(57)【要約】【化１】2018524333.tif 000320  その立体化学的異性体、および塩、水和物、溶媒和物を含み、Ｒａ〜ＲｄおよびＲ１〜Ｒ８は、本明細書において定義される意味を有する式（Ｉ−Ａ）のＨＢＶ複製の阻害剤。本発明はまた、前記化合物の製造方法、それを含有する医薬組成物、および、ＨＢＶ治療におけるその単独での使用、または他のＨＢＶ阻害剤との併用に関する。
2018524333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018524333.tif 000300
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、
［式中：
【化２】
2018524333.tif 000301
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるアリールを示し；
【化３】
2018524333.tif 000302
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールを示し、
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−；
Ｙは、それぞれ任意選択により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロおよび−ＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくはＮＨもしくは酸素、より好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、水素、または、任意選択により−ＯＨ、フルオロ、およびオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；
Ｒ２は、水素；任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリールからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または単環アリールは、それぞれ任意選択により、１つ以上のＲ８置換基で置換され；
Ｒ３は、水素、または、任意選択により、−ＯＨで置換されるＣ１〜６アルキル；特に、水素、またはメチルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、かつ、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、ならびに、任意選択によりフルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、任意選択により、ハロおよびＣ１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される単環アリール；任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；または−ＮＲ９Ｒ１０を示し；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、および、任意選択により１つ以上のフルオロ置換基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシＣ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
【化４】
2018524333.tif 000303
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるアリールを示し；
【化５】
2018524333.tif 000304
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、またはＣ１〜６アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、例えば、任意選択により、１つ以上のＲ８で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール；任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；または−ＮＲ９Ｒ１０を示し；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、および、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、式中、
【化６】
2018524333.tif 000305
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるアリールを示し；
【化７】
2018524333.tif 000306
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、例えば、任意選択により、１つ以上のＲ８で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール；任意選択によりＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；または−ＮＲ９Ｒ１０を示し；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、および、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ａ）：
【化８】
2018524333.tif 000307
で表される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
［式中：
【化９】
2018524333.tif 000308
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により１つ以上のメチル、−ＣＮまたはハロゲンで置換されるアリールを示し；
【化１０】
2018524333.tif 000309
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、１つ以上のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ〜３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、例えば、任意選択により、１つ以上のＲ８で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリールを示し；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により１つ以上のフルオロおよび／または−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］、
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
【化１１】
2018524333.tif 000310
は、
【化１２】
2018524333.tif 000311
（式中、Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり；かつＲ６は、水素、メチル、−ＣＮおよびハロゲンから選択される）を示す請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
【化１３】
2018524333.tif 000312
は、
【化１４】
2018524333.tif 000313
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；かつＲ６は、水素、メチル、−ＣＮおよびハロゲンから選択される）を示す請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｃは、６〜８個の原子、好ましくは７個の原子からなる請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４はメチルである請求項５または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６は水素である請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、任意選択により、−ＯＨ、フルオロおよびメトキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
【化１５】
2018524333.tif 000314
はフェニルを示し、Ｒａは水素およびハロゲンから選択され、Ｒｂは水素またはハロゲンであり、Ｒｃはハロゲン、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、かつＲｄは水素およびハロゲンから選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、任意選択により１個以上のフルオロで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、任意選択により１つ以上の−ＯＨ置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１である請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬品として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または治療に使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＨＢＶ感染の治療において同時に、別々に、または順次使用する組み合わせ製剤として、（ａ）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１７に記載の医薬組成物、および（ｂ）他のＨＢＶ阻害剤を含有する製品。
【請求項１９】
ＨＢＶに感染するか、またはＨＢＶに感染するリスクのある温血動物、特にヒトを治療する方法であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１７に記載の医薬組成物を治療有効量、投与することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）溶媒中で、塩基の存在下に、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）のアミンと反応させて、式（Ｉａ）の化合物を生成し、任意選択により、前記式（Ｉａ）の化合物を水素化する工程、
【化１６】
2018524333.tif 000315
または
（ｂ）式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、ヘック反応の条件下に置いて、式（Ｉａ）の化合物を生成し、任意選択により、前記式（Ｉａ）の化合物を水素化する工程、
【化１７】
2018524333.tif 000316
または
（ｃ）好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下に、式（ＸＸＸＸ）の化合物を式（ＶＩ）のアミンと反応させる工程
を含み、
【化１８】
2018524333.tif 000317
前記式（ＶＩ）のアミンは、
【化１９】
2018524333.tif 000318
であり、Ｙ＊は、Ｃ２〜Ｃ７アルケンジイルであり、Ｙ＊＊は、Ｃ１〜Ｃ７アルカンジイルであり、かつ他の可変符号は全て請求項１〜１４のいずれか一項に定義された通りである方法。
【請求項２１】
式（Ｖ）または式（ＸＸＸＸ）の化合物：
【化２０】
2018524333.tif 000319
（式中、
Ｙ＊は、Ｃ２〜Ｃ７アルケンジイルであり、Ｙ＊＊はＣ１〜Ｃ７アルカンジイルであり、かつ他の可変符号は全て請求項１〜１４のいずれか一項に定義された通りである）
の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＨＢＶ複製の阻害剤に関する。本発明はまた、前記化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および、ＨＢＶ治療におけるそれらの単独での使用、または他のＨＢＶ阻害剤との併用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）の、外被のある、部分的二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスである。そのゲノムは４種類の重複するリーディングフレーム、すなわち、プレコア／コア遺伝子と；ポリメラーゼ遺伝子と；３種類のエンベロープタンパク質をコードするＬ、ＭおよびＳ遺伝子と；Ｘ遺伝子とを含有する。
【０００３】
感染すると、部分的に二本鎖のＤＮＡのゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスのｍＲＮＡが転写される。カプシドが形成されると、コアタンパク質およびＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、逆転写のためのテンプレートとして機能し、これはヌクレオカプシド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。
【０００４】
ＨＢＶは、アジアおよびアフリカの一部で流行を引き起こし、中国では局地流行している。ＨＢＶは、世界中でおよそ２０億人に感染しており、そのうち、およそ３億５千万人が慢性感染症を発症している。このウイルスはＢ型肝炎疾患を引き起こし、慢性感染症は、極めて高い肝硬変および肝細胞癌の発症リスクと相関がある。さらに、ＨＢＶはデルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）のヘルパーウイルスとして機能し、世界で１５００万人を超える人々が、ＨＢＶ単独に感染している患者より、肝硬変に急速に進行するリスクが高く、かつ肝代償不全が進むＨＢＶ／ＨＤＶに同時感染していると推定されている（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１１，３７８，７３−８５）。
【０００５】
Ｂ型肝炎ウイルスの伝播は、感染した血液または体液への曝露により起こり、ウイルスのＤＮＡは、血清中に高力価のＤＮＡを有する慢性キャリアの唾液、涙液および尿中に検出されている。
【０００６】
有効で忍容性の高いワクチンが存在するが、直接作用型の治療選択肢は、現在、インターフェロンおよび次の抗ウイルス剤：テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビルおよびテルビブジンに限定されている。
【０００７】
さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）が、組織培養および動物モデルで、ＨＢＶ阻害剤の１種として確認された（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。
【０００８】
２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレットは、ＨＢＶに対して活性なスルファモイルアリールアミドのサブクラスに関する。
【０００９】
２０１３年６月２６日に公開された国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットは、ＨＢＶに対して活性な化合物に関する。
【００１０】
ＨＢＶの直接的な抗ウイルス薬が遭遇し得る問題の中に、毒性、突然変異誘発性、選択性の欠如、効果の低さ、乏しい生物学的利用率、低い溶解度、および合成の難しさがある。
【００１１】
これらの欠点の少なくとも１つを克服し得る、または高い効力もしくは広い安全域（ｓａｆｅｔｙ  ｗｉｎｄｏｗ）などのその他の利点を有するさらなるＨＢＶ阻害剤が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
2018524333.tif 000003
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
［式中、
【化２】
2018524333.tif 000004
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるアリールを示し；
【化３】
2018524333.tif 000005
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロおよび−ＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくはＮＨもしくは酸素、より好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、水素、または、任意選択により−ＯＨ、フルオロ、およびオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ２は、水素；任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリールからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ３アルキニル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または単環アリールは、それぞれ任意選択により、１つ以上のＲ８置換基で置換され；
Ｒ３は、水素、または、任意選択により、−ＯＨで置換されるＣ１〜６アルキル；特に、水素、またはメチルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、かつ、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、ならびに、任意選択によりフルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、任意選択により、ハロおよびＣ１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される単環アリール；任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；または−ＮＲアルキルか９Ｒ１０を示し；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、および、任意選択により１つ以上のフルオロ置換基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシＣ１〜Ｃ４、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］、
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、式（Ｉ−Ａ）の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明はまた、医薬として使用される、好ましくは哺乳動物のＨＢＶ感染の予防または治療に使用される、式（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）の化合物と他のＨＢＶ阻害剤との組み合わせに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は上で定義した通りの式（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。
【００１７】
より具体的には、式（Ｉ−Ａ）：
【化４】
2018524333.tif 000006
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
［式中、
【化５】
2018524333.tif 000007
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるアリールを示し；
【化６】
2018524333.tif 000008
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、またはＣ１〜６アルキル；特に、水素、またはメチルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、例えば、任意選択により、１つ以上のＲ８で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール；任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；または−ＮＲ９Ｒ１０を示し；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、および、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］、
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００１８】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）：
【化７】
2018524333.tif 000009
［式中、
【化８】
2018524333.tif 000010
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるアリールを示し；
【化９】
2018524333.tif 000011
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、例えば、任意選択により、１つ以上のＲ８で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール；任意選択によりＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；または−ＮＲ９Ｒ１０を示し；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、および、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］、
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００１９】
さらに特定の実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
［式中、
【化１０】
2018524333.tif 000012
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるアリールを示し；
【化１１】
2018524333.tif 000013
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、１つ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル、または−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、例えば、任意選択により、１つ以上のＲ８で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリールを示し；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される］、
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００２０】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
［式中、
【化１２】
2018524333.tif 000014
が、
【化１３】
2018524333.tif 000015
を示し；ここで、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、特にメチルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲン、特にフルオロであり；
Ｒ６は、水素、メチル、−ＣＮおよびハロゲン、特に水素またはハロゲン、特に水素またはフルオロ、特に水素であり；かつ
その他の可変符号は全て、式（Ｉ−Ａ）で定義した通りである］、
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００２１】
本発明はさらに、特に、式（Ａ）：
【化１４】
2018524333.tif 000016
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
［式中、
【化１５】
2018524333.tif 000017
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により、メチル、−ＣＮまたはハロゲンで置換されるアリールを示し；
【化１６】
2018524333.tif 000018
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により１つ以上のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、例えば、任意選択により、１つ以上のＲ８で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリールを示し；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により、１つ以上のフルオロおよび／または−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］、
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００２２】
本発明はさらに、式（Ａ）の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明はまた、医薬として使用される、好ましくは哺乳動物のＨＢＶ感染の予防または治療に使用される、式（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。
【００２４】
さらなる態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物と他のＨＢＶ阻害剤との組み合わせに関する。
【００２５】
「式（Ｉ−Ａ）の化合物」、「式（Ａ）の化合物」、
【化１７】
2018524333.tif 000019
もしくは「本化合物」という用語、またはそれに類似した用語は、以下で使用する際は常に、一般式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ａ＊）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物、その塩、立体異性体およびラセミ混合物、または任意のサブグループを全て含むものとする。
【００２６】
本発明は、特に、式（Ａ）：
【化１８】
2018524333.tif 000020
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
［式中、
【化１９】
2018524333.tif 000021
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により１つ以上のメチル、−ＣＮまたはハロゲンで置換されるアリールを示し；
【化２０】
2018524333.tif 000022
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、１つ以上のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、例えば、任意選択により、１つ以上のＲ８で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリールを示し；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により１つ以上のフルオロおよび／または−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］、
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００２７】
一態様において、本発明は、式（Ａ）：
【化２１】
2018524333.tif 000023
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
［式中、
【化２２】
2018524333.tif 000024
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により、１つ以上のメチル、−ＣＮまたはハロゲンで置換されるアリールを示し；
【化２３】
2018524333.tif 000025
は、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、１つ以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されるＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、ヘテロ原子、好ましくは酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、例えば、任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換される３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルを形成し；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリールを示し；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、ならびに、任意選択により、１つ以上のフルオロおよび／または−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｂ）：
【化２４】
2018524333.tif 000026
または式（Ｃ）：
【化２５】
2018524333.tif 000027
の化合物
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、例えば、任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換される３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のフルオロおよび／もしくは−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルを形成し；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲン、好ましくはフルオロであり；
Ｒ６は、水素原子、メチル、−ＣＮおよびハロゲンから選択され；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリールを示し；かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、ならびに、任意選択により、１つ以上のフルオロおよび／または−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］、
または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
に関する。
【００２９】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ａ＊）、（Ｂ）または（Ｃ）の化合物であって、Ｒ１が水素、または任意選択により、−ＯＨ、およびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基、特に１〜３個の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物に関する。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ−Ａ）の化合物、特に、式（Ｉ−ＡＡ１）または式（Ｉ−ＡＡ２）：
【化２６】
2018524333.tif 000028
で表される化合物
［式中、
環Ｂはフェニルまたは４−ピリジルを示し；
ここで、式（Ｉ−ＡＡ２）においては、単結合または二重結合を示し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル、特に水素原子またはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール；任意選択によりＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；または−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒａは、水素およびハロゲン、特に水素から選択され；
Ｒｂは、環Ｂがピリジルのときは存在せず、環Ｂがフェニルのときは水素またはハロゲン、特にハロゲンであり；
Ｒｃは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３および−ＣＮから選択され；
Ｒｄは、水素およびハロゲン、特に水素から選択される］、
または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ−Ａ）の化合物、特に、式（Ｉ−Ａ１）または式（Ｉ−Ａ２）：
【化２７】
2018524333.tif 000029
で表される化合物
［式中、
環Ｂはフェニルまたは４−ピリジルを示し；
ここで、式（Ｉ−Ａ２）においては、単結合または二重結合を示し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール；任意選択によりＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；または−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒａは、水素およびハロゲン、特に水素から選択され；
Ｒｂは、環Ｂがピリジルのときは存在せず、環Ｂがフェニルのときは水素またはハロゲン、特にハロゲンであり；
Ｒｃは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３および−ＣＮから選択され；
Ｒｄは、水素およびハロゲン、特に水素から選択される］、
または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００３２】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）の化合物、特に、式（Ｉ−Ａ１’）または式（Ｉ−Ａ２’）：
【化２８】
2018524333.tif 000030
で表される化合物
［式中、
環Ｂはフェニルまたは４−ピリジルを示し；
ここで、式（Ｉ−Ａ２）においては、単結合または二重結合を示し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環、ならびに、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換される単環アリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリール；任意選択によりＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；または−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒａは、水素およびハロゲン、特に水素から選択され；
Ｒｂは、環Ｂがピリジルのときは存在せず、環Ｂがフェニルのときは水素またはハロゲン、特にハロゲンであり；
Ｒｃは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３および−ＣＮから選択され；
Ｒｄ水素およびハロゲン、特に水素から選択される］、
または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００３３】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ−Ａ）の化合物、特に、式（Ｉ−Ａ１’）または式（Ｉ−Ａ２’）で表される化合物であって、Ｒ２が、任意選択により、−ＯＨ、フルオロおよびメトキシ、特に−ＯＨおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜４置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６であり；環Ｂがフェニルを示し；Ｒａが水素およびハロゲンから選択され；
Ｒｂが水素またはハロゲン、特にハロゲンであり、Ｒｃがハロゲン、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、および−ＣＮから選択され；かつその他の可変符号が本明細書に定義された通りである化合物に関する。
【００３４】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−ＡＡ１）、式（Ｉ−ＡＡ２）、式（Ｉ−Ａ１）、式（Ｉ−Ａ２）、式（Ｉ−Ａ１’）、式（Ｉ−Ａ２’）、式（Ａ）、式（Ｂ）もしくは式（Ｃ）、またはその他の実施形態のいずれかで記載したそれらのいずれかのサブグループの化合物であって、以下の限定の１つ以上が該当する化合物に関する。
（ａ）環Ｃは、６〜８個の原子、好ましくは７個の原子からなる。
（ｂ）Ｙは、それぞれ任意選択により、フルオロおよび−ＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３置換基で置換される直鎖状のＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示す。
（ｃ）Ｙは、それぞれ任意選択により−ＯＨで置換される直鎖状のＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示す。
（ｄ）Ｒ２は、任意選択により、それぞれ独立して選択される１つ以上のフルオロおよび／または−ＯＨ置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、１つ以上のフルオロ置換基で置換された分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
（ｅ）Ｒ２は、任意選択により１つ以上の−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特に、Ｒ２は、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルである。
（ｆ）Ｒ２は、任意選択により１つ以上のフルオロ置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ｇ）Ｒ２は、任意選択により３つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６アルキルである。
（ｈ）Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にメチルである。
（ｉ）Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にメチルであり；かつＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含む単環アリール、例えば、任意選択により１つ以上のＲ８で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、または単環アリール（ここで、Ｒ８は本明細書に定義された通りである）。
（ｊ）Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、このましくはメチルである。
（ｋ）Ｒｂは、水素またはフルオロである。
（ｌ）ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、フルオロおよび−ＣＮから選択される。
（ｍ）ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素またはフルオロから選択される。
（ｎ）ＲｂおよびＲｃは、独立して、フルオロおよび−ＣＮから選択される。
（ｏ）Ｒａおよび／またはＲｄは、水素である。
（ｐ）ＲａおよびＲｄは、いずれも水素である。
（ｑ）Ｒｂおよび／またはＲｃは、フルオロである。
（ｒ）Ｒ１は、水素、または、任意選択により、−ＯＨおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基、特に１〜４置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（ｓ）Ｒ１は、水素原子である。
（ｔ）
【化２９】
2018524333.tif 000031
は、フェニルを示す。
（ｕ）
【化３０】
2018524333.tif 000032
は、１つ以上のハロゲン置換基で置換されたフェニルを示す。
（ｖ）
【化３１】
2018524333.tif 000033
は、少なくとも１つのハロゲン、より好ましくは、少なくとも１つのフルオロ、より一層好ましくは、２つのフルオロで置換されたフェニルを示す。
（ｗ）Ｒ７は、３〜７員飽和環、特にシクロプロピルである。
（ｘ）Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、
【化３２】
2018524333.tif 000034
からなる群から選択される。
（ｙ）Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、
【化３３】
2018524333.tif 000035
からなる群から選択される。
（ｚ）
【化３４】
2018524333.tif 000036
はフェニルを示し、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
（ａａ）
【化３５】
2018524333.tif 000037
はフェニルを示し、Ｒａは水素およびハロゲンから選択され、Ｒｂは、水素またはハロゲン、特にハロゲンであり、Ｒｃは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３および−ＣＮから選択され、かつＲｄは、水素およびハロゲン、特に水素から選択される。
（ｂｂ）
【化３６】
2018524333.tif 000038
はフェニルを示し、Ｒａは水素およびハロゲンから選択され、Ｒｂは、水素またはハロゲン、特にハロゲンであり、Ｒｃは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３および−ＣＮから選択され、かつＲｄは、水素およびハロゲン、特に水素から選択される。
【００３５】
実施形態のいずれかのさらなる組み合わせもまた、本発明の範囲内にあることが想定される。
【００３６】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
［式中、
【化３７】
2018524333.tif 000039
は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−  ＣＮおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択により置換されるピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される５または６員アリールまたはヘテロアリールを示し、
【化３８】
2018524333.tif 000040
は、フェニルまたはピリジルを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、フルオロおよび−ＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換される直鎖状のＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、水素、または、任意選択により、−ＯＨおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つもしくは４つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素；任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルからからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；ならびに、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリールからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または単環アリールは、それぞれ任意選択により、１つ以上のＲ８置換基で置換され；
Ｒ３は、水素、または、任意選択により、−ＯＨで置換されるＣ１〜６アルキル；特に、水素、またはメチルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、かつ、任意選択により、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、ベンジル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換される３〜７員飽和環を形成し；
Ｒ７は、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、任意選択により、ハロおよびＣ１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される単環アリール；任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；または−ＮＲ９Ｒ１０を示し；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、および、任意選択により１つ以上のフルオロ置換基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシＣ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００３７】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
［式中、
【化３９】
2018524333.tif 000041
は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択により置換されるピロリル、チオフェニルおよびピラゾリルからなる群から選択される単環５員ヘテロアリールを示し；
【化４０】
2018524333.tif 000042
は、フェニルまたはピリジルを示し；
Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−を示し；
Ｙは、それぞれ任意選択により、フルオロおよび−ＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される直鎖状のＣ１〜Ｃ７アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ７アルケンジイルを示し；
Ｚは、酸素、または単結合を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１は、水素、または、任意選択により、−ＯＨおよびフルオロ、より特には水素からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素；任意選択により、
−ＯＨ、フルオロおよびメトキシからからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つもしくは４つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；シクロプロピル、テトラヒドロピラニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、任意選択により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和環；ならびに、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、任意選択により、１または２個のヘテロ原子を含有する単環アリールからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、３〜７員飽和環、または単環アリールは、それぞれ任意選択により、１つ以上のＲ８置換基で置換され；
Ｒ３は、水素、または、任意選択により−ＯＨで置換されるＣ１〜３アルキル；特に、水素、またはメチルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ任意選択によりベンジルで置換されるシクロプロピル環、オキセタニル環、テトラヒドロピラニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ７は、それぞれ任意選択により、ハロおよびＣ１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるフェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリル；シクロプロピル；ならびに−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、および、任意選択により１つ以上のフルオロ置換基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ８は、−ＯＨ、フルオロ、メトキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシＣ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ならびに、任意選択により、フルオロおよび／または−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される］、
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００３８】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）または（Ａ＊）の化合物であって、
【化４１】
2018524333.tif 000043
は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、−ＣＮおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択により置換されるピロリル、チエニルおよびピラゾリルからなる群から選択される化合物に関する。
【００３９】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義される本発明の化合物であって、
Ｒ２は、水素；任意選択により、−ＯＨ、フルオロおよびメトキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜４置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択により−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７；
任意選択により１〜３フルオロ置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルならびに、それぞれ任意選択によりメチルで置換されるフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびオキサゾリルからなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、Ｒ７は、それぞれ任意選択により、ハロおよびメチルからそれぞれ独立して選択される１〜３置換基で置換されるシクロプロピル、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル；ならびに−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３は、水素、または、任意選択により、−ＯＨで置換されるＣ１〜６アルキル；特に、水素、またはメチルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択によりベンジルで置換されるシクロプロピル環、オキセタニル環、テトラヒドロピラニル環またはピロリジニル環を形成する
化合物に関する。
【００４０】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義される本発明の化合物であって、
Ｒ２は、任意選択により、−ＯＨおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜４置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択により−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７；任意選択により１〜３フルオロ置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルでそれぞれ任意選択により置換されてもよいピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル；それぞれ任意選択によりメチルで置換されるフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ７は、それぞれ任意選択により、ハロおよびメチルからそれぞれ独立して選択される１〜３置換基で置換されるシクロプロピル、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル；ならびに−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；ここで、Ｒ９およびＲ１０は、水素、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３は、水素、またはＣ１〜６アルキル；特に、水素、またはメチルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環、オキセタニル環、テトラヒドロピラニル環、特に、オキセタニル環、またはテトラヒドロピラニル環を形成する化合物に関する。
【００４１】
本発明による好ましい化合物は、化合物の合成のセクションにおいて示す式を有し、活性が表１に示されている化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体である。
【００４２】
定義
「アリール」という用語は、炭素原子および水素原子を含む単環または多環の芳香環を意味する。必要ならば、そのような芳香環は、窒素、酸素および硫黄、好ましくは窒素から独立して選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい（この場合、ヘテロアリールとも称される）。当業者らによく知られているように、ヘテロアリール環はそれらのすべてが炭素からなる対応物より芳香族性は弱い。したがって、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性があればよい。アリール基の具体的な例では、任意選択により、フェニルで置換される。本発明によるヘテロアリール基の具体的な例としては、任意選択により置換されるピロール、ピリジンおよびイミダゾールが挙げられる。したがって、任意選択により１個以上のヘテロ原子、例えば、１または２個のヘテロ原子を含む単環アリールという用語は、例えば、限定はされないが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルなどの、５または６員アリール基またはヘテロアリール基を指す。
【００４３】
「Ｃ１〜ｘアルキル」およびＣ１〜Ｃｘアルキルという用語は、互換的に使用することができる。基または基の一部としての「Ｃ１〜１０アルキル」、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜１０、１〜６、または１〜３の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。例えば、Ｃ１〜３アルキルがさらなる基と結合している場合、それは、式ＣｎＨ２ｎを指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する全体が直鎖状または分岐状のアルキル基を含み、したがって、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルなどを含む。
【００４４】
基または基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、Ｃ１〜３アルキルについて定義された基、およびブチルなどの、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基と定義される。
【００４５】
基または基の一部としてのＣ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどで定義される基などの、１〜６個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００４６】
基または基の一部としての「Ｃ１〜７アルカンジイル」という用語は、例えば、メタンジイル、エタンジイル、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル、ヘキサンジイルおよびヘプタンジイルなどの１〜７個の炭素原子を有する２価の直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００４７】
基または基の一部としての「Ｃ２〜７アルケンジイル」という用語は、例えば、エテンジイル、プロペンジイル、ブテンジイル、ペンテンジイル、ヘキセンジイルおよびヘプテンジイルなどの２〜７個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの二重結合、好ましくは１つの二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の２価の炭化水素基を定義する。
【００４８】
「Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル」という用語は、シクロプロピルおよびシクロブチルの総称である。
【００４９】
本明細書において使用する場合、「３〜７員飽和環」という用語は、３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素（シクロアルキル）を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルの総称である。
【００５０】
このような飽和環は、任意選択により、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられるように、１個以上のヘテロ原子を含有する（ヘテロシクリルとも称される）。例としては、オキセタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオラン１，１−ジオキシド、およびピロリジニルが挙げられる。３または４個の炭素原子と１個の酸素原子とを有する飽和環状炭化水素が好ましい。例としては、オキセタニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００５１】
本明細書全体を通して使用される定義には様々な複素環の異なる異性体が存在し得ることに留意されたい。例えば、ピロリルは、１Ｈ−ピロリルまたは２Ｈ−ピロリルであり得る。
【００５２】
ハロおよびハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードの総称である。好ましいハロゲンは、ブロモ、フルオロ、およびクロロである。
【００５３】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書に定義されている環構造または飽和骨格における炭素および水素以外の原子を指す。代表的なヘテロ原子としては、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｓが挙げられる。
【００５４】
構造式中に記載されている用語の＊Ｒおよび＊Ｓは、その化合物のラセミ混合物がその２つのエナンチオマーに分離されることを示している。第１の溶出エナンチオマーは＊Ｒで示され、第２の溶出エナンチオマーは＊Ｓで示される。したがって、＊Ｒおよび＊Ｓはいずれも分離された特定のエナンチオマーを示すが、立体中心の立体配座は確立されていない。
【００５５】
定義に使用されている任意の分子部分における基の位置は、化学的に安定である限り、そのような部分のどこであってもよいことに留意すべきである。例えば、ピリジルには、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００５６】
用語、
【化４２】
2018524333.tif 000044
または環Ｂは、任意選択により１個の窒素原子を含有する６員アリールを示す。したがって、環Ｂは、フェニルまたはピリジルを指し得る。
【００５７】
【化４３】
2018524333.tif 000045
は、任意選択により１または２個のヘテロ原子を含有する単環の５または６員アリール、例えば、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるアリールを示す。本明細書で定義されるように、そのような単環の５または６員アリールまたはヘテロアリールには、限定はされないが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルが含まれる。本明細書で定義されるように、環Ａは、それに代えて、任意選択の置換基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮおよびハロゲンを、それらをＲ４、Ｒ５およびＲ６と称することによって（該当する場合）、特定の位置に有するように表すことができる。
【００５８】
置換基から環系に向かって引かれている線は、結合が、好適な環原子のいずれかに結合していればよいことを示す。
【００５９】
環Ｂ上に示される位置（例えば、オルト、メタ、および／またはパラ）は、環Ｂを主要な構造に接続する結合に関連して示される。メタＲａの位置に関する一例として、配置は、式（Ａ＊）に示すように、主要な構造に接続する窒素（＊）に対して示される。
【化４４】
2018524333.tif 000046
【００６０】
任意の可変要素（例えば、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキル）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合、各定義は独立している。
【００６１】
「１つ以上の置換基」という表現は、特に、１、２、３、４個またはそれ以上の置換基、特には、１、２，３または４個の置換基、より特には、１、２または３個の置換基を指す。
【００６２】
置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合においてのみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離、および治療薬への製剤化に十分に耐え得る堅牢な化合物を示すものとする。
【００６３】
治療的使用には、式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的にまたは生理学的に許容されるものとする。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例えば、薬学的に許容される式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）の化合物の製造または精製に使用することができる。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
本発明の化合物が形成し得る、薬学的に許容される、または生理学的に認容される付加塩の形態は、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸およびリン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸などを用いて簡便に製造することができる。
【００６５】
逆に、前記酸付加塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００６６】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が形成し得る溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。
【００６７】
本化合物は、それらの互変異性形態で存在することもできる。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性形態は、イミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性型は、本明細書に記載する構造式に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６８】
上記で使用した、本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、本発明の化合物が有し得る、同じ原子が同じ結合順で結合してなるが、交換不可能な異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物と定義される。別段の言及または指示がない限り、化合物の化学名は前記化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含み得る。本発明の化合物の立体化学的異性体は全て、純粋な形態であってもまたは互いの混合物の形態であっても共に、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００６９】
本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、同じ基本分子構造を有する、前記化合物または中間体の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性的に純粋な」という用語は、立体異性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち、１種の異性体が最小９０％と他の可能な異性体が最大１０％）から立体異性体過剰率１００％（すなわち、１種の異性体が１００％で、他の異性体を全く含まない）以下の化合物または中間体、より特には、立体異性体過剰率９０％から１００％以下、より一層特には、立体異性体過剰率９４％から１００％以下、最も特には、立体異性体過剰率９７％から１００％以下の化合物または中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、同様の方法で理解するべきであるが、それぞれ、問題となっている混合物のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が考慮される。
【００７０】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で既知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することができる。光学活性酸の例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。好ましくは、特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するのが有利であろう。
【００７１】
式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の立体異性体は、従来法により個別に得ることができる。有利に使用し得る適切な物理的分離方法としては、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーがある。
【００７２】
本発明はまた、本化合物に存在する原子の同位体を全て含むものとする。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。限定されない一般的な例を挙げれば、水素には、トリチウムおよびジュウテリウム同位体が含まれる。炭素には、Ｃ−１３およびＣ−１４同位体が含まれる。
【００７３】
他の態様では、本発明は、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物、または式（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。これに関連する予防有効量とは、感染するリスクのある対象におけるＨＢＶ感染の予防に十分な量である。これに関する治療有効量とは、感染した対象におけるＨＢＶ感染の安定化、ＨＢＶ感染の低減、またはＨＢＶ感染の根絶に十分な量である。さらに他の態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法に関し、この方法は、薬学的に許容される担体を、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載の式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）（Ｂ）または（Ｃ）の化合物と均質に混合することを含む。
【００７４】
