(57)【要約】化合物（−）−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（（−）−ＡＮＡＶＥＸ２−７３、（−）Ａ２−７３、（−）ＡＥ  ３７）は、シグマ−１（σ１）レセプターに対する選択性およびムスカリン性Ｍ１アセチルコリンレセプターにおいて上記化合物の（＋）エナンチオマーより強いアゴニスト活性を示すことが見出された。（−）エナンチオマーを含む薬学的組成物が開示され、σ１レセプターと関連する障害の処置およびアルツハイマー病の処置において上記（−）エナンチオマーを使用するための方法もまた同様に開示される。（−）エナンチオマーを使用して、σレセプタータイプに関して細胞を分類するための方法もまた、開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化４０】
2018524306.tif 000054
を実質的に含まない
【化４１】
2018524306.tif 000055
の薬学的投与形態。
【請求項２】
約０．５〜約１００ｍｇの
【化４２】
2018524306.tif 000056
を含む、請求項１に記載の薬学的投与形態。
【請求項３】
約１〜約２０ｍｇの
【化４３】
2018524306.tif 000057
を含む、請求項２に記載の薬学的投与形態。
【請求項４】
σ１レセプターの増強された刺激の必要性のある被験体の治療的処置のための方法であって、該方法は、
【化４４】
2018524306.tif 000058
を実質的に含まない
【化４５】
2018524306.tif 000059
を含む治療上有効な用量の薬学的調製物を投与する工程を包含する方法。
【請求項５】
前記治療上有効な量は、約０．５〜約１００ｍｇの
【化４６】
2018524306.tif 000060
を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記治療上有効な量は、約１〜約２０ｍｇの
【化４７】
2018524306.tif 000061
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アルツハイマー病を処置する必要性のある被験体においてアルツハイマーを処置するための方法であって、該方法は、
【化４８】
2018524306.tif 000062
を実質的に含まない治療上有効な量の
【化４９】
2018524306.tif 000063
を投与する方法による方法。
【請求項８】
前記治療上有効な量は、約０．５〜約１００ｍｇの
【化５０】
2018524306.tif 000064
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記治療上有効な量は、約１〜約２０ｍｇの
【化５１】
2018524306.tif 000065
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
σレセプタータイプに関して細胞を分類するための方法であって、該方法は、該細胞を、
【化５２】
2018524306.tif 000066
を実質的に含まない検出可能な量の
【化５３】
2018524306.tif 000067
に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
【化１】
2018524306.tif 000002
を実質的に含まない
【化２】
2018524306.tif 000003
を含む薬学的調製物。本発明は、
【化３】
2018524306.tif 000004
を実質的に含まない治療上有効な量の
【化４】
2018524306.tif 000005
を投与する方法による、アルツハイマー病の処置の必要な被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法をさらに包含する。
【０００２】
本発明はなお、σレセプタータイプに関して細胞を分類するための方法であって、上記細胞を、
【化５】
2018524306.tif 000006
を実質的に含まない検出可能な量の
【化６】
2018524306.tif 000007
に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による方法をさらに包含する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
２種のσレセプターサブタイプが、それらの薬理学的プロフィールに基づいて同定されてきた。シグマ−１（σ−１）レセプターは、クローニングされた（Ｈａｎｎｅｒら，  １９９６）。シグマ−２レセプターは、別個の分子実体として報告された（Ｌａｎｇａら，  ２００３）。σ−１レセプターは、ベゾモルファス（ｂｅｚｏｍｏｒｐｈａｓ）（例えば、（＋）−ペンタゾシンおよび（＋）−ＳＫＦ−１０，０４７）の陽性アイソマーに対して高い親和性を有すると報告された。σ−２レセプターは、イボガインに対して高い親和性を有すると報告された（Ｖｉｌｎｅｒ  ａｎｄ  Ｂｏｗｅｎ，  ２０００）。特に、σ１レセプターアゴニストはまた、抗うつ効果を有すると報告された。この点において、σ１レセプターリガンドは、いくつかの動物モデルにおいて明らかな抗うつ効果を示す。例示すると、選択的σ１レセプターアゴニストである（＋）−ペンタゾシン、（＋）−ＳＫＦ−１０，０４７、イグメシン、ＯＰＣ１４５２３、ＤＴＧまたはＳＡ４５０３は、強制水泳試験において無動時間を短縮するか、または尾懸垂試験において活発である（Ｕｋａｉら  １９９８、Ｍａｔｓｕｎｏら，  １９９６、Ｔｏｔｔｏｒｉら  １９９７、Ｋｉｎｓｏｒａら  １９９８）。米国特許第５，０３４，４１９号は、Ｎ−シクロアルキルアルキルアミン（これも、報告上σ１レセプターアゴニストである）を記載する。
