(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−誘導体（Ｉ）（式中、Ｃｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｌ、および「ｍ」は、明細書に記載された意味を有する。）およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害において、ブロモドメイン阻害剤として有用である。2018527293.tif 000205
2018527293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018527293.tif 000178
（式中、Ｃｙは、各々独立してＮ、ＯまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員の単環または二環式環であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3b）−、−Ｃ（Ｒ3c）（ＯＲ3d）−、−ＮＳ（Ｏ）ＣＨ3−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−、−Ｎ（Ｒ3h）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3i）−、−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3k）ＣＨ（Ｒ3l）−または−Ｎ（Ｒ3m）Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ−から選択されるリンカーであり；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3d、Ｒ3e、Ｒ3f、Ｒ3g、Ｒ3h、Ｒ3i、Ｒ3j、Ｒ3k、Ｒ3lおよびＲ3mは、独立して水素またはＣ1-7アルキルから選択され；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲンまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり；
Ｌが−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3b）−、−Ｃ（Ｒ3c）（ＯＲ3d）−、−ＮＳ（Ｏ）ＣＨ3−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−、−Ｎ（Ｒ3h）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3i）−、−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3k）ＣＨ（Ｒ3l）−または−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ−である場合には、
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ2-7アルケニル、任意に置換されているアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ2-7アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリール、−ＯＲjまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒkであり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され、ただし、Ｌが−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合、Ｒ1は水素でなく、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）−である場合、Ｒ1は水素またはハロゲンではなく；
Ｌが−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−である場合には、
Ｒ1は−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリール、−ＯＲnまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒk、−ＣＨ（ＣＨ3）−アリール、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリールハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ2-7アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ2-7アルケニル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９〜１２員複素環、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有するピリジニル、２−オキソピペリジニル、フルオロフェニルＣ1-7アルキル、１−メチルピペリジニル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンの場合）、ピペリジニル（Ｒ2の少なくとも２つがＣ1-7アルコキシである場合）、フェニルＣ1-7アルキル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンであり、かつＲ2の別の少なくとも１つがＣ1-7アルコキシである場合）であり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アリールＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルから選択され、ここで各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒkは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒnは、任意に置換されたアリール、ハロＣ1-7アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから選択される１〜２個の置換基により置換されたＣ3-7シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルまたは−Ｚ−ＮＲa1Ｒb1から選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、メチルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アセチルまたはオキソから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa1およびＲb1は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキルであり；
「ｍ」は０、１、２または３から選択される）
の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2018527293.tif 000179
（式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｃｙ、Ｌおよび「ｍ」は請求項１に定義されたものと同じである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化３】
2018527293.tif 000180
（式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3a、Ｃｙおよび「ｍ」は請求項１に定義されたものと同じである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＣ）：
【化４】
2018527293.tif 000181
（式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3f、Ｒ3g、Ｃｙおよび「ｍ」は請求項１に定義されたものと同じである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＤ）：
【化５】
2018527293.tif 000182
（式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3e、Ｃｙおよび「ｍ」は請求項１に定義されたものと同じである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙが５〜１０個の環原子を有し、その環原子の０〜４個がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である芳香族または非芳香族環式環である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃｙがフェニル、Ｃ3-10シクロアルキルまたはＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｃｙがフェニル、Ｃ3-10シクロアルキル、またはＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｌが、−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−から選択されるリンカーであり；
Ｒ3a、Ｒ3e、Ｒ3fおよびＲ3gは、独立して水素またはＣ1-7アルキルから選択され；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環であり；
Ｌが、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−である場合には、
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ2-7アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリールまたは−ＯＲjであり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｌが−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−である場合には、
Ｒ1は−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリールまたは−ＯＲn、−ＣＨ（ＣＨ3）−アリール、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリールハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ2-7アルケニル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９〜１２員複素環、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有するピリジニル、２−オキソピペリジニル、フルオロフェニルＣ1-7アルキル、１−メチルピペリジニル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンの場合）、ピペリジニル（Ｒ2の少なくとも２つがＣ1-7アルコキシである場合）、フェニルＣ1-7アルキル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンであり、かつＲ2の別の少なくとも１つがＣ1-7アルコキシである場合）であり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アリールＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒnは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
「ｍ」は０、１、２または３から選択される
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｌが−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択されるリンカーである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが−ＮＨＳ（Ｏ）2−である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃｙがフェニルであり；
Ｌが−ＮＨＳ（Ｏ）2−であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ2が、ハロゲンまたはＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ1が−ＮＨＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ1-7アルキル）フェニルまたは−ＯＲj、−ＣＨ（ＣＨ3）フェニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリールハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルＣ2-7アルケニル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９〜１２員複素環、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有するピリジニル、２−オキソピペリジニル、フルオロフェニルＣ1-7アルキル、１−メチルピペリジニル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンの場合）、ピペリジニル（Ｒ2の少なくとも２つがＣ1-7アルコキシである場合）、フェニルＣ1-7アルキル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンであり、かつＲ2の別の少なくとも１つがＣ1-7アルコキシである場合）から選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
ＲaおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルから選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、フェニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒeは水素またはＣ1-7アルキルであり；
ＲfおよびＲjは、独立して、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
ここで、各存在でのヘテロシクリルはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環であり；
「ｍ」は０、１、２または３である
請求項１〜３または６〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｃｙ−（Ｒ2）mが以下の基またはそれらの互変異性体から選択される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【化６】
2018527293.tif 000183
【請求項１３】
Ｒ1が任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、特に以下の基またはそれらの互変異性体から選択される請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【化７】
2018527293.tif 000184
【請求項１４】
Ｒ1が−ＮＨＲaまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcであり、式中ＲaおよびＲcが、独立して、以下の基またはそれらの互変異性体の１つから選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2018527293.tif 000185
【請求項１５】
式（ＩＥ）：
【化９】
2018527293.tif 000186
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｃｙ、Ｌおよび「ｍ」は請求項１に定義されたものと同じである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃｙが、各々独立してＮ、ＯまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員の単環または二環式環であり；
Ｌが、−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＳ（Ｏ）ＣＨ3−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−、−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3k）ＣＨ（Ｒ3l）−または−Ｎ（Ｒ3m）Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ−から選択されるリンカーであり；
Ｒ3a、Ｒ3e、Ｒ3f、Ｒ3g、Ｒ3j、Ｒ3k、Ｒ3lおよびＲ3mは、独立してハロゲンまたはＣ1-7アルキルから選択され；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲンまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり；
Ｌが、−ＮＳ（Ｏ）ＣＨ3−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−、−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3k）ＣＨ（Ｒ3l）−、または−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ−である場合には、
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ2-7アルケニル、任意に置換されているアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ2-7アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリール、−ＯＲjまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒkであり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｌが−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−である場合には、
Ｒ1は−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリール、−ＯＲnまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒkであり； 
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アリールＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒkは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒnは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルまたは−Ｚ−ＮＲa1Ｒb1から選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、メチルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アセチルまたはオキソから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa1およびＲb1は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキルであり；
「ｍ」は０、１、２または３から選択される
請求項１、２、３または１５記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｃｙが、５〜１０個の環原子を有し、その環原子の０〜４個がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である芳香族または非芳香族環式環である請求項１５または１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃｙがフェニル、Ｃ3-10シクロアルキルまたはＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙがフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピリジルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−である請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが−ＮＨＳ（Ｏ）2−である請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4が水素である請求項１、１５〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が−ＯＲnまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒkである請求項１、１５〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が−ＯＲnである請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒnが、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルまたは−Ｚ−ＮＲa1Ｒb1から選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲンまたはオキソから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa1およびＲb1が、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；そして
Ｚが、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキルであり；
ここで、各存在でのヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環である
請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒnが、以下の基またはそれらの互変異性体の１つから選択される任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7である請求項２４または２５記載の化合物。
【化１０】
2018527293.tif 000187
【請求項２７】
Ｃｙ−（Ｒ2）mが、以下の基またはそれらの互変異性体の１つから選択される請求項１５〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【化１１】
2018527293.tif 000188
【請求項２８】
ヘテロシクリルが、各存在において、独立して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環である請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
【表１】
2018527293.tif 000189
2018527293.tif 000190
2018527293.tif 000191
2018527293.tif 000192
2018527293.tif 000193
2018527293.tif 000194
2018527293.tif 000195
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2018527293.tif 000203
2018527293.tif 000204
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３１】
ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
疾患または障害が自己免疫疾患、炎症またはがんである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
疾患または障害が自己免疫疾患、炎症またはがんである請求項３３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブロモドメイン阻害剤として有用である式（Ｉ）の新規スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体およびその医薬組成物に関する。
【化１】
2018527293.tif 000003
【０００２】
本発明はまた、疾患または障害、特にブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンのリジンのアセチル化は、クロマチンに基づく遺伝子転写の動的制御を提供する中心的なものである。ブロモドメイン（ＢＲＤ）は、クロマチン−関連タンパク質およびヒストンアセチルトランスフェラーゼにおける保存された構造的モジュールであり、タンパク質上のアセチル−リジン残基を認識することが知られている唯一のタンパク質ドメインである。
【０００４】
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）を含み、それらは近接する２つのアセチル化リジン残基に結合し、その相互作用の特異性を増強する能力を有するタンデムブロモドメインを含有する。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活発な転写遺伝子に沿ったヒストンに関連付けられ、転写伸張の促進に関与し得ると報告され（非特許文献１）、一方、ＢＲＤ４は、ｐＴＥＦ−［ベータ］複合体の誘導的遺伝子へのリクルートに関与すると思われ、結果としてＲＮＡポリメラーゼのリン酸化、および転写出力の増大を生じる（非特許文献２）。また、ＢＲＤ４またはＢＲＤ３は、ＮＵＴ（睾丸の核タンパク質）と融合し、上皮新生物の極めて悪性の形態において、新規な融合がん遺伝子、ＢＲＤ４−ＮＵＴまたはＢＲＤ３−ＮＵＴを形成し得ることが報告されている（非特許文献３および非特許文献４）。データによれば、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質は、発がんに寄与していることが示唆されている（非特許文献５）。ＢＲＤ−ｔは、睾丸および卵巣に特異的に発現される。全てのファミリーメンバーは、細胞周期の側面を制御または実行するいくつかの機能を有することが報告されている。そして、細胞分裂のあいだ、染色体との複合体に留まることが示され、エピジェネティック記憶の維持における役割が示唆されている。加えて、いくつかのウイルスでは、ウイルス複製の一環として、そのゲノムを宿主細胞クロマチンに係留するためにこれらのタンパク質を使用している（非特許文献６）。
【０００５】
特許文献１には、ＢＲＤ２ブロモドメイン結合剤であると言われているベンズイミダゾール誘導体が、ウイルス感染／増殖に関して有用性を有することが開示されている。
【０００６】
特許文献２には、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害すると言われており、抗がん剤として有用であると言われている一連のチエノトリアゾロジアゼピン誘導体が開示されている。
【０００７】
特許文献３には、アセチル化されたリジン残基とＢＥＴファミリーブロモドメインとの結合を阻害する一連のキノリン誘導体が開示されている。
【０００８】
ブロモドメインおよび特別末端モチーフ（Extra-Terminal motif)（ＢＥＴ）タンパク質、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴはタンデムブロモドメインからなる。これらのドメインは、しばしば、それぞれＢＤ１（第一ブロモドメイン）およびＢＤ２（第二ブロモドメイン）と称され、それらは高い配列相同性を共有する。強力でかつ選択的な阻害剤が入手可能でないということが、そのようなブロモドメイン選択的ＢＥＴ阻害剤の生物学の解明の前進を妨げている。これらＢＤドメインのいずれかの選択的標的化は、パンＢＥＴ阻害剤に関して異なる治療プロファイルをもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００８−１５６３１１号公報
【特許文献２】国際公開第２００９／０８４６９３号
【特許文献３】国際公開第２０１１／０５４８４６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Leroy et al., Mol. Cell, 2008 30(1): 51-60
【非特許文献２】Hargreaves et al., Cell, 2009 138(1): 129-145
【非特許文献３】French et al., Cancer Research, 2003, 63, 304-307
【非特許文献４】French et al., Journal of Clinical Oncology, 2004 22(20): 4135-4139
【非特許文献５】Oncogene, 2008 27, 2237-2242
【非特許文献６】You et al., Cell, 2004 117(3): 349-60
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
所望の選択性と医薬的性質とを備えた強力なブロモドメイン阻害剤の必要性は依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
特定のスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体は、本発明により見出され、アセチル化リジン残基へのＢＥＴファミリーブロモドメインの結合を阻害する。このような化合物は、以下、「ブロモドメイン阻害剤」という。
【００１３】
本発明は、アセチル化リジン残基へのＢＥＴファミリーブロモドメインの結合を阻害することのできる新規なスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体を提供する。その化合物は、ＢＲＤ４  ＢＤ２と比較してＢＲＤ４  Ｂ１阻害に対する有意な選択性を示す。本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
2018527293.tif 000004
（式中、Ｃｙは、各々独立してＮ、ＯまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員の単環または二環式環であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3b）−、−Ｃ（Ｒ3c）（ＯＲ3d）−、−ＮＳ（Ｏ）ＣＨ3−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−、−Ｎ（Ｒ3h）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3i）−、−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3k）ＣＨ（Ｒ3l）−または−Ｎ（Ｒ3m）Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ−から選択されるリンカーであり；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3d、Ｒ3e、Ｒ3f、Ｒ3g、Ｒ3h、Ｒ3i、Ｒ3j、Ｒ3k、Ｒ3lおよびＲ3mは、独立して水素またはＣ1-7アルキルから選択され；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲンまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり；
Ｌが−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3b）−、−Ｃ（Ｒ3c）（ＯＲ3d）−、−ＮＳ（Ｏ）ＣＨ3−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−、−Ｎ（Ｒ3h）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3i）−、−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3k）ＣＨ（Ｒ3l）−または−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ−である場合には、
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ2-7アルケニル、任意に置換されているアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ2-7アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリール、−ＯＲjまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒkであり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され、ただし、Ｌが−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合、Ｒ1は水素でなく、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）−である場合、Ｒ1は水素またはハロゲンではなく；
Ｌが−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−である場合には、
Ｒ1は−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリール、−ＯＲnまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒk、−ＣＨ（ＣＨ3）−アリール、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリールハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ2-7アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ2-7アルケニル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９〜１２員複素環、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有するピリジニル、２−オキソピペリジニル、フルオロフェニルＣ1-7アルキル、１−メチルピペリジニル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンの場合）、ピペリジニル（Ｒ2の少なくとも２つがＣ1-7アルコキシである場合）、フェニルＣ1-7アルキル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンであり、かつＲ2の別の少なくとも１つがＣ1-7アルコキシである場合）であり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アリールＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルから選択され、ここで各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒkは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒnは、任意に置換されたアリール、ハロＣ1-7アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから選択される１〜２個の置換基により置換されたＣ3-7シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルまたは−Ｚ−ＮＲa1Ｒb1から選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、メチルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アセチルまたはオキソから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa1およびＲb1は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキルであり；