したがって、本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与するために様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用される全ての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、有効量の、活性成分としての特定の化合物、任意選択で付加塩形態または溶媒和物形態を、薬学的に許容される担体と組み合わせて密な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経直腸投与、経皮投与、または非経口注射による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に製造する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、他の成分、例えば溶解性を補助する成分を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製してもよい。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してもよい。使用直前に液体製剤に変換されるように意図された固体状の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択により、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含み、任意選択により、少量の任意の性質を有する好適な添加剤と併用されるが、これらの添加剤は、皮膚に著しい悪影響を及ぼすものではない。本発明の化合物はまた、当該技術分野で既知の任意の送達システムを使用して、溶液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で、経口吸入または通気法により投与することができる。
【００７５】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤小包、オブラート剤、および注射用の溶液剤または懸濁剤など、ならびにそれらを複数に分割したものがある。
【００７６】
式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）の化合物は、ＨＢＶ複製サイクルの阻害剤としての活性があり、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ関連疾患の治療および予防に使用することができる。ＨＢＶ関連疾患には、進行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ、これらは肝硬変、末期肝疾患および肝細胞癌に進行する。ＨＢＶはＨＤＶのヘルパーウイルスとして働き、ＨＤＶはＨＢＶに感染している患者にのみ感染する。したがって、特定の実施形態では、前記式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）の化合物は、ＨＢＶ／ＨＤＶ重感染、またはＨＢＶ／ＨＤＶ重感染、または銃感染に関連した疾患の治療および／または予防に使用することができる。
【００７７】
式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物、またはその任意のサブグループは、抗ウイルス特性、特に抗ＨＢＶ特性を有するため、ＨＢＶ複製サイクルの阻害に、特にＨＢＶに感染した温血動物、特にヒトの治療、およびＨＢＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＢＶに感染した、またはＨＢＶに感染するリスクがある温血動物、特にヒトを治療する方法に関し、前記方法は治療有効量の式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物の投与を含む。特定の実施形態では、温血動物、特にヒトは、ＨＢＶ／ＨＤＶに重感染していてもよく、ＨＢＶ／ＨＤＶに重感染するリスクがあってもよい。
【００７８】
したがって、本明細書に記載の式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物は、医薬として、特にＨＢＶ感染を治療または予防する医薬として使用することができる。前記医薬としての使用または治療方法は、ＨＢＶに感染した対象またはＨＢＶ易感染性の対象に、ＨＢＶ感染に伴う症状を抑制するのに有効な量、またはＨＢＶ感染を予防するのに有効な量を全身投与することを含む。特定の実施形態では、前記ＨＢＶ感染は、特にＨＢＶ／ＨＤＶ重感染である。
【００７９】
本発明はまた、医薬品の製造における本化合物の使用に関する。本発明はまた、ＨＢＶ感染を治療または予防する医薬品の製造における本化合物の使用に関する。特定の実施形態では、本発明は、ＨＢＶ／ＨＤＶ重感染を治療または予防する医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。
【００８０】
一般に、有効な抗ウイルス一日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多い部分用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記部分用量は、例えば、１単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、約１〜約３００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、または約２〜約５０ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化し得る。
【００８１】
本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物、またはその任意のサブグループと、他の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。「併用」という用語は、ＨＢＶ感染の治療において同時に、別々に、または順次使用する組み合わせ製剤として、（ａ）上記の式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物と、（ｂ）ＨＢＶ感染を治療することができる他の少なくとも１種の他の化合物／薬剤（本明細書では、抗ＨＢＶ剤と称される）とを含有する製品またはキットに関連し得る。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物、またはその任意のサブグループと少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤との組み合わせに関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物、またはその任意のサブグループと少なくとも２種の抗ＨＢＶ剤との組み合わせに関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物、またはその任意のサブグループと少なくとも３種の抗ＨＢＶ剤との組み合わせに関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物、またはその任意のサブグループと少なくとも４種の抗ＨＢＶ剤との組み合わせに関する。
【００８２】
抗ＨＢＶ剤という用語はまた、それらの天然の形態、または化学的に修飾および／もしくは安定化された治療用核酸、抗体、またはタンパク質である化合物も含む。治療用核酸という用語には、ヌクレオチドおよびヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されず、その非限定的な例としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、治療用ベクター、およびＤＮＡ／ＲＮＡ編集構成成分がある。
【００８３】
抗ＨＢＶ剤という用語には、免疫修飾によりＨＢＶ感染症を治療することができる化合物もまた含まれる。免疫調節物質の例としては、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−α、またはＴｏｌｌ様受容体７および／もしくは８アゴニストなどの自然免疫系の刺激物質、ならびに治療用もしくは予防用ワクチンがある。本発明の一実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物、またはその任意のサブグループと、免疫調節性化合物、より特には、Ｔｏｌｌ様受容体７および／または８アゴニストとの組み合わせに関する。
【００８４】
さらなるＨＢＶ抗ウイルス剤は、例えば、治療用ワクチン；ＲＮＡ干渉治療用／アンチセンスオリゴヌクレオチド（ｓｉＲＮＡ、ｄｄＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ）；免疫調節剤（ＴＬＲアゴニスト（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９アゴニスト）；ＳＴＩＮＧアゴニスト；ＲＩＧ−Ｉ調節剤；ＮＫＴ調節剤；ＩＬアゴニスト；インターロイキンまたは他の免疫活性タンパク質、治療および予防用ワクチン、ならびに免疫チェックポイント調節剤）；ＨＢＶ侵入阻害剤；ｃｃｃＤＮＡ調節剤；カプシドアセンブリ阻害剤／調節剤；コアまたはＸタンパク質標的剤；ヌクレオチド類似体；ヌクレオシド類似体；インターフェロンまたは改変インターフェロン；メカニズムが異なるかまたは知られていないＨＢＶ抗ウイルス剤；サイクロフィリン阻害剤、およびｓＡｇ放出阻害剤から選択することができる。
【００８５】
特に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−α、３ＴＣ、テノホビル、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジンおよびアデホビル、またはこれらの組み合わせなどの以前から知られている抗ＨＢＶ剤と、式（Ｉ−Ａ）、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の化合物、またはその任意のサブグループとの組み合わせを、併用療法における医薬として使用することができる。
【００８６】
そのようなＨＢＶ抗ウイルス剤の特定の例としては、限定はされないが、
−ＲＮＡ干渉治療薬：ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＡＲＢ−１４６７としても知られる）、ＡＲＢ−１７４０、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＢＢ−ＨＢ−３３１、ＲＥＰ−２１３９、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＬＵＮＡＲ−  ＨＢＶ、ＧＳ３２２８８３６、およびＧＳ３３８９４０４；
−ＨＢＶ侵入阻害剤：Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＩＶＩＧ−Ｔｏｎｒｏｌ、ＧＣ−１１０２；
−ＨＢＶカプシド阻害剤／調節剤、コアまたはＸタンパク質標的剤、直接ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤またはエピジェネティック修飾剤：ＢＡＹ４１−４１０９、ＮＶＲ３−７７８、ＧＬＳ−４、ＮＺ−４（Ｗ２８Ｆとしても知られる）、Ｙ１０１、ＡＲＢ−４２３、ＡＲＢ−１９９、ＡＲＢ−５９６、ＪＮＪ−５６１３６３７９、ＡＳＭＢ−１０１（ＡＢ−Ｖ１０２としても知られる）、ＡＳＭＢ−１０３、ＣＨＲ−１０１、ＣＣ−３１３２６；ＡＴ−１３０
−ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤：エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、およびＥｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ、Ｓｅｂｉｖｏ）、クレブジン、ベシホビル、アデホビル（ｈｅｐｓｅｒａ）、テノホビル（特に、テノホビルジイソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ＴＡＦ））、テノホビルジイソプロキシルオロチン酸塩（ＤＡ−２８０２としても知られる）、テノホビルジイソプロキシルアスパラギン酸塩（ＣＫＤ−３９０としても知られる）、ＡＧＸ−１００９、およびＣＭＸ１５７）；
−ジドブジン、ディダノシン、ザルシタビン、スタブジンおよびアバカビル；
−サイクロフィリン阻害剤：ＯＣＢ−０３０（ＮＶＰ−０１８としても知られる）、ＳＣＹ−６３５、ＳＣＹ−５７５、およびＣＰＩ−４３１−３２；
−ジヌクレオチド：ＳＢ９２００；
−メカニズムが異なるかまたは知られていない化合物、例えば、限定はされないが、ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）、ならびに類似体；ＲＥＰ−９ＡＣ（ＲＥＰ−２０５５としても知られる）、ＲＥＰ−９ＡＣ’（ＲＥＰ−２１３９としても知られる）、ＲＥＰ−２１６５およびＨＢＶ−０２５９；
−ＴＬＲアゴニスト（ＴＬＲ７、８および／または９）：ＲＧ７７９５（ＲＯ−６８６４０１８としても知られる）、ＧＳ−９６２０、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）、およびＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸塩）；ＡＲＢ−１５９８；
−ＲＩＧ−Ｉ調節剤：ＳＢ−９２００；
−ＳＭＡＣ阻害剤：ビリナパント
−チェックポイント阻害剤：ＢＭＳ−９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ））、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（ペンブロリズマブ）；
−治療用ワクチン：ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ、ＨＢ−Ｖａｃ、ＡＢＸ２０３、ＮＡＳＶＡＣ、ＧＳ−４７７４、ＧＸ−１１０（としても知られるＨＢ−１１０Ｅ）、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＲＧ７９４４（としても知られるＩＮＯ−１８００）、ＴＧ−１０５０、ＦＰ−０２（Ｈｅｐｓｙｎ−Ｂ）、ＡＩＣ６４９、ＶＧＸ−６２００、ＫＷ−２、ＴｏｍｅｇａＶａｘ−ＨＢＶ、ＩＳＡ−２０４、ＮＵ−５００、ＩＮＸ−１０２−００５５７  ＨＢＶ  ＭＶＡ、ＰｅｐＴｃｅｌｌ；
−ＩＬアゴニストおよび免疫に作用するタンパク質：ＩＮＯ−９１１２；組換え体ＩＬ１２；
−インターフェロン：インターフェロン  アルフア（ＩＦＮ−α）、インターフェロン  アルフア−２ａ、組換え体インターフェロン  アルフ−２ａ、ペグインターフェロン  アルフア−２ａ、（Ｐｅｇａｓｙｓ）、インターフェロン  アルフア−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、組換え体インターフェロン  アルフア−２ｂ、インターフェロン  アルフア−２ｂＸＬ、ペグインターフェロン  アルフア−２ｂ、グリコシル化インターフェロン  アルフア−２ｂ、インターフェロン  アルフア−２ｃ、組換え体インターフェロン  アルフア−２ｃ、インターフェロン  ベータ、インターフェロン  ベータ−１ａ、ペグインターフェロン  ベータ−１ａ、インターフェロン  デルタ、インターフェロン  ラムダ（ＩＦＮ−λ）、ペグインターフェロン  ラムダ−１、インターフェロン  オメガ、インターフェロン  タウ、インターフェロン  ガンマ（ＩＦＮ−γ）、インターフェロン  アルファコン−１、インターフェロン  アルファ−ｎ１、インターフェロン  アルファ−ｎ３、アルブインターフェロン  アルファ−２ｂ、ＢＬＸ−８８３、ＤＡ−３０２１、Ｐ１１０１（ＡＯＰ２０１４としても知られる）、ＰＥＧ−ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ、ＩＮＴＥＦＥＮ−ＩＦＮ、アルブミン／インターフェロン  アルファ２ａ融合タンパク質、ｒＨＳＡ−ＩＦＮ  アルファ  ２ａ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮ  アルファ  ２ｂ、ＰＥＧ−ＩＦＮ−ＳＡ、インターフェロン  アルファ  バイオベター；特に、ペグインターフェロン  アルファ−２ａ、ペグインターフェロン  アルファ−２ｂ、グリコシル化インターフェロン  アルファ−２ｂ、ペグインターフェロン  ベータ−１ａ、およびペグインターフェロン  ラムダ−１；より特には、ペグインターフェロン  アルファ−２ａ；
−ＨＤＶ標的剤：ロナファルニブ
が挙げられる。
【００８７】
他の実施形態では、さらなるＨＢＶ抗ウイルス化合物は、国際公開第２０１３１０２６５５号パンフレット、国際公開第２０１３１７４９６２号パンフレット、国際公開第２０１４０３３１６７号パンフレット、国際公開第２０１４０３３１７０号パンフレット、国際公開第２０１４０３３１７６号パンフレット、国際公開第２０１４１３１８４７号パンフレット、国際公開第２０１４１６１８８８号パンフレット、国際公開第２０１４１８４３５０号パンフレット、国際公開第２０１４１８４３６５号パンフレット、国際公開第２０１５０１１２８１号パンフレット、国際公開第２０１５０５９２１２号パンフレット、国際公開第２０１５１１８０５７号パンフレット、国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレット、国際公開第２０１４／１６５１２８号パンフレット、国際公開第２０１５／０７３７７４号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１３０号パンフレットに開示の化合物から選択される。
【００８８】
他の実施形態では、さらなるＨＢＶ抗ウイルス化合物は、ＨＡＰ骨格をベースとする化合物、特に、Ｒｏｃｈｅによる米国特許出願公開第２０１６００８３３８３号明細書に開示の化合物、特に、化合物１９、２１、２２、２５、２７、３０、３４、３６；３８、４２、４３、５４、５５、５９、６２、７３、７６、８２Ｂ、８６Ｂ、８７Ｂ、８８Ｂ、および９１Ｂ、国際公開２０１４１８４３２８号パンフレット、国際公開第２０１４０３７４８０、米国特許出願公開２０１５０２５２０５７号パンフレット、国際公開第２０１５１３２２７６（Ａ１）号パンフレット、国際公開第２０１３１４４１２９号パンフレットに開示の化合物から選択される。
Ｍｅｄｓｈｉｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｉｎｃ
国際公開第２０１５１８０６３１号パンフレット
Ｓｕｎｓｈｉｎｅ  ｌａｋｅ  ｐｈａｒｍａ  ｃｏ
国際公開第２０１５１４４０９３号パンフレット
【実施例】
【００８９】
一般的合成
この一般的合成のセクションにおけるＲａ、ｂ、ｃ、ｄ、またはＲ１によって示される置換基は、当業者が過度の負担を伴わない、本発明による任意のＲａ、ｂ、ｃ、ｄ、またはＲ１置換基への変換に適した任意の置換基または反応性化学種を含むものとする。
【００９０】
一般式（Ｉ）の化合物の考え得る合成を、スキーム１、２、３および４において記載する。
【００９１】
一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは請求項に定義される意味を有し、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロおよびオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルカンジイルを意味する）で示されるアミンと、例えば、アセトニトリルまたはＤＣＭなどの有機溶媒中で、場合により、例えばトリエチアルアミンもしくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下、または、例えば重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下に反応させることができる。生成された一般式（ＩＶ）の化合物は、ヘック反応の条件下、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのリガンドで閉環させて、一般式（Ｖ）の化合物とすることができる。一般式（ＩＶ）の化合物はまた、鈴木反応の条件の下、Ｃｓ２ＣＯ３無機塩基の存在下に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのリガンドにより、アリルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の混合物を得ることができる。一般式（ＶＩＩ）の化合物または一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、メタセシス反応条件下、グラブス第二世代触媒などの触媒を用いて閉環させて、一般式（Ｖ）の化合物を生成することができる。一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩ）のアミンと、例えばＴＨＦなどの溶媒中で、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下に反応させて、一般式（Ｉａ）（式中、Ｙ＊はアルケンジイルを示し、Ｚは単結合を示す）の化合物を生成することができる。二重結合の水素化により、一般式（Ｉｂ）（式中、Ｙ＊＊はアルカンジイルを示し、Ｚは単結合を示す）の化合物が生成される。あるいは、アミドは、当業者に知られる古典的な方法、例えば、限定はされないが、酸、およびＨＡＴＵなどのカップリング試薬により、または酸クロリドへの活性化、および一般式（ＶＩ）のアミンとの反応により、生成することができる。
【００９２】
一般式（ＩＶ）の化合物はまた、例えばＴＨＦなどの溶媒中で、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下に、一般式（ＶＩ）のアミンと反応させて、一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を生成することができる。生成された一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、ヘック反応の条件下、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのリガンドで閉環させて、一般式（Ｉａ）（式中、（式中、Ｙ＊はアルケンジイルを示し、Ｚは単結合を示す）の化合物とすることができる。
【００９３】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＩ）（式中、Ｘは請求項に定義される意味を有し、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロおよびオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルカンジイルを意味する）で示されるアミノアルコールと、例えば、アセトニトリルまたはＤＣＭなどの有機溶媒中で、場合により、例えばトリエチアルアミンもしくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基、または、例えば、重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、または、例えば重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下に反応させることができる。生成された一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、ＴＨＦなどの溶媒中で、２−ヨードキシ安息香酸などの酸化剤により酸化させて、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、ウィッティヒ反応の条件下で反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物とすることができる。
【化４５】
2018524333.tif 000047
【００９４】
あるいは、スキーム２に記載するように、式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＸ）のアミンと、例えば、アセトニトリルまたはＤＣＭなどの有機溶媒中で、場合により、例えばトリエチアルアミンもしくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基、または例えば重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下に反応させることができる。生成された一般式（Ｘ）の化合物は、鈴木反応の条件の下、Ｃｓ２ＣＯ３無機塩基の存在下に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのリガンドにより、アリルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させて、一般式（ＸＩ）の化合物と一般式（ＸＩＩ）の化合物の混合物を得ることができる。一般式（ＸＩ）の化合物または一般式（ＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）のアミンと、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下、例えばＴＨＦなどの溶媒中で反応させて、一般式（ＸＩＩＩ）または一般式（ＸＶ）の化合物を生成することができる。一般式（ＸＩＩＩ）の化合物または一般式（ＸＶ）の化合物は、光延反応の条件下、一般式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｘは請求項に定義される意味を有し、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロおよびオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルカンジイルを意味する）のアルコールと反応させて、一般式（ＸＩＶ）の化合物または一般式（ＸＶＩ）の化合物を生成することができる。一般式（ＸＩＶ）の化合物または一般式（ＸＶＩ）の化合物は、メタセシス反応条件下、グラブス第二世代触媒などの触媒を用いて閉環させて、一般式（Ｉａ）（式中、Ｙ＊はアルケンジイルを示し、Ｚは単結合を示す）の化合物を生成することができる。二重結合を水素化することにより、一般式（Ｉｂ）（式中、Ｙ＊＊はアルカンジイルを示し、Ｚは単結合を示す）の化合物が生成される。
【化４６】
2018524333.tif 000048
【化４７】
2018524333.tif 000049
【００９５】
あるいは、スキーム３に記載するように、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＩＸ）のアルコールと、例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの有機溶媒中で、場合により、例えばトリエチアルアミンもしくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基、または例えば重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下に反応させることができる。生成された一般式（ＸＸ）の化合物は、例えばＴＨＦなどの溶媒中で、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下に、一般式（ＶＩ）のアミンとカップリングさせることができる。生成された一般式（ＸＸＩ）の化合物はＣｓＦなどの存在下に閉環させて、一般式（Ｉｃ）（式中、Ｚは酸素である）の化合物を得ることができる。
【００９６】
式（ＸＸＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＩＸ）のアルコールと、例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの有機溶媒と水との混合物中で、場合により、例えばトリエチアルアミンもしくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基、または例えば重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下に反応させることができる。生成された化合物（ＸＸＩＩＩ）は、例えばＨＡＴＵなどの活性化試薬およびトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下に、一般式（ＶＩ）のアミンとカップリングさせて、一般式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。
【化４８】
2018524333.tif 000050
【００９７】
あるいは、スキーム４に記載するように、式（ＩＩ）の化合物を、例えばジオキサンなどの有機溶媒中、アンモニアで処理し、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。生成された化合物（ＸＸＩＶ）は、ペンタン−２，４−ジオンまたはヘプタン−３，５−ジオンなどの１−３−ジケトアルカンとカップリングさせて、一般式（ＸＸＶ）（式中、ＲｙはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物を生成することができ、あるいはスティル反応の条件下、（Ｚ）−１−エトキシ−２−（トリブチスタニル）エテンなどのスタンナンとカップリンさせて、一般式（ＸＸＩＸ）の化合物を得ることができる。一般式（ＸＸＶ）の化合物は、酸性条件下、ＴＦＡなどの酸を用いて閉環させて、一般式（ＸＸＶＩ）（式中、ＲｚはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物とすることができる。一般式（ＸＸＩＸ）の化合物は、酸性条件下、ＴＦＡなどの酸を用いて閉環させて、一般式（ＸＸＶＩ）（式中、Ｒｚは水素である）の化合物とすることができる。生成された一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は、水素化して一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を生成することができ、あるいは、一般式（ＶＩ）のアミンと、例えばＴＨＦなどの溶媒中、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下にカップリングさせて、一般式（ＸＸＸ）の化合物を得ることができる。一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、例えばアルキルブロミドによりアルキル化し、続いて、一般式（Ｖ）のアミンと、例えばＴＨＦなどの溶媒中、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下にカップリングさせて、一般式（Ｉｂ）（式中、Ｙ＊＊はアルカンジイルを示し、Ｚは単結合を示す）の化合物を得ることができる。一般式（ＸＸＸ）の化合物は、水素化して一般式（Ｉｄ）（式中、Ｙ＊＊はアルカンジイルを示し、Ｚは単結合を示す）の化合物とすることができる。一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）のアミンと、例えばＴＨＦなどの溶媒中、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下にカップリングさせて、一般式（Ｉｂ）（式中、Ｙ＊＊はアルカンジイルを示し、Ｚは単結合を示す）の化合物を得ることができる。
【化４９】
2018524333.tif 000051
【００９８】
あるいは、スキーム５に記載するように、式（ＸＸＸＶ）の化合物を、一般式（ＸＸＸＶＩ）（式中、Ｘは請求項に定義される意味を有し、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロおよびオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルカンジイルを意味する）で示されるアミンと、鈴木反応の条件下、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中で、ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのリガンドで反応させることができる。生成された一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、水素ガス雰囲気中、パラジウム炭素を使用する触媒条件下で還元することができる。生成された一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ｎ−ブタノールなどの溶媒中で、エチレンジアミンなどの試薬により脱保護して、一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を生成することができる。一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、クロロスルホン酸および塩化チオニルの存在下でクロロスルホン化し、次いで、ＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３無機塩基の飽和水溶液中でクエンチすることによって閉環させて、一般式（ＸＸＸＸ）（式中、Ｙ＊＊はアルカンジイルを示し、Ｚは単結合を示す）の化合物とすることができる。一般式（ＸＸＸＸ）の化合物は、例えばＴＨＦなどの溶媒中で、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下に、一般式（ＶＩ）のアミンと反応させて、一般式（Ｉｂ）の化合物を生成することができる。
【化５０】
2018524333.tif 000052
【００９９】
あるいは、スキーム６に記載するように、式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）（式中、Ｘは請求項に定義される意味を有し、例えば、任意選択により、−ＯＨ、フルオロおよびオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルカンジイルを意味する）の化合物と、例えば、ＡＣＮなどの溶媒中で、ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下に反応させることができる。生成された一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、光延反応の条件で閉環させることができる。生成された一般式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を脱保護し、一般式（ＶＩ）のアミンと、例えばＴＨＦなどの溶媒中で、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下に反応させることにより、一般式（Ｉｃ）の化合物を生成することができる。
【化５１】
2018524333.tif 000053
【０１００】
あるいは、スキーム７に記載するように、式（ＸＸＸＸＶ）の化合物を、例えばジオキサンなどの有機溶媒中、炭酸銀の存在下に、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物と反応させることができる。生成された一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＤＣＭなどの溶媒中で、ＴＦＡを用いて開裂させることができる。ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下に、ヨウ化メチルにより連続的エステル化を行うことにより、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、クロロスルホン酸および塩化チオニルの存在下でクロロスルホン化し、次いで、ＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３無機塩基の飽和水溶液中でクエンチすることによって閉環させることができる。生成された式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物は、ＴＨＦなどの溶媒中、臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬と反応させて、一般式（ＸＸＸＸＸ）の化合物を生成することができる。一般式（ＸＸＸＸＸ）の化合物は、一般式（ＶＩ）のアミンと、例えばＴＨＦなどの溶媒中で、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下に反応させて、一般式（ＸＸＸＸＸＩ）の化合物を生成することができる。
【化５２】
2018524333.tif 000054
【０１０１】
一般的手順ＬＣＭＳ法
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に規定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。
【０１０２】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０１０３】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別に明示されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ＋Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。得られた結果にはすべて、使用した方法に通常付随する実験による不確かさを伴った。
【０１０４】
以下で、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。
【０１０５】
ＬＣＭＳ法
（流量はｍＬ／分で表し；カラム温度（Ｔ）は℃で表し；分析時間は分で表す）。
【０１０６】
【表１】
2018524333.tif 000055
【０１０７】
ＳＦＣ−ＭＳ法の一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）を送るバイナリポンプおよび改質器、オートサンプラ、カラムオーブン、立ち上がりから４００ｂａｒまでの高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０１０８】
分析ＳＦＣ−ＭＳ法（流量はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表し、背圧（ＢＰＲ）はｂａｒで表す。
【０１０９】
【表２】
2018524333.tif 000056
【０１１０】
【表３】
2018524333.tif 000057
【０１１１】
【表４】
2018524333.tif 000058
【０１１２】
【表５】
2018524333.tif 000059
【０１１３】
℃で報告する融点（ＭＰ）は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）：３０〜３００℃、１０℃／分で観測されたピークを示している。
【０１１４】
化合物の合成
化合物１：（９Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，１４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−３，１４−ジアザビシクロ［１０．３．０］ペンタデカ−１（１５），９，１２−トリエン−１３−カルボキサミド。
【化５３】
2018524333.tif 000060
メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニルｌ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、オクタ−７−エン−２アミン（２２１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．８２ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカで精製して、油状物としてメチル３−ブロモ−１−メチル−４−（１−メチルヘプタ−６−エニルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（５０７ｍｇ）を得、それは時間の経過とともに固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．３，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０１１５】
メチル３−ブロモ−１−メチル−４−（１−メチルヘプタ−６−エニルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アリルトリフルオロホウ酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、マイクロ波オーブン中１２０℃で３０分間加熱した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカで精製して、透明な油状物としてメチルメチル３−アリル−１−メチル−４−（１−メチルヘプタ−６−エニルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（６２ｍｇ）を得た。
【０１１６】
メチル３−アリル−１−メチル−４−（１−メチルヘプタ−６−エニルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物にＮ２をバブリングしながら８０℃に加熱した。グラブス第二世代触媒（１４．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱を続けた。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカで精製して、メチル（９Ｚ）−４，１４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２−チア−３，１４−ジアザビシクロ［１０．３．０］ペンタデカ−１（１５），９，１２−トリエン−１３−カルボキシレート（３５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３４０．１．
【０１１７】
メチル（９Ｚ）−４，１４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２−チア−３，１４−ジアザビシクロ［１０．３．０］ペンタデカ−１（１５），９，１２−トリエン−１３−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（１２．４μＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製した。得られた生成物をＤＣＭ：ＤＩＰＥで結晶化して、オフホワイト色の粉末として化合物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１５−１．２１（ｍ，１Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）１．２３−１．３０（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．４９（ｍ，３Ｈ）１．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．２８−５．３６（ｍ，１Ｈ）  ５．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：１．１７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４３７．２．
【０１１８】
化合物２ａおよび２ｂ：８Ｚ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，１３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−３，１３−ジアザビシクロ［９．３．０］テトラデカ−１（１４），８，１１−トリエン−１２−カルボキサミド、および８Ｅ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，１３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−３，１３−ジアザビシクロ［９．３．０］テトラデカ−１（１４），８，１１−トリエン−１２−カルボキサミド。
【化５４】
2018524333.tif 000061
メチル３−ブロモ−１−メチルｌ−４−（１−メチルヘプタ−６−エニルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、アリルトリフルオロホウ酸カリウム（４５８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１００８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、マイクロ波オーブン中１２０℃で３０分間加熱した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカで精製して、透明な油状物としてメチル３−アリル−１−メチル−４−［［（Ｅ）−１−メチルヘプタ−５−エニル］スルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（２５８ｍｇ）を得た。
【０１１９】
メチル３−アリル−１−メチル−４−［［（Ｅ）−１−メチルヘプタ−５−エニル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２５８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物にＮ２をバブリングした。グラブス第２世代触媒（３８．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間加熱した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン／ＥｔＯａｃの勾配を用いてシリカで精製して、オフホワイト色の粉末としてメチル（８Ｚ）−４，１３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２−チア−３，１３−ジアザビシクロ［９．３．０］テトラデカ−１（１４），８，１１−トリエン−１２−カルボキシレートを得た。
【０１２０】
メチル（８Ｚ）−４，１３−ジメチル−２，２−ジオキソ−２−チア−３，１３−ジアザビシクロ［９．３．０］テトラデカ−１（１４），−８，１１−トリエン−１２−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、および３，４−ジフルオロアニリン（８．２μＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２０２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液  ＡＣＮ）により精製して、化合物２ａ（７．２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．７４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．方法Ｄ；Ｒｔ：２．０５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２４（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４２３．１および化合物２ｂ（１８．２ｍｇ）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −０．０５−０．０５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．００−２．２７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．方法Ｄ；Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２４（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４２３．１．
【０１２１】
化合物３：（５Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−１，１−ジオキソ−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トルフルオロ−１−メチル−エチル］−３，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｇ］チアゾシン−７−カルボキサミド。
【化５５】
2018524333.tif 000062
メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニルｌ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（２．６８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３．９８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（１０ｇ）を、１５０ｍＬの圧力容器内のＡＣＮ（７５ｍＬ）に加えた。この懸濁液を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、揮発成分を減圧留去した。残留物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカで精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固して、メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（４．８９ｇ）を白色の粉末として得た。
【０１２２】
メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、アリルトリフルオロホウ酸カリウム（２．２６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．９７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物に溶解し、マイクロ波オーブン中１００℃で３０分間加熱した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、メチル１−メチル−３−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１．１８ｇ）を薄茶色の粉末として得た。
【０１２３】
メチル１−メチル−３−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１．１８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（４０４μＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、１０ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製して、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド（１．０８ｇ）を茶色の粉末として得た。
【０１２４】
ＤＩＡＤ（０．１２ｍＬ、１．０４ｇ／ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−ブテン−１−オール（３１．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによれば、所望の生成物への転換率は６０％であった。３−ブテン−１−オール（３１．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．１２ｍＬ、１．０４ｇ／ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製して、４−［ブタ−３−エニル−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］ピロール−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ）を透明油状物として得た。
【０１２５】
４−［ブタ−３−エニル−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］ピロール−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物にＮ２をバブリングした。グラブス第２世代触媒（２０．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、化合物３（９２ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６４（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４６３．１．
【０１２６】
化合物４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−１，１−ジオキソ−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｇ］チアゾシン−７−カルボキサミド。
【化５６】
2018524333.tif 000063
化合物３（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯａｃ勾配を使用してシリカで精製し、ＤＣＭ：ＤＩＰＥで結晶化して、化合物４（６３．１ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６６（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４６５．１；ＭＰ：１３７．３℃．
【０１２７】
化合物５：（４Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］チアゾシン−７−カルボキサミド。
【化５７】
2018524333.tif 000064
メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニルｌ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）および塩酸３−ブテン−２−アミン（３７４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（１．６３ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、メチル３−ブロモ−１−メチル−４−（１−メチルアリルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（９８１ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０１２８】
メチル３−ブロモ−１−メチル−４−（１−メチルアリルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、アリルトリフルオロホウ酸カリウム（２５３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物に溶解し、マイクロ波オーブン中８０℃で３０分間加熱した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、メチル３−アリル−１−メチル−４−（１−メチルアリルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（４７ｍｇ）およびメチル３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（７９ｍｇ）を得た。
【０１２９】
メチル３−アリル−１−メチル−４−（１−メチルアリルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解し、反応混合物にＮ２をバブリングした。グラブス第２世代触媒（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、メチル（４Ｚ）−３，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］チアゾシン−７−カルボキシレート（３１ｍｇ）を得た。
【０１３０】
メチル（４Ｚ）−３，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］チアゾシン−７−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（１３．２μＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製し、化合物５（９．７ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８２（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３８１．１．
【０１３１】
化合物６：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化５８】
2018524333.tif 000065
ＤＩＡＤ（０．１６ｍＬ、１．０４ｇ／ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−プロペン−１−オール（２５．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、４−［アリル−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］ピロール−２−カルボキサミド（８１ｍｇ）を得た。４−［アリル−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］ピロール−２−カルボキサミド（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解し、反応混合物にＮ２をバブリングした。グラブス第２世代触媒（２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。揮発成分を減圧留去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相）：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製し、ＤＣＭ：ＤＩＰＥで結晶化して、化合物６（５０．１ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５０（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４４９．１．
【０１３２】
化合物７：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化５９】
2018524333.tif 000066
メチル３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（３６μＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、化合物７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６８（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３６７．１．このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含有するＥｔＯＨ）によりエナンチオマー７ａ（１９．５ｍｇ）および７ｂ（１３．４ｍｇ）に分離した。方法Ｅ；Ｒｔ：７ａ：１．８０ｍｉｎ，７ｂ：２．３３ｍｉｎ．
【０１３３】
化合物８：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化６０】
2018524333.tif 000067
メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニルｌ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−エン−２−イルアミン（６１２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０６２ｍｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（２ｇ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を４日間、８０℃で撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［１−（トリフルオロメチル）アリルスルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（８９４ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０１３４】
メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［１−（トリフルオロメチル）アリルスルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（８３７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２１１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８６μＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で３０分間加熱した。揮発成分を減圧留去し、ヘプタン〜ＥｔＯａｃ勾配を使用してシリカで精製し、メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（４７０ｍｇ）を得た。
【０１３５】
メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（１７６μＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．３５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物を分取（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、化合物８（２８．１ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７５（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２１．１；ＭＰ：２４５．６℃．
【０１３６】
化合物９：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化６１】
2018524333.tif 000068
メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニルｌ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（２２３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（１．６３ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製して、メチル４−（アリルスルファモイル）−３−ブロモ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（４８８ｍｇ）を白色の粉末として得た。メチル４−（アリルスルファモイル）−３−ブロモ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７７μＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン中１４０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により直接精製して、メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（７５ｍｇ）を得た。メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（３６μＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯａｃを使用してシリカで精製し、ＤＣＭ：ＤＩＰＥ混合物で結晶化して、化合物９薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，３．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３５２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３５３．１；ＭＰ：２２１．９℃．
【０１３７】
化合物１０：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化６２】
2018524333.tif 000069
化合物７ａ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（３５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、蒸発乾固させて、化合物１０ａ（１１１ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．８９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６９．１；ＭＰ：２３１．６℃．
【０１３８】
化合物７ａに代えて化合物７ｂを使用して、化合物１０ａで記載したのと同様にして化合物１０ｂ（３５．６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），１０．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６９．１；ＭＰ：２２９．８℃．
【０１３９】
化合物１１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキサミド。
【化６３】
2018524333.tif 000070
メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニルｌ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２．２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をアンモニア（６０ｍＬ、ジオキサン中０．５Ｍ、３０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。揮発成分を除去し、残留物を２−Ｍｅ−ＴＨＦに溶解し、水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固させて、メチル３−ブロモ−１−メチル−４−スルファモイル−ピロール−２−カルボキシレート（２ｇ）を白色粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．５５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２９５（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２９６．
【０１４０】
メチル３−ブロモ−１−メチル−４−スルファモイル−ピロール−２−カルボキシレート（１．２０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ペンタン−２，４−ジオン（１．１８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７４．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（１．６６ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。この混合物をＨＣｌ水溶液、１Ｍ、２０ｍＬ）によりクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。褐色の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製して、メチル３−アセトニル−４−（アセチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．２２ｇ）を薄茶色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．４１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３１５（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３１６．０．
【０１４１】
メチル３−アセトニル−４−（アセチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．２２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をＴＦＡに溶解し、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和、２×５ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製して、メチル３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（２０３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．５９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２５５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：２５６．０．
【０１４２】
