ペプチド、抗体、ポリサッカライド、レクチン、血清タンパク質、および合成ポリマーを含む広範囲の低分子量および高分子量担体とコンジュゲートさせることに集中してきた。ほとんどのこのような薬物送達系では、薬物は、結合した薬物を細胞標的部位で放出させることができる所定の限界点を組み込むスペーサーを介して、担体に結合する。（Kratzら、ChemMedChem、３巻：２０〜５３頁（２００８年））。細胞増殖抑制剤を、血清タンパク質、主に特異的な担体分子、例えばヒト血清アルブミンおよびヒト血清トランスフェリン（transferin）に結合させ、次に投与するコンジュゲートが公知である。ある場合には、コンジュゲートは、治療上有効な物質を含み、投与されると、治療上有効な物質が放出される標的部位に、その治療上有効な物質を輸送する（米国特許第７，３８７，７７１号）。他の場合には、治療上有効な物質が放出される標的部位にその治療上有効な物質を輸送する、治療上有効な物質、スペーサー分子およびタンパク質結合分子を含むコンジュゲートは、投与されると、循環血清アルブミンに共有結合によって結合する（米国特許第７，３８７，７７１号）。さらに他の場合、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、局所的放出のために、薬物を標的部位に輸送することができる（Kratzら、ChemMedChem、３巻：２０〜５３頁（２００８年）；Panowskiら、mAbs、６巻、３４〜４５頁（２０１４年）；Chariら、Angewandte  Chem.  Int.  Ed.、５３巻、３７９６〜３８２７頁（２０１４年））。
しかし、薬物送達系を設計する場合、薬物担体の標的化特性を保存しながら、薬物を制御放出することができる適切なバランスを取るべきである。薬物送達構築物は、血流中で十分な安定性を有し、さらに、酵素的切断、還元によって、またはｐＨ依存方式で、薬物を腫瘍部位で有効に放出できるべきである（Kratzら、ChemMedChem、３巻：２０〜５３頁（２００８年））。例えば、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））は、固形腫瘍を処置するために広く使用されている抗がんヌクレオシド化学療法剤である。残念ながら、その推奨用量である約１０００ｍｇ／ｍ２では、およそ９０％が、シチジンデアミナーゼによって不活性なウリジン代謝産物に失活され、尿中に排出される。化学療法抵抗性を生じるさらなる不利益は、がん細胞の細胞表面上でのヒト平衡型ヌクレオシド輸送体１（ｈＥＮＴ１）の発現レベルが低く、したがってゲムシタビンの実質的な取込みが防止されることである。
したがって、薬物のより有効な制御された送達および放出を達成するために、効率的な薬物送達および放出系が依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，３８７，７７１号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Kratzら、ChemMedChem、３巻：２０〜５３頁（２００８年）
【非特許文献２】Panowskiら、mAbs、６巻、３４〜４５頁（２０１４年）
【非特許文献３】Chariら、Angewandte  Chem.  Int.  Ed.、５３巻、３７９６〜３８２７頁（２０１４年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、治療剤の有効な制御された送達および放出のための送達系を提供する。
本発明は、酸性環境で制御方式により切断されて治療剤を制御放出するヒドラゾン部分を含む薬物送達系に関する。本発明は、例えばエステラーゼもしくはアミダーゼによって酵素的に、および／または加水分解的に切断されて治療剤を制御放出する、アミド結合、カルバメート結合、および／またはエステル結合を含む薬物送達系に関する。一部の実施形態では、本発明は、例えばエステラーゼもしくはアミダーゼによって酵素的に、および／または加水分解的に切断されて治療剤を制御放出するアミド結合を含む薬物送達系に関する。他の実施形態では、本発明は、酵素的および／または加水分解的に切断されるカルバメート結合を含む薬物送達系に関する。さらなる他の実施形態では、本発明は、酵素的および／または加水分解的に切断されるエステル結合を含む薬物送達系に関する。
【０００７】
本発明は、（ｉ）酸性環境で制御方式により切断されて治療剤を制御放出するヒドラゾン部分、ならびに任意選択で（ｉｉ）例えばエステラーゼもしくはアミダーゼによって酵素的に、および／または加水分解的に切断されて治療剤を制御放出する、アミド結合、カルバメート結合、および／またはエステル結合を含む薬物送達系に関する。一部の実施形態では、本発明は、（ｉ）酸性環境で制御方式により切断されて治療剤を制御放出するヒドラゾン部分、ならびに任意選択で（ｉｉ）例えばエステラーゼもしくはアミダーゼによって酵素的に、および／または加水分解的に切断されて治療剤を制御放出するアミド結合を含む薬物送達系に関する。一部の実施形態では、本発明は、（ｉ）酸性環境で制御方式により切断されて治療剤を制御放出するヒドラゾン部分、ならびに任意選択で（ｉｉ）酵素的に、および／または加水分解的に切断されて治療剤を制御放出するカルバメート結合を含む薬物送達系に関する。一部の実施形態では、本発明は、（ｉ）酸性環境で制御方式により切断されて治療剤を制御放出するヒドラゾン部分、ならびに任意選択で（ｉｉ）酵素的に、および／または加水分解的に切断されて治療剤を制御放出するエステル結合を含む薬物送達系に関する。一部の実施形態では、本発明は、（ｉ）酸性環境で制御方式により切断されて治療剤を制御放出するヒドラゾン部分、ならびに任意選択で（ｉｉ）カルボキシルエステラーゼ１および／または２によって選択的に切断されて治療剤を制御放出するアミド結合を含む薬物送達系に関する。一部の実施形態では、本発明は、（ｉ）酸性環境で制御方式により切断されて治療剤を制御放出するヒドラゾン部分、ならびに（ｉｉ）カルボキシルエステラーゼ２によって選択的に切断されて治療剤を制御放出するアミド結合を含む薬物送達系に関する。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物
【化１】
2018527292.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、
薬剤は、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ薬、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、ウイルス静止剤、抗炎症剤、抗真菌（antimicotic）剤、転写因子阻害剤、細胞周期モジュレーター、ＭＤＲモジュレーター、プロテアソームまたはプロテアーゼ阻害剤、アポトーシスモジュレーター、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ホルモンまたはホルモン誘導体、抗体またはその断片、治療上または診断上活性なペプチド、放射性物質、発光物質、光吸収物質、および前述のいずれかの誘導体からなる群から選択され、
スペーサーは、存在しないか、
【化２】
2018527292.tif 000004
であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているアリール；任意選択で置換されているヘテロアリール；および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、存在しないか、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ１は、存在しないか、もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）からなる群から選択され、
またはＲ１は、天然に生じるもしくは天然に生じないアミノ酸であり、
またはＲ１は、次式
【化３】
2018527292.tif 000005
を有しており、
【化４】
2018527292.tif 000006
は存在しないか、または
【化５】
2018527292.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｒは、
【化６】
2018527292.tif 000008
（Ｍ１＝Ｍｇ２＋、２Ｎａ＋、２Ｋ＋、２Ｈ＋、２ＮＨ４＋）、または
【化７】
2018527292.tif 000009
（Ｍ２＝Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｈ＋、ＮＨ４＋）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、電子求引基、および水溶性基からなる群から選択され、
ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、抗体またはその断片、およびその誘導体化断片の誘導体化抗体からなる群から選択されるタンパク質結合基であり、
スペーサーが存在しない場合、薬剤は、スペーサーに隣接する窒素に二重結合によって連結しており、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、電子求引基である］。
【０００９】
一部の実施形態では、ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、および任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基からなる群から選択されるタンパク質結合基である。
【００１０】
一部の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片と会合している（associated  with）。一部の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片に共有結合している。一部の実施形態では、ＰＢＧは、アルブミンと会合している。他の実施形態では、ＰＢＧは、内因性または外因性（exogeneous）アルブミンに共有結合している。他の実施形態では、ＰＧＢは、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４に共有結合している。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物
【化８】
2018527292.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、
薬剤は、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ薬、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、ウイルス静止剤、抗炎症剤、抗真菌剤、転写因子阻害剤、細胞周期モジュレーター、ＭＤＲモジュレーター、プロテアソームまたはプロテアーゼ阻害剤、アポトーシスモジュレーター、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ホルモンまたはホルモン誘導体、抗体またはその断片、治療上または診断上活性なペプチド、放射性物質、発光物質、光吸収物質、および前述のいずれかの誘導体からなる群から選択され、
スペーサーは、存在しないか、
【化９】
2018527292.tif 000011
であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているアリール；任意選択で置換されているヘテロアリール；および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、存在しないか、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ１は、存在しないか、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）からなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈまたは電子求引基からなる群から選択され、
ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、および抗体またはその断片からなる群から選択されるタンパク質結合基であり、
スペーサーが存在しない場合、薬剤は、スペーサーに隣接する窒素に二重結合によって連結しており、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、電子求引基である］。
【００１２】
一部の実施形態では、ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、および任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基からなる群から選択されるタンパク質結合基である。
【００１３】
一部の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片と会合している。一部の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片に共有結合している。一部の実施形態では、ＰＢＧは、アルブミンと会合している。他の実施形態では、ＰＢＧは、内因性または外因性アルブミンに共有結合している。他の実施形態では、ＰＧＢは、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４に共有結合している。
【００１４】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）によって表される化合物
【化１０】
2018527292.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、薬剤、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである］。
【００１５】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物
【化１１】
2018527292.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、薬剤、スペーサー、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、
Ｚ１は、電子求引基である］。
【００１６】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）によって表される構造を有する化合物
【化１２】
2018527292.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、薬剤、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、
Ｚ１は、電子求引基である］。
【００１７】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）によって表される構造を有する化合物
【化１３】
2018527292.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、薬剤、ＰＢＧ、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである］。
【００１８】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）によって表される構造を有する化合物
【化１４】
2018527292.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有し、任意選択でハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基を含有する、ピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、その塩は、アルカリ金属イオン（alkali  metal  ion）、アルカリ性金属イオン（alkaline  metal  ion）、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、式（Ｖ）の化合物について定義されている通りである］。
【００１９】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）によって表される構造を有する化合物
【化１５】
2018527292.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有する、ピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩から選択され、その塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、式（Ｖ）の化合物について定義されている通りである］。
【００２０】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）によって表される構造を有する化合物
【化１６】
2018527292.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＰＢＧは、式（ＶＩ）の化合物について定義されている通りである］。
【００２１】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）によって表される構造を有する化合物
【化１７】
2018527292.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＰＢＧは、式（Ｖ）の化合物について定義されている通りである］。
【００２２】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物
【化１８】
2018527292.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する［式中、
Ｚ１は、電子求引基であり、
薬剤、Ｘ、ｎ、Ｒ２、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｖ）の化合物について定義されている通りである］。
【００２３】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）によって表される構造を有する化合物
【化１９】
2018527292.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有し、任意選択でハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基を含有する、ピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、その塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、式（ＶＩＩＩ）の化合物について定義されている通りである］。
【００２４】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）によって表される構造を有する化合物
【化２０】
2018527292.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有する、ピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩から選択され、その塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、式（ＶＩＩＩ）の化合物について定義されている通りである］。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−Ｎ３からなる群から選択される。
【００２６】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物
【化２１】
2018527292.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）の化合物について定義されている通りである］。
【００２７】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物
【化２２】
2018527292.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）の化合物について定義されている通りである］。
【００２８】
一部の実施形態では、薬剤は、Ｎ−ニトロソ尿素；ドキソルビシン、２−ピロールピロリノアントラサイクリン、モルホリノアントラサイクリン、ジアセトキシアルキルアントラサイクリン（diacetatoxyalkylanthracycline）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ＰＮＵ−１５９６８２、ミトキサントロン；アメタントロン；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、オキサザホスホリン；５−フルオロウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、４−アミノ−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、チオグアニン；メトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プレビトレキセド；パクリタキセル、ドセタキセル；トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ＧＧ２１１、ルルトテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、７−ホルミルカンプトテシン、７−アセチルカンプトテシン、９−ホルミルカンプトテシン、９−アセチルカンプトテシン、９−ホルミル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１０−ホルミルカンプトテシン、１０−アセチルカンプトテシン、７−ブチル−１０−アミノカンプトテシン、７−ブチル−９−アミノ−１０，１１，−メチレンジオキソカンプトテシン；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；カリケアマイシン；メイタンシン、メイタンシノール；アウリスタチン（アウリスタチンＤ、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＤ、モノメチルアウリスタチンＥ、モノメチルアウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＦメチルエステル、アウリスタチンＰＹＥ  アウリスタチンＰＨＥ、関連の天然産物ドラスタチン１０、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない）；アマトキシン（α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、およびアマヌリン酸（amanullinic  acid）ならびにその誘導体が含まれるが、これらに限定されない）；デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ、デュオカルマイシンＳＡ、ＣＣ１０６５、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼレシン；エリブリン；トラベクテジン；ピロロベンゾジアゼピン、アントラマイシン、トメイマイシン、シビロマイシン、ＤＣ−８１、ＤＳＢ−１２０；エポチロン；ブレオマイシン；ダクチノマイシン；プリカマイシン、マイトマイシン（miromycin）Ｃ、およびｃｉｓ配置白金（ＩＩ）錯体；または前述のいずれかの誘導体からなる群から選択される。
【００２９】
一部の実施形態では、薬剤は、Ｎ−ニトロソ尿素；ドキソルビシン、２−ピロールピロリノアントラサイクリン、モルホリノアントラサイクリン、ジアセトキシアルキルアントラサイクリン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ＰＮＵ−１５９６８２、ミトキサントロン；アメタントロン；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、オキサザホスホリン；５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、４−アミノ−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、チオグアニン；メトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プレビトレキセド；パクリタキセル、ドセタキセル；トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ＧＧ２１１、ルルトテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、７−ホルミルカンプトテシン、９−ホルミルカンプトテシン、９−ホルミル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、７−ブチル−１０−アミノカンプトテシン、７−ブチル−９−アミノ−１０，１１，−メチレンジオキソカンプトテシン；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；カリケアマイシン；メイタンシノイド；アウリスタチン；エポチロン；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、およびｃｉｓ配置白金（ＩＩ）錯体；または前述のいずれかの誘導体からなる群から選択される。
【００３０】
一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｈではない。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｈではない。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｚ１は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、および−ＮＯ２からなる群から選択され、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。
【００３３】
一部の実施形態では、本発明の化合物の
【化２３】
2018527292.tif 000025
部分は、
【化２４】
2018527292.tif 000026
からなる群から選択される。
【００３４】
一部の実施形態では、本発明の化合物の
【化２５】
2018527292.tif 000027
部分は、
【化２６】
2018527292.tif 000028
からなる群から選択される。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｙは、存在しない。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）からなる群から選択される。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化２７】
2018527292.tif 000029
からなる群から選択される。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、存在しない。
【００３９】
一部の実施形態では、ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基である。一部の実施形態では、ＰＢＧは、
【化２８】
2018527292.tif 000030
である。
【００４０】
一部の実施形態では、本発明の化合物の
【化２９】
2018527292.tif 000031
部分は、
【化３０】
2018527292.tif 000032
【化３１】
2018527292.tif 000033
【化３２】
2018527292.tif 000034
【化３３】
2018527292.tif 000035
からなる群から選択される。
【００４１】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化３４】
2018527292.tif 000036
であり、ｎは、０または１であり、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているアリール；任意選択で置換されているヘテロアリール；および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、式Ｉについて定義されている通りである。
【００４２】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化３５】
2018527292.tif 000037
であり、式中、Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、フェノキシ基、第一級、第二級または第三級アミン基、エーテル基、フェノール基、アミド基、エステル基、アルキル基、置換アルキル基、フェニル基、およびビニル基からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４の少なくとも１つは、−Ｈではない。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｗ１は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、および−ＮＯ２からなる群から選択され、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。
【００４４】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化３６】
2018527292.tif 000038
であり、式中、Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４５】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化３７】
2018527292.tif 000039
である。
【００４６】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化３８】
2018527292.tif 000040
であり、ｍは、１、２、３、４、５、または６である。
【００４７】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化３９】
2018527292.tif 000041
である。
【００４８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
【化４０】
