(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｈ、アリール及びアルキルから選択され、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール及びＣＯ−Ｒ６から選択され；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７及びＳＲ７から選択され；Ｒ４は、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され、Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、アリール、ＯＨ、ＯＲ６、Ｏ−アリール、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ−アリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＨ−アリール、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６又はアミノアシルを表し；Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル又はＮＨ−ジ（アルキル）で場合により置換されているアルキルであり；Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、Ｈ又は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキルもしくはＮＨ−ジ（アルキル）で場合により置換されているアルキルである］で示される化合物、その薬学的に許容し得る塩、及び／又は、その異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変化物に関する。該化合物は、ガンの処置に有用である。
2018527324.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化５】
2018527324.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アリール及びアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール及びＣＯ−Ｒ６から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７及びＳＲ７から選択され、
Ｒ４は、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され、ここで、アリールは、非置換であるか又は１〜５個のアルキル基により置換されており、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、分岐鎖又は環状であり、ここで、アルキニル基は、１〜３個のＯＨ基で場合により置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、アリール、ＯＨ、ＯＲ６、Ｏ−アリール、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ−アリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＨ−アリール、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ６及びアミノアシルから選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル又はＮＨ−ジ（アルキル）で場合により置換されているアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、Ｈ又は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキルもしくはＮＨ−ジ（アルキル）で場合により置換されているアルキルである］
で示される化合物、その薬学的に許容し得る塩、及び／又は、その異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変化物。
ここで、特に断りない限り、
−アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味し、
−シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む環状の炭化水素環を意味し、
−アルケニルは、２〜６個の炭素原子及び１つ以上の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味し、
−アルキニルは、２〜６個の炭素原子及び１つ以上の三重結合、並びに場合により１つ以上の二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味し、
−アリールは、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環を意味する。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、メチル又はＣＯＣＨ３から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
−（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキル、好ましくは、ヘキシル、ヘプチルもしくはオクチル、又は
−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、好ましくは、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は
−ＣＨ＝ＣＨＲ９［式中、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、好ましくは、ヘキシルである］、又は
−Ｃ≡ＣＲ１０［式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル及びヒドロキシル−シクロ（Ｃ３〜Ｃ８アルキル）から選択される］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、スルホニル基に対してメタ位又はパラ位に存在している、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
以下：
Ｎ−（４−（３−（４−（オクタ−１−イニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−（オクタ−１−イニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−エチニルフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−４−（オクタ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）−４−（オクタ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（オクタ−１−イニル）−Ｎ−（３−（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−５−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］）−４−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４−オクチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４−ヘキシルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｚ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（オクタ−１−エン−１−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４−エチニルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、一般式（Ｉ）
【化６】
2018527324.tif 000046
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アリール及びアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール及びＣＯ−Ｒ６から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７から選択され、
Ｒ４は、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル及び、非置換であるか又は１〜５個のアルキル基により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、分岐鎖又は環状であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、アリール、ＯＨ、ＯＲ６、Ｏ−アリール、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ−アリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＨ−アリール、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ６及びアミノアシルから選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル又はＮＨ−ジ（アルキル）で場合により置換されているアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル又はＮＨ−ジ（アルキル）で場合により置換されているアルキルである］
で示される化合物、その薬学的に許容し得る塩、及び／又は、その異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変化物。
【請求項９】
ガンの処置に使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
動物又はヒトにおけるガン症状を処置するための医薬組成物であって、
治療的に有効な量の請求項１３記載の組成物を、ガン症状を患う動物又はヒトに投与する工程を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記ガンが、黒色腫である、請求項１３又は１４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガンの処置に活性な、新規ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
メラニン細胞の変質から生じる皮膚黒色腫は、若い成人において、最も致死性のガンの１つである。その発生率は、ここ数十年間に劇的な速度で上昇している。黒色腫は、他の臓器への浸潤の高い可能性と急速な転移とを有する。転移性黒色腫の予後は、種々のプロトコールの化学療法又は免疫療法が現実的な生存利益を示さないため、極めて悪い。実際に、神経節転移段階において、５年後５０％生存率についての予測は、相当低いものとなっている。内臓転移段階において、６ヶ月生存の中央値についての予測は悲劇的である。したがって、皮膚ガンの５％のみを表わす黒色腫は、この種のガンに関連する死亡の８０％を表わす。発生率は、１０年毎に２倍になっており（２００７年、フランスにおいて１００００名の新たな症例）、黒色腫は、公衆衛生の現実的な問題を構成する。最後に、近年励みになる結果が、Ｂ−Ｒａｆ経路の２つの阻害剤であるベムラフェニブ及びダブラフェニブにより得られてもいるが、応答は、一過性なままである。実際には、ベムラフェニブ及びダブラフェニブは、Ｂ−Ｒａｆが変異した黒色腫（転移性黒色腫の約５０％）のみをターゲットにする。残念ながら、短い期間の回帰後に、黒色腫は、全ての症例において、薬物に対する抵抗性を取得し、転移が再度進行し、患者の平均余命が約２ヶ月延びるのみである。抵抗性のこれらのメカニズムの特定は、数多くの研究の目下の主題であるが、関与するメカニズムを明確に特定するのに成功した研究はない。
【０００３】
近年、患者の免疫応答を再活性化させることができる抗ＣＴＬＡ４抗体であるイピリムマブが、黒色腫の処置用に開発された。しかしながら、このアプローチは、患者の１０〜１５％のみにおいて、目的とする応答を提供するものである。
【０００４】
このため、新たな候補分子の特定は、特異的な生物学的療法の開発についての主な目的である。
【０００５】
ＷＯ２０１４０７２４８６号には、本発明者らにより発明された、一連のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物が記載されており、同化合物は、ガン、特に、黒色腫細胞の処置に活性である。
【０００６】
現在まで、本発明者らは、ＷＯ２０１４０７２４８６号に記載されたシリーズを最適化し、黒色腫モデルにおいて実質的により高い効能を示し、一方で、ダブラフェニブと構造的に類似するにも関わらず、ダブラフェニブのシグナル伝達経路及び作用メカニズムとは全く異なるシグナル伝達経路及び作用メカニズムを有する、新規な疎水性誘導体を生成した。
【０００７】
加えて、本発明の化合物は、複数の他のガン、すなわち、前立腺ガン、乳ガン及び結腸ガンにも効果的であると思われ、このことは、これらの分子が全ての種類のガンに活性であり得ることを示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一般式：
【化１】
2018527324.tif 000003
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、以下に示された意味を有する］
で示されるベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物、並びに、このような誘導体を製造するための方法、同誘導体を含有する組成物及び同誘導体の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
［発明の詳細な説明］
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2018527324.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アリール及びアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール及びＣＯ−Ｒ６から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７及びＳＲ７から選択され、
Ｒ４は、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され、ここで、アリールは、非置換であるか又は１〜５個のアルキル基により置換されており、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、分岐鎖又は環状であり、ここで、アルキニル基は、１〜３個のＯＨ基で場合により置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ６、アリール、ＯＨ、ＯＲ６、Ｏ−アリール、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ−アリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＨ−アリール、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ６及びアミノアシルから選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル又はＮＨ−ジ（アルキル）で場合により置換されているアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、Ｈ又は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキルもしくはＮＨ−ジ（アルキル）で場合により置換されているアルキルである］
で示される化合物に関する。
【００１０】
更に、本発明は、ガンの処置に使用するための、上記式（Ｉ）で示される化合物、並びに適切な場合、その薬学的に許容し得る塩、及び／又は、その異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変化物に関する。
【００１１】
上記一般式（Ｉ）において、特に断りない限り：
−アルキルは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等である。
−シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。
−アルケニルは、２、３、４、５又は６個の炭素原子及び１つ以上の二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。適切なアルケニル基の例は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、イソペンテニル、ｎ−ヘキセニル等である。
−アルキニルは、２、３、４、５又は６個の炭素原子及び１つ以上の三重結合、並びに場合により１つ以上の二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。適切なアルキニル基の例は、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ−ブチニル、ｔｅｒｔ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペンチニル、ｎ−ヘキシニル等である。
−アリールは、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環を意味する。好ましいアリール基は、フェニルである。
−アミノアシルは、式ＲＣ（ＮＨ２）ＣＯＯＨで示される基を意味する。好ましい基は、グリシン、リシン、チロシン、アルギニン及び他の天然又は非天然誘導体から得られるものである。
−フェニル基上の遊離結合は、フェニルが、オルト位、メタ位又はパラ位で置換され得ることを意味する。
【００１２】
上記一般式（Ｉ）において、下記意味が好ましい。
−Ｒ１が、Ｈであり、
−Ｒ２が、Ｈ、メチル又はＣＯＣＨ３から選択され、
−Ｒ３が、Ｈであり、
−Ｒ４が、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキル、好ましくは、ヘキシル、ヘプチル、オクチルであり、又は
