(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のインダゾール及びアザインダゾール化合物及びその薬学的に許容可能な塩、ならびにＩＲＡＫ−４を阻害するための及び／またはＩＲＡＫ−４によって誘導される疾患もしくは障害の処置のための使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018524372.tif 000078
式中
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−または任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニル、任意選択的に置換されているアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ３もしくは−Ｓ−Ｒ３であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル−、任意選択的に置換されているアルコキシアルキル、任意選択的に置換されているアミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
各Ｒ３及びＲ４は、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル及び任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキルから独立して選択され；例えば、各々の任意選択的な置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；
各Ｒａ及びＲｂは、水素、アルキル、アミノアルキル、アシル及びヘテロシクリルから独立して選択され；またはＲａ及びＲｂが、これらが付着している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成しており；
Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシルまたはシクロアルキルであり；
各Ｒｙ及びＲｚは、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；任意選択的に、前記ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、ハロ、アルケニル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルから選択される１以上の置換基によってさらに置換されているか；または
Ｒｙ及びＲｚが、これらが付着している原子と一緒になって、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を形成しており；任意選択的に、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳによって置き換えられており；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１または２である
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式（II）：
【化２】
2018524372.tif 000079
式中
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−または任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニル、任意選択的に置換されているアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ３もしくは−Ｓ−Ｒ３であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル−、任意選択的に置換されているアルコキシアルキル、任意選択的に置換されているアミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１以上の置換基を表しており；
Ｒ２は、水素、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
各Ｒ３及びＲ４は、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル及び任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキルから独立して選択され；例えば、各々の任意選択的な置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）アルキルから選択される１以上の置換基を独立して表しており；
各Ｒａ及びＲｂは、水素、アルキル、アミノアルキル、アシル及びヘテロシクリルから独立して選択され；またはＲａ及びＲｂが、これらが付着している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成しており；
Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシルまたはシクロアルキルであり；
各Ｒｙ及びＲｚは、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；任意選択的に、前記ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、ハロ、アルケニル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルから選択される１以上の置換基によってさらに置換されているか；または
Ｒｙ及びＲｚが、これらが付着している原子と一緒になって、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を形成しており；任意選択的に、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳによって置き換えられており；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１または２である；
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ａが、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルまたは任意選択的に置換されているシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり；各々の任意選択的な置換基が、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚが、請求項１または２において定義されている通りである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、任意選択的に置換されているヘテロアリールであり；各々の任意選択的な置換基が、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚが、請求項１または２において定義されている通りである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、置換されており、各置換基が、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚが、請求項１または２において定義されている通りである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されているヘテロアラルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり；各々の任意選択的な置換基がＲｙの存在であり；Ｒａ；Ｒｂ及びＲｙが、請求項１または２において定義されているものと同じである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが置換されており、各置換基が、独立して、Ｒｙの存在を表しており；Ｒｙが、請求項１または２において定義されている通りである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑは、存在していないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリールもしくは任意選択的に置換されているシクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑは、存在していない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑは、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり；各々の任意選択的な置換基が、独立して、１以上のＲｚを表しており；Ｒｚが、請求項１または２において定義されている通りである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑは、置換されており、各置換基が、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚが、請求項１または２において定義されている通りである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；「ｍ」及びＲ２が、請求項１または２において定義されている通りである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が置換されており、各置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、各Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素またはアルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が置換されており、各置換基が、独立して、Ｒｙの存在を表しており、Ｒｙが、請求項１または２において定義されている通りである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化３】
2018524372.tif 000080
式中
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルまたは任意選択的に置換されているシクロアルキルであり；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリールもしくは任意選択的に置換されているシクロアルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているアルコキシアルキル、任意選択的に置換されているアミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；
Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、各存在について独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アシルもしくはヘテロシクリルであり；
またはＲａ及びＲｂが一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成しており；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１または２である；
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項１９】
式（ＩＡ）：
【化４】
2018524372.tif 000081
式中、Ｑ、Ｂ、Ｗ、Ｒ１及び「ｎ」は、請求項１に定義されている通りである；
の構造を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２０】
式（ＩＢ）：
【化５】
2018524372.tif 000082
式中、Ｑ、Ｂ、Ｗ、Ｒ１及び「ｎ」は、請求項１に定義されている通りである；
の構造を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２１】
式（ＩＣ）：
【化６】
2018524372.tif 000083
式中、Ｑ、Ｂ、Ｗ、Ｒ２及び「ｍ」は、請求項１に定義されている通りである；
の構造を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２２】
式（ＩＩＡ）：
【化７】
2018524372.tif 000084
式中、Ｑ、Ｂ、Ｗ、Ｒ１及び「ｎ」は、請求項２に定義されている通りである；
の構造を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２３】
式（ＩＩＢ）：
【化８】
2018524372.tif 000085
式中、Ｑ、Ｂ、Ｗ、Ｒ１及び「ｎ」は、請求項２に定義されている通りである；
の構造を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２４】
式（ＩＩＣ）：
【化９】
2018524372.tif 000086
式中、Ｑ、Ｂ、Ｗ、Ｒ２及び「ｍ」は、請求項２に定義されている通りである；
の構造を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２５】
以下から選択される化合物
【表１】
2018524372.tif 000087
2018524372.tif 000088
2018524372.tif 000089
2018524372.tif 000090
2018524372.tif 000091
2018524372.tif 000092
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体、薬学的に許容可能な賦形剤または薬学的に許容可能な希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
対象におけるＩＲＡＫ−４媒介障害または疾患または状態を処置する際の使用のための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２８】
対象におけるＩＲＡＫ−４媒介障害または疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記ＩＲＡＫ−４媒介障害または疾患または状態が、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する状態、破壊的骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患及び心臓血管障害から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんが、固体腫瘍、良性または悪性腫瘍；脳、腎臓、肝臓、胃、膣、卵巣、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、頸部、精巣、皮膚、骨または甲状腺のがん腫；肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、前立腺過形成、新生組織形成、腺腫、腺がん、角化棘細胞腫、扁平上皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳がん腫、濾胞腺がん腫、乳頭がん腫、精上皮腫、黒色腫；白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫及び多発性骨髄腫から選択される悪性血液疾患から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記炎症性障害が、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季カタル、アレルギー性鼻炎、自己免疫血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血及び特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンスジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎及びクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部及び後部）、シェーグレン症候群、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼ症候群を含む）、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満、胎児成長遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性熱症候群、ぜんそく、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増多、過敏性、アナフィラキシー、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、鼻の副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、酸誘発肺損傷、肺高血圧症、多発ニューロパシー、白内障、全身性硬化症に関係する筋肉炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、ヘノッホシェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、骨髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性及び慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）及び骨関節炎から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する状態、破壊的骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患及び心臓血管障害の処置における使用のための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項３３】
前記がんが、固体腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、胃、膣、卵巣、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、頸部、精巣、皮膚、骨または甲状腺のがん腫；肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、前立腺過形成、新生組織形成、腺腫、腺がん、角化棘細胞腫、扁平上皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳がん腫、濾胞腺がん腫、乳頭がん腫、精上皮腫、黒色腫；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫及び多発性骨髄腫から選択される悪性血液疾患から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記炎症性障害が、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季カタル、アレルギー性鼻炎、自己免疫血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血及び特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンスジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎及びクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部及び後部）、シェーグレン症候群、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼ症候群を含む）、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満、胎児成長遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性熱症候群、ぜんそく、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増多、過敏性、アナフィラキシー、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、鼻の副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、酸誘発肺損傷、肺高血圧症、多発ニューロパシー、白内障、全身性硬化症に関係する筋肉炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、ヘノッホシェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、骨髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性及び慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）及び骨関節炎から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する状態、破壊的骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患及び心臓血管障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用。
【請求項３６】
ＩＲＡＫ−４を発現する細胞においてＩＲＡＫ−４媒介シグナリングを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と接触させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年７月１５日に提出されたインド仮出願３６３０／ＣＨＥ／２０１５の利益を主張する。
【０００２】
この発明は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）に関連するがん及び炎症性疾患の処置に有用な化合物、より具体的には、ＩＲＡＫ−４の機能を調節する化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物、及びＩＲＡＫ−４に関連する疾患の処置において上記組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体関連キナーゼ−４（ＩＲＡＫ−４）は、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）によるシグナル伝達において必須の役割を果たすセリン／トレオニンキナーゼ酵素である。多様なＩＲＡＫ酵素は、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）によって媒介されるシグナル伝達経路における重要な構成要素である（Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．１１（２），２００３，２９３−３０２）。哺乳動物ＩＲＡＫファミリーには４つのメンバー：ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＩＲＡＫ−Ｍ及びＩＲＡＫ−４；がある。これらのタンパク質は、ＭｙＤ８８−ファミリーアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的なＮ末端デスドメイン及び中心に位置するキナーゼドメインにより特徴付けられる。ＩＲＡＫタンパク質ならびにＭｙＤ８８は、ＩＬ−１８受容体（Ｋａｎａｋａｒａｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８９（７），１９９９，１１２９−３８）及びＬＰＳ受容体（Ｙａｎｇ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３ｌ（２），１９９９，６３９−６４３）の活性化によってトリガーされたシグナルを含めて、ＩＬ−１Ｒ受容体に由来するもの以外のシグナルを伝達する際に役割を果たすことが示されている。哺乳動物ＩＲＡＫファミリーの４つのメンバーのうち、ＩＲＡＫ−４は「マスターＩＲＡＫ」であると考えられている。過剰発現条件下で、全てのＩＲＡＫは、核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）及びストレス誘発マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナリングカスケードの活性化を媒介することができる。しかし、ＩＲＡＫ−１及びＩＲＡＫ−４のみが、活性なキナーゼ活性を有することが示されている。ＩＲＡＫ−１キナーゼ活性は、ＩＬ−１誘発ＮＦ−κＢ活性化（Ｋａｎａｋａｒａｊ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７（１２），１９９８，２０７３−２０７９）及び（Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９（７），１９９９，４６４３−４６５２）におけるその機能に欠失可能であり得るが、ＩＲＡＫ−４は、シグナル伝達にはそのキナーゼ活性を必要とする［（Ｌｉ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９（８），２００２，５５６７−５５７２）及び（Ｌｙｅ，Ｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（３９）；２００４，４０６５３−８）］。Ｔｏｌｌ様／ＩＬ−１Ｒシグナリング及び免疫学的防御におけるＩＲＡＫ−４の中心的役割を前提として、ＩＲＡＫ−４阻害剤は、炎症性疾患、セプシス及び自己免疫障害における価値のある治療法として関与してきた（Ｗｉｅｔｅｋ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．２，２００２，２１２−２１５）。
【０００４】
ＩＲＡＫ−４を欠損しているマウスは生存可能であり、ＩＬ−１、ＩＬ−１８又はＬＰＳへの応答において炎症性サイトカイン産生の完全な抑止を示す（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４１６（６８８２），２００２，７５０−７５６）。同様に、ＩＲＡＫ−４を欠損しているヒト患者は、重度に免疫低下しており、これらのサイトカインに応答性でない（Ｍｅｄｖｅｄｅｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９８（４），２００３，５２１−５３１及びＰｉｃａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９９（５６１５），２００３，２０７６−２０７９）。不活性ＩＲＡＫ−４を含有するノックインマウスは、リポ多糖類及びＣｐＧ誘発ショックに対して完全に耐性であり（Ｋｉｍ  ＴＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  ２０４（５），２００７，１０２５−３６）及び（Ｋａｗａｇｏｅ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４（５），２００７，１０１３−１０２４）、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性が、ＴＬＲリガンドへの応答において、サイトカイン産生、ＭＡＰＫの活性化、及びＮＦ−κＢ調節遺伝子の誘発に必須であることを示している（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２（１８）：  ２００７，１３５５２−１３５６０）。マウスにおけるＩＲＡＫ４キナーゼ（ＩＲＡＫ４  ＫＩ）の不活性化は、ＣＮＳ内に浸潤する炎症細胞の減少、及び抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞媒介ＩＬ−１７産生の低減に起因してＥＡＥ耐性をもたらす（Ｓｔａｓｃｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８３（１），２００９，５６８−５７７）。
【０００５】
結晶構造は、ＩＲＡＫ−４が、セリン／トレオニン及びチロシンキナーゼの両方の特徴的な構造的特徴、ならびに独特のチロシンゲートキーパー残基を含めたさらなる新規な属性を含有することを明らかにした。ＩＲＡＫ−４の構造解析は、キナーゼファミリーとの根本的な類似点：二葉性の配置間に挟持されたＡＴＰ−結合クレフト；を明らかにした。Ｎ−末端ローブは、主として、ねじれた５本鎖逆平行ベータ−シート及び１つのアルファ−ヘリックスからなっており、より大きいＣ末端ローブは、大部分がアルファ−ヘリックスである。なお、この構造は、Ｎ末端ローブにおけるＮ末端伸長からのさらなるアルファ−ヘリックス、ヘリックスアルファ−Ｄとアルファ−Ｅとの間のより長いループ、及び有意に移動したヘリックスアルファＧならびにそれの隣接するループを含めた、ＩＲＡＫ−４キナーゼのいくつかの独特な特徴を明らかにしている。ＩＲＡＫ−４におけるＡＴＰ結合部位は、後ろには深いポケットを有していないが、特徴のある前部のポケットを有している。この独特な形状の結合ポケットは、ＩＲＡＫ−４阻害剤を設計するための優れた機会を提供する。
【０００６】
ＩＲＡＫ−４キナーゼ阻害剤の開発は、タンパク質結合剤のいくつかの新規なクラスを生じさせており、これらとして、チアゾール及びピリジンアミド（Ｇｅｏｒｇｅ  Ｍ  Ｂｕｃｋｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８（１１），２００８，３２１１−３２１４）、アミノベンズイミダゾール（Ｐｏｗｅｒｓ  ＪＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６（１１），２００６，２８４２−２８４５）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｂｕｃｋｌｅｙ  Ｇ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８（１２），２００８，３６５６−３６６０）及び（Ｂｕｃｋｌｅｙ  ＧＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８（１１），２００８，３２９１−３２９５）、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及びベンズイミダゾール−インダゾール（ＷＯ２００８０３０５７９及びＷＯ２００８０３０５８４）が挙げられる。明らかに、それらは全て、依然として早期前臨床段階にある。
【０００７】
しかし、異なるキナーゼ阻害剤についての種々の開示にもかかわらず、キナーゼ酵素媒介疾患に罹る患者数が上昇しており、かかる疾患をより有効に処置することができるさらに新しい薬物に対する必要性が満たされていないようである。多種キナーゼ阻害剤を含めたより新しいキナーゼ阻害剤が依然として必要とされており、これらの阻害剤は、異なる種々のキナーゼ活性が変動すること及びより広い役割を持つことのおかげで、障害の処置においてさらに有用であり得る。これらはまた、障害の処置のための他の治療レジメンの一部として、単独で、または当業者に周知であるタンパク質キナーゼ化合物と組み合わせて有用であり得る。
【発明の概要】
【０００８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2018524372.tif 000002
式中
