(57)【要約】本開示は一般に、ＣＤ３３タンパク質、例えば、ヒトＣＤ３３または哺乳動物ＣＤ３３内の１つ以上のエピトープと特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体断片などを含む組成物、及びそれを必要とする個体の予防、リスクの低減、または個体の処置におけるこのような組成物の使用を対象とする。【選択図】図１２Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させる、ＣＤ３３の細胞内レベルを減少させる、ＣＤ３３の総レベルを減少させる、またはそれらの任意の組合せで行う、請求項１に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３分解、ＣＤ３３切断、ＣＤ３３内在化、ＣＤ３３シェディング、ＣＤ３３発現の下方制御、またはそれらの任意の組合せを誘導する、請求項１または請求項２に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の前記相互作用を阻害することなく、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させ、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の前記相互作用を阻害する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６】
前記抗体が、インビボでＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項７】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させることなく、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の前記相互作用を阻害する、請求項１に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項８】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３の細胞表面クラスター化を阻害する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項９】
前記抗ＣＤ３３抗体が、１つ以上のＣＤ３３活性を阻害する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項１０】
前記１つ以上のＣＤ３３活性が、
（ａ）シアル酸含有糖タンパク質、もしくはシアル酸含有糖脂質、またはその両方へのＣＤ３３結合、
（ｂ）１つまたは複数の抗炎症性サイトカインの発現調節であって、場合により前記１つまたは複数の抗炎症性サイトカインが、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−ベータ１ａ、ＩＦＮ−ベータ１ｂ、またはＩＬ−６の可溶性受容体からなる群から選択される、前記発現調節、
（ｃ）マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の抗炎症性サイトカインの発現調節、
（ｄ）１つまたは複数の炎症性サイトカインの発現調節であって、場合により前記１つまたは複数の炎症性サイトカインが、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、及びＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＩＰ−１−ベータ、ならびにＭＣＰ−１からなる群から選択される、前記発現調節、
（ｅ）マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症性サイトカインの発現調節、
（ｆ）Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及びＰＹＣＡＲＤからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質の発現調節、
（ｇ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及びＭ２マクロファージからなる群から選択される１つまたは複数の細胞により誘導されるＴ細胞増殖を低減させること、
（ｈ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞の増殖を減少させること、
（ｉ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つ以上の機能を減少させること、
（ｊ）アポトーシスニューロン、神経組織残屑、機能不全シナプス、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、病原性核酸、または腫瘍細胞のうち１つまたは複数の食作用の阻害であって、場合により前記病原性核酸が、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡであり、前記病原性タンパク質が、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドからなる群から選択され、前記腫瘍細胞が、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌からなる群から選択される癌の細胞である、前記阻害、
（ｋ）腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、
（ｌ）好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、
（ｍ）ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上による腫瘍細胞死滅の阻害、
（ｎ）ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞増殖活性を阻害すること、
（ｏ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の機能性を促進すること、
（ｐ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の、腫瘍への浸潤を増強すること、
（ｑ）腫瘍において、末梢血、またはその他のリンパ器官において腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞数を増加させること、
（ｒ）骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進活性を増強すること、
（ｓ）骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍促進活性を増強すること、
（ｔ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化を減少させること、
（ｕ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を減少させること、
（ｖ）免疫応答を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を減少させること、
（ｗ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤を減少させること、
（ｘ）腫瘍体積を増加させること、
（ｙ）腫瘍成長速度を増加させること、ならびに
（ｚ）抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫療法の有効性を減少させることであって、場合により前記１つまたは複数の免疫療法が、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とする免疫療法、または１つまたは複数の癌ワクチンである、前記減少させること
からなる群から選択される、請求項９に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項１１】
前記抗ＣＤ３３抗体が、配列番号１のアミノ酸残基１９〜２５９、１９〜１３５、１４５〜２２８、もしくは２２９〜２５９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１９〜２５９、１９〜１３５、１４５〜２２８、もしくは２２９〜２５９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ３３抗体が、
ｉ．配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、または配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０、または配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４２〜５６、または配列番号１のアミノ酸残基４２〜５６に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｖ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１、または配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６、または配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘ．配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８、または配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３、または配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８、または配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０、または配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｘ．配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７、または配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ならびに
ｘｘｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、及び
ｘｘｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する、請求項１１に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ３３抗体が、不連続ＣＤ３３エピトープと結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項１４】
前記不連続ＣＤ３３エピトープが、２つ以上のペプチド、３つ以上のペプチド、４つ以上のペプチド、５つ以上のペプチド、６つ以上のペプチド、７つ以上のペプチド、８つ以上のペプチド、９つ以上のペプチド、または１０以上のペプチドを含む、請求項１３のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項１５】
前記ペプチドの各々が、配列番号１の前記アミノ酸配列における５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基、または配列番号１の前記アミノ酸配列に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上における５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基を含む、請求項１４に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３の立体構造エピトープに結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３への結合についてＣ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項１８】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させない、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項１９】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させず、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害しない、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２０】
前記抗体が、前記抗ＣＤ３３抗体の不存在下におけるＣＤ３３の細胞レベルと比較した場合にＣＤ３３の細胞レベルを２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満減少させる、請求項１８または請求項１９に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２１】
前記抗ＣＤ３３抗体が、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２２】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３への結合についてＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２３】
ＣＤ３３の前記細胞レベルが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージからなる群から選択される初代細胞上で、または細胞株上で測定され、ＣＤ３３の前記細胞レベルが、インビトロ細胞アッセイを利用して測定される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２４】
前記１つまたは複数のＣＤ３３リガンドが、赤血球上で発現されるＣＤ３３リガンド、細菌細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、アポトーシス細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、ウイルス上で発現されるＣＤ３３リガンド、樹状細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、神経細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、ｇａｌａ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、ミクログリア上で発現されるＣＤ３３リガンド、アストロサイト上で発現されるＣＤ３３リガンド、ベータアミロイド斑上のＣＤ３３リガンド、タウ濃縮体上のＣＤ３３リガンド、病原性タンパク質上のＣＤ３３リガンド、病原性ペプチド上のＣＤ３３リガンド、マクロファージ上で発現されるＣＤ３３リガンド、ナチュラルキラー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔヘルパー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、細胞傷害性Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｂ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ上で発現されるＣＤ３３リガンド、骨髄由来サプレッサー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、制御性Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、分泌型ムチン、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−１−酸性糖タンパク質（ＡＧＰ）、ＣＤ２４タンパク質、及びガングリオシドからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２５】
前記抗ＣＤ３３抗体が、軽鎖可変ドメインと、重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメイン、もしくは前記重鎖可変ドメイン、またはその両方が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９からなる群から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２６】
（ａ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）前記ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
（ｃ）前記ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
（ｄ）前記ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
（ｅ）前記ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、または
（ｆ）前記ＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項２５に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２７】
前記抗ＣＤ３３抗体が、軽鎖可変ドメインと、重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｂ）配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｃ）配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び
（ｃ）配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３
を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２８】
前記抗ＣＤ３３抗体が、配列番号２８５〜３６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び／または配列番号３６３〜４３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項２９】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、配列番号１のアミノ酸残基１９〜２５９、１９〜１３５、１４５〜２２８、もしくは２２９〜２５９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１９〜２５９、１９〜１３５、１４５〜２２８、もしくは２２９〜２５９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３０】
前記抗ＣＤ３３抗体が、
ｉ．配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、または配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０、または配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４２〜５６、または配列番号１のアミノ酸残基４２〜５６に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｖ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１、または配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６、または配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘ．配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８、または配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３、または配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８、または配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０、または配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｘ．配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７、または配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ならびに
ｘｘｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｘｘｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、及び
ｘｘｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する、請求項２９の請求項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３１】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３５もしくは１４５〜２２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３５もしくは１４５〜２２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３２】
前記抗ＣＤ３３抗体が、
ｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８、または配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、及び
ｖ．配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７、または配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する、請求項３１の請求項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３３】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３４】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、軽鎖可変ドメインと、重鎖可変ドメインとを含み、前記重鎖可変ドメイン、もしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはその両方が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３５】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、軽鎖可変ドメインと、重鎖可変ドメインとを含み、前記重鎖可変ドメイン、もしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはその両方が、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３６】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、軽鎖可変ドメインと、重鎖可変ドメインとを含み、前記重鎖可変ドメイン、もしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはその両方が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３７】
（ａ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）前記ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
（ｃ）前記ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
（ｄ）前記ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
（ｅ）前記ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、または
（ｆ）前記ＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３８】
前記軽鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｂ）配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｃ）配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び
（ｃ）配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３
を含む、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項３９】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、配列番号２８５〜４３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び／または重鎖可変ドメインを含む、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４０】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３への結合についてＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４１】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３への結合についてＣ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４２】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３への結合についてＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４３】
Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９からなる群から選択される抗体と、本質的に同じＣＤ３３エピトープと結合する、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４４】
Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９からなる群から選択される抗体と、本質的に同じＣＤ３３エピトープと結合する、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４５】
Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５からなる群から選択される抗体と、本質的に同じＣＤ３３エピトープと結合する、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４６】
単離ヒト抗ＣＤ３３抗体であって、前記抗ＣＤ３３抗体が、軽鎖可変ドメインと、重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｂ）配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｃ）配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含み、または
前記重鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び
（ｃ）配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくは配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３
を含む、前記単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４７】
前記抗体が、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４８】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項４７に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項４９】
前記抗体が、阻害性Ｆｃ受容体と結合する、請求項４８に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５０】
前記阻害性Ｆｃ受容体が、阻害性Ｆｃ−ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である、請求項４９に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５１】
（ａ）前記抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｔ３９４Ｄ、Ａ３３０Ｌ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、もしくはグリシン２３６に対応する位置においてＦｃ領域中にアミノ酸欠失を含み、
（ｂ）前記抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含み、場合により前記ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域が、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ  ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴ  ＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号４３７）のアミノ酸配列を含み、場合により前記抗体Ｆｃ領域が、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、もしくはＬ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくはその両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、
（ｃ）前記抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＩｇＧ２アイソタイプを有し、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２１４Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ２６８Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｌ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、
（ｄ）前記抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＩｇＧ４アイソタイプを有し、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｌ２３５Ｅ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、または
（ｅ）前記抗ＣＤ３３抗体が、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有し、場合により前記抗体が、ヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８〜２６０及びヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１〜４４７を含むアミノ酸配列を含み、前記残基の番号付けはＥＵ番号付けに従う、
請求項５０に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５２】
（ａ）前記抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｐ２３８Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３９４Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けは、ＥＵもしくはＫａｂａｔ番号付けに従い、
（ｂ）前記抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＩｇＧ２アイソタイプを有し、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｈ２６８Ｅ、Ｖ３０９Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、または
（ｃ）前記抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＩｇＧ４アイソタイプを有し、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けはＥＵ番号付けに従う、
請求項４８に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５３】
（ａ）前記Ｆｃ領域が、Ａ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される位置に１つ以上の追加のアミノ酸置換をさらに含み、前記残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、
（ｂ）前記Ｆｃ領域が、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される位置に１つ以上の追加のアミノ酸置換をさらに含み、前記残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、または
（ｃ）前記Ｆｃ領域が、ＥＵ番号付けに従ってＳ２２８Ｐアミノ酸置換をさらに含む、
請求項５２に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５４】
前記ＣＤ３３タンパク質が、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５５】
前記ＣＤ３３タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５６】
前記ＣＤ３３タンパク質が、天然に存在するバリアントである、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５７】
前記ＣＤ３３タンパク質が、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトＴヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞上で発現される、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５８】
前記抗ＣＤ３３抗体が、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、もしくはヒトＣＤ３３タンパク質、またはその両方に特異的に結合する、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項５９】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＣＤ３３、もしくはマウスＣＤ３３、またはその両方に特異的に結合する、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６０】
前記ＣＤ３３抗体が、ｐＨ依存的にＣＤ３３と結合する、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６１】
前記抗ＣＤ３３抗体が、５．５〜８．０の範囲のｐＨでＣＤ３３と結合する、請求項６０に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６２】
前記抗ＣＤ３３抗体が、５．０未満のｐＨでＣＤ３３から解離する、請求項６０に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６３】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＣＤ３３または哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６４】
前記抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＣＤ３３、ヒトＣＤ３３の天然に存在するバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つまたは複数のヒトタンパク質に結合する抗体断片である、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６５】
前記抗体断片が、ヒトＣＤ３３、ヒトＣＤ３３の天然に存在するバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つまたは複数のヒトタンパク質に結合する第２抗体断片に架橋される、請求項６３または請求項６４に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６６】
前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６７】
前記抗ＣＤ３３抗体が、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合化抗体、またはキメラ抗体である、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６８】
前記抗ＣＤ３３抗体が、第１抗原及び第２抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項６９】
前記第１抗原がＣＤ３３であり、前記第２抗原が、
（ａ）血液脳関門を通過する輸送を容易にする抗原、
（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ−１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ  ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ−Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプペプチド、及びＡＮＧ１００５からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を容易にする抗原、
（ｃ）病原性ペプチドまたはタンパク質及び病原性核酸からなる群から選択される病原体であって、前記病原性ペプチドまたはタンパク質が、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドからなる群から選択され、前記病原性核酸が、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡである、前記病原体、ならびに
（ｄ）免疫細胞上で発現されるリガンド及び／またはタンパク質であって、前記リガンド及び／またはタンパク質が、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ５、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される、前記リガンド及び／またはタンパク質、ならびに
（ｅ）１つまたは複数の腫瘍細胞上で発現されるタンパク質、脂質、多糖類、または糖脂質
である、請求項６８に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項７０】
前記抗ＣＤ３３抗体が、複合化抗体である、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項７１】
前記抗ＣＤ３３抗体が、検出可能マーカー、毒素、または治療剤と複合化される、請求項７０に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項７２】
前記抗ＣＤ３３抗体が、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン（ｒｅｔｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、オーリスタチン、オーロマイシン（ａｕｒｏｍｙｃｉｎ）、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンからなる群から選択される毒素と複合化される、請求項７１に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項７３】
前記抗ＣＤ３３抗体が、病原性ペプチド、病原性タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチド、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される病原体と特異的に結合する１つまたは複数の抗体と組み合わせて、またはＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ホスファチジルセリン、病原性核酸、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される免疫調節タンパク質と結合する１つまたは複数の抗体と組み合わせて使用される、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項７４】
前記抗ＣＤ３３抗体が、約１００ｎＭ未満〜約０．３０４ｎＭ未満の範囲であるヒトＣＤ３３及びマウスＣＤ３３の解離定数（ＫＤ）を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項７５】
前記抗ＣＤ３３抗体が、約１００ｎＭ未満〜約０．３０４ｎＭ未満の範囲であるヒトＣＤ３３の解離定数（ＫＤ）を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項７６】
前記抗ＣＤ３３抗体が、約２５．８ｎＭ未満〜約０．４４５ｎＭ未満の範囲であるマウスＣＤ３３の解離定数（ＫＤ）を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体。
【請求項７７】
先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸配列を含む、単離核酸。
【請求項７８】
請求項７７に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項７９】
請求項７８に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項８０】
抗ＣＤ３３抗体の産生方法であって、前記抗ＣＤ３３抗体が産生されるように、請求項７９に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
【請求項８１】
前記宿主細胞により産生された前記抗ＣＤ３３抗体を回収することをさらに含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
請求項８０または請求項８１に記載の方法により産生される、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体。
【請求項８３】
請求項１〜７６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８４】
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、感染症、及び癌からなる群から選択される疾患、障害、または損傷の予防方法、それらのリスクの減少方法、またはそれらの処置方法であって、それを必要とする個体に、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う治療有効量の薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項８５】
前記疾患、障害、または損傷が癌である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記癌がＣＤ３３を発現する、請求項８４または請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記癌が、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記疾患、障害、または損傷が癌であり、前記薬剤が、
（ａ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の増殖、成熟、遊走、分化、及び／または機能性を促進すること、
（ｂ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の、腫瘍への浸潤を増強すること、
（ｃ）腫瘍において、末梢血、またはその他のリンパ器官において腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞数を増加させること、
（ｄ）骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進活性を増強すること、
（ｅ）腫瘍において、または末梢血において腫瘍促進性サイトカインの発現を増加させることであって、場合により前記腫瘍促進性サイトカインが、ＴＧＦ−ベータまたはＩＬ−１０である、前記増加させること、
（ｆ）腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤を増加させること、
（ｇ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化を減少させること、
（ｈ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤を減少させること、
（ｉ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を減少させること、
（ｊ）ＮＫ細胞の前記腫瘍死滅能を減少させること、
（ｋ）免疫応答を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を減少させること、
（ｌ）腫瘍体積を増加させること、
（ｍ）腫瘍成長速度を増加させること、
（ｎ）転移を増加させること、
（ｏ）腫瘍再発率を増加させること、
（ｐ）抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫療法の有効性を減少させることであって、場合により前記１つまたは複数の免疫療法が癌ワクチンであること、またはＣＴＬＡ４、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とする、前記減少させること、
（ｑ）ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、ならびに
（ｒ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害
からなる群から選択される１つ以上のＣＤ３３活性を阻害する、請求項８４〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
以下の方法を必要とする個体における１つまたは複数の免疫細胞の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖の誘導方法または促進方法であって、前記個体に、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う治療有効量の薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項９０】
前記１つまたは複数の免疫細胞が、樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記薬剤が、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質及びペプチドからなる群から選択される、請求項８４〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記薬剤が、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体である、請求項８４〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記抗ＣＤ３３抗体が、請求項１〜７６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
以下の方法を必要とする個体における制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能性、または生存の減少方法であって、前記個体にＣＤ３３と結合する、またはＣＤ３３と相互作用する治療有効量の薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項９５】
前記薬剤が、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体または抗ＣＤ３３抗体複合体である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記抗ＣＤ３３抗体が、請求項１〜７６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
以下の方法を必要とする個体における１つまたは複数の細胞上での、ＣＤ３３の細胞レベルの減少方法、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用の阻害方法、またはその両方を行う方法であって、前記個体に治療有効量のヒト単離抗ＣＤ３３抗体を投与することを含む、前記方法。
【請求項９８】
前記抗ＣＤ３３抗体が、インビボでＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記抗ＣＤ３３抗体が、請求項１〜１７及び２３〜７６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３３抗体である、請求項９７または請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記個体が、ＣＤ３３のバリアントを含む、請求項８４〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記バリアントが、
（ａ）ＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４ＡＣ、
（ｂ）ＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４ＣＣ、
（ｃ）ＳＮＰ  ｒｓ３５１１２９４０ＧＧ、ＡＡ、ＡＧ、
（ｄ）ＳＮＰ  ｒｓ１２４５９４１９ＣＣ、ＣＴまたはＴＴ、及びそれらの任意の組合せ
からなる群から選択される１つまたは複数の多型を含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記個体に、阻害チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または１つまたは複数の標準的な、もしくは治験抗癌療法を投与することをさらに含む、請求項８４〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
阻害チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも１つの抗体が、前記抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
阻害チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも１つの抗体が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１１抗体、拮抗抗ＴＲＥＭ１抗体、拮抗抗ＴＲＥＭ２抗体、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１０２または請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記１つまたは複数の標準的な、または治験抗癌療法が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタネルセプト療法、養子細胞移入（ＡＣＴ）療法、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移入（ＣＡＲ−Ｔ）療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法からなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記個体に、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を投与することをさらに含む、請求項８４〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
阻害性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも１つの抗体が、前記抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
阻害性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも１つの抗体が、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１０６または請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記個体に、刺激チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を投与することをさらに含む、請求項８４〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
刺激チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも１つのアゴニスト抗体が、前記抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
刺激チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも１つのアゴニスト抗体が、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、作動抗ＴＲＥＭ１抗体、作動抗ＴＲＥＭ２抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２７抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ抗体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１０９または請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記個体に、少なくとも１つの刺激性サイトカインを投与することをさらに含む、請求項８４〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記少なくとも１つの刺激性サイトカインが、前記抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記少なくとも１つの刺激性サイトカインが、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１−ベータ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１１２または請求項１１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年６月１２日出願の米国仮特許出願第６２／１７５，１８０号、及び２０１５年１０月２３日出願の米国仮特許出願第６２／２４５，７９０号の利益を主張し、その各々全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルの以下提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名称：７３５０２２０００１４０ＳＥＱＬＩＳＴＩＮＧ．ＴＸＴ、記録日：２０１６年６月１１日、サイズ：２４７ＫＢ）。
【０００３】
本開示は、抗ＣＤ３３抗体及びこのような抗体の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３前駆体（ＣＤ３３）は、Ｓｉｇｌｅｃ−３としても知られ、未成熟及び成熟骨髄細胞、樹状細胞、及びミクログリア細胞を含む、免疫細胞及び造血細胞上で発現される１型免疫グロブリン様膜貫通タンパク質である。（Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５−２６６、ＭｃＭｉｌｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｃｋｅｒ（２００８）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．３４３：２０５０−２０５６、Ｖｏｎ  Ｇｕｎｔｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｃｈｎｅｒ（２００８）Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．１１４３：６１−８２、Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ．３７：２２３−２２８、及びＨｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｃａｓｅｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．７９：４６−５８）。ＣＤ３３発現は、末梢顆粒球及び常在性マクロファージ上では低レベルに下方制御され、このタンパク質はアストロサイト、オリゴデンドロサイト、内皮細胞、及び休止Ｔ細胞には存在しないと報告された（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＪＤ．ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．Ｓ，Ｎｏ．４，ｐｐ．５２１−５３４）。ＣＤ３３は、糖タンパク質及び糖脂質のシアル酸残基と結合するレクチンのＳｉｇｌｅｃファミリーのメンバーである。Ｓｉｇｌｅｃタンパク質の１つの可能な結合標的は、ガングリオシド、すなわち、シアル化グリカンに連結されたセラミドからなる糖脂質である。大半のガングリオシドは、共通のラクト−セラミドコア及び１つ以上のシアル酸残基を共有する。Ｓｉｇｌｅｃリガンドの多様性は、その他の中性糖及びシアル酸の異なる連結による付加、ならびにシアル酸それ自体の修飾によって生成される。
【０００５】
１４種のＳｉｇｌｅｃタンパク質がヒトで同定され、９種がマウスで同定されていて、これらはシアル酸結合部位を含有するアミノ末端Ｖセットドメインを含む２〜１７の細胞外Ｉｇドメインで構成される。シアル酸結合領域は、ＶセットＩｇ様ドメイン上に位置し、これは全てのＳｉｇｌｅｃにおいて高度に保存される２つの芳香族残基及び１つのアルギニンモチーフを含有する（Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５−２６６、ＭｃＭｉｌｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｃｋｅｒ（２００８）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．３４３：２０５０−２０５６、Ｖｏｎ  Ｇｕｎｔｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｃｈｎｅｒ（２００８）Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．１１４３：６１−８２、Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．１：７１９−７２８、Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３４１：３５５−３６１、及びＣｒｏｃｋｅｒ  ａｎｄ  Ｖａｒｋｉ（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：３３７−３４２）。シアル化リガンドへの結合部位は、共結晶構造によりマッピングされている（Ａｔｔｒｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１：３２７７４−３２７８３、及びＶａｒｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，１６ｐｐ．１Ｒ−２７Ｒ）。細胞膜はシアル酸を豊富に含むため、Ｓｉｇｌｅｃによるリガンド結合はｃｉｓ及びｔｒａｎｓで生じ得、両方ともそれらの機能特性に影響を及ぼす。各Ｓｉｇｌｅｃは、哺乳動物細胞の表面上に見られる多様な種類のシアル化グリカンと結合する点で異なる選好を有する（Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５−２６６、及びＣｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５−２６６）。Ｓｉｇｌｅｃ−３を含む、大半のＣＤ３３関連Ｓｉｇｌｅｃは、それらの細胞質尾部に１つ以上の免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）配列を含有し、それらはチロシンホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員によって免疫機能の阻害性受容体及び負の制御因子として実行できる（Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５−２６６、ＭｃＭｉｌｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｃｋｅｒ（２００８）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．３４３：２０５０−２０５６、及びＶｏｎ  Ｇｕｎｔｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｃｈｎｅｒ（２００８）Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．１１４３：６１−８２）。特定のＳｉｇｌｅｃは、それらの細胞質尾部に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）配列を含有し、それらは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の予測された動員によって免疫機能の活性化受容体及び正の制御因子として機能できる（Ｍａｃａｕｌｅｙ  ＳＭ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４，６５３−６６６）。Ｓｉｇｌｅｃタンパク質ファミリーは、複数のヒト疾患と関連し、この疾患は自己免疫、感染に対する感受性、リンパ腫、白血病及び急性骨髄性白血病を含む複数の癌型、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、神経変性障害、喘息、アレルギー、敗血症、���性閉塞性肺疾患、移植片対宿主病、好酸球増加、ならびに骨粗鬆症を含む（Ｍａｃａｕｌｅｙ  ＳＭ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４，６５３−６６６）。
【０００６】
Ｓｉｇｌｅｃ−３（ＣＤ３３）は１９８８年にクローニングされて（Ｐｅｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｂｌｏｏｄ．７２：３１４−３２１、Ｓｉｍｍｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｅｅｄ（１９８８）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：２７９７−２８００）、選択的発現が骨髄中の芽細胞、前骨髄球及び骨髄球上で、ならびに末梢血中の単球により検出された（Ｇｒｉｆｆｉｔ  Ｊ．Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．Ｓ，Ｎｏ．４，ｐｐ．５２１−５３４）。マイトジェンまたは同種抗原活性化ヒトＴ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のサブセット上における発現も報告されている（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｃａｓｅｌｌｅｓ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．７９，４６−５８）。加えて、ＣＤ３３は、急性骨髄性白血病の成人及び小児症例の８５〜９０％で発現される（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）．Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ  ８，５２１−５３４）。
【０００７】
ＣＤ３３は、Ｉｇ様Ｃ２型（免疫グロブリン様）及びＩｇ様Ｖ型（免疫グロブリン様）細胞外ドメイン、加えてその細胞質ドメインに２つのＩＴＩＭ様モチーフを含有する。ＣＤ３３の３つの選択的スプライシング型（アイソフォーム）が同定されていて、これはＣＤ３３Ｍという名称の高分子量バリアントならびにＩｇ様Ｖ型ドメイン（リガンド結合部位）、及びＶドメインとＣドメインを連結させるジスルフィド結合を欠いているより小さなアイソフォームＣＤ３３ｍを含む。加えて、ＣＤ３３の組織特異的翻訳後修飾が報告されている（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｃａｓｅｌｌｅｓ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．７９，４６−５８、及びＰｅｒｅｚ−Ｏｌｉｖａ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ．２１，７５７−７７０）。ＣＤ３３は、プロテインキナーゼＣによるセリン３０７（Ｓｅｒ−３０７）及びセリン３４２（Ｓｅｒ−３４２）のリガンド誘導リン酸化（Ｇｒｏｂｅ，Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｂｌｏｏｄ  ９９，３１８８−３１９６）ならびにＬＣＫなどのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによりＴｙｒ−３４０、及びＴｙｒ−３５８でリガンド誘導リン酸化（Ｐａｕｌ，Ｓ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０００）．Ｂｌｏｏｄ  ９６，４８３−４９０）を受ける。
【０００８】
そのＩＴＩＭドメインの主にＴｙｒ−３４０、さらにＴｙｒ−３５８におけるリン酸化後、ＣＤ３３は、ＳＨＰ−２／ＰＴＰＮ１１及びＳＨＰ−１／ＰＴＰＮ６と結合する。これらのホスファターゼとＣＤ３３との結合は、ＣＤ３３とＣＤ６４との共ライゲーション後に強化される（Ｔａｙｌｏｒ，Ｖ．Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９９），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，１１５０５−１１５１２）。ホスファターゼ活性は、細胞内カルシウム動員の減少、及び複数のタンパク質におけるチロシンリン酸化の減少と関連し（Ｕｌｙａｎｏｖａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｅｕｒ  Ｊ  ｌｍｍｕｎｏｌ  ２９，３４４０−３４４９、Ｐａｕｌ，Ｓ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０００）．Ｂｌｏｏｄ  ９６，４８３−４９０）、加えて部分的には、ＩＴＡＭモチーフ、パターン認識受容体、Ｔｏｌｌ様受容体及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体を含有するものを含む、隣接する活性化受容体上のシグナル伝達分子の脱リン酸化による、シグナル伝達及び免疫応答の遮断とも関連する。ＣＤ３３の活性化はまた、癌原遺伝子ｃ−Ｃｂｌ、Ｖａｖ及びＳｙｋのチロシンリン酸化及びそれらとの関連をもたらす（Ｂａｌａｉａｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，（２００１）．Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ  ２５，１１１５−１１２５）。ｃ−Ｃｂｌは、Ｅ３ユビキチンリガーゼであり、活性化時にＣＤ３３に加えてレチノイン酸誘導遺伝子のＣＢＬ依存的ユビキチン化及びプロテオソーム分解を誘導する（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７４：１１５０５−１１５１２、Ｕｌｙａｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９：３４４０−３４４９、Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｌｏｏｄ．９６：４８３−４９０、及びＬａｊａｕｎｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５：２４３−２５１）。全てではないが、一部のＳｉｇｌｅｃリガンドは、受容体下方制御を誘導する（（Ｍａｃａｕｌｅｙ  ＳＭ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４，６５３−６６６）。リガンド誘導受容体分解の類似した機構が、チロシンキナーゼ受容体について（Ｍｏｎｓｏｎｅｇｏ−Ｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｆｅｂｓ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ５２８，８３−８９、及びＦａｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｃｅｌｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ９．２５１−２６６）、加えてステロイド受容体について（Ｃａｌｌｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５．４３４９−４３５８、及びＰｏｌｌｅｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．１６４．４９−５９）報告されている。
【０００９】
ＣＤ３３シグナル伝達の活性化はまた、自然免疫細胞からの炎症誘発性サイトカインＩＬ−１ベータ、ＩＬ−８、及びＴＮＦ−アルファの産生減少と関連することが示されている。ＣＤ３３のこれらの活性は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化により媒介されると思われる（Ｌａｊａｕｎｉａｓ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５．３５：２４３−２５１）。ＩＴＩＭ含有Ｓｉｇｌｅｃ受容体と活性化受容体との間の関連は、これらの受容体と結合して架橋する細胞外リガンドにより媒介される可能性があることが提案されてきた（Ｍａｃａｕｌｅｙ  ＳＭ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４，６５３−６６６）。
【００１０】
複数の研究が、自然免疫の調節におけるＣＤ３３の阻害的役割及び免疫応答を阻害または制限する細胞間相互作用の媒介を示している（Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ａｎｎ．Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１２５３，１０２−１１１、Ｐｉｌｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０，３５７−３９２．、ｖｏｎ  Ｇｕｎｔｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｃｈｎｅｒ（２００８）Ａｎｎ．Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１４３，６１−８２、Ｇｒｉｃｉｕｃ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｎｅｕｒｏｎ  ７８，１−１３、Ｆｅｒｌａｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：８２７−８３３、Ｖｉｔａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．９８：５７６４−５７６９、及びＨｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｃａｓｅｌｌｅｓ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．７９，４６−５８）。マウスにおけるＣＤ３３不活性化は、明らかな発達異常、組織学的異常、または行動異常を招くことはなく、ＣＤ３３欠損マウスは正常に繁殖するため、ＣＤ３３は不可欠な遺伝子ではなく、その機能は自然免疫に限定される可能性があることを示している（Ｂｒｉｎｋｍａｎ−Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｉｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２３，４１９９−４２０６）。
【００１１】
拡大されたコホート（例えば、何千もの個体）で実施されたゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）は、ＣＤ３３における一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ３８６５４４４ＣＣ（ＡＫＡｒｓ３８２６６５６としても知られる）及びｒｓ３８６５４４４ＡＡを、遅発性アルツハイマー病に関するリスクの遺伝子調節因子として同定した。より少ないホモ接合対立遺伝子ｒｓ３８６５４４４ＡＡＳＮＰは、全長ＣＤ３３タンパク質レベルの減少及びＩｇ−Ｖリガンド結合ドメインを欠くＣＤ３３アイソフォームの発現増加と関連し（Ｒａｊ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、アルツハイマー病（ＡＤ）に対する保護を付与することが示唆されている。対照的に、ホモ接合ｒｓ３８６５４４４ＣＣ対立遺伝子は、ＡＤに対するリスク対立遺伝子を構成することが示唆されていて、若年及び高齢個体の末梢血単球中において全長ＣＤ３３の細胞表面発現が約７倍増加することと関連している。ヘテロ接合ｒｓ３８６５４４４ＡＣは、ＣＤ３３細胞表面発現の３〜４倍の増加を示すため、これもＡＤに対してリスクがあると考えられる。ＣＤ３３は、ミクログリア及びマクロファージにおける活性化の３つの段階全てにおいて発現されるが、ＣＤ３３表面発現に対して年齢による影響はない。多型対立遺伝子ｒｓ３８６５４４４ＣＣ及びｒｓ３８６５４４４ＡＣはまた、インビトロで単球がアミロイドベータ４２（Ａ−ベータ４２）ペプチドを貪食する能力の減少ならびにインビボでの神経炎アミロイド病変及び線維性アミロイドの増加と関連する。
【００１２】
あまり機能的ではなく、アミロイドベータ斑を除去できない可能性のある活性化ヒトミクログリア数の増加も、リスク対立遺伝子に関して報告されていて、これはｒｓ３８６５４４４Ｃ対立遺伝子が機能形質について優性であり、アルツハイマー病（ＡＤ）の前駆症状段階におけるアミロイド蓄積に関与する可能性があることを示している。ｒｓ３８６５４４４Ｃは、神経炎アミロイド斑量の増加と関連するが、神経原線維変化の量とは関連しない（Ｂｒａｄｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，８４８−８５０．）。このＳＮＰは、ＣＤ３３遺伝子の５’ＵＴＲの上流に局在化しているが、コード領域に位置する機能的バリアント（複数可）と連鎖不平衡を示す場合があり（Ｂｅｒｔｒａｍ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．８３，６２３−６３２、Ｈｏｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４３，４２９−４３５、及びＮａｊ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．４３，４３６−４４１）、これは選択的スプライシング及びエクソン２によりコードされるリガンド結合ドメインの除去をもたらす場合がある（Ｍａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓ，３３：１３３２０−１３３２５、及びＲａｊ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４），Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３，２７２９）。ＣＤ３３  ｍＲＮＡ及びタンパク質レベル、加えてＣＤ３３陽性ミクログリア数は、年齢適合対照と比較してＡＤ脳では増加することが示されている。しかしながら、ｒｓ３８６５４４４ＡＡ対立遺伝子のキャリアからのＡＤ脳ミクログリアは、ｒｓ３８６５４４４Ｃ非保護対立遺伝子のキャリアからのＡＤ脳と比較して、低レベルのＣＤ３３発現及び不溶性Ａ−ベータ４２ペプチドのレベル減少と依然として関連があった。
【００１３】
ＣＤ３３免疫反応性ミクログリア数の増加は、アルツハイマー病（ＡＤ）症例において不溶性Ａ−ベータ４２レベルの上昇及びアミロイド斑量の上昇と相関することが示されている。斑及び神経原線維変化病変の半定量的組織学的手段を使用して、Ｗａｌｋｅｒらは、ＳＮＰのｒｓ３８６５４４４ＣＣ（ｒｓ３８２６６５６としても知られる）対立遺伝子とｒｓ３８６５４４４ＡＡ対立遺伝子との間で病変には有意差がないことを示唆した（Ｗａｌｋｅｒ  ａｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ３６  ５７１−５８２）。しかしながら、ＣＤ３３  ｍＲＮＡの発現増加は、側頭皮質脳試料におけるＡＤ病変の増加と関連している（Ｗａｌｋｅｒ  ａｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ３６  ５７１−５８２）。
【００１４】
機能獲得及び喪失の研究は、ＣＤ３３が、Ａ−ベータ４２のミクログリア取込みを阻害するために必要かつ十分であることの両方を示している。さらに、シアル酸結合Ｖ型免疫グロブリン様（Ｖ−Ｉｇ）ドメインが欠失しているＣＤ３３ｍバリアントの分析により、シアル酸結合が、ミクログリアによるＡ−ベータ４２食作用及びクリアランスの阻害を媒介するためにＣＤ３３に必要であることが実証される（Ｐｅｒｅｚ−Ｏｌｉｖａ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ．２１，７５７−７７０）。さらに、ＣＤ３３遺伝子が除去されている、アルツハイマー病のＡＰＰ／ＰＳ１トランスジェニックマウスモデルは、不溶性Ａ−ベータ４２レベル及びＡ−ベータ斑量の顕著な減少を示す（Ｇｒｉｃｉｕｃ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｎｅｕｒｏｎ  ７８，１−１３、及びＢｒａｄｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，８４８−８５０）。
【００１５】
腫瘍学では、ＣＤ３３の発現減少をもたらすＣＤ３３バリアントは、小児急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の生存率改善と関連することが示されている。寛解からの３年全生存率は、バリアントｒｓ３５１１２９４０ＧＧを持つ患者では８４％＋／−８％であり、これは、ＣＤ３３の全長発現低下と関連するｒｓ３８６５４４４ＡＡバリアントと強力な連鎖不平衡にある。非保護対立遺伝子の寛解率は、６８％＋／−１５％である。保護対立遺伝子のキャリアはまた、より低い再発リスク及び優れた無病生存を有する。同様に、４６％超の全長ＣＤ３３の発現低下と関連する、ｒｓ１２４５９４１９のより少ないバリアント対立遺伝子（ＴＴ）のホモ接合体患者は、バリアントＣＣ及びＣＴのキャリアよりも、良好な疾患転帰を有する可能性が高く（５２％対３１％）、その他の遺伝子型よりも有意に低い診断芽細胞ＣＤ３３発現を有する可能性が高い。これは、抗ＣＤ３３抗体及び毒性カリケアマイシン−ガンマ誘導体を用いる処置を受けた患者でも見られる症例である（Ｍｏｒｔｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１−８）。２４５９４１９ＴＴ対立遺伝子のキャリア、加えてｒｓ１２４５９４１９ＣＴ対立遺伝子のキャリアは、２５％超の全長ＣＤ３３の発現減少を示し、さらにアルツハイマー病リスクの減少も示す（Ｍａｌｉｋ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１−１４）。このことは、ＣＤ３３の発現または機能性の減少が、アルツハイマー病及び癌において有益な可能性があることを示唆している。しかしながら、生理学的に関連のある一次免疫細胞において、抗ＣＤ３３抗体がＣＤ３３を下方制御する能力、またはＣＤ３３リガンド／受容体相互作用をブロックする能力に関するデータは報告されていない。
【００１６】
ＣＤ３３に対する抗体は、例えば、ＵＳ７，３４２，１１０、ＵＳ７，５５７，１８９、ＵＳ８１１９７８７、ＵＳ８，３３７，８５５、ＵＳ８，１２４，０６９、ＵＳ５，７３０，９８２、ＵＳ７，６９５，７１、ＷＯ２０１２０７４０９７、ＷＯ２００４０４３３４４、ＷＯ１９９３０２０８４８、ＷＯ２０１２０４５７５２、ＷＯ２００７０１４７４３、ＷＯ２００３０９３２９８、ＷＯ２０１１０３６１８３、ＷＯ１９９１００９０５８、ＷＯ２００８０５８０２１、ＷＯ２０１１０３８３０１，Ｈｏｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．１２９，３１６−３２３、Ｒｏｌｌｉｎｓ−Ｒａｖａｌ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ，（２０１２）Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ６０，９３３−９４２）、Ｐｅｒｅｚ−Ｏｌｉｖａ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ．２１，７５７−７７０）、Ｆｅｒｌａｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：８２７−８３３、Ｖｉｔａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．９８：５７６４−５７６９、Ｊａｎｄｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８２，３２３−３３２、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｐａｕｌｓｏｎ，（２００９）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３０，２４０−２４８、Ｊｕｒｃｉｃ，（２０１２）Ｃｕｒｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｍａｌｉｇ  Ｒｅｐ  ７，６５−７３、及びＲｉｃａｒｔ，（２０１１）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１７，６４１７−６４２７に記載されている。しかしながら、これらの抗体は、ＣＤ３３を発現する白血病細胞を死滅させるために、細胞上のＣＤ３３を検出すること、または毒素、例えば、カリケアマイシン−ガンマ誘導体などを標的とすることのいずれかのために主に使用される。さらに、抗ＣＤ３３抗体が、抗腫瘍免疫応答を増強することにより、ＣＤ３３を発現しない固形腫瘍細胞を処置する能力を示すデータは報告されていない。
【００１７】
したがって、望ましくないＣＤ３３活性と関連する１つまたは複数の疾患、障害、及び状態を処置するための治療抗体が必要である。
【００１８】
特許、特許出願及び特許公報を含む、本明細書で引用される全ての参考文献は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【００１９】
本開示は一般に、ＣＤ３３剤、例えば、ヒト抗ＣＤ３３抗体など、及びこのようなＣＤ３３剤を使用する方法を対象とする。本明細書で提供される方法は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、固形癌及び血液癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにヘモフィルスインフルエンザを予防すること、それらのリスクを低減させること、またはそれらを有する個体を処置することに用途を見出す。本明細書で提供される方法はまた、１つまたは複数の免疫細胞の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖をそれを必要とする個体において誘導すること、またはそれを促進することにも用途を見出す。本明細書で提供される方法は、制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能性、または生存をそれを必要とする個体において減少させることにさらなる用途を見出す。
【００２０】
本開示のある特定の態様は、ヒト初代免疫細胞及びＣＤ３３発現細胞株上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることができるヒト抗ＣＤ３３抗体、及び／または赤血球上のＣＤ３３リガンドとＣＤ３３との結合を阻害することができるヒト抗ＣＤ３３抗体の同定に、少なくとも部分的に基づいている（例えば、実施例３〜５を参照のこと）。
【００２１】
１つのクラスの抗体は、ＣＤ３３リガンドとＣＤ３３との結合を阻害することなく、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることができると示されて、第２クラスの抗体は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることなく、ＣＤ３３リガンドとＣＤ３３との結合を阻害することができると示されて、第３クラスの抗体は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させること、及びＣＤ３３リガンドとＣＤ３３との結合を阻害することの両方を行うことができると示された。
【００２２】
驚くべきことに、さらなるクラスの抗体は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることなく、かつＣＤ３３リガンドとＣＤ３３との結合を阻害することもなく、ＣＤ３３と結合することが示された（例えば、実施例５を参照のこと）。
【００２３】
したがって、本開示のある特定の態様は、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体（例えば、モノクローナル抗ＣＤ３３抗体）に関し、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う。本開示の他の態様は、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体に関し、抗体はｐＨ依存的にＣＤ３３と結合する。
【００２４】
本開示の他の態様は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤に関する。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体である。
【００２５】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させる、ＣＤ３３の細胞内レベルを減少させる、ＣＤ３３の総レベルを減少させる、またはそれらの任意の組合せで行う。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３分解、ＣＤ３３切断、ＣＤ３３内在化、ＣＤ３３シェディング、ＣＤ３３発現の下方制御、またはそれらの任意の組合せを誘導する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害することなく、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させ、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗体は、インビボでＣＤ３３の細胞レベルを減少させる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させることなく、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞表面クラスター化を阻害する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上のＣＤ３３活性を阻害する。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、（ａ）シアル酸含有糖タンパク質、もしくはシアル酸含有糖脂質、またはその両方へのＣＤ３３結合、（ｂ）ＳＨＰ１またはＳＨＰ２へのＣＤ３３結合、（ｃ）１つまたは複数のＳＲＣファミリーチロシンキナーゼにより誘導される、Ｔｙｒ−３４０、もしくはＴｙｒ−３５８、またはその両方のリン酸化であって、場合により、１つまたは複数のＳＲＣファミリーチロシンキナーゼは、Ｓｙｋ、ＬＣＫ、及びＦＹＭからなる群から選択されること、（ｄ）Ｓｅｒ−３０７、もしくはＳｅｒ−３４２、またはその両方のリン酸化であって、場合によりリン酸化は、プロテインキナーゼＣにより誘導されること、（ｅ）１つまたは複数の抗炎症性サイトカインの発現調節であって、場合により１つまたは複数の抗炎症性サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−ベータ１ａ、ＩＦＮ−ベータ１ｂ、またはＩＬ−６の可溶性受容体からなる群から選択されること、（ｆ）マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の抗炎症性サイトカインの発現調節、（ｇ）１つまたは複数の炎症誘発性サイトカインの発現調節であって、場合により１つまたは複数の炎症誘発性サイトカインは、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、及びＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＩＰ−１−ベータ、ならびにＭＣＰ−１からなる群から選択されること、（ｈ）マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症誘発性サイトカインの発現調節、（ｉ）Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及びＰＹＣＡＲＤからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質の発現調節、（ｊ）細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化の阻害、（ｋ）複数の細胞タンパク質上でのチロシンリン酸化を減少させること、（ｌ）Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現調節、（ｍ）ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞に対するミクログリア細胞走化性の阻害、（ｎ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及びＭ２マクロファージからなる群から選択される１つまたは複数の細胞により誘導されるＴ細胞増殖を低��させること、（ｏ）破骨細胞産生の阻害、もしくは破骨細胞形成率の減少、またはその両方、（ｐ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞の生存を減少させること、（ｑ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞の増殖を減少させること、（ｒ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞の遊走を阻害すること、（ｓ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つ以上の機能を減少させること、（ｔ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞の成熟を阻害すること、（ｕ）アポトーシスニューロンクリアランス、神経組織残屑クリアランス、機能不全シナプスクリアランス、非神経組織残屑クリアランス、細菌クリアランス、その他の異物クリアランス、病原性タンパク質クリアランス、病原性ペプチドクリアランス、及び腫瘍細胞クリアランスからなる群から選択される１種以上のクリアランスの阻害であって、場合により病原性タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾ��ーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドからなる群から選択され、腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌からなる群から選択される癌の細胞であること、（ｖ）アポトーシスニューロン、神経組織残屑、機能不全シナプス、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、病原性核酸、または腫瘍細胞のうち１つまたは複数の食作用の阻害であって、場合により病原性核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡであり、病原性タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドからなる群から選択され、腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌からなる群から選択される癌の細胞であること、（ｗ）腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、（ｘ）好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、（ｙ）ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上による腫瘍細胞死滅の阻害、（ｚ）ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞��殖活性を阻害すること、（ａａ）ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞転移活性を阻害すること、（ｂｂ）１つまたは複数のＩＴＡＭモチーフ含有受容体の阻害であって、場合により１つまたは複数のＩＴＡＭモチーフ含有受容体は、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、
