(57)【要約】  脂肪酸合成酵素阻害剤としての活性を示す式Ｉによる１，４−置換ピペリジン化合物がここに開示されている。又、前記１，４−置換ピペリジン化合物を含有する医薬組成物もここに開示されている。又、本明細書に開示されている前記化合物又は医薬組成物の１以上を投与することによって、脂肪酸合成酵素により媒介される病気を治療する方法も開示されている。又、前記１，４−置換ピペリジン化合物及び、これらの合成において有用な合成中間体を合成するための方法も開示されている。2018524318.tif 000290
2018524318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物:
【化１】
2018524318.tif 000284
この際、:
Aは、-C(=O)-又は-SO2-であり;
R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -SR7, -N(SR8)R7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
a及びbは、1であり;
各R2 及び各R3 は、別々に-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれ;
R4 は、-H, -C1-C6アルキル, -OH, =O, -O(C1-C6)アルキル, ハロゲン又は-CNであり;
この際、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してアルキレン架橋を形成し、二環を生成しても良く、又は
前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；
R5 は、-H, -C1-C7ヒドロカルビル, -C3-C6ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール,及び置換5-6員環へテロアリールから選ばれたものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
Wは、Rw 置換基に結合したsp3 ハイブリッド化炭素原子であるか、あるいは、sp2 ハイブリッド化炭素原子であり、Rw 置換基は存在していない;
二重線の一方が破線になった部分は、示された結合が、炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合であることを示す；
破線の部分は、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素単結合である場合、即ち、Wがsp3 ハイブリッド化炭素原子である場合に、示された結合がC-Rw 単結合で、Rw 置換基が存在していることを示しており、しかも、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素二重結合である場合、即ち、Wがsp2ハイブリッド化炭素原子である場合には、破線の結合が存在せず、Rw 置換基が存在していないことを示す；
R6 は、9-10員二環へテロアリール, 及び置換9-10員二環へテロアリールから選ばれたものであり、但し、R6 が9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールである場合、R6の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環位置上であり;
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル,置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8,及び -(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7 は、構造的に R8に結合して、5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7a は、構造的に R8a に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
Xは、CH2, CHR9, C(R9)2, C=C(R11)2, C(=O), C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル),及びC(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)から選ばれたものであり;
各R9 は、別々にハロゲン,-(C1-C7)ヒドロカルビル, -O-(C1-C7)ヒドロカルビル, -NH-R11,-O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル),及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；前記の２つのR9 基は、一緒にスピロ接合ヘテロ環又は炭素環状環を形成しても良く、この際、mは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;
Rw は、-H, ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル,及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
各R10 は、別々にハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル,及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;pは、0,1及び2から選ばれた整数であり;しかも
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである、
又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
R6 が、以下から選ばれたものであり:
【化２】
2018524318.tif 000285
この際、R6 が(i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 は、別々にN 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の1, 2 又は3は Nであり, しかも、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12であり;
R6 が(ii)である場合、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及び Q7a は、別々にN 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の1, 2 又は3は Nであり, しかも、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の残りは、C-R12であり;
R6 が (iii)である場合、 Q8 は、O, S, 及びN-R12n から選ばれたものであり, Q9, Q10 及び Q11 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11の1 又は2はNであり, しかも、Q9, Q10 及びQ11の残りは、C-R12であり;
R6 が (iv)である場合、 Q8a は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9a, Q10a 及びQ11a は別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9a, Q10a 及びQ11a の1 又は 2はNであり, しかも、Q9a, Q10a 及びQ11aの残りは、C-R12であり;
R6 が(v)である場合、Q12, Q13 及びQ14 は、別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり; しかも
R6 が(vi)である場合、Q12a, Q13a 及びQ14a は、別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり;
R6 が (vii)である場合、Q15 は、N-R12n 及びC-R12から選ばれたものであり、Q16 は、N 及び C-R12 から選ばれたものであり;但し、Q15 及び Q16 は共にC-R12ではなく;
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8, Q9, Q10, Q11, Q12, Q13, Q14, Q15, Q16, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a, Q7a, Q8a, Q9a, Q10a, Q11a, Q12a, Q13a 又は Q14aとして示されていない(i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 及び(vii)における非-架橋末端のリング炭素環原子は、置換されている、又は置換されておらず、
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり、
各R12 は別々に-H, ハロゲン,-(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル,-N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,-C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び -C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり; この際、r は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;しかも
各R12n は別々に-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項３】
式Ｉの化合物：
【化３】
2018524318.tif 000286
この際、Aは、-C(=O)-又は-SO2-であり;
R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -SR7, -N(SR8)R7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
a及びbは、別々に0及び1から選ばれ;
各R2 及び各R3 は、別々に-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれ;
R4 は、-H, -C1-C6アルキル, -OH, =O, -O(C1-C6)アルキル, ハロゲン又は-CNであり;
この際、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してアルキレン架橋を形成し、二環を生成しても良く、又は
前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；又は、前記R3 基の１つは、R4 基と構造的に結合してピペリジン環の2-3 面と接合された5 〜7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成しても良く；
R5 は、-H, -C1-C7ヒドロカルビル, -C3-C6ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール,及び置換5-6員環へテロアリールから選ばれたものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
Wは、Rw 置換基に結合したsp3 ハイブリッド化炭素原子であるか、あるいは、sp2 ハイブリッド化炭素原子であり、Rw 置換基は存在していない;
二重線の一方が破線になった部分は、示された結合が、炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合であることを示す；
破線の部分は、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素単結合である場合、即ち、Wがsp3 ハイブリッド化炭素原子である場合に、示された結合がC-Rw 単結合で、Rw 置換基が存在していることを示しており、しかも、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素二重結合である場合、即ち、Wがsp2ハイブリッド化炭素原子である場合には、破線の結合が存在せず、Rw 置換基が存在していないことを示し；
この際、R6は以下のものであり:
【化４】
2018524318.tif 000287
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の1 又は2はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7の残りは C-R12であり；
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル,置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7 は、構造的に R8に結合して、5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7a は、構造的に R8a に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
Xは、CH2, CHR9, C(R9)2, C=C(R11)2, C(=O), C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル), 及びC(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)から選ばれたものであり;
各R9 は、別々にハロゲン,-(C1-C7)ヒドロカルビル,-O-R11, -NH-R11,-O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル),及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；又は、前記の２つのR9 基は、一緒にスピロ接合ヘテロ環又は炭素環状環を形成しても良く、この際、mは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;
Rw は、-H, ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル,及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
各R10 は、別々にハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル,及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;pは、0,1及び2から選ばれた整数であり;
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり；しかも
各R12 は別々に-H, ハロゲン,-(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル,-N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,-C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり; この際、r は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数である;
又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項４】
R6 が:
【化５】
2018524318.tif 000288
この際、Q2, Q4 及びQ6 の１又は２がNであり, Q2, Q4 及びQ6 の残りがC-R12であり、q が、0, 1, 2 及び3から選ばれた整数である、
ことを特徴とする請求項３に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項５】
pが0であることを特徴とする請求項３に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項６】
R1 が、-(C1-C10)ヒドロカルビル, -NR7R8, 及び-N(OR8)R7から選ばれたものであることを特徴とする請求項３に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項７】
Xが、-CH2-, -CHF- 及び-CF2-から選ばれたものであることを特徴とする請求項３に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項８】
R4 が、-H 又はハロゲンであることを特徴とする請求項３に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項９】
Aが、-C(=O)-であり;
R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -NR7R8,及び -N(OR8)R7, -SR7 及び-N(SR8)R7から選ばれたものであり;
aが1であり、bが1であり;
各R2 がHであり、各R3 がHであり;
R5 がHであり；
Wは、Rw 置換基に結合したsp3ハイブリッド化炭素原子であり；
二重線の一方が破線になった部分は、炭素-炭素単結合であり；
X は、-CH2-, -CHR9- 及び-C(R9)2から選ばれたものであり;
R9 は別々に、-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
Rw は、-H 及びハロゲンから選ばれたものであり;
R6 が:
【化６】
2018524318.tif 000289
Q2, Q4 及びQ6 の少なくとも１つはNであり, Q2, Q4 及びQ6 の残りはC-R12であり;
各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6 アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、qは、0, 1 及び2から選ばれた整数であり; rは、1, 2, 3又は4から選ばれた整数である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１０】
p が0又は1であることを特徴とする請求項９に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１１】
各R12 が別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -OH 及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであることを特徴とする請求項９に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１２】
R1 が、-(C1-C10)ヒドロカルビル, -NR7R8, 及び-N(OR8)R7から選ばれたものであることを特徴とする請求項９に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１３】
X が、-CH2-,-CHF- 及び-CF2-から選ばれたものであることを特徴とする請求項９に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１４】
R4 が、-H 又はハロゲンであることを特徴とする請求項９に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１５】
Q2 がNであり; しかもQ4 及びQ6 がC-R12 であることを特徴とする請求項９に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１６】
Q4 がNであり; しかもQ2 及びQ6 がC-R12であることを特徴とする請求項９に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１７】
Q6 がNであり; しかもQ2 及びQ4 がC-R12であることを特徴とする請求項９に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１８】
Rw が-Hであることを特徴とする請求項９に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１９】
1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
2-メチル-1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
(3,3-ジフルオロシクロブチル)-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン;
{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-メタノン;
{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン;
{4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-(1-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[シクロプロピル-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[2-メチル-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)- エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)- エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
1-(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン;
(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
1-(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン;
(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
1-(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[(trans)-3-メトキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-プロピオニル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オン;
1-[cis-3-フルオロ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
[4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
から選ばれた請求項９に記載の化合物、及び、このような化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
少なくとも１種の請求項３記載の化合物又は薬学的に許容可能なこれらの塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２１】
脂肪酸合成酵素により媒介される疾患にかかった患者の治療方法であって、請求項３記載の化合物又は薬学的に許容可能なこれらの塩の治療的有効量を当該患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２２】
脂肪酸合成酵素により媒介される疾患にかかった患者の治療方法であって、請求項２０記載の医薬組成物の治療的有効量を当該患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２３】
抗精神病薬を用いる薬剤療法と関連する体重増加にかかった患者の治療方法であって、当該方法が、請求項３記載の化合物又は薬学的に許容可能なこれらの塩を投与することを含む治療方法。
【請求項２４】
前記抗精神病薬が、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾン、オランザピン、クエチアピン及びジプラシドン及びこれらの配合物から選ばれたものであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
2-メチル-1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン;
{4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-メタノン;
{4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン;
{4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(1-メチル-イソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(1-メチル-イソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-(1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(1-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[アミノ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[[(E:Z)-メトキシイミノ]-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[シクロプロピル-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
[4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[[メトキシイミノ]-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-アセトアミド;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ホルムアミド;
1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルバルデヒド;
1-{4-[2-メチル-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)- エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)- エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン- 1-オン;
(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
1-(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン;
(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
1-(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン;
(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
(4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
(4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン;
{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル;
4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-プロピオニル-ピペリジン-4-カルボニトリル;
{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
(1-ヒドロキシシクロプロピル)-{4-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン;
シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-スルホン酸ジメチルアミド;
4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル;
2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド;
1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン;
1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン;
4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド;
6-(4-{2-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-1,3-ジオキソラン-2-イル}-フェニル)-キノリン;
2-メチル-1-[4-(4-キノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチルプロパン-1-オン;
2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン;
1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- 2-メチル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- 2-メチル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン;
2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン- 1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン- 1-イル}-メタノン;
1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピロリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[4-(2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1--オン;
1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン;
4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンイル)ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル;
(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(イソキサゾリジン-2-イル)メタノン;
[4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-[4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
1-(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[(trans)-3-メトキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-プロピオニル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オン;
1-[cis-3-フルオロ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-フルオロ-4-{メトキシ-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-{4-フルオロ-4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
[4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン
から成るグループより選ばれた請求項１記載の化合物及び、薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項２６】
1-(4-(1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチルプロパン-1-オン;
1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ヒドロキシメチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[ヒドロキシ-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{3-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ピペリジン- 1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ピペリジン- 1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ピペリジン- 1-イル}-メタノン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
から成るグループより選ばれた化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2015年6月18日に出願された米国仮出願第62/181,391号に基づく優先権を主張し、その全体が引用により本願明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、式Ｉによる化合物、並びにこれら化合物を含有する医薬組成物、及び癌の治療方法、抗精神病薬療法と関連する体重増加の治療方法に関するものであり、上記方法は、このような療法を必要とする患者に、治療的有効量の、式Ｉの化合物の１以上、又は式Ｉの化合物の１以上を含む医薬組成物を投与することを含む。
【化１】
2018524318.tif 000003
【０００３】
背景
脂肪酸合成酵素(FASN)は、多酵素蛋白質複合体であり、この複合体は、エネルギーの生成及び貯蔵に関連する脂肪酸の合成、ホルモンの生合成における中間体や、この他の生物学的に重要な分子の細胞構造及び生成に触媒作用を示す(Nature Review Cancer、2007,7,763-777)。FASNは、２つの等しい272KDaの多官能ポリペプチドから成る。その主な機能として、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADPH)の存在下で、アセチル-CoA及びマロニル-CoAからのパルミテートの合成に触媒作用を示す。正常な人間の細胞（肝臓及び脂肪組織を除く）において、脂肪酸は、食物から優先して摂取され、FASNレベルの発現は低い。対照的に、FASN発現及び活性は、癌、炎症性及び代謝性の病気を含むいくつかの病理学状態において非常に高められる。特に、増加された内在性脂肪酸合成が、腫瘍形成に重大な意味をもつことを示す証拠がある。
【０００４】
癌は、加速された細胞成長と増殖の病気であり、癌細胞は、脂質の増加したレベルに代謝的に適応して、その同化要求を支持する。脂肪酸の増大した合成は、癌細胞の根本的な代謝適応を表し、高レベルのFASN発現によって促進される。増加したFASNの発現は、腫瘍形成における初期症状であり、多数の腫瘍タイプにて見られ、しばしば予後不良と相互関連がある(Nature Reviews Cancer、2007,7,763-777)。FASN遺伝子増幅及び蛋白質過剰発現が、予後不良の可能性ある薬物ターゲット及びマーカーとしてのFASNを示唆する、人間の胸部、卵巣、前立腺、結腸、肺、膀胱、胃及び腎臓癌に観察された(Nature Reviews Cancer、2007,7,763-777；Anticancer Res. 2007,27,27-34；Cancer Res.、2006,66,5977-5980、Nutrition,2000,16,202-208)。
【０００５】
腫瘍細胞の他に、免疫細胞は、代謝的に適応し、増殖し、免疫原性の刺激に応じて種類の異なる機能クラスに分化する。脂質生成が、活性化された免疫細胞の免疫応答と代謝適応において重大な役割を果たすことが、研究により示されてきた。T-細胞分化の間の脂肪酸合成の抑制は、Th17からTreg細胞へのスイッチを生じ、多発性硬化症などの自己免疫疾患を治療し、免疫応答を調節するための新たなアプローチを提案している(Nature Medicine, 2014, 20, 1327-1333)。同様に、新規(de novo)脂肪酸合成は、CD8+T細胞発現と樹状細胞の活性化に重大な意味を持つ(Nature Immunology, 2014, 15, 323-332)。これらの結果は、脂肪酸合成経路の調整が、免疫応答を制御し、広い範囲の自己免疫疾患を治療するための戦略となり得ることを示している。
【０００６】
FASNは、複数のウイルス及び微生物のライフサイクルを促進する重要な酵素として示唆されてきている。新規脂質生合成は、肝炎Cウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス等を含むフラビウイルス科の複製に必要であることが示されてきた(Chemistry and Biology、2013,570-582)。セルレニンやオルリスタット等の小分子阻害剤によるFASNの抑制は、ウイルス複製の強力な抑制をもたらした。又、他のウイルスは、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)インフルエンザA、エプスタイン-バールウイルス(EBV)及び、コクサッキーウイルスB3(CVB3)を含むFASN活性に依存する。数多くのゲノムワイドスクリーンによって、ウイルスの複製に非常に重要な、脂質代謝に関与する複数のホスト遺伝子が同定され、増加された発現FASNは、有効なウイルス複製のために必要とされることがある(Nature Biotechnology、2008,26,179-186)。総合すれば、これらの結果は、抗ウイルス療法のためにFASNを標的とすることの、強い原理的説明をもたらす。
【０００７】
脂肪酸蓄積は、種々の代謝疾患と関連しており、その発病の一因となることが示されてきた。脂肪肝疾患とも呼ばれる非アルコール性脂肪肝(NASH)には、肝細胞内の脂肪酸蓄積により特徴付けられる、様々な肝臓疾患（脂肪症、炎症を伴う脂肪症、硬変）が含まれる。最近では、NASHは、発展国においても最も一般的な肝臓疾患であり、肥満、インスリン抵抗性及び、タイプ２糖尿病に関連している。動物モデルにおける研究により、FASNの薬理学的抑制が肝臓機能を改善し、肝脂肪蓄積を減少させることが示された(PloS One、2013、9,1-8)。
【０００８】
FASNは、高い代謝活性を有する組織（肝臓、脂肪組織及び脳）にて多く発現し、内因性脂質生成及び、脂質と炭水化物細胞代謝の鍵となる中間体の調整においての重要な酵素である。FASN阻害剤は、肥満の治療に対して提案されてきており、視床下部におけるFASNの抑制が、食物摂取の減少をもたらすことがある。非特異的な不可逆性のFASN阻害剤であるセルレニン及びC-75は、食欲促進神経ペプチドの脳レベルを減少させ、食物摂取量を減少させることが報告されている。それゆえ、FASN抑制は、癌、抗ウイルス、肝臓及び循環器疾患を含む幅広い病状において、及び肥満、糖尿病及び薬剤(例えば、抗精神病薬)誘発性の体重増加の治療において、治療標的となる。
【０００９】
癌の治療及び管理における最近の進歩は、多くの抗癌療法が腫瘍代謝において重大な変化をもたらすことを示している。ベムラフェニブによるBRAFシグナル伝達の抑制及び、イマチニブによるBCR-ABLの抑制は、酸化的リン酸化の増加をもたらす(Pollak M、(2013)Targeting Oxidative Phosphorylation: Why、When and How. Cancer Cell 18、263-63)。このような解糖から酸化的リン酸化への細胞代謝の薬剤誘発性再プログラミングは、FASN阻害剤の使用によって治療学的に活用できる脂質への依存を引き起こすことができる。今なお他の具体例では、スニチニブ及びソラフェニブによる抗血管新生療法の中止は、腫瘍及び間質細胞の新規脂質生成への速い代謝スイッチによって媒介される、腫瘍の速い再増殖及び増加した転移をもたらしたことが示された。FASNの薬理学的な抑制は、腫瘍再増殖及び転移性播種を一変させるのに充分であり、これはさらに、抗癌療法につながる腫瘍適応における脂質代謝の役割を確認し(Sounni NE、Cimino J、Blacher S、Primac I、Truong A、Mazucchelli G、Paye A、calligaris D、Debois D、mari B、de pauw E、Noel A (2014)Blocking Lipid Synthesis Overcomes Tumor Regrowth and Metastasis after Angiogenic Therapy Withdrawal. Cell Metabolism 20、1-15)、FASN阻害剤を用いた組み合わせ治療についての原理的説明を提供する。
【００１０】
要約
本願は、式Iによる化合物に関するものであり、当該化合物の全ての立体異性体型、及びこれらの混合物を含む。
【化２】
2018524318.tif 000004
【００１１】
本願は更に、式Iによる化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩、及び組成物、例えば、式Iによる化合物又はその塩を含有する医薬組成物に関する。
【００１２】
式Iの化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩は、FASN発現及び活性により直接又は間接的に制御され、媒介され、引き起こされ、又は影響される病状、疾患及び疾病に対して有用である。
【００１３】
式Iの化合物は、受容体リガンドであり、それゆえ、癌、代謝疾患、及び中枢神経系(CNS)に関連するような、種々の病状、疾患及び疾病の治療に有用である。
【００１４】
詳細な説明
以下は、式Ｉの前記化合物の更なる非限定的な詳細、並びに、その種々の種類及びより明確な具体例、中間体、及び合成方法を提供する。
【００１５】
本願のある面は、式Ｉの化合物：
【化３】
2018524318.tif 000005
【００１６】
及び、その塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩に関し、この際、
【００１７】
Aは、-C(=O)-又は-SO2-であり;
【００１８】
R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -OR7, -SR7, -N(SR8)R7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【００１９】
a及びbは、別々に0及び1から選ばれ;
【００２０】
各R2 及び各R3 は、別々に-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれ;
【００２１】
R4 は、-H, -C1-C6アルキル, -OH, =O, -O(C1-C6)アルキル, ハロゲン又は-CNであり;
【００２２】
この際、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してアルキレン架橋を形成し、二環を生成しても良く、又は
【００２３】
前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5 〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；又は、前記R3 基の１つは、R4 基と構造的に結合してピペリジン環の2-3 面と接合された5 〜7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成しても良く；
【００２４】
R5 は、-H, -C1-C7ヒドロカルビル, -C3-C6ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, 8-10員二環へテロアリール,及び置換8-10員二環へテロアリールから選ばれてものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
【００２５】
Wは、Rw 置換基に結合したsp3 ハイブリッド化炭素原子であるか、あるいは、sp2 ハイブリッド化炭素原子であり、Rw 置換基は存在していない;
【００２６】
二重線の一方が破線になった部分は、示された結合が、炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合であることを示す；
【００２７】
破線の部分は、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素単結合である場合、即ち、Wがsp3 ハイブリッド化炭素原子である場合に、示された結合がC-Rw 単結合で、Rw 置換基が存在していることを示しており、しかも、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素二重結合である場合、即ち、Wがsp2ハイブリッド化炭素原子である場合には、破線の結合が存在せず、Rw 置換基が存在していないことを示している。
【００２８】
R6 は、6員環へテロアリール, 置換6員環へテロアリール, 9-10員二環へテロアリール, 及び置換9-10員二環へテロアリールから選ばれたものであり;
【００２９】
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル,置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8, -(C1-C6)ヘテロアルキル, 6員環アリール, 5-6員環へテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;
【００３０】
R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7 は、構造的に R8 に結合して、5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；
【００３１】
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【００３２】
R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7a は、構造的に R8a に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
【００３３】
Xは、CH2, CHR9, C(R9)2, C=C(R11)2, C(=O), C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル), 及びC(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)から選ばれたものであり;
【００３４】
各R9 は、別々にハロゲン,-(C1-C7)ヒドロカルビル,-O-R11, -NH-R11,-O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル),及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；前記の２つのR9 基は、一緒にスピロ接合ヘテロ環又は炭素環状環を形成しても良く、この際、mは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;
【００３５】
Rw は、-H, ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
【００３６】
各R10 は、別々にハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;pは、0,1及び2から選ばれた整数であり;しかも
【００３７】
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【００３８】
いくつかの具体例によると、Aは、-C(=O)-である。
【００３９】
いくつかの具体例によると、R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -OR7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。
【００４０】
いくつかの具体例によると、aは1であり、bは0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、bは1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
【００４１】
いくつかの具体例によると、二重線の一方が破線になった部分は炭素-炭素単結合である。
【００４２】
いくつかの具体例によると、Xは-CH2-, -CHF-, -CF2-,-CH(CH3)-, -CH(エチル)-, -CH(n-プロピル)-, -CH(イソプロピル)-, -C((CH3)2)-, -C(CH3)(OCH3)-, C(Et)(OCH3)-, -C(CH3)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(シクロプロピル)-, スピロシクロプロピル, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH3)-, -CH(NH-アセチル)-, -CH(NH-ホルミル)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CCH3(OH)-, -CH(O(CH2)nOCH3)-, -CH(O(CH2)n-(5-6員環へテロサイクル)), スピロ-1,3-ジオキソラニル, 及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは-CH2-である。いくつかの具体例によると、Xは、-CHF-又は-CF2-である。
【００４３】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -SR7, -N(SR8)R7 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【００４４】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【００４５】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換 3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換 5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7, -SR7, -N(SR8)R7 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【００４６】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換 5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7, 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1 は、以下の表１及び表１ａの部分構造から選ばれたものである。
【表１】
2018524318.tif 000006
【表１ａ】
2018524318.tif 000007
【００４７】
いくつかの具体例によると、R2は-Hである。
【００４８】
いくつかの具体例によると、R3は-Hである。
【００４９】
いくつかの具体例によると、R4 は、-H, -OH, =O, -O(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R4 は、-H, -OH, =O,-OCH3 及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R4 は-Hである。
【００５０】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合して(C1-C3)アルキレン架橋(例えば、-CH2-CH2-架橋)を形成し、二環を生成する;例えば:
【化４】
2018524318.tif 000008
【００５１】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の1-2 面と接合された5-6員ラクタム環を形成する；例えば:
【化５】
2018524318.tif 000009
【００５２】
この際、前記R1a 部分は、前記R2 置換基(前記A部分カルボニル基に対してアルファ)の１つに共有結合したR1置換基の残基を示す。いくつかの具体例によると、R1a は、-H, -(C1-C9)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C9)ヒドロカルビル及び-(C1-C5)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【００５３】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の2-3 面と接合された5-6員環カルボサイクル又はヘテロサイクル環を形成する; 例えば:
【化６】
2018524318.tif 000010
【００５４】
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【００５５】
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10員二環状へテロアリール, 及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6 は、以下から選ばれたものである:
【化７】
2018524318.tif 000011
【００５６】
この際、R6 が(i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 は、別々にN 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の1, 2 又は3は Nであり, しかも、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12である;
【００５７】
R6 が(ii)である場合、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a は、別々にN 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の1, 2 又は3は Nであり, しかも、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の残りは、C-R12である;
【００５８】
R6 が(iii)である場合、Q8 は、O, S, 及びN-R12n から選ばれたものであり, Q9, Q10 及び Q11 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11の1 又は2はNであり,しかも、Q9, Q10 及びQ11の残りは、C-R12である;
【００５９】
R6 が(iv)である場合、Q8a は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9a, Q10a 及びQ11a は別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11 の1 又は2はNであり, しかも、Q9, Q10 及びQ11の残りは、C-R12である;
【００６０】
R6 が(v)である場合、Q12, Q13 及びQ14 は、別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり; しかも
【００６１】
R6 が(vi)である場合、Q12n, Q13a 及びQ14a は、別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり;
【００６２】
R6 が(vii)である場合、Q15 は、N-R12n 及びC-R12から選ばれたものであり、Q16 は、N 及び C-R12 から選ばれたものであり; 但し、Q15 及び Q16 の1 つは共にC-R12ではない;
【００６３】
しかも、この際、各R12 は別々に-H, ハロゲン,-(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,
【００６４】
-C(=O)NH(C1-C6)アルキル, -C(=O)N(C1-C6アルキル)2, -(C1-C3)ハロアルキル, -O(C1-C3)ハロアルキル, 及び-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり; この際、r は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;しかも
【００６５】
各R12n は別々に-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【００６６】
上記の(i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 及び(vii)における非-架橋末端のリング炭素環原子(即ち、Qとして示されていない環原子)は、任意に置換されても良いことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子は、いずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、置換されている。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、-OH, -(C1-C3)アルキル, -O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれた置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１つは、-OH, -CH3, -OCH3, -F 及び-Clから選ばれた置換基で置換されている。
【００６７】
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
【００６８】
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CF3, -OCF3, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【００６９】
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【００７０】
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ハロゲン, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【００７１】
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10員二環状へテロアリール及び置換 9-10 員二環状へテロアリールから選ばれたものである;但し、R6 が9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールである場合, W1, W2 及びW3 を含む前記芳香族環へのR6の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環位置上である。
【００７２】
いくつかの具体例によると、R6 は、表1b に示された前記二環状環系から選ばれてもよく、この際、R12n は、ここに定義されたものであり、前記二環状環系における前記の非-架橋末端炭素原子は、任意に置換されてもよい。いくつかの具体例によると、表1b に示された前記環系における前記の非-架橋末端炭素原子の0, 1, 2 又は 3は、R12 としてここに規定されたR12 置換基によって置換されても良い。
【表１ｂ】
2018524318.tif 000012
【００７３】
いくつかの具体例によると、R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。
【００７４】
いくつかの具体例によると、R7 は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【００７５】
いくつかの具体例によると、R7a は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び -(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7a は、-H 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【００７６】
いくつかの具体例によると、 R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8 は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
【００７７】
いくつかの具体例によると、R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8a は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
【００７８】
いくつかの具体例によると、各R3 は、-H 又は-CH3である。他の具体例によると、各R3 は、-Hである。
【００７９】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してC2-C3アルキレン架橋を形成し、二環状環を生成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合して-CH2-CH2-架橋を形成し、二環状環を生成する。;例えば:
【化８】
2018524318.tif 000013
【００８０】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の1-2 面と接合された5員ラクタム環を形成する。;例えば:
【化９】
2018524318.tif 000014
この際、前記R1a 部分は、前記R2 置換基(前記A部分カルボニル基に対してアルファ)の１つに共有結合したR1置換基の残基を示す。
【００８１】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5員ヘテロシクリル環を形成しても良い。
【００８２】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、二環状インドリジン-3-オン環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2 面と接合された6員ヘテロシクリル環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、二環状キノリジン-4-オン環を形成しても良い。
【００８３】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-員炭素環状環, 6員炭素環状環又は7員炭素環状環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-員ヘテロ環状環, 6員ヘテロ環状環又は7員ヘテロ環状環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しても良い。;例えば:
【化１０】
2018524318.tif 000015
【００８４】
いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-, -CHR9-, -C(R9)2-, -C(=CR11)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル)-, 及び-C(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)-から選ばれたものである。
【００８５】
いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -O(C1-C6)アルキル, (C1-C6)ヘテロアルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)ヘテロアルキル及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 基は共に-Fである。いくつかの具体例によると、２つのR9 基は、1,3-ジオキソラニル及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたスピロ接合されたヘテロ環状環;又は、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれたC3-C7炭素環状環を形成しても良い。
【００８６】
いくつかの具体例によると、Rw は、-H, ハロゲン,-CN,及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rw は、-H, -F -CN, 及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rw は-Hである。いくつかの具体例によると、Rw は-Fである。いくつかの具体例によると、Rw は-OHである。
【００８７】
いくつかの具体例によると、R10 はハロゲンである。いくつかの具体例によると、R10 は、-Fである。いくつかの具体例によると、pは0又は1である。
【００８８】
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6 アルキル, -C3-C6 シクロアルキル, 及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【００８９】
いくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化１１】
2018524318.tif 000016
【００９０】
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の1 又は2はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7の残りは C-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の１つはNであり、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12である; いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q2 は Nであり, Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q6 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 及び Q7 はC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q6 はNであり, Q2, Q3, Q5, Q5 及びQ7 はCHであり, Q1 はC-R12であり、この際、-R12 は-H以外である。
【００９１】
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10員二環状へテロアリール及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり; 但し、R6 が9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールである場合, W1, W2 及びW3 を含む前記芳香族環へのR6の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環の位置上である。
【００９２】
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
【化１２】
2018524318.tif 000017
【００９３】
この際、Q2 及びQ6 の１つはNであり, Q2 及びQ6 のもう一方はC-R12であり、 q は、0, 1, 2 及び3から選ばれた整数である。いくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q6 は C-R12である。いくつかの具体例によると、Q6 はNであり, Q2 はC-R12である。いくつかの具体例によると、q は、0, 1 及び2から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、qは0 又は1である。qの値が0ということは、Q2 と Q6 以外の位置では、i2 二環状へテロアリールに結合された全てのR12が-H であることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【００９４】
i2のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【００９５】
i2のいくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【００９６】
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
【化１３】
2018524318.tif 000018
【００９７】
この際、Q2 , Q4 及び Q6 の１つ又は２つはNであり, Q2 , Q4 及び Q6 の残りはC-R12であり、qは、0, 1, 2及び3から選ばれた整数である。
【００９８】
i3のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル, 及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである;この際、rは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数である;又は、これらの塩。
【００９９】
i3のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【０１００】