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−または任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニル、任意選択的に置換されているアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ３もしくは−Ｓ−Ｒ３であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル−、任意選択的に置換されているアルコキシアルキル、任意選択的に置換されているアミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
各Ｒ３及びＲ４は、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル及び任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキルから独立して選択され；例えば、各々の任意選択的な置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；
各Ｒａ及びＲｂは、水素、アルキル、アミノアルキル、アシル及びヘテロシクリルから独立して選択され；またはＲａ及びＲｂが、これらが付着している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成しており；
Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシルまたはシクロアルキルであり；
各Ｒｙ及びＲｚは、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；任意選択的に、該ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、ハロ、アルケニル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルから選択される１以上の置換基によってさらに置換されているか；または
Ｒｙ及びＲｚが、これらが付着している原子と一緒になって、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を形成しており；任意選択的に、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳによって置き換えられており；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１または２である；
のインダゾール及びアザインダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
2018524372.tif 000003
式中
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−または任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニル、任意選択的に置換されているアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ３もしくは−Ｓ−Ｒ３であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル−、任意選択的に置換されているアルコキシアルキル、任意選択的に置換されているアミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１以上の置換基を独立して表しており；
Ｒ２は、水素、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
各Ｒ３及びＲ４は、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル及び任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキルから独立して選択され；例えば、各々の任意選択的な置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）アルキルから選択される１以上の置換基を独立して表しており；
各Ｒａ及びＲｂは、水素、アルキル、アミノアルキル、アシル及びヘテロシクリルから独立して選択され；またはＲａ及びＲｂが、これらが付着している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成しており；
Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシルまたはシクロアルキルであり；
各Ｒｙ及びＲｚは、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；任意選択的に、該ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、ハロ、アルケニル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルから選択される１以上の置換基によってさらに置換されているか；または
Ｒｙ及びＲｚが、これらが付着している原子と一緒になって、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を形成しており；任意選択的に、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳによって置き換えられており；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１または２である；
のインダゾール及びアザインダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１０】
なお別の態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と、少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体または希釈剤）とを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
なおさらなる態様において、本発明は、ＩＲＡＫ−４酵素によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用を提供する。
【００１２】
より具体的には、本発明は、ＩＲＡＫ、ＩＲＡＫ−４、または他の関連キナーゼを阻害するための薬剤としての、任意の比での混合物を含めた、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用に関する。
【００１３】
本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ−４−関連キナーゼを阻害する治療的役割を有しており、限定されないが、がん、アレルギー性疾患及び／または障害、自己免疫疾患及び／または障害、炎症及び疼痛に関連する炎症性疾患及び／または障害及び／または状態、増殖性疾患、造血障害、血液悪性腫瘍、骨障害、線維症疾患及び／または障害、代謝障害及び／または疾患、筋肉疾患及び／または障害、呼吸器疾患及び／または障害、肺障害、遺伝的発達疾患及び／または障害、神経性及び神経変性疾患及び／または障害、慢性炎症性脱髄性ニューロパシー、心血管、血管または心疾患及び／または障害、眼／眼球疾患及び／または障害、創傷修復、感染及びウイルス性疾患を含めた疾患及び／または障害の処置に有用である。そのため、１以上のキナーゼの阻害は、複数の治療指標を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
各実施形態は、本発明の説明によってのみ提供され、本発明の限定によって提供されるのではない。実際に、本明細書に記載されている化合物、組成物及び方法に対する種々の変更及び変形が、本発明の範囲または精神から逸脱することなくなされ得ることが当業者に明らかである。例えば、一実施形態の部分として示されているまたは記載されている特徴は、別の実施形態に適用されて、なおさらなる実施形態を生じさせることができる。そのため、本発明は、かかる変更及び変形ならびにこれらの等価物を含むことが意図される。本発明の他の目的、特徴及び態様は、以下の詳細な説明に開示されており、また、これから明らかである。本議論は、例示的な実施形態のみの記載であり、本発明のより広範な態様を限定すると解釈されるべきではないことが当業者によって理解されるべきである。
【００１５】
ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2018524372.tif 000004
式中
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−または任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニル、任意選択的に置換されているアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ３もしくは−Ｓ−Ｒ３であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル−、任意選択的に置換されているアルコキシアルキル、任意選択的に置換されているアミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
各Ｒ３及びＲ４は、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル及び任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキルから独立して選択され；例えば、各々の任意選択的な置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；
各Ｒａ及びＲｂは、水素、アルキル、アミノアルキル、アシル及びヘテロシクリルから独立して選択され；またはＲａ及びＲｂが、これらが付着している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成しており；
Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシルまたはシクロアルキルであり；
各Ｒｙ及びＲｚは、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；任意選択的に、該ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、ハロ、アルケニル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルから選択される１以上の置換基によってさらに置換されているか；または
Ｒｙ及びＲｚが、これらが付着している原子と一緒になって、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を形成しており；任意選択的に、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳによって置き換えられており；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１または２である；
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１６】
ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化４】
2018524372.tif 000005
式中
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−または任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニル、任意選択的に置換されているアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−ＮＲｘ−、任意選択的に置換されているシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル−Ｏ−、任意選択的に置換されているアリール−Ｏ−、任意選択的に置換されているヘテロアリール−Ｏ−であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ３もしくは−Ｓ−Ｒ３であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル−、任意選択的に置換されているアルコキシアルキル、任意選択的に置換されているアミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１以上の置換基を独立して表しており；
Ｒ２は、水素、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；
各Ｒ３及びＲ４は、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル及び任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキルから独立して選択され；例えば、各々の任意選択的な置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）アルキルから選択される１以上の置換基を独立して表しており；
各Ｒａ及びＲｂは、水素、アルキル、アミノアルキル、アシル及びヘテロシクリルから独立して選択され；またはＲａ及びＲｂが、これらが付着している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成しており；
Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシルまたはシクロアルキルであり；
各Ｒｙ及びＲｚは、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；任意選択的に、該ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、ハロ、アルケニル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルから選択される１以上の置換基によってさらに置換されているか；または
Ｒｙ及びＲｚが、これらが付着している原子と一緒になって、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を形成しており；任意選択的に、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳによって置き換えられており；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１または２である；
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１７】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
【化５】
2018524372.tif 000006
式中
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルまたは任意選択的に置換されているシクロアルキルであり；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリールもしくは任意選択的に置換されているシクロアルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているアルコキシアルキル、任意選択的に置換されているアミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；
Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、各存在について独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アシルもしくはヘテロシクリルであり；
またはＲａ及びＲｂが一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成しており；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１または２である；
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１８】
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアシルであり；
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、水素またはアルキルであり；
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、水素である。
【００１９】
ある特定の実施形態において、Ａは、置換されており、各置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００２０】
ある特定の実施形態において、Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００２１】
ある特定の実施形態において、Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００２２】
ある特定の実施形態において、Ａは、任意選択的に置換されている５〜６員のヘテロアリールである。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００２３】
ある特定の実施形態において、Ａは、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００２４】
ある特定の実施形態において、Ａは、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、トリアジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ピラゾロピリジル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、ジヒドロイソインドリルまたはテトラヒドロキノリニルである。ある特定のかかる実施形態において、Ａは、１以上のＲｚによって任意選択的に置換されており；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００２５】
ある特定の実施形態において、Ａは、任意選択的に置換されているオキサゾリル、ピリジルまたはピロロピリミジニルである。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００２６】
ある特定の実施形態において、Ｂは置換されており、各置換基が、独立して、Ｒｙの存在を表しており；Ｒｙは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００２７】
ある特定の実施形態において、Ｂは、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルまたは任意選択的に置換されているヘテロアリールである。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基が、独立して、Ｒｙの存在を表しており；Ｒｙは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００２８】
ある特定の実施形態において、Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、１以上のＲｙによって置換されており、Ｒｙの各存在は、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アミノアルキル、及び−ＮＲａＲｂから選択される。
【００２９】
ある特定の実施形態において、Ｂは、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｙの存在を表しており；Ｒａ、Ｒｂ及びＲｙは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されているものと同じである。
【００３０】
ある特定の実施形態において、Ｂは、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；任意選択的に、該ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルケニル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルから選択される１以上の置換基によってさらに置換されている。
【００３１】
ある特定の実施形態において、Ｂは、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、例えば、単環式ヘテロシクロアルキルである。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され；任意選択的に、該ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルケニル、アミノ、ニトロ、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルから選択される１以上の置換基によってさらに置換されている。
【００３２】
ある特定の実施形態において、Ｑは、置換されており、各置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００３３】
ある特定の実施形態において、Ｑは、存在していない。
【００３４】
ある特定の実施形態において、Ｑは、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル−、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ３、または−Ｓ−Ｒ３である。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００３５】
ある特定の実施形態において、Ｑは、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリールまたは任意選択的に置換されているシクロアルキルである。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００３６】
ある特定の実施形態において、Ｑは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルであり、これらの各々が、１以上のＲｚ，によって置換されており、Ｒｚの各存在が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、アミノアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルから選択される。
【００３７】
ある特定の実施形態において、Ｑは、少なくとも１つのＮ原子を含有する任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、１または２個のＲｚによって置換されていてよく；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００３８】
ある特定の実施形態において、Ｑは、任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１または２個のＲｚによって置換されていてよく；Ｒｚは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００３９】
ある特定の実施形態において、Ａがピロロピリミジンであるとき、Ｑは、存在していない。
【００４０】
ある特定の実施形態において、ＷはＣＨである。
【００４１】
ある特定の実施形態において、ＷはＮである。
【００４２】
上記実施形態のいずれかによると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）
【化６】
2018524372.tif 000007
式中、Ｑ、Ｂ、Ｗ、Ｒ１及び「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物において定義されている通りである；の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
【００４３】
上記実施形態のいずれかによると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）
式中、Ｑ、Ｗ、Ｂ、Ｒ１及び「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物において定義されている通りである；の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
【００４４】
上記実施形態のいずれかによると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）
【化７】
2018524372.tif 000008
式中、Ｑ、Ｂ、Ｗ、Ｒ２及び「ｍ」は、式（Ｉ）の化合物において定義されている通りである；の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
【００４５】
上記実施形態のいずれかによると、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＡ）
【化８】
2018524372.tif 000009
式中、Ｑ、Ｗ、Ｂ、Ｒ１及び「ｎ」は、式（ＩＩ）の化合物において定義されている通りである；の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
【００４６】
上記実施形態のいずれかによると、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＢ）
【化９】
2018524372.tif 000010
式中、Ｑ、Ｂ、Ｗ、Ｒ１及び「ｎ」は、式（ＩＩ）の化合物において定義されている通りである；の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
【００４７】
上記実施形態のいずれかによると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＣ）
【化１０】
2018524372.tif 000011
式中、Ｑ、Ｗ、Ｒ２及び「ｍ」は、式（ＩＩ）の化合物において定義されている通りである；の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
【００４８】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は
【化１１】
2018524372.tif 000012
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体；
式中
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルまたは任意選択的に置換されているシクロアルキルであり；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリールもしくは任意選択的に置換されているシクロアルキルであり；例えば、各々の任意選択的な置換基は、独立して、Ｒｚの存在を表しており；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているアルコキシアルキル、アミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；
Ｒ２は、水素、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、各存在について独立して、水素もしくはアルキルであり；またはＲａ及びＲｂが一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成しており；
ｍは、１、２または３であり；ｎは、１、２または３である；
但し、
ｍが１でありＲ２が水素であるか；または
ｍが２でありＲ２がアルコキシであるとき、
Ｒｚがアルキルでないこととする；である。
【００４９】
上記実施形態によると、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１２】
2018524372.tif 000013
2018524372.tif 000014
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体；
式中
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルまたは任意選択的に置換されているシクロアルキルであり；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されているアルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリールもしくは任意選択的に置換されているシクロアルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、任意選択的に置換されているヘテロアラルキル、任意選択的に置換されているアルコキシアルキル、アミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり；
Ｒ２は、水素、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、各存在について独立して、水素もしくはアルキルであり；またはＲａ及びＲｂが一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成しており；
ｍは、１、２または３であり；ｎは、１、２または３である；
但し、
ｍが１でありＲ２が水素であるか；または
ｍが２でありＲ２がアルコキシであるとき、
Ｒｚがアルキルでないこととする；である。
【００５０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は置換されており、各置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表す。
【００５１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル，任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２である。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから独立して選択される。
【００５２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２である。ある特定のかかる実施形態において、各々の任意選択的な置換基が、独立して、Ｒｙの存在を表しており；ｍ、Ｒ２及びＲｙは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００５３】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２を表す。
【００５４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルである。
【００５５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は置換されており、各置換基が、独立して、Ｒｙの存在を表しており、Ｒｙは、式（Ｉ）または（ＩＩ）について定義されている通りである。
【００５６】