「ｍ」は０、１、２または３から選択される）
またはそれらの薬学的に許容され得る塩により表される。
【００１４】
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体またはそれらの薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明のなおさらなる実施態様において、ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防、とりわけ自己免疫疾患、炎症性疾患またはがんの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）のスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本出願の実施形態は、ブロモドメイン阻害剤として有能である、式（Ｉ）の新規なスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１７】
本発明の実施形態の１つは、式（Ｉ）：
【化３】
2018527293.tif 000005
（式中、Ｃｙは、各々独立してＮ、ＯまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員の単環または二環式環であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3b）−、−Ｃ（Ｒ3c）（ＯＲ3d）−、−ＮＳ（Ｏ）ＣＨ3−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−、−Ｎ（Ｒ3h）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3i）−、−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3k）ＣＨ（Ｒ3l）−または−Ｎ（Ｒ3m）Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ−から選択されるリンカーであり；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3d、Ｒ3e、Ｒ3f、Ｒ3g、Ｒ3h、Ｒ3i、Ｒ3j、Ｒ3k、Ｒ3lおよびＲ3mは、独立して水素またはＣ1-7アルキルから選択され；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲンまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり；
Ｌが−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3b）−、−Ｃ（Ｒ3c）（ＯＲ3d）−、−ＮＳ（Ｏ）ＣＨ3−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−、−Ｎ（Ｒ3h）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3i）−、−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3k）ＣＨ（Ｒ3l）−、または−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ−である場合には、
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ2-7アルケニル、任意に置換されているアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ2-7アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリール、−ＯＲjまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒkであり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され、ただし、Ｌが−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合、Ｒ1は水素でなく、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）−である場合、Ｒ1は水素またはハロゲンではなく；
Ｌが−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−である場合には、
Ｒ1は−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリール、−ＯＲnまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒk、−ＣＨ（ＣＨ3）−アリール、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリールハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ2-7アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ2-7アルケニル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９〜１２員複素環、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有するピリジニル、２−オキソピペリジニル、フルオロフェニルＣ1-7アルキル、１−メチルピペリジニル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンの場合）、ピペリジニル（Ｒ2の少なくとも２つがＣ1-7アルコキシである場合）、フェニルＣ1-7アルキル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンであり、かつＲ2の別の少なくとも１つがＣ1-7アルコキシである場合）から選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アリールＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒkは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒnは、任意に置換されたアリール、ハロＣ1-7アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから選択される１〜２個の置換基により置換されたＣ3-7シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルまたは−Ｚ−ＮＲa1Ｒb1から選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、メチルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アセチルまたはオキソから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa1およびＲb1は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキルであり；
「ｍ」は０、１、２または３から選択される）
の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１８】
各リンカーＬの左側の結合は、式（Ｉ）のインドリノン環に結合するものであることが理解されるべきである。
【００１９】
以下の複数の実施形態は本発明の例示であり、例示された特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２０】
１つの実施形態によれば、Ｒ4が水素であり；
Ｃｙが、各々独立してＮ、ＯまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員の単環または二環式環であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3b）−、−Ｃ（Ｒ3c）（ＯＲ3d）−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−または−Ｎ（Ｒ3h）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3i）−から選択されるリンカーであり；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3d、Ｒ3e、Ｒ3f、Ｒ3g、Ｒ3hおよびＲ3iは、独立して水素またはＣ1-7アルキルから選択され；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲンまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｌが−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3b）−、−Ｃ（Ｒ3c）（ＯＲ3d）−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−または−Ｎ（Ｒ3h）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3i）−である場合には、
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ2-7アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリールまたは−ＯＲjであり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；ただし、Ｌが−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合、Ｒ1は水素でなく、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）−である場合、Ｒ1は水素またはハロゲンではなく；
Ｌが−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−である場合には、
Ｒ1は−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリールまたは−ＯＲn、−ＣＨ（ＣＨ3）−アリール、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリールハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ2-7アルケニル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９〜１２員複素環、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有するピリジニル、２−オキソピペリジニル、フルオロフェニルＣ1-7アルキル、１−メチルピペリジニル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンの場合）、ピペリジニル（Ｒ2の少なくとも２つがＣ1-7アルコキシである場合）、フェニルＣ1-7アルキル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンであり、かつＲ2の別の少なくとも１つがＣ1-7アルコキシである場合）であり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アリールＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒnは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
「ｍ」は０、１、２または３から選択される
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩が提供される。
【００２１】
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：
【化４】
2018527293.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｃｙ、Ｌおよび「ｍ」は式（Ｉ）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されたものと同じである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２２】
本発明のまた別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）：
【化５】
2018527293.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3a、Ｃｙおよび「ｍ」は式（Ｉ）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されたものと同じである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２３】
本発明のまた別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）：
【化６】
2018527293.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3f、Ｒ3g、Ｃｙおよび「ｍ」は式（Ｉ）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されたものと同じである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２４】
本発明のまた別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）：
【化７】
2018527293.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3e、Ｃｙおよび「ｍ」は式（Ｉ）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されたものと同じである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２５】
一実施形態によれば、具体的には、
Ｃｙがフェニル、Ｃ3-10シクロアルキル、またはＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｌが、−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−から選択されるリンカーであり；
Ｒ3a、Ｒ3e、Ｒ3fおよびＲ3gは、独立して水素またはＣ1-7アルキルから選択され；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環であり；
Ｌが、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−である場合には、
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ2-7アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリールまたは−ＯＲjであり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｌが−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−である場合には、
Ｒ1は−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリールまたは−ＯＲn、−ＣＨ（ＣＨ3）−アリール、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリールハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ2-7アルケニル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９〜１２員複素環、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有するピリジニル、２−オキソピペリジニル、フルオロフェニルＣ1-7アルキル、１−メチルピペリジニル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンの場合）、ピペリジニル（Ｒ2の少なくとも２つがＣ1-7アルコキシである場合）、フェニルＣ1-7アルキル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンであり、かつＲ2の別の少なくとも１つがＣ1-7アルコキシである場合）であり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アリールＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒnは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
「ｍ」は０、１、２または３から選択される
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩が提供される。
【００２６】
一実施形態によれば、具体的には、Ｃｙが５〜１０個の環原子を有し、その０〜４個がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である芳香族または非芳香族環式環である式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物が提供される。上記実施形態のサブクラスは、Ｃｙがフェニル、Ｃ3-10シクロアルキルまたはＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環である化合物である。上記実施形態のまた別のサブクラスは、Ｃｙがフェニル、シクロヘキシルまたはピペリジニルである化合物である。
【００２７】
一実施形態によれば、具体的には、Ｌが−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択されるリンカーである式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。上記実施形態のサブクラスは、Ｌが−ＮＨＳ（Ｏ）2−である化合物である。
【００２８】
また別の実施形態によれば、具体的には、
Ｃｙがフェニルであり；
Ｌが−ＮＨＳ（Ｏ）2−であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ2が、ハロゲンまたはＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ1が−ＮＨＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ1-7アルキル）フェニルまたは−ＯＲj、−ＣＨ（ＣＨ3）フェニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリールハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルＣ2-7アルケニル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９〜１２員複素環、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有するピリジニル、２−オキソピペリジニル、フルオロフェニルＣ1-7アルキル、１−メチルピペリジニル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンの場合）、ピペリジニル（Ｒ2の少なくとも２つがＣ1-7アルコキシである場合）、フェニルＣ1-7アルキル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンであり、かつＲ2の別の少なくとも１つがＣ1-7アルコキシである場合）から選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
ＲaおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルから選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、フェニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒeは水素またはＣ1-7アルキルであり；
ＲfおよびＲjは、独立して、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
ここで、各存在でのヘテロシクリルはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環であり；
「ｍ」は０、１、２または３である
式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩が提供される。
【００２９】
上記実施形態のいずれかの１つのサブクラスは、Ｃｙ−（Ｒ2）mが以下の基またはそれらの互変異性体である式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物である。
【化８】
2018527293.tif 000010
【００３０】
一実施形態によれば、具体的には、Ｒ1が−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリールまたは−ＯＲn、−ＣＨ（ＣＨ3）−アリール、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリールハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ2-7アルケニル、ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９〜１２員複素環、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有するピリジニル、２−オキソピペリジニル、フルオロフェニルＣ1-7アルキル、１−メチルピペリジニル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンの場合）、ピペリジニル（Ｒ2の少なくとも２つがＣ1-7アルコキシである場合）、フェニルＣ1-7アルキル（Ｒ2の少なくとも１つがハロゲンであり、かつＲ2の別の少なくとも１つがＣ1-7アルコキシである場合）から選択され；Ｒnは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；ここで各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物が提供される。
【００３１】
上記実施形態の１つのサブクラスは、Ｒ1が−ＮＲaＲbまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲdであり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、独立して、水素、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アリールＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択される化合物である。
【００３２】
一実施形態によれば、Ｒ1が任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり、特に以下の基またはそれらの互変異性体から選択される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物、または上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物である。
【化９】
2018527293.tif 000011
【００３３】
一実施形態によれば、Ｒ1が−ＮＲaＲbまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲdであり、特にＲa、Ｒb、ＲcおよびＲdが、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル（メチルなど）、Ｃ2-7アルケニル（ブト−１−エンなど）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3など）から、または以下の基またはそれらの互変異性体の１つから選択される上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【化１０】
2018527293.tif 000012
【００３４】
一実施形態によれば、具体的には、各存在でのヘテロシクリルは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環である上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【００３５】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＥ）：
【化１１】
2018527293.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｃｙ、Ｌおよび「ｍ」は式（Ｉ）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されたものと同じである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３６】
一実施形態によれば、
Ｃｙが、各々独立してＮ、ＯまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員の単環または二環式環であり；
Ｌが、−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＳ（Ｏ）ＣＨ3−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−、−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3k）ＣＨ（Ｒ3l）−または−Ｎ（Ｒ3m）Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ−から選択されるリンカーであり；
Ｒ3a、Ｒ3e、Ｒ3f、Ｒ3g、Ｒ3j、Ｒ3k、Ｒ3lおよびＲ3mは、独立してハロゲンまたはＣ1-7アルキルから選択され；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲンまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり；
Ｌが、−ＮＳ（Ｏ）ＣＨ3−、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3g）−、−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ3k）ＣＨ（Ｒ3l）−、または−Ｎ（Ｒ3j）Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ−である場合には、
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されているヘテロシクリルＣ2-7アルケニル、任意に置換されているアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されているアリールＣ2-7アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリール、−ＯＲjまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒkであり；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｌが−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−である場合には、
Ｒ1は−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（ＯＲg）−アリール、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｃ（ＯＲh）（Ｒi）−アリール、−ＯＲnまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒkであり；
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルから選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アリールＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、オキソまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒkは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒnは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルまたは−Ｚ−ＮＲa1Ｒb1から選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、メチルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アセチルまたはオキソから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒa1およびＲb1は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキルであり；
「ｍ」は０、１、２または３から選択される
式（Ｉ）または（ＩＥ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩が提供される。
【００３７】
一実施形態によれば、Ｃｙが、５〜１０個の環原子を有し、その０〜４個がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である芳香族または非芳香族環式環である上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【００３８】
一実施形態によれば、Ｃｙがフェニル、Ｃ3-10シクロアルキルまたはＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環である上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【００３９】
一実施形態によれば、Ｃｙがフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピリジルである上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【００４０】
一実施形態によれば、Ｌが−Ｎ（Ｒ3a）Ｓ（Ｏ）2−である上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【００４１】
一実施形態によれば、Ｌが−ＮＨＳ（Ｏ）2−である上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【００４２】
一実施形態によれば、Ｒ4が水素である上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【００４３】
一実施形態によれば、Ｒ1が−ＯＲnまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒkである上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【００４４】
一実施形態によれば、Ｒ1が−ＯＲnである上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【００４５】
一実施形態によれば、Ｒnが、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルまたは−Ｚ−ＮＲa1Ｒb1から選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲンまたはオキソから選択される１〜３個の置換基から選択され；Ｒa1およびＲb1が、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；そしてＺが、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキルであり；ここで、各存在でのヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環である上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【００４６】
一実施形態によれば、Ｒnが、以下の基またはそれらの互変異性体の１つから選択される任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7である上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【化１２】
2018527293.tif 000014
【００４７】
一実施形態によれば、Ｃｙ−（Ｒ2）mが、以下の基またはそれらの互変異性体の１つから選択される上述のいずれかの実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
【化１３】
2018527293.tif 000015
【００４８】
本発明のまた別の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【表１】
2018527293.tif 000016
2018527293.tif 000017
2018527293.tif 000018
2018527293.tif 000019
2018527293.tif 000020
2018527293.tif 000021
2018527293.tif 000022
2018527293.tif 000023
2018527293.tif 000024
2018527293.tif 000025
2018527293.tif 000026
2018527293.tif 000027
2018527293.tif 000028
2018527293.tif 000029
2018527293.tif 000030
2018527293.tif 000031