i3のいくつかの具体例によると、qは0, 1 又は2である。いくつかの具体例によると、q は0 又は1である。qの値が0ということは、Q2, Q4 又はQ6 以外の位置では、前記二環状へテロアリール部分に結合された全てのR12が-H であることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０１０１】
i3のいくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q4 及び Q6 はC-R12である。i3のいくつかの具体例によると、Q6 はNであり, Q2 及びQ4 はC-R12である。いくつかの具体例によると、Q4 はNであり, Q2 及びQ6 はC-R12である。いくつかの具体例によると、 Q2 はC-R12 であり、Q4 及びQ6 はNである。i3のいくつかの具体例によると、Q6 はC-R12であり、 Q2 及びQ4 はNである。いくつかの具体例によると、Q4 はC-R12であり、Q2 及びQ6 はNである。
【０１０２】
本願のもう一つの面は、式IIの化合物:
【化１４】
2018524318.tif 000019
【０１０３】
及びこれらの塩、例えば、薬学的に許容可能なこれらの塩に関し、この際、:
【０１０４】
R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -NR7R8, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7 及び -SR7から選ばれたものであり;
【０１０５】
R4 は、-H, -(C1-C6)アルキル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, =O, ハロゲン, 及び-CNから選ばれたものであり;
【０１０６】
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6) ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【０１０７】
R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり, この際、 R7 は、R8 と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
【０１０８】
X は、-CH2-, -CHR9- 及び-C(R9)2から選ばれたものであり;
【０１０９】
R9 は別々に、-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり,
【０１１０】
Rw は、-H 及びハロゲンから選ばれたものであり;
【０１１１】
各R10 は別々に、ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり; pは、0, 1 及び2から選ばれた整数であり;
【０１１２】
Q2, Q4 及びQ6 の１つ又は２つはNであり, Q2, Q4 及びQ6 の残りはC-R12である;
【０１１３】
各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, -(C1-C3)ハロアルキル, -O(C1-C3)ハロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6 アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、qは、0, 1, 2 及び3から選ばれた整数であり; rは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;又は、これらの塩。
【０１１４】
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6 アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。;
【０１１５】
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル),-O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【０１１６】
いくつかの具体例によると、q は0, 1 又は2である。いくつかの具体例によると、q は0 又は1である。qの値が0ということは、Q2, Q4 又はQ6 以外の位置では、前記二環状ヘテロアリール部分に結合された全てのR12が-H であることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０１１７】
いくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q4 及びQ6 はC-R12である。いくつかの具体例によると、Q6 は Nであり, Q2 及びQ4 はC-R12である。いくつかの具体例によると、Q4 はNであり, Q2 及びQ6 はC-R12である。いくつかの具体例によると、Q2 はC-R12であり、Q4 及びQ6 はNである。いくつかの具体例によると、Q6 はC-R12であり、Q2 及びQ4 はNである。いくつかの具体例によると、Q4はC-R12であり、Q2及びQ6 はNである。
【０１１８】
いくつかの具体例によると、R4 は、-H, -OH, =O, -O(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R4 は、-H, -OH, =O, -OCH3 及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R4 は-Hである。
【０１１９】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -NR7R8, 及び-N(OR8)R7から選ばれたものである。
【０１２０】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, 3-6員環ヘテロシクリル, 置換3-6員環ヘテロシクリル, -NR7R8, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7 及び -SR7から選ばれたものである。
【０１２１】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, 3-6員環ヘテロシクリル, 置換3-6員環ヘテロシクリル, -NR7R8 及び -N(OR8)R7から選ばれたものである。
【０１２２】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)シクロアルキル, 置換-(C1-C6)シクロアルキル, -C(=O)-(C1-C6)アルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, 置換 5-6員環ヘテロシクリル, NH2, -NH(C1-C6)アルキル, -N((C1-C6)アルキル)2, -NH-O(C1-C6)アルキル, -S(C1-C6)アルキル及び-NH-S(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０１２３】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)シクロアルキル, 置換-(C1-C6)シクロアルキル, -C(=O)-(C1-C6)アルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, 置換 5-6員環ヘテロシクリル, NH2, -NH(C1-C6)アルキル, -N((C1-C6)アルキル)2, 及び-NH-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０１２４】
他の実施例によると、R1 は、-CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -CH(CH3)3, -C(CH3)3, シクロプロピル, 置換シクロプロピル, シクロブチル, 置換シクロブチル, シクロペンチル, -NH-OCH3, -NH-OCH2CH3, -N(CH3)-OCH3, -NH2, -NHCH3, -NH-CH2CH3, -NH(CH2)2-CH3, -NH(CH2)3-CH3, -NH(CH2)4-CH3, -NH(CH2)5-CH3, -N(CH3)2, -N(Et)2, -NH-CH(CH3)2, -NH-OCH2CH3, テトラヒドロフラニル, 置換テトラヒドロフラニル, ジオキソラニル, 置換ジオキソラニル,テトラヒドロピロリル, ピペリジニル, モルホリニル, テトラヒドロピラニル, テトラヒドロチオフェニル, スルホラニル, 及びテトラヒドロイソオキサゾリジニルから選ばれたものである。
【０１２５】
いくつかの具体例によると、R1 が置換シクロプロピルである場合, 前記シクロプロピル環は、-OH, -CH2, -C(=O)NH2, -NH2, -CH3, -CN, 及び -CF3から選ばれた1 又は2の置換基で置換される。
【０１２６】
いくつかの具体例によると、R1 がテトラヒドロフラニルである場合, これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1 が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル, 5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル, 2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル, 4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
【０１２７】
いくつかの具体例によると、Rw は、-H 又は-Fである。いくつかの具体例によると、Rw は、-Hである。
【０１２８】
いくつかの具体例によると、R1 がジオキソラニルである場合、これは、1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1 が置換ジオキソラニルである場合、これは、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
【０１２９】
いくつかの具体例によると、R1 がテトラヒドロイソキサリジンである場合、これは、テトラヒドロイソキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1 がテトラヒドロピロリルである場合、これは、テトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1 がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1 がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1 がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1 がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。
【０１３０】
いくつかの具体例によると、R1 は、表1 (以下)に示された部分構造(表1におけるアリール及びヘテロアリールR1 部分構造を除く)から選ばれたものである。
【０１３１】
いくつかの具体例によると、X は-CH2-である。いくつかの具体例によると、Xは-CH(C1-C6)アルキル-である。
【０１３２】
いくつかの具体例によると、R10 はハロゲンである。いくつかの具体例によると、 R10 は-Fである。いくつかの具体例によると、pは0 又は1である。
【０１３３】
本願の他の様相は、式IIIの化合物:
【化１５】
2018524318.tif 000020
【０１３４】
及びこれらの塩、例えば、薬学的に許容可能なこれらの塩に関し、この際、:
【０１３５】
R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換 3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7, -N(SR8)R7, -SR7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【０１３６】
R5 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, -C3-C6ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, 8-10 員二環状へテロアリール, 及び置換8-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
【０１３７】
Rw は、ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
【０１３８】
R6 は、6員環へテロアリール, 置換6員環へテロアリール, 9-10 員二環状へテロアリール, 及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;
【０１３９】
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8, -(C1-C6)ヘテロアルキル, 6員環アリール, 5-6員環へテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;
【０１４０】
R8 は、-H, 及び -(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7 は、R8と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
【０１４１】
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【０１４２】
R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7a は、R8a と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
【０１４３】
X は、CH2, CHR9, C(R9)2, C=C(R11)2, C(=O), C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル), 及びC(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)から選ばれたものであり;
【０１４４】
各R9 は別々に、ハロゲン, -(C1-C7)ヒドロカルビル, -OR11, -NH-R11, -O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル), 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである; 又は、２つのR9 基が一緒になってスピロ接合ヘテロ環状環又は炭素環状環を形成しても良く;この際、m は、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;
【０１４５】
R10 は、ハロゲン, -(C1-C6)アルキル及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
【０１４６】
p は、0, 1 及び2から選ばれた整数であり;しかも
【０１４７】
R11 は、-H 及び -(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０１４８】
いくつかの具体例によると、X は、-CH2-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -CH(エチル)-, -CH(n-プロピル)-, -CH(イソプロピル)-, -C((CH3)2)-, -C(CH3)(OCH3)-, C(Et)(OCH3)-, -C(CH3)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(シクロプロピル)-, スピロシクロプロピル, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH3)-, -CH(NH-アセチル)-, -CH(NH-ホルミル)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CCH3(OH)-, -CH(O(CH2)nOCH3)-, -CH(O(CH2)n-(5-6員環へテロサイクル)), スピロ-1,3-ジオキソラニル, 及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、X は-CH2-である。いくつかの具体例によると、Xは-CHF-又は-CF2-である。
【０１４９】
いくつかの具体例によると、R1は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換 5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。;
【０１５０】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7, 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０１５１】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -N(SR8)R7, -SR7, -OR7,及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０１５２】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7,及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０１５３】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -N(SR8)R7, -SR7, -OR7, 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０１５４】
いくつかの具体例によると、R1は、表1,以下の構造部分から選ばれたものである。
【０１５５】
いくつかの具体例によると、R5は、-H, -C1-C6アルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【０１５６】
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10 員二環状へテロアリール,及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6 は、以下から選ばれたものである。:
【化１６】
2018524318.tif 000021
【０１５７】
この際、R6 が(i)である場合, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の1, 2 又は3 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12であり、
【０１５８】
R6 が(ii)である場合, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の1, 2 又は3 はNであり, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の残りはC-R12であり;
【０１５９】
R6 が(iii)である場合, Q8 は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9, Q10 及び Q11 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及び Q11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
【０１６０】
R6 が(iv)である場合, Q8a は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9a, Q10a 及び Q11a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
【０１６１】
R6 が(v)である場合, Q12, Q13 及びQ14 は別々に、N 及びC-R12から選ばれたものであり;しかも
【０１６２】
R6 が(vi)である場合, Q12n, Q13a 及びQ14a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり;
【０１６３】
R6 が(vii)である場合, Q15 は、N-R12n 及び C-R12から選ばれたものであるり、Q16 は、N 及びC-R12から選ばれたものであり;但し、Q15 及び Q16 の1つは共にC-R12ではなく;
【０１６４】
しかも、この際、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)p-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル,-N(C1-C6 アルキル)2, -NH(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)p- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,
【０１６５】
-C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、p は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;しかも
【０１６６】
各R12n は別々に、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０１６７】
いくつかの具体例によると、R6 は、表1b(以下)に示された前記芳香族環系から選ばれたものである。
【０１６８】
上記の(i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 及び(vii)における非-架橋末端のリング炭素環原子(即ち、Qとして示されていない環原子)は、任意に置換されても良いことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子は、いずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、置換されてもよい。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、-OH, -(C1-C3)アルキル, -O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれた置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１つは、-OH, -CH3, -OCH3, -F 及び-Clから選ばれた置換基で置換されている。
【０１６９】
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル, 及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【０１７０】
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【０１７１】
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10 員二環状へテロアリール及び置換9-10 員二環状へテロアリールから選ばれたものであり; 但し、R6 が9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの場合, W1, W2 及びW3 を含む前記芳香族環へのR6の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環の位置上である。
【０１７２】
いくつかの具体例によると、R7は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。
【０１７３】
いくつかの具体例によると、R7は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０１７４】
いくつかの具体例によると、R7a は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7a は、-H 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０１７５】
いくつかの具体例によると、, R8 は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
【０１７６】
いくつかの具体例によると、R8a は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8a は、-H, -CH3及び-CH2CH3から選ばれたものである。
【０１７７】
いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-, -CHR9-, -C(R9)2-, -C(=CR11)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル)-,及び-C(=NOC(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)-から選ばれたものである。
【０１７８】
いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -O(C1-C6)アルキル, (C1-C6)ヘテロアルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)ヘテロアルキル及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 基は共に-Fである。いくつかの具体例によると、前記２つのR9 基は一緒に、1,3-ジオキソラニル及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたスピロ接合ヘテロ環状環;又はシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれたC3-C7炭素環状環を形成してもよい。
【０１７９】
いくつかの具体例によると、Rw は、ハロゲン, -CN, 及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rw は、-F, -CN, 及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rwは-Fである。いくつかの具体例によると、Rwは-OHである。
【０１８０】
いくつかの具体例によると、R10 はハロゲンである。いくつかの具体例によると、R10 は、-Fである。
【０１８１】
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル, -C3-C6シクロアルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【０１８２】
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
【化１７】
2018524318.tif 000022
【０１８３】
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の1 又は2はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7の残りは C-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の１つはNであり、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12である; いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q2 は Nであり, Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q6 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 及び Q7 はC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q6 はNであり, Q2, Q3, Q5, Q5 及びQ7 はCHであり, Q1 はC-R12であり、この際、-R12 は-H以外である。
【０１８４】
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
【化１８】
2018524318.tif 000023
【０１８５】
この際、Q2 及びQ6 の１つはNであり, Q2 及びQ6 のもう一方はC-R12である。i2のいくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q6 は C-R12 であり、qは、0, 1, 2及び3から選ばれたものである。i2のいくつかの具体例によると、Q6 はNであり, Q2 はC-R12である。
【０１８６】
i2のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【０１８７】
i2のいくつかの具体例によると、q は0, 1 又は2である。i2のいくつかの具体例によると、q は0 又は1である。qの値が0ということは、Q2 と Q6 以外の位置では、二環状へテロアリール部分i2に結合された全てのR12が-H であることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０１８８】
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【０１８９】
本願のもう一つの側面は、式IVの化合物:
【化１９】
2018524318.tif 000024
【０１９０】
及びこれらの塩、例えば、薬学的に許容可能なこれらの塩に関し、この際、:
【０１９１】
R1 は、-NR7R8 又は-N(OR8)-R7であり;
【０１９２】
R5 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, -C3-C6 ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, 8-10 員二環状へテロアリール,及び置換8-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
【０１９３】
Wは、Rw 置換基に結合したsp3ハイブリッド化炭素原子であるか、あるいは、sp2ハイブリッド化炭素原子であり、Rw 置換基は存在していない;
【０１９４】
二重線の一方が破線になった部分は、示された結合が、炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合であることを示す；
【０１９５】
破線の部分は、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素単結合である場合、即ち、Wがsp3 ハイブリッド化炭素原子である場合に、示された結合がC-Rw 単結合で、Rw 置換基が存在していることを示しており、しかも、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素二重結合である場合、即ち、Wがsp2ハイブリッド化炭素原子である場合には、破線の結合が存在せず、Rw 置換基が存在していないことを示している。
【０１９６】
Rw は、ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル,及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
【０１９７】
R6 は、6員環へテロアリール, 置換6員環へテロアリール, 9-10 員二環状へテロアリール, 及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;
【０１９８】
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8, -(C1-C6)ヘテロアルキル, 6員環アリール, 5-6員環へテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;
【０１９９】
R8 は、-H, 及び -(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7 は、R8と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
【０２００】
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【０２０１】
R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7a は、R8a と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
【０２０２】
X は、-CH2, -CHR9, -C(R9)2, -C=C(R11)2, -C(=O), -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル), 及び-C(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)から選ばれたものであり;
【０２０３】
各R9 は別々に、ハロゲン, -(C1-C7)ヒドロカルビル, -OR11, -NH-R11, -O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル), 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである; 又は、２つのR9 基が一緒になってスピロ接合ヘテロ環状環又は炭素環状環を形成しても良く;この際、mは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;
【０２０４】
R10 は、ハロゲン, -(C1-C6)アルキル及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
【０２０５】
p は、0, 1 及び2から選ばれた整数であり;しかも
【０２０６】
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０２０７】
いくつかの具体例によると、二重線の一方が破線になった部分は炭素-炭素単結合である。
【０２０８】
いくつかの具体例によると、Xは-CH2-, -CHF-, -CF2-,-CH(CH3)-, -CH(エチル)-, -CH(n-プロピル)-, -CH(イソプロピル)-, -C((CH3)2)-, -C(CH3)(OCH3)-, C(Et)(OCH3)-, -C(CH3)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(シクロプロピル)-, スピロシクロプロピル, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH3)-, -CH(NH-アセチル)-, -CH(NH-ホルミル)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CCH3(OH)-, -CH(O(CH2)nOCH3)-, -CH(O(CH2)n-(5-6員環へテロサイクル)), スピロ-1,3-ジオキソラニル, 及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは-CH2-である。いくつかの具体例によると、Xは、-CHF-又は-CF2-である。
【０２０９】
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-Hである。
【０２１０】
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10 員二環状へテロアリール,及び置換 9-10 員二環状へテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6 は、以下から選ばれたものであり:
【化２０】
2018524318.tif 000025
【０２１１】
この際、R6 が(i)である場合, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の1, 2 又は3 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12であり、
【０２１２】
R6 が(ii)である場合, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の1, 2 又は3 はNであり, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の残りはC-R12であり;
【０２１３】
R6 が(iii)である場合, Q8 は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9, Q10 及び Q11 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及び Q11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
【０２１４】
R6 が(iv)である場合, Q8a は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9a, Q10a 及び Q11a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
【０２１５】
R6 が(v)である場合, Q12, Q13 及びQ14 は別々に、N 及びC-R12から選ばれたものであり;しかも
【０２１６】
R6 が(vi)である場合, Q12n, Q13a 及びQ14a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり;
【０２１７】
R6 が(vii)である場合, Q15 は、N-R12n 及び C-R12から選ばれたものであるり、Q16 は、N 及びC-R12から選ばれたものであり;但し、Q15及びQ16の1つは共にC-R12ではなく;
【０２１８】
しかも、この際、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)p-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル,-N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)p- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,
【０２１９】
-C(=O)NH(C1-C6)アルキル, -C(=O)N(C1-C6アルキル)2, -(C1-C3)ハロアルキル, -O(C1-C3)ハロアルキル, 及び-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、p は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;しかも
【０２２０】
各R12n は別々に、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０２２１】
いくつかの具体例によると、R6 は、表1b(以下)に示された前記芳香族環系から選ばれたものである。
【０２２２】
上記の(i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi)及び(vii)における非-架橋末端のリング炭素環原子(即ち、Qとして示されていない環原子)は、任意に置換されても良いことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子は、いずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、-OH, -(C1-C3)アルキル, -O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれた置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１つは、-OH, -CH3, -OCH3, -F 及び-Clから選ばれた置換基で置換されている。
【０２２３】
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)p-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)p- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
【０２２４】
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル),-O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【０２２５】
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【０２２６】
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10員二環状へテロアリール及び置換 9-10 員二環状へテロアリールから選ばれたものである;但し、R6 が9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールである場合, W1, W2 及びW3 を含む前記芳香族環へのR6の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環の位置上である。
【０２２７】
いくつかの具体例によると、R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。
【０２２８】
いくつかの具体例によると、R7 は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7 は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０２２９】
いくつかの具体例によると、R7a は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7a は、-H 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０２３０】
いくつかの具体例によると、 R8 は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
【０２３１】
いくつかの具体例によると、R8a は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8a は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
【０２３２】
いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-, -CHR9-, -C(R9)2-, -C(=CR11)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル)-,及び-C(=NOC(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)-から選ばれたものである。
【０２３３】
いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -O(C1-C6)アルキル, (C1-C6)ヘテロアルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)ヘテロアルキル及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 基は共に-Fである。いくつかの具体例によると、前記２つのR9 基は一緒に、1,3-ジオキソラニル及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたスピロ接合ヘテロ環状環; 又はシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれたC3-C7炭素環状環を形成してもよい。
【０２３４】
いくつかの具体例によると、Rw は、-H, ハロゲン -CN,及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rw は、-H, -F, -CN,及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rw は-Hである。いくつかの具体例によると、Rw は-Fである。いくつかの具体例によると、Rw は-OHである。
【０２３５】
いくつかの具体例によると、R10 は、ハロゲンである。いくつかの具体例によると、R10 は、-Fである。
【０２３６】
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル, -C3-C6シクロアルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5 は-Hである。
【０２３７】
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
【化２１】
2018524318.tif 000026
【０２３８】
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の1 又は2はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7の残りは C-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の１つはNであり、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12である; いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q2 は Nであり, Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q6 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 及び Q7 はC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q6 はNであり, Q2, Q3, Q5, Q5 及びQ7 はCHであり, Q1 はC-R12であり、この際、-R12 は-H以外である。
【０２３９】
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
【化２２】
2018524318.tif 000027
【０２４０】
この際、Q2 及びQ6 の１つはNであり, Q2 及びQ6 のもう一方はC-R12であり、 qは、0, 1, 2 及び3から選ばれた整数である。i2のいくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q6 はC-R12 である。いくつかの具体例によると、Q6 はNであり, Q2 はC-R12である。i2のいくつかの具体例によると、q は、0, 1又は2である。i2のいくつかの具体例によると、qは0 又は1である。qの値が0ということは、Q2 と Q6 以外の位置では、二環状へテロアリール部分i2に結合された全てのR12が-H であることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０２４１】
i2のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【０２４２】
i2のいくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【０２４３】
本願のもう一つの側面は、式Vの化合物:
【化２３】
2018524318.tif 000028
【０２４４】
及びこれらの塩、例えば、薬学的に許容可能なこれらの塩に関し、この際、:
【０２４５】
Aは、-C(=O)-又は-SO2-であり;
【０２４６】
R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -OR7, -SR7, -N(SR8)R7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【０２４７】
a及びbは、別々に0及び1から選ばれ;
【０２４８】
各R2 及び各R3 は、別々に-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれ;
【０２４９】
R4 は、-H, -C1-C6アルキル, =O, -OH, -O(C1-C6)アルキル, ハロゲン及び-CNであり;
この際、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してアルキレン架橋を形成し、二環を生成しても良く、又は
【０２５０】
前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5 〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；又は、前記R3 基の１つは、R4 基と構造的に結合してピペリジン環の2-3 面と接合された5〜7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成しても良く；
【０２５１】
R5 は、-H, -C1-C7ヒドロカルビル, -C3-C6 ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, 8-10員二環へテロアリール,及び置換8-10員二環へテロアリールから選ばれたものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
【０２５２】
R6 は、6員環へテロアリール, 置換6員環へテロアリール, 9-10 員二環状へテロアリール, 及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;
【０２５３】
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8,及び-(C1-C6) ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【０２５４】
R8 は、-H,及び -(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7 は、R8と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
【０２５５】
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【０２５６】
R8a は、-H,及び -(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7a は、R8a と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
【０２５７】
X は、-CH2-, -CHR9-, -C(R9)2-, -C=C(R11)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル)-, 及び-C(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)-から選ばれたものであり;
【０２５８】
各R9 は別々に、ハロゲン, -(C1-C7)ヒドロカルビル, -OR11, -NH-R11, -O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル),及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである; 又は、２つのR9 基が一緒になってスピロ接合ヘテロ環状環又は炭素環状環を形成しても良く;この際、 m は、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;
【０２５９】
R10 は、ハロゲン, -(C1-C6)アルキル及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
【０２６０】
p は、0, 1 及び2から選ばれた整数であり;しかも
【０２６１】
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０２６２】
いくつかの具体例によると、Aは、-C(=O)-である。
【０２６３】
いくつかの具体例によると、aは1であり、b は0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、b は1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
【０２６４】
いくつかの具体例によると、Xは-CH2-, -CHF-, -CF2-,-CH(CH3)-, -CH(エチル)-, -CH(n-プロピル)-, -CH(イソプロピル)-, -C((CH3)2)-, -C(CH3)(OCH3)-, C(Et)(OCH3)-, -C(CH3)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(シクロプロピル)-, スピロシクロプロピル, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH3)-, -CH(NH-アセチル)-, -CH(NH-ホルミル)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CCH3(OH)-, -CH(O(CH2)nOCH3)-, -CH(O(CH2)n-(5-6員環へテロサイクル)), スピロ-1,3-ジオキソラニル,及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは-CH2-である。いくつかの具体例によると、Xは、-CHF-又は-CF2-である。
【０２６５】
いくつかの具体例によると、, R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換 3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -OR7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。;
【０２６６】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-O-R8, -OR7,及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０２６７】
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7,及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０２６８】
いくつかの具体例によると、R1 は、表1の下の部分構造から選ばれたものである。
【０２６９】
いくつかの具体例によると、R2 は-Hである。
【０２７０】
いくつかの具体例によると、R3 は-Hである。
【０２７１】
いくつかの具体例によると、 R4 は、-H, -(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものである。
【０２７２】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合して(C1-C3)アルキレン架橋(例えば、-CH2-CH2-架橋)を形成し、二環を生成する;例えば:
【化２４】
2018524318.tif 000029
【０２７３】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の1-2 面と接合された5-6員ラクタム環を形成する；例えば:
【化２５】
2018524318.tif 000030
【０２７４】
この際、前記R1a 部分は、前記R2 置換基(前記A部分カルボニル基に対してアルファ)の１つに共有結合したR1置換基の残基を示す。いくつかの具体例によると、R1a は、-H, -(C1-C9)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C9)ヒドロカルビル及び-(C1-C5)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
【０２７５】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の2-3 面と接合された5-6員環カルボサイクル又はヘテロサイクル環を形成する; 例えば:
【化２６】
2018524318.tif 000031
【０２７６】
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【０２７７】
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10 員二環状へテロアリール, 及び置換 9-10 員二環状へテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6 は、以下から選ばれたものである。
【化２７】
2018524318.tif 000032
【０２７８】
この際、R6 が(i)である場合, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の1, 2 又は3 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12であり、
【０２７９】
R6 が(ii)である場合, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の1, 2 又は3 はNであり, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の残りはC-R12であり;
【０２８０】
R6 が(iii)である場合, Q8 は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9, Q10 及び Q11 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及び Q11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
【０２８１】
R6 が(iv)である場合, Q8a は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9a, Q10a 及び Q11a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
【０２８２】
R6 が(v)である場合, Q12, Q13 及びQ14 は別々に、N 及びC-R12から選ばれたものであり;しかも、R6 が(vi)である場合, Q12n, Q13a 及びQ14a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり;
【０２８３】
R6 が(vii)である場合, Q15 は、N-R12n 及び C-R12から選ばれたものであり、Q16 は、N 及びC-R12から選ばれたものであり;但し、Q15 及び Q16 の1つは共にC-R12ではなく;
【０２８４】
しかも、この際、各R12 は別々に-H, ハロゲン,-(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)p-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル,-N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)p- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,
【０２８５】
-C(=O)NH(C1-C6)アルキル, -C(=O)N(C1-C6アルキル)2, -(C1-C3)ハロアルキル, -O(C1-C3)ハロアルキル, 及び -O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり; この際、p は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;しかも
【０２８６】
各R12n は別々に、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０２８７】
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)p-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)p- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
【０２８８】
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【０２８９】
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【０２９０】
いくつかの具体例によると、R7 は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7 は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０２９１】
いくつかの具体例によると、R7a は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7a は、-H 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
【０２９２】
いくつかの具体例によると、R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8 は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
【０２９３】
いくつかの具体例によると、R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8a は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
【０２９４】
いくつかの具体例によると、各R3 は、-H 又は-CH3である。他の具体例によると、各R3 は、-Hである。
【０２９５】
いくつかの具体例によると、R4 は、-H, -(C1-C6)アルキル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -CN 及びハロゲンから選ばれたものである。他の具体例によると、R4 は、-H, -CH3, -OH, -OCH3, -F, -Cl,及び-CN から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R4 は、ハロゲン又は-Hである。いくつかの具体例によると、R4 は、-F 又は-Hである。いくつかの具体例によると、R4 は-Hである。
【０２９６】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してC2-C3アルキレン架橋を形成し、二環状環を生成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合して-CH2-CH2-架橋を形成し、二環状環を生成する。;例えば:
【化２８】
2018524318.tif 000033
【０２９７】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の1-2 面と接合された5員ラクタム環を形成する。;例えば:
【化２９】
2018524318.tif 000034
【０２９８】
この際、前記R1a 部分は、前記R2 置換基(前記A部分カルボニル基に対してアルファ)の１つに共有結合したR1置換基の残基を示す。
【０２９９】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5員ヘテロシクリル環を形成しても良い。
【０３００】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、二環状インドリジン-3-オン環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2 面と接合された6員ヘテロシクリル環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、二環状キノリジン-4-オン環を形成しても良い。
【０３０１】
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-員炭素環状環, 6員炭素環状環又は7員炭素環状環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-員炭素環状環又はヘテロ環状環を形成しても良い。;例えば:
【化３０】
2018524318.tif 000035
【０３０２】
いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-, -CHR9-, -C(R9)2-, -C(=CR11)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル)-,及び-C(=NOC(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)-から選ばれたものである。
【０３０３】
いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -O(C1-C6)アルキル, (C1-C6)ヘテロアルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)ヘテロアルキル及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 基は共に-Fである。いくつかの具体例によると、前記２つのR9 基は一緒に、1,3-ジオキソラニル及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたスピロ接合ヘテロ環状環;又はシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれたC3-C7炭素環状環を形成してもよい。
【０３０４】
いくつかの具体例によると、R10 はハロゲンである。いくつかの具体例によると、R10 は-Fである。
【０３０５】
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル, -C3-C6シクロアルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【０３０６】
いくつかの具体例によると、R6 は、表1b(以下)に示された前記芳香族環系から選ばれたものである。
【０３０７】
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
【化３１】
2018524318.tif 000036
【０３０８】
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の1 又は2はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7の残りは C-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の１つはNであり、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12である; いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q2 は Nであり, Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q6 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 及び Q7 はC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q6 はNであり, Q2, Q3, Q5, Q5 及びQ7 はCHであり, Q1 はC-R12であり、この際、-R12 は-H以外である。
【０３０９】
いくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化３２】
2018524318.tif 000037
【０３１０】
この際、Q2 及びQ6 の１つはNであり, Q2 及びQ6 のもう一方はC-R12であり、qは、0, 1, 2 及び3から選ばれた整数である。i2のいくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q6 はC-R12 である。i2のいくつかの具体例によると、Q6 はNであり, Q2 はC-R12である。いくつかの具体例によると、qは、0, 1 又は2である。i2のいくつかの具体例によると、qは0 又は1である。qの値が0ということは、Q2 とQ6 以外の位置では、二環状へテロアリール部分i2に結合された全てのR12が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０３１１】
i2のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
【０３１２】
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【０３１３】
式Ｉによる化合物としては、例えば: 1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 2-メチル-1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; シクロプロピル-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン; 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
【０３１４】