−Ｒ４が、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、好ましくは、フェニルもしくは置換されているフェニルであり、又は
−Ｒ４が、ＣＨ＝ＣＨＲ９［式中、Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、好ましくは、ヘキシルである］であり、又は
−Ｒ４が、Ｃ≡ＣＲ１０［式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル及びヒドロキシル−シクロ（Ｃ３〜Ｃ８アルキル）から選択される］であり、
−Ｒ４が、スルホニル基に対してメタ位又はパラ位に存在しており、
−Ｒ５が、Ｈであり、
−Ｒ６が、アルキルであり、
−Ｒ７及びＲ８が、Ｈである。
【００１３】
本発明に係る好ましい化合物は、以下：
Ｎ−（４−（３−（４−（オクタ−１−イニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−（オクタ−１−イニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−エチニルフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−４−（オクタ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）−４−（オクタ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（オクタ−１−イニル）−Ｎ−（３−（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−５−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］）−４−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４−オクチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４−ヘキシルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｚ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（オクタ−１−エン−１−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（４−エチニルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（（４−ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−モルホリノ−３−（（４−ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
である。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物は、従来の手法を使用して、例えば、下記例示的な方法（スキーム１〜２）により調製することができる。同方法において、種々の置換基は、特に断りない限り、式（Ｉ）で示される化合物について先に定義されたとおりである。
【００１５】
【化３】
2018527324.tif 000005
【００１６】
スキーム１による本発明の化合物を調製するための手法は、下記工程を含む：
【００１７】
−式２ａで示される化合物を調製するための工程１：式１ａで示される化合物を、適切な臭素化剤であるＢｒ２又はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）により、溶媒、例えば、エーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦ中において、好ましくは、ルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３の存在下で臭素化することによる（D. Guianvarch, R. Benhida, J-L. Fourrey, R. Maurisse, J-S. Sun. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 2001, 1814-1815）。
【００１８】
−式４ａで示される化合物を調製するための工程２：この工程は、化合物２ａを式３で示されるチオウレアと、適切な溶媒（ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦを含むがこれらに限定されない）中において縮合することからなる。この反応を、約２５℃〜１００℃、好ましくは、６０〜８０℃の温度において、開始材料の反応性に応じて、酸性又は塩基性触媒の存在下又は非存在下で行うことができる。
【００１９】
−式５ａで示される化合物を調製するための工程３：還元を、金属触媒（炭素上のパラジウム誘導体、炭素上の白金誘導体又は炭素上のRaneyニッケルを含むがこれらに限定されない）の存在下においてＨ２供給源により、又は、他のＨ２供給源、例えば、ＮａＢＨ４／Ｐｄ／Ｃ、酸性条件下の金属（ＨＣｌ又はＡｃＯＨ中の鉄、塩化スズ、塩化チタン、亜鉛）により行うことができる。この反応を、不活性な溶媒（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＡｃＯＨ、酢酸エチルを含むがこれらに限定されない）中において、大気圧又は高圧のいずれかで実現することができる。
【００２０】
−式Ｉａで示される化合物を調製するための工程４：反応を、典型的には、式５ａで示される化合物を、式６ａで示されるスルホニルクロリドと、適切な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＡｃＯＥｔ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル中において、アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び置換されているピリジン（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下で反応させることにより行う。この反応は、溶媒としてピリジン中において行うこともできる。
【００２１】
−式ＩＩａで示される化合物を調製するための工程５：反応を、式Ｉａで示される化合物（Ｘ＝ハロゲン、好ましくは、Ｉ、Ｂｒ及びＣｌ）を、末端アルキンと、Sonogashira条件下、典型的には、パラジウム源、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎの存在下において、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル中で反応させることにより行う。
【００２２】
−工程６：三重結合の還元を、Lindlar−Ｐｄ−Ｈ２又はＰｄ／Ｃ−Ｈ２により行う。
【００２３】
【化４】
2018527324.tif 000006
【００２４】
スキーム２による本発明の化合物（化合物Ｉｂ、ＩＩｂ及びＩＩＩｂ）を調製するための手法は、下記工程を含む：
【００２５】
−式２ｂで示される化合物を調製するための工程１：炭素−炭素形成を、当技術分野において従来からある技術を使用して達成することができる。典型的な反応において、式１ｂで示される化合物（Ｘ＝パラジウム反応における脱離基、好ましくは、Ｂｒ又はＩ）を、ホウ素誘導体（Suzuki-Miyaura カップリング, Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds N. Miyaura, A. Suzuki Chem. Rev., 1995, 95 (7), pp 2457-2483）、スズ誘導体（Stille カップリング, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524、D. Guianvarc'h, J-L Fourrey, J-S. Sun, R. Maurisse, R. Benhida. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2751-2759）と、又は、直接のＣ−Ｈ活性化（J. Yamaguchi, A.D. Yamaguchi, K. Itami Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8960-9009）により、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル中において、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、パラジウムジベンジリデンアセトンの存在下で、２０〜１４０℃、好ましくは、２５〜７０℃の温度において、反応させることができる。開始材料の性質に応じて、この反応には、時には、他の添加剤、例えば、塩基（炭酸塩、アミン）及び／もしくはリガンド（ホスフィン）及び／もしくは銅供給源、例えば、ＣｕＩ、又は、当技術分野における他の従来の添加剤が必要である。
【００２６】
−スキーム２における工程２、３、４及び５は、スキーム１において上記されたもの、例えば、工程３、４、５及び６（還元、スルホニル化及びアルキル化）とそれぞれ同様である。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩は、その酸付加塩及び塩基性塩を含む。
【００２８】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシラート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩（saccharate）、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩を含む。
【００２９】
適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例は、アンモニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩を含む。酸及び塩基のヘミ塩（hemisalt）を、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩を形成することもできる。
【００３０】
適切な塩のレビューについては、Stahl and Wermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）を参照のこと。式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩は、３通りの方法：
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、所望の酸又は塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基不安定な保護基を除去することによる、又は、適切な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、又は
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、又は、適切なイオン交換カラムにより、別の塩に変換することによる方法
のうちの１つ以上により調製することができる。
【００３１】
３つ全ての反応を、典型的には、溶液中で行う。得られた塩を、沈殿させ、ろ過により収集することができ、又は、溶媒の蒸発により回収することができる。得られた塩のイオン化度は、完全なイオン化〜ほぼイオン化されていないまで変動することができる。
【００３２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方において存在することができる。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物と化学量論量の１つ以上の薬学的に許容し得る溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。包接化合物、薬物−ホスト包含複合体等の複合体は、本発明の範囲内に含まれ、ここで、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストは、化学量論量又は非化学量論量で存在する。２つ以上の有機及び／又は無機成分を含有する薬物の複合体も含まれ、同成分は、化学量論量又は非化学量論量であることができる。得られた複合体を、イオン化し、部分的にイオン化し、又はイオン化しないことができる。このような複合体のレビューについては、HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288（August 1975）を参照のこと。
【００３３】
以下、式（Ｉ）で示される化合物への全ての言及は、その塩、溶媒和物及び複合体、並びに、その塩の溶媒和物及び複合体への言及を含む。
【００３４】
本発明の化合物は、以下で定義されるその全ての多形体及び晶癖、そのプロドラッグ及び異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）を含む、先で定義された式（Ｉ）で示される化合物、並びに、同位体ラベルされた式（Ｉ）で示される化合物を含む。
【００３５】
示されたように、式（Ｉ）で示される化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。このため、それ自体が薬理学的活性をほとんど又は全く有さない可能性がある式（Ｉ）で示される化合物の特定の誘導体を、身体内又は身体上に投与した際に、例えば、加水分解的開裂により、所望の活性を有する式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についての更なる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, Vol. 14, ACS Symposium Series（T. Higuchi and W. Stella）及び「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)に見出すことができる。
【００３６】
本発明に係るプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）で示される化合物に存在する適切な官能基を、例えば、H. Bundgaardによる「Design of Prodrugs」（Elsevier, 1985）に記載された「プロ−部分」として当業者に公知の特定の部分で置き換えることにより生成することができる。
【００３７】
本発明に係るプロドラッグのいくつかの例は：
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）で示される化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルにより置き換えられている化合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルにより置き換えられている化合物；及び
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物が一級又は二級アミノ官能基を含有する場合、そのアミド、例えば、場合により、式（Ｉ）で示される化合物のアミノ官能基の一方又は両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルにより置き換えられている化合物
を含む。
【００３８】
前述の例に係る置換基の更なる例及び他のプロドラッグ種の例は、前述の参考文献に見出すことができる。更に、式（Ｉ）で示される特定の化合物自体が、式（Ｉ）で示される他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物の代謝物、すなわち、薬物の投与に基づいてインビボにおいて形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に係る代謝物のいくつかの例は、
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物が三級アミノ基を含有する場合、その二級アミノ誘導体；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物が二級アミノ基を含有する場合、その一級誘導体；
（ｉｖ）式（Ｉ）で示される化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体
を含む。
【００４０】
１つ以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）で示される化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。１種類よりも多い異性を示す化合物、及びそれらの１つ以上の混合物を含む、式（Ｉ）で示される化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。カウンターイオンが光学活性である酸付加塩又は塩基性塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシン又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。個々のエナンチオマーの調製／単離についての従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は、塩もしくは誘導体のラセミ体）の分離を含む。
【００４１】
あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させることができ、又は、式（Ｉ）で示される化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酸もしくは塩基、例えば、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンと反応させることができる。得られたジアステレオ混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離することができ、一方又は両方のジアステレオ異性体を、対応する純粋なエナンチオマーに当業者に周知な手段により変換することができる。