及びＤＡＰ１２からなる群から選択されること、（ｃｃ）１つまたは複数のパターン認識受容体（ＰＲＲ）によるシグナル伝達の阻害であって、場合により１つまたは複数のＰＲＲは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択されること、（ｄｄ）モチーフＤ／Ｅｘ０〜２ＹｘｘＬ／ＩＸ６〜８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号４５１）を含む１つまたは複数の受容体の阻害、（ｅｅ）１つまたは複数のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の阻害、（ｆｆ）ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害、（ｇｇ）活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の阻害、（ｈｈ）ＩＴＡＭモチーフ含有受容体の脱リン酸化、（ｉｉ）１つまたは複数の炎症性受容体の発現調節であって、場合により１つまたは複数の炎症性受容体はＣＤ８６を含み、１つまたは複数の炎症性受容体は、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上で発現されること、（ｊｊ）１つまたは複数のＣＤ３３依存性遺伝子の発現を増加させること、（ｋｋ）ＣＤ３３依存性遺伝子発現中断の正常化、（ｌｌ）１つまたは複数のＩＴＡＭ依存性遺伝子の発現を減少させることであって、場合により１つまたは複数のＩＴＡＭ依存性遺伝子は、活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）転写因子により活性化されること、（ｍｍ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の分化を促進すること、（ｎｎ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の機能性を促進すること、（ｏｏ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の、腫瘍への浸潤を増強すること、（ｐｐ）腫瘍において、末梢血、またはその他のリンパ器官において腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞数を増加させること、（ｑｑ）骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進活性を増強すること、（ｒｒ）腫瘍において、または末梢血において腫瘍促進性サイトカインの発現を増加させることであって、場合により腫瘍促進性サイトカインは、ＴＧＦ−ベータまたはＩＬ−１０であること、（ｓｓ）腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤を増加させること、（ｔｔ）骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍促進活性を増強すること、（ｕｕ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化を減少させること、（ｖｖ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を減少させること、（ｗｗ）ＮＫ細胞の腫瘍死滅能を減少させること、（ｘｘ）免疫応答を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を減少させること、（ｙｙ）腫瘍体積を増加させること、（ｚｚ）腫瘍成長速度を増加させること、（ａａａ）転移を増加させること、（ｂｂｂ）腫瘍再発率を増加させること、（ｃｃｃ）抗腫瘍Ｔ細胞応���を調節する１つまたは複数の免疫療法の有効性を減少させることであって、場合により１つまたは複数の免疫療法は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とする免疫療法、または１つまたは複数の癌ワクチンであること、（ｄｄｄ）ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、ならびに（ｅｅｅ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害からなる群から選択される。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、（ａ）シアル酸含有糖タンパク質、もしくはシアル酸含有糖脂質、またはその両方へのＣＤ３３結合、（ｂ）１つまたは複数の抗炎症性サイトカインの発現調節であって、場合により１つまたは複数の抗炎症性サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−ベータ１ａ、ＩＦＮ−ベータ１ｂ、またはＩＬ−６の可溶性受容体からなる群から選択されること、（ｃ）マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の抗炎症性サイトカインの発現調節、（ｄ）１つまたは複数の炎症誘発性サイトカインの発現調節であって、場合により１つまたは複数の炎症誘発性サイトカインは、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−ベータからなる群から選択されること、（ｅ）マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症誘発性サイトカインの発現調節、（ｆ）Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、ＰＹＣＡＲＤ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＨＬＡ−ＤＲ、及びＣＣＲ２からなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質の発現調節、（ｇ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及びＭ２マクロファージからなる群から選択される１つまたは複数の細胞により誘導されるＴ細胞増殖を低減させること、（ｈ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞の増殖を減少させること、（ｉ）樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択され��１つまたは複数の細胞における１つ以上の機能を減少させること、（ｊ）アポトーシスニューロン、神経組織残屑、機能不全シナプス、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、病原性核酸、または腫瘍細胞のうち１つまたは複数の食作用の阻害であって、場合により病原性核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡであり、病原性タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドからなる群から選択され、腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌からなる群から選択される癌の細胞であること、（ｋ）腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、（ｌ）好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、（ｍ）ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上による腫瘍細胞死滅の阻害、（ｎ）ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞増殖活性を阻害すること、（ｏ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の機能性を促進すること、（ｐ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の、腫瘍への浸潤を増強すること、（ｑ）腫瘍において、末梢血、またはその他のリンパ器官において腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞数を増加させること、（ｒ）骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進活性を増強すること、（ｓ）骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の腫��促進活性を増強すること、（ｔ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化を減少させること、（ｕ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を減少させること、（ｖ）免疫応答を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を減少させること、（ｗ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤を減少させること、（ｘ）腫瘍体積を増加させること、（ｙ）腫瘍成長速度を増加させること、ならびに（ｚ）抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫療法の有効性を減少させることであって、場合により１つまたは複数の免疫療法は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とする免疫療法、または１つまたは複数の癌ワクチンであることからなる群から選択される。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、シアル酸含有糖タンパク質、もしくはシアル酸含有糖脂質、またはその両方へのＣＤ３３結合を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、ＳＨＰ１またはＳＨＰ２へのＣＤ３３結合を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、１つまたは複数のＳＲＣファミリーチロシンキナーゼにより誘導される、Ｔｙｒ−３４０、もしくはＴｙｒ−３５８、またはその両方のリン酸化を含み、場合により、１つまたは複数のＳＲＣファミリーチロシンキナーゼは、Ｓｙｋ、ＬＣＫ、及びＦＹＭからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、Ｓｅｒ−３０７、もしくはＳｅｒ−３４２、またはその両方のリン酸化を含み、場合によりリン酸化は、プロテインキナーゼＣにより誘導される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、１つまたは複数の抗炎症性サイトカインの発現調節を含み、場合により１つまたは複数の抗炎症性サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−ベータ１ａ、ＩＦＮ−ベータ１ｂ、またはＩＬ−６の可溶性受容体からなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の抗炎症性サイトカインの発現調節を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、１つまたは複数の炎症誘発性サイトカインの発現調節を含み、場合により１つまたは複数の炎症誘発性サイトカインは、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、及びＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＩＰ−１−ベータ、ならびにＭＣＰ−１からなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つまたは複数の炎症誘発性サイトカインの発現調節を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、Ｍ��４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及びＰＹＣＡＲＤからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質の発現調節を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化の阻害を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、複数の細胞タンパク質上でのチロシンリン酸化を減少させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現調節を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞に対するミクログリア細胞走化性の阻害を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及びＭ２マクロファージからなる群から選択される１つまたは複数の細胞により誘導されるＴ細胞増殖を低減させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、破骨細胞産生の阻害、もしくは破骨細胞形成率の減少、またはその両方を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞の生存を減少させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞の増殖を減少させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞の遊走を阻害することを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施��態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞における１つ以上の機能を減少させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞の成熟を阻害することを含む。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、アポトーシスニューロンクリアランス、神経組織残屑クリアランス、機能不全シナプスクリアランス、非神経組織残屑クリアランス、細菌クリアランス、その他の異物クリアランス、病原性タンパク質クリアランス、病原性ペプチドクリアランス、及び腫瘍細胞クリアランスからなる群から選択される１種以上のクリアランスの阻害を含み、場合により病原性タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドからなる群から選択され、腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌からなる群から選択される癌の細胞である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、アポトーシスニューロン、神経組織残屑、機能不全シナプス、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、病原性核酸、または腫瘍細胞のうち１つまたは複数の食作用の阻害を含み、場合により病原性核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡであり、病原性タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドからなる群から選択され、腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌からなる群から選択される癌の細胞である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上による腫瘍細胞死滅の阻害を含む。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞増殖活性を阻害することを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞転移活性を阻害することを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、１つまたは複数のＩＴＡＭモチーフ含有受容体の阻害を含み、場合により１つまたは複数のＩＴＡＭモチーフ含有受容体は、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２からなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、１つまたは複数のパターン認識受容体（ＰＲＲ）によるシグナル伝達の阻害を含み、場合により１つまたは複数のＰＲＲは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、モチーフＤ／Ｅｘ０〜２ＹｘｘＬ／ＩＸ６〜８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号４５１）を含む１つまたは複数の受容体の阻害を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、１つまたは複数のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の阻害を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の阻害を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、ＩＴＡＭモチーフ含有受容体の脱リン酸化を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、１つまたは複数の炎症性受容体の発現調節を含み、場合により１つまたは複数の炎症性受容体はＣＤ８６を含み、１つまたは複数の炎症性受容体は、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上で発現される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、１つまたは複数のＣＤ３３依存性遺伝子の発現を増加させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣ���３３活性は、ＣＤ３３依存性遺伝子発現中断の正常化を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、１つまたは複数のＩＴＡＭ依存性遺伝子の発現を減少させることを含み、場合により１つまたは複数のＩＴＡＭ依存性遺伝子は、活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）転写因子により活性化される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の分化を促進することを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の機能性を促進することを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の、腫瘍への浸潤を増強することを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、腫瘍において、末梢血、またはその他のリンパ器官において腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞数を増加させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進活性を増強することを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、腫瘍において、または末梢血において腫瘍促進性サイトカインの発現を増加させることを含み、場合により腫瘍促進性サイトカインは、ＴＧＦ−ベータまたはＩＬ−１０である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤を増加させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍促進活性を増強することを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化を減少させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を減少させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、ＮＫ細胞の腫瘍死滅能を減少させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、免疫応答を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を減少���せることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、腫瘍体積を増加させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、腫瘍成長速度を増加させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、転移を増加させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、腫瘍再発率を増加させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫療法の有効性を減少させることを含み、場合により１つまたは複数の免疫療法は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とする免疫療法、または１つまたは複数の癌ワクチンである。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ３３活性は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、薬剤と複合化されず、場合により薬剤は、薬物、毒素、化学療法薬、または放射性同位体である。
【００２６】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１９〜２５９、１９〜１３５、１４５〜２２８、もしくは２２９〜２５９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１９〜２５９、１９〜１３５、１４５〜２２８、もしくは２２９〜２５９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ｉ．配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、または配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０、または配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４２〜５６、または配列番号１のアミノ酸残基４２〜５６に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｖ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１、または配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６、または配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘ．配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８、または配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３、または配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８、または配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０、または配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｘ．配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７、または配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ならびにｘｘｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、及びｘｘｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、７６〜８６、６４〜７１、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、７６〜８６、６４〜７１、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４７〜５３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４７〜５３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４９〜５３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基５０〜５５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基５０〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、不連続ＣＤ３３エピトープと結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、不連続ＣＤ３３エピトープは、２つ以上のペプチド、３つ以上のペプチド、４つ以上のペプチド、５つ以上のペプチド、６つ以上のペプチド、７つ以上のペプチド、８つ以上のペプチド、９つ以上のペプチド、または１０以上のペプチドを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、ペプチドの各々は、配列番号１のアミノ酸配列における５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸配列に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上における５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の立体構造エピトープに結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合についてＣ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する。
【００２７】
本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させない。本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させず、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害しない。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗体は、抗ＣＤ３３抗体の不存在下におけるＣＤ３３の細胞レベルと比較した場合にＣＤ３３の細胞レベルを２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満減少させる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合についてＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する。
【００２８】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルは、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージからなる群から選択される初代細胞上で、または細胞株上で測定され、ＣＤ３３の細胞レベルは、インビトロ細胞アッセイを利用して測定される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドは、赤血球上で発現されるＣＤ３３リガンド、細菌細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、アポトーシス細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、ウイルス上で発現されるＣＤ３３リガンド、樹状細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、神経細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、ｇａｌａ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、ミクログリア上で発現されるＣＤ３３リガンド、アストロサイト上で発現されるＣＤ３３リガンド、ベータアミロイド斑上のＣＤ３３リガンド、タウ濃縮体上のＣＤ３３リガンド、病原性タンパク質上のＣＤ３３リガンド、病原性ペプチド上のＣＤ３３リガンド、マクロファージ上で発現されるＣＤ３３リガンド、ナチュラルキラー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔヘルパー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、細胞傷害性Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｂ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ上で発現されるＣＤ３３リガンド、骨髄由来サプレッサー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、制御性Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、分泌型ムチン、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−１−酸性糖タンパク質（ＡＧＰ）、ＣＤ２４タンパク質、及びガングリオシドからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメイン、もしくは重鎖可変ドメイン、またはその両方は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９からなる群から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１は、配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２は、配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３は、配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｄ）ＨＶＲ−Ｈ１は、配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｅ）ＨＶＲ−Ｈ２は、配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、または（ｆ）ＨＶＲ−Ｈ３は、配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、（１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６１のアミノ酸配列を含む、（２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６２のアミノ酸配列を含む、（３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６３のアミノ酸配列を含む、（４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６４のアミノ酸配列を含む、（５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６５のアミノ酸配列を含む、（６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６６のアミノ酸配列を含む、（７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６７のアミノ酸配列を含む、（８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６８のアミノ酸配列を含む、（９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６９のアミノ酸配列を含む、（１０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６３のアミノ酸配列を含む、（１１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６３のアミノ酸配列を含む、（１２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７０のアミノ酸配列を含む、（１３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７１のアミノ酸配列を含む、（１４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７２のアミノ酸配列を含む、（１５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７３のアミノ酸配列を含む、（１６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７４のアミノ酸配列を含む、（１７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７５のアミノ酸配列を含む、（１８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７６のアミノ酸配列を含む、（１９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７７のアミノ酸配列を含む、（２０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７８のアミノ酸配列を含む、（２１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、
ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７９のアミノ酸配列を含む、（２２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８０のアミノ酸配列を含む、（２３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、（２４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８２のアミノ酸配列を含む、（２５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８３のアミノ酸配列を含む、（２６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、（２７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８４のアミノ酸配列を含む、（２８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７５のアミノ酸配列を含む、（２９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８５のアミノ酸配列を含む、（３０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８６のアミノ酸配列を含む、（３１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８７のアミノ酸配列を含む、（３２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８８のアミノ酸配列を含む、（３３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８９のアミノ酸配列を含む、（３４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９０のアミノ酸配列を含む、（３５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９１のアミノ酸配列を含む、（３６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９２のアミノ酸配列を含む、（３７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９３のアミノ酸配列を含む、（３８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９４のアミノ酸配列を含む、（３９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９５のアミノ酸配列を含む、（４０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９６のアミノ酸配列を含む、（４１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９７のアミノ酸配列を含む、（４２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８５のアミノ酸配列を含む、（４３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９８のアミノ酸配列を含む、（４４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９９のアミノ酸配列を含む、（４５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２００のアミノ酸配列を含む、（４６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０１のアミノ酸配列を含む、（４７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０２のアミノ酸配列を含む、（４８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０３のアミノ酸配列を含む、（４９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０４のアミノ酸配列を含む、（５０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０５のアミノ酸配列を含む、（５１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、（５２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、（５３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、
ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６１のアミノ酸配列を含む、（５４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０６のアミノ酸配列を含む、（５５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０７のアミノ酸配列を含む、（５６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、（５７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０８のアミノ酸配列を含む、（５８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０９のアミノ酸配列を含む、（５９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１０のアミノ酸配列を含む、（６０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１１のアミノ酸配列を含む、（６１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１２のアミノ酸配列を含む、（６２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１３のアミノ酸配列を含む、（６３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１００のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１４のアミノ酸配列を含む、（６４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１５のアミノ酸配列を含む、（６５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１６のアミノ酸配列を含む、
（６６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１７のアミノ酸配列を含む、（６７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１８のアミノ酸配列を含む、（６８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１９のアミノ酸配列を含む、（６９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２０のアミノ酸配列を含む、（７０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２１のアミノ酸配列を含む、（７１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２２のアミノ酸配列を含む、（７２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２３のアミノ酸配列を含む、（７３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２４のアミノ酸配列を含む、（７４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２５のアミノ酸配列を含む、（７５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２６のアミノ酸配列を含む、（７６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１６０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２７のアミノ酸配列を含む、（７７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２８のアミノ酸配列を含む、（７８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２９のアミノ酸配列を含む、（７９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２３０のアミノ酸配列を含む、または（８０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２６のアミノ酸配列を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号２８５〜３６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び／または配列番号３６３〜４３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【００２９】
本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１９〜２５９、１９〜１３５、１４５〜２２８、もしくは２２９〜２５９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１９〜２５９、１９〜１３５、１４５〜２２８、もしくは２２９〜２５９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ｉ．配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、または配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０、または配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４２〜５６、または配列番号１のアミノ酸残基４２〜５６に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｖ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１、または配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６、または配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘ．配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８、または配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３、または配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８、または配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０、または配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｉｘ．配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８、または配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｘ．配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｘｉ．配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７、または配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ならびにｘｘｘｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｘｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｘｘｘｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、及びｘｘｘｖ．配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、７６〜８６、６４〜７１、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、７６〜８６、６４〜７１、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４７〜５３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４７〜５３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４９〜５３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基５０〜５５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基５０〜５５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。
【００３０】
本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３５もしくは１４５〜２２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３５もしくは１４５〜２２８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ｉ．配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８、または配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２、または配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、ｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基、及びｖ．配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７、または配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。
【００３１】
本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメイン、もしくは軽鎖可変ドメイン、またはその両方は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメイン、もしくは軽鎖可変ドメイン、またはその両方は、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメイン、もしくは軽鎖可変ドメイン、またはその両方は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１は、配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２は、配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３は、配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｄ）ＨＶＲ−Ｈ１は、配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｅ）ＨＶＲ−Ｈ２は、配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、または（ｆ）ＨＶＲ−Ｈ３は、配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、（１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６１のアミノ酸配列を含む、（２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６２のアミノ酸配列を含む、（３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６３のアミノ酸配列を含む、（４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６４のアミノ酸配列を含む、（５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６５のアミノ酸配列を含む、（６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６６のアミノ酸配列を含む、（７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６７のアミノ酸配列を含む、（８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６８のアミノ酸配列を含む、（９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６９のアミノ酸配列を含む、（１０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６３のアミノ酸配列を含む、（１１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号４９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６３のアミノ酸配列を含む、（１２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７０のアミノ酸配列を含む、（１３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７１のアミノ酸配列を含む、（１４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７２のアミノ酸配列を含む、（１５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７３のアミノ酸配列を含む、（１６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７４のアミノ酸配列を含む、（１７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７５のアミノ酸配列を含む、（１８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７６のアミノ酸配列を含む、（１９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７７のアミノ酸配列を含む、（２０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７８のアミノ酸配列を含む、（２１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号５９のアミノ酸配列を含み、
ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７９のアミノ酸配列を含む、（２２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８０のアミノ酸配列を含む、（２３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、（２４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８２のアミノ酸配列を含む、（２５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８３のアミノ酸配列を含む、（２６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、（２７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８４のアミノ酸配列を含む、（２８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１７５のアミノ酸配列を含む、（２９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８５のアミノ酸配列を含む、（３０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８６のアミノ酸配列を含む、（３１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号６９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８７のアミノ酸配列を含む、（３２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８８のアミノ酸配列を含む、（３３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８９のアミノ酸配列を含む、（３４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９０のアミノ酸配列を含む、（３５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９１のアミノ酸配列を含む、（３６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９２のアミノ酸配列を含む、（３７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９３のアミノ酸配列を含む、（３８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９４のアミノ酸配列を含む、（３９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９５のアミノ酸配列を含む、（４０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９６のアミノ酸配列を含む、（４１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９７のアミノ酸配列を含む、（４２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８５のアミノ酸配列を含む、（４３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９８のアミノ酸配列を含む、（４４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１９９のアミノ酸配列を含む、（４５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２００のアミノ酸配列を含む、（４６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０１のアミノ酸配列を含む、（４７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０２のアミノ酸配列を含む、（４８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０３のアミノ酸配列を含む、（４９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０４のアミノ酸配列を含む、（５０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０５のアミノ酸配列を含む、（５１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、
ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号８９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、（５２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、（５３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、
ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１６１のアミノ酸配列を含む、（５４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０６のアミノ酸配列を含む、（５５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０７のアミノ酸配列を含む、（５６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、（５７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０８のアミノ酸配列を含む、（５８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２０９のアミノ酸配列を含む、（５９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１０のアミノ酸配列を含む、（６０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１１のアミノ酸配列を含む、（６１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１２のアミノ酸配列を含む、（６２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号９９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１３のアミノ酸配列を含む、（６３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１００のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１４のアミノ酸配列を含む、（６４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１５のアミノ酸配列を含む、（６５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１６のアミノ酸配列を含む、
（６６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１７のアミノ酸配列を含む、（６７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１８のアミノ酸配列を含む、（６８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１５９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２１９のアミノ酸配列を含む、（６９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２０のアミノ酸配列を含む、（７０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２１のアミノ酸配列を含む、（７１）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２２のアミノ酸配列を含む、（７２）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２３のアミノ酸配列を含む、（７３）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２４のアミノ酸配列を含む、（７４）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２５のアミノ酸配列を含む、（７５）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２６のアミノ酸配列を含む、（７６）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１６０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２７のアミノ酸配列を含む、（７７）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２８のアミノ酸配列を含む、（７８）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２９のアミノ酸配列を含む、（７９）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１３７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２３０のアミノ酸配列を含む、または（８０）ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号１４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号２２６のアミノ酸配列を含む。
【００３２】
本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号２８５〜４３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び／または重鎖可変ドメインを含む。本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合についてＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する。本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合についてＣ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する。本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合についてＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する。本開示の他の態様は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９からなる群から選択される抗体と、本質的に同じＣＤ３３エピトープと結合する単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関する。本開示の他の態様は、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９からなる群から選択される抗体と、本質的に同じＣＤ３３エピトープと結合する単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関する。本開示の他の態様は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５からなる群から選択される抗体と、本質的に同じＣＤ３３エピトープと結合する単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関する。
【００３３】
本開示の他の態様は、単離（例えば、モノクローナル）抗ＣＤ３３抗体に関し、抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、または重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくは配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
【００３４】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体と結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ−ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、（ａ）抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｔ３９４Ｄ、Ａ３３０Ｌ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けはＥＵｔ番号付けに従い、もしくはグリシン２３６に対応する位置においてＦｃ領域中にアミノ酸欠失を含み、（ｂ）抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含み、場合によりＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域は、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ  ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴ  ＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号４３７）のアミノ酸配列を含み、場合により抗体Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、もしくはＬ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくはその両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、（ｃ）抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプを有し、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２１４Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ２６８Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｌ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、（ｄ）抗ＣＤ３３抗体は、ヒトマウスＩｇＧ４アイソタイプを有し、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｌ２３５Ｅ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、または（ｅ）抗ＣＤ３３抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有し、場合により抗体は、ヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８〜２６０及びヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１〜４４７を含むアミノ酸配列を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けに従う。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、（ａ）抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｐ２３８Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３９４Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、（ｂ）抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプを有し、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｈ２６８Ｅ、Ｖ３０９Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、または（ｃ）抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプを有し、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置においてＦｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けに従う。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、（ａ）Ｆｃ領域は、Ａ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される位置に１つ以上の追加のアミノ酸置換をさらに含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、（ｂ）Ｆｃ領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される位置に１つ以上の追加のアミノ酸置換をさらに含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けに従い、または（ｃ）Ｆｃ領域は、ＥＵ番号付けに従ってＳ２２８Ｐアミノ酸置換をさらに含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質は、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質は、野生型タンパク質である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質は、天然に存在するバリアントである。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質は、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトＴヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される１つまたは複数の細胞上で発現される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、もしくはヒトＣＤ３３タンパク質、またはその両方に特異的に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３、もしくはマウスＣＤ３３、またはその両方に特異的に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ｐＨ依存的にＣＤ３３と結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、５．５〜８．０の範囲のｐＨでＣＤ３３と結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、５．０未満のｐＨでＣＤ３３から解離する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３または哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３、ヒトＣＤ３３の天然に存在するバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つまたは複数のヒトタンパク質に結合する抗体断片である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗体断片は、ヒトＣＤ３３、ヒトＣＤ３３の天然に存在するバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つまたは複数のヒトタンパク質に結合する第２抗体断片に架橋される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合化抗体、またはキメラ抗体である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、第１抗原及び第２抗原を認識する二重特異性抗体である。
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、第１抗原はＣＤ３３であり、第２抗原は、（ａ）血液脳関門を通過する輸送を容易にする抗原、（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ−１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ  ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ−Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプペプチド、及びＡＮＧ１００５からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を容易にする抗原、（ｃ）病原性ペプチドまたはタンパク質及び病原性核酸からなる群から選択される病原体であって、病原性ペプチドまたはタンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドからなる群から選択され、病原性核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡであり、ならびに（ｄ）免疫細胞上で発現されるリガンド及び／またはタンパク質であって、リガンド及び／またはタンパク質は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ５、及びホスファチジルセリンからなる群から選択され、ならびに（ｅ）１つまたは複数の腫瘍細胞上で発現されるタンパク質、脂質、多糖類、または糖脂質である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、複合化抗体である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、検出可能マーカー、毒素、または治療剤と複合化される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタン���ノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン（ｒｅｔｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、オーリスタチン、オーロマイシン（ａｕｒｏｍｙｃｉｎ）、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンからなる群から選択される毒素と複合化される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、病原性ペプチド、病原性タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチド、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される病原体と特異的に結合する１つまたは複数の抗体と組み合わせて、またはＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ホスファチジルセリン、病原性核酸、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される免疫調節タンパク質と結合する１つまたは複数の抗体と組み合わせて使用される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、約１００ｎＭ未満〜約０．３０４ｎＭ未満の範囲であるヒトＣＤ３３及びマウスＣＤ３３の解離定数（ＫＤ）を有する。先行する実施形態のいずれ��と組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、約１００ｎＭ未満〜約０．３０４ｎＭ未満の範囲であるヒトＣＤ３３の解離定数（ＫＤ）を有する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、約２５．８ｎＭ未満〜約０．４４５ｎＭ未満の範囲であるマウスＣＤ３３の解離定数（ＫＤ）を有する。
【００３５】
本開示の他の態様は、先行する実施形態のいずれかにおける抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸に関する。本開示の他の態様は、先行する実施形態のいずれかにおける核酸を含むベクターに関する。本開示の他の態様は、先行する実施形態のいずれかにおけるベクターを含む宿主細胞に関する。本開示の他の態様は、抗ＣＤ３３抗体を産生する方法に関し、本方法は抗ＣＤ３３抗体が産生されるように、先行する実施形態のいずれかにおける宿主細胞を培養することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、宿主細胞により産生された抗ＣＤ３３抗体を回収することをさらに含む。本開示の他の態様は、先行する実施形態のいずれかにおける方法により産生される単離ヒト抗ＣＤ３３抗体に関する。本開示の他の態様は、先行する実施形態のいずれかにおける抗ＣＤ３３抗体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、薬剤と複合化されず、場合により薬剤は、薬物、毒素、化学療法薬、または放射性同位体である。
【００３６】
本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにヘモフィルスインフルエンザからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防する方法、それらのリスクを低減させる方法、またはそれらを処置する方法に関し、本方法はそれを必要とする個体に、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う治療有効量の薬剤を投与することを含む。
本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにヘモフィルスインフルエンザからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防すること、それらのリスクを低減させること、またはそれらを処置することに使用するための、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤に関する。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞���、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにヘモフィルスインフルエンザからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防するため、それらのリスクを低減させるため、またはそれらを処置するための医薬の製造における、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤の使用に関する。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤は、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、先行する実施形態のいずれかにおける抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷は癌であり、薬剤は、（ａ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の増殖、成熟、遊走、分化、及び／または機能性を促進すること、（ｂ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の、腫瘍への浸潤を増強すること、（ｃ）腫瘍において、末梢血、またはその他のリンパ器官において腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞数を増加させること、（ｄ）骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進活性を増強すること、（ｅ）腫瘍において、または末梢血において腫瘍促進性サイトカインの発現を増加させることであって、場合により腫瘍促進性サイトカインは、ＴＧＦ−ベータまたはＩＬ−１０であること、（ｆ）腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤を増加させること、（ｇ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化を減少させること、（ｈ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤を減少させること、（ｉ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を減少させること、（ｊ）ＮＫ細胞の腫瘍死滅能を減少させること、（ｋ）免疫応答を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を減少させること、（ｌ）腫瘍体積を増加させること��（ｍ）腫瘍成長速度を増加させること、（ｎ）転移を増加させること、（ｏ）腫瘍再発率を増加させること、（ｐ）抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫療法の有効性を減少させることであって、場合により１つまたは複数の免疫療法は癌ワクチンであること、またはＣＴＬＡ４、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とすること、（ｑ）ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、ならびに（ｒ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害からなる群から選択される１つ以上のＣＤ３３活性を阻害する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質及びペプチドからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、薬剤は、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、先行する実施形態のいずれかにおける抗ＣＤ３３抗体である。
【００３７】
本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、感染症、及び癌からなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防する方法、それらのリスクを低減させる方法、またはそれらを処置する方法に関し、本方法はそれを必要とする個体に、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う治療有効量の薬剤を投与することを含む。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、感染症、及び癌からなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防すること、それらのリスクを低減させること、またはそれらを処置することに使用するための、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤に関する。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、感染症、及び癌からなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防するため、それらのリスクを低減させるため、またはそれらを処置するための医薬の製造における、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤の使用に関する。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤は、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、先行する実施形態のいずれかにおける抗ＣＤ３３抗体である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷は癌である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、癌はＣＤ３３を発現する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、薬剤は、（ａ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の増殖、成熟、遊走、分化、及び／または機能性を促進すること、（ｂ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の、腫瘍への浸潤を増強すること、（ｃ）腫瘍において、末梢血、またはその他のリンパ器官において腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞数を増加させること、（ｄ）骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進活性を増強すること、（ｅ）腫瘍において、または末梢血において腫瘍促進性サイトカインの発現を増加させることであって、場合により腫瘍促進性サイトカインは、ＴＧＦ−ベータまたはＩＬ−１０であること、（ｆ）腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤を増加させること、（ｇ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化を減少させること、（ｈ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤を減少させること、（ｉ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を減少させること、（ｊ）ＮＫ細胞の腫瘍死滅能を減少させること、（ｋ）免疫応答を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を減少させること、（ｌ）腫瘍体積を増加させること、（ｍ）腫瘍成長速度を増加させること、（ｎ）転移を増加させること、（ｏ）腫瘍再発率を増加させること、（ｐ）抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫療法の有効性を減少させることであって、場合により１つまたは複数の免疫療法は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とする免疫療法、または１つまたは複数の癌ワクチンであること、（ｑ）ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、ならびに（ｒ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害からなる群から選択される１つ以上のＣＤ３３活性を阻害する。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷は、感染症である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、感染症は、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザからなる群から選択される。
【００３８】
本開示の他の態様は、癌を予防する方法、癌のリスクを低減させる方法、または癌を処置する方法に関し、本方法はそれを必要とする個体に、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う治療有効量の薬剤を投与することを含む。本開示の他の態様は、予防などを必要とする個体の癌を予防すること、癌のリスクを低減させること、または癌を処置することに使用するための、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤に関する。本開示の他の態様は、予防などを必要とする個体の癌を予防するため、癌のリスクを低減させるため、または癌を処置するための医薬の製造における、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤の使用に関する。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤は、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、先行する実施形態のいずれかにおける抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌はＣＤ３３発現癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＣＤ３３を発現する腫瘍を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、薬剤は、（ａ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の増殖、成熟、遊走、分化、及び／または機能性を促進すること、（ｂ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の、腫瘍への浸潤を増強すること、（ｃ）腫瘍において、末梢血、またはその他のリンパ器官において腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞数を増加させること、（ｄ）骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進活性を増強すること、（ｅ）腫瘍において、または末梢血において腫瘍促進性サイトカインの発現を増加させることであって、場合により腫瘍促進性サイトカインは、ＴＧＦ−ベータまたはＩＬ−１０であること、（ｆ）腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤を増加させること、（ｇ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化を減少させること、（ｈ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤を減少させること、（ｉ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を減少させること、（ｊ）ＮＫ細胞の腫瘍死滅能を減少させること、（ｋ）免疫応答を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を減少させること、（ｌ）腫瘍体積を増加させること、（ｍ）腫瘍成長速度を増加させること、（ｎ）転移を増加させること、（ｏ）腫瘍再発率を増加させること、（ｐ）抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫療法の有効性を減少させることであって、場合により１つまたは複数の免疫療法は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とする免疫療法、または１つまたは複数の癌ワクチンであること、（ｑ）ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、ならびに（ｒ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害からなる群から選択される１つ以上のＣＤ３３活性を阻害する。
【００３９】
本開示の他の態様は、以下の方法を必要とする個体における１つまたは複数の免疫細胞の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖を誘導する方法またはそれを促進する方法に関し、本方法は個体に、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う治療有効量の薬剤を投与することを含む。本開示の他の態様は、以下の誘導などを必要とする個体における１つまたは複数の免疫細胞の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖を誘導すること、またはそれを促進することに使用するための、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤に関する。本開示の他の態様は、以下の誘導などを必要とする個体における１つまたは複数の免疫細胞の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖を誘導するため、またはそれを促進するための医薬の製造における、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤の使用に関する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の免疫細胞は、樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質及びペプチドからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、薬剤は、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、先行する実施形態のいずれかにおける抗ＣＤ３３抗体である。
【００４０】
本開示の他の態様は、以下の方法を必要とする個体における制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能性、または生存を減少させる方法に関し、本方法は個体に、ＣＤ３３と結合する、またはＣＤ３３と相互作用する治療有効量の薬剤を投与することを含む。本開示の他の態様は、以下の減少を必要とする個体における制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能性、または生存を減少させることに使用するための、ＣＤ３３と結合する、またはＣＤ３３と相互作用する薬剤に関する。本開示の他の態様は、以下の減少を必要とする個体における制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能性、または生存を減少させるための医薬の製造における、ＣＤ３３と結合する、またはＣＤ３３と相互作用する薬剤の使用に関する。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体、アンタゴニスト抗体、不活性抗体、アゴニスト抗体、ＣＤ３３リガンド、ＣＤ３３リガンドアゴニスト断片、ＣＤ３３イムノアドヘシン、ＣＤ３３リガンド模倣薬、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合するＳｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、及び小分子化合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤は、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体または抗ＣＤ３３抗体複合体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体複合体は、検出可能マーカー、毒素、または治療剤と複合化された抗ＣＤ３３抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体複合体は、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン（ｒｅｔｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、オーリスタチン、オーロマイシン（ａｕｒｏｍｙｃｉｎ）、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンからなる群から選択される毒素と複合化された抗ＣＤ３３抗体を���む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させない、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害しない、先行する実施形態のいずれかにおける抗ＣＤ３３抗体である。
【００４１】
本開示の他の態様は、以下の方法を必要とする個体における１つまたは複数の細胞上でＣＤ３３の細胞レベルを減少させる方法、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する方法、またはその両方を行う方法に関し、本方法は、個体に治療有効量の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体を投与することを含む。本開示の他の態様は、以下の減少などを必要とする個体における１つまたは複数の細胞上でＣＤ３３の細胞レベルを減少させること、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害すること、またはその両方に使用するための、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体に関する。本開示の他の態様は、以下の減少などを必要とする個体における１つまたは複数の細胞上でＣＤ３３の細胞レベルを減少させるため、もしくはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害するため、またはその両方を行うための医薬の製造における、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体の使用に関する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の細胞は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージ、及び／または細胞株から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、インビボでＣＤ３３の細胞レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体、不活性抗ＣＤ３３抗体、及びアゴニスト抗ＣＤ３３抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、先行する実施形態のいずれかにおける抗ＣＤ３３抗体である。
【００４２】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、個体は、ＣＤ３３のバリアントを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、バリアントは、ａ）ＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４ＡＣ、（ｂ）ＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４ＣＣ、（ｃ）ＳＮＰ  ｒｓ３５１１２９４０ＧＧ、ＡＡ、ＡＧ、（ｄ）ＳＮＰ  ｒｓ１２４５９４１９ＣＣ、ＣＴまたはＴＴ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の多型を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、本方法は個体に、阻害チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または１つまたは複数の標準的な、もしくは治験抗癌療法を投与することをさらに含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、阻害チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、阻害チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１１抗体、拮抗抗ＴＲＥＭ１抗体、拮抗抗ＴＲＥＭ２抗体、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、１つまたは複数の標準的な、または治験抗癌療法は、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタネルセプト療法、養子細胞移入（ＡＣＴ）療法、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移入（ＣＡＲ−Ｔ）療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法からなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、本方法は個体に、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を投与することをさらに含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、本方法は個体に、刺激チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を投与することをさらに含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、刺激チェッ���ポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、刺激チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、作動抗ＴＲＥＭ１抗体、作動抗ＴＲＥＭ２抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２７抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ抗体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、本方法は個体に、少なくとも１つの刺激性サイトカインを投与することをさらに含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされてよいいくつかの実施形態では、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１−ベータ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ＣＤ３３の構造、及びＣＤ３３のドメイン構造に加えて、リン酸化もしくはユビキチン化事象に関与している、または比較的頻繁な非同義一塩基多型（ＳＮＰ）の残基として同定されている個々のアミノ酸を示すスキームを示す。略語：ＣＢＬ：ｃａｓｉｔａｓ  Ｂ系統リンパ腫Ｅ３ユビキチンリガーゼ、Ｃ２：Ｃ２セットＩｇ様ドメイン、ＥＣＳ：エロンギンＢ／Ｃ−カリン−５  ＳＰＲＹドメインユビキチンリガーゼ、Ｐ：リン−、ＰＫＣ：プロテインキナーゼＣ、ＳＦＫ：Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＳＨＰ−１／２：Ｓｒｃ相同領域２ドメイン含有ホスファターゼ−１及び−２、ＳＯＣＳ３：サイトカインシグナル伝達抑制因子３、Ｕｂ：ユビキチン、Ｖ：ＶセットＩｇ様ドメイン。（Ｃｏｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  １８：１３１１−１３３４）。
【図２−１】ヒトＣＤ３３（配列番号１）と、マウスＣＤ３３（配列番号２）、ラットＣＤ３３（配列番号３）、チンパンジーＣＤ３３（配列番号４）、アカゲザルＣＤ３３（配列番号５）、イヌＣＤ３３（配列番号６）、ウシＣＤ３３（配列番号７）、及びゼブラフィッシュＣＤ３３（配列番号８）との間のアミノ酸配列アラインメントを示す。アスタリスク（「＊」）は、単一の完全保存残基を有する位置を示し、コロン（「：」）は、強く類似した特性を有する群、すなわちＧｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ２５０マトリックスにおいてスコアリング＞０．５の群間における保存を示し、ピリオド（「．」）は、弱く類似した特性を有する群、すなわちＧｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ２５０マトリックスにおいてスコアリング＝＜０．５の群間における保存を示す。
【図２−２】ヒトＣＤ３３（配列番号１）と、マウスＣＤ３３（配列番号２）、ラットＣＤ３３（配列番号３）、チンパンジーＣＤ３３（配列番号４）、アカゲザルＣＤ３３（配列番号５）、イヌＣＤ３３（配列番号６）、ウシＣＤ３３（配列番号７）、及びゼブラフィッシュＣＤ３３（配列番号８）との間のアミノ酸配列アラインメントを示す。アスタリスク（「＊」）は、単一の完全保存残基を有する位置を示し、コロン（「：」）は、強く類似した特性を有する群、すなわちＧｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ２５０マトリックスにおいてスコアリング＞０．５の群間における保存を示し、ピリオド（「．」）は、弱く類似した特性を有する群、すなわちＧｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ２５０マトリックスにおいてスコアリング＝＜０．５の群間における保存を示す。
【図３】ＣＤ３３などのヒトＳｉｇｌｅｃタンパク質のグリカン結合特異性を示す。この図は、最も一般的に試験されたシアル化グリカンの最も一般的に報告された特異性の概要を示す。各Ｓｉｇｌｅｃの試験内における相対的結合は、＋＋が強力な結合、＋が検出可能な結合、及び−が非常に弱い、または検出不能な結合として示される。６’−硫酸化シアリルルイスｘ（ｓＬｅｘ）に対するｈＳｉｇｌｅｃ−８及びｍＳｉｇｌｅｃ−Ｆならびに６−硫酸化ｓＬｅｘに対するｈＳｉｇｌｅｃ−９に関する最近報告された強力な結合選好は示されていない。いくつかの例外を除いて（ＣＤ２２及びＭＡＧ）、ヒトＳｉｇｌｅｃの結合特異性試験の結果は、異なる研究者によって異なるアッセイを使用すると有意に異なった。アッセイ形式及びグリカンリンカー問題に加えて、試験されたリガンドの密度及び配置が、この変動の原因であり得た（Ｖａｒｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ．１６：１Ｒ−２７Ｒ）。
【図４】哺乳動物の脳におけるガングリオシドの構造及び代謝を示す。図中のガングリオシドの命名法は、Ｓｖｅｎｎｅｒｈｏｌｍ（１９６４）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．５：１４５−１５５のシステムに従う（Ａｒｉｇａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４９：１１５７−１１７５）。
【図５】ヒト初代免疫細胞においてＣＤ３３発現を示すＦＡＣＳ分析の結果を示す。
【図６Ａ】本開示の抗ＣＤ３３抗体を利用して、ヒト初代樹状細胞に結合する抗ＣＤ３３抗体を示すＦＡＣＳ分析の結果を示す。
【図６Ｂ】本開示の抗ＣＤ３３抗体を利用して、ヒト初代樹状細胞に結合する抗ＣＤ３３抗体を示すＦＡＣＳ分析の結果を示す。
【図７】本開示の抗ＣＤ３３抗体を利用して、ヒトＣＤ３３を発現する組換えＣＨＯ細胞に結合する抗ＣＤ３３抗体を示すＦＡＣＳ分析の結果を示す。
【図８】ｐＨ５．０、６．０、及び７．３で組換えＣＤ３３受容体に結合する本開示の抗ＣＤ３３抗体のＢｉａｃｏｒｅ分析を示す。ＣＤ３３抗体のサブセットは、ｐＨ依存的にＣＤ３３と結合する。
【図９Ａ】ヒトＣＤ３３タンパク質及び抗ＣＤ３３抗体の結合部位の図を示す。本開示の抗ＣＤ３３抗体を利用して、抗ＣＤ３３抗体の線状エピトープ結合部位を示す。ＣＤ３３骨格は、透明な灰色表現で描写されている。抗体について同定された線状結合領域は、図に列挙されている。
【図９Ｂ】ヒトＣＤ３３タンパク質及び抗ＣＤ３３抗体の結合部位の図を示す。抗体Ｃ−６４に対する不連続エピトープの結合部位の模式図を示す。不連続結合領域８４ＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲ９８（配列番号１の残基８４〜９８）及び１１１ＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＲ１２２（配列番号１の残基１１１〜１２２）が、図に列挙されている。
【図９Ｃ】ヒトＣＤ３３タンパク質及び抗ＣＤ３３抗体の結合部位の図を示す。抗体Ｃ−３９に対する不連続エピトープの結合部位の模式図を示す。不連続結合領域３９ＶＰＣＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤ５１（配列番号１の残基３９〜５１）、８８ＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲ９８（配列番号１の残基８８〜９８）、及び１１０ＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭ１２０（配列番号１の残基１１０〜１２０）が、図に列挙されている。
【図１０Ａ】図１０Ａ及び図１０Ｂは、本開示の抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ３３抗体Ｆａｂ断片が、本開示の抗ＣＤ３３抗体を利用して、ＣＤ３３に結合するリガンドを阻害することを実証する結果を示す。抗ＣＤ３３抗体を用いた結果を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ａ及び図１０Ｂは、本開示の抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ３３抗体Ｆａｂ断片が、本開示の抗ＣＤ３３抗体を利用して、ＣＤ３３に結合するリガンドを阻害することを実証する結果を示す。抗ＣＤ３３抗体Ｆａｂ断片を用いた結果を示す。抗体Ｃ−４４、Ｃ−６７、及びＣ−１９、同様に抗体Ｃ−３７、Ｃ−３９、Ｃ−６１、及びＣ−６５のＦａｂ断片は、赤血球上のシアル酸リガンドがプレート結合ＣＤ３３と結合するのをブロックすることができた。
【図１１Ａ】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。Ｕ９３７組織球性リンパ腫細胞株上におけるＣＤ３３細胞表面レベルの抗ＣＤ３３抗体誘導性減少の結果を示す。
【図１１Ｂ】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。ヒト初代単球上におけるＣＤ３３細胞表面レベルの抗ＣＤ３３抗体誘導性減少の結果を示す。
【図１１Ｃ】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。ヒト初代樹状細胞上におけるＣＤ３３細胞表面レベルの抗ＣＤ３３抗体誘導性減少の結果を示す。
