(57)【要約】多環式化合物と、そのような化合物を製造する方法との実施形態が、本明細書において開示される。開示の方法は、複雑な標的の合成における工程数を減少させ、同時に費用および廃棄物の流れを減少させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボニル官能基を含むアルキン含有化合物と、ジエンと、ルイス酸とを組み合わせて、1つ以上の縮合環系を含む多環式化合物を形成することを含む方法。
【請求項２】
前記アルキン含有化合物が、式：
【化１】
2018510161.tif 000061
を有し、式中、R4は、アリール、脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択され、R10は、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、エステル、またはカルボン酸から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルキン含有化合物がジイノンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ジイノンが、位置化学的制御を容易にする2つの末端官能基を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ジイノンが、式：
【化２】
2018510161.tif 000062
を有し、式中、各R1は、独立して、位置化学的制御を容易にする末端官能基である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
各R1が、独立して、アリール、脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択され、各Rが、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
各R1が、独立して、フェニル；ピリジニル；チオフェニル；ナフチル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-メトキシフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-トリフルオロメチルフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-ブロモフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-フルオロフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-クロロフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-ヨードフェニル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；メチル；エチル；プロピル；ブチル；ペンチル；またはt-ブチルから選択される、請求項４または５に記載の方法。
【請求項８】
前記アルキン含有化合物が以下から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法：
【化３】
2018510161.tif 000063
【請求項９】
前記アルキン含有化合物が、式
【化４】
2018510161.tif 000064
を有し、式中、R4は、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択され、各Rは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；R5は、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、エステル、またはカルボン酸から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
R4が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、-Si(Me)3、-Si(Et)3、または-Si(iPr)3から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
R5が、フェニル；ピリジニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-メトキシフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-トリフルオロメチルフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-ブロモフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-フルオロフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-クロロフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-ヨードフェニル；メチル；エチル；プロピル；ブチル；ペンチル；-C(O)OH；または-C(O)ORから選択され、Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルキン含有化合物が以下から選択される、請求項１または９〜１１のいずれか一項に記載の方法：
【化５】
2018510161.tif 000065
【請求項１３】
前記ジエンが、式：
【化６】
2018510161.tif 000066
を有し、式中、R2は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；R3は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；各R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
R2およびR3の各々が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、-OSi(Me)3、-OSi(Et)3、または-OSi(iPr)3から選択され；各R6、R7、R8およびR9が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、-OSi(Me)3、-OSi(Et)3、-OSi(iPr)3、フェニル、またはピリジニルから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ジエンが、式：
【化７】
2018510161.tif 000067
を有し、式中、R2は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；R3は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ジエンが以下から選択される、請求項１に記載の方法：
【化８】
2018510161.tif 000068
【請求項１７】
前記ルイス酸が、ZnCl2、BF3?Et2O、SnCl4、TiCl4、FeCl3、AlCl3、EtAlCl2、Me2AlCl、BCl3、またはIn(OTf)3から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、構造：
【化９】
2018510161.tif 000069
を有する中間体を形成することをさらに含み、式中、各R1は、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択することができ、各Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールから選択され；各R2およびR2'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R3およびR3'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R6、R7、R8、R9、R6'、R7'、R8'およびR9'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールから選択することができ；またはR7もしくはR7'は、それぞれR8もしくはR8'と一緒になって5員環または6員環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記多環式化合物が、式：
【化１０】
2018510161.tif 000070
を有し、式中、各R1は、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択することができ、各Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールから選択され；各R2およびR2'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R3およびR3'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R6、R7、R8、R9、R6'、R7'、R8'およびR9'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールから選択することができ；またはR7もしくはR7'は、それぞれR8もしくはR8'と一緒になって5員環または6員環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記多環式化合物が、以下から選択される構造：
【化１１】
2018510161.tif 000071
を有し、式中、各R1は、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択することができ、各Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールから選択され；各R2は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；各R3は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；R4は、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または-OSi(R)3から選択され；R5は、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、エステル、またはカルボン酸から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記多環式化合物が以下から選択される、請求項１に記載の方法。
【化１２】
2018510161.tif 000072

【請求項２２】
以下から選択される化合物。
【化１３】
2018510161.tif 000073
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2015年3月20日に出願された先の米国仮特許出願第62/136,189号の出願日の利益および優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
多環式化合物と、そのような多環式化合物を製造する方法との実施形態が、本明細書において開示される。
【背景技術】
【０００３】
ヒルステロン、ならびに6-5-6環系を含む他の分子は、重要な分子クラスである。医薬品用途には、段階的で経済的な戦略を採用して所望の6-5-6骨格を生成する、効率的で費用効率の高い合成が必要である。比較的単純な出発材料からの、より進歩した環式方法論の設計における進歩があった；しかしながら、多環化反応は、合成設計の課題のために、依然として重要な研究領域である。
【０００４】