【００４２】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）を、クロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣ（キラルカラム）（不斉樹脂；炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなり、０〜５０体積％のイソプロパノール、典型的には２〜２０％、及び０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する移動相を使用）を使用して、エナンチオマー濃縮形態で得ることができる。逆相ＨＰＬＣについて、ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ、ＭｅＯＨ又はｉＰｒＯＨ及びＨ２Ｏを溶媒として使用する。溶出液の濃縮により、濃縮された混合物が与えられる。
【００４３】
立体異性集合体を、当業者に公知の従来技術により分離することができる。例えば、E. L. Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」 (Wiley, New York, 1994)、G. Subramanian.による「Chiral Separation Techniques」 John Wiley & Sons, 2008、G. B. Cox.による「Preparative Enantioselective Chromatography」 Wiley, 2005を参照のこと。
【００４４】
本発明に係る薬学的に許容し得る溶媒和物は、結晶化の溶媒が、例えば、Ｄ２Ｏにより、同位体的に置換されていてもよいものを含む。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容し得る塩及び／又は誘導形態は、有用な薬学的に活性な化合物であり、これらは、種々のガン、特に、黒色腫、乳ガン、前立腺ガン及び結腸ガンの治療及び予防に適している。
【００４６】
本発明の化合物は、結晶性又は非晶性生成物として投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥等の方法により、固体プラグ、粉末、又は薄膜として得ることができる。マイクロ波又は無線周波数乾燥を、この目的で使用することができる。それらは、単独又は１つ以上の本発明の他の化合物との組み合わせ、もしくは、１つ以上の他の薬物との組み合わせにおいて（又は、それらの任意の組み合わせとして）投与することができる。一般的には、それらは、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤を伴った製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は、大部分が、特定の投与モード、溶解性及び安定性における賦形剤の効果、並びに剤形の性質等の要因に依存するであろう。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物及びその調製のための方法は、当業者に容易に明らかであろう。このような組成物及びその調製のための方法は、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見出すことができる。
【００４７】
このため、本発明の別の態様は、上記で定義された化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物である。
【００４８】
本発明の化合物は、任意の適切な経路により投与することができる。
【００４９】
このため、本発明の化合物は、経口、バッカル、鼻内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、局所、もしくは直腸投与用の医薬組成物として、又は、吸入もしくはガス注入による投与に適した形態に製剤化することができる。経口投与について、本医薬組成物は、例えば、薬学的に許容し得る賦形剤、例えば、結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填材（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来法により調製された、錠剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野において周知の方法によりコートすることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとることができ、又は、使用前に水もしくは他の適切な媒体により構成するための乾燥生成物として提供することができる。
【００５０】
このような液体調製物を、薬学的に許容し得る添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチルもしくはプロピル ｐ−ヒドロキシベンゾアート又はソルビン酸）と共に従来法により調製することができる。
【００５１】
バッカル投与について、本組成物は、従来法において製剤化される錠剤又はロゼンジ剤の形態をとることができる。また、本発明の化合物は、当業者に周知の方法により、持続性送達用に製剤化することもできる。
【００５２】
このような製剤の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、同第４，０６０，５９８号、同第４，１７３，６２６号、同第３，１１９，７４２号、及び同第３，４９２，３９７号に見出すことができ、これらの文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００５３】
本発明の化合物は、従来のカテーテル挿入技術又は点滴を使用することを含む、注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルにおいて、又は複数回投与容器において、添加された保存剤と共に提供することができる。本組成物は、油性又は水性媒体中における懸濁剤、液剤又は乳剤等の形態をとることができ、配合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散化剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、適切な媒体、例えば、無菌の発熱物質を含まない水により使用前に再構成するために粉末形態であることができる。非経口製剤は、典型的には、賦形剤、例えば、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは、ｐＨ３〜９）を含有することができる水溶液である。ただし、いくつかの用途については、それらは、適切な媒体、例えば、無菌の発熱物質を含まない水との組み合わせにおいて使用される、無菌の非水性溶液として又は乾燥形態として、より適切に製剤化することができる。
【００５４】
例えば、特定の疾患又は症状を処置する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合があるため、２つ以上の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが本発明に係る化合物を含有する）を組成物の共投与に適したキットの形態で適宜組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。このため、本発明のキットは、２つ以上の別個の医薬組成物（それらのうちの少なくとも１つが本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物を含有する）と、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケットとを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するのに使用される、よく知られているブリスターパックである。
【００５５】
本発明のキットは、例えば、非経口のように種々の剤形を投与するのに、種々の投与間隔で別個の組成物を投与するのに、又は、別個の組成物を互いに用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを支援するために、本キットは、典型的には、投与のための説明書を含み、いわゆる記憶補助を備えることができる。
【００５６】
ヒトの患者に対する投与について、本発明の化合物の１日当たりの総用量は、典型的には、当然、投与モードに応じて、０．００１mg〜５０００mgの範囲である。例えば、静脈内の１日用量は、０．００１mg〜４０mgのみを必要とし得る。１日当たりの総用量は、単回又は分割容量において投与することができ、医師の裁量において、本明細書で与えられた典型的な範囲外とすることができる。
【００５７】
これらの用量は、体重が約６５kg〜７０kgの平均的なヒトの対象に基づいている。医師は、体重がこの範囲外にある対象、例えば、幼児及び高齢者についての用量を容易に決定することができるであろう。
【００５８】
疑義を避けるために、本明細書における「処置」への言及は、治癒的、緩和的及び予防的処置への言及を含む。
【００５９】
本発明の別の実施態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、誘導形態もしくは組成物を、いくつかの特に望ましい治療的結末、例えば、ガン、すなわち、黒色腫、乳ガン、前立腺ガン及び結腸ガンの処置を得るために患者に共投与される１つ以上の更なる治療剤との組み合わせとして使用することもできる。
【００６０】
第２及びより更なる治療剤は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、誘導形態もしくは組成物、あるいは、上記で列記された症状の処置について当技術分野において公知の１つ以上の化合物であることもできる。より典型的には、第２及び更なる治療剤は、種々の分類の治療剤から選択されるであろう。
【００６１】
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）で示される化合物及び１つ以上の他の治療剤に言及して、「共投与」、「共投与される」及び「との組み合わせにおいて」という用語は、下記を意味し、指し、そして含むことを意図する：このような成分が、前記成分を前記患者に対して実質的に同時に放出する１つの剤形にまとめて製剤化された場合、式（Ｉ）で示される化合物と治療剤とのこのような組み合わせの、処置を必要とする患者への同時投与；このような成分が、前記患者により実質的に同時に摂取され、それに基づいて、前記成分が前記患者に対して実質的に同時に放出される別個の剤形に互いに別個に製剤化された場合、式（Ｉ）で示される化合物と治療剤とのこのような組み合わせの、処置を必要とする患者への実質的な同時投与；このような成分が、前記患者により各投与間で明らかな時間間隔をとって連続的な時点で摂取され、それに基づいて、前記成分が前記患者に対して実質的に異なった時点で放出される別個の剤形に互いに別個に製剤化された場合、式（Ｉ）で示される化合物と治療剤とのこのような組み合わせの、処置を必要とする患者への連続投与；及び、このような成分が、前記成分を制御された方法で放出し、それに基づいて、それらが、前記患者により同時に、連続的に、並びに／又は、同じ及び／もしくは異なる時点で投与され、この場合、各部分を同じか又は異なる経路のいずれかにより投与することができる、１つの剤形にまとめて製剤化された場合、式（Ｉ）で示される化合物と治療剤とのこのような組み合わせの、処置を必要とする患者への連続投与。式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、誘導形態もしくは組成物との組み合わせで使用することができる他の治療剤の適切な例は、下記を含むが、決してこれらに限定されない。
−ガンの治療に使用される抗ガン剤、例えば、ダカルバジン、
−ニトロソウレアアルキル化剤、例えば、フォテムスチン、
−ＢＲＡＦ阻害剤、例えば、ベムラフェニブ又はダブラフェニブ、
−ＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブ、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、すなわち、イピリムマブ
【００６２】
本明細書における「処置」への全ての言及は、治癒的、緩和的及び予防的処置を含むと理解されたい。下記説明は、式（Ｉ）で示される化合物を向けることができる治療用途に関する。また、本発明のいっそう更なる態様は、抗ガン活性を有する薬物の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、誘導形態もしくは組成物の使用に関する。特に、本発明は、黒色腫を処置する薬物の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、誘導形態もしくは組成物の使用に関する。結果として、本発明は、ヒトを含む哺乳類を、有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、誘導形態もしくは組成物により処置するのに特に興味深い方法を提供する。より詳細には、本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるガン疾患、特に、上記列記された疾患及び／又は症状を処置するのに特に興味深い方法であって、前記哺乳類に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容し得る塩及び／又は誘導形態を投与することを含む方法を提供する。下記実施例により、式（Ｉ）で示される化合物の調製及びその薬理学的特性が例示される。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】Ｉａ−１と比較した、Ａ３７５黒色腫細胞での細胞生存率における、化合物Ｉａ−７、ＩＩＩａ−３、ＩＩＩａ−１、ＩＩＩａ−２、ＩＩａ−２、ＩＩａ−９、Ｉａ−４、ＩＩａ−１１、ＩＩａ−１２、ＩＩａ−６の効果。
【図２Ａ】黒色腫細胞での細胞生存率における、化合物ＩＩａ−２、ＩＩＩａ−１及びＩＩＩａ−３の効果。ＰＬＸ４０３２を陽性対照として使用した。
【図２Ｂ】ＣＭＬ細胞での細胞生存率における、化合物ＩＩａ−２、ＩＩＩａ−１及びＩＩＩａ−３の効果。イマチニブを陽性対照として使用した。
【図２Ｃ】膵臓ガン細胞での細胞生存率における、化合物ＩＩａ−２、ＩＩＩａ−１及びＩＩＩａ−３の効果。ゲムシタビンを陽性対照として使用した。
【図３】ＫＨＮ及びＦＨＮ細胞株の生存率における、化合物ＩＩａ−２の効果。
【図４】化合物ＩＩａ−２の死亡メカニズムを示すウェスタンブロット（アポトーシス対オートファジー）。
【実施例】
【００６４】
化学合成及び特徴決定
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、２００又は５００Bruker Advance Spectrometer（１Ｈについて２００又は５００MHz、１３Ｃについて５０）で記録した。化学シフトを、テトラメチルシランからの百万分率として表現する。分割パターンを、下記のように指定した：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）及びｂｒ（ブロード）。カップリング定数（Ｊ値）を、ヘルツ（Hz）で列記する。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Merck（VWR）プレコートシリカゲル60F254プレートにおいて行い、化合物をニンヒドリン試験により及び／又は紫外線光（２５４nm）下において可視化した。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（Merck、４０〜６３μm）において行った。ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化分光法（ＥＳＩ−ＭＳ）を、Burker Daltonics（Esquire 3000 plus）装置において行った。ＨＰＬＣ分析を、種々のサイズを有するカラムを使用して、waters機器において記録した。
【００６５】
ＨＰＬＣ法：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ギ酸）及び溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ギ酸）。
方法１：１０分にわたって０％ Ｂから１００％ Ｂ、５分間１００％ Ｂ、ついで、１分にわたって１００％ Ｂから０％ Ｂ（合計１６分）。
方法２：１３分にわたって２５％ Ｂから１００％ Ｂ、５分間１００％ Ｂ、ついで、１分にわたって１００％ Ｂから０％ Ｂ（合計１９分）。
方法３：３分間２５％ Ｂ、ついで、５分にわたって２５％ Ｂから９５％ Ｂ、５分間１００％ Ｂ、ついで、１分にわたって１００％ Ｂから０％ Ｂ（合計１４分）。
方法４：１４分にわたって２５％ Ｂから１００％ Ｂ、５分間１００％ Ｂ、ついで、１分にわたって１００％ Ｂから０％ Ｂ（合計１９分）。
【００６６】
スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順
アルゴン下での無水ＤＭＦ（０．１M）中のＮ−（４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．６当量）及び対応するスルホニルクロリド（１．２当量）を加えた。反応混合物をr.t.で、開始材料が完全に変換されるまで（２時間〜４８時間）反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な対応するスルホンアミドを与えた。
【００６７】
Sonogashiraカップリング（ＩＩ）のための一般的な手順
アルゴン下でのＥｔ３Ｎ／ベンゼン又はトルエン（１／１、［０．１７M］）の混合物中のハロゲン化誘導体（Ｉａ−３又はＩａ−４）（１当量）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５％mol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５％mol）及び対応するアルキン（５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で、開始材料が完全に変換されるまで（約２時間）撹拌した。ついで、反応混合物をr.t.に冷却し、全ての揮発性物質を減圧下で除去し、粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な対応するカップリング生成物を与えた。
【００６８】
合成手順及び特徴決定
【表１】
2018527324.tif 000007
【００６９】