【図１１Ｄ】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。ヒト初代マクロファージ上におけるＣＤ３３細胞表面レベルの抗ＣＤ３３抗体誘導性減少の結果を示す。
【図１１Ｅ−Ｆ】図１１Ｅは、本開示の抗ＣＤ３３抗体が、細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。インビボでの抗体処置後におけるＣＤ３３の細胞表面レベルのインビボ低減を示す。図１１Ｆは、本開示の抗ＣＤ３３抗体が、細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。無関係な受容体Ｓｉｇｌｅｃ−９の発現を示す。Ｓｉｇｌｅｃ−９は対照として使用された。Ｓｉｇｌｅｃ−９の細胞表面レベルは、インビボでの抗体処置後も変化しなかった。
【図１２Ａ】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、ヒト初代樹状細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。抗体媒介性ＣＤ３３下方制御のＦＡＣＳ分析を示す。対照受容体ＣＤ１１ｃの表面レベルは、影響を受けないままである。
【図１２Ｂ】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、ヒト初代樹状細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。ヒト初代樹状細胞上における細胞表面受容体のＣＤ３３抗体下方制御の４点滴定分析を示す。
【図１２Ｃ】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、ヒト初代樹状細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。ヒト初代ミクログリア細胞上における細胞表面受容体のＣＤ３３抗体下方制御の分析を示す。
【図１２Ｄ】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、ヒト初代樹状細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。初代ヒトミクログリア細胞上における細胞表面受容体のＣＤ３３抗体用量依存的下方制御の分析を示す。
【図１２Ｅ】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、ヒト初代樹状細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。ヒト初代樹状細胞上における細胞表面受容体のＣＤ３３抗体用量依存的下方制御の分析を示す。
【図１２Ｆ】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、ヒト初代樹状細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。ヒト初代単球上における細胞表面受容体のＣＤ３３抗体用量依存的下方制御の分析を示す。
【図１３】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、ヒトＣＤ３３を発現する組換えＣＨＯ細胞上におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを実証する結果を示す。
【図１４】ＣＤ３３の細胞表面レベルの抗ＣＤ３３抗体誘導性減少が、抗体除去後もヒト初代単球において経時的に維持されることを実証する結果を示す。
【図１５】樹状細胞上のシアル酸ＣＤ３リガンドが、ヒト初代細胞との混合リンパ球反応中にＴ細胞増殖を制限することを示すＦＡＣＳ分析を示す。
【図１６】樹状細胞上のシアル酸ＣＤ３３リガンドが、混合リンパ球反応中にＴ細胞増殖を制限することを示す結果を示す。
【図１７Ａ】様々な刺激により誘導された、ヒト骨髄細胞上におけるＣＤ３３及びＣＤ３３リガンド発現増加を示す結果を示す。腫瘍上清での処置後、ヒト初代樹状細胞上におけるＣＤ３３発現の増加を示す結果を示す。
【図１７Ｂ】様々な刺激により誘導された、ヒト骨髄細胞上におけるＣＤ３３及びＣＤ３３リガンド発現増加を示す結果を示す。腫瘍上清での処置後、ヒト初代樹状細胞上におけるＣＤ３３発現の増加を示す結果を示す。
【図１７Ｃ】様々な刺激により誘導された、ヒト骨髄細胞上におけるＣＤ３３及びＣＤ３３リガンド発現増加を示す結果を示す。ＬＰＳ誘導性炎症中のヒト樹状細胞上におけるＣＤ３３発現の増加を示す結果を示す。
【図１７Ｄ】様々な刺激により誘導された、ヒト骨髄細胞上におけるＣＤ３３及びＣＤ３３リガンド発現増加を示す結果を示す。ＬＰＳ誘導性炎症中のヒト樹状細胞上におけるＣＤ３３発現の増加を示す結果を示す。
【図１７Ｅ】様々な刺激により誘導された、ヒト骨髄細胞上におけるＣＤ３３及びＣＤ３３リガンド発現増加を示す結果を示す。ＬＰＳ誘導性炎症中のヒト骨髄細胞上におけるシアル酸発現の増加を示す結果を示す。
【図１７Ｆ】様々な刺激により誘導された、ヒト骨髄細胞上におけるＣＤ３３及びＣＤ３３リガンド発現増加を示す結果を示す。ＬＰＳ誘導性炎症中のヒト骨髄細胞上におけるシアル酸発現の増加を示す結果を示す。
【図１８】ＣＤ３３リガンドをＥ．ｃｏｌｉから除去するシアリダーゼ処置によって、ヒト初代樹状細胞による食作用が増加することを示す結果を示す。
【図１９】本開示の抗ＣＤ３３抗体が、初代ヒトマクロファージによるＥ．ｃｏｌｉの食作用増加をもたらすことを示す結果を示す。
【図２０Ａ】アルツハイマー病の脳（ＡＤ）及び健康な脳（非ＡＤ）の脳切片におけるＣＤ３３リガンド発現を示す。ＡＤ及び非ＡＤ脳におけるＣＤ３３−Ｆｃの免疫組織化学染色を示す。対照ＩｇＧ１−Ｆｃは、これらの細胞に結合しない。
【図２０Ｂ】アルツハイマー病の脳（ＡＤ）及び健康な脳（非ＡＤ）の脳切片におけるＣＤ３３リガンド発現を示す。５つのＡＤ脳試料及び５つの非ＡＤ脳試料からの、ＣＤ３３−Ｆｃ及び対照受容体染色の一元配置ＡＮＯＶＡ統計分析結果を示し、このことは、阻害ＣＤ３３リガンドがＡＤ病変に寄与することを示している。
【図２１Ａ】アルツハイマー病の脳（ＡＤ）及び健康な脳（非ＡＤ）の脳切片におけるＣＤ３３受容体発現を示す。ＡＤ及び非ＡＤ脳切片においてアイソタイプ対照と比較したＣＤ３３抗体の免疫組織化学染色を示す。
【図２１Ｂ】アルツハイマー病の脳（ＡＤ）及び健康な脳（非ＡＤ）の脳切片におけるＣＤ３３受容体発現を示す。５つのＡＤ脳試料及び５つの非ＡＤ脳試料からの、ＣＤ３３抗体及びアイソタイプ対照染色の一元配置ＡＮＯＶＡ統計分析結果を示す。
【図２２Ａ】腫瘍におけるＣＤ３３及びそのリガンドの発現を示す結果を示す。阻害ＣＤ３３リガンドの発現が、肺腫瘍細胞、黒色腫細胞、及び結腸癌細胞で増加することを示す結果を示す。結果は、阻害ＣＤ３３リガンドが癌病変に寄与することを示している。
【図２２Ｂ】腫瘍におけるＣＤ３３及びそのリガンドの発現を示す結果を示す。末梢血、脾臓、ならびにヒトＣＤ４５＋免疫細胞と患者由来黒色腫を移植した、成熟マウスＴ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞を欠いている免疫不全マウスモデルの患者由来黒色腫に浸潤した細胞からのヒト免疫細胞のＣＤ３３発現を示す結果を示す。
【図２２Ｃ】腫瘍におけるＣＤ３３及びそのリガンドの発現を示す結果を示す。脾臓からの、及びマウス腫瘍モデルの乳癌腫瘍ＥＭＴ−６に浸潤している細胞におけるＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ１１ｂ＋細胞、及びＧｒ１＋Ｃｄ１１ｂ＋免疫細胞のＣＤ３３発現を示す。
【図２２Ｄ】腫瘍におけるＣＤ３３及びそのリガンドの発現を示す結果を示す。脾臓からの、及びマウス腫瘍モデルの乳癌腫瘍ＥＭＴ−６に浸潤している細胞におけるＣＤ４５−Ｔ細胞、Ｇｒ１＋細胞、及びＧｒ１−ＣＤ１１ｂ−免疫細胞のＣＤ３３発現を示す。結果は、ＣＤ３３及びその免疫阻害性リガンドが、複数の固形腫瘍型に対する免疫応答に関与することを示している。
【図２３Ａ】ＣＤ３３を遺伝的手段で無効にしたマウスにおける結腸癌腫腫瘍成長の阻害を示す結果を示す。正常なＣＤ３３発現を有する対照マウス（ＷＴマウス）を示す。
【図２３Ｂ】ＣＤ３３を遺伝的手段で無効にしたマウスにおける結腸癌腫腫瘍成長の阻害を示す結果を示す。ＣＤ３３を遺伝的に不活性化したマウス（ＣＤ３３ＫＯマウス）を示す。
【図２３Ｃ】ＣＤ３３を遺伝的手段で無効にしたマウスにおける結腸癌腫腫瘍成長の阻害を示す結果を示す。図２３Ａ及び図２３Ｂの結果の概要を示し、腫瘍体積中央値を示す。
【図２３Ｄ】ＣＤ３３を遺伝的手段で無効にしたマウスにおける結腸癌腫腫瘍成長の阻害を示す結果を示す。結腸癌腫を有するＣＤ３３ＫＯマウスが、結腸癌腫を有する対応するＷＴマウスよりも長く生存することを実証するカプラン・マイヤー生存プロットを示す。
【図２３Ｅ】ＣＤ３３を遺伝的手段で無効にしたマウスにおける結腸癌腫腫瘍成長の阻害を示す結果を示す。マウスＣＤ３３発現のＦＡＣＳ分析を示す。詳細な細胞集団分析を、ＷＴマウス及びＣＤ３３ＫＯマウスからの脾臓及び腫瘍、加えてナイーブ脾臓上で実施した。結果は、ＣＤ３３機能の遮断（遺伝的または薬理学的のいずれか）が、癌において有益な転帰をもたらすことを示している。
【図２４Ａ】野生型及びＣＤ３３ノックアウトＴＨＰ−１細胞におけるＣＤ３３の発現レベルを示す。
【図２４Ｂ】野生型及びＣＤ３３ノックアウトＴＨＰ−１細胞におけるＣＤ１４の発現レベルを示す。
【図２４Ｃ】異なる濃度のＬＰＳで、またはＩＬ−６、ＩＬ−８、及びＧＭ−ＣＳＦで処置された野生型及びＣＤ３３ノックアウトＴＨＰ−１細胞におけるサイトカインのレベルを示す。
【図２４Ｄ】異なる濃度のＬＰＳで、またはＩＬ−６、ＩＬ−８、及びＧＭ−ＣＳＦで処置された野生型及びＣＤ３３ノックアウトＴＨＰ−１細胞における活性化マーカーのレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
一般的技術
本明細書で記載または参照される技術及び手順は、当業者によって一般によく理解され、従来の方法、例えば、Ｓａｍ  ｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＦＭ．Ａｍｕｓａｂｌｅ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５））、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３−８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８−１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９）、Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）、及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載され、広く利用されている方法などを使用して一般的に用いられる。
【００４５】
定義
本明細書で使用される場合、「予防すること」という用語は、個体における特定の疾患、障害、または状態の発症または再発に関する予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害、もしくは状態に至る素因がある、それらに罹患しやすい可能性がある、またはこのような疾患、障害、もしくは状態を発症するリスクがある可能性もあるが、まだ疾患、障害、もしくは状態と診断されていない。
【００４６】
本明細書で使用される場合、特定の疾患、障害、または状態を発症する「リスクがある」個体は、本明細書に記載される処置方法の前に検出可能な疾患または疾患の症状を有してよく、または有していなくともよく、かつ検出可能な疾患または疾患の症状を示していてよく、または示していなくともよい。「リスクがある」は、個体が１つ以上のリスク因子を有し、これらが当該技術分野において既知の通り、特定の疾患、障害、または状態の発症と相関する測定可能なパラメータであることを表す。これらのリスク因子のうち１つ以上を有する個体は、これらのリスク因子のうち１つ以上を有しない個体よりも、特定の疾患、障害、または状態を発症する確率が高い。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、臨床病理学の過程において処置されている個体の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果としては、進行速度を減少させること、病理学的状態を改善すること、または軽減させること、及び特定の疾患、障害、または状態の寛解または予後の改善が挙げられる。個体は、例えば、特定の疾患、障害、または状態と関連する１つ以上の症状が緩和される、または排除される場合に首尾よく「処置される」。
【００４８】
「有効量」は、所望の治療または予防結果を達成するために、必要な投与量及び期間で少なくとも有効な量を指す。有効量は、１回以上の投与で提供され得る。本明細書における有効量は、要因、例えば、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する処置の能力などによって変動してよい。有効量はまた、処置のあらゆる毒性または有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量である。予防的使用について、有益なまたは所望の結果としては、リスクを排除もしくは低減させること、重症度を低下させること、または疾患の生化学的症状、組織学的症状及び／または行動症状、その合併症ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患の発症を遅延させることなどの結果が挙げられる。治療的使用について、有益なまたは所望の結果としては、疾患に起因する１つ以上の症状を減少させること、疾患に罹患している患者の生活の質を向上させること、疾患を処置するのに必要なその他の薬剤用量を減少させること、標的化によるなどの別の薬剤効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、及び／または生存を長期化することなどの臨床結果が挙げられる。有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を行うのに十分な量である。臨床状況において理解されるように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と組み合わせて得られても、または得られなくともよい。したがって、「有効量」は１つまたは複数の治療剤を投与することに関連すると考えられてよく、単剤は１つまたは複数のその他の薬剤と組み合わせて望ましい結果を得る可能性がある、または得る場合に、有効量で投与されていると考えられてよい。
【００４９】
「治療有効量」は、特定の疾患、障害、または状態の測定可能な改善をもたらすのに少なくとも必要な最小濃度である。本明細書における治療有効量は、要因、例えば、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を誘発するＣＤ３３タンパク質アンタゴニストの能力などによって変動してよい。治療有効量はまた、ＣＤ３３タンパク質アンタゴニストのあらゆる毒性または有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量である。
【００５０】
本明細書で使用される場合、別の化合物または組成物と「組み合わせて」投与することは、同時投与及び／または異なる時間での投与を含む。組み合わせた投与はまた、共製剤としての投与または別個の組成物としての投与も包含し、異なる投薬頻度または間隔での投与、及び同じ投与経路または異なる投与経路を使用する投与を含む。
【００５１】
処置、予防、またはリスク低減のための「個体」は、哺乳動物に分類される任意の動物を指し、ヒト、飼育動物及び家畜動物、ならびに動物園、スポーツ、またはペットの動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む。好ましくは、個体はヒトである。
【００５２】
「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と同じ意味で使用される。本明細書において「抗体」という用語は、最も広義に使用され、具体的には抗体が所望の生物活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を網羅する。
【００５３】
基本的な４鎖抗体単位は、２本の同一軽（Ｌ）鎖と２本の同一重（Ｈ）鎖で構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＶＨとＶＬの対合により、共に単一の抗原結合部位が形成される。異なる抗体クラスの構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ  ７１  ａｎｄ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６を参照のこと。
【００５４】
任意の脊椎動物種からのＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる、明らかに異なる２種のうちの一方に割り当てられ得る。それらの重鎖定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンの５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、それぞれアルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）及びミュー（「μ」）と称される重鎖を有する。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな差異に基づいてさらにサブクラス（アイソタイプ）に分類され、例えば、ヒトは、次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元配置は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，２０００）に一般に記載されている。
【００５５】
「天然抗体」は通常、２本の同一軽（Ｌ）鎖及び２本の同一重（Ｈ）鎖で構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結されているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の中で異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的に間隔を空けて鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、可変ドメイン（ＶＨ）を一端に有し、これに複数の定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、その他端に定常ドメインを有していて、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基は、軽鎖と重鎖の可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
【００５６】
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの「単離」抗体は、（例えば、天然または組換えの）その産生環境の構成成分から同定、分離及び／または回収された抗体である。好ましくは、単離ポリペプチドは、その産生環境からの全てのその他の汚染構成成分と関連しない。その産生環境からの汚染構成成分、例えば、組換えトランスフェクト細胞から生じる成分などは、典型的には抗体の研究、診断的または治療的使用を妨げることになる材料であり、酵素、ホルモン、及びその他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含む場合がある。好ましい実施形態では、ポリペプチドは、（１）例えば、ローリー法により決定される場合、抗体の９５重量％超まで、いくつかの実施形態では、９９重量％超まで、（２）スピニングカップシークエネーターの使用により、Ｎ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クーマシーブルー、もしくは好ましくは銀染色を使用した非還元もしくは還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均一になるまで精製されることになる。単離抗体は、組換えＴ細胞内にｉｎ  ｓｉｔｕの抗体を含むが、これは抗体の自然環境における少なくとも１つの構成成分が存在しないことになるからである。しかしながら、通常、単離ポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製ステップにより調製されることになる。
【００５７】
抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などの「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称されてよい。これらのドメインは一般に、（同じクラスのその他の抗体と比較して）抗体の最も可変な部分であり、抗原結合部位を含有する。
【００５８】
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定のセグメントでは、本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体中における配列が大幅に異なるという事実を指す。Ｖドメインは抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの全範囲にわたって均一に分布しているわけではない。むしろ、それは軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方において超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々４つのＦＲ領域を含み、これはベータシート配置を主にとり、ベータシート構造を連結して場合によりその一部を形成しているループを形成する３つのＨＶＲが連結している。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接してまとまった状態になり、他方の鎖のＨＶＲと共に抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照のこと）。定常ドメインは、抗体と抗原との結合に直接関与することはないが、様々なエフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与などを示す。
【００５９】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などを指し、すなわち、集団に含まれる個々の抗体が同一であり、少量で存在する場合のある可能な天然に存在する変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除く。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、１つ以上の抗原部位に対して指向される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体（例えば、モノクローナル抗体）は、二重特異性抗体であり得る。異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、１つ以上の抗原部位上における単一の決定基に対して指向される。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体の集団から得られるような抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、様々な技術によって作製されてよく、例えば、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照のこと、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３−２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｄ  ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全てを有する動物において、ヒト抗体またはヒト様抗体を産生するための技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３、ＷＯ１９９６／３４０９６、ＷＯ１９９６／３３７３５、ＷＯ１９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国��許第５，５４５，８０７号、第５，５４５，８０６号、第５，５６９，８２５号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、及び第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、ならびにＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）を参照のことを含む。
【００６０】
「全長抗体」、「インタクトな抗体」または「全抗体」という用語は同じ意味で使用され、抗体断片とは対照的に、その実質的にインタクトな形態での抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などを指す。特に、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそれらのアミノ酸配列バリアントであってよい。いくつかの場合には、インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有してよい。
【００６１】
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域及び／または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２、Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２（１９９５）を参照のこと）、単鎖抗体分子ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【００６２】
抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などのパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一抗原結合断片、及びその名称が容易に結晶化する能力を反映している残りの「Ｆｃ」断片が産生される。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、及び１本の重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）と共にＬ鎖全体からなる。各Ｆａｂ断片は抗原結合に対して一価である、すなわち、それは単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が生成され、これは異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合Ｆａｂ断片にほぼ相当し、なお抗原を架橋できる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端にいくつかの追加残基を有することによりＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は元々、Ｆａｂ’断片の間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片のその他の化学結合もまた既知である。
【００６３】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによってまとまった状態になる両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能はＦｃ領域における配列により決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型で見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）により認識される。
【００６４】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この断片は、強力な非共有会合で１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインとの二量体からなる。これら２つのドメインの折り畳みから６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各々３つのループ）が生じ、これは抗原結合のためにアミノ酸残基を提供し、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）であっても、結合部位全体よりも親和性は低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有する。
【００６５】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「単鎖Ｆｖ」は、連結されて単一のポリペプチド鎖になるＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することができるポリペプチドリンカーをＶＨドメインとＶＬドメインとの間にさらに含む。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照のこと。
【００６６】
抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などの「機能的断片」はインタクトな抗体の一部を含み、一般にインタクトな抗体の抗原結合領域もしくは可変領域またはＦｃＲ結合能を保持する、もしくは改変されたＦｃＲ結合能を有する抗体のＦ領域を含む。抗体断片の例としては、直鎖状抗体、単鎖抗体分子及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【００６７】
「ダイアボディ」という用語は、Ｖドメインの鎖内ではなく鎖間で対合し、それによって二価断片、すなわち２つの抗原結合部位を有する断片をもたらすように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５〜１０残基）を有するｓＦｖ断片（前述の段落を参照のこと）を構築することにより調製される小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体であり、２つの抗体のＶＨ及びＶＬドメインが、異なるポリペプチド鎖上に存在する。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ９３／１１１６１、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−４８（１９９３）でさらに詳細に記載されている。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」は、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である一方で、鎖（複数可）の残部が別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である抗体（免疫グロブリン）、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などを指し、加えてこのような抗体の断片が所望の生物活性を示す限り、これらの断片も指す（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−５５（１９８４））。本明細書において関心対象のキメラ抗体としては、抗体の抗原結合領域が、例えば、マカクザルを関心対象の抗原で免疫化することにより産生される抗体に由来するＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられる。本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」は「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
【００６９】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲからの残基が、所望の特異性、親和性、及び／または能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類などのＨＶＲからの残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの場合には、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体で、またはドナー抗体では見られない残基を含んでよい。これらの修飾は、結合親和性などの抗体の性能をさらに改良するために行われてよい。一般に、ヒト化抗体は少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの全てを実質的に含み、そのドメイン中では超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリン配列のそれらに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のそれらであることになるが、ＦＲ領域は抗体の性能、例えば、結合親和性、異性化、免疫原性などを改善する１つ以上の個々のＦＲ残基置換を含んでよい。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的にはＨ鎖において６つ以下、Ｌ鎖においては３つ以下である。ヒト化抗体はまた、場合により免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含むことになる。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照のこと。また例えば、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８（１９９５）、Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）、ならびに米国特許第６，９８２，３２１号及び第７，０８７，４０９号を参照のこと。
【００７０】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などのアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／または本明細書に開示されるようなヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当該技術分野において既知の様々な技術を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。また、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能なのは、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載されている方法である。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）も参照のこと。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が不活性化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウス（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び第６，１５０，５８４号を参照のこと）に抗原を投与することにより調製され得る。また例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体に関するＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）を参照のこと。
【００７１】
「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列において超可変である、及び／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体のその領域などを指す。一般に抗体は、６つのＨＶＲ、すなわちＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３は６つのＨＶＲのうち最大の多様性を示し、特にＨ３は抗体に微細特異性を付与するという特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：３７−４５（２０００）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｕ  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３））を参照のこと。事実、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の不存在下でも機能的かつ安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８（１９９３）及びＳｈｅｒｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照のこと。
【００７２】
多数のＨＶＲの描写が使用され、これらは本明細書に包含される。ＥＵまたはＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＨＶＲは、配列可変性に基づき、最も一般的に使用されている（上記Ｋａｂａｔら）。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造的ループの位置に言及している（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、ＥＵまたはＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの折衷案を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用される。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらのＨＶＲにおける各々の残基を以下に記述する。
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【００７３】
ＨＶＲは、以下の通り「伸長ＨＶＲ」を含む場合がある：ＶＬにおいて２４〜３６または２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６または５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７または８９〜９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおいて２６〜３５（Ｈ１）、５０〜６５または４９〜６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、及び９３〜１０２、９４〜１０２、または９５〜１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの伸長ＨＶＲ定義の各々についてＥＵまたは上記Ｋａｂａｔらに従って番号付けされる。
【００７４】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるようなＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００７５】
「ＥＵまたはＫａｂａｔにおけるような可変ドメイン残基番号付け」または「ＥＵまたはＫａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置番号付け」という語句、及びその変化形は、ＥＵまたは上記Ｋａｂａｔらにおける抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用すると、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＨＶＲの短縮、またはそれへの挿入に対応して、より少ない、または追加のアミノ酸を含有する場合がある。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによれば残基５２ａ）ならびに重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔによれば残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含む場合がある。残基のＥＵまたはＫａｂａｔ番号付けは、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列を有する抗体配列の相同領域でのアラインメントにより、所与の抗体について決定されてよい。
【００７６】
ＥＵまたはＫａｂａｔ番号付けシステムは一般に、可変ドメインの残基（およそ軽鎖の残基１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵまたはＫａｂａｔ番号付けシステム」または「ＥＵインデックス」は一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域の残基を指す場合に使用される（例えば、上記Ｋａｂａｔらで報告されるＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基の番号付けを指す。本明細書において別段の記載がない限り、抗体の可変ドメインにおける残基番号への言及は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムによる残基の番号付けを意味する。本明細書において別段の記載がない限り、抗体の定常ドメインにおける残基番号への言及は、ＥＵまたはＫａｂａｔ番号付けシステムによる残基の番号付けを意味する（例えば、米国特許公報第２０１０−２８０２２７号を参照のこと）。
【００７７】
「アクセプターヒトフレームワーク」は、本明細書で使用される場合、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶＬまたはＶＨフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含む場合がある、または既存のアミノ酸配列変化を含有する場合がある。いくつかの実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、または２つ以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨ中に存在する場合、好ましいこれらの変化は、位置７１Ｈ、７３Ｈ及び７８Ｈのうち３つ、２つ、または１つのみで生じ、例えば、これらの位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ及び／または７８Ａであってよい。一実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一の配列である。
【００７８】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）におけるようなサブグループである。例としてはＶＬのものが挙げられ、サブグループは、上記ＫａｂａｔらにおけるようなサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩまたはカッパＩＶであってよい。さらにＶＨについては、サブグループは、上記ＫａｂａｔらにおけるようなサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであってよい。
【００７９】
特定の位置における、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体の「アミノ酸修飾」は、特定の残基の置換もしくは欠失、または特定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に「隣接する」挿入とは、その１〜２つの残基内への挿入を意味する。挿入は、特定の残基に対してＮ末端側またはＣ末端側であってよい。本明細書において好ましいアミノ酸修飾は置換である。
【００８０】
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの「親和性成熟」抗体は、抗原に対する抗体の親和性を改善する１つ以上の変化を、それらの変化（複数可）を有しない親抗体と比較して、その１つ以上のＨＶＲに有する抗体である。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルあるいはピコモル親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野において既知の手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨ及びＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟について記載している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）で記載されている。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「特異的に認識する」または「特異的に結合する」という用語は、標的と抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などとの間の引力または結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指し、生体分子を含む分子の異種集団の存在下において標的の存在を決定することである。例えば、標的またはエピトープに特異的または選択的に結合する本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体は、その他の標的または標的のその他のエピトープに結合するよりも高い親和性、アビディティを有し、より容易に、かつ／またはより長い期間で、この標的またはエピトープと結合する抗体である。例えば、第１標的に特異的または選択的に結合する抗体（または部分）が、第２標的に特異的または選択的に結合する場合がある、または結合しない場合があるということが、この定義を読むことによりさらに理解される。したがって、「特異的結合」または「選択的結合」は、排他的結合を（含むことはできるが）必ずしも必要としない。標的に特異的に結合する抗体は、少なくとも約１０３Ｍ−１もしくは１０４Ｍ−１、時として、約１０５Ｍ−１もしくは１０６Ｍ−１、その他の場合には、約１０６Ｍ−１もしくは１０７Ｍ−１、約１０８Ｍ−１〜１０９Ｍ−１、または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１以上の結合定数を有してよい。様々なイムノアッセイ形式は、特定のタンパク質と特異的な免疫反応性のある抗体を選択するために使用され得る。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイは、タンパク質と特異的な免疫反応性のあるモノクローナル抗体を選択するために日常的に使用される。特異的免疫反応性を決定するために使用され得るイムノアッセイ形式及び条件の記載については、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと。
【００８２】
本明細書で使用される場合、ＣＤ３３タンパク質と第２タンパク質との間の「相互作用」は、タンパク質間相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、及びイオン結合を、これらに限定されることなく包含する。本明細書で使用される場合、抗体は、抗体が２つのタンパク質間の相互作用を破壊する、低減させる、または完全に排除する場合、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。本開示の抗体、またはその断片は、抗体またはその断片が２つのタンパク質のうち１つに結合する場合、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。
【００８３】
「アゴニスト」抗体または「活性化」抗体は、抗体が抗原と結合した後、抗原の１つ以上の活性または機能を誘導する（例えば、増加させる）、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体などの抗体である。
【００８４】
「ブロッキング」抗体、「アンタゴニスト」抗体、または「阻害」抗体は、抗体が抗原と結合した後、１つまたは複数のリガンドへの抗原結合を阻害する、もしくは低減させる（例えば、減少させる）、及び／または抗体が抗原と結合した後、抗原の１つ以上の活性もしくは機能を阻害する、もしくは低減させる（例えば、減少させる）、本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体である。いくつかの実施形態では、ブロッキング抗体、アンタゴニスト抗体、または阻害抗体は、１つまたは複数のリガンドへの抗原結合及び／または抗原の１つ以上の活性もしくは機能を実質的にまたは完全に阻害する。
【００８５】
抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因するこれらの生物活性を指し、抗体アイソタイプによって異なる。
【００８６】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用され、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化する場合もあるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０位からそのカルボキシル末端に伸長すると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵまたはＫａｂａｔ番号付けシステムによれば残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することにより除去されてよい。したがって、インタクトな抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基を除去した抗体集団、Ｋ４４７残基を１つも除去していない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含んでよい。本開示の抗体に使用するための好適な天然配列Ｆｃ領域としては、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４が挙げられる。
【００８７】
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見られるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域としては、天然配列ヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域に加えて、それらの天然に存在するバリアントが挙げられる。
【００８８】
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換（複数可）によって、天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域と、または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域に、または親ポリペプチドのＦｃ領域に約１〜約１０のアミノ酸置換、好ましくは約１〜約５のアミノ酸置換を有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域と、及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と好ましくは少なくとも約８０％の相同性を有し、最も好ましくはそれと少なくとも約９０％の相同性を有し、より好ましくはそれと少なくとも約９５％の相同性を有することになる。
【００８９】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体について記載する。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体と結合する受容体（ガンマ受容体）であり、このＦｃＲとしては、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体が挙げられ、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的スプライシング型を含み、ＦｃγＲＩＩ受容体としては、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が挙げられ、これらは主としてその細胞質ドメインが異なる類似したアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン中に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメイン中に免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（「ＩＴＩＭ」）を含有する。（例えば、Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）を参照のこと）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２（１９９１）、Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）、及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）で概説されている。将来的に同定されるものを含む、その他のＦｃＲが本明細書の「ＦｃＲ」という用語によって包含される。ＦｃＲはまた、抗体の血清半減期を増加させることができる。
【００９０】
ヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの、インビボでのＦｃＲｎへの結合及び血清半減期は、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくはトランスフェクトヒト細胞株で、またはバリアントＦｃ領域を有するポリペプチドを投与した霊長類でアッセイされ得る。ＷＯ２００４／４２０７２（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲへの結合改善または減少を伴う抗体バリアントについて記載している。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）も参照のこと。
【００９１】
本明細書で使用される場合、ペプチド、ポリペプチドまたは抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「相同性」は、配列を整列させて、最大の配列同一性パーセントを得るために必要であればギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、特定のペプチドまたはポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージを指す。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当該技術分野の範囲内である様々な方法で、例えば、公的に入手可能なコンピュータソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮまたはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどを使用して達成され得る。当業者は、比較されている配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するのに必要な、当該技術分野において既知の任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定し得る。
【００９２】
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体をコードする「単離」核酸分子は、同定されて、それが産生された環境に通常関連する少なくとも１つの汚染物質核酸分子から分離される核酸分子である。好ましくは、単離核酸は、産生環境と関連する全ての構成成分と関連しない。本明細書におけるポリペプチド及び抗体をコードする単離核酸分子は、天然に見られる形態または設定以外の形態である。したがって、単離核酸分子は、細胞中に天然に存在する、本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。
【００９３】
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、核酸分子が連結されている別の核酸を輸送できる核酸分子を指すことを意図する。ベクターの一種である「プラスミド」は、環状二本鎖ＤＮＡを指し、追加のＤＮＡセグメントがこれにライゲートされてよい。別の種類のベクターは、ファージベクターである。別の種類のベクターはウイルスベクターであり、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲートされてよい。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）中で自律複製が可能である。その他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それによって宿主ゲノムと共に複製される。さらに、ある特定のベクターは、それらが機能的に連結されている遺伝子の発現を指示できる。このようなベクターは、本明細書においては「組換え発現ベクター」、または単に「発現ベクター」と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術における実用的な発現ベクターは、多くの場合にプラスミドの形態である。本明細書では、「プラスミド」及び「ベクター」は、プラスミドが最も一般的に使用されるベクターの形態であるため、同じ意味で使用される場合がある。
【００９４】
「ポリヌクレオチド」、または「核酸」は、本明細書で同じ意味として使用される場合、任意の長さのヌクレオチドポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、またはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼにより、もしくは合成反応により、ポリマー中に組み込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えば、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などを含んでよい。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾は、ポリマーの組立て前または組立て後に付与されてよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分により割り込まれてよい。ポリヌクレオチドは、合成後に行われる修飾（複数可）、例えば、標識との複合化などを含んでよい。その他の種類の修飾としては、例えば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドのうち１つ以上と類似体との置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、非荷電連結による修飾（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）及び荷電連結による修飾（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）、ペンダント部分を含有する修飾、例えば、タンパク質など（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ｐｌｙ−Ｌ−リジンなど）、インターカレーターによる修飾（例えば、アクリジン、ソラレンなど）、キレート剤を含有する修飾（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）、アルキル化剤を含有する修飾、修飾連結による修飾（例えば、アルファアノマー核酸など）、加えて非修飾形態のポリヌクレオチド（複数可）などが挙げられる。さらに、糖類に通常存在するヒドロキシル基のいずれも、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基によって置き換えられてよく、標準的な保護基で保護されてよく、もしくは追加のヌクレオチドへの追加の連結を調製するために活性化されてよく、または固体もしくは半固体支持体と複合化されてよい。５’末端及び３’末端ＯＨは、リン酸化され得る、またはアミンもしくは１〜２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。その他のヒドロキシルはまた、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドはまた、一般に当該技術分野において既知のリボースまたはデオキシリボース糖の類似形態も含有し得、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル−、２’−フルオロ−または２’−アジド−リボース、炭素環式糖類似体、α−アノマー糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロースまたはリキソースなど、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、及び塩基ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドなどを含む。１つ以上のホスホジエステル連結が、代替連結基によって置き換えられてよい。これらの代替連結基としては、リン酸がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）（式中、各ＲまたはＲ’は独立してＨである、またはエーテル（−Ｏ−）連結を場合により含有する���換もしくは非置換アルキル（１〜２０個のＣ）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアラルジルである）によって置き換えられる実施形態が挙げられるが、これらに限定されない。ポリヌクレオチド中の全ての連結が同一である必要はない。前述の記載は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む、本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
【００９５】
「宿主細胞」は、ポリヌクレオチドインサートを組み込むためのベクター（複数可）のレシピエントであり得る、またはレシピエントである個別の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一宿主細胞の子孫を含み、子孫は、自然発生的、偶発的、または意図的な変異によって元の親細胞とは（形態学において、またはゲノムＤＮＡ相補体において）必ずしも完全に同一ではない場合もある。宿主細胞は、本開示のポリヌクレオチド（複数可）を用いてインビボでトランスフェクトされた細胞を含む。
【００９６】
「担体」は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含み、これらは用いられる投与量及び濃度でそれらに曝露されている細胞または哺乳動物にとって非毒性である。多くの場合、生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例としては、緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及びその他の有機酸など、アスコルビン酸を含む抗酸化剤、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなど、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンなど、アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンもしくはリジンなど、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及びその他の炭水化物、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡなど、糖アルコール、例えば、マンニトールもしくはソルビトールなど、塩形成対イオン、例えば、ナトリウムなど、及び／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などが挙げられる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「アポトーシス」という用語は、細胞内細胞破壊の遺伝子指向性プロセスを指す。アポトーシスは、ネクローシスとは異なり、細胞骨格破壊、細胞質収縮及び凝縮、細胞膜の外表面上におけるホスファチジルセリンの発現ならびにブレブ形成を含み、細胞膜結合小胞またはアポトーシス小体の形成をもたらす。このプロセスは、「プログラム細胞死」とも称される。アポトーシス中に、特徴的な現象、例えば、湾曲した細胞表面、核クロマチンの凝縮、染色体ＤＮＡの断片化、及びミトコンドリア機能の喪失などが観察される。様々な既知の技術、例えば、アネキシンＶ、ヨウ化プロピジウム、ＤＮＡ断片化アッセイ及びＹＯ−ＰＲＯ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いた細胞の染色などが、アポトーシスを検出するために使用されてよい。いくつかの実施形態では、アネキシンＶ及びヨウ化プロピジウムでの染色が使用されてよく、アネキシンＶ＋／ＰＩ＋、アネキシンＶ＋／ＰＩ−及びアネキシンＶ−／ＰＩ＋集団の混合パーセンテージが、死細胞と考えられる。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤」という用語は、インビトロで、ｉｎ  ｓｉｔｕで、及び／またはインビボでＣＤ３３（哺乳動物、例えば、ヒトＣＤ３３など）生物活性を低減させる（有意であることを含む）、減少させる、ブロックする、阻害する、または干渉する分子を指す。「薬剤」という用語は、特定の生物学的作用機序を一切示唆することはなく、直接的または間接的であろうと、ＣＤ３３、１つまたは複数のそのリガンドとの、または別の機序による相互作用であろうと、ＣＤ３３との全ての可能な薬理学的、生理学的、及び生化学的相互作用、ならびに様々な異なる、化学的に異なる組成物により達成され得るその結果を明示的に含み、包含する。例示的な薬剤としては、ＣＤ３３に特異的に結合する抗ＣＤ３３抗体、可溶性ＣＤ３３受容体タンパク質、可溶性ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＣＤ３３イムノアドヘシン）、ＣＤ３３リガンドに結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、ＣＤ３３リガンドに結合するＳｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質（例えば、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン）、ＣＤ３３をコードする核酸に指向されるアンチセンス分子、ＣＤ３３をコードする核酸に指向される短分子干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ」）分子、ＣＤ３３阻害化合物、ＣＤ３３に結合するＲＮＡまたはＤＮＡアプタマー、及びＣＤ３３構造類似体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３阻害剤（例えば、抗体）は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、もしくはその両方を行う薬剤と結合する（それと物理的に相互作用する）、ＣＤ３３リガンドに結合する、及び／またはＣＤ３３合成もしくは産生を阻害する（低減させる）。他の実施形態では、本開示の阻害薬剤はＣＤ３３と結合し、１つまたは複数のそのリガンドとのその結合を防止する。さらに他の実施形態では、本開示の薬剤は、ＣＤ３３の発現（すなわち、転写または翻訳）を低減させる、または排除する。ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う薬剤の種類の例は、本明細書で提供される。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「ＣＤ３３と結合する、またはＣＤ３３と相互作用する薬剤」という用語は、ＣＤ３３タンパク質と直接的または間接的のいずれかで相互作用する分子を指す。「薬剤」という用語は、特定の生物学的作用機序を一切示唆することはなく、直接的または間接的であろうと、ＣＤ３３との、または別の機序による相互作用であろうと、ＣＤ３３との全ての可能な薬理学的、生理学的、及び生化学的相互作用、ならびに様々な異なる、化学的に異なる組成物により達成され得るその結果を明示的に含み、包含する。例示的な薬剤としては、ＣＤ３３に特異的に結合する抗ＣＤ３３抗体が挙げられるが、これに限定されない。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「ＲＮＡ干渉」または「ＲＮＡｉ」という用語は一般に、二本鎖ＲＮＡ分子または短ヘアピンＲＮＡ分子が、その二本鎖または短ヘアピンＲＮＡ分子が実質的な、または完全な相同性を共有する核酸配列の発現を低減させる、または阻害するプロセスを指す。「短分子干渉ＲＮＡ」もしくは「ｓｉＲＮＡ」または「ＲＮＡｉ剤」という用語は、ＲＮＡ干渉を誘発するＲＮＡ配列を指す。ＫｒｅｕｔｚｅｒらのＷＯ００／４４８９５、Ｚｅｒｎｉｃｋａ−ＧｏｅｔｚらのＷＯ０１／３６６４６、ＦｉｒｅのＷＯ９９／３２６１９、Ｍｅｌｌｏ及びＦｉｒｅのＷＯ０１／２９０５８を参照のこと。本明細書で使用される場合、ｓｉＲＮＡ分子としては、化学修飾ヌクレオチド及び非ヌクレオチドを包含するＲＮＡ分子が挙げられる。「ｄｄＲＮＡｉ剤」という用語は、外因性ベクターから転写されるＤＮＡ指向性ＲＮＡｉ剤を指す。「短ヘアピンＲＮＡ」または「ｓｈＲＮＡ」という用語は、二本鎖領域及びループ領域を有するＲＮＡ構造を指す。ある特定の実施形態では、ｄｄＲＮＡｉ剤は、最初はｓｈＲＮＡとして発現される。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「アプタマー」という用語は、所望の分子標的、例えば、一般的な代謝補因子（例えば、補酵素Ａ、Ｓ−アデノシルメチオニンなど）、タンパク質（例えば、補体タンパク質Ｃ５、抗体など）、または核酸分子中の保存された構造要素（例えば、転写因子の結合に重要な構造など）などに強力かつ特異的に結合できる異種オリゴヌクレオチドを指す。アプタマーは、典型的には約１０〜約１００ヌクレオチド長、約１０〜約７５ヌクレオチド長、約１０〜約５０ヌクレオチド長、約１０〜約３５ヌクレオチド長、及び約１０〜約２５ヌクレオチド長の範囲のＤＮＡまたはＲＮＡヌクレオチド配列を含む。合成ＤＮＡまたはＲＮＡオリゴヌクレオチドは、標準的な固相ホスホロアミダイト方法及び装置を使用して、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（フォスターシティ、カリフォルニア州）から入手可能な３９００  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を使用することなどにより作製され得る。アプタマーは、ＤＮＡ及びＲＮＡに見られる一般的に存在するヌクレオチド（例えば、Ａ、Ｇ、Ｃ、及びＴ／Ｕ）の誘導体または類似体をしばしば組み込み、それらはヌクレアーゼに対する耐性、結合アビディティを増加させるために、またはさもなければ、それらの薬物動態特性を変化させるために骨格修飾または結合修飾（例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）またはホスホチオエート結合）を含む。例示的な修飾は、米国特許第６，４５５，３０８号、第４，４６９，８６３号、第５，５３６，８２１号、第５，５４１，３０６号、第５，６３７，６８３号、第５，６３７，６８４号、第５，７００，９２２号、第５，７１７，０８３号、第５，７１９，２６２号、第５，７３９，３０８号、第５，７７３，６０１号、第５，８８６，１６５号、第５，９２９，２２６号、第５，９７７，２９６号、第６，１４０，４８２号に、ならびにＷＩＰＯ公報ＷＯ００／５６７４６及びＷＯ０１／１４３９８に記載されている。このような類似体または誘導体を含むオリゴヌクレオチドを合成する方法は、例えば、上で引用された特許公報に、及び米国特許第６，４５５，３０８号、第５，６１４，６２２号、第５，７３９，３１４号、第５，９５５，５９９号、第５，９６２，６７４号、第６，１１７，９９２号に、及びＷＯ００／７５３７２に開示されている。
【０１０２】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者であれば容易に分かる各々の値に対する通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータそれ自体を対象とする実施形態を含む（かつ記載する）。
【０１０３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「抗体」への言及は１つから多くの抗体への言及であり、例えば、モル量などであり、当業者に既知のそれらの等価物などを含む、などである。
【０１０４】
本明細書に記載される本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むと理解される。
【０１０５】
概要
本開示は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤（例えば、ヒト抗ＣＤ３３抗体）、このような薬剤（例えば、ヒト抗ＣＤ３３抗体）を作製する方法及び使用する方法、このような薬剤（例えば、ヒト抗ＣＤ３３抗体）を含有する医薬組成物、このような薬剤（例えば、ヒト抗ＣＤ３３抗体）をコードする核酸、ならびにこのような薬剤（例えば、ヒト抗ＣＤ３３抗体）をコードする核酸を含有する宿主細胞に関する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本開示のヒト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３と１つまたは複数の天然グリカンリガンドとの間の相互作用を阻害する抗体の能力に少なくとも部分的に起因する１つ以上の拮抗活性を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解、下方制御、切断、受容体脱感作、及び／またはリソソーム標的化を誘導することによって、ＣＤ３３の細胞発現（例えば、細胞表面発現）を低減させる抗体の能力に少なくとも部分的に起因する１つ以上の拮抗活性を有してよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、抗体誘導ＣＤ３３活性は、本明細書に開示される技術のいずれか（例えば、実施例１〜５を参照のこと）によってインビトロで決定または試験され得、これらはＣＤ３３に曝露される抗体の密度を増加させるための全長抗ＣＤ３３抗体のプレート結合の試験、抗ＣＤ３３抗体と二次抗体との架橋、抗ＣＤ３３抗体と１つまたは複数のＦｃｇ受容体（例えば、ＦｃｇＲＩＩＢ）を発現する細胞との架橋、溶液中でのＣＤ３３抗体の使用、及びＣＤ３３抗体のＦａｂ断片の使用を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
本開示のある特定の態様は、ＣＤ３３への結合について１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと競合する能力及び／または細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させる能力を示し、１つ以上のＣＤ３３活性の低減、中和、防止、または抑制をもたらす薬剤、例えば、ヒト抗ＣＤ３３抗体などの同定に少なくとも部分的に基づいていて、ＣＤ３３活性の低減などとしては、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ、例えば、ＬＣＫ及びＦＹＮなどによるＴｙｒ−３４０及びＴｙｒ−３５８の１つ以上のリン酸化、チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれらへの結合、ダイナミニ（Ｄｙｎａｍｉｎｉ）−１のグアニンヌクレオチド交換因子として機能するＰＬＣ−ガンマ１の動員及びそれへの結合、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質（例えば、Ｃｒｋｌ）の動員及びそれへの結合、脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及びそれへの結合、ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３成長因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれへの結合、複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれらへの結合、プロテインキナーゼＣによるＳｅｒ−３０７及びＳｅｒ−３４２のリン酸化、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞好中球、及び／またはミクログリアにおける１つまたは複数の抗炎症性サイトカイン、すなわち、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−ベータ１ａ、ＩＦＮ−ベータ１ｂ、またはＩＬ−６の可溶性受容体の発現調節、細胞内カルシウム動員を減少させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアにおける１つまたは複数の炎症誘発性サイトカイン、すなわち、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、及びＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＩＰ−１−ベータ、ならびにＭＣＰ−１の発現調節、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及びＰＹＣＡＲＤから選択される１つまたは複数のタンパク質の発現調節、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化の阻害、複数の細胞タンパク質上でのチロシンリン酸化を減少させること、Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現調節、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞に対するミクログリア細胞走化性の阻害、ホスホイノシチド３−キナーゼの活性化、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞及び／またはミクログリアの細胞成長を低減させること、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ２マクロファージにより誘導されるＴ細胞増殖を低減させること、破骨細胞産生の阻害、破骨細胞形成率の減少、またはその両��、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの生存を減少させること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの増殖を減少させること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの遊走を阻害すること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアにおける１つ以上の機能を減少させること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの成熟を阻害すること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの細胞死及びアポトーシスを増加させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの食細胞活性を低減させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖を低減させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの全体的な機能性を低減させること、ＩＴＡＭ含有受容体のリン酸化、ＩＴＡＭシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化、パターン認識受容体の活性化を低減させること、Ｔｏｌｌ様受容体の活性化を低減させること、細胞及びタンパク質残屑の損傷関連クリアランスの活性化を低減させること、ＣＤ３３と１つまたは複数のそのリガンドとの間の相互作用、ＣＤ３３とＣＤ６４などの共受容体との間の相互作用、アポトーシスニューロンクリアランス、神経組織残屑クリアランス、機能不全シナプスクリアランス、非神経組織残屑クリアランス、細菌またはその他の異物クリアランス、病原性タンパク質クリアランス、及び腫瘍細胞クリアランスから選択される１種以上のクリアランスを低減させること、アポトーシスニューロン、神経組織残屑、機能不全シナプス、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、病原性核酸、病原性脂質、または腫瘍細胞のうち１つまたは複数の食作用の阻害、病原性核酸のクリアラン��の阻害であって、場合により病原性核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡであること、アミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドから選択される病原性タンパク質のクリアランスの活性化、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択される異なる癌型に対する有益な免疫応答の阻害、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、本態性振戦、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、及び多発性硬化症から選択される異なる種類の神経障害に対する有益な免疫応答の阻害、ループス、急性及び慢性大腸炎、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、及び骨パジェット病から選択される異なる種類の炎症性及び感染性障害に対する有益な免疫応答の阻害、腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、好中球、及び／またはマクロファージ上のＣＤ３３リガンドへの結合、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上による腫瘍細胞死滅の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複��の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞転移活性の阻害、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、または制御性Ｔ細胞の促進、１つまたは複数のＩＴＡＭモチーフ含有受容体、例えば、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２などの阻害、モチーフＤ／Ｅｘ０〜２ＹｘｘＬ／ＩＸ６〜８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号４５１）を含有する１つまたは複数の受容体の阻害、１つまたは複数のパターン認識受容体（ＰＲＲ）、例えば、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体などによるシグナル伝達の阻害、１つまたは複数のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の阻害、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の阻害、ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害、抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫療法の有効性を減少させることであって、例えば、１つまたは複数の免疫療法が、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とする免疫療法、または１つまたは複数の癌ワクチンであってよいこと、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上で発現される１つまたは複数の炎症性受容体、例えば、ＣＤ８６などの発現調節、１つまたは複数のＣＤ３３依存性遺伝子の発現を増加させること、ＣＤ３３依存性遺伝子発現中断の正常化、ならびに１つまたは複数のＩＴＡＭ依存性遺伝子、例えば、ＮＦＡＴ転写因子などの発現を減少させることの抑制が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、薬剤、例えば、ＣＤ３３ブロッキング抗体などによる癌の処置は、（ｉ）癌患者の腫瘍に、末梢血に、及びリンパ器官に蓄積する腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞の生存、増殖、成熟、分化、及び／または機能性を直接的または間接的に減少させる、（ｉｉ）癌患者の腫瘍において、末梢血において、及びその他のリンパ器官において腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞数を減少させる、（ｉｉｉ）骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍促進活性をブロックする、（ｉｖ）癌患者の腫瘍において、及び末梢血において腫瘍促進性サイトカイン、例えば、ＴＧＦ−ベータ及びＩＬ−１０などの発現を減少させる、（ｖ）腫瘍において腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球浸潤を減少させる、（ｖｉ）ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上による腫瘍細胞死滅を増加させる、（ｖｉｉ）ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞増殖活性を増加させる、（ｖｉｉｉ）ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞転移活性を増加させる、（ｉｘ）１つまたは複数のＩＴＡＭモチーフ含有受容体、例えば、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２などを増加させる、（ｘ）１つまたは複数のパターン認識受容体（ＰＲＲ）、例えば、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体、及びそれらの任意の組合せなどによるシグナル伝達を増加させる、（ｘｉ）モチーフＤ／Ｅｘ０〜２ＹｘｘＬ／ＩＸ６〜８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号４５１）を含む１つまたは複数の受容体を増加させる、（ｘｉｉ）１つまたは複数のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達を増加させる、（ｘｉｉｉ）ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を増加させる、（ｘｉｖ）活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）を増加させる、（ｘｖ）ＩＴＡＭモチーフ含有受容体をリン酸化する、（ｘｖｉ）活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）転写因子により活性化されるような１つまたは複数のＩＴＡＭ依存性遺伝子の発現を増加させること、（ｘｖｉｉ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の分化及び／または機能性を阻害すること、（ｘｖｉｉｉ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の、腫瘍への浸潤を低減または阻害すること、（ｘｉｘ）腫瘍において、末梢血、またはその他のリンパ器官において腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制細胞数を減少させること、（ｘｘ）骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進活性を低減または阻害すること、（ｘｘｉ）腫瘍において、または末梢血において腫瘍促進性サイトカイン、例えば、ＴＧＦ−ベー���またはＩＬ−１０などの発現を減少させること、（ｘｘｉｉ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化を増加させる、（ｘｘｉｉｉ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を増加させる、（ｘｘｉｖ）ＮＫ細胞の腫瘍死滅能を増加させる、（ｘｘｖ）免疫応答を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を増加させる、（ｘｘｖｉ）腫瘍体積を低減または阻害する、（ｘｘｖｉｉ）腫瘍成長速度を低減または阻害する、（ｘｘｖｉｉｉ）転移を低減または阻害する、（ｘｘｉｘ）腫瘍再発率を低減または阻害する、（ｘｘｘ）抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫療法、例えば、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とする免疫療法、または１つまたは複数の癌ワクチンなどの有効性を増加させる、（ｘｘｘｉ）ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員を活性化する、ならびに（ｘｘｘｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達を活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の骨髄細胞としては、ＣＤ４５＋ＣＤ１４＋骨髄細胞、ＣＤ１４＋骨髄細胞、及び骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の骨髄細胞は、非腫瘍形成性骨髄細胞である。
【０１１０】
免疫抑制細胞は、時として骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）とも称される。ヒトでは、ＭＤＳＣは、以下マーカーの組合せのうち１つによって定義され得る：（１）ＣＤ１４＋ＨＬＡ−ＤＲ低／−、（２）ＣＤ１４＋ＩＬ４Ｒα＋、（３）ＣＤ１４＋ＨＬＡ−ＤＲ−ＩＬ４Ｒα＋、（４）ＣＤ３４＋ＣＤ１４＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ３３＋、（５）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４＋ＣＤ３３＋、（６）ＣＤ３３＋ＨＬＡ−ＤＲ−、（７）Ｌｉｎ−ＨＬＡ−ＤＲ−、（８）Ｌｉｎ−ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ３３＋、（９）Ｌｉｎ−ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｂ＋、（１０）Ｌｉｎ−ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋、（１１）Ｌｉｎ−ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４−ＣＤ１５＋、（１２）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４−ＣＤ３３＋、（１３）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４−ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ３３＋ＣＤ１５＋、（１４）ＣＤ３３＋ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ１５＋、（１５）ＣＤ１５＋ＩＬ４Ｒα＋、（１６）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋ＣＤ６６ｂ＋、（１７）ＣＤ１５＋ＦＳＣ低ＳＳＣ高、（１８）ＣＤ１５高ＣＤ３３＋、（１９）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４−ＣＤ１５＋、（２０）ＣＤ６６ｂ＋ＳＳＣ高、及び（２１）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋（Ｓｏｌｉｔｏ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＹ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１４も参照のこと）。マウスでは、ＭＤＳＣは、表面マーカーＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｂ＋、Ｇｒ１＋、及び／またはＩｌ４Ｒａ＋の発現によって定義され得る。さらなる例示的な免疫抑制単球系統は、ＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｂ＋、Ｇｒ１低、及びＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｃ＋である。
【０１１１】
本開示は、ＣＤ３３と結合する、またはＣＤ３３と相互作用する薬剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体などにさらに関する。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させず、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害しない。
【０１１２】
ＣＤ３３タンパク質
一態様では、本開示は、本開示のＣＤ３３タンパク質内における領域、例えば、エピトープなどと相互作用する、またはさもなければそれに結合する薬剤、例えば、単離（例えば、モノクローナル）抗体などを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、ＣＤ３３タンパク質に結合し、ＣＤ３３タンパク質に結合した後、１つ以上のＣＤ３３活性、例えば、細胞中のＣＤ３３発現と関連する活性を調節する。本開示のＣＤ３３タンパク質としては、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、ヒトＣＤ３３タンパク質、マウスＣＤ３３タンパク質、及びラットＣＤ３３タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
ＣＤ３３は、ＣＤ３３分子、Ｓｉｇｌｅｃ３、Ｓｉｇｌｅｃ−３、ＣＤ３３抗原（Ｇｐ６７）、Ｐ６７、Ｇｐ６７、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３、骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３、またはＦＬＪ００３９１と様々に称される。
【０１１４】
ＣＤ３３は、マクロファージ、樹状細胞、破骨細胞、単球、及びミクログリアをこれらに限定されることなく含む、骨髄系統細胞上で主に発現される免疫グロブリン様受容体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３は、ＣＤ６４との受容体シグナル伝達複合体を形成する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３シグナル伝達は、ＰＩ３Ｋまたはその他の細胞内シグナルの下流阻害をもたらす。骨髄細胞上では、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナルは、ＣＤ３３活性、例えば、感染応答と関連してその阻害に重要である。ＴＬＲはまた、例えば、マクロファージ及び樹状細胞中で発現されるＴＬＲは、病理学的炎症応答に重要な役割を果たす。
【０１１５】
様々なＣＤ３３ホモログが既知であり、これらとしては、ヒトＣＤ３３、マウスＣＤ３３、ラットＣＤ３３、チンパンジーＣＤ３３、アカゲザルＣＤ３３、イヌＣＤ３３、ウシＣＤ３３、ゼブラフィッシュＣＤ３３、カモノハシＣＤ３３、及びトカゲＣＤ３３が挙げられるが、これらに限定されない。ヒトＣＤ３３のアミノ酸配列は、配列番号１として以下に記載されている：
2018518491.tif 000004
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３は、シグナル配列を含むプレタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３は、成熟タンパク質である。いくつかの実施形態では、成熟ＣＤ３３タンパク質は、シグナル配列を含まない。いくつかの実施形態では、成熟ＣＤ３３タンパク質は、細胞上で発現される。いくつかの実施形態では、成熟ＣＤ３３タンパク質は、細胞、例えば、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトＴヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアをこれらに限定されることなく含む、細胞の表面上などで発現される。本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、本明細書に開示される任意の細胞上で発現される本開示のＣＤ３３タンパク質のいずれかと結合してよい。
【０１１７】
本開示のＣＤ３３タンパク質、例えば、ヒトＣＤ３３などは、いくつかのドメインを含有し、これらとしては、配列番号１のアミノ酸残基１〜１７に位置するシグナル配列、配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３５に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型（ＩｇＶ）ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基１４５〜２２８に位置するＩｇ様Ｃ２型ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基２６０〜２８２に位置する膜貫通ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基３３８〜３４３に位置するＩＴＩＭモチーフ１、及び配列番号１のアミノ酸残基３５６〜３６１に位置するＩＴＩＭモチーフ２を含むが、これらに限定されない。当業者であれば理解することになるように、本開示のドメインにおける最初の残基及び最後の残基は、ドメインを決定するために使用されるコンピュータモデリングプログラムまたはそのために使用される方法に応じて変動してよい。
【０１１８】
本開示のある特定の態様は、ヒトＣＤ３３、または哺乳動物ＣＤ３３タンパク質及びその他の種からのＣｄ３３オルソログをこれらに限定されることなく含むそのホモログに結合する抗ＣＤ３３抗体を提供する。例示的なＣＤ３３ホモログ及びオルソログは、表Ａに列挙されている。
表Ａ：ＣＤ３３ホモログ及びオルソログ
2018518491.tif 000005
【０１１９】
したがって、本明細書で使用される場合、本開示の「ＣＤ３３」タンパク質としては、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、ヒトＣＤ３３タンパク質、霊長類ＣＤ３３タンパク質、マウスＣＤ３３タンパク質、及びラットＣＤ３３タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、ヒトＣＤ３３タンパク質、霊長類ＣＤ３３、マウスＣＤ３３タンパク質、及びラットＣＤ３３タンパク質のうち１つ以上内のエピトープと結合してよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、ヒトＣＤ３３タンパク質、またはその両方に特異的に結合してよい。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３、マウスＣＤ３３、またはその両方に特異的に結合してよい。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはＣＤ３３と結合する、もしくはＣＤ３３と相互作用する本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、ｐＨ依存的にＣＤ３３と結合してよい。いくつかの実施形態では、本開示の薬剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体などは、中性ｐＨでＣＤ３３に結合し、ＣＤ３３タンパク質から解離することなく、内在化され得る。あるいは酸性ｐＨで、本開示の薬剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体などは、それらが内在化されて、次いでエンドソーム／リソソーム経路によって分解されると、ＣＤ３３から解離する場合がある。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、５．５〜８．０、５．５〜７．５、５．５〜７．０、５．５〜６．５、５．５〜６．０、６．０〜８．０、６．５〜８．０、７．０〜８．０、７．５〜８．０、６．０〜７．５、６．０〜７．０、６．５〜７．５の範囲のｐＨでＣＤ３３と結合する。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、６．０未満、５．５未満、５．０未満、４．５未満、４．０未満、３．５未満、３．０未満、２．５未満、または２．０未満のｐＨでＣＤ３３から解離する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはＣＤ３３と結合する、もしくはＣＤ３３と相互作用する本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、本開示の野生型ＣＤ３３タンパク質、その天然に存在するバリアント、及び／またはその疾患バリアントに結合する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはＣＤ３３と結合する、もしくはＣＤ３３と相互作用する本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、ヒトＣＤ３３のバリアントと結合し、バリアントは、（Ｃ）ヌクレオチドを有する一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ３８６５４４４Ｃを含有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはＣＤ３３と結合する、もしくはＣＤ３３と相互作用する本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、ヒトＣＤ３３のバリアントと結合し、バリアントは、（Ａ）ヌクレオチドを有するＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４を含有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントと結合し、バリアントは、ＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４ＡＣまたはｒｓ３８６５４４４ＣＣを含有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはＣＤ３３と結合する、もしくはＣＤ３３と相互作用する本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、ヒトＣＤ３３のバリアントと結合し、バリアントは、ＧＧヌクレオチド、ＡＡヌクレオチド、またはＡＧヌクレオチドを有するＳＮＰ  ｒｓ３５１１２９４０を含有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはＣＤ３３と結合する、もしくはＣＤ３３と相互作用する本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、ヒトＣＤ３３のバリアントと結合し、バリアントは、ＣＣ、ＣＴまたはＴＴ遺伝子型を有するＳＮＰ  ｒｓ１２４５９４１９を含有する。ある特定の実施形態では、対象は、ＧＧヌクレオチド、ＣＧヌクレオチド、またはＣＣヌクレオチドを有するコーディングＳＮＰのｒｓ１８０３についてホモ接合またはヘテロ接合を有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはＣＤ３３と結合する、もしくはＣＤ３３と相互作用する本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトＴヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアをこれらに限定されることなく含む細胞の表面上で発現されるＣＤ３３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する、またはＣＤ３３と結合する、もしくはＣＤ３３と相互作用する本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体などは、細胞の表面上で発現されるＣＤ３３タンパク質に結合し、表面発現ＣＤ３３タンパク質に結合した後、本開示の少なくとも１つのＣＤ３３活性を調節する（例えば、誘導または阻害する）。本開示のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質に特異的に結合する。本開示のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、少なくとも１つの追加のＳｉｇｌｅｃタンパク質にさらに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、少なくとも１つの追加のＳｉｇｌｅｃタンパク質における１つ以上の活性、または少なくとも１つの追加のＳｉｇｌｅｃタンパク質を発現する細胞の１つ以上の活性を調節する。
