(57)【要約】  本開示は、オランザピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性剤形を皮下投与することによって、統合失調症又は双極性障害を治療する方法を対象とする。オランザピン又は薬学的に許容されるその塩を皮下投与する方法も記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の統合失調症又は双極性障害を治療する方法であって、
オランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性医薬剤形を、21日毎に1回を超えない頻度で患者に皮下投与すること
を含み、
前記剤形は、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも21日間供給し、
前記方法は、注射後譫妄/鎮静症候群(PDSS)のモニタリングをせずに実施される、方法。
【請求項２】
前記医薬剤形が、オランザピンを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬剤形が、薬学的に許容されるオランザピンの塩を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬剤形が、約150mg〜約900mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬剤形が、約300mg〜約600mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬剤形が、約300mgのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬剤形が、約405mgのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬剤形が、約600mgのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬剤形が、少なくとも1種の生分解性ポリマーをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも1種の生分解性ポリマーが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ-1-乳酸、ポリ-d-乳酸、ポリ(グリコール酸)、前述の共重合体、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸-カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸-カプロラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリ(アルキレンアルキレート)、生分解性ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアルカン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルの共重合体、アルブミン、キトサン、カゼイン、ワックス、又はそのブレンド若しくはその共重合体である、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも約30日間供給する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも約60日間供給する、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、約90日間供給する、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
約150mg〜約900mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与する方法であって、徐放性オランザピン医薬剤形を、21日毎に1回を超えない頻度で患者に皮下投与することを含み、
前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクは0.07%未満であり、且つ/又は前記投与後の患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクは1.4%未満である、方法。
【請求項１５】
前記投与の頻度が1ヵ月に1回を超えない、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与の頻度が2ヵ月に1回を超えない、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬剤形が、約300mg〜約600mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬剤形が、約300mgのオランザピン又は約300mgのオランザピンに相当する薬学的に許容されるその塩を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬剤形が、約405mgのオランザピン又は約405mgのオランザピンに相当する薬学的に許容されるその塩を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬剤形が、約600mgのオランザピン又は約600mgのオランザピンに相当する薬学的に許容されるその塩を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬剤形が、少なくとも1種の生分解性ポリマーをさらに含む、請求項14から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも1種の生分解性ポリマーが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ-1-乳酸、ポリ-d-乳酸、ポリ(グリコール酸)、前述の共重合体、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸-カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸-カプロラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリ(アルキレンアルキレート)、生分解性ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアルカン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルの共重合体、アルブミン、キトサン、カゼイン、ワックス、又はそのブレンド若しくはその共重合体である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも約30日間供給する、請求項14から