(57)【要約】本発明は、テノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および結晶形態ならびにこのような化合物の調製、使用および単離のための方法に関する。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
【請求項２】
フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１．５±０．２である、請求項１に記載のテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
【請求項３】
溶媒が、イソプロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される、請求項１または２に記載のセスキフマル酸塩の溶媒和物。
【請求項４】
前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２０．４±０．２、２６．５±０．２、および２６．９±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項５】
前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤが実質的に図１に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項６】
前記溶媒がイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が５４±２℃および１１２±２℃の立ち上がり吸熱を有する、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項７】
前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．８±０．２、２７．４±０．２、および２７．８±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項８】
前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図２に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項９】
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２２．６±０．２、２７．２±０．２、および２７．７±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１０】
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤが実質的に図３に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１１】
前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．９±０．２、２７．６±０．２および２８．０±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１２】
前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図４に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１３】
ＸＲＰＤパターンが、５．０±０．２、２０．１±０．２、２２．７±０．２、および２５．２±０．２の２シータ値を含む、請求項１または２に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１４】
実質的に図５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項１、２および１３のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１５】
１１０±２℃および１１８±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項１、２、１３および１４のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１６】
テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
【請求項１７】
シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項１６に記載のテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
【請求項１８】
ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、９．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２の２シータ値を含む、請求項１６または１７に記載のシュウ酸塩の結晶形。
【請求項１９】
実質的に図６に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
【請求項２０】
１９６±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項１６から１９のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
【請求項２１】
テノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
【請求項２２】
マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項２１に記載のテノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
【請求項２３】
ＸＲＰＤパターンが、６．９±０．２、８．７±０．２、１５．３±０．２、および２０．１±０．２の２シータ値を含む、請求項２１または２２に記載のマロン酸塩の結晶形。
【請求項２４】
実質的に図７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項２１から２３のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
【請求項２５】
１２０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項２１から２４のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
【請求項２６】
テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
【請求項２７】
Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項２６に記載のテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
【請求項２８】
ＸＲＰＤパターンが、１０．０±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、および２１．２±０．２の２シータ値を含む、請求項２６または２７に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
【請求項２９】
実質的に図８に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項２６から２８のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
【請求項３０】
１１１±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項２６から２９のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
【請求項３１】
テノホビルアラフェナミドサッカリン。
【請求項３２】
サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項３１に記載のテノホビルアラフェナミドサッカリン。
【請求項３３】
ＸＲＰＤパターンが、７．３±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、および１８．６±０．２の２シータ値を含む、請求項３１または３２に記載のサッカリンの結晶形。
【請求項３４】
実質的に図９に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項３１から３３のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
【請求項３５】
１２５±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項３１から３４のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
【請求項３６】
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
【請求項３７】
粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が２±０．５である、請求項３６に記載のテノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
【請求項３８】
ＸＲＰＤパターンが、６．４±０．２、７．２±０．２、１８．１±０．２、および１９．５±０．２の２シータ値を含む、請求項３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項３９】
実質的に図１０に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項４０】
１８０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項４１】
ＸＲＰＤパターンが、８．５±０．２、９．９±０．２、１６．９±０．２、および２１．１±０．２の２シータ値を含む、請求項３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項４２】
実質的に図１１に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項３６、３７および４１のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項４３】
１７９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項３６、３７、４１および４２のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項４４】
テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
【請求項４５】
マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項４４に記載のテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
【請求項４６】
ＸＲＰＤパターンが、７．６±０．２、１８．１±０．２、２１．１±０．２、および２６．０±０．２の２シータ値を含む、請求項４４または４５に記載のマレイン酸塩の結晶形。
【請求項４７】
実質的に図１２に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項４４から４６のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
【請求項４８】
１１４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項４４から４７のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
【請求項４９】
テノホビルアラフェナミド塩酸塩。
【請求項５０】
塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項４９に記載のテノホビルアラフェナミド塩酸塩。
【請求項５１】
ＸＲＰＤパターンが、７．０±０．２、８．６±０．２、１０．４±０．２、および１８．２±０．２の２シータ値を含む、請求項４９または５０に記載の塩酸塩の結晶形。
【請求項５２】
実質的に図１３に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
【請求項５３】
１４４±２℃および１５７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項４９から５２のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
【請求項５４】
テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
【請求項５５】
エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項５４に記載のテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
【請求項５６】
ＸＲＰＤパターンが、９．０±０．２、９．９±０．２、１７．０±０．２、および２１．４±０．２の２シータ値を含む、請求項５４または５５に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項５７】
実質的に図１４に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項５４から５６のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項５８】
１７７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項５４から５７のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項５９】
テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
【請求項６０】
ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項５９に記載のテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
【請求項６１】
ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、８．３±０．２、１３．３±０．２および１７．８±０．２の２シータ値を含む、請求項５９または６０に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項６２】
実質的に図１５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項５９から６１のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項６３】
４２±２℃および１３４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項５９から６２のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項６４】
ＸＲＰＤパターンが、８．７±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、および１９．７±０．２の２シータ値を含む、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項６５】
実質的に図１６ａに示されている通りのＸＲＰＤを有する、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項６６】
テノホビルアラフェナミド硫酸塩。
【請求項６７】
硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項６６に記載のテノホビルアラフェナミド硫酸塩。
【請求項６８】
ＸＲＰＤパターンが、９．１±０．２、１１．０±０．２、１８．２±０．２および１９．７±０．２の２シータ値を含む、請求項６６または６７に記載の硫酸塩の結晶形。
【請求項６９】
実質的に図１７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
【請求項７０】
１５９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項６６から６９のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
【請求項７１】
請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項７５】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項７７】
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を、前記被験体に投与することをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ＨＩＶの予防的または治療的処置における使用のための、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物または請求項７１から７２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７９】
ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物または請求項７１および７３のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）はＨＩＶおよびＨＢＶの処置および予防に有用なヌクレオチド逆転写酵素阻害剤である。ＴＡＦヘミフマル酸塩は米国特許第８，７５４，０６５号（本明細書でその全体が参照により組み込まれている）に記載されている。米国特許第６，０４３，２３０号（本明細書でその全体が参照により組み込まれている）および他の刊行物は、ヌクレオチド類似体、例えば、テノホビルジソプロキシルなどの抗ウイルス特異性について記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】米国特許第８７５４０６５号明細書
【特許文献２】米国特許第６０４３２３０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の開示は、テノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および結晶形態ならびにこのような形態の調製、使用および単離のための方法を提供する。
【０００４】
一部の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩およびその結晶形を提供する。一部の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物およびその結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される。
【０００５】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマロン酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドサッカリンおよびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド塩酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩およびその結晶形を提供する。
【０００６】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、８．７±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、および１９．７±０．２の２シータ値を含む。別の実施形態は、実質的に図１６ａに示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０００７】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、９．０、９．５、１８．６、および２２．４±０．２の２シータ値を含む。別の実施形態は、実質的に図１６ｂに示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０００８】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド硫酸塩およびその結晶形を提供する。
【０００９】
一部の実施形態では、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
