(57)【要約】本教示は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体上の官能基と反応するための少なくとも１つの反応基を有する白金（ＩＶ）錯体を含む、化合物及び組成物に関する。白金（ＩＶ）錯体は、少なくとも１つの活性薬剤を含み得る。
2018518509.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018518509.tif 000074
（式中：
Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌであり、又はＲ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成し；
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクリル基、前記アリール基及び前記ヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ４及びＲ５がそれぞれＨであるか、又は一緒にシクロヘキシル環を構成し、
Ｚが、択一的に、不在、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクリル基、前記アリール基及び前記ヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、  Ｒ６が、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分と、それらの誘導体／類似体／模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基とのうちの少なくとも一方であって、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、アジリジン基、アセチレン基又は以下の基：
【化２】
2018518509.tif 000075
（式中、Ｒ７が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルであり、任意選択的に、前記活性化ジスルフィド基、前記ビニルカルボニル基、前記ビニルアセチレン基、前記アジリジン基、前記アセチレン基が置換され得る）のいずれかから選択される反応基である）のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの他の活性薬剤。
【請求項２】
前記Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び前記少なくとも１つの他の活性薬剤が混合物として存在し得るか、又はそれぞれ別個の容器中に存在し得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記タンパク質がアルブミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ６がマレイミド基であり、及び前記化合物が、式ＩＩ：
【化３】
2018518509.tif 000076
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＩａ：
【化４】
2018518509.tif 000077
を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、式ＩＩｂ：
【化５】
2018518509.tif 000078
を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ３がアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ３がメチル又はエチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化６】
2018518509.tif 000079
2018518509.tif 000080
2018518509.tif 000081
2018518509.tif 000082
から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの他の活性薬剤が治療薬、予防薬、診断薬又は栄養剤であり得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの他の活性薬剤が、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、糖又は核酸から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、疾患を治療する方法であって、前記疾患が癌及び炎症性疾患から選択される、方法。
【請求項１６】
前記疾患が癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び扁平上皮肺癌を含む肺癌、乳癌、大腸癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系癌、骨髄腫、黒色腫、中皮腫、胃癌、直腸癌、大腸の癌、小腸の癌、食道癌、子宮癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、眼癌、甲状腺癌、精巣癌、胆管癌、肝臓癌、腎臓癌、下垂体癌、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、皮膚の基底細胞癌、肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫及び線維肉腫から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
化学療法、外科治療、放射線治療、免疫療法を行う工程をさらに備えること、及び任意の他の抗腫瘍治療方法によることの少なくとも一方を行う、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程を含む方法。
【請求項２０】
前記細胞が癌細胞である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
腫瘍の増殖速度、腫瘍のサイズ又は腫瘍の体積を阻害する方法であって、前記腫瘍を有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程を含む方法。
【請求項２２】
白金を対象における腫瘍に送達する方法であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項２３】
対象における癌を治療する方法であって、
ａ．癌に罹患しているか又は癌を発症するリスクがある対象を特定する工程であって、前記対象がＫＲＡＳ変異を有することが特定されている、工程と；
ｂ．前記対象を請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物で治療する工程と
を含む方法。
【請求項２４】
対象における腫瘍体積を減少させる方法であって、
ａ．前記対象がＫＲＡＳ変異を有するかどうかを判定する工程と；
ｂ．前記対象がＫＲＡＳ変異を有する場合、前記対象を請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物で治療する工程と
を含む方法。
【請求項２５】
前記対象が、少なくとも１つのＫＲＡＳ変異型を発現する細胞を含む腫瘍を有する、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象の前記腫瘍がＫＲＡＳ変異の存在についてアッセイされる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
非腫瘍組織がＫＲＡＳ変異の存在についてアッセイされる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記非腫瘍組織が血漿ＤＮＡである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＫＲＡＳ変異がホモ接合性である、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物であって、
【化７】
2018518509.tif 000083
（式中、Ｍが、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体上の官能基と反応するための任意の好適な基を含むリガンドであり；Ａが、少なくとも１つの活性薬剤を含むリガンドであり；かつＬ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４が、Ｐｔのための任意の好適なリガンドであり得る）を含むＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
前記タンパク質がアルブミンであり、及びＭが、アルブミン結合基を含むリガンドである、請求項３０に記載のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物。
【請求項３２】
Ｍがマレイミド基又はその誘導体／類似体を含む、請求項３１に記載のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物。
【請求項３３】
【化８】
2018518509.tif 000084
の式Ａを有し、式中、Ｘが、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１が活性薬剤を含み；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４が、独立して、Ｐｔのための任意の好適なリガンドであり；
Ｍが、限定されないが、
【化９】
2018518509.tif 000085
（式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルである）；活性化ジスルフィド基；ビニルカルボニル基；ビニルアセチレン基；エポキシド；アジリジン基又はアセチレン基などの、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基を含み；前記基が置換されていても又は置換されていなくてもよい、請求項３２に記載のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの活性薬剤が治療薬、予防薬、診断薬又は栄養剤である、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの他の活性薬剤が、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、糖又は核酸から選択される、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のＰｔ（ＩＶ）Ｍ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白金系化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
白金系薬剤は、最も有効でありかつ広く使用されている抗癌剤の１つである。シスプラチンは、ＦＤＡに認可された数少ない白金系癌化学療法薬の１つである。シスプラチンは、いくつかの固形腫瘍、特に精巣癌及び卵巣癌に対して有効であるが、その臨床用途は、その毒性作用ならびにこの薬剤に対する一部の腫瘍の内因性及び獲得耐性のために限られている。
【０００３】
これらの制限を克服するために、より低い毒性及びシスプラチン耐性腫瘍におけるより高い活性を有する白金類似体が開発され、試験されており、米国においてカルボプラチン及びオキサリプラチンの認可につながった。例えば、カルボプラチンは、腎毒性が低いという利点を有するが、シスプラチンとのその交差耐性により、本来であればシスプラチンで治療可能な疾患においてその用途が限られている。
【０００４】
しかしながら、オキサリプラチンは、シスプラチンのものと異なる抗癌スペクトルを示す。オキサリプラチンは、シスプラチン及びカルボプラチンが実質的に有効でない進行大腸癌のための、５−フルオロウラシル／ロイコボリンと組み合わせた一次又は二次治療として認可されている。これらの白金薬剤は、２＋酸化状態の白金（Ｐｔ（ＩＩ））を有し、経口で活性でない。
【０００５】
４＋酸化状態の白金錯体（Ｐｔ（ＩＶ）錯体）は、いくつかの利点を提供する。白金（ＩＶ）錯体は、４＋酸化状態で実質的に不活性であるが、白金（ＩＩ）状態への還元により活性化される。したがって、Ｐｔ（ＩＶ）錯体は、腫瘍細胞内で活性化されるＰｔ（ＩＩ）薬剤のプロドラッグである。２つのさらなる配位部位（アキシアル部位）も錯体の薬物動態特性を変化させるように修飾され得る。例えば、２つのアキシアル部位及び４つのエクアトリアル部位は、マイケル受容体を有するリガンドを含み得る。本教示に開示されるようにマイケル受容体を含むことは、腫瘍細胞内のＰｔ濃度を高めることができ、一部の例では、本明細書に記載される疾患又は病態を治療する際の有効性を高め得る。一部の例では、本教示のＰｔ（ＩＶ）錯体は、経口で活性であり、及び／又は減少した長期毒性を有し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本教示は、例えば、癌細胞の増殖を低減し、妨げ、もしくは阻害するため、又は癌細胞の死を誘導するための組成物に関する。
組成物は、白金（ＩＶ）化合物を含み得る。様々な実施形態において、白金（ＩＶ）化合物は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基を含む。このような化合物は、本明細書においてＰｔ（ＩＶ）Ｍと呼ばれる。反応基は、マイケル受容体であり得る。例えば、マイケル受容体は、白金とマイケル受容体及び／又はアルキル化官能基との間のリンカーによって導入され得る。様々な実施形態において、アキシアルリガンドの一方又は両方は、それぞれ１つもしくは複数のマイケル受容体及び／又はアルキル化官能基を含む。ある実施形態において、タンパク質はアルブミンであり、及び反応基はアルブミンに結合する。
【０００７】
Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、
【０００８】
【化１】
2018518509.tif 000003
【０００９】
の一般構造を有し、式中、Ｍが、タンパク質上の官能基と反応するための任意の好適な反応基を含むリガンドであり；Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５が、Ｐｔ（ＩＶ）の任意の好適なリガンドであり得る。Ｍは、反応基と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Ｍは、白金の２つのアキシアル部位ならびに４つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。
【００１０】
別の態様において、本出願は、Ｐｔ（ＩＶ）のリガンドとして少なくとも１つの活性薬剤を含むＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を提供する。活性薬剤は、任意の好適なリンカーによりＰｔ（ＩＶ）に共有結合され得る。リンカーは、加水分解的に、還元的に、酵素的に、又はｐＨ依存的に切断され得る切断可能なリンカーであり得る。少なくとも１つの活性薬剤を含むＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、
【００１１】
【化２】
2018518509.tif 000004
【００１２】
の一般構造を有し、式中、Ｍが、タンパク質上の官能基と反応するための任意の好適な基を含むリガンドであり；Ａが、活性薬剤を含むリガンドであり；Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４が、Ｐｔ（ＩＶ）の任意の好適なリガンドであり得る。Ｍは、反応基と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Ｍは、白金の２つのアキシアル部位ならびに４つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。Ａは、活性薬剤と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Ａは、白金の２つのアキシアル部位ならびに４つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。
【００１３】
別の態様において、本出願は、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び少なくとも１つの他の活性薬剤の組合せを提供する。少なくとも１つの他の活性薬剤は、細胞増殖抑制剤であり得る。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び少なくとも１つの他の活性薬剤は、同時に又は連続して投与され得る。
【００１４】
本教示は、本明細書に記載されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を含む組成物及び本明細書に記載されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物又は組成物を使用する方法も提供する。様々な実施形態において、本教示の方法は、増加した細胞死又は減少した細胞増殖から利益を得る疾患の予防又は治療に有用である。例えば、本教示の方法は、癌細胞死を増加させるか、又は癌細胞増殖を減少させるのに使用され得る。増加した癌細胞死又は減少した癌増殖は、例えば、体外で（インビトロ）又は体内で（インビボ）起こり得る。
【００１５】
本教示の特定の実施形態は、疾患を治療又は予防するための薬剤としての、及び／又は例えば疾患の治療に使用するためのこのような薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用も提供する。ある実施形態は、薬剤として使用するための本明細書に記載されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の使用を提供する。特定の実施形態において、本教示は、疾患の治療、例えば癌の治療のための、本明細書に記載される化合物又は組成物を提供する。特定の実施形態において、本教示は、腫瘍細胞が１つ又は複数のＫＲＡＳ変異を発現する腫瘍の治療のための、本明細書に記載される化合物又は組成物を提供する。ある実施形態は、少なくとも１つの他の活性薬剤又は別の療法と組み合わせた、本明細書に記載されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】マウスが２つの対照薬、ビヒクル又は本教示の３つのＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合の、ヌードマウス異種移植片におけるＡ２７８０腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図２】マウスが２つの対照薬、ビヒクル又は本教示の３つのＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合の、ヌードマウス異種移植片におけるＡ２７８０腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図３】マウスが２つの対照薬、ビヒクル又は本教示の２つのＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合の、ヌードマウス異種移植片におけるＡ２７８０腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図４】マウスが２つの対照薬、ビヒクル又は本教示のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合の、ヌードマウス異種移植片におけるＡ２７８０腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図５】マウスが２つの対照薬、ビヒクル又は本教示のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合の、ヌードマウス異種移植片におけるＣａｌｕ−６腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図６】マウスが２つの対照薬、ビヒクル又は本教示の２つのＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合の、ヌードマウス異種移植片におけるＡ２７８０腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図７】マウスが２つの対照薬、ビヒクル又は本教示の２つのＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合の、ヌードマウス異種移植片におけるＣａｌｕ−６腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図８】白金（ＩＶ）が本教示の８つの例示的な化合物及び２つの比較化合物の形態で担癌ヌードマウスに静脈内投与によって投与される場合の、腫瘍における白金レベルを示すグラフである。
【図９】本教示のＰｔ（ＩＶ）Ｍの保持時間を示す液体クロマトグラフィー−誘導結合プラズマ質量分析法（ＬＣ−ＩＣＰＭＳ：ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）クロマトグラムである。
【図１０】市販のアルブミンとの本教示のＰｔ（ＩＶ）Ｍの培養の産物の保持時間を示すＬＣ−ＩＣＰＭＳクロマトグラムである。
【図１１】ラット血清との本教示のＰｔ（ＩＶ）Ｍの培養の産物の保持時間を示すＬＣ−ＩＣＰＭＳクロマトグラムである。
【図１２】マウスが対照薬、ビヒクル又は本教示のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合の、ＫＲＡＳ変異型Ｃａｌｕ−６腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図１３】インビトロでのＫＲＡＳ変異型細胞及びＫＲＡＳ野生型細胞におけるアルブミン取り込みを示すグラフである。
【図１４】インビトロでのＫＲＡＳ変異型細胞及びＫＲＡＳ野生型細胞における蛍光標識アルブミンの取り込みを示す。
【図１５】マウスが対照薬、ビヒクル又は本教示のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合の、ＫＲＡＳ野生型ＢｘＰＣ−３膵臓癌モデルの増殖曲線を示すグラフである。
【図１６】マウスが対照薬、ビヒクル又は本教示のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合の、ＫＲＡＳ変異型Ｍｉａｐａｃａ−２膵臓癌モデルの増殖曲線を示すグラフである。
【図１７】シスプラチン、オクサリプラチン、ビスマレイミド化合物及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物のＴＧＩ％を示す。
【図１８】Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物及びシスプラチンの単回投与による血漿及び腫瘍における白金の蓄積を示す。
【図１９】Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物及びシスプラチンの２回の投与による血漿及び腫瘍における白金の蓄積及びＤＮＡの白金化（ｐｌａｔｉｎａｔｉｏｎ）を示す。
【図２０】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物での処理による卵巣癌モデルＡ２７８０における腫瘍体積を比較する。
【図２１】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物での処理による卵巣癌モデルＡ２７８０における試験後の白金レベルを示す。
【図２２】３２日間にわたる肺癌モデルＮＣＩ−Ｈ５２０におけるシスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の複数回投与後の腫瘍体積を比較する。
【図２３】３２日間にわたる肺癌モデルＮＣＩ−Ｈ５２０におけるシスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の複数回投与後の白金レベルを示す。
【図２４】ＮＣＩ−Ｈ５２０試験の１０日目の細胞脱分化画像を示す。
【図２５】ＮＣＩ−Ｈ５２０試験の１０日目のＴＵＮＥＬアポトーシス画像を示す。
【図２６】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物での処理の１００時間後までの期間にわたるラットにおける白金濃度を示す。
【図２７】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物での処理の４００時間後までの期間にわたるイヌにおける白金濃度を示す。
【図２８】Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物での処理後のＲＢＣ分配及びタンパク質分配を示す。
【図２９】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物で処理されたＭＸ−１乳癌モデルの腫瘍における平均腫瘍体積及び白金レベルを示す。
【図３０】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物での処理後の腎障害の血液マーカのレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本出願人は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基を有するＰｔ（ＩＶ）化合物が細胞増殖及び腫瘍増殖の有効な阻害剤であることを発見した。このような化合物は、本明細書においてＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物と呼ばれる。
【００１８】
本明細書において使用される際の「反応基」という用語は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体上の官能基と反応し得るＰｔ（ＩＶ）化合物の官能基を指す。タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体上の官能基は、アミノ基、ヒドロキシル基又はチオール基であり得る。
【００１９】
反応基の非限定的な例としては、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基又はアセチレン基が挙げられる。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。反応基はまた、
【００２０】
【化３】
2018518509.tif 000005
【００２１】
のいずれかであってもよく、式中、Ｒ７が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルである。
タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体は、ウィルナー（Ｗｉｌｌｎｅｒ）ら（ＢＭＳ）の欧州特許第０５５４７０８号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意の部分であり得る。例えば、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体は、非免疫反応性、例えば、限定されないが、トランスフェリン、上皮増殖因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来増殖因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、腫瘍増殖因子（「ＴＧＦ」）、例えば、ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−β、ワクシニア増殖因子（「ＶＧＦ」）、インスリン及びインスリン様増殖因子Ｉ及びＩＩであり得る。非ペプチジル部分としては、例えば、ステロイド、炭水化物及びレクチンが挙げられ得る。タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体はまた、非免疫反応性、例えば、限定されないが、抗原認識免疫グロブリン（「抗体」とも呼ばれる）又はその抗原認識フラグメントであり得る。免疫グロブリンは、腫瘍関連抗原を認識することが可能な免疫グロブリンであり得る。使用される際、「免疫グロブリン」は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ又はＩｇＥなどの免疫グロブリンの任意の認識されるクラス又はサブクラスを指し得る。免疫グロブリンは、ヒト、マウス又はウサギ由来など、任意の種に由来し得る。さらに、免疫グロブリンは、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、二官能性又はハイブリッドであり得る。
【００２２】
ある実施形態において、タンパク質は、アルブミン又はその誘導体／類似体／模倣体である。ある実施形態において、改変タンパク質は、クリステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）ら（ノボザイムズ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ））の米国特許出願公開第２００９０２８０５３４号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される組み換えアルブミンなどの組み換えアルブミン（ｒアルブミン）であり得る。
【００２３】
反応基は、マイケル受容体及び／又はアルキル化官能基であり得る。ある実施形態において、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、マレイミド基及び／又はその誘導体を含む。
本明細書において使用される際の「マイケル受容体」は、限定されないが、α，β−不飽和カルボニル誘導体又はα，β−不飽和ニトリルなどのα，β−不飽和求電子剤を指し、「求電子剤」は、電子対を受容し得ることを意味し、「α，β−不飽和求電子剤」は、限定されないが、α，β−不飽和カルボニル誘導体、α，β−不飽和ニトリル、α，β−不飽和スルホン、又は限定されないが、ニトロ基などの強電子求引基で置換された他のビニル誘導体を含む化合物のクラスを意味し、「α，β−不飽和カルボニル誘導体」は、限定されないが、α，β−不飽和ケトン、キノン又はその誘導体、α，β−不飽和アルデヒド、α，β−不飽和カルボン酸誘導体、例えば、限定されないが、エステル、アミド、置換アミドもしくはマレイミド又はその誘導体を含む化合物のクラスを意味する。
【００２４】
毒性は、対象の体重減少に対してさらに測定されてもよく、ここで、体重の１５％超、２０％超又は３０％超の体重減少が毒性の指標である。無気力及び全身けん怠感を含む患者の症状の測定基準などの毒性の他の測定基準も測定され得る。好中球減少症又は血小板減少症も毒性の測定基準であり得る。
【００２５】
毒性の薬理学的指標としては、上昇したＡＳＴ／ＡＬＴレベル、神経毒性、腎障害、胃腸障害などが挙げられる。
さらに、ある実施形態において、このような化合物は、多くのタイプの腫瘍において、サイズの正味値（重量、表面積又は体積）としてか、又は時間に対する率として測定されるかにかかわらず、腫瘍増殖を阻害するのに有効である。
【００２６】
ある実施形態において、腫瘍のサイズは、６０％以上減少される。ある実施形態において、腫瘍のサイズは、重量、及び／又は面積、及び／又は体積の測定により、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％減少される。
【００２７】
ある実施形態において、固形癌の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ））基準が、固形腫瘍に対する本発明の化合物の効果を特性評価するのに使用される。腫瘍を測定するためのガイドラインは、２００９年１月にヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）（ＥＪＣ）（アイゼンハワー（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ）ら著、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第４５巻、２００９年、ｐ．２２８〜２４７）において更新及び公開されており、その内容は全体が参照により本明細書に援用される。限定されないが、応答、評価及び測定基準を含むＲＥＣＩＳＴ測定基準のいずれかを用いて、腫瘍に対する本発明の化合物の効果が特性評価され得る。
【００２８】
インビトロ細胞増殖を阻害する本発明の化合物の相対能力は、腫瘍増殖を阻害するそれらの相対能力の予測因子ではなく、すなわち、腫瘍増殖を阻害するそれらの相対能力は、インビトロの細胞増殖を阻害するそれらの相対能力より高いことが意外にも分かった。
【００２９】
何らかの理論に制約されることを意図しないが、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の有効な送達は、アルブミンなどのタンパク質への化合物の共有結合に関連し得る。アルブミンへの結合が急速なクリアランスを防ぎ、腫瘍部位に安定したかつ不活性形態の白金を送達する。化合物−アルブミン結合は、腫瘍部位において切断され、活性な白金化合物、例えば、Ｐｔ（ＩＩ）化合物を生じ得る。アルブミンによるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の輸送は、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２及びＢｘＰＣ−３細胞株を用いて試験されている（コミッソ（Ｃｏｍｍｉｓｓｏ）ら著、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第４９７巻、ｐ．６３３〜６３７、２０１３年その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。
【００３０】
ある実施形態において、本明細書に記載されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物が、１つ又は複数のＫＲＡＳ変異を発現する細胞を含む腫瘍を有する対象に投与される。対象の腫瘍は、当該技術分野において公知の方法を用いてＫＲＡＳ変異について分析されてもよく、例えば、アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）著、２０１１年、エキスパート・レビュー・オブ・モレキュラー・ダイアグノスティックス（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ．）、第１１巻、ｐ．６３５〜６４２及びティエリー（Ｔｈｉｅｒｒｙ）ら著、２０１４年、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第２０巻、ｐ．４３０〜４３５（これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。腫瘍がＫＲＡＳ変異を有する場合、腫瘍は、本明細書に開示されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物による治療に反応する可能性が高い。ある実施形態において、腫瘍は、ＫＲＡＳ変異の存在について直接分析される。ある実施形態において、非腫瘍組織、例えば、血漿ＤＮＡがＫＲＡＳ変異の存在について分析される。
【００３１】
この知見はまた、１つ又は複数のＫＲＡＳ変異型を発現する細胞を含有する一部の腫瘍が特定の治療に対して感受性でないため、重要である。例えば、これらの変異のいくつかの存在は、ＥＧＦＲに向けられた治療に対する耐性を予測するため、大腸癌患者は、ＫＲＡＳ変異の存在について試験される（シエナ（Ｓｉｅｎａ）ら著、２００９年、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ）、第１０１巻、ｐ．１３０８〜２４、その内容は全体が参照により本明細書に援用される）。このような患者は、本明細書に記載されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物による治療の候補である。
【００３２】
便宜上、本教示のさらなる説明に先立ち、本明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語のいくつかの定義がここにまとめられている。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、及び当業者によって理解されるように読まれるべきである。特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００３３】
本明細書において使用される際に冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、矛盾する明らかな記載がない限り、「少なくとも１つ」を意味することが理解されるべきである。
【００３４】
本明細書において使用される際の「及び／又は」という語句は、そのように結合された要素の「いずれか又は両方」、すなわち、ある場合には接続語的に存在し、他の場合には離接語的に存在する要素を意味することが理解されるべきである。「及び／又は」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素は、矛盾する明らかな記載がない限り、具体的に特定される要素に関連しているか関連していないかにかかわらず、任意選択的に存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンドな語とともに使用される場合、一実施形態において、Ｂを含まないＡ（任意選択的にＢ以外の要素を含む）；別の実施形態において、Ａを含まないＢ（任意選択的にＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態において、Ａ及びＢの両方（任意選択的に他の要素を含む）を指し得る。
【００３５】