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも約60日間供給する、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、約90日間供給する、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクが0.01%未満である、請求項14から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクが0.005%未満である、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクが0.001%未満である、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクが0.0005%未満である、請求項26に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクが0%である、請求項26に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが1.4%未満である、請求項14から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが1%未満である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0.75%未満である、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0.5%未満である、請求項31に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0.25%未満である、請求項31に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0.1%未満である、請求項31に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0.05%未満である、請求項31に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0%である、請求項31に記載の方法。
【請求項３９】
前記徐放性オランザピン医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して40質量%未満のオランザピンを放出する、請求項1から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して30質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して20質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して10質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
【請求項４３】
前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して5質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して3質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
【請求項４５】
前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して1質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が統合失調症と診断されている、請求項14から45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者が双極性障害と診断されている、請求項14から45のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、2016年9月21日に出願した米国仮特許出願第62/221,290号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、陽性症状(例えば、妄想、幻覚、及び著しく解体した行動又は緊張病性行動)及び陰性症状(例えば、感情の平板化、アロギー、及び意欲の欠如)を特徴とする、重度の衰弱性の精神病性障害である。認知欠損は一般的であり、これには実行機能及び注意力の障害並びに短期及び長期記憶の障害が含まれる。
【０００３】
この障害の世界的な生涯罹患リスクは、多様な地理的、文化的、及び社会経済的地域全体を通して約1%である。患者の大半において、該疾患は長期継続する障害を伴う慢性的経過をたどるため、通常、抗精神病薬を用いた長期的治療が必要となる。統合失調症患者におけるノンコンプライアンス及び高い中止率は特に問題である。抗精神病薬療法の早期中止は一般的な事象であり、最近の研究では、患者の74%が、低い忍容性又は有効性の欠如のいずれかのため、18ヵ月以内に該薬物の服用を中止していた。薬物療法を明確に中止しない患者においてさえ、長期的経口投薬計画に対する不遵守は、統合失調症及び関連する障害の治療法において、最も重要な治療上の問題の1つである。結果として、これらの患者の多くは、抗精神病薬療法の十分な恩恵を受けられず、頻繁に再発を繰り返す、又はたびたび精神医学的に緊急な状況で再入院を必要とする病状の悪化を生じる。
【０００４】
双極性障害は、気分、活力、及び活動における一過性の撹乱を特徴とする。疾病及び関連保健問題の国際統計分類第10版(ICD 10)の定義では、診断のためには、患者の気分及び活動レベルが著しく撹乱された2回以上のエピソードを必要とする。これらは、時として気分の高揚並びに活力及び活動の増加(軽躁病又は躁病)、また時として気分の落ち込み並びに活力及び活動の減少(うつ病)からなる撹乱を含まなければならない。さらに、躁病及びうつ病の両方の特徴を含む混合性エピソードを同時に生じる患者もいる。軽躁病又は躁病の反復性エピソードのみの場合、双極性と分類される。該障害は、以前は双極性感情障害又は躁うつ病という名称で知られている。これまでに、この適応症に対して米国で承認された長時間作用型の注射製品は、Janssen社のRisperdal Consta以外にない。
【０００５】
オランザピンは、十分に特徴付けられ、且つ一般的に処方される、経口及び非経口製剤として利用可能な非定型抗精神病薬である。
【０００６】
【化１】
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【０００７】
オランザピンの経口製剤及びパモ酸オランザピンを含有する長時間作用型の筋肉内(IM)デポー製剤(ZYPREXA RELPREVV、Eli Lilly社)は、統合失調症を患う成人及び青年期患者の治療用として米国で承認されている。オランザピンの経口製剤は、双極I型障害の治療用としても米国で承認されている。オランザピンの速効性IM製剤は、統合失調症又は双極I型躁病に関連する急性激越を伴う成人の治療用として承認されている。
