(57)【要約】ヒトの薬物送達系における薬理学的組成物に適切な、新規な形態の活性な薬学的成分の調製、ならびにインビトロ及びインビボの特徴付け。【選択図】図３７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＡＰＩ及び少なくとも１つの配座異性体を含む組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの配座異性体の少なくとも１つが分子複合体配座異性体であり、かつ前記ＡＰＩと分子複合体配座異性体が分子複合体を形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記分子複合体が塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記塩が結晶性である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記塩が非晶質である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記分子複合体が共結晶である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記分子複合体が、前記ＡＰＩと単一の分子複合体配座異性体との間の結晶性二成分分子複合体である、請求項２〜４及び６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記分子複合体が、前記ＡＰＩと少なくとも１つの分子複合体配座異性体とを含む結晶性三成分分子複合体である、請求項２〜４及び６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記結晶性三成分分子複合体が、前記ＡＰＩ、第１の分子複合体配座異性体及び第２の分子複合体配座異性体からなり、前記第１の分子複合体配座異性体及び第２の分子複合体配座異性体が同じではない、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記結晶性三成分分子複合体が、前記ＡＰＩ、分子複合体配座異性体及び溶媒からなる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記溶媒が、水またはアルコールである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記溶媒が水である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記溶媒がエタノールである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの配座異性体の１つ以上が追加の配座異性体である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記追加の配座異性体が結晶性である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記追加の配座異性体が非晶質である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
分子複合体配座異性体及び追加の配座異性体の両方を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの配座異性体が、１つ以上の分子複合配座異性体のみである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの配座異性体が、１つ以上の追加の配座異性体のみである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
２つ以上の配座異性体を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも２つの異なる配座異性体を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
１つのみの配座異性体を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記分子複合体配座異性体及び前記追加の配座異性体が同じである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
前記分子複合体配座異性体及び前記追加の配座異性体が異なる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＡＰＩがＢＣＳクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記配座異性体が、アミノ酸である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記配座異性体が、ナトリウム、二ナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、Ｄ−リジン、ニコチンアミド、アデニン、及びグリシンからなる群より選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記配座異性体がリジンまたはグリシンである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記配座異性体がリジンである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記配座異性体がＬ−リジンである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記配座異性体がＤＬ−リジンである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記配座異性体がＤ−リジンである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記配座異性体がグリシンである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＡＰＩが、ビスホスホン酸である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ビスホスホン酸が、ゾレドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸及びイバンドロン酸からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ビスホスホン酸が、ゾレドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ビスホスホン酸が、クロドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ビスホスホン酸が、チルドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ビスホスホン酸が、パミドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ビスホスホン酸が、アレンドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ビスホスホン酸が、リセドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ビスホスホン酸が、イバンドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＡＰＩが、アバカビルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ＡＰＩが、アカルボースである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ＡＰＩが、アセタゾラミドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＡＰＩが、アシクロビルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ＡＰＩが、アルブテロール（サルブタモール）である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ＡＰＩが、アロプリノールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ＡＰＩが、アミロリドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ＡＰＩが、アミスルプリドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ＡＰＩが、アムロジピンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記ＡＰＩが、アモキシリンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記ＡＰＩが、アンフェタミンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ＡＰＩが、アテノロールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ＡＰＩが、アトロピンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】
前記ＡＰＩが、アザチオプリンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ＡＰＩが、ベンセラジドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
前記ＡＰＩが、ベンズニダゾールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
前記ＡＰＩが、カモスタットである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記ＡＰＩが、カプトプリルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記ＡＰＩが、セフジニルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ＡＰＩが、セフォチアムヘキセチル塩酸塩である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６３】
前記ＡＰＩが、セフプロジルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６４】
前記ＡＰＩが、セフロキシムアキセチルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６５】
前記ＡＰＩが、クロラムフェニコールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６６】
前記ＡＰＩが、シメチジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記ＡＰＩが、シプロフロキサシンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ＡＰＩが、コデインである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６９】
前記ＡＰＩが、コルヒチンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７０】
前記ＡＰＩが、シクロホスファミドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７１】
前記ＡＰＩが、ダプソンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７２】
前記ＡＰＩが、デキサメタゾンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７３】
前記ＡＰＩが、ジダノシンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７４】
前記ＡＰＩが、ジエチルカルバマジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７５】
前記ＡＰＩが、メチオニンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７６】
前記ＡＰＩが、ドラセトロンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７７】
前記ＡＰＩが、ドキシフルリジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７８】
前記ＡＰＩが、ドキシサイクリンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７９】
前記ＡＰＩが、エルゴノビンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８０】
前記ＡＰＩが、エチルコハク酸エリスロマイシンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８１】
前記ＡＰＩが、エタンブトールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８２】
前記ＡＰＩが、エトスクシミドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８３】
前記ＡＰＩが、ファモチジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８４】
前記ＡＰＩが、フルコナゾールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８５】
前記ＡＰＩが、葉酸である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８６】
前記ＡＰＩが、フロセミドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８７】
前記ＡＰＩが、フルスルチアミンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８８】
前記ＡＰＩが、ガバペンチンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８９】
前記ＡＰＩが、グリピジドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９０】
前記ＡＰＩが、グラニセトロンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９１】
前記ＡＰＩが、グリセオフルビンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９２】
前記ＡＰＩが、ヒドララジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９３】
前記ＡＰＩが、ヒドロクロロチアジドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９４】
前記ＡＰＩが、イミダプリルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９５】
前記ＡＰＩが、イソニアジドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９６】
前記ＡＰＩが、ラミブジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９７】
前記ＡＰＩが、ｌ−カルボシステインである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９８】
前記ＡＰＩが、レベチラセタムである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９９】
前記ＡＰＩが、レボフロキサシンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１００】
前記ＡＰＩが、リネゾリドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記ＡＰＩが、リシノプリルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記ＡＰＩが、ロサルタンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記ＡＰＩが、メトトレキサートである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記ＡＰＩが、メチルドーパである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記ＡＰＩが、ｓ−メチルメチオニンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記ＡＰＩが、メトクロプラミドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記ＡＰＩが、メトロニダゾールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記ＡＰＩが、モキシフロキサシンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０９】
前記ＡＰＩが、ナリジクス酸である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記ＡＰＩが、ニコランジルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記ＡＰＩが、ニフルチモックスである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記ＡＰＩが、ニトロフラントインである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記ＡＰＩが、ニザチジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１４】
前記ＡＰＩが、ナイスタチンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１５】
前記ＡＰＩが、オンダンセトロンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１６】
前記ＡＰＩが、オセルタミビルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１７】
前記ＡＰＩが、オキシカルバゼピンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１８】
前記ＡＰＩが、ペニシラミンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１９】
前記ＡＰＩが、ペリンドプリルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２０】
前記ＡＰＩが、フェノバルビタールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２１】
前記ＡＰＩが、フェノキシメチルペニシリンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２２】
前記ＡＰＩが、プラバスタチンナトリウムである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２３】
前記ＡＰＩが、プレドニゾロンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２４】
前記ＡＰＩが、プリマキンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２５】
前記ＡＰＩが、プロカテロールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２６】
前記ＡＰＩが、プロピルチオウラシルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２７】
前記ＡＰＩが、プソイドエフェドリンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２８】
前記ＡＰＩが、ピラジナミドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２９】
前記ＡＰＩが、臭化ピリドスチグミンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３０】
前記ＡＰＩが、ピリドキシン塩酸塩である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３１】
前記ＡＰＩが、ラニチジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３２】
前記ＡＰＩが、リバビリンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記ＡＰＩが、リボフラビンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３４】
前記ＡＰＩが、リザトリプタンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３５】
前記ＡＰＩが、スタブジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３６】
前記ＡＰＩが、スルファジアジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３７】
前記ＡＰＩが、フルファメトキサゾールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３８】
前記ＡＰＩが、スルタミシリンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３９】
前記ＡＰＩが、スマトリプタンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４０】
前記ＡＰＩが、タルチレリンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４１】
前記ＡＰＩが、テガフールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４２】
前記ＡＰＩが、テノホビルジソプロキシルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４３】
前記ＡＰＩが、テオフィリンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４４】
前記ＡＰＩが、チアミンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４５】
前記ＡＰＩが、トリメタジジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４６】
前記ＡＰＩが、トリメトプリムである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４７】
前記ＡＰＩが、ボグリボースである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４８】
前記ＡＰＩが、ジドブジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４９】
前記ＡＰＩが、ゾルミトリプタンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５０】
前記ＡＰＩが、アセチルカルニチンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５１】
前記ＡＰＩが、カペシタビンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５２】
前記ＡＰＩが、セファクロルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５３】
前記ＡＰＩが、セフィキシムである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５４】
前記ＡＰＩが、セフテタゾールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５５】
前記ＡＰＩが、セフポドキシムプロキセチルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５６】
前記ＡＰＩが、セフロキサジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５７】
前記ＡＰＩが、アルホスセラートである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５８】
前記ＡＰＩが、シラザプリルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５９】
前記ＡＰＩが、臭化シメトロピウムである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６０】
前記ＡＰＩが、ジアセレインである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６１】
前記ＡＰＩが、エルドステインである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６２】
前記ＡＰＩが、ファムシクロビルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６３】
前記ＡＰＩが、ゲミフロキサシンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６４】
前記ＡＰＩが、レボスルピリドである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６５】
前記ＡＰＩが、ナブメトンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６６】
前記ＡＰＩが、オキシラセタムである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６７】
前記ＡＰＩが、フェンジメトラジンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６８】
前記ＡＰＩが、ラベプラゾールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６９】
前記ＡＰＩが、ロキサチジンアセテートである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７０】
前記ＡＰＩが、タムスロシンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７１】
前記ＡＰＩが、テラゾシンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７２】
前記ＡＰＩが、チオクトである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７３】
前記ＡＰＩが、トスフロキサシンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７４】
前記ＡＰＩが、トリフルサールである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７５】
分子複合体配座異性体対ＡＰＩのモル比が、約１：１、約２：１、または約１：２である、請求項２〜１８及び２０〜１７４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７６】
前記配座異性体が、前記ＡＰＩに対して質量過剰である、請求項１〜１７５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７７】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、約２：１〜５０：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１７８】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、約５：１〜約３５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１７９】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、約５：１〜約３０：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１８０】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、約５：１〜約２５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１８１】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、約７．５：１〜約２０：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１８２】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、約７．５：１〜約１５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１８３】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、約１０：１〜約１５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１８４】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１８５】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約７．５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１８６】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約１０：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１８７】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約１２．５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１８８】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約１５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１８９】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約１７．５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１９０】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約２０：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１９１】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約２２．５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１９２】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約２５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１９３】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約３０：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１９４】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約３５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１９５】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約５０：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１９６】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約７５：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１９７】
配座異性体対ＡＰＩの質量比が、少なくとも約１００：１である、請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１９８】
前記組成物が、ゾレドロン酸及びリジンを含む、請求項１、１４〜１６、１９〜２２、２６〜３２及び３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９９】
前記組成物が、ゾレドロン酸及びリジン塩を含む、請求項１９８に記載の組成物。
【請求項２００】
前記リジン塩がリジンＨＣｌ塩である、請求項１９９に記載の組成物。
【請求項２０１】
前記組成物が、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含む、請求項１、１４〜１６、１９〜２２、２６〜３０及び３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０２】
前記組成物が、ゾレドロン酸及びＬ−リジンＨＣｌを含む、請求項２０１に記載の組成物。
【請求項２０３】
前記組成物が、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含む、請求項１、１４〜１６、１９〜２２、２６〜２９、３１及び３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０４】
前記組成物が、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジン一水和物を含む、請求項２０３に記載の組成物。
【請求項２０５】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、リジン及び水を含む、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０６】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、リジン及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０７】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、Ｌ−リジン及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３０、３４〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０８】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜２９、３１、３４〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０９】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸及びリジンからなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１０】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸及びＬ−リジンからなる、請求項１〜１８、２０〜３０、３４〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１１】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンからなる、請求項１〜１８、２０〜２９、３１、３４〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１２】
ゾレドロン酸の結晶型を含み、前記結晶型が、ゾレドロン酸、水、及びＬ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン、またはゾレドロン酸塩から選択される化合物を含む、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１３】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム、ゾレドロン酸二ナトリウム、及び水分子の複合体であり、２θで約８．１、１３．３、２１．５、２４．６、及び２５．６±０．２度のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１４】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸アンモニウム塩及び水分子の複合体であり、２θで約１１．０、１４．６、１５．４、１９．９、及び２９．４±０．２度の強力なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１５】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸ジアンモニア水分子の複合体であり、２θで約１２．２、１３．０、１４．１、１７．１、及び１９．３±０．２度の強力なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１６】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸、Ｌ−リジン、及び水分子の複合体であり、２θで約９．０、１４．４、１８．１、２６．０及び２９．６±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１７】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸、Ｌ−リジン、及び水分子の複合体であり、２θで約９．６、１０．７、１４．３、２１．４、２３．５±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１８】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水分子の複合体であり、２θで約８．３、１１．８、１２．３、１５．８、及び２０．８±０．２度のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１９】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、及び水分子の複合体であり、２θで約９．１、１４．７、１８．０、２１．２及び２６．０±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２０】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、及び水分子の複合体であり、２θで約９．７、１０．８、１４．４、１８．９、２１．４±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２１】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸、ゾレドロン、ＤＬ−リジン、エタノール及び水分子の複合体であり、２θで約８．８、９．７、１７．６、２３．１及び２６．５±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２２】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸、アデニン、及び水分子の複合体であり、２θで約１３．６、１５．９、１９．７、２７．９及び２９．５±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２３】
前記分子複合体が、結晶性のゾレドロン酸、ニコチンアミド、及び水分子の複合体であり、２θで約１３．１、１５．２、２１．０、２３．９及び２６．５±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２４】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、グリシン及び水を含む、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２５】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸及びグリシンからなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２６】
前記ゾレドロン酸及びグリシン分子複合体が、２θで約１０．２、１７．８、１９．９、２２．９及び２８．１±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶型である、請求項２２５に記載の組成物。
【請求項２２７】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸；水；Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニンまたはグリシンから選択される化合物；ならびに任意に、エタノール及びゾレドロン酸塩のいずれかまたは両方からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２８】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム塩及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２９】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、ジアンモニア及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３０】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸アンモニウム塩、及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３１】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、Ｌ−リジン、及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３２】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３３】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、エタノール及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３４】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、アデニン及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３５】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、ニコチンアミド及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３６】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、ジアンモニア及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３７】
前記分子複合体が、アンモニウム、ゾレドロン酸塩、及び水からなる、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜１９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３８】
前記組成物が、前記ＡＰＩ及び少なくとも１つの配座異性体からなる、請求項１〜２３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３９】
請求項１〜２３８のいずれか１項に記載の組成物からなるか、または本質的にそれからなる、薬学的組成物。
【請求項２４０】
請求項１〜２３８のいずれか１項に記載の組成物、及び配座異性体ではない薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２４１】
前記配座異性体が、前記ＡＰＩの腸透過性を増大する、請求項２３９〜２４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４２】