メチル３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（１２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．１７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製して、褐色の粉末を得、これをメタノールと混合した。沈殿物をろ過し、固形分をメタノールで洗浄して、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキサミド（３３ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３５３．０．
【０１４３】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１時間、水素添加した。次いで、反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過した。フィルターをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製して、化合物１１（１８ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３５４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３５５．０．
【０１４４】
化合物１２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６、２−ベンゾキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化６４】
2018524333.tif 000071
Ｎａ２ＣＯ３（２．０６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶解した。これにすぐにＤＬ−アラニノール（２．９３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を撹拌し、氷浴で冷却した。３−（クロロスルホニルｌ）−２，６−ジフルオロ安息香酸（５．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、これを、溶液を撹拌しながら滴下した。得られた混合物を、冷却を継続しながら３０分間撹拌した。その後、この混合物を室温で３時間撹拌した。水のみが残留するようになるまで、この混合物を減圧濃縮した。その後、２０ｍＬの水を加え、正確に２０ｍＬのＨＣｌ（水溶液、１Ｍで混合物を酸性化した。これを、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮して、２，６−ジフルオロ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］安息香酸を黄色の粉末として得た（４．９ｇ）。方法Ｄ；Ｒｔ：０．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２９４（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２９５．０．
【０１４５】
２，６−ジフルオロ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］安息香酸（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（６２３ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。この混合物をシリカプラグに直接注入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン０：１００〜１００：０）により精製して、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，６−ジフルオロ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド（９８７ｍｇ）を油状物として得た。
【０１４６】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，６−ジフルオロ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド（８８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を室温でＮａＨ（４３７ｍｇ、６０％の鉱油中分散液、１０．９ｍｍｏｌ）により処理し、これを２分間撹拌した。その後、マイクロ波を照射して１１０℃に４０分間加熱した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン０：１００〜３０：７０）により精製して油状物を得、これを沸騰しているジイソプロピルエーテル／アセトニトリルで結晶化させ、化合物１２（１９１ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３２，９．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ，１Ｈ）４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４３，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．７９−７．９１（ｍ，３Ｈ）１０．９７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８７（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３８６．１．
【０１４７】
化合物１３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキサミド。
【化６５】
2018524333.tif 000072
メチル３−ブロモ−１−メチル−４−スルファモイル−ピロール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｚ）−１−エトキシ−２−（トリブチルスタニル）エテン（４９０μＬ、１．０８ｇ／ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、褐色の油を得た。この油をアセトニトリルに溶解し、ヘプタンで洗浄した。溶液を濃縮乾固させて、メチル３−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１−メチル−４−スルファモイル−ピロール−２−カルボキシレート（７０７ｍｇ）を褐色の油状物として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．６３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２８８．０．
【０１４８】
メチル３−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−１−メチル−４−スルファモイル−ピロール−２−カルボキシレート（７０７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、濃縮して、メチル６−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（６００ｍｇ）を褐色の油状物として得た。方法Ｄ；Ｒｔ：１．１０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２４２．０．メチル６−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２６．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１８時間、水素添加した。反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過した。フィルターをＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製して、メチル６−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（７３ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．６２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２４３（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２４４．０．
【０１４９】
メチル６−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（１２．１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、２ｍＬ）によりクエンチした。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）および分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により２回精製して、化合物１３（１５ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３４０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３４１．０．
【０１５０】
化合物１４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化６６】
2018524333.tif 000073
エチル４−クロロスルホニルｌ−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＤＬ−アラニノール（２０９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．９６ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、室温で終夜撹拌した。生成された沈殿物をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製して、エチル３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５１３ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０１５１】
エチル３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．０９４ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．３４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留物をヘプタン〜ＥｔＯａｃ勾配を使用してシリカで精製し、ＤＣＭ：ＤＩＰＥ混合物で結晶化して、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（２２５ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０１５２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１５．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中１４０℃で２時間加熱した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、化合物１４（１３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０−１．２０（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，５Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３７２（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３７１．１．このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含有するＥｔＯＨ）によりエナンチオマー１４ａ（４０．６ｍｇ）および１４ｂ（３６．９ｍｇ）に分離した。方法Ｆ；Ｒｔ：１４ａ：１．５２分，１４ｂ：２．１４ｍｉｎ．
【０１５３】
化合物１５：（５Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］チアゾシン−７−カルボキサミド。
【化６７】
2018524333.tif 000074
メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニルｌ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）および塩酸ペンタ−４−エン−２−イルアミン（４２３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（１．６３ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、メチル３−ブロモ−１−メチル−４−（１−メチルブタ−３−エニルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（９６５ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０１５４】
メチル３−ブロモ−１−メチル−４−（１−メチルブタ−３−エニルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシレート（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１３．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６．８μＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン中１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、メチル（５Ｚ）−３，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］チアゾシン−７−カルボキシレート（４１ｍｇ）を得た。
【０１５５】
メチル（５Ｚ）−３，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］チアゾシン−７−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（１７．５μＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４３３μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物を分取（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．０８（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８２（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３８１．１．このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ、Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １  １０／１００、移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりエナンチオマー１５ａ（４．７ｍｇ）および１５ｂ（４．２ｍｇ）に分離した。方法Ｇ；Ｒｔ：１５ａ：２．３１分，１５ｂ：２．７５ｍｉｎ．
【０１５６】
化合物１６：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−６−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキサミド。
【化６８】
2018524333.tif 000075
メチル６−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、２−ブロモプロパン（１７．２μＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮乾固させた。この白色の固体をシリカゲルカラムクロマドグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製して、メチル２−イソプロピル−６−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（２０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２８６．０．
【０１５７】
メチル２−イソプロピル−６−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（１０．８２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、２ｍＬ）によりクエンチした。水層をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の）で精製し、褐色の粉末を得た。これを熱メタノールに混合した。この白色の懸濁液をろ過して、化合物１６（１８ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，１Ｈ），１０．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８４（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３８３．０．
【０１５８】
化合物１７：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキサミド。
【化６９】
2018524333.tif 000076
ペンタン−２，４−ジオンに代えてヘプタン−３，５−ジオンを用いて、メチル３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレートについて記載したのと同様にして、メチル３−エチル−６−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレートを製造した。メチル３−エチル−６−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１８時間水素添加した。窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に５０℃で１８時間水素添加した。反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィ（へプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製して、メチル３−エチル−６−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（２０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２７１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２７２．０．
【０１５９】
メチル３−エチル−６−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］チアジン−５−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（９．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、２ｍＬ）によりクエンチした。水層をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、化合物１７（４．５ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），１０．０９−１０．１９（ｍ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６９．１．
【０１６０】
化合物１８：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３，７−トリメチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化７０】
2018524333.tif 000077
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を５０℃でＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した化合物７（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃で終夜撹拌した。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、これを反応混合物に加えて、さらに１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＣＮ）で精製して、化合物１８（２３．７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡＣＥＴＯＮＥ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｑｔ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８２（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３８１．１．
【０１６１】
化合物１９：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−３，１’−シクロプロパン］−６−カルボキサミド。
【化７１】
2018524333.tif 000078
ＤＬ−アラニノールに代えて１−アミノ−シクロプロパンメタノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物１９（１８．１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９１−１．０４（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８４（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３８３．１．
【０１６２】
化合物２０：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−エチル−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化７２】
2018524333.tif 000079
ＤＬ−アラニノールに代えて（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物２０（３６．６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８６（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３８５．１．
【０１６３】
化合物２１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゾシン−７−カルボキサミド。
【化７３】
2018524333.tif 000080
ＤＬ−アラニノールに代えて３−アミノブタン−１−オールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物２１（１３７．３ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８６（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３８５．１．
【０１６４】
化合物２２：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化７４】
2018524333.tif 000081
ＤＬ−アラニノールに代えて（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物２２（４６．５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４００（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３９９．１．
【０１６５】
化合物２３：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化７５】
2018524333.tif 000082
ＤＬ−アラニノールに代えてＬ−イソロイシノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物２３（３０．８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４１３．１．
【０１６６】
化合物２４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミド。
【化７６】
2018524333.tif 000083
ＤＬ−アラニノールに代えて（３−アミノオキセタン−３−イル）メタノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物２４（５１．６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４００（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３９９．１．
【０１６７】
化合物２５：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化７７】
2018524333.tif 000084
ＤＬ−アラニノールに代えて（Ｄ）−ベータ−アミノフェネチルアルコールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物２５（５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３３．１．
【０１６８】
化合物２６：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化７８】
2018524333.tif 000085
ＤＬ−アラニノールに代えて（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物２６（８．８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３３．１．
【０１６９】
化合物２７：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化７９】
2018524333.tif 000086
ＤＬ−アラニノールに代えてＤ−バリノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物２７（２２．７ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８５（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．００ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４００（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３９９．１．
【０１７０】
化合物２８：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４，７−トリメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化８０】
2018524333.tif 000087
ＤＬ−アラニノールに代えて３−アミノ−２−ブタノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物２８（１８．１ｍｇ）を製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３８３．１。
【０１７１】
化合物２９：（＊Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化８１】
2018524333.tif 000088
フタルイミドカリウム（１５７ｇ、８４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３Ｌ）懸濁液をオーバーヘッドスターラーで撹拌しながら３−クロロ−１−ブテン（８８．１ｇ、９７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間で１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水（６Ｌ）中でクエンチし、ろ過した。ろ過ケーキを冷水（３００ｍＬ）で洗浄し、１時間風乾し、その後、真空炉内で３日間乾燥させて、２−（１−メチルアリル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４８ｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．７９−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，４Ｈ）．このラセミ混合物を分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０ｍｉｃｒｏｈｍ  ２０００ｇｒ、移動相：無勾配１００％ＭｅＯＨ）によりエナンチオマー（＊Ｒ）−２−（１−メチルアリル）イソインドリン−１，３−ジオン（４３．６ｇ）および（＊Ｓ）−２−（１−メチルアリル）イソインドリン−１，３−ジオン（４８ｇ）に分離した。ここで、＊Ｒは最初の溶離エナンチオマーを意味し、＊Ｓは２番目の溶離エナンチオマーを意味する。
【０１７２】
（＊Ｓ）−２−（１−メチルアリル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にエタノールアミン（６．３４ｍＬ、１．０１ｇ／ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５℃で２０時間加熱し、室温にし、その後、９０℃で５時間加熱した。フラスコに短工程蒸留装置を装着し、エタノールおよび遊離アミンを共沸混合物として大気圧で蒸留した。ポット温度は１２０℃であり、エタノール＋アミンの蒸留物の沸点は８０℃であった。この蒸留物（エタノール中６．８ｍｏｌ％）に、メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液およびヒューニッヒ塩基（５．４４ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）ろ過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィ（へプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製して、メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［［（１＊Ｓ）−１−メチルアリル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（４．０８ｇ）を白色の粉末として得た。
【０１７３】
メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［１−（トリフルオロメチル）アリルスルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートに代えてメチル３−ブロモ−１−メチル−４−［［（１＊Ｓ）−１−メチルアリル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、３０分間の加熱に代えて５分間の加熱とし、かつ３，４−ジフルオロアニリンに代えて３，４，５−トリフルオロアニリンを使用して、化合物８で記載したのと同様にして化合物２９（１３９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．６８（ｍ，４Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８５．１．
【０１７４】
化合物３０：（＊Ｓ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化８２】
2018524333.tif 000089
３，４，５−トリフルオロアニリンに代えて４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用し、化合物２９について記載したのと同様にして化合物３０（１２６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．９２−８．００（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．００ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１７．１．
【０１７５】
化合物３１：（＊Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化８３】
2018524333.tif 000090
３，４，５−トリフルオロアニリンに代えて４−フルオロ−３−メチルアニリンを使用し、化合物２９について記載したのと同様にして化合物３１（１０６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．７９（ｍ，４Ｈ），１０．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６３．１．
【０１７６】
化合物３２：（＊Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化８４】
2018524333.tif 000091
３，４，５−トリフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用し、化合物２９について記載したのと同様にして化合物３２（７８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３７３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７４．１．
【０１７７】
化合物３３：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化８５】
2018524333.tif 000092
ＤＬ−アラニノールに代えてＬ−スレオニノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物３３（４４．１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４０１．１．
【０１７８】
化合物３４：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化８６】
2018524333.tif 000093
ＤＬ−アラニノールに代えてＤ−アロ−スレオニノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物３４（９３．６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０２（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４０１．１．
【０１７９】
化合物３５：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化８７】
2018524333.tif 000094
ＤＬ−アラニノールに代えてＬ−スレオニノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物３５（６８．５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０２（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４０１．１．
【０１８０】
化合物３６：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化８８】
2018524333.tif 000095
ＤＬ−アラニノールに代えて（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物３６（８１．４ｍｇ）を製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４６３．１．
【０１８１】
化合物３７：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化８９】
2018524333.tif 000096
ＤＬ−アラニノールに代えてＤ−スレオニノールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物３７（１０５．５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４０１．１．
【０１８２】
化合物３８：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（３−ピリジルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化９０】
2018524333.tif 000097
ＤＬ−アラニノールに代えて（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン−１−オールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物３８（７．１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．８６−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４９（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４４８．１．
【０１８３】
化合物３９：（３＊Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化９１】
2018524333.tif 000098
化合物７に代えて化合物２９を使用し、化合物１０について記載したのと同様にして化合物３９（４１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６６（ｍ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８７．１．
【０１８４】
化合物４０：（３＊Ｓ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化９２】
2018524333.tif 000099
化合物７に代えて化合物３０を使用し、化合物１０について記載したのと同様にして化合物４０（４９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１９．１．
【０１８５】
化合物４１：（３＊Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化９３】
2018524333.tif 000100
化合物７に代えて化合物３１を使用し、化合物１０について記載したのと同様にして化合物４１（５２ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７３（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６５．１．
【０１８６】
化合物４２：（３＊Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化９４】
2018524333.tif 000101
３，４，５−トリフルオロアニリンに代えて４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを使用し、化合物２９について記載したのと同様にして化合物４２（１１５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０１（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４００．１．
【０１８７】
化合物４３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化９５】
2018524333.tif 000102
ＤＬ−アラニノールに代えて（２−アミノ−２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物４３（５３．６ｍｇ）を製造した。ＤＭＡ中で終夜加熱して閉環させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１勾配を使用して化合物４３を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔｄ，Ｊ＝９．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３８（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４３７．１．
【０１８８】
化合物４４：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化９６】
2018524333.tif 000103
ＤＬ−アラニノールに代えてＬ−バリノールを使用し、化合物１２について記載したのと同様にして化合物４４（１１．５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．６５Ｈｚ，６Ｈ）１．８０（ｄｑ，Ｊ＝１３．７０，６．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４３，１０．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０−７．９２（ｍ，２Ｈ）１０．９８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１４．１．
【０１８９】
化合物４５：（３Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−３−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−６−カルボキサミ。
【化９７】
2018524333.tif 000104
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用し、化合物４４について記載したのと同様にして化合物４５（３７８．５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．２０Ｈｚ，６Ｈ）１．８０（ｄｑ，Ｊ＝１３．７８，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５４，１０．１２Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８５−７．９８（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）１１．１４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２１．１．
【０１９０】
化合物４６：（３Ｒ）−７−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６２−ベンゾキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化９８】
2018524333.tif 000105
３，４−ジフルオロアニリンに代えて４−フルオロ−３−メチルアニリンを使用し、化合物４４について記載したのと同様にして化合物４６（１５５．１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，１．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．８０（ｄｑ，Ｊ＝１３．７８，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，３Ｈ）３．４１−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３２，９．９０Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９３，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，６．３８Ｈｚ，１Ｈ）１０．７０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１０．１．
【０１９１】
化合物４７：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５  −テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化９９】
2018524333.tif 000106
１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルアミン（３０６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解した。メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物を、１５カラム体積を超えるヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物画分を減圧濃縮して、メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［１−（トリフルオロメチル）アリルスルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（３８５ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４０４．０．
【０１９２】
メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［１−（トリフルオロメチル）アリルスルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（３８５ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２１１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（２８６μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で３０分間加熱した。揮発成分を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィにより、１５カラム体積を超えるヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を減圧濃縮して、メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１５２ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｄ；Ｒｔ：１．６４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４０４．０．
【０１９３】
メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１５２ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、揮発成分を減圧留去して、メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１５３ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０１９４】
メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１５３ｍｇ）および３，４−ジフルオロアニリン（５７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．４１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、化合物４７（７３ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．３１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２３．１．
【０１９５】
化合物４８：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１００】
2018524333.tif 000107
ＤＬ−アラニノールに代えてＤ−バリノールを使用し、化合物１２について記載したのと同様にして化合物４８（７５．５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８７Ｈｚ，６Ｈ）１．６６−１．９４（ｍ，１Ｈ）３．４８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４３，１０．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．７９−７．９４（ｍ，２Ｈ）１０．９７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１４．１．
【０１９６】
化合物４９：（３Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−３−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１０１】
2018524333.tif 000108
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用し、化合物４８について記載したのと同様にして化合物４９（３９．７ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．２０Ｈｚ，６Ｈ）１．８０（ｄｑ，Ｊ＝１３．６４，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４３，１０．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８４−８．０４（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６１，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）１１．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２１．１．
【０１９７】
化合物５０：（３＊Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１０２】
2018524333.tif 000109
３，４，５−トリフルオロアニリンに代えて４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物２９について記載したのと同様にして化合物５０（４２ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．５２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１１（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４１０．０．
【０１９８】
化合物５１：（３＊Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１０３】
2018524333.tif 000110
３，４，５−トリフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物２９について記載したのと同様にして化合物５１（４６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９９．１．
【０１９９】
化合物５２：（３＊Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１０４】
2018524333.tif 000111
３，４，５−トリフルオロアニリンに代えて３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンを使用し、化合物２９について記載したのと同様にして化合物５２（４０ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４００（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０１．０．
【０２００】
化合物５３：（３＊Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−２，３，４，５  −テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１０５】
2018524333.tif 000112
窒素でパージした、圧力管内のメチル３−ブロモ−１−メチル−４−［［（１＊Ｓ）−１−メチルアリル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２００ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（１．８９ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．７６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＨＣＬ（水溶液、０．５Ｍ、１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、残留物（８ｇ）をシリカゲルカラムクロマドグラフィ（ヘプタン中酢酸エチル  ０〜４０％）により精製した。所望の画分をまとめ、濃縮した。これを分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、メチル（３＊Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（６４０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２６９（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２７０．１．
【０２０１】
メチル（３＊Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に３０分間水素添加した。反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、メチル（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（３６０ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０２０２】
メチル（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（７２ｍｇ）および４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、化合物５３（６０ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０３（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４０２．１．
【０２０３】
化合物５４：（３＊Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５  −テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１０６】
2018524333.tif 000113
４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンに代えて３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンを使用し、化合物５３について記載したのと同様にして化合物５４（２４ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０３．１．
【０２０４】
化合物５５：（３＊Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１０７】
2018524333.tif 000114
４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物５３について記載したのと同様にして化合物５５（５５ｍｇ）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４００（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０１．１．
【０２０５】
化合物５６：（３＊Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５  −テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１０８】
2018524333.tif 000115
４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンに代えて５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用し、化合物５３について記載したのと同様にして化合物５６（５３ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３７５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７６．１．
【０２０６】
化合物５７：（３＊Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５  −テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１０９】
2018524333.tif 000116
４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンに代えて４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物５３について記載したのと同様にして化合物５７（２５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１２．０．
【０２０７】
化合物５８：７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピりジル］−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１１０】
2018524333.tif 000117
メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ）および４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（１０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）によりクエンチし、有機層を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、化合物５８を得た（１０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７８（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１１．２７−１１．３２（ｍ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５５（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４５４．１．
【０２０８】
化合物５９：７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピりジル］−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１１１】
2018524333.tif 000118
３，４−ジフルオロアニリンに代えて４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを使用し、化合物４７について記載したのと同様にして化合物５９（１１８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６４（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４５６．１．ラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含有するＥｔＯＨ）によりエナンチオマー５９ａおよび５９ｂに分離した。方法Ｈ；Ｒｔ：５９ａ：１．６５分，５９ｂ：２．３６ｍｉｎ．
【０２０９】
化合物６０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１１２】
2018524333.tif 000119
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用し、化合物４７について記載したのと同様にして化合物６０（１３９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１−１０．７１（ｍ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２９（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３０．１。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含有するＥｔＯＨ）によりエナンチオマー６０ａおよび６０ｂに分離した。方法Ｉ；Ｒｔ：６０ａ：１．１６分，６０ｂ：１．６１ｍｉｎ．
【０２１０】
化合物６１：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１１３】
2018524333.tif 000120
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ）および（２Ｓ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。揮発成分を減圧留去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２５４ｍｇ）を得た。
【０２１１】
エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２５４ｍｇ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．０７１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５０ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１勾配を使用してシリカで精製し、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド（１９８ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４４５．１．
【０２１２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド（１９８ｍｇ）およびフッ化セシウム（１７３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、化合物６１を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２６（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４２５．１．
【０２１３】
化合物６２：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１１４】
2018524333.tif 000121
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ）、Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニン（１１９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカカートリッジに直接注入し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ  ３：１：０．１勾配を適用して、（２Ｓ、３Ｒ）−２−［（５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−イル）スルホニルアミノ］−３−メトキシ−ブタン酸を白色の粉末として得た（３１０ｍｇ）。
【０２１４】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−［（５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−イル）スルホニルアミノ］−３−メトキシ−ブタン酸（３１０ｍｇ）および３，４−ジフルオロアニリン（８６μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．２３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５０ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ３：１：０．１勾配を使用してシリカで精製し、（２Ｓ、３Ｒ）−２−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−イル］スルホニルアミノ］−３−メトキシ−ブタン酸を白色の粉末として得た（３２４ｍｇ）。
【０２１５】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−イル］スルホニルアミノ］−３−メトキシ−ブタン酸をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム溶液（１．４４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（３４８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａ２ＳＯ４を添加した。反応混合物をろ過し、蒸発乾固させた。残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１勾配を使用して精製し、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボサミド（５０ｍｇ）を得た。
【０２１６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。フッ化セシウム（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物をシリカカートリッジに直接注入し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を適用して、化合物６２（２３．９ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１６（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４１５．１．
【０２１７】
化合物６３：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１１５】
2018524333.tif 000122
Ｄ−アラニノールに代えて（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物６３（３２．７ｍｇ）を製造した。ＤＭＦ中、１００℃で終夜加熱して閉環し、化合物６３を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．７９−７．９０（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６３．１．
【０２１８】
化合物６４：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１１６】
2018524333.tif 000123
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、かつ１００℃で終夜加熱し、化合物３５について記載したのと同様にして化合物６４（１２４．８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４１−９．５１（ｍ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３３．１．
【０２１９】
化合物６５：（３Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１１７】