【０１２５】
ＣＤ３３リガンド
本開示のＣＤ３３タンパク質は、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと相互作用し得る（例えば、それらに結合し得る）。
【０１２６】
例示的なＣＤ３３リガンドとしては、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−１−酸性糖タンパク質（ＡＧＰ）、ＣＤ２４タンパク質、ガングリオシド（例えば、シアル化グリカンに連結されたセラミドを含有する糖脂質）、分泌型ムチン、赤血球上で発現されるＣＤ３３リガンド、細菌細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、アポトーシス細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、ウイルス上で発現されるＣＤ３３リガンド、樹状細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、神経細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、グリア細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、ミクログリア上で発現されるＣＤ３３リガンド、アストロサイト上で発現されるＣＤ３３リガンド、ベータアミロイド斑上のＣＤ３３リガンド、タウ濃縮体上のＣＤ３３リガンド、病原性タンパク質上のＣＤ３３リガンド、病原性ペプチド上のＣＤ３３リガンド、マクロファージ上で発現されるＣＤ３３リガンド、ナチュラルキラー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔヘルパー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、細胞傷害性Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｂ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ上で発現されるＣＤ３３リガンド、骨髄由来サプレッサー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、及び制御性Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３リガンドは、ガングリオシドである。ガングリオシドは一般に、共通のラクト−セラミドコア及び１つ以上のシアル酸残基を共有する。
【０１２７】
好適なＣＤ３３リガンドのさらなる例は、図３に示される。
【０１２８】
好適なガングリオシドリガンドのさらなる例は、図４に示されて表Ｂに列挙される。一般に、ガングリオシドは、糖鎖上に連結された１つ以上のシアル酸（例えば、ｎ−アセチル−ノイラミン酸、ＮＡＮＡ）を有するスフィンゴ糖脂質で構成される分子である。
表Ｂ：例示的なガングリオシドＣＤ３３リガンドの構造
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2018518491.tif 000007
【０１２９】
ＣＤ３３剤
本開示のある特定の態様は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤（例えば、ＣＤ３３剤）に関する。本開示の他の態様は、ＣＤ３３と結合する、またはＣＤ３３と相互作用する薬剤（例えば、ＣＤ３３剤）に関する。いくつかの実施形態では、本開示の薬剤は、インビトロで、ｉｎ  ｓｉｔｕで、及び／またはインビボでＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性をブロックする、阻害する、低減させる、または干渉する。いくつかの実施形態では、本開示の薬剤は、インビトロで、ｉｎ  ｓｉｔｕで、及び／またはインビボでＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性をブロックしない、阻害しない、低減しない、または干渉しない。いくつかの実施形態では、本開示の薬剤は、インビトロで、ｉｎ  ｓｉｔｕで、及び／またはインビボでＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を増加させる、活性化する、または誘導する。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、本開示の薬剤は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤（例えば、ＣＤ３３剤）である。ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する本開示の薬剤は、以下の特徴のうち１つ以上を有する分子である：（１）１つ以上のＣＤ３３活性を阻害する、または低減させる、（２）ＣＤ３３と１つまたは複数のそのリガンドとの結合を阻害する、または低減させる能力、（３）ＣＤ３３発現細胞におけるＣＤ３３発現を（ｍＲＮＡレベルで、及び／またはタンパク質レベルなどで）低減させる能力、（４）ＣＤ３３タンパク質と相互作用する、結合する、または認識する能力、（５）ＣＤ３３タンパク質と特異的に相互作用する、または結合する能力、ならびに（６）本明細書に記載される、または検討される疾患または障害の任意の状態を処置する、改善する、または予防する能力。
【０１３１】
ＣＤ３３の産生を阻害する例示的な薬剤としては、ＣＤ３３合成及び／または放出を特異的に阻害する化合物、ＣＤ３３に指向されるアンチセンス分子、またはＣＤ３３をコードする核酸に指向される短分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子が挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上のＣＤ３３活性を阻害するさらなる例示的な薬剤としては、ＣＤ３３タンパク質に特異的に結合する抗ＣＤ３３抗体、１つ以上のＣＤ３３活性を特異的に阻害する化合物、例えば、小分子阻害剤及び／またはペプチド阻害剤など、１つまたは複数のリガンドへのＣＤ３３結合を特異的に阻害する化合物、ＣＤ３３構造類似体、またはＣＤ３３と結合するＲＮＡもしくはＤＮＡアプタマーが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、アロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、オルソステリック阻害剤である。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、小分子阻害剤であり、小ペプチドまたはペプチド様分子、可溶性ペプチド、及び合成非ペプチジル有機または無機化合物を含むが、これらに限定されない。小分子阻害剤は、約１００〜約２０，０００ダルトン（Ｄａ）、約５００〜約１５，０００Ｄａ、約１０００〜約１０，０００Ｄａのいずれかの分子量を有してよい。１つ以上のＣＤ３３活性に対して小分子が有する阻害効果をもたらす方法及び試験する方法は、当該技術分野において周知であり、このような方法は、ＣＤ３３活性に対する小分子阻害剤の効果を評価するために使用され得る。例えば、本明細書に開示される方法及びアッセイのいずれも、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する小分子阻害剤についてスクリーニングするために使用されてよい。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、ＣＤ３３と結合する、または物理的に相互作用する抗ＣＤ３３抗体である。抗体は、標的抗原（例えば、ＣＤ３３）に対してナノモル濃度またはさらにピコモル濃度親和性を有してよい。ある特定の実施形態では、抗体のＫＤは、約０．０５〜約１００ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＫＤは、約０．５〜約１０ｎＭである。例えば、抗体のＫＤは、約１００ｎＭ、約５０ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、約１ｎＭ、約５００ｐＭ、約４００ｐＭ、約３００ｐＭ、約２００ｐＭ、約１７５ｐＭ、約１７０ｐＭ、約１６９ｐＭ、約１６８ｐＭ、約１６７ｐＭ、約１６６ｐＭ、約１６５ｐＭ、約１６４ｐＭ、約１６３ｐＭ、約１６２ｐＭ、約１６１ｐＭ、約１６０ｐＭ、約１５０ｐＭ、約１４５ｐＭ、約１４０ｐＭ、約１３９ｐＭ、約１３８ｐＭ、約１３７ｐＭ、約１３６ｐＭ、約１３５ｐＭ、約１３４ｐＭ、約１３３ｐＭ、約１３２ｐＭ、約１３１ｐＭ、約１３０ｐＭ、約１２０ｐＭ、約１１０ｐＭ、約１００ｐＭ、または約５０ｐＭのいずれかから約２ｐＭ、約５ｐＭ、約１０ｐＭ、約１５ｐＭ、約２０ｐＭ、または約４０ｐＭのいずれかである。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の解離定数（ＫＤ）は、およそ２５℃の温度で決定される。いくつかの実施形態では、ＫＤは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。ＣＤ３３と特異的に相互作用する、及び／または結合する抗体の調製方法及び選択方法は、本明細書に記載される。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、ＣＤ３３をコードする核酸を標的とすることにより、機能的ＣＤ３３の発現をブロックできる、または減少できる少なくとも１つのアンチセンス分子を含む。ＣＤ３３の核酸配列は、当該技術分野において既知である。例えば、ヒトＣＤ３３は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿００１０８２６１８．１に示されるような核酸配列を有し得、マウスＣＤ３３は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿００１１１１０５８．１に示されるような核酸配列を有し得る。アンチセンスオリゴヌクレオチド分子の調製方法が既知であり、このような方法は、その他のポリヌクレオチドと交差反応することなく、ＣＤ３３  ｍＲＮＡのうち１つ以上と特異的に結合することになるアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製するために使用され得る。例示的な標的化の部位としては、開始コドン、５’調節領域、任意の保存コンセンサス領域を含むコード配列、及び３’非翻訳領域が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約１０〜約１００ヌクレオチド長、約１５〜約５０ヌクレオチド長、約１８〜約２５ヌクレオチド長、またはそれを超える。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼ耐性などを増加させる化学修飾、例えば、当業者に既知のホスホロチオエート結合及び２’−Ｏ−糖修飾などをさらに含む。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、ＣＤ３３をコードする核酸を標的とすることにより、機能的ＣＤ３３の発現をブロックできる、または減少できる少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子を含む。ｓｉＲＮＡ分子の調製方法が当該技術分野において周知であり、このような方法は、その他のポリヌクレオチドと交差反応することなく、ＣＤ３３  ｍＲＮＡを特異的に標的とすることになるｓｉＲＮＡ分子を調製するために使用され得る。ｓｉＲＮＡ分子は、典型的な固相オリゴヌクレオチド合成などの方法によって生成されてよく、多くの場合、ｓｉＲＮＡ剤の半減期及び／または有効性を増加させる、及び／またはより強力な送達製剤を可能にする化学修飾を組み込むことになる。あるいは、ｓｉＲＮＡ分子は、ｓｉＲＮＡの細胞内転写のための発現カセットをコードするベクターを使用して送達される。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、ＣＤ３３と結合して、または物理的に相互作用して、ＣＤ３３と１つまたは複数のそのリガンドとの間の相互作用をブロックするＲＮＡまたはＤＮＡアプタマーである。ある特定の実施形態では、アプタマーは、ＣＤ３３の成熟型に結合する少なくとも１つのＲＮＡまたはＤＮＡアプタマーを含む。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、少なくとも１つのＣＤ３３構造類似体を含む。ＣＤ３３構造類似体という用語は、ＣＤ３３構造の一部と類似した三次元構造を有し、インビトロまたはインビボでの生理学的条件下で１つまたは複数のＣＤ３リガンドに結合する化合物を指し、結合により、ＣＤ３３生物活性が少なくとも部分的に阻害される。好適なＣＤ３３構造類似体は、リガンド、例えば、本開示のＣＤ３３リガンドなどに結合するＣＤ３３の分子モデリングにより、設計されて合成され得る。ＣＤ３３構造類似体は、単量体、二量体、または改善された親和性及び生物学的効果を得るための、同じまたは異なる構造を含む任意の所望の組合せによる高次多量体であり得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＣＤ３３のアミノ酸配列に結合する、またはそれと相互作用する。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、可溶性ＣＤ３３受容体タンパク質、可溶性ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＣＤ３３イムノアドヘシン）、ＣＤ３３リガンドに結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、ＣＤ３３リガンドに結合するＳｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質（例えば、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン）を含む。ある特定の実施形態では、このような薬剤は、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合することによって、所与のＣＤ３３リガンドと機能的ＣＤ３３受容体との間の相互作用を防止する。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、本開示の薬剤は、ＣＤ３３と結合する、またはＣＤ３３と相互作用する薬剤（例えば、ＣＤ３３剤）である。ＣＤ３３と結合する、またはＣＤ３３と相互作用する例示的な薬剤としては、不活性抗ＣＤ３３抗体、アゴニスト抗ＣＤ３３抗体、ＣＤ３３リガンド、ＣＤ３３リガンドアゴニスト断片、ＣＤ３３イムノアドヘシン、ＣＤ３３可溶性受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質（例えば、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン）、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、ＣＤ３３リガンド模倣薬、及び小分子化合物が挙げられるが、これらに限定されない。小分子化合物は、約１００〜約２０，０００ダルトン（Ｄａ）、約５００〜約１５，０００Ｄａ、約１０００〜約１０，０００Ｄａのいずれかの分子量を有してよい。１つ以上のＣＤ３３活性に対して薬剤が有する効果をもたらす方法及び試験する方法は、当該技術分野において周知であり、このような方法は、ＣＤ３３活性に対する小分子阻害剤の効果を評価するために使用され得る。例えば、本明細書に開示される方法及びアッセイのいずれも、ＣＤ３３と結合する、またはＣＤ３３と相互作用する小分子阻害剤についてスクリーニングするために使用されてよい。
【０１４０】
アッセイ
ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、当該技術分野において周知の方法、例えば、放射性標識阻害剤アッセイ、光学的アッセイ、タンパク質結合アッセイ、生化学的スクリーニングアッセイ、イムノアッセイ、質量シフト測定アッセイ、蛍光アッセイ、及び／または蛍光発生ペプチド切断アッセイなどを使用して同定及び／または特徴づけられてよい。
【０１４１】
結合アッセイ及びその他のアッセイ
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する薬剤は、ＣＤ３３に対するＣＤ３３剤候補の相互作用及び／または結合親和性の存在を検出するための、当該技術分野において周知の技術によって同定され得る。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３と相互作用する薬剤は、放射性標識阻害剤アッセイを使用して同定され得る。例えば、既知量の放射性標識薬剤候補を、既知量の固定化ＣＤ３３及び緩衝液と共にインキュベートしてよい。続いて、固定化ＣＤ３３を緩衝液で洗浄してよく、固定化ＣＤ３３を、当該技術分野において既知の技術、例えば、ガンマカウンターなどを使用して、放射性標識ＣＤ３３剤候補の残存している存在について測定してよい。放射性標識物質の存在を示す測定値は、放射性標識薬剤候補がＣＤ３３と相互作用できる、及び／またはＣＤ３３に結合できることを示す可能性がある。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３と相互作用する薬剤は、光学技術を使用して同定されてよい。ＣＤ３３剤を検出するための例示的な光学技術は、例えば、ＣＤ３３を比色共鳴グラフティング表面に付着させることによって、光が通るはずの光路の変化により反射光の波長をシフトさせて、その後、候補薬剤をＣＤ３３と相互作用させる場合の、反射光の波長におけるさらなる変化を測定することを含んでよい。例えば、薬剤をＣＤ３３と共にインキュベートする場合に、測定された反射光の波長に変化がないことは、その薬剤候補がＣＤ３３と相互作用できないことを示す可能性がある。薬剤候補をＣＤ３３と共にインキュベートする場合、測定された反射光の波長の変化は、その薬剤候補がＣＤ３３と結合できる、及び／または相互作用できることを示す可能性がある。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３と相互作用する薬剤は、タンパク質結合アッセイを使用して同定されてよい。ＣＤ３３剤を検出するための例示的なタンパク質結合アッセイは、例えば、薬剤候補の存在下におけるＣＤ３３の共免疫沈降を含んでよい。例えば、ＣＤ３３を緩衝液中で薬剤候補と共にインキュベートしてよく、その後、ＣＤ３３を捕捉するのに特異的な固定化分子、例えば、抗ＣＤ３３抗体などを使用して、当該技術分野において既知の洗浄手順中に、薬剤候補の存在下においてＣＤ３３を捕捉し、相互作用している薬剤候補を有する可能性のあるＣＤ３３と結合してよい。その後、相互作用している薬剤候補を有する可能性のあるＣＤ３３が放出され得、薬剤候補の存在は、例えば、質量分析法及び／またはウェスタンブロットなどの技術により、薬剤候補の特徴に基づいて検出されてよい。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３と相互作用する薬剤は、当該技術分野において周知の生化学的及び／またはイムノアッセイのアッセイを使用して同定されてよい。例示的な技術としては、例えば、ＣＤ３３濃度及び／またはタンパク質半減期の変化を、例えば、ウェスタンブロット、免疫染色、及び共免疫沈降などの技術を使用して定量的に測定するアッセイが挙げられてよい。例えば、薬剤候補を、ＣＤ３３を含有する試料、例えば、ＣＤ３３を発現する細胞などと共にインキュベートしてよく、その後、ＣＤ３３タンパク質の量及び／または細胞レベルを経時試験中の時点で測定してよい。タンパク質の量、細胞レベル、及び／またはタンパク質半減期の変化は、対照処置と比較して、ＣＤ３３剤候補が、ＣＤ３３半減期及び／または活性を変化させることができる場合があることを示す可能性がある。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、質量シフト測定アッセイが、ＣＤ３３と相互作用する薬剤を同定するために使用されてよい。例示的な質量シフト測定アッセイは、例えば、薬剤候補がＣＤ３３と相互作用している場合のＣＤ３３質量の変化を、これらに限定されないが、質量分析計などの機器を使用することによって測定することにより、強力に、かつ／または共有結合したＣＤ３３剤の存在を検出することを含んでよい。例えば、質量シフトアッセイは、薬剤候補相互作用の性質に応じて、全タンパク質及び／またはペプチドに基づく分析について実施されてよい。薬剤候補のＣＤ３３への付加と相関する質量シフトの検出は、その薬剤候補がＣＤ３３と相互作用できる、またはさもなければＣＤ３３を阻害できる場合があることを示す可能性がある。さらに、例示的な質量シフト測定アッセイは、例えば、薬剤候補がＣＤ３３と相互作用している場合の、各々の薬剤候補質量と相関するＣＤ３３に対する質量付加を、例えば、表面プラズモン共鳴などの技術を使用して検出することを含んでよい。例えば、光の屈折率の変化を測定してよく、センサー表面に付着したＣＤ３３の質量の変化と相関する可能性がある。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、化学架橋アッセイが、ＣＤ３３と相互作用するＣＤ３３剤を同定するために使用されてよい。例えば、薬剤候補を、インビボまたはインビトロでＣＤ３３と共に、ＣＤ３３と相互作用する薬剤候補をＣＤ３３分子と共有結合させることができる分子架橋剤も含めてインキュベートしてよい。その後、これらに限定されないが、質量分析法及び／またはウェスタンブロットなどの技術を使用して、ＣＤ３３と相互作用できる、またはさもなければＣＤ３３を阻害できる場合がある薬剤候補を同定してよい。例えば、薬剤候補と共有結合的に架橋したＣＤ３３の検出は、その薬剤候補がＣＤ３３と相互作用できる、またはさもなければＣＤ３３を阻害できる場合があることを示す可能性がある。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３３と相互作用する薬剤は、蛍光アッセイを使用して同定されてよい。例えば、既知量の蛍光薬剤候補を、既知量の固定化ＣＤ３３及び緩衝液と共にインキュベートしてよい。続いて、固定化ＣＤ３３を緩衝液で洗浄してよく、固定化ＣＤ３３を、当該技術分野において既知の技術、例えば、これらに限定されないが、蛍光検出などを使用して、蛍光ＣＤ３３剤候補の残存している存在について測定してよい。蛍光物質の存在を示す測定値は、蛍光薬剤候補がＣＤ３３と相互作用できる、及び／またはＣＤ３３に結合できることを示す可能性がある。
【０１４９】
活性アッセイ
当該技術分野において既知の、本明細書に（例えば、実施例１〜１０）記載されるアッセイは、本開示のＣＤ３３剤の生物活性を同定して試験するために使用され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤が１つ以上のＣＤ３３活性を調節する能力を試験するためのアッセイが提供される。
【０１５０】
抗ＣＤ３３抗体
本開示のある特定の態様は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する抗ＣＤ３３抗体に関する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害することなく、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させることなく、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させ、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。
【０１５１】
ＣＤ３３の細胞レベルは、ＣＤ３３の細胞表面レベル、ＣＤ３３の細胞内レベル、及びＣＤ３３の総レベルを指してよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルの減少は、ＣＤ３３の細胞表面レベルの減少を含む。本明細書で使用される場合、抗ＣＤ３３抗体は、本明細書に記載される、または当該技術分野において既知の、任意のインビトロでの細胞に基づくアッセイまたは好適なインビボモデルによって測定されるように、例えば、フローサイトメトリー、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）などを、ＣＤ３３の細胞表面レベルを測定するために利用して、その抗体がＣＤ３３の細胞表面レベルにおいて２１％以上の減少を誘導する場合に、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルの減少は、ＣＤ３３の細胞内レベルの減少を含む。本明細書で使用される場合、抗ＣＤ３３抗体は、本明細書に記載される、または当該技術分野において既知の、任意のインビトロでの細胞に基づくアッセイまたは好適なインビボモデル、例えば、免疫染色、ウェスタンブロット分析、共免疫沈降、及び細胞サイトメトリーによって測定されるように、その抗体がＣＤ３３の細胞内レベルにおいて２１％以上の減少を誘導する場合に、ＣＤ３３の細胞内レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルの減少は、ＣＤ３３の総レベルの減少を含む。本明細書で使用される場合、抗ＣＤ３３抗体は、本明細書に記載される、または当該技術分野において既知の、任意のインビトロでの細胞に基づくアッセイまたは好適なインビボモデル、例えば、免疫染色、ウェスタンブロット分析、共免疫沈降、及び細胞サイトメトリーによって測定されるように、その抗体がＣＤ３３の総レベルにおいて２１％以上の減少を誘導する場合に、ＣＤ３３の総レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３分解、ＣＤ３３切断、ＣＤ３３内在化、ＣＤ３３シェディング、及び／またはＣＤ３３発現の下方制御を誘導する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルは、初代細胞（例えば、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージ）上で、または細胞株上でインビトロ細胞アッセイを利用して測定される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルを、抗ＣＤ３３抗体の不存在下におけるＣＤ３３の細胞レベルと比較した場合に、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれを超えて減少させる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、インビボでのＣＤ３３の細胞レベルを、４０ｍｇ／ｋｇ未満、３５ｍｇ／ｋｇ未満、３０ｍｇ／ｋｇ未満、２５ｍｇ／ｋｇ未満、２０ｍｇ／ｋｇ未満、１５ｍｇ／ｋｇ未満、１０ｍｇ／ｋｇ未満、９．０ｍｇ／ｋｇ未満、８．０ｍｇ／ｋｇ未満、７．０ｍｇ／ｋｇ未満、６．０ｍｇ／ｋｇ未満、５．０ｍｇ／ｋｇ未満、４．０ｍｇ／ｋｇ未満、３．０ｍｇ／ｋｇ未満、２．０ｍｇ／ｋｇ未満、１．９ｍｇ／ｋｇ未満、１．８ｍｇ／ｋｇ未満、１．６ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．４ｍｇ／ｋｇ未満、１．３ｍｇ／ｋｇ未満、１．２ｍｇ／ｋｇ未満、１．１ｍｇ／ｋｇ未満、または１．０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＣ５０で減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、インビボでのＣＤ３３の細胞レベルを、約８．０ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇ未満の範囲のＥＣ５０で減少させる。いくつかの実施形態では、インビボでＣＤ３３の細胞レベルを減少させるためのＥＣ５０は、好適なげっ歯類、例えば、ラットまたはマウスなどを使用して決定される。いくつかの実施形態では、インビボでＣＤ３３の細胞レベルを減少させるためのＥＣ５０は、マウスを使用して決定される。任意の好適な方法が、対象（すなわち、インビボ）において、ＣＤ３３抗体を投与されていない対応する対象と比較した場合に、ＣＤ３３の細胞レベルを低減させるためのＥＣ５０を測定するために使用されてよい。本明細書で開示される場合、半数効果濃度（ＥＣ５０）は、本開示の抗ＣＤ３３抗体が細胞上で、もしくは細胞中でＣＤ３３の細胞レベルを減少させる濃度、または抗体が細胞上でＣＤ３３に対して半最大結合を達成する濃度を指す。
【０１５４】
本明細書に記載される、または当該技術分野において既知の、任意のインビトロでの細胞に基づくアッセイまたは好適なインビボモデルは、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）の阻害を測定するために使用されてよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を、飽和抗体濃度（例えば、６７ｎＭ）で、本明細書に記載される、または当該技術分野において既知の任意のインビトロアッセイまたは細胞に基づく培養アッセイを利用して、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれを超えて阻害する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞表面クラスター化を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を阻害し、これらの阻害としては、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ、例えば、ＬＣＫ及びＦＹＮなどによるＴｙｒ−３４０及びＴｙｒ−３５８のリン酸化、チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれらへの結合、ダイナミニ（Ｄｙｎａｍｉｎｉ）−１のグアニンヌクレオチド交換因子として機能するＰＬＣ−ガンマ１の動員及びそれへの結合、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質（例えば、Ｃｒｋｌ）の動員及びそれへの結合、脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及びそれへの結合、ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３成長因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれへの結合、複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれらへの結合、プロテインキナーゼＣによるＳｅｒ−３０７及びＳｅｒ−３４２のリン酸化、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞好中球、及び／またはミクログリアにおける１つまたは複数の抗炎症性サイトカイン、すなわち、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−ベータ１ａ、ＩＦＮ−ベータ１ｂ、またはＩＬ−６の可溶性受容体の発現調節、細胞内カルシウム動員を減少させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアにおける１つまたは複数の炎症誘発性サイトカイン、すなわち、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、及びＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＩＰ１−ベータ、ならびにＭＣＰ−１の発現調節、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及びＰＹＣＡＲＤから選択される１つまたは複数のタンパク質の発現調節、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化の阻害、複数の細胞タンパク質上でのチロシンリン酸化を減少させること、Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現調節、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞に対するミクログリア細胞走化性の阻害、ホスホイノシチド３−キナーゼの活性化、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞及び／またはミクログリアの細胞成長を低減させること、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ２マクロファージにより誘導されるＴ細胞増殖を低減させること、破骨細胞産生の阻害、破骨細胞形成率の減少、またはその両方、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、��細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの生存を減少させること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの増殖を減少させること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの遊走を阻害すること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアにおける１つ以上の機能を減少させること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの成熟を阻害すること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの細胞死及びアポトーシスを増加させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの食細胞活性を低減させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖を低減させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの全体的な機能性を低減させること、ＩＴＡＭ含有受容体のリン酸化、ＩＴＡＭシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化、パターン認識受容体の活性化を低減させること、Ｔｏｌｌ様受容体の活性化を低減させること、細胞及びタンパク質残屑の損傷関連クリアランスの活性化を低減させること、ＣＤ３３と１つまたは複数のそのリガンドとの間の相互作用、ＣＤ３３とＣＤ６４などの共受容体との間の相互作用、アポトーシスニューロンクリアランス、機能不全シナプスクリアランス、神経組織残屑クリアランス、非神経組織残屑クリアランス、細菌またはその他の異物クリアランス、病原性タンパク質クリアランス、及び腫瘍細胞クリアランスから選択される１種以上のクリアランスを低減させること、アポトーシスニューロン、神経組織残屑、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、病原性核酸、病原性脂質、または腫瘍細胞のうち１つまたは複数の食作用の阻害、病原性核酸、例えば、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡなどのクリアランスの阻害、アミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タ��、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドから選択される病原性タンパク質のクリアランスの活性化、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択される異なる癌型に対する有益な免疫応答の阻害、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、本態性振戦、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、及び多発性硬化症から選択される異なる種類の神経障害に対する有益な免疫応答の阻害、ループス、急性及び慢性大腸炎、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、及び骨パジェット病から選択される異なる種類の炎症性及び感染性障害に対する有益な免疫応答の阻害、腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、好中球、及び／またはマクロファージ上のＣＤ３３リガンドへの結合、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上による腫瘍細胞死滅の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つまたは複数の抗腫瘍細胞転移活性の阻��、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、または制御性Ｔ細胞の促進、１つまたは複数のＩＴＡＭモチーフ含有受容体、例えば、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２などの阻害、モチーフＤ／Ｅｘ０〜２ＹｘｘＬ／ＩＸ６〜８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号４５１）を含有する１つまたは複数の受容体の阻害、１つまたは複数のパターン認識受容体（ＰＲＲ）、例えば、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体などによるシグナル伝達の阻害、１つまたは複数のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の阻害、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の阻害、ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上で発現される１つまたは複数の炎症性受容体、例えば、ＣＤ８６などの発現調節、１つまたは複数のＣＤ３３依存性遺伝子の発現を増加させること、ＣＤ３３依存性遺伝子発現中断の正常化、ならびに１つまたは複数のＩＴＡＭ依存性遺伝子、例えば、ＮＦＡＴ転写因子などの発現を減少させることのうち１つ以上の抑制が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を阻害し、これらの阻害としては、腫瘍浸潤ＣＤ３＋Ｔ細胞数を増加させること、ＣＤ１４＋骨髄細胞、例えば、腫瘍浸潤ＣＤ１４＋骨髄細胞及び血液中に存在するＣＤ１４＋骨髄細胞などにおいてＣＤ３３の細胞レベルを減少させること、ＣＤ１４＋骨髄細胞、例えば、腫瘍浸潤ＣＤ１４＋骨髄細胞及び血液中に存在するＣＤ１４＋骨髄細胞などの数を低減させること、１つまたは複数の細胞、例えば、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）などにおいてＰＤ−Ｌ１レベルを低減させること、１つまたは複数の細胞、例えば、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）などにおいてＰＤ−Ｌ２レベルを低減させること、１つまたは複数の細胞、例えば、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）などにおいてＢ７−Ｈ２レベルを低減させること、１つまたは複数の細胞、例えば、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）などにおいてＢ７−Ｈ３レベルを低減させること、１つまたは複数の細胞、例えば、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）などにおいてＣＤ２００Ｒレベルを低減させること、１つまたは複数の細胞、例えば、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）などにおいてＣＤ１６３レベルを低減させること、１つまたは複数の細胞、例えば、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）などにおいてＣＤ２０６レベルを低減させること、固形腫瘍の腫瘍成長速度を減少させること、腫瘍体積を低減させること、１つまたは複数のＰＤ−１阻害剤の有効性を増加させること、１つまたは複数のチェックポイント阻害剤療法及び／または免疫調節療法、例えば、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、またはそれらの任意の組合せのうち１つ以上を標的とするチェックポイント阻害剤療法及び／または免疫調節療法などの有効性を増加させること、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の存在下でＴ細胞の増殖を増加させること、ならびに骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能を阻害することを含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、本開示のＣＤ３３タンパク質と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し、これらのリガンドとしては、赤血球上で発現されるＣＤ３３リガンド、細菌細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、アポトーシス細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、ウイルス上で発現されるＣＤ３３リガンド、樹状細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、神経細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、グリア細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、ミクログリア上で発現されるＣＤ３３リガンド、アストロサイト上で発現されるＣＤ３３リガンド、ベータアミロイド斑上のＣＤ３３リガンド、タウ濃縮体上のＣＤ３３リガンド、病原性タンパク質上のＣＤ３３リガンド、病原性ペプチド上のＣＤ３３リガンド、マクロファージ上で発現されるＣＤ３３リガンド、ナチュラルキラー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔヘルパー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、細胞傷害性Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｂ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ上で発現されるＣＤ３３リガンド、骨髄由来サプレッサー細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、制御性Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３リガンド、分泌型ムチン、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−１−酸性糖タンパク質（ＡＧＰ）、ＣＤ２４タンパク質、及びガングリオシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞の表面上で発現される本開示のＣＤ３３タンパク質に結合し、裸抗体は、ＣＤ３３タンパク質と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３タンパク質に結合する本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面上または細胞内部のいずれかで、これらのタンパク質と相互作用するのに利用可能なＣＤ３３の有効レベルを低減させることにより、ＣＤ３３タンパク質と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３タンパク質に結合する本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解を誘導することにより、ＣＤ３３タンパク質と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。
【０１５９】
本開示の他の態様は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させず、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害しない抗ＣＤ３３抗体に関する。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、抗ＣＤ３３抗体は、本明細書に記載される、または当該技術分野において既知の、任意のインビトロでの細胞に基づくアッセイまたは好適なインビボモデルを利用して、抗ＣＤ３３抗体の不存在下におけるＣＤ３３の細胞レベルと比較した場合、その抗体がＣＤ３３へのリガンド結合を２０％未満で減少させる場合には、ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させない。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを、抗ＣＤ３３抗体の不存在下におけるＣＤ３３の細胞レベルと比較した場合に、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満減少させる。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、抗ＣＤ３３抗体は、その抗体が、飽和抗体濃度（例えば、６７ｎＭ）で、本明細書に記載される、または当該技術分野において既知の任意のインビトロアッセイまたは細胞に基づく培養アッセイを利用して、ＣＤ３３へのリガンド結合を２０％未満で減少させる場合には、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害しない。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を、飽和抗体濃度（例えば、６７ｎＭ）で、本明細書に記載される、または当該技術分野において既知の任意のインビトロアッセイまたは細胞に基づく培養アッセイを利用して、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満阻害する。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、ＣＤ３３のレベルは、ＣＤ３３をコードする遺伝子の発現レベル、ＣＤ３３をコードする１つまたは複数の転写物の発現レベル、ＣＤ３３タンパク質の発現レベル、及び／または細胞内に、及び／または細胞表面上に存在するＣＤ３３タンパク質の量を指してよい。遺伝子発現、転写、翻訳、及び／またはタンパク質存在量もしくは局在化のレベルを測定する当該技術分野において既知の任意の方法が、ＣＤ３３のレベルを決定するために使用されてよい。
【０１６３】
さらに、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及び／またはヘモフィルスインフルエンザを予防する、それらのリスクを低減させる、またはそれらを処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、以下の誘導などを必要とする個体における１つまたは複数の免疫細胞の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖を誘導するために、もしくは促進するために、または以下の減少を必要とする個体における制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、及び／または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能性、もしくは生存を減少させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、モノクローナル抗体である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル、細胞内レベル、及び／または総レベル）を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の下方制御を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の切断を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の内在化を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３のシェディングを誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の脱感作を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一過的に活性化するためのリガンド模倣薬として機能する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣薬として機能し、ＣＤ３３の細胞レベルの減少及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）の阻害を誘導する前にＣＤ３３を一過的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣薬として機能し、ＣＤ３３の分解を誘導する前にＣＤ３３を一過的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣薬として機能し、ＣＤ３３の切断を誘導する前にＣＤ３３を一過的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣薬として機能し、ＣＤ３３の内在化を誘導する前にＣＤ３３を一過的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣薬として機能し、ＣＤ３３のシェディングを誘導する前にＣＤ３３を一過的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣薬として機能し、ＣＤ３３発現の下方制御を誘導する前にＣＤ３３を一過的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣薬として機能し、ＣＤ３３の脱感作を誘導する前にＣＤ３３を一過的に活性化する。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体は、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、またはキメラ抗体である。このような抗体の例示的な記載は、本開示全体にわたって見られる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３、またはそのホモログに結合し、ホモログとしては、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、マウスＣＤ３３タンパク質（ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１１０４５２８．１）、ラットＣＤ３３タンパク質（ＮＣＢＩ受託番号ＸＰ＿００８７５７６４５．１）、チンパンジーＣＤ３３タンパク質（ＮＣＢＩ受託番号ＸＰ＿５１２８５０．３）、アカゲザルＣＤ３３タンパク質（ＮＣＢＩ受託番号ＸＰ＿００１１１４６１６．２）、イヌＣＤ３３タンパク質（ＮＣＢＩ受託番号ＸＰ＿００５６１６３０６．１）、またはウシＣＤ３３タンパク質（ＮＣＢＩ受託番号ＸＰ＿００５２１９１９７．１）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、マウスＣＤ３３に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３及びマウスＣＤ３３の両方に特異的に結合する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞の表面上で発現される本開示のＣＤ３３タンパク質に結合し、表面発現ＣＤ３３タンパク質に結合した後、本開示の１つ以上のＣＤ３３活性を調節する（例えば、誘導または阻害する）アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、不活性抗体である。
【０１６８】
抗ＣＤ３３抗体結合領域
本開示のある特定の態様は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１９〜２５９、１９〜１３５、１４５〜２２８、もしくは２２９〜２５９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１９〜２５９、１９〜１３５、１４５〜２２８、もしくは２２９〜２５９に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する抗ＣＤ３３抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基３９〜５１内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４２〜５６内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４２〜５６に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４４〜５２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４４〜５３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４５〜５２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４５〜５５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４５〜５５、７６〜８６、６４〜７１、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、７６〜８６、６４〜７１、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４７〜５３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４７〜５３に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４９〜５３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５３に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４９〜５５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜５５、６４〜７１、７６〜８６、及び１１８〜１２８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基５０〜５５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基５０〜５５に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基６４〜７１内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基６４〜７１に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基７６〜８６内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基７６〜８６に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基８４〜９８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基８８〜９８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基８８〜９８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基９３〜１０３内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１０９〜１１８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１１０〜１２０内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２０に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１１０〜１２１内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１１１〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１１〜１２２に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１１２〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１１４〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１４〜１２２に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１１７〜１３０内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１１８〜１２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１８〜１２８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１３７〜１４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１８３〜１９７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基２４１〜２４５内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４５に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基２４１〜２４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基２４１〜２４８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基２４１〜２４９内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。
【０１７０】
本開示の他の態様は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる、及び／またはＣＤ３３間の相互作用（例えば、結合）を阻害する、ならびにヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１９〜１３５もしくは１４５〜２２８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３５もしくは１４５〜２２８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する抗ＣＤ３３抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基４４〜５２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１０９〜１１８内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１１２〜１２２内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１３７〜１４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基１８３〜１９７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。
【０１７１】
本開示の他の態様は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させない、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害しない、ならびにヒトＣＤ３３（配列番号１）のアミノ酸残基２４１〜２４７内の１つ以上のアミノ酸に、または配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応するＣＤ３３ホモログもしくはオルソログ上におけるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する抗ＣＤ３３抗体を提供する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、立体構造エピトープと結合してよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、不連続ＣＤ３３エピトープと結合してよい。いくつかの実施形態では、不連続ＣＤ３３エピトープは、２つ以上のペプチド、３つ以上のペプチド、４つ以上のペプチド、５つ以上のペプチド、６つ以上のペプチド、７つ以上のペプチド、８つ以上のペプチド、９つ以上のペプチド、または１０以上のペプチドを有してよい。本明細書で開示される場合、ＣＤ３３エピトープは、配列番号１のアミノ酸配列における５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸配列に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上における５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基を含む１つ以上のペプチドを含んでよい。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表１〜４に列挙されている抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９から選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５から選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表１〜４に列挙されている抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるＣＤ３３エピトープと同じである、またはそれと重複するヒトＣＤ３３のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるＣＤ３３エピトープと同じである、またはそれと重複するヒトＣＤ３３のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９から選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるＣＤ３３エピトープと同じである、またはそれと重複するヒトＣＤ３３のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５から選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるＣＤ３３エピトープと同じである、またはそれと重複するヒトＣＤ３３のエピトープに結合する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表１〜４に列挙されている抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるのと本質的に同じＣＤ３３エピトープと結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるのと本質的に同じＣＤ３３エピトープと結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９から選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるのと本質的に同じＣＤ３３エピトープと結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５から選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるのと本質的に同じＣＤ３３エピトープと結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングする詳細な例示的方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．６６のＭｏｒｒｉｓ（１９９６）「Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合についてＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と競合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３抗体が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と、ＣＤ３３との結合を、抗ＣＤ３３抗体の不存在下におけるＣＤ３３への結合と比較した場合に約５０％〜１００％の範囲の量で低減させる場合、ＣＤ３３への結合についてＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と競合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３抗体が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と、ＣＤ３３との結合を、抗ＣＤ３３抗体の不存在下におけるＣＤ３３への結合と比較した場合に少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％低減させる場合、ＣＤ３３への結合についてＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と競合する。いくつかの実施形態では、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と、ＣＤ３３との結合を１００％低減させる本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３抗体が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と、ＣＤ３３との結合を本質的に完全にブロックすることを示す。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体ならびにＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体は、１０：１比、９：１比、８：１比、７：１比、６：１比、５：１比、４：１比、３：１比、２：１比、１：１比、０．７５：１比、０．５：１比、０．２５：１比、０．１：１比、０．０７５：１比、０．０５０：１比、０．０２５：１比、０．０１：１比、０．００７５：比、０．００５０：１比、０．００２５：１比、０．００１：比、０．０００７５：１比、０．０００５０：１比、０．０００２５：１比、０．０００１：比、１：１０比、１：９比、１：８比、１：７比、１：６比、１：５比、１：４比、１：３比、１：２比、１：０．７５比、１：０．５比、１：０．２５比、１：０．１比、１：０．０７５比、１：０．０５０比、１：０．０２５比、１：０．０１比、１：０．００７５比、１：０．００５０比、１：０．００２５比、１：０．００１比、１：０．０００７５比、１：０．０００５０比、１：０．０００２５比、または１：０．０００１比の抗ＣＤ３３抗体と、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体との比に対応する量で存在する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体の量と比較して、約１．５倍〜１００倍、または
１００倍超の範囲の量で過剰に存在する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体の量と比較して、約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、または１００倍過剰な量で存在する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合についてＣ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と競合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３抗体が、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と、ＣＤ３３との結合を、抗ＣＤ３３抗体の不存在下におけるＣＤ３３への結合と比較した場合に約５０％〜１００％の範囲の量で低減させる場合、ＣＤ３３への結合についてＣ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と競合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３抗体が、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と、ＣＤ３３との結合を、抗ＣＤ３３抗体の不存在下におけるＣＤ３３への結合と比較した場合に少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％低減させる場合、ＣＤ３３への結合についてＣ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と競合する。いくつかの実施形態では、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と、ＣＤ３３との結合を１００％低減させる本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３抗体が、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と、ＣＤ３３との結合を本質的に完全にブロックすることを示す。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体ならびにＣ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体は、１０：１比、９：１比、８：１比、７：１比、６：１比、５：１比、４：１比、３：１比、２：１比、１：１比、０．７５：１比、０．５：１比、０．２５：１比、０．１：１比、０．０７５：１比、０．０５０：１比、０．０２５：１比、０．０１：１比、０．００７５：比、０．００５０：１比、０．００２５：１比、０．００１：比、０．０００７５：１比、０．０００５０：１比、０．０００２５：１比、０．０００１：比、１：１０比、１：９比、１：８比、１：７比、１：６比、１：５比、１：４比、１：３比、１：２比、１：０．７５比、１：０．５比、１：０．２５比、１：０．１比、１：０．０７５比、１：０．０５０比、１：０．０２５比、１：０．０１比、１：０．００７５比、１：０．００５０比、１：０．００２５比、１：０．００１比、１：０．０００７５比、１：０．０００５０比、１：０．０００２５比、または１：０．０００１比の抗ＣＤ３３抗体と、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体との比に対応する量で存在する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体の量と比較して、約１．５倍〜１００倍、または１００倍超の範囲の量で過剰に存在する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体の量と比較して、約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、または１００倍過剰な量で存在する。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合について、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３へのＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体の結合を、抗ＣＤ３３抗体の非存在下でのＣＤ３３への結合と比較して、約５０％〜１００％の範囲の量で減少させる場合に、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合について、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３へのＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体の結合を、抗ＣＤ３３抗体の非存在下でのＣＤ３３への結合と比較して、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％減少させる場合に、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合について、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と競合する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３へのＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体の結合を１００％減少させる本開示の抗ＣＤ３３抗体は、その抗ＣＤ３３抗体がＣＤ３３へのＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体の結合を本質的に完全に遮断することを示す。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体ならびにＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体は、抗ＣＤ３３抗体とＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体との１０：１の比、９：１の比、８：１の比、７：１の比、６：１の比、５：１の比、４：１の比、３：１の比、２：１の比、１：１の比、０．７５：１の比、０．５：１の比、０．２５：１の比、０．１：１の比、０．０７５：１の比、０．０５０：１の比、０．０２５：１の比、０．０１：１の比、０．００７５：の比、０．００５０：１の比、０．００２５：１の比、０．００１：の比、０．０００７５：１の比、０．０００５０：１の比、０．０００２５：１の比、０．０００１：の比、１：１０の比、１：９の比、１：８の比、１：７の比、１：６の比、１：５の比、１：４の比、１：３の比、１：２の比、１：０．７５の比、１：０．５の比、１：０．２５の比、１：０．１の比、１：０．０７５の比、１：０．０５０の比、１：０．０２５の比、１：０．０１の比、１：０．００７５の比、１：０．００５０の比、１：０．００２５の比、１：０．００１の比、１：０．０００７５の比、１：０．０００５０の比、１：０．０００２５の比、または１：０．０００１の比に対応する量で存在する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体の量と比較して約１．５倍〜１００倍の範囲、または１００倍超の量で過剰に存在する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体の量と比較して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、または１００倍過剰である量で存在する。
【０１７９】
当技術分野で公知の任意の適切な競合アッセイまたはＣＤ３３結合アッセイ、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーを利用して、抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３への結合について、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の抗体と競合するかを決定し得る。例示的な競合アッセイでは、固定化ＣＤ３３、または細胞表面上にＣＤ３３を発現する細胞を、ＣＤ３３（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）に結合する第１の標識抗体、及びＣＤ３３への結合について、第１の抗体と競合する能力が試験される第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートする。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してよい。対照として、固定化ＣＤ３３、またはＣＤ３３を発現する細胞を、第１の標識抗体は含むが、第２の非標識抗体は含まない溶液中でインキュベートする。ＣＤ３３への第１の抗体の結合を許容する条件下でのインキュベーションの後に、過剰の非結合抗体を除去し、固定化ＣＤ３３、またはＣＤ３３を発現する細胞と会合した標識の量を測定する。固定化ＣＤ３３、またはＣＤ３３を発現する細胞と会合した標識の量が、対照試料に対して、試験試料においてかなり減少しているならば、それは、第２の抗体が、ＣＤ３３への結合について、第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
【０１８０】
抗ＣＤ３３抗体軽鎖及び重鎖可変領域
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、（ａ）表１〜４に列挙されているか、もしくはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体のいずれか１つのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＨＶＲを含む軽鎖可変領域、及び／または（ｂ）表１〜４に列挙されているか、もしくはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体のいずれか１つのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３は、表１〜４に示されている通りか、またはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体からのＥＵもしくはＫａｂａｔ  ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ、または接触ＣＤＲ配列を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、（ａ）Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体のいずれか１つのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＨＶＲを含む軽鎖可変領域、及び／または（ｂ）Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体のいずれか１つのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３は、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−１０９、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体のいずれか１つからのＥＵまたはＫａｂａｔ  ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ、または接触ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、（ａ）Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９��、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体のいずれか１つのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＨＶＲを含む軽鎖可変領域、及び／または（ｂ）Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体のいずれか１つのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体のいずれか１つからのＥＵもしくはＫａｂａｔ  ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ、または接触ＣＤＲ配列を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、（ｉ）表１〜４に列挙されているか、またはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗体からのＨＶＲ−Ｌ１配列のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）表１〜４に列挙されているか、またはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗体からのＨＶＲ−Ｌ２配列のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、（ｉｉｉ）表１〜４に列挙されているか、またはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗体からのＨＶＲ−Ｌ３配列のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、（ｉｖ）表１〜４に列挙されているか、またはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗体からのＨＶＲ−Ｈ１配列のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｖ）表１〜４に列挙されているか、またはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗体からのＨＶＲ−Ｈ２配列のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ならびに（ｖｉ）表１〜４に列挙されているか、またはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗体からのＨＶＲ−Ｈ３配列のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、（ｉ）Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、（ｉｉｉ）Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、（ｉｖ）Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｖ）Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ならびに（ｖｉ）Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、（ｉ）Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、（ｉｉｉ）Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、（ｉｖ）Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｖ）Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ならびに（ｖｉ）Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５から選択される抗体からのアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号９〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号２４〜３８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号３９〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３の１つまたは複数を含み、及び／または重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１６〜１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１３７〜１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１６１〜２３０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３の１つまたは複数を含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表１〜４に列挙されているか、もしくはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗体のいずれか１つの軽鎖可変領域、及び／または表１〜４に列挙されているか、もしくはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗体のいずれか１つの重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号２８５〜４３２のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び／または重鎖可変ドメインを含む。
【０１８７】
本開示の抗体のいずれも、細胞系により生成され得る。いくつかの実施形態では、細胞系は、酵母細胞系であってよい。他の実施形態では、細胞系は、哺乳動物細胞系であってよい。ある特定の実施形態では、細胞系は、ハイブリドーマ細胞系であってよい。抗体生成に適した当技術分野で公知のいずれの細胞系も、本開示の抗体を生成するために使用され得る。抗体生成のための例示的な細胞系を、本開示を通じて記載する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗ＣＤ３３モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９から選択される抗ＣＤ３３モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、アンタゴニスト抗体である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５から選択される抗ＣＤ３３モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、アゴニスト抗体または不活性抗体である。
【０１９０】
抗ＣＤ３３抗体結合親和性
ヒトＣＤ３３、マウスＣＤ３３、またはその両方についての抗ＣＤ３３抗体の解離定数（ＫＤ）は、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．３０４ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、または０．００５ｎＭ未満であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、１００ｎＭ〜０．３０４ｎＭの範囲、または０．３０４ｎＭ未満であるヒトＣＤ３３、マウスＣＤ３３、またはそれら両方についての解離定数（ＫＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３についての解離定数（ＫＤ）は、約２５℃の温度で決定される。いくつかの実施形態では、ＫＤは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。
【０１９１】
ヒトＣＤ３３及びマウスＣＤ３３についての抗ＣＤ３３抗体の解離定数（ＫＤ）は、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２９ｎＭ未満、２８ｎＭ未満、２７ｎＭ未満、２６ｎＭ未満、２５．９ｎＭ未満、２５．８ｎＭ未満、２５．７ｎＭ未満、２５．６ｎＭ未満、２５．５ｎＭ未満、２５．４ｎＭ未満、２５．３ｎＭ未満、２５．２ｎＭ未満、２５．１ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２４ｎＭ未満、２３ｎＭ未満、２２ｎＭ未満、２１ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１９．５ｎＭ未満、１９ｎＭ未満、１８．５ｎＭ未満、１８ｎＭ未満、１７．５ｎＭ未満、１７ｎＭ未満、１６．５ｎＭ未満、１６ｎＭ未満、１５．５ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１４．５ｎＭ未満、１４ｎＭ未満、１３．５ｎＭ未満、１３ｎＭ未満、１２．５ｎＭ未満、１２ｎＭ未満、１１．５ｎＭ未満、１１ｎＭ未満、１０．５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、９．５ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８．５ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７．５ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６．５ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５．５ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４．５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３．５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２．５ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１．５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．９５０ｎＭ未満、０．９００ｎＭ未満、０．８５０ｎＭ未満、０．８００ｎＭ未満、０．７５０ｎＭ未満、０．７００ｎＭ未満、０．６５０ｎＭ未満、０．６００ｎＭ未満、０．５５０ｎＭ未満、０．５００ｎＭ未満、０．４５０ｎＭ未満、０．４４９ｎＭ未満、０．４４８ｎＭ未満、０．４４７ｎＭ未満、０．４４６ｎＭ未満、０．４４５ｎＭ未満、０．４４４ｎＭ未満、０．４４３ｎＭ未満、０．４４２ｎＭ未満、０．４４１ｎＭ未満、０．４００ｎＭ未満、０．３５０ｎＭ未満、０．３４０ｎＭ未満、０．３３０ｎＭ未満、０．３２０ｎＭ未満、０．３１０ｎＭ未満、０．３０５ｎＭ未満、０．３０４ｎＭ未満、０．３０３ｎＭ未満、０．３０２ｎＭ未満、０．３０１ｎＭ未満、０．３００ｎＭ未満、０．２９０ｎＭ未満、０．２８０ｎＭ未満、０．２７０ｎＭ未満、０．２６０ｎＭ未満、０．２５０ｎＭ未満、０．２４０ｎＭ未満、０．２３０ｎＭ未満、０．２２０ｎＭ未満、０．２１０ｎＭ未満、または０．２００ｎＭ未満であり得る。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３３タンパク質についての抗ＣＤ３３抗体の解離定数は、約１００ｎＭ〜約０．３０４ｎＭの範囲、または０．３０４ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、マウスＣＤ３３タンパク質についての抗ＣＤ３３抗体の解離定数は、約２５．８ｎＭ〜約０．４４５ｎＭの範囲、または０．４４５ｎＭ未満である。解離定数は、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏによるＯｃｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍを参照されたい）、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、円偏光二色性（ＣＤ）、ストップトフロー分析、及び比色または蛍光タンパク質溶解分析などの任意の生化学的または生物物理学的技術を含む任意の分析技術により決定され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３についての解離定数（ＫＤ）は、約２５℃の温度で決定される。いくつかの実施形態では、ＫＤは、一価抗体（例���ば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用し、例えば、本明細書に記載されている通りのＦｏｒｔｅＢｉｏまたはＭＳＤ−ＳＥＴアッセイを利用して決定される（例えば、実施例１を参照されたい）。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、７０ｐＭ未満、６９ｐＭ未満、６８ｐＭ未満、６７ｐＭ未満、６６ｐＭ未満、６５ｐＭ未満、６４ｐＭ未満、６３ｐＭ未満、６２ｐＭ未満、６１ｐＭ未満、６０ｐＭ未満、５５ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、４５ｐＭ未満、４０ｐＭ未満、３９ｐＭ未満、３８ｐＭ未満、３７ｐＭ未満、３６ｐＭ未満、３５ｐＭ未満、３４．８ｐＭ未満、３４ｐＭ未満、３３ｐＭ未満、３２ｐＭ未満、３１ｐＭ未満、３０ｐＭ未満、２５ｐＭ未満、２４ｐＭ未満、２３ｐＭ未満、２２ｐＭ未満、２１ｐＭ未満、２０ｐＭ未満、１９ｐＭ未満、１８ｐＭ未満、１７ｐＭ未満、１６ｐＭ未満、１５ｐＭ未満、１４ｐＭ未満、１３ｐＭ未満、１２ｐＭ未満、１１ｐＭ未満、または１０ｐＭ未満であり得るＥＣ５０で、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、約６５ｐＭ〜約２２ｐＭの範囲、または２２ｐＭ未満であるＥＣ５０で、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる。任意の適切な方法を使用して、細胞においてＣＤ３３の細胞レベルを、ＣＤ３３抗体を投与されない対応する細胞と比較して減少させるＥＣ５０を測定してよい。
【０１９３】
追加の抗ＣＤ３３抗体、例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質に特異的に結合する抗体は、当技術分野で公知の様々なアッセイにより、それらの物理的／化学的特性及び／または生物学的活性について同定され、スクリーニングされ、及び／または特徴づけられ得る。
【０１９４】
Ｆｃガンマ受容体に結合し得る抗ＣＤ３３抗体
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｆｃガンマ受容体と結合する能力を維持している。いくつかの実施形態では、そのような抗体は、受容体活性化と適合性である正確なエピトープ特異性を有するとき、それらがクラスター化することを可能にし、かつ例えば、ＣＤ３３受容体を一過性に刺激する特徴を有し得る。いくつかの実施形態では、そのような抗体は続いて、ＣＤ３３分解、ＣＤ３３脱感作、ＣＤ３３切断、ＣＤ３３内在化、ＣＤ３３シェディング、ＣＤ３３発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することにより、ＣＤ３３発現及び／またはＣＤ３３タンパク質の１つもしくは複数の活性の長期阻害薬として作用し得る。
【０１９５】
インビボでは、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、多数の潜在的な機構のいずれか１つまたは複数により、受容体をクラスター化し、かつＣＤ３３を一過性に活性化し得る。ＩｇＧ２などのヒト抗体の一部のアイソタイプは、それらの独特の構造により、受容体をクラスター化させるか、または受容体をクラスター化配置で保持して、それにより、Ｆｃ受容体への結合を伴うことなく、ＣＤ３３などの受容体を一過性に活性化する固有の能力を有する（例えば、Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８）。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、他の抗体も、隣接する細胞上のＦｃｇ受容体への結合により、受容体（例えば、ＣＤ３３）をクラスター化し得る。いくつかの実施形態では、Ｆｃｇ受容体への、抗体の定常ＩｇＧ  Ｆｃ領域の結合は、抗体の凝集をもたらし得、次いで、それらの抗体は、それらの可変領域を介して結合する受容体を凝集させ得る（Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６−３９３３、及びＷｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １９，１０１−１１３）。いくつかの実施形態では、サイトカイン分泌、酸化バースト、食作用の増加、及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）の強化を誘発しない阻害性Ｆｃｇ受容体ＦｃｇＲ（ＦｃｇＲＩＩＢ）への結合は、インビボで抗体をクラスター化するための好ましい一方法であり、それというのも、ＦｃｇＲＩＩＢへの結合は、不利な免疫応答作用と関連しないためである。
【０１９７】
本開示の抗ＣＤ３３抗体が受容体をクラスター化することができる他の機構が存在する。例えば、上記の通り、Ｆｃｇ受容体と結合するＦｃ領域を有する抗体と同様の手法で、受容体（例えば、ＣＤ３３）をクラスター化するために、一緒に架橋される抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）を使用してよい。いくつかの実施形態では、架橋された抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）は、それらが細胞表面上で受容体クラスター化を誘導し、かつ標的（例えば、ＣＤ３３）上の適切なエピトープと結合するならば、アゴニスト抗体として一過性に機能することがある。
【０１９８】
したがって、いくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質と結合する本開示の抗体は、それらのエピトープ特異性により、ＣＤ３３と結合し、かつ１つまたは複数のＣＤ３３活性を一過性に活性化し、その後、例えば、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させ、１つまたは複数のＣＤ３３活性を阻害し、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害するアゴニスト抗体を含み得る。いくつかの実施形態では、そのような抗体は、ＣＤ３３上のリガンド結合性部位に結合し、かつ天然リガンドの作用を一過性に模倣するか、またはリガンド結合性部位ではない１つまたは複数のドメインへの結合により、シグナルを伝達するように標的抗原を刺激し得る。いくつかの実施形態では、そのような抗体は、リガンド結合を妨害しないであろう。いくつかの実施形態では、抗体がＣＤ３３上のリガンド結合性部位に結合するか、または結合しないかにかかわらず、抗体は続いて、ＣＤ３３分解、ＣＤ３３脱感作、ＣＤ３３切断、ＣＤ３３内在化、ＣＤ３３シェディング、ＣＤ３３発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することにより、ＣＤ３３発現及び／またはＣＤ３３タンパク質の１つもしくは複数の活性の長期阻害薬として作用し得る。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質の１つまたは複数の活性を一過性に誘導する一過性アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、当該抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、１つまたは複数の活性を一過性に誘導する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質は、細胞表面上で発現される。いくつかの実施形態では、本開示の一過性アゴニスト抗ＣＤ３３抗体により一過性に誘導されるＣＤ３３タンパク質の１つまたは複数の活性には、限定ではないが、Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ、例えば、ＬＣＫ及びＦＹＮによるＴｙｒ−３４０及びＴｙｒ−３５８のリン酸化、チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれらへの結合、Ｄｙｎａｍｉｎｉ−１のためのグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ−ガンマ１の動員及びそれへの結合、ＳＨ２−ドメイン含有タンパク質（例えば、Ｃｒｋｌ）の動員及びそれへの結合、脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及びそれへの結合、ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３成長因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれへの結合、複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれらへの結合、プロテインキナーゼＣによるＳｅｒ−３０７及びＳｅｒ−３４２のリン酸化、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞好中球、及び／またはミクログリアにおける１つまたは複数の抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−ベータ１ａ、ＩＦＮ−ベータ１ｂ、またはＩＬ−６のための可溶性受容体の発現調節、細胞内カルシウム動員を減少させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアにおける１つまたは複数の炎症誘発性サイトカイン、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、及びＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＩＰ−１−ベータ、及びＭＣＰ−１の発現調節、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及びＰＹＣＡＲＤから選択される１つまたは複数のタンパク質の発現調節、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化の阻害、複数の細胞タンパク質上でのチロシンリン酸化を減少させること、Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現調節、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞へのミクログリア細胞走化性の阻害、ホスホイノシチド３−キナーゼの活性化、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、及び／またはミクログリアの細胞成長を低減させること、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ２マク��ファージにより誘導されるＴ細胞増殖を低減させること、破骨細胞産生の阻害、破骨細胞形成率の減少、またはその両方、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの生存を減少させること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの増殖を減少させること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの遊走を阻害すること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアにおける１つ以上の機能を減少させること、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの成熟を阻害すること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの細胞死及びアポトーシスを増加させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの食細胞活性を低減させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖を低減させること、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの全体的な機能性を低減させること、ＩＴＡＭ含有受容体のリン酸化、ＩＴＡＭシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化、パターン認識受容体の活性化を低減させること、Ｔｏｌｌ様受容体の活性化を低減させること、細胞及びタンパク質残屑の損傷関連クリアランスの活性化を低減させること、ＣＤ３３と、１つまたは複数のそのリガンドとの間の相互作用、ＣＤ３３と、ＣＤ６４などの共受容体との間の相互作用、アポトーシスニューロンクリアランス、機能不全シナプスクリアランス、神経組織残屑クリアランス、非神経組織残屑クリアランス、細菌またはその他の異物クリアランス、病原性タンパク質クリアランス、及び腫瘍細胞クリアランスから選択される１種以上のクリアランスを低減させること、アポトーシスニューロン、神経組織残屑、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、病��性核酸、病原性脂質、または腫瘍細胞のうち１つまたは複数の食作用の阻害、病原性核酸、例えば、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡなどのクリアランスの阻害、アミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはそれらの断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドから選択される病原性タンパク質のクリアランスの活性化、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択される異なる癌型に対する有益な免疫応答の阻害、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、本態性振戦、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、及び多発性硬化症から選択される異なる種類の神経障害に対する有益な免疫応答の阻害、ループス、急性及び慢性大腸炎、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、及び骨パジェット病から選択される異なる種類の炎症性及び感染性障害に対する有益な免疫応答の阻害、アポトーシスニューロン、神経組織残屑、機能不全シナプス、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、病原性核酸、または腫瘍細胞の１つまたは複数の食作用の阻害（ここで、病原性核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡであってよく、病原性タンパク質には、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体��ンパク質またはそれらの断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドが含まれ得、かつ腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌から選択される癌からのものであってよい）、腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、好中球、及び／またはマクロファージ上のＣＤ３３リガンドへの結合、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つまたは複数による腫瘍細胞死滅の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つまたは複数の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つまたは複数の抗腫瘍細胞転移活性の阻害、
