(57)【要約】本発明は、薬剤として、(a)少なくとも1つのNSAID有効成分、および(b)デヒドロアビエチン酸またはデヒドロアビエチン酸を含有する抽出物を含む製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品として、
(a)少なくとも1つのNSAID有効成分、および
(b)デヒドロアビエチン酸またはデヒドロアビエチン酸を含有する抽出物、
を含有する製剤。
【請求項２】
疼痛状態、炎症状態およびリウマチ性疾患を治療および／または予防するための医薬品として使用するための、
(a)少なくとも1つのNSAID有効成分、および
(b)デヒドロアビエチン酸またはデヒドロアビエチン酸を含有する抽出物、
を含む製剤。
【請求項３】
製剤が、アセチルサリチル酸誘導体、アリールプロピオン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、インドール酢酸誘導体、アントラニル酸誘導体、オキシカムおよびそれらの混合物からなる群から選択されるNSAID有効成分を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
製剤が、アセチルサリチル酸(アスピリン)、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、メフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、パラ - アセチルアミノフェノール(パラセタモール)およびそれらの混合物からなる群から選択されるNSAID有効成分を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
製剤が、成分(c)として、少なくとも1つの甘味料を含む、請求項１〜４の少なくとも1つに記載の製剤。
【請求項６】
製剤が、サッカロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、メリジトース、ラフィノース、パラチノース、ラクツロース、D-フルクトース、D-グルコース、D-ガラクトース、L-ラムノース、D-ソルボース、D-マンノース、D-タガトース、D-アラビノース、L-アラビノース、D-リボース、D-グリセルアルデヒドまたはマルトデキストリンからなる群から選択される甘味料を含む、請求項５に記載の製剤。たとえば、サトウダイコン(テンサイ亜種、糖画分、砂糖シロップ、糖蜜)、サトウキビ(サトウキビ亜種、糖蜜、サトウキビシロップ)、メープルシロップ(カエデ亜種)またはリュウゼツラン(リュウゼツランシロップ)ベースのこれらの物質、果実濃縮物(たとえば、リンゴまたはナシベース)；エリスリトール、スレイトール、アラビトール、リボトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ズルシトール、ラクチトール、ミラクリン、モネリン、タウマチン、クルクリン、ブラゼイン、マガプ(magap)、シクラミン酸ナトリウム、アセスルファム-K、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ナリンジンジヒドロカルコン、サッカリンナトリウム塩、アスパルテーム、スーパーアスパルテーム、ネオテーム、アリテーム、スクラロース、ステビオシド、レバウジオシド、ルグズナム、カレラーム(carrelame)、スクロノネート、スクロオクテート、モナチン、フェニロズルチン(phenylodulcin))、グリシン、D-ロイシン、D-スレオニン、D-アスパラギン、D-フェニルアラニン、D-トリプトファン、L-プロリン、ヘルナンズルチン、フィロズルチン、ジヒドロカルコングリコシド、グリセレチン酸(glycerrhetinic acid)およびその誘導体および塩、リコリス(甘草亜種)の抽出物、スイートハーブ・メキシカン抽出物、モモルディカ亜種抽出物、モグロシド、ルブス属の植物の抽出物、およびそれらの混合物を含有する植物系製剤もまた好適である。
【請求項７】
製剤が、成分(d)として、少なくとも1つの担体を含む、請求項１〜６の少なくとも1つに記載の製剤。
【請求項８】
製剤が、デキストリン、セルロース、より詳細には微結晶セルロース、デンプンおよび修飾デンプン、キサンタンガムおよびそれらの混合物からなる群から選択される固体担体、あるいは、水、エタノール、グリセロールまたはエチレングリコールまたはそれらの混合物であってもよい液体担体のいずれかを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
製剤が、固体または液体製剤として存在する、請求項１〜８の少なくとも1つに記載の製剤。
【請求項１０】
製剤が、ロゼンジ、チューインガムまたはカプセルとして存在する、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
製剤が、シロップまたはスプレーとして存在する、請求項９に記載の製剤。
【請求項１２】
製剤が、
(a)約0.01〜約90重量％のNSAID有効成分；
(b)約0.001〜約5重量％のデヒドロアビエチン酸または対応する抽出物；
(c)0〜約15重量％の甘味料；
(d)0〜約95重量％の担体；
を含み、
ただし、必要に応じてさらなる添加剤およびアジュバントを含むすべての量が、合計で100重量％になる、請求項１〜１１の少なくとも1つに記載の製剤。
【請求項１３】
NSAID有効成分およびこれらの有効成分を含有する製剤の不快な味をマスキングする方法であって、有効成分が、デヒドロアビエチン酸またはデヒドロアビエチン酸を含有する抽出物と一緒に製剤され、次いで、経口投与される方法。
【請求項１４】
NSAID有効成分およびこれらの有効成分を含む製剤に起因する喉内および舌上における灼熱感を緩和および/または軽減するため、ならびに口の水分を増加させるための方法であって、有効成分が、デヒドロアビエチン酸またはデヒドロアビエチン酸を含有する抽出物と一緒に製剤され、次いで、経口投与される方法。
【請求項１５】
(i)NSAID有効成分および、場合により、さらなる製剤成分の苦味および/または金属味をマスキングする；
(ii)NSAID有効成分およびこれらの有効成分を含有する製剤の喉内および舌上における灼熱感を緩和または軽減する；
(iii)口の水分を増加させる；
(iv)NSAID有効成分を含有する製剤の芳香および甘味を強化する；
(v)NSAID有効成分を含む製剤の経口摂取中の粘膜適合性を改善する；
ためのデヒドロアビエチン酸、またはデヒドロアビエチン酸を含有する抽出物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の分野にあり、改善された経口投与およびより良好な適合性を特徴とする、NSAID有効成分および特定のテルペン誘導体を含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
略語NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)は、それらの抗炎症(消炎)効果によりリウマチの全身治療に使用される非オピオイド鎮痛薬群を集約している。これとは対照的に、グルココルチコイドは、ステロイド性抗炎症薬と呼ばれる。このカテゴリーは、幾分かは重度の副作用を伴う「ステロイド性抗リウマチ薬」との違いを示すために、1950年代後半に導入された。
【０００３】
現在、NSAIDは、アセチルサリチル酸およびイブプロフェンのような周知の物質を含む、最も重要な鎮痛薬群を代表する。これらの物質は、同じ作用機序のみならず、甘味料でカバーできないか、最高でもわずかにしかカバーできない、幾分渋い金属性の味により、経口摂取が困難になるという状況も共有する。多くの場合、有害な味は、たとえば、アセスルファムKまたはサッカリンなどの甘味料によってさえ増強される。