からなる群から、またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【００４９】
本特許出願によるまた別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤（薬学的に許容され得る担体または希釈剤など）を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物は、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物の治療的に有効な量を含む。
【００５０】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）および（ＩＥ）は、該式の化合物の化学構造から予測され得る全ての立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび同位体を包含することが理解されるべきである。
【００５１】
本化合物は、化合物のプロトンが１つの原子から別の原子へとシフトする互変異性体またはそれらの平衡混合物として存在することもできる。互変異性体の例としては、アミド−イミド、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。化合物の全ての互変異性体は、たとえただ１つの互変異性体が説明されているだけだとしても、それらの構造式により包含されているということを意図する。
【００５２】
特段の断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される場合、本発明の理解を容易にするために以下の定義が提供される。
【００５３】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｃ1-7アルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1-7アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。用語「Ｃ1-3アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する「Ｃ1-7アルキル」の好ましい実施形態を意味する。
【００５４】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｃ2-7アルケニル」は、２〜７個の炭素原子を有し、１つまたはいくつかの二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な例としては、エチレン、プロプ−１−エン、ブト−１−エン、ブト−２−エン、ペント−１−エン、ペント−２−エン、ヘクス−１−エンおよびヘクス−２−エンなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｃ3-10シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または多環式の炭化水素環系を意味する。Ｃ3-10シクロアルキル基の例としては、飽和の５または６員シクロアルキル環がフェニル環に融合されているもの等が挙げられる。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を含む飽和または部分的に飽和の単環式炭化水素環を意味する。Ｃ3-10シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００５７】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｃ1-7アルコキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキルを意味する。Ｃ1-7アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「アミノ」は、−ＮＨ2基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「オキソ」は、二重結合により他の原子に結合される酸素原子（＝Ｏ）を意味する。
【００５９】
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６０】
本明細書において用いられる場合、用語「ハロＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロＣ1-7アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチルおよび３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書において用いられる場合、用語「Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ3-10シクロアルキル基を意味する。
【００６２】
本明細書において用いられる場合、用語「フェニルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、少なくとも１つのフェニル基を意味する。本明細書において用いられる場合、用語「ハロフェニルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるフェニルＣ1-7アルキル基を通して付加される、少なくとも１つのハロ基を意味する。
【００６３】
本明細書において用いられる場合、用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子の単環式、二環式または多環式の芳香族炭化水素環系を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、ビフェニルエニルおよびアセナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいアリール基はフェニルである。
【００６４】
本明細書において用いられる場合、用語「アリールＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、少なくとも１つのアリール基を意味する。アリールＣ1-7アルキル基の例としては、ベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチルおよび２−ナフチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいアリールＣ1-7アルキル基は、フェニルＣ1-7アルキルである。用語「アリールＣ2-7アルケニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ2-7アルケニル基を通して付加されるアリール基を意味する。アリールＣ2-7アルケニル基の例としては、１−フェニルエテニル、２−フェニルエテニルおよび２−フェニルプロプ−１−エニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書において用いられる場合、用語「アリールハロＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるハロＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのアリール基を意味する。アリールハロＣ1-7アルキル基の例としては、フェニルフルオロメチルおよび１−フェニル−２−クロロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書において用いられる場合、用語「単環式または二環式環」は、飽和、部分的飽和、または芳香族の単環式または二環式環系を意味する。
【００６７】
用語「ヘテロシクリル」は、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」の定義を含む。
【００６８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環原子を有し、その環原子の少なくとも１個、好ましくは１〜４個がＯ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、非芳香族、飽和または部分的に飽和の、単環式または多環式環系である。「ヘテロシクロアルキル」の１つの具体的な実施形態は、５〜１０個の環原子を有し、その環原子の１〜４個がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、非芳香族、飽和または部分的に飽和の、単環式または多環式環系である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラニルおよび１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。
【００６９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される少なくとも１個、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１４個の環原子の単環式、二環式または多環式の芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」の１つの具体的な実施形態は、５〜１０個の環原子を有し、その環原子の１〜４個がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、単環式、二環式または多環式の芳香族環系である。５〜１０員ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、１Ｈ−インダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、３−キヌクリジン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。二環式ヘテロアリール基としては、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環が、環内に１つまたは２つの窒素原子、環内に１つの酸素原子または１つの硫黄原子のいずれかと一緒に１つの窒素原子、または１つのＯまたはＳ環原子を含む、５−または６−員の単環式ヘテロシクリル環に融合されたものが挙げられる。
【００７０】
用語ヘテロシクリルＣ1-7アルキルは、親分子部分にＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヘテロシクリル基を意味する。
【００７１】
用語ヘテロシクリルＣ2-7アルケニルは、親分子部分にＣ2-7アルケニル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヘテロシクリル基を意味する。
【００７２】
用語ヘテロシクリルＣ3-7シクロアルキルは、親分子部分にＣ3-7シクロアルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヘテロシクリル基を意味し、ヘテロシクリル基は、スピロ構造または単結合を介してＣ3-7シクロアルキル基に結合される。
【００７３】
用語「０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式または二環式環」は、０〜４個の環炭素原子が、独立して、Ｎ、ＯまたはＳで置き換えられていている、４〜１２員の単環式または二環式の芳香族または非芳香族環を意味する。このような環の代表的な例としては、フェニル、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、チオフェン、シクロプロピル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キノリン、インダゾール、［１，２，４］チアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよびテトラヒドロイソキノリンなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式または二環式環」の具体的な実施形態は、５〜１０個の環原子を有し、その環原子の０〜４個がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、単環式または二環式の芳香族または非芳香族環である。
【００７４】
用語「Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜１０員の複素環」は、４〜１０個の環員原子を有し、その１〜４個の環員原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、芳香族、飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または多環式環を意味する。
【００７５】
用語「ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１２員の複素環」は、９〜１２個の環員原子を有し、その１〜３個の環員原子が、ＮおよびＯからなる群より選択されるヘテロ原子である、芳香族、飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または多環式環を意味する。
【００７６】
用語「任意に置換されているまたは置換されている」は、別段の記載がない限り、任意に置換される基の少なくとも１つの水素原子が、特に限定されるものではないが、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-7アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-7アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロアルキル）、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）、＝Ｎ−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニル、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、または複素環などの適切な官能基で置換されているものを意味する。「任意に置換されているまたは置換されている」の具体的な実施形態は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびハロＣ1-7アルコキシ置換基からなる群より選択される１〜３個の置換基である。
【００７７】
本明細書において使用される場合、用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、例えば、疾患もしくは障害の発症を阻止または遅延するため、症状または病状の完全または部分的な軽減、および／または、疾患または障害および／またはその症状を緩和し、改善し、減少し、または治すために設計された手段などの、応答手段または予防手段のいずれかまたはその両方を包含する。用語「治療（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、予防的および／または治療的処置を含むが、それらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書において使用される場合、用語「対象（subject）」または「患者（patient）」は、本技術分野において十分に認識されており、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダを含む哺乳類を意味し、最も好ましくはヒトを示すために、本明細書において区別しないで使用される。いくつかの実施形態においては、対象は、治療を必要とする対象または疾患もしくは障害を有する対象である。しかしながら、他の実施形態においては、対象は、正常な対象であってもよい。この用語は、特定の年齢または性別を規定するものではない。したがって、男性であろうと女性であろうと、成人対象も新生児対象も含まれることを意図する。
【００７９】
本明細書において使用される場合、用語「治療的に有効な量」は、投与される化合物または組成物の、治療される疾患または状態の１つ以上の症状をある程度軽減するのに十分な量を意味する。その結果は、疾患の兆候、症状または原因の減少および／または緩和、または生体系のその他の所望の変化である。用語「治療的に有効な量」は、例えば、予防的有効量を含む。
【００８０】
「薬学的に許容され得る」は、通常、安全、非毒性、かつ生物学的あるいはそれ以外で望ましくないものではない医薬組成物の製造において有用であるものを意味し、ヒトの医薬用途のみならず獣医学用途に対しても許容され得るものを含む。
【００８１】
「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得、そして親化合物の所望の薬学的活性を有する化合物の塩を意味する。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、適切な無機および有機酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；または酢酸、プロパン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロパン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロパン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。
【００８２】
用語「立体異性体」は、それらがキラルである限りまたはそれらが１つ以上の二重結合を有する場合、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体を意味する。式（Ｉ）および関連する式の化合物がキラルである場合、それらはラセミ体で、または光学活性体で存在することができる。本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性は異なり得るため、エナンチオマーを用いることが望ましい。これらの場合、最終生成物、または中間体でさえ、当業者に公知の化学的または物理的手段によりエナンチオマー化合物に分離することができ、またはその合成においてエナンチオマー化合物自体を用いることもできる。ラセミ体アミンの場合、光学的に活性な分割剤を用いる反応により混合物からジアステレオマーが形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または光学的に活性な種々のカンファースルホン酸などのＲおよびＳ体などの光学的に活性な酸である。また、光学活性分割剤（例えば、シリカゲルに固定化された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは他の炭水化物誘導体またはキラルに誘導体化されたメタアクリル酸ポリマーなど）を用いるクロマトグラフィーによるエナンチオマー分割が有利である。この目的に適切な溶離液は、水性またはアルコール性の、例えば、比率８２：１５：３などでのヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル等の混合溶媒などである。
【００８３】
ブロモドメイン阻害剤は、全身または組織炎症、感染または低酸素症に対する炎症応答、細胞の活性化と増殖、脂質代謝、線維症などに関連する多種多様な疾患または症状の治療に、そしてウイルス感染の予防および治療に有用であると考えられている。
【００８４】
ブロモドメイン阻害剤は、リウマチ性関節炎、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性結腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病および移植された臓器の急性拒絶などの広範囲の多様な慢性自己免疫および炎症症状の治療において有用であり得る。
【００８５】
ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎などの腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎などの血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器病変を伴う血管炎および移植された臓器の急性拒絶などの広範囲の多様な急性炎症性症状の治療において有用であり得る。
【００８６】
ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺損傷、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、およびインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染と関係付けられるＳＩＲＳなど、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物の感染またはそれらの毒に対する炎症応答を伴う疾患または障害の予防または治療において有用であり得る。
【００８７】
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（卒中）、急性冠症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス術、心肺バイパス術、肺、腎臓、肝臓、消化管または末梢四肢の塞栓症などの虚血再灌流傷害に関係づけられる症状の予防または治療において有用であり得る。
【００８８】
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の制御を介する脂質代謝障害の治療において有用であり得る。
【００８９】
ブロモドメイン阻害剤は、突発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心筋線維化などの線維症の治療において有用であり得る。
【００９０】
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルスおよびポックスウイルスおよびその他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染の予防および治療において有用であり得る。
【００９１】
ブロモドメイン阻害剤は、血液系腫瘍、肺癌、乳癌および結腸癌などの上皮腫瘍、正中癌、間葉腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍ならびに神経腫瘍などのがんの治療において有用であり得る。
【００９２】
一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または症状は、敗血症、熱傷、膵炎、大外傷、大出血および虚血などの全身性炎症反応症候群を伴う疾患から選択される。この実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ＳＩＲＳの発生、ショックの発症、急性肺外傷、ＡＲＤＳ、急性腎炎、肝臓、心臓および消化管外傷の発症を含む多臓器不全症候群の発生、および死亡率を減少させるために診断の際に投与されるであろう。
【００９３】
別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、出血、広範な組織損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器不全症候群）の高いリスクを伴う外科的または他の処置に先立ち投与されるであろう。
【００９４】
具体的な実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または症状は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショックおよび内毒素血症である。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、急性または慢性膵炎の治療に適応される。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は熱傷の治療に適応される。一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または症状は、単純ヘルペス感染および再燃、ヘルペス、帯状疱疹（herpes zoster）の感染および再燃、水痘、帯状疱疹（shingles）、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部新生物、アデノウイルス感染、急性呼吸器系疾患、牛痘および天然痘などのポックスウイルス感染およびアフリカ豚コレラウイルスなどから選択される。１つの特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染の治療に適応される。
【００９５】
用語「ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害」は、上記疾患状態のいずれかまたは全てを含むことが意図される。
【００９６】
一方、治療用途のため、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩は、そのまま投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として存在させるのが通常である。
【００９７】
本発明の化合物および医薬組成物は、本発明の化合物が有用であり得る疾患または症状の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、それらに通常使用される経路および量により、本発明の化合物と同時または連続的に投与することができる。本発明の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物とすることも好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路、好ましくは経口投与に適合するように製剤化することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、エアロゾルまたは乾燥粉末などの吸入による投与；錠剤、カプセル剤、ゲル、シロップ、懸濁液、乳剤、エリキシル剤、溶液、粉末または顆粒などの剤形での経口投与；または坐剤などの直腸または膣内投与；滅菌の溶液、懸濁液またはエマルジョンなどの非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴など）のために製剤化することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、例えば、コアセルベーション技術または界面重合（それぞれ例えばヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルなど）により製造されるマイクロカプセルに、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）に、またはマクロエマルジョンに封入することもできる。そのような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。
【０１００】
本発明の式（Ｉ）の新規スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手できる出発物質から製造することができる。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル量、溶媒など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の実験条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、特定の使用する反応物質または溶媒により変化し得るが、そのような条件は、ルーチンな最適化手法を用いて当業者によって決定することができる。本発明の方法の詳細は、以下の実施例の項において詳述される。
【０１０１】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、その化合物を構成する１つ以上の原子に非天然の割合の原子同位体を含むことができる。例えば、本発明は、本明細書において引用されるものと同一ではあるが、その化合物の１つ以上の原子が、その原子に天然で通常見られる主な原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられるという事実による本発明の同位体で標識された変異体を含む。規定されている任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物およびその用途の範囲内で検討される。
【０１０２】
本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば2Ｈ（「Ｄ」）、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、33Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉなどが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、通常、以下の本明細書のスキームおよび／または実施例において開示されるものと類似の手順により、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に代えることにより製造することができる。
【０１０３】
出願書類全体において用いられる略語は、その特定の意味を本明細書において以下に記載する。
【０１０４】
ＭｅＯＨ−メタノール、ＥｔＯＨ−エタノール、ＤＣＭ−ジクロロメタン、ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ3−重クロロホルム、ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル、ＣＨ3ＣＮ−アセトニトリル、ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、ＴＥＡ−トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸、ＡｃＯＨ−酢酸、ＡｌＣｌ3−塩化アルミニウム、ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＰｙＢＯＰ−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＡＴＵ−（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＤＭＦ・ＤＭＡ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ＮＭＯ−Ｎ−メチルモルホリンＮオキシド、ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン、ＣＦＬ−電球型蛍光ランプ、ＫＯＡｃ−酢酸カリウム、Ｎａ2ＳＯ4−硫酸ナトリウム、Ｈ2ＳＯ4−硫酸、ＨＮＯ3−硝酸、ＮａＨＣＯ3−炭酸水素ナトリウム、Ｎａ2ＣＯ3−炭酸ナトリウム、Ｋ2ＣＯ3−炭酸カリウム、Ｃｓ2ＣＯ3−炭酸セシウム、ＮａＨ−水素化ナトリウム、ＤＡＳＴ−三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ＮａＢＨ4−水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＣＮＢＨ3−シアノ水素化ホウ素ナトリウム、（ＢＯＣ）2Ｏ−二炭酸ジ−tert−ブチル、ＥＤＣ・ＨＣｌ−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＡｃＣｌ−塩化アセチル、Ａｃ2Ｏ−無水酢酸、ＮＨ4Ｃｌ−塩化アンモニウム、Ｈ2Ｏ−水、ＮａＯＭｅ−ナトリウムメトキシド、ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム、ＨＣｌ−塩酸、Ｐｄ（ｐｐｈ3）4−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体、Ｐｄ（ＯＡｃ）2−酢酸パラジウム（II）、Ｐｄ／Ｃ−パラジウム活性炭、ＴＭＳＣｌ−トリメチルシリルクロライド、ｍＣＰＢＡ−メタクロロパラ安息香酸、ＴＦＡＡ−トリフルオロ無水酢酸、ＴＢＳＣｌ−tert−ブチルジメチルシリルクロライド、ＤＭＡＰ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、tＢｕＸＰｈｏｓ−２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、Ｐｄ2（ｄｂａ）3−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ＤＩＡＤ−アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＩＰＡ−イソプロピルアルコール、ＴＢＡＦ−テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＮＣＳ−Ｎ−クロロスクシンイミド、ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー、ＲＴ−室温、Ｎ−規定度；Ｍ−モル濃度、ｓ−一重項、ｄ−二重項、ｔ−三重項、ｍ−多重項、1ＨＮＭＲ−プロトン核磁気共鳴、ＭＳ−質量分析；ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ−液体クロマトグラフィー、Ｈ−プロトン、ＭＨｚ−メガヘルツ、Ｈｚ−ヘルツ、ｐｐｍ−百万分の一、Ｂｓ−ブロードな一重項、ＥＳ−エレクトロスプレー。
【０１０５】
本発明は、前述のいくつかの例示により説明されているが、それにより限定されるものと解釈されるべきではない。種々の改変および実施形態がその精神およびその範囲から逸脱することなくなされ得る。以下に記載される実施例において提供されるＭＳデータは、次のように得られた。質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  Ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ。以下に記載される実施例において提供されるＮＭＲデータは、次のように得られた。1Ｈ−ＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ。マイクロ波化学は、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒで実施された。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物のための手順は、本明細書において、本発明の化合物の製造方法に関係する種々の中間体の一般的な合成を含めて以下に段階的に詳述する。
【実施例】
【０１０７】
中間体−１：Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１４】
2018527293.tif 000032
工程−ａ：Ｎ’−フェニルシクロブタンカルボヒドラジド（１ａ）
フェニルヒドラジン塩酸塩（６０ｇ、４１６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）の−３０℃の溶液に、ピリジン（１００ｍＬ、１２４９．８ｍｍｏｌ）を、その後シクロブタンカルボニルクロライド（４７．３ｍＬ、４１６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−３０℃で２時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、形成された固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の生成物を白色固体として得た。収量５０．０ｇ（６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.70-6.63 (m, 3H),  3.12-3.08 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 4H), 1.96-1.77 (m, 2H); LC-MS: m/z191.2 (M+H)+.