2018524333.tif 000124
３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用して、化合物６４について記載したのと同様にして化合物６５（２９．２ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０８．１．
【０２２０】
化合物６６：（３Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１１８】
2018524333.tif 000125
３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンに代えて４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用して、化合物６４について記載したのと同様にして化合物６６（８２．９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４４．０．
【０２２１】
化合物６７：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１１９】
2018524333.tif 000126
カルバミン酸、ｎ−（２−アミノプロピル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（８５０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（１．９２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１ｇ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィにより、１５カラム体積を超えるヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を減圧濃縮して、エチル４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−エチル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．３ｇ）を白色の粉末として得た。
【０２２２】
エチル４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−エチル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．３ｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（８ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。沈澱した生成物をろ別し、真空下で乾燥して、エチル４−［（２−アミノ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（１ｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．５０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３０７．１．
【０２２３】
エチル４−［（２−アミノ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（５３９ｍｇ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．１９ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．８ｍＬ、（ＴＨＦ中１Ｍ）、７．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、１５ｍＬ）によりクエンチした。反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、有機層を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥに混合し、ろ別し、真空下で乾燥して、４−［（２−アミノ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（５００ｍｇ）を薄茶色の固体として得た。
【０２２４】
マイクロウエーブバイアルに４−［（２−アミノ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（２００ｍｇ）、水（１５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を充填した。バイアルに蓋をして、混合物をマイクロ波照射により１５０℃で６時間加熱した。混合物をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）により中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＣＮ）により精製して、化合物６７（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７０．１．
【０２２５】
化合物６８：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１２０】
2018524333.tif 000127
ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した１−ペンテン−４−イン（６．２ｇ）およびイソシアノ酢酸エチル（３５．３ｇ、２９７ｍｍｏｌ）を炭酸銀（３．８８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中懸濁液に８０〜９０℃で４５分かけて滴下した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィに供し、１０カラム体積を超えるヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、エチル３−アリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１５．７ｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．１，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：１８０（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：１７９．１．
【０２２６】
エチル３−アリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１５．７ｇ）およびヨウ化メチル（１４．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。ＮａＨ（４．３７ｇ、６０％鉱油分散液、１０９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。ＮａＨ（２．２７ｇ、６０％鉱油分散液、５６．８ｍｍｏｌ）をさらに滴下し、続いてヨウ化メチルｉｏｄｉｄｅ（７．１９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を氷浴中で１時間撹拌した。反応混合物をエタノール（１０ｍＬ）によりクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィに供し、１０カラム体積を超えるヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、エチル３−アリル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１３．２ｇ）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．９７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：１９４（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：１９３．１．
【０２２７】
四酸化オスミウム（２．４３ｇ、ｔ−ブタノール中２．５％、０．２３９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のエチル３−アリル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１１５６ｍｇ、５．９８２ｍｍｏｌ）に加え、１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、続いてベンジルオキシカルボニルアミノ４−クロロベンゾエート（１．８３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで、Ｋ２Ｓ２Ｏ５水溶液、飽和、１０ｍＬ）によりクエンチし、水ｗａｔｅｒ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィに供し、１０カラム体積を超えるヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してエチル３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミン）−２−ヒドロキシ−プロピル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．２５ｇ）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６１（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３６０．１．
【０２２８】
エチル３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミン）−２−ヒドロキシ−プロピル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（９２０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に３時間水素添加した。反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、エチル３−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５４９ｍｇ）を油状物として得た。方法Ｄ；Ｒｔ：１．００ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２２６．１．
【０２２９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したクロロスルホン酸（２．０６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中のエチル３−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ）に氷浴中で添加し、１時間撹拌した。ＡＣＮ（１５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２．５８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２．５８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。５ｇのＮａ２ＣＯ３を添加し、反応混合物を週末を通して撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ろ過し、そのままカラムクロマトグラフィに供し、１０カラム体積を超えるヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、エチル４−ヒドロキシ−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（５１ｍｇ）を透明な樹脂として得た。
【０２３０】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）を、エチル４−ヒドロキシ−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（５１ｍｇ）および３，４−ジフルオロアニリン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、２５ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィに残留物を供した。生成物画分を濃縮し、残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、生成物が結晶化するまで水を加えた。化合物６８（１５．５ｍｇ）をベージュ色の結晶としてろ別し、５０℃で真空乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９２−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３７２（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３７１．１；ＭＰ：２２９．０℃．
【０２３１】
化合物６９：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１２１】
2018524333.tif 000128
窒素雰囲気下、０℃で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−スレオニンメチルエステル（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、２−メトキシプロペン（８．２２ｍＬ、８５．７ｍｍｏｌ））およびカンファースルホン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ））を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その後、反応をＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）によりクエンチし、有機溶媒を減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製して、Ｏ３−ｔｅｒｔ−ブチルＯ４−メチル（４Ｓ，５Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキシレート（１０．５ｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５−１．５４（ｍ，１８Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ）（回転異性子）．
【０２３２】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２７．４ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７７ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、ＫＯｔＢｕ（８．３９ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、使用前にさらに１時間同じ温度で撹拌した。窒素雰囲気下、−７８℃で、Ｏ３−ｔｅｒｔ−ブチルＯ４−メチル（４Ｓ，５Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキシレート（１０．５ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、７７ｍＬ）を１時間かけて滴下した。同じ温度をさらに２時間保持した後、イリドＴＨＦ懸濁液を４０分かけて滴下した。さらに１５分後、反応混合物を室温にまで加温し、さらに３時間同温度に保持した後、反応混合物を５０℃にまで加温した。さらに１４時間同温度に保持した後、反応混合物を室温にまで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後、水性ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中１〜２３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−２，２，５−トリメチル−４−ビニル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（４．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４９（ｍ，９Ｈ），１．４９−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８−３．８９（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．２９（ｍ，２Ｈ），５．４４−５．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０２３３】
Ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−２，２，５−トリメチル−４−ビニル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（４．５ｇ）をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４７ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮乾固させた。残留物をジエチルエーテルに混合し、濃縮乾固させた。この残留物に、４．７ｍＬのＨ２Ｏを、４ＭのＨＣｌを含むジオキサン４７ｍＬと予め混合し、氷／水浴で０℃に冷却した溶液を加え、得られた混合物を２時間撹拌し、室温にまで加温した。次いで、この混合物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下、濃縮乾固させた。その後、残留物をトルエン（３×５０ｍＬ）で共沸混合して水を完全除去して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノペンタ−４−エン−２−オール塩酸塩（３．３５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．３２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．５０（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０２３４】
メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２．１２ｇ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノペンタ−４−エン−２−オール（３．３５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１３．９ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、４０ｍＬ）によりクエンチした。層を分離し、有機物を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、褐色の残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマドグラフィ（ヘプタン中酢酸エチル  ０〜１００％）により精製して、メチル３−ブロモ−４［［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］アリル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２．６０ｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５７−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３７９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８０．０．
【０２３５】
窒素でパージした、メチル３−ブロモ−４−［［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］アリル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（６００ｍｇ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中１４０℃で５分間加熱した。この反応混合物をメタノール（６０ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、メチル（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）３．７３−３．８７（ｍ，６Ｈ）３．８７−３．９３（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．６０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２９９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３００．１．
【０２３６】
メチル（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１６０ｍｇ）および３，４−ジフルオロアニリン（７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６０分間加熱した。３，４−ジフルオロアニリン（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留物を２回、シリカゲルカラムクロマドグラフィ（ヘプタン中酢酸エチル  ０〜１００％）、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ  Ｃ１８  ＢＤＳ−３μｍ、１００×４．６ｍｍ）移動相（水中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３、ＡＣＮ）により精製して、化合物６９（６８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），１０．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９７．１．
【０２３７】
化合物７０：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１２２】
2018524333.tif 000129
化合物６９（３２ｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解した。窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に６０分間水素添加した。反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過し、ろ液を蒸発乾固させて白色の残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマドグラフィ（ヘプタン中酢酸エチル  ０〜１００％）により精製して、化合物７０（２３ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），１０．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９９．１
【０２３８】
化合物７１：（３Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（３−ピリジルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１２３】
2018524333.tif 000130
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用し、化合物３８について記載したのと同様にして化合物７１（１１．２ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．８６−３．９８（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６８−７．８１（ｍ，２Ｈ）７．９９−８．０４（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４５−８．５０（ｍ，２Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５６（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４５５．１．
【０２３９】
化合物７２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート。
【化１２４】
2018524333.tif 000131
冷却した（−７８°Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液（３．５６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．５６２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、混合物を室温にまで高めた。混合物を、さらに室温で１６時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（１．７２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、混合物をろ過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィにより、１０カラム体積を超えるＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９０／１０）の勾配を使用して精製した。生成物画分を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５１３ｍｇ）を油状物として得た。
【０２４０】
ＤＬ−アラニノールに代えてｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、かつ１４０℃で２時間の加熱に代えて１１０℃で６時間加熱し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物７２（１２７ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：５３９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：５４０．２．
【０２４１】
化合物７３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１２５】
2018524333.tif 000132
化合物７２（１１９ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁した。ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製した。生成物画分を集めて、化合物７３（２１ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３４−９．４８（ｍ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４１（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４４０．１．
【０２４２】
化合物７４：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（３−）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１２６】
2018524333.tif 000133
３，４−ジフルオロアニリンに代えて４−フルオロ−３−メチルアニリンを使用し、化合物３８について記載したのと同様にして化合物７４（２９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４５（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４４４．１．
【０２４３】
化合物７５：（３Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（３−）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１２７】
2018524333.tif 000134
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物３８について記載したのと同様にして化合物７５（５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４８１（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４８０．１．
【０２４４】
化合物７６：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１２８】
2018524333.tif 000135
化合物７３（１０９ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴上で冷却し、ホルムアルデヒド（２２μＬ、１．０９ｇ／ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＮａＯＨ（水溶液１Ｍ）とＭｅ−ＴＨＦとに分配した。有機層を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィにより、１０カラム体積を超えるＤＣＭ中０〜１００％ＤＣＭ／ＮＨ３のＭｅＯＨ（９０／１０）溶液の勾配を使用して精製した。生成物画分を減圧濃縮した。生成物を水：ＭｅＯＨにより結晶化して、化合物７６（５１ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３８−９．４３（ｍ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５５（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４５４．１．
【０２４５】
化合物７７：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１２９】
2018524333.tif 000136
３−（ジフルオロメチル）−４−フルオローアニリンに代えて２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物６４について記載したのと同様にして化合物７７（７２．７ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｔｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１６．１．
【０２４６】
化合物７８：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１３０】
2018524333.tif 000137
マイクロウエーブバイアルに、化合物７３（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、アセトン（１ｍＬ）に溶解したＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルに蓋をして、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィにより、１０カラム体積を超えるヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を減圧濃縮した。生成物をＤＩＰＥに混合し、ろ別し、真空乾燥して、化合物７８（３８ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３８−９．４３（ｍ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．０６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：５２１（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：５２２．１．
【０２４７】
化合物７９：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１３１】
2018524333.tif 000138
メチル−３−ブロモ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。これにヒューニッヒ塩基（４．３６ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。これにＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した４−メチル−１−ペンテン−３−アミン（１．７１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）により精製して、メチル３−ブロモ−４−（１−イソプロピルアリルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．８８ｇ）をベージュ色の粉末として得、これをそのまま使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３７８．０．
【０２４８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したメチル３−ブロモ−４−（１−イソプロピルアリルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．７０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６２ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を撹拌し、窒素で５分間パージした。その後、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４５８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間、撹拌およびパージを継続した。混合物をマイクロ波照射により１００℃に７５分間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、ｄｉｃａｌｉｔｅパッドでろ過し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマドグラフィ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）により精製して、２つの異性体を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、メチル３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（２０３ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２９８．１．
【０２４９】
メチル３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（４９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物をＬｉＨＭＤＳ（０．６４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０６Ｍ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、これを室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。その後、塩水（５ｍＬ）を加え、層を分離した。ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を使用して水層を抽出した。合わせた抽出物を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマドグラフィ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）により精製した。所望の画分を減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、化合物７９を明るい白色の固体として得た（６０．３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．５１（ｍ，３Ｈ）１．５１−１．５６（ｍ，３Ｈ）３．２０−３．２４（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．２４（ｍ，２Ｈ）４．３０（ｓ，２Ｈ）４．５３−４．６３（ｍ，１Ｈ）６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３２，２．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．８９（ｍ，２Ｈ）７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８７，７．３７，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９６（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３９５．１．このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりエナンチオマーに分離して、化合物７９ａおよび７９ｂを得た。方法Ｅ；Ｒｔ：７９ａ：１．２２ｍｉｎ，７９ｂ：２．０９ｍｉｎ．
【０２５０】
化合物８０：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１３２】
2018524333.tif 000139
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−メトキシ−３−メチルブタン酸（１３１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４６ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカカートリッジに直接注入し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ  ３：１：０．０２の勾配を適用して、２−［（５−エトシキカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−イル）スルホニルアミノ］−３−メトキシ−３−メチル−ブタン酸（１４３ｍｇ）を得た。
【０２５１】
２−［（５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−イル）スルホニルアミノ］−３−メトキシ−３−メチル−ブタン酸（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（３８μＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ  ３：１：０．０２勾配を使用してシリカで精製し、２−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−イル］スルホニルアミノ］−３−メトキシ−３−メチル−ブタン酸（１２３ｍｇ）を得た。
【０２５２】
２−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−ｙｌ］スルホニルアミノ］−３−メトキシ−３−メチル−ブタン酸（１２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ（０．２７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＡＨ（０．２７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌を継続した。反応混合物を硫酸ナトリウム十和物（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）によりクエンチし、続いてＮａ２ＳＯ４を添加した。ろ過し、蒸発させた後、油状残留物を得、これをヘプタン〜ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１勾配を使用してシリカで精製し、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−２−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１７ｍｇ）を得た。
【０２５３】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−２−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、１００℃に４時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により直接精製して、化合物８０（６．３ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１−１．４３（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２９．１．
【０２５４】
化合物８１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１３３】
2018524333.tif 000140
水素化フラスコを窒素でフラッシュし、その後、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を投入した。窒素下、これにＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した化合物７９（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。次いで、窒素を一定流量で流しながら、この混合物をｄｉｃａｌｉｔｅパッドでろ過し、このパッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）により精製した。所望の画分を減圧濃縮し、真空オーブンにおいて５５℃で乾燥させ、化合物８１（３６ｍｇ）を明るい白色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｄ，Ｊ＝３．７４Ｈｚ，３Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，３Ｈ）１．３１−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．６８（ｄｑ，Ｊ＝１２．９０，６．５６Ｈｚ，１Ｈ）１．７９−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．７２−２．８６（ｍ，１Ｈ）２．９４−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．１８−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．７８−７．９２（ｍ，１Ｈ）１０．４８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９７．１．
【０２５５】
化合物８２：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１３４】
2018524333.tif 000141
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用して、化合物７９について記載したのと同様にして化合物８２（７０．９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．８５−２．０１（ｍ，１Ｈ）  ３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９１−３．９８（ｍ，１Ｈ）５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４３，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４３，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７８−７．８７（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．２７，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２７．１．
【０２５６】
化合物８３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１３５】
2018524333.tif 000142
ＤＬ−アラニノールに代えて２−アミノ−１，３−プロパンジオールを使用して、化合物１４について記載したのと同様にして化合物８３（２１６ｍｇ）を調製した。ＤＭＦ中、１００℃で終夜加熱して閉環させ、化合物８３をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１の勾配を使用してシリカで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８７．１．
【０２５７】
化合物８４：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１３６】
2018524333.tif 000143
メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１０．８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２００ｍＬ）に溶解し、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノペンタ−４−エン−２−オール塩酸塩（４．９９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１４．７ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、８５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物シリカゲルカラムクロマドグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製して、メチル３−ブロモ−４−［［（１Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］アリル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１１．４ｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．７４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３７９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８０．０．
【０２５８】
窒素でパージした、メチル３−ブロモ−４−［［（１Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］アリル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．５５ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中１３０℃で１０分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、メチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（３８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，７Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．５９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２９９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３００．１およびメチル３−アセチル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．６７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２９９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３００．１
【０２５９】
メチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）により反応をクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出し、有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製して化合物８４（６２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６０−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９７．１．
【０２６０】
化合物８５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１３７】
2018524333.tif 000144
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２．４４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−イソプロピルアリル）カルバメート（２．６５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を撹拌し、窒素で５分間パージした。その後、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．１３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５分間、撹拌およびパージを継続した。混合物をマイクロ波照射により１００℃に６０分間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、ｄｉｃａｌｉｔｅパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。その後、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマドグラフィ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン０：１００〜１００：０）により精製して、メチル３−［（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンタ−１−エニル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３．３１ｇ）を油状物として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３３５（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３３６．２．
【０２６１】
水素化フラスコを窒素でフラッシュし、その後、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（７３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を投入した。窒素下、これに、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に溶解したメチル３−［（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンタ−１−エニル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２．２０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。次いで、窒素を一定流量で流しながら、この混合物をｄｉｃａｌｉｔｅパッドでろ過し、このパッドをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）により精製した。所望の画分を減圧濃縮して、メチル３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２．１６ｇ）を明るい白色の粉末として得た。
【０２６２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のクロロスルホ酸（２４６μＬ、１．７５ｇ／ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）で処理した。その後、これを室温にまで到達させ、さらに１時間撹拌した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）に滴下し、２−ＭｅＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、メチル３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（８０ｍｇ）を得た。
【０２６３】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、これを室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。その後、塩水（５ｍＬ）を加え、層を分離した。ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を使用して水層を抽出した。合わせた抽出物を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマドグラフィ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）により精製した。所望の画分を減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、化合物８５（１７ｍｇ）を明るい白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，３Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．３２−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１２．９６，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ）２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ）  ３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝１０．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２４，４．８４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）  １０．５９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０４．１．
【０２６４】
化合物８６：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１３８】
2018524333.tif 000145
化合物７９に代えて化合物８２を使用して、化合物８１について記載したのと同様にして化合物８６（１７ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，３Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，３Ｈ）１．３２−１．４６（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１３．０４，６．７３Ｈｚ，１Ｈ）１．７９−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．７１−２．８８（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８５（ｍ，１Ｈ）８．０２−８．０８（ｍ，１Ｈ）１０．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２９．１．
【０２６５】
化合物８７：（３Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１３９】
2018524333.tif 000146
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物８４について記載したのと同様にして化合物８７（５５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６０−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０４．１．
【０２６６】
化合物８８：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１４０】
2018524333.tif 000147
メチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％）（７１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０分間、水素雰囲気下に置いた。反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過し、固形物をメタノール（４×１００ｍＬ）およびＴＨＦ（４×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させて、メチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１８０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．５９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３０１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３０２．１．
【０２６７】
メチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応混合物を撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）によりクエンチし、有機層を分離した。ＤＣＭ（２×４ｍＬ）で水層を抽出し、有機層をまとめて脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中酢酸エチル０〜１００％）を用いて精製し、化合物８８（３５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９９．１．
【０２６８】
化合物８９：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１４１】
2018524333.tif 000148
ＤＬ−アラニノールに代えて２−アミノ−２−（オキサン−４−イル）エタン−１−オールヒドロクロリドを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物８９（３２０ｍｇ）を製造した。ＤＭＦ中、１１０℃で９０分間加熱して閉環させ、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いて、シリカゲルにより化合物８３を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７９（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．０４（ｍ，６Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４１．１．分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４  ｉＰｒＮＨ２）により、このラセミ混合物をエナンチオマー８９ａ（１０１ｍｇ）および８９ｂ（７５ｍｇ）に分離した。方法Ｊ；Ｒｔ：８９ａ：１．３９ｍｉｎ，８９ｂ：２．９６分
【０２６９】
化合物９０：（３Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１４２】
2018524333.tif 000149
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物８８について記載したのと同様にして化合物９０（３８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓｘｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０５（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０６．１．
【０２７０】
化合物９１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１４３】
2018524333.tif 000150
エチル３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（６４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間の撹拌後、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルメタンスルホネート（３６１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃に終夜加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した氷水で溶液をクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機物をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）勾配溶離を用い残留物を精製し、油状物としてエチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２３８ｍｇ）を得た。
【０２７１】
エチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下、０℃でクロロスルホン酸（０．０９０ｍＬ、１．７５ｇ／ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、４−（２−アミノエトキシ）−５−エトキシカルボニル−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（１９７ｍｇ）を得た。
【０２７２】
４−（２−アミノエトキシ）−５−エトキシカルボニル−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（１９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（０．２１８ｍＬ、１．６４ｇ／ｍＬ、２．９９９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間溶液を加熱した。乾燥するまで溶液をトルエンと共蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに再溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）によりクエンチした。過剰の塩をろ別し、残留物を減圧濃縮した。その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０の勾配を用い、シリカで粗生成物をさらに精製して、エチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキシレート（８５ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）３．６２−３．７０（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．２８−４．３６（ｍ，４Ｈ）４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）．
【０２７３】
エチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．８７ｍｍｏｌ）を不活性ガス雰囲気下、室温で添加し、２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液）で溶液をクエンチし、有機物を真空除去し、ＤＣＭで希釈し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ別して減圧濃縮した。その後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物９１（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．７７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．４３−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６３（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６４．１．
【０２７４】
化合物９２：（３Ｓ）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１４４】
2018524333.tif 000151
（Ｓ）−（−）−３−ｂｏｃ−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボアルデヒドの乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、シクロプロピルマグネシウムブロミド（４．８３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４．８３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えて生成物を抽出した（すべてのＴＨＦを水層から移行させるために適量のＮａＣｌを添加した）。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過し、蒸発乾固させ、粗生成油をシリカ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０％〜４０％）により精製した。純粋画分の全てを回収し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（６７９ｍｇ）を透明な黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．２０−０．６５（ｍ，４Ｈ），０．７５−０．９９（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．７８（ｍ，１５Ｈ），２．９８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．３５（ｍ，３Ｈ）．
【０２７５】
ＨＣｌ（２．３５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、９．４１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（６７９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１５０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、（２Ｓ）−２−アミノ−１−シクロプロピル−プロパン−１，３−ジオールヒドロクロリド（３０８ｍｇ）を得、そのまま使用した。
【０２７６】
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（６６７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で（２Ｓ）−２−アミノ−１−シクロプロピル−プロパン−１，３−ジオールヒドロクロリド（３０８．２６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２．５６ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭの１部を濃縮し、反応混合物をシリカ（ヘプタン／酢酸エチル  １００／０〜０／１００）により直接精製して、エチル４−［［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（７５６ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．６６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６３（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６４．１．