複雑な多環式骨格を合成する際の欠点の1つは、工程数が多いことであり、実行可能な薬物標的としてのそれらの使用を制限している。したがって、複雑な生物活性分子の効果的な入手を可能にする合成方法の改良は、重要な研究領域である。特に、四級中心または隣接四級中心を含むシスデカリン構造は、合成的に関心が持たれている多くのセスキテルペノイド天然産物に見られる。有用な環式および多環式中間体の合成のための高エネルギーシントンとしてのアルキンの利用は、未だ未開発の領域である。ジエノフィルとしてのアルキンの使用が知られているが、それらの利用はかなり限定されている。
【発明の概要】
【０００５】
多環式化合物を製造する方法であって、カルボニル官能基を含むアルキン含有化合物を、ジエンおよびルイス酸と組み合わせて、1つ以上の縮合環系を含む多環式化合物を形成することを含む方法の実施形態が、本明細書において開示される。いくつかの実施形態では、アルキン含有化合物はジイノンであり得る。ジイノンは、位置化学的制御を容易にする2つの末端官能基を含み得る。いくつかの実施形態では、2つの末端官能基は、アリール、脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択され、各Rは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択される。特定の開示の実施形態では、ジイノンは、本明細書において開示されるような構造を有し得る。他の実施形態では、アルキン含有化合物は、以下の式を有し得る。
【０００６】
【化１】
2018510161.tif 000002
【０００７】
この式に関して、R4は、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択され；R5は、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、エステル、またはカルボン酸から選択される。そのようなアルキン含有化合物の例示的な実施形態が、本明細書において開示される。
【０００８】
開示の方法で使用されるジエンは、以下に示す式を有し得る。
【０００９】
【化２】
2018510161.tif 000003
【００１０】
このジエンの式に関して、R2は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；R3は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；各R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択される。例示的なジエンが、本明細書において開示される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ルイス酸は、ZnCl2、BF3?Et2O、SnCl4、TiCl4、FeCl3、AlCl3、EtAlCl2、Me2AlCl、BCl3、またはIn(OTf)3から選択され得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本方法は、以下に示す式を有する中間体を形成することをさらに含むことができる。
【００１３】
【化３】
2018510161.tif 000004
【００１４】
この式に関して、各R1は、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択することができ、各Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールから選択され；各R2およびR2'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R3およびR3'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R6、R7、R8、R9、R6'、R7'、R8'およびR9'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールから選択することができ；またはR7もしくはR7'は、それぞれR8もしくはR8'と一緒になって5員環または6員環を形成する。本方法に従って製造される多環式化合物の例示的な実施形態も、本明細書において開示される。
【００１５】
前述のおよび他の特徴ならびに利点は、以下の発明を実施するための形態および図面からより明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】例示的な多環式化合物の1H-NMRスペクトルを示す図である。
【図２】例示的な多環式化合物の13C-NMRスペクトルを示す図である。
【図３】例示的な多環式化合物の1H-NMRスペクトルを示す図である。
【図４】例示的な多環式化合物の13C-NMRスペクトルを示す図である。
【図５】例示的な多環式化合物の1H-NMRスペクトルを示す図である。
【図６】例示的な多環式化合物の13C-NMRスペクトルを示す図である。
【図７】例示的な多環式化合物の1H-NMRスペクトルを示す図である。
【図８】例示的な多環式化合物の13C-NMRスペクトルを示す図である。
【図９】例示的な多環式化合物の1H-NMRスペクトルを示す図である。
【図１０】例示的な多環式化合物の13C-NMRスペクトルを示す図である。
【図１１】例示的な多環式化合物の1H-NMRスペクトルを示す図である。
【図１２】例示的な多環式化合物の13C-NMRスペクトルを示す図である。
【図１３】例示的な多環式化合物の1H-NMRスペクトルを示す図である。
【図１４】例示的な多環式化合物の1H-NMRスペクトルを示す図である。
【図１５】例示的な多環式化合物の1H-NMRスペクトルを示す図である。
【図１６】例示的な多環式化合物のNOESYスペクトルを示す図である。
【図１７】例示的な多環式化合物の上面を示す単結晶X線構造画像を示す図である。
【図１８】例示的な多環式化合物の側面を示す単結晶X線構造画像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
I. 用語の説明
以下の用語の説明は、本発明の開示をより良く説明し、本発明の開示の実施において当業者の指針となるために提供される。本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」は「含有する（including）」を意味し、単数形「1つの」（「a」もしくは「an」または「the」）は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の参照を含有する。用語「または」「もしくは」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、記載の代替要素の単一の要素または2つ以上の要素の組み合わせを指す。
【００１８】
開示の化合物および方法は、いずれの特定の態様もしくは特徴またはそれらの組み合わせにも限定されず、また、開示の化合物および方法は、1つ以上の特定の利点が存在することまたは問題が解決されることを要求しない。いずれの操作理論も、説明を容易にするためにあるが、開示の化合物および方法は、そのような操作理論に限定されない。
【００１９】
開示の方法のいくつかの工程は、都合の良い提示のために特定の逐次的順序で説明されているが、下記の特定の言語によって特定の順序が要求されない限り、この説明様式は再編成を包含することを理解されたい。例えば、逐次的に説明された工程は、場合によっては再編成されるか、または同時に実行されてもよい。さらに、説明は、「生成する」および「提供する」のような用語を使用して、開示の方法を説明することがある。これらの用語は、実施される実際の工程の上位レベルの抽象化である。これらの用語に対応する実際の工程は、特定の実装形態に応じて変化し、当業者によって容易に認識される。
【００２０】
別段の説明がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および化合物と類似または等価な方法および化合物を、本発明の開示の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および化合物を以下に記載する。化合物、方法、および実施例は、例示に過ぎず、別段の指示がない限り、限定することを意図するものではない。本開示の他の特徴は、以下の発明を実施するための形態および特許請求の範囲から明らかである。
【００２１】
別段の指示がない限り、成分の量、分子量、パーセント、温度、時間などを表す全ての数字は、明細書または特許請求の範囲で使用される場合、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。したがって、暗黙的または明示的な指示がない限り、記載の数値パラメータは、求められる所望の特性および／または標準的試験条件／方法の下での検出限界に依存し得る近似値である。実施形態を論じた先行技術と直接的かつ明示的に区別する際、実施形態番号は、単語「約」が記載されていない限り、近似ではない。さらに、本明細書に記載の全ての代替が、等価物であるとは限らない。
【００２２】
本開示の様々な実施形態の検討を容易にするために、以下の特定の用語および略語の説明を提供する。
【００２３】
脂肪族：少なくとも1個の炭素原子〜50個の炭素原子、例えば1〜25個の炭素原子、または1〜10個の炭素原子を有し、アルカン（もしくはアルキル）、アルケン（もしくはアルケニル）、アルキン（もしくはアルキニル）を含む炭化水素、またはそのラジカルであって、それらの環式を含み、さらには直鎖および分枝鎖配列、ならびに全ての立体異性体および位置異性体も含む。
【００２４】
アルデヒド：-C(O)H。
【００２５】
アルキル：少なくとも1個の炭素原子〜50個の炭素原子、例えば1〜25個の炭素原子、または1〜10個の炭素原子を有する飽和一価炭化水素であり、該飽和一価炭化水素は、親化合物（例えば、アルカン）の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより得ることができる。アルキル基は、分枝状、直鎖状、または環状（例えば、シクロアルキル）、ならびに全ての立体異性体および位置異性体であり得る。
【００２６】
アルケニル：少なくとも2個の炭素原子〜50個の炭素原子、例えば2個〜25個の炭素原子、または2個〜10個の炭素原子、および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する不飽和一価炭化水素であり、該不飽和一価炭化水素は、親アルケンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより得ることができる。アルケニル基は、分枝状、直鎖状、環状（例えば、シクロアルケニル）、シスまたはトランス（例えば、EまたはZ）、ならびに全ての立体異性体および位置異性体であり得る。
【００２７】
アルキニル：少なくとも2個の炭素原子〜50個の炭素原子、例えば2個〜25個の炭素原子、または2個〜10個の炭素原子、および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する不飽和一価炭化水素であり、該不飽和一価炭化水素は、親アルキンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより得ることができる。アルキニル基は、分枝状、直鎖状、または環状（例えば、シクロアルキニル）、ならびに全ての立体異性体および位置異性体であり得る。
【００２８】
アルコキシ：-O-アルキル、典型的な実施形態は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
アリール：少なくとも5個の炭素原子〜15個の炭素原子、例えば5〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環式基であり、単環または複数の縮合環を有し、その縮合環は芳香族であってもなくてもよく、但し、結合点は芳香族炭素環式基の原子を介する。
【００３０】
カルボニル：-C(O)-。
【００３１】
ジエン：少なくとも2つの炭素二重結合を含む化合物。いくつかの実施形態では、ジエンは共役し得る。
【００３２】