２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（２ａ−１）。無水ジエチルエーテル（２５mL）中の市販の３−ニトロアセトフェノン（４．８２ｇ、２９．１９mmol）の懸濁液に、塩化アルミニウム（０．１６ｇ、１．２０mmol）を加えた。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、その後、臭素（１．５０mL、２９．１９mmol）を滴加した。反応物を室温で、開始材料が完全に変換されるまで（１Ｈ ＮＭＲモニタリング）１時間撹拌し、二臭素化化合物形成を避けるために、急速にクエンチした。水（３０mL）の添加後に、混合物をジエチルエーテル（３×３０mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、黄色掛かった褐色の固体として化合物２ａ−１を与えた（５．７３ｇ、収率９７％）。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.50 (s, 2H, H1), 7.73 (t, J= 8.0 Hz, 1H 及び H7), 8.31 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H, H8), 8.43 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H, H6), 8.76 (t, J= 1.9 Hz, 1H, H4)。13C NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 30.4, 123.9, 128.2, 130.4, 134.6, 135.2, 148.6, 189.5。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９。
【００７０】
【表２】
2018527324.tif 000008
【００７１】
Ｎ−（４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４ａ−１）。エタノール（工業銘柄、１５０mL）中の２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（４．２７ｇ、１７．５０mmol）の溶液に、Ｎ−アセチルチオウレア（２．０７ｇ、１７．５０mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に３０分間加熱し、ついで、室温に冷却した。沈殿物をろ過し、１：１  エタノール／ジエチルエーテル（２００mL）の氷冷溶液で洗浄して、黄色の固体として化合物４ａ−１を与えた（４．２４ｇ、収率９２％）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.17 (s, 3H, H1), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H, H10), 7.92 (s, 1H, H4), 8.16 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1H, H11), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H9), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H7), 12.38 (s, 1H, NHアセチル)。13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 22.5, 110.4, 120.0, 122.3, 130.4, 131.7, 135.8, 146.3, 148.3, 158.4, 168.8。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３Ｎ３Ｓについての計算値、２６４．０４３７；実測値：２６４．０４３９。
【００７２】
【表３】
2018527324.tif 000009
【００７３】
Ｎ−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミン（４ａ−２）。エタノール（工業銘柄、１５０mL）中の２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（４．０ｇ、１６．４mmol）の溶液に、Ｎ−メチルチオウレア（１．７ｇ、１９．７mmol）を加えた。反応混合物をr.t.で２時間撹拌し、エタノールを減圧下で除去した。沈殿物をろ過し、１：１  エタノール／ジエチルエーテル（２００mL）の氷冷（４℃）溶液で洗浄して、合成を行うのに十分純粋な橙色の固体として化合物４ａ−２を与えた（３．９ｇ、定量）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 3.21 (s, 3H, H1), 7.38 (s, 1H, H3), 7.78 (t, J= 8.1 Hz, 1H, H9), 8.23 - 8.05 (m, 1H, H10), 8.34 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H, H8), 8.60 (t, J = 2.1 Hz, 1H, H6)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 33.3, 106.3, 122.5, 125.6, 131.4, 131.9, 133.8, 139.3, 150.1, 172.6。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．９。
【００７４】
【表４】
2018527324.tif 000010
【００７５】
４−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミン（４ａ−３）。エタノール（工業銘柄、１５０mL）中の２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（４．３０ｇ、１７．７０mmol）の溶液に、Ｎ−フェニルチオウレア（２．６９ｇ、１７．７０mmol）を加えた。反応混合物をr.t.で２時間撹拌し、エタノールを減圧下で除去した。沈殿物をろ過し、１：１  エタノール／ジエチルエーテルの氷冷（４℃）溶液で洗浄して、黄色の固体として化合物４ａ−３を与えた（５．２２ｇ、定量）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H, H12), 8.17 (t, J = 8.3 Hz, 2H, H2), 8.64 - 8.43 (m, 4H, H1, H3 及び H6), 8.97 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H, H13), 9.18 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H, H11), 9.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H, H9), 11.22 (s, 1H, NHチアゾール)。13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 105.7, 117.0 (2C), 119.9, 121.5, 122.1, 129.0 (2C), 130.3, 131.8, 136.0, 141.0, 147.6, 148.3, 163.6。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３２０．０。
【００７６】
【表５】
2018527324.tif 000011
【００７７】
Ｎ−（４−（３−ニトロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４ａ−４）。ＤＭＳＯ（２５mL）中のＮ−（４−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（３３６mg、１．２０mmol）の黄色懸濁液に、Ｎ−メチルピペラジン（１６７μL、１．３２mmol）を加えた。混合物を、超音波浴中においてr.t.で２０分間超音波処理し、その後、この混合物は、透明な橙色の溶液となった。冷えた塩基性水（水 １６０mL＋Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液 ４０mLから作製）をこの混合物に加え、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、置換生成物４ａ−４に相当する橙色の固体を与えた（４１２mg、９５％）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.16 (s, 3H, H1), 3.11 - 2.94 (m, 4H, H13), 3.33 (s, 3H, H14), 3.79 - 3.59 (m, 4H, H12), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H10), 7.69 (s, 1H, H4), 8.09 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H, H11), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H7), 12.29 (s, 1H, NHチアゾール)。13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 22.58, 40.8, 51.3 (2C), 66.0, 108.2, 121.6, 122.5, 128.0, 130.6, 124.2, 144.4, 146.4, 158.2, 168.7。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．５。
【００７８】
【表６】
2018527324.tif 000012
【００７９】
Ｎ−（４−（３−ニトロ−４−モルホリノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４ａ−５）。ＤＭＳＯ（２５mL）中のＮ−（４−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（３３６mg、１．２０mmol）の黄色懸濁液に、モルホリン（１１４μL、１．３２mmol）を加えた。混合物を、超音波浴中において、r.t.で３０分間超音波処理し、その後、この混合物は、透明な橙色の溶液となった。冷えた酸性水（２００mL；ＨＣｌ希釈水溶液を使用して、ｐＨ３に酸性化）をこの混合物に加えた。形成された橙色の沈殿物をろ過し、水で洗浄した。得られた固体を５０℃で一晩乾燥させて、純粋な置換生成物４ａ−５を与えた（４０１mg、９６％）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.16 (s, 3H, H1), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H, H13), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 4H, H12), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H10), 7.69 (s, 1H, H4), 8.09 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H, H11), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H7), 12.29 (s, 1H, NHチアゾール)。13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 22.5, 51.3 (2C), 66.0 (2C), 108.2, 121.6, 122.6, 128.1, 130.6, 142.2, 144.4, 146.4, 158.2, 168.7。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．５。
【００８０】
【表７】
2018527324.tif 000013
【００８１】
Ｎ−（４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５ａ−１）。０℃での撹拌下におけるメタノール（工業銘柄、７６mL）中の４ａ−１（２．００ｇ、７．６０mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０％wt.）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ｇ、３８．００mmol）を少量ずつ注意深く加えた。反応混合物を０℃で、水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで撹拌し、ついで、r.t.で３時間反応させた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０）によりモニタリングされた反応完了後、混合物をcelite（登録商標）のパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１〜９５：５）により溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色−白色の固体として５ａ−１を与えた（１．４７ｇ、８３％）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.16 (s, 3H, H1), 5.13 (s, 2H, NH2), 6.52 (dt, J = 6.4, 2.5 Hz, H9), 7.16 - 6.94 (m, 3H, H7, H10 及び H11), 7.35 (s, 1H, H4), 12.22 (s, 1H, NHアセチル)。13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 22.5, 107.0, 111.3, 113.6, 113.6, 127.2, 134.9, 148.9, 149.6, 157.6, 168.6。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３ＯＳについての計算値、２３４．０６９６；実測値：２３４．０７００。
【００８２】
【表８】
2018527324.tif 000014
【００８３】
Ｎ−メチル−４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２−アミン（５ａ−２）。０℃での撹拌下におけるメタノール（工業銘柄、１９１mL）中の４ａ−２（４．５ｇ、１９．１mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ、１０％wt.）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．６２ｇ、９５．５mmol）を少量ずつ注意深く加えた。反応混合物を０℃で、水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで撹拌し、ついで、r.t.で３時間反応させた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０）によりモニタリングされた反応完了後、混合物をcelite（登録商標）のパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１〜９５：５）により溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色の固体として５ａ−２を与えた（１．７５ｇ、４５％）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H, H1), 5.06 (s, 2H, NH2), 6.53 - 6.38 (m, 1H, H8), 6.83 (s, 1H, H3), 7.01 - 6.94 (m, 2H, H9 及び H10), 7.09 - 7.03 (m, 1H, H6)。13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 31.0, 99.9, 111.5, 113.1, 113.6, 128.8, 135.5, 148.6, 151.1, 169.0。
【００８４】
【表９】
2018527324.tif 000015
【００８５】
４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミン（５ａ−３）。０℃での撹拌下におけるメタノール（工業銘柄、３５mL）中の４ａ−３（５００．０mg、１．６８mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０．０mg、１０％wt.）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４５．７mg、１１．７６mmol）を少量ずつ注意深く加えた。反応混合物を０℃で、水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで撹拌し、ついで、r.t.で３時間反応させた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０）によりモニタリングされた反応完了後、混合物をcelite（登録商標）のパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１〜９５：５）により溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄色の固体として５ａ−３を与えた（２００．５mg、４５％）。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.30 (s, 2H, NH2), 6.46 (ddd, J= 7.6, 2.3, 1.3 Hz, 1H, H11), 6.58 (s, 1H, H6), 7.23 - 6.82 (m, 8H, H1, H2, H3, H9, H12及び H13), 8.51 (s, 1H, NHチアゾール)。13C NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 101.8, 113.2, 114.9, 116.7, 118.4 (2C), 122.9, 129.4 (2C), 129.6, 135.6, 140.6, 146.7, 151.3, 165.2。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．９。
【００８６】
【表１０】
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【００８７】