前記透過性が、傍細胞透過性である、請求項２３９〜２４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４３】
前記透過性が経細胞透過性である、請求項２３９〜２４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４４】
前記配座異性体が、前記ＡＰＩのＣｍａｘを増大する、請求項２３９〜２４３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４５】
前記配座異性体が、前記ＡＰＩの水溶性を増大する、請求項２３９〜２４４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４６】
前記配座異性体が、環境条件下で前記ＡＰＩの安定性を増大する、請求項２３９〜２４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４７】
前記配座異性体が、前記ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを増大する、請求項２３９〜２４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４８】
ビスホスホン酸を含む、請求項２３９〜２４７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４９】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティが、少なくとも約３％である、請求項２４８に記載の薬学的組成物。
【請求項２５０】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティが、少なくとも約４％である、請求項２４８に記載の薬学的組成物。
【請求項２５１】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティが、少なくとも約５％である、請求項２４８に記載の薬学的組成物。
【請求項２５２】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティが、少なくとも約６％である、請求項２４８に記載の薬学的組成物。
【請求項２５３】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティが、少なくとも約７％である、請求項２４８に記載の薬学的組成物。
【請求項２５４】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティが、少なくとも約８％である、請求項２４８に記載の薬学的組成物。
【請求項２５５】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティが、少なくとも約９％である、請求項２４８に記載の薬学的組成物。
【請求項２５６】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティが、少なくとも約１０％である、請求項２４８に記載の薬学的組成物。
【請求項２５７】
前記薬学的組成物が、経口剤形である、請求項２３９〜２５６に記載の薬学的組成物。
【請求項２５８】
前記経口剤形が固体である、請求項２５７に記載の薬学的組成物。
【請求項２５９】
前記経口剤形が半固体である、請求項２５７に記載の薬学的組成物。
【請求項２６０】
前記経口剤形が液体である、請求項２５７に記載の薬学的組成物。
【請求項２６１】
前記経口剤形が溶液である、請求項２５７に記載の薬学的組成物。
【請求項２６２】
前記経口剤形が懸濁物である、請求項２５７に記載の薬学的組成物。
【請求項２６３】
請求項２３９〜２６２のいずれか１項に記載の薬学的組成物の単位用量。
【請求項２６４】
少なくとも約２５０ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２６５】
少なくとも約５００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２６６】
少なくとも約７５０ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２６７】
少なくとも約１０００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２６８】
少なくとも約１１００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２６９】
少なくとも約１２００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７０】
少なくとも約１２５０ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７１】
少なくとも約１５００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７２】
少なくとも約１７５０ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７３】
少なくとも約１９００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７４】
少なくとも約２０００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７５】
少なくとも約２５００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７６】
少なくとも約３０００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７７】
少なくとも約３５００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７８】
少なくとも約４０００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７９】
少なくとも約４５００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８０】
少なくとも約５０００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８１】
少なくとも約６０００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８２】
少なくとも約７０００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８３】
少なくとも約８０００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８４】
少なくとも約９０００ｍｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８５】
少なくとも約１０ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８６】
少なくとも約１１ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８７】
少なくとも約１２ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８８】
少なくとも約１３ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８９】
少なくとも約１４ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９０】
少なくとも約１５ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９１】
少なくとも約１６ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９２】
少なくとも約１７ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９３】
少なくとも約１８ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９４】
少なくとも約１９ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９５】
少なくとも約２０ｇの前記配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９６】
約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９７】
約５００ｍｇ〜約５０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９８】
約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９９】
約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３００】
約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０１】
約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０２】
約５００ｍｇ〜約１７５０ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０３】
約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０４】
約５００ｍｇ〜約１２５０ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０５】
約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。 
【請求項３０６】
約１０００ｍｇ〜約５０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０７】
約１０００ｍｇ〜約４０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０８】
約１０００ｍｇ〜約３０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０９】
約１０００ｍｇ〜約２５００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１０】
約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１１】
約１０００ｍｇ〜約１７５０ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１２】
約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１３】
約１５００ｍｇ〜約５０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１４】
約１５００ｍｇ〜約４０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１５】
約１５００ｍｇ〜約３０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１６】
約１５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１７】
約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１８】
約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１９】
約２５００ｍｇ〜約３５００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２０】
約３０００ｍｇ〜約４０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２１】
約３５００ｍｇ〜約４５００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２２】
約４０００ｍｇ〜約５０００ｍｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２３】
約５ｇ〜約７．５ｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２４】
約７．５ｇ〜約１０ｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２５】
約１０ｇ〜約１２．５ｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２６】
約１２．５ｇ〜約１５ｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２７】
約１５ｇ〜約１７．５ｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２８】
約１７．５ｇ〜約２０ｇの配座異性体を含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２９】
前記単位用量が経口剤形である、請求項２６３〜３２８のいずれか１項に記載の単位用量。
【請求項３３０】
前記薬学的組成物が、腸溶性コーティング粒子または顆粒である、請求項３２９に記載の単位用量。
【請求項３３１】
前記経口剤形が錠剤またはカプセルである、請求項３２９または３３０に記載の単位用量。
【請求項３３２】
前記経口剤形がカプレットである、請求項３２９または３３０に記載の単位用量。
【請求項３３３】
前記錠剤またはカプセルが腸溶性コーティングされている、請求項３３１に記載の単位用量。
【請求項３３４】
前記腸溶性コーティング粒子または顆粒が、有機溶媒の腸溶性コーティングによって調製される、請求項３３０に記載の単位用量。
【請求項３３５】
前記腸溶性コーティング錠剤またはカプセルが、有機溶媒の腸溶性コーティングによって調製される、請求項３３２に記載の単位用量。
【請求項３３６】
前記ＡＰＩが、ゾレドロン酸であり、かつ前記配座異性体がリジンまたはグリシンである、請求項２６３〜３３４のいずれか１項に記載の単位用量。
【請求項３３７】
前記配座異性体がＬ−リジンである、請求項３３５に記載の単位用量。
【請求項３３８】
前記配座異性体がＤＬ−リジンである、請求項３３５に記載の単位用量。
【請求項３３９】
前記配座異性体がＤ−リジンである、請求項３３５に記載の単位用量。
【請求項３４０】
前記配座異性体がグリシンである、請求項３３５に記載の単位用量。
【請求項３４１】
ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティまたは透過性を向上する方法であって、前記ＡＰＩと配座異性体とを組み合わせて、請求項２３９〜３３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を形成するステップを包含する、前記方法。
【請求項３４２】
請求項２３９〜３３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物が適応とされる疾患を処置するための方法であって、前記薬学的組成物の治療上有効な量の必要な患者に投与するステップを包含する、前記方法。
【請求項３４３】
ビスホスホン酸が適応とされる疾患を処置または予防するための方法であって、前記ビスホスホン酸を必要とする患者に、請求項２３９〜３３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効な量を投与するステップを包含する、前記方法。
【請求項３４４】
前記疾患が、骨粗鬆症、高カルシウム血症、癌誘発性骨転移、パジェット病、またはアジュバント癌療法及びネオアジュバント癌療法からなる群より選択される、請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４５】
前記疾患が、腫瘍誘発性高カルシウム血症（ＴＩＨ）、癌誘発性骨転移、及びパジェット病からなる群より選択される、請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４６】
前記組成物が、ＡＰＩを１つのみ含む、請求項１〜３３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４７】
前記組成物が、ＡＰＩを１つのみ含む、請求項３４０〜３４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４８】
前記ＡＰＩ、配座異性体、またはＡＰＩ及び配座異性体の両方が、徐放性製剤として製剤化される、請求項２３９〜３３９、及び３４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４９】
前記徐放性製剤が、遅延＋徐放性の製剤である、請求項３４７に記載の薬学的組成物。
【請求項３５０】
前記徐放性製剤が、一次放出である、請求項３４７または３４８に記載の薬学的組成物。
【請求項３５１】
前記徐放性製剤が、ゼロ次放出である、請求項３４７または３４８に記載の薬学的組成物。
【請求項３５２】
前記ＡＰＩが、徐放のために製剤化される、請求項３４７〜３５０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５３】
前記配座異性体が徐放のために製剤化される、請求項３４７〜３５０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５４】
前記ＡＰＩ及び配座異性体が、徐放のために製剤化される、請求項３０３〜３４５及び３４７〜３５０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５５】
前記ＡＰＩ及び配座異性体が二相性放出のために製剤化される、請求項２３９〜３３９及び３４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５６】
前記配座異性体のＣｍａｘが前記ＡＰＩのＣｍａｘの６０分内に生じる、請求項２３９〜３３９及び３４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５７】
前記配座異性体のＣｍａｘが前記ＡＰＩのＣｍａｘの前に生じる、請求項２３９〜３３９及び３４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５８】
前記配座異性体のＴｍａｘが前記ＡＰＩのＴｍａｘの６０分内に生じる、請求項２３９〜３３９及び３４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５９】
前記配座異性体のＴｍａｘが前記ＡＰＩのＴｍａｘの前に生じる、請求項２３９〜３３９及び３４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６０】
前記ＡＰＩ、配座異性体、またはＡＰＩ及び配座異性体の両方のいずれかが、放出調節のために腸溶性コーティングで製剤化される、請求項２３９〜３３９、及び３４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６１】
前記ＡＰＩが、放出調節のための腸溶性コーティングで製剤化される、請求項２３９〜３３９、及び３４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６２】
前記ＡＰＩが、ビスホスホン酸であり、かつ前記配座異性体がＬ−リジン、ＤＬ−リジン  Ｄ−リジンまたはグリシンである、請求項３４５、３４７〜３６０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６３】
前記ビスホスホン酸が、ゾレドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸及びイバンドロン酸からなる群より選択される、請求項３６１に記載の薬学的組成物。
【請求項３６４】
前記配座異性体がＬ−リジンまたはＤＬ−リジンである、請求項３６２に記載の薬学的組成物。
【請求項３６５】
前記ビスホスホン酸が、ゾレドロン酸である、請求項３６３に記載の薬学的組成物。
【請求項３６６】
前記単位用量が２．５ｍｇ／ｋｇ（ゾレドロン酸ｍｇ／患者ｋｇ）以下であり、かつ前記単位用量が、静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい、請求項３２９に記載の単位用量。
【請求項３６７】
前記単位用量が２．０ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ前記単位用量が、静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい、請求項３６５に記載の単位用量。
【請求項３６８】
前記単位用量が１．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ前記単位用量が、静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい、請求項３６６に記載の単位用量。
【請求項３６９】
前記単位用量が１．０ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ前記単位用量が、静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい、請求項３６６に記載の単位用量。
【請求項３７０】
表１１のいずれか１つの組成物を含む、薬学的組成物またはその単位用量。
【請求項３７１】
表１２のいずれか１つの組成物を含む、薬学的組成物またはその単位用量。
【請求項３７２】
表１３のいずれか１つの組成物を含む、薬学的組成物またはその単位用量。
【請求項３７３】
表１４のいずれか１つの組成物を含む、薬学的組成物またはその単位用量。
【請求項３７４】
表１５のいずれか１つの組成物を含む、薬学的組成物またはその単位用量。
【請求項３７５】
薬学的な腸溶性コーティング経口剤形であって、以下：
ａ．ゾレドロン酸分子複合体、及び
ｂ．薬学的に許容される賦形剤、を含み、
前記組成物が、経口投与に適切であり、かつ腸溶性コーティングなしの対応する経口剤形よりも改善された安全性プロファイルを有する、前記経口剤形。
【請求項３７６】
前記腸溶性コーティング経口剤形が、グリシンまたはリジンから選択されるアミノ酸を含む、請求項３７５に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項３７７】
前記腸溶性コーティング経口剤形が、少なくとも１０ｍｇの前記ゾレドロン酸分子複合体を含む、請求項３７５に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項３７８】
前記ゾレドロン酸分子複合体が、以下：
ａ．２θで約８．１、１３．３、２１．５、２４．６、及び２５．６±０．２度のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム及び水分子の複合体；
ｂ．２θで約１１．０、１４．６、１５．４、１９．９、及び２９．４±０．２度の強力なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性ゾレドロン酸アンモニウム塩及び水分子の複合体；
ｃ．２θで約１２．２、１３．０、１４．１、１７．１、及び１９．３±０．２度の強力なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロンジアンモニア水分子複合体；
ｄ．２θで約９．０、１４．４、１８．１、２６．０、及び２９．６±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、Ｌ−リジン及び水分子の複合体；
ｅ．２θで約９．６、１０．７、１４．３、２１．４、２３．５±０．２度のピーク含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、Ｌ−リジン及び水分子の複合体；
ｆ．２θで約８．３、１１．８、１２．３、１５．８、及び２０．８±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水分子の複合体；
ｇ．２θで約９．１、１４．７、１８．０、２１．２、及び２６．０±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水分子の複合体；
ｈ．２θで約９．７、１０．８、１４．４、１８．９、２１．４±０．２度のピーク含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水分子の複合体；
ｉ．２θで約８．８、９．７、１７．６、２３．１及び２６．５±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ゾレドロン、ＤＬ−リジン、エタノール及び水の複合体；
ｊ．２θで約１３．６、１５．９、１９．７、２７．９、及び２９．５±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、アデニン及び水分子の複合体；
ｋ．２θで約１３．１、１５．２、２１．０、２３．９、及び２６．５±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ニコチンアミド及び水分子の複合体；
ｌ．２θで約１０．２、１７．８、１９．９、２２．９及び２８．１±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸及びグリシン分子複合体
からなる群より選択される結晶性ゾレドロン酸分子複合体である、請求項３７６に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項３７９】
前記ゾレドロン酸分子複合体が、ゾレドロン酸のナトリウム塩である、請求項３７５に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項３８０】
前記ゾレドロン酸のナトリウム塩が、ゾレドロン酸二ナトリウムである、請求項３７９に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項３８１】
前記ゾレドロン酸のナトリウム塩が、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物である、請求項３７９に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項３８２】
約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの前記ゾレドロン酸分子複合体、及び約４００ｍｇ〜約１４００ｍｇの前記アミノ酸を含む、請求項３７６に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項３８３】
前記経口剤経が錠剤である、請求項３７５に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項３８４】
前記経口剤経がカプセルである、請求項３７５に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項３８５】
前記経口剤形が、以下：
ａ．前記ゾレドロン酸分子複合体及び前記アミノ酸を含むコア； 
ｂ．薬学的に許容されるポリマーを含む第１のコーティング；ならびに
ｃ．腸溶性コーティングである、第２のコーティング
を含む錠剤である、請求項３７６に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項３８６】
前記有意に改善された安全性プロファイルが、以下：腹痛、悪心、下痢、及び軟便からなる群より選択される有害事象の有意な軽減を含む、請求項３７５に記載の腸溶性コーティング固体経口剤形。
【請求項３８７】
前記有意に改善された安全性プロファイルが以下：少なくとも４倍、少なくとも６倍、及び少なくとも８倍からなる群より選択される用量安全性マージンの改善である、請求項３７５に記載の腸溶性コーティング固体経口剤形。
【請求項３８８】
ゾレドロン酸が適応とされる疾患を処置または予防するための方法であって、請求項３７５に記載の腸溶性コーティング固体経口剤形を前記経口剤形を必要とする患者に投与するステップを包含する、前記方法。
【請求項３８９】
前記腸溶性コーティング固体剤形が、腸溶性コーティングなしの等価型と比較して、有害事象が有意に軽減しており、前記有害事象が以下：腹痛、悪心、下痢、及び軟便からなる群より選択される、請求項３８８に記載の方法。
【請求項３９０】
前記疾患が、以下：骨粗鬆症、高カルシウム血症、癌誘発性骨転移、腫瘍誘発性高カルシウム血症（ＴＩＨ）、パジェット病、アジュバント癌療法、ネオアジュバント癌療法及び増幅された筋骨格疼痛症候群（ＡＭＰＳ）からなる群より選択される、請求項３８９に記載の方法。
【請求項３９１】
前記ＡＭＰＳが、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）である、請求項３９０に記載の方法。
【請求項３９２】
ゾレドロン酸分子複合体を含む腸溶性コーティング錠剤を生成するためのプロセスであって、
ａ．ゾレドロン酸分子複合体及び薬学的賦形剤を含む組成物を圧縮してコア錠剤を形成するステップと；
ｂ．前記コア錠剤を、薬学的に許容されるポリマーを含む第１のコーティングでコーティングするステップと；
ｃ．前記第１のコーティングを、腸溶性コーティングである第２のコーティングでオーバーコーティングするステップと、を包含する、前記プロセス。
【請求項３９３】
前記ステップａ）が、ゾレドロン酸分子複合体、リジン及びグリシンから選択されるアミノ酸、及び薬学的賦形剤を含む組成物を圧縮してコア錠剤を形成するステップを包含する、請求項３７５に記載のプロセス。
【請求項３９４】
ある形態のビスホスホン酸及び薬学的に許容される賦形剤及び腸溶性コーティングを含む、経口剤形。
【請求項３９５】
前記形態のビスホスホン酸が、ビスホスホン酸、ビスホスホン酸の塩、またはビスホスホン酸及び配座異性体の分子複合体からなる群より選択される、請求項３９４に記載の経口剤形。
【請求項３９６】
配座異性体をさらに含む、請求項３９５に記載の経口剤形。
【請求項３９７】
過剰の配座異性体が存在している、請求項３９６に記載の経口剤形。
【請求項３９８】
前記経口製剤が腸溶性コーティング錠剤または腸溶性コーティングカプセルである、請求項３９４〜３９７の１項に記載の経口剤形。
【請求項３９９】
前記ビスホスホン酸が、ゾレドロン酸である、請求項２９４〜３９８の１項に記載の経口剤形。
【請求項４００】
前記形態のゾレドロン酸が、ゾレドロン酸、ゾレドロン酸の塩ならびにゾレドロン酸及び配座異性体の分子複合体からなる群より選択される、請求項３９９に記載の経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、難透過性かつ水にやや溶けにくい薬物化合物の水溶性及び透過性の、そのような薬物の新規な結晶型を生成することによる改善に関与する。新規な形態としては、限定するものではないが、共結晶、塩、水和物、溶媒和物、塩の溶媒和物、及びそれらの混合物が挙げられる。これらの新規な形態の１つ以上を含む薬物送達系に適した調製方法及び薬学的組成物が開示される。
【背景技術】
【０００２】
多くのバイオ医薬品分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物は、胃腸（ＧＩ）管膜透過性がなく、そのため経口バイオアベイラビリティが不十分であるという問題がある。そのような薬物の透過性を改善し、続いて経口バイオアベイラビリティを改善するためには異なるストラテジーが実施されている。例えば、米国特許出願第２００６００６８０１０号は、薬物の透過性を改善し、その後にその薬物と１つ以上のアミノ酸、少なくとも１つの粒間親水性ポリマー、及び追加の即時放出賦形剤との物理的固体混合物の造粒によってそれらのバイオアベイラビリティを増加させるための製剤方法を記載する。別の出願ＷＯ２００６０２００９Ａ１では、難透過性のビスホスホネート薬の経口バイオアベイラビリティの増大を開示し、リセドロネート（例示的なビスホスホネート）を、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び他の賦形剤のようなキレート剤と混合して、バイオアベイラビリティを向上させた経口剤形を作製した。別の出願ＷＯ２００７００９３２２６では、薬物と、修飾されたアミノ酸（フェニルまたはシクロヘキシルによるアミノ基のアシル化またはスルホン化）及び他の賦形剤とを一緒に用いた物理的混合物を生成することによって、イバンドロン酸のバイオアベイラビリティを改善する方法を記載する。別の出願であるＷＯ２００３００７９１６Ａ１号は、ビタミンＤと経口処方され、ビタミンＤの即時放出の1時間後に放出された、難透過性薬物であるアレンドロネートのバイオアベイラビリティを改善する胃貯留システムを報告している。ＷＯ２００６０８０７８０号は、アレンドロネートの透過性及びバイオアベイラビリティを、それと生体適合性カチオンポリマー（すなわち水溶性キトサン）とを、最大１０：１の重量比のキトサン対薬物で混合することによって改善するさらに別の方法を開示しているが、ここでは得られた混合物は、固体の経口剤形に製剤化されても、または液体の経口剤形に製剤化されてもよい。薬物材料の透過性を改善する追加の方法は、米国特許出願第２００７／０１４３１９Ａ１号で考察されており、ここでは経口剤形は、ビスホスホン酸（例えば、ゾレドロン酸）と一緒になった不活性成分（中鎖脂肪酸のエステルまたは親油性ポリエチレングリコールエステルのいずれか）の粉末混合物によって製剤化される。同様のアプローチが、米国特許出願第２００７／０２３８７０７Ａ１号に開示されており、ここでは、中鎖脂肪酸またはその誘導体（６〜２０個の炭素原子の脂肪酸鎖）を、腸溶性コーティングカプセル中で難透過性薬物（例えば、ゾレドロン酸）と物理的に混合した。
【０００３】
（１−ヒドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−ホスホノ−エチル）ホスホン酸として公知のゾレドロン酸は、以下の化学構造によって表される：
【化１】
2018527392.tif 000003
【０００４】
ゾレドロン酸は、有効性に関して以前の世代をはるかに上回る第３世代のビスホスホネートであり、かつ骨粗鬆症、パジェット病、高カルシウム血症及び骨転移の阻害の適応に主に使用されている。これは、もともとノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が開発したもので、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）及びＲｅｃｌａｓｔ（登録商標）の商品名で一水和物として上市された。ゾレドロン酸は、カナダで高カルシウム血症の治療薬として２０００年に初めて承認された。その後、２００１年に高カルシウム血症、２００２年に多発性骨髄腫及び固形腫瘍からの骨転移、ならびに２００７年には骨粗鬆症及びパジェット病に関して米国での使用が承認された。臨床試験も実施されており、ネオアジュバントまたはアジュバントの癌の治療における、ゾレドロン酸の使用は現在研究継続中である、Ｃｏｌｅｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１０；１０２（７）：１０９９〜１１０５、Ｇｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００９、３６０（１７）：６７９−６９１  ａｎｄ  Ｄａｖｉｅｓ、ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１０、２８（７ｓ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ８０２１。ゾレドロン酸は、悪性腫瘍の高カルシウム血症、多発性骨髄腫、及び固形腫瘍からの骨転移のために、１５分間にわたって４ｍｇの静脈内（ＩＶ）用量として投与され、一方では、骨粗鬆症及びパジェット病のためには、１５分間にわたり５ｍｇのＩＶ用量が使用される。ゾレドロン酸は、疼痛管理、主に骨のリモデリングに関連する疼痛（例えば破骨細胞活動）にも使用されている。疼痛管理適応症の例としては、限定するものではないが、筋骨格疼痛、線維性異形成、骨形成不全、骨のパジェット病、一過性骨粗鬆症、及び股関節の一過性骨粗鬆症、腰部疼痛、脊椎粉砕骨折、関節炎痛、及び複合性局所疼痛症候群を含む炎症性疼痛の緩和が挙げられる。
【０００５】
ゾレドロン酸は、水及び０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液にやや溶けにくいが、０．１Ｎ  ＮａＯＨに溶けやすい。ゾレドロン酸は、様々な有機溶媒にはほとんど溶けない。
その水溶性、透過性、及びその後の経口バイオアベイラビリティを改善するために、結晶化及び金属塩形成を通じてゾレドロン酸の新規な経口製剤を生成するための多くの努力がなされてきた。結晶性三水和物は、米国特許出願第２００６／０１７８４３９Ａ１号及び世界特許出願ＷＯ２００７／０３２８０８号に開示されていた。Ａｒｏｎｈｉｍｅは、ＷＯ２００５／００５４４７Ａ２において、ゾロドロン酸の水和度（一、ニ、三、四、五、ヘミ及びセスキ水和物）が異なる、７種の水和型、非晶質型、３種の一ナトリウム塩、及び１１種の二ナトリウム塩を開示していた。米国特許第７６８７６３６Ｂ２号の実施形態８１において、Ａｒｏｎｈｉｍｅは、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムをゾレドロン酸水溶液に添加すること、及び得られた溶液を任意に有機溶媒（例えばイソプロパノール）で冷却してゾレドロン酸ナトリウム塩を沈殿させることにより、これらのゾレドロン酸ナトリウム塩及び異なる水和物を調製する方法を記載している。Ｎａ+、Ｍｇ2+、Ｚｎ2+を含むゾレドロン酸の金属塩は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｆｕｔｕｒｅの雑誌で報告された（Ｓｏｒｂｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２０００，２５（３）：２５９−２６８）。ゾレドロン酸塩、ゾレドロン、またはゾレドロン塩は、ゾレドロン酸のイオン形態を表す。Ｎｏｖａｒｔｉｓの特許出願ＷＯ２００８／０６４８４９Ａ１は、２つのＣａ2+塩、２つのＺｎ2+塩、１つのＭｇ2+塩、ならびに１水和物、３水和物、非晶質型、及び無水型を含む追加の金属塩を開示した。
【０００６】
ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティを改善するための上記の試みは全て、新規な固体型を生成することによって水溶性を改善することに焦点を当てるか、またはＧＩ管透過性を強化した不活性成分と薬剤とを混合することによる。不溶性ゾレドロン酸カルシウム複合体の形成が防止される可能性が低いため、水溶性の改善ではゾレドロン酸のバイオアベイラビリティを改善できなかった。他方で、難透過性薬物と不活性な透過性エンハンサーとの粉末混合物は、薬物のバイオアベイラビリティを改善した。異なる材料を、異なる粒径及びサイズ分布で混合するこのアプローチによって、ブレンド／物理的混合物の均一性が乏しくなる場合がある。混合物の構成成分は、輸送中または振盪及び振動によって分離される場合もある。さらに、粉末ブレンドは、そのブレンドバッチの均一性を保証するために、厳密なバッチ間の一貫性を必要とする。
【０００７】
経口薬の使用が増大する傾向は、特に、医療の全体的なコストを削減するという目標に照らして継続している。経口投与された薬物は、腫瘍学を含む様々な治療領域においてより好ましいものとなってきている。明らかに、低い水溶性及び／または低い透過性を有する経口剤形の薬物を作製する機会がある。このような例の１つはゾレドロン酸であり、これは、透過性が低いことから生じる、その経口バイオアベイラビリティの低さのために静脈内投与が承認されているだけである。薬学的に許容される、かつ／または承認された配座異性体を用いて、ＡＰＩと水素結合またはイオン結合することにより、改善された溶解性及び／または透過性を有する、新規の分子複合体（例えば、共結晶、塩、溶媒和物、及びそれらの混合物）を作製してもよい。これらの新規な分子複合体は、ＢＣＳクラスＩＩＩ及びＩＶ薬物の新規経口剤形の開発に使用することができた。
【０００８】
ゾレドロン酸についての米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認基準要約（ＳＢＡ）によれば、経口バイオアベイラビリティが不十分であること（１％未満）は、ＧＩ管におけるその透過性の低さに部分的には起因する。また、不溶性の金属錯体が腸上部で、最も一般的にはカルシウムで形成されることも注目された。ゾレドロン酸はまた、重篤な胃及び腸の炎症として現れる有害事象を引き起こすことも示されている。
【０００９】
胃に悪影響を及ぼすことが知られている薬物の場合、即時放出製剤は避けるべきである。代わりに、胃の薬物放出を遅らせる製剤がより好ましい。この場合、錠剤またはカプセルは、胃の環境（低ｐＨ）に不溶性である薬学的に許容されるｐＨ感受性材料でコーティングされる。これによって、胃がその内容物を小腸に排出するまで、固形投与製剤がそのままで維持される。ゾレドロン酸は、カプセルで即時放出製剤として投与された場合、イヌに有害作用を引き起こすことが知られている。例えば、Ｚａｎｎｏｕは、米国特許第２００７０１３４３１９Ａ１号に、イヌに投与した場合の１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のカプセル中のゾレドロン酸の溶液が、１つの製剤で３０％の死亡率をもたらし、別の製剤（２５ｍｇ／ｋｇ）では１００％の死亡率をもたらしたことを開示している。
【００１０】
本開示はまた、薬学的な固体剤形で使用されるゾレドロン酸及びその分子複合体の安全マージンを増加させ、胃腸毒性を低減するための方法も提供する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、２つのアプローチを用いた低経口バイオアベイラビリティの問題に取り組む。第１のアプローチは、単結晶構造中に薬物及び特定の賦形剤（複数可）（配座異性体（複数可））を含む分子複合体の形態の意図的な分子設計に相当する。このような設計の利点は、粉末ブレンドでしばしば問題となるバッチ間のブレンド均一性及び粒子分離の問題を低減し得る。さらに、本発明は、最終固形剤形が、一実施形態では、分子複合体の粒子または粉末であるように、固体剤形（薬物及び賦形剤を含む）の製造を簡略化する。さらに、得られた分子複合体は、親薬物もしくは配座異性体またはそれらの物理的混合物と比較して、極めて異なる物理化学的特性を有する。これらの特性としては、限定するものではないが、融点、熱及び電気伝導度、水溶性、溶解速度及びＧＩ管膜を通過する透過性が挙げられる。第２のアプローチは、ＢＣＳクラスＩＩＩ及びＩＶ薬剤の低透過性という問題を対象とする。このアプローチは、低透過性薬物を、透過性及びその後の経口バイオアベイラビリティを増大し得るアミノ酸と組み合わせることを包含する。
【００１２】
本開示は、改善された物理化学的特性、例えば、改善された水溶性、溶解速度、及び特に、バイオアベイラビリティの向上をもたらす改善された透過性を有する、ＡＰＩの形態、例えばゾレドロン酸を生成することに関する。これは、改善された安全性プロファイルを有するゾレドロン酸の形態に関する。
【００１３】
本発明の１つの態様は、ＡＰＩ（例えば、ゾレドロン酸）の新規な分子複合体を、その共結晶、塩、塩の共結晶及び溶媒和物（水和物及び混合溶媒和物を含む）の形態で含む。さらに、本開示は、分子錯体の製造プロセス及び使用方法をさらに含む。本発明はさらに、分子錯体及び追加のまたは過剰の配座異性体を含む組成物に関し、これには、製造プロセス及びその使用方法を含む。
【００１４】
本発明はさらに、ＢＣＳクラスＩＩＩ及びＩＶの薬物ならびに「追加の」または「過剰の」配座異性体を含む組成物に関する。この態様では、配座異性体の役割は、機能的賦形剤としてのものである。本発明のさらなる配座異性体は、特に、アミノ酸、さらに具体的にはリジンまたはグリシン、さらに具体的にはリジンであり、この場合、この配座異性体、具体的にはリジンまたはグリシン、さらに具体的にはリジンが、ＢＣＳクラスＩＩＩ及びＩＶ薬物の経口バイオアベイラビリティを増大させる。
【００１５】
別の態様では、本発明は、分子複合体を含む組成物であって、この分子複合体がＡＰＩ及び少なくとも１つの配座異性体を含む組成物を提供する。一実施形態では、この分子複合体は、塩である。一実施形態では、この塩は、結晶である。別の実施形態では、この分子複合体は共結晶である。別の実施形態では、この分子複合体は、塩の共結晶である。別の実施形態では、この分子複合体は、ＡＰＩと単一の配座異性体との間の結晶性二成分分子複合体である。別の実施形態では、この分子複合体は、ＡＰＩ及び少なくとも１つの配座異性体を含む結晶性三成分分子複合体である。さらなる実施形態では、結晶性三成分分子複合体は、ＡＰＩ、第１の配座異性体及び第２の（異なる）配座異性体からなる。さらなる実施形態では、この結晶性三成分分子複合体は、ＡＰＩ、配座異性体及び溶媒からなる。さらなる実施形態では、溶媒は水である。
【００１６】
一態様では、配座異性体対ＡＰＩのモル比は約１：１である。別の態様では、この配座異性体は、ＡＰＩに対してモル過剰である。一実施形態では、配座異性体対ＡＰＩのモル比は、約２：１〜１０：１である。一実施形態では、配座異性体対ＡＰＩのモル比は約１：１〜４：１である。一実施形態では、配座異性体対ＡＰＩのモル比は、約１：１〜３：１である。一実施形態では、配座異性体対ＡＰＩのモル比は、約１：１〜２：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約５：１である。別の実施形態では、この比は、約１．５：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１である。別の実施形態では、この比は、約３：１である。別の実施形態では、この比は、約４：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１である。