【０００８】
オランザピンの経口製剤及び長時間作用型の筋肉内注射製剤は、統合失調症の治療において同程度の有効性を有すると思われるが、該長時間作用型の注射剤の投与は、「注射後症候群(post-injection syndrome)」又は「注射後譫妄/鎮静症候群(post-injection delirium/sedation syndrome)(PDSS)」と呼ばれる有害事象を伴う。実際に、ZYPREXA RELPREVVの処方情報には、「ブラックボックス」警告が含まれており、「患者は、各注射後に重度の鎮静(昏睡を含む)及び/又は譫妄を生じるリスクがあり、救急対応サービスを即時利用可能な登録された施設で少なくとも3時間は観察されなければならない」と指示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO2010018159
【特許文献２】WO200191720
【特許文献３】WO2013112434
【特許文献４】WO2009091737
【特許文献５】WO2013036309
【特許文献６】WO2012080986
【特許文献７】WO2008153611
【特許文献８】WO2011151356
【特許文献９】WO2008130158
【特許文献１０】WO2004052336
【特許文献１１】WO2005070332
【特許文献１２】WO2011042453
【特許文献１３】WO2013063125
【特許文献１４】WO2010105093
【特許文献１５】WO2010040188
【特許文献１６】WO2012019009
【特許文献１７】WO2005002625
【特許文献１８】WO2005117830
【特許文献１９】WO2010075072
【特許文献２０】WO2007041410
【特許文献２１】WO2011083086
【特許文献２２】WO2008008363
【特許文献２３】WO2012090070
【特許文献２４】WO2011080733
【特許文献２５】WO2008104635
【特許文献２６】WO2005087201
【特許文献２７】WO2005115599
【特許文献２８】WO2008117927
【特許文献２９】WO2009068708
【特許文献３０】WO2014202214
【特許文献３１】WO2007139744
【特許文献３２】WO2009148580
【特許文献３３】US2014323517
【特許文献３４】WO2005048952
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Huら、IJPSR、2012;第3巻(9):2888〜2896頁
【非特許文献２】Hoffman、Adv. Drug. Del. Rev. 54(2002)3〜12頁
【非特許文献３】Al-Tahamiら、Recent Patents on Drug Del. & Formulation 2007、1 65〜71頁
【非特許文献４】Pattniら、Chem. Rev. 2015年5月26日
【非特許文献５】Wright and Burgess(編)Long Acting Injections and Implants(2012)
【非特許文献６】Detke、H.C.ら、BMC Psychiatry 2010、10:43
【非特許文献７】McDonnellら、「Post-injection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia treated with olanzapine long-acting injection, II: investigations of mechanism」BMC Psychiatry (2010); v. 10: 45
【非特許文献８】Busheら、BMC Psychiatry (2015) 15:65
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、持続的送達によって統合失調症又は双極性障害の患者におけるコンプライアンスの向上を可能にし、現時点で承認されている製品において既知の有害作用がない長時間作用型の注射用オランザピン抗精神病薬の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、患者の統合失調症又は双極性障害を治療する方法であって、オランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性医薬剤形を、21日毎に1回を超えない頻度で患者に皮下投与することを含む方法に関する。本開示の徐放性医薬剤形は、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも21日間供給する。さらに、開示された方法は、PDSSのモニタリングを必要とせずに実施される。
【００１３】
本開示は、約150mg〜約900mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与する方法にも関する。これらの方法は、徐放性オランザピン医薬剤形を、21日毎に1回を超えない頻度で患者に皮下投与することを含む。これらの方法によると、投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクは0.07%未満であり、且つ/又は投与後の患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクは1.4%未満である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】様々な製剤から放出されたオランザピンの割合を経時的に示す図表である。
【図２】前記徐放性オランザピン製剤の皮下投与及びパモ酸オランザピンのIM投与後のイヌにおける薬物動態プロファイルを示す図表である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ここで例示的実施形態を参照し、本明細書では具体的な言語を使用して同じ内容を説明する。それにもかかわらず、これによって本発明の範囲を限定する意図はないことが理解されるであろう。本明細書に例示される本発明の特徴に対する変更及び更なる修正、並びに関連技術の当業者及び本開示の所有権を有する者が想到する、本明細書に例示される本発明の原理の更なる応用は、本発明の範囲内であると考えられるべきである。
【００１６】
本開示は、患者の統合失調症又は双極性障害を治療する方法を対象とする。これらの方法は、オランザピン又はオランザピンの薬学的に許容される塩を含む徐放性医薬剤形を、21日毎に1回を超えない頻度で患者に皮下投与することを含む。これらの方法によると、記載の剤形は、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも21日間供給する。さらに、記載の方法は、PDSSのモニタリングを必要とせずに実施される。
【００１７】