Ｎ−（４−（３−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５ａ−４）。０℃での撹拌下におけるメタノール（工業銘柄、１７mL）中の４ａ−４（３００．０mg、０．８３mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０．０mg、１０％wt.）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５６．９mg、４．１５mmol）を少量ずつ注意深く加えた。反応混合物を０℃で、水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで撹拌し、ついで、r.t.で３時間反応させた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０）によりモニタリングされた反応完了後、混合物をcelite（登録商標）のパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３％ Ｅｔ３Ｎ、９５：５〜９０：１０）により溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色の粉末として５ａ−４を与えた（１２０．０mg、４４％）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 2.20 (s, 3H, H1), 2.44 (s, 3H, H14), 2.76 (s, 4H, H13), 2.97 (t, J= 4.9 Hz, 4H, H12), 6.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H, H10), 7.15 (s, 1H, H4), 7.22 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H, H11), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H7)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 22.8, 45.9, 51.4 (2C), 56.5 (2C), 107.6, 114.4, 117.7, 120.9, 132.8, 140.0, 143.3, 151.5, 159.3, 171.0。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．０；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５４．０。
【００８８】
【表１１】
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【００８９】
Ｎ−（４−（３−アミノ−４−モルホリノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５ａ−５）。メタノール（工業銘柄、２０mL）中のニトロアリール誘導体４ａ−５（２００mg、０．５７４mmol）の黄色懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（３０mg、１０％wt.）、ついで、水素化ホウ素ナトリウム（１３０mg、３．４４mmol）を加えた。混合物をr.t.で１時間撹拌し、その後、この混合物は、暗緑色の懸濁液となった。この混合物をcelite（登録商標）に通してろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をＮａ２ＣＯ３希釈水溶液と酢酸エチルの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、１００：０〜９４：６）による精製により、淡い黄色の固体として純粋な所望のアニリン５ａ−５を与えた（１６５．５mg、９１％）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.16 (s, 3H, H1), 2.99 - 2.69 (m, 4H, H12), 3.74 (dd, J= 5.8, 3.1 Hz, 4H, H13), 4.85 (s, 2H, NH2), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H10), 7.09 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H, H11), 7.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H, H4 及び H7), 12.21 (s, 1H, NHチアゾール)。13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 22.5, 50.9 (2C), 66.6 (2C), 106.0, 111.9, 114.6, 119.1, 130.3, 137.9, 142.2, 149.5, 157.6, 168.5。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．０；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３４１．０。
【００９０】
【表１２】
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【００９１】
Ｎ−（４−（３−（フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ−１）。５ａ−１（１０２mg、０．４４mmol）、試薬としてベンゼンスルホニルクロリド（６７．６μL、０．５３mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜８０：２０）による精製により、白色の微細な粉末として標記化合物を与えた（２８．８mg、３７％）。1H NMR (Acetone-d6, 200 MHz): δ 2.28 (s, 3H, H1), 7.10 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H, H9), 7.30 - 7.20 (m, 1H, H10), 7.37 (s, 1H, H4), 7.64 - 7.46 (m, 4H, H11, H14 及び H15), 7.90 - 7.79 (m, 3H, H7 及び H13), 9.12 (s, 1H, NHスルホンアミド), 11.21 (s, 1H, NHアセチル)。13C NMR (Acetone-d6, 50 MHz): δ 22.5, 108.5, 117.6, 119.7, 121.6, 126.7 (2C), 129.3 (2C), 129.5, 132.9, 135.3, 138.2, 139.5, 148.1, 158.0, 168.7。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、３７４．０６２８；実測値：３７４．０６２７。
【００９２】
【表１３】
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【００９３】
Ｎ−（４−（３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ−２）。５ａ−１（１０２mg、０．４４mmol）、試薬として塩化トシル（１０１．０mg、０．５３mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜８０：２０）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（１２２．７mg、７２％）。1H NMR (Acetone-d6, 200 MHz): δ 2.28 (s, 3H, H1), 2.33 (s, 3H, H16), 7.10 (ddd, J= 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H, H9), 7.34 - 7.20 (m, 3H, H10 及び H14), 7.37 (s, 1H, H4), 7.59 (ddd, J = 7.7, 1.6, 1.1 Hz, 1H, H11), 7.75 - 7.66 (m, 2H, H13), 7.87 (ddd, J = 2.2, 1.6, 0.5 Hz, 1H, H7), 9.04 (s, 1H, NHスルホンアミド), 11.17 (s, 1H, NHアセチル)。13C NMR (Acetone-d6, 50 MHz): δ 20.9, 22.5, 108.4, 117.4, 119.5, 121.5, 126.7 (2C), 129.5, 129.7 (2C), 135.2, 136.6, 138.3, 143.3, 148.2, 158.1, 168.8。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、３８８．０７８４；実測値：３８８．０７８８。
【００９４】
【表１４】
2018527324.tif 000020
【００９５】
Ｎ−（４−（３−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ−３）。５ａ−１（１．５０ｇ、６．４４mmol）、試薬として４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（２．３３ｇ、７．７３mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜７０：３０）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（１．８５ｇ、６０％）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.17 (s, 3H, H1), 7.05 - 6.96 (m, 1H, H9), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H10), 7.62 - 7.45 (m, 3H, H4, H11 及び H14), 7.69 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H7), 7.99 - 7.88 (m, 1H, H13), 10.45 (s, 1H, NHスルホンアミド), 12.26 (s, 1H, NHアセチル)。13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 22.5, 101.2, 108.5, 117.7, 119.8, 121.8, 128.3 (2C), 129.6, 135.3, 137.9, 138.2 (2C), 139.0, 148.0, 158.0, 168.7。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１５ＩＮ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４９９．９５９４；実測値：４９９．９５９１。
【００９６】
【表１５】
2018527324.tif 000021
【００９７】
Ｎ−（４−（３−（（４−ブロモフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ−４）。５ａ−１（１．００ｇ、４．２９mmol）、試薬として４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．２０ｇ、４．７２mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜７０：３０）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（１．４９ｇ、７７％）。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１／１、v/v）＝０．４４。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 2.22 (s, 3H, H1), 7.06 - 6.92 (m, 1H, H9), 7.31 - 7.10 (m, 2H, H10 及び H4), 7.73 - 7.46 (m, 6H, H7, H11, H13, H14 及び H15)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 21.9, 107.9, 118.6, 120.2, 122.3, 127.3 (2C), 128.3, 129.2 (2C), 131.9, 135.4, 137.2, 138.3, 148.7, 158.0, 169.3。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１５Ｏ３Ｎ３ＢｒＳ２についての計算値、４５１．９７３３；実測値：４５１．９７４５。
【００９８】
【表１６】
2018527324.tif 000022
【００９９】
Ｎ−（４−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−５−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ−５）。５ａ−１（７５mg、０．３２mmol）、試薬としてインダン−５−スルホニルクロリド（８３．０mg、０．３９mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜８０：２０）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（９８mg、７４％）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ  1.96 (p, J = 7.4 Hz, 2H, H19), 2.14 (s, 3H, H1), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H, H18), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H9), 7.38 - 7.17 (m, 2H, H10 及び H14), 7.76 - 7.41 (m, 5H, H4, H7, H11, H13 及び H17), 10.29 (s, 1H, NHスルホンアミド), 12.25 (s, 1H, NHアセチル)。13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 22.5, 24.9, 32.0, 108.4, 117.2, 119.2, 121.3, 122.4, 124.8, 125.0, 129.5, 135.2, 135.2, 137.5, 138.4, 145.0, 148.1, 149.5, 158.0, 168.7。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４１４．０９４１；実測値：４１４．０９３８。
【０１００】
【表１７】
2018527324.tif 000023
【０１０１】
Ｎ−（４−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ−６）。５ａ−１（１００mg、０．４３mmol）、試薬としてビフェニル−４−スルホニルクロリド（１３０．０mg、０．５１mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；８０：２０〜６０：４０）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（８５．１mg、４３％）。1H NMR (Acetone-d6, 200 MHz): δ 2.28 (s, 3H, H1), 7.19 - 7.10 (m, 1H, H9), 7.28 (t, J= 7.8 Hz, 1H, H10), 7.54 - 7.37 (m, 4H, H4, H19 及び H18), 7.73 - 7.58 (m, 3H, H11 及び H17), 7.94 - 7.76 (m, 5H, H7, H13 及び H14)。13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 22.5, 108.5, 117.5, 119.5, 121.6, 127.1 (2C), 127.3 (2C), 127.4 (2C), 128.6, 129.1 (2C), 129.6, 135.3, 138.2, 138.2, 138.3, 144.3, 148.1, 158.0, 168.7。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４５０．０９４１；実測値：４５０．０９３５。
【０１０２】
【表１８】
2018527324.tif 000024
【０１０３】
Ｎ−（４−（３−（（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］）−４−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ−７）。５ａ−１（１０２mg、０．４４mmol）、試薬として４’−メチルビフェニル−４−スルホニルクロリド（２０５．０mg、０．７７mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜７０：３０）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（１１０．５mg、３７％）。1H NMR (Acetone-d6, 200 MHz): δ 2.27 (s, 3H, H1), 2.34 (s, 3H, H20), 7.19 - 7.12 (m, 1H, H9), 7.31 - 7.22 (m, 3H, H10 及び H18), 7.38 (s, 1H, H4), 7.65 - 7.49 (m, 3H, H11 及び H17), 7.81 - 7.71 (m, 2H, H14), 7.97 - 7.80 (m, 3H, H7 及び H13)。13C NMR (Acetone-d6, 50 MHz): δ 21.1, 22.9, 108.8, 119.3, 121.0, 122.9, 127.9 (2C), 128.0 (2C), 128.7 (2C), 130.3, 130.6 (2C), 136.8, 137.0, 139.3 (2C), 139.3, 146.0, 149.8, 159.0, 169.2。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４６４．１０９７；実測値：４６４．１０９３。
【０１０４】
【表１９】
2018527324.tif 000025
【０１０５】