【００１２】
一部の実施形態では、ＨＩＶの予防的または治療的処置における使用のための、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形またはその組成物が提供される。
【００１３】
一部の実施形態では、ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形またはその組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ＴＡＦセスキフマル酸塩イソプロパノール溶媒和物の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００１５】
【図２】図２は、ＴＡＦセスキフマル酸塩メチルエチルケトン溶媒和物の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００１６】
【図３】図３は、ＴＡＦセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００１７】
【図４】図４は、ＴＡＦセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００１８】
【図５】図５は、ＴＡＦセスキフマル酸塩の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００１９】
【図６】図６は、ＴＡＦシュウ酸塩の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００２０】
【図７】図７は、ＴＡＦマロン酸塩の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００２１】
【図８】図８は、ＴＡＦ  Ｌ−リンゴ酸塩の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００２２】
【図９】図９は、ＴＡＦサッカリンの実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００２３】
【図１０】図１０は、ＴＡＦ粘液酸塩パターン１の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００２４】
【図１１】図１１は、ＴＡＦ粘液酸塩パターン２の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００２５】
【図１２】図１２は、ＴＡＦマレイン酸塩の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００２６】
【図１３】図１３は、ＴＡＦ塩酸塩の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００２７】
【図１４】図１４は、ＴＡＦエタンスルホン酸塩の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００２８】
【図１５】図１５は、ＴＡＦベンゼンスルホン酸塩の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００２９】
【図１６ａ】図１６ａは、ＴＡＦメタンスルホン酸塩パターン１の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００３０】
【図１６ｂ】図１６ｂは、ＴＡＦメタンスルホン酸塩パターン２の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００３１】
【図１７】図１７は、ＴＡＦ硫酸塩の実験的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提示している。
【００３２】
【図１８】図１８は、テノホビルアラフェナミド塩酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを提示している。
【００３３】
【図１９】図１９は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提示している。
【００３４】
【図２０】図２０は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の実験的熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを提示している。
【００３５】
【図２１】図２１は、ＴＡＦセスキフマル酸塩イソプロパノール溶媒和物の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を提示している。
【００３６】
【図２２】図２２は、ＴＡＦセスキフマル酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を提示している。
【００３７】
【図２３】図２３は、ＴＡＦサッカリンの実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提示している。
【００３８】
【図２４】図２４は、ＴＡＦマロン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提示している。
【００３９】
【図２５】図２５は、ＴＡＦ  Ｌ−リンゴ酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提示している。
【００４０】
【図２６】図２６は、ＴＡＦ硫酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提示している。
【００４１】
【図２７】図２７は、ＴＡＦマレイン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提示している。
【００４２】
【図２８】図２８は、ＴＡＦエタンスルホン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提示している。
【００４３】
【図２９】図２９は、ＴＡＦベンゼンスルホン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提示している。
【００４４】
【図３０】図３０は、ＴＡＦメタンスルホン酸塩パターン１の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提示している。
【００４５】
【図３１】図３１は、ＴＡＦ粘液酸塩パターン１（ＲＣ−９４７−２０−３８）およびパターン２（ＲＣ−９４７−２０−３７）の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提示している。
【００４６】
【図３２】図３２は、ＴＡＦ  ｐ−トルエンスルホン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提示している。
【００４７】
【図３３】図３３は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物（パターン１）の実験的熱重量分析を提示している。
【００４８】
【図３４】図３４は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物（パターン２）の実験的熱重量分析を提示している。
【００４９】
【図３５】図３５は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物（パターン３）の実験的熱重量分析を提示している。
【００５０】
【図３６】図３６は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物（パターン４）の実験的熱重量分析を提示している。
【００５１】
【図３７】図３７は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩（パターン５）の実験的熱重量分析を提示している。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
定義：
「結晶化する」という用語は、非晶質形態からまたは別個の結晶形からの結晶形態の形成のプロセスを指す（すなわち、結晶形態の相互変換）。
【００５３】
「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味する。
【００５４】
「ＭＥＫ」はメチルエチルケトンを意味する。
【００５５】
「ＩＰＡ」はイソプロパノールを意味する。
【００５６】
「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する。
【００５７】
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。
【００５８】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【００５９】
「ＲＨ」は相対湿度を意味する。
【００６０】
「Ｘ容量」は、反応において使用される溶媒の量を指すために使用される場合、溶媒のＸ容量がテノホビルアラフェナミドの各単位重量に対して使用されることを意味する。例えば、溶媒の「５０容量」は、１ｇのテノホビルアラフェナミドに対して５０ｍＬの溶媒または１ｋｇのテノホビルアラフェナミドに対して５０Ｌの溶媒を指す。
【００６１】
「溶媒和物」は、本明細書に記載されている化合物の１つまたは複数の分子を、溶媒の１つまたは複数の分子と共に含む凝集物を指す。溶媒は水であってよく、この場合溶媒和物は水和物であってよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。
【００６２】
独特なパターンを含む組成物について言及している場合、「材料」という用語は、結晶形態および／または非晶質形態の単一の形態または結晶形態および／または非晶質形態の混合物を指す。
【００６３】
交換可能なように使用される「ＰＸＲＤ」または「ＸＲＰＤ」は、固体形態の粉末Ｘ線回折パターンを指す。
【００６４】
粉末Ｘ線回折パターンに関連する「実質的に」という用語は、参照したパターンと共通して少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５のピークを有するスペクトル、または参照したピーク内で±０．２度の２シータ角においてピークを有するパターンを指す。
【００６５】
「テノホビルアラフェナミド」または「ＴＡＦ」は以下の化学構造を有する。
【化１】
2018524308.tif 000002
【００６６】
シード添加とは、単結晶またはそれ超の結晶を使用して、混合物、溶液、または懸濁液からより多くの結晶の形成を誘導する技術である。シード添加量（seeding  amount）とは、混合物、溶液、または懸濁液に加える場合、化合物の所望の形態の形成を引き起こすことができる材料の量である。理論的には、この量は微量であり得るが、実際には、より大きな量が使用される。この量は合理的に取り扱うことができ、化合物の所望の形態の形成を引き起こすのに十分な任意の量であり得る。非限定的例として、基準化合物に基づき、種結晶化合物の０．０００１％〜５０％ｗｔ／ｗｔの量をシード添加量として使用することができる。
【００６７】
「Ｃ」という用語は、温度に関連して使用する場合、摂氏またはＣｅｌｓｉｕｓを意味する。
【００６８】
「周辺温度」または「室温」とは、物体を取り囲んでいる大気温度である。これは室内の温度であり、一般的には摂氏約１５〜約２５度である。
【００６９】
「治療有効量」は、状態を予防する、または処置している障害の症状の１つもしくは複数をある程度和らげる、投与される化合物の量を指す。本明細書での使用に対して適切な医薬組成物は、活性成分が意図した目的を達成するのに十分な量で含有されている組成物を含む。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供されている詳細な開示の観点から、十分に当業者の能力の範囲内にある。
【００７０】
実際に、投与される化合物の量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１００ｍｇの範囲にあり、このような全用量は一度にまたは分割用量で与えられる。これは、単独でまたは１種もしくは複数種の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般的に、これは１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と共同で製剤として投与される。賦形剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの因子に大幅に依存する。
【００７１】
本明細書に記載されている化合物の送達に対して適切な医薬組成物およびこれらの調製のための方法は、当業者に容易に明らかである。このような組成物およびこれらの調製のための方法は、例えば、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、第１９版（Mack  Publishing  Company、１９９５年）に見出すことができる。
【００７２】
一実施形態では、本発明はテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩を提供する。
【００７３】
一部の実施形態では、フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１．５±０．１である。
【００７４】
一部の実施形態では、フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１．５±０．２である。
【００７５】
一部の実施形態では、フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１．５±０．３である。
【００７６】
一部の実施形態では、フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１．５±０．４である。
【００７７】
一部の実施形態では、フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１．５±０．０５である。
【００７８】
一部の実施形態では、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩は溶媒和物であり、溶媒はイソプロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩は溶媒和物であり、溶媒はイソプロパノールである。
【００８０】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、ＸＲＰＤパターンは、４．５±０．２、２０．４±０．２、２６．５±０．２、および２６．９±０．２の２シータ値を含む。
【００８１】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．５、１１．８、１３．２、１４．１、１６．７、１８．３、１９．８、２０．４、２２．０、２２．６、２３．９、２４．３、２５．９、２６．５、２６．９、２９．１、２９．７、３１．０、３１．４、３２．６、３３．６、３５．９、３７．１、および３９．０。
【００８２】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、ＸＲＰＤは実質的に図１に示されている通りである。
【００８３】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は５４±２℃および１１２±２℃の立ち上がり吸熱（onset  endotherm）を有する。
【００８４】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は５４±１℃および１１２±１℃の立ち上がり吸熱を有する。
【００８５】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は約５４℃および約１１２℃の立ち上がり吸熱を有する。
【００８６】
一部の実施形態では、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩は溶媒和物であり、溶媒はメチルエチルケトンである。
【００８７】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤパターンは、４．６±０．２、２２．８±０．２、２７．４±０．２、および２７．８±０．２の２シータ値を含む。
【００８８】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．６、１０．６、１１．３、１１．９、１２．４、１３．６、１５．０、１５．３、１６．２、１７．１、１７．６、１８．２、１８．７、１９．１、１９．５、２０．４、２０．７、２１．１、２２．４、２２．８、２３．３、２４．５、２７．４、２７．８、３０．１、３２．０、３２．４、３３．６、３４．８、および３７．０。
【００８９】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤは実質的に図２に示されている通りである。
【００９０】
一部の実施形態では、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩は溶媒和物であり、溶媒はテトラヒドロフランである。
【００９１】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤパターンは、４．５±０．２、２２．６±０．２、２７．２±０．２、および２７．７±０．２の２シータ値を含む。
【００９２】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．５、１０．５、１１．２、１１．９、１２．３、１３．５、１５．３、１６．３、１８．２、１８．６、２０．２、２０．９、２２．６、２３．１、２４．４、２７．２、２７．７、２９．９、３０．９、３１．８、３４．６、３６．７、および３８．０。
【００９３】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤは実質的に図３に示されている通りである。
【００９４】
一部の実施形態では、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩は溶媒和物であり、溶媒はアセトンである。
【００９５】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はアセトンであり、ＸＲＰＤパターンは、４．６±０．２、２２．９±０．２、２７．６±０．２および２８．０±０．２の２シータ値を含む。
【００９６】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はアセトンであり、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．６、１０．５、１１．３、１２．４、１３．７、１５．４、１７．２、１７．６、１８．３、１９．１、２０．５、２０．８、２１．２、２２．５、２２．９、２３．５、２４．６、２７．６、２８．０、３０．３、および３２．３。
【００９７】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はアセトンであり、ＸＲＰＤは実質的に図４に示されている通りである。
【００９８】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、５．０±０．２、２０．１±０．２、２２．７±０．２、および２５．２±０．２の２シータ値を含む。
【００９９】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６からなる群から選択される、２シータ値を含む：５．０、１０．６、１１．０、１５．０、１６．２、１７．９、１８．８、２０．１、２２．７、２４．５、２５．２、２７．７、２８．９、２９．４、３０．３、および３２．９。
【０１００】
別の実施形態は、実質的に図５に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供する。
【０１０１】
別の実施形態は、１１０±２℃および１１８±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供する。
【０１０２】
別の実施形態は、１１０±１℃および１１８±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供する。
【０１０３】
別の実施形態は、約１１０℃および約１１８℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供する。
【０１０４】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩を提供する。
【０１０５】
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
【０１０６】
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