ディールス・アルダー反応：ジエンを含む化合物とジエノフィルとして作用する化合物との付加環化反応（少なくとも1つのアルキンを含む特定の開示の実施形態で）。ジエンおよびジエノフィルを含む化合物は、同じ化合物または2つの別個の化合物であり得る。特定の開示の実施形態では、ジエノフィルはアルキン含有化合物である。
【００３３】
ジイノン：カルボニル基を介して結合した2つのアルキン基を含むアルキン含有化合物。例示的な実施形態では、ジイノンは以下に示す構造を有し、各R1は、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、または-Si(R)3から選択することができ、各Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【００３４】
【化４】
2018510161.tif 000005
【００３５】
ハロ脂肪族：1個以上の水素原子、例えば1〜10個の水素原子が、独立して、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードなどのハロゲン原子で置換されている脂肪族基。
【００３６】
ハロアルキル：1個以上の水素原子、例えば1〜10個の水素原子が、独立して、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードなどのハロゲン原子で置換されているアルキル基。独立した実施形態では、ハロアルキルはCX3基であってもよく、各Xは、独立して、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードから選択され得る。
【００３７】
ヘテロ脂肪族：酸素、窒素、硫黄、セレン、リン、およびそれらの酸化型から選択され得るが、これらに限定されない少なくとも1個のヘテロ原子〜20個のヘテロ原子、例えば1〜15個のヘテロ原子、または1〜5個のヘテロ原子をその基内に含む脂肪族基。
【００３８】
ヘテロアルキル／ヘテロアルケニル／ヘテロアルキニル：酸素、窒素、硫黄、セレン、リン、およびそれらの酸化型から選択され得るが、これらに限定されない少なくとも1個のヘテロ原子〜20個のヘテロ原子、例えば1〜15個のヘテロ原子、または1〜5個のヘテロ原子をその基内に含むアルキル、アルケニル、またはアルキニル基（分枝状、直鎖状または環状であり得る）。
【００３９】
ヘテロアリール：酸素、窒素、硫黄、セレン、リン、およびそれらの酸化型から選択され得るが、これらに限定されない少なくとも1個のヘテロ原子〜6個のヘテロ原子、例えば1〜4個のヘテロ原子をその環内に含むアリール基。そのようなヘテロアリール基は、単環または複数の縮合環を有していてもよく、その縮合環は芳香族であってもなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよく、但し、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。
【００４０】
ルイス酸：ルイス塩基と反応して、ルイス付加物を形成する化学種、例えば、ドナー化合物から電子対を受け取ることができる化合物またはイオン種など。
【００４１】
ルイス塩基：一電子対をルイス酸に供与して、ルイス付加物を形成することができる化学種、例えば、電子対をアクセプター化合物に供与することができる化合物またはイオン種など。
【００４２】
ナザロフ環化：5員環系または5員環系を含む多環系を製造するために用いられる化学反応。
【００４３】
当業者は、上記で提供された定義が、許容されない置換パターン（例えば、5つの異なる基で置換されたメチルなど）を含むことを意図しないことを認識するであろう。そのような許容されない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。本明細書に開示されたおよび／または上記で定義された任意の官能基は、本明細書において別段の指示がない限り、置換または非置換であり得る。立体中心を含む化合物が例示される実施形態では、本発明の開示は、例示される特定のエナンチオマー／ジアステレオマーに限定されず、ラセミ混合物および／または本明細書で提供される式によって例示される反対の立体中心（単数または複数）を有する化合物を含み得る。
【００４４】
II. 化合物および化合物を製造する方法
さらなる合成操作に有用なハンドルを有する多環式化合物および中間体を製造するための効率的な方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、アルキン含有化合物を利用することを含む。ジエンとの環化付加反応におけるジエノフィルとしてのアルキンの利用は、従来使用されてきたアルケンジエノフィルに比べて、多くの魅力的な特徴を有する。一例は、純粋なEまたはZアルケン生成物の製造に通常は関与する余分な合成工程の回避を含む。さらに、ジエノフィルとしてのアルキンの使用は、シクロ-1,4-ヘキサジエン（「スキップジエン」）を生成し、これは別の方法ではアレーンの過酷な溶解金属還元によって生成される。そのような還元反応は、しばしば、反応しやすい官能基にとって耐え難い条件を必要とする。
【００４５】
いくつかの実施形態では、単純な出発材料から、タンデムまたはドミノプロセスを介して、複雑な生成物を合成する高収率かつ効率的な方法の開発が説明されている。開示の方法は、複雑な標的の合成における工程数を減少させ、同時に費用および廃棄物の流れを減少させる。いくつかの実施形態では、ワンポットプロセスで官能基化6-6-二環式および6-5-6三環式生成物を良好な収率で生成する、一連のアルキン出発物質のルイス酸触媒タンデム環化反応が記載される。そのような実施形態では、4〜5個の新しい炭素-炭素結合、2または3個の環、および隣接四級中心を生成することが可能である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、多環式化合物を製造する方法が説明され、該方法は、カルボニル官能基を含むアルキン含有化合物を、ジエンおよびルイス酸と組み合わせて、1つ以上の縮合環系を含む多環式化合物を形成することを含むことができる。一般的な逆合成経路を、以下のスキーム1に示す。
【００４７】
【化５】
2018510161.tif 000006
スキーム1
【００４８】
いくつかの実施形態では、本方法は、生物活性化合物によく見られる6-5-6環系を生じるルイス酸触媒ディールス・アルダー／ナザロフカスケード反応を用いることを含むことができる。そのような方法を用いて、医薬開発用の複雑な標的分子を調製することができる。いくつかの実施形態では、100のようなアルキン含有化合物をワンポット合成法で使用し、104（スキーム3）などの二環式化合物、および102などの所望の6-5-6骨格構造を生成し、生物活性化合物のアレイ上に配置することができる。本明細書に記載の方法は、所望の生成物を良好な収率で、汎用性のある基質範囲で提供する。さらなるアルキン含有化合物および生成物を示す例示的スキームを、スキーム2〜4に示す。さらに、スキーム4に示すように、異なるジエンを用いて、化合物402および204'などの不斉生成物を製造することができる。
【００４９】
【化６】
2018510161.tif 000007
【００５０】
スキーム2〜4に関して、各R1は、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択することができ、各Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；各R2およびR2'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R3およびR3'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；R4は、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択することができ、各Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；R5は、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、エステル、またはカルボン酸から選択することができ；各R6、R7、R8、R9、R6'、R7'、R8'およびR9'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールから選択することができ；またはR7もしくはR7'は、それぞれR8もしくはR8'と一緒になって5員環または6員環を形成することができる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、R1は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ナフチル、アルコキシフェニル（例えば、メタ-、オルト-、もしくはパラ-メトキシフェニル）、ハロアルキルフェニル（例えば、メタ-、オルト-、もしくはパラ-トリフルオロメチルフェニル）、ハロフェニル（例えば、メタ-、オルト-、もしくはパラ-ブロモフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-フルオロフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-クロロフェニル；またはメタ-、オルト-、もしくはパラ-ヨードフェニル）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、t-ブチルなどから選択することができ；R2、R2'、R3およびR3'の各々は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、-OSi(Me)3、-OSi(Et)3、-OSi(iPr)3などから選択することができ；R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、フェニル、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、-Si(Me)3、-Si(Et)3、-Si(iPr)3などから選択することができ；R5は、フェニル、ピリジニル、アルコキシフェニル（例えば、メタ-、オルト-、もしくはパラ-メトキシフェニル）、ハロアルキルフェニル（例えば、メタ-、オルト-、もしくはパラ-トリフルオロメチルフェニル）、ハロフェニル（例えば、メタ-、オルト-、もしくはパラ-ブロモフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-フルオロフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-クロロフェニル；またはメタ-、オルト-、もしくはパラ-ヨードフェニル）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、-C(O)OH、-C(O)ORから選択することができ、Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各R6、R7、R8、R9、R6'、R7'、R8'およびR9'は、独立して、水素、アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなど）、アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、シリルオキシ（-OSi(Me)3、-OSi(Et)3、-OSi(iPr)3など）、フェニル、もしくはピリジニルから選択することができ；またはR7もしくはR7'は、それぞれR8もしくはR8'と一緒になって5員環を形成することができる。
【００５２】