【０００４】
σ−１レセプター（１９９６年に最初に報告されクローニングされた）は、２２３アミノ酸を含む単一のポリペプチド膜貫通型タンパク質である。それは、小胞体膜上に主に位置する。σ−１レセプターは、眼の組織（角膜、水晶体および網膜を含む）において発現されることが報告されている。それは、細胞生存において役割を果たすこともまた報告された（Ｗａｎｇら，  Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．  ３１２（８）：１４３９−１４４６，  ２００６）；  Ｈａｙａｓｈｉら，  Ｃｅｌｌ，  Ｖｏｌ．  １３１（３）：５９６−６１０，  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００７；  Ｊｉａｎｇら，  ＩＯＶＳ，  Ｖｏｌ．  ４７（１２）：５５７６−５５８２，  ２００６）。
【０００５】
σレセプターリガンドは、神経保護的であると報告された。σレセプターリガンドであるオピプラモールは、アレチネズミにおいて虚血に対して保護的であると報告された。さらに他のσリガンド（ＢＭＹ−１４８０２、カラミフェン、およびハロペリドールが挙げられる）は、インビボモデルにおいて保護効果と一致する特性を示した（Ｐｏｎｔｅｃｏｒｖｏら，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，  Ｖｏｌ．  ２６：４６１−４６５，  １９９１）。いくつかのσリガンドは、インビトロでの海馬スライス調製物からの虚血誘導性グルタミン酸放出を阻害することが報告された（Ｌｏｂｎｅｒら，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  １１７：１６９−１７４，  １９９０）。σ−１レセプターアゴニストである（＋）−ペンタゾシンがストレスに対して網膜細胞を保護し得ることもまた、報告された（Ｄｕｎら，  ＩＯＶＳ，  Ｖｏｌ．  ４８（１０）：４７８５−４７９４，  ２００７；  Ｓｍｉｔｈら，  ＩＯＶＳ，  Ｖｏｌ．  ４９（９）：４１５４−４１６１，  ２００８）。
【０００６】
Ｉｎｉｇｕｅｚらは、シグマ−２（σ−２）アゴニストでのＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞の処理が、用量依存性様式によって活性化Ｔ細胞によるインターロイキン（ＩＬ）−２、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２の発現の誘導を低減したことを報告している（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  σ−２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｎ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，  Ｆｒｏｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １３  Ｍａｒｃｈ  ２０１３  ｜  ｄｏｉ：  １０．３３８９／ｆｐｈａｒ．２０１３．０００２３．）。報告された効果は、転写レベルで起こる。なぜならσ−２アゴニストであるＢＤ−７３７およびＣＢ−１８４は、それら遺伝子のプロモーターの活性を減少させたからである。それらの免疫抑制効果は、転写因子活性化への干渉に帰する可能性があり得る。核因子（ＮＦ）−κＢまたは活性化Ｔ細胞の核因子（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆａｃｔｏｒ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ）（ＮＦＡＴ）によって媒介される、誘導された転写は、σ−２アゴニストによって阻害された。その著者らは、これらの効果がσ−２アゴニストに対して特異的であることを示唆した。なぜならσ−１リガンドＰＲＥ−０８４［２−（４−モルホリノエチル）  １−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート）（２−（４−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）１  Ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）］およびＢＤ−１０６３によるＴ細胞活性化に対する有意な効果は、全く見出されなかったからである。非限定的例によれば、報告されたσ−２アゴニストは、ＣＢ−６４Ｄ、ＣＢ−１８４、ＢＤ−７３７、およびハロペリドールを含む。
【０００７】
レセプターアンタゴニストは、レセプターへの結合の際に生物学的応答自体を誘発することよりむしろ、アゴニスト媒介性の応答をブロックまたは低下させるレセプターリガンドまたは薬物のタイプである。薬理学において、アンタゴニストは、それらのコグネイトレセプターに対して親和性を有するが、効力は有さず、結合は、その相互作用を妨害し、レセプターでのアゴニストまたはインバースアゴニストの機能を阻害する。アンタゴニストは、レセプター上の活性部位（オルソステリック＝正しい場所）またはアロステリック部位（＝他の場所）への結合によってそれらの効果を媒介するか、またはそれらは、そのレセプターの活性の生物学的調節に通常は関与しない特有の結合部位において相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−レセプター複合体の寿命に依存して、可逆的であっても不可逆的であってもよく、それは翻って、アンタゴニスト−レセプター結合の性質に依存する。薬物アンタゴニストのうちの大部分は、それらの有効性を、レセプター上の構造的に規定された結合部位において内因性リガンドまたは基質と競合することによって達成する。