免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、または制御性Ｔ細胞の促進、１つまたは複数のＩＴＡＭモチーフ含有受容体、例えば、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２などの阻害、モチーフＤ／Ｅｘ０〜２ＹｘｘＬ／ＩＸ６〜８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号４５１）を含有する１つまたは複数の受容体の阻害、１つまたは複数のパターン認識受容体（ＰＲＲ）、例えば、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体によるシグナル伝達の阻害、１つまたは複数のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の阻害、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の阻害、ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうち１つ以上で発現される１つまたは複数の炎症性受容体、例えば、ＣＤ８６などの発現調節、１つまたは複数のＣＤ３３依存性遺伝子の発現を増加させること、ＣＤ３３依存性遺伝子発現中断の正常化、ならびに１つまたは複数のＩＴＡＭ依存性遺伝子、例えば、ＮＦＡＴ転写因子などの発現を減少させることが含まれ得る。当技術分野で公知であり、かつ本明細書に開示される任意の適切な技術またはアッセイを利用して、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質の１つまたは複数の活性を一過性に誘導するそれらの能力について試験され得る。そのような抗体が一過性に誘導する活性にかかわらず、そのような抗体は続いて、ＣＤ３３分解、ＣＤ３３脱感作、ＣＤ３３切断、ＣＤ３３内在化、ＣＤ３３シェディング、ＣＤ３３発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することにより、ＣＤ３３発現及び／またはＣＤ３３タンパク質の１つもしくは複数の活性の長期阻害薬として作用し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３抗体は、Ｆｃ受容体への結合とは独立に、ＣＤ３３タンパク質の１つまたは複数の活性を一過性に誘導する。
【０２００】
例示的な抗体Ｆｃアイソタイプ及び修飾を、下記の表Ｃに示す。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体と結合することができる本開示の抗ＣＤ３３抗体は、下記の表Ｃに列挙するＦｃアイソタイプを有する。
表Ｃ：Ｆｃガンマ受容体と結合することができる例示的な抗ＣＤ３３抗体Ｆｃアイソタイプ
2018518491.tif 000008
2018518491.tif 000009
【０２０１】
理論に拘束されることは望まないが、表Ｃに記載されたアイソタイプに加えて、ヒトにおけるＦｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ及び／またはマウスにおけるＦｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶと結合するヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ３アイソタイプを含む抗体及びそれらの変異体（例えば、Ｓｔｒｏｈｌ（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００９，２０：６８５−６９１）も、一過性アゴニスト抗体として作用し得ることが考えられる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、阻害性Ｆｃ受容体と結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ−ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数の修飾を有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含有する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｖ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５７：１５３７−１５４３．３１、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６−２６）、Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８：５６３−５７１）、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ２００７／０１４８１６７、Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２９：２６１３−２６２４、Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｔｈｅ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７、Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｔｈｅ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７）、Ｃ２３２Ｓ、及び／またはＣ２３３Ｓ（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６−３９３３）、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、Ｃ１２７Ｓアミノ酸置換を含有する重鎖定常ドメインを含むＩｇＧ２アイソタイプを有し、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８、Ｌｉｇｈｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮ  ＳＣＩＥＮＣＥ  １９：７５３−７６２、及びＷＯ２００８０７９２４６）。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、Ｃ２１４Ｓアミノ酸置換を含有するカッパ軽鎖定常ドメインを含むＩｇＧ２アイソタイプを有し、その際、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８、Ｌｉｇｈｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮ  ＳＣＩＥＮＣＥ  １９：７５３−７６２、及びＷＯ２００８０７９２４６）。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、阻害性Ｆｃ受容体と結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ−ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数の修飾を含有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ（Ｂｏｌｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：４０３−４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１−６６０４）、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９２：１１９８０−１１９８４、Ａｌｅｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５７：１５３７−１５４３．３１、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６−２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５７：１５３７−１５４３．３１、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６−２６）、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００８，１０５：２０１６７−２０１７２）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、及び／またはＴ３９４Ｄから選択され、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含む（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８）。ある特定の実施形態では、ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域は、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号４３７）のアミノ酸配列を含有する。いくつかの実施形態では、抗体Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくはその両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含有し、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、阻害性Ｆｃ受容体と結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ−ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数の修飾を含有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５−１９３３）、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体結合性抗体は、ヒトＩｇＧ２の、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングによるアミノ酸１１８〜２６０、及びヒトＩｇＧ４の、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングによるアミノ酸２６１〜４４７を含有するアミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１、ＷＯ２００７／１０６５８５）。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、当該抗体は、マウスＩｇＧ４定常領域を含有する（Ｂａｒｔｈｏｌｏｍａｅｕｓ，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９２，２０９１−２０９８）。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングによるＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の追加のアミノ酸置換、及びそれらの任意の組合せをさらに含有する。
【０２１２】
不活性抗体
本開示の抗ＣＤ３３抗体の別のクラスには、不活性抗体が含まれる。本明細書において使用される場合、「不活性」抗体は、それらの標的抗原（例えば、ＣＤ３３）と特異的に結合するが、抗原機能を調節しない（例えば、減少させない／阻害しない、または活性化しない／誘導しない）抗体を指す。例えば、ＣＤ３３の場合には、不活性抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルを調節しないか、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を調節しないか、またはＣＤ３３タンパク質の１つまたは複数の活性を調節しない。いくつかの実施形態では、細胞表面上のＣＤ３３をクラスター化する能力を有さない抗体は、それらが受容体活性化と適合性であるエピトープ特異性を有するとしても、不活性抗体であり得る。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質と結合する抗体には、それらのエピトープ特異性または特徴によりＣＤ３３に結合するが、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させず、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害しない抗体が含まれ得る。いくつかの実施形態では、そのような抗体を、例えば、毒素（例えば、化学療法薬）を腫瘍細胞に輸送するためのカーゴとして使用することができる。そのような抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる現在市販の抗ＣＤ３３抗体、例えば、カリケアマイシンの群からの細胞傷害性薬剤に複合化されていて、かつ急性骨髄性白血病腫瘍を標的とし、死滅させるために使用されるゲムツズマブゾガマイシンよりも優れていることがある（Ｎａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１４，１４３６−１４４３、Ｒｉｃａｒｔ（２０１１）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １７；６４１７−６４３６、Ｈａｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｊｏｕｒｎａｌ：Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３，４７−５８、Ｂｅｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７；１４９０−６、及びＭａｌｉｋ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１−１４．）。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させない抗体は、追加の毒素複合化抗体による標的化のために、腫瘍細胞の表面上のＣＤ３３をインタクトなままとするはずであるので、本開示の不活性な抗ＣＤ３３抗体は、市販の抗体、例えば、ゲムツズマブゾガマイシンよりも優れていることがある。対照的に、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させる抗体は、細胞表面からＣＤ３３を除去するはずであり、毒素複合化抗体によるさらなる標的化について、腫瘍細胞の保護をもたらすはずである。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ＣＤ３３と結合するが、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させること、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害すること、またはＣＤ３３タンパク質の１つまたは複数の活性を誘導することはできない不活性抗体である。
【０２１４】
細胞上のＣＤ３３の細胞レベルを減少させるか、または減少させない抗体を、１つまたは複数のＦｃｇ受容体への結合の減少を示す不活性なＦｃ領域と組み合わせることができる。そのようなＦｃ領域及び修飾の例を下記の表Ｄに示す。いくつかの実施形態では、不活性なＦｃ領域を含む抗体は、下記の表Ｄに列挙するＦｃアイソタイプを有する。
【０２１５】
アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体
本開示の抗ＣＤ３３抗体の第３のクラスには、アンタゴニスト抗体が含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質と結合する抗体には、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させ、ＣＤ３３及び／または１つもしくは複数のＣＤ３３リガンドの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し、かつＣＤ３３タンパク質の１つまたは複数の活性を阻害するアンタゴニスト抗体が含まれ得る。そのような抗体は、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を防止することによるか、または１つまたは複数のＣＤ３３リガンドの存在下でのＣＤ３３の細胞外ドメインから細胞質へのシグナル伝達を防止することにより、ＣＤ３３タンパク質の１つまたは複数の活性を阻害する。アンタゴニスト抗体はまた、ＣＤ３３分解、ＣＤ３３脱感作、ＣＤ３３切断、ＣＤ３３内在化、ＣＤ３３シェディング、ＣＤ３３発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することで、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることにより、ＣＤ３３タンパク質の１つまたは複数の活性を阻害することができる。いくつかの実施形態では、そのようなアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一過性に活性化し得ない。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、本開示の一過性アゴニスト抗ＣＤ３３抗体のエピトープ特異性を有し得るが、Ｆｃｇ受容体と結合することができないＦｃドメインを有し、したがって、例えば、ＣＤ３３を一過性にクラスター化及び活性化し得ない。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、次の活性の１つまたは複数を有する：１つまたは複数のＣＤ３３リガンド、例えば、シアル酸含有糖脂質またはシアル酸含有糖タンパク質へのＣＤ３３タンパク質の結合を減少させる能力、ＣＤ３３タンパク質へのサイトカインシグナル伝達抑制因子（ＳＯＣＳ）タンパク質（例えば、ＳＯＣＳ３タンパク質）の結合を減少させる能力、ＣＤ３３タンパク質のプロテアソーム分解を増加させる能力、循環樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの表面上でＣＤ３３の機能発現を減少させる能力、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ、例えば、ＬＣＫ及びＦＹＮによるＴｙｒ−３４０及びＴｙｒ−３５８のリン酸化を減少させる能力、チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれへの結合を減少させる能力、グアニンヌクレオチド、Ｄｙｎａｍｉｎ−１のための変換因子として作用するＰＬＣ−ｇ１の動員及びそれらへの結合を減少させる能力、Ｃｒｋｌの動員及びそれへの結合を減少させる能力、脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及びそれへの結合を減少させる能力、ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３成長因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれへの結合を減少させる能力、複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれらへの結合を減少させる能力、細胞内カルシウム動員を増加させる能力、炎症誘発性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−８、及びＴＮＦ−ａの生成を調節する能力、ホスホイノシチド３−キナーゼの活性化を減少させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖を増加させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの生存度を上昇させる能力、複数の細胞タンパク質上でチロシンリン酸化を増加させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはミクログリアの食細胞活性を上昇させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの細胞増殖を増加させる能力、ＩＴＡＭシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化を増加させる能力、パターン認識受容体の機能を増大させる能力、Ｔｏｌｌ様受容体の機能を増大させる能力、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体の機能を増大させる能力、Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現を調節する能力、ならびに細胞及びタンパク質残屑のクリアランスを増加させる能力。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、１つまたは複数のＦｃｇ受容体への結合の減少を示すＦｃ領域を有する。そのようなＦｃ領域の例及び修飾を下記の表Ｄに示す。いくつかの実施形態では、当該抗体は、下記の表Ｄに列挙するＦｃアイソタイプを有する。
【０２１９】
Ｆｃガンマ受容体への結合の減少を伴う抗体Ｆｃアイソタイプ
いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体への結合の減少を伴う抗ＣＤ３３抗体は、下記の表Ｄに列挙するＦｃアイソタイプを有する。
表Ｄ：Ｆｃガンマ受容体への結合の減少を伴う例示的な抗ＣＤ３３抗体Ｆｃアイソタイプ
2018518491.tif 000010
【０２２０】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、当該抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、当該抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数の修飾を含有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ（Ｂｏｌｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：４０３−４１１）、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｐ２３８Ｓ（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，３４：２２０４−２２１０）、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＲＬ．ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（９）：６５９１−６０４）、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（Ｈｅｚａｒｅｈ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７５，１２１６１−１２１６８、Ｏｇａｎｅｓｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  ６４，７００−７０４）、Ｐ３３１Ｓ（Ｏｇａｎｅｓｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  ６４，７００−７０４）、Ｔ３９４Ｄ（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＭＡｂｓ  ５（３）：４０６−４１７）、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による。ある特定の実施形態では、Ｆｃ領域はさらに、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則によるグリシン２３６に対応する位置にアミノ酸欠失を含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則によるＣ２２０Ｓアミノ酸置換を含有する重鎖定常領域を含むＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域はさらに、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則によるＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓから選択される１つまたは複数の追加のアミノ酸置換を含有する。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数の修飾を含有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｈ２６８Ｅ、Ｖ３０９Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による（Ｖａｆａ  Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５：１１４−１２６）。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数の修飾を含有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９２：１１９８０−１１９８４）、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ（Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５−１９３３、Ａｎｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５−８；ＵＳ８６１４２９９  Ｂ２、Ｖａｆａ  Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５：１１４−１２６）、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、及び／またはＮ２９７Ｑから選択され、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される１つまたは複数の追加のアミノ酸置換をさらに含有し、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による。
【０２２５】
さらなるＩｇＧ変異
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＩｇＧ１バリアントの１つまたは複数は、補体活性化を除去するために、Ａ３３０Ｌ変異（Ｌａｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０３：４００５−４０１０）、またはＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓ変異の１つもしくは複数（Ｓａｚｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０５：２０１６７−２０１７２）と組み合わされてよく、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則による。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＩｇＧバリアントは、ヒト血清における抗ＣＤ３３抗体半減期を強化するために、１つまたは複数の変異と組み合わされてよい（例えば、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則によるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ変異）（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１：２３５１４−２３５２４、及びＳｔｒｏｈｌ  ｅ  ａｌ．，（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０：６８５−６９１）。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本開示のＩｇＧ４バリアントは、抗体安定化を強化するために、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリング規則によるＳ２２８Ｐ変異と（Ａｎｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，３０：１０５−１０８）、及び／またはＰｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１３；２８７（２９）：２４５２５−３３）に記載されている１つまたは複数の変異と組み合わされてよい。
【０２２７】
二重特異性抗体
本開示のある特定の態様は、本開示のＣＤ３３タンパク質及び第２の抗原の上の１つまたは複数のドメインに結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体を生成する方法は、当技術分野で周知であり、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、本開示のＣＤ３３タンパク質の１個または複数個のアミノ酸残基、例えば、ヒトＣＤ３３（配列番号１）の１個または複数個のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸残基に対応するＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する。いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＣＤ３３タンパク質またはその天然に存在するバリアントである。いくつかの実施形態では、第２の抗原も、ＣＤ３３タンパク質、またはその天然に存在するバリアントである。いくつかの実施形態では、第２の抗原は、血液脳関門を通過する輸送を容易にする抗原である（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ  Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３７（２０１０）４８−５７を参照されたい）。そのような第２の抗原には、限定ではないが、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ−１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ−Ｂ、ペネトラチン、ポリ−アルギニンペプチド、アンギオぺプペプチド、例えば、ＡＮＧ１００５（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ，２０１０を参照されたい）、及び血液脳関門内皮細胞上で富化される他の細胞表面タンパク質（例えば、Ｄａｎｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０  Ｏｃｔ  ２９；５（１０）：ｅ１３７４１を参照されたい）が含まれる。いくつかの実施形態では、第２の抗原は、限定ではないが、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはそれらの断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドを含む病原性タンパク質である。いくつかの実施形態では、第２の抗原は、限定ではないが、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＣＤ３、及びホスファチジルセリンを含む、免疫細胞上で発現される１つまたは複数のリガンド及び／またはタンパク質である。いくつかの実施形態では、第２の抗原は、１つまたは複数の腫瘍細胞上で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である。
【０２２８】
抗体断片
本開示のある特定の態様は、本開示のＣＤ３３タンパク質、天然に存在するＣＤ３３タンパク質のバリアント、及びＣＤ３３タンパク質の疾患バリアントの１つまたは複数に結合する抗体断片に関する。いくつかの実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、抗体断片を、第２のＣＤ３３抗体と、及び／またはアミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはそれらの断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、プロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチド、及びそれらの任意の組合せから選択される病原性タンパク質と特異的に結合する１つまたは複数の抗体と、あるいはＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ホスファチジルセリン、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される免疫調節タンパク質と結合する１つまたは複数の抗体と組み合わせて使用する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体断片は、本開示の抗ＣＤ３３抗体のいずれかと同じエピトープと結合する機能性断片であり得る。いくつかの実施形態では、抗体断片は、対応する全長抗体の同じエピトープを有するが、かなり小さい分子量を有する本開示の抗ＣＤ３３抗体または抗体断片の小型化されたバージョンである。そのような小型化された抗ＣＤ３３抗体断片は、より良好な脳透過能及びより短い半減期を有することがあり、これは、イメージング及び診断で利用するために有利である（例えば、Ｌｕｔｊｅ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．２０１４  Ｆｅｂ  １９；２５（２）：３３５−４１、Ｔａｖａｒｅ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２０１４  Ｊａｎ  ２１；１１１（３）：１１０８−１３、及びＷｉｅｈｒ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２０１４  Ｍａｙ；７４（７）：７４３−５５を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体断片は、それらの対応する全長抗体と比較してより良好な脳透過を有し、及び／またはそれらの対応する全長抗体と比較して短い半減期を有する。
【０２３１】
抗体フレームワーク
本明細書に記載の抗体のいずれかは、フレームワークをさらに含む。いくつかの実施形態では、フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、いくつかの実施形態では、抗体（例えば、抗ＣＤ３３抗体）は、上記実施形態のいずれかにおいての通りのＨＶＲを含み、かつアクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部であってよいか、または非ヒト抗体が、１つまたは複数の内在フレームワークをヒトフレームワーク領域（複数可）で置き換えることによりヒト化されていてよい。ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域には、これらだけに限定されないが：「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）、及びＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照されたい）が含まれる。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、抗体は、本開示のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域ならびに表３に示されている通りの軽鎖フレームワーク領域の１つ、２つ、３つ、または４つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、本開示のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびに表４に示されている通りの重鎖フレームワーク領域の１つ、２つ、３つ、または４つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、本開示のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域ならびに表３に示されている通りの軽鎖フレームワーク領域の１つ、２つ、３つ、または４つを含み、かつさらに、本開示のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびに表４に示されている通りの重鎖フレームワーク領域の１つ、２つ、３つ、または４つを含む。
【０２３３】
抗体の調製
本開示の抗ＣＤ３３抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びＦ（ａｂ’）２）、二重特異性及び多特異性抗体、多価抗体、ヘテロ複合化抗体、複合化抗体、ライブラリ由来抗体、修飾されたエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含有する融合タンパク質、ならびに抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、及び共有結合で修飾された抗体を含む、本開示のＣＤ３３タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープなどの抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された配置が含まれ得る。抗ＣＤ３３抗体は、ヒト、マウス、ラット、または任意の他の起源のもの（キメラまたはヒト化抗体を含む）であってよい。
【０２３４】
（１）ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体、例えば、ポリクローナル抗ＣＤ３３抗体は一般に、関連抗原及びアジュバントの複数回の皮下（ｓｃ）または腹腔内（ｉｐ）注射により、動物において産生される。二官能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介して複合化）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基を介して）、グルタルアルデヒド、コハク酸無水物、ＳＯＣｌ２、またはＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（式中、Ｒ及びＲ１は独立に、低級アルキル基である）を使用して、関連抗原（例えば、本開示の精製または組換えＣＤ３３タンパク質）を、免疫される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、またはダイズトリプシン阻害薬に複合化することが有用であることがある。使用し得るアジュバントの例には、フロイント完全アジュバント及びＭＰＬ−ＴＤＭアジュバント（モノホスホリル脂質Ａ、合成トレハロースジコリノマイコラート）が含まれる。免疫プロトコルは、過度の実験なしに当業者により選択され得る。
【０２３５】
例えば、タンパク質または複合体１００μｇ（ウサギで）または５μｇ（マウスで）を３体積のフロイント完全アジュバントと組み合わせ、複数の部位で溶液を皮内注射することにより、動物を所望の抗原、免疫原性複合体、または誘導体に対して免疫化する。１カ月後に、動物を、複数の部位での皮下注射により、フロイント完全アジュバント中の元の１／５から１／１０の量のペプチドまたは複合体で追加免疫化する。７〜１４日後に、動物から採血し、血清を抗体力価についてアッセイする。力価が平坦になるまで、動物を追加免疫化する。複合体も、組換え細胞培養において、タンパク質融合物として作製することができる。また、凝集剤、例えば、ミョウバンが、免疫応答を強化するために適している。
【０２３６】
（２）モノクローナル抗体
モノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗ＣＤ３３抗体は、実質的に均一な抗体の集団から得られる。すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る天然に存在し得る変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて、同一である。したがって、修飾語句「モノクローナル」は、別個の抗体の混合物ではないという、その抗体の特徴を示す。
【０２３７】
例えば、モノクローナル抗ＣＤ３３抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）により最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して作製され得るか、または組換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）により作製され得る。
【０２３８】
ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物、例えば、ハムスターを本明細書において上記した通りに免疫化して、免疫化のために使用されたタンパク質（例えば、本開示の精製または組換えＣＤ３３タンパク質）に特異的に結合するであろう抗体を産生するか、または産生することができるリンパ球を誘発する。別法では、リンパ球をインビトロで免疫化してもよい。次いで、リンパ球を、適切な融合剤、例えば、ポリエチレングリコールを使用して骨髄腫細胞と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。
【０２３９】
免疫剤は典型的には、抗原タンパク質（例えば、本開示の精製または組換えＣＤ３３タンパク質）またはその融合バリアントを含むはずである。一般に、ヒト由来の細胞が望ましいならば、末梢血リンパ球（「ＰＢＬ」）が使用されるが、非ヒト哺乳動物源が望ましいならば、脾臓またはリンパ節細胞が使用される。次いで、適切な融合剤、例えば、ポリエチレングリコールを使用して、リンパ球を不死化細胞系と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する。Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８６），ｐｐ．５９−１０３。
【０２４０】
不死化細胞系は通常、形質転換された哺乳動物細胞、特に、げっ歯類、ウシ、またはヒト由来の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウス骨髄腫細胞系が使用される。こうして調製されたハイブリドーマ細胞を、好ましくは、非融合の親骨髄腫細胞の成長及び生存を阻害する１つまたは複数の物質を含有する適切な培養培地において播種し、成長させる。例えば、親骨髄腫細胞が、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠いているならば、ハイブリドーマのための培養培地は典型的には、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の成長を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含むこととなる（ＨＡＴ培地）。
【０２４１】
好ましい不死化骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定的なハイレベル産生を支持し、かつＨＡＴ培地などの培地に感受性のあるものである。これらのうち、マウス骨髄腫系、例えば、ＭＯＰＣ−２１及びＭＰＣ−１１マウス腫瘍に由来するもの（Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ＵＳＡから入手可能）、さらにはＳＰ−２細胞及びその誘導体（例えば、Ｘ６３−Ａｇ８−６５３）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ＵＳＡから入手可能）が好ましい。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞系も、ヒトモノクローナル抗体の産生のために記載されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７））。
【０２４２】
ハイブリドーマ細胞が成長している培養培地を、抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）に対するモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性を、免疫沈降により、またはインビトロ結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）により決定する。
【０２４３】
ハイブリドーマ細胞を培養する培養培地を、所望の抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）に対するモノクローナル抗体の存在についてアッセイすることができる。好ましくは、モノクローナル抗体の結合親和性及び特異性を免疫沈降により、またはインビトロ結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または酵素結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により決定することができる。そのような技術及びアッセイは、当技術分野で公知である。例えば、結合親和性を、Ｍｕｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）のＳｃａｔｃｈａｒｄ分析により決定してもよい。
【０２４４】
所望の特異性、親和性、及び／または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞を同定した後に、クローンを限定希釈手順によりサブクローニングし、かつ標準方法により成長させてよい（上記Ｇｏｄｉｎｇ）。この目的のための適切な培養培地には、例えば、Ｄ−ＭＥＭまたはＲＰＭＩ−１６４０培地が含まれる。加えて、ハイブリドーマ細胞を、哺乳動物において腫瘍として、インビボで成長させてもよい。
【０２４５】
慣用の免疫グロブリン精製手順、例えば、プロテインＡ−セファロースクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、アフィニティークロマトグラフィー、及び上記の通りの他の方法などにより、サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体を培養培地、腹水、または血清から適切に分離する。
【０２４６】
抗ＣＤ３３モノクローナル抗体を、組換えＤＮＡ法、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に開示されている方法により、上記の通りに作製してもよい。従来の手順を使用することで（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）、モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは容易に単離及び配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、そのようなＤＮＡの好ましい源として役立つ。単離したら、ＤＮＡを発現ベクターに入れることができ、次いで、それを、そのような組換え宿主細胞においてモノクローナル抗体を合成するように、免疫グロブリンタンパク質を別段に産生しない宿主細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞に遺伝子導入する。抗体をコードするＤＮＡの、細菌における組換え発現についてのレビュー論文には、Ｓｋｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：２５６−２６２（１９９３）及びＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１３０：１５１−１８８（１９９２）が含まれる。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２−５５４（１９９０）に記載されている技術を使用して生成される抗体ファージライブラリから単離することができる。Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）は、それぞれファージライブラリからのマウス及びヒト抗体の単離を記載した。その後の刊行物が、鎖シャッフリング（Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９−７８３（１９９２））、さらには、非常に大きなファージライブラリを構築するための戦略としてのコンビナトリアル感染及びインビボ組換え（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２１：２２６５−２２６６（１９９３））による高親和性（ナノモル（「ｎＭ」）範囲）ヒト抗体の生成を記載している。したがって、これらの技術は、所望の特異性のモノクローナル抗体（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質に結合するもの）を単離するための伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術に対する、実現性のある代案である。
【０２４８】
抗体またはそれらの断片をコードするＤＮＡをまた、例えば、相同マウス配列の代わりにヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのためのコード配列を用いることにより（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１（１９８４））、または免疫グロブリンコード配列に非免疫グロブリンポリペプチドのためのコード配列の全部または一部を共有結合させることにより修飾してよい。典型的には、そのような非免疫グロブリンポリペプチドを抗体の定常ドメインの代わりに用いるか、またはそれらを、抗体の抗原結合部位の１つの可変ドメインの代わりに用いて、ある抗原について特異性を有する１つの抗原結合部位及び別の抗原について特異性を有する別の抗原結合部位を含むキメラ二価抗体を作成する。
【０２４９】
本明細書に記載のモノクローナル抗体（例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体またはそれらの断片）は、一価であってよく、その調製は、当技術分野で周知である。例えば、方法の１つは、免疫グロブリン軽鎖及び修飾された重鎖の組換え発現を伴う。重鎖は、重鎖架橋を阻止するように、一般にＦｃ領域中の任意のポイントで短縮化される。別法では、関連システイン残基を、別のアミノ酸残基で置換してよいか、または架橋を阻止するように欠失させる。インビトロ法も、一価抗体を調製するために適している。それらの断片、特にＦａｂ断片を生成するための抗体の消化は、当技術分野で公知の日常的な技術を使用して達成することができる。
【０２５０】
架橋剤を必要とする方法を含む、合成タンパク質化学において公知の方法を使用して、キメラまたはハイブリッド抗ＣＤ３３抗体もインビトロで調製し得る。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合の形成により構築され得る。この目的のために適した試薬の例には、イミノチオラート及びメチル−４−メルカプトブチルイミダートが含まれる。
【０２５１】
（３）ヒト化抗体
本開示の抗ＣＤ３３抗体またはそれらの抗体断片は、ヒト化またはヒト抗体をさらに含み得る。非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそれらの断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２または抗体の他の抗原結合サブ配列など）である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基により置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含む。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基により置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体においても、または移入されるＣＤＲもしくはフレームワーク配列においても見出されない残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むはずであるが、その際、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体は最適にはまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの一部を含むであろう。Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）。
【０２５２】
非ヒト抗ＣＤ３３抗体をヒト化するための方法は、当技術分野で周知である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からその中に導入された１つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は多くの場合に、「移入」残基と呼ばれ、それらは典型的には「移入」可変ドメインから取られる。ヒト化を本質的に、Ｗｉｎｔｅｒ及び共同研究者、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６（１９８８）の方法に従って、またはヒト抗体の対応する配列をげっ歯類ＣＤＲまたはＣＤＲ配列で置換することを通じて行うことができる。したがって、そのような「ヒト化」抗体はキメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）であり、その際、実質的にインタクト未満のヒト可変ドメインが、非ヒト種からの対応する配列により置換されている。実際に、ヒト化抗体は典型的には、一部のＣＤＲ残基及び恐らくは一部のＦＲ残基がげっ歯類抗体中の類似部位からの残基により置換されているヒト抗体である。
【０２５３】
ヒト化抗体を作製する際に使用されるヒト可変ドメイン（軽鎖及び重鎖の両方）の選択が、抗原性を減少させるために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法に従って、げっ歯類抗体の可変ドメインの配列を、公知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングする。次いで、げっ歯類の配列に最も近いヒト配列が、ヒト化抗体のためのヒトフレームワーク（ＦＲ）として許容される。Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７）。別の方法では、軽鎖または重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワークを使用する。同じフレームワークを、いくつかの異なるヒト化抗体のために使用してもよい。Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）。
【０２５４】
さらに、抗体を、その抗原についての高い親和性及び他の好ましい生物学的特性を保持しながらヒト化することが重要である。この目標を達成するために、好ましい方法に従って、ヒト化抗体を、親及びヒト化配列の三次元モデルを使用して親配列及び様々な概念上のヒト化産物を分析するプロセスにより調製する。三次元免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者に熟知されている。選択された候補免疫グロブリン配列の可能性のある三次元立体構造を例示及び提示するコンピュータプログラムが、利用可能である。これらのディスプレイの検証は、候補免疫グロブリン配列の機能において残基が果たし得る役割の分析、すなわち、その抗原と結合する候補免疫グロブリンの能力に影響を与える残基の分析を可能にする。この方法において、ＦＲ残基をレシピエント及び移入配列から選択し、組み合わせることができ、所望の抗体特徴、例えば、１つまたは複数の標的抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）についての親和性の増加が達成される。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合への影響において直接的に、かつ最も実質的に関与する。
【０２５５】
ヒト化抗ＣＤ３３抗体の様々な形態が検討される。例えば、ヒト化抗ＣＤ３３抗体は、任意選択で、イムノ複合体を生成するために、１つまたは複数の細胞傷害性薬剤（複数可）と複合化されている抗体断片、例えばＦａｂであってよい。別法では、ヒト化抗ＣＤ３３抗体は、インタクトな抗体、例えばインタクトなＩｇＧ１抗体であってよい。
【０２５６】
（４）ヒト抗体
別法では、ヒト抗ＣＤ３３抗体を生成することができる。例えば、免疫化時に、内因性の免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の完全レパートリーを産生することが可能であるトランスジェニック動物（例、マウス）を生成することが現在可能である。例えば、キメラマウス及び生殖細胞系突然変異マウスにおける抗体重鎖連結領域（ＪＨ）遺伝子の同型接合性の欠失は、内因性の抗体産生の完全な阻害をもたらす。そのような生殖細胞系突然変異マウスにおけるヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの移入は、抗原攻撃時にヒト抗体の産生をもたらす。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５−２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏ．，７：３３（１９９３）、米国特許第５，５９１，６６９号及びＷＯ９７／１７８５２を参照されたい。
【０２５７】
別法では、ファージディスプレイ技術を使用して、ヒト抗ＣＤ３３抗体及び抗体断片をインビトロで、非免疫化ドナーからの免疫グロブリン可変（Ｖ）ドメイン遺伝子レパートリーから生成することができる。ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５３（１９９０）、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１（１９９１）。この技術によれば、抗体Ｖドメイン遺伝子は、糸状バクテリオファージの大または小コートタンパク質遺伝子、例えば、Ｍ１３またはｆｄ中にインフレームでクローン化され、ファージ粒子の表面上で機能性抗体断片として提示される。糸状粒子はファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含有するので、抗体の機能特性に基づく選択はまた、それらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択をもたらす。したがって、ファージは、Ｂ細胞の特性の一部を模倣する。ファージディスプレイは様々なフォーマットで実施することができ、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋｅｖｉｎ  Ｓ．ａｎｄ  Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｄａｖｉｄ  Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：５６４−５７１（１９９３）において概説されている。Ｖ遺伝子セグメントのいくつかの供給源をファージディスプレイのために使用することができる。Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）は、免疫化マウスの脾臓に由来するＶ遺伝子の小さなランダムコンビナトリアルライブラリから抗オキサゾロン抗体の多様なアレイを単離した。非免疫化ヒトドナーからのＶ遺伝子のレパートリーを構築することができ、抗原（自己抗原を含む）の多様なアレイに対する抗体を、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９１）またはＧｒｉｆｆｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：７２５−７３４（１９９３）により記載された技術に本質的に従って単離することができる。米国特許第５，５６５，３３２号及び第５，５７３，９０５号も参照されたい。加えて、酵母ディスプレイ技術を使用して、ヒト抗ＣＤ３３抗体及び抗体断片をインビトロで生成することができる（例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９、ＷＯ２０１０／１０５２５６、ＷＯ２０１２／００９５６８、ＵＳ２００９／０１８１８５５、ＵＳ２０１０／００５６３８６、及びＦｅｌｄｈａｕｓ  ａｎｄ  Ｓｉｅｇｅｌ（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２９０：６９−８０）。他の実施形態では、リボソームディスプレイ技術を使用して、ヒト抗ＣＤ３３抗体及び抗体断片をインビトロで生成することができる（例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓ  ａｎｄ  Ｓｚｏｓｔａｋ（１９９７）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９４：１２２９７−１２３０２、Ｓｃｈａｆｆｉｔｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１：１１９−１３５、Ｌｉｐｏｖｓｅｋ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２９０：５１−６７）。
【０２５８】
Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の技術も、ヒト抗ＣＤ３３モノクローナル抗体の調製のために利用可能である（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１）：８６−９５（１９９１））。同様に、ヒト抗ＣＤ３３抗体を、ヒト免疫グロブリン遺伝子座をトランスジェニック動物、例えば、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活化されたマウスに導入することにより作製することができる。攻撃すると、ヒト抗体の産生が観察され、それは全ての点（遺伝子再配列、組立て、及び抗体レパートリーを含む）において、ヒトにおいて見られるものと酷似している。このアプローチは、例えば、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号に、かつ次の科学的刊行物：Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８４５−５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８２６（１９９６）及びＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）に記載されている。
【０２５９】
最後に、ヒト抗ＣＤ３３抗体は、活性化Ｂ細胞によりインビトロでも生成され得る（米国特許第５，５６７，６１０号及び第５，２２９，２７５号を参照されたい）。
【０２６０】
（５）抗体断片
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体全体よりも、むしろ抗ＣＤ３３抗体断片を使用することに利点がある。より小さな断片サイズは、迅速なクリアランス、及びより良好な脳透過を可能にする。
【０２６１】
様々な技術が、抗体断片の生成のために開発されている。従来、これらの断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解消化を介して得られた（例、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄ．２４：１０７−１１７（１９９２）、及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１（１９８５）を参照されたい）。しかしながら、これらの断片は、現在、組換え宿主細胞により、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸を使用して直接的に生成することができる。Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ抗体断片は全てＥ．ｃｏｌｉにおいて発現され、Ｅ．ｃｏｌｉから分泌され得、したがって、多量のこれらの断片の簡易生成を可能にする。抗ＣＤ３３抗体断片は、上記で論述した通りの抗体ファージライブラリから単離することもできる。別法では、Ｆａｂ’−ＳＨ断片をＥ．ｃｏｌｉから直接的に回収し、化学的にカップリングさせて、Ｆ（ａｂ’）２断片を形成することができる（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−１６７（１９９２））。別のアプローチによれば、Ｆ（ａｂ’）２断片を組換え宿主細胞培養から直接的に単離することができる。インビボでの半減期の増加を伴うＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２抗体断片の生成が米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。他の実施形態では、選択される抗体は一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。ＷＯ９３／１６１８５、米国特許第５，５７１，８９４号及び米国特許第５，５８７，４５８号を参照されたい。抗ＣＤ３３抗体断片はまた、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号に記載されている通りの「線形抗体」であってよい。そのような線形抗体断片は、単一特異性または二重特異性であり得る。
【０２６２】
（６）二重特異性及び多特異性抗体
二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）は、同じまたは別のタンパク質（例えば、本開示の１つまたは複数のＣＤ３３タンパク質）上のものを含む少なくとも２つの異なるエピトープについて結合特異性を有する抗体である。別法では、ＢｓＡｂの一部は、標的ＣＤ３３抗原に結合するアームを有することができ、別の部分は、第２のタンパク質に結合するアームと組み合わされることができる。そのような抗体は、全長抗体または抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二重特異性抗体）に由来し得る。
【０２６３】
二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野で公知である。全長二重特異性抗体の従来の生成は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の同時発現に基づき、その場合、２つの鎖が異なる特異性を有する。Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７−５３９（１９８３）。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな組合せにより、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は１０の異なる抗体分子の潜在的な混合物を生成し、そのうちのわずか１つが正しい二重特異性構造を有する。正しい分子の精製は、通常、親和性クロマトグラフィーステップにより行われ、かなり扱いにくく、産物収量は低い。同様の手順が、ＷＯ９３／０８８２９に、かつＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１０：３６５５−３６５９（１９９１）に開示されている。
【０２６４】
異なるアプローチに従って、所望の結合特異性（抗体−抗原結合部位）を有する抗体可変ドメインを、免疫グロブリン定常ドメインの配列に融合させる。融合体は、好ましくは、免疫グロブリン重鎖定常ドメインを伴い、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む。融合体の少なくとも１つに存在する、軽鎖結合のために必要な部位を含有する第１の重鎖定常領域（ＣＨ１）を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合体及び、所望の場合には、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡを別々の発現ベクター中に挿入し、適切な宿主生体中に同時遺伝子導入する。これは、コンストラクションにおいて使用される３つのポリペプチド鎖の不等率が最適な収量を提供する場合の実施態様において、３つのポリペプチド断片の相互割合を調節する際に、大きな柔軟性を提供する。しかしながら、等率での少なくとも２つのポリペプチド鎖の発現が高収量をもたらす場合または比率が特に有意ではない場合、２つまたは３つ全てのポリペプチド鎖についてのコード配列を１つの発現ベクター中に挿入することが可能である。
【０２６５】
このアプローチの好ましい一実施形態では、二重特異性抗体は、１つのアームにおける第１の結合特異性を伴うハイブリッド免疫グロブリン重鎖及び他のアームにおけるハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対（第２の結合特異性を提供）から構成される。この非対称構造は、不要な免疫グロブリン鎖の組み合わせからの所望の二重特異性化合物の分離を促進することが見出された。それというのも、二重特異性分子の半分だけにおける免疫グロブリン軽鎖の存在が簡単な分離方法を提供するためである。このアプローチはＷＯ９４／０４６９０に開示されている。二重特異性抗体の生成のさらなる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０（１９８６）を参照されたい。
【０２６６】
ＷＯ９６／２７０１１または米国特許第５，７３１，１６８号に記載の別のアプローチによれば、抗体分子対の間の界面を操作して、組換え細胞培養から回収されるヘテロ二量体のパーセンテージを最大化することができる。好ましい界面は、抗体定常ドメインのＣＨ３領域の少なくとも一部を含む。この方法では、第１の抗体分子の界面からの１つまたは複数の小さなアミノ酸側鎖を、より大きな側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）と置き換える。大きな側鎖（複数可）と同一または類似のサイズの代償的な「空洞」を、大きなアミノ酸側鎖をより小さなもの（例えば、アラニンまたはスレオニン）と置き換えることにより第２の抗体分子の界面上に作成する。これは、他の不要な最終産物、例えば、ホモ二量体を上回りヘテロ二量体の収量を増加させるための機構を提供する。
【０２６７】
抗体断片から二重特異性抗体を生成するための技術が、文献に記載されている。例えば、二重特異性抗体を、化学結合を使用して調製することができる。Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１（１９８５）には、インタクトな抗体をタンパク質分解的に切断して、Ｆ（ａｂ’）２断片を生成する手順が記載されている。これらの断片は、ジチオール錯生成剤である亜ヒ酸ナトリウムの存在において還元されて、隣接ジオールを安定化し、分子間ジスルフィド形成を予防する。次いで、生成されたＦａｂ’断片はチオニトロ安息香酸（ＴＮＢ）誘導体に変換される。次いで、Ｆａｂ’−ＴＮＢ誘導体の１つがＦａｂ’−ＴＮＢ誘導体に再変換されて、二重特異性抗体を形成する。生成された二重特異性抗体を、酵素の選択的な固定化のための薬剤として使用することができる。
【０２６８】
Ｆａｂ’断片をＥ．ｃｏｌｉから直接的に回収し、化学的にカップリングさせて、二重特異性抗体を形成してもよい。Ｓｈａｌａｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：２１７−２２５（１９９２）には、完全ヒト化二重特異性抗体Ｆ（ａｂ’）２分子の生成が記載されている。各Ｆａｂ’断片がＥ．ｃｏｌｉから別々に分泌され、インビトロでの定方向化学的カップリングに掛けられて、二重特異性抗体を形成した。こうして形成された二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ２受容体を過剰発現する細胞及び正常ヒトＴ細胞に結合し、さらには、ヒト乳房腫瘍標的に対するヒト細胞傷害性リンパ球の溶解活性を誘発することができた。
【０２６９】
組換え細胞培養から直接的に二価抗体断片を作製し、単離するための様々な技術も記載されている。例えば、二価ヘテロ二量体が、ロイシンジッパーを使用して生成されている。Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質からのロイシンジッパーペプチドを、遺伝子融合により２つの異なる抗体のＦａｂ’部分に連結させた。抗体ホモ二量体はヒンジ領域で還元されて、単量体を形成し、次いで、再酸化されて、抗体ヘテロ二量体を形成した。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）により記載された「ダイアボディ」技術は、二重特異性／二価抗体断片を作製するための代替機構を提供している。断片は、同じ鎖上で２つのドメインの間での対合を可能にするには短すぎるリンカーにより軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。したがって、１つの断片のＶＨ及びＶＬドメインが、別の断片の相補的なＶＬ及びＶＨドメインと対合することを強いられ、それにより、２つの抗原結合部位を形成する。一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用により、二重特異性／二価抗体断片を作製するための別の戦略も報告されている。Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい。
【０２７０】
２を上回る価数を伴う抗体も企図される。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）。
【０２７１】
例示的な二重特異性抗体は、所与の分子上の２つの異なるエピトープ（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）に結合し得る。別法では、ＣＤ３３シグナル伝達成分を標的とするアームを、白血球上でトリガー分子、例えば、Ｔ細胞受容体分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ２８、またはＢ７）、またはＩｇＧについてのＦｃ受容体（ＦｃγＲ）、例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）などに結合するアームと組み合わせて、細胞防御機構を特定のタンパク質を発現する細胞に集中させてもよい。二重特異性抗体を使用して、特定のタンパク質を発現する細胞に細胞傷害性薬剤を局在化させてもよい。そのような抗体は、タンパク質結合アーム及び細胞傷害性薬剤または放射性核種キレーター、例えば、ＥＯＴＵＢＥ、ＤＰＴＡ、ＤＯＴＡ、またはＴＥＴＡなどと結合するアームを保有する。該当する別の二重特異性抗体は、該当するタンパク質に結合し、さらに組織因子（ＴＦ）に結合する。
【０２７２】
（７）多価抗体
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも速く内在化（及び／または異化）され得る。本開示の抗ＣＤ３３抗体またはそれらの抗体断片は、３つ以上の抗原結合部位（例えば、四価抗体）を伴う多価抗体（それはＩｇＭクラス以外のものである）であり得、それは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる。多価抗体は、二量化ドメイン及び３つ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましい二量化ドメインは、Ｆｃ領域またはヒンジ領域を含む。このシナリオにおいて、抗体は、Ｆｃ領域及びＦｃ領域のアミノ末端側に３つ以上の抗原結合部位を含むであろう。本明細書における好ましい多価抗体は、３〜約８つ、ただし好ましくは４つの抗原結合部位を含有する。多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（及び好ましくは２つのポリペプチド鎖）を含有し、その際、１つまたは複数のポリペプチド鎖は２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、１つまたは複数のポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−（Ｘ２）ｎ−Ｆｃを含み得、ここで、ＶＤ１は第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は第２の可変ドメインであり、ＦｃはＦｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２はアミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは０または１である。同様に、１つまたは複数のポリペプチド鎖は、ＶＨ−ＣＨ１−フレキシブルリンカー−ＶＨ−ＣＨ１−Ｆｃ領域鎖、またはＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１−Ｆｃ領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、好ましくは、少なくとも２つの（好ましくは４つの）軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含む。本明細書における多価抗体は、例えば、約２〜約８つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書において企図する軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、かつ任意選択で、ＣＬドメインをさらに含む。多価抗体は、ＣＤ３３抗原を、さらには、限定ではないが、追加の抗原Ａベータペプチド、抗原またはアルファシヌクライン（ｓｙｎｕｃｌａｉｎ）タンパク質抗原または、タウタンパク質抗原または、ＴＤＰ−４３タンパク質抗原または、プリオンタンパク質抗原または、ハンチンチンタンパク質抗原、またはＲＡＮ、翻訳産物抗原（グリシン−アラニン（ＧＡ）、グリシン−プロリン（ＧＰ）、グリシン−アルギニン（ＧＲ）、プロリン−アラニン（ＰＡ）、またはプロリン−アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチド反復（ＤＰＲペプチド）を含む）、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、トランスフェリン受容体、または血液脳関門を通過しての抗体輸送を促進する任意の他の抗原を認識し得る。
【０２７３】
（８）ヘテロ複合化抗体
ヘテロ複合化抗体も本開示の範囲内にある。ヘテロ複合化抗体は、２つの共有結合的に連結された抗体（例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体またはそれらの抗体断片）から構成される。例えば、ヘテロ複合体中の抗体の１つをアビジンに、他をビオチンにカップリングさせることができる。そのような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対して標的化するために提案されており（米国特許第４，６７６，９８０）、ＨＩＶ感染を処置するために使用されている。国際公開番号ＷＯ９１／００３６０、ＷＯ９２／２００３７３、及びＥＰ０３０８９３６。抗体を、合成タンパク質化学において公知の方法（架橋剤を必要とするものを含む）を使用してインビトロで調製し得ることが企図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することにより構築され得る。この目的のために適した試薬の例には、イミノチオラート及びメチル−４−メルカプトブチルイミダートならびに、例えば、米国特許第４，６７６，９８０号に開示されているものが含まれる。ヘテロ複合化抗体は、任意の便利な架橋方法を使用して作製してもよい。適切な架橋剤は当技術分野で周知であり、米国特許第４，６７６，９８０号において、いくつかの架橋技術と共に開示されている。
【０２７４】
（９）エフェクター機能操作
本開示の抗ＣＤ３３抗体を修飾して、エフェクター機能を修飾し、及び／または抗体の血清半減期を増加させることも望まれ得る。例えば、定常領域上のＦｃ受容体結合性部位を修飾または変異させて、ある特定のＦｃ受容体、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩに対する結合親和性を除去するか、または低下させてよい。いくつかの実施形態では、エフェクター機能を、抗体のＦｃ領域（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメイン中）のＮ−グリコシル化を除去することにより低下させる。いくつかの実施形態では、エフェクター機能を、ＰＣＴ  ＷＯ９９／５８５７２及びＡｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ４０：５８５−５９３（２００３）、Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６４：１９２５−１９３３（２０００）に記載されている通り、ヒトＩｇＧの２３３〜２３６、２９７、及び／または３２７〜３３１などの領域を修飾することにより低下させる。
【０２７５】
抗体の血清半減期を増加させるためには、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載されている通り、サルベージ受容体結合性エピトープを抗体（特に、抗体断片）中に取り込んでもよい。本明細書において使用される場合、「サルベージ受容体結合性エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のインビボでの血清半減期の増加を担うＩｇＧ分子（例、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを指す。
【０２７６】
（１０）他のアミノ酸配列修飾
本開示の抗ＣＤ３３抗体、またはそれらの抗体断片のアミノ酸配列修飾も企図される。例えば、抗体または抗体断片の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体または抗体断片のアミノ酸配列バリアントを、抗体または抗体断片をコードする核酸中へ適切なヌクレオチド変化を導入することにより、またはペプチド合成により調製する。そのような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／またはその中への挿入、及び／またはその置換が含まれる。欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせて、最終コンストラクトに達するが、ただし、最終コンストラクトが所望の特徴（すなわち、本開示のＣＤ３３タンパク質と結合または物理的に相互作用する能力）を保有することを条件とする。アミノ酸変化は、また、抗体の翻訳後プロセスを変化させ得る（例えば、グリコシル化部位の数または位置を変化させる）。
【０２７７】
突然変異誘発のための好ましい位置である抗ＣＤ３３抗体のある特定の残基または領域を同定するための有用な方法は「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ及びＷｅｌｌｓによりＳｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５（１９８９）に記載されている通りである。この場合、残基または標的残基の群が同定され（例えば、荷電残基、例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなど）、アミノ酸と標的抗原との相互作用に影響を及ぼすように、中性または負の電荷を持つアミノ酸（最も好ましくはアラニンまたはポリアラニン）により置き換えられる。次いで、置換に対する機能的な感受性を実証するそれらのアミノ酸位置を、置換の部位に、またはそのために、さらなるまたは他のバリアントを導入することにより洗練する。したがって、アミノ酸配列変化を導入するための部位が事前に決定されており、突然変異それ自体の性質を事前に決定する必要はない。例えば、所与の部位での突然変異の性能を分析するために、アラニンスキャニングまたはランダム突然変異誘発を標的コドンまたは領域で行い、発現された抗体バリアントを所望の活性についてスクリーニングする。
【０２７８】
アミノ酸配列の挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含有するポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ（「Ｎ」）及び／またはカルボキシ（「Ｃ」）末端融合、さらにはただ１個または複数個のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を伴う抗体または細胞傷害性ポリペプチドに融合した抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体の血清半減期を増加させる酵素またはポリペプチドへの抗体のＮまたはＣ末端での融合体が含まれる。
【０２７９】
バリアントの別の型は、アミノ酸置換バリアントである。これらのバリアントでは、抗体分子中の少なくとも１個のアミノ酸残基が異なる残基により置き換えられている。置換による突然変異誘発について最も重要な部位は、超可変領域が含まれるが、ＦＲ変化も企図される。保存的置換を、以下の表Ｅにおいて「好ましい置換」の見出しの下に示す。そのような置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、より重大な変化（表Ｅにおいて「例示的な置換」と命名されているか、またはアミノ酸クラスを参照して以下にさらに記載される）を導入し、産物をスクリーニングしてよい。
表Ｅ：アミノ酸置換
2018518491.tif 000011
【０２８０】
抗体の生物学的特性における重要な修飾は、（ａ）置換の領域におけるポリペプチド骨格の構造（例えば、シートまたはヘリカル立体構造として）、（ｂ）標的部位での分子の荷電または疎水性、あるいは（ｃ）側鎖の体積を保持することに対するそれらの効果において有意に異なる置換を選択することにより達成される。天然に存在する残基を、共通の側鎖特性に基づいて以下の群に分ける：
（１）疎水性：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ、
（２）中性親水性：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ、
（３）酸性：ａｓｐ、ｇｌｕ、
（４）塩基性：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ、
（５）鎖の配向に影響を与える残基：ｇｌｙ、ｐｒｏ、及び
（６）芳香族：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。
【０２８１】
非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴い得る。
【０２８２】
抗体の適正な立体構造の保持に関与しない任意のシステイン残基も、一般的にセリンで置換して、分子の酸化的安定性を改善し、異常架橋を予防してもよい。逆に、システイン結合（複数可）を抗体に加えて、その安定性を改善してもよい（特に抗体が抗体断片、例えば、Ｆｖ断片である場合）。
【０２８３】
置換バリアントの特に好ましい型は、親抗体（例、ヒト化またはヒト抗ＣＤ３３抗体）の１個または複数個の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる開発のために選択される得られたバリアント（複数可）は、それらがそこから生成される親抗体と比べて、改善された生物学的特性を有するであろう。そのような置換バリアントを生成するための便利な方法は、ファージディスプレイを使用した親和性成熟を伴う。簡単に述べると、いくつかの超可変領域部位（例えば、６〜７の部位）を突然変異させて、各部位で全ての可能なアミノ置換を生成する。こうして生成された抗体バリアントを、各粒子内にパッケージされたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物への融合体として、糸状ファージ粒子から一価様式でディスプレイする。次いで、ファージディスプレイされたバリアントを、本明細書に開示する通り、それらの生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。修飾のための候補超可変領域部位を同定するために、アラニンスキャニング突然変異誘発を行って、抗原結合に有意に寄与する超可変領域残基を同定することができる。別法では、またはそれに加えて、抗原−抗体複合体の結晶構造を分析して、抗体と抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）との間の接触点を同定することが有益であり得る。そのような接触残基及び隣接残基は、本明細書において詳述されている技術に従って置換するための候補である。そのようなバリアントが生成されたら、バリアントのパネルを本明細書に記載されている通りにスクリーニングに掛け、１つまたは複数の関連アッセイにおいて優れた特性を有する抗体をさらなる開発のために選択してもよい。
【０２８４】
抗体のアミノ酸バリアントの別の型は、抗体の本来のグリコシル化パターンを変化させる。変化させるとは、抗体中で見出される１つまたは複数の炭水化物部分を欠失させること、及び／または抗体中に存在しない１つまたは複数のグリコシル化部位を加えることを意味する。
【０２８５】
抗体のグリコシル化は典型的に、Ｎ連結またはＯ連結のいずれかである。Ｎ連結は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を指す。トリペプチド配列、アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（ここで、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付着のための認識配列である。したがって、ポリペプチド中のこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を生成する。Ｏ連結グリコシル化は、糖であるＮ−アセチルガラクトサミン（ａｃｅｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）、ガラクトース、またはキシロースの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの付着を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンも使用してもよい。
【０２８６】
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を変化させることにより便利に達成され、それが、上記のトリペプチド配列の１つまたは複数を含有するようにする（Ｎ連結グリコシル化部位のため）。変化はまた、元の抗体の配列への１つまたは複数のセリンまたはスレオニン残基の付加、またはそれによる置換により作製してもよい（Ｏ連結グリコシル化部位のため）。
【０２８７】
抗ＩｇＥ抗体のアミノ酸配列バリアントをコードする核酸分子が、当技術分野で公知の様々な方法により調製される。これらの方法には、限定されないが、天然供給源（天然に存在するアミノ酸配列バリアントの場合において）からの単離またはオリゴヌクレオチド媒介性（または部位特異的）突然変異誘発、ＰＣＲ突然変異誘発、及び抗体（例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体）または抗体断片の先に調製されたバリアントまたは非バリアントバージョンのカセット突然変異誘発による調製が含まれる。
【０２８８】
（１１）抗体複合体
本開示の抗ＣＤ３３抗体、またはそれらの抗体断片を、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬に複合化させることができる。分子、例えば、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬を抗体に複合化するために、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用してよい。
【０２８９】
例えば、薬物の複合化は、生物学的に活性な細胞傷害性（抗癌）ペイロードまたは薬物を、ある特定の腫瘍マーカー（例えば、理想的には、腫瘍細胞中に、またはその上にだけ見い出されるタンパク質）を特異的に標的とする抗体にカップリングさせることを伴う。抗体は、これらのタンパク質を体内で見つけ出し、癌細胞の表面に付着する。抗体と標的タンパク質（抗原）との間の生化学反応が、シグナルを腫瘍細胞において誘発し、その腫瘍細胞が次いで、抗体を細胞毒素と一緒に吸収するか、または内在化させる。ＡＤＣが内在化された後に、細胞傷害性薬物は放出されて、癌を死滅させる。この標的化により、理想的には、薬物は、他の化学療法薬よりも少ない副作用を有し、かつ広い治療ウィンドウをもたらす。抗体を複合化するための技術は開示されており、当技術分野で公知である（例えば、Ｊａｎｅ  ｄｅ  Ｌａｒｔｉｇｕｅ，ＯｎｃＬｉｖｅ  Ｊｕｌｙ  ５，２０１２；ＡＤＣ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、及びＤｕｃｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２１（１）：５−１３を参照されたい）。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体を、リシン、リシンＡ−鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン（ｒｅｔｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害薬、グルココルチコイド、オーリリスタチン、オーロマイシン（ａｕｒｏｍｙｃｉｎ）、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンから選択される毒素に複合化させてよい。
【０２９１】
（１２）他の抗体修飾
本開示の抗ＣＤ３３抗体、またはそれらの抗体断片はさらに修飾されて、当技術分野で公知であり、容易に利用可能な追加の非タンパク質部分を含有することができる。好ましくは、抗体の誘導体化のために適した部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／酸化エチレンコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量であってよく、分枝または非分枝であってよい。抗体に付着するポリマーの数は変動し得るが、１つを上回るポリマーが付着する場合、それらは同じまたは異なる分子であってよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／または型は、限定されないが、改善される抗体の特定の特性または機能、その抗体誘導体が規定の条件下での治療において使用されるか否か、を含む検討事項に基づいて決定することができる。そのような技術及び他の適した製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）に開示されている。
【０２９２】
結合アッセイ及び他のアッセイ
本開示の抗ＣＤ３３抗体を、抗原結合活性について、例えば、公知の方法、例えば、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、ウェスタンブロットなどにより試験し得る。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、競合アッセイを使用して、表１〜４に列挙されているか、またはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗体のいずれかと競合する抗体を同定し得る。ある特定の実施形態では、そのような競合抗体は、表１〜４に列挙されているか、またはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、及びＣ−１０９から選択される抗体のいずれかにより結合される同じエピトープ（例えば、直線状または立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングする詳細な例示的な方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。
【０２９４】
例示的な競合アッセイでは、固定化されたＣＤ３３または細胞表面上にＣＤ３３を発現する細胞を、ＣＤ３３（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）に結合する第１の標識抗体及びＣＤ３３への結合について、第１の抗体と競合するその能力について試験される第２の未標識抗体を含む溶液中でインキュベートする。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在し得る。対照として、固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３を発現する細胞を、第１の標識抗体は含むが、第２の未標識抗体は含まない溶液中でインキュベートする。ＣＤ３３への第１の抗体の結合を可能にする条件下でのインキュベーションの後に、過剰の非結合抗体を除去し、固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３を発現する細胞と会合した標識の量を測定する。固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３を発現する細胞と会合した標識の量が、対照試料と比較して試験試料においてかなり減少しているならば、それは、第２の抗体が、ＣＤ３３への結合について、第１の抗体と競合していることを示している。Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
【０２９５】
核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されている通りに、組換え法及び組成物を使用して生成してよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸を提供する。そのような核酸は、抗ＣＤ３３抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列及び／またはＶＨを含有するアミノ酸配列（例えば、当該抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードしてよい。いくつかの実施形態では、そのような核酸を含有する１つまたは複数のベクター（例えば、発現ベクター）を提供する。いくつかの実施形態では、そのような核酸を含有する宿主細胞も提供する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、（１）当該抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列及び当該抗体のＶＨを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有するベクター、または（２）当該抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第１のベクター、及び当該抗体のＶＨを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第２のベクターを含有する（例えば、それらを形質導入されている）。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。
【０２９６】