【００１７】
一態様では、ＡＰＩは、配座異性体に対してモル過剰である。一実施形態では、ＡＰＩ対配座異性体のモル比は、約２：１〜１０：１である。一実施形態では、配座異性体対ＡＰＩのモル比は約１：１〜４：１である。一実施形態では、配座異性体対ＡＰＩのモル比は、約１：１〜３：１である。一実施形態では、配座異性体対ＡＰＩのモル比は、約１：１〜２：１である。別の実施形態では、このモル比は、約２：１〜約５：１である。別の実施形態では、この比は、約１．５：１である。別の実施形態では、このモル比は、約２：１である。別の実施形態では、このモル比は、約３：１である。別の実施形態では、このモル比は、約４：１である。別の実施形態では、このモル比は、約５：１である。
【００１８】
別の態様では、本発明の組成物はさらに、ＡＰＩとの分子複合体の形態ではない、「追加の配座異性体」を含む。一実施形態では、さらなる配座異性体及びＡＰＩとの分子複合体（すなわち、「分子複合体配座異性体」）を形成する配座異性体は同じである。別の実施形態では、追加の配座異性体及び分子複合体配座異性体は異なる。別の実施形態では、追加の配座異性体は結晶性である。別の実施形態では、追加の配座異性体は非晶質性である。一実施形態では、組成物中の追加の配座異性体の量は、分子複合体配座異性体の量より多い。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２：１〜約５０００：１である。別の実施形態では、この比は約１０００：１〜約５０００：１である。別の実施形態では、この比は、約１０００：１〜約４０００：１である。別の実施形態では、この比は、約２０００：１〜約４０００：１である。別の実施形態では、この比は約１０００：１〜約２０００：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約２０００：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約１０００：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約７５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約５００：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、この比は、約２００：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、この比は、約１７５：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、この比は、約１５０：１〜２５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約２５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約２００：１である。別の実施形態では、この比は、約５０：１〜約２００：１である。別の実施形態では、この比は、約５０：１〜約１５０：１である。別の実施形態では、この比は、約５０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約１０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約１１：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約２５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約５０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約７５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約２５：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約２０：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約１５：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約１０：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約５：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約２５：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約２０：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約１５：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約１０：１である。別の実施形態では、この比は、約１０：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１０：１〜約２５：１である。別の実施形態では、この比は、約１０：１〜約２０：１である。別の実施形態では、この比は、約１０：１〜約１５：１である。別の実施形態では、この比は、約１１：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１２：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１３：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１４：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約２５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約３５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも７．５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも９：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１１：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１２：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１３：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１４：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも３５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも６５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも７５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも８５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１２５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１７５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２２５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２７５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも５００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも７５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２０００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも３０００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも４０００：１である。
【００１９】
別の態様では、本発明は、ＡＰＩ及び付加配座異性体を含む組成物であって、ＡＰＩが遊離型で、遊離酸もしくは遊離塩基として存在するか、または追加の配座異性体とは異なる１つ以上の配座異性体との塩もしくは共結晶として存在する組成物を提供する。一実施形態では、組成物中に存在する追加の配座異性体の量は、組成物中に存在するＡＰＩの量に対して過剰である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ＡＰＩの質量比は、約２：１〜約５０００：１である。別の実施形態では、この比は約１０００：１〜約５０００：１である。別の実施形態では、この比は、約１０００：１〜約４０００：１である。別の実施形態では、この比は、約２０００：１〜約４０００：１である。別の実施形態では、この比は約１０００：１〜約２０００：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約２０００：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約１０００：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約７５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約５００：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、この比は、約２００：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、この比は、約１７５：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、この比は、約１５０：１〜約２５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約２５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１００：１〜約２００：１である。別の実施形態では、この比は、約５０：１〜約２００：１である。別の実施形態では、この比は、約５０：１〜約１５０：１である。別の実施形態では、この比は、約５０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約１０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約１１：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約１１：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約１２：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約１３：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約１４：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約１５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約２５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約５０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約７５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約２５：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約２０：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約１５：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約１０：１である。別の実施形態では、この比は、約２：１〜約５：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約２５：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約２０：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約１５：１である。別の実施形態では、この比は、約５：１〜約１０：１である。別の実施形態では、この比は、約１０：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１０：１〜約２５：１である。別の実施形態では、この比は、約１０：１〜約２０：１である。別の実施形態では、この比は、約１０：１〜約１５：１である。別の実施形態では、この比は、約１１：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１２：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１３：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１４：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約１５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約２５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、約３５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも７．５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも９：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１１：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１２：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１３：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１４：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１７．５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも３０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも３５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも４０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも６５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも７５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも８５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１２５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１７５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２２５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２７５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも５００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも７５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１０００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２０００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも３０００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも４０００：１である。
【００２０】
特定の実施形態において、本発明は、表１１〜１５の組成物を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明の配座異性体は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なくとも１０％増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なくとも２５％増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なくとも７５％増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なくとも２倍増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なくとも３倍増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なくとも５倍増大する。
【００２２】
別の態様において、この配座異性体は、ＡＰＩのＣｍａｘを増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも１０％増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも２５％増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも７５％増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも２倍増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも３倍増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも５倍増大する。
【００２３】
別の態様において、この配座異性体は、ＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を短縮する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも１０％短縮する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも２５％短縮する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも７５％短縮する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも２倍短縮する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも３倍短縮する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも５倍短縮する。
【００２４】
別の態様において、この配座異性体は、小腸におけるＡＰＩの透過性を増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの透過性を少なくとも１０％増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの透過性を少なくとも２５％増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの透過性を少なくとも７５％増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの透過性を少なくとも２倍増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの透過性を少なくとも３倍増大する。一実施形態では、この配座異性体は、ＡＰＩの透過性を少なくとも５倍増大する。
【００２５】
本発明の別の態様は、ＡＰＩの透過性を向上する方法であって、ＡＰＩと配座異性体とを接触させて、本発明の分子複合体を形成するステップを包含する方法を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを向上する方法であって、ＡＰＩと配座異性体とを接触させて、本発明の分子複合体を形成するステップを包含する方法を提供する。
【００２７】
本発明の別の態様は、ＡＰＩの透過性を向上する方法であって、ＡＰＩと配座異性体とを組み合わせて、本発明の薬学的組成物を形成するステップを包含する方法を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを向上する方法であって、ＡＰＩと配座異性体とを組み合わせて、本発明の薬学的組成物を形成するステップを包含する方法を提供する。
【００２９】
本発明の特定の実施形態では、ＡＰＩは、アボカビル、アカルボース、アセタゾラミド、アシクロビル、アルブテロール（サルブタモール）、アロプリノール、アミロリド、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、アンフェタミン、アテノロール、アトロピン、アザチオプリン、ベンセラジド、ベンズイミダゾール、カモスタット、カプトプリル、セフジニル、セフォチアムヘキセチル塩酸塩、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、クロラムフェニコール、シメチジン、シプロフロキサシン、コデイン、コルヒチン、シクロホスファミド、ダプソン、デキサメタゾン、ジダノシン、ジエチルカルバマジン、メチオニン、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキシサイクリン、エルゴノビン、エチルコハク酸エリスロマイシン、エタンブトール、エトスクシミド、ファモチジン、フルコナゾール、葉酸、フロセミド、フルスルチアミン、ガバペンチン、グリピジド、グラニセトロン、グリセオフルビン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、イミダプリル、イソニアジド、ラミブジン、ｌ−カルボシステイン、レベチラセタム、レボフロキサシン、リネゾリド、リシノプリル、ロサルタン、メトトレキサート、メチルドパ、ｓ−メチルメチオニン、メトクロプラミド、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ニコランジル、ニフルチモックス、ニトロフラントイン、ニザチジン、ナイスタチン、オンダンセトロン、オセルタミビル、オクスカルバゼピン、ペニシラミン、ペリンドプリル、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾロン、プリマキン、プロカテロール、プロピルチオウラシル、プソイドエフェドリン、ピラジンアミド、臭化ピリドスチグミン、塩酸ピリドキシン、ラニチジン、リバビリン、リボフラビン、リザトリプタン、スタブジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルタミシリン、スマトリプタン、タルチレリン、テガフール、テノホビルジソプロキシル、テオフィリン、チアミン、トリメタジジン、トリメトプリム、ボグリボーズ、ジドブジン、ゾルミトリプタン、アセチルカルニチン、カペシタビン、セファクロール、セフィキシム、セフメタゾール、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、アルホスセラート、シラザプリル、臭化シメトロピウム、ジアセレイン、エルドステイン、ファムシクロビル、ゲミフロキサシン、レボスルピリド、ナブメトン、オキシラセタム、フェンジメトラジン、ラベプラゾール、酢酸ロキサチジン、タムスロシン、テラゾシン、チオクト酸、トスフロキサシン、トリフルサル、ザルトプロフェン、エチドロン酸、ゾレドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸またはイバンドロン酸である。
【００３０】
本発明の一態様では、配座異性体は、ナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン、及びグリシンからなる群より選択される。
【００３１】
本発明の一態様では、この配座異性体はアミノ酸である。一実施形態では、この配座異性体はＬ−リジンである。別の実施形態では、この配座異性体はＤＬ−リジンである。別の実施形態では、この配座異性体はＤ−リジンである。別の実施形態では、この配座異性体はグリシンである。
【００３２】
本発明の別の態様は、薬学的組成物であって、本発明の組成物を含む薬学的組成物を提供する。一態様では、この薬学的組成物は少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む。別の態様では、この薬学的組成物は本発明の分子複合体からなる。別の態様では、この薬学的組成物は本発明の分子複合体及び追加の配座異性体からなる。別の態様では、薬学的組成物は経口剤形である。別の態様では、この薬学的組成物は、単位用量である。
【００３３】
本開示の別の態様は、共結晶、塩、及び溶媒和物（例えば、水和物及び混合溶媒和物ならびに塩の溶媒和物）及びそのような物質を含む混合物から選択されるゾレドロン酸の分子複合体を含む腸溶性コーティング固体経口剤形を包含する。さらに、本開示は、このような複合体の調製のための方法をさらに含む。
【００３４】
薬学的な腸溶性コーティングの経口剤形に組み込むのに適したゾレドロン酸の分子複合体としては、限定するものではないが、ゾレドロン酸とナトリウム、二ナトリウム及びその水和物（例えば、四水和二ナトリウム）アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン及びグリシンとの複合体が挙げられる。
【００３５】
本発明の別の態様は、ＡＰＩが適応とされる疾患を処置または予防するための方法であって、ＡＰＩを必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の薬学的組成物を投与するステップを包含する方法を提供する。一態様では、この方法は、そのような疾患を処置するためのものである。別の態様では、この方法は、そのような疾患を予防するためのものである。別の態様では、この方法は、疾患に関連する疼痛管理のためのものである。
【００３６】
本発明のさらに別の態様では、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートを単独で、または過剰な配座異性体を伴うかまたは伴わない分子複合体として、筋骨格疼痛、関節炎痛及び複合性局所疼痛症候群を含む炎症性疼痛を緩和するために経口投与してもよい。いくつかの本発明の態様では、ゾレドロン酸またはゾレドロン酸及びナトリウムを例えば含有する分子複合体を含む剤形を投与することによって、これらの状態のうちの１つを処置することにおいて、ゾレドロン酸のバイオアベイラビリティの向上を達成し得る。筋骨格系疼痛の例としては、腰部疼痛；及び脊椎粉砕骨折、線維性異形成、骨形成不全、骨のパジェット病、一過性骨粗鬆症及び股関節の一過性骨粗鬆症に関連する疼痛が挙げられる。本発明の態様による、ゾレドロン酸などのビスホスホネートはまた、ＭＲＩまたは別の医療用画像装置によって検出可能な骨の変化を有する、腰痛または他の筋骨格または炎症状態を処置するためにも使用してもよい。
【００３７】
本発明の別の態様は、ＡＰＩが適応とされる疾患の処置または予防に使用するための、本発明の薬学的組成物を含む医薬を提供する。１つの態様において、医薬は、そのような疾患を処置する使用のためのものである。別の態様では、医薬は、そのような疾患を予防する使用のためのものである。
【００３８】
本発明の別の態様は、ビスホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸分子複合体を含む錠剤を製造する方法を提供する。一実施形態では、この方法は、以下：（ａ）ビスホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸分子複合体、リシン及び／またはグリシン、ならびに薬学的賦形剤を含む組成物を圧縮してコア錠剤を形成するステップと；（ｂ）上記コア錠剤を腸溶性コーティングでコーティングするステップと、を包含する。別の実施形態では、本方法は、以下：（ａ）ビスホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸分子複合体、リジン及び／またはグリシン、ならびに薬学的賦形剤を含む組成物を圧縮してコア錠剤を形成するステップと、（ｂ）上記コア錠剤を、薬学的に許容されるポリマーを含む第１のコーティングでコーティングするステップと；（ｃ）上記第１のコーティングを第２のコーティングでオーバーコーティングするステップであって、上記第２のコーティングが腸溶性コーティングであるステップと、を包含する。
【００３９】
図面、表及び実施例によって記載されているものを含む、本開示の開示された形態の明らかな変形は、本開示を有する当業者には容易に明らかとなり、そのような変形は、本発明の一部であるものとみなされる。
【００４０】
本発明の様々な態様及び実施形態は、全てのそのような組み合わせを示すことで本明細書が過度に長くなるので、任意の一貫した方法で組み合わせを明白に提供する。例えば、ＡＰＩまたは配座異性体の量について提供される範囲は、個々のＡＰＩ−配座異性体の組み合わせのいずれか１つに適用され、したがって、そのそれぞれが本発明の特定の実施形態であると考えられるべきである。そのような各々のＡＰＩまたは配座異性体の組み合わせを各範囲について列挙すると、本明細書が不必要に長くなろう。
【００４１】
添付の図面及び表を参照して進行する実施例を含む以下の詳細な説明は、本発明の限定ではなく例示的なものであることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ａ＝ゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム塩及び水の複合体）、（Ｂ＝ＮａＣｌ）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図２】ゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム塩及び水を含む複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｃ＝ゾレドロンアンモニウム塩及び水の複合体）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図４】ゾレドロンアンモニウム塩及び水の複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図５】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｄ＝ゾレドロン、Ｌ−リジン、及び水の複合体）、（Ｅ＝Ｌ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図６】ゾレドロン、Ｌ−リジン及び水の複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図７】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｆ＝ゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水の複合体）、（Ｇ＝ＤＬ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図８】ゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水の複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図９】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｈ＝ゾレドロン酸、ゾレドロン、ＤＬ−リジン、エタノール及び水の複合体）、（Ｇ＝ＤＬ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図１０】ゾレドロン酸、ゾレドロン、ＤＬ−リジン、エタノール、及び水の複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１１】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｉ＝ゾレドロン、ニコチンアミド及び水の複合体）、（Ｊ＝ニコチンアミド）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図１２】ゾレドロン、ニコチンアミド及び水の複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１３】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｋ＝ゾレドロン、アデニン及び水の複合体）、（Ｌ＝アデニン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図１４】ゾレドロン、アデニン及び水の複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１５】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｍ＝ゾレドロン及びグリシン複合体）、（Ｎ＝グリシン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図１６】ゾレドロン及びグリシン複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１７】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｏ＝ゾレドロンジアンモニア水複合体）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図１８】ゾレドロンジアンモニア水複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１９】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｐ＝ゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水の複合体）、（Ｇ＝ＤＬ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図２０】ゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水の複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２１】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｒ＝ゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水の複合体）、（Ｇ＝ＤＬ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図２２】ゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水の複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２３】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｒ＝ゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水の複合体）、（Ｇ＝ＤＬ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図２４】ゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水の複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２５】以下のＰＸＲＤ回折図を示す：（Ｑ＝ゾレドロン、Ｌ−リジン、及び水の複合体）、（Ｅ＝Ｌ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）。
【図２６】ゾレドロン、Ｌ−リジン及び水の複合体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２７】ＩＶ、経口及び十二指腸内（ＩＤ）の経路を介して送達された親のゾレドロン酸及びゾレドロン酸複合体の２４時間のラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図２８】経口的に送達された親のゾレドロン酸及びゾレドロン酸複合体の４時間のラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図２９】ＩＤで送達された親のゾレドロン酸及びゾレドロン酸複合体の４時間のラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図３０】経口胃管によって送達された親のゾレドロン酸及びゾレドロン酸複合体の２４時間のラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図３１】経口的に送達された親のゾレドロン酸及びゾレドロン酸複合体の４時間のラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図３２】経口的に送達された親のゾレドロン酸及び選択されたゾレドロン酸複合体の４時間のラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図３３】ＩＶ及び経口的に送達された親のゾレドロン酸及びゾレドロン酸複合体のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図３４】ＩＶ及び経口的に送達された親のゾレドロン酸及びゾレドロン酸複合体の４時間のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図３５】腸溶性コーティング及び非腸溶性コーティングのカプセルを用いて、ＩＶ及び経口的に送達された親のゾレドロン酸及びゾレドロン酸複合体のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図３６】腸溶性コーティング及び非腸溶性コーティングのカプセルを用いて、ＩＶ及び経口的に送達された親のゾレドロン酸及びゾレドロン酸複合体の６時間のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図３７】腸溶性コーティング及び非腸溶性コーティング硬性ゼラチンカプセルのためのイヌの血清ＰＫデータを示す。
【図３８】ＩＶ及び経口的に送達されたゾレドロン酸複合体の２４時間のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図３９】ＩＶ及び経口的に送達されたゾレドロン酸複合体の４時間のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４０】経口的に送達されたゾレドロン酸複合体の４時間のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４１】経口的に送達されたゾレドロン酸複合体の２４時間のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４２】経口的に送達されたゾレドロン酸複合体の４時間のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４３】経口的に送達されたゾレドロン酸複合体の２４時間のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４４】経口的に送達された過剰の配座異性体とのゾレドロン酸複合体の４時間のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４５】経口的に送達された過剰の配座異性体とのゾレドロン酸複合体の２４時間のイヌの血清ＰＫプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
新規のＡＰＩの形態及び製剤は、医薬品の性能特徴を改善する機会を提供する。本開示は、水溶性、溶解速度の改善、ならびに特に透過性及びバイオアベイラビリティの増大など、物理化学的特性を改善した活性医薬成分（ＡＰＩ）の新しい形態に関する。
【００４４】
「活性医薬成分（複数可）」すなわち「ＡＰＩ（複数可）」という用語は、生物学的に活性である医薬品中の物質を指す。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「処置、治療する（ｔｒｅａｔ）」「処置、治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患の１つ以上の症状または特徴を緩和、軽減または抑止することを意味し、かつその疾患の進行を治癒、緩和、予防、または遅延させ得る。「治療有効量」という用語は、所望の生物学的または薬理反応を誘発する薬物の量、すなわち上記疾患を治療するのに十分な量を意味するものとする。
【００４６】
「患者」という用語は、哺乳類、特にヒトを包含する。一実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はヒトの男性である。別の実施形態では、患者はヒトの女性である。
【００４７】
「賦形剤」という用語は、医薬的に活性な成分（複数可）の担体として使用される、薬学的に許容される不活性物質を指し、これには、粘着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、香料、膨張性物質、着色料、流動促進剤、分散剤、湿潤剤、潤滑剤、保存剤、吸収剤及び甘味料が挙げられる。賦形剤（複数可）の選択は、特定の投与モード及び剤形の性質のような因子に依存する。「機能的賦形剤」という用語は、例えば、吸収性を向上させること、例えば傍細胞及び／もしくは経細胞透過性を向上させること、または水溶性を向上させることによって薬物の経口バイオアベイラビリティを改善する賦形剤を指す。
【００４８】
「経口バイオアベイラビリティ」という用語は、ＡＵＣｏｒａｌ・用量ｉ．ｖ．／ＡＵＣｉ．ｖ．・用量ｏｒａｌ・１００％と定義される。
【００４９】
「有意な」または「有意に」という用語は、ｔ検定によって有意水準０．０５で決定される。
【００５０】
「分子複合体」という用語は、互いに結合されている２つ以上の固有の分子（共結晶の場合）またはイオン（塩の場合）で構成された材料であって、分子／イオンの一方はＡＰＩであり、かつ別の分子／イオンは配座異性体である材料を指す。ＡＰＩと配座異性体は、イオン結合（塩の場合）もしくは水素結合（共結晶の場合）、または塩の共結晶の場合はイオン結合と水素結合両方の組み合わせにより結合される。πスタッキング、ゲスト−ホスト錯体形成及びファンデルワールス相互作用などの他の分子認識モードも存在し得る。この用語はまた、溶媒和物を含み、これにはその水和物も含む。
【００５１】
「共結晶」という用語は、室温で固体である２つ以上の固有の分子で構成された結晶性材料であって、分子の一方はＡＰＩであり、かつ分子のもう一方は配座異性体であり、ＡＰＩ及び配座異性体は室温で両方とも固体であり、かつ水素結合によって互いに結合される、結晶性材料を指す。πスタッキング、ゲスト−ホスト錯体形成及びファンデルワールス相互作用などの他の分子認識モードも存在し得る。この用語は、共結晶の溶媒和物、すなわち溶媒共結晶を包含し、これにはその水和物を包含する。
【００５２】
「塩」という用語は、酸と塩基の中和反応に由来するイオン化合物であって、本発明の組成物の場合、イオンの一方はＡＰＩであり、かつ電荷が反対のイオンの一方は配座異性体であり、それにより生成物は中性である（正味電荷がない）、イオン化合物を指す。
【００５３】
「配座異性体」という用語は、「分子複合体配座異性体」または「追加の配座異性体」（「過剰配座異性体」）のいずれか（または両方）を指す。「分子複合体配座異性体」という用語は、ＡＰＩとの分子複合体の成分である配座異性体を指す。「追加の配座異性体」または「過剰配座異性体」という用語は、分子錯体の一部としてＡＰＩに結合されていない、すなわち「機能的賦形剤」である本発明の配座異性体を指す。「追加の配座異性体」または「過剰配座異性体」は、「分子複合体配座異性体」に追加して存在してもよいし、または「分子錯体配座異性体」がない状態で（例えばＡＰＩが遊離酸または遊離塩基である場合に）存在してもよい。
【００５４】
「単位用量」という用語は、患者に単回投与で投与されるＡＰＩの量を指す。
【００５５】
有害事象（ＡＥ）という用語は、患者における医薬品の使用に関連するあらゆる望ましくない経験を意味する。有害事象とは、患者の転帰が、死亡、生命を脅かす、入院（初期または長期）、障害または恒久的損傷、先天的異常／出生異常である場合、永続的障害または損傷を防止するための介入が必要な場合、あるいは別の深刻な医療事象である場合に、「重大な有害事象」である。
【００５６】