【０００８】
アゴニストまたはアンタゴニストに関して競合的（克服できる（ｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ）としても公知）は、そのアゴニストまたはアンタゴニストを、レセプターへと、内因性リガンドまたはアゴニスト／アンタゴニストと同じ結合部位（活性部位）において可逆的に結合するが、レセプターを活性化することはない。アゴニストおよびアンタゴニストは、レセプター上で同じ結合部位に関して「競合」する。一旦結合した後、アンタゴニストは、反対に機能する分子を結合からブロックする。レセプターの活性のレベルは、上記部位に対する各分子の相対的親和性およびそれらの相対的濃度によって決定される。競合性のアゴニストまたはアンタゴニストが高濃度であると、その分子が占めるレセプターの割合が増大し、その分子がより高濃度であることが、結合部位占有の同程度を得るために必要とされる。競合的アンタゴニストを使用する機能的アッセイにおいて、最大応答の変化を全く伴わないアゴニスト用量−応答曲線の右方向への平行シフトが観察される。
【０００９】
用語「非競合的」（時折、克服できないアンタゴニストといわれる）は、２つの別個の現象：アゴニストまたはアンタゴニストがレセプターの活性部位に結合する現象およびアゴニスト／アンタゴニストがレセプターのアロステリック部位に結合する現象、を記載するために使用され得る。それらの機構は、これら現象の両方において異なっている一方で、それらはともに、「非競合的」であるといわれる、なぜなら各々の結末は、機能的に非常に類似であるからである。最大応答を達成するために必要なアゴニストまたはアンタゴニストの量に影響を及ぼすが、その最大応答の規模に影響を及ぼさない競合的とは異なって、非競合的アゴニストまたはアンタゴニストは、アゴニストまたはアンタゴニストの任意の量によって獲得され得る最大応答の規模を低減する。
【００１０】
シグマ１−−いかなる特定の理論によっても拘束されないが、シグマ１レセプターが、ＮＭＤＡレセプターを介して神経伝達を、ならびにドパミンおよびアセチルコリンのような神経伝達物質の放出を調節すると考えられている。従って、σ１レセプターは、学習および記憶において、ならびにある種の神経精神障害において役割を果たすことが提唱されている。
【００１１】
アンタゴニスト−シグマ１アンタゴニストは、感情鈍麻、快感消失、意欲低下またはアパシー、および失語（ａｌｏｇｉａ）という統合失調症関連症状を処置するにあたって有用であると考えられている。σ１アンタゴニストはまた、向精神薬の副作用として関連する口腔顔面ジスキネジアおよびジストニア反応を和らげるにあたって有用であると考えられている。σ１アンタゴニストはまた、癌の抗増殖剤（ｃａｎｃｅｒ  ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）として有用であると考えられている。
【００１２】
アゴニスト−  σ１アゴニストは、抗鬱薬として有用である。虚血性脳／神経損傷（例えば、限局性虚血に由来する）を処置するにあたって、低いσ２親和性を有するσ1アゴニストの有用性が特に言及される。σ１アゴニストはまた、神経伝達物質機能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（例えば、アセチルコリン）、ならびに老年性認知機能障害（ａｇｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、および不安関連機能障害（ａｎｘｉｅｔｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）（子の学習障害をもたらす妊娠ストレスが挙げられる）とともに示されるような認知機能障害を改善するにあたって有用であると考えられている。
【００１３】
σ２−−σ２レセプターは、運動機能および癌処置の標的として有用であると考えられている。σ２レセプターは、急速に増殖しているがん細胞において高密度で発現される。
【００１４】
アンタゴニスト−  σ２アンタゴニストは、定型抗精神病薬の長期投与後に報告されるもののような不可逆的な運動副作用の処置において有用である。
Ｓｉｇｍａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら編，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ；  ２００７年版（２０１４年１１月１６日）が参照される。この刊行物および本明細書で引用される全ての参考文献の教示は、それらの全体において本明細書に参考として援用される。さらに以下が参照される：
Ｎｇｕｙｅｎら，  「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｉｇｍａ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ２０１５  Ｊａｎ；１２７（１）：１７−２９；
Ｇｕｏら，  「Ｓｉｇｍａ−２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ」，  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２０１５；２２（８）：９８９−１００３；