例示的な実施形態では、R1は、メチル、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、t-ブチル、SiMe3、SiEt3、4-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、4-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、および2-トリフルオロメチルフェニルから選択され；R2およびR3の各々は、独立して、水素、メチル、-OSi(Me)3、-OSi(Et)3、-OSi(iPr)3から選択され；R4は水素であり；R5は、フェニル、4-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、4-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、および2-トリフルオロメチルフェニルから選択され；R6は水素から選択され、R7は水素であるか、またはR8と一緒になって5員環または6員環を形成し；R8は、水素、メチルであるか、またはR7と一緒になって5員環または6員環を形成し；R9は、メチル、メトキシ、フェニル、または水素から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ルイス酸を使用してビス(シクロヘキサジエニル)ケトン生成物500を生成するための、ジイノン200とジエン202との間の二重ディールス・アルダー反応の促進を利用することができる（スキーム5）。中間体500は、ナザロフ環化を開始させる機能を含む。いくつかの実施形態では、単一ルイス酸は、ワンポットで、二重ディールス・アルダー環化およびナザロフ環化の両方を介して反応を駆動し、6-5-6三環式生成物502および504を生成することができる。ナザロフ環化における共通の障害は、二重結合の位置制御である。いくつかの実施形態では、この困難を克服するための有効な戦略は、脱離されると一貫した位置化学的結果（502、R1=SiR3、スキーム5）を確実にすることができるケイ素ベースの基の導入である；しかし、位置化学的制御は、本明細書に開示される他のR1基が位置化学的制御を示すことができるため、シリル基を含む化合物にのみ限定されるものではない。
【００５４】
【化７】
2018510161.tif 000008
【００５５】
例示的な実施形態では、容易に入手可能なビス(トリメチルシリル)ジイノン200a'および2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン506での環化条件を、多数の一般的なルイス酸をスクリーニングしながら最初に評価した（表１）。20モル%のルイス酸を用いた最初の調査では、出発物質の転化率が悪いという結果になった。いくつかの実施形態では、化学量論量のルイス酸を使用して、200a'から510への完全変換を行った（表１）。
【００５６】
【表１】
2018510161.tif 000009
【００５７】
本明細書に開示される反応は、TLCおよび1H NMR分析によって観察することができる。いくつかの例示的な実施形態では、塩化亜鉛は、2回目のディールス・アルダーを開始するのに十分に反応性が高くなく、単環化中間体508のみを与えた（エントリー1、表１）。いくつかの例示的な実施形態では、出発物質が508に完全に変換される前に、強ルイス酸がジエンを分解した（エントリー2〜5および9、表１）。いくつかの実施形態では、塩化アルミニウムおよび塩化鉄の反応を0℃で行い、ルイス酸の溶解度を高めた。驚くべきことに、塩化アルミニウムは所望の生成物510を与えたが、塩化鉄はジエンをあまりにも速く分解した。収率比較は、いくつかの実施形態において塩化ジメチルアルミニウムが最も有効であることを示したが、塩化ジメチルアルミニウムおよび塩化エチルアルミニウムは、きれいで速い反応を室温で示した（エントリー7〜8、表１）。いくつかの実施形態では、予備スクリーニングは、弱ルイス酸が効果的である一方、より強いルイス酸は反応に対して過酷すぎることを示した。より過酷な条件とは対照的に弱ルイス酸を使用する方法は、より複雑な系において副反応を最小限に抑えるため、有利である。いくつかの実施形態では、開示の方法は、シリル置換基（および他のもの）が多数の有用な官能基に変換され得るため、ケイ素置換基の合成有用性を活用する能力を提供する。
【００５８】
本方法の基質範囲も、いくつかの実施形態において評価した。トリメチルシリル置換アルキン200a'は、ナザロフ環化の後に形成され、その結果得られる二重結合の位置化学における役割を果たした。タンデムディールス・アルダー環化が600を生じた後に、ナザロフ環化が602をもたらす（スキーム6）。特定の操作理論に限定されるものではないが、ナザロフ環化の際に中間体602において形成されるカルボカチオンは、β-シリル効果を介して安定化され、スキップジエン生成物510（スキーム6）に見られる位置化学の原動力であると現在考えられている。
【００５９】
【化８】
2018510161.tif 000010
スキーム6
【００６０】
本明細書に記載の方法工程の経過中に、単環化中間体（TMS基が存在し得るか、または他のR1基が含まれ得る上記508のものと類似）の急速な形成がある。この中間体は、反応を-78℃で実施してその後クエンチすると、生成および単離することができる。次いで、2回目のディールス・アルダー環化をin situで行い、いくつかの実施形態では単離できないビス環化中間体600を生成する。特定の理論に限定されるものではないが、中間体600が急速にナザロフ環化を受け、中間体602（スキーム6）を生じると現在考えられている。β-シリル効果を介したこのカルボカチオン性中間体の安定化は、ケイ素含有中間体の炭素原子とケイ素原子との間に形成される結合を弱めることができ、結果として、602に示すTMS基などのシリル部位の位置選択的排除をもたらす。ワークアップに際して、生成物510などの生成物を、優れた位置選択性およびジアステレオ選択性で単離することができる。510のメチン水素（Ha）およびTMS置換基間のsyn関係を、NOESY相関（図１６を参照）および単結晶X線結晶学的解析（図１７および１８を参照）により確認した。化合物510は、2つの二重結合、共役エノンを含むさらなる合成精緻化に有用な多数の官能基ハンドルを有し、残りのTMS置換基は、玉尾・Fleming酸化による第3級アルコールおよび他の官能基へのセグエとしての機能を容易に果たすことができる。
【００６１】
種々の対称ジイノンを使用して、良好な収率の三環式生成物を得ることができる（例えば、エントリー1〜6、表２）。対称ビス(フェニル)ジイノンの2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとの反応は、より低い収率および共役1,3-ジエノン生成物504の形成をもたらした（エントリー4、表２）。ナザロフ環化の際に得られるカルボカチオンは、アリル性β-水素を介してのみ脱離することができるため、これは想定外のことではない。対称ジメチルジイノンも良好に機能し、504を適度な収率で生成した（エントリー3、表２）。この反応では5つの炭素-炭素結合が生成されるだけでなく、3つの環、および2つの隣接四級中心も、単一工程反応で生成されることが強調されるべきである（表２）。
【００６２】
【表２】
2018510161.tif 000011
【００６３】
クルードのナザロフ試料についてのGC-MSデータを用いて、異性体比を測定した（エントリー1〜6、表２）。502a'、502a''および512のクルード反応混合物は、synジアステレオマーに対して高い立体選択性の選好を示し、少量異性体はカラムクロマトグラフィーまたは蒸留によって単離されなかった。ナザロフ生成物514についてのGC-MSデータは4つの可能な異性体を示し、主要生成物は、ジエンおよびジエノフィルのエネルギーに基づいて予想される位置化学を有していた（エントリー6、表２）。主要異性体および1つの少量異性体はカラムクロマトグラフィーにより単離され、残りの2つはカラムで分解することが疑われた（エントリー6、表２）。本方法は、置換非環式ジエン（エントリー1〜4および6）、ならびに非置換非環式ジエン（エントリー5、表２）でもうまくいった。
【００６４】
ケイ素置換ジイノン反応では、二重ディールス・アルダー中間体500（スキーム5）の検出なしに、単環化中間体およびナザロフ環化生成物のみが検出された。特定の操作理論に限定されるものではないが、2回目のディールス・アルダー環化のエネルギー障壁は、1回目のディールス・アルダーおよびナザロフの両方よりも高いと現在考えられている。しかし、アルキルおよびアリール置換ジイノン反応は、良好な収率で単離され得る安定なビス環化中間体500を経た（スキーム7）。二塩化エチルアルミニウムで500を処理すると、ナザロフ生成物504bおよび504cがきれいに得られる。
【００６５】
【化９】
2018510161.tif 000012
スキーム7
【００６６】
要約すると、生物学的に重要な6-5-6三環系スキャフォールドをワンポット反応で生成する最初のジイノンの二重ディールス・アルダー／ナザロフタンデム環化を、本明細書に記載の方法を用いて実施することができた。開示の多環化方法は、高度に位置選択的およびジアステレオ選択的であり、非常に簡潔で効率的な重要な分子の入手を提供すると同時に、さらなる化学的精緻化のための官能基ハンドルを付与する。いくつかの実施形態では、β-シリル効果を組み込む不斉ジイノンバリエーションを使用して、ナザロフ生成物の位置選択的制御を得る。
【００６７】
特定の実施形態で使用され得る例示的なジオノンを、以下に示す。
【００６８】
【化１０】
2018510161.tif 000013
【００６９】
本明細書に開示される方法で使用され得る例示的ジエンを、以下に示す。
【００７０】
【化１１】
2018510161.tif 000014
【００７１】
本明細書に開示される方法を使用して製造され得る例示的な多環式化合物を、以下に示す。
【００７２】
【化１２】
2018510161.tif 000015
【００７３】
アルキンおよびジエンのディールス・アルダーは、多くの事例において実証されている。例えば、800などの電子不足アルキンのダニシェフスキージエン802での環化は、芳香族フェノール生成物806の形成をもたらす（スキーム8）。この反応で生成される中間体は、1,4-シクロヘキサジエン（804）であり、これは、単離することができれば、将来の化学において非常に有用なシントンとなるであろう。芳香族化を遅らせるまたは防止するジエンの利用は、環状スキップジエン902の形成および単離を可能にするであろう（スキーム9）。902などの1,4-シクロヘキサジエンは、典型的には、過酷な溶解金属還元条件下で生成され、官能基の許容範囲に制限されることに留意すべきである。化合物902は、2つの有用な官能基、すなわち電子不足アルケンおよび中性アルケンを提供し、これらの両方は多数の有用な官能基に化学選択的に変換することができる。生成物中の電子不足アルケンの生成は、別の環化を受け、二環式生成物を生成することができる。課題は、トリ-およびテトラ置換アルケンが、ディールス・アルダー環化反応においてはるかに反応性が低い傾向があることである。特定の操作理論に限定されるものではないが、反応にルイス酸触媒が存在すると、二重ディールス・アルダー反応が起こり、二環式シス-デカリン生成物904を生成すると現在考えられている。スキーム1〜4に示すように、多くのシス-デカリン生成物を、本明細書に記載の方法を用いて製造することができる。
【００７４】
【化１３】
2018510161.tif 000016
スキーム8
【００７５】
例示的なスキームを、以下に示す。
【００７６】
【化１４】
2018510161.tif 000017
スキーム9
【００７７】
1H NMR分光法を実施して、例えば、1当量のα,β-不飽和アルキン1000を、過剰の2,3-ジメチルブタジエンと、CDCl3中で1当量のジメチル塩化アルミニウムの存在下で混合することにより、反応の進行を評価することができる。そのような反応は、アルキン1000の単環式中間体1002へのきれいな変換を、非常に急速（＜10分）な発熱様式でもたらすことができる（スキーム10）。2回目の環化はより遅くすることができるが、1002から二環式生成物1004への完全な変換を、いくつかの実施形態では18時間後に室温で観察することができる。別の例示的な実施形態を、2つの異なるジエンを逐次的に使用して非対称生成物1102を提供するスキーム11に示す。
【００７８】
【化１５】
2018510161.tif 000018
【００７９】