ある特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４の一方または両方が置換されており、各々の任意選択的な置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキルを表す。
【００５７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、以下の可変体は、以下に定義されている通りである。
【００５８】
Ａは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、または任意選択的に置換されているシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａにおける各々の任意選択的な置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される。
【００５９】
Ｂは、任意選択的に置換されているアルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されている（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されている（ヘテロシクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されているアラルキル、または任意選択的に置換されているヘテロアラルキルである。いくつかの実施形態において、Ｂにおける各々の任意選択的な置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される。
【００６０】
Ｑは、存在しないか、または、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているアリールもしくは任意選択的に置換されているシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｑにおける各々の任意選択的な置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される。
【００６１】
ＷはＮまたはＣＨである。
【００６２】
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２であり、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２を表す。
【００６３】
Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【００６４】
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アシルもしくはヘテロシクリルであり；
またはＲａ及びＲｂは、これらが付着している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている環を形成する。
【００６５】
ｍは、１、２または３であり；
ｎは１または２である。
【００６６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１の２以上は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２から独立して選択される。
【００６７】
ある特定の実施形態において、ｍが２でありＲ２がアルコキシであるとき、Ｒ３はアルキルではない。
【００６８】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は
【化１３】
2018524372.tif 000015
ではない。
【００６９】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する：
【表１】
2018524372.tif 000016
2018524372.tif 000017
2018524372.tif 000018
2018524372.tif 000019
2018524372.tif 000020
2018524372.tif 000021
2018524372.tif 000022
【００７０】
別途定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的用語は、本明細書における主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有し、また、かかる用語の意味は、各存在において独立しており、かつ、該当業者によって一般的に理解されている通りである。別途記述されている場合にかかわらず、また、該場合を除いて、以下の定義は、明細書及び特許請求の範囲全体にわたって適用される。化学的名称、一般名称及び化学的構造は、同じ構造を記載するのに互換的に使用されてもよい。化学的化合物が化学的構造及び化学的名称の両方を使用して称されていて、該構造と該名称との間に曖昧さが存在するとき、該構造が優先される。これらの定義は、別途示されていない限り、用語が単独でされているかまたは他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず適用される。それゆえ、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００７１】
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に示さない限り、複数の参照を包含する。
【００７２】
用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的許容可能な塩及びその立体異性体を含む。
【００７３】
本明細書において使用されているとき、用語「または」は、別途記述されていない限り、「及び／または」を称する。
【００７４】
本明細書において使用されているとき、用語「任意選択的な」または「任意選択的に」は、続いて記載されている事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、ならびに、該記載が、該事象または状況が生じる場合及び生じない場合を含んでいることを意味する。例えば、「任意選択的に置換されているアルキル」は、アルキルが置換されていてよいこと、ならびにアルキルが非置換である事象または状況を称する。
【００７５】
用語「置換されている」は、骨格の１以上の炭素上の水素に置き換わる置換基を有する部位を称する。そのため、任意選択的に置換されている部位は、置換基によって置き換えられている指定の部位の１以上の水素を有していてよく、その各々が同じであっても異なっていてもよい。「置換」または「によって置換されている」は、かかる置換が置換されている原子及び置換基の許容価数に従っていること、ならびに該置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる転換を自発的に経ていない安定な化合物を結果として生じさせることを条件として、黙示的なものを含むことが理解される。本明細書において使用されているとき、用語「置換されている」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容される置換基として、有機化合物の非環式及び環式、分岐状及び非分岐状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１以上であって、同じまたは異なっていてよい。この発明の目的で、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／または、ヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載されている有機化合物のあらゆる許容される置換基を有していてよい。置換基として、本明細書に記載されているあらゆる置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルキル、及び芳香族またはヘテロ芳香族部位を挙げることもできる。置換基は、自身が、適切な場合、置換されていることが当業者によって理解される。「非置換」と具体的に記述されていない限り、本明細書における化学的部位への言及は、置換されている変形例を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部位への言及は、置換されている変形例及び非置換の変形例の両方を黙示的に含む。
【００７６】
本明細書において使用されているとき、用語「任意選択的に置換されている」は、限定されないが以下を含めた特定の置換基のラジカルを有する所与の構造における同じ炭素または異なる炭素上の１〜６個の水素ラジカルの置き換えを称する：ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｏ（アシル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アルキル）（アシル）、シアノ、ホスフィネート、ホスフェート、ホスホネート、スルホネート、スルホンアミド、サルフェート、ハロアルキルまたはハロアルコキシ。上記「アルキル」基の各々の炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられていてよい。
【００７７】
好ましくは、「任意選択的に置換されている」は、上記の置換基を有する所与の構造における１〜４個の水素ラジカルの置き換えを称する。より好ましくは、１〜３個の水素ラジカルが、上記置換基によって置き換えられている。置換基は、さらに置換され得ることが理解される。
【００７８】
本明細書において使用されているとき、用語「アルキル」は、限定されないが、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ１０分岐鎖アルキル基を含めた飽和脂肪族基を称する。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル基を称する。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ４分岐鎖アルキル基を称する。「アルキル」の例として、限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルまたは４−オクチルなどが挙げられる。「アルキル」基は、任意選択的に置換されていてよい。
【００７９】
用語「アルケニル」は、本明細書において使用されているとき、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を称し、「非置換アルケニル」及び「置換されているアルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１以上の炭素上の水素に置き換わる置換基を有するアルケニル部位を称する。かかる置換基は、１以上の二重結合に含まれるまたは含まれていない１以上の炭素において生じてよい。さらに、かかる置換基は、安定性がひどく高い場合を除いて、アルキル基について企図されている全てのものを含む。例えば、１以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
【００８０】
用語「アシル」は、Ｒが任意選択的に置換されているアルキルである基Ｒ−ＣＯ−を称し、「アルキル」基は上記に定義されている通りである。「アシル」基の例は、限定されないが、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−または（ＣＨ３）２ＣＨＣＯ−である。
【００８１】
本明細書において使用されているとき、用語「アルコキシ」は、コア構造に付着している酸素原子に結合しているアルキル基（上記に定義されている）を称する。好ましくは、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−メチルブトキシなどが挙げられる。
【００８２】
本明細書において使用されているとき、用語「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換されているアルキル基（上記に定義されている）を称する。モノハロアルキルラジカルは、例えば、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、それぞれ、同じまたは異なる２以上のハロゲン原子を有することができる。ハロアルキルの例として、限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピルなどが挙げられる。
【００８３】
本明細書において使用されているとき、用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の１以上が１以上のハロゲンによって置換されているラジカルを称する。「ハロアルコキシ」基の代表例として、限定されないが、ジフルオロメトキシ（−ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）またはトリフルオロエトキシ（−ＯＣＨ２ＣＦ３）が挙げられる。
【００８４】
本明細書において使用されているとき、用語「アリール」は、単独でまたは他の用語（複数可）と組み合わされて、１または２の環を含有する６〜１０員の炭素環式芳香族系であって該環が融合されていてよい該芳香族系を意味する。用語「融合されている」は、第２環が、第１環と共通する２つの隣接原子を有することによって付着または形成されていることを意味する。用語「融合されている」は、用語「縮合されている」と等価である。アリール基の例として、限定されないが、フェニル、ナフチルまたはインダニルが挙げられる。別途特定されていない限り、本明細書に記載されている全てのアリール基は、任意選択的に置換されていてよい。
【００８５】
用語「アミン」及び「アミノ」は、当該分野において認識されており、非置換及び置換アミンならびにこれらの塩の両方、例えば
【化１４】
2018524372.tif 000023
式中、各Ｒ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表し、または２つのＲ１０が、これらが付着しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を形成する；によって表され得る部位を称する。
【００８６】
本明細書において使用されているとき、「アミノアルキル」は、１または２個の水素原子がアルキル基によって置換されている、上記に定義されているアミノ基を称する。アルキル基の炭素原子は、親分子基に付着している。
【００８７】
本明細書において使用されているとき、「ニトロ」は、−ＮＯ２基を称する。
【００８８】
本明細書において使用されているとき、「アルキルアミノ」及び「シクロアルキルアミノ」は、−Ｎ−基であって、該基の窒素原子がそれぞれアルキルまたはシクロアルキルに付着している、該基を称する。「アルキルアミノ」及び「シクロアルキルアミノ」基の代表例として、限定されないが、−ＮＨＣＨ３及び−ＮＨ−シクロプロピルが挙げられる。アミノ基は、１以上の好適な基によって任意選択的に置換されていてよい。
【００８９】
本明細書において使用されているとき、用語「シクロアルキル」は、単独でまたは他の用語（複数可）と組み合わされて、Ｃ３〜Ｃ１０飽和環状炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、３〜７個の炭素環原子を典型的には含有する単環であってよい。単環シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、代替的には、多環式であっても、１を超える環を含有していてもよい。多環式シクロアルキルの例として、橋かけ、融合及びスピロ環式カルボシクリルが挙げられる。
【００９０】
本明細書において使用されているとき、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を称する。
【００９１】
本明細書において使用されているとき、用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を称する。
【００９２】
本明細書において使用されているとき、用語「アジド」は、−Ｎ３基を称する。
【００９３】
本明細書において使用されているとき、用語「オキソ」は、＝Ｏ基を称する。
【００９４】
本明細書において使用されているとき、用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、アルキル基が上記で定義されている通りである、１以上のヒドロキシル基によって置換されているアルキルを意味する。「ヒドロキシアルキル」の例として、限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、プロパン−２−オールなどが挙げられる。
【００９５】
用語「エステル」は、本明細書において使用されているとき、Ｒ１１がヒドロカルビル基を表す基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１を称する。
【００９６】
用語「チオエステル」は、本明細書において使用されているとき、Ｒ１１がヒドロカルビルを表す基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１を称する。
【００９７】
用語「グリシネート」は、本明細書において使用されているとき、基−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２（ＣＨ２）を称する。
【００９８】
本明細書において使用されているとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは他の用語（複数可）と組み合わされて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００９９】
本明細書において使用されているとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する３〜１５員の非芳香族の飽和または部分飽和の単環式または多環式環系であって、残りの環原子が炭素、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される、上記環系を称する。用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する橋かけされた二環式環系も称する。「ヘテロシクロアルキル」の例として、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アザ−ビシクロオクタニル、アゾシニル、クロマニル、キサンテニル及びこれらのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロシクロアルキル置換基の付着は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して生じ得る。ヘテロシクロアルキル基は、１以上の上記基によって任意選択的に置換されていてよい。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル及びこれらのＮ−オキシドから選択される５〜６員環を称する。全てのヘテロシクロアルキルは、１以上の上記基によって任意選択的に置換されている。
【０１００】
本明細書において使用されているとき、用語「ヘテロアリール」は、５〜２０個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含有する芳香族複素環式環系を称し、該環系は、一緒に融合されているまたは共有結合的に連結されている単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり得る。環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてよく、ここで、ＮもしくはＳ原子は任意選択的に酸化されており、またはＮ原子が任意選択的に４級化されている。ヘテロアリール部位のいずれの好適な環位置が親分子構造に共有結合的に連結していてもよい。単環式ヘテロアリールの代表例として、限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、トリアジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ピラゾロピリジル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジルまたはピロロピリミジルが挙げられる。全てのヘテロアリールは、１以上の上記基によって任意選択的に置換されている。
【０１０１】
本明細書において使用されているとき、用語「ヘテロシクリル」は、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロアリール」の定義を含む。
【０１０２】
本明細書において使用されているとき、用語「アルコキシアルキル」、「（シクロアルキル）アルキル」、「アリールアルキル」、「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」または「ヘテロアラルキル」は、それぞれ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールによってさらに置換されているアルキル基を称し、ここで、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、上記で定義されている通りである。
【０１０３】
本明細書において使用されているとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」の意味で概して使用され、すなわち、１以上の特徴または構成要素の存在を許容している。
【０１０４】
本明細書において使用されているとき、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」ならびに他の形態、例えば、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれる）」などは、限定的でない。
【０１０５】
句「薬学的に許容可能な」は、妥当な利益／危険比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症が無くヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、健全な医学的判断の範囲内での、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を称するのに本明細書において用いられる。
【０１０６】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物と好適な酸または塩基との反応によって得られる生成物を称する。この発明の化合物の薬学的に許容可能な塩として、好適な無機塩基、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、Ｚｎ及びＭｎ塩から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸によって形成された、アミノ基の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などである。本発明のある特定の化合物（式（Ｉ）の化合物）は、種々の有機塩基、例えば、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンとの薬学的に許容可能な塩を形成することができる。好適な塩基塩として、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛塩が挙げられる。
【０１０７】
本明細書において使用されているとき、用語「立体異性体」は、空間における原子の配向のみが異なる式（Ｉ）または式（ＩＩ）の個々の化合物の全ての異性体に使用される用語である。用語「立体異性体」は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の鏡像体（エナンチオマー）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の鏡像体の混合物（ラセミ酸塩、ラセミ混合物）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の幾何（シス／トランスまたはＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体、及び互いの鏡像ではない１を超えるキラル中心を有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の異性体（ジアステレオマー）が挙げられる。
【０１０８】
用語「処置」／「処置する」は：（ａ）疾患を阻害する、すなわち、臨床症状の発生を遅らせるもしくは停止させる；ならびに／または（ｂ）疾患を軽減する、すなわち、臨床症状の退行を引き起こす、ならびに／または（ｃ）疾患及び／もしくはその付随する症状を寛解もしくは抑止することを含めた、哺乳動物における疾患、障害または状態のあらゆる処置を意味する。
【０１０９】
本明細書において使用されているとき、用語「ｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）」、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（予防する）」及び「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」は、疾患及び／もしくはその付随する症状の発症を予防する、または対象が疾患に罹るのを妨げる方法を称する。本明細書において使用されているとき、「ｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）」、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（予防する）」及び「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」はまた、疾患及び／またはその付随する症状の発症を遅延させる、ならびに対象が疾患に罹るリスクを低減することも含む。
【０１１０】
本明細書において使用されているとき、「患者」と互換可能である用語「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを称する。対象として、霊長類及び他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジ；ならびに鳥類及び愛玩動物が概して挙げられる。
【０１１１】
本明細書において使用されているとき、用語「治療有効量」は、キナーゼ酵素、特にＩＲＡＫまたはＩＲＡＫ−４酵素によって媒介される疾患または障害に罹患している特定の患者において所望の治療応答を生じさせるのに有効な、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体；あるいは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を含む組成物の量を称する。特に、用語「治療有効量」は、投与されるとき、処置される疾患もしくは障害において陽性の変化を誘発する、または対象において処置されている疾患もしくは障害の症状の１以上の発生を予防するもしくは該症状をある程度まで寛解するのに十分である、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の量を含む。化合物の治療量について、対象の処置に使用される化合物の量は、健全な医学的判断の範囲内で、特有または重篤な副作用を回避するのに十分に低い。化合物または組成物の治療有効量は、処置される具体的な状態、処置または予防される状態の重篤度、処置の期間、併用療法の性質、対象の年齢及び身体状態、ならびに利用される特定の薬学的に許容可能な担体において用いられる具体的な化合物または組成物によって変動され得る。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と混合された、本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１３】
本明細書において使用されているとき、用語「組成物」は、特定の成分を含む生成物、ならびに、特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られるいずれの生成物も包含することが意図される。
【０１１４】
本明細書において使用されているとき、用語「医薬組成物」は、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と；薬学的に許容可能な担体とを含有する組成物（複数可）を称する。
【０１１５】
本発明の医薬組成物（複数可）は、経口で、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸薬、カプセル、顆粒またはエリキシルの形態で投与され得る。投与は、しかし、経直腸的に、例えば、坐薬の形態で；または非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下で、注射可能な滅菌溶液もしくは懸濁液の形態で；または局所的に、例えば、軟膏もしくはクリームもしくは経皮薬の形態で、パッチの形態で；または他の形式で、例えば、エアロゾルもしくは鼻腔用スプレーの形態でも実施され得る。
【０１１６】
医薬組成物（複数可）は、約１％〜約９９％、例えば、約５％〜約７５％、または約１０％〜約３０重量％の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を通常含有する。医薬組成物（複数可）における式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約２．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇもしくは該範囲より高いもしくは低い、より広い範囲内にあるいずれの範囲であることもできる。
【０１１７】
本発明はまた、開示されている化合物を薬学的投与のためのものとして製剤化するための方法も提供する。
【０１１８】
本発明の組成物及び方法は、それを必要とする対象を処置するのに利用されてよい。ある特定の実施形態において、対象は、哺乳動物、例えばヒト、または非ヒト哺乳動物である。組成物または化合物は、動物、例えばヒトに投与されるとき、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として好ましくは投与される。薬学的に許容可能な担体は、当該分野において周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは生理緩衝食塩水、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えばオリーブ油、または注射可能な有機エステルが挙げられる。担体、安定剤及びアジュバントの例は、文献、Ｏｓｏｌ，Ａ．ａｎｄ  Ｊ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，ＰＡ［１９７５］に見出され得る。
【０１１９】
好ましい実施形態において、かかる医薬組成物が、ヒト投与用、特に、侵襲的投与経路（すなわち、上皮バリアを通して迂回、輸送または拡散する経路、例えば、注射または移植）用であるとき、水溶液はピロゲンフリーまたは実質的にピロゲンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を行う、または１以上の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的化するように選択され得る。医薬組成物は、投薬単位形態、例えば、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥物、粉末、液剤、シロップ、坐薬，注射などであり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチにも存在し得る。組成物はまた、局所投与に好適な液剤、例えば、点眼薬にも存在し得る。