本開示の抗ＣＤ３３抗体を作製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸を含有する本開示の宿主細胞を、当該抗体を発現させるために適した条件下で培養することを含む。いくつかの実施形態では、当該抗体を後で、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収する。
【０２９７】
本開示の抗ＣＤ３３抗体を組換え生成するために、抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞においてさらにクローニング及び／または発現させるために１つまたは複数のベクターに挿入する。そのような核酸は、従来の手順を使用して容易に単離及び配列決定し得る（例えば、当該抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）。
【０２９８】
本開示の抗ＣＤ３３抗体、またはそれらの断片、本明細書に記載のポリペプチド（抗体を含む）のいずれかをコードする核酸配列を含有する適切なベクターには、限定ではないが、クローニングベクター及び発現ベクターが含まれる。適切なクローニングベクターは、標準的な技術に従って構築され得るか、または当技術分野で利用可能な多数のクローニングベクターから選択されてよい。選択されるクローニングベクターは、使用が意図されている宿主細胞に従って様々であり得るが、有用なクローニングベクターは一般に、自己複製する能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼについて単一の標的を保有してよく、及び／またはベクターを含有するクローンを選択する際に使用することができるマーカーのための遺伝子を担持してよい。適切な例には、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ  ＳＫ＋）及びその誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにシャトルベクター、例えば、ｐＳＡ３及びｐＡＴ２８が含まれる。これらの、及び多くの他のクローニングベクターが、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの市場の供給業者から入手可能である。
【０２９９】
発現ベクターは一般に、本開示の核酸を含有する再現可能なポリヌクレオチドコンストラクトである。発現ベクターは、宿主細胞において、エピソームとして、または染色体ＤＮＡの不可欠な部分として再現可能であり得る。適切な発現ベクターには、限定されないが、プラスミド、ウイルスベクター（アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、レトロウイルスを含む）、コスミド、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ８７／０４４６２に開示されている発現ベクター（複数可）が含まれる。ベクター構成要素は一般に、限定されないが、下記の１つまたは複数を含み得る：シグナル配列、複製開始点、１つまたは複数のマーカー遺伝子、適切な転写制御要素（プロモーター、エンハンサー、及びターミネーターなど）。発現（すなわち、翻訳）のために、リボソーム結合性部位、翻訳開始部位、及び停止コドンなどの１つまたは複数の翻訳制御要素も通常は必要である。
【０３００】
電気穿孔法、塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ−デキストラン、または他の物質を使用する遺伝子導入、微粒子銃、リポフェクション、及び感染（例えば、ベクターが、ワクシニアウイルスなどの感染因子である場合）を含むいくつかの適切な手段のいずれかにより、目的の核酸を含有するベクターを宿主細胞に導入することができる。導入ベクターまたはポリヌクレオチドの選択は多くの場合に、宿主細胞の特徴に依存するであろう。いくつかの実施形態では、ベクターは、本開示の抗ＣＤ３３抗体をコードする１つまたは複数のアミノ酸配列を含有する核酸を含有する。
【０３０１】
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に適した宿主細胞には、原核または真核細胞が含まれる。特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要ではない場合、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を、細菌において生成してよい。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現について記載している米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号、ならびにＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５−２５４）。発現の後に、抗体を、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離してよく、さらに精製することができる。
【０３０２】
原核生物に加えて、グリコシル化経路が「ヒト化」されていて、部分的に、または完全にヒトグリコシル化パターンを有する抗体の生成をもたらす真菌及び酵母株を含む真核微生物、例えば、糸状真菌または酵母も、抗体をコードするベクターのための適切なクローニングまたは発現宿主である（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６））。
【０３０３】
グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来し得る。無脊椎動物細胞の例には、植物及び昆虫の細胞が含まれる。昆虫細胞と共に、特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞の遺伝子導入のために使用され得る、多数のバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養物も宿主として利用することができる（例えば、トランスジェニック植物において抗体を生成するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載している米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号）。
【０３０４】
脊椎動物細胞も宿主として使用し得る。例えば、懸濁液中での成長に順応した哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７）、ヒト胎児由来腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されている通りの２９３または２９３細胞）、ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）に記載されている通りのＴＭ４細胞）、サル腎細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ−７６）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）、バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ  ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）、マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２）、例えば、Ｍａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載されている通りのＴＲＩ細胞、ＭＲＣ５細胞、及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞系には、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞系が含まれる。抗体生成に適したある特定の哺乳動物細胞宿主系の総説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５−２６８（２００３）を参照されたい。
【０３０５】
ＣＤ３３活性
ＰＩ３Ｋ活性化
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、ＰＩ３Ｋ活性化を誘発し得る。
【０３０６】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のイノシトール環の３位ヒドロキシル基をリン酸化することができる関連細胞内シグナルトランスデューサーキナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、一次構造、調節、及びインビトロ脂質基質特異性に基づき、３つの異なるクラスに分類される（クラスＩ、クラスＩＩ、及びクラスＩＩＩ）。
【０３０７】
活性化されたＰＩ３Ｋは、限定ではないが、ＰｔｄＩｎｓ３Ｐ、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２、ＰｔｄＩｎｓ（３，５）Ｐ２、及びＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３を含む様々な３−リン酸化ホスホイノシチドを生成する。これらの３−リン酸化ホスホイノシチドは、シグナル伝達タンパク質が様々な細胞膜に動員される機構において機能する。これらのシグナル伝達タンパク質は、限定ではないが、ＰＸドメイン、プレックストリン相同ドメイン（ＰＨドメイン）、及びＦＹＶＥドメインを含むホスホイノシチド結合ドメインを含有する。ＰＩ３Ｋ活性化を決定するために、当技術分野で公知の任意の方法を使用してよい。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、及び骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、ＰＩ３Ｋ活性のレベルの減少に関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３０９】
サイトカインの発現調節
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面上で発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、脳において炎症誘発性メディエーターを調節し得る（例えば、増加または減少させ得る）。ある特定の実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、サイトカイン（例えば、炎症誘発性メディエーター）の発現を調節し、及び／または抗炎症性メディエーターの発現を調節する。
【０３１０】
炎症は、有害な刺激、例えば、病原体、損傷を受けた細胞、及び刺激物に対する血管組織の複雑な生物学的応答の一部である。急性炎症の古典的な徴候は、疼痛、発熱、発赤、及び腫脹である。炎症は、損傷の部位を限定するか、または免疫系の細胞を動員及び活性化することで感染を除去することにより、生体を保護する免疫応答である。生体に損傷が生じることを回避するように、炎症応答は、厳密に調節されており、その期間及び重症度は制限される。炎症は、急性または慢性のいずれかに分類され得る。急性炎症は、自然免疫応答により駆動され、これは初めに、有害な刺激を認識し、血液から、損傷を受けた組織へと白血球を動員する。サイトカイン及びケモカインの放出を含む生化学イベントのカスケードは、損傷を受けた組織内の局所血管系、免疫系、及び様々な細胞を巻き込んで、炎症応答を伝播する。慢性炎症は、長期的かつ持続的であり、炎症応答に関与する免疫細胞の型の進行性のシフトをもたらす。慢性炎症は、炎症プロセスの結果として、組織の進行性の破壊及び線維増多により特徴づけられる。
【０３１１】
本明細書において使用される場合、抗炎症性メディエーターは、炎症応答を減少させるか、阻害するか、または不活性化する機構において直接的または間接的に（例えば、抗炎症シグナル伝達経路により）関係するタンパク質である。抗炎症性メディエーターを同定及び特徴づけするための当技術分野で公知の任意の方法を使用してよい。抗炎症性メディエーターの例には、限定ではないが、サイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＩＦＮ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−１ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ−アルファまたはＩＬ−６のための可溶性受容体が含まれる。炎症誘発性メディエーターの例には、限定ではないが、サイトカイン、例えば、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−ベータが含まれる。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、サイトカイン、例えば、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−８、及びＴＮＦ−ａの発現を調節し得る（例えば、増加または減少させる）。ある特定の実施形態では、サイトカインの発現調節は、マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、及び／またはミクログリア細胞において起こる。発現調節には、限定ではないが、遺伝子発現の増加、転写発現の増加、またはタンパク質発現の増加が含まれる。遺伝子、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質発現を決定するために当技術分野で公知の任意の方法を使用し得る。例えば、ノーザンブロット分析を使用して、サイトカイン遺伝子発現レベルを決定し得、ＲＴ−ＰＣＲを使用して、サイトカイン転写のレベルを決定し得て、かつウェスタンブロット分析を使用して、サイトカインタンパク質レベルを決定し得る。
【０３１３】
本明細書において使用される場合、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体で処置される対象の１つまたは複数の細胞におけるその発現が、本開示の抗ＣＤ３３抗体で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞中に発現される同じサイトカインの発現と比較して調節されるならば、サイトカインは、発現を調節し得ている。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つまたは複数の細胞におけるサイトカイン発現を、例えば、その抗ＣＤ３３抗体で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞におけるサイトカイン発現と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節し得る。他の実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つまたは複数の細胞におけるサイトカイン発現を、例えば、その抗ＣＤ３３抗体で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞におけるサイトカイン発現と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍調節する。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、及び骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、１つまたは複数の炎症誘発性メディエーターの異常なレベルと関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有用である。
【０３１５】
炎症誘発性メディエーターの発現調節
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、炎症誘発性メディエーターの発現を調節し得る（例えば、増加または減少させる）。
【０３１６】
本明細書において使用される場合、炎症誘発性メディエーターは、炎症応答を誘発するか、活性化するか、促進するか、または別段に増加させる機構において直接的または間接的に（例えば、抗炎症シグナル伝達経路により）関係するタンパク質である。炎症誘発性メディエーターを同定及び特徴づけするための当技術分野で公知の任意の方法を使用してよい。
【０３１７】
炎症誘発性メディエーターの例には、限定ではないが、サイトカイン、例えば、Ｉ及びＩＩ型インターフェロン、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＩＬ−３３、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、及びＣＲＰが含まれる。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、炎症誘発性メディエーター、例えば、Ｉ及びＩＩ型インターフェロン、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−ベータの機能的発現及び／または分泌を調節し得る。ある特定の実施形態では、炎症誘発性メディエーターの発現調節は、マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリア細胞で起こる。発現調節には、限定ではないが、遺伝子発現調節、転写発現調節、またはタンパク質発現調節が含まれる。遺伝子、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質発現を決定するために当技術分野で公知の任意の方法を使用し得る。例えば、ノーザンブロット分析を使用して、炎症誘発性メディエーター遺伝子発現レベルを決定し得、ＲＴ−ＰＣＲを使用して、炎症誘発性メディエーター転写のレベルを決定し得て、かつウェスタンブロット分析を使用して、炎症誘発性メディエータータンパク質レベルを決定し得る。
【０３１９】
ある特定の実施形態では、炎症誘発性メディエーターには、炎症性サイトカインが含まれる。したがって、ある特定の実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つまたは複数の炎症性サイトカインの分泌を調節し得る。その分泌が本開示の抗ＣＤ３３抗体により調節され得る炎症性サイトカインの例には、限定ではないが、例えば、Ｉ及びＩＩ型インターフェロン、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−ベータが含まれる。
【０３２０】
ある特定の実施形態では、炎症誘発性メディエーターには、炎症性受容体が含まれる。したがって、ある特定の実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つまたは複数の炎症性受容体の発現を調節し得る。その分泌が本開示の抗ＣＤ３３抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体により調節され得る炎症性受容体の例には、限定ではないが、ＣＤ８６、ＣＤ８０、及びＣＤ８３が含まれる。
【０３２１】
本明細書において使用される場合、ＣＤ３３剤、例えば、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体で処置されている対象の１つまたは複数の細胞におけるその発現が、アゴニスト抗ＣＤ３３抗体で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞中に発現される同じ炎症誘発性メディエーターの発現と比較して調節される（例えば、増加または減少する）ならば、炎症誘発性メディエーターは、発現が調節され得ている。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現を、例えば、その抗ＣＤ３３抗体で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節し得る。他の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現を、例えば、その抗ＣＤ３３抗体で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現と比較して、少なくとも少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍調節し得る。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、１つまたは複数の炎症誘発性メディエーターの異常なレベルと関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有用であり得る。
【０３２３】
ＥＲＫリン酸化
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化を誘導し得る。
【０３２４】
細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）は、例えば、分化細胞において減数分裂、有糸分裂、及び有糸分裂後機能の調節に関与する広く発現されるプロテインキナーゼ細胞内シグナル伝達キナーゼである。様々な刺激、例えば、成長因子、サイトカイン、ウイルス感染、ヘテロ三量体Ｇタンパク質共役受容体のためのリガンド、形質変換剤、及び発癌性物質が、ＥＲＫ経路を活性化する。ＥＲＫのリン酸化は、それらのキナーゼ活性の活性化をもたらす。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、ＥＲＫリン酸化のレベルの減少と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３２６】
Ｓｙｋリン酸化
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合の後に、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）リン酸化を誘導し得る。
【０３２７】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、ＣＤ３３の下流で、いくつかの基質をリン酸化し、それにより、シグナル伝達複合体の形成を促進して、細胞活性化及び炎症プロセスをもたらすことにより機能する細胞内シグナル伝達分子である。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、Ｓｙｋリン酸化のレベルの減少と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３２９】
ＣＤ３３リン酸化
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ、例えば、Ｓｒｃ、Ｓｙｋ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙｎ、及びＦｒｋによるＴｙｒ−３４０及びＴｙｒ−３５８のＣＤ３３リン酸化を一過性に誘導し得る。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、ＣＤ３３リン酸化のレベルの減少と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３３１】
ＩＴＡＭモチーフ含有受容体のリン酸化
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、ＩＴＡＭモチーフ含有受容体、例えば、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２のリン酸化を誘導し得る。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、ＩＴＡＭモチーフ含有受容体のリン酸化のレベルの減少と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３３３】
Ｃ−Ｃケモカイン受容体７の発現調節
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現を調節し得る。調節される（例えば、増加または減少する）発現には、限定ではないが、遺伝子発現調節、転写発現調節、またはタンパク質発現調節が含まれ得る。遺伝子、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質発現を決定するために当技術分野で公知の任意の方法を使用し得る。例えば、ノーザンブロット分析を使用して、抗炎症性メディエーター遺伝子発現レベルを決定し得、ＲＴ−ＰＣＲを使用して、抗炎症性メディエーター転写のレベルを決定し得、かつウェスタンブロット分析を使用して、抗炎症性メディエータータンパク質レベルを決定し得る。
【０３３４】
Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）は、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。ＣＣＲ７は、様々なリンパ組織において発現され、かつＢ細胞及びＴ細胞を活性化することができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ７は、二次リンパ器官、例えば、リンパ節へのメモリーＴ細胞の遊走を調節し得る。他の実施形態では、ＣＣＲ７は、樹状細胞成熟を刺激し得る。ＣＣＲ７は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンドＣＣＬ１９／ＥＬＣ及びＣＣＬ２１と結合し得る受容体タンパク質である。
【０３３５】
本明細書において使用される場合、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体で処置される対象の１つまたは複数の細胞におけるその発現が、ＣＤ３３剤で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞中に発現されるＣＣＲ７の発現と比較して調節される（例えば、増加または減少する）ならば、ＣＣＲ７は、発現が調節され得ている。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つまたは複数の細胞におけるＣＣＲ７発現を、例えば、そのＣＤ３３剤抗体で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞におけるＣＣＲ７発現と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節し得る。他の実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つまたは複数の細胞におけるＣＣＲ７発現を、例えば、その抗ＣＤ３３剤で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞におけるＣＣＲ７発現と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍調節する。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ７の発現調節は、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはミクログリア細胞で起こる。ＣＣＲ７の発現調節は、ケモカインＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１を発現する細胞へのミクログリア細胞走化性を誘発し得る。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１を発現する細胞へのミクログリア細胞走化性を誘発し得る。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、ＣＣＲ７の異常なレベルと関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３３８】
抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘発する骨髄由来樹状細胞の能力の強化または正常化
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘発する骨髄由来樹状細胞の能力を強化及び／または正常化し得る。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つまたは複数の骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘発する骨髄由来樹状細胞の能力を、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象において１つまたは複数の骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘発する骨髄由来樹状細胞の能力と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％強化及び／または正常化し得る。他の実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つまたは複数の骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘発する骨髄由来樹状細胞の能力を、例えば、薬剤で処置されない対応する対象の１つまたは複数の骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘発する骨髄由来樹状細胞の能力と比較して、少なくとも少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍強化及び／または正常化し得る。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘発する骨髄由来樹状細胞の能力の減少または調節不全と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３４１】
破骨細胞の生成
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、破骨細胞の生成を誘発し、及び／または破骨細胞生成の速度を上昇させ得る。
【０３４２】
本明細書において使用される場合、破骨細胞は、そのミネラル化マトリックスを除去し、かつ有機骨を分解すること（例えば、骨吸収）により、骨組織を除去し得る骨細胞の１つである。破骨細胞は、骨髄系の細胞の融合により形成され得る。いくつかの実施形態では、破骨細胞は、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）及びカテプシンＫの高い発現により特徴づけられ得る。
【０３４３】
本明細書において使用される場合、本開示のＣＤ３３剤、例えば、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体で処置された対象における破骨細胞生成の速度が、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象における破骨細胞生成の速度よりも大きければ、破骨細胞生成の速度は上昇し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、対象における破骨細胞生成の速度を、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象における破骨細胞生成の速度と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％上昇させ得る。他の実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、対象における破骨細胞生成の速度を、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象における破骨細胞生成の速度と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍上昇させ得る。
【０３４４】
本明細書において使用される場合、ＣＤ３３剤、例えば、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体で処置される対象における破骨細胞生成の速度が、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象における破骨細胞生成の速度よりも小さければ、破骨細胞生成の速度は低下し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、対象における破骨細胞生成の速度を、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象における破骨細胞生成の速度と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％低下させ得る。他の実施形態では、ＣＤ３３剤、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、対象における破骨細胞生成の速度を、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象における破骨細胞生成の速度と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍低下させ得る。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、骨密度の病的低下と関連する骨粗鬆症及び骨密度の病的上昇と関連する骨多孔病（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）を含む、異常な骨形成及び維持と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有用である。
【０３４６】
ＣＤ３３発現細胞の増殖及び生存
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞上で発現されるＣＤ３３タンパク質への結合後に、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及びミクログリア細胞の増殖、生存度、及び／または機能を増加させ得る。
【０３４７】
ミクログリア細胞は、脳及び脊髄の常在性マクロファージであり、したがって、中枢神経系（ＣＮＳ）における活発な免疫防御の第１の主な形態として作用するグリア細胞の１つである。ミクログリア細胞は、脳内のグリア細胞集団全体の２０％を構成する。ミクログリア細胞は、ＣＮＳから、斑、損傷を受けたニューロン、及び感染因子を常に取り除いている。脳及び脊髄は、大抵の病原体が易損性神経組織に達し得ないようにする血液脳関門として知られている一連の内皮細胞により、身体の残りの部分から脳及び脊髄を分離する「免疫特権」器官と考えられる。感染因子が脳に直接導入されたか、または血液脳関門を通過した場合、それらが敏感な神経組織に損傷を与える前に、ミクログリア細胞は、炎症を限定し、かつ感染因子を破壊するように迅速に反応するはずである。身体の他の部分からの抗体を利用することができないので（わずかな抗体だけが、血液脳関門を通過し得るほどに十分に小さい）、ミクログリアは、異物を認識し、それらを飲み込み、かつＴ細胞を活性化する抗原提示細胞として機能することができなければならない。このプロセスは、致命的な可能性がある損傷を阻止するために迅速に行われなければならないので、ミクログリア細胞は、ＣＮＳにおける小さな病的変化に対してさえも極端に敏感である。これらは、一部では、細胞外カリウムの小さな変化にさえも応答する独特のカリウムチャネルを有することにより、この感受性を達成する。
【０３４８】
本明細書において使用される場合、本開示のマクロファージには、限定ではないが、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及びＭ２マクロファージが含まれる。本明細書において使用される場合、本開示のミクログリア細胞には、限定ではないが、Ｍ１ミクログリア細胞、活性化Ｍ１ミクログリア細胞、及びＭ２ミクログリア細胞が含まれる。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、樹状細胞、単球、及び／またはマクロファージ上でのＣＤ８０、ＣＤ８３及び／またはＣＤ８６の発現を増加させ得る。
【０３５０】
本明細書において使用される場合、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体で処置される対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖の速度、生存度、及び／または機能が、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖の速度、生存度、及び／または機能よりも大きければ、マクロファージ、樹状細胞、単球、Ｔ細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖の速度、生存度、及び／または機能は、発現の増加を含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖の速度、生存度、及び／または機能を、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖の速度、生存度、及び／または機能と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増加させ得る。他の実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖の速度、生存度、及び／または機能を、例えば、ＣＤ３３剤で処置されない対応する対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖の速度、生存度、及び／または機能と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増加させ得る。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、樹状細胞、好中球、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖、生存度の減少、アポトーシスの増加、及び／または機能と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３５２】
クリアランス及び食作用
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されたＣＤ３３タンパク質への結合後に、アポトーシスニューロン、神経系の神経組織残屑、神経系の非神経組織残屑、機能不全シナプス、細菌、その他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、病原性核酸、または腫瘍細胞の１つまたは複数のクリアランス及び／または食作用を誘発し得る。ある特定の実施形態では、病原性タンパク質には、限定ではないが、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはそれらの断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチド反復（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドが含まれる。ある特定の実施形態では、病原性核酸には、限定ではないが、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復伸長ＲＮＡが含まれる。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、アポトーシスニューロンクリアランス、神経組織残屑クリアランス、非神経組織残屑クリアランス、細菌またはその他の異物クリアランス、病原性タンパク質クリアランス、病原性ペプチドクリアランス、病原性核酸クリアランス、及び腫瘍細胞クリアランスを含む1種以上のクリアランスを誘発し得る。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アポトーシスニューロン、神経組織残屑、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、病原性核酸、及び／または腫瘍細胞の１つまたは複数の食作用を誘発し得る。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）のレベルが減少した条件下で、好中球、マクロファージ、樹状細胞、単球、及び／またはミクログリアによる食作用を増加させ得る。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、アポトーシスニューロン、神経系の神経組織残屑、機能不全シナプス、神経系の非神経組織残屑、細菌、その他の異物、病原性タンパク質と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３５７】
ＣＤ３３依存性遺伝子発現
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３依存性遺伝子の活性及び／または発現を減少させ、かつそれにより、免疫系を活性化するシグナル伝達カスケードと関連する遺伝子発現、例えば、ＩＴＡＭ含有受容体、パターン認識受容体、またはＴｏｌｌ様受容体、または損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体と関連する遺伝子発現、例えば、転写因子の活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）ファミリーの１つまたは複数の転写因子を増加させ得る。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、高レベルのＣＤ３３依存性遺伝子と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３５９】
免疫細胞のＣＤ３３依存性活性化
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、またはその両方の活性を上昇させ得る。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、固形腫瘍、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌を含む腫瘍を含む、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、またはその両方の活性の減少と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存度、活性、及び／または数の増加を誘発し得る。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の存在下で、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存度、活性、及び／または数の増加を誘発する。
【０３６１】
本明細書において使用される場合、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体で処置される対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖の速度、生存度、活性、及び／または数が、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖の速度、生存度、活性、及び／または数よりも大きいならば、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖の速度、生存度、活性、及び／または数は、速度の上昇を含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存度、活性、及び／または数を、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存度、活性、及び／または数のレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増加させ得る。他の実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存度、活性、及び／または数を、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存度、活性、及び／または数のレベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増加させ得る。
【０３６２】
好中球のＣＤ３３依存性活性化
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、好中球、または両方の活性を上昇させ得る。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、固形腫瘍、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌を含む腫瘍を含む、ナチュラルキラー細胞、好中球、またはそれらの両方の活性の活性減少と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３６３】
腫瘍関連免疫細胞のＣＤ３３依存性阻害
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ１４＋骨髄細胞の活性を減少させ、増殖を減少させ、生存度を低減させ、機能性を減少させ、腫瘍またはリンパ器官（例えば、脾臓及びリンパ節）への浸潤、数を減少させ、腫瘍成長速度を低下させ、腫瘍体積を減少させ、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存度、及び／または１つもしくは複数の機能を低下させるか、もしくは阻害し、及び／またはＴ制御性細胞または阻害性腫瘍埋没免疫サプレッサー樹状細胞または、腫瘍関連マクロファージまたは、骨髄由来サプレッサー細胞のアポトーシスを促進し得る。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、ＣＤ３３を発現しない固形腫瘍、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、甲状腺癌、及びＣＤ３３を発現する血液腫瘍、例えば、白血病細胞を含む腫瘍を含む、１つまたは複数の種類の免疫サプレッサー細胞の活性と関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有利である。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させるか、腫瘍成長速度を低下させるか、腫瘍体積を減少させるか、または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存度、及び／または１つもしくは複数の機能を低下させるか、もしくは阻害し得る。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、例えば、ＣＤ３３剤で処置されない対応する対象におけるＣＤ１４＋骨髄細胞の数、腫瘍成長速度、腫瘍体積、または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存度、及び／または１つもしくは複数の機能のレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％、対象においてＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させるか、腫瘍成長速度を低下させるか、腫瘍体積を減少させるか、または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存度、及び／または１つもしくは複数の機能を低下させるか、もしくは阻害し得る。他の実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、例えば、ＣＤ３３剤で処置されない対応する対象におけるＣＤ１４＋骨髄細胞の数、腫瘍成長速度、腫瘍体積、または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存度、及び／または１つもしくは複数の機能のレベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍、対象においてＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させるか、腫瘍成長速度を低下させるか、腫瘍体積を減少させるか、または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存度、及び／または１つもしくは複数の機能を低下させるか、もしくは阻害し得る。
【０３６６】
免疫関連タンパク質の発現調節
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞中に発現されるＣＤ３３タンパク質への結合の後に、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３、及び／またはＣＤ２０６の発現を調節し得る。調節される（例えば、増加または減少する）発現には、限定ではないが、遺伝子発現調節、転写発現調節、またはタンパク質発現調節が含まれる。遺伝子、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質発現を決定するために当技術分野で公知の任意の方法を使用し得る。例えば、ノーザンブロット分析を使用して、抗炎症性メディエーター遺伝子発現レベルを決定し得、ＲＴ−ＰＣＲを使用して、抗炎症性メディエーター転写のレベルを決定し得て、かつウェスタンブロット分析を使用して、抗炎症性メディエータータンパク質レベルを決定し得る。
【０３６７】
本明細書において使用される場合、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体で処置される対象の１つまたは複数の細胞におけるその発現が、本開示の抗ＣＤ３３抗体で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞中に発現されるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の発現と比較して調節される（例えば、増加または減少する）ならば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３、及び／またはＣＤ２０６は、発現を調節し得ている。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つまたは複数の細胞におけるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６発現を、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞におけるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６発現と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節し得る。他の実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つまたは複数の細胞におけるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６発現を、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されない対応する対象の１つまたは複数の細胞におけるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６発現と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍調節する。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定ではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを含む、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３、及び／またはＣＤ２０６の異常なレベルと関連する状態及び／または疾患を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために有用である。
【０３６９】
チェックポイント阻害薬治療の有効性の上昇
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、１つまたは複数のチェックポイント阻害薬治療及び／または免疫調節治療、例えば、ＰＤ−１阻害薬、またはＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３の１つもしくは複数を標的とする治療の有効性を上昇させ得る。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つまたは複数のチェックポイント阻害薬治療及び／または免疫調節治療、例えば、ＰＤ−１阻害薬、またはＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３の１つもしくは複数を標的とする治療の有効性を、そのような１つまたは複数の治療を受ける対象において、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されずにそのような１つまたは複数の治療を受ける対応する対象における１つまたは複数のチェックポイント阻害薬治療及び／または免疫調節治療、例えば、ＰＤ−１阻害薬、またはＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３の１つもしくは複数を標的とする治療の有効性のレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％上昇させ得る。他の実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つまたは複数のチェックポイント阻害薬治療及び／または免疫調節治療、例えば、ＰＤ−１阻害薬、またはＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３の１つもしくは複数を標的とする治療の有効性を、そのような１つまたは複数の治療を受ける対象において、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されずにそのような１つまたは複数の治療を受ける対応する対象における１つまたは複数のチェックポイント阻害薬治療及び／または免疫調節治療、例えば、ＰＤ−１阻害薬、またはＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３の１つもしくは複数を標的とする治療の有効性のレベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍上昇させ得る。
【０３７１】
化学療法薬の有効性の上昇
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、１つまたは複数の化学療法剤、例えば、ゲムシタビン、カペシタビン、アンスラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、及び／またはカルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））の有効性を上昇させ得る。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つまたは複数の化学療法剤の有効性を、そのような１つまたは複数の治療を受ける対象において、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されずにそのような１つまたは複数の治療を受ける対応する対象における１つまたは複数の化学療法剤の有効性のレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％上昇させ得る。他の実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つまたは複数の化学療法剤の有効性を、そのような１つまたは複数の治療を受ける対象において、例えば、そのＣＤ３３剤で処置されずにそのような１つまたは複数の治療を受ける対応する対象における１つまたは複数の化学療法剤の有効性のレベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍上昇させ得る。
【０３７３】
医薬組成物
本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を、その薬剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体を適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることにより、治療的投与のための様々な製剤に組み込むことができ、かつ固体、半固体、液体、または気体の形態で製剤に製剤化し得る。そのような製剤の例には、限定ではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア剤、及びエアロゾル剤が含まれる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般に使用されるビヒクルである、希釈剤の薬学的に許容される非毒性担体を含み得る。希釈剤は、組合せの生物学的活性に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤の例には、限定ではないが、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、ＰＢＳ、リンゲル液、デキストロース溶液、及びハンクス液が含まれる。本開示の医薬組成物または製剤はさらに、他の担体、アジュバント、または非毒性非治療用非免疫原性安定化剤、賦形剤などを含むことができる。組成物は、生理学的条件に近づけるための追加の物質、例えば、ｐＨ調整緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤、及び界面活性剤も含むことができる。
【０３７４】
本開示の医薬組成物はまた、例えば抗酸化剤などの様々な安定化剤のいずれかを含むことができる。医薬組成物がポリペプチドを含む場合、ポリペプチドは、ポリペプチドのインビボ安定性を強化するか、または別段に、その薬理学的特性を強化する（例えば、ポリペプチドの半減期を増加させ、その毒性を減少させ、かつ溶解性または取込みを強化する）様々な周知の化合物と錯体形成されていてよい。そのような修飾または錯生成剤の例には、限定ではないが、スルファート、グルコナート、シトラート、及びホスファートが含まれる。組成物のポリペプチドはまた、それらのインビボ性状を強化する分子と錯体形成されていてよい。そのような分子には、限定ではないが、炭水化物、ポリアミン、アミノ酸、他のペプチド、イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン）、及び脂質が含まれる。
【０３７５】
投与の様々な種類に適した製剤のさらなる例を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見出すことができる。薬物送達のための方法の簡潔な概説については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）を参照されたい。
【０３７６】
経口投与では、活性成分を、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、及び散剤で、または液体剤形、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、及び懸濁剤で投与することができる。活性成分（複数可）を、ゼラチンカプセル中に、不活性成分及び粉末化担体、例えば、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロースまたはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、滑石、炭酸マグネシウムと一緒にカプセル化することができる。所望の色、味、安定性、緩衝能、分散、または他の公知の望ましい特徴を得るために添加してもよい追加の不活性成分の例は、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、及び食用白インク（ｅｄｉｂｌｅ  ｗｈｉｔｅ  ｉｎｋ）である。同様の希釈剤を、圧縮錠剤を作製するために使用することができる。錠剤及びカプセルの両方を、持続放出製品として製造して、数時間にわたる薬物の持続的な放出を提供することができる。圧縮錠剤を、いかなる不快な味もマスキングし、かつ大気からこの錠剤を保護するために、糖コーティングもしくはフィルムコーティングすることができるか、または胃腸管内での選択的な分解のために腸溶性コーティングすることができる。経口投与のための液体剤形は、患者による許容を増加させるために、着色剤及び香味剤を含有してよい。
【０３７７】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図されている受容者の血液と等張性にする溶質を含有することができる水性及び非水性等張性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤、溶解補助剤、増粘剤、安定化剤、及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁剤が含まれる。
【０３７８】
医薬組成物を製剤化するために使用される成分は好ましくは、高純度のものであり、かつ潜在的に有害な混入物を実質的に含有しない（例えば、少なくともＮａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄ（ＮＦ）グレード、一般に、少なくとも分析グレード、及びより典型的には少なくとも医薬グレード）。さらに、インビボでの使用が意図されている組成物は通常、無菌である。所与の化合物を使用前に合成しなければならない限り、得られた生成物は典型的には、合成または精製プロセスの間に存在することのあるいずれの潜在的に毒性の薬剤も、詳細にはいずれの内毒素も実質的に含有しない。非経口投与のための組成物も、無菌であり、実質的に等張性であり、ＧＭＰ条件下で作製される。
【０３７９】
製剤を、脳または中枢神経系における滞留及び安定化のために最適化し得る。薬剤を脳コンパートメントに投与する場合、薬剤がそのコンパートメント内に滞留し、拡散しないか、または別段に血液脳関門を通過しないことが望ましい。安定化技術には、分子量の増加を達成するための架橋、多量体化、またはポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性タンパク質担体などの群への架橋などが含まれる。
【０３８０】
滞留を増加させるための他の戦略には、生分解性または生体分解性インプラントへの本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体の閉じ込めが含まれる。ポリマーバリアを介しての薬物の輸送はまた、化合物溶解性、ポリマー親水性、ポリマー架橋度、ポリマーバリアを薬物に対してより透過性にするような水吸収時のポリマーの膨張、インプラントの寸法などにより影響を受けるであろう。インプラントは、移植の部位として選択された領域のサイズ及び形状に相応した寸法のものである。インプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、ファイバー、マイクロカプセルなどであってよく、挿入の選択部位と適合する任意のサイズまたは形状のものであってよい。
【０３８１】
インプラントは、モノリシックである、すなわち、ポリマーマトリックス全体に均一に分散された活性薬剤を有するか、またはカプセル化されていてよく、その場合、活性薬剤のレザバーが、ポリマーマトリックスによりカプセル化されている。使用されるポリマー組成物の選択は、投与の部位、所望の処置期間、患者の忍容性、処置を受ける疾患の性質などで変動する。ポリマーの特徴には、移植部位での生分解性、目的の薬剤との適合性、カプセル化の容易さ、生理学的環境における半減期が含まれる。
【０３８２】
使用し得る生分解性ポリマー組成物は、分解された場合に生理学的に許容される分解産物をもたらす、モノマーを含む有機エステルまたはエーテルであってよい。無水物、アミド、オルトエステルなどを、単独で、または他のモノマーと組み合わせて使用してよい。ポリマーは、縮合ポリマーであろう。ポリマーは、架橋または非架橋であってよい。ホモまたはコポリマーのいずれかのヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、及び多糖が特に重要である。目的のポリエステルのうちには、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、グリコール酸のポリマー、ポリカプロラクトン、及びそれらの組合せが含まれる。Ｌ−ラクタートまたはＤ−ラクタートを用いることにより、徐々に生分解するポリマーが達成されるが、一方では、分解はラセミ体で実質的に強化される。グリコール酸及び乳酸のコポリマーは特に重要であり、この場合、生分解速度はグリコール酸と乳酸との比により制御される。最も迅速に分解されるコポリマーは、ほぼ等量のグリコール酸及び乳酸を有し、その際、いずれかのホモポリマーが、分解に対してより耐性である。グリコール酸と乳酸との比は、インプラントの脆性にも影響を及ぼすであろうし、その場合、より柔軟なインプラントが、より大きな寸法には望ましい。目的の多糖には、アルギン酸カルシウム、ならびに機能性セルロース、特に、水不溶性であり、分子量が約５ｋＤ〜５００ｋＤであることなどにより特徴づけられるカルボキシメチルセルロースエステルがある。生分解性ヒドロゲルも、本開示のインプラントにおいて使用され得る。ヒドロゲルは典型的には、液体を吸収する能力により特徴づけられるコポリマー物質である。用いてもよい例示的な生分解性ヒドロゲルは、Ｈｅｌｌｅｒ：Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐｅｓ  ｅｄ．，Ｖｏｌ．ＩＩＩ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，１９８７，ｐｐ１３７−１４９に記載されている。
【０３８３】
医薬投薬量
本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を含有する本開示の医薬組成物は、公知の方法、例えば、静脈内投与に従ってボーラスとして、またはある期間にわたる連続注入により、筋肉内、腹腔内、大脳脊髄内（ｉｎｔｒａｃｅｒｏｂｒｏｓｐｉｎａｌ）、頭蓋内、髄腔内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路により、ＣＤ３３剤での処置を必要とする個体、好ましくはヒトに投与し得る。
【０３８４】
本開示の医薬組成物の投薬量及び所望の薬物濃度は、想定される特定の使用に応じて変動し得る。適切な投薬量または投与経路の決定は、十分に当業者の技能の範囲内である。動物実験は、ヒトの治療に有効な用量を決定するための信頼できるガイダンスを提供する。有効な用量の種間スケーリングは、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈａｐｐｅｌｌ，Ｗ．“Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ  Ｓｃａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，”Ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｙａｃｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８９，ｐｐ．４２−４６に記載の原理に従って行うことができる。
【０３８５】
本開示のＣＤ３３剤のいずれか、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体のいずれかのインビボ投与では、通常の投薬量は、投与経路に応じて、１日当たり約１０ｎｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ（個体体重）またはそれ以上、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日まで変動し得る。数日以上の反復投与では、処置を受ける疾患、障害、または状態の重症度に応じて、症状の所望の抑制が達成されるまで、処置を持続する。
【０３８６】
例示的な投与計画は、約２ｍｇ／ｋｇの本開示のＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体の当初用量を、続いて、隔週約１ｍｇ／ｋｇの週１回維持用量を投与することを含み得る。医師が達成を望む薬物動態減衰のパターンに応じて、他の投与計画も有用であり得る。例えば、個体に、週に１から２１回投与することが、本明細書において企図される。ある特定の実施形態では、約３μｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲の投与（約３μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、及び約２／ｍｇ／ｋｇなど）を使用してよい。ある特定の実施形態では、投与頻度は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、または１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、またはそれ以上である。治療の進行は、従来の技術及びアッセイで容易にモニターされる。ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体の投与を含む投与計画は、経時的に、使用される用量とは独立に変動し得る。
【０３８７】
特定のＣＤ３３剤、例えば、特定の抗ＣＤ３３抗体の投薬量は、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体の１回または複数回の投与を与えられたことのある個体において経験的に決定され得る。個体は、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体の漸増用量を与えられる。ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体の有効性を評価するために、本開示の疾患、障害、または状態のいずれかの臨床症状（例えば、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィ、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期うつ病、アテローム硬化性血管疾患、及び正常な加齢による望ましくない症状）をモニターすることができる。
【０３８８】
ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体の投与は、例えば、受容者の生理学的状態、投与の目的が治療的または予防的であるかどうか、及び熟練した診療医に公知の他の因子に応じて、連続的または間欠的であってよい。ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体の投与は、予め選択された期間にわたって本質的に連続してよいか、または間隔を空けた一連の投与であってよい。
【０３８９】
特定の投薬量及び送達の方法についてのガイダンスが、文献において提供されている。例えば、米国特許第４，６５７，７６０号、同第５，２０６，３４４号、または同第５，２２５，２１２号を参照されたい。異なる製剤が異なる処置及び異なる障害のために有効であること、及び特定の器官または組織を処置することを意図した投与が、別の器官または組織に対する投与と異なる様式での送達を必要とし得ることは、本開示の範囲内である。さらに、投薬量を、１回または複数回の別々の投与により、または持続注入により投与してもよい。数日間またはそれより長い反復投与のために、状態に応じて、処置を、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続する。しかしながら、他の投与計画が有用であり得る。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイにより簡単にモニターされる。
【０３９０】
治療的使用
本開示のさらなる態様は、個体に、治療有効量の本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与して、個体におけるＣＤ３３活性の１つまたは複数を調節（例えば、活性化または阻害）することにより、１つまたは複数のＣＤ３３活性を調節（例えば、活性化または阻害）する方法を提供し、この際、限定で、本開示のＣＤ３３タンパク質、チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれらへの結合を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、Ｄｙｎａｍｉｎｉ−１のためのグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ−γ１の動員及びそれらへの結合を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質、Ｃｒｋｌの動員及びそれらへの結合を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３成長因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれらへの結合を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれらへの結合を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、プロテインキナーゼＣによるＳｅｒ−３０７及びＳｅｒ−３４２のリン酸化を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、癌原遺伝子ｃ−Ｃｂｌ、Ｖａｖ及びＳｙｋとの会合及びそれらの活性化を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、ＣＤ３３自体、さらには、レチノイン酸誘導性遺伝子のＣｂｌ依存性ユビキチン化及びプロテオソーム分解を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、細胞内カルシウム動員を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１ｂ、ＩＬ−８、及びＴＮＦ−ａの生成、ホスホイノシチド３−キナーゼの活性化を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好中球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、腫瘍埋没免疫サプレッサー樹状細胞、腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、及び／または制御性Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの細胞成長を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、好中球、樹状細胞、腫瘍埋没免疫サプレッサー樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び／または制御性Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの細胞死及びアポトーシスを調節（例えば、活性化または阻害）する方法、複数の細胞タンパク質上でチロシンリン酸化を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、単球、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはミクログリアの食細胞活性を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及び／またはミクログリアの増殖を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、好中球、樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、制御性Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの総合機能性を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、ＩＴＡＭ含有受容体のリン酸化を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、ＩＴＡＭシグ���ル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、パターン認識受容体の活性を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、Ｔｏｌｌ様受容体の活性を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体を調節（例えば、活性化または阻害）する方法、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を阻害する方法、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）を阻害する方法、ＩＴＡＭモチーフ含有受容体を脱リン酸化する方法、１つまたは複数の炎症性受容体の発現を調節する方法（任意選択で、この場合、１つまたは複数の炎症性受容体が、ＣＤ８６を含み、かつ及び１つまたは複数の炎症性受容体が、ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つまたは複数の上で発現される）、１つまたは複数のＳｉｇｌｅｃ−９依存性遺伝子の発現を増加させる方法、破壊されたＳｉｇｌｅｃ−９依存性遺伝子発現を正常化する方法、１つまたは複数のＩＴＡＭ依存性遺伝子の発現を減少させる方法（任意選択で、この場合、もう１つのＩＴＡＭ依存性遺伝子が、活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）転写因子により活性化される）、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、免疫抑制ＮＫ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、及び制御性Ｔ細胞の１つまたは複数の機能性を促進または再開する方法、腫瘍への免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、免疫抑制ＮＫ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、及び制御性Ｔ細胞の１つまたは複数の浸潤を増加させる方法、腫瘍、末梢血、または他のリンパ器官における腫瘍促進骨髄／顆粒球免疫抑制細胞の数を増加させる方法、骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進活性を強化する方法、腫瘍または末梢血における腫瘍促進サイトカインの発現を増加させる方法（任意選択で、この場合、腫瘍促進サイトカインは、ＴＧＦ−ベータまたはＩＬ−１０である）、腫瘍促進ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤を増加させる方法、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍促進活性を強化する方法、腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性を減少させる方法、腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を減少させる方法、ＮＫ細胞の腫瘍死滅能を減少させる方法、免疫応答強化能を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を減少させる方法、腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤を減少させる方法、腫瘍体積を増加させる方法、腫瘍成長速度を上昇させる方法、転移を増加させる方法、腫瘍再発率を上昇させる方法、抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫治療（任意選択で、この場合、１つまたは複数の免疫治療は、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、��ＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せから選択される１つまたは複数の標的タンパク質を標的とする免疫治療である）、または１つもしくは複数の癌ワクチンの有効性を減少させる方法、ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員を阻害する方法、あるいはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害を必要とする個体においてそれを行う方法が含まれる。
【０３９１】
本明細書に開示の通り、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させ、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置するために使用し得る。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤は、アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤は、不活性抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤は、アンタゴニスト抗体である。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させるか、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害するか、またはそれら両方を行う本開示の薬剤の治療有効量をそれを必要とする個体に投与することにより、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザを予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤は、本開示の抗ＣＤ３３抗体である。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させるか、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害するか、またはそれら両方を行う本開示の薬剤の治療有効量をそれを必要とする個体に投与することにより、癌を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれらを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドから選択される。ある特定の実施形態では、当該薬剤は、本開示の抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、（ａ）免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、非腫瘍発生性ＣＤ１４＋骨髄細胞、及び制御性Ｔ細胞の１つまたは複数の増殖、成熟、遊走、分化、及び／または機能性を促進すること、（ｂ）腫瘍への免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び制御性Ｔ細胞の１つまたは複数の浸潤を強化すること、（ｃ）腫瘍、末梢血、または他のリンパ臓器において、腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制性細胞及び／または非腫瘍発生性ＣＤ１４＋骨髄細胞の数を増加させること、（ｄ）非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞及び／または非腫瘍発生性ＣＤ１４＋骨髄細胞の腫瘍促進活性を強化すること、（ｅ）腫瘍または末梢血において、腫瘍促進性サイトカインの発現を増加させること（任意選択で、この場合、腫瘍促進性サイトカインはＴＧＦ−ベータまたはＩＬ−１０である）、（ｆ）腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤を増加させること、（ｇ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化を減少させること、（ｈ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤を減少させること、（ｉ）腫瘍死滅能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を減少させること、（ｊ）ＮＫ細胞の腫瘍死滅能を減少させること、（ｋ）免疫応答強化能を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を減少させること、（ｌ）腫瘍体積を増加させること、（ｍ）腫瘍成長速度を上昇させること、（ｎ）転移を増加させること、（ｏ）腫瘍再発の率を上昇させること、（ｐ）１つまたは複数のＰＤ−１リガンドの発現を増加させること、（ｑ）抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つまたは複数の免疫治療（任意選択で、この場合、１つまたは複数の免疫治療は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ、ＤＲ−５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質を標的とする免疫治療である）、または１つもしくは複数の癌ワクチンの有効性を減少させること、（ｒ）ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、（ｓ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害、ならびに（ｔ）１つまたは複数の化学療法剤の有効性を減少させること（任意選択で、この場合、化学療法剤の１つまたは複数は、ゲムシタビン、カペシタビン、アンスラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、及びそれらの任意の組合せである）から選択される１つまたは複数のＣＤ３３活性を阻害する。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、（ａ）腫瘍浸潤性ＣＤ３＋Ｔ細胞の数を増加させること、（ｂ）非腫瘍発生性ＣＤ１４＋骨髄細胞においてＣＤ３３の細胞レベルを減少させること（任意選択で、この場合、非腫瘍発生性ＣＤ１４＋骨髄細胞は、腫瘍浸潤性細胞であるか、または任意選択で、非腫瘍発生性ＣＤ１４＋骨髄細胞は血液中に存在する）、（ｃ）非腫瘍発生性ＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させること（任意選択で、この場合、非腫瘍発生性ＣＤ１４＋骨髄細胞は、腫瘍浸潤性細胞であるか、または任意選択で、非腫瘍発生性ＣＤ１４＋骨髄細胞は血液中に存在する）、（ｄ）１つまたは複数の細胞においてＰＤ−Ｌ１レベルを減少させること（任意選択で、この場合、１つまたは複数の細胞は、非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）である）、（ｅ）１つまたは複数の細胞においてＰＤ−Ｌ２レベルを減少させること（任意選択で、１つまたは複数の細胞は非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）である）、（ｆ）１つまたは複数の細胞においてＢ７−Ｈ２レベルを減少させること（任意選択で、この場合、１つまたは複数の細胞は、非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）である）、（ｇ）１つまたは複数の細胞においてＢ７−Ｈ３レベルを減少させること（任意選択で、この場合、１つまたは複数の細胞は、非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）である）、（ｈ）１つまたは複数の細胞においてＣＤ２００Ｒレベルを減少させること（任意選択で、この場合、１つまたは複数の細胞は、非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）である）、（ｉ）１つまたは複数の細胞においてＣＤ１６３レベルを減少させること（任意選択で、この場合、１つまたは複数の細胞は、非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）である）、（ｊ）１つまたは複数の細胞においてＣＤ２０６レベルを減少させること（任意選択で、この場合、１つまたは複数の細胞は、非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）である）、（ｋ）固形腫瘍の腫瘍成長速度を低下させること、（ｌ）腫瘍体積を減少させること、（ｍ）１つまたは複数のＰＤ−１阻害薬の有効性を上昇させること、（ｎ）１つまたは複数のチェックポイント阻害薬治療及び／または免疫調節治療の有効性を上昇させること（任意選択で、この場合、１つまたは複数のチェックポイント阻害薬治療���び／または免疫調節治療は、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３の１つまたは複数、またはそれらの任意の組合せを標的とする）、（ｏ）１つまたは複数の化学療法剤の有効性を上昇させること（任意選択で、この場合、化学療法剤の１つまたは複数は、ゲムシタビン、カペシタビン、アンスラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、及びそれらの任意の組合せである）、（ｐ）非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の存在下でのＴ細胞の増殖を増加させること、ならびに（ｑ）非腫瘍発生性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つもしくは複数の機能を阻害すること、ならびに（ｒ）化学または放射性毒素に複合化された場合に、固形腫瘍及び関連血管において、ＣＤ３３を発現する免疫抑制骨髄細胞及び／またはＣＤ１４を発現する細胞を死滅させることから選択される１つまたは複数の活性を示す。
【０３９４】
本明細書に開示の通り、本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体はまた、１つまたは複数の免疫細胞（例えば、先天免疫細胞または適応免疫細胞）の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖を誘発及び／または促進するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、１つまたは複数の免疫細胞（例えば、先天免疫細胞または適応免疫細胞）の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖の誘発または促進をそれを必要とする個体において行う方法であって、その個体に、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させるか、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害するか、またはその両方を行う本開示の薬剤の治療有効量を投与することにより行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の免疫細胞は、樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及びそれらの任意の組合せから選択される。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、当該薬剤は、アゴニスト抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、初めにアゴニストとして作用し、次いで、長期アンタゴニスト抗体として作用する本開示の一過性アゴニスト抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、不活性な抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞（例えば、細胞表面、細胞内、または全体）レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、当該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の切断を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の内在化を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３のシェディングを誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３発現の下方制御を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一過性に活性化し、次いで、その分解を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一過性に活性化し、次いで、その切断を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一過性に活性化し、次いで、その内在化を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一過性に活性化し、次いで、そのシェディングを誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３発現を一過性に活性化し、次いで、その下方制御を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一過性に活性化し、次いで、その発現の減少を誘発する。ある特定の実施形態では、個体は、一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ３８６５４４４ＣＣまたはＡＣを有するＣＤ３３バリアント対立遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、個体は、一塩基多型（ＳＮＰ）２４５９４１９ＣＣまたはＣＴを有するＣＤ３３バリアント対立遺伝子を有する。
【０３９６】
本明細書に開示の通り、ＣＤ３３と結合するか、またはそれと相互作用する本開示の薬剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体をさらに、制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、及び／または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能性、または生存度を低減させるために使用し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、及び／または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能性、または生存度の低減をそれを必要とする個体において行う方法であって、その個体に、ＣＤ３３と結合するか、またはそれと相互作用する薬剤の治療有効量を投与することにより行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、抗体、アンタゴニスト抗体、不活性抗体、アゴニスト抗体、ＣＤ３３リガンド、ＣＤ３３リガンドアゴニスト断片、ＣＤ３３イムノアドヘシン、ＣＤ３３リガンド模倣物質、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、１つまたは複数のＣＤ３３リガンドと結合するＳｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、及び小分子化合物から選択される。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体または抗ＣＤ３３抗体複合体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体複合体は、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬に複合化した抗ＣＤ３３抗体を含む。
【０３９７】
本明細書に開示の通り、本開示の抗ＣＤ３３抗体を、例えば、１つまたは複数の細胞においてインビトロまたはインビボで、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させるため、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害するため、またはその両方のために使用し得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、１つまたは複数の細胞で、ＣＤ３３の細胞レベルの減少か、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用の阻害か、またはその両方をそれを必要とする個体において行う方法であって、その個体に、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体の治療有効量を投与することにより行う方法を提供する。
【０３９８】
本明細書においてさらに開示する通り、本開示の抗ＣＤ３３抗体を、限定ではないが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージ、及び／または細胞系を含む１つまたは複数の細胞で、ＣＤ３３の細胞レベルを減少させるために使用し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、１つまたは複数の細胞で、ＣＤ３３の細胞レベルの減少をそれを必要とする個体において行う方法であって、その個体に、本開示の抗ＣＤ３３抗体の治療有効量を投与することにより行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の細胞は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージ、及びそれらの任意の組合せから選択される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、インビボでＣＤ３３の細胞レベルを減少させる。ＣＤ３３の細胞レベルは、限定ではないが、ＣＤ３３の細胞表面レベル、ＣＤ３３の細胞内レベル、及びＣＤ３３の全体レベルを指し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルの減少は、ＣＤ３３の細胞表面レベルの減少を含む。本明細書において使用される場合、ＣＤ３３の細胞表面レベルは、本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知の任意のインビトロ細胞ベースアッセイまたは適切なインビボモデルにより測定され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルの減少は、ＣＤ３３の細胞内レベルの減少を含む。本明細書において使用される場合、ＣＤ３３の細胞内レベルは、本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知の任意のインビトロ細胞ベースアッセイまたは適切なインビボモデルにより測定され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルの減少は、ＣＤ３３の全体レベルの減少を含む。本明細書において使用される場合、ＣＤ３３の全体レベルは、本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知の任意のインビトロ細胞ベースアッセイまたは適切なインビボモデルにより測定され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３分解、ＣＤ３３切断、ＣＤ３３内在化、ＣＤ３３シェディング、及び／またはＣＤ３３発現の下方制御を誘発する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを、一次細胞（例えば、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージ）で、またはインビトロ細胞アッセイを利用して細胞系で測定する。
【０３９９】
本開示の他の態様は、ＣＤ３３と結合するか、またはそれらと相互作用する薬剤で処置するために、それを必要とする対象を選択する方法に関し、その方法は、ａ．対象から試料（例えば、血液試料）を得ること、ｂ．対象において存在するＣＤ３３対立遺伝子を検出すること、及びｃ．ＣＤ３３と結合するか、またはそれらと相互作用する薬剤で処置するために対象を選択することを含み、その際、対象は、ｒｓ３８６５４４４ＡＣ及びｒｓ３８６５４４４ＣＣからなる群から選択される１つまたは複数のＣＤ３３対立遺伝子を有する。本開示の他の態様は、ＣＤ３３と結合するか、またはそれらと相互作用する薬剤に対する、それを必要とする対象の応答性を評価する方法に関し、その方法は、ａ．対象に抗ＣＤ３３抗体を投与する前に対象から得られた血液試料において、非腫瘍発生性骨髄細胞上のＣＤ４５＋及びＣＤ１４＋の発現レベルを測定すること、ｂ．対象に薬剤の治療有効量を投与すること、ならびにｃ．抗ＣＤ３３抗体を投与した後に対象から得られた血液試料において、非腫瘍発生性骨髄細胞上のＣＤ４５＋及びＣＤ１４＋の発現レベルを測定することを含み、その際、抗ＣＤ３３抗体の投与後の非腫瘍発生性骨髄細胞上のＣＤ４５＋及びＣＤ１４＋のレベルの減少は、その対象が薬剤に対して応答性であることを示す。試料、例えば、血液試料を得るための任意の適切な方法を使用してよい。さらに、ＣＤ３３バリアント及び／または対立遺伝子を検出する任意の公知の方法、例えば、ＳＮＰ分析を使用してよいことは分かるであろう。いくつかの実施形態では、応答性を評価する方法はさらに、薬剤の１つまたは複数の追加の治療有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、抗体、可溶性ＣＤ３３受容体、ＣＤ３３−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ３３イムノアドヘシン、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、単離ヒト抗ＣＤ３３抗体または抗ＣＤ３３抗体複合体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、本開示の抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【０４００】
いくつかの実施形態では、個体は、ＣＤ３３のバリアントを有する。いくつかの実施形態では、バリアントには、限定ではないが、（ａ）ＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４ＡＣ、（ｂ）ＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４ＣＣ、（ｃ）ＳＮＰ  ｒｓ３５１１２９４０ＧＧ、ＡＡ、ＡＧ、及び（ｄ）ＳＮＰ  ｒｓ１２４５９４１９  ＣＣ、ＣＴまたはＴＴから選択される１つまたは複数の多型、ならびにそれらの任意の組合せが含まれる。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体または二重特異性抗ＣＤ３３抗体を、パターン認識受容体に結合する抗体、Ｔｏｌｌ様受容体に結合する抗体、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体に結合する抗体、及び／またはサイトカインに結合する抗体もしくはインターロイキンに対する抗体）と同時投与することをさらに伴い得る。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、本開示の方法はさらに、個体に、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または１つもしくは複数の標準治療または治験抗癌療法を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ−及びＴ−リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１１抗体、アンタゴニスト抗ＴＲＥＭ１抗体、アンタゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体、及びそれらの任意の組合せから選択される。いくつかの実施形態では、１つもしくは複数の標準治療または治験抗癌療法は、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的治療、イマチニブ治療、トラスツズマブ治療、エタネルセプト治療、養子細胞移植（ＡＣＴ）治療、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移植（ＣＡＲ−Ｔ）治療、ワクチン治療、及びサイトカイン治療から選択される。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、本開示の方法はさらに、個体に、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、及びそれらの任意の組合せから選択される。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、本開示の方法はさらに、個体に、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＴＲＥＭ１抗体、アゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２７抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ抗体、及びそれらの任意の組合せから選択される。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、本開示の方法はさらに、個体に、少なくとも１つの刺激性サイトカインを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの刺激性サイトカインを、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１−ベータ、及びそれらの任意の組合せから選択される。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、対象または個体は、哺乳動物である。哺乳動物には、限定ではないが、家畜化動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及び非ヒト霊長類、例えば、サル）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれる。いくつかの実施形態では、対象または個体は、ヒトである。