【化１６】
2018510161.tif 000019
【００８０】
より反応性の高い二塩化エチルアルミニウムを使用すると、反応時間は著しく速く、多くの場合、より良好な転化率を伴った。これらの条件および結果を用いて、アルキン基質に対する反応を評価した。反応は、種々のアリール置換イノン100a〜g（エントリー1〜7、表３）でうまくいった。アルキル置換イノン100hも耐えられた（エントリー8、表３）。より立体障害のある二置換アルキンとの反応も調査した（表３、エントリー9〜11）。
【００８１】
【表３】
2018510161.tif 000020
【００８２】
多くのジエンも評価し、多くが二重ディールス・アルダー環化生成物を与えることも判明した（表４）。シクロペンタジエンも、ジアステレオマーの混合物を与えるように作用した。酸素官能基化ジエン（エントリー3、表４）の使用は、さらなる操作に非常に有用な官能基化ハンドルを与える。
【００８３】
【表４】
2018510161.tif 000021
【００８４】
2つの異なるジエンを「時限」二重ディールス・アルダー反応で組み合わせて非対称生成物を生成することも、本明細書に開示された方法を用いて実施することができる。単環化中間体1002を、1当量の2,3-ジメチルブタジエンできれいに製造した（スキーム12）。イノン1000から1002への完全な変換が観察されたら、5当量のシクロペンタジエンを反応物に添加し、非対称ビシクロ生成物1200を、単一ジアステレオマーとして、良好な収率できれいに形成した。
【００８５】
【化１７】
2018510161.tif 000022
【００８６】
この反応のエナンチオ選択的バリエーションの実施形態も、本明細書に開示される。特定の実施形態では、2,3-ジメチルブタジエンでの1000の環化、その後に続くBINOL錯体アルミニウム触媒を用いたシクロペンタジエンの添加は、所望の生成物を生成することができる。
【００８７】
本明細書に開示される方法に従ってシス-デカリン生成物を製造するために使用され得る例示的なアルキン含有化合物を、以下に示す。
【００８８】
【化１８】
2018510161.tif 000023
【００８９】
本明細書に開示される方法を使用して製造され得る例示的なシス-デカリン生成物には、以下に示す化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
【化１９】
2018510161.tif 000024
【００９１】
本明細書に記載の化合物を使用して、無数の天然および非天然化合物を製造することができる。特定の開示の実施形態では、化合物を使用して、テルペン生成物、例えばバレラン、バレラノン、酢酸ファロニル、クリプトファウロノール、カノクノノールなどを製造することができる。そのような実施形態を、以下のスキーム13に示す。
【００９２】
【化２０】
2018510161.tif 000025
【００９３】
本明細書に開示される化合物および方法を使用して製造され得る他の例示的な化合物には、以下に示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
【化２１】
2018510161.tif 000026
【実施例】
【００９５】
III. 実施例
一般的手順および方法：試薬は、商業供給業者からの試薬等級を購入し、別段に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランを、puresolv MD 5溶媒精製装置を用いて精製した。真空での蒸発および濃縮は、Heidolph G5ロータリーエバポレーターを用いて、ドライアイス-イソプロパノールで行った。適切な場合には、標準的な乾燥ガラス製品中で、N2の不活性雰囲気下で反応を実施した。カラムクロマトグラフィー：VWR International製のSilica gel irregular 60A（40〜60ミクロン）；薄層クロマトグラフィー（TLC）：Millipore Corporation製のシリカゲル60F254被覆ガラスシート；UV光による可視化、アニスアルデヒド染色または過マンガン酸染色。Mp：Mel-Temp装置；未補正。IRスペクトル（cm-1）：Thermo Nicolet 6700 FT-IR（ダイヤモンドATR）、データはcm-1として報告されている。1Hおよび13C NMR：Varian VNMRS 400MHz、500MHz、CDCl3中で室温；溶媒ピーク（それぞれ、1Hについて7.26ppm、13Cについて77.16ppm）またはC6D6；溶媒ピーク（それぞれ、1Hについて7.16ppm、13Cについて128.06ppm）を参照として。ESI-TOF MS：プリンおよびHP-O921を内部キャリブレーションとするAgilent G6230A機器。
【００９６】
構造データおよび合成手順：
【化２２】
2018510161.tif 000027
S1：エチニルトリメチルシランを、使用前に蒸留した。TLC (EtOAc：ヘキサン, 1:10 v/v; Rf = 0.5;  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.11 - 5.00 (d, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 0.17 - 0.13 (s, J = 1.6 Hz, 18H). 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 102.03, 89.42, 52.89, -0.19. IR (Thermo Nicolet 6700 FT-IR): 3,361 cm-1, 2,960 cm-1, 2,173 cm-1; HRMS (ESI-TOF) (m/z): [M+Na]+ C11H20Si2Oの計算値, 249.0950; 実測値, 249.0969.
【００９７】
【化２３】
2018510161.tif 000028
200a'：m.p.: 48-50 ℃; TLC (EtOAc：ヘキサン, 1:10 v/v; Rf = 0.8;  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.28 - 0.18 (s, 18H). 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 160.13, 102.62, 99.24, -0.88. IR (Thermo Nicolet 6700 FT-IR): 2,964 cm-1, 2,154 cm-1,1,616 cm-1; HRMS (ESI-TOF) (m/z): [M+Na]+ C11H18Si2ONaの計算値, 245.0794; 実測値, 245.0802.
【００９８】
【化２４】
2018510161.tif 000029
化合物508：CH2Cl2（4mL）中の200a（93mg、0.42mmol）の溶液に、-78℃のN2下で、塩化ジメチルアルミニウム（0.50mL、0.50mmol、ヘキサン中1.0M）、続いて2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン（287mg、3.35mmol）を加えた。反応物を、TLCで完了するまで撹拌した（1〜1.5時間）。反応を-78℃で飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。層を分離し、有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、溶媒を真空除去し、クルード508（112mg、88%）を無色油状物として得て、これ以上精製しなかった：Rf = 0.7 (EtOAc：ヘキサン, 1:10); 1H NMR (500 MHz, C6D6): δ = 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s,3H), 0.31 (s, 9H). 0.05 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, C6D6): δ = 179.1, 152.8, 142.0, 122.4, 122.4, 103.5, 99.5, 39.9, 35.6, 18.4, 17.9, -0.2, -0.8; IR (フィルム): 2920, 1644 cm-1; HRMS (ESI-TOF) m/z [C17H28Si2O+H]+の計算値 305.1751; 実測値 305.1753.
【００９９】
【化２５】
2018510161.tif 000030
502a'の合成：CH2Cl2（6mL）中の200a'（178mg、0.800mmol）の溶液に、N2下で、塩化ジメチルアルミニウム（0.96mL、0.96mmol、ヘキサン中1.0M）、続いて2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン（330mg、4.0mmol）を加えた。反応物を、TLCで完了するまで撹拌した（1〜1.5時間）。反応を室温で飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。層を分離し、有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を真空除去し、クルード生成物をクーゲルロール蒸留により高真空下で精製し、502a'（196mg、78%）を灰白色固体として得た。クルード生成物の異性体比は、GC分析により21:1であると測定された。精製された生成物の異性体比は、GC分析により19:1であると測定された（GC-MS法：流量=1mL/分；注入口=250℃；200℃3分間、2℃/分〜280℃の傾斜を10分間保持）：M.p. 91-95 ℃; Rf= 0.5 (EtOAc：ヘキサン, 1:10); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.91 -2.61 (m, 4H), 2.39 (dd, J = 7.1, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 14.5, 3.3 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.66 (s, 2xCH3, 6H), 1.54 (s, 2xCH3, 6H), 0.00 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 209.6, 175.8, 136.4, 126.1, 125.1, 123.6, 121.0, 49.3, 40.6, 34.1, 33.1, 32.8, 28.6, 19.4, 18.9, 18.7, 18.5, -3.0; IR (フィルム): 2869, 1690, 1631 cm-1; HRMS (ESI-TOF) m/z [C20H30SiO+Na]+の計算値 337.1958; 実測値 337.1960. NMRスペクトルについては図１および２を参照。
【０１００】
【化２６】
2018510161.tif 000031
S2:  TLC (EtOAc：ヘキサン, 1:10 v/v; Rf = 0.5;  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.14 - 4.96 (s, 1H), 2.75 - 2.60 (s, 1H), 1.04 - 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 18H), 0.65 - 0.45 (q, J = 7.9 Hz, 12H). 13C NMR (500 MHz, cdcl3) δ 103.64, 86.75, 52.87, 7.30, 4.22. IR (Thermo Nicolet 6700 FT-IR): 3,404 cm-1, 2,954 cm-1,2,872 cm-1,  2,164 cm-1; HRMS (ESI-TOF) (m/z): [M+Na]+ C17H32Si2Oの計算値, 331.1889; 実測値, 331.1891.