【０２７７】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．５ｍｍｏｌ）エチル４−［［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．１３ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を水を加えることによってクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ別し、減圧濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン／酢酸エチル  １００／０〜０／１００）で精製して、４−［［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ）を得た。
【０２７８】
フッ化セシウム（２７２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を４−［［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１１０℃で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカ（ヘプタン／酢酸エチル  １００／０〜０／１００）で精製した。得られた生成物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ−ｉＰｒＯＨ（５０−５０）＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）により精製して、化合物９２ａ（３４ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２５−０．５０（ｍ，４Ｈ），０．９８−１．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２７．１、および９２ｂ（１１ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１７−０．４７（ｍ，４Ｈ），０．９５−１．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．９３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３５−９．４８（ｍ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２７．１は化合物９２の２つのエピマーである。方法Ｐ；Ｒｔ：９２ａ：１．８８ｍｉｎ，９２ｂ：２．２７分
【０２７９】
化合物９３：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１４５】
2018524333.tif 000152
窒素雰囲気下、−２０°でメチルマグネシウムブロミド（１２．７ｍＬ、３Ｍ、３８．２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキシレート（３ｇ、１．０８ｇ／ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、その後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．１１ｇ）を明るい黄色の油状物として得た。
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレートを使用し、化合物９２について記載したのと同様にして、化合物９３（１８８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓｘｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０６．１．
【０２８１】
化合物９４：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１４６】
2018524333.tif 000153
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキシレートに代えて（Ｓ）−（−）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジンを使用し、化合物９３について記載したのと同様にして、化合物９４（３００ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１５．１．ＭＰ：２３４．１℃．
【０２８２】
化合物９５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１４７】
2018524333.tif 000154
ＫＯＨ（２．４８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．６６ｍＬ、１．１４ｇ／ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）およびイソシアノ酢酸エチル（４．８５ｍＬ、１．０３ｇ／ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、その後、濃縮して油を得た。これをＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３７％、５０ｍＬ）に再溶解させ、６０℃に２時間加熱した。生成した沈殿物をろ別し、２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロパン酸（８．３ｇ）を得た。
【０２８３】
２５０ｍＬのフラスコ中で、２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロパン酸（８．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（１１．８ｍＬ、１．６４ｇ／ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、反応物を還流温度に３時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させて、メチル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロパノエート（８．７６ｇ）を明るい黄色の油状物として得た。
【０２８４】
メチル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロパノエート（８．７６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−無水物（７．３２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２．６ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。揮発成分を減圧留去し、残留物を水と２−ＭｅＴＨＦとに分配した。有機層を除去し、減圧濃縮した。ヘプタンからＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１の勾配を使用して残留物をシリカで精製し、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロパノエート（３．３ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．６５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２９５（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２９６．１．
【０２８５】
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロパノエート（３．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に分散させた。ＬＡＨ（１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）でクエンチし、その後ＭｇＳＯ４で脱水した。固形物をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。ヘプタンからＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１の勾配を使用して残留物をシリカで精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（３−ピリジル）エチル］カルバメート（７６３ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（３−ピリジル）エチル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（３００μＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。ＴＦＡ（３００μＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で２日間撹拌した。ヒューニッヒ塩基（２．２５ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）を加え、その後の合成で、この反応混合物をそのまま使用した。
【０２８７】
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールに代えて、上で記載の反応混合物を使用し、化合物６３について記載したのと同様にして、化合物９５（１５．２ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６４．１．
【０２８８】
化合物９６：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１４８】
2018524333.tif 000155
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用して、化合物８４について記載したのと同様にして化合物９６（１７７ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２９．１．ＭＰ：１８２．３℃．
【０２８９】
化合物９７：（３Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１４９】
2018524333.tif 000156
３，４−ジフルオロアニリンに代えて４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物８４について記載したのと同様にして化合物９７（１３４ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６４−３．９１（ｍ，５Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．６９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４０．０．
【０２９０】
化合物９８：（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１５０】
2018524333.tif 000157
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、化合物８４について記載したのと同様にして化合物９８（１４６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５４−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６６（ｍ，３Ｈ），１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１５．１．ＭＰ：２４４．０℃．
【０２９１】
化合物９９：（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１５１】
2018524333.tif 000158
３，４−ジフルオロアニリンに代えて４−フルオロ−３−メチルアニリンを使用し、化合物８４について記載したのと同様にして化合物９９（１３４ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９３．１．
【０２９２】
化合物１００：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１５２】
2018524333.tif 000159
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物９３について記載したのと同様にして化合物１００（２１６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４７．１．
【０２９３】
化合物１０１：（３Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１５３】
2018524333.tif 000160
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物９４について記載したのと同様にして化合物１０１（１３２．８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４７．１．ＭＰ：２１４．４℃．
【０２９４】
化合物１０２：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１５４】
2018524333.tif 000161
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミン）ヘキス−５−イノエート（５．０３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびイソシアノ酢酸エチル（５．１０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、９０℃で４５分かけて、炭酸銀（９４７ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）が懸濁しているジオキサン（２０ｍＬ）中のイソシアノ酢酸エチル（１．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。反応混合物を加熱し、この温度で３時間、さらに撹拌した。熱いうちに反応混合物をろ過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカカラムクロマトグラフィにかけ、透明油状のエチル３−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミン）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．９８ｇ）を得た。
【０２９５】
ＴＦＡ（５．３ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）をエチル３−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミン）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．９８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加え、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に再溶解させた。ＭｅＩ（６．２４ｍＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、直接シリカカートリッジに注入した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、エチル３−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミン）−４−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．７０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０２．２．
【０２９６】
クロロスルホン酸（１１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をエチル３−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミン）−４−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加え、１時間撹拌した。塩化チオニル（２８５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、２時間還流し、その後氷浴中で冷却し、メタノール（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をまとめて硫酸マグネシウムで終夜脱水し、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したカラムクロマトグラフィにより残留物を精製し、Ｏ６−エチルＯ３−メチル（３Ｒ）−７−メチル−１，１−−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，６−ジカルボキシレート（５８．８ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３２９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３３０．１．
【０２９７】
メチルマグネシウムクロリド（０．１２ｍＬ、３Ｍ、０．３５ｍｍｏｌ）をＯ６−エチルＯ３−（３Ｒ）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，６−ジカルボキシレート（５８．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。反応混合物を直ちに室温に戻した。再度、同量のメチルマグネシウムクロリド（０．１２ｍＬ、３Ｍ、０．３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を室温に戻した。メチルマグネシウムクロリド（０．０４ｍＬ、３Ｍ、０．１２ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、反応混合物を１５分間撹拌した。塩水（５０ｍＬ）で希釈したＨＣｌ（水溶液、１Ｍ、３０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、透明油状のエチル（３Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（２６ｍｇ）を得た。方法Ｄ；Ｒｔ：１．４６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３２９（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３３０．１。
【０２９８】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３２ｍｍｏｌ）をエチル（３Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０７８７ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加え、３０分間撹拌した。同量の３，４−ジフルオロアニリン（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３２ｍｍｏｌ）をさらに３回加え、反応混合物を１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和水溶液、１０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、塩水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけた。生成物画分を濃縮し、ヘプタン中５〜３０％ｉＰｒＯＨの勾配を使用して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、化合物１０２（１２ｍｇ）をベージュ色の樹脂として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．５８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１３．１；ＭＰ：２１８．２℃．
【０２９９】
化合物１０３：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１５５】
2018524333.tif 000162
化合物９６（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％）（２７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０分間水素化した。反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過し、固形物をＴＨＦ（４×８０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物１０３（７０ｍｇ）を白色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０９（ｍ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３１．１．ＭＰ：２７４．７℃．
【０３００】
化合物１０４：（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１５６】
2018524333.tif 000163
化合物９８（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０分間水素化した。反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過し、固形物をＴＨＦ（４×８０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物１０４（３７ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．３６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１７．１．
【０３０１】
化合物１０５：（３Ｒ）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１５７】
2018524333.tif 000164
（Ｓ）−（−）−３−ｂｏｃ−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボアルデヒドに代えて（Ｒ）−（−）−３−ｂｏｃ−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボアルデヒドを使用し、化合物９２について記載したのと同様にして化合物１０５（３１０ｍｇ）を製造した。得られた生成物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）により精製し、化合物１０５ａ（６０ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１６−０．２７（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．０９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２７．１；ＭＰ：２４３．０℃、および１０５ｂ（２０３ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２２−０．４１（ｍ，３Ｈ），０．４１−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．９８−  １．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７７分ｍ／ｚ：４２６（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２７．１；ＭＰ：２４４．８℃、化合物１０５の２つのエピマー。方法Ｋ；Ｒｔ：１０５ａ：１．９８ｍｉｎ，１０５ｂ：１．６８分
【０３０２】
化合物１０６：（３Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１５８】
2018524333.tif 000165
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物９３について記載したのと同様にして化合物１０６（１３４ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２２．１；ＭＰ：２６０．１℃．
【０３０３】
化合物１０７：（３Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１５９】
2018524333.tif 000166
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物９４について記載したのと同様にして化合物１０７（１１１．４ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２２．１．ＭＰ：２５９．８℃．
【０３０４】
化合物１０８：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１６０】
2018524333.tif 000167
５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルに代えて２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物８５について記載したのと同様にして化合物１０８（１０．８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８６−０．８９（ｍ，３Ｈ）０．８９−０．９２（ｍ，３Ｈ）１．３２−１．４７（ｍ，１Ｈ）  １．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．８８（ｍ，１Ｈ）２．９９−３．１０（ｍ，１Ｈ）  ３．１９−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）６．７３−７．０８（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．８２（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）１０．８５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１２．１．
【０３０５】
化合物１０９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１６１】
2018524333.tif 000168
５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルに代えて４−フルオロ−３−メチルアニリンを使用し、化合物８５について記載したのと同様にして化合物１０９（１６．１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，３．５２Ｈｚ，６Ｈ）１．３８（ｑ，Ｊ＝１１．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．８６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９７，６．７１Ｈｚ，１Ｈ）２．２２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，３Ｈ）２．７３−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ）３．１８−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ）１０．２３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９３．１．
【０３０６】
化合物１１０：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノメチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１６２】
2018524333.tif 000169
化合物８３（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（３１μＬ、１．４８ｇ／ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５０μＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。水を加えると沈殿物が生成した。これをろ別し、ＤＩＰＥと混合し、乾燥させて［６−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−３−イル］メチルメタンスルホネート（６４ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０３０７】
［６−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−３−イル］メチルメタンスルホネート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をジメチルアミン（３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。揮発成分を減圧留去し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用してシリカで精製し、化合物１１０（２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９７（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１４．１．
【０３０８】
化合物１１１：（３Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１６３】
2018524333.tif 000170
５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルに代えて４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物９０について記載したのと同様にして化合物１１１（２０．５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓｘｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．６７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４２．０．
【０３０９】
化合物１１２：（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１６４】
2018524333.tif 000171
５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルに代えて４−フルオロ−３−メチルアニリンを使用し、化合物９０について記載したのと同様にして化合物１１２（５６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓｘｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９５．１．ＭＰ：２８７．３℃．
【０３１０】
化合物１１３：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１６５】
2018524333.tif 000172
メチル３−アセチル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（２．５５ｍＬ、ジメチルエーテル中３Ｍ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（２．５５ｍＬ、ジメチルエーテル中３Ｍ、７．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、４ｍＬ）でクエンチし、室温に戻した。反応混合物をろ過し、固形物をＴＨＦ（３×１００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、濃縮して白色の発泡体を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製し、メチル３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（９１０ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０３１１】
メチル３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（４．１１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層を２−ＭｅＴＨＦ（２×４ｍＬ）により抽出し、有機層をまとめて蒸発乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製した。得られた生成物（２２２ｍｇ）を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）により、そのエナンチオマーに分離して化合物１１３（１０５ｍｇ）を得、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１３．１；ＭＰ：２１７．７℃および化合物１０２（１０５ｍｇ）。方法Ｆ；Ｒｔ：１１３：１．１５ｍｉｎ，１０２：１．８５分
【０３１２】
化合物１１４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１６６】
2018524333.tif 000173
冷却した（−７８℃）、エチル２−（ジベンジルアミノ）アセテート（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２４．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２４．７ｍｍｏｌ）に、温度を−５０℃未満に維持しながら滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。温度を−５０℃未満に維持しながら、イソブチルアルデヒド（２．３２ｍＬ、０．７９ｇ／ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物０℃に暖め、その後ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液）でクエンチした。その後、ＥｔＯＡｃを加え、生成物を抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残留物を精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により、その２つのジアステレオアイソマーに分離し、ジアステレオアイソマー１（４９２ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３９（ｍ，１０Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．５４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３５６（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３５５．２およびジアステレオアイソマー（１．４５  ｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．４５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，８Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．４７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３５６（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３５５．２
【０３１３】
ジアステレオアイソマー２（１．３５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（２．２９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４．５７ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。反応混合物を徐々に室温にまで暖め終夜撹拌した。ＬＡＨ（０．２０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で注意深くクエンチし、５分間撹拌した。その後、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを加え、これを再び１５分間撹拌した。その後、無水Ｎａ２ＳＯ４を加えた。固形物をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物をシリカ（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）で精製し、透明油状の２−（ジベンジルアミノ）−４−メチル−ペンタン−１，３−ジオール（１．１９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．６，６．８，６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．４５（ｍ，１０Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．１９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３１４（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３１３．２．
【０３１４】
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Ａについて５０重量％）を、脱ガスしたＭｅＯＨ中の２−（ジベンジルアミノ）−４−メチル−ペンタン−１，３−ジオール溶液に加え、得られた懸濁物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、減圧濃縮して２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１，３−ジオール（４８５ｍｇ）を得た１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０３１５】
２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１，３−ジオール（４８５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した。エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（９８２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を適量のＤＣＭで希釈し、その後ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をまとめて蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製して、エチル３−フルオロ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（８７０ｍｇ）を白色の粘着性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．４５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３６６．１．
【０３１６】
エチル３−フルオロ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．１３ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルと混合して、白色固体のＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（２５３ｍｇ）を生成した。
【０３１７】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（２５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３３５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、１１０℃に終夜加熱した。反応混合物をゆっくりと氷／水混合物に加えた。懸濁液が室温に達してから、生成した黄色固体をろ別した。水層をエーテルで抽出した。固形物および粗エーテル抽出物をＭｅＯＨに再溶解し、ｄｉｃａｌｉｔｅとともに蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０％〜７５％）により精製して化合物１１４を得た。このラセミ混合物をエナンチオマー１１４ａ（６９ｍｇ）に分離した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．８，６．８，６．８，６．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３０（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４２９．１；ＭＰ：２４５．７℃および１１４ｂ（６２ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．８，６．８，６．８，６．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８４分ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４２９．１；ＭＰ：２４７．３°Ｃ、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ）による。方法Ｋ；Ｒｔ：１１４ａ：１．１８ｍｉｎ，１１４ｂ：１．７９分
【０３１８】
化合物１１５：（３Ｒ）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１６７】
2018524333.tif 000174
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１０５について記載したのと同様にして化合物１１５（５４１ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、１１５ａ（１３０ｍｇ）を得た１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２０−０．５５（ｍ，４Ｈ），０．９８−１．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５９．１および１１５ｂ（４４ｍｇ）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１６−０．２７（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０９（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５９．１；ＭＰ：２４０．７℃．方法Ｎ；Ｒｔ：１１５ａ：１．７５分，１１５ｂ：２．０１分．
【０３１９】
化合物１１６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１６８】
2018524333.tif 000175
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物１１３について記載したのと同様にして化合物１１６（２００ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、１１６ａ（５４ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．４９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２０．１および１１６ｂ（５２ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．４９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２０．１．方法Ｆ；Ｒｔ：１１６ａ：１．２９分，１１６ｂ：２．０３分．
【０３２０】
化合物１１７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（２，２，２−ｔｒｉフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１６９】
2018524333.tif 000176
メチル３−アセチル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１３．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（７９ｍｇ．０．５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。その後、混合物を室温にまで冷却し、ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ、２ｍｌ）を加えた。１８時間後、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（４×６ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）による精製を行って、メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（３６ｍｇ）を黄色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６９（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７０．１。
【０３２１】
メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６３ｍＬ、１Ｍ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）によりクエンチし、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出し、有機層をまとめて蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）により精製し、化合物１１７（１８ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４７３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７４．１．
【０３２２】
化合物１１８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７０】
2018524333.tif 000177
メチル３−アセチル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（５１８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に、室温でＤＡＳＴ（０．６９ｍＬ、１．３２ｇ／ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。ＤＡＳＴ（０．６９ｍＬ、１．３２ｇ／ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌し、０℃に冷却し、ＮａＣｌ（飽和水溶液、２ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％）により精製し、メチル３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（５６ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３２１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３２２．１。
【０３２３】
メチル３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）によりクエンチし、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出し、有機層をまとめて蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）を使用して残留物を精製した。得られた生成物をＨＰＬＣ（固定相ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製し、化合物１１８（２１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８６（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２６．１．
【０３２４】
化合物１１９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７１】
2018524333.tif 000178
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物１１４について記載したのと同様にして化合物１１９（１６５ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、１１９ａ（４９ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．９９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３６．１；ＭＰ：２１３．７℃および１１９ｂ（４４ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．８，６．８，６．８，６．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｑｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−５．０１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３５（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３６．１；ＭＰ：２１３．７℃．方法Ｎ；Ｒｔ：１１９ａ：１．５０分，１１９ｂ：２．７８分．
【０３２５】
化合物１２０：（３Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７２】
2018524333.tif 000179
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物１０５について記載したのと同様にして化合物１２０（２２５ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、１２０ａ（８４ｍｇ）を得た１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２３−０．５２（ｍ，４Ｈ），０．９８−１．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３４．１および１２０ｂ（３６ｍｇ）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１５−０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３４．１；ＭＰ：２３３．９℃．方法Ｏ；Ｒｔ：１２０ａ：１．８１分，１２０ｂ：２．７７分．
【０３２６】
化合物１２１：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７３】
2018524333.tif 000180
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（９０μＬ、１Ｍ、０．０９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で化合物９４（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４６ｍＬ、１．３３ｇ／ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、水）により精製した。得られた生成物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２０００ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）により精製し、化合物１２１（４６．９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｄｄ，Ｊ＝３９．２，２２．２Ｈｚ，６Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４４．５６（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，１Ｆ），−１４１．２８（ｓ，１Ｆ），−１３７．６１（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，１Ｆ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１７．１；ＭＰ：２３９．８℃．
【０３２７】
化合物１２２：（３Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７４】
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シクロプロピルマグネシウムブロミドに代えてエチルマグネシウムブロミドおよび３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物１０５について記載したのと同様にして化合物１２２（２６２ｍｇ）を製造した。ラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ、Ｒ）  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １  １０／１００、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、化合物１２２ａ（１１３ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１４．２，７．２，７．２，７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２２．１；ＭＰ：２２２．３℃、および１２２ｂ（１０２ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２２．１；ＭＰ：２５２．２℃．方法Ｌ；Ｒｔ：１２２ａ：２．８１分，１２２ｂ：３．５０分．
【０３２８】
化合物１２３：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７５】
2018524333.tif 000182
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．１１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．８２ｍＬ、０．９６ｇ／ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（９．２５ｍＬ、１Ｍ、９．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、終夜撹拌を続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。
【０３２９】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  １００／０〜０／１００）により精製し、油状のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．４２ｇ）を得た。
【０３３０】
ＨＣｌ（４．６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．３８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１，３−ジオール（７３５ｍｇ）を得た。
【０３３１】
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．０６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１，３−ジオール（７３５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．７８ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。２つの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ別し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  １００／０〜０／１００）により精製して、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（６１０ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９２．１．
【０３３２】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、７．８ｍｍｏｌ）をエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシルメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および３，４−（０．１９ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．７ｍＬ、１Ｍ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ（少量）およびジエチルエーテル中で沈殿させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド（３００ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  １００／０〜０／１００）により精製して２回目の生成物（２８０ｍｇ）を得た。
【０３３３】
フッ化セシウム（７４１ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシルメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド（５８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１０５℃に終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  １００／０〜０／１００）により精製した。得られた生成物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）により精製し、１つのエピマー化合物１２３（３０．７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５５．１．
【０３３４】
化合物１２４：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７６】
2018524333.tif 000183
５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１２２について記載したのと同様にして化合物１２４（４４５ｍｇ）を製造した。ラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ、Ｒ）  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １  １０／１００、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、化合物１２４ａ（２０９ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝１４．２，７．３，７．３，７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｑｄ，Ｊ＝１４．１，７．２，７．２，７．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４７．１、および１２４ｂ（１５９ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４７．１；ＭＰ：２２４．５℃．方法Ｍ；Ｒｔ：１２４ａ：２．５３分，１２４ｂ：３．５６分．
【０３３５】
化合物１２５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−フェニル−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７７】
2018524333.tif 000184
ＤＬ−アラニノールに代えて２−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オールヒドロクロリドを、ＴＨＦに代えてＤＣＭを第１工程の溶媒として使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物１２５（８５ｍｇ）を製造した。ＤＭＦ中、１１０℃で９０分間加熱して閉環させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで化合物１２５を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．８９−５．００（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．０５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４７．１；ＭＰ：２５６．６℃．
【０３３６】
化合物１２６：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−（２−ｐｙｒｉｄｙｌ）−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７８】
2018524333.tif 000185
２−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オールヒドロクロリドに代えて（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オールを使用し、化合物１２５について記載したのと同様にして化合物１２６（１１５ｍｇ）を製造した。３時間加熱して閉環させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ  ３：１の勾配を使用してシリカで化合物１２６を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．４６−８．５４（ｍ，２Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４８．１；ＭＰ：２７０．５℃．
【０３３７】
化合物１２７：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−（２−ピリジル）−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７９】
2018524333.tif 000186
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オールヒドロクロリドに代えて（２Ｓ）−２−アミノ−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オールを使用し、化合物１２６について記載したのと同様にして化合物１２７（１４５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５−１．６２（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．７９−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．４７−８．５３（ｍ，２Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４８．１；ＭＰ：２７０．８℃．
【０３３８】
化合物１２８：（３Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−（２−ピリジル）−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８０】
2018524333.tif 000187
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物１２７について記載したのと同様にして化合物１２８（５５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５５．１；ＭＰ：２３５．０℃
【０３３９】
化合物１２９：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［メトキシメトキシ（２−ピリジル）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド。
【化１８１】
2018524333.tif 000188
冷却した、エチル２−（ジベンジルアミノ）アセテート（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２４．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−５℃にまでゆっくりと加温し、３時間撹拌した。その後、反応混合物を再度−７０℃に冷却し、２−（２．３６ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、−７０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を室温にまでゆっくりと加温し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５０ｍＬ）でクエンチした。これを、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）を使用して抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物を精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０％〜２０％）により２つのジアステレオアイソマーに分離してジアステレオアイソマー１（８２７ｍｇ）を得た；方法Ｂ；Ｒｔ：１．２３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３９０．２およびジアステレオアイソマー２（８１３ｍｇ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３９０．２。
【０３４０】
ジアステレオアイソマー１（８２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．１２ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を、続いてクロロメチルメチルエーテル（０．４９ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．１２ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．４９ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度３日間撹拌した。反応混合物ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで精製し、透明油状のエチル２−（ジベンジルアミノ）−３−（メトキシメトキシ）−３−（２−ピリジル）プロパノエート（４１８ｍｇ）。方法Ｂ；Ｒｔ：１．３５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４３４．２。
【０３４１】