【０１０８】
工程−ｂ：スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１ｂ）
Ｎ’−フェニルシクロブタンカルボヒドラジド（１５ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）のキノリン（１５ｍＬ）溶液に酸化カルシウム（４４．２ｇ、７８９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、予熱した砂浴上で２６０℃まで加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌの滴下によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製し、表題の化合物を黄色固体８．０ｇ（５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 7.54 (d,J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J =7.8 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 4H); LC-MS: m/z 174.1 (M+H)+.
【０１０９】
工程−ｃ：５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１ｃ）
スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４．０ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）の硫酸（４０ｍＬ）の−２０℃撹拌懸濁液に、硝酸カリウム（２．３ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、形成された固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、カラムで精製し、表題の化合物を黄色固体２．０ｇ（４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.15(dd, J=2.1 Hz & 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 4H), 2.27-2.17 (m, 2H ); LC-MS: m/z 217.1 (M-H)-.
【０１１０】
工程−ｄ：７’−ブロモ−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１ｄ）
５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３．０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）の硫酸（２０ｍＬ）のＲＴ撹拌懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．９ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、形成された固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を薄茶色の固体２．８ｇ（７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.9 Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, 2H); LC-MS: m/z 297 (M+H)+.
【０１１１】
工程−ｅ：５’−アミノ−７’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１ｅ）
７’−ブロモ−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２．８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５ｍＬ）の溶液に、鉄粉（２．６ｇ、４７．２５ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（２．５ｇ、４７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を黄色固体２．５ｇ（４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 4H); LC-MS: m/z 267.5 (M+H)+.
【０１１２】
工程−ｆ：Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体１）
５’−アミノ−７’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２．３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）氷冷溶液に、ピリジン（４．２ｍＬ、５１．６６ｍｍｏｌ）を、その後２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（１．３ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラム精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１．８ｇ、４８％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.89- 7.83 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.23-2.03 (m, 4H); LC-MS: m/z 445.0 (M+3H)3+.
【０１１３】
下記の中間体２および３は、中間体−１の工程ｆに記載された手法に従い、出発化合物として５’−アミノ−７’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オンを用いて、適切な反応物質、試薬、溶媒の存在下、および適切な条件下で製造した。中間体の特徴付けは、以下の表に詳述されている。
【０１１４】
【表２】
2018527293.tif 000033
【０１１５】
中間体−４：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2018527293.tif 000034
工程−ａ：５’−アミノスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４ａ）
化合物は、中間体−１の工程−ｅの手法を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H); LC-MS: m/z 189.2 (M+1)+.
【０１１６】
工程−ｂ：２−（２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４ｂ）
５’−アミノスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３．６ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、無水フタル酸（４．２ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで２時間加熱した。混合物を砕いた氷に注ぎ、形成した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を茶色の固体として得た（４．５ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 4H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.32-2.14 (m, 4H); LC-MS: m/z 319.1 (M+1)+.
【０１１７】
工程−ｃ：２−（７’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４ｃ）
２−（２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９．２ｇ、２８．９３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）のＲＴ溶液に、硝酸（９．０ｍＬ）を滴下した。混合物を１１０℃まで２時間加熱した。混合物を氷冷水に注ぎ、形成した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を茶色の固体として得た（１０．５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 4H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 4H); LC-MS: m/z 364.1 (M+1)+.
【０１１８】
工程−ｄ：５’−アミノ−７’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４ｄ）
２−（７’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０．５ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（２１ｍＬ）を加え、その後１００℃まで２時間加熱した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、形成した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た（５．５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.48-2.14 (m, 4H); LC-MS: m/z234.1 (M+1)+.
【０１１９】
工程−ｅ：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体−４）
５’−アミノ−７’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の氷冷水溶液に、ピリジン（１．４ｍＬ、１７．１６ｍｍｏｌ）を、その後２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（１．７ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は室温で３時間おいた。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を黄色固体として得た（２．５ｇ、８９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 1H), 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.35-2.12 (m, 4H).
【０１２０】
中間体−５：５’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル：
【化１６】
2018527293.tif 000035
工程−（ａ）：５’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（５ａ）
７’−ブロモ−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３０ｍＬ）の溶液に、キサントホス（０．１９ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｌｌ）（０．１５ｇ、０．６７４）およびメタノール（４ｍＬ）を加えた。混合物を一酸化炭素ガスで１０分間パージし、次いで８０℃まで１６時間、一酸化炭素雰囲気下で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラム精製をして表題の化合物を黄色固体として得た（０．４５ｇ、４８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53(d, J=2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.28-2.16 (m, 2H); LC-MS: m/z 277.1 (M+H)+.
【０１２１】
工程−（ｂ）：５’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（中間体５）
化合物は、中間体−１の工程−ｅの手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 7.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 4H); LC-MS: m/z 247.2 (M+H)+.
【０１２２】
中間体−６：５’−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド
【化１７】
2018527293.tif 000036
工程−ａ：５’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸（６ａ）
５’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（０．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、水２ｍＬ中の水酸化リチウム一水和物（０．２１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、固体の表題の化合物を得た（０．２ｇ、６０％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.80 (bs, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H); LC-MS: m/z 263.1 (M+H)+.
【０１２３】
工程−ｂ：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド（６ｂ）
５’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、１−メチルピペリジン−４−アミン（０．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、固体をろ過した。その後、混合物を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、固体の表題の化合物を得た（０．１８ｇ、６６％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.83-1.80 (m,2H), 1.66-1.55 (m, 2H); LC-MS: m/z 359.1 (M+H)+. 
【０１２４】
工程−ｃ：５’−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド（中間体−６）
化合物は、中間体−１の工程−ｅの手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.95 (bs, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 6H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.63-1.57 (m,2H); LC-MS: m/z 329.2 (M+H)+.
【０１２５】
中間体−７：７’−アミノ−５’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化１８】
2018527293.tif 000037
工程−（ａ）：５’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（７ａ）
スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（５．０ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）のＲＴ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．１ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、形成した固体をろ過した。混合物を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（６．１ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.28-2.16 (m, 2H); LCMS: m/z 253.0 (M+H)+.
【０１２６】
工程−（ｂ）：５’−ブロモ−７’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（７ｂ）
化合物は、中間体−１の工程−ｃの手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.22 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.9 Hz, 1H), 2.46-2.42 (m, 4H), 2.24-2.20 (m, 2H); LCMS: m/z 296.0 (M+H)+.
【０１２７】
工程−（ｃ）：７’−アミノ−５’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（中間体−７）
化合物は、中間体−１の工程−ｅの手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 6.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H); LCMS: m/z 267.0 (M + H)+.
【０１２８】
中間体−８：５’−アミノ−７’−シクロプロピルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化１９】
2018527293.tif 000038
工程−ａ：７’−シクロプロピル−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８ａ）
７’−ブロモ−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．２００ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の混合溶媒１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）：水（３ｍＬ）の撹拌溶液に、リン酸カリウム（０．２８５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（アムホス）Ｃｌ2（０．０４７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．０６９ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスで１０〜１５分間パージし、窒素雰囲気下または密封管において１００〜１１０℃に１２時間加熱した。混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離液として７０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて精製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．１２０ｇ、６９．３６％）。LC-MS: 257.0 [M-H]-.
【０１２９】
工程−ｂ：５’−アミノ−７’−シクロプロピルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（中間体−８）
この工程の方法は、中間体−７の工程−ｃから適応した（０．０５０ｇ、５１．５５％）。LC-MS: 229.1 [M+H]+.
【０１３０】
中間体−９：５’−ニトロ−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化２０】
2018527293.tif 000039
密封管中、７’−ブロモ−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（１．０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、その後Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2・ＤＣＭ（０．２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び窒素ガスで５分間パージし、その後１００℃まで１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（０．５５ｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.17 (s, 12H); LCMS: m/z 345.2 (M+H)+.
【０１３１】
中間体−１０：トリフルオロメタンスルホン酸１−（ピリジン−３−イル）ビニル
【化２１】
2018527293.tif 000040
１−（ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（１．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ中、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）１．０Ｍ（１２．３ｍＬ、１２．３９ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物をゆっくりと−４０℃にし、１時間撹拌した。混合物を再度−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物をゆっくりと０℃にし、その後、４時間撹拌し、−７８℃に冷却し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中、１ｍＬのＭｅＯＨでクエンチした。混合物をゆっくりと室温とし、減圧下で濃縮した。残渣を２０ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、２０ｍＬのペンタンに加えた。この有機層を減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（１．２０ｇ、５７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.70-8.69 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 6.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J=4.9 Hz, 1H); LC-MS: m/z 254.1 (M+H)+.
【０１３２】
中間体−１１：トリフルオロメタンスルホン酸１−（ピリジン−２−イル）ビニル
【化２２】
2018527293.tif 000041
化合物は、中間体−１０の手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.45 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J=4.4 Hz, 1H); LC-MS: m/z 254.1 (M+H)+.
【０１３３】
中間体−１２：３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３】
2018527293.tif 000042
工程−ａ：４−（（トリメチルシリル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）の氷冷溶液に、ＴＭＳＣｌ（４．８ｍＬ、３７．６８ｍｍｏｌ）を、次いでトリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．３６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１６時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を淡黄色の液体として得た（６．１ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.80 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.16 (s, 9H).
【０１３４】
工程−ｂ：３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（（トリメチルシリル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）の氷冷溶液に、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（９．５５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、その後ＲＴで２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（３．２ｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.17-5.01 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０１３５】
工程−ｃ：３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）を加え、その後ＲＴで６時間撹拌した。混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（ジアステレオマー）（０．９ｇ、４５％および０．６ｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.36-4.15 (m, 1H), 3.69- 3.67 (m, 2H), 3.50-3.28 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 10H).
【０１３６】
中間体−１３：イミノ（２−メトキシフェニル）（メチル）−ｌ６−スルファノン
【化２４】
2018527293.tif 000043
工程−ａ：（２−メトキシフェニル）（メチル）スルファン
２−メトキシベンゼンチオール（２．０ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）氷冷溶液に、ヨウ化メチル（１．８ｍＬ、２８．５２ｍｍｏｌ）を加え、その後５分間撹拌した。その後、炭酸カリウム（３．９ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ）を分割して加え、次いでＲＴで０．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を茶色の油状物として得た（２．０ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15-7.11 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【０１３７】
工程−ｂ：Ｎ−（（２−メトキシフェニル）（メチル）−ｌ４−スルファニリデン）シアナミド
（２−メトキシフェニル）（メチル）スルファン（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の脱気ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、シアナミド（０．３５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、tＢｕＯＫ（０．８７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た（１．２ｇ、９５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (dd, J=7.9 Hz & 1.5 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 195.1 (M+H)+.
【０１３８】
工程−ｃ：Ｎ−（（２−メトキシフェニル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）シアナミド
Ｎ−（（２−メトキシフェニル）（メチル）−ｌ４−スルファニリデン）シアナミド（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を、次いでｍＣＰＢＡ（１．３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．２５ｇ、２３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90-7.84 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); LC-MS: m/z 211.1 (M+H)+.
【０１３９】
工程−ｄ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）アセトアミド
Ｎ−（（２−メトキシフェニル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）シアナミド（０．２５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）氷冷溶液に、ＴＦＡＡ（０．５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、その後ＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を白色固体として得た（０．２５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (dd, J=7.9 Hz & 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (s, 3H); LC-MS: m/z 282.1 (M+H)+.
【０１４０】
工程−ｅ：イミノ（２−メトキシフェニル）（メチル）−ｌ６−スルファノン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）アセトアミド（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＲＴで２時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．２ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (dd, J=7.9 Hz & 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.18 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (s, 3H); LC-MS: m/z 186.1 (M+H)+.
【０１４１】
中間体−１４：７’−ニトロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化２５】
2018527293.tif 000044
化合物は、中間体−９の手順を用いて製造し、淡黄色固体として得た（０．８ｇ、３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.33 (s, 12H); LC-MS: m/z 345.2 (M+H)+.
【０１４２】
中間体−１５：メタンスルホン酸（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル
【化２６】
2018527293.tif 000045
（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（０．２５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を、次いでメタンスルホニルクロライド（０．２３ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を茶色の粘性のある塊として得た（０．３ｇ）。LC-MS: m/z 206.1 (M+H)+.
【０１４３】
中間体−１６：４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−オール
【化２７】
2018527293.tif 000046
シクロヘキサン−１，４−ジオール（３．０ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）氷冷溶液に、イミダゾール（５．３ｇ、７７．５８ｍｍｏｌ）を、次いでＴＢＳ−Ｃｌ（４．７ｇ、３１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を無色の油状液体として得た（２．５ｇ、４２％）。ES-MS: m/z 231.2 (M+H)+.
【０１４４】
中間体−１７：４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２８】
2018527293.tif 000047
工程−ａ：１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン
３−オキソペンタン二酸（１１．５ｇ、７８．７６ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（８．８ｍＬ、１５７．５２ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を、ＲＴで１０分間撹拌し、その後、０℃に冷却した。ベンジルアミン（８．２ｍＬ、７８．７６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し（発熱反応）、次いでＲＴで３日間撹拌した。その後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌと１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ｐＨを８〜１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を茶色固体として得た（５．０ｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.21 (m, 5H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6H); ES-MS: m/z 218.2 (M+H)+.
【０１４５】
工程−ｂ：２，６−ジメチルピペリジン−４−オン
１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（１．４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．７ｇ）を加えた。混合物を、水素ブラッダー圧下、ＲＴで６時間撹拌した。混合物をセライト床を通してろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を茶色油状物として得た（０．７ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.36-3.29 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.00-1.95 9m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 128.2 (M+H)+.
【０１４６】
工程−ｃ：２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（０．７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）2Ｏ（１．９ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．３４ｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.23-4.20 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6H); ES-MS: m/z 128.2 (M-Boc)-.
【０１４７】
工程−ｄ：４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
化合物は、中間体−１２の工程−ｃの手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.66 (bs, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 3H).
【０１４８】
中間体−１８：５’−アミノ−１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化２９】
2018527293.tif 000048
工程−ａ：７’−ブロモ−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１８ａ）
７’−ブロモ−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１３．０ｇ、４３．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）氷冷溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２８．５ｇ、８７．５１ｍｍｏｌ）を、次いで４−メトキシベンジルクロライド（７．２ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで３時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を淡茶色固体として得た（１２．０ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.51-2.24 (m, 4H).