【０１０１】
【化２７】
2018510161.tif 000032
200a''：ジクロロメタンを、シーブ（1質量当量）、セライト（1質量当量）およびクロロクロム酸ピリジニウム（2当量）の混合物に、混合物が浸漬するまで加えた。ジクロロメタン中のS2の希薄溶液をクロム混合物にゆっくり加え、一晩またはTLCで完了するまで撹拌した。得られた混合物をセライト／シリカゲルプラグに注いだ。溶媒を真空除去し、クルード生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサン=1:9:90）により精製し、200a''（27%）を無色油状物として得た：TLC (EtOAc：ヘキサン, 1:10 v/v; Rf = 0.8;  1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 1.01 - 0.92 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 0.67 - 0.58 (q, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (500 MHz, cdcl3) δ 159.67, 104.20, 97.49, 7.13, 3.76. IR (Thermo Nicolet 6700 FT-IR): 2,957 cm-1, 2,872 cm-1,2,154 cm-1, 1,631 cm-1; HRMS (ESI-TOF) (m/z): [M+Na]+ C17H30Si2Oの計算値, 329.1733; 実測値, 329.1728。
【０１０２】
【化２８】
2018510161.tif 000033
502a'' の合成：CH2Cl2（10mL）中の200a''（317mg、1.03mmol）の溶液に、N2下で、塩化ジメチルアルミニウム（1.24mL、1.24mmol、ヘキサン中1.0M）、続いて2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン（425mg、5.20mmol）を加えた。反応物を、TLCで完了するまで撹拌した（3〜3.5時間）。反応を室温で飽和H2O水溶液、塩水でクエンチし、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、クルード生成物をカラムクロマトグラフィー［pH7緩衝リン酸シリカゲル；EtOAc／CH2Cl2／ヘキサン（2:8:90）］により精製し、502a''（171mg、46%）を灰白色固体として得た。クルード生成物の異性体比は、GC分析により14:1であると測定された（GC-MS法：流量=1mL/分；注入口=250℃；200℃3分間、2℃/分〜260℃の傾斜を10分間保持）。精製された生成物の異性体比は、1H NMR分析により>20:1であると測定された：M.p. 83-85 ℃; Rf= 0.5 (EtOAc：ヘキサン, 1:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.57 (s, 6H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.64 (q, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 210.1, 176.6, 136.8, 126.2, 125.1, 123.7, 121.1, 49.9, 41.8, 34.6, 33.9, 33.3, 28.8, 19.6, 19.0, 18.9, 18.7, 8.1, 3.2; IR (フィルム): 2869, 1693 cm-1; HRMS (ESI-TOF) m/z [C23H36SiO+Na]+の計算値 379.2428; 実測値 379.2439. NMRスペクトルについては図３および４を参照。
【０１０３】
【化２９】
2018510161.tif 000034
514の合成：空気を含まない密閉容器中で反応を行った。N2雰囲気下で密閉管中のCH2Cl2（30mL）中の200a'（690mg、3.10mmol）の溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（4.50mL、4.50mmol、1.0Mヘキサン）、続いて過剰のイソプレン（15mL）を加えた。反応物を、TLCで完了するまで撹拌した（10〜12時間）。反応を室温で飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。層を分離し、有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、クルード生成物をカラムクロマトグラフィー［pH7緩衝リン酸シリカゲル、EtOAc／ヘキサン（4:86）］により精製し、514（476mg、54%）を無色油状物として得た。クルード生成物のGC分析により、4つの異性体が7.1:1.4:1:1の比で検出された（GC-MS法：流量=1mL/分；注入口=250℃；200℃4分間、2℃/分〜260℃の傾斜を10分間保持）。精製された生成物の異性体比は、GC分析により7:1:1であると測定された。少量の主要異性体の純粋な画分を、カラムクロマトグラフィーにより、NMR分析用に単離することができた：Rf = 0.5 (EtOAc：ヘキサン, 1:10); 1H NMR (400 MHz, C6D6): δ = 5.45 - 5.39 (m, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.49 (m, 3H), 2.45 (dd, J = 7.5, 2.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), -0.13 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, C6D6): δ = 207.7, 173.0, 136.8, 134.8, 129.1, 120.9, 119.9, 49.0, 40.4, 32.3, 31.2, 26.8, 23.7, 23.5, 23.2, -3.0; IR (フィルム): 2875, 1693 cm-1; HRMS (ESI-TOF) m/z [C18H26SiO+H]+の計算値 287.1826; 実測値 287.1821。NMRスペクトルについては図５および６を参照。
【０１０４】
【化３０】
2018510161.tif 000035
512の合成：空気を含まない密閉容器中で反応を行った。N2雰囲気下で密閉管中のCH2Cl2（6mL）中の200a'（242mg、1.09mmol）の溶液に、二塩化エチルアルミニウム（1.30mL、1.30mmol、1.0Mヘキサン）を加えた。反応物を0℃に冷却し、過剰の1,3-ブタジエンを溶液に5分間吹き込み、次いで反応物を室温に加温した。反応物を、TLCで完了するまで撹拌した（10〜12時間）。反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。層を分離し、有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、クルード生成物をクーゲルロール分留により0.15mmHg下で115〜125℃で精製し、次いで不純物を135℃で除去し、512（183mg、65%）を無色油状物として得た。クルード生成物の異性体比は、GC分析により>99:1であると測定された（GC-MS法：流量=1mL/分；注入口=250℃；200℃3分間、2℃/分〜260℃の傾斜を10分間保持）。注：クーゲルロール蒸留による精製の後、28:2:1の512／酸化生成物512'／未知異性体の比が得られた：Rf = 0.6 (EtOAc：ヘキサン, 1:10); 1H NMR (400 MHz, C6D6): δ = 5.75 -5.68 (m, 1H), 5.61 - 5.44 (m, 3H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.67 (ddd, J = 15.0, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), -0.18 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, C6D6): δ = 207.8, 173.2, 136.3, 128.3, 127.1, 125.0, 122.5, 48.7, 40.4, 27.6, 26.2, 25.9, 22.9, -3.1; IR (フィルム)。: 1705, 1246 cm-1; HRMS (ESI-TOF) m/z [C16H22SiO+Na]+の計算値 281.1332; 実測値 281.1332. 化合物512のNMRスペクトルについては図７および８を参照。
【０１０５】
【化３１】
2018510161.tif 000036
S3：フェニルアセチレンを、使用前に蒸留した。m.p.: 62-66 ℃ (文献値 69-70 ℃); TLC (EtOAc：ヘキサン, 1:10 v/v; Rf = 0.4;  1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.42 - 7.27 (m, 6H), 5.84 - 5.53 (s, 1H), 3.36 - 3.03 (s, 1H). 13C NMR (500 MHz, cdcl3) δ 131.91, 128.84, 128.31, 121.98, 86.16, 84.62, 53.18., IR (Thermo Nicolet 6700 FT-IR): 3,251 cm-1, 2,209 cm-1,1,484 cm-1; HRMS (ESI-TOF) (m/z): [M+Na]+ C17H12Oの計算値, 255.0786; 実測値, 255.0782.
【０１０６】
【化３２】
2018510161.tif 000037
200c:  m.p.: 59-62 ℃ (文献値 63.4-64.2 ℃); TLC (EtOAc：ヘキサン, 1:10 v/v; Rf= 0.4;  1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.69 - 7.63 (d, 2H), 7.53 - 7.47 (t,1H), 7.45 - 7.38 (d, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H). 13C NMR (500 MHz, cdcl3) δ 160.90, 133.47, 131.33, 128.82, 119.49, 91.75, 89.54. IR (Thermo Nicolet 6700 FT-IR): 2,209 cm-1, 2,163 cm-1,1,603 cm-1,1,582 cm-1; HRMS (ESI-TOF) (m/z): [M+Na]+C17H10Oの計算値, 253.0629; 実測値, 253.0622.