本開示は、約150mg〜約900mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与する方法も対象とする。これらの方法によると、徐放性オランザピン医薬剤形は、21日毎に1回を超えない頻度で患者に皮下投与される。さらに、投与後の患者で観察されるPDSSのリスクは、全ての皮下投与の0.07%未満であり、例えば、全ての投与された注射剤の0.07%未満である。
【００１８】
本明細書で用いる場合、「徐放性医薬剤形」という用語は、好ましくは少なくとも21日間の期間にわたるオランザピンの漸次的な放出を提供する剤形を指す。より具体的には、前記患者の血流へのオランザピンの放出は、オランザピン又は薬学的に許容されるその塩の特性のいずれかによってというよりも、主に該剤形の成分によって制御される。好ましくは、必ずではないが、該期間にわたるオランザピンの放出レベルは比較的一定である。本明細書で用いる場合、「徐放性医薬剤形」は、血流へのオランザピンの放出が、前記組成物の他の成分によるというよりも、そのパモ酸塩からのオランザピンの分離率、及び続く血流への該オランザピンの吸収率によって主に制御されるZYPREXA RELPREVVを除外するものである。
【００１９】
本開示の医薬剤形は、過度の毒性の副作用がなく、ヒトへの使用に適した剤形を包含するものとする。本開示の範囲内の剤形は、前記医薬品有効成分又はその塩形態及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は添加物を含む。本発明の医薬剤形の例として、例えば、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロスフェア、ナノスフェア、マイクロ粒子、ナノ粒子、ポリマー薬物コンジュゲート、ミセル、リポソーム、ヒドロゲル、及び他のin-situ形成(in-situ forming)デポー剤又はインプラントが挙げられる。前記剤形は、当該分野に公知の方法によって、生分解性ポリマー又は他の適当な材料を用いて製剤化することができる。
【００２０】
本開示の剤形を調製するために有用な生分解性ポリマーの例として、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ-1-乳酸、ポリ-d-乳酸、ポリ(グリコール酸)、前述の共重合体、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸-カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸-カプロラクトン(captolactone))、ポリ(アミノ酸)、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリ(アルキレンアルキレート)、生分解性ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアルカン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルの共重合体、アルブミン、キトサン、カゼイン、ワックス、又はそのブレンド若しくはその共重合体が挙げられる。
【００２１】
本開示の徐放性医薬剤形を調製するために有用な基盤技術の例は、Novartis社(例えば、WO2010018159参照)、Alkermes社(例えば、WO200191720参照)、Allergan社(例えば、WO2013112434参照)、Reckitt Benckiser社(例えば、WO2009091737参照)、Icon Bioscience社(例えば、WO2013036309参照)、Flamel Technologies社(例えば、WO2012080986参照)、QLT社(例えば、WO2008153611参照)、Rovi Pharmaceuticals社(例えば、WO2011151356参照)、Dong-A社(例えば、WO2008130158参照)、Durect社(例えば、WO2004052336参照)、NuPathe社(例えば、WO2005070332参照)、Ascendis Pharma社(例えば、WO2011042453参照)、Endo社(例えば、WO2013063125参照)、Delpor社(例えば、WO2010105093参照)、PolyActiva社(例えば、WO2010040188参照)、Flexion Therapeutics社(例えば、WO2012019009参照)、pSivida社(例えば、WO2005002625参照)、Camurus社(例えば、WO2005117830参照)、Bind Therapeutics社(例えば、WO2010075072参照)、Zogenix社(例えば、WO2007041410参照)、Ingell社(WO2011083086)、Foresee Pharmaceuticals社(例えば、WO2008008363参照)、Medincell社(例えば、WO2012090070参照)、Mapi Pharma社(例えば、WO2011080733参照)、DelSiTech社(例えば、WO2008104635参照)、OctoPlus社(例えば、WO2005087201参照)、Nanomi社(例えば、WO2005115599参照)、Peptron社(例えば、WO2008117927参照)、GP Pharm社(例えば、WO2009068708参照)、Pharmathen社(例えば、WO2014202214参照)、Titan Pha
rmaceuticals社(例えば、WO2007139744参照)、Tolmar社(例えば、WO2009148580参照)、Heron Therapeutics社(例えば、US2014323517参照)、及びIntarcia Therapeutics社(例えば、WO2005048952参照)に関連するものを含む。これらの公表された各国際特許出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。有効成分又は薬学的に許容されるその塩を、本方法での使用に適した剤形に製剤化するための方法は、例えば、Huら、IJPSR、2012;第3巻(9):2888〜2896頁、Hoffman、Adv. Drug. Del. Rev. 54(2002)3〜12頁、Al-Tahamiら、Recent Patents on Drug Del. & Formulation 2007、1 65〜71頁、Pattniら、Chem. Rev. 2015年5月26日、及びWright and Burgess(編)Long Acting Injections and Implants(2012)にも記載されており、これらの開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２２】
「注射後譫妄/鎮静症候群のモニタリング」という用語は、救急対応サービスを即時利用可能な登録された医療施設での患者のモニタリングであって、医療従事者が、オランザピンによって誘発されたPDSSに一致する症状について、前記医療施設で少なくとも3時間は患者を継続的に観察しなければならない、モニタリングを包含するものとする。