【０１２０】
薬学的に許容可能な担体は、例えば、安定化する、溶解度を増加させる、または化合物、例えば、本発明の化合物の吸収を増加させる作用をする生理的に許容可能な剤を含有することができる。かかる生理的に許容可能な剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストラン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸もしくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理的に許容可能な剤を含めた薬学的に許容可能な担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依る。医薬組成物の調製物は、自己乳化薬物送達システムまたは自己微乳化薬物送達システムであり得る。医薬組成物（調製物）はまた、リポソームまたはこれに組み込まれ得る他のポリマーマトリクス、例えば、本発明の化合物であることもできる。リポソームは、例えば、リン脂質または他の脂質を含んでいて、作製及び投与が比較的簡単である非毒性の生理的に許容可能かつ代謝可能な担体である。
【０１２１】
句「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書において使用されているとき、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を称する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ患者にとって有害または危険でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料のいくつかの例として：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐薬ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤において用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
【０１２２】
医薬組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水溶液もしくは非水溶液または懸濁液におけるような飲薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するペースト）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；経肛門、経直腸または経膣（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口（例えば、滅菌溶液または懸濁液として筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；ならびに局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼薬として）を含めた多数の投与経路のいずれかによって対象に投与され得る。化合物はまた、吸入用に製剤化されてもよい。ある特定の実施形態において、化合物は、滅菌水に単に溶解または懸濁していてよい。適切な投与経路及びこれに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号及び同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらにおいて引用されている特許において見出され得る。
【０１２３】
製剤は、単位剤形で好都合に提示されてよく、薬学の分野において周知のいずれの方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わされて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置される宿主及び具体的な投与形態に応じて変動する。担体材料と組み合わされて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１２４】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物を、担体、及び任意選択的に、１以上の副成分と会合させるステップを含む。概して、製剤は、本発明の化合物を、液体担体、もしくは微細分割された固体担体、または両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を形作ることによって調製される。
【０１２５】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（風味付けされた基体、通常、スクロース及びアカシアもしくはトラガカント）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態で、または水溶液、もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチとして（不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシアを使用する）ならびに／または洗口液としてなどであってよく、各々が、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有している。組成物または化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０１２６】
経口投与のための固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するために、活性成分は、１以上の薬学的に許容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、及び／または以下のいずれか：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸；（２）結着剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収加速剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物；（１０）錯化剤、例えば、修飾及び非修飾シクロデキストリン；ならびに（１１）着色剤；と混合される。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸薬の場合において、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、充填剤として、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤を使用した軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどにおいて用いられてもよい。
【０１２７】
錠剤は、任意選択的に１以上の副成分との圧縮または成形によって作製されてよい。圧縮錠は、結着剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使用して調製されてよい。成形錠は、好適な機械において、湿潤した粉末化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することによって作製されてよい。
【０１２８】
医薬組成物の錠剤ならびに他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸薬及び顆粒は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング、及び医薬製剤分野において周知の他のコーティングによって任意選択的にスコアリングまたは調製されてよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを付与するように変動割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／またはマイクロスフェアを使用して、活性成分の遅延または制御放出を付与するように製剤化されてもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を、もしくはある他の滅菌注射可能な媒体を使用直前に混入させることによって滅菌されてよい。これらの組成物はまた、乳白剤を任意選択的に含有していてもよく、また、活性成分（複数可）のみを、または優先的に、任意選択的に遅延して、消化管のある特定の部分において放出させる組成物であってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例として、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合には上記賦形剤の１以上を含むマイクロカプセル形態であることもできる。
【０１２９】
経口投与に有用な液体剤形として、薬学的に許容可能なエマルジョン、再構成のための凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該分野において一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有していてよい。
【０１３０】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味、香味、着色、香料及び保存剤を含むこともできる。
【０１３１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有していてよい。
【０１３２】
直腸、経膣、または尿道投与のための医薬組成物の製剤は、坐薬として提示されてよく、該坐薬は、１以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチレートを含む１以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製されてよく、室温で固体であるが体温では液体であり、そのため、直腸または膣腔において溶融して活性化合物を放出する。
【０１３３】
口腔への投与のための医薬組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー、または口腔用軟膏として提示されてよい。
【０１３４】
代替または付加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤまたは他の管腔内デバイスを介しての送達用に製剤化され得る。かかるデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
【０１３５】
経膣投与に好適である製剤はまた、適切であると当該分野において公知であるかかる担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤も含む。
【０１３６】
局所または経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下、薬学的に許容可能な担体と混合されてもよく、また、必要とされ得るいずれの保存剤、緩衝剤、またはプロペラントと混合されてもよい。
【０１３７】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物及び植物油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有していてよい。
【０１３８】
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、慣習的なプロペラント、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンをさらに含有することができる。
【０１３９】
経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御送達を付与するという追加の利点を有する。かかる剤形は、活性化合物を適当な媒体に溶解または分散することによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を横断する化合物の流動を増加させるのに使用され得る。かかる流動の速度は、速度制御部材を付与すること、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０１４０】
眼科製剤、眼軟膏剤、粉末、液剤などもまた、この発明の範囲内にあると企図される。例示的な眼科製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、及び同第２００５／００５９７４４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。所望により、液体眼科製剤は、涙液、房水もしくは硝子体液と同様の性質を有し、またはかかる流体と相溶性である。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、局所投与、例えば点眼薬、または埋込物を介した投与）である。
【０１４１】
句「非経口投与」及び「非経口投与される」は、本明細書において使用されているとき、通常は注射による、腸内及び局所投与以外の投与形態を意味し、限定されることなく、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。
【０１４２】
非経口投与に好適な医薬組成物は、１以上の活性化合物を、１以上の薬学的に許容可能な滅菌等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または、使用直前に滅菌注射可能液剤もしくは分散液に再構成されてよい滅菌粉末と組み合わせて含み、これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁若しくは増粘剤を含有していてよい。
【０１４３】
本発明の医薬組成物に用いられてよい好適な水性または非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの好適な混合物、ならびに植物油、例えば、オリーブ油、及び注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって、分散液の場合には所要の粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１４４】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有していてもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含によって確保されてよい。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物内に含むことが望ましい場合もある。また、注射可能な医薬品形態の長期の吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの包含によってもたらされてよい。
【０１４５】
いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性が乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成されてよい。薬物の吸収の速度は、溶解の速度に依り、次いで、結晶サイズ及び結晶形態に依り得る。代替的には、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクルに薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
【０１４６】
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコライドにおいて対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び用いられる具体的なポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な製剤はまた、体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を取り込むことによっても調製される。
【０１４７】
この発明の方法における使用のために、活性化合物は、それ自体で、または、例えば、約０．１〜約９９．５％（より好ましくは、約０．５〜約９０％）の活性成分を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含有する医薬組成物として付与され得る。
【０１４８】
導入の方法はまた、再充填可能なまたは生分解性デバイスによって提供されてもよい。タンパク質性の（ｐｒｏｔｅｉｎａｃｉｏｕｓ）バイオ医薬品を含めた薬物の制御送達のための種々の遅延放出ポリマーデバイスが近年開発されてインビボで試験されている。生分解性及び非分解性の両方のポリマーを含めた種々の生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）が、特定の標的部位における化合物の除放のための埋込物を形成するのに使用され得る。
【０１４９】
医薬組成物における活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物及び投与形態について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を、該患者に毒性であることなく得るように変動されてよい。
【０１５０】
選択される投薬レベルは、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物（複数可）の排泄速度、処置の継続期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物及び／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び以前の病歴、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含めた種々の因子に依る。
【０１５１】
当該分野において通常の技能を有する医師または獣医は、所要の医薬組成物の治療有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、該医師または獣医は、所望の治療効果を達成し、かつ所望の効果が達成するまで投薬量を徐々に増加させるために必要とされるよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の投薬を開始することができよう。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢及び病歴にしたがって変動することが一般に理解される。有効量に影響する他の因子として、限定されないが、患者の状態の重篤度、処置される障害、化合物の安定性、ならびに、所望により、本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療剤を挙げることができる。薬剤を複数投与することによって、より多くの合計用量が送達され得る。効能及び投薬量を決定するための方法は、当業者に公知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３ｔｈ  ｅｄ．，１８１４−１８８２，参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１５２】
概して、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じるのに有用な最低用量である化合物の量である。かかる有効用量は、上記の因子に概して依る。
【０１５３】
所望により、活性化合物の有効な１日用量は、任意選択的に単位剤形において、その日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６またはこれより多くのサブ用量として投与されてよい。本発明のある特定の実施形態において、活性化合物は、１日に２または３回投与されてよい。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。
【０１５４】
この処置を受ける対象または患者は、概して、霊長類、好ましくはヒト、ならびに他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、鳥類及び愛玩動物を含めた、必要とするあらゆる動物である。
【０１５５】
湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味、香味及び香料剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、組成物に存在し得る。
【０１５６】
薬学的に許容可能な抗酸化剤の例として：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；ならびに（３）金属−キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
【０１５７】
本発明の化合物は、１以上の他の薬物と組み合わされて投与されて、（１）本発明の化合物の予防的及び／もしくは治療的薬物効果の予防及び／もしくは治療効能を補完及び／もしくは向上すること、（２）薬物動態を調節すること、吸収の改善を改善すること、または本発明の予防及び／もしくは治療化合物の投薬量低減を低減すること、ならびに／あるいは（３）本発明の予防及び／もしくは治療化合物の副作用を低減または軽減することができる。本明細書において使用されているとき、句「共同投与」は、２以上の異なる治療化合物の投与において、先に投与された治療化合物が体内で依然として有効でありつつも第２化合物が投与されるようなあらゆる投与形態を称する（例えば、２つの化合物が患者において同時に有効であり、２つの化合物の相乗効果を含んでいてよい）。例えば、異なる治療化合物は、同時または逐次的のいずれかで、同じ製剤においてまたは別々の製剤においてのいずれかで投与され得る。ある特定の実施形態において、異なる治療化合物は、互いの１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与され得る。このように、かかる処置を受ける個体は、異なる治療化合物の組み合わせ効果からの利益を享受することができる。それぞれの化合物は、同じまたは異なる経路及び同じまたは異なる方法によって投与されてよい。
【０１５８】
本発明の化合物及び他の薬物を含む併用医薬は、両方の構成要素が単一の製剤に含有されるまたは別々の製剤として投与される組み合わせ調製物として投与されてよい。別々の製剤による投与は、同時投与、及びまたはいくつかの時間間隔によって分けられた製剤の投与を含む。いくつかの時間間隔での投与の場合、２つの化合物が共同療法の際の少なくとも一部の時間で患者において同時に活性である限り、本発明の化合物が最初に投与され、続いて別の薬物が投与されても、別の薬物が最初に投与され、続いて本発明の化合物が投与されてもよい。それぞれの薬物の投与方法は、同じまたは異なる経路及び同じまたは異なる方法によって投与されてよい。
【０１５９】
他の薬物の投薬量は、臨床的に使用されている投薬量を基準にして適当に選択され得、または、本発明の化合物と組み合わせて投与されるとき有効である低減された投薬量であってよい。本発明の化合物及び他の薬物の配合比は、投与される対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、処置される障害、症状、ならびにこれらの組み合わせにしたがって適当に選択され得る。例えば、他の薬物は、１質量部の本発明の化合物を基準にして約０．０１〜約１００質量部の量で使用されてよい。他の薬物は、２以上の薬物の適当な割合での組み合わせであってよい。本発明の化合物の予防及び／または治療効能を補完及び／または向上する他の薬物は、既に発見されているものだけでなく、将来発見され得るものを含む。
【０１６０】
この併用が予防及び／または治療効果を発揮する疾患は特に限定されない。併用医薬は、本発明の化合物の予防及び／または治療効能を補完及び／または向上する限り、本明細書において議論されているいずれの疾患を処置するのに使用されてもよい。
【０１６１】
例えば、がんの処置を対象とした本発明の方法において、本発明の化合物は、単一の医薬組成物または混合物形態の異なる医薬組成物の組み合わせを併用する既存の化学療法剤と共に使用され得る。化学療法剤の例として、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗物質、抗がん抗生物質、植物由来アルカノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬及び他の抗がん剤が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、がん処置補助剤、例えば、白血球減少症（好中球減少症）処置薬物、血小板減少症処置薬物、制吐薬及びがん疼痛介入と共に、同時にまたは混合物形態で投与され得る。本発明の化合物と共に投与されてよい化学療法剤として：アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトセシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリフォシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロマイド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンが挙げられる。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、がん処置の非化学的方法と共に投与されてよい。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、放射線治療と共に投与されてよい。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、手術と共に、熱焼灼と共に、集束超音波療法と共に、凍結療法と共に、またはこれらのいずれかの組み合わせと共に投与されてよい。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、本発明の異なる化合物は、本発明の１以上の他の化合物と共に投与されてよい。また、かかる組み合わせは、他の治療剤、例えば、がん、免疫または神経疾患の処置に好適な他の剤、例えば、上記で同定されている剤と共に投与されてよい。ある特定の実施形態において、１以上の追加の化学療法剤を本発明の化合物と共に投与することは、相乗効果を付与する。ある特定の実施形態において、１以上の追加の化学療法剤を共に投与することは、相加効果を付与する。
【０１６４】
共同療法用薬物として、例えば、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、鎮静剤、麻酔剤、抗鬱剤、抗潰瘍薬、抗不整脈剤、抗原虫剤、降圧利尿薬、抗凝固剤、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍薬、脂質低下薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、鎮咳薬及び去痰薬、抗アレルギー薬、心臓刺激剤、降圧利尿剤、不整脈用治療薬、血管拡張剤、血管収縮剤、糖尿病用治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン、ビタミン誘導体、抗ぜんそく薬、アトピー性皮膚炎用治療剤、頻尿／遺尿用治療剤、かゆみ止め薬、アレルギー性鼻炎用治療剤、昇圧薬、内毒素−拮抗剤または−抗体、シグナル伝達阻害剤、抗炎症性メディエータ活性の阻害剤、炎症性メディエータ活性の阻害剤、炎症性メディエータ活性を阻害する抗体、抗炎症性メディエータ活性を阻害する抗体などが挙げられる。
【０１６５】
ある特定の実施形態において、本発明は、薬剤としての使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体に関する。
【０１６６】
さらなる実施形態において、本発明は、対象におけるＩＲＡＫ−４媒介障害または疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＩＣ）の化合物を投与することを含む上記方法に関する。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、本発明は、対象においてＭｙＤ８８によって媒介される障害または疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＩＣ）の化合物を投与することを含む上記方法に関する。
【０１６８】
ある特定の実施形態において、ＩＲＡＫ−４媒介障害または疾患または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス障害、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、臓器移植に関連する状態、免疫不全疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害及びＣＮＳ障害から選択される。
【０１６９】
ある特定の実施形態において、ＩＲＡＫ−４媒介障害または疾患または状態は、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する状態、破壊的骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態及び心臓血管障害から選択される。
【０１７０】
上記実施形態のいずれかにおいて、がんまたは増殖性障害は、固体腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、胃、膣、卵巣、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、頸部、精巣、皮膚、骨または甲状腺のがん腫；肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生組織形成、腺腫、腺がん、角化棘細胞腫、扁平上皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、乳がん腫、濾胞腺がん腫、乳頭がん腫、精上皮腫、黒色腫；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性（ｐｒｏｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ）白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｎｅｍｉａ）（ＷＭ）、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫及び多発性骨髄腫から選択される悪性血液疾患から選択されてよい。
【０１７１】
上記実施形態のいずれかにおいて、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに、外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、てんかん及び移植片対宿主疾患によって引き起こされる神経変性疾患から選択されてよい。
【０１７２】