【０１０７】
【化３３】
2018510161.tif 000038
504cの合成：CH2Cl2（6mL）中の200c（197mg、0.856mmol）の溶液に、N2雰囲気下で、二塩化エチルアルミニウム（1.0mL、1.0mmol、ヘキサン中1.0M）、続いて2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン（351mg、4.30mmol）を加えた。反応物を、TLCで完了するまで撹拌した（24時間）。反応を室温で飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。層を分離し、有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、クルード生成物をカラムクロマトグラフィー［pH7緩衝リン酸シリカゲル、CH2Cl2／EtOAc／ヘキサン（30:1:69）］により精製し、504c（92mg、27%）を橙色固体として得た。クルード生成物の異性体比は、GC分析により>20:1であると測定された（GC-MS法：流量=1mL/分；注入口=250℃；200℃3分間、1℃/分〜280℃の傾斜を10分間保持）：Rf = 0.6 (EtOAc：ヘキサン, 1:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39 - 7.08 (m, 9H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.73 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.81 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48 (s, 2 x CH3, 6H), 1.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 205.9, 142.0, 141.6, 138.4, 138.0, 134.0, 129.3, 128.4, 127.9, 127.7, 127.0, 126.2, 125.7, 124.5, 123.9, 54.2, 52.1, 50.5, 41.6, 41.5, 29.8, 20.5, 20.2, 18.8, 16.6; IR (フィルム): 2900, 1696, 1564, 1439 cm-1; HRMS (ESI-TOF) m/z [C29H30O+Na]+の計算値 417.2189; 実測値 417.2182. NMRスペクトルについては図９および１０を参照。
【０１０８】
【化３４】
2018510161.tif 000039
504c'：CH2Cl2（10mL）中の200c（215mg、0.934mmol）の溶液に、N2雰囲気下-15℃で、三塩化ホウ素（0.935mL、0.935mmol、ヘキサン中1M）、続いて2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン（385mg、4.67mmol）を加えた。3時間後、反応物を0℃に加温し、TLCで完了するまで撹拌した（さらに4.5時間）。反応を室温で飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。層を分離し、有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、クルード生成物をカラムクロマトグラフィー［pH7緩衝リン酸シリカゲル、Et2O／ヘキサン（1:12）］により精製し、504c'の単一異性体（41mg、11%）を黄色固体として得た。Rf= 0.33 (EtOAc：ヘキサン, 1:20); 1H NMR (500 MHz, C6D6): δ = 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 -7.07 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.43 -1.35 (m 1H), 1.28 (s, 1H), 1.21 (s, 1H), 1.09 -1.01 (m, 1H), 0.70 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 0.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, C6D6): δ = 192.9, 147.4, 145.9, 143.7, 140.7, 140.4, 137.9, 134.4, 128.4, 128.2, 128.0, 127.6, 127.1, 126.4, 125.3, 54.5, 52.5, 42.9, 42.3, 39.5, 34.3, 20.3, 20.0, 17.6, 16.2; IR (フィルム): 2944, 1688; 1641, 1567 cm-1; HRMS (ESI-TOF) m/z [C29H30O+H]+の計算値395.2369; 実測値 395.2373.
【０１０９】
【化３５】
2018510161.tif 000040
S4:  m.p.: 103-105 ℃ (文献値 152-153 ℃); TLC (EtOAc：ヘキサン, 1:10 v/v; Rf= 0.4;  1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 5.08 - 5.02 (dt, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.88 - 1.86 (d, J = 2.3 Hz, 9H). 13C NMR (500 MHz, cdcl3) δ 80.50, 77.14, 52.13, 3.46. IR (Thermo Nicolet 6700 FT-IR): 3,190 cm-1, 2,291 cm-1, 2,224 cm-1; HRMS (ESI-TOF) (m/z): [M+Na]+ C7H8Oの計算値, X; 実測値, X.
【０１１０】
【化３６】
2018510161.tif 000041
200b:  m.p.: 78-80 ℃ (文献値 79.7-80 ℃); TLC EtOAc：ヘキサン, 1:10 v/v; Rf = 0.4;  1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 2.10 - 1.72 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 161.03, 90.52, 81.26, 4.03. IR (Thermo Nicolet 6700 FT-IR): 2,209 cm-1, 1,619 cm-1; HRMS (ESI-TOF) (m/z): [M+Na]+C7H6Oの計算値, 129.0316; 実測値, 129.0290.
【０１１１】
【化３７】
2018510161.tif 000042
504bの合成：CH2Cl2（6mL）中の200b（173mg、1.63mmol）の溶液に、N2雰囲気下で、二塩化エチルアルミニウム（1.92mL、1.92mmol、ヘキサン中1M）、続いて2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン（670mg、8.20mmol）を加えた。反応物を、TLCで完了するまで撹拌した（13〜14時間）。反応を室温で飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。層を分離し、有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、クルード生成物をカラムクロマトグラフィー［pH7緩衝リン酸シリカゲル、CH2Cl2／EtOAc／ヘキサン（16:1:83）］により精製し、504b（153mg、35%）を灰白色固体として得た。クルード生成物の異性体比は、GC分析により15:1であると測定された（GC-MS法：流量=1mL/分；注入口=250℃；200℃3分間、2℃/分〜260℃の傾斜を10分間保持）：M.p. 102-105 ℃; Rf= 0.5 (EtOAc：ヘキサン, 1:10); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.63 (s, 1H), 2.73 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 17.4, 5.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.78 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.71 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 204.5, 139.8, 135.6, 130.6, 125.5, 123.6, 123.2, 51.7, 41.6, 40.6, 39.3, 39.2, 28.1, 20.7, 19.9, 19.2, 18.5, 18.1, 17.2; IR (フィルム): 2903, 1702, 1579 cm-1; HRMS (ESI-TOF) m/z [C19H26O+H]+の計算値 271.2056; 実測値 271.2055. TMS置換基を含有する不斉ジイノンを使用して、以下に示すように、ナザロフ環化工程から形成され、その結果得られる二重結合の位置化学を制御することができる。NMRスペクトルについては図１１および１２を参照。
【０１１２】
【化３８】
2018510161.tif 000043
504b'：CH2Cl2（12mL）中の200c（142mg、1.33mmol）の溶液に、-15℃のN2雰囲気下で、三塩化ホウ素（1.33mL、1.33mmol、ヘキサン中1M）、続いて2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン（552mg、6.70mmol）を加えた。反応物を、TLCで完了するまで撹拌した（3時間）。反応を-15℃で飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。層を分離し、有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、クルード生成物をカラムクロマトグラフィー［pH7緩衝リン酸シリカゲル、CH2Cl2／EtOAc／ヘキサン（18:2:80）］により精製し、504b'（115mg、32%）を黄色固体として得た。クルード生成物のGC分析により、4つの異性体が71:12:5:1の比で検出された（GC-MS法：流量=1mL/分；注入口=250℃；200℃3分間、2℃/分〜260℃の傾斜を10分間保持）。精製された生成物の異性体比は、GC分析により22:1であると測定された：Rf = 0.34 (EtOAc：ヘキサン, 1:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.65 (s, 1H), 6.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.81 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 1.77 (s, 2 x CH3, 6H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 12.3, 12.1 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 193.8, 146.7, 141.1, 137.2, 135.5, 131.2, 123.2, 43.3, 42.5, 39.0, 38.23, 38.22, 33.1, 27.3, 21.6, 20.7, 20.6, 18.7, 17.4; IR (フィルム): 2956, 1692; 1649, 1583 cm-1; HRMS (APCI-TOF) m/z [C19H26O+H]+の計算値 271.2056; 実測値 271.2060.