シクロプロピル-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; シクロプロピル-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン; (4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; (3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン; {4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-メタノン; {4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; シクロプロピル-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン; [4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン; {4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(1-メチル-イソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(1-メチル-イソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-(1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(1-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[アミノ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[[(E:Z)-メトキシイミノ]-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[シクロプロピル-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; [4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[[メトキシイミノ]-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-アセトアミド; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
【０３１５】
N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ホルムアミド; 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルバルデヒド; 1-{4-[2-メチル-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
【０３１６】
シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
【０３１７】
1-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 1-(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)- エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)- エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン- 1-オン; (4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン (単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン (単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); (4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン(単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); 1-(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン; (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン (単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); 1-(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン; (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン (単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); (4-{1-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; (4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; (4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン(単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン; {4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチ���]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル; 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-プロピオニル-ピペリジン-4-カルボニトリル; {4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; (1-ヒドロキシシクロプロピル)-{4-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
【０３１８】
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; 2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン; シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-スルホン酸ジメチルアミド; 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル; 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド; 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン; 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン; 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド; 6-(4-{2-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-1,3-ジオキソラン-2-イル}-フェニル)-キノリン; 2-メチル-1-[4-(4-キノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチルプロパン-1-オン; 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン; 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- 2-メチル-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- 2-メチル-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン; 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン- 1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン- 1-イル}-メタノン; 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プ���パン-1-オン; 1-{4-[(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)ヒドロキシメチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-[4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{4-[ヒドロキシ-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン- 1-イル}-プロパン-1-オン; 1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピロリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{3-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-[4-(2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1--オン; 1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
【０３１９】
シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン; 4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンイル)ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル; (4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(イソキサゾリジン-2-イル)メタノン; [4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-[4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; (4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン; (4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン; (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
【０３２０】
(R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
【０３２１】
1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-[(trans)-3-メトキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-プロピオニル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オン; 1-[cis-3-フルオロ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
【０３２２】
[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-フルオロ-4-{メトキシ-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 1-{4-フルオロ-4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; [4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン; 及びこのような化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０３２３】
式IIによる化合物としては、例えば: 1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 2-メチル-1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; シクロプロピル-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン; 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; (3,3-ジフルオロシクロブチル)-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン; {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-メタノン; {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン; {4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;  シクロプロピル-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-(1-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[シクロプロピル-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[2-メチル-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン; 1-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 1-(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; (4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物; (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物; (4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物; 1-(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン; (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物; 1-(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン; (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物; (4-{1-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; (R)-(4-��ルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イルベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-[(trans)-3-メトキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-プロピオニル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オン; 1-[cis-3-フルオロ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; [trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; [4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン; 及びこのような化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０３２４】
式IIIによる化合物としては、例えば: 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル; 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-プロピオニル-ピペリジン-4-カルボニトリル; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(イソキサゾリジン-2-イル)メタノン; [4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-[4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
【０３２５】
(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
【０３２６】
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-{メトキシ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
【０３２７】
1-(4-フルオロ-4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 1-{4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; 及びこのような化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０３２８】
式IVによる化合物としては、例えば: 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド; (4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(イソキサゾリジン-2-イル)メタノン; N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; [4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;及びこのような化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０３２９】
式Vによる化合物としては、例えば: 1-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; シクロプロピル(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; (4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; 1-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; (R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; 及びこのような化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０３３０】
次の用語及び表現は、以下に述べる意味を有する。
【０３３１】
本明細書中で使用する場合、用語「約」は、規定値の±10％の値の範囲を指す。例えば、「約50」という語句は、50の±10％、すなわち45〜55を含むと理解されよう。語句「約10〜100」は、10の±10％及び100の±10％、すなわち9〜110を含む。
【０３３２】
本明細書中で使用する場合、「x〜y」又は「xからyまで」又は「xからy」の形式での整数値範囲は、整数x及びyを含み、xとyとの間にある全ての整数を含む。例えば、「1〜6」又は「1から6まで」又は「1から6」という表現は、整数1、2、3、4、5及び6を含むことが意図されている。好ましい実施形態は、範囲内の個々の各整数を含むだけでなく、整数のいかなる小結合も含む。例えば、表現「1〜6」において好ましい整数は、1、2、3、4、5、6、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、2〜3、2〜4、2〜5、2〜6などを含むことができる。
【０３３３】
用語「アシル」は、一般式-C(=O)-Rのラジカルを意味し、ここで-Rは水素又はヒドロカルビルである。例としては、アセチル(-C(=O)CH3)、プロピオニル(-C(=O)CH2CH3)、ベンゾイル(-C(=O)C6H5)及びフェニルアセチル(-C(=O)CH2C6H5)が挙げられる。
【０３３４】
用語「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する二価ラジカル及び多価ラジカルを含めた直鎖、分岐鎖又は環状鎖の炭化水素ラジカルを意味し(つまり、C1-C6は、1〜6個の炭素を有するアルキル基を指し)、直鎖、分岐鎖又は環状の基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルが挙げられる。
【０３３５】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、指定数の炭素原子を有する二価の直鎖、分枝鎖又は環状鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、-(C1-C3)-アルキレン-CO2Hには、例えば、-CH2CH2CH2-CO2H、-CH2CH(CH3)-CO2H、-C(CH3)2-CO2H、-シクロプロピル-CO2H及びCH(CH3)-CH2-CO2Hが含まれることになる。
【０３３６】
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残部と結合している、上で定義したような指定数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(イソプロポキシ)及び高級同族体及び異性体を意味する。
【０３３７】
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニル」は、指定数の炭素原子を有する安定な一価不飽和又は二価不飽和の炭化水素ラジカルの直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味する。例としては、ビニル、プロペニル(アリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及び高級同族体及び異性体が挙げられる。アルケンから誘導される二価ラジカルは、-CH=CH-CH2-で例示される。
【０３３８】
「アミン」又は「アミノ」という用語は、一般式-NRR'のラジカルを指し、式中、R及びR'は、水素及びヒドロカルビルラジカルから独立に選択されるか又は、RとR'とが合わさってヘテロ環を形成している。アミノ基の例としては、
-NH2、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル及びインドリン-1-イルが挙げられる。
【０３３９】
用語「カルバミル」は、-C(=O)NRR'の基を意味し、式中、R及びR'は独立に、水素及びヒドロカルビルラジカルから選択されるか又は、RとR'とが合わさってヘテロ環を形成している。カルバミル基の例としては、-C(=O)NH2及びC(=O)N(CH3)2が挙げられる。
【０３４０】
「シクロアルキル」という用語は、1つ以上の環を含むアルキルラジカル、例えば、C3〜C10シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル及びオクタヒドロ-1H-インデニルを指す。
【０３４１】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、又は他の用語と組み合わせて、指定数の炭素原子と、O、N及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子とから構成される安定な直鎖又は分枝鎖のラジカルを意味し、窒素原子及び硫黄原子は場合によって四級化されていてもよい。(1つ以上の)ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基のいかなる位置に配置されていてもよく、例えば、ヘテロアルキル基の残部と、それに結合している断片との間に配置されていてもよく、また、ヘテロアルキル基の最遠位の炭素原子に結合していてもよい。例としては、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3及びCH2CH2-S(=O)-CH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3のように、ヘテロ原子は２つまで連続していてもよい(ここで、連続する2つのヘテロ原子のどちらか又は両方ともが、酸化されたS(SO又はSO2)又は酸化されたN(NO)であってもよい)。
【０３４２】
「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、又は他の用語と組み合わせて、指定数の炭素原子と、O、N及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子とから構成される安定な直鎖又は分枝鎖の一価不飽和又は二価不飽和の炭化水素ラジカルを意味し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は2つまで連続して配置されていてもよい。例としては、-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、及びCH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
【０３４３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルの炭素原子のうち1つ以上がヒドロキシで置換された、ヘテロアルキル基のサブセットを指す。例としては、-CH2CH(OH)CH3及びCH2CH2OHが挙げられる。
【０３４４】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【０３４５】
「ハロアルキル」という用語は、C1-C6アルキル基の1つ以上の炭素原子が1つ以上のハロゲン原子で置換されたものを指す。好ましいハロアルキル基は、C1-C4アルキル基の1つ以上の炭素原子が1つ以上のハロゲン原子で置換されたものである。アルキル基は、直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基であってもよい。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちの1つ以上である。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル及び2-クロロエチルが挙げられる。
【０３４６】
用語「スルファミル」は-SO2NRR'の基を意味し、式中、R及びR'は、水素又はヒドロカルビルラジカルから独立に選択されるか又は、RとR'とが合わさってヘテロ環を形成している。スルファミル基の例としては、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2(ピロール-1-イル)及びSO2NH(C6H5)が挙げられる。
【０３４７】
「芳香族」という用語は、芳香族性(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子)を有する1つ以上の多価不飽和環を有する、炭素環又はヘテロ環を指す。
【０３４８】
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、1つ以上の環(典型的には1、2又は3個の環)を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、ビフェニルのようにペンダント様式で繋ぎ合わさっていてもよいし、ナフタレンのように縮合していてもよい。例としては、フェニル；アントラシル；及びナフチルが挙げられる。
【０３４９】
「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環状」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、炭素原子と、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子とから構成される、置換されていないか又は置換された安定な単環式又は多環式の複素環系を意味し、ここで、ヘテロ原子である窒素及び硫黄は場合によって酸化されていてもよく、窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。複素環系は、特段の定めがない限り、安定な構造を与えるいかなるヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよい。
【０３５０】
本明細書中で使用する場合、「安定な構造」又は「安定な化合物」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるほど十分に頑強な化合物を指す。本発明に係る化合物は安定な化合物である。
【０３５１】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を指す。
【０３５２】
非芳香族性複素環の例としては、単環基、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【０３５３】
ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に2-及び4-ピリミジル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に2-ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に3-及び5-ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【０３５４】
多環式複素環の例としては、二環式複素環、例えば、インドリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に1-及び5-イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に2-及び5-キノキサリニル、キナゾリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、特に2-ベンゾチアゾリル及び5-ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、特に2-ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが挙げられる。多環式複素環には、ジベンゾフラン及びベンゾフロ[2,3-b]ピリジンなどの三環式及びその他の多環式の複素環も含まれる。
【０３５５】
上記のヘテロシクリル部分及びヘテロアリール部分の列挙は、代表例を意味するものであり、限定を意味するものではない。
【０３５６】
「ヒドロカルビル」という用語は、水素原子及び炭素原子のみを含む任意の部分を指す。例えば、用語「(C1-C7)ヒドロカルビル」には、(C1-C7)アルキル基及びシクロアルキル、(C1-C7)アルケニル及びシクロアルケニル基、(C1-C7)アルキニル及びシクロアルキニル基ならびにアリール(例えばベンジル及びトリル基)などの炭化水素基が含まれることになる。
【０３５７】
本明細書中で使用する場合、用語「置換された」は、通常、指し示された原子(好ましくは炭素原子)上の任意の1つ以上の水素原子が、本明細書において「置換基」と称される選択された基で置き換わっていることを指し、但し、置換された原子の価数に超過がないこと及び、置換によって安定な化合物が生じることを条件とする。置換された基は、1〜5個、好ましくは1〜3個、より好ましくは1個の独立に選択される置換基を有する。可能な置換基としては、限定されないが例えば、ハロゲン、-OH、-OR、-NR2、-NHOH、-NO2、-CN、-CF3、-CF2CF3、-C1-C7ヒドロカルビル、-C1-C6アルコキシ、3〜7員環ヘテロシクリル、3〜7員環ヘテロアリール、=O、=S、-C(=O)R、-COOH、-CO2R、-O-C(=O)R、-C(=O)NRR'、-NRC(=O)R'、-NRCO2R'、-OC(=O)NRR'、-NRC(=O)NRR'、-NRC(=S)NRR'及びSO2NRR'が挙げられ、式中、R及びR'はそれぞれ独立に、-H、-C1-C7ヒドロカルビル（例えば、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル-C3-C6シクロアルキル、ベンジル又はフェニル)又は(C1-C7)アシルである。
【０３５８】
置換基がアルキル又はアルコキシ基である場合、炭素鎖は分枝、直鎖又は環状であってよく、直鎖が好ましい。
【０３５９】
したがって、「置換されたヒドロカルビル」という用語は、本明細書において用語「置換基」の定義で示した選択肢から独立に選択される1、2、3、4又は5個の置換基を有する上に定義したヒドロカルビル基を指す。同様に、「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ベンジル」などの表現は、本明細書での用語「置換基」の定義で示した選択肢から独立に選択される1、2、3、4又は5個の置換基を有する、本明細書中で定義した特定の(例えばアルキル)基を指す。
【０３６０】
本明細書中で使用する場合、用語「被験体」は、本明細書に記載の1つ以上の疾患及び症状に罹患しているか又は罹患する潜在性のある温血動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【０３６１】
本明細書中で使用する場合、「治療的有効量」は、特定の障害の症候を処置又は予防するのに有効な本発明の化合物の量を指す。そのような障害としては、限定されないが例えば、本明細書に記載の受容体の異常活性に関連する病理学的及び神経学的な障害であって、受容体に本発明の化合物を接触させることによってその活性を阻害することを処置又は予防に含む、障害が挙げられる。
【０３６２】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能」という用語は、利益／危険性の合理的な比率に見合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題となる合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織との接触に適したものである、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、このような化合物と、非毒性の酸付加塩又は塩基付加塩との組み合わせから誘導され得る、本発明の化合物の塩を指す。
【０３６３】
酸付加塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸及び安息香酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸が含まれる。
【０３６４】
塩基付加塩としては、無機塩基(例えば、アンモニウムならびに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物)から誘導されるもの、炭酸塩及び重炭酸塩、ならびに塩基性有機アミン(例えば脂肪族及び芳香族のアミン、脂肪族ジアミンならびにヒドロキシアルカミン)から誘導される塩が挙げられる。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基としては、例えば、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、エタノールアミンが挙げられる。
【０３６５】
薬学的に許容可能な塩に加えて、その他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の調製又は、化合物もしくは中間体の同定及び特性評価において、中間体としての役割を果たし得る。
【０３６６】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル及びTHFなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するもの、調製又は結晶化の溶媒中に存在するもの、又はそのような溶媒以外から生じるものであってもよい。そのような溶媒和物は本発明の範囲内である。
【０３６７】
本発明の化合物は、様々な立体異性体で存在し得ることが理解されよう。このように、本発明の化合物はジアステレオマーもエナンチオマーも含む。化合物をラセミ体として調製してもよく、それ自体を好都合に使用することができる。他方、個々のエナンチオマーは、ラセミ化合物の分割もしくはキラル分離によって単離することができ、又は必要に応じて従来の技術によって合成され得る。そのようなラセミ体及び個々のエナンチオマーならびにそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【０３６８】
そのような光学活性体を調製及び単離する方法は、当該技術分野において既知である。特定の立体異性体は、鏡像異性的に純粋であるか又は鏡像異性的に富化された出発材料を使用する立体特異的合成によって調製することができる。出発物質又は生成物のどちらかの特定の立体異性体は、当該技術分野において既知の技法、例えば、ラセミ体の分割、順相、逆相、キラルクロマトグラフィー、再結晶、酵素的分割又は、その目的で使用する試薬によって形成された付加塩の分別再結晶によって、分割及び回収することができる。特定の立体異性体を分割及び回収する有用な方法は、Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York、1994、及びJacques, J等, Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981に記載されている。
【０３６９】
さらに、式Iの化合物の合成に使用する中間体上に存在する官能基は保護基を含有し得ることが認識される。例えば、式Iの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、保護基、例えばベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル基で置換されることができる。保護基は、それ自体がヒドロキシル基及びカルボキシル基のような官能基に対して選択的に追加及び除去されることができる化学官能基として知られている。これらの基は、化合物を暴露する化学反応条件に対して官能基を不活性にするために化合物中に存在する。種々の保護基のいずれかを本発明に関して採用し得る。ラクタムを保護するための好ましい基としては、例えば、シリル基、例えば、t-ブチルジメチルシリル(「TBDMS」)、ジメトキシベンズヒドリル(「DMB」)、アシル、ベンジル(「Bn」)、メトキシベンジル及びジメトキシ(例えば、2-4-ジメトキシ)ベンジル基が挙げられる。ヒドロキシ基を保護するための好ましい基としては、例えば、TBS、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、t-ブチルオキシカルボニル(「Boc」)及びメトキシメチルが挙げられる。当業者によって採用されるその他の多くの標準的保護基は、Greene, T. W. 及びWuts, P. G. M. “Protective Groups in Organic Synthesis”第2版、Wiley & Sons, 1991の中に見出すことができる。
【０３７０】
本明細書に記載の化合物は、化学構造の中の原子(例えば、炭素、水素、窒素  硫黄)及びその構造に存在しているその他の原子の同位体を分子構造に含むような化合物を包含することも意図される。同位体は、同じ原子番号を有しているが質量数が異なっているそれらの原子を含む。例えば、水素の同位体としては重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cが挙げられ、窒素の同位体としては15Nが挙げられ、硫黄の同位体としては33Sが挙げられる。
【０３７１】
したがって、本出願において教示されるいかなる化合物の化学構造においても：
【０３７２】
例えばヒドロカルビル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル基の、任意の水素原子又は水素原子群を、水素の同位体すなわち重水素で適切に置き換えることができ；
【０３７３】
例えばヒドロカルビル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル基の、任意の炭素原子又は炭素原子群を、炭素の同位体、例えば13Cで適切に置き換えることができ；
【０３７４】
例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の、任意の窒素原子又は窒素原子群を、窒素の同位体、例えば15Nで適切に置き換えることができ；また
【０３７５】
例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の、任意の硫黄原子又は硫黄原子群を、硫黄の同位体、例えば33Sで適切に置き換えることができる。
【０３７６】
本明細書中で使用する場合、「同位体富化された」と称される化合物は、ある量の化合物において、化合物の任意の関係部位における例えば重水素、13C又は15N又は33Sの存在量が、その部位において天然に生じる重水素、13C又は15N又は33Sの存在量よりも実質的に多いことを意味する。上記で使用した、化合物の関係部位とは、富化されていない場合に化合物の化学構造表示において「H」又は「C」又は「N」又は「S」と表される部位のことである。本明細書中で教示される化合物の化学構造中、1つ以上の原子の同位体による置き換えの関係部位としては、そのような同位体による置き換えのために合成上利用可能である任意の部位を挙げることができる。上記で使用した、「天然に生じる」という表現は、別個の同位体の存在量を富化させるいかなる肯定的合成ステップにもよらずに化合物を調製した場合に化合物中の関係部位に存在するであろう特定原子の存在量を指す。
【０３７７】
したがって、例えば「重水素富化された」化合物では、化学構造の任意の関係部位における重水素の存在量は、重水素の天然存在量(約0.0115％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約1％〜約100％、又は約10％〜約100％、又は約50％〜約100％、又は約90％〜約100％の範囲の量とすることができる。
【０３７８】
同様に、「13C富化された」化合物の場合、化合物の化学構造の任意の関係部位における13Cの存在量は、13Cの天然存在量(約1.109％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約5％〜約100％、又は約10％〜約100％、又は約50％〜約100％、又は約90％〜約100％の範囲の量とすることができる。同様に、「15N富化された」化合物の場合、化合物の化学構造の任意の関係部位における15Nの存在量は、15Nの天然存在量(約0.364％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約1％〜約100％、又は約10％〜約100％、又は約50％〜約100％、又は約90％〜約100％の範囲の量とすることができる。
【０３７９】
同位体富化された化合物は、一般に、当業者に既知である従来の技法によって調製することができる。そのような同位体富化された化合物はまた、科学文献に記載の従来プロセスを本明細書において開示される化合物の合成のために適合させること、及び適切な(1つ以上の)同位体置換試薬を、従来の非同位体富化化合物の合成で採用される対応する(1つ以上の)非同位体置換試薬の代わりに使用することによって、調製することもできる。重水素富化された化合物を得る方法の例としては、水素を重水素と交換すること、又は重水素富化された出発物質を使用して化合物を合成することが挙げられる。
【０３８０】
本明細書中で使用する場合、用語「単位用量」は、活性化合物自体を含むか又は本明細書に記載のとおり薬学的に許容可能な組成物として含む物理的及び化学的に安定な単位用量であり続けながら、患者に投与することができかつ容易に取り扱うこと及び包装することができる、単回用量を指す。
【０３８１】
本発明の説明において本明細書中で使用するその他の全ての用語は、当該技術分野で理解及び許容されるような意味を有すると理解されよう。
【０３８２】
治療目的の場合、本明細書に記載の化合物は、活性剤と被験体の身体の薬剤作用部位との接触をもたらすいかなる手段で被験体に投与されてもよい。化合物は、医薬品と併せて用いることが利用可能である任意の一般的手段により、個々の治療剤として、又は他の治療剤と組み合わせて投与され得る。化合物は、好ましくは、本明細書に記載の疾患及び障害の処置に治療上有効な量で、それを必要とする被験体に投与される。
【０３８３】
本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、従来技術を用いることにより当業者としての担当診断医によって容易に決定され得る。有効量は、処置される疾患又は障害のタイプ、疾患又は障害の進行の程度、処置される被験体の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、活性剤の配合組成、及び処置に用いる投与経路を含めた数々の因子に応じて変動するであろう。典型的には、化合物を最初は低用量レベルで投与し、そして所望の治療効果が得られるまで徐々に増やす。
【０３８４】
典型的な用量範囲は、1日当たり約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg体重、又は1日当たり約0.01 mg/kg〜10 mg/kg体重であってよい。1日用量は、成人の場合には25、50、100及び200 mgが含まれ、ヒトの子供では同等な用量を含み得る。前記の化合物は、1つ以上の単位用量形態で投与され得る。単位用量は、1日1〜4回投与する約1〜約500 mg、例えば、1日2回投与する約10 mg〜約300 mgの範囲であってよい。有効用量を表す別の方法において、経口単位用量は、被験体において治療的血清レベル、例えば、約0.05〜20マイクログラム/mL又は約1〜20マイクログラム/mLの血清レベルを達成するのに必要な経口単位用量である。本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与してもよいが；医薬組成物として活性成分を投与することが好ましい。
【０３８５】
一般に、本明細書に記載の化合物は、単独で、又は薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて患者に投与されてもよい。したがって、本発明の化合物、例えば式I〜V(a)の化合物は、選択された投与経路と、例えばRemingtonのPharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストン、1980)(これによりその開示は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されているような標準的薬務とに基づいて選択された、医薬キャリアと併用することが好ましい。(1つ以上の)キャリアは、組成物の他の成分と適合し、かつ被験体にとって有害でない、という意味で許容可能でなければならない。活性成分とキャリアとの相対的割合は、例えば、化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的薬務によって決定され得る。
【０３８６】
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤との混合によって医薬組成物として調合され得る。賦形剤は、選択された投与経路と、例えばRemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy、第20版；Gennaro, A. R.編；Lippincott Williams & Wilkins：ペンシルバニア州フィラデルフィア、2000に記載されているような標準的薬務とに基づいて選択され得る。前記の組成物は、速溶性製剤、放出調節製剤又は徐放性製剤におけるように、(1つ以上の)活性剤の放出を制御及び／又は遅延させるように調合されてもよい。
【０３８７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書の医薬組成物は、本明細書に記載の化学構造を有するある量のFASN阻害剤と、ある量の抗精神病薬との両方を含有し得る。このような二重API医薬組成物に適した抗精神病薬としては、例えば、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン及びジプラシドンが挙げられる。そのような二重API医薬組成物は、例えば、投与単位当たり、約5〜約1000 mg又はそれを上回る本明細書に記載の化学構造を有するFASN阻害剤と、約5〜約1000 mgの抗精神病薬とを含有し得る。そのような実施形態では、各々の単回投与単位は、患者に投与される薬物の総量が各々の有効量である限り、有効量を含む必要はない。したがって、例えば、患者は、2以上の単回投与単位を要して有効量の両薬剤を受けてもよい。投与量は、局所的又は全身的に両薬物の所望の薬物レベルを達成するために適切に調節され得る。
【０３８８】
前記の組成物は、経口手段；静脈内、筋肉内及び皮下経路を含めた非経口手段；局所的もしくは経皮的手段；直腸、膣、舌下及び頬側経路を含めた経粘膜的手段；眼科的手段；又は吸入手段による投与のために調製することができる。好ましくは、前記の組成物は、経口投与用に、特に錠剤、カプセル剤もしくはシロップの形態で；非経口投与用に、特に液体溶液、懸濁剤もしくは乳剤の形態で；鼻腔内投与用に、特に散剤、点鼻薬もしくはエアゾール剤の形態で；又は局所投与用に、クリーム剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、散剤などに調製される。
【０３８９】
経口投与、例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤及びトローチ剤の場合、製剤は、以下のうちの1つ以上を含有することができる：希釈剤又は充填剤、例えばデンプン又はセルロース；結合剤、例えば、微結晶セルロース、ゼラチン又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン又はセルロース誘導体；潤滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリン；香味剤、例えばペパーミント又はチェリーの香料。カプセル剤は、上に列挙した賦形剤のいずれかを含有してもよく、それに加えて半固体又は液体のキャリア、例えばポリエチレングリコールを含有してもよい。固体経口剤形は、糖、シェラック又は腸溶剤のコーティングを有してもよい。液体製剤は、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などの形態であってもよく、使用前に水又は他の適切なビヒクルで戻すための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体製剤は、一般的な添加剤、例えば、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、甘味剤及び香味剤、着色料ならびに保存料を含有してもよい。
【０３９０】
前記の組成物は、非経口的に投与してもよい。注射用途に許容可能な医薬形態としては、例えば、滅菌水性液剤又は懸濁剤が挙げられる。水性キャリアとしては、例えば、アルコールと水との混合物、及び緩衝媒体が挙げられる。非水性溶媒としては、例えば、アルコール及びグリコール、例えばエタノール及びポリエチレングリコール；植物油などの油；脂肪酸及び脂肪酸エステルが挙げられる。他の成分、例えば、界面活性剤；例えばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、例えば塩化ナトリウム；流体及び栄養の補給剤；電解質補給剤；活性化合物の放出を制御する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及び種々のコポリマー；ならびに抗菌剤、例えばクロロブタノール又はフェノール；緩衝剤を加えることができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器又は多回投与バイアルに封入することができる。その他の潜在的に有用な活性化合物の非経口送達システムとしては、例えば、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、及びリポソームが挙げられる。
【０３９１】
その他の可能な投与様式としては、例えば吸入用製剤が挙げられ、それには乾燥散剤、エアゾール剤又はドロップ剤などの手段が含まれる。局所用の製剤は、軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤の形態である。典型的には、これらの形態は、ペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせなどのキャリアと、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤又はトラガカントなどのゲル化剤のどちらかとを含む。経皮投与に適した製剤は、リザーバシステム又はマイクロリザーバシステム、接着剤拡散制御システム又はマトリックス分散型システムにおけるように、個別のパッチとして提供されることができる。頬側投与用の製剤は、例えば口内錠又はトローチを含み、さらには、香味付けされた基剤、例えばショ糖又はアラビアガム、及びその他の賦形剤、例えばグリココール酸塩も含み得る。直腸投与に適した製剤は、好ましくは、ココアバターのような固体ベースのキャリアを有する単位用量坐剤として提供され、サリチル酸塩を含んでもよい。
【０３９２】
医薬キットは、治療上有効な量の本明細書に記載の治療化合物を含むことができ、1つ以上の滅菌容器内に入ったものも本発明の範囲内である。容器の滅菌は、当業者によく知られている一般的な滅菌方法を用いて行うことができる。材料の滅菌容器は、別個の容器、又は1つ以上の多室容器を含み得る。本明細書に記載の化合物は、別々であってもよく、又は上記のように単一剤形にまとめ合わせてもよい。当業者であればすぐに分かるように、そのようなキットは、所望によってはさらに、1つ以上の種々の一般的医薬キット構成要素、例えば、1つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、成分を混合するための追加のバイアルなどを含むことができる。投与する成分の量、投与のための指針及び／又は成分を混合するための指針を示した挿入物又はラベルのどちらかとしての説明書も、そのようなキットに含まれてもよい。
【０３９３】
本発明の化合物は、FASNの発現及び／又は活性の増大に関連する症状又は障害を処置する方法において使用され得る。
【０３９４】
そのような障害としては、例えば：
【０３９５】
肥満、
【０３９６】
摂食障害
【０３９７】
薬物誘導性の体重増加；例えば、非定型抗精神病薬誘導性の体重増加
【０３９８】
心血管疾患、
【０３９９】
胃腸障害、
【０４００】
皮膚疾患、
【０４０１】
代謝性疾患(例えば、非アルコール性脂肪肝)及び2型糖尿病(NASHは、病因及び予後が明確に判定されていない重度の肝疾患である。一般的に、NASHの病因には異常な脂肪酸代謝が関与していると考えられており、トリアシルグリセロールとその脂肪酸前駆体が肝細胞に蓄積している可能性がある。)
【０４０２】
FASN阻害とウイルス複製の阻害とが相関しているウイルス疾患、ならびに
【０４０３】
癌及び／又は癌転移(例えば、ヒト乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌及び腎臓癌)が挙げられる。
【０４０４】
本明細書において提供される処置方法は、そのような処置を必要とする被験体に治療上有効な量の本発明の化合物、好ましくは式I〜Vの化合物を投与することを含む。したがって、本発明には、脂肪酸合成酵素介在性の障害に罹患している被験体を処置する方法であって、治療上有効な量の式I、II、III、IVもしくはVに示す化合物；又は式I、II、III、IVもしくはVに示す化合物を含む治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法が含まれる。本発明にはまた、肥満、体重増加又は、体重増加又は、薬物療法(例えば、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン及びジプラシドンなどの抗精神病薬による薬物療法)に関連する体重増加を患っている被験体を処置する方法も含まれる。この方法は、治療上有効な量の式I、II、III、IVもしくはVに示す化合物；又は式I〜Vに示す化合物を含む治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与することを含む。
【０４０５】
本発明の化合物は、本明細書中に一般に記載されている方法を用いて、及び本明細書において提供される実施例に記載されている方法又はそれについての変化形態により、合成することができる。本発明の化合物は、他の既知の合成方法又はそれに対する変化形態を用いて調製することもできる。特段の定めがない限り、本明細書に記載の合成方法での出発化合物は、市販されているか、又は既知の方法によって容易に合成され得る。これらの反応は、一般に、試薬及び反応条件に適した溶媒中で行われる。反応に使用する材料は、変換をもたらすのに適したものであると理解され、生成物の単離に使用する材料及び方法は、生成物である化合物に適したものであると理解される。また、本明細書における合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験継続期間及び後処理手順の選択を含めて提案されているあらゆる反応条件が、有機合成の当業者によって理解されるであろうようなその反応に適した条件となるように選択される、ということを理解されたい。本明細書中に記載されている実施例及び実施形態が例示目的で示されているに過ぎないこと、ならびに、それに鑑みた様々な改変又は変更が本出願の範囲及び添付の特許請求の範囲に含まれることが明白に理解されるであろうことが、理解される。具体的な化学変換は、本明細書において提供される図式及び実施例に列挙されており、当業者であれば、列挙されているそれらの代わりに多種多様な試薬が使用され得ることを容易に理解するであろう。そのような試薬の一般的な交換は、例えば、”Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis” Leo A. Paquette、John Wiley&Son Ltd (1995)、又は”Comprehensive 5 Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”Richard C. Larock. Wiley-VCH、及び”Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis” Kurti及びCzako, Elsevier, 2005の本文中ならびにそれらの中の参考文献に見出すことができる。
【０４０６】
式Ｉ(又はII-V) による化合物は、以下のスキームに示される、又は標準的な官能基変換を用いた化学合成ステップに記載される公知の有機反応を用いた有機合成によって製造することができる。スキーム１は、本発明の数多くの実施例化合物を合成するのに用いた一般的な経路を示している。スキーム１では、構造1 の中間体(例えば,公知の1-[4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン, 4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル, 又は 1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン) (ここでは中間体 6とも呼ぶ)を用いて開始され、
【化３３】
2018524318.tif 000038
【０４０７】
適したR6 ボロン酸又はR6 有機スタンナン試薬を用いた遷移金属(例えば、パラジウム)触媒化カップリング反応が、構造 3の中間体を製造するのに使用できる。この他、前記カップリングパートナーは置き換えることができ、即ち、中間体2, 例えば、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
【化３４】
2018524318.tif 000039
【０４０８】
が製造でき、構造 3の中間体を製造するには、ブロモ-又はヨウ素-置換ヘテロアリール、又はヘテロアリールトリフレートとカップリングされてもよい。
【０４０９】
前記中間体 3 は、その後、アミン中間体 4を得るために、保護基(PG)(例えば, PG が Boc又はトリフルオロアセチル基である場合には酸性条件下で)を除去するのに脱保護されてもよい。前記アミン中間体 4 は、その後、式Ｉ(又はII-V)の化合物を製造するため、例えば、上記のアミド、尿素、及びカルバメート具体例を製造するために、カルボン酸、カルボニルクロリド、カルボン酸無水物、イソシアネート、又はハロゲン化スルホニル等の試薬と反応されてもよい。実施例1-5, 12-15, 19-37, 93-96 及び228-234は、スキーム 1に記載される一般的経路により合成された。
【化３５】
2018524318.tif 000040
【０４１０】
スキーム 2 は、前記実施例についての経路を示しており、この際、R9 基は共に-Fであり、例えば、1-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン(実施例 9)である。公知の1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(中間体 6) は、1-{4-[(4-ブロモフェニル)-ジフルオロメチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノン(中間体 7)を製造するために、メチレンクロリド中の試薬 ビス(2-メトキシエチル)アミノスルファートリフルオリド(デオキソフルオル)と反応させた。中間体 7 は本質的に、上記のスキーム1における中間体 1の構造を有した化合物の具体例である。従って、中間体7 等の中間体は、遷移金属(例えば,パラジウム)触媒化カップリング反応にて、適したR6 ボロン酸又はR6 有機スタンナン試薬と反応させてもよく、構造 3の中間体を製造するのに使用できる。スキーム 2に示されるように、中間体 7 は、例えば以下によって、相当するボロランに変えることができる。
【０４１１】
1-(4-{ジフルオロ-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(中間体 8)を製造するための、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]とのパラジウム触媒化カップリング。中間体 8 は本質的に、上記のスキーム 1における中間体 2の構造を有した化合物の具体例である。従って、中間体8 等の合成中間体は、中間体アミン 9等のカップリング生成物を製造するために、ブロモ-、ヨード又はトリフイルヘテロアリール中間体、例えば 3-ブロモ-4-メチルキノリンと、鈴木カップリング条件下で反応されてもよい。(このトリフルオロアセチル保護基は、鈴木反応の間に典型的には除去されるが、反応時間及び条件は、トリフルオロアセチル保護されたピペリジン窒素を有した鈴木生成物を単離するように択一的に調整することができる) 前記ピペリジン中間体 9 は、その後、最終生成物：この場合には実施例9で製造される化合物を生成させるために、ハロゲン化アシル、例えばプロピオニルクロリドとの反応によってピペリジン窒素の位置で官能基化されてもよい。
【化３６】
2018524318.tif 000041
【０４１２】
この方法と同様にして、実施例 6-11 及び実施例 16-18が合成された。同様の合成においては、モノ-フルオロ実施例 6-8 は、4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシ-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから出発して製造した。
【０４１３】
スキーム 3 は、Rw = OHである実施例145-160を合成するために用いた方法を示している。この公知の4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 11 は、4-ブロモベンジルブロミドと1-boc-4-ピペリドンとのGrignard反応によって合成することができる。中間体 11 は、脱保護されたピペリジン中間体 12 を製造するために、酸を用いた処理によって脱保護(Boc除去)されてもよい。ピペリジン中間体 12 のアシル化は, R1 部分を設けるために用いることができる(中間体 13)。R6 部分は、続いて、鈴木反応を経て上記のように設けることができ、A)中間体 12 の-Brをボロラン部分に置き換え、ブロモ-、ヨード又はトリフルヘテロアリール中間体と反応させるか；あるいはB)中間体 12 をヘテロアリールボロラン試薬をPd 触媒を用いて反応させるか、の何れかである。この他、前記R1 及びR6 部分を組み入れる順番は、スキーム 3 の方法Bに示されるように逆であってもよい。
【０４１４】
前記のRw = F,及びテトラヒドロピペリジンの実施例 161-202もまた、スキーム 3,方法A; tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートから出発、に従って合成された。
【化３７】
2018524318.tif 000042
【化３８】
2018524318.tif 000043
【０４１５】
スキーム 4 は、公知の 1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-1-ピペリジル]エタノンから出発してケタール実施例 98-123を合成するのに用いられた経路を示している。スキーム 2の合成にも示されているように、トリフルオロアセチル保護基は、反応時間を長くすることによって鈴木カップリング工程の間に容易に除去することができる。
【化３９】
2018524318.tif 000044
【０４１６】
スキーム 5 は、R9 二-置換された実施例 206-217を合成するのに用いられた経路を示している。ステップ 1では、1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-1-ピペリジル]エタノンへのアルキルGrignard付加により、相当する第三級アルコール(中間体 18)がもたらされ, その後に行われるステップ 2におけるアルコールのアルキル化によって、エーテル中間体(中間体 19)が得られた。ステップ3の鈴木カップリングと、ステップ 4のアミドカップリング方法は、中間体 20による構造を有した最終生成物を提供するために、先に記載されたようにして行った。
【化４０】
2018524318.tif 000045
【０４１７】
スキーム 6 は、実施例 222, 223, 225-228についての経路を示している。この合成は、中間体 21 (1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン)を用いて開始され、この化合物は、親電子的フッ素化条件にて、中間体 6 とフッ素化試薬、例えば、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート) (セレクトフルオル)から調製した。前記合成のステップ 2は、中間体 22 を生成させるための、先に記載した鈴木カップリングである。ステップ 3 は、中間体 23 を生成させるための、先に記載したR1アミド生成である。ステップ 4においては、前記ケトンカルボニル基は、中間体 24の構造を有した化合物を製造するために、相当する-OHに還元される。このようなケトン還元により、実施例 223等のR9 -OH 具体例が提供される。塩基と、適当なR11親電子剤を用いた前記-OH部分のアルキル化により、実施例 225-227等の中間体25による化合物が提供される。
【化４１】
2018524318.tif 000046
【０４１８】
R9 モノアルキルの実施例は、適当な4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジンへのアルキルGrignard付加により合成され、引き続いて、DCM中のトリエチルシランとTFAを用いた脱酸素化を行った。実施例 51, 52, 63-77等の他のR9アルキルの実施例は、スキーム 7に示されるようにして合成されてもよい。スキーム 7においては、中間体 6’ (すでに設けられたR1 アミドを有する)は、相当するビニル中間体 26を製造するために、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いたWittig反応の下で反応させた。前記中間体26 の水素化により、R9 = メチルである中間体 27が提供される。R6 基を設けるための中間体である中間体 27 の鈴木カップリングは、中間体28 構造を有した化合物を提供するのに役立つ。中間体 26 はまた、中間体29 構造を有したスピロ-シクロプルビル中間体を製造するために、ジヨードメタンとジエチル亜鉛から生じるSimmons-Smith反応を用いたシクロプロパン化のための基質であってもよい。R6 基を設けるための中間体である中間体 29 の鈴木カップリングは、中間体30構造を有した化合物を提供するのに役立つ。
【０４１９】
スピロ-シクロプロピルの実施例 40, 44, 45, 78-79 は、ビニル中間体のシクロプロパン化によって製造された。このR1アミド及びR6 基は、先に記載されたようにして設けられてもよい。
【化４２】
2018524318.tif 000047
【０４２０】
FASN 酵素活性は、コファクターとしてのNADPHと、アセチル-CoA及びマロニル-CoAからのパルミテートのFASN-触媒化合成の生成物である補酵素 A(CoA)を検出することによって測定することができる。この分析は、蛍光をベースとするものであり、Chung et al (2008)に記載されるように、フリーのCoAと、7-ジエチルアミノ-3-(4’-マレミミジルフェニル)-4-メチルクマリン(CPM; Life Technologies, CA)との相互作用を測定する。このクマリン誘導体CPM は、CoAのスルフヒドリル基との相互作用により蛍光となるチオール-反応性マレイミドを含む。
【０４２１】
本明細書に記載されている実施例の化合物については、反応は、組み換えヒトバキュロウイルス-発現GST-付加FASNを用いた384-well 低容量非-結合プレート(Corning, NY)にて行った。この20-μL分析混合物には、50 mM HEPES (pH 7.5), 5 nM FASN, 150 μM NADPH (Sigma, St. Louis, MO), 10 μM アセチル-CoA (Sigma), 25 μM マロニル-CoA (Sigma) 及び試験化合物[ジメチルスルホキシド(DMSO)中に希釈; 0.5% DMSO 100 nL 添加後の分析にて最終]が含有されていた。参照、Chung et al.;“A fluorescence-based thiol quantification assay for ultra-high- throughput screening for inhibitors of coenzyme A production,” Assay Drug Dev Tech 2008;6:361-374.