上記実施形態のいずれかにおいて、炎症性障害は、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季カタル、アレルギー性鼻炎、自己免疫血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血及び特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症（ｇｒａｎｕｌａｍａｔｏｓｉｓ）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンスジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎及びクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部及び後部）、シェーグレン症候群、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼ症候群を含む）、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満、胎児成長遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉性形成異常（ａｎｈｉｄｒｏｔｉｃ  ｅｃｏｄｅｒｍａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性熱症候群、ぜんそく、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増多、過敏性、アナフィラキシー、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、鼻の副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、酸誘発肺損傷、肺高血圧症、多発ニューロパシー、白内障、全身性硬化症に関係する筋肉炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、ヘノッホシェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、骨髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性及び慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）ならびに骨関節炎から選択されてよい。
【０１７３】
好ましい実施形態において、本発明は、対象においてＭｙＤ８８のＬ２６５Ｐ体細胞変異によって媒介される障害または疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ）、（ＩＣ）、または（ＩＩＣ）の化合物を投与することを含む上記方法に関する。
【０１７４】
ＭＹＤ８８変異に関連するかかる障害、疾患または状態として、がん、炎症性障害、例えば、潰瘍性結腸炎、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患及び心臓血管障害が挙げられる。
【０１７５】
上記実施形態のいずれかにおいて、ＭｙＤ８８のＬ２６５Ｐ体細胞変異によって媒介される疾患は、血液腫瘍、例えば、リンパ腫である。好ましい実施形態において、ＭｙＤ８８のＬ２６５Ｐ体細胞変異によって媒介される疾患は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、本発明は、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する状態、破壊的骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、及び心臓血管障害の処置のための使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ）、（ＩＣ）、または（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、本発明は、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する状態、破壊的骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患及び心臓血管障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ）、（ＩＣ）、または（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用を提供する。
【０１７８】
いくつかの実施形態は、ＩＲＡＫ−４を発現する細胞においてＩＲＡＫ−４媒介シグナリングを阻害する方法であって、該細胞を、本明細書に開示されている少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と接触させることを含む上記方法を提供する。
【０１７９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）のＩＲＡＫ−４阻害剤化合物は、以下の一般方法及び手順を使用して容易に入手可能な出発物質から調製されてよい。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が与えられるとき、別途記述されていない限り、他の実験条件もまた使用され得ることが認識される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応体または溶媒によって変動してよいが、かかる条件は、常套の最適化手順を使用して、当業者によって決定され得る。また、詳細に記載されている手順を利用することによって、当業者は、ここで特許請求の範囲に記載されている追加の本発明の化合物を調製することができる。全ての温度は、別途記述されていない限り摂氏温度（℃）である。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物はまた、非天然割合の原子同位体を、かかる化合物を構成する原子の１以上において含有することもできる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の化合物の同位体で標識された変形例も含むが、事実上、化合物の１以上の原子は、該原子において本来通常見出される主要な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。特定されているあらゆる具体的な原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びその使用の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物内に組み込まれ得る例示的な同位体として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、同位体で標識された試薬で、非同位体で標識された試薬を置換することによって、以下のスキーム及び／または実施例に開示されているものと類似する手順に従うことによって概して調製され得る。
【実施例】
【０１８１】
実施例において提供されるＭＳ（質量スペクトル）データを以下の機器を使用して得た：
ＡＰＩ２０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ／Ｔｒｉｐｌｅｑｕａｄ、
Ａｇｉｌｅｎｔ（１１００）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／ＬＣ／ＭＳ／ＤＶＬ／Ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄ及び
ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ−２０２０／Ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄ。
【０１８２】
実施例において提供されるＮＭＲデータを、機器−１Ｈ−ＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ−３００、４００及び６００ＭＨｚを使用して得た。
【０１８３】
明細書全体において使用される略記は、それらの特定の意味で本明細書において以下にまとめられ得る。
【０１８４】
℃（摂氏温度）；δ（デルタ）；％（百分率）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；（ＢＯＣ）２Ｏ（Ｂｏｃ無水物）；ｂｓ（広い一重項）；ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）；（ＤＭＳＯ−ｄ６（重ＤＭＳＯ）；ｄ（二重項）；ｄｄ（二重項の二重項）；ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｆｅ（鉄粉末）；ｇまたはｇｍ（グラム）；ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）；ＨまたはＨ２（水素）；Ｈ２Ｏ（水）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｈ２ＳＯ４（硫酸）；ＨＣｌ（塩酸）；ｈまたはｈｒ（時）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）；Ｊ（カップリング定数）；Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）；ＫＮＯ３（硝酸カリウム）；ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）；ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＯＨ（メタノール）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｍ（モル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍ（多重項）；ｍｍ（ミリメートル）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｉｎ（分）；ＮａＨ（水酸化ナトリウム）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎ２（窒素）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））；Ｐｄ（ＯＡｃ）２（二酢酸パラジウム）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０））；ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：分取ＨＰＬＣ；ＲＴ（室温）；ＲＭ（反応混合物）；Ｓ（一重項）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ｔ（三重項）；Ｚｎ（ＣＮ）２（シアン化亜鉛）。
【０１８５】
スキーム１：
【化１５】
2018524372.tif 000024
【０１８６】
一般式（Ｉ）の化合物の合成のための第１の一般アプローチをスキーム１に表示する。式（ｉｉ）の化合物を、式（ｉ）または（ｘｉｉｉ）の化合物から、適切なホウ酸及びアミン化合物とのカップリングによって得ることができる。式（ｉｉｉ）の化合物を、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム及び好適なハロゲン化アルキルのような適切な塩基を使用することによる式（ｉｉ）の化合物のアルキル化によって得ることができる。式（ｉｉｉ）の化合物をＦｅ粉末及びＨＣｌのような好適な還元試薬によって還元して式（ｉｖ）の化合物を得ることができ、式（ｖ）の好適な酸とのアミドカップリングの際、文献において公知である標準アミドカップリング試薬を使用して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１８７】
スキーム２：
【化１６】
2018524372.tif 000025
【０１８８】
式（ｉ）の化合物の合成を２方法で達成した。式（ｖｉ）の化合物をＦｅ粉末及びＨＣｌを使用することによって還元して、式（ｖｉｉ）の化合物を得ることができ、ある特定の温度におけるＡｃ２Ｏ、ＫＯＡｃ及び硝酸イソアミルとのさらなる反応において式（ｖｉｉｉ）の化合物を得ることができる。ニトロ化において式（ｖｉｉｉ）の化合物は式（ｉ）の化合物を得ることができる。他の実施形態において、ニトロ化において式（ｉｘ）の化合物は式（ｘ）の化合物を得ることができ、これをＤＭＦのような好適な溶媒において１５０℃でヒドラジンと反応させて、式（ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１８９】
スキーム３：
式（ｘｉｉｉ）の化合物を、以下のスキーム３に与えられている手順に従って調製することができる。
【化１７】
2018524372.tif 000026
【０１９０】
式（ｘｉ）の化合物を、硝酸カリウム及び硫酸によって硝酸処理して、式（ｘｉｉ）の化合物を得ることができ、ある特定の温度におけるヒドラジン一水和物とのさらなる反応において式（ｘｉｉｉ）の化合物を得ることができる。
【０１９１】
スキーム４：
【化１８】
2018524372.tif 000027
【０１９２】
式（１）の化合物をヒドラジン一水和物とＴＨＦのような好適な溶媒において６０℃で反応させ、式（２）の化合物を得ることができる。式（３）の化合物を、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム及び好適なハロゲン化アルキルのような適切な塩基を使用することによる式（２）の化合物のアルキル化によって得ることができる。式（４）の化合物を、適切なアミンとのカップリングによって式（３）の化合物から得ることができる。式（４）の化合物を硝酸カリウム及び硫酸によって硝酸処理して、式（５）の化合物を得ることができる。式（５）の化合物を亜鉛及び塩化アンモニウムのような好適な還元試薬と反応させて、式（６）の化合物を得ることができ、文献において公知である標準アミドカップリング試薬を使用することによる好適な酸とのアミドカップリングにおいて式（７）の化合物を得ることができる。
【０１９３】
以下の中間体を、ＷＯ２０１１／０４３３７１及びＷＯ２０１３／５９５８７に記載されている手順と同様の手順によって、適切な反応体バリエーション、試薬の量を好適な反応条件で用いて調製した。化合物の物理化学的特徴を以下の表においてここでまとめる。
【表２】
2018524372.tif 000028
2018524372.tif 000029
【０１９４】
実施例１
２−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩
【化１９】
2018524372.tif 000030
【０１９５】
ステップ１：２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２ｇｍ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．７７１ｇｍ、１２．８ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシピペリジン（１．０８ｇｍ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し；塩水溶液で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を留去した。粗化合物を、ヘキサン中８０％の酢酸エチルを溶離液として使用して６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た（１．５ｇｍ、５４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９６】
ステップ２：４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−ニトロベンズアルデヒド（１．５ｇｍ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に塩化ＴＢＤＭＳ（１．００７ｇｍ、６．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（９５１ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して粗生成物を得た。粗化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶離液として使用して６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た（１ｇｍ、４８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９７】
ステップ３：６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの合成
４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１ｇｍ、２．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヒドラジン水和物（２６１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を使用して７５℃で４ｈ環化した。反応混合物を蒸留し、水で希釈し、形成された固体を濾過して、粗製表題化合物を得た（１ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９８】
ステップ４：６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール及び６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの合成
６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１ｇｍ、２．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２５５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（７５５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を使用してＲＴで３０分間メチル化し、粗生成物を得た。粗化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た（異性体Ａ：３２０ｍｇ）。ヘキサン中８０％の酢酸エチルを用いたさらなる溶離により、異性体Ｂを得た（６００ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９９】
ステップ５：６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの合成
６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（９００ｍｇ、２．３０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（１０／２ｍＬ）中、亜鉛末（１．１７ｇ、１８．４１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．９８ｇ、３６．８１４ｍｍｏｌ）によって還元した。反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。過剰の触媒を濾過し、濾液を蒸留して粗製表題化合物を得た（８００ｍｇ、９６．３３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．２（Ｍ＋１）＋。
【０２００】
ステップ６：２−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩の合成
６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（５１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７３ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を使用して２−（２−アセトアミドピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸［ＷＯ２０１１／０４３３７１に報告されている手順のように調製］（３９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）とカップリングし、室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物を、氷水でクエンチし、固体を濾過して、粗化合物を得た（７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．３（Ｍ＋１）＋。得られた化合物を次いでＨＣｌメタノールで処理し、表題化合物を得た（２５ｍｇ、４９％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．２０ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ） ８．５５−８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．２９−８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．０６−７．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ５Ｈ）， ３．０９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．９３ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．６９ （ｂｓ， ２Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９４．６８％。
【０２０１】
以下の化合物を、適切な反応体バリエーション、試薬の量を好適な反応条件で用いて実施例１に記載されている手順と同様の手順によって調製した。化合物の物理化学的特徴を以下の表においてここでまとめる。
【表３】
2018524372.tif 000031
2018524372.tif 000032
2018524372.tif 000033
【０２０２】
実施例８
Ｎ−（６−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド塩酸塩
【化２０】
2018524372.tif 000034
【０２０３】
ステップ１：６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールの合成
１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（２ｇｍ、１２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液にヒドラジン水和物（１．２８ｇｍ、２５．６２ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１４ｈ撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、固体を濾過して、粗生成物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いて精製し、表題生成物を得た（１．６ｇｍ、８３．２０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１．２（Ｍ＋１）＋。
【０２０４】
ステップ２：６−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの合成
６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．６ｇｍ、１０．６ｍｍｏｌ）をＫＮＯ３（１．２９２ｇｍ、１２．７ｍｍｏｌ）及び硫酸（２０ｍＬ）に添加し、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物を次いで水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を得て（６５０ｍｇ、粗製）、これを、精製することなく次のステップで使用した。
【０２０５】
ステップ３：６−フルオロ−１，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの合成
６−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１５ｇ、７６．９２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、水素化ナトリウム（７．４ｇ、１５３．８１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２１．８ｇ、１５３．８１４ｍｍｏｌ）を使用して、ＲＴで２ｈメチル化した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、粗生成物を得た。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を得た。粗製物をヘキサン中２５％酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題生成物を得た（８ｇ、５０％）。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ８．５３−８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３−７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）
ＨＰＬＣ：９９．１８％。
【０２０６】
ステップ４：（１−（１，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの合成
６−フルオロ−１，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８ｇｍ、３８．２７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ピペリジン−４−イルメタノール（５．２ｇ、４５．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を次いでＲＴに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、真空下で乾燥して粗化合物を得た。粗製物をヘキサン中８０％の酢酸エチルを溶離液として使用してカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た（１１ｇ、４８．８７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）＋．ＨＰＬＣ：９６．７５％。
【０２０７】
ステップ５：６−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの合成
（１−（１，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（５ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（２ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）、塩化ＴＢＤＭＳ（４．９６ｇ、３２．８９４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．６８ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物を次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶離液として使用して６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た（６．８ｇ、１００％）。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５−３．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７７−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５−１．８０ （ｄ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．３（Ｍ＋１）＋。
【０２０８】
ステップ６：６−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの合成
６−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６．８ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水（２０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１４ｇ、２６０．２７ｍｍｏｌ）、及び亜鉛末（８．５ｇ、１３０．１４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を濃縮して、表題化合物を得た（６ｇ、９５．２３％）。ＬＣＭＳ：８８．２％、ｍ／ｚ＝３８８．６（Ｍ＋１）＋。
【０２０９】
ステップ７：Ｎ−（６−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド塩酸塩の合成
６−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、固体を濾過した。得られた固体をＨＣｌメタノールで処理し、所望の化合物を得た（２５ｍｇ、２８．４％）。
１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ＭＨｚ） δ： ９．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， ３Ｈ）， ３．４９ − ３．３０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ − １．７５ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ：９８．８０％，ｍ／ｚ＝４１９．８（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ：９８．７２％。
【０２１０】
以下の化合物を、適切な反応体バリエーション、試薬の量を好適な反応条件で用いて実施例８に記載の手順と同様の手順によって調製した。化合物の物理化学的特徴を以下の表においてここでまとめる。
【表４】
2018524372.tif 000035
2018524372.tif 000036
【０２１１】
実施例１３
Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩
【化２１】
2018524372.tif 000037
【０２１２】
ステップ１：６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−カルボキシアルデヒド（４ｇｍ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（２．５１５ｇｍ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で５ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、氷水でクエンチした。固体を濾過し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（３．５ｇｍ、９２％）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ）： δ １３．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２−８．２９ （ｄ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．２４ （ｄ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ：８９．９６％，ｍ／ｚ＝１５３．９（Ｍ＋１）＋。