本発明は、透過性が向上した薬学的組成物に部分的には関する。一態様では、透過性の増大は、ＡＰＩを含む薬学的組成物に配座異性体を添加することによって達成され、この場合配座異性体はアミノ酸である。
【００５７】
一態様では、ＡＰＩはアミノ酸または他の配座異性体との分子複合体の形態である。別の態様では、アミノ酸の一部は（分子複合体配座異性体として）ＡＰＩとの分子複合体の形態であり、一部は（追加の配座異性体として）ＡＰＩに結合されない。一実施形態では、ＡＰＩ−アミノ酸分子複合体は共結晶である。別の実施形態では、ＡＰＩとアミノ酸の分子複合体は塩である。一実施形態では、この塩は、結晶性である。別の実施形態では、ＡＰＩに結合しないアミノ酸は（追加の配座異性体としてのみ）結晶性である。
【００５８】
別の態様では、本発明はアミノ酸及びＡＰＩを含む薬学的組成物であって、ＡＰＩがＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物である薬学的組成物を提供する。一実施形態では、ＡＰＩはアバカビルである。別の実施形態では、ＡＰＩはアカルボースである。別の実施形態では、ＡＰＩはアセタゾラミドである。別の実施形態では、ＡＰＩはアシクロビルである。別の実施形態では、ＡＰＩはアルブテロール（サルブタモール）である。別の実施形態では、ＡＰＩはアロプリノールである。別の実施形態では、ＡＰＩはアミロライドである。別の実施形態では、ＡＰＩはアミスルプリドである。別の実施形態では、ＡＰＩはアムロジピンである。別の実施形態では、ＡＰＩはアモキシシリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはアンフェタミンである。別の実施形態では、ＡＰＩはアテノロールである。別の実施形態では、ＡＰＩはアトロピンである。別の実施形態では、ＡＰＩはアザチオプリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはベンセラジドである。別の実施形態では、ＡＰＩはベンズニダゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、カモスタットである。別の実施形態では、ＡＰＩは、カプトプリルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、セフジニルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、セフォチアムヘキセチル塩酸塩である。別の実施形態では、ＡＰＩは、セフプロジルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、セフロキシムアキセチルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、クロラムフェニコールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、シメチジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、シプロフロキサシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、コデインである。別の実施形態では、ＡＰＩは、コルヒチンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、シクロホスファミドである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ダプソンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、デキサメタゾンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ジダノシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ジエチルカルバマジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、メチオニンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ドラセトロンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ドキシフルリジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ドキシサイクリンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、エルゴノビンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、エチルコハク酸エリスロマイシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、エタンブトールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、エトスクシミドである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ファモチジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、フルコナゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、葉酸である。別の実施形態では、ＡＰＩは、フロセミドである。別の実施形態では、ＡＰＩは、フルスルチアミンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ガバペンチンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、グリピジドである。別の実施形態では、ＡＰＩは、グラニセトロンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、グリセオフルビンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ヒドララジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ヒドロクロロチアジドである。別の実施形態では、ＡＰＩは、イミダプリルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、イソニアジドである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ラミブジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ｌ−カルボシステインである。別の実施形態では、ＡＰＩは、レベチラセタムである。別の実施形態では、ＡＰＩは、レボフロキサシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、リネゾリドである。別の実施形態では、ＡＰＩは、リシノプリルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ロサルタンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、メトトレキサートである。別の実施形態では、ＡＰＩは、メチルドパである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ｓ−メチルメチオニンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、メトクロプラミドである。別の実施形態では、ＡＰＩは、メトロニダゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、モキシフロキサシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ナリジクス酸である。別の実施形態では、ＡＰＩは、ニコランジルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ニフルチモックスである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ニトロフラントインである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ニザチジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ナイスタチンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、オンダンセトロンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、オセルタミビルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、オクスカルバゼピンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ペニシラミンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ペリンドプリルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、フェノバルビタールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、フェノキシメチルペニシリンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、プラバスタチンナトリウムである。別の実施形態では、ＡＰＩは、プレドニゾロンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、プリマキンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、プロカテロールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、プロピルチオウラシルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、プソイドエフェドリンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ピラジンアミドである。別の実施形態では、ＡＰＩは、臭化ピリドスチグミンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、塩酸ピリドキシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ラニチジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、リバビリンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、リボフラビンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、リザトリプタンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、スタブジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、スルファジアジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、スルファメトキサゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、スルタミシリンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、スマトリプタンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、タルチレリンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、テガフールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、テノホビルジソプロキシルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、テオフィリンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、チアミンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、トリメタジジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、トリメトプリムである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ボグリボーズである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ジドブジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ゾルミトリプタンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、アセチルカルニチンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、カペシタビンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、セファクロールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、セフィキシムである。別の実施形態では、ＡＰＩは、セフメタゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、セフポドキシムプロキセチルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、セフロキサジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、アルホスセラートである。別の実施形態では、ＡＰＩは、シラザプリルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、臭化シメトロピウムである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ジアセレインである。別の実施形態では、ＡＰＩは、エルドステインである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ファムシクロビルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ゲミフロキサシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、レボスルピリドである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ナブメトンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、オキシラセタムである。別の実施形態では、ＡＰＩは、フェンジメトラジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ラベプラゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩは、酢酸ロキサチジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、タムスロシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、テラゾシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、チオクト酸である。別の実施形態では、ＡＰＩは、トスフロキサシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、トリフルサルである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ザルトプロフェンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、エチドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩは、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩは、クロドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩは、チルドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩは、パミドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩは、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩは、リセドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩは、イバンドロン酸である。以上のＡＰＩの各々に関して、本発明と一致する場合、名称は遊離型、さらに塩、共結晶、及び／または溶媒和物を包含する。
【００５９】
一態様では、アミノ酸は標準アミノ酸である。特定の実施形態では、アミノ酸は、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニンまたはヒスチジンである。別の実施形態では、アミノ酸は、セレノシステイン、オルニチンまたはタウリンである。さらなる特定の実施形態では、アミノ酸はＬ形（例えば、Ｌ−リジン）である。他の特定の実施形態では、アミノ酸はＤ形（例えば、Ｄ−リジン）である。他の特定の実施形態では、アミノ酸はＤＬ形（例えば、ＤＬ−リジン）である。
【００６０】
一実施形態では、ＡＰＩは、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、かつアミノ酸はリジンまたはグリシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はＬ−リジンである。さらに他の特定の実施形態では、Ｌ−リジンは、Ｌ−リジン水和物である。さらに特定の実施形態では、Ｌ−リジンは、Ｌ−リジン塩である。さらなる特定の実施形態では、Ｌ−リジン塩は、Ｌ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、ＡＰＩは、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はＤ−リジンである。さらなる特定の実施形態では、Ｄ−リジンは、Ｄ−リジン水和物である。さらに特定の実施形態では、Ｄ−リジンは、Ｄ−リジン塩である。さらなる特定の実施形態では、Ｄ−リジン塩は、Ｄ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、ＡＰＩは、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はＤＬ−リジンである。さらなる特定の実施形態では、ＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン水和物である。さらに特定の実施形態では、ＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン一水和物である。さらに特定の実施形態では、ＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン塩である。さらなる特定の実施形態では、ＤＬ−リジン塩は、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩である。他の特定の実施形態において、この組成物は、表１１〜１５の組成物である。
【００６１】
一態様では、アミノ酸を含む本発明の組成物は、ＡＰＩの透過性を増大させている（アミノ酸なしの対応する組成物と比較して）。一実施形態では、アミノ酸を含むこの組成物は、ＡＰＩの傍細胞輸送を増大させている。別の実施形態では、アミノ酸を含むこの組成物は、ＡＰＩの経細胞輸送を増大させている。透過性が増大する結果、ＡＰＩのバイオアベイラビリティが増大する。したがって、本発明の組成物は、経口剤形にとって特に有利である。
【００６２】
一態様では、アミノ酸を含む本発明の薬学的組成物は、（アミノ酸がない対応する組成物と比較して）ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを増大させている。一実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも１０％である。別の実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも２５％である。別の実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも５０％である。別の実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも７５％である。別の実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも２倍である。別の実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも３倍である。
【００６３】
一態様では、経口バイオアベイラビリティの増大の大部分は、アミノ酸の存在に起因する。一実施形態では、アミノ酸は、分子複合体配座異性体として、及び／または追加の配座異性体として、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを有意に増大させる薬学的組成物の唯一の成分である。一実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は、追加の賦形剤、例えば、粒内の親水性ポリマーを必要とせずに達成される。
【００６４】
本発明の別の態様は、ＡＰＩの透過性を向上させる方法であって、ＡＰＩをアミノ酸と化合させて本発明の薬学的組成物を形成するステップを包含する方法を提供する。別の態様では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物である。一実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はＬ−リジンである。さらなる特定の実施形態では、Ｌ−リジンは、Ｌ−リジン塩または水和物であり、これにはＬ−リジンＨＣｌを含む。別の実施形態では、ＡＰＩは、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はＤＬ−リジンである。さらなる特定の実施形態では、ＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン塩または水和物であり、これにはＤＬ−リジン一水和物を含む。別の実施形態では、ＡＰＩは、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はＤ−リジンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はグリシンンである。
【００６５】
一態様では、この薬学的組成物は、ＡＰＩ及びアミノ酸からなるか、または本質的になる。一実施形態では、この薬学的組成物は、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物、及び１つ以上のアミノ酸からなるか、または本質的になる。一実施形態では、この薬学的組成物は、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物、及びＬ−リジンからなるか、または本質的になる。別の実施形態では、この薬学的組成物は、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物、及びＤＬ−リジンからなるか、または本質的になる。さらなる態様では、この薬学的組成物は、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物、及びＤ−リジンからなるか、または本質的になる。本発明の一実施形態では、この配座異性体はグリシンである。別の実施形態では、この薬学的組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００６６】
一態様では、この薬学的組成物は経口剤形である。一実施形態では、この経口剤形は、固体の経口剤形である。一実施形態では、この経口剤形は、液体経口剤形である。一実施形態では、この液体経口剤形は、溶液である。別の実施形態では、この液体経口剤形は、懸濁物である。一実施形態では、この経口剤形は、半固形の経口剤形である。
【００６７】
別の態様では、この薬学的組成物は、単位用量である。一実施形態では、この単位用量は、少なくとも１００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも８００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも９００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１１００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも２０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも２２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも２５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも２７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも３０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも３２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも６０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも７０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも８０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも９０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１１ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１２ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１３ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１４ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１６ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１７ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１８ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１９ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５０〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１００〜約１０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５００〜約１０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約７５０〜約１０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５００〜約１５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５００〜約１２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約７５０〜約１５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約７５０〜約１２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約３０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約２５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約２０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約１５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約３０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約２５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約２０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約１７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約３０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約２５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約３０００〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約３０００〜約４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約３０００〜約４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約３０００〜約３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０ｍｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１５００ｍｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１ｇ〜約１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０ｍｇ〜約１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１５００ｍｇ〜約１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１ｇ〜約５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０ｍｇ〜約５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１５００ｍｇ〜約５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５ｇ〜約１５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５ｇ〜約１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約７ｇ〜約１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｇ〜約１５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｇ〜約１２．５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２．５ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２．５ｇ〜約１７．５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１５ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１７．５ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１ｇ〜約２ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、リジンは、リジン塩である。別の実施形態では、リジンは、リジン水和物である。別の実施形態では、リジン塩は、リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、リジンＨＣｌ塩は、リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、リジンＨＣｌ塩は、リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、リジン水和物は、リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸はＬ−リジンである。別の実施形態では、Ｌ−リジンは、Ｌ−リジン塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジンは、Ｌ−リジン水和物である。別の実施形態では、Ｌ−リジン塩は、Ｌ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジンＨＣｌ塩は、Ｌ−リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジンＨＣｌ塩は、Ｌ−リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジン水和物は、リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸は、ＤＬ−リジンである。別の実施形態では、ＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン水和物である。別の実施形態では、ＤＬ−リジン塩は、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩は、ＤＬ−リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩は、ＤＬ−リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジン水和物は、ＤＬ−リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸は、Ｄ−リジンである。別の実施形態では、Ｄ−リジンは、Ｄ−リジン塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジンは、Ｄ−リジン水和物である。別の実施形態では、Ｄ−リジン塩は、Ｄ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジンＨＣｌ塩は、Ｄ−リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジンＨＣｌ塩は、Ｄ−リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジン水和物は、Ｄ−リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸は、グリシンである。別の実施形態では、ＡＰＩは、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物である。一実施形態では、この薬物は、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はリジンまたはグリシンである。一実施形態では、この薬物は、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はＬ−リジンである。一実施形態では、この薬物はＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はＤＬ−リジンである。一実施形態では、この薬物は、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はＤ−リジンである。一実施形態では、この薬物は、ＢＣＳのクラスＩＩＩまたはＩＶの薬物であり、アミノ酸はグリシンである。特定の個々の実施形態では、ＢＣＳのク
ラスＩＩＩまたはＩＶの薬物は、アボカビル、アカルボース、アセタゾラミド、アシクロビル、アルブテロール（サルブタモール）、アロプリノール、アミロリド、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、アンフェタミン、アテノロール、アトロピン、アザチオプリン、ベンセラジド、ベンズイミダゾール、カモスタット、カプトプリル、セフジニル、セフォチアムヘキセチル塩酸塩、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、クロラムフェニコール、シメチジン、シプロフロキサシン、コデイン、コルヒチン、シクロホスファミド、ダプソン、デキサメタゾン、ジダノシン、ジエチルカルバマジン、メチオニン、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキシサイクリン、エルゴノビン、エチルコハク酸エリスロマイシン、エタンブトール、エトスクシミド、ファモチジン、フルコナゾール、葉酸、フロセミド、フルスルチアミン、ガバペンチン、グリピジド、グラニセトロン、グリセオフルビン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、イミダプリル、イソニアジド、ラミブジン、ｌ−カルボシステイン、レベチラセタム、レボフロキサシン、リネゾリド、リシノプリル、ロサルタン、メトトレキサート、メチルドパ、ｓ−メチルメチオニン、メトクロプラミド、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ニコランジル、ニフルチモックス、ニトロフラントイン、ニザチジン、ナイスタチン、オンダンセトロン、オセルタミビル、オクスカルバゼピン、ペニシラミン、ペリンドプリル、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾロン、プリマキン、プロカテロール、プロピルチオウラシル、プソイドエフェドリン、ピラジンアミド、臭化ピリドスチグミン、塩酸ピリドキシン、ラニチジン、リバビリン、リボフラビン、リザトリプタン、スタブジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルタミシリン、スマトリプタン、タルチレリン、テガフール、テノホビルジソプロキシル、テオフィリン、チアミン、トリメタジジン、トリメトプリム、ボグリボーズ、ジドブジン、ゾルミトリプタン、アセチルカルニチン、カペシタビン、セファクロール、セフィキシム、セフメタゾール、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、アルホスセラート、シラザプリル、臭化シメトロピウム、ジアセレイン、エルドステイン、ファムシクロビル、ゲミフロキサシン、レボスルピリド、ナブメトン、オキシラセタム、フェンジメトラジン、ラベプラゾール、酢酸ロキサチジン、タムスロシン、テラゾシン、チオクト酸、トスフロキサシン、トリフルサル、ザルトプロフェン、エチドロン酸、ゾレドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸またはイバンドロン酸である。
【００６８】
本発明の別の態様は、ＡＰＩが適応とされる疾患を処置または予防するための方法であって、ＡＰＩを必要とする患者に対して、ＡＰＩを含む本発明の薬学的組成物の治療上有効な量を投与するステップを包含する方法を提供する。一実施形態では、この方法は、そのような疾患を処置するためのものである。別の実施形態では、この方法は、そのような疾患を予防するためのものである。本発明の別の態様は、ＡＰＩが適応とされる疾患の処置または予防に使用するための、本発明の薬学的組成物を含む医薬を提供する。一実施形態では、医薬は、そのような疾患を治療するためのものである。別の実施形態では、医薬は、そのような疾患を予防する使用のためのものである。
【００６９】
ビスホスホン酸
本発明の一態様は、新規な結晶型態及びビスホスホン酸の組成物に関する。本発明のビスホスホン酸としては、限定するものではないが、ゾレドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸またはイバンドロン酸が挙げられる。一態様において、本発明は、ゾレドロン酸に関する。別の態様では、本発明は、クロドロン酸に関する。別の態様では、本発明はチルドロン酸に関する。別の態様では、本発明はパミドロン酸に関する。別の態様では、本発明はアレンドロン酸に関する。別の態様では、本発明はリセドロン酸に関する。別の態様では、本発明はイバンドロン酸に関する。
【００７０】
例えば、特性が改善された多数の新規のゾレドロン酸の形態及び組成物が、本明細書において合成され、特徴付けられ、開示されている。特に目的なのは、ゾレドロン酸の新規の結晶型、及びゾレドロン酸及び透過性が向上した標準アミノ酸を含む組成物である。
【００７１】
ビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸での結果は、驚きであるとともに予想外である。例えば、ビスホスホン酸は、Ｃａ２＋などの金属イオンと不溶性錯体を形成することが公知である。小腸内のＣａ２＋を枯渇させる２つの手段は、ビスホスホン酸と結合し得る前に、この金属イオンをキレート化するか、または吸収させることである。しかし、リジン及びグリシンは、それらの構造に基づいてＣａ２＋との配位共有結合を形成することができない。十二指腸では約６〜６．５、空腸及び回腸では約７．５である、小腸の生理学的ｐＨでは、リジンは正の正味電荷を有する。１０．５以上のｐＨでさえ、−１という負の正味電荷しか有さない。同様に、グリシンは多くても−１という負の正味電荷しか有することができず、約９．７以上のｐＨで生じ、したがってＣａ２＋との配位共有結合を形成し得ない。生理学的ｐＨで、グリシンは中性である。あるいは、リジンまたはグリシンが腸内でＣａ２＋の吸収を増大させるよう作用していた場合、ＧＩ管内に存在するＣａ２＋を小腸が吸収するのに十分な時間を提供するために、ビスホスホン酸のかなり前にアミノ酸を小腸内に放出しなければならないと予想される。ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／００７９１６号は、ビスホスホン酸の少なくとも１時間前に、Ｃａ２＋吸収活性剤を小腸内に放出する必要があることを教示している。他方で、本発明の組成物にはさらに製剤化する必要性がない。この組成物では、ビスホスホン酸を遅延放出製剤として製剤化する必要がない。さらに、この組成物には特定の粒状化の必要性がない。例えば、この組成物は、ＰＣＴ公開ＷＯ０６／０３９４９９号の組成物と同様に、親水性ポリマーで粒状化する必要がない。
【００７２】
さらに予想外であり、驚くべきことは、本発明の組成物が、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティを改善する程度である。例えば、ゾレドロン酸で８％を超える経口バイオアベイラビリティが達成された（レッグ３７参照）。このデータによって、アミノ酸の量の増大とともに経口バイオアベイラビリティがこれよりはるかに上回ることが予測される。このような高レベルの経口バイオアベイラビリティを達成する能力は、薬物の用量を低下させることが可能で、それにより患者に対する安全性を増大させるという顕著な利点を有する。ビスホスホン酸の場合、副作用は重度の食道及びＧＩの刺激及び潰瘍に集中しており、これは厳格な投薬ガイドラインを遵守しない場合に悪化する。ビスホスホン酸の用量が低下するほど、食道及びＧＩの刺激または潰瘍を低減し、したがって患者に対する安全性を高めるはずである。したがって、本発明の一態様は、ビスホスホン酸を含む本発明の薬学的組成物の経口剤形であり、上記薬学的組成物は、以下の対応する市販の製剤に対して改善された安全性プロファイルを有し：アレンドロン酸ナトリウムの場合（ＦＯＳＡＭＡＸとして販売される）；エチドロン酸二ナトリウム（ＤＩＤＲＯＮＥＬとして販売される）；イバンドロン酸ナトリウム（ＢＯＮＩＶＡとして販売される）；パミドロン酸二ナトリウム（ＡＲＥＤＩＡとして販売される）；リセドロン酸ナトリウム（ＡＣＴＯＮＥＬとして販売される）；チルドロン酸二ナトリウム（ＳＫＥＬＩＤとして販売される）；ゾレドロン酸（悪性腫瘍の高カルシウム血症、転移性骨疾患、骨粗鬆症、及びパジェット病には４ｍｇの用量でＺＯＭＥＴＡとして販売され、及び閉経後骨粗鬆症には、年間用量５ｍｇでＲＥＣＬＡＳＴとして販売されている）。本発明の別の態様は、ビスホスホン酸を含む本発明の薬学的組成物の経口剤形であり、上記薬学的組成物は、対応するビスホスホン酸または市販されている製剤に対して食道及びＧＩの刺激または腫瘍を低減している。本発明の別の態様は、ビスホスホン酸を含む本発明の薬学的組成物の経口剤形であり、上記薬学的組成物の透過性は、食物による影響が少なく、すなわち、上記の薬学的組成物は、対応する市販の経口製剤のものと比較して、食物の影響が低減している。
【００７３】