【０４２２】
この反応は、マロニル-CoAを添加することにより開始され、その後、250℃で 90分間培養された。このCPM 試薬の原液は、DMSO中で66 μMにて調製され、-200℃で貯蔵された。 FASN 反応において生成したCoAを検出するために、前記CPM 原液を70%エタノール中にて50 μMに希釈し、アッセイプレートに4 μL/wellで添加した。この反応混合物を、その後、30分間培養した。蛍光は、一般的な二重ミラー、390 nM励起フィルター及び530 nM発光フィルターを用いたEnVision(商標)2102 マルチ-ラベルプレートリーダー(PerkinElmer, Waltham, MA)を用いて測定した。データ分析は、活性ベース(IDBS, Guilford, UK)を用いて行った。IC50 値は、パーセント抑制vs化合物の濃度のlog10をプロットすることによって計算し、XLFit(IDBS)における非線状回帰シグモイド投与-応答(可変勾配)式に当てはめた。本明細書に記載された実施例についてのIC50データが、以下の表２に提供されている。
【表２】
2018524318.tif 000048
【表２ａ】
2018524318.tif 000049
【０４２３】
実施例
実施例 1. 1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, HCl
【化４３】
2018524318.tif 000050
【０４２４】
ステップ 1. 3-(4-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-キノリン,2HCl.
【０４２５】
フラスコを 1-[4-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.00 g, 2.86 mmol), 3-キノリンボロン酸(543 mg, 3.14 mmol), 酢酸パラジウム(65 mg, 0.29 mmol), トリフェニルホスフィン(150 mg, 0.57 mmol), 1.0 M NaCO3(20 mL), 1,4-ジオキサン(10 mL), 及び DMF(10 mL)で充填した。この混合物にN2を15分間流し込み、その後、90℃で22 時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮した。この反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、1M Na2CO3溶液(30 mL)、H2O、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4) し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル[0-20% MeOH/ DCM その後(iPr2NH: MeOH:DCM = 1:4:5)]上でクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物である生成物を得た。この生成物をジクロロメタン(DCM)(〜10 mL)中に溶解させ、MeOH中の2当量の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮し、乾燥させると、オフ-ホワイトの固体であるHCl塩 763 mg (71%)が得られた。
【０４２６】
ステップ 2. 10 mL ガラス瓶を、3-(4-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-キノリン 2HCl (101 mg, 0.269 mmol)及び DCM(5 mL)で充填し、Et3N (0.30 mL, 2.2 mmol)を添加し、その後、プロパノイルクロリド(26 mL, 0.30 mmol)を添加した、35 分後、飽和NaHCO3 溶液 (2 mL)を用いて、この反応を終了させた。この反応物を、DCM(50 mL)を用いて希釈し、飽和NaHCO3(10 mL)、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。この残留物をシリカゲル(0-10% MeOH/ DCM) 上でクロマトグラフィーによって精製し、単離された生成物をDCM (〜5 mL)中に溶解させ、MeOH中の1.2当量の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮し、乾燥させると、オフ-ホワイトの固体81 mg (76%)が得られた。LCMS m/z = 359 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.56 - 9.61 (1 H, m), 9.27 - 9.33 (1 H, m), 8.29 - 8.36 (2 H, m), 8.02 - 8.08 (1 H, m), 7.91 - 7.96 (2 H, m), 7.40 - 7.44 (2 H, m), 7.25 - 7.31 (1 H, m), 7.15 - 7.20 (1 H, m), 4.31 - 4.43 (1 H, m), 3.76 - 3.89 (1 H, m), 2.85 - 3.00 (1 H, m), 2.60 - 2.65 (2 H, m), 2.39 - 2.49 (1 H, m), 2.26 - 2.30 (2 H, m), 1.51 - 1.68 (3 H, m), 1.02 - 1.17 (2 H, m), 0.96 - 0.99 (3 H, m).
【０４２７】
以下の化合物は、実施例1の方法を用いて合成された。
【０４２８】
実施例 2. 2-メチル-1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン,HCl
【化４４】
2018524318.tif 000051
【０４２９】
表題の化合物は、オフ-ホワイトの固体である生成物を製造するためのステップ2においてイソブチリルクロリドを用いた反応以外は、実施例1の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 373 (M + 1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.53-9.57 (1 H, m), 9.19-9.25 (1 H, m), 8.26-8.33 (2 H, m), 7.98-8.05 (1 H, m), 7.90-7.94 (2 H, m), 7.84-7.90 (1 H, m), 7.40-7.44 (2 H, m), 4.35-4.44 (1 H, m), 3.89-3.99 (1 H, m), 2.91-3.02 (1 H, m), 2.81-2.89 (1 H, m), 2.60-2.65 (2 H, m), 2.39-2.49 (1 H, m), 1.77-1.91 (1 H, m), 1.57-1.71 (2 H, m), 1.02-1.19 (2 H, m), 0.94-1.02 (7 H, m).
【０４３０】
実施例 3. シクロプロピル-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン,HCl
【化４５】
2018524318.tif 000052
【０４３１】
表題の化合物は、オフ-ホワイトの固体である生成物を製造するためのステップ2においてシクロプロパンカルボニルクロリドを用いた反応以外は、実施例1の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 371 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 - 9.53 (1 H, m), 9.14 - 9.18 (1 H, m), 8.22-8.30 (3 H, m), 7.96-8.02 (1 H, m), 7.89-7.94 (2 H, m), 7.81-7.88 (1 H, m), 7.40-7.44 (2 H, m), 4.31-4.40 (1 H, m), 4.19-4.29 (1 H, m), 2.98-3.09 (1 H, m), 2.61-2.66 (2 H, m), 1.91-1.99 (1 H, m), 1.79-1.91 (1 H, m), 1.58-1.72 (2 H, m), 0.96-1.20 (3 H, m), 0.65-0.73 (4 H, m). 
【０４３２】
実施例 4. 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン,TFA塩.
【化４６】
2018524318.tif 000053
【０４３３】
ガラス瓶を、3-(4-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-キノリン; 2HCl (151 mg, 0.40 mmol), (R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸40 mL, 0.42 mmol), HATU (306 mg, 0.81 mmol), iPr2NEt(701 mL, 4.02 mmol)及びCH3CNで充填し、室温で1時間撹拌した。この反応物を、DCM(50 mL)で希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、その後、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。この残留物を予備-HPLCにより精製すると、TFA塩としてオフ-ホワイトの固体 80 mg (40%)が得られた。LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 - 9.38 (1 H, m), 8.82 - 8.86 (1 H, m), 8.09 - 8.16 (2 H, m), 7.82 - 7.89 (3 H, m), 7.70 - 7.76 (1 H, m), 7.36 - 7.42 (2 H, m), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 4.29 - 4.37 (1 H, m), 3.94 - 4.03 (1 H, m), 3.69 - 3.79 (2 H, m), 2.88 - 3.01 (1 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 1.91 - 2.05 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (3 H, m), 1.59 - 1.69 (2 H, m), 0.98 - 1.21 (2 H, m). 
【０４３４】
以下の化合物は、実施例4の方法を用いて合成された。
【０４３５】
実施例 5. 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン,TFA塩
【化４７】
2018524318.tif 000054
【０４３６】
表題の化合物は、実施例4の方法を用い、(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸との反応により合成され、オフ-ホワイトの固体として上記生成物が製造された。 LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.36 - 9.39 (1 H, m), 8.85 - 8.88 (1 H, m), 8.09 - 8.16 (3 H, m), 7.84 - 7.89 (3 H, m), 7.71 - 7.77 (1 H, m), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 4.60 - 4.66 (1 H, m), 4.29 - 4.37 (1 H, m), 3.94 - 4.04 (1 H, m), 3.69 - 3.80 (2 H, m), 2.88 - 3.01 (1 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 1.91 - 2.06 (2 H, m), 1.74 - 1.90 (4 H, m), 1.58 - 1.68 (2 H, m), 0.98 - 1.21 (2 H, m). 
【０４３７】
実施例 6. 1-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン,HCl
【化４８】
2018524318.tif 000055
【０４３８】
ステップ 1.  4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル.
【０４３９】
THF 中の4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g, 4.69 mmol) の撹拌された溶液に、0℃で、THF 中の0.5 Mの4-ブロモフェニル MgBr(23.4 mL, 11.7 mmol)をゆっくりと添加した。室温で2.5時間後、反応物を飽和NH4Cl 溶液(50 mL)でクエンチし、EtOAc(3 x 50 mL)を用いて抽出した。一つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物をシリカゲル(0-20% EtOAc/ DCM)上でクロマトクラフィーにより精製して、白色の半固体943 mg (54%)を得た。
【０４４０】
ステップ 2. 4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル.
【０４４１】
フラスコを、4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.804 g, 2.17 mmol), 3-キノリンボロン酸(413 mg, 2.39 mmol), 酢酸パラジウム(49 mg, 0.22 mmol), トリフェニルホスフィン(114 mg, 0.44 mmol), 水中の1.0 M のナトリウムカルボネート(15 mL), 1,4-ジオキサン(7.5 mL),及び N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(15 mL)で充填し、15分間N2 を流入させ、その後、85℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮した。この濃縮した反応混合物を、EtOAc (100 mL)で希釈し、1M Na2CO3溶液(30 mL)、H2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル(0-50% EtOAc/DCM)上でクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体523 mg (57%)を得た。
【０４４２】
ステップ 3. 4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル.
【０４４３】
DCM 中の4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(398 mg, 0.95 mmol)の撹拌された溶液に、オクソフルオル(877 mL, 4.75 mmol)をゆっくり添加した。室温で5時間後、反応物を飽和NH4Cl溶液(50 mL)で注意してクエンチし、EtOAc(3 x 30 mL)を用いて抽出した。一つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル[0-70% EtOAc/ヘキサン) 上でクロマトクラフィーにより精製して、無色のゴム状物350 mg (88%)を得た。
【０４４４】
ステップ 4. 3-[4-(フルオロピペリジン-4-イル-メチル)-フェニル]-キノリン, 2HCl.
【０４４５】
DCM(10 mL)中の4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル- フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(0.352 mg, 0.84 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(2.09 mL, 8.37 mmol)中の4.0 M HClをゆっくり添加した。室温で22 時間撹拌した後、この反応物を濃縮した。この残留物を少量のDCM中に溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥を行い、オフ-ホワイトの固体である390 mgの粗生成物を得た。この物質は、精製を行うことなく次のステップに用いた。
【０４４６】
ステップ 5.
【０４４７】
ガラス瓶を、3-[4-(フルオロピペリジン-4-イル-メチル)-フェニル]-キノリン; 2HCl (102 mg, 0.26 mmol)及び DCM中のEt3N(0.29 mL, 2.1 mmol)で充填した。プロパノイルクロリド(25 mL, 0.285 mmol)を滴下した。20分後、この反応物を飽和NH4Cl溶液(4 mL)でクエンチし、DCM(50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(10 mL)で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル(0-10% MeOH/DCM)上でクロマトグラフィーにより精製し、単離された生成物をDCM(〜5 mL)中に溶解させ、MeOH中の1.2 当量 の0.5 M HClと混合、濃縮した。この残留物を、少量のDCM中に溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥を行い、オフ-ホワイトの固体80 mg (70%)を得た。LCMS m/z = 377 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.55 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 5.55-5.36 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36-2.08 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.43-1.04 (m, 3H), 1.02-0.91 (m, 3H).
【０４４８】
以下の化合物は、実施例6の方法を用いて合成された。
【０４４９】
実施例 7. シクロプロピル-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl
【化４９】
2018524318.tif 000056
【０４５０】
表題の化合物は、ステップ 5におけるシクロプロパンカルボニルクロリドを用いた反応以外、実施例6の方法を用いて合成され、オフ-ホワイトの固体である生成物が生成した。 LCMS m/z = 389 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.56 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 5.56-5.38 (m, 1H), 4.53-4.17 (m, 2H), 3.18-2.93 (m, 1H), 2.64-2.42 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 1H), 2.03-1.75 (m, 1H), 1.46-1.01 (m, 3H), 0.84-0.59 (m, 5H).
【０４５１】
実施例 8. {4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
【化５０】
2018524318.tif 000057
【０４５２】
ガラス瓶を、3-[4-(フルオロ-ピペリジン-4-イル-メチル)-フェニル]-キノリン 2HCl(187 mg, 0.475 mmol), (R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(48 mL, 0.50 mmol), HATU (362 mg, 0.95 mmol), iPr2NEt(828 mL, 4.75 mmol),及びCH3CNで充填し、室温で2時間撹拌した。この反応物を、DCM(50 mL)で希釈し、H2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物を、シリカゲル (0-10% MeOH/DCM)上でクロマトグラフィーにより精製し、単離された生成物を少量のDCMに溶解させ、MeOH中の1.2 当量の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCM中に溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥を行い、明るい茶色の固体200 mg (90%)を得た。 LCMS m/z = 419 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 5.57-5.35 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.26-1.71 (m, 5H), 1.43-1.06 (m, 5H).
【０４５３】
実施例 9. 1-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン, HCl
【化５１】
2018524318.tif 000058
【０４５４】
ステップ 1. 1-{4-[(4-ブロモフェニル)-ジフルオロメチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノン.
【０４５５】
30 mLのTeflonボトルに、1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.5 g, 4.12 mmol) 及びDCM中のデオキソフルオル(7.59 mL, 41.2 mmol) を充填した。これに、注意深くゆっくりとEtOH(722 mL, 12.4 mmol)を添加した。室温で6日間撹拌した後、この反応物を、飽和NaHCO3溶液(〜150 mL)の中に注意深く滴下し、その後、DCM(3 x 80 mL)で抽出した。一つにまとめた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物をシリカゲル(10% EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物 1.25 g (78%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 - 7.98 (2 H, m), 7.74 - 7.80 (2 H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 1.42-1.61 (2 H, m).
【０４５６】
ステップ 2. 1-(4-{ジフルオロ-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン.
【０４５７】
フラスコを、1-{4-[(4-ブロモ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノン(452 mg, 1.20 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](456 mg, 1.79 mmol),ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (84 mg, 0.12 mmol), 酢酸カリウム(176 mg, 1.79 mmol), 及びジオキサン(10 mL)で充填し、100℃で3日間加熱した。この反応物をその後、室温まで冷却し、濃縮した。この残留物をDCM(10 mL)に添加し、セライト(珪藻土)のパッドを通して濾過し、DCMで洗浄し、この濾過物を濃縮し、粗生成物を得、この粗生成物は精製を行うことなく次のステップに使用した。
【０４５８】
ステップ 3. 3-[4-(ジフルオロピペリジン-4-イル-メチル)-フェニル]-4-メチル-キノリン.
【０４５９】
フラスコを、1-(4-{ジフルオロ-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(518 mg, 1.20 mmol), 3-ブロモ-4-メチルキノリン(266 mg, 1.20 mmol), 酢酸パラジウム(27 mg, 0.12 mmol), トリフェニルホスフィン(63 mg, 0.24 mmol), 水中の1.0 M of Na2CO3(6 mL, 6 mmol), ジオキサン(6 mL),及び DMF(6 mL)で充填し、N2を15分間流入させた。85℃で15 時間加熱した後、この反応物をEtOAc (80 mL)で希釈し、水中の1.0 M のNa2CO3 (30 mL)で洗浄した。この水性層をEtOAc(30 mL)で抽出し、一つにまとめた有機相をH2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物をシリカゲル[0-10% MeOH/ DCM その後、溶媒(iPr2NH:MeOH: DCM = 1:4:20)]上でクロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物204 mg (48%, ステップbからの2つのステップ)を得た。この生成物をDCM中に溶解させ、MeOH中の2 当量の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥させ、白色の固体(HCl塩)を得た。 LCMS m/z = 353 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.04 - 9.09 (1H, m), 8.41 - 8.48 (1H, m), 8.28-8.36 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 7.66-7.75 (5H, m), 3.27-3.37 (2H, m), 2.81-2.96 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.61-2.71 (1H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 1.61-1.75 (2H, m). 
【０４６０】
ステップ 4.
【０４６１】
ガラス瓶を、3-[4-(ジフルオロピペリジン-4-イル-メチル)-フェニル]-4-メチル-キノリン; 2HCl(60 mg, 0.14 mmol) 及びDCM 中のEt3N(190 mL, 1.40 mmol)で充填した。プロパノイルクロリド(16 mL, 0.19 mmol)を滴下した。25分後、この反応物を、DCM(50 mL)で希釈した飽和NaHCO3溶液(3 mL)でクエンチし、H2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物を、事前-HPLCにより精製し、単離されたフラクションをひとつにまとめ、飽和NaHCO3溶液(25 mL)で中和し、DCM(3 x 25 mL)で抽出した。一つにまとめた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この生成物をDCM(〜5 mL) 中に溶解させ、MeOH中の1.2 eq.の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥させ、オフ-ホワイトの固体 51 mg (81%)を得た。LCMS m/z = 409 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.99 (m, 0.5H), 2.79 (s, 3H), 2.63-2.46 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.42-1.09 (m, 2.5H), 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H).
【０４６２】
以下の化合物は、実施例9の方法を用いて合成された。
【０４６３】
実施例 10. シクロプロピル-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン, HCl
【化５２】
2018524318.tif 000059
【０４６４】
表題の化合物は、ステップ4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体(HCl 塩)として生成した。LCMS m/z = 421 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.69 (m, 4H).
【０４６５】
実施例 11. (4-{ジフルオロ-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン, HCl
【化５３】
2018524318.tif 000060
【０４６６】
表題の化合物は、ステップ4における(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体(HCl 塩)として生成した。LCMS m/z = 451 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.12 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.09-1.64 (m, 6H), 1.45-1.10 (m, 2H). 
【０４６７】
実施例 12. 1-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
【化５４】
2018524318.tif 000061
【０４６８】
表題の化合物は、ステップ 1における1-{4-[(4-ブロモフェニル)-ジフルオロメチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロ-エタノンを用いて出発し、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は白色の固体として生成した。LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.15 (1 H, m), 8.44 - 8.51 (1 H, m), 8.31 - 8.38 (1 H, m), 8.04 - 8.13 (1 H, m), 7.91 - 7.99 (1 H, m), 7.46 - 7.53 (2 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 4.34 - 4.44 (1 H, m), 3.81 - 3.90 (1 H, m), 2.89 - 3.01 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.78 - 1.92 (1 H, m), 1.58 - 1.72 (2 H, m), 1.01 - 1.21 (2 H, m), 0.98 (3 H, t, J=7.4 Hz). 
【０４６９】
実施例 13. シクロプロピル-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl.
【化５５】
2018524318.tif 000062
【０４７０】
表題の化合物は、ステップ 1における1-{4-[(4-ブロモフェニル)-ジフルオロメチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノンを用いて出発し、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.15 (1 H, m), 8.43 - 8.49 (1 H, m), 8.30 - 8.35 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.47 - 7.53 (2 H, m), 7.38 - 7.44 (2 H, m), 4.32 - 4.42 (1 H, m), 4.20 - 4.31 (1 H, m), 2.98 - 3.12 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.62 - 2.69 (2 H, m), 2.52 - 2.60 (1 H, m), 1.81 - 2.01 (2 H, m), 1.59 - 1.77 (2 H, m), 0.99 - 1.22 (2 H, m), 0.62 - 0.76 (4 H, m).
【０４７１】
実施例 14. (3,3-ジフルオロシクロブチル)-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl
【化５６】
2018524318.tif 000063
【０４７２】
表題の化合物は、ステップ 1における1-{4-[(4-ブロモフェニル)-ジフルオロ-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロ-エタノンを用いて出発し、ステップ 4における3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 435 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.09 - 9.13 (1 H, m), 8.43 - 8.50 (1 H, m), 8.29 - 8.36 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.46 - 7.52 (2 H, m), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 4.32 - 4.41 (1 H, m), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.17 - 3.29 (1 H, m), 2.89 - 3.00 (1 H, m), 2.80 (3 H, s), 2.68 - 2.79 (4H, m), 2.52-2.66 (3H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 1.01-1.20 (2H, m).
【０４７３】
実施例 15. {4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
【化５７】
2018524318.tif 000064
【０４７４】
表題の化合物は、ステップ 1における1-{4-[(4-ブロモ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノンを用いて出発し、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.15 (1 H, m), 8.44 - 8.50 (1 H, m), 8.29 - 8.35 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (1 H, m), 7.91 - 7.98 (1 H, m), 7.46 - 7.52 (2 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 4.60 - 4.68 (1 H, m), 4.30 - 4.39 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 3.68-3.82 (2H, m), 2.89-3.04 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.61-2.68 (2H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 1.74-2.07 (5H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 0.99-1.22 (2H, m). 
【０４７５】
実施例 16. 1-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl.
【化５８】
2018524318.tif 000065
【０４７６】
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-メチル-キノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 395 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 - 9.55 (1 H, m), 9.12 - 9.19 (1 H, m), 8.21 - 8.30 (2 H, m), 8.07 - 8.14 (2 H, m), 7.96 - 8.02 (1 H, m), 7.80 - 7.88 (1 H, m), 7.65 - 7.73 (2 H, m), 4.44 - 4.53 (1 H, m), 3.87 - 3.97 (1 H, m), 2.92 - 3.04 (1 H, m), 2.53 - 2.65 (1 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.62 - 1.76 (2 H, m), 1.11 - 1.39 (2 H, m), 0.96 (3 H, t, J=7.4 Hz). 
【０４７７】
実施例 17. シクロプロピル-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl.
【化５９】
2018524318.tif 000066
【０４７８】
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-メチルキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 407 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.51 - 9.56 (1 H, m), 9.15 - 9.20 (1 H, m), 8.23 - 8.31 (2 H, m), 8.08 - 8.14 (2 H, m), 7.96 - 8.03 (1 H, m), 7.81 - 7.89 (1 H, m), 7.67 - 7.73 (2 H, m), 4.41 - 4.51 (1 H, m), 4.29 - 4.39 (1 H, m), 3.00 - 3.15 (1 H, m), 2.52 - 2.66 (2 H, m), 1.90 - 2.00 (1 H, m), 1.62 - 1.81 (2 H, m), 1.14 - 1.36 (2 H, m), 0.63 - 0.74 (4 H, m).
【０４７９】
実施例 18. {4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
【化６０】
2018524318.tif 000067
【０４８０】
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-メチル-キノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 437 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 - 9.55 (1 H, m), 9.13 - 9.20 (1 H, m), 8.22 - 8.30 (2 H, m), 8.07 - 8.14 (2 H, m), 7.95 - 8.03 (1 H, m), 7.81 - 7.88 (1 H, m), 7.66 - 7.73 (2 H, m), 4.60 - 4.66 (1 H, m), 4.39 - 4.48 (1 H, m), 4.04 - 4.14 (1 H, m), 3.67 - 3.78 (2 H, m), 2.93 - 3.07 (1 H, m), 2.52 - 2.65 (2 H, m), 1.89 - 2.07 (2 H, m), 1.76 - 1.88 (2 H, m), 1.65 - 1.76 (2 H, m), 1.29 - 1.41 (1 H, m), 1.14 - 1.27 (1 H, m).
【０４８１】
実施例 19. 1-{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
【化６１】
2018524318.tif 000068
【０４８２】
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-クロロ-キノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 393 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (1 H, s), 8.31 - 8.38 (1 H, m), 8.14 - 8.20 (1 H, m), 7.89-7.97 (1H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 4.34-4.43 (1H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 2.88-3.01 (1H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.43-2.49 (1H, m), 2.30 (2H, m, J=1.0 Hz), 1.76-1.91 (1H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 1.01-1.20 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.5 Hz).
【０４８３】
実施例 20. {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン, HCl.
【化６２】
2018524318.tif 000069
【０４８４】
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-クロロ-キノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 405 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (1 H, s), 8.31 - 8.37 (1 H, m), 8.14 - 8.19 (1 H, m), 7.89 - 7.96 (1 H, m), 7.81 - 7.89 (1 H, m), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.35 - 7.42 (2 H, m), 4.33 - 4.39 (1 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 2.96 - 3.12 (1 H, m), 2.61 - 2.66 (2 H, m), 2.51 - 2.59 (1H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 1.57-1.77 (2H, m), 0.97-1.27 (2H, m), 0.63-0.78 (4H, m). 
【０４８５】
実施例 21. {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-メタノン, HCl
【化６３】
2018524318.tif 000070
【０４８６】
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-クロロ-キノリンとの反応及び、ステップ 4における3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 455 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.94 (1 H, s), 8.32 - 8.38 (1 H, m), 8.15 - 8.21 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.82 - 7.89 (1 H, m), 7.53 - 7.60 (2 H, m), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 4.32 - 4.41 (1 H, m), 3.71 - 3.80 (1 H, m), 3.17-3.29 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 2.68-2.86 (4H, m), 2.53-2.66 (3H, m), 1.78-1.93 (1H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.00-1.19 (2H, m). 
【０４８７】
実施例 22. {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
【化６４】
2018524318.tif 000071
【０４８８】
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-クロロ-キノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 435 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (1 H, s), 8.32 - 8.38 (1 H, m), 8.14 - 8.20 (1 H, m), 7.90 - 7.96 (1 H, m), 7.82 - 7.88 (1 H, m), 7.55 (2 H, s), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 4.62 - 4.65 (1 H, m), 4.29 - 4.39 (1 H, m), 3.94 - 4.05 (1 H, m), 3.68 - 3.82 (2 H, m), 2.89 - 3.04 (1 H, m), 2.60 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 1.92 - 2.06 (2 H, m), 1.75 - 1.91 (3 H, m), 1.61 - 1.70 (2 H, m), 1.12 - 1.25 (1 H, m), 0.99 - 1.12 (1 H, m). 
【０４８９】
実施例 23. 1-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
【化６５】
2018524318.tif 000072
【０４９０】
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メチルキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい茶色の固体として生成した。 LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.18 (1 H, m), 8.79 - 8.90 (1 H, m), 8.05 - 8.14 (1 H, m), 7.82 - 7.92 (1 H, m), 7.65 - 7.73 (1 H, m), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.78 - 3.89 (1 H, m), 2.86 - 3.00 (1 H, m), 2.72 (3 H, s), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (1 H, m), 1.57 - 1.70 (2 H, m), 1.01 - 1.30 (1 H, m), 0.93 - 1.01 (3 H, m), 0.84 - 0.92 (1 H, m).
【０４９１】
実施例 24. シクロプロピル-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl.
【化６６】
2018524318.tif 000073
【０４９２】
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メチルキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.09 - 9.16 (1 H, m), 8.74 - 8.86 (1 H, m), 8.02 - 8.12 (1 H, m), 7.79 - 7.89 (1 H, m), 7.64 - 7.72 (1 H, m), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 4.18 - 4.43 (2 H, m), 2.98 - 3.13 (1 H, m), 2.71 (3 H, s), 2.59 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 1.80 - 2.00 (2 H, m), 1.56 - 1.76 (2 H, m), 1.11 - 1.26 (1 H, m), 1.03 - 1.11 (1 H, m), 0.75 - 0.80 (1 H, m), 0.63 - 0.74 (4 H, m). 
【０４９３】
実施例 25. {4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
【化６７】
2018524318.tif 000074
【０４９４】
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メチルキノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい茶色の固体として生成した。LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08-9.17 (1H, m), 8.74-8.86 (1H, m), 8.02-8.11 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.31-7.44 (4 H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 4.29-4.40 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 3.69-3.83 (2H, m), 2.89-3.05 (1H, m), 2.71 (3 H, s), 2.58-2.65 (2 H, m), 2.52-2.57 (1H, m), 1.920-2.06 (2H, m), 1.74-1.92 (3 H, m), 1.60-1.71 (2 H, m), 0.98-1.26 (2H, m). 
【０４９５】
実施例 26. 1-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, HCl
【化６８】
2018524318.tif 000075
【０４９６】
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモイソキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい黄色の固体として生成した。 LCMS m/z = 359 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 - 9.67 (1 H, m), 8.58 - 8.64 (1 H, m), 8.31 - 8.38 (1 H, m), 8.08 - 8.18 (3 H, m), 7.93 - 8.04 (1 H, m), 7.78 - 7.86 (1 H, m), 7.37 - 7.44 (2 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.79 - 3.88 (1 H, m), 2.88 - 2.99 (1 H, m), 2.58 - 2.66 (2 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.23-2.34 (2H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 1.00-1.20 (2H, m), 0.97 (3H, s). 
【０４９７】
実施例 27. シクロプロピル-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン, HCl
【化６９】
2018524318.tif 000076
【０４９８】
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモイソキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 371 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.61 - 9.68 (1 H, m), 8.59 - 8.65 (1 H, m), 8.31 - 8.40 (1 H, m), 8.08 - 8.20 (3 H, m), 7.95 - 8.04 (1 H, m), 7.78 - 7.86 (1 H, m), 7.38 - 7.44 (2 H, m), 4.17 - 4.42 (2 H, m), 2.95 - 3.11 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 1.55 - 1.75 (2 H, m), 0.97 - 1.23 (2 H, m), 0.75-0.84 (1H, m), 0.61-0.74 (4H, m).
【０４９９】
実施例 28. [4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
【化７０】
2018524318.tif 000077
【０５００】
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモイソキノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.64 - 9.71 (1 H, m), 8.62 - 8.68 (1 H, m), 8.34 - 8.42 (1 H, m), 8.08 - 8.21 (3 H, m), 7.97 - 8.05 (1 H, m), 7.80 - 7.88 (1 H, m), 7.38 - 7.46 (2 H, m), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 2.88-3.02 (1H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 1.74-1.90 (3H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 0.96-1.22 (2H, m). 
【０５０１】
実施例 29. 1-{4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
【化７１】
2018524318.tif 000078
【０５０２】
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-クロロキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 393 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 - 9.10 (1 H, m), 8.50 - 8.56 (1 H, m), 8.03 - 8.08 (1 H, m), 7.62 - 7.73 (2 H, m), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 7.30 - 7.37 (2 H, m), 4.38 - 4.40 (1 H, m), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 2.89 - 3.00 (1 H, m), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.44 - 2.49 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.77 - 1.89 (1 H, m), 1.59 - 1.71 (2 H, m), 1.01 - 1.20 (2 H, m), 0.95 - 1.01 (3 H, m).
【０５０３】
実施例 30. {4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン, HCl.
【化７２】
2018524318.tif 000079
【０５０４】
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-クロロキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい茶色の固体として生成した。 LCMS m/z = 405 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 - 9.10 (1 H, m), 8.51 - 8.55 (1 H, m), 8.03 - 8.08 (1 H, m), 7.63 - 7.72 (2 H, m), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 7.32 - 7.37 (2 H, m), 4.31 - 4.41 (1 H, m), 4.20 - 4.30 (1 H, m), 2.98 - 3.11 (1 H, m), 2.59 - 2.65 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 1.58 - 1.76 (2 H, m), 0.97 - 1.22 (2 H, m), 0.63 - 0.76 (4 H, m).
【０５０５】
実施例 31. {4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
【化７３】
2018524318.tif 000080
【０５０６】
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-クロロキノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 435 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 - 9.10 (1 H, m), 8.50 - 8.56 (1 H, m), 8.02 - 8.09 (1 H, m), 7.62 - 7.73 (2 H, m), 7.46 - 7.53 (2 H, m), 7.31 - 7.38 (2 H, m), 4.60 - 4.67 (1 H, m), 4.34 - 4.36 (1 H, m), 3.94 - 4.05 (1 H, m), 3.69 - 3.81 (2 H, m), 2.88 - 3.04 (1 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 1.74-1.91 (3H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 0.99-1.22 (2H, m).
実施例 32. 1-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
【化７４】
2018524318.tif 000081
【０５０７】
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メトキシキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は黄褐色の固体として生成した。LCMS m/z = 389 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.18 (1 H, m), 8.86 - 8.97 (1 H, m), 8.01 - 8.08 (1 H, m), 7.81 - 7.96 (2 H, m), 7.62 - 7.69 (2 H, m), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 4.33 - 4.44 (1 H, m), 3.79 - 3.90 (1 H, m), 3.72 - 3.77 (3 H, m), 3.64 - 3.71 (1 H, m), 2.88 - 3.01 (1 H, m), 2.58 - 2.66 (2 H, m), 2.41 - 2.48 (1 H, m), 2.24 - 2.35 (2 H, m), 1.75 - 1.92 (1 H, m), 1.56 - 1.71 (2 H, m), 1.01 - 1.21 (2 H, m), 0.94 - 1.01 (3 H, m).
