(57)【要約】  本開示は、ＣＦＴＲ活性の細胞プロセッシングにおいて調節（例えば、根本的な欠陥への対処）を行う、開示されている化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018537413.tif 000182
で表される化合物、または医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはこれらの立体異性体であって、
Ａは、それぞれＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；
前記二環式ヘテロアリールは任意選択的に、ＲＡ１からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換することが可能であり；
Ｘ１は、ＮおよびＣ（ＲＸ１）からなる群から選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣ（ＲＸ２）からなる群から選択され；
Ｘ３は、ＮおよびＣ（ＲＸ３）からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つだけが、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、水素；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−６アルキル、ならびに、５〜６員の単環式ヘテロアリールであってＯ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を有する、ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
前記ヘテロアリールは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；且つフェニルは任意選択的に、Ｒｐからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−フェニル、Ｃ８−１２ベンゾシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルフェニル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルフェニル、ならびにそれぞれ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜１０員の単環式、架橋二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、またはヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗ−残基（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択され；
前記ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、またはヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗ−環が、−ＮＨ残基を含有している場合、当該の窒素を任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択される置換基で置換することが可能であり；且つ
前記ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗは任意選択的に、Ｒｆｆからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換することが可能であり；−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル、−ＮＲａ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルフェニル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａ−フェニルおよび−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルフェニルの前記フェニル残基は任意選択的に、Ｒｐからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｗは０、１、または２）、および−ＮＲａ−Ｃ３−６シクロアルキルは任意選択的に、Ｒｇｇからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒｆｆは、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒｇｇは、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシ（任意選択的に１つ、２つまたは３つのフッ素原子で置換されたもの）からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたもの）、フェニル、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式ヘテロアリールであってそれぞれＯ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する、前記ヘテロアリール；ならびに４〜１０員の単環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロ環であってそれぞれ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、前記ヘテロ環；からなる群から独立に選択され；
前記ヘテロ環が、−ＮＨ残基を含有している場合、当該の窒素を任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択される置換基で置換することが可能であり；且つフェニルは任意選択的に、Ｒｈｈからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
前記４〜１０員の単環式、架橋二環式、またはスピロ環式ヘテロ環は任意選択的に、Ｒｉｉからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換することが可能であり
Ｒｈｈは、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、それぞれＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、ならびに、それぞれＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環からなる群から独立に選択され；
Ｃ１−６アルコキシおよびＳ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキルは任意選択的に、１つ、２つ、または３つのハロゲンで置換することが可能であり；
Ｒｉｉはそれぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択され；
ＲＡ１はそれぞれ出現するたびに、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−ＮＲａ−Ｃ１−４アルキル−フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲＸ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；Ｃ１−６アルキルは任意選択的に１つ、２つまたは３つのハロゲンで置換することが可能であり；
ＲＸ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−Ｃ１−６アルコキシフェニルからなる群から選択され；フェニルは任意選択的に、Ｒｐから選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲＸ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルコキシフェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、およびフェニルからなる群から選択され；Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは任意選択的に、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つフェニルは任意選択的に、Ｒｐから選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、結合されている窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成し；且つ
Ｒｐは、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される、化合物、または医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはこれらの立体異性体。
【請求項２】
Ａが、
【化２】
2018537413.tif 000183
からなる群から選択され；
式中、
Ｘ４はそれぞれ出現するたびに、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ４）からなる群から独立に選択され；
Ｘ５は、ＮおよびＣ（ＲＸ５）からなる群から選択され；
ＲＡ１はそれぞれ出現するたびに、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−フェニルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲＡ２が、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
ＲＡ３およびＲＡ４は、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され；
Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびフェニル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロ環は任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；且つ
ＲＸ５は、水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化３】
2018537413.tif 000184
からなる群から選択され；
ＸがＯおよびＳからなる群から独立に選択され；
Ｒ’’が、水素またはＣ１−４アルキルであり；且つ
Ｒ６６およびＲ７７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化４】
2018537413.tif 000185
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルであるかまたはエチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ３−６シクロアルコキシであり；
Ｃ３−６シクロアルコキシが任意選択的に、Ｒｇｇから選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｇｇが、Ｃ１−６アルキル、
【化５】
2018537413.tif 000186
からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｇｇが
【化６】
2018537413.tif 000187
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＣ１−６アルコキシであり；
Ｃ１−６アルコキシは任意選択的に、Ｒｇｇから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換することが可能である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｇｇが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（任意選択的にヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されたもの）、フェニル、
【化７】
2018537413.tif 000188
からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択され；且つ
ＲＮは、水素および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；且つ
フェニルは、任意選択的にＲｈｈから選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｇｇが、
【化８】
2018537413.tif 000189
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｈｈが、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、
【化９】
2018537413.tif 000190
からなる群から選択され；
Ｒａは、水素またはメチルであり；且つ
Ｃ１−３アルコキシおよびＳ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキルは任意選択的に、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換することが可能である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が単環式、スピロ環式、または架橋二環式ヘテロシクリルオキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、
【化１０】
2018537413.tif 000191
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択され；且つ
ＲＮは、水素および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、
【化１１】
2018537413.tif 000192
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１がＣ（ＲＸ１）であり、Ｘ２がＣ（ＲＸ２）であり、且つＸ３がＣ（ＲＸ３）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、
【化１２】
2018537413.tif 000193
からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、
【化１３】
2018537413.tif 000194
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
【化１４】
2018537413.tif 000195
で表される請求項１に記載の化合物であって、
ＸがＯまたはＳであり；
ＲＡ１が、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ならびに５〜６員の単環式ヘテロアリールであってＯ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を有する、前記ヘテロアリールからなる群から選択され；
前記ヘテロアリールは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは０、１または２）であり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
ｐは、０または１であり；且つ
Ｂは、それぞれ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜１０員の単環式、架橋二環式、またはスピロ環式ヘテロ環であり；
前記ヘテロ環が、−ＮＨ残基を含有している場合、当該の窒素を任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択される置換基で置換することが可能であり；且つ
前記ヘテロ環は任意選択的に、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびオキソからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換することが可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸがＯである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＡ１がメチルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｐが１である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
【化１５】
2018537413.tif 000196
で表される、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＹがＯである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項１５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
次式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶで表される化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩類。
【化１６】
2018537413.tif 000197
式中、
Ｘ１は、ＮおよびＣ（ＲＸ１）からなる群から選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣ（ＲＸ２）からなる群から選択され；
Ｘ３は、ＮおよびＣ（ＲＸ３）からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つだけが、Ｎであってもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；且つ
フェニルは任意選択的に、Ｒｐからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−フェニル、Ｃ８−１２ベンゾシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルフェニル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルフェニル、ならびにそれぞれ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜１０員の単環式、架橋二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、またはヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗ−残基（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択され；
前記ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、またはヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗ−環が、−ＮＨ残基を含有している場合、窒素を任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択される置換基で置換することが可能であり；且つ
