(57)【要約】自殺傾向（本明細書においては自殺念慮および行為、将来の入院ならびに自殺完遂を示す）を予測するためのバイオマーカーの発現レベルをスクリーニングするためのバイオマーカーおよび方法が開示される。加えて、感情状態を評価し、社会人口統計学的および心理学的自殺リスク因子を評価するための定量的質問表およびモバイルアプリケーションと、自殺傾向を予測できるスコアを計算するためのそれらの使用とが開示される。最後に、自殺するリスクを有する対象を識別するためにバイオマーカーとコンピュータアプリとを組み合わせるアルゴリズムが開示され、さらにバイオマーカーおよびコンピュータアプリに基づいて自殺傾向を軽減および防止するための方法が開示される。【選択図】図３Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の自殺傾向を予測するための方法であって、前記方法は、
前記対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップと、
前記血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと、
前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルと前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルとの差を識別するステップとを含み、前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルと前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルとの前記差は、自殺のリスクを示す、方法。
【請求項２】
前記血液バイオマーカーは、表３に挙げられた群およびそれらの組み合わせより選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルは、前記バイオマーカーの前記基準発現レベルに比べて増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記血液バイオマーカーは、表１に挙げられた群およびそれらの組み合わせより選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対象は男性であり、前記血液バイオマーカーは、溶質輸送体ファミリー４（ナトリウム炭酸水素共輸送体）、メンバー４（ＳＬＣ４Ａ４）、細胞接着分子１ＣＡＤＭ１、ジストロブレビン、アルファ（ＤＴＮＡ）、スペルミジン／スペルミンＮ１−アセチルトランスフェラーゼ１（ＳＡＴ１）、インターロイキン６（インターフェロン、ベータ２）（ＩＬ６）、ＲＡＳ様ファミリー１１メンバーＢ（ＲＡＳＬ１１Ｂ）、グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、カイニン酸２（ＧＲＩＫ２）、ヒストンクラスター１、Ｈ２ｂｏ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ）、ＧＲＢ２関連結合タンパク質１（ＧＡＢ１）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記対象は女性であり、前記血液バイオマーカーは、赤血球膜タンパク質バンド４．１様５（ＥＰＢ４１Ｌ５）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、原発性線毛機能不全における欠失ホモログ（ＤＰＣＤ）、基本転写因子ＩＩＩＣ、ポリペプチド３、１０２ｋＤａ（ＧＴＦ３Ｃ３）、ピリオド概日時計１（ＰＥＲ１）、ピリドキサール依存性デカルボキシラーゼドメイン含有１（ＰＤＸＤＣ１）、ケルヒ様ファミリーメンバー２８（ＫＬＨＬ２８）、ユビキチン相互作用モチーフ含有１（ＵＩＭＣ１）、ソーティングネキシンファミリーメンバー２７（ＳＮＸ２７）、グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、カイニン酸２（ＧＲＩＫ２）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルは、前記バイオマーカーの前記基準発現レベルに比べて減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記血液バイオマーカーは、表２に挙げられた群およびそれらの組み合わせより選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記対象は男性であり、前記血液バイオマーカーは、紡錘体および動原体関連複合体サブユニット２（ＳＫＡ２）、ＣＡＰ−ＧＬＹドメイン含有リンカータンパク質ファミリー、メンバー４（ＣＬＩＰ４）、キネシンファミリーメンバー２Ｃ（ＫＩＦ２Ｃ）、ケルヒドメイン含有３（ＫＬＨＤＣ３）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２８（ＣＣＬ２８）、ｖ−ｅｔｓトリ赤芽球症ウイルスＥ２６オンコジーンホモログ（ＥＲＧ）、脂肪酸不飽和化酵素１（ＦＡＤＳ１）、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象は女性であり、前記血液バイオマーカーは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、触媒サブユニットタイプ３（ＰＩＫ３Ｃ３）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ３ファミリー、メンバーＡ２（ＡＬＤＨ３Ａ２）、ＡＲＰ３アクチン関連タンパク質３ホモログ（酵母）（ＡＣＴＲ３）、Ｂ細胞ＣＬＬ（ＢＣＬ２）、ＭＯＢキナーゼアクチベーター３Ｂ（ＭＯＢ３Ｂ）、カゼインキナーゼ１、アルファ１（ＣＳＮＫ１Ａ１）、Ｌａリボ核タンパク質ドメインファミリー、メンバー４（ＬＡＲＰ４）、ジンクフィンガータンパク質５４８（ＺＮＦ５４８）、プロリルカルボキシペプチダーゼ（アンジオテンシナーゼＣ）（ＰＲＣＰ）、溶質輸送体ファミリー３５（アデノシン３’−ホスホ５’−ホスホスルフェート輸送体）、メンバーＢ３（ＳＬＣ３５Ｂ３）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象は、双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される精神医学的障害を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、前記対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するステップをさらに含み、前記方法はメモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて実施され、前記方法は、
前記第１のコンピュータデバイスに気分の情報と、不安の情報と、その他の精神症状の情報と、それらの組み合わせとを含む患者精神医学的情報を受信するステップであって、前記患者精神医学的情報の各々は定量的評定によって表される、ステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、前記患者精神医学的情報を前記メモリデバイスに保存するステップと；
前記患者精神医学的情報に関連する処理アルゴリズムを識別するステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために使用され得るスコアを計算するステップであって、前記スコアは各定量的評定および前記処理アルゴリズムに基づいて計算される、ステップと；
診断データベースから、患者精神症状情報に対応する参照精神症状情報を有する複数の患者に関連する複数の参照スコアを識別するステップと；
前記スコアと前記複数の参照スコアとを比較することによって患者評定を定めるステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、前記患者評定および前記患者精神症状情報を視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；
前記第２のコンピュータデバイスから、前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、前記対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために前記患者評定および前記患者精神症状情報を他方のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、前記対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するステップをさらに含み、前記方法はメモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて実施され、前記方法は、
前記第１のコンピュータデバイスに社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を受信するステップであって、前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報は定量的評定によって表される、ステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を前記メモリデバイスに保存するステップと；
前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報に関連する処理アルゴリズムを識別するステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために使用され得るスコアを計算するステップであって、前記スコアは前記定量的評定および前記処理アルゴリズムに基づいて計算される、ステップと；
診断データベースから、前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報に対応する参照社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を有する複数の患者に関連する複数の参照スコアを識別するステップと；
前記スコアと前記複数の参照スコアとを比較することによって患者評定を定めるステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、前記患者評定および前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；
前記第２のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、前記対象の前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するために前記患者評定および前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を前記第２のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
必要とする対象の自殺傾向を軽減するための方法であって、前記方法は、
前記対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップと；
前記血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと；
前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルと前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルとの差を識別するステップと；
処置を投与するステップとを含み、前記処置は、前記対象の自殺傾向を軽減するために、前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルと前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルとの前記差を低減させる、方法。
【請求項１５】
前記処置は、生活様式の修正および治療の投与より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療は、栄養療法、薬物療法、および心理療法より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記栄養は、オメガ３脂肪酸より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記オメガ３脂肪酸はドコサヘキサエン酸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬物は、ケタミン、リチウム、クロザピン、セレギリン、トシリズマブ、シルツキシマブ、エンケファリン、メチオニン、ゲボキズマブ、硝酸ガリウム、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、オブリメルセン、ラサギリン、（−）−ゴシポール、ナビトクラックス、ゲムシタビン／パクリタキセル、ボルテゾミブ／パクリタキセル、ＡＢＴ−１９９、パクリタキセル／トラスツズマブ、パクリタキセル／ペルツズマブ／トラスツズマブ、ラパチニブ／パクリタキセル、ドキソルビシン／パクリタキセル、エピルビシン／パクリタキセル、パクリタキセル／トポテカン、パクリタキセル、カナキヌマブ、テセバチニブ、エンザスタウリン、フォメピゾール、ミグリトール、アナキンラ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬物は、フルオキセチン、ベツリン、ｄｌ−アルファトコフェロール、ヘスペリジン、ホリナートカルシウム、ハルパゴシド、トリミプラミン、リルメニジン、テノキシカム、クロルプロマジン、ハルマン、ホマトロピン、ラミフェナゾン、ジフェンヒドラミン、プロクロルペラジン、ピレンペロン、アシアチコシド、アジフェニン、メトホルミン、クロロゲン酸、ベラパミル、メタラミノール、ヨヒンビン、トリメタジオン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象は男性であり、前記薬物はチアミン、ホマトロピン、ビテキシン、エルゴカルシフェロール、トロピカミド、（−）−アテノロール、ハロペリドール、スパグルム酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象は女性であり、前記薬物はミフェプリストン、ランソプラゾール、ナフシリン、ボツリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記生活様式の修正は、前記対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、前記対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するステップを含む方法によって識別された社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子に基づいて選択され、前記方法はメモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて実施され、前記方法は、
前記第１のコンピュータデバイスに社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を受信するステップであって、前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報は定量的評定によって表される、ステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を前記メモリデバイスに保存するステップと；
前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報に関連する処理アルゴリズムを識別するステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために使用され得るスコアを計算するステップであって、前記スコアは前記定量的評定および前記処理アルゴリズムに基づいて計算される、ステップと；
診断データベースから、前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報に対応する参照社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を有する複数の患者に関連する複数の参照スコアを識別するステップと；
前記スコアと前記複数の参照スコアとを比較することによって患者評定を定めるステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、前記患者評定および前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；
前記第２のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと；
前記第１のコンピュータデバイスによって、前記対象の前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するために前記患者評定および前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を前記第２のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象は、双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される精神医学的障害を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
対象の自殺傾向を予測するための方法であって、前記方法は、
対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得ることによって、前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルと、前記血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップと；前記血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと；前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーおよび前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルを分析して、前記サンプル中の前記血液バイオマーカーと、前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルとの前記差を検出するステップと；
メモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて、気分の情報、不安の情報、およびそれらの組み合わせを評価するステップであって、前記第１のコンピュータデバイスは気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを前記コンピュータデバイス内に受信する、ステップと；前記コンピュータデバイスによって、前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを前記メモリデバイスに保存するステップと；前記コンピュータデバイス、デバイスによって、自殺傾向を予測するために用いられ得る前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとのスコアを計算するステップと；前記コンピュータデバイスによって、前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとの前記スコアを視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；前記第２のコンピュータデバイスから、前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとのスコアへのアクセスに対する要求を受信するステップと；前記第１のコンピュータデバイスによって、前記対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとの前記スコアを他方のコンピュータデバイスに送信するステップと；
メモリデバイスに結合された前記第１のコンピュータデバイスを用いて、前記対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を評価するステップであって、前記第１のコンピュータデバイスは社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を前記第１のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと；前記第１のコンピュータデバイスによって、前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を前記メモリデバイスに保存するステップと；前記第１のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために用いられ得る前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報のスコアを計算するステップと；前記第１のコンピュータデバイスによって、前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；前記第２のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと；前記第１のコンピュータデバイスによって、前記対象の前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するために前記社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を前記第２のコンピュータデバイスに送信するステップと；
前記対象における血液バイオマーカーまたは複数のバイオマーカーの組み合わせの前記発現レベルと、前記血液バイオマーカーまたは複数のバイオマーカーの組み合わせの前記基準発現レベルとの差からの前記スコアを組み合わせることによって、前記対象の自殺傾向を予測するステップとを含み、前記スコアは気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとの評価に少なくとも部分的に基づいて定められ、かつ前記スコアは社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報の前記評価に少なくとも部分的に基づいて定められる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の支援の記載
本発明は、米国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）によって与えられたＯＤ００７３６３による政府の支援によってなされたものである。政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００２】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１６年１月１４日に提出された米国特許仮出願第６２／２７８，７０７号と、２０１５年６月１２日に提出された米国特許仮出願第６２／１７４，８８０号とに対する優先権を主張するものであり、これらはどちらもそれらの全体が本明細書において引用により援用される。