【０１０７】
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
【０１０８】
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
【０１０９】
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
【０１１０】
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
【０１１１】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、４．１±０．２、９．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２の２シータ値を含む。
【０１１２】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、または１１からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．１、７．６、９．７、１２．４、１２．８、１６．６、２０．８、２２．８、２４．０、２５．０、および２９．１。
【０１１３】
別の実施形態は、実質的に図６に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供する。
【０１１４】
別の実施形態は、１９６±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供する。
【０１１５】
別の実施形態は、１９６±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供する。
【０１１６】
別の実施形態は、約１９６℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供する。
【０１１７】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマロン酸塩を提供する。
【０１１８】
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
【０１１９】
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
【０１２０】
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
【０１２１】
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
【０１２２】
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
【０１２３】
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
【０１２４】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、６．９±０．２、８．７±０．２、１５．３±０．２、および２０．１±０．２の２シータ値を含む。
【０１２５】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．０、６．９、８．７、１１．８、１２．９、１５．０、１５．３、１７．４、１８．２、１９．４、２０．１、２０．５、２１．２、２１．９、２２．９、２４．１、２５．６、２６．４、２７．０、２７．７、２９．０、および２９．７。
【０１２６】
別の実施形態は、実質的に図７に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供する。
【０１２７】
別の実施形態は、１２０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供する。
【０１２８】
別の実施形態は、１２０±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供する。
【０１２９】
別の実施形態は、約１２０℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供する。
【０１３０】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩を提供する。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
【０１３７】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、１０．０±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、および２１．２±０．２の２シータ値を含む。
【０１３８】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６からなる群から選択される、２シータ値を含む：５．３、１０．０、１２．０、１３．４、１３．９、１５．３、１６．５、１７．９、１９．４、２０．２、２１．２、２２．０、２３．１、２４．０、２６．２、および２７．０。
【０１３９】
別の実施形態は、実質的に図８に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供する。
【０１４０】
別の実施形態は、１１１±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供する。
【０１４１】
別の実施形態は、１１１±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供する。
【０１４２】
別の実施形態は、約１１１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供する。
【０１４３】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドサッカリンを提供する。
【０１４４】
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
【０１４５】
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
【０１４６】
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
【０１４７】
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
【０１４８】
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
【０１４９】
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
【０１５０】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、７．３±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、および１８．６±０．２の２シータ値を含む。
【０１５１】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９からなる群から選択される、２シータ値を含む：３．７、７．３、７．８、９．９、１０．８、１１．３、１２．３、１３．８、１４．４、１６．０、１８．０、１８．６、２１．７、２２．５、２３．７、２５．０、２６．３、２７．７、および２９．２。
【０１５２】
別の実施形態は、実質的に図９に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供する。
【０１５３】
別の実施形態は、１２５±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供する。
【０１５４】
別の実施形態は、１２５±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供する。
【０１５５】
別の実施形態は、約１２５℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供する。
【０１５６】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩を提供する。
【０１５７】
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．５である。
【０１５８】
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．４である。
【０１５９】
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．３である。
【０１６０】
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．２である。
【０１６１】
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．１である。
【０１６２】
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．０５である。
【０１６３】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、６．４±０．２、７．２±０．２、１８．１±０．２、および１９．５±０．２の２シータ値を含む。
【０１６４】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３からなる群から選択される、２シータ値を含む：３．８、４．３、６．４、７．２、８．４、１０．６、１１．７、１２．８、１８．１、１９．５、２１．０、２２．９、および２６．９。
【０１６５】
別の実施形態は、実質的に図１０に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
【０１６６】
別の実施形態は、１８０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
【０１６７】
別の実施形態は、１８０±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
【０１６８】
別の実施形態は、約１８０℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
【０１６９】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、８．５±０．２、９．９±０．２、１６．９±０．２、および２１．１±０．２の２シータ値を含む。
【０１７０】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．２、６．７、８．５、９．９、１３．３、１６．９、１８．６、１９．６、２１．１、２２．９、２６．２、および２９．２。
【０１７１】
別の実施形態は、実質的に図１１に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
【０１７２】
別の実施形態は、１７９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
【０１７３】
別の実施形態は、１７９±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
【０１７４】
別の実施形態は、約１７９℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
【０１７５】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩を提供する。
【０１７６】
一部の実施形態では、マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
【０１７７】
一部の実施形態では、マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
【０１７８】
一部の実施形態では、マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
【０１７９】
一部の実施形態では、マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
【０１８０】
一部の実施形態では，マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
【０１８１】
一部の実施形態では、マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
【０１８２】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、７．６±０．２、１８．１±０．２、２１．１±０．２、および２６．０±０．２の２シータ値を含む。
【０１８３】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．２、６．４、７．６、１０．５、１２．６、１５．２、１８．１、２１．１、２４．４、および２６．０。
【０１８４】
別の実施形態は、実質的に図１２に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供する。
【０１８５】
別の実施形態は、１１４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供する。
【０１８６】
別の実施形態は、１１４±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供する。
【０１８７】
別の実施形態は、約１１４℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供する。
【０１８８】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド塩酸塩を提供する。
【０１８９】
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
【０１９０】
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
【０１９１】
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
【０１９２】
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
【０１９３】
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
【０１９４】
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
【０１９５】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、７．０±０．２、８．６±０．２、１０．４±０．２、および１８．２±０．２の２シータ値を含む。
【０１９６】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８からなる群から選択される、２シータ値を含む：７．０、８．６、９．１、１０．４、１２．１、１３．４、１３．９、１４．８、１６．３、１８．２、１８．９、２０．９、２２．０、２４．２、２５．２、２６．６、２７．７、および２９．２。
【０１９７】
別の実施形態は、実質的に図１３に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供する。
【０１９８】
別の実施形態は、１４４±２℃および１５７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供する。
【０１９９】
別の実施形態は、１４４±１℃および１５７±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供する。
【０２００】
別の実施形態は、約１４４℃および約１５７℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供する。
【０２０１】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩を提供する。
【０２０２】
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
【０２０３】
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
【０２０４】
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
【０２０５】
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
【０２０６】
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
【０２０７】
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
【０２０８】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、９．０±０．２、９．９±０．２、１７．０±０．２、および２１．４±０．２の２シータ値を含む。
【０２０９】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、または７からなる群から選択される、２シータ値を含む：９．０、９．９、１０．７、１７．０、１８．８、１９．６、および２１．４。
【０２１０】
別の実施形態は、実質的に図１４に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０２１１】
別の実施形態は、１７７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０２１２】
別の実施形態は、１７７±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０２１３】
別の実施形態は、約１７７℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０２１４】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩を提供する。
【０２１５】
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
【０２１６】
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
【０２１７】
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
【０２１８】
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
【０２１９】
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
【０２２０】
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
【０２２１】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、４．１±０．２、８．３±０．２、１３．３±０．２および１７．８±０．２の２シータ値を含む。
【０２２２】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．１、６．５、８．３、１１．９、１３．３、１４．７、１５．４、１６．５、１７．８、１８．９、１９．４、２０．３、２１．１、２３．１、２４．１、２４．９、および２９．２。
【０２２３】
別の実施形態は、実質的に図１５に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０２２４】
別の実施形態は、４２±２℃および１３４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０２２５】
別の実施形態は、４２±１℃および１３４±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０２２６】
別の実施形態は、約４２℃および約１３４℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０２２７】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、８．７±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、および１９．７±０．２の２シータ値を含む。
【０２２８】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．１、８．７、９．９、１０．１、１３．２、１７．２、１８．８、１９．７、２０．４および２１．７。
【０２２９】