【０１４９】
工程−ｂ：７’−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１８ｂ）
７’−ブロモ−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１０．０ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（４．１ｇ、７１．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間の窒素ガスパージで脱気した。その後、tＢｕＸＰｈｏｓ（１．０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（２．２０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間窒素ガスパージで脱気した。その後、混合物を１００℃で１６時間加熱し、その後減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を淡茶色固体として得た（３．５ｇ、４２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.51-2.19 (m, 6H); LC-MS: m/z 355.1 (M+H)+.
【０１５０】
工程−ｃ：１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１８ｃ）
１−メチルピペリジン−４−オール（６．５ｇ、５６．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）冷溶液に、トリフェニルホスフィン（１４．８ｇ、５６．４８ｍｍｏｌ）を、次いでＤＩＡＤ（１１．１ｍＬ、５６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで７’−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（５．０ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（７．５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.60-4.59 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.67-2.45 (m, 5H), 2.32-2.11 (m, 8H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H); LC-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
【０１５１】
工程−ｄ：５’−アミノ−１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（中間体１８）
１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１５．０ｇ、３３．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（９．３ｇ、１６６．２５ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（８．８１ｇ、１６６．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで１００℃に２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を淡黄色固体として得た（８．３ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.95 (bs, 4H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.16-2.62 (m, 4H), 2.46-2.36 (m, 5H), 2.26-2.08 (m, 4H), 1.92-1.91 (m, 2H), 1.66-1.65 (m, 2H); LC-MS: m/z 422.1 (M+H)+.
【０１５２】
以下の中間体は、中間体−１８の合成に記載されたプロトコルにしたがって、反応物質、試薬の量、溶媒および反応条件を適切に変化させて製造した。
【０１５３】
【表３】
2018527293.tif 000049
2018527293.tif 000050
2018527293.tif 000051
2018527293.tif 000052
2018527293.tif 000053
【０１５４】
中間体−４８：２−モルホリノニコチン酸
【化３０】
2018527293.tif 000054
化合物は、実施例−ＩＸの手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 4H); LC-MS: m/z 269.1 (M+2H)2+.
【０１５５】
中間体−４９：５’−アミノ−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン：
【化３１】
2018527293.tif 000055
工程−ａ：７’−ヒドロキシ−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
５’−ニトロ−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（５．０ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、中間体−９）のＴＨＦ（３０ｍＬ）冷溶液に、３０％Ｈ2Ｏ2（１５０ｍＬ）を加え、次いでＲＴで３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.43-2.41 (m, 4H), 2.24-2.18 (m, 2H); LCMS: m/z 235.1 (M+H)+.
【０１５６】
工程−ｂ：７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン：
１−メチルピペリジン−４−オール（２．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）冷溶液に、トリフェニルホスフィン（４．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３．７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで０℃で１５分間撹拌した。その後、７’−ヒドロキシ−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（０．９ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 4H), 2.33-2.19 (m, 7H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H); LCMS: m/z 332.2 (M+H)+.
【０１５７】
工程−ｃ：５’−アミノ−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．２６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）を加え、水素ブラッダー圧下、ＲＴで６時間撹拌した。混合物をセライト床を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．２１ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 6.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.70-4.68 (bs, 2H), 4.09-4.06 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 6H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H); LCMS: m/z 302.2 (M+H)+.
【０１５８】
中間体−５０：５’−アミノ−７’−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化３２】
2018527293.tif 000056
工程−ａ：７’−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
密封管において、７’−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．２５ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０１２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、ＲＴで５分間撹拌した。３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（０．２２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に４時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．１２ｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H),2.57-2.50 (m, 2H), 2.47-2.23 (m, 12H), 1.80-1.76 (m, 2H); LCMS: m/z 440.2 (M+H)+.
【０１５９】
工程−ｂ：５’−アミノ−７’−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
化合物は、実施例−１８の工程−ｄの手順に従い製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 4H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.56 - 2.38 (m, 4H), 2.37 - 2.13 (m, 10H), 1.78-1.76 (m, 2H); LCMS: m/z 410.3 (M+H)+.
【０１６０】
以下の中間体は、中間体−５０の合成に記載されたプロトコルにしたがって、反応物質、試薬の量、溶媒および反応条件を適切に変化させて製造した。
【０１６１】
【表４】
2018527293.tif 000057
【０１６２】
中間体−５７：５’−アミノ−７’−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化３３】
2018527293.tif 000058
工程−ａ：７’−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
７’−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで１００℃で１６時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１．０ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H),6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.65-2.54 (m, 4H), 2.40-2.26 (m, 2H); LCMS: m/z 466.1 (M+H)+.
【０１６３】
工程−ｂ：５’−アミノ−７’−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
化合物は、中間体−１８の工程−ｄの手順にしたがい製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17-8.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74-6.73 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 2H),6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 4H); LCMS: m/z 436.2 (M+H)+.
【０１６４】
以下の中間体は、中間体−５７の合成に記載されたプロトコルにしたがって、反応物質、試薬の量、溶媒および反応条件を適切に変化させて製造した。
【０１６５】
【表５】
2018527293.tif 000059
【０１６６】
中間体−５９：５’−アミノ−７’−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化３４】
2018527293.tif 000060
工程−ａ：１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−７’−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
化合物は、中間体−５０の工程−ａの手順にしたがい製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 4H).
【０１６７】
工程−ｂ：５’−アミノ−７’−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
化合物は、中間体−１８の工程−ｄの手順にしたがい製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85-6.80 (m, 3H), 6.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.89-4.87 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 4H); LC-MS: m/z 417.1 (M+H)+.
【０１６８】
中間体−６０：５’−アミノ−７’−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化３５】
2018527293.tif 000061
工程−ａ：７’−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
７’−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル（０．２６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．２８ｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.56-2.43 (m, 4H), 2.34-2.20 (m, 2H); LC-MS: m/z 464.2 (M+H)+.
【０１６９】
工程−ｂ：５’−アミノ−７’−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
化合物は、中間体−１８の工程−ｄの手順にしたがい製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.05 (bs, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 4H); LC-MS: m/z 434.4 (M+H)+.
【０１７０】
中間体−６１：５’−アミノ−７’−（１−（チアゾール−２−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化３６】
2018527293.tif 000062
工程−ａ：５’−ニトロ−７’−（１−（チアゾール−２−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
５’−ニトロ−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、中間体−９）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸１−（チアゾール−２−イル）ビニル（０．２５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、窒素ガスの２０分間のパージにより脱気した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１００℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で乾燥し、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．２５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.46-2.17 (m, 6H); LCMS: m/z 328.1 (M+H)+.
【０１７１】
工程−ｂ：５’−アミノ−７’−（１−（チアゾール−２−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
５’−ニトロ−７’−（１−（チアゾール−２−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、鉄粉（０．２１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（０．２１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１００℃で２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．１ｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 4H); LCMS: m/z 298.1 (M+H)+.
【０１７２】
中間体−６２：５’−アミノ−７’−（１−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化３７】
2018527293.tif 000063
工程−ａ：５’−ニトロ−７’−（１−（ピリジン−３−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
密封管中、５’−ニトロ−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体−９）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸１−（ピリジン−３−イル）ビニル（０．７３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２０分間の窒素のパージで脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を黄色固体として得た（０．４ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.53 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.28-2.22 (m, 2H). LCMS: m/z 322.2 (M+H)+.
【０１７３】
工程−ｂ：１−メチル−３−（１−（５’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）ビニル）ピリジン−１−イウムヨウ化物
５’−ニトロ−７’−（１−（ピリジン−３−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液に、ヨウ化メチル（０．５８ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た（０．３５ｇ）。LCMS: m/z 322.1 (M+H)+.
【０１７４】
工程−ｃ：７’−（１−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ビニル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
１−メチル−３−（１−（５’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）ビニル）ピリジン−１−イウムヨウ化物（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）の氷冷懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を５分間かけて分割して加え、次いで、同じ条件で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を茶色固体として得た（０．２４ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (bs, 1H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.33-5.32 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 5H); LCMS: m/z 340.2 (M+H)+.
【０１７５】
工程−ｄ：５’−アミノ−７’−（１−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
化合物は、中間体−６１の工程−ｂの手順にしたがい製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85-9.80 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 4.75-4.65 (bs, 2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.67-2.37 (m, 5H), 2.33-2.06 (m, 6H), 1.86-1.41 (m, 5H), 1.14-1.05 (m, 3H), 0.95-0.84 (m, 2H); LCMS: m/z 314.3 (M+H)+.
【０１７６】
中間体−６３：４−メチルピペラジン−１−カルボン酸５’−アミノ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル
【化３８】
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工程−ａ：４−メチルピペラジン−１−カルボン酸１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル
７’−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）冷溶液に、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１０分間撹拌した。４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロライド（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで４時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を茶色固体として得た（０．２ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 8H), 2.33-2.20 (m, 6H), 2.16 (s, 3H); LC-MS: m/z 481.2 (M+H)+.
【０１７７】
工程−ｂ：４−メチルピペラジン−１−カルボン酸５’−アミノ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル
化合物は、中間体−１８の工程−ｄの手順にしたがい製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 8H), 2.33-2.16 (m, 9H); LC-MS: m/z 451.2 (M+H)+.
【０１７８】
以下の中間体は、中間体−６３の合成に記載されたプロトコルにしたがって、反応物質、試薬の量、溶媒および反応条件を適切に変化させて製造した。
【０１７９】
【表６】
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【０１８０】
本発明を、本発明による化合物の製造を説明する以下の実施例によりさらに説明するが、それらに限定されるものではない。
【０１８１】
実施例−Ｉ：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（３−ヒドロキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド：（化合物−１）
【化３９】
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Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体−１）（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０５７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間の窒素ガスパージにより脱気した。その後、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ2（０．０２４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．０７ｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s,1H), 10.04 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J1=7.8 Hz, J2=1.5 Hz, 1H), 6.69-6.66 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 4H); LC-MS: m/z 457.1 (M+H)+.
【０１８２】
以下の化合物は、実施例−Ｉに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０１８３】
【表７】
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【０１８４】
実施例−II：Ｎ−（７’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド：（化合物−１２）
【化４０】
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Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（中間体−２）（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００９ｇ、０．０４６）、Ｌ−プロリン（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．０３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、次いでアンモニア水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を、密封管中、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を淡茶色の固体として得た（０．０３ｇ、１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.5 Hz & 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.0 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H); LC-MS: m/z 374.1 (M+H)+.
【０１８５】
実施例−III：Ｎ−（７’−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐ１）：（化合物−１３）およびＮ−（７’−（ｂｕｔ−３−ｅｎ−１−イルアミノ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐ２）：（化合物−１４）
【化４１】
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Ｎ−（７’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物−１２）（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（０．３ｍＬ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（Ｐ１（０．００６ｇ、４％）およびＰ２（０．００４ｇ、２％））。化合物−１３（Ｐ１）: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.95 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.14-2.0 (m, 4H), 0.93-0.85 (m, 1H), 045 (d, J=7.3 Hz, 2H), 0.17 (d, J=4.4, 2H); ES-MS: m/z 426.5 (M-H)-.化合物−１４（Ｐ２）: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.67 (dd, J=1.5 Hz & 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.4, 1H), 6.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.20 (d,  J=1.4 Hz, 1H), 5.86-5.80 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 4H), 2.02-2.00 (m, 2H); ES-MS: m/z 428.3 (M+H)+.
【０１８６】
実施例−IV：Ｎ−（７’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド：（化合物−１５）
【化４２】
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２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体−４）（６．７ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３５ｍＬ）の溶液に、鉄粉（４．６ｇ、８１．９０ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（２．６ｇ、４９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、精製して表題の化合物を茶色固体として得た（５．８ｇ、９３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.20-1.99 (m, 4H); ES-MS: m/z 378.1 (M-H)-.
【０１８７】
実施例−Ｖ：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１６）
【化４３】
2018527293.tif 000072
Ｎ−（７’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物−１５）（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシド（１．５ｍＬ）懸濁液に、１−メチルピペリジン−３−オン（０．０７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、次いでＮａＢＨ4（０．０３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、アンモニア水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０７ｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (bs, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.53 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.17(s, 1H), 4.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.07-1.04 (m, 1H); LC-MS: m/z 477.2 (M+H)+.
【０１８８】
以下の化合物は、実施例−Ｖに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０１８９】
【表８】
2018527293.tif 000073
2018527293.tif 000074
2018527293.tif 000075
2018527293.tif 000076
2018527293.tif 000077
【０１９０】
実施例−VI：５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（化合物−４１）および５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸（化合物−４２）
【化４４】
2018527293.tif 000078
工程−（ｉ）：５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（化合物−４１）
Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体−１）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５ｍＬ）の溶液に、キサントホス（０．０１３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｌｌ）（０．０１ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．０９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に一酸化炭素ガスを１０分間パージし、次いで、一酸化炭素雰囲気下、７０℃まで４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０５ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 4H); LC-MS: m/z 423.1 (M+H)+.
【０１９１】
工程−（ii）：５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸（化合物−４２）
５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、水１ｍＬ中の水酸化リチウム一水和物（０．０４４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１２ｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.32 (bs, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 4H); LC-MS: m/z 407.1 (M-H)-.
【０１９２】
実施例−VII（方法−Ａ）：Ｎ−（５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（化合物−４３）
【化４５】
2018527293.tif 000079
Ｎ−（７’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物−１５）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（０．０７４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１ｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (bs, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.53 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.03(d, J=1.5 Hz,1H), 3.17-3.16 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.29-1.91 (m, 9H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H): LC-MS: m/z 505.2 (M+H)+.
【０１９３】
以下の化合物は、実施例−VII（方法−Ａ）に記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０１９４】
【表９】
2018527293.tif 000080
【０１９５】
（方法−Ｂ）：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−４７）
【化４６】
2018527293.tif 000081
５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸（化合物−４２）（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．０３２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．０３ｇ、２５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 6H); LC-MS: m/z 491.1 (M+H)+.
【０１９６】
以下の化合物は、実施例−VII（方法−Ｂ）に記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０１９７】
【表１０】
2018527293.tif 000082
2018527293.tif 000083
2018527293.tif 000084
【０１９８】
実施例−VIII：４−フルオロ−Ｎ−（７’−（モルホリン−４−カルボニル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−モルホリノベンゼンスルホンアミド：（化合物−６１）
【化４７】
2018527293.tif 000085
Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体−１）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）の溶液に、キサントホス（０．０１３ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｌｌ）（０．０１ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０２４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に一酸化炭素ガスを１０分間パージし、次いで一酸化炭素雰囲気下、１１０℃まで６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を茶色固体として得た（０．０３ｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.29 (dd, J=2.6 Hz & 10.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.67 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.65-3.37 (m, 6H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 4H); LC-MS: m/z 545.2 (M+H)+.
【０１９９】
実施例−IX：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピリジン−４−イルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−６２）
【化４８】
2018527293.tif 000086
Ｎ−（７’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物−１５）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中ＨＣｌの溶液に、４−クロロピリジン（０．０２５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を密封管中で加えた。混合物を１１０℃まで１６時間加熱した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．０２５ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (bs, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.13 (d, J=6.3 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 4H); LC-MS: m/z 457.1 (M+H)+.