2018527292.tif 000042
【化４１】
2018527292.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体からなる群から選択される
［式中、ＳＧ＝
【化４２】
2018527292.tif 000044
であり、
【化４３】
2018527292.tif 000045
は存在しないか、または
【化４４】
2018527292.tif 000046
からなる群から選択され、
Ｒは、
【化４５】
2018527292.tif 000047
（Ｍ１＝Ｍｇ２＋、２Ｎａ＋、２Ｋ＋、２Ｈ＋、２ＮＨ４＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋および／またはＨ＋）、または
【化４６】
2018527292.tif 000048
（Ｍ２＝Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｈ＋、および／またはＮＨ４＋）
である］。
【００４９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
【化４７】
2018527292.tif 000049
【化４８】
2018527292.tif 000050
【化４９】
2018527292.tif 000051
【化５０】
2018527292.tif 000052
【化５１】
2018527292.tif 000053
【化５２】
2018527292.tif 000054
【化５３】
2018527292.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体からなる群から選択される。
【００５０】
一部の実施形態では、薬剤は、α−アマニチンであり、本発明の化合物は、
【化５４】
2018527292.tif 000056
【化５５】
2018527292.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体からなる群から選択される。
【００５１】
一部の実施形態では、薬剤は、アウリスタチンまたはその誘導体であり、本発明の化合物は、
【化５６】
2018527292.tif 000058
【化５７】
2018527292.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体からなる群から選択される。
【００５２】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
ある特定の実施形態では、本発明は、がん、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症性疾患、および細菌、真菌または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５４】
一部の実施形態では、本発明は、医薬として使用するための化合物および組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、がん、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症性疾患、および細菌、真菌または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態の処置に使用するための化合物および組成物を提供する。
【００５５】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、がん、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症性疾患、および細菌、真菌または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態の処置のための医薬の製造または調製に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、ＮＳＬＣ異種移植モデルＬＸＦＥ３９７における腫瘍成長に対する化合物１５およびゲムシタビンの効果を示す。
【００５７】
【図２】図２は、ＮＳＬＣ異種移植モデルＬＸＦＥ３９７における腫瘍成長に対する化合物１５およびゲムシタビンの効果を示す。
【００５８】
【図３】図３は、ヒト非小細胞癌異種移植モデルＬＸＦＥ９３７における体重変化に対する化合物１５およびゲムシタビンの効果を示す。
【００５９】
【図４】図４は、卵巣がんＯＶＸＦ８９９異種移植モデルにおける腫瘍成長に対する化合物１５およびゲムシタビンの効果を示す。
【００６０】
【図５】図５は、ヒト卵巣がんＯＶＸＦ８９９異種移植モデルにおける体重変化に対する化合物１５およびゲムシタビンの効果を示す。
【００６１】
【図６】図６（Ａ）および６（Ｂ）は、卵巣がんＯＶＸＦ８９９異種移植モデルにおける化合物１５またはゲムシタビンを用いる処置後の、個々の腫瘍体積の散布図である。図６（Ａ）は、０日目の絶対的腫瘍体積を示し、図６（Ｂ）は、６７日目の絶対的腫瘍体積を示す。
【００６２】
【図７】図７は、膵臓がんＰａｎｃ１１１５９異種移植モデルにおける腫瘍成長に対する化合物１５およびゲムシタビンの効果を示す。
【００６３】
【図８】図８は、膵臓がんＰａｎｃ１１１５９異種移植モデルにおける体重変化に対する化合物１５およびゲムシタビンの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
発明の詳細な説明
本明細書において別段定義されない限り、本願で使用される科学用語および技術用語は、一般に当業者に理解される意味を有する。一般に、本明細書に記載の化学、分子生物学、細胞およびがん生物学、免疫学、微生物学、薬学、ならびにタンパク質および核酸の化学に関連して使用される命名法、およびそれらの技術は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。
【００６５】
本願において言及されているすべての刊行物、特許および公開特許出願は、本明細書において参照によって具体的に組み込まれる。矛盾が生じた場合、本明細書の具体的な定義を含めて本明細書が優先する。別段特定されない限り、本発明の各実施形態は、単独で使用することができ、または本発明の任意の１つもしくは複数の他の実施形態と組み合わせて使用できることを理解されたい。
【００６６】
本明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」もしくは「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの変形は、記載の整数（または構成成分）または整数（または構成成分）の群を包含することを意味するが、任意の他の整数（または構成成分）または整数（または構成成分）の群を排除することは意味しないと理解される。
【００６７】
本願を通して、化合物または組成物が、特定の構成成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と説明される場合、このような化合物または組成物は、記載の構成成分から本質的になり得るか、またはそれからなり得ることも企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセスステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と説明される場合、そのプロセスも、記載のプロセスステップから本質的になり得るか、またはそれからなり得る。さらに、ステップの順序またはある特定の動作を実施するための順序は、本明細書に記載の化合物、組成物および方法が操作可能なままである限り、重要ではない。さらに、２つまたはそれ超のステップまたは動作は、同時に実施され得る。
【００６８】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によってそうではないと明示されない限り、複数を含む。
【００６９】
用語「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含まれるが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味するために使用される。「含まれる」および「含まれるが、これらに限定されない」は、交換可能に使用される。
【００７０】
用語「または」は、本明細書で使用される場合、文脈によってそうではないと明示されない限り、「および／または」を意味すると理解されたい。
【００７１】
用語「薬物」、「薬剤」、「治療剤」または「治療上有効な物質」は、薬理学的効果をそれ自体がもたらすか、または当該の生物におけるその変換後にもたらし、したがってこれらの変換に由来する誘導体も含む、任意の化合物を意味するために使用される。本発明による組成物の薬物の薬理学的効果は、単一効果のみ、例えば細胞増殖抑制性効果、または広範な薬理学的作用、例えば同時の免疫抑制効果および消炎効果であってよい。
【００７２】
用語「アントラサイクリン」は、アントラセンジオン（アントラキノンまたはジオキソアントラセンとも呼ばれる）構造単位を有する、あるクラスの抗新生物性抗生物質を指す。例えば、用語「アントラサイクリン」は、具体的には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、バルルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、アクラルビシン、２−ピロールピロリノアントラサイクリン、モルホリノアントラサイクリン、ジアセトキシアルキルアントラサイクリン、ＰＮＵ−１５９６８２、カルミノマイシン、ミトキサントロン、およびアメタントロンを個々に含むことが意図される。
【００７３】
用語「患者」、「被験体」または「個体」は、交換可能に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語には、哺乳動物、例えばヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。ある特定の実施形態では、患者または被験体は、ヒト患者または被験体、例えば処置を必要とする状態を有するヒト患者である。
【００７４】
用語「医薬組成物」は、例えば１種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または溶媒と組み合わされた、ヒトおよび哺乳動物を含む被験体動物における製薬上の使用に適した組成物を指す。またこのような組成物は、賦形剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、および当技術分野で周知の他の材料を含有し得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、活性成分（複数可）、ならびに添加剤、担体または賦形剤を構成する不活性成分（複数可）、ならびに成分の任意の２種もしくはそれ超の組合せ、複合化もしくは凝集から、または成分の１種もしくは複数の解離から、または成分の１種もしくは複数の他の種類の反応もしくは相互反応から直接的または間接的に生じる任意の生成物を含む組成物を包含する。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、ならびに１種または複数の薬学的に許容される添加剤（複数可）、担体（複数可）および／または賦形剤（複数可）を混合することによって作り出された任意の組成物を包含する。
【００７５】
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の治療的に有効な物質と一緒に患者に投与することができ、薬剤の薬学的活性を破壊しない、非毒性の担体を指す。用語「添加剤」は、製剤または組成物における、薬学的に活性な成分ではない添加物質を指す。ある特定の実施形態では、「薬学的に許容される」物質は、投与スケジュールに従って剤形において使用される、妥当な損益比に見合う量で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性または他の有害な反応なしに動物またはヒトの細胞、組織または器官と接触させて使用するのに適している。ある特定の実施形態では、医薬組成物の構成成分である「薬学的に許容される」物質は、さらに、組成物のその他の成分（複数可）と適合性がある。ある特定の実施形態では、用語「薬学的に許容される添加剤」、「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的に許容される不活性な成分、材料、組成物およびビヒクル、例えば液体充填剤、固体充填剤、賦形剤、添加剤、担体、溶媒および被包材料を包含するが、これらに限定されない。また担体、賦形剤および添加剤には、すべての薬学的に許容される分散媒、コーティング、緩衝液、等張剤、安定剤、吸収遅延剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、アジュバント等が含まれる。任意の従来の添加剤、担体または賦形剤が、活性成分と適合性がない場合を除き、本開示は、医薬組成物における従来の添加剤、担体および賦形剤の使用を包含する。例えば、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２１版、Lippincott  Williams  &  Wilkins（Philadelphia、Pennsylvania、２００５年）；Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients、第５版、Roweら編、The  Pharmaceutical  Press  and  the  American  Pharmaceutical  Association（２００５年）；Handbook  of  Pharmaceutical  Additives、第３版、AshおよびAsh編、Gower  Publishing  Co.（２００７年）；およびPharmaceutical  Preformulation  and  Formulation、Gibson編、CRC  Press  LLC（Boca  Raton、Florida、２００４年）を参照されたい。
【００７６】
用語「薬学的に有効な量」、「治療有効量」または「治療上有効な用量」は、患者の疾患を処置するのに有効な量、例えば疾患（例えば、がん）に罹患している患者の全体的な健康に有益な、かつ／または望ましい変化、生理的応答または状態の処置、治癒、阻害または緩和等をもたらすのに有効な量を指す。完全な治療効果は、１回用量の投与では必ずしも生じず、一連の用量を投与した後に初めて生じる場合がある。したがって、治療有効量は、１回または複数回投与で投与され得る。被験体にとって必要な正確な有効量は、例えば、被験体の大きさ、健康および年齢、疾患の性質および程度、投与のために選択された治療または治療の組合せ、ならびに投与形式に依存する。当業者は、日常的な実験方法によって、所与の状況のための有効量を容易に決定することができる。当業者は、がんの処置として、がん細胞を死滅させること、新しいがん細胞の成長を防止すること、腫瘍の退縮を引き起こすこと（腫瘍サイズを低減すること）、転移の減少を引き起こすこと、患者の生命機能を改善すること、患者のウェルビーイングを改善すること、疼痛を低減すること、食欲を改善すること、患者の体重を改善すること、およびそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されないことを認識する。用語「薬学的に有効な量」、「治療有効量」または「治療上有効な用量」は、患者の臨床症状を改善するのに必要な量を指す。本明細書に記載のがんの治療方法または処置方法は、がんの「治癒」と解釈されるべきではなく、または他の方法でがんの「治癒」に限定されるべきではない。
【００７７】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、被験体の状態を改善または安定化する様式で、症状、臨床徴候、および状態の根本的な病理を逆行させ、低減し、または停止させることを含む。本明細書で使用される場合、かつ当技術分野で十分に理解されている通り、「処置」として、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不可能であろうと、状態（例えばがん）に関連した１つまたは複数の症状または状態の軽減、回復、または進行の緩徐、疾患の程度の縮小、疾患の安定化（すなわち悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または緩徐、病状の回復または緩和、および寛解（部分的であろうと全体的であろうと）が挙げられ得るが、これらに限定されない。また「処置」は、処置を受けていない場合の予測生存期間と比較して生存期間が延長することも意味し得る。例示的な有益な臨床結果は、本明細書に記載されている。
【００７８】
被験体に物質、化合物または薬剤を「投与する」または被験体へのそれらの「投与」は、当業者に公知の様々な方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼、舌下、経口（摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、および経皮的に（吸収によって、例えば皮膚管を介して）投与することができる。また化合物または薬剤は、再充填可能なもしくは生分解性ポリマーデバイス、または他のデバイス、例えばパッチおよびポンプ、または化合物もしくは薬剤の延長、緩徐もしくは制御放出をもたらす配合物によって、適切に導入され得る。また投与は、例えば１回、複数回、および／または１つもしくは複数の延長期間にわたって実施することができる。いくつかの態様では、投与は、自己投与を含む直接的投与、および薬物の処方行為を含む間接的投与の両方を含む。例えば、本明細書で使用される場合、薬物を自己投与するように、または他者によっておよび／もしくは患者に薬物処方箋を提供する者によって薬物を投与してもらうように、患者に指示する医師は、患者に薬物を投与するものとする。ある方法が、１種より多くの薬剤または処置様式を伴う治療レジメンの一部である場合、本開示は、それらの薬剤が、同じまたは異なる時間に、同じまたは異なる投与経路によって投与され得ることを企図する。被験体に物質、化合物または薬剤を投与する適切な方法は、例えば被験体の年齢、被験体が投与時に活力がある状態であるか、または活力がない状態であるか（active  or  inactive）、被験体が投与時に認知障害を有しているかどうか、機能障害の程度、ならびに化合物または薬剤の化学的および生物学的な特性（例えば、可溶性、消化性、バイオアベイラビリティ、安定性および毒性）に依存する。
【００７９】
用語「置換」は、化合物骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、このような置換が、置換された原子および置換基の可能な原子価に従うこと、ならびに置換によって、例えば転位、環化、脱離などによって自然に変換しない安定な化合物が得られることという暗黙の条件を含むことを理解される。本明細書で使用される場合、用語「置換」は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含む。広範な一態様では、許容できる置換基として、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。許容できる置換基は、適切な有機化合物について、１つまたは複数であってもよく、同じでも異なっていてもよい。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有することができる。置換基には、本明細書に記載の任意の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分が含まれ得る。
【００８０】
「任意選択の」または「任意選択で」は、後述の状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、したがって本願は、その状況が生じる場合と、生じない場合を含む。例えば、「任意選択で置換されている」という句は、非水素置換基が、所与の原子上に存在しても存在しなくてもよいことを意味し、したがって本願は、非水素置換基が存在する構造と、非水素置換基が存在しない構造を含む。
【００８１】
「非置換」と具体的に記載されない限り、本明細書の化学的部分への言及は、置換変異体を含むと理解される。例えば、「アルキル」基または部分への言及は、置換および非置換変異体の両方を暗に含む。化学的部分上の置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールもしくはヘテロアリール部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
用語「アシル」は、当技術分野において認識されており、一般式ヒドロカルビル−Ｃ（Ｏ）−、好ましくはアルキル−Ｃ（Ｏ）−によって表される基を指す。
【００８３】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格内に３０個またはそれ未満の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０個またはそれ未満の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−ペンチルである。さらに、用語「アルキル」は、本明細書、実施例および特許請求の範囲を通して使用される場合、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。ある特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格内に３０個またはそれ未満の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ３０）。好ましい実施形態では、鎖は、その骨格内に１０個またはそれ未満の炭素（Ｃ１〜Ｃ１０）原子を有する。他の実施形態では、鎖は、その骨格内に、６個またはそれ未満の炭素（Ｃ１〜Ｃ６）原子を有する。
【００８４】
このような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールもしくはヘテロアリール部分が含まれ得る。
【００８５】
用語「アミド」は、本明細書で使用される場合、
【化５８】
2018527292.tif 000060
によって表される基を指し、式中、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表し、またはＲＸおよびＲＹは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００８６】
一部の実施形態では、アミドは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００８７】
用語「アミン」および「アミノ」は、当技術分野において認識されており、非置換および置換アミンならびにその塩、例えば、
【化５９】
2018527292.tif 000061
によって表され得る部分の両方を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、それぞれ独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表し、またはＲＸおよびＲＹは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００８８】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環式芳香族基を含む。好ましくは環は、５〜７員環、より好ましくは６員環である。アリール基には、フェニル、フェノール、アニリン等が含まれる。また用語「アリール」には、２個またはそれ超の環を有する「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」環系が含まれ、その２個またはそれ超の原子は、２個の隣接する環に共通しており、例えば環は、環の少なくとも１つが芳香族である「縮合環」であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールであり得る。いくつかの好ましい実施形態では、多環は、２〜３個の環を有する。特定の好ましい実施形態では、多環式環系は、環の両方が芳香族である二環式環を有する。多環の環のそれぞれは、置換されていても置換されていなくてもよい。ある特定の実施形態では、多環の各環は、環中に３〜１０個の原子、好ましくは５〜７個の原子を含有する。例えば、アリール基には、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ縮合炭素環式部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
一部の実施形態では、アリールは、単環式芳香族基である。一部の実施形態では、アリールは、二環式芳香族基である。一部の実施形態では、アリールは、三環式芳香族基である。
【００９０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和脂肪族環のラジカルを指す。好ましい実施形態では、シクロアルキルは、それらの環構造内に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造内に５〜７個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、二環式環は、２個またはそれ超の原子を共通に有することができ、例えば、環は「縮合環」である。適切なシクロアルキルには、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルが含まれる。
【００９１】
一部の実施形態では、シクロアルキルは、単環式基である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、二環式基である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、三環式基である。
【００９２】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のハロゲンで置換されているアルキル基を意味する。１個より多くのハロゲンが存在する場合、ハロゲンは、同じでも異なっていてもよい。例えば、ハロアルキル基には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、それには、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【００９４】
用語「ヘテロアリール」は、置換または非置換の芳香族の単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、その環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）、好ましくは１〜４個または１〜３個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。２個またはそれ超のヘテロ原子がヘテロアリール環中に存在する場合、それらは、同じでも異なっていてもよい。また用語「ヘテロアリール」には、２個またはそれ超の環式環を有する「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」環系が含まれ、その２個またはそれ超の炭素は、２個の隣接する環に共通しており、例えば環は、環の少なくとも１つが複素芳香族である「縮合環」であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。いくつかの好ましい実施形態では、好ましい多環は、２〜３個の環を有する。ある特定の実施形態では、好ましい多環式環系は、環の両方が芳香族である二環式環を有する。ある特定の実施形態では、多環の各環は、環中に３〜１０個の原子、好ましくは５〜７個の原子を含有する。例えば、ヘテロアリール基には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、ピリミジン、インドリジン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、カルバゾール、フェノキサジン、キノリン、プリン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
一部の実施形態では、ヘテロアリールは、単環式芳香族基である。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、二環式芳香族基である。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、三環式芳香族基である。
【００９６】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」は、その環構造が、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指す。ある特定の実施形態では、環構造は、二環式環を有することができる。一部の実施形態では、二環式環は、２個またはそれ超の原子を共通に有することができ、例えば、環は「縮合環」である。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が含まれる。
【００９７】
用語「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有していない炭素原子を介して結合している基を指し、典型的に少なくとも１つの炭素−水素結合および主に炭素骨格を有しているが、任意選択でヘテロ原子を含むことができる。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本願の目的ではヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（連結している炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して連結している）などの置換基ではない。ヒドロカルビル基には、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
用語「ヒドラゾン部分」または「ヒドラゾン」は、
【化６０】
2018527292.tif 000062
または
【化６１】
2018527292.tif 000063
を指す。ヒドラゾン部分の立体化学は、ＥまたはＺであり得る。ヒドラゾンという用語は、本明細書で使用される場合、ＥおよびＺ異性体の両方を含む。
【００９９】
本明細書の様々な場所において、本開示の化合物の置換基は、群または範囲で開示されている。本開示は、このような群および範囲のメンバーのそれぞれおよびあらゆる個々の下位の組合せを含むことが、具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、具体的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル等を個々に開示することを意図する。
【０１００】