別の実施形態は、実質的に図１６ａに示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０２３０】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、９．０、９．５、１８．６、および２２．４±０．２の２シータ値を含む。
【０２３１】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．５、６．８、９．０、９．５、１２．４、１２．９、１３．３、１５．９、１７．９、１８．６、１９．０、１９．８、２０．９、２２．４、２３．４、２４．２および２７．０。
【０２３２】
別の実施形態は、実質的に図１６ｂに示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
【０２３３】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド硫酸塩を提供する。
【０２３４】
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
【０２３５】
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
【０２３６】
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
【０２３７】
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
【０２３８】
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
【０２３９】
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
【０２４０】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、９．１±０．２、１１．０±０．２、１８．２±０．２および１９．７±０．２の２シータ値を含む。
【０２４１】
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０からなる群から選択される、２シータ値を含む：９．１、１０．６、１１．０、１４．２、１６．５、１６．８、１７．７、１８．２、１９．０、１９．７、２１．５、２２．１、２２．９、２４．１、２５．５、２６．５、２７．２、２７．８、２９．１および２９．８。
【０２４２】
別の実施形態は、実質的に図１７に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供する。
【０２４３】
別の実施形態は、１５９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供する。
【０２４４】
別の実施形態は、１５９±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供する。
【０２４５】
別の実施形態は、約１５９℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供する。
【０２４６】
一部の実施形態では、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０２４７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む。
【０２４８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む。
【０２４９】
別の実施形態は、ヒトにおいてウイルス感染症を処置または予防するための方法であって、本明細書に記載されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形をヒトに投与することを含む方法を提供する。より具体的には、ウイルス感染症はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。あるいは、ウイルス感染症はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。
【０２５０】
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
【０２５１】
一部の実施形態では、本方法は、１種または複数種の追加の治療用ＨＩＶ薬剤を被験体に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を被験体に投与することをさらに含む。
【０２５２】
別の実施形態は、ヒトにおいてウイルス感染症を処置または予防するための方法であって、本明細書に記載されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形をヒトに投与することを含む方法を提供する。より具体的には、ウイルス感染症はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。あるいは、ウイルス感染症はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。
【０２５３】
一部の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
【０２５４】
一部の実施形態では、本方法は、１種または複数腫の追加のＨＢＶ治療剤を被験体に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を、被験体に投与することをさらに含む。
【０２５５】
別の実施形態は、治療における使用のための、本明細書に記載されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形またはその組成物を提供する。例えば、一実施形態は、ウイルス感染症を処置または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形、またはその組成物を提供する。
【０２５６】
一部の実施形態では、ＨＩＶの予防的または治療的処置における使用のための、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形、またはその組成物が提供される。
【０２５７】
一部の実施形態では、ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形、またはその組成物が提供される。
【０２５８】
テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および結晶形は、処置される状態に対して適当な任意の経路で投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（眼、口腔、および舌下を含む）、経膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）が挙げられる。一般的に、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および結晶形は経口的に投与されるが、これは本明細書で述べられている他の経路のいずれによっても投与することができる。
【０２５９】
したがって、医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、口腔、舌下、経膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）投与を含めた、局所的または全身的投与に対して適切なものを含む。製剤は単位剤形であり、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製される。
【０２６０】
治療用の経口投与に対して、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形は、１種または複数種の賦形剤と組み合わせて、崩壊錠、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用することができる。このような医薬組成物および調製物は少なくとも０．１％のテノホビルアラフェナミド共結晶、塩または結晶形を通常含有する。組成物および調製物中のこの活性化合物のパーセンテージは、当然変化させることができ、慣習的に、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間またはそれ超であってよい。このような治療的に有用な医薬組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが単一の単位投与量（例えば、錠剤）の投与により得られるようにすることが好ましい。他の投与用製剤は、これらの準臨床的有効量を繰り返し投与することにより、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩または結晶形の治療有効量を提供することができる。好ましい単位投与用製剤は、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形の日用量（例えば、単一の日用量）を含有するもの、ならびに準臨床的単位日用量を含有するもの、またはその適当な画分（例えば、複数の日用量）を含む。
【０２６１】
経口投与に対して適切な医薬組成物は、それぞれが既定量のテノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／もしくは結晶形を含有するカプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤などの別個の単位として、散剤・粉剤（powder）もしくは顆粒剤として、水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提示されてもよい。テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提示されてもよい。
【０２６２】
テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形は、好ましくは医薬組成物または製剤の一部として投与される。このような医薬組成物または製剤は、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形を、１種または複数種の薬学的に許容されるキャリア／賦形剤、および任意選択で他の治療用成分と一緒に含む。賦形剤（複数可）／キャリア（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、患者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。賦形剤として、これらに限定されないが、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形に対してビヒクルまたは媒体としての役目を果たすことができる物質（例えば、希釈剤キャリア（diluent  carrier））が挙げられる。それらは、硬質もしくは軟質のシェルゼラチンカプセルに封入してもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、または患者の食事の食物に直接組み込んでもよい。
【０２６３】
したがって、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、限定ではないものの、以下を含有することができる：結合剤（複数可）、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、充填剤（複数可）、例えば、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、デンプン、マンニトール、もしくはラクトース一水和物、崩壊剤（複数可）、例えば、クロスカルメロースナトリウム、架橋したポビドン、もしくはデンプングリコール酸ナトリウム、滑沢剤（複数可）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくは他の金属ステアリン酸塩、甘味剤（複数可）、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム、および／または香味剤（複数可）、例えば、ペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー風味。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、上記種類の材料に加えて、液体キャリア、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含有し得る。様々な他の材料が、コーティングとしてまたは別の方法で固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ポリマー、ワックス、セラック、または糖などでコーティングされていてもよい。当然、任意の単位剤形を調製するのに使用する任意の材料は通常、利用する量において薬学的に許容され、実質的に非毒性である。加えて、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形は持続放出調製物およびデバイスに組み込むこともできる。
【０２６４】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症に対して、医薬組成物は、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形を、例えば、０．０１〜１０％ｗ／ｗ（０．１％〜５％の間の範囲の活性成分を、０．１％ｗ／ｗの増加量で含む、例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）、好ましくは０．２〜３％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜２％ｗ／ｗの量で含有する局所的軟膏剤またはクリーム剤として好ましくは塗布する。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム剤基剤を用いてクリーム剤に製剤化することもできる。
【０２６５】
口内への局所投与に対して適切な医薬組成物として、風味をつけた主成分、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中にテノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形を含むロゼンジ剤、不活性主成分、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むパステル剤、ならびに適切な液体キャリア中に活性成分を含む口内洗浄剤が挙げられる。
【０２６６】
直腸投与用の製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として提示されてもよい。
【０２６７】
非経口投与に適切な医薬製剤は無菌であり、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図したレシピエントの血液との等張性を製剤に与える溶質を含有し得る水性および非水性の注射液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤を含む。製剤は、単回用量または多回用量容器、例えば、密封アンプルおよびエラストマーストッパーを有するバイアルで提示されてもよく、使用の直前に無菌液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥された）状態で貯蔵されてもよい。注射液剤および懸濁剤は、滅菌の散剤・粉剤、顆粒剤、および先に記述された種類の錠剤から調製されてもよい。
【０２６８】
特に上述された成分に加えて、医薬組成物／製剤は、問題になっている製剤の種類に関連して、当技術分野で慣例的な他の成分を含み得る。
【０２６９】
別の実施形態では、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形を、獣医学的組成物であって、このための獣医学的キャリアと一緒に含む獣医学的組成物が提供される。獣医学的キャリアは、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、および他の動物に組成物を投与する目的に有用な材料であり、他の点で不活性であるかまたは獣医学的技術分野において許容可能であり、活性成分と適合性のある固体、液体、または気体の材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、経口的に、非経口的に、または他の任意の所望の経路で投与することができる。
【０２７０】
テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形は、マトリックスまたは吸収性材料および本発明の活性成分を含有する制御放出医薬製剤を提供するために使用することができ、活性成分の放出を制御および調節して、より頻度の低い投薬を可能にする、または化合物の薬物動態学的プロファイルもしくは毒性プロファイルを改善することができる。本発明の化合物を含む別個の単位を従来の方法に従い調製することができる、経口投与に適合させた制御放出製剤。
【０２７１】
テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形の有用な投与量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、および動物モデルでのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物の有効量／投与量を、ヒトの治療有効量／投与量に外挿するための方法は当技術分野で公知である。
【０２７２】
処置における使用のために必要とされるテノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形の量は、これらに限定されないが、投与経路、処置している状態の性質、ならびに患者の年齢および状態を含めたいくつかの因子により異なり、最終的に、投与される量は、主治医（attendant  physician）または臨床医の裁量による。テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および結晶形の治療有効量／用量は、少なくとも、処置している状態の性質、任意の毒性または薬物相互作用問題、化合物が予防のために使用されているか（例えば、時折、より低い用量を必要とする）または活動性疾患もしくは状態に対して使用されているかどうか、送達方法、ならびに医薬製剤に依存し、慣例的な用量漸増試験を使用して臨床医により決定される。
【０２７３】
一実施形態では、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形の経口用量は、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば、１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ（体重）、１日当たり約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１日当たり約１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１日当たり約１．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲であってよい。非限定的例として、体重約７０ｋｇのヒト成人に対する毎日の候補用量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、単回用量または複数回用量の形態を取ることができる。
【０２７４】
治療方法は、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形を、これを必要とする被験体／患者に、治療的または予防的処置として投与することを含む。したがって、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形は、医学的障害を有する被験体／患者または障害に罹り得る被験体に投与することができる。このような処置は、障害（反復する障害を含む）の症状または症状のセットを回復させる、予防する、遅延させる、治癒する、および／またはその重症度を減少させるために与えることを当業者は十分に理解する。処置はまた、例えば、このような処置を行わない場合に予想される生存時間を超えて、被験体の生存を延ばすために与えることもできる。テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および結晶形で処置することができる医学的障害として、限定ではないものの、ＨＩＶ感染症およびＨＢＶ感染症を含めた、本明細書で考察されたものが挙げられる。
【０２７５】
以下の実施例の記載において、本発明を実施し得る特定の実施形態が記載されている。これらの実施形態は当業者が本発明を実施できるよう十分詳細に記載されている。他の実施形態を利用することもでき、本発明の範囲から逸脱することなく、論理的変更および他の変更を行ってもよい。したがって、以下の詳細な記載は、限定する意味と見なされるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびこのような特許請求の範囲が権利を与えられた同等物の完全な範囲によってのみ定義される。