【０２１３】
ステップ２：６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及び６−クロロ−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１ｇｍ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６５８ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。反応混合物を次いで０℃に冷却し、この中にヨウ化メチル（３．７１２ｇｍ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮後、残渣を６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチルを使用して溶離して、６−クロロ−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンと併せて表題化合物を得た（８００ｍｇ、８０％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９−８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３−７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２１４】
ステップ３：２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及びピペリジン（５ｍＬ）を密閉チューブにおいて採取し、溶液を１００℃で４ｈ撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をクロロホルム中１％のメタノールを溶離液として使用して６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た（８００ｍｇ、７８％）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ）： δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０−７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０−６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８−３．５４ （ｔ， ４Ｈ）， １．５９−１．４１ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ：９６．１３％，ｍ／ｚ＝２１７．１（Ｍ＋１）。
【０２１５】
ステップ４：２−メチル−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１ｇｍ、４．６２ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１０ｍＬ）溶液に硝酸カリウム（１．１６８ｇｍ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物を次いで氷水でクエンチし、水性ＮａＯＨで中和し、６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィによって濾過及び精製し、化合物をクロロホルム中１％のメタノールを使用することによって溶離して、表題化合物を得た（７００ｍｇ、５９％）。
【０２１６】
ステップ５：２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの合成
２−メチル−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に水（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４９６ｍｇ、９．１９５ｍｍｏｌ）、及び亜鉛末（５９７ｍｇ、９．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した（２×１００ｍＬ）。酢酸エチル層を濃縮して、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、９４％）。
【０２１７】
ステップ６：Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩の合成
２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１５０ｍｇ、０．６４９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２０１１／０４３３７１に与えられている手順に従って調製）］（１９８ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ  ＨＣｌ（１８６ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８７ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．５９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩中撹拌し水で希釈し；濾過し、ＨＣｌメタノールで処理して、表題化合物を得た（３４ｍｇ、１４％）。
１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２−８．９１ （ｄ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３−８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８−３．４７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．８（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７．５９％。
【０２１８】
実施例１４
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
【化２２】
2018524372.tif 000038
【０２１９】
ステップ１：６−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミドの合成
実施例１３のステップ６に記載されているのと同じ反応条件を使用して、２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（実施例１３のステップ５の生成物）（６００ｍｇ、２．５９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７４４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１０．３８９ｍｍｏｌ）を使用して６−ブロモピコリン酸（６２９ｍｇ、３．１１６ｍｍｏｌ）とカップリングして、表題化合物を得た（６００ｍｇ、５６％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７−８．０３ （ｔ， １Ｈ）， ８．０３−７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５−３．０２ （ｔ， ４Ｈ）， １．８７ （ｓ， ４Ｈ）， １．６３ （ｓ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：９７．０６％，ｍ／ｚ＝４１７．１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９４．４７％。
【０２２０】
ステップ２：（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミドの合成
６−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド（８０ｍｇ、０．１９２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．２３１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩中加熱した。反応を氷水でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮して、粗化合物を得た。次いで、粗製物を、シリカゲル６０−１２０を使用してカラムクロマトグラフィによって精製し、クロロホルム中１％のメタノールによって溶離して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、５０％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｔ， １Ｈ）， ７．４０−７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７６−６．７４ （ｄ， １Ｈ）， ５．０５−５．０４ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５−３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４−３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝４２２．２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．１９％。
【０２２１】
実施例１５
（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
【化２３】
2018524372.tif 000039
【０２２２】
ステップ１：（Ｓ）−（１−（６−（（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例１４のステップ２に記載されているのと同じ反応条件を使用して、６−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド（実施例１４のステップ１の生成物）（１２０ｍｇ、０．２８９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１２２ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）を使用して（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）によって１２０℃で１４ｈカップリングし、表題化合物を得た（１００ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ：９８．０７％，ｍ／ｚ＝５２１．３（Ｍ＋１）＋。
【０２２３】
ステップ２：（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミドの合成
（Ｓ）−（１−（６−（（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、ＲＴで２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し；氷水を添加し；炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、５０％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４−７．７０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３９−７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７３−６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．７０ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：９５．３１％，ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６．８４％。
【０２２４】
実施例１６
Ｎ−（１−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化２４】
2018524372.tif 000040
【０２２５】
ステップ１：１−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
実施例１３のステップ３に記載されているのと同じ反応条件を使用して、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例１３のステップ２の生成物）（８００ｍｇ、４．７９０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（１５ｍＬ）を使用して反応させ、表題化合物を得た（７４０ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ：９２．８５％，ｍ／ｚ＝２１７．１（Ｍ＋１）＋。
【０２２６】
ステップ２：１−メチル−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
実施例１３のステップ４に記載されているのと同じ反応条件を使用して、１−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７２０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を硝酸カリウム（６７３ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（５ｍＬ）を使用して０℃で１ｈ硝酸処理して、表題化合物を得た（４２０ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ：９７．４９％，ｍ／ｚ＝２６１．９（Ｍ＋１）＋。
【０２２７】
ステップ３：１−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの合成
１−メチル−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下で２ｈ撹拌した。反応塊を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物を得た（１２８ｍｇ、９７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．１（Ｍ＋１）＋。
【０２２８】
ステップ４：Ｎ−（１−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
実施例１３のステップ６に記載されているのと同じ反応条件を使用して、１−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１１２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１５９ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７９ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１２７ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）とカップリングして粗化合物を得、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を得た（３２ｍｇ、１５％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９６−８．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９−８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：９７．８８％，ｍ／ｚ＝４１８．２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．０３％。
【０２２９】
実施例１７
（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化２５】
2018524372.tif 000041
【０２３０】
ステップ１：（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの合成
２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．５６９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ、０．６８３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８４ｍＬ、１．４２４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で２ｈ加熱した。反応塊を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。溶媒を留去し、表題生成物を得た（１７０ｍｇ、９１．８９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ−ｔ−ブチル＋１）。
【０２３１】
ステップ２：（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、０．５２２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（１０／１／２ｍＬ）撹拌溶液に水酸化リチウム（３３ｍｇ、０．７８３７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をクエン酸で酸性化し；ＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）；硫酸ナトリウム上で乾燥し；溶媒を留去して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、９６．７７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．０（Ｍ−ｔ−ブチル＋１）。
【０２３２】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（４−（（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモイル）オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例１３のステップ６に記載されているのと同じ反応条件を使用して、２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．４３４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２４ｍｇ、０．６５２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７３９ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１９３ｍｇ、０．６５２１ｍｍｏｌ）とカップリングして、表題化合物を得た（１００ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ：９５．９４％，ｍ／ｚ＝５１１．４（Ｍ＋１）＋。
【０２３３】
ステップ４：（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
実施例１５のステップ２に記載されているのと同じ反応条件を使用して、（Ｓ）−（１−（４−（（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモイル）オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９６０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を使用して脱保護し、表題化合物を得た（６０ｍｇ、７５％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４−８．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３−３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．１７ （ｄ， １Ｈ）， ３．１０−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８８−１．８３ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４−１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝４１１．４（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６．９３％。
【０２３４】
実施例１８
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化２６】
2018524372.tif 000042
【０２３５】
ステップ１：（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの合成
実施例１７のステップ１に記載されているのと同じ反応条件を使用して、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．８４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２９８ｍｇ、３．４１８８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４５３ｍｇ、４．２７３５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を得た（５３５ｍｇ、８３．０７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ＋１）。
【０２３６】
ステップ２：（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
実施例１７のステップ２に記載されているのと同じ反応条件を使用して、（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇｍ、４．４２０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール／水（２０／５／５ｍＬ）中、水酸化リチウム（２７９ｍｇ、６．６３０４ｍｍｏｌ）を使用して、ＲＴで１２ｈ加水分解し、粗製表題化合物を得た（１ｇｍ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９．０（Ｍ＋１）＋。
【０２３７】
ステップ３：（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
実施例１３のステップ６に記載されているのと同じ反応条件を使用して、２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（実施例１３のステップ５の生成物）（１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２４ｍｇ、０．６５２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７３９ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１０３ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）とカップリングして粗生成物を得、これをｐｒｅｐＨＰＬＣによってさらに精製して表題化合物を得た（４０ｍｇ、２３％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１−５．１０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８−３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２−３．００ （ｔ， ４Ｈ）， ２．１０−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：９９．２２％，ｍ／ｚ＝４１２．２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．２０％。
【０２３８】
実施例１９
（Ｓ）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
【化２７】
2018524372.tif 000043
【０２３９】
ステップ１：６−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミドの合成
実施例１３のステップ６に記載されているのと同じ反応条件を使用して、２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（６００ｍｇ、２．５９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７４４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１０．３８９ｍｍｏｌ）を使用して６−ブロモピコリン酸（６２９ｍｇ、３．１１６ｍｍｏｌ）とカップリングして表題生成物を得た（６００ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．１（Ｍ＋２）＋。
【０２４０】
ステップ２：Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミドの合成
６−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド（１８０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液をアルゴンで１５分間パージした。これに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４４ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１３７ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で４ｈ加熱し、反応混合物を氷水でクエンチし；酢酸エチルで抽出し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液としてＤＣＭ中１％のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．２（Ｍ＋１）＋。
【０２４１】
ステップ３：Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド塩酸塩の合成
Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド（１２０ｍｇ）のメタノール／メタノールＨＣｌ（１０ｍＬ／５ｍＬ）溶液をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して表題生成物を得た（１００ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．２（Ｍ＋１）＋。
【０２４２】
ステップ４：（Ｓ）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルオキシラン（２８ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を１００℃で１２ｈ加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し；酢酸エチルで抽出し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中１％のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィによってさらに精製し、表題化合物を得た（６０ｍｇ、５３％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８−８．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０８−７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０４−５．０３ （ｄ， １Ｈ）， ４．１１−４．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ４Ｈ）， １．７８ （ｓ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９−１．０７ （ｄ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ：９９．１２％，ｍ／ｚ＝４６０．８（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．９１％。
【０２４３】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化２８】
2018524372.tif 000044
【０２４４】
ステップ１：Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アセトアミドの合成
６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２８ｇｍ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液をアルゴンで１５分間パージした。これに、アセトアミド（５４２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ（２２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸セリウム（４．９８ｇｍ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで１２ｈ加熱し、これを濃縮し、溶離液としてＤＣＭ中１％のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィによって精製して、表題生成物を得た（１ｇｍ、７０％）。
【０２４５】
ステップ２：２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの合成
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アセトアミド（１ｇｍ、０．５ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）溶液に０℃でＫＮＯ３（０．７９７ｇｍ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物を氷水によって希釈し；ＮａＯＨ溶液によって塩基性化し；固体を濾過し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（１ｇｍ、９５％）。
【０２４６】