一態様では、この薬学的組成物はビスホスホン酸及びアミノ酸を含む。一実施形態では、この薬学的組成物はゾレドロン酸及びアミノ酸を含む。一実施形態では、アミノ酸はリジンまたはグリシンである。別の実施形態では、リジンは、リジン塩である。別の実施形態では、リジンは、リジン水和物である。別の実施形態では、リジン塩は、リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、リジンＨＣｌ塩は、リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、リジンＨＣｌ塩は、リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、リジン水和物は、リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸はＬ−リジンである。別の実施形態では、Ｌ−リジンは、Ｌ−リジン塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジンは、Ｌ−リジン水和物である。別の実施形態では、Ｌ−リジン塩は、Ｌ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジンＨＣｌ塩は、Ｌ−リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジンＨＣｌ塩は、Ｌ−リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジン水和物は、Ｌ−リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸は、ＤＬ−リジンである。別の実施形態では、ＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン水和物である。別の実施形態では、ＤＬ−リジン塩は、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩は、ＤＬ−リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩は、ＤＬ−リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジン水和物は、ＤＬ−リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸は、Ｄ−リジンである。別の実施形態では、Ｄ−リジンは、Ｄ−リジン塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジンは、Ｄ−リジン水和物である。別の実施形態では、Ｄ−リジン塩は、Ｄ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジンＨＣｌ塩は、Ｄ−リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジンＨＣｌ塩は、Ｄ−リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジン水和物は、Ｄ−リジン一水和物である。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。
【００７４】
一態様は、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態では、アミノ酸はリジンまたはグリシンである。別の実施形態では、リジンは、リジン塩である。別の実施形態では、リジンは、リジン水和物である。別の実施形態では、リジン塩は、リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、リジンＨＣｌ塩は、リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、リジンＨＣｌ塩は、リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、リジン水和物は、リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸はＬ−リジンである。別の実施形態では、Ｌ−リジンは、Ｌ−リジン塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジンは、Ｌ−リジン水和物である。別の実施形態では、Ｌ−リジン塩は、Ｌ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジンＨＣｌ塩は、Ｌ−リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジンＨＣｌ塩は、Ｌ−リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、Ｌ−リジン水和物は、Ｌ−リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸は、ＤＬ−リジンである。別の実施形態では、ＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン水和物である。別の実施形態では、ＤＬ−リジン塩は、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩は、ＤＬ−リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩は、ＤＬ−リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、ＤＬ−リジン水和物は、ＤＬ−リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸は、Ｄ−リジンである。別の実施形態では、Ｄ−リジンは、Ｄ−リジン塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジンは、Ｄ−リジン水和物である。別の実施形態では、Ｄ−リジン塩は、Ｄ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジンＨＣｌ塩は、Ｄ−リジン一塩酸塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジンＨＣｌ塩は、Ｄ−リジン二塩酸塩である。別の実施形態では、Ｄ−リジン水和物は、Ｄ−リジン一水和物である。別の実施形態では、このアミノ酸は、グリシンである。別の実施形態では、この薬学的組成物は、市販の形態よりも改善された安全性プロファイルを有する。別の実施形態では、薬学的組成物は、市販の形態に対して食道及びＧＩの刺激または腫瘍が低減している。別の実施形態では、薬学的組成物は、市販の形態に対して食物の影響が低減している。別の実施形態では、薬学的組成物は、アミノ酸がないことを除いて同じ薬学的組成物に対して食道及びＧＩの刺激または潰瘍が低減している。別の実施形態では、薬学的組成物は、アミノ酸がないことを除いて同じ薬学的組成物に対して食物の影響が低下している。
【００７５】
ゾレドロン酸の略図：アミノ酸複合体（ゾレドロン酸：リジン複合体及びゾレドロン酸：グリシン複合体、本発明の２つの実施形態）を以下に示す。この図は、複合体の分子構造、及び構成要素の物理的混合物とは異なる、複合体の構成要素間に生じ得る、想定される相互作用を示す。
【化２】
2018527392.tif 000004
【００７６】
これらは、薬物の分子と標準アミノ酸配座異性体とが相互作用して、高い相対湿度（ＲＨ）環境で熱応力を加えられても、元の成分がいかなる劣化または分解の徴候も示していない安定した錯体を形成する配置の１つを表す。このような安定性は、これらの分子複合体の水素結合（ボックス内の点線）またはイオン相互作用に帰することができる。結晶構造内に詰め込まれると、これらの複合体は、それらの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンで示されるとおり、その成分またはその物理的混合物と比較して、極めて異なる空間構成を示し、したがって異なる予測不可能な物理化学的特性を有することになる。
【００７７】
本発明は、改善された安全性、安定性、水溶性、溶解速度、透過性、及び／またはバイオアベイラビリティの向上など、物理化学的特性が改善された、ゾレドロン酸を含むビスホスホン酸の新しい形態及び製剤を包含する。
【００７８】
本発明の一態様は、共結晶、塩、混合された共結晶塩と溶媒和物（例えば水和物）、ならびにこのような材料の組み合わせの形態で、ビスホスホン酸（例えばゾレドロン酸）の新規の分子複合体を包含する。さらに、本開示は、このような分子複合体の調製のための方法をさらに包含する。
【００７９】
別の態様では、本発明は分子複合体を含む組成物であって、この分子複合体が、ビスホスホン酸またはその塩及び少なくとも１つの配座異性体を含む、組成物を提供する。一実施形態では、この分子複合体は、塩である。別の実施形態では、この塩は、結晶性である。別の実施形態では、この分子複合体は共結晶である。別の実施形態では、この分子複合体はビスホスホン酸と単一の配座異性体との間の結晶性２成分分子複合体である。別の実施形態では、この分子複合体はビスホスホン酸及び少なくとも１つの配座異性体を含む結晶性三成分分子複合体である。さらなる実施形態では、結晶性三成分分子複合体は、ビスホスホン酸、第１の配座異性体及び第２の（異なる）配座異性体からなる。さらなる実施形態では、結晶性三成分分子複合体は、ビスホスホン酸、配座異性体及び溶媒からなる。さらなる実施形態では、溶媒は水である。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。
【００８０】
一態様では、この分子複合体中の配座異性体対ビスホスホン酸のモル比は、約１：１である。別の態様では、配座異性体は、ビスホスホン酸に対してモル過剰である。一実施形態では、配座異性体対ビスホスホン酸のモル比は、約１：１〜約５：１である。一実施形態では、配座異性体対ビスホスホン酸のモル比は、約１：１〜約４：１である。一実施形態では、配座異性体対ビスホスホン酸のモル比は、約１：１〜約３：１である。一実施形態では、配座異性体対ビスホスホン酸のモル比は、約１：１〜約２：１である。一実施形態では、配座異性体対ビスホスホン酸のモル比は、約２：１〜約３：１である。一実施形態では、配座異性体対ビスホスホン酸のモル比は約２：１〜約１０：１である。さらなる実施形態では、このモル比は、約２：１〜約５：１である。さらなる実施形態では、このモル比は、約２：１である。別の実施形態では、このモル比は、約３：１である。別の実施形態では、このモル比は、約４：１である。別の実施形態では、このモル比は、約５：１である。別の態様では、ビスホスホン酸は、配座異性体に対してモル過剰である。一実施形態では、このモル比は、約１：１〜約５：１である。一実施形態では、このモル比は、約１：１〜約４：１である。一実施形態では、このモル比は、約１：１〜約３：１である。一実施形態では、このモル比は、約１：１〜約２：１である。一実施形態では、このモル比は、約２：１〜約３：１である。一実施形態では、このモル比は、約２：１〜約１０：１である。別の実施形態では、このモル比は、約２：１〜５：１である。別の実施形態では、このモル比は、約２：１である。別の実施形態では、このモル比は、約３：１である。別の実施形態では、このモル比は、約４：１である。別の実施形態では、このモル比は、約５：１である。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。
【００８１】
一態様では、本発明の組成物はさらに、追加の配座異性体を含む。一実施形態では、さらなる配座異性体及びビスホスホン酸との分子複合体、すなわち、分子複合体配座異性体を形成する配座異性体は同じである。別の実施形態では、追加の配座異性体及び分子複合体配座異性体は異なる。別の実施形態では、追加の配座異性体は結晶性である。別の実施形態では、追加の配座異性体は非晶質性である。別の実施形態では、追加の配座異性体の量は、分子複合体配座異性体の量に対して過剰である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２：１〜約５０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１０００：１〜約５０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１０００：１〜約４０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２０００：１〜約４０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１０００：１〜約２０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１００：１〜約２０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１００：１〜約１０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１００：１〜約７５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１００：１〜約５００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１００：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２００：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１７５：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１５０：１〜約２５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１００：１〜約２５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１００：１〜約２００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約５０：１〜約２００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約５０：１〜約１５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約５０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１１：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約５０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約７５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２：１〜約２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２：１〜約２０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２：１〜約１５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２：１〜約１０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２：１〜約５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約５：１〜約２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約５：１〜約２０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約５：１〜約１５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約５：１〜約１０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１０：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１０：１〜約２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１０：１〜約２０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１０：１〜約１５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１１：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約１５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約２５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、約３５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも２：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも７．５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも９：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも１０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも１１：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも１５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも３５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも６５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも８５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも１２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも１５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも１７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも２００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも２２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも２５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも２７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも５００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも７５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも１０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも２０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも３０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対分子複合体配座異性体の質量比は、少なくとも４０００：１である。
【００８２】
本発明の別の態様では、ビスホスホン酸及び配座異性体を含む組成物であって、このビスホスホン酸及び配座異性体が分子複合体中で会合されていない組成物、すなわち、追加の配座異性体を含むが分子複合体配座異性体は含まない組成物を提供する。一実施形態では、組成物中に存在する追加の配座異性体の量は、この組成物中に存在するビスホスホン酸の量に対して過剰である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２：１〜約５０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１０００：１〜約５０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１０００：１〜約４０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２０００：１〜約４０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１０００：１〜約２０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１００：１〜約２０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１００：１〜約１０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１０００：１〜約７５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１００：１〜約５００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１００：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２００：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１７５：１〜約２７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１５０：１〜約２５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１００：１〜約２５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１００：１〜約２００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約５０：１〜約２００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約５０：１〜約１５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約５０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１１：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約５０：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約７５：１〜約１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２：１〜約２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２：１〜約２０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２：１〜約１５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２：１〜約１０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２：１〜約５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約５：１〜約２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約５：１〜約２０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約５：１〜約１５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約５：１〜約１０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１０：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１０：１〜約２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１０：１〜約２０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１０：１〜約１５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１１：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約１５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約２５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、約３５：１〜約５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも２：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも７．５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも９：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも１０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも１１：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも１５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも３５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも６５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも８５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも１００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも１２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも１５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも１７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも２００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも２２５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも２５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも２７５：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも５００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも７５０：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも１０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも２０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも３０００：１である。別の実施形態では、追加の配座異性体対ビスホスホン酸の質量比は、少なくとも４０００：１である。 一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。
【００８３】
特定の実施形態において、本発明は、表１２の組成物を提供する。
【００８４】
他の特定の実施形態において、本発明は、表１３の組成物を提供する。
【００８５】
他の特定の実施形態において、本発明は、表１４の組成物を提供する。
【００８６】
他の特定の実施形態において、本発明は、表１５の組成物を提供する。
【００８７】
本発明の別の態様は、遊離酸と比較して、ビスホスホン酸（例えば、ゾレドロン酸）の水溶性を増大する方法であって、ビスホスホン酸と配座異性体とを組み合わせるステップと、本発明の組成物を形成するステップとを包含する方法を提供する。他の実施形態では、この方法は本発明の分子複合体を形成するステップを包含する。別の実施形態では、この方法は、ビスホスホン酸（塩、結晶、溶媒和物及びプロドラッグを含む）とアミノ酸とを組み合わせるステップを包含する。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、かつアミノ酸は、リジンまたはグリシンである。別の実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、かつアミノ酸は、Ｌ−リジンである。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＬ−リジンは、Ｌ−リジン塩である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＬ−リジンは、Ｌ−リジン水和物である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＬ−リジン塩は、Ｌ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＬ−リジンは、Ｌ−リジン一水和物である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、かつアミノ酸は、ＤＬ−リジンである。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン塩である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン水和物である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＤＬ−リジン塩は、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＤＬ−リジン水和物は、ＤＬ−リジン一水和物である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、かつアミノ酸は、Ｄ−リジンである。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＤ−リジンは、Ｄ−リジン塩である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＤ−リジンは、Ｄ−リジン水和物である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＤ−リジン塩は、Ｄ−リジンＨＣｌ塩である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸であり、かつＤ−リジン水和物は、Ｄ−リジン一水和物である。別の実施形態では、ゾレドロン酸を含む組成物の水溶性は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌである。別の実施形態では、ゾレドロン酸を含む組成物の水溶性は、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌである。別の実施形態では、ゾレドロン酸を含む組成物の水溶性は、少なくとも１３ｍｇ／ｍｌである。
【００８８】
別の態様において、本発明の配座異性体は、対応する市販型または配座異性体を含まない対応する組成物と比較して、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティを有意に増大する。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。一実施形態では、本発明の薬学的組成物中のビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも３％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも４％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも５％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも６％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも７％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも８％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも９％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも１０％である。
【００８９】
別の態様において、配座異性体は、対応する市販型または配座異性体を含まない対応する組成物と比較して、ビスホスホン酸のＣｍａｘを有意に増大する。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。
【００９０】
別の態様において、配座異性体は、対応する市販型または配座異性体を含まない対応する組成物と比較して、ビスホスホン酸の消化管透過性を有意に増大する。一実施形態では、この配座異性体は、腸管上皮を通過するビスホスホン酸の傍細胞輸送を有意に増大する。別の実施形態では、この配座異性体は、腸管上皮を通るビスホスホン酸の経細胞輸送を有意に増大する。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。
【００９１】
本発明の別の態様は、ビスホスホン酸のバイオアベイラビリティまたは透過性を有意に向上する方法であって、ビスホスホン酸と配座異性体とを組み合わせて、本発明の薬学的組成物を形成するステップを包含する方法を提供する。一実施形態では、この方法は、ビスホスホン酸と配座異性体とを接触させて、本発明の分子複合体を形成するステップを包含する。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。
【００９２】
一態様では、この配座異性体はアミノ酸である。一実施形態では、この配座異性体はアミノ酸であり、かつビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、この配座異性体はアミノ酸であり、かつビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、この配座異性体はアミノ酸であり、かつビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、この配座異性体はアミノ酸であり、かつビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、この配座異性体はアミノ酸であり、かつビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、この配座異性体はアミノ酸であり、かつビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、この配座異性体はアミノ酸であり、かつビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。特定の実施形態では、アミノ酸は、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン、オルニチンまたはタウリンである。本発明の別の実施形態では、配座異性体は、ナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン、及びグリシンからなる群より選択される。一実施形態では、この配座異性体はＬ−リジンである。別の実施形態では、この配座異性体はＤＬ−リジンである。別の実施形態では、この配座異性体はＤ−リジンである。別の実施形態では、この配座異性体はグリシンである。本発明の１つの特定の実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、かつ配座異性体は、リジンである。別の特定の実施形態では、本発明の分子複合体は、ゾレドロン酸、リジン及び水からなる。別の特定の実施形態では、本発明の分子複合体は、ゾレドロン酸及びリジンからなる。別の特定の実施形態では、本発明の分子複合体は、ゾレドロン酸及びＬ−リジンからなる。別の特定の実施形態では、本発明の分子複合体は、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンからなる。別の特定の実施形態では、本発明の分子複合体は、ゾレドロン酸及びＤ−リジンからなる。別の特定の実施形態では、本発明の分子複合体は、ゾレドロン酸、水及びＬ−リジンからなる。別の特定の実施形態では、本発明の分子複合体は、ゾレドロン酸、水及びＤＬ−リジンからなる。別の特定の実施形態では、本発明の分子複合体は、ゾレドロン酸、水及びＤ−リジンからなる。
【００９３】
本発明の一態様は、ビスホスホン及びリジンを含む分子複合体を提供する。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。一実施形態では、このビスホスホン酸及びリジンを含む分子複合体は、結晶性である。
【００９４】
別の態様は、ビスホスホン酸、水、及びＬ−リジン； ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニンまたはグリシンから選択される化合物を含むビスホスホン酸の結晶型である分子複合体を提供する。一実施形態では、この化合物はＬ−リジンである。別の実施形態では、この化合物はＤＬ−リジンである。別の実施形態では、この化合物はＤ−リジンである。別の実施形態では、この化合物はグリシンである。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。
【００９５】
一実施形態では、この分子複合体は、２θで約８．１、１３．３、２１．５、２４．６、及び２５．６±０．２度のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム及び水の複合体である。
【００９６】
別の実施形態では、この分子複合体は、２θで約１１．０、１４．６、１５．４、１９．９、及び２９．４±０．２度の強力なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸アンモニウム塩及び水の複合体である。
【００９７】
別の実施形態では、分子複合体は、２θで約１２．２、１３．０、１４．１、１７．１、及び１９．３±０．２度の強力なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるゾレドロンジアンモニア水複合体である。
【００９８】
別の実施形態では、この分子複合体は、２θで約９．０、１４．４、１８．１、２６．０、及び２９．６±０．２度のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、Ｌ−リジン及び水の複合体である。
【００９９】
別の実施形態では、この分子複合体は、２θで約９．６、１０．７、１４．３、２１．４、２３．５±０．２度のピーク含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、Ｌ−リジン及び水の複合体である。
【０１００】
別の実施形態では、この分子複合体は、２θで約８．３、１１．８、１２．３、１５．８、及び２０．８±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水の複合体である。
【０１０１】
別の実施形態では、この分子複合体は、２θで約９．１、１４．７、１８．０、２１．２、及び２６．０±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水の複合体である。
【０１０２】
別の実施形態では、この分子複合体は、２θで約９．７、１０．８、１４．４、１８．９、２１．４±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水の複合体である。
【０１０３】
別の実施形態では、この分子複合体は、２θで約８．８、９．７、１７．６、２３．１及び２６．５±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、エタノール及び水の複合体である。
【０１０４】
別の実施形態では、この分子複合体は、２θで約１３．６、１５．９、１９．７、２７．９、及び２９．５±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、アデニン及び水の複合体である。
【０１０５】
別の実施形態では、この分子複合体は、２θで約１３．１、１５．２、２１．０、２３．９、及び２６．５±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性ゾレドロン酸、ニコチンアミド及び水の複合体である。
【０１０６】
別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含む分子複合体が提供される。一実施形態では、この分子複合体は、結晶性である。別の特定の実施形態では、ゾレドロン及びグリシンの結晶型は、２θで約１０．２、１７．８、１９．９、２２．９及び２８．１±０．２度のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【０１０７】
別の態様では、ゾレドロン酸；水；Ｌ−リジン； ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニンまたはグリシンから選択される化合物を含み；かつ任意にさらにゾレドロン酸塩を含む分子複合体が提供される。一実施形態では、この分子複合体は、ゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム及び水の複合体である。別の実施形態では、分子複合体は、ゾレドロン酸、ゾレドロン酸二ナトリウム及び水の複合体である。別の実施形態では、この分子複合体は、ゾレドロン酸アンモニウム塩、及び水の複合体である。別の実施形態では、この分子複合体は、ゾレドロン酸ジアンモニア水複合体である。別の実施形態では、分子複合体は、ゾレドロン酸、Ｌ−リジン及び水の複合体である。別の実施形態では、この分子複合体は、ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水の複合体である。別の実施形態では、分子複合体は、ゾレドロン酸、ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、エタノール及び水の複合体である。別の実施形態では、分子複合体は、ゾレドロン酸、アデニン、及び水の複合体である。別の実施形態では、分子複合体は、ゾレドロン酸、ニコチンアミド及び水の複合体である。別の実施形態では、この分子複合体は、ゾレドロン酸グリシン複合体である。
【０１０８】