本明細書において使用される際、「又は」は、上に定義される「及び／又は」と同じ意味を有することが理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離する場合、「又は」又は「及び／又は」は、包括的、すなわち、いくつかの要素又は要素のリストのうちの少なくとも１つ（２つ以上も含む）と、任意選択的に、列挙されていないさらなる項目との包含であると解釈されるものとする。それとは反対に明確に示される限定的な用語、例えば「〜のうちの１つのみ」もしくは「〜のうちの厳密に１つ」、又は特許請求の範囲において使用される場合の「からなる」は、いくつかの要素又は要素のリストのうちの厳密に１つの要素の包含を指す。
【００３６】
一般に、本明細書において使用される際の「又は」という用語は、排他性の用語、例えば「いずれか」、「〜のうちの１つ」、「〜のうちの１つのみ」、又は「〜のうちの厳密に１つ」が前にある場合、排他的な選択肢（すなわち、「いずれか一方であり、両方ではない」）を示すものとのみ解釈されるものとする。「から本質的になる」は、特許請求の範囲において使用される場合、特許法の分野で使用されるその通常の意味を有するものとする。
【００３７】
本明細書において使用される際、１つ又は複数の要素のリストに関連する「少なくとも１つ」という語句は、要素のリスト内の要素のいずれか１つ又は複数から選択される少なくとも１つの要素を意味し、要素のリスト内に具体的に列挙されたあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、要素のリスト内の要素のいずれの組合せも除外しないことが理解されるべきである。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内に具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連しているか関連していないかにかかわらず、任意選択的に存在してもよいことを許容する。
【００３８】
したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は均等に「Ａ又はＢの少なくとも１つ」、又は均等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態において、少なくとも１つ（任意選択的に２つ以上を含む）の、Ｂが存在しないＡ（任意選択的にＢ以外の要素を含む）を指し；別の実施形態において、少なくとも１つ（任意選択的に２つ以上を含む）の、Ａが存在しないＢ（任意選択的にＡ以外の要素を含む）を指し；さらに別の実施形態において、少なくとも１つ（任意選択的に２つ以上を含む）のＡ及び少なくとも１つ（任意選択的に２つ以上を含む）のＢ（任意選択的に他の要素を含む）を指し得るなどである。
【００３９】
本明細書において使用される際、「含む」、「包含する」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「伴う」、「保持する」などの全ての移行句は、オープンエンドである、すなわち、限定されないが含むを意味することが理解されるべきである。
【００４０】
「からなる」及び「から本質的になる」という移行句のみは、米国特許庁の特許審査基準（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）に記載されるように、それぞれクローズド又はセミクローズド型の移行句とする。
【００４１】
本明細書において使用される際、「対象」又は「患者」は、任意の哺乳動物（例えば、ヒト）、例えば、疾患又は障害、例えば、腫瘍発生又は癌を起こしやすい哺乳動物を指す。例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ又はげっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスター又はモルモットが挙げられる。様々な実施形態において、対象は、治療、観察もしくは実験の対象であったもの又はその対象となる予定のものを指す。例えば、対象は、癌と診断された対象もしくは癌であると分かっている対象、又は対象における既知の癌に基づいて治療、観察もしくは実験のために選択された対象であり得る。
【００４２】
本明細書において使用される際、「治療」又は「治療すること」は、疾患もしくは障害、又はその少なくとも１つの兆候もしくは症状の改善を指す。「治療」又は「治療すること」は、例えば、少なくとも１つの兆候もしくは症状の安定化によって決定される疾患もしくは障害の進行の低減、又は少なくとも１つの兆候もしくは症状の進行速度の低下によって決定される進行速度の低下を指し得る。別の実施形態において、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
【００４３】
本明細書において使用される際、「予防」又は「予防すること」は、所定の疾患又は障害の兆候又は症状を得るか又は有するリスクの低減、すなわち、予防的治療を指す。
本明細書において使用される際の「治療有効量」という語句は、所望の治療効果を生じるのに有効な本教示の化合物を含む化合物、材料又は組成物の量を意味する。したがって、治療有効量は、疾患又は障害を治療又は予防し、例えば、障害の少なくとも１つの兆候又は症状を改善する。様々な実施形態において、疾患又は障害は癌である。
【００４４】
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子（Ｃ）を介して結合される。
「任意選択の」又は「任意選択的に」とは、その後に記載される事象又は状況が起こっても又は起こらなくてもよいこと、及び記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアリール」は、本明細書に定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。１つ又は複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に実現困難、合成不可能、及び／又は本質的に不安定な任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されていないことが当業者によって理解されるであろう。
【００４５】
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、飽和直鎖状又は分枝鎖状炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルと呼ばれる、１〜２２、１〜８、１〜６又は１〜４個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。
【００４６】
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（例えば、「＝」として示される）を有する不飽和直鎖状又は分枝鎖状炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれ（Ｃ２〜Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルと呼ばれる、２〜２２、２〜８、２〜６又は２〜４個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル及び４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられる。
【００４７】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（例えば、「≡」として示される）を有する不飽和直鎖状又は分枝鎖状炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれ（Ｃ２〜Ｃ２２）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル及び（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルと呼ばれる、２〜２２、２〜８、２〜６、２〜４個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指す。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル及び４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和の単環式、二環式、他の多環式又は架橋環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、３〜２２、３〜１２又は３〜８個の環炭素を有することができ、本明細書においてそれぞれ（Ｃ３〜Ｃ２２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルと呼ばれる。シクロアルキル基はまた、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を有し得る。
【００４９】
例示的な単環式シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロペンタン（シクロペンチル）、シクロペンテン（シクロペンテニル）、シクロヘキサン（シクロへキシル）、シクロヘキセン（シクロヘキセニル）、シクロヘプタン（シクロへプチル）、シクロヘプテン（シクロヘプテニル）、シクロオクタン（シクロオクチル）、シクロオクテン（シクロオクテニル）、シクロノナン（シクロノニル）、シクロノネン（シクロノネニル）、シクロデカン（シクロデシル）、シクロデセン（シクロデセニル）、シクロウンデカン（シクロウンデシル）、シクロウンデセン（シクロウンデセニル）、シクロドデカン（シクロドデシル）及びシクロドデセン（シクロドデセニル）が挙げられる。二環式、多環式及び架橋環式基を含む他の例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、ビシクロブタン（ビシクロブチル）、ビシクロペンタン（ビシクロペンチル）、ビシクロヘキサン（ビシクロへキシル）、ビシクロヘプタン（ビシクロへプチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン（ビシクロ［２，２，１］へプチル）及びビシクロ［３，２，０］ヘプタン（ビシクロ［３，２，０］へプチル）を含む）、ビシクロオクタン（ビシクロオクチル、オクタヒドロペンタレン（オクタヒドロペンタレニル）、ビシクロ［３，２，１］オクタン（ビシクロ［３，２，１］オクチル）、及びビシクロ［２，２，２］オクタン（ビシクロ［２，２，２］オクチル）を含む）、及びアダマンタン（アダマンチル）が挙げられる。シクロアルキル基は、他の飽和又は不飽和シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル基に縮合され得る。
【００５０】
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、単環、二環又は他の多炭素環式芳香環系を指す。アリールは、６〜２２、６〜１８、６〜１４又は６〜１０個の炭素を有することができ、本明細書においてそれぞれ（Ｃ６〜Ｃ２２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールと呼ばれる。アリール基は、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の環に任意選択的に縮合され得る。本明細書において使用される際の「二環式アリール」という用語は、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環に縮合されたアリール基を指す。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチルならびにベンゾ縮合炭素環式部分、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルが挙げられる。例示的なアリール基としては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ６）アリール」又はフェニルと呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系も挙げられる。フェニル基はまた、シクロヘキサン又はシクロペンタン環に縮合されて別のアリールを形成し得る。
【００５１】
本明細書において使用される際の「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基（例えば、−アリール−アルキル−）を指す。例示的なアリールアルキル基としては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ６）アリールアルキル」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールアルキルが挙げられる。本明細書において使用される際の「ベンジル」という用語は、基−ＣＨ２−フェニルを指す。
【００５２】
「ヘテロアルキル」という用語は、１つ又は複数の炭素原子がヘテロ原子で置換された本明細書に記載されるアルキル基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられる。ヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、アルコキシ、アミノ、チオエステルなどが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、上記のヘテロアルキルと長さ及び可能な置換が類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。
【００５４】
「複素環」という用語は、環原子として少なくとも１つのヘテロ原子、一部の例では、環原子として１〜３個のヘテロ原子を含有し、環原子の残りが炭素原子である環式基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられる。一部の例では、複素環は、環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む３員〜１０員環構造又は３員〜７員環であり得る。「複素環」という用語は、ヘテロアリール基、飽和複素環（例えば、シクロヘテロアルキル）基、又はそれらの組合せを含み得る。複素環は、飽和分子であってもよく、又は１つ又は複数の二重結合を含み得る。一部の例では、複素環は、少なくとも１つの環が少なくとも１つの窒素環原子を含む窒素複素環である。複素環は、他の環に縮合されて多環式複素環を形成し得る。したがって、複素環としては、上記の複素環のいずれかが、アリール、シクロアルキル及び複素環から独立して選択される１つ又は２つの環に縮合される二環式、三環式及び四環式基も挙げられる。複素環はまた、スピロ環式基に縮合され得る。
【００５５】
複素環としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、オキサジン、ピペリジン、ホモピペリジン（ヘキサメチレンイミン）、ピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノン及びピロリジノンなど）、スルタム、スルトン、それらの他の飽和及び／又は不飽和誘導体などが挙げられる。
【００５６】
一部の例では、複素環は、ヘテロ原子環原子（例えば、窒素）を介して化合物に結合され得る。一部の例では、複素環は、炭素環原子を介して化合物に結合され得る。一部の例では、複素環は、ピリジン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アクリジン、アクリジン−９−アミン、ビピリジン、ナフチリジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾキノリン、ベンゾイソキノリン、フェナントリジン−１，９−ジアミンなどである。
【００５７】
本明細書において使用される際の「複素芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式又は他の多環式芳香環系を指す。ヘテロアリールはまた、非芳香環に縮合され得る。様々な実施形態において、本明細書において使用される際の「複素芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語は、示されない限り、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環を含有する、安定した５員〜７員単環式、安定した９員〜１０員縮合二環式又は安定した１２員〜１４員縮合三環式複素環系を表す。ある実施形態において、少なくとも１つの窒素は、芳香環内にある。
【００５８】
複素芳香族又はヘテロアリールとしては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール」と呼ばれる、環が２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香環が挙げられる。単環式複素芳香族（又はヘテロアリール）の例示的な例としては、限定されないが、ピリジン（ピリジニル）、ピリダジン（ピリダジニル）、ピリミジン（ピリミジル）、ピラジン（ピラジル）、トリアジン（トリアジニル）、ピロール（ピロリル）、ピラゾール（ピラゾリル）、イミダゾール（イミダゾリル）、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾール（（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル）、ピラジン（ピラジニル）、ピリミジン（ピリミジニル）、テトラゾール（テトラゾリル）、フラン（フリル）、チオフェン（チエニル）、イソオキサゾール（イソオキサゾリル）、チアゾール（チアゾリル）、イソオキサゾール（イソオキサゾリル）及びオキサゾール（オキサゾリル）が挙げられる。
【００５９】
本明細書において使用される際の「二環式複素芳香族」又は「二環式ヘテロアリール」という用語は、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環に縮合されたヘテロアリール基を指す。例示的な二環式複素芳香族又はヘテロアリールとしては、限定されないが、一方又は両方の環がヘテロ原子を含有する５，６−又は６，６−縮合系が挙げられる。「二環式複素芳香族」又は「二環式ヘテロアリール」という用語は、一方又は両方の環が環ヘテロ原子を含有する還元型又は部分還元型の縮合芳香族系も包含する。環系は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有し得る。
【００６０】
例示的な二環式複素芳香族（又はヘテロアリール）としては、限定されないが、キナゾリン（キナゾリニル）、ベンゾオキサゾール（ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチオフェン（ベンゾチオフェニル）、ベンゾオキサゾール（ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾール（ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾイミダゾール（ベンゾイミダゾリル）、ベンゾチアゾール（ベンゾチアゾリル）、ベンゾフラン（ベンゾフラニル）、ベンゾイソチアゾール（ベンゾイソチアゾリル）、インドール（インドリル）、インダゾール（インダゾリル）、インドリジン（インドリジニル）、キノリン（キノリニル）、イソキノリン（イソキノリニル）、ナフチリジン（ナフチリジル）、フタラジン（フタラジニル）、フタラジン（フタラジニル）、プテリジン（プテリジニル）、プリン（プリニル）、ベンゾトリアゾール（ベンゾトリアゾリル）及びベンゾフラン（ベンゾフラニル）が挙げられる。ある実施形態において、二環式複素芳香族（又は二環式ヘテロアリール）は、キナゾリン（キナゾリニル）、ベンゾイミダゾール（ベンゾイミダゾリル）、ベンゾチアゾール（ベンゾチアゾリル）、インドール（インドリル）、キノリン（キノリニル）、イソキノリン（イソキノリニル）及びフタラジン（フタラジニル）から選択される。特定の実施形態において、二環式複素芳香族（又は二環式ヘテロアリール）は、キノリン（キノリニル）又はイソキノリン（イソキノリニル）である。
【００６１】
本明細書において使用される際の「三環式複素芳香族」又は「三環式ヘテロアリール」という用語は、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環に縮合された二環式ヘテロアリール基を指す。「三環式複素芳香族」又は「三環式ヘテロアリール」という用語は、一方又は両方の環が環ヘテロ原子を含有する還元型又は部分還元型の縮合芳香族系も包含する。三環式複素芳香族（三環式ヘテロアリール）における環のそれぞれは、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有し得る。
【００６２】
例示的な三環式複素芳香族（又はヘテロアリール）としては、限定されないが、アクリジン（アクリジニル）、９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル）、フェナントリジン（フェナントリジニル）、ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール（ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾリル）及びピリド［１，２−ｂ］インダゾール（ピリド［１，２−ｂ］インダゾリル）が挙げられる。
【００６３】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、酸素（−Ｏ−アルキル−）に結合されたアルキル基を指す。「アルコキシ」基は、酸素に結合されたアルケニル基（「アルケニルオキシ」）又は酸素に結合されたアルキニル基（「アルキニルオキシ」）基も含む。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、本明細書においてそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ２２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシと呼ばれる、１〜２２、１〜８又は１〜６個の炭素原子のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を有する基が挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
【００６４】
本明細書において使用される際の「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合されたシクロアルキル基を指す。
本明細書において使用される際の「アリールオキシ」又は「アロキシ」という用語は、酸素原子に結合されたアリール基を指す。例示的なアリールオキシ基としては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ６）アリールオキシ」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールオキシが挙げられる。本明細書において使用される際の「アリールアルコキシ」という用語は、酸素原子に結合されたアリールアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基は、ベンジルオキシ基である。
【００６５】
本明細書において使用される際の「アミン」又は「アミノ」という用語は、非置換及び置換の両方のアミン、例えば、ＮＲａＲｂＲｂ’を指し、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｂ’が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び水素から選択され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｂ’のうちの少なくとも１つが水素ではない。アミン又はアミノは、窒素を介して親分子基に結合され得る。アミン又はアミノはまた、環状であってもよく、例えば、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｂ’のいずれか２つが一緒に結合されてもよく、及び／又はＮと一緒に３員〜１２員環（例えば、モルホリノ又はピペリジニル）を形成してもよい。アミノという用語は、任意のアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩も含む。例示的なアミンとしては、Ｒａ  Ｒｂ、もしくはＲｂ’のうちの少なくとも１つがアルキル基であるアルキルアミン又はＲａ  Ｒｂ、もしくはＲｂ’のうちの少なくとも１つがシクロアルキル基であるシクロアルキルアミンが挙げられる。
【００６６】
本明細書において使用される際の「アンモニア」という用語は、ＮＨ３を指す。
本明細書において使用される際の「アルデヒド」又は「ホルミル」という用語は、−ＣＨＯを指す。
【００６７】
本明細書において使用される際の用語「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシシル、アリール又はヘテロアリールに結合されたカルボニル基を指す。例示的なアシル基としては、限定されないが、アセチル、ホルミル、プロピオニル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書において使用される際の「アミド」という用語は、形態−ＮＲｃＣ（Ｏ）（Ｒｄ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｅを指し、ここで、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅが、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅを介して別の基に結合され得る。アミドはまた、環状であってもよく、例えばＲｃ及びＲｅは、結合されて３員〜１２員環、例えば、３員〜１０員環又は５員又は６員環を形成してもよい。「アミド」という用語は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸及びそれらの環状型などの基を包含する。「アミド」という用語は、カルボキシ基に結合されたアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＮａなどの−アミド−ＣＯＯＨ又は塩も包含する。
【００６９】
本明細書において使用される際の「アリールチオ」という用語は、硫黄原子に結合されたアリール基を指す。例示的なアリールチオ基としては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ６）アリールチオ」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールチオが挙げられる。
【００７０】
本明細書において使用される際の「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基に結合されたアリール基、例えば、−Ｓ（Ｏ）２−アリール−を指す。例示的なアリールスルホニル基としては、限定されないが、本明細書において「（Ｃ６）アリールスルホニル」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールスルホニルが挙げられる。
【００７１】
本明細書において使用される際の「カルバメート」という用語は、−ＲｆＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）−、−ＲｆＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈを指し、ここで、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈが、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び水素から選択される。例示的なカルバメートとしては、限定されないが、アリールカルバメート又はヘテロアリールカルバメート（例えば、ここで、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈのうちの少なくとも１つが、独立して、アリール又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される）が挙げられる。
【００７２】
本明細書において使用される際の「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
本明細書において使用される際の「カルボキシ」又は「カルボキシレート」という用語は、Ｒｊ−ＣＯＯＨ又はその対応するカルボン酸塩（例えば、Ｒｊ−ＣＯＯＮａ）を指し、ここで、Ｒｊが、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され得る。例示的なカルボキシとしては、限定されないが、Ｒｊがアルキルであるアルキルカルボキシ、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルが挙げられる。例示的なカルボキシとしては、例えば、Ｒｊがフェニル及びトリルなどのアリール又はピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンなどのヘテロアリール基である、アリール又はヘテロアリールカルボキシも挙げられる。カルボキシという用語は、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基に結合されたカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨ又は塩、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａも含む。
【００７３】
本明細書において使用される際の「ジカルボン酸」という用語は、飽和及び不飽和炭化水素ジカルボン酸及びその塩など、少なくとも２つのカルボン酸基を含有する基を指す。例示的なジカルボン酸としては、アルキルジカルボン酸が挙げられる。ジカルボン酸としては、限定されないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸及びテレフタル酸が挙げられる。ジカルボン酸は、そのカルボン酸誘導体、例えば、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸及びスクシンイミド）をさらに含む。
【００７４】
本明細書において使用される際の「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
「エステル」という用語は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉ−、−ＲｊＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉ−又は−ＲｊＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、Ｏが水素に結合されず、Ｒｉ及びＲｊが、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され得る。Ｒｉは、水素であり得るが、Ｒｊは、水素であることはない。エステルは、環状であってもよく、例えば、炭素原子及びＲｊ、酸素原子及びＲｉ、又はＲｉ及びＲｊが結合されて３員〜１２員環を形成してもよい。例示的なエステルとしては、限定されないが、Ｒｉ又はＲｊのうちの少なくとも１つがアルキルであるアルキルエステル、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−が挙げられる。例示的なエステルとしては、例えば、Ｒｉ又はＲｊのうちの少なくとも１つがフェニルもしくはトリルなどのアリール基、又はピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジンなどのヘテロアリール基であるアリール又はヘテロアリールエステル、例えば、ニコチン酸エステルも挙げられる。例示的なエステルとしては、酸素が親分子に結合された、構造−ＲｊＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステルも挙げられる。例示的な逆エステルとしては、コハク酸エステル、Ｄ−アルギニネート、Ｌ−アルギニネート、Ｌ−リシネート及びＤ−リシネートが挙げられる。エステルとしては、カルボン酸無水物及び酸ハロゲン化物も挙げられる。
【００７５】
「エーテル」という用語は、構造−ＲｋＯ−Ｒｌ−を指し、ここで、Ｒｋ及びＲｌが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びエーテルであり得る。エーテルは、Ｒｋ又はＲｌを介して親分子基に結合され得る。例示的なエーテルとしては、限定されないが、アルコキシアルキル及びアルコキシアリール基が挙げられる。エーテルとしては、例えば、Ｒｋ及びＲｌの一方又は両方がエーテルであるポリエーテルも挙げられる。
【００７６】
本明細書において使用される際の「ハロ」又は「ハロゲン」又は「ハル」又は「ハライド」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
本明細書において使用される際の「ハロアルキル」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルケニル又はアルキニル基も包含する。
【００７７】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合されたヒドロキシを指す。
【００７８】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアリール」という用語は、アリール基に結合されたヒドロキシを指す。
本明細書において使用される際の「ケトン」という用語は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）又は−Ｒｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ−を指す。ケトンは、Ｒｍ又はＲｎを介して別の基に結合され得る。Ｒｍ又はＲｎは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールであり得、又はＲｍ又はＲｎが結合されて、例えば、３員〜１２員環を形成してもよい。
【００７９】
本明細書において使用される際の「モノエステル」という用語は、カルボン酸の一方がエステルとして官能化され、他方のカルボン酸が遊離カルボン酸又はカルボン酸の塩である、ジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例としては、限定されないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸及びマレイン酸のモノエステルが挙げられる。
【００８０】
本明細書において使用される際の「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
本明細書において使用される際の「ニトレート」という用語は、ＮＯ３−を指す。
本明細書において使用される際の「パーフルオロアルキル」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。例示的なパーフルオロアルキル基としては、限定されないが、トリフルオロメチルなどのＣ１〜Ｃ５パーフルオロアルキルが挙げられる。
【００８１】
本明細書において使用される際の「パーフルオロシクロアルキル」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたシクロアルキル基を指す。
本明細書において使用される際の「パーフルオロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたアルコキシ基を指す。
【００８２】
本明細書において使用される際の「ホスフェート」という用語は、−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−ＲｏＯＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｑ）Ｏ−又は−ＲｏＯＰ（Ｏ）（ＯＲｐ）Ｏ−を指し、ここで、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑが、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は水素であり得る。
【００８３】
本明細書において使用される際の「スルフィド」という用語は、構造−ＲｑＳ−を指し、ここで、Ｒｑがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり得る。スルフィドは、環状であってもよく、例えば、３〜１２員環を形成してもよい。本明細書において使用される際の「硫化アルキル」という用語は、硫黄原子に結合されたアルキル基を指す。
【００８４】
本明細書において使用される際の「スルフィニル」という用語は、構造−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｒＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｒＳ（Ｏ）ＯＲｓ−又は−Ｓ（Ｏ）ＯＲｓ−を指し、ここで、Ｒｒ及びＲｓがアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルであり得る。例示的なスルフィニル基としては、限定されないが、Ｒｒ又はＲｓのうちの少なくとも１つがアルキル、アルケニル又はアルキニルであるアルキルスルフィニルが挙げられる。
【００８５】
本明細書において使用される際の「スルホンアミド」という用語は、構造−（Ｒｔ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ−又は−Ｒｔ（Ｒｕ）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖを指し、ここで、Ｒｔ、Ｒｕ及びＲｖが、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり得る。例示的なスルホンアミドとしては、アルキルスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｖがアルキルである）、アリールスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｖがアリールである）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｖがシクロアルキルである）及びヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｖがヘテロシクリルである）が挙げられる。