「薬学的に許容される塩」は、金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等）、酸付加塩（例えば、鉱酸、カルボン酸等）、および塩基付加塩（例えば、アンモニア、有機アミン等）を含めた製薬上の使用に適した化合物の塩であるが、これらに限定されない。塩基としてその遊離形態で生じる化合物の酸付加塩形態は、前記遊離塩基形態を、適切な酸、例えば無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環式の酸（cyclic）、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸等で処理することによって得ることができる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。いくつかの薬学的に許容される塩は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Bergeら、Journal  of  Pharmaceutical  Sciences、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）によって一覧にされている。酸性プロトンを含有する化合物は、適切な有機および無機塩基で処理することによって、それらの治療上活性な、非毒性の塩基付加塩形態、例えば金属塩またはアミン塩に変換することができる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩またはイオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩等、有機塩基、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等との塩が含まれる。それとは逆に、前記塩形態は、適切な塩基または酸で処理することによって、遊離形態に変換することができる。化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であってよく、それらは本開示の範囲に含まれる。このような溶媒和物には、例えば水和物、アルコラート等が含まれる。例えばＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。
【０１０１】
本開示は、さらに、本開示の１つまたは複数の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。本開示の化合物または医薬組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで使用することができる。
【０１０２】
用語「異性体」は、本明細書で使用される場合、互変異性体、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体（Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ））、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー（前記ＲおよびＳ記号は、Pure  Appl.  Chem.（１９７６年）、４５巻、１１〜３０頁に記載の規則に従う対応関係において使用される）、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、立体異性体、それらのラセミ混合物、および他のそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。すべてのこのような異性体、ならびにこれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。互変異性体は、本明細書に記載の式に明確に示されていなくても、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明の化合物
【０１０３】
本発明は、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物
【化６２】
2018527292.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、
薬剤は、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ薬、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、ウイルス静止剤、抗炎症剤、抗真菌剤、転写因子阻害剤、細胞周期モジュレーター、ＭＤＲモジュレーター、プロテアソームまたはプロテアーゼ阻害剤、アポトーシスモジュレーター、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ホルモンまたはホルモン誘導体、抗体またはその断片、治療上または診断上活性なペプチド、放射性物質、発光物質、光吸収物質、および前述のいずれかの誘導体からなる群から選択され、
スペーサーは、存在しないか、または
【化６３】
2018527292.tif 000065
および
【化６４】
2018527292.tif 000066
からなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているアリール；任意選択で置換されているヘテロアリール；および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、存在しないか、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ１は、存在しないか、もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）からなる群から選択され、
またはＲ１は、天然に生じるもしくは天然に生じないアミノ酸であり、
またはＲ１は、次式
【化６５】
2018527292.tif 000067
を有しており、
【化６６】
2018527292.tif 000068
は存在しないか、または
【化６７】
2018527292.tif 000069
からなる群から選択され、
Ｒは、
【化６８】
2018527292.tif 000070
（Ｍ１＝Ｍｇ２＋、２Ｎａ＋、２Ｋ＋、２Ｈ＋、２ＮＨ４＋）、または
【化６９】
2018527292.tif 000071
（Ｍ２＝Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｈ＋、ＮＨ４＋）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、電子求引基、および／または水溶性基から選択され、
ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、抗体またはその断片、およびその誘導体化断片の誘導体化抗体からなる群から選択されるタンパク質結合基であり、
スペーサーが存在しない場合、薬剤は、スペーサーに隣接する窒素に二重結合によって連結しており、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、電子求引基である］。
【０１０４】
本明細書に記載の化合物の一部の実施形態では、ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、および任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基からなる群から選択されるタンパク質結合基である。
【０１０５】
一部の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片と会合している。一部の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片に共有結合している。一部の実施形態では、ＰＢＧは、アルブミンと会合している。他の実施形態では、ＰＢＧは、内因性または外因性アルブミンに共有結合している。他の実施形態では、ＰＧＢは、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４に共有結合している。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物
【化７０】
2018527292.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する［式中、
薬剤は、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ薬、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、ウイルス静止剤、抗炎症剤、抗真菌剤、転写因子阻害剤、細胞周期モジュレーター、ＭＤＲモジュレーター、プロテアソームまたはプロテアーゼ阻害剤、アポトーシスモジュレーター、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ホルモンまたはホルモン誘導体、抗体またはその断片、治療上または診断上活性なペプチド、放射性物質、発光物質、光吸収物質、および前述のいずれかの誘導体からなる群から選択され、
スペーサーは、存在しないか、
【化７１】
2018527292.tif 000073
であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているアリール；任意選択で置換されているヘテロアリール；および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、存在しないか、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ１は、存在しないか、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）からなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈおよび電子求引基からなる群から選択され、
ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基および抗体またはその断片からなる群から選択されるタンパク質結合基であり、
スペーサーが存在しない場合、薬剤は、スペーサーに隣接する窒素に二重結合によって連結しており、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、電子求引基である］。
【０１０７】
本明細書に記載の化合物の一部の実施形態では、ＰＢＧは、任意選択で置換されているマレイミド基、任意選択で置換されているハロアセトアミド基、任意選択で置換されているハロアセテート基、任意選択で置換されているピリジルチオ基、任意選択で置換されているイソチオシアネート基、任意選択で置換されているビニルカルボニル基、任意選択で置換されているアジリジン基、任意選択で置換されているジスルフィド基、任意選択で置換されているアセチレン基、および任意選択で置換されているＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基からなる群から選択されるタンパク質結合基である。
【０１０８】
一部の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片と会合している。一部の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片に共有結合している。一部の実施形態では、ＰＢＧは、アルブミンと会合している。他の実施形態では、ＰＢＧは、内因性または外因性アルブミンに共有結合している。他の実施形態では、ＰＧＢは、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４に共有結合している。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物
【化７２】
2018527292.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、薬剤、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物
【化７３】
2018527292.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、薬剤、スペーサー、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、
Ｚ１は、電子求引基である］。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）によって表される構造を有する化合物
【化７４】
2018527292.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、薬剤、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、
Ｚ１は、電子求引基である］。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）によって表される構造を有する化合物
【化７５】
2018527292.tif 000077
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、薬剤、ＰＢＧ、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）によって表される構造を有する化合物
【化７６】
2018527292.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有し、任意選択でハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基を含有する、ピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、その塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、式（Ｖ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）によって表される構造を有する化合物
【化７７】
2018527292.tif 000079
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有する、ピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、その塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、式（Ｖ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）によって表される構造を有する化合物
【化７８】
2018527292.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＰＢＧは、式（ＶＩ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）によって表される構造を有する化合物
【化７９】
2018527292.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＰＢＧは、式（Ｖ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物
【化８０】
2018527292.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する［式中、
Ｚ１は、電子求引基であり、薬剤、Ｘ、ｎ、Ｒ２、ＰＢＧ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｖ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）によって表される構造を有する化合物
【化８１】
2018527292.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有し、任意選択でハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基を含有する、ピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、その塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、式（ＶＩＩＩ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）によって表される構造を有する化合物
【化８２】
2018527292.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する［式中、
Ｍは、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有する、ピリミジン基またはプリン基であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、原子価が可能な限り、存在しないか、または−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、および−Ｎ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、アミノ酸、アシル基、およびその薬学的に許容される塩から選択され、その塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ性金属イオン、アンモニウム、またはアルキル置換アンモニウムイオンを含有し、
Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２およびＰＢＧは、式（ＶＩＩＩ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−Ｎ３からなる群から選択される。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物
【化８３】
2018527292.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する
［式中、Ｒ’は、−Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物
【化８４】
2018527292.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）の化合物について定義されている通りである］。
【０１２３】
一部の実施形態では、薬剤は、Ｎ−ニトロソ尿素；ドキソルビシン、２−ピロールピロリノアントラサイクリン、モルホリノアントラサイクリン、ジアセトキシアルキルアントラサイクリン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ＰＮＵ−１５９６８２、ミトキサントロン；アメタントロン；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、オキサザホスホリン；５−フルオロウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、４−アミノ−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、チオグアニン；メトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プレビトレキセド；パクリタキセル、ドセタキセル；トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ＧＧ２１１、ルルトテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、７−ホルミルカンプトテシン、７−アセチルカンプトテシン、９−ホルミルカンプトテシン、９−アセチルカンプトテシン、９−ホルミル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１０−ホルミルカンプトテシン、１０−アセチルカンプトテシン、７−ブチル−１０−アミノカンプトテシン、７−ブチル−９−アミノ−１０，１１，−メチレンジオキソカンプトテシン；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；カリケアマイシン；メイタンシン、メイタンシノール；アウリスタチン（アウリスタチンＤ、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＤ、モノメチルアウリスタチンＥ、モノメチルアウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＦメチルエステル、アウリスタチンＰＹＥ  アウリスタチンＰＨＥ、関連の天然産物ドラスタチン１０、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない）；アマトキシン（α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、およびアマヌリン酸ならびにその誘導体が含まれるが、これらに限定されない）；デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ、デュオカルマイシンＳＡ、ＣＣ１０６５、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼレシン；エリブリン；トラベクテジン；ピロロベンゾジアゼピン、アントラマイシン、トメイマイシン、シビロマイシン、ＤＣ−８１、ＤＳＢ−１２０；エポチロン；ブレオマイシン；ダクチノマイシン；プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ配置白金（ＩＩ）錯体；または前述のいずれかの誘導体からなる群から選択される。
【０１２４】
一部の実施形態では、薬剤は、Ｎ−ニトロソ尿素；ドキソルビシン、２−ピロリノアントラサイクリン、モルホリノアントラサイクリン、ジアセトキシアルキルアントラサイクリン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン；アメタントロン；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、オキサザホスホリン；５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、チオグアニン；メトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プレビトレキセド；パクリタキセル、ドセタキセル；トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ＧＧ２１１、ルルトテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；カリケアマイシン；メイタンシノイド；アウリスタチン；エポチロン；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ配置白金（ＩＩ）錯体；または前述のいずれかの誘導体からなる群から選択される。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｈではない。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｈではない。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｚ１は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮから選択され、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、および−ＮＯ２からなる群から選択され、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｘ１は、−Ｈであり、Ｘ２は、−Ｆであり、Ｘ３は、−Ｆであり、Ｘ４は、−ＯＨである。
ヒドラゾン部分
【０１３０】
薬物送達系は、酸に不安定な、切断可能なヒドラゾン部分を含有する。ヒドラゾン部分の切断および薬物放出の半減期は、電子求引性置換基、およびヒドラゾンが結合しているフェニル環上のそれらの位置に従って変わる。フェニル環は、以下の通り置換され得る
【化８５】
2018527292.tif 000087
［式中、ＰＢＧ、Ｒ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、本明細書で定義の通りである］。
【０１３１】
一部の実施形態では、フェニル環は、少なくとも１つの電子求引基を含む。いくつかの好ましい実施形態では、フェニル環は、１位に結合している１個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、２位に結合している１個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、３位に結合している１個の電子求引基を含む。いくつかの好ましい実施形態では、フェニル環は、１位および２位に結合している２個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、１位および３位に結合している２個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、１位および４位に結合している２個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、１位および５位に結合している２個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、２位および３位に結合している２個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、２位および４位に結合している２個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、２位および５位に結合している２個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、３位および４位に結合している２個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、３位および５位に結合している２個の電子求引基を含む。一部の実施形態では、フェニル環は、１位、３位および５位に結合している３個の電子求引基を含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｈではない。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｈではない。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｈではない。一部の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｈではない。
【０１３４】
一部の実施形態では、薬物放出の半減期は、約１．５時間、約２．０時間、約２．５時間、約３．０時間、約３．５時間、約４．０時間、約４．５時間、約５．０時間、約５．５時間、約６．０時間、約６．５時間、約７．０時間、約７．５時間、約８．０時間、約８．５時間、約９．０時間、約９．５時間、約１０．０時間、約１０．５時間、約１１．０時間、約１１．５時間、約１２．０時間、約１２．５時間、約１３．０時間、約１３．５時間、約１４．０時間、約１４．５時間、約１５．０時間、約１５．５時間、約１６．０時間、約１６．５時間、約１７．０時間、約１７．５時間、約１８．０時間、約１８．５時間、約１９．０時間、約１９．５時間、または約２０．０時間である。
【０１３５】
理論に拘泥するものではないが、１位に結合している１個の電子求引基を含むフェニル環は、ヒドラゾン部分を安定にして、酸性条件下で薬物の緩徐および持続放出をもたらす。一部の実施形態では、フェニル環上のヒドラゾン部分の位置に対するフェニル環上の電子求引基の位置によって、薬物放出を制御する方法が提供される。
【０１３６】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸについて本明細書に記載されている、
【化８６】
2018527292.tif 000088
または
【化８７】
2018527292.tif 000089
部分を付加するように薬物を修飾することによって薬物放出を制御するための、化合物の生成方法を提供する。
【０１３７】
本発明の一部の実施形態は、表Ａ（ＨＳＡは、ヒト血清アルブミンを表す）に示されている置換パターンを有するコンジュゲートおよび薬物放出の対応する半減期を含む。ネモルビシンの構造は、
【化８８】
2018527292.tif 000090
である。表Ａに提示のネモルビシンコンジュゲートは、以下の構造を有する。
【表Ａ−１】
2018527292.tif 000091
【表Ａ−２】
2018527292.tif 000092
【表Ａ−３】
2018527292.tif 000093
【０１３８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
【化８９】
2018527292.tif 000094
【化９０】
2018527292.tif 000095
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体から選択される
［式中、ＳＧ＝
【化９１】
2018527292.tif 000096
であり、
【化９２】
2018527292.tif 000097
は存在しないか、または
【化９３】
2018527292.tif 000098
からなる群から選択され、
Ｒは、
【化９４】
2018527292.tif 000099
（Ｍ１＝Ｍｇ２＋、２Ｎａ＋、２Ｋ＋、２Ｈ＋、２ＮＨ４＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋および／またはＨ＋）、または
【化９５】
2018527292.tif 000100
（Ｍ２＝Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｈ＋、および／またはＮＨ４＋）
である］。
【０１３９】
一部の実施形態では、化合物は、
【化９６】
2018527292.tif 000101
【化９７】
2018527292.tif 000102
【化９８】
2018527292.tif 000103
【化９９】
2018527292.tif 000104
【化１００】
2018527292.tif 000105
【化１０１】
2018527292.tif 000106
【化１０２】
2018527292.tif 000107
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体からなる群から選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