別の態様では、ビスホスホン酸及び配座異性体を含む本発明の組成物は、薬学的組成物である。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。一実施形態では、この薬学的組成物は、分子複合体を含む。別の実施形態では、この薬学的組成物は、分子複合体及び追加の配座異性体を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、追加の配座異性体を含む。別の実施形態では、この薬学的組成物は、分子複合体からなるか、または本質的になる。別の実施形態では、この薬学的組成物は、分子複合体及び追加の配座異性体からなるか、または本質的になる。別の実施形態では、この薬学的組成物は、追加の配座異性体からなるか、または本質的になる。別の実施形態では、この薬学的組成物は固体の経口剤形である。別の実施形態では、この薬学的組成物は、液体剤形である。別の実施形態では、この薬学的組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む。別の実施形態では、薬学的組成物は経口剤形である。別の実施形態では、この経口剤形は、カプレット（カプセル形状の楕円形の医薬錠剤）のような任意の形状で製造し得る錠剤である。別の実施形態では、この経口剤形は、腸溶性コーティング錠剤またはカプレットである。別の実施形態では、この液体経口剤形は、カプセルである。別の実施形態では、この経口剤形は、腸溶性コーティングカプセルである。別の実施形態では、この薬学的組成物は、単位用量である。別の実施形態では、この単位用量は、単一の錠剤、カプレットまたはカプセルである。別の実施形態では、この単位用量は、２つの錠剤またはカプセルである。別の実施形態では、この単位用量は、粒子状物質、例えば、顆粒の粒子状物質または粉末の形態である。別の実施形態では、この単位用量は、使い捨ての一回使用パッケージである小袋に封入される。別の実施形態では、この単位用量は、溶液の形態である。別の実施形態において、この単位用量は、懸濁物の形態である。別の実施形態では、この単位用量は、発泡性の製剤である。ビスホスホン酸及び追加の配座異性体を含む経口剤形の一態様では、このビスホスホン酸及び追加の配座異性体の両方とも、同じ放出プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸及び追加の配座異性体の両方とも、腸放出プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、腸放出プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸及び追加の配座異性体の両方とも、徐放性のプロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、徐放性のプロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸及び追加の配座異性体の両方とも、徐放性のプロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸及び追加の配座異性体の両方とも、遅延放出＋徐放性のプロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、遅延放出＋徐放性のプロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、追加の配座異性体は、遅延放出＋徐放性のプロファイルを有するように製剤化される。一実施形態では、この徐放性は、一次放出である。別の実施形態では、この徐放性は、ゼロ次放出である。別の実施形態では、ビスホスホン酸及び追加の配座異性体は、二相性の放出に製剤化される。一実施形態では、ビスホスホン酸のＴｍａｘは、配座異性体のＴｍａｘの１時間内に到達される。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＴｍａｘは、配座異性体のＴｍａｘの４５分内に到達される。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＴｍａｘは、配座異性体のＴｍａｘの３０分内に到達される。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘは、配座異性体のＣｍａｘの１時間内に到達される。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘは、配座異性体のＣｍａｘの４５分内に到達される。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘは、配座異性体のＣｍａｘの３０分内に到達される。別の実施形態では、配座異性体のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘの前１時間未満で生じる。別の実施形態では、配座異性体のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘの前４５分未満で生じる。別の実施形態では、配座異性体のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘの前３０分未満で生じる。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、配座異性体のＣｍａｘ及びＴｍａｘの前に生じる。
【０１０９】
薬学的組成物は一般に、本発明のビスホスホン酸（例えば、ゾレドロン酸）の少なくとも１つの新規な分子複合体の約１重量％〜約９９重量％を含み、残りは、９９重量％〜１重量％の１つ以上の配座同位体、及び任意に１つ以上の適切な薬学的賦形剤を含む。過剰の配座異性体を含む薬学的組成物は、一般に、ビスホスホン酸（例えば、ゾレドロン酸）に対して配座異性体を０．００１〜９９．９９９重量％、特に、０．０１〜９９．９９重量％、さらに具体的には、０．１〜９９．９重量％の範囲で過剰な配座異性体を含む。一実施形態では、この薬学的組成物は、約５０％〜約９９％の配座異性体を含む。別の実施形態では、この薬学的組成物は、約６０％〜約９８％の配座異性体を含む。別の実施形態では、この薬学的組成物は、約７０％〜約９５％の配座異性体を含む。別の実施形態では、この薬学的組成物は、約８０％〜約９５％の配座異性体を含む。別の実施形態では、この薬学的組成物は、約８５％〜約９５％の配座異性体を含む。別の実施形態では、この薬学的組成物は、約９０％〜約９８％の配座異性体を含む。別の実施形態では、この薬学的組成物は、約９０％〜約９５％の配座異性体を含む。
【０１１０】
一態様では、本発明の薬学的組成物はビスホスホン酸及びアミノ酸を含む単位用量である。 一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。一実施形態では、アミノ酸は、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン、オルニチンまたはタウリンから選択される。一実施形態では、ビスホスホン酸の単位用量は、少なくとも１００ｍｇのアミノ酸を含む。一実施形態では、アミノ酸は、ビスホスホン酸との分子複合体の構成要素として存在する。別の実施形態では、アミノ酸は、ビスホスホン酸との分子複合体の構成要素として、及び追加の配座異性体としての両方で存在する。別の実施形態では、アミノ酸は、追加の配座異性体としてのみ存在する。一実施形態では、この単位用量は、約５０〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１００〜約１０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５００〜約１０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約７５０〜約１０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５００〜約１５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５００〜約１２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約７５０〜約１５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約７５０〜約１２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約３０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約２５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約２０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０００〜約１５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１��５０〜約３０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約２５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約２０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２５０〜約１７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１５００〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約３０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約２０００〜約２５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約３０００〜約５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約３０００〜約４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約３０００〜約４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約３０００〜約３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。
別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１ｇ〜約１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５ｇ〜約１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約７．５ｇ〜約１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約５ｇ〜約１５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｇ〜約１５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｇ〜約１２．５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２．５ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１２．５ｇ〜約１７．５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１５ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、約１７．５ｇ〜約２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも６００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも７００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも８００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも９００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１１００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１２００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１９００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも２０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも２５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも３０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも６０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも７０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも８０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも９０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１１ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１２ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１３ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１４ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１６ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１７ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１８ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも１９ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、この単位用量は、少なくとも２０ｇのアミノ酸を含む。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。一実施形態では、アミノ酸はリジンまたはグリシンである。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約５０〜約５０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１００〜約１０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約５００〜約１０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約７５０〜約１０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約５００〜約１５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約５００〜約１２５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレ
ドロン酸の単位用量は、約７５０〜約１５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約７５０〜約１２５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０００〜約５０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０００〜約４５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０００〜約４０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０００〜約３５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０００〜約３０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０００〜約２５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０００〜約２０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０００〜約１５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約５０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約４５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約４０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約３５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約３０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約２５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約２０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約１７５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１５００〜約２５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１５００〜約２０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１５００〜約５０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約２０００〜約５０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約２０００〜約４５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約２０００〜約４０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約２０００〜約３５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約２０００〜約３０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸
の単位用量は、約２０００〜約２５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約３０００〜約５０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約３０００〜約４５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約３０００〜約４０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約３０００〜約３５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１ｇ〜約２０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約５ｇ〜約２０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０ｇ〜約２０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１５ｇ〜約２０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１７．５ｇ〜約２０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１ｇ〜約１０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約２．５ｇ〜約１０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約５ｇ〜約１０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約７ｇ〜約１０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約７．５ｇ〜約１０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約７．５ｇ〜約１５ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０ｇ〜約１５ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２．５ｇ〜約１５ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０ｇ〜約１２．５ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２．５ｇ〜約２０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２．５ｇ〜約１７．５ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸薬学的組成物の単位用量は、少なくとも１００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも２５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも６００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも７００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも７５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも８００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも９００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１１００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１２００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１２５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１７５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１９００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも２０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも２５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも３０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも３５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも４０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも４５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも５０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも６０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも７０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも８０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも９０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１１ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１２ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１３ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１４ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１５ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１６ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１７ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１８ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１９ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも２０ｇのリジンを含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のリジンは、Ｌ−リジンである。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＬ−リジンは、Ｌ−リジン塩を含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＬ−リジンは、Ｌ−リジン水和物を含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＬ−リジン塩は、Ｌ−リジンＨＣｌ塩を含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＬ−リジン水和物は、Ｌ−リジン一水和物を含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のリジンは、ＤＬ−リジンである。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン塩を含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＤＬ−リジン塩は、ＤＬ−リジンＨＣｌ塩を含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＤＬ−リジンは、ＤＬ−リジン水和物を含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＤＬ−リジン水和物は、ＤＬ−リジン一水和物を含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のリジンは、Ｄ−リジンである。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＤ−リジンは、Ｄ−リジン塩を含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＤ−リジン塩は、Ｄ−リジンＨＣｌ塩を含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＤ−リジンは、Ｄ−リジン水和物を含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のＤ−リジン水和物は、Ｄ−リジン一水和物を含む。一実施形態では、ゾレドロン酸薬学的組成物の単位用量は、少なくとも１００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも２５０ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも７５０ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１１００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１２００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１２５０ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１７５０ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１９００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも２０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも２５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも３０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも３５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも４０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも４５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも５０００ｍｇのグリシンを含む。 別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも６０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも７０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも８０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも９０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１１ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１２ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１３ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１４ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１５ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレ��ロン酸の単位用量は、少なくとも１６ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１７ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１８ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも１９ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、少なくとも２０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約５０〜約５０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１００〜約１０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約５０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約２０００〜約５０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約３０００〜約５０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約３０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０〜約２５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１ｇ〜約２０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０ｍｇ〜約２０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１５００ｍｇ〜約２０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１ｇ〜約１０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０ｍｇ〜約１０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１５００ｍｇ〜約１０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１ｇ〜約５ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２５０ｍｇ〜約５ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１５００ｍｇ〜約５ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約５ｇ〜約１５ｇのグリシンを含む。別の実施形
態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約５ｇ〜約１０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約７ｇ〜約１０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０ｇ〜約２０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０ｇ〜約１５ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１０ｇ〜約１２．５ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２．５ｇ〜約２０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１２．５ｇ〜約１７．５ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１５ｇ〜約２０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１７．５ｇ〜約２０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は、約１ｇ〜約２ｇのグリシンを含む。
【０１１１】
一態様では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位用量は、少なくとも３％の経口バイオアベイラビリティを有する。別の実施形態では、この組成物は、少なくとも５％の経口バイオアベイラビリティを有する。別の実施形態では、この組成物は、少なくとも８％の経口バイオアベイラビリティを有する。一実施形態では、このアミノ酸はＬ−リジンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも３％である。一実施形態では、このアミノ酸はＬ−リジンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも５％である。一実施形態では、このアミノ酸はＬ−リジンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも８％である。一実施形態では、このアミノ酸はＤＬ−リジンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも３％である。一実施形態では、このアミノ酸はＤＬ−リジンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも５％である。一実施形態では、このアミノ酸はＤＬ−リジンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも８％である。一実施形態では、このアミノ酸はＤ−リジンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも３％である。一実施形態では、このアミノ酸はＤ−リジンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも５％である。一実施形態では、このアミノ酸はＤ−リジンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも８％である。一実施形態では、このアミノ酸はグリシンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも３％である。一実施形態では、このアミノ酸はグリシンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも５％である。一実施形態では、このアミノ酸はグリシンであり、かつ経口バイオアベイラビリティは少なくとも８％である。
【０１１２】
一態様では、経口バイオアベイラビリティの増大の大部分は、分子複合体の一部として、または追加の配座異性体のとしての配座異性体の存在に起因する。一実施形態では、この配座異性体は、分子複合体の経口バイオアベイラビリティを有意に増大させるビスホスホン酸−配座異性体分子複合体を含む薬学的組成物の唯一の成分である。一実施形態では、賦形剤として添加されたアミノ酸は、分子複合体の経口バイオアベイラビリティを増大させるビスホスホン酸を含む薬学的組成物の唯一の成分である。一実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は、追加の賦形剤、例えば、粒内の親水性ポリマーを必要とせずに達成される。
【０１１３】
一態様では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、４．１ｍｇ／ｋｇ（ゾレドロン酸質量／患者体重）以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．２５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．０ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の単位用量実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．３ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、４．１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．２５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．０ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は
、０．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．３ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。さらなる特定の実施形態では、この単位用量は、ゾレドロン酸及びリジンからなるか、または本質的にそれらからなる。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、４．１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．２５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．０ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．３ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。さらなる特定の実施形態では、この単位容量は、ゾレドロン酸及びＬ−リジンからなるか、または本質的にそれらからなる。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、４．１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．２５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施
形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．０ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．３ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。さらなる特定の実施形態では、この単位用量は、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンからなるか、または本質的にそれらからなる。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、４．１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与さ
れる市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．２５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．０ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．３ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。さらなる特定の実施形態では、この単位用量は、ゾレドロン酸及びＤ−リジンからなるか、または本質的にそれらからなる。一実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、４．１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。一実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、１ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸薬学的組成物の単位経口用量は、０．３ｍｇ／ｋｇ以下であり、かつ静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい。さらなる特定の実施形態では、この単位用量は、ゾレドロン酸及びグリシンからなるか、または本質的にそれらからなる。
【０１１４】
本発明の別の態様は、ビスホスホン酸が適応とされる疾患を処置または予防するための方法であって、ビスホスホン酸を必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の薬学的組成物を投与するステップを包含する方法を提供する。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。一実施形態では、この疾患は、骨粗鬆症、高カルシウム血症、癌誘発性骨転移、パジェット病、ＣＲＰＳアジュバント癌療法またはネオアジュバント癌療法から選択される。１つの特定の実施形態では、この方法は、そのような疾患を処置するためのものである。別の特定の実施形態では、この方法は、そのような疾患を予防するためのものである。
【０１１５】
本発明の別の態様は、ビスホスホン酸が適応とされる疾患の処置または予防に使用するための、本発明の薬学的組成物を含む医薬を提供する。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、クロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、チルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、パミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、アレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、リセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。一実施形態では、この疾患は、骨粗鬆症、高カルシウム血症、癌誘発性骨転移、パジェット病、ＣＲＰＳアジュバント癌療法またはネオアジュバント癌療法から選択される。一実施形態では、医薬は、そのような疾患を治療する使用のためのものである。別の実施形態では、医薬は、そのような疾患を予防する使用のためのものである。
【０１１６】
一態様では、本発明は、例えば、乾燥または溶媒滴粉砕（液体補助粉砕）、単一または混合溶剤系におけるそれらの溶液の加熱または溶媒エバポレーション、スラリー懸濁、超臨界流体または当業者に公知の他の技術によって、固体状態で錯化し得るナトリウム、二ナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン及びグリシンとのビスホスホン酸（例えば、ゾレドロン酸）の複合体を包含する。
【０１１７】
一実施形態では、本発明は、両方の化合物を水：酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）混合物に溶解し、溶媒をエバポレートさせて結晶材料を形成することによって製造されるゾレドロン及びニコチンアミド複合体を提供する。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、両方の化合物を水に溶解し、溶媒をエバポレートさせて結晶材料を形成することによって製造されるゾレドロン及びグリシン固体複合体を提供する。
【０１１９】
一態様では、本発明は、ヒトの身体へ経口送達され得る薬学的組成物に適切な、ナトリウム、二ナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニンまたはグリシンから選択される、ゾレドロン酸及び配座異性体の分子複合体を提供する。一態様では、本発明の薬学的組成物は、本発明による新規な分子複合体の少なくとも１つの治療上有効量を含み、かつさらに少なくとも１つの追加の配座異性体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。ゾレドロン酸の新規な分子複合体は、ビスホスホン酸が適応とされる疾患状態、例えば、骨粗鬆症、高カルシウム血症（ＴＩＨ）、癌誘発性骨転移、ＣＲＰＳ、パジェット病、またはアジュバントもしくはネオアジュバント療法に関連する疾患状態の処置及び／または予防のために治療上有用である。
【０１２０】
薬学的組成物
本発明の薬学的組成物は、再構成、坐剤、局所用、または経皮的用法のために、例えば、錠剤、カプセル、粒子状物質、例えば、顆粒化した粒子状物質または粉末、経口懸濁液、経口溶液、注射可能な溶液、凍結乾燥物質などの任意の薬剤形態であってもよい。
【０１２１】