【００８６】
本明細書において使用される際の「スルホネート」という用語は、スルホン酸の塩又はエステルを指す。「スルホン酸」という用語は、ＲｗＳＯ３Ｈを指し、ここで、Ｒｗがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル（例えば、アルキルスルホニル）である。本明細書において使用される際の「スルホニル」という用語は、構造ＲｘＳＯ２−を指し、ここで、Ｒｘがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル（例えば、アルキルスルホニル）であり得る。本明細書において使用される際の「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基に結合されたアルキル基を指す。「アルキルスルホニル」基は、任意選択的に、アルケニル又はアルキニル基を含有し得る。
【００８７】
本明細書において使用される際の「スルホネート」という用語は、ＲｗＳＯ３−を指し、ここで、Ｒｗがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アロキシ又はアラルコキシであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロキシ又はアラルコキシのそれぞれが任意選択的に置換される。非限定的な例としては、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネートとしても知られている、ＣＦ３ＳＯ３−）、ベンゼンスルホネート、トシレート（トルエンスルホネートとしても知られている）などが挙げられる。
【００８８】
「チオケトン」という用語は、構造−Ｒｙ−Ｃ（Ｓ）−Ｒｚ−を指す。ケトンは、Ｒｙ又はＲｚを介して別の基に結合され得る。Ｒｙ又はＲｚがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールであり得、又はＲｙ又はＲｚが結合されて、環、例えば、３員〜１２員環を形成してもよい。
【００８９】
上記の基のそれぞれが任意選択的に置換され得る。本明細書において使用される際、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが想定され、「許容される」は、当業者に公知の価数の化学的規則に関するものである。「置換された」は、置換により、例えば、転位、環化、脱離などの変化を自然に起こさない安定した化合物が得られることも含むことが理解されるであろう。一部の例では、「置換された」は、一般に、本明細書に記載される置換基による水素の置換を指し得る。しかしながら、本明細書において使用される際の「置換された」は、例えば、「置換された」官能基が置換によって異なる官能基になるような、分子が特定される官能基の置換及び／又は変化を包含しない。例えば、「置換されたフェニル基」はフェニル部分をなお含む必要があり、置換により、この定義において、例えばピリジン環になるように修飾されることはできない。
【００９０】
広い態様において、許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ又は複数であってもよく、同じか又は異なり得る。本教示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、水素置換基及び／又は本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。
【００９１】
様々な実施形態において、置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから選択され、これらのそれぞれは、１つ又は複数の好適な置換基で任意選択的に置換される。ある実施形態において、置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから選択され、ここで、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンのそれぞれは、１つ又は複数の好適な置換基でさらに置換され得る。
【００９２】
置換基の例としては、限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、チオケトン、エステル、ヘテロシクリル、−ＣＮ、アリール、アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルスルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシアルキル、パーハロアルキル、アリールアルキルオキシアルキルなどが挙げられる。ある実施形態において、置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル及びニトロから選択される。
【００９３】
非限定的な例として、様々な実施形態において、本明細書においてアミン又はアミノと呼ばれるＮＲａＲｂＲｂ’中のＲａ、Ｒｂ及びＲｂ’のうちの１つがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンのそれぞれは、１つ又は複数の好適な置換基でさらに置換され得る。ある実施形態において、アミンがアルキルアミン又はシクロアルキルアミンである場合、アルキル又はシクロアルキルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換され得る。特定の実施形態において、アミンがアルキルアミン又はシクロアルキルアミンである場合、アルキル又はシクロアルキルは、アミノ、カルボキシ、シアノ及びヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換され得る。例えば、アルキルアミン又はシクロアルキルアミンにおけるアルキル又はシクロアルキルは、アミノ基で置換されて、ジアミンを形成する。
【００９４】
本明細書において使用される際、「好適な置換基」は、本発明の化合物又はそれらを調製するのに有用な中間体の合成又は薬学的実用性を無効にしない基を指す。好適な置換基の例としては、限定されないが、（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アルケニル又はアルキニル；（Ｃ６〜Ｃ２２）、（Ｃ６〜Ｃ１８）、（Ｃ６〜Ｃ１４）又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；（Ｃ２〜Ｃ２１）、（Ｃ２〜Ｃ１７）、（Ｃ２〜Ｃ１３）又は（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール；（Ｃ３〜Ｃ２２）、（Ｃ３〜Ｃ１２）又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ６〜Ｃ２２）、（Ｃ６〜Ｃ１８）、（Ｃ６〜Ｃ１４）又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ；カルボキシ；アミノ、例えば、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）又は−Ｎ（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２；ホルミル；ケトン、例えば、−ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−ＣＯ（（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）エステル、例えば、−ＣＯ２（（Ｃ１〜Ｃ２２）、（Ｃ１〜Ｃ８）、（Ｃ１〜Ｃ６）又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）及び−ＣＯ２（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）が挙げられる。当業者は、本発明の化合物の安定性ならびに薬理学的及び合成活性に基づいて好適な置換基を容易に選択することができる。
【００９５】
「薬学的に許容される対イオン」という用語は、薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを指す。様々な実施形態において、薬学的に許容される対イオンは、薬学的に許容されるイオンである。例えば、薬学的に許容される対イオンは、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリチレート、タートレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））から選択される。ある実施形態において、薬学的に許容される対イオンは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、アセテート及びラクテートから選択される。特定の実施形態において、薬学的に許容される対イオンは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート及びホスフェートから選択される。
【００９６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本教示において使用される化合物中に存在し得る酸性又は塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本教示に含まれる化合物は、様々な無機及び有機酸と多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するのに使用され得る酸は、非毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、限定されないが、スルフェート、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリチレート、シトレート、タートレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含む、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩である。アミノ部分を含む本教示に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本質的に酸性である本教示に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム及び鉄塩が挙げられる。
【００９７】
さらに、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。
【００９８】
薬学的に許容される塩は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びウンデシレン酸から選択される酸から得ることができる。
【００９９】
特に規定されない限り、これらの化学基は、それらの対応する一価、二価、三価及び四価基を含む。例えば、メチルは、一価メチル（−ＣＨ３）、二価メチル（−ＣＨ２−、メチリル）、三価メチル（
【０１００】
【化４】
2018518509.tif 000006
【０１０１】
）、及び四価メチル（
【０１０２】
【化５】
2018518509.tif 000007
【０１０３】
）を含む。
特に規定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される成分、反応条件及び他の特性又はパラメータの量を表す全ての数は、全ての例において、「約」という用語で修飾されているものと理解されるべきである。したがって、特に示されない限り、以下の本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは近似値であることが理解されるべきである。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限することを意図しないが、数値パラメータは、報告された有効数字の数及び通常の丸め法の適用に照らして読まれるべきである。例えば、「約」という用語は、「約」という用語が修飾する数の数値の±１０％、±５％、±２％、±１％、±０．５％又は±０．１％の変動を包含し得る。様々な実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±５％、±２％、±１％又は±０．５％の変動を包含する。ある実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±５％、±２％又は±１％の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±５％の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±２％の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±１％の変動を包含する。
【０１０４】
本明細書における全ての数値範囲は、記載された数値範囲内の全ての数値及び全ての数値範囲を含む。非限定的な例として、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとしては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、（Ｃ１〜Ｃ２）、（Ｃ１〜Ｃ３）、（Ｃ１〜Ｃ４）、（Ｃ１〜Ｃ５）、（Ｃ２〜Ｃ３）、（Ｃ２〜Ｃ４）、（Ｃ２〜Ｃ５）、（Ｃ２〜Ｃ６）、（Ｃ３〜Ｃ４）、（Ｃ３〜Ｃ５）、（Ｃ３〜Ｃ６）、（Ｃ４〜Ｃ５）、（Ｃ４〜Ｃ６）及び（Ｃ５〜Ｃ６）アルキルのいずれか１つも挙げられる。
【０１０５】
さらに、本開示の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは、上述されるように近似値であるが、実施例の節に記載される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、このような数値は、測定装置及び／又は測定技術から得られるいくらかの誤差を本質的に含むことが理解されるべきである。
【０１０６】
本教示は、一般に、化合物、組成物及び化合物又は組成物を使用する方法を提供する。
Ｉ．化合物
本明細書において提供される様々な実施形態において、白金（ＩＶ）化合物（Ｐｔ（ＩＶ））は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基を含む。反応基は、タンパク質結合特性を有し、すなわち、それはタンパク質に共有結合する。例えば、反応基は、反応基と白金との間のリンカーによって導入され得る。様々な実施形態において、白金のアキシアルリガンドの一方又は両方は、それぞれ１つ又は複数の反応基を含む。ある実施形態において、白金の４つのエクアトリアルリガンドの１つ又は複数は、それぞれ１つ又は複数の反応基を含む。
【０１０７】
ある実施形態において、タンパク質は、アルブミン及び／又はそれらの誘導体／類似体／模倣体である。
ある実施形態において、反応基は、マレイミドなどのマイケル受容体である。
【０１０８】
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、
【０１０９】
【化６】
2018518509.tif 000008
【０１１０】
の一般構造を有し、式中、Ｍが、タンパク質上の官能基と反応するための任意の好適な反応基を含むリガンドであり；Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５が、Ｐｔのための任意の好適なリガンドであり得る。Ｍは、反応基と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Ｍは、白金の２つのアキシアル部位ならびに４つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。本明細書において使用される際の「リガンド」は、金属原子に結合して配位錯体を形成するイオン、分子又は官能基を意味する。リガンドと金属原子との間の結合は、リガンドの電子対の１つ又は複数の供与を含み得る。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５は、同じか又は異なり得る。それらはそれぞれ、いずれも任意選択的に置換される、アンモニア、アミン、ハロゲン化物、少なくとも１つの窒素を含む複素環、アリール基又は脱離基のうちの少なくとも１つを含む基から選択されてもよく、又はＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５のいずれか２つ又は３つは、一緒に結合されて、いずれも任意選択的に置換される二座配位子又は三座リガンドを形成し得る。
【０１１１】
本明細書において使用される際、「脱離基」は、当該技術分野におけるその通常の意味を与えられ、求核剤によって置換することが可能な原子又は基を指す。好適な脱離基の例としては、限定されないが、ハロゲン化物（塩化物、臭化物及びヨウ化物など）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、カルボキシレート）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタン−スルホニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、オキサラト、マロナトなどが挙げられる。脱離基はまた、二座、三座又は他の多座リガンドであり得る。ある実施形態において、脱離基は、ハロゲン化物又はカルボキシレートである。ある実施形態において、脱離基は、塩化物である。
反応基を含むリガンドＭ
リガンドＭ上に含まれる反応基は、ペプチド、抗体模倣体、核酸（例えば、アプタマー）、ポリペプチド（例えば、抗体）、糖タンパク質、小分子、炭水化物又は脂質に結合され得る。
【０１１２】
ある実施形態において、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の反応基は、アルブミン結合基である。例えば、反応基は、アルブミンのアミノ、ヒドロキシ又はチオール基に結合し得る。アルブミン結合基の非限定的な例としては、マレイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基、置換又は非置換アセチレン基、チオール基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アセチレン基及びヒドロキシスクシンイミドエステル基などの化学基が挙げられる。一実施形態において、リガンドＭ上に含まれる反応基は、マレイミド又はその誘導体／類似体である。
【０１１３】
クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許出願公開第２０１５／００２３９１２号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意のアルブミン結合基がＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の反応基として使用され得る。クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らは、アルブミン結合基が、ジシクロカルボジイミド、酸塩化物、又はペプチドカップリング試薬（例えば、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ）などの標準的なカップリング剤によって活性化され得る、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈなどの官能基をさらに含み得ることを教示している。アルブミン結合基のさらなる例としては、フタロシアニン、クマリン、フラボノイド、テトラサイクリン、ナフタレン、アリール−及びヘテロアリールカルボン酸、脂質及び脂肪酸、例えば長鎖脂肪酸、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸又はＣ１０〜Ｃ２０アルキルアミンの化合物又は誘導体、環状又は直鎖状テトラピロール及びその有機金属化合物、例えばポルフィリン及びプロトポルフィリン（ビリルビン、ヘマチン及びその誘導体など）、２−５ハロゲン原子（例えば、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ又はＩ）で置換される芳香族酸誘導体、例えば、イオフェノキシ酸；有機染料、例えばエバンスブルー及びブロムクレゾール染料、例えば、ブロムクレゾールグリーン及びブロムクレゾールパープル及びトリプトファン及びチロキシン類似体化合物ならびに上記のクラスの化合物の誘導体が挙げられる。さらに、本発明によれば、アルブミン結合基として使用される前記有機染料及びそれらの誘導体は、治療的に及び／又は診断的に活性な物質又はスペーサ分子に結合する前又は後に化学修飾又は誘導体化され得るが、それによりアルブミンへの結合挙動が非修飾化合物と比較して維持される。例として、アルブミン結合基として使用される染料、例えばアゾ染料は、上記の化学修飾により、例えばアゾ基の還元又はＣ−Ｃ単結合もしくはＣ−Ｃ二重結合によるアゾ基の置換により、それがもはや着色されないように誘導体化され得る。
【０１１４】
Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物のアルブミン結合基は、投与後にインサイチュで血清アルブミンに結合する。本明細書において使用される際の「インサイチュ」という用語は、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物が投与される対象内における血清アルブミンへのＰｔ（ＩＶ）Ｍの結合を表す。
【０１１５】
ある実施形態において、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、式Ｉ：
【０１１６】
【化７】
2018518509.tif 000009
【０１１７】
を有するか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌであり、又はＲ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成し；
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリ基ル、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれＨであるか、又は一緒にシクロヘキシル環を構成し；
Ｚが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；及び
Ｒ６が、限定されないが、
【０１１８】
【化８】
2018518509.tif 000010
【０１１９】
などのタンパク質上の官能基と反応するための好適な反応基であり、ここで、Ｒ７がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルである。反応基はまた、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基又はアセチレン基であり得る。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【０１２０】
本発明の一実施形態は、ＸがＲ３と一緒に、
【０１２１】
【化９】
2018518509.tif 000011
【０１２２】
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、反応基は、マレイミドである。このような化合物は、本明細書において「モノマレイミド化合物」、すなわち、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物と呼ばれ得る。本明細書において使用される際、「モノマレイミド化合物」は、単一のマレイミド基を有する化合物である。モノマレイミド化合物は、式
【０１２３】
【化１０】
2018518509.tif 000012
【０１２４】
を有するか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌであり、又はＲ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成し；
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれＨであるか、又は一緒にシクロヘキシル環を構成し；及び
Ｚが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
【０１２５】
何らかの理論に制約されることを意図しないが、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の非対称性は、白金薬剤の放出の調節を可能にする。
本発明の別の実施形態は、ＹがＺ及びマレイミドと一緒に、
【０１２６】
【化１１】
2018518509.tif 000013
【０１２７】
からなる群から選択されるマレイミド化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩａ：
【０１２８】
【化１２】
2018518509.tif 000014
【０１２９】
を有するマレイミド化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌであり、又はＲ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成し；
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；及び
Ｚが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｂ：
【０１３１】
【化１３】
2018518509.tif 000015
【０１３２】
を有するマレイミド化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌであり、又はＲ１及びＲ２が結合されてオキサレートを形成し；
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；及び
Ｚが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
【０１３３】
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の非限定的な例は、列挙される化合物：
【０１３４】
【化１４】
2018518509.tif 000016
【０１３５】
2018518509.tif 000017
【０１３６】
2018518509.tif 000018
【０１３７】
からなる群から選択される化合物である。
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の別の非限定的な例は、列挙される化合物：
【０１３８】
【化１５】
2018518509.tif 000019
【０１３９】
からなる群から選択される化合物である。
ある実施形態において、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、Ｐｔ（ＩＶ）のリガンドとして少なくとも１つの活性薬剤をさらに含む。活性薬剤は、任意の好適なリンカーによりＰｔ（ＩＶ）に結合され得る。リンカーは、加水分解的に、還元的に、酵素的に、又はｐＨ依存的に切断され得る切断可能なリンカーであり得る。
【０１４０】
少なくとも１つの活性薬剤を含むＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、
【０１４１】
【化１６】
2018518509.tif 000020
【０１４２】
の一般構造を有し、式中、Ｍが、上述されるように、タンパク質上の官能基と反応するための任意の好適な基を含むリガンドであり；Ａが、活性薬剤を含むリガンドであり；かつＬ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４が、Ｐｔのための任意の好適なリガンドであり得る。ある実施形態において、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４の少なくとも１つがまた活性薬剤であり得る。Ｍは、上述されるアルブミン結合基であり得る。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、同じか又は異なり得る。それらはそれぞれ、いずれも任意選択的に置換される、アンモニア、アミン、少なくとも１つの窒素を含む複素環、アリール基又は脱離基のうちの少なくとも１つを含む基であってもよく、又はＬ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４のいずれか２つ又は３つは、一緒に結合されて、いずれも任意選択的に置換される二座配位子又は三座リガンドを形成し得る。Ｍは、反応基と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Ｍは、白金の２つのアキシアル部位ならびに４つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。Ａは、活性薬剤と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Ａは、白金の２つのアキシアル部位ならびに４つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。
【０１４３】
活性薬剤は、直接又はスペーサ基を介して任意の好適なリンカーによりＰｔ（ＩＶ）に結合され得る。活性薬剤及び反応基の機能が悪影響を受けない限り、Ｐｔ（ＩＶ）に対する活性薬剤及び反応基の位置に関する特定の制限はない。ある実施形態において、活性薬剤は、Ｐｔ（ＩＶ）のアキシアル位置にあり得る。ある実施形態において、活性薬剤は、Ｐｔ（ＩＶ）のエクアトリアル位置にあり得る。ある実施形態において、反応基は、Ｐｔ（ＩＶ）のアキシアル位置にあり得る。ある実施形態において、反応基は、Ｐｔ（ＩＶ）のエクアトリアル位置にあり得る。
【０１４４】
何らかの理論に制約されることを意図しないが、腫瘍細胞の細胞質の還元環境において、Ｐｔ（ＩＶ）錯体は、Ｐｔ（ＩＩ）錯体へと還元され得る。したがって、活性薬剤は、放出され得る。ある実施形態において、Ｐｔ（ＩＩ）錯体は、それ自体で活性薬剤であり得る。ある実施形態において、Ｐｔ（ＩＩ）錯体は、治療的に有効であるのに十分な量ではない。
【０１４５】
ある実施形態において、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、
【０１４６】
【化１７】
2018518509.tif 000021
【０１４７】
の式Ａを有し、式中、Ｘが、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ１が活性薬剤を含み；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４が、独立して、Ｐｔのための任意の好適なリガンドであり；
Ｍが、限定されないが、
【０１４８】
【化１８】
2018518509.tif 000022
【０１４９】
（式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルである）などの、タンパク質上の官能基と反応するための好適な反応基を含むリガンドである。反応基Ｍはまた、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基又はアセチレン基であり得る。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【０１５０】
ある実施形態において、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、
【０１５１】
【化１９】
2018518509.tif 000023
【０１５２】
の式Ａ１を有し、式中、Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｚが、存在しないか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４が、独立して、Ｐｔのための任意の好適なリガンドであり；
Ｒ１が活性薬剤であり；及び
Ｒ２が、限定されないが、
【０１５３】
【化２０】
2018518509.tif 000024
【０１５４】
（式中、Ｒ３が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルである）などの、タンパク質上の官能基と反応するための好適な反応基である。反応基はまた、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基又はアセチレン基であり得る。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【０１５５】
ある実施形態において、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、
【０１５６】
【化２１】
2018518509.tif 000025
【０１５７】
の式Ａ２を有し、式中、Ｘ及びＹが、独立して、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｚが、存在しないか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４が、独立して、Ｐｔのための任意の好適なリガンドであり；及び
Ｒ１が活性薬剤である。
【０１５８】
Ｙは、Ｚ及びマレイミドと一緒に、
【０１５９】
【化２２】
2018518509.tif 000026
【０１６０】
からなる群から選択される基を形成し得る。
活性薬剤
Ｐｔ（ＩＶ）化合物のリガンドＡは、少なくとも１つの活性薬剤を含み得る。少なくとも１つの活性薬剤は、治療薬、予防薬、診断薬又は栄養剤であり得る。それは、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、糖又は核酸であり得る。
【０１６１】
ある実施形態において、活性薬剤は、化学療法剤、抗生物質、抗菌剤、増殖因子及びそれらの組合せを含み得る。
ある実施形態において、活性薬剤は、生体分子、生物活性剤、小分子、薬剤、プロドラッグ、薬剤誘導体、タンパク質、ペプチド、ワクチン、補助剤、造影剤（例えば、蛍光部分）又はポリヌクレオチドから選択され得る。
【０１６２】
特定の治療剤は、腫瘍又は感染の定着又は増殖（全身又は局所）を防ぐことが可能である。例としては、ホウ素含有化合物（例えば、カルボラン）、化学療法ヌクレオチド、薬剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤）、エンジイン（例えば、カリケアマイシン、エスペラミシン、ジネマイシン、ネオカルチノスタチン発色団及びケダルシジン発色団）、重金属錯体（例えば、シスプラチン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、非特異的（非抗体）タンパク質（例えば、糖オリゴマー）、オリゴヌクレオチド（例えば、標的核酸配列（例えば、ｍＲＮＡ配列）に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチド）、ペプチド、光力学物質（例えば、ローダミン１２３）、放射性核種（例えば、Ｉ−１３１、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０、Ｂｉ−２１２、Ａｔ−２１１、Ｓｒ−８９、Ｈｏ−１６６、Ｓｍ−１５３、Ｃｕ−６７及びＣｕ−６４）、毒素（例えば、リシン）、及び転写に基づく薬剤が挙げられる。腫瘍の定着又は増殖を治療又は予防するための特定の実施形態において、治療剤は、小分子、放射性核種、毒素、ホルモンアンタゴニスト、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、化学療法ヌクレオチド、ペプチド、非特異的（非抗体）タンパク質、ホウ素化合物又はエンジインであり得る。
【０１６３】
細菌感染の定着又は増殖を治療又は予防するための他の実施形態において、治療剤は、抗生物質、放射性核種又はオリゴヌクレオチドであり得る。ウイルス感染の定着又は増殖を治療又は予防するためのさらに他の実施形態において、治療剤は、抗ウイルス化合物、放射性核種又はオリゴヌクレオチドであり得る。真菌感染の定着又は増殖を治療又は予防するためのさらに他の実施形態において、治療剤は、抗真菌化合物、放射性核種又はオリゴヌクレオチドであり得る。
【０１６４】