【０００３】
開示の背景
本開示は一般的に、対象の自殺傾向（例、自殺念慮および行為、自殺傾向による将来の入院、ならびに自殺の完遂）のリスクを予測するためのバイオマーカーと、それらの使用とに関する。より特定的には、本開示は遺伝子発現バイオマーカーと、バイオマーカーのスクリーニング、自殺するリスクのある対象の識別、ならびに対象の自殺傾向の防止および処置を行うための方法とに関する。本開示はさらに、感情の状態（気分および不安）の評価、社会人口統計学的および心理学的自殺リスク因子の評価、ならびに自殺するリスクのある対象の識別を行うための質問表およびモバイルアプリケーション（本明細書においては「アプリ」と呼ぶ）を通じた定量的な臨床的情報評価に関する。最後に、本開示は自殺するリスクのある対象を識別するためにバイオマーカーとアプリとを組み合わせるためのアルゴリズムに関する。
【背景技術】
【０００４】
自殺は、精神医学的患者および一般社会における主要な死因である。特に、自殺は毎年世界中で百万の死亡数を占める。世界中では、４０秒毎に１人が、予防でき得る死因である自殺によって死亡している。さらに、女性は、一部には使用する方法の暴力性が低いために、男性に比べて自殺完遂の割合が低いが、女性は自殺を試みる割合が高い。介入する可能性を制限するステップは、客観的で信頼性の高い予測子がないことである。個人に自殺したいかどうかを単に尋ねることはできない。なぜなら、止められたくないという要望または将来の衝動的な心変わりのために、彼ら自身による感情、思考および計画の報告が信頼できないものとなり得るからである。
【０００５】
現在、対象に直接尋ねることなく自殺リスクを評価して変化を追跡するための客観的ツールは存在しない。しかし、リスクのある対象はしばしば、恥辱、入院、または自身の計画が邪魔されることへの恐れから、自身の自殺念慮または意図を他者と共有しないことを選択するため、こうしたツールは実質的に有利であることが明らかとなり得る。対象に直接尋ねることなく自殺リスクを評価して変化を追跡できることで、さらに対象による自殺の試みおよび自殺の完遂より前に介入することが可能になるだろう。
【０００６】
従来、対象の内部の主観的な感情および思考を評価する方法の集合と、行動および挙動の外部のより客観的な評定とを一緒にしたものが、正式な体系的なやり方ではないにもかかわらず、診療において事実上使用されている。したがって、自殺的状態を予測および追跡するためのより定量的かつ客観的なやり方を開発することが必要とされている。より特定的には、自殺のリスクおよびその他の精神病性抑うつ気分状態を定めること、ならびに自殺リスクを減らすための処置に対する対象の応答をモニタすることを可能にするために、バイオマーカーの発現レベルを定めるための客観的ツールおよびスクリーニング法を開発できれば有利であろう。対象に直接尋ねることなく自殺リスクを評価して変化を追跡できることで、さらに対象による自殺の試みおよび自殺の完遂より前に介入することが可能になるだろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は一般的に、状態（自殺念慮）および形質、すなわち自殺傾向による将来の精神科入院を予測することに関する。本明細書に記載される方法は、自殺するリスクのある対象を特定的に識別すること、および自殺傾向による将来の入院を予測することに対する予測の精度を高める。１つの特定の局面において、本明細書に記載される方法は、自殺するリスクのある対象を特定的に識別すること、および自殺傾向による将来の入院を予測することに対する予測の精度を高める。
【０００８】
１つの局面において、本開示は対象の自殺傾向を予測するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップと；血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと；対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップとを含み、この対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差は、自殺のリスクを示す。
【０００９】
別の局面において、本開示は必要とする対象の自殺傾向を軽減するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップと；血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと；サンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップと；処置を投与するステップとを含み、この処置は、対象の自殺傾向を軽減するために、サンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を低減させる。
【００１０】
別の局面において、本開示は気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するためのコンピュータで実施される方法に向けられたものであり、この方法はメモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて実施され、この方法は、第１のコンピュータデバイスに気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第２のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。
【００１１】
別の局面において、本開示は対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法に向けられたものであり、この方法はメモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて実施され、この方法は、第１のコンピュータデバイスに社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を第２のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。
【００１２】
１つの局面において、本開示は対象の自殺傾向を予測するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得ることによって、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと、血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップと；血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと；対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーおよび血液バイオマーカーの基準発現レベルを分析して、サンプル中の血液バイオマーカーと、血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を検出するステップと；メモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するステップであって、ここで第１のコンピュータデバイスは気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第１のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために用いられ得る気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとのスコアを計算するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第２のコンピュータデバイスに送信するステップと；メモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するステップであって、ここで第１のコンピュータデバイスは社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を第１のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために用いられ得る社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報のスコアを計算するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を第２のコンピュータデバイスに送信するステップと；対象におけるバイオマーカーの発現レベルおよび血液バイオマーカーの基準発現レベルの差と、気分、不安、およびそれらの組み合わせの評価と、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報の評価との組み合わせによって、対象の自殺傾向を予測するステップとを含む。
【００１３】
以下の詳細な説明が考慮されるとき、本開示はよりよく理解され、上に示されたもの以外の特徴、局面および利点が明らかになるであろう。こうした詳細な説明は、以下の図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】実施例１の縦断的対象内分析の発見コホートを示す図である。Ｐｈｃｈｐ＃＃＃は各参加者の調査ＩＤである。Ｖ＃は訪問数（１、２、３、４、５、または６）を示す。図１Ａは、自殺念慮（ＳＩ：ｓｕｉｃｉｄａｌ  ｉｄｅａｔｉｏｎ）のスコア付けを示す。
【図１Ｂ】実施例１の縦断的対象内分析の発見コホートを示す図である。Ｐｈｃｈｐ＃＃＃は各参加者の調査ＩＤである。Ｖ＃は訪問数（１、２、３、４、５、または６）を示す。図１Ｂは、対象および訪問を示す。
【図１Ｃ】実施例１の縦断的対象内分析の発見コホートを示す図である。Ｐｈｃｈｐ＃＃＃は各参加者の調査ＩＤである。Ｖ＃は訪問数（１、２、３、４、５、または６）を示す。図１Ｃはフェノチッピング（ＰｈｅｎｏＣｈｉｐｐｉｎｇ）、すなわち発見コホートにおけるすべての参加者訪問対感情状態および自殺傾向を測定する１８の定量的表現型の、２方向の目的変数なしの階層クラスタリングを示す。ＳＡＳＳ−簡略化感情状態尺度（Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｃａｌｅ）。Ａ−不安（Ａｎｘｉｅｔｙ）項目（不安、不確実性、恐怖、怒り、平均）。Ｍ−気分（Ｍｏｏｄ）項目（気分、モチベーション、動き、思考、自信、興味、食欲、平均）。ＳＴＡＩ−ＳＴＡＴＥは状態形質不安一覧表、状態サブスケール（Ｓｔａｔｅ  Ｔｒａｉｔ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ，Ｓｔａｔｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ）である。ＹＭＲＳはヤング躁病評定尺度（Ｙｏｕｎｇ  Ｍａｎｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）である。
【図２Ａ】実施例１のバイオマーカー発見、優先順位付け、および検証を示す図である。図２Ａは発見を示す。すなわち、１以上の内部スコアを有する、ＡＰおよびＤＥ分析から前進させたプローブセットの数である。下線−高ＳＩにおける発現の増加、太字−高ＳＩにおける発現の減少。
【図２Ｂ】実施例１のバイオマーカー発見、優先順位付け、および検証を示す図である。図２Ｂは優先順位付けを示す。すなわち、発見ステップからの自殺関連遺伝子を優先順位付けするための、エビデンスの複数のラインのＣＦＧ統合である。
【図２Ｃ−１】実施例１のバイオマーカー発見、優先順位付け、および検証を示す図である。図２Ｃは検証を示す。すなわち、４以上の合計スコアを有する、自殺完遂者のコホートにおいて検証された上位のＣＦＧ遺伝子である。示されるすべての遺伝子は、無ＳＩから高ＳＩから自殺完遂者のＡＮＯＶＡにおいて有意に変化した。＊ボンフェローニ補正残存。ＳＡＴ１（ｘ３）は、同じ合計スコア８を有する３つの異なるプローブセットを有した。
【図２Ｃ−２】実施例１のバイオマーカー発見、優先順位付け、および検証を示す図である。図２Ｃは検証を示す。すなわち、４以上の合計スコアを有する、自殺完遂者のコホートにおいて検証された上位のＣＦＧ遺伝子である。示されるすべての遺伝子は、無ＳＩから高ＳＩから自殺完遂者のＡＮＯＶＡにおいて有意に変化した。＊ボンフェローニ補正残存。ＳＡＴ１（ｘ３）は、同じ合計スコア８を有する３つの異なるプローブセットを有した。
【図３Ａ】実施例１において分析された「自殺に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ：Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｕｉｃｉｄｅ）」尺度を示す図である。図３Ａは、尺度の検証を示す。発見コホートおよび自殺完遂者におけるＣＦＩ−Ｓレベル。
【図３Ｂ】実施例１において分析された「自殺に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）」尺度を示す図である。図３Ｂは、項目の検証を示す。自殺に対する公知の社会人口統計学的および臨床的リスク因子を編集することによって、この実施例の任意のデータとは独立してＣＦＩ−Ｓを開発した。ＣＦＩ−Ｓは、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに２つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価する２２の項目で構成される。ここに示されるこれらの２２項目は、バイオマーカーと類似の態様で発見コホートおよび自殺完遂者において検証される。加えて、高い自殺念慮を有する生存参加者と比べて自殺完遂者において増加している項目を評価するために、スチューデントｔ検定を用いた。
【図３Ｃ】実施例１において分析された「自殺に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）」尺度を示す図である。図３Ｃは、独立したテストコホートにおける自殺念慮に対するＣＦＩ−Ｓ予測、および自殺傾向による将来の入院の予測を示す。
【図４】図４Ａおよび図４Ｂは、自殺に対する普遍的予測子（ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅ：Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｓｕｉｃｉｄｅ）のテストを示す図である。ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅは、最良のゲノムデータ（発見およびＣＦＧによる優先順位付け、ならびに自殺完遂者における検証からの上位の増加および減少バイオマーカー）と、フェノミックデータ（ＣＦＩ−ＳおよびＳＡＳＳ）との組み合わせである。図４Ａのグラフは、全（ａｌｌ）参加者、ならびに別々の双極性（ＢＰ：ｂｉｐｏｌａｒ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ：ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、統合失調症（ＳＺ：ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、および統合失調感情性（ＳＺＡ：ｓｃｈｉｚｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ）の参加者における、自殺念慮および１年以内の入院を予測するＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅに対する曲線下面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ）を示す。２つのアスタリスクは、複数の比較に対する比較残存ボンフェローニ補正を示す。単一のアスタリスクは、ｐ＜０．０５の名目有意性を示す。太い輪郭は、ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅがその構成要素に対して相乗的であったこと、すなわち個別の遺伝子発現またはフェノミックマーカーよりも良好に行われたことを示す。図４Ｂの表は、全参加者を一緒にしたもの、ならびに別々のＢＰ、ＭＤＤ、ＳＺ、およびＳＺＡに対する記述統計学をまとめたものである。太字は、２００の比較に対する尺度残存ボンフェローニ補正を示す（２０のゲノムおよびフェノミックマーカー／組み合わせｘ２テストコホート（ＳＩおよび１年以内の将来の入院に対する）ｘ５診断カテゴリ−全部、ＢＰ、ＭＤＤ、ＳＺＡ、ＳＺ）。ＨＡＭＤ−ＳＩ対ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅに対して自殺念慮テストコホートにおけるピアソン相関データが示され、加えて１年以内の自殺傾向による入院の頻度、およびすべての将来入手可能な追跡調査間隔（対象によって１年から８．５年までのばらつきがある）における自殺傾向による入院の頻度に対する入院テストコホートにおけるピアソン相関データが示される。
【図５】図５Ａ〜５Ｃは、ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅによる自殺念慮の予測を示す図である。図５Ａのグラフ（左上）は、無ＳＩまたは中間ＳＩを有する参加者に対して自殺念慮を有する参加者を識別する受信者動作曲線を示す。図５Ａのグラフ（右上）は、自殺念慮予測を示す。Ｙ軸は、無ＳＩ、中間ＳＩ、および高ＳＩに対する標準誤差を伴う平均ＵＰ−ｓｕｉｃｉｄｅスコアを含む。図５Ａのグラフ（右下）は、線形の傾向線を伴う、Ｙ軸にＨＡＭＤ−ＳＩスコアを示し、Ｘ軸にＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅスコアを示す散布プロットである。図５Ｂの表は、記述統計学をまとめたものである。無ＳＩ、中間ＳＩ、および高ＳＩを有するグループの間でＡＮＯＶＡを行った。図５Ｃは、発見コホートにおける閾値に基づくカテゴリによって、テストコホートにおいて正しく識別された対象の数を示す。カテゴリ１は、発見コホートにおける高ＳＩの対象の平均から標準偏差１以下だけ高いことを意味し、カテゴリ２は標準偏差１から２だけ高いことを意味し、以下同様である。カテゴリ−１は、発見コホートにおける無ＳＩの対象の平均から標準偏差１以下だけ低いことを意味し、カテゴリ−２は標準偏差１から２だけ低いことを意味し、以下同様である。
【図６−１】気分および不安を測定するための簡略化感情状態尺度（ＳＡＳＳ）質問表を示す図である。
【図６−２】気分および不安を測定するための簡略化感情状態尺度（ＳＡＳＳ）質問表を示す図である。
【図７Ａ】ＳＡＳＳモバイルアプリのスクリーン画像を示す図である。
【図７Ｂ】ＣＦＩ−Ｓモバイルアプリのスクリーン画像を示す図である。
【図８Ａ】実施例１において分析された生物学的経路および疾患をまとめて示す図である。
【図８Ｂ】実施例１において分析された生物学的経路および疾患をまとめて示す図である。
【図９】実施例１において分析された、すべての診断に対する上位バイオマーカー、双極性障害に対する上位バイオマーカー、うつ病に対する上位バイオマーカー、統合失調感情障害に対する上位バイオマーカー、および統合失調症に対する上位バイオマーカーをまとめた表を示す図である。
【図１０Ａ】実施例２において分析されたバイオマーカー発見を示す図である。発見コホート：縦断的参加者内分析。Ｐｈｃｈｐ＃＃＃は各参加者の調査ＩＤである。Ｖ＃は訪問数（１、２、３、４、５、または６）を示す。図１０Ａは、自殺念慮（ＳＩ）のスコア付けを示す。
【図１０Ｂ】実施例２において分析されたバイオマーカー発見を示す図である。発見コホート：縦断的参加者内分析。Ｐｈｃｈｐ＃＃＃は各参加者の調査ＩＤである。Ｖ＃は訪問数（１、２、３、４、５、または６）を示す。図１０Ｂは、参加者および訪問を示す。
【図１０Ｃ】実施例２において分析されたバイオマーカー発見を示す図である。発見コホート：縦断的参加者内分析。Ｐｈｃｈｐ＃＃＃は各参加者の調査ＩＤである。Ｖ＃は訪問数（１、２、３、４、５、または６）を示す。図１０Ｃはフェノチッピング、すなわち発見コホートにおけるすべての参加者訪問対感情状態および自殺傾向を測定する１８の定量的表現型の、２方向の目的変数なしの階層クラスタリングを示す。ＳＡＳＳ−簡略化感情状態尺度。Ａ−不安項目（不安、不確実性、恐怖、怒り、平均）。Ｍ−気分項目−気分、モチベーション、動き、思考、自信、興味、食欲、平均）。ＳＴＡＩ−ＳＴＡＴＥは状態形質不安一覧表、状態サブスケールである。ＹＭＲＳはヤング躁病評定尺度である。
【図１１Ａ】実施例２において分析されたバイオマーカーの優先順位付けおよび検証を示す図である。図１１Ａは発見を示す。すなわち、１以上の内部スコアを有する、ＡＰおよびＤＥ分析から前進させたプローブセットの数である。下線−高ＳＩにおける発現の増加、太字−高ＳＩにおける発現の減少。
【図１１Ｂ】実施例２において分析されたバイオマーカーの優先順位付けおよび検証を示す図である。図１１Ｂは優先順位付けを示す。すなわち、発見ステップからの自殺関連遺伝子を優先順位付けするための、エビデンスの複数のラインのＣＦＧ統合である。
【図１１Ｃ】実施例２において分析されたバイオマーカーの優先順位付けおよび検証を示す図である。図１１Ｃは検証を示す。すなわち、４以上の合計スコアを有する、自殺完遂者のコホートにおいて検証された上位のＣＦＧ遺伝子である。示されるすべての遺伝子は、無ＳＩから高ＳＩから自殺完遂者のＡＮＯＶＡにおいて有意に変化し、ボンフェローニ補正で残った。記号の後に（ｘｎ）を伴ういくつかの遺伝子は、同じ合計スコアを有する複数の異なるプローブセットを有した。
【図１２Ａ−１】実施例２において分析された「自殺に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）」尺度を示す図である。自殺に対する公知の社会人口統計学的および臨床的リスク因子を編集することによって、この実施例の任意のデータとは独立してＣＦＩ−Ｓを開発した。ＣＦＩ−Ｓは、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに２つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価する２２の項目で構成される。図１２Ａは女性における尺度のテストを示す。バイオマーカーの研究に用いられる発見およびテストコホートを組み合わせたより大きいコホートにおける、女性における高自殺念慮の予測。表は個々の項目と、それらが無ＳＩおよび高ＳＩを区別する能力とを示す。
【図１２Ａ−２】実施例２において分析された「自殺に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）」尺度を示す図である。自殺に対する公知の社会人口統計学的および臨床的リスク因子を編集することによって、この実施例の任意のデータとは独立してＣＦＩ−Ｓを開発した。ＣＦＩ−Ｓは、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに２つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価する２２の項目で構成される。図１２Ａは女性における尺度のテストを示す。バイオマーカーの研究に用いられる発見およびテストコホートを組み合わせたより大きいコホートにおける、女性における高自殺念慮の予測。表は個々の項目と、それらが無ＳＩおよび高ＳＩを区別する能力とを示す。