一態様では、本発明は、本発明の微粉砕した分子複合体を含む組成物を提供する。一実施形態では、微粉した分子複合体はゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水の分子の複合体である。他の実施形態では、この組成物は、さらに、微粉砕した過剰な共結晶形成剤（例えば、ＤＬ−リジン）を含む。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、微粉砕した新規のゾレドロン酸複合体（ゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水）を提供し、この場合この粒子の平均サイズ径は体積で５ミクロンである。
【０１２３】
本発明の別の態様は、微粉砕した過剰な配座異性体（例えばＤＬ−リジン）を提供し、この場合この平均粒子サイズ径は体積で５ミクロンである。
【０１２４】
概して、本発明の経口剤形は、投与される特定のＡＰＩに応じて、無水重量ベースで約１ｍｇ〜約５００ｍｇのＡＰＩ（例えばビスホスホン酸）を含有することになる。一態様では、この経口剤形は、ビスホスホン酸の単位用量である。一実施形態では、ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸である。一実施形態では、この単位用量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態では、この単位用量は、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである。一実施形態では、この単位用量は、約１０〜約３００ｍｇである。一実施形態では、この単位用量は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約８０ｍｇ〜約９０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約９０ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１００ｍｇ〜約１１０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１１０ｍｇ〜約１２０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約４０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約５０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約６０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約７０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約８０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約９０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１１０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１２０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１３０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１４０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１５０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１６０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１７０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１８０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１９０ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約２００ｍｇである。別の実施形態では、この単位用量は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇである。一実施形態では、ビスホスホン酸は毎日投与される。別の実施形態では、ビスホスホン酸は１週間に２回投与される。一実施形態では、ビスホスホン酸は１週間に１回投与される。一実施形態では、投与は１０日間隔である。別の実施形態では、投与間隔は２週間である。別の実施形態では、投与間隔は３週間である。別の実施形態では、投与間隔は４週間である。別の実施形態では、投与間隔は１カ月である。別の実施形態では、投与間隔は６週間である。別の実施形態では、投与間隔は８週間である。別の実施形態では、投与間隔は２ヵ月である。一実施形態では、ビスホスホン酸は３カ月間に１回以下の頻度で投与される。一実施形態では、ビスホスホン酸は６カ月間に１回以下の頻度で投与される。一実施形態では、ビスホスホン酸は１年間に１回以下の頻度で投与される。一実施形態では、治療過程は、１カ月〜１年である。別の実施形態では、治療過程は１カ月〜６カ月である。一実施形態では、治療過程は１カ月〜３カ月である。一実施形態では、治療過程は、３カ月〜６ヵ月である。一実施形態では、治療過程は、１カ月である。別の実施形態では、治療過程は２カ月である。別の実施形態では、治療過程は、３カ月である。
【０１２５】
ＡＰＩ（分子複合体の形態で、または遊離の酸もしくは塩基として）と本発明の追加の配座異性体（例えば、ゾレドロン酸、Ｌ−リジン、及び水の複合体及び過剰リジン）の組み合わせは、一緒に投与してもよいし、または単回投与もしくは複数回の投与で順番に投与してもよい。
【０１２６】
一態様では、ＡＰＩ及び過剰の配座異性体は、固定用量の複合製品（例えば、分子複合体と過剰の配座異性体の両方を含有する錠剤）として投与される。一実施形態では、固定用量の複合製品は錠剤またはカプセルである。別の実施形態では、固定用量の複合製品は溶液または懸濁液である。別の実施形態では、固定用量の複合製品は、粒子状物質、例えば粉末である。別の実施形態では、固定用量の複合製品は、粒子状物質であり、小袋に封入される。別の実施形態では、固定用量の複合製品は、治療の処置プログラムまたはレジメンの一部として単回投与で投与される。別の実施形態では、固定用量の複合製品は、治療の処置プログラムまたはレジメンの一部として複数回の投与で投与される。
【０１２７】
別の態様では、ＡＰＩ及び過剰配座異性体は、別個の単位用量（例えば２つの異なる錠剤）として、しかし同じ治療の処置プログラムまたはレジメンの一部として投与される。一実施形態では、ＡＰＩ及び過剰の配座異性体は、同時に投与される。別の実施形態では、ＡＰＩ及び過剰の配座異性体は連続して投与される。別の実施形態では、過剰の配座異性体はＡＰＩの前に投与される。別の実施形態では、ＡＰＩ及び過剰の配座異性体は同じ治療の処置プログラムまたはレジメンの一部として単回投与で投与される。別の実施形態では、ＡＰＩ及び／または過剰の配座異性体は、同じ治療の処置プログラムまたはレジメンの一部として複数回の投与で投与される。
【０１２８】
本明細書で記載する組成物及び剤形は、任意の従来の投与経路を介して投与してもよい。一実施形態では、投与経路は経口経路である。
【０１２９】
本発明の適切な経口組成物の例としては、錠剤、カプセル、トローチ剤、ロゼンジ、懸濁液、溶液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。
【０１３０】
本発明の充填剤及び希釈剤の例としては、例えば、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸ナトリウム及び植物セルロース（純粋な植物充填剤）が挙げられる。ある範囲の植物油脂を軟ゼラチンカプセル中で使用してもよい。本発明の充填剤の他の例としては、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、及びステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
【０１３１】
本発明の顆粒形成及び錠剤分解物質の例としては、コーンスターチ及びアルギン酸、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロール）が挙げられる。
【０１３２】
本発明の結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、アカシア、セルロース、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、微結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、スクロース、ポリエチレングリコール、ラクトース、または糖アルコール、例としては、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールが挙げられる。
【０１３３】
本発明の潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。
【０１３４】
本発明の錠剤もしくはカプセル、及び／またはそれらの中の薬物含有粒子は、コーティングされなくてもよく、または公知の技術によってコーティングされてもよい。このようなコーティングは分解を遅らせ、したがって胃腸管内での吸収を遅らせ、かつ／または持続作用をさらに長期にし得る。
【０１３５】
コーティング、例えば、腸溶性コーティングを、適切な水性溶媒または有機溶媒を使用して適用してもよい。本発明のコーティングの例としては、ポリビニルアルコール、レシチン、セルロースエーテル；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、混合アクリレート−アルキルアクリレートコポリマー、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、ブチル化メタクリレートコポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテート、トリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ酢酸ビニル水素フタレート、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ナトリウムセルロース、アセテートフタレート、デンプン酸フタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートプロピオネート、スチレンマレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレンマレイン酸ポリビニルアセテートフタレートコポリマー、シェラック、アルギン酸、アルギン酸金属及びゼラチンが挙げられる。
【０１３６】
本発明の錠剤は、公知の技術によってコーティングされてもよい。そのようなコーティングは、胃腸管における崩壊または崩壊及び吸収を遅延し得る。一態様では、本発明の薬学的組成物は、経口剤形が胃を通過するまでビスホスホン酸の放出を遅延させることを意図した製剤である「腸放出」製剤として製剤化される。一実施形態では、この経口剤形は、近位小腸でビスホスホン酸を放出する。腸放出プロファイルは、小袋、錠剤もしくはカプセル内の粒子または顆粒のコーティングによって、またはｐＨ依存性ポリマーコーティング系を有する予め形成された錠剤もしくはカプセルのコーティングによって達成され得る。別の実施形態では、過剰の配座異性体は、腸放出製剤として製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸は、腸放出製剤として製剤化される。別の実施形態では、薬学的組成物は、腸溶性コーティングの経口剤形である。一実施形態では、この経口剤形は、腸溶性コーティングの硬質カプセルである。別の実施形態では、この剤形は、腸溶性コーティングの軟質ゼラチンカプセルである。別の実施形態では、この腸溶性コーティング剤形は、腸溶性コーティング錠剤である。別の実施形態では、この腸溶性コーティング剤形は、ゾレドロン酸分子複合体を含む腸溶性コーティング錠剤である。別の実施形態では、この腸溶性コーティング剤形は、ゾレドロン酸分子複合体及びリジンを含む腸溶性コーティング錠剤である。一実施形態では、この腸溶性コーティングは、混合アクリレート−アルキルアクリレートコポリマー、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、ブチル化メタクリレートコポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテート、トリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ酢酸ビニル水素フタレート、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ナトリウムセルロース、アセテートフタレート、デンプン酸フタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートプロピオネート、スチレンマレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレンマレイン酸ポリビニルアセテートフタレートコポリマー、シェラック、アルギン酸、及びアルギン酸金属からなる群より選択されるポリマーを含む。一実施形態では、この腸溶性コーティングは、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマーを含む。別の実施形態において、この腸溶性コーティングは、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、タルク、緩衝化剤及び界面活性剤を含む。別の実施形態において、この腸溶性コーティングは、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、タルク、ＮａＨＣＯ3、シリカ及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む。別の実施形態では、このメタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ  １００−５５（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。別の実施形態において、このコーティングはさらに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。さらなる実施形態では、ＰＥＧは、５０００〜１５００；別の実施形態では５０００〜１００００；別の実施形態では約８０００の平均ＭＷを有する。別の実施形態では、この腸溶性コーティングは、Ａｃｒｙｌ  ＥＺＥ  ９３Ａ  １８５９７（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，ＵＳＡ）を含む。別の実施形態において、この腸溶性コーティングは、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、タルク、ＮａＨＣＯ3、シリカ及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びＰＥＧを含む。
【０１３７】
別の実施形態では、この経口剤形は、少なくとも２つの異なるコーティングを含み、この場合このコーティングのうち少なくとも１つは、腸放出のコーティングである。別の実施形態では、このコーティングの少なくとも１つは、腸放出のコーティングではない。別の実施形態では、この経口剤形は、第１のコーティング及び第２のコーティングを含む。別の実施形態では、この経口剤形は、第１のコーティング及び第２のコーティングを含み、この場合第１のコーティングは、ポリビニルアルコール、レシチン、セルロースエーテル；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びキサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる群より選択されるポリマーを含む。
【０１３８】
別の実施形態では、この経口剤形は、錠剤であり、以下を含む：（ａ）上記ゾレドロン酸分子複合体及び上記リジンを含むコア；（ｂ）薬学的に許容されるポリマーを含む第１のコーティング；ならびに（ｃ）腸溶性コーティングである第２のコーティング。別の実施形態では、この経口剤形は、錠剤であり、以下を含む：（ａ）上記ゾレドロン酸分子複合体及び上記リジンを含むコア；（ｂ）上記コアを直接覆う第１のコーティングであって、薬学的に許容されるポリマーを含む、第１のコーティング；ならびに（ｃ）上記第１のコーティングを覆う第２のコーティングであって、腸溶性コーティングである、第２のコーティング。一実施形態において、この第１のコーティングは、即時放出コーティングである。さらなる実施形態において、腸溶性コーティングの溶解は、ｐＨ感受性であり、胃液に実質的に不溶性であり、腸液に可溶である。別の実施形態では、第１のコーティングは、以下からなる群より選択されるポリマーを含む：ポリビニルアルコール、レシチン、セルロースエーテル；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びキサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）。さらなる実施形態では、上記第１のコーティングのポリマーはＨＰＭＣを含む。さらなる実施形態では、ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ置換タイプ２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）である。さらなる実施形態では、第１のコーティングはタルクを含む。さらなる実施形態では、この第１のコーティングはＰＥＧを含む。一実施形態では、ＰＥＧは、約５０〜１０００のＭＷを有する。別の実施形態では、このＰＥＧは、約２００〜６００の平均ＭＷを有する。別の実施形態では、このＰＥＧは、約４００の平均ＭＷを有する。さらなる実施形態では、上記第１のコーティングは、ＨＰＭＣ、タルク及びＰＥＧを含む。さらなる実施形態では、上記第１のコーティングは、ＨＰＭＣ２９１０、タルク及びＰＥＧ４００を含む。
【０１３９】
別の実施形態では、第２のコーティングは、以下からなる群より選択されるポリマーを含む腸溶性コーティングである：混合アクリレート−アルキルアクリレートコポリマー、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、ブチル化メタクリレートコポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテート、トリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ酢酸ビニル水素フタレート、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ナトリウムセルロース、アセテートフタレート、デンプン酸フタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートプロピオネート、スチレンマレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレンマレイン酸ポリビニルアセテートフタレートコポリマー、シェラック、アルギン酸、及びアルギン酸金属。一実施形態では、この腸溶性コーティングは、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマーを含む。別の実施形態において、この腸溶性コーティングは、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、タルク、緩衝化剤及び界面活性剤を含む。別の実施形態において、この腸溶性コーティングは、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、タルク、ＮａＨＣＯ3、シリカ及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む。別の実施形態では、このメタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ  １００−５５（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む。別の実施形態において、この腸溶性コーティングはさらに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。さらなる実施形態では、ＰＥＧは、５０００〜１５０００；別の実施形態では５０００〜１００００；別の実施形態では約８０００の平均ＭＷを有する。別の実施形態では、この腸溶性コーティングは、Ａｃｒｙｌ  ＥＺＥ  ９３Ａ  １８５９７（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，ＵＳＡ）を含む。別の実施形態において、この腸溶性コーティングは、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、タルク、ＮａＨＣＯ3、シリカ及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びＰＥＧを含む。
【０１４０】
さらなる実施形態では、この第１のコーティングは以下を含む：約７５〜９０％のＨＰＭＣ、約８〜１４％のタルク及び約３〜８％のＰＥＧ４００（各重量による）；約８０〜８７％のＨＰＭＣ、約１０〜１２％のタルク及び約４．５〜６．５％のＰＥＧ４００；または約８３．３％のＨＰＭＣ、約１１．１％のタルク及び約５．６％のＰＥＧ４００；かつ第２のコーティングは以下を含む：約６０〜７０％のメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、約１４〜１９％のタルク、約１０〜２０％のＴｉＯ２、約０．５〜１．５％のコロイド状シリカ、約０．５〜１．５％のＮａＨＣＯ３及び約０．２５〜０．７５％のＳＬＳ；約６４〜６８％のメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、約１５〜１８％のタルク、約１２．５〜１７．５％のＴｉＯ２、約０．７５〜１．２５％のコロイダルシリカ、約０．７５〜１．２５％のＮａＨＣＯ３及び約０．４〜０．６％のＳＬＳ；または約６６％のメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、約１６．５％のタルク、約１５％のＴｉＯ２、約１％のコロイダルシリカ、約１％のＮａＨＣＯ３及び約０．５％のＳＬＳ。さらなる実施形態では、このメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５である。
【０１４１】
本発明の薬学的組成物は、ビスホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸分子複合体、及び過剰な配座異性体、例えば、リジンが同じ放出プロファイルまたは異なる放出プロファイルを有するように処方してもよい。一実施形態では、ビスホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸分子複合体、及び過剰な配座異性体、例えば、リジンは、同じ放出プロファイルを有する。この薬学的組成物は、ビスホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸分子複合体、及び過剰な配座異性体、例えば、リジンが、即時放出製剤として製剤化された場合よりも長期間にわたって放出されるように、徐放性製剤として製剤化してもよい。一実施形態では、過剰の配座異性体、例えば、リジンは、徐放性製剤として製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸分子複合体は、徐放性製剤として製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸分子複合体、及び過剰な配座異性体、例えば、リジンは、徐放性製剤として製剤化される。
【０１４２】
この薬学的組成物はさらに、ビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸分子複合体の放出を、その剤形が胃を通過するまで遅延させること、その後のビスホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸分子複合体の小腸での徐放性を意図した製剤である、「腸溶性＋持続放出」製剤として、製剤化してもよい。このような放出プロフィールは、例えば、多粒子または親水性マトリックス錠剤を腸溶性コーティングでコーティングすることによって、または腸溶性コーティングと持続放出性バリア膜システムとの組み合わせでコーティングすることによって達成し得る。一実施形態では、薬学的組成物は、腸溶性＋徐放性の製剤として製剤化される。別の実施形態では、過剰の配座異性体は、腸溶性＋徐放性の製剤として製剤化される。別の実施形態では、薬学的組成物は、腸溶性＋徐放性の製剤として製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸及び過剰の配座異性体を、二重層に製剤化し、それによってビスホスホン酸及びマトリックス形成材料を混合し、圧縮して持続放出層を形成し、過剰の配座異性体を１つ以上の薬剤と混合し、第２層を形成する。一実施形態では、過剰の配座異性体層は、即時放出製剤である。別の実施形態では、上記二層剤形を、腸溶性コーティングする。別の実施形態では、過剰の配座異性体層及び／またはビスホスホン酸層は、腸放出製剤である。
【０１４３】
薬物の放出プロファイルを改変するのに有用な化合物は、当該技術分野では周知である。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。この剤形はまた、技術（例えば、各々その全体が参照によって援用される、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の技術）によってコーティングして、徐放性のために浸透圧性治療用錠剤を形成してもよい。他の徐放性の放出技術も利用可能であり、かつ本明細書に包含される。徐放性錠剤中の薬物の放出を遅らせるのに有用な典型的な成分としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、デンプンなどのような種々のセルロース化合物が挙げられる。様々な天然及び合成の材料もまた、徐放性製剤に使用されている。例としては、アルギン酸及び様々なアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、トラガント、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、様々な長鎖アルコール、例えば、セチルアルコール及び蜜ろうが挙げられる。本発明の一実施形態は、ビスホスホン酸を上記のセルロース系化合物の１つ以上と組み合わせて含む徐放性錠剤であって、持続放出錠剤に圧縮されてポリマーマトリックスを形成する徐放性錠剤を包含する。別の実施形態では、ビスホスホン酸及びマトリックス形成材料を組み合わせて、圧縮し、徐放性のコアを形成し、過剰の配座異性体を、１つ以上のコーティング剤と混合し、コアの外面上にコーティングする。本発明による徐放性錠剤の典型的な放出時間フレームは、約１〜約４８時間程度、好ましくは約４〜約２４時間、より好ましくは約８〜約１６時間の範囲である。
【０１４４】
「改変腸放出」という用語は、ある薬剤用量の小部分を胃内に放出可能であり、放出の残りはその剤形が小腸に通過すると迅速に生じる製剤を指す。このような放出プロファイルは、ｐＨ依存腸溶性コーティング内で親水性細孔形成剤を使用することによって達成され得る。一実施形態では、過剰の配座異性体は、改変腸放出製剤として製剤化される。別の実施形態では、ＡＰＩは、改変腸放出製剤として製剤化される。別の実施形態では、過剰の配座異性体とＡＰＩが両方とも改変腸放出製剤として製剤化される。
【０１４５】
「二相性放出」という用語は、ある薬物が単相ではなく二相で放出される製剤を指す。これはまた、２つの異なる成分、例えば本発明の過剰な配座異性体とＡＰＩが単相ではなく二相で放出される製剤も指す。例えば、第１の用量は即時放出用量画分として放出されてもよく、一方で、第２の用量が徐放相として放出される。このようなシステムの例は、二相錠剤、薬物が層状である基質、または放出プロファイルが異なる多粒子の組み合わせとして見られ得る。一実施形態では、過剰配座異性体は、二相性放出製剤として製剤化される。別の実施形態では、分子複合体は二相性放出製薬として製剤化される。
【０１４６】
別の実施形態では、過剰配座異性体及び分子複合体は二相製剤として製剤化され、この場合上記の過剰配座異性体及び上記ＡＰＩは、異なる相で放出され、それにより二相性放出プロファイルを形成するように製剤化される。別の実施形態では、過剰配座異性体及びＡＰＩは二相性放出製剤として製剤化され、この場合上記過剰配座異性体は第１の相として放出されるように製剤化され、上記ＡＰＩは第２の相として放出されるように製剤化される。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、第１の層及び第２の層を含む２層錠剤として製剤化され、この場合上記第１の層は、過剰配座異性体及び賦形剤を含み、かつ上記第２の層はＡＰＩ及び賦形剤を含む。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、多粒子状製剤、すなわち複数の粒子を含む製剤として製剤化される。一実施形態では、ＡＰＩ及び過剰配座異性体は、同じ粒子内にある。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、多粒子の組み合わせを含む錠剤またはカプセルとして製剤化され、上記多粒子の組み合わせは、第１の多粒子状製剤及び第２の多粒子状製剤を含み、この場合上記第１の多粒子状製剤は、過剰配座異性体及び任意に１つ以上の賦形剤を含み、かつ上記第２の多粒子状製剤は、ＡＰＩ及び任意に１つ以上の賦形剤を含む。
【０１４９】
硬ゼラチンカプセルは、経口使用のための別の固体剤形を構成する。このようなカプセルは同様に、上述したようなキャリア材料と混合された活性成分を含む。軟ゼラチンカプセルは、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの水溶性溶媒、またはピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合した活性成分を含む。
【０１５０】
水性懸濁液はまた、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含むものと想定される。このような賦形剤としては、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアカシア；分散または湿潤剤、例えば、レシチン；保存剤、例えば、エチルまたはパラオキシ安息香酸ｎ−プロピル、着色剤、香料、甘味料などが挙げられる。水の添加によって水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒では、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の保存剤と混合された活性成分が得られる。好適な分散もしくは湿潤剤、及び懸濁剤は、既に上で言及されたものによって例証される。水溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルもまた製剤化してもよい。
【０１５１】
一実施形態では、ＡＰＩ、過剰配座異性体、またはＡＰＩ及び配座異性体の両方を含む粒子は、約１〜約１０００ミクロンの体積平均粒径を有する。一実施形態では、この粒子は、約１〜約１００ミクロンの平均寸法を有する。一実施形態では、この粒子は、約１〜約１０ミクロンの平均寸法を有する。一実施形態では、この粒子は、約１〜約５ミクロンの平均寸法を有する。一実施形態では、この粒子は、約１００〜約１０００ミクロンの平均寸法を有する。一実施形態では、この粒子は、約１００〜約５００ミクロンの平均寸法を有する。一実施形態では、この粒子は、約２００〜約４００ミクロンの平均寸法を有する。一実施形態では、この粒子は、約３００〜約５００ミクロンの平均寸法を有する。
【０１５２】
「Ｃｍａｘ」という用語は、投与後の薬物の最大血漿濃度を指す。
【０１５３】
一実施形態では、過剰配座異性体及びＡＰＩは、二相性放出製剤として製剤化され、この場合上記過剰配座異性体は、第１の相として放出されるように製剤化されて、上記ＡＰＩは、第２の相として放出されるように製剤化され、この場合上記過剰配座異性体のＣｍａｘは、上記ＡＰＩのＣｍａｘの６０分未満前に生じる。別の実施形態では、上記過剰配座異性体のＣｍａｘは、上記ＡＰＩのＣｍａｘの４５分未満前に生じる。別の実施形態では、上記過剰配座異性体のＣｍａｘは、上記ＡＰＩのＣｍａｘの３０分未満前に生じる。別の実施形態では、上記過剰配座異性体のＣｍａｘは、上記ＡＰＩのＣｍａｘの前に生じる。別の実施形態では、上記ＡＰＩのＣｍａｘは、上記過剰配座異性体のＣｍａｘの前に生じる。薬学的組成物が、ビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸及びアミノ酸、例えばリジンを含む特定の実施形態では、上記アミノ酸のＣｍａｘは上記ビスホスホン酸のＣｍａｘの６０分未満前に生じる。別の実施形態では、アミノ酸のＣｍａｘは、ビスホスホン酸のＣｍａｘの４５分未満前に生じる。別の実施形態では、アミノ酸のＣｍａｘは、ビスホスホン酸のＣｍａｘの３０分未満前に生じる。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘは、アミノ酸のＣｍａｘの前に生じる。一実施形態では、過剰配座異性体及びＡＰＩは、二相性放出製剤として製剤化され、この場合上記過剰配座異性体は、第１の相として放出されるように製剤化されて、上記ＡＰＩは、第２の相として放出されるように製剤化され、この場合上記過剰配座異性体のＴｍａｘは、上記ＡＰＩのＴｍａｘの６０分未満前に生じる。別の実施形態では、上記過剰配座異性体のＴｍａｘは、上記ＡＰＩのＴｍａｘの４５分未満前に生じる。別の実施形態では、上記過剰配座異性体のＴｍａｘは、上記ＡＰＩのＴｍａｘの３０分未満前に生じる。別の実施形態では、上記過剰配座異性体のＴｍａｘは、上記ＡＰＩのＴｍａｘの前に生じる。別の実施形態では、上記ＡＰＩのＴｍａｘは、上記過剰配座異性体のＴｍａｘの前に生じる。薬学的組成物がビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸及びアミノ酸、例えばリジンを含む特定の実施形態では、上記アミノ酸のＴｍａｘは上記ビスホスホン酸のＴｍａｘの６０分未満前に生じる。別の実施形態では、アミノ酸のＴｍａｘは、ビスホスホン酸のＴｍａｘの４５分未満前に生じる。別の実施形態では、アミノ酸のＴｍａｘは、ビスホスホン酸のＴｍａｘの３０分未満前に生じる。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＴｍａｘは、アミノ酸のＴｍａｘの前に生じる。
【０１５４】
一実施形態では、過剰配座異性体及びＡＰＩは、二相性放出製剤として製剤化され、この場合上記過剰配座異性体は、第１の相として放出されるように製剤化され、かつ上記ＡＰＩは、第２の相として放出されるように製剤化され、この場合上記過剰配座異性体のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、上記ＡＰＩのＣｍａｘ及びＴｍａｘの前６０分未満前に生じる。別の実施形態では、上記過剰配座異性体のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、上記ＡＰＩのＣｍａｘ及びＴｍａｘの前４５分未満前に生じる。別の実施形態では、上記過剰配座異性体のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、上記ＡＰＩのＣｍａｘ及びＴｍａｘの前３０分未満前に生じる。別の実施形態では、上記過剰配座異性体のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、上記ＡＰＩのＣｍａｘ及びＴｍａｘの前に生じる。別の実施形態では、上記ＡＰＩのＣｍａｘ及びＴｍａｘは、上記過剰配座異性体のＣｍａｘ及びＴｍａｘの前に生じる。薬学的組成物がビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸及びアミノ酸、例えばリジンを含む特定の実施形態では、上記アミノ酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、上記ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘの６０分未満前に生じる。別の実施形態では、アミノ酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘの前４５分未満前に生じる。別の実施形態では、アミノ酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘの前３０分未満前に生じる。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘは、アミノ酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘの前に生じる。
【０１５５】
一実施形態では、過剰配座異性体及びＡＰＩは、固定用量の組み合わせ製品（例えば、単一錠剤中）中の二相性放出製剤として製剤化される。一実施形態では、過剰配座異性体及びＡＰＩは、それぞれ、多粒子製剤として製剤化され、組み合わせられて、固定用量の組み合わせ製品を形成する。一実施形態では、剤形は、上記過剰配座異性体の第１多粒子製剤と、上記ＡＰＩの第２多粒子製剤とを固定用量組み合わせ製品として含むカプセルである。別の実施形態では、この固定用量組み合わせ製品は、第１の層及び第２の層を含む２層錠剤であり、上記第１の層は、過剰配座異性体を含み、上記第２の層はＡＰＩを含む。
【０１５６】
別の実施形態では、ＡＰＩ及び過剰の配座異性体を、二重層に製剤化し、それによってＡＰＩ及びマトリックス形成材料を混合し、圧縮して持続放出層を形成し、過剰の配座異性体を１つ以上の薬剤と混合し、第２層を形成する。一実施形態では、過剰の配座異性体層は、即時放出製剤である。別の実施形態では、上記二層剤形を、腸溶性コーティングする。別の実施形態では、過剰の配座異性体層及び／またはＡＰＩ層は、腸放出製剤である。
【０１５７】
「一次放出」という用語は、血漿から薬物が排出される速度が薬物の血漿濃度に比例する場合を指す。一実施形態では、過剰配座異性体は一次放出として薬学的組成物から放出される。一実施形態では、ＡＰＩは一次放出として薬学的組成物から放出される。一実施形態では、過剰配座異性体及びＡＰＩは両方とも一次放出として薬学的組成物から放出される。
【０１５８】
「ゼロ次放出」という用語は、薬剤剤形内の薬物の時間及び濃度に依存しない速度で、ある薬物を送達する能力を指す。ゼロ次の機構は、安定した量の薬物が経時的に放出されて、潜在的なピーク／トラフの変動及び副作用を最小化させながら、薬物濃度が治療ウインドウ（効力）内に留まる時間を確実に最大化するようにさせる。例えば浸透圧錠剤製剤、コーティングした錠剤基質、及び親水性基質内でのポリマー化合物の使用などを利用して、ゼロ次薬物放出プロファイルを提供してもよい。一実施形態では、過剰配座異性体はゼロ次放出として薬学的組成物から放出される。一実施形態では、ＡＰＩはゼロ次放出として薬学的組成物から放出される。一実施形態では、過剰配座異性体及びＡＰＩは両方とも、ゼロ次放出として薬学的組成物から放出される。
【０１５９】
一実施形態では、過剰の配座異性体は、組み合わされた第１の即時放出用量及び第２の徐放性用量として提供される。徐放性用量は、例えば、ゼロ次であっても、または一次であってもよい。特定の実施形態では、第２の用量は遅延時間を有し、薬物は、投与後に第２の用量から約３０分で、別の実施形態では１時間で、別の実施形態では１．５時間で、別の実施形態では２時間で、別の実施形態では２．５時間で、別の実施形態では３時間で、別の実施形態では３．５時間で、別の実施形態では４時間で放出される。初期用量は、第２の用量と同じ量であってもまたは異なる量であってもよい。
【０１６０】
一態様では、ＡＰＩは、組み合わせた第１の即時放出性用量と第２の徐放性用量として提供される。徐放性用量は、例えば、ゼロ次であっても、または一次であってもよい。特定の実施形態では、第２の用量は遅延時間を有し、薬物は、投与後に第２の用量から約３０分で、別の実施形態では１時間で、別の実施形態では１．５時間で、別の実施形態では２時間で、別の実施形態では２．５時間で、別の実施形態では３時間で、別の実施形態では３．５時間で、別の実施形態では４時間で放出される。初期用量は、第２の用量と同じであってもまたは異なってもよい。
【０１６１】
一態様では、過剰配座異性体及びＡＰＩは、組み合わせた単一の単位用量で提供され、それにより過剰配座異性体は即時放出性用量として、ＡＰＩは徐放性用量として提供される。ＡＰＩの徐放性用量は、例えば、ゼロ次であっても、または一次であってもよい。一実施形態では、ＡＰＩの第２の用量は遅延時間を有し、薬物は、投与後に約３０分で、別の実施形態では１時間で、別の実施形態では１．５時間で、別の実施形態では２時間で、別の実施形態では２．５時間で、別の実施形態では３時間で、別の実施形態では３．５時間で、別の実施形態では４時間で放出される。
【０１６２】
別の態様では、腸溶性コーティング固体経口剤形は、腸溶性コーティングなしの対応する固体経口剤形よりも、遊離酸よりも、または市販製剤よりも、改善された安全性プロファイルを有する。一実施形態では、ビスホスホン酸及び市販型はそれぞれ、以下からなる群より選択される：ＦＯＳＡＭＡＸとして販売されるアレンドロン酸ナトリウム；ＤＩＤＲＯＮＥＬとして販売されるエチドロン酸二ナトリウム；ＢＯＮＩＶＡとして販売されるイバンドロン酸ナトリウム；ＡＲＥＤＩＡとして販売されるパミドロン酸二ナトリウム；ＡＣＴＯＮＥＬとして販売されるリセドロン酸ナトリウム；ＳＫＥＬＩＤとして販売されるチルドロン酸二ナトリウム；ＺＯＭＥＴＡとして販売されるゾレドロン酸；及びＲＥＣＬＡＳＴとして販売されるゾレドロン酸。一実施形態では、本発明の経口剤形は、対応するビスホスホン酸遊離酸または市販されている製剤に対して食道及びＧＩの刺激または潰瘍を低減している。
【０１６３】
本発明の腸溶性コーティングの経口剤形について改善された安全性プロファイルは予想外である。例えば、高用量で投与された場合、高用量の処置由来の未吸収薬物の残留に起因して、ＧＩ管に対する損傷が予想される。本発明の薬学的組成物は、１つ以上の有害事象（ＡＥ）の予想される率または重篤度が有意に低い。一実施形態では、ゾレドロン酸分子複合体の腸溶性コーティング経口剤形は、予想よりもＡＥの率または重症度が有意に低い。一実施形態では、腸溶性コーティング経口剤形は、以下からなる障害の群から選択されるＡＥの率または重症度が有意に低い：腹痛、下痢、軟便、及び悪心。
【０１６４】
一実施形態では、本発明のゾレドロン酸の腸溶性コーティング経口剤形のＡＥの率を、腸溶性コーティングのない同等の経口剤形と比較する。
【０１６５】
一実施形態では、ビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸の経口単位用量は、対応する静脈内投与量よりも約２５〜約８５倍、約５０〜約８５倍、約６０〜約７０倍、または約６３〜約６６倍多い。
【０１６６】
本開示に記載の技術及びアプローチを当業者が使用して、その変化形を調製してもよく、このような変化形は、本発明の開示の一部であるとみなされる。
【実施例】
【０１６７】
以下の実施例は、本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定する意図はない。
【０１６８】
ゾレドロン酸と、ナトリウム、二ナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン、及びグリシンとの分子複合体を作製し、本明細書で開示したそれらのＰＸＲＤパターン及びＦＴＩＲスペクトルで特徴付ける。さらに、経口、静脈内、及び十二指腸内に送達されたゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティに関するラットでのインビボデータを作成し、同様に親化合物のＰＫプロファイルも作成した。
本開示の全実験で使用した開始材料としてのゾレドロン酸は、中国のＦａｒｍｋｅｍｉ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｗｕｈａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から約９８％の純度で供給されたものであり、水からの再結晶化によりさらに精製した。他の純粋な化学物質（分析等級）は全てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから供給され、さらに精製することなく使用した。
【０１６９】
ゼラチンカプセルの腸溶性コーティングは、ＡｚｏＰｈａｒｍａ、ＦＬ、ＵＳＡで行い、錠剤に関しては、Ｅｍｅｒｓｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ，ＰＡ，ＵＳＡで行った。この手順は、胃を迂回するために設計されている経口剤形を生成するために製薬業界で通常使用されており、かつ当業者には公知である。要するに、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５の１０％（ｗ／ｗ）コーティング溶液と、純水及びアセトン中のそれぞれ９．０９ｗ／ｗ％及び０．９１ｗ／ｗ％のクエン酸トリエチルとを、ベクトルＬＤＣＳパンコータ内で使用して、カプセル上に均一なコーティング層を得た。錠剤をまずサブコート（例えば、オパドライ）でコーティングし、乾燥させた。次いで、乾燥した錠剤を腸溶性コーティング層（例えば、Ａｃｒｙｌ  ＥＺＥ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、タルク、ＴｉＯ2 ＮａＨＣＯ3シリカ及びＳＬＳの混合物）を用いてコーティングした。十二指腸送達のためのコーティングの均一性及び機能性を、７５ｒｐｍ及び３７℃で攪拌した模擬胃液中の２時間の溶解によって、両方のカプセル及び錠剤について試験した。全てのカプセル及び錠剤が、この試験後、完全なままであった。