【０５０８】
実施例 33. シクロプロピル-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl
【化７５】
2018524318.tif 000082
【０５０９】
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メトキシキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい黄色の固体として生成した。 LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.18 (1 H, m), 8.88 - 8.98 (1 H, m), 8.02 - 8.10 (1 H, m), 7.82 - 7.97 (2 H, m), 7.62 - 7.70 (2 H, m), 7.34 - 7.41 (2 H, m), 4.31 - 4.43 (1 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 2.96 - 3.13 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (1H, m), 1.79-2.01 (2H, m), 1.57-1.75 (2H, m), 0.97-1.22 (2H, m), 0.63-0.75 (4H, m).
【０５１０】
実施例 34. {4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
【化７６】
2018524318.tif 000083
【０５１１】
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メトキシキノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい黄色の固体として生成した。LCMS m/z = 431 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 - 9.19 (1 H, m), 8.89 - 9.01 (1 H, m), 8.03 - 8.11 (1 H, m), 7.84 - 7.98 (2 H, m), 7.62 - 7.70 (2 H, m), 7.34 - 7.41 (2 H, m), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 4.28 - 4.39 (1 H, m), 3.94 - 4.05 (1 H, m), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.62 - 3.72 (2 H, m), 2.88 - 3.04 (1 H, m), 2.59 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 1.93 - 2.08 (2 H, m), 1.72 - 1.92 (3 H, m), 1.58 - 1.70 (2 H, m), 0.97 - 1.22 (2 H, m). 
【０５１２】
実施例 35. 1-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
【化７７】
2018524318.tif 000084
ステップ 1. 4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
【０５１３】
フラスコを、1-[4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン (5.00 g, 14.3 mmol), ナトリウムカーボネート(7.57 g, 71.4 mmol),及び100 mLのMeOH-H2O (1:1)で充填し、50 ℃で2時間撹拌した。この反応物を濃縮し、この残留物を、100 mL のTHF-H2O (1:1)のジ-tert-ブチルジカーボネート(3.12 g, 14.3 mmol)と室温で2 時間撹拌した。この有機溶媒を除去し、水性層をDCM(3 x 80 mL)で抽出し、一つにまとめた有機層をH2Oと塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、目的とする中間体を単離した。この中間体は、精製せずに次のステップに使用した。
ステップ 2. 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
【０５１４】
フラスコを、4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(5.06 g, 14.3 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (5.44 g, 21.4 mmol), ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (1.0 g, 1.5 mmol), 酢酸カリウム(2.10 g, 21.4 mmol),及び1,4-ジオキサン(100 mL)で充填し、100℃ で3 日間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応物を、セライトのパッドを通して濾別し、DCMで溶出し、一つにまとめた濾過物をあつめて濃縮した。この残留物をシリカゲル(DCM)上でクロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物4.58 g (80%, 3つのステップ)を得た。
【０５１５】
ステップ 3. 4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル.
【０５１６】
フラスコを、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.09 g, 2.72 mmol), 6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン(603 mg, 2.72 mmol), 酢酸パラジウム(62 mg. 0.27 mmol), トリフェニルホスフィン(140 mg, 0.54 mmol),水中の1.0 M of Na2CO4(10 mL, 10 mmol), 1,4-ジオキサン (10 mL),及びDMF(10 mL)で充填し、N2 を15分間流入させた。この反応物を85℃で5時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。EtOAc(100 mL)を、この反応混合物に添加し、得られた混合物を飽和NaHCO3溶液(30 mL)で洗浄し、水性層をEtOAc(50 mL)で１回抽出した。一つにまとめた有機層を H2O(30 mL)、及び塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物を、シリカゲル(0-70% EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにより精製して、目的とする生成物560 mg (50%)を得た。
【０５１７】
ステップ 4. 1-メチル-6-(4-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-イソキノリン, 2HCl.
【０５１８】
4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(560 mg, 1.34 mmol) を、1,4-ジオキサン中のHCl(4.0 M , 3.36 mL, 13.4 mmol) と DCM中で室温にて一晩中(18時間)撹拌した。得られた沈殿を濾過により集め、DCMで洗浄し、乾燥させ、目的とする生成物421 mg (80%)を得た。
【０５１９】
ステップ 5. 1-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
【０５２０】
ガラス瓶に、1-メチル-6-(4-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-イソキノリン; 2HCl (103 mg, 0.264 mmol)及びTHF(8 mL)中の N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(230 mL, 1.32 mmol)を充填し、プロパノイルクロリド(25 mL, 0.29 mmol)を滴下して加えた。25 分後、この反応物を少量のMeOHでクエンチし、その後、濃縮した。この残留物を、事前-HPLCで精製し、単離されたフラクションを一つにまとめ、飽和NaHCO3溶液(25 mL)で塩基を除き、その後、DCM(3 x 25 mL)で抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物を DCM(〜5 mL)中に溶解させ、MeOH中の1.2 当量の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCM中に溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥させ、オフ-ホワイトの固体; 89.5 mg (83%)を得た。 LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 - 8.66 (2 H, m), 8.47 - 8.51 (1 H, m), 8.34 - 8.39 (1 H, m), 8.29 - 8.33 (1 H, m), 7.88 - 7.93 (2 H, m), 7.39 - 7.44 (2 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.79 - 3.88 (1 H, m), 3.23 (3 H, s), 2.88 - 3.00 (1 H, m), 2.60 - 2.65 (2 H, m), 2.60 - 2.65 (2 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.29 (2 H, q, J=7.5 Hz), 1.76 - 1.90 (1 H, m), 1.56 - 1.69 (2 H, m), 0.97 (3 H, t, J=7.4 Hz).
【０５２１】
以下の化合物は、実施例35の方法を用いて合成された。
【０５２２】
実施例 36. シクロプロピル-{4-[4-(1-メチル-イソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl.
【化７８】
2018524318.tif 000085
【０５２３】
表題の化合物は、ステップ 5におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例35の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 - 8.65 (2 H, m), 8.47 - 8.50 (1 H, m), 8.34 - 8.38 (1 H, m), 8.29 - 8.32 (1 H, m), 7.88 - 7.93 (2 H, m), 7.40 - 7.45 (2 H, m), 4.30 - 4.41 (1 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 3.22 (3 H, s), 2.97 - 3.10 (1 H, m), 2.64 (2 H, d, J=7.3 Hz), 1.90 - 1.99 (1 H, m), 1.80 - 1.90 (1 H, m), 1.55 - 1.74 (2 H, m), 1.11 - 1.26 (1 H, m), 0.97 - 1.11 (2 H, m), 0.67 (4 H, d, J=7.8 Hz).
【０５２４】
実施例 37. {4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, TFA塩
【化７９】
2018524318.tif 000086
【０５２５】
表題の化合物は、ステップ 5における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例35の方法を用いて合成され、この生成物は白色の固体として生成した。LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 - 8.67 (2 H, m), 8.50 - 8.54 (1 H, m), 8.34 - 8.39 (1 H, m), 8.29 - 8.33 (1 H, m), 7.88 - 7.94 (2 H, m), 7.39 - 7.45 (2 H, m), 4.60 - 4.66 (1 H, m), 4.29 - 4.38 (1 H, m), 3.94 - 4.03 (1 H, m), 3.68 - 3.80 (2 H, m), 3.18 (3 H, s), 2.88 - 3.02 (1 H, m), 2.60 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 1.91 - 2.07 (2 H, m), 1.75 - 1.91 (3 H, m), 1.57 - 1.69 (2 H, m), 0.96 - 1.24 (2 H, m). 
【０５２６】
実施例 38. 1-(4-(1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化８０】
2018524318.tif 000087
ステップ 1. 1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【０５２７】
THF(2.00 mL)中の1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.120 g, 0.322 mmol)の撹拌溶液に、0℃でメチルMgBr(0.0499 g, 0.419 mmol)をアルゴン下で滴下して添加した。添加後、冷却浴を除去し、この混合物を室温まで加温した。30分後、この反応混合物を、飽和水性NH4Clでクエンチし、水性層をEtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、目的とする生成物0.150gを粗生成物として得た。LCMS m/z = 389 (M+1).
【０５２８】
ステップ 2.1-(4-{1-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.
【０５２９】
DCM (3.00 mL, 46.8 mmol)中の1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.135 g, 0.347 mmol)及びトリエチルシラン(0.278 mL, 1.74 mmol)の撹拌溶液に、5℃でTFA(0.268 mL, 3.47 mmol)をアルゴン下で滴下して加えた。冷却浴を除去し、この反応物を室温まで加温した。この反応混合物を濃縮し、粗残留物をGilsonにより精製した。
【０５３０】
上記混合物をEtOAc, MeOH 及びDIEA中に溶解させ、Pd/C(10%)と一緒にParrシェーカー内に入れ、47 psiで15時間、水素添加した。この反応混合物を、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をGilsonにより精製し、その後、ジオキサン中の4M HClで処理し、オフ-ホワイトの固体である目的とする生成物 0.063 g (38%)を得た。mp: 169-171 ℃ (EtOAc, MeOH, エーテル及び2-Me-ブタン);  LCMS m/z = 377 (M + 1);  1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.11 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.26-4.49 (m, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 3.30 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.71-2.99 (m, 3H), 2.17-2.49 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 3H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.27-1.39 (m, 1H), 1.21 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.76-1.01 (m, 4H).
【０５３１】
実施例 39. 1-(4-(1-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化８１】
2018524318.tif 000088
【０５３２】
ステップ 1. (4-ブロモフェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン.
【０５３３】
メタノール(50 mL) と水(3.00 mL)の混合物中の1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(10.0 g, 27.5 mmol)の充分に撹拌した溶液に、K2CO3 (7.59 g, 54.92 mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で2 時間加熱し、その後、真空中で濃縮し、EtOAcと水との間を分割した。この水性層を２回抽出し(EtOAc)、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、目的とする生成物7.4 g (100%)を得た。LCMS m/z =268 (M+).
【０５３４】
ステップ 2. 1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
【０５３５】
DCM(20 mL)中の(4-ブロモフェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン(2.50 g, 9.32 mmol)及びDIPEA (8.10 mL, 46.62 mmol)の溶液に、プロパノイルクロリド(1.22 mL, 13.98 mmol) を室温で滴下して加えた。この反応混合物を室温で撹拌し、HPLC及び LCMSでモニターした。2時間後、この反応混合物を濃縮し、EtOAc と飽和水性 NaHCO3の間を分割した。この水性層をEtOAcで２回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製された生成物2.97 g (98.2%)を得た。LCMS m/z = 324 (M+).
【０５３６】
ステップ 3.  1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【０５３７】
THF(40.0 mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(6.5 g, 18.3 mmol)の冷却(0℃)された撹拌懸濁液に、n-ブチルリチウム(1.11 mL, 17.4 mmol; 1.6 M 溶液ヘキサン中)をアルゴン雰囲気下で滴下して加えた。この反応混合物を1時間かけてゆっくりと室温まで加温し、その後、1時間状態を維持させた。上方にある透明なイリド溶液を、-25℃にてTHF中で1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(2.97 g, 9.16 mmol)に変化させた。この反応混合物をゆっくりと室温まで加温し(1.5 時間)、HPLC 及びLCMSでモニターした。反応が完了した時に、飽和水性 NH4Cl及び水を用いてクエンチし、その後、EtOAcで2回抽出した。一つにまとめた抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(80 g ISCO カラム, 5〜75% EtOAc ヘキサン中を使用)により精製し、精製された生成物, 2.71 g (91.8%)を得た。LCMS m/z = 324 (M+1).
【０５３８】
ステップ 4.  1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【０５３９】
EtOAc(3 mL)中の1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(2.75 g, 8.53 mmol) の撹拌溶液に、二酸化白金(345 mg, 1.52 mmol)を添加した。この反応混合物を水素バルーンに接続し、HPLC及びLCMSでモニターした。終了後、この反応混合物をセライト／シリカゲルのパッドを通して濾別し、濾液を濃縮し、目的とする生成物, 2.8 g (100%)を単離した。LCMS m/z = 326 (M+1).
【０５４０】
ステップ 5. 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【０５４１】
100 mLの丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(2.00 mL, 25.6 mmol), トリフェニルホスフィン(0.0307 g, 0.117 mmol)及び酢酸パラジウム(0.00658 g, 0.0293 mmol)を入れた。この反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下にて15分間撹拌した。1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.19 g, 0.58 mmol), 3-キノリンボロン酸(0.142 g, 0.820 mmol), DMF(2.00 mL)及び水性 1M Na2CO3(5 mL)を添加し、この混合物にアルゴンを5回流し入れた。その後、この反応混合物を80℃で 7時間加熱し、その後、真空下で濃縮した。この残留物を、水性1M Na2CO3と EtOAcの混合物中に懸濁させ、その後、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別した。この濾液を分離し、水性層をEtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機抽出物を塩水で洗浄し、濾別し、濃縮し、粗生成物を得た。この生成物をGilsonによって精製し、その後、ジオキサン(2 mL)中の4 M HCl と15 分間撹拌し、濃縮した。このHCl 塩を、新しいEtOAcで2回処理し、濃縮し、その後、EtOAc, MeOH, エーテル,及び2-Me-ブタンの混合物から結晶化し、精製された生成物, 130 mg, (60%)を得た。 mp 178-180℃ (EtOAc, MeOH, エーテル, 及び2-Me-ブタン); LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 7.83-7.96 (M, 3H), 7.78 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.27-4.51 (m, 1H), 2.77-3.02 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.17-2.46 (m, 3H), 1.86 (t, 1H, J = 11 Hz), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.79-1.18 (m, 4H).
【０５４２】
以下の化合物は、実施例39に記載される方法を用いて製造された。
【０５４３】
実施例 40 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【化８２】
2018524318.tif 000089
【０５４４】
ステップ 1. 1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【０５４５】
トルエン(2.00 mL)中の1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.155 g, 0.481 mmol) 及びCH2I2(0.3487 mL, 4.329 mmol)の 0℃の撹拌溶液に、ジエチル亜鉛(0.3565 g, 2.886 mmol,1M 溶液 ヘキサン中)をアルゴン下で滴下して加えた。この反応混合物を室温まで戻し、HPLC及びLCMSでモニターした。この反応混合物を水性 1M HClでクエンチし、EtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を Gilsonにより精製し、1-{4-[1-(4-ブロモ-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, 100 mg (62%)を得た。LCMS m/z = 336 (M+).
【０５４６】
ステップ 2.
【０５４７】
前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせ、表題の化合物である, 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オンを得た。 mp: 153-155 ℃ (EtOAc, MeOH, エーテル,及び2-メチルブタン); LCMS m/z = 385 (M+1);  1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.79-7.89 (m, 3H), 7.72 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.84 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.87 (t, 1H, J = 13 Hz), 2.36 (t, 1H, J = 13 Hz), 2.13-2.27 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 1H), 0.89-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 13 Hz), 0.67-0.83 (m, 4H).
【０５４８】
実施例 41. シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
【化８３】
2018524318.tif 000090
【０５４９】
分析: mp: 100-102 ℃ (DCM); LCMS m/z = 383 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.28 (d,1H, J = 2 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 2Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.34 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.25-4.56 (m, 2H), 3.08-3.26 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.57-2.74 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 2H), 1.10-1.43 (m, 2H), 0.61-0.79 (m, 4H). 
【０５５０】
実施例 42. 1-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【化８４】
2018524318.tif 000091
【０５５１】
分析: LCMS m/z = 373 (M+1);  1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 4 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.95 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49-7.57 (m,1H), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.26-4.51 (m, 1H), 3.70-3.94 (m, 1H), 2.76-3.01 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.17-2.51 (m, 3H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.61-1.76 (m, 1H), 1.31-1.43 (m, 1H), 0.74-1.20 (m, 6H).
【０５５２】
実施例 43 1-{4-[アミノ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【化８５】
2018524318.tif 000092
ステップ 1. 1-{4-[アミノ-(4-ブロモフェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【０５５３】
メタノール(5.00 mL, 123 mmol)中の1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.20 g, 0.62 mmol) 及び NH4OAc(0.476 g, 6.17 mmol の充分に撹拌した溶液に、NaBH3CN (0.16 g, 2.5 mmol)を室温で添加し、その後、2日間還流させた。終了後に、この反応混合物を真空中で蒸発させ、DCMと飽和水性 NaHCO3の間を分割した。この水性層をDCMで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物をGilsonにより精製し、1-{4-[アミノ-(4-ブロモフェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, 120 mg (60%)を得た。LCMS m/z = 310 (M-14).
【０５５４】
ステップ 2. 1-{4-[アミノ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【０５５５】
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 373 (MW); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.17 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.05-8.13 (m, 3H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.21 (t, 1H, J=13 Hz), 2.78 (t, 1H, J=12 Hz), 2.33 (q, 2H, J=7 Hz), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.46-1.61 (m, 1H), 1.31-1.46 (m, 1H), 1.09-1.31 (m, 1H), 0.99 (t, 3H, J=7 Hz).
【０５５６】
実施例 44.  シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
【化８６】
2018524318.tif 000093
【０５５７】
分析: LCMS m/z = 397 ( M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.24 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 2 hz), 8.00-8.08 (m, 2H), 7.73-7.83 (m,3H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8Hz), 4.17-4.50 (m, 2H), 2.86-3.04 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 1H), 1.69-1.93 (m, 3H), 1.13-1.28 (m, 1H), 0.84-1.12 (m, 2H), 0.67-0.83 (m, 4H), 0.50-0.67 (m, 4H).
【０５５８】
実施例 45. シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
【化８７】
2018524318.tif 000094
【０５５９】
分析: LCMS m/z = 397 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 4 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J - 8 Hz), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.18-4.49 (m, 2H), 2.86-3.03 (m, 1H), 2.34-2.47 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 3H), 0.83-1.28 (m, 3H), 0.67-0.83 (m, 4H), 0.50-0.66 (m, 4H).
【０５６０】
実施例 46. 1-{4-[[(E:Z)-メトキシイミノ]-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化８８】
2018524318.tif 000095
ステップ 1.  1-(4-{(4-ブロモフェニル)-[(E:Z)-メトキシイミノ]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.
【０５６１】
25 mLの R. B.フラスコを、1-[4-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.120 g, 0.370 mmol), エタノール(3.00 mL, 51.4 mmol),及びメトキシルアミンヒドロクロリド(0.108 g, 1.30 mmol)で充填した。この反応混合物を70℃で5時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、Gilsonで精製し、1-(4-{(4-ブロモ-フェニル)-[(E:Z)-メトキシイミノ]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン, 150 mg (95%)を得た。LCMS m/z = 353 (M+).
ステップ 2.
【０５６２】
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 402 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.25-9.31 (m, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 2H), 8.07 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.32-4.56 (m,1H), 3.81-3.96 (m,2H), 3.70 (s, 2H), 2.97-3.12 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.29 (q, 2H, J=7 Hz), 1.52-1.89 (m, 3H), 1.20-1.50 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7 Hz).
【０５６３】
実施例 47. 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【化８９】
2018524318.tif 000096
ステップ 1. 1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【０５６４】
テトラヒドロフラン(THF)(2 mL)中の、1-[4-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.200 g, 0.617 mmol)の0℃の撹拌溶液に、EtMgBr(0.247 g, 1.85 mmol) をアルゴン下で滴下して加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和水性 NH4Clでクエンチし、水性層をEtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, 137 mg (63%)を得た。LCMS m/z = 354 (M+).
ステップ 2. 1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【０５６５】
DCM(1 mL)中の1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.137 g, 0.387 mmol) 及びトリエチルシラン(0.62 mL, 3.9 mmol)の氷-冷却された(5℃)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.45 mL, 5.8 mmol)をアルゴン下で滴下して加えた。添加後、この反応混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮し、その後、Gilsonで精製し、1-{4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, 120 mg (92%)を得た。LCMS m/z = 338 (M+1).
【０５６６】
ステップ 3.
【０５６７】
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 2 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.26 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 2Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8Hz), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.26-4.50 (m, 1H), 3.70-3.93 (m, 1H), 2.76-3.02 (m, 1H), 2.17-2.41 (m, 3H), 1.53-1.95 (m, 4H), 1.29-1.41 (m, 1H), 0.76-1.14 (m, 6H), 0.69 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０５６８】
実施例 48. 1-{4-[シクロプロピル-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【化９０】
2018524318.tif 000097
【０５６９】
分析: LCMS m/z = 399 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (d, 1H, J = 2Hz), 8.83 (d, 1H, J = 2Hz), 8.11 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 7.28 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.48 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 13 Hz),3.87 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,96 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.27 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.70 (t, 2H, J = 12 Hz), 1.05-1.32 (m, 2H), 0.85-0.99 (m, 6H). 
【０５７０】
実施例 49. [4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン.
【化９１】
2018524318.tif 000098
【０５７１】
分析: LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 2Hz), 8.18 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.05-8.14 (m, 3H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H),4.63-4.71 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 3.14-3.33 (m, 1H), 2.75-2.92 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 4H), 1.30-1.66 (m, 2H).
【０５７２】
実施例 50. 1-{4-[[メトキシイミノ]-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【化９２】
2018524318.tif 000099
【０５７３】
50 mLのR. B.フラスコに、1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.09 g, 0.2 mmol), メトキシルアミン HCl(0.13 g, 1.6 mmol)及びEtOH(4 mL)を充填した。この反応混合物を75℃で15時間加熱し、その後、濃縮し、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、その後、凍結乾燥し、1-{4-[[(E:Z(2:1)-メトキシイミノ]-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, 85 mg (90%)を得た。LCMS m/z = 402 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (dd, 1H, J1 = 1 Hz, J2 = 4 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.06-8.13 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.31-4.56 (m, 1H), 3.81-3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.33-3.47 (m, 1H), 2.96-3.12 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.29 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.51-1.87 (m, 3Hz), 1.19-1.53 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【０５７４】
実施例 51. {4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン.
【化９３】
2018524318.tif 000100
【０５７５】
分析: LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.75 (s, 1H), 4.51-4.67 (m, 1H), 4.21-4.45 (m,1H), 3.85-4.12 (m, 1H), 3.63-3.79 (m,2H), 2.77-3.05 (m,1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 1.59-2.05 (m, 6H), 1.30-1.42 (m,1H), 1.25 (d, 3H, J = l7 Hz), 0.79-1.20 (m, 3H).
【０５７６】
実施例 52. {4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化９４】
2018524318.tif 000101
【０５７７】
分析: LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.87 (s, 1H), 8.07-8.17 (m, 2H), 7.81-7.91 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.52-4.67 (m, 1H), 4.21-4.46 (m, 1H), 3.86-4.11 (m, 1H), 3.62-3.80 (m, 2H), 2.76-3.04 (m, 1H), 2.53-2.65 (m,1H), 2.35-2.46 (m,1H), 1.63-2.06 (m, 6H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.80-1.21 (m, 2H).
【０５７８】
実施例 53. N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-アセトアミド
【化９５】
2018524318.tif 000102
【０５７９】
ステップ 1. N-[(4-ブロモフェニル)-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)-メチル]-アセトアミド
【０５８０】
DCM(2 mL)中の1-{4-[アミノ-(4-ブロモフェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.1 g, 0.3 mmol)及びDIPEA(0.4 mL, 2 mmol)の撹拌溶液に、アセチルクロリド(0.04 mL, 0.6 mmol)を室温で滴下して加えた。1時間後、この反応混合物を蒸発させ、Gilsonで精製し、N-[(4-ブロモフェニル)-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)-メチル]-アセトアミド, 114 mg (100%)を得た。LCMS m/z = 369 (M+1).
【０５８１】
ステップ 2.
【０５８２】
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 416 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32-8.42 (m, 1H), 8.12 (t, 2H, J = 9 Hz), 7.83-7.93 (m, 3H), 7.74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.64-4.79 (m, 1H), 4.26-4.51 (m, 1H), 3.73-3.97 (m, 1H), 2.78-2.99 (m, 1H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 1.66-1.95 (m, 5H), 1.22-1.40 (m, 1H), 0.87-1.22 (m, 5H).
【０５８３】
実施例 54. 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化９６】
2018524318.tif 000103
【０５８４】
分析: LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.70 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.26-4.49 (m, 1H), 3.70-3.93 (m, 1H), 2.76-3.02 (m, 1H), 2.17-2.41 (m, 3H), 1.83-1.97 (m, 1H), 1.54-1.83 (m, 3H), 1.27-1.41 (m,1H), 0.87-1.14 (m,6H), 0.82 (t,3H, J=7Hz).
【０５８５】
実施例 55. N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ホルムアミド
【化９７】
2018524318.tif 000104
【０５８６】
ステップ 1. N-[(4-ブロモフェニル)-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)-メチル]-ホルムアミド.
【０５８７】
25 mLのR. B.フラスコに、1-{4-[アミノ-(4-ブロモフェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.164 g, 0.504 mmol), トルエン(6 mL), 及びギ酸(3 mL)を充填させた。この反応混合物を撹拌しアルゴン雰囲気下でDean-stark装置を用いて還流させた。この粗生成物をGilsonで精製し、N-[(4-ブロモ-フェニル)-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)-メチル]-ホルムアミド, 130 mg (73%)を得た。LCMS m/z = 353 (MW).
【０５８８】
ステップ 2. 表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。 LCMS m/z = 402 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (d, 1H, J=2 Hz), 8.81 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=8 Hz), 8.04-8.15 (m, 3H), 7.80-7.94 (m, 3H), 7.71 (t, 1H, J=8Hz), 7.44-7.55 (m, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 4.28-4.50 (m, 1H), 3.74-3.98 (m, 1H), 2.81-2.98 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 1H), 1.64-1.83 (m, 1H), 1.26-1.44 (m, 1H), 0.88-1.24 (m, 5H).
【０５８９】
実施例 56. 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【化９８】
2018524318.tif 000105
【０５９０】
ステップ 1. 1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
【０５９１】
THF (2 mL)中の1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.3 g, 0.9 mmol) の充分に撹拌した溶液に、アルゴン下で室温にてリチウムヘキサメチルジシラジド(0.17 g, 1.0 mmol, 1M 溶液 in THF, 1 mL)を添加した。室温で15分後、MeI (0.29 mL, 4.6 mmol) を滴下して加えた。2時間後、この反応物を飽和水性 NH4Clでクエンチし、その後、EtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、1-[4-(4-ブロモ-ベンゾイル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, 0.21 g (70%)を得た。LCMS m/z = 338 (M+).
【０５９２】
ステップ 2.
【０５９３】
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (d, 1H, J=2 Hz), 8.90 (s, 1H), 8.09-8.19 (m, 2H), 8.02 (d, 2H, J=8 Hz), 7.84-7.95 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J=8 Hz), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.09-3.30 (m, 2H), 2.29 (q, 2H, J=7 Hz), 2.02-2.21 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J=7 Hz). 
【０５９４】
実施例 57. 4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
【化９９】
2018524318.tif 000106
【０５９５】
ステップ 1.  4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
【０５９６】
250 mLのR. B.フラスコに、(4-ブロモフェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン(5 g, 20 mmol), THF(30 mL), 水(30 mL), Na2CO3(10 g, 90 mmol),及びジ-t-ブチルジカーボネート(4.35 g, 20.0 mmol)を充填した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcと水との間を分割した。この水性層をEtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル, 7.1 g (100%)を得た。
【０５９７】
ステップ 2. 4-[1-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
【０５９８】
THF(60.0 mL) 中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(11.7 g, 32.8 mmol) の0℃の撹拌懸濁液に、n-ブチルリチウム(2.04 g, 31.8 mmol)をアルゴン下で滴下して加えた。この反応混合物を室温で1時間状態を維持し、その後、この懸濁液を放置した。上方の透明なイリド溶液を、THF中で-25℃にて出発物質となるケトンに変え、この反応混合物を室温で1.5時間放置し、飽和水性 NH4Clと水を用いてクエンチし、その後、EtOAcを用いて2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を、EtOAc, エーテル, 及びヘキサンの混合物を用いて粉砕し、トリフェニルホスフィンオキシド副生成物を取り除いた。この濾液を真空下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(120 g ISCO カラム, 0〜10% EtOAc ヘキサン中を使用)により精製し、4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル, 6.24 g (88%)を得た。LCMS m/z = 310 (M-56).
【０５９９】
ステップ 3. 4-[1-(4-ブロモフェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル.
【０６００】
250 mLのR. B.フラスコに、4-[1-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(6.24 g, 17.0 mmol), 酢酸エチル(35 mL, 360 mmol),及び二酸化白金(0.4 mg, 0.002 mmol)を充填した。この反応物を撹拌し、室温で水素バルーンに接続した。15時間後、この反応混合物を、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別し、EtOAcを用いて洗浄し、蒸発させ、4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル, 6.39 g (95%)を得た。LCMS m/z = 314 (MW-54).
【０６０１】
ステップ 4.
【０６０２】
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 3の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 417 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ: 9.18 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 2H), 8.13 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.25-3.95 (m, 2H), 2.76-2.49 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.25-1.00 (m, 2H).
【０６０３】
実施例 58. シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
【化１００】
2018524318.tif 000107
【０６０４】
ステップ 1.  3-[4-(1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン
【０６０５】
DCM(7 mL, 100 mmol)中の4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.06 g, 2.54 mmol) に、ジオキサン(0.186 g)中の4M HClを室温で添加した。この反応混合物を室温で15時間撹拌し、真空下で蒸発させた。新しいEtOAcを添加し、蒸発させ、その後、EtOAc, MeOH, DCM, エーテル,及び2-Me-ブタンの混合物から結晶化し、3-[4-(1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン, 99 mg (120%)を得た。LCMS m/z = 317 (M+1).
【０６０６】
ステップ 2.
【０６０７】
DCM(4 mL)中の3-[4-(1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン(0.25 g, 0.79 mmol) 及びDIPEA(0.96 mL, 5.5 mmol)の充分に撹拌した溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(1.9 mL, 2.0 mmol)を室温で添加した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、その後、凍結乾燥し、シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, 0.2 g (60%)を得た。 LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (d, 1H, J=2Hz), 8.82 (s, 1H), 8.11 (t, 2H, J=8Hz), 7.81-7.90 (m, 3H), 7.72 (t, 1H, J=8Hz), 7.39 (d, 2H, J=8Hz), 4.11-4.51 (m, 2H), 2.83-3.13 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 1.65-2.01 (m, 3H), 1.30-1.47 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J=7Hz), 1.21 (d, 1H, J=7 Hz), 0.79-1.17 (m, 2H), 0.53-0.74 (m, 4H).
【０６０８】
実施例 59.  1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【化１０１】
2018524318.tif 000108
【０６０９】
ステップ 1. 4-(4-ブロモベンゾイル)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【０６１０】
THF(10 mL)中の4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(1 g, 3 mmol)の充分に撹拌した溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(3 mL, 3.0 mmol, 1M THF中)を室温で滴下して加えた。15分後、メチルヨージド(0.68 mL, 11 mmol)を滴下して加え、この反応混合物を更に2.5時間撹拌し、飽和水性 NH4Clを用いてクエンチし、その後、EtOAcを用いて2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、4-(4-ブロモベンゾイル)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.9 g (90%)を得た。LCMS m/z = 328 (MW-54); 282 (M-100).
【０６１１】
ステップ 2. 4-(4-ブロモベンジル)-4-メチルピペリジン
【０６１２】
100 mLのR. B.フラスコに、4-(4-ブロモベンゾイル)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(0.3 g, 0.8 mmol), ヒドラジン(10 mL, 300 mmol), KOH (1 g, 20 mmol),及び1,2-エタンジオール(4 mL, 70 mmol)を充填した。この反応物を撹拌し、155℃で5時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で蒸発させ、その後、水とDCMとの間を分割した。この水性層をDCMで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾別し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をGilsonで精製し、4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン, 90 mg (40%)を得た。LCMS m/z = 268 (M+).
【０６１３】
ステップ 3. 1-[4-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【０６１４】
DCM(2 mL)中の4-(4-ブロモベンジル)-4-メチルピペリジン(0.09 g, 0.3 mmol)及びDIPEA(0.2 mL, 1 mmol)の撹拌溶液に、プロパノイルクロリド(0.038 mL, 0.44 mmol)を室温で滴下して加えた。終了後、この反応混合物を濃縮し、Gilsonで精製し、1-[4-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, 90 mg (80%)を得た。LCMS m/z = 324 (M+).
【０６１５】
ステップ 4
【０６１６】
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 3 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.36 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.84 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.11 (t, 2H, J = 9 Hz), 7.80-7.90 (m, 3H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.82-3.93 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.21-3.34 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.29 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.19-1.52 (m, 4H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.94 (s, 3H).
【０６１７】
実施例 60. 4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルバルデヒド
【化１０２】
2018524318.tif 000109
【０６１８】
50 mLのR. B.フラスコに、3-[4-(1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン(0.1 g, 0.3 mmol), トルエン(8 mL),及びギ酸(2 mL)を充填した。この反応混合物を、Dear-Stark装置を用いてアルゴン雰囲気下で2日間、還流しながら撹拌した。終了後、この反応混合物を濃縮し、EtOAc と飽和水性 NaHCO3との間を分割した。この水性層をEtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、その後、凍結乾燥し、オフ-ホワイトの固体 52 mg (50%)を得た。LCMS m/z = 345 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.39 (t, 1H, J = 2 Hz), 8.89 (t, 1H, J = 2Hz), 8.08-8.18 (m, 2H), 7.82-7.97 (m, 4H), 7.75 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.05-4.27 (m, 1H), 3.53-3.76 (m, 1H), 2.84-3.06 (m, 1H), 2.39-2.69 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 1H), 1.68-1.81 (m, 1H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.78-1.51 (m, 2H).
【０６１９】
実施例 61. 1-{4-[2-メチル-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１０３】
2018524318.tif 000110
【０６２０】
分析: LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05-8.13 (m, 2H), 7.77-7.90 (m, 3H), 7.70 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.30-4.48 (m, 1H), 3.71-3.91 (m, 1H), 2.83--3.10 (m, 1H), 2.38-2.58 (m, 1H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.13-2.30 (m, 3H), 2.00-2.13 (m, 1H, 1.87 (s, 1H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.40 (s, 1H), 0.56-1.16 (m, 10H). 
【０６２１】
以下の化合物は、実施例57及び58に記載される方法を用いて合成された。
【０６２２】
実施例 62. 1-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
【化１０４】
2018524318.tif 000111
【０６２３】
LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.01 (dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J2 = 4 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz),7.60-7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.29-4.52 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 1H), 2.78-3.02 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.33-2.52 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.78-1.18 (m, 5Hz).