【実施例】
【０２７６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
２種のＸＲＰＤシステムを試料の特徴付けのために使用した。
【０２７７】
（１）Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計は、Ｃｕ  Ｋａｌｐｈａ照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動試料位置決め用レーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ  ２次元面積検出器を使用する。Ｘ線光学は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターとカップリングした単一のＧｏｅｂｅｌ多層鏡からなる。ビーム広がり、すなわち試料上のＸ線ビームの有効サイズはおよそ４ｍｍであった。θ−θ連続スキャンモードを試料−検出器の距離２０ｃｍで使用して、これによって、３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲が得られる。通常、試料はＸ線ビームに１２０秒間曝露した。データ収集のために使用したソフトウエアはＸＰ／２０００  ４．１．３６用ＧＡＤＤＳであり、データをＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１３．０．０．２またはｖ１５．０．０．０を使用して分析し、提示した。
【０２７８】
周囲条件下で処理した試料は、粉砕なしに受けたままの粉末を使用して平板検体として調製した。およそ１〜２ｍｇの試料を、平らな面が得られるようにガラススライドに軽く押しつけた。
【０２７９】
（２）Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計はＣｕ  Ｋａ照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、Ｖ４の発散および受光スリット、ＧｅモノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用する。データ収集に使用したソフトウエアはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１であり、データをＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１３．０．０．２またはｖ１５．０．０．０を使用して分析し、提示した。
【０２８０】
試料は、受けたままの粉末を使用して、周囲条件下で平板検体として処理した。試料は、研磨した、ゼロバックグランド（５１０）のシリコンウエハーに切り込んだキャビティにそっと詰め込んだ。分析中、試料をそれ自体の平面で回転させた。データ収集の詳細は以下の通りであった：角度範囲：２〜４２°２θ；ステップサイズ：０．０５°２θ；収集時間：０．５秒／ステップ。
【０２８１】
（３）以下の実験設定の下、周囲条件でのＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ回折計：４５ＫＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、スキャン範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４または０．０１６７°、測定時間：５分。
【０２８２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータを２つのシステムで収集した。
【０２８３】
（１）３４ポジションオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ８２３Ｅ。認定インジウムを使用して、この装置をエネルギーおよび温度に対して較正した。通常、ピンホールアルミニウムパンの中の各試料０．５〜３ｍｇを１０℃／ｍｉｎで２５℃から３００℃に加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを試料上に維持した。
【０２８４】
（２）５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００システム。認定インジウムを使用して、エネルギーおよび温度に対して較正を行った。通常、ピンホールアルミニウムパンの中の各試料１〜５ｍｇを１０℃／ｍｉｎで２５℃から２５０℃に加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを測定全体にわたり試料上で維持した。融解吸熱の立ち上がりを融点として報告した。
【０２８５】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータを２つのシステムで収集した。
【０２８６】
（１）３４ポジションオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ  ８５１ｅ。認定インジウムを使用して装置を較正した。通常、各試料５〜３０ｍｇを予め計量したアルミニウムるつぼに加え、１０℃／ｍｉｎで周辺温度から３５０℃に加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを試料上で維持した。
【０２８７】
（２）２５ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００システム。通常、各試料１〜５ｍｇを予め風袋を除いたアルミニウムパンに加え、１０℃／ｍｉｎで周辺温度から２５０℃に加熱した。２５ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを測定全体にわたり試料上に維持した。
【０２８８】
（実施例１）
テノホビルアラフェナミド塩酸塩の調製および特徴付け
【０２８９】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に約５０℃で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍ  ＨＣｌを加えた。溶液を室温に冷却し、濾過して、結晶性固体を得た。
【０２９０】
結晶性固体は、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メトキシエタノール、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、２−メチルＴＨＦ、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、アセトニトリル、および酢酸ブチルを含む様々な溶媒中で同様に得た。
【０２９１】
ＸＲＰＤは図１３に示されている。
【０２９２】
ＸＲＰＤパターンは、４０℃、７５％ＲＨで１４日間貯蔵後、変化せずにそのままであった。
【０２９３】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミド塩酸塩の突出したピークは以下を含む：７．０±０．２°、８．６±０．２°、１０．４±０．２°、および１８．２±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミド塩酸塩の観察されたピークは表１に示されている。
【表１】
2018524308.tif 000003
【０２９４】
テノホビルアラフェナミド塩酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムが図１８に示されている。
【０２９５】
ＤＳＣ分析は、１４４℃および１５７℃で立ち上がる、２つの重複する吸熱を示す。
【０２９６】
ＴＧＡデータは、ＲＴと９０℃との間での１．９％の重量の減少を示す。
【０２９７】
（実施例２）
テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の調製および特徴付け
【０２９８】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍシュウ酸を加えた。酸添加により沈殿が観察され、濾過により結晶形態またはテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩が生成した。
【０２９９】
同じＸＲＰＤパターンを有する結晶性固体がＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ中で同様に得られた。
【０３００】
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）から、概算の化学量論は約１当量のシュウ酸である。
【０３０１】
ＸＲＰＤパターンは図６に示されている。
【０３０２】
ストレス条件（４０℃、７５％ＲＨで１４日間）に曝露された材料は、ＸＲＰＤにおいて何の変化も示さなかった。
【０３０３】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の突出したピークは以下を含む：４．１、９．７、２０．８、および２５．０±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の観察されたピークは表２に示されている。
【表２】
2018524308.tif 000004
【０３０４】
図１９は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【０３０５】
ＤＳＣは、高い融点、立ち上がりが１９６℃の、シャープな吸熱を示した。
【０３０６】
図２０は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の実験的熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【０３０７】
ＴＧＡは加熱により重量の減少を示さなかった。
【０３０８】
（実施例３）
テノホビルアラフェナミドサッカリンの調製および特徴付け
【０３０９】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５容量の酢酸ブチルに懸濁させ、１当量のサッカリンを固体として加えた。スラリーを超音波処理で処理した。得た固体を濾過により単離して、結晶性テノホビルアラフェナミドサッカリンを得た。
【０３１０】
ＮＭＲスペクトルは１当量のサッカリンを示した。
【０３１１】
ＸＲＰＤは図９に示されている。
【０３１２】
４０℃、７５％ＲＨで１４日間貯蔵後、同じＸＲＰＤパターンを得た。
【０３１３】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドサッカリンの突出したピークは以下を含む：７．３、１４．４、１６．０、および１８．６±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドサッカリンの観察されたピークは表３に示されている。
【表３】
2018524308.tif 000005
【０３１４】
図２３は、ＴＡＦサッカリンの実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【０３１５】
ＴＧＡは加熱により重量の減少を示さなかった。ＤＳＣは、約１２５℃で融解の立ち上がりを有する、シャープな吸熱を示した。
【０３１６】
（実施例４）
テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の調製および特徴付け
【０３１７】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に室温で懸濁させ、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍマロン酸を加えた。透明な溶液を約０℃に冷却後、沈殿を観察した。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドマロン酸塩を得た。
【０３１８】
ＮＭＲスペクトルは１当量のマロン酸を示した。
【０３１９】
ＸＲＰＤは図７に示されている。
【０３２０】
４０℃、７５％ＲＨで１４日間貯蔵後、同様のＸＲＰＤを得た。
【０３２１】
同様のＸＲＰＤパターンを有する結晶性固体をＩＰＡおよびＴＨＦ中でも得た。ＩＰＡ中では、ＭＴＢＥを貧溶媒としてとして加えた。ＴＨＦ中では、透明な溶液を蒸発させた後、沈殿が観察された。
【０３２２】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の突出したピークは以下を含む：６．９、８．７、１５．３、および２０．１±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の観察されたピークは表４に示されている。
【表４】
2018524308.tif 000006
【０３２３】
図２４は、ＴＡＦマロン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【０３２４】
ＴＧＡは１２０℃までの加熱により重量の減少を示さなかった。ＤＳＣは約１２０℃で立ち上がる、比較的広い吸熱を示した。
【０３２５】
（実施例５）
テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の調製および特徴付け
【０３２６】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍ  Ｌ−リンゴ酸を加えた。透明な溶液を約０℃に冷却後、沈殿を観察した。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩を得た。
【０３２７】
ＮＭＲスペクトルは１当量のＬ−リンゴ酸を示した。
【０３２８】
ＸＲＰＤは図８に示されている。ストレス条件（４０℃、７５％ＲＨで１４日間）に曝露された材料は何の変化も示さなかった。
【０３２９】
ＥｔＯＡｃをＴＨＦまたはＩＰＡで置き換えた場合、同じＸＲＰＤパターンが観察された。
【０３３０】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の突出したピークは以下を含む：１０．０、１３．９、１６．５、および２１．２±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の観察されたピークは表５に示されている。
【表５】
2018524308.tif 000007
【０３３１】
図２５は、ＴＡＦ  Ｌ−リンゴ酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【０３３２】
ＴＧＡは加熱により重量の減少を示さなかった。ＤＳＣは、約１１１℃で立ち上がる、シャープな吸熱を示した。
【０３３３】
（実施例６）
テノホビルアラフェナミド硫酸塩の調製および特徴付け
【０３３４】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍ硫酸を加えた。沈殿が直ちに観察された。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミド硫酸塩を得た。
【０３３５】
イオンクロマトグラフィーは約１当量の硫酸塩を示した。
【０３３６】
ＸＲＰＤは図１７に示されている。
【０３３７】
ＩＰＡをＴＨＦまたはＥｔＯＡｃで置き換えた場合、同じＸＲＰＤパターンが観察された。
【０３３８】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミド硫酸塩の突出したピークは以下を含む：９．１、１１．０、１８．２および１９．７±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミド硫酸塩の観察されたピークは表６に示されている。
【表６】
2018524308.tif 000008
【０３３９】
図２６は、ＴＡＦ硫酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【０３４０】
ＤＳＣは、立ち上がりが１５８℃の、シャープな吸熱を示した。ＴＧＡは、加熱により重量の減少を本質的に示さなかった。
【０３４１】
（実施例７）
テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の調製および特徴付け
【０３４２】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍマレイン酸を加えた。沈殿が直ちに観察された。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩を得た。
【０３４３】
ＮＭＲ：スペクトルは１当量のマレイン酸を示した。
【０３４４】
ＸＲＰＤは図１２に示されている。
【０３４５】
ＥｔＯＡｃをＴＨＦまたはＩＰＡで置き換えた場合、同じＸＲＰＤパターンが観察された。
【０３４６】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の突出したピークは以下を含む：７．６、１８．１、２１．１、および２６．０±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の観察されたピークは表７に示されている。
【表７】
2018524308.tif 000009
【０３４７】
図２７は、ＴＡＦマレイン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【０３４８】
ＤＳＣは、小さな吸熱、これに続く発熱、これに続く立ち上がりが１１４℃の主要な吸熱を示した。ＴＧＡは加熱により大きな重量の減少を示さなかった。
【０３４９】
（実施例８）
テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の調製および特徴付け
【０３５０】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍエタンスルホン酸を加えた。沈殿が直ちに観察された。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩を得た。同じＸＲＰＤパターンを有する結晶がＩＰＡおよびＴＨＦ中で同様に得られた。
【０３５１】
ＮＭＲスペクトルは１当量のエタンスルホン酸を示した。
【０３５２】
ＸＲＰＤは図１４に示されている。ストレス条件（４０℃、７５％ＲＨで１４日間）に曝露された材料はＸＲＰＤの変化を示さなかった。
【０３５３】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の突出したピークは以下を含む：９．０、９．９、１７．０、および２１．４±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の観察されたピークは表８に示されている。
【表８】
2018524308.tif 000010
【０３５４】
ＴＡＦエタンスルホン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）が図２８に提示されている。
【０３５５】
ＤＳＣは、１７７℃で立ち上がるシャープな吸熱を示した。ＴＧＡはＲＴから１００℃への加熱により０．８％の重量の減少を示した。
【０３５６】
（実施例９）
テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の調製および特徴付け
【０３５７】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍベンゼンスルホン酸を加えた。混合物は透明な溶液であった。溶媒を蒸発させ、ＭＴＢＥを加えて、固体を沈殿させた。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩を得た。
【０３５８】
ＮＭＲスペクトルは１．０当量のベンゼンスルホン酸を示した。
【０３５９】
ＸＲＰＤは図１５に示されている。ストレス条件（４０℃、７５％ＲＨで１４日間）に曝露された材料は何の変化も示さなかった。
【０３６０】
ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦなどの他の溶媒中でも同じＸＲＰＤを有する結晶を得た。
【０３６１】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の突出したピークは以下を含む：４．１、８．３、１３．３および１７．８±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の観察されたピークは表９に示されている。
【表９】
2018524308.tif 000011
【０３６２】
ＴＡＦベンゼンスルホン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）が図２９に提示されている。
【０３６３】
ＤＳＣは、４２℃で立ち上がる広い吸熱および１３４℃で立ち上がるシャープな吸熱を示した。ＴＧＡは、ＲＴから７０℃への加熱により２．３％の重量の減少を示した。
【０３６４】
