(57)【要約】ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの治療組み合わせを提供する。より高い臨床有効性及び／または低減した毒性を有する、癌、例えば、卵巣癌を処置するための組み合わせを投与する方法も提供する。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの併用は、腫瘍に対して相乗的な有効性をもたらすことができる。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する患者を処置するための方法であって、それを必要とする前記患者に、
葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）に結合する免疫複合体であって、配列番号９の重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列、配列番号１０のＶＨ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号１２のＶＨ  ＣＤＲ３配列、ならびに配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１配列、配列番号７のＶＬ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号８のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む前記免疫複合体と、
抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、ドキソルビシン、またはその組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記免疫複合体が、前記抗ＶＥＧＦ剤と併用投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記免疫複合体が、前記白金系薬剤と併用投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫複合体が、前記ドキソルビシンと併用投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記免疫複合体が、前記抗ＶＥＧＦ剤及び前記白金系薬剤と併用投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記免疫複合体が、前記抗ＶＥＧＦ剤及び前記ドキソルビシンと併用投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記免疫複合体が、前記白金系薬剤及び前記ドキソルビシンと併用投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＦＯＬＲ１に結合する前記免疫複合体が、配列番号３の配列を含むＶＨ及び配列番号５の配列を含むＶＬを含む抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体または抗原結合断片が、ｈｕＭｏｖ１９である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫複合体が、細胞毒素を含み、前記細胞毒素がマイタンシノイドである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記マイタンシノイドが、ＤＭ４である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫複合体が、リンカーを含み、前記リンカーがスルホ−ＳＰＤＢである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫複合体が、ＩＭＧＮ８５３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が、第一選択療法である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫複合体が、静脈内または腹膜内投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＶＥＧＦ剤、前記白金系薬剤、前記ドキソルビシン、またはその組み合わせと前記免疫複合体の投与が、相乗効果を生成する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫複合体及び前記抗ＶＥＧＦ剤の投与が、前記免疫複合体単独または前記抗ＶＥＧＦ剤単独の投与よりも強い毒性を生成しない、請求項１、２、５、６、及び８〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫複合体及び前記白金系薬剤の投与が、前記免疫複合体単独または前記白金系薬剤単独の投与よりも強い毒性を生成しない、請求項１、３、５、及び８〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫複合体及び前記ドキソルビシンの投与が、前記免疫複合体単独または前記ドキソルビシン単独の投与よりも強い毒性を生成しない、請求項１、４、及び６〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫複合体、前記抗ＶＥＧＦ剤、及び前記白金系薬剤の投与が、ｔａｘｏｌ、前記抗ＶＥＧＦ剤、及び／または前記白金系薬剤の投与よりも強い毒性を生成せず、前記白金系薬剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項５及び８〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫複合体が、３週間に１回または４週間に１回投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫複合体が、約４ｍｇ／ｋｇ調整理想体重（ＡＩＢＷ）の用量で、約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で、または約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記免疫複合体が、週に１回投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫複合体が、約１．１ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、約１．８ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、約２．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される、請求項１〜２０及び２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記免疫複合体が、２週間に１回投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記免疫複合体が、約２．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、約２．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、約３．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、約３．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、または約４．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される、請求項１〜２０及び２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ＶＥＧＦ剤が、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１、２、５、６、８〜１７、及び２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ＶＥＧＦに結合する前記抗体またはその抗原結合断片が、ベバシズマブである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＶＥＧＦ剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項１、２、５、６、８〜１７、及び２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、セジラニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、バタラニブ、セマクサニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラムシルマブ、及びアフリベルセプトからなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＶＥＧＦ剤が、可溶型ＶＥＧＦ受容体を含む、請求項１、２、５、６、８〜１７、及び２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記可溶型ＶＥＧＦ受容体が、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗ＶＥＧＦ剤が、３週間に１回または４週間に１回投与される、請求項１、２、５、６、８〜１７、及び２０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ＶＥＦＧ剤が、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１、２、５、６、８〜１７、及び２０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ベバシズマブが、１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記ベバシズマブが、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記白金系薬剤が、カルボプラチンである、請求項１、３、５、７〜１６、１８、及び２０〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
カルボプラチンが、３週間に１回投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記カルボプラチンが、４ｍｇ／ｍｌ・分、５ｍｇ／ｍｌ分、６ｍｇ／ｍｌ分、または７ｍｇ／ｍｌ分の曲線下面積（ＡＵＣ）を得る用量で投与される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記白金系薬剤が、シスプラチンである、請求項１、３、５、７〜１６、１８、及び２０〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
シスプラチンが、３週間毎または４週間に１回投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記シスプラチンが、約５０〜７０ｍｇ／ｍ２、約７５〜１００ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
ドキソルビシンが、ペグ化ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、またはペグ化リポソームドキソルビシンである、請求項１、４、６〜１６、１９、及び２１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ドキソルビシンが、４週間に１回投与される、請求項１、４、６〜１６、１９、及び２１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ドキソルビシンが、３０ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、または５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１、４、６〜１６、１９、及び２１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗ＶＥＧＦ剤がベバシズマブであり、前記ベバシズマブが、１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与され、前記免疫複合体が、４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される、請求項１、２、５、６、及び８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗ＶＥＧＦ剤がベバシズマブであり、前記ベバシズマブが、１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与され、前記免疫複合体が、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される、請求項１、２、５、６、及び８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗ＶＥＧＦ剤がベバシズマブであり、前記ベバシズマブが、１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与され、前記免疫複合体が、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される、請求項１、２、５、６、及び８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗ＶＥＧＦ剤がベバシズマブであり、前記ベバシズマブが、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回投与され、前記免疫複合体が、４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される、請求項１、２、５、６、及び８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗ＶＥＧＦ剤がベバシズマブであり、前記ベバシズマブが、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回投与され、前記免疫複合体が、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される、請求項１、２、５、６、及び８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗ＶＥＧＦ剤がベバシズマブであり、前記ベバシズマブが、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回投与され、前記免疫複合体が、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される、請求項１、２、５、６、及び８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
カルボプラチンが投与される、請求項４６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
カルボプラチンが、３週間に１回投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記カルボプラチンが、４ｍｇ／ｍｌ・分、５ｍｇ／ｍｌ分、６ｍｇ／ｍｌ分、または７ｍｇ／ｍｌ分の曲線下面積（ＡＵＣ）を得る用量で投与される、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記白金系薬剤がカルボプラチンであり、前記カルボプラチンが、４ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを得るように３週間に１回投与され、前記免疫複合体が、４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される、請求項１、３、５、７〜１６、１８、及び２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記白金系薬剤がカルボプラチンであり、前記カルボプラチンが、４ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを得るように３週間に１回投与され、前記免疫複合体が、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される、請求項１、３、５、７〜１６、１８、及び２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記白金系薬剤がカルボプラチンであり、前記カルボプラチンが、５ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを得るように３週間に１回投与され、前記免疫複合体が、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される、請求項１、３、５、７〜１６、１８、及び２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記白金系薬剤がカルボプラチンであり、前記カルボプラチンが５ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを得るように３週間に１回投与され、前記免疫複合体が、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される、請求項１、３、５、７〜１６、１８、及び２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ドキソルビシンがペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）であり、前記ＰＬＤが、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回投与され、前記免疫複合体が、４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される、請求項１、４、６〜１６、及び１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ドキソルビシンがペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）であり、前記ＰＬＤが、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回投与され、前記免疫複合体が、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される、請求項１、４、６〜１６、及び１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ドキソルビシンがペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）であり、前記ＰＬＤが約４０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回投与され、前記免疫複合体が、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される、請求項１、４、６〜１６、及び１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記ドキソルビシンがペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）であり、前記ＰＬＤが、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回投与され、前記免疫複合体が、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される、請求項１、４、６〜１６、及び１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記癌が、卵巣、腹膜、卵管、子宮内膜、または肺の癌である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌が、卵巣癌である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記卵巣癌が、上皮性卵巣癌である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記卵巣癌が、白金耐性、再発、または難治性である、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記投与が、ＣＡ１２５の低減をもたらす、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記腹膜癌が、原発性腹膜癌である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記子宮内膜癌が、漿液性子宮内膜癌である、請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腺癌、及び細気管支肺胞上皮癌からなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
前記癌が、ＦＯＬＲ１を発現する、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＦＯＬＲ１発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）により測定される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＩＨＣが、少なくとも１不均質、少なくとも１均質、少なくとも２不均質、少なくとも２均質、または少なくとも３不均質の染色スコアを有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記患者から得た試料中の細胞の少なくとも２５％、少なくとも５０％、または少なくとも７５％が、少なくとも２の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアを有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記患者から得た試料中の細胞の少なくとも２５％、少なくとも５０％、または少なくとも７５％が、少なくとも３の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアを有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
ステロイドを前記患者に投与することをさらに含む、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ステロイドがデキサメタゾンである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記免疫複合体及び前記抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、ドキソルビシン、またはその組み合わせが、別々の医薬組成物にて投与される、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記癌が、ベバクジマブを用いて以前に処置されている、請求項１〜１３及び１５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記癌が、ベバクジマブを用いて以前に処置されていない、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記癌が、原発性白金難治性である、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記癌が、白金耐性である、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記癌が、白金感受性である、請求項１〜６５及び６７〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記癌が、転移性または進行性である、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
投与が、第二選択療法である、請求項１〜１３及び１５〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記投与が、第三選択療法である、請求項１〜１３及び１５〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記患者から得た試料中の細胞の少なくとも３３％または少なくとも６６％が、少なくとも２の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアを有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項８８】
前記患者から得た試料中の細胞の３３％でまたは少なくとも６６％が、少なくとも３の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアを有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項８９】
ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体であって、配列番号９のＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号１０のＶＨ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号１２のＶＨ  ＣＤＲ３配列、ならびに配列番号６のＶＬ  ＣＤＲ１配列、配列番号７のＶＬ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号８のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む前記免疫複合体；ならびに
抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、またはドキソルビシン；ならびに
前記免疫複合体を、前記抗ＶＥＧＦ剤、前記白金系薬剤、またはドキソルビシンと投与するための使用説明書を含む、キット。
【請求項９０】
癌を有するヒト対象に使用説明する方法であって、ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体及び抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、ドキソルビシン、またはその組み合わせを用いた癌処置を受けるための使用説明を提供することを含む、前記方法。
【請求項９１】
前記抗ＶＥＧＦ剤が、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項８９または９０に記載のキットまたは方法。
【請求項９２】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項９１に記載のキットまたは方法。
【請求項９３】
前記抗ＶＥＧＦ剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項８９または９０に記載のキットまたは方法。
【請求項９４】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、セジラニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、バタラニブ、セマクサニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラムシルマブ、及びアフリベルセプトからなる群より選択される、請求項９３に記載のキットまたは方法。
【請求項９５】
前記抗ＶＥＧＦ剤が、可溶型ＶＥＧＦ受容体である、請求項８９または９０に記載のキットまたは方法。
【請求項９６】
前記可溶型ＶＥＧＦ受容体が、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰである、請求項９５に記載のキットまたは方法。
【請求項９７】
前記白金系薬剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項８９〜９６のいずれか一項に記載のキットまたは方法。
【請求項９８】
前記ドキソルビシンが、ペグ化リポソームドキソルビシンである、請求項８９〜９７のいずれか一項に記載のキットまたは方法。
【請求項９９】
前記免疫複合体が、ＩＭＧＮ８５３である、請求項８９〜９８のいずれか一項に記載のキットまたは方法。
【請求項１００】
前記免疫複合体がＩＭＧＮ８５３であり、前記免疫複合体が、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与され、前記抗ＶＥＧＦ剤がベバシズマブであり、前記ベバシズマブが、１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０１】
前記免疫複合体がＩＭＧＮ８５３であり、前記免疫複合体が、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与され、前記抗ＶＥＧＦ剤がベバシズマブであり、前記ベバシズマブが、１０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０２】
前記免疫複合体がＩＭＧＮ８５３であり、前記免疫複合体が、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与され、前記白金系薬剤がカルボプラチンであり、前記カルボプラチンが、５ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを得るように３週間に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記免疫複合体がＩＭＧＮ８５３であり、前記免疫複合体が、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与され、前記白金系薬剤がカルボプラチンであり、前記カルボプラチンが、６ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを得るように３週間に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記免疫複合体がＩＭＧＮ８５３であり、前記免疫複合体が、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与され、前記ドキソルビシンがペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）であり、前記ＰＬＤが、４０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／２２０，０２８号；２０１５年１０月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／２４２，６６９号；及び２０１５年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６２／２５０，７５６号に対する優先権を主張し、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子提出された配列表の参照
電子提出された配列表（名称：２９２１＿０７７ＰＣ０３＿ＳＬ．ｔｘｔ、サイズ：１９，４５１バイト、及び作製日：２０１６年９月１３日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明の分野は、概して、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせ、ならびに癌、例えば、卵巣癌の処置におけるその組み合わせの使用に関連する。
【背景技術】
【０００４】
癌は、先進国における主な死因の１つであり、米国だけで、年間１００万人を超える人が癌と診断され、５００，０００人が死亡している。全体的には、３人に１人より多くがその生涯においてなんらかの形態の癌を発症することになると見積もられている。
【０００５】
葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）は、葉酸受容体−アルファ（ＦＲα）、または葉酸結合タンパク質としても知られ、葉酸及び還元型葉酸誘導体に対する強い結合親和性を有するグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）−アンカー型糖タンパク質である。（Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４６：１４６２−１４６８（２０１３）を参照されたい）。ＦＯＬＲ１は、生理学的葉酸である、５−メチルテトラヒドロ葉酸の、細胞の内部への送達を媒介する。正常組織上でのＦＯＬＲ１の発現は、腎近位尿細管、肺の肺胞細胞、膀胱、精巣、脈絡叢、及び甲状腺における、上皮細胞の頂端膜に限定される（Ｗｅｉｔｍａｎ  Ｓ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：３３９６−３４０１（１９９２）；Ａｎｔｏｎｙ  Ａ  Ｃ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．１６：５０１−５２１（１９９６）；Ｋａｌｌｉ  Ｋ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０８：６１９−６２６（２００８））。ＦＯＬＲ１は、上皮由来腫瘍、例えば、卵巣、子宮、乳房、子宮内膜、膵臓、腎臓、肺、結腸直腸、及び脳腫瘍において過剰発現する。ＦＯＬＲ１のこの発現パターンにより、それはＦＯＬＲ１指向性癌治療の望ましい標的となる。
【０００６】
血管内皮成長因子−Ａ（ＶＥＧＦ）は、血管透過性因子（ＶＰＦ）としても知られ、タンパク質のＶＥＧＦファミリーの原型メンバーであり、血管新生の重要な調節因子である（Ｈｏｅｂｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５６：５４９−５８０（２００４）；Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：６６９−６７６（２００３））。血管新生は、既存の脈管構造からの新しい血管発生のプロセスであり、少なくとも創傷治癒、臓器再生、及び女性生殖系にとって重要である（Ｈｏｅｂｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記；Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，上記）。血管新生は、腫瘍発生、成長、及び転移を含む病理過程にとっても重要である（Ｈｏｅｂｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記；Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，上記）。ＶＥＧＦは、正常肺、腎臓、心臓、副腎、肝臓、脾臓、及び胃粘膜組織において高度に発現され、多くのヒト腫瘍において高度に発現される、血管新生促進因子である（Ｈｏｅｂｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記）。ＶＥＧＦは、腫瘍におけるその上昇または誤発現及び血管新生促進機能により、標的癌療法の望ましい標的となる。
【０００７】
シスプラチン及びカルボプラチンは、白金類似体及びアルキル化化学療法剤であり、数十年間にわたって種々の固形腫瘍の処置のために単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用されている（Ｌｏｋｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ．Ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９：１３−２１（１９９８））。カルボプラチンは、シスプラチンと比較して胃腸への作用が低下していると報告されている（Ｌｏｋｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）。しかしながら、カルボプラチンは、骨髄を抑制する負の副作用を引き起こす（Ｌｏｋｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）。ゆえに、シスプラチン及びカルボプラチンを用いた処置の有効性及び耐容性の改善が望ましい。
【０００８】