ＵＳＳＮ  ６２／０６５，８３３（標題「Ａ１９−１４４，  Ａ２−７３  ａｎｄ  Ｃｅｒｔａｉｎ  Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉ−Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、２０１４年１０月２０日出願）；
Ｃｒａｗｆｏｒｄら，  「Ｓｉｇｍａ−２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  Ａｃｔｉｖａｔｅ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ  Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ」，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ６２，  ３１３−３２２，  Ｊａｎｕａｒｙ  １，  ２００２；
Ｒｏｓｓｉら，  「Ａ  ｓｔｅｐ  ｆｏｒｗａｒｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｉｇｍａ  ｅｎｉｇｍａ：  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｉｇｍａ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ？」    Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  （Ｉｍｐａｃｔ  Ｆａｃｔｏｒ：  ２．６３）．  ０９／２０１４；  ６（１）；
米国公報第２０１１０２０６７８０（標題「Ｍｏｒｐｈｉｎａｎ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｍｄａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ｓｉｇｍａ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ｓｉｇｍａ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ａｎｄ／ｏｒ  ａ３ｂ４  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」，（Ｇａｎｔら、優先日：２０１０年１月６日）
ＷＯ２０１３００８０４４（Ｖａｍｖａｋｉｄｅｓら、標題「ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ＯＦ  （＋）  ＡＮＤ  （−）  １−（５，５−ＤＩＰＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＦＵＲＡＮ−３−ＹＬ）−Ｎ，Ｎ−ＤＩＭＥＴＨＹＬＭＥＴＨＡＮＡＭＩＮＥ，  （＋）  ＡＮＤ  （−）  １−（２，２−ＤＩＰＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＦＵＲＡＮ−３−ＹＬ）−Ｎ，Ｎ−ＤＩＭＥＴＨＹＬＭＥＴＨＡＮＡＭＩＮＥ  ＡＮＤ  （＋）  ＡＮＤ  （−）  １−（２，２−ＤＦＦＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＦＵＲＡＮ−３−ＹＬ）−Ｎ−ＭＥＴＩＨＹＬＭＥＴＨＡＮＡＭＩＮＥ」は、キラル分離方法論を示す。）
米国特許出願（標題「ＡＮＡＶＥＸ２−７３  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＡＬＺＨＥＩＭＥＲ’Ｓ  ＤＩＳＥＡＳＥ」およびこれまでに提出されたもの）
米国特許出願（標題「ＣＲＹＳＴＡＬ  ＦＯＲＭＳ  ＯＦ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｆｕｒａｎｍｅｔｈａｎｅａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ＰＲＯＣＥＳＳＥＳ  ＯＦ  ＭＡＫＩＮＧ  ＳＵＣＨ  ＦＯＲＭＳ，  ＡＮＤ  ＴＨＥＩＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ」およびこれまでに提出されたもの）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｈａｎｎｅｒら，  １９９６
【非特許文献２】Ｌａｎｇａら，  ２００３
【非特許文献３】Ｖｉｌｎｅｒ  ａｎｄ  Ｂｏｗｅｎ，  ２０００
【非特許文献４】Ｕｋａｉら  １９９８、Ｍａｔｓｕｎｏら，  １９９６
【非特許文献５】Ｔｏｔｔｏｒｉら  １９９７、Ｋｉｎｓｏｒａら  １９９８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
【化７】
2018524306.tif 000008
を実質的に含まない
【化８】
2018524306.tif 000009
を含む薬学的調製物。
【００１７】
本発明は、
【化９】
2018524306.tif 000010
を実質的に含まない
【化１０】
2018524306.tif 000011
を含む治療上有効な用量の薬学的調製物を投与することによる、σ１レセプターの増強された刺激を必要とする被験体の治療的処置の方法をさらに包含する。約０．５〜約１００ｍｇ
【化１１】
2018524306.tif 000012