【０２００】
実施例−Ｘ：Ｎ−（５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）アセトアミド（化合物−６３）
【化４９】
2018527293.tif 000087
Ｎ−（７’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物−１５）（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１ｍＬ）の溶液をＲＴで４８時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、形成した固体をろ過した。生成物を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を白色固体として得た（０．０８ｇ、４８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.17-2.00 (m, 4H), 1.98 (s, 3H); LC-MS: m/z 422.1 (M+H)+.
【０２０１】
実施例−XI：５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド（化合物−６４）
【化５０】
2018527293.tif 000088
工程−（ｉ）：５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（６４．１）
この工程の方法は、実施例−VIの工程−（ｉ）から適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 4H); LC-MS: m/z 417.0 (M+H)+.
【０２０２】
工程−（ii）：５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸（６４．２）
この工程の方法は、実施例−VIの工程−（ｉｉ）から適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (bs, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.68 (s, 1H),  7.71-7.69 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 4H); LC-MS: m/z 403.0 (M+H)+.
【０２０３】
工程−（iii）：４−（５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６４．３）
この工程の方法は、実施例−VII（方法−Ｂ）から適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=1.5 Hz & 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.39-1.27 (m, 2H); LC-MS: m/z 583.2 (M-H)-.
【０２０４】
工程−（iv）：５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド（化合物−６４）
４−（５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．０８ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をＲＴで３時間加えた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．０３ｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=1.4 Hz & 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.67-2.47 (m, 3H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.40-1.94 (m, 4H)1.72 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.44-1.24 (m, 2H); LC-MS: m/z 485.2 (M+H)+.
【０２０５】
以下の化合物は、実施例−XIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２０６】
【表１１】
2018527293.tif 000089
【０２０７】
実施例−XII：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（ヒドロキシメチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−６９）
【化５１】
2018527293.tif 000090
５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（化合物−４１）（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の冷溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌトルエン中６０％（０．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間で撹拌した。次いで、反応混合物をロッシェル塩でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０８ｇ、５７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.10 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 4H); LC-MS: m/z 395.0 (M+H)+.
【０２０８】
実施例−XIII：Ｎ−（７’−（（１−エチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド：（化合物−７０）
【化５２】
2018527293.tif 000091
工程−（ｉ）：Ｎ−（７’−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７０．１）
この工程の方法は、実施例−Ｖから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.33-7.18 (m, 6H), 6.54 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H); LC-MS: m/z 553.2 (M+H)+.
【０２０９】
工程−（ii）：Ｎ−（７’−（（１−エチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７０）
Ｎ−（７’−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、水酸化パラジウム（０．０２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に水素ガスブラッダーを取り付け、ＲＴで４時間撹拌した。混合物をセライト床を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．００５ｇ、６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (bs, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.18-2.01 (m, 4H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.07-1.04 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 491.1 (M+H)+.
【０２１０】
実施例−XIV：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−３−イルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物−７１）
【化５３】
2018527293.tif 000092
工程−（ｉ）：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−３−イルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（７１．１）
Ｎ−（７’−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７０．１）（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０２ｇ）を加えた。混合物をＨ2ブラッダー圧下、ＲＴ２時間撹拌した。混合物をセライト床を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.6 Hz, 15.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.81-1.79 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.24-2.01 (m, 6H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 2H); LC-MS: m/z 463.3 (M+H)+.
【０２１１】
工程−（ii）：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−３−イルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−３−イルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）の冷溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０３ｇ、６０％）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.11 (bs, 2H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H); LC-MS: m/z 463.2 (M+H)+.
【０２１２】
実施例−XV：５’−（（２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド（化合物−７２）
【化５４】
2018527293.tif 000093
工程−（ｉ）：５’−（（２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（７２．１）
５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（化合物−４１）（０．１ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、次いでヨウ化メチル（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１ｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.31 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H); LC-MS: m/z 437.1 (M+H)+.
【０２１３】
工程−（ii）：５’−（（２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸（７２．２）
この工程の方法は、実施例−XIの工程−（ｉｉ）から適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.19 (bs, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H),  7.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H); LC-MS: m/z 423.0 (M+H)+.
【０２１４】
工程−（iii）：５’−（（２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド
この工程の方法は、実施例−VII（方法−Ｂ）から適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 6H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H); LC-MS: m/z 519.0 (M+H)+.
【０２１５】
以下の化合物は、実施例−XVの工程−（ii）および工程−（iii）に記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２１６】
【表１２】
2018527293.tif 000094
【０２１７】
実施例−XVI：５’−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド：（化合物−７４）
【化５５】
2018527293.tif 000095
工程−（ｉ）：５’−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（７４．１）
この工程の方法は、中間体−１の工程−ｆから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.59 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.42-2.21 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 4H); LC-MS: m/z 485.1 (M+H)+.
【０２１８】
工程−（ii）：５’−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸（７０．２）
この工程の方法は、実施例−VIの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.34 (bs, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 4H); LC-MS: m/z 468.9 (M+H)+.
【０２１９】
工程−（iii）：５’−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド（７０）
この工程の方法は、実施例−VIIの方法Ｂから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.8 Hz & 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 2.84 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H); 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 5H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H); LC-MS: m/z 564.9 (M+H)+.
【０２２０】
以下の化合物は、実施例−XVIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２２１】
【表１３】
2018527293.tif 000096
【０２２２】
実施例−XVII：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（（６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−７６）
【化５６】
2018527293.tif 000097
工程−（ｉ）：４−（（５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）アミノ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（７６．１）：
Ｎ−（７’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物−１５）（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）の懸濁液に、２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、次いでＡｃＯＨ（０．０４５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に０℃で溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２１ｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86- 7.80 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.71 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); LC-MS: m/z 573.0 (M-H)-.
【０２２３】
工程−（ii）：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（（６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（７６）
この工程の方法は、実施例−XIの工程−ivから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 10.04 (s, 1H),  7.85- 7.80 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 4H), 2.21-2.09 (m, 4H); LC-MS: m/z 475.0 (M+H)+.
【０２２４】
以下の化合物は、実施例−XVIIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２２５】
【表１４】
2018527293.tif 000098
【０２２６】
実施例−XVIII：３−フルオロ−４−（Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）スルファモイル）安息香酸メチル（化合物−８０）
【化５７】
2018527293.tif 000099
この工程の方法は、実施例−XIの工程−（ｉ）から適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (bs, 1H), 9.72 (s, 1H),  8.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 6H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H); LC-MS: m/z 545.2 (M+H)+.
【０２２７】
実施例−ＸＩＸ：５’−（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド（化合物−８１）
【化５８】
2018527293.tif 000100
この工程の方法は、中間体−１の工程−ｆから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (bs, 1H), 8.30 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 6H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H); LCMS: m/z 512.2 (M+H)+.
【０２２８】
以下の化合物は、実施例−XIXに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２２９】
【表１５】
2018527293.tif 000101
【０２３０】
実施例−XX：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−８８）
【化５９】
2018527293.tif 000102
工程−（ｉ）：７−（５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（８８．１）：
この工程の方法は、実施例−Ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.56 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 4H),  1.44 (s, 9H).
【０２３１】
工程−（ii）：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（８８）：
７−（５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を茶色固体として得、ジエチルエーテルで洗浄した（０．０２５ｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.51 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.99 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J=5.4 Hz, 2H)  2.44-2.40 (m, 2H), 2.33-2.06 (m, 4H); LC-MS: m/z 496.2 (M+H)+.
【０２３２】
以下の化合物は、実施例−XXに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２３３】
【表１６】
2018527293.tif 000103
【０２３４】
工程−ii(アルキル化)：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．１６ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０５１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して化合物８９を得た（０．１２ｇ、３９％）。
【０２３５】
実施例−XXI:２，４−ジメトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−９２）
【化６０】
2018527293.tif 000104
工程−ｉ：４−（５’−（２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（９２．１）
Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体−１）（０．７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間の窒素ガスパージにより脱気した。その後、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ2（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を淡茶色固体として得た（０．７ｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.13 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.48 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); LC-MS: m/z 544.2 (M-H)_.
【０２３６】
工程−ii：４−（５’−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（９２．２）
４−（５’−（２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２ｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.54 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (bs, 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (t, J=5.4 Hz,2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 6H), 1.43 (s, 9H).
【０２３７】
工程−iii：４−（５’−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９２．３）
４−（５’−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（０．０１８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０３ｇ）を加え、次いで、Ｈ2ブラッダー圧下、ＲＴで４時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ過床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た（０．０１８ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 6.52 (dd, J=8.8 Hz & 2.4 Hz, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 2H),  2.52-2.50 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 4H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.41 (m, 2H).
【０２３８】
工程−iv：２，４−ジメトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（９２）
この工程の方法は、実施例−XXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 9.80-9.01 (bs, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.8  Hz& 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.77-2.67(m, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 4H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.50-1.33 (m,2H); LC-MS: m/z 472.2 (M+H)+.
【０２３９】
実施例−XXII：Ｎ−（７’−ベンジル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよびＮ−（７’−ベンジル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−４−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド：（化合物９３および９４）
【化６１】
2018527293.tif 000105
工程−（ｉ）：Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（９３．１）およびＮ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−４−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（９４．１）：
この工程の方法は、実施例−XXIの工程−（ii）から適用した（２つの異性体の混合物）。LC-MS: m/z 455.0 (M+H)+.
【０２４０】
工程−（ii）：Ｎ−（７’−ベンジル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物−９３）およびＮ−（７’−ベンジル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−４−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物−９４）
この工程の方法は、実施例−Ｉから適用した。両異性体は分取ＨＰＬＣにより分離した。化合物−９２: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 9.91 (bs, 1H), 7.54 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.17-7.05 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.62 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 4H); LC-MS: m/z 467.2 (M+H)+.
化合物−９３: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.8 Hz & 6.9 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.10-7.09 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 3H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H),  2.41-2.37 (m, 2H), 2.33-2.09 (m, 4H); LC-MS: m/z 467.2 (M+H)+.
【０２４１】
以下の化合物は、実施例−XXIIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２４２】
【表１７】
2018527293.tif 000106
【０２４３】
実施例−XXIII：２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（７’−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−９８）
【化６２】
2018527293.tif 000107
工程−ｉ：４−（５’−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（９８．１）および４−（５’−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル９８．１ａ：（混合物）
この工程の方法は、実施例−XXIの工程−（ii）から適用した。LC-MS: m/z 556.1 (M-H)-.
【０２４４】
工程−ii：４−（５’−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９８．２）および４−（５’−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９８．２ａ）（混合物）
この工程の方法は、実施例−XXIの工程−（iii）から適用した。LC-MS: m/z 558.2 (M-H)-.
【０２４５】
工程−iii：２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート（９８．３）および４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート（９８．３ａ）（混合物）
この工程の方法は、実施例−XXの工程−iiから適用した。LC-MS: m/z 460.2 (M+H)+.
【０２４６】
工程−iv：２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（７’−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（９８）
この工程の方法は、実施例−XX（化合物−８９）アルキル化から適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H), 7.61 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=12.5 Hz&2.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=9.0  Hz, & 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.5 Hz, 1H),  3.79 (s, 3H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.16 (s,3H), 2.14-2.06 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.52-1.49 (m,2H), 1.40-1.33 (m,2H); LC-MS: m/z 474.2 (M+H)+.
【０２４７】
実施例−XXIV：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−９９）
【化６３】
2018527293.tif 000108
Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物−３）（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．１８ｇ、９２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.77 (s,1H), 10.40 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H),  7.58-7.53 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.39-6.36 (m.1H),  2.42-2.33 (m, 2H), 2.21-2.05 (m, 4H); LC-MS: m/z 458.1 (M+H)+.
【０２４８】
以下の化合物は、実施例−XXIVに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２４９】
【表１８】
2018527293.tif 000109
【０２５０】
実施例−XXV：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１０２）
【化６４】
2018527293.tif 000110
この工程の方法は、実施例−XIの工程−ivから適用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.82-7.76 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 2H); LCMS m/z 481.2 (M+H)+.
【０２５１】
以下の化合物は、実施例−XXVに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２５２】
【表１９】
2018527293.tif 000111
【０２５３】
実施例−XXVI：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（２−オキソピペリジン−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１０４）
【化６５】
2018527293.tif 000112
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１００）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合溶液に、酸化白金（０．１ｇ）を加え、次いでＨ2ブラッダー圧下、ＲＴで２４時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．０３５ｇ、３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 10.25 (bs, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H),  7.57-7.51 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H) 7.10 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H),  2.28-1.98 (m, 6H), 1.76-1.74 (m, 1H); 1.59-1.55 (m, 1H); LC-MS: m/z 462.1 (M+H)+.
【０２５４】
以下の化合物は、実施例−XXVIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２５５】
【表２０】
2018527293.tif 000113
【０２５６】
実施例−XXVII：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１０６）
【化６６】
2018527293.tif 000114
この工程の方法は、実施例−XXの（化合物−８９）アルキル化工程から適用した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H),  6.95 (s, 1H), 6.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.83 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23-2.06 (m, 4H); LC-MS: m/z 510.2 (M+H)+.
【０２５７】
実施例−XXVIII：２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−フェニルエチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１１３）
【化６７】
2018527293.tif 000115
この工程の方法は、実施例−XXIの工程−(iii)から適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.62 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=1.5 Hz,1H), 4.15 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.33 (d, J=7.4 Hz, 3H); LCMS: m/z 463.2 (M+H)+.
異性体は、キラルＨＰＬＣを以下の条件で用いて分割した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ（２５０×４．６×５．０μ）  
移動相−Ａ：Ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）；移動相−Ｃ：ＩＰＡ：ＤＣＭ（９０：１０）
方法−アイソクラチック：５０：５０（Ａ：Ｃ）；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：周囲温度；希釈液：移動相
【化６８】
2018527293.tif 000116
異性体−Ｉ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.49 (bs, 1H), 7.62 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.5Hz, 1H),4.15 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H); LCMS: m/z 463.2 (M+H)+. 
異性体−II: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.49 (bs, 1H), 7.62 (dd, J=1.5 Hz & 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H); LCMS: m/z 463.2 (M+H)+. 
【０２５８】
実施例−XXIX：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１１６）
【化６９】
2018527293.tif 000117
工程−ｉ：４−（（５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）エチニル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１１６．１）
Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体−１）（０．７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）の混合物中の４−エチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間の窒素ガスパージにより脱気した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．１１ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．０６ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度窒素で１０分間パージし、９０℃で１６時間加熱した。混合物をセライト床を通してろ過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（０．１２ｇ、１３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 4H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LC-MS: m/z 570.2 (M-H)-.
【０２５９】
工程−ii：４−（２−（５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１１６．２）
４−（（５’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）エチニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０５ｇ）を加え、次いで６０ｐｓｉ水素圧下でＰａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ水素化装置を用いて１時間撹拌した。混合物をセライト床を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た（０．０６ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 10.17 (bs, 1H), 7.77 (dd, J1=15.2 Hz, J2=8.3 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 4H), 2.21-2.03 (m, 4H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37-1.24 (m, 3H), 0.99-0.91 (m, 2H); LC-MS: m/z 476.2 (M+1-Boc)+.