【図１２Ｂ−１】実施例２において分析された「自殺に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）」尺度を示す図である。自殺に対する公知の社会人口統計学的および臨床的リスク因子を編集することによって、この実施例の任意のデータとは独立してＣＦＩ−Ｓを開発した。ＣＦＩ−Ｓは、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに２つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価する２２の項目で構成される。図１２Ｂは、実施例１のバイオマーカーの研究に用いられる発見およびテストコホートを組み合わせたより大きいコホートにおける、男性における尺度のテストを示す。表は個々の項目と、それらが無ＳＩおよび高ＳＩを区別する能力とを示す。
【図１２Ｂ−２】実施例２において分析された「自殺に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）」尺度を示す図である。自殺に対する公知の社会人口統計学的および臨床的リスク因子を編集することによって、この実施例の任意のデータとは独立してＣＦＩ−Ｓを開発した。ＣＦＩ−Ｓは、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに２つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価する２２の項目で構成される。図１２Ｂは、実施例１のバイオマーカーの研究に用いられる発見およびテストコホートを組み合わせたより大きいコホートにおける、男性における尺度のテストを示す。表は個々の項目と、それらが無ＳＩおよび高ＳＩを区別する能力とを示す。
【図１３Ａ】実施例２において分析された、独立したテストコホートにおける自殺念慮のＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅ予測、および自殺傾向による将来の入院の予測を示す図である。図１３Ａ（左上）は、無ＳＩまたは中間ＳＩを有する参加者に対して自殺念慮を有する参加者を識別する受信者動作曲線を示す；（右上）：Ｙ軸は、無ＳＩ、中間ＳＩ、および高ＳＩに対する平均の標準誤差を伴う平均ＵＰ−ｓｕｉｃｉｄｅスコアを含む；（右下）：線形の傾向線を伴う、Ｙ軸にＨＡＭＤ−ＳＩスコアを示し、Ｘ軸にＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅスコアを示す散布プロット；および（下の表）は記述統計学をまとめたものである。
【図１３Ｂ】実施例２において分析された、独立したテストコホートにおける自殺念慮のＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅ予測、および自殺傾向による将来の入院の予測を示す図である。図１３Ｂ（左上）は、自殺傾向による将来の入院を伴わない参加者に対して自殺傾向による将来の入院を伴う参加者を識別する受信者動作曲線を示す；（右上）：Ｙ軸は、自殺傾向による将来の入院のない参加者および自殺傾向による将来の入院を伴う参加者に対する平均の標準誤差を伴う平均ＵＰ−ｓｕｉｃｉｄｅスコアを含む；（右下）：線形の傾向線を伴う、Ｙ軸に自殺傾向による将来の入院の頻度を示し、Ｘ軸にＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅスコアを示す散布プロット；および（下の表）は記述統計学をまとめたものである。
【図１４−１】実施例２で用いられるコホートを示す表を示す図である。
【図１４−２】実施例２で用いられるコホートを示す表を示す図である。
【図１５】実施例２において分析された生物学的経路および疾患を示す表を示す図である。
【図１６−１】実施例２において分析されたＵＰ−ｓｕｉｃｉｄｅ予測を示す表を示す図である。ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅは、５０の検証されたバイオマーカー（１８の発現増加、３２の発現減少）と、臨床的尺度アプリスコア（ＣＦＩ−Ｓ、ＳＡＳＳ）とで構成される。ＳＡＳＳは、気分尺度と不安尺度とで構成される。
【図１６−２】実施例２において分析されたＵＰ−ｓｕｉｃｉｄｅ予測を示す表を示す図である。ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅは、５０の検証されたバイオマーカー（１８の発現増加、３２の発現減少）と、臨床的尺度アプリスコア（ＣＦＩ−Ｓ、ＳＡＳＳ）とで構成される。ＳＡＳＳは、気分尺度と不安尺度とで構成される。
【図１６−３】実施例２において分析されたＵＰ−ｓｕｉｃｉｄｅ予測を示す表を示す図である。ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅは、５０の検証されたバイオマーカー（１８の発現増加、３２の発現減少）と、臨床的尺度アプリスコア（ＣＦＩ−Ｓ、ＳＡＳＳ）とで構成される。ＳＡＳＳは、気分尺度と不安尺度とで構成される。
【図１７−１】性別全体にわたる、自殺に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）アプリテストを示す図である。性別によって実施例１および２で用いられるコホートを組み合わせたより大きなコホートにおける、男性および女性における高自殺念慮の予測。自殺に対する公知の社会人口統計学的および臨床的リスク因子を編集することによって、本開示の任意のデータとは独立してＣＦＩ−Ｓを開発した。ＣＦＩ−Ｓは、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに２つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価する２２の項目で構成される。表は個々の項目と、それらが無自殺念慮および高自殺念慮を区別する能力とを示す。これらの項目は、臨床的予測子および心理療法介入に対する標的を提供する。
【図１７−２】性別全体にわたる、自殺に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）アプリテストを示す図である。性別によって実施例１および２で用いられるコホートを組み合わせたより大きなコホートにおける、男性および女性における高自殺念慮の予測。自殺に対する公知の社会人口統計学的および臨床的リスク因子を編集することによって、本開示の任意のデータとは独立してＣＦＩ−Ｓを開発した。ＣＦＩ−Ｓは、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに２つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価する２２の項目で構成される。表は個々の項目と、それらが無自殺念慮および高自殺念慮を区別する能力とを示す。これらの項目は、臨床的予測子および心理療法介入に対する標的を提供する。
【図１８−１】性別全体にわたる、自殺に対する将来の入院に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）アプリテストを示す図である。特に、性別によって我々の調査で用いられるコホートを組み合わせたより大きなコホートにおける、男性および女性における自殺傾向による将来の入院の予測。
【図１８−２】性別全体にわたる、自殺に対する将来の入院に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）アプリテストを示す図である。特に、性別によって我々の調査で用いられるコホートを組み合わせたより大きなコホートにおける、男性および女性における自殺傾向による将来の入院の予測。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示にはさまざまな修正および代替形が可能であるが、その特定の実施形態が例として図面に示され、本明細書の以下に詳細に説明されている。しかし、特定の実施形態の説明は、添付の請求項によって定義される本開示の趣旨および範囲内にあるすべての修正、均等物および代替物を包含するために本開示を限定することは意図されていないことが理解されるべきである。
【００１６】
別様に定義されない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または均等の任意の方法および材料が、本開示の実施またはテストにおいて用いられ得るが、好ましい方法および材料が以下に記載される。
【００１７】
精神医学的診断全体にわたる自殺念慮および挙動に対する、次世代のより広範囲の血液バイオマーカーの発見、優先順位付け、検証、およびテストのための新たなデータが開示される。加えて、自殺傾向の予測に有用な、アプリの形の２つの臨床的情報質問表が開示され、その１つは感情状態に対するもの（簡略化感情尺度、ＳＡＳＳ）であり、１つは自殺リスク因子に対するもの（自殺に対する収束関数情報、ＣＦＩ−Ｓ）である。これらの道具はどちらも、自殺念慮について直接尋ねない。加えて、独立したテストコホートにおける自殺念慮および自殺傾向による将来の精神科入院を予測する、（発見、優先順位付け、および検証からの）上位バイオマーカーの組み合わせと、ＣＦＩ−ＳおよびＳＡＳＳとで構成される包括的な自殺に対する普遍的予測子（ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅ）が開示される。
【００１８】
本明細書において開示される「患者の精神医学的情報」は、気分の情報、不安の情報、およびその他の精神症状の情報、ならびにそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００１９】
本明細書において用いられる「対象の自殺傾向を予測する」とは、本明細書においては対象が自殺を試みるか、および／または自殺を完遂するであろうことを前もって示すために用いられる。
【００２０】
当業者に公知であるとおり、「自殺念慮」とは、自殺を完遂することに関する考え、感情、意図、外部作用、および挙動を示す。自殺念慮は、瞬間的な考えから試みの失敗まで変動し得る。いくつかの実施形態において、対象からサンプルを得た時点では自殺念慮を有さないが、その後自殺念慮を示すような対象に対して、バイオマーカーの基準発現レベルを得ることができる。本明細書において用いられる「自殺傾向」は、自殺念慮および自殺行為の両方を含む。
【００２１】
本明細書において用いられる「バイオマーカーの基準発現レベル」とは、自殺念慮を有さない対象に対して確立されたバイオマーカーの発現レベル、本明細書に記載される確立された方法を用いて当業者によって定められる自殺念慮を有さない正常／健康な対象におけるバイオマーカーの発現レベル、および／または文献から得られるバイオマーカーの公知の発現レベルを示す。さらに、バイオマーカーの基準発現レベルとは、自殺リスクの高い対象の集団を含む自殺リスクの高い対象に対して確立されたバイオマーカーの発現レベルを示してもよい。加えて、バイオマーカーの基準発現レベルとは、自殺リスクの低い対象の集団を含む自殺リスクの低い対象に対して確立されたバイオマーカーの発現レベルを示してもよい。加えて、バイオマーカーの基準発現レベルとは、たとえば自殺念慮を有さない対象などの対象の任意の組み合わせに対して確立されたバイオマーカーの発現レベル、自殺念慮を有さない正常／健康な対象におけるバイオマーカーの発現レベル、対象からサンプルを得た時点では自殺念慮を有さないが、その後自殺念慮を示すような対象に対するバイオマーカーの発現レベル、自殺リスクの高い対象の集団を含む自殺リスクの高い対象に対して確立されたバイオマーカーの発現レベルを示してもよく、加えてバイオマーカーの発現レベルとは、自殺リスクの低い対象の集団を含む自殺リスクの低い対象に対して確立されたバイオマーカーの発現レベルを示してもよい。加えて、バイオマーカーの基準発現レベルとは、この方法が適用された対象から得られたバイオマーカーの発現レベルを示してもよい。こうして、訪問ごとの対象内の変化から、自殺リスクの増加または減少が示され得る。たとえば、同じ対象から得られた複数のサンプルからバイオマーカーの複数の発現レベルを得て、各サンプルにおける複数の発現レベル間の差を識別するために用いてもよい。よっていくつかの実施形態において、同じ対象から得られた２つまたはそれ以上のサンプルが、血液バイオマーカーの発現レベル（単数または複数）と、血液バイオマーカーの基準発現レベル（単数または複数）とを提供し得る。
【００２２】
本明細書において用いられる「バイオマーカーの発現レベル」とは、当業者に公知であるバイオマーカーをコードする遺伝子から遺伝子産物が合成されるプロセスを示す。遺伝子産物は、たとえばＲＮＡ（リボ核酸（ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ））およびタンパク質などであり得る。発現レベルは、たとえばノーザンブロッティング、増幅、ポリメラーゼ連鎖反応、マイクロアレイ分析、タグに基づく技術（例、遺伝子発現連続分析および次世代シーケンシング、たとえば全トランスクリプトームショットガンシーケンシングまたはＲＮＡ−Ｓｅｑなど）、ウエスタンブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ：ｅｎｚｙｍｅ  ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ）、およびそれらの組み合わせなどの当業者に公知の方法によって、定量的に測定され得る。
【００２３】
本明細書において用いられる、バイオマーカーの発現レベルの「差」とは、バイオマーカーの基準発現レベルに対して分析したときの、血液バイオマーカーの発現の増加または減少を示す。いくつかの実施形態において、「差」とは、対象から得られたサンプルとバイオマーカーの基準発現レベルとの間で識別された、バイオマーカーの発現レベルの約１．２倍またはそれ以上の増加または減少を示す。一実施形態において、発現レベルの差は約１．２倍の増加または減少である。本明細書において用いられる「自殺に対するリスク」とは、対象が自殺を試みるか、および／または自殺を完遂するリスクが増加した（より大きい）ことを示してもよい。たとえば、選択されるバイオマーカー（単数または複数）に依存して、バイオマーカー（単数または複数）の発現レベルの差は、対象が自殺を試みるか、および／または自殺を完遂するリスクが増加した（より大きい）ことを示してもよい。反対に、選択されるバイオマーカー（単数または複数）に依存して、バイオマーカー（単数または複数）の発現レベルの差は、対象が自殺を試みるか、および／または自殺を完遂するリスクが減少した（より低い）ことを示してもよい。
【００２４】
本開示に従うと、対象の自殺傾向を客観的に予測、軽減、および／または防止するために有用なバイオマーカーが発見された。１つの局面において、本開示は対象の自殺傾向を予測するための方法に向けられたものである。この方法は、血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを定めるステップとを含む。基準発現レベルと比較したときの、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルの変化が自殺傾向を示す。いくつかの実施形態において、この方法はさらに、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップに加えて、臨床的リスク因子情報、ならびにたとえば不安、気分、および／または精神病などに対する臨床的尺度データを対象から得るステップを含む。
【００２５】
一実施形態において、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルに比べて増加する。対象から得られたサンプル中の特定の血液バイオマーカーの発現レベルがバイオマーカーの基準発現レベルに比べて増加することは、自殺に対するリスクを示すことが見出された。発現レベルが増加するときに自殺リスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえば表１に挙げられる１つまたはそれ以上のバイオマーカーおよびそれらの組み合わせなどであり得る。
【００２６】
【表１−１】
2018523979.tif 000003
【００２７】
【表１−２】
2018523979.tif 000004
【００２８】
【表１−３】
2018523979.tif 000005
【００２９】
【表１−４】
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【００３０】
【表１−５】
2018523979.tif 000007
【００３１】
１つの特に好適な実施形態において、対象は男性であり、基準発現レベルに比べて発現レベルが増加する血液バイオマーカーは、溶質輸送体ファミリー４（ナトリウム炭酸水素共輸送体）、メンバー４（ＳＬＣ４Ａ４）、細胞接着分子１ＣＡＤＭ１、ジストロブレビン、アルファ（ＤＴＮＡ）、スペルミジン／スペルミンＮ１−アセチルトランスフェラーゼ１（ＳＡＴ１）、インターロイキン６（インターフェロン、ベータ２）（ＩＬ６）、およびそれらの組み合わせより選択される。別の実施形態において、対象は女性であり、基準発現レベルに比べて発現レベルが増加する血液バイオマーカーは、赤血球膜タンパク質バンド４．１様５（ＥＰＢ４１Ｌ５）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、原発性線毛機能不全における欠失ホモログ（ＤＰＣＤ）、基本転写因子ＩＩＩＣ、ポリペプチド３、１０２ｋＤａ（ＧＴＦ３Ｃ３）、ピリオド概日時計１（ＰＥＲ１）、ピリドキサール依存性デカルボキシラーゼドメイン含有１（ＰＤＸＤＣ１）、ケルヒ様ファミリーメンバー２８（ＫＬＨＬ２８）、ユビキチン相互作用モチーフ含有１（ＵＩＭＣ１）、ソーティングネキシンファミリーメンバー２７（ＳＮＸ２７）、およびそれらの組み合わせより選択される。
【００３２】
別の実施形態において、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルに比べて減少する。基準発現レベルに比べて発現レベルが減少するときに自殺リスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえば表２に挙げられる１つまたはそれ以上のバイオマーカーおよびそれらの組み合わせなどを含むことが見出された。
【００３３】
【表２−１】
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【００３４】
【表２−２】
2018523979.tif 000009
【００３５】
【表２−３】
2018523979.tif 000010
【００３６】
【表２−４】
2018523979.tif 000011
【００３７】
【表２−５】
2018523979.tif 000012
【００３８】
【表２−６】
2018523979.tif 000013
【００３９】
【表２−７】
2018523979.tif 000014
【００４０】
１つの特に好適な実施形態において、対象は男性であり、基準発現レベルに比べて発現レベルが減少する血液バイオマーカーは、紡錘体および動原体関連複合体サブユニット２（ＳＫＡ２）、ＣＡＰ−ＧＬＹドメイン含有リンカータンパク質ファミリー、メンバー４（ＣＬＩＰ４）、キネシンファミリーメンバー２Ｃ（ＫＩＦ２Ｃ）、ケルヒドメイン含有３（ＫＬＨＤＣ３）、ならびにそれらの組み合わせである。別の実施形態において、対象は女性であり、基準発現レベルに比べて発現レベルが減少する血液バイオマーカーは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、触媒サブユニットタイプ３（ＰＩＫ３Ｃ３）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ３ファミリー、メンバーＡ２（ＡＬＤＨ３Ａ２）、ＡＲＰ３アクチン関連タンパク質３ホモログ（酵母）（ＡＣＴＲ３）、Ｂ細胞ＣＬＬ（ＢＣＬ２）、ＭＯＢキナーゼアクチベーター３Ｂ（ＭＯＢ３Ｂ）、カゼインキナーゼ１、アルファ１（ＣＳＮＫ１Ａ１）、Ｌａリボ核タンパク質ドメインファミリー、メンバー４（ＬＡＲＰ４）、ジンクフィンガータンパク質５４８（ＺＮＦ５４８）、およびそれらの組み合わせより選択される。
【００４１】
さらに表３は、自殺傾向を予測するための、基準発現レベルに比べて発現レベルが（示されるとおり）増加または減少する、性別全体にわたる上位バイオマーカーを開示する。
【００４２】
【表３−１】
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【００４３】
【表３−２】
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【００４４】
【表３−３】
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【００４５】
【表３−４】
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【００４６】
【表３−５】
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【００４７】
【表３−６】
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【００４８】
【表３−７】
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【００４９】
【表３−８】
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【００５０】
【表３−９】
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【００５１】
【表３−１０】
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【００５２】
【表３−１１】
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【００５３】
【表３−１２】
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【００５４】
【表３−１３】
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【００５５】
【表３−１４】
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【００５６】
【表３−１５】
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【００５７】
特に好適な対象はヒトである。加えて、たとえば気分障害または精神病などの自殺に関連する挙動表現型を示す、たとえばサルおよびげっ歯類などの実験動物も好適な対象であり得る。１つの特定の局面において、対象はヒトの女性である。別の特定の局面において、対象はヒトの男性である。
【００５８】