ドキソルビシンは、アントラサイクリン系抗生物質化学療法剤であり、これも種々の癌の処置として、単独でまたは他の化学療法剤、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）と称される有糸分裂阻害化学療法剤）、Ｇｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，７：６８７−６３９（１９９６））も参照されたい）と組み合わせて使用されている。癌処置としてのドキソルビシンの有用性は、その毒性、特に、ドキソルビシンの心毒性により制限される（Ｔａｃａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６５：１５７−１７０（２０１３）を参照されたい）。ゆえに、ドキソルビシンを用いた処置の有効性及び耐容性の改善も望まれる。ドキソルビシンの塩酸（ＨＣＬ）塩のリポソーム封入形態も開発されている。ドキソルビシンＨＣＬのリポソーム送達は、腫瘍への薬物浸透を改善し、薬物クリアランスを低減し、それにより治療薬の効果の持続期間を増加させる。ドキソルビシンのリポソーム製剤は、毒性、具体的にはアントラサイクリン抗腫瘍薬で一般に見られる心臓への作用も調節する。
【０００９】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．）と称される抗ＶＥＧＦ抗体）とカルボプラチン及びパクリタキセルの併用処置を、進行性、再発非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の第一選択処置として承認した（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １２：７１３−７１８（２００７）を参照されたい）。カルボプラチン及びパクリタキセルの組み合わせ（ＣＰ療法）は、ＮＳＣＬＣの以前の第一選択処置であった（Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５５：２５４２−２５５０（２００６））。しかし、ＣＰ療法へのベバシズマブの追加は、患者生存利益を増加させた一方で、この三重組み合わせ（ＢＶ／ＣＰ）療法は、処置関連死を増加させ、非血液学的及び血液学的両方の有害事象の発生率を高めた（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記、表４−５）。より近年では、ベバシズマブは、子宮頸癌、白金耐性再発上皮性卵巣癌、卵管癌、及び原発性腹膜癌の処置に対する化学療法剤との併用においても承認されている。
【００１０】
癌の処置のためのより有効な治療、例えば、ＦＯＬＲ１発現腫瘍細胞を標的とする併用療法に対する未だ満たされていない医学的必要性が残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４６：１４６２−１４６８（２０１３）
【非特許文献２】Ｗｅｉｔｍａｎ  Ｓ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：３３９６−３４０１（１９９２）
【非特許文献３】Ａｎｔｏｎｙ  Ａ  Ｃ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．１６：５０１−５２１（１９９６）
【非特許文献４】Ｋａｌｌｉ  Ｋ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０８：６１９−６２６（２００８）
【非特許文献５】Ｈｏｅｂｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５６：５４９−５８０（２００４）
【非特許文献６】Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：６６９−６７６（２００３）
【非特許文献７】Ｌｏｋｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ．Ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９：１３−２１（１９９８）
【非特許文献８】Ｇｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，７：６８７−６３９（１９９６）
【非特許文献９】Ｔａｃａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６５：１５７−１７０（２０１３）
【非特許文献１０】Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １２：７１３−７１８（２００７）
【非特許文献１１】Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５５：２５４２−２５５０（２００６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせを本明細書に提供する。癌を有する患者をそのような組み合わせを使用して処置する方法も本明細書に提供する。以下により詳述するように、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの併用は、腫瘍に対して相乗的な有効性をもたらすことができる。例えば、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の有効性を増強することができる、及び／または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの有効性を増強することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンを併用することにより、それらの有効性の合計を、より少量及び／または低頻度用量の抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び／または抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／もしくはドキソルビシンを使用する場合でさえも、達成することができる。さらには、組み合わせは、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシン単独、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）単独、及び／または抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンまたは抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）のいずれか以下の毒性を生成することができる。
【００１３】
一例では、癌を有する患者を処置するための方法は、それを必要とする患者に、ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体であって、配列番号９の重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列、配列番号１０のＶＨ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号１２のＶＨ  ＣＤＲ３配列、ならびに配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１配列、配列番号７のＶＬ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号８のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む前記免疫複合体と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、ドキソルビシン、またはその組み合わせを投与することを含む。
【００１４】
一例では、癌を有する患者を処置するための方法は、それを必要とする患者に、ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体であって、配列番号１９のＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号１１のＶＨ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号１２のＶＨ  ＣＤＲ３配列、ならびに配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１配列、配列番号７のＶＬ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号８のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む前記免疫複合体と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、ドキソルビシン、またはその組み合わせを投与することを含む。
【００１５】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）と併用投与される。一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、白金系薬剤と併用投与される。一例では、免疫複合体は、ドキソルビシンと併用投与される。
【００１６】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、抗ＶＥＧＦ剤及び白金系薬剤と併用投与される。一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、抗ＶＥＧＦ剤及びドキソルビシンと併用投与される。一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、白金系薬剤及びドキソルビシンと併用投与される。
【００１７】
一例では、ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体は、配列番号３の配列を含むＶＨ及び配列番号５の配列を含むＶＬを含む抗体またはその抗原結合断片を含む。一例では、抗体または抗原結合断片は、ｈｕＭｏｖ１９である。
【００１８】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、細胞毒素を含み、その細胞毒素はマイタンシノイドである。一例では、マイタンシノイドは、ＤＭ４である。
【００１９】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、リンカーを含み、そのリンカーはスルホ−ＳＰＤＢである。
【００２０】
一例では、免疫複合体は、ＩＭＧＮ８５３である。
【００２１】
一例では、投与は、第一選択療法である。一例では、投与は、第二選択療法である。一例では、投与は、第三選択療法である。
【００２２】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、静脈内または腹膜内投与される。
【００２３】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、ドキソルビシン、またはその組み合わせの投与は、相乗効果を生成する。
【００２４】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤の投与は、免疫複合体単独または抗ＶＥＧＦ剤単独の投与よりも強い毒性を生成しない。一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び白金系薬剤の投与は、免疫複合体単独または白金系薬剤単独の投与よりも強い毒性を生成しない。一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及びドキソルビシンの投与は、免疫複合体単独またはドキソルビシン単独の投与よりも強い毒性を生成しない。一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、抗ＶＥＧＦ剤、及び白金系薬剤の投与は、ｔａｘｏｌ、抗ＶＥＧＦ剤、または白金系薬剤の投与よりも強い毒性を生成せず、白金系薬剤は、カルボプラチンまたはシスプラチンである。
【００２５】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間に１回または４週間に１回投与される。一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約４ｍｇ／ｋｇ調整理想体重（ＡＩＢＷ）の用量で、約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で、または約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【００２６】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、週に１回投与される。一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．１ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、約１．８ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、約２．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【００２７】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、２週間に１回投与される。一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約２．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、約２．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、約３．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、約３．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷ、または約４．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【００２８】
一例では、抗ＶＥＧＦ剤は、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。一例では、ＶＥＧＦに結合する抗体またはその抗原結合断片は、ベバシズマブである。一例では、ＶＥＧＦに結合する抗体またはその抗原結合断片は、ベバシズマブに非常に類似しており、ベバシズマブと比較して、安全性及び有効性に関して臨床的に意味のある差異を有さない（例えば、ＡＢＰ  ２１５（Ａｍｇｅｎ）、ＢＣＤ−０２１（Ｂｉｏｃａｄ））。
【００２９】
一例では、抗ＶＥＧＦ剤は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。一例では、チロシンキナーゼ阻害剤は、セジラニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、バタラニブ、セマクサニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラムシルマブ、及びアフリベルセプトからなる群より選択される。
【００３０】
一例では、抗ＶＥＧＦ剤は、可溶型ＶＥＧＦ受容体を含む。一例では、可溶型ＶＥＧＦ受容体は、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰである。
【００３１】
一例では、抗ＶＥＧＦ剤は、３週間に１回または２週間に１回投与される。一例では、抗ＶＥＦＧ剤は、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【００３２】
一例では、ベバシズマブは、１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与される。一例では、ベバシズマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回投与される。
【００３３】
一例では、白金系薬剤は、カルボプラチンである。一例では、カルボプラチンは、３週間に１回投与される。一例では、カルボプラチンは、４ｍｇ／ｍｌ・分、５ｍｇ／ｍｌ分、６ｍｇ／ｍｌ分、または７ｍｇ／ｍｌ分の曲線下面積（ＡＵＣ）を得る用量で投与される。
【００３４】
一例では、白金系薬剤は、シスプラチンである。一例では、シスプラチンは、３週間毎または４週間に１回投与される。一例では、シスプラチンは、約５０〜７０ｍｇ／ｍ２、約７５〜１００ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００３５】
一例では、ドキソルビシンは、ペグ化ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、またはペグ化リポソームドキソルビシンである。一例では、ドキソルビシンは、４週間に１回投与される。一例では、ドキソルビシンは、３０ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、または５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００３６】
一例では、抗ＶＥＧＦ剤はベバシズマブであり、ベバシズマブは、１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される。一例では、抗ＶＥＧＦ剤はベバシズマブであり、ベバシズマブは、１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される。一例では、抗ＶＥＧＦ剤はベバシズマブであり、ベバシズマブは、１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される。
【００３７】
一例では、抗ＶＥＧＦ剤はベバシズマブであり、ベバシズマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される。一例では、抗ＶＥＧＦ剤はベバシズマブであり、ベバシズマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される。一例では、抗ＶＥＧＦ剤はベバシズマブであり、ベバシズマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される。
【００３８】
一例では、カルボプラチンは、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕａｍｂ）及び免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と投与される。一例では、カルボプラチンは、３週間に１回投与される。一例では、カルボプラチンは、４ｍｇ／ｍｌ・分、５ｍｇ／ｍｌ分、６ｍｇ／ｍｌ分、または７ｍｇ／ｍｌ分の曲線下面積（ＡＵＣ）を得る用量で投与される。
【００３９】
一例では、白金系薬剤はカルボプラチンであり、カルボプラチンは、４ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを得るように３週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される。
【００４０】
一例では、白金系薬剤はカルボプラチンであり、カルボプラチンは、４ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを得るように３週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される。
【００４１】
一例では、白金系薬剤はカルボプラチンであり、カルボプラチンは、５ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを得るように３週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される。
【００４２】
一例では、白金系薬剤はカルボプラチンであり、カルボプラチンは、５ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを得るように３週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週間に１回投与される。
【００４３】
一例では、ドキソルビシンはペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）であり、ＰＬＤは、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される。
【００４４】
一例では、ドキソルビシンはＰＬＤであり、ＰＬＤは、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される。
【００４５】
一例では、ドキソルビシンはＰＬＤであり、ＰＬＤは、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される。
【００４６】
一例では、ドキソルビシンはＰＬＤであり、ＰＬＤは、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回投与され、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で４週間に１回投与される。
【００４７】
一例では、癌は、卵巣、腹膜、卵管、子宮内膜、または肺癌である。
【００４８】
一例では、癌は、卵巣癌である。一例では、卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。一例では、卵巣癌は、白金耐性、再発、または難治性である。
【００４９】
一例では、癌は、白金難治性である。一例では、癌は、原発性白金難治性である。一例では、癌は、白金感受性である。
【００５０】
一例では、癌は、白金耐性再発上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌である。
【００５１】
一例では、癌は卵巣癌であり、投与は、ＣＡ１２５の低減をもたらす。一例では、腹膜癌は、原発性腹膜癌である。一例では、子宮内膜癌は、漿液性子宮内膜癌である。一例では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腺癌、及び細気管支肺胞上皮癌からなる群より選択される。
【００５２】
一例では、癌は、ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）を用いて以前に処置されている。一例では、癌は、ベバクジマブを用いて以前に処置されたことがない（すなわち、患者は、「ベバクジマブナイーブ」である）。
【００５３】
一例では、癌は、転移性または進行性である。
【００５４】
一例では、癌は、ＦＯＬＲ１を発現する。一例では、ＦＯＬＲ１発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）により測定される。一例では、ＩＨＣは、少なくとも１不均質、少なくとも１均質、少なくとも２不均質、少なくとも２均質、または少なくとも３不均質の染色スコアを有する。一例では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも２５％、少なくとも３３％、少なくとも５０％、少なくとも６６％、または少なくとも７５％は、少なくとも２（中程度）のＩＨＣ染色スコアを有する。一例では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも２５％、少なくとも３３％、少なくとも５０％、少なくとも６６％、または少なくとも７５％は、少なくとも３のＩＨＣ染色スコアを有する。
【００５５】
一例では、本方法は、ステロイドを患者に投与することをさらに含む。一例では、ステロイドは、デキサメタゾンである。一例では、ステロイドは、点眼薬にて投与される。一例では、点眼薬は、防腐剤を含まない、潤滑点眼薬である。
【００５６】
一例では、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、ドキソルビシン、またはその組み合わせは、別々の医薬組成物にて投与される。
【００５７】
キットも本明細書に提供する。一例では、キットは、ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体であって、配列番号９のＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号１０のＶＨ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号１２のＶＨ  ＣＤＲ３配列、ならびに配列番号６のＶＬ  ＣＤＲ１配列、配列番号７のＶＬ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号８のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む前記免疫複合体；ならびに抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、またはドキソルビシン；ならびに免疫複合体を、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、またはドキソルビシンと投与するための使用説明書を含む。一例では、抗ＶＥＧＦ剤は、抗ＶＥＧＦ抗体である。一例では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。一例では、抗ＶＥＧＦ剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一例では、チロシンキナーゼ阻害剤は、セジラニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、バタラニブ、セマクサニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラムシルマブ、及びアフリベルセプトからなる群より選択される。一例では、抗ＶＥＧＦ剤は、可溶型ＶＥＧＦ受容体である。一例では、可溶型ＶＥＧＦ受容体は、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰである。一例では、白金系薬剤は、カルボプラチンまたはシスプラチンである。一例では、ドキソルビシンは、ペグ化リポソームドキソルビシンである。一例では、免疫複合体は、ＩＭＧＮ８５３である。
【００５８】
癌を有するヒト対象に使用説明する方法も本明細書に提供する。一例では、本方法は、ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、ドキソルビシン、またはその組み合わせを用いた癌処置を受けるための使用説明を提供することを含む。一例では、抗ＶＥＧＦ剤は、抗ＶＥＧＦ抗体である。一例では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。一例では、抗ＶＥＧＦ剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一例では、チロシンキナーゼ阻害剤は、セジラニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、バタラニブ、セマクサニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラムシルマブ、及びアフリベルセプトからなる群より選択される。一例では、抗ＶＥＧＦ剤は、可溶型ＶＥＧＦ受容体である。一例では、可溶型ＶＥＧＦ受容体は、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰである。一例では、白金系薬剤は、カルボプラチンまたはシスプラチンである。一例では、ドキソルビシンは、ペグ化リポソームドキソルビシンである。一例では、免疫複合体は、ＩＭＧＮ８５３である。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】ＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）（４ｍｇ／ｋｇ）、及びＩＭＧＮ８５３＋ＰＬＤ併用療法の、上皮性卵巣癌腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図２Ａ】ＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）、ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）、及びＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用療法の、漿液性卵巣癌腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図２Ｂ】ＩＭＧＮ８５３（２．５ｍｇ／ｋｇ）、ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）、及びＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用療法の、漿液性卵巣癌腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図３】ＩＭＧＮ８５３（１．２５ｍｇ／ｋｇ）、パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）、ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）、ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用療法、及びパクリタキセル＋ベバシズマブ併用療法の、漿液性卵巣癌腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図４】ＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）、ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）、及びＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用療法の、上皮性卵巣癌腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図５】ＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）、パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）、ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）、パクリタキセル＋ベバシズマブ併用療法、及びＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用療法の、上皮性卵巣癌腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図６】ＩＭＧＮ８５３（３ｍｇ／ｋｇ）、ＩＭＧＮ８５３（１．５ｍｇ／ｋｇ）、ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）、ＩＭＧＮ８５３（３ｍｇ／ｋｇ）＋ベバシズマブ併用療法、及びＩＭＧＮ８５３（１．５ｍｇ／ｋｇ）＋ベバシズマブ併用療法の、非小細胞肺癌腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図７】ＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）＋カルボプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ）併用療法、ＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）＋カルボプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ）＋ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）三重併用療法、パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）＋カルボプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ）併用療法、及びパクリタキセル（１００ｍｇ／ｋｇ）＋カルボプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ）＋ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）三重併用療法の、非小細胞肺癌腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図８】ＩＭＧＮ８５３（２．５ｍｇ／ｋｇ）、セジラニブ（１．５ｍｇ／ｋｇ）、及びＩＭＧＮ８５３＋セジラニブ併用療法の、漿液性卵巣癌腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図９Ａ】段階的濃度のＩＭＧＮ８５３、カルボプラチン、または両方で処置したＩＧＲＯＶ−１細胞及び増殖に与えるその効果を示す。併用係数（ＣＩ）は、中央値効果分析（ｍｅｄｉａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用して算出した。２つの独立した実験からのデータを示し、薬物濃度の範囲について決定し、効果率（Ｆａ）は０．４〜０．７である。点線より下にあるデータ点は、薬物対間の相乗効果を表す。
【図９Ｂ】カルボプラチン（２０μＭ）またはＩＭＧＮ８５３（８ｎＭ）を用いて、単独及び組み合わせの両方で、６時間にわたって処置したＩＧＲＯＶ−１細胞を示す。細胞を洗浄し、細胞周期分布を、薬物を含まない培地での２４時間の培養後に決定した。
【図９Ｃ】カルボプラチン（４０μＭ）またはＩＭＧＮ８５３（１６ｎＭ）に、単独または組み合わせで、６時間曝露され、薬物を含まない培地にてさらに１８時間インキュベートしたＩＧＲＯＶ−１細胞を示す。細胞の抽出物を、示すようにγＨ２ＡＸまたはアクチン（負荷対照）に関してイムノブロットした。
【図９Ｄ】ＩＭＧＮ８５３（２．５ｍｇ／ｋｇ）またはカルボプラチン（８０ｍｇ／ｋｇ）の、単独及び組み合わせ（ｎ＝７マウス／群）での、ＳＣＩＤマウスにて樹立された白金感受性卵巣癌患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）における抗腫瘍活性を示す。データは、平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）として、各時点に関して表す。
【図９Ｅ】２回の連続した、週に１回用量のビヒクル、カルボプラチン（８０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）プラスパクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）、カルボプラチンプラスＰＬＤ（４ｍｇ／ｋｇ）、またはカルボプラチンプラスＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）の、白金感受性ＰＤＸ腫瘍を有するマウス（ｎ＝７マウス／群）における抗腫瘍活性を示す。
【図１０Ａ】漸増濃度のＩＭＧＮ８５３、ドキソルビシン、または両方で処置したＩＧＲＯＶ−１細胞、及び増殖に与えるその効果を示す。併用計数（ＣＩ）は、中央値効果分析（ｍｅｄｉａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用して算出した。３つの独立した実験からのデータを示し、点線より下にあるデータ点は、薬物対間の相乗効果を表す。
【図１０Ｂ】ドキソルビシン（２００ｎＭ）またはＩＭＧＮ８５３（８ｎＭ）を用いて、単独及び組み合わせの両方で、６時間にわたって処置したＩＧＲＯＶ−１細胞を示す。細胞を洗浄し、細胞周期分布を、薬物を含まない培地での２４時間の培養後に決定した。
【図１０Ｃ】２回の連続した、週に１回用量のＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）及びＰＬＤ（４ｍｇ／ｋｇ）単独または組み合わせ（ｎ＝８マウス／群）での、ＳＣＩＤマウスにて樹立された白金耐性卵巣癌ＰＤＸにおける抗腫瘍活性を示す。データは、平均及びＳＥＭとして、各時点に関して表す。
【図１０Ｄ】週に２回測定されるマウスの体重を示す。平均値を、ビヒクル対照に対してプロットする。
【図１１Ａ】単回５ｍｇ／ｋｇ用量、または２回の連続した週に１回用量の２．５ｍｇ／ｋｇ（ＱＷ×２）として投与される、ＩＭＧＮ８５３（３ｍｇ／ｋｇ）単独またはベバシズマブとの組み合わせの、樹立されたＯＶ−９０異種移植片を有するマウス（ｎ＝７マウス／群）における抗腫瘍活性を示す。
【図１１Ｂ】２回の連続した週に１回用量のベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）を、単独またはパクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）もしくはＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかと組み合わせて受ける白金耐性卵巣癌ＰＤＸを有するマウスにおける試験の終了時に測定した腫瘍体積及び処置群に従ってプロットした個別の腫瘍サイズを示す。腫瘍成長を、１０２日までモニターした。＊Ｐ＝０．０１１；＊＊Ｐ＜０．０１８；ｎｓ、有意差無し（ウィルコクソン検定、調整無し）。