【０２６０】
工程−iii：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１６．３）
この工程の方法は、実施例−XXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 7.77 (dd, J1=15.2 Hz, J2=8.8 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 3H), 1.13-1.01 (m, 2H); LC-MS: m/z 476.2 (M+H)+.
【０２６１】
工程−iv：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１６）
この工程の方法は、実施例−XXの（化合物−８９）アルキル化から適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=1.9 Hz, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 4H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 3H), 1.18-1.04 (m, 2H); LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+.
【０２６２】
実施例−XXX：Ｎ−（７’−ベンゾイル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物−１１７）
【化７０】
2018527293.tif 000118
工程−ｉ：Ｎ−（７’−（１，２−ジヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１１７．１）
２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−フェニルビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）の溶液に、ＮＭＯ（０．２７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム水中４％（０．０３ｍＬ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．４８ｇ、７５％）。
【０２６３】
工程−ii：Ｎ−（７’−ベンゾイル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１１７）
Ｎ−（７’−（１，２−ジヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．４８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．０６ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで８０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．２４ｇ、５５％）。
【０２６４】
実施例−XXXI：Ｎ−（７’−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物−１１８）
【化７１】
2018527293.tif 000119
Ｎ−（７’−ベンゾイル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）の冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．０３ｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.62 (dd, J=1.5 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 5H), 7.19-7.09 (m, 2H), 7.00-6.94 (2H), 5.76 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 4H); LCMS: m/z 463.1 (M-H)-.
【０２６５】
実施例−XXXII：Ｎ−（７’−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物−１２０）
【化７２】
2018527293.tif 000120
ＺｎＣｌ2（０．０００３ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦの撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．４７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中Ｎ−（７’−ベンゾイル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．２２）を加え、次いで０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．０２ｇ、２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.17-7.15 (m, 5H), 7.00 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.64 (s, 3H); LCMS: m/z 477.1 (M-H)-.
【０２６６】
実施例−XXXIII：１−（７’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−３−（２−メトキシフェニル）ウレア（化合物−１２１）
【化７３】
2018527293.tif 000121
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、中間体−８（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。その後、１−イソシアナト−２−メトキシベンゼン（０．００６５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々にＲＴまで温め、２時間撹拌した。形成した固体をろ過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、表題の化合物を得た（０．０７ｇ、４２％）。1H-NMR (400MHz DMSO-d6): 10.18 (s, 1H), 9.14 9s, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.53 9s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 4H), 2.26-2.14 (m, 4H), 1.93-1.92 (m, 1H), 0.92 (d, 2H), 0.59 (d, 2H). LC-MS: m/z 378.1 (M+H)+.
【０２６７】
実施例−XXXIV：２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２２）
【化７４】
2018527293.tif 000122
工程−ｉ：５’−ニトロ−７’−（１−（ピリジン−３−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
密封管中の５’−ニトロ−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（中間体−９）（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸１−（ピリジン−３−イル）ビニル（中間体−１０）（０．７３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を黄色固体として得た（０．４ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.53 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.28-2.22 (m, 2H); LCMS: m/z 322.2 (M+H).
【０２６８】
工程−ii：５’−アミノ−７’−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
５’−ニトロ−７’−（１−（ピリジン−３−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化パラジウム（０．２ｇ）を加え、次いでＨ2ブラッダー圧下、ＲＴで６時間撹拌した。混合物をセライト床を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．１８ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=1.4 Hz, 4.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.69 (bs, 2H), 4.23 (q, J=7.4 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.49 (d, J=7.4 Hz, 3H); LCMS: m/z 294.2 (M+H).
【０２６９】
工程−iii：２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
５’−アミノ−７’−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）の氷冷溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．０５ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 2H), 7.61 (dd, J=1.5 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.97 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS: m/z 464.2 (M+H)+.
【０２７０】
実施例−XXXV：２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２３）
【化７５】
2018527293.tif 000123
工程−ｉ：５’−ニトロ−７’−（１−（ピリジン−２−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
この工程の方法は、実施例−XXXIVの工程−ｉから適用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.73 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 4H); LCMS: m/z 322.1 (M+H)+.
【０２７１】
工程−ii：５’−アミノ−７’−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
この工程の方法は、実施例−XXXIVの工程−iiから適用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 8.57 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.64 (bs, 2H), 4.31 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 4H), 1.50 (d, J=7.4 Hz, 3H); LCMS: m/z 294.0 (M+H)+.
【０２７２】
工程−iii：２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIVの工程−iiiから適用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.50 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.93 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS: m/z 464.2 (M+H)+.
【０２７３】
実施例−XXXVI：２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピリジン−２−イルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２４）
【化７６】
2018527293.tif 000124
工程−ｉ：７’−ヒドロキシ−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
５’−ニトロ−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．４５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の冷溶液に、水中の過酸化水素３０％（２．５ｍＬ）を加え、次いでＲＴで６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物を黄色固体として得た（０．３５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.9 Hz, 1H), 2.43-2.39 (m, 4H), 2.25-2.16 (m, 2H).
【０２７４】
工程−ii：５’−ニトロ−７’−（ピリジン−２−イルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
７’−ヒドロキシ−５’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン（０．１４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで１５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を黄色固体として得た（０．１１ｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 8.40 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=1.5 Hz, 4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.26-1.98 (m, 2H); LCMS: m/z 312.1 (M+H)+.
【０２７５】
工程−iii：５’−アミノ−７’−（ピリジン−２−イルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン：
この工程の方法は、中間体−１の工程−ｅから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 8.11 (dd, J=1.4 Hz, 4.9 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.0, 1H), 4.89-4.88 (bs, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.33-2.14 (m, 4H); LCMS: m/z 282.2 (M+H)+.
【０２７６】
工程−iv：２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピリジン−２−イルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、中間体−１の工程−ｆから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 3H), 7.01 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 4H); LCMS: m/z 452.2 (M+H)+.
【０２７７】
実施例−XXXVII：Ｎ−（７’−（フルオロ（フェニル）メチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物１２５）
【化７７】
2018527293.tif 000125
Ｎ−（７’−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）の冷溶液に、ＤＡＳＴ（０．０２５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を赤レンガ色の固体として得た（０．０３ｇ、３３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69-6.58 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 4H); LCMS: m/z 467.2 (M+H)+.
【０２７８】
実施例−XXXVIII：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−フェニルエチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２６）
【化７８】
2018527293.tif 000126
工程−ｉ：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−フェニルビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−Ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 4H); LC-MS: m/z 467.1 (M+H)+.
【０２７９】
工程−ii：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−フェニルエチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXVIIIから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H),  7.52-7.47 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.66 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 4H), 1.35 (d, J=7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 469.1 (M+H)+.
【０２８０】
実施例−XXXIX：２−メトキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１２７）
【化７９】
2018527293.tif 000127
工程−（ｉ）：２−メトキシ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
５’−アミノ−１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４．０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）の氷冷溶液に、ピリジン（２．３ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．１５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（４．０ｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (bs, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.44-2.10 (m, 13H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H); LC-MS: m/z 592.3 (M+H)+.
【０２８１】
工程−（ii）：２−メトキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−メトキシ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（４．０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）の冷溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（４．０ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3水溶液にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体とし得た（１．６ｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.66 (dd, J=7.9 Hz, & 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H); LC-MS: m/z 472.2 (M+H)+.
【０２８２】
以下の化合物は、実施例−XXXIXに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２８３】
【表２１】
2018527293.tif 000128
2018527293.tif 000129
2018527293.tif 000130
2018527293.tif 000131
2018527293.tif 000132
2018527293.tif 000133
2018527293.tif 000134
2018527293.tif 000135
【０２８４】
実施例−XL：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１７１）
【化８０】
2018527293.tif 000136
この方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 10.32-10.31 (bs, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.85 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.21-1.91 (m, 6H), 1.81-1.78 (m, 2H); LCMS: m/z 478.2 (M+H)+.
【０２８５】
以下の化合物は、実施例−XLに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２８６】
【表２２】
2018527293.tif 000137
【０２８７】
実施例−XLI：４−クロロ−Ｎ−（７’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物−１７５）および４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（（４−オキソシクロヘキシル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１７６）
【化８１】
2018527293.tif 000138
工程−ｉ：４−クロロ−Ｎ−（７’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
この方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。LCMS: m/z 635.2 (M+H)+.
【０２８８】
工程−ii：４−クロロ−Ｎ−（７’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
この方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。
化合物-175: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.39-4.38 (m, 1H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 6H); LC-MS: m/z 515.1 (M+H)+.
化合物-176: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.56 (bs, 1H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 6H), 2.06-1.93 (m, 4H); LC-MS: m/z 493.1 (M+H)+.
【０２８９】
実施例−XLII：２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−（チアゾール−２−イル）エチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１７７）
【化８２】
2018527293.tif 000139
２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−（チアゾール−２−イル）ビニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、水酸化パラジウム（０．０２ｇ）を加え、次いで水素ブラッダー圧下、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物をセライト床でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１ｇ、２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 4H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS: m/z 470.1 (M+H)+.
【０２９０】
実施例−XLIII：２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１７８）
【化８３】
2018527293.tif 000140
工程−ｉ：５’−アミノ−７’−ブロモ−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
この方法は、中間体−１８の工程−ｄから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 4H); LC-MS: m/z 389.1 (M+2H)2+.
【０２９１】
工程−ii：Ｎ−（７’−ブロモ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
この方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.26-1.98 (m, 4H); LC-MS: m/z 559.1 (M+2H).
【０２９２】
工程−iii：Ｎ−（７’−ブロモ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（７’−ブロモ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）の冷溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．７４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２２ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１．０ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H),  7.14 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.25 (s, 3H),  2.45-2.41 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H); LC-MS: m/z 571.1 (M+H)+.
【０２９３】
工程−iv：Ｎ−（７’−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（７’−ブロモ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（０．３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3を加え、再度２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を淡茶色固体として得た（０．７ｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.25 (s, 3H),  2.37-2.33 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 4H); LC-MS: m/z 509.2 (M+H)+.
【０２９４】
工程−ｖ：２−メトキシ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
この方法は、中間体−１８の工程−ｃから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61-7.56 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 4H),  6.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.09 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.31 (s, 3H),  2.41-2.37 (m, 4H), 2.22-2.18 (m, 3H), 2.11-2.03 (m, 6H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 2H); LC-MS: m/z 606.3 (M+H)+.
【０２９５】
工程−vi：２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.11 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.36-2.00 (m, 11H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H); LC-MS: m/z 486.2 (M+H)+.
【０２９６】
以下の化合物は、実施例−XLIIIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０２９７】
【表２３】
2018527293.tif 000141
【０２９８】
実施例−XLIV：５’−（（（２−メトキシフェニル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）アミノ）−７’−ニトロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（化合物−１８１）
【化８４】
2018527293.tif 000142
イミノ（２−メトキシフェニル）（メチル）−ｌ６−スルファン−オン（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および７’−ニトロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．３７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）加え、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を黄色固体として得た（０．１５ｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 4H); LCMS: m/z 402.1 (M+H)+.
【０２９９】
実施例−XLV：７’−アミノ−５’−（（（２−メトキシフェニル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（化合物−１８２）
【化８５】
2018527293.tif 000143
この方法は、中間体−１８の工程−ｄから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 4H); LCMS: m/z 372.2 (M+H)+.
【０３００】
実施例−XLVI：５’−（（（２−メトキシフェニル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）アミノ）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（化合物−１８３）
【化８６】
2018527293.tif 000144
７’−アミノ−５’−（（（２−メトキシフェニル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、１−メチルピペリジン−４−オン（０．０５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（１ｍＬ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をアンモニア水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２ｇ、１６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.44 (d, J = 7.3, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.45-1.98 (m, 13H), 1.78-1.65  (m, 2H); LCMS: m/z 469.2 (M+H)+.
【０３０１】
実施例−XLVII：２−イソプロポキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１８４）
【化８７】
2018527293.tif 000145
密封管において、２−フルオロ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、化合物−１２８）のＩＰＡ（５ｍＬ）の冷溶液に、金属ナトリウム（０．０４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃までゆっくりと加熱し、金属ナトリウムを溶解し、管を密封し、混合物を１３０℃で１６時間まで加熱した。混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１２ｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.13 (bs, 1H), 2.91-2.73 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 6H), 2.21-2.04 (m, 5H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.33 (d, J=5.9 Hz, 6H); LC-MS: m/z 500.2 (M+H)+.
【０３０２】
実施例−XLVIII：２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１８５）
【化８８】
2018527293.tif 000146
工程−ｉ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50-10.40 (bs, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.26 (t, J=9.3 Hz, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.67-2.40 (m, 5H), 2.33-2.06 (m, 9H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H); LC-MS: m/z 598.3 (M+H)+.
【０３０３】
工程−ii：２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
密封管において、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．０９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、混合物を１３０℃までゆっくりと１６時間加熱した。混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を淡茶色粘性固体として得た（０．１ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10-9.96 (bs, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.42 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 3H), 6.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.27-4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.67-2.02 (m, 13H), 1.90-1.68 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H); LC-MS: m/z 610.3 (M+H)+.
【０３０４】
工程−iii：２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.18 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.67-2.33 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H); LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+.
【０３０５】
以下の化合物は、実施例−XLVIIIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０３０６】
【表２４】
2018527293.tif 000147
【０３０７】
実施例−XLIX：４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１８９）
【化８９】
2018527293.tif 000148
工程−ｉ：４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（０．０２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＭｅ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３ｍＬ）を加え、次いで１００℃まで４８時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を淡茶色固体として得た（０．２ｇ、５４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (bs, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.94-6.81 (m, 3H), 6.55 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.05-4.02 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 5H), 2.52-2.06 (m, 8H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H); LC-MS: m/z 610.3 (M+H)+.
【０３０８】
工程−ii：４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
この方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (bs, 1H), 9.68 (bs, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.67-2.36 (m, 4H), 2.16-2.07 (m, 9H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H); LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+.
【０３０９】
実施例−Ｌ：２−メトキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１９０）
【化９０】
2018527293.tif 000149
工程−ｉ：３−（（（１’−（４−メトキシベンジル）−５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 1.4 Hz,1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.67-2.38 (m, 3H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 3H), 1.36 (s, 9H); LCMS: m/z 662.2 (M-H)-.
【０３１０】
工程−ii：Ｎ−（７’−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
３−（（（１’−（４−メトキシベンジル）−５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、次いで２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を茶色固体として得た（０．１８ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H),6.83-6.80 (m, 2H), 6.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.87-4.85 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H),  2.82-2.78 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H),  2.31-2.06 (m, 4H); ESMS: m/z 564.4 (M+H)+.
【０３１１】
工程−iii：２−メトキシ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（７’−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．１８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合溶液に、ホルムアルデヒド水溶液３０％（０．３ｍＬ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１２ｇ、６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80-9.70 (bs, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 3H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H),6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H),  2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H),  2.22-2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.24-2.10 (m, 4H); LCMS: m/z 576.2 (M+H)+.