（実施例１０）
テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の調製および特徴付け
【０３６５】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍメタンスルホン酸を加えた。酸添加により沈殿が観察された。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩を得た。
【０３６６】
ＮＭＲスペクトルはメタンスルホン酸との１：１化学量論を示した。
【０３６７】
テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン１のＸＲＰＤが図１６ａに示されている。
【０３６８】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン１の突出したピークは以下を含む：８．７、９．９、１０．１、および１９．７±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン１の観察されたピークは表１０ａに示されている。
【表１０ａ】
2018524308.tif 000012
【０３６９】
ＴＡＦメタンスルホン酸塩パターン１の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）が図３０に提示されている。
【０３７０】
ＤＳＣは、１６４℃で立ち上がるシャープな吸熱を示した。ＴＧＡは、ＲＴから１００℃への加熱により重量の減少を示さなかった。
【０３７１】
テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン１は、４０℃、７５％ＲＨのストレス貯蔵条件に１４日間曝露することにより、別の形態へ変化した。
【０３７２】
テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターン２が図１６ｂに示されている。
【０３７３】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン２の突出したピークは以下を含む：９．０、９．５、１８．６、および２２．４±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン２の観察されたピークは表１０ｂに示されている。
【表１０ｂ】
2018524308.tif 000013
【０３７４】
（実施例１１）
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の調製および特徴付け
【０３７５】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチルに室温で溶解し、１当量のＴＨＦ中１Ｍ粘液酸を加えた。溶液を室温未満に冷却した。この溶媒系から少量の固体が沈殿した。ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ中での塩形成からパターン１を得た。
【０３７６】
ＩＰＡ中で同様の手順を使用してパターン２を得た。
【０３７７】
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩パターン１およびパターン２のＸＲＰＤパターンは図１０および１１に示されている。
【０３７８】
両パターンのＮＭＲスペクトルは１：２のテノホビルアラフェナミド：粘液酸化学量論比を示す。
【０３７９】
ストレス条件（４０℃、７５％ＲＨで１４日間）に曝露された材料は、両パターンについて何の変化も示さなかった。
【０３８０】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミド粘液酸塩パターン１の突出したピークは以下を含む：６．４、７．２、１８．１、および１９．５±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミド粘液酸塩パターン１の観察されたピークは表１１に示されている。
【表１１】
2018524308.tif 000014
【０３８１】
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩パターン２の突出したピークは以下を含む：８．５、９．９、１６．９、および２１．１±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミド粘液酸塩パターン２の観察されたピークは表１２に示されている。
【表１２】
2018524308.tif 000015
【０３８２】
ＴＡＦ粘液酸塩パターン１（ＲＣ−９４７−２０−３８）およびパターン２（ＲＣ−９４７−２０−３７）の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）が図３１に提示されている。
【０３８３】
パターン１は１８０℃で立ち上がる吸熱を有する。パターン２は１７９℃で立ち上がる吸熱を有する。ＴＧＡは、両方の材料に対して、ＲＴから１００℃への加熱による重量の減少を示さなかった。
【０３８４】
（実施例１２）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物の調製および特徴付け
【０３８５】
１．９２ｇのテノホビルアラフェナミド遊離塩基を、３０ｍＬのイソプロパノール中０．６９６ｇ（１．５当量）のフマル酸と共に約６０℃で撹拌して、溶解した。溶液を濾過し、約２１℃に冷却し、約１６時間撹拌して、スラリーを形成した。固体を濾過し、３ｍＬのイソプロパノールで洗浄した。湿ったケーキをＸＲＰＤで分析して、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物（パターン１）を得た。固体を約５０〜６０℃で１日乾燥させ、乾燥した固体のＸＲＰＤはテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩パターン５を示した。固体のＨＰＬＣ分析は２６．７％フマル酸を示した。
【０３８６】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物（パターン１）のＸＲＰＤは図１に示されている。
【０３８７】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物の突出したピークは以下を含む：４．５、２０．４、２６．５、および２６．９±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物の観察されたピークは表１３に示されている。
【表１３】
2018524308.tif 000016
【０３８８】
図２１は、ＴＡＦセスキフマル酸塩イソプロパノール溶媒和物の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
【０３８９】
ＤＳＣは、溶媒喪失（ＩＰＡ）に対応して５４℃で立ち上がる吸熱と１１２℃で立ち上がる吸熱の、２つの吸熱を示した。
【０３９０】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物（パターン１）の実験的熱重量分析が図３３に提示されている。
【０３９１】
ＴＧＡはＲＴ〜８０℃の間で約７．７％の重量の減少を示した。
【０３９２】
減圧下、５０℃で３０分間乾燥後、ＩＰＡ溶媒和物はパターン５の非溶媒和形態になった。
【０３９３】
（実施例１３）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物の調製および特徴付け
【０３９４】
非溶媒和ＴＡＦセスキフマル酸塩（パターン５、実施例１６を参照されたい）の試料、約５０ｍｇを１ｍＬのＭＥＫ中、約２１℃で約１日撹拌した。湿った試料のＸＲＰＤはパターン２を示し、これは減圧下、６５℃で１日乾燥後パターン５に変換した。
【０３９５】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物（パターン２）のＸＲＰＤが図２に示されている。
【０３９６】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物の突出したピークは以下を含む：４．６、２２．８、２７．４、および２７．８±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物の観察されたピークは表１４に示されている。
【表１４】
2018524308.tif 000017
【０３９７】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物（パターン２）の実験的熱重量分析が図３４に提示されている。
【０３９８】
ＴＧＡは、ＲＴ〜１００℃の間で約５．２％の重量の減少を示した。
【０３９９】
減圧下、約５０℃で約３０分間乾燥後、ＭＥＫ溶媒和物は、パターン５の非溶媒和形態になった。
【０４００】
（実施例１４）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物の調製および特徴付け
【０４０１】
５００ｍｇのテノホビルアラフェナミド遊離塩基を３６５．４ｍｇ（３当量）のフマル酸と共に５ｍＬのＴＨＦ中、約７０℃で撹拌して、溶解した。溶液を濾過し、２１℃に冷却し、ＴＡＦセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物の種結晶と共に約１６時間撹拌して、薄いスラリーを形成した。試料を減圧下、約２１℃で約２．５ｍＬまで蒸発させ、厚いスラリーを得た。スラリーを１時間撹拌し、ＸＲＰＤ分析は、これが独特なパターン（パターン３）を有することを示した。
【０４０２】
別の実験では、２ｇのテノホビルアラフェナミド遊離塩基を１．４６ｇ（３当量）のフマル酸と共に、１５ｍＬのＴＨＦ中、約７０℃で撹拌して、溶解した。溶液を濾過し、約２１℃に冷却し、ＴＡＦセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物の種結晶（以前の実験で得た）と共に約３０分間撹拌して、薄いスラリーを形成した。試料を減圧下、約２１℃で約１０ｍＬまで蒸発させ、厚いスラリーを得た。スラリーを約１６時間撹拌し、ＸＲＰＤ分析はこれがパターン３と一致したことを示した。固体を濾過により分離し、ＴＨＦとヘプタンの混合物（１：１混合物、２ｍＬ）およびヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下、約６５℃で約１日乾燥させた。ＸＲＰＤはこれがＴＡＦセスキフマル酸塩パターン５に変換したことを示した。固体のＨＰＬＣ分析は２７．３％フマル酸を示した。
【０４０３】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物（パターン３）のＸＲＰＤは図３に示されている。
【０４０４】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物の突出したピークは以下を含む：４．５、２２．６、２７．２、および２７．７±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物の観察されたピークは表１５に示されている。
【表１５】
2018524308.tif 000018
【０４０５】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物（パターン３）の実験的熱重量分析が図３５に提示されている。
【０４０６】
ＴＡＦセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物のＴＧＡサーモグラムは、ＲＴ〜１００℃の間で約６．１％の重量の減少を示した。減圧下、約６５℃で約１日乾燥後、ＴＨＦ溶媒和物はパターン５の非溶媒和形態になった。
【０４０７】
（実施例１５）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物の調製および特徴付け
【０４０８】
１ｇのテノホビルアラフェナミド遊離塩基を、４８７．２ｍｇ（２当量）のフマル酸と共に、約１５ｍＬのアセトン中、約５５℃で撹拌して、溶解した。溶液を濾過し、約２１℃に冷却し、約１６時間撹拌して、スラリーを形成した。ＸＲＰＤ分析は、これが独特なパターン（パターン４）を有することを示した。
【０４０９】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物（パターン４）のＸＲＰＤは図４に示されている。
【０４１０】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物の突出したピークは以下を含む：４．６、２２．９、２７．６および２８．０±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物の観察されたピークは表１６に示されている。
【表１６】
2018524308.tif 000019
【０４１１】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物（パターン４）の実験的熱重量分析が図３６に提示されている。
【０４１２】
ＴＡＦセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物のＴＧＡサーモグラムは、ＲＴ〜８０℃の間で約３．７％の重量の減少を示した。減圧下、約４５℃で４時間乾燥後、ＴＨＦ溶媒和物はパターン５の非溶媒和形態になった。
【０４１３】
（実施例１６）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩（非溶媒和物形態）の調製および特徴付け
【０４１４】
上に記載されているように、ＴＡＦセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物、ＭＥＫ溶媒和物、またはＴＨＦ溶媒和物を乾燥させることによって、この形態を得た。
【０４１５】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩（パターン５）のＸＲＰＤが図５に示されている。
【０４１６】
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の突出したピークは以下を含む：５．０、２０．１、２２．７、および２５．２±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の観察されたピークは表１７に示されている。
【表１７】
2018524308.tif 000020
【０４１７】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩（パターン５）の実験的熱重量分析が図３７に提示されている。
【０４１８】
ＴＡＦセスキフマル酸塩パターン５のＴＧＡサーモグラムはＲＴ〜１００℃の間でわずかな重量の減少（０．３１％）を示し、これが非溶媒和形態であることを示した。
【０４１９】
図２２はＴＡＦセスキフマル酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
【０４２０】
ＤＳＣは、パターン５の融解に対応する１１０℃での吸熱の立ち上がりと、１１８℃での別の融解事象との２つの吸熱の立ち上がりを示した。
【０４２１】
（実施例１７）
テノホビルアラフェナミドｐ−トルエンスルホン酸塩の調製および特徴付け
【０４２２】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に溶解した。１当量のＴＨＦ中１Ｍ  ｐ−トルエンスルホン酸を加えた。一部の溶媒を蒸発させ、５０容量のＭＴＢＥを加えて、結晶性の塩を沈殿させた。
【０４２３】
ＮＭＲスペクトルは、１：１のｐ−トルエンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する化学量論比を示した。
【０４２４】
ＴＡＦ  ｐ−トルエンスルホン酸塩のＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムが図３２に示されている。
【０４２５】
（実施例１８）
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解した。
【０４２６】
１当量の１Ｍケトグルタル酸のＴＨＦ溶液を加え、これに続いて周囲温度より低い温度で冷却した。この溶媒系から少量の固体が沈殿した。分析前に試料は潮解した。
【０４２７】
（実施例１９）
テノホビルアラフェナミドニコチン酸塩の調製および特徴付け
【０４２８】
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に室温で溶解し、１．１当量のニコチン酸のＴＨＦ中１Ｍ溶液を加えた。混合物は透明な溶液であった。溶媒を周囲温度より低い温度に冷却し、沈殿が観察された。
【０４２９】
（実施例２０）
以下の酸をスクリーニングして、実施例１〜１９と同様のプロトコールを用いて、新規の塩、共結晶および形態を３種の異なる溶媒（ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡ）中で特定した：２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４ヒドロキシ安息香酸、パモ酸、および（Ｓ）−（−）−ラクトアミド、Ｄ−グルコヘプトン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、オロチン酸、Ｌ−アスパラギン酸、コール酸、イソフタル酸、ベンズアミド、ニコチンアミド、トロメタミン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン。
【０４３０】
すべての刊行物、特許、および特許文献は、あたかも個々に参照により組み込まれているように、本明細書に参照により組み込まれている。本発明は、様々な具体的なおよび好ましい実施形態および技術に関して記載されている。しかし、本発明の主旨および範囲内に留まりながら、多くの変化形および修正形が作成され得ることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2018524308.tif 000028
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2018524308.tif 000033
【図１４】
2018524308.tif 000034
【図１５】
2018524308.tif 000035
【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１７】
2018524308.tif 000038
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
2018524308.tif 000056
【図３６】
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【図３７】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年1月24日(2018.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
【請求項２】
フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１．５±０．２である、請求項１に記載のテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
【請求項３】
溶媒が、イソプロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される、請求項１または２に記載のセスキフマル酸塩の溶媒和物。
【請求項４】
前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２０．４±０．２、２６．５±０．２、および２６．９±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項５】
前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤが実質的に図１に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項６】
前記溶媒がイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が５４±２℃および１１２±２℃の立ち上がり吸熱を有する、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項７】
前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．８±０．２、２７．４±０．２、および２７．８±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項８】
前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図２に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項９】