Ｎ−（４−（３−（（３−ブロモフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ−８）。５ａ−１（５８３mg、２．５０mmol）、試薬として３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（４０５μL、２．８０mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜５０：５０）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（９９１mg、８８％）。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１／１、v/v）＝０．４５。1H NMR (CDCl3-CD3OD (1:1), 200 MHz): δ 2.21 (s, 3H, H1), 7.01 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H, H9), 7.12 (s, 1H, H4), 7.26 (dt, J= 10.3, 7.9 Hz, 2H, H10 及び H16), 7.72 - 7.43 (m, 4H, H11, H7, H15 及び H17), 7.92 (t, J= 1.9 Hz, 1H, H13)。13C NMR (CDCl3-CD3OD (1:1), 50 MHz): δ 21.8, 107.9, 118.7, 120.2, 122.3, 122.4, 125.3, 129.2, 129.5, 130.2, 135.4, 135.4, 137.1, 141.1, 148.6, 158.0, 169.3。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ２についての計算値、４５１．９７３３；実測値：４５１．９７４５。
【０１０６】
【表２０】
2018527324.tif 000026
【０１０７】
４−ブロモ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉａ−９）。５ａ−２（５００．０mg、２．４３mmol）、試薬として４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（６８５．５mg、２．６８mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜７０：３０）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（３７６．８mg、３７％）。1H NMR (Acetone-d6, 200 MHz): δ 2.97 (s, 1H, H1), 6.87 (s, 2H, H3 及び NHチアゾール), 7.13 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz, 1H, H8), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H9), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H10), 7.84 - 7.64 (m, 4H, H12及び H13), 8.00 (s, 1H, H6), 9.35 (s, 1H, NHスルホンアミド)。13C NMR (Acetone-d6, 50 MHz): δ 31.8, 102.1, 119.7, 120.7, 123.2, 127.9, 130.0 (2C), 130.1, 133.2 (2C), 137.5, 138.7, 140.3, 151.4, 170.7。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．０。
【０１０８】
【表２１】
2018527324.tif 000027
【０１０９】
４−ブロモ−Ｎ−（３−（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉａ−１０）。５ａ−３（１５１．０mg、０．５７mmol）、試薬として４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１６１．０mg、０．６３mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜７０：３０）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（１３５．２mg、４９％）。1H NMR (Acetone-d6, 200 MHz): δ 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H, H12), 7.22 - 7.07 (m, 2H, H11及び H6), 7.42 - 7.25 (m, 3H, H1 及び H2), 7.85 - 7.62 (m, 7H, H3, H15, H16 及び H13), 7.93 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H9), 9.20 (s, 1H, NHスルホンアミド), 9.36 (s, 1H, NHチアゾール)。13C NMR (Acetone-d6, 50 MHz): δ 103.8 (2C), 118.3 (2C), 119.6, 120.9, 122.6, 123.1, 128.0, 129.9 (2C), 130.0, 133.2 (2C), 137.1, 138.9, 140.2, 142.4, 151.3, 164.5。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．０；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５０８．０。
【０１１０】
【表２２】
2018527324.tif 000028
【０１１１】
Ｎ−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（（４−ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ−１１）。５ａ−４（７２．１mg、０．２２mmol）、試薬として４−ペンチルフェニルスルホニルクロリド（５９．２mg、０．２４mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ；９５：５〜９０：１０）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（７８．５mg、６８％）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H, H23), 1.36 - 1.10 (m, 4H, H21 及び H22), 1.51 (quint.,J= 7.5 Hz, 2H, H20), 2.22 (s, 3H, H1), 2.33 (s, 3H, H14), 2.67 - 2.41 (m, 10H, H12, H13 及び H19), 7.13 (d,J= 8.3 Hz, 1H, H10), 7.24 (t,J= 4.1 Hz, 3H, H4 及び H17), 7.56 (dd,J= 8.3, 2.0 Hz, 1H, H11), 7.75 - 7.62 (m, 2H, H16), 8.17 (d,J= 2.0 Hz, 1H, H7)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 14.5, 22.8, 23.6, 32.1, 32.5, 36.7, 46.2, 53.2 (2C), 56.5 (2C), 108.9, 119.8, 123.4, 124.0, 128.3 (2C), 130.3 (2C), 133.9, 134.6, 138.4, 144.2, 150.4, 150.5, 159.6, 171.0。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．２；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５６４．２。
【０１１２】
【表２３】
2018527324.tif 000029
【０１１３】
Ｎ−（４−（４−モルホリノ−３−（（４−ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ−１２）。５ａ−５（８１．０mg、０．２５mmol）、試薬として４−ペンチルフェニルスルホニルクロリド（７６．０mg、０．３１mmol）、及びトリエチルアミンを使用して、スルホンアミド（Ｉ）を形成するための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ；１００：０〜９４：６）による精製により、白色の粉末として標記化合物を与えた（７５．２mg、５６％）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H, H22), 1.42 - 1.14 (m, 4H, H20及び H21), 1.53 (quint, J = 7.3 Hz, 2H, H19), 2.22 (s, 3H, H1), 2.45 (dd, J= 5.7, 3.4 Hz, 4H, H12), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H18), 3.78 - 3.61 (m, 4H, H13), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H10), 7.27 (t, J = 4.2 Hz, 3H, H4 及び H16), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H, H11), 7.77 - 7.60 (m, 2H, H15), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H7)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 14.3, 22.6, 23.5, 32.0, 32.4, 36.5, 53.9 (2C), 68.3 (2C), 108.7, 120.1, 123.3, 123.9, 128.2 (2C), 130.2 (2C), 133.7, 134.5, 138.4, 144.4, 150.3, 150.3, 159.5, 170.9。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５５１．３。
【０１１４】
【表２４】
2018527324.tif 000030
【０１１５】
Ｎ−（４−（３−（（４−（ヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩａ−１）。ハロゲン化アリールＩａ−３（１５０．０mg、０．３３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８mg、１５％mol.）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５mg、１５％mol.）及びヘキサ−１−イン（１８８．０μL、１．６６mmol）を使用して、Sonogashiraカップリングのための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜７０：３０）による精製により、オフホワイト色の粉末としてＩＩａ−１を与えた（１１７．２mg、７８％）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H, H21), 1.62 - 1.35 (m, 4H, H20及び H19), 2.20 (s, 3H, H1), 2.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H, H18), 6.97 (ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz, 1H, H9), 7.27 - 7.16 (m, 2H, H4 及び H10), 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H, H14), 7.57 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H, H11), 7.76 - 7.64 (m, 2H, H7 及び H13)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 14.1, 19.8, 22.7, 23.1, 31.9, 80.4, 95.4, 109.3, 120.2, 121.8, 123.6, 128.4 (2C), 130.4, 130.5, 132.9 (2C), 137.2, 139.3, 139.7, 150.5, 159.6, 171.0。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４５４．１２５４；実測値：４５４．１２４９。
【０１１６】
【表２５】
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【０１１７】
Ｎ−（４−（３−（（４−（オクタ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩａ−２）。ハロゲン化アリールＩａ−３（４００．０mg、０．８８mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１５２．５mg、１５％mol.）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５．１mg、１５％mol.）及びオクタ−１−イン（６５３．２μL、４．４３mmol）を使用して、Sonogashiraカップリングのための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜７０：３０）による精製により、オフホワイト色の粉末としてＩＩａ−２を与えた（３３０．１mg、７８％）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 0.97 - 0.78 (m, 3H, H23), 1.62 - 1.15 (m, 9H, H22, H21, H20 及び H19), 2.19 (s, 3H,  H1), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H, H18), 6.97 (ddd, J = 8.0, 2.1 及び 0.9 Hz, 1H, H9), 7.26 - 7.14 (m, 2H, H4 及び H10), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 2H, H14), 7.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H, H11), 7.74 - 7.65 (m, 3H, H7 及び H13)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 14.5, 20.2, 22.7, 23.7, 29.7, 29.8, 32.6, 80.4, 95.4, 109.3, 120.1, 121.7, 123.6, 128.4 (2C), 130.3, 130.5, 132.9 (2C), 137.1, 139.3, 139.7, 150.4, 159.6, 171.0。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４８２．１５６７；実測値：４８２．１５６５。
【０１１８】
【表２６】
2018527324.tif 000032
【０１１９】
Ｎ−（４−（３−（（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩａ−３）。Ｉａ−４（３００．０mg、０．６６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１４．４mg、１５％mol.）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．９mg、１５％mol.）及びプロパルギルアルコール（１９０．４μL、３．３０mmol）を使用して、Sonogashiraカップリングのための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ；１００：０〜９５：５）による精製により、白色−黄色掛かった粉末としてＩＩａ−３を与えた（２０１．９mg、７２％）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 2.20 (s, 1H, H1), 4.36 (s, 2H, H18), 6.97 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H, H9), 7.34 - 7.14 (m, 2H, H4 及び H10), 7.51 - 7.42 (m, 2H, H14), 7.63 - 7.53 (m, 1H, H11), 7.78 - 7.66 (m, 3H, H7 及び H13)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 22.7, 51.2, 84.0, 92.7, 109.3, 120.2, 121.8, 123.7, 128.5 (2C), 129.1, 130.6, 133.1 (2C), 137.2, 139.3, 140.6, 150.5, 159.6, 171.1。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値、４２８．０７３３；実測値：４２８．０７３６。
【０１２０】
【表２７】
2018527324.tif 000033
【０１２１】