【０００４】
NSAID有効成分の経口摂取に関連するさらなる問題は、それらの粘膜の適合性が不十分であることであり、口腔に投与されると、口腔、特に咽喉および舌に灼熱感および刺激がもたらされ、口渇き感がもたらされる。時には、これらの問題はかなり長い持続時間を有する可能性がある。さらに、胃粘膜への損傷が起こる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、NSAID有効成分の不都合な特徴を改善することであり、味が完璧であると同時に粘膜適合性が改善された液体または固体の医薬品が得られるように、適当なアジュバントを用いてそれらを製剤化することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の記載
したがって、本発明の第一の主題は、医薬品として、
(a)少なくとも1つのNSAID有効成分、および
(b)デヒドロアビエチン酸またはデヒドロアビエチン酸を含有する抽出物、
を含有する製剤に関する。
【０００７】
本発明の第二の主題は、疼痛状態、炎症状態およびリウマチ性疾患を治療および／または予防するための医薬品として使用するための、
(a)少なくとも1つのNSAID有効成分、および
(b)デヒドロアビエチン酸またはデヒドロアビエチン酸を含有する抽出物、
を含む製剤に関する。
【０００８】
驚くべきことに、NSAID有効成分およびデヒドロアビエチン酸またはデヒドロアビエチン酸を含有する(好ましくは、少なくとも、20重量％、より詳細には少なくとも、30重量％、より好ましくは、40〜60重量％の量で)抽出物を含む製剤は、上記の複雑な要件を十分に満たすことが見出された。デヒドロアビエチン酸は、NSAIDの苦味、渋みおよび金属性の味をマスキングすることができるだけでなく、甘味料と共にNSAIDを含む調合物の味覚を顕著に改善することができる。多くの場合、これは、製剤の芳香物質および甘味の心地よい増強を伴う。
【０００９】
さらなる重要な側面は、デヒドロアビエチン酸が粘膜の適合性も有意に改善するという事実である。経口摂取の間、対応する製剤はまったく灼熱感を引き起こさないか、またはごくわずかしか引き起こさず、口の湿気にも、もはや悪影響を及ぼさない。全体で、患者は、NSAID-デヒドロアビエチン酸を有する医薬品の摂取を、胃粘膜との適合性に関しても有意により快適であると知覚する。
【００１０】
NSAID有効成分(非ステロイド性抗炎症薬)
本発明のグループ(a)を形成する最も重要な非特異的NSAIDとしていわゆるCOX-1/2阻害剤、すなわち：
グループ1：アセチルサリチル酸誘導体(1)
【化１】
2018537446.tif 000002
(1)アスピリン
グループ2：アリールプロピオン酸誘導体(2)〜(6)
【化２】
2018537446.tif 000003
(2)イブプロフェン
【化３】
2018537446.tif 000004
(3)フルルビプロフェン
【化４】
2018537446.tif 000005
(4)ナプロキセン
【化５】
2018537446.tif 000006
(5)ケトプロフェン
【化６】
2018537446.tif 000007
(6)チアプロフェン酸
グループ3：アリール酢酸誘導体(7)
【化７】
2018537446.tif 000008
(7)ジクロフェナク
グループ4：インドール酢酸誘導体(8)
【化８】
2018537446.tif 000009
(8)インドメタシン
グループ5：アントラニル酸誘導体(9)〜(10)
【化９】
2018537446.tif 000010
(9)フルフェナミン酸(9)
【化１０】
2018537446.tif 000011
(10)メフェナミン酸(10)
グループ6：オキシカム(11)〜(13)
【化１１】
2018537446.tif 000012
(11)ピロキシカム
【化１２】
2018537446.tif 000013
(12)テノキシカム
【化１３】
2018537446.tif 000014
(13)メロキシカム
グループ7：アミノフェノール
【化１４】
2018537446.tif 000015
(14)パラ-アセチルアミノフェノール(パラセタモール)
が挙げられる。
【００１１】
デヒドロアビエチン酸
ジテルペンデヒドロアビエチン酸(成分(b))は、多くの針葉樹の針および樹皮の両方、根、特に樹脂に存在する(特に、PinaceaeおよびJuniperaceae科の植物、および特に、Pinus、Abies、Larix、Juniperus属)。それは、製紙の副産物であり、トール油と呼ばれるものに含まれる。
【００１２】
日本特許公開2006-312590A(サンスター)は、サリチル酸メチルと共にデヒドロアビエチン酸を含有する実施例7の製剤を開示する。米国特許第6,365,634号公報(RUSSEL)は、シクロオキシゲナーゼを阻害するためのデヒドロアビエチン酸の使用が開示されている。国際公開第2007/040005号(東京大学)には、デヒドロアビエチン酸を含有するが、抗炎症性をこの物質と関連させることなく、抗炎症特性を有する製剤が記載されている。最終的に、Sepulveda et al. in Pharmacol. Res. Nov. 52(5)、S. 429-437 (2005)は、デヒドロアビエチン酸が胃保護特性を有することを報告している。
【００１３】
デヒドロアビエチン酸は、他の科の植物からも単離されている(たとえば、Illicium、Liquidambar、Styrax、Callicarpa、Rosmarinus、Salvia、Commiphora、Boswellia属)。デヒドロアビエチン酸は、樹脂中で最も頻繁に見出される(たとえば、楓香脂、エゴノキ、ニュウコウジュ、モツヤクジュ、松脂；琥珀中にも)。
【００１４】
【化１５】
2018537446.tif 000016
デヒドロアビエチン酸の構造式(CAS 1740-19-8)
【００１５】
松脂中のデヒドロアビエチン酸の含量は、通常10％未満であるが、不均化として当業者に知られている方法を使用して>50％の含量に増加させることもできる(たとえば、Song et al in JOURNAL OF WOOD CHEMISTRY AND TECHNOLOGY、5(4)、535-542 (1985)によって記載された方法にしたがって)。
【００１６】
デヒドロアビエチン酸の両方のエナンチオマーが知られている(CAS 1740-19-8およびCAS 6980-63-8)。用語「デヒドロアビエチン酸」は、本発明の意味における異性体および任意のエナンチオマー混合物を意味すると理解される。
【００１７】
デヒドロアビエチン酸を含有する抽出物ならびに市販の純度約85％の工業用デヒドロアビエチン酸を使用することができるが、少なくとも、90重量％、好ましくは、少なくとも、95重量％、特に好ましくは、約95〜約99重量％のデヒドロアビエチン酸含量を有する高純度生成物の使用が好ましい。これらの高純度生成物は、当業者が発明的工程を作る必要がないように、調製有機化学の典型的な後処理手順によって得ることができる。以下では、対応するプロセスを、例として、実施例１に記載する。
【００１８】
デヒドロアビエチン酸自体を使用する代わりに、その塩、特にそのアルカリおよびアンモニウム塩、特にナトリウム塩を使用することも可能である。
【００１９】