エチル２−（ジベンジルアミノ）−３−（メトキシメトキシ）−３−（２−ピリジル）プロパノエート（４１８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、−７０℃でＬＡＨ（０．７２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物をゆっくりと室温にまで加温し、４．５時間撹拌した。反応混合物ＥｔＯＡｃで注意深くクエンチし、混合物を５分間撹拌した。その後、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを加え、再び１５分間撹拌した。その後、無水Ｎａ２ＳＯ４を加えた。固形物をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して残留物をシリカで精製し、２−（ジベンジルアミノ）−３−（メトキシメトキシ）−３−（２−ピリジル）プロパン−１−オール（３１６ｍｇ）を透明な黄色の油状物として得た。
【０３４２】
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ）を、脱ガスしたＭｅＯＨと２−（ジベンジルアミノ）−３−（メトキシメトキシ）−３−（２−ピリジル）プロパン−１−オール（３１６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）との溶液に加え、得られた懸濁液をＨ２下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、減圧濃縮し、２−アミノ−３−（メトキシメトキシ）−３−（２−ピリジル）プロパン−１−オール（１１９ｍｇ）を得た。
【０３４３】
２−アミノ−３−（メトキシメトキシ）−３−（２−ピリジル）プロパン−１−オール（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（０．１９３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、次いでエチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、その後ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、５ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて蒸発させて黄色の発泡体を得た。粗生成物をＤＣＭ中で再結晶／不純物除去を行い、それを３日間撹拌した。精製した白色固体をろ別し、適量のＤＩＰＥで洗浄してエチル３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメトキシ）−２−（２−ピリジル）エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ）を得た。
【０３４４】
エチル３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメトキシ）−２−（２−ピリジル）エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．０２７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、それを室温で２．５時間撹拌した。その後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して残留物をシリカで精製し、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメトキシ）−２−（２−ピリジル）エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１２８ｍｇ）を茶色の固体として得た。
【０３４５】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメトキシ）−２−（２−ピリジル）エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、直ちに１１０℃に加熱した。混合物を１１０℃で７時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて蒸発させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して残留物をシリカで精製した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、粗生成化合物１２９および粗生成化合物１４１を得た。得られた粗生成化合物１２９を、ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカで精製し、化合物１２９（１４ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．９６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：５０９（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：５０８．１．
【０３４６】
化合物１３０：（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８２】
2018524333.tif 000189
５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルに代えて３，４−ジフルオロアニリンを使用し、化合物１２２について記載したのと同様にして化合物１３０（４１４ｍｇ）を製造した。ラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ、Ｒ）  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １  １０／１００、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ−ｉＰｒＯＨ（５０−５０）＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、化合物１３０ａ（１３０ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝１４．２，７．３，７．３，７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１５．１；ＭＰ：２１７．４℃、および１３０ｂ（１０４ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１５．１；ＭＰ：２１４．６℃．方法Ｓ；Ｒｔ：１３０ａ：２．６５分，１３０ｂ：３．４６分．
【０３４７】
化合物１３１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミド
【化１８３】
2018524333.tif 000190
メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下Ｅｔ３Ｎ（４２０μＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（１６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間水素化し、その後、ｄｅｃａｌｉｔｅでろ過し、固形物をＴＨＦ（４×８０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキシレート（４３０ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０３４８】
メチル７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）により抽出し、有機層をまとめて濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製し、ＤＣＭ中で再結晶させた後、化合物１３１（８０ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８９（ｍ，２Ｈ），１０．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９７．１．
【０３４９】
化合物１３２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミド
【化１８４】
2018524333.tif 000191
（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノペンタ−４−エン−２−オールヒドロクロリドに代えて３−ビニルオキセタン−３−アミンヒドロクロリドを使用し、化合物８４について記載したのと同様にして化合物１３２（８４ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７０（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９５．１．
【０３５０】
化合物１３３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３，７−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８５】
2018524333.tif 000192
第１の工程で２−アミノ−１，３−プロパンジオールに代えて２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを、ＴＨＦに代えてＡＣＮを使用し、化合物８３について記載したのと同様にして化合物１３３（１１１ｍｇ）を製造した。ＤＭＦ中、１１０℃で２時間加熱して閉環させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで化合物１３３を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．８８（ｍ，２Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８５．１．
【０３５１】
化合物１３４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−エチル−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８６】
2018524333.tif 000193
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールに代えて２−アミノ−２−メチルブタン−１−オールを使用し、化合物１３３について記載したのと同様にして化合物１３４（１２１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９９．１．このラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２ＥｔＯＨ）により、エナンチオマー１３４ａ（４９ｍｇ）および１３４ｂ（５２ｍｇ）に分離した。方法Ｔ；Ｒｔ：１３４ａ：２．７５ｍｉｎ，１３４ｂ：２．９２分
【０３５２】
化合物１３５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３，３，７−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８７】
2018524333.tif 000194
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトイルを使用し、化合物１３３について記載したのと同様にして化合物１３５（３９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９２．１．
【０３５３】
化合物１３６：７−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）スピロ［４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミド
【化１８８】
2018524333.tif 000195
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、化合物１３１について記載したのと同様にして化合物１３６（４１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１５．１．
【０３５４】
化合物１３７：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミド
【化１８９】
2018524333.tif 000196
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１３１について記載したのと同様にして化合物１３７（６４ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．５９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２９．１．
【０３５５】
化合物１３８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミド
【化１９０】
2018524333.tif 000197
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物１３１について記載したのと同様にして化合物１３８（２３ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．４８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０４．１．
【０３５６】
化合物１３９：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミド
【化１９１】
2018524333.tif 000198
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１３２について記載したのと同様にして化合物１３９（１０８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２７．１．
【０３５７】
化合物１４０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミド
【化１９２】
2018524333.tif 000199
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物１３２について記載したのと同様にして化合物１４０（２３ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．４８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０２．１．
【０３５８】
化合物１４１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［ヒドロキシ（２−ピリジル）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１９３】
2018524333.tif 000200
化合物１２９の合成で得られた粗生成化合物１４１を、ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカで溶離して精製し、化合物１４１ａ（３ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．８７−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．００−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６５（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４６４．１．
【０３５９】
あるいは、この化合物は、２−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドを使用し、化合物１２９の記載のようにして合成することができる。合成の間に、ジアステレオマーは、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）を使用する最終工程で分離され、化合物１４１ａ（５ｍｇ）が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８７−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−  ４．５３（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．００−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４６４．１および化合物１４１ｂ（１４ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．５６（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６５（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４６４．１。方法Ａ；Ｒｔ：１４１ａ：５．７５分および６．６３ｍｉｎ，１４１ｂ：５．１３分および６．００分
【０３６０】
化合物１４２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１９４】
2018524333.tif 000201
シクロプロピルマグネシウムブロミドに代えてエチルマグネシウムブロミドを使用し、化合物９２について記載したのと同様にして化合物１４２（３８７ｍｇ）を製造した。ラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、化合物１４２ａ（１４１ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１４．３，７．３，７．３，７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１５．１；ＭＰ：２１８．６℃、および１４２ｂ（１３６ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１５．１；ＭＰ：２１２．６℃．方法Ｕ；Ｒｔ：１４２ａ：３．０６分，１４２ｂ：３．６４分．
【０３６１】
化合物１４３：７−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）スピロ［２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミド
【化１９５】
2018524333.tif 000202
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、化合物１３２について記載したのと同様にして化合物１４３（２８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７０（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１３．１．
【０３６２】
化合物１４４：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１９６】
2018524333.tif 000203
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１４２について記載したのと同様にして化合物１４４（４２０ｍｇ）を製造した。ラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、化合物１４４ａ（１７６ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１４．２，７．１，７．１，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４７．１、および１４４ｂ（１５６ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４７．１；ＭＰ：２２４．６℃．方法Ｕ；Ｒｔ：１４４ａ：２．９２分，１４４ｂ：３．４９分．
【０３６３】
２−アミノ−２−ピラジン−２−イル−プロパン−１−オールの合成
１００ｍｌのフラスコにアセチルピラジン（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ＮＨ３（３３ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ、２２９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．６３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。トリメチルシリルシアニド（６．２ｍＬ、０．７９３ｇ／ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭに取り、沈殿物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３−１）  ０〜１００％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィにより残留物を精製した。生成物画分を減圧濃縮し、２−アミノ−２−ピラジン−２−イル−プロパンニトリル（１．９ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
【０３６４】
２−アミノ−２−ピラジン−２−イル−プロパンニトリル（１．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）酢酸（６．３ｍＬ）に溶解した。臭化水素酸の酢酸溶液（３０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に注いだ。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃおよびＡＣＮで洗浄し、真空乾燥させて、２−アミノ−２−ピラジン−２−イル−プロパンアミドトリヒドロブロミド（５．２ｇ）を黄色の固体として得た。
【０３６５】
２−アミノ−２−ピラジン−２−イル−プロパンアミドトリヒドロブロミド（５．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を注意深く加え（発熱）、混合物を還流温度に１６時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水の画分をＮａ２ＣＯ３で中和しＭｅ−ＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３−１）  ０〜１００％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィにより残留物を精製した。生成物画分を減圧濃縮し、メチル２−アミノ−２−ピラジン−２−イル−プロパノエート（３７１ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
【０３６６】
Ｎ２雰囲気下で、メチル２−アミノ−２−ピラジン−２−イル−プロパノエート（３７１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をＭｅ−ＴＨＦに溶解し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮して２−アミノ−２−ピラジン−２−イル−プロパン−１−オール（２８５ｍｇ）を得た。
【０３６７】
化合物１４５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−ピラジン−２−イル−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１９７】
2018524333.tif 000204
２−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オールヒドロクロリドに代えて２−アミノ−２−ピラジン−２−イル−プロパン−１−オールを使用し、化合物１２５について記載したのと同様にして化合物１４５（２２１ｍｇ）を製造した。３時間加熱して閉環させ、ＡＣＮ中で化合物１４５を結晶化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．９８−５．１４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４８（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４９．１。ラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、化合物１４５ａ（８９ｍｇ）を得た；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４８（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４９．１、ＭＰ：１９９．４℃、および１４５ｂ（１５６ｍｇ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４８（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４９．１；ＭＰ：１９９．４℃。方法Ｔ；Ｒｔ：１４５ａ：３．５１ｍｉｎ，１４５ｂ：４．３４分
【０３６８】
化合物１４６：（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１９８】
2018524333.tif 000205
３，４−ジフルオロアニリンに代えて４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物９３について記載したのと同様にして化合物１４６（２１４ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．５３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１４．１，ＭＰ：２４６．６℃．
【０３６９】
化合物１４７（３Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化１９９】
2018524333.tif 000206
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、化合物９３について記載したのと同様にして化合物１４７（２５９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．９５−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７９（ｍ，２Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３３．１．
【０３７０】
化合物１４８：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２００】
2018524333.tif 000207
２−ヨードキシ安息香酸（３．７１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をエチル３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２．１２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に加え、還流温度に５時間３０分撹拌した。反応混合物を、まだ熱いうちにろ過した。沈殿物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配を使用してシリカで残留物を精製し、透明油状のエチル３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−プロピル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．４９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７６−３．９３（ｍ，７Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．５０（ｍ，６Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３５７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３５８．２．
【０３７１】
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．３５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をエチル３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−プロピル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．４９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、３００ｍＬ）に注ぐことによってクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配を使用してシリカで残留物を精製し、透明油状のエチル３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３７１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３２−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３７９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８０．２．
【０３７２】
クロロスルホン酸（７．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）をエチル３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配を使用してシリカで残留物を精製し、エチル４，４−ジフルオロ−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１７ｍｇ）を白色の結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３０７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３０８．１．
【０３７３】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）をエチル４，４−ジフルオロ−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加え、３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和、水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  １０〜１００％の勾配を使用してシリカで残留物を精製し、化合物１４８（９．８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９１．１．
【０３７４】
化合物１４９：３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２０１】
2018524333.tif 000208
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、化合物１１３について記載したのと同様にして化合物１４９（１４０ｍｇ）を製造した。ラセミ混合物をＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１４９ａ（６６ｍｇ）を得た；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３１．１、および１４９ｂ（６３ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３１．１．方法Ｒ；Ｒｔ：１４９ａ：２．８３分，１４９ｂ：３．６４分．
【０３７５】
化合物１５０：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２０２】
2018524333.tif 000209
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１１３について記載したのと同様にして化合物１５０（４５ｍｇ）を製造した。ラセミ混合物をＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１５０ａ（２３ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４５．１、および１５０ｂ（２２ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４５．１．方法Ｒ；Ｒｔ：１５０ａ：２．９２分，１５０ｂ：３．７４分．
【０３７６】
化合物１５１：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２０３】
2018524333.tif 000210
３，４−ジフルオロアニリンに代えて２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物９３について記載したのと同様にして化合物１５１（３５９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３０．１．
【０３７７】
化合物１５２：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７，８−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２０４】
2018524333.tif 000211
メチル（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、臭素（０．０５７ｍＬ、３．１０ｇ／ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、溶液を４時間還流させ、室温で１６時間撹拌した。その後、溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その後、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０を使用してシリカで粗生成物を精製し、（３Ｓ）−８−ブロモ−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（２０２ｍｇ）を得た。
【０３７８】
メチル（３Ｓ）−８−ブロモ−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（２０２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．０６９ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（１．７ｍＬ、１Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）でクエンチし、５分間撹拌した。その後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、有機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、ろ別減圧濃縮した。その後、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００を使用してシリカで粗生成物を精製し、（３Ｓ）−８−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド（２２８ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４６（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４７．０。
【０３７９】
（３Ｓ）−８−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。テトラメチルすず（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で５分間フラッシュした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。その後、マイクロ波照射によりバイアルを３０分間１４０℃に加熱した。その後、溶液をｄｉｃａｌｉｔｅによりろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０を使用してシリカでろ液を精製し、さらにジエチルエーテルで不純物を除去して、化合物１５２（３７ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１５−１．３９（ｍ，１Ｈ）  １．８３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，２Ｈ）２．７３−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．７９−７．９１（ｍ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８３．１．
【０３８０】
化合物１５３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−ピリミジン−２−ｙｌ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２０５】
2018524333.tif 000212
２−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オールヒドロクロリドに代えて２−アミノ−２−ピリミジン−２−イル−プロパン−１−オールを使用し、化合物１２５について記載したのと同様にして化合物１５３（２０５ｍｇ）を製造した。アセチルピラジンに代えて２−アセチルピリミジンを使用し、２−アミノ−２−ピラジン−２−イル−プロパン−１−オールについて記載したのと同様にして２−アミノ−２−ピリミジン−２−イル−プロパン−１−オールを合成した。３時間加熱して閉環させ、ＡＣＮ中で化合物１５３を結晶化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０７−  ５．２０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４８（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４９．１。ラセミ混合物をＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１５３ａ（７５ｍｇ）を得た；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４８（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４９．１、ＭＰ：２２８．３℃、および１５３ｂ（７３ｍｇ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４８（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４９．１；ＭＰ：２２８．６℃。方法Ｒ；Ｒｔ：１５３ａ：４．６７ｍｉｎ，１５３ｂ：５．９７ｍｉｎ．
【０３８１】
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロパン−１−オールの合成
Ｚ−Ｌ−アラニン（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒドジメチルアセタール（５．１１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。温度を−７０℃未満に維持しながら、三フッ化ホウ素エーテラート（２３．５ｍＬ、１．１５ｇ／ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を−１５°にまで加温し、週末の間、この温度で撹拌を続けた。反応混合物を、冷却したＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和、１００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。有機層を除去し、減圧蒸発させた。ヘプタン〜ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１を使用してシリカで残留物を精製し、油状のベンジル（２Ｓ、４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（６．２ｇ）を得、これを静置させると固化した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，６Ｈ）．
【０３８２】
ベンジル（２Ｓ、４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（５７２μＬ、１．４４ｇ／ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）との溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．７８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下し、１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、１０ｍＬ）によりクエンチし、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層をまとめて蒸発乾固させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカにより残留物を精製し、ベンジル（２Ｓ、４Ｒ）−４−ベンジル−４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０１ｇ）を得た。方法Ｄ；Ｒｔ：２．３８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４０１．１。
【０３８３】
水（１ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（１２１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をベンジル（２Ｓ、４Ｒ）−４−ベンジル−４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ、５ｍＬ）を加え、揮発成分を減圧留去した。ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカにより残留物を精製し、メチル（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミン）−２−メチル−３−フェニル−プロパノエート（６９１ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３２７．２。
【０３８４】
メチル（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミン）−２−メチル−３−フェニル−プロパノエート（５６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（５．１３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、その後、水（３ｍＬ）に溶解した酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（２．１７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液を蒸発乾固させた。ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカにより残留物を精製し、ベンジルＮ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］カルバメート（１８６ｍｇ）を得た。
【０３８５】
ベンジルＮ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］カルバメート（１８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（３３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に加え、終夜、水素雰囲気下に置いた。反応混合物をろ過し、蒸発乾固させて（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロパン−１−オールを得、これをそのまま使用した。
【０３８６】
化合物１５４：（３Ｒ）−３−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２０６】
2018524333.tif 000213
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールに代えて（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロパン−１−オールを使用し、化合物１３３について記載したのと同様にして化合物１５４（１１１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６１．１．
【０３８７】
化合物１５５：（３Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２０７】
2018524333.tif 000214
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールに代えて（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロパン−１−オールを使用し、化合物１３３について記載したのと同様にして化合物１５５（９２ｍｇ）を製造した。Ｚ−Ｌ−アラニンに代えてＺ−Ｄ−アラニンを使用し、（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロパン−１−オールについて記載したのと同様にして（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロパン−１−オールを合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８９（ｍ，２Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６１．１．
【０３８８】
化合物１５６：（３Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２０８】
2018524333.tif 000215
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物１５５について記載したのと同様にして化合物１５６（４１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６８．１．
【０３８９】
（Ｓ）−２−（１−メチルアリル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
ＤＩＢＡＬ（１１ｍＬ、ヘプタン中１Ｍ、１１ｍｍｏｌ）をメチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミン）プロパノエート（２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）との無水溶液に−７８℃で滴下した。添加後、溶液をＮａＦ（水溶液、飽和）により−７８℃で注意深くクエンチした。得られた混合物を、室温にまで加温しながら撹拌した。さらに水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめて蒸発乾固させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して残留物をシリカで精製し、油状のベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（１．１３ｇ）を得た。
【０３９０】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．１１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．２ｍＬ、トルエン中１Ｍ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後−７８℃に冷却し、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（１．１３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温にまで加温し、３０分間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をまとめて蒸発乾固させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して残留物をシリカで精製し、油状の、静置すると固化するベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−メチルアリル］カルバメート（２３０ｍｇ）を得た。
【０３９１】
ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−メチルアリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３７％、３ｍＬ）に溶解し、１００℃に３０分間加熱した。揮発成分を減圧留去し、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（０．８４ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および１，３−イソベンゾフランジオン（７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、週末の間、反応混合物を撹拌した。ヒューニッヒ塩基（０．８４ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。この反応混合物中に生成した（Ｓ）−２−（１−メチルアリル）イソインドリン−１，３−ジオンは、化合物２９の合成で記載した（＊Ｓ）−２−（１−メチルアリル）イソインドリン−１，３−ジオンと同一物であることが判明した。方法Ｑ；Ｒｔ：（＊Ｒ）−２−（１−メチルアリル）イソインドリン−１，３−ジオン：１．６５ｍｉｎ，（＊Ｓ）−２−（１−メチルアリル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび（Ｓ）−２−（１−メチルアリル）イソインドリン−１，３−ジオン：１．８９ｍｉｎ．
【０３９２】
化合物１５７：（３Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２０９】
2018524333.tif 000216
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１０．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および２−［（１Ｓ）−１−メチルアリル］イソインドリン−１，３−ジオン（１０．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（１２．７ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ）を加え、これを撹拌し、窒素で５分間パージした。その後、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．１７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、オイル浴中で１１０℃に９０分間加熱した。得られた混合物をｄｉｃａｌｉｔｅのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）により精製した。目的画分を減圧濃縮して、メチル３−［（Ｅ、３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブト−１−エニル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１５．１ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０３９３】
水素化フラスコを窒素でフラッシュし、その後Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２．３７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素雰囲気下で、これにＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル３−［（Ｅ、３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブト−１−エニル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１５．４ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、窒素を絶えず流しながら、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅのパッドでろ過し、このパッドをＴＨＦ（２５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、メチル３−［（３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１５．０ｇ）を得た。
【０３９４】
メチル３−［（３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１５．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）ｎ−ブタンール（１５０ｍＬ）に溶解した。エチレンジアミン（１１８ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌し、その後９０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ０〜１０％の勾配を使用してシリカカラムクロマトグラフィにより残留物を精製した。生成物画分を減圧濃縮し、油状のメチル３−［（３Ｓ）−３−アミノブチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（９．１ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．５２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２１０．１。
【０３９５】
クロロスルホン酸（５５ｍＬ、１．７５ｇ／ｍＬ、８３２ｍｍｏｌ）を撹拌し、氷−アセトン浴中で冷却した。窒素の温和な流れを維持した。これにＤＣＭ（６５ｍＬ）中のメチル３−［（３Ｓ）−３−アミノブチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた混合物を、氷冷却された、撹拌中のＮａ２ＣＯ３（１７６ｇ）の氷冷水（１Ｌ）溶液に滴下した。添加後、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。勾配溶離（ヘプタン／ｉＰｒＯＨ１００：０ｔｏ２０：８０）を使用してシリカゲルにより粗生成物を精製し、透明油状のメチル（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１．９５ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）−  精密質量：２７２．１。
【０３９６】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、これを室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）でクエンチした。その後、５ｍＬの塩水を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物をまとめて減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）を用いて精製した。目的画分を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により得られた残留物を精製した。目的画分を減圧濃縮し、メタノール（２×２５ｍＬ）により共蒸発させ、５５℃で１８時間、真空オーブン中で乾燥させ、化合物１５７（７．６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．３１−１．４５（ｍ，１Ｈ）１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，１Ｈ）３．０７−３．１８（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．５１（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．９７，６．０５Ｈｚ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９４．１，ＭＰ：２４７．５℃．
【０３９７】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＬｉＨＭＤＳ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｍｏｌ）で処理し、これを室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。その後、塩水（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物をまとめて減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）を使用して精製した。目的画分を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製し、化合物５６と同一物である（３Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド（４１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．２８−１．４２（ｍ，１Ｈ）１．７７−１．９２（ｍ，１Ｈ）２．７７−２．９０（ｍ，１Ｈ）２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ）３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１９，４．９０，２．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）１０．５９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３７５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７６．１．
【０３９８】
化合物１５８：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３，３，７−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２１０】
2018524333.tif 000217
３，４−ジフルオロアニリンに代えて２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１３３について記載したのと同様にして化合物１５８（６１０ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４００．１，ＭＰ：２２９．９℃．
【０３９９】
化合物１５９：（３Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２１１】
2018524333.tif 000218
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物８８について記載したのと同様にして化合物１５９（７ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２４．１．
【０４００】
化合物１６０：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−３−オキサゾール−２−イル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２１２】
2018524333.tif 000219
２−アセチルピリミジンに代えて１−（オキサゾール−２−イル）エタノンを使用し、化合物１５３について記載したのと同様にして化合物１６０（２４０ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４３８．１。ラセミ混合物をＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１６０ａ（８８ｍｇ）を得た；ＭＰ：２３９．５℃、および１６０ｂ（８０ｍｇ）；ＭＰ：２４０．２℃．方法Ｙ；Ｒｔ：１６０ａ：３．４３ｍｉｎ．，１６０ｂ：３．７３ｍｉｎ．
【０４０１】
２−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−１−オールの合成
Ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．４７ｍＬ、１．２４ｇ／ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．４０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、飽和、６０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで粗生成油を精製し透明油状のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］オキサゾリジン−３−カルボキシレート（４．２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５７（ｍ，１５Ｈ），３．００−４．２１（ｍ，６Ｈ）．
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３．７３ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１７ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ、６８．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５時間の撹拌後、溶媒を除去し、粗製２−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−１−オールヒドロクロリドを得、次の工程でそのまま使用した。
【０４０３】
化合物１６１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２１３】
2018524333.tif 000220
乾燥ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の２−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−１−オールヒドロクロリド（２．１３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１２．４ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間撹拌して透明の黄色の溶液を得た。その後、エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３．０８ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和、７５ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて黄色の油を得た。ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで粗生成物を精製し、エチル３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（４．５５ｇ）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４−０．９７（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１９．１．
【０４０４】
エチル３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３８９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）［４０３９−３２−１］＃ＪＮＪ−７０８２４＃（１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、３０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して茶色の油を得た。ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで粗生成物を精製し、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（８１８ｍｇ）を得た。
【０４０５】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（８１８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（９７６ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて蒸発させ、ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、黄色の発泡体を得た。分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ  ＡＳ  ２０  ｍｉｃｒｏｈｍ  ５００ｇｒ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）により４つのアイソマーを分離し、化合物１６１ａ（８９ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４８８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８９．１，化合物１６１ｂ（７０ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４８８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８９．１，化合物１６１ｃ（１５ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４８８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８９．１および化合物１６１ｄ（１８ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４８８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８９．１．方法ＡＡ；Ｒｔ：１６１ａ：３．６９ｍｉｎ．，１６１ｂ：３．６１ｍｉｎ．，１６１ｃ：３．７５ｍｉｎ．，１６１ｄ：４．０２ｍｉｎ．，
【０４０６】
化合物１６２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２１４】
2018524333.tif 000221
ＤＬ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド（１２．８ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）を細かく粉砕しＤＣＭ（２５０ｍＬ）に加えた。ベンゾフェノンイミン（１４．４ｇ、１．６２ｇ／ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を水で洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％の勾配を使用して残留物をシリカで精製し、透明油状のメチル２−（ベンズヒドリリデンアミノ）プロパノエート（１５．７ｇ）を得た。