（および特に、１〜２０ｍｇ）の、
【化１２】
2018524306.tif 000013
を実質的に含まない
【化１３】
2018524306.tif 000014
の薬学的調製物が、特に言及される。
【００１８】
【化１４】
2018524306.tif 000015
を実質的に含まない治療上有効な量の
【化１５】
2018524306.tif 000016
を投与する方法による、アルツハイマー病を処置する必要性のある被験体において、アルツハイマー病を処置するための方法。
【００１９】
σレセプタータイプに関して細胞を分類するための方法であって、上記細胞を
【化１６】
2018524306.tif 000017
を実質的に含まない検出可能な量の
【化１７】
2018524306.tif 000018
に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による、方法がさらに言及される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の定義に言及してよりよく理解される：
Ａ．  ＡＮＡＶＥＸ２−７３、またはＡ２−７３は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドを意味するものとする。これは、試験データのうちのいくつかでは、ＡＥ  ３７として列挙される。Ａ２−７３は、低いマイクロモル範囲の親和性でムスカリン性アセチルコリンおよびσ−１レセプターに結合すると考えられている化合物である。
Ｂ．  ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４またはＡ１９−１４４は、１−（２，２−ジフェニルテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンヒドロクロリドを意味するものとする。Ａ１９−１４４は、低いマイクロモル範囲の親和性でムスカリン性アセチルコリンおよびσ−１レセプターに結合すると考えられている化合物である。
Ｃ．  ＡＮＡＶＥＸ１−４１またはＡ１−４１は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，５−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドを意味するものとする。これは、試験データのうちのいくつかでは、ＡＥ  １４として列挙される。Ａ１−４１は、Ｖｉｌｌａｒｄら，  「Ａｎｔｉａｍｎｅｓｉｃ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ＡＮＡＶＥＸ１−４１  Ａｇａｉｎｓｔ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂ２５−３５−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １−１５  （２００８）において報告される。
Ｄ．  用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」とは、ある分子をそのマイナーイメージの上に重ね合わせることができず、よって、光学的に活性であって、ここでエナンチオマーが偏光面を一方向に回転させ、そのマイナーイメージが偏光面を反対側に回転させる分子をいう。
Ｅ．  
【化１８】
2018524306.tif 000019
形態のない
【化１９】
2018524306.tif 000020
形態、または
【化２０】
2018524306.tif 000021
形態のない
【化２１】
2018524306.tif 000022
形態のエナンチオマーを規定することに関して「実質的に含まない」とは、除かれた形態が約２％（ｗ／ｗ）未満、および好ましくは、約１％未満、およびより好ましくは、約０．５％未満、および場合によっては、約０．１％未満であることを意味するものとする。
Ｆ．  σ１またはσ２レセプター集団に関して細胞を「分類する」とは、所定の細胞集団において細胞表面上のσ１またはσ２いずれかのレセプターの存在および／または密度を決定することを意味するものとする。分類することは、生体マーカーとして使用されるσレセプターの差次的集団を利用する。バイオマーカーは、細胞集団の傾向（例えば、乳がんに関して増殖の見込み）を定義する手段として有用である。試験方法論は、以下でより十分に示される：
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，  「Ｓｉｇｍａ  ｒｅｃｅｏｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ａｓ  ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」，  Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．  ２００６；１２（３０）：３８５７−７６；
Ｍａｃｈ  ＲＨら，  「Ｓｉｇｍａ  ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ」，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７；  ５７：  １５６−６１；