本発明は、デヒドロアビエチン酸を含有する抽出物の使用も含み、その製造もまた当業者のツールの一部を形成し、例として、以下の実施例２に記載される。これらの抽出物が、少なくとも、20重量％、より好ましくは、少なくとも、30重量％、特に好ましくは、約40〜約60重量％のデヒドロアビエチン酸を含有するのが好ましい。
【００２０】
要するに、イブプロフェンの感覚プロファイルの改善が好ましい。
【００２１】
甘味料
任意群(c)を形成する適切な甘味料または甘味のある添加剤は、第1に、たとえば、トレハロース、ラクトース、マルトース、メリジトース、ラフィノース、パラチノース、ラクツロース、D-フルクトース、D-グルコース、D-ガラクトース、L-ラムノース、D-ソルボース、D-マンノース、D-タガトース、D-アラビノース、L-アラビノース、D-リボース、D-グリセルアルデヒドまたはマルトデキストリンなどの炭水化物である。たとえば、サトウダイコン(テンサイ亜種、糖画分、砂糖シロップ、糖蜜)、サトウキビ(サトウキビ亜種、糖蜜、サトウキビシロップ)、メープルシロップ(カエデ亜種)またはリュウゼツラン(リュウゼツランシロップ)ベースの、これらの物質を含有する植物系製剤もまた好適である。
【００２２】
また、合成、すなわち酵素的に製造されたデンプンまたは糖加水分解物(転化糖、フルクトースシロップ)ならびに、
・果実濃縮物(たとえば、リンゴまたはナシベース)；
・糖アルコール(たとえば、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、リボトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ズルシトール、ラクチトール)；
・タンパク質(たとえば、ミラクリン、モネリン、タウマチン、クルクリン、ブラゼイン)；
・甘味料(たとえば、マガプ(magap)、シクラミン酸ナトリウム、アセスルファム-K、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、サッカリンナトリウム塩、アスパルテーム、スーパーアスパルテーム、ネオテーム、アリテーム、スクラロース、ステビオシド、レバウジオシド、ルグズナム、カレラーム(carrelame)、スクロノネート)、スクロオクテート、モナチン、フェニロズルチン(phenylodulcin))；
・甘味のあるアミノ酸(たとえば、グリシン、D-ロイシン、D-スレオニン、D-アスパラギン、D-フェニルアラニン、D-トリプトファン、L-プロリン)；
・さらなる甘味のある低分子物質、たとえば、ヘルナンズルチン、フィロズルチン、ジヒドロカルコングリコシド、グリシルリジン、グリセレチン酸(glycerrhetinic acid)およびその誘導体および塩、ルブソシド、モグロシド；
・ステビア(Stevia rebaudiana)、甘草亜種(リコリス)、スイートハーブ・メキシカン、モモルディカ亜種などの甘味のある植物の抽出物；
などの天然または合成の甘味物質も適している。
【００２３】
甘味料はまた、以下に例として記載されるように、植物抽出物であってもよい。
【００２４】
レバウジオシドは、カンゾウまたはハニーウィードとも呼ばれる植物ステビア・レバウディアナ(Stevia rebaudiana)の主成分であるステビオシドの一員である。
【００２５】
【化１６】
2018537446.tif 000017
レバウジオシド
【００２６】
葉の乾燥物質の10％は、ジテルペングリコシドステビオシド、続いて、レバウジオシドA(2〜4重量％)、ならびに10以上の他のステビオールグリコシド、たとえば、ズルコシドによって構成されている。これまで、大部分の国でレバウジオシドとステビア抽出物が甘味料として使用されている；体重1kgあたり4mgまでのステビオシドの毎日の摂取量は無害であるとみなされる。本発明の意味において、個々のレバウジオシドまたはステビア植物の抽出物を使用することができる。しかしながら、レバウジオシドAが、より低い苦味および最も高い甘味力を有するので、この物質の使用が特に好ましい。本発明による物質混合物は、約1：99〜約99：1、好ましくは、約25：75〜約75：25、特に好ましくは、約40：60〜約60：40の重量比で成分(a)および(b)を含有しうる。
【００２７】
また、ジヒドロカルコンはフラボノイドを表し、特に合成甘味料として知られている2つの代表的なナリンゲニンジヒドロカルコンおよびネオヘスペリジンジヒドロカルコンが強調されなければならない：
【化１７】
2018537446.tif 000018
ネオヘスペリジンジヒドロカルコン
【化１８】
2018537446.tif 000019
【００２８】
ククルビタングリコシドのグループは、天然甘味料ラカンカ(Luo Han Guo)の成分として知られるモグロシドと呼ばれる。本明細書では、砂糖の400倍甘いモグロシド-Vが強調される。
【化１９】
2018537446.tif 000020
モグロシド-V
【００２９】
最終的に、適切な甘味料には、ブラックベリー(Rubus allegheniensis)、チシマイチゴ(Rubus arcticu)、ラズベリー(Rubus strigosus)、アメリカイチゴ(Rubus armeniacus)、オオナワシロイチゴ(Rubus caesius)、ヤチイチゴ(Rubus chamaemorus)、ビロードイチゴ(Rubus corylifolius agg.)、セイヨウヤブイチゴの節(Rubus fruticosus agg.)、ネイティブストロベリー(Rubus geoides)、ルブスグラウクス(Rubus glaucus)、ネイティブストロベリー(Rubus gunnianus)、西洋イチゴ(Rubus idaeus)、バライチゴ(Rubus illecebrosus)、エバーグリーンブラックベリー(Rubus laciniatus)、クロミキイチゴ(Rubus leucodermis)、ローガンベリー(Rubus loganobaccus)、山イチゴ(Rubus loxensis)、ヒマラヤンラズベリー(Rubus nepalensis)、ルブス・ネッセンシス(Rubus nessensis)、ルブス・ニバリス(Rubus nivalis)、ティンブルーベリー(Rubus odoratus)、ルブス・ペンタロブス(Rubus pentalobus)、エビガライチゴ(Rubus phoenicolasius)、石キイチゴ(Rubus saxatilis)、ルブス・セッチュエネシス(Rubus setchuenensis)、サーモンベリー(Rubus spectabilis)およびカジイチゴ(Rubus ulmifolius)およびこれらの混合物からなる群から選択される植物の抽出物も含まれる。これらは、実質的に、さまざまなブラックベリーおよびラズベリー品種の抽出物であり、リボシドを含有する。テンヨウケンコウシ(Rubus suavissimus)の抽出物が好ましい。
【００３０】
このグループのさらなる活性剤はグリチルレチン酸、または対応する塩、またはこの物質を含有する抽出物である。
【化２０】
2018537446.tif 000021
グリチルレチン酸
【００３１】
本発明の意味において、酸自体、その塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩、または植物スペインカンゾウ(Glycyrrhiza glabra)の抽出物を使用することが可能である。グリチルリチン酸モノアンモニウムが特に好ましい。
【００３２】
その味覚認識が改善されるべきである好ましい甘味料は、サッカリン、アセスルファム-K、ステビオールグリコシド、特に、レバウジオシドAおよびステビア抽出物からなる群より選択される。
【００３３】
担体