【０１７０】
微粉砕は、直径３インチのミルを使用して、Ｊｅｔ  Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ＮＪ，ＵＳＡ）で実行した。
【０１７１】
固相の特徴付け
結晶型の観察に使用した分析技術には、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）及びフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含む。このような分析技術に使用する特定の方法は、例示としてのものとみなされ、データ収集に関連して限られたものではない。例えばデータ収集に使用する特定の計器は変更されてもよく；慣用的な操作者の誤差または較正基準は変更されてもよく；サンプル調製法は変更されてもよい（例えば、ＦＴＩＲ分析のためのＫＢｒディスクまたはＮｕｊｏｌムル技術の使用）。
【０１７２】
フーリエ変換ＦＴＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）：ＦＴＩＲ分析は、固体状態ＡＴＲアクセサリを装備したＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １００  ＦＴＩＲ分光計で行った。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：全てのゾレドロン酸分子複合体の生成物を、ＣｕＫα（λ＝１．５４０５６２Å）、４０ｋＶ、４０ｍＡを使用してＤ−８  Ｂｒｕｋｅｒ  Ｘ線粉末回折計で観察した。データは、０．０５°２θのステップサイズ及び６．１７°／分のスキャン速度を使用して、室温で連続スキャンモードにて３°〜４０°２θの角度範囲にわたって収集した。
【０１７３】
レーザ散乱粒子サイズ分析：全ての微粉砕したサンプルを、Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ９５０レーザ散乱粒子サイズ分析器と、０．３ＭＰＡの圧力の空気を使用する乾燥法とを使用して試験し、レーザビームの経路に流れる前に微粉砕したサンプルを流動化させた。微粉砕したサンプルは、Ｈｏｒｉｂａの結果を検証するために光学顕微鏡を使用してさらに試験した。
【０１７４】
実施例１：ゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム塩及び水の複合体の調製。
２００ｍｇのゾレドロン酸を、１ｍＬの１：１のエタノール：水の中で１８０ｍｇの塩化ナトリウムと一緒に一晩スラリー化した。材料を濾過し、すすぎ洗いした。粒子状材料を採集し、その後の分析のためにねじ蓋のバイアル中で保管した。材料は、それぞれ図１及び図２に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲで特徴付けられた。
【０１７５】
実施例２：ゾレドロンアンモニウム塩と水の複合体の調製。
３００ｍｇのゾレドロン酸をメタノールに含まれる７Ｎのアンモニア中で一晩スラリー化した。材料を濾過して、すすぎ洗いした。粒子状材料を水中に溶解させ、環境条件でエバポレートさせて、１週間後に無色のプレートを得た。材料は、それぞれ図３及び図４に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲで特徴付けられた。
【０１７６】
実施例３：ゾレドロン、Ｌ−リジン、及び水の複合体の調製。
２００ｍｇのゾレドロン酸と５４ｍｇのＬ−リジンとを２ｍＬのテトラヒドロフランと２００μＬの水との中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋のバイアル中で保管した。材料は、それぞれ図５及び図６に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲで特徴付けられた。
【０１７７】
実施例４：ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の複合体の調製。
２０４ｍｇのゾレドロン酸と５９ｍｇのＤＬ−リジンとを２ｍＬのテトラヒドロフランと２００μＬの水との中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋のバイアル中で保管した。材料は、それぞれ図７及び図８に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲで特徴付けられた。
【０１７８】
実施例５：ゾレドロン酸、ゾレドロン、ＤＬ−リジン、エタノール及び水の複合体の調製。
１０３ｍｇのゾレドロン酸と５４ｍｇのＤＬ−リジンとを４００μｌの水の中で溶解し、蓋をして、一晩撹拌した。翌日、０．２５ｍＬのエタノールを滴加した。バイアルにねじ蓋をして、１日後に結晶が出現し、濾過して除去した。材料はその後の分析のために保管した。材料は、それぞれ図９及び図１０に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲで特徴付けられた。
【０１７９】
実施例６：溶媒滴粉砕によるゾレドロン、ニコチンアミド、及び水の複合体の調製。
９９ｍｇのゾレドロン酸を４４ｍｇのニコチンアミドとともに粉砕し、固体混合物に４０μＬの水を添加した。粉砕後に採集した固体は、その後の分析のためにねじ蓋のバイアル中で保管した。材料は、それぞれ図１１及び図１２に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲで特徴付けられた。
【０１８０】
実施例７：溶液結晶化からのゾレドロン、ニコチンアミド、及び水の複合体の調製。
２５ｍｇのゾレドロン酸と１３８ｍｇのニコチンアミドを、２ｍＬの水：酢酸エチルの混合物（１：１ｖ／ｖ）に溶解させた。次に、溶液を数時間放置して、溶媒をゆっくりエバポレーションさせた。採集した固体を特徴付けると、実施例６の生成物と極めて類似したＰＸＲＤ及びＦＴＩＲパターンが生じた。
【０１８１】
実施例８：溶媒滴粉砕によるゾレドロン、アデニン、及び水の複合体の調製。
９６ｍｇのゾレドロン酸を６５ｍｇのアデニンと一緒に粉砕し、固体混合物に６０μＬの水を添加した。粉砕後に採集した固体は、その後の分析のためにねじ蓋のバイアル中で保管した。材料は、それぞれ図１３及び図１４に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特徴付けられた。
【０１８２】
実施例９：溶液スラリーからのゾレドロン、アデニン、及び水の複合体の調製。
９９ｍｇのゾレドロン酸と５４ｍｇのアデニンを２ｍＬの水：エタノールの混合物（１：１ｖ／ｖ）中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥し、特徴付けると、実施例８の生成物と極めて類似したＰＸＲＤ及びＦＴＩＲパターンが生じた。
【０１８３】
実施例１０：ゾレドロン、及びグリシンの複合体の調製。
１７８ｍｇのゾレドロン酸と４５ｍｇのグリシンとを２ｍＬの水中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋のバイアル中で保管した。材料は、それぞれ図１５及び図１６に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特徴付けられた。
【０１８４】
実施例１１：ゾレドロンジアンモニア水複合体の調製。
１．５ｇのゾレドロン酸をメタノール中の７Ｎのアンモニア中で一晩スラリー化した。材料を濾過し、すすぎ洗いした。粒子状材料を中程度の熱で水中に溶解させ、周囲条件でエバポレートさせて、１日後に無色のブロックを得た。材料は、それぞれ図１７及び図１８に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特徴付けられた。
【０１８５】
実施例１２：ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の複合体の調製。
２００ｍｇのゾレドロン酸と１０２ｍｇのＤＬ−リジンとを、２ｍＬのテトラヒドロフランと４００μＬの水との中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋のバイアル中で保管した。材料は、それぞれ図１９及び図２０に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特徴付けられた。
【０１８６】
実施例１３：ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の複合体の調製。
１ｇのゾレドロン酸と２８３ｍｇのＤＬ−リジンとを、８０ｍＬのテトラヒドロフランと８ｍＬの水との中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋のバイアル中で保管した。材料は、それぞれ図２１及び図２２に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特徴付けられた。
【０１８７】
実施例１４：貧溶媒法によるゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の複合体の調製。
この複合体はまた、１ｇのゾレドロン酸及び２８３ｍｇのＤＬ−リジンを５ｍＬの温水に溶解させ、貧溶媒として４０ｍＬのエタノールを添加して一晩攪拌することにより、貧溶媒法で調製してもよい。図２３及び図２４でそれぞれ示すように、同様のＰＸＲＤ及びＦＴＩＲのプロファイルが得られた。
【０１８８】
実施例１５：ゾレドロン、Ｌ−リジン、及び水の複合体の調製。
１ｇのゾレドロン酸及び２５５ｍｇのＬ−リジンを６０ｍＬの温水に溶解させた。次に、１００ｍＬのエタノールを貧溶媒として添加した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋のバイアル中で保管した。材料は、それぞれ図２５及び図２６に対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特徴付けられた。
【０１８９】
実施例１６：動物のＰＫの研究
これらの研究は、ゾレドロン酸の適切な動物モデルであったため、ラット及びイヌで実施した。このことは、この動物が両方とも従来安全評価及びＰＫスクリーニング研究に使用されており、適切な規制当局に推奨されているという事実に帰することができる。さらに、ラット及びイヌは、ゾレドロン酸を含むビスホスホネート薬の吸収を評価するために適切な種として証明されている。
【０１９０】
本発明の方法により調製された純粋なゾレドロン酸及びゾレドロン酸複合体を、ＩＶ経路または経口経路でラット及びイヌに送達した。追加の試験には、ラットのＩＤ投与及びイヌの腸溶性コーティングカプセルの投与を含んだ。送達された全化合物に対して、動物には十分耐性があり、有害事象または身体異常は認められなかった。
【０１９１】
試験対象：Ｈｉｌｌｔｏｐ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｓｃｏｔｔｄａｌｅ，ＰＡ  ＵＳＡから８週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２１７〜２５９グラム）を入手した。研究前に一部の動物に外科用カテーテル（頚静脈及び十二指腸内）が埋め込まれた。本明細書で提示する研究には、Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆａｒｍｓ，ＮＹ，ＵＳＡからの、秤量した（９〜１２ｋｇ）ビーグル犬を使用した。研究前に外科用カテーテル（頚静脈）を埋め込んだ。
【０１９２】
飼育：カテーテルの体外露出を防止するために、ラットは個々にステンレス鋼のケージに収容した。順化（投与前期）は１日であった。イヌは既に試験施設（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）内におり、順化は不要であった。
【０１９３】
環境：動物の部屋の環境制御は、１８〜２６℃、３０〜７０％の相対湿度、最低１０回／時の換気、及び１２時間／１２時間の明暗サイクルを維持するように設定した。明暗サイクルは、研究関連の活動のために中断することができた。
【０１９４】
食餌：ラットには、水及び認可されたＲｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ＃８７２８Ｃ（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ）を提供した。イヌには、水及び標準的なイヌ用固形飼料を１日２回（１２時間毎に）与えた。
【０１９５】
絶食：全ての試験動物は、ゾレドロン酸またはゾレドロン酸複合体をＩＶ、経口、またはＩＤ投与する前に一晩絶食させた。
【０１９６】
ラットの投薬経路：ゾレドロン酸及びその複合体製剤をＩＶ、経口及びＩＤにより投与した。これらの研究で全ラットに投与した用量は、懸濁液に含まれる複合体型ではなく、ゾレドロン酸として測定した：
ｉ．ＩＶ投与：ＩＶ投与用のゾレドロン酸の用量は、０．５ｍｇ／ｋｇであった。各ラットの用量は（ロット中の全ラットの平均体重ではなく）ラット１匹毎に計算した。
ｉｉ．経口胃管投与：固体懸濁物を投与した。各ラットの用量は（ロット中の全ラットの平均体重ではなく）ラット１匹毎に計算した。固体懸濁物については、５ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸、またはＰＥＧ４００の懸濁液に含まれるゾレドロン酸複合体中の５ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸を動物に投与した。
ｉｉｉ．十二指腸内カニューレ投与：固体懸濁物を投与した。各ラットの用量は（ロット中の全ラットの平均体重ではなく）ラット１匹毎に計算した。固体懸濁物については、５ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸、またはＰＥＧ４００の懸濁液に含まれるゾレドロン酸複合体中の５ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸を動物に投与した。
【０１９７】
イヌの投薬経路：ゾレドロン酸及びその複合体製剤をＩＶ投与及び経口投与した。これらの研究で全イヌに投与した用量は、ゼラチンカプセル内の粉末またはＩＶ用の溶液に含有される複合体型ではなく、各複合体中のゾレドロン酸として測定した。
ｉ．ＩＶ投与：各イヌの投与容積はイヌの平均体重に基づいて調節した。
ｉｉ．経口投与：ゾレドロン酸及びその当量のゾレドロン酸複合体製剤を、イヌの平均体重に基づいてサイズ０または００のゼラチンカプセルにより投与した。
ｉｉｉ．腸溶性コーティングカプセルでの経口投与：ゾレドロン酸及びその当量のゾレドロン酸複合体製剤を、イヌの平均体重に基づいてサイズ０の腸溶性コーティングゼラチンカプセルにより投与した。
ｉｖ．追加の配座異性体との分子複合体の経口投与：ゾレドロン酸複合体と追加の配座異性体との物理的混合物を、イヌの平均体重に基づいてサイズ０または００または０００または１３のゼラチンカプセルにより投与した。
【０１９８】
群：研究用に２つの主要動物群を選択した。
第１群はラット研究からなる。ラット研究は４つのサブグループ（Ｉ〜ＩＶ）に分割され、ＰＫプロファイル上の各データ点の結果は、ラット３匹の平均薬物血漿濃度であった。
第２群はイヌ研究からなる。イヌ研究は、サブグループ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ）を含む５つの群に分割され、ＰＫプロファイル上の各データ点の結果は、主にイヌ５匹の平均薬物血漿濃度であった。サブグループＮのＰＫプロファイルは、イヌ４匹の平均プロファイルであった。
【０１９９】
第１群のラット投薬の詳細
第Ｉ群（ＩＶ投与）。ＩＶ投与を指定された群のメンバーを以下に列挙する。
【表１】
2018527392.tif 000005
ＩＶ群比較を実施して、経口群に関してＭＡＴ（平均吸収時間）及びｋａ（吸収速度定数）を計算した。
第ＩＩ群（経口胃管法）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表２】
2018527392.tif 000006
【０２００】
第ＩＩＩ群（ＩＤ投与）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表３】
2018527392.tif 000007
【０２０１】
第ＩＶ群（経口胃管）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表４】
2018527392.tif 000008
【０２０２】
ラットの血液サンプル採集、取り扱い及び分析：血液（サンプル毎に約３００μＬ）サンプルを、ゾレドロン酸またはその複合体をＥＤＴＡ血漿管に最初に投与してから８時点：すなわち５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間後にＩ群（ＩＶ投与）の動物３匹それぞれから抜き取った。４℃で５分間、１３，０００ｒｐｍで遠心分離した後、血漿を採集し、即座に凍結して、分析するまで−６０〜−８０℃で保管した。分析日にサンプルを解凍し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で分析することにより、サンプル中のゾレドロン酸の量を定量した。
【０２０３】
第２群のイヌの投薬の詳細：投薬前に、全てのイヌに、胃のｐＨを低下させるために２０ｍＬ用量のクエン酸（水中に２４ｍｇ／ｍＬ）を与えた。カプセルまたはＩＶ投薬後、全てのイヌに洗浄液として追加の６．２５ｍＬのクエン酸溶液（水中に２４ｍｇ／ｍＬ）を与えた。
【０２０４】
Ａ群（ＩＶ投与）。群のメンバー、指定されたＩＶ用量を以下に列挙する：
【表５】
2018527392.tif 000009
【０２０５】
ＩＶ群比較を実施して、経口群に関してＭＡＴ（平均吸収時間）及びｋａ（吸収速度定数）を計算した。
【０２０６】
Ｂ群（経口投与）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表６】
2018527392.tif 000010
【０２０７】
Ｃ群（経口投与）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表７】
2018527392.tif 000011
【０２０８】
Ｄ群、（１５分のＩＶ注入）：群のメンバー、指定されたＩＶ用量を以下に列挙する：
【表８】
2018527392.tif 000012
【０２０９】
Ｅ群（経口投与）：群のメンバー、指定されたＩＶ用量を以下に列挙する：
【表９】
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【０２１０】
Ｆ群、（１５分のＩＶ注入）：群のメンバー、指定されたＩＶ用量を以下に列挙する：
【表１０】
2018527392.tif 000014
【０２１１】
Ｇ群（経口投与）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表１１】
2018527392.tif 000015
【０２１２】
Ｈ群（経口投与）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表１２】
2018527392.tif 000016
【０２１３】
Ｊ群（経口投与）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表１３】
2018527392.tif 000017
【０２１４】
Ｋ群（経口投与）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表１４】
2018527392.tif 000018
【０２１５】
Ｌ群（経口投与）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表１５】
2018527392.tif 000019
【０２１６】
Ｍ群（経口投与）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表１６】
2018527392.tif 000020
【０２１７】
Ｎ群（経口投与）：群の指定及び経口用量を以下に列挙する：
【表１７】
2018527392.tif 000021
【０２１８】
最初にゾレドロン酸またはその複合体を投与した後、Ａ群（ＩＶ投与）では１５時点：すなわち投薬前（０）分、２分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間及び４８時間で、Ｂ群（経口投与）では１３時点：すなわち投薬前（０）分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間で５匹それぞれから血液（サンプル毎に約２．５ｍＬ）を抜き取った。血液サンプルは抗凝血剤を使用せずに置いて、室温で約３０分間放置させた。次にサンプルを４℃の温度、１３，０００ｒｐｍの速度で５分間、遠心分離した。血清を採集して、２つのアリコートに分割し、分析するまで凍結保存した（−８０℃）。サンプルを分析日に解凍し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法などのゾレドロン酸の分析手順を使用して処理した。
【０２１９】
動物のＰＫの研究
ラットの研究：第１のラット研究の結果を表１に要約し；その血漿サンプル中のゾレドロン酸の濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、ラット３匹の分析結果の平均値である。さらに、ＩＶ、経口及びＩＤ群のＰＫプロファイルを、図２７に示す。経口及びＩＤ群のプロファイルを図２８及び図２９に示す。これによって、一部のゾレドロン酸複合体が、親ゾレドロン酸のものと比較して経口バイオアベイラビリティを改善したことが示唆される。バイオアベイラビリティが改善した複合体を、第２のラットＰＫ研究でさらに試験し、ここでは、過剰配座異性体をゾレドロン酸複合体に添加し、次いで経口胃管法でラットに投与した。この第２の研究の結果を表２に要約し、そのＰＫプロファイルを図３０、図３１及び図３２に示す。これらの図によって、過剰配座異性体を含むいくつかのゾレドロン酸複合体のバイオアベイラビリティが改善されたことが示される。バイオアベイラビリティを改善する上で過剰配座異性体とゾレドロン酸複合体との効果は、十分には分かっていない。
【０２２０】
イヌの研究：第１のイヌ研究の結果（レッグ１〜６）を表３に要約する。ゾレドロン酸の濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、イヌ５匹の分析結果の平均値である。ＩＶ群及び経口群のＰＫプロファイルを、４８時間のＰＫプロファイルのうち最初の４時間に相当する図３３及び図３４に示す。これらの結果及び図３４によって、全部ではないまでも大部分のゾレドロン酸複合体が、経口的に送達された親ゾレドロン酸のものと比較して経口バイオアベイラビリティを改善したことが示唆される。
【０２２１】
別のイヌの研究の結果（レッグ７〜１３）を表４に要約しており；示したゾレドロン酸の濃度（ｎｇ／ｍＬ）はイヌ５匹の分析結果の平均値である。ＩＶ群及び経口群のＰＫプロファイルを図３５及び図３６に示す。図３６は、２４時間のＰＫプロファイルのうち最初の６時間を表す。これらの結果及び図３５によって、全部ではないまでも大部分のゾレドロン酸複合体が、経口的に送達された親ゾレドロン酸のものと比較して経口バイオアベイラビリティの改善を達成したことが示唆される。特に、過剰アミノ酸配座異性体との新規のゾレドロン酸複合体（レッグ１１、図３７）は親薬物のものと比較してゾレドロン酸のバイオアベイラビリティが有意に改善されていた。その結果によって、腸溶性コーティングカプセルのバイオアベイラビリティが腸溶性コーティングのないカプセルと比較して改善していた（図３７、レッグ７及び２、レッグ８及び３、レッグ１２及び４）が、過剰アミノ酸配座異性体を添加して腸溶性コーティングカプセル内で物理的混合物を形成した場合、驚くべきことにバイオアベイラビリティが有意に変化していること（図３７、レッグ９及び１０）も示されている。その理由は十分には分かっていない。
【０２２２】
その結果は、ニートの（すなわち過剰配座異性体がない）ゾレドロン酸とアミノ酸の複合体が充填された腸溶性コーティングカプセルによるゾレドロン酸の経口アベイラビリティの向上はわずかであることを示している。したがって、過剰配座異性体と新規のゾレドロン酸複合体はまた、腸溶性コーティングカプセルで送達される場合、バイオアベイラビリティの増大にもつながることが予想される。驚くべきことに、過剰配座異性体をゾレドロン酸に添加した場合、腸溶性コーティングカプセルのバイオアベイラビリティは、非腸溶性コーティングカプセルのものより低かった。これによって、分子複合体と過剰配座異性体との物理的粉末混合物は、十二指腸内に送達される場合、バイオアベイラビリティを低下し得ることが示唆される。この驚くべき知見の背景のメカニズムは未だ分かっていない。
【０２２３】
さらに別のイヌの研究の分析結果（レッグ１４〜１８）を表５に示しており、これはイヌ５匹の平均的データを含む。ＩＶ群及び経口群のＰＫプロファイルを図３８及び図３９に示す。図３９は、２４時間のＰＫプロファイルのうち最初の４時間を表す。
【０２２４】
別のイヌの研究の分析結果（レッグ１９〜２６）を表６に示しており、これにはイヌ５匹の平均的データを含む。ＩＶ群及び経口群のＰＫプロファイルを、図４０及び図４１に示す。図４０は、２４時間のＰＫプロファイルのうち最初の４時間を表す。
【０２２５】
別のイヌの研究の分析結果（レッグ２７〜３２）を表７に示しており、これにはイヌ５匹の平均的データを含むが、ただしレッグ３１はイヌ４匹の平均である。この研究では、サイズ平均直径が体積で５ミクロンの微粉砕した材料（ゾレドロン：ＤＬ−リジン：水の複合体及び純粋なＤＬ−リジン）を、一部のレッグで使用した。本発明者らの研究においては、表面積を増大させることにより薬物のＣｍａｘを増大させ、その後に溶解速度を改善する（それによりＧＩ管を通る吸収に利用可能な薬物の濃度が上昇するはずである）可能性を研究するために、微粉砕した材料を採用した。結果を表７のレッグ３０及び３２に要約する。両レッグの微粉砕材料の結果によって、薬物のバイオアベイラビリティのわずかな増大が示された。経口群のＰＫプロファイルを、図４２及び図４３に示す。図４２は、２４時間のＰＫプロファイルのうち最初の４時間を表す。
【０２２６】
さらに別のイヌの研究の分析結果（レッグ３３〜３８）を表８及び表９に示しており、これにはイヌ４匹の平均データを含む。この研究では、粒子状材料（ゾレドロン：ＤＬ−リジン：水の複合体及び過剰の純粋なＤＬ−リジン）のカプセル。投薬前に、イヌには全て、胃のｐＨを低下させるために２０ｍｌの用量のクエン酸（水中に２４ｍｇ／ｍＬ）を与えた。カプセルまたはＩＶ投薬後、全てのイヌに洗浄液として追加の６．２５ｍＬのクエン酸溶液（水中に２４ｍｇ／ｍＬ）を与えた。
【０２２７】
研究中に、血清と尿のサンプル両方を動物から採集した。尿サンプルは、５つの間隔、すなわち０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間、１２〜２４時間及び２４〜９６時間の間隔にわたって採集した（Ｎ＝４）。投薬後の尿排泄物サンプルの生物学的分析を実行した。確証されているＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用し、ゾレドロン酸についてサンプルをアッセイした。
レッグ３３〜３８の結果を、表８（血清）及び表９（尿）に要約する。この結果は、特にリジンのレベルが高い場合、ビスホスホン酸のバイオアベイラビリティが有意に増大することを示す。ＰＫプロファイルを、図４４及び図４５に示す。図４４は、２４時間のＰＫプロファイルのうち最初の４時間を表す。
【０２２８】
イヌの毒性研究及び結果
各用量について、２匹の雄及び２匹の雌を採用した。各イヌに、投与後の洗浄液として５ｍｌの脱イオン水を与えた。
【０２２９】
イヌの毒性研究の結果を表Ｔに示す。驚くべきことに、ゾレドロン酸複合体及び過剰配座異性体の安全性マージンは、即時放出製剤のものと比較して腸溶性コーティング製剤について８倍増大した。
【０２３０】
Ｚａｎｎｕは、米国特許出願第２００７０１３４３１９号において、１０ｍｇ／ｋｇ用量のゾレドロン酸を胃に直接投与したところ、ＡＵＣの０〜２４ｈｒが１２５４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌでは１／３匹のイヌが死亡し（表５）、同じ製剤に関して２５ｍｇ／ｋｇで、ＡＵＣの０〜２４が７３１９ｎｇ・ｈｒ／ｍｌでは３／３匹のイヌが死亡した（表１１）ことを開示している。一方、米国特許第８，８０２６５８号は、それぞれ、ゾレドロン酸二ナトリウム塩及びゾレドロン酸について４０７３及び２２１７ｎｇ．ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ（７２時間のイヌ試験に関して）を開示している（実施例７）。この特許では、犬の死亡の言及はないが、ＡＵＣの結果とＺａｎｎｕの研究の結果を比較した場合、死亡が予想される。本発明における安全マージンの向上は、経口で投与した場合の安全性プロフィールを改善するために、純粋なゾレドロン酸及びその塩、例えば、ゾレドロン酸二ナトリウムの両方に有益であろう。言い換えれば、ゾレドロン酸複合体またはゾレドロン酸二ナトリウムなどのその塩の即時放出錠剤またはカプセル製剤が、何らかの胃腸毒性の問題を生じるならば、そのような製剤の腸溶性コーティングによって、温血の哺乳動物に投与する用量でのこれらの問題を排除することが期待される。
【表１８】
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【表１９−１】
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【表１９−２】
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【表２０−１】
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【表２０−２】
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【表２１−１】
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【表２１−２】
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【表２２−１】
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【表２２−２】
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【表２２−３】
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【表２３−１】
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【表２３−２】
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【表２４−１】
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【表２４−２】
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【表２４−３】
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【表２５−１】
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【表２５−２】
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【表２６−１】
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【表２６−２】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９−１】
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【表２９−２】
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【表２９−３】
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【表２９−４】
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【表２９−５】
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【表２９−６】
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【表２９−７】
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【表２９−８】
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【表２９−９】
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【表２９−１０】
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【表２９−１１】
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【表２９−１２】
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【表２９−１３】
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【表２９−１４】
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【表２９−１５】
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【表２９−１６】
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【表２９−１７】
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【表２９−１８】
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【表２９−１９】
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【表２９−２０】
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【表２９−２１】
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【表２９−２２】
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【表２９−２３】
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【表２９−２４】
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【表２９−２５】
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【表２９−２６】
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【表２９−２７】
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【表２９−２８】
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【表２９−２９】
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【表２９−３０】
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【表２９−３１】
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【表２９−３２】
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【表２９−３３】
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【表２９−３４】
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【表２９−３５】
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【表２９−３６】
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【表２９−３７】
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【表２９−３８】
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【表２９−３９】
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【表２９−４０】
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【表２９−４１】
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【表２９−４２】
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【表２９−４３】
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【表２９−４４】
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【表２９−４５】
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【表２９−４６】
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【表２９−４７】
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【表３０−１】
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【表３０−２】
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【表３０−３】
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【表３０−４】
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【表３１−１】
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【表３１−２】
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【表３１−３】
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【表３１−４】
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【表３２−１】
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【表３２−２】
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【表３２−３】
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【表３２−４】
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【表３２−５】
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【表３２−６】
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【表３２−７】
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【表３２−８】
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【表３２−９】
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【表３２−１０】
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【表３２−１１】
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【表３２−１２】
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【表３２−１３】
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【表３２−１４】
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【表３２−１５】
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【表３２−１６】
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【表３３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年5月17日(2018.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＡＰＩ及び少なくとも１つの配座異性体を含む組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの配座異性体の少なくとも１つが分子複合体配座異性体であり、かつ前記ＡＰＩと分子複合体配座異性体が分子複合体を形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記分子複合体が、ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水からなる、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物、及び配座異性体ではない薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項５】
前記配座異性体が、前記ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを増大する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の薬学的組成物の単位用量。
【請求項７】
前記単位用量が経口剤形である、請求項６に記載の単位用量。
【請求項８】
前記経口剤形が錠剤またはカプセルである、請求項７に記載の単位用量。
【請求項９】
前記錠剤またはカプセルが腸溶性コーティングされている、請求項８に記載の単位用量。
【請求項１０】
前記単位用量が２．５ｍｇ／ｋｇ（ゾレドロン酸ｍｇ／患者ｋｇ）以下であり、かつ前記単位用量が、静脈内に投与される市販型のＺＯＭＥＴＡ（またはその等価物）の４ｍｇの単位用量と有効性が少なくとも等しい、請求項７〜９のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項１１】
薬学的な腸溶性コーティング経口剤形であって、以下：
ａ．ゾレドロン酸分子複合体、及び
ｂ．薬学的に許容される賦形剤、を含み、
前記薬学的な腸溶性コーティング経口剤形が、経口投与に適切であり、かつ腸溶性コーティングなしの対応する経口剤形よりも改善された安全性プロファイルを有する、前記経口剤形。
【請求項１２】
前記薬学的な腸溶性コーティング経口剤形が、グリシンまたはリジンから選択されるアミノ酸を含む、請求項１１に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項１３】
前記ゾレドロン酸分子複合体が、ゾレドロン酸のナトリウム塩である、請求項１１又は１２に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項１４】
前記ゾレドロン酸のナトリウム塩が、ゾレドロン酸二ナトリウムである、請求項１３に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項１５】
前記ゾレドロン酸のナトリウム塩が、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物である、請求項１３に記載の腸溶性コーティング経口剤形。
【請求項１６】
前記薬学的経口剤形が、以下：
ａ．前記ゾレドロン酸分子複合体及び前記アミノ酸を含むコア； 
ｂ．薬学的に許容されるポリマーを含む第１のコーティング；ならびに
ｃ．腸溶性コーティングである、第２のコーティング
を含む錠剤である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の薬学的腸溶性コーティング経口剤形。
【国際調査報告】
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