【化１０３】
2018527292.tif 000108
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体からなる群から選択される。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
【化１０４】
2018527292.tif 000109
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体からなる群から選択される。
【０１４２】
一部の実施形態では、化合物は、構造
【化１０５】
2018527292.tif 000110
を有する化合物１５である。
【０１４３】
一部の実施形態では、化合物１５は、ゲムシタビンの失活を防止して、腫瘍への持続的な曝露をもたらす。
薬剤
【０１４４】
一部の実施形態では、薬剤は、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ薬、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、抗炎症剤、ウイルス静止剤、抗真菌剤、転写因子阻害剤、細胞周期モジュレーター、ＭＤＲモジュレーター、プロテアソームまたはプロテアーゼ阻害剤、アポトーシスモジュレーター、酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ホルモンまたはホルモン誘導体、抗体またはその断片、治療上または診断上活性なペプチド、放射性物質、発光物質、光吸収物質、前述のいずれかの誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体からなる群から選択される。
【０１４５】
一部の実施形態では、薬剤は、Ｎ−ニトロソ尿素；ドキソルビシン、２−ピロールピロリノアントラサイクリン、モルホリノアントラサイクリン、ジアセトキシアルキルアントラサイクリン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ＰＮＵ−１５９６８２、ミトキサントロン；アメタントロン；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、オキサザホスホリン；５−フルオロウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、４−アミノ−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、チオグアニン；メトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プレビトレキセド；パクリタキセル、ドセタキセル；トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ＧＧ２１１、ルルトテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、７−ホルミルカンプトテシン、７−アセチルカンプトテシン、９−ホルミルカンプトテシン、９−アセチルカンプトテシン、９−ホルミル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１０−ホルミルカンプトテシン、１０−アセチルカンプトテシン、７−ブチル−１０−アミノカンプトテシン、７−ブチル−９−アミノ−１０，１１，−メチレンジオキソカンプトテシン；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；カリケアマイシン；メイタンシン、メイタンシノール；アウリスタチン（アウリスタチンＤ、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＤ、モノメチルアウリスタチンＥ、モノメチルアウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＦメチルエステル、アウリスタチンＰＹＥ  アウリスタチンＰＨＥ、関連の天然産物ドラスタチン１０、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない）；アマトキシン（α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、ならびにアマヌリン酸およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない）；デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ、デュオカルマイシンＳＡ、ＣＣ１０６５、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼレシン；エリブリン；トラベクテジン；ピロロベンゾジアゼピン、アントラマイシン、トメイマイシン、シビロマイシン、ＤＣ−８１、ＤＳＢ−１２０；エポチロン；ブレオマイシン；ダクチノマイシン；プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ配置白金（ＩＩ）錯体；または前述のいずれかの誘導体からなる群から選択される。
【０１４６】
一部の実施形態では、薬剤は、Ｎ−ニトロソ尿素；ドキソルビシン、２−ピロールピロリノアントラサイクリン、モルホリノアントラサイクリン、ジアセトキシアルキルアントラサイクリン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ＰＮＵ−１５９６８２、ミトキサントロン；アメタントロン；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、オキサザホスホリン；５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、４−アミノ−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、チオグアニン；メトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プレビトレキセド；パクリタキセル、ドセタキセル；トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ＧＧ２１１、ルルトテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、７−ホルミルカンプトテシン、９−ホルミルカンプトテシン、９−ホルミル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、７−ブチル−１０−アミノカンプトテシン、７−ブチル−９−アミノ−１０，１１，−メチレンジオキソカンプトテシン；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；カリケアマイシン；メイタンシノイド；アウリスタチン；エポチロン；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ配置白金（ＩＩ）錯体；または前述のいずれかの誘導体からなる群から選択される。
【０１４７】
一部の実施形態では、薬剤は、Ｎ−ニトロソ尿素である。
【０１４８】
一部の実施形態では、薬剤は、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、２−ピロールピロリノアントラサイクリン、モルホリノアントラサイクリン、ジアセトキシアルキルアントラサイクリン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ＰＮＵ−１５９６８２、ミトキサントロンまたはアメタントロンであるが、これらに限定されない。
【０１４９】
一部の実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、例えばクロラムブシル、ベンダムスチン、メルファランまたはオキサザホスホリンであるが、これらに限定されない。
【０１５０】
一部の実施形態では、薬剤は、代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、４−アミノ−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンまたはチオグアニンであるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも１つの第一級または第二級アミノ基を含有する、ピリミジン、またはプリン類似体である。
【０１５１】
一部の実施形態では、薬剤は、葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、またはプレビトレキセドであるが、これらに限定されない。
【０１５２】
一部の実施形態では、薬剤は、タキサン、例えばパクリタキセルまたはドセタキセルであるが、これらに限定されない。
【０１５３】
一部の実施形態では、薬剤は、カンプトテシン、例えばトポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ＧＧ２１１、ルルトテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、−ホルミルカンプトテシン、９−ホルミルカンプトテシン、９−ホルミル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、７−ブチル−１０−アミノカンプトテシンまたは７−ブチル−９−アミノ−１０，１１，−メチレンジオキソカンプトテシンであるが、これらに限定されない。
【０１５４】
一部の実施形態では、薬剤は、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはカリケアマイシンであるが、これらに限定されない。
【０１５５】
一部の実施形態では、薬剤は、メイタンシノイド、アウリスタチン、エポチロン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、ｃｉｓ配置白金（ＩＩ）錯体、または前述のいずれかの誘導体である。
スペーサー
アミド結合
【０１５６】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化１０６】
2018527292.tif 000111
であり、式中、ｎ、ＸおよびＲ２は、本明細書で定義の通りである。
【０１５７】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化１０７】
2018527292.tif 000112
であり、式中、ｎ、ＸおよびＲ２は、本明細書で定義の通りである。
【０１５８】
一部の実施形態では、ｎは、０または１である。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−（前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの任意選択で６個までの炭素原子は、それぞれ独立に、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる）；任意選択で置換されているアリール；任意選択で置換されているヘテロアリール；および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルである。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの１個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの２個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの３個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの４個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの５個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの６個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの１個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの２個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの３個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの４個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの５個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの６個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの１個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの２個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの３個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの４個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの５個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの６個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているアリールである。一部の実施形態では、Ｘは、
【化１０８】
2018527292.tif 000113
であり、式中、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘは、
【化１０９】
2018527292.tif 000114
であり、式中、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、それぞれ−Ｈである。
【０１６４】
一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているヘテロアリールである。
【０１６５】
一部の実施形態では、Ｘは、任意選択で置換されているシクロアルキルである。
【０１６６】
一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているアリールである。
【０１６７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１６８】
一部の実施形態では、スペーサーは、存在しない。
【０１６９】
一部の実施形態では、スペーサーは、酵素により切断可能な部分または結合を含む。一部の実施形態では、切断される結合は、ペプチド結合、イミド結合、またはアミド結合である。一部の実施形態では、アミド結合は、エステラーゼおよび／またはアミダーゼによって特に切断可能に設計され得る。一部の実施形態では、スペーサーは、カルボキシルエステラーゼによって選択的に切断されるアミド結合を含む。好ましい実施形態では、スペーサーは、カルボキシルエステラーゼ２によって選択的に切断されるアミド結合を含む。好ましい実施形態では、スペーサーは、以下の通り、アリール環に結合しているアミド結合
【化１１０】
2018527292.tif 000115
を含む。一部の実施形態では、スペーサーは、以下の通り、アリール環に結合しているアミド結合
【化１１１】
2018527292.tif 000116
を含む［式中、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される］。一部の実施形態では、スペーサーは、以下の通り、アリール環に結合しているアミド結合
【化１１２】
2018527292.tif 000117
を含む［式中、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される］。一部の実施形態では、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、それぞれ−Ｈである。
【０１７０】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化１１３】
2018527292.tif 000118
であり、式中、Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、フェノキシ基、第一級、第二級または第三級アミン基、エーテル基、フェノール基、アミド基、エステル基、アルキル基、置換アルキル基、フェニル基、およびビニル基からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４の少なくとも１つは、−Ｈではない。
【０１７１】
先の実施形態の一部では、Ｗ１は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｗ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、および−ＮＯ２からなる群から選択され、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２、および−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１７２】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化１１４】
2018527292.tif 000119
である［式中、Ｒ２は、本明細書で定義の通りである］。一部の実施形態では、スペーサーは、
【化１１５】
2018527292.tif 000120
である。
【０１７３】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化１１６】
2018527292.tif 000121
であり、ｍは、１、２、３、４、５、または６である。
【０１７４】
一部の実施形態では、スペーサーは、
【化１１７】
2018527292.tif 000122
である。
【０１７５】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１７６】
一態様では、スペーサーは、薬剤の代謝的分解を防止する保護基として作動し、したがって、より高用量の薬剤の使用を標的とすることができる。一部の実施形態では、薬剤は、ゲムシタビンである。
リンカー
【０１７７】
一部の実施形態では、リンカーは、ＹおよびＲ１を含む。一部の実施形態では、Ｙは、存在しない。一部の実施形態では、Ｒ１は、存在しない。一部の実施形態では、ＹおよびＲ１の両方が、存在しない。
【０１７８】
一部の実施形態では、Ｙは、メチル、エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの１個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの２個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの３個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの４個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの５個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの６個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。
【０１８０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの１個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの２個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの３個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの４個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの５個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの６個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。
【０１８１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの１個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの２個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの３個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの４個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの５個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、前記Ｃ１〜Ｃ１８アルキルの６個の炭素原子は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられる。
【０１８２】
一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、および任意選択で置換されているシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１８３】
一部の実施形態では、本発明の化合物の
【化１１８】
2018527292.tif 000123
部分は、
【化１１９】
2018527292.tif 000124
【化１２０】
2018527292.tif 000125
【化１２１】
2018527292.tif 000126
からなる群から選択される。
タンパク質結合基
【０１８４】
タンパク質結合基（「ＰＢＧ」）には、置換もしくは非置換マレイミド基、置換もしくは非置換ハロアセトアミド基、置換もしくは非置換ハロアセテート基、置換もしくは非置換ピリジルチオ基、置換もしくは非置換イソチオシアネート基、置換もしくは非置換ビニルカルボニル基、置換もしくは非置換アジリジン基、置換もしくは非置換ジスルフィド基、置換もしくは非置換アセチレン基、置換もしくは非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、抗体またはその断片が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、タンパク質結合基（「ＰＢＧ」）には、置換もしくは非置換マレイミド基、置換もしくは非置換ハロアセトアミド基、置換もしくは非置換ハロアセテート基、置換もしくは非置換ピリジルチオ基、置換もしくは非置換イソチオシアネート基、置換もしくは非置換ビニルカルボニル基、置換もしくは非置換アジリジン基、置換もしくは非置換ジスルフィド基、置換もしくは非置換アセチレン基、または置換もしくは非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、タンパク質結合基は、置換または非置換マレイミド基である。一部の実施形態では、タンパク質結合基は、
【化１２２】
2018527292.tif 000127
である。一部の実施形態では、ＰＢＧは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、ＰＢＧは、メチル、−Ｃｌまたは−Ｂｒで置換されている。一部の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片を含む。一部の実施形態では、ＰＢＧは、受容体に対して特異性を有するリガンド、例えば低分子量または高分子量化合物、例えば葉酸、ビタミン、ペプチド、糖、天然または変性タンパク質を含む。
【０１８５】
ジスルフィド基は、交換可能な基としてチオニトロ安息香酸（例えば５’−チオ−２−ニトロ安息香酸）によって活性化され得る。マレイミド、ピリジルジチオ、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基は、適切な場合、アルキル基または上記の水溶性の基によって置換されていてもよい。一般に、タンパク質に結合する基は、タンパク質に結合する特性を備えており、すなわち生理的環境において、共有結合により（「共有結合によってタンパク質に結合する基」）または非共有結合により（「非共有結合によってタンパク質に結合する基」）、タンパク質の表面上の特定のアミノ酸に結合する。マレイミド基、ハロアセトアミド基、ハロアセテート基、ピリジルジチオ基、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、および／またはアセチレン基は、好ましくは、システインのチオール（−ＳＨ）基と反応し、他方、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基および／またはイソチオシアネート基は、好ましくは、タンパク質の表面上のリシンのアミノ基（−ＮＨ）と反応する。例えば、タンパク質に結合する基（マレイミド基など）は、アルブミンのシステイン−３４に結合することができる。一部の実施形態では、アルブミンは、修飾されていない（例えば、正にも負にも帯電するように修飾されていない）。一部の実施形態では、本明細書に記載のＰＢＧは、本明細書に記載のものなどの抗体またはその断片に結合し得る。
【０１８６】
本発明において使用される化合物は、１種または複数の薬剤、スペーサー、リンカー、タンパク質結合基、切断可能な部分、すなわちヒドラゾン、アミド結合のいずれかおよびすべての組合せを含む。化合物は、アントラサイクリン、およびアントラサイクリンの放出を制御する方式で切断され得る、酸により切断可能な部分を含み得る。ある特定の実施形態では、治療上有効な物質は、アントラサイクリン、酸により切断可能な部分としてのヒドラゾン（その切断および薬物放出の半減期は、電子求引性置換基およびヒドラゾンが結合しているフェニル環上のそれらの位置に従って変わる）、および共有結合性のタンパク質結合基としてのマレイミド基を含む。他の一部の実施形態では、化合物は、ゲムシタビン、およびゲムシタビンの放出を制御する方式で切断され得る、酸により切断可能な部分を含み得る。他の一部の実施形態では、化合物は、ビンカアルカロイド、およびビンカアルカロイドの放出を制御する方式で切断され得る、酸により切断可能な部分を含み得る。
担体としての抗体
【０１８７】
がん細胞は、腫瘍の成長および進行においてある役割を果たす、抗原として公知の特異的マーカーを有する。抗原は、しばしば腫瘍表面上に位置するタンパク質である。抗体の重要な特徴は、高い特異性による標的抗原とのそれらの結合能である。しかし、抗原に対する特異的結合に関わらず、抗体には、治療活性がしばしば欠如している（Panowskiら、mAbs、６巻、３４〜４５頁（２０１４年）；Chariら、Angewandte  Chem.  Int.  Ed.、５３巻、３７９６〜３８２７頁（２０１４年））。抗体は、抗原に対する特異性が高いので、薬物送達のための担体として使用することができる。抗体は、治療上有効な物質にコンジュゲートし、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成して、治療上有効な物質を、腫瘍などの標的部位に送達することができる。ＡＣＤが抗原に結合すると、抗原−ＡＤＣ複合体は、エンドサイトーシスを介して内部移行する。ＡＤＣは、腫瘍内に到達すると、治療上有効な物質を放出する。ＡＤＣを成功させるには、治療上有効な物質、リンカーおよび抗体の選択が重要である。抗原−抗体複合体の内部移行効率は、送達される治療上有効な物質の量に影響を及ぼすので、抗原の選択、結果的に対応する抗体の選択は重要である。さらにＡＤＣを有効とするためには、細胞を死滅させるのに必要な薬物の分子の数は、送達され得る薬物の量未満でなくてはならない。したがって、ピコモル範囲で効力を有する強力な薬物が好ましい。最後に、ＡＤＣが内部移行すると、リンカーは、切断されて、治療上有効な物質を放出するはずである。好ましいリンカーは、腫瘍の酸性環境下で治療上有効な物質を効率的に制御放出すると同時に、オフターゲット毒性、および治療上有効な物質の使用に関するより狭い治療窓をもたらすおそれがある、血漿中への治療上有効な物質の放出を防止する。本明細書に開示のリンカーは、悪性細胞上に発現した任意の抗原または受容体を対象とする抗体とコンジュゲートすることができる。抗体は、キメラ、ヒト化、ヒトまたは遺伝子組み換えしたまたは化学的に修飾された抗体、例えばチオ抗体（ＴＨＩＯＭＡＢ）であってよく、抗体の標的結合能を著しく低減することなく、リンカーを結合させることができる。
【０１８８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物のタンパク質結合基（ＰＢＧ）は、本明細書に記載の抗体またはその断片と会合し、それによってＡＤＣを形成する。一部の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片に共有結合する。他の実施形態では、ＰＢＧは、抗体またはその断片に非共有結合により結合する。
【０１８９】
ある特定の態様では、本願のＰＢＧは、担体に結合することができる。一部の実施形態では、担体は、ポリペプチド結合剤である。本開示は、ポリペプチド結合剤、例えば抗原を有効に標的とし得る、抗体、抗体の抗原結合ポーション、および非免疫グロブリン抗原結合の足場を部分的に包含する。
【０１９０】
腫瘍表面上に存在する抗原に結合するモノクローナル抗体は、開示の方法および組成物において使用することができる。
【０１９１】
一部の実施形態では、抗体は、修飾抗体、または抗原の細胞外ドメインに結合するその抗原結合断片であり得る。
【０１９２】
一部の実施形態では、抗原の細胞外ドメインに結合する脱免疫化抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、各可変領域は、抗原の細胞外ドメインに結合する非ヒトまたは親抗体と比較して、フレームワーク領域内に２〜２０個の間のアミノ酸置換を有する。
【０１９３】
一部の実施形態では、脱免疫化抗体またはその抗原結合断片は、抗原の細胞外ドメインに結合する非ヒトまたは親抗体由来の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する。一実施形態では、１〜５個の間の置換が、相補性決定領域（ＣＤＲ）内に存在する。
【０１９４】