【００２３】
本明細書で用いる場合、「注射後譫妄/鎮静症候群」又は「PDSS」という用語は、参照により本明細書に組み込まれるDetke、H.C.ら、BMC Psychiatry 2010、10:43で定義された、それらの症状又は症状と状況の組合せとして定義されるものと理解されるべきであり、又は当分野に精通する全ての医師が該用語を理解する通りであると理解されるべきである。例えば、譫妄に関連する症状として、失見当識、錯乱、運動失調、及び構語障害が挙げられる。例えば、鎮静に関連する症状として、傾眠、鎮静、又は意識レベルにおける他の変化が挙げられる。
【００２４】
「患者」という用語は、過去に統合失調症及び/又は双極性障害と診断されたヒト対象を意味するものとする。一実施形態において、該用語は、前記状態のそれぞれについて治療未経験であるヒト対象に適用するものとする。別の実施形態において、該用語は、過去に統合失調症又は双極性障害のいずれかを治療しているが、現時点でいずれに対しても薬物治療が行われていないヒト対象に適用するものとする。さらに別の実施形態において、該用語は、統合失調症及び/又は双極性障害に対する併発薬物療法が行われているヒト対象に適用するものとする。
【００２５】
本開示の方法に使用されるオランザピンは、オランザピン又はオランザピンの薬学的に許容される塩のいずれかとして前記剤形中に存在してよい。薬学的に許容される塩の例として、(D)(-)酒石酸塩又は(/-)(+)酒石酸塩のような酒石酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、特にD-リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、サリチル酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、特に(R)(-)マンデル酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、スクアリン酸塩、バニリン酸塩、オキサロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、特に(L)-アスコルビン酸塩、及び硫酸塩が挙げられる。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「皮下投与」は、真皮及び表皮の真下である皮膚層への投与を指す。該用語は、筋肉内及び静脈内の投与方法を具体的に除外する。好ましい皮下投与の方法は、皮下注射及び皮下インプラントを含む。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「治療上有効な用量」は、前記患者の統合失調症及び/又は双極性障害の陽性及び/又は陰性症状を軽減するために十分なオランザピンの量を指す。
【００２８】
本開示の剤形は、約150mg〜約900mgの間のオランザピン又は約150mg〜約900mgの間のオランザピンに相当する量のオランザピンの薬学的に許容される塩を含む。本明細書で用いる場合、「オランザピン又は薬学的に許容されるその塩」の所定の量又は量の範囲への言及は、オランザピンの薬学的に許容される任意の塩の量が、オランザピンの所定の量又は量の範囲に相当することを意味するものとする。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本開示の剤形は、約300mg〜約600mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む。例えば、本開示の剤形は、約150、200、250、300、350、400、450、500、550、又は約600mgのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。本開示の好ましい剤形は、約300mgのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含むことがある。本開示の他の好ましい剤形は、約405mgのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含むことがある。本開示のさらに他の好ましい剤形は、約600mgのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含むことがある。
【００３０】
本開示の剤形は、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも21日間供給することがある。いくつかの実施形態において、該剤形は、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも約30日間、45日間、60日間、又は90日間供給する。
【００３１】
記載の方法によると、前記剤形は、毎月1回を超えない(すなわち、約30日間に1回を超えない)頻度で投与することができる。代替方法として、該剤形は、約2ヵ月に1回を超えない(すなわち、約60日間に1回を超えない)頻度で投与することができる。他の方法において、該剤形は、約3ヵ月に1回の(すなわち、約90日間に1回を超えない)頻度で投与することができる。
【００３２】
好ましい実施形態において、本発明の剤形は、より高用量又はより高頻度の「開始」用量による初期の用量調節期間を必要としない、且つ/又はこの療法の初期段階の期間に経口オランザピン製品の追加の適用を必要としない、治療上有効な医薬品として投与することができる。
【００３３】
本開示の方法によって、オランザピンによって誘発されるPDSSの患者毎のリスクが、ZYPREXA RELPREVVで観察されるリスクを下回るという結果が得られる。本明細書で用いる場合、「オランザピンによって誘発されるPDSSの患者毎のリスク」という用語は、本発明の方法に従った治療を受けている患者が、治療回数に関係なく、直面する可能性のある、オランザピンによって誘発されるPDSSを発症するリスクを意味する。例えば、本開示の方法及び/又は剤形を使用することで、オランザピンによって誘発されるPDSSの患者毎のリスクは1.4%未満となる。好ましい実施形態において、本開示の方法及び/又は剤形を使用することで、患者1人当たりに生じるオランザピンによって誘発されるPDSSのリスクは、1%未満、0.75%未満、0.5%未満、0.25%未満、0.1%未満、又は0.05%未満である。いくつかの実施形態において、本開示の方法及び/又は剤形を使用することで、患者に生じるオランザピンによって誘発されるPDSSの患者毎のリスクは、判定不能なほど低く、すなわち、実質的にはリスクが0%である。患者1人当たりに生じるオランザピンによって誘発されるPDSSのリスクを判定する統計的手法は、当該分野において公知である。
【００３４】