【図１２Ａ】単回用量のビヒクル、ＩＭＧＮ８５３（２．５ｍｇ／ｋｇ）、ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＭＧＮ８５３プラスベバシズマブで処置したＯＶ−９０腫瘍を有するマウス、及びその４日後に回収した腫瘍を示す。組織学的染色（Ｈ＆Ｅ）により、併用処置マウスからの腫瘍中の、大きな、中央壊死領域の存在が明らかになった。元の倍率、４倍；スケールバー、２ｍｍ（併用パネルについて、６００μｍ）。
【図１２Ｂ】示すようにγＨ２ＡＸまたはアクチン（負荷対照）に関してイムノブロットした腫瘍抽出物を示す。
【図１２Ｃ】４日目の腫瘍組織におけるＣＤ３１発現（上パネル）及びマイタンシン検出（抗ＭＡＹ；下パネル）の免疫組織化学評価を示す。各群について、３腫瘍のうち１つから代表的な顕微鏡写真を示す。元の倍率、２０倍；スケールバー、２００μｍ。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明は、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、ドキソルビシン、またはその組み合わせの組み合わせ、及び癌の処置におけるその組み合わせの使用を提供する。
【００６１】
Ｉ．定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び語句を下に定義する。
【００６２】
本明細書で使用するとき、「ＦＯＬＲ１」という用語は、別段の指定がない限り、任意の未変性ヒトＦＯＬＲ１ポリペプチドを表す。ＦＯＬＲ１は、「ヒト葉酸受容体１」．「葉酸受容体アルファ（ＦＲ−α）」、及び「ＦＲα」とも称される。「ＦＯＬＲ１」という用語は、「完全長」のプロセシングされていないＦＯＬＲ１ポリペプチド、ならびに細胞内でのプロセシングからもたらされる任意の形態のＦＯＬＲ１ポリペプチドを包含する。この用語はまた、ＦＯＬＲ１の天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体及び対立遺伝子変異体によりコードされるものを包含する。本明細書に記載のＦＯＬＲ１ポリペプチドは、ヒト組織型もしくは別の起源など種々の起源から単離するか、または組み換えもしくは合成法によって調製することができる。具体的に示す場合、「ＦＯＬＲ１」は、ＦＯＬＲ１ポリペプチドをコードする核酸を表すために使用することができる。ヒトＦＯＬＲ１配列は公知であり、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ１５３２８（イソ型を含む）にて公開されている配列を含む。本明細書で使用するとき、「ヒトＦＯＬＲ１」という用語は、配列番号１の配列を含むＦＯＬＲ１を表す。
【００６３】
「ＶＥＧＦ」という用語は、本明細書で使用するとき、別段の指定がない限り、任意の未変性ヒトＶＥＧＦポリペプチドを表す。ＶＥＧＦは、血管内皮成長因子−Ａ、ＶＥＧＦ−Ａ、血管透過性因子、及びＶＰＦとも称される。「ＶＥＧＦ」という用語は、「完全長」のプロセシングされていないＶＥＧＦポリペプチド、ならびに細胞内でのプロセシングからもたらされる任意の形態のＶＥＧＦポリペプチドを包含する。この用語はまた、ＶＥＧＦの天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体及び対立遺伝子変異体によりコードされるものを包含する。本明細書に記載のＶＥＧＦポリペプチドは、ヒト組織型もしくは別の起源など種々の起源から単離するか、または組み換えもしくは合成法によって調製することができる。具体的に示す場合、「ＶＥＧＦ」は、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸を表すために使用することができる。ヒトＶＥＧＦ配列は公知であり、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ１５６９２（イソ型を含む）にて公開されている配列を含む。
【００６４】
「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を通して、標的、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または前述の組み合わせを認識し、それに特異的に結合する、免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用するとき、「抗体」という用語は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、及び抗体が所望の生物学的活性を呈する限り任意の他の修飾された免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、任意の５つの主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭのもの、または、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと称される、それらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、それらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）のものであることができる。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なった周知のサブユニット構造及び３次元構成を有する。抗体は、裸であるか、または毒素、放射性同位体等の他の分子にコンジュゲートされることができる。
【００６５】
「抗体断片」という用語は、インタクト抗体の一部分を表す。「抗原結合断片」は、抗原に結合するインタクト抗体の一部分を表す。抗原結合断片は、インタクト抗体の抗原決定可変領域を含有することができる。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、線状抗体、ならびに一本鎖抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
「遮断」抗体または「拮抗」抗体は、ＦＯＬＲ１またはＶＥＧＦなど、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害または減少させるものである。いくつかの実施形態では、遮断抗体または拮抗抗体は、抗原の生物学的活性を実質的または完全に阻害する。生物学的活性は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またさらには１００％減少させることができる。
【００６７】
「抗ＦＯＬＲ１抗体」または「ＦＯＬＲ１に結合する抗体」という用語は、ＦＯＬＲ１を標的とすることにおいて、抗体が診断及び／または治療薬として有用であるように十分な親和性をもって、ＦＯＬＲ１と結合することができる抗体を表す（例えば、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体）。無関係の非ＦＯＬＲ１タンパク質への抗ＦＯＬＲ１抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、ＦＯＬＲ１への抗体の結合の約１０％未満であり得る。
【００６８】
「抗ＶＥＧＦ剤」という用語は、ＶＥＧＦ経路を阻害することができる薬剤を表す。抗ＶＥＧＦ剤は、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ、ＡＢＰ  ２１５（Ａｍｇｅｎ）、ＢＣＤ−０２１（Ｂｉｏｃａｄ）、等）または抗ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ラムシルマブ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（例えば、セジラニブもしくはＲＥＣＥＮＴＩＮ（登録商標）（ＩＰＲ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｎｉｋｏｌｉｎａｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３（６）  Ｓｕｐｐｌ．２：Ｓ１３１−Ｓ１３４（２００８）を参照されたい）、及び可溶型ＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ；例えば、Ｈｏｌａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９９（１７）１１３９３−１１３９８（２００２）を参照されたい）を含む。
【００６９】
「抗ＶＥＧＦ抗体」または「ＶＥＧＦに結合する抗体」という用語は、ＶＥＧＦを標的とすることにおいて、抗体が治療薬として有用であるように十分な親和性をもって、ＶＥＧＦと結合することができる抗体を表す（例えば、ベバシズマブ）。無関係の非ＶＥＧＦタンパク質への抗ＶＥＧＦ抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、ＶＥＧＦへの抗体の結合の約１０％未満であり得る。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦに結合する抗体またはその抗原結合断片は、ベバシズマブである。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦに結合する抗体またはその抗原結合断片は、ベバシズマブに非常に類似しており、ベバシズマブと比較して、安全性及び有効性に関して臨床的に意味のある差異を有さない（例えば、ＡＢＰ  ２１５（Ａｍｇｅｎ）、ＢＣＤ−０２１（Ｂｉｏｃａｄ））。
【００７０】
「ベバシズマブ」という用語は、特定の抗ＶＥＧＦ抗体を表す。ベバシズマブは、組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体であり、マウス抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１に由来する抗原結合相補性決定領域を含む（Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９（１９９７）；米国特許第６，０５４，２９７号；米国特許第７，３６５，１６６号；米国特許第７，６２２，１１５号；米国特許第８，７７８，３４０号を参照されたい）。ベバシズマブは、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）（同書）における有効成分である。
【００７１】
「パクリタキセル」または「ＰＡＣ」という用語は、ＣＡＳ登録番号３３０６９−６２−４に関連する化合物を表す。パクリタキセルは、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｏｎｘｏｌ、及びＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ａｂｒａｘｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＬＬＣ）における有効成分である。パクリタキセルは、チューブリンと結合し、微小管の分解を阻害して細胞分裂を防止し、アポトーシスを誘導する、有糸分裂阻害化学療法剤であると考えられている。
【００７２】
「白金系薬剤」という用語は、白金をベースとする化学療法剤を表す。白金系薬剤は、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンを含む。
【００７３】
「シスプラチン」という用語は、ＣＡＳ登録番号１５６６３−２７−１に関連する化合物を表す。シスプラチンは、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ）における有効成分であり、シスプラチンは、「シスプラチナム」とも称される。シスプラチンは、ＤＮＡ中の求核性基に結合し、鎖内及び鎖間ＤＮＡ架橋、ならびにＤＮＡ−タンパク質架橋を引き起こし、これがアポトーシス及び細胞成長阻害をもたらす、白金を含有するアルキル化化学療法剤であると考えられている。
【００７４】
「カルボプラチン」または「カルボ」という用語は、ＣＡＳ登録番号４１５７５−９４−４に関連する化合物を表す。カルボプラチンは、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｃｏｒｐ．）における有効成分である。カルボプラチンは、２つのアンモニア基及びシクロブタン−ジカルボキシル残基と錯体化した白金原子を含有する。この薬剤は細胞内で活性化されて、ＤＮＡ中のＧＣリッチ部位などの求核基に結合する反応性白金錯体を形成し、それにより鎖内及び鎖間ＤＮＡ架橋ならびにＤＮＡ−タンパク質架橋を誘導する。これらのカルボプラチン誘導性ＤＮＡ及びタンパク質作用は、アポトーシス及び細胞成長阻害をもたらす。この薬剤は、その親化合物であるシスプラチンと同様の殺腫瘍活性を有するが、より安定で毒性が低い。
【００７５】
「ドキソルビシン」という用語は、ＣＡＳ登録番号２３２１４−９２−８に関連する化合物を表す。ドキソルビシンは、「ヒドロキシダウノルビシン」または「塩酸ドキソルビシン」とも称される。ドキソルビシンは、「アドリアマイシン」及び「ルベックス」における有効成分である。リポソームドキソルビシン（すなわち、脂質球またはリポソームに封入されたドキソルビシン）は、ＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ  ＵＫ，Ｌｔｄ．）における有効成分である。ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）（ポリエチレングリコールポリマーが付着しているリポソームドキソルビシン）は、ＤＯＸＩＬ（登録商標）（Ｌｉｐｏｓｏｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）及び「Ｃａｅｌｙｘ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ）」における有効成分である。ドキソルビシンは、ＤＮＡらせん内の塩基対間にインターカレートして、ＤＮＡ複製を防止するアントラサイクリン系抗生物質化学療法剤であると考えられている。加えて、ドキソルビシンは、トポイソメラーゼＩＩを阻害し、これがＤＮＡ複製中に増加した及び安定化した切断可能な酵素−ＤＮＡ結合複合体をもたらし、続いて、二本鎖切断後のヌクレオチド鎖のライゲーションを防止する。ドキソルビシンは、酸素フリーラジカルも形成し、細胞膜脂質の脂質過酸化に続いて細胞傷害作用を生じる。
【００７６】
「処置の選択」または「治療の選択」という用語は、外科手術、放射線療法、化学療法、分化誘導療法、生物学的療法、免疫療法、または１つもしくは複数の抗癌剤（例えば、細胞傷害剤、抗増殖性化合物、及び／または血管新生阻害剤）の投与を含むことができるがこれらに限定されない、治療レジメンを表す。
【００７７】
「第一選択処置」、「第一選択療法」、及び「フロントライン治療」という用語は、特定の状態、例えば、所与のタイプ及び段階の癌のための好ましい、標準的な初期処置を表す。これらの処置は、第一選択療法が十分に作用しない場合に試行される、「第二選択」療法とは異なる。「第三選択」療法は、第一選択療法及び第二選択療法が十分に作用しないときに試行される。
【００７８】
例えば、本明細書に提供する抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、第一選択療法、第二選択療法（例えば、白金感受性または白金耐性の上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者において）、または第三選択療法（例えば、白金感受性のまたは白金耐性の上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者において）として施すことができる。本明細書に提供するＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、０、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の治療の選択を、本明細書に記載のＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせを用いた処置の前に受けている患者において、１つの治療の選択として施すことができる。本明細書に提供するＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、少なくとも１、少なくとも２、または少なくとも３つの選択の治療を、本明細書に提供するＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせを用いた処置の前に受けている患者において、１つの治療の選択として施すことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供するＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、１以下、２以下、３以下、４以下、５以下、または６以下の治療の選択を受けている患者において、１つの治療の選択として施すことができる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、アジュバント療法またはネオアジュバント療法として施すことができる。
【００７９】
「アジュバント療法」という用語は、外科手術後に施される全身療法を表す。アジュバント療法は、最も広い意味で、たとえ放射線検査または臨床検査によって癌細胞の拡散を検出することができなくても、拡散している可能性のある任意の癌細胞を死滅するための一次療法に加えて施される処置である。
【００８０】
「ネオアジュバント療法」という用語は、外科手術の前に施される全身療法を表す。
【００８１】
「ＩＭＧＮ８５３」という用語は、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体、スルホＳＰＤＢリンカー、及びＤＭ４マイタンシノイドを含有する本明細書に記載の免疫複合体を表す。ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体は、可変重鎖配列配列番号３及び可変軽鎖配列配列番号５を含む抗ＦＯＬＲ１抗体である。ＤＭ４は、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）マイタンシンを表す。「スルホＳＰＤＢ」は、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート）リンカーを表す。
【００８２】
「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、単一の抗原決定基、つまりエピトープの高度に特異的な認識及び結合に関与する、同種の抗体または抗原結合断片集団を表す。これは、異なる抗原決定基に向けられる異なる抗体を典型的に含む、ポリクローナル抗体とは対照的である。「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片という用語は、両インタクト及び完全長モノクローナル抗体、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、単鎖（ｓｃＦｖ）突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の修飾された免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、ハイブリドーマ、ファージ選択、組み換え発現、及びトランスジェニック動物によるものを含むがこれらに限定されない、任意の数の様式で作製された抗体またはその抗原結合断片を表す。
【００８３】
「ヒト化」抗体またはその抗原結合断片という用語は、最小非ヒト（例えば、マウス）配列を含有する、特定の免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、またはそれらの断片である、非ヒト（例えば、マウス）抗体またはその抗原結合断片の形態を表す。典型的には、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する、非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲからの残基で置き換えられた、ヒト免疫グロブリンである（「ＣＤＲグラフト」）（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６（１９８８））。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種からの抗体または断片内の対応する残基で置き換えられる。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片の特異性、親和性、及び／または能力を精錬及び最適化するために、Ｆｖフレームワーク領域及び／または置き換えられた非ヒト残基内のいずれかにおけるさらなる残基の置換によって、さらに修飾されることができる。一般的に、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てを含有する、少なくとも１つ、典型的には２つまたは３つの可変ドメインのうち、実質的に全てを含むことになるが、一方で、全てまたは実質的に全てのＦＲ領域は、ヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含むこともできる。ヒト化抗体を生成するために使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９１（３）：９６９−９７３（１９９４）、及びＲｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．９（１０）：８９５−９０４（１９９６）に記載されている。いくつかの実施形態では、「ヒト化抗体」は、表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体である。
【００８４】
抗体の「可変領域」は、単独または組み合わせのいずれかの、抗体の軽鎖の可変領域または抗体の重鎖の可変領域を表す。重鎖または軽鎖の可変領域は、各々、超可変領域としても公知の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続される、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖内のＣＤＲは、ＦＲによって近接して結合され、もう一方の鎖のＣＤＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に貢献する。ＣＤＲを決定するための技法は少なくとも２つあり、それらは：（１）異種間配列変異性に基づく手法（すなわち、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，（５ｔｈ  ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ  Ｍｄ．）、「Ｋａｂａｔ」）；及び（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づく手法（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８（１９９７））である。加えて、ＣＤＲを決定するために、これらの２つの手法の組み合わせを当該分野において使用する場合がある。
【００８５】
Ｋａｂａｔの番号付けシステムは、概して、可変ドメイン（おおよそ軽鎖の残基１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）内の残基を参照する場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）（「Ｋａｂａｔ」）。
【００８６】
Ｋａｂａｔでのアミノ酸位置の番号付けとは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、「Ｋａｂａｔ」）における、抗体の編集の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを表す。この番号付けシステムを使用することにより、実際の直線アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＣＤＲの短縮化、またはそこへの挿入に対応する、少数または追加のアミノ酸を含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後ろに単一のアミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、及び重鎖ＦＲ残基８２の後ろに挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含むことができる。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体に対して、抗体の配列の相同性領域における、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列とのアライメントによって、決定することができる。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造的ループの位置について言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。Ｋａｂａｔ番号付け慣例を使用して番号付けした場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２〜Ｈ３４間で変化する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームが、Ｈ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を行うためであり；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し；３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し；３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の中間を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。
【表Ａ】
2018527383.tif 000003
【００８７】
「ヒト」抗体またはその抗原結合断片という用語は、ヒトによって生成される抗体もしくはその抗原結合断片、または当該分野で公知の任意の方法を使用して製造される、ヒトによって生成される抗体もしくはその抗原結合断片に対応するアミノ酸配列を有する抗体もしくはその抗原結合断片を意味する。ヒト抗体またはその抗原結合断片のこの定義には、インタクトまたは全長抗体及びその断片が含まれる。
【００８８】
「キメラ」抗体またはその抗原結合断片という用語は、そのアミノ酸配列が、２つ以上の種に由来する、抗体またはその抗原結合断片を表す。典型的には、軽鎖及び重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ等）の１つの種に由来する抗体またはその抗原結合断片の可変領域に対応し、一方で、定常領域は、その種での免疫反応を誘発することを避けるために、別のもの（通常、ヒト）に由来する抗体またはその抗原結合断片における配列と相同である。
【００８９】
「エピトープ」または「抗原決定基」という用語は、本明細書で互換可能に使用され、特定の抗体によって認識及び特異的に結合されることができる抗原の部分を表す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、連続するアミノ酸、及びタンパク質の３次折り畳みによって並置される非連続のアミノ酸の両方から形成され得る。連続するアミノ酸から形成されたエピトープは、典型的に、タンパク質の変性時に保持されるが、一方で３次折り畳みによって形成されたエピトープは、典型的に、タンパク質の変性時に失われる。エピトープは、典型的に、固有の空間配座に、少なくとも３個、より一般的には少なくとも５または８〜１０個のアミノ酸を含む。
【００９０】
「結合親和性」とは、概して、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位と、その結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有相互作用の合計の強度を表す。別段の指定がない限り、本明細書において使用するとき、「結合親和性」は、結合ペアのメンバー（例えば、抗体と抗原）間の１：１の相互作用を反映する、内在性の結合親和性を表す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は、概して、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含む、当該分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般的に、ゆっくりと抗原に結合し、容易に解離する傾向にあるが、一方で、高親和性抗体は、一般的に、より速く抗原に結合し、より長く結合された状態に留まる傾向にある。結合親和性を測定する種々の方法が、当該分野で公知であり、そのうちの任意のものを、本発明の目的に使用することができる。特定の例示的な実施形態を、以下に記載する。
【００９１】
結合親和性に関して本明細書で使用するときの「またはそれよりも良好である」とは、分子とその結合パートナーとの間のより強い結合を表す。本明細書で使用するときの「またはそれよりも良好である」とは、より小さいＫｄ数値によって表される、より強い結合を表す。例えば、抗原に対する親和性が、「０．６ｎＭまたはそれよりも良好である」抗体は、その抗原に対する抗体の親和性が、＜０．６ｎＭ、すなわち、０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭ等、または０．６ｎＭ未満の任意の数値である。
【００９２】
「特異的に結合する」とは、一般的に、抗体が、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、及びその結合が、抗原結合ドメインとエピトープとの間にいくらかの相補性をもたらすこと、を意味する。この定義に従って、抗体は、それが、その抗原結合ドメインを介して、あるエピトープに、無作為の無関係なエピトープに結合する場合よりも容易に結合する場合、そのエピトープに「特異的に結合する」と言われる。「特異性」という用語は、ある抗体があるエピトープに結合する相対的な親和性を規定するように本明細書にて使用される。例えば、抗体「Ａ」は、所与のエピトープに対して、抗体「Ｂ」よりも高い特異性を有すると見なすことができるか、または抗体「Ａ」は、関連するエピトープ「Ｄ」に対して有するものよりも、高い特異性でエピトープ「Ｃ」に結合すると言われ得る。
【００９３】
「優先的に結合する」とは、抗体が、関連、類似、相同、または相似エピトープへの結合よりも容易に、あるエピトープに特異的に結合することを意味する。ゆえに、所与のエピトープに「優先的に結合」する抗体は、かかる抗体が関連エピトープと交差反応し得る場合であっても、関連エピトープよりもそのエピトープに結合する可能性が高い。
【００９４】
抗体は、それが、エピトープへの参照抗体の結合をある程度妨害する程度まで、そのエピトープまたは重複エピトープに優先的に結合する場合、所与のエピトープへの参照抗体の結合を、「競合的に阻害する」と言われる。競合的阻害は、当該分野で公知の任意の方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイによって決定することができる。抗体は、所与のエピトープへの参照抗体の結合を、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または少なくとも５０％、競合的に阻害すると言われ得る。
【００９５】
本明細書で使用するとき、「実質的に類似」または「実質的に同じ」という語句は、当業者が、２つの値の間の差異を、前記値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴の範囲内に、生物学的及び／または統計学的有意性がほとんどないか、またはないとみなすような、２つの数値（一般的に、一方は本発明の抗体と関連し、他方は参照／比較抗体と関連する）間の十分に高い程度の類似性を意味する。前記２つの値の間の差異は、参照／比較抗体の値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満であることができる。
【００９６】
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、天然に見られない形態のポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物には、もはや天然に見られる形態ではない程度まで精製されているものが含まれる。いくつかの実施形態では、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、実質的に純粋である。
【００９７】
本明細書で使用するとき、「実質的に純粋」とは、少なくとも５０％純粋（すなわち、混入物を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋な物質を表す。
【００９８】
本明細書で使用するとき、「免疫複合体」または「複合体」という用語は、細胞結合剤（すなわち、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片）に連結し、一般式：Ｃ−Ｌ−Ａによって定義され、式中、Ｃ＝細胞毒素、Ｌ＝リンカー、及びＡ＝抗体またはその抗原結合断片、例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗体断片である、化合物またはその誘導体を表す。免疫複合体は、逆の順序の一般式：Ａ−Ｌ−Ｃによって定義することもできる。
【００９９】
「リンカー」は、安定した共有結合方式で、通常は（マイタンシノイドなどの）薬物である化合物を、（抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片などの）細胞結合剤と連結することができる任意の化学部分である。リンカーは、化合物または抗体が、活性に留まる条件下にて、例えば、ジスルフィド結合開裂に感受性であるか、または実質的に抵抗性であることができる。好適なリンカーは、当該分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基チオエーテル基を含む。
【０１００】
「癌」及び「癌性」という用語は、細胞の集団が、無秩序な細胞成長により特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を表すまたは示す。癌の例としては、癌腫、芽細胞腫、及び肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌腫、腹膜癌、例えば原発性腹膜癌（ＰＰＣ）、肝細胞癌、消化管癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌（上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）及び進行性ＥＯＣを含む）、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌（または子宮癌腫）、唾液腺癌腫、非淡明腎細胞癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、種々の型の頭頚部癌、骨、脳下垂体、精巣、及び脳の癌が挙げられる（例えば、米国特許第８，７０９，４３２号）；米国特許第８，８３４，８７７号；Ｚｗｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｎｏ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３：１８４９６−１８５０６（２０１２）を参照されたい）。癌は、ＦＯＬＲ１を発現する癌（「ＦＯＬＲ１発現癌」または「ＦＲα陽性」癌）であることができる。
【０１０１】
「癌細胞」、「腫瘍細胞」という用語、及び同義語は、腫瘍細胞集団の大部分を構成する非腫瘍原性細胞及び腫瘍原性幹細胞（癌幹細胞）の両方を含む、腫瘍または前癌性病変に由来する細胞の全集団を表す。本明細書で使用するとき、「腫瘍細胞」という用語は、単に、再生及び分化する能力を欠くような腫瘍細胞を指している場合、そのような腫瘍細胞を癌幹細胞から区別するために、用語「非腫瘍原性」によって修飾されるだろう。
【０１０２】
「進行性」癌は、局所浸潤または転移のいずれかにより、起源となる部位または臓器の外側に拡散しているものである。「進行性」癌という用語は、局所的進行性疾患及び転移性疾患の両方を含む。
【０１０３】
「転移性」癌は、身体の一部分から別の部分へと拡散している癌を表す。
【０１０４】
「難治性」癌は、抗腫瘍処置、例えば、化学療法が癌患者に施されている場合でさえも進行するものである。難治性癌の一例は、白金難治性であるものである。
【０１０５】