前記ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗは任意選択的に、Ｒｆｆからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換することが可能であり；−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル、−ＮＲａ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルフェニル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａ−フェニルおよび−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルフェニルの前記フェニル残基は任意選択的に、Ｒｐからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｗは０、１、または２）、および−ＮＲａ−Ｃ３−６シクロアルキルは任意選択的に、Ｒｇｇからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒｆｆはそれぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒｇｇはそれぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシ（任意選択的に１つ、２つまたは３つのフッ素原子で置換されたもの）からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたもの）、フェニル；５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式ヘテロアリールであってそれぞれＯ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する、前記ヘテロアリール；ならびに４〜１０員の単環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロ環であってそれぞれ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、前記ヘテロ環からなる群から独立に選択され；
前記ヘテロ環が、−ＮＨ残基を含有している場合、当該の窒素を任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択される置換基で置換することが可能であり；且つフェニルは任意選択的に、Ｒｈｈからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
前記４〜１０員の単環式、架橋二環式、またはスピロ環式ヘテロ環は任意選択的に、Ｒｉｉからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒｈｈはそれぞれ出現するたびに、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、それぞれＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、ならびに、それぞれＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環からなる群から独立に選択され；Ｃ１−６アルコキシおよびＳ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキルは任意選択的に、１つ、２つ、または３つのハロゲンで置換することが可能であり；
Ｒｉｉはそれぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択され；
ＲＡ１はそれぞれ出現するたびに、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−ＮＲａ−Ｃ１−４アルキル−フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲＸ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；Ｃ１−６アルキルは任意選択的に１つ、２つまたは３つのハロゲンで置換することが可能であり；
ＲＸ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−Ｃ１−６アルコキシフェニルからなる群から選択され；フェニルは任意選択的に、Ｒｐから選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲＸ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルコキシフェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、およびフェニルからなる群から選択され；Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは任意選択的に、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
フェニルは任意選択的に、Ｒｐから選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲａおよびＲｂがそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか；あるいは
ＲａおよびＲｂが、結合されている窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成し；且つ
Ｒｐはそれぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される。
【請求項３０】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がメチルであるかまたはエチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、Ｃ３−６シクロアルコキシであり；
Ｃ３−６シクロアルコキシが任意選択的に、Ｒｇｇから選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒｇｇが、
Ｃ１−６アルキル
【化１７】
2018537413.tif 000198
からなる群から選択することが可能であり；
Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒｇｇが
【化１８】
2018537413.tif 000199
である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３がＣ１−６アルコキシであり；
Ｃ１−６アルコキシは任意選択的に、Ｒｇｇから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換することが可能である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒｇｇが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（任意選択的にヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されたもの）、フェニル、
【化１９】
2018537413.tif 000200
からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択され；且つ
ＲＮは、水素および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；且つ
フェニルは、任意選択的にＲｈｈから選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｇｇが、
【化２０】
2018537413.tif 000201
からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｈｈが、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、
【化２１】
2018537413.tif 000202
からなる群から選択され；
Ｒａは、水素またはメチルであり；且つ
Ｃ１−３アルコキシおよびＳ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキルは任意選択的に、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換することが可能である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が単環式、スピロ環式、または架橋二環式ヘテロシクリルオキシである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、
【化２２】
2018537413.tif 000203
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択され；且つ
ＲＮは、水素および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３が、
【化２３】
2018537413.tif 000204
からなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
【化２４】
2018537413.tif 000205
2018537413.tif 000206
2018537413.tif 000207
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2018537413.tif 000234
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2018537413.tif 000236
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2018537413.tif 000238
2018537413.tif 000239
2018537413.tif 000240
2018537413.tif 000241
2018537413.tif 000242
2018537413.tif 000243
からなる群から選択される化合物、および医薬的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物が少なくとも１つの追加的なＣＦＴＲ調節物質を更に含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記組成物が２つ、３つ、４つまたはそれより多くの追加的なＣＦＴＲ調節物質を更に含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
それを必要とする被験者における嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）の活性を増強する方法であって、前記被験者に対し、有効量の請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
前記変異型ＣＦＴＲの細胞プロセッシングを増強する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記変異型ＣＦＴＲが、ΔＦ５０８、Ｓ５４９Ｎ、Ｇ５４２Ｘ、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ１１７Ｈ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ、６２１＋１Ｇ＞Ｔ、１７１７−１Ｇ＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ＞Ａ、３１２０＋１Ｇ＞Ａ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｒ１１６２Ｘ、１８９８＋１Ｇ＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｇ８５Ｅ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３４７Ｐ、２１８４ｉｎｓＡ、Ａ４５５Ｅ、Ｒ３３４Ｗ、Ｑ４９３Ｘ、および２１８４ｄｅｌＡ  ＣＦＴＲからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ΔＦ５０８のＣＦＴＲ活性を増強する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験者が、ＣＦＴＲ活性の減弱に付随する疾患を患う、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患が、嚢胞性線維症、先天性の両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性または慢性膵炎、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、タンパク質Ｃ欠乏症、無β−リポ蛋白質血症、リソソーム蓄積症、Ｉ型乳糜血症、軽度肺疾患、脂質処理欠陥、Ｉ型遺伝性血管浮腫、凝固・線溶系、遺伝性血色素沈着症、ＣＦＴＲ関連の代謝性症候群、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全症、遺伝性気腫、シェーグレン症候群、家族性高コレステロール血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、ＩＩ型クリグラー・ナジャール症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能亢進症、メラノーマ、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低繊維素原症、ＡＣＴ不全症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体ＤＩ、腎原性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳変性症Ｉ型、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ疾患（プリオンタンパク質の処理欠陥に起因する）、ファブリー病、およびストロイスラー・シャインカー症候群）に付随する疾患を患う被験者（例えば、ヒト患者）に、開示されている化合物を投与することを含む方法からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記被験者がヒト患者である、請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも１つまたは２つの付加的なＣＦＴＲ調節物質を投与することを更に含む、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
１つ、２つ、３つもしくは４つまたはそれより多くの付加的なＣＦＴＲ調節物質を投与する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
少なくとも１つのＣＦＴＲ調節物質が、付加的なＣＦＴＲ矯正剤または増強薬である、請求項５４または５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも１つのＣＦＴＲ矯正剤または増強薬が、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＶＸ−７７０（イヴァカフトール）、ＶＸ−８０９（ルマカフトール）（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸、ＶＸ−６６１（（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）、ＶＸ−９８３、ＱＢＷ２５１、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、ＦＤＬ１６９、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ１８３７、およびゲニステインからなる群から独立に選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＣＦＴＲ矯正剤が、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＧＬＰＧ２２２２およびＶＸ−９８３からなる群から選択され、且つ前記ＣＦＴＲ増強薬が、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ１８３７、イヴァカフトールおよびゲニステインからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
有効量の請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする被験者に投与することを含む、嚢胞性線維症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国仮特許出願第６２／２３７，８８７号（２０１５年１０月６日出願）；同第６２／２７７，６００号（２０１６年１月１２日出願）；ならびに同第６２／３１９，４３３号（２０１６年４月７日出願）の利益、および該出願に対する優先権を主張するものであり；該出願の各内容は、その全体が本明細書において参照により援用されている。
【背景技術】
【０００２】
細胞は通常、センサーおよび経路網を利用して、タンパク質の合成、折り畳み、トラフィッキング、凝集および劣化のバランスを維持しており、このバランス維持は、タンパク質の恒常性と呼ばれる（Sitiaら「Nature」426: 89１-894、2003; Ronら「Nature Reviews Molecular Cell Biology(Nat Rev Mol Cell Biol)8: 5１9-529、2007)。細胞によるタンパク質の恒常性維持（すなわち、プロテオスタシス）は、プロテオームを構成している個々のタンパク質の立体配座、結合相互作用、位置および濃度を制御することを指す。インビボでのタンパク質の折り畳みは、凝集を最小限に抑えるシャペロンおよび折り畳み用酵素からなる複数のクラスを含むポリペプチド鎖の折り畳みと高分子細胞成分との間の相乗的な作用を介して達成される（Wisemanら「Cell」１3１: 809-82１、2007）。或る細胞型において所定のタンパク質が折り畳まれるかどうかは、シャペロン、折り畳み用酵素、代謝物等の分散、濃度、および細胞内での局在に依存する（Wisemanら）。嚢胞性線維症、およびタンパク質のフォールディング異常による他の病弊は、タンパク質の恒常性（すなわちプロテオスタシス）環境が、折り畳み異常のある変異型タンパク質のエネルギー安定性低下に対処する能力に不均衡を生じた結果として生起されるものであり、これは、正常な生理学に対して決定的に重要な意味を持つ（Balchら「Science」3１9, 9１6-9頁(2008); Powersら「Annual Review of Biochemistry(Annu Rev Biochem)」78, 959-9１頁(2009); Huttら「FEBS letters(FEBS Lett)」583, 2639-46頁(2009))。
【０００３】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、多重膜貫通上皮クロリドチャネルをコードする、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子における変異が原因で発症する（Riordanら「Annual Review of Biochemistry（Annu Rev Biochem）」77,70１-26(2008年)）。およそ９０パーセントの患者は、少なくとも１つの対立遺伝子中のフェニルアラニン（Ｐｈｅ）５０８（ΔＦ５０８）が欠失している。この変異は、タンパク質の折り畳みのエナージェティクス（energetics）を破壊し、小胞体（ＥＲ）中のＣＦＴＲを劣化に至らせしめる。こうして、ΔＦ５０８変異は、折り畳みおよびトラフィッキングの欠陥を伴うばかりでなく、変異型ＣＦＴＲタンパク質の劣化をも助長する（Quら「J Biol Chem」272, １5739-44頁(１997)）。原形質膜における機能的ＣＦＴＲチャネルの減失は、イオン恒常性（Ｃl−、Ｎａ＋、ＨＣＯ３−）および気道表面の水和を乱し、肺機能の低下に至らせる（Riordanら）。線毛間（periciliary）液体体積の減少、および粘液粘度の上昇は、粘膜繊毛クリアランスを妨げ、慢性感染症および炎症、ＣＦ疾患の表現型特質に帰結する（Boucher「J Intern Med」26１, 5-１6頁(2007)）。ΔＦ５０８のＣＦＴＲはまた、呼吸機能障害のほか、付加的な臓器（膵臓、腸、胆嚢）の正常機能に対しても影響を及ぼす。こうした機能欠損によって複数の下流経路に影響が及び、矯正を要する結果になることが示唆される。