好ましい実施態様では、2つの成分(a)および(b)、および場合によっては(c)は、個別に使用されるのではなく、担体の補助により配合される。担体自体の性質は、それ自体の不快な味を持たない限り、重要ではない。たとえば、担体が、混合物を錠剤化するために必要とされてもよい。しかしながら、それは、純粋な充填剤または増粘剤であってもよい。好ましくは、炭水化物、特に多糖類がこの目的に適している。これには、たとえば、デキストリン、セルロース、より具体的には、微結晶セルロース、デンプンおよび変性デンプン、ならびにキサンタンガムなどの高度にポリマー性の物質が含まれる。
【００３４】
液体製剤において、適切な担体は、水およびエタノールに加えて、グリセロールまたはエチレングリコールなどの毒物学的に安全なポリオールである。
【００３５】
製剤
本発明の製剤は、通常、医薬品である。しかしながら、市販されており、たとえば、予防目的に役立つ製剤も含まれる。要約すると、製剤は、固体または液体製剤として存在しうる。適切な個体製剤は、たとえば、錠剤、ロゼンジ、チューインガムまたはカプセルである。液体製剤の例は、たとえば、シロップまたはスプレーである。
【００３６】
製剤は、好ましくは、以下の組成を有する：
(a)約0.01〜約90重量％、好ましくは、約0.1〜約80重量％、より詳細には、約1〜約50重量％のNSAID有効成分；
(b)約0.001〜約5重量％、好ましくは、約0.005〜約2重量％、より詳細には、約0.01〜約1重量％のデヒドロアビエチン酸または対応する抽出物；
(c)0〜約15重量％、好ましくは、約1〜約8重量％、より詳細には、約2〜約5重量％の甘味料；
(d)0〜約95重量％、好ましくは、10〜約90重量％、より詳細には、約25〜約60重量％の担体；
ただし、必要に応じてさらなる添加剤およびアジュバントを含むすべての量は、合計で100重量％になる。
【００３７】
ポリオール(たとえば、ソルビトール)または糖などの甘味料を含む製剤は、通常、5〜20重量％の甘味料を含有するが、対照的に、いわゆる「高強度甘味料(HIS)」(たとえば、サッカリンまたはチクロ)を含む製剤は、1重量％未満の甘味料を含有する。異なる甘味料の混合物を使用して、歓迎されない、高い頻度で金属性であるか、または苦い後味を最小限に抑えることが多い。
【００３８】
適切なさらなる添加剤およびアジュバントは、特に、着色料および香料である。
【００３９】
着色料
食品着色料、または短く言えば、着色料は、消費に適した着色製剤のための食品添加物である。着色料は、天然着色料および合成着色料のグループに分類される。ネイチャーアイデンティカル着色料は、合成起源でもある。ネイチャーアイデンティカル着色料は、自然界に存在する着色物質を合成したものである。本組成物に使用するのに適した着色料は、クルクミン(E100)、リボフラビン、ラクトフラビン、ビタミンB2(E101)、タートラジン(E102)、キノリンイエロー(E104)、オレンジイエローS、サンセットイエローRGL(E110)、コチニール、カルミン酸、カルミン(E120)、アゾルビン、カルモイシン(E122)、アマランス(E123)、コチニールレッドA、ポンソー4R、ブリリアントスカーレット4R(E124)、エリスロシン(E 127)、アルラレッドAC(E 129)、パテントブルーV(E 131)、インジゴチン、インジゴカルミン(E 132)、ブリリアントブルーFCF、パテントブルーAE、アミドブルーAE(E133)、クロロフィル、クロロフィリン(E140)、クロロフィルおよびクロロフィリンの銅錯体(E141)、アシッドグリーン、グリーンS(E142)、プレーンカラメル(E150a)、苛性ソーダカラメル(E150b)、アンモニアカラメル(E150c)、亜硫酸アンモニアカラメル(E150d)、ブリリアントブラックFCF、ブリリアントブラックPN、ブラックPN(E151)、植物炭末色素(E153)、ブラウンFK(E154)、ブラウンHT(E155)、カロテン(E160a)、アナト-、ビキシン、ノルビキシン(E160b)、カプサンチアン(Capsanthian)、カプソルビン(E160c)、リコピン(E160d)、ベータ-アポ-8'-カロテナール(C30)、アポカロテナール、ベータ-アポカロテナール(E160e)、アポカロテナールエステル、ベータ-カロテン酸エステル(E160f)、ルテイン、キサントフィル(E161b)、カンタキサンチン(E161g)、ベタニン、ビートルートレッド(E162)、アントシアニン(E163)、炭酸カルシウム(E170)、二酸化チタン(E171)、酸化鉄および水酸化鉄(E172)、アルミニウム(E173)、銀(E174)、金(E175)、リソールルビンBK、ルビン色素から選択される。
【００４０】
芳香物質
本発明による製剤は、1種以上の芳香物質を含有してもよい。典型的な例は、以下を含む：アセトフェノン、カプロン酸アリル、α-イオノン、β-イオノン、アニスアルデヒド、酢酸アニシル、ギ酸アニシル、ベンズアルデヒド、ベンゾチアゾール、酢酸ベンジル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、β-イオノン、酪酸ブチル、カプロン酸ブチル、ブチリデンフタリド、カルボン、カンフェン、カリオフィレン、シネオール、酢酸シンナミル、シトラール、シトロネロール、シトロネラール、酢酸シトロネリル、酢酸シクロヘキシル、シモール、ダマスコン、デカラクトン、ジヒドロクマリン、アントラニル酸ジメチル、ジメチルアントラニレート、ドデカラクトン、酢酸エトキシエチル、エチル酪酸、酪酸エチル、カプリン酸エチル、カプロン酸エチル、クロトン酸エチル、エチルフラネオール、エチルグアイアコール、イソ酪酸エチル、イソ吉草酸エチル、乳酸エチル、酪酸エチルメチル、プロピオン酸エチル、ユーカリプトール、オイゲノール、ヘプチル酸エチル、4-(p-ヒドロキシフェニル)-2-ブタノン、γ-デカラクトン、ゲラニオール、酢酸ゲラニル、酢酸ゲラニル、グレープフルーツアルデヒド、ジヒドロジャスモン酸メチル(たとえば、5 ヘディオン(Hedion)(登録商標))、ヘリオトロピン、2-ヘプタノン、3-ヘプタノン、4-ヘプタノン、トランス-2-ヘプテナール、シス-4-ヘプテナール、トランス-2-ヘキセナール、トランス-2-ヘキセン酸、トランス-3-ヘキセン酸、シス-2-ヘキセニルアセテート、シス-3-ヘキセニルアセテート、シス-3-ヘキセニルカプロネート、トランス-2-ヘキセニルカプロネート、シス-3-ヘキセニルホルミエート、シス-2-ヘキシルアセテート、シス-3-ヘキシルアセテート、トランス-2-ヘキシルアセテート、シス-3-ヘキシルホルミエート、パラ-ヒドロキシベンジルアセトン、イソアミルアルコール、イソバレリアン酸イソアミル、酪酸イソブチル、イソブチルアルデヒド、イソオイゲノールメチルエーテル、イソプロピルメチルチアゾール、ラウリン酸、レブリン酸、リナロール、リナロールオキシド、酢酸リナリル、メントール、メントフラン、アントラニル酸メチル、メチルブタノール、メチル酪酸、2-メチルブチルアセテート、カプロン酸メチル、桂皮酸メチル、5-メチルフルフラール、3,2,2-メチルシクロペンテノロン、6,5,2-メチルヘプテノン、ジヒドロジャスモン酸メチル、ジャスモン酸メチル、2-メチル酪酸メチル、2-メチル-2-ペンタン酸、チオ酪酸メチル、3,1-メチルチオヘキサノール、3-メチルチオヘキシルアセテート、ネロール、酢酸ネリル、トランス,トランス-2,4-ノナジエナール、2,4-ノナジエノール、2,6-ノナジエノール、2,4-ノナジエノール、ノートカトン、δオクタラクトン、γオクタラクトン、2-オクタノール、3-オクタノール、1,3-オクテノール、1-オクチルアセテート、3-オクチルアセテート、パルミチン酸、パラアルデヒド、フェランドレン、ペンタンジオン、酢酸フェニルエチル、フェニルエチルアルコール、フェニルエチルアルコール、イソバレリアン酸フェニルエチル、ピペロナール、プロピオンアルデヒド、酪酸プロピル、プルゴン、プレゴール、シネンサール、スルフロール、テルピネン、テルピネオール、テルピノレン、8,3-チオメタノン、4,4,2-チオメチルペンタノン、チモール、δ-���ンデカラクトン、γ-ウンデカラクトン、バレンセン、吉草酸、バニリン、アセトイン、エチルバニリン、エチルバニリンイソブチレート(=3-エトキシ-4-イソブチリルオキシベンズアルデヒド)、2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-3(2H)-フラノンおよび誘導体(ここで、好ましくはホモフラネオール(=2-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-3(2H)-フラノン)、ホモフロノール(=2-エチル-5-メチル-4-ヒドロキシ-3(2H)-フラノンおよび5-エチル-2-メチル-4-ヒドロキシ-3(2H)-フラノン)、マルトールおよびマルトール誘導体(ここで、好ましくは、エチルマルトール)、クマリンおよびクマリン誘導体、γ-ラクトン(ここで、好ましくは、γ-ウンデカラクトン、γ-ノナラクトン、γ-デカラクトン)、δ-ラクトン(ここで、好ましくは、4-メチルデルタデカラクトン、マッソイラクトン、δ-デカラクトン、ツベロラクトン)、メチルソルベート、ジバニリン、4-ヒドロキシ-2(または5)-エチル-5(または2)-メチル-3(2H)-フラノン、2-ヒドロキシ-3-メチル-2-シクロペンテノン、3-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-2(5H)-フラノン、酢酸イソアミル、酪酸エチル、酪酸ブチル、酪酸イソアミル、メチル-3-エチルブチレート、n-ヘキサン酸アリルエステル、n-ヘキサン酸-n-ブチルエステル、n-オクタン酸エチル、エチル-3-メチル-3-フェニルグリシデート、エチル-2-トランス-4-シス-デカジエノエート、4-(p-ヒドロキシフェニル)-2-ブタノン、1,1-ジメトキシ-2,2,5-トリメチル-4-ヘキサン、2,6-ジメチル-5-ヘプテン-1-アールおよびフェニルアセトアルデヒド、2-メチル-3-(メチルチオ)フラン、2-メチル-3-フランチオール、ビス(2-メチル-3-フリル)ジスルフィド、フルフリルメルカプタン、メチオナール、2-アセチル-2-チアゾリン、3-メルカプト-2-ペンタノン、2,5-ジメチル-3-フランチオール、2,4,5-トリメチルチアゾール、2-アセチルチアゾール、2,4-ジメチル-5-エチルチアゾール、2-アセチル-1-ピロリン、2-メチル-3-エチルピラジン、2-エチル-3,5-ジメチルピラジン、2-エチル-3,6-ジメチルピラジン、2,3-ジエチル-5-メチルピラジン、3-イソプロピル-2-メトキシピラジン、3-イソブチル-2-メトキシピラジン、2-アセチルピラジン、2-ペンチルピリジン、(E,E)-2,4-デカジエナール、(E,E)-2,4-ノナジエナール、(E)-2-オクテナール、(E)-2-ノネナール、2-ウンデセナール、12-メチルトリデカナール、1-ペンテン-3-オン、4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-3(2H)-フラノン、グアイアコール、3-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-2(5H)-フラノン、3-ヒドロキシ-4-メチル-5-エチル-2(5H)-フラノン、シナモンアルデヒド、シナモンアルコール、サリチル酸メチル、イソプレゴールおよび(ここで明示的に言及していない)これらの物質の立体異性体、鏡像異性体、位置異性体、ジアステレオマー、シス/トランス異性体およびエピマー。
【００４１】
以下では、本発明による製剤が存在しうる多くの生薬形態(galenic forms)をより詳細に説明する。
【００４２】
錠剤
たとえば、担体(上記で既に説明したような)、崩壊剤および/または着色剤および芳香物質が存在するので、本発明による製剤を含有するか、またはそれからなる錠剤は、この投与形態に典型的な成分を含有してもよい。打錠自体は、十分に知られている工業的方法である。例として、錠剤の製造をより詳細に説明するDE 10 2006 051529 A1(HENKEL)を参照する。
【００４３】
担体
適切な担体は、充填剤および結合剤に分類されうる。充填剤は、錠剤が必要なサイズ/質量であることを確実にする。デンプン(トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよび小麦デンプン)およびラクトースが用いられる。他の充填剤は、グルコース、マンニトール、ソルビトールである。その高い価格ゆえに、フルクトースはごくまれにしか使用されない。スクロースは、主にロゼンジ用に使用される。
【００４４】
これとは対照的に、結合剤は、圧力の適用の他に、顆粒または粉末の凝集および錠剤の硬度を確実にする。それらは、たとえば、MCC(微結晶セルロース)またはデンプンなどの乾燥結合剤、およびデンプンペースト、セルロースエーテル、コリドン(Kollidon)およびゼラチンなどの造粒用の溶液結合剤/接着剤に分けられる。
【００４５】
崩壊剤
既製成型体の崩壊を容易にするように、崩壊補助剤、いわゆる錠剤崩壊剤を、崩壊時間を短縮するために、これらの手段に組み込むことが可能である。錠剤崩壊剤は、水または他の媒体中の錠剤の迅速な崩壊および有効成分の速やかな放出を確実にするアジュバントであると理解される。
【００４６】
その効果の結果として崩壊剤と呼ばれるこれらの物質は、一方では、水と接触すると、その体積が増加して、自身の体積が増加(膨潤)し、他方では、ガスの放出によって、タブレットがより小さい粒子に崩壊するのを可能にする圧力が、生成されうる。周知の崩壊助剤は、たとえば、炭酸-クエン酸系であるが、他の有機酸も同様に使用されうる。膨潤崩壊助剤は、たとえば、ポリビニルピロリドン(PVP)などの合成ポリマーまたは天然ポリマーまたはセルロースおよびデンプンおよびその誘導体、アルギン酸塩またはカゼイン誘導体などの修飾天然物質である。
【００４７】
好ましい崩壊手段は、セルロースに基づく崩壊手段である。純粋なセルロースは、全組成化学式((C6H10O5)nを有し、それ自体、2つのグルコース分子からなるセロビオースのβ-1,4-ポリアセテートを表す。これに関連して、適切なセルロースは、約500〜5000のグルコース単位からなり、したがって、平均分子量50,000〜500,000を有する。本発明の範囲内で、セルロースに基づく適切な崩壊手段は、ポリマー類似反応によってセルロースから得ることができるセルロース誘導体でもある。たとえば、これらの化学修飾されたセルロースは、ヒドロキシ-水素原子が置換されたエステル化またはエーテル化からの生成物を含む。しかしながら、ヒドロキシ基が酸素原子を介して結合していない官能基で置換されたセルロースも、セルロース誘導体として使用することができる。セルロース誘導体の群として、たとえば、アルカリセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)、セルロースエステル、セルロースエーテル、およびアミノセルロースが挙げられる。上記セルロース誘導体は、好ましくは、セルロースベースの崩壊手段として単独で使用されるのではなく、セルロースと混合して使用される。これらの混合物のセルロース誘導体の含量は、セルロースベースの崩壊手段に基づいて、好ましくは、50重量％未満、より詳細には20重量％未満である。純粋なセルロースは、セルロース誘導体を含まない、セルロースベースの崩壊手段として特に好ましく使用される。