患者が、白金系療法に応答せず、治療の経過中または最後の投薬後４週間以内に進行を示す場合に、患者は「白金難治性」である。「白金耐性」患者は、白金系療法の６カ月以内に進行する。「部分的白金感受性」患者は、白金系療法の６〜１２カ月の間に進行する。「白金感受性」患者は、１２カ月を超える期間内で進行する。
【０１０６】
「再発」癌は、初期治療への応答後、初期部位または遠隔部位いずれかで、再度成長するものである。
【０１０７】
「対象」という用語は、特定の処置のレシピエントとなる、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類等を含むがこれらに限定されない、任意の動物（例えば、哺乳動物）を表す。典型的には、「対象」及び「患者」という用語は、ヒト対象に言及する際、本明細書で互換可能に使用される。
【０１０８】
「再発」患者は、寛解後に癌の兆候または症状を有するものである。任意選択で、患者は、アジュバントまたはネオアジュバント療法後に再発している。
【０１０９】
１つまたは複数のさらなる治療剤と「組み合わせた」投与には、同時（併用）及び任意の順序での連続投与が含まれる。
【０１１０】
併用療法は、「相乗効果」を提供し、「相乗的」効果を証明することができる、すなわち、化合物を別々に使用することにより得られる効果の合計よりも、有効成分を一緒に使用するときに達成される効果が大きい。相乗効果は、有効成分が：（１）共製剤化され、統合した単位剤形において同時に投与または送達される；（２）別々の製剤として連続的に、交互に、もしくは並行して送達される；または（３）いくつかの他のレジメンによるときに達成することができる。交互療法において送達されるとき、相乗効果は、化合物が、連続的に、例えば、別々のシリンジにて異なる注射により、投与または送達されるときに、達成することができる。
【０１１１】
「薬学的製剤」という用語は、有効成分の生物学的活性を有効にすることができるような形態にあり、製剤が投与されるだろう対象に対して許容できないほど毒性である追加の構成成分を含有しない、調製物を表す。製剤は滅菌であることができる。
【０１１２】
本明細書に開示の抗体、免疫複合体、または他の薬物の「有効量」は、具体的に提示される目的を実行するのに十分な量である。「有効量」は、提示される目的に関して、経験に基づいて、通常の方法で、決定することができる。
【０１１３】
「治療有効量」という用語は、対象または哺乳動物において、疾患または障害を「処置」するのに有効な抗体、免疫複合体、または他の薬物の量を表す。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させる、腫瘍サイズもしくは量を減少させる、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅延させ、ある特定の実施形態では停止させる）、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅延させ、ある特定の実施形態では停止させる）、腫瘍成長をある程度阻害する、癌と関連する症状のうちの１つもしくは複数をある程度緩和する、及び／または、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無疾患生存期間（ＤＦＳ）、もしくは全生存期間（ＯＳ）の増加、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または場合によっては、疾患安定（ＳＤ）、疾患進行（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の短縮、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の減少、またはこれらの任意の組み合わせなどの好ましい反応をもたらすことができる。「処置すること」の本明細書の定義を参照されたい。薬物が、成長を予防する及び／または既存の癌細胞を死滅させることができる限り、それは、細胞増殖抑制性及び／または細胞傷害性であることができる。「予防的有効量」は、必要な投与量及び期間で、所望の予防的結果を達成するのに有効な量を表す。必ずしもそうではないが、典型的には、予防的投与は、疾患の初期段階の前またはその時点で対象において使用されるため、予防的有効量は、治療有効量を下回ることになる。
【０１１４】
「好ましく反応する」という用語は、概して、対象において有益な状態を引き起こすことを表す。癌処置に関しては、この用語は、対象に治療効果を提供することを表す。癌における正の治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍成長阻害、分子マーカー発現、血清マーカー発現、及び分子イメージング技法全てが、抗癌治療薬の治療有効性を評価するために使用することができる。Ｌｏｇ１０  Ｃｅｌｌ  Ｋｉｌｌ（ＬＣＫ）を使用して、腫瘍細胞死滅を定量することができる。Ｌｏｇ１０  Ｃｅｌｌ  Ｋｉｌｌ（ＬＣＫ）は、式ＬＣＫ＝（Ｔ−Ｃ）／Ｔｄ×３．３２を用いて算出され、式中（Ｔ−Ｃ）（つまり腫瘍成長遅延（ＴＧＤ））は、処置群及び対照群の腫瘍が所定サイズに到達するための中央時間値（日数）である（無腫瘍生存者は除去する）。Ｔｄは、腫瘍倍加時間（対照腫瘍成長の毎日の中央値の非線形指数曲線フィットから推定される）であり、３．３２は、細胞成長の対数あたりの細胞倍加数である。腫瘍体積を減少させる能力は、例えば、処置対象の腫瘍体積中央値を、対照対象の腫瘍体積中央値で割ったものである、％Ｔ／Ｃ値を測定することにより、評価してよい。腫瘍成長阻害に関しては、ＮＣＩ基準に従い、４２％以下のＴ／Ｃが抗腫瘍活性の最低レベルである。１０％未満のＴ／Ｃは、抗腫瘍活性レベルが高いと考えられ、Ｔ／Ｃ（％）＝被処置者の腫瘍体積中央値／対照の腫瘍体積中央値×１００である。好ましい反応は、例えば、増加した無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無疾患生存期間（ＤＦＳ）、もしくは全生存期間（ＯＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または場合によっては、疾患安定（ＳＤ）、疾患進行（ＰＤ）の低減、無増悪期間（ＴＴＰ）の短縮、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の低減、またはこれらの任意の組み合わせによって評価することができる。
【０１１５】
ＰＦＳ、ＤＦＳ、及びＯＳは、国立がん研究所、及び新薬認可のための米国食品医薬品局によって規定された基準によって測定することができる。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１（７）：１４０４−１４１１（２００３）を参照されたい。
【０１１６】
「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、登録から疾患の進行または死亡までの期間を表す。ＰＦＳは、概して、カプラン・マイヤー法及び固形腫瘍の治療効果判定（ＲＥＣＩＳＴ）１．１基準を使用して測定される。概して、無増悪生存期間は、癌が悪化することなく患者が生存し続ける状況を表す。
【０１１７】
「無増悪期間」（ＴＴＰ）は、登録から疾患の進行までの期間として定義される。ＴＴＰは、概して、ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準を使用して測定される。
【０１１８】
「完全奏効」または「完全寛解」または「ＣＲ」は、処置に応答して腫瘍または癌の全ての兆候が消失することを示す。これは、必ずしも癌が治癒していることを意味するわけではない。
【０１１９】
「部分奏効」または「ＰＲ」は、処置に応答して、１つもしくは複数の腫瘍または病変のサイズもしくは体積、または体内の癌の程度が低減することを表す。
【０１２０】
「疾患安定」は、進行または再発のない疾患を表す。疾患安定においては、部分奏効とされるのに十分な腫瘍の縮小も、疾患進行とされるのに十分な腫瘍の増加もない。
【０１２１】
「進行性疾患」は、さらに１つの新たな病変もしくは腫瘍、及び／または既存の非標的病変の明白な進行の出現を表す。疾患進行はまた、腫瘍の塊または拡散の増加に起因して、処置開始から２０パーセントを超える腫瘍成長を表すこともできる。
【０１２２】
「無疾患生存期間」（ＤＦＳ）は、患者が無疾患のままである、処置中及び処置後の時間の長さを表す。
【０１２３】
「全生存期間」（ＯＳ）は、患者の登録から、死亡または最後に生存が確認された日での打ち切りまでの期間を表す。ＯＳは、投薬を受けていないまたは未処置の個体または患者と比較した余命の延長を含む。全生存期間は、患者が、例えば、診断または処置時から、１年、５年等、決められた期間生存し続ける状況を表す。
【０１２４】
「生存期間延長」または「生存可能性の増加」は、処置された対象におけるＰＦＳ及び／またはＯＳが、未処置対象と比べて、またはあるタイプの癌に関する標準治療において使用されたものなどの対照処置プロトコルと比べて、増加することを意味する。
【０１２５】
「ＣＡ１２５レベルの低減」は、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）ガイドラインに従って評価することができる。例えば、ＣＡ１２５レベルを処置前に測定して、ベースラインのＣＡ１２５レベルを確立することができる。ＣＡ１２５レベルは、処置中または処置後に１回または複数回測定することができ、ベースラインレベルと比較したＣＡ１２５レベルの経時的減少が、ＣＡ１２５レベルの低減とみなされる。
【０１２６】
特定の腫瘍、組織または細胞試料におけるＦＯＬＲ１の「発現の増加」または「過剰発現」という用語は、同じタイプまたは起源の健常または非罹患（未変性、野生型）組織または細胞に存在するものより高いレベルで存在するＦＯＬＲ１（ＦＯＬＲ１ポリペプチドまたはかかるポリペプチドをコードする核酸）を表す。このような発現の増加または過剰発現は、例えば、突然変異、遺伝子増幅、転写の増加、翻訳の増加、またはタンパク質安定性の増加により引き起こされ得る。
【０１２７】
「処置すること」または「処置」または「処置する」または「軽減すること」または「軽減する」などの用語は、診断される病態もしくは障害の症状を治癒、遅延、緩和する、及び／または進行を停止させる治療手段を表す。ゆえに、処置を必要とする者には、障害を有すると既に診断された者、またはその障害を有する疑いがある者が含まれる。ある特定の実施形態では、対象は、患者が以下：癌細胞の数の減少もしくは完全な不在；腫瘍量の減少；例えば、軟組織及び骨内への癌の拡散を含む癌細胞の末梢器官への浸潤の阻害もしくは不在；腫瘍転移の阻害もしくは不在；腫瘍成長の阻害もしくは不在；特定の癌に関連する１つもしくは複数の症状の緩和；罹患率及び死亡率の減少；生活の質の改善；腫瘍の腫瘍形成能、腫瘍形成頻度、もしくは腫瘍形成能力の減少；腫瘍内の癌幹細胞の数もしくは頻度の減少；腫瘍原性細胞から非腫瘍原性状態への分化；増加した無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無疾患生存期間（ＤＦＳ）、もしくは全生存期間（ＯＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、疾患安定（ＳＤ）、疾患進行（ＰＤ）の低減、無増悪期間（ＴＴＰ）の短縮、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の低減、またはこれらの任意の組み合わせのうちの１つまたは複数を示す場合、本発明の方法に従う癌の「処置」に成功する。
【０１２８】
防護的または予防的手段は、標的とする病態または障害の発生を予防及び／または遅延させる手段を表す。ゆえに、防護的または予防的手段を必要とする者には、障害を有する傾向にある者、及び障害が予防されるべきである者が含まれる。
【０１２９】
「使用説明する」という用語は、適用可能な治療、薬物治療、処置、処置レジメン等についての指示を、任意の手段、例えば、添付文書またはその他の書面の販売促進資料の形式などにて、書面により提供することを意味する。
【０１３０】
「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書で互換可能に使用されて、任意の長さのアミノ酸のポリマーを表す。ポリマーは、直鎖または分枝鎖であり得、修飾されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸によって中断されることができる。この用語は、天然に、または介入；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作もしくは修飾によって、修飾されているアミノ酸ポリマーも包含する。また、例えば、アミノ酸の１つまたは複数の類似体（例えば、非天然アミノ酸等を含む）、ならびに当該分野で公知の他の修飾を含有する、ポリペプチドもこの定義に含まれる。本発明のポリペプチドは抗体をベースとするため、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、単鎖または会合した鎖として生じ得ることを理解されたい。
【０１３１】
２つ以上の核酸またはポリペプチドとの文脈における「同一」またはパーセント「同一性」という用語は、いずれの保存的アミノ酸置換も配列同一性の一部とは見なさずに、最大一致について比較及びアライメント（必要であればギャップを導入する）した際、同じであるか、または特定の割合（％）の同じであるヌクレオチドもしくはアミノ酸残基を有する、２つ以上の配列またはサブ配列を表す。パーセント同一性は、配列比較ソフトウェアもしくはアルゴリズムを使用して、または目視検査によって測定することができる。アミノ酸またはヌクレオチド配列のアライメントを得るために使用可能な様々なアルゴリズム及びソフトウェアが、当該分野で公知である。配列アライメントアルゴリズムのかかる１つの非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８７：２２６４−２２６８（１９９０）に記載され、Ｋａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：５８７３−５８７７（１９９３）において修正され、ＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２５：３３８９−３４０２（１９９１））に組み込まれるアルゴリズムである。ある特定の実施形態では、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７）に記載のように使用することができる。ＢＬＡＳＴ−２、ＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２６６：４６０−４８０（１９９６））、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）は、配列をアライメントするために使用可能である、さらなる公的に利用可能なソフトウェアプログラムである。ある特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアのＧＡＰプログラムを使用して、決定される（例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス、及びギャップ加重４０、５０、６０、７０、または９０、及び長さ加重１、２、３、４、５、または６を使用する）。ある特定の代替的な実施形態では、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを組み込むＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使用して、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性を決定することができる（例えば、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックス、及びギャップ加重１６、１４、１２、１０、８、６、または４、及び長さ加重１、２、３、４、５を使用する）。あるいは、ある特定の実施形態では、ヌクレオチドまたはアミノ酸配列間のパーセント同一性は、Ｍｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７（１９８９））のアルゴリズムを使用して決定される。例えば、パーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）を使用して、ならびに残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルテ��４でＰＡＭ１２０を使用して、決定することができる。特定のアライメントソフトウェアによる最大アライメントに適切なパラメータは、当業者が決定することができる。ある特定の実施形態では、アライメントソフトウェアの規定パラメータを使用する。ある特定の実施形態では、第１のアミノ酸配列の、第２の配列アミノ酸に対するパーセント同一性「Ｘ」は、１００×（Ｙ／Ｚ）として計算し、式中、Ｙは、第１の配列と第２の配列のアライメントにおいて、完全な一致としてスコアされた（目視検査または特定の配列アライメントプログラムによって配列比較した）アミノ酸残基の数であり、Ｚは、第２の配列の総残基数である。第１の配列の長さが、第２の配列よりも長い場合、第１の配列の第２の配列に対するパーセント同一性は、第２の配列の第１の配列に対するパーセント同一性よりも長くなるだろう。
【０１３２】
非限定的な例として、任意の具体的なポリヌクレオチドが、参照配列に対して特定の割合（％）の配列同一性（例えば、少なくとも８０％同一である、少なくとも８５％同一である、少なくとも９０％同一である、及びいくつかの実施形態では、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である）を有するか否かは、ある特定の実施形態では、Ｂｅｓｔｆｉｔプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｕｎｉｘ（登録商標）用バージョン８，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｋ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｉｖｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ  ５３７１１）を使用して、決定することができる。Ｂｅｓｔｆｉｔは、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎ（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ  ２：４８２  ４８９（１９８１））の局所相同性アルゴリズムを使用して、２つの配列間の最良の相同性セグメントを見出す。Ｂｅｓｔｆｉｔまたは任意の他の配列アライメントプログラムを使用して、特定の配列が、例えば、本発明に従う参照配列に９５％同一であるか否かを決定する場合、パラメータは、同一性の割合（％）が参照ヌクレオチド配列の全長にわたって計算され、相同性におけるギャップが参照配列におけるヌクレオチドの総数の最大５％まで許容されるように、設定する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明の２つの核酸またはポリペプチドは、実質的に同一である、すなわち、それらは、配列比較アルゴリズムを使用して、または目視検査によって測定して、最大一致について比較及びアライメントした際、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、及びいくつかの実施形態では、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチドまたはアミノ酸残基同一性を有する。同一性は、少なくとも約１０、約２０、約４０〜６０、またはその間の任意の整数値の残基長の配列の領域にわたって存在することができ、６０〜８０残基よりも長い領域、例えば、少なくとも約９０〜１００残基にわたることもでき、いくつかの実施形態では、配列は、例えば、ヌクレオチド配列のコード領域など、比較される配列の全長にわたって、実質的に同一である。
【０１３４】
「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸残基が、類似の側鎖を有する別のアミノ酸残基で置き換えられるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該分野で定義されており、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。例えば、チロシンに対するフェニルアラニンの置換は、保存的置換である。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチド及び抗体の配列における保存的置換は、抗原（複数可）、すなわち、ポリペプチドまたは抗体が結合するＦＯＬＲ１またはＶＥＧＦへの、アミノ酸配列を含有するポリペプチドまたは抗体の結合を無効にするわけではない。抗原結合を排除しないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を特定する方法は、当該分野で周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０−１  １８７（１９９３）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９−８８４（１９９９）；及びＢｕｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：．４１２−４１７（１９９７）を参照されたい）。
【０１３５】
本開示及び特許請求の範囲で使用するとき、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形には、文脈によりそうでない旨が明確に示されない限り、複数形が含まれる。
【０１３６】
実施形態が「含む」という言葉を伴って本明細書に記載されるいかなる場合も、「からなる」及び／または「から本質的になる」に関して記載される他の類似の実施形態も提供されることを理解されたい。
【０１３７】
本明細書において「Ａ及び／またはＢ」などの語句に使用される、「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」、と「Ｂ」の両方を含むと意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句に使用される、「及び／または」という用語は、次の実施形態の各々を包含すると意図される：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
【０１３８】
ＩＩ．抗ＦＯＬＲ１免疫複合体
ＦＯＬＲ１と特異的に結合する免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与する方法を本明細書に記載する。これらの薬剤は、「ＦＯＬＲ１−免疫複合体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体」と本明細書で称する。ヒトＦＯＬＲ１のアミノ酸及びヌクレオチド配列は、当該分野で公知であり、本明細書にて、それぞれ配列番号１及び配列番号２としても提供する。
配列番号１−ヒト葉酸受容体１
ＭＡＱＲＭＴＴＱＬＬＬＬＬＶＷＶＡＶＶＧＥＡＱＴＲＩＡＷＡＲＴＥＬＬＮＶＣＭＮＡＫＨＨＫＥＫＰＧＰＥＤＫＬＨＥＱＣＲＰＷＲＫＮＡＣＣＳＴＮＴＳＱＥＡＨＫＤＶＳＹＬＹＲＦＮＷＮＨＣＧＥＭＡＰＡＣＫＲＨＦＩＱＤＴＣＬＹＥＣＳＰＮＬＧＰＷＩＱＱＶＤＱＳＷＲＫＥＲＶＬＮＶＰＬＣＫＥＤＣＥＱＷＷＥＤＣＲＴＳＹＴＣＫＳＮＷＨＫＧＷＮＷＴＳＧＦＮＫＣＡＶＧＡＡＣＱＰＦＨＦＹＦＰＴＰＴＶＬＣＮＥＩＷＴＨＳＹＫＶＳＮＹＳＲＧＳＧＲＣＩＱＭＷＦＤＰＡＱＧＮＰＮＥＥＶＡＲＦＹＡＡＡＭＳＧＡＧＰＷＡＡＷＰＦＬＬＳＬＡＬＭＬＬＷＬＬＳ
配列番号２−ヒト葉酸受容体１核酸配列
ａｔｇｇｃｔｃａｇｃｇｇａｔｇａｃａａｃａｃａｇｃｔｇｃｔｇｃｔｃｃｔｔｃｔａｇｔｇｔｇｇｇｔｇｇｃｔｇｔａｇｔａｇｇｇｇａｇｇｃｔｃａｇａｃａａｇｇａｔｔｇｃａｔｇｇｇｃｃａｇｇａｃｔｇａｇｃｔｔｃｔｃａａｔｇｔｃｔｇｃａｔｇａａｃｇｃｃａａｇｃａｃｃａｃａａｇｇａａａａｇｃｃａｇｇｃｃｃｃｇａｇｇａｃａａｇｔｔｇｃａｔｇａｇｃａｇｔｇｔｃｇａｃｃｃｔｇｇａｇｇａａｇａａｔｇｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｔａｃｃａａｃａｃｃａｇｃｃａｇｇａａｇｃｃｃａｔａａｇｇａｔｇｔｔｔｃｃｔａｃｃｔａｔａｔａｇａｔｔｃａａｃｔｇｇａａｃｃａｃｔｇｔｇｇａｇａｇａｔｇｇｃａｃｃｔｇｃｃｔｇｃａａａｃｇｇｃａｔｔｔｃａｔｃｃａｇｇａｃａｃｃｔｇｃｃｔｃｔａｃｇａｇｔｇｃｔｃｃｃｃｃａａｃｔｔｇｇｇｇｃｃｃｔｇｇａｔｃｃａｇｃａｇｇｔｇｇａｔｃａｇａｇｃｔｇｇｃｇｃａａａｇａｇｃｇｇｇｔａｃｔｇａａｃｇｔｇｃｃｃｃｔｇｔｇｃａａａｇａｇｇａｃｔｇｔｇａｇｃａａｔｇｇｔｇｇｇａａｇａｔｔｇｔｃｇｃａｃｃｔｃｃｔａｃａｃｃｔｇｃａａｇａｇｃａａｃｔｇｇｃａｃａａｇｇｇｃｔｇｇａａｃｔｇｇａｃｔｔｃａｇｇｇｔｔｔａａｃａａｇｔｇｃｇｃａｇｔｇｇｇａｇｃｔｇｃｃｔｇｃｃａａｃｃｔｔｔｃｃａｔｔｔｃｔａｃｔｔｃｃｃｃａｃａｃｃｃａｃｔｇｔｔｃｔｇｔｇｃａａｔｇａａａｔｃｔｇｇａｃｔｃａｃｔｃｃｔａｃａａｇｇｔｃａｇｃａａｃｔａｃａｇｃｃｇａｇｇｇａｇｔｇｇｃｃｇｃｔｇｃａｔｃｃａｇａｔｇｔｇｇｔｔｃｇａｃｃｃａｇｃｃｃａｇｇｇｃａａｃｃｃｃａａｔｇａｇｇａｇｇｔｇｇｃｇａｇｇｔｔｃｔａｔｇｃｔｇｃａｇｃｃａｔｇａｇｔｇｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｃｔｇｇｇｃａｇｃｃｔｇｇｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｔａｇｃｃｔｇｇｃｃｃｔａａｔｇｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃｔｇｃｔｃａｇｃ
【０１３９】
抗ＦＯＬＲ１免疫複合体は、細胞毒素に連結した細胞結合剤を含有する。細胞結合剤は、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片であることができる。治療上有効な抗ＦＯＬＲ１抗体の例は、米国出願公開番号ＵＳ２０１２／０００９１８１に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。治療上有効な抗ＦＯＬＲ１抗体の例は、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）（配列番号３及び配列番号５の配列を含む）である。配列番号３〜５のポリペプチドは、それぞれ、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）の重鎖の可変ドメイン、ｈｕＭｏｖ１９の可変ドメイン軽鎖バージョン１．００、及び可変ドメイン軽鎖バージョン１．６０を含む。ある特定の実施形態では、ｈｕＭｏｖ１９抗ＦＯＬＲ１抗体は、配列番号３により表される可変ドメイン重鎖及び配列番号５により表される可変ドメイン軽鎖（ｈｕＭｏｖ１９のバージョン１．６０）で構成される。ある特定の実施形態では、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体は、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７２及びＰＴＡ−１０７７３または１０７７４を有する、ブタペスト条約の条項の下で２０１０年４月７日に１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１１０に位置するＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）で寄託されたプラスミドによりコードされる。
【０１４０】
ｈｕＭｏｖ１９のアミノ酸配列を以下の表１〜４に提供する：
【表１】
2018527383.tif 000004
【表２】
2018527383.tif 000005
【表３】
2018527383.tif 000006
【表４】
2018527383.tif 000007
【０１４１】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体は、ヒト化抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体または断片は、表面再構成抗体またはその抗原結合断片である。他の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体は、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片を含む。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体は、以下の作用：腫瘍細胞の増殖の阻害、腫瘍における癌幹細胞の頻度を減少させることによる腫瘍の腫瘍形成能の減少、腫瘍成長の阻害、患者生存率の増加、腫瘍細胞の細胞死の誘発、非腫瘍原性状態への腫瘍原性細胞の分化、または腫瘍細胞の転移の予防もしくは減少のうちの１つまたは複数を有する。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を有する抗体を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体は、腫瘍体積を減少させることができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体が腫瘍体積を減少させる能力は、例えば、対照対象の腫瘍体積中央値で除した処置対象の腫瘍体積中央値である、Ｔ／Ｃ％値を測定することによって評価することができる。ある特定の実施形態では、ヒトＦＯＬＲ１に特異的に結合する免疫複合体または他の薬剤は、細胞傷害剤を介して細胞死を誘発する。例えば、ある特定の実施形態では、ヒトＦＯＬＲ１抗体に対する抗体は、タンパク質内部移行によってＦＯＬＲ１を発現している腫瘍細胞において活性化されているマイタンシノイドと複合体化される。ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体は、腫瘍成長を阻害することができる。ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで（例えば、異種移植片マウスモデルにおいて及び／または癌を有するヒトにおいて）腫瘍成長を阻害することができる。ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体は、卵巣癌患者においてＣＡ１２５を低減させることができる。
【０１４５】
ＦＯＬＲ１結合分子は、ＣＤＲ一個あたり最大４個（すなわち、０、１、２、３、または４個）の保存的アミノ酸置換を伴うｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）のＣＤＲを含むＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体または抗原結合断片であることができ、例えば、ここで、抗体または断片は、マウスＭｏｖ１９の６個のＣＤＲ（すなわち、配列番号６〜９、１６、及び１２）を含まない。ポリペプチドは、本明細書に記載の個々の可変軽鎖または可変重鎖のうちの１つを含むことができる。抗体及びポリペプチドは、可変軽鎖及び可変重鎖の両方を含むこともできる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合分子は、配列番号６〜１０の配列及び配列番号１２の配列を含む抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合分子は、配列番号６〜９の配列ならびに配列番号１１及び１２の配列を含む抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合分子は、配列番号６〜８、１９、１１、及び１２の配列を含む抗体または抗原結合断片である。
【０１４７】
配列番号３、配列番号４、または配列番号５に対して少なくとも約９０％配列同一性を有するポリペプチドを含むポリペプチドも提供する。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３、配列番号４、または配列番号５に対して少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％配列同一性を有するポリペプチドを含む。ゆえに、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）配列番号３に対して少なくとも約９５％配列同一性を有するポリペプチド、及び／または（ｂ）配列番号４もしくは配列番号５に対して少なくとも約９５％配列同一性を有するポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、及び／または（ｂ）配列番号４もしくは配列番号５のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、ＦＯＬＲ１と特異的に結合する抗体及び／またはポリペプチドである。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、ＦＯＬＲ１と特異的に結合する、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である。ある特定の実施形態では、配列番号３、配列番号４、または配列番号５に対してある特定の割合（％）の配列同一性を有するポリペプチドは、保存的アミノ酸置換のみにより、配列番号３、配列番号４、または配列番号５とは異なる。
【０１４８】
ポリペプチドは、本明細書に記載の個々の軽鎖または重鎖のうちの１つを含むことができる。抗体及びポリペプチドは、軽鎖及び重鎖の両方を含むこともできる。
【０１４９】
モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５に記載のものなど、ハイブリドーマ法を使用して調製することができる。ハイブリドーマ法を使用して、マウス、ハムスター、または他の適切な宿主動物に、上述のように免疫付与して、免疫抗原に特異的に結合するだろう抗体のリンパ球による生成を誘発する。リンパ球は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫付与することもできる。免疫付与の後に、リンパ球を単離し、例えば、ポリエチレングリコールを使用して、好適な骨髄腫細胞系と融合してハイブリドーマ細胞を形成し、これは次に未融合のリンパ球及び骨髄腫細胞から選出されることができる。免疫沈降、イムノブロット、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイ（例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ））によって決定される、選択された抗原に対して特異的に指向されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、次いで、標準的な方法（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６）を使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養または動物における腹水腫瘍としてｉｎ  ｖｉｖｏでのいずれかで、繁殖させることができる。モノクローナル抗体は、次いで、ポリクローナル抗体について上述のように、培養培地または腹水から精製することができる。
【０１５０】
あるいは、モノクローナル抗体はまた、米国特許第４，８１６，５６７号に記載のように、組み換えＤＮＡ方法を使用して作製することもできる。モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドを、成熟Ｂ細胞またはハイブリドーマ細胞から、例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を特異的に増幅する、オリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ＲＴ−ＰＣＲによって単離し、それらの配列を、従来の手順を使用して決定する。重鎖及び軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを、次に、好適な発現ベクターにクローニングし、それを、そうしなければ免疫グロブリンタンパク質を生成しない、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞などの宿主細胞にトランスフェクトすると、宿主細胞によってモノクローナル抗体が生成される。また、所望の種の組み換えモノクローナル抗体またはその断片は、（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２−５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８；及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７）に記載のように、所望の種のＣＤＲを発現しているファージディスプレイライブラリーから単離することもできる。
【０１５１】
モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチド（複数可）を、組み換えＤＮＡ技術を使用する多数の異なる方法でさらに修飾して、代替の抗体を生成することができる。いくつかの実施形態では、例えば、マウスモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の定常ドメインは、１）キメラ抗体を生成するために、例えば、ヒト抗体の領域で、または２）融合抗体を生成するために、非免疫グロブリンポリペプチドで、置換することができる。いくつかの実施形態では、定常領域を切断または除去して、モノクローナル抗体の所望の抗体断片を生成する。可変領域の部位特異的または高密度な突然変異誘発を使用して、モノクローナル抗体の特異性、親和性等を最適化することができる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ヒトＦＯＬＲ１に対するモノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、表面再構成抗体である。ある特定の実施形態では、かかる抗体は、ヒト対象に投与するとき、抗原性及びＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）反応を減少させるために、治療的に使用される。ヒト化抗体は、当該分野で公知の種々の技法を使用して製造することができる。ある特定の代替的な実施形態では、ＦＯＬＲ１に対する抗体は、ヒト抗体である。
【０１５３】
ヒト抗体は、当該分野で公知の種々の技法を使用して、直接的に調製することができる。標的抗原に対する抗体を生成する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫付与したか、または免疫付与した個体から単離した不死化ヒトＢリンパ球を生成することができる（例えば、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５；及び米国特許第５，７５０，３７３号を参照されたい）。また、例えば、Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１４：３０９−３１４、Ｓｈｅｅｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９５：６１５７−６１６２、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１、及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１）中に記載されているように、ヒト抗体はファージライブラリーから選択されることができ、その場合そのファージライブラリーはヒト抗体を発現する。抗体ファージライブラリーの生成及び使用の技法はまた、米国特許第５，９６９，１０８号、同第６，１７２，１９７号、同第５，８８５，７９３号、同第６，５２１，４０４号；同第６，５４４，７３１号；同第６，５５５，３１３号；同第６，５８２，９１５号；同第６，５９３，０８１号；同第６，３００，０６４号；同第６，６５３，０６８号；同第６，７０６，４８４号；及び同第７，２６４，９６３号、ならびにＲｏｔｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｍｂ．２００７．１２．０１８（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。親和性成熟戦略及び鎖シャッフリング戦略（Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３、その全体が参照により組み込まれる）が、当該分野で公知であり、高親和性ヒト抗体を生成するために採用することができる。
【０１５４】
ヒト化抗体はまた、内因性免疫グロブリン生成の非存在下において、免疫付与時にヒト抗体のレパートリーを生成することができる、ヒト免疫グロブリンの遺伝子座を含有するトランスジェニックマウスにおいて作製することができる。この手法は、米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；及び同第５，６６１，０１６号に記載されている。
【０１５５】
本発明のポリペプチドは、ヒトＦＯＬＲ１に対する抗体、またはその断片を含む、組み換えポリペプチド、天然ポリペプチド、または合成ポリペプチドであることができる。
【０１５６】
ポリペプチド及び類似体をさらに修飾して、通常はタンパク質の一部ではない、追加の化学部分を含有することができる。その誘導体化部分は、タンパク質の可溶性、生物学的半減期、または吸収を改善することができる。この部分はまた、タンパク質等の任意の所望の副作用も減少または排除することができる。この部分についての概要は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２０００）に見出すことができる。
【０１５７】
抗体及び他のタンパク質を精製するための、当該分野で公知の方法には、例えば、米国特許公開第２００８／０３１２４２５号、同第２００８／０１７７０４８号、及び同第２００９／０１８７００５号に記載されるものも含まれ、その各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５８】
好適な薬物またはプロドラッグは、当該分野で公知である。薬物またはプロドラッグは、細胞傷害剤であることができる。本発明の細胞毒素複合体において使用される細胞傷害剤は、細胞死をもたらす、または細胞死を誘発する、または何らかの方法で細胞の生存能を低減させる任意の化合物であることができ、例えば、マイタンシノイド及びマイタンシノイド類似体が含まれる。
【０１５９】
かかる複合体は、抗体または機能的等価物に薬物またはプロドラッグを連結させるために、連結基を使用することによって調製することができる。好適な連結基は、当該分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸性不安定性基、光解離性基、ペプチダーゼ不安定性基、及びエステラーゼ不安定性基が含まれる。
【０１６０】
薬物またはプロドラッグは、例えば、ジスルフィド結合を通して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片に連結されることができる。リンカー分子または架橋剤は、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片と反応することができる反応性化学基を含む。細胞結合剤との反応のための反応性化学基は、Ｎ−スクシンイミジルエステル及びＮ−スルホスクシンイミジルエステルであることができる。加えて、リンカー分子は、反応性化学基を含み、それは、薬物と反応してジスルフィド結合を形成することができるジチオピリジル基であることができる。リンカー分子には、例えば、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（例えば、Ｃａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１７３：７２３−７３７（１９７８）を参照されたい）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）（例えば、米国特許第４，５６３，３０４号を参照されたい）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）（米国公開第２００９０２７４７１３号を参照されたい）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（例えば、ＣＡＳ登録番号３４１４９８−０８−６を参照されたい）、２−イミノチオラン、またはアセチルスクシン無水物が含まれる。例えば、抗体または細胞結合剤は、架橋試薬で修飾することができ、このようにしてもたらされる遊離または保護チオール基を含有する抗体または細胞結合剤は、次に、ジスルフィドまたはチオールを含有するマイタンシノイドと反応して、複合体を生成する。複合体は、ＨＰＬＣ、サイズ排除、吸収、イオン交換及び親和性捕捉を含むがこれらに限定されないクロマトグラフィー、透析、または接線流濾過によって精製することができる。
【０１６１】
本発明の別の態様では、抗ＦＯＬＲ１抗体は、免疫複合体の効能、可溶性、または有効性を強化する際、ジスルフィド結合及びポリエチレングリコールスペーサーを介して細胞毒素薬物に連結する。かかる開裂可能な親水性リンカーは、ＷＯ２００９／０１３４９７６に記載されている。このリンカー設計の追加の利点は、抗体−薬物複合体の、所望の高モノマー比及び最小凝集である。この態様では、２〜８の狭い範囲の薬物負荷で、ポリエチレングリコールスペーサー（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ＝１−１４）を有するジスルフィド基（−Ｓ−Ｓ−）を介して連結した細胞結合剤及び薬物の複合体が具体的に企図され、癌細胞に対して比較的強力な生物学的活性を示し、所望の生化学的特性である、高いコンジュゲーション収率及び高いモノマー比を、最小のタンパク質凝集とともに有することが示される。
【０１６２】
開裂不可能なリンカーを有する抗体−マイタンシノイド複合体も、調製することができる。かかる架橋剤は、当該分野において記載され（米国公開第２００５０１６９９３３号を参照されたい）、Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体を、文献に記載のように、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スルホ−ＳＭＣＣ、マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、スルホ−ＭＢＳ、またはスクシンイミジル−ヨード酢酸などの架橋試薬で修飾して、１〜１０個の反応基を導入する（Ｙｏｓｈｉｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：３９５−３９９（１９７９）；Ｈａｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５６−６３（１９８４）；及びＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１８：６９０−６９７（１９７９））。修飾された抗体を、次に、チオール含有マイタンシノイド誘導体と反応させて、複合体を生成する。複合体を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ２５カラムを通したゲル濾過、または透析もしくは接線流濾過によって、精製することができる。修飾された抗体を、チオール含有マイタンシノイド（１〜２モル当量／マレイミド基）で処理し、抗体−マイタンシノイド複合体を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを通したゲル濾過、セラミックヒドロキシアパタイトカラム上のクロマトグラフィー、透析もしくは接線流濾過、またはこれらの方法の組み合わせによって、精製する。典型的に、平均して抗体一個あたり１〜１０個のマイタンシノイドが、連結される。１つの方法は、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）で抗体を修飾して、マレイミド基を導入し、続いて、修飾された抗体をチオール含有マイタンシノイドと反応させて、チオエーテル連結複合体を得ることである。再度、抗体分子一個あたり１〜１０個の薬物分子を有する複合体が生じる。抗体、抗体断片、及び他のタンパク質のマイタンシノイド複合体は、同じ方法で作製される。
【０１６３】
本発明の別の態様では、ＦＯＬＲ１抗体は、ＰＥＧスペーサーの仲介を通した開裂不可能な結合を介して、薬物に連結される。薬物と抗ＦＯＬＲ１抗体または断片との間のリンカーを形成する、親水性ＰＥＧ鎖を含む好適な架橋試薬も、当該分野で周知であるか、または市販されている（例えば、Ｑｕａｎｔａ  Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ製、Ｐｏｗｅｌｌ，Ｏｈｉｏ）。好適なＰＥＧ含有架橋剤は、当業者に公知の標準的な合成化学技法を使用して、市販されているＰＥＧ自体から合成することもできる。薬物を、二官能性ＰＥＧ含有架橋剤と反応させて、次の式、Ｚ−Ｘｌ−（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｙｐ−Ｄの化合物を、米国特許公開第２００９０２７４７１３号及びＷＯ２００９／０１３４９７６に詳述されている方法によって得ることができ、それを、次に細胞結合剤と反応させて、複合体を提供することができる。あるいは、細胞結合は、二官能性ＰＥＧ架橋剤で修飾して、チオール反応基（マレイミドまたはハロアセトアミドなど）を導入することができ、それを、次にチオール含有マイタンシノイドで処理して、複合体を提供することができる。別の方法では、細胞結合は、二官能性ＰＥＧ架橋剤で修飾して、チオール部分を導入することができ、それを、次にチオール反応性マイタンシノイド（マレイミドまたはハロアセトアミドを持つマイタンシノイドなど）で処理して、複合体を提供することができる。
【０１６４】
好適なＰＥＧ含有リンカーの例としては、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片との反応のためのＮ−スクシンイミジルエステルまたはＮ−スルホスクシンイミジルエステル部分、ならびに化合物との反応のためのマレイミドまたはハロアセチル系部分を有するリンカーが挙げられる。ＰＥＧスペーサーは、本明細書に記載の方法によって、当業者に公知の任意の架橋剤に組み込むことができる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、リンカーは、少なくとも１つの荷電基を含むリンカーであり、これは、例えば、米国特許公開第２０１２／０２８２２８２号に記載されており、その内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、荷電またはプロ荷電（ｐｒｏ−ｃｈａｒｇｅｄ）架橋剤は、２〜２０個の薬物／抗体が連結されたモノクローナル抗体−薬物複合体に対して特に、修飾された細胞結合剤及び細胞結合剤−薬物複合体の可溶性を著しく増加させる、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボキシルまたは四級アミン置換基を含有するものである。プロ荷電部分を含有するリンカーから調製された複合体は、複合体が細胞内で代謝された後に、１つまたは複数の荷電部分を生成するだろう。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホペンタノエート（スルホ−ＳＰＰ）、及びＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）からなる群から選択される。
【０１６６】
本明細書に開示のリンカーのうちの多くは、米国特許公開第２００５／０１６９９３３号、同第２００９／０２７４７１３号、及び同第２０１２／０２８２２８２号、ならびにＷＯ２００９／０１３４９７６に詳述されており；その内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６７】
本発明は、約２〜約８個の薬物分子（「薬物負荷」）、例えば、マイタンシノイドが、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片に連結される態様を含む。「薬物負荷」とは、本明細書で使用されるとき、細胞結合剤（例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片）に付着し得る薬物分子（例えば、マイタンシノイド）の数を表す。一態様では、細胞結合剤に付着し得る薬物分子の数は、平均して約２〜約８個（例えば、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１）であることができる。Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）及びＮ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）マイタンシン（ＤＭ４）を使用することができる。
【０１６８】
ゆえに、一態様では、免疫複合体は、抗体一個あたり１個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体は、抗体一個あたり２個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体は、抗体一個あたり３個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体は、抗体一個あたり４個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体は、抗体一個あたり５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体は、抗体一個あたり６個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体は、抗体一個あたり７個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体は、抗体一個あたり８個のマイタンシノイドを含む。
【０１６９】
一態様では、免疫複合体（例えば、リンカーＳＰＤＢ及びマイタンシノイドＤＭ４を含む免疫複合体）は、抗体一個あたり約１〜約８個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体（例えば、リンカーＳＰＤＢ及びマイタンシノイドＤＭ４を含む免疫複合体）は、抗体一個あたり約２〜約７個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体（例えば、リンカーＳＰＤＢ及びマイタンシノイドＤＭ４を含む免疫複合体）は、抗体一個あたり約２〜約６個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体（例えば、リンカーＳＰＤＢ及びマイタンシノイドＤＭ４を含む免疫複合体）は、抗体一個あたり約２〜約５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体（例えば、リンカーＳＰＤＢ及びマイタンシノイドＤＭ４を含む免疫複合体）は、抗体一個あたり約３〜約５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫複合体（例えば、リンカーＳＰＤＢ及びマイタンシノイドＤＭ４を含む免疫複合体）は、抗体一個あたり約３〜約４個のマイタンシノイドを含む。
【０１７０】
一態様では、免疫複合体を含む組成物は、平均して、抗体一個あたり約２〜約８個（例えば、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１）個の付着した薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫複合体を含む組成物は、平均して、抗体一個あたり約１〜約８個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫複合体を含む組成物は、平均して、抗体一個あたり約２〜約７個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫複合体を含む組成物は、平均して、抗体一個あたり約２〜約６個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫複合体を含む組成物は、平均して、抗体一個あたり約２〜約５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫複合体を含む組成物は、平均して、抗体一個あたり約３〜約５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫複合体を含む組成物は、平均して、抗体一個あたり約３〜約４個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。
【０１７１】
一態様では、免疫複合体を含む組成物は、平均して、抗体一個あたり、約２±０．５、約３±０．５、約４±０．５、約５±０．５、約６±０．５、約７±０．５、または約８±０．５個の付着した薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫複合体を含む組成物は、平均して、抗体一個あたり、約３．５±０．５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。
【０１７２】
抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片は、二官能性架橋試薬を抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片と反応させ、それによって、リンカー分子の抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片への共有結合をもたらすことにより、修飾することができる。本明細書で使用するとき、「二官能性架橋試薬」は、細胞結合剤を本明細書に記載の薬物などの薬物に共有的に連結する、任意の化学部分である。別の方法では、連結部分の一部分は、薬物によって提供される。この態様では、薬物は、細胞結合剤を薬物に結合するために使用される、より大きなリンカー分子の一部である、連結部分を含む。例えば、マイタンシノイドＤＭ１を形成するために、マイタンシンのＣ−３ヒドロキシル基の側鎖は、遊離スルフヒドリル基（ＳＨ）を有するように修飾される。マイタンシンのこのチオール化形態は、修飾された細胞結合剤と反応して、複合体を形成することができる。したがって、最後のリンカーは、２つの構成成分から構築され、そのうちの１つは架橋試薬によって提供され、もう１つはＤＭ１からの側鎖によって提供される。
【０１７３】
薬物分子は、血清アルブミンなどの中間担体分子を通して、抗体分子に連結されることもできる。
【０１７４】
本明細書で使用するとき、「細胞結合剤に連結した」または「抗ＦＯＬＲ１抗体または断片に連結した」という表現は、好適な連結基またはその前駆体を介して、細胞結合剤、抗ＦＯＬＲ１抗体または断片に結合した少なくとも１つの薬物誘導体を含む、複合体分子を表す。例示的な連結基は、ＳＰＤＢまたはスルホ−ＳＰＤＢである。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、本発明において有用な細胞傷害剤は、マイタンシノイド及びマイタンシノイド類似体である。好適なマイタンシノイドの例としては、マイタンシノール及びマイタンシノール類似体のエステルが挙げられる。マイタンシノール及びマイタンシノール類似体のように、微小管形成を阻害し、哺乳動物細胞に毒性の高い、あらゆる薬物が含まれる。
【０１７６】
好適なマイタンシノールエステルの例としては、修飾された芳香環を有するもの、及び他の位置に修飾を有するものが挙げられる。かかる好適なマイタンシノイドは、米国特許第４，４２４，２１９号；同第４，２５６，７４６号；同第４，２９４，７５７号；同第４，３０７，０１６号；同第４，３１３，９４６号；同第４，３１５，９２９号；同第４，３３１，５９８号；同第４，３６１，６５０号；同第４，３６２，６６３号；同第４，３６４，８６６号；同第４，４５０，２５４号；同第４，３２２，３４８号；同第４，３７１，５３３号；同第５，２０８，０２０号；同第５，４１６，０６４号；同第５，４７５，０９２号；同第５，５８５，４９９号；同第５，８４６，５４５号；同第６，３３３，４１０号；同第７，２７６，４９７号及び同第７，４７３，７９６号に開示されている。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、本発明の免疫複合体は、チオール含有マイタンシノイド（ＤＭ１）、正式名称Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシンを、細胞傷害剤として利用する。ＤＭ１は、次の構造式（Ｉ）：
【化１】
2018527383.tif 000008
（Ｉ）によって表される。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明の複合体は、チオール含有マイタンシノイドＮ２’−デアセチル−Ｎ２’（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン（例えば、ＤＭ４）を、細胞傷害剤として利用する。ＤＭ４は、次の構造式（ＩＩ）：
【化２】
2018527383.tif 000009
（ＩＩ）によって表される。
【０１７９】
立体障害チオール結合を含有する側鎖を含む別のマイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３と称される）であり、次の構造式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018527383.tif 000010
（ＩＩＩ）によって表される。
【０１８０】
米国特許第５，２０８，０２０号及び同第７，２７６，４９７号に教示されるマイタンシノイドの各々もまた、本発明の複合体に使用することができる。この点に関して、米国特許第５，２０８，０２０号及び同第７，２７６，６９７号の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
マイタンシノイド上の多くの位置が、連結部分と化学的に連結するための位置として機能することができる。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ−３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ−１４位、ヒドロキシで修飾されたＣ−１５位、及びヒドロキシ基を有するＣ−２０位は、全て有用であることが予想される。いくつかの実施形態では、Ｃ−３位は、連結部分と化学的に連結するための位置として機能し、いくつかの具体的な実施形態では、マイタンシノールのＣ−３位は、連結部分と化学的に連結するための位置として機能する。
【０１８２】
いくつかの複合体の構造的表示を、以下に示す：
【化４】
2018527383.tif 000011
【化５】
2018527383.tif 000012
【化６】
2018527383.tif 000013
【０１８３】
上記の任意の構造式によって示される任意の化合物または複合体のための任意の立体異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。
【０１８４】
かかる抗体−マイタンシノイド複合体の生成のための複数の記述が、米国特許第６，３３３，４１０号、同第６，４４１，１６３号、同第６，７１６，８２１号、及び同第７，３６８，５６５号に提供され、その各々は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０１８５】
一般的に、水性緩衝液中の抗体の溶液は、反応性基を保有するジスルフィド部分を有する、モル過剰のマイタンシノイドとインキュベートすることができる。反応混合物を、過剰アミン（例えば、エタノールアミン、タウリン等）の添加によって、クエンチすることができる。マイタンシノイド−抗体複合体は、次に、ゲル濾過によって精製することができる。
【０１８６】
抗体分子一個あたりの結合したマイタンシノイド分子の数は、２５２ｎｍ及び２８０ｎｍにて吸光度比を分光光度的に測定することによって、決定することができる。マイタンシノイド分子／抗体の平均数は、例えば、１〜１０または２〜５であることができる。マイタンシノイド分子／抗体の平均数は、例えば、約３〜約４であることができる。マイタンシノイド分子／抗体の平均数は、約３．５であることができる。
【０１８７】
抗体とマイタンシノイドまたは他の薬物との複合体を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで種々の望ましくない細胞株の増殖を抑制するそれらの能力について、評価することができる。例えば、ヒトリンパ腫細胞株Ｄａｕｄｉ及びヒトリンパ腫細胞株Ｒａｍｏｓなどの細胞株は、これらの化合物の傷害作用の評価に容易に使用することができる。評価するべき細胞を化合物に４〜５日間曝露し、細胞の生存率を、公知の方法による直接アッセイで測定することができる。ＩＣ５０値は、次に、アッセイの結果から計算することができる。
【０１８８】
免疫複合体は、本明細書に記載のいくつかの実施形態に従って、細胞に内部移行することができる。免疫複合体は、したがって、それがＦＯＬＲ１発現細胞によって取り込まれるか、または内部移行される際に、治療効果を発揮することができる。いくつかの特定の実施形態では、免疫複合体は、開裂可能リンカーによって細胞傷害剤に連結された、抗体、抗体断片、またはポリペプチドを含み、細胞傷害剤は、抗体、抗体断片、またはポリペプチドから開裂され、ここで、それはＦＯＬＲ１発現細胞に内部移行する。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、腫瘍体積を減少させることができる。例えば、いくつかの実施形態では、免疫複合体を用いた処置は、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満のＴ／Ｃ％値をもたらす。いくつかの特定の実施形態では、免疫複合体は、ＫＢ、ＯＶＣＡＲ−３、ＩＧＲＯＶ−１、及び／またはＯＶ−９０異種移植片モデルにおいて腫瘍サイズを減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫複合体は、転移を阻害することができる。
【０１９０】
ＩＩＩ．抗ＶＥＧＦ剤
ＩＭＧＮ８５３などの抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を、ＶＥＧＦと特異的に結合する薬剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体と特異的に結合する薬剤と組み合わせて投与する方法を本明細書に記載する。抗ＶＥＧＦ剤には、例えば、抗ＶＥＧＦまたは抗ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ベバシズマブ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（例えば、セジラニブ）、及び可溶型ＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ）が含まれる。抗ＶＥＧＦ剤は、当該分野で公知であり、ある特定の例が、Ｍｅａｄｏｗｓ  ａｎｄ  Ｈｕｒｗｉｔｚ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２：ａ００６５７７（２０１２）に提供されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、腫瘍成長を阻害することができる。ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏで（例えば、異種移植片マウスモデルにおいて及び／または癌を有するヒトにおいて）腫瘍成長を阻害することができる。ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、血管新生を阻害することができる。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、抗ＶＥＧＦもしくは抗ＶＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合断片である。
【０１９３】
ヒトＶＥＧＦ−Ａの完全長アミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ１５６９２にて、及び本明細書では配列番号１７：
【０１９４】
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＹＫＳＷＳＶＹＶＧＡＲＣＣＬＭＰＷＳＬＰＧＰＨＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ（配列番号１７）として提供され、このシグナル配列は、ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡ（配列番号１８）である。
【０１９５】
ゆえに、いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７のエピトープまたは配列番号１７の成熟バージョン（すなわち、シグナル配列を欠く配列番号１７）のエピトープに結合する。
【０１９６】
抗ＶＥＧＦ抗体及びその抗原結合断片は、本明細書に記載の可変軽鎖または可変重鎖を含むポリペプチドを含むことができる。抗ＶＥＧＦ抗体及びポリペプチドは、可変軽鎖及び可変重鎖の両方を含むこともできる。抗ＶＥＧＦ抗体、及びその可変軽鎖及び可変重鎖は、少なくとも米国特許第６，８８４，８７９号；米国特許第６，０５４，２９７号；米国特許第７，１６９，９０１号；米国特許第７，３６５，１６６号；米国特許第７，０６０，２６９号；米国特許第７，６２２，１１５号；米国特許第８，７７８，３４０号；及び米国特許第７，２９７，３３４号に記載されており、その全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕａｍｂ）、ＡＢＰ  ２１５（Ａｍｇｅｎ）、ＢＣＤ−０２１（Ｂｉｏｃａｄ）、またはラニビズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕａｍｂ）、ＡＢＰ  ２１５（Ａｍｇｅｎ）またはＢＣＤ−０２１（Ｂｉｏｃａｄ）である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕａｍｂ）である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ受容体抗体またはその抗原結合断片は、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、またはＶＥＧＦＲ３に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ受容体抗体またはその抗原結合断片は、ＶＥＧＦＲ２に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ受容体抗体は、ラムシルマブである。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、及び／またはＶＥＧＦＲ３を阻害することができる。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、セジラニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、パゾパニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、アキシチニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、バタラニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、セマクサニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ラムシルマブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、アフリベルセプトである。
【０２００】
ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、可溶型ＶＥＧＦ受容体タンパク質である。可溶型ＶＥＧＦ受容体タンパク質は、ＶＥＧＦＲ１の細胞外リガンド結合ドメインを含むことができる。可溶型ＶＥＧＦ受容体タンパク質は、ＶＥＧＦＲ２の細胞外リガンド結合ドメインを含むことができる。可溶型ＶＥＧＦ受容体タンパク質は、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の細胞外リガンド結合ドメインを含むことができる。いくつかの実施形態では、可溶型ＶＥＧＦ受容体は、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（アフリベルセプト）であり、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分をヒトＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の主要細胞外リガンド結合ドメインと組み合わせる融合タンパク質である。
【０２０１】
ＩＶ．白金系薬剤
ＩＭＧＮ８５３などの抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を、白金系薬剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンと組み合わせて投与する方法を本明細書に記載する。
【０２０２】
シスプラチンは、ＤＮＡ付加体を生成する白金系、アルキル化化学療法剤であり、それゆえ、除去修復が不十分な細胞に対して細胞傷害性である（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９１：１０３９４−１０３９８（１９９４）を参照されたい）。シスプラチンは、カルボプラチンの親化合物である。シスプラチン同様、カルボプラチンは、除去修復が不十分な細胞に対して細胞傷害性であるＤＮＡ付加体を生成する。例示的なシスプラチンには、Ｐｌａｔｉｎｏｌ及びＰｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱが含まれる。