一部の実施形態では、単鎖抗体、およびキメラ、ヒト化または霊長類化（primatized）（ＣＤＲ−グラフト化）抗体、ならびに異なる種に由来するポーションを含むキメラまたはＣＤＲ−グラフト化単鎖抗体は、抗体の抗原結合ポーションとして使用することができる。これらの抗体の様々なポーションは、従来技術によって化学的に一緒になって接合されるか、または遺伝子操作技術を使用して連続的なタンパク質として調製され得る。例えば、キメラまたはヒト化鎖をコードする核酸を発現させて、連続的なタンパク質を生成することができる。例えば、Cabillyら、米国特許第４，８１６，５６７号；Cabillyら、欧州特許第０，１２５，０２３Ｂ１号；Bossら、米国特許第４，８１６，３９７号；Bossら、欧州特許第０，１２０，６９４Ｂ１号；Neuberger,  M.  S.ら、ＷＯ８６／０１５３３；Neuberger,  M.  S.ら、欧州特許第０，１９４，２７６Ｂ１号；Winter、米国特許第５，２２５，５３９号；およびWinter、欧州特許第０，２３９，４００Ｂ１号を参照されたい。また、霊長類化抗体に関するNewman,  R.ら、BioTechnology、１０巻：１４５５〜１４６０頁（１９９２年）を参照されたい。例えば、単鎖抗体に関する、Ladnerら、米国特許第４，９４６，７７８号；およびBird,  R.  E.ら、Science、２４２巻：４２３〜４２６頁（１９８８年））を参照されたい。
【０１９５】
さらに、キメラ、ヒト化、霊長類化または単鎖抗体の断片を含む抗体の機能的断片を使用することもできる。対象抗体の機能的断片は、それらが由来する全長抗体の、少なくとも１つの結合機能および／またはモジュレーション機能を保持する。ある特定の実施形態では、機能的断片は、対応する全長抗体の抗原結合機能（例えば、腫瘍に対する特異性）を保持する。
【０１９６】
例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２断片を含むがこれらに限定されない、抗原受容体またはそのポーションに結合することができる抗体断片は、本発明によって包含される。このような断片は、酵素的切断または組換え技術によって生成され得る。例えば、パパインまたはペプシンの切断は、それぞれＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２断片を作製することができる。１つまたは複数の停止コドンが、天然の停止部位の上流に導入された抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成された抗体は、本発明によって包含される。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖ポーションをコードするキメラ遺伝子は、重鎖のＣＨ１ドメインおよびヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計することができる。
【０１９７】
用語「ヒト化免疫グロブリン」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのポーションがヒト起源のものである、異なる起源の免疫グロブリンのポーションを含む免疫グロブリンを指す。したがって、本発明は、抗原（例えば、ヒト抗原）に対して結合特異性を有するヒト化免疫グロブリンを包含し、前記免疫グロブリンは、非ヒト起源（例えば、げっ歯類）の抗原結合領域、およびヒト起源の免疫グロブリンの少なくとも一部（例えば、ヒトフレームワーク領域、ヒト定常領域またはそのポーション）を含む。例えば、ヒト化抗体は、従来技術（例えば、合成）によって化学的に一緒になって接合されるか、または遺伝子操作技術を使用して連続的なポリペプチドとして調製された（例えば、キメラ抗体のタンパク質ポーションをコードするＤＮＡを発現させて、連続的なポリペプチド鎖を生成することができる）、必須の特異性を有するマウスなどの非ヒト起源の免疫グロブリン由来のポーション、およびヒト起源の免疫グロブリン配列（例えば、キメラ免疫グロブリン）由来のポーションを含むことができる。
【０１９８】
ヒト化免疫グロブリンの別の例は、非ヒト起源のＣＤＲ（例えば、非ヒト起源の抗体に由来する１つまたは複数のＣＤＲ）、ならびにヒト起源の軽鎖および／または重鎖に由来するフレームワーク領域（例えば、フレームワーク変化を伴うまたは伴わないＣＤＲ−グラフト化抗体）を含む１つまたは複数の免疫グロブリン鎖を含有する免疫グロブリンである。
【０１９９】
一部の実施形態では、抗体は、アンタゴニスト抗体である。本明細書に記載の通り、用語「アンタゴニスト抗体」は、標的の１つまたは複数の機能、例えば結合活性（例えば、リガンド結合）およびシグナル伝達活性（例えば、アミノ酸輸送）を阻害し得る抗体を指す。例えば、アンタゴニスト抗体は、抗原によるグルタミンの輸送を阻害（低減または防止）し得る。
【０２００】
一部の実施形態では、抗イディオタイプ抗体も有用である。抗イディオタイプ抗体は、別の抗体の抗原結合部位と会合している抗原決定基を認識する。抗イディオタイプ抗体は、同じ種の動物を免疫することによって二次抗体に対して調製することができ、二次抗体を生成するために使用される動物と同じ株のものであってもよい。例えば、米国特許第４，６９９，８８０号を参照されたい。一実施形態では、抗体は、受容体またはそのポーションに対して生じ、次にこれらの抗体を使用して、抗イディオタイプ抗体を生成する。また、このような抗イディオタイプ抗体は、抗原自体には結合しないが、抗原輸送機能の阻害剤であり得る。このような抗イディオタイプ（idotypic）抗体は、アンタゴニスト抗体と呼ぶこともできる。
【０２０１】
一部の実施形態では、適切な抗体は、従来技術、および全抗体について前述のものと同じ方式で実用性についてスクリーニングされた断片を使用して、断片化することができる。例えば、Ｆ（ａｂ）２断片は、ペプシンで抗体を処理することによって作製され得る。得られたＦ（ａｂ）２断片は、ジスルフィド架橋を還元してＦａｂ断片を生成するように処理され得る。
【０２０２】
一部の実施形態では、適切な抗体は、抗体の少なくとも１つのＣＤＲ領域によって付与された抗原ポリペプチドに対して親和性を有する二重特異的な単鎖、ならびにキメラおよびヒト化分子を含むことがさらに意図される。また、単鎖抗体を生成するための技術（米国特許第４，９４６，７７８号）を適合させて、単鎖抗体を生成することができる。また、遺伝子導入マウスまたは他の哺乳動物を含む他の生物を使用して、ヒト化抗体を発現させることができる。これらの抗体を作製する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Cabillyら、米国特許第４，８１６，５６７号；Cabillyら、欧州特許第０，１２５，０２３Ｂ１号；Queenら、欧州特許第０，４５１，２１６Ｂ１号；Bossら、米国特許第４，８１６，３９７号；Bossら、欧州特許第０，１２０，６９４Ｅ１号；Neuberger,  M.  S.ら、ＷＯ８６／０１５３３；Neuberger,  M.  S.ら、欧州特許第０，１９４，２７６Ｂ１号；Winter、米国特許第５，２２５，５３９号；winter、欧州特許第０，２３９，４００Ｂ１号；Padlan,  E.  A.ら、欧州特許出願第０，５１９，５９６Ａ１号を参照されたい。また、Ladnerら、米国特許第４，９４６，７７８号；Huston、米国特許第５，４７６，７８６号；およびBird,  R.  E.ら、Science、２４２巻：４２３〜４２６頁（１９８８年））を参照されたい。
【０２０３】
このようなヒト化免疫グロブリンは、所望のヒト化鎖をコードする遺伝子（例えば、ｃＤＮＡ）を調製するための合成および／または組換え核酸を使用して生成され得る。例えば、ヒト化可変領域をコードする核酸（例えば、ＤＮＡ）配列を、ＰＣＲ変異原性方法を使用して構築して、ヒトまたはヒト化鎖をコードするＤＮＡ配列、例えば既にヒト化された可変領域由来のＤＮＡ鋳型を変えることができる（例えば、Kamman,  M.ら、Nucl.  Acids  Res.、１７巻：５４０４頁（１９８９年）；Sato,  K.ら、Cancer  Research、５３巻：８５１〜８５６頁（１９９３年）；Daugherty,  B.  L.ら、Nucleic  Acids  Res.、１９巻（９号）：２４７１〜２４７６頁（１９９１年）；ならびにLewis,  A.  P.およびJ.  S.  Crowe、Gene、１０１巻：２９７〜３０２頁（１９９１年）を参照されたい）。また、これらのまたは他の適切な方法を使用して、変異体を容易に生成することができる。一実施形態では、クローン化可変領域を変異誘発することができ、所望の特異性を有する変異体をコードする配列を選択することができる（例えば、ファージライブラリーから；例えば、Krebberら、米国特許第５，５１４，５４８号；１９９３年４月１日公開のHoogenboomら、ＷＯ９３／０６２１３を参照されたい）。
【０２０４】
一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。例えば、抗原ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を作製する方法は、検出可能な免疫応答を刺激するのに有効な抗原ポリペプチドを含むある量の免疫原性組成物を、マウスに投与するステップと、そのマウスから抗体生成細胞（例えば、脾臓の細胞）を得て、その抗体生成細胞を骨髄腫細胞と融合させて、抗体を生成するハイブリドーマを得るステップと、その抗体を生成するハイブリドーマを試験して、抗原ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを同定するステップを含み得る。ハイブリドーマが得られたら、そのハイブリドーマを、細胞培養液中、任意選択でハイブリドーマ由来の細胞が抗原ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を生成する培養条件下で増殖させることができる。モノクローナル抗体は、細胞培養液から精製することができる。
【０２０５】
さらに、望ましい抗体を同定するために、抗体をスクリーニングするために使用される技術は、得られた抗体の特性に影響を及ぼすことができる。例えば、ある特定の治療目的のために使用される抗体は、特に細胞型を標的とすることができる。したがって、このタイプの抗体を得るためには、目的の抗原を発現する細胞に結合する抗体をスクリーニングすることが望ましい場合がある（例えば、蛍光活性化細胞選別によって）。同様に、抗体が溶液中で抗原と結合するために使用される場合、溶液結合を試験することが望ましい場合がある。抗体：抗原相互反応を試験して、特に望ましい抗体を同定するために、様々な異なる技術が利用可能である。このような技術には、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴法結合アッセイ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ結合アッセイ、Ｂｉａｃｏｒｅ  ＡＢ、ウプサラ、スウェーデン）、サンドイッチアッセイ（例えば、ゲイザースバーグ、メリーランド州、ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．の常磁性ビーズ系）、ウエスタンブロット、免疫沈降アッセイおよび免疫組織化学的検査が含まれる。
医薬組成物
【０２０６】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２０７】
患者に投与される組成物における化合物の総量は、その患者に適した量である。当業者は、個体が異なると、治療的に有効な物質の総量は異なる必要があり得ることを理解される。一部の実施形態では、化合物の量は、薬学的に有効な量である。当業者は、例えば患者の年齢、体重および身体状態などの要因に基づいて、患者を処置するのに必要な組成物における化合物の量を決定することができる。化合物の濃度は、静脈内投与溶液におけるその可溶性、および投与され得る流体の体積に依存する。例えば、化合物の濃度は、注射可能な組成物中、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌであり得る。一部の実施形態では、化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ〜約１７ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、または約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約４．５ｍｇ／ｍｌであり得る。特定の実施形態では、化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約２．６ｍｇ／ｍｌ、約２．７ｍｇ／ｍｌ、約２．８ｍｇ／ｍｌ、約２．９ｍｇ／ｍｌ、約３．０ｍｇ／ｍｌ、約３．１ｍｇ／ｍｌ、約３．２ｍｇ／ｍｌ、約３．３ｍｇ／ｍｌ、約３．４ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約３．６ｍｇ／ｍｌ、約３．７ｍｇ／ｍｌ、約３．８ｍｇ／ｍｌ、約３．９ｍｇ／ｍｌ、約４．０ｍｇ／ｍｌ、約４．１ｍｇ／ｍｌ、約４．２ｍｇ／ｍｌ、約４．３ｍｇ／ｍｌ、約４．４ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約４．６ｍｇ／ｍｌ、約４．７ｍｇ／ｍｌ、約４．８ｍｇ／ｍｌ、約４．９ｍｇ／ｍｌ、約５．０ｍｇ／ｍｌ、約５．１ｍｇ／ｍｌ、約５．２ｍｇ／ｍｌ、約５．３ｍｇ／ｍｌ、約５．４ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約５．６ｍｇ／ｍｌ、約５．７ｍｇ／ｍｌ、約５．８ｍｇ／ｍｌ、約５．９ｍｇ／ｍｌ、または約６．０ｍｇ／ｍｌであり得る。一部の実施形態では、化合物の濃度は、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２６ｍｇ／ｍｌ、約２７ｍｇ／ｍｌ、約２８ｍｇ／ｍｌ、約２９ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌであり得る。
【０２０８】
また、本発明の医薬組成物およびキットは、賦形剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当技術分野で周知の他の材料を含有することができる。用語「薬学的に許容される」は、活性成分（複数可）の生物活性の有効性を妨害しない非毒性の材料を意味する。担体の特徴は、投与経路に依存する。
【０２０９】
組成物は、様々な通常のやり方で投与することができる。使用できる例示的な投与経路には、経口、非経口、静脈内、動脈内、皮膚、皮下、筋肉内、局所、頭蓋内、眼窩内、点眼、硝子体内、脳室内、関節内、脊髄内、大槽内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、中枢神経系（ＣＮＳ）投与、または坐剤による投与が含まれる。一部の実施形態では、組成物は、非経口投与に適している。これらの組成物は、例えば腹腔内、静脈内、または髄腔内に投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、静脈内注射される。一部の実施形態では、再構成された製剤は、エタノールおよび水を含む再構成用の液体で、凍結乾燥させたアントラサイクリン化合物の組成物を再構成することによって調製することができる。このような再構成は、再構成用の液体を添加する工程、および例えば混合物を回旋またはボルテックスすることによって混合する工程を含むことができる。次に、再構成された製剤は、例えば乳酸リンゲル溶液を製剤と混合して、注射可能な組成物を作り出すことによって、注射に適したものにすることができる。当業者は、治療的に有効な物質の製剤または組成物を投与する方法が、処置される患者の年齢、体重および身体状態などの要因、ならびに処置される疾患または状態依存することを理解する。したがって当業者は、個々の場合に応じて患者に最適な投与方法を選択することができる。
【０２１０】
一部の実施形態では、本発明は、医薬として使用するための化合物および組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、がん、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症性疾患、および細菌、真菌または他の微生物によって引き起こされる疾患の処置に使用するための化合物および組成物を提供する。
【０２１１】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、がん、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症性疾患、ならびに細菌、真菌および他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態を処置するための医薬の製造または調製に使用することができる。
【０２１２】
一部の実施形態では、がんは、血液がんまたは固形腫瘍がんである。一部の実施形態では、がんは、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または黒色腫から選択される。
【０２１３】
一部の実施形態では、がんは、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓がん、結合組織腫瘍、膀胱がん、気管支癌、非小細胞気管支癌、乳がん、バーキットリンパ腫、子宮体部癌、ＣＵＰ症候群、結腸がん、小腸のがん、卵巣がん、子宮内膜癌、胆嚢がん、胆嚢癌、子宮がん、子宮頸がん、頸部、鼻および耳の腫瘍、血液学的新形成、ヘアリー細胞白血病、尿道がん、皮膚がん、神経膠腫、精巣がん、カポジ肉腫、喉頭がん、骨がん、結腸直腸癌、頭部／頸部腫瘍、結腸癌、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、肝臓がん、白血病（eukaemia）、肺がん、非小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、結腸がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓がん、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎がん、前立腺がん、舌がん、卵巣癌またはリンパ腺がんである。
【０２１４】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、ならびに薬学的に許容される添加剤、担体および／または賦形剤を含むキットを提供する。
【０２１５】
一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤が組成物に含まれていてもよい。当業者は、任意の１種の添加剤の選択が、任意の他の添加剤の選択に影響を及ぼし得ることを理解する。例えば、特定の添加剤の選択は、添加剤の組合せによっては望ましくない効果が生じるおそれがあるため、１種または複数の追加の添加剤の使用を避ける場合がある。当業者は、もしあれば、どの添加剤を組成物に含めるかを経験的に決定することができる。添加剤には、共溶媒、可溶化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、増量剤、界面活性剤、被包剤、浸透圧調節剤、安定化剤、保護剤、および粘度調整剤が含まれ得るが、これらに限定されない。一部の実施形態では、組成物中に薬学的に許容される担体を含むことが有益な場合がある。
【０２１６】
一部の実施形態では、可溶化剤が組成物に含まれていてもよい。可溶化剤は、化合物または添加剤を含めた組成物の構成成分のいずれかの可溶性を増大するのに有用となり得る。本明細書に記載の可溶化剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、組成物に使用され得る例示的な可溶化剤として単に提示されている。ある特定の実施形態では、可溶化剤として、エチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ならびに任意の薬学的に許容されるそれらの塩および／または組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
組成物のｐＨは、製剤または組成物にとって望ましい特性をもたらす任意のｐＨであり得る。望ましい特性には、例えば化合物の安定性、他のｐＨにおける組成物と比較して化合物の保持量の増大、および濾過効率の改善が含まれ得る。一部の実施形態では、組成物のｐＨは、約３．０〜約９．０、例えば約５．０〜約７．０であり得る。特定の実施形態では、組成物のｐＨは、５．５±０．１、５．６±０．１、５．７±０．１、５．８±０．１、５．９±０．１、６．０±０．１、６．１±０．１、６．２±０．１、６．３±０．１、６．４±０．１、または６．５±０．１であり得る。
【０２１８】
一部の実施形態では、組成物に１種または複数の緩衝剤を含むことによってｐＨを緩衝することが有益となり得る。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、例えば、約５．５、約６．０、または約６．５のｐＫａを有することができる。当業者は、適切な緩衝剤が、そのｐＫａおよび他の特性に基づいて組成物に含まれるように選択され得ることを理解する。緩衝剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の緩衝剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、本発明の製剤または組成物に使用され得る例示的な緩衝剤として単に提示されている。ある特定の実施形態では、緩衝剤として、Ｔｒｉｓ、Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムとリン酸カリウムの組合せ、Ｔｒｉｓ／Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、リン酸アルギニン、塩酸アルギニン、塩酸ヒスチジン、カコジル酸塩、コハク酸塩、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、マレイン酸塩、ｂｉｓ−ｔｒｉｓ、リン酸塩、炭酸塩、ならびに任意の薬学的に許容されるそれらの塩および／または組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
一部の実施形態では、ｐＨ調節剤が組成物に含まれていてもよい。組成物のｐＨの調整は、例えば化合物の安定性もしくは可溶性に対して有益な効果を有することができ、または組成物を非経口投与に適したものにするのに有用であり得る。ｐＨ調節剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載のｐＨ調節剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、組成物に使用され得る例示的なｐＨ調節剤として単に提示されている。ｐＨ調節剤として、例えば酸および塩基を含むことができる。一部の実施形態では、ｐＨ調節剤には、酢酸、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
一部の実施形態では、増量剤が組成物に含まれていてもよい。増量剤は、組成物に体積を加え、特に増量剤がなければ凍結乾燥ペレットを見ることが困難である場合に、組成物の可視化の一助にするために、凍結乾燥組成物において一般に使用される。また増量剤は、医薬組成物の活性構成成分（複数可）の吹き飛びを防止する助けにすることができ、かつ／または組成物の凍結保護の一助にすることができる。増量剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の増量剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、組成物に使用され得る例示的な増量剤として単に提示されている。
【０２２１】
例示的な増量剤として、糖類、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、糖アルコール、アミノ酸、および糖酸、ならびにそれらの組合せが含まれ得る。糖類増量剤には、単糖類、二糖類または多糖類、デンプン、アルドース、ケトース、アミノ糖、グリセルアルデヒド、アラビノース、リキソース、ペントース、リボース、キシロース、ガラクトース、グルコース、ヘキソース、イドース、マンノース、タロース、ヘプトース、グルコース、フルクトース、メチルａ−Ｄ−グルコピラノシド、マルトース、ラクトン、ソルボース、エリトロース、トレオース、アラビノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、タガトース、グルコサミン、ガラクトサミン、アラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン、イヌリン、レバン、フコイダン、カラギーナン、ガラクトカロロース（ｇａｌａｃｔｏｃａｒｏｌｏｓｅ）、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、プスツラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、キサンチンガム、スクロース、トレハロース、デキストラン、およびラクトースが挙げられるが、これらに限定されない。糖アルコール増量剤として、アルジトール、イノシトール、ソルビトール、およびマンニトールが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸増量剤として、グリシン、ヒスチジン、およびプロリンが挙げられるが、これらに限定されない。糖酸増量剤として、アルドン酸、ウロン酸、アルダル酸、グルコン酸、イソアスコルビン酸、アスコルビン酸、グルカル酸、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、ノイラミン酸、ペクチン酸、およびアルギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
一部の実施形態では、界面活性剤が組成物に含まれていてもよい。界面活性剤は、一般に、液体組成物の表面張力を低減する。界面活性剤は、容易に濾過できるように改善するなどの有益な特性をもたらし得る。また界面活性剤は、乳化剤および／または可溶化剤として作用し得る。界面活性剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の界面活性剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、本発明の製剤または組成物に使用され得る例示的な界面活性剤として単に提示されている。含まれ得る界面活性剤として、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０）、リポポリサッカライド、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ３０００）、ポロキサマー（すなわち、プルロニック）、エチレンオキシドおよびポリエチレンオキシド（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）、サポニン、リン脂質（例えば、レシチン）、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
一部の実施形態では、被包剤が組成物に含まれていてもよい。被包剤は、分子を封鎖し、それらを安定化もしくは可溶化する助けにすることができる。被包剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の被包剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、組成物に使用され得る例示的な被包剤として単に提示されている。組成物に含まれ得る被包剤として、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびトリメチル−β−シクロデキストリン、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
一部の実施形態では、浸透圧調節剤が組成物に含まれていてもよい。液体組成物の浸透圧は、例えば非経口投与によって患者に組成物を投与する場合、考慮すべき重要な点である。したがって、浸透圧調節剤を使用して、組成物を投与に適したものにする助けにすることができる。浸透圧調節剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の浸透圧調節剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、組成物に使用され得る例示的な浸透圧調節剤として単に提示されている。浸透圧調節剤として、イオン性または非イオン性であり得、浸透圧調節剤には、無機塩、アミノ酸、糖類、糖、糖アルコール、および糖類が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な無機塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、および硫酸カリウムが挙げられ得る。例示的なアミノ酸は、グリシンである。例示的な糖には、糖アルコール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、グルコース、スクロース、ラクトース、およびマンニトールが含まれ得る。
【０２２５】
一部の実施形態では、安定化剤が組成物に含まれていてもよい。安定化剤は、組成物における化合物の安定性を増大する助けになる。安定性の増大は、例えば化合物の分解を低減しまたはその凝集を防止することによって生じ得る。理論に拘泥するものではないが、安定性を増強する機構は、化合物を溶媒から封鎖し、または治療的に有効な物質のフリーラジカル酸化を阻害することを含み得る。安定化剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の安定化剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、組成物に使用され得る例示的な安定化剤として単に提示されている。安定化剤として、乳化剤および界面活性剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０２２６】
一部の実施形態では、保護剤が組成物に含まれていてもよい。保護剤は、薬学的に活性な成分（例えば、治療的に有効な物質または化合物）を、望ましくない条件（例えば、凍結もしくは凍結乾燥によって引き起こされる不安定性、または酸化）から保護する薬剤である。保護剤として、例えば凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、および抗酸化剤が挙げられ得る。凍結保護剤は、組成物がその凝固点未満の温度に曝露される場合、活性医薬品成分（例えば、アントラサイクリン化合物）の効力の喪失を防止するのに有用である。例えば、凍結保護剤は、製剤を凍結させた後、静脈内（ＩＶ）投与のために希釈できるように、再構成された凍結乾燥製剤に含まれ得る。凍結保護剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の凍結保護剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、組成物に使用され得る例示的な凍結保護剤として単に提示されている。凍結保護剤として、溶媒、界面活性剤、被包剤、安定化剤、粘度調整剤、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。凍結保護剤として、例えばジサッカライド（例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、およびトレハロース）、ポリオール（例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、およびズルシトール）、グリコール（例えば、エチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール）が挙げられ得る。