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２２．６±０．２、２７．２±０．２、および２７．７±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１０】
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤが実質的に図３に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１１】
前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．９±０．２、２７．６±０．２および２８．０±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１２】
前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図４に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１３】
ＸＲＰＤパターンが、５．０±０．２、２０．１±０．２、２２．７±０．２、および２５．２±０．２の２シータ値を含む、請求項１または２に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１４】
実質的に図５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項１、２および１３のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１５】
１１０±２℃および１１８±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項１、２、１３および１４のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
【請求項１６】
テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
【請求項１７】
シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項１６に記載のテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
【請求項１８】
ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、９．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２の２シータ値を含む、請求項１６または１７に記載のシュウ酸塩の結晶形。
【請求項１９】
実質的に図６に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
【請求項２０】
１９６±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項１６から１９のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
【請求項２１】
テノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
【請求項２２】
マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項２１に記載のテノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
【請求項２３】
ＸＲＰＤパターンが、６．９±０．２、８．７±０．２、１５．３±０．２、および２０．１±０．２の２シータ値を含む、請求項２１または２２に記載のマロン酸塩の結晶形。
【請求項２４】
実質的に図７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項２１から２３のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
【請求項２５】
１２０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項２１から２４のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
【請求項２６】
テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
【請求項２７】
Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項２６に記載のテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
【請求項２８】
ＸＲＰＤパターンが、１０．０±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、および２１．２±０．２の２シータ値を含む、請求項２６または２７に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
【請求項２９】
実質的に図８に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項２６から２８のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
【請求項３０】
１１１±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項２６から２９のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
【請求項３１】
テノホビルアラフェナミドサッカリン。
【請求項３２】
サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項３１に記載のテノホビルアラフェナミドサッカリン。
【請求項３３】
ＸＲＰＤパターンが、７．３±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、および１８．６±０．２の２シータ値を含む、請求項３１または３２に記載のサッカリンの結晶形。
【請求項３４】
実質的に図９に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項３１から３３のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
【請求項３５】
１２５±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項３１から３４のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
【請求項３６】
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
【請求項３７】
粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が２±０．５である、請求項３６に記載のテノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
【請求項３８】
ＸＲＰＤパターンが、６．４±０．２、７．２±０．２、１８．１±０．２、および１９．５±０．２の２シータ値を含む、請求項３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項３９】
実質的に図１０に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項４０】
１８０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項４１】
ＸＲＰＤパターンが、８．５±０．２、９．９±０．２、１６．９±０．２、および２１．１±０．２の２シータ値を含む、請求項３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項４２】
実質的に図１１に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項３６、３７および４１のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項４３】
１７９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項３６、３７、４１および４２のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
【請求項４４】
テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
【請求項４５】
マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項４４に記載のテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
【請求項４６】
ＸＲＰＤパターンが、７．６±０．２、１８．１±０．２、２１．１±０．２、および２６．０±０．２の２シータ値を含む、請求項４４または４５に記載のマレイン酸塩の結晶形。
【請求項４７】
実質的に図１２に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項４４から４６のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
【請求項４８】
１１４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項４４から４７のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
【請求項４９】
テノホビルアラフェナミド塩酸塩。
【請求項５０】
塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項４９に記載のテノホビルアラフェナミド塩酸塩。
【請求項５１】
ＸＲＰＤパターンが、７．０±０．２、８．６±０．２、１０．４±０．２、および１８．２±０．２の２シータ値を含む、請求項４９または５０に記載の塩酸塩の結晶形。
【請求項５２】
実質的に図１３に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
【請求項５３】
１４４±２℃および１５７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項４９から５２のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
【請求項５４】
テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
【請求項５５】
エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項５４に記載のテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
【請求項５６】
ＸＲＰＤパターンが、９．０±０．２、９．９±０．２、１７．０±０．２、および２１．４±０．２の２シータ値を含む、請求項５４または５５に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項５７】
実質的に図１４に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項５４から５６のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項５８】
１７７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項５４から５７のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項５９】
テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
【請求項６０】
ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項５９に記載のテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
【請求項６１】
ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、８．３±０．２、１３．３±０．２および１７．８±０．２の２シータ値を含む、請求項５９または６０に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項６２】
実質的に図１５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項５９から６１のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項６３】
４２±２℃および１３４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項５９から６２のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項６４】
ＸＲＰＤパターンが、８．７±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、および１９．７±０．２の２シータ値を含む、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項６５】
実質的に図１６ａに示されている通りのＸＲＰＤを有する、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項６６】
テノホビルアラフェナミド硫酸塩。
【請求項６７】
硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項６６に記載のテノホビルアラフェナミド硫酸塩。
【請求項６８】
ＸＲＰＤパターンが、９．１±０．２、１１．０±０．２、１８．２±０．２および１９．７±０．２の２シータ値を含む、請求項６６または６７に記載の硫酸塩の結晶形。
【請求項６９】
実質的に図１７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
【請求項７０】
１５９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項６６から６９のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
【請求項７１】
請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
ＨＩＶ感染症を処置するための、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項７５】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項７７】
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
ＨＩＶの予防的または治療的処置における使用のための、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物または請求項７１から７２のいずれか一項に記載の組成物を含む組成物。
【請求項７９】
ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物または請求項７１および７３のいずれか一項に記載の組成物を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
一部の実施形態では、ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形またはその組成物が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
（項目２）
フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１．５±０．２である、項目１に記載のテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
（項目３）
溶媒が、イソプロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される、項目１または２に記載のセスキフマル酸塩の溶媒和物。
（項目４）
前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２０．４±０．２、２６．５±０．２、および２６．９±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目５）
前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤが実質的に図１に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目６）
前記溶媒がイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が５４±２℃および１１２±２℃の立ち上がり吸熱を有する、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目７）
前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．８±０．２、２７．４±０．２、および２７．８±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目８）
前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図２に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目９）
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２２．６±０．２、２７．２±０．２、および２７．７±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１０）
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤが実質的に図３に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１１）
前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．９±０．２、２７．６±０．２および２８．０±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１２）
前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図４に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１３）
ＸＲＰＤパターンが、５．０±０．２、２０．１±０．２、２２．７±０．２、および２５．２±０．２の２シータ値を含む、項目１または２に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１４）
実質的に図５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目１、２および１３のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１５）
１１０±２℃および１１８±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目１、２、１３および１４のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１６）
テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
（項目１７）
シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目１６に記載のテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
（項目１８）
ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、９．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２の２シータ値を含む、項目１６または１７に記載のシュウ酸塩の結晶形。
（項目１９）
実質的に図６に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目１６から１８のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
（項目２０）
１９６±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目１６から１９のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
（項目２１）
テノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
（項目２２）
マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目２１に記載のテノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
（項目２３）
ＸＲＰＤパターンが、６．９±０．２、８．７±０．２、１５．３±０．２、および２０．１±０．２の２シータ値を含む、項目２１または２２に記載のマロン酸塩の結晶形。
（項目２４）
実質的に図７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目２１から２３のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
（項目２５）
１２０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目２１から２４のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
（項目２６）
テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
（項目２７）
Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目２６に記載のテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
（項目２８）
ＸＲＰＤパターンが、１０．０±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、および２１．２±０．２の２シータ値を含む、項目２６または２７に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
（項目２９）
実質的に図８に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目２６から２８のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
（項目３０）
１１１±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目２６から２９のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
（項目３１）
テノホビルアラフェナミドサッカリン。
（項目３２）
サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目３１に記載のテノホビルアラフェナミドサッカリン。
（項目３３）
ＸＲＰＤパターンが、７．３±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、および１８．６±０．２の２シータ値を含む、項目３１または３２に記載のサッカリンの結晶形。
（項目３４）
実質的に図９に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目３１から３３のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
（項目３５）
１２５±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目３１から３４のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
（項目３６）
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
（項目３７）
粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が２±０．５である、項目３６に記載のテノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
（項目３８）
ＸＲＰＤパターンが、６．４±０．２、７．２±０．２、１８．１±０．２、および１９．５±０．２の２シータ値を含む、項目３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目３９）
実質的に図１０に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目３６から３８のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４０）
１８０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目３６から３９のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４１）
ＸＲＰＤパターンが、８．５±０．２、９．９±０．２、１６．９±０．２、および２１．１±０．２の２シータ値を含む、項目３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４２）
実質的に図１１に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目３６、３７および４１のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４３）
１７９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目３６、３７、４１および４２のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４４）
テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
（項目４５）
マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目４４に記載のテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
（項目４６）
ＸＲＰＤパターンが、７．６±０．２、１８．１±０．２、２１．１±０．２、および２６．０±０．２の２シータ値を含む、項目４４または４５に記載のマレイン酸塩の結晶形。
（項目４７）
実質的に図１２に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目４４から４６のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
（項目４８）
１１４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目４４から４７のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
（項目４９）
テノホビルアラフェナミド塩酸塩。
（項目５０）
塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目４９に記載のテノホビルアラフェナミド塩酸塩。
（項目５１）
ＸＲＰＤパターンが、７．０±０．２、８．６±０．２、１０．４±０．２、および１８．２±０．２の２シータ値を含む、項目４９または５０に記載の塩酸塩の結晶形。
（項目５２）
実質的に図１３に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目４９から５１のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
（項目５３）
１４４±２℃および１５７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目４９から５２のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
（項目５４）
テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
（項目５５）
エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目５４に記載のテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
（項目５６）
ＸＲＰＤパターンが、９．０±０．２、９．９±０．２、１７．０±０．２、および２１．４±０．２の２シータ値を含む、項目５４または５５に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目５７）
実質的に図１４に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目５４から５６のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目５８）
１７７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目５４から５７のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目５９）
テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
（項目６０）
ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目５９に記載のテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
（項目６１）
ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、８．３±０．２、１３．３±０．２および１７．８±０．２の２シータ値を含む、項目５９または６０に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６２）
実質的に図１５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目５９から６１のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６３）
４２±２℃および１３４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目５９から６２のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６４）
ＸＲＰＤパターンが、８．７±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、および１９．７±０．２の２シータ値を含む、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６５）
実質的に図１６ａに示されている通りのＸＲＰＤを有する、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６６）
テノホビルアラフェナミド硫酸塩。
（項目６７）
硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目６６に記載のテノホビルアラフェナミド硫酸塩。
（項目６８）
ＸＲＰＤパターンが、９．１±０．２、１１．０±０．２、１８．２±０．２および１９．７±０．２の２シータ値を含む、項目６６または６７に記載の硫酸塩の結晶形。
（項目６９）
実質的に図１７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目６６から６８のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
（項目７０）
１５９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目６６から６９のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
（項目７１）
項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目７２）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、項目７１に記載の医薬組成物。
（項目７３）
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、項目７１に記載の医薬組成物。
（項目７４）
ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
（項目７５）
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を前記被験体に投与することをさらに含む、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
（項目７７）
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を、前記被験体に投与することをさらに含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
ＨＩＶの予防的または治療的処置における使用のための、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物または項目７１から７２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７９）
ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物または項目７１および７３のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2018524308.tif 000059
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2018524308.tif 000060
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2018524308.tif 000061
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
2018524308.tif 000062
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５】
2018524308.tif 000063
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図６】
2018524308.tif 000064
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図７】
2018524308.tif 000065
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図８】
2018524308.tif 000066
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９】
2018524308.tif 000067
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０】
2018524308.tif 000068
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１１】
2018524308.tif 000069
【手続補正１４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１２】
2018524308.tif 000070
【手続補正１５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１３】
2018524308.tif 000071
【手続補正１６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１４】
2018524308.tif 000072
【手続補正１７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１５】
2018524308.tif 000073
【手続補正１８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１６ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１６ａ】
2018524308.tif 000074
【手続補正１９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１６ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１６ｂ】
2018524308.tif 000075
【手続補正２０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１７】
2018524308.tif 000076
【手続補正２１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１８】
2018524308.tif 000077
【手続補正２２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１９】
2018524308.tif 000078
【手続補正２３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２０】
2018524308.tif 000079
【手続補正２４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２１】
2018524308.tif 000080
【手続補正２５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２２】
2018524308.tif 000081
【手続補正２６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２３】
2018524308.tif 000082
【手続補正２７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２４】
2018524308.tif 000083
【手続補正２８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２５】
2018524308.tif 000084
【手続補正２９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２６】
2018524308.tif 000085
【手続補正３０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２７】
2018524308.tif 000086
【手続補正３１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２８】
2018524308.tif 000087
【手続補正３２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２９】
2018524308.tif 000088
【手続補正３３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３０】
2018524308.tif 000089
【手続補正３４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３１】
2018524308.tif 000090
【手続補正３５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３２】
2018524308.tif 000091
【手続補正３６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３３】
2018524308.tif 000092
【手続補正３７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３４】
2018524308.tif 000093
【手続補正３８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３５】
2018524308.tif 000094
【手続補正３９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３６】
2018524308.tif 000095
【手続補正４０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３７】
2018524308.tif 000096
【国際調査報告】
2018524308.tif 000097
2018524308.tif 000098
2018524308.tif 000099
2018524308.tif 000100
2018524308.tif 000101
2018524308.tif 000102
2018524308.tif 000103