Ｎ−（４−（３−（（４−エチニルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩａ−４）。Ｉａ−４（３００．０mg、０．６６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１４．４mg、１５％mol.）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．９mg、１５％mol.）及びトリメチルシリルアセチレン（２８１．９μL、１．９８mmol）を使用して、Sonogashiraカップリングのための一般的な手順に従った。反応の完了後（約２時間）、混合物をシリカのバッド（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０による溶出）に通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。黒色の残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１：１；２mL：２mL）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（４５６．１mg、３．３mmol）をこの混合物に加えた。得られた懸濁液をr.t.で５時間撹拌し、シリカ上に吸着させ、その後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ；１００：０〜９５：５）による精製により、黄色−褐色掛かった粉末として純粋な標記化合物を与えた（８８．２mg、３４％）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 2.20 (s, 3H, H1), 3.70 (s, 1H, H17), 6.97 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H, H9), 7.30 - 7.14 (m, 2H, H10 及び H4), 7.62 - 7.44 (m, 3H, H11 及び H14), 7.80 - 7.67 (m, 3H, H7 及び H13)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 22.7, 82.4, 82.9, 109.4, 120.2, 121.8, 123.7, 128.4 (3C), 130.6, 133.6 (2C), 137.2, 139.2, 141.0, 150.4, 159.6, 171.0。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、３９８．０６２８；実測値：２９８．０６２６。
【０１２２】
【表２８】
2018527324.tif 000034
【０１２３】
Ｎ−（４−（３−（（４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩａ−５）。Ｉａ−４（１１０mg、０．２４mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（２５．７mg、１５％mol.）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．０mg、１５％mol.）及びシクロヘキシルアセチレン（１５９．４μL、１．２２mmol）を使用して、Sonogashiraカップリングのための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜７０：３０）による精製により、白色−黄色掛かった粉末としてＩＩａ−５を与えた（５５mg、４７％）。1H NMR (Acetone-d6, 200 MHz): δ 1.58 - 1.22 (m, 6H, H20 及び H21), 1.91 - 1.61 (m, 4H, H19), 2.28 (s, 3H, H1), 2.70 - 2.49 (m, 1H, H18), 7.09 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H, H9), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H10), 7.38 (s, 1H, H4), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H, H14), 7.61 (d, J= 7.7 Hz, 1H, H11), 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 2H, H13), 7.85 (t, J= 1.9 Hz, 1H, H7), 9.10 (s, 1H, NHスルホンアミド), 11.17 (s, 1H, NHアセチル)。13C NMR (Acetone-d6, 50 MHz): δ 22.9, 25.4 (2C), 26.5, 30.3, 33.2 (2C), 80.3, 99.0, 108.8, 119.6, 121.2, 123.1, 128.2 (2C), 129.7, 130.3, 132.7 (2C), 136.8, 139.0, 139.6, 149.7, 159.0, 169.2。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４８０．１４１０；実測値：４８０．１４１３。
【０１２４】
【表２９】
2018527324.tif 000035
【０１２５】
Ｎ−（３−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−４−（オクタ−１−イン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＩＩａ−６）。２M ＨＣｌ／ＥｔＯＨ水溶液（１mL／１mL）中のＩＩａ−２の懸濁液を、８０℃で２時間、ついで、５０℃で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体として純粋な標記化合物を与えた（２０．８mg、９９％）。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１／１、v/v）＝０．６５。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 1.00 - 0.77 (m, 3H, H21), 1.73 - 1.18 (m, 8H, H17, H18, H19 及び H20), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H, H16), 6.73 (s, 1H, H2), 7.08 - 6.92 (m, 1H, H8), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H8), 7.51 - 7.35 (m, 4H, Haro), 7.76 - 7.62 (m, 2H, Haro)。 13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 14.4, 20.0, 23.6, 29.6, 29.7, 32.5, 90.3, 95.2, 103.5, 120.0, 121.4, 123.5, 128.2 (2C), 130.2, 130.3, 132.8 (2C), 137.2, 139.1, 139.6, 150.9, 171.3。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ２についての計算値、４４０．１４６１；実測値：４４０．１４７２。
【０１２６】
【表３０】
2018527324.tif 000036
【０１２７】
Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）−４−（オクタ−１−イン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＩＩａ−７）。Ｉａ−９（３２５．０mg、０．７７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８０．６mg、１５％mol.）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．９mg、１５％mol.）及びオクタ−１−イン（５６５．０μL、３．８３mmol）を使用して、Sonogashiraカップリングのための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜７０：３０）による精製により、オフホワイト色の粉末としてＩＩａ−７を与えた（８０mg、２３％）。1H NMR (Acetone-d6, 200 MHz): δ 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 3H, H22), 1.70 - 1.18 (m, 8H, H18, H19, H20 及び H21), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H, H17), 3.12 - 2.88 (m, 3H, H1), 6.73 (s, 1H, NHチアゾール), 6.87 (s, 1H, H3), 7.11 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H, H8), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H9), 7.53 - 7.44 (m, 2H, H13), 7.58 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H, H10), 7.91 - 7.70 (m, 3H, H6及び H12), 9.10 (s, 1H, NHスルホンアミド)。13C NMR (Acetone-d6, 50 MHz): δ 14.4, 19.8, 23.2, 29.2, 29.3, 31.8, 32.1, 80.2, 95.2, 102.0, 119.5, 120.6, 123.0, 128.2 (2C), 129.6, 130.0, 132.7 (2C), 137.4, 138.8, 139.7, 151.4, 170.7。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓ２についての計算値、４５４．１６１８；実測値：４５４．１６１５。
【０１２８】
【表３１】
2018527324.tif 000037
【０１２９】
４−（オクタ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（ＩＩａ−８）。Ｉａ−１０（１００．０mg、０．２１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．６mg、１５％mol.）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．９mg、１５％mol.）及びオクタ−１−イン（１５１．７μL、１．０３mmol）を使用して、Sonogashiraカップリングのための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜７０：３０）による精製により、褐色の粉末としてＩＩａ−８を与えた（８２mg、７５％）。1H NMR (Acetone-d6, 200 MHz): δ 0.86 (t, J = 6.2 Hz, 3H, H25), 1.67 - 1.11 (m, 8H, H21, H22, H23 及び H24), 2.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H, H20), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H, H12), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H6及び H11), 7.33 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 3H, H1 及び H3), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H16), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H13), 7.88 - 7.73 (m, 4H, H2 及び H15), 7.92 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H9), 9.14 (s, 1H, NHチアゾール), 9.35 (s, 1H, NHスルホンアミド)。13C NMR (Acetone-d6, 50 MHz): δ 14.4, 19.8, 23.2, 29.2, 29.3, 32.1, 80.2, 95.3, 103.8, 118.3 (2C), 119.5, 120.8, 122.6, 123.0, 128.2 (2C), 129.7, 129.9 (2C), 130.3, 132.7 (2C), 137.0, 139.0, 139.7, 142.4, 151.3, 164.5。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ２Ｓ２についての計算値、５１６．１７７４；実測値：５１６．１７７７。
【０１３０】
【表３２】
2018527324.tif 000038
【０１３１】
Ｎ−（４−（３−（（３−（オクタ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩａ−９）。Ｉａ−８（１１３．０mg、０．２５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４．０mg、１５％mol.）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０mg、１０％mol.）及びオクタ−１−イン（１８５．０μL、１．２５mmol）を使用して、Sonogashiraカップリングのための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜６０：４０）による精製により、白色−黄色掛かった粉末としてＩＩａ−９を与えた（１０３．０mg、８６％）。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１／１、v/v）＝０．５７。1H NMR (CD3Cl, 200 MHz): δ 0.86 (t, J = 6.0 Hz, 3H, H25), 1.41 - 1.20 (m, 6H, H22, H23 及び H24), 1.63 - 1.45 (m, 2H, H21), 2.04 (s, 1H, H1), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H20), 7.00 - 6.85 (m, 2H, Haro), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H10), 7.34 - 7.21 (m, 2H, Haro), 7.50 - 7.39  (m, 3H, Haro), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Haro), 7.83 (s, 1H, Haro), 10.51 (s, 1H, NHスルホンアミド)。13C NMR (CD3Cl, 50 MHz): δ 14.3, 19.6, 22.7, 23.2, 28.7, 28.8, 31.5, 79.1, 93.6, 108.9, 120.3, 121.7, 123.5, 125.8, 126.0, 129.2, 129.9, 130.3, 135.7, 136.1, 136.9, 139.5, 148.7, 159.0, 168.6。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４８２．１５６７；実測値：４８２．１５７４。
【０１３２】
【表３３】
2018527324.tif 000039
【０１３３】
Ｎ−（４−（３−（（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩａ−１０）。Ｉａ−８（１１３．０mg、０．２５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４．０mg、１５％mol.）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０mg、１０％mol.）及びプロパルギルアルコール（７２．０μL、１．２５mmol）を使用して、Sonogashiraカップリングのための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜６０：４０）による精製により、未反応の開始材料Ｘ（２２．０mg、２０％）を伴って、白色の粉末としてＩＩａ−１０を与えた（７６．１mg、７１％）。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、２／１、v/v）＝０．３８。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 2.21 (s, 3H, H1), 4.37 (s, 2H, H20), 6.99 (ddd, J= 8.1, 2.3, 1.1 Hz, 1H, H9), 7.29 - 7.17 (m, 2H, H4 及び H10), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, 1H, H16), 7.62 - 7.51 (m, 2H, Haro), 7.71 (tt, J = 3.4, 1.5 Hz, 2H, Haro), 7.80 (t, J = 1.8 Hz, 1H, Haro)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 22.7, 51.2, 83.7, 91.2, 109.3, 120.1, 121.7, 123.7, 125.5, 128.0, 130.4, 130.6, 131.0, 136.7, 137.2, 139.2, 141.6, 150.4, 159.6, 171.1。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値、４２８．０７３３；実測値：４２８．０７３７。
【０１３４】
【表３４】
2018527324.tif 000040
【０１３５】