【０６２４】
実施例 63. シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン
【化１０５】
2018524318.tif 000112
【０６２５】
LCMS m/z = 399 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (d, 1H, J = 2Hz), 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.12 (m, 3H), 2.85-3.13 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.32-1.47 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 8 Hz), 0.80-1.22 (m, 2H), 0.56-0.76 (m, 4H).
【０６２６】
実施例 64. 1-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
【化１０６】
2018524318.tif 000113
【０６２７】
LCMS m/z = 403 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.77-7.89 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,27-4.54 (m, 1H), 3.72-3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.78-3.03 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.33-2.52 (m, 1H), 2.16-2.33 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.77-1.20 (m, 5H). 
【０６２８】
実施例 65. 1-(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
【化１０７】
2018524318.tif 000114
【０６２９】
LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.03 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.97 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.47 (d,2H, J = 8 Hz), 7.39 (d,2H, J = 8 Hz), 4.28-4.53 (m, 1H), 3.73-3.96 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.54-2.65 (m,1H), 2.34-2.52 (m,1H), 2.20-2.34 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 1H), 1.63-1.79 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H, 1.27 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.80-1.18 (m, 5 Hz). 
【０６３０】
実施例 66. シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン
【化１０８】
2018524318.tif 000115
【０６３１】
LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.04 (dd, 1H, J1 = 1.4 Hz, J2 = 4 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.26-4.51 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.84-3.13 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.34-2.51 (m, 1H), 1.80-2.01 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.31-1.48 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.82-1.21 (m, 2H), 0.56-0.74 (m, 4H). 
【０６３２】
実施例 67. 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１０９】
2018524318.tif 000116
【０６３３】
実施例 38 のラセミ体生成物(2.6 g)を、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(ASH 4.6X250mm カラム, 15% MeOH 及び0.2%ジエチルアミン-定組成)を用いて分離した。この2 つのエナンチオマーを、EtOAc と水性 0.5 M NaHCO3 との間で分割し、この水性層を EtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、フリーベース(ピークA - 950 mg及びピークB - 890 mg)を得た。HCl 塩は、エーテル中の2.54 mLの2M HClを、ベースのDCM 溶液に添加することによって合成された。エバポレーション後、この塩を、EtOAc, DCM, MeOH, エーテル,及び2-Me-ブタンから結晶化した。異性体-A-HCl 塩, オフ-ホワイトの固体, mp: 215-219 ℃;  LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1 H) 8.94 (br. s., 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 2 H) 7.83 - 7.95 (m, 3 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.27 - 4.51 (m, 1 H) 3.73 - 3.96 (m, 4 H) 2.77 - 3.01 (m, 1 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.31 - 2.48 (m, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.70 (dd, J=7.53, 3.76 Hz, 1 H) 1.36 (br. s., 1 H) 1.26 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.79 - 1.17 (m, 5 H).
【０６３４】
実施例 68. 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１１０】
2018524318.tif 000117
【０６３５】
上記実施例67の方法を参照。異性体-B-HCl 塩, オフ-ホワイトの固体, mp: 219-221 oC; LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (s, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.28 - 4.51 (m, 1 H) 3.72 - 3.95 (m, 2 H) 2.78 - 3.01 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.17 - 2.48 (m, 4 H) 1.87 (br. s., 1H) 1.70 (d, J=8.28 Hz, 1H) 1.35 (br. s., 1H) 1.26 (d, J=7.03 Hz, 3H) 0.78-1.18 (m, 5H).
【０６３６】
実施例 69. (4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物
【化１１１】
2018524318.tif 000118
【０６３７】
分析: LCMS m/z = 445 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.54-4.67 (m, 1H), 4.23-4.46 (m, 1H), 3.88-4.11 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 2H), 2.78-3.05 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 1.63-2.05 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.82-1.21 (m, 3H).
【０６３８】
実施例 70. (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物
【化１１２】
2018524318.tif 000119
【０６３９】
分析: LCMS m/z = 429 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.04 (dd, J=4.39, 1.63 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.16, 4.39 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 4 H) 4.55 - 4.70 (m, 1 H) 4.24 - 4.47 (m, 1 H) 3.88 - 4.12 (m, 1 H) 3.64 - 3.82 (m, 2 H) 2.79 - 3.06 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 1 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 1.63 - 2.07 (m, 6 H) 1.38 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.81 - 1.22 (m, 2 H).
【０６４０】
実施例 71. (4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物
【化１１３】
2018524318.tif 000120
【０６４１】
分析: LCMS m/z = 429 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 4.62 (dq, J=17.85, 6.01 Hz, 1 H) 4.24 - 4.47 (m, 1 H) 3.88 - 4.12 (m, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 2.80 - 3.05 (m, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 2.60 (br. s., 1 H) 2.43 (br. s., 2 H) 1.65 - 2.06 (m, 7 H) 1.38 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 1.21 (m, 3 H).
【０６４２】
実施例 72. 1-(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
【化１１４】
2018524318.tif 000121
【０６４３】
分析: LCMS m/z = 407 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H) 7.50 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.74 - 3.96 (m, 2 H) 2.79 - 3.02 (m, 1 H) 2.53 - 2.64 (m, 1 H) 2.21 - 2.49 (m, 4 H) 1.88 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 1.63 - 1.78 (m, 1 H) 1.38 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.08 - 1.19 (m, 1 H) 0.84 - 0.88 (m, 1 H) 0.81 - 1.08 (m, 5 H). 
【０６４４】
実施例 73. (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン
【化１１５】
2018524318.tif 000122
【０６４５】
分析: LCMS m/z = 419 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.11 - 4.51 (m, 3 H) 2.86 - 3.13 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 1 H) 2.43 (br. s., 1 H) 1.92 (br. s., 2 H) 1.66 - 1.80 (m, 1 H) 1.32 - 1.49 (m, 1 H) 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 1.20 (m, 2 H) 0.68 (br. s., 4 H).
【０６４６】
実施例 74. (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物
【化１１６】
2018524318.tif 000123
【０６４７】
分析: LCMS m/z = 449 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.59 (d, J=5.77 Hz, 4 H) 4.25 - 4.46 (m, 4 H) 3.89 - 4.11 (m, 3 H) 3.73 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 2.79 - 3.05 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.43 (br. s., 1 H) 1.64 - 2.07 (m, 6 H) 1.38 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=11.54 Hz, 2 H).
【０６４８】
実施例 75. 1-(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
【化１１７】
2018524318.tif 000124
【０６４９】
分析: LCMS m/z = 407 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1 H) 8.34 (dd, J=8.41, 0.88 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=8.34, 6.96, 1.51 Hz, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.29 - 4.53 (m, 1H) 3.73-3.96 (m, 1H) 2.78-3.02 (m, 1H) 2.53-2.65 (m, 1H) 2.34-2.51 (m, 2H) 2.19-2.34 (m, 2H) 1.88 (d, J=13.05 Hz, 1H) 1.64-1.78 (m, 1H) 1.38 (d, J=12.55 Hz, 1H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 0.82-1.20 (m, 5H). 
【０６５０】
実施例 76. (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン
【化１１８】
2018524318.tif 000125
【０６５１】
分析: LCMS m/z = 419 ((M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (s, 1 H) 8.34 (dd, J=8.41, 0.88 Hz, 1 H) 8.12 - 8.19 (m, 1 H) 7.92 (ddd, J=8.34, 6.96, 1.51 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.13 - 4.50 (m, 2 H) 2.86 - 3.13 (m, 1 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 1.92 (br. s., 2 H) 1.67 - 1.81 (m, 1 H) 1.40 (br. s., 1 H) 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 1.22 (m, 2 H) 0.68 (br. s., 4 H). 
【０６５２】
実施例 77. (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物
【化１１９】
2018524318.tif 000126
【０６５３】
分析: LCMS m/z = 449 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1 H) 8.34 (dd, J=8.28, 1.00 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=8.34, 6.96, 1.51 Hz, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.55 - 4.68 (m, 1 H) 4.26 - 4.47 (m, 4 H) 3.88 - 4.10 (m, 5 H) 3.65 - 3.81 (m, 3 H) 2.79 - 3.05 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 1H) 1.65-2.06 (m, 6H) 1.38 (d, J=13.55 Hz, 1H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 0.85-1.20 (m, 2H).
【０６５４】
実施例 78. (4-{1-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１２０】
2018524318.tif 000127
【０６５５】
ステップ 1. (R)-テトラヒドロフラン-2-イル-(4-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン.
【０６５６】
100 mLのR. B.フラスコに、{4-[1-(4-ブロモ-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン(0.2 g, 0.5 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](0.20 g, 0.79 mmol), 1,4-ジオキサン(4 mL), 酢酸カリウム(0.078 g, 0.79 mmol),及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (0.035 g, 0.053 mmol)を充填した。この反応混合物を撹拌し、100 ℃で15時間加熱し、室温まで冷却し、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別し、DCMを用いて洗浄した。この濾液を蒸発させ、この物質を、精製を行うことなく次のステップにそのまま使用した。LCMS m/z = 426 (M+1).
【０６５７】
ステップ 2. 分析: LCMS m/z = 441 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.53 - 8.57 (m, 1 H) 8.50 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.53 (t, J=6.65 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.94 - 4.07 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 7 H) 3.15 (s, 3 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 3 H) 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 1.69 - 1.83 (m, 4 H) 1.12 - 1.29 (m, 1 H) 0.85 - 1.11 (m, 2 H) 0.67 - 0.83 (m, 4 H).
【０６５８】
実施例 79. (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１２１】
2018524318.tif 000128
【０６５９】
分析: LCMS m/z = 441 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.02 (dd, J=4.39, 1.63 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.28, 4.27 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.37 (s, 4 H) 4.57 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 4.34 - 4.44 (m, 2 H) 3.95 - 4.08 (m, 1 H) 3.60 - 3.75 (m, 2 H) 2.80 - 2.98 (m, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 1.88 (s, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 4 H) 0.87 - 1.29 (m, 3 H) 0.67 - 0.83 (m, 4 H). 
【０６６０】
実施例 80. (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１２２】
2018524318.tif 000129
【０６６１】
ステップ 1. 4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシ-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【０６６２】
THF(12 mL) 及びメタノール(12 mL)中の4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(3 g, 8 mmol)の撹拌溶液に、0℃でナトリウムボロヒドリド(1 g, 30 mmol)を少しずつ加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、水でクエンチした。得られた白色の固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、2.9 g (100%)を得た; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=7.28, 3.01 Hz, 1 H) 3.92 - 4.27 (m, 1 H) 2.46 - 2.77 (m, 1 H) 1.81 - 2.00 (m, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 1 H) 1.56 (s, 1 H) 1.44 (s, 5 H) 1.04 - 1.34 (m, 2 H).
【０６６３】
ステップ 2. 4-[(4-ブロモフェニル)-(2-メトキシ-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル.
【０６６４】
DMF(8 mL)中の4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1 g, 3 mmol)の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%; 0.6 g, 20 mmol)を少しずつ加え、更に室温で15分間撹拌した。1-クロロ-2-メトキシ-エタン(2 g, 20 mmol) を添加し、その後、75℃で一晩加熱した。この反応混合物を蒸発させ、飽和水性 NaHCO3 とEtOAcとの間で分割した。この水性層をEtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水を用いて洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40 g ISCO カラム, 0〜60% EtOAcヘキサン中を使用)により精製し、4-[(4-ブロモフェニル)-(2-メトキシエトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル, 0.83 g (70%)を得た。LCMS m/z = 328 (M-100); 1H NMR (CDCl3) δ: 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 3.95 - 4.23 (m, 1 H) 3.90 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 2.44 - 2.74 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.64 - 1.79 (m, 1 H) 1.58 (s, 1 H) 1.44 (s, 5 H) 1.00 - 1.29 (m, 2 H).
【０６６５】
ステップ 3. 4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
【０６６６】
100 mLのR. B.フラスコに、4-[(4-ブロモフェニル)-(2-メトキシエトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.82g,1.9 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (0.73 g, 2.9 mmol), 1,4-ジオキサン (4 mL), 酢酸カリウム(0.28 g, 2.9 mmol), 及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (0.13 g, 0.19 mmol)を充填した。この反応混合物を、100℃で15 時間加熱し、その後、室温まで冷却し、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別した。この濾液をエバポレートすると、4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルが得られ、この化合物は、更なる精製を行うことなく次の反応に使用した。LCMS m/z = 476 (M+1).
【０６６７】
ステップ 4. 4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０６６８】
100 mLのR. B.フラスコに、1,4-ジオキサン(4.00 mL), トリフェニルホスフィン(0.0552 g, 0.210 mmol),及び酢酸パラジウム(0.0118 g, 0.0526 mmol)を充填し、アルゴン下にて室温で15分間撹拌した。4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(0.5 g, 1 mmol), 7-ブロモ-8-メチルキノリン(0.257 g, 1.16 mmol), DMF(4.00 mL) 及び水性 1M Na2CO3(4 mL)を添加し、アルゴンを5回流入させた。この反応混合物を、80℃で15 時間加熱し、蒸発させた。この未精製の残留物を、水性 1M Na2CO3 とEtOAcの混合物中に懸濁させ、その後、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別した。この濾液を分離し、水性層を EtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、 乾燥させ(Na2SO4)、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を、シリガゲルカラムクロマトグラフィー(40 g ISCO カラム, 0〜5% MeOH DCM中)により精製し、0.51 g (100%)を得た。 LCMS m/z = 491 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.00 (dd, J=4.14, 1.88 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.28 Hz, 1H) 7.31-7.52 (m, 6H) 3.93-4.28 (m, 3H) 3.55 (s, 3H) 3.38 (s, 4H) 2.76 (s, 5H) 2.06-2.17 (m, 1H) 1.94 (s, 2H) 1.77-1.89 (m, 1H) 1.61 (s, 3H) 1.45 (s, 10H) 1.24 (s, 19H).
【０６６９】
ステップ 5. 7-{4-[(2-メトキシエトキシ)-ピペリジン-4-イル-メチル]-フェニル}-8-メチルキノリン.
【０６７０】
DCM (8 mL)中の4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.51 g, 1.0 mmol)の充分に撹拌した溶液に、TFA(1.50 mL, 19.5 mmol)を室温で滴下して加えた。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。終了後、この反応物を蒸発させ、EtOAcを2回添加し、蒸発させ、7-{4-[(2-メトキシエトキシ)-ピペリジン-4-イル-メチル]-フェニル}-8-メチルキノリンを得た。
【０６７１】
ステップ 6. (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【０６７２】
DCM(5 mL)中の(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.16 g, 1.3 mmol)及びトリエチルアミン(0.87 mL, 6.3 mmol)の氷で冷却された(5℃)撹拌溶液に、HATU (0.48 g, 1.2 mmol)を添加した。15分間撹拌した後、7-{4-[(2-メトキシエトキシ)-ピペリジン-4-イル-メチル]-フェニル}-8-メチルキノリン(0.35 g, 0.90 mmol)を添加し、更に2時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、EtOAcと飽和水性 NaHCO3の間で分割し、水性層をEtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、その後、凍結乾燥し、(4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン.TFA塩, 85 mg (19%)お得た。 LCMS m/z = 489 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 (dd, J=4.52, 1.76 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.28, 4.27 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 4 H) 4.56 - 4.69 (m, 2 H) 4.26 - 4.44 (m, 1 H) 4.13 - 4.21 (m, 1 H) 3.91 - 4.09 (m, 1 H) 3.65 - 3.82 (m, 2 H) 3.31 - 3.54 (m, 4 H) 3.25 (s, 3 H) 2.81 - 3.04 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.39 - 2.58 (m, 9 H) 1.70 - 2.08 (m, 7 H) 0.99 - 1.37 (m, 3 H).
【０６７３】
実施例 81. 1-(4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.
【化１２３】
2018524318.tif 000130
【０６７４】
DCM(5 mL)中の7-{4-[(2-メトキシエトキシ)-ピペリジン-4-イル-メチル]-フェニル}-8-メチル-キノリン(0.35 g, 0.90 mmol) 及びDIPEA(1.1 mL, 6.3 mmol)の撹拌溶液に、プロパノイルクロリド(0.093 mL, 1.1 mmol)を室温で添加した。2時間後, この反応物を蒸発させ、飽和水性 NaHCO3 と EtOAcの間で分割した。この水性層を EtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を Gilsonで精製し、その後、凍結乾燥し、1-(4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.TFA塩, 118 mg (29%)を得た。 LCMS m/z = 447 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1H) 8.57 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.97 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.16, 4.39 Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.37-7.50 (m, 4H) 4.31-4.49 (m, 1H) 4.17 (d, J=7.28 Hz, 1H) 3.75-3.96 (m, 1H) 3.32-3.55 (m, 4H) 3.25 (s, 3H) 2.81-3.01 (m, 1H) 2.68 (s, 3H) 2.50 (dt, J=3.70, 1.79 Hz, 8H) 2.21-2.35 (m, 2H) 1.78-2.00 (m, 2H) 1.01-1.36 (m, 3H) 0.91-1.01 (m, 3H).
以下の化合物は、実施例80及び81に記載される方法に従って合成された。
【０６７５】
実施例 82. (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物
【化１２４】
2018524318.tif 000131
【０６７６】
分析: LCMS m/z = 489 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 - 8.68 (m, 2 H) 8.52 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=8.91, 1.63 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 4.25 - 4.44 (m, 3 H) 4.16 - 4.25 (m, 2 H) 3.90 - 4.09 (m, 3 H) 3.65 - 3.81 (m, 3 H) 3.32 - 3.53 (m, 4H) 3.25 (s, 3H) 3.18 (s, 3H) 2.80-3.03 (m, 1H) 2.50 (dt, J=3.70, 1.79 Hz, 16H) 1.70-2.06 (m, 6H) 0.97-1.37 (m, 3H).
実施例 83. (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１２５】
2018524318.tif 000132
【０６７７】
分析: LCMS m/z = 489 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.94 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 4.26 - 4.43 (m, 2 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 3.92 - 4.10 (m, 3 H) 3.33 - 3.53 (m, 7 H) 3.26 (s, 3 H) 2.79 - 3.04 (m, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 2.50 (dt, J=3.70, 1.79 Hz, 33 H) 1.71 - 2.08 (m, 6 H) 1.00 - 1.37 (m, 3 H).
【０６７８】
実施例 84. {4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１２６】
2018524318.tif 000133
【０６７９】
分析: LCMS m/z = 558 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.63 - 9.82 (m, 1 H) 9.01 (dd, J = 4.02, 1.76 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 4.56 - 4.68 (m, 4 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 3.91 - 4.09 (m, 3 H) 3.68 - 3.81 (m, 2 H) 3.64 (t, J = 12.30 Hz, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 2 H) 3.27 - 3.40 (m, 2 H) 3.01 - 3.27 (m, 4 H) 2.81 - 3.00 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.50 (dt, J=3.58, 1.85 Hz, 11 H) 1.71 - 2.08 (m, 9 H) 0.99 - 1.36 (m, 3 H). 
実施例 85. 1-{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１２７】
2018524318.tif 000134
【０６８０】
分析: LCMS m/z = 516 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.67-9.89 (m, 1H) 9.02 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1H) 8.47 (dd, J = 8.16, 1.63 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.53 Hz, 1H) 7.63 (dd, J = 8.03, 4.27 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.53 Hz, 1H) 7.44-7.50 (m, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 4.32-4.52 (m, 2H) 4.14 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 3.97 (br. s, 2 H) 3.76-3.93 (m, 1H) 3.64 (t, J = 12.30 Hz, 2H) 3.39-3.52 (m, 2H) 3.27-3.39 (m, 2H) 3.00-3.27 (m, 5H) 2.80-3.00 (m, 1H) 2.68 (s, 3H) 2.50 (dt, J = 3.70, 1.79 Hz, 9H) 2.19-2.35 (m, 3H) 1.77-2.03 (m, 5H) 1.03-1.33 (m, 3H) 0.91-1.02 (m, 4H).
実施例 86. {4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１２８】
2018524318.tif 000135
【０６８１】
分析: LCMS m/z = 558 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.88 (br. s., 1 H) 8.60 - 8.66 (m, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.52 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 8.30 - 8.37 (m, 1 H) 8.26 (d, J = 6.52 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 7.50 (d, J = 8.03 Hz, 2 H) 4.54 - 4.67 (m, 2 H) 4.26 - 4.45 (m, 3 H) 4.14 - 4.21 (m, 2 H) 3.89 - 4.10 (m, 7 H) 3.55 - 3.81 (m, 6 H) 3.38 - 3.52 (m, 3 H) 3.32 (t, J = 5.52 Hz, 2 H) 3.01 - 3.26 (m, 8 H) 2.80 - 2.99 (m, 1 H) 2.50 (dt, J=3.51, 1.76 Hz, 14 H) 1.71 - 2.08 (m, 9 H) 0.95 - 1.33 (m, 3 H).
【０６８２】
実施例 87. {4-[[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１２９】
2018524318.tif 000136
【０６８３】
LCMS m/z = 558 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.77 (br. s., 1 H) 8.90 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.90 (t, J = 7.65 Hz, 1 H) 7.76 - 7.83 (m, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 4.28 - 4.46 (m, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 1 H) 3.91 - 4.10 (m, 3 H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 3.27 - 3.40 (m, 2 H) 3.00 - 3.27 (m, 4 H) 2.82 - 3.00 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.50 (dt, J = 3.70, 1.79 Hz, 9 H) 1.71 - 2.08 (m, 8 H) 0.99 - 1.35 (m, 3 H).
実施例 88. {4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン.
【化１３０】
2018524318.tif 000137
【０６８４】
分析: LCMS m/z = 514 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.57 (br. s., 1 H) 9.32 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.09 (dd, J=7.91, 3.39 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.82 (td, J=7.78, 1.25 Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.55 - 4.68 (m, 1 H) 4.27 - 4.46 (m, 1H) 4.17-4.26 (m, 1H) 3.90-4.12 (m, 1H) 3.65-3.80 (m, 2H) 3.26-3.63 (m, 6H) 2.80-3.16 (m, 3H) 2.38-2.59 (m, 10H) 1.70-2.09 (m, 10H) 0.97-1.36 (m, 3H).
【０６８５】
実施例 89. {4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１３１】
2018524318.tif 000138
【０６８６】
分析: LCMS m/z = 528 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.52 (br. s., 1 H) 9.00 (dd, J=4.14, 1.88 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J = 8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J = 8.16, 4.14 Hz, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 5 H) 4.57 - 4.69 (m, 3 H) 4.27 - 4.47 (m, 2 H) 4.17 - 4.26 (m, 1 H) 3.91 - 4.12 (m, 1 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 3.28 - 3.62 (m, 6 H) 2.81 - 3.16 (m, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 1.72 - 2.10 (m, 11 H) 0.98 - 1.36 (m, 4 H).
【０６８７】
実施例 90. {4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１３２】
2018524318.tif 000139
【０６８８】
LCMS m/z = 528 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.71 (br. s., 1 H) 8.57 - 8.67 (m, 2 H) 8.53 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.91, 1.38 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 2 H) 4.20 - 4.46 (m, 3 H) 3.90 - 4.12 (m, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 3.26 - 3.63 (m, 6 H) 3.17 (s, 3 H) 2.80 - 3.14 (m, 3 H) 2.50 (dt, J=3.51, 1.76 Hz, 11 H) 1.70 - 2.09 (m, 11 H) 0.96 - 1.34 (m, 3 H).
【０６８９】
実施例 91. 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル
【化１３３】
2018524318.tif 000140
【０６９０】
ステップ 1. tert-ブチル 4-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６９１】
THF(3.42 mL, 5.47 mmol)中の1.6 M n-ブチルリチウムを、-78℃にてTHF(15 mL)中のN,N-ジイソプロピルアミン(0.77 mL, 5.47 mmol)溶液に添加した。10分後、THF(6 mL)中の t-ブチル 4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート(1.00 g, 5 .00 mmol)溶液を-78℃で添加した。1 時間後、THF(3 mL)中の4-ブロモベンジルブロミド(1.43 g, 5.71 mmol) 溶液を滴下して加え(5 分)、この溶液を室温まで15時間かけて加温した。H2O(30 mL)を添加し、この混合物をEt2O(2x30 mL)で抽出した。この有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル(0-40% EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色の油状物としてtert-ブチル 4-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(1.3 g, 70%)。; LCMS m/z = 280 (M - Boc); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.47 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2H), 4.08-4.23 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.45 (s, 11H).
【０６９２】
ステップ 2. tert-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６９３】
フラスコに、tert-ブチル 4-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボキシレート(1.3 g, 3.4 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.30 g, 5.14 mmol), ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (0.24 g, 0.36 mmol), 酢酸カリウム(0.504 g, 5.14 mmol),及び1,4-ジオキサン(30 mL)を充填し、85℃で16時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾別し、DCM (2x50 mL)で洗浄し、この濾液を濃縮した。シリカゲル(0-40% EtOAc/ヘキサン)による精製にて、白色の泡状物である、tert-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た (1.2 g, 78%)。; LCMS m/z = 327 (M - Boc); 1H NMR (CDCl3) δ: 7.78 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 4.02 - 4.23 (m, 2 H), 2.91 - 3.07 (m, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 1.47 - 1.53 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.34 (s, 12 H).
【０６９４】
ステップ 3. t-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６９５】
1,4-ジオキサン(7 mL)中の酢酸パラジウム(31.6 mg, 0.141 mmol)及びトリフェニルホスフィン(148 mg, 0.563 mmol)を窒素雰囲気下で15分間撹拌した。H2O中(11.2 mL, 11.2 mmol)、tert-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.2 g, 2.8 mmol), 7-ブロモ-8-メトキシキノリン(1.01 g, 4.22 mmol), DMF(10 mL)及び 1 Mの炭酸ナトリウムを添加し、窒素雰囲気下でパージし、その後、フラスコの内容物を80℃で2時間加熱した。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、1N Na2CO3 (50 mL)、塩水(50 mL)で洗浄し、その後、乾燥させた(Na2SO4)。この有機物を真空中で蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲル(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、目的とするtert-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色い泡状物として得た(1.4 g, 92%)。; LCMS m/z = 458 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 3 H), 4.12 (d, J=7.28 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.03 (br. s., 2 H), 2.93 - 2.97 (m, 2 H), 1.93 (s, 2 H), 1.54 - 1.60 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
【０６９６】
ステップ 4. 4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-4-カルボニトリル.
【０６９７】
DCM(15 mL)中のt-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(600 mg, 1 mmol)の撹拌溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中の4.0 M 溶液, 3.28 mL, 13.1 mmol)を滴下して加えた。この反応物を35℃で4時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。この未粗精製含有物をDCM(2 x 30 mL)中に再溶解させ、減圧下で濃縮し、目的とする精製物を黄色い泡状物として得た。この粗生成物をEt2O(2x10 mL)中で粉砕し、黄色い固体である4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-4-カルボニトリルを得た(460 mg, 80%)。; LCMS m/z = 358 (M + 1); 1H NMR (CD3OD): δ: 9.12 - 9.21 (m, 2H), 8.13 - 8.19 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.28Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.53Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (br. s., 2H), 3.18 (s, 4H), 2.23 (br. s., 2H), 1.99 - 2.12 (m, 2H).
【０６９８】
ステップ 5. 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル
【０６９９】
アセトニトリル(1 mL)中の(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.034 mL, 0.36 mmol), HATU (142 mg, 0.373 mmol)及びDIPEA(0.25 mL, 1.4 mmol)の溶液を、室温で10分間撹拌した。4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-4-カルボニトリル(140 mg, 0.36 mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物を、MeOH(1 mL)の添加によってクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させた。この粗生成物を、HPLC(逆相, 13-55% ACN/H2O)により精製した。この一つにまとめた水性フラクションを、飽和Na2CO3 (25 mL)で希釈し、DCM(3 x 30 mL)で抽出し、4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリルを黄色い泡状物として得た(100 mg, 50%, mp = 102-5 ℃)。; LCMS m/z = 456 (M + 1); 1H NMR (CD3OD): δ: (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 3.89 (s, 5 H), 3.26 - 3.47 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.27 - 2.42 (m, 1 H), 1.87 - 2.08 (m, 5 H), 1.57 - 1.74 (m, 2 H).
【０７００】
以下の化合物は、実施例91の方法を用いて合成された。
【０７０１】
実施例 92  4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-プロピオニルピペリジン-4-カルボニトリル.
【化１３４】
2018524318.tif 000141
【０７０２】
表題の化合物は、ステップ 5におけるプロピオニルクロリドを用いた反応以外、実施例91の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 414 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 8.99 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H), 8.13 - 8.23 (m, 1 H), 7.70 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 4.66 - 4.80 (m, 1 H), 3.89 (s, 4 H), 3.30 - 3.41 (m, 1 H), 2.95 (d, J=5.27 Hz, 3 H), 2.32 - 2.42 (m, 2 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 1.55 (br. s., 2 H), 1.16 (t, J=7.40 Hz, 3 H).
【０７０３】
実施例 93. {4-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１３５】
2018524318.tif 000142
【０７０４】
表題の化合物は、ステップ 3における6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いたカップリング以外、実施例91の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 404 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.74 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 4.62 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.58 - 4.13 (m, 4 H), 2.88 - 3.08 (m, 1 H), 2.62 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.26 (br. s., 1 H), 1.71 - 2.12 (m, 7 H).
【０７０５】
実施例 94. 1-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１３６】
2018524318.tif 000143
【０７０６】
表題の化合物は、ステップ 3における6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いたカップリングと、ステップ 5におけるプロピオニルクロリドを用いた反応以外、実施例91の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 362 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.74 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=6.27 Hz, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 2.62 (dd, J=6.90, 1.88 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.31-2.39 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 3H), 1.22-1.27 (m, 1H), 1.14-1.18 (m, 3H).
【０７０７】
実施例 95. シクロプロピル-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
【化１３７】
2018524318.tif 000144
【０７０８】
表題の化合物は、ステップ 3におけるカップリングに6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、ステップ 5における反応がシクロプロパンカルボニルクロリドを用いた反応である以外、実施例91の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 374 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.74 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 4.62 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.58 - 4.13 (m, 4 H), 2.88 - 3.08 (m, 1 H), 2.62 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.26 (br. s., 1 H), 1.71 - 2.12 (m, 7 H).
【０７０９】
実施例 96. (1-ヒドロキシシクロプロピル)-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
【化１３８】
2018524318.tif 000145
【０７１０】
表題の化合物は、ステップ 3における6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いたカップリングと、ステップ 5において用いた反応以外、実施例91の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 390 (M+1); 1H NMR (CDCL3): δ: 7.74 (d, J=1.25Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 4.62 (d, J=4.52Hz, 2H), 3.58-4.13 (m, 4H), 2.88-3.08 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (br. s., 1H), 1.71 - 2.12 (m, 7H).
【０７１１】
実施例 97. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
【化１３９】
2018524318.tif 000146
【０７１２】
ステップ 1. tert-ブチル 4-[(4-2,2,2-トリフルオロ-1-{4-フルオロ-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾイル)]-ピペリジン-1-イル}]-エタノン.
【０７１３】
フラスコを、1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-4-フルオロピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.7 g, 4.4 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.69 g, 6.67 mmol), ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (0.31 g, 0.47 mmol), 酢酸カリウム(0.655 g, 6.67 mmol),及び1,4-ジオキサン(40 mL)で充填し、85℃で16時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾別し、DCM(2 x 50 mL)で洗浄し、この濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲル(0-20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、tert-ブチル 4-[(4- 2,2,2-トリフルオロ-1-{4-フルオロ-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-エタノンを白色の固体として得た(1.4 g, 70%)。; LCMS m/z = 430 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.98-8.04 (m, 2 H), 7.89 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 4.44-4.55 (m, 1 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 2.12 - 2.36 (m, 4 H), 1.36 (s, 12 H).
【０７１４】
ステップ 2. (4-フルオロピペリジン-4-イル)-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メタノン, TFA塩
【０７１５】
1,4-ジオキサン(8 mL)中の酢酸パラジウム(36.6 mg, 0.163 mmol)及びトリフェニルホスフィン(171 mg, 0.65 mmol)を15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。H2O(13.0 mL)中のtert-ブチル 4-[(4-2,2,2-トリフルオロ-1-{4-フルオロ-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン(1.4 g, 3.3 mmol), 6-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(830 mg, 3.9 mmol), DMF (10 mL)及び 1Mの炭酸ナトリウムを添加し、窒素雰囲気下でパージし、その後、この反応混合物を、80 ℃で16時間加熱した。この有機物を真空下で蒸発させた。この未精製の残留物をEtOAc(100mL)に溶解させ、1N Na2CO3(50 mL)、塩水(50 mL)で洗浄し、その後、乾燥させた(Na2SO4)。この粗生成物をHPLC (逆相, 5-30% ACN/H2O)により精製した。一つにまとめたフラクションを凍結乾燥し、(4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メタノン; 2,2,2-トリフルオロ酢酸を茶色の泡状物として得た(1g, 60%)。LCMS 338 (M + 1).
【０７１６】
ステップ 3. {3-フルオロ-3-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンゾイル]-ペンチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０７１７】
DCM(1.42 mL)中の(4-フルオロ-4-ピペリジル)-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル]メタノン; TFA(1 g, 2 mmol), ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.483 g, 2.22 mmol)及び DIPEA(0.772 mL, 4.43 mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をシリカゲル(0-100% EtOAc/ヘキサン、その後 0-10% MeOH/ DCM)により精製した。一つにまとめたフラクションを減圧下で蒸発させ、{3-フルオロ-3-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンゾイル]-ペンチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルをオフ-ホワイトの固体として得た(700 mg, 70%)。; LCMS m/z = 438 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 8.17 (d, J=7.53Hz, 2H), 7.76 (d, J=1.25Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.19 (d, J=9.03Hz, 1H), 4.04-4.19 (m, 2H), 3.17-3.31 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.05-2.29 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
【０７１８】
ステップ 4. (3-フルオロ-3-{ヒドロキシ-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ペンチル)-メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル.