【００４８】
崩壊手段として使用されるセルロースは、好ましくは、微粒子の形態で使用されるのではなく、圧縮されるべきプレミックスに添加する前に、より粗い形態、たとえば、粒状または圧縮された形態に変形される。このような崩壊手段の粒径は、主に200μm以上、好ましくは、300〜1,600μmの間で少なくとも、90重量％、特に好ましくは、400〜1,200μmの間で少なくとも、90重量％である。
【００４９】
微結晶セルロースを、セルロースに基づくさらなる崩壊手段として、またはこの成分の一部として、使用することができる。この微結晶セルロースは、セルロースの非晶質領域(セルロースの総質量の約30％)のみに手を付け、それらを完全に溶解するが、結晶領域(約70％)を損傷していないままにする条件下でのセルロースの部分加水分解によって得られる。加水分解によって形成された微細なセルロースのその後の脱凝集は、約5μmの一次粒径を有し、たとえば、平均粒径200μmの顆粒を形成するために圧縮されうる微結晶セルロースを供給する。
【００５０】
さらに、本発明にしたがって、ガス発生発泡システムを有利に使用することができる。ガス発生発泡システムは、水と接触するとガスを放出する単一の物質から成っていてもよい。これらの化合物の中でも特に、水と接触すると酸素を放出する過酸化マグネシウムに言及する必要がある。しかしながら、ガス放出発泡システム自体は、通常、互いに反応してガスを形成する少なくとも2つの成分からなる。本明細書では、たとえば、窒素、酸素または水素を放出する多数のシステムが考えられ、実行可能であるが、洗剤および洗浄剤に使用される発泡システムが、経済的側面および生態学的側面の両方のために選択されうる。好ましい発泡システムは、アルカリ金属炭酸塩および/またはアルカリ炭酸水素塩、ならびに水溶液中のアルカリ金属塩から二酸化炭素を放出するのに適した酸性化手段からなる。
【００５１】
チューインガム
本発明による製剤は、チューインガムであってもよい。これらの製品は、典型的には、水不溶性および水溶性成分を含有する。
「ガムベース」としても知られる水不溶性塩基は、典型的には、天然または合成のエラストマー、樹脂、油脂、可塑剤および軟化剤、充填剤、着色剤および場合によりワックスを含む。塩基は、通常、組成物全体の5〜95重量％、好ましくは、10〜50重量％、より好ましくは、20〜35重量％を構成する。本発明の実施態様の典型的な形態では、ベースは、合成エラストマー20〜60重量％、天然エラストマー0〜30重量％、可塑剤5〜55重量％、充填剤4〜35重量％、着色剤などの少量の添加剤、酸化防止剤などからなるが、ただし、それらはせいぜい少量で水に可溶であるということを条件とする。
【００５２】
適切な合成エラストマーは、たとえば、10,000〜100,000、好ましくは、50,000〜80,000の平均分子量(GPCによって測定)を有するポリイソブチレン、イソブチレン/イソプレンコポリマー(ブチルエラストマー)、スチレン/ブタジエン共重合体(スチレン：ブタジエン比、たとえば、1：3〜3：1)、2,000〜90,000、好ましくは、10,000〜65,000の平均分子量(GPCにより測定)を有する酢酸ポリビニル、ポリイソプレン、ポリエチレン、酢酸ビニル/ラウリン酸ビニル共重合体およびそれらの混合物である。適切な天然エラストマーの例は、たとえば、スモークトまたは液体のラテックスまたはグアユールなどのゴム、およびジェルトン、ルチカスピ、ペリヨ、ソルバ、マッサランドゥーババラタ、マッサランドゥーバチョコレート、ニスペロ、ロジンジンバ、チクル、グッタハングカンなどの天然ゴムおよびそれらの混合物である。合成および天然エラストマーおよびそれらの混合比の選択は、本質的に、泡がチューインガム(「バブルガム」)で製造されるかどうかに依存する。ジェルトン、チクル、ソルバおよびマッサンドラバ(massanduraba)を含有するエラストマー混合物が好ましく使用される。
【００５３】
ほとんどの場合、エラストマーは、満足のいく加工のためには硬すぎるかまたは可塑性が不十分であるので、もちろん、食品添加物としての許容性に関するすべての要求を満足しなければならない特殊な可塑剤を使用することが有利であることが判明している。この点において、適切な可塑剤は、とりわけ、樹脂酸のエステル、たとえば、低級脂肪族アルコールまたはポリオールと、完全または部分的に水素添加されたモノマーまたはオリゴマー樹脂酸とのエステルである。特に、メチル、グリセロールまたはペンタエリスリトールエステルまたはそれらの混合物がこの目的のために使用される。あるいは、α-ピネン、β-ピネン、δ-リモネンまたはそれらの混合物から誘導されてもよいテルペン樹脂を使用することもできる。
【００５４】
適切な充填剤またはテクスチャー化剤は、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、粉砕軽石、ケイ酸塩、特に、ケイ酸マグネシウムまたはケイ酸アルミニウム、粘土、酸化アルミニウム、タルク、二酸化チタン、リン酸一水素ナトリウムおよびリン酸三カルシウムおよびセルロースポリマーである。
【００５５】
適切な乳化剤は、獣脂、水素化獣脂、水素化または部分水素化植物油、カカオバター、部分グリセリド、レシチン、トリアセチン、および6〜22個、好ましくは、12〜18個の炭素原子を含む飽和または不飽和脂肪酸およびそれらの混合物である。
【００５６】
適切な着色剤およびホワイトナーは、たとえば、食品の着色に許容されるFD＆Cタイプ、植物および果実抽出物および二酸化チタンである。
【００５７】
ガムベースは、ワックスを含有してもよく、またはワックスを含まなくてもよい；ワックスを含まない組成物の例は、とりわけ、米国特許第5,286,500号に詳細に記載されており、この文献の開示は、参照することにより本願に組み込まれる。水不溶性ガムベースに加えて、チューインガム組成物は、通常、たとえば、軟化剤、甘味料、充填剤、香味料、風味増強剤、乳化剤、着色剤、酸性化剤、酸化防止剤などによって形成される水溶性成分を含有するが、ただし、この場合、成分が少なくとも十分な水溶性を有することを条件とする。したがって、個々の成分は、特別な典型の水溶性に応じて、水不溶性相および水溶性相の両方に属し得る。しかしながら、たとえば、水溶性および水不溶性乳化剤の組み合わせなどの組合せも使用でき、その場合、個々の典型は異なる相に存在する。水不溶性成分は、通常、製剤の5〜95重量％、好ましくは、20〜80重量％を構成する。
【００５８】
水溶性軟化剤または可塑剤は、チューインガム組成物に添加されて、咀嚼性および咀嚼感を改善し、典型的には0.5〜15重量％の量で混合物中に存在する。典型的な例は、グリセロール、レシチンおよびソルビトールの水溶液、水素化デンプン加水分解物またはトウモロコシシロップである。
【００５９】