別の局面において、対象はさらに、当該技術分野において公知の精神医学的障害と診断されていてもよい。特定の局面において、精神医学的障害は双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、および統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、ならびにそれらの組み合わせであり得る。
【００５９】
一実施形態において、対象は双極性障害（ＢＰ）を有するか、またはその疑いがあると診断されていてもよく、バイオマーカーはＤＴＮＡ；ＨＳ３ＳＴ３Ｂ１；ＣＡＤＭ１；未知遺伝子；ＫＳＲ１；ＣＤ４４；ＤＡＰＰ１；ＯＰＲＭ１；ＳＰＴＢＮ１；ＡＫＴ１Ｓ１；ＳＡＴ１；Ｃ２０ｏｒｆ２７；およびそれらの組み合わせより選択されてもよい。図１７にまとめたとおり、バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルよりも上に増加するか、またはバイオマーカーの基準発現レベルよりも下に減少し得る。
【００６０】
別の実施形態において、対象はうつ病（ＭＤＤ）を有するか、またはその疑いがあると診断されていてもよく、バイオマーカーはＰＨＦ２０；ＥＩＦ１Ｂ−ＡＳ１；ＴＬＮ１；ＮＵＣＫＳ１；ＤＬＫ１；ＢＢＩＰ１；ＢＤＮＦ；ＳＫＡ２；ＩＬ１０；ＧＡＴＭ；ＰＲＰＦ４０Ａ；およびそれらの組み合わせより選択されてもよい。図１７にまとめたとおり、バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルよりも上に増加するか、またはバイオマーカーの基準発現レベルよりも下に減少し得る。
【００６１】
別の実施形態において、対象は統合失調感情性障害（ＳＺＡ）を有するか、またはその疑いがあると診断されていてもよく、バイオマーカーはＵＳＰ４８；ＮＰＲＬ３；ＴＳＰＹＬ１；ＴＭＳＢ１５Ｂ；ＩＬ６；ＴＮＳ１；ＴＮＦ；Ｓ１００Ｂ；ＪＵＮ；ＢＡＴＦ２；ＡＮＸＡ１１；およびそれらの組み合わせより選択されてもよい。図１７にまとめたとおり、バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルよりも上に増加するか、またはバイオマーカーの基準発現レベルよりも下に減少し得る。
【００６２】
別の実施形態において、対象は統合失調症（ＳＺ）を有するか、またはその疑いがあると診断されていてもよく、バイオマーカーはＲＰ１１−３８９Ｃ８．２；ＣＹＢ５６１；ＬＯＣ１００１２８２８８；ＣＤＤＣ１６３Ｐ；Ｃ１ｏｒｆ６１；ＳＫＡ２；ＢＤＮＦ；ＨＴＲ２Ａ；ＳＬＣ５Ａ３；ＡＴＰ６Ｖ０Ｅ１；ＪＵＮ；ＬＯＣ１００１３１６６２；およびそれらの組み合わせより選択されてもよい。図１７にまとめたとおり、バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルよりも上に増加するか、またはバイオマーカーの基準発現レベルよりも下に減少し得る。
【００６３】
バイオマーカーの発現レベルを定めるための特に好適なサンプルは、たとえば全血、血清、血漿、白血球、および巨核球を含む血液などであり得る。
【００６４】
この方法はさらに、気分、不安、その他の類似の精神症状、およびそれらの組み合わせを評価するための質問表および／またはコンピュータで実施される方法を用いて、対象の気分、不安、およびその他の類似の精神症状、ならびにそれらの組み合わせを評価するステップを含んでもよい。１つの局面において、この方法はメモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて実施され、この方法は、第１のコンピュータデバイスに気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために使用され得る気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとのスコアを計算するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第２のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。本明細書において、好適な気分および不安の情報を以下により詳細に説明する。
【００６５】
この方法はさらに、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するステップを含んでもよく、この方法はメモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて実施され、この方法は、第１のコンピュータデバイスに社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を第２のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。本明細書において、好適な社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を以下により詳細に説明する。
【００６６】
本開示に従うと、対象の自殺傾向による将来の入院を客観的に予測するために有用なバイオマーカーが発見された。１つの局面において、本開示は対象の自殺傾向による将来の入院のための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られた最初のサンプル中の血液バイオマーカーの第１の発現レベルを得るステップと、対象から得られたその後のサンプル中の血液バイオマーカーの第２の発現レベルを定めるステップとを含み、ここで最初のサンプルの発現レベルと比べたときに対象から得られたその後のサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルが増加することは、自殺傾向による将来の入院のリスクがより高いことを示す。いくつかの実施形態において、この方法はさらに、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップに加えて、臨床的リスク因子情報、ならびにたとえば不安、気分、および／または精神病などに対する臨床的尺度データを対象から得るステップを含む。
【００６７】
血液バイオマーカーの発現レベルの増加が起こるときの、対象の自殺傾向による将来の入院を予測するために好適なバイオマーカーは、たとえば表１に示される血液バイオマーカー（単数または複数）などであり得る。
【００６８】
別の実施形態において、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルに比べて増加する。男性における発現レベルが基準発現レベルに比べて増加するときの、自殺傾向による将来の入院のリスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえば溶質輸送体ファミリー４（ナトリウム炭酸水素共輸送体）、メンバー４（ＳＬＣ４Ａ４）、細胞接着分子１ＣＡＤＭ１、ジストロブレビン、アルファ（ＤＴＮＡ）、スペルミジン／スペルミンＮ１−アセチルトランスフェラーゼ１（ＳＡＴ１）、インターロイキン６（インターフェロン、ベータ２）（ＩＬ６）、およびそれらの組み合わせなどを含むことが見出された。女性における発現レベルが基準発現レベルに比べて増加するときの、自殺傾向による将来の入院のリスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえば赤血球膜タンパク質バンド４．１様５（ＥＰＢ４１Ｌ５）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、原発性線毛機能不全における欠失ホモログ（ＤＰＣＤ）、基本転写因子ＩＩＩＣ、ポリペプチド３、１０２ｋＤａ（ＧＴＦ３Ｃ３）、ピリオド概日時計１（ＰＥＲ１）、ピリドキサール依存性デカルボキシラーゼドメイン含有１（ＰＤＸＤＣ１）、ケルヒ様ファミリーメンバー２８（ＫＬＨＬ２８）、ユビキチン相互作用モチーフ含有１（ＵＩＭＣ１）、ソーティングネキシンファミリーメンバー２７（ＳＮＸ２７）、およびそれらの組み合わせなどを含むことが見出された。
【００６９】
別の実施形態において、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルに比べて減少する。男性における発現レベルが基準発現レベルに比べて減少するときの、自殺傾向による将来の入院のリスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえば紡錘体および動原体関連複合体サブユニット２（ＳＫＡ２）、ＣＡＰ−ＧＬＹドメイン含有リンカータンパク質ファミリー、メンバー４（ＣＬＩＰ４）、キネシンファミリーメンバー２Ｃ（ＫＩＦ２Ｃ）、ケルヒドメイン含有３（ＫＬＨＤＣ３）、ならびにそれらの組み合わせなどを含むことが見出された。女性における発現レベルが基準発現レベルに比べて減少するときの、自殺傾向による将来の入院のリスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、触媒サブユニットタイプ３（ＰＩＫ３Ｃ３）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ３ファミリー、メンバーＡ２（ＡＬＤＨ３Ａ２）、ＡＲＰ３アクチン関連タンパク質３ホモログ（酵母）（ＡＣＴＲ３）、Ｂ細胞ＣＬＬ（ＢＣＬ２）、ＭＯＢキナーゼアクチベーター３Ｂ（ＭＯＢ３Ｂ）、カゼインキナーゼ１、アルファ１（ＣＳＮＫ１Ａ１）、Ｌａリボ核タンパク質ドメインファミリー、メンバー４（ＬＡＲＰ４）、ジンクフィンガータンパク質５４８（ＺＮＦ５４８）、およびそれらの組み合わせなどを含むことが見出された。
【００７０】
特に好適な対象はヒトである。加えて、たとえば気分障害または精神病などの自殺に関連する挙動表現型を示す、たとえばサルおよびげっ歯類などの実験動物も好適な対象であり得る。１つの特定の実施形態において、対象はヒトの女性である。別の特定の局面において、対象はヒトの男性である。
【００７１】
別の局面において、対象はさらに、精神医学的障害と診断されていてもよい。精神医学的障害は双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、および統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、ならびにそれらの組み合わせであり得る。
【００７２】
バイオマーカーの発現レベルを定めるための特に好適なサンプルは、たとえば全血、血清、血漿、白血球、および巨核球を含む血液などであり得る。
【００７３】
発現レベルの差を有することが見出された好適なバイオマーカーは、たとえばスペルミジン／スペルミンＮ１−アセチルトランスフェラーゼ１（ＳＡＴ１）、インターロイキン６（インターフェロンベータ２）（ＩＬ６）、溶質輸送体ファミリー４（ナトリウム炭酸水素共輸送体）、メンバー４（ＳＬＣ４Ａ４）、紡錘体および動原体関連複合体サブユニット２（ＳＫＡ２）、ｊｕｎプロトオンコジーン（ＪＵＮ）、細胞接着分子１（ＣＡＤＭ１）、ジストロブレビンアルファ（ＤＴＮＡ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯＢ）、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）、脂肪酸不飽和化酵素１（ＦＡＤＳ１）、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６（ＡＲＨＧＡＰ２６）、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫２（ＢＣＬ２）、カドヘリン４タイプ１  Ｒカドヘリン（レチナール）（ＣＤＨ４）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１１（ＣＸＣＬ１１）、ＥＭＩドメイン含有１（ＥＭＩＤ１）、配列類似ファミリー４９メンバーＢ（ＦＡＭ４９Ｂ）、ＧＲＩＮＬ１Ａ複合体座（ＧＣＯＭ１）、ヒポカルシン様１（ＨＰＣＡＬ１）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ９（ＭＡＰＫ９）、核パラスペックルアセンブリ転写物１（ＮＥＡＴ１）、タンパク質チロシンキナーゼ２（ＰＴＫ２）、ＲＡＳ様ファミリー１１メンバーＢ（ＲＡＳＬ１１Ｂ）、核小体低分子ＲＮＡ  Ｈ／ＡＣＡボックス６８（ＳＮＯＲＡ６８）、スーパーオキシドジスムターゼ２ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、転写因子７様２（Ｔ細胞特異的ＨＭＧボックス）（ＴＣＦ７Ｌ２）、ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルスオンコジーンホモログ（ＢＲＡＦ）、１番染色体オープンリーディングフレーム６１（Ｃ１ｏｒｆ６１）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩベータ（ＣＡＭＫ２Ｂ）、カベオリン１カベオラタンパク質２２ｋＤａ（ＣＡＶ１）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質２（ＣＨＤ２）、ｃＡＭＰ応答エレメントモジュレーター（ＣＲＥＭ）、コルタクチン（ＣＴＴＮ）、形態形成のほつれ関連アクチベーター２（ＤＡＡＭ２）、Ｄａｂマイトジェン応答リンタンパク質ホモログ２（ＤＡＢ２）、ＧＡＢＡ（Ａ）受容体関連タンパク質様１（ＧＡＢＡＲＡＰＬ１）、グルタミン酸アンモニアリガーゼ（ＧＬＵＬ）、ジンクフィンガーを有するヘリカーゼ（ＨＥＬＺ）、免疫グロブリン重鎖定常ガンマ１（ＩＧＨＧ１）、インターロイキン１ベータ（ＩＬ１Ｂ）、ｊｕｎ  Ｂプロトオンコジーン（ＪＵＮＢ）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー（ＬＨＦＰ）、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ１Ｅ）、メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ）、メタロチオネイン２（ＭＴ２Ａ）、Ｎ−ｍｙｃ下流制御１（ＮＤＲＧ１）、ヌクレオバインディン２（ＮＵＣＢ２）、ＰＨＤフィンガータンパク質２０様１（ＰＨＦ２０Ｌ１）、カザールモチーフを有するシステインリッチタンパク質（ＲＥＣＫ）、ｓｈｉｓａファミリーメンバー２（ＳＨＩＳＡ２）、膜貫通４Ｌ６ファミリーメンバー１（ＴＭ４ＳＦ１）、トロホブラスト糖タンパク質（ＴＰＢＧ）、腫瘍タンパク質Ｄ５２様１（ＴＰＤ５２Ｌ１）、���ＳＣ２２ドメインファミリーメンバー３（ＴＳＣ２２Ｄ３）、空胞膜タンパク質１（ＶＭＰ１）、ＺＦＰ３６リングフィンガータンパク質（ＺＦＰ３６）、ジンクフィンガーＦＹＶＥドメイン含有２１（ＺＨＸ２）、ヒストンクラスター１  Ｈ２ｂｏ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ）、ケラトカン（ＫＥＲＡ）、転写因子Ｄｐ−１（ＴＦＤＰ１）、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質２（ＳＳＢＰ２）、転写因子ＥＣ（ＴＦＥＣ）、ジホスホイノシトールペンタキスリン酸キナーゼ１（ＰＰＩＰ５Ｋ１：Ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ｐｅｎｔａｋｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｋｉｎａｓｅ  １）、線維芽細胞増殖因子受容体１オンコジーンパートナー２（ＦＧＦＲ１ＯＰ２：Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｐａｒｔｎｅｒ  ２）、ジンクフィンガーＭＹＮＤ−タイプ含有８（ＺＭＹＮＤ８：Ｚｉｎｃ  Ｆｉｎｇｅｒ  ＭＹＮＤ−Ｔｙｐｅ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ８）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ：Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇａｍｍａ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：Ｂｒａｉｎ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｆａｃｔｏｒ）、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質１（ＣＲＥＢ１：ｃＡＭＰ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ＨｅｓファミリーＢＨＬＨ転写因子１（ＨＥＳ１：Ｈｅｓ  Ｆａｍｉｌｙ  ＢＨＬＨ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  １）、アンキリン反復およびＭＹＮＤドメイン含有１（ＡＮＫＭＹ１：Ａｎｋｙｒｉｎ  Ｒｅｐｅａｔ  Ａｎｄ  ＭＹＮＤ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ３ファミリーメンバーＡ２（ＡＬＤＨ３Ａ２）、ヘパラン硫酸（グルコサミン）３−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ３Ｂ１（ＨＳ３ＳＴ３Ｂ１）、Ｒａｓ１のキナーゼサプレッサー（ＫＳＲ１：Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  Ｏｆ  Ｒａｓ  １）、ホスホチロシンおよび３−ホスホイノシチドの二重アダプター（ＤＡＰＰ１：Ｄｕａｌ  Ａｄａｐｔｏｒ  Ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ａｎｄ  ３−Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ）、オピオイド受容体Ｍｕ１（ＯＰＲＭ１：Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｕ  １）、スペクトリンベータ非赤血球１（ＳＰＴＢＮ１：Ｓｐｅｃｔｒｉｎ  Ｂｅｔａ  Ｎｏｎ−Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃ  １）、ＰＨＤフィンガータンパク質２０（ＰＨＦ２０：ＰＨＤ  Ｆｉｎｇｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ２０）、ＥＩＦ１ＢアンチセンスＲＮＡ１（ＥＩＦ１Ｂ−ＡＳ１：ＥＩＦ１Ｂ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  １）、タリン１（ＴＬＮ１：Ｔａｌｉｎ  １）、核カゼインキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼ基質１（ＮＵＣＫＳ１：Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃａｓｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｎｄ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  １）、デルタ様１ホモログ（ＤＬＫ１：Ｄｅｌｔａ−Ｌｉｋｅ  １  Ｈｏｍｏｌｏｇ）、ＢＢＳｏｍｅ相互作用タンパク質１（ＢＢＩＰ１：ＢＢＳｏｍｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、インターロイキン１０（ＩＬ１０）、グリシンアミジノトランスフェラーゼ（ＧＡＴＭ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ａｍｉｄｉｎｏｔｒａｎｓ���ｅｒａｓｅ）、ＰＲＰ４０プレＭＲＮＡプロセシング因子４０ホモログＡ（ＰＲＰＦ４０Ａ：ＰＲＰ４０  Ｐｒｅ−ＭＲＮＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ  ４０  Ｈｏｍｏｌｏｇ  Ａ）、ユビキチン特異的ペプチダーゼ４８（ＵＳＰ４８）、窒素パーミアーゼレギュレーター様３（ＮＰＲＬ３：Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｅｒｍｅａｓｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ−Ｌｉｋｅ  ３）、精巣特異的Ｙコード様タンパク質様１（ＴＳＰＹＬ１：Ｔｅｓｔｉｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｙ−Ｅｎｃｏｄｅｄ−Ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｌｉｋｅ  １）、チモシンベータ１５Ｂ（ＴＭＳＢ１５Ｂ）、ミニ染色体維持複合体成分８（ＭＣＭ８：Ｍｉｎｉｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ８）、テンシン１（ＴＮＳ１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ：Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ｂ（Ｓ１００Ｂ：Ｓ１００  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂ）、塩基性ロイシンジッパー転写因子ＡＴＦ様２（ＢＡＴＦ２：Ｂａｓｉｃ  Ｌｅｕｃｉｎｅ  Ｚｉｐｐｅｒ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  ＡＴＦ−Ｌｉｋｅ  ２）、アネキシンＡ１１（ＡＮＸ１１：Ａｎｎｅｘｉｎ  Ａ１１）、ＲＰ１１−３８９Ｃ８．２、チトクロムＢ５６１（ＣＹＢ５６１：Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｂ５６１）、ＬＯＣ１００１２８２８８（性質不明ＬＯＣ１００１２８２８８）、コイルドコイルドメイン含有１６３偽遺伝子（ＣＣＤＣ１６３Ｐ：Ｃｏｉｌｅｄ−Ｃｏｉｌ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １６３  Ｐｓｅｕｄｏｇｅｎｅ）、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体２Ａ、Ｇタンパク質結合（ＨＴＲ２Ａ：５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２Ａ）、アネキシンＡ１１（ＡＮＸＡ１１）、性質不明ＬＯＣ１００１３１６６２（ＬＯＣ１００１３１６６２）、プロリルカルボキシペプチダーゼ（アンジオテンシナーゼＣ；ＰＲＣＰ）、ならびにそれらの組み合わせなどを含む。発現レベルの差を示すものとして識別されたバイオマーカーのリストについては、図９を参照されたい。
【００７４】
別の局面において、本開示は必要とする対象の自殺傾向を軽減するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップと；血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと；サンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを血液バイオマーカーの基準発現レベルと比べたときの差を識別するステップと；処置を投与するステップとを含み、この処置は、対象の自殺傾向を軽減するために、サンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを血液バイオマーカーの基準発現レベルと比べたときの差を低減させる。本明細書において用いられる「軽減する（ｍｉｔｉｇａｔｅ）」および「軽減する（ｍｉｔｉｇａｔｉｎｇ）」などは、ある状態をより深刻性の低いものにするか、および／またはある状態を防止することを示す。より特定的には、「自殺傾向を軽減する」という句は、対象の自殺念慮を低減させるか、および／または自殺の完遂を防ぐことを示す。