ある実施形態において、活性薬剤は、２０−ｅｐｉ−ｌ、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、４−イポメアノール、５−エチニルウラシル、９−ジヒドロタキソール、アビラテロン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ａｌｌ−ｔｋアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミドックス、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、アントラマイシン、抗背方化形態形成タンパク質−１、抗エストロゲン剤、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子調節剤、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ＡＲＡ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザシチジン、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、アゼテパ、アゾトマイシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ベンゾクロリン、ベンゾデパ、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、βクラマイシンＢ、ベツリン酸、ＢＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、塩酸ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、二メシル酸ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ＢＲＣ／ＡＢＬアンタゴニスト、ブレフラート、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブドチタン、ブスルファン、ブチオニンスルフォキシミン、カバジタキセル、カクチノマイシン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カルステロン、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ−２、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カレスト（ｃａｒｅｓｔ）Ｍ３、カルムスチン、アーン（ｅａｒｎ）７００、軟骨由来阻害剤、塩酸カルビシン、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セデフィンゴール、セトロレリクス、クロラムブシル、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シロレマイシン、シスプラチン、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、メシル酸クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペントアントラキノン、シクロホスファミド、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダカルバジン、ダクリキシマブ、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキシホスファミド、デキソルマプラチン、デキスラゾキサン、デクスベラパミル、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドロナビノール、ジュアゾマイシン、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エダトレキサート、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、塩酸エフロルニチン、エレメン、エルサミトルシン、エミテフル、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン、塩酸エピルビシン、エプリステリド、エルブロゾール、赤血球遺伝子療法ベクター系、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチン類似体、リン酸エストラムスチンナトリウム、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エキセメスタン、ファドロゾール、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フロクスウリジン、フルアステロン、フルダラビン、リン酸フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホスキドン、フォストリエシン、フォストリエシンナトリウム、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒドロキシ尿素、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、塩酸イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イホスファミド、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２Ｂ、インターフェロンα−Ｎｌ、インターフェロンα−Ｎ３、インターフェロンβ−ＩＡ、インターフェロンγ−ＩＢ、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、三酢酸ラメラリン−Ｎ、ランレオチド、ラロタキセル、ランレオチド酢酸塩、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、酢酸ロイプロリド、ロイプロリド／エストロゲン／プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、塩酸リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、塩酸ロソキサン���ロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルバロン、メルカプトプリン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトクロプラミド、メトプリン、メツレデパ、微細藻類タンパク質キナーゼＣ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトジリン、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン、マイトマイシン、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトスペル、ミトタン、マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、塩酸ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質ａ／マイオバクテリウム（mycobacterium ）細胞壁ＳＫ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミコフェノール酸、ミリアポロン、ｎ−アセチルジナリン、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン／ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素調節剤、ニトロキシド酸化防止剤、ニトルリン、ノコダゾール、ノガラマイシン、ｎ−置換ベンズアミド、０６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、オキシスラン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、硫酸ペプロマイシン、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロン、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金（ＩＶ）錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、前立腺癌抗アンドロゲン剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、��ューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、プルプリン、ピラゾフリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ＲＡＦアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ＲＡＳファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＲＡＳ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲＥ  １８６、リゾキシン、リボプリン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ＲＮＡｉ、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢｌ、ルボキシル、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、サイントピン、ｓａｒｃｎｕ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、ＳＤＩ  １模倣体、セムスチン、老化由来（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ）阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、シムトラゼン、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプテイトナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォセートナトリウム、スパルホス酸、スパルソマイシン、スピカマイシンＤ、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、スロフェヌル、超活性血管作動性腸管（ｓｕｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリソマイシン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、サリドマイド、チアミプリン、チオコラリン、チオグアニン、チオテパ、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン、塩酸トポテカン、トプセンチン、トレミフ
ェン、クエン酸トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、酢酸トレストロン、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、塩酸ツブロゾール、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンエピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、ビンキサルチン、硫酸ビンゾリジン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコブ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー又は塩酸ゾルビシンなどの抗癌剤である。
【０１６５】
ある実施形態において、活性薬剤は、ビロドウ（Ｂｉｌｏｄｅａｕ）らの米国特許出願公開第２０１４／０１８７５０１号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意の化学療法抗感染症薬であり得る。ある実施形態において、活性薬剤は、抗原又は補助剤、放射性剤又は造影剤（例えば、蛍光部分）又はポリヌクレオチドである。ある実施形態において、活性薬剤は、有機金属化合物である。例えば、活性薬剤は、カバジタキセル、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、５−ＦＵ、ロイコボリン、イリノテカン、セツキシマブ、カペシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン又はドキソルビシンであり得る。
【０１６６】
本発明によれば、活性薬剤は、対象の抗癌免疫応答を促進又は誘発することが可能な活性薬剤であり得る。免疫療法は、癌を治療するための有利な手法である。対象の腫瘍細胞を破壊するために免疫応答を誘発及び／又は促進することが可能な任意の化合物がＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物に含まれ得る。このような活性薬剤は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ：ｔｕｍｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ）、ＭＨＣ（主要組織適合性複合体）クラスＩもしくはＭＨＣクラスＩＩ分子のいずれかによって提示される抗原ペプチドを含む抗原エピトープ；サイトカイン、ケモカイン、他の免疫調節剤、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ：Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＣＤ（細胞分化分子）抗原、抗体、細胞毒性薬、細胞接着分子及び免疫応答に関与する任意の成分；又はその変異体であり得る。活性薬剤は、ペプチドを含むタンパク質、核酸、糖、脂質、リポタンパク質、糖タンパク質、糖脂質又は小分子であり得る。
【０１６７】
病変した腫瘍細胞に対する免疫応答の開始は、腫瘍特異的抗原を免疫系に提示することを含む。腫瘍細胞は、正常細胞によって通常発現されない特異的抗原を発現することが知られている。多くの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）が同定されており、異常な腫瘍細胞を攻撃し、体内でのそれらの溶解を促進するために免疫応答（例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球応答／ＣＴＬ応答）を特異的に活性化することが可能な抗原ペプチド（エピトープ）（ＭＨＣクラスＩ特異的又はＭＨＣクラスＩＩ特異的のいずれか）が単離される。ＴＡＡ及びＴＡＡに由来するエピトープペプチドは、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ：ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）応答を選択的に刺激するための抗原として選択され得る。ＣＴＬ応答を誘発するＴＡＡ又はＴＡＡペプチドの能力は、特異的ＭＨＣ分子に結合するその能力及び免疫寛容を破壊するその能力に応じて決まる。
【０１６８】
本発明によれば、活性薬剤は、ＴＡＡ又はＴＡＡに由来する抗原ペプチド（エピトープ）であり得る。抗原ペプチドは、高親和性で特異的ＭＨＣ（ヒトにおけるＨＬＡ）クラスＩ分子に結合するＣＤ８＋Ｔ細胞エピトープであり得る。抗原ペプチドは、高親和性で特異的ＭＨＣ（ヒトにおけるＨＬＡ）クラスＩＩ分子に結合するＣＤ４＋Ｔ細胞エピトープであり得る。抗原ペプチドは、約５〜５０個のアミノ酸長であり得る。抗原ペプチドは、５個を超えるアミノ酸長、又は１０個を超えるアミノ酸長、又は１５個を超えるアミノ酸長、又は２０個を超えるアミノ酸長、又は２５個を超えるアミノ酸長、又は３０個を超えるアミノ酸長、又は３５個を超えるアミノ酸長、又は４０個を超えるアミノ酸長、又は４５個を超えるアミノ酸長であり得る。例えば、抗原ペプチドは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０個のアミノ酸を含有し得る。抗原ペプチドは、天然タンパク質の免疫学的活性の実質的に全てを依然として維持しながら、できるだけ小さいことが一般に好適である。ある態様において、ＨＬＡクラスＩ結合抗原ペプチド（エピトープ）は、約６〜約１５個のアミノ酸残基、例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５の長さを有し得る。他の態様において、ＨＬＡクラスＩＩ結合ペプチド（エピトープ）は、約６〜約３０個のアミノ酸残基、例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０個のアミノ酸、好適には、約１３〜約２０個のアミノ酸、例えば、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のアミノ酸を有し得る。
【０１６９】
ＴＡＡ又はＴＡＡ由来の抗原ペプチドは、コンジュゲートの標的化部分を介してＴ細胞を活性化するために直接送達され得る。１つ又は複数のＴＡＡ及び／又はＴＡＡに由来する抗原ペプチドを含む本発明のコンジュゲートは、免疫原性を促進し、自己免疫毒性などの毒性を低減することが可能なワクチンプラットフォームを提供し得る。
【０１７０】
ＴＡＡ活性薬剤は、典型的に、胎児の発達中の様々な段階で及び癌性体細胞内でのみ発現される癌胎児性抗原であり得る。多くのタンパク質が胎児の発達中に正常に発現されるが、出生後又は乳児期初期に転写抑制され、したがって、対応する正常な成体組織内で存在しないか、かなり低いレベルで発現される。これらの発達タンパク質の一部は、特定の腫瘍細胞内で再発現され、癌胎児性抗原になる。癌胎児性抗原は、診断、治療モニタリング、治療後の追跡調査のための腫瘍マーカとして、及び／又は最終的に悪性腫瘍の特異的な治療の標的として使用される可能性を有する。癌胎児性抗原の例としては、限定されないが、大腸癌におけるＣＥＡ（癌胎児性抗原）、腎細胞癌（ＲＣＣ：ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）におけるｉＬＲＰ／ＯＦＡ（未熟ラミニン受容体タンパク質／癌胎児性抗原）、前立腺癌におけるＴＡＧ−７２（腫瘍関連糖タンパク質−７２）、肝細胞癌（ＨＣＣ：ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）におけるＡＦＰ（α−フェトプロテイン）、脳腫瘍などの多くの悪性細胞におけるＲＯＲ１（受容体チロシンキナーゼ）、精子のタンパク質１７、卵巣癌におけるＨＭＧＡ２（高移動度群Ａ２）、癌胎児性Ｈ１９、ＣＲ−１（上皮増殖因子（ＥＧＦ：ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−ＣＦＣファミリーのメンバーであるクリプト−１（Ｃｒｉｐｔｏ−１））、ＨＣＣにおける栄養膜糖タンパク質前駆体及びＧＰＣ−３（へパラン硫酸プロテオグリカンのメンバーであるグリピカン−３（Ｇｌｙｐｉｃａｎ−３））が挙げられ得る。米国特許第７，７１８，７６２号明細書；同第７，９６８，０９７号明細書；同第７，９９４，２７６；同第８，０８０，６３４号明細書；同第８，６６９，２３０号明細書；同第８，７０９，４０５号明細書；及び米国特許出願公開第２００７／００４９９６０号明細書（これらのそれぞれは全体が参照により本明細書に援用される）に開示されるペプチドなど、癌胎児性抗原に由来するＴ細胞エピトープペプチドのいくつかの例が低分子薬剤（ｐａｙｌｏａｄ）として使用され得る。
【０１７１】
ＴＡＡ活性薬剤は、腫瘍発生形質転換ウイルス（癌性ウイルスとも呼ばれる）によってコードされる腫瘍ウイルス抗原であり得る。癌性ウイルスは、宿主細胞を感染させると、それ自体のＤＮＡ（又はＲＮＡ）を宿主細胞のそれに挿入し得る。ウイルスＤＮＡ又はＲＮＡが宿主細胞の遺伝子を侵すと、それは、細胞を癌化させ得る。癌性ウイルスとしては、限定されないが、ＲＮＡウイルス、例えば、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）及びレトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、及びＤＮＡウイルス、例えば、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）、パポバウイルス科（Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ）、特にパピローマウイルス属（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｅｓ）、アデノウイルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）及びポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）が挙げられる。一般的に知られている腫瘍ウイルスのいくつかの例としては、子宮頸癌の主因であるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ：ｈｕｍａｎ  ｐａｐｉｌｌｏｍａ  ｖｉｒｕｓ）、鼻咽腔癌、いくつかのタイプの急激に成長するリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫）及び胃癌の主因であるエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ：Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）におけるＢ型肝炎、Ｃ型肝炎及びＤ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ、ＨＣＶ及びＨＤＶ）、多くのタイプの癌（例えば、肝臓癌、肛門癌及びホジキン癌）になるリスクを増加させるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ：ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ）、リンパ腫に関連するカポジ肉腫ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ：Ｋａｐｏｓｉ  ｓａｒｃｏｍａ  ｈｅｒｐｓｅｓ  ｖｉｒｕｓ；ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８：ｈｕｍａｎ  ｈｅｒｐｅｓ  ｖｉｒｕｓ  ８）としても知られている）、ヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ−１）及びメルケル細胞ポリマウイルス（polyomavirus）（ＭＣＶ）が挙げられる。
【０１７２】
ＴＡＡ低分子薬剤は、グリコシル化における腫瘍に関連する変化、及び他の翻訳後修飾による翻訳後に変化される抗原であり得る。いくつかの例としては、大腸癌におけるＭＵＣ１が挙げられ得る。
【０１７３】
ＴＡＡ低分子薬剤は、腫瘍特異的移植抗原（ＴＳＴＡ：ｔｕｍｏｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎ）であり得る。
抗原ペプチド及びそれらの対応する遺伝子／タンパク質、抗原ペプチドが結合するＨＬＡサブタイプ及びそれらに関連する腫瘍のいくつかの例は、ヴィニュロン（Ｖｉｇｎｅｒｏｎ）ら、Ｔ細胞のデータベースがヒト腫瘍抗原を定義した（Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎｓ）：２０１３年更新、キャンサー・イミュノロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕ）、２０１３年、第１３巻、ｐ．１５（これらの内容は全体が参照により本明細書に援用される）に列挙されている。
【０１７４】
Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の活性薬剤Ａは、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の約１％〜１０％、又は約１０％〜約２０％、又は約２０％〜約３０％、又は約３０％〜４０％、又は約４０％〜５０％、又は約５０％〜６０％、又は約６０％〜７０％、又は約７０％〜８０％、又は約８０％〜９０％、又は約９０％〜９９％の所定のモル重量パーセンテージを占める。リンカー
リンカーは、活性薬剤をＰｔ（ＩＶ）に結合するのに使用され得る。ある実施形態において、リンカーは、標的細胞に送達されると活性薬剤を放出する切断可能なリンカーであり得る。切断可能なリンカーは、物理的に又は化学的に切断され得る。
【０１７５】
一実施形態において、リンカーは、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状Ｏ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状置換Ｏ−アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３分枝鎖状アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３分枝鎖状Ｏ−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状Ｏ−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２直鎖状置換アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２直鎖状置換Ｏ−アルケニル、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリレート、ケトン、アリール、複素環式、コハク酸エステル、アミノ酸、芳香族基、エーテル、クラウンエーテル、尿素、チオ尿素、アミド、プリン、ピリミジン、ビピリジン、架橋剤としての役割を果たすインドール誘導体、キレート剤、アルデヒド、ケトン、ビスアミン、ビスアルコール、複素環構造、アジリン、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン及びそれらの組合せであり得る。例えば、リンカーは、Ｃ３直鎖状アルキル又はケトンであり得る。
【０１７６】
ある実施形態において、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許出願公開第２０１５／００２３９１２号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示されるリンカーが使用され得る。例えば、リンカーは、光、放射線放射又は熱によって物理的に切断され得る。リンカーはまた、酸化還元反応、加水分解、ｐＨ依存性切断又は酵素による切断によって化学的に切断され得る。リンカーの切断は、インビボ、例えば、患者の体内で行われ得る。
【０１７７】
リンカーは、ビロドウ（Ｂｉｌｏｄｅａｕ）らの米国特許出願公開第２０１４／０１８７５０１号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意のリンカー部分であり得る。例えば、リンカーは、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状Ｏ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状置換Ｏ−アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３分枝鎖状アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３分枝鎖状Ｏ−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状Ｏ−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２直鎖状置換アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２直鎖状置換Ｏ−アルケニル、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリレート、ケトン、アリール、複素環式、コハク酸エステル、アミノ酸、芳香族基、エーテル、クラウンエーテル、尿素、チオ尿素、アミド、プリン、ピリミジン、ビピリジン、架橋剤としての役割を果たすインドール誘導体、キレート剤、アルデヒド、ケトン、ビスアミン、ビスアルコール、複素環構造、アジリン、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン及びそれらの組合せであり得る。例えば、リンカーは、Ｃ３直鎖状アルキル又はケトンであり得る。リンカーのアルキル鎖は、１つ又は複数の置換基又はヘテロ原子で置換され得る。ある実施形態において、リンカーは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−から選択される１つ又は複数の原子又は基を含有する。リンカーは、コハク酸、グルタル酸又はジグリコール酸のジカルボキシレート誘導体から選択され得る。
【０１７８】
ある実施形態において、リンカーのアルキル鎖は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−から選択される１つ又は複数の原子又は基によって任意選択的に介在され得る。リンカーは、コハク酸、グルタル酸又はジグリコール酸のジカルボキシレート誘導体から選択され得る。
【０１７９】
ある実施形態において、リンカーは、切断可能であってもよく、活性薬剤を放出するために切断される。一実施形態において、リンカーは、酵素によって切断され得る。非限定的な例として、リンカーは、細胞内ペプチダーゼによって切断可能である、ガバインダン（Ｇｏｖｉｎｄａｎ）の国際公開第２０１００９３３９５号パンフレット（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）におけるポリペプチド部分、例えばＡＡであり得る。ガバインダン（Ｇｏｖｉｎｄａｎ）は、リンカーにおけるＡＡが、Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ及びＡｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕなどのジ、トリ又はテトラペプチドであり得ることを教示している。別の例において、切断可能なリンカーは、分岐ペプチドであり得る。分岐ペプチドリンカーは、酵素切断部位を提供する２つ以上のアミノ酸部分を含み得る。デュボチク（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ）の国際公開第１９９８０１９７０５号パンフレット（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意の分岐ペプチドリンカーが、本発明のコンジュゲートにおけるリンカーとして使用され得る。別の例として、リンカーは、ガバインダン（Ｇｏｖｉｎｄａｎ）らの米国特許第８８７７９０１号明細書（これらの内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示されるリソソーム切断性ポリペプチドを含み得る。別の例として、リンカーは、ファイアストン（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ）らの米国特許第６２１４３４５号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意のＹ及びＺ構造など、腫瘍関連プロテアーゼによって選択的に酵素的に切断可能なタンパク質ペプチド配列を含み得る。
【０１８０】
一実施形態において、リンカーの切断は、非酵素的である。クリーマン（Ｃｌｅｅｍａｎｎ）らの米国特許出願公開第２０１１００５３８４８号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意のリンカーが使用され得る。例えば、リンカーは、式（Ｉ）によって表される生物学的に不活性な（ｎｏｎ−ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ）リンカーであり得る。
【０１８１】
一実施形態において、リンカーは、ジェフリー（Ｊｅｆｆｒｅｙ）の米国特許出願公開第２０１４００３１５３５号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示されるβ−グルクロニドリンカーであり得る。別の実施形態において、リンカーは、リヨン（Ｌｙｏｎ）らの米国特許出願公開第２０１３０３０９２５６号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、スクシンイミド環、マレイミド環、加水分解スクシンイミド環又は加水分解マレイミド環などの自己安定リンカーであり得る。別の実施形態において、リンカーは、マクドナー（ＭｃＤｏｎａｇｈ）らの米国特許出願公開第２０１２０００３２２１号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示されるヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）リンカーであり得る。別の実施形態において、リンカーは、ウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）らの米国特許出願公開第２００４０２４１１７３号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示されるフラーレン、例えば、Ｃ６０を含み得る。別の実施形態において、リンカーは、アーン（Ａｈｎ）らの米国特許第８５４１３７８号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示されるポリシステインペプチドと縮合される組み換えアルブミンであり得る。別の実施形態において、リンカーは、複素環を含む。例えば、リンカーは、ジュリオ（Ｇｉｕｌｉｏ）の米国特許出願公開第２０１３０３０９２５７号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、チアゾリジンなどの任意の複素環式１，３−置換５員又は６員環であり得る。
【０１８２】
一実施形態において、リンカーは、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許出願公開第２０１５／００２３９１２号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意の切断可能なリンカーであり得る。例えば、切断可能なリンカーは、関節リウマチ又は癌などの疾患において増強されて形成又は活性化される、限定されないが、プロテアーゼ及びペプチダーゼ、例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ：ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ及びプラスミン活性化因子などの酵素によって切断され得る。プロテアーゼの非限定的な例としては、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−９、カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ及びＤ、プラスミン、ウロキナーゼ及び前立腺特異的抗原（ＰＳＡ：ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ）が挙げられる。切断可能なリンカーは、限定されないが、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎｐｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙなどのペプチド結合を含有し得る。酵素的に切断可能なリンカーは、自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ：ｐ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）リンカー又はＮ−メチル−又は対称Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンリンカーなどの自壊性リンカーを含有し得る。
【０１８３】
リンカーは、活性な治療剤を放出するために様々な方法で切断され得る。これらとしては、酸性加水分解、酵素加水分解及び還元プロセスが挙げられる。ヒドラゾン、エステル及びアミド結合などのいくつかの化学結合が、例えば、腫瘍細胞の細胞内環境の酸性ｐＨ値に対して感受性である。酸性ｐＨにおいて、水素イオンは、これらの結合の加水分解を触媒し、それにより活性薬剤を放出する。
【０１８４】
活性薬剤としてカバジタキセルを含むＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の非限定的な例である。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、
【０１８５】
【化２３】
2018518509.tif 000027
【０１８６】
の式Ａ３を有し得、式中、Ｙが、ＮＨ、アルキル及びアリールから選択され；
Ｚが、存在しないか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換され；及び  Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４が、独立して、Ｐｔのための任意の好適なリガンドである。
【０１８７】
ある実施形態において、Ｙは、Ｚ及びマレイミドと一緒に、
【０１８８】
【化２４】
2018518509.tif 000028
【０１８９】
からなる群から選択される基を形成し得る。
非限定的な例として、Ｌ１及びＬ２は、Ｃｌであってもよく；Ｌ３及びＬ４は、ＮＨ３であり得る。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、
【０１９０】
【化２５】
2018518509.tif 000029
【０１９１】
の式を有し得る。
本明細書に記載されるように、本教示のいくつかの化合物は、荷電した白金錯体及び対イオン（薬学的に許容される対イオンを含む）を含む塩として提供され得る。対イオンは、（−１）、（−２）、（−３）、（＋１）、（＋２）、（＋３）などの電荷を有する弱イオン又は非求核性安定化イオンであり得る。ある実施形態において、対イオンは、（−１）の電荷を有する。他の実施形態において、対イオンは、（−２）の電荷を有する。ある実施形態において、対イオンは、（＋１）の電荷を有する。他の実施形態において、対イオンは、（＋２）の電荷を有する。
【０１９２】
本教示は、本明細書に記載される化合物の１つ又は複数及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をそれぞれ含む組成物（医薬組成物を含む）をさらに含む。
ＩＩ．他の活性薬剤との組合せ
本出願のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、少なくとも１つの他の活性薬剤と組み合わされて組成物を形成し得る。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物中の少なくとも１つの活性薬剤は、治療薬、予防薬、診断薬又は栄養剤であり得る。それは、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、糖又は核酸であり得る。
【０１９３】