本開示の方法によって、オランザピンによって誘発されるPDSSの投与毎、例えば、注射毎のリスクが、ZYPREXA RELPREVVの投与後に観察されるリスクを下回るという結果が得られる。本明細書で用いる場合、「オランザピンによって誘発されるPDSSの注射毎のリスク」という用語は、本発明の方法に従った治療を受けている患者が、1回の注射によって直面する可能性のある、オランザピンによって誘発されるPDSSを発症するリスクを意味する。本開示の方法及び/又は剤形を使用することで、オランザピンによって誘発されるPDSSの注射毎のリスクは、全ての皮下投与の0.07%未満、例えば、全ての投与された注射の0.07%未満となる。好ましい実施形態において、本開示の方法及び/又は剤形を使用することで、患者に生じるオランザピンによって誘発されるPDSSの注射毎のリスクは、0.01%未満、0.005%未満、0.001%未満、又は0.0005%未満である。いくつかの実施形態において、本開示の方法及び/又は剤形を使用することで、患者に生じるオランザピンによって誘発されるPDSSの注射毎のリスクは、判定不能なほど低く、すなわち、実質的には該患者に対するリスクが0%である。該患者に生じるオランザピンによって誘発されるPDSSの注射毎のリスクを判定する統計的手法は、当該分野において公知である。
【００３５】
過去の報告では、パモ酸オランザピンの溶解速度は、リン酸緩衝液のような水溶液中でより、血漿中で著しく速いことが示されている(例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、McDonnellら、「Post-injection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia treated with olanzapine long-acting injection, II: investigations of mechanism」BMC Psychiatry (2010); v. 10: 45参照)。この上昇した該パモ酸塩の溶解速度は、ZYPREXA RELPREVVのIM投与後に発症したPDSSの発症の基礎となる機序に関連する可能性があるという仮説が立てられている(同文献)。PDSSのエピソードは、投与後の約100〜ほぼ700ng/mLの血漿オランザピン濃度と相関している(同文献)。筋肉内に注射されたパモ酸オランザピンの用量の一部が、注射過程中に血管に生じた損傷の結果として、偶発的に血流に入る際、PDSSを発症する可能性があると推測されている(同文献)。筋肉内投与中のこのような偶発的な血流への流入を、どのように予測通り回避できるかは不明である(同文献)。
【００３６】
しかし、皮下投与した本開示の剤形における、投与した患者の血流へのオランザピン放出は、血漿オランザピン濃度の急速な上昇を予測通り回避できるように制御されている。このような制御は、特定のオランザピンの塩の任意の特性によってというよりも、主に該剤形の成分によって実現されている。したがって、開示された剤形は、血漿への溶解速度上昇リスクを回避し、患者のPDSS発症リスクを低下させる。
【００３７】
本開示の剤形の徐放性プロファイルは、少なくとも約21日間の期間にわたる、該剤形から投与した患者の血流へのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩形態の漸次的な放出によって得られる。好ましくは、本開示の剤形は、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して約40質量%未満のオランザピンを放出する。例えば、本開示の剤形は、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して約40質量%、30質量%、20質量%、10質量%、5質量%、3質量%、又は1質量%未満のオランザピンを放出する。ヒト血漿中に放出されたオランザピンの量を判定する方法は、当該分野において公知である。
【００３８】
好ましい実施形態において、本開示の方法では、投与後72時間以内の任意の時点で、オランザピン又は薬学的に許容されるその塩形態の血漿濃度が、50ng/mLを超えることはない。追加の実施形態において、本開示の方法では、投与後72時間以内の任意の時点で、オランザピン又は薬学的に許容されるその塩形態の血漿濃度が、25ng/mLを超えることはない。
【００３９】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するために役立つ:
【実施例】
【００４０】
(実施例1)
本開示の製剤は、当該分野に公知の方法によって調製し得る。例えば、本開示の製剤は、次の工程によって製造し得る:
工程1:マイクロ粒子形成工程及び下流処理のための供給液の調製。
【００４１】
1Lの界面活性剤溶液を調製するため、算出した量の界面活性剤を、精密天秤を使用し、磁気撹拌棒の入った容器に量り取る。その後、超純水を加えて、1Lを僅かに下回る体積とする。適切な温度で、磁気撹拌棒による撹拌下、該界面活性剤を溶解する。最後に、超純水を加えて、正確に1Lの体積とする。
【００４２】
オランザピンを、化学天秤を使用し、磁気撹拌棒の入った2つ目のバイアルに量り取る。溶媒の各量を、ガラスピペットを使用して加える。該溶媒の実際の質量は、変化量測定(differential weighing)によって判定する。
【００４３】
前記ポリマーを、精密天秤を使用し、磁気撹拌棒の入った3つ目のガラス容器に量り取る。有機溶媒の各量を、ガラスピペットを使用して加える。該ポリマーに加えた有機溶媒の実際の質量は、変化量測定によって判定する。室温で、磁気撹拌棒を使用した撹拌下、該ポリマーを溶解する。
【００４４】
工程2:マイクロ粒子の形成
続いて、先に調製されたポリマー溶液及びAPI溶液(又は粉末)を、特注製造の容器に量り取り、機械式撹拌機を使用して分散する。一定時間後、界面活性剤溶液を、規定の速度で移す。この作業には転相が含まれ、転相はAPI封入マイクロ粒子(API-loaded micro particles)の形成に繋がる。
【００４５】
得られたマイクロ粒子製剤の特徴的な特性は、処理条件、例えば、分散パラメーター(時間、速度)、幾何学的パラメーター(溶解機ディスクの直径、製造容器の直径)、又は前記界面活性剤溶液の移動速度のいずれかを調整することによって、さらに、各供給液の固有の物理化学的特性、例えば、その組成、粘度、相互の溶解度、又はその界面張力によっても制御される。前記製剤の目標とする性能を得るため、該処理パラメーター及び物理化学的パラメーターの両分類の最適化処理を繰り返し行う。
【００４６】
得られたAPI封入マイクロ粒子懸濁液は、依然として、過剰なポリマーの有機溶媒、また封入されていないAPI及び添加物を含有し、これらは前記下流処理の間にそれぞれ除去される。
【００４７】
工程3:抽出を利用したポリマーマイクロ粒子からの有機溶媒の除去
前記マイクロ粒子の形成工程に続き、前記懸濁液を、磁気撹拌棒の入ったガラスビーカーに入れる。この希薄なマイクロ粒子懸濁液を、磁気撹拌を利用し、激しく撹拌して該マイクロ粒子から前記抽出媒体への前記有機溶媒の移動を促進する。後に、エタノールを該界面活性剤溶液に加える。