Ｎ−（４−（３−（（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩａ−１１）。Ｉａ−８（１１３．０mg、０．２５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４．０mg、１５％mol.）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０mg、１０％mol.）及びトリメチルシリルアセチレン（１７８．０μL、１．２５mmol）を使用して、Sonogashiraカップリングのための一般的な手順に従った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜５０：５０）による精製により、淡い黄色の粉末としてＩＩａ−１１を与えた（９８．２mg、８４％）。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１／１、v/v）＝０．５２。1H NMR (CD3Cl, 200 MHz): δ 0.17 (s, 9H, H20), 1.94 (s, 3H, H1), 6.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Haro), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Haro), 7.46 - 7.17 (m, 3H, Haro), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Haro), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Haro), 7.90 (s, 1H, Haro), 8.18 (s, 1H, NHスルホンアミド), 10.97 (s, 1H, NHアセチル)。13C NMR (CD3Cl, 50 MHz): δ 0.1 (3C), 23.0, 97.5, 102.9, 109.0, 120.0, 121.5, 123.4, 124.7, 126.9, 129.3, 129.9, 130.6, 135.6, 136.4, 136.9, 139.6, 148.6, 159.4, 169.0。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ２Ｓｉについての計算値、４７０．１０２３；実測値：４７０．１０３３。
【０１３６】
【表３５】
2018527324.tif 000041
【０１３７】
Ｎ−（４−（３−（（３−エチニルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩａ−１２）。メタノール（４mL）中のＩａ−８（５１mg、０．１０８mmol）の黄色溶液に、固形のＫ２ＣＯ３（１３８mg、１．０mmol）を加えた。得られた懸濁液をr.t.で１４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１００：０〜５０：５０）による精製により、白色の粉末としてＩＩａ−１２を与えた（４１．８mg、９７％）。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１／１、v/v）＝０．４７。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 2.21 (s, 3H, H1), 3.64 (s, 1H, Hアルキン), 6.99 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.1 Hz, 1H, H9), 7.33 - 7.16 (m, 2H, H4 及び H10), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H, H16), 7.59 (ddt, J = 7.8, 3.5, 1.4 Hz, 2H, Haro), 7.73 (dt, J = 6.5, 1.6 Hz, 2H, Haro), 7.85 (t, J = 1.7 Hz, 1H, Haro)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 22.7, 81.1, 82.7, 109.3, 120.2, 121.7, 123.7, 124.9, 128.4, 130.4, 130.6, 131.5, 137.2, 137.2, 139.2, 141.6, 150.4, 159.6, 171.1。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、３９８．０６２８；実測値：３９８．０６２６。
【０１３８】
【表３６】
2018527324.tif 000042
【０１３９】
Ｎ−（４−（３−（（４−ヘキシルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩＩａ−１）。ＩＩａ−１の還元を、連続的なフロー装置を使用して完了させた。ＩＩａ−１（１００．０mg、０．２２mmol）をＣＨ３ＯＨ（ＨＰＬＣ等級、８mL）に溶解させ、流速０．５mL.分-1、４０℃、１bar Ｈ２下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％）カートリッジに通過させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の粉末として純粋な標記化合物を与えた（８７．３mg、８７％）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 0.86 - 0.80 (m, 3H, H21), 1.30 - 1.13 (m, 6H, H18, H19 及び H20), 1.60 - 1.43 (m, 2H, H17), 2.20 (s, 3H, H1), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H16), 6.99 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H, H9), 7.30 - 7.12 (m, 4H, H4, H10 及び H14), 7.69 - 7.53 (m, 4H, H7, H11 及び H13)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 14.4, 22.6, 23.6, 29.9, 32.1, 32.7, 36.6, 109.0, 119.9, 121.6, 123.3, 128.3 (2C), 130.0 (2C), 130.3, 136.9, 138.1, 139.4, 149.8, 150.4, 159.4, 170.9。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４５８．１５７２；実測値：４５８．１５７０。
【０１４０】
【表３７】
2018527324.tif 000043
【０１４１】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（オクタ−１−エン−１−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩＩａ−２）。ＣＨ３ＯＨ（工業銘柄、２０mL）中のＩＩａ−２（１１４．０mg、０．２４mmol）の溶液に、Lindlarパラジウム（２９．０mg、２０％wt）を加えた。反応混合物をr.t.で２時間反応させ、celite（登録商標）のパッドに通してろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、白色の粉末として純粋なＩＩＩａ−２を与えた（８６．７mg、７４％）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 0.83 (t, J = 6.2 Hz, 3H, H23), 1.44 - 1.12 (m, 8H, H19, H20, H21 及び H22), 2.20 (s, 5H, H1 及び H18), 5.74 (dt, J = 11.8, 7.4 Hz, 1H, H17), 6.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H18), 7.09 - 6.90 (m, 1H, H9), 7.42 - 7.13 (m, 4H, H10, H4及び H14), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H11), 7.78 - 7.62 (m, 3H,H7及び H13)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 14.5, 22.7, 23.8, 29.7, 30.1, 30.8, 32.9, 109.2, 120.1, 121.8, 123.5, 128.3 (2C), 128.6, 130.2 (2C), 130.5, 137.0, 137.1, 138.7, 139.5, 143.9, 150.5, 159.6, 171.0。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４８４．１７２３；実測値：４８４．１７２９。
【０１４２】
【表３８】
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【０１４３】
Ｎ−（４−（３−（（４−オクチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩＩａ−３）。ＩＩａ−２の還元を、連続的なフロー装置を使用して完了させた。ＩＩａ−２（６０．０mg、０．１６mmol）をＣＨ３ＯＨ（ＨＰＬＣ等級、５mL）に溶解させ、流速０．５mL.分-1、４０℃、１bar Ｈ２下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％）カートリッジに通過させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の粉末として純粋な標記化合物を与えた（３５．２mg、６０％）。1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 3H, H23), 1.23 (d, J = 11.3 Hz, 10H, H22, H21, H20, H29 及び H18), 1.53 - 1.43 (m, 2H, H17), 2.20 (s, 3H, H1), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H, H16), 6.99 (dd, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H, H9), 7.30 - 7.10 (m, 4H, H4, H10 及び H14), 7.60 - 7.49 (m, 1H, H11), 7.74 - 7.60 (m, 3H, H7 及び H13)。13C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 14.6, 22.7, 23.8, 30.3, 30.5, 30.6, 32.3, 33.1, 36.8, 109.2, 120.0, 121.7, 123.4, 128.4 (2C), 130.1 (2C), 130.4, 137.0, 138.3, 139.6, 149.9, 150.5, 159.5, 171.0。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値、４８６．１８８４；実測値：４８６．１８８０。
【０１４４】
実施例８：本発明の化合物の抗ガン活性
材料及び方法
【０１４５】
効能及び有効性の評価のための実験プロトコール
細胞培養
新生児の包皮から調製された正常なヒトメラニン細胞（ＮＨＭ）を、５％ ＣＯ２下、３７℃で、２％ ＦＣＳ、ウシ脳下垂体抽出物（１０μg/ml）、ＰＭＡ（８nM）、ｂＦＧＦ（１ng/ml）、インスリン（５μg/ml）、ヒドロコルチゾン（０．５μg/ml）、フォルスコリン（１０μM）、ゲンタマイシン（２０μg/ml）、ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテリシンＢ（１００U/ml）（Invitrogen）を加えたMCDB153（Sigma）中において増殖させた。
【０１４６】
新生児の包皮から調製された正常なヒト線維芽細胞を、５％ ＣＯ２下、３７℃で、１０％ ＦＣＳ及びペニシリン／ストレプトマイシン（１００U/ml／５０mg/ml）を加えたＤＭＥＭ培地中において増殖させた。
【０１４７】
種々の黒色腫細胞株を、American Tissue Culture Collection（Molsheim, France）から購入した。細胞を、ＲＰＭＩ １６４０（Ａ３７５、ＷＭ９及び患者の黒色腫細胞）中において、又は、１０％ ＦＣＳ及びペニシリン／ストレプトマイシン（１００U/ml／５０mg/ml）を加えたＤＭＥＭ培地（Ｍｅｌ５０１）中において、３７℃及び５％ ＣＯ２で増殖させた。
【０１４８】
患者の黒色腫細胞を、コラゲナーゼＡ（０．３３U/ml）、ディスパーゼ（０．８５U/ml）及びDnase I（１４４U/ml）による３７℃での１〜２時間の消化後の生検から調製した。大きな異物を７０mm細胞ストレイナーによるろ過により除去した。
【０１４９】
トリパンブルーアッセイ
細胞を、６ウェルプレート（６００００細胞／ウェル）に播種し、枯渇させ、化合物と共に、示された時間インキュベーションした。ついで、細胞を、HyQTase（Thermo） ２００μlの存在下で剥がし、RPMI 1640 Glutamax（Gibco） ２mlを細胞溶液に加えた。この溶液 １０μlを、０．４％ トリパンブルー １０μlにより１分間染色し、その後、Malassezチャンバーによりカウントした。
【０１５０】
ウェスタンブロットアッセイ
タンパク質を、５０mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５mM ＮａＣｌ、１％ Triton X-100、並びに、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有するFisherバッファー中において抽出した。簡潔に、細胞ライゼート（３０μg）をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ＰＶＤＦ膜（Millipore, Molsheim, France）上に移し、ついで、適切な抗体に曝した。タンパク質をAmersham（Arlington, Heights, IL, USA）のＥＣＬシステムにより可視化した。示されたウェスタンブロットは、少なくとも３回の独立した実験の代表例である。
【０１５１】
結果
図１：Ｉａ−１と比較した、Ａ３７５黒色腫細胞での細胞生存率における、化合物Ｉａ−７、ＩＩＩａ−３、ＩＩＩａ−１、ＩＩＩａ−２、ＩＩａ−２、ＩＩａ−９、Ｉａ−４、ＩＩａ−１１、ＩＩａ−１２、ＩＩａ−６の効果。
細胞生存率を、種々の細胞サンプル中の生きた細胞数を測定することにより評価した。細胞生存率の測定は、トリパンブルー排除法を使用して細胞をカウントすることにより行った。結果を、ＤＭＳＯの存在下における生細胞数に対する、生細胞の割合として表わした。ＤＭＳＯは、１００％値に関連する陰性対照に相当する。
【０１５２】
図１に示されたように、全ての新規化合物は、置換されていないフェニル基を有する参照化合物Ｉａ−１より、Ａ３７５黒色腫細胞における良好な活性を示した。このことから、この環に非極性置換基を導入する利益が明らかに示された。非極性基のサイズと活性との間の明確な相関を、置換位置（パラ対メタ）より、高い生存率への影響を有することから図示し、証明することができた。パラ位において、それぞれオクチン、へキシル及びオクチル鎖により置換されている、非常に活性な化合物ＩＩａ−２、ＩＩＩａ−１及びＩＩＩａ−３を選択し、抵抗性黒色腫細胞株及び他のガン細胞株における細胞死を促進するその可能性を調査した。
【０１５３】
図２ａ．黒色腫細胞での細胞生存率における、化合物ＩＩａ−２、ＩＩＩａ−１及びＩＩＩａ−３の効果。ＰＬＸ４０３２を陽性対照として使用した。
図２Ａは、参照であるＢ−Ｒａｆ阻害剤ＰＬＸ４０３２とは対照的に、感受性及び抵抗性の両方の黒色腫細胞株における、１０μMでの化合物ＩＩａ−２、ＩＩＩａ−１及びＩＩＩａ−３の強力な活性を示す。ＰＬＸ４０３２は、抵抗性Ａ３７５ Ｒ５Ｃ３及びＡ３７５ ＲＩＶ細胞株において、ほとんどの活性を失っている。
【０１５４】
図２ｂ．ＣＭＬ細胞での細胞生存率における、化合物ＩＩａ−２、ＩＩＩａ−１及びＩＩＩａ−３の効果。イマチニブを陽性対照として使用した。
ＣＭＬ細胞に対する化合物ＩＩａ−２、ＩＩＩａ−１及びＩＩＩａ−３の活性も評価した。それらにより、標準的なＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブと同じ範囲で、感受性Ｋ５６２ ＣＭＬ細胞において生存率の低下が示され、抵抗性Ｋ５６２細胞において、はるかに活性が高いことが証明され、ＩＩａ−２について、この濃度でほとんど全ての死亡を表わした。
【０１５５】
図２ｃ．膵臓ガン細胞での細胞生存率における、化合物ＩＩａ−２、ＩＩＩａ−１及びＩＩＩａ−３の効果。ゲムシタビンを、陽性対照として使用した。
次に、化合物ＩＩａ−２、ＩＩＩａ−１及びＩＩＩａ−３を、膵臓細胞ＢｘＰＣ３（感受性）及びＭｉａＰＡＣＡ細胞株（ヌクレオシド類似物であるゲムシタビンに対して抵抗性）に対して評価した。３つ全ての化合物により、この細胞における非常に高い活性が証明され、感受性細胞において、ゲムシタビンと同じ範囲か、又は、より良好な範囲での活性が証明された。ゲムシタビンが不活性であることが証明された一方で、それらが抵抗性細胞において依然として非常に活性であったことは、注目に値する。最良の化合物は再び、両細胞株に対して全細胞死を誘発したＩＩａ−２であった。
【０１５６】
図３：ＫＨＮ及びＦＨＮ細胞株の生存率における、化合物ＩＩａ−２の効果。
ヒトの正常なメラニン細胞の初代細胞培養物をヒトの包皮から調製した。メラニン細胞及び線維芽細胞の細胞生存率における化合物ＩＩａ−２の効果を決定するために、種々の濃度のＩＩａ−２を細胞サンプルに加えた。細胞生存率の測定を、図１についてと同じ方法で行った。結果を、図１についてと同様に、ＤＭＳＯの存在下での生細胞数に対する、生細胞の割合として表現する。
【０１５７】
この図から、化合物ＩＩａ−２は、正常な細胞（メラニン細胞及び線維芽細胞）には効果を有さないことが示された。このことは、その低い毒性と良好な薬理学的プロファイルとを証明している。
【０１５８】
図４：化合物ＩＩａ−２の死亡メカニズムを示すウェスタンブロット（アポトーシス対オートファジー）。
図４におけるウェスタンブロットから、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）開裂（アポトーシス）及びＬＣＩＩ／ＬＣＩＩＩ変換（オートファジー）におけるＩＩａ−２（ＣＲＯ３２）の効果が示される。この図から、化合物ＩＩａ−２（１０μM）がＡ３７５黒色腫細胞株におけるアポトーシス及びオートファジー細胞死の両方を誘発することが、明確に示された。対照的に、ＰＬＸ４０３２では、アポトーシスのみが誘発され、このことから、ＩＩａ−２とＰＬＸ４０３２との間の２つの異なる作用モードが明確に証明される。ダンシル基を特徴とするＩＩａ−２の類似体であるＨＡ１５を陽性対照として使用し、この細胞株において、ＩＩａ−２と同様の挙動を示した。
【０１５９】
参考文献
本願全体を通して、種々の参考文献には、本発明が属する分野の水準が記載されている。これらの参考文献の開示は、本開示に参照により組み入れられる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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