【０００４】
嚢胞性線維症以外に、ＣＦＴＲ遺伝子における変異および／またはＣＦＴＲチャネルの活性もまた、例えば、先天性の両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性または慢性膵炎、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、喫煙に付随する肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群および慢性副鼻腔炎などの他の疾病において、含意されてきた（Sloaneら(20１2),「PLoS ONE」7(6): e39809.doi: １0.１37１/「journal pone」0039809; Bombieriら(20１１),「J Cyst Fibros.」20１１ Jun; １0 Suppl 2: S86-１02;(Albertら(2008),「Clinical Respiratory Medicine」Third Ed., Mosby Inc.；Levinら(2005）,「Invest Ophthalmol Vis Sci.」46(4): １428-34; Froussard(2007), Pancreas 35(１): 94-5）。
【０００５】
当該技術分野では、ＣＦＴＲ活性を増大させる化合物、組成物および方法に対するニーズだけでなく、他のＣＦＴＲに関連する疾患、およびタンパク質の折り畳み異常に起因する他の病弊を治療する方法に対するニーズも、依然として存続している。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、一つには、式Ｉの化合物、ならびにこれらの医薬的に許容される塩類に関する。
【化１】
2018537413.tif 000002
（式中のＡ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中に定義されている）
【０００７】
また、本明細書において思量されている医薬組成物は、開示されている化合物（例えば、開示されている式（式Ｉなど）を有する化合物）と、医薬的に許容される担体または賦形剤と、を含む。或る実施形態において、本組成物は、少なくとも１つの付加的なＣＦＴＲ調節物質を含みうる。例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多くの付加的なＣＦＴＲ調節物質を含みうる。
【０００８】
或る実施形態において、ＣＦＴＲ活性の減弱、例えば、嚢胞性線維症、先天性の両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性または慢性膵炎、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、タンパク質Ｃ欠乏症、無β−リポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、Ｉ型乳糜血症、軽度肺疾患、脂質処理欠陥、Ｉ型遺伝性血管浮腫、凝固・線溶系、遺伝性血色素沈着症、ＣＦＴＲ関連の代謝性症候群、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全症、遺伝性気腫、シェーグレン症候群、家族性高コレステロール血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、ＩＩ型クリグラー・ナジャール症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能亢進症、メラノーマ、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低繊維素原症、ＡＣＴ不全症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体ＤＩ、腎原性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳変性症Ｉ型、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ疾患（プリオンタンパク質の処理欠陥に起因する）、ファブリー病、およびストロイスラー・シャインカー症候群）に付随する疾患を患う被験者（例えば、ヒト患者）に、開示されている化合物を投与することを含む方法が提供されている。或る実施形態において、疾患は、嚢胞性線維症である。例えば、有効量の開示されている化合物を前記患者に投与することを含む、嚢胞性線維症患者を治療する方法が、本明細書において思量されている。
【０００９】
一部の実施形態において、本明細書中に記載されている本開示の方法は、少なくとも１つの付加的なＣＦＴＲ調節物質、例えば、少なくとも２つ、３つ、４つまたは５つの付加的なＣＦＴＲ調節物質を投与することを投与することを更に含みうる。或る実施形態において、少なくとも１つの付加的なＣＦＴＲ調節物質は、ＣＦＴＲ矯正薬（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１およびＶＸ−９８３）または増強薬（例えば、イヴァカフトールおよびゲニステイン）である。これらの実施形態の幾つかにおいて、少なくとも２つの付加的な治療剤類のうちの１つは、ＣＦＴＲ矯正薬（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１およびＶＸ−９８３）ならびに他の１つは、ＣＦＴＲ増強薬（例えば、イヴァカフトールおよびゲニステイン）である。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
本明細書において、「ａ」および「ａｎ」という語句は、特に指定しない限り、１つ以上を包含するように意図されている。例えば、「薬剤」という用語には、単一の薬剤、および２種以上の薬剤の組み合わせの両方が包含される。
【００１１】
先に述べたように、本開示は、幾分かは、本明細書中に記載されている式Ｉを有する化合物、もしくは医薬的に許容される塩、プロドラッグまたはこれらの溶媒、医薬組成物類、ＣＦＴＲ活性を増大させる方法、および嚢胞性線維症を治療する方法に関する。
【００１２】
例えば、式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはこれらの立体異性体が、本明細書中に提供されている。
【化２】
2018537413.tif 000003
Ａは、それぞれ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；この二環式ヘテロアリールは任意選択的に、ＲＡ１からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換することが可能であり；
Ｘ１は、ＮおよびＣ（ＲＸ１）からなる群から選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣ（ＲＸ２）からなる群から選択され；
Ｘ３は、ＮおよびＣ（ＲＸ３）からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つだけが、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、水素；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−６アルキル、ならびに、５〜６員の単環式ヘテロアリールであってＯ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を有する、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｃ１−６アルキルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
前記ヘテロアリールは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；且つ
フェニルは任意選択的に、Ｒｐからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−フェニル、Ｃ８−１２ベンゾシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルフェニル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルフェニル、ならびにそれぞれ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜１０員の単環式、架橋二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、またはヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗ−残基（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択され；
前記ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、またはヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗ環が、−ＮＨ残基を含有している場合、当該の窒素を任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択される置換基で置換することが可能であり；且つ
前記ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗは任意選択的に、Ｒｆｆからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換することが可能であり；−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル、−ＮＲａ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルフェニル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａ−フェニルおよび−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルフェニルの前記フェニル残基は任意選択的に、Ｒｐからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｗは０、１、または２）、および−ＮＲａ−Ｃ３−６シクロアルキルは任意選択的に、Ｒｇｇからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒｆｆは、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒｇｇは、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシ（任意選択的に１つ、２つまたは３つのフッ素原子で置換されたもの）からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたもの）、フェニル；５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式ヘテロアリールであってそれぞれＯ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する、ヘテロアリール；ならびに４〜１０員の単環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロ環であってそれぞれ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ヘテロ環からなる群から独立に選択され；
前記ヘテロ環が、−ＮＨ残基を含有している場合、当該の窒素を任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択される置換基で置換することが可能であり；且つ
フェニルは任意選択的に、Ｒｈｈからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
前記４〜１０員の単環式、架橋二環式、またはスピロ環式ヘテロ環は任意選択的に、Ｒｉｉからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒｈｈは、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、それぞれＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、ならびに、それぞれＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環からなる群から独立に選択され；
Ｃ１−６アルコキシおよびＳ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキルは任意選択的に、１つ、２つ、または３つのハロゲンで置換することが可能であり；
Ｒｉｉはそれぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択され；
ＲＡ１はそれぞれ出現するたびに、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−ＮＲａ−Ｃ１−４アルキルフェニルからなる群から独立に選択され；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲＸ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキルは任意選択的に１つ、２つまたは３つのハロゲンで置換することが可能であり；
ＲＸ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−Ｃ１−６アルコキシフェニルからなる群から選択され；
フェニルは任意選択的に、Ｒｐから選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲＸ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルコキシフェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、およびフェニルからなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは任意選択的に、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
フェニルは任意選択的に、Ｒｐから選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、結合されている窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成し；且つ
Ｒｐは、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される。
【００１３】
一部の実施形態において、Ａは、
【化３】
2018537413.tif 000004
からなる群から選択することが可能であり；
式中、
Ｘ４はそれぞれ出現するたびに、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ４）からなる群から独立に選択することが可能であり；
Ｘ５は、ＮおよびＣ（ＲＸ５）からなる群から選択することが可能であり；
ＲＡ１はそれぞれ出現するたびに、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−フェニルからなる群から独立に選択することが可能であり；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−フェニルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲＡ２は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択することが可能であり；
ＲＡ３およびＲＡ４は、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＮＲａＲｂからなる群から独立に選択することが可能であり；Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびフェニル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択することが可能であり；Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロ環は任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
且つＲＸ５は、水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択することが可能である。
【００１４】
或る実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨでありうる。
【００１５】
他の或る実施形態において、Ｒ１は、
【化４】
2018537413.tif 000005
からなる群から選択することが可能であり；
式中、Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ’’は、水素またはＣ１−４アルキルであり；且つ
Ｒ６６およびＲ７７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００１６】
例えば、Ｒ１は、
【化５】
2018537413.tif 000006
からなる群から選択することが可能であり；
【００１７】
或る実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択することが可能である。例えば、Ｒ２は、メチルまたはエチルでありうる。
【００１８】
或る実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルコキシであってもよく；Ｃ３−６シクロアルコキシは、任意選択的にＲｇｇから選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能である。例えば、Ｒｇｇは、Ｃ１−６アルキル、
【化６】
2018537413.tif 000007
からなる群から選択することが可能であり；Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される。
【００１９】
例えば、Ｒｇｇは、
【化７】
2018537413.tif 000008
でありうる。
【００２０】
或る実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルコキシであってもよく；Ｃ１−６アルコキシは任意選択的にＲｇｇから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換することが可能である。例えば、Ｒｇｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（任意選択的にヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されたもの）、フェニル、
【化８】
2018537413.tif 000009
からなる群から選択することが可能であり；式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択され；且つ
ＲＮは、水素および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；且つ
フェニルは、任意選択的にＲｈｈから選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能である。
【００２１】
例えば、Ｒｇｇは、
【化９】
2018537413.tif 000010
からなる群から選択することが可能であり；
【００２２】
或る実施形態において、Ｒｈｈは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、
【化１０】
2018537413.tif 000011
からなる群から選択することが可能であり；Ｒａは、水素またはメチルであり；且つ
Ｃ１−３アルコキシおよびＳ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキルは任意選択的に、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換することが可能である。
【００２３】
或る実施形態において、Ｒ３は、単環式、スピロ環式、または架橋二環式ヘテロシクリルオキシでありうる。
【００２４】
例えば、Ｒ３は、
【化１１】
2018537413.tif 000012
からなる群から選択することが可能であり；式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択され；且つ
ＲＮは、水素および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される。
【００２５】
例えば、Ｒ３は、
【化１２】
2018537413.tif 000013
からなる群から選択することが可能であり；
【００２６】
或る実施形態において、Ｘ１は、Ｃ（ＲＸ１）、Ｘ２は、Ｃ（ＲＸ２）、およびＸ３は、Ｃ（ＲＸ３）でありうる。
【００２７】
実施形態において、Ａは、
【化１３】
2018537413.tif 000014
からなる群から選択することが可能である。
【００２８】
例えば、Ａは、
【化１４】
2018537413.tif 000015
からなる群から選択することが可能である。
【００２９】
或る実施形態において、開示されている式Ｉの化合物は、次式で表すことができる。
【化１５】
2018537413.tif 000016
式中、
ＸがＯまたはＳであり；
ＲＡ１が、水素およびＣ１-６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ならびに５〜６員の単環式ヘテロアリールであってＯ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を有する、ヘテロアリールからなる群から選択され；
前記ヘテロアリールは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは０、１または２）であり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
ｐは、０または１であり；且つ
Ｂは、それぞれ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜１０員の単環式、架橋二環式、またはスピロ環式ヘテロ環であり；前記ヘテロ環が、−ＮＨ残基を含有している場合、当該の窒素を任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択される置換基で置換することが可能であり；且つ
前記ヘテロ環は任意選択的に、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびオキソからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換することが可能である。
【００３０】
或る実施形態において、Ｘは、Ｏでありうる。他の或る実施形態において、ＲＡ１は、メチルでありうる。更なる実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨでありうる。更なる実施形態において、ｐは１でありうる。
【００３１】
例えば、開示されている式Ｉの化合物は、
【化１６】
2018537413.tif 000017
で表すことができる。
【００３２】
或る実施形態において、Ｙは、Ｏでありうる。他の或る実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルでありうる。
【００３３】
例えば、開示されている化合物は、次式で表すことができる。
【化１７】
2018537413.tif 000018
式中、
ＸがＯまたはＳであり；
ＲＡ１が、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ならびに５〜６員の単環式ヘテロアリールであってＯ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を有する、ヘテロアリールからなる群から選択され；
前記ヘテロアリールは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは０、１または２）であり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
ｐは、０または１であり；且つ
Ｂは、
【化１８】
2018537413.tif 000019
であり；式中、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるか；あるいはＲ３６およびＲ３７は一緒になってオキソ残基を形成する。
【００３４】
例えば、本明細書中に提供されているのは、次式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶで表される化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩類である。
【化１９】
2018537413.tif 000020
式中、
Ｘ１は、ＮおよびＣ（ＲＸ１）からなる群から選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣ（ＲＸ２）からなる群から選択され；
Ｘ３は、ＮおよびＣ（ＲＸ３）からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つだけが、Ｎであってもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；且つ
フェニルは任意選択的に、Ｒｐからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−フェニル、Ｃ８−１２ベンゾシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルフェニル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルフェニル、ならびにそれぞれ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜１０員の単環式、架橋二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、またはヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗ−残基（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択され；
前記ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、またはヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗ環が、−ＮＨ残基を含有している場合、当該の窒素を任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択される置換基で置換することが可能であり；且つ
前記ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｗは任意選択的に、Ｒｆｆからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換することが可能であり；−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル、−ＮＲａ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルフェニル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａ−フェニルおよび−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルフェニルの前記フェニル残基は任意選択的に、Ｒｐからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｗは０、１、または２）、および−ＮＲａ−Ｃ３−６シクロアルキルは任意選択的に、Ｒｇｇからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒｆｆは、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒｇｇはそれぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（任意選択的にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシ（任意選択的に１つ、２つまたは３つのフッ素原子で置換されたもの）からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたもの）、フェニル；５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式ヘテロアリールであってそれぞれＯ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する、ヘテロアリール；ならびに４〜１０員の単環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロ環であってそれぞれ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ヘテロ環からなる群から独立に選択され；
前記ヘテロ環が、−ＮＨ残基を含有している場合、当該の窒素を任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）からなる群から選択される置換基で置換することが可能であり；且つ
フェニルは任意選択的に、Ｒｈｈからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
前記４〜１０員の単環式、架橋二環式、またはスピロ環式ヘテロ環は任意選択的に、Ｒｉｉからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換することが可能であり；
Ｒｈｈは、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、それぞれＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、ならびに、それぞれＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環からなる群から独立に選択され；
Ｃ１−６アルコキシおよびＳ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキルは任意選択的に、１つ、２つ、または３つのハロゲンで置換することが可能であり；
Ｒｉｉはそれぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択され；
ＲＡ１はそれぞれ出現するたびに、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−フェニル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−ＮＲａ−Ｃ１−４アルキル−フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルは任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲＸ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキルは任意選択的に１つ、２つまたは３つのハロゲンで置換することが可能であり；
ＲＸ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−Ｃ１−６アルコキシフェニルからなる群から選択され；
フェニルは任意選択的に、Ｒｐから選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲＸ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルコキシフェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、およびフェニルからなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは任意選択的に、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することが可能であり；且つ
フェニルは任意選択的に、Ｒｐから選択される１つ以上の置換基で置換することが可能であり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；あるいは
ＲａおよびＲｂは、結合されている窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成し；且つ
Ｒｐはそれぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される。
【００３５】
或る実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択することが可能である。例えば、Ｒ２は、メチルまたはエチルでありうる。
【００３６】
或る実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルコキシであってもよく；Ｃ３−６シクロアルコキシは、任意選択的にＲｇｇから選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能である。例えば、Ｒｇｇは、Ｃ１−６アルキル、
【化２０】
2018537413.tif 000021
からなる群から選択することが可能であり；Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される。
【００３７】
例えば、Ｒｇｇは、
【化２１】
2018537413.tif 000022
でありうる。
【００３８】
或る実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシであってもよく；Ｃ１−６アルコキシは任意選択的にＲｇｇから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換することが可能である。例えば、Ｒｇｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（任意選択的にヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されたもの）、フェニル、
【化２２】
2018537413.tif 000023
から選択することが可能であり；Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択され；且つ
ＲＮは、水素および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；且つ
フェニルは、任意選択的にＲｈｈから選択される１つまたは２つの置換基で置換することが可能である。
【００３９】
例えば、Ｒｇｇは、
【化２３】
2018537413.tif 000024
からなる群から選択することが可能であり；
【００４０】
或る実施形態において、Ｒｈｈは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは０、１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、
【化２４】
2018537413.tif 000025
からなる群から選択することが可能であり；Ｒａは、水素またはメチルであり；且つ
Ｃ１−３アルコキシおよびＳ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキルは任意選択的に、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換することが可能である。
【００４１】
或る実施形態において、Ｒ３は、単環式、スピロ環式、または架橋二環式ヘテロシクリルオキシでありうる。
【００４２】
例えば、Ｒ３は、
【化２５】
2018537413.tif 000026
からなる群から選択することが可能であり；式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３およびＲ４４は、それぞれ出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択され；且つ
ＲＮは、水素および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される。
例えば、Ｒ３は、
【化２６】
2018537413.tif 000027
からなる群から選択することが可能であり；
或る実施形態において、式Ｉおよび他の式中のＲＸ１は、水素でありうる。他の実施形態において、ＲＸ１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）でありうる。他の実施形態において、ＲＸ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨでありうる。
【００４３】
或る実施形態において、ＲＸ２は、水素でありうる。他の実施形態において、ＲＸ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）でありうる。他の実施形態において、ＲＸ２は、Ｃ１−６アルコキシフェニル、例えば、ベンジルオキシで置換することが可能である。
【００４４】
或る実施形態において、ＲＸ３は、水素またはシアノでありうる。他の実施形態において、ＲＸ３は、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、または臭化物）でありうる。他の実施形態において、ＲＸ３は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチル；または１つ以上のフッ化物（例えば、トリフルオロメチル）で置換されたＣ１−６アルキルでありうる。ＲＸ３は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）、またはフェニル（例えばベンジルオキシで置換されたＣ１−６アルコキシでありうる。更なる実施形態において、ＲＸ３は、Ｃ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）でありうる。別の実施形態において、ＲＸ３は、フェニルでありうる。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨでありうる。一部の実施形態において、Ｒ１は、水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨでありうる。他の実施形態において、Ｒ１は、例えばメチレンオキシなどのヒドロキシルで置換されたかまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された、Ｃ１−６アルキルでありうる。