【００７５】
好適な処置は、生活様式の修正、治療の投与、およびそれらの組み合わせであってもよい。
【００７６】
好適な治療は栄養療法、薬物療法、および心理療法であってもよい。
【００７７】
特に好適な栄養は、たとえばドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ：ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）などを含むオメガ３脂肪酸であってもよい。
【００７８】
特に好適な薬物は、たとえばケタミン、リチウム、クロザピン、セレギリン（ｓｅｌｅｇｅｌｉｎｅ）、トシリズマブ、シルツキシマブ、エンケファリン、メチオニン、ゲボキズマブ、硝酸ガリウム、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、オブリメルセン、ラサギリン、（−）−ゴシポール、ナビトクラックス、ゲムシタビン／パクリタキセル、ボルテゾミブ／パクリタキセル、ＡＢＴ−１９９、パクリタキセル／トラスツズマブ、パクリタキセル／ペルツズマブ／トラスツズマブ、ラパチニブ／パクリタキセル、ドキソルビシン／パクリタキセル、エピルビシン／パクリタキセル、パクリタキセル／トポテカン、パクリタキセル、カナキヌマブ、テセバチニブ、エンザスタウリン、フォメピゾール、ミグリトール、アナキンラ、およびそれらの組み合わせなどを含む。その他の好適な薬物、およびオメガ３脂肪酸、リチウム、クロザピン、または抗うつ薬（ＭＡＯＩ）による処置に対して自殺とは反対の方向に変化することが見出されたバイオマーカーが表４および表５に挙げられている。これらのバイオマーカーは、患者を異なる処置アプローチに対して階級化して、それらの応答をモニタするために使用できる可能性がある。
【００７９】
【表４−１】
2018523979.tif 000030
【００８０】
【表４−２】
2018523979.tif 000031
【００８１】
【表４−３】
2018523979.tif 000032
【００８２】
【表４−４】
2018523979.tif 000033
【００８３】
【表４−５】
2018523979.tif 000034
【００８４】
【表５−１】
2018523979.tif 000035
【００８５】
【表５−２】
2018523979.tif 000036
【００８６】
【表５−３】
2018523979.tif 000037
【００８７】
【表５−４】
2018523979.tif 000038
【００８８】
【表５−５】
2018523979.tif 000039
【００８９】
【表５−６】
2018523979.tif 000040
【００９０】
【表５−７】
2018523979.tif 000041
【００９１】
より特定的には、ＢＣＬ２、ＪＵＮ、ＧＨＡ１、ＥＮＴＰＤ１、ＩＴＩＨ５、ＭＢＮＬ１、およびＳＳＢＰ２は上に挙げられた処置、ならびに特にたとえば栄養および薬物などの療法によって発現が変化することが見出され、これらのバイオマーカーはこれらの薬物の抗自殺機構に対するコアであり得ることが示唆された。さらにＢＣＬ２、ＣＡＴ、およびＪＵＮは、リチウムに対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。ＣＤ８４、ＭＢＮＬ１、およびＲＡＢ２２Ａは、クロザピンに対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。ＮＤＲＧ１、ＦＯＸＰ１、ＡＦＦ３、ＡＴＸＮ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＥＮＴＰＤ１、ＩＴＩＨ５、ＰＲＤＸ３、およびＳＳＢＰ２は、オメガ３脂肪酸に対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。他の効能に対して用いられる３つの既存の薬物が、本開示で識別された上位自殺バイオマーカーを標的とするものとして識別され、急性の自殺傾向の処置におけるテストのために再目的付けされ得る可能性ができた。それらはアナキンラ（ＩＬＲ１を阻害する）、エンザスタウリン（ＡＫＴ３を阻害する）、およびテセバチニブ（ＥＰＨＢ４を阻害する）である。加えて、コネクティビティマップ（Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｍａｐ）分析（図３４Ａ〜３４Ｃ）は、自殺において存在するものと反対の遺伝子発現シグネチャーを誘導し、自殺傾向を処置／防止するための手がかりを生じるか、および／またはそれに使用するためにテストされ得る新規化合物を識別した。それらはベツリン（カバノキの樹皮からの抗癌化合物）、ザルシタビン（抗ＨＩＶ薬）、およびアトラクチロシド（毒性グリコシド）である。コネクティビティマップ分析によって識別されたその他の一般的な薬物はナフシリン、ランソプラゾール、ミフェプリストン、ＬＹ２９４００２、ミノキシジル、アセチルサリチル酸（ａｃｅｔｙｓａｌｉｃｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、エストラジオール、ブスピロン、ジクロキサシリン、コルチコステロン、メトホルミン、ジフェンヒドラミン、ハロペリドール、メタラミノール、ヨヒンビン、トリメタジオン、およびフルオキセチンである（表６、７、および８も参照）。
【００９２】
【表６】
2018523979.tif 000042
【００９３】
【表７】
2018523979.tif 000043
【００９４】
【表８】
2018523979.tif 000044
【００９５】
別の局面において、対象はさらに精神医学的障害と診断されていてもよい。精神医学的障害は、たとえば双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、および統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、ならびにそれらの組み合わせなどを含む当該技術分野において公知の任意の精神医学的障害であり得る。
【００９６】
別の局面において、本開示は、気分、不安など、およびそれらの組み合わせを評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するための質問表および／またはコンピュータで実施される方法に向けられたものである。１つの局面において、この方法はメモリデバイスに結合されたコンピュータデバイスを用いて実施される。メモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて実施される方法は、第１のコンピュータデバイスに気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第２のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。
【００９７】
気分の情報は、対象の気分、モチベーション、動き、思考、自信、興味、食欲、およびそれらの組み合わせに関する情報を含む。不安の情報は、対象の不安、不確実性、恐怖、怒り、およびそれらの組み合わせに関する情報を含む。評価される特定の気分および不安の情報は、以下を含み得る。対象の気分がどれほど良好かを定めること；対象が今すぐに物事を行うモチベーション、意欲、決意を定めること；対象が今やろうと思う対象の身体的エネルギおよび運動量がどれほど高いかを定めること；対象の心の中の現在の対象の精神的エネルギおよび思考活動がどれほど高いかを定めること；現在対象が彼自身／彼女自身および彼／彼女の業績についてどれほど良好であると感じるかを定めること；現在楽しく愉快なことを行うことへの対象の興味がどれほど高いかを定めること；現在対象の食欲および食物に対する欲求がどれほど高いかを定めること；現在対象がどれほど不安であるかを定めること；現在対象が物事に関してどれほど不確実であるかを定めること；現在対象が物事に関してどれほど恐怖を感じているかを定めること；現在対象が物事に関してどれほど怒りを感じているかを定めること；対象が現在感じていることに影響していると対象が考える事象または行動を定めること；現在対象が有する付加的な感情を定めること；およびそれらの組み合わせ。図６に示されるとおり、気分および不安の情報は、対象に各情報を最低から最高のスケールの上で評定してもらうことによって評価され得る。
【００９８】
この方法の対象はさらに、双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、および統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、ならびにそれらの組み合わせより選択される精神医学的障害を有すると診断されていてもよい。
【００９９】
別の局面において、本開示は対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法に向けられたものであり、この方法はメモリデバイスに結合されたコンピュータデバイスを用いて実施される。この方法は、第１のコンピュータデバイスに社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を第２のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。
【０１００】
自殺に対する社会人口統計学的および臨床的リスク因子は、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに２つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価する項目を含む。評価される社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子は、以下を含み得る。ストレスに直面したときの対処能力の欠如；現在の生活への不満；未来に対する希望の欠如；現在の物質乱用；急性の喪失／悲嘆；診断および処置された精神病；処置コンプライアンスの不足；肉親の自殺の家族歴；自殺した誰かを個人的に知っていること；虐待歴（たとえば身体的虐待、性的虐待、情緒的虐待、およびネグレクトなど）；急性／重篤な医学的疾患（急性疼痛を含む）；慢性的ストレス（知覚される無力感、必要とされると感じないこと、および拡大親族に対する負担を含む）；過剰な内向性／注意深さの履歴（計画的な自殺の試みを含む）；自殺の行為／身振りの既往歴；宗教的信仰の欠如；拒絶；ポジティブな関係の欠如／社会的隔離；過剰な外向性および衝動的な挙動の履歴（激怒、怒り、身体的闘争、および報復の探求を含む）；子供がいないこと／子供に接していないこと／子供の世話をしていないこと；自発的暴力の命令幻覚の履歴；年齢（６０歳より年上、または２５歳より若い）；性別；ならびにそれらの組み合わせ。
【０１０１】
対象に上の因子に対する回答、たとえば「はい」の答え、「いいえ」の答え、および「当てはまらない」の答えなどを提供してもらうことによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子が評価され得る。
【０１０２】
この方法の対象はさらに、双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、および統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、ならびにそれらの組み合わせより選択される精神医学的障害を有すると診断されていてもよい。
【０１０３】
別の局面において、本開示は対象の自殺傾向を予測するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得ることによって、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップと；血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと；対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーと、血液バイオマーカーの基準発現レベルとを分析して、サンプル中の血液バイオマーカーと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を検出するステップと；メモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するステップであって、ここで第１のコンピュータデバイスは気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第１のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第２のコンピュータデバイスに送信するステップと；メモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するステップであって、ここで第１のコンピュータデバイスは社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を第１のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を第２のコンピュータデバイスに送信するステップと；対象におけるバイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差；気分、不安、およびそれらの組み合わせの評価；ならびに社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報の評価の組み合わせによって、対象の自殺傾向を予測するステップとを含む。
【０１０４】
本明細書において用いられるとおり、この方法は第１および第２のコンピュータデバイスを用いると記載されているが、本開示の方法を行うために２つのコンピュータデバイスよりも多いかまたは少ないコンピュータデバイスが用いられてもよいことが理解されるべきである。特に、本開示の範囲から逸脱することなく、この方法を行うために３つのコンピュータデバイス、または４つのコンピュータデバイス、または５つもしくはそれ以上のコンピュータデバイスさえも用いられ得る。
【０１０５】
１つの局面において、本開示は、自殺傾向による対象の将来の入院を予測するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得ることによって、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップと；血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと；対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーと、血液バイオマーカーの基準発現レベルとを分析して、サンプル中の血液バイオマーカーと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を検出するステップと；メモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するステップであって、ここで第１のコンピュータデバイスは気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第１のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第２のコンピュータデバイスに送信するステップと；メモリデバイスに結合された第１のコンピュータデバイスを用いて対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するステップであって、ここで第１のコンピュータデバイスは社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を第１のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第２のコンピュータデバイスに提示するステップと；第２のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと；第１のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報を第２のコンピュータデバイスに送信するステップと；対象におけるバイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差；気分、不安、およびそれらの組み合わせの評価；ならびに社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子情報の評価の組み合わせによって、自殺傾向による対象の将来の入院を予測するステップとを含む。
【０１０６】
対象の自殺念慮を予測するための方法および自殺傾向による対象の将来の入院を予測するための方法において使用するために好適なバイオマーカーは、本明細書に記載されるものを含む。
【０１０７】
本明細書に記載されるとおり、対象の自殺念慮を予測するための方法および自殺傾向による対象の将来の入院を予測するための方法において使用するための気分の情報は、対象の気分、モチベーション、動き、思考、自信、興味、食欲、およびそれらの組み合わせに関する情報を含む。本明細書に記載されるとおり、不安の情報は、対象の不安、不確実性、恐怖、怒り、およびそれらの組み合わせに関する情報を含む。
【０１０８】
本明細書に記載されるとおり、対象の自殺念慮を予測するための方法および自殺傾向による対象の将来の入院を予測するための方法において使用するための、自殺に対する社会人口統計学的および臨床的リスク因子は、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに２つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価するための項目を含む。
【実施例】
【０１０９】
方法
ヒト血液遺伝子発現実験および分析
ＲＮＡ抽出。ルーチン的静脈穿刺によって、全血（２．５〜５ｍｌ）を各ＰａｘＧｅｎｅ（登録商標）チューブに集めた。ＰａｘＧｅｎｅ（登録商標）チューブは、ＲＮＡ安定化のための独自の試薬を含有する。ＲＮＡを抽出して処理した。
【０１１０】
マイクロアレイ。ビオチン標識したａＲＮＡをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）ＨＧ−Ｕ１３３プラス２．０ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）；４０  ０００を超える遺伝子および発現配列タグを有する）に、製造者のプロトコルに従ってハイブリダイズした。抗体シグナル増幅のための標準的なＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）プロトコルを用いてアレイを染色し、標的強度を２５０に設定したＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）ＧｅｎｅＡｒｒａｙ（登録商標）２５００スキャナにおいて走査した。グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼおよびβ−アクチンに対する３０／５０の比率、スケール因子、バックグラウンド、およびＱ値を含む品質管理尺度は、許容可能な限度内であった。
【０１１１】
分析。血液採取の時点の参加者のＳＩスコア（０−無自殺念慮（ＳＩ）と、２以上−高ＳＩとの比較）を用いた。参加者内設計を用い、次いで参加者間の合計を用いて、無ＳＩおよび高ＳＩ訪問間の遺伝子発現の差を分析した（図１Ｃおよび図１０Ｃ）。
【０１１２】
発見コホートにおける遺伝子発現分析
次の２つのやり方でデータを分析した。不在−存在（ＡＰ：Ａｂｓｅｎｔ−Ｐｒｅｓｅｎｔ）アプローチおよび発現差異（ＤＥ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）アプローチである。ＡＰアプローチは遺伝子のオンおよびオフを捕捉してもよく、ＤＥアプローチは発現の徐々の変化を捕捉してもよい。ＡＰアプローチに対しては、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）マイクロアレイ・スイート・バージョン５．０（ＭＡＳ５：Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｓｕｉｔｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０）を用いて、発見コホートのすべての参加者に対するチップ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）Ｕ１３３プラス２．０ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標））上の各プローブセットに対する不在（Ａ：Ａｂｓｅｎｔ）、周辺（Ｍ：Ｍａｒｇｉｎａｌ）、または存在（Ｐ：Ｐｒｅｓｅｎｔ）コールを生成した。ＤＥアプローチに対しては、すべてのＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）マイクロアレイデータをＣｅｌ．ファイルとしてパーテック・ゲノミック・スイート（Ｐａｒｔｅｋ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｓｕｉｔｅｓ）６．６ソフトウェアパッケージ（パーテック社（Ｐａｒｔｅｋ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、セントルイス（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ）、ＭＯ、ＵＳＡ）にインポートした。完全一致の値のみを用いてロバストマルチアレイ分析（ＲＭＡ：ｒｏｂｕｓｔ  ｍｕｌｔｉ−ａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を実行し、バックグラウンドを分位正規化およびメジアンポリッシュプローブセット要約によって補正して、各チップに対するすべてのプローブセットの正規化発現レベルを得た。異なる診断における異なる範囲の遺伝子発現による人工産物の可能性を回避するために、調査に用いた６つの診断の各々に対して独立してＲＭＡを行った（Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら  ＭＰ  ２０１５）。次いで、これらのＲＭＡから参加者の正規化データを抽出し、実施例で用いられる異なるコホートに対して構築した。
【０１１３】