ある実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、ビロドウ（Ｂｉｌｏｄｅａｕ）らの米国特許出願公開第２０１４／０３７８４２７号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意の治療的に活性な薬剤であり得る。例えば、少なくとも１つの他の活性薬剤は、腫瘍又は感染の定着又は増殖を防ぎ、細菌感染の定着又は増殖を治療又は予防することが可能な薬剤、又はビロドウ（Ｂｉｌｏｄｅａｕ）の米国特許出願公開第２０１４／０３７８４２７号明細書に教示される抗癌剤であり得る。
【０１９４】
ある実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、ビロドウ（Ｂｉｌｏｄｅａｕ）の米国特許出願公開第２０１４／０１８７５０１号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意の化学療法抗感染症薬であり得る。ある実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、抗原又は補助剤、放射性剤又は造影剤（例えば、蛍光部分）又はポリヌクレオチドである。ある実施形態において、活性薬剤は、有機金属化合物である。例えば、活性薬剤は、カバジタキセル、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、５−ＦＵ、ロイコボリン、イリノテカン、セツキシマブ、カペシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン又はドキソルビシンであり得る。
【０１９５】
ある他の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、ウイルス静止剤（ｖｉｒｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗リウマチ剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、シグナル伝達阻害剤、血管新生阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤であり得る。
【０１９６】
ある他の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、酵素阻害剤である。酵素は、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼなどであり得る。例えば、少なくとも１つの他の活性薬剤は、イニパリブ（ＢＳＩ  ２０１）、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＣＥＰ  ９７２２、ＭＫ  ４８２７、ＢＧＢ−２９０、又は３−アミノベンズアミドなどのポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ：ｐｏｌｙ  ＡＤＰ  ｒｉｂｏｓｅ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）阻害剤であり得る。
【０１９７】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、アルブミン−結合剤であり得る。活性化合物に結合されたタンパク質結合分子残基を含む、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許第８１８３５８１号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意の治療的に有効な物質が使用され得る。
【０１９８】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、ドキソルビシン（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）の６−マレイミドカプロイル（ヒドラゾン）誘導体、メトトレキサート誘導体ＥＭＣ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（γ−ＭＴＸ）−ＯＨ（ここで、ＥＭＣ＝６−マレイミドカプロン酸である）（ＡＷ０５４）から選択されるアルブミン結合プロドラッグ、ｎａｂ（登録商標）−パクリタキセル（ＡＢＩ−００７、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（商標））、ｎａｂ（登録商標）−ドセタキセル（ＡＢＩ−００８）もしくはｎａｂ（登録商標）−ラパマイシン（ＡＢＩ−０１０）から選択されるアルブミン薬剤ナノ粒子、ラクダ科動物（ｃａｍｅｌｉｄ）抗ＨＳＡ三価ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）から選択されるアルブミン結合抗体構築物、又はアルブインターフェロンα−２ｂもしくはアルブロイキンから選択されるインターフェロンもしくはインターロイキンとのアルブミン融合タンパク質など、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許出願公開第２０１５／００２３９１２号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される任意のアルブミンベースの薬剤送達系であり得る。
【０１９９】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許第８，１５３，５８１号明細書及び米国特許第８，６６４，１８１号明細書（これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、切断可能なリンカーによって結合される少なくとも２つの異なる治療的に及び／又は診断的に活性な化合物、スペーサ分子、及び担体分子に結合可能な少なくとも１つのタンパク質結合分子からなるプロドラッグであり得る。ある実施形態において、治療的に活性な化合物は、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、ウイルス静止剤、抗リウマチ剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、シグナル伝達阻害剤、血管新生阻害剤又はプロテアーゼ阻害剤である。ある実施形態において、診断的に活性な化合物は、標識された治療的に活性な化合物又は１つ又は複数の蛍光化合物及び／又は近ＩＲ範囲内の１つ又は複数の造影剤を含み得る。ある実施形態において、タンパク質結合分子は、好適には、マレイミド基、ハロアセトアミド基、ハロアセテート基、ピリジルジチオ基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基又はイソチオシアネート基である。ある実施形態において、それはまた、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基又はアセチレン基であり得る。
【０２００】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許第７，４４５，７６４号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、薬剤、スペーサ分子、及びチオール結合基を含む担体−薬剤コンジュゲートであり得る。クラッツ（Ｋｒａｔｚ）は、担体が、１つ又は複数のシステイン基を有するポリペプチド配列を含むことを開示している。薬剤は、それ自体で又は生物における代謝によるその転換後に薬理学的効果をもたらす薬学的に及び／又は診断的に活性な物質を含んでもよく、したがって、これらの転換から得られる誘導体も含む。診断的に活性な物質は、生物又はその部分において好適な化学的及び／又は物理的測定方法によって検出され、好適には定量化もされ得る。チオール結合基は、マレインイミド基、ハロアセトアミド基、ハロアセテート基、ピリジルジチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基又はアセチレン基を含んでもよく、これらは必要に応じて置換される。
【０２０１】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許出願公開第２０１４０２０５５３９号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、少なくとも第１の薬学的に及び／又は診断的に活性な化合物、少なくとも第２の薬学的に及び／又は診断的に活性な化合物、２つ以上の切断可能なリンカー、及びタンパク質結合部分を含む二重作用プロドラッグであり得る。「薬学的に活性な化合物」という表現は、それ自体で又は該当する生物におけるその転換後に薬理学的効果をもたらす任意の化合物を意味し、したがって、これらの転換からの誘導体も含む。本明細書において使用される「診断的に活性な化合物」という表現は、特に限定されず、例えば細胞及び／又は体液（例えば、血清など）などの生物又はその部分において好適な化学的及び／又は物理的測定方法によって検出され、好適には定量化もされ得る任意の化合物を含む。
【０２０２】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許出願公開第２０１００１１１８６６号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、切断可能なリンカー、担体分子に結合可能な受容体及び／又は標的化部分及びタンパク質結合部分によって結合される少なくとも１つの薬学的に及び／又は診断的に活性な化合物を含むプロドラッグである。本明細書において使用される際の「受容体及び／又は抗原標的化部分」という用語は、特に限定されず、それが、好適には、リガンドとして受容体又は抗原に物理的に及び／又は化学的に結合することにより、受容体又は抗原と相互作用することを意味する。ある実施形態において、プロドラッグのリガンドによって標的化される好適な受容体及び／又は抗原は、上方制御され、又は疾患に関連する組織でのみ発現され得る。ある実施形態において、このような受容体の好適な例は、増殖因子、ビタミン、サイトカイン、ホルモン、ペプチド、血漿タンパク質、内皮の受容体又はＧタンパク質共役受容体である。ある実施形態において、抗原の特に好適な例は、癌及び炎症性疾患に関連するものである。
【０２０３】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許第８，６４２，５５５号明細書及び米国特許出願公開第２００８０１６１２４５号明細書（これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、投与後に血中アルブミンに共有結合し得、癌の治療に使用するための活性成分を放出するために腫瘍組織における前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）によって切断される少なくとも１つの細胞増殖抑制剤を含むプロドラッグであり得る。ある実施形態において、細胞増殖抑制剤は、好適には、Ｎ−ニトロソウレア、アントラサイクリン、低分子アントラサイクリンペプチド誘導体、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸アンタゴニスト、カンプトセシン、ビンカアルカロイド、タキサン、カリケアマイシン、マイタンシノイド、オーリスタチン、エポチロン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ及びシス配置の白金（ＩＩ）錯体である。ある実施形態において、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）は、プロドラッグ製剤から抗癌剤を選択的に放出するための分子標的を表す。
【０２０４】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許第７，９０２，１４４号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、輸送分子結合リガンド化合物、治療的に及び／又は診断的に活性な物質及び担体分子親和性物質を含み得る。ある実施形態において、治療的に及び／又は診断的に活性な物質は、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、抗炎症剤、抗生物質；鎮痛剤、ウイルス静止剤又は抗真菌剤である。ある実施形態において、担体分子は、血清などの体液中でリガンド化合物を輸送するのに好適な天然及び合成分子の両方を含む。
【０２０５】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許第７，８０３，９０３号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、静脈内投与後に血中アルブミンに共有結合し得、腫瘍組織におけるマトリックスメタロプロテアーゼ２及び／又は９（ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９）によって切断されるドキソルビシン−ペプチド誘導体を含む化学療法薬コンジュゲートであり得る。ある実施形態において、ドキソルビシン−ペプチド誘導体は、ドキソルビシン、ペプチドスペーサ、及びタンパク質結合基を含有するヘテロ二機能性架橋剤を含む。ある実施形態において、ペプチドは、マトリックスメタロプロテアーゼ２及び／又は９によって酵素的に切断される。
【０２０６】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許第７，１４１，６９１号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、タンパク質結合基をさらに含有し得るシクロブタン−１，１−ジカルボキシレートリガンドを含む白金錯体であり得る。ある実施形態において、白金錯体は、より少ない望ましくない副作用及び腫瘍組織に対するより高い有効性を有し得る。
【０２０７】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許第６，７０９，６７９号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、トランスフェリン、アルブミン及びポリエチレングリコール及び腫瘍阻害有効性を有する少なくとも１つの細胞増殖抑制化合物を含む薬剤−コンジュゲートであり得る。ある実施形態において、細胞増殖抑制化合物は、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びミトキサンドロン（mitoxandrone）、アルキレート、クロロアムブシル（chloroambucil）及びメルファラン、代謝拮抗剤、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、５’−デスオキシ−５−フルオロウリジン及びチオグアニン、タキソイド、パクリタキセル及びドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン及び９−アミノカンプトテシン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド及びミトポドシド、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンを含む。
【０２０８】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許出願公開第２０１５００２３９１２号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、少なくとも２つの異なるアルブミンベースの薬剤送達系を含む医薬組成物であり得る。ある実施形態において、前記少なくとも２つの異なるアルブミンベースの薬剤送達系のうちの少なくとも１つは、アルブミン結合プロドラッグ、アルブミン薬剤コンジュゲート、アルブミンペプチドコンジュゲート、アルブミン融合タンパク質、アルブミン結合ペプチドコンジュゲート、アルブミン薬剤ナノ粒子及びアルブミンベースの抗体構築物から選択される。
【０２０９】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許出願公開第２０１３００４０９０５号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、少なくとも１つの第１の薬剤及び少なくとも１つのタンパク質結合プロドラッグの組合せを含む医薬組成物又はキットであってもよく、ここで、タンパク質結合プロドラッグは、タンパク質結合基、第２の薬剤、及び体内で加水分解的に、酵素的に、又はｐＨ依存的に切断され得るリンカーを含む。本明細書において使用される際の「第１の薬剤」及び「第２の薬剤」という用語は、特に限定されず、プロドラッグに含まれる第１の薬剤及び第２の薬剤が、独立して、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、消炎剤、抗生物質、鎮痛剤、ウイルス静止剤、抗真菌剤、転写因子阻害剤、細胞周期調節剤、ＭＤＲ調節剤、プロテアソーム又はプロテアーゼ阻害剤、アポトーシス調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ホルモン又はホルモン誘導体、放射性剤物質、発光物質又は光吸収物質からなる群から選択されることを意味する。本明細書において使用される際の「タンパク質結合プロドラッグ」という用語は、特に限定されず、タンパク質結合プロドラッグが、タンパク質結合基、第２の薬剤、及び加水分解的に、酵素的に、又はｐＨ依存的に切断され得るリンカーを含むことを意味し、プロドラッグに含まれる少なくとも１つの第１の薬剤及び第２の薬剤は、同じか又は異なる。
【０２１０】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許出願公開第２０１１０１１７００９号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、ポリエチレングリコールシェルを有する樹枝状ポリグリセロールコアに結合された薬学的に及び／又は診断的に活性な化合物を含む薬剤ポリマーコンジュゲートであり得る。本明細書において使用される際の「薬剤ポリマーコンジュゲート」という用語は、特に限定されず、樹枝状ポリグリセロールに結合された任意の化合物を含む。本明細書において使用される際の「樹枝状ポリグリセロール」という用語は、特に限定されず、その分子中に少なくとも２つのグリセロール単位を含有する任意の物質を含み、前記分子は、分岐構造によって特徴付けられる。ある実施形態において、コンジュゲートの樹枝状コアは、新しい種類の非常に万能なプロドラッグを生じるための、ポリエチレングリコールシェル及び１つ又は複数の薬学的に及び／又は診断的に活性な物質の結合を可能にする。
【０２１１】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの米国特許出願公開第２０１０００４１６１５号明細書（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、活性物質又は低分子活性物質誘導体が放出されるように体内で酵素的に切断され得るタンパク質結合基を含むメトトレキサート誘導体であり得る。ある実施形態において、メトトレキサート誘導体は、非経口的に、好適には静脈内に投与され得る、抗腫瘍剤又は抗リウマチ剤メトトレキサート成分、スペーサ分子、ペプチド鎖及びヘテロ二機能性架橋剤から構成される。
【０２１２】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの欧州特許第１４４７０９９号明細書及び国際公開第１９９８０１０７９４号パンフレット（これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、天然又はチオール化トランスフェリンもしくはアルブミンからなる、トランスフェリン、アルブミン及びポリエチレングリコール、又は少なくとも１つのチオール基、ヒドロキシル基又はアミン基を有するポリエチレングリコール及びマレインイミド又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル化合物によって得られる細胞増殖抑制化合物のコンジュゲートを含む化学免疫コンジュゲートであり得る。ある実施形態において、細胞増殖抑制化合物としては、ドキソルビシーン（doxorubicene）、ダウノルビシーン（daunorubicene ）、エピルビシーン（epirubicene ）、イダルビシーン（idarubicene ）、ミトキサンドロン（mitoxandrone）、クロラムブシル、メルファラン、５−フルオロウラシル、５’−デスオキシ−５−フルオロウリデン（fluorouridene）、チオグアニン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、９−アミノカンプトテシーン（aminocamptothecene）、エトポシド、テニポシド、ミトポドシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが挙げられる。
【０２１３】
別の実施形態において、少なくとも１つの他の活性薬剤は、クラッツ（Ｋｒａｔｚ）らの国際公開第２００６０９２２３０号パンフレット（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、体内で酵素的に切断され、活性成分又は低分子量活性成分誘導体を放出し得るタンパク質結合基を含むカンプトテシンペプチド誘導体であり得る。
【０２１４】
Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び少なくとも１つの他の活性薬剤は、同時に又は連続して投与され得る。それらは、同時投与用の混合物として存在してもよく、又はそれぞれ連続投与用の別個の容器中に存在してもよい。
【０２１５】
本明細書において使用される際の「同時投与」という用語は、特に限定されず、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び少なくとも１つの他の活性薬剤が、例えば混合物として又は直後の順序で実質的に同時に投与されることを意味する。
【０２１６】
本明細書において使用される際の「連続投与」という用語は、特に限定されず、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び少なくとも１つの他の活性薬剤が、同時ではなく、順次に又は立て続けに、投与間に特定の時間間隔を空けて投与されることを意味する。時間間隔は、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び少なくとも１つの他の活性薬剤のそれぞれの投与間で同じか又は異なっていてもよく、例えば、２分間〜９６時間、１〜７日間又は１週間、２週間又は３週間の範囲から選択され得る。一般に、投与間の時間間隔は、２分間〜７２時間、３０分間〜２４時間又は１〜１２時間の範囲など、数分間から数時間の範囲であり得る。さらなる例としては、２４〜９６時間、１２〜３６時間、８〜２４時間及び６〜１２時間の範囲の時間間隔が挙げられる。
【０２１７】
Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び少なくとも１つの他の活性薬剤のモル比は、特に限定されない。例えば、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び１つの他の活性薬剤が組成物中で組み合わされる場合、それらのモル比は、１：５００〜５００：１、又は１：１００〜１００：１、又は１：５０〜５０：１、又は１：２０〜２０：１、又は１：５〜５：１、又は１：１の範囲であり得る。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び２つ以上の他の活性薬剤が組成物中で組み合わされる場合、同様のモル比が適用される。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、組成物の約１％〜１０％、又は約１０％〜約２０％、又は約２０％〜約３０％、又は約３０％〜４０％、又は約４０％〜５０％、又は約５０％〜６０％、又は約６０％〜７０％、又は約７０％〜８０％、又は約８０％〜９０％、又は約９０％〜９９％の所定のモル重量パーセンテージを占め得る。
ＩＩＩ．製剤化、送達、投与及び投薬
ある実施形態において、組成物は、ヒト、ヒト患者又は対象に投与される。本開示の趣旨では、「活性成分」という語句は、一般に、本明細書に記載されるように、送達されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を指す。
【０２１８】
本明細書において提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられているが、このような組成物は、一般に、任意の他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳動物への投与に好適であることが当業者によって理解されるであろう。ヒトへの投与に適した医薬組成物を様々な動物への投与に適するようにするための変性は、十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、あるとしても通常の実験のみでこのような変性を設計しかつ／又は行うことができる。医薬組成物の投与が想定される対象としては、限定されないが、ヒト及び／又は他の霊長類；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス及び／又はラットなどの商業に関連する哺乳動物を含む哺乳動物；及び／又は家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び／又はシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類を含む鳥類が挙げられる。
【０２１９】
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の分野で公知であるか又は今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、活性成分を賦形剤及び／又は１つ又は複数の他の補助成分と結合させ、次に必要及び／又は所望に応じて生成物を分割、成形及び／又は包装して、所望の単回又は複数回投与単位にする工程を含む。
【０２２０】
本発明に係る医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、及び／又は複数の単一の単位用量として調製、包装及び／又は販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量及び／又はこのような投与量の好都合な割合、例えば、このような投与量の２分の１又は３分の１に等しい。
【０２２１】
本発明に係る医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は任意のさらなる成分の相対量は、治療される対象の固有性、サイズ及び／又は状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、組成物は、０．１％〜１００％、例えば、０．５〜５０％、１〜３０％、５〜８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０２２２】
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、（１）安定性を高め；（２）持続又は遅延放出を可能にし（例えば、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物のデポー製剤から）；（３）生体内分布を変化させ（例えば、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物で特定の組織又は細胞型をターゲティングする）；（４）インビボでのＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の放出プロファイルを変化させるために、１つ又は複数の賦形剤を用いて製剤化され得る。賦形剤の非限定的な例としては、あらゆる溶媒、分散媒、希釈剤又は他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤及び防腐剤が挙げられる。本発明の賦形剤としては、限定されないが、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェル型ナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣体及びそれらの組合せも挙げられる。したがって、本発明の製剤は、それぞれがＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の安定性を一緒に高める量で１つ又は複数の賦形剤を含み得る。
【０２２３】
ある実施形態において、医薬組成物のｐＨ値は、約４〜約７、４〜６、４〜５、約４、約５、約６又は約７である。
賦形剤
医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよく、本明細書において使用される際、薬学的に許容される賦形剤としては、所望の特定の剤形に適したあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤又は他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシ、第２１版（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）（リピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）、ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）及びウィルキンス（Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６年；全体が参照により本明細書に援用される）には、医薬組成物を製剤化するのに使用される様々な賦形剤及びその調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の賦形剤媒体が、何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、又は他に医薬組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互作用することにより、物質又はその誘導体と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
【０２２４】
ある実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％純粋である。ある実施形態において、賦形剤は、ヒトへの使用及び動物への使用が承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、医薬品グレードである。ある実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ：Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、欧州薬局方（ＥＰ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）及び／又は国際薬局方（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）の基準を満たす。
【０２２５】
医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては、限定されないが、不活性希釈剤、分散及び／又は造粒剤、表面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤及び／又は油が挙げられる。このような賦形剤は、任意選択的に医薬組成物に含まれていてもよい。
【０２２６】
例示的な希釈剤としては、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖など、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【０２２７】
例示的な造粒及び／又は分散剤としては、限定されないが、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（スターチ１５００（ｓｔａｒｃｈ  １５００））、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物など、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【０２２８】
例示的な表面活性剤及び／又は乳化剤としては、限定されないが、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標）［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［トゥイーンｎ（ＴＷＥＥＮｎ）（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミテート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６０］、ソルビタントリステアレート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート［ＭＹＲＪ（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート及びソルトール（ＳＯＬＵＴＯＬ）（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルオリンク（ＰＬＵＯＲＩＮＣ）（登録商標）Ｆ６８、ポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムなど及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【０２２９】
例示的な結合剤としては、限定されないが、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びデンプン糊）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス（Ｉｒｉｓｈ  ｍｏｓｓ）の抽出物、パンワルガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）（登録商標））及びカラマツアラボガラクタン）；アルギネート；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコールなど；及びそれらの組合せが挙げられる。
【０２３０】
例示的な防腐剤としては、限定されないが、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤及び／又は他の防腐剤が挙げられ得る。例示的な酸化防止剤としては、限定されないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び／又は亜硫酸ナトリウムが挙げられる。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸及び／又はエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗菌防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール及び／又はチメロサールが挙げられる。例示的な抗真菌防腐剤としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及び／又はソルビン酸が挙げられる。例示的なアルコール防腐剤としては、限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート及び／又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。例示的な酸性防腐剤としては、限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及び／又はフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤としては、限定されないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダントプラス（ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ）登録商標）、フェノニップ（ＰＨＥＮＯＮＩＰ）（登録商標）、メチルパラベン、ガーモール（ＧＥＲＭＡＬＬ）（登録商標）１１５、ガーマベン（ＧＥＲＭＡＢＥＮ）（登録商標）ＩＩ、ネオロン（ＮＥＯＬＯＮＥ）（商標）、ケーソン（ＫＡＴＨＯＮ）（商標）及び／又はユーキシル（ＥＵＸＹＬ）（登録商標）が挙げられる。
【０２３１】
例示的な緩衝剤としては、限定されないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【０２３２】
例示的な滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、及びそれらの組合せが挙げられる。
【０２３３】
例示的な油としては、限定されないが、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリヂサ、ビャクシン属の木（ｃａｄｅ）、カモミール、キャノーラ、キャラウェー、カルナバ、ヒマシ、シナモン、カカオ脂、ヤシ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ウリ類、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィ、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、ナタネ、米ヌカ、ローズマリ、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ及びコムギ胚芽油が挙げられる。例示的な油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【０２３４】
カカオ脂及び坐薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び／又は芳香剤などの賦形剤が配合者の判断に従って組成物中に存在し得る。
投与
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、治療的に有効な結果をもたらす任意の経路によって投与され得る。これらとしては、限定されないが、腸内、胃腸、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ）、経口、経皮、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ（ｐｅｒｉｄｕｒａｌ））、脳内（大脳の中）、脳室内（脳室の中）、経皮（皮膚への適用）、皮内（皮膚自体の中）、皮下（皮膚の下）、経鼻投与（鼻から）、静脈内（静脈の中）、動脈内（動脈の中）、筋肉内（筋肉の中）、心臓内（心臓の中）、骨内注入（骨髄の中）、鞘内（脊柱管の中）、腹腔内（腹膜内への注入もしくは注射）、膀胱内注入、硝子体内（眼から）、海綿体内注入（陰茎基部の中）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身への分布のために無傷の皮膚を通して拡散）、経粘膜（粘膜を通して拡散）、吹送（鼻から）、舌下、舌下、かん腸剤、点眼薬（結膜へ）又は点耳薬が挙げられる。特定の実施形態において、組成物は、それらが血液脳関門、血管バリア又は他の上皮バリアをわたることを可能にするように投与され得る。投薬
本発明は、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、疾患、障害、及び／又は病態（例えば、作業記憶障害に関連する疾患、障害、及び／又は病態）を予防又は治療又は画像化するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて対象に投与され得る。正確な必要量は、対象の種、年齢及び全身状態、疾患の重症度、具体的な組成物、その投与方法、その活性形態などに応じて対象ごとに異なる。
【０２３５】
本発明に係る組成物は、典型的に、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定され得ることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療的に有効であるか、予防的に有効であるか、又は適切なイメージング線量レベルは、治療される疾患及び疾患の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食習慣；用いられる具体的な化合物の投与時期、投与経路及び排せつ速度；治療期間；用いられる具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤；及び医学分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に応じて決まる。
【０２３６】
ある実施形態において、本発明に係る組成物は、所望の治療、診断、予防又はイメージング効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象の体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ送達するのに十分な投与量レベルで投与され得る。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、２日おき、毎週、隔週、３週間ごと、又は４週間ごとに送達され得る。ある実施形態において、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回又はそれを超える投与）を用いて送達され得る。複数回投与が用いられる場合、本明細書に記載されるものなどの分割投与計画が使用され得る。
【０２３７】
本明細書において使用される際、「分割用量」は、単一の単位用量又は１日当たりの総用量を２つ以上の用量、例えば、単一の単位用量の２回以上の投与に分割することである。本明細書において使用される際、「単一の単位用量」は、１回用量／一度で／単一の経路／単一の接触点、すなわち、単一の投与事象で投与される任意の治療用量である。本明細書において使用される際、「１日当たりの総用量」は、２４時間の期間の所定又は規定の量である。それは、単一の単位用量として投与され得る。一実施形態において、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、分割用量で対象に投与される。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、緩衝液のみの中又は本明細書に記載される製剤中で製剤化され得る。
剤形
本明細書に記載される医薬組成物は、局所、鼻腔内、気管内又は注射用（例えば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下）などの本明細書に記載される剤形に製剤化され得る。
液体剤形
非経口投与用の液体剤形としては、限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及び／又はエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、限定されないが、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含む、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。非経口投与に関する特定の実施形態において、組成物は、可溶化剤、例えば、クレモフォール（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー及び／又はそれらの組合せと混合され得る。
注射用
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、公知の技術に従って製剤化されてもよく、好適な分散剤、湿潤剤及び／又は懸濁化剤を含み得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤及び／又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液及び／又はエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、限定されないが、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤の調製に使用され得る。
【０２３８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通したろ過により、及び／又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
【０２３９】
活性成分の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの活性成分の吸収を遅らせることが望ましいことがある。これは、難水溶性の結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その際、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の吸収速度は、その溶解速度に左右され、これは、したがって結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。あるいは、非経口投与されたＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の遅延吸収は、モノマリミド（monomalimide）を油媒体に溶解又は懸濁させることによって達成され得る。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。ポリマーに対するＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を、生体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルションに取り込むことによって調製され得る。
肺用
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内投与にも使用され得る。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約０．２μｍ〜５００μｍの平均粒径を有する粗粉末であり得る。このような製剤は、嗅ぎ薬が吸われる方法で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通した急速な吸入によって投与され得る。
【０２４０】
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）及び１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ又は複数を含み得る。医薬組成物は、口腔投与に好適な製剤中で調製、包装及び／又は販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤及び／又はトローチの形態であってもよく、例えば、約０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有してもよく、残りは、口腔内で溶解可能及び／又は分解可能な組成物と、任意選択的に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ又は複数とを含み得る。あるいは、口腔投与に好適な製剤は、活性成分を含む粉末及び／又はエアロゾル化及び／又は霧状溶液及び／又は懸濁液を含み得る。このような粉末、エアロゾル化及び／又はエアロゾル化製剤は、分散されると、約０．１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均粒径及び／又は液滴サイズを有してもよく、本明細書に記載される任意のさらなる成分の１つ又は複数をさらに含み得る。
【０２４１】
医薬品の製剤化及び／又は製造における概論は、例えば、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシ、第２１版（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  ｅｄ．）、リピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）、ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）及びウィルキンス（Ｗｉｌｋｉｎｓ）、２００５年（全体が参照により本明細書に援用される）に見出される。
コーティング又はシェル
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬品製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。それらは、任意選択的に乳白剤を含んでもよく、それらが、活性成分のみ又は活性成分を優先的に、腸管の特定の部分で、任意選択的に遅延方式で放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物が、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ得る。
ＩＶ．医薬組成物及び使用方法
本教示の実施形態はまた、本明細書に記載される技術及び組成物及び組成物の組合せのいずれかに従って過剰増殖性疾患、癌及び／又は腫瘍を治療することに関する。
【０２４２】
様々な実施形態において、癌に罹患した対象を治療するための方法であって、本明細書に記載されるように、治療有効量の化合物及び／又は組成物を癌に罹患した対象、癌の疑いがある又は癌の素因を有する対象に投与することを含む方法が提供される。本発明によれば、癌は、無制御な細胞増殖、例えば、過剰増殖によって特徴付けられる任意の疾患又は疾病を包含する。癌は、腫瘍、例えば、固形腫瘍又は任意の新生物によって特徴付けられ得る。
【０２４３】
ある実施形態において、対象は、化合物による治療に特に適応がなくてもよい。ある実施形態において、方法は、限定されないが、哺乳動物の癌細胞を含む癌細胞の使用を含む。一部の例では、哺乳動物の癌細胞は、ヒト癌細胞である。
【０２４４】
ある実施形態において、本教示の化合物及び／又は組成物は、癌及び／又は腫瘍増殖を阻害することが分かった。それらはまた、細胞増殖、侵襲性及び／又は転移を低減し得るため、癌の治療に有用である。
【０２４５】
ある実施形態において、本教示の化合物及び／又は組成物は、腫瘍もしくは癌の増殖を防止し、かつ／又は腫瘍もしくは癌の転移を防止するのに使用され得る。ある実施形態において、本教示の化合物及び／又は組成物は、癌を縮小又は破壊するのに使用され得る。
【０２４６】
ある実施形態において、本明細書において提供される化合物及び／又は組成物は、癌細胞の増殖を阻害するのに有用である。ある実施形態において、本明細書において提供される化合物及び／又は組成物は、細胞増殖の阻害、例えば、細胞増殖の速度の抑制、細胞増殖の防止及び／又は細胞死の誘導に有用である。一般に、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物は、癌細胞の細胞増殖を阻害し、又は癌細胞の増殖の阻害及び／もしくは細胞死の誘導の両方が可能である。
【０２４７】
本教示の方法によって治療可能な癌は、一般に、哺乳動物において生じる。哺乳動物としては、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、フェレット、モルモット、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ及びウシが挙げられる。様々な実施形態において、癌は、肺癌、例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、乳癌、例えば、変異型ＢＲＣＡ１及び／又は変異型ＢＲＣＡ２乳癌、非ＢＲＣＡ関連乳癌、大腸癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系の癌、骨髄腫、黒色腫、中皮腫、胃癌、直腸癌、大腸の癌、小腸の癌、食道癌、子宮癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、眼癌、甲状腺癌、精巣癌、胆管癌、肝臓癌、腎臓癌、下垂体癌、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、皮膚の基底細胞癌、肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫及び線維肉腫である。ある実施形態において、癌は、肺癌である。特定の実施形態において、癌は、ヒトの肺癌、卵巣癌、膵臓癌又は大腸癌である。
【０２４８】
ある実施形態において、本教示の化合物及び／又は組成物は、ＢＲＣＡ１変異、ＢＲＣＡ２変異、ＥＲＣＣ１変異、ＥＲＣＣ２変異、ファンコーニ貧血遺伝子、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＰＴＥＮの変異、ＤＮＡ修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、非相同ＤＮＡ修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、ＤＮＡミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、ＤＮＡ修復に欠陥を有する腫瘍を同定する遺伝子検査、ＥＲＣＣ１及びＥＲＣＣ２などのＤＮＡ修復に関与する遺伝子の発現の変化などを有する癌細胞に投与され得る。変異は、生殖細胞系又は体細胞であり得る。
【０２４９】
別の態様において、本教示の化合物及び／又は組成物は、アルブミンの取り込みが増加した細胞、例えば、限定されないが、微飲作用を増加させる変異を有する細胞、マイトジェン活性化キナーゼ経路変異を有する細胞、ＫＲＡＳ変異を有する細胞、ＢＲＡＦ変異を有する細胞、ＲＡＣ変異を有する細胞、ＲＡＳ過剰発現を有する細胞、ＲＡＣ１活性化を有する細胞、又はＣＤＣ４２活性化を有する細胞に投与され得る。
【０２５０】
ある実施形態において、アルブミンの取り込みが増加した細胞は、イメージング技術を用いて同定され得る。例えば、造影剤が患者に投与され、腫瘍部位における造影剤の蓄積レベルがイメージング技術を用いて測定される。イメージング技術は、超音波、Ｘ線、単一光子放射断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ：ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ／ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、ポジトロン放出型断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ：ｐｏｓｉｔｒｏｎ−ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ／ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ：ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ：ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ：ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、蛍光断層撮影及び蛍光分光法であり得る。
【０２５１】
さらに別の態様において、本教示の化合物及び／又は組成物は、高いレベルの血管透過性滞留性亢進（ＥＰＲ：ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果を有する腫瘍に投与され得る。ある実施形態において、高いレベルの血管透過性滞留性亢進効果を有する腫瘍は、イメージング技術を用いて同定され得る。非限定的な例として、酸化鉄ナノ粒子磁気共鳴イメージングは、患者に施してもよく、ＥＰＲ効果が測定される。
【０２５２】
ある実施形態において、本教示の化合物及び／又は組成物は、国際公開第２０１５０１７５０６号パンフレット（その内容は全体が参照により本明細書に援用される）に開示される方法により選択される対象に投与されてもよく、この方法は、
（ａ）造影剤を対象に投与することと；
（ｂ）少なくとも１つの治療目標部位における造影剤の蓄積レベルを測定することと；
（ｃ）造影剤の蓄積レベルに基づいて対象を選択することと
を含み、ここで、治療目標部位は、腫瘍である。
【０２５３】
ある実施形態において、本教示の化合物及び／又は組成物は、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、急性又は慢性炎症性疾患及び細菌、真菌又は他の微生物によって引き起こされる疾患を治療するのに使用され得る。
Ｖ．他の治療との組合せ
ある実施形態において、本出願のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／又は組成物は、併用療法の一部であり得る。例えば、それらは、化学療法、外科治療、放射線治療、免疫療法及び／又は任意の他の抗腫瘍治療方法などの別の治療と組み合わされ得る。
【０２５４】
本明細書において使用される際、「併用療法」という用語は、これらの治療剤の相互作用から有益な（相加又は相乗）効果を得ることを目的とした特定の治療計画の一部として、本発明の治療用組成物（例えば、１つ又は複数の新抗原を含むコムジュゲート（comjugate））及び１つ又は複数のさらなる治療剤の投与を包含する治療法を意味する。組み合わせたこれらの治療剤の投与は、所定の期間（通常、選択される組合せに応じて数分間、数時間、数日間又は数週間）にわたって行われ得る。併用療法では、組み合わされた治療剤は、逐次又は実質的に同時の投与によって投与され得る。
【０２５５】
本明細書において使用される際、抗腫瘍剤又は化学療法剤は、腫瘍細胞の増殖を防ぐか又は低減するために治療的に使用される、腫瘍細胞を優先的に殺滅し、又は急速に増殖している細胞の細胞周期を乱す薬剤を指す。本明細書において使用される際、化学療法は、単一の化学療法剤又は薬剤の組合せによる治療を含む。
【０２５６】
本明細書において使用される際、「免疫療法」という用語は、対象における腫瘍細胞を破壊するために、免疫応答を誘発及び／又は促進することが可能な任意の治療を指す。
ある実施形態において、本出願のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／又は組成物は、癌などの疾患を予防／治療するために、能動免疫療法及び／又は養子免疫療法と組み合わされ得る。能動免疫療法では、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞は、体内で感作及び増幅される。養子免疫療法では、Ｔ細胞が、治療される対象から単離され、それらの注入前に体外で感作及び増幅され得る。養子免疫療法は、それによって個体の自身のＴ細胞が体外で拡大され、体内に再注入により戻される手順である。能動及び養子免疫療法は両方とも、本出願のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／又は組成物と組み合わせて、癌の治療のための治療法として使用され得る。
【０２５７】
ある実施形態において、本出願のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／又は組成物は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ：ｔｕｍｏｒ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）と組み合わされ得る。ＴＩＬは、原発性又は転移性腫瘍組織フラグメント、局所的に、腫瘍流入領域リンパ節又は悪性腹水に由来するリンパ球のクラスであり、これは、ＩＬ−２が補充された培地においてインビトロで拡大され、ＭＨＣ制限パターンで自己腫瘍抗原を根絶するために主にＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）が富化され得る。
【０２５８】
ある実施形態において、本出願のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／又は組成物は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ：Ｃｈｉｍｅｒｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）Ｔ細胞免疫療法と組み合わされ得る。ＣＡＲ改変Ｔ細胞は、ＴＡＡ認識一本鎖抗体をＴ細胞の活性化モチーフと組み合わせて、抗原認識のＭＨＣ拘束性を失くし、それによりＡＣＩのより広範な用途への障壁の１つを破壊する。それは、ＴＡＡに対する抗体の高親和性をＴ細胞の殺滅機構と組み合わせることを意味する。ＣＡＲ改変Ｔ細胞が前立腺癌及び他の進行悪性腫瘍に対して抗腫瘍機能を示したことが裏付けられた。
【０２５９】
ある実施形態において、本出願のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／又は組成物は、癌ワクチン及び／又は免疫チェックポイント阻害阻害剤などの補完的な免疫治療薬と組み合わされ得る。本明細書において使用される際、「ワクチン」という用語は、疾患の予防及び／又は治療のための免疫を生じさせるための組成物を指す。
ＶＩ．キット及び装置
本発明は、本発明の方法を好都合に及び／又は有効に行うための様々なキット及び装置を提供する。典型的に、キットは、使用者が対象の複数の処理を行い、及び／又は複数の実験を行うことが可能であるのに十分な量及び／又は数の成分を含み得る。
【０２６０】
一実施形態において、本発明は、インビトロ又はインビボで腫瘍細胞の増殖を阻害するためのキットであって、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物又は本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の組合せを任意選択的に少なくとも１つの他の活性薬剤と組み合わせて含むキットを提供する。
【０２６１】
キットは、製剤組成物を形成するために、包装及び使用説明書及び／又は送達剤をさらに含み得る。送達剤は、生理食塩水、緩衝液又は本明細書に開示される任意の送達剤を含み得る。各成分の量は、一貫した再現可能な高濃度生理食塩水又は単純緩衝液製剤を可能にするように変化され得る。成分はまた、一定の期間にわたって及び／又は様々な条件下で緩衝液中のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の安定性を高めるために変化され得る。
【０２６２】
本発明は、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を組み込み得る装置を提供する。これらの装置は、それを必要とする対象、例えば、ヒト患者に直ちに送達することが可能な安定した製剤で含む。ある実施形態において、対象は、癌に罹患している。
【０２６３】
装置の非限定的な例としては、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧された嗅覚器送達装置、イオン導入装置、多層マイクロ流体素子が挙げられる。装置は、単回、複数回又は分割投与計画に従って本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を送達するのに用いられ得る。装置は、生体組織に、皮内、皮下又は筋肉注射で本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を送達するのに用いられ得る。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を送達するのに好適な装置のさらなる例としては、限定されないが、国際公開第２０１４０３６５５５号パンフレットに開示される嚢内薬剤送達用の医療機器、米国特許出願公開第２００８０１０８６９７号明細書に開示されるＩ型ガラス製のガラス瓶、米国特許出願公開第２０１４０３０８３３６号明細書に開示される分解性ポリマー及び活性薬剤で作製されるフィルムを含む薬剤溶出装置、注入マイクロポンプ、又は米国特許第５７１６９８８号明細書に開示される活性薬剤の薬学的に安定な製剤を含む容器を有する注入装置、国際公開第２０１５０２３５５７号パンフレットに開示されるリザーバ及びリザーバと流体連結しているチャネル部材を含む埋め込み可能な装置、米国特許出願公開第２００９０２２０６１２号明細書に開示される１つ又は複数の層を有する中空繊維ベースの生体適合性薬剤送達装置、国際公開第２０１３１７００６９号パンフレットに開示される固体又は半固体形態の薬剤を含むリザーバを画定する筐体を有する細長い可撓性の装置を含む薬剤送達用の埋め込み可能な装置、米国特許第７３２６４２１号明細書に開示される生体吸収性インプラント装置（これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される）が挙げられる。
【０２６４】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図し、限定することを意図しないことが理解されるであろう。様々な他の例ならびに上記の説明及び例の変更形態は、本開示を読んだ後、本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずに当業者に明らかになるであろう。また、全てのこのような例又は変更形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本明細書に引用される全ての刊行物及び特許は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０２６５】
（実施例）
実施例Ａ：
【０２６６】
【化２６】
2018518509.tif 000030
【０２６７】
化合物の合成のための一般的なスキーム
少なくとも１つの活性薬剤を含むＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、ある実施形態において、ａ）ヒドロキシル基を有する活性薬剤を提供し、それを無水コハク酸と反応させて、活性薬剤−スクシネートのコンジュゲートを形成し、ｂ）白金錯体をカップリング試薬及び活性薬剤−スクシネートと反応させて、活性薬剤−リンカー−白金錯体コンジュゲートを形成することによって調製され得る。
【０２６８】
リンカーが環境的に切断可能な結合を介して活性薬剤を結合するのに用いられる場合、限定されないが、受動的吸着（ｐａｓｓｉｖｅ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）（例えば、静電相互作用による）、多価キレート化（ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  ｃｈｅｌａｔｉｏｎ）、特異的結合対の構成要素間の高親和性非共有結合、共有結合形成などを含む様々な方法のいずれかを用いて、リンカーを活性薬剤と結合させることができる。ある実施形態において、クリック化学を用いて、リンカーを活性薬剤に結合することができる（例えば、ディールス・アルダー反応、ヒュスゲン１，３−双極性環状付加（Ｈｕｉｇｓｅｎ  １，３−ｄｉｐｏｌａｒ  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）、求核置換、カルボニル化学、エポキシ化、ジヒドロキシル化など）。
実施例１：ＨＰＬＣ分析方法の説明
Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによる生成物の分析（方法Ａ）。ＨＰＬＣ分析は、サンファイア（ＳｕｎＦｉｒｅ）（商標）Ｃ１８逆相カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）（ウォーターズ・コーポレーション（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｌｆｏｒｄ，ＭＡ））において、水＋０．０１％のＴＦＡ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル＋０．０１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（溶媒Ｂ）からなる移動相を用いて２．０ｍＬ／分の流量及び５０℃のカラム温度で行った。注入量は１０μＬであり、分析物は、２２０及び２５４ｎｍのＵＶを用いて検出した。初期勾配は、５％の溶媒Ｂであり、１．４分以内に９５％の溶媒Ｂに増加し、次に１．６分間９５％の溶媒Ｂに維持した。全ての溶媒はＨＰＬＣグレードであった。
【０２６９】
Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による生成物の分析（方法Ｂ）。ＲＰＨＰＬＣ分析は、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）（登録商標）エクリプス（Ｅｃｌｉｐｓｅ）ＸＤＢ−Ｃ１８逆相カラム（４．６×１００ｍｍ、３．５μｍ、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＰＮ：９６１９６７−９０２、アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カリフォルニア州サンタクララ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ））において、水＋０．１％のＴＦＡ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）からなる移動相を用いて１．５ｍＬ／分の流量及び３５℃のカラム温度で行った。注入量は１０μＬであり、分析物は、２２０及び２５４ｎｍのＵＶを用いて検出した。初期勾配は、５％の溶媒Ｂであり、６分以内に９５％の溶媒Ｂに増加し、２分間９５％の溶媒Ｂに維持し、次に５％の溶媒Ｂに戻し、２分間維持した。
実施例２：アセテート６−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）ヘキサノエートオキサリプラチンの合成
【０２７０】
【化２７】
2018518509.tif 000031
【０２７１】
ヒドロキシ（アセトキシ）オキサリプラチン（１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（７３．６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ（登録商標））（１４９ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．１０当量）がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６．３ｍＬ）中で混合され、Ｎ−メチルモルホリン（３８ｕＬ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物は室温で２時間撹拌された。次に、反応物を濃縮乾固させ、残渣は、１５分間にわたって０〜３０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出するＣ１８カラム（３０ｇ）に直接充填した。生成物を含有する画分をロータリエバポレータで濃縮してから、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルＴＢＭＥ中で研和して、黄色の固体を得た。生成物は、１５分間にわたって０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出されるシリカゲルカラム（４ｇ）を用いた精製に再度供された。生成物を含有する画分は、組み合わされて濃縮され、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥させて、生成物を白色の固体として得た（２４．０ｍｇ、１１％の収率、９７％純粋）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ８．９２−８．３７（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９７％。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ１０Ｐｔ［（Ｍ＋１）＋］についてのｍ／ｚ＝６６７．３。
実施例３：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物２の合成
【０２７２】
【化２８】
2018518509.tif 000032
【０２７３】
工程１：オキサリプラチン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）がメトキシ酢酸（３．４０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、５０当量）中で懸濁され、次に過酸化水素（水中３０％  ｗ／ｗ、０．１３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、溶液を１時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、白色の固体（４００ｍｇ）を得た。
【０２７４】
工程２：６−マレイミドヘキサン酸（１２６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中で懸濁され、次に４−メチルモルホリン（６５ｕＬ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてクロロギ酸イソブチル（７７ｕＬ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液は室温で１時間撹拌され、次に水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層は、ロータリエバポレータで濃縮乾固させた。メトキシアセテートヒドロキシオキサリプラチン（３００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．００当量）は、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次に活性化エステルを加え、溶液は室温で２時間撹拌された。粗生成物が逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％のＡｃＯＨ）によって精製されて所望の生成物を得、それを凍結乾燥させて、凍結乾燥粉末（１１５ｍｇ、２８％の収率）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：１．３３３分間、Ｍ＋Ｈ＝６９６．２、６９７．２、６９８．３。
実施例４：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物３の合成
【０２７５】
【化２９】
2018518509.tif 000033
【０２７６】
本明細書に教示される化合物の別の例は、オキサリプラチン（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）から出発して、これを酢酸（６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、４０当量）に溶解させ、３０％のＨ２Ｏ２（１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、５当量）と反応させて合成した。反応混合物は、アルミ箔で覆い、室温で２４時間撹拌した。この反応後、さらなる酢酸（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２０当量）及び３０％のＨ２Ｏ２（１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。懸濁液はろ過され、白色の固体残渣は、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で洗浄して、ヒドロキシ（アセトキシ）オキサリプラチン（８７８ｍｇ、７４％の収率、７０％純粋）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ  １０．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９１％、Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ７Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝４７４．２。