【００４８】
工程4:マイクロ粒子の分離
前記抽出工程後、前記マイクロ粒子を、濾過によって前記連続相から分離する。この目的のため、加圧濾過装置を使用する。
【００４９】
濾過が適用できない場合、前記マイクロ粒子は、遠心分離によって前記懸濁液から採取され、該マイクロ粒子を含有するペレットを超純水に再懸濁し、再度遠心分離する。必要に応じて、この洗浄工程を繰り返してよい。
【００５０】
工程5:固体への移行
前記濾過ケーキを、一定量の超純水に再懸濁して望ましい粒子濃度に調整し、懸濁し、凍結し、凍結乾燥するまで保存する。
【００５１】
凍結乾燥したマイクロ粒子製剤のオランザピン含有量は、HPLCを使用して判定する。
【００５２】
材料:
オランザピンは、市販品を購入すること又は当該分野に公知の方法によって調製することができる。
【００５３】
Resomer「RG」ポリマーは、Boehringer Ingelheim社から購入することができる。
【００５４】
他の材料を市販業者から購入した。
【００５５】
表1は、本開示の製剤の代表である。「CL」はコア充填量を指す。「ThCL」は理論上のコア充填量を指す。「EE」は封入効率を指す。「Morph」はオランザピンの形態を指す。
【００５６】
【表１Ａ】
2018527397.tif 000004
【００５７】
【表１Ｂ】
2018527397.tif 000005
【００５８】
【表１Ｃ】
2018527397.tif 000006
【００５９】
【表１Ｄ】
2018527397.tif 000007
【００６０】
【表１Ｅ】
2018527397.tif 000008
【００６１】
【表１Ｆ】
2018527397.tif 000009
【００６２】
【表１Ｇ】
2018527397.tif 000010
【００６３】
【表１Ｈ】
2018527397.tif 000011
【００６４】
【表１Ｉ】
2018527397.tif 000012
【００６５】
【表１Ｊ】
2018527397.tif 000013
【００６６】
【表１Ｋ】
2018527397.tif 000014
【００６７】
【表１Ｌ】
2018527397.tif 000015
【００６８】
【表１Ｍ】
2018527397.tif 000016
【００６９】
【表１Ｎ】
2018527397.tif 000017
【００７０】
【表１Ｏ】
2018527397.tif 000018
【００７１】
【表１Ｐ】
2018527397.tif 000019
【００７２】
【表１Ｑ】
2018527397.tif 000020
【００７３】
【表１Ｒ】
2018527397.tif 000021
【００７４】
【表１Ｓ】
2018527397.tif 000022
【００７５】
【表１Ｔ】
2018527397.tif 000023
【００７６】
【表１Ｕ】
2018527397.tif 000024
【００７７】
(実施例2)
オランザピン塩基及びパモ酸塩一水和物の溶解度
オランザピン及びパモ酸オランザピン一水和物の飽和溶解度は、室温(約24〜25℃)及び生理学的温度(+37℃)の両方で、過量の前記APIを、イヌ及びヒトの血漿に加え、24時間継続的に撹拌することによって判定された。オランザピン及びパモ酸オランザピン一水和物の酸化を抑えるための試みとして、水溶性抗酸化剤であるトコフェルソランを該血漿に加えた。ボルテックスミキサーを使用した一定の撹拌下で、試料を遮光した。時間間隔をあけて、これらの条件下での該APIの安定性を評価した(T=0、2、4、21、24時間、2日間、及び3日間)。各時点におけるオランザピン回収率はUPLCによって評価した。表2参照。
【００７８】
【表２】
2018527397.tif 000025
【００７９】
(実施例3)
in vitroにおける剤形のヒト血漿中放出プロファイルの測定
例えば、30mgオランザピン剤形の溶解は、撹拌下、ヒト血漿50mL+1%トコフェルソラン中で実施し、+37℃での溶解速度を3日間にわたって、T=1、2、3、4、6、24、48、及び72時間にモニタリングする。該試験は、3回実施し、製剤のIVRと並行して行う。
【００８０】
3x一定量の血漿50mL+1%トコフェルソランを、3x50mLの低タンパク質結合性チューブ(low protein binding tubes)にピペットで入れる。シリンジと19G針を使用し、30mg用量に相当する、200μLの再構成したオランザピン剤形を該シリンジ内に吸い上げる。注入した真の質量及び体積を正確に算出するため、キャップを除く該シリンジの質量を測り、その質量を記録する。続いて、該30mg用量のオランザピンを含むシリンジを、該血漿媒体の中央に差し込み、その内容物をゆっくり排出する。空になったシリンジの質量(キャップを除く)を再度測り、注入された質量を記録する。全ての試料を調製したら、それらを恒温振盪インキュベーター中、+37℃でインキュベートする(180rpm)。
【００８１】
サンプリングの時点で、Jouan CR3i遠心分離機(フランス)を使用し、前記3x50mLのチューブを、2000rpmで10分間、+20℃にて直ちに遠心分離する。これによって、オランザピン剤形の沈殿物を前記血漿から分離することが可能となる。遠心分離後、一定量1mLを各50mLのチューブから分取し、2mLの低タンパク質結合性チューブにピペットで入れ、予備としで-20℃で保存する。さらに0.5mLの上清を、各試料から分取し、個別の2mLの低タンパク質結合性チューブにピペットで入れる。
【００８２】
以下の通り、各試料におけるタンパク質の沈殿を実施する。血漿試料とアセトニトリルを、1:2の比(試料:アセトニトリル)で混合し、約5分間ボルテックスで十分に撹拌し、5分間放置後(タンパク質を沈殿させる)、Eppendorf 5415R遠心分離機(米国)を使用し、16,000gで10分間、+20℃にて遠心分離する。続いて、この上清を移し、分析する前に最初のUPLCの条件で2倍に希釈する。
【００８３】
分離は、UPLC TUV検出器及びWaters社のACQUITY H-CLASSモジュールを備えたUPLC装置を使用し、Waters社のACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm、2.1x50mm、130Åカラム(W11)で+30℃にて行う。データを取得し、Empower(登録商標)3ソフトウエアを使用して処理する。該方法は、実行時間5.5分間の30-028-02_UPLC_Impである。これらの条件下、オランザピンは1.34分で溶出される。
【００８４】
(実施例4)
in vitroにおけるオランザピン製剤の放出プロファイル
実施例2に明記されている手順を用い、in vitroにおいて、トコフェルソランで改良したヒト血漿中、本開示の4種の徐放性オランザピン製剤の放出を実施し、パモ酸オランザピン(ZALPREXA RELPREVV)を含有する市販の長時間作用型IMデポー製剤の放出と比較した。
【００８５】