Ａ／Ｐ分析。縦断的参加者内ＡＰ分析に対しては、参加者内の連続的な訪問間で比較を行って、遺伝的表現型発現（自殺念慮、「ＳＩ」）の無ＳＩから高ＳＩへの変化を追跡する遺伝子発現の不在から存在への変化を識別した。比較に対して、無ＳＩから高ＳＩへの変化を追跡するＡからＰへの変化、または高ＳＩから無ＳＩへの変化を追跡するＰからＡへの変化があったとき、それに＋１（高ＳＩにおけるバイオマーカーの増加）のスコアを与えた。遺伝子対遺伝的表現型（ＳＩ）の変化が反対方向であったとき、それに−１（高ＳＩにおけるバイオマーカーの減少）のスコアを与えた。遺伝的表現型発現（自殺念慮）の変化にもかかわらず訪問間の遺伝子発現に変化がなかったとき、または遺伝的表現型発現（自殺念慮）に変化がないにもかかわらず訪問間の遺伝子発現が変化したとき、それに０（バイオマーカーとして追跡しない）のスコアを与えた。訪問間の遺伝子発現に変化がなく、かつ自殺念慮に変化がないとき、もし一致（Ｐ−Ｐおよび高ＳＩ−高ＳＩ、またはＡ−Ａおよび無ＳＩ−無ＳＩ）が存在すればそれに＋１のスコアを与え、もし反対（Ａ−Ａおよび高ＳＩ−高ＳＩ、またはＰ−Ｐおよび無ＳＩ−無ＳＩ）が存在すればそれに−１のスコアを与えた。変化がＰではなくＭ（中間）であったとき、用いた値は０．５または−０．５であった。次いでこれらの値を各参加者の比較全体にわたって合計し、結果として各参加者の各遺伝子／プローブセットに対する参加者スコアを得た。完全ボーナスも用いた。少なくとも２つの比較（３回の訪問）を有する参加者において遺伝子発現が自殺念慮を完全に追跡していたとき、そのプローブセットにはその参加者スコアの倍増による報酬を与えた。加えて、非追跡補正を用いた。特定の参加者に対するいずれの比較においても遺伝子発現の変化がなかったとき、その参加者におけるそのプローブセットに対する全参加者スコアは０であった。
【０１１４】
ＤＥ分析。縦断的参加者内ＤＥ分析に対しては、各参加者内の連続的な訪問間で遺伝子発現の変化倍数（ＦＣ：ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅｓ）を算出した。スコア付け方法は、上でＡＰに対して用いたものと同様であった。ＦＣ≧１．２を有したプローブセットには＋１（高ＳＩにおける増加）または−１（高ＳＩにおける減少）のスコアを付けた。ＦＣ≧１．１には＋０．５または−０．５のスコアを付けた。１．１未満のＦＣは変化なしとみなした。ＤＥおよびＡＰ分析の唯一の相違点は、訪問間の遺伝的表現型発現（ＳＩ）の変化がなく、かつ訪問間の遺伝子発現の変化がなかった（ＦＣが１．１未満）ときの比較をスコア付けするときであった。その場合、その比較は訪問ごとのＳＩ変化があった直近の先行比較と同じスコアを受取った。ＳＩの変化を伴う先行比較が入手できなかったとき、それにはＳＩが変化した直近の後続比較と同じスコアを与えた。ＤＥに対しても完全ボーナスおよび非追跡補正を用いた。少なくとも２つの比較（３回の訪問）を有する参加者において遺伝子発現が自殺念慮を完全に追跡していたとき、そのプローブセットにはそのスコアの倍増による報酬を与えた。特定の参加者に対するいずれの比較においても遺伝子発現の変化がなかったとき、その参加者におけるそのプローブセットに対する全参加者スコアは０であった。
【０１１５】
内部スコア。各参加者内のスコアを算出したとき、各プローブセットに対するすべての参加者の代数的合計を得た。次いで、これらの代数的合計スコアに基づいて、プローブセットに内部ＣＦＧポイントを与えた。（増加したプローブセットおよび減少したプローブセットに対する）分布の３３％より高いスコアを有するプローブセットは１ポイントを受取り、分布の５０％より高いものは２ポイントを受取り、分布の８０％より高いものは４ポイントを受取った。
【０１１６】
実施例１において、ＡＰ分析に対して、合計２６８１プローブセットのうち２３プローブセットが４ポイントを受取り、５８１プローブセットが２ポイントを受取り、２０７７プローブセットが１ポイントを受取った。ＤＥ分析に対して、合計７１６４プローブセットのうち３１プローブセットが４ポイントを受取り、１２９４プローブセットが２ポイントを受取り、５８３９プローブセットが１ポイントを受取った。２つの発見方法の重複を図２Ａに示す。実施例２に対して、ＡＰ分析に対して、合計３２７３プローブセットのうち３０プローブセットが４ポイントを受取り、６４７プローブセットが２ポイントを有し、２５９６プローブセットが１ポイントを有した。ＤＥ分析に対して、合計９８２９プローブセットのうち９５プローブセットが４ポイントを受取り、２２１５プローブセットが２ポイントを有し、７５２０プローブセットが１ポイントを有した。内部スコア１を有するプローブセットに対する２つの発見方法の重複を図１１Ａに示す。
【０１１７】
範囲（ＤＥは、比較の両方の訪問において存在した（すなわちＰＰ  が発現が異なる遺伝子を捕捉する）、閾値（参加者の３３％の変化カットオフをもたらすものは方法によって変動する）、および技術的検出レベル（ノイズ範囲とみなされるものは方法によって変動する）の違いのために、２つの方法は異なるプローブセットを見出すことがある。
【０１１８】
合計で、９４１３プローブセットが内部ＣＦＧスコア１によって識別された。プローブセットに対する遺伝子名称は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）ＨＧ−Ｕ１３３プラス２．０ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）に対してＮｅｔＡｆｆｙｘ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標））およびパーテックを用いた後に、ＧｅｎｅＣａｒｄｓで主要な遺伝子記号を確認することで同定した。加えて、ＮｅｔＡｆｆｙｘもパーテックも遺伝子名称を割り当てていないプローブセットに対しては、ＵＣＳＣゲノムブラウザを用いてそれらを既知の遺伝子に直接マップし、それは以下の制限を伴った。プローブセットがイントロンに入った場合、その特定の遺伝子は関係するものと想定した。各プローブセットにただ１つの遺伝子を割り当てた。次いで以下に説明するとおり、手動で管理されるＣＦＧデータベースを用いて遺伝子にスコア付けした（図２Ｃおよび図１１Ｃ）。
【０１１９】
収束関数ゲノミクス
データベース。すべてのヒト遺伝子発現（死後脳、血液、および細胞培養物）、ヒト遺伝学（関連、コピー数の変動、および連鎖）、および動物モデル遺伝子発現、ならびに精神医学的障害に対してこれまでに発表された遺伝学的研究の手動で管理されるデータベースが確立している（ニューロフェノミクス研究室（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｈｅｎｏｍｉｃｓ）、インディアナ大学医学部（Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ｗｗｗ．ｎｅｕｒｏｐｈｅｎｏｍｉｃｓ．ｉｎｆｏ）。このデータベースは、冗長性および循環性を避けるために一次的文献データのみを含み、概説論文またはその他の二次的データ統合分析は含まない。これらの大きくて常に更新されるデータベースを、ＣＦＧ交差検定および優先順位付けに用いた（図２Ｂ、図２Ｃ、図１１Ｂおよび図１１Ｃ）。実施例２に対して、ＣＦＧ分析の時点では、データベース中に自殺についての４４２の論文からのデータが存在した（遺伝学的研究−１６４、脳研究−１９２、末梢流体−８６）。
【０１２０】
ヒト死後脳遺伝子発現エビデンス。自殺により死亡した参加者の脳における遺伝子の発現の変化またはタンパク質レベルの変化を示すヒト死後データの報告が発表されているとき、その遺伝子に対して収束エビデンスをスコア付けした。
【０１２１】
ヒト血液およびその他の末梢組織遺伝子発現データ。自殺傾向の履歴を有するか、または自殺により死亡した参加者における遺伝子の発現の変化またはタンパク質レベルの変化を示す、ヒト血液、リンパ芽球様株細胞、ＣＳＦ、またはその他の末梢組織のデータの報告が発表されているとき、その遺伝子に対して収束エビデンスをスコア付けした。
【０１２２】
ヒト遺伝学的エビデンス（関連および連鎖）。特定の遺伝子に対する収束を示すためには、その遺伝子が自殺に対する関連または連鎖の独立した発表エビデンスを有する必要があった。連鎖に対しては、ＧｅｎｅＣａｒｄｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）を通じて各遺伝子の場所を得て、次いでｈｔｔｐ：／／ｃｏｍｐｇｅｎ．ｒｕｔｇｅｒｓ．ｅｄｕ／ｍａｐｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｏｒを通じて遺伝子の開始の性平均化したｃＭの場所を得た。連鎖の収束に対しては、遺伝子の開始が障害に結び付けられるマーカーの場所の５ｃＭ以内にマップする必要があった。
【０１２３】
ＣＦＧスコア付け。ＣＦＧ分析（図２Ｃおよび図１１Ｃ）に対しては、標的器官であるヒト死後脳組織における知見が、末梢組織の知見および遺伝学的知見よりも優先順位が高くなるように、それらに２倍のポイントを与えることによってエビデンスの外部交差検定ラインを重み付けした。ヒト脳発現エビデンスには４ポイント与えたのに対し、ヒト末梢エビデンスには２ポイントを与え、ヒト遺伝学的エビデンスには関連に対して最大２ポイント、連鎖に対して１ポイントを与えた。人気バイアスの可能性を避けるために、あるエビデンスの単一ラインをいくつの異なる研究が支持しているかにかかわらず、そのエビデンスのラインにおける任意のポジティブな知見が結果的に最大のポイントを得るようなやり方で、エビデンスの各ラインをキャップした。外部ＣＦＧスコアに加えて、遺伝子を同定するために用いた最初の遺伝子発現分析にも基づいて遺伝子を優先順位付けした。遺伝子発現分析によって同定したプローブセットは、最大４ポイントを受取ることができた。よって各遺伝子に対して可能な最大合計ＣＦＧスコアは１２ポイント（内部ＣＦＧスコアに対して４ポイント、外部ＣＦＧスコアに対して８ポイント）であった。分析を行う前にスコア付けシステムを決定した。一般化可能性を増加させ、かつ優先順位付けした遺伝子のコホートへの適合を避けるために、外部ＣＦＧに内部ＣＦＧの２倍の重みを与えた。エビデンスのラインをスコア付けする他のやり方では、遺伝子のリスト自体には異なる結果を与えなくても、優先順位付けの点ではわずかに異なる結果を与えるかもしれないことが認識される。しかし、この簡単なスコア付けシステムは、遺伝子発現エビデンスおよび当該技術分野における独立の交差検定エビデンスに基づく遺伝子の良好な分離を提供すると考えられる（図２Ｂおよび図１１Ｂ）。
【０１２４】
経路分析
ＩＰＡ９．０（インジェニュイティー・システムズ（Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、レッドウッドシティ（Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ）、ＣＡ、ＵＳＡ）、ＧｅｎｅＧＯ  ＭｅｔａＣｏｒｅ（エンシニタス（Ｅｎｃｉｎｉｔａｓ）、ＣＡ）、および京都エンサイクロペディア・オブ・ジーンズ・アンド・ゲノムス（Ｋｙｏｔｏ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅｓ）（パーテック・ゲノミクス・スイート（Ｐａｒｔｅｋ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｓｕｉｔｅ）６．６ソフトウェアパッケージを通じて）を用いて、この研究から得られる候補遺伝子の上位カノニカル経路および疾患を含む生物学的役割を分析し、さらに既存の薬物の標的であるデータセット中の遺伝子を同定した（図８、図１５、および図１７）。合計ＣＦＧスコア≧４を有するすべてのＡＰおよびＤＥプローブセットに対して分析を一緒に行い、次いで自殺完遂者検証コホートにおける段階的変化を示したもの、次いで名目上有意であったもの、最後にボンフェローニ補正で残ったものに対して行った。
【０１２５】
検証分析
候補バイオマーカー遺伝子の検証に対して、上位候補遺伝子（４以上のＣＦＧスコア）のどれが無ＳＩグループから高ＳＩグループから自殺完遂者グループへと段階的に発現が変化していたかを調べた。最大可能ＣＦＧスコア１２の３３％の経験的カットオフを用いたが、これは最大の内部ＣＦＧスコアを有するが外部ＣＦＧスコアを有さない潜在的新規遺伝子を含むことを可能にする。１方向ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ補正を用いてＳＰＳＳにおいて統計分析を行った。
【０１２６】
ＡＰ分析に対して、自殺完遂者の検証コホートにおける参加者からのＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）マイクロアレイデータファイルを、発見コホートにおける参加者からのデータファイルとともにＭＡＳ５にインポートした。
【０１２７】
ＤＥ分析に対して、Ｃｅｌ．ファイルをパーテック・ゲノミック・スイートにインポートした。次いでＲＭＡを実行し、バックグラウンドを分位正規化および検証コホートからのすべてのチップのメジアンポリッシュプローブセット要約によって補正して、各チップに対するすべてのプローブセットの正規化発現レベルを得た。パーテックは、視覚化の目的のために発現データを対数底２に正規化する。変換された発現値のべき乗に対して２を取ることによって、発現データを非対数変換した。次いで非対数変換発現データを用いて、異なるグループにおけるバイオマーカーの発現レベルを比較した。
【０１２８】
テスト分析
診断によってＲＭＡ正規化されたデータから、自殺念慮に対するテストコホートおよび将来の入院分析に対するテストコホートを構築した。パネルに異なるマーカーを組み合わせることができるように、ならびに異なる診断における異なる範囲の遺伝的表現型発現および遺伝子発現による人工産物の可能性を回避するために、予測に用いるフェノミック（臨床的）マーカーおよび遺伝子発現マーカーを診断によってｚスコア付けした。増加したリスクマーカーの平均マイナス減少したリスクマーカーの平均を計算することによって、マーカーを組み合わせた。Ｒスタジオを用いて予測を行った。
【０１２９】
自殺念慮の予測。０〜１のＨＡＭＤ  ＳＩスコアを有する参加者を無ＳＩカテゴリに割り当て、２以上のＨＡＭＤ−ＳＩスコアを有する参加者をＳＩカテゴリに割り当てることによって、マーカーレベルと自殺念慮（ＳＩ）との受信者動作特性（ＲＯＣ：Ｒｅｃｅｉｖｅｒ−ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）分析を行った。加えて、無（ＨＡＭＤ−ＳＩ０）、中間（ＨＡＭＤ−ＳＩ１）、および高ＳＩ参加者（ＨＡＭＤ−ＳＩ２以上）の間でＡＮＯＶＡを行い、ＨＡＭＤ−ＳＩスコアとマーカーレベルとの間のピアソンＲ（片側）を算出した。
【０１３０】
自殺傾向による将来の入院の予測。データを収集したすべての参加者のデータに対して、テスト後１年以内の入院に対する分析を行った。将来の入院に対するテストコホートの各参加者に対して、マーカーまたはマーカーの組み合わせに対して最高レベルを有する実施例の訪問を指標訪問として選択した（または、減少するマーカーの場合には最低レベルを有するもの）。参加者が指標テスト訪問の後に自殺傾向（自殺念慮、自殺の試み）によって入院したか否かを割り当てることに基づいて、マーカーレベルと将来の入院とのＲＯＣ分析を行った。加えて、自殺傾向による入院を伴う参加者および伴わない参加者のグループの間の不等分散による片側ｔ検定を行った。入院頻度（自殺傾向による入院の数を追跡調査の期間で割ったもの）とバイオマーカースコアとの間のピアソンＲ（片側）相関を行った。１年を超える自殺によるすべての将来の入院に対しても入院頻度に対する相関分析を行った。なぜなら、この算出はＲＯＣおよびｔ検定とは異なり、参加者ごとに１年を超えて変動する実際の追跡調査の長さを説明するものだからである。
【０１３１】
実施例１
この実施例においては、自殺念慮および自殺傾向による将来の入院を予測するために、男性の対象を分析した。
【０１３２】
ヒトの参加者
次の４つのコホートからデータを得た。１つの生存精神医学的参加者発見コホート（参加者内での自殺念慮の変化；２１７のうちｎ＝３７）；１つの死後検視局検証コホート（自殺完遂者；ｎ＝２６）；および２つの生存精神医学的参加者テストコホート−１つは自殺念慮を予測するためのもの（ｎ＝１０８）、１つは自殺傾向による将来の入院を予測するためのもの（ｎ＝１５７）である。
【０１３３】
生存精神医学的参加者は、インディアナポリスＶＡメディカルセンター（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ  ＶＡ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）における患者集団から募集した。すべての参加者は、研究目的、手順、補足説明、および保護手段を詳述したインフォームドコンセントフォームを理解し、それに署名した。参加者は、広範な構造化された臨床的面接すなわち「遺伝学研究のための診断面接（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ）」による診断評価をベースライン訪問において完了し、その後３〜６ヵ月間隔または入院が起こった際に最大６回のテスト訪問が続いた。各テスト訪問において、参加者は、自殺念慮（ＳＩ）評定項目を含む「ハミルトンうつ病評定尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）−１７」を含む一連の精神医学的評定尺度を受け（図１Ａ〜１Ｃ）、血液を採取した。全血（１０ｍｌ）を２つのＲＮＡ安定化ＰＡＸｇｅｎｅ（登録商標）チューブに集め、匿名化したＩＤ番号でラベルし、将来の処理のときまでロックされたフリーザー内で−８０℃にて保存した。以下に詳述するとおり、ＰＡＸｇｅｎｅ（登録商標）チューブから、マイクロアレイ遺伝子発現調査のために全血（主にリンパ球）ＲＮＡを抽出した。この実施例では男性集団に焦点を当てており、その理由は管轄地域の人口統計学（ＶＡメディカルセンターにおいては主に男性）のため、および比較的小さいサンプルサイズのときに分析の弁別力を減少させ得る、遺伝子発現に対する任意の性別に関わる影響の可能性を最小化するためである。
【０１３４】
バイオマーカーデータを導出した参加者内発見コホートは、複数の訪問を有する精神医学的障害を有する３７名の男性参加者からなっており、各々の参加者は１つのテスト訪問から別のテスト訪問までにＳＩスコアが無ＳＩから高ＳＩに少なくとも１回反対の変化をした。６の訪問を有する１名の参加者、５の訪問を有する１名の参加者、４の訪問を有する１名の参加者、各々３の訪問を有する２３名の参加者、および各々２の訪問を有する１１名の参加者がおり、結果としてその後のマイクロアレイ調査のために合計１０６の血液サンプルが得られた（図１Ｂ）。
【０１３５】
上位のバイオマーカー知見を検証した死後コホートは、マリオン郡（Ｍａｒｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｙ）検視局を通じて得られた２４名の男性の暴力的自殺完遂者の人口統計学的に一致したコホートからなるものであった（図９）。最後に生存が確認されてからの死後経過時間が２４時間以下であることが必要であり、選択された事例は、遺伝子発現に影響し得る過量服用以外の手段によって自殺を完遂したものであった。１４名の参加者は頭部または胸部への銃撃、８名は縊首、１名は感電死、１名は手首を切ることによって自殺を完遂した。最近親者が検視局において、研究のために組織および流体を提供するためのインフォームドコンセントに署名した。ＩＮＢＲＡＩＮイニシアチブ（インディアナ精神神経学バイオマーカー研究センター（Ｉｎｄｉａｎａ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ））の一部としてサンプルを収集した。
【０１３６】
自殺念慮を予測するための独立したテストコホートは、研究室の１回または複数のテスト訪問を有する発見コホートと人口統計学的に一致する精神医学的障害を有する１０８名の男性参加者からなり、それらの参加者は無ＳＩ、中間ＳＩ、または高ＳＩのいずれかを有し、結果として合計２２３の血液サンプルが得られ、それらの全ゲノム血液遺伝子発現データを得た。
【０１３７】
将来の入院を予測するためのテストコホートは、縦断的調査の一部として数年間にわたるテスト訪問の際に全ゲノム血液遺伝子発現データを得た男性参加者からなるものであった。参加者が複数のテスト訪問を有したとき、最高のマーカー（またはマーカーの組み合わせ）レベルを有した訪問を分析のために選択した。参加者の自殺傾向を伴うか、または伴わないその後の精神科入院の数を、電子医療記録から表にした。すべての参加者は、研究室のテスト訪問のときからＶＡメディカルセンターにおける少なくとも１年またはそれ以上の追跡調査を有した。参加者の自殺傾向による将来の入院の存在、およびこうした入院の頻度を評価した。入院理由として自殺傾向が挙げられておらず、かつ入院および退院の医療記録にＳＩが記載されていないとき、入院は自殺傾向を伴わないものとみなした。反対に、入院理由として自殺行為または意図が挙げられており、かつ入院および退院の医療記録にＳＩが記載されていたとき、入院は自殺傾向によるものとみなした。
【０１３８】
薬物療法
発見コホートの参加者はすべて、さまざまな精神医学的障害（例、ＢＰ、ＭＤＤ、ＳＺＡ、ＳＺ、ＰＴＳＤ）の診断を受けていた。参加者はさまざまな異なる精神医学的薬物療法を受けていた。すなわち気分安定薬、抗うつ薬、抗精神薬、ベンゾジアゼピン、およびその他である。薬物療法は遺伝子発現に強い影響を有し得る。しかし、差異的に発現した遺伝子の識別は参加者内分析に基づいていたため、遺伝学的バックグラウンドの影響が除外されるだけでなく、参加者は訪問の間に大きな薬物療法の変化を有さなかったために薬物療法の影響も除外された。さらに、訪問の間に薬物療法が変化した稀な場合において、あらゆる特定のタイプの薬物療法、または薬物療法およびＳＩの任意の変化の間に一貫したパターンはなかった。
【０１３９】
結果
念慮に対する発見（ＣＡＤＭ１、ＣＬＩＰ４、ＤＴＮＡ、ＫＩＦ２Ｃ）、過去のエビデンスに対するＣＦＧによる優先順位付け（ＳＡＴ１、ＳＫＡ２、ＳＬＣ４Ａ４）、および自殺完遂者における挙動に対する検証（ＩＬ６、ＭＢＰ、ＪＵＮ、ＫＬＨＤＣ３）ステップの後の、上位の増加および減少バイオマーカーを、自殺念慮の予測に対して精神医学的参加者の完全に独立したテストコホートにおいてテストし（ｎ＝１０８）、精神医学的参加者の将来の追跡調査コホート（ｎ＝１５７）において自殺傾向による精神科入院の予測に対してテストした。自殺念慮を予測するための精神医学的診断全体にわたる最良の個別バイオマーカーはＳＬＣ４Ａ４であり、７２％の精度を有した。特に双極性障害に対して、ＳＬＣ４Ａ４は９３％の精度で自殺念慮を予測し、７０％の精度で将来の入院を予測した。２つの新しい臨床的情報アプリを開示しており、１つは感情状態に対するものであり（簡略化感情尺度、ＳＡＳＳ）、１つは自殺リスク因子に対するものであり（自殺に対する収束関数情報、ＣＦＩ−Ｓ）、かつそれらがどれほど良好に精神医学的診断全体にわたる自殺念慮を予測するかを開示する（ＳＡＳＳに対して８５％の精度、ＣＦＩ−Ｓに対して８９％の精度）。加えて、上位バイオマーカーと臨床的情報とを普遍的予測尺度（ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅ）に統合することによって、精神医学的診断全体にわたる自殺念慮を９２％の精度で予測できたことを開示する。双極性障害に対しては、自殺念慮を９８％の精度で、将来の入院を９４％の精度で予測できた。
【０１４０】