【０７１９】
{3-フルオロ-3-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンゾイル]-ペンチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(700 mg, 2 mmol)をエタノール(1.60 mL)及び THF(11.0 mL)中に溶解させ, その後、ナトリウムボロヒドリド(94.4 mg, 2.50 mmol)で処理した。1時間撹拌した後、この混合物をアセトン(1.45 mL)でクエンチした。20分間撹拌した後、この混合物を飽和 NH4Cl(20 mL)で希釈し、1時間撹拌した。この混合物を、その後、EtOAc(50 mL)及び飽和NaHCO3(20 mL, 塩基性のpHまで)にて希釈し、層を分離し、水性相を EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。一つにまとめた有機抽出物を塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾別した。この有機物を真空中で蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲル (0-100% EtOAc/ヘキサン;その後、0-10% MeOH/ DCM)にて精製した。一つにまとめたフラクションを減圧下で蒸発させ、前記の(3-フルオロ-3-{ヒドロキシ-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ペンチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色の泡状物として得た(500 mg, 70%)。; LCMS m/z = 440 (M + 1).
【０７２０】
ステップ 5. (3-{クロロ-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-3-フルオロ-ペンチル)-メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル.
【０７２１】
チオニルクロリド(0.636 mL, 8.71 mmol)を、DCM(20 mL)中の (3-フルオロ-3-{ヒドロキシ-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ペンチル)-メチル-カルバミン酸 t-ブチルエステル(500 mg, 1 mmol)に添加し、室温で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、この残留物を、水性飽和NaHCO3(30 mL)とEtOAc: DCM (1:2, 50 mL)との間で分割した。層を分離し、この水性層をDCM(30 mL)で逆抽出した。一つにまとめた有機相を飽和水性 NaHCO3:塩水(1:1, 30 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾別し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲル(0-10% MeOH/ DCM)により精製した。一つにまとめたフラクションを減圧下で蒸発させ、(3-{クロロ-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-3-フルオロペンチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色の泡状物として得た(300 mg, 50%)。; LCMS m/z = 458 (M + 1).
【０７２２】
ステップ 6. {3-フルオロ-3-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ペンチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル.
【０７２３】
トルエン(7 mL)中の(3-{クロロ-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-3-フルオロペンチル)-メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル(300 mg, 0.6 mmol), トリス(トリメチルシリル)シラン(0.605 mL, 1.96 mmol) 及び2,2'-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(12 mg, 0.076 mmol)の混合物を、100 ℃で3時間加熱し、その後、室温まで冷却した。この混合物を真空中で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲル(10-85% EtOAc/ヘキサン; その後、0-10% MeOH/ DCM)上で精製した。一つにまとめたフラクションにはまだ不純物が含まれていたので、この粗生成物をHPLC(逆相, 25-82% ACN/H2O)により精製した。一つにまとめた水性フラクションを飽和Na2CO3(25 ml)で希釈し、DCM(3 x 30 ml) を用いて抽出し、{3-フルオロ-3-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ペンチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(塩基を含まない)を無色の油状物(11 mg, 4%)として得た。;LCMS m/z = 424 (M + 1).
【０７２４】
ステップ 7. {4-フルオロ-4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【０７２５】
DCM(0.3 mL)中の{3-フルオロ-3-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ペンチル}-メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(11 mg, 0.026 mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(0.06 mL, 0.3 mmol)溶液中の4.0 M HClを滴下して加えた。この反応物を35℃(4時間)で撹拌し、減圧下で濃縮した。この未精製の内容物をDCM (2x30 mL)中に再溶解させ、減圧下で濃縮し、目的とする生成物を黄色い泡状物として得た。この粗生成物をEt2O(2 x 10 mL)で粉砕し、6-[4-[(4-フルオロ-4-ピペリジル)メチル]フェニル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン HClを黄色い泡状物として得た(10 mg; 100%)。; LCMS m/z = 324 (M + 1). 次のステップにおいては精製を行わずに用いた。
【０７２６】
ステップ 8. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
【０７２７】
アセトニトリル(0.1 mL)中の(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.002 mL, 0.03 mmol), HATU(10 mg, 0.027 mmol) 及びDIPEA(0.02 mL, 0.1 mmol)溶液を、室温で10分間撹拌した。6-[4-[(4-フルオロ-4-ピペリジル)メチル]フェニル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン HCl(9.3 mg, 0.026 mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物をMeOH(1 mL)を添加することによってクエンチした。溶媒は真空中で蒸発させた。この粗生成物をHPLC(逆相, 6-50% ACN/H2O)によって精製した。一つにまとめた水性フラクションを飽和Na2CO3 (25 mL)で希釈し、DCM(3x30 mL)で抽出し、目的とする生成物(塩基を含まない)をオフ-ホワイトの泡状物として得た。これを凍結乾燥し、{4-フルオロ-4-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン、白色の粉末(8 mg, 70%)を得た。; LCMS m/z = 422 (M + 1); 1H NMR  (CDCl3): δ: 7.75 (d, J=1.25Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.29Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 3.26-4.02 (m, 5H), 2.95-3.03 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.23-2.37 (m, 1H), 1.79-2.10 (m, 6H).
【０７２８】
実施例 98. 2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン
【化１４０】
2018524318.tif 000147
【０７２９】
ジオキサン(10 mL)中の酢酸パラジウム(0.0275 g, 0.122 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.128 g, 0.490 mmol)を15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、1-{4-[2-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.00 g, 2.45 mmol), キノリン-6-ボロン酸(0.636 g, 3.67 mmol), DMF(10 mL)及び1 Mの炭酸ナトリウム(4.90 mL)中を添加し、80℃で4時間加熱した。この混合物を濃縮し, EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(シリカゲット, 40 g, 40-90% EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色の固体(530 mg; 47%)を得た。 LCMS m/z = 457 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.92 (m, 1H),8.17-8.23 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.78 (d, 2H, J = 8Hz), 7.52 (d, 2H, J =8Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 4, 8Hz), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 3H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.03 (d,t, 1H, J = 2, 12 Hz), 2.66 (t, 1H, J = 12Hz), 2.09-2.7 (m, 1H), 1.82 (bd, 2H, J = 14Hz), 1.42-1.54 (m, 2H).
【０７３０】
実施例 99. シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
【化１４１】
2018524318.tif 000148
【０７３１】
ステップ 1. 6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン
【０７３２】
2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン(0.17 g, 0.37 mmol), メタノール(1 mL), 水(0.29 mL), 及びK2CO3 (0.1379 g, 0.9980 mmol)を室温で18時間撹拌した。この混合物 EtOAcで希釈し、水、及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリンをエーテル及びヘキサンを用いて粉砕し、集め、MgSO4上で乾燥させた。 LCMS m/z = 361 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.91 (m, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 7.68 (d, 2, J = 8Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8Hz), 7.44 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 2H),3.79-3.82 (m, 2H), 3.09 (bd, 2H, J = 12Hz), 2.54 (dt, 2H, H = 2, 12Hz), 1.95 (tt, 1H, J = 2, 10Hz), 1.72 (s, 1H), 1.28-1.38 (m, 2H).
【０７３３】
ステップ 2. シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
【０７３４】
THF(2 mL)中の6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン(0.040 g, 0.11 mmol)及びDIPEA(1 mL)をシクロプロパンカルボニルクロリド(0.0189 mL, 0.208 mmol)に添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をエーテル及びヘキサンから再結晶し、白色の固体(30 mg, 63%)を得た。 LCMS m/z = 429 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.93 (s, 1H), 8.17-8.23 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.70 (d, 2H, J = 8Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 4.66 (bd, 1H, J = 12 Hz), 4.25 (bd, 1H, J = 12Hz), 4.0-4.04 (m, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.00 (t, 1H, J = 12Hz), 2.47 (t, 1H, J = 12Hz), 2.05-2.13 (tt, 1H, J = 4, 12Hz), 1.68-1.74 (m, 3H), 1.37-1.54 (m, 2H), 0.94-097 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H).
【０７３５】
実施例 100.  4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-スルホン酸ジメチルアミド, HCl
【化１４２】
2018524318.tif 000149
【０７３６】
THF(4 mL)中の6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン(0.075 g, 0.21 mmol)及びDIEA(0.181 mL, 1.04 mmol)をN,N-ジメチルスルファミルクロリド(0.0394 mL, 0.390 mmol)に添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ, 1N Na2CO3、及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。このHCl 塩は、1N HCl/エーテルを塩基のエーテル溶液に添加することによって合成され、白色の固体が得られた。 LCMS m/z = 468 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.12 (m, 1H), 8.82 (d, 1H, J= 8.4Hz), 8.50 (m, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.85-7.89 (d, m, 3H), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 3H), 2.69 (s, 6H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 2H).
【０７３７】
以下の実施例は、実施例98-100の方法によって合成された。
【０７３８】
実施例 101. 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
【化１４３】
2018524318.tif 000150
【０７３９】
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるエチルクロロホルメートとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 433 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 3H), 6.79 (d, 1H, J =8.6Hz), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.18-6.22 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.08 (q, 2H, J = 7.6Hz), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 2.73 (d, 1H, J = 6Hz), 2.64 (m, 2H), 1.92-2.0 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J = 7.6Hz), 1.32-1.38 (m, 2H).
【０７４０】
実施例 102. 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１４４】
2018524318.tif 000151
【０７４１】
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるイソブチリルクロリドとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1): 1HNMR (DMSO) δ: 9.20 (d, 1H, J=4Hz), 8.97 (d, 1H, J=8Hz), 8.58 (s, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.44 (b, 1H), 3.94-3.99 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.78-2.94 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.09 (t, 1H, J=6Hz), 1.63 (bt, 2H, J=12Hz), 1.19-1.27 (m, 2H),0.95 (d, 6H, J=7Hz).
【０７４２】
実施例 103. 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド
【化１４５】
2018524318.tif 000152
【０７４３】
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるジメチルカルバミン酸クロリドとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 432 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.30 (d, 1H, J =6Hz), 9.19 (d, 1H, J = 8Hz), 8.70 (s, 1H), 8.85 (b, 2H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8Hz), 4.0 (b, 2H), 3.70 (b, 2H), 3.52 (bd, 2H, J =13Hz), 2.68 (s, 6H), 2.53-2.60 (m, 2H), 1.95-2.0 (m, 1H), 1.56 (d, 2H, J = 12Hz), 1.22-1.30 (m, 2H).
【０７４４】
実施例 104 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１４６】
2018524318.tif 000153
【０７４５】
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。 LCMS m/z=417 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (d, 1H, J=6Hz), 8.89 (d, 1H, J=8 Hz), 8.68 (d, 1H, J=9 Hz), 8.33 (dd, 1H, J=2, 8.5 Hz), 8.27 (d, 1H, J=2Hz), 7.94 (dd, 1H, J=4, 8 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8Hz), 4.01-4.05 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 2.98 (bs, 4H), 2.36 (q, 2H, J=8 Hz), 2.03-2.10 (m, 3H), 1.76 (bd, 3H, J=12 Hz), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J=8 Hz).
【０７４６】
実施例 105. 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン
【化１４７】
2018524318.tif 000154
【０７４７】
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるブチリルクロリドとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.02 (m, 2H), 8.90 (d, 1H, J =8Hz), 8.32 (d, 1H, J =8.5 Hz), 8.27 (s, 1H), 7.94 (b, 1H), 7.70 (d, 2H, J =8 Hz), 7.59 (d, 2H, J =8Hz), 4.01-4.05 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 2.30 (t, 2H, J =7.8 Hz), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.60-1.66 (m, 4H), 1.29-1.39 (m, 3H), 0.95 (t, 3H, J =7.4 Hz).
【０７４８】
実施例 106. 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン.
【化１４８】
2018524318.tif 000155
【０７４９】
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるアセチルクロリドとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。 LCMS m/z=403 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.01 (m, 2H), 8.88 (d, 1H, J=8.5Hz), 8.33 (d, 1H, J=8Hz), 8.26 (b, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.71 (d, 2H, J=8Hz), 7.60 (d, 2H, J=8Hz), 4.03 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.9 (b, 1H), 2.6 (b, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 3H),
【０７５０】
実施例 107. 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド
【化１４９】
2018524318.tif 000156
【０７５１】
DCE(4 mL)中の6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン(0.0750 g, 0.208 mmol)及びDIEA (0.0725 mL, 0.416 mmol)を、イソシアナトシクロペンタン(0.0225 mL, 0.218 mmol)に添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をエーテル及びヘキサンから再結晶し、白色の固体を得た。 LCMS m/z = 472 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.92 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 3H), 7.69 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.52 (d, 2H, j =8.4Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 4.27 (d, 1H, J = 7Hz), 4.00-4.09 (m, 3H), 3.94 (bd, 2H, J =12 Hz), 3.79-3.82 (m, 2H), 2.66 (tt, 2H, J = 2, 13 Hz), 1.95-2.01 (m, 3H), 1.71 (bd, 2H, J =13 Hz), 1.54-1.59 (m, 3H), 1.28-1.43 (m, 4H).
【０７５２】
実施例 108. 6-(4-{2-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-1,3-ジオキソラン-2-イル}-フェニル)-キノリン.
【化１５０】
2018524318.tif 000157
【０７５３】
DMF(1 mL, 10 mmol) MeOH(2 mL)及び酢酸(0.25 mL, 4.4 mmol)中の6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン(0.050 g, 0.14 mmol)及びテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.0386 mL, 0.416 mmol)を、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.0697 g, 1.11 mmol)に添加した。75℃で6時間加熱した後、この溶液を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(シリカゲット, 12 g カラム, 95/5 DCM/MeOH)により精製し、白色の固体を得た。LCMS m/z = 445 (M + 1); 361 (M - THP); 1H NMR (DMSO) δ: 9.57 (s, 1H), 9.07 (s, 1H, 8.72 (m, 1H),8.45 (s, 1H), 8.25 (b, 2H), 7.90 (d, 2H, J = 8Hz), 7.79 (b, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8Hz), 4.02 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 3H), 2.98 (m,2H), 1.91 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 3H).
【０７５４】
実施例 109. 2-メチル-1-[4-(4-キノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
【化１５１】
2018524318.tif 000158
【０７５５】
2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(250 mg, 0.58 mmol)を、6 M HCl(10 mL)中にて4時間撹拌し、その後、氷浴上で固体Na2CO3を用いて塩基性とし、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、白色の固体(185 mg, 82%)を得た。LCMS m/z = 387 (M + 1): 1H NMR (CDCl3): 8.95 (m, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 3H), 7.99 (dd, 1H, J = 3, 8.6Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 4, 8Hz), 4.63 (d, 1H, J =12Hz), 4.05 (d, 1H,  J=12Hz), 3.53-3.60 m, 1H), 3.25 (t, 1H, J=12Hz), 2.80-2.90 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 3H), 1.14 (d, 6H, J=7.6Hz).
【０７５６】
実施例 110. 1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン
【化１５２】
2018524318.tif 000159
【０７５７】
ナトリウムボロヒドリド(0.0979 g, 2.59 mmol)を、エタノール(5 mL)中の2-メチル-1-[4-(4-キノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.200 g, 0.517 mmol)に添加し、室温で2時間撹拌した。この溶液を濃縮し、EtOAcに溶解させ、水と塩水で洗浄した。このようにして得られた固体を、エーテル-ヘキサンから再結晶し、白色の固体を得た。 LCMS m/z = 389 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.92 (s, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.96-8.00 (m, 2H), 7.71 (s, 2H, J = 8 Hz), 7.43-7.45 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.0-2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 3H), 1.11 (d, 6H, J = 7 Hz).
【０７５８】
実施例 111. 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１５３】
2018524318.tif 000160
【０７５９】
ステップ 1. 7-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン
【０７６０】
ジオキサン(10 mL)酢酸中のパラジウム(0.0137 g, 0.0612 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.0642 g, 0.245 mmol)を15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。1-{4-[2-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノン(0.50 g, 1.2 mmol), キノリン-7-ボロン酸(0.233 g, 1.35 mmol), DMF (5 mL)及び 1 Mの炭酸ナトリウムi(4.90 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCO(シリカゲット, 40g カラム, 60-90% EtOAc/ヘキサン、その後、80/20 DCM/ MeOH/1% iPrNH2) により精製し、目標化合物を油状物として得た。 LCMS m/z = 361 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.94 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.89 (d, 1H, J =8.8Hz), 8.81-8.84 (dd, 1H, J = 2, 8.6 Hz), 7.73 (d, 2H, J =8 Hz), 7.53 (d, 2H, J =8.5 Hz), 7.39-7.43 (dd, 1H, J= 4, 8 Hz), 4.00-4.03 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.07-3.10 (bd, 2H, J = 12 Hz), 2.53 (dt, 2H, J = 2, 12 Hz), 1.93-2.01 (tt, 1H, J = 3, 12Hz), 1.72 (bd, 2H, J =12 Hz), 1.24-1.37 (m, 3H),
【０７６１】
ステップ 2.  2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【０７６２】
DCM(2 mL)中の6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]キノリン(0.0400 g, 0.111 mmol)及びDIPEA(0.0966 mL, 0.555 mmol)を、イソブチリルクロリド(0.0293 mL, 0.277 mmol)に添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCO(4g シリガゲルカラム, 0-5% MeOH/DCM上でクロマトグラフィーにかけ、油状物を得た。このHCl 塩は、0.5 mLの2N HCl-エーテルを塩基のDCM 溶液に添加することによって合成された。得られた固体を、CHCl3-エーテルから再結晶し、白色の固体を得た。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.00 (b, 2H), 8.87 (b, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 7.89 (b, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H, J =8 Hz), 4.71 (b, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.93 (b, 1H), 2.78 (q, 1H, J =7 Hz), 2.43 (b, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 3H), 1.34-1.40 (m, 3H), 1.10 (d, 6H).
【０７６３】
以下の実施例は、適した酸クロリドとキノリン又はイソキノリンボロン酸を用いて出発して前記の方法を用いて合成された。
【０７６４】
実施例 112. シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
【化１５４】
2018524318.tif 000161
【０７６５】
表題の化合物は、ステップ 2においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 429 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.06 (b, 2H), 8.86 (d, 1H, J =8Hz), 8.18 (d, 2H, J =3Hz), 7.88 (b, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.65 (b, 1H), 4.27 (b, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.99 (b, 1H), 2.50 (b, 1H), 2.09 (tt, 1H, J =3, 12 Hz), 1.64-1.77 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.72 (dd, 2H, J = 3, 7.6 Hz).
【０７６６】
実施例 113. 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン.
【化１５５】
2018524318.tif 000162
【０７６７】
表題の化合物は、ステップ 2においてブチリルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (CDCl3; HCl 塩) δ: 9.07 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.18 (b, 2H), 7.89 (b, 1H), 7.78 (d, 2H, J =7Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7Hz), 4.02 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.73 (b, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.35-1.40 (m, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０７６８】
実施例 114 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１５６】
2018524318.tif 000163
【０７６９】
表題の化合物は、ステップ 2においてプロパノイルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 417 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.06 (b, 2H), 8.86 (m, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 7.89 (b, 1H),7.76 (d, 2H, J = 8 Hz),7.57 (d, 2H, J = 8 Hz),4.46 (b, 1H),4.02 (m, 2H),3.79 (m, 2H),2.71 (b, 1H), 2.35 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.6 (b, 4H), 1.30-1.40 (m, 2H),1.14 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
【０７７０】
実施例 115. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン
【化１５７】
2018524318.tif 000164
【０７７１】
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン7-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてアセチルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 403 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.21-8.25 (m, 3H), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.04 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.9 (b, 1H), 2.6 (b, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04-2.1 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 3H).
【０７７２】
実施例 116. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１５８】
2018524318.tif 000165
【０７７３】
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン7-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてプロピオニルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.21-8.25 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J =8 Hz), 4.03 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.70 (b, 1H), 2.33 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.07 (tt, 1H, J = 2, 12 Hz), 1.74 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.38 (dq, 1H, J = 4, 12 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 8 Hz).
【０７７４】
実施例 117. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン.
【化１５９】
2018524318.tif 000166
【０７７５】
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン7-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてイソブチリルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 417 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.59 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.21-8.24 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 8Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.03 (m, 2H), 3.98 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.80 (m, 2H), 2.93 (t, 1H, J =12 Hz), 2.77 (q, 1H, J = 7Hz), 2.41 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.07 (tt, 1H, J=2, 12Hz), 1.70-1.79 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.10 (d, 6H, J=6 Hz).
【０７７６】
実施例 118. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１６０】
2018524318.tif 000167
【０７７７】
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン6-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてプロピオニルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 417 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.53 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.28 (b, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.71 (b, 1H), 2.34 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.07 (m, 1H), 1.74 (m, 3H, J = 12 Hz), 1.36 (m, 3H, J = 3, 12 Hz), 1.13 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
【０７７８】
実施例 119. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン
【化１６１】
2018524318.tif 000168
【０７７９】
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン6-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてイソブチリルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.51 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (m, 1H). 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.70 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.76 (q, 1H, J = 7 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.10 (d, 6H, J = 7 Hz).
【０７８０】
実施例 120. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン
【化１６２】
2018524318.tif 000169
【０７８１】
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン6-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてアセチルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 403 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.52 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, 2H, J=6Hz), 7.74 (d, 2H, J=8Hz),7.61 (d, 2H, J=8Hz), 4.5 (b, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.75 (b, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.75 (d, 3H, J=12Hz), 1.32-1.40 (m, 3H).
【０７８２】
以下の実施例は、7-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3- ジオキシナン-2-イル)-フェニル]-キノリン(1-{4-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1, 3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノンとキノリン-7-ボロン酸から合成されたもの)及び、適した酸クロリドを用いて出発して前述の方法を用いて合成された。
【０７８３】
実施例 121. 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１６３】
2018524318.tif 000170
【０７８４】
分析: LCMS m/z = 445 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.08 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J =6 Hz), 8.84 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.20 (s, 2H), 7.87 (dd, 1H, J = 5, 8 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.95 (s, 1H), 3.90 (dd, 1H, J =4, 12 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 12Hz), 2.89 (t, 1H, J = 13 Hz), 2.76 (q, 1H, J =7 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 4H), 1.08 (b, 6H).
【０７８５】
実施例 122. シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
【化１６４】
2018524318.tif 000171
【０７８６】
分析: LCMS m/z = 443 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.08 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.20 (s, 2H), 7.86 (b, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.61 (b, 1H), 4.22 (b, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.80 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.96 (b, 1H), 2.44 (b, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H),1.20-1.30 (m, 4H), 0.85 (b, 2H), 0.68 (dd, 2H, J = 2, 7 Hz).
【０７８７】
実施例 123. 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１６５】
2018524318.tif 000172
【０７８８】
分析: LCMS m/z = 431 (M + 1): 1H NMR (CDCl3 HCL 塩) δ: 9.09 (s, 1H),9.05 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J = 7.5 Hz),8.21 (s, 2H), 7.89 (b, 1H), 7.82 (d, 1H, J =8.5 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.60 (b, 1H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.79 (t, 2H, 11 Hz), 2.6 (b, 1H), 2.30 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 3H), 1.20-1.29 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
【０７８９】
実施例 124. 1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
【化１６６】
2018524318.tif 000173
【０７９０】
1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.45 g, 1.0 mmol) を6 M HCL(5 mL)中で4時間撹拌した。この溶液を、固体Na2CO3を用いて塩基性とし、EtOAcで抽出し、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をエーテル-ヘキサンから再結晶し、白色の固体(300 mg, 77%)を得た。 LCMS m/z = 373 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.08 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 4, 8 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.23 (dt, 1H, J = 2, 12Hz), 2.87 (dt, 1H, J = 2, 12 Hz), 2.38 (q, 2H, J=7 Hz), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.14 (t, 3H, J=7Hz).
【０７９１】
実施例 125. 1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【化１６７】
2018524318.tif 000174
【０７９２】
NaBH4(0.010 g, 0.27 mmol)を、エタノール(3 mL, 50 mmol)中の1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.030 g, 0.080 mmol)に添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、HOAcを用いて酸性とし、1N Na2CO3を用いて塩基性とし、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(4 g シリガゲルカラム; 0-5% MeOH/DCM) により精製し、油状物を得た。このHCl 塩は、0.5 mLの2N HCl-エーテルを塩基のDCM 溶液に添加することによって製造し、この塩をDCM-エーテルから再結晶し、明るい黄色の固体(20 mg, 66%)を得た。 LCMS m/z = 375 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.27 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 9.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8Hz), 7.52 (d, 2H, J=8Hz), 4.37-4.46 (m, 3H), 3.85 (t, 1H, J=14Hz), 2.87 (q, 1H, J=8Hz), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.25-2.29 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7Hz).
【０７９３】
実施例 126. 1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１６８】
2018524318.tif 000175
【０７９４】
メチルマグネシウムヨージド(0.04247 mL, 0.3222 mmol)を、THF(2 mL)中の1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.0800 g, 0.215 mmol)に滴下して加えた。4時間後、この混合物を濃縮し、飽和 NH4ClとEtOAcの間で分割した。EtOAcを、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させた。この生成物をエーテル-ヘキサンから再結晶し、白色の固体 (60 mg, 72%)を得た。 LCMS m/z = 389 (M + 1), 371 (M - H2O); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.89 (dd, 1H, J = 2.4 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), J = 8 Hz), 8.89 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.83 (dd, 1H, J=2, 8Hz), 7.74 (d, 2H, J=7 Hz), 7.54 (d, 2H, J=2, 8Hz), 7.41 (dd, 1H, J=4, 8Hz), 4.71 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.90 (q, 1H, J=14Hz), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.30 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.23-1.32 (m, 3H), 1.11 (t, 3H, J=7.5 Hz).
【０７９５】
実施例 127. 1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【化１６９】
2018524318.tif 000176
【０７９６】
ステップ 1. (2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン
【０７９７】
酢酸パラジウム(0.0137 g, 0.0612 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.0642 g, 0.245 mmol)を15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、1-[4-(4-ブロモ-2-フルオロベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(0.47 g, 1.2 mmol), イソキノリン6-ボロン酸(0.233 g, 1.35 mmol), DMF(5 mL)及び 1 Mの炭酸ナトリウム(4.90 mL) を添加し、80℃で17時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(12 g シリガゲルカラム, 0-25% MeOH/DCM/1% iPrNH2)により精製し、生成物を油状物として得た(275 mg, 67%)。 LCMS m/z = 335 (M + 1);
【０７９８】
ステップ 2. 1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【０７９９】
THF(4 mL, 60 mmol)中の(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン(0.25 g, 0.75 mmol)及びDIPEA(0.193 g, 1.50 mmol)を、プロパノイルクロリド(0.130 mL, 1.50 mmol)に添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄した。この生成物をISCO(12 g シリガゲルカラム, 0-5% MeOH/DCM)上で精製し、油状物を得た(250 mg, 95%)。 LCMS m/z = 391 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): 9.32 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.09 (d, 1H, j = 8.2 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.94 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2, 8 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 2.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.02 (d, 1H, J = 12 Hz), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.76 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０８００】
実施例 128. 1-{4-[(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)ヒドロキシ-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１７０】
2018524318.tif 000177
【０８０１】
NaBH4(0.0097 g, 0.26 mmol)を、エタノール(4 mL, 70 mmol中の1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.050 g, 0.13 mmol)に添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcとNH4Clの間で分割し、水及び塩水、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO (4g シリガゲルカラム, 0-5% MeOH/DCM)により精製し、油状物を得た。このHCl 塩は、0.2 mL 1N HCl-エーテルを塩基のDCM 溶液に添加することによって製造され、DCM-エーテルから再結晶し、白色の固体(12 mg, 23%)を得た。 LCMS m/z = 393 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.88 (s, 1H), 8.69 (m, 2H), 8.60 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.67 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.41 (m, 1H), 3.85 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.90 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 1H), 1.05-1.26 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０８０２】
実施例 129. 1-[4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【化１７１】
2018524318.tif 000178
【０８０３】
2 MのHCl(15 mL)中の1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(1.40 g)を室温で4時間撹拌し、固体Na2CO3 を用いて塩基性とし、EtOAcで抽出した。この生成物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-5% MeOH/DCM)により精製し、油状物を得た(750 mg, 58%)。 LCMS m/z = 373 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.05-8.10 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.61 (b, 1H), 3.96 (bd, 1H, J = 12 Hz), 3.53-3.59 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.81-2.0 (m, 3H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.17 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０８０４】
実施例 130. 1-{4-[ヒドロキシ-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１７２】
2018524318.tif 000179
【０８０５】
ナトリウムボロヒドリド(0.0122 g, 0.322 mmol)を、THF(1 mL)及びメタノール(1 mL)中の1-[4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.100 g, 0.268 mmol)に添加した。5℃で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、塩水を添加し、EtOAcで抽出した。この生成物をISCO (12 g シリガゲルカラム, 0-5% MeOH/DCM) により精製し、白色の固体(35 mg, 34%)を得た。 LCMS m/z = 375 (M + 1): 1H NMR (CDCl3) δ: 9.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.57-7.69 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 1H), 1.87-2.99 (m, 1H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.88 (b, 1H), 1.23-1.40 (m, 3H), 1.09 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０８０６】
実施例 131. 1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１７３】
2018524318.tif 000180
【０８０７】
メチルマグネシウムブロミド(0.115 g, 0.966 mmol)を、THF(4 mL)中の1-[4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.300 g, 0.805 mmol) に添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcとNH4Cl(飽和)との間で分割し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。この生成物をエーテル-ヘキサンを用いて粉砕し、白色の固体(175 mg, 56%)を得た。 LCMS m/z = 389 (M + 1); 1H NMR (DMSO-base) δ: 9.33 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.86 (d, 1h, J = 6 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.95 (s, 1H; D2O exch), 4.37-4.89 (dd, 1H, J = 12 Hz), 3.78-3.90 (dd, 1H, J = 12 Hz), 2.76-2.91 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, 1H, J = 12 Hz), 1.09-1.19 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 6 Hz).
【０８０８】
実施例 132. 1-{4-[1-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１７４】
2018524318.tif 000181
【０８０９】
メチルマグネシウムブロミド(0.12 g, 1 mmol)を、THF(2 mL)中の1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.050 g, 0.13 mmol)に添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcとNH4Clの間で分割し、水及び塩水及び MgSO4上で乾燥した。この生成物をエーテル-ヘキサンを用いて粉砕し、白色の固体(40 mg, 79%)を得た。 LCMS m/z = 407 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.34 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.63-7.73 (m, 3H), 5.17 (s, 1H, exch D2O), 4.35-4.49 (dd, 1h, J = 12 Hz), 3.77, 3.91 (dd, 1H, J = 12 Hz), 2.80, 2.93 (tt, 1H, J = 12 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.09-1.26 (m, 3H), 0.94 (m, 3H).
実施例 133. 1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピロリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
【化１７５】
2018524318.tif 000182
【０８１０】
ステップ 1. (4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピロリジン-3-イル-メタノン.
【０８１１】
酢酸パラジウム(0.0206 g, 0.0920 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.0965 g, 0.368 mmol)を15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。1-[3-(4-ブロモベンゾイル)ピロリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(0.644 g, 1.84 mmol)、イソキノリン6-ボロン酸(0.350 g, 2.02 mmol), DMF(8 mL)及び 1 Mの炭酸ナトリウム(7.36 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(シリカゲル 24 g カラム, 10-20% MeOH/DCM/1% iPrNH2)により精製し、ピペリジン化合物を油状物として得た。 LCMS m/z = 303 (M + 1). この物質は、次のステップにそのまま用いた。
【０８１２】
ステップ 2. 1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピロリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
【０８１３】
THF(4 mL, 50 mmol)中の(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピロリジン-3-イル-メタノン(0.080 g, 0.26 mmol)及びDIPEA(0.184 mL, 1.06 mmol)を、プロパノイルクロリド(0.0460 mL, 0.529 mmol)に添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物ISCO(12g シリガゲルカラム MeOH/DCM 0-5%)上でクロマトグラフにかけ、油状物を得た(80 mg, 84%)。LCMS m/z = 359 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (s, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 4H), 7.82-7.90 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J = 6 Hz), 4.10-4.16 (m, 0.6H), 4.00-4.07 (m, 0.4H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.54-3.78 (m, 3H), 2.43-2.51 (m, 0.6H), 2.22-2.40 (m, 2.8H), 2.1-2.20 (m, 0.6H), 1.14-1.20 (m, 3H).
【０８１４】
実施例 134. 1-{3-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１７６】
2018524318.tif 000183
【０８１５】
メチルマグネシウムブロミド(0.50 mL, 4.32 mmol)を、THF(4 mL)中の1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)ピロリジン-1-イル]プロパン-1-オン(0.080 g, 0.22 mmol) に添加し、室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和 NH4Clを添加し、EtOAcで抽出した。この固体をEtOAc -エーテル-ヘキサンから再結晶し、白色の固体を得た。 LCMS m/z = 375 (M + 1); 1H NMR (DMSO); δ 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.88 9d, 1H, J = 5Hz), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 5.18-5.23 (4 singlets, 1H, D2O exch), 3.49-3.60 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.55-2.77 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.58-1.91 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.27-1.44 (m, 1H), 0.86-1.00 (m, 3H). OH assignments 5.23 (1); 5.21 (3) 5.19 (1); 5.18 (3).
【０８１６】
以下の実施例は、必要な酸クロリドとボロン酸を用いた実施例111の方法を用いて合成された。
【０８１７】
実施例 135. 1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン
【化１７７】
2018524318.tif 000184
【０８１８】
表題の化合物は、ステップ 1において(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてイソブチリルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 437 (M + 1); 1H NMR (DMSO HCl 塩) δ: 10.23 (s, 1H, D2O exch), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz),7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 5 Hz), 3.93-3.99 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.89 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.82 (q, 1H, J=7.5Hz), 2.73 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (t, 1H, J=12Hz), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.06-1.19 (m, 2H), 0.94 (d, 6H, J=7.5Hz).