【０２２７】
凍結乾燥保護剤は、組成物の構成成分を安定化するのに有用である。例えば、治療的に有効な物質は、凍結乾燥保護剤で凍結乾燥させた後に再構成することができる。凍結乾燥保護剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の凍結乾燥保護剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、組成物に使用され得る例示的な凍結乾燥保護剤として単に提示されている。凍結乾燥保護剤として、溶媒、界面活性剤、被包剤、安定化剤、粘度調整剤、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な凍結乾燥保護剤は、例えば糖およびポリオールであり得る。トレハロース、スクロース、デキストラン、およびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンは、凍結乾燥保護剤の非限定的な例である。
【０２２８】
抗酸化剤は、組成物の構成成分の酸化を防止するのに有用である。酸化は、薬物生成物を凝集させ、または薬物生成物の純度もしくはその効力に他の有害効果をもたらすおそれがある。抗酸化剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の抗酸化剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、組成物に使用され得る例示的な抗酸化剤として単に提示されている。抗酸化剤は、例えばアスコルビン酸ナトリウム、クエン酸塩、チオール、メタ重亜硫酸塩、およびそれらの組合せであり得る。
【０２２９】
一部の実施形態では、粘度調整剤が組成物に含まれていてもよい。粘度調整剤は、液体組成物の粘度を変化させる。粘度調整剤は、液体組成物の濾過され易さにおいて粘度が重要な役割を演じるため、有益となり得る。組成物は、凍結乾燥および再構成の前に、または再構成の後に濾過することができる。粘度調整剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の粘度調整剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、組成物に使用され得る例示的な粘度調整剤として単に提示されている。粘度調整剤には、溶媒、可溶化剤、界面活性剤、および被包剤が含まれる。組成物に含まれ得る例示的な粘度調整剤として、Ｎ−アセチル−ＤＬ−トリプトファンおよびＮ−アセチル−システインが挙げられるが、これらに限定されない。
処置方法
【０２３０】
本明細書に記載の化合物および組成物は、様々な臨床適用に有用である。
【０２３１】
本発明の化合物および組成物は、腫瘍成長の延長阻害または長期阻害を誘導することができる。ある特定の実施形態では、腫瘍成長の延長阻害または長期阻害は、いかなる体重減少も骨髄毒性も伴わない。
【０２３２】
また本開示は、がん、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症性疾患、および細菌、真菌または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される、患者の状態または疾患を処置する方法であって、患者に、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２３３】
一部の実施形態では、がんは、血液がんまたは固形腫瘍がんである。一部の実施形態では、がんは、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または黒色腫から選択される。
【０２３４】
一部の実施形態では、がんは、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓がん、結合組織腫瘍、膀胱がん、気管支癌、非小細胞気管支癌、乳がん、バーキットリンパ腫、子宮体部癌、ＣＵＰ症候群、結腸がん、小腸のがん、卵巣がん、子宮内膜癌、胆嚢がん、胆嚢癌、子宮がん、子宮頸がん、頸部、鼻および耳の腫瘍、血液学的新形成、ヘアリー細胞白血病、尿道がん、皮膚がん、神経膠腫、精巣がん、カポジ肉腫、喉頭がん、骨がん、結腸直腸癌、頭部／頸部腫瘍、結腸癌、頭蓋咽頭腫、肝臓がん、白血病、肺がん、非小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、結腸がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓がん、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎がん、前立腺がん、舌がん、卵巣癌またはリンパ腺がんである。
変更および改変
【０２３５】
本明細書に記載されているものの変更、改変、および他の実施は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者によって行われる。したがって、本発明は、上記の説明または以下の実施例に限定されるべきではない。
例証
【０２３６】
ここで、本発明の態様は広く記載されているが、これらは、以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、これらの実施例は、本発明のある特定の特徴および実施形態を単に例示する目的で含まれ、制限するものではない。
均等物
【０２３７】
当業者は、ごく日常的な実験方法を使用して、本明細書に記載の化合物、組成物およびその使用方法に対する数々の均等物を認識し、または確認することができる。このような均等物は、本発明の範囲に含まれるとみなされる。
【実施例】
【０２３８】
（実施例１）
ヒト異種移植非小細胞肺がんモデルＬＸＦＥ３９７におけるゲムシタビンおよびアルブミン結合ゲムシタビンホスフェート化合物１５の評価。
雌性ＮＭＲＩヌードマウスに、イソフルラン麻酔剤の下で、ヒトＬＸＦＥ３９７（扁平上皮癌、分化度：低）を含む片側性腫瘍移植片を左側腹部内に皮下移植し、腫瘍が触知できるようになり、体積５０〜１５０ｍｍ３に達するまで置いた。動物をケージ内で飼育し、ケージ内の温度を２５±１℃、相対湿度を４５〜６５％、ケージ内の換気回数を１時間当たり６０回に維持した。動物に、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のオートクレーブ済みＴｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １９％タンパク質押出し食（Ｔ．２０１９Ｓ．１２）を与え、滅菌濾過した酸性（ｐＨ２．５）水道水を飲めるようにし、その水を週２回交換した。食餌および水は、自由に摂取させる。動物を、治療の前に、群の腫瘍体積の同等の中央値および平均を考慮して、無作為化する（１群当たりマウス８匹）。動物を、平日に１日２回、土曜および日曜に１日１回、日常的にモニタする。０日目に開始して、動物を週２回秤量する。個々の動物の相対的体重（ＲＢＷ）は、Ｘ日目の個々の絶対的体重（ＢＷｘ）を、無作為化した日の個々の体重で割ることによって算出する。腫瘍体積は、無作為化した日（０日目）および次に週２回、カリパスを用いて二次元測定することによって決定する。腫瘍体積は、以下の等式に従って算出する：
腫瘍体積［ｍｍ３］＝ａ［ｍｍ］×ｂ２［ｍｍ２］×０．５（式中、「ａ」は、理想的な楕円体となった腫瘍の最大直径であり、「ｂ」は、垂直直径である）。Ｘ日目の個々の腫瘍の相対的体積（ＲＴＶｘ）は、Ｘ日目のそれぞれの腫瘍（Ｔｘ）の絶対的体積［ｍｍ３］を、無作為化した日の同じ腫瘍の絶対的体積で割ることによって算出する。スケジュールは、動物福祉方針によって許容される程度まで適用される。個々のマウスが腫瘍体積＞２０００ｍｍ３になったら終了する。化合物１５の原液を、２つの処置群のために以下の通り調製した。
１）マウス８匹、平均体重４０ｇ：２４ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン等価物≡７８．４８ｍｇ／ｋｇ≡３．１４ｍｇ／マウス。試料調製：１５４ｍｇを秤量して２０ｍＬのバイアルに入れ、２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液１４．７ｍＬ、ｐＨ７に溶解させた。３．６ｍＬの４つの一定分量を、それぞれ１０ｍＬのバイアルに入れた。液体窒素で凍結させ、凍結乾燥させ（＞４８時間）、栓をした。
２）マウス８匹、平均体重４０ｇ：３６ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン等価物≡１１７．７ｍｇ／ｋｇ≡４．７１ｍｇ／マウス。試料調製：２３１ｍｇを秤量して２０ｍＬのバイアルに入れ、２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液１４．７ｍＬ、ｐＨ７に溶解させた。３．６ｍＬの４つの一定分量を、それぞれ１０ｍＬのバイアルに入れた。液体窒素で凍結させ、凍結乾燥させ（＞４８時間）、栓をした。
処置日に、凍結乾燥試料を、５％グルコースを含有する２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７に溶解させ、静脈内注射した。ビヒクル（２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、５％Ｄ−グルコース−ｐＨ７．０）、ゲムシタビン（５％Ｄ−グルコースに溶解させた；用量２４０ｍｇ／ｋｇ）および化合物１５（２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、５％Ｄ−グルコース−ｐＨ７．０に溶解させた；２４ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン等価物）の静脈内投与を、１日目、８日目、１５日目および２２日目に行った。２３日目に、対照群のマウス３匹およびゲムシタビン処置群のマウス２匹は、腫瘍体積が２０００ｍｍ３を超えたことにより、屠殺しなければならなかった。体重変化（ＢＷＣ）対対照：ゲムシタビン（２３日目）およそ−６％；化合物１５（２７日目）約０．５％。ＮＳＬＣ異種移植モデルＬＸＦＥ３９７における腫瘍成長発生は、体重減少が同等であり、少ないことによって示される等毒性（equitoxic  toxicity）で、ゲムシタビン用量の１０分の１でゲムシタビンに対する化合物１５の優れた抗腫瘍有効性を示す（ｐ＜０．０５）。図１を参照されたい。
【０２３９】
図１は、ＮＳＬＣ異種移植モデルＬＸＦＥ３９７における腫瘍成長に対する化合物１５およびゲムシタビンの効果を示す。
（実施例２）
【０２４０】
ヒト非小細胞癌異種移植モデルＬＸＦＥ９３７におけるゲムシタビンおよびアルブミン結合ゲムシタビンホスフェート化合物１５の評価。
雌性ＮＭＲＩヌードマウスに、イソフルラン麻酔剤の下で、ヒトＬＸＦＥ９３７腫瘍片を含む片側性腫瘍移植片を左側腹部内に皮下移植し、腫瘍が触知できるようになり、体積約１００ｍｍ３に達するまで置いた。動物をケージ内で飼育し、ケージ内の温度を２５±１℃、相対湿度を４５〜６５％、ケージ内の換気回数を１時間当たり６０回に維持した。動物に、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のオートクレーブ済みＴｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １９％タンパク質押出し食（Ｔ．２０１９Ｓ．１２）を与え、滅菌濾過した酸性（ｐＨ２．５）水道水を飲めるようにし、その水を週２回交換した。食餌および水は、自由に摂取させた。動物を、治療の前に、群の腫瘍体積の同等の中央値および平均を考慮して、無作為化した（１群当たりマウス８匹）。動物を、平日に１日２回、土曜および日曜に１日１回、日常的にモニタした。０日目に開始して、動物を週２回秤量した。個々の動物の相対的体重（ＲＢＷ）は、Ｘ日目の個々の絶対的体重（ＢＷｘ）を、無作為化した日の個々の体重で割ることによって算出する。腫瘍体積は、無作為化した日（０日目）および次に週２回、カリパスを用いて二次元測定することによって決定する。腫瘍体積は、以下の等式に従って算出する：
腫瘍体積［ｍｍ３］＝ａ［ｍｍ］×ｂ２［ｍｍ２］×０．５（式中、「ａ」は、理想的な楕円体となった腫瘍の最大直径であり、「ｂ」は、垂直直径である）。Ｘ日目の個々の腫瘍の相対的体積（ＲＴＶｘ）は、Ｘ日目のそれぞれの腫瘍（Ｔｘ）の絶対的体積［ｍｍ３］を、無作為化した日の同じ腫瘍の絶対的体積で割ることによって算出する。スケジュールは、動物福祉方針によって許容される程度まで適用される。個々のマウスが腫瘍体積＞２０００ｍｍ３になったら終了する。化合物１５の原液を、２つの処置群のために以下の通り調製した。
１）マウス８匹、平均体重４０ｇ：２×１８ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン等価物（週２回投与；０日目、３日目、７日目、１０日目等で４週間）≡５８．４ｍｇ／ｋｇ≡２．３５ｍｇ／マウス。試料調製：１１５．５ｍｇを秤量して１０ｍＬのバイアルに入れ、２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液７．３５ｍＬ、ｐＨ７に溶解させた。１．８６ｍＬの４つの一定分量を、それぞれ１０ｍＬのバイアルに入れた。液体窒素で凍結させ、凍結乾燥させ（＞４８時間）、栓をした。
処置日に、凍結乾燥試料を、５％グルコースを含有する２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７に溶解させ、静脈内注射した。ビヒクル（２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、５％Ｄ−グルコース−ｐＨ７．０）、ゲムシタビン（５％Ｄ−グルコースに溶解させた；用量２４０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与を、１日目、８日目、１５日目および２２日目に行い、化合物１５（２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、５％Ｄ−グルコース−ｐＨ７．０に溶解させた；１８ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン等価物）の静脈内投与を、０日目、３日目、７日目、１０日目、１４日目、１７日目、２１日目および２４日目に行った。
体重変化（ＢＷＣ）対対照は、同等であり、ゲムシタビン処置群ではおよそ＋１０％であり、化合物１５で処置した群ではおよそ＋２％であった。ゲムシタビン処置群の腫瘍は、治療の約２０日後に再成長し始めて、治療の約５０日後には平均腫瘍体積が約７００ｍｍ３に達し、ゲムシタビン処置群のマウス２匹は、腫瘍体積が２０００ｍｍ３を超えたことにより、７８日目〜８５日目の間に屠殺しなければならなかった。それとは対照的に、完全な腫瘍寛解が、１５で処置した群の治療終了の約６０日後に観測された。したがって、ヒト非小細胞癌異種移植モデルＬＸＦＥ９３７における腫瘍成長発生は、同等の体重増加によって示される等毒性で、ゲムシタビン用量のおよそ７分の１でゲムシタビンに対する化合物１５の優れた抗腫瘍有効性を示す（ｐ＜０．０５）。図２および３を参照されたい。
【０２４１】
図２は、ヒト非小細胞癌異種移植モデルＬＸＦＥ９３７における、対照群、ゲムシタビン処置群、および化合物１５で処置した群の腫瘍成長曲線を示す。
【０２４２】
図３は、ヒト非小細胞癌異種移植モデルＬＸＦＥ９３７における、対照群、ゲムシタビン処置群、および化合物１５で処置した群の体重変化曲線を示す。
（実施例３）
【０２４３】
ヒト卵巣癌異種移植モデルＯＶＸＦ８９９におけるゲムシタビンおよびアルブミン結合ゲムシタビンホスフェート化合物１５の評価。
雌性ＮＭＲＩヌードマウスに、イソフルラン麻酔剤の下で、ヒトＯＶＸＦ８９９腫瘍片を含む片側性腫瘍移植片を左側腹部内に皮下移植し、腫瘍が触知できるようになり、体積約２００ｍｍ３に達するまで置いた。動物をケージ内で飼育し、ケージ内の温度を２５±１℃、相対湿度を４５〜６５％、ケージ内の換気回数を１時間当たり６０回に維持した。動物に、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のオートクレーブ済みＴｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １９％タンパク質押出し食（Ｔ．２０１９Ｓ．１２）を与え、滅菌濾過した酸性（ｐＨ２．５）水道水を飲めるようにし、その水を週２回交換した。食餌および水は、自由に摂取させた。動物を、治療の前に、群の腫瘍体積の同等の中央値および平均を考慮して、無作為化した（１群当たりマウス８匹）。動物を、平日に１日２回、土曜および日曜に１日１回、日常的にモニタした。０日目に開始して、動物を週２回秤量する。個々の動物の相対的体重（ＲＢＷ）は、Ｘ日目の個々の絶対的体重（ＢＷｘ）を、無作為化した日の個々の体重で割ることによって算出する。腫瘍体積は、無作為化した日（０日目）および次に週２回、カリパスを用いて二次元測定することによって決定する。腫瘍体積は、以下の等式に従って算出する：
腫瘍体積［ｍｍ３］＝ａ［ｍｍ］×ｂ２［ｍｍ２］×０．５（式中、「ａ」は、理想的な楕円体となった腫瘍の最大直径であり、「ｂ」は、垂直直径である）。Ｘ日目の個々の腫瘍の相対的体積（ＲＴＶｘ）は、Ｘ日目のそれぞれの腫瘍（Ｔｘ）の絶対的体積［ｍｍ３］を、無作為化した日の同じ腫瘍の絶対的体積で割ることによって算出する。スケジュールは、動物福祉方針によって許容される程度まで適用される。個々のマウスが腫瘍体積＞２０００ｍｍ３になったら終了する。化合物１５の原液を、２つの処置群のために以下の通り調製した。
マウス８匹、平均体重４０ｇ：２×１８ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン等価物（週２回投与；１日目、４日目、８日目等で４週間）≡５８．４ｍｇ／ｋｇ≡２．３５ｍｇ／マウス。試料調製：１１５．５ｍｇを秤量して１０ｍＬのバイアルに入れ、２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液７．３５ｍＬ、ｐＨ７に溶解させた。１．８６ｍＬの４つの一定分量を、それぞれ１０ｍＬのバイアルに入れた。液体窒素で凍結させ、凍結乾燥させ（＞４８時間）、栓をした。
処置日に、凍結乾燥試料を、５％グルコースを含有する２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７に溶解させ、静脈内注射した。ビヒクル（２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、５％Ｄ−グルコース−ｐＨ７．０）、ゲムシタビン（５％Ｄ−グルコースに溶解させた；用量２４０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与を、１日目、８日目、１５日目および２２日目に行い、化合物１５（２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、５％Ｄ−グルコース−ｐＨ７．０に溶解させた；１８ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン等価物）の静脈内投与を、１日目、４日目、８日目、１１日目、１５日目、１８日目、２２日目および２５日目に行った。
体重変化（ＢＷＣ）対対照は、同等であり、ゲムシタビン処置群ではおよそ＋５％であり、化合物１５で処置した群ではおよそ＋１０％であった。ゲムシタビン処置群の腫瘍は、治療の約１０日後に再成長し始めて、治療の５０日後には平均腫瘍体積が約２０００ｍｍ３に達し、ゲムシタビン処置群のマウス３匹は、腫瘍体積が２０００ｍｍ３を超えたことにより、７４日目に屠殺しなければならなかった。それとは対照的に、完全な腫瘍寛解が、１５で処置した群の治療終了の５０日後に観測された。したがって、卵巣癌異種移植モデルＯＶＸＦ８９９における腫瘍成長発生は、同等の体重増加によって示される等毒性で、ゲムシタビン用量のおよそ７分の１でゲムシタビンに対する化合物１５の優れた抗腫瘍有効性を示す（ｐ＜０．０５）。図４、５および６を参照されたい。
【０２４４】
図４は、ヒト卵巣ＯＶＸＦ癌異種移植モデルにおける、対照群、ゲムシタビン処置群、および化合物１５で処置した群の腫瘍成長曲線を示す。
【０２４５】
図５は、ヒト卵巣ＯＶＸＦ癌異種移植モデルにおける、対照群、ゲムシタビン処置群、および化合物１５で処置した群の体重変化曲線を示す。
【０２４６】
図６は、卵巣がんＯＶＸＦ８９９異種移植モデルにおける化合物１５またはゲムシタビンを用いる処置後の、個々の腫瘍体積の散布図を示す。
（実施例４）
【０２４７】
ヒト膵癌異種移植モデルＰａｎｃ１１１５９におけるゲムシタビンおよびアルブミン結合ゲムシタビンホスフェート化合物１５の評価
雌性ＮＭＲＩヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）に、片側性Ｐａｎｃ１１１５９腫瘍片を皮下移植し、腫瘍が触知できるようになり、体積約２００ｍｍ３に達するまで置いた。動物をケージ（Ｍａｃｒｏｌｏｎタイプ−ＩＩワイヤー−メッシュ）内で飼育し、ケージ内の温度を２２±１℃、相対湿度を５０±１０％に維持した。明暗時間：人為的；１２時間の暗／１２時間の明リズム（明は０６．００〜１８．００時間）。マウスの健康を、実験の開始時および実験中１日２回調査した。識別：耳標およびケージラベル。動物に、Ｓｓｎｉｆｆ  ＮＭ、ゾースト（Ｓｏｅｓｔ）、ドイツを与え、オートクレーブ済みの酸性（ｐＨ４．０）飲料を飲めるようにした。食餌および水は、自由に摂取させた。動物を、治療の前に、群の腫瘍体積の同等の中央値および平均を考慮して、無作為化する（１群当たりマウス１０匹）。
体重変化の測定は、１週２回または３回実施した。腫瘍直径（中央値および中間）は、カリパスを用いて週２回または３回測定した。腫瘍体積は、Ｖ＝（長さ×（幅）２）／２に従って算出した。相対的腫瘍体積（ＲＴＶ）の算出のために、各測定日の腫瘍体積を、最初の処置日と関連付けた。化合物１５の原液を、２つの処置群のために以下の通り調製した。
マウス１０匹、平均体重３０〜４０ｇ：２×１８ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン等価物（週２回投与で４週間）≡５８．４ｍｇ／ｋｇ≡２．３５ｍｇ／マウス。試料調製：１１５．５ｍｇを秤量して１０ｍＬのバイアルに入れ、２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液７．３５ｍＬ、ｐＨ７に溶解させた。１．８６ｍＬの４つの一定分量を、それぞれ１０ｍＬのバイアルに入れた。液体窒素で凍結させ、凍結乾燥させ（＞４８時間）、栓をした。
処置日に、凍結乾燥試料を、５％グルコースを含有する２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７に溶解させ、静脈内注射した。ビヒクル（２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、５％Ｄ−グルコース−ｐＨ７．０）、ゲムシタビン（５％Ｄ−グルコースに溶解させた；用量２４０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与を、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目に行い、化合物１５（２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、５％Ｄ−グルコース−ｐＨ７．０に溶解させた；１８ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン等価物）の静脈内投与を、３６日目、４０日目、４３日目、４７日目、５０日目、５４日目、５７日目および６０日目に行った。
体重変化（ＢＷＣ）対対照は、同等であり、ゲムシタビン処置群および化合物１５で処置した群ではどちらもおよそ＋３％であった。
ゲムシタビン処置群の腫瘍体積は、８５日目に２倍になったが、１５で処置した群の腫瘍体積は、わずかな退縮または安定な疾患を実証した。したがって、ヒト膵癌異種移植モデルＰａｎｃ１１１５９における腫瘍成長発生は、同等の体重増加によって示される等毒性で、ゲムシタビン用量のおよそ７分の１でゲムシタビンに対する化合物１５の優れた抗腫瘍有効性を示した（ｐ＜０．０５）。図７および８を参照されたい。
【０２４８】
図７は、膵臓がんＰａｎｃ１１１５９異種移植モデルにおける、対照群、ゲムシタビン処置群、および化合物１５で処置した群の腫瘍成長曲線を示す。
【０２４９】
図８は、膵臓がんＰａｎｃ１１１５９異種移植モデルにおける、対照群、ゲムシタビン処置群、および化合物１５で処置した群の体重変化曲線を示す。
（実施例５）
【０２５０】
ネモルビシンの置換マレイミドベンゾイルヒドラゾン誘導体の合成のための一般手順
典型的に、ネモルビシン（１当量）および置換マレイミド安息香酸ヒドラジドトリフルオロ酢酸塩（２当量）の混合物に、無水メタノールを室温（ＲＴ）で添加し、反応混合物をＲＴで撹拌した。ＴＬＣによって示される通り、反応が完了した後、ネモルビシンの置換マレイミドベンゾイルヒドラゾン誘導体を、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルの混合物と共に沈殿または結晶化させることによって、赤色の固体として単離し、得られた生成物を高真空下で乾燥させた。
【０２５１】
ネモルビシンのアルブミン結合置換マレイミドベンゾイルヒドラゾン誘導体の放出研究のための一般手順
典型的に、ネモルビシンの置換マレイミドベンゾイルヒドラゾン誘導体を、２０：８０のＥｔＯＨ／５％−グルコースに溶解させ、４ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．４中、システイン３４位が完全に還元されているヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に添加し、３７℃で２時間インキュベートした。アルブミン薬物コンジュゲートを、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５を使用して単離し、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する４ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．４で溶出した。ネモルビシンアルブミンコンジュゲートの純度を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって測定し分析し、試料中のアントラサイクリンの含量を、分光光度法によって決定した。ｐＨ５．０における薬物放出研究では、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液でｐＨ５．０に調整したそれぞれのネモルビシンヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）コンジュゲートの２００μＭ溶液を、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いることによってモニタし、ネモルビシンの放出を４９５ｎｍで決定した。結果を表Ａに提示する。
（実施例６）
【０２５２】
方法Ａ：化合物１５の調製
化合物１５は、下記の通り、スキーム１に示されている通り調製することができる。
【化１２３】
2018527292.tif 000128
【０２５３】
４−アセチル−Ｎ−（１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（Ｂ）の合成
【化１２４】
2018527292.tif 000129
４−アセチル安息香酸（８．２５ｇ、５０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（８．３１ｍＬ、９５．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮乾固させて、４−アセチルベンゾイルクロリドを淡黄色の固体として得た。粗製材料を、任意のさらなる精製なしに、次のステップでそのまま使用した。収量：９．１５ｇ、９９．６７％。ゲムシタビン塩酸塩（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン（３１．６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を３０分かけて０℃で滴下添加した［約１．０ｍＬ／分］。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。４−アセチルベンゾイルクロリド（９．１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１５分かけて少しずつ添加した（３つのポーション、約３．０４ｇ／５．０分）。得られた混合物を、４５℃で１６時間撹拌した。次に、エタノール（１５０ｍＬ）を先の反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。その後、脱塩水（７５ｍＬ）を添加し、さらに５時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を氷水（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた固体を、ワットマン濾紙（１１μｍ）を介して濾過し、高真空下で５時間乾燥させた。粗製生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗製塊をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、６０ｇ）上に吸着させ、６０×１２．５ｃｍのフラッシュカラムで６０〜１２０メッシュのシリカゲルおよび溶離剤として石油エーテル中６０％酢酸エチル約２０Ｌを使用して精製した。得られた固体を、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、高真空下で５時間乾燥させて、４−アセチル−Ｎ−（１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（Ｂ）を白色の固体として得た。収量：５．２ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、２５．４２％。
【０２５４】
中間体（Ｃ）の合成
【化１２５】
2018527292.tif 000130