発見に対して、次の２つの発現差異方法論を用いた。不在−存在（ＡＰ）（転写のオン／オフを反映する）および発現差異（ＤＥ）（発現レベルのより微妙な徐々の変化を反映する）である。各参加者における自殺念慮を追跡した遺伝子を同定した。発現増加した遺伝子および発現減少した遺伝子に対して３つの閾値を用いた。すなわち、参加者全体にわたる最大のスコア付け増加および減少遺伝子の≧３３％（低）、≧５０％（中間）、および≧８０％（高）である。次いで、これらの差異的に発現した遺伝子を、２０１４年９月の時点で当該技術分野において入手可能であったすべての過去に発表された自殺に対するヒト遺伝学的エビデンス、死後脳遺伝子発現エビデンス、および末梢流体エビデンスを統合しているベイジアン様収束関数ゲノミクス（ＣＦＧ：Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）アプローチを用いて優先順位付けすることで（図２Ａ〜２Ｃ）、潜在的なコホート特異的ノイズおよび遺伝学的異質性の中から一般化可能なシグナルを抽出して、疾患関連ゲノムバイオマーカーを識別および優先順位付けした。検証に対しては、発現レベルが無自殺念慮から高自殺念慮から自殺完遂に段階的に有意に変化し、かつ複数の比較に対するボンフェローニ補正で残った遺伝子を先に進めた。診断グループ全体にわたる自殺念慮に対する全体で最良のバイオマーカーを識別した。発見の後の上位遺伝子は、ＡＰからのＤＴＮＡおよびＫＩＦ２Ｃ、ＤＥからのＣＡＤＭ１およびＣＬＩＰ４であった。ＣＦＧによる優先順位付けの後の上位遺伝子は、ＡＰからのＳＬＣ４Ａ４およびＳＫＡ２、ならびにＤＥからのＳＡＴ１およびＳＫＡ２であった。自殺完遂者における検証の後の上位遺伝子は、ＡＰからのＩＬ６およびＭＢＰ、ならびにＤＥからのＪＵＮおよびＫＬＨＤＣ３であった（図２Ｃ）。特に、ＳＡＴ１の知見は、ＳＡＴ１を自殺傾向に対するバイオマーカーとして識別する過去に報告された結果（Ｌｅ−Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら  ２０１３）の再現および拡張であり、ＳＫＡ２の知見は、ＳＫＡ２を自殺傾向に対するバイオマーカーとして識別する過去の報告（Ｋａｍｉｎｓｋｙら  ２０１４）の独立した再現である。識別されたその他の遺伝子のいくつかは、自殺傾向への関与という点で完全に新規である。
【０１４１】
識別したバイオマーカーが表す生物学を理解し、いくつかの機構的および実際的な洞察を導き出すために、不偏性の生物学的経路分析および仮説駆動機構的クエリ、全体の疾患関与および特定の精神神経障害クエリ、ならびに全体的薬物調節とともに、オメガ３、リチウムおよびクロザピンに対する標的クエリを行った。特にオメガ３の投与は、質量配置可能な治療および予防的戦略であり得る。
【０１４２】
識別されたバイオマーカーの組は、免疫および炎症応答、増殖因子制御、ｍＴＯＲシグナル伝達、ストレス、ならびにおそらくは全体的に細胞生存および増殖とアポトーシスとの間のスイッチにおける生物学的役割を有する（図８）。外挿を行うことができてモデルが提案され、そこで自殺とは知覚されるストレス性の生活事象に応答した全身のアポトーシス（または「セルフ−ポトーシス（ｓｅｌｆ−ｐｏｐｔｏｓｉｓ）」）である。
【０１４３】
自殺傾向に対するバイオマーカーの関与に対するエビデンスを、他の精神医学的障害への関与に対しても調査して、状況および特異性の分析を可能にした  図８および図９）。ＳＫＡ２、ＨＡＤＨＡ、ＳＮＯＲＡ６８、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＣＸＣＬ１１、ＨＯＭＥＺ、ＬＯＣ７２８５４３、ＡＨＣＹＬ１、ＬＤＬＲＡＰ１、ＮＥＡＴ１、およびＰＡＦＡＨ１Ｂ２は、これまでのエビデンスに基づいて、自殺に対して比較的特異的であることを示した。ＳＡＴ１、ＩＬ６、ＦＯＸＮ３、およびＦＫＢＰ５は自殺に対する特異性が低く、自殺および他の精神医学的障害への関与に対して同等に高いエビデンスを有し、一般的な共通の特徴としてストレス応答を仲介する可能性がある。この実施例において自殺に対する上位バイオマーカーとして発見されたＣＡＤＭ１は、たとえばＡＳＤおよびＢＰなどの他の精神医学的障害への関与に対する過去のエビデンスを有した。興味深いことに、ＣＡＤＭ１は過去の研究において、双極性参加者における低気分状態において発現が増加する血液バイオマーカーとして識別されており、それは現実施例において高自殺念慮状態において発現が増加する。ＣＡＤＭ１の発現増加は、細胞増殖の減少およびアポトーシスに関連しており、この遺伝子は特定のタイプの癌において発現が減少するか、または発現停止する。
【０１４４】
自殺リスクに対する２２項目の尺度およびアプリである「自殺傾向に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）」も開発され、これは既知の生活事象、メンタルヘルス、身体的健康、ストレス、習慣性、および自殺リスクに影響し得る文化的因子に関する情報を統合するものである。臨床的リスク予測子および尺度は、軍隊および一般的集団において全体として関心が高い。本明細書に開示する尺度はそれらの優れた先行成果に基づくものであり、一方で包括性、単純性、および多遺伝子リスクスコアと類似の定量化を目的とする。ＣＦＩ−Ｓは自殺した個体（検視官の事例、最近親者から得た情報、ｎ＝３５）と、自殺しなかったが自殺念慮の変化を経験した高リスク参加者（例、本明細書に記載される精神医学的参加者の発見コホート）とを区別できる。最も顕著に異なったＣＦＩ−Ｓ尺度の項目を分析した。顕著に異なった７つの項目を識別し、そのうち次の５つはボンフェローニ補正で残った。ストレスに直面したときの対処能力の欠如（ｐ＝３．３５Ｅ−１１）、現在の生活への不満（ｐ＝２．７７Ｅ−０６）、未来に対する希望の欠如（４．５８Ｅ−０５）、現在の物質乱用（ｐ＝１．２５Ｅ−０４）、および急性の喪失／悲嘆（ｐ＝９．４５Ｅ−４）。上位項目はストレスに対処できないことであり、これは上に考察した生物学的機構の結果と独立的に一致した。
【０１４５】
ＣＦＩ−Ｓは、診断グループ全体にわたって１年以内の自殺傾向による将来の入院の予測に対して良好な精度を提供した（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．７０、ｐ値０．００６）。ＣＦＩ−Ｓｕｉｃｉｄｅは、診断グループ全体にわたって精神医学的参加者における自殺念慮の予測に対して非常に良好な精度を有した（ＡＵＣ０．８９、ｐ値３．５３Ｅ−１３）。診断グループ内では、感情障害において精度がさらに高かった。ＣＦＩ−Ｓは、双極性参加者（ＡＵＣ０．９７、ｐ値１．７５Ｅ−０６）およびうつ病参加者（ＡＵＣ０．９５、ｐ値７．９８Ｅ−０６）における高自殺念慮の予測に対して優れた精度を有した。
【０１４６】
過去に、気分および不安を測定するためのＴＡＳＳ（全感情状態尺度（Ｔｏｔａｌ  Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｃａｌｅ））が開発されて記載された。ＴＡＳＳで用いられる言い回しが簡略化されて、気分および不安を測定するための１１項目の尺度に対する新たなアプリである簡略化感情状態尺度（ＳＡＳＳ）が開発された。ＳＡＳＳは、気分状態および不安状態に対して０から１００の範囲の数を提供する１１の視覚的アナログスケール（気分に対して７、不安に対して４）の組である。
【０１４７】
ＳＡＳＳは、診断グループ全体にわたって精神医学的参加者における自殺念慮の予測に対して非常に良好な精度を有した（ＡＵＣ０．８５、９．９６Ｅ−１１）。診断グループ内では、感情障害において、双極性障害およびうつ病の両方において精度がさらに高かった（ＡＵＣ０．８７）。ＳＡＳＳは、テスト後１年以内の自殺傾向による将来の入院の予測に対しても良好な精度を有した（ＡＵＣ０．７１、ｐ値０．００８）。
【０１４８】
すべての診断グループ全体にわたる自殺念慮状態に対する最良の単一バイオマーカー予測子は、ＡＰ  ＣＦＧ優先順位付けの上位増加バイオマーカーであるＳＬＣ４Ａ４であった（ＡＵＣ０．７２、ｐ値２．４１Ｅ−０５）。診断グループ内では、精度がさらに高かった。ＳＬＣ４Ａ４は、双極性参加者における将来の高自殺念慮の予測に対して非常に良好な精度を有し（ＡＵＣ０．９３、ｐ値９．４５Ｅ−０６）、統合失調症参加者において良好な精度を有した（ＡＵＣ０．７６、ｐ値０．０３０）。ＳＬＣ４Ａ４は、細胞内ｐＨおよびおそらくはアポトーシスを制御するナトリウム−炭酸水素共輸送体である。これまでにＳＬＣ４Ａ４の脳における役割はほとんど知られておらず、よって完全に新規の知見を表すものである。
【０１４９】
ＡＰおよびＤＥ  ＣＦＧの上位減少バイオマーカーであるＳＫＡ２は、すべての診断グループ全体にわたる自殺念慮の予測に対して良好な精度を有し（ＡＵＣ０．６９）、双極性参加者（ＡＵＣ０．７６、ｐ値０．０１１）および統合失調症参加者（ＡＵＣ０．８２）においてさらに良好な精度を有した。
【０１５０】
すべての診断グループ全体にわたる１年以内の自殺挙動による将来の入院に対する最良の単一上位バイオマーカー予測子は、ＤＥ  ＣＦＧの上位増加バイオマーカーであるＳＡＴ１であった（ＡＵＣ０．５５）。診断グループ内では、感情障害においてＳＡＴ１予測精度がより高かった（うつ病ＡＵＣ０．６２、双極性ＡＵＣ０．６３）。
【０１５１】
演繹的な主要な終点は、発見、優先順位付けおよび検証による上位バイオマーカー（ｎ＝１１）、ならびにＣＦＩ−ＳｕｉｃｉｄｅおよびＳＡＳＳで構成された、自殺に対する組み合わされた普遍的予測子（ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅ）であった。ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅは、精神医学的参加者の独立コホートにおけるすべての障害全体にわたる自殺念慮の優れた予測子である（ＡＵＣ０．９２）。加えてＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅは、追跡調査の最初の１年以内の自殺傾向による将来の精神科入院に対する良好な予測能力を有する（ＡＵＣ０．７０）。ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅの予測能力は、感情障害参加者（双極性、うつ病）において特に高い（図４Ａおよび図４Ｂ）。
【０１５２】
実施例２
この実施例においては、自殺念慮および自殺傾向による将来の入院を予測するために、女性の対象を分析した。
【０１５３】
ヒトの参加者
次の４つのコホートを用いた。１つの生存精神医学的参加者発見コホート（参加者内での自殺念慮の変化；５１のうちｎ＝１２）；１つの死後検視局検証コホート（自殺完遂者；ｎ＝６）；および２つの生存精神医学的参加者テストコホート−１つは自殺念慮を予測するためのもの（ｎ＝３３）、１つは自殺傾向による将来の入院を予測するためのもの（ｎ＝２４）である。
【０１５４】
生存精神医学的参加者は、連続的に集めていたより大きな縦断的コホートの一部であった。参加者は、インディアナポリスＶＡメディカルセンターおよびインディアナ大学医学部における患者集団から、介護提供者からの紹介、公共施設およびメンタルヘルス診療所の分かりやすい場所に置いたパンフレットの使用、ならびに口コミを通じて募集した。すべての参加者は、研究目的、手順、補足説明、および保護手段を詳述したインフォームドコンセントフォームを理解し、それに署名した。参加者は、広範な構造化された臨床的面接すなわち「遺伝学研究のための診断面接」による診断評価をベースライン訪問において完了し、その後３〜６ヵ月間隔または新たな精神科入院が起こった際に最大６回のテスト訪問が続いた。各テスト訪問において、参加者は、自殺念慮（ＳＩ）評定項目を含む「ハミルトンうつ病評定尺度−１７」を含む一連の精神医学的評定尺度を受け（図１０Ａ）、血液を採取した。全血（１０ｍｌ）を２つのＲＮＡ安定化ＰＡＸｇｅｎｅ（登録商標）チューブに集め、匿名化したＩＤ番号でラベルし、将来の処理のときまでロックされたフリーザー内で−８０℃にて保存した。以下に詳述するとおり、ＰＡＸｇｅｎｅ（登録商標）チューブから、マイクロアレイ遺伝子発現調査のために全血（主にリンパ球）ＲＮＡを抽出した。この実施例（Ｅｘａｍｐｌｅｄ）では女性集団に焦点を当てた。
【０１５５】
バイオマーカーデータを導出した参加者内発見コホートは、研究室への複数の訪問を有する精神医学的障害を有する１２名の女性参加者からなっており、各々の参加者は１つのテスト訪問から別のテスト訪問までにＳＩスコアが無ＳＩから高ＳＩに少なくとも１回反対の変化をした。各々３の訪問を有する７名の参加者、および各々２の訪問を有する５名の参加者がおり、結果としてその後のマイクロアレイ調査のために合計３１の血液サンプルが得られた（図１０Ｂおよび図１０Ｃ）。
【０１５６】
上位のバイオマーカー知見を挙動に対して検証した死後コホートは、マリオン郡検視局を通じて得られた６名の女性の暴力的自殺完遂者の人口統計学的に一致したコホートからなるものであった（図１４）。最後に生存が確認されてからの死後経過時間が２４時間以下であることが必要であり、選択された事例は遺伝子発現に影響し得る過量服用以外の手段によって自殺を完遂したものであった。５名の参加者は頭部または胸部への銃撃、１名は窒息によって自殺を完遂した。最近親者が検視局において、研究のために血液を提供するためのインフォームドコンセントに署名した。ＩＮＢＲＡＩＮイニシアチブ（インディアナ精神神経学バイオマーカー研究センター）の一部としてサンプルを収集した。
【０１５７】
自殺念慮を予測するための独立したテストコホート（図１４）は、研究室の１回または複数のテスト訪問を有する発見コホートと人口統計学的に一致する精神医学的障害を有する３３名の女性参加者からなり、それらの参加者は無ＳＩ、中間ＳＩ、または高ＳＩのいずれかを有し、結果として合計７４の血液サンプルが得られ、それらの全ゲノム血液遺伝子発現データを得た（図１４）。
【０１５８】
将来の入院を予測するためのテストコホート（図１４）は、縦断的調査の一部として数年間にわたるテスト訪問の際に全ゲノム血液遺伝子発現データを得た２４名の女性参加者からなるものであった。参加者が複数のテスト訪問を有したとき、最高のマーカー（またはマーカーの組み合わせ）レベルを有した訪問を分析のために選択した（いわゆる「高水位線」または指標訪問）。参加者の自殺傾向（念慮または試み）を伴うか、または伴わないその後の精神科入院の数を、電子医療記録から表にした。参加者の自殺傾向による将来の入院の存在、およびこうした入院の頻度を評価した。入院理由として自殺傾向が挙げられておらず、かつ入院および退院の医療記録にＳＩが記載されていないとき、入院は自殺傾向を伴わないものとみなした。反対に、入院理由として自殺行為もしくは意図が挙げられており、かつ／または入院および退院の医療記録にＳＩが記載されていたとき、入院は自殺傾向によるものとみなした。
【０１５９】
薬物療法
発見コホートの参加者はすべて、さまざまな精神医学的障害の診断を受けていた（図１４）。参加者の精神医学的薬物療法は、彼らの電子医療記録に挙げられており、各テスト訪問のときに記述した。参加者はさまざまな異なる精神医学的薬物療法を受けていた。すなわち気分安定薬、抗うつ薬、抗精神薬、ベンゾジアゼピン、およびその他である（データは示さず）。薬物療法は遺伝子発現に強い影響を有し得る。しかし、差異的に発現した遺伝子の発見は参加者内分析に基づいていたため、遺伝学的バックグラウンドの影響が除外されるだけでなく、参加者は訪問の間に大きな薬物療法の変化を有さなかったために薬物療法の影響も除外された。さらに、訪問の間に薬物療法が変化した稀な場合において、あらゆる特定のタイプの薬物療法、または薬物療法およびＳＩの任意の変化の間に一貫したパターンはなかった。
【０１６０】
時計遺伝子データベース
この実施例においては、概説論文（Ｚｈａｎｇら  Ｃｅｌｌ  ２００９；１３９（１）：１９−２１０、ＭｃＣａｒｔｈｙおよびＷｅｌｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｈｙｔｈｍｓ  ２０１２；２７（５）：３３９−３５２）、ならびに既存のデータベースＣｉｒｃａＤＢ（ｃｉｒｃａｄｂ．ｈｏｇｅｎｅｓｃｈｌａｂ．ｏｒｇ）、ＧｅｎｅＣａｒｄｓ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）、およびＧｅｎＡｔｌａｓ（ｇｅｎａｔｌａｓ．ｍｅｄｅｃｉｎｅ．ｕｎｉｖ−ｐａｒｉｓ５．ｆｒ）のサーチの組み合わせを用いることによって、概日機能に関連する遺伝子のデータベースを編集した。このデータを用いて、概日機能を示す合計１２８０の遺伝子を識別した。遺伝子を「コア」時計遺伝子、すなわち主要なエンジン駆動概日機能である遺伝子（ｎ＝１８）と、「即時」時計遺伝子、すなわちコア時計に直接入力または出力する遺伝子（ｎ＝３３１）と、「遠隔」時計遺伝子、すなわち即時時計遺伝子に直接入力または出力する遺伝子（ｎ＝１，１１９）とに分類した。
【０１６１】
臨床的尺度
簡略化感情状態尺度（ＳＡＳＳ）は、気分および不安を測定するための１１項目の尺度である。ＳＡＳＳは１１の視覚的アナログスケールの組（気分に対して７、不安に対して４）を有し、最終的に気分状態に対して０から１００の範囲の数を提供し、不安状態に対しても同じである。Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）アプリバージョンも開発している。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、記載されるシステムおよび方法は、気分の情報、不安の情報、およびその他の精神症状の情報をさらに含む患者の精神医学的情報に基づいて自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を使用する。こうした患者の精神医学的情報のいずれかおよびすべてを、たとえば上述の評定および尺度などの定められたアナログスケールにおける定量的評定として表してもよい。さらに、本明細書において用いられるとおり、こうした患者の精神医学的情報を、関連する処理アルゴリズムを用いて処理してもよい。関連する処理アルゴリズムは、患者の精神医学的情報の各構成要素に対する平均値を算出し、次いで各算出平均値に好適な重みを割り当てることを含んでもよい。よって処理アルゴリズムは、患者の精神医学的情報の定量的評定を、診断出力スコアを算出するための入力として用いてもよい。その患者と類似の精神症状情報（例、精神医学的障害の診断またはそれの欠如）を有する患者に関連する（診断データベースからの）参照スコアと比較するために、診断出力スコアを使用してもよい。こうした比較によって、診断出力スコアにパーセンタイルを割り当ててもよい。加えて、無自殺傾向および高自殺傾向を有する個体に関連する診断データベースの参照スコアと、診断出力スコアとを比較してもよい。よって診断出力スコアが高自殺傾向参照スコアと一致するか、またはそれを超えるとき、患者に自殺のリスクがあるとマーク付けしてもよい。反対に、診断出力スコアが低自殺傾向参照スコアと一致するか、またはそれ未満であるとき、患者に自殺のリスクがないとマーク付けしてもよい。
【０１６３】
自殺に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）は、自殺リスクに対する２２項目の尺度およびＡｎｄｒｏｉｄ（登録商標）アプリであり、これは既知の生活事象、メンタルヘルス、身体的健康、ストレス、習慣性、および自殺リスクに影響し得る文化的因子に関する情報を、多遺伝子リスクスコアと同様の単純な２進法の態様（はい−１、いいえ−０）で統合するものである。この尺度を参加者のテスト訪問の際に投与する（ｎ＝３９）か、または遡及的な電子医療記録情報および「遺伝学研究のための診断面接（ＤＩＧＳ）」情報に基づいてスコア付けした（ｎ＝４８）。ある項目に対する情報が入手できなかったとき、そのスコアは付けなかった（ＮＡ）。
【０１６４】
他の実施形態において、記載されるシステムおよび方法は、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子に基づいて自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を使用する。こうした社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子のいずれかおよびすべてを、たとえば上述の評定および尺度などの定められたアナログスケールにおける定量的評定として表してもよい。さらに、本明細書において用いられるとおり、こうした社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を、関連する処理アルゴリズムを用いて処理してもよい。関連する処理アルゴリズムは、各構成要素社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子に対する平均値を算出し、次いで各算出平均値に好適な重みを割り当てることを含んでもよい。よって処理アルゴリズムは、社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子の定量的評定を、診断出力スコアを算出するための入力として用いてもよい。その患者と類似の社会人口統計学的／心理学的自殺リスク因子を有する患者に関連する（診断データベースからの）参照スコアと比較するために、診断出力スコアを使用してもよい。こうした比較によって、診断出力スコアにパーセンタイルを割り当ててもよい。加えて、無自殺傾向および高自殺傾向を有する個体に関連する診断データベースの参照スコアと、診断出力スコアとを比較してもよい。よって診断出力スコアが高自殺傾向参照スコアと一致するか、またはそれを超えるとき、患者に自殺のリスクがあるとマーク付けしてもよい。反対に、診断出力スコアが低自殺傾向参照スコアと一致するか、またはそれ未満であるとき、患者に自殺のリスクがないとマーク付けしてもよい。
【０１６５】
上記および本明細書に記載したいくつかのコンピュータで実施される方法においては、複数のコンピュータデバイスが互いに対話してもよい（例、第１および第２のコンピュータデバイス）。データおよびプライバシーを保護するために、こうした要求および送信はデータ暗号化を用いて行う。
【０１６６】
遺伝子発現と臨床的尺度との組み合わせ
主要な終点である「自殺に対する普遍的予測子（ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅ）」コンストラクトは、広域の演繹的調査設計の一部として定められ、上位ボンフェローニ検証バイオマーカーとフェノミック（臨床的）マーカー（ＳＡＳＳおよびＣＦＩ−Ｓ）とを組み合わせたものである。
【０１６７】
結果
自殺念慮に対するバイオマーカーの発見
自殺傾向の素因となる精神医学的障害を有する女性参加者の縦断的に追跡調査したコホートからの血液サンプルにおいて、全ゲノム遺伝子発現プロファイリングを行った。３〜６ヵ月間隔で繰り返される訪問の際に、サンプルを収集した。各血液採取のときに投与した質問表（ＨＡＭＤ）から、自殺念慮（ＳＩ）に関する状態情報を集めた。この実施例において縦断的に追跡調査していた、ＢＰ、ＭＤＤ、ＳＺ、およびＳＺＡの診断を有する（合計１２３の訪問を有する）５１名の女性精神医学的参加者のうち、１２名の参加者が異なる訪問において無ＳＩ（ＳＩスコア０）から高ＳＩ状態（ＳＩスコア２以上）に切り替わり、これを指定発見グループとした（図１０Ｂ）。これら１２名の参加者および彼らの３１の訪問からのデータを分析するために、参加者内設計を用いた。参加者内設計は遺伝学的変異性、ならびに遺伝子発現に対するいくつかの薬物療法、生活様式、および人口統計学的影響を除外し、１という小さいＮｓを有する関連シグナルの識別を可能にする。参加者内設計の別の利点は、精神症状の自己申告（「遺伝的表現型発現」）の正確さ／一貫性であってもよく、原理的にはそれが遺伝子発現において提供するシグナル検出の利点と同様である。
【０１６８】