【０２７７】
【化３０】
2018518509.tif 000034
【０２７８】
ヒドロキシ（アセトキシ）オキサリプラチン（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＦ（１．１０ｍＬ）が丸底フラスコに充填された。室温でＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のイソシアネート（１７６ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、２．０当量）が一度に加えられ、反応物は室温で２時間撹拌された。ＨＰＬＣの追跡により、出発材料中のビスヒドロキシオキサリプラチンの存在のため、反応が約３０％のビス−付加生成物も生成して完了されることが示された。水（８．０ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液は、Ｃ１８カラム（６０ｇ）に直接充填した。反応混合物は、１２カラム体積にわたって０〜４０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて精製した。化合物は、２６％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出された。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、生成物を白色の固体として得た（１５７．６ｍｇ、５５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．９２−８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．１４（ｍ，１２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９８．６％。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ［（Ｍ＋１）＋］についてのｍ／ｚ＝６８２．３。
実施例５：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物４の合成
【０２７９】
【化３１】
2018518509.tif 000035
【０２８０】
メトキシ酢酸（４２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）がＴＨＦ（３ｍＬ）中で懸濁され、次に４−メチルモルホリン（５１ｕＬ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いてクロロギ酸イソブチル（６０ｕＬ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。溶液は室温で１時間撹拌され、次に水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層は、ロータリエバポレータで濃縮乾固させた。ジヒドロキシオキサリプラチン（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）がＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で懸濁され、次に活性化エステルを加え、溶液は室温で３日間撹拌された。残っている固体はろ過され、次にジエチルエーテル（１０ｍＬ）をろ液に加え、５分間撹拌してから、層を分離した。アセトン（２０ｍＬ）をＤＭＳＯ層に加え、それにより固体を沈殿させた。５分間撹拌した後、固体はろ過され、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体（１０５ｍｇ）を得た。
【０２８１】
２−メトキシアセテートヒドロキシルオキサリプラチン（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）がＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解され、次に１−（５−イソシアナトペンチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、溶液は室温で１６時間撹拌された。粗生成物は、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％のＡｃＯＨ）によって精製されて、所望の生成物を凍結乾燥粉末（６７ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：１．２０３分間、Ｍ＋Ｈ＝７１１．２、７１２．２、７１３．３。
実施例６：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物５の合成
【０２８２】
【化３２】
2018518509.tif 000036
【０２８３】
６−マレイミドヘキサン酸（８４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（８２２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）がバイアルに充填され、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液は３０分間撹拌され、その間に沈殿物が生じた。固体はろ過され、ろ液は、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁されたジヒドロキシオキサリプラチン（８６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に加え、溶液は室温で４時間撹拌された。次に、懸濁液はろ過され、次にイソシアン酸エチル（ＥｔＮＣＯ）（２０６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をろ液に加え、溶液は室温で３０分間撹拌された。次に、溶媒は蒸発され、残渣は、シリカゲル（２〜７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ジクロロメタン））上で精製された。濃縮された純粋な画分は、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）に加えて白色の沈殿物を得、それをろ過し、乾燥させた。所望の生成物が白色の固体（３４０ｍｇ）として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：３．８１分間、Ｍ＋Ｈ＝６９５、６９６、６９７。
実施例７：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物６の合成
【０２８４】
【化３３】
2018518509.tif 000037
【０２８５】
ヒドロキシ（アセトキシ）（ＤＡＣＨ）ＰｔＣｌ２：（ＤＡＣＨ）ＰｔＣｌ２（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び尿素ヒドロペルオキシド（ＵＨＰ：ｕｒｅａ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）（１．２４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）が丸底フラスコに充填された。ＡｃＯＨ（１３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１３ｍＬ）を加え、反応物は室温で一晩撹拌された。次に、黄色の溶液反応混合物は濃縮乾固された。ＨＰＬＣ−ＭＳ追跡により、出発材料が依然として存在することが示された。得られた粗固体は、約１０ｍＬのＭｅＯＨ中で懸濁され、ＤＣＭを懸濁液にゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、固体をブフナー漏斗でろ過して、所望の化合物をオフホワイトの固体（４１０ｍｇ、３４．２％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９３％、Ｃ８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｐｔ［（Ｍ＋１）＋］についてのｍ／ｚ＝４５７．２。
【０２８６】
【化３４】
2018518509.tif 000038
【０２８７】
ヒドロキシ（アセトキシ）（ＤＡＣＨ）ＰｔＣｌ２（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）が丸底フラスコに充填された。室温でＤＭＦ（１．４０ｍＬ）中の１−（５−イソシアナトペンチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２７３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）が一度に加えられ、反応物は室温で一晩撹拌された。翌日、ＨＰＬＣの追跡により、反応が完了したことが示された。反応混合物は、Ｃ１８カラム（６０ｇ）に直接充填し、１５カラム体積にわたって０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて精製した。化合物は、３２％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出された。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、生成物を白色の固体（１８２ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．３７（ｍ，９Ｈ）、１．３７−１．１５（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９５．４％、Ｃ１８Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔ［（Ｍ＋１）＋］についてのｍ／ｚ＝６６５．２。
実施例８：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物７の合成
【０２８８】
【化３５】
2018518509.tif 000039
【０２８９】
６−マレイミドヘキサン酸（２８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）がＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁され、次に４−メチルモルホリン（１４８ｕＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いてクロロギ酸イソブチル（１７５ｕＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。溶液は室温で１時間撹拌され、次に水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。ジヒドロキシシスプラチン（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）がＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で懸濁され、次に活性化エステルを加え、溶液は室温で３日間撹拌された。イソシアン酸エチル（５００ｕＬ、９．７ｍｍｏｌ、７．０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液として加え、溶液は室温で１時間撹拌された。生成物は、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％のＡｃＯＨ）によって精製して、所望の生成物を凍結乾燥粉末（１６０ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：１．４７３分間、Ｍ＋Ｈ＝５９７．１、５９８．１  ５９９．１。
実施例９：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物８の合成
【０２９０】
【化３６】
2018518509.tif 000040
【０２９１】
ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチンは、シスプラチン（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸（４０ｍＬ、６６７ｍｍｏｌ、４０当量）中で懸濁させ、３０％のＨ２Ｏ２（６．５ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ、５当量）で処理することによって合成した。反応混合物は、アルミ箔で覆い、室温で２４時間撹拌して黄色の固体を得、それをろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、２．８６ｇのヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（３７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．５７−６．１０（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  １００％、Ｃ２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝３７７．０。
【０２９２】
【化３７】
2018518509.tif 000041
【０２９３】
ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）が丸底フラスコに充填された。次に、室温でＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の１−（５−イソシアナトペンチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１１１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、２．３２当量）が一度に加えられ、反応物は室温で一晩撹拌された。水（４．０ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液は、Ｃ１８カラム（６０ｇ）に直接充填した。反応混合物は、１５カラム体積にわたって０〜８０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて精製した。化合物は、３０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出された。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、化合物８を白色の固体（１１７．０ｍｇ、８７％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ  ７．１９−６．７５（ｍ，９Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９６．７％。Ｃ１２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝５８５．２。
実施例１０：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物９の合成
【０２９４】
【化３８】
2018518509.tif 000042
【０２９５】
工程１：シスプラチン（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）がメトキシ酢酸（４．５ｇ、５０ｍｍｏｌ、５０当量）中で懸濁され、次に過酸化水素（水中３０％  ｗ／ｗ、０．５７ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、溶液は２日間撹拌された。次に、ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、ジメトキシアセテートシスプラチン及びメトキシアセテートヒドロキシシスプラチンの混合物（１．５：１）を得た。白色の固体（４００ｍｇ）は、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、後の工程に使用した。活性化エステルを調製するために、６−マレイミドヘキサン酸（３１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）がＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁され、次に４−メチルモルホリン（１６５ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてクロロギ酸イソブチル（１９４ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液は室温で１時間撹拌され、次に水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層は、ロータリエバポレータで濃縮乾固させた。得られた活性化エステルは、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、メトキシアセテートヒドロキシシスプラチン溶液に加え、室温で２時間撹拌し、次に逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％のＡｃＯＨ）によって精製して、所望の生成物を凍結乾燥粉末（１１５ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：１．１９９分間、Ｍ＋Ｈ＝５９９．０、６００．０、６０１．１。
実施例１１：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１０の合成
【０２９６】
【化３９】
2018518509.tif 000043
【０２９７】
工程１：シスプラチン（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）がメトキシ酢酸（３．７５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、５０．０当量）中で懸濁され、次に過酸化水素（水中３０％  ｗ／ｗ、０．４７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、溶液は２日間撹拌された。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、ジメトキシアセテートシスプラチン及びメトキシアセテートヒドロキシシスプラチンの混合物（１．５：１）を得た。白色の固体（３５０ｍｇ）は、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次にイソシアネート（２６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、溶液は室温で２時間撹拌された。粗生成物は、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％のＡｃＯＨ）によって精製して、所望の生成物を凍結乾燥粉末（１３９ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：１．１８４分間、Ｍ＋Ｈ＝６１４．１、６１５．１、６１６．１。
実施例１２：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１１の合成
【０２９８】
【化４０】
2018518509.tif 000044
【０２９９】
ＤＭＦ（０．０３５Ｍ、１５ｍＬ）中で懸濁されたヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（２００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．００当量）に６−マレイミドヘキサン酸（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．３３当量）、続いてＮ−メチルモルホリン（６７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１．３３当量）及びＣＯＭＵペプチドカップリング試薬（２６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．３３当量）を加えた。反応混合物は室温で１５時間撹拌された。得られた透明な黄色の溶液は、減圧下で濃縮した。得られた残渣は、水（２０ｍＬ）中で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×１５ｍＬ）で２回洗浄した。水層は、およそ５ｍＬの残留体積になるまで減圧下で濃縮した。生成物を含有するこの溶液は、予め充填されたＣ−１８カートリッジ（３０ｇ）に注入し、逆相系において１５〜５０％（ＭｅＣＮ／水）の１５分の勾配で溶出した。純粋な回収画分は組み合わされ、減圧下で濃縮され、残留水は、凍結乾燥によって除去して、化合物１１をオフホワイトの固体（１１９ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ（ｐｐｍ）：７．０２（ｓ，２Ｈ）、７．０３−６．６７（ｍ，６Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９９％、Ｃ１２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝５７０．２。
実施例１３：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１２の合成
【０３００】
【化４１】
2018518509.tif 000045
【０３０１】
ヒドロキシ（６−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）ヘキサノエート）シスプラチンの合成。シスプラチン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）がエタノール（１ｍＬ）中で懸濁され、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（７０３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、５．００当量）、続いて３０％のＨ２Ｏ２（１６０ｕＬ、２．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物は、アルミ箔で覆い、室温で６０時間撹拌した。反応混合物は、ロータリエバポレータで濃縮乾固させ、ＤＭＦに溶解させ、Ｃ１８カラム（３０ｇ）に直接充填し、１５分間にわたって０〜４０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出した。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、ヒドロキシ（６−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）ヘキサノエート）シスプラチンを黄色の固体として得た（９０．４ｍｇ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝５２８．２。
【０３０２】
【化４２】
2018518509.tif 000046
【０３０３】
２−（２−メトキシエトキシ）アセテート６−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）ヘキサノエートシスプラチンの合成：ヒドロキシ（６−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）ヘキサノエート）シスプラチン（１４０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，６−ジオキサヘプタン酸（３９．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＣＯＭＵ（１２５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した後、Ｎ−メチルモルホリン（３２ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌された。次に、反応混合物は水で希釈され、水層はＭＴＢＥで洗浄された。水層は濃縮乾固され、水に溶解させ、Ｃ１８カラム（３０ｇ）に直接充填し、１５分間にわたって０〜３０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて溶出した。生成物を含有する画分は、ロータリエバポレータで濃縮乾固させた。残渣は、シリカゲルに吸着させ、１５分間にわたって９７〜７０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて溶出されるシリカゲルカラム（２４ｇ）を用いて精製した。生成物を含有する画分は濃縮され、残渣は、シリカゲルに吸着させ、１５分間にわたって０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いて溶出されるシリカゲルカラム（４ｇ）を用いて精製した。生成物を含有する画分は濃縮され、残渣は、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥させて、生成物である化合物１２を黄色の固体として得た（３１．８ｍｇ、１９％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ６．８５（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９７％。Ｃ１５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ８Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝６４４．２。
実施例１４：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１３の合成
【０３０４】
【化４３】
2018518509.tif 000047
【０３０５】
オキサリプラチン（２．０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）が２−メトキシエトキシ酢酸（２２．７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、４０．０当量）中で懸濁され、次に過酸化水素（水中３０％  ｗ／ｗ、０．７７５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、溶液は１６時間撹拌された。ＭＴＢＥ（１７５ｍＬ）を加え、ろ液はデカントした。粘着性の残渣は、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に滴下して加えた。得られた沈殿物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）ですすぎ、減圧下で乾燥させて、白色の固体（１．７５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２．２９分間、Ｍ＋Ｈ＝５４７、５４８、５４９及び２．８１分間、Ｍ＋Ｈ＝６６３、６６４、６６５。固体は、所望の生成物及びビスアシル化生成物の１：１混合物からなり、次の工程用にその組成物に使用した。
【０３０６】
２−ヒドロキシエチルマレイミド（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）がＴＨＦ（４．０ｍＬ）中で懸濁され、次にＮ−メチルモルホリン（９３ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて無水コハク酸（８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液は室温で１６時間撹拌され、次にＮ−メチルモルホリン（９３ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてクロロギ酸イソブチル（１１０ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、溶液は室温で４５分間撹拌された。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。次に、溶媒は蒸発され、次に活性化エステルは、ＤＭＦに溶解させ、ヒドロキシ（２−メチルエトキシアセトキシ）オキサリプラチン（ＩＶ）（２３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、溶液は５０℃で１８時間撹拌された。溶媒は、この混合物から蒸発させ、粗生成物は、シリカゲル（０〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）上で精製して、残留ＭｅＯＨを含む所望の生成物を得た。残渣は、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）に加えて白色の沈殿物（化合物１３）を得、それをろ過し、減圧下で乾燥させた。化合物１３がオフホワイトの固体（１３１ｍｇ、４０％の収率）として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：３．４１分間、Ｍ＋Ｈ＝７７１。
実施例１５：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１４の合成
【０３０７】
【化４４】
2018518509.tif 000048
【０３０８】
２−ヒドロキシエチルマレイミド（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．３当量）がＴＨＦ（４．０ｍＬ）中で懸濁され、次にＮ−メチルモルホリン（９３ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．３当量）、続いて無水コハク酸（８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。溶液は室温で１６時間撹拌され、次にＮ−メチルモルホリン（９３ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．３当量）、続いてクロロギ酸イソブチル（１１０ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．３当量）を加え、溶液は室温で４５分間撹拌された。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。溶媒は蒸発され、次に活性化エステルは、ＤＭＦに溶解させ、ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン（ＩＶ）酢酸錯体（１６０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、溶液は５０℃で１８時間撹拌された。溶媒は蒸発され、粗生成物は、シリカゲル（３〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）上で精製して、残留ＭｅＯＨを含む所望の生成物を得た。残渣は、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、溶液をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）に加えて白色の沈殿物を得、それをろ過し、減圧下で乾燥させた。化合物１４がオフホワイトの固体（８３ｍｇ、３８％の収率）として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：３．２１分間、Ｍ＋Ｈ＝６００。
実施例１６：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１５の合成
【０３０９】
【化４５】
2018518509.tif 000049
【０３１０】
アセトキシオキサリプラチン（４−アセチルフェニル）カルボキシレート：アセトキシ（ヒドロキシル）オキサリプラチン（４０９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−アセチル安息香酸（１７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＣＯＭＵ（４４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）がＤＭＦ（０．１Ｍ、８ｍＬ）中で懸濁され、Ｎ−メチルモルホリン（１１４ｕＬ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。反応混合物は室温で１６時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣は、シリカゲル上で懸濁させ、１５分間にわたって５〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出されるシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いた順相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分は組み合わされ、減圧下で濃縮して、生成物をオフホワイトの固体（３２８ｍｇ、６１％、９４．８％純粋）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９４．８％、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ９Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝６２０．２。
【０３１１】
【化４６】
2018518509.tif 000050
【０３１２】
アセテート４−（１−（２−（６−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）ヘキサノイル）ヒドラゾノ）エチル）ベンゾエートオキサリプラチンは、アセトキシオキサリプラチン（４−アセチルフェニル）カルボキシレート（３２８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて、これをＤＭＦ（０．０５Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させ、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドＴＦＡ塩（３５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）で処理して合成した。反応混合物は室温で１６時間撹拌された。粘着性物質が形成されるまでＭＴＢＥを反応混合物に加え、溶媒をデカントした。粘着性の残渣にさらなるＭＴＢＥを加え、粘着性物質が黄色の固体になるまで混合物を超音波浴中でインキュベートした。固体はろ過され、ＭＴＢＥですすいで、化合物１５を得た（１２６ｍｇ、２９％、９３．２％純粋）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ  １０．５０（ｓ，０．４Ｈ）、１０．４２（ｓ，０．６Ｈ）、８．９５−８．４４（ｍ，４Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｓ，０．８Ｈ）、７．０２（ｓ，１．２Ｈ）、３．６２−３．３５（ｍ，６Ｈ）、２．４６−２．３３（ｍ，５Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．４３−１．２２（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９３．２％、Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ１１Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝８２８．３。
実施例１７：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１６の合成
【０３１３】
【化４７】
2018518509.tif 000051
【０３１４】
アセトキシオキサリプラチン（４−アセチルフェニル）カルバメートは、まず、ＤＭＦ（０．１Ｍ、５ｍＬ）に溶解されたアセトキシ（ヒドロキシル）オキサリプラチン（２４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−アセチルフェニルイソシアネート（１２４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成した。反応混合物は室温で一晩撹拌された。反応混合物は濃縮され、シリカゲル上で含浸した。粗生成物は、１５分間にわたって５〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出されるシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いた順相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分は組み合わされ、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体（２４１ｍｇ、７４％、８３％純粋）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ８３．１％、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ９Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝６３５．２。
【０３１５】
【化４８】
2018518509.tif 000052
【０３１６】