適切な甘味料は、チューインガム組成物に基づいて、5〜95重量％、好ましくは、20〜80重量％の量、より好ましくは、30〜60重量％の量で使用される糖含有または無糖化合物の両方である。典型的な糖類甘味料は、スクロース、デキストロース、マルトース、デキストリン、乾燥転化糖(dried invert sugar)、フルクトース、フルクトース、レブロース、ガラクトース、トウモロコシシロップおよびそれらの混合物である。適切な砂糖代用品は、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、水素化された澱粉加水分解物、マルチトールおよびそれらの混合物である。さらなる適切な添加剤は、個々または混合物の形態のいずれかの、たとえば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファム塩、アリタム、サッカリンおよびサッカリン塩、シクラミン酸およびその塩、グリシルリシン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリンなどの、いわゆる高強度人工甘味料(HIAS)である。国際特許公開WO 2002 091849 A1(リグリーズ(Wrigleys))の主題である疎水性HIAS、ならびにステビア抽出物およびその有効成分、特にレバウディオサイドAも特に有効である。これらの物質の適用量は、主としてその性能に依存し、典型的には、0.02〜8重量％の範囲内である。
【００６０】
充填剤は、低カロリーチューインガムの製造に特に適しており、たとえば、ポリデキストロース、ラフチロース、ラフチリン、フラクトオリゴ糖(NutraFlora)、パラチノースオリゴ糖、グアーガム加水分解物(Sun Fiber)およびデキストリンから選択されうる。
【００６１】
他の香味料の選択は事実上無制限であり、本発明の本質にとって重要ではない。すべての香味料は、通常、チューインガム組成物の0.1〜15重量％、好ましくは、0.2〜5重量％を構成する。適切な香味料は、たとえば、口腔ケア製品および歯科ケア製品に使用されるような、たとえば、アニス油、シキミ油、キャロウェイ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、シトラス油、冬緑油、クローブ油、メントールおよびメントールなどの精油、合成芳香などである。
【００６２】
カプセル
本発明による製剤を含有しうるカプセルは、少なくとも1つの連続膜によって囲まれた少なくとも1つの固体または液体のコアを含む球状の凝集物であると理解される。活性剤は、コーティング材料によってカプセル化され、約0.1〜約5mmの直径を有するマクロカプセルとして、または約0.0001〜約0.1mmの直径を有するマイクロカプセルとして存在しうる。
【００６３】
コーティング材料
この場合の適切なコーティング材料は、たとえば、分解生成物ならびに化学的にまたは物理的に製造された誘導体(より具体的には、デキストリンおよびマルトデキストリン)などのデンプンおよび以下の物質の2つ以上の混合物である：ゼラチン、アラビアゴム、寒天、ガティガム、ジェランガム、修飾および非修飾セルロース、プルラン、カードラン、カラギーナン、アルギン酸、ペクチン、イヌリン、キサンタンガム。
【００６４】
固体封入材料は、好ましくは、ゼラチン(より具体的には、ブタ、ウシ、家禽および/またはフィッシュゼラチン)であり、好ましくは、20以上、より好ましくは、24以上の膨潤率を有する。これらの物質の中では、ゼラチンが容易に入手可能であり、異なる膨潤因子のものを購入することができるので、ゼラチンが特に好ましい。
【００６５】
10〜20の範囲内のDE値を有するマルトデキストリン(特に、穀物、特にトウモロコシ、コムギ、タピオカまたはジャガイモをベースとする)もまた好ましい。セルロース(たとえば、セルロースエーテル)、アルギン酸塩(たとえば、アルギン酸ナトリウム)、カラギーナン(たとえば、ベータ、イオタ、ラムダおよび/またはカッパカラギーナン)、アラビアゴム、カードランおよび/または寒天もまた好ましい。
【００６６】
アルギン酸塩カプセルも、たとえば、EP0389700A1、US4,251,195、US6,214,376、WO 2003 055587またはWO 2004 050069 A1に詳細に開示されているので、好ましい。
【００６７】
別の好ましい実施態様では、カプセルの膜は、メラミンホルムアルデヒド樹脂またはカチオン性モノマーまたはバイオポリマー(たとえば、キトサンなど)およびたとえば(メタ)アクリレートまたはアルギネートなどのアニオン性モノマーのコアセルベーション生成物からなる。
【００６８】
カプセル化方法
一般に、カプセルは、フィルム形成ポリマーで被覆された微細に分散された液相または固相であり、その製造において、乳化およびコアセルベーションまたは界面重合後にカプセル化される材料上にポリマーが堆積される。別のプロセスでは、溶融ワックスは、微粒子としてフィルム形成ポリマーでさらにコーティングされ得るマトリックス(マイクロスポンジ)に吸収される。第3のプロセスによれば、粒子は、異なる電荷の高分子電解質で交互にコーティングされる(「レイヤーバイレイヤー」法)。顕微鏡的に小さいカプセルは、粉末と同じ方法で乾燥されうる。シングルコアマイクロカプセルの他に、連続膜材料中に分布する2つ以上のコアを含む、マイクロスフェアとしても知られているマルチコア凝集体がある。さらに、シングルコアまたはマルチコアのマイクロカプセルは、追加の第2、第3などの膜によって取り囲まれてもよい。膜は、天然、半合成または合成材料からなることができる。天然膜材料は、たとえば、アラビアゴム、寒天、アガロース、マルトデキストリン、アルギン酸およびその塩、たとえば、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウム、脂肪および脂肪酸、セチルアルコール、コラーゲン、キトサン、レシチン、ゼラチン、アルブミン、セラック、デンプンまたはデキストランなどの多糖、ポリペプチド、タンパク質加水分解物、スクロースおよびワックスである。半合成膜材料は、とりわけ、化学的に修飾されたセルロース、より具体的には、セルロースエステルおよびエーテル、たとえば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびデンプン誘導体、より具体的には、デンプンエーテルおよびエステルである。合成膜材料は、たとえば、ポリアクリレート、ポリアミド、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンなどのポリマーである。
【００６９】
最先端のマイクロカプセルの例は、以下の市販品(膜材料を括弧内に示す)、Hallcrest Microcapsules(ゼラチン、アラビアゴム)、Coletica Thalaspheres(海洋コラーゲン)、Lipotec Millicapseln(アルギン酸、寒天)、Induchem Unispheres(乳糖、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、Unicerin C30(乳糖、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、Kobo Glycospheres(加工デンプン、脂肪酸エステル、リン脂質)、Softspheres(改変寒天)およびKuhs Probiol Nanospheres(リン脂質)ならびにPrimaspheresおよびPrimasponges(キトサン、アルギン酸塩)およびPrimasys(リン脂質)である。
【００７０】
キトサンから製造されたマイクロカプセルおよびその製造方法は、最新技術[WO 01/01926、WO 01/01927、WO 01/01928、WO 01/01929]からよく知られている。コーティング剤および活性剤を含むマトリックスからなる、0.0001〜5、好ましくは、0.001〜0.5、特に好ましくは、0.005〜0.1mmの範囲の平均直径を有するマイクロカプセルを、たとえば、
(a)ゲル形成剤、カチオン性ポリマーおよび活性剤からなるマトリックスを調製し、
(b)必要に応じて、マトリックスを油相中に分散させ、
(c)分散したマトリックスをアニオン性ポリマーの水溶液で処理し、必要に応じてこの工程で油相を除去する、
ことによって、得ることができる。