【０２０３】
カルボプラチンは、シスプラチンと治療学的に同等である（シスプラチンと比較して同じ及び追加の組織において有効性を示す）と考えられるが、毒性プロファイルが大きく異なる（良好である）（Ｌｏｋｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ．Ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９：１３−２１（１９９８））。例示的なカルボプラチンには、パラプラチンが含まれる。
【０２０４】
オキサリプラチンは、第三世代の白金薬物である。例示的なオキサプラチン（ｏｘａｐｌａｔｉｎ）には、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）が含まれる。
【０２０５】
抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と組み合わせた白金系薬剤の投与は、同じ有効性を達成するために必要とされる白金系薬剤の量及び／または頻度を低下させることができ、それによって治療の毒性が低下される。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と組み合わせた白金系薬剤の投与は、治療の有効性を増加させることもできる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、白金系薬剤は、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金系薬剤は、シスパチン（ｃｉｓｐａｔｉｎ）またはカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、白金系薬剤は、シスプラチンである。いくつかの実施形態では、白金系薬剤は、カルボプラチンである。
【０２０７】
Ｖ．ドキソルビシン
ＩＭＧＮ８５３などの抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を、ドキソルビシンと組み合わせて投与する方法を本明細書に記載する。
【０２０８】
ドキソルビシンは、アントラサイクリン系抗生物質化学療法剤であって、トポイソメラーゼなどのＤＮＡ関連酵素と結合し、ＤＮＡの塩基対にインターカレートすることができ、それによって、ある範囲の細胞傷害性作用及び最終的な細胞のアポトーシスをもたらす（Ｔａｃａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６５：１５７−１７０（２０１３））。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシンは、ペグ化されている。いくつかの実施形態では、ドキソルビシンは、ペグ化（ｐｅｇｌｙｌａｔｅｄ）されていない。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシンは、リポソームである。いくつかの実施形態では、ドキソルビシンは、リポソームでない。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシンは、ペグ化、リポソームドキソルビシンである。
【０２１２】
例示的なドキソルビシンには、ＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ  ＵＫ，Ｌｔｄ．））、ＤＯＸ−ＮＰ（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．）、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ）、及びＤＯＸＩＬ（登録商標）（Ｌｉｐｏｓｏｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【０２１３】
抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と組み合わせたドキソルビシンの投与は、同じ有効性を達成するために必要とされるドキソルビシンの量及び／または頻度を低下させることができ、それによって治療の毒性が低下される。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と組み合わせたドキソルビシンの投与は、治療の有効性を増加させることもできる。
【０２１４】
ＶＩ．医薬組成物及びキット
本明細書に提供するように、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、癌を処置するために、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンと組み合わせて使用することができる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、同じ医薬組成物内に含有される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、単一のキット内の２つの別々の医薬組成物内に含有される。他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）ならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）を投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）ならびに抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）及び抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するための使用説明書を含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び白金系薬剤は、同じ医薬組成物内に含有される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び白金系薬剤は、単一のキット内の２つの別々の医薬組成物内に含有される。他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）ならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び白金系薬剤を投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、白金系薬剤ならびに白金系薬剤及び抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するための使用説明書を含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及びドキソルビシンは、同じ医薬組成物内に含有される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及びドキソルビシンは、単一のキット内の２つの別々の医薬組成物内に含有される。他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）ならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及びドキソルビシンを投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、ドキソルビシンならびに白金系薬剤及び抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するための使用説明書を含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、及び白金系薬剤は、同じ医薬組成物内に含有される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、及び白金系薬剤は、単一のキット内の２つまたは３つの別々の医薬組成物内に含有される。
【０２１９】
他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）ならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、及び白金系薬剤を投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）ならびに抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、及び白金系薬剤を投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、白金系薬剤ならびに白金系薬剤、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、及び抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するための使用説明書を含む。
【０２２０】
他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）ならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、及び白金系薬剤を投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び白金系薬剤ならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、白金系薬剤、及び抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）を投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）及び白金系薬剤ならびに抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するための使用説明書を含む。
【０２２１】
他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）ならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、及びドキソルビシンを投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）ならびに抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、及びドキソルビシンを投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、ドキソルビシンならびにドキソルビシン、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、及び抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するための使用説明書を含む。
【０２２２】
他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）ならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、及びドキソルビシンを投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及びドキソルビシンならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、ドキソルビシン、及び抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）を投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）及びドキソルビシンならびに抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、ドキソルビシン、及び抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するための使用説明書を含む。
【０２２３】
他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）ならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、白金系薬剤、及びドキソルビシンを投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、白金系薬剤ならびに白金系薬剤、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、及びドキソルビシンを投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、ドキソルビシンならびにドキソルビシン、白金系薬剤、及び抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するための使用説明書を含む。
【０２２４】
他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び白金系薬剤ならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、白金系薬剤、及びドキソルビシンを投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及びドキソルビシンならびに抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、ドキソルビシン、及び白金系薬剤を投与するための使用説明書を含む。他の実施形態では、キットは、白金系薬剤及びドキソルビシンならびに白金系薬剤、ドキソルビシン、及び抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するための使用説明書を含む。
【０２２５】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供する医薬組成物は、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンならびに薬学的に許容され得るビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、防腐剤をさらに含む。これらの医薬組成物は、ヒト患者における腫瘍成長の阻害及び癌の処置に使用される。
【０２２６】
本明細書に記載のような使用のための医薬組成物は、局所または全身処置のいずれかのためのあらゆる手段で投与することができる。投与は、局所、例えば、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴、坐剤、スプレー、液剤及び散剤；経肺（例えば、ネブライザーを含む、散剤または噴霧剤の吸入または吹送による；気管内、鼻腔内、表皮及び経皮）；経口；または非経口、例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入；または頭蓋内（例えば、髄腔内または脳室内）投与を含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内（ｉ．ｖ．）投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のために製剤化される。
【０２２７】
ＶＩＩ．使用方法
本明細書で提供するように、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、癌を処置するために、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンと組み合わせて使用することができる。
【０２２８】
ＶＩＩ．Ａ．癌選択肢
本方法により処置することができる癌は、新生物、腫瘍、転移、または無秩序な細胞成長を特徴とする任意の疾患または障害を含むが、これらに限定されない。癌は、原発性または転移性癌であることができる。本発明によって包含される方法により処置することができる癌の特定の例としては、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、脳癌、子宮癌、非淡明腎細胞癌、前立腺癌、胃腸癌、メラノーマ、子宮頸癌、膀胱癌、膠芽腫、子宮内膜癌、及び頭頚部癌が挙げれられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
かかる癌のより具体的な例としては、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣原発性腹膜癌、または卵巣卵管癌が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、以前に処置されていない卵巣癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、新しく診断された、以前に処置されていない卵巣癌（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ベバシズマブを用いて以前に処置されていない（「ベバシズマブナイーブ」））を有する。他の実施形態では、対象は、以前に処置された卵巣癌（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ベバシズマブを用いて以前に処置された）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、新しく診断された、以前に処置されていない（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ベバシズマブを用いて以前に処置されていない（「ベバシズマブナイーブ」））、ステージＩＩＩ（準最適に及び巨視最適に（ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｏｐｔｉｍａｌｌｙ）縮小された）及びＩＶの上皮性卵巣原発性腹膜または卵管癌を有する。他の実施形態では、対象は、以前に処置された（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ベバシズマブを用いて以前に処置された）ステージＩＩＩ（準最適に及び巨視最適に縮小された）及びＩＶの上皮性卵巣原発性腹膜または卵管癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、白金感受性再発上皮性卵巣、原発性腹膜、または卵管癌を有する。他の実施形態では、対象は、白金耐性再発上皮性卵巣、原発性腹膜、または卵管癌を有する。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣原発性腹膜癌、または卵巣卵管癌を有すると診断されたまたは有する、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ベバシズマブを用いて以前に処置を受けたことがない（「ベバシズマブナイーブ」）患者に施される。他の実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣原発性腹膜癌、または卵巣卵管癌を有すると診断されたまたは有する、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ベバシズマブを用いた処置を受けたことがある患者に施される。上記実施形態のある特定の態様では、癌は、白金耐性、白金感受性、白金感受性再発、白金耐性再発、白金難治性、原発性白金難治性、または再発である。
【０２３１】
ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、ベバシズマブを用いて以前に処置されたことがある患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは、単剤として以前の処置にて投与された。いくつかの実施形態では、ベバクジマブは、併用療法の一部として以前の処置にて投与された。
【０２３２】
ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、ベバシズマブを用いて以前に処置されたことがない患者（すなわち、患者は「ベバシズマブナイーブ」である）に投与することができる。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、癌は、卵巣、腹膜、卵管、子宮内膜、または肺癌である。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、卵巣、腹膜、卵管、子宮内膜、または肺癌に、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはそれ以降の選択療法として投与することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、卵巣、腹膜、卵管、子宮内膜、または肺癌に、アジュバント療法またはネオアジュバント療法として投与することができる。
【０２３４】
ある特定の実施形態では、癌は、卵巣癌である。ある特定の実施形態では、卵巣癌は、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）である。ある特定の実施形態では、卵巣癌（例えば、ＥＯＣ）は、白金耐性、再発、または難治性である。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、ＥＯＣ、例えば、白金耐性、再発、または難治性であるＥＯＣに、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはそれ以降の選択療法として投与することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、ＥＯＣ、例えば、白金耐性、再発、または難治性であるＥＯＣに、アジュバント療法またはネオアジュバント療法として投与することができる。
【０２３５】
ある特定の実施形態では、癌は、腹膜癌である。ある特定の実施形態では、腹膜癌は、原発性腹膜癌である。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、原発性腹膜癌に、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはそれ以降の選択療法として投与することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、原発性腹膜癌に、アジュバント療法またはネオアジュバント療法として投与することができる。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、癌は、子宮内膜癌である。ある特定の実施形態では、子宮内膜癌は、漿液性子宮内膜癌である。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、漿液性子宮内膜癌に、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはそれ以降の選択療法として投与することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、漿液性子宮内膜癌に、アジュバント療法またはネオアジュバント療法として投与することができる。
【０２３７】
ある特定の実施形態では、癌は、肺癌である。ある特定の実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。ある特定の実施形態では、肺癌は、肺癌は、腺癌または細気管支肺胞上皮癌である。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、肺癌、例えば、ＮＳＣＬＣ、腺癌、または細気管支肺胞上皮癌に、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはそれ以降の選択療法として投与することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、肺癌、例えば、ＮＳＣＬＣ、腺癌、または細気管支肺胞上皮癌に、アジュバント療法またはネオアジュバント療法として投与することができる。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、癌は、白金難治性である。ある特定の実施形態では、癌は、原発性白金難治性である。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、白金難治性癌または原発性白金難治性癌に、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはそれより後の選択療法として投与することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、白金難治性癌または原発性白金難治性癌に、アジュバント療法またはネオアジュバント療法として投与することができる。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、癌は、白金感受性である。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、白金感受性癌に、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはそれ以降の選択療法として投与することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、白金感受性癌に、アジュバント療法またはネオアジュバント療法として投与することができる。
【０２４０】
ある特定の実施形態では、癌は、転移性または進行性癌である。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、転移性または進行性癌に、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはそれより後の選択療法として投与することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、転移性または進行性癌に、アジュバント療法またはネオアジュバント療法として投与することができる。
【０２４１】
「第二選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせの投与は、第一選択療法が、例えば、単剤の投与、薬剤の組み合わせの投与、外科手術、放射線、またはその組み合わせであった投与を含む。
【０２４２】
「第三選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせの投与は、第一選択療法が、例えば、単剤の投与、薬剤の組み合わせの投与、外科手術、放射線、またはその組み合わせであり、第二選択療法が、例えば、単剤の投与、薬剤の組み合わせの投与、外科手術、放射線、またはその組み合わせであった投与を含む。ゆえに、「第三選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせの投与は、例えば、単剤の投与であった第一選択療法、及び薬剤の組み合わせの投与であった第二選択療法の後の投与を含む。「第三選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせの投与は、例えば、薬剤の組み合わせの投与であった第一選択療法及び単剤の投与であった第二選択療法の後の投与も含む。「第三選択」療法としての抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせの投与は、例えば、薬剤の組み合わせの投与であった第一選択療法及び薬剤の組み合わせの投与であった第二選択療法の後の投与も含む。「第三選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせの投与は、例えば、薬剤の組み合わせの投与及び外科手術であった第一選択療法、ならびに薬剤の組み合わせの投与であった第二選択療法の後の投与も含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１（ポリペプチドまたは核酸）を発現する癌である。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、例えば、その両方ともその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国公開出願第２０１２／０２８２１７５号または国際公開出願ＷＯ２０１２／１３５６７５に記載のように、ＦＯＬＲ１の発現レベルが増加している患者に投与される。ＦＯＬＲ１の検出のための例示的な抗体、アッセイ、及びキットは、ＷＯ２０１４／０３６４９５及びＷＯ２０１５／０３１８１５に提供され、これらは両方ともその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ゆえに、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１タンパク質発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）により測定され、染色強度スコア及び／または染色均一性スコアを、規定のスコアを呈する対照（例えば、較正対照）との比較により与えられる（例えば、強度がレベル３較正対照に相当する場合に３の強度スコアが被験試料に与えられ、または強度がレベル２較正対照に相当する場合に２の強度（中程度）が被験試料に与えられる）。「不均質」（すなわち、少なくとも２５％及び７５％未満の細胞が染色された）または「限局性」（すなわち、０％より多く２５％未満の細胞が染色された）の代わりに「均質」（すなわち、少なくとも７５％細胞が染色された）染色均一性はまた、ＦＯＬＲ１発現の増加を示す。染色強度及び染色均一性スコアは、単独でまたは組み合わせて（例えば、２均質、２不均質、３均質、３不均質、等）使用することができる。別の例では、ＦＯＬＲ１発現の増加は、対照値（例えば、癌を有さないまたはＦＯＬＲ１値が上昇していない癌を有する対象からの組織または細胞における発現レベル）と比べて少なくとも２倍、少なくとも３倍、または少なくとも５倍）の増加の検出により決定することができる。いくつかの実施形態では、染色均一性スコアは、染色細胞の割合（％）に基づく。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１を、ＩＨＣにより１不均質またはそれより高いレベルで発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１を、ＩＨＣにより２不均質またはそれより高いレベルで発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１を、ＩＨＣにより３不均質またはそれより高いレベルで発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１を、ＩＨＣにより２不均質またはそれより高いレベルで発現する肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１を、ＩＨＣにより３不均質またはそれより高いレベルで発現する肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１を、ＩＨＣにより２不均質またはそれより高いレベルで発現する卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１を、ＩＨＣにより３不均質またはそれより高いレベルで発現する卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１を、ＩＨＣにより２不均質またはそれより高いレベルで発現する子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１を、ＩＨＣにより１不均質またはそれより高いレベルで発現する類内膜癌である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも１つの細胞は、少なくとも１のＦＯＬＲ１スコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも１つの細胞は、少なくとも２のＦＯＬＲ１スコアを有する（中程度）。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも１つの細胞は、少なくとも３のＦＯＬＲ１スコアを有する。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも２５％は、少なくとも１のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも３３％は、少なくとも１のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも５０％は、少なくとも１のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも６６％は、少なくとも１のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも７５％は、少なくとも１のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも２５％は、少なくとも２（中程度）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも３３％は、少なくとも２（中程度）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の２５〜７５％は、少なくとも２（中程度）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも５０％は、少なくとも２（中程度）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも６６％は、少なくとも２（中程度）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも７５％は、少なくとも２（中程度）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも２５％は、少なくとも３のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも３３％は、少なくとも３のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも５０％は、少なくとも３のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも６６％は、少なくとも３のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の細胞の少なくとも７５％は、少なくとも３のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。
【０２４９】
一実施形態では、ＦＯＬＲ１の（免疫組織化学による）免疫学的検出は、Ｈ−スコアを使用して採点される。Ｈ−スコアは、染色強度スコア（例えば、０〜３のスコア、ここで０は染色無しを表し、３は強い染色を表す）を、膜染色に関して陽性である細胞の割合（％）（すなわち、均一性）と組み合わせる。Ｈ−スコアは以下のように算出できる：
Ｈスコア＝［０＊（強度０で染色されている細胞の割合（％））］＋［１＊（強度１で染色されている細胞の割合（％））］＋［２＊（強度２で染色されている細胞の割合（％））］＋［３＊（強度３で染色されている細胞の割合（％））］。従って、Ｈ−スコアは、０（細胞膜染色無し）から３００（全細胞膜が強度３で染色）まで変動することができる。
【０２５０】
ＶＩＩ．Ｂ．投薬
本明細書で提供するように、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、特定の用量及び／または特定の時間間隔で投与することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与は、例えば、静脈内または腹腔内であることができる。抗ＦＯＲＬ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）のための投与計画（ｄｏｓｉｎｇ  ｒｅｇｉｍｅｎｔ）は、例えば、ＷＯ２０１４／１８６４０３、ＷＯ２０１５／０５４４００、及びＷＯ２０１５／１４９０１８において提供され、その各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５１】
例えば、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることができ、体重のキログラムは、理想体重（ＩＢＷ）、除脂肪体重（ＬＢＷ）、体表面積（ＢＳＡ）、または調整理想体重（ＡＩＢＷ）に調整される。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ  ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷの用量で投与することもできる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ  ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷの用量で投与することもできる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、分割投薬を使用して投与することもできる。