５０ｍｌのフラスコ中、塩化ホスホリル１．８１６ｍＬ（１９．５４ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル１２．２ｍＬに添加した。無色透明の溶液を氷浴中で冷却し、その後（Ｂ）２ｇ（４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液は、約１５分後に透明になり、得られた淡黄色の溶液を、氷浴中で撹拌した。２時間後、反応混合物５μＬを、ジエチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物１ｍｌに注意深く添加した。有機相中の乳懸濁液は、完全に混合すると消散した。水相５０μＬを除去し、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）水１５０μＬで希釈し、ＬＣ−ＭＳによって分析した。約２．５時間後、反応混合物を、氷浴で冷却した１０００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ中、ミリポア水１４０ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３１４０ｍＬおよびジエチルエーテル６００ｍＬの混合物に、間欠的に振とうしながら滴下添加した。混合物を、１０００ｍＬの分液漏斗に移し、十分に振とうした。水相を、さらなるジエチルエーテル４００ｍＬで洗浄した。水相（ｐＨ７〜８）を単離し、フリット漏斗（細孔径３）を介して濾過し、５００ｍＬのフラスコに入れ、濃ＨＣｌでｐＨ４の酸性にした。混合物を、８つの５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ管（各約４０ｍＬ）に移し、次に冷蔵庫内で終夜４℃で保存した。懸濁液を遠心分離し（３２２０ｒｐｍ／３０分）、上清をピペットで除去し、残渣を凍結乾燥させた。収量：（４．１９５ｇ／１７５％、理論値：２．３９３ｇ）。固体をメタノール２７５ｍＬに溶解させ、次にテトラヒドロフラン７５ｍＬを添加し、混合物を５℃で３日間保存した。溶媒を真空中で約１５０ｍＬまで除去し、次にテトラヒドロフラン６０ｍＬを添加して、白色の沈殿物を形成し、それを濾過し、テトラヒドロフラン／メタノール（１：１）２０ｍｌで洗浄した。（Ｃ）を白色の固体として濾液から単離した。収量：３ｇ。
【０２５５】
リンカー（Ａ）の合成
【化１２６】
2018527292.tif 000131
４−アミノ−２−ニトロ安息香酸（４．６２ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ）を、氷浴中、１：２のジメチルホルムアミド／ジクロロメタン混合物１２０ｍＬ中カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０４ｇ、３８．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（５．２９７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４．８４ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）と共に１５分間撹拌し、次に室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／メタノール、９：１）によって、２６時間後に反応の完了が示される。粗製生成物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物を黄色の泡状物質（６．２ｇ、８２％）として得た。２５０ｍＬのフラスコ中、４−アミノ−２−ニトロカルバゼート（２．８２７ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン８０ｍＬに溶解させた。その撹拌溶液に、テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解させた６−マレイミドカプロン酸塩化物（２．４１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ４０ｍＬと混合したトリエチルアミン（１．４５５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を使用して１時間かけて混合物に滴下添加した。得られた淡褐色の懸濁液を、室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／メタノール、９：１）によって、反応の完了が示された。粗製生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９：１）によって精製して、純粋な生成物を黄色の固体として得た（３ｇ、６４％）。生成物（３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍＬに懸濁させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸１０ｍＬを、滴下漏斗を使用して、冷却した撹拌混合物に３０分かけて滴下添加した。３時間後、黄色の溶液のＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／メタノール、９：１）によって、ＢＯＣ基の完全な切断が示される。すべての溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で終夜乾燥させた。残渣を、最小量のテトラヒドロフランに溶解させ、１：１のジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサン混合物中で沈殿させ、次に５℃で終夜保存した。クリーム色の沈殿物を、遠心分離によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、リンカーＡ２．５ｇ（８１％）をベージュ色の固体として得た。
【０２５６】
化合物１５の合成
【化１２７】
2018527292.tif 000132
（Ｃ）を溶解させ（２つの５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ管中、それぞれ無水メタノール３０ｍＬに２×３７５ｍｇ（１．２２６ｍｍｏｌ））、遠心分離し（３２２０ｒｐｍ、１０分）、上清をリンカー（Ａ）（１．２３５ｇ、２．４５２ｍｍｏｌ）に添加し、２５０ｍＬのフラスコ中、無水メタノール２０ｍＬに懸濁させた。さらなるメタノール４０ｍＬおよびアセトニトリル２ｍＬを添加し、淡黄色の濁った溶液を室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物のＴＬＣ（ＲＰ−１８、アセトニトリル／ＮａＨ２ＰＯ４、３０：７０）によって、（Ｃ）の完全な消費が示される。混合物を約３０ｍＬまで蒸発させ、５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ管に移し、５℃で保存した（１時間）。沈殿物を遠心分離（３２２０ｒｐｍ、１０分）によって収集し、上清（３×１０ｍＬ）を、３つの５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ管中、冷却したジイソプロピルエーテル／イソプロパノール（３×３０ｍＬ）の３：１混合物に添加し、５℃で終夜保存した。沈殿物を遠心分離（３２２０ｒｐｍ、１５分）によって収集し、ジエチルエーテル５ｍｌで洗浄し、高真空下で風乾させて、９０３ｍｇ（理論値１．０５５ｇの８５．６％）の化合物１５を黄色の固体として得た。粗製生成物を、１つの５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ管中で合わせ、テトラヒドロフラン（６×１０〜１５ｍＬ）で洗浄し、各洗浄ステップ後に遠心分離した（３２２０ｒｐｍ、１０分）。最後に、生成物をジエチルエーテル５〜１０ｍＬで３回洗浄し、高真空下で風乾させて、６９４．４ｍｇ（６６％）の化合物１５を黄色がかった固体として得た。
【０２５７】
ｐＨ７．０および５．０におけるＨＳＡ化合物１５のｐＨ依存性の安定性
ｐＨ７．０における安定性（４ｍＭのリン酸緩衝液、１５０ｍＭのＮａＣｌ）：化合物１５を、完全に還元されたＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）の溶液に添加し、ＨＰＬＣによってシステイン−３４位への完全な結合を確認した。得られた化合物１５のＨＳＡコンジュゲートの２００μＭ溶液を、３７℃でインキュベートし、１時間ごとにＨＰＬＣによって分析した。１時間当たりおよそ０．１８％の（Ｃ）が放出された。ｐＨ５．０における安定性（１ＭのＨＣｌで調整した、４ｍＭのリン酸緩衝液、１５０ｍＭのＮａＣｌ）：化合物１５のＨＳＡコンジュゲートを、ｐＨ７．０で調製し（先を参照）、１ＭのＨＣｌを添加することによってｐＨ５．０に調整した。得られた化合物１５のＨＳＡコンジュゲートの２００μＭ溶液を、３７℃でインキュベートし、１時間ごとにＨＰＬＣによって分析した。（Ｃ）の放出の半減期（ｔ１／２）は、およそ１３時間である。
【０２５８】
方法Ｂ：化合物１５の調製。化合物１５は、以下の代替方法によって調製することができる。
【０２５９】
４−アセチル−Ｎ−（１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（Ｂ）の合成
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−アセチルベンゾエートの合成：窒素雰囲気下で、４リットルの３つ口丸底フラスコに、４−アセチル安息香酸（１．０当量、４８７．８ｍｍｏｌ、８０．００ｇ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（１．１当量、５３６．６ｍｍｏｌ、６１．７５ｇ）、および無水ＴＨＦ（１．８０Ｌ）を充填した。ＩＫＡ  Ｅｕｒｏｓｔａｒデジタルオーバーヘッド撹拌装置（１９０ｒｐｍで出力制御）を使用して、定速で反応溶液の内容物を撹拌した。溶液を、氷浴（６０分）を使用して冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．１当量、５３６．６ｍｍｏｌ、１１０．７１ｇ）の無水ＴＨＦ（７２０ｍＬ）中溶液を、窒素中で撹拌しながら滴下添加した（９０分間かけて）（添加漏斗を、無水ＴＨＦ、２×５ｍＬで洗浄した）。ＤＣＣを添加して約３０分間後に、反応混合物は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）が白色の沈殿物として形成したことにより濁った。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌しながら、氷を氷浴に連続的に添加した。次に、反応混合物を、氷浴を除去せずに室温にゆっくり温めて、２５時間３０分後にＨＰＬＣ分析によってカルボン酸の完全な消費が示されるまで、反応させた。固体材料を、吸引濾過によって除去した。固体を、乾燥ＴＨＦ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、合わされた画分を、真空中で４０℃において蒸発乾固させた。残渣を、乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させ、溶液を４℃で１５時間保存し、次に再び濾過した。固体を、予冷した乾燥ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）ですすいだ。溶媒を真空中で３０℃において除去し、残渣を乾燥ＤＣＭ（７５０ｍＬ）に再溶解させ、有機層を、冷却した５％ＮａＯＨ水溶液（２×４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、蒸留Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム（約２０ｇ）で乾燥させ、吸引濾過し、真空中で３０℃において濃縮して、標題化合物を得た。化合物を高真空下で２４時間乾燥させて、（１００．２ｇ、７９％）をオフホワイト色の固体として得た（ＨＰＬＣ２５０ｎｍ＞９５．９％）。
【０２６０】
（Ｂ）の合成：ゲムシタビン（１．０当量、７６．０２ｍｍｏｌ、２０．００ｇ）を、ＴＨＦ（５３２ｍＬ）に添加し、蒸留水（４５．６ｍＬ）を一度に添加すると、微細懸濁液が形成され、その懸濁液は、５分間の還流（６７℃）後に透明溶液になった。次に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−アセチルベンゾエート（１．０５当量、７９．８２ｍｍｏｌ、２０．８４ｇ）のＴＨＦ（２２９ｍＬ）中溶液を、カニューレを介して６分間かけて滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を、１６時間還流させながら（６７℃）撹拌した。１６時間後、ＨＰＬＣ（ＰＤＡ２６６ｎｍ）およびＬＣ−ＭＳ分析によって、およそ２０％の未反応出発材料のゲムシタビンが示された。ＨＰＬＣ分析（ＰＤＡ２６６ｎｍ）によれば、反応溶液は、５３．８％の生成物、３３．６％の全極性不純物、および１２．６％の全非極性不純物を含有していた。このバッチの生成物の精製では、粗製生成物の連続的な選択的洗浄ステップを用いて、任意の望ましくない極性および非極性不純物を除去した。そのプロセスは、極性および非極性不純物を選択的に溶解する異なる溶媒を用いるスラリー洗浄ステップを含んでおり、それらの溶媒には、生成物が理想的には不溶性であり、またはごくわずかに可溶性である。したがって、１６時間後、淡黄色の反応溶液を室温にし、溶媒を真空下で４０℃において蒸発させて、粘着性の残渣を得た。
第１の精製ステップを適用して、水を用いて洗浄し、その後濾過し、さらに水で洗浄することによって極性不純物を除去した。したがって、水（３００ｍＬ）を先の粗製生成物に添加し、白色の微細懸濁液が得られるまで、フラスコの内容物を室温で摩砕した（３０分）。次に、得られた懸濁液を、５０℃で１５分間撹拌し、フィルタ漏斗（Ｐｏｒ．４）を介して濾別し、水で洗浄して（２×２５ｍＬ）、非晶質固体（固体１）を得、それを真空下で１５時間乾燥させて、２６．３４ｇを得た。この固体（固体１）のＨＰＬＣ分析（２６６ｎｍ）によって、純度９１．９％、合計で３．７％の極性不純物および４．４％の非極性不純物が示された。
第２の精製ステップを適用して、スラリーを水およびクロロホルム（２：１、ｖ／ｖ）の混合物で洗浄することによって、固体１から非極性不純物および残りの極性不純物を除去した。したがって、水（２００ｍＬ）を、固体１を含有するフラスコに注ぎ、得られた懸濁液を５０℃で５分間撹拌し、室温に冷却し（０．５時間）、室温でクロロホルム（１００ｍＬ）を用いてスラリー状にし、均質になるまで１０分間撹拌した。次に、混合物を沈降させ（およそ５分）、不均質な混合物を、フィルタ漏斗（Ｐｏｒ．４）を介して濾別し、冷水（２×１５ｍＬ）で洗浄して、非晶質固体（固体２）を得、次にそれを高真空下で２４時間乾燥させて、標題化合物（２３．６０ｇ、７６％）を白色の固体として得た（ＨＰＬＣ（２６６ｎｍ）＞９４．２１％）。濾過した固体２のＨＰＬＣ分析（２６６ｎｍ）によって、純度９４．２％、合計で１．７％の極性不純物および４．１％の非極性不純物が示された。
化学式：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６、算出値［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．１２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．１５
【０２６１】
中間体（Ｃ）の合成
オキシ塩化リン（４．２当量、１０２．６ｍｍｏｌ、９．５９ｍＬ）を、冷却した（０℃、氷水浴）リン酸トリメチル（６０ｍＬ）に添加し、透明溶液を０℃で２０分間保った。次に、固体（Ｂ）（１．０当量、２４．４２ｍｍｏｌ、１０．００ｇ）を、３回に分けて添加した（３ｇ、３ｇ、および４ｇ）。約２０分後、反応混合物は均質になり、淡黄色に変化し、０℃で３．５時間保った。３時間後、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって、およそ９９％の変換が示された。リン酸化が完了したら（３．５時間）、混合物を、フリット漏斗を介して濾過し、次に、冷却し（０℃）、激しく撹拌し、新しく調製した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）およびジエチルエーテル（４５０ｍＬ、３００ｍＬ）の混合物に３０分間滴下した。透明な水相が得られるまで（内部温度１５℃）、撹拌を、０℃で１０分間および室温で６０分間継続した。
有機層を除去し、水層をジエチルエーテル（１×３００ｍＬ）で洗浄した。水相は、部分的に乳化したままであり、その後、さらなる飽和ＮａＨＣＯ３を添加すると、脱乳化状態に達した。飽和ＮａＨＣＯ３３３０ｍＬを添加して、乳化液滴を破壊する一助にし、相を分離した。合わされた水性抽出物（７８０ｍＬ）を、室温で撹拌し、濃ＨＣｌ（およそ１９ｍＬ）でｐＨ４．０に調整し、溶液を、均一に分割して、５０ｍＬ容量のＦａｌｃｏｎ管（合計１６）に入れ、４℃で２．５日間保存した。この期間が経過した後、白色の固体沈殿物が形成され、分析の前に、以下のステップを行った：
・試料を、１０℃および４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。
・上清（水相）を、デカンテーションによって除去し、合わせ、真空中で５０℃において乾燥させ、得られた固体を、高真空下で１７時間乾燥させた。
・非晶質沈殿物を、メタノール（４００ｍｌ）に再溶解させた。溶液を、１リットルの丸底フラスコに移し、溶媒を、真空下で４０℃において蒸発させて、白色の固体を得（固体１、１０．９６ｇ）、それを高真空下でさらに２０時間乾燥させた。
固体のＨＰＬＣ分析９５．４％（２２０ｎｍ）。
化学式：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ９Ｐ、算出値［Ｍ−Ｈ］＋４８８．０７、実測値［Ｍ−Ｈ］＋４８８．５５
【０２６２】
リンカー（Ａ）の合成
【化１２８】
2018527292.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−ニトロベンゾイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの合成：４−アミノ−２−ニトロ安息香酸（１．０当量、１６４．７ｍｍｏｌ、３０．００ｇ）を、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランの混合物（１：１；７２０ｍＬ）に溶解させ、塩−氷浴を用いて６℃に冷却し、次にカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量、２４７．１ｍｍｏｌ、３２．６５ｇ）、ＨＯＢｔ（１．１当量、１８１．２ｍｍｏｌ、２７．９３ｇ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１．０当量、１６４．７ｍｍｏｌ、３１．６４ｇ）を添加し、反応混合物を氷上で９０分間撹拌し、その後、氷浴を除去し、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物中に最初に残っていた固体は、撹拌すると、最初の２時間以内に溶解した。反応溶液を１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した（水浴：４０℃）。粗製物（暗褐色の粘性油状物）を、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中２％ｎ−ブタノールに溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×６００ｍＬ）、および蒸留水（１×６００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４（２００ｇ）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して（水浴：４０℃）、標題化合物を褐色の泡状物質として得た（純度：９８．４％、ＨＰＬＣによる（２２０ｎｍ）；収量：３０．４２ｇ（６２％）。化学式：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ５、算出値［Ｍ＋Ｎａ］＋：３１９．１０、実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋：３１９．０８。
６−マレイミドカプロン酸塩化物の合成：乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を、６−マレイミドカプロン酸（１．０当量、２３６．６ｍｍｏｌ、４９．９７ｇ）を含有する１リットルの１つ口丸底フラスコに、室温で撹拌しながら一度に添加して、黄色の溶液を得た。少量の不溶性不純物を、濾紙（ＭＮ  ６１７  １／４、Φ１８５ｍｍ）を介して濾過し、その後、乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）ですすぐことによって除去した。その溶液に、室温で反応溶液を撹拌しながら滴下漏斗を介して、シュウ酸塩化物（１．１当量、２５９．６ｍｍｏｌ、２２．５０ｍＬ）を滴下添加した（２時間かけて）。注意：添加プロセス中にガス発生が観測された。反応混合物を室温で撹拌し、７時間３０分後にＨＰＬＣ分析によって６−マレイミドカプロン酸の完全な消費が示されるまで、反応させた。反応時間中に、反応溶液の色は、暗黄色に変化した。シュウ酸塩化物の添加が完了して５時間３０分後に、溶媒を真空中で３０℃において除去した。次に、得られた暗黄色の油状物を、高真空下で２０時間乾燥させた。得られた淡褐色がかった固体を、ヘラで粉砕し、高真空下でさらに２０時間乾燥させて、（５３．３５ｇ、９８％）を淡褐色がかった固体として得た（ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）＞９７．６％、メチルエステルとして）。
Ｂｏｃ−保護されたリンカーＡの合成：６−マレイミドカプロン酸塩化物（１．１当量、２１６．６ｍｍｏｌ、４９．７０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３８２ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−ニトロベンゾイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１．０当量、１９６．９ｍｍｏｌ、５８．３４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５８０ｍＬ）中溶液に、室温において一度に添加した。透明な反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（１．１当量、２１６．６ｍｍｏｌ、３７．７ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液を、室温で穏やかに撹拌しながら、滴下漏斗を介して滴下添加した（１時間かけて）。ＨＰＬＣによって示される通り、反応が完了した後、反応混合物を４℃で１４時間保存した。次に、溶媒を減圧下で除去して、暗褐色の粘性油状物を得、次にそれを、ＫＬ２振とう機（およそ１５０ｒｐｍ；Ｅｄｍｕｎｄ  Ｂｕｅｈｌｅｒ  ＧｍｂＨ、ヘッヒンゲン、ドイツ）を使用して室温で１０分間振とうしながら、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、２Ｌの分液漏斗に移し、丸底フラスコを追加のＤＣＭ（４５０ｍＬ）ですすぎ、次にそれを分液漏斗に添加した。有機相を、５％ＨＣｌ（９００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９００ｍＬ）および１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（９００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。水を用いる後処理の後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で１６時間乾燥させて、標題化合物（７９．２５ｇ）を淡褐色の泡状物質を得た。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、３１．２１ｇ、ＨＰＬＣ純度９９．６％（２２０ｎｍ）を得た。化学式：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ８、算出値［Ｍ＋Ｎａ］＋：５１２．１８、実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋：５１２．０４。
リンカーＡの合成：保護されたリンカー（１．０当量、３０．６０ｍｍｏｌ、１５．０６ｇ）を、２５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに入れ、氷浴中で１０分間予冷した。予冷したＴＦＡ（２６当量、７８４ｍｍｏｌ、６０ｍＬ）を、磁気撹拌棒で撹拌しながら（２５０ｒｐｍ）一度に添加した。混合物を、ＨＰＬＣ分析によって、保護されたリンカーの完全な消費が示されるまで、氷浴による冷却下で４５分間さらに撹拌した。室温またはそれ超の温度におけるＴＦＡの除去によって、リンカーＡの二量体化が生じることが見出されたので、ＴＦＡを、低温（氷浴）において高真空下で除去した。ＴＦＡの除去を容易にするために、トルエンを添加溶剤として選択した。トルエン（３０ｍＬ）を、反応溶液に０℃で添加し、次にＴＦＡ−トルエン混合物を、０℃で、（注意：１）高真空を注意深く制御し、２）溶液がトラップに急速に移動するのを回避するために、溶液は撹拌しない）高真空下で除去した。液体窒素で冷却した空の２つ口丸底フラスコ（５００ｍＬ）を、縮合ＴＦＡおよびトルエンのための追加の冷却トラップとして使用した。ＴＦＡの除去中、混合物が時々発泡し、溶液の一部は、接続管の内側に溢れた。３０分後、ＴＦＡ−トルエン混合物のほとんどが除去され、油性残渣が得られた。ＴＦＡをさらに除去するために、別のトルエン３０ｍＬをフラスコに添加し、ＴＦＡを、前述の通り除去した。８０分後、このプロセスを、さらなるトルエン２０ｍＬを添加した後に反復した。１１０分後、追加の冷却トラップを除去し、ワックス様の物質を高真空システムに直接接続した。３時間３０分後、氷浴を除去し、油性残渣を、室温でさらに３０分間乾燥させて、泡状物質を得た。泡状物質様の残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ溶液をジイソプロピルエーテル／メタノール混合物（４５：５、１．５Ｌ）に室温で激しく撹拌しながら滴下添加することによって、生成物を沈殿させた。別のＤＭＦ２ｍＬを使用して、反応フラスコをすすいだ。沈殿物を、フリットフィルタ（Ｐｏｒ．４）を介して吸引によって濾過し、生成物（濾過ケーキ）を乾燥させずにジイソプロピルエーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄した。ｎ−ペンタン２００ｍＬを用いる最終的な洗浄ステップの後、ケーキを吸引乾燥させた。黄色がかった固体を、フラスコに収集し、高真空下で１８時間乾燥させた。生成物を−２０℃で保存した。収量：１０．９４ｇ（９１．８％）。純度（３回の測定の平均）：９９．０％（２２０ｎｍ）、９８．７％（２４７ｎｍ）。算出値［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１２。
【０２６３】
化合物１５の合成
ゲムシタビン誘導体（Ｃ）（１．０当量、９．２９ｍｍｏｌ、４．５５ｇ）を、無水メタノール（６８．９ｍＬ）に懸濁させ、その後無水ＤＭＳＯ（４５．９ｍＬ）を添加し、澄んだ透明溶液を、室温で５分間撹拌した。この期間が経過した後、リンカー（Ａ）（１．０当量、９．２９ｍｍｏｌ、３．６２ｇ）を、３回に分けて添加し、その後１．０当量のＴＦＡを添加した。反応混合物は淡黄色に変化し、室温で撹拌した。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）およびＬＣ−ＭＳ分析によって確認される通り、反応が完了したら（４時間）、混合物を、冷却し（０℃）、新しく調製したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびイソプロパノールの１：３混合物（６００ｍＬ）に、激しく撹拌しながら２〜３分間かけて滴下添加した。撹拌を、０℃で１０分間継続した（内部温度：５℃）。沈殿物を濾過し、冷却ＴＨＦで４回洗浄し、新しいフリット漏斗に移し、冷却ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１×１００ｍＬ、４℃）でスラリー状にした。この最終的な非晶質沈殿物を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、高真空下で２０時間乾燥させて、標題化合物１５を薄い色の固体として得た（４．５２ｇ）。ＨＰＬＣ分析９６．２％（２２０ｎｍ）、化学式：Ｃ３５Ｈ３５Ｆ２Ｎ８Ｏ１４Ｐ、算出値［Ｍ−Ｈ］＋８５９．１９、実測値［Ｍ−Ｈ］＋８５９．４０。
（実施例７）
【０２６４】
化合物１６の調製
【化１２９】
2018527292.tif 000134
ドキソルビシン・ＨＣｌ（１３８μｍｏｌ）８０ｍｇおよびリンカーＡ（２７６μｍｏｌ；２当量）１３９ｍｇを、無水メタノール２０ｍＬに、激しく撹拌しながら室温で溶解させた。反応物を４時間撹拌した。イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルの２：１混合物１０５ｍＬを用いて沈殿させ、反応物を終夜−２０℃で保存した。赤色の沈殿物を遠心分離し（３２００×ｇ、１０分）、廃棄し、上清を新しい容器に移した。上清を、ジイソプロピルエーテル１５０ｍＬを用いて再び沈殿させ、終夜−２０℃で保存した。赤色の沈殿物を遠心分離し、アセトニトリル８ｍＬで２回洗浄し、イソプロパノール／ジイソプロピルエーテルの１：３混合物４０ｍＬで１回洗浄した。次に、得られた生成物を高真空下で乾燥させて、化合物１６を赤色の固体として得た。収量：５３．９ｍｇ（４０％）。
【０２６５】
ｐＨ７．０および５．０における化合物１６のＨＳＡコンジュゲートの安定性
ｐＨ７における安定性（リン酸緩衝液４ｍＭ  ＮａＣｌ１５０ｍＭ）：化合物１６を、完全に還元されたＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）の溶液に添加し、ＨＰＬＣによってシステイン−３４位への完全な結合を確認した。化合物１６の得られたＨＳＡコンジュゲートの２００μＭ溶液を、３７℃でインキュベートし、１時間ごとにＨＰＬＣを用いて分析した。１時間当たりわずか０．３６％の遊離ドキソルビシンが放出された。
ｐＨ５における安定性（リン酸緩衝液４ｍＭ、塩化ナトリウム１５０ｍＭおよび酢酸ナトリウム緩衝液５０ｍＭ）：化合物１６のＨＳＡコンジュゲートを、ｐＨ７で調製し（先を参照）、酢酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ）を添加して、ｐＨ値を５．０に調整した。ｐＨ５．０の、化合物１６の得られたＨＳＡコンジュゲートの２００μＭ溶液を、３７℃でインキュベートし、１時間ごとにＨＰＬＣを用いて分析した。ドキソルビシンの放出の半減期は、およそ９時間であった。
（実施例８）
【０２６６】
リンカーＡに基づくビンブラスチンプロドラッグの合成
【化１３０】
2018527292.tif 000135