Ａｌ−Ｎａｂｕｌｓｉ，  Ｉら，  「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｌｏｉｄｙ，  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ，  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ，  ａｎｄ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  σ−２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌｓ」，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９９；  ８１：  ９２５−３３；および
Ｗｈｅｅｌｅｒ  ＫＴら，  「Ｓｉｇｍａ−２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ」，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０００；  ８２：  １２２３−３２。
【化２２】
2018524306.tif 000023
は、σ１レセプターの選択的非競合的アゴニストおよび
【化２３】
2018524306.tif 000024
より顕著に強力なアゴニストである。
【００２１】
本発明の薬理学的に活性な組成物は、被験体、例えば、ヒトを含む哺乳動物への投与のための医療用薬剤を生成するために、Ｇａｌｅｎｉｃ  ｐｈａｒｍａｃｙの従来の方法に従って加工処理され得る。
【００２２】
種々のインビトロレセプター結合および単離器官アッセイにおいていくつかの化合物の効果に関して、研究を行った。
１．材料および方法
１．１．  インビトロ薬理学：結合アッセイ
１．１．１．  一般的手順
【表Ａ】
2018524306.tif 000025
１．１．２．  実験条件
【表Ｂ】
2018524306.tif 000026
【００２３】
一般的陳述として、５０％より高い阻害（または基底条件でのアッセイ実行に関しては刺激）を示すインビトロ結果は、試験化合物の有意な効果を表すと見做される。５０％は、さらなる調査の最も一般的なカットオフ値である（濃度応答曲線からのＩＣ５０値またはＥＣ５０値の決定）。
【００２４】
２０％〜５０％の間の阻害（または刺激）を示す結果は、弱〜中程度の効果を示す（いくつかのアッセイでは、それらは更なる試験によって確認され得る。なぜならそれらは、より実験間変動性が起こり得る範囲内にあるからである）。
【００２５】
２０％未満の阻害（または刺激）を示す結果は、有意とは見做されず、大部分はコントロールレベルあたりのシグナルの変動性に帰し得る。
【００２６】
低〜中程度の負の値は、事実上の意味がなく、コントロールレベルあたりのシグナルの変動性に帰し得る。高濃度の試験化合物でときおり得られる高い負の値（≧５０％）は、一般に、そのアッセイにおいて試験化合物の非特異的効果に帰し得る。
【００２７】
１．１．３．  結果の分析および表現
レセプターへの特異的リガンド結合は、過剰の非標識リガンドの存在下で決定される全結合と非特異的結合との間の差異として定義される。
【００２８】
その結果は、試験化合物の存在下で得られるコントロール特異的結合のパーセントとして、およびコントロール特異的結合の％阻害として表される。個々の値および平均値は、結果の節で示される。
【００２９】
ＩＣ５０値（コントロール特異的結合の最大阻害半値を引き起こす濃度）およびＨｉｌｌ係数（ｎＨ）を、Ｈｉｌｌの式の曲線あてはめを使用して、競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（ここでＬ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度であり、ＫＤ＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性である）から計算した。
【００３０】
１．２．  インビトロ薬理学：単離器官バイオアッセイ
１．２．１．  一般的手順
【表Ｃ】
2018524306.tif 000027
【００３１】
１．２．２．  実験条件
ウサギ輸精管の前立腺セグメントを、酸素化し（９５％  Ｏ２および５％  ＣＯ２）かつ予め温めておいた（３０℃）、以下の組成（ｍＭ単位）の生理食塩水溶液：ＮａＣｌ  １１８．０、ＫＣｌ  ４．７、ＭｇＳＯ４  ０．６、ＣａＣｌ２  ２．５、ＫＨ２ＰＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５およびグルコース  １１．０（ｐＨ７．４）、を含む２０ｍｌ  器官バス中に吊り下げた。
【００３２】
ヨヒンビン（１μＭ）およびナロキソン（１μＭ）もまた、それぞれ、α２−アドレナリン作動性レセプターおよびオピオイドレセプターをブロックするために、実験の全体を通じて存在した。
【００３３】
その組織を、等尺性張力記録のための力変換器（ｆｏｒｃｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に接続した。それらを１ｇの静止張力へと引っ張り、次いで、６０分間平衡を保った。その時間の間に、それらを反復して洗浄し、張力を再調節した。その後、それらを、定電流刺激装置によって送達される矩形波パルス（最大でない強度（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）、１ｍ秒継続時間、０．１Ｈｚ）で電気刺激した。
【００３４】
実験を、マルチチャネルデータ獲得で、８個の器官バスを有する半自動化単離器官システムを使用して行った。
【００３５】
１．２．３．  実験プロトコル
アゴニスト活性の試験