【００７１】
ここでは、カチオン性ポリマーの代わりにアニオン性ポリマーを使用する限り、ステップ(a)および(c)は交換可能であり、逆もまた同様である。
【００７２】
異なる電荷を帯びた高分子電解質の層を交互にコーティングすることによってカプセルを製造することも可能である(レイヤーバイレイヤー法)。これに関連して、欧州特許第1064088B1号(Max-Planck-Gesellschaft)に言及されている。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明のさらなる主題は、一方では、
NSAID有効成分およびこれらの有効成分を含有する製剤の不快な味をマスキングする方法、ならびに
NSAID有効成分およびこれらの有効成分を含む製剤の喉内および舌上における灼熱感を緩和および/または軽減するための方法、および他方では、口の水分の増加のための方法であって、
有効成分が、デヒドロアビエチン酸またはデヒドロアビエチン酸を含有する抽出物と一緒に製剤され、次いで、経口投与される方法に関する。
【００７４】
最終的に、本発明はまた、
(i)NSAID有効成分および、場合により、さらなる製剤成分の苦味および/または金属味をマスキングする；
(ii)NSAID有効成分およびこれらの有効成分を含有する製剤の喉内および舌上における灼熱感を緩和または軽減する；
(iii)口の水分を増加させる；
(iv)NSAID有効成分を含有する製剤の芳香および甘味を強化する；
(v)NSAID有効成分を含む製剤の経口摂取中の粘膜適合性を改善する；
ためのデヒドロアビエチン酸、またはデヒドロアビエチン酸を含有する抽出物の使用を含む。
【００７５】
これらの適応は、好ましい実施態様、特に好ましいNSAID、NSAID製剤、助剤、量および量の比率が上記に説明されている限り、さらなる言及または反復を必要とせずに、請求の範囲に記載の方法および使用に適用される。
【００７６】
以下では、本発明を、一連の例示的な実施態様を用いて説明するが、それらに限定されるものではない。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
製造例
【００７８】
例  H1
デヒドロアビエチン酸の精製
約85％の含量を有する市販のデヒドロアビエチン酸(CAS 1740-19-8、Interchimから購入、211 bis AVENUE KENNEDY、BP1140、03103 MONTLUCON CEDEX、フランス)を以下のように分取HPLCクロマトグラフィーにより精製した。
分離番号：H-2074-B
固定相：LichrospherSelect B、10μm、250 x 50 mm
移動相A：5 mMolのギ酸アンモニウム緩衝液、ギ酸でpH 3.0に調整
移動相B：メタノール-アセトニトリル 1：1 (v/v)および5 mMolのギ酸アンモニウム
勾配：62%〜81% B、57分で
流速：80 ml/分
検出：ELSD
【００７９】
生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、単離されたデヒドロアビエチン酸を、1 H-NMR分光法およびLC-MSによって分析的に特徴付けた。単離されたデヒドロアビエチン酸の同定は、NMRおよび分子量によって確認され、純度は>98％であった。
【００８０】
単離された物質の分析的特徴付けのためのLC-MS法を以下の表1に要約する：
表H1
LC-MS法
【表１】
2018537446.tif 000022
【００８１】
【表２】
2018537446.tif 000023
【００８２】
例  H2
デヒドロアビエチン酸を含む抽出物の製造
市販のコロホニー樹脂(Alfred Galke GmbHから購入、Am Bahnhof 1, 37539 Bad Grund、注文番号36004)をMTBエーテルとメタノールの混合物(1：1v/v)で抽出し、真空中で溶媒を除去する。抽出物は約25％のデヒドロアビエチン酸を含有する。
【００８３】
適用関連の例
以下の表AおよびBは、試験された製剤の成分を列挙する(例によるそれぞれの活性剤なし)。
表A
成分I
【表３】
2018537446.tif 000024
【００８４】
表B
成分II
【表４】
2018537446.tif 000025
【実施例１】
【００８５】
市販の製剤中のパラセタモールの味覚調整
サンプルの官能評価は、5名の経験豊富な評価者のチームによって実施された。詳細は以下の表1から得ることができる：
表1
カルポール(登録商標)溶液のテイスティング
【表５】
2018537446.tif 000026
【実施例２】
【００８６】
市販のマルチトール製剤中のパラセタモールの味覚調整
サンプルの官能評価は、5名の経験豊富な評価者のチームによって実施された。詳細は以下の表2から得ることができる：
表2
マルチトール/パラセタモール溶液のテイスティング
【表６】
2018537446.tif 000027
【実施例３】
【００８７】
リジンとの錠剤の形態のイブプロフェン(ヌロフェン(登録商標))の味覚調整
サンプルの官能評価は、5名の経験豊富な評価者のチームによって実施された。詳細は以下の表3から得ることができる：
表3
ヌロフェン(登録商標)溶液のテイスティング
【表７】
2018537446.tif 000028
【実施例４】
【００８８】
懸濁液中のイブプロフェン(ヌロフェン(登録商標))の味覚調整
サンプルの官能評価は、5名の経験豊富な評価者のチームによって実施された。詳細は以下の表4から得ることができる：
表4
ヌロフェン(登録商標)懸濁溶液のテイスティング
【表８】
2018537446.tif 000029
【実施例５】
【００８９】
懸濁液中のイブプロフェン(Asda)の味覚調整
サンプルの官能評価は、5名の経験豊富な評価者のチームによって実施された。詳細は以下の表5から得ることができる：
表5
イブプロフェン懸濁溶液のテイスティング
【表９】
2018537446.tif 000030
【実施例６】
【００９０】
マルチトール製剤中のイブプロフェンの味覚調整
サンプルの官能評価は、5名の経験豊富な評価者のチームによって実施された。詳細は以下の表6から得ることができる：
表6
マルチトール/イブプロフェン溶液のテイスティング
【表１０】
2018537446.tif 000031
【００９１】
製剤例
発泡錠
パラセタモール500mg
デヒドロアビエチン酸5mg
アスコルビン酸200mg
シクラミン酸ナトリウム50mg
サッカリン酸ナトリウム8mg
ソルビトール327mg
フルーツ香味料30 mg
プロピレングリコール20mg
クエン酸1.160mg
炭酸ナトリウム1.000mg
発泡錠の重量3.3g、有効成分含有率15％に相当する。
【００９２】
徐放性錠
アセチルサリチル酸500mg
デヒドロアビエチン酸1mg
トウモロコシデンプンまたはアルファ化トウモロコシデンプン100mg
錠剤の重量600 mg、有効成分含有率83％に相当する。
【００９３】
ゼラチンカプセルまたはアルギン酸塩カプセル
イブプロフェンおよびデヒドロアビエチン酸をコレスチポールとともに造粒し、ゼラチンカプセルに充填する(有効成分200mgを含有する333mgの重量は、有効成分含有率60％に相当する)。
【００９４】
錠剤
イブプロフェンナトリウム二水和物256.25kg、デヒドロアビエチン酸0.2kg、ポビドンK25 25kgおよび炭酸水素ナトリウム46.75kgを、それぞれ331mgの錠剤に圧縮する。有効成分含有率は、約78％である。
【国際調査報告】
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