【０８１９】
実施例 136. 1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１７８】
2018524318.tif 000185
【０８２０】
表題の化合物は、ステップ 1において(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてプロピオニルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 423 (M + 1); 1H NMR (DMSO HCl 塩) δ: 10.49 (s, 1H, D2O exch), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 3.97 (m, 2H), 3.82 (d, 1h, J = 12 Hz), 3.68 (m, 2H), 2.87 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.71 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.24 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.60 (t, 2H, J = 12 Hz), 1.06-1.20 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０８２１】
実施例 137. シクロプロピル-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
【化１７９】
2018524318.tif 000186
【０８２２】
表題の化合物は、ステップ 1において(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 435 (m + 1); 1H NMR (DMSO HCl 塩) δ: 10.37 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.03 (d, 2H, J = 5 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.87-1.92 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.07-1.25 (m ,2H), 0.65 (m, 4H).
【０８２３】
実施例 138. 1-[4-(2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【化１８０】
2018524318.tif 000187
【０８２４】
ステップ 1. (2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン.
【０８２５】
酢酸パラジウム(0.0112 g, 0.0500 mmol)とトリフェニルホスフィン(0.0524 g, 0.200 mmol)を、15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。1-[4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(0.400 g, 1.00 mmol)、イソキノリン-6-ボロン酸(0.190 g, 1.10 mmol), DMF(4 mL, 50 mmol) 及び1 M Na2CO3(4.00 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCO(シリカゲル, 12g カラム, 0-25% MeOH/DCM/1% iPrNH2)により精製し、油状物であるピペリジン(280 mg. 79%)を得た。LCMS m/z = 353 (M + 1).
【０８２６】
ステップ 2. 1-[4-(2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
【０８２７】
THF(8 mL, 100 mmol)中の(2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン(0.200 g, 0.568 mmol)及びDIPEA(0.40 mL, 2.3 mmol)に、プロパノイルクロリド(0.1 mL, 1.1 mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCOシリカゲル(0-5% MOH/DCM 1% DIEA)により精製した。このHCl塩は、0.25 mL 1N HCl-エーテルを塩基のDCM 溶液に添加することにより製造され、DCMエーテルから再結晶し、白色の固体(200 mg, 88%)を得た。 LCMS m/z = 409 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.70 (s, 1H); 8.67 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 8Hz), 8.25 (d, 1H, J = 6 Hz),8.12 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.17-2.22 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.52 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.07-1.14 (m, 1H), 0.89 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０８２８】
以下の実施例は、適した酸クロリドとキノリン-3-ボロン酸を用いた実施例111の方法を用いて合成された。
【０８２９】
実施例 139. 1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
【化１８１】
2018524318.tif 000188
【０８３０】
表題の化合物は、ステップ 1においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、ステップ 2においてプロピオニルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m'z = 417 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.43 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 3H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.99 (m, 2H), 3.84 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.70 (m, 2H), 2.88 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.23-2.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０８３１】
実施例 140. 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
【化１８２】
2018524318.tif 000189
【０８３２】
表題の化合物は、ステップ 1においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、ステップ 2においてイソブチリルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMTR (DMSO) δ: 9.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 8.89-8.95 (m, 3H), 7.77 9t, 1H, J = 7 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.94-4.01 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.91 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.81 (q, 1H, J = 7 Hz), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 1.63 (t, 2H, J=12Hz), 1.09-1.22 (m, 2H), 0.95 (d, 6H, J=7Hz).
【０８３３】
実施例 141. シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
【化１８３】
2018524318.tif 000190
【０８３４】
表題の化合物は、ステップ 1においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、ステップ 2においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 429 (M + 1); 1H NMR (DMSO; HCl 塩) δ: 9.38 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.38 (b, 1H), 4.26 (b, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.07-1.25 (m, 2H), 0.64-0.66 (m, 4H).
【０８３５】
実施例 142. 1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
【化１８４】
2018524318.tif 000191
【０８３６】
ステップ 1. (2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン
【０８３７】
ジオキサン(5 mL)中の酢酸パラジウム(0.0220 g, 0.0981 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.103 g, 0.392 mmol)を、15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。1-[4-(4-ブロモ-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(0.7500 g, 1.962 mmol), キノリン-7-ボロン酸(0.373 g, 2.16 mmol), DMF(8 mL)及び1 M 炭酸ナトリウム (7.85 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1M Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCO(12g シリガゲルカラム, 0-25% MeOH/DCM/1% iPrNH2)により精製し、ピペリジン化合物を得た。この物質は、次のステップに使用した。 LCMS m/z = 335 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.97 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 3H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 1H),
【０８３８】
ステップ 2. 1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
【０８３９】
THF(9 mL)中の(2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-フェニル)ピペリジン-4-イル-メタノン (0.200 g, 0.598 mmol)及びDIPEA (0.42 mL, 2.4 mmol)を、プロパノイルクロリド(0.10 mL, 1.2 mmol)に添加した。 室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、1M Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCO(12g シリガゲルカラム 80-95% EtOAc/ヘキサン)により精製した。 LCMS m/z = 391 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 8.97 (m, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.87-7.95 (m, 3H), 7.58 (dd, 1H, J = 4, 8 Hz), 4.36 (d, 1H, J=12Hz), 3.87 (d, 1H, J=12Hz), 3.46 (tt, 1H, J=3, 12Hz), 3.15 (t, 1H, J=12Hz), 2.75 (t, 1H, J=12Hz), 2.32 (dq, 2H, J=2, 7Hz), 1.89 (b, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.32-1.41 9m, 1H), 0.98 (t, 3H, J=7Hz).
【０８４０】
以下の実施例は、実施例142の方法を用いて合成された。
【０８４１】
実施例 143. 1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン.
【化１８５】
2018524318.tif 000192
【０８４２】
表題の化合物は、ステップ 1においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、ステップ 2においてプロピオニルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 391 (M + 1); 1H NMR (DMSO HCl 塩) δ: 9.46 (d, 1H, J = 2Hz), 9.05 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J =  ), 7.90-8.04 (m, 4H), 7.77 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.15 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.75 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.33 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.89 (b, 2H),1.47-1.55 (m, 1H), 1.32-1.41 (m, 1H), 0.98 (t, 3H, J = 8 Hz).
【０８４３】
実施例 144. 4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボン酸 メチルエステル
【化１８６】
2018524318.tif 000193
【０８４４】
表題の化合物は、ステップ 1においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、ステップ 2においてメチルクロロホルメートと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 393 (M + 1); 1H NMR (DMSO HCl 塩) δ: 9.50 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.20 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.94-8.05 (m, 4H), 7.80 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.98 (bd, 2H, J = 11 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 1H), 2.98 (b, 2H), 1.89 (bd, 2H, J = 11 Hz), 1.39-1.50 (m, 2H).
【０８４５】
実施例 145. (4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(イソキサゾリジン-2-イル)メタノン
【化１８７】
2018524318.tif 000194
【０８４６】
ステップ 1. 4-ヒドロキシ-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
【０８４７】
シュレンクフラスコに、4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(5.00 g, 13.5 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](5.14 g, 20.2 mmol), 1,4-ジオキサン(40 mL), 酢酸カリウム(1.99 g, 20.2 mmol),及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (0.901 g, 1.35 mmol)を入れ、100℃で16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾別し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。この生成物を、ISCO(80g シリガゲルカラム, 30-70% EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにかけ、生成物をエーテル-ヘキサンを用いて粉砕し、白色の粉末を得た。 LCMS m/z = 440 (M + 23); 1H NMR (CDCl3) δ: 7.56 (d, 2H, J = 8 Hz),7.21 (d, 2H, J = 8 Hz),4.39 (s, 1H, D2O exch), 3.61 (b, 2H), 3.00 (b, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.33 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
【０８４８】
ステップ 2. 4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-イソキサゾリジン-2-イル-メタノン.
【０８４９】
DCM(4 mL)中の4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-4-オール・2 TFA. 4-ヒドロキシ-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、TFA(4 mL)に添加し、室温で4時間撹拌し、濃縮し、集めた。 LCMS m/z = 319 (M + 1).
【０８５０】
ステップ 3. 4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-イソキサゾリジン-2-イル-メタノン.
【０８５１】
DCM(2 mL)中の4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-4-オール・2 TFA (0.200 g, 0.366 mmol)及びDIPEA(0.255 mL, 1.46 mmol)を、氷浴上でトリホスゲン(0.0597 g, 0.201 mmol)に添加した。この混合物を室温まで加温し、4時間撹拌し、その後、濃縮した。この残留物をDCMに溶解させ、濃縮した。DCM(4 mL)中のこの物質に、DIPEA (0.127 mL, 0.732 mmol)を添加し、イソキサゾリジンHCL(0.0501 g, 0.457 mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。この反応物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3 及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をIsco(12 g シリガゲルカラム, EtOAc/ヘキサン 50-80%)上でクロマトグラフィーにかけた。このフリーな塩基を、エーテル-ヘキサンから再結晶し、白色の固体(100 mg, 65%)を得た。 LCMS m/z = 418 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (m, 3H), 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8Hz), 4.49 (s, 1H, D2O), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.37 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.11-3.17 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.40-1.51 (m, 4H).
【０８５２】
実施例 146. [4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
【化１８８】
2018524318.tif 000195
【０８５３】
DMF(7 mL)中のHATU(0.4871 g, 1.281 mmol)及びDIPEA (0.67 mL, 3.84 mmol)を15分間撹拌し、その後、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (0.123 mL, 1.28 mmol)を添加した。15分後、4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-4-オール・2 TFA (0.35 g, 0.64 mmol)を添加し、室温で18時間撹拌し、濃縮した。この混合物をEtOAcに溶解させ, 1N Na2CO3 及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(4g シリガゲルカラム, 50-90% EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色の固体(エーテル-ヘキサン, 150 mg, 58%)を得た。 LCMS m/z = 417 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.39 (s, 1H),8.38 (s, 1H), 8.11 (m, 3H), 8.00 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.78 (t, 1H ,J = 7.5 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.52 (s, 1H , D2O exch), 4.05 (b, 1H), 3.67-3.75 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 4H).
【０８５４】
実施例 147 1-[4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロパン-1-オン
【化１８９】
2018524318.tif 000196
【０８５５】
ステップ 1. tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
【０８５６】
ジエチルエーテル(100 mL)中のマグネシウム削り状物(1.21 g, 50 mmol)懸濁液に、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(6.9 g, 27.2 mmol)を 0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、ジエチルエーテル中のtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5.0 g, 25.0 mmol)をゆっくり添加し、引き続いて室温で2時間撹拌した。この反応物をNH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、その後、水で洗浄した。この有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。この未精製残留物を、シリカゲル上で15-20% EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(2.9 g, 32%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DCCl3) δ 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.08 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
【０８５７】
ステップ 2. 4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-オール
【０８５８】
DCM(30 mL)中のtert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4.0 g, 10.8 mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸 (12 mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、K2CO3 溶液及び塩水で洗浄した。この有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮し、4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-オール(2.1 g, 72%)を白色の固体として得た。 LCMS (ESI): 270 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.51-7.40 (m, 2H), 7.31-7.11 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 4H).
【０８５９】
ステップ 3. 1-(4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
【０８６０】
DCM中の4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-オール(1 当量)の溶液に、0 ℃でEt3N(3.0 当量)を添加し、引き続きイソブチリルクロリド(1.5 当量)を添加し、6時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。1-(4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オンが48%の収率にて単離された。 LCMS (ESI): 342 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49-7.41 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.39-3.37 (m,1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 3H), 1.64-1.45 (m, 4H), 1.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
【０８６１】
ステップ 4. 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン.
【０８６２】
1,4-ジオキサン及び水(2:1)中の1-(4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(1 当量), イソキノリン6-ボロン酸(1.1 当量)及びNa2CO3 (2.5 当量)の溶液をアルゴンにより1時間脱ガスし、引き続き、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.05 当量)を添加した。この反応混合物を再びアルゴンで脱ガスした後、100 ℃で15時間加熱した。この反応混合物を、セライト床を通して濾別した。この濾液を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(26%)がオフ-ホワイトの固体として得られた。 mp 175 ℃; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28-8.16 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.96-2.75 (m, 4H),1.51-1.16 (m, 5H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０８６３】
以下の化合物は、ステップ 3において前述の酸クロリドを使用し、ステップ 4において前述のボロン酸を使用し、実施例147と同様の方法にて製造された。
【０８６４】
実施例 148  1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化１９０】
2018524318.tif 000197
【０８６５】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、この生成物を白色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 89 ℃; LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.68-7.64 (m,1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.1- 4.08 (m,1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 2.9-2.87 (m,1H), 2.77 (s, 2H), 2.28 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55-1.32 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０８６６】
実施例 149  1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン.
【化１９１】
2018524318.tif 000198
【０８６７】
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、この生成物を白色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 168 ℃; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.10 (dd, J=12.6, 4.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.4 Hz, 1H),  2.96-2.75 (m, 4H), 1.54-1.31 (m, 2H), 1.23 (d, J=2.6 Hz, 2H), 0.96 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 6H).
【０８６８】
実施例 150  1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン.
【化１９２】
2018524318.tif 000199
【０８６９】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-イルボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。 mp 171 ℃; LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.94 (d, J=4.3Hz, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8.2, 4.2Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.45-3.42 (m,1H), 3.0-2.98 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.36 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.72-1.55 (m, 5H), 1.15 (t, J=7.4Hz, 3H).
【０８７０】
実施例 151  1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
【化１９３】
2018524318.tif 000200
【０８７１】
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-イルボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。 mp 153 ℃; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.95 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45-7.30 (m, 3H), 4.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.0-2.98 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.13 (dd, J=9.4, 6.6Hz, 6H).
【０８７２】
実施例 152  1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン.
【化１９４】
2018524318.tif 000201
【０８７３】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-5-イルボロン酸と反応させ、この生成物を明るい緑色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 76 ℃; LCMS (ESI): 364 (M+H); 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.84-7.74 (m, 2H), 7.69-7.45 (m, 4H), 7.37-7.17 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.42-3.41 (m,1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０８７４】
実施例 153  1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
【化１９５】
2018524318.tif 000202
【０８７５】
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-5-イルボロン酸と反応させ、この生成物を明るい黄色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 129 ℃; LCMS (ESI): 378 (M+H); 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.87-7.74 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.70-1.51 (m, 5H), 1.20-0.99 (m, 6H).
【０８７６】
実施例 154  1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化１９６】
2018524318.tif 000203
【０８７７】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてインドール-5-イルボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 100 ℃; LCMS (ESI): 363 (M+H); 1H NMR (DCCl3) δ: 8.29-8.24 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.45-3.42 (m,1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.36 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.63 (d, J=15.2 Hz, 4H), 1.32-1.04 (m, 4H).
【０８７８】
実施例 155  1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
【化１９７】
2018524318.tif 000204
【０８７９】
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてインドール-5-イルボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 176 ℃; LCMS (ESI): 377 (M+H);  1H NMR (DCCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.85 (dt, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.65-6.63 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.82 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.37-1.09 (m, 6H).
【０８８０】
実施例 156  1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化１９８】
2018524318.tif 000205
【０８８１】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-2-イルボロン酸と反応させ、この生成物を灰色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 174 ℃; LCMS (ESI): 364 (M+H);  1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.37-7.17 (m, 4H), 7.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.54-3.29 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.22-1.05 (m, 3H).
【０８８２】
実施例 157  1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
【化１９９】
2018524318.tif 000206
【０８８３】
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-2-イルボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 203 ℃; LCMS (ESI): 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62-7.47 (m, 2H), 7.37-7.17 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.09-2.86 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.68-1.49 (m, 4H), 1.07 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 6H).
実施例 158  1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化２００】
2018524318.tif 000207
【０８８４】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン4-ボロン酸と反応させ、この生成物を明るい黄色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。 mp 78 ℃; LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (メタノール-d4) δ 9.24 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24-8.15 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.67 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 4.32 (dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m,1H),  3.05-3.02 (m,1H), 2.89 (s, 2H), 2.42 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76-1.58 (m, 4H), 1.15-1.12 (m, 3H).
実施例 159  1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
【化２０１】
2018524318.tif 000208
【０８８５】
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン4-ボロン酸と反応させ、この生成物を明るい黄色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 196 ℃; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ 9.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.05-3.01 (m,1H), 2.91-2.76 (m, 3H), 1.39-1.09 (m, 10H).
実施例 160  1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化２０２】
2018524318.tif 000209
【０８８６】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン6-ボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp  94 ℃; LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.1-4.08 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.28-3.25 (m,1H), 2.9-2.87 (m,1H), 2.76 (s, 2H), 2.28 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54-1.29 (m, 2H), 1.23 (d, J=3.0Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H).
【０８８７】
実施例 161. 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化２０３】
2018524318.tif 000210
【０８８８】
ステップ 1. 4-(4-ブロモベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び4-(4-ブロモベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【０８８９】
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(1.4 g, 3.71 mmol)のDCM 溶液に -70℃でジエチルアミノスルフルトリフルオリド(DAST)(1.21 g, 7.5 mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した。この反応混合物を-10℃まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、引き続いて水及び飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。この有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、乾燥のために濃縮した。シリカゲル(20% EtOAc/ヘキサン)を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製で、4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルと4-(4-ブロモ-ベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの(1:1)混合物が得られた。
【０８９０】
ステップ 2. 4-(4-ブロモベンジル)-4-フルオロピペリジン及び4-(4-ブロモベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
【０８９１】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び4-(4-ブロモ-ベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.5 g)のDCM 溶液に、TFA(0.5 mL)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧で除去した。このようにして得られた残留物をジエチルエーテルにて粉砕し、そのトリフルオロ酢酸塩の混合物として、4-(4-ブロモベンジル)-4-フルオロピペリジンと4-(4-ブロモ-ベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン(0.5 g)を得た。
【０８９２】
ステップ 3. 1-[4-(4-ブロモベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン及び1-[4-(4-ブロモ-ベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【０８９３】
DCM中の4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン及び4-(4-ブロモ-ベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン(1 当量)の溶液に、Et3N(3 当量)を添加し、引き続き、プロパノイルクロリド(1 当量)を0 ℃で滴下して加え、この反応混合物を、その後、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥させ、乾燥させるために濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル(20% EtOac/ヘキサン)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-[4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オンと1-[4-(4-ブロモ-ベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロパン-1-オンの混合物を得た。
【０８９４】
ステップ 4. 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
【０８９５】
1,4-ジオキサン及び水(2:1)中の1-[4-(4-ブロモベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン及び 1-[4-(4-ブロモベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(1 当量), キノリン-3-イル ボロン酸(1 当量)及びNa2CO3(2.5 当量) をアルゴンにより1時間脱ガスし、引き続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.05 当量)を添加し、得られた反応混合物を、再びアルゴンで脱ガスした後、100 ℃で15時間加熱した。この反応混合物を、その後、セライト床を通して濾別した。この濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製し、1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン トリフルオロ酢酸塩を得た。 LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.00-3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.9-2.85 (m, 1H), 2.32 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79-1.47 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０８９６】
実施例 162. 1-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン TFA塩
【化２０４】
2018524318.tif 000211
【０８９７】
実施例 161に記載されたステップの後で、1-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オンもまた、分取HPLCによるステップ 4 の後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離された。 LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H),3.49-3.30 (m, 1H),  2.83-2.54 (m, 2H), 2.5-2.35 (m, 2H), 1.27 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.2-1.16 (m, 4H).
【０８９８】
以下の化合物は、ステップ 3において前述の酸クロリド試薬を使用し、ステップ 4において前述のボロン酸試薬を使用し、実施例 161 及び162と同様の方法にて製造された。
【０８９９】
実施例 163. 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
【化２０５】
2018524318.tif 000212
【０９００】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.95 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.79 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=13.0, 5.1 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.34 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.08-2.85 (m, 3H), 2.35 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.6-1.57 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０９０１】
実施例 164. 1-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
【化２０６】
2018524318.tif 000213
【０９０２】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.95 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.10 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.9 Hz, 3H).
【０９０３】
実施例 165. 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
【化２０７】
2018524318.tif 000214
【０９０４】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 9.32 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.71-7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=13.0, 4.8 Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.43-3.28 (m, 1H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.74-1.50 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０９０５】
実施例 166. 1-(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
【化２０８】
2018524318.tif 000215
【０９０６】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.28 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 20.6, 6.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.68 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 5.8Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.09 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０９０７】
実施例 167. 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
【化２０９】
2018524318.tif 000216
【０９０８】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-4-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.27 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.37 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.11-2.87 (m, 3H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.31-1.11 (m, 3H).
【０９０９】
実施例 168. 1-(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン,TFA塩
【化２１０】
2018524318.tif 000217
【０９１０】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-4-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 9.26 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 19.8, 7.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.31-1.12 (m, 3H).
【０９１１】
実施例 169. 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
【化２１１】
2018524318.tif 000218
【０９１２】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-5-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 366 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.33 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.59-1.56 (m,2H), 1.14 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 3H).
【０９１３】
実施例 170. 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
【化２１２】
2018524318.tif 000219
【０９１４】
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-5-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。LCMS (ESI): 346 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.08 (s, 1H),  1.15 (t, J=7.4Hz, 2H), 0.87 (q, J=11.2, 8.8Hz, 2H).
【０９１５】
実施例 171. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, TFA塩
【化２１３】
2018524318.tif 000220
【０９１６】
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-3-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91-7.78 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.84 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.0-1.97 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 4H), 0.74-0.65 (m, 4H).
【０９１７】
実施例 172. シクロプロピル(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, TFA塩
【化２１４】
2018524318.tif 000221
【０９１８】
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-3-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 9.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 4H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 16.0, 7.7 Hz, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 3.8-3.72 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.27 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 0.74-0.65 (m, 4H).
【０９１９】
実施例 173. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, TFA塩
【化２１５】
2018524318.tif 000222
【０９２０】
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.95 (dd, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94-7.73 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56-7.31 (m, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.07 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.00-2.97 (m, 2H), 1.88 (q, J = 12.0, 11.1 Hz, 2H), 1.80-1.58 (m, 3H), 1.25 (s, 1H), 0.97 (q, J=3.7 Hz, 2H), 0.75 (dd, J=7.9, 3.3Hz, 2H).
【０９２１】
実施例 174. シクロプロピル(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, TFA塩
【化２１６】
2018524318.tif 000223
【０９２２】
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.80 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51-7.25 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.8-3.75 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.99-0.94 (m, 2H),  0.79 -0.71 (m, 2H).
【０９２３】
実施例 175. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, TFA塩
【化２１７】
2018524318.tif 000224
【０９２４】
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 9.29 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 16.6, 6.4 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.96 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.95-1.54 (m, 5H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.75 (dd, J = 7.8, 3.3 Hz, 2H).
実施例 176. シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, TFA塩
【化２１８】
2018524318.tif 000225
【０９２５】
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 9.28 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H),  7.38-7.23 (m, 2H), 5.50 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.00 (s, 2H), 0.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
【０９２６】
実施例 177. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, TFA塩
【化２１９】
2018524318.tif 000226
【０９２７】
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-4-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 9.26 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 4H), 1.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.98 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 0.76-0.74 (m, 2H).
【０９２８】
実施例 178. シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, TFA塩
【化２２０】
2018524318.tif 000227
【０９２９】
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-4-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.26 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.7-7.65 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 2H),  5.57 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.74 (dt, J=18.3, 5.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.54-2.26 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.27 (d, J=12.0 Hz, 1H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 2H).
【０９３０】
実施例 179. (4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン, TFA塩
【化２２１】
2018524318.tif 000228
【０９３１】
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 3.0-2.95 (m, 2H), 1.87 (q, J = 13.4, 12.9 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H),0.97 (q, J=3.7 Hz, 2H), 0.87 (dt, J=12.7, 7.7 Hz, 2H), 0.74 (dt, J=6.9, 3.5Hz, 2H).
【０９３２】
実施例 180. (4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン, TFA塩
【化２２２】
2018524318.tif 000229
【０９３３】
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 358 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.72-7.41 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H),  4.19 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.11 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.26 (s, 2H), 0.87 (q, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 0.79-0.71 (m, 2H).
【０９３４】
実施例 181. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン
【化２２３】
2018524318.tif 000230
【０９３５】
ステップ 1. tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９３６】
i) ジオキサン中のt-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(5.0g, 13.5mmol)の脱ガス溶液に、ビスピナコレートジボラン(5.1 g, 20.2 mmol), KOAc(1.98 g, 20.2 mmol)及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0) (0.9 g, 1.35 mmol)を添加し、100℃で15時間加熱した。この反応物を、セライト床を通して濾別し、この濾液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。一つにまとめた有機相を濃縮し、粗生成物を得、これをペンタンで粉砕し、t-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0 g, 53%) を白色の固体として得た。 LCMS (ESI): 318 (M+H-Boc)+.
【０９３７】
ii) ジオキサン(10 mL) 及び水(2 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート (1.4 g, 3.3 mmol), 3-ブロモ-4-メチルキノリン(0.5 g, 2.25 mmol) 及びNa2CO3(0.71 g, 6.7 mmol)の脱ガス溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.26 g, 0.1 mmol)を添加し、この反応混合物を、TLCで反応の終了が確認されるまで100℃で16時間加熱した。この反応物を、セライト床を通して濾別し、この濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。一つにまとめた有機相を濃縮し、粗生成物を得、これを、シリカゲルと、溶出液としてのDCM中の2-3% MeOHを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.4g, 41%)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.36-1.43 (m, 13H).
【０９３８】
ステップ 2. 4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-オール
【０９３９】
DCM(5 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.4 g, 0.9 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を0℃で添加し、この反応混合物を、その後、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧で除去した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-オール(0.29 g, 97%) をオフ-ホワイトの固体として得た。LCMS (ESI): 333 (M+H)
【０９４０】
ステップ 3. アシル化反応についての一般的なプロトコル:
【０９４１】
方法1: DCM(10 mL)中の上記ステップ 2からの生成物(1 当量)の溶液に、0℃で, Et3N(3 当量)及び酸クロリド(1.5 当量)を添加し、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応が終了したら、この反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。この有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾別し、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルと、溶出液としての2-3% MeOH/DCMを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０９４２】
方法2: (R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(1.5 当量)を、DMF中のHATU(1.5 当量), 及びDIPEA(3 当量)の溶液に添加し、20分間撹拌した。上記ステップ 2からの生成物(1 当量)を、前記反応混合物に添加し、室温で15時間撹拌した。反応が終了したら、この反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。この有機抽出物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルと、溶出液としての2-3% MeOH/DCMを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０９４３】
ステップ 4. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン.
【０９４４】
DAST 反応についての一般的なプロトコル: DAST (2 当量)を、DCM中の上記ステップ 3 からの生成物(1 当量)の溶液に -78℃で添加し、1時間撹拌し、引き続いて、-10℃で2時間撹拌した。反応が終了したら、この反応混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。この有機抽出物を濃縮し、粗生成物を、分取HPLCにより精製し、単離されたトリフルオロ酢酸塩の遊離塩基後にフッ素化生成物を得た。
【０９４５】
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン. LCMS (ESI):  LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.8-7.76 (m, 1H), 7.7-7.65 (m,1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 4.66 (dd, J = 7.7, 5.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.02 (s, 1H),  2.84 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.0-1.98 (m, 2H), 1.89-1.63 (m, 6H).
【０９４６】
実施例 182. (R)-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン, HCl
【化２２４】
2018524318.tif 000231
【０９４７】
実施例 181に記載された前記ステップの後に、(R)-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノンもまた、そのトリフルオロ酢酸塩の遊離塩基と引き続くヒドロクロリド塩の生成の後の、分取HPLCによるステップ 4に引き続いて単離された。
【０９４８】
分析: LCMS (ESI): 413 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 5.56-5.50 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.15-3.66 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.10-1.89 (m, 4H), 1.91-1.73 (m, 2H).
【０９４９】
以下の化合物は、（適している場合に生成する市販されていないボロン酸エステルを用いた）ステップ 1における前述のボロン酸又はピナコールエステル、及びステップ 3における前述の酸クロリドを用いた、実施例 181及び182と同様の方法にて製造された。
実施例 183. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, HCl
【化２２５】
2018524318.tif 000232
【０９５０】
分析: LCMS (ESI): 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16-9.04 (m, 1H), 8.78-8.64 (m, 1H), 8.09-7.97 (m, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.52-7.29 (m, 4H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 4H), 0.79-0.62 (m, 4H)
【０９５１】
実施例 184. シクロプロピル(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, HCl
【化２２６】
2018524318.tif 000233
【０９５２】
分析: LCMS (ESI): 383 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07-9.01 (m, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 5.58-5.48 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 0.76-0.63 (m, 4H)
【０９５３】
実施例 185. 1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, HCl
【化２２７】
2018524318.tif 000234
【０９５４】
分析: LCMS (ESI): 391 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.67 - 8.86 (m, 1 H) 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=7.7, 4.6 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.32 - 7.49 (m, 4 H) 4.16 - 4.31 (m, 1 H) 3.70 - 3.84 (m, 1 H) 3.14 - 3.28 (m, 1 H) 2.98 - 3.11 (m, 2 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 1.48 - 1.85 (m, 4 H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -158.46 (s, 1 F)
【０９５５】
実施例 185もまた、以下の他のステップによって製造されてもよい。
ステップ 1.  1-(4-{クロロ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.
【０９５６】
チオニルクロリド(1.60 mL, 21.9 mmol)を、DCM(55 mL)中の1-(4-フルオロ-4-{ヒドロキシ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン(1.10 g, 2.71 mmol, 実施例 189)の溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。この混合物を、水性飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)と酢酸エチル(100 mL)の間で分割した。これらの層を分離し、水性相を戻し、酢酸エチル(20 mL)で抽出し、一つにまとめた有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウム(50 mL)と塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾別した。この濾液を真空中で濃縮し、1-(4-{クロロ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン(0.552 g, 48%)を得た。
【０９５７】
ステップ 2. 1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, HCl
【０９５８】
1-(4-{クロロ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オンをトルエン(27.0 mL)に溶解させ、2,2'-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(22.2 mg, 0.135 mmol)及びトリス(トリメチルシリル)シラン(2.50 mL, 8.12 mmol)と混合した。この混合物を、その後、85 ℃で1時間加熱し、その後、100℃で5時間加熱した。2,2'-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(20 mg)の第2の一部を、さらに反応させるために添加した。更に2時間後には、約95%の変換が達成された。この混合物を濃縮し、その後、DCM及びメタノール中に再溶解させ、その後、50%飽和ナトリウムクロリドで洗浄し、その後、塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、シリカゲル/セライト(4g:4g)上にて真空中で濃縮した。シリカゲル(80 g, 20-90% 酢酸エチル: ヘキサン)上での精製により、真空中での濃縮後に、フリーの塩基が得られた。この残留物を酢酸エチル(20 mL)に溶解させ、その後、撹拌しながらエーテル(3 mL)中の2M HClで処理すると、白色の固体が生成した。真空中での濃縮により、1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オンヒドロクロリドが得られた(0.451 g, 39%)。
【０９５９】
実施例 186. 1-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン, HCl
【化２２８】
2018524318.tif 000235
【０９６０】
分析: LCMS (ESI): 371 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16-9.06 (m, 1H), 8.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 4H), 5.58-5.46 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０９６１】
実施例 187. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
【化２２９】
2018524318.tif 000236
【０９６２】
分析: LCMS (ESI):  419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.54 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 2H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.88 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.83 (q, J=11.8 Hz, 1H), 2.10-1.88 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 6H).
【０９６３】
実施例 188. (R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン, HCl
【化２３０】
2018524318.tif 000237
【０９６４】
分析: LCMS (ESI):  399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36-8.26 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 20.4, 8.0 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.61-3.35 (m, 5H), 2.0-1.96 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 2H).
【０９６５】
実施例 189. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
【化２３１】
2018524318.tif 000238
【０９６６】
分析: LCMS (ESI):  419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.73 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.83 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 6H).
【０９６７】
実施例 190. (R)-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
【化２３２】
2018524318.tif 000239
【０９６８】
分析: LCMS (ESI):  399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62-8.52 (m, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.85-7.71 (m, 3H), 7.7-7.64 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 4.73-4.69 (m,1H), 4.18-3.77 (m, 4H), 3.74-3.52 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.26-1.85 (m, 6H).
【０９６９】
実施例 191. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン.
【化２３３】
2018524318.tif 000240
【０９７０】
分析: LCMS (ESI): 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m,1H), 7.7-7.68 (m, 1H), 7.41 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.73 (s, 3H), 0.74-0.65 (m, 4H).
【０９７１】
実施例 192. シクロプロピル(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン
【化２３４】
2018524318.tif 000241
【０９７２】
分析: LCMS (ESI): 383 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.22-8.15 (m. 1H), 8.05 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.7-7.68 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 4H),  5.55 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.94 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.55 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.24 (d, J=4.0 Hz, 1H), 0.71 (d, J=9.6 Hz, 4H).
【０９７３】
実施例 193. 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化２３５】
2018524318.tif 000242
【０９７４】
分析: LCMS (ESI): 411 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82-1.51 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０９７５】
実施例 194. 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン
【化２３６】
2018524318.tif 000243
【０９７６】
分析: LCMS (ESI): 391 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 5.59-5.50 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
実施例 195. 1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【化２３７】
2018524318.tif 000244
【０９７７】
分析: LCMS (ESI): 391 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 4H),  4.23 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.81 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.33 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０９７８】
実施例 196. 1-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン
【化２３８】
2018524318.tif 000245
【０９７９】
LCMS (ESI): 371 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H),  5.55 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例 197. (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン
【化２３９】
2018524318.tif 000246
【０９８０】
分析: LCMS (ESI): 423 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.29-4.05 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.87-1.52 (m, 4H), 0.78-0.63 (m, 3H).
【０９８１】
実施例 198. (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン.
【化２４０】
2018524318.tif 000247
【０９８２】
分析: LCMS (ESI): 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.56 (br. s. 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.19-1.87 (m, 3H), 0.79-0.63 (m, 4H).
【０９８３】
実施例 199. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン, HCl
【化２４１】
2018524318.tif 000248
【０９８４】
分析: LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08-9.01 (m, 1H), 8.76 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 4.64 (t, J=6.5Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 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