ステップ３：６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（０．８ｇｍ、４．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、亜硝酸イソアミル（１３６ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＩＩ）Ｂｒ（２６０ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液としてヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、粗製）。
【０２４７】
ステップ４：（Ｓ）−１−（２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−オールの合成
６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）３−ヒドロキシピロリドン（１７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を１５０℃まで４ｈ加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中０．５％のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物を得た（３００ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
ステップ５：（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
（Ｓ）−１−（２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−オール（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１９３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化ＴＢＤＭＳ（２０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで４ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し；酢酸エチルで抽出し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物を得た（３００ｍｇ、７０％）。
【０２４９】
ステップ６：（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの合成
（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＺｎ（４１３ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３４３ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１ｈ撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、濃縮して表題化合物を得た（２１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．３（Ｍ＋１）＋。
【０２５０】
ステップ７：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（３−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（８８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８２ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５２）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し；水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮して粗生成物を得、これを次いで溶離液としてＤＣＭ中０．１％のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物を得た（９０ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．４（Ｍ＋１）＋。
【０２５１】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（９０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃でＴＢＡＦ（０．５ｍＬ）を添加し、ＲＴで１ｈ撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ中０．５％のエタノールを溶離液として使用してカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物を得た（２５ｍｇ、３６％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３−８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０−４．８９ （ｄ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．３８ （ｄ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝４２０．１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．２７％。
【０２５２】
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化２９】
2018524372.tif 000045
【０２５３】
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（７９ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７４ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３８９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし；析出物を濾過し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．３（Ｍ＋１）＋。
【０２５４】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
実施例２０のステップ８に記載されているのと同じ反応条件を使用して、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５０ｍｇ）を０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（１ｍＬ）を添加し、ＲＴで１ｈ撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、３０％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９−８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ４．９０−４．８９ （ｄ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝４２０．１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．４２％。
【０２５５】
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化３０】
2018524372.tif 000046
【０２５６】
ステップ１：６−シクロプロピル−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）（実施例１３のステップ１の生成物）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び硫酸カリウム（３０９ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）を使用してシクロプロピルホウ酸（９９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）によって１１０℃で１２ｈカップリングした。反応混合物を濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶離液として使用して６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題の化合物を得た（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５７】
ステップ２：６−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの合成
実施例１３のステップ５に記載されているのと同じ反応条件を使用して、１，６−シクロプロピル−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、亜鉛末（２８６ｍｇ、４．４０３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２３７ｍｇ、４．４０３ｍｍｏｌ）によって還元して、所望の粗生成物を得た（７５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５８】
ステップ３：（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（６−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
実施例１３のステップ６に記載されているのと同じ反応条件を使用して、６−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（７５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１４ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．５９５ｍｍｏｌ）を使用して（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１８６ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）とカップリングして粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液としてＤＣＭ／メタノールを使用して６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た（６０ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５９】
ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
実施例２０のステップ８に記載されているのと同じ反応条件を使用して、（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（６−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（６０ｍｇ）をＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．５／５ｍＬ）を使用してＲＴで１ｈ脱保護し、粗生成物を得た。粗化合物をｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た（３５ｍｇ、７８％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５−３．５８ （ｔ， ４Ｈ）， ３．４０−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９１−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１−０．９２ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝３６９．２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．０１％。
【０２６０】
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化３１】
2018524372.tif 000047
【０２６１】
ステップ１：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アセトアミドの合成
実施例２０のステップ１に記載されているのと同じ反応条件を使用して、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例１３のステップ２の生成物）（１ｇｍ、５．９８８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、アセトアミド（４２４ｍｇ、７．１８５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３４ｍｇ、０．５９８８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及び炭酸セリウム（３．８９ｇｍ、１１．９７ｍｍｏｌ）を使用することによって１００℃で６ｈ置換して粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液としてＤＣＭを使用して６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を得た（５２４ｍｇ、４６．３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１．１（Ｍ＋１）＋。
【０２６２】
ステップ２：１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オールの合成
実施例１３のステップ４に記載されているのと同じ反応条件を使用して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アセトアミド（５２０ｍｇ、２．７３６ｍｍｏｌ）を硝酸カリウム（５５２ｍｇ、５．４７３ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（５ｍＬ）を使用してＲＴで１４ｈ硝酸処理し、所望の化合物を得た（４０２ｍｇ、７５．８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３．０（Ｍ−１）＋。
【０２６３】
ステップ３：１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメタンスルホネートの合成
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（２５ｍｇ、０．１２９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（７８ｍｇ、０．３８８５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。次いで、塩化メタンスルホニルを添加し（２２ｍｇ、０．１９４２ｍｍｏｌ）、ＲＴで４ｈ撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし；ＤＣＭで抽出し；塩水で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、７４．２％）。
【０２６４】
ステップ４：（Ｓ）−１−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−オールの合成
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメタンスルホネート（２５ｍｇ、０．０９１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を添加し、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし；酢酸エチルで抽出し；塩水で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して表題化合物を得た（２１ｍｇ、８７．５２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ＋１）＋。
【０２６５】
ステップ５：（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
実施例２０のステップ５に記載されているのと同じ反応条件を使用して、（Ｓ）−１−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−オール（４１９ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、塩化ＴＢＤＭＳ（３００ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２７０ｍｇ、３．９６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４２ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）を使用して保護し、ＲＴで２ｈ撹拌して表題化合物を得た（４０２ｍｇ、６７．２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．１（Ｍ＋１）＋。
【０２６６】
ステップ６：（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの合成
実施例１３のステップ５に記載されているのと同じ反応条件を使用して、（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４０１ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール／水（１０／５／５ｍＬ）中、亜鉛末（５５３ｍｇ、８．５０９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９０２ｍｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）によって還元して表題化合物を得た（３６０ｍｇ、９７．８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．２（Ｍ＋１）＋。
【０２６７】
ステップ７：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
実施例１３のステップ６に記載されているのと同じ反応条件を使用して、（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（６６ｍｇ、０．３２４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９４ｍｇ、０．４８６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６７ｍｇ、１．２９７７ｍｍｏｌ）を使用して２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２５９３ｍｍｏｌ）とカップリングして表題化合物を得た（７２ｍｇ、５２．１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．３（Ｍ＋１）＋。
【０２６８】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
実施例２０のステップ８に記載されているのと同じ反応条件を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（７１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．３／５ｍＬ）を使用してＲＴで１ｈ脱保護して表題化合物を得た（４０ｍｇ、７１．４％）。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０−８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４−７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８−３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０−２．００ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ：９７．６５％，ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７．８６％。
【０２６９】
実施例２４
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化３２】
2018524372.tif 000048
表題化合物を、適切な試薬及びその量を使用することによって、実施例１９に記載されているのと同様の手順によって調製した。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４−８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０（ｓ， ３Ｈ）， ３．０７−３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４−１．６２ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．７（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６．０％。
【０２７０】
実施例２５
Ｎ−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化３３】
2018524372.tif 000049
表題化合物を、適切な試薬及びその量を使用することによって、実施例１６に記載されているのと同様の手順によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： δ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ − ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６．６１％。
【０２７１】
実施例２６
Ｎ−（２，３−ジメチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化３４】
2018524372.tif 000050
【０２７２】
ステップ１：１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタン−１−オンの合成
２，６−ジクロロニコチン酸（２．０ｇｍ、１０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（１２ｍＬ）を０℃で滴加し、これをＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水溶液で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た（１．１ｇ）。
１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： δ ８．２５−８．２３（ｄ， １Ｈ）， ７．７２−７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０．０（Ｍ−１）
【０２７３】
ステップ２：６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（８００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（４２１ｍｇ、８．４２１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、５０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物を得た（５００ｍｇ、７２％）。
１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： δ １３．４（ｓ， １Ｈ）， ８．２６−８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０−７．１７ （ｄ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８．０（Ｍ＋１）＋。
【０２７４】
ステップ３：６−クロロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、０℃でヨウ化メチル（６８０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２ｈで室温にした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し；塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。これを溶離液としてヘキサン中４０％の酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、異性体Ａ；６−クロロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た（１２０ｍｇ、５６％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： δ ８．２８−８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８２．１（Ｍ＋１）＋。
【０２７５】
ステップ４：２，３−ジメチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
６−クロロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を密閉チューブにおいてピペリジン（５ｍＬ）に添加し、７５℃で１２ｈ撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、氷水でクエンチした。固体を濾過して粗製表題化合物を得た（７００ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．２（Ｍ＋１）＋。
【０２７６】
ステップ５：２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
濃硫酸（５ｍＬ）を０℃に冷却し、２，３−ジメチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、２．６０８ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分かけて添加した。次いで、硝酸カリウム（５２６ｍｇ、５．２１７ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で３０分かけて添加し、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物を、砕いた氷によってクエンチし、濾過した。固体を析出させ、真空下で乾燥して、純粋な化合物を得た（３００ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．２（Ｍ＋１）＋。
【０２７７】
ステップ６：２，３−ジメチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの合成
２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４７０ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、及び亜鉛末（５６７ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで４ｈ撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し；酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して、粗生成物を得た（２５０ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．３（Ｍ＋１）＋。
【０２７８】
ステップ７：Ｎ−（２，３−ジメチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
２，３−ジメチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１２０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１４９ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７９ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、１．９５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し；塩水で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗化合物を、溶離液としてのＤＣＭ中３％のＭｅＯＨにおいて分取プレートによって精製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、７％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： δ ９．７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９５（ｓ， ３Ｈ）， ３．０３−３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３−１．６８ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６．６％。
【０２７９】
実施例２７
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化３５】
2018524372.tif 000051
表題化合物を、適切な試薬及びその量を使用することによって、実施例２６に記載されているのと同様の手順によって調製した。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８−８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ３．９９（ｓ， ３Ｈ）， ３．０６−３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１−１．６４（ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７．３５％。
【０２８０】
実施例２８
Ｎ−（６−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化３６】
2018524372.tif 000052