【０４０７】
認知症
認知症は、以前は障害のなかったヒトにおける、正常な加齢から予測され得る低下を越える全認知能の重篤な低下として現れる非特異的症候群（すなわち、一連の徴候及び症状）である。認知症は、独特な全脳損傷の結果として、静止的であり得る。別法では、認知症は、進行性であり得、身体の損傷または疾患による長期衰退をもたらす。認知症は、老人個体群においてはるかに一般的であるが、６５歳未満でも起こり得る。認知症により影響を受ける認知領域には、限定ではないが、記憶、注意持続時間、言語、及び問題解決が含まれる。一般に、症状は、個体が認知症と診断される前までに少なくとも６カ月間にわたって存在する必要がある。
【０４０８】
認知症の例示的な形態には、限定ではないが、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、語義認知症、及びレビー小体型認知症が含まれる。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、認知症を予防し、そのリスクを減少させ、及び／またはそれを処置することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、認知症の個体における１つまたは複数のＣＤ３３活性を調節し得る。
【０４１０】
前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性の劣化から生じる状態である。経時的に、その変性は、側頭葉まで進行し得る。有病率においてアルツハイマー病（ＡＤ）に次いで第２位で、ＦＴＤは、初老期認知症症例の２０％を占める。ＦＴＤの臨床的特徴には、記憶欠損、挙動異常、人格変化、及び言語障害が含まれる（Ｃｒｕｔｓ，Ｍ．＆Ｖａｎ  Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｃ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．２４：１８６−１９４（２００８）、Ｎｅａｒｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５１：１５４６−１５５４（１９９８）、Ｒａｔｎａｖａｌｌｉ，Ｅ．，Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｋ．＆Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５８：１６１５−１６２１（２００２））。
【０４１１】
ＦＴＤ症例のかなりの割合が、常染色体優性様式で遺伝性であるが、１家族においても、症状は、挙動障害を伴うＦＴＤから、原発性進行性失語症、皮質基底核神経節変性（Ｃｏｒｔｉｃｏ−Ｂａｓａｌ  Ｇａｎｇｌｉｏｎｉｃ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）まで多岐にわたり得る。ＦＴＤは、多くの神経変性疾患と同様に、罹患した脳における特異的なタンパク質凝集の病的存在によって特徴づけられ得る。歴史的に、ＦＴＤの最初の記載は、神経原線維濃縮体またはピック体における超リン酸化タウタンパク質のニューロン内蓄積の存在を認めたものである。微小管関連タンパク質タウの原因的役割が、数ファミリーにおいて、タウタンパク質をコードする遺伝子における突然変異の同定により裏付けられた（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９３：７０２−７０５（１９９８）。しかしながら、ＦＴＤ脳の大部分は、超リン酸化タウの蓄積を示ずに、ユビキチン（Ｕｂ）及びＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対する免疫反応性をまさに示す（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６４：１３８８−１３９４（２００７））。Ｕｂ封入（Ｕｂ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）を伴うそれらのＦＴＤ症例（ＦＴＤ−Ｕ）の大部分は、プログラニュリン遺伝子に突然変異を保有することが示された。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ＦＴＤを予防し、そのリスクを減少させ、及び／またはそれを処置することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ＦＴＤを有する個体における１つまたは複数のＣＤ３３活性を調節し得る。
【０４１３】
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に治癒はなく、進行するにつれて悪化し、最終的に死に至る。最も多くの場合に、ＡＤは、６５歳超のヒトにおいて診断される。しかしながら、有病率の低い早発型アルツハイマー病は、かなり早期に起こり得る。
【０４１４】
アルツハイマー病に共通する症状には、行動症状、例えば、最近の事象を記憶することの困難、認知症状、錯乱、過敏性及び攻撃性、気分変動、言語障害、ならびに長期記憶の低下が含まれる。疾患が進行するにつれて、身体機能が低下し、最終的に死に至る。アルツハイマー病は、完全に明らかになるまでに、分からないままかなりの時間量にわたって進展し、診断されずに数年間にわたって進行し得る。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、アルツハイマー病を予防し、そのリスクを減少させ、及び／またはそれを処置することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、アルツハイマー病を有する個体における１つまたは複数のＣＤ３３活性を調節し得る。
【０４１６】
パーキンソン病
特発性または原発性パーキンソン症候群、低運動性硬直症候群（ＨＲＳ）、または振戦麻痺と称されることもあるパーキンソン病は、運動系制御に影響を及ぼす神経変性脳障害である。脳におけるドーパミン産生細胞の進行死が、パーキンソン病の主な症状をもたらしている。最も多くの場合に、パーキンソン病は、５０歳超の人において診断される。パーキンソン病は、多くのヒトにおいて特発性（既知の原因を有さない）である。しかしながら、遺伝的因子も、この疾患において役割を果たす。
【０４１７】
パーキンソン病の症状には、限定ではないが、手、腕、足、顎、及び顔の振戦、四肢及び体躯の筋硬直、運動の緩慢さ（運動緩慢）、姿勢動揺、歩行困難、神経精神病学的問題、発話または行動の変化、うつ病、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚、ならびに睡眠障害が含まれる。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、パーキンソン病を予防し、そのリスクを減少させ、及び／またはそれを処置することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、パーキンソン病を有する個体における１つまたは複数のＣＤ３３活性を調節し得る。
【０４１９】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本明細書において使用される場合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または、運動ニューロン疾患または、ルー・ゲーリック病は、互換的に使用され、急速進行性の衰弱、筋萎縮及び線維束性収縮、筋肉痙縮、発話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）、及び呼吸困難（呼吸窮迫）により特徴づけられる、様々な病因を有する衰弱性疾患を指す。
【０４２０】
プログラニュリンがＡＬＳにおいて役割を果たしていて（Ｓｃｈｙｍｉｃｋ，ＪＣ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．；７８：７５４−６）、かつＡＬＳの原因であるタンパク質、例えば、ＴＤＰ−４３に起因する損傷を再び保護する（Ｌａｉｒｄ、ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ５：ｅ１３３６８）ことが示されている。プロ−ＮＧＦが、脊髄損傷後にオリゴデンドロサイト及び皮質脊髄ニューロンのｐ７５媒介死を誘発することも実証された（Ｂｅａｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２００２），３６，ｐｐ．３７５−３８６、Ｇｉｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００４），１０１，ｐｐ６２２６−３０）。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ＡＬＳを予防し、そのリスクを減少させ、及び／またはそれを処置することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、筋萎縮性側索硬化症を有する個体における１つまたは複数のＣＤ３３活性を調節し得る。
【０４２２】
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチン遺伝子（ＨＴＴ）における常染色体優性突然変異に起因する遺伝性神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン−アデニン−グアニン（ＣＡＧ）トリプレット反復配列の伸長が、その遺伝子によりコードされるハンチンチンタンパク質（Ｈｔｔ）の変異体型の産生をもたらす。この突然変異ハンチンチンタンパク質（ｍＨｔｔ）は、毒性であり、ニューロン死に寄与する。ハンチントン病の症状は最も一般的には、３５歳から４４歳の間に現れるが、いずれの年齢でも現れ得る。
【０４２３】
ハンチントン病の症状には、限定ではないが、運動制御問題、律動性でランダムな運動（舞踏病）、異常な眼運動、平衡障害、発作、咀嚼困難、嚥下困難、認知問題、発話の変化、記憶欠損、思考困難、不眠症、倦怠、認知症、人格の変化、うつ病、不安、及び強迫行動が含まれる。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ハンチントン病（ＨＤ）を予防し、そのリスクを減少させ、及び／またはそれを処置することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ハンチントン病を有する個体における１つまたは複数のＣＤ３３活性を調節し得る。
【０４２５】
タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病
タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、またはタウオパシー（Ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）は、脳内での微小管関連タンパク質であるタウの凝縮に起因する一群の神経変性疾患である。アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も周知のタウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病であり、不溶性神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の形態でのニューロン内でのタウタンパク質の蓄積に関係する。他のタウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病及び障害には、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症（慢性外傷性脳外傷）、染色体１７に関連付けられる前頭側頭型認知症及びパーキンソン症候群、リティコ−ボディグ病（Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）（グアムのパーキンソン−認知症複合疾患）、神経原線維優位型認知症（Ｔａｎｇｌｅ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症（Ｍｅｎｉｎｇｉｏａｎｇｉｏｍａｔｏｓｉｓ）、亜急性硬化性全脳炎（Ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、鉛脳障害、結節性硬化症、ハレルフォルデン−スパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、及びリポフスチン沈着症（ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｉｓ）、ピック病、大脳皮質基底核神経節変性症、嗜銀顆粒性認知症（ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＧＤ）、ハンチントン病、及び前頭側頭型大葉変性が含まれる。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病を予防し、そのリスクを減少させ、及び／またはそれを処置することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病を有する個体における１つまたは複数のＣＤ３３活性を調節し得る。
【０４２７】
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、播種性硬化症または播種性脳脊髄炎とも称され得る。ＭＳは、脳及び脊髄の軸索周囲の脂肪ミエリン鞘が損傷を受け、脱髄及び瘢痕化、さらには、広域な徴候及び症状をもたらす炎症性疾患である。ＭＳは、相互に効果的に伝達する脳及び脊髄における神経細胞の能力に影響を及ぼす。神経細胞は、活動電位と呼ばれる電気シグナルを、ミエリンと呼ばれる絶縁物質内に含有される軸索と呼ばれる長線維へと送ることにより伝達する。ＭＳでは、身体の自己免疫系がミエリンを攻撃し、それに損傷を与える。ミエリンが失われると、軸索は、シグナルをもはや効果的に伝導することができない。ＭＳの発症は通常、若年成人で起こり、女性においてより一般的である。
【０４２８】
ＭＳの症状には、限定ではないが、感覚の変化、例えば、感受性の喪失または刺痛、刺されている感覚（ｐｒｉｃｋｉｎｇ）または無感覚、例えば、感覚減退及び感覚異常、筋肉衰弱、クローヌス、筋肉痙攣、移動困難、協調及び平衡の困難、例えば、運動失調、発話の問題、例えば、構音障害、または嚥下の問題、例えば、嚥下障害、視覚問題、例えば、眼振、眼内閃光を含む視神経炎、及び複視、倦怠、急性または慢性疼痛、ならびに膀胱及び腸の困難、様々な程度の認知障害、うつ病または不安定な気分の情動的症状、ウートホフ現象（通常よりも高い周囲温度への曝露による、現存症状の憎悪である）、ならびにレールミット徴候（頸部を曲げたときに背部に流れ下る電気感覚である）が含まれる。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、多発性硬化症を予防し、そのリスクを減少させ、及び／またはそれを処置することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３剤、例えば、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、多発性硬化症を有する個体における１つまたは複数のＣＤ３３活性を調節し得る。
【０４３０】
癌
本開示のさらなる態様は、治療有効量の本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の単離ヒト抗ＣＤ３３抗体の治療有効量をそれを必要とする個体に投与することにより、癌を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれを処置する方法を提供する。本開示の単離抗体のいずれも、これらの方法において使用し得る。いくつかの実施形態では、単離抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。他の実施形態では、単離抗体は、本開示のアンタゴニスト抗体である。他の実施形態では、単離抗体は、本開示の不活性抗体である。他の実施形態では、単離抗体は、本開示の抗体複合体である。
【０４３１】
本明細書に開示の通り、腫瘍微細環境は、Ｔリンパ球、マクロファージ、及び骨髄／顆粒球系の細胞を含む不均一な免疫浸潤物を含有することが公知である。腫瘍におけるＴ制御性細胞、腫瘍埋没免疫抑制骨髄細胞、及び／またはＭ２−マクロファージの存在及び活性は、不十分な予後と関連する。対照的に、細胞傷害性Ｔ細胞の存在及び活性は、癌治療に有利である。細胞傷害性Ｔ細胞の活性を直接的または間接的に強化し、様々な免疫抑制細胞の数及び活性を減少させる治療は、著しい治療効果をもたらすと予測される。精液の前臨床試験により、免疫抑制細胞を標的とする薬物（例えば、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ遮断抗体）と、細胞傷害性Ｔ細胞を活性化する免疫チェックポイント遮断抗体との相乗作用が示されており、これは、両方の細胞型の操作が、個別の治療では有効性が不十分である腫瘍モデルにおいて有効性を示すことを示している（Ｚｈｕ  Ｙ；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４  Ｓｅｐ  １５；７４（１８）：５０５７−６９）。したがって、いくつかの実施形態では、骨髄細胞、Ｔ細胞のサブセット、及び腫瘍関連免疫細胞上で発現されるＣＤ３３の遮断は、有利な抗腫瘍免疫応答を刺激して、治療的な抗腫瘍免疫応答をもたらし得る。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、癌を予防し、そのリスクを減少させ、及び／またはそれを有する個体を処置する方法はさらに、その個体に、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を投与することを含む。阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する抗体の例には、限定ではないが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、及びそれらの任意の組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与する。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、本開示の方法により予防または処置される癌には、限定ではないが、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌及び胃腸間質癌を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路の癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）または腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子型黒色腫、結節型黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、さらには、母斑症と関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍と関連するものなど）、メージュ症候群、脳、さらには頭頸部癌、ならびに関連転移が含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腎細胞癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、乳癌、胃癌、及び肝細胞癌から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、三種陰性乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、早期癌または後期癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、原発性腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、癌の上記の種類のいずれかに由来する二次的部位における転移腫瘍であり得る。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を使用して、限定ではないが、膀胱癌、乳癌、結腸及び直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌を含む癌を予防するか、そのリスクを減少させるか、またはそれを処置することができる。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、本開示は、個体に、本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体の治療有効量を投与することにより、癌を予防し、そのリスクを減少させ、及び／またはそれを有する個体を処置する方法を提供する。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、当該方法はさらに、個体に、阻害性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または別の標準治療もしくは治験抗癌療法を投与することを含む。いくつかの実施形態では、阻害性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、阻害性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ−及びＴ−リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、及びそれらの任意の組合せから選択される。いくつかの実施形態では、標準治療または治験抗癌療法は、放射線治療、細胞傷害性化学療法、標的治療、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、養子細胞移植（ＡＣＴ）治療、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移植（ＣＡＲ−Ｔ）治療、ワクチン治療、及びサイトカイン治療から選択される１つまたは複数の治療である。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、当該方法はさらに、個体に、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、及びそれらの任意の組合せから選択される。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、当該方法はさらに、個体に、刺激性免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、刺激性免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、刺激性免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２７抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ抗体、及びそれらの任意の組合せから選択される。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、当該方法はさらに、個体に、少なくとも１つの刺激性サイトカインを投与することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの刺激性サイトカインを、ＣＤ３３剤、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−１８、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、及びそれらの任意の組合せから選択される。
【０４４０】
キット／製品
本開示はまた、本開示のＣＤ３３剤（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）、またはその機能性断片を含有するキット及び／または製品を提供する。本開示のキット及び／または製品は、本開示の精製抗体を含む１つまたは複数の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、当該キット及び／または製品はさらに、本開示の方法に従って使用するための取扱説明書を含む。いくつかの実施形態では、これらの取扱説明書は、本開示のいずれかの方法に従って、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、及び骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含む癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及びヘモフィルスインフルエンザから選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、そのリスクを減少させるか、及び／またはそれを有する個体を処置するために、本開示のＣＤ３３剤（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）を投与する記載を含む。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、取扱説明書は、例えば、個体、組織試料、または細胞において、ＣＤ３３タンパク質を検出する方法の記載を含む。キット及び／または製品は、個体が疾患または疾患段階を有するかどうかの特定に基づき、処置に適した個体を選択する記載をさらに含み得る。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、キット及び／または製品は、本開示の別の抗体（例えば、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体）及び／または少なくとも１つの刺激性サイトカインをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、キット及び／または製品はさらに、抗体及び／または刺激性サイトカインを本開示のＣＤ３３剤（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）と組み合わせて使用するための取扱説明書、本開示のＣＤ３３剤（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）を抗体及び／または刺激性サイトカインと組み合わせて使用するための取扱説明書、または本開示のいずれかの方法に従って本開示のＣＤ３３剤（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）及び抗体及び／または刺激性サイトカインを使用するための取扱説明書を含み得る。
【０４４３】
取扱説明書は一般に、意図された処置のための投薬量、投与スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、多回投与用パッケージ）またはサブユニット用量であってよい。本開示のキット及び／または製品において供給される取扱説明書は典型的には、ラベル上の文書による取扱説明書または添付文書（例えば、キット内に含まれる紙片）であるが、マシン可読取扱説明書（例えば、磁気または光学記憶ディスク上に保有されている取扱説明書）も許容される。
【０４４４】
ラベルまたは添付文書は、組成物が、例えば、本開示の疾患を処置するために使用されることを示す。取扱説明書は、本明細書に記載の方法のいずれかを実行するために提供され得る。
【０４４５】
本開示のキット及び／または製品は、適切なパッケージング内にある。適切なパッケージングには、限定されないが、バイアル、ボトル、ジャー、フレキシブルパッケージング（例えば、密封されたマイラー製またはプラスチック製の袋）などが含まれる。特定のデバイス、例えば、吸入器、経鼻投与用デバイス（例えば、アトマイザー）または注入用デバイス、例えば、ミニポンプと組み合わせて使用するためのパッケージも企図される。キット及び／または製品は、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内用の溶液バッグ（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｂａｇ）または皮下注射針により貫通され得るストッパーを有するバイアル）であり得る。容器はまた、滅菌アクセスポートを有してよい（例えば、容器は、静脈内用の溶液バッグまたは皮下注射針により貫通され得るストッパーを有するバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本開示のＣＤ３３剤（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）である。容器はさらに、第２の医薬活性薬剤を含んでよい。
【０４４６】
キット及び／または製品は任意選択で、追加の成分、例えば、緩衝剤及び解釈情報を提供し得る。通常、キットは、容器、及び容器上にあるか、またはそれに付随するラベルまたは添付文書（複数可）を含む。
【０４４７】
診断用途
本開示のＣＤ３３剤、例えば、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）は、診断用の有用性も有する。したがって、本開示は、診断目的のために、例えば、個体、または個体に由来する組織試料においてＣＤ３３タンパク質を検出するために、本開示の抗体、またはその機能性断片を使用する方法を提供する。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、本開示の疾患、障害、または損傷に罹患しているか、それらを発生するリスクのあるヒト患者である。いくつかの実施形態では、診断方法は、生体試料、例えば、生検標本、組織、または細胞においてＣＤ３３タンパク質を検出することを伴う。本開示のＣＤ３３剤（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）を生体試料と接触させ、かつ抗原結合抗体を検出する。例えば、疾患関連細胞を検出及び／または定量化するために、生検標本を、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体で染色し得る。検出方法は、抗原結合抗体の定量化を伴い得る。生体試料における抗体検出は、免疫蛍光顕微鏡検査法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降、またはマイクロ陽電子放射型断層撮影法を含む当技術分野で公知の任意の方法で行ってよい。ある特定の実施形態では、抗体を、例えば、１８Ｆで放射標識し、後で、マイクロ陽電子放射型断層撮影分析を利用して検出する。抗体結合をまた、患者において、非侵襲性の技術、例えば、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピュータ断層撮影法、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、及びコンピュータ横断断層撮影法（ＣＡＴ）により定量化し得る。
【０４４９】
他の実施形態では、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）を使用して、例えば、前臨床疾患モデル（例えば、非ヒト疾患モデル）から採取された脳標本におけるミクログリアを検出及び／または定量化し得る。したがって、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）は、対照と比較して、神経系疾患または損傷、例えば、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィ、アテローム硬化性血管疾患、那須・ハコラ病、または多発性硬化症のためのモデルにおける処置後に、治療反応を評価する際に有用であり得る。
【０４５０】
次の実施例を参照することにより、本開示はより完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示を通じて、全ての引用は、参照により明らかに本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０４５１】
実施例１：抗ＣＤ３３抗体の生成、同定、及び特徴づけ
序論
ヒトＣＤ３３のアミノ酸配列を、下記の配列番号１に記載する。ヒトＣＤ３３は、配列番号１のアミノ酸残基１〜１７に位置するシグナル配列、配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３５に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型（ＩｇＶ）ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基１４５〜２２８に位置するＩｇ様Ｃ２型ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基２６０〜２８２に位置する膜貫通ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基３３８〜３４３に位置するＩＴＩＭモチーフ１、及び配列番号１のアミノ酸残基３５６〜３６１に位置するＩＴＩＭモチーフ２を含有する。ＣＤ３３の構造が図１に示されている。ＣＤ３３の一部とＣＤ３３ホモログとのアラインメントが、図２に示されている。
【０４５２】
ＣＤ３３アミノ酸配列（配列番号１）：
2018518491.tif 000012
【０４５３】
次の実施例の目的は、樹状細胞、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好中球、ＮＫ細胞、及び／またはミクログリアの有益効果を強化するＣＤ３３結合性抗体（例えば、アンタゴニスト抗体、ＣＤ３３特異的抗体）を生成することであった。ＣＤ３３の細胞外ドメイン、特に、ＩｇＶドメイン（配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３５）と結合する抗体を、マウスハイブリドーマ技術、ファージディスプレイ技術、及び酵母ディスプレイ技術を使用して生成する。次の実施例に記載されている通り、抗体を同定し、次いで、ＣＤ３３への結合についてＣＤ３３リガンドと競合し、ＣＤ３３下方制御を誘発し、ＣＤ３３脱感作を誘発し、ＣＤ３３分解を誘発し、リソソームへのＣＤ３３標的化を誘発し、ＣＤ３３切断を誘発し、インビボで細胞及び動物におけるＣＤ３３シグナル伝達及び／または１つもしくは複数の機能を調節するそれらの能力についてスクリーニングする。ＣＤ３３が結合する例示的なリガンドが、図３及び図４に示されている。
【０４５４】
例えば、ＩｇＶドメイン（ＣＤ３３のアミノ酸残基１９〜１３５を標的とする抗ＣＤ３３抗体が選択される。ＩｇＶドメインは、シアル酸標的に結合し、この結合が、抗体で遮断され得る。したがって、アミノ酸残基１９〜１３５は、１つまたは複数の内在性標的（例えば、リガンド）へのＣＤ３３の結合を遮断する抗体のためのＣＤ３３ペプチド標的に対応する。
【０４５５】
ヒトＣＤ３３タンパク質内の有用な部位を同定するための別のアプローチは、ＩｇＶドメイン内で一般に見い出される、ＣＤ３３Ｍと比較してＣＤ３３ｍ上には存在しない部位を標的とする抗体を選択することによる。ＣＤ３３ｍは、アミロイドベータペプチドのクリアランスを阻害することができない。有用な抗体を同定するための別の手法は、単球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、ミクログリア、及び／またはＴ細胞の細胞表面上でのＣＤ３３のレベルを減少させる抗体を選択することである。
【０４５６】
本明細書に記載の通り、８０の抗ＣＤ３３抗体が同定され、特徴づけされた。
【０４５７】
結果
抗ＣＤ３３抗体の生成
次の手順を使用して、ＣＤ３３の細胞外ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基１７〜２５０に位置する細胞外配列内と結合する抗体を生成した。以前に記載された通りに、それぞれ約１０９多様性の８つのナイーブなヒト合成酵母ライブラリを設計し、生成し、増殖させた（例えば、ＷＯ２００９０３６３７９、ＷＯ２０１０１０５２５６、ＷＯ２０１２００９５６８、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．２６（１０）：６６３−６７０を参照されたい）。本明細書において使用される酵母ベースの抗体開発プラットフォームは、幅広いエピトープ有効範囲（ｅｐｉｔｏｐｉｃ  ｃｏｖｅｒａｇｅ）を有する完全ヒト全長モノクローナルＩｇＧ１抗体の同定を可能にした。分泌経路を通じて高品質な全ＩｇＧを輸送し、次いで、それらを、表面に提示するか、または培地に直接分泌するように、酵母株を操作する。
【０４５８】
以前に記載された通りに（Ｓｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８６（１−２）：１４１−５３）、選択の最初の２ラウンドでは、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＭＡＣシステムを利用する磁気ビーズソーティング技術を行った。簡単に述べると、酵母細胞（約１０１０細胞／ライブラリ）を、３ｍｌの１０ｎＭビオチン化ヒトＣＤ３３−Ｆｃ融合抗原（８つのナイーブなヒト合成酵母ライブラリ）または１０ｎＭビオチン化マウスＣＤ３３−Ｆｃ融合抗原（２プールの８つのナイーブなヒト合成酵母ライブラリ）と共に、１５分間にわたって室温で、０．１％ＢＳＡを含むＦＡＣＳ洗浄緩衝液ＰＢＳ中でインキュベートした。ＥＺ−Ｌｉｎｋ  Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２１４２５）を使用して、ビオチン化を行った。氷冷洗浄緩衝液５０ｍｌで一度洗浄した後に、細胞ペレットを洗浄緩衝液４０ｍＬ中に再懸濁させ、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ５００μｌ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ．カタログ番号１３０−０４８−１０１）を酵母に添加し、１５分間にわたって４℃でインキュベートした。次に、酵母をペレット化し、洗浄緩衝液５ｍＬ中に再懸濁させ、かつＭＡＣＳ  ＬＳカラム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ．カタログ番号１３０−０４２−４０１）に装填した。５ｍＬを装填した後に、カラムをＦＡＣＳ洗浄緩衝液３ｍｌで３回洗浄した。次いで、カラムを磁場から取り外し、酵母を成長培地５ｍＬで溶離し、次いで、終夜増殖させた。フローサイトメトリーを使用して、ソーティングの次の３つのラウンドを行った。これらの選択ラウンドの第１では、約１×１０８酵母をペレット化し、洗浄緩衝液で３回洗浄し、１０ｎＭヒトＣＤ３３−Ｆｃ抗原と共に、及び別に１０ｎＭマウスＣＤ３３−Ｆｃ抗原と共にそれぞれ１０分間にわたって室温でインキュベートした。次いで、酵母を２回洗浄し、１：１００希釈されたヤギ抗ヒトＦ（ａｂ’）２カッパ−ＦＩＴＣ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、Ａｌａｂａｍａ、カタログ番号２０６２−０２）、及び１：５００希釈されたストレプトアビジン−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、カタログ番号Ｓ２１３７５）または１：５０希釈されたＥｘｔｒａｖｉｄｉｎ−フィコエリトリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、カタログ番号Ｅ４０１１）二次試薬で１５分間にわたって４℃で染色した。氷冷洗浄緩衝液で２回洗浄した後に、細胞ペレットを洗浄緩衝液０．４ｍＬ中に再懸濁させ、ストレーナーキャップ付きのソーティング管（ｓｏｒｔ  ｔｕｂｅｓ）に移した。ＦＡＣＳ  ＡＲＩＡソーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ソーティングを行い、ソーティングゲート（ｓｏｒｔ  ｇａｔｅｓ）を、第３のラウンドでＣＤ３３結合クローンのみを選択するように決定した。第４のラウンドでは、試薬結合剤を減少させるためのネガティブソーティングを実施した。ソー���ィングの最終ラウンドでは、酵母を１０ｎＭヒトＣＤ３３−Ｆｃ抗原、１０ｎＭマウスＣＤ３３−Ｆｃ抗原、２５０ｎＭヒトＣＤ３３単量体、１０ｎＭヒトＣＤ３３−Ｆｃ抗原、続く、１０倍モル過剰の未標識ヒトＣＤ３３−Ｆｃ抗原を使用する冷却試薬圧力、ならびに１００ｎＭヒトＳｉｇｌｅｃ−２、−４、及び−１５制御タンパク質と共にインキュベートした。選択の後に、酵母クローンを播種し、個々のコロニーを特徴づけのために選び取った。第２のＦＡＣＳソーティング選択ラウンドのアウトプットからの重鎖を使用して、追加の選択で使用するための軽鎖多様化ライブラリを調製した。これらの選択のために、第１の選択ラウンドは、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＭＡＣビーズ及び１０ｎＭヒトＣＤ３３−Ｆｃ融合抗原での標識を利用した。ＦＡＣＳソーティングの３つのラウンドを続けた。第１のラウンドは、１００ｎＭヒトＣＤ３３単量体抗原を使用した。第２のＦＡＣＳラウンドは、１０ｎＭまたは１ｎＭヒト及びマウスＣＤ３３単量体抗原を使用するさらなる富化、または試薬結合剤、多特異性結合剤、ならびにタンパク質ヒトＳｉｇｌｅｃ−２、−４、及び−１５を制御する結合剤への結合を減少させるためのネガティブソーティングであった。最後のラウンドは、最高の親和性結合剤を選択するためのヒトＣＤ３３単量体滴定（１０ｎＭ及び１ｎＭ）、及び交差反応性集団を選択するための１００ｎＭマウスＣＤ３３単量体を利用した。ソーティングの最終ラウンドの後に、酵母を播種し、個々のコロニーを特徴づけのために選び取った。
【０４５９】
酵母クローンを飽和するまで増殖させ、次いで、振盪しながら４８時間にわたって３０℃で誘発した。誘発の後に、酵母細胞をペレット化し、上清を精製のために採取した。プロテインＡカラムを使用して、ＩｇＧを精製し、酢酸、ｐＨ２．０で溶離した。Ｆａｂ断片をパパイン消化により生成し、ＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号１７−５４５８−０１）上で精製した。
【０４６０】
合計１１０の抗体を生成した。次いで、抗体をＣＤ３３結合についてスクリーニングした。一次細胞への結合について陽性であった抗体を、リガンド結合を遮断する能力、及び複数の細胞型においてＣＤ３３の表面レベルを減少させる能力について試験した。１１０の抗体から、８１の抗体をさらなる分析のために選択した。
【０４６１】
抗体重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列
標準的な技術を使用して、生成された抗体の軽鎖可変及び重鎖可変ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。抗体のＥＵまたはＫａｂａｔ軽鎖ＣＤＲ配列を表１に記載する。抗体のＥＵまたはＫａｂａｔ重鎖ＣＤＲ配列を表２に記載する。抗体のＥＵまたはＫａｂａｔ軽鎖フレームワーク配列を表３に記載する。抗体のＫａｂａｔ重鎖フレームワーク配列を表４に記載する。
表１：抗ＣＤ３３抗体のＥＵまたはＫａｂａｔ軽鎖ＣＤＲ配列
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表２：抗ＣＤ３３抗体のＥＵまたはＫａｂａ重鎖ＣＤＲ配列
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【０４６２】
ＣＤ３３抗体結合の特徴づけ
ＣＤ３３抗体の最初の特徴づけは、ＣＨＯ細胞系、ヒト一次単球、ヒト一次マクロファージ、ヒト一次樹状細胞、及びヒト一次Ｔ細胞上で発現されるＣＤ３３と結合するそれらの能力を決定することを含んだ。細胞を採取し、１０６／ｍｌで９６ウェルプレートに播種し、２％ＦＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１０ｕｇ／ｍｌ  Ｍａｂ及びＦｃ遮断試薬を含有するＰＢＳ１００ｕｌ中で、１時間にわたって氷中でインキュベートした。細胞を２回洗浄し、２％ＦＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び５ｕｇ／ｍｌ  ＰＥ複合化した二次抗体を含有するＰＢＳ１００ｕｌ中で、３０分間にわたって氷上でインキュベートした。細胞を冷ＰＢＳ中で２回洗浄し、ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ上でフローサイトメトリーにより分析した。ＦｌｏｗＪｏ（ＴｒｅｅＳｔａｒ）ソフトウェアバージョン１０．０．７を用いて、データ分析及びＭＦＩ値の計算を行った。
【０４６３】
ＦＡＣＳ染色分析は、ＣＤ３３が、ヒト一次単球、マクロファージ、樹状細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、及び好中球を含む一次骨髄及びリンパ系細胞上で発現されることを示す（図５）。
【０４６４】
抗体は、ヒト一次樹状細胞（図６Ａ及び６Ｂ）、及び組換えヒトＣＤ３３を発現するＣＨＯ細胞系（ＣＨＯ  ｈＣＤ３３）（図７）への結合を実証した。ＣＤ３３への抗体結合は、ＦＡＣＳ分析により検出される陽性ＣＤ３３抗体染色により示される（図６及び７）。図６及び７に示されている通り、陰性アイソタイプ対照は、結合を実証しなかった。
【０４６５】
ＣＤ３３抗体が結合する細胞型での平均蛍光強度（ＭＦＩ）値を表５に列挙する。結合が親細胞系と比較される。抗体は、ヒト一次マクロファージ、ヒト一次単球及びヒト一次樹状細胞にも結合する。抗体のサブセットも、ヒトＴ細胞に結合する。
表５：ヒト細胞へのＣＤ３３抗体結合
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【０４６６】
各抗ＣＤ３３抗体の結合親和性を、ＦｏｒｔｅＢｉｏまたはＭＳＤ−ＳＥＴによりそれらのＫＤを測定することにより決定した。以前に記載された通りに（Ｅｓｔｅｐ  ｅｔ  ａｌ，（２０１３）ＭＡｂｓ  ５（２）：２７０−８）、ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を行った。簡単に述べると、ＩｇＧをオンラインでＡＨＱセンサーに装填することにより、ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を行った。センサーをオフラインでアッセイ緩衝液中で３０分間にわたって平衡化させ、次いで、オンラインで６０秒間にわたって、基線の確立のためにモニターした。ＩｇＧを装填されたセンサーを、１００ｎＭ抗原に５分間にわたって曝露し、次いで、アッセイ緩衝液に、５分間にわたってオフレート測定のために移した。１：１結合モデルを使用して、反応速度を分析した。
【０４６７】
以前に記載された通りに（Ｅｓｔｅｐ  ｅｔ  ａｌ，（２０１３）ＭＡｂｓ  ５（２）：２７０−８）、平衡親和性測定を行った。溶液平衡滴定（ＳＥＴ）を、５０ｐＭで一定に維持された抗原を含むＰＢＳ＋０．１％ＩｇＧ非含有ＢＳＡ（ＰＢＳＦ）中で行い、１０ｎＭから出発して３〜５倍系列希釈の抗体と共にインキュベートした。抗体（ＰＢＳ中２０ｎＭ）を、標準的な結合（ｂｉｎｄ）ＭＳＤ−ＥＣＬプレート上に終夜、４℃で、または室温で３０分間にわたってコーティングした。次いで、プレートを３０分間にわたって７００ｒｐｍで振盪しながら遮断し、続いて、洗浄緩衝液（ＰＢＳＦ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。ＳＥＴ試料を施与し、プレート上で１５０秒間にわたって７００ｒｐｍで振盪しながらインキュベートし、続いて、１回洗浄した。プレート上で捕捉された抗原をＰＢＳＦ中の２５０ｎｇ／ｍＬスルホタグ標識ストレプトアビジンで、プレート上で３分間にわたってインキュベートすることにより検出した。プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、次いで、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ２４００機器で、界面活性剤を含む１×Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔを使用して読み取った。遊離抗原のパーセントを、滴定された抗体の関数としてＰｒｉｓｍでプロットし、二次方程式に当てはめ、ＫＤを抽出した。処理量を改善するために、ＭＳＤ−ＳＥＴ実験を通じて、ＳＥＴ試料調製を含めて、リキッドハンドリングロボットを使用した。
【０４６８】
表６は、ヒトＣＤ３３Ｆｃ融合タンパク質（ｈＣＤ３３−Ｆｃ）、ヒト単量体Ｈｉｓタグ付きＣＤ３３タンパク質（ｈＣＤ３３−Ｈｉｓ）、及びマウスＣＤ３３Ｆｃ融合タンパク質（ｍＣＤ３３−Ｆｃ）への抗体の結合親和性（ＫＤ）を表す値を列挙している。表６では、「Ｎ．Ｂ．」は、結合なしに相当し、「Ｐ．Ｆ．」は不十分な曲線当てはめに相当する。
表６：ＣＤ３３抗体の結合親和性
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【０４６９】
ＣＤ３３のｐＨ依存性結合
ある特定のＣＤ３３抗体は、ｐＨ依存的にＣＤ３３と結合することが実証された（図８）。
【０４７０】
ＳＰＲデータを、２５℃でＢｉａＣｏｒｅ  Ｔ２００機器で収集し、ＢｉａＣｏｒｅ  Ｔ２００  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン２．０を使用して分析した。ＨＢＳ−ＥＰ＋（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．５Ｍ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％ｖ／ｖ界面活性剤Ｐ２０）、ｐＨ７．３、６．０、または５．０を泳動緩衝液として、かつ試薬を調製するために使用した。
【０４７１】
抗ＣＤ３３抗体（２００ｎＭ）を個々に、ヒトＣＤ３３／Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を固定化したＣＭ５センサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に通過させた（６０秒の接触時間、流速３０ｕＬ／分、３０秒の解離時間）。１０ｍＭグリシン−ＨＣｌ、ｐＨ１．５（７５秒の接触時間、流速３０ｕＬ／分、６０秒の安定化時間）を使用して、チップ表面をサイクルの間に再生した。得られたＳＰＲシグナルを、ブランクフローセルで行われた測定との応答の差として得た。
【０４７２】
ＣＤ３３抗体を、Ｂｉａｃｏｒｅで、７．３、６．０、及び５．０のｐＨ値で、２００ｎＭ可溶性ＣＤ３３への結合について分析した。抗体Ｃ−４及びＣ−９２は、比較的低いｐＨでより良好にＣＤ３３と結合することを示したが、抗体Ｃ−３９、Ｃ−４４、及びＣ−６４は、中性のｐＨでより良好にＣＤ３３と結合することを示した（図８）。アイソタイプ対照は、試験されたいずれのｐＨでも、ＣＤ３３への結合を示さなかった。
【０４７３】
実施例２：ＣＤ３３抗体のエピトープマッピング
ＣＤ３３抗体を、全ヒトＣＤ３３をまたぐ１５または２５マーペプチドと結合するそれらの能力について試験した。ＣＤ３３抗体をまた、それらのＣＤ３３結合領域を決定することにより、参照ＣＤ３３抗体と比較した。
【０４７４】
方法
線状１５マーペプチドを、ヒトＣＤ３３（配列番号１）の配列に基づき、１４残基のオーバーラップで合成した。加えて、線状２５マーペプチドを、ヒトＣＤ３３（配列番号１）またはマウスＣＤ３３（配列番号２）の配列に基づき、残基を１個だけシフトさせて合成した。合成されたペプチドのそれぞれへのＣＤ３３抗体の結合をＥＬＩＳＡベースの方法で試験した。このアッセイでは、ペプチドアレイを一次抗体溶液と共にインキュベートした（終夜、４℃）。洗浄の後に、ペプチドアレイを抗体ペルオキシダーゼ複合体（ＳＢＡ、カタログ番号２０１０−０５）の１／１０００希釈物と共に、１時間にわたって２５℃でインキュベートした。洗浄の後に、ペルオキシダーゼ基質２，２’−アジノ−ジ−３−エチルベンゾチアゾリンスルホナート（ＡＢＴＳ）及び２μｌ／ｍｌの３％Ｈ２Ｏ２を添加した。１時間後に、発色を測定した。電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ及びイメージ処理システムを用いて、発色を定量化した。
【０４７５】
抗体のエピトープビニングをＦｏｒｔｅ  Ｂｉｏ  Ｏｃｔｅｔ  Ｒｅｄ３８４システム（Ｐａｌｌ  Ｆｏｒｔｅ  Ｂｉｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）で、標準的なサンドイッチ型ビニングアッセイを使用して行った（Ｅｓｔｅｐ  ｅｔ  ａｌ，（２０１３）ＭＡｂｓ  ５（２）：２７０−８を参照されたい）。対照抗標的ＩｇＧをＡＨＱセンサーに装填し、センサー上の非占有Ｆｃ結合性部位を、非関連ヒトＩｇＧ１抗体で遮断した。次いで、センサーを１００ｎＭ標的抗原に、続いて、第２の抗標的抗体に曝露した。データを、ＦｏｒｔｅＢｉｏのＤａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ７．０を使用して処理した。抗原会合後の第２の抗体による追加の結合は、非占有エピトープを示すが（非競合物質）、結合がないことは、エピトープ遮断を示す（競合物質）。
【０４７６】
別法では、標的分子のエピトープを再構築するために、ループ化及びコンビナトリアルペプチドのライブラリを合成した。特許権下の親水性ポリマー配合物でグラフトし、続いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）をＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と共に使用してｔ−ブチルオキシカルボニル−ヘキサメチレンジアミン（ＢｏｃＨＭＤＡ）と反応させ、その後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してＢｏｃ基を開裂することにより、アミノ官能化ポリプロピレン支持体を得た。カスタム修正されたＪＡＮＵＳリキッドハンドリングステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により、標準的なＦｍｏｃ−ペプチド合成を使用して、アミノ官能化固体支持体上でペプチドを合成した。
【０４７７】
Ｐｅｐｓｃａｎの特許権下のＣｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｏｎ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ（ＣＬＩＰＳ）技術を使用して、構造的模倣物質の合成を行った。ＣＬＩＰＳ技術は、ペプチドをシングル及びダブルループへと構造化することを可能にする。ＣＬＩＰＳテンプレートをシステイン残基にカップリングさせる。ペプチド中の複数のシステインの側鎖を、１つまたは２つのＣＬＩＰＳテンプレートにカップリングさせる。例えば、ｍＰ２ＣＬＩＰＳ（２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン）の０．５ｍＭ溶液を炭酸水素アンモニウム（２０ｍＭ、ｐＨ７．８）／アセトニトリル（１：３（ｖ／ｖ））中に溶かす。この溶液を、ペプチドアレイ上に添加する。ＣＬＩＰＳテンプレートは、ペプチドアレイ（３μｌウェルを有する４５５ウェル）の固相結合ペプチド上の２つのシステインの側鎖に結合することとなる。ペプチドアレイを、溶液中で、３０〜６０分間にわたって穏やかに振盪するが、その間に、溶液中で完全に被覆される。最後に、ペプチドアレイを過剰のＨ２Ｏで十分に洗浄し、ＰＢＳ（ｐＨ７．２）中に１％ＳＤＳ／０．１％β−メルカプトエタノールを含有する分裂緩衝液（ｄｉｓｒｕｐｔ−ｂｕｆｆｅｒ）中で７０℃で３０分間にわたって音波処理し、続いて、Ｈ２Ｏ中で、さらに４５分間にわたって音波処理する。Ｔ３  ＣＬＩＰＳ（２，４，６−トリス（ブロモメチル）ピリジン）担持ペプチドを同様に作成したが、そのペプチドは、３つのシステインを含有した。
【０４７８】
ループ化ペプチド：長さ１７の限定ペプチド。２〜１６位は、標的配列に由来する１５マーである。天然のＣｙｓ残基をアセトアミドメチル基（ＡＣＭ）により保護する。１及び１７位が、ｍＰ２  ＣＬＩＰＳ部分により連結されるＣｙｓである。
【０４７９】
コンビナトリアルペプチド（不連続模倣物質）：長さ３３の限定ペプチド。２〜１６位及び１８〜３２位は、標的配列に由来し、ＡＣＭにより保護された天然Ｃｙｓ残基を含む１５マーペプチドである。１、１７、及び３３位が、Ｔ３  ＣＬＩＰＳ部分により連結されるＣｙｓである。
【０４８０】
合成されたペプチドのそれぞれへの抗体の結合を、ＰＥＰＳＣＡＮベースのＥＬＩＳＡで試験する。ペプチドアレイを、実験用に最適化された濃度の試験抗体から構成される試験抗体溶液及び遮断溶液（例えば、ＰＢＳ中の４％ウマ血清、５％オボアルブミン（ｗ／ｖ）／１％Ｔｗｅｅｎ８０）と共にインキュベートする。ペプチドアレイを試験抗体溶液と共に終夜、４℃でインキュベートする。洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０）で十分に洗浄した後に、ペプチドアレイを、適切な抗体ペルオキシダーゼ複合体の１／１０００希釈物と共に１時間にわたって２５℃でインキュベートする。洗浄緩衝液で洗浄した後に、ペルオキシダーゼ基質２，２’−アジノ−ジ−３−エチルベンゾチアゾリンスルホナート（ＡＢＴＳ）及び２μｌ／ｍｌの３％Ｈ２Ｏ２を添加する。１時間後に、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ及びイメージ処理システムを用いて、発色を測定し、定量化する。
【０４８１】
別法では、質量分析法をベースとする方法を使用して、立体構造エピトープを同定する。抗ＣＤ３３抗体が結合するＣＤ３３上の立体構造エピトープの重要な残基を高分解能で決定するために、抗体／抗原複合体を重水素化架橋剤と共にインキュベートし、多酵素タンパク質分解切断に掛けた。架橋ペプチドの富化の後に、試料を、高分解能質量分析法（ｎＬＣ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＭＳ）により分析し、データを、ＸＱｕｅｓｔソフトウェアを使用して分析した。具体的には、ＣＤ３３抗原及び抗体の等モル溶液（それぞれ５μｌ中に４μＭ）を混合することにより、ＣＤ３３ＥＣＤ／抗体複合体を生成する。得られた混合物１μｌを、アセトニトリル／水（１：１、ｖ／ｖ）中の再結晶化されたシナピン酸マトリックス（１０ｍｇ／ｍｌ）、ＴＦＡ０．１％から構成されるマトリックス１μｌ（Ｋ２００  ＭＡＬＤＩ  Ｋｉｔ）と混合する。混合の後に、各試料１μｌを、ＭＡＬＤＩプレート（ＳＣＯＵＴ３８４）上にスポットする。室温での結晶化の後に、プレートをＭＡＬＤＩ質量分析計に導入し、直ちに分析する。分析を３連で繰り返す。単量体抗体、抗原、及び抗原／抗体複合体を表すピークが、予期された分子量で検出される。
【０４８２】
次いで、立体構造結合にあるエピトープが、タンパク質分解により生成される非構造化Ｃ１ｑペプチドと競合するかどうかを決定する。具体的には、ＣＤ３３ＥＣＤ／抗体複合体が線状ペプチドと競合し得るかどうかを決定するために、ＣＤ３３ＥＣＤ抗原を固定化ペプシンで消化する。１０μＭの濃度を有する抗原２５μｌを固定化ペプシン５μＭと混合し、室温で３０分間にわたってインキュベートする。インキュベーション時間の後に、試料を遠心し、上清を分注する。タンパク質分解の完了を、Ｈｉｇｈ−Ｍａｓｓ  ＭＡＬＤＩ質量分析法によりリニアモードで制御する。１０００〜３５００Ｄａ範囲のペプチドを大量に得るために、ペプシンタンパク質分解を最適化する。次に、タンパク質分解により生成された抗原ペプチド５μｌを抗体（８μＭ）５μｌと混合し、３７℃で６時間にわたってインキュベートする。抗体をＣＤ３３抗原ペプチドと共にインキュベートした後に、混合物５μｌをインタクトなＣＤ３３抗原（４μＭ）５μｌと混合すると、最終混合物は、２μＭ／２μＭ／２．５μＭのＣＤ３３／抗体／ＣＤ３３抗原ペプチドを含有する。標準窒素レーザーを備えていて、０〜２０００ｋＤａの種々の質量範囲にフォーカスするＣｏｖａｌＸのＨＭ３インターアクションモジュールを使用して、ＭＡＬＤＩ  ＴｏＦ  ＭＳ分析を行う。分析のために、次のパラメータを質量分析計に適用する：リニア及びポジティブモード、イオン源１：２０ｋＶ、イオン源２：１７ｋＶ、パルスイオン抽出：４００ｎｓ、ＨＭ３で：ゲイン電圧：３．１４ｋＶ、ゲイン電圧：３．１４ｋＶ、加速電圧：２０ｋＶ。機器を較正するために、インスリン、ＢＳＡ及びＩｇＧからなる群での外部較正が適用されている。各試料で、３スポットを分析する（１スポット当たり３００のレーザーショット）。示されるスペクトルは、３００のレーザーショットの合計に対応する。Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｔｒａｃｋｅｒ分析ソフトウェアバージョン２．０（ＣｏｖａｌＸ  Ｉｎｃ）を使用して、ＭＳデータを分析する。化学架橋、Ｈｉｇｈ−Ｍａｓｓ  ＭＡＬＤＩ質量分析法及びｎＬＣＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析法を使用して、抗体へのＣＤ３３結合のための立体構造エピトープ、抗原と抗体との間の相互作用界面を同定するために、次の手順に従う。最終濃度２μＭ／２μＭを有する抗体／抗原混合物を得るために、試料抗原（濃度４μＭ）５μｌを、試料抗体（濃度４μＭ）５μｌと混合する。混合物を３７℃で１８０分間にわたってインキュベートする。第１のステップでは、ジスクシンイミジルスベラートＨ１２（ＤＳＳ−Ｈ１２）架橋剤１ｍｇを、ジスクシンイミジルスベラートＤ１２（ＤＳＳ−Ｄ１２）架橋剤１ｍｇと混合する。ＤＳＳ  Ｈ１２／Ｄ１２の２ｍｇ／ｍｌ溶液を得るために、調製物２ｍｇをＤＭＦ１ｍｌと混合した。予め調製しておいた抗体／抗原混合物１０μｌを、調製した架橋剤ｄ０／ｄ１２溶液（２ｍｇ／ｍｌ）１μｌと混合した。架橋反応が達成されるように、溶液を１８０分、室温でインキュベートする。
【０４８３】
タンパク質分解を促進するために、タンパク質中に存在するジスルフィド結合を減少させることが必要である。架橋試料を炭酸水素アンモニウム（２５ｍＭ、ｐＨ８．３）２０μｌと混合し、続いて、ＤＴＴ（５００ｍＭ）２．５μｌをその溶液に添加する。次いで、混合物を１時間にわたって５５℃でインキュベートする。インキュベーションの後に、ヨードアセトアミド（１Ｍ）２．５μｌを添加し、試料を１時間にわたって室温で暗室中でインキュベートする。インキュベーションの後に、溶液を、タンパク質分解のために使用された緩衝液１２０μｌを添加することにより１／５に希釈する。還元／アルキル化架橋試料１４５μｌをトリプシン（Ｓｉｇｍａ、Ｔ６５６７）２μｌと混合し、タンパク質分解混合物を終夜３７℃でインキュベートする。ａ−キモトリプシンタンパク質分解のために、タンパク質分解緩衝液は、１００ｍＭトリス−ＨＣＬ、１０ｍＭＣａＣｌ２  ｐＨ７．８である。還元／アルキル化架橋複合体１４５μｌをα−キモトリプシン（２００μＭ）２μｌと混合し、終夜３０℃でインキュベートする。この分析のために、Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析法と組み合わせたｎＬＣを使用する。架橋したペプチドを、Ｘｑｕｅｓｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ２．０及びｓｔａｖｒｏｘソフトウェアを使用して分析する。ペプチド及び架橋アミノ酸を同定する。
【０４８４】
結果
ＣＤ３３結合領域が、２６の抗ＣＤ３３抗体について決定された。結合領域を表７に列挙する。図９Ａ及び９Ｂは、ヒトＣＤ３３の略図を示しており、これは、抗ＣＤ３３抗体が結合する領域を示している。
表７：ＣＤ３３抗体結合領域
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【０４８５】
表７に示されている通り、抗体Ｃ−７、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１９、Ｃ−２２、Ｃ−２５、Ｃ−２９、Ｃ−３１、Ｃ−３３、Ｃ−３６、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−５１、Ｃ−５７、Ｃ−６０、Ｃ−６７、Ｃ−６９、及びＣ−９１は、専らＣＤ３３の細胞外免疫グロブリン様可変型（ＩｇＶ）ドメイン内のペプチドについて、強固な結合を示した。表７においてさらに示されている通り、抗体Ｃ−２１は、専らＣＤ３３の細胞外免疫グロブリン様Ｃ２型ドメイン内のペプチドについて、強固な結合を示した。抗体Ｃ−２０、Ｃ−２４、Ｃ−５９、Ｃ−８７、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−４５、Ｃ−４８、Ｃ−５０、及びＣ−６２は、ペプチドについて強固な結合を示さなかったが、これは、これらの抗体が、非連続エピトープまたは立体構造エピトープのいずれかを有し得ることを示した。
【０４８６】
表７に示されている通り、抗体Ｃ−１、Ｃ−２Ｃ−４、Ｃ−１０、Ｃ−３２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８９、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応し、かつアミノ酸配列：ＧＩＦＰＧＤＧを有する。抗体Ｃ−１３、Ｃ−３１、Ｃ−３６、Ｃ−５７、及びＣ−６９により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２に対応し、かつアミノ酸配列：ＦＨＰＩＰＹＹＤＫを有する。抗体Ｃ−２５により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１８に対応し、かつアミノ酸配列：ＲＲＲＤＮＧＳＹＦＦを有する。抗体ＡＦ５により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応し、かつアミノ酸配列：ＨＶＴＤＬＴＨＲＰＫＩを有する。抗体Ｃ−４３、Ｃ−６０、及びＣ−９１により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基１１２〜１２２に対応し、かつアミノ酸配列：ＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＲを有する。抗体Ｃ−２１により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基１８３〜１９７に対応し、かつアミノ酸配列：ＡＰＴＳＬＧＰＲＴＴＨＳＳＶＬを有する。抗体Ｃ−１４により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基９３〜１０３に対応し、かつアミノ酸配列：ＬＧＤＰＳＲＮＮＣＳＬを有する。抗体Ｃ−３３により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５２に対応し、かつアミノ酸配列：ＨＰＩＰＹＹＤＫを有する。抗体Ｃ−７、Ｃ−４５、及びＣ−５１により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基１１０〜１２１に対応し、かつアミノ酸配列：ＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥを有する。抗体Ｃ−２２、Ｃ−２９、及びＣ−６７により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３に対応し、かつアミノ酸配列：ＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮを有する。抗体Ｃ−３８により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基４２〜５６に対応し、かつアミノ酸配列：ＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰＶを有する。抗体Ｃ−１８、Ｃ−４４、Ｃ−７７、及びＣ−９２により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４９に対応し、かつアミノ酸配列：ＧＩＦＰＧＤＧＳＧを有する。抗体Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８３、及びＣ−８４により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基２４１〜２４７に対応し、かつアミノ酸配列：ＧＩＦＰＧＤＧを有する。アラニン走査実験は、配列番号１の残基２４１〜２４５（ＧＩＦＰＧ）が、ＣＤ３３への抗体Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８３、及びＣ−８４の結合のために必須であることを実証した。
【０４８７】
抗体Ｃ−２９、Ｃ−３６、Ｃ−４４、及びＣ−６７により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応し、かつアミノ酸配列：ＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰ、ＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴ、ＧＡＩＩＳＲＤＳ、及びＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳを有する。アラニン走査実験は、配列番号１の残基４９〜５５（ＹＹＤＫＮＳＰ）が、ＣＤ３３への抗体Ｃ２９、Ｃ−３６、Ｃ−４４、及びＣ−６７の結合に必須であることを実証した。
【０４８８】
抗体Ｃ−４４により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基４５〜５５、７６〜８６、６４〜７１、１１８〜１２８、及び２４１〜２４９に対応し、かつアミノ酸配列：ＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰ、ＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴ、ＧＡＩＩＳＲＤＳ、ＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳ、及びＧＩＦＰＧＤＧＳＧを有する。抗体Ｃ−２２及びＣ−６７により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基４４〜５３、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応し、かつアミノ酸配列：ＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮ、ＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴ、ＧＡＩＩＳＲＤＳ、及びＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳを有する。抗体Ｃ−３６により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２、７６〜８６、６４〜７１、及び１１８〜１２８に対応し、かつアミノ酸配列：ＦＨＰＩＰＹＹＤＫ、ＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴ、ＧＡＩＩＳＲＤＳ、及びＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳを有する。抗体Ｃ−３９により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基３９〜５１、８８〜９８、及び１１０〜１２０に対応し、かつアミノ酸配列：ＶＰＣＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤ、ＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲ、及びＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭを有する。抗体Ｃ−１９により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基１１７〜１３０に対応し、かつアミノ酸配列：ＦＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳＹＫを有する。抗体Ｃ−１５、Ｃ−４０、及びＣ−４１により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び１１４〜１２２に対応し、かつアミノ酸配列：ＦＨＰＩＰＹＹＤＫ及びＧＳＹＦＦＲＭＥＲを有する。対照抗体Ａｂ４６により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４７に対応し、かつアミノ酸配列：ＨＶＴＤＬＴＨＲＰＫを有する。抗体Ｃ−２８により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基４４〜５２及び２４１〜２４８に対応し、かつアミノ酸配列：ＦＨＰＩＰＹＹＤＫ及びＧＩＦＰＧＤＧＳを有する。
【０４８９】
各抗体が結合するペプチドが、図９Ａ及び９Ｂに示されている。抗体Ｃ−１３、Ｃ−２１、Ｃ−２５、Ｃ−３１、Ｃ−３６、Ｃ−４３、Ｃ−５７、Ｃ−６０、Ｃ−６９、Ｃ−９１、及びＡＦ５により認識されるペプチドは、図９Ａに示されている。抗体Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−１０、Ｃ−３２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−８７、Ｃ−８９、Ｃ−９３、Ｃ−４５、及びＣ−９５により認識されるペプチドは、図９Ａに示されてなく、それというのも、このペプチドは、ＣＤ３３のモデル領域外であったためである。抗体Ｃ−６４及びＣ−３９により認識される不連続ペプチドが、図９Ｂ及び９Ｃに示されている。抗体Ｃ−６４により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基８４〜９８及び１１１〜１２２に対応し、アミノ酸配列：ＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲ及びＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＲを有する。
【０４９０】
実施例３：インビトロ及びインビボでのＣＤ３３の細胞表面レベルのＣＤ３３抗体誘発性減少
ＣＤ３３のインビトロ発現
次の実施例の目的は、抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体が単球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、及び／またはミクログリア上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させるかどうかを試験することであった。
【０４９１】
組織球性リンパ腫細胞系Ｕ９３７、さらには、ＣＤ３３発現ＣＨＯ細胞、ヒト一次単球、末梢血単球に由来するヒト一次マクロファージ、末梢血単球に由来するヒト一次樹状細胞、末梢血単球に由来するヒトミクログリア細胞、及びヒト一次Ｔ細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させる抗ＣＤ３３抗体の能力を評価した。
【０４９２】
Ｅｔｅｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＩ（２０１２）、及びＯｈｇｉｄａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１４）に記載のプロトコルに従って、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１０ｎｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦ、１０ｎｇ／ｍｌ  Ｍ−ＣＳＦ、１０ｎｇ／ｍｌベータ−ＮＧＦ、１００ｎｇ／ｍｌ  ＣＣＬ−２、１００ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−３４を含む血清非含有ＲＰＭＩ中で培養することにより、ヒトミクログリア細胞を末梢血単球から調製した。細胞を、分岐形態が現れる７〜１０日目に採取した。末梢ヒト血液試料からの単球を、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（商標）単球単離抗体カクテル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して単離し、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−４（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）で樹状細胞に分化させ、５日間にわたって培養した。細胞を培養皿上で、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含有するＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に播種し、３７℃で５％ＣＯ２中で培養した。非接着細胞を収集し、食作用実験のために使用した。ヒトマクロファージを生成するために、末梢ヒト血液試料からの単球を単離し、かつ５０ｕｇ／ｍｌ  Ｍ−ＣＳＦでマクロファージに、または１００ｕｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦ及び１００ｕｇ／ｍｌ  ＩＬ−４で樹状細胞に、５日間にわたって分化させた。
【０４９３】
細胞試料を、２４ウェルプレートに１ｍｌ当たり２００，０００細胞で、または６ウェル皿に１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、及び非必須アミノ酸を補充されたＲＰＭＩ２ｍｌ中に５００，０００細胞で播種した。ＣＤ３３抗体または対照アイソタイプを１．０ｕｇ／ｍｌで添加し、２４時間にわたって３７℃で、５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０４９４】
受容体ダイナミクスを評価するために、抗体を細胞と１時間にわたって結合させ、洗浄し、ＣＤ３３の表面レベルを２４及び４８時間後に決定した。
【０４９５】
細胞表面受容体発現を、ＦＡＣＳ分析により検出した。細胞を抗ＣＤ３３−ＦＩＴＣクローンＨＩＭ３−４、さらには、対照表面マーカー（Ｕ９３７：Ｓｉｇｌｅｃ−５、ヒト単球：ＣＤ１４、ヒト樹状細胞：ＣＤ１１ｃ、ヒトマクロファージ：ＣＤ１１ｂ）と共に３０分間にわたって氷上で、暗所でインキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ上で行った。データを、ＴｒｅｅＳｔａｒ  ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。それぞれのフルオロフォアでのＭＦＩ値を使用して、データを、抗体の非存在下での受容体発現のパーセントとして計算した。
【０４９６】
表８Ａは、一次細胞からのＣＤ３３細胞表面レベルの結果を示している。表８Ａでは、「ＮＤ」は、未決定を指す。
表８Ａ：ＣＤ３３抗体は、一次細胞においてＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させる
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【０４９７】
表８Ｂでは、「アイソタイプ」は、アイソタイプｍＩｇＧ１対照抗体を指し、「Ｎｏ  ｍａｂ」は、抗体対照を伴わないことを指し、「対照％」は、ＣＤ１１ｂの表面発現パーセンテージを指す。
表８Ｂ：ＣＤ３３抗体は、ヒトミクログリア細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させる
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【０４９８】
表８Ａ及び８Ｂならびに図１２Ａ〜１２Ｆに示されている通り、抗体の大部分が、一次細胞の少なくとも１種上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることができた。しかしながら、ＣＤ３３の８０％またはそれ以上の細胞表面発現レベルの閾値を用いると、複数の抗体が、一次細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させないことが見出された。そのような抗体には、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７９、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５が含まれる。
【０４９９】
表９は、細胞系からのＣＤ３３細胞表面レベルの結果を示している。
表９：ＣＤ３３抗体は、細胞系においてＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させる
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【０５００】
表９に示されている通り、抗体の大部分は、試験された細胞系の少なくとも１つ上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることができた。しかしながら、ＣＤ３３の８０％またはそれ以上の細胞表面発現レベルの閾値を用いると、複数の抗体が、細胞系上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させないことが見出された。そのような抗体には、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−１４、Ｃ−１８、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７８、Ｃ−９２、Ｃ−９３、及びＣ−９５が含まれる。
【０５０１】
ＣＤ３３のインビボ発現
インビボでＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させるＣＤ３３抗体の能力を試験するために、ヒト化ＮＳＧＳマウス（ｈｕ−ＮＳＧＳ）を利用した。Ｈｕ−ＮＳＧＳマウス（ＮＯＤ−ｓｃｉｄ  ＩＬ２Ｒｇｎｕｌｌ−３／ＧＭ／ＳＦとも呼ばれる）は、ＣＭＶプロモーターの制御下でヒトＩＬ−３、ヒトＣＳＦ２、及びヒトＫＩＴＬ導入遺伝子を発現するトランスジェニックＮＳＧマウスである。Ｈｕ−ＮＳＧＳマウスに、ヒトＣＤ３４＋造血幹細胞も移植した。雌のＨｕ−ＮＳＧＳマウスをＪａｘから購入し、ヒト細胞の移植から１５週間後に利用した。マウスは、４０ｍｇ／Ｋｇの抗ＣＤ３３抗体Ｃ−６４、Ｃ−６７、またはアイソタイプ対照ヒトＩｇＧ１抗体（ＡＤＩ  ｃｏｎ）の腹腔内注射を０日目に投与された。−７、１、３、及び７日目に、血液試料をマウスからヘパリンへと抜き取り、ＦＡＣＳ分析のために処理した。簡単に述べると、血液試料を初めに、５分間にわたって氷冷ＡＣＫ溶解緩衝液中でインキュベートして、赤血球を溶解させ、次いで、冷ＰＢＳで十分に洗浄した。この手順を２回繰り返した。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で、抗ヒト−ＣＤ４５−Ｐｅ−Ｃｙ７、抗マウス−ＣＤ４５−ＡＰＣ−Ｃｙ７、抗ヒト−ＣＤ３−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５、抗ヒト−ＣＤ１４−ＦＩＴＣ、抗ヒト−ＣＤ１１ｃ−ＰＢ、抗ＣＤ３３−ＰＥ、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９−ＡＰＣ、及び生存色素（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ｌ３４９５７）の存在下で、３０分間にわたって氷上で、Ｆｃ遮断溶液の存在下でインキュベートし、次いで、冷ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した。次いで、４％ＰＦＡ固定試料を獲得した。データをＢＤ  ＦＡＣＳ  ＣＡＮＴＯ（商標）ＩＩサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で獲得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアで分析した。ＣＤ３３及びＳｉｇｌｅｃ９の発現のレベルを、ｈＣＤ４５＋、ｈＣＤ１４＋細胞集団において決定した。
【０５０２】
図１１Ｅ及び１１Ｆに示されている通り、対照抗体処置及び処置前レベルと比較すると、抗ＣＤ３３抗体Ｃ−６４及びＣ−６７での処置は、処置されたｈｕ−ＮＳＧＳマウスの末梢血の細胞においてＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることができた。ＣＤ３３発現は、抗体処置後１日の早さで、抗体Ｃ−６４では約７０％、及び抗体Ｃ−６７では約５０％減少し、試験される最後の時点まで低いままであった（処置後７日間）（図１１Ｅ）。比較として、関連のない表面受容体Ｓｉｇｌｅｃ−９の細胞表面発現は、処置前レベルと比較して変化しないままであった（図１１Ｆ）。
【０５０３】
実施例４：ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３への結合についてＣＤ３３リガンドと競合する
次の実施例の目的は、抗ＣＤ３３抗体がＣＤ３３上のリガンド結合性部位を認識し、かつＣＤ３３受容体上でリガンド結合と競合するかどうかを試験することであった。
【０５０４】
どの抗体が、ＣＤ３３へのリガンド結合と競合するかを決定するために、標準プロトコル（Ｋｅｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９４）に従って、赤血球（ＲＢＣ）固体接着アッセイを実施した。赤血球は、シアル酸を含有する糖タンパク質で高度に装飾され、したがって、固定化ＣＤ３３へのＲＢＣ結合を遮断する抗体の能力を、リガンド干渉を決定するために使用することができる。簡単に述べると、５ｕｇ／ｍｌ  ＣＤ３３−Ｆｃを終夜、室温で９６ウェルＩｍｍｕｎｏｌｏｎプレートにコーティングし、次いで、ＰＢＳで洗浄し、結合緩衝液（０．２５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有するＰＢＳ）で１時間にわたって遮断した。ＣＤ３３抗体（０．５ｕｇ／ｍｌまたは１．０ｕｇ／ｍｌ）またはＦａｂ（２５ｕｇ／ｍｌ）を１時間にわたって、室温で、穏やかに揺らしながら結合させた。非結合の抗体を除去した後に、赤血球を各ウェルに、１ｍｌ当たり３．０×１０６細胞の濃度で添加し、室温で１時間にわたってインキュベートした。次いで、非結合のＲＢＣをＰＢＳで３回、慎重に洗浄除去し、結合したＲＢＣの低張溶解のために、水を各ウェルに添加した。プレートを１０分間にわたって−８０℃に、続いて、１５分間にわたって３７℃にした。ペルオキシダーゼ活性により、結合したＲＢＣを検出し、反応を停止するために２Ｎ硫酸を続けた。シグナルを４５０ｎＭで検出した。データを、抗体の非存在下でのプレート結合ＣＤ３３−ＦｃへのＲＢＣ結合に対するパーセントとして計算した。
【０５０５】
リガンド競合アッセイの結果を表１０に示す。
表１０：ＣＤ３３抗体は、リガンド結合と競合する
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【０５０６】
表１０に示されている通り、抗体の大部分は、ＣＤ３３へのＲＢＣ結合を遮断することができ、したがって、ＣＤ３３上のリガンド結合性部位への抗体の競合結合、及びＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する（すなわち、ＣＤ３３へのリガンド結合を遮断する）それらの能力を示した。しかしながら、ＣＤ３３へのＲＢＣ結合の８０％またはそれ以上の細胞表面発現レベルの閾値を用いると、複数の抗体が、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害しないことが見出された。そのような抗体には、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−１４、Ｃ−１８、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−６４、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５が含まれる。図１０Ａ及び１０Ｂは、１．０ｕｇ／ｍｌの濃度での抗体Ｃ−１９、Ｃ−４４、及びＣ−６７、ならびに２５ｕｇ／ｍｌ  Ｆａｂの濃度での抗体Ｃ−３７、Ｃ−３９、Ｃ−６１、及びＣ−６５のＦａｂについて、同様の結果を示している。表１０と一致して、図１０Ａは、抗体Ｃ−１、Ｃ−２、及びＣ−７がＣＤ３３へのリガンド結合を遮断しないことも示している。アイソタイプ対照抗体も、ＣＤ３３へのリガンド結合を遮断することができない（図１０Ａ及び１０Ｂ）。
【０５０７】
実施例５：ＣＤ３３抗体の機能性研究のまとめ
表１１に、上記実施例３及び４に記載された細胞表面発現及びリガンド結合研究の結果をまとめる。表１１に示されている通り、ＣＤ３３抗体の２つの一般的なクラスが存在した。抗体の一方のクラスは、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させ、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する。抗体の第２のクラスは、ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させず、かつＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害しない。
【０５０８】
ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させ、及び／またはＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する抗体のクラス内の抗体には、Ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７８、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、及びＣ−１０９が含まれる。
【０５０９】
抗体Ｃ−７、Ｃ−１４、Ｃ−４５、Ｃ−４７、Ｃ−６４、及びＣ−７８は、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害することなく、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させる抗体のサブクラスを表す。抗体Ｃ−５、Ｃ−２０、Ｃ−６３、Ｃ−６６、Ｃ−６８、及びＣ−７０は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることなく、ＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害する抗体の第２のサブクラスを表す。
【０５１０】
ＣＤ３３の細胞表面レベルを有意に減少させず、かつＣＤ３３と１つまたは複数のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害しない抗体のクラス内の抗体には、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−１８、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−６２、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ７７、Ｃ−７９、Ｃ８３、Ｃ−８４、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、及びＣ−９５が含まれる。
表１１：ＣＤ３３抗体の機能性研究
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【０５１１】
表１１にまとめられている結果と一致して、図１１Ａ〜１１Ｄは、抗体Ｃ−７、Ｃ−１９、Ｃ−４４、Ｃ−６７が少なくとも１つの細胞型上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させるが、抗体Ｃ−１及びＣ−２が細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させないことを実証している。図１１Ａ〜１１Ｄに示されている細胞型には、組織球性リンパ腫細胞系Ｕ９３７、ならびにヒト一次単球、樹状細胞、及びマクロファージが含まれる。
【０５１２】
同様に、図１２Ａは、抗体Ｃ−６４及びＣ−１０９がヒト一次樹状細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させるが、抗体Ｃ−１は、ヒト一次樹状細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させないことを示している。これらの結果は、表１１においてまとめられている結果と一致する。図１２Ｂは、下方制御性ＣＤ３３抗体Ｃ−２９、Ｃ−４４、及びＣ−６７、ならびにアイソタイプ対照を用いての４ポイント滴定曲線を示している。抗体を、１０、１．０、０．１、０．０１ｕｇ／ｍｌで、ヒト一次樹状細胞上で試験した。図１２Ｃは、抗ＣＤ３３抗体Ｃ−４４、Ｃ−６７、Ｃ−９１、Ｃ−３４、Ｃ−２９、Ｃ−１０９、Ｃ−８９、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３９、及びＣ−６４がヒト一次ミクログリア細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることを示している。図１２Ｄは、抗ＣＤ３３抗体Ｃ−２９及びＣ−６４が、ヒト一次ミクログリア細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを用量依存的に減少させることを実証している。図１２Ｅは、抗ＣＤ３３抗体Ｃ−２９、Ｃ−４４、Ｃ−６４、Ｃ−６７、及びＣ−８９が、ヒト一次樹状細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを用量依存的に減少させることを実証している。図１２Ｆは、抗ＣＤ３３抗体Ｃ−２９、Ｃ−４４、Ｃ−６４、Ｃ−６７、及びＣ−８９が、ヒト一次単球上のＣＤ３３の細胞表面レベルを用量依存的に減少させることを実証している。
【０５１３】
図１３は、抗体Ｃ−６７、Ｃ−３７、Ｃ−３６、Ｃ−２２が、ヒトＣＤ３３を発現する組換えＣＨＯ細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させるが、抗体Ｃ−２及びＣ−９５が、組換えＣＨＯ細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させないことを示している。これらの結果は、表１１にまとめられている結果とも一致する。図１３は、市販のＣＤ３３抗体ゲムツズマブ、リンツズマブ、及びＡＦ５も、組換えＣＨＯ細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることをさらに示している。
【０５１４】
図１４は、抗体Ｃ−４４がヒト一次単球上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させること、及びＣＤ３３の細胞表面レベルの減少が、抗体除去後に、少なくとも４８時間の経過にわたって維持されることを示している。対照的に、抗体Ｃ−１は、ヒト一次単球上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させることができない（図１４）。これらの結果は、表１１にまとめられている結果とも一致する。図１４はまた、市販のＣＤ３３抗体リンツズマブが、ヒト一次単球上のＣＤ３３の細胞表面レベルを最初は減少させることができるが、ＣＤ３３の細胞表面レベルが、抗体除去後に経時的に上昇することを示している。
【０５１５】
実施例６：樹状細胞上のＣＤ３３へのリガンド結合は、Ｔ細胞増殖及び食作用を阻害する
ヒト樹状細胞（ＤＣ）を、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−４で末梢血単球から分化させ、５日間にわたって培養した。未熟（懸濁）ＤＣを採取し、１ｍｌ当たり２００，０００細胞の密度で、１２ウェルディッシュに播種した。ＤＣを、ＴＮＦａ（５０ｕｇ／ｍｌ）、ＩＬ−１ｂ（５０ｕｇ／ｍｌ）、ＩＬ−６（１５０ｎｇ／ｍｌ）、及びプロスタグランジンＥ２（１ｕｇ／ｍｌ）のサイトカインカクテルで２４時間にわたって活性化した。樹状細胞の成熟を、フローサイトメトリーにより、ＬＩＮ、ＣＤ１１ｃ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ８６、及びＣＤ８３のための市販の抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で決定した。同種単離Ｔ細胞と同時培養する直前に、活性化ＤＣを２時間にわたって３７℃で、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａからのノイラミニダーゼ１００ｍＵ／ｍｌで、無血清培地中でシアリダーゼ処理するか、または未処理のままにした。酵素活性を、血清含有培地の添加によりクエンチし、細胞をペレット化し、完全培地に再懸濁した。シアリダーゼ処理された活性化、未処理活性化、または非活性化ＤＣを、同種ＣＦＳＥ標識Ｔ細胞と共に１：１０の比で同時培養した。ＣＤ３／ＣＤ２８ＤｙｎａｌビーズをＴ細胞に単独で陽性対照として添加した。５日後に、Ｔ細胞増殖を、ＣＦＳＥ希釈によりＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏで測定した。
【０５１６】
図１５及び１６は、樹状細胞上のシアル酸が混合リンパ球反応（ＭＬＲ）の間に、Ｔ細胞の増殖を制限することを示している。図１６は、阻害性リガンドを正常に発現するＤＣが低レベルのＴ細胞増殖を誘発する一方で（左パネル）、ＤＣ上の阻害性リガンドの除去がＴ細胞増殖を増加させる（右パネル）ことを示している。
【０５１７】
図１５及び１６に示されている通り、活性化ＤＣからのシアル酸の酵素除去は、未処理活性化ＤＣと比較すると、Ｔ細胞の増殖を増加させた。これらの結果は、同種ＤＣと同時培養すると、ＤＣ上に存在するシアル酸がＴ細胞上で抑制的に作用して、Ｔ細胞増殖を制限することを示している。これらの結果は、Ｔ細胞または樹状細胞上のＣＤ３３を遮断する抗体が、Ｔ細胞及び／または樹状細胞機能性を強化することを示している。ＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｌビーズを陽性対照として使用した。さらに、これらの結果は、ＤＣまたは任意の他の細胞もしくは生物源とのシアル酸相互作用の遮断がＴ細胞機能を増大させ得ることを示している。
【０５１８】
実施例７：炎症状態は、骨髄細胞においてＣＤ３３発現を誘発する
ヒト樹状細胞（ＤＣ）をＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−４で末梢血単球から分化させ、５日間にわたって培養した。未熟なヒトＤＣを５日目に採取し、Ｂ１６、ルイス肺、ＭＣ３８腫瘍上清からの滅菌濾過上清または１０ｎｇ／ｍｌＬＰＳと共に同時培養した。２４時間後に、ＣＤ３３発現を、フローサイトメトリーにより、直接複合化したＣＤ３３−ＰＥ抗体で決定した。シアル酸リガンド発現を、３０分間にわたって、氷上で、５０ｕｇ／ｍｌの、ヒトＩｇＧ１−Ｆｃに融合した可溶性ＣＤ３３と共にインキュベートすることにより評価し、ＩｇＧ１−Ｆｃのみを、ヒトＦｃ遮断の存在下で陰性対照として使用した。洗浄ステップ、及び３０分間にわたる氷上での、ＰＥに複合化した抗ヒト二次と一緒のインキュベーションの後に、細胞上のシアル酸への可溶性受容体の結合を検出した。フローサイトメトリー分析をＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ上で行った。
【０５１９】
一次マクロファージを誘発するために、末梢ヒト血液試料からのヒト単球を単離し、そのまま使用するか、または５０ｕｇ／ｍｌ  Ｍ−ＣＳＦで５日間にわたってマクロファージに分化させる。炎症性サイトカイン生成におけるＣＤ３３の役割を決定するために、ヒトマクロファージを様々な炎症性メディエーターと共に培養し、サイトカインレベルを培養上清中で測定する。ヒトマクロファージを生成するために、末梢ヒト血液試料からの単球を単離し、そのまま使用するか、または５０ｕｇ／ｍｌ  Ｍ−ＣＳＦでマクロファージに、または１００ｕｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦ及び１００ｕｇ／ｍｌ  ＩＬ−４で樹状細胞に５日間にわたって分化させる。細胞を５日間にわたって培養し、接着細胞をＰＢＳ中の１ｍＭ  ＥＤＴＡで剥離した。細胞を９６ウェルプレート上に、１０５細胞／ウェルで播種し、４時間にわたって３７℃で接着させた。次いで、細胞を、０．０１〜１００ｎｇ／ｍｌ（ＬＰＳ）または０．０１〜１００ｕｇ／ｍｌ（チモサン）の範囲の濃度のＴＬＲアゴニストＬＰＳ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ  ｅｑｕｉ）またはチモサン（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）で刺激する。別法では、マクロファージを１０ｎｇ／ｍｌのサイトカインＩＬ−４または５０ｎｇ／ｍｌのＩＦＮ−ｇの存在下で培養する。細胞培養上清を刺激から２４または４８時間後に収集し、ＴＮＦａ、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＭＣＰ−１サイトカインのレベルを、製造者のプロトコルに従ってＣｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｂｅａｄ  Ａｒｒａｙ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＢＤ）を使用することにより測定する。炎症性メディエーターＬＰＳまたはチモサンで刺激されたマクロファージは、ＣＤ３３アンタゴニスト抗体で、または阻害性グリコールリガンドを除去する酵素で処理されると、さらなる炎症性サイトカインＴＮＦａ、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＭＣＰ−１を分泌すると予測される。
【０５２０】
図１７Ａ及び１７Ｂは、腫瘍上清への曝露後に、ＣＤ３３発現がヒト樹状細胞上で増加することを示している。図１７Ｃ及び１７Ｄは、ＬＰＳ誘発性炎症の間に、ＣＤ３３発現がヒト樹状細胞上で増加することを示している。図１７Ｅ及び１７Ｆは、ＬＰＳ誘発性炎症がシアル酸（ＣＤ３３リガンド）の発現を増加させることを示している。
【０５２１】
これらの結果は、炎症状態及び腫瘍環境がＣＤ３３及びシアル酸リガンドの両方の上方制御をもたらすことを示している。結果はまた、ＣＤ３３機能の増大がヒト一次樹状細胞を免疫抑制し得ることを実証している。これらの結果は、下方制御性または遮断抗体でＣＤ３３を阻害することで、免疫抑制された骨髄由来または腫瘍関連骨髄細胞を解放し、かつ免疫機能を復活させ得ることを示している。これらの結果はさらに、骨髄細胞上のＣＤ３３を遮断する抗体が骨髄細胞機能性を強化することを示している。
【０５２２】
実施例８：シアリダーゼまたはＣＤ３３抗体処置での、樹状細胞によるＥ．ｃｏｌｉ食作用の上昇
次の実施例の目的は、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体が、アポトーシスニューロン、神経組織残屑、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、及び病原性タンパク質、例えば、Ａベータペプチド、アルファシヌクラインタンパク質、タウタンパク質、ＴＤＰ−４３タンパク質、プリオンタンパク質、ハンチンチンタンパク質、ＲＡＮ、翻訳産物抗原（グリシン−アラニン（ＧＡ）、グリシン−プロリン（ＧＰ）、グリシン−アルギニン（ＧＲ）、プロリン−アラニン（ＰＡ）、またはプロリン−アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチド反復（ＤＰＲペプチド）を含む）の食作用を、骨髄細胞系列からの細胞、例えば、単球、樹状細胞マクロファージ及び、ミクログリアからの細胞において誘発するかどうかを試験することであった。二重特異性抗体は、ＣＤ３３抗原、及び限定ではないが、ＣＤ３、Ａベータペプチド、抗原またはアルファシヌクラインタンパク質抗原または、タウタンパク質抗原または、ＴＤＰ−４３タンパク質抗原または、プリオンタンパク質抗原または、ハンチンチンタンパク質抗原、またはＲＡＮ、翻訳産物抗原（グリシン−アラニン（ＧＡ）、グリシン−プロリン（ＧＰ）、グリシン−アルギニン（ＧＲ）、プロリン−アラニン（ＰＡ）、またはプロリン−アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチド反復（ＤＰＲペプチド）を含む）を含む第２の抗原を認識する抗体であり得る。