【００４６】
或る実施形態において、Ｒ２は、水素でありうる。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）でありうる。Ｒ２は、例えば、フェニル（例えば、ベンジルオキシ）で置換されたＣ１−６アルコキシでありうる。
【００４７】
或る実施形態において、Ｒ３は、水素でありうる。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）でありうる。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）であってもよいし、あるいはフェニル（例えばベンジルオキシ）で置換されたＣ１−６アルコキシであってもよい。更なる実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルコキシ（本明細書中に記載されているような、任意選択的に置換可能なもの）、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、またはシクロヘキシルオキシでありうる。一部の実施形態において、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシは、フェニルまたはヘテロアリールで置換することが可能である。一実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ−フェニルでありうる。他の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニルでありうる。
【００４８】
或る実施形態において、ＲＡ１は、水素でありうる。他の実施形態において、ＲＡ１は、ハロゲン、例えば、塩化物または臭化物でありうる。他の実施形態において、ＲＡ１は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｉ−プロピルでありうる。一実施形態において、ＲＡ１は、Ｃ２−６アルキニル（例えばエチニル）でありうる。一部の実施形態において、ＲＡ１は、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）でありうる。別の実施形態において、ＲＡ１は、フェニルでありうる。更なる実施形態において、ＲＡ１は、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）であってもよいし、あるいはフェニル（例えばベンジルオキシ）で置換されたＣ１−６アルコキシであってもよい。他の実施形態において、ＲＡ１は、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニルでありうる。
【００４９】
或る実施形態において、ＲＡ２は、水素でありうる。他の実施形態において、ＲＡ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）でありうる。
【００５０】
また、例示において開示されている化合物が、本明細書中に提供されている。
【００５１】
また、本明細書において思量されている医薬組成物は、開示されている化合物（例えば式Ｉを有する化合物）と、医薬的に許容される担体または賦形剤と、を含む。或る実施形態において、本組成物は、本明細書中の任意の箇所に記載されている少なくとも１つの付加的なＣＦＴＲ調節物質、または本明細書中の任意の箇所に記載されている少なくとも２つの付加的なＣＦＴＲ調節物質を、それぞれ独立に含みうる。
【００５２】
以下、本開示の特徴および他の詳細について、詳述する。本開示について更に説明するに際して、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられている特定の用語を、本明細書中に収集してある。当業者に理解されるように、これらの定義を、本開示の後述箇所に照らして読むべきである。別途規定されていない限り、本明細書中に使用されている全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
【００５３】
周知のように、本明細書における本開示の説明は、化学結合の法則および原理と一致させて解釈すべきである。
【００５４】
本明細書において、「アルキル」という用語は、特に指定しない限り、所定の数の炭素原子を有する分岐状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」とは炭素原子数が１〜１０個のアルキルを表し、炭素原子数が１〜６個、１〜４個もしくは１〜３個の直鎖状または分岐状炭化水素は、本明細書においてＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルと呼ばれている。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。
【００５５】
本明細書において、「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合された直鎖状または分岐状アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、限定されないが、原子数が１〜６個のアルキルカルボニル基が挙げられ、これらは、本明細書においてＣ１−６アルキルカルボニル基と呼ばれている。例示的なアルキルカルボニル基としては、限定されないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書に用いられている「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００５７】
本明細書に用いられている「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００５８】
本明細書において、「アルケニル」という用語は、所定の数の炭素原子を有し且つ少なくとも１つの炭素間二重結合を有する、直鎖状および分岐鎖状の両方の残基を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、本明細書においてそれぞれＣ２−６アルケニル、およびＣ３−４アルケニルと呼ばれる、炭素原子数が２〜６個もしくは３〜４個の直鎖状または分岐状の基が挙げられる。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００５９】
本明細書において、「アルキニル」という用語は、所定の数の炭素原子と、少なくとも１つの炭素間三重結合とを有する直鎖状および分岐鎖状の両方の残基のことを指す。
【００６０】
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数が３つ以上の（例えば、３〜１０個、３〜６個、または４〜６個の炭素を有する）飽和環式アルキル残基を指す。これらはそれぞれ、本明細書において、例えばＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルと呼ばれている。特に明記しない限り、そのような飽和環式アルキル残基は、最高１８個の炭素原子を含む場合があり、モノシクロアルキル構造とポリシクロアルキル構造とベンゾシクロアルキル構造とを含む。モノシクロアルキルは、単一の環基を有する群を指す。ポリシクロアルキルは、１つ以上の環炭素原子（すなわち、スピロ、縮合、または架橋構造）を共通に有する、２つ以上の環系が含まれている炭化水素系を表す。ベンゾシクロアルキルとは、ベンゼン環に縮合した単環式アルキル基のことを示し、この基は、本明細書において、例えばＣ８−１２ベンゾシクロアルキルと呼ばれている。モノシクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシル、およびシクロオクタデシルが挙げられる。ポリシクロアルキル基の例としては、限定されないが、デカヒドロナフタレン、スピロ［４．５］デシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピアニル、ノルボルニル、アダマンティル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。ベンゾシクロアルキル基の例としては、限定されないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、および１．２−ベンゾシクロヘプタニルが挙げられる。
【００６１】
「シクロアルコキシ」という用語は、先に述べたようなシクロアルキル基（すなわち、エーテル酸素原子を介して当該分子の残部に結合されたモノシクロアルキル構造、ポリシクロアルキル構造、またはベンゾシクロアルキル構造）を指す。例示的なシクロアルコキシ基としては、限定されないが、炭素原子数が３〜６個のシクロアルコキシ基が挙げられ、この基は、本明細書においてＣ３−６シクロアルコキシ基と呼ばれている。例示的なシクロアルコキシ基としては、限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「ベンゾシクロアルコキシ」という用語は、ベンゼン環に縮合した単環式シクロアルコキシ基を指す。この基は、例えば、本明細書中ではＣ８−１２ベンゾシクロアルコキシと呼ばれている。ベンゾシクロアルコキシ基の例としては、限定されないが、テトラヒドロナフチルオキシ、インダニルオキシ、および１．２−ベンゾシクロヘプタニルオキシが挙げられる。
【００６２】
本明細書において、「シクロアルケニル」という用語は、３つ以上の炭素原子を有する環式アルケニル残基を指す。
【００６３】
本明細書において、「シクロアルキニル」という用語は、５つまたはそれより多くの炭素原子を有する環式アルキニル残基を指す。
【００６４】
「アルキレン」とは、所定の数の炭素を有する、直鎖状または分岐状飽和脂肪族の二価基を意味する。「シクロアルキレン」とは、所定の数の炭素を有する炭素環式飽和炭化水素基の二価基を指す。
【００６５】
本明細書において、「アルコキシ」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分岐状アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、炭素原子数が１〜６個または２〜６個のアルコキシ基が挙げられ、これらは、本明細書においてＣ１−６アルコキシ、およびＣ２−６アルコキシと呼ばれている。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００６６】
本明細書において、「アルコキシアルキル」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分岐状アルキル基で、第２の直鎖状または分岐状アルキル基に酸素が結合されたもの（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、限定されないが、各々のアルキル基が独立に１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基が挙げられ、これらは、本明細書においてＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルと呼ばれている。例示的なアルコキシアルキル基としては、限定されないが、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチルなどが挙げられる。
【００６７】
本明細書において、「アルコキシカルボニル」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分岐状アルキル基で、カルボニル基に酸素が結合されたもの（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、限定されないが、炭素原子数が１〜６個のアルコキシカルボニル基が挙げられ、これらは、本明細書においてＣ１−６アルコキシカルボニルと呼ばれている。例示的なアルコキシカルボニル基としては、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書において用いられている「アルケニルオキシ」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分岐状アルケニル基（アルケニル−Ｏ−）を指す。例示的なアルケニルオキシ基としては、限定されないが、炭素原子数が３〜６個のアルケニル基を有する基が挙げられ、これらは、本明細書においてＣ３−６アルケニルオキシと呼ばれている。例示的な「アルケニルオキシ」基としては、限定されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書において用いられている「アルキニルオキシ」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分岐状アルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定されないが、炭素原子数が３〜６個のアルキニル基を有する基が挙げられ、これらは、本明細書においてＣ３−６アルキニルオキシと呼ばれている。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定されないが、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどが挙げられる。
【００７０】
別途示されていない限り、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」という用語には、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルケニル、ヘテロポリシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルケニル、およびこれらに類するものが包含される。ヘテロシクロアルキルは、環の中に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）が含有されているシクロアルキル基を指す。本明細書において、ヘテロシクロアルケニルは、環の中に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）が含有されているシクロアルケニル基を指す。ヘテロビシクロアルキルは、環の中に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）が含有されているビシクロアルキル基を指す。本明細書において、ヘテロビシクロアルケニルは、環の中に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）が含有されているビシクロアルケニル基を指す。ヘテロ環は、例えば、単環式、架橋二環式、縮合二環式およびスピロ環式環を有する飽和または部分的に不飽和の４〜１２員のもしくは４〜１０員の環構造、ならびに１〜３種のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、およびイオウ）を含む環構造を有するものを指す場合がある。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して、隣接する基に結合される場合がある。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフランなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書において、「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
【００７２】
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、およびヘテロ環式基としてはまた、これらの各カテゴリの各々について上記したものに類する基で、１つ以上のオキソ残基で置換される基も、挙げられる。
【００７３】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、環の中に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）が含有されている芳香族炭素環基を指す。別途示されていない限り、ヘテロアリール基は単環式または多環式でありうる。ヘテロアリール基は、付加的に置換される場合もあれば、あるいは置換されない場合もある。想到されるヘテロアリール基類としては、１つ以上のオキソ残基で置換された環系が挙げられる。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合環、またはこれらの組み合わせを含みうる。多環式ヘテロアリールは、環の内部に１つ以上のヘテロ原子が含有されている少なくとも１つの芳香族環を含む、多環式環系である。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニルおよびアザインドリルが挙げられる。前述のヘテロアリール基は、炭素（C）に結合される場合もあれば、あるいはヘテロ原子に結合される場合もある（そのような結合が可能な場合）。例えば、ピロルから誘導される基は、ピロル−１−イル（Ｎ結合型）またはピロル−３−イル（Ｃ結合型）でありうる。一部の実施形態において、ヘテロアリールは、４〜１２員のヘテロアリールである。更に他の実施形態において、ヘテロアリールは、単環式または二環式の４〜１０員ヘテロアリールである。
【００７４】
本明細書において、「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素に結合されたヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。
【００７５】
本明細書において、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素に結合されたヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。
【００７６】
本明細書において、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００７７】
本明細書において、「ハロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１ないし（２ｎ＋１）（式中、ｎはアルキル基中の炭素原子の最大数）個の置換基（類）を有するアルキル基を指す。ハロアルキルは、任意選択的に置換アルキルの具体例であることが理解されるであろう。
【００７８】
本明細書において、「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００７９】
当業者に理解されるように、「Ｈ」は水素を表す略号、「Ｎ」は窒素を表す略号、「Ｓ」はイオウを表す略号、「Ｏ」は酸素を表す略号である。「Ｍｅ」は、メチルの略語である。
【００８０】
本開示に係る化合物は、１つ以上のキラル中心を含有しうるため、立体異性体として存在する。本明細書中に「立体異性体」という用語が用いられた場合、その立体異性体は、エナンチオマーのみからなるか、あるいはジアステレオマーのみからなる。これらの化合物は、ステレオジェン中心炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、略号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」で指定できるが、キラル中心を構造により暗黙的に示しうることが、当業者によって認識されるであろう。本開示には、開示されている化合物の様々な立体異性体、およびこれらの混合物が包含される。命名法において、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混在を「（±）」で表すことができるが、当業者によって認識されるように、キラル中心を構造により暗黙的に表すことも可能である。
【００８１】
本開示に係る化合物は、１つ以上の二重結合を含む場合があり、炭素間二重結合の周りに置換基が配置された結果、幾何異性体として存在する。
2018537413.tif 000028