１２’−ホルミルビンブラスチンを、ＷＯ２００５／０５５９３９Ａ２に公開の手順に従って、ビンブラスチンおよびヘキサメチレンテトラミンから調製した。１２’−ホルミルビンブラスチン（３２０ｍｇ、３３６μｍｏｌ）およびリンカーＡ（１７２．３ｍｇ、４４２．５μｍｏｌ；１．３１当量）を、５０ｍＬの反応管中、激しく撹拌しながら乾燥ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）に溶解させた。２時間後、ジイソプロピルエーテル（３４ｍＬ）を添加することによって反応を終了させ、溶液を−２０℃で２時間保存した。少量の不純物が沈殿し、それを遠心分離して分別し、廃棄した。上清に、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル混合物（２０ｍＬ、５０：５０）を添加し、−２０℃で１６時間保存した。沈殿物を遠心分離し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０：１０）１ｍＬに溶解させ、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（５０：５０）２０ｍＬから再沈殿させ、遠心分離し、ＡｃＮ／ジエチルエーテル（１：３）８ｍＬで洗浄し、さらに遠心分離した。生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９９：１）５ｍＬに溶解させ、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（５０：５０）２０ｍＬから再沈殿させ、遠心分離した。この洗浄ステップを、２回反復した。その後、生成物を高真空下で乾燥させて、白色の固体を得た。
収量：２５３ｍｇ（５７％）、純度ＨＰＬＣ：９０．１％（２２０ｎｍ）９３．０％（３１０ｎｍ）
化学式：Ｃ６４Ｈ７５Ｎ９Ｏ１５、算出値［Ｍ＋Ｈ］＋：１２１０．５５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：１２１０．４２
（実施例９）
【０２６７】
リンカーＢに基づくビンブラスチンプロドラッグの合成
【化１３１】
2018527292.tif 000136
１２’−ホルミルビンブラスチンを、ＷＯ２００５／０５５９３９Ａ２に公開の手順に従って、ビンブラスチンおよびヘキサメチレンテトラミンから調製した。
１２’−ホルミルビンブラスチン（３００ｍｇ、３１５μｍｏｌ）およびリンカーＢ（１５３ｍｇ、３２１μｍｏｌ；１．０２当量）を、乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで撹拌した。１時間後、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（２３ｍＬ、５０：５０）を添加することによって反応を終了させ、溶液を−２０℃で４時間保存した。少量の不純物が沈殿し、それを遠心分離して分別し、廃棄した。次に、上清にジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、−２０℃で２時間保存した。
沈殿物を遠心分離し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９９：１）１ｍＬに溶解させ、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（５０：５０）２０ｍＬから再沈殿させ、遠心分離し、ＡｃＮ／ジエチルエーテル（１：３）１０ｍＬで洗浄し、さらに遠心分離した。
生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０：１）５ｍＬに溶解させ、ジイソプロピルエーテル２０ｍＬから再沈殿させ、遠心分離し、高真空下で乾燥させて、白色の粉末を得た。
収量：２５１ｍｇ（６３％）、純度ＨＰＬＣ：９０．１％（２２０ｎｍ）９４．０％（３１０ｎｍ）
化学式：Ｃ６４Ｈ７５ＦＮ８Ｏ１２、算出値［Ｍ＋Ｈ］＋：１１８３．５５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：１１８３．４５
【０２６８】
リンカーＢの調製
【化１３２】
2018527292.tif 000137
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（８．１ｇ、５２．２２ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２８ｇ、６２．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１４．３５ｍｌ、１３０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ７（５ｍｌ）中溶液に、１．６７ＭのＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、４０．６５ｍｌ）を、漏斗を介して滴下添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水を添加し、有機層を飽和ＫＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＭＴＢＥ中で摩砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−フルオロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシレート９．７ｇ（６９％）を白色の固体として得た。化学式：Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３、算出値［Ｍ−Ｈ］＋：２６８．１１、実測値［Ｍ−Ｈ］＋：２６８．００
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−フルオロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシレート（９．６８ｇ、３５．９４ｍｍｏｌ）、６−マレイミドヘキサン酸（６．６ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８．５９ｍｌ、０．０８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）中溶液に、１．６７ＭのＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、２４．３２ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で４８時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を、飽和ＫＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、クロマトグラフィーカラムによって、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１〜１：２を溶離剤として使用して精製した。得られた固体を、ＭＴＢＥ中で摩砕して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−フルオロリンカー７．５ｇ（５１．９％、純度＞９８％）を白色の固体として得た。化学式：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６、算出値［Ｍ−Ｈ］＋：４６１．１８、実測値［Ｍ−Ｈ］＋：４６１．００。
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−フルオロリンカー（７ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中懸濁液に、０℃でＴＦＡ（４０．５４ｍｌ、０．５３ｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１５分間、ＲＴで１５分間撹拌した。溶媒を、真空中で０℃において除去した。粗製生成物を、ＭＴＢＥ／ＤＣＭ７：１中で摩砕した。固体を濾過し、真空中で乾燥させて、Ｏ−Ｆｌｕｏｒマレイミドリンカー６．５ｇ（９０．１％）を白色の固体として得た。純度ＨＰＬＣ９６．８％（２２０ｎｍ）。化学式：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ４Ｏ４、算出値［Ｍ−Ｈ］＋：３６１．１３、実測値［Ｍ−Ｈ］＋：３６１．１０。
（実施例１０）
【０２６９】
リンカーＣの調製
本発明のリンカーは、以下に示される反応スキームに図示されている方法によって作り出すことができる。
【化１３３】
2018527292.tif 000138
ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリン酸塩化物の合成：Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリン（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた。塩化チオニル（８００μＬ、１０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、希釈剤としてメタノールを用いてクエンチし、ＴＬＣによるメタノール付加物の形成（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９：１）を把握することによってモニタしながら、溶液を還流状態で３時間撹拌した。その後、反応物を真空中で乾燥させて、粗製物２５０ｍｇを得、次にそれを、任意のさらなる精製なしにその後の反応で使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ニトロ−４−（ピロリジン−２−カルボキシアミド）ベンゾイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−ニトロベンゾイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液として添加し、その後、トリエチルアミン（４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００μＬ）中溶液として滴下添加した。１２時間撹拌した後、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／アセトン、７：３）は、出発材料の完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、回転蒸発（rotoevaporation）によって真空中で乾燥させた。次に、得られた油状物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＣＣによって、メタノールおよびクロロホルム勾配を用いて精製して、薄い色の固体２７９ｍｇを得た。
先の固体の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（１０％、２００μＬ）を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。出発材料が消費されるまで、反応をＬＣ／ＭＳによってモニタした。反応混合物を、回転蒸発によって真空中で乾燥させた。次に、得られた油状物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＣＣによって、メタノールおよびクロロホルム勾配を用いて精製して、標題化合物を褐色の固体として得た（６３ｍｇ、収率４６％、２ステップ）。化学式：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ６、算出値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．１７、実測値［Ｍ＋ＮＨ］＋：３９４．１４。
（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（スルホ）−Ｄ−アラニンの合成：Ｌ−システイン酸（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１７．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）の混合物に懸濁させ、氷浴中で冷却した。Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミド（１．１９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、穏やかな加熱によって１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）に溶解させ、その溶液を、滴下漏斗を介して効率的な撹拌を伴って３０分かけて添加した。反応混合物を終夜撹拌し、有機溶媒を真空中で除去した。懸濁液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水相を濃ＨＣｌでｐＨ３．０の酸性にした。溶液を凍結乾燥させて、ｆｍｏｃ−システイン酸１．０２ｇを吸湿性の白色の固体として得た。この固体を、さらなる精製なしに使用した。化学式：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ７Ｓ、算出値［Ｍ−Ｈ］＋：３９０．０６、実測値［Ｍ−Ｈ］＋＝３９０．０７。
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（Ｓ）−２−（（４−（２−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸の合成：火炎乾燥したフラスコ中、ｆｍｏｃ−Ｌ−システイン酸（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦの混合物（１：１：１、３ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＨＯＡｔ（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−ニトロ−４−（ピロリジン−２−カルボキシアミド）ベンゾイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加し、その後ＮＭＭ（５５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。順相フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：メタノール勾配）によって、標題化合物（１５２ｍｇ、７８％）を得た。化学式：Ｃ３５Ｈ３８Ｎ６Ｏ１２Ｓ、算出値［Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ］＋：６６７．１８、実測値［Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ］＋、６６７．１１。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−２−（（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸の合成：（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（Ｓ）−２−（（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（１５２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（１０％、２００μＬ）を０℃で添加し、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ中試料）クロマトグラムは、出発材料の完全な変換を示した。有機溶媒を真空下で蒸発させて、油性残渣を得た。この残渣のフラッシュによる精製によって（ＣＨＣｌ３／メタノール勾配；２〜９５％）、標題化合物を褐色の固体として得た（８０．４ｍｇ、収率７５％）。化学式：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ１０Ｓ、算出値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６７．１５、実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６７．１９。
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸の合成：（Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−２−（（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（８０．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、６−マレイミドカプロン酸塩化物（４１．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液として一度に添加した。ｒｔで５分間撹拌した後、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００μＬ）中溶液を、１０分かけて滴下添加した。褐色の溶液を、ｒｔでさらに３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、褐色の油性残渣を得た。この残渣のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ勾配、１００：０〜２：９８）、標題化合物を得た（７１ｍｇ、６５％）。化学式：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ７Ｏ１３Ｓ、算出値［Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ］＋：６３８．１８、実測値［Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ］＋：６３８，０２。
（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−（（Ｓ）−２−（（４−（ヒドラジンカルボニル）−３−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸：氷冷し撹拌した（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（７１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２９３μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳが出発材料の消費を示すまで、反応混合物を２時間撹拌した。所望の生成物を、溶媒の蒸発によって反応混合物から得て、さらなる精製なしに使用した。褐色の固体（９１ｍｇ、微量のＴＦＡ）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏ１１ＳのＬＲＭＳ（ＥＳＩ）、算出値［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．０７（Ｍ＋Ｈ）。純度：９６％（ＨＰＬＣ、２２０ｎｍ）。
（実施例１１）
【０２７０】
ゲムシタビンヒドラジン：（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（４−（２−（（Ｚ）−１−（４−（（１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバモイル）フェニル）エチリデン）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸の合成。
【化１３４】
2018527292.tif 000139
４−アセチル−Ｎ−（１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＲ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−（（Ｓ）−２−（（４−（ヒドラジンカルボニル）−３−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０μＬ）中撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（９μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニタした。この時間が経過した後、薄い色の溶液を真空中で濃縮した。順相フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：メタノール勾配）によって、標題化合物（５．６ｍｇ、７４％）を得た。化学式：Ｃ４３Ｈ４６Ｆ２Ｎ１０Ｏ１６Ｓ、算出値［Ｍ＋Ｈ］＋：１０２８．２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：１０２９．０５。
（実施例１２）
【０２７１】
ネモルビシンヒドラゾンの合成
【化１３５】
2018527292.tif 000140
ネモルビシン（３ｍｇ、４．７μｍｏｌ、１当量）を、乾燥ＭｅＯＨ（７５０μＬ）に溶解させ、２ｍＬの反応管中、リンカーＣ（１０．５ｍｇ、１４．０μｍｏｌ、３当量）に添加した。ＴＦＡ（１．１μＬ、２当量）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応中、沈殿を観測することができた。１６時間後、ＭｅＯＨ（８００μＬ）を添加し、反応混合物を遠心分離した（２００００×ｇ、２分）。上清を、２つの新しい２ｍＬの反応管に分けて入れ、それぞれジイソプロピルエーテル１ｍＬを用いてさらに沈殿させた。第２の沈殿物を遠心分離によって分別し、乾燥させ、分析した。
純度：８９％（２２０ｎｍ）８０％（４９５ｎｍ）
化学式：Ｃ５７Ｈ６６Ｎ８Ｏ２３Ｓ、算出値［Ｍ−Ｈ］＋：１２６１．３９、実測値［Ｍ−Ｈ］＋：１２６１．６０
（実施例１３）
【０２７２】
Ｎ−（４−アセチルベンゾイル）−ＭＭＡＥ（化合物１７）の合成
【化１３６】
2018527292.tif 000141
４−アセチル安息香酸（３３４μｍｏｌ、２当量）５４．９ｍｇ、ＨＡＴＵ（３３４μｍｏｌ、２当量）１２７ｍｇおよびＨＯＡｔ（３３４μｍｏｌ、２当量）４５．６ｍｇを、無水ＤＭＦ５ｍＬに溶解させ、ＮＭＭ（２当量）３６．７μＬを添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、ＭＭＡＥ（１６７μｍｏｌ、１当量）１２０ｍｇおよびＮＭＭ（３３４μｍｏｌ、２当量）３６．７μＬの無水ＤＭＦ５ｍＬ中溶液を添加し、撹拌を室温で７２時間継続した。反応混合物を、クロロホルム４０ｍＬで希釈し、５％ＨＣｌ溶液１０ｍＬで２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＣＨＣｌ３２ｍＬに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した（溶媒Ａ：ＣＨＣｌ３、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ、３６ｍＬ／分、カラム体積（ＣＶ）＝１９ｍＬ、勾配：２ＣＶ（０％Ｂ）、４ＣＶ（０〜３％Ｂ）、２．４ＣＶ（３％Ｂ）、２ＣＶ（３〜５％Ｂ）、３ＣＶ（５％Ｂ）、１．５ＣＶ（５〜９％Ｂ）、ＺＩＰ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｅ  １０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅ）。真空中で乾燥させた後、化合物１７（１１５ｍｇ、８０％）を無色の泡状物質として得た。ＨＰＬＣ純度：９７．５％（２２０ｎｍ）。
【０２７３】
マレイミドリンカーＡを用いるＮ−（４−アセチルベンゾイル）−ＭＭＡＥのヒドラゾン（化合物１８）の合成
【化１３７】
2018527292.tif 000142
化合物１７（２３．３μｍｏｌ、１当量）２０．６ｍｇのメタノール３ｍＬ中溶液に、５０ｍＬの反応管中、マレイミドリンカーＡ（４６．６μｍｏｌ、２当量）２３．５ｍｇを添加した。その後、ＴＦＡ（４６．６μｍｏｌ、２当量）３．７μＬを、わずかに濁った反応混合物に添加すると、溶液はすぐに透明になった。室温で４時間撹拌した後、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：１）４ｍＬを添加し、その後ｎ−ヘキサン１６ｍＬを添加した。形成された沈殿物を遠心分離し（３，２２０×ｇ、１０分）、クロロホルム／メタノール（１：１）１ｍＬに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーを反復して使用して精製した（１．クロマトグラフィー：溶媒Ａ：ＣＨＣｌ３、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ、３２ｍＬ／分、カラム体積（ＣＶ）＝１９ｍＬ、勾配：１ＣＶ（１〜５％Ｂ）、２ＣＶ（５％Ｂ）、３ＣＶ（５〜８％Ｂ）、４ＣＶ（８％Ｂ）、１ＣＶ（８〜９％Ｂ）、６ＣＶ（９％Ｂ）、ＺＩＰ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｅ  １０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅ、２．クロマトグラフィー：溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、１２ｍＬ／分、カラム体積（ＣＶ）＝２１ｍＬ、勾配：１ＣＶ（１０％Ｂ）、４ＣＶ（１０〜５０％Ｂ）、３ＣＶ（５０％Ｂ）、６ＣＶ（５０〜８０％Ｂ）ＳＮＡＰ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  １２ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅ）。真空中で乾燥させた後、化合物１８（１７．０ｍｇ、５８％）を無色の粉末として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．１％（２２０ｎｍ）。
【０２７４】
トラスツズマブを用いる化合物１８のコンジュゲート（化合物１９）の合成
市販のトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）を、ＷＦＩで再構成し、ｐＨを、０．５ＭのＴｒｉｓ緩衝液、２５ｍＭのＥＤＴＡ（バッチ体積の４％）でｐＨ８に調整した。ｍＡｂ溶液を、１０ｍＭのＰＢＳ、ｐＨ７．４で１０ｍｇ／ｍｌに希釈した。次に、２．２５当量のＴＣＥＰ（ｔｒｉｓ−（２−カルボキシエチル）ホスフィン）を添加し、混合物を２０℃で９０分間インキュベートした。その後、混合物のＮＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）含量を５％に調整し、５．５当量の化合物１８を添加した。混合物を、２０℃で６０分間インキュベートした。次に、１１当量のＮＡＣ（Ｎ−アセチルシステイン）を添加することによって、反応をクエンチした。非結合薬物の除去および１０ｍＭのＰＢＳ、ｐＨ７．４への緩衝液の変換を、タンジェンシャルフロー濾過（１０ダイアフィルトレーション体積（dia-volume））によって達成した。溶液を濃縮し、タンパク質濃度を決定した。次に、溶液を、１０ｍＭのＰＢＳ、ｐＨ７．４を用いて７．２ｍｇ／ｍＬに希釈した。得られたトラスツズマブコンジュゲート（化合物１９）は、ＨＩＣによって決定してＤＡＲ４．０を有しており（ＴＯＳＯＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ブチル−ＮＰＲ  ４．６ｍｍ  ＩＤ×３．５ｃｍ、２．５μｍ；移動相Ａ：精製水中３Ｍ硫酸アンモニウム、２５ｍＭリン酸ナトリウム一塩基性一水和物、ｐＨ６．９５；移動相Ｂ：精製水中２５％のイソプロパノールおよび７５％の２５ｍＭリン酸ナトリウム一塩基性一水和物、ｐＨ６．９５；流速：０．８ｍＬ分−１、２５℃で１８分間、系統的勾配を使用）、ＨＰＬＣによって決定して、０．４１％の非結合化合物１８を有していた（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ、Ｃ１８、３．５μＭ、２．１×１００ｍｍ、勾配：移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ７．０±０．１、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：０分：７０％Ａ、２０分：３０％Ａ、２５分：１０％Ａ、２５．１分：７０％Ａ、３５分：７０％Ａ）。
【０２７５】
ｐＨ４．０およびｐＨ７．４における緩衝溶液中化合物１９の安定性および放出動態
安定性および放出動態を研究するために、コンジュゲート化合物１９を、緩衝溶液中３７℃でインキュベートした。したがって、一定分量３ｍＬの化合物１９のリン酸緩衝液（１０ｍＭのＰＢＳ中７．２ｍｇ／ｍＬ）を、０．５Ｍ酢酸を使用してｐＨ４．０の酸性にし、未処理の一定分量３ｍＬ（ｐＨ７．４）と一緒に３７℃の加熱ブロックに入れた。適切な間隔を経た後、両方のｐＨにおける試料（一定分量５０μＬ）を取り出し、分析まで−２０℃で保存した。分析の前に、試料を冷凍庫から取り出し、５ＭのＮａＣｌ７μＬならびに冷やしたメタノール９３μＬを添加した。次に、試料を−２０℃で３０分間保存し、４℃および２００ｒｐｍで６０分間遠心分離した。その後、上清７５μＬを精製水７５μＬで希釈し、混合物をボルテックスし、ＨＰＬＣを使用して分析した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ、Ｃ１８、３．５μＭ、２．１×１００ｍｍ、勾配：移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ７．０±０．１、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：０分：７０％Ａ、２０分：３０％Ａ、２５分：１０％Ａ、２５．１分：７０％Ａ、３５分：７０％Ａ）。化合物１７の標準曲線を、２．００μＭ、１．００μＭ、０．５０μＭ、０．３０μＭ、０．２０μＭ、０．１０μＭ、０．０５μＭおよび０．０１μＭで調製した。２１４ｎｍにおけるＵＶ定量化のために、２．００〜０．０５μＭの範囲を使用した。化合物１７は、唯一の放出生成物であることが見出された。２４時間後、２．７％の化合物１７が、ｐＨ７．４でＡＤＣから放出され、一方で３９．６％の遊離化合物１７が、ｐＨ４．０で観測された。
【図１】
2018527292.tif 000208
【図２】
2018527292.tif 000209
【図３】
2018527292.tif 000210
【図４】
2018527292.tif 000211
【図５】
2018527292.tif 000212
【図６】
2018527292.tif 000213
【図７】
2018527292.tif 000214
【図８】
2018527292.tif 000215
【国際調査報告】
2018527292.tif 000216
2018527292.tif 000217
2018527292.tif 000218
2018527292.tif 000219