【０２５２】
抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、総体重（ＴＢＷ）に基づいて約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷの用量で投与することもできる。抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷの用量で投与することもできる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、２週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、２週間毎に約２．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、２週間毎に約２．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、２週間毎に約３ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、２週間毎に約３．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、２週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、週に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、毎週約１．１ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、毎週約１．８ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、毎週約２．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、毎週約２．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間計画で３週間にわたって週１回（例えば、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に）投与される。
【０２５８】
本明細書で提供するように、抗ＶＥＧＦ剤は、特定の用量及び／または特定の時間間隔で投与することができる。抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、分割投薬を使用して投与することもできる。抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）の投与は、例えば、静脈内であることができる。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）投与される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に２回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）２週間毎に投与されて約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、可溶型ＶＥＧＦ受容体、例えばＶＥＧＦ−ＴＲＡＰである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤、例えばＶＥＧＦ−ＴＲＡＰは、２週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤、例えばＶＥＧＦ−ＴＲＡＰは、約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤、例えばＶＥＧＦ−ＴＲＡＰは、２週間毎に約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２６５】
本明細書で提供するように、白金系薬剤は、特定の用量及び／または特定の時間間隔で投与することができる。白金系薬剤の投与は、例えば、静脈内であることができる。白金系薬剤は、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチンであることができる。
【０２６６】
本明細書で提供するように、カルボプラチンは、特定の用量及び／または特定の時間間隔で投与することができる。カルボプラチンの投与は、例えば、静脈内であることができる。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与される。
【０２６８】
投与量を算出するための式は、濃度対時間曲線（ｍｇ／ｍＬ・分単位のＡＵＣ）下で、患者の糸球体濾過率（ｍＬ／分単位のＧＦＲ）及びカルボプラチン注射標的面積に基づくものであり、使用することができる：総用量（ｍｇ）＝（標的ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、４週間毎に投与される。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、４週間毎に３６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、４週間毎に約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２７４】
本明細書で提供するように、シスプラチンは、特定の用量及び／または特定の時間間隔で投与することができる。シスプラチンの投与は、例えば、静脈内であることができる。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、シスプラチンは、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、シスプラチンは、３週間毎に投与される。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、シスプラチンは、約７５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、シスプラチンは、約５０〜７０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、シスプラチンは、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、シスプラチンは、４週間毎に約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、シスプラチンは、４週間毎に約７５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、シスプラチンは、３週間毎に約５０〜７０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、３週間毎に投与されて約１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて４ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて５ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて６ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ）は、２週間毎に投与されて約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるまたは４週間に２回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）各回約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルボプラチンは、３週間毎に投与されて７ｍｇ／ｍＬ・分のＡＵＣを生成する用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２９１】
本明細書で提供するように、ドキソルビシンは、特定の用量及び／または特定の時間間隔で投与することができる。ドキソルビシン（例えば、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ））の投与は、例えば、静脈内であることができる。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に投与される。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、約３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、約５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約４ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン（例えば、ＰＬＤ）は、４週間毎に約５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、４週間毎に約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。
【０３００】
一例では、ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤は、同時に投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤は、別々の医薬組成物にて投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤は、同じ医薬組成物にて投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＶＥＧＦ剤は、順次投与される。かかる例では、白金系薬剤またはドキソルビシンは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と（同じ医薬組成物または別々の医薬組成物にて）任意選択で同時に投与することができる。白金系薬剤またはドキソルビシンも、抗ＶＥＧＦ剤と（同じ医薬組成物または別々の医薬組成物にて）任意選択で同時に投与することができる。白金系薬剤またはドキソルビシンは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び／または抗ＶＥＧＦ剤と任意の順序にて任意選択で任意の順序で投与することもできる。
【０３０１】
一例では、ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び白金系薬剤は、同時に投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び白金系薬剤は、別々の医薬組成物にて投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び白金系薬剤は、同じ医薬組成物にて投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び白金系薬剤は、順次投与される。かかる例では、抗ＶＥＧＦ剤またはドキソルビシンは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と（同じ医薬組成物または別々の医薬組成物にて）任意選択で同時に投与することができる。抗ＶＥＧＦ剤またはドキソルビシンは、白金系薬剤と任意選択で同時に（同じ医薬組成物または別々の医薬組成物にて）投与することもできる。抗ＶＥＧＦ剤またはドキソルビシンは、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び／または白金系薬剤と任意選択で順次投与することもできる。
【０３０２】
一例では、ＦＯＬＲ１に結合する免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及びドキソルビシンは、同時に投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及びドキソルビシンは、別々の医薬組成物にて投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及びドキソルビシンは、同じ医薬組成物にて投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及びドキソルビシンは、順次投与される。かかる例では、抗ＶＥＧＦ剤または白金系薬剤は、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と（同じ医薬組成物または別々の医薬組成物にて）任意選択で同時に投与することができる。抗ＶＥＧＦ剤または白金系薬剤は、ドキソルビシンと任意選択で同時に（同じ医薬組成物または別々の医薬組成物にて）投与することもできる。抗ＶＥＧＦ剤または白金系薬剤は、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び／またはドキソルビシンと任意選択で順次投与することもできる。
【０３０３】
ＶＩＩ．Ｃ．評価及びモニタリング
ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、腫瘍成長の阻害に有用である。ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、腫瘍細胞の分化誘導に有用である。ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、腫瘍体積の減少に有用である。
【０３０４】
例えば、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせを用いる処置は、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満である％Ｔ／Ｃ値をもたらす。
【０３０５】
いくつかの特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌）及び／または肺癌異種移植片モデルにおける腫瘍サイズを減少させることができる。いくつかの特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、ＳＴ０８８、ＯＶ９０、及び／またはＩＧＲＯＶ−１異種移植片モデルにおける腫瘍サイズを減少させることができる。いくつかの特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、Ｈ２１１０異種移植片モデルにおける腫瘍サイズを減少させることができる。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、転移を阻害することができる。ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、腫瘍の腫瘍形成能を減少させることができる。使用方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏ方法であることができる。
【０３０７】
ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせは、相乗効果を生成する。例えば、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバクジマブ）及びＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の組み合わせは、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバクジマブ）がＩＭＧＮ８５３腫瘍局在化または活性化を増加または増強させるという事実の結果として、相乗的であることができる。ゆえに、いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバクジマブ）は、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与の前に投与される。
【０３０８】
ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせの投与は、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの投与よりも強い毒性を生成しない。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせの投与は、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体の投与よりも強い毒性を生成しない。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせの投与は、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体または抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンのいずれかの投与よりも強い毒性を生成しない。
【０３０９】
上記態様のそれぞれは、癌の再発について対象をモニタリングすることをさらに含む。モニタリングは、例えば、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、客観的奏効（ＯＲＲ）完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）を評価することにより達成することができる。一実施形態では、ＰＦＳは、処置の開始後に評価する。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、約１カ月、１．２カ月、２カ月、２．９カ月、３カ月、３．８カ月、４カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１年、約２年、約３年等延長される。一実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンを組み合わせる処置レジメンで約２．９カ月〜３．８カ月延長される。一実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンを組み合わせる処置レジメンで少なくとも約３．８カ月延長される。別の実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンを組み合わせる処置レジメンで約２．３カ月延長される。一実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンを組み合わせる処置レジメンで約６カ月延長される。
【０３１０】
ＶＩＩ．Ｄ．追加の治療
ステロイドを、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせに加えて投与することができる。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせに加えたステロイドの投与は、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせのみの投与と比較して頭痛の減少をもたらす。
【０３１１】
ステロイドは、免疫複合体と同じ時、免疫複合体の投与の前、及び／または免疫複合体の投与の後に投与することができる。いくつかの実施形態では、ステロイドは、免疫複合体の投与の前、約１週間、約５日、約３日、約２日、または約１日または２４時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、免疫複合体の投与の１日以内に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、複数回投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、免疫複合体の投与の約１日前及び免疫複合体の投与と同日に投与される。ステロイドは、例えば、局所、経肺、経口、非経口、または頭蓋内投与を含む、任意の数の方法を介して投与されることができる。いくつかの実施形態では、投与は、経口である。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は、経口及び静脈内の両方である。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、ステロイドは、点眼薬にて投与される。いくつかの実施形態では、点眼薬は、保存剤を含まない、潤滑点眼薬である。
【０３１３】
頭痛を予防または処置するための別の鎮痛薬または他の医薬品も、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせに加えて投与することができる。例えば、アセトアミノフィン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｉｎ）及び／またはデフェンヒドラミン（ｄｅｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）を、ＦＯＬＲ１免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせに加えて投与することができる。鎮痛薬は、免疫複合体の投与の前、同時または後に投与することができ、任意の適切な投与経路を介することができる。いくつかの実施形態では、鎮痛薬は、経口投与される。
【０３１４】
本開示の実施形態は、本開示のある特定の抗体の調製及び本開示の抗体を使用するための方法を詳述する、以下の非限定的な実施例を参照してさらに定義することができる。物質及び方法の両方に対する多くの修正が、本開示の範囲から逸脱することなく実施可能であることは、当業者に明らかだろう。
【実施例】
【０３１５】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例示目的のみであること、及びそれを踏まえた様々な修正または変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲内に含まれるであろうことを、理解されたい。
【０３１６】
実施例１
ＩＭＧＮ８５３＋ＰＬＤ併用療法は、ＳＴ０８８上皮性卵巣癌腫瘍モデルにおいて、ＩＭＧＮ８５３単独療法及びＰＬＤ単独療法よりも活性である。
ＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性を、単独療法及びペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）との組み合わせとして、ＳＴ０８８ヒト上皮性卵巣癌患者由来の腫瘍異種移植片を有する雌ＳＣＩＤマウスにおいて評価した。ＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスを、群（一群あたりｎ＝８）へと腫瘍体積により無作為化し、続けて投薬した。群には、ＩＭＧＮ８５３製剤緩衝液（ビヒクル）を投薬した対照群（図１の「対照」）、５ｍｇ／ｋｇで７日（週）に１回、２週間にわたって（ＱＷ×２）投薬したＩＭＧＮ８５３単剤群（図１の「ＩＭＧＮ８５３」）、４ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２で投薬したＰＬＤ単剤群（図１の「ＰＬＤ」）、及び５ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２用量のＩＭＧＮ８５３を４ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２用量のＰＬＤと組み合わせて投薬したＩＭＧＮ８５３＋ＰＬＤ併用群（図１の「ＩＭＧＮ８５３＋ＰＬＤ」）が含まれる。
【０３１７】
腫瘍体積を、週に２回、３次元でキャリパーを使用して測定した。体重は、一週あたり２回、試験薬の毒性の指標として測定した。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１：４８４５−４８５２（１９９１）に記載の通りに評価した。図１は、結果を示す。
【０３１８】
５ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２で投薬したＩＭＧＮ８５３は、単独療法として活性であった（Ｔ／Ｃ３１％、０／８部分奏効（ＰＲ）、及び０／８完全奏効（ＣＲ））。さらに、ＩＭＧＮ８５３単独療法は、十分に耐容性を示し、顕著な体重減少は観察されなかった。４ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２で投薬したＰＬＤも、単独療法として活性であった（Ｔ／Ｃ２１％、０／８ＰＲ、及び０／８ＣＲ）。ＰＬＤ単独療法は、１９％の体重減少（ＢＷＬ）中央値を最下点（投薬後１５日目）でもたらした。ＩＭＧＮ８５３＋ＰＬＤ組み合わせは、高度に活性であり、ＩＭＧＮ８５３及びＰＬＤ単独療法よりも活性であった（Ｔ／Ｃ１０％、０／８ＰＲ、及び０／８ＣＲ）。ＩＭＧＮ８５３及びＰＬＤを用いた併用療法は、ＰＬＤ単独療法に相当する体重減少をもたらした（最下点で１６％）。図１を参照されたい。ゆえに、ＩＭＧＮ８５３及びＰＬＤを用いた併用療法は、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
【０３１９】
実施例２
ＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）＋ベバシズマブ併用療法は、ＯＶ９０卵巣癌腫瘍モデルにおいて、ＩＭＧＮ８５３単独療法及び抗ベバシズマブ単独療法よりも活性である。
ＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性を、単独療法及び抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブとの組み合わせとして、ＯＶ９０漿液性卵巣腫瘍異種移植片を有する雌ＳＣＩＤマウスにおいて評価した。マウスを、群（一群あたりｎ＝６）へと腫瘍体積により無作為化し、その後、接種後１４日目に投薬した。群には、単回用量（１Ｘ）のＩＭＧＮ８５３製剤緩衝液を受けた対照群（図２Ａの「ビヒクル」）、５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したＩＭＧＮ８５３単剤群（図２Ａの「ＩＭＧＮ８５３」）、５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したベバシズマブ単剤群（図２Ａの「ベバシズマブ」）、及び５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘ用量のＩＭＧＮ８５３を５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘベバシズマブと組み合わせて投薬したＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用群（図２Ａの「ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ」）が含まれる。
【０３２０】
腫瘍体積を、週に１回から２回、３次元でキャリパーを使用して測定した。腫瘍体積は、式Ｖ＝長さ×幅×高さ×１／２を使用してｍｍ３単位で表した（Ｔｏｍａｙｋｏ  ａｎｄ  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１４８−５４（１９８９））。体重は、一週あたり２回、毒性の指標として測定した。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）に記載の通りに評価した。図２Ａは、結果を示す。
【０３２１】
５ｍｇ／ｋｇにて、単回用量ＩＭＧＮ８５３は、単独療法として活性であった（Ｔ／Ｃ３６％、１／５ＣＲ、及び０／５無腫瘍生存（ＴＦＳ））。５ｍｇ／ｋｇにて、単回用量ベバシズマブも、単独療法として活性であった（Ｔ／Ｃ３７％、０／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ組み合わせ（それぞれ５ｍｇ／ｋｇ）は高度に活性であり、ＩＭＧＮ８５３単独療法及びベバシズマブ単独療法の両方よりも活性であった（Ｔ／Ｃ９％、６／６ＣＲ  １／６ＴＦＳ）。図２Ａを参照されたい。全ての処置は、十分に耐用性を示し、いずれの処置群においても顕著な体重減少は観察されなかった。ゆえに、ＩＭＧＮ８５３及びベバシズマブを用いた併用療法は、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
【０３２２】
実施例３
ＩＭＧＮ８５３（２．５ｍｇ／ｋｇ）＋ベバシズマブ併用療法は、ＯＶ９０卵巣癌腫瘍モデルにおいて、ＩＭＧＮ８５３単独療法及びベバシズマブ単独療法よりも活性である。
ＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性を、単独療法及び抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブとの組み合わせとして、ＯＶ９０漿液性卵巣腫瘍異種移植片を有する雌ＳＣＩＤマウスにおいて評価した。マウスを、群（一群あたりｎ＝６）へと腫瘍体積により無作為化し、その後、接種後１４日目に投薬した。群には、単回用量（１Ｘ）のＩＭＧＮ８５３製剤緩衝液を受けた対照群（図２Ｂの「ビヒクル」）、２．５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したＩＭＧＮ８５３単剤群（図２Ｂの「ＩＭＧＮ８５３」）、５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したベバシズマブ単剤群（図２Ｂの「ベバシズマブ」）、及び２．５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘ用量のＩＭＧＮ８５３を５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘベバシズマブと組み合わせて受けたＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用群（図２Ｂの「ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ」）が含まれる。
【０３２３】
腫瘍体積を、週に１回から２回、３次元でキャリパーを使用して測定した。腫瘍体積は、式Ｖ＝長さ×幅×高さ×１／２を使用してｍｍ３単位で表した（Ｔｏｍａｙｋｏ  １９８９）。体重は、一週あたり２回、毒性の指標として測定した。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）に記載の通りに評価した。図２Ｂは、結果を示す。
【０３２４】
２．５ｍｇ／ｋｇにて、単回用量ＩＭＧＮ８５３は、単独療法として活性であった（Ｔ／Ｃ３６％、０／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。５．０ｍｇ／ｋｇにて、単回用量ベバシズマブは、活性であった（Ｔ／Ｃ３１％、０／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。単独療法として、ベバシズマブは、ＩＭＧＮ８５３と比べてこれらの用量レベルで匹敵する抗腫瘍活性を呈した；しかしながらいずれの薬剤も持続的な腫瘍成長阻害または腫瘍退縮を誘導しなった。全く対照的に、ＩＭＧＮ８５３プラスベバシズマブの組み合わせは、全ての動物において強い腫瘍退縮をもたらした（図２Ｂ）。ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ組み合わせ（２．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＭＮＧ８５３＋５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ）は、ＩＭＧＮ８５３単独療法及びベバシズマブ単独療法の両方よりも活性であった（Ｔ／Ｃ１７％、６／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。図２Ｂを参照されたい。ＩＭＧＮ８５３の用量を１．２５ｍｇ／ｋｇまでさらに減少させたとき、同様の組み合わせ利益が達成されたことに留意されたい（図３）。全ての処置は、十分に耐用性を示し、いずれの処置群においても顕著な体重減少は観察されなかった。ゆえに、ＩＭＧＮ８５３及びベバシズマブを用いた併用療法は、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
【０３２５】
次に、分割したベバシズマブ投薬の効果を検査し、そのために、動物にベバシズマブを、単回５ｍｇ／ｋｇ用量または２回２．５ｍｇ／ｋｇ用量（ＱＷ×２）のいずれかとして、単独療法及び３ｍｇ／ｋｇ  ＩＭＧＮ８５３との組み合わせの両方として投与した（図１１Ａ）。分割投薬は、ベバシズマブ有効性に影響を与えず、同様（中程度）の成長抑制効果が、単剤ＩＭＧＮ８５３を用いた処置の後に見られた。両方の組み合わせレジメンへの曝露は、迅速な腫瘍安定化及び劇的な退縮（処置の１０日以内に最大で３８％まで）を、特にＩＭＧＮ８５３プラス５ｍｇ／ｋｇベバシズマブコホートにおいてもたらし、ここで二重療法は、全７動物に対して治療的であった（図１１Ａ）。再度、ＩＭＧＮ８５３及びベバシズマブ併用処置は、十分に耐容性を示した。
【０３２６】
最後に、ＩＭＧＮ８５３の有効性を、ベバシズマブと組み合わせて同じ白金耐性ＰＤＸモデルにおいて評価し、これを図１１Ｂに示す。ＩＭＧＮ８５３単独療法で見られた中程度の活性とは異なり、単剤ベバシズマブ曝露（５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷ×２で投薬）は、これらの侵攻性腫瘍の成長制御を延長させた（データは示さず）が、１０２日間の試験経過にわたってＣＲは観察されなかった。ＯＶ−９０結果と一致して、ＩＭＧＮ８５３及びベバシズマブの組み合わせ（両方とも５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷ×２）は、いずれの単剤治療法よりも優れ、全てのマウスにおいて腫瘍退縮を誘導した。ＣＲは、７／８動物で見られた。実際、試験終了時腫瘍体積の分析により、ベバシズマブ処置動物単独と比較して併用処置群において腫瘍量の有意な減少が明らかになった（図１１Ｂ）。さらには、この効果は、ベバシズマブ及びパクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを用いて処置された動物においては再現されず、このことは、抗血管新生薬へのＩＭＧＮ８５３の追加により与えられる治療的利益は、ＡＤＣ分子に対して機能的に特異的であることを示す。
【０３２７】
実施例４
ＩＭＧＮ８５３（１．２５ｍｇ／ｋｇ）＋ベバシズマブ併用療法は、ＯＶ９０卵巣癌腫瘍モデルにおいて、ＩＭＧＮ８５３単独療法、ベバシズマブ単独療法、及びベバシズマブ＋パクリタキセル併用療法よりも活性である。
ＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性を、ベバシズマブと組み合わせて、ＯＶ９０漿液性卵巣腫瘍異種移植片を有する雌ＳＣＩＤマウスにおいて評価した。マウスを、群（一群あたりｎ＝８）へと腫瘍体積により無作為化し、その後、接種後１４日目に投薬した。全ての処置は、単回用量（１Ｘ）からなった。群には、ＩＭＧＮ８５３製剤緩衝液で投薬した対照群（図３の「ビヒクル」）、１．２５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したＩＭＧＮ８５３単剤群（図３の「ＩＭＧＮ８５３−１．２５」）、１０ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したパクリタキセル単剤群（図３の「パクリタキセル−１０」）、５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したベバシズマブ単剤群（図３の「ベバシズマブ−５」）、それぞれ１．２５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘ及び５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用群（図３の「ＩＭＧＮ８５３＋ＢＥＶ」）、ならびにそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ  １Ｘ及び５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したパクリタキセル＋ベバシズマブ併用群（図３の「ＰＡＣ＋ＢＥＶ」）が含まれた。
【０３２８】
腫瘍体積を、週に１回から２回、３次元でキャリパーを使用して測定した。腫瘍体積は、式Ｖ＝長さ×幅×高さ×１／２を使用してｍｍ３単位で表した（Ｔｏｍａｙｋｏ  １９８９）。体重は、一週あたり２回、毒性の指標として測定した。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）に記載の通りに評価した。図３は、結果を示す。
【０３２９】