【０４０７】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のメチル２−（ベンズヒドリリデンアミノ）プロパノエート（７．４２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）と３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（３．７７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−１０℃）に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＨＣｌ（６７ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ、６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をまとめて蒸発乾固させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して残留物をシリカで精製し、油状のメチル２−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２−メチル−３−（５−メチルシロキサゾール−３−イル）プロパノエート（４．４４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０４０８】
メチル２−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２−メチル−３−（５−メチルシロキサゾール−３−イル）プロパノエート（４．４４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、氷浴（−１０℃）で冷却したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。転化が不完全であることが認められた。揮発成分を減圧留去し、残留物を再度ＴＨＦ（１００ｍＬ）に加え、水素化アルミニウムリチウム（１８．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を終夜撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（２７．４ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）に続けてＮａ２ＳＯ４を加えた。反応混合物をろ過し、揮発成分を減圧留去し、ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１の勾配を使用して残留物をシリカで精製し、透明油状の２−アミノ−２−メチル−３−（５−メチルシロキサゾール−３−イル）プロパン−１−オール（１．４１ｇ）を得た。ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液から揮発成分を除去した。残留物をシリカでＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１の勾配を使用して精製し、２回目の収穫物として淡黄色油状の２−アミノ−２−メチル−３−（５−メチルシロキサゾール−３−イル）プロパン−１−オール（４５５ｍｇ）を得た。
【０４０９】
両画分（１．４４ｇおよび４５５ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２．７４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４．３７ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を終夜撹拌した。揮発成分を減圧留去し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して残留物をシリカで精製し、エチル３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２−（５−メチルシロキサゾール−３−イル）エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２．４２ｇ）を黄色の油状物として得、これを終夜固化させた。
【０４１０】
エチル３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２−（５−メチルシロキサゾール−３−イル）エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（４８４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．１２ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、１０ｍＬ）によりクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層をまとめて蒸発乾固させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して残留物をシリカで精製し、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２−（５−メチルシロキサゾール−３−イル）エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１７５ｍｇ）を得た。
【０４１１】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２−（５−メチルシロキサゾール−３−イル）エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２１９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、マイクロ波管内で１１０℃に２時間加熱した。反応混合物を直接シリカカートリッジに注入し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して化合物１６２を得た。分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）により、この化合物をそのエナンチオマーに分離し、化合物１６２ａ（３２ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．９３（ｍ，２Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６６．１および化合物１６２ｂ（３３ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．９３（ｍ，２Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６６．１、ＥｔＯＡｃ：ＤＩＰＥ混合物で結晶化した後では、白色粉末として。方法Ｖ；Ｒｔ：１６２ａ：３．８２ｍｉｎ．，１６２ｂ：４．２１ｍｉｎ．
【０４１２】
化合物１６３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２１５】
2018524333.tif 000222
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物１４２について記載したのと同様にして化合物１６３（１３２ｍｇ）を製造した。ラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、化合物１６３ａ（４１ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝１４．２，７．３，７．３，７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２２．１、および１６３ｂ（２１ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２２．１；ＭＰ：２４７．０℃．方法Ｒ；Ｒｔ：１６３ａ：４．４４ｍｉｎ．，１６３ｂ：４．６０ｍｉｎ．
【０４１３】
化合物１６４：（３Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２１６】
2018524333.tif 000223
３−アミノ−２，６−ジフルオリ−ベンゾニトリルに代えて３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用し、化合物１５７について記載したのと同様にして化合物１６４（８７ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２９−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．０７，６．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）７．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．７７−７．９９（ｍ，１Ｈ）１０．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１９．１，ＭＰ：２２７．７℃．
【０４１４】
化合物１６５：（３Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２１７】
2018524333.tif 000224
３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリルに代えて２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１５７について記載したのと同様にして化合物１６５（８４ｍｇ）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２９−１．４４（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ）２．７８−２．９１（ｍ，１Ｈ）２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ）３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）６．７３−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）１０．８４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８４．１．
【０４１５】
化合物１６６：（３Ｓ）−Ｎ−（２−ｃｈｌｏｒｏ−４−ピリジル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２１８】
2018524333.tif 000225
３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリルに代えて２−クロロピリジン−４−アミンを使用し、化合物１５７について記載したのと同様にして化合物１６６（１０７ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２７−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．７８−２．９０（ｍ，１Ｈ）２．９１−３．０４（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）１０．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６８．１．
【０４１６】
化合物１６７：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−３−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２１９】
2018524333.tif 000226
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールに代えて３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリドを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物１６７（４３５ｍｇ）を製造した。ラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１６７ａ（１５４．１ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６５．１、および１６７ｂ（１５１．４ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６５．１．方法Ｖ；Ｒｔ：１６７ａ：３．９３ｍｉｎ．，１６７ｂ：４．５０ｍｉｎ．
【０４１７】
化合物１６８：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−３−（６−メチル−２−ピリジル）−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２２０】
2018524333.tif 000227
２−アセチルピリミジンに代えて２−アセチル−６−メチルピリジンを使用し、化合物１５３について記載したのと同様にして化合物１６８（１１８ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４−１．５９（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．４７（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．２６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４６２．１。ラセミ混合物をＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し化合物１６８ａ（３７ｍｇ）を得た；ＭＰ：２２１．９℃、および１６８ｂ（３５ｍｇ）；ＭＰ：２２１．５℃。方法Ｔ；Ｒｔ：１６８ａ：３．６７ｍｉｎ，１６８ｂ：４．６６ｍｉｎ．
【０４１８】
化合物１６９：（３Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−（２−ピリジル）−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２２１】
2018524333.tif 000228
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１２７について記載したのと同様にして化合物１６９（１３１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５−１．６２（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．５２（ｍ，２Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４７９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８０．１；ＭＰ：２０８．８℃．
【０４１９】
化合物１７０：３，７−ジメチル−３−［（５−メチルシロキサゾール−３−イル）メチル］−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２２２】
2018524333.tif 000229
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物１７０（１０２ｍｇ）を製造した。これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ、Ｒ）  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １  １０／１００、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１７０ａ（１８ｍｇ）を得た、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４８３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８４．１および化合物１７０ｂ（２９ｍｇ），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７−１．２７（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４８３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８４．１．方法Ｘ；Ｒｔ：１７０ａ：４．８１ｍｉｎ．，１７０ｂ：５．１２ｍｉｎ．
【０４２０】
化合物１７１：３−［（６−ブロモ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２２３】
2018524333.tif 000230
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールに代えて２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジンを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物１７１（１０２ｍｇ）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：５３９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：５４０．０，ＭＰ：２５９．２℃．
【０４２１】
化合物１７２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−３−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２２４】
2018524333.tif 000231
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールに代えて２−（ブロモメチル）−６−メチル−ピリジンを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物１７２（１９６ｍｇ）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４７５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７６．１，ＭＰ：２０６．０℃．これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１７２ａ（６５ｍｇ）および化合物１７２ｂ（３６ｍｇ）を得た。方法Ｗ；Ｒｔ：１７２ａ：４．２０ｍｉｎ，１７２ｂ：４．４０ｍｉｎ．
【０４２２】
化合物１７３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２２５】
2018524333.tif 000232
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールに代えて２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物１７３（１０９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９−１．３６（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６５．１，ＭＰ：２９７．１℃．
【０４２３】
化合物１７４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−３−［（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２２６】
2018524333.tif 000233
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールに代えて５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物１７４（１０９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３−１．２４（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．９１（ｍ，２Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６５．１，ＭＰ：２６５．５℃．
【０４２４】
化合物１７５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２２７】
2018524333.tif 000234
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールに代えて５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物１７５（１８２ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．８１−  ７．９２（ｍ，２Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４７８（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７９．１。これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１７５ａ（７４ｍｇ）および化合物１７５ｂ（６３ｍｇ）を得た。方法Ｒ；Ｒｔ：１７２ａ：３．８８ｍｉｎ．，１７２ｂ：５．３１ｍｉｎ．
【０４２５】
化合物１７６：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２２８】
2018524333.tif 000235
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１７５について記載したのと同様にして化合物１７６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝５５．６，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６−  ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：５１０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：５１１．２。これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１７６ａ（９７ｍｇ）および化合物１７６ｂ（８３ｍｇ）を得た。方法Ｒ；Ｒｔ：１７６ａ：３．６１ｍｉｎ，１７６ｂ：５．１３。
【０４２６】
化合物１７７：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３，７−ジメチル−３−（６−メチル−２−ピリジル）−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２２９】
2018524333.tif 000236
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１６８について記載したのと同様にして化合物１７７（２７３ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２−１．６２（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．４８（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．４１−９．４７（ｍ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９３（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９４．１；ＭＰ：２１０．２℃。これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１７７ａ（６６ｍｇ）および化合物１７７ｂ（８６ｍｇ）を得た。方法Ｔ；Ｒｔ：１７７ａ：３．０９ｍｉｎ，１７７ｂ：３．８８ｍｉｎ．
【０４２７】
化合物１７８：（３Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２３０】
2018524333.tif 000237
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを使用し、化合物８４について記載したのと同様にして化合物１７８（２６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６４−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．１，７．４，２．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２２．１。
【０４２８】
化合物１７９：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２３１】
2018524333.tif 000238
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用し、化合物１１３について記載したのと同様にして化合物１７９（２７４ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９１．０、ＭＰ：２３６．８℃
【０４２９】
化合物１８０：（３Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２３２】
2018524333.tif 000239
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物９３について記載したのと同様にして化合物１８０（２８９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３１．１、ＭＰ：２３４．１℃。
【０４３０】
化合物１８１：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３，７−ジメチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２３３】
2018524333.tif 000240
２−アセチルピリミジンに代えて１−（５−メチルシロキサゾール−３−イル）エタノンを使用し、化合物１５３について記載したのと同様にして化合物１８１（１５１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４８４．１。ラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、化合物１８１ａ（４７ｍｇ）および１８１ｂ（４８ｍｇ）を得た。方法Ｙ；Ｒｔ：１８１ａ：３．０７ｍｉｎ，１８１ｂ：３．５３ｍｉｎ．
【０４３１】
化合物１８２：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２３４】
2018524333.tif 000241
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用し、化合物９３について記載したのと同様にして化合物１８２（１５３ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−５．０３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．７８（ｍ，４Ｈ），８．１７−８．３４（ｍ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６５．１，ＭＰ：１８２．１℃．
【０４３２】
化合物１８３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［ヒドロキシ（４−ピリジル）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２３５】
2018524333.tif 000242
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中２−（ジベンジルアミノ）酢酸エチル（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。溶液を１時間撹拌した。その後、４−（６．６ｍＬ、１．１３７ｇ／ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。完全添加後、１時間かけて反応混合物を０℃に加温した。ＮＨ４Ｃｌ−溶液（水溶液、飽和、１５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、エチル２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロパノエート（８．７２ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０４３３】
エチル２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロパノエート（１．３０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ／ピリジン溶液にイミダゾール（５２４ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、次いでＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．１６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。イミダゾール（５２４ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．１６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を終夜撹拌した。イミダゾール（５２４ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．１６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を終夜撹拌した。ピリジン（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて黄色の油を得、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により、これをその２つのジアステレオアイソマーに精製および分離し、ジアステレオアイソマー１（７４４ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −０．３０（ｓ，３Ｈ），−０．０２（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，６Ｈ），８．４８−８．５７（ｍ，２Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：３．１１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：５０５（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：５０４．３およびジアステレオアイソマー２（４０ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −０．２３（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．３７（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，６Ｈ），８．４５−８．５３（ｍ，２Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：３．２９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：５０５．３．
【０４３４】
乾燥ＤＣＭ中ジアステレオアイソマー１（７４４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の冷却した溶液をＤＩＢＡＬ（３．５ｍＬ、ヘプタン中１Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下、−７８℃でゆっくりと加え、この温度で４時間、連続撹拌を行った。追加のＤＩＢＡＬ（３．５ｍＬ、ヘプタン中１Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃でＭｅＯＨ（６ｍＬ）により、次いで酒石酸カリウムナトリウム（１５ｍＬ）によりクエンチした。その後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温にまでゆっくりと加温した。生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて蒸発させ、ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで精製し、透明油の３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（ジベンジルアミノ）−３−（４−ピリジル）プロパン−１−オール（６１１ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．４２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４６２．３。
【０４３５】
炭素担持水酸化パラジウム（９１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（ジベンジルアミノ）−３−（４−ピリジル）プロパン−１−オール（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の脱ガスしたＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）溶液に加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物ｄｉｃａｌｉｔｅ（溶離液ＭｅＯＨ）のパッドでろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
【０４３６】
乾燥ＤＣＭ（３．９ｍＬ）中の２−アミノ−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（４−ピリジル）プロパン−１−オール（１６２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．６２ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）との混合物に、エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和、５ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて蒸発させ、ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで粗生成物を精製し、エチル４−［［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ピリジル）エチル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ）をオレンジ色の油状物として得た。
【０４３７】
エチル４−［［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ピリジル）エチル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．０３５ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。その後、これをＮＨ４Ｃｌ−溶液（水性、飽和、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた（５ｍＬ）。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて減圧濃縮した。ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで粗生成物を精製し、４−［［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ピリジル）エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１０４ｍｇ）を茶色の固体として得た。
【０４３８】
４−［［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ピリジル）エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷水（５ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて蒸発させ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１の勾配を使用してシリカで粗生成物を精製し、茶色の発泡体を得た。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により２回目の精製を行い、２つのエナンチオマーの混合物として化合物１８３（８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．６２（ｍ，２Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６３（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６４．１．
【０４３９】
化合物１８４：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２３６】
2018524333.tif 000243
Ｏ６−エチルＯ３−メチル（３Ｒ）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−３，６−ジカルボキシレート（２３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ、０．８６ｇ／ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５ｍＬ、ヘプタン中１Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分間で滴下し、１時間撹拌した。追加量の水素化ジイソブチルアルミニウム（３ｍＬ、１Ｍ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水浴中で１０分かけて室温に戻し、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。．反応混合物をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ、１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配を使用してシリカで残留物を精製し、エチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（６２ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｄ；Ｒｔ：１．３１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３０１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３０２．１。
【０４４０】
ＴＨＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドをエチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンヒドロクロリド（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加え、３時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍｍｏｌ）中の３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンヒドロクロリド（１０２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドをさらに加え、１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）によりクエンチし、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  １０〜１００％の勾配を使用してシリカで残留物を精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して化合物１８４を得た（１１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２−１．３６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．５０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１７．１．
【０４４１】
化合物１８５：Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２３７】
2018524333.tif 000244
マイクロ波管に化合物１７９（２４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。この溶液を窒素で１０分間パージし、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。管を閉じ、撹拌し、マイクロ波照射により１６０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、窒素で１０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。管を閉じ、撹拌し、マイクロ波照射により１６０℃に５０分間加熱した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅパッドでろ過し、１０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製し、化合物１８５（１７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４３７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３８．１．
【０４４２】
化合物１８６：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２３８】
2018524333.tif 000245
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用し、化合物８４について記載したのと同様にして化合物１８６（７２ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４７．１．
【０４４３】
化合物１８７：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３，７−ジメチル−３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２３９】
2018524333.tif 000246
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１７３について記載したのと同様にして化合物１８７（７５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９７．１，ＭＰ：２８２．８℃．
【０４４４】
化合物１８８：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２４０】
2018524333.tif 000247
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用し、化合物８８について記載したのと同様にして化合物１８８（９６ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４９．１，ＭＰ：２７７．１℃．
【０４４５】
化合物１８９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（ジフルオロメチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２４１】
2018524333.tif 000248
（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２１．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）と１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタノール（２０．１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を混合した。チタン（ＩＶ）エトキシド（５０ｍＬ、１．０９ｇ／ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を加え、透明な濃厚溶液を生成させ、これを窒素雰囲気下で還流冷却器を用い２日間、８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。激しく撹拌しながら、これを塩水（５００ｍＬ）に注いだ。この二相性の混合物をｄｉｃａｌｉｔｅのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液の層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４ろ過し、減圧濃縮した。勾配溶離（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）を使用してシリカで粗生成物を精製し、Ｎ−（１−エトキシ−２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１８．３ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．６９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ））＋  精密質量：２２９．１。
【０４４６】
窒素流通下でＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＮ−（１−エトキシ−２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１８．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を−５０℃に冷却した。窒素雰囲気下で撹拌し、温度を−４７℃未満に維持しながら、これに臭化ビニルマグネシウム（１１８ｍＬ、１Ｍ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下した。全量を添加後、撹拌を３時間続け、０°Ｃにして２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）ａｌｌｙｌ］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（８．８６ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２１１．１。
【０４４７】
Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）アリル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（８．８６ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これをＨＣｌ（２１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルと混合し、ろ過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、１，１−ジフルオロブト−３−エン−２−アミンヒドロクロリド（５．４ｇ）を白色の固体として得た。
【０４４８】
メチル３−ブロモ−４−クロロスルフォニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３．６８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。１，１−ジフルオロブト−３−エン−２−アミンヒドロクロリド（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）により精製してメチル３−ブロモ−４−［１−（ジフルオロメチル）アリルスルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１２００ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３８５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８６．０。
【０４４９】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−［１−（ジフルオロメチル）アリルスルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）により処理した。１時間後、室温でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカ（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００〜１００：０）で精製し、３−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（ジフルオロメチル）アリルスルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（２１０ｍｇ）を得た。
【０４５０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（ジフルオロメチル）アリルスルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）と共に窒素で５分間パージした。その後、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、密封した管内で９０℃に２時間加熱した。混合物をシリカプラグにそのまま注ぎ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して化合物１８９（８６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７４（ｓ，３Ｈ）４．３８−４．５９（ｍ，１Ｈ）５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５４，２．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．０７−６．４９（ｍ，１Ｈ）６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１９，４．９０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３−８．３４（ｍ，２Ｈ）１０．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１０．１．
【０４５１】
化合物１９０：３−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２４２】
2018524333.tif 000249
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールに代えて２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジンを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物１９０（９０ｍｇ）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｓ，１Ｈ）４．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９６．１，ＭＰ：２２５．０℃．
【０４５２】
化合物１９１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−（４−ピリジルメチル）−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２４３】
2018524333.tif 000250
化合物１９０（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。２時間後、溶液をｄｉｃａｌｉｔｅでろ過し、減圧濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）で中和し、有機物をまとめて真空、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０を使用してシリカで精製し、化合物１９１（２３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ）８．５１−８．５３（ｍ，２Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６２．１，ＭＰ：２７６．０℃．
【０４５３】
２−アミノ−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）プロパン−１−オールの合成。
３０ｍｌのチューブにエチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（２．５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール（１．５１ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）の中リン酸三カリウム（６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を仕込み、混合物をＮ２で５分間パージした。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに栓をし、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ｄｅｃａｌｉｔｅでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物は、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィで精製した。生成物画分を減圧濃縮し、エチル２−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）アセテート（１．９５ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
【０４５４】
エチル２−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）アセテート（１．９５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（２６９ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を５℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．４２ｍＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５℃で１５分間撹拌し、その後、室温に戻した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、混合物を減圧濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィで残留物を精製した。生成物画分を減圧濃縮し、エチル２（ベンズヒドリリデンアミノ）−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）プロパノエート（１．１ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０４５５】
エチル２−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）プロパノエート（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（３．７ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＮａＨＣＯ３で中和した。水層を２−ＭｅＴＨＦで抽出し、有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９０／１０）  ０〜１００％の勾配を使用し、カラムクロマトグラフィで残留物を精製した。生成物画分を減圧濃縮し、透明油のエチル２−アミノ−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）プロパノエート（３８２ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．５２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：１９７．１。
【０４５６】
エチル２−アミノ−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）プロパノエート（３８２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９０／１０）  ０〜１００％の勾配を使用し、カラムクロマトグラフィで残留物を精製した。生成物画分を減圧濃縮し、透明油の２−アミノ−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）プロパン−１−オール（２３０ｍｇ）を得た。
【０４５７】
化合物１９２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−３−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２４４】
2018524333.tif 000251
２−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オールヒドロクロリドに代えて２−アミノ−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）プロパン−１−オールを使用し、化合物１２５について記載したのと同様にして化合物１９２（２２３ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．８１−４．９２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），９．３３−９．３８（ｍ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５１．１。ラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエネンチオマーに分離し、化合物１９２ａ（８５ｍｇ）を得た；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５１．１、ＭＰ：２０８．７℃、および１９２ｂ（８５ｍｇ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５１．１；ＭＰ：２０９．２℃。方法Ｒ；Ｒｔ：１９２ａ：４．１７ｍｉｎ．，１９２ｂ：４．９６ｍｉｎ．
【０４５８】
化合物１９３：（３Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２４５】
2018524333.tif 000252
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物８８について記載したのと同様にして化合物１９３（１０１ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓｘｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１５．１，ＭＰ：２９０．８℃．
【０４５９】
化合物１９４：（３Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２４６】
2018524333.tif 000253
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物８４について記載したのと同様にして化合物１９４（８９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．６３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１３．１；ＭＰ：２１１．３℃．
【０４６０】
化合物１９５：（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２４７】
2018524333.tif 000254
３，４−ジフルオロアニリンに代えて４−フルオロ−３−メチル−アニリンを使用し、化合物９３について記載したのと同様にして化合物１９５（２７４ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１１．１．
【０４６１】
エチル４−クロロスルホニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートの合成
クロロスルホン酸（２ｍＬ、１．７５３ｇ／ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、撹拌したこの液体にエチル３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。追加後、混合物を室温に戻し、その後さらに１時間撹拌した。温度を５℃未満に保ちながら、得られた混合物を撹拌した氷水混合物（１００ｍＬ）に加えた。混合物をＭｅ−ＴＨＦで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシクロヘキサンと混合し、ろ過し、乾燥させてエチル４−クロロスルホニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．１ｇ）を得た。
【０４６２】
化合物１９６：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２４８】
2018524333.tif 000255
（Ｓ）−（−）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、撹拌しながら、１０分かけてオルトチタン酸テトライソプロピル（２．９ｍＬ、０．９６ｇ／ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、エチルマグネシウムブロミド（１６ｍＬ、３Ｍ、４８ｍｍｏｌ）１０分かけてゆっくりと加えて暗褐色の溶液を得、この溶液を０℃で撹拌した後、室温に戻した。１６時間後、溶液をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧得られた粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜８０／２０を使用してシリカで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ）を淡色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２９−０．７３（ｍ，４Ｈ）  １．３５−１．４９（ｍ，１５Ｈ）３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８１．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９３−４．０９（ｍ，２Ｈ）  ５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０４６３】
ＮａＨ（９３３ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、２３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。溶液３０分間撹拌し、その後、ベンジルブロミド（１．５ｍＬ、１．４４ｇ／ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に達するまで放置し、１６時間撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）でクエンチし、１０分間撹拌してからＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で３回洗浄した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ別し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯａｃ  １００／０〜５０／５０を使用してシリカで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．８ｇ）を得た。
【０４６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＴＨＦ（６５ｍＬ）の混合物に溶解した。ＨＣｌ（２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ、２４．１７６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を５０℃に加熱し、４８時間撹拌した。その後、溶液をＫ２ＣＯ３で塩基性にし、減圧濃縮した。その後、粗生成物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をまとめて減圧濃縮し、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３７Ｎ）９／１の勾配を使用してシリカで精製し、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）エタノール（１．２ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．５２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２０７．１。
【０４６５】
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）エタノール（９５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭに溶解し、不活性雰囲気下、室温で２ｇのモリキュラーシーブ（４Å）を加えた。その後、４−メトキシベンズアルデヒド（０．６９ｍＬ、１．１１９ｇ／ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６ｈｏｕｒｓ撹拌した。溶液を急ぎろ過し、減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（４３３ｍｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を加え、その後、溶液を室温に戻した。２時間後、溶液を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４、ろ過し、濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜１０／９０の勾配を使用してシリカで精製し、（２Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］エタノール（１．３８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．５９−０．７１（ｍ，２Ｈ）０．８７−１．０３（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−３．８４（ｍ，４Ｈ）３．９１−３．９８（ｍ，１Ｈ）４．４７−４．６２（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ，７Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３２８（ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３２７．２．
【０４６６】
（２Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］エタノール（１．１３ｇ、３．４５１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（１．７８ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）に続けてエチル４−クロロスルホニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（９２４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶液をＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和、５０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜２０／８０を使用してシリカで精製し、エチル４−［［（１Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチル］−［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（８００ｍｇ）を得た。