という略号は、本細書中に記載されている単結合、二重結合または三重結合でありうる結合を表す。炭素間二重結合の周りの置換基は、ＩＵＰＡＣ規格に準じて「Ｚ」および「Ｅ」という用語を用いた場合、「Ｚ」もしくは「Ｅ」立体配置内にあるものとして指定される。特に指定しない限り、二重結合を描く構造には、「Ｅ」および「Ｚ」の両方の異性体が包含される。炭素間二重結合の周りの置換基は、代替的に「シス（cis）」または「トランス（trans）」と呼ばれる場合もあり、「シス」は二重結合の同側面にある置換基を表すのに対し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。
【００８２】
本開示に係る化合物は、炭素環またはヘテロ環を含有する場合があり、そのため、環の周りに置換基が配列されている幾何異性体として存在する。「Ｚ」および「Ｅ」を、ＩＵＰＡＣ規格に準じて使用される用語とした場合、炭素環またはヘテロ環の周りにある置換基の配列は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置内にあるものとして表される。特に指定しない限り、炭素環またはヘテロ環を示す構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。また、炭素環またはヘテロ環の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と呼ばれる場合もある。「シス」という用語は、環の平面と同じ側にある置換基のことを表し、「トランス」という用語は、環の平面と反対側にある置換基のことを表す。化合物の混合物で、環の平面と同じ側および反対側の両方に配設されたものを「シス／トランス」と呼ぶ。
【００８３】
開示されている化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉中心またはステレオジェン中心を含有する市販の開始材料から合成することによって、あるいはラセミ混合物を調製し続いて当業者に周知の光学分割法によって、調製することができる。これらの光学分割法の例示としては、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助基に結合し、結果として得られたジアステレオマー類の混合物を再結晶化またはクロマトグラフィにより分離して、光学的に純粋な生成物を、補助基から遊離させること、（２）光学活性分割剤を用いて塩を形成すること、（３）キラル液体クロマトグラフィカラムで光学エナンチオマーの混合物を直接的に分離すること、あるいは（４）立体選択的な化学試薬もしくは酵素試薬を使用して速度論的に光学分割することが挙げられる。また、ラセミ混合物類をそれらの成分エナンチオマーに光学分割することを可能にする方法としては、キラル相液体クロマトグラフィ、またはキラル溶媒中の化合物の結晶化などの方法が周知されている。立体選択的な合成、化学反応または酵素反応において、新規の立体中心の作成中に、または先在する立体中心の転換中に、単一の反応物が不均一な立体異性体混合物を形成することは、当該技術分野において周知されている。立体選択的な合成には、エナンチオ選択的な形質転換およびジアステレオ選択的な形質転換の両方が包含され、キラル補助基の使用を伴う場合がある。例えば、CarreiraおよびKvaerno「Classics in Stereoselective Synthesis」（Wiley-VCH：Weinheim, 2009年）を参照。特定の化合物を記述または図示してきたが、その化学構造だけでなくその構造の互変体も、包含されることが意図される。
【００８４】
「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、立体異性体的に純粋な、化合物の組成物を意味する。例えば、立体化学的に純粋な組成物は、その化合物の他の立体異性体を含まないかまたは実質的に含まない組成物である。別の実施例において、１つのキラル中心を有する化合物の場合、本化合物に係るエナンチオマー的に純粋な組成物は、その他のエナンチオマーを含まないかまたは実質的に含まない。更に別の実施例において、２つのキラル中心を有する化合物の場合、エナンチオマー的に純粋な組成物は、その他のジアステレオマーを含まないかまたは実質的に含まない。
【００８５】
特定の立体化学が描写または記載されている場合、その他のエナンチオマーとは対照的に過剰に存在する特定のエナンチオマーを意味することが意図される。化合物は、過剰に存在するときに、その位置でＳ−立体配置を有する化合物とは対照的に、特定の位置でＲ−立体配置を有する。化合物は、過剰に存在するときに、その位置でＲ−立体配置を有する化合物とは対照的に、特定の位置でＳ−立体配置を有する。
【００８６】
本明細書中に開示されている化合物は、医薬的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールおよびこれらに類するもの）の中に溶解している溶媒和形態、ならびに非溶媒和形態で存在しうるものであり、開示されている化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことを意図するものである。開示されている化合物は、一実施形態において非晶質であることもあれば、別の実施形態において単一の多形体であることもある。別の実施形態において、開示されている化合物は、多形体の混合物である。別の実施形態において、開示されている化合物は、結晶形態である。
【００８７】
本明細書中に列挙されているものと同一の同位体標識化合物（ただし、１つ以上の原子が、原子質量、または原子質量とは異なる質量数、あるいは自然界において見出される質量数を有する原子で置換されている同位体標識化合物を除く）もまた、本明細書において思量されている。本開示に係る化合物中に取り入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのそれぞれ）が挙げられる。例えば、開示されている化合物は、重水素で置換された１つ以上のＨ原子を有しうる。
【００８８】
或る同位体で標識された開示されている化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物ならびに／または基質生体内分布（組織分布）アッセイで役立つ。トリチウム化同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は、調製および検出が容易なため、特に好適である。更に、重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）で置換することにより、代謝性安定性が増大し（例えば、インビボ半減期が延長し、すなわち投薬所要量が少量で済むようになり）、そのため、治療上の或る利点がもたらされる場合があり、結果として、幾つかの状況において好適でありうる。同位体標識化合物を調製するには、一般的に、本明細書中の実施例に開示されている手順と類似した下記手順で、非同位体で標識された試薬を、同位体で標識された試薬で置き換えればよい。
【００８９】
一部の実施形態では、開示されている化合物の窒素原子のうちの１つ以上（存在する場合）を酸化することによって、Ｎ−酸化物を生ずる。
【００９０】
本明細書において、実施例セクション全体にわたって開示されている化合物を調製するための典型的な合成経路が、提供されている。当業者に理解されるように、ジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィを使用して、反応混合物から分離できる。
【００９１】
また、開示されている化合物は、「J. Med. Chem.」20１１, 54(１3)、4350-64; 「Russian Journal of Organic Chemistry」20１１, 47(8)、１１99-１203；米国特許出願公開第２００９／００３６４５１（Ａ１）号、国際公開第２００８／０４６０７２（Ａ２）号、および米国特許第４，３３６，２６４号を含むがこれらに限定されない文献中に記載されている方法を使用して調製することも可能である。これらの各出願の内容は、本明細書において参照により明示的に援用されている。
【００９２】
先に述べたように、或る実施形態では、有効量の開示されている化合物を被験者に投与することを含む、ＣＦＴＲ活性を増大させる方法が、本明細書中で思量されている。また、ＣＦＴＲ活性に関連する疾病を患う患者を治療する方法も、本明細書において思量され、この方法は、本明細書中に記載されている有効量の化合物を前記患者に投与することを含む。
【００９３】
「治療（Treating）」または「治療（treatment）」は、症状、合併症もしくは疾患の生化学的な指示の発症を予防または遅延させること、症状を緩和するかまたは寛解すること、あるいは疾患、疾病もしくは障害の更なる発生を阻止または阻害することを含む。「被験者」とは、治療の対象となるまたは治療を必要とする動物のことを言う。「患者」とは、治療を必要とするヒト被験者である。
【００９４】
「有効量（effective amount）」とは、所望される且つ／あるいは列挙効果を達成するうえで薬剤が十分な量であることを指す。治療方法との関連において、「有効量」とは、１つ以上の障害の症状を寛解し、且つ／あるいは障害の進行を防ぎ、障害を退行させ、且つ／あるいは所望の効果を達成するうえで治療剤が十分な量であることを言う。
【００９５】
「調節（modulating）」という用語には、増分、増強、阻害、減分、抑制などが包含される。「増分（increasing）」および「増強（enhancing）」という用語は、直接的または間接的な手段によって純益を生ずることを意味する。本明細書において、「阻害（inhibiting）」および「減分（decreasing）」という用語には、直接的もしくは間接的な手段のいずれかによって純減を生ずることが包含される。
【００９６】
一部の実施例において、ＣＦＴＲ活性の増加があるときには、本化合物が投与の不在下にある場合とは対照的に、本明細書中に記載されている化合物の投与後にＣＦＴＲ活性が増強される。ＣＦＴＲ活性には、例えば、ＣＦＴＲの塩化物チャネル活性、および／または他のイオン輸送活性（例えば、ＨＣＯ３−輸送）が包含される。これらの実施形態の幾つかにおいて、１つ以上の（例えば、１つまたは２つの）変異型ＣＦＴＲ（例えば、ΔＦ５０８、Ｓ５４９Ｎ、Ｇ５４２Ｘ、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ１１７Ｈ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ、６２１＋１Ｇ＞Ｔ、１７１７−１Ｇ＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ＞Ａ、３１２０＋１Ｇ＞Ａ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｒ１１６２Ｘ、１８９８＋１Ｇ＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｇ８５Ｅ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３４７Ｐ、２１８４ｉｎｓＡ、Ａ４５５Ｅ、Ｒ３３４Ｗ、Ｑ４９３Ｘ、および２１８４ｄｅｌＡ  ＣＦＴＲ）の活性が増強する（例えば、上昇する）。想到される患者は、クラスＩのＣＦＴＲ変異、クラスＩＩのＣＦＴＲ変異、クラスＩＩＩのＣＦＴＲ変異、クラスＩＶのＣＦＴＲ変異、クラスＶのＣＦＴＲ変異、およびクラスＶＩ変異等の、１つ以上のクラスに由来するＣＦＴＲ変異（類）を有しうる。想到される被験者（例えば、ヒト被験者）のＣＦＴＲ遺伝子型としては、限定されないが、ホモ接合変異、例えば、ΔＦ５０８／ΔＦ５０８およびＲ１１７Ｈ／Ｒ１１７Ｈ）、ならびに複合ヘテロ接合変異、例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ；ΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ；ΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ；Δ５０８Ｆ／Ｗ１２０４Ｘ；Ｒ５５３Ｘ／Ｗ１３１６Ｘ；Ｗ１２８２Ｘ／Ｎ１３０３Ｋ、５９１Δ１８／Ｅ８３１Ｘ、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｒ１１７Ｈ／Ｎ１３０３Ｋ／３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ；Δ３０３Ｋ／３８４；およびＤＦ５０８／Ｇ１７８Ｒ）が挙げられる。
【００９７】
或る実施形態において、変異は、クラスＩ変異、例えば、Ｇ５４２Ｘ；クラスＩＩ／Ｉ変異、例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ化合物のヘテロ接合性変異である。他の実施形態において、変異は、クラスＩＩＩ変異、例えば、Ｇ５５１Ｄ；クラスＩＩ／クラスＩＩＩ変異、例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ化合物のヘテロ接合性変異である。更に他の実施形態において、変異は、クラスＶ変異、例えば、Ａ４５５Ｅ；クラスＩＩ／クラスＶ変異、例えば、ΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ化合物のヘテロ接合性変異である。ＣＦＴＲ遺伝子の１０００超の公知の変異のうちΔＦ５０８は、タンパク質の折り畳み異常を生じ、小胞体から頂端膜へのトラフィッキングを障害する変異であり、ＣＦＴＲの変異の中では最も優勢である（Dormerら（２００１）。「J Cell Sci」１１4, 4073-408１頁; http: //www.genet.sickkids.on.ca/app）。或る実施形態において、ΔＦ５０８のＣＦＴＲ活性が増強する（例えば、上昇する）。或る実施形態において、ΔＦ５０８のＣＦＴＲ活性および／またはＧ５４２ＸのＣＦＴＲ活性および／またはＧ５５１ＤのＣＦＴＲ活性および／またはＡ４５５ＥのＣＦＴＲ活性が増強する（例えば、上昇する）。例えば、文献（Devorら(2000),「Am J Physiol Cell Physiol」279(2): C46１-79頁; Dousmanisら(2002),「J Gen Physiol」１１9(6): 545-59頁; Brusciaら(2005),「PNAS」１03(8): 2965-297１頁）記載されている、ウッシングチャンバアッセイ、パッチクランプアッセイ、およびヒト気管支上皮（hBE）Ｉｅｑアッセイ等の方法を使用して、ＣＦＴＲ活性の増強を測定できる。
【００９８】
先に述べたように、本開示にはまた嚢胞性線維症を治療する方法も包含される。また、有効量の開示されている化合物を投与することを含む、ＣＦＴＲ活性の不足に付随する他の疾病の治療方法も、本明細書中に提供されている。
【００９９】
例えば、本明細書中に提供されている、ＣＦＴＲ活性の不足または減弱に付随する疾病を治療する方法は、ＣＦＴＲ活性を増強するのに有効な量の開示されている化合物を投与することを含む。ＣＦＴＲ活性の不足に関連する疾病の例としては、限定されないが、嚢胞性線維症、先天性の両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性または慢性膵炎、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、喫煙に付随する肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、タンパク質Ｃ欠乏症、無β（Ａβ）リポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、Ｉ型乳糜血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損、Ｉ型遺伝性血管浮腫、凝固線維素溶解症、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連の代謝症候群、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性気腫、およびシェーグレン症候群が挙げられる。
【０１００】
一部の実施形態において、開示されている治療方法は、付加的な治療剤を投与することを更に含む。例えば、実施形態において、開示されている化合物および少なくとも１つの付加的な治療剤を投与する方法が、本明細書中に提供されている。或る態様において、開示されている治療方法は、開示されている化合物、および少なくとも２つの付加的な治療剤類を投与することを含む。付加的な治療剤としては、例えば、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、イオンチャネル調節物質、遺伝子療法に用いられる治療剤類、ＣＦＴＲ矯正薬、およびＣＦＴＲ増強薬、またはＣＦＴＲ活性を調節する他の薬剤が挙げられる。一部の実施形態において、少なくとも１つの付加的な治療剤は、ＣＦＴＲ矯正薬およびＣＦＴＲ増強薬からなる群から選択される。ＣＦＴＲ矯正薬および増強薬の例としては、限定されないが、ＶＸ−７７０（イヴァカフトール）、重水素化イヴァカフトール、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ２４５１、ＶＸ−８０９（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸、ＶＸ−６６１（１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−シクロプロパンカルボキサミド）、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、およびアタルレン（ＰＴＣ１２４）（３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、ＦＤＬ１６９、ＧＬＰＧ１８３７／ＡＢＢＶ−９７４（例えば、ＣＦＴＲ増強薬）、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２２２２（例えば、ＣＦＴＲ矯正薬）；ならびに、例えば、本明細書において参照により援用されている国際公開第２０１４／１４４８６０号および同第２０１４／１７６５５３号に記載されている化合物が挙げられる。調節物質の例としては、限定されないが、ＱＢＷ−２５１、ＱＲ−０１０、ＮＢ−１２４、リオシグアト、ならびに、例えば、国際公開第２０１４／０４５２８３号、国際公開第２０１４／０８１８２１号、国際公開第２０１４／０８１８２０号、国際公開第２０１４／１５２２１３号、国際公開第２０１４／１６０４４０号、国際公開第２０１４／１６０４７８号、米国特許出願公開第２０１４０２７９３３号、国際公開第２０１４／０２２８３７６号、国際公開第２０１３／０３８３９０号、国際公開第２０１１／１１３８９４号、国際公開第２０１３／０３８３８６号、および国際公開第２０１４／１８０５６２号に記載されている化合物が挙げられ、それらの公報において開示されている調節物質は、付加的な治療剤として想到され、参照により援用されている。抗炎症剤の例としては、限定されないが、Ｎ６０２２（３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロル−２−イル）プロパン酸）、ＣＴＸ−４４３０、Ｎ１８６１、Ｎ１７８５、およびＮ９１１１５が挙げられる。
【０１０１】
一部の実施形態において、本明細書中に記載されている方法は、付加的な治療剤を投与すること、または少なくとも２つの付加的なＣＦＴＲ治療剤類を投与することを、更に含みうる。一部の実施形態において、本明細書中に記載されている方法は、付加的なＣＦＴＲ調節物質を投与すること、または少なくとも２つの付加的なＣＦＴＲ調節物質を投与することを、更に含みうる。或る実施形態において、少なくとも１つのＣＦＴＲ調節物質は、ＣＦＴＲ矯正薬（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、およびＧＬＰＧ２２２２もしくはＧＬＰＧ２６６５）または増強薬（例えば、イヴァカフトール、ゲニステインおよびＧＬＰＧ１８３７）である。これらの実施形態の幾つかにおいて、少なくとも２つの付加的な治療剤類のうちの１つは、ＣＦＴＲ矯正薬（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、およびＶＸ−９８３）であり、その他はＣＦＴＲ増強薬（例えば、イヴァカフトールおよびゲニステイン）である。これらの実施形態の幾つかにおいて、少なくとも２つの付加的な治療剤類のうちの１つは、ＣＦＴＲ矯正薬（例えば、ＧＬＰＧ２２２２）であり、その他はＣＦＴＲ増強薬（例えば、ＧＬＰＧ１８３７）である。これらの実施形態の幾つかにおいて、少なくとも２つの付加的な治療剤類のうちの１つは、ＣＦＴＲ矯正薬（例えば、ＶＸ−８０９またはＶＸ−６６１）であり、その他はＣＦＴＲ増強薬（例えば、イヴァカフトール）である。これらの実施形態の幾つかにおいて、少なくとも１つのＣＦＴＲ調節物質は、停止コドンのリードスルーを増強する薬剤（例えば、ＮＢ１２４またはアタルレン）である。ＮＢ１２４は、以下の構造を有する。