アセテート４−（１−（２−（６−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−ｌ）ヘキサノイル）ヒドラゾノ）エチル）フェニルカルバメートオキサリプラチンの合成：アセトキシオキサリプラチン（４−アセチルフェニル）カルバメート（２２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）がＤＭＦ（０．０５Ｍ、７ｍＬ）に溶解され、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドＴＦＡ塩（１５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．３０当量）で処理した。反応混合物は室温で１６時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣は、アセトニトリルで研和して、生成物を黄色の粉末として沈殿させた。この粉末は、まず、イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）で、次にＤＣＭで研和して、所望の生成物（７０ｍｇ、２３％、９３．５％純粋）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９３．５％、Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ１１Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝８４２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ  １０．３４−１０．１５（ｍ，１Ｈ）、９．９１−９．６６（ｍ，１Ｈ）、９．３７−９．２４（ｍ，１Ｈ）、８．８８−８．６６（ｍ，２Ｈ）、８．５９−８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．２５（ｍ，６Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ，９Ｈ）、１．４２−１．２４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１７の合成
【０３１７】
【化４９】
2018518509.tif 000053
【０３１８】
アセトキシシスプラチン（４−アセチルフェニル）カルボキシレート：ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−アセチル安息香酸（２４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２７当量）及びＣＯＭＵ（６２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２７当量）が室温においてＤＭＦ（０．０５Ｍ、２５ｍＬ）、続いてＮ−メチルモルホリン（１６０ｕＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２７当量）中で懸濁された。反応混合物は室温で一晩撹拌され、懸濁液は、ゆっくりと黄色の溶液になった。ＨＰＬＣ−ＭＳにより、不完全な転化が示され、さらなるＣＯＭＵ（２０５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、０．４２当量）及びＮ−メチルモルホリン（１６０ｕＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２７当量）を加えた。次に、反応混合物はさらに３時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣は、水に溶解させ、１５分間にわたって０〜３０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出される予め充填されたＣ１８  ６０ｇ−カラムを用いた逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、生成物を黄色の固体（２３６ｍｇ、３４％、８０％純粋）として得た。固体は、ＭＴＢＥ中で研和して、アセトキシシスプラチン（４−アセチルフェニル）カルボキシレート（１８０ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  １００％、Ｃ１１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝５２３．１。
【０３１９】
【化５０】
2018518509.tif 000054
【０３２０】
アセトキシシスプラチン（４−アセチルフェニル）カルボキシレート（１７８ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）がＤＭＦ（０．０５Ｍ、６．８ｍＬ）に溶解され、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドＴＦＡ塩（１３９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応混合物は室温で５時間撹拌された。懸濁液が得られるまでＭＴＢＥを反応混合物に加え、黄色の固体をろ過して、化合物１７（１５９ｍｇ、６４％、９７％純粋）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ  １０．４８（ｓ，０．３Ｈ）、１０．４０（ｓ，０．６Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．９１−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．２４−６．７７（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ，１．４Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ，０．６Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９８％、Ｃ２１Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ７Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝７３０．２。
実施例１９：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１８の合成
【０３２１】
【化５１】
2018518509.tif 000055
【０３２２】
アセトキシシスプラチン（４−アセチルフェニル）カルバメートの合成：ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（３００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、１．００当量）がＤＭＦ（０．０５Ｍ、１６ｍＬ）中で懸濁され、その後、４−イソシアナトアセトフェノン（２５７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２．３３当量）を室温で加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌された。翌朝、反応混合物は濃縮乾固され、残渣は、水及びメタノール混合物中で研和した。懸濁液はろ過され、生成物及び１８％の４−アセチルフェニル副生成物を含有する３４０ｍｇの黄色の固体が得られた。固体は、ＤＭＦに溶解させ、１５分間にわたって０〜３０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出される予め充填されたＣ１８  ６０ｇカラムを用いた逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、生成物を黄色の固体（２１８ｍｇ、５９％の収率）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  １００％、Ｃ１１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝５３８．１。
【０３２３】
【化５２】
2018518509.tif 000056
【０３２４】
アセトキシシスプラチン（４−アセチルフェニル）カルバメート（２１５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．０当量）がＤＭＦ（０．０５Ｍ、８ｍＬ）に溶解され、室温において６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドＴＦＡ塩（１６３ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応混合物は室温で一晩撹拌された。ジクロロメタンを反応混合物に加え、懸濁液をろ過して、黄色の固体（２３０ｍｇ、７７％の収率、９０．９％純粋）を得た。得られた残渣は、ＭｅＣＮで研和して、化合物１８を黄色の固体（１４４ｍｇ、４８％の収率、９７．３％純粋）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ  １０．２８（ｓ，０．４Ｈ）、１０．１５（ｓ，０．６Ｈ）、９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２２−６．８１（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．７０（ｍ，１．２Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、０．８Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，１Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９７％、Ｃ２１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ７Ｐｔ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのｍ／ｚ＝７４５．２。
実施例２０：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物による細胞増殖のインビトロ阻害
ヒト癌細胞株は、９６ウェルプレート（コスター（Ｃｏｓｔａｒ））に播種し、２４時間後に４８〜７２時間にわたって化合物で処理した。具体的には、Ｈ４６０細胞（ＡＴＣＣ）は、１ウェル当たり１，５００個の細胞の濃度で播種し、化合物処理は、４８時間行った。化合物開始用量は２０ｕＭであり、３倍連続希釈は、合計で１０点について行った。細胞増殖の阻害は、標準的なプロトコル（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））及びグロマックス（Ｇｌｏｍａｘ）（登録商標）マルチ（ｍｕｌｔｉ）＋検出システム（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を用いて、セルタイター−グロ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）（登録商標）試薬を用いて測定した。パーセント増殖阻害は、以下の式：％阻害＝（対照−処理）／対照＊１００を用いて計算した。対照は、ビヒクルのみと定義される。ＩＣ５０曲線は、グラフパッドプリズム６（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６）による非線形回帰分析（４つのラメータ）を用いて作成した。
【０３２５】
本教示の選択された化合物は、それぞれ０．０００１ｕＭ〜５０ｕＭのＩＣ５０を有する。例えば、表１に示されるように、化合物のいくつかの例は、シスプラチンより活性が低く、１０ｕＭを超えるＩＣ５０値を有する。
【０３２６】
【表１】
2018518509.tif 000057
【０３２７】
これらのデータは、本明細書に記載されるいくつかのＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物が、これらの実験の条件下において、癌細胞における細胞死の誘導についてシスプラチンと比較して有効性が弱いことを示す。
実施例２１：腫瘍増殖に対するＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の効果
シスプラチンと比較して、細胞増殖に対するインビトロでの弱い有効性にかかわらず、本出願人は、インビボでのＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の活性を評価した。これらの実験では、ヒトＣａｌｕ−６  ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）及びＡ２７８０卵巣異種移植片の増殖に影響を与える化合物の能力を試験した。全てのマウスは、ヒトの治療及び実験動物の使用におけるＯＬＡＷ公衆衛生局ポリシー（ＯＬＡＷ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｐｏｌｉｃｙ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）及び実験動物の管理及び使用に関するＩＬＡＲガイド（ＩＬＡＲ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）に従って処理し、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ノースカロライナ州モリスビル（Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ））で行った。全てのインビボ試験は、チャールズ・リバー施設内動物管理使用委員会（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認されたプロトコルに従って行った。Ａ２７８０のインビボ試験について、１０週齢の雌ＮＣＲヌードマウスの右脇腹に１：１のＲＰＭＩ  １６４０（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、カリフォルニア州カールスバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））／マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（登録商標）（ＢＤバイオサイエンシズ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カリフォルニア州サンノゼ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ））中の１０００万個の細胞を皮下接種した。Ｃａｌｕ−６のインビボ試験について、１０週齢の雌ＮＣＲヌードマウスの右脇腹に１：１のＲＰＭＩ  １６４０／マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）中の５００万個の細胞を皮下接種した。腫瘍測定は、ノギスを用いて週２回行った。腫瘍体積は、式：Ｖ＝０．５×幅×幅×長さを用いて計算した。
【０３２８】
腫瘍が１００ｍｍ３の体積に近づいたとき、マウスを無作為に１０匹の動物の３つの群に分けた。マウスは、ビヒクル対照（生理食塩水中１０％のソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）（登録商標）ＨＳ１５）、１０ｍｇ／ｋｇの化合物３又は４、２０ｍｇ／ｋｇの化合物２、７、８、１１、１４又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物１３で処理し、化合物５は、静脈注射によって３０ｍｇ／ｋｇで投与した。マウスに、試験の期間にわたって週２回投与した。最後の投与の２４時間後、腫瘍体積は、腫瘍増殖阻害の計算のために再度測定された。全ての統計的分析は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ）．ＲＴＭ．バージョン６．００を用いて行った。最終的な腫瘍体積は、一元配置分散分析及びテューキー多重比較検定を用いて分析した。
【０３２９】
Ａ２７８０モデルにおける８つの化合物の有効性データが図１〜３に示される。表２は、８つの化合物ならびに比較例としてシスプラチン及びオキサリプラチンについてこの試験において観察されたパーセント腫瘍増殖阻害を示す。試験された化合物の全ては、このモデルにおいて、シスプラチン及びオキサリプラチンと比較して、腫瘍増殖の増加した阻害を有していた。
【０３３０】
【表２】
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【０３３１】
Ａ２７８０モデルにおける化合物５の有効性データが図４に示される。表３は、化合物５ならびに比較例としてシスプラチン及びオキサリプラチンについてこの試験において観察されたパーセント腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ％）を示す。
【０３３２】
【表３】
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【０３３３】
Ｃａｌｕ−６モデルにおける化合物５の有効性データが図５に示される。表４は、化合物５ならびに比較例としてシスプラチン及びオキサリプラチンについてこの試験において観察されたパーセント腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ％）を示す。
【０３３４】
【表４】
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【０３３５】
これらのデータは、インビトロでの化合物によって示される細胞増殖の弱い阻害にかかわらず、意外にも、化合物がオキサリプラチン及びシスプラチンと同等又はそれを上回る異種移植片における腫瘍増殖の阻害を示したことを示す。オキサリプラチンが、試験された２つのモデルにおける有意に異なる阻害量を示した一方、化合物５は、両方のモデルにおいて腫瘍増殖を阻害するのに非常に有効であったことも注目される。
実施例２２：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の腫瘍蓄積
本出願人は、２つの白金−マレイミド化合物を以前に開示した（米国仮特許出願第６１／９２２，２７４号明細書を参照されたい）。２つのマレイミド化合物の有効性データは、それらがＡ２７８０モデルにおいてシスプラチン及びオキサリプラチンと同様であり、Ｃａｌｕ−６モデルにおいてオキサリプラチンとシスプラチンとの中間であることを以前に開示しており（図６及び７）、本出願に開示される分子と比較して腫瘍増殖阻害が劣る。以下の表は、化合物１９及び２０ならびに比較例としてシスプラチン及びオキサリプラチンについてこの試験において観察されたパーセント腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ％）を示す。
【０３３６】
【化５３】
2018518509.tif 000061
【０３３７】
【表５】
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【０３３８】
【表６】
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【０３３９】
実施例２３：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を投与された担癌ヌードマウスにおける腫瘍白金レベル
腫瘍内に蓄積する本明細書に開示される化合物の能力を調べるためにマウス癌モデルを使用した。動物の脇腹に皮下注射によって５×１０５個のＨ４６０小細胞肺癌細胞を接種した。腫瘍は、約５００ｍｍ３のおよその体積に到達させた。次に、動物は、時点ごとに３匹の動物の処理群に無作為に分け、４ｍｇ／ｋｇで投与した。２４時間の時点は、化合物全体のベンチマークとして使用した。
【０３４０】
腫瘍白金レベルは、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ−ＭＳ：ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）によって測定した。腫瘍は、動物から摘出し、４部の硝酸を１部の腫瘍（ｗ／ｗ）に加え、６０℃で一晩加熱することにより、発煙硝酸（６０％  ｗ／ｗ）に溶解させた。得られた分解物は、ＩＣＰ−ＭＳ分析緩衝液（１％の硝酸、２％のトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）（登録商標）Ｘ−１００）に１：１０で希釈し、蠕動ポンプによってＩＣＰ−ＭＳユニットに直接導入した。ＩＣＰ−ＭＳに導入された試料の最終希釈倍率は、５０倍であった。
【０３４１】
図８は、本教示の８つの例示的な化合物のそれぞれについての腫瘍中の白金レベルを比較用のシスプラチン及びオキサリプラチンとともに示す。これらのデータは、これらの化合物が、シスプラチン及びオキサリプラチンより、腫瘍中で高い白金レベルを示すことを示す。さらに、これらのデータは、白金を腫瘍に送達するＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の能力を決定する方法を示す。
【０３４２】
【表７】
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【０３４３】
実施例２４：アルブミン又は血清との化合物５の反応
特定の機序に制約されるものではないが、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の有効な送達がアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン；ＨＳＡ：ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）への化合物の共有結合に関連すると考えられる。アルブミンの血中循環量は多く、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物への共有結合は血中で起こると予測される。化合物−アルブミン結合は、腫瘍部位で切断され、活性な白金化合物、例えば、Ｐｔ（ＩＩ）化合物を生じる。
【０３４４】
アルブミンに共有結合するＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の能力及び反応が血中で起こり得ることを確認するために、ＨＰＬＣシステムがＩＣＰ−ＭＳシステムと結合されて、アルブミンが反応した白金化合物についての白金含有量を測定するアッセイシステムを使用した。３００オングストロームの細孔径のＣ１８カラムは、勾配クロマトグラフィーを行い、分離を行った。弱緩衝液は、１０ｍＭのｐＨ５のギ酸アンモニウムであった。強緩衝液は、９０％のアセトニトリル及び１０ｍＭのギ酸アンモニウムであった。勾配は、９分間にわたって０％の強緩衝液から１００％の強緩衝液であった。注入量は、５ｕＬの試料であった。アルブミン含有試料は、希釈、抽出又は他の前処理なしでＬＣ−ＩＣＰＭＳシステムに直接注入した。
【０３４５】
アルブミンとの化合物５コンジュゲートの基準試料を以下のように調製した。リー・ソルーション（Ｌｅｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）製の２０％のＨＳＡ溶液（＃Ｒ８４４７）を使用した。アルブミンは、ＰＢＳで５％（５０ｍｇ／ｍＬ）の濃度に希釈した。化合物５のコンジュゲーションを以下のように行った。９ｍｇの５は、メタノールに溶解され、２０ｍＬのアルブミン溶液（濃度＝５０ｍｇ／ｍＬ）に加えた。反応は、３７℃で１時間行った。１時間後、反応混合物は、１０  ＫＤ膜カットフィルタ（スペクトラム・ラボラトリーズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ））を用いたタンジェントろ過によって注射用水（ＷＦＩ：Ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）で２５倍洗浄した。５００ｍＬの洗浄ろ液を回収した後、最終的なアルブミン：化合物５コンジュゲート溶液は、１６ｍＬまで濃縮した。濃縮するために、１．７７ｍＬの１０×ＰＢＳを加えて、１×ＰＢＳ中のアルブミンコンジュゲート溶液を得た。混合物は滅菌ろ過された（０．２２μｍのミリポア・ステリフリップ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｔｅｒｉｆｌｉｐ））。最終溶液中のアルブミンの濃度を測定したところ、５３．１７ｍｇ／ｍＬであった。溶液は４℃で貯蔵した。
【０３４６】
血清との化合物５の反応は、９９０ｕＬのマウス血清に、１０ｕＬの、ＤＭＦ中の化合物５を混合することによって行った。得られた反応混合物は、１：１００希釈の薬剤であり、生体試料中にわずか１％の溶媒が存在していた。反応は、試料をＬＣ−ＩＣＰＭＳ分析列に供する前に３７℃で３０分間行った。
【０３４７】
対照試料は、様々な白金含有種の保持時間を測定するために反応させた。これらは、化合物５及びアルブミンと反応された化合物５を含んでいた。保持時間についてのクロマトグラフィーの特性評価後、ラット血清は、化合物５と反応させて、アルブミンとの反応の程度及びアルブミン反応の特異性を測定した。未反応の化合物５は、３．６５分間の保持時間を有していた（図９）。化合物５と反応された市販のヒト血清アルブミンは、４．３５分間の保持時間を有していた（図１０）。
【０３４８】
３００ｕＭの濃度の化合物５がマウス血清中でインキュベートされた場合、得られたＬＣ−ＩＣＰＭＳクロマトグラムは、白金シグナルの９６％がアルブミンに結合していることが認められたことを示した（図１１）。
実施例２５：ＫＲＡＳ変異型細胞によるアルブミンの取り込み及び化合物５によるＫＲＡＳ変異型腫瘍細胞の処理
アルブミン取り込みは、ＢｘＰＣ３、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＨＴ−２９野生型ＫＲＡＳ発現細胞株ならびにＭｉａＰａＣａ−２、ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＨＣＴ−１１６及びＬｏＶｏ  ＫＲＡＳ変異発現細胞株において測定した。本明細書において使用される際、「ＫＲＡＳ変異型」は、少なくとも１つのＫＲＡＳ変異を有する細胞、細胞株又は腫瘍である。図１３は、アルブミン取り込みが、ＬｏＶｏ細胞を除いて、ＫＲＡＳ変異を有さない細胞と比較してＫＲＡＳ変異型細胞においてはるかに高かったことを示した。マクロピノサイトーシスの阻害剤がアルブミン取り込みを減少させた。
【０３４９】
造影剤として蛍光標識アルブミンを用いたアルブミン取り込み測定の例が図１４に示された。蛍光標識アルブミンは、ＫＲＡＳ野生型膵臓ＢｘＰＣ３細胞より、ＫＲＡＳ変異型膵臓Ｍｉａ  ＰａＣａ−２細胞において多く蓄積する。放射性標識アルブミンがヒトにおける造影剤として使用され得る。
【０３５０】
ＫＲＡＳ変異型及び野生型発現細胞の増殖に対するＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の効果は、実施例２１〜２３に記載されるのと同じ方法を用いて試験した。化合物５の有効性データが図１２、図１５及び図１６に示された。化合物５は、ＫＲＡＳ野生型株、ＢｘＰＣ−３と比較して、ＫＲＡＳ変異型細胞株、Ｍｉａｐａｃａ−２及びＣａｌｕ−６においてオキサリプラチンのものより高い腫瘍増殖の阻害を示した。化合物５は、ＫＲＡＳ変異型モデルＣａｌｕ−６及びＭｉａｐａｃａ−２において腫瘍増殖を阻害するのに非常に有効であった。
実施例２６：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物は、シスプラチン及びオキサリプラチンより増加した腫瘍増殖阻害を示す
Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物（化合物１、３、８及び１１）ならびに２つのマレイミド基を含む化合物（ビスマレイミド化合物１９、２８、２９及び３０）は、Ａ２７８０モデル（卵巣癌）における腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ％）についてインビボでスクリーニングした。シスプラチン及びオキサリプラチンも試験した。図１７中の結果は、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミドがシスプラチン及びオキサリプラチンより優れたＴＧＩ％を有することを示した。
【０３５１】
【化５４】
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【０３５２】
何らかの理論に制約されることを意図しないが、ビスマレイミド化合物中の第２のマレイミドは、他のシステインに共有結合し、架橋又は毒性をもたらす可能性を有する
実施例２７：シスプラチンより増加した腫瘍増殖阻害をもたらす白金の蓄積及びＤＮＡの白金化の増加
１０ｍｇ／ｋｇの化合物８（ＢＴＰ−１１４）の単回投与の２４時間後の血漿及び腫瘍中の白金レベルは、肺癌モデルＮＣＩ−Ｈ４６０において測定した。１０ｍｇ／ｋｇの化合物８の２回の投与（１目及び４日目に投与される）後５日目の血漿及び腫瘍中の白金レベルは、肺癌モデルＮＣＩ−Ｈ５２０において測定した。シスプラチンも試験した。図１８及び図１９中の結果は、化合物８が、単回投与及び２回の投与試験の両方において、シスプラチンより、血漿及び腫瘍の両方におけるより多い白金の蓄積を生じたことを示した。腫瘍白金の増加は、より高いレベルのＤＮＡ白金付加物をもたらす。
【０３５３】
腫瘍増殖阻害は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物８及びシスプラチンによる処理について卵巣癌モデルＡ２７８０において測定した。結果が図２０に示された。試験後の白金レベルも追跡され、図２１に示された。化合物８で処理されたＡ２７８０異種移植片腫瘍組織における白金の濃度はシスプラチンより１４倍高かった。
【０３５４】
したがって、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物８は、シスプラチンより腫瘍組織における高い白金濃度をもたらし、シスプラチンと比較して腫瘍阻害に優れた有効性を有する。
実施例２８：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物は、持続的な量の白金を腫瘍に供給する
腫瘍体積及び白金レベルは、肺癌（ＮＳＣＬＣ）モデルＮＣＩ−Ｈ５２０における化合物８の複数回投与（０、３、７及び１０日目に投与される）の処理後３２日間にわたって追跡された。化合物８は、１５ｍｇ／ｋｇで投与した。シスプラチンは、比較として使用し、３ｍｇ／ｋｇで投与した。結果が図２２及び図２３に示された。同様に、高い白金レベルが１０日目の最後の投与の１６日後に腫瘍において観察された。白金の持続放出は、シスプラチンより優れた腫瘍増殖阻害をもたらす。
【０３５５】
細胞脱分化及びアポトーシスは、免疫組織化学（ＩＨＣ：ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ）及びＴＵＮＥＬ染色を用いて試験した。ＮＣＩ−Ｈ５２０モデルの１０日目からの代表的な画像が図２４及び図２５に示された。化合物８で処理された腫瘍は、アポトーシス及び脱分化の有意かつ持続した増加を示した。これらの結果は、シスプラチンと比較して化合物８の優れた有効性及び白金濃度と一致している。
実施例２９：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の薬物動態及び分布
ラット（ｎ＝３）及びイヌ（ｎ＝３）における白金濃度の両方は、それぞれ１００時間及び４００時間にわたって測定した。シスプラチンも比較として試験した。結果が図２６及び２７に示された。ラット及びイヌにおける化合物８の半減期が計算され、以下の表８に示された。アルブミンを対照として使用した。
【０３５６】
化合物８の白金曝露は、シスプラチンより１５〜１８倍高い。化合物８の半減期は、アルブミンと同等である。したがって、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物は、白金の持続放出をもたらし、現在入手可能な白金薬剤の急速なクリアランスを克服する。
【０３５７】
【表８】
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【０３５８】
ＲＢＣ分配及びタンパク質分配を試験した。ＲＢＣ及びタンパク質中の白金は、化合物８による処理後に測定した。図２８中の結果は、化合物８が赤血球内に隔離されず、化合物８の９８％が血漿中のタンパク質に結合されることを示した。
実施例３０：ＢＲＣＡ１／２変異型モデルは、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物に超高感度である
インビボＭＸ−１ヒト乳癌異種移植片試験は、シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物で行った。マウスにおけるＭＸ−１誘導異種移植片の腫瘍体積は、１日目、５日目、８日目及び１２日目（２週間にわたって週２回）の１５ｍｇ／ｋｇの化合物８の複数回静脈内投与後に測定した。１０ｍｇ／ｋｇの化合物８及び３ｍｇ／ｋｇのシスプラチンも同じ投与日で試験した。ＭＸ−１細胞株は、エストロゲン受容体陰性かつＨｅｒ２正常である。それは、一般的及びＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異型：ＢＲＣＡ１短縮型変異（３３６３ｄｅｌＧＡＡＡ）及びＢＲＣＡ２変異（１６８６４Ａ＞Ｃ、Ａｓｎ２８９Ｈｉｓ、及び２２１８４Ａ＞Ｇ、Ａｓｎ９９１Ａｓｐ）である。腫瘍における平均腫瘍体積及び白金レベルが図２９及び表９に示された。表９中の％Ｔ／Ｃは、腫瘍対対照の比率、すなわち、腫瘍のサイズを腫瘍対照のサイズで除算した値である。％Ｔ／Ｃが低いほどＴＧＩ％が高くなる。１５日目のＴＧＩ％が表１０に示された。腫瘍は、化合物８による処理後１５日目に消失した。化合物８はまた、シスプラチンより高い濃度の白金を腫瘍に供給した。
【０３５９】
【表９】
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【０３６０】
【表１０】
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【０３６１】
【表１１】
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【０３６２】
【表１２】
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【０３６３】
【表１３】
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【０３６４】
【表１４】
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【０３６５】
実施例３１：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物についてのラット毒物学的試験
化合物８は、ラット毒物学的試験において評価した。腎尿細管壊死値が表１１に示された。クレアチニン及び尿素窒素レベルが図３０に示された。血液マーカ及び組織病理学は、より高い用量の白金において、シスプラチンと比較して腎毒性の改善を示した。化合物８の他の組織病理学的所見は観察されなかった。
【０３６６】
【表１５】
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【０３６７】
均等物及び範囲
本教示のいくつかの実施形態が本明細書に記載され、例示されてきたが、当業者は、本明細書に記載される機能を実行し、かつ／又は本明細書に記載される結果及び／もしくは利点の１つもしくは複数を得るための、様々な他の手段及び／又は構造を容易に予測し、このような変形形態及び／又は変更形態のそれぞれは、本教示の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料及び構成が例示的なものであることが意図され、実際のパラメータ、寸法、材料及び／又は構成が、本発明が使用される１つ又は複数の具体的な用途に左右されることを理解するであろう。当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載される本教示の特定の実施形態の多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。
【０３６８】
したがって、上記の実施形態が例として示されるに過ぎず、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、本教示が、具体的に記載され、特許請求される以外に実施され得ることが理解されるべきである。本教示は、本明細書に記載される各個々の特徴及び／又は方法に関する。さらに、２つ以上のこのような特徴及び／又は方法の任意の組合せは、このような特徴及び／又は方法が互いに矛盾しない場合、本教示の範囲内に含まれる。
【０３６９】
本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図されず、添付の特許請求の範囲に記載される通りである。
範囲が与えられる場合、端点が含まれる。さらに、特に示されない限り又は文脈上及び当業者の理解から他の意味であることが明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、本発明の異なる実施形態において記載される範囲内の任意の特定の値又は部分範囲を範囲の下限の単位の１０分の１まで取り得ることが理解されるべきである。
【０３７０】
さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態が請求項の任意の１つ以上から明らかに除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明示されていない場合でも除外され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、何らかの理由により、任意の１つ以上の請求項から除外され得る。
【０３７１】
全ての引用元、例えば、本明細書に引用される参考文献、刊行物、データベース、データベース登録及び技術は、引用に明示されていない場合でも、参照により本出願に援用される。引用元及び本出願の記載が矛盾する場合、本出願の記載が優先されるものとする。
【０３７２】
節及び表の見出しは、限定的であることを意図されていない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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