製剤は、最終的なAPI含有量の目標を30mgとする、公表されている方法論に従って調製され、血漿及びトコフェルソランからなる媒体中に3〜5秒にわたってゆっくりと放出された。サンプリングは、UPLCによって、T=1、2、3、4、6、24、48、及び72時間に行われた。血漿の残りは破棄し、新たに補充した。続いて、該試料を密封し、遮光して、+37℃、一定の撹拌下で次の時点までインキュベートした。
【００８６】
前記5種の製剤から経時的に放出されるオランザピンの割合を図1に示す。
【００８７】
前記図は、前記徐放性製剤が、初期バーストの徴候を示さず、オランザピンを漸次的に放出することを示す。これは、最初の1時間以内に、血漿中に放出される総APIの50%の大量バーストを示す、パモ酸オランザピン製品の放出/溶解プロファイルとは著しく対照的である。続いて、4〜6時間以内に、オランザピンのほとんどが得られるまで、該製品の溶解を継続する。以降の時点の分析によって、3日後にほぼ100%が溶解するまで、オランザピン溶解の緩やかで直線的な増加が示される。1時間の時点で比較すると、前記4種の徐放性製剤は、総オランザピン含有量の約1%のみ放出し、2時間後には2%、6時間後には3%、及び1日後には15〜20%のみ放出した。
【００８８】
(実施例5)
in vivoにおける放出プロファイル
本開示の2種の徐放性オランザピン製剤を、用量群毎に4匹の雌のビーグル犬に対し、目標用量10mg/kgで、単回用量として皮下(SC)注射にて投与した。参照である、パモ酸オランザピン(ZALPREXA RELPREVV)を、4匹の雌のビーグル犬の別の集団に対し、10mg/kgの単回用量としてIM投与経路で注射した。投与後29日の期間にわたって、血液試料を採取した。該試験の過程で、臨床観察が実施され、局所耐性が評価された。該2種の徐放性オランザピン製剤の皮下投与及びパモ酸オランザピンのIM投与後のイヌにおける薬物動態プロファイルは、図2に示す。
【００８９】
10mg/kgの用量で皮下経路によって投与された、イヌにおける2種の徐放性オランザピン製剤から得られた、イヌの薬物動態試験におけるオランザピンの濃度-時間プロファイルは、皮下投与後、平均Cmaxが、パモ酸オランザピンにおける16.5ng/mLと比較して11.0及び11.9ng/mLであることによって証明される通り、少量の初期バーストと共に速やかな吸収を示した。該吸収段階の後、1ヵ月間の放出に一致する緩やかな排出段階が続いた。オランザピンの平均総曝露量(血漿薬物濃度時間曲線下総面積)は、パモ酸オランザピンにおける4339ng・時間/mLと比較して3967及び5013ng・時間/mLであった。これらの結果は、10mg/kgで投与した徐放性オランザピン製剤において観察されたオランザピンの平均曝露量及び平均最高血漿濃度が、10mg/kgでIM投与したパモ酸オランザピンにおいて観察された曝露量及び最高血漿濃度と同程度であったことを示す。
【００９０】
(実施例6)
約350名の患者を対象とした非盲検下の12ヵ月安全性試験
統合失調症及び/又は双極性障害と診断された患者に、本開示の製剤を皮下注射で月1回投与する。オランザピンによって誘発されるPDSSの患者毎のリスクは、ZYPREXA RELPREVVで観察されるリスクを下回る、すなわち、リスクが1.4%未満となる。
【００９１】
該試験によって、皮下投与される本開示の製剤は、PDSSに関して、IM製剤のZYPREXA RELPREVVよりも本質的に安全であることが立証される。前臨床試験後、ヒトのフェーズ1単回及び反復投与用量漸増試験を、約90名の統合失調症患者を対象に実施する。該入院患者のSAD/MAD試験によって、本開示の製剤は、平均して、Cmaxが40ng/mLを超えることなく、Cminが7〜10ng/mLを上回る血中濃度を1ヵ月間維持することが認められる。本開示の製剤は、いずれの個人においてもオランザピン血中濃度が100ng/mLを超えることはない。
【００９２】
血中濃度の分析に加え、譫妄、錯乱、鎮静などの徴候を、最初の3時間、すなわち、ほぼ全てのPDSS症例の発症が観察された期間全体を通してモニタリングする。以下に要約されたPDSS判定基準を用いる(例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるBusheら、BMC Psychiatry (2015) 15:65を参照):
1.(a)及び(b)に記載されている状態のいずれか又は両方:
(a)1つ又は複数の症状が少なくとも中等度の重症度であり、オランザピンa過量投与に一致する以下の症状群の少なくとも3つから最低1つの徴候又は症状:
鎮静/傾眠
譫妄/錯乱/失見当識/他
認知障害
構語障害/他の発語障害
運動失調/他の運動障害
錐体外路症状
激越/イライラ感/不安/不穏状態
眩暈/脱力/全身倦怠感
痙攣発作
(b)以下の徴候及び症状のいずれか1つ:
覚醒不能(Unarousable)
意識消失
混迷
昏睡
2.状態が、オランザピンLAI投与24時間以内に発生する。
3.状態が、オランザピンLAIの大幅な用量増加、経口オランザピン若しくは他の鎮静目的の医薬品の投与開始又は追加投与、又はオランザピンLAIへの初めての曝露では説明し得ない。
4.同時の物質使用又は乱用を含め、基礎にある医学的状態を除外した。
【００９３】
統計的に、PDSSリスクが0%であることを立証することは困難である。しかし、十分な人数の患者に十分な回数の注射を投与することによって、皮下投与された本開示の製剤のPDSS発生率が、IM製剤であるZYPREXA RELPREVVと比較してより低いことが統計的に実証できる。例えば、該IM製剤のPDSSの割合が患者の1.4%であり、該sc製剤を以下の人数の患者に投与し、PDSSの事象が認められない場合、本開示の製剤の割合は統計的に優れていることが立証できる。
【００９４】
例えば、本開示の製剤を526名の患者に投与して、PDSSの事象が認められないと、該割合が0.7%以下、又は前記IM製剤に関して報告された割合である1.4%よりも2倍優れている。
患者の割合  サンプルサイズ**
0.30%   1231
0.40%   921
0.50%   736
0.60%   613
0.70%   526
0.80%   460
0.90%   409
1.00%   368
1.10%   334
1.20%   306
1.30%   282
1.40%   262
**:正確確率検定を用い、検出力80%、薬剤性PDSSの割合0.000001、i側α0.025
【００９５】
同様に、注射毎のPDSS発生率が、前記IM製剤の公知の割合(0.07%)と比較して0.03%であることを実証するためには、10000回の注射又は月1回で12ヵ月間注射投与した834名の患者において、事象が認められないことが必要であろう。
【００９６】
【表３】
2018527397.tif 000026
【図１】
2018527397.tif 000027
【図２】
2018527397.tif 000028
【国際調査報告】
2018527397.tif 000029
2018527397.tif 000030
2018527397.tif 000031