【化２７】
2018537413.tif 000029
【０１０２】
他の実施形態において、本明細書中に記載されている方法は、上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤（例えば、ＶＸ−３７１）を投与することを更に含みうる。
【０１０３】
したがって、別の態様において、本開示は、ＣＦＴＲ活性の不足または減弱に付随する疾病を治療する方法（例えば、嚢胞性線維症）を提供するものであり、この方法は、それを必要とする被験者（例えば、それを必要とするヒト患者）に、有効量の開示されている化合物および少なくとも１つまたは２つの付加的なＣＦＴＲ治療剤（類）を投与することを含む。例えば、少なくとも１つまたは２つの付加的なＣＦＴＲ治療剤類、例えば、少なくとも１つまたは２つの付加的な治療剤類のうちの１つは、任意選択的に、ＣＦＴＲ矯正薬、調節物質または増幅剤（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−９８３、ＧＬＰＧ２２２２、ＮＢ１２４、アタルレン）であり、ならびに／あるいは、その他はＣＦＴＲ増強薬（例えば、イヴァカフトール、ゲニステイン、およびＧＬＰＧ１８３７）であり；例えば、少なくとも２つの付加的な治療剤類のうちの１つはＧＬＰＧ２２２２であり、およびその他はＧＬＰＧ１８３７であり；あるいは少なくとも２つの付加的な治療剤類のうちの１つは、ＶＸ−８０９またはＶＸ−６６１であり、その他はイヴァカフトールである。付加的な薬剤（例えば増幅剤）は、同時係属出願ＰＣＴ／米国特許出願第１４／０４４１００号、ＰＣＴ／米国特許出願第１５／０２０４６０号、ＰＣＴ／米国特許出願第１５／０２０４９９号、およびＰＣＴ／米国特許出願第１５／０３６６９１号に開示されており、これらの出願はそれぞれ、参照により援用されている。例えば、例示的な増幅剤は、Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル）−５−フェニルイソキサゾール−３−カルボキサミド（「化合物Ａ」）である。或る実施形態において、被験者のＣＦＴＲ遺伝子型としては、限定されないが、１つ以上のクラスＩのＣＦＴＲ変異、１つ以上のクラスＩＩのＣＦＴＲ変異、１つ以上のクラスＩＩＩのＣＦＴＲ変異、１つ以上のクラスＩＶのＣＦＴＲ変異、または１つ以上のクラスＶのＣＦＴＲ変異、または１つ以上のクラスＶＩのＣＦＴＲ変異が挙げられる。或る実施形態において、被験者のＣＦＴＲ遺伝子型としては、限定されないが、１つ以上のホモ接合体変異（例えば、ΔＦ５０８／ΔＦ５０８またはＲ１１７Ｈ／Ｒ１１７Ｈ）、ならびに／あるいは１つ以上の複合ヘテロ接合変異（例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ；ΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ；ΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ；Δ５０８Ｆ／Ｗ１２０４Ｘ；Ｒ５５３Ｘ／Ｗ１３１６Ｘ；Ｗ１２８２Ｘ／Ｎ１３０３Ｋ；Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｒ１１７Ｈ；Ｎ１３０３Ｋ／３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ；ΔＦ５０８／Ｒ３３４Ｗ；ＤＦ５０８／Ｇ１７８Ｒ、および５９１Δ１８／Ｅ８３１Ｘ）が挙げられる。或る実施形態において、被験者のＣＦＴＲ遺伝子型は、クラスＩ変異、例えば、Ｇ５４２ＸのクラスＩ変異（ΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ化合物のヘテロ接合性変異など）を含む。他の実施形態において、被験者のＣＦＴＲ遺伝子型は、クラスＩＩＩ変異、例えば、Ｇ５５１ＤクラスＩＩＩ変異（ΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ化合物のヘテロ接合性変異など）を含む。更に他の実施形態において、被験者のＣＦＴＲ遺伝子型は、クラスＶ変異、例えば、Ａ４５５ＥのクラスＶ変異（ΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ化合物のヘ��ロ接合性変異など）を含む。或る実施形態において、ΔＦ５０８のＣＦＴＲ活性および／またはＧ５４２ＸのＣＦＴＲ活性および／またはＧ５５１ＤのＣＦＴＲ活性および／またはＡ４５５Ｅ活性が増強する（例えば、上昇する）。或る実施形態において、開示されている化合物の組み合わせおよび１つまたは２つの付加的な治療剤類によって提供される活性増強（例えば、活性上昇）の度合いは、各治療成分によって個別に提供される活性増強度と比べた場合に、添加物の活性増強度を上回る。
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【０１０４】
例えば、本明細書中に提供されている治療方法は、ＣＦＴＲ遺伝子内に下記変異：Ｇ１２４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ９７０Ｒ、またはＲ１１７Ｈのうちの１つ以上を有する患者；ならびに／あるいは、例えば、ΔＦ５０８ｄｅｌ変異の１つもしくは２つの複製物またはΔＦ５０８変異および第２の変異（ＣＦＴＲタンパク質におけるゲート効果に帰結する変異）の１つの複製物を有する患者（例えば、ΔＦ５０８およびＧ５５１Ｄ変異に対してヘテロ接合である患者）；ΔＦ５０８変異および第２の変異（残留ＣＦＴＲ活性に帰結する変異）の１つの複製物を有する患者；あるいはΔＦ５０８変異および第２の変異（残留ＣＦＴＲ活性に帰結する変異）の１つの複製物を有する患者に対し、有効量の開示されている化合物を投与することを含む。本明細書中に記載されているように、そのような（例えば、１つもしくは複数の変異、例えば、上記したものを有する患者を対象とする）例示的な方法は、例えば、そのような患者に対し、併用療法を施すこと、例えば、前記患者に対し、（同時的にまたは逐次的に）有効量のイヴァカフトール、ならびに増幅剤として作用しうる有効量の開示されている化合物、または矯正薬として作用しうる開示されている化合物を投与することを、含みうる。そのような投与によって、結果的に、例えば、ヒト気管支の上皮細胞における塩素の輸送量が増大し、例えば、イヴァカフトール単独投与の場合とは対照的に、ΔＦ５０８変異などの変異が１つまたは２つ複製される場合がある。また、開示されている化合物を含む別の併用療法としては、有効量のリードスルー剤（例えば、アタルレン、ＮＢ１２４）、および有効量の開示されている化合物（増幅剤としてまたは矯正薬として作用しうるもの）を挙げることができる。
【０１０５】
理論に束縛されるものではないが、開示されている化合物は、公知のＣＦＴＲ矯正薬と比べて有利であると考えられる。少なくとも一部の実施形態では、例えば、Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲタンパク質の相対定量を用い、開示されている化合物への曝露によって、公知の矯正薬と比べて細胞表面上のＣＦＴＲタンパク質の比率が高まる可能性がある。別の実施形態において、例えばＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲのヒト気管支上皮（hBE）を使用した場合、開示されている化合物（例えばイヴァカフトールを用いて投与された場合）のＣＦＴＲ機能が上昇する可能性がある。例えば、開示されている化合物とイヴァカフトール（または別の矯正薬）との同時投与によって、塩化物の輸送を、ＣＦＴＲのｈＢＥ細胞内にマカフトールとイヴァカフトールとを併用した場合に比べて等しいか、あるいはそれより多く復元することが可能である。別の実施形態において、開示されている化合物とルマカフトールとイヴァカフトールとの併用によって、塩素の輸送量が、例えば、１倍より多く（例えば、１．４倍）増大しうる。一部の実施形態において、ルマカフトールとイヴァカフトールとを併用した場合、イヴァカフトールを急性投与した場合と比べて２４時間目に応答が減衰した。対照的に、開示されている化合物は、例えば、イヴァカフトールの投与に２４時間かけるかまたは急性投与するかを問わず、同様な機能的な利益を維持しうる。
【０１０６】
本明細書において、語句「併用療法」とは、患者に対し、開示されている化合物、ＣＦＴＲ増強剤（例えば、イヴァカフトール）、ならびに任意選択的に、１つ以上のＣＦＴＲ矯正剤（類）（例えば、ＶＸ−６６１および／またはルマカフトール）を、特定の治療レジメンの一部として同時投与することによって、これらの治療剤類の相乗的な作用による有益な効果を得ることを意図する実施形態を指す。例えば、併用による有益な効果としては、限定されないが、治療剤類の併用による、薬物動態学的な相乗的作用または薬力学的な相乗的作用を挙げることができる。例えば、イヴァカフトールを単独で含むかまたはＣＦＴＲ矯正剤（例えば、ルマカフトールもしくはＶＸ−６６１）も含む開示されている化合物を投与することによって、機能のレベル（例えば、ΔＦ５０８変異を有する患者のｈＢＥ細胞における塩素の活性により測定した場合）が、イヴァカフトールを単独投与されたか、またはイヴァカフトールと矯正剤（ルマカフトールもしくはＶＸ−６６１）とを投与されＧ５５１Ｄ変異を有する患者の細胞における塩素の活性レベルと比べて、臨床的改善（または良好化）を達成するものとなるか；あるいは、例えば、イヴァカフトールを単独で含むかまたはイヴァカフトールとＣＦＴＲ矯正剤（例えば、ルマカフトールもしくはＶＸ−６６１）とを含む開示されている化合物を投与することによって、機能のレベル（例えば、Ａ４５５Ｅ変異を有する患者のｈＢＥ細胞における塩素の活性により測定した場合）が、例えば、野生型細胞の５０％以上の塩素の活性レベルと比べて、臨床的改善（または良好化）を達成するものとなるか；あるいは、開示されている化合物とイヴァカフトールとを、例えば、Ｇ５５１ＤクラスＩＩＩ変異を有する患者に投与した場合に、イヴァカフトールを単独投与した場合と比べて、例えば、イヴァカフトールの活性が約２倍以上向上することを呈しうる。開示されている治療剤の併用投与は、典型的に、定義された時間的期間（通常は、選択された組み合わせに応じて、１日ないし数日、数週間、数か月間、または数年間）にわたって遂行される。併用療法は、複数の治療剤を逐次的な方法で投与すること（すなわち、各治療剤を別々の時間に投与することと、これらの治療剤、または治療剤のうちの少なくとも２種類を実質的に同時に投与すること）を包含するものである。実質的に同時の投与は、被験者に対し、例えば、各治療剤類を固定比率で有する単一の錠剤もしくはカプセルを投与することによって、または治療剤ごとに複数個の単カプセルを投与することによって、遂行することが可能である。各治療剤の連続投与または実質的に同時の投与は、任意の適切な経路を介して遂行することが可能であり、これらの投与としては、経口経路、吸入経路、静脈経路、筋内経路、および粘液膜組織を介した直接吸収が挙げられるが、これらに限定されるものではない。治療剤類は、同じ経路または様々な経路を介して投与される場合がある。例えば、選択された組み合わせの第１の治療剤を、静脈注射またはハレーションもしくはネビュライザーの形で投与し、同時に、その他の治療剤類を併用して経口投与することも可能である。代替的に、例えば、全ての治療剤を経口投与する���ともできるし、または全ての治療剤を、静脈注射、ハレーションもしくはネビュライザーの形で投与しても差し支えない。
【０１０７】
また、併用療法は、先に述べた治療剤と、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法と、を更に組み合わせた投与を包含しうる。治療剤類と非薬物治療との併用で、相乗的な作用による有益な効果が達成される限り、併用療法は非薬物治療を更に含み、この非薬物治療を任意の好適な時間に実施できる。例えば、適切な事例において、非薬物治療を一時的に治療剤投与の対象から除外した場合でも、有益な効果は、おそらく１日単位で、数日単位で、または更には週単位でさえも依然として達成される。
【０１０８】
開示されている組み合わせの構成成分は、患者に対し、同時的にまたは逐次的に投与できる。そのため、周知のように、同じ医薬的に許容される担体中に存在しうる構成成分は、同時的に投与される。代替的に、別々の医薬担体中に存在しうる活性成分は、例えば、従来の（同時的または逐次的のいずれかの）経口投薬形態で投与できる。
【０１０９】
更なる態様において、ＣＦＴＲ活性を上昇させる候補薬剤を識別する方法が提供されている。この方法は、（ｉ）ＣＦＴＲタンパク質を発現する細胞を、候補薬剤および開示されている化合物と接触させる工程と；（ｉｉ）候補薬剤および開示されている化合物の存在下、細胞内のＣＦＴＲ活性を測定する工程と；（ｉｉｉ）ＣＦＴＲ活性を、試験薬剤の不在下におけるＣＦＴＲ活性と比較する工程において、試験薬剤の存在下におけるＣＦＴＲ活性の上昇が、薬剤によるＣＦＴＲ活性の上昇を示唆する工程と；
を含む。或る実施形態において、細胞は、変異型ＣＦＴＲタンパク質を発現する。或る実施形態において、ＣＦＴＲ活性は、ＣＦＴＲのチャネル活性、および／または他のイオン輸送活性を測定することによって、測定される。これらの実施形態の幾つかにおいて、本方法は、高スループットである。これらの実施形態の幾つかにおいて、候補薬剤は、ＣＦＴＲ矯正薬またはＣＦＴＲ増強薬である。
【０１１０】
実施形態において、ＣＦＴＲ活性の不足もしくは減弱に関連する嚢胞性線維症（CF）または疾病を有する患者、あるいはＣＦＴＲ活性の不足もしくは減弱に関連するＣＦまたは疾病を有することが疑われる患者を対象として治療を行う方法が、本明細書中に提供されている。本方法は、患者の特定の機能プロファイルまたは分子プロファイルを試験すること、例えば、患者の細胞、粘液および／もしくは体液を試験すること）と、任意選択的にそのような試験の結果を評価することと、試験および／または評価に基づいて、開示されている化合物を患者に投与することと、を含む。例えば、本明細書中に提供されている方法は、ＣＦＴＲ活性の不足もしくは減弱に関連するＣＦまたは疾病と、特定の機能プロファイルまたは分子プロファイルと、を有する患者を対象として、開示されている化合物を患者に投与することを含む治療方法である。
【０１１１】
本明細書において、「医薬的に許容される塩（類）」という用語は、開示されている組成物中に使用される、開示されている化合物中に存在しうる酸性または塩基性の塩類を指す。本組成物中に含まれる化合物で、自然界において塩基性である化合物は、様々な非有機酸および有機酸と共に多様な塩類を形成できる。そのような塩基性化合物の、医薬的に許容される酸付加塩を調製するのに使用できる酸類は、非毒性の酸付加塩を形成する酸類である。これらの酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容されるアニオンが含有されている塩類）としては、限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、スルホン酸メタン、スルホン酸エタン、スルホン酸ベンゼン、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が挙げられる。本組成物中に含まれる化合物で、自然界において酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと共に、塩基性塩を形成しうる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が挙げられる。そのような塩の例としてはまた、例えば、アンモニウム塩および第四級アンモニウム塩も挙げられる。また、本組成物中に含まれる化合物で、塩基性または酸性の残基を含む化合物は、様々なアミノ酸と一緒になって、医薬的に許容される塩類を形成しうる。本開示に係る化合物は、酸性基および塩基性基の両方；例えば、１種のアミノおよび１種のカルボン酸基を含有しうる。そのような事例において、本化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基性塩として存在しうる。
【０１１２】
実施形態において、想到される方法は、例えば、本明細書中に記載されている化合物のプロドラッグ、例えば、式Ｉの化合物のプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物を投与することを含みうる。
【０１１３】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでの形質転換によって、開示されている化合物、または本化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を産出する化合物を指す。この形質転換は、例えば、様々な部位、例えば、腸管腔内で、または腸、血液もしくは肝臓を通過した際）における多様な機序（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化代謝および／または還元代謝）によって生起されうる。プロドラッグ類は、当該技術分野において周知である（例えば、Rautio, Kumpulainenら「Nature Reviews Drug Discovery」2008, 7, 255参照）。例えば、本開示に係る化合物、または本化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に、カルボン酸官能性基が含有されている場合、酸性基の水素原子を、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルキルカルボニルオキシメチル、炭素原子数が４〜９個の１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数が５〜１０個の１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、炭素原子数が３〜６個のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数が４〜７個の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数が５〜８個の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数が３〜９個のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子数が４〜１０個の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ−（Ｃ２−３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルフォリノ（Ｃ２−３）アルキルで置換することによって形成されるエステルが、プロドラッグに含まれる場合がある。
【０１１４】
同様に、本開示に係る化合物がアルコール官能性基を含有している場合、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）メチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニルなどの基で置換することによって、プロドラッグが形成される場合があり、各α−アミノアルキルカルボニル基は、天然起源のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２ またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基を除去することによって生ずる基）から独立に選択される。
【０１１５】