【０４６７】
エチル４−［［（１Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチル］−［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（４１３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、有機物をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／〜０／１００を使用してシリカで粗生成物を精製し、エチル（３Ｓ）−３−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキシレート（７７４ｍｇ）を得た。
【０４６８】
エチル（３Ｓ）−３−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキシレート（７７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジフルオロアニリン（０．１６ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、室温で溶液をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜０／１００の勾配溶離を使用して粗生成物をシリカで精製した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）、１０ｍＬ  ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）および水（２０ｍＬ）に分配し、１０分間撹拌した。抽出後、有機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド（６２１ｍｇ）を得た  方法Ｂ；Ｒｔ：１．４１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：６２３．１。
【０４６９】
（３Ｓ）−３−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２３ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間後、反応を水とＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカで精製して（３Ｓ）−３−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド（７０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．２１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：５０３．１。
【０４７０】
（３Ｓ）−３−（１−ベンジルオキシシクロプロピル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ＨＯＡｃ（０．４ｍＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）に溶解し、ＴＨＦ中０．４％のチオフェン５滴を加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１５ｍｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間水素化した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅでろ過し、減圧濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０を使用してシリカで精製し、化合物１９６（１２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．５７−０．８０（ｍ，４Ｈ）  ３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．９９−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｓ，１Ｈ）７．３６−７．５３（ｍ，４Ｈ）  ７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１３．１．
【０４７１】
化合物１９７：３−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２４９】
2018524333.tif 000256
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールに代えて２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジンを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物１９７（３３１ｍｇ）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８８（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９６．１．
【０４７２】
化合物１９８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２５０】
2018524333.tif 000257
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１９７について記載したのと同様にして化合物１９８（１０９ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：５１１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：５１２．１．
【０４７３】
化合物１９９：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−（３−ピリジルメチル）−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２５１】
2018524333.tif 000258
化合物１９７（３８９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（４２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で調合し、水素雰囲気下に２時間置いた。反応混合物をろ過し、残留物をＤＩＰＥと混合し、化合物１９９をオフホワイト色の粉末として得た。これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１９９ａ（１４１ｍｇ）を得、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６２．１，ＭＰ：２６７．１℃および化合物１９９ｂ（１３６ｍｇ），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．５３（ｍ，２Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６２．１、ＭＰ：ＤＩＰＥによる不純物除去後に２６８．３℃。方法Ｒ；Ｒｔ：１９７ａ：４．５７ｍｉｎ，１９７ｂ：５．０９ｍｉｎ．
【０４７４】
化合物２００：（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２５２】
2018524333.tif 000259
３，４−ジフルオロアニリンに代えて４−フルオロ−３−メチル−アニリンを使用し、化合物３５について記載したのと同様にして化合物２００（２４１ｍｇ）を製造し、１１０℃に８時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ、ＡＣＮ）により精製し、化合物２００（２４１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６７（ｍ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｚ；Ｒｔ：７．３２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９６（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９７．１．
【０４７５】
化合物２０１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２５３】
2018524333.tif 000260
化合物１３１（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、水（０．２００ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＰＴＳＡ（０．５７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−フェノール（０．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を密閉管に入れた。加熱および８０℃における１３２時間の撹拌を行って反応を実施した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製し、化合物２０１（１０ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１５．１、および粗生成化合物２０２（１８ｍｇ）。
【０４７６】
化合物２０２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−７−メチル−１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２５４】
2018524333.tif 000261
化合物２０１の合成で得た粗生成化合物２０２（１８ｍｇ）をヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで精製し、化合物２０２（１２ｍｇ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，１Ｈ），１０．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２９．１．
【０４７７】
化合物２０３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２５５】
2018524333.tif 000262
２−アミノ−１，３−プロパンジオールに代えて２−アミノ−２−メチル−プロパン−１，３−ジオールを使用し、化合物１３３について記載したのと同様にして化合物２０３（１９６ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物２０３ａ（４６．６ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４００（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０１．１；および化合物２０３ｂ（４４．７ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４４−４．５９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８１−  ７．８８（ｍ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４００（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：ＥｔＯＡｃ：ＤＩＰＥ混合物から結晶化させた白色粉末として４０１．１。方法Ｒ；Ｒｔ：２０３ａ：３．８６ｍｉｎ，２０３ｂ：４．３９ｍｉｎ．
【０４７８】
化合物２０４：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２５６】
2018524333.tif 000263
３，４−ジフルオロアニリンに代えて２−クロロピリジン−４−アミンを使用し、化合物２０３について記載したのと同様にして化合物２０４（２０５ｍｇ）を製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−  ５μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製し、化合物２０４を得た。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ）を使用してそのエナンチオマーに分離し、化合物２０４ａ（４４．２ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．６１（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４００．１；および化合物２０３ｂ（４８．７ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，３Ｈ），３．２５−  ３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．６１（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．１３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３９９（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：ＥｔＯＡｃ：ＤＩＰＥ混合物から結晶化させた白色粉末として４００．１。方法Ｒ；Ｒｔ：２０４ａ：４．５８ｍｉｎ，２０４ｂ：５．１５ｍｉｎ．
【０４７９】
化合物２０５：３−ブト−２−イニル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２５７】
2018524333.tif 000264
ＤＬ−アラニノールに代えて２−アミノヘクス−４−イン−１−オール、第１工程の溶媒としてＡＣＮに代えてＴＨＦを使用し、化合物１４について記載したのと同様にして化合物２０５（２４３ｍｇ）を製造した。ＤＭＦ中、１１０℃に終夜加熱して閉環させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０９．１．
【０４８０】
化合物２０６：３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２５８】
2018524333.tif 000265
３，４−ジフルオロアニリンの替りに４−フルオロ−３−メチル−アニリンを使用し、化合物１０５について記載したのと同様にして化合物２０６（３６１ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、２０６ａ（１６３ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２３−０．５１（ｍ，４Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２３．１および２０６ｂ（３２ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１７−０．４８（ｍ，４Ｈ），０．９６−１．０９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．０８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２３．１；ＭＰ：２３４．７℃．方法Ｕ；Ｒｔ：２０６ａ：４．１９ｍｉｎ．，２０６ｂ：５．１１ｍｉｎ．
【０４８１】
化合物２０７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２５９】
2018524333.tif 000266
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用し、化合物１０５について記載したのと同様にして化合物２０７（２６０ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、２０７ａ（１４８ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２０−０．５５（ｍ，４Ｈ），０．９６−１．１２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４３．１および２０７ｂ（４５ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１６−０．４９（ｍ，４Ｈ），０．９５−１．０９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４２（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４３．１；ＭＰ：２１５．８℃．方法Ｕ；Ｒｔ：２０６ａ：４．３０ｍｉｎ．，２０６ｂ：５．４１ｍｉｎ．
【０４８２】
化合物２０８：３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−７−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２６０】
2018524333.tif 000267
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３，４，５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅを使用し、化合物１０５について記載したのと同様にして化合物２０８（２８９ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＩＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し２０８ａ（１２４ｍｇ）を得た；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２５−０．５３（ｍ，４Ｈ），０．９９−１．１１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，２Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４５．１および２０８ｂ（４３ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１６−０．５０（ｍ，４Ｈ），０．９５−１．０８（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，２Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４５．１．方法Ｕ；Ｒｔ：２０８ａ：３．４９ｍｉｎ．，２０８ｂ：４．２７ｍｉｎ．
【０４８３】
化合物２０９：Ｎ−［２−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−４−ピリジル］−３，７−ジメチル−３−［（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）メチル］−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２６１】
2018524333.tif 000268
３，４−ジフルオロアニリンに代えて２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物２０９（９２ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ、Ｒ）  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １  １０／１００、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエピマーに分離し、化合物２０９ａ（２３ｍｇ）を得、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４８０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８１．１および化合物２０９ｂ（１９ｍｇ），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４８０（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８１．１．方法Ｘ；Ｒｔ：２０９ａ：５．５６ｍｉｎ．，２０９ｂ：５．９１ｍｉｎ．
【０４８４】
化合物２１０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２６２】
2018524333.tif 000269
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物２０３について記載したのと同様にして化合物２１０（３５４ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ）を使用してそのエナンチオマーに分離し、化合物２１０ａ（９６．６ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０８．１；および化合物２１０ｂ（７３．４ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１９（ｍ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４０７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：ＥｔＯＡｃ：ＤＩＰＥ混合物から結晶化させた白色粉末として４０８．１。方法Ｒ；Ｒｔ：２１０ａ：４．２１ｍｉｎ，２１０ｂ：４．６７ｍｉｎ．
【０４８５】
化合物２１１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−（３−ピリジルメチル）−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２６３】
2018524333.tif 000270
化合物１９８（２５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびチオフェン（２．１５ｍＬ、０．７２ｇ／ｍＬ、ＤＩＰＥ中０．４％、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で調合し、水素雰囲気下に２時間置いた。Ｐｔ／Ｃ（５％）（９６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）追加し、水素雰囲気下で反応混合物を終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下で反応混合物を終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を追加し、水素雰囲気下で反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物をろ過し、残留物をシリカによりヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製し、再度、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製して、化合物２１１（８７ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．００ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４７７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７８．１，ＭＰ：２１１．５℃．
【０４８６】
化合物２１２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−ｓｐｉｒｏ［２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−３，３’−テトラヒドロフラン］−６−カルボキサミド
【化２６４】
2018524333.tif 000271
２−アミノヘクス−４−イン−１−オールに代えて（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを使用し、化合物２０５について記載したのと同様にして化合物２１２（２４３ｍｇ）を製造した。ＤＭＦ中、１１０℃で２時間加熱して閉環させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９９−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，７Ｈ），４．４０−４．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４２８（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２９．１。これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物２１２ａ（９７ｍｇ）および化合物２１２ｂ（１４ｍｇ）を得た。方法ＡＡ；Ｒｔ：２１２ａ：４．７８ｍｉｎ，２１２ｂ：５．５５ｍｉｎ．
【０４８７】
化合物２１３：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３，７−ジメチル−３−［（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）メチル］−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２６５】
2018524333.tif 000272
３，４−ジフルオロアニリンに代えて４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物２１３（９２ｍｇ）を製造した。これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物２１３ａ（２５ｍｇ）を得、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６４（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６５．１および化合物２１３ｂ（２３ｍｇ），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９−１．２４（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４６４（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６５．１。方法Ｒ；Ｒｔ：２１３ａ：４．５７ｍｉｎ，２１３ｂ：４．８７ｍｉｎ．
【０４８８】
化合物２１４：３−（ヒドロキシメチル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２６６】
2018524333.tif 000273
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、化合物２０３について記載したのと同様にして化合物２１４（４７４ｍｇ）を製造した。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）を使用してそのエナンチオマーに分離し、化合物２１４ａ（８０ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，３Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１９．１；および化合物２１４ｂ（７５ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４７−４．６０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，３Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１８（ｍ−Ｈ）−  精密質量：ＥｔＯＡｃ：ＤＩＰＥ混合物から結晶化させた白色粉末として４１９．１。方法Ｔ；Ｒｔ：２１４ａ：２．９０ｍｉｎ，２１４ｂ：３．１９ｍｉｎ．
【０４８９】
化合物２１５：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２６７】
2018524333.tif 000274
３，４−ジフルオロアニリンに代えて２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物２０３について記載したのと同様にして化合物２１５を製造した。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ）を使用してそのエナンチオマーに分離し、化合物２１５ａ（７８．３ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４６−４．６２（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１６．１；および化合物２１５ｂ（７９．３ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４６−４．６２（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１５（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：ＥｔＯＡｃ：ＤＩＰＥ混合物から結晶化させた白色粉末として４１６．１。方法Ｒ；Ｒｔ：２１５ａ：３．８３ｍｉｎ，２１５ｂ：４．２６ｍｉｎ．
【０４９０】
化合物２１６：１’−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−スピロ［２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−３，３’−ピロリジン］−６−カルボキサミド
【化２６８】
2018524333.tif 000275
（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）メタノールに代えて（３−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）メタノールを使用し、化合物２１２について記載したのと同様にして化合物２１６（２６５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．１９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：５０１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：５０２．２．
【０４９１】
化合物２１７：Ｎ−［２−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−４−ピリジル］−３，７−ジメチル−３−［（１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）メチル］−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２６９】
2018524333.tif 000276
３，４−ジフルオロアニリンに代えて２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１６７について記載したのと同様にして化合物２１７（２６９ｍｇ）を製造した。これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物１７６ａ（６２．２ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４７９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８０．１．および化合物１７６ｂ（５９．４ｍｇ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４７９（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８０．１。方法ＡＡ；Ｒｔ：２１７ａ：５．７６ｍｉｎ，２１７ｂ：６．２９ｍｉｎ．
【０４９２】
化合物２１８：７−メチル−１，１−ジオキソ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２７０】
2018524333.tif 000277
メチル３−アセチル−７−メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（７．３１ｍＬ、１．２４ｇ／ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、チオフェン（１ｍＬ、ＤｉＰＥ中４％）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（３９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を３８時間水素化した。窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％）（３９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２０時間水素化した。窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％）（３９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに１２０時間水素化した。反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過し、固形物をＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮しメチル７−メチル−１，１−ジオキソ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（１．５０ｇ）を得た。これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）により４つのアイソマーに分離した。ＴＨＦ中の塩基としてＬｉＨＭＤＳを使用し、得られた４つのアイソマーを３，４，５−トリフルオロアニリンと反応させて化合物２１８ａ（３３ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９８．１，化合物２１８ｂ（７８ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．００ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９８．１，化合物２１８ｃ（３８ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ，���Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：２．００ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９８．１；ＭＰ：２１６．２℃および化合物２１８ｄ（３４ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）による精製後で４９８．１。方法Ｂ；Ｒｔ：２１８ａ：３．４９ｍｉｎ，２１８ｂ：３．１５ｍｉｎ，２１８ｃ：２．０９ｍｉｎ，２１８ｄ：２．２６ｍｉｎ．
【０４９３】
化合物２１９：３−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２７１】
2018524333.tif 000278
２−アミノ−３−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−メチル−プロパン−１−オール（１．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、メチル３−−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．５８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２．５８ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を終夜撹拌した。揮発成分を減圧留去し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、メチル３−ブロモ−４−［［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（７７７ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０４９４】
メチル３−ブロモ−４−［［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（７７７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（１６２μＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、１０ｍＬ）によりクエンチし、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層をまとめてろ過し、蒸発乾固させて粗製の３−ブロモ−４−［［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（８３３ｍｇ）を得た。
【０４９５】
３−ブロモ−４−［［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（８３３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。２−ヨードキシ安息香酸（６０６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に９０分間加熱した。熱いうちに反応混合物をろ過し、蒸発乾固させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、３−ブロモ−４−［［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−１−メチル−２−ｏｘｏ−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（７２１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
【０４９６】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２３３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液にＫＯｔＢｕ（７３．１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら加えた。懸濁液を０℃で１０分間、その後室温で１時間撹拌した。この溶液に０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−［［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にまで加温し、終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより生成物の生成が示された。揮発成分を減圧留去し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、３−ブロモ−４−［［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−１−メチル−アリル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１１８ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０４９７】
３−ブロモ−４−［［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−１−メチル−アリル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３９μＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン中１５０℃で５分間加熱した。（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中１５０℃で５分間加熱した。反応混合物を直接シリカカートリッジに注入し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して化合物を得、ＤＣＭ：ＤＩＰＥ混合物から結晶化させて化合物２１９（５４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９２．１。
【０４９８】
化合物２２０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３，７−ジメチル−３−［（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）メチル］−１，１−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２７２】
2018524333.tif 000279
３，４−ジフルオロアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、化合物１６２について記載したのと同様にして化合物２２０（１２４ｍｇ）を製造した。これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）によりそのエナンチオマーに分離し、化合物２２０ａ（２８ｍｇ）を得、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４７２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７３．１および化合物２２１０（２１ｍｇ），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．００ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４７２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７３．１。方法ＡＣ；Ｒｔ：２２０ａ：４．９６ｍｉｎ，２２０ｂ：５．４０ｍｉｎ．
【０４９９】
化合物２２１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３−（３−ピリジルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２７３】
2018524333.tif 000280
化合物２１９（４８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で調合し、水素雰囲気下に２時間置いた。反応混合物をろ過し、蒸発乾固させた。ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、ＤＣＭ：ＤＩＰＥ混合物から結晶化させて、化合物２２１（２５ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．０９（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６０．１．
【０５００】
化合物２２２：３−（１−アミノエチル）−７−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２７４】
2018524333.tif 000281
化合物１０４（７４０ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の懸濁液に、２−ヨードキシ安息香酸（４７７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を還流温度で２時間加熱した。反応混合物をろ過し、固形物をＴＨＦで洗浄した。ろ液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の残留物に２−ヨードキシ安息香酸（１．９９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を還流温度で２０時間加熱した。反応混合物をろ過し、固形物をＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。沸騰ＤＣＭ（２０ｍＬ）に残留物を混合し、白色固形分をろ過し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で洗浄して（３Ｒ）−３−アセチル−７−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド（３５０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１４（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１５．１。
【０５０１】
（３Ｒ）−３−アセチル−７−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下で塩化亜鉛（０．０７１ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、この混合物をギ酸アンモニウム（２７４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度でさらに１時間撹拌した後、モリキュラーシーブ（１ｇ）を、次いでシアノ水素化ほう素ナトリウム（４７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で反応物を終夜撹拌した。反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅでろ過し、固形物を２−ＭｅＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水、塩水で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）を使用して精製し、化合物２２２ａ（１７ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．０７−１１．０８（ｍ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１６．１；ＭＰ：２２７．５℃および化合物２２２ｂ（４３ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．７６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４１５（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１６．１；ＭＰ：２８１．２℃．
【０５０２】
化合物２２３：３−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２７５】
2018524333.tif 000282
２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−メチル−プロパン−１−オール（化合物１９０の合成に使用した中間体）（１０４７ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．６５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２．７ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を終夜撹拌した。揮発成分を減圧留去し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、メチル３−ブロモ−４−［［１−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（８８０ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０５０３】
メチル３−ブロモ−４−［［１−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。２−ヨードキシ安息香酸（１３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に９０分間加熱した。熱いうちに反応混合物をろ過し、蒸発乾固させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、メチル３−ブロモ−４−［［１−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１０７ｍｇ）を得た。
【０５０４】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７９８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液にＫＯｔＢｕ（２５１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら加えた。懸濁液を０℃で１０分間、その後室温で１時間撹拌した。この溶液に０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−［［１−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にまで加温し、終夜撹拌した。揮発成分を減圧留去し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、メチル３−ブロモ−４−［［１−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−１−メチル−アリル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（７８ｍｇ）を得た。
【０５０５】
メチル３−ブロモ−４−［［１−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−１−メチル−アリル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０３１ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン中１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を直接シリカカートリッジに注入し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してメチル３−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（５１ｍｇ）を得た。
【０５０６】
メチル３−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．０１４ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、１０ｍＬ）によりクエンチし、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）により抽出し、有機層をまとめてろ過し、蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）により精製し、化合物２２３を得た（１１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４９１（ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９２．１．
【０５０７】
化合物２２４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２７６】
2018524333.tif 000283
メチル３−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を０℃で、少しずつクロロスルホン酸（７．６ｍＬ、１．７３ｇ／ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温にまで加温し、１２０℃に３時間加熱した。温度を５℃未満に維持しながら、得られた混合物を撹拌した氷水混合物（２５０ｍＬ）中に滴下した。沈殿物をろ過し、２−ＭｅＴＨＦに溶解し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮して、３−ブロモ−４−クロロスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（６．９ｇ）を褐色の油状物として得た。
【０５０８】
塩化オキサリル（１０ｍＬ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（６．９ｇ、２２．５８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８７μＬ、０．９４４ｇ／ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）に加え終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、３−−４−クロロスルホニル−チオフェン−２−カルボニルクロリド（７．５ｇ）を黄色の樹脂として得、これをそのまま使用した。
【０５０９】
３−ブロモ−４−クロロスルホニル−チオフェン−２−カルボニルクロリド（７．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１８０ｍＬ）に溶解した。混合物を還流状態にし、３，４−ジフルオロアニリン（２．３４ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で４５分間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィにより残留物を精製し、４−ブロモ−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］チオフェン−３−スルホニルクロリド（５．７ｇ）を得た。
【０５１０】
３−ブテン−２−アミンヒドロクロリド（７６２ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）に加え、氷浴で混合物を冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．６６ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。４−ブロモ−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］チオフェン−３−スルホニルクロリド（２．９５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＡＣＮから再結晶化させ、沈殿物をろ別して３−−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１−メチルアリルスルファモイル）チオフェン−２−カルボキサミド（８００ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４５０．０。
【０５１１】
マイクロウエーブバイアルに３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１−メチルアリルスルファモイル）チオフェン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０８４ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を仕込み、Ｎ２で５分間パージした。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルにキャップをした。混合物を１５０℃で１０分間照射した。混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製し、ＡＣＮから結晶化させて、化合物２２４（６５ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６９（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７０．０；ＭＰ：２２０．８℃．
【０５１２】
化合物２２５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド
【化２７７】
2018524333.tif 000284
クロロスルホン酸（１ｍＬ、１．７３ｇ／ｍＬ、１６．１０９ｍｍｏｌ）をクロロホルムに加え（１５ｍＬ）、氷浴で冷却した。クロロホルム（５ｍＬ）に溶解したエチル４−ヒドロキシ−２−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を冷却した溶液に滴下した。混合物を室温に戻し、室温で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィにより残留物を精製し、エチル５−−４−ヒドロキシ−２−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート（５２３ｍｇ）を得た。
【０５１３】
２−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン−１−オール（２８６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．７５７ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７ｍＬ）に溶解した。エチル５−クロロスルホニル−４−ヒドロキシ−２−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート（４１７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィにより残留物を精製し、エチル４−ヒドロキシ−５−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］−２−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート（３５９ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．２０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４４２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４３．１。
【０５１４】
エチル４−ヒドロキシ−５−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］−２−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート（３５９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（２３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２０５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィにより残留物を精製し、エチル２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキシレート（２７５ｍｇ）を得た。
【０５１５】
エチル２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．０７８ｍＬ、１．２９ｇ／ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）でクエンチした。混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、有機層を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィにより生成物を精製し、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド（２３２ｍｇ）を得た。
【０５１６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−６−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下、ＴＦＡ（３ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィにより残留物を精製し、化合物２２５（６３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）；方法Ｄ；Ｒｔ：１．９０ｍｉｎ．  ｍ／ｚ：３８７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８８．０．ＭＰ：２２１．５℃．
【０５１７】
化合物２２６：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロピアゾロ［４，３−ｆ］チアゼピン−６−カルボキサミド
【化２７８】
2018524333.tif 000285
メチル５−アミノ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、水で洗浄した。有機物をまとめて蒸発乾固させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０を使用してシリカで粗生成物を精製した。得られた粗生成物をＤＩＰＥに再溶解させ，残留塩をろ過により除去した。その後、ろ液を減圧濃縮して、メチル５−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．０ｇ）を淡橙色の固体として得た。
【０５１８】
冷却した（０°Ｃ）水溶液（３．５ｍＬ）にＳＯＣｌ２（０．６４２ｍＬ、１．６４ｇ／ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温にまで加温し、１時間撹拌した。その後、塩化第一銅（１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−５℃に冷却した。
【０５１９】
ＨＣｌ（１．９７ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３７％、１．１８ｇ／ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）の別の溶液にメチル５−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、−５℃に冷却後、硝酸ナトリウム（１４９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液をそれに加えた。その後、この溶液を第１の溶液に滴下し、−５℃に冷却を維持した。その後、溶液を０℃にまで加温し、この温度で撹拌を２時間継続してから室温にまで加温した。ＥｔＯａｃ（２０ｍＬ）を加え、有機層を減圧濃縮した。ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで残留物を精製し、メチル４−ブロモ−５−クロロスルホニル−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレート（５４４ｍｇ）を得た。
【０５２０】
メチル４−ブロモ−５−クロロスルホニル−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレート（３８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ、０．７８６ｇ／ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．７１５ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）およびブト−３−エン−２−アミンヒドロクロリド（２２３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。その後、溶液を減圧濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００〜５０／５０を使用してシリカで直接精製し、メチル４−ブロモ−２−メチル−５−（１−メチルアリルスルファモイル）ピラゾール−３−カルボキシレート（９８ｍｇ）を得た。
【０５２１】
メチル４−ブロモ−２−メチル−５−（１−メチルアリルスルファモイル）ピラゾール−３−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．０３０ｍＬ、１．３０２ｇ／ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（０．８３５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０を使用してシリカで精製し、４−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（１−メチルアリルスルファモイル）ピラゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ）を得た。
【０５２２】
４−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（１−メチルアリルスルファモイル）ピラゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（０．０５４ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中でフラッシュさせた。混合物を最初１００℃に加熱し、その後ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、その後溶液をマイクロ波オーブン中１５０℃で５分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−  ５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）で直接精製し、化合物２２６（２６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ）５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ）１１．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０ｍｉｎ．ｍ／ｚ：３６７（ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６８．１．
【０５２３】
上記の手順にしたがって以下の化合物も合成した：
【化２７９】
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【化２８０】
2018524333.tif 000287
【化２８１】
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【化２８２】
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【０５２４】
生物学的実施例−式（Ａ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
抗ＨＢＶ活性は、ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）の非存在下（Ｔｅｔ−ｏｆｆシステム）でＨＢＶを複製する、安定な誘導的ＨＢＶ産生細胞系統であるＨｅｐＧ２．１１７細胞系統を使用して測定した。抗ウイルスアッセイを行うために、ＨＢＶ複製を誘導した後、系列希釈した化合物による処理を９６ウェルプレート中でデュプリケートで行った。３日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。
化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を使用して、化合物の細胞毒性を試験した。レサズリン試験を使用して、細胞の生存率を評価した。結果を表１に示す。
【０５２５】
【表６】
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【０５２６】
【表７】
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【０５２７】
【表８】
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【０５２８】
【表９】
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【０５２９】
【表１０】
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【０５３０】
【表１１】
2018524333.tif 000295
【０５３１】
【表１２】
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【０５３２】
【表１３】
2018524333.tif 000297
【０５３３】
【表１４】
2018524333.tif 000298
【０５３４】
【表１５】
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【国際調査報告】
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