【０１１３】
いくつかの実施形態では、異なるジエンを逐次的に使用して、不斉反応生成物を生成することができる。いくつかの実施形態では、異なるジエンを反応混合物にどの順序で添加するかに基づいて、反応の位置化学を制御することができる。
【０１１４】
【化３９】
2018510161.tif 000044
【０１１５】
いくつかの実施形態では、以下に示すように、異なる置換基を含む不斉ジイノンを使用することができる。R1に対応する他の基をジイノンに使用することができる。
【０１１６】
【化４０】
2018510161.tif 000045
【０１１７】
タンデムディールス・アルダー反応の一般的手順および方法：試薬は、商業供給業者から試薬等級を購入し、さらなる精製は行っていない。真空での排出および濃縮は、Heidolph G5ロータリーエバポレーター上で、ドライアイス／イソプロパノールで行った。全ての反応は、N2の不活性雰囲気下で、マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥ガラス製品中で行った。薄層クロマトグラフィー（TLC）：Millipore Corporation製のガラス支持シリカゲル60F254；UV光による可視化およびアニスアルデヒド染色。蒸留：Buchi製のクーゲルロールGKR-51。1Hおよび13C NMR：Varian VNMRS 400、500、またはVarian MR-400、CDCl3中で室温；溶媒ピーク（それぞれ、1Hについて7.26ppm、13Cについて77.0ppm）を参照として。
【０１１８】
タンデムディールス・アルダー反応の一般的手順：0℃のDCE（10mL）中のイノン100a〜100g（1.0当量）および2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン（5.0当量）の溶液に、AlEtCl2（1.0当量）をN2雰囲気下で滴下した。反応混合物を0℃で30〜35分間撹拌し、5〜15分後に出発物質の消費を観察した。反応混合物を10〜35分かけて室温まで加温した。反応混合物を50℃に加温し、N2雰囲気下で約20〜23時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液（4mL）でクエンチし、Et2Oで抽出した。有機層を合わせ、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。クルード生成物を、175〜200℃および0.015〜0.020mmHgでの蒸留により精製し、最終生成物を得た。
【０１１９】
【化４１】
2018510161.tif 000046
1006aを、既知の手順1の適応によって合成した：0℃のジクロロメタン（20mL）中の100a（201.7mg、1.56mmol）および2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン（883μL、7.8mmol）の溶液に、AlMe2Cl（1M、1.56mL、1.56mmol）をN2雰囲気下で滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、5分後に出発物質の消費を観察した。反応混合物を室温まで加温し、N2雰囲気下で21.5時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液（8mL）でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。クルード生成物を、175℃および0.020mmHgでの蒸留により精製し、1006a（0.225g、73%）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.48 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.37-2.06 (dd, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.52 (s, 6H). NMRスペクトルについては図１３を参照。
【０１２０】
【化４２】
2018510161.tif 000047
1006b：一般的手順（0.63mmolの100b、3.16mmolの2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン、および0.63mmolのAlEtCl2）に従って実施した。200℃および0.020mmHgでの蒸留による精製により、1006b（121.8mg、59.4%）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71-7.69 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.50-1.66 (dd, 4H), 1.57 (s, 12 H). NMRスペクトルについては図１４を参照。
【０１２１】
【化４３】
2018510161.tif 000048
1006e：一般的手順（0.68mmolの100e、3.42mmolの2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン、および0.68mmolのAlEtCl2）に従って実施した。175℃および0.020mmHgでの蒸留による精製により、1006e（0.110g、47.5%）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.96-6.90 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.11-1.73 (dd, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.40 (s, 6H). NMRスペクトルについては図１５を参照。
【０１２２】
【化４４】
2018510161.tif 000049
1006c：一般的手順（0.48mmolの100c、2.39mmolの2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン、および0.48mmolのAlEtCl2）に従って実施した。蒸留による精製により、1006cを黄色油状物として得た。
【０１２３】
【化４５】
2018510161.tif 000050
1006f：一般的手順（0.48mmolの100f、2.40mmolの2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン、および0.48mmolのAlEtCl2）に従って実施した。蒸留による精製により、1006fを黄色油状物として得た。
【０１２４】
【化４６】
2018510161.tif 000051
1006d：一般的手順（0.51mmolの100d、2.55mmolの2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン、および0.51mmolのAlEtCl2）に従って実施した。蒸留による精製により、1006dを黄色油状物として得た。
【０１２５】
【化４７】
2018510161.tif 000052
1006g：一般的手順（0.55mmolの100g、2.74mmolの2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン、および0.55mmolのAlEtCl2）に従って実施した。蒸留による精製により、1006gを黄色油状物として得た。
【０１２６】
IV. いくつかの実施形態の概要
いくつかの実施形態では、カルボニル官能基を含むアルキン含有化合物と、ジエンと、ルイス酸とを組み合わせて、1つ以上の縮合環系を含む多環式化合物を形成することを含む方法が説明されている。
【０１２７】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、アルキン含有化合物は、式：
【化４８】
2018510161.tif 000053
を有し、式中、R4は、アリール、脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択され、R10は、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、エステル、またはカルボン酸から選択される。
【０１２８】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、アルキン含有化合物はジイノンである。
【０１２９】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、ジイノンは、位置化学的制御を容易にする2つの末端官能基を含む。
【０１３０】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、ジイノンは、式：
【化４９】
2018510161.tif 000054
を有し、式中、各R1は、独立して、位置化学的制御を容易にする末端官能基である。
【０１３１】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、各R1は、独立して、アリール、脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択され、各Rは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【０１３２】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、各R1は、独立して、フェニル；ピリジニル；チオフェニル；ナフチル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-メトキシフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-トリフルオロメチルフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-ブロモフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-フルオロフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-クロロフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-ヨードフェニル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；メチル；エチル；プロピル；ブチル；ペンチル；またはt-ブチルから選択される。
【０１３３】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、アルキン含有化合物は、式
【化５０】
2018510161.tif 000055
を有し、式中、R4は、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択され、各Rは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；R5は、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、エステル、またはカルボン酸から選択される。
【０１３４】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、-Si(Me)3、-Si(Et)3、または-Si(iPr)3から選択される。
【０１３５】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、R5は、フェニル；ピリジニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-メトキシフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-トリフルオロメチルフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-ブロモフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-フルオロフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-クロロフェニル；メタ-、オルト-、もしくはパラ-ヨードフェニル；メチル；エチル；プロピル；ブチル；ペンチル；-C(O)OH；または-C(O)ORから選択され、Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
【０１３６】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、ジエンは、式：
【化５１】
2018510161.tif 000056
を有し、式中、R2は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；R3は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；各R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【０１３７】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、R2およびR3の各々は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、-OSi(Me)3、-OSi(Et)3、または-OSi(iPr)3から選択され；各R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、-OSi(Me)3、-OSi(Et)3、-OSi(iPr)3、フェニル、またはピリジニルから選択される。
【０１３８】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、ジエンは、式：
【化５２】
2018510161.tif 000057
を有し、式中、R2は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；R3は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【０１３９】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、ルイス酸は、ZnCl2、BF3?Et2O、SnCl4、TiCl4、FeCl3、AlCl3、EtAlCl2、Me2AlCl、BCl3、またはIn(OTf)3から選択される。
【０１４０】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、本方法は、構造：
【化５３】
2018510161.tif 000058
を有する中間体を形成することをさらに含み、式中、各R1は、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択することができ、各Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールから選択され；各R2およびR2'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R3およびR3'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R6、R7、R8、R9、R6'、R7'、R8'およびR9'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールから選択することができ；またはR7もしくはR7'は、それぞれR8もしくはR8'と一緒になって5員環または6員環を形成する。
【０１４１】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、多環式化合物は、式：
【化５４】
2018510161.tif 000059
を有し、式中、各R1は、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択することができ、各Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールから選択され；各R2およびR2'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R3およびR3'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択することができ；各R6、R7、R8、R9、R6'、R7'、R8'およびR9'は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールから選択することができ；またはR7もしくはR7'は、それぞれR8もしくはR8'と一緒になって5員環または6員環を形成する。
【０１４２】
上記の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、多環式化合物は、以下から選択される構造：
【化５５】
2018510161.tif 000060
を有し、式中、各R1は、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族、または-Si(R)3から選択することができ、各Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールから選択され；各R2は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；各R3は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールから選択され；R4は、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または-OSi(R)3から選択され；R5は、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、エステル、またはカルボン酸から選択される。
【０１４３】
本発明の開示の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮して、例示された実施形態は、本開示の好ましい例に過ぎず、範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、範囲は以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、本発明者らは、これらの特許請求の範囲および趣旨内にある全てのものを、本発明者らの発明として特許請求する。
【図１】
2018510161.tif 000074
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018510161.tif 000080
【図８】
2018510161.tif 000081
【図９】
2018510161.tif 000082
【図１０】
2018510161.tif 000083
【図１１】
2018510161.tif 000084
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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