本開示に係る化合物にアミン官能性基が取り込まれている場合、例えば、アミド、またはカルバミン酸塩、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミン、またはエナミンを生ずることによってプロドラッグを形成する場合がある。加えて、第二級アミンが、代謝的に開裂して、生理活性第一級アミンを生成する場合もあれば、あるいは第三級アミンが、代謝的に開裂して、生理活性第一級または第二級アミンを生成する場合もある。例えば、Simplicioら「Molecules」（2008, １3, 5１9）、および同文献中に引用されている参照文献を参照。
【０１１６】
また、或る実施形態では、本明細書中に記載されている化合物からなる包接化合物類の用途、包接化合物類を含んでなる医薬組成物、および包接化合物類の使用方法も、想到される。開示されている化合物の包接化合物、またはこれらの医薬組成物はまた、本明細書において思量されている。
【０１１７】
「医薬的にまたは薬理学的に許容される」には、適宜に動物またはヒトに投与された場合に有害反応、アレルギー反応、または他の厄介な反応を起こさない、分子エンティティおよび組成物が包含される。生物学的製剤標準のＦＤＡ局によって義務付けられているように、ヒトへの投与の場合、調製は、無菌性、発熱原性、ならびに安全性全般および純度の標準を満たすべきである。
【０１１８】
本明細書において、「医薬的に許容される担体」または「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、一部および全部の溶媒、分散媒、コーティング、等張性、ならびに吸収遅延薬で、薬学的投与と適合するものを指す。当該技術分野において、そのような培地、および医薬的に活性な物質に対する薬剤の用途は、周知のものとなっている。本組成物はまた、補足的、付加的、または強化型の治療機能を提供する他の活性化合物を含有しうる。
【０１１９】
本明細書において、「医薬組成物」という用語は、本明細書中に開示されている少なくとも１つの化合物で、１つ以上の医薬的に許容される担体類と共に調合される化合物を含んでなる組成物のことを指す。
【０１２０】
先に述べたように、本開示はまた、医薬組成物の投与を想到するものである。この医薬組成物は、本明細書中に記載されている化合物と、医薬的に許容される担体または賦形剤と、を含む。開示されている化合物、または医薬的に許容される塩、溶媒、包接化合物、あるいはこれらのプロドラッグは、医薬的に許容される担体もしくは賦形剤を含んでなる医薬組成物中に含有された状態で、投与することが可能である。治療用途において、賦形剤は、本組成物の予期された投与経路に基づいて選択できる。本組成物の投与経路は、治療の対象となる疾病に依存する。例えば、静脈注射が全身性疾患の治療に好適な場合もあれば、経口投与が胃腸管系障害の治療に好適な場合もある。投与対象となる本組成物の投与経路および投薬量を、当業者であれば、標準の用量反応試験との関連で、過度の実験なしに、定量することができる。その決定を下す際に考慮する必要のある関連する状況としては、治療の対象となる疾病（１種または複数）、投与される組成物の選択肢、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度が挙げられる。開示されている化合物もしくは医薬的に許容される塩、溶媒、包接化合物、またはプロドラッグを含んでなる医薬組成物の投与経路としては、限定されないが、非経口、経口、肺、眼、経鼻、直腸、膣、耳、局所、頬側、経皮、静脈、筋内、皮下、皮内、眼内、脳内、内部リンパ、関節内、クモ膜下腔内および腹膜内などを挙げることができる。本組成物はまた、所望される製剤に応じて、医薬的に許容される非毒性担体または希釈剤を含む場合があり、動物もしくはヒト投与用の医薬組成物を調製する目的に繁用されるビヒクル類として定義される。希釈剤は、薬理学的薬剤または組成物の生物学的活性に影響しないように選択される。そのような希釈剤の例は、希釈水、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、およびハンクス溶液である。加えて、医薬組成物または製剤としてはまた、他の担体、補助剤、または非毒性、非治療的、非免疫原性の安定剤類およびこれらに類するものを挙げることができる。医薬組成物はまた、代謝が遅い大型の巨大分子、例えば、タンパク質、ポリサッカライド、例えば、キトサン、ポリ酪酸類、ポリグリコール酸類、およびコポリマー類（例えば、ラテックス官能基化セファロース（SEPHAROSE）（商標）、アガロース、セルロースなど）、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマー類、ならびに脂質集合体（例えば、油滴またはリポソーム）を含みうる。
【０１２１】
開示されている組成物は、例えば、静脈内注射、筋内注射、クモ膜下腔内注射または皮下注射などによって、非経口的に投与される場合がある。非経口投与は、組成物を溶液または懸濁液中に取り込むことによって達成することが可能である。また、そのような溶液または懸濁液としては、滅菌希釈液（例えば、注射用水、食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒を挙げることができる。非経口製剤としてはまた、抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムおよびキレート剤（例えばＥＤＴＡ）等）を挙げることができる。また、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）、および張度調整用の薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）が添加される場合もある。非経口調製は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨て式シリンジ、または多人数用バイアルの中に封入することができる。
【０１２２】
加えて、補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝物質およびこれらに類するもの）が、組成物中に存在する場合がある。医薬組成物の成分としては、それ以外にも、石油由来、動物由来、植物由来、または合成起源のもの（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、および鉱油）が挙げられる。概して、グリコール類（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）は、特に注射液に適した液体担体である。
【０１２３】
注射可能な製剤は、液体溶液または懸濁液のいずれかとして調製することもできるし、また、注射前に、液体ビヒクル中に溶解するのに適した溶液または懸濁液用の固体形態として調製することもできる。先に述べたように、また、調製物を、リポソームまたは微小粒子（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリドもしくはコポリマー）で、乳化または封入することによって、その補助剤効果を増強することが可能である［Langer「Science」249: 1527, 1990およびHanes「Advanced Drug Delivery Reviews」28: 97-119, 1997］。本明細書中に記載されている組成物および薬理学的薬剤は、活性成分の持続放出またはパルス放出を可能にするように調合できる蓄積注射の形態で投与される場合もあれば、あるいはインプラント調製物の形態で投与される場合もある。
【０１２４】
他の投与様式に好適な付加的な製剤としては、経口製剤、鼻腔内製剤、および肺製剤のほか、坐薬、経皮的塗布、および眼内送達が挙げられる。坐剤、結合剤および担体は、例えば、ポリアルキレングリコール類またはトリグリセリド類を含み；そのような坐剤は、約０．５％〜約１０％、または約１％〜約２％の範囲で活性成分が含有されている混合物を形成する場合がある。経口製剤としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの、賦形剤が挙げられる。局所投与によって、経皮送達または皮内送達が行うことができる。経皮送達は、皮膚パッチを使用するかまたはトランスフェロソームを使用して、達成できる。［Paulら「European Journal of Immunology（Eur. J. Immunol.)25352１-24, 1995; Cevcら「Biochem. Biophys」Acta 1368: 201-15, 1998］。
【０１２５】
医薬組成物は、経口治療投与の目的で、賦形剤と共に取り込まれる場合もあれば、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムおよびこれらに類するものの形態で使用される場合もある。錠剤、ピル、カプセル、トローチおよびこれらに類するものはまた、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑油、滑走剤、甘味剤、および着香剤を含有する場合がある。幾つかの結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンが挙げられる。賦形剤の例としては、デンプンまたは乳糖が挙げられる。崩壊剤の幾つかの例としては、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびこれらに類するものが挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムが挙げられる。滑走剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素がある。甘味剤の幾つかの例には、スクロース、サッカリンおよびこれらに類するものが包含される。賦香剤の例としては、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ着香料、およびこれらに類するものが挙げられる。これらの様々な組成物を調製するのに使用される材料は、医薬的に純粋で、且つ毒性を生じない量で使用すべきである。別の実施形態において、本組成物は、錠剤またはカプセルとして投与される。
【０１２６】
他の様々な材料によっては、コーティングとして存在するものもあれば、あるいは投薬単位の物理的形態を修飾するものもある。例えば、錠剤は、シェラック、糖、またはその両方でコーティングできる。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料、ならびに香料（サクランボ香料またはオレンジ香料）等を含有しうる。膣内投与の場合、医薬組成物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、発泡体またはスプレーとして存在しうる。
【０１２７】
また、医薬組成物は、経鼻投与によって投与することもできる。本明細書において、経鼻的に投与する工程（すなわち、経鼻投与）は、患者における鼻孔または鼻腔の粘膜に本組成物を投与することを含む。本明細書において、組成物を経鼻投与するための医薬組成物は、投与対象となる治療有効量の化合物（例えば、鼻噴霧、点鼻、懸濁液ジェル、軟膏、クリームまたは粉末として、周知の方法で調製される化合物）を含む。また、鼻タンポンまたは鼻スポンジを使用して、本組成物の投与を行うこともできる。
【０１２８】
局所投与の場合、好適な製剤は、生体適合性の油、ワックス、ジェル、粉末、ポリマー、または他の液状もしくは固形の担体を含みうる。そのような製剤は、罹患した組織に直接塗布することにより投与できる。例えば、結膜組織の感染症を治療するための液体製剤を被験者の眼球に滴下して投与する場合もあれば、あるいは、クリーム製剤を皮膚に投与する場合もある。
【０１２９】
直腸投与は、直腸または大腸に医薬組成物を投与することを含む。これは、坐薬または浣腸を使用して達成することが可能である。当該技術分野において坐薬製剤は、公知の方法で容易に製造できる。例えば、グリセリンを約１２０ °Ｃになるまで加熱し、このグリセリン中に医薬組成物を溶解し、加熱されたグリセリンを混合した後、精製水を加えて、加熱混合物を坐薬の流し込み型に注ぐことによって、坐薬製剤を調製できる。
【０１３０】
経皮投与は、皮膚を通して本組成物を経皮的に吸収することを含む。経皮製剤類としては、パッチ、軟膏、クリーム、ジェル、塗剤およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３１】
「肺（pulmonary）」は、本明細書中に記載されている製剤を、外部環境とのガス交換を主要機能とする任意の部位、組織または臓器に投与することを意味するのが通例であるが、それ以外に、組織、または気道に付随する空腔（特に、空洞）を含むことも意味する。肺内投与用に、活性剤を含有するエアロゾル製剤、手動式ポンプスプレー、ネビュライザー、または加圧式定量吸入器、ならびに乾性粉末製剤を含有するエアロゾル製剤が、想到される。また、この種の好適な製剤としては、有効なエアロゾルとして開示されている化合物を維持するための他の薬剤類（例えば、帯電防止剤）も、挙げることができる。
【０１３２】
エアロゾルを送達するための薬物送達デバイスには、医薬エアロゾル製剤を含有する計量弁付きの好適なエアロゾルキャニスターと、キャニスターを保持し且つ薬物送達を可能にするのに適したアクチュエータハウジングと、が具備される。薬物送達デバイス内のキャニスターは、キャニスターの総容積の約１５％超を表すヘッド空間を有する。本化合物は、多くの場合、肺内投与は、溶媒と界面活性剤と推進剤との混合溶液中に、溶解、懸濁または乳化させることを意図するものである。混合物は、計量弁で密閉されたキャニスター内で加圧下に維持される。
【０１３３】
また、本開示には、被験者におけるプロテオスタシスの機能障害に付随する疾病の治療法が包含される。この治療法は、タンパク質のプロテオスタシスを増強、向上または回復させるのに有効な量の開示されている化合物を、前記被験者に投与することを含む。プロテオスタシスとは、タンパク質の恒常性を指す。タンパク質の恒常性における機能障害は、タンパク質の折り畳み異常、タンパク質の凝集、欠陥のあるタンパク質のトラフィッキングまたはタンパク質の劣化が起きた結果である。例えば、本開示では、プロテオスタシスにおける機能障害に付随する疾病を治療するための、開示されている（例えば式Ｉの）化合物（例えば、タンパク質の折り畳み異常を矯正し、タンパク質の凝集を低減させ、タンパク質のトラフィッキングを矯正または回復し、且つ／あるいはタンパク質の劣化に影響する化合物）を投与することが思量されている。一部の態様において、開示されている（例えば式Ｉの）化合物は、例えば、タンパク質の折り畳み異常、および／もしくはタンパク質のトラフィッキングの矯正または回復を行う。嚢胞性線維症において、変異型または欠陥酵素は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）である。このタンパク質の最も一般的な変異のうちの１つであるΔＦ５０８（すなわち、３つのヌクレオチドの欠失（Δ））によって、タンパク質上の第５０８番目（５０８位）のアミノ酸フェニルアラニン（Ｆ）が失われる。先に述べたように、変異型の嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子は、野生型ＣＦＴＲとは対照的な、折り畳み異常の状態で存在するトラフィッキングの改変を特徴とする。プロテオスタシスにおける機能障害が存在しうる（例えば、折り畳み異常の状態で存在しうる）付加的な例示的なタンパク質としては、限定されないが、グルコセレブロシダーゼ、ヘキソサミンＡ、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、システイン輸送体、酸セラミダーゼ、酸α−Ｌ−フコシダーゼ、保護タンパク質、カテプシンＡ、酸β−グルコシダーゼ、酸β−ガラクトシダーゼ、イズロネート２−スルファターゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸α−マンノシダーゼ、酸β−マンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、酸β−ガラクトシダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸スフィンゴミエリナーゼ、ＮＰＣ−１、酸α−グルコシダーゼ、β−ヘキソサミンＢ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−ノイラミニダーゼ、β−グルクロニダーゼ、β−ヘキソサミンＡおよび酸性リパーゼ、ポリグルタミン、α−シヌクレインＴＤＰ−４３、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、アミロイドβ（Ａβ）ペプチド、タウタンパク質、トランスチレチンならびにインスリンが挙げられる。式Ｉの化合物を使用して、プロテオスタシスを回復（例えば、上述のタンパク質を矯正し、且つ／あるいはトラフィッキングを変更）することが可能である。
【０１３４】
蛋白コンフォメーション異常症には、機能獲得障害および機能欠損障害が包含される。一実施形態において、蛋白コンフォメーション異常症は、機能獲得障害である。本明細書において、「機能獲得障害」、「機能獲得疾患」、「毒性機能獲得障害」および「毒性機能獲得疾患」という用語は、同義に使用されている。機能獲得障害は、凝集に関連するタンパク質毒性の増大を特徴とする疾患である。これらの疾患において、凝集は、細胞外および／または細胞内のクリアランスを超過する。機能獲得疾患としては、限定されないが、ポリグルタミン凝集に付随する神経変性疾患、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、トランスサイレチン関連凝集疾患、アルツハイマー病、マシャド・ジョセフ病、脳Ｂ−アミロイドアンギオパチー、網膜神経節細胞変性、タウオパチー（進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性）、アミロイド症を伴う脳溢血、アレキサンダー病、セルピノパチー、家族性アミロイド性神経障害、老人性全身アミロイド症、アポＡＩアミロイド症、アポＡＩＩアミロイド症、アポＡＩＶアミロイド症、フィンランド型家族性アミロイド症、リゾチームアミロイド症、フィブリノゲン・アミロイド症、透析アミロイド症、封入体筋炎/ミオパチー、白内障、髄様甲状腺癌、心臓心房性アミロイド症、下垂体性プロラクチン腫、遺伝性格子状角膜ジストロフィ、皮膚苔癬アミロイド症、角膜ラクトフェリン・アミロイド症、肺胞蛋白症、歯原性腫瘍アミロイド、精液膀胱アミロイド、鎌状赤血球疾患、重症疾患ミオパチー、フォンヒッペル・リンダウ病、脊髄小脳失調Ｉ、アンゲルマン症候群、巨大軸索神経障害、骨パジェット病を伴う封入体ミオパチー、前頭側頭型認知症（ＩＢＭＰＦＤ）およびプリオン疾患が挙げられる。ポリグルタミンの凝集に付随する神経変性病としては、限定されないが、ハンチントン舞踏病、歯状核赤核および淡蒼球ルイ体萎縮、幾つかの形態の脊髄小脳変性症、ならびに脊髄性および延髄性筋萎縮症が挙げられる。アルツハイマー病は、２種類の集合体（すなわち、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドの細胞外集合体、および微小管に関連するタウタンパク質の細胞内集合体）が形成されることを特徴とする。トランスサイレチンに関連する凝集疾患は、例えば、老人性全身性アミロイドーシス、および家族性アミロイドニューロパチーを含む。レヴィー小体病は、α−シヌクレインタンパク質の凝集を特徴とし、例えば、パーキンソン病、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）および多系統萎縮症（ＳＭＡ）を含む。プリオン疾患（別称：伝播性海綿状脳障害（ＴＳＥ））は、プリオンタンパク質の凝集を特徴とする。例示的なヒトプリオン疾患は、クロイツフェルト・ヤーコプ病（ＣＪＤ）、異型クロイツフェルト・ヤーコプ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症およびクールーである。別の実施形態において、折り畳み異常を生じたタンパク質は、α１抗トリプシンである。
【０１３５】
更なる実施形態において、蛋白コンフォメーション異常症は機能欠損障害である。本明細書において、「機能欠損疾患」および「機能欠損障害」という用語は、同義に使用されている。機能欠損疾患は、タンパク質の非効率な折り畳みによってタンパク質が過度に劣化することを特徴とする疾患群である。機能欠損疾患としては、例えば、リソソーム