組織を、最大でない濃度の参照アゴニストＭｃＮ−Ａ−３４３（１μＭ）に曝して、応答を検証し、コントロール応答を得た。洗浄および最初の攣縮（twitch  contraction）の回復の後に、その組織を試験化合物または同じアゴニストに曝し、これらを、安定な応答が得られるまで、または最大で１５分間、組織と接触した状態にした。
【００３６】
アゴニスト様応答（攣縮の阻害）を得た場合、参照アンタゴニストであるピレンゼピン（０．１μＭ）を試験化合物に対して試験して、この応答におけるＭ１レセプターの関与を確認した。
【００３７】
アンタゴニスト活性に関する試験
組織を、最大でない濃度の参照アゴニストであるＭｃＮ−Ａ−３４３（１μＭ）に曝して、コントロール応答を得た
【００３８】
ＭｃＮ−Ａ−３４３誘導性応答の安定化後、その組織を、試験化合物または参照アンタゴニストであるピレンゼピンに曝し、それらを安定な応答が得られるまでまたは最大１５分間、組織と接触したままにした。起こった場合、試験化合物による攣縮振幅の回復は、Ｍ１レセプターにおいてアンタゴニスト活性を示した。
【００３９】
１．２．４．  結果の分析および表現
測定したパラメーターは、化合物によって誘導される電気的に誘発された収縮振幅の最大変化であった。
【００４０】
結果を、ＭｃＮ−Ａ−３４３に対するコントロール応答の％（平均値）として表す。
【００４１】
化合物
１．３．  試験化合物
製造：ＥＵＲＯ  ＧＥＮＥＴ  Ｌａｂ  Ａ．Ｅ．
【表Ｄ−１】
2018524306.tif 000028
【表Ｄ−２】
2018524306.tif 000029
Ｆ．Ｗ．：式量
＊  ：単離器官バイオアッセイについて
【００４２】
結果
１．４．  インビトロ薬理学：結合アッセイ
試験化合物の効果に関する平均値を、表１−１にまとめる。試験化合物で得られた個々のデータを、表１−２中で報告する。
【００４３】
各参照化合物に関するＩＣ５０およびＫｉ値を、表１−３に示す。各々は、歴史的平均（ｈｉｓｔｏｒｉｃ  ａｖｅｒａｇｅ）±０．５対数単位の許容される限界内である。
【００４４】
１．５．  参照化合物
各実験において、それぞれの参照化合物を、アッセイ適性を評価するために、試験化合物と同時に試験した。それをいくつかの濃度で試験し、データを歴史的値（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｖａｌｕｅ）と比較した。相当する標準操作手順に従って適性基準を満たした場合、アッセイを有効にした。
【表１−１−１】
2018524306.tif 000030
【表１−１−２】
2018524306.tif 000031
【表１−２−１】
2018524306.tif 000032
【表１−２−２】
2018524306.tif 000033
【表１−３】
2018524306.tif 000034
【００４５】
１．６．  インビトロ薬理学：単離器官バイオアッセイ
ウサギ輸精管のムスカリン性Ｍ１レセプターでのアゴニストおよびアンタゴニスト活性に関して調査した（＋）Ａ１−４１、（−）Ａ１−４１および（−）Ａ２−７３の効果を、表２−１に示す。この表では、参照化合物の効果もまた報告する。
【００４６】
電界刺激したウサギ輸精管において、Ｍ１レセプターアゴニストであるＭｃＮ−Ａ−３４３は、攣縮振幅の濃度依存性減少を誘導した。この減少は、濃度依存性様式において、アンタゴニストであるピレンゼピンによって逆になった。
【００４７】
非処理組織において、（＋）Ａ１−４１、（−）Ａ１−４１および（−）Ａ２−７３は、攣縮振幅を減少させなかったが、僅かから中程度までの増大を引き起こした。
【００４８】
ＭｃＮ−Ａ−３４３で予め低下させた組織において、（＋）Ａ１−４１、（−）Ａ１−４１および（−）Ａ２−７３は、攣縮振幅の濃度依存性のおよびほぼ完全な回復が生じた。
【００４９】
これらの結果は、（＋）Ａ１−４１、（−）Ａ１−４１および（−）Ａ２−７３がＭ１レセプターにおいてアンタゴニストとして振る舞うことを示す。
【表２−１−１】
2018524306.tif 000035
【表２−１−２】
2018524306.tif 000036
【００５０】
【表２−２】
2018524306.tif 000037
【００５１】
結果を、ＭｃＮ−Ａ−３４３に対するコントロール応答の％（攣縮振幅の減少）として表す（平均値；ｎ＝２）
【実施例】
【００５２】
実施例１
βアミロイドに対する神経保護
早期のアルツハイマー型認知症と診断された６７歳齢の男性を、３年間１週間に１回、
【化２４】
2018524306.tif 000038
を実質的に含まない１０ｍｇの
【化２５】
2018524306.tif 000039
で処置する。彼の精神機能を年に４回試験し、その期間にわたって低下しない。剖検時に、彼の脳は、老人斑を含むが、アミロイドペプチドオリゴマーの含有量が非常に低いことが見出される。
【００５３】
実施例２
酸化的ストレスに対する神経保護
低酸素ストレスを予期する２９歳齢の女性気球乗りに、気球で上昇する前に５日間毎日、
【化２６】
2018524306.tif 000040
を実質的に含まない１０ｍｇの
経口
【化２７】
2018524306.tif 000041
を経口投与する。その気球乗りは、酸素の補助なしで６，０００メートルまで上昇し、低酸素損傷を全く被らない。
【００５４】
実施例３
神経毒性に対する神経保護
危険物取扱者で、神経毒ストレスを予期している３７歳齢の男性に、破傷風毒素に曝される前に５日間毎日、
【化２８】
2018524306.tif 000042
を実質的に含まない１ｍｇの
【化２９】
2018524306.tif 000043
を経口投与する。その取扱者は、０．１ｎｇ／ｋｇの上記神経毒に曝され、損傷を全く被らない。
【００５５】
実施例４