【０３１２】
工程−iv：２−メトキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 9.75-9.70 (bs , 1H), 7.70 (dd, J=7.8 Hz & 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.94-3.92 (m, 5H), 3.41-3.15 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 5H), 2.17-2.01 (m, 4H); LC-MS: m/z 458.2 (M+H)+.
【０３１３】
以下の化合物は、実施例−Ｌに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０３１４】
【表２５】
2018527293.tif 000150
【０３１５】
実施例−LI：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−１９７）
【化９１】
2018527293.tif 000151
工程−ｉ：４−（（５’−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 3H), 6.81(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.29-2.06 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23-1.17 (m, 2H); LC-MS: m/z 600.2 (M-Boc).
【０３１６】
工程−ii：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (bs, 1H), 7.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 4H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H); LC-MS: m/z 480.1 (M+H)+.
【０３１７】
以下の化合物は、実施例−LIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０３１８】
【表２６】
2018527293.tif 000152
2018527293.tif 000153
【０３１９】
実施例−LII：Ｎ−（７’−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物−２０８）
【化９２】
2018527293.tif 000154
工程−ｉ：Ｎ−（７’−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04-6.90 (m, 4H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.91-4.88 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 3H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 4H), 1.71-1.50 (m, 4H), 1.33-1.11 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H); LC-MS: m/z 707.4 (M+H)+.
【０３２０】
工程−ii：１Ｎ−（７’−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。LC-MS: m/z 569.2 (M+H)+.
【０３２１】
工程−iii：Ｎ−（７’−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（７’−（（４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の氷冷溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.45 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 4H); LC-MS: m/z 473.2 (M+H)+.
【０３２２】
実施例−LIII：Ｎ−（７’−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物−２０９）
【化９３】
2018527293.tif 000155
工程−ｉ：４−（（１’−（４−メトキシベンジル）−５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 7.73(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.44-2.09 (m, 6H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 11H); LCMS: m/z 676.4 (M+H)+.
【０３２３】
工程−ii：２−メトキシ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−Ｌの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.23-2.09 (m, 4H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H); LCMS: m/z 578.3 (M+H)+.
【０３２４】
工程−iii：Ｎ−（７’−（（１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
２−メトキシ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（０．３７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を６０℃まで１６時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を黄色固体として得た（０．１８ｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 7.79 (dd, J=7.4 Hz & 1.0 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 2H), 2.65-2.40 (m, 8H), 2.31-2.18 (m, 5H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); LCMS: m/z 736.4 (M+H)+.
【０３２５】
工程−iv：Ｎ−（７’−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (bs, 1H), 9.56-9.54 (bs, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.49-3.51 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.67-2.05 (m, 10H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H); LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+.
【０３２６】
実施例−LIV：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（７’−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−２１０）
【化９４】
2018527293.tif 000156
工程−ｉ：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−Ｌの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H),  7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H),6.87 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 3H), 2.25-2.03 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H); LCMS: m/z 600.2 (M+H)+.
【０３２７】
工程−ii：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド：
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H); LCMS: m/z 678.1 (M+H)+.
【０３２８】
工程−iii：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（７’−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.44 (dd, J=8.4 Hz & 1.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.35-4.34 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.21-2.03 (m, 4H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H); LC-MS: m/z 558.1 (M+H)+.
【０３２９】
実施例−LV：５’−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド（化合物−２１１）
【化９５】
2018527293.tif 000157
工程−ｉ：５’−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.38-2.16 (m, 4H); LCMS: m/z 439.4 (M+H)+.
【０３３０】
工程−ii：５’−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸
５’−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸メチル（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．２ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.28-13.21 (bs, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H) 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 4H); LCMS: m/z 423.2 (M-H)-.
【０３３１】
工程−iii：５’−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボキサミド
５’−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−カルボン酸（０．０８ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、１−メチルピペリジン−４−アミン（０．０３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０６ｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.24-10.1.8 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 8.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8.3 Hz & 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 9H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H); LC-MS: m/z 521.2 (M+H)+.
【０３３２】
以下の化合物は、実施例−LVに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０３３３】
【表２７】
2018527293.tif 000158
【０３３４】
実施例−LVI：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−２１２）
【化９６】
2018527293.tif 000159
工程−ｉ：４−クロロ−Ｎ−（７’−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。LCMS: m/z 628.1 (M+H)+.
【０３３５】
工程−ii：４−クロロ−Ｎ−（７’−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド：
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H),6.85 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.67-6.65  (m, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 4H); LCMS: m/z 508.0 (M+H)+.
【０３３６】
工程−iii：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（７’−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を、１４０℃まで１６時間加熱した。混合物をゆっくりとＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、その後、クエン酸水溶液で酸性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．０１５ｇ、１４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.36 (bs, 1H), 10.57 (bs, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 5.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.67-2.09 (m, 6H); LC-MS: m/z 490.1 (M+H)+.
【０３３７】
以下の化合物は、実施例−LVIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０３３８】
【表２８】
2018527293.tif 000160
【０３３９】
実施例−LVII：ナトリウム（（２−メトキシフェニル）スルホニル）（２’−オキソ−７’−（１−フェニルエチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）アミド（化合物−２１４）
【化９７】
2018527293.tif 000161
２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（１−フェニルエチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０２５ｇ）のアセトン（２ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウムを加え、次いでＲＴで０．５時間撹拌した。得られた固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して表題の化合物を白色固体として得た（０．０２５ｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80-9.78 (bs, 1H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 4H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.08-3.69 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 4H), 1.36 (d, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 463.5 (M+H)+.
【０３４０】
実施例−LVIII：Ｎ−（４’−クロロ−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物−２１５）
【化９８】
2018527293.tif 000162
２−メトキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、化合物−１２７）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）の氷冷溶液に、ＮＣＳ（０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０６ｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 4H), 2.24-2.12 (m, 9H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H); LC-MS: m/z 506.2 (M+H)+.
【０３４１】
以下の化合物は、実施例−LVIIIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０３４２】
【表２９】
2018527293.tif 000163
【０３４３】
実施例−LIX：（５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）ボロン酸（化合物−２１７）
【化９９】
2018527293.tif 000164
工程−ｉ：２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、中間体−２）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．８７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（０．３３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１５分間の窒素パージにより脱気した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2・ＤＣＭ（０．０９３ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、再度１５分間の窒素パージにより脱気した。その後、混合物を１００℃まで１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．２５ｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 3H), 1.16 (s, 12H).
【０３４４】
工程−ii：（５’−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）ボロン酸
２−メトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合氷冷溶液に、ＮＨ4ＯＡｃ（０．１４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（０．４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで３日間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．０５ｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.27-8.25 (bs, 2H), 7.63 (dd, J=7.8 Hz & 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.96 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.38-2.34 (m, 3H), 2.17-2.00 (m, 3H); LC-MS: m/z 403.1 (M+H)+.
【０３４５】
実施例−LX：Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−３−フェニルプロパンアミド（化合物−２１８）
【化１００】
2018527293.tif 000165
５’−アミノ−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の氷冷溶液に、ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロパノイルクロリド（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０３ｇ、４２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 6H), 4.18 (bs, 1H), 2.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 9H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H); LC-MS: m/z 434.3 (M+H)+.
【０３４６】
以下の化合物は、実施例−LXに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０３４７】
【表３０】
2018527293.tif 000166
【０３４８】
実施例−LXI：Ｎ−（７’−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物−２２０）
【化１０１】
2018527293.tif 000167
工程−ｉ：Ｎ−（７’−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
２−メトキシ−Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−７’−（ピペリジン−４−イルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の氷冷溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１３ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44-2.41 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H),  2.49-2.40 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H); LCMS: m/z 620.0 (M+H)+.
【０３４９】
工程−ii：Ｎ−（７’−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz,  1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 4H), 2.00 (s, 3H) 1.76-1.61 (m,  2H), 1.53-1.41 (m, 2H); LCMS: m/z 500.0 (M+H)+.
【０３５０】
以下の化合物は、実施例−LXIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０３５１】
【表３１】
2018527293.tif 000168
【０３５２】
実施例−LXII：Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−２２２）およびＮ−（７’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−２２３）
【化１０２】
2018527293.tif 000169
工程−ｉ：Ｎ−（７’−ブロモ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−モルホリノニコチンアミド
５’−アミノ−７’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および２−モルホリノニコチン酸（０．９３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の氷冷溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５７ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．６ｇ、３５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 3.65-3.64 (m, 4H), 3.30-3.28 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.31-2.11 (m, 4H); LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+.
【０３５３】
工程−ii：Ｎ−（７’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−モルホリノニコチンアミド
この工程の方法は、実施例−Ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.95 (s, 1H), 8.47-8.44 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.93-3.92 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.45-2.31 (m, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 0.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 0.67 (d, J=4.9 Hz, 2H); LC-MS: m/z 419.2 (M+H)+.
【０３５４】
以下の化合物は、実施例−LXIIの工程−ｉに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０３５５】
【表３２】
2018527293.tif 000170
【０３５６】
実施例−LXIII：Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−２２５）
【化１０３】
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工程−ｉ：Ｎ−（１’−（４−メトキシベンジル）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−モルホリノニコチンアミド
この工程の方法は、実施例−LXIIの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.33-2.27 (m, 4H), 2.17-2.05 (m, 9H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H); LC-MS: m/z 612.1 (M+H)+.
【０３５７】
工程−ii：Ｎ−（７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−２−モルホリノニコチンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.32 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 4.22 (bs, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H),  3.31-3.27 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 9H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H); LC-MS: m/z 492.1 (M+H)+.
【０３５８】
実施例−LXIV：４−フルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（（６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−２２６）
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工程−ｉ：４−フルオロ−Ｎ−（７’−ニトロ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−XXXIXの工程−ｉから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.45-2.08 (m, 6H); LCMS: m/z 390.9 (M-H)-.
【０３５９】
工程−ii：Ｎ−（７’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、中間体−１８の工程−ｄから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 4H); LCMS: m/z 361.9 (M+H)+.
【０３６０】
工程−iii：４−（（５’−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−７’−イル）アミノ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
Ｎ−（７’−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）の溶液に、２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．６１）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．１ｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.71-3.70 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 5H), 1.43 (s, 9H); LCMS: m/z 555.0(M-H)-.
【０３６１】
工程−iv：４−フルオロ−Ｎ−（２’−オキソ−７’−（（６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド
この工程の方法は、実施例−Ｌの工程−iiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02-9.99 (bs, 2H), 7.76-7.73 (m, 3H), 7.40 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 4H), 2.18-2.08 (m, 4H); LCMS: m/z 457.1 (M+H)+.
【０３６２】
以下の化合物は、実施例−LXIVに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量および反応条件を適切に変化させて製造した。化合物の生理化学的特徴もまとめた。
【０３６３】
【表３３】
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【０３６４】
実施例−LXV：５’−（（（２−メトキシフェニル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）アミノ）−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（化合物−２２８）
【化１０４】
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５’−ブロモ−７’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびイミノ（２−メトキシフェニル）（メチル）−ｌ６−スルファン−オン（０．０７５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、Ｋ3ＰＯ4（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１５分間の窒素パージにより脱気した。その後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０４ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、次いで再度、１５分間の窒素パージにより脱気した。混合物を１００℃まで１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して表題の化合物を淡茶色固体として得られた（０．０７ｇ、２２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (bs, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.67-2.33 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 9H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H); LC-MS: m/z 470.0 (M+H)+.
【０３６５】
実施例−LXVI：２−メトキシ−Ｎ−（７’−（（１−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アミノ）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−５’−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物−２２９）
【化１０５】
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この工程の方法は、実施例−LXIVの工程−iiiから適用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 5H); LCMS: m/z 483.0 (M+H)+.
【０３６６】
生物学的データ：
スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体の時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイのインビトロ生化学データ
【０３６７】
ＢｅｔブロモドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイが、Ｂｅｔ  ＢＲＤ４ブロモドメインに結合し、そのアセチル化ヒストンペプチドとの相互作用を防止する化合物を同定するために使用された(Chung, C. et al., J. Med. Chem., 54, 3827-3838, 2011)。
【０３６８】
アッセイにおいて、最適化された濃度のインハウスＢｅｔ  ＢＲＤ４  全長ブロモドメインタンパク質および３００ｎＭのアセチルヒストンペプチド基質を、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ：７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５００μＭ  ＣＨＡＰＳ）に希釈し、３８４ウェルプレートの陽性対照および試験対照ウェルに加えた。基質対照ウェルは、アッセイバッファーに希釈された３００ｎＭのアセチルヒストンペプチド基質を有する。バッファーブランクウェルにはアッセイバッファーを加えた。反応混合物を室温で３０分間インキュベーションした。２０ｍＭ  ＤＭＳＯの試験化合物のストック溶液を調製した。化合物を順次希釈し、３８４ウェルポリプロピレンプレートの試験ウェルに加えた。反応混合物は、さらに３０分、室温でプレート振とう器においてインキュベートされた。検出バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ：７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５００μＭ  ＣＨＡＰＳおよび８００ｍＭ  ＫＦ）に希釈された２ｎＭのユーロピウム標識ストレプトアビジンおよび１０ｎＭのＸＬ−６６５標識抗体を、バッファーブランクウェル以外のすべてのバッファーに加えた。反応プレートをさらに３０分間室温で、プレート振とう器においてインキュベートした。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＷＡＬＬＡＣ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ  ３（Ｅｘ：３４０ｎｍ、Ｅｍ：６１５および６６５ｎｍ）において読み込んだ。ペプチドの転移の量を特異的６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの６１５ｎｍシグナルに対する比率として測定した。化合物のＩＣ50は、用量応答データを、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｖ５を用いて等式にフィッティングするＳ字曲線にフィッティングさせることにより決定した。
【０３６９】
化合物を上記アッセイにおいてスクリーニングし、その結果（ＩＣ50）を以下の表にまとめた。化合物のＩＣ50値は、以下の表１に記載されており、表中、「Ａ」は、６００ｎＭ未満のＩＣ50値を示し、「Ｂ」は、６００．０１〜１０００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示し、そして「Ｃ」は、１０００ｎＭより大きいＩＣ50値を示す。
【０３７０】
【表３４】
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【０３７１】
ＢＤ２阻害に対するＢＤ１阻害選択性の研究のための生化学アッセイプロトコル
【０３７２】
ＢＤ２阻害に対するＢＤ１阻害の化合物の選択性比は、全長ＢＲＤ４タンパク質の代わりにＢＲＤ４  ＢＤ１タンパク質およびＢＲＤ４  ＢＤ２タンパク質を用いて上述の蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイプロトコルを用いて決定することができる。
【０３７３】
化合物を上記アッセイにおいて、ＢＲＤ４  ＢＤ２阻害に対するＢＲＤ４  ＢＤ１阻害の選択性を決定するためにスクリーニングした。その結果を以下の表２にまとめた。表中、「Ａ」は、１０倍より高い選択性を示し、「Ｂ」は、２〜１０倍の選択性を示す。選択性比は、ＢＤ１およびＢＤ２阻害についてのＩＣ５０値に基づき算出した。化合物は、ＢＤ２タンパク質と比較してＢＤ１タンパク質を阻害する実質的な選択性を示すように見える。
【０３７４】
【表３５】
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【国際調査報告】
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