発見に対して、次の２つの発現差異方法論を用いた。不在／存在（ＡＰ）（転写のオン／オフを反映する）および発現差異（ＤＥ）（発現レベルのより微妙な徐々の変化を反映する）である。分析において、各参加者における自殺念慮を追跡した遺伝子を同定した。発現増加した遺伝子および発現減少した遺伝子に対して３つの閾値を用いた。すなわち、参加者全体にわたる最大のスコア付け増加および減少遺伝子の≧３３．３％（低）、≧５０％（中間）、および≧８０％（高）である。偽陰性を有するリスクがあっても偽陽性を最小化するやり方として、こうした限定的アプローチを用いた。たとえば、ＡＰおよびＤＥ分析の２つのリストの各々において、自殺傾向への関与に対する明らかな先行エビデンスを有する遺伝子、たとえばＡＰによるＡＫＡＰ１０（３１．７％）およびＭＥＤ２８（３１．８％）、ならびにＤＥによるＳ１００Ｂ（３１．７％）およびＳＫＡ２（３１．４％）などがあったが、それらは演繹的設定の３３．３％閾値を満たさなかったために、以後の分析には含めなかった。特にＳＫＡ２は、男性において結果を再現する（実施例１）。
【０１６９】
当該技術分野における先行エビデンスに基づくバイオマーカーの優先順位付け
次いで、この分析の時点（すなわち２０１５年９月）において入手可能であった当該技術分野におけるすべての過去に発表された自殺に対するヒト遺伝学的エビデンス、死後脳遺伝子発現エビデンス、および末梢流体エビデンスを統合するベイジアン様収束関数ゲノミクス（ＣＦＧ）アプローチ（図１１Ｂおよび図１１Ｃ）を用いて、これらの差異的に発現した遺伝子を優先順位付けした。これは、潜在的なコホート特異的ノイズおよび遺伝学的異質性の中から一般化可能なシグナルを抽出して、疾患関連ゲノムバイオマーカーを識別および優先順位付けするやり方である。これまでの精神医学的なゲノムおよびプロテオミクスの文献の手動で管理されるデータベースを、ＣＦＧ分析に用いた。よって、ＣＦＧアプローチは事実上の分野全体の協働である。
【０１７０】
自殺完遂者の挙動に対するバイオマーカーの検証
自殺完遂者における検証に対して、発見からの最大内部スコアまたは付加的な外部文献交差検定エビデンスのいずれかを反映する、ＡＰおよびＤＥによる４以上のＣＦＧスコアを有した１４７１の遺伝子を用いた。これらのうちの８８２は、自殺完遂者における段階的変化を何ら示さなかった（ＮＣ−非調和性（ｎｏｎ−ｃｏｎｃｏｒｄａｎｔ））。このため、それらの遺伝子は主に念慮に関与するものであって、挙動には関与しないものかもしれない。残りの５８９遺伝子（４０．０％）は、無自殺念慮から高自殺念慮から自殺完遂へと段階的に変化する発現レベルを有した。これらの遺伝子のうち３９６（２６．９％）は名目上有意であり、４９遺伝子（５０プローブセット−２つはＪＵＮに対するもの）（３．３３％）は複数の比較に対するボンフェローニ補正で残った（図１１Ｃ）。これらの遺伝子は、おそらく自殺念慮と自殺挙動とに関与するものであろう。（ヒトは自殺挙動を伴わずに自殺念慮を有し得るが、自殺念慮なしに自殺挙動を有することはできない。）
【０１７１】
予測能力のテストのためのバイオマーカーの選択
テストに対して、ボンフェローニ検証バイオマーカー（４９遺伝子、５０プローブセット）に焦点を合わせた。死後人工産物または統計学的カットオフの極度の厳密性の可能性による検証ステップの潜在的偽陰性を回避するために、発見および優先順位付けの両方からの上位スコアバイオマーカー（６５遺伝子）の二次分析を行った。ボンフェローニ検証ステップ後の上位ＣＦＧスコア遺伝子は、ＢＣＬ２およびＧＳＫ３Ｂであった。発見および優先順位付けステップからの上位ＣＦＧスコア遺伝子は、ＦＡＭ２１４Ａ、ＣＬＴＡ、ＨＳＰＤ１、およびＺＭＹＮＤ８であった。注目すべきことに、すべての遺伝子は他のグループの研究における自殺完遂者の脳における同方向の遺伝子発現変化エビデンスを有する。
【０１７２】
生物学的理解
不偏性の生物学的経路分析および仮説駆動機構的クエリ、全体の疾患関与および特定の精神神経障害クエリ、ならびに全体的薬物調節とともに、オメガ３、リチウムおよびクロザピンに対する標的クエリを調査した（図１５および図１７）。特にオメガ３の投与は、質量配置可能な治療および予防的戦略であり得る。
【０１７３】
識別されたバイオマーカーの組は、炎症、ニューロトロフィン、イノシトールシグナル伝達、ストレス応答、ならびにおそらくは全体的に細胞生存および増殖とアポトーシスとの間のスイッチにおける生物学的役割を有する（図１５）。
【０１７４】
他の精神医学的障害における自殺傾向に対するこれらのバイオマーカーの関与も分析した。ＦＡＭ２１４Ａ、ＭＯＢ３Ｂ、ＺＮＦ５４８、およびＡＲＨＧＡＰ３５は、当該技術分野におけるこれまでのエビデンスに基づいて自殺に対して比較的特異的であり、加えて前の男性の研究において同方向に識別された（実施例１）。ＢＣＬ２、ＧＳＫ３Ｂ、ＨＳＰＤ１、およびＰＥＲ１は自殺に対する特異性が低く、自殺および他の精神医学的障害への関与に対する同等に高いエビデンスを有した。加えてＢＣＬ２は実施例１において同方向に識別された。
【０１７５】
この実施例において上位バイオマーカーであることが見出されたＨＳＰＤ１は、自殺傾向において発現が増加し、かつ抗うつ薬処置の後に血中の発現が増加した。よってＨＳＰＤ１は、処置により発生する自殺念慮（ＴＥＳＩ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ｓｕｉｃｉｄａｌ  ｉｄｅａｔｉｏｎ）に対する有用なバイオマーカーかもしれない。
【０１７６】
さらに、いくつかの遺伝子は、この実施例における自殺と、実施例１における高気分とで反対方向に発現が変化しており（ＳＳＢＰ２、ＺＮＦ５９６）、自殺参加者は低気分状態にあることを示唆する。加えて、いくつかの上位自殺バイオマーカーは、前の精神病バイオマーカー調査における高精神病参加者と同じ方向に発現が変化し（ＨＥＲＣ４、ＰＩＰ５Ｋ１Ｂ、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＳＮＸ２７、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＮＵＤＴ１０）、自殺参加者は精神病様の状態であったかもしれないことを示唆する。まとめると、このデータは自殺傾向を精神病性の不快状態としてみることができたことを示す。この分子的に通知された観点は、当該技術分野において発生する臨床的エビデンスと一致する。
【０１７７】
識別されたいくつかの上位バイオマーカーは、コア概日時計に関連する生物学的役割を有する（たとえばＰＥＲ１など）か、または概日時計を調節する（たとえばＣＳＮＫ１Ａ１など）か、または少なくとも何らかの概日パターンを示す（たとえばＨＴＲＡ１など）。概日であったデータセット中のすべての遺伝子を確認し、かつ強化に対する推定を行うことができるように、これら３つのカテゴリに入るすべての公知の遺伝子の文献からのデータベースを編集し、合計１４６８遺伝子を番号付けした。ヒトゲノム中の約２１，０００遺伝子の推定を用いて、何らかの概日パターンを有する約７％の遺伝子を得た。４９のボンフェローニ検証バイオマーカー遺伝子のうち７つが概日エビデンスを有し（１４．３％）、概日遺伝子に対する２倍強化を示唆した。
【０１７８】
加えて、発見および優先順位付けの後に、自殺完遂者において段階的に変化していて（ｎ＝８８２）念慮および挙動に関与すると思われる遺伝子と、段階的に変化せず（ｎ＝５８９）念慮のみに関与すると思われる遺伝子とに対して、生物学的経路分析を行った。念慮に関与する遺伝子は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に関連する経路にマップする。挙動に関与する遺伝子は、グルココルチコイド受容体シグナル伝達に関連する経路にマップする。このことは、念慮が神経栄養因子に関係し、挙動がストレスに関係することと一致する。
【０１７９】
臨床的情報
自殺リスクに対して、２２項目の尺度およびアプリである「自殺傾向に対する収束関数情報（ＣＦＩ−Ｓ）」を用い、これは単純な２進法の態様でスコア付けを行い、既知の生活事象、メンタルヘルス、身体的健康、ストレス、習慣性、および自殺リスクに影響し得る文化的因子に関する情報を統合する。無自殺念慮および高自殺念慮の生存参加者の間で、ＣＦＩ−Ｓ尺度のどの項目が最も顕著に異なっていたかの判定を分析した（図１２Ａ）。顕著に異なる次の７項目を識別した。ポジティブな関係の欠如／社会的隔離（ｐ＝０．００４）、物質乱用（ｐ＝０．００７１）、衝動的な挙動の履歴（ｐ＝０．０１５）、宗教的信仰の欠如（ｐ＝０．０１８）、自殺の行為／身振りの既往歴（ｐ＝０．０２５）、拒絶（ｐ＝０．０２９）、および命令幻聴の履歴（ｐ＝０．０４５）（図１２Ｂ）。なお、ポジティブな関係の欠如／社会的隔離は、男性においても２番目の上位項目であった。社会的隔離はストレスに対する脆弱性を増加させ、これは生物学的マーカーの結果と独立に一致する。
【０１８０】
予測能力のテスト
自殺念慮状態に対する最良の単一増加（リスク）バイオマーカー予測子は、ＥＰＢ４１Ｌ５（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．６８、ｐ値０．０６；ピアソン相関０．２２、ｐ値０．０３）発現増加ボンフェローニ検証バイオマーカーであった（図１６）。このバイオマーカーは実施例１においても同方向に識別されており、他の精神医学的障害への関与に対するエビデンスを有さない。自殺念慮に対する最良の単一減少（保護）バイオマーカー予測子は、ＰＩＫ３Ｃ３（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．６５、ｐ値０．１；ピアソン相関−０．２１、ｐ値０．０３７）発現減少ボンフェローニ検証バイオマーカーである（図１６）。ＰＩＫ３Ｃ３は、うつ病の死後脳における発現も減少する。
【０１８１】
自殺傾向による将来の入院に対する最良の単一増加（リスク）バイオマーカー予測子は、ＨＴＲＡ１（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．８４、ｐ値０．０１；Ｃｏｘ回帰ハザード比４．５５、ｐ値０．０１）発現増加ボンフェローニ検証バイオマーカーであった（図１６）。ＨＴＲＡ１は、統合失調症においても血中の発現が増加する。自殺傾向による将来の入院に対する最良の単一減少（保護）バイオマーカー予測子は、ＣＳＮＫ１Ａ１（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．９６、ｐ値０．０００７；Ｃｏｘ回帰ハザード比６２０．５、ｐ値０．０２）上位発見および優先順位付け非ボンフェローニ検証バイオマーカーであった（図１６）。このバイオマーカーは実施例１においても同方向に識別された。ＣＳＮＫ１Ａ１（カゼインキナーゼ１、アルファ１）は概日時計遺伝子であり、コア時計への入力の一部である。ＣＳＮＫ１Ａ１は自殺傾向において発現が減少し、アルコール依存者の死後脳において減少した。ＣＳＮＫ１Ａ１はさらに、気分安定薬およびオメガ３脂肪酸によって発現が増加することが見出されている。ＰＩＫ３Ｃ３も自殺傾向による将来の入院に対する良好な予測子であることが見出された（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．９、ｐ値０．０１１）（図１６）。
【０１８２】
検証による上位ＣＦＧスコアバイオマーカーであるＢＣＬ２は、自殺傾向による将来の入院の予測に対する良好な精度を有した（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．８９、ｐ値０．００７；Ｃｏｘ回帰ハザード比３．０８、ｐ値０．０１）（図１６）。５０の検証バイオマーカーのパネルＢｉｏＭ−５０においては、自殺傾向による将来の入院の予測に対するさらにより良好な精度を有した（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．９４、ｐ値０．００２；Ｃｏｘ回帰ハザード比８９．４６、ｐ値０．０２）（図１６）。全体的に女性においては、血液バイオマーカーは自殺念慮（状態）の予測よりも、自殺傾向による将来の入院（形質）の予測に対してより良好に機能するようであった。これは、血液バイオマーカーが形質よりも状態の方に対していくぶん良好な予測子であった、実施例１でみられた傾向とは異なる。
【０１８３】
ＣＦＩ−Ｓは、診断グループ全体にわたる精神医学的参加者の自殺念慮の予測に対して、非常に良好な精度を有した（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．８４、ｐ値０．００２；ピアソン相関０．３９、ｐ値０．００１）。他方のアプリＳＡＳＳも、女性精神医学的参加者の自殺念慮の予測に対して、非常に良好な精度を有した（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．８１、ｐ値０．００３；ピアソン相関０．３８、ｐ値０．０００５）。これらのアプリの組み合わせは、相乗的であった（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．８７、ｐ値０．０００９；ピアソン相関０．４８、ｐ値０．０００１）。よって、もっとコストがかかり、かつ労力を要する可能性のある血液バイオマーカーテストの利益がなくても、これらのアプリによって臨床的に有用な予測を行うことができた。
【０１８４】
演繹的な主要な終点は、ＣＦＩ−ＳおよびＳＡＳＳと、連続的な念慮に対する発見、ＣＦＧによる優先順位付け、および自殺完遂者の挙動に対する検証ステップの結果得られたボンフェローニ検証バイオマーカー（ｎ＝５０）とで構成された、自殺に対する組み合わされた普遍的予測子（ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅ）であった。ＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅは、自殺念慮の良好な予測子であった（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．８２、ｐ値０．００３；ピアソン相関０．４３、ｐ値０．０００３）（図１３Ａ、図１３Ｂ、および図１６）。加えてＵＰ−Ｓｕｉｃｉｄｅは、自殺傾向による将来の精神科入院に対する良好な予測能力を有した（ＲＯＣ  ＡＵＣ０．７８、ｐ値０．０３２；Ｃｏｘ回帰ハザード比９．６１、ｐ値０．０１）。
【０１８５】
考察
本実施例は、女性における自殺完遂を含む自殺念慮および自殺挙動に関与するマーカーを識別した。挙動に関与するマーカーは、念慮に関与するマーカーのいくつかが発現変化の程度を低深刻度（念慮）から高深刻度（挙動）に変動させた連続体であることがある。ヒトは自殺念慮なしに自殺挙動を有し得ないが、自殺挙動なしに自殺念慮を有することは可能かもしれない。
【０１８６】
５０のバイオマーカーがボンフェローニ補正で残ったことを見出した（４９遺伝子；１つの遺伝子ＪＵＮは、検証された２つの異なるプローブセットを有した）。加えて、非ボンフェローニであったが発見において最大内部スコア４を有し、かつ６以上のＣＦＧスコアを有した、すなわちこの実施例における強力なエビデンスに加えて他の研究による自殺への関与の先行独立エビデンスを有したことを意味する、別の６５のバイオマーカーについても調査した。これらの追加のバイオマーカーは自殺に関与すると考えられるが、厳密性または潜在的な技術的／死後人工産物の理由によってボンフェローニ検証カットオフができなかった（図２６および図３０）。
【０１８７】
生存精神医学的参加者の発見およびテストコホートの組み合わせにおける女性のＣＦＩ−Ｓを検証するデータを分析し（図１２Ａおよび図１２Ｂ）、男性における類似の分析（実施例１）と比較した。ポジティブな関係の欠如／社会的隔離の慢性的ストレスは、女性における上位差異項目として識別され、それはこの実施例のバイオマーカー側からの生物学的データと一致する。
【０１８８】
不安および気分の評価において、不安尺度は自殺念慮およびＣＦＩ−Ｓとクラスター化し、気分尺度は反対のクラスターにあることが示され、参加者は高い不安および低い気分を有するときに高い自殺念慮を有することを示唆した（図１０Ｃ）。
【０１８９】
脳バイオマーカーとは対照的に、血液バイオマーカーを識別するための原理は実際的である。生きた個体の脳には容易にアクセスできない。たとえばＣＳＦなどのその他の末梢流体は、より侵襲的で痛みを伴う手順を必要とする。しかしながら、末梢血トランスクリプトーム変化の多くは必ずしも脳で起こっていることを反映していないし、逆も同様であると考えられる。末梢バイオマーカーを見出すために重要なことは、第１に、測定しようとする表現型に密接して追跡する、たとえば参加者内設計などの強力な発見アプローチを有してノイズを低減させることである。第２に、その結果をたとえば脳遺伝子発現および遺伝学的データなどの他のラインのエビデンスによって交差検定および優先順位付けすることは、知見の関連性および一般化可能性を確立するために重要である。第３に、頑強な関連表現型を有する独立したコホート、この場合には自殺完遂者において挙動を検証することが重要である。第４に、独立／前向きコホートにおいて予測能力をテストすることが必要である。
【０１９０】
こうした厳密な段階的な発見、優先順位付け、検証、およびテストプロセスで生き残ったバイオマーカーは、調査される障害に直接関連すると考えられる。そこで、それらのバイオマーカーが他の精神医学的障害に関与するのか、または自殺に対して比較的特異的であるのか、ならびにそれらのバイオマーカーが、一般的な既存の薬物および特定的に自殺傾向を処置することが公知の薬物によって調節されるかどうかを評価した。
【０１９１】
自殺と、オメガ３脂肪酸、リチウム、クロザピンによる処置とで反対方向に変化したことがみられた一連のバイオマーカーを識別した。これらのバイオマーカーは、患者を異なる処置アプローチに対して階級化して、それらの応答をモニタするために使用できる可能性がある。
【０１９２】
ＢＣＬ２、ＪＵＮ、ＧＨＡ１、ＥＮＴＰＤ１、ＩＴＩＨ５、ＭＢＮＬ１、およびＳＳＢＰ２はこれら３つの処置のうち２つによって発現が変化し、これらの薬物の抗自殺機構に対するコアであり得ることを示唆した。ＢＣＬ２、ＣＡＴ、およびＪＵＮは、リチウムに対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。ＣＤ８４、ＭＢＮＬ１、およびＲＡＢ２２Ａは、クロザピンに対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。ＮＤＲＧ１、ＦＯＸＰ１、ＡＦＦ３、ＡＴＸＮ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＥＮＴＰＤ１、ＩＴＩＨ５、ＰＲＤＸ３、およびＳＳＢＰ２は、オメガ３脂肪酸に対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。他の効能に対して用いられる３つの既存の薬物が、識別された上位自殺バイオマーカーを標的とするものとして識別され、急性の自殺傾向の処置におけるテストのために再目的付けされ得る可能性ができた。それらはアナキンラ（ＩＬＲ１を阻害する）、エンザスタウリン（ＡＫＴ３を阻害する）、およびテセバチニブ（ＥＰＨＢ４を阻害する）である。加えて、コネクティビティマップ（参照）分析は、自殺において存在するものと反対の遺伝子発現シグネチャーを誘導し、自殺傾向を処置／防止するための手がかりを生じるか、および／またはそれに使用するためにテストされ得る化合物を識別した。それらはベツリン（カバノキの樹皮からの抗癌化合物）、ザルシタビン（抗ＨＩＶ薬）、およびアトラクチロシド（毒性グリコシド）である。コネクティビティマップ分析によって識別されたその他の一般的な薬物はナフシリン、ランソプラゾール、ミフェプリストン、ＬＹ２９４００２、ミノキシジル、アセチルサリチル酸、エストラジオール、ブスピロン、ジクロキサシリン、コルチコステロン、メトホルミン、ジフェンヒドラミン、ハロペリドール、およびフルオキセチンである。
【０１９３】
注目すべきことに、女性における現実施例のバイオマーカーのいくつかは、実施例１において再現され、前の知見と同方向であった（ＢＣＬ２、ＡＬＤＨ３Ａ２、ＦＡＭ２１４Ａ、ＣＬＴＡ、ＺＭＹＮＤ８、ＪＵＮ）のに対して、他のものは反対方向に変化し（ＧＳＫ３Ｂ、ＨＳＰＤ１、ＡＫ２、ＣＡＴ）、この根底には生物学的状況および２つの性別間の自殺傾向の相違の問題がある。
【０１９４】
本明細書に開示されるのは、評価される人物に自殺の考えを有するかどうか尋ねることを必要とせずに自殺傾向を予測するための道具（バイオマーカーおよびアプリケーション）である。なぜなら、本当に自殺傾向のある個人はしばしば、その情報を自分に近い人々または臨床医と共有しないからである。こうしたリスク予測テストをルーチンまたは標的ヘルスケア評価の一部として広く用いることによって、早期の疾患阻止に続く予防的な生活様式の修正または処置がもたらされるだろう。本明細書において自殺念慮に対して識別したバイオマーカーは、ニューロン結合性および統合失調症に関与する遺伝子に対して強化される。本明細書において識別し、かつ自殺挙動に対して検証したバイオマーカーは、ニューロン活性および気分に関与する遺伝子に対して強化される。
【０１９５】
世界中では、４０秒毎に１人が、予防でき得る悲劇である自殺によって死亡している。介入する可能性を制限するステップは、客観的で信頼性の高い予測子がないことである。本明細書においては強力な参加者内発見アプローチを開示しており、ここでは無自殺念慮と高自殺念慮状態とで発現が変化する遺伝子を識別した。本明細書に開示される方法は、評価される人物に自殺の考えを有するかどうか尋ねることを必要としない。なぜなら、本当に自殺傾向のある個人はしばしば、その情報を臨床医と共有しないからである。こうしたリスク予測テストをルーチンまたは標的ヘルスケア評価の一部として広く用いることによって、早期の疾患阻止に続く予防的な生活様式の修正および率先した処置がもたらされるだろう。
【０１９６】
上記に鑑みると、この開示のいくつかの利点が達成され、他の有利な結果が達成されることが分かるであろう。この開示の範囲から逸脱することなく、上の方法にさまざまな変更を加えることができるため、上の説明に含まれ、添付の図面に示されるすべての事柄は例示的なものと解釈され、制限する意味では解釈されないことが意図される。
【０１９７】
本開示またはそのさまざまなバージョン、実施形態（単数または複数）、または局面の構成要素を導入するとき、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記（ｓａｉｄ）」という事項は、その構成要素が１つまたはそれ以上あることを意味することが意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する」という用語は包含的であることが意図されており、挙げられた構成要素以外の付加的な構成要素が存在してもよいことを意味する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ−１】
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【図２Ｃ−２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ−１】
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【図１２Ａ−２】
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【図１２Ｂ−１】
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【図１２Ｂ−２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１５】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【国際調査報告】
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