【０５２３】
末梢ヒト血液試料からの単球を、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（商標）単球単離抗体カクテル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して単離し、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−４（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）で樹状細胞に分化させ、５日間にわたって培養した。細胞を培養皿に、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含有するＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に播種し、３７℃で、５％ＣＯ２中で培養した。非接着細胞を収集し、食作用実験のために使用した。
【０５２４】
細菌食作用アッセイを行うために、樹状細胞を採取し、９６ウェル平底プレートに、サイトカインを伴わずに２時間にわたって播種した。ｐＨｒｏｄｏ標識されたＥ．ｃｏｌｉ  ＢｉｏＰａｒｔｉｃｌｅｓを、製造者プロトコルに従って再懸濁させ、０．２Ｕ／ｍｌまたは０．４Ｕ／ｍｌのＶｉｂｒｏ  ｃｈｏｌｅｒａからのシアリダーゼで、抗ＣＤ３３抗体（Ｃ−３６、Ｃ−６４、またはアイソタイプ対照）、またはＰＢＳのみで、２．５時間にわたって３７℃で処理した。ＢｉｏＰａｒｔｉｃｌｅを洗浄し、ＲＰＭＩ中に再懸濁させ、２０ｕｇ／ウェルを添加した。樹状細胞及びＥ．ｃｏｌｉ細胞を混合し、ペレット化し、３７℃で３０分間にわたってインキュベートした。サイトカラシンＤを、１０ｕＭで対照ウェルに添加した。ＦＡＣＳ分析の直前に、細胞を氷に移し、ＦＡＣＳ緩衝液中で、４℃で２回洗浄した。ｐＨｒｏｄｏ標識されたＥ．ｃｏｌｉ食作用をＰＥチャンネルで、フローサイトメトリーにより、ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏで検出した。
【０５２５】
図１８は、シアリダーゼ処理がＥ．ｃｏｌｉの樹状細胞媒介性食作用を増加させたことを示している。これらの結果は、例えば、ＣＤ３３の細胞表面発現を減少させ、及び／またはＣＤ３３への１つまたは複数のＣＤ３３リガンドの結合を阻害するアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体を、食作用を誘発するか、または別段に増加させるために使用することもできることを示している。
【０５２６】
図１９は、ＣＤ３３抗体Ｃ−３６及びＣ−６４がＥ．ｃｏｌｉのマクロファージ食作用を増加させることを示している。これらの結果は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを下方制御するＣＤ３３抗体が、マクロファージをより食作用性にすることができ得、ＣＤ３３抗体の存在下で細菌基質の取込みを増加させ得るが、アイソタイプ対照はそうではないことを示している。その結果はまた、マクロファージが、ＣＤ３３発現の減少、したがって、ＣＤ３３機能の低下により、それらの食作用機能を増大させることを示している。
【０５２７】
実施例９：アルツハイマー病患者の脳切片におけるＣＤ３３リガンドの発現の増加
シアル酸リガンド発現を、正常及びアルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳において、免疫組織化学により、ビオチン化ＣＤ３３−Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ）及び陰性対照としてのＩｇＧ１−Ｆｃを用いて検出した。ＣＤ３３−Ｆｃ及び対照ＩｇＧ−Ｆｃタンパク質を、製造者の指示に従ってＥＺ−Ｌｉｎｋ  Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−Ｂｉｏｔｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）でビオチン化した。終夜のインキュベーションを除いて、ＩＨＣ手順をシェーカー上で行った。試料を１５分間にわたって、ＰＢＳ中の１０％ＭｅＯＨ、３％Ｈ２Ｏ２中でインキュベートし、続いて、４％血清を含むＰＢＳ中で３回洗浄した。次に、試料を３０分間にわたって、ＰＢＳ中の０．２％ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、４％血清、０．０１９％Ｌ−リジン中で、続いて、一次抗体中で１時間、次いで、終夜、４Ｃで、４％血清を含むＰＢＳ中でインキュベートした。翌日、試料をシェーカー上に１時間にわたって置き、続いて、３回洗浄し、次いで、試料をＡＢＣ緩衝液中で１時間にわたってインキュベートし、３回洗浄した。試料をＶｅｃｔｏｒ  ＤＡＢペルオキシダーゼキットで展開し、３回洗浄し、脱水し、倍率２００倍のカラーカメラを備えたＮｉｋｏｎ  ９０ｉ顕微鏡で画像化した。Ｎｉｋｏｎ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ＢＲイメージ分析ソフトウェアを使用して、定量化を行った。
【０５２８】
図２０Ａ及び２０Ｂは、シアル酸ＣＤ３３リガンドが、ＡＤ患者からの脳切片では上方制御されることを示している。５つのＡＤ及び５つの非ＡＤヒト脳からのデータは、対照試薬、ＩｇＧ１−Ｆｃ（ｐ＝０．１８４２）と比較して、一元ＡＮＯＶＡにより、ＣＤ３３シアル酸リガンドの発現の統計学的に有意な増加（ｐ＝０．０００２）を示している（図２０Ｂ）。図２１Ａ及び２１Ｂは、ＣＤ３３発現が、正常な患者（非ＡＤ）と比較して、ＡＤ患者からの脳切片では増加することを示している。図２１Ｂにおけるデータは、５つのＡＤ及び５つの非ＡＤヒト脳からのものである。
【０５２９】
全長ＣＤ３３発現の増加と関連する、遺伝子データ同定されたＳＮＰは、ＡＤリスクを上昇させる。図２０及び２１に示されている結果は、一部のＡＤ脳におけるＣＤ３３上方制御に加えて、ＣＤ３３のためのシアル酸リガンドも、ＡＤ脳において増加することを示している。
【０５３０】
これらの結果は、細胞表面からＣＤ３３を除去するか、またはリガンド相互作用の上昇を遮断する抗体が、アルツハイマー病のための有益効果と共に、脳内のミクログリアまたは他の骨髄細胞上での阻害性ＣＤ３３依存性シグナル伝達を解放し、正常な機能をこれらの細胞に回復し得ることを示している。
【０５３１】
実施例１０：癌細胞におけるＣＤ３３及びＣＤ３３リガンドの発現の増加、ならびにＣＤ３３除去の効果
インビトロ研究
Ｂ１６、ルイス肺、及びＭＣ３８結腸癌腫細胞で、３０分間にわたって、氷上で、ヒトＩｇＧ１−Ｆｃに融合した可溶性ＣＤ３３受容体（Ｒ＆Ｄ）５０ｕｇ／ｍｌと共にインキュベートすることにより、シアル酸リガンド発現を評価した。ＩｇＧ１−ＦｃのみをヒトＦｃ遮断の存在下で陰性対照として使用した。洗浄ステップ、及び３０分間にわたる氷上での、ＰＥに複合化された抗ヒト二次と一緒のインキュベーションの後に、細胞上でのシアル酸への可溶性受容体の結合を検出した。フローサイトメトリー分析をＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏで行った。
【０５３２】
図２２Ａは、阻害性ＣＤ３３リガンドの発現が、黒色腫細胞、肺腫瘍細胞、及び結腸癌細胞では、バックグラウンドよりも少なくとも２０倍増加することを示している。理論に拘束されることは望まないが、これらの腫瘍細胞上での阻害性シアル酸リガンド発現の同定は、癌細胞が免疫認識及びクリアランスをそれによって回避する寄与機構を示している。腫瘍細胞上のシアル酸リガンドは、骨髄性及びリンパ免疫細胞上で発現されるＣＤ３３を介して免疫抑制相互作用を媒介し得る。これらの結果は、細胞表面からＣＤ３３を除去するか、またはリガンド相互作用の増加を遮断する抗体が免疫系に対する腫瘍の阻害作用を除去し、かつ癌治療を強化し得ることを示している。
【０５３３】
インビボ研究
ＣＤ３３の非存在または存在下でのＭＣ３８結腸癌増殖をインビボで研究するために、８〜１０週齢Ｃ５７ＢＬ／６ＮＪ野生型マウス（ＷＴ、ｎ＝７）またはＣＤ３３ノックアウトマウス（ＫＯ、ｎ＝１０）を側腹部において、ＰＢＳ０．１ｍＬ中の１×１０６ＭＣ３８結腸癌細胞で皮下で攻撃した。腫瘍が２０００ｍｍ３のサイズに達するまで、腫瘍成長を３〜４日毎にキャリパーでモニターした。
【０５３４】
ＣＤ３３の発現をインビボで決定するために、静脈内注射によりヒト胎児肝臓ＣＤ３４＋細胞（１００，０００細胞／マウス）を移植する約２４時間前に、４週齢の雌のＴａｃｏｎｉｃ  ＮＯＧマウスを骨髄破壊した。免疫細胞の再構成を末梢血のフローサイトメトリーによりモニターした。移植から１２週間後に、Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ腫瘍グラフト黒色腫モデルを皮下移植した。腫瘍が１５０〜２００ｍｍ３のサイズに達した約８〜１０週後に、血液、脾臓、及び腫瘍細胞を採取し、ＢＤ  ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）でのフローサイトメトリーによる分析のために処理した。フローサイトメトリー分析を行って、ヒト（ｈＣＤ４５＋）免疫系の種々のコンパートメントにおけるＣＤ３３の発現の決定を行った。具体的には、発現をＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ１４＋単球／マクロファージ、及び他のＣＤ３−ＣＤ１４−ヒト免疫細胞において分析した。ＴｒｅｅＳｔａｒによるＦｌｏｗＪｏソフトウェアバージョン１０．０．６で、データを分析した。
【０５３５】
図２２Ｂ〜２２Ｄは、インビボでの腫瘍細胞におけるＣＤ３３の発現を示している。図２２Ｂは、成熟マウスＴ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞を欠いていて、ヒトＣＤ４５＋免疫細胞及び患者由来黒色腫を移植された免疫不全マウスモデルからの末梢血及び脾臓及び患者由来黒色腫からの細胞浸潤物からのヒト免疫細胞におけるＣＤ３３発現を示している。図２２Ｃは、マウス腫瘍モデルからの乳癌腫瘍ＥＭＴ−６からの脾臓及び細胞浸潤物からのＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ１１ｂ＋免疫細胞、及びＧｒ１＋ＣＤ１１ｂ＋免疫細胞におけるＣＤ３３発現を示している。図２２Ｄは、マウス腫瘍モデルからの乳癌腫瘍ＥＭＴ−６からの脾臓及び細胞浸潤物からのＣＤ４５−Ｔ細胞、Ｇｒ１＋細胞、及びＧｒ１−ＣＤ１１ｂ−免疫細胞におけるＣＤ３３発現を示している。
【０５３６】
図２３Ａ〜２３Ｃは、ＣＤ３３  ＫＯマウスが、野生型マウスと比較して、皮下ＭＣ３８腫瘍体積を減少させることを示している。図２３Ｄは、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存データを示しており、これは、ＣＤ３３  ＫＯマウスが野生型マウスよりも良好に、ＭＣ３８腫瘍攻撃を生き延びることを実証している。
【０５３７】
図２３Ｅは、脾臓及び腫瘍から単離された、ＣＤ３３  ＫＯマウスではなく、野生型マウス（ＷＴ）からの免疫細胞上でのＣＤ３３の発現を実証している。ＣＤ３３は、ナイーブマウスと比較すると、腫瘍攻撃されたＷＴマウスにおいて、脾臓マクロファージ／単球性ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１低細胞、ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１高骨髄由来サプレッサー細胞、及びＣＤ１１ｃ＋樹状細胞上で上方制御される。ＣＤ３３発現は、ＷＴ腫瘍攻撃されたか、またはナイーブなＷＴマウスと比較すると、腫瘍浸潤されたＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１低細胞上でさらに増加し、脾臓ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１高細胞と同じレベルを維持し、腫瘍浸潤されたＣＤ１１ｃ＋細胞では高度に上方制御され、かつＮＫ細胞ではわずかに上方制御される。
【０５３８】
これらの結果は、ＣＤ３３の阻害が、皮下腫瘍の成長の限定または制限を可能にすることを実証している。結果はまた、ＣＤ３３機能が、腫瘍成長を制限し、かつ免疫系が腫瘍クリアランスを受けることを可能にする有益な免疫応答を抑制することを示している。これらの結果はさらに、ＣＤ３３遮断抗体が、一部では腫瘍浸潤された免疫抑制細胞の数を減少させ、それらの機能を変え、及び／または浸潤性細胞傷害性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞の数を増加させるか、または他の免疫による腫瘍クリアランス機構を増大させることにより、固形腫瘍の成長を減少させ得ることを示している。ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３発現を減少させるか、または阻害性シアル酸リガンド相互作用を遮断することにより、そのようにし得る。本明細書において実証されている通り、ＣＤ３３ＫＯマウスは、腫瘍攻撃の際に、ＷＴマウスよりも良好に生き延び、このことは、ＣＤ３３遮断抗体が、癌の処置において有益効果を有し得ることを示している。さらに、骨髄細胞の腫瘍浸潤が、腫瘍攻撃されたマウスにおいて、脾臓ＣＤ３３＋細胞と比較して、ＣＤ３３を上方制御し、かつナイーブマウスと比較して、よりそうであることが本明細書において実証されている。
【０５３９】
抗ＣＤ３３抗体のインビボ作用
ＣＤ３３遮断抗体の有益効果を試験するために、雌の野生型（ＷＴ）ＢＡＬＢ／ｃマウスに、同系腫瘍、例えば、ＭＣ３８結腸癌、Ｂ１６黒色腫、またはＥＭＴ−６マウス乳癌を注射する。８〜１２週齢マウスに、０％マトリゲルｓｃ中の５×１０６ＥＭＴ−６腫瘍細胞を側腹部で、０．１ｍＬ／マウスの体積で注射する。マウスを、１日目の体重に基づき、処置群に無作為化する。実験が終了するまで、体重を隔週で測定する。腫瘍を与えられたマウスに、２０〜１００ｍｇ／ｋｇのＣＤ３３または対照抗体を１、４、８、１５、及び２２日目に単独で、または抗ＣＴＬＡ４  ９Ｈ１０抗体もしくは抗ＰＤ１抗体と組み合わせて注射する。次いで、終了まで、腫瘍サイズをキャリパー測定で隔週で測定する。有害反応または死亡をモニターする。体重が３０％超減少したか、または腫瘍サイズ＞２５％体重減少が３回連続測定された個々の動物をいずれも安楽死させる。実験の終点は、２０００ｍｍ３の腫瘍体積または４５日間のいずれか先に来た方である。応答動物は、より長く追跡することができる。終点に達したときに、動物を安楽死させる。腫瘍体積及び生存に対する抗体の作用をモニターする。
【０５４０】
実施例１１：アンタゴニスト及び／または二重特異性ＣＤ３３抗体による、骨髄細胞における抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の減少
次の実施例の目的は、骨髄由来骨髄細胞が、アンタゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体での処置、ならびに１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）でか、アポトーシス細胞との同時培養によるか、または同様の刺激による刺激の後に、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０及び他の抗炎症性メディエーターの減少を示すかどうかを試験することであった。
【０５４１】
ヒト骨髄性前駆体細胞の単離を、以前に記載された通りに行う。培地を５日後に変え、細胞をさらに１０〜１１日間にわたって培養する。上清を２４時間後に収集し、細胞から放出されたＩＬ−１０及び他の抗炎症性サイトカインのレベルを、製造者指示（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）（ＪＥＭ（２００５），２０１；６４７−６５７、及びＰＬｏＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００４）、４｜Ｉｓｓｕｅ４｜ｅ１２４）に従って、ＩＬ−１０  ＥＬＩＳＡにより決定する。
【０５４２】
実施例１２：アンタゴニスト及び／または二重特異性ＣＤ３３抗体による、骨髄細胞系列からの細胞における食作用の誘発
次の実施例の目的は、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体が、アポトーシスニューロン、神経組織残屑、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、及び病原性タンパク質、例えば、Ａベータペプチド、アルファシヌクラインタンパク質、タウタンパク質、ＴＤＰ−４３タンパク質、プリオンタンパク質、ハンチンチンタンパク質、ＲＡＮ、翻訳産物抗原（グリシン−アラニン（ＧＡ）、グリシン−プロリン（ＧＰ）、グリシン−アルギニン（ＧＲ）、プロリン−アラニン（ＰＡ）、またはプロリン−アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチド反復（ＤＰＲペプチド）を含む）の食作用を、骨髄細胞系列からの細胞、例えば、単球、樹状細胞マクロファージ及びミクログリアにおいて誘発するかどうかを試験することであった。二重特異性抗体は、ＣＤ３３抗原、ならびに限定ではないが、Ａベータペプチド、抗原またはアルファシヌクラインタンパク質抗原または、タウタンパク質抗原または、ＴＤＰ−４３タンパク質抗原または、プリオンタンパク質抗原または、ハンチンチンタンパク質抗原、またはＲＡＮ、翻訳産物抗原（グリシン−アラニン（ＧＡ）、グリシン−プロリン（ＧＰ）、グリシン−アルギニン（ＧＲ）、プロリン−アラニン（ＰＡ）、またはプロリン−アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチド反復（ＤＰＲペプチド）を含む）を含む第２の抗原を認識する抗体であってよい。
【０５４３】
末梢ヒト血液試料からの単球を、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ単球単離抗体カクテル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して単離し、５０ｕｇ／ｍｌ  Ｍ−ＣＳＦ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）で５日間にわたってマクロファージに分化させた。細胞を培養皿に、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含有するＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で播種し、３７℃で５％ＣＯ２中で培養した。接着細胞を穏やかに削り落とすことにより収集し、食作用実験のために使用する。
【０５４４】
Ｅｔｅｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＩ（２０１２）、及びＯｈｇｉｄａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１４）に記載されているプロトコルに従って、ヒトミクログリア細胞を、末梢血単球から、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１０ｎｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦ、１０ｎｇ／ｍｌ  Ｍ−ＣＳＦ、１０ｎｇ／ｍｌベータ−ＮＧＦ、１００ｎｇ／ｍｌ  ＣＣＬ−２、１００ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−３４を含む血清非含有ＲＰＭＩ中で培養することにより調製する。細胞を、分岐形態が現れる７〜１０日目に採取した。
【０５４５】
食作用アッセイを行うために、ミクログリア、マクロファージ、または樹状細胞をアポトーシスニューロン、神経組織残屑、非神経組織残屑、細菌、その他の異物、及び病原性タンパク質と共に培養する。ニューロンを５〜１０日間にわたって培養し、次いで、オカダ酸を３０ｎＭの最終濃度で３時間にわたって添加して、アポトーシスを誘発する。ニューロン細胞膜を、ＣｅｌｌＴｒａｃｋｅｒ  ＣＭ−ＤｉＩ膜色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で標識する。インキュベーションの後に、アポトーシスニューロンまたは食作用の他の標的を２回洗浄し、１：２０のエフェクター／標的比で、形質導入されたミクログリア培養物に添加する。アポトーシスニューロンの添加後の１及び２４時間目に、貪食されたニューロン細胞膜を有するミクログリアの数を、共焦点蛍光顕微鏡（Ｌｅｉｃａ）下でカウントする。アポトーシス細胞を、６０の倍率で、３つの異なる領域においてカウントする。食作用の量をフローサイトメトリーにより確認する。さらに、アポトーシスニューロンの添加から２４、４８、または７２時間後に、細胞を収集し、サイトカインのＲＴ−ＰＣＲのために使用する。
【０５４６】
マイクロスフェアビーズまたは細菌食作用アッセイを行うために、ミクログリア、マクロファージ、または樹状細胞を抗ＣＤ３３アゴニスト抗体、アイソタイプで処置するか、または未処置のままにする。細胞を採取し、９６ウェル平底プレートに、サイトカインを伴わずに２時間にわたって、かつ１ｕｇ／ｍｌで抗ＣＤ３３抗体を伴うか、もしくは伴わずに４時間にわたって播種する。ｐＨｒｏｄｏ標識されたＥ．ｃｏｌｉ  ＢｉｏＰａｒｔｉｃｌｅｓを、製造者プロトコルに従って再懸濁させ、Ｖｉｂｒｏ  ｃｈｏｌｅｒａからのシアリダーゼ０．２Ｕ／ｍｌもしくは０．４Ｕ／ｍｌ、またはＰＢＳのみで２．５時間にわたって３７Ｃで処理する。ＢｉｏＰａｒｔｉｃｌｅｓを洗浄し、ＲＰＭＩ中に再懸濁させ、２０ｕｇ／ウェルを添加する。細胞及びＥ．ｃｏｌｉを混合し、ペレット化し、３７Ｃで３０分間にわたってインキュベートした。サイトカラシンＤを１０ｕＭで、対照ウェルに添加する。ＦＡＣＳ分析の直前に、細胞を氷に移し、ＦＡＣＳ緩衝液中で、４Ｃで２回洗浄する。ｐＨｒｏｄｏ標識されたＥ．ｃｏｌｉ食作用をＰＥチャンネルで、フローサイトメトリーにより、ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏで検出する。
【０５４７】
２４時間後に、１．００μｍの赤色蛍光マイクロスフェアビーズ（Ｆｌｕｏｒｅｓｂｒｉｔｅ  Ｐｏｌｙｃｈｒｏｍａｔｉｃ  Ｒｅｄ  Ｍｉ−ｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）を１時間にわたって添加する。ミクログリアによるマイクロスフェアビーズの食作用を蛍光顕微鏡法により分析する。さらに、ミクログリアを培養プレートから収集し、フローサイトメトリーにより分析する。貪食されたビーズを有するミクログリアのパーセンテージを決定する。食作用は実験により様々であるので、食作用の相対変化も決定する。データは、アゴニスト抗体及び対照抗体と共に培養されたミクログリアの間での食作用の相対変化として示される。
【０５４８】
炎症性遺伝子転写物の分析のためにＲＴ−ＰＣＲを行うために、ミクログリアにＣＤ３３ベクターまたはＧＦＰ１対照ベクターを形質導入する。次いで、細胞をディッシュ上で培養し、抗ＣＤ３３アゴニスト抗体で処置する。２４、４８、及び７２時間後に、ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用してミクログリアから単離する。ＲＮＡも、ｓｈ−ＣＤ３３ＲＮＡ、ｓｈ−対照ＲＮＡ、ｗＣＤ３３、ＧＦＰ２、ｍｔＤＡＰ１２−ＧＦＰ、及びＧＦＰ１ベクターを形質導入されていたミクログリアから収集し、アポトーシスニューロンと共に４８時間にわたって同時培養する。
【０５４９】
次いで、ＲＮＡの逆転写を行う。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎによる定量的ＲＴ−ＰＣＲを、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ５７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で行う。ＧＡＰＤＨの増幅を、試料正規化のために使用する。増幅プロトコルは、ＧｅｎｅＡｍｐ  ５７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン１．３）に従った。ＧＡＰＤＨ、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１、ＮＯＳ２、及びＴＧＦ−ベータ転写物を検出するために、次のフォワード及びリバースプライマーを２００ｎＭの最終濃度で使用した：
ＧＡＰＤＨフォワードプライマー：５’−ＣＴＣＣＡＣＴＣＡＣＧＧＣＡＡＡＴＴＣＡＡ−３’（配列番号４３８）、及びＧＡＰＤＨリバースプライマー：５’−ＧＡＴＧＡＣＡＡＧＣＴＴＣＣＣＡＴＴＣＴＣＧ−３’（配列番号４３９）、
ＴＮＦ−αフォワードプライマー：５’−ＣＣＧＴＣＡＧＣＣＧＡＴＴＴＧＣＴＡＴＣＴ−３’（配列番号４４０）、及びＴＮＦ−αリバースプライマー：５’−ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＡＧＧＡＧＧＴＴＧＡＣＴＴ−３’（配列番号４４１）、
ＩＬ−１αフォワードプライマー：５’−ＡＣＡＡ−ＣＡＡＡＡＡＡＧＣＣＴＣＧＴＧＣＴＧ−３’（配列番号４４２）、及びＩＬ−１αリバースプライマー：５’−ＣＣＡＴＴＧＡＧＧＴＧＧＡＧＡＧＣＴＴＴＣＡ−３’（配列番号４４３）、
ＮＯＳ２フォワードプライマー：５’−ＧＧＣＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＴＣＴＡＣＧＴＴＣ−３’（配列番号４４４）、ＮＯＳ２リバースプライマー：５’−ＴＡＣＣＴＣＡＴＴＧＧＣＣＡＧＣＴＧＣＴＴ−３’（配列番号４４５）、ならびに
ＴＧＦ−β１フォワードプライマー：５’−ＡＧＧＡＣＣＴＧＧＧＴＴＧＧＡＡＧＴＧＧ−３’（配列番号４４６）、及びＴＧＦ−β１リバースプライマー：５’−ＡＧＴＴＧＧＣＡＴＧＧＴＡＧＣＣＣＴＴＧ−３’（配列番号４４７）。
【０５５０】
アミロイド食作用アッセイを行うために、ＨｉＬｙｔｅＦｌｕｏｒ（商標）６４７（Ａｎａｓｐｅｃ）−Ａベータ−（１−４０）をトリス／ＥＤＴＡ（ｐＨ８．２）中に２０ｍＭで再懸濁させ、次いで、暗所で３日間にわたって３７℃でインキュベートして、凝集を促進する。ミクログリア、マクロファージ、または樹状細胞を低血清（インスリンを補充された０．５％ＦＢＳ）、ＬＰＳ（５０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＦＮｃ（１００単位／ｍｌ）、及び抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体中で２４時間にわたって予め処置し、その後、凝集した蛍光標識されたａベータペプチドを添加する。アミロイド食作用及びＣＤ３３の表面発現を、１００ｎＭ凝集ＨｉＬｙｔｅＦｌｕｏｒ（商標）６４７−Ａｂ−（１−４０）の添加から５時間後にフローサイトメトリー分析により決定する（ＡＳＮ  ＮＥＵＲＯ（２０１０）２（３）：１５７−１７０）。他の病原性タンパク質の食作用が同様に行われる。
【０５５１】
実施例１３：アンタゴニストＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体による、ＳＹＫ及び／またはＥＲＫ活性化の誘発
次の実施例の目的は、アゴニスト抗ＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３／二重特異性抗体がＳｙｋ及びＥＲＫ活性化を誘発するかどうかを試験することであった。
【０５５２】
ミクログリア、マクロファージ、または樹状細胞を、アゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体に１時間にわたって曝露する。刺激の後に、細胞を、ウェスタンブロット分析のための還元試料緩衝液中に溶解させる。ＥＲＫのリン酸化ならびにＳｙｋ及び／またはＥＲＫの全量を、それぞれ抗ホスホ−ＳｙｋまたはＥＲＫ及び抗ＳｙｋまたはＥＲＫ抗体（両方ともＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）での免疫検出により、ウェスタンブロット分析（ＪＥＭ（２００５），２０１，６４７−６５７）により決定する。
【０５５３】
実施例１４：ＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体はＳｙｋリン酸化を誘発する
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、いくつかの基質をリン酸化し、それにより、細胞活性化及び炎症プロセスをもたらすシグナル伝達複合体の形成を促進することにより、ＣＤ３３の下流で機能する細胞内シグナル伝達分子である。ヒトマクロファージ及びヒト一次樹状細胞を培養し、かつ細胞抽出物中のＳｙｋタンパク質のリン酸化状態を測定することにより、Ｓｙｋ活性化を誘発するアゴニストＣＤ３３抗体の能力を決定する。
【０５５４】
ヒト一次樹状細胞を４時間にわたって１％血清ＲＰＭＩ中で飢えさせ、次いで、組織培養皿からＰＢＳ−ＥＤＴＡで除去し、ＰＢＳで洗浄し、カウントする。細胞を全長アゴニストＣＤ３３抗体、または対照抗体で１５分間にわたって、氷上でコーティングする。冷ＰＢＳで洗浄した後に、細胞を３７℃で、指定の時間にわたって、ヤギ抗ヒトＩｇＧの存在下でインキュベートする。刺激の後に、細胞を溶解緩衝液（１％ｖ／ｖ  ＮＰ−４０％、５０Ｍｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％グリセロール、加えて、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害薬）で溶解し、続いて、１６，０００ｇで１０分間にわたって４℃で遠心して、不溶性物質を除去する。次いで、溶解産物を抗Ｓｙｋ  Ａｂ（ヒトＤＣで４Ｄ１０、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で免疫沈降させる。沈降したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより画分し、ＰＶＤＦ膜に移し、抗ホスホチロシンＡｂ（４Ｇ１０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でプローブする。全ての基質が適切に免疫沈降することを確認するために、免疫ブロットを抗Ｓｙｋ（ヒトＤＣではＮｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）で再プローブする。記載されている通りに（例えば、Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ．，３（１２２）：ｒａ３８）、可視化を高感度化学発光（ＥＣＬ）システム（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で行う。
【０５５５】
実施例１５：アンタゴニストＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体による、ミクログリア、マクロファージ、及び樹状細胞におけるＣＣＲ７の誘発ならびにＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１への遊走
次の実施例の目的は、抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３／二重特異性抗体がミクログリア細胞、マクロファージ、及び樹状細胞においてＣＣＲ７ならびにＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１への遊走を誘発するかどうかを試験することであった。
【０５５６】
ミクログリア、マクロファージ、または樹状細胞を、アゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３／ＤＡＰ１２二重特異性抗体と共に、または対照抗体と共に培養する。細胞を７２時間後に収集し、ＣＣＲ７特異的抗体で免疫標識し、フローサイトメトリーにより分析する。
【０５５７】
ＣＣＲ７発現の増加のいずれかの機能的結果を決定するために、走化性アッセイを行う。ミクログリア、マクロファージ、または樹状細胞を、ＣＤ３３を介して、アンタゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３／ＤＡＰ１２二重特異性抗体で刺激し、２チャンバーシステムに入れた。ケモカインリガンドＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１へと遊走するミクログリア細胞の数を定量化する（ＪＥＭ（２００５），２０１，６４７−６５７）。
【０５５８】
走化性アッセイのために、ミクログリア、マクロファージ、または樹状細胞をアンタゴニスト抗ＣＤ３３またはＣＤ３３／二重特異性抗体に曝露し、ＬＰＳ１μｇ／ｍｌで処置する。ミクログリア、マクロファージ、または樹状細胞を、培地４５０μｌを含有するトランスウェルシステムの上部チャンバー（３μｍ多孔性フィルター、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に入れた（下部チャンバー内にＣＣＬ１９またはＣＣＬ２１（両方ともＰｅｐｒｏＴｅｃｈ製）１００ｎｇ／ｍｌを含む）。１時間のインキュベーション時間の後に、下部チャンバーに移動したミクログリアマクロファージまたは樹状細胞の数を顕微鏡法により、３つの独立した領域においてカウントする（ＪＥＭ（２００５），２０１，６４７−６５７）。
【０５５９】
実施例１６：アンタゴニストＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体による、ミクログリア、マクロファージ、Ｔ細胞、及び樹状細胞におけるＦ−アクチンの誘発
次の実施例の目的は、アンタゴニスト抗ＣＤ３３またはＣＤ３３二重特異性抗体がミクログリア細胞、マクロファージ、及び樹状細胞においてＦ−アクチンを誘発するかどうかを試験することであった。
【０５６０】
ＣＤ３３を形質導入されているか、またはＣＤ３３を発現する目的のミクログリア、マクロファージまたは樹状細胞及び他の細胞を培養プレートに添加し、次いで、アンタゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体、または対照抗体に曝露する。細胞を固定し、遮断し、次いで、１時間後に、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６に複合化したファロイジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で染色し、Ｆ−アクチンを蛍光染料で標識する。４０倍対物レンズ（Ｌｅｉｃａ）を備えた共焦点レーザー走査型顕微鏡法により、イメージを収集する。（ＪＥＭ（２００５），２０１，６４７−６５７）。
【０５６１】
実施例１７：アンタゴニストＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体による、破骨細胞生成の誘発及び破骨細胞生成の速度の上昇
次の実施例の目的は、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体が破骨細胞生成を誘発し、かつ破骨細胞生成の速度を上昇させるかどうかを試験することであった。
【０５６２】
ヒト単球由来単球／マクロファージを１０％ＦＢＳ（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ、ＵＳＡ）及びペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｂｅｄｉａｔｅｃｈ）、または別の適切な培地中で維持する。細胞を９６ウェルプレート内に、３０００細胞／ウェルで、１０％ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン、５０ｎｇ／ｍｌ  ＲＡＮＫＬ、及び２０ｎｇ／ｍｌ  Ｍ−ＣＳＦを補充されたアルファ−ＭＥＭ培地中で播種する。培地を３日毎に変え、抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体に曝露し、多核化（少なくとも３つの核）ＴＲＡＣＰ＋破骨細胞の数をカウントし、光学顕微鏡法によりスコアリングする。複雑性及びサイズを決定するために、破骨細胞を核の数によりカウントする（＞１０または３〜１０核）。破骨細胞の表面積も、Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェア（ＮＩＨ）を使用することにより測定する。加えて、破骨細胞遺伝子の発現レベルを測定する。全ＲＮＡを、異なる時点でＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、破骨細胞誘発性培養物から抽出する。ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩＩキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用するファーストストランドｃＤＮＡ合成の後に、リアルタイム定量ＰＣＲ反応をＮｆａｔｃ１、Ａｃｐ５、Ｃｔｓｋ、Ｃａｌｃｒ、及びＣｃｎｄ１について行う。標的ｍＲＮＡ発現の相対定量化を計算し、シクロフィリンの発現に対して正規化し、（標的遺伝子のｍＲＮＡ／シクロフィリンのｍＲＮＡ）３×１０６として表す（Ｊ．ＯＦ  ＢＯＮＥ  ＡＮＤ  ＭＩＮＥＲＡＬ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ（２００６），２１，２３７−２４５；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１２；１８８：２６１２−２６２１）。
【０５６３】
別法では、マクロファージをプレート上に３連ウェルで播種し、ＲＡＮＫＬ、Ｍ−ＣＳＦで、かつ抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体、またはアイソタイプ適合対照モノクローナル抗体で処置する。大きな多核化細胞が可視化するまで、培地を３日毎に変える。培養物中での３〜５日後に、細胞をＰＢＳ中の３．７％ホルムアルデヒドで１０分間固定する。次いで、プレートをＰＢＳ中で２回洗浄し、３０秒間にわたって５０％アセトン及び５０％エタノールの溶液中でインキュベートし、ＰＢＳで洗浄する。細胞を酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）について、Ｓｉｇｍａ製のキット（製品４３５）を用いて染色する。次いで、記載されている通りに（例えば、Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ．，３（１２２）：ｒａ３８）、多核化（２つを超える核）ＴＲＡＰ陽性細胞を光学顕微鏡法によりカウントする。
【０５６４】
実施例１８：全身動物におけるＥＡＥ及びクプリゾンからのインビボ保護
成体７〜９週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手）に、尾の基部で両側性に、不完全フロイントアジュバント（Ｄｉｆｃｏ）中の１００μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（アミノ酸ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ（配列番号４４８）、Ｓｅｑｌａｂ）及び１ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７  Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ）を含有する２００μｌの接種物を注射する。百日咳毒素（２００ｎｇ、Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏ−  ｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を０日目、及び免疫化後の２日目に注射する。臨床的徴候を次の通りスコアリングする：０、臨床的徴候なし、１、尾を完全に引きずる、２、尾を完全に引きずり、かつ異常な歩行、３、１本の後肢の不全対麻痺、４、全後肢の不全対麻痺、及び５、前後の肢の麻痺または瀕死。１４日目に疾患発症を有するマウス（１以上の臨床的スコア）のみを実験のために使用する。アゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体を、ＥＡＥ罹患マウスに、最初の臨床症状の日に、または任意の他の所望の時点で腹腔内または静脈内注射する（ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ（２００７）４（４）：ｅ１２４）。
【０５６５】
若年または高齢野生型（ＷＴ）マウスに、０．２％クプリゾン（ＣＰＺ）粉末化シュウ酸ビス（シクロヘキシリデンヒドラジド）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する標準食（Ｈａｒｌａｎ）を４、６、または１２週間にわたって給餌する。組織学的及び免疫組織化学的分析のために、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）でのマウス潅流の後に、脳を取り出し、４％ＰＦＡ中で２４時間にわたって固定し、続いて、３０％スクロース中に２４〜４８時間にわたって浸漬する。ミエリンの完全性及び損傷、さらには細胞増殖及び炎症を評価するために、切片またはマウス脳を抗ＭＢＰ（１：１００、Ａｂｃａｍ、ａｂ７３４９）、抗ｄＭＢＰ（１：２０００、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ａｂ５８６４）、抗β  ＡＰＰ（１：１００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、５１−２７００）、抗ＳＭＩ−３１（１：１０００、Ｃｏｖａｎｃｅ、ｓｍｉ−３１Ｒ）、抗Ｉｂａ１（１：６００、Ｗａｋｏ、０１９−１９７４１）、抗ＢｒｄＵ（１：２５０、Ａｂｃａｍ、ａｂ１８９３）、抗ＧＦＡＰ（１：２００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１３−０３００）、抗ｉＮＯＳ（１：１００、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、６１０３２９）、抗ＬＰＬ（１：４００、Ｄｒ．Ｇ．Ｏｌｉｖｅｃｒｏｎａから）、及び抗ＭＨＣ  ＩＩ（１：１００、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、５５３５４９）で染色する。抗体の行動作用のために、透明ポリスチレン製密閉容器及びコンピュータフォトビーム装置を使用して、マウスを歩行活動について分析する。全身活動変数（全歩行、垂直方向起立（ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｒｅａｒｉｎｇｓ））を、費やした時間、移動距離、及びエントリーを含めた情動性の指数と共に分析する。平衡（レッジ及びプラットフォーム）、強度（逆スクリーン（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｓｃｒｅｅｎ））、協調（ポール及び傾斜スクリーン）及び移動の開始（歩行開始）を評価するために、一連の感覚運動試験を行う。ロータロッドプロトコルを使用して、運動の協調及び平衡を研究する（Ｃａｎｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（２０１５）１２９（３）：４２９−４７）。
【０５６６】
実施例１９：外傷性脳損傷の確立された動物モデルにおける、アンタゴニストＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体の治療的使用の特徴づけ
アンタゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体の治療上の有用性を、外傷性脳損傷の確立された動物モデルにおいて試験する（Ｔａｎａｋａ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２３１  ４９−６０）。通常のマウスか、または細菌人工染色体下、もしくは骨髄プロモーター下でヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスを使用することができる。例えば、ミクログリア及びアストロサイトの活性化を誘発する外傷性脳損傷のモデルを使用する。８または９週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊ  ＷＴマウスを使用する（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたはＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入）。滅菌生理食塩水に溶解させた塩酸キシラジン（８ｍｇ／ｋｇ）及び抱水クロラール（３００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与することにより、マウスに麻酔をかけ、続いて、マウスを脳定位固定装置（Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）に置く。頭皮を切開し、頭蓋を曝露する。骨膜を頭蓋から取り除き、歯科用ドリルで右大脳半球上に穴を空け、硬膜を針先で除去する。０．５ｍｍ外径を有するステンレス鋼製カニューレを使用して、右半球に縦の刺創を作製する。カニューレを正中線に対して１．３ｍｍ外側、及びブレグマに対して１ｍｍ後部に位置させ、先端が２ｍｍの深さに達するまで脳に導入する。次いで、カニューレを尾側に２ｍｍ（ブレグマ３ｍｍ）移動させ、次いで、吻側に２ｍｍ、最初の位置まで逆に移動させる。最後に、カニューレを脳から除去し、頭皮創傷を縫合する。次いで、標準的な手順に従ってマウスをアンタゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体で処置し、次いで、組織学及び免疫蛍光染色及び行動試験により分析する。そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０５６７】
実施例２０：毒素誘発性損傷後の神経炎症及びニューロン損失のモデルにおける、アンタゴニストＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体の治療的使用の特徴づけ
アゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体の治療上の有用性を、毒素誘発性損傷後の神経炎症及びニューロン損失のモデルにおいて試験する（Ｍａｒｔｅｎｓ，ＬＨ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｉｏｎ，１２２，３９５５）。３カ月齢の通常のマウスを、２日間にわたる１日当たり４回のＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）（４μｇ／体重ｇ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の腹腔内注射またはＰＢＳで処置する。マウスを、標準プロトコルに従ってアゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体で処置し、次いで、記載されている通りに、Ｓｔｅｒｅｏｌｏｇｉｃａｌカウントを使用して分析して、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）中のドーパミンニューロン及びミクログリアを定量化する。そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０５６８】
実施例２１：加齢、発作、脊髄損傷、網膜ジストロフィ、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病の動物モデルにおける、アンタゴニストＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体の治療的使用の特徴づけ
以前に記載された通り、アンタゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体の治療上の有用性を、加齢、発作、脊髄損傷、網膜ジストロフィ、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及びアルツハイマー病のための動物モデルにおいて試験する（例えば、Ｂｅａｔｔｉｅ，ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎｅｕｒｏｎ  ３６，３７５−３８６、Ｖｏｌｏｓｉｎ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６，７７５６−７７６６、Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１５，４９−５７、Ｊａｎｓｅｎ，Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０，１４４９−１４５７、Ｖｏｌｏｓｉｎ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２８，９８７０−９８７９、Ｆａｈｎｅｓｔｏｃｋ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８，２１０−２２０、Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ．Ｄｉｆｆｅｒ．１４，１５５２−１５５４、Ｙｕｎｅ，Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１１８３，３２−４２、Ｗｅｉ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．４２９，１６９−１７４、Ｐｒｏｖｅｎｚａｎｏ，ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  １１８，８７−９３、Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  ４２７，８４３−８４８、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＡＷ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０１，６２２６−６２３０、Ｔｅｎｇ，ＨＫ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５，５４５５−５４６３、Ｊａｎｓｅｎ，Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０，１４４９−１４５７、Ｖｏｌｏｓｉｎ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２８，９８７０−９８７９、Ｆａｎ，ＹＪ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７，２３８０−２３９０、Ａｌ−Ｓｈａｗｉ，Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７，２１０３−２１１４、及びＹａｎｏ，Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２９，１４７９０−１４８０２）。そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０５６９】
実施例２２：感染のモデルにおける、アンタゴニストＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体の治療的使用の特徴づけ
アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体の治療上の有用性を感染のモデルにおいて試験する。例えば、以前に記載された通り、正常なマウスにおけるＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓまたは他の感染を使用することができる（例えば、Ｙｉｎ，Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，２０７，１１７−１２８）。通常のマウスか、または細菌人工染色体の下で、もしくは骨髄系プロモーターの下でヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスを使用することができる。
【０５７０】
実施例２３：炎症性疾患のモデルにおける、アンタゴニストＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体の治療的使用の特徴づけ
アンタゴニスト抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体の治療上の有用性を炎症性疾患のモデルにおいて試験する。例えば、関節リウマチ、または別の炎症性疾患の確立されたモデルにおいて（Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ（２０１２）Ｐｒｏｇ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｓｃｉ．，１０５：２６３−３２０、及びＡｓｑｕｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３９：２０４０−４）。そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０５７１】
実施例２４：ＣＤ３３及び下流のシグナル伝達分子のリン酸化を誘発または阻害する抗ＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体のスクリーニング
細胞（Ｊ７７４、ＲＡＷ２６４．７、ＢＭＭ細胞、ヒト一次単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、ミクログリア、または破骨細胞）を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡで組織培養皿から除去し、ＰＢＳで洗浄し、カウントする。細胞を抗ＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体と共に、またはアイソタイプ適合対照抗体と共に、１μｇ／１０６細胞で、２０分間にわたって氷上で、または他の条件下でインキュベートする。細胞を氷冷放射性免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）緩衝液中で２０分間にわたって溶解させ、続いて、１６，０００ｇで、１０分間にわたって４℃で遠心して、不溶性物質を除去する。得られた上清を指示抗体（ＤＡＰ１２、ＥＲＫ、またはＡＫＴ）及びプロテインＡ−またはプロテインＧ−アガロース（Ｓｉｇｍａ）で免疫沈降反応に掛ける。ビーズをＲＩＰＡ緩衝液で十分に洗浄し、タンパク質をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により分離する。次いで、記載されている通りに（例えば、Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ．，３（１２２）：ｒａ３８）、タンパク質をウェスタンブロット法によりニトロセルロース膜に移し、適切な抗体（リン酸化チロシン、またはＤＡＰ１２、ＥＲＫ、Ｓｙｋ、ＬＣＫ、ＦＹＮ、Ｃ−Ｃｂｌ、ＶＡＶ、もしくはＡＫＴのリン酸化形態を特異的に認識する抗体）と共にインキュベートし、高感度化学発光（ＥＣＬ）システム（Ｐｉｅｒｃｅ）で可視化する。
【０５７２】
実施例２５：カルシウムフラックスを誘発または阻害する抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体のスクリーニング
ＢＭＭ細胞を、ＨＥＰＥＳ含有緩衝液［２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、グルコース（１ｍｇ／ｍｌ）、ウシ血清アルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）］で２回洗浄し、続いて、０．０５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び１μＭ  Ｉｎｄｏ−１  ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、２０分間にわたって３７℃でインキュベートする。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝液で２回洗浄し、次いで、抗ＣＤ３３抗体及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体（１６μｇ／ｍｌ）で、または対照抗体（１６μｇ／ｍｌ）で刺激し、分光光度計（ＰＴＬ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）によりモニターする。製造者指示（例えば、Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ．，３（１２２）：ｒａ３８）にしたがって、Ｉｎｄｏ−１蛍光発光をカルシウム（Ｃａ２＋）に変換する。
【０５７３】
実施例２６：ＣＤ３３は、マクロファージ及び樹状細胞の生存を上昇させる
細胞生存におけるＣＤ３３の役割を評価するために、ヒトまたはマウスマクロファージ、ミクログリア、Ｔ細胞、及び樹状細胞を炎症性メディエーターの存在下で培養し、細胞生存を測定する。
【０５７４】
ＣＤ３３  ＷＴ、Ｈｅｔ、及びＫＯマウスからのマウス骨髄前駆体細胞を、脛骨及び大腿骨髄細胞を冷ＰＢＳで洗うことにより得る。ＰＢＳで１回洗浄した後に、赤血球を、ＡＣＫ溶解緩衝液（Ｌｏｎｚａ）を使用して溶解させ、ＰＢＳで２回洗浄し、０．５×１０６細胞／ｍｌで完全ＲＰＭＩ培地（１０％ＦＣＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｇｌｎ、ｎｅＡＡ）中に、マクロファージを生成するためにはＭ−ＣＳＦ５０ｎｇ／ｍｌ、または樹状細胞を生成するためにはＧＭ−ＣＳＦ１０ｎｇ／ｍｌの指示量と共に懸濁させる。Ｍ２型マクロファージでは、ＩＬ−４  １０ｎｇ／ｍｌを培養細胞に添加する。Ｍ１型マクロファージでは、ＩＦＮ５０ｎｇ／ｍｌを添加する。一部の実験では、ＬＰＳまたはチモサンを細胞培養物に、５日目に、１ｕｇ／ｍｌ〜０．０１ｎｇ／ｍｌの濃度範囲で添加する。組換えサイトカインをＰｅｐｒｏｔｅｃｈから購入する。
【０５７５】
骨髄由来マクロファージの生存率を分析するために、細胞を上記の通りに調製し、ＭＣＳＦ中で培養する。細胞を１０５／２００ｕｌで９６ウェルプレートに（ルシフェラーゼベースのアッセイを使用する生存率分析で）、または０．５×１０６／１ｍｌで６ウェルプレートに（Ｔｒｉｐａｎ  Ｂｌｕｅ排除細胞カウントで）、非組織培養処置プレートに播種する。新鮮なＭ−ＣＳＦを含有する培地を３日目に添加する。指示時点で細胞を、３ｍＭ  ＥＤＴＡを用いてプレートから穏やかに取り外し、Ｂｕｒｋｅｒチャンバーを使用してカウントする。生細胞のＦＡＣＳ分析のために、マクロファージをＭＣＳＦ５０ｎｇ／ｍｌ中で６日間にわたって（＋ＭＣＳＦ）、またはＭＣＳＦ５０ｎｇ／ｍｌ中で４日間にわたって培養し、その後、ＭＣＳＦを、さらなる３６時間にわたって除去する（−ＭＣＳＦ）。細胞を、ＣＤ１１ｂ抗体及びＤＡＰＩを使用して染色する。ルシフェラーゼ生存率アッセイのために、細胞生存率を、培養の５日目に、成長因子ＧＭＣＳＦ（樹状細胞）、ＭＣＳＦ（Ｍ１マクロファージ）、またはＭＣＳＦ＋ＩＬ−４（Ｍ２マクロファージ）の段階的濃度で測定する。細胞を、ＴｏｘＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）と共に直接インキュベートし、ルシフェラーゼ活性（ルミネセンス）を測定する。炎症性メディエーターＩＦＮ、ＬＰＳ、またはチモサンの存在下で培養した生マクロファージのＦＡＣＳ分析のために、細胞を５日目に収集し、ＣＤ１１ｂ抗体及びＤＡＰＩを使用して染色する。
【０５７６】
実施例２７：ＣＤ３３は、マクロファージ上の炎症性細胞表面マーカーの発現を増加させる
炎症性マーカー発現におけるＣＤ３３の役割を決定するために、マクロファージを様々な炎症性メディエーターと共に培養し、表面マーカーＣＤ８６及びＣＤ２０６の発現を、ＣＤ３３抗体の存在または非存在下で測定する。
【０５７７】
マクロファージを播種し、４時間にわたって３７℃で接着させ、ＴＬＲアゴニストＬＰＳ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ  ｅｑｕｉ）及びチモサン（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）を０．０１〜１００ｎｇ／ｍｌ（ＬＰＳ）または０．０１〜１０ｕｇ／ｍｌ（チモサン）の範囲の濃度で添加する。別法では、マクロファージをサイトカインＩＬ−４（１０ｎｇ／ｍｌ）またはＩＦＮ（０．５〜５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で培養する。ＣＤ８６及びＣＤ２０６のＦＡＣＳ分析をＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏで４８時間後に行う。データ分析をＦｌｏｗＪｏ（ＴｒｅｅＳｔａｒ）ソフトウェアバージョン１０．０．７で行う。
【０５７８】
実施例２８：ＣＤ３３欠失マウスにおける腫瘍成長の分析
１０のＣＤ３３野生型（ＷＴ）、ＣＤ３３ヘテロ接合型（ＨＥＴ）、及びＣＤ３３ノックアウト（ＫＯ）マウス（性別及び年齢適合同腹子、８週齢（＋／−２週））のコホートを、腫瘍細胞（例えば、ＰＢＳ１００ｕｌ中に懸濁させた１×１０５〜１×１０６ＭＣ３８結腸癌、ルイス肺癌、またはＢ１６黒色腫細胞）で皮下攻撃する。動物に、移植の前にイソフルランで麻酔をかける。腫瘍成長を隔週でキャリパーでモニターして、４日目から開始して腫瘍成長を測定する。実験の終点は、２０００ｍｍ３の腫瘍体積または６０日間である。腫瘍成長及び生存％が評価項目である。腫瘍生着（ｔｕｍｏｒ  ｔａｋｅ）及び成長速度の低下、ならびに腫瘍浸潤性免疫抑制マクロファージの数の減少は、ＣＤ３３  ＫＯマウスにおける腫瘍へのエフェクターＴ細胞流入の増加を示す。
【０５７９】
浸潤性腫瘍関連免疫抑制マクロファージ及びＴ細胞の数を決定するために、６〜８匹の性別及び年齢適合同腹子の群を使用する。８週齢（＋／−２週）ＷＴ−ＨＥＴ−ＫＯ同腹子を、Ｍａｔｒｉｇｅｌ２００ｕｌ（Ｍａｔｒｉｇｅｌ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｄｕｃｅｄ、ＢＤ）中に懸濁させた腫瘍細胞（例えば、１×１０５〜１×１０６ＭＣ３８、ルイス肺、またはＢ１６細胞）で皮下攻撃する。移植の前に、イソフルランで動物に麻酔を掛ける。腫瘍注射から７及び１０日後に、マトリゲルプラグを切除し、１時間にわたって３７℃で、１ｍｇ／ｍｌのＣｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  Ｄ（Ｓｉｇｍａ）と共にインキュベートし、解離して、単一細胞懸濁液を得、細胞ストレーナーを通して濾過する。腫瘍に動員されたＴ細胞の量、及びエフェクターＴ細胞と制御性Ｔ細胞との間の比を決定するために、５×１０６細胞を抗ＣＤ４５．２  ＰｅｒｃｐＣｙ５．５、抗ＣＤ３−ＦＩＴＣ、抗ＣＤ８−ＰＥ−Ｃｙ７、抗ＣＤ４−ＡＰＣ、抗ＦｏｘＰ３−ＰＥ（ＢＤ）、及びＤＡＰＩで染色する。腫瘍に動員された単球／マクロファージ系列細胞の量を決定するために、５×１０６細胞を抗ＣＤ４５．２  ＰｅｒｃｐＣｙ５．５、抗ＣＤ１１ｂ−ＰＥＣＹ７、抗Ｆ４／８０−ＦＩＴＣ、抗Ｌｙ６Ｃ／Ｇ−ＡＰＣ、抗ＣＤ８６−ＰＥ、及びＤＡＰＩで染色する。細胞をＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏで得る。データ分析をＦｌｏｗＪｏ（ＴｒｅｅＳｔａｒ）ソフトウェアバージョン１０．０．７で行う。
【０５８０】
実施例２９：ＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の抗癌作用の分析
１０匹の８週（＋／−２週）齢Ｃ５７Ｂｌ６／ＮＴａｃマウスからなる群（通常のマウス、または細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウス）を、ＰＢＳ１００ｕｌ中に懸濁した腫瘍細胞（例えば、１×１０５〜１×１０６ＭＣ３８、ルイス肺、またはＢ１６細胞）で皮下攻撃する。移植の前に、イソフルランで動物に麻酔をかける。２日目から開始して、マウスの群に、３日毎に４回の投与で、それぞれのアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体、例えば、実施例３８及び４０に記載されるもの２００ｕｇを腹腔内注射する。腫瘍成長を隔週でキャリパーでモニターし、４日目から開始して腫瘍成長を測定する。実験の終点は、２０００ｍｍ３の腫瘍体積または６０日間である。腫瘍成長及び生存％が評価項目である。腫瘍生着及び成長速度の低下、腫瘍浸潤性免疫抑制マクロファージの数の減少、ならびに腫瘍へのエフェクターＴ細胞流入の増加は、遮断性抗ＣＤ３３抗体の抗癌作用を示す。
【０５８１】
ヒトＩＬ−３、ヒトＧＭ−ＣＳＦ、ヒトＩＬ−６、ヒトＩＬ−２を発現し、かつヒト胎盤、胎児肝臓、末梢血、または別の供給源からのヒト免疫細胞を接種された免疫不全マウスまたは免疫不全トランスジェニックマウスも、そのような研究のために使用することができる（Ｉｔｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．；３２４：５３−７６、Ｉｔｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９，２０８−２１４、Ｂｒｅｈｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．１７（２）：１２０−１２５、Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．３４４，１３−１９）。そのようなマウスを、細胞系腫瘍または患者由来ヒト腫瘍異種移植片と併せて使用することができる（Ｓｉｏｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．；７３（１７）：５３１５−５３１９）。
【０５８２】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０５８３】
実施例３０：ＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体を、阻害性チェックポイントタンパク質または阻害性サイトカイン／ケモカイン及びそれらの受容体に対する抗体と組み合わせる併用療法の相加的抗腫瘍作用の分析
１５匹の８週（＋／−２週）齢Ｃ５７Ｂｌ６／ＮＴａｃマウスからなる群を、実施例３５に記載した通りに腫瘍細胞で皮下攻撃する。移植の前に、イソフルランで動物に麻酔を掛ける。２日目から開始して、マウスに、３日毎に４回の投与で、抗ＣＤ３３抗体２００ｕｇを単独で、または３、６、及び９日目のチェックポイントタンパク質に対する抗体（例えば、抗ＰＤＬ１  ｍＡｂクローン１０Ｆ．９Ｇ２及び／または抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂクローンＵＣ１０−４Ｆ１０−１１）と組み合わせて腹腔内注射する。処置群には、抗ＣＤ３３、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤＬ１、抗ＣＤ３３＋抗ＣＴＬＡ４、抗ＣＤ３３＋抗ＰＤＬ１、及びアイソタイプ対照が含まれる。腫瘍成長を隔週でキャリパーでモニターし、４日目から開始して腫瘍成長を測定する。実験の終点は、２０００ｍｍ３の腫瘍体積または６０日間である。腫瘍成長及び生存％が評価項目である。併用療法での腫瘍成長の減少及び生存％の上昇は、抗ＣＤ３３抗体が、抗チェックポイント抗体と相加的または相乗的治療効果を有することを示す。チェックポイント分子に対するアンタゴニスト抗体には、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ−３、及びホスファチジルセリンに対する抗体が含まれる。阻害性サイトカインに対するアンタゴニスト抗体には、ＣＣＬ２、ＣＳＦ−１、及びＩＬ−２に対する抗体が含まれる。ヒトＩＬ−３、ヒトＧＭ  ＣＳＦ、ヒトＩＬ−６、ヒトＩｌ２を発現し、ヒト胎盤、胎児肝臓、末梢血または別の供給源からのヒト免疫細胞を接種された免疫不全マウスまたは免疫不全トランスジェニックマウスも、そのような研究のために使用することができる（Ｉｔｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．；３２４：５３−７６、Ｉｔｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９，２０８−２１４、Ｂｒｅｈｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．１７（２）：１２０−１２５、Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．３４４，１３−１９）。そのようなマウスは、細胞系腫瘍または患者由来ヒト腫瘍異種移植片と併せて使用することができる（Ｓｉｏｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．；７３（１７）：５３１５−５３１９）。
【０５８４】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０５８５】
実施例３１：ＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体を刺激性チェックポイントタンパク質を活性化する抗体と組み合わせる併用療法の相加的抗腫瘍作用の分析
１５匹の８週（＋／−２週）齢Ｃ５７Ｂｌ６／ＮＴａｃマウスからなる群を、実施例３５に記載した通りに腫瘍細胞で皮下攻撃する。移植の前に、イソフルランで動物に麻酔を掛ける。２日目から開始して、マウスに、３日毎に４回の投与で、抗ＣＤ３３抗体２００ｕｇを単独で、または３、６、及び９日目の刺激性チェックポイントタンパク質を活性化するアゴニスト抗体（例えば、ＯＸ４０またはＩＣＯＳ  ｍＡｂ）と組み合わせて腹腔内注射する。腫瘍成長を隔週でキャリパーでモニターし、４日目から開始して腫瘍成長を測定する。実験の終点は、２０００ｍｍ３の腫瘍体積または６０日間である。腫瘍成長及び生存％が評価項目である。併用療法での腫瘍成長の減少及び生存％の上昇は、抗ＣＤ３３抗体が、刺激性チェックポイント抗体と相加的または相乗的治療効果を有することを示す。刺激性チェックポイント抗体には、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、及びＧＩＴＲに対するアゴニスト／刺激性抗体が含まれる。
【０５８６】
ヒトＩＬ−３、ヒトＧＭ  ＣＳＦ、ヒトＩＬ−６、ヒトＩｌ２を発現し、ヒト胎盤、胎児肝臓、末梢血または別の供給源からのヒト免疫細胞を接種された免疫不全マウスまたは免疫不全トランスジェニックマウスも、そのような研究のために使用することができる（Ｉｔｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．；３２４：５３−７６、Ｉｔｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９，２０８−２１４、Ｂｒｅｈｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．１７（２）：１２０−１２５、Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．３４４，１３−１９）。そのようなマウスは、細胞系腫瘍または患者由来ヒト腫瘍異種移植片と併せて使用することができる（Ｓｉｏｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．；７３（１７）：５３１５−５３１９）。
【０５８７】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはヒトＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチウイルスもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０５８８】
実施例３２：ＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体を、刺激性サイトカインと組み合わせる併用療法の相加的抗腫瘍作用の分析
１５匹の８週（＋／−２週）齢Ｃ５７Ｂｌ６／ＮＴａｃマウスからなる群を、実施例３５に記載した通りに腫瘍細胞で皮下攻撃する。移植の前に、イソフルランで動物に麻酔を掛ける。２日目から開始して、マウスに、３日毎に４回の投与で、抗ＣＤ３３抗体２００ｕｇを単独で、または刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ａ）と組み合わせて腹腔内注射する。腫瘍成長を隔週でキャリパーでモニターし、４日目から開始して腫瘍成長を測定する。実験の終点は、２０００ｍｍ３の腫瘍体積または６０日間である。腫瘍成長及び生存％が評価項目である。併用療法での腫瘍成長の減少及び生存％の上昇は、抗ＣＤ３３抗体が、免疫刺激性サイトカインと相加的または相乗的治療効果を有することを示す。刺激性サイトカインには、ＩＦＮ−ａ／ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＧ−ＣＳＦが含まれる。
【０５８９】
ヒトＩＬ−３、ヒトＧＭ  ＣＳＦ、ヒトＩＬ−６、ヒトＩｌ２を発現し、ヒト胎盤、胎児肝臓、末梢血または別の供給源からのヒト免疫細胞を接種された免疫不全マウスまたは免疫不全トランスジェニックマウスも、そのような研究のために使用することができる（Ｉｔｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．；３２４：５３−７６、Ｉｔｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９，２０８−２１４、Ｂｒｅｈｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．１７（２）：１２０−１２５、Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．３４４，１３−１９）。そのようなマウスは、細胞系腫瘍または患者由来ヒト腫瘍異種移植片と併せて使用することができる（Ｓｉｏｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．；７３（１７）：５３１５−５３１９）。
【０５９０】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０５９１】
実施例３３：先天及び適応免疫細胞の生存力を刺激するＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体Ｆａｂの能力の分析
プレート結合されている架橋抗ＣＤ３３抗体Ｆａｂ断片のアゴニスト機能性を先天（例えば、マクロファージ）または適応（例えば、Ｔ細胞）免疫細胞において評価する。
【０５９２】
マクロファージをＭ−ＣＳＦ及びプレート結合されているＣＤ３３抗体Ｆａｂの存在下で培養し、細胞生存力を測定した。
【０５９３】
ヒト単球に由来するマクロファージ及びＤＣ、さらには、ヒト単球に由来するＴ細胞及びヒトミクログリアを、１２．５ｎＭまたは１００ｎＭの架橋ＣＤ３３Ｆａｂで予めコーティングされた非組織培養処理９６ウェルプレート上に播種した。細胞を４８時間にわたって、１０ｎｇ／ｍｌ  Ｍ−ＣＳＦの存在下で培養した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、生存力の分析を行った。プレートをＢｉｏＴｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで、ＧＥＮ５  ２．０４ソフトウェアを使用して読み取った。
【０５９４】
実施例３４：ＮＦＡＴ依存性遺伝子を調節するＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の能力の分析
ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）プロモーターの制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用して、ＮＦＡＴ依存性遺伝子を活性化するアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体の能力を評価する。
【０５９５】
ＩＴＡＭモチーフ含有共受容体ＤＡＰ１２及びそのリガンド結合パートナーＴＲＥＭ２を発現する、マウスＴリンパ球ＢＷ５１４７．Ｇ．１．４（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ４８（商標））に由来する細胞系に、ヒトＣＤ３３を、かつＣｉｇｎａｌ  Ｌｅｎｔｉ  ＮＦＡＴ−ルシフェラーゼウイルス（Ｑｉａｇｅｎ）を感染させる。ルシフェラーゼシグナル伝達を、プレート結合した抗ＴＲＥＭ２抗体により活性化する。全長及びＦａｂ断片の抗ＣＤ３３抗体を、ＴＲＥＭ２抗体と共に同時播種するか、または溶液で施与する。プレート結合のために、抗体をＤＰＢＳ中の１０ｕｇ／ｍｌで、組織培養処理された透明底白色９６ウェルプレート（１００ｕｌ／ウェル）に、終夜、４℃で施与する。ウェルをＤＰＢＳで３回すすぎ、その後、１００，０００細胞／ウェルで、１％血清を含む培地に播種する。シグナル伝達のための陽性対照として、ＰＭＡ（０．０５ｕｇ／ｍｌ）及びイオノマイシン（０．２５ｕＭ）を一緒に添加する。細胞を６時間にわたってインキュベートし、ＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、かつ３分間、室温で、プレートシェーカー上でインキュベートすることにより、ルシフェラーゼ活性を測定する。ＢｉｏＴｅｋプレートリーダーを使用して、ルシフェラーゼシグナルを測定する。
【０５９６】
実施例３５：ＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の抗脳卒中作用の分析
ヒト脳卒中に近似するモデルである中大脳動脈（ＭＣＡＯ）の一過性閉塞を、マウスにおいて脳梗塞を誘発するために使用する。モノフィラメント（７０ＳＰＲｅ、Ｄｏｃｃｏｌ  Ｃｏｒｐ、ＵＳＡ）を、右総頸動脈の切開部を介して内頸動脈に導入する。中大脳動脈を３０分間にわたって、再灌流時間（６時間、１２時間、２４時間、２日間、７日間及び２８日間）の範囲で閉塞する。疑似動物を使用して、１２時間目及び７日目に、外科手術の作用を制御する。疑似動物に、中大脳動脈の閉塞を伴わない同じ外科手術を施す。アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体または対照抗体で処置されたＭＣＡＯ動物を、梗塞容積測定（ｉｎｆａｒｃｔ  ｖｏｌｕｍｅｔｒｙ）、急性炎症応答（１２時間再灌流）、炎症誘発性サイトカインＴＮＦａ、ＩＬ−１ａ、及びＩＬ−１ｂの転写、ミクログリア活性（ＣＤ６８、Ｉｂａ１）、ケモカインＣＣＬ２（ＭＣＰ１）、ＣＣＬ３（ＭＩＰ１ａ及びケモカイン受容体ＣＸ３ＣＲ１の転写、ならびにＣＤ３陽性Ｔ細胞の侵襲（Ｓｉｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ８（１）：ｅ５２９８２．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００５２９８２．）について試験する。そのような実験を、通常のマウスにおいて、または別法では、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０５９７】
実施例３６：抗ＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の抗アルツハイマー病作用の分析
アルツハイマー病（ＡＤ）を遅延させるか、予防するか、またはその進展を逆転させるアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体の能力を評価するために、５Ｘ  ＦＡＤマウスを使用する。５Ｘ  ＦＡＤマウスは、スウェーデン型（Ｋ６７０Ｎ、Ｍ６７１Ｌ）、フロリダ型（Ｉ７１６Ｖ）、及びロンドン型（Ｖ７１７Ｉ）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）突然変異を含む突然変異ヒトＡＰＰ（６９５）を、２つのＦＡＤ突然変異、Ｍ１４６Ｌ及びＬ２８６Ｖを持つヒトＰＳ１と共に過剰発現する。両方の導入遺伝子は、脳で過剰発現を駆動し、ＡＤの主要な特徴を総括するマウスＴｈｙ１プロモーターにより制御される。アゴニスト抗ＣＤ３３抗体で、または対照抗体で処置されたマウスを、Ａベータ斑負荷について、免疫組織化学で、かつ組織抽出物のＥＬＩＳＡにより試験する。それらをさらに、脳内のミクログリアの数について、かつモリス水迷路、空間学習及び記憶課題、ラジアルアーム水迷路、空間学習及び記憶課題、Ｙ迷路（空間認知の尺度として、自発的交替を定量する）、オープンフィールドにおける新規選好（ｎｏｖｅｌｔｙ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、学習及び記憶を評価するためのオペラント学習、ならびに恐怖条件付けを使用して、認知障害の減少について試験する（ｍｏｕｓｅｂｉｏｌｏｇｙ．ｏｒｇウェブサイト、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃｅｌｌ．ｐｉｉ：Ｓ００９２−８６７４（１５）００１２７−０）。そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０５９８】
実施例３７：気道感染症におけるＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の予防作用の分析
細菌気道感染症を遅延させるか、予防するか、または処置するアンタゴニストＣＤ３３抗体の能力を評価するために、Ｃ５７Ｂｌ６マウスをＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅで攻撃することを伴う前臨床マウスモデルを使用する。このモデルは、記載されている通り（例えば、Ｓｈａｒｉｆ  Ｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１４  ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．２０１４  Ｊｕｎ；１０（６）：ｅ１００４１６７、及びＳｃｈａｂｂａｕｅｒ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１０  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５：４６８−４７６を参照されたい）、１０５ＣＦＵのＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ血清型３（ＡＴＣＣ  ６３０３）を鼻腔内（ｉ．ｎ．）投与することを伴う。このモデルでは、約９０％のＷＴ  Ｃ５７Ｂｌ６マウスが、感染後６日以内に、感染により死亡する。
【０５９９】
１０〜１５匹のマウス／群をＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅで攻撃し、随伴して、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体で、０日目から開始して１日おきに処置する。抗ＣＤ３３抗体の１回目の用量を、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅで攻撃する３時間前に投与する。マウスを毎日１５日間にわたってモニターし、死亡事象についてチェックする。細菌攻撃を生き延びたマウスの％を決定する。
【０６００】
別の実験では、血液中、及び肺内の細菌量及びサイトカイン発現のカウントも決定する。感染から２４または４８時間後に、血液をＥＤＴＡ含有管に収集し、寒天プレート上に播種して、血漿中の細菌ＣＦＵを数える。血漿を−２０℃で、ＥＬＩＳＡによるサイトカイン分析のために貯蔵する。肺を採取し、均質化し、寒天プレート上に播種して、細菌ＣＦＵを数えるか、または３０分間にわたって溶解緩衝液中でインキュベートし、上清をサイトカイン測定のために分析する。
【０６０１】
別の実験では、肺を細菌感染から４０時間後に収集し、１０％ホルマリン中で固定し、Ｈ＆Ｅ病理分析のためにパラフィン中に包埋する。
【０６０２】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０６０３】
実施例３８：敗血症におけるＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の予防作用の分析
敗血症を遅延させるか、予防するか、または処置するアンタゴニストＣＤ３３抗体の能力を評価するために、ＬＰＳでＣ５７Ｂｌ６マウスを全身攻撃することを伴う前臨床マウスモデルを使用する。このモデルは、記載されている通り（例えば、Ｇａｗｉｓｈ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１４  ＦＡＳＥＢ  Ｊを参照されたい）、ＬＰＳ３７ｍｇ／ｍｌを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与することを伴う。このモデルでは、＞９５％のＷＴ  Ｃ５７Ｂｌ６マウスが、ＬＰＳ注射後４０時間以内に、感染により死亡する。
【０６０４】
マウスのコホートをＬＰＳで攻撃し、随伴して、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体で、０日目から開始して毎日処置する。抗ＣＤ３３抗体の１回目の用量を、ＬＰＳで攻撃する３時間前に投与する。マウスを日中に約４時間毎にモニターし、死亡事象についてチェックする。ＬＰＳ攻撃を生き延びたマウスのパーセンテージを決定する。
【０６０５】
別の実験では、腹腔洗浄液（ＰＬＦ）を収集する。上清を−２０℃で、ＥＬＩＳＡによるサイトカイン分析のために貯蔵し、ペレット化細胞をカウントして、腹腔に動員された炎症細胞を定量化する。同様の研究を、他の感染モデルにおいてＣＤ３３抗体の有効性を試験するために行うことができる（例えば、Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．１７；５４（５）：３４５１−６２を参照されたい）。
【０６０６】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０６０７】
実施例３９：急性及び慢性大腸炎におけるＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の予防作用の分析
大腸炎を遅延させるか、予防するか、または処置するアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体の能力を評価するために、急性または慢性大腸炎の前臨床マウスモデルを使用する。ＤＳＳ誘発性大腸炎では、マウスは、飲料水中の３％ＤＳＳを自由に８日間にわたって与えられる。ＴＮＢＳ誘発性大腸炎では、マウスに麻酔をかけ、２０％エタノール（ｖｏｌ／ｖｏｌ）中のＴＮＢＳ３ｍｇまたは対照としてのビヒクルのみの直腸内注射で処置する。慢性大腸炎モデルでは、全てのマウスを５日間にわたる２％ＤＳＳ、続く、１０日間の回復期間からなる３サイクルで処置する。全てのモデルで、体重減少、便の硬さ、及び便潜血の有無を毎日モニターし、記載されている通りに（例えば、Ｃｏｒｒｅａｌｅ  Ｃ，２０１３，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１３，ｐｐ．３４６−３５６．ｅ３を参照されたい）、疾患活性指数を計算するために使用する。
【０６０８】
マウスのコホートを、０日目から開始してアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体で毎日処置し、ＤＳＳまたはＴＮＢＳ投与に掛ける。マウスを毎日モニターして、体重減少、便の硬さ、及び便潜血の有無を毎日モニターし、記載されている通りに（例えば、Ｓ．Ｖｅｔｒａｎｏ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３５（２００８），ｐｐ．１７３−１８４を参照されたい）、疾患活性指数を計算するために使用する。
【０６０９】
別の実験では、粘膜損傷の内視鏡及び組織イメージを収集して、炎症性細胞浸潤及び粘膜損傷を評価する。同様の研究を、クローン病、炎症性腸疾患、及び潰瘍性大腸炎を含む自己免疫の他のモデルにおいて、ＣＤ３３抗体の利益を試験するために行うことができる（例えば、Ｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ  Ｄｅｖｅｌ  Ｔｈｅｒ．；７：１３４１−１３５７、及びＳｏｌｌｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ  ５（９）：ｅ１９８を参照されたい）。
【０６１０】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０６１１】
実施例４０：創傷治癒におけるＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の予防作用の分析
損傷後の結腸創傷修復を増加させるアゴニスト抗ＣＤ３３抗体の能力を評価するために、結腸における生検損傷のマウスモデルを使用する。このモデルでは、外側操作シース（ｏｕｔｅｒ  ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｓｈｅａｔｈ）を備えた内視鏡を中−下行結腸に挿入し、粘膜を肛門直腸接合部に対して調査する。次いで、固有筋層の穿通を回避しつつ、全粘膜及び粘膜下組織の単一全層領域を、３Ｆｒｅｎｃｈの直径を有する柔軟な生検鉗子で除去する。各マウスを、結腸の背面に沿って３〜５部位で生検損傷させる（例えば、Ｓｅｎｏ  Ｈ，２００８，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００９  Ｊａｎ  ６；１０６（１）：２５６−２６１を参照されたい）。
【０６１２】
生検損傷から２または３日後に、マウスのコホートをアゴニスト抗ＣＤ３３抗体で処置する。マウスを毎日、１５日間にわたってモニターして、体重減少、及び病変の表面積を測定することにより、創傷治癒についてチェックする。
【０６１３】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０６１４】
実施例４１：網膜変性におけるＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の予防作用の分析
ＡＭＤは、網膜外縁部の変性疾患である。炎症、特に、炎症性サイトカイン及びマクロファージが、ＡＭＤ疾患の進行に寄与していると考えられる。
【０６１５】
ドルーゼン、ブルッフ膜、絨毛膜、及び網膜において、ＡＭＤ病変の近接にマクロファージが存在することが記録されている。マクロファージは、組織因子（ＴＦ）及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を放出し、これらが、脈絡膜血管新生を示している患者において、新たな血管形成の伸長を引き起こす。
【０６１６】
黄斑脈絡膜中に存在するマクロファージの種類は加齢と共に変化して、若年者の眼と比較して、高齢者の眼では、Ｍ２マクロファージのレベルの上昇を示す。しかしながら、ＡＭＤ斑の進展は、同様の年齢の正常な剖検された眼と比較して、Ｍ２に対するＭ１のより高い比を示した（例えば、Ｃａｏ  Ｘ  ｅｔ  ａｌ，（２０１１），Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ  ６１（９）：ｐｐ５２８−３５を参照されたい）。これは、ＡＭＤ進行の晩期発症における、眼での古典的なＭ１マクロファージ活性化との間の関連を示唆している。
【０６１７】
網膜ミクログリア細胞は、網膜内層にも通常存在する組織常在性マクロファージである。損傷事象では、ミクログリアは活性化され、炎症のメディエーターとして機能し得る。活性化ミクログリアは、ＡＭＤ組織試料中で検出されていて、ＡＭＤ病因につながる炎症性プロセスの潜在的な寄与物質の１つとして提案されている（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，７６（４）：４６３−７１．）。ＡＭＤを予防するか、遅延させるか、または逆転させるＣＤ３３抗体の能力が、ＡＭＤモデルの１つまたは複数で試験されている（例えば、Ｐｅｎｎｅｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．；３３（４）：４８７−５０９を参照されたい）。
【０６１８】
ＡＭＤ疾患進行と相関し、したがって、アンタゴニストＣＤ３３抗体のための治療標的である全炎症性マクロファージ（Ｍ１及び／または活性化ミクログリア）が記録されている。同様の治療効果が、緑内障及び遺伝的形態または網膜変性、例えば、網膜色素変性症において達成され得る。
【０６１９】
緑内障における網膜ガングリオン細胞変性を予防するか、遅延させるか、または逆転させるＣＤ３３抗体の能力は、緑内障モデルにおいて試験される（例えば、Ｅｌ−Ｄａｎａｆ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１；３５（６）：２３２９−４３を参照されたい）。同様に、遺伝的に誘発される網膜変性及び網膜色素変性症におけるＲＥＭ２の治療効果は、Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓ．；４２（４）：５１７−２５において、及び“Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐ２３Ｈ  ａｎｄ  Ｓ３３４ｔｅｒ  Ｍｕｔａｎｔ  Ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｒａｔｓ  ａｎｄ  ＲＣＳ  Ｉｎｂｒｅｄ  ａｎｄ  ＲＣＳ  Ｃｏｎｇｅｎｉｃ  Ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  Ｒａｔｓ，”  ＭＭ  ＬａＶａｉｌ，Ｊｕｎｅ  ３０，２０１１．に記載されている通りに試験される。
【０６２０】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０６２１】
実施例４２：脂質生成及び食事性肥満症におけるＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の予防作用の分析
脂質生成及び肥満症におけるＣＤ３３抗体の作用を試験するために、高脂肪食（ＨＦＤ）のマウスモデルを使用する（例えば、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｄｉａｂｅｔｅｓ．６４（１）：１１７−２７を参照されたい）。
【０６２２】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０６２３】
実施例４３：骨粗鬆症におけるアンタゴニストＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の予防作用の分析
骨は、カルシウムホメオスターシス及び構造上の必要性を支持するために常にリモデリングされている動的器官である。破骨細胞は、骨の有機及び無機成分の両方の除去を担う細胞である。破骨細胞は、マクロファージ系列の造血前駆細胞に由来し、ＮＦκＢリガンドの腫瘍壊死因子ファミリーサイトカイン受容体活性化因子に応じて分化する。骨を吸収する唯一の細胞である破骨細胞が、骨粗鬆症及び骨化石症の病因の中心である（Ｎｏｖａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ  Ｐａｔｈｏｌ．，３：４５７−８４）。
【０６２４】
骨粗鬆症は、骨折のリスクの上昇をもたらし得る骨質量及び密度の低下により特徴づけられる進行性の骨疾患である。これは、骨の交代が加速され、破骨細胞及び骨芽細胞の両方の活性が上昇する閉経期後の初めの数年間において最も多く現れる。しかしながら、吸収及び合成のプロセスの不均衡により、正味の作用は、主に小柱状である骨の損失である。したがって、骨粗鬆症において最も一般的な骨折部位は、手首、大腿骨頸部、及び椎体であり、その際、小柱構造が全体骨強度の鍵である。
【０６２５】
ＤＡＰ１２  ＩＴＡＭシグナル伝達アダプターを欠いていて、破骨細胞様細胞の分化の著しい欠陥が生じている動物モデルにおいて観察される通り、破骨細胞機能の低下は、骨質量の増加及び骨髄腔の除去を伴う骨化石症をもたらす（Ｋｏｇａ，ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  ４２８：７５８−７６３）。
【０６２６】
したがって、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体の投与は、骨粗鬆症を予防し、そのリスクを減少させ、及び／または処置することができる。いくつかの実施形態では、アゴニスト抗ＣＤ３３抗体の投与は、骨化石症を有する個体において、１つまたは複数のＣＤ３３活性（例えば、ＤＡＰ１２リン酸化、Ｓｙｋ活性化、及び破骨細胞への分化の加速）を誘発し得る（Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）．Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ．２０１０  １８；３  １２２、及びＨｕｍｐｈｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．，２１（２）：２３７−４５）。
【０６２７】
そのような実験を、細菌人工染色体からか、もしくは骨髄系プロモーターにより駆動されるｃＤＮＡからヒトＣＤ３３遺伝子を発現するマウスにおいて、またはｈＣＤ３３  ｃＤＮＡを含有するレンチもしくはＡＡＶウイルスを形質導入されたマウスにおいて行うこともできる。
【０６２８】
実施例４４：ＳＨＰ１、ＳＨＰ２、及び他のシグナル伝達分子へのＣＤ３３の結合を調節するＣＤ３３抗体及び／または二重特異性抗体の能力の分析
ヒト一次単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、ミクログリア、または破骨細胞をＰＢＳ−ＥＤＴＡで組織培養皿から除去し、ＰＢＳで洗浄し、カウントする。細胞を抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体と共に、またはアイソタイプ適合対照抗体と共に、１μｇ／１０６細胞で２０分間にわたって、氷上で、または他の条件下でインキュベートする。細胞を氷冷放射性免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）緩衝液中で２０分間にわたって溶解させ、続いて、１６，０００ｇで１０分間にわたって４℃で遠心して、不溶性物質を除去する。得られた上清を指示抗体（ＳＨＰ１、ＳＨＰ２、ｃ−Ｃｂｌ．、Ｖａｖ、Ｓｙｋ、ＬｃＫ、Ｆｙｎ、ＧＲｂ２、ＰＬＣ−ガンマ、Ｔｏｌｌ様受容体、ＤＡＭＰ受容体、パターン認識受容体）及びプロテインＡ−またはプロテインＧ−アガロース（Ｓｉｇｍａ）で免疫沈降反応に掛ける。ビーズをＲＩＰＡ緩衝液で十分に洗浄し、タンパク質をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により分離する。次いで、タンパク質をウェスタンブロット法によりニトロセルロース膜に移し、適切なＣＤ３３抗体と共にインキュベートし、記載されている通り（例えば、Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ．，３（１２２）：ｒａ３８）、高感度化学発光（ＥＣＬ）システム（Ｐｉｅｒｃｅ）で可視化する。別法では、細胞を抗ＣＤ３３及び／またはＣＤ３３二重特異性抗体と共に、またはアイソタイプ適合対照抗体と共に、１μｇ／１０６細胞で２０分間にわたって、氷上で、または他の条件下でインキュベートする。細胞を氷冷放射性免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）緩衝液中で２０分間にわたって溶解させ、続いて、１６，０００ｇで１０分間にわたって４℃で遠心して、不溶性物質を除去する。得られた上清を第２のＣＤ３３抗体で免疫沈降反応に掛ける。次いで、タンパク質をウェスタンブロット法によりニトロセルロース膜に移し、指示抗体（ＳＨＰ１、ＳＨＰ２、ｃ−Ｃｂｌ．、Ｖａｖ、Ｓｙｋ、ＬｃＫ、Ｆｙｎ、ＧＲｂ２、ＰＬＣ−ガンマ、Ｔｏｌｌ様受容体、ＤＡＭＰ受容体、パターン認識受容体）と共にインキュベートする。
【０６２９】
実施例４６：サイトカイン生成及び細胞活性化に対するＣＤ３３発現の喪失の作用
終夜、３７℃、５％ＣＯ２で、２４ウェルディッシュ内、１ウェル当たり５０，０００細胞で、単球細胞系ＴＨＰ−１に、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９オールインワンレンチベクター（ｐＬｅｎｔｉ−Ｕ６−ｓｇＲＮＡ−ＳＦＦＶ−Ｃａｓ９−２Ａ−Ｐｕｒｏ、ＡＢＭ）から発現されるスクランブルスモールガイド（ｓｃｒａｍｂｌｅ  ｓｍａｌｌ  ｇｕｉｄｅ）ＲＮＡ（標的配列：ＧＣＡＣＴＣＡＣＡＴＣＧＣＴＡＣＡＴＣＡ（配列番号４４９）またはＣＤ３３スモールガイドＲＮＡ（標的配列：ＣＴＡＧＡＧＴＧＣＣＡＧＧＧＡＴＧ（配列番号４５０））をレンチウイルスで形質導入した。培地を翌日に添加した。レンチウイルス添加から３日後に、形質導入された細胞を０．５μｇ／ｍｌピューロマイシンで、２週間にわたって選択したが、その際、新鮮な培地及び抗生物質を２〜３日毎に添加した。ＣＤ３３受容体発現及び対照ＣＤ１４発現をＦＡＣＳにより検出した（図２４Ａ及び２４Ｂ）。
【０６３０】
サイトカイン生成及び細胞活性化状態を評価するために、スクランブルｓｇＲＮＡを発現するか、またはＣＤ３３  ｓｇＲＮＡを発現するＴＨＰ−１細胞を１ウェル当たり１００，０００細胞で、２４ウェルディッシュ内に播種し、無ＬＰＳ、ＬＰＳ１．０μｇ／ｍｌ、ＬＰＳ１００ｎｇ／ｍｌ、またはＬＰＳ１０ｎｇ／ｍｌで処理した。サイトカイン刺激されるウェルでは、ＧＭ−ＣＳＦ１０ｎｇ／ｍｌ、ＩＬ−６  １０ｎｇ／ｍｌ、及びＩＬ−８  １０ｎｇ／ｍｌを添加した。刺激から３日後に、細胞上清をサイトカイン生成について、ヒト炎症サイトメータービーズアレイキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した（図２４Ｃ）。データは、ＰＥ検出器の平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表される。刺激から３日後に、細胞をＣＤ１４（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ１６（ｖ５００、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＨＬＡ−ＤＲ（ＡＰＣ−Ｃｙ７、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びＣＣＲ２（ＰＥ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）発現について、ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でＦＡＣＳ分析し、データをＦｌｏｗＪｏ  １０．１ｒ５（ＴｒｅｅＳｔａｒ）で処理した（図２４Ｄ）。データは、未処理のものと比較したＭＦＩの変化として表される。
【０６３１】
サイトカイン生成及び細胞活性化に対するＣＤ３３発現の喪失の作用を評価するために、ＣＲＩＳＰＲ  ＣＤ３３  ＫＯ  ＴＨＰ−１細胞系を生成し、対照スクランブルｓｇＲＮＡ形質導入細胞と比較した。基礎状態では、ＣＤ３３  ＣＲＩＳＰＲ  ＫＯ細胞は、大きな示差的サイトカインまたは活性化マーカー発現を示さなかった（図２４Ｃ及び２４Ｄ）。しかしながら、滴定量のＬＰＳで刺激すると、ＣＤ３３  ＫＯ細胞は、上昇したレベルのＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、及びＩＬ−１０を生成し、かつＣＤ１４、ＣＤ１６、ＨＬＡ−ＤＲ、及びＣＣＲ２を上方制御した（図２４Ｃ及び２４Ｄ）。これらの結果は、ＣＤ３３を喪失した細胞がより免疫反応性であることを示している。
【図１】
2018518491.tif 000057
【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
2018518491.tif 000066
【図９Ａ】
2018518491.tif 000067
【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
2018518491.tif 000069
【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ−Ｆ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１７Ｅ】
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【図１７Ｆ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２３Ｅ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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