表題化合物を、適切な試薬及びその量を使用することによって、実施例２６に記載されているのと同様の手順によって調製した。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： δ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９−８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２−７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｔ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４−３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）． ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７−１．６３ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９５．１５％。
【０２８１】
実施例２９
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（６−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化３７】
2018524372.tif 000053
化合物を、適切な試薬及びその量を使用することによって、実施例２６に記載されているのと同様の手順によって調製した。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： δ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．１５−８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９−３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ），１．７８−１．５９ （ｍ， ５Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．７（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７．４６％。
【０２８２】
実施例３０
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（６−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化３８】
2018524372.tif 000054
表題化合物を、適切な試薬及びその量を使用することによって、実施例２６に記載されているのと同様の手順によって調製した。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： δ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｔ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４６−３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６−１．６４ （ｍ， ５Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６．７７％。
【０２８３】
以下の化合物を、適切な反応体バリエーション、試薬の量を好適な反応条件で用いて、実施例１に記載されているのと同様の手順によって調製した。化合物の物理化学的特徴を以下の表においてここでまとめる。
【表５】
2018524372.tif 000055
【０２８４】
以下の化合物を、適切な反応体バリエーション、試薬の量を好適な反応条件で用いて、実施例８に記載されているのと同様の手順によって調製した。化合物の物理化学的特徴を以下の表においてここでまとめる。
【表６】
2018524372.tif 000056
2018524372.tif 000057
2018524372.tif 000058
【０２８５】
実施例４０
５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
【化３９】
2018524372.tif 000059
表題化合物を、適切な試薬及びその量を使用することによって、実施例１４に記載されているのと同様の手順によって調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨＺ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ），８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２−８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．９６ （ｄ， １Ｈ），７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２−６．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９−３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．３４％。
【０２８６】
実施例４１
２−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化４０】
2018524372.tif 000060
【０２８７】
ステップ１：２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１００ｇ、０．７０４ｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（４５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＫＮＯ３（８５．３ｇ、０．８４２ｍｏｌ）を０℃で分けて添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物０℃に冷却し、；ＥｔＯＡｃ（２＊５００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１３５ｇ、９７．５％）。
１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２−８．５７ （ｔ， １Ｈ）， ７．２０−７．１６ （ｔ， １Ｈ）。
【０２８８】
ステップ２：２−フルオロ−５−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１００ｇ、０．５３４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（７３．７９ｇ、０．５３４ｍｏｌ）及びピペリジン（４５．５ｇ、０．５３４ｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１０分間撹拌した。反応終了後、氷水を添加し、固体を濾過し、真空下で乾燥して表題化合物を得た（１０４ｇ、７７．６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．２（Ｍ＋１）＋。
【０２８９】
ステップ３：５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
２−フルオロ−５−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（４８ｇ、０．１９０ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）撹拌溶液にヒドラジン水和物（１９．６ｍＬ、０．３９２ｍｏｌ）を０℃で添加し、７５℃で６ｈ撹拌した。反応終了後、反応混合物０℃に冷却し；減圧下で濃縮し；ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た（２４ｇ、５１．２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７．１（Ｍ−１）＋。
【０２９０】
ステップ４：２−メチル−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾールの合成
５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０ｇ、０．０８１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（７．７９ｇ、０．１６２４ｍｏｌ）を添加し、内容物をＲＴで０．５ｈ撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１１．５３ｇ、０．１６２４ｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし；ＥｔＯＡｃで希釈し；塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た（６．３ｇ、２９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．０５（Ｍ＋１）＋。
【０２９１】
ステップ５：２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−アミンの合成
２−メチル−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール（０．９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＮＨ４Ｃｌ（１．４９ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ）及び５ｍＬの水をＲＴで添加した。この混合物にＺｎ（１．７９ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ）を２０分かけて分けて添加した。得られた混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によってモニタリングし、反応終了後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で希釈し、分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗製物をペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（０．７ｇ、８７．５％）。
【０２９２】
ステップ６：２−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、２−（６−アミノピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（２９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によってモニタリングした。反応混合物を氷によって希釈し、固体を濾過した。濾液を真空下で乾燥して表題化合物を得た（２５ｍｇ、４１％）。
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨＺ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ），８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９５．６９％。
【０２９３】
実施例４２
２−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
【化４１】
2018524372.tif 000061
表題化合物を、適切な試薬及びその量を使用することによって、実施例４１に記載されているのと同様の手順によって調製した。
１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）；８．８８ （ｓ， １Ｈ）；８．６１ （ｓ， １Ｈ）；８．２７ （ｓ， １Ｈ）；７．６５ − ７．５９ （ｔ， １Ｈ）；７．４３ （ｓ， １Ｈ）；７．３４ − ７．３１ （ｄ， １Ｈ）；６．６３−６．６０ （ｄ， １Ｈ）；６．３５ （ｓ， ２Ｈ）；４．１０ （ｓ， ３Ｈ）；３．９３ （ｍ， ４Ｈ）；２．９２ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．４（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７．２４％
【０２９４】
実施例４３
２’−アミノ−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキシアミド塩酸塩
【化４２】
2018524372.tif 000062
【０２９５】
ステップ１：６−ブロモピコリン酸メチルの合成
６−ブロモピコリン酸（２０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（３６．８ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、７０℃で２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。次いで、溶媒を留去し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、濾過した。固体を真空下で乾燥して表題化合物を得た（２０ｇ、９２．６％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０７−８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， １Ｈ）， ７．５３−７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．３（Ｍ＋１）＋。
【０２９６】
ステップ２：メチル２’−アセトアミド−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキシレートの合成
Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２．７８ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン／水（２０／５ｍＬ）攪拌溶液に６−ブロモピコリン酸メチル（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（０．４２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン中５０％の酢酸エチルを溶離液として６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィを使用することによって精製し、表題化合物を得た（１．１ｇ、３５．５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．０（Ｍ＋１）＋。
【０２９７】
ステップ３：２’−アミノ−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボン酸の合成
２’−アセトアミド−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボン酸メチル（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（１０ｍＬ／４ｍＬ／５ｍＬ）撹拌溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．８２５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。ＴＨＦ及びメタノールを完全に留去し、濃ＨＣｌを使用してｐＨを４に調整した。固体を濾過し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（０．７ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６．２（Ｍ＋１）＋。
【０２９８】
ステップ４：２’−アミノ−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキシアミド塩酸塩の合成
２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（実施例４１のステップ５）（１２０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に２’−アミノ−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボン酸（実施例４３のステップ３）（１３４ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９７ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によってモニタリングした。次いで、反応混合物を氷水でクエンチし、固体を濾過し、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨを溶離液として使用して分取プレートによって精製して表題化合物を得た（１００ｍｇ、４３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １４．２ （ｂｓ， ２Ｈ）， １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ），８．３３−８．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０３−８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５８ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３６ （ｂｓ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．４２％
【０２９９】
以下の化合物を、適切な反応体バリエーション、試薬の量を好適な反応条件で用いて、実施例４３に記載されているのと同様の手順によって調製した。化合物の物理化学的特徴を以下の表においてここでまとめる。
【表７】
2018524372.tif 000063
2018524372.tif 000064
2018524372.tif 000065
2018524372.tif 000066
【０３００】
実施例５４
Ｎ−（６−シクロプロピル−２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリンアミド塩酸塩
【化４３】
2018524372.tif 000067
【０３０１】
ステップ１：４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の撹拌混合物に０℃でＫＮＯ３（７．０３ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を２０分かけて分けて添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物０℃に冷却し、氷水でクエンチした。固体を濾過し、真空乾燥して、表題化合物を得た（１２．５ｇ、９９％）。
【０３０２】
ステップ２：４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２．２ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）のトルエン／水（２０／５ｍＬ）溶液にシクロプロピルホウ酸（２．３６ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、ＴＣＰ（０．９ｇ、０．００３２ｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．７ｇ，０．００３２ｍｏｌ）を添加し、内容物を１１０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して粗化合物を得た。粗製物をヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶離液として使用して６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物を得た（０．６ｇ、２８％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２−８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６−７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ２．３２−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８−０．９４ （ｍ， ４Ｈ）。
【０３０３】
ステップ３：６−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの合成
４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（０．６ｇ、２．８７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．２８ｇ、５．７４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、７５℃で４ｈ撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し；減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し；有機層を塩水で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し；減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製して（４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）表題化合物を得た（０．３６ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：２０１．９（Ｍ−１）＋。
【０３０４】
ステップ４：４−（６−シクロプロピル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
６−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．３６ｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にＮａＨ（０．１７ｇ、３．５４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、内容物をＲＴで０．５ｈ撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９３ｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）を滴加し、１００℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題化合物を得た（０．１３ｇ、２０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．４（Ｍ＋１）＋。
【０３０５】
ステップ５：４−（５−アミノ−６−シクロプロピル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例４１のステップ５に記載されている反応条件を使用して、４−（６−シクロプロピル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（０．１４５ｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）及びＺｎ末（０．１７５ｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）を使用して還元して、表題化合物を得た（０．１２ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５７．１（Ｍ＋１）＋。
【０３０６】
ステップ６：４−（５−（６−ブロモピコリンアミド）−６−シクロプロピル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例４３のステップ４に記載されている反応条件を使用して、４−（５−アミノ−６−シクロプロピル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（０．１９２ｇ、０．５０５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を使用して、６−ブロモピコリン酸（０．１０２ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）とカップリングし、表題化合物を得た（０．１２ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４２．５（Ｍ＋２）＋。
【０３０７】
ステップ７：（Ｒ）−４−（６−シクロプロピル−５−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−（５−（６−ブロモピコリンアミド）−６−シクロプロピル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（０．０４１ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．０９４ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で一晩中撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によってモニタリングし、反応混合物を氷水でクエンチした。固体を濾過し、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶離液として使用して分取プレートによって精製した（６０ｍｇ、５０％）。
１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ） ７．７４−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３−６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ５．０２−５．０１（ｄ， １Ｈ）， ４．７０−４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０−１．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０−０．８０ （ｍ， ３Ｈ）。
【０３０８】
ステップ８：Ｎ−（６−シクロプロピル−２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリンアミド塩酸塩の合成
（Ｒ）−４−（６−シクロプロピル−５−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にメタノールＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によってモニタリングした。反応混合物を濃縮し；エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、５１％）。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ） ７．７３ （ｔ， １Ｈ）， ７．４６−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５−６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ４．８０−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．０９−０．７７ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７．５７％。
【０３０９】
以下の化合物を、適切な反応体バリエーション、試薬の量を好適な反応条件で用いて、実施例５４に記載されているのと同様の手順によって調製した化合物の物理化学的特徴を以下の表にここでまとめる。
【表８】
2018524372.tif 000068
2018524372.tif 000069
2018524372.tif 000070
2018524372.tif 000071
2018524372.tif 000072
2018524372.tif 000073
2018524372.tif 000074
2018524372.tif 000075
【０３１０】
ＩＲＡＫ−４生化学アッセイ
化合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＵＳＡ製の組み換えＩＲＡＫ−４キナーゼを使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいてＩＲＡＫ−４酵素を阻害する可能性に関して試験した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２及び０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０であった。５ｎｇのＩＲＡＫ−４キナーゼをアッセイに使用した。酵素を試験化合物によって室温で３０分間プレインキュベーションした後、１００ｎＭ  Ｂｉｏｔｉｎ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＵＳＡ）及び２０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）を含有する基質混合物を添加し、反応を３０分間インキュベーションした。インキュベーション後、反応を、４０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｎＭのＥｕｒｏｐｉｕｍ−Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３（Ｓｅｒ１０）抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）及び２０ｎＭ  ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）を含有するストップミックスの添加によって停止した。６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにおける蛍光発光を３４０ｎｍの励起で測定し、パーセント阻害を蛍光強度の比［（Ｆ６６５／Ｆ６１５）×１００００］から見積もった。
【０３１１】
本発明の化合物を上記アッセイにおいてスクリーニングし、パーセント阻害データを表１にまとめる。０．１μＭ及び１μＭにおけるＩＲＡＫ−４酵素阻害率を以下に報告する。「ＮＡ」は、化合物を該濃度において試験しなかったことを示す。
【表９】
2018524372.tif 000076
2018524372.tif 000077
【０３１２】
参照による組み込み
本明細書において列挙した全ての米国特許及び米国特許出願公開は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１３】
等価物
当業者は、本明細書に記載されている発明の具体的な実施形態との多くの等価物を認識し、または単なる常套の経験を使用して確認するであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2018524372.tif 000093
2018524372.tif 000094
2018524372.tif 000095
2018524372.tif 000096