１．２５ｍｇ／ｋｇにて、単回用量ＩＭＧＮ８５３は、単独療法として活性であった（Ｔ／Ｃ３７％、０／７ＣＲ、及び０／７ＴＦＳ）。パクリタキセル単剤は、不活性であった（Ｔ／Ｃ９４％、０／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。単回用量のベバシズマブは活性であった（Ｔ／Ｃ２２％、０／８ＣＲ、及び０／８ＴＦＳ）。パクリタキセル＋ベバシズマブ組み合わせは、活性であった（Ｔ／Ｃ１２％、０／８ＣＲ、及び０／８ＴＦＳ）。ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ組み合わせは高度に活性であり、全ての単剤処置ならびにパクリタキセル＋ベバシズマブ併用処置よりも活性であった（Ｔ／Ｃ５％、５／８ＣＲ、及び０／８ＴＦＳ）。図３を参照されたい。全ての処置は、十分に耐容性を示した。ゆえに、ベバシズマブとＩＭＧＮ８５３の組み合わせは、ベバシズマブと別の治療の組み合わせよりも有効であった。
【０３３０】
実施例５
ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用療法は、ＩＧＲＯＶ−１上皮性卵巣腫瘍モデルにおいて、ＩＭＧＮ８５３単独療法及びベバシズマブ単独療法よりも活性である。
ＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性を、単独療法及びベバシズマブとの組み合わせとして、ＩＧＲＯＶ−１卵巣腫瘍異種移植片を有する雌ＳＣＩＤマウスにおいて評価した。マウスを、群（一群あたりｎ＝６）へと腫瘍体積により無作為化し、その後、接種後１４日目に投薬した。全ての処置は、単回用量（１Ｘ）からなった。群には、ＩＭＧＮ８５３製剤緩衝液で投薬した対照群（図４の「ビヒクル」）、５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したＩＭＧＮ８５３単剤群（図４の「ＩＭＧＮ８５３−５」）、５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したベバシズマブ単剤群（図４の「ベバシズマブ−５」）、ならびに５ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３及び５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブで投薬したＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用群（図４の「ＩＭＧＮ８５３＋ＢＥＶ」）が含まれた。
【０３３１】
腫瘍体積を、週に１回から２回、３次元でキャリパーを使用して測定した。腫瘍体積は、式Ｖ＝長さ×幅×高さ×１／２  １／２を使用してｍｍ３単位で表した（Ｔｏｍａｙｋｏ  １９８９）。体重は、一週あたり２回、毒性の指標として測定した。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）に記載の通りに評価した。図４は、結果を示す。
【０３３２】
ＩＭＧＮ８５３は、単独療法として活性であった（Ｔ／Ｃ２０％、０／４ＣＲ、及び０／４ＴＦＳ）。ベバシズマブは、単独療法として不活性であった（Ｔ／Ｃ５１％、０／４ＣＲ、及び０／４ＴＦＳ）。ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用療法は高度に活性であり、ＩＭＧＮ８５３及びベバシズマブ単独療法よりも活性であった（Ｔ／Ｃ５％、３／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。図４を参照されたい。全ての処置は、十分に耐用性を示し、いずれの処置群においても顕著な体重減少は観察されなかった。ゆえに、ＩＭＧＮ８５３及びベバシズマブを用いた併用療法は、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
【０３３３】
実施例６
ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用療法は、ＳＴ０８８上皮性卵巣癌腫瘍モデルにおいて、ＩＭＧＮ８５３単独療法、ベバシズマブ単独療法、及びパクリタキセル＋ベバシズマブ併用療法よりも活性である。
ＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性を、単独療法及びベバシズマブとの組み合わせとして、ＳＴ０８８ヒト上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）患者由来の腫瘍異種移植片を有する雌ＳＣＩＤマウスにおいて評価した。ＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスを、群（一群あたりｎ＝８）へと腫瘍体積により無作為化し、その後投薬した。群には、ＩＭＧＮ８５３製剤緩衝液で投薬した対照群（ビヒクル）（図５の「対照」）、５ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２で投薬したＩＭＧＮ８５３単剤群（図５の「ＩＭＧＮ８５３」）、５ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２で投薬したベバシズマブ単剤群（図５の「Ｂｅｖ」）、ならびに５ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２のＩＭＧＮ８５３及び５ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２のベバシズマブで投薬したＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用群（図５の「ＩＭＧＮ８５３＋Ｂｅｖ」）が含まれた。
【０３３４】
比較のために、別の群のマウスにパクリタキセルを１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２で投薬し、追加の群のマウスにパクリタキセル１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２と５ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２でのベバシズマブを組み合わせて投薬した。
【０３３５】
腫瘍体積は、週に２回、３次元でキャリパーを使用して測定した。体重は、一週あたり２回、毒性の指標として測定した。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）に記載の通りに評価した。図５は、結果を示す。
【０３３６】
５ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２で投薬したＩＭＧＮ８５３は、単独療法として活性であり（Ｔ／Ｃ３１％）、退縮はなかった（０／８ＰＲ及び０／８ＣＲ）。５ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２で投薬したベバシズマブは、単独療法として高度に活性であった（Ｔ／Ｃ６％）；しかしながら、退縮はなかった（０／８ＰＲ及び０／８ＣＲ）。１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ×２で投薬したパクリタキセルは、不活性であった（Ｔ／Ｃ７１％、０／８ＰＲ、及び０／８ＣＲ）。パクリタキセル＋ベバシズマブの併用療法は、高度に活性であった（Ｔ／Ｃ６％、６／８ＰＲ、及び０／８ＣＲ）。ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブの併用療法も、高度に活性であった（Ｔ／Ｃ３％、７／８ＰＲ、及び０／８ＣＲ）。ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブの組み合わせで処置した群の腫瘍体積中央値は、試験の最終日にて、パクリタキセル＋ベバシズマブの組み合わせで処置した群の腫瘍体積中央値よりも小さかった（投薬後１０９日目で、それぞれ、３７対４６３ｍｍ３）。図５を参照されたい。全ての処置は、十分に耐用性を示し、いずれの処置群においても顕著な体重減少は観察されなかった。
【０３３７】
実施例７
ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用療法は、Ｈ２１１０非小細胞肺癌腫瘍モデルにおいてＩＭＧＮ８５３単独療法及びベバシズマブ単独療法よりも活性である。
ＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性を、単独療法及びベバシズマブとの組み合わせとして、Ｈ２１１０非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍異種移植片を有する雌ＳＣＩＤマウスにおいて評価した。マウスを、群（一群あたりｎ＝６〜１０）へと腫瘍体積により無作為化し、その後、接種後７日目に投薬した。全ての処置は、単回用量（１Ｘ）からなった。群には、ＩＭＧＮ８５３製剤緩衝液で投薬した対照群（図６の「ビヒクル」）、３ｍｇ／ｋｇで投薬したＩＭＧＮ８５３単剤群（図６の「ＩＭＧＮ８５３  ３ｍｇ／ｋｇ」）、１．５ｍｇ／ｋｇで投薬したＩＭＧＮ８５３単剤群（図６の「ＩＭＧＮ８５３  １．５ｍｇ／ｋｇ」）、５ｍｇ／ｋｇで投薬したベバシズマブ単剤群（図６の「ベバシズマブ５ｍｇ／ｋｇ」）、５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ及び３ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３で投薬したＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用群（図６の「ＩＭＧＮ８５３  ３ｍｇ／ｋｇ＋Ｂｅｖ  ５ｍｇ／ｋｇ」）、ならびに５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ及び１．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３で投薬したＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用群（図６の「ＩＭＧＮ８５３  １．５ｍｇ／ｋｇ＋Ｂｅｖ  ５ｍｇ／ｋｇ」）が含まれた。
【０３３８】
腫瘍体積を、週に１回から２回、３次元でキャリパーを使用して測定した。腫瘍体積は、式Ｖ＝長さ×幅×高さ×１／２を使用してｍｍ３単位で表した（Ｔｏｍａｙｋｏ  １９８９）。体重は、一週あたり２回、試験薬の毒性の指標として測定した。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）に記載の通りに評価した。図６は、結果を示す。
【０３３９】
ＩＭＧＮ８５３は、３ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで単独療法として活性であった（Ｔ／Ｃ２５％、２／６ＰＲ、０／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）が、１．５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘでは不活性であった（Ｔ／Ｃ６４％、１／６ＰＲ、０／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘでの単回用量ベバシズマブも、単独療法として活性であった（Ｔ／Ｃ２２％、０／６ＰＲ、０／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。３ｍｇ／ｋｇ  １ＸでのＩＭＧＮ８５３＋５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘでのベバシズマブの組み合わせは、高度に活性であった（Ｔ／Ｃ０％、１０／１０ＰＲ、６／１０ＣＲ、及び４／１０ＴＦＳ）。１．５ｍｇ／ｋｇ  １ＸでのＩＭＧＮ８５３＋５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘでのベバシズマブの組み合わせも高度に活性であった（Ｔ／Ｃ９％、３／１０ＰＲ、１／１０ＣＲ、及び０／１０ＴＦＳ）。顕著な体重減少が観察された。ビヒクル処置群がベースライン体重からの１１％低下を接種後２５日目までに経験したため、体重減少は、疾患に関連していると考えられる。ＩＭＧＮ８５３  ３ｍｇ／ｋｇ単独療法群は、接種後４２日目に９％体重減少を経験し、ＩＭＧＮ８５３  １．５ｍｇ／ｋｇ単独療法群は、接種後２５日目に８％体重減少を経験した。ベバシズマブ単独療法群は、接種後４９日目に９％体重減少を有した。図６を参照されたい。ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ併用療法は、十分に耐容性を示し、顕著な体重減少は観察されなかった。ゆえに、ＩＭＧＮ８５３及びベバシズマブを用いた併用療法は、毒性を低減しつつ、有効性を増加させた。
【０３４０】
実施例８
ＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチン併用療法は、ＯＶ９０卵巣癌腫瘍モデルにおいて、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法よりも活性である。
ＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性を、カルボプラチンとの併用療法ならびにカルボプラチン及びベバシズマブの両方との三重併用療法として、ＯＶ９０卵巣腫瘍異種移植片を有する雌ＳＣＩＤマウスにおいて評価した。マウスを、群（一群あたりｎ＝６）へと腫瘍体積により無作為化し、その後、接種後１４日目に投薬した。全ての処置は、単回用量（１Ｘ）からなった。群には、ＩＭＧＮ８５３製剤緩衝液で投薬した対照群（図７の「ビヒクル」）、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘ及び１００ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチン併用群（図７の「ＣＡＲＢＯ＋ＩＭＧＮ８５３」）、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘ、１００ｍｇ／ｋｇ  １Ｘ、及び５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチン＋ベバシズマブ三重併用群（図７の「ＣＡＲＢＯ＋ＩＭＧＮ８５３＋Ｂｅｖ」）、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ  １Ｘ及び１００ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したパクリタキセル＋カルボプラチン併用群（図７の「ＣＡＲＢＯ＋ＰＡＣ」）、ならびにそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ  １Ｘ、１００ｍｇ／ｋｇ  １Ｘ、及び５ｍｇ／ｋｇ  １Ｘで投薬したパクリタキセル＋カルボプラチン＋ベバシズマブ三重併用群（図７の「ＣＡＲＢＯ＋ＰＡＣ＋Ｂｅｖ」）が含まれた。
【０３４１】
腫瘍体積を、週に１回から２回、３次元でキャリパーを使用して測定した。腫瘍体積は、式Ｖ＝長さ×幅×高さ×１／２を使用してｍｍ３単位で表した（Ｔｏｍａｙｋｏ  １９８９）。体重は、一週あたり２回、毒性の指標として測定した。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）に記載の通りに評価した。図７は、結果を示す。
【０３４２】
ＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチンの組み合わせは、高度に活性であった（Ｔ／Ｃ１０％、３／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。パクリタキセル＋カルボプラチンの組み合わせは、不活性であった（４５％Ｔ／Ｃ、０／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。ＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチン＋ベバシズマブの三重組み合わせは、高度に活性であった（５％Ｔ／Ｃ、６／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ベバシズマブの三重併用療法は、活性であった（１６％Ｔ／Ｃ、１／６ＣＲ、及び０／６ＴＦＳ）。ＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチンの併用療法及びＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチン＋ベバシズマブの三重組み合わせは、等量の組み合わせレジメンを含有するそのパクリタキセルよりも活性であった（すなわち、パクリタキセル＋カルボプラチン及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ベバシズマブよりも活性であった）。図７を参照されたい。
【０３４３】
パクリタキセル＋カルボプラチン＋ベバシズマブの三重組み合わせは、ＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチン＋ベバシズマブの三重組み合わせ（２．９％  ＢＷＬ）と比較して、最下点にて明らかに多くの体重減少（ＢＷＬ）をもたらした（６．９％）。ＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチン組み合わせの最下点でのＢＷＬ（１２．９％）は、パクリタキセル＋カルボプラチン処置の最下点でのＢＷＬに匹敵した（１１．１％）。ゆえに、ＩＭＧＮ８５３、カルボプラチン及びベバシズマブを用いた三重併用療法は、パクリタキセル、カルボプラチン及びベバシズマブを用いた三重併用療法と比較して、有効性を増加させつつ、毒性を低減した。
【０３４４】
実施例９
ＩＭＧＮ８５３＋セジラニブ併用療法は、ＯＶ９０卵巣腫瘍モデルにおいて、ＩＭＧＮ８５３単独療法及びセジラニブ単独療法よりも活性である。
ＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性を、抗ＶＥＧＦ剤セジラニブとの組み合わせにて、ＯＶ９０漿液性卵巣腫瘍異種移植片を有する雌ＳＣＩＤマウスにおいて評価した。マウスを、群（一群あたりｎ＝６）へと腫瘍体積により無作為化し、その後、接種後１４日目に投薬した。群には、ＩＭＧＮ８５３製剤緩衝液で投薬した対照群（図８の「ビヒクル」）、２．５ｍｇ／ｋｇ  １ｘで投薬したＩＭＧＮ８５３単剤群（図８の「ＩＭＧＮ８５３  ２．５ｍｇ／ｋｇ」）、１．５ｍｇ／ｋｇを１日１回５日間（ｑｄ×５）投薬したセジラニブ単剤群（図８の「セジラニブ１．５ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ×５」）、ならびに２．５ｍｇ／ｋｇ  １ｘ  ＩＭＧＮ８５３及び１．５ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ×５セジラニブで投薬したＩＭＧＮ８５３＋セジラニブ併用療法群（図８の「ＩＭＧＮ８５３＋セジラニブ」）が含まれた。
【０３４５】
腫瘍体積を、週に１回から２回、３次元でキャリパーを使用して測定した。腫瘍体積は、式Ｖ＝長さ×幅×高さ×１／２を使用してｍｍ３単位で表した（Ｔｏｍａｙｋｏ  １９８９）。体重は、一週あたり２回、試験薬の毒性の指標として測定した。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）に記載の通りに評価した。図８は、結果を示す。
【０３４６】
ＩＭＧＮ８５３単独療法は、活性であった（Ｔ／Ｃ３１％、Ｔ−Ｃ１３日、ＬＣＫ０．５、及び０／６ＰＲ）。セジラニブ単独療法は、不活性であった（Ｔ／Ｃ８０％、Ｔ−Ｃ４日、ＬＣＫ０．１、及び０／６ＰＲ）。ＩＭＧＮ８５３＋セジラニブの組み合わせは、活性であった（Ｔ／Ｃ１３％で１／６ＰＲ）が、Ｔ−Ｃ（４７）及びＬＣＫ（１．７）は、ＩＭＧＮ８５３またはセジラニブ単独療法のいずれよりも多かった。図８を参照されたい。全ての治療は、十分に耐用性を示し、観察された体重減少は最小であった。
【０３４７】
実施例１０
ＩＭＧＮ８５３と、ベバシズマブ、カルボプラチン、及び／またはドキソルビシンの組み合わせを評価する臨床試験。
上記の卵巣癌異種移植片モデルにおける、単剤としてのＩＭＧＮ８５３の活性及びベバシズマブ、カルボプラチン、またはＰＬＤと組み合わせたＩＭＧＮ８５３の活性を評価する前臨床試験からの結果は、ベバシズマブ、カルボプラチン、及び／またはＰＬＤと組み合わせたＩＭＧＮ８５３が、再発及びアップフロント設定の両方にて、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）の臨床試験において評価するための有望なレジメンであることを示した。
ＩＭＧＮ８５３と、ベバシズマブ、カルボプラチン、及び／またはＰＬＤの二重組み合わせをＦＲα−陽性卵巣癌を有する患者において評価する第Ｉｂ相臨床試験を実施する。本試験は、２つの構成要素を含む：ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ、ＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチン、及びＩＭＧＮ８５３＋ＰＬＤの組み合わせに関する最大耐量（ＭＴＤ）及び推奨用量を決定するための用量設定構成要素；ならびに用量拡大構成要素。用量拡大構成要素では、２つの拡大コホートを評価する：（１）ベバシズマブを用いた処置を以前に受けたことがない（「ベバシズマブナイーブ」）患者におけるＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブの組み合わせ及び（２）ベバシズマブを用いた処置を以前に受けたことがある患者におけるＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブの組み合わせ。さらなる潜在的なコホートには：（１）ベバシズマブを用いた処置を以前に受けたことがない（「ベバシズマブナイーブ」）患者におけるＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチンの組み合わせ、（２）ベバシズマブを用いた処置を以前に受けたことがない（「ベバシズマブナイーブ」）患者におけるＩＭＧＮ８５３＋ＰＬＤの組み合わせ、（３）ベバシズマブを用いた処置を以前に受けたことがない（「ベバシズマブナイーブ」）患者におけるＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ＋ＰＬＤの３つ組み合わせ、または（４）ベバシズマブを用いた処置を以前に受けたことがない（「ベバシズマブナイーブ」）患者におけるＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ＋カルボプラチンの３つ組み合わせ；（５）ベバシズマブを用いた処置を以前に受けたことがある患者におけるＩＭＧＮ８５３＋カルボプラチンの組み合わせ、（６）ベバシズマブを用いた処置を以前に受けたことがある患者におけるＩＭＧＮ８５３＋ＰＬＤの組み合わせ、（７）ベバシズマブを用いた処置を以前に受けたことがある患者におけるＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ＋ＰＬＤの３つ組み合わせ、または（８）ベバシズマブを用いた処置を以前に受けたことがある患者におけるＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ＋カルボプラチンの３つ組み合わせ；（９）ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ＋カルボプラチンの３つ組み合わせ；及び／または（１０）ＩＭＧＮ８５３＋ベバシズマブ＋ＰＬＤの３つ組み合わせが含まれる。併用療法に対する応答は、（適切な場合）ＲＥＣＩＳＴ及びＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  ＩｎｔｅｒＧｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）基準を使用して評価する。
【０３４８】
実施例１１
ＩＭＧＮ８５３とカルボプラチンの組み合わせは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの相乗的成長阻害効果及び細胞周期攪乱を促進し、ＩＭＧＮ８５３は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのカルボプラチンの抗腫瘍活性を増強する。
パクリタキセルと組み合わせたカルボプラチンは、第一選択アジュバント設定においてＥＯＣ患者に対する化学療法標準治療を代表する。ＩＭＧＮ８５３共処置がＥＯＣにおけるカルボプラチンの活性を改善することができるかどうかを検査するために、白金感受性卵巣癌腫細胞株ＩＧＲＯＶ−１の成長の阻害におけるＩＭＧＮ８５３及びカルボプラチン曝露の組み合わせ効果を評価した。ＩＧＲＯＶ−１細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで漸増濃度のＩＭＧＮ８５３、カルボプラチン、または両方を用いて処置し、組み合わせ活性を、中央値効果分析を使用して評価した（図９Ａ）。組み合わせは相乗的であり、ＩＭＧＮ８５３が、白金化合物の効果をこれらの卵巣腫瘍細胞において増大させたことを示す。
【０３４９】
細胞周期分析により、カルボプラチン曝露が、ＩＧＲＯＶ−１細胞の蓄積をＳ及びＧ２／Ｍ期の両方においてもたらしたことが明らかになり（図９Ｂ）、この効果は、卵巣株においてこの薬剤により誘導される細胞死に先行すると以前に報告された。ＩＭＧＮ８５３単独での処置は、マイタンシノイドの十分に確立された抗有糸分裂活性に従って、Ｇ２／Ｍにおける細胞の富化をもたらした。これらの結果と一致して、両薬剤を用いた共処置は、生存可能な細胞のほぼ半分がＧ２／Ｍに蓄積する結果をもたらした。アルキル化剤に応じてまたは分裂期細胞死の結果として生じるＤＮＡ損傷の感受性指標である、ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化形態（γＨ２ＡＸ）における発現変化も検査した。単剤ＩＭＧＮ８５３処置は、γＨ２ＡＸ発現をＩＧＲＯＶ−１細胞において、カルボプラチン曝露単独後にみられるものより高いレベルで誘導した。併用処置は、γＨ２ＡＸ上方制御の程度を増大させ、これは、増強されたＤＮＡ損傷を示し、破壊的な表現型と一致する（図９Ｃ）。
【０３５０】
これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞の効果がｉｎ  ｖｉｖｏでの改善された有効性に変換されるか否かを検査するために、ＥＯＣを有する個体から得られた患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）を有するマウスを、ＩＭＧＮ８５３及びカルボプラチンを用いて、単剤及び組み合わせの両方として処置した（図９Ｄ）。ＩＭＧＮ８５３が、強い単剤活性をこの白金感受性ＰＤＸモデルにおいて呈したことは以前に決定された（データは示さず）；それゆえ、準最適用量のＩＭＧＮ８５３を、有効性における潜在的な組み合わせ改善の評価を可能にするために選択した。動物は、単回投与のＩＭＧＮ８５３（２．５ｍｇ／ｋｇ）またはカルボプラチン（８０ｍｇ／ｋｇ）を受け、各レジメンは、腫瘍成長を単独療法として阻害した（３９日目でそれぞれ４３％及び２０％のＴ／Ｃ値）。上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ所見と一致して、両薬剤を用いた同時処置は、抗腫瘍活性の実質的な向上をもたらし、同じ時点で腫瘍成長を９７％阻害した（すなわち、Ｔ／Ｃ値３％）。重要なことに、ＩＭＧＮ８５３と白金系療法の組み合わせは、十分に耐用性を示し、試験の経過にわたって毒性または体重の減少は見られなかった。
【０３５１】
ＩＭＧＮ８５３／カルボプラチン処置により与えられた組み合わせ利益を、臨床的に明らかな化学療法組み合わせと、同じＰＤＸモデルにおいて比較した。腫瘍を有する動物に、２連続の、週に１回用量（ＱＷ×２）のカルボプラチン（８０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を、静脈内パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＰＬＤ（４ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて与えた。予想通り、カルボプラチン−パクリタキセル二重での処置は、白金感受性のこのモデルにおいて有効であった（図９Ｅ）。カルボプラチン及びＰＬＤ併用処置は、一般的に白金感受性再発設定で示され、これも腫瘍成長の抑制において活性であった。とりわけ、ＩＭＧＮ８５３プラスカルボプラチン併用療法は、最大程度の腫瘍成長阻害を誘導し、それには、７匹の腫瘍を有するマウス中６匹での完全退縮（ＣＲ）が含まれた。対照的に、カルボプラチン／ＰＬＤ組み合わせで見られたＣＲは２例のみであり、カルボプラチン／パクリタキセル処置群では見られなかった。カルボプラチン−パクリタキセル二重は、このモデルにおいて十分に耐用性を示したが、いくらかの遅延毒性が、ＰＬＤ／カルボプラチン及びＩＭＧＮ８５３／カルボプラチン処置群からの動物において観察された（データは示さず）。ＣＲの発生率が高いことは、組み合わせについて応答の持続性が優れていることを強く示し、全体として、データは、ＥＯＣにおける白金療法に対する応答の改善に関してＩＭＧＮ８５３とカルボプラチンの組み合わせをさらに支持する。
【０３５２】
実施例１２
ＩＭＧＮ８５３及びＰＬＤ併用処置は、白金耐性ＰＤＸ腫瘍において、より優れた治療活性をもたらす。
臨床診療では、ＰＬＤは、再発及び／または白金耐性ＥＯＣに対して広く使用される第二選択処置であり、この処置は、ドキソルビシンよりも優れた耐容性を示す。カルボプラチンで観察されたものと同様、ＩＭＧＮ８５３及びドキソルビシンの組み合わせは、ＩＧＲＯＶ−１細胞株におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗増殖活性に関して相乗的であり（図１０Ａ）、より顕著なＳプラスＧ２／Ｍ細胞周期遅延をもたらした（図１０Ｂ）。
【０３５３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ観察を拡張するために、ＩＭＧＮ８５３及びＰＬＤの組み合わせを、白金耐性ＥＯＣ  ＰＤＸモデルにおいて検査した（図１０Ｃ）。ビヒクル処置動物は、迅速に進行し、腫瘍が１５００〜２０００ｍｍ３間の体積に達したときに、試験から除去した。ＱＷ×２投薬のＩＭＧＮ８５３（５ｍｇ／ｋｇ）は、４９日目で腫瘍成長を８１％阻害し、同様の程度の阻害（８３％）が、ＰＬＤ（４ｍｇ／ｋｇ）が同じ計画で投与された際に見られた。これらの有効用量レベルであっても、併用処置は、改善された持続的な抗腫瘍応答、腫瘍成長の完全な抑止をＥＯＣのこの侵攻モデルにおいてもたらした。重要なことに、全てのレジメンは、十分に耐用性を示し、ＩＭＧＮ８５３のＰＬＤへの追加は、ＰＬＤ処置単独と比較して、さらなる毒性または体重の変化を与えなかった（図１０Ｄ）。ゆえに、白金耐性疾患に関しては、ＩＭＧＮ８５３とＰＬＤの組み合わせは、いずれかの化合物単独の単剤活性と比較しても、より優れた、持続的な有効性をもたらした。
【０３５４】
この試験は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＩＭＧＮ８５／ＰＬＤ組み合わせで見られる抗腫瘍活性における相乗的改善が、白金耐性ＰＤＸモデルにおいてそれぞれの単剤処置に対して改善された持続的な有効性へと変換され、重要なことに、良好な耐容性を呈するという知見をさらに支持する。前臨床ＥＯＣモデルにおいて、別のＦＲα標的化合物であるビンタフォリドとＰＬＤに関する組み合わせ利益が以前に報告されており、後の第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相ヒト治験におけるその組み合わせの後期臨床評価を促した。理論に拘泥するものではないが、ＩＭＧＮ８５３は、ビンタフォリドと比べてより広範なスペクトルの生活性を有し、それには、より強力なペイロード、より長い循環時間、及び「バイスタンダー細胞傷害性」すなわち、隣接するＦＲα陰性または低発現腫瘍細胞を根絶する能力が含まれ、ゆえに、該知見は、再発疾患を有するＥＯＣ患者におけるＩＭＧＮ８５３及びＰＬＤの組み合わせに関する理論的根拠を提供する。
【０３５５】
実施例１３
ＩＭＧＮ８５３−ベバシズマブ組み合わせは、迅速な微小血管破壊及び広範な壊死損傷をＯＶ−９０異種移植片において誘導する
ｉｎ  ｖｉｖｏでベバシズマブの存在下にてＩＭＧＮ８５３で見られたより優れた有効性の機構の理解を進めるために、動物からのＯＶ−９０腫瘍を、ＩＭＧＮ８５３（２．５ｍｇ／ｋｇ）、ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ）、または組み合わせのいずれかで処置し、投薬４日後に回収し、検査した（図１２Ａ〜１２Ｃ）。腫瘍体積における変化により測定して、併用療法が腫瘍成長をこの早期時点で完全に停止させたことは注目すべきであり、対照的に対応する単剤投薬では遅延のみが見られた（例えば、図２Ｂを参照されたい）。組織学的（Ｈ＆Ｅ）染色により、併用処置マウスからの腫瘍が、構造的に、周辺部にて生存細胞のより小さな縁で囲まれた大きな壊死コアを含むことが明らかになった（図１２Ａ）。この程度の細胞破壊は、他の処置群のいずれにおいても観察されず、これは投薬レジメンにより与えられた迅速な腫瘍安定化と一致する。次に、薬力学的読み出しとして、腫瘍γＨ２ＡＸレベルを、免疫ブロット法により測定した（図１２Ｂ）。予想通り、γＨ２ＡＸ発現は、ビヒクル処置マウスからの腫瘍においてはごくわずかであったが、単剤ＩＭＧＮ８５３処置後には強く誘導された。抗腫瘍活性における改善の観察と一致して、ベバシズマブのＩＭＧＮ８５３への追加が、ＩＭＧＮ８５３単独療法でみられるものと比べてγＨ２ＡＸレベルのさらなる上昇をもたらした。
【０３５６】
興味深いことに、γＨ２ＡＸ上方制御は、ＩＭＧＮ８５３よりは低い程度であったが、ベバシズマブ曝露単独後の腫瘍においても観察された（図１２Ｂ）。遺伝子毒性の傷害がγＨ２ＡＸの主な誘導因子であるが、このタンパク質の蓄積は、低酸素症に応答しても生じ得る。この結果は、それゆえ、ベバシズマブ誘導性血管破壊から生じる低酸素状態の増加が、増幅したＤＮＡ損傷プロファイルに寄与したことを示した。微小血管に対する処置関連効果を検査するために、免疫組織化学染色を、内皮細胞マーカーＣＤ３１を用いて行った（図１２Ｃ、上パネル）。対照及びＩＭＧＮ８５３処置マウスからの腫瘍は、多数の大きな血管を有し、これらは、ベバシズマブ処置の後、サイズが低減し、管腔完全性の喪失を示した。とりわけ、ＩＭＧＮ８５３及びベバシズマブ二重投与は、腫瘍の微小血管系において著しい変化をもたらした。これらは、大きな分枝血管構造の数の明確な減少を含み、より小さなＣＤ３１染色領域は明確な管腔を欠き、主に周辺リム領域に局在していた。対応する組織試料の抗マイタンシン抗体を用いたさらなる染色は、ＡＤＣ含有レジメンで処置したマウスにおけるＩＭＧＮ８５３の腫瘍特異的送達を確認した（図１２Ｃ、下パネル）
【０３５７】
理論に拘泥するものではないが、ベバシズマブの存在が、より良好な腫瘍浸透及びＡＤＣへの曝露を促進し、腫瘍細胞のより効果的な根絶をもたらす可能性がある。これに関して、ベバシズマブ処置が、腫瘍脈管構造の正常化を誘導することができることが十分に確立されており、これにより間質圧の低下及び薬物送達の改善がもたらされると示されている。しかしながら、抗血管新生療法後の化学療法剤及び抗体の両方の腫瘍取り込みの減少という前臨床及び臨床観察が存在する。
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【０３５８】
発明の概要及び要約ではなく、発明を実施するための形態の節は、特許請求の範囲を解釈するために使用することが意図されると理解されたい。発明の概要及び要約の節は、発明者（複数可）によって企図される本発明の例示的な実施形態を全てではないが１つまたは複数示すものであり、ゆえに、いかようにも本発明及び添付の特許請求の範囲を限定すると意図されない。
【０３５９】
本発明は、特定の機能及びその関係の実装を例示する機能的な構成要素を活用して上に記載されてきた。これらの機能的構成要素の境界は、説明の都合上、恣意的に本明細書で定義された。特定の機能及びその関係が適切に実施される限り、代替的な境界が定義され得る。
【０３６０】
特定の実施形態の前述の説明は、本発明の一般的性質を十分に明らかにするため、当業者の範囲内の知識を適用することによって、必要以上の実験を伴わずに、様々な適用のためにかかる特定の実施形態を、本発明の一般概念を逸脱することなく、容易に修正及び／または適合することができるであろう。したがって、かかる適合及び修正は、本明細書に提示される教示及び指導に基づき、開示される実施形態の等価物の意義及び範囲の中に含まれることが意図される。本明細書における表現または用語は、限定ではなく説明を目的とするものであり、したがって、本明細書の用語または表現は、当業者によって、教示及び指導を考慮して解釈されることを理解されたい。
【０３６１】
本発明の幅及び範囲は、上述の例示的な実施形態のいずれによっても制限されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物によってのみ定義されるものとする。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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