脳卒中患者における神経保護
５７歳齢の男性は救急処置室に入り、中大脳動脈が関わる虚血事象と診断され、徴候の開始は、１時間未満である。直ぐに、患者に、制限された領域への血液供給を回復させる間に、
【化３０】
2018524306.tif 000044
を実質的に含まない１ｍｇの
【化３１】
2018524306.tif 000045
のｉ．ｖ．補充を投与する。認知系および運動系の毎日の試験は、体力または精神力の障害を全く示さない。さらに、ＣＴ／ＭＲＩ画像化は、回復直後に罹患領域における病変化の徴候を全く示さず、これは、追跡画像化および行動試験によって維持および確認された。
【００５６】
実施例５
アミロイドに対する神経保護
８０歳齢の女性患者は、ＡＤと診断され、３年間毎日、
【化３２】
2018524306.tif 000046
を実質的に含まない１０ｍｇの
【化３３】
2018524306.tif 000047
で処置される。その患者の認知スコアは安定化し、その後の月にわたって、ゆっくりと定期的に増大する。
【００５７】
投与情報／投与形態：
【化３４】
2018524306.tif 000048
を実質的に含まない
【化３５】
2018524306.tif 000049
に関して、約．０１〜１００ｍｇ／日、好ましくは、０．５〜１０ｍｇ／日、より好ましくは、０．５〜２ｍｇ／日の投与量が言及される。２日ごとに１回（１週間に３回）の投与は、言及される。ＡＤは、慢性疾患であるので、速やかに診断を受けて処置を開始することが好ましい。
【００５８】
【化３６】
2018524306.tif 000050
を実質的に含まない
【化３７】
2018524306.tif 000051
の投与を含む本発明の方法に特に注意が向けられる。場合によっては、治療的処置は、少なくとも１回の協同するアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、またはメマンチン）の投与を含み、ここでいずれかの上記治療上有効な量または協同するアセチルコリンエステラーゼインヒビターの用量のうちの少なくとも一方は、単独で使用される場合の活性な用量と比較して、治療量以下（ｓｕｂ−ＭＡＤ）である。
【化３８】
2018524306.tif 000052
を実質的に含まない
【化３９】
2018524306.tif 000053
または協同するアセチルコリンエステラーゼインヒビターのいずれかが、使用される。この点に関して、ＵＳＳＮ  １３／９４０，３５２（Ｖａｍｖａｋｉｄｅｓら、標題「ＡＮＡＶＥＸ２−７３  ＡＮＤ  ＣＥＲＴＡＩＮ  ＡＮＴＩＣＨＯＬＩＮＥＳＴＥＲＡＳＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＮＥＵＲＯＰＲＯＴＥＣＴＩＯＮ」、その教示は、本明細書に参考として援用される）が言及される。
【００５９】
本発明の組成物は、個々にまたは組み合わせにおいて、活性な組成物と有害に反応しない、非経口、経腸（例えば、経口もしくは吸入）または局所適用に適した従来の賦形剤（すなわち、薬学的に受容可能な有機キャリア物質もしくは無機キャリア物質）と混合して使用される。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、塩溶液、アルコール、アラビアガム、植物性油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（例えば、ラクトース、アミロースもしくはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタン、ケイ酸、粘性パラフィン（ｖｉｓｃｏｕｓ  ｐａｒａｆｆｉｎ）、香油（ｐｅｒｆｕｍｅ  ｏｉｌ）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的調製物は、滅菌され得、望ましい場合には、活性な組成物と有害に反応しない、補助剤（例えば、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色剤、矯味矯臭剤および／または芳香物質などと混合され得る。それらはまた、望ましい場合、他の活性な薬剤（例えば、ビタミン）と合わせられ得る。
【００６０】
本発明のいくつかの実施形態において、投与形態は、このような組成物の使用のための説明書を含む。
【００６１】
非経口適用に関しては、特に適しているのは、注射用の滅菌溶液、好ましくは、油性もしくは水性の溶液、ならびに懸濁物、エマルジョン、または埋め込み物（坐剤を含む）である。アンプル、バイアル、および注射器カートリッジは、便利な単位投与量である。
【００６２】
「単位投与形態」とは、単一の薬物投与実体を意味するものとする。例示すると、単一の錠剤、カプセル剤、糖衣錠、またはトローチ、坐剤、またはシリンジ。
【００６３】
また、非経口適用に関しては、特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤、またはカプセル剤である。シロップ剤、エリキシル剤などは、甘味付けされたビヒクルが使用される場合に使用され得る。舌下形態および口内形態がまた、特に言及される。
【００６４】
徐放性組成物または指向性放出組成物が、製剤化され得る（例えば、リポソームまたは活性な構成要素が、例えば、微小被包化、多重コーティングなどによって、差次的に分解可能なコーティングで保護されるもの）。新たな組成物を凍結乾燥し、例えば、注射用生成物の調製のために得られたその凍結乾燥物を使用することも、可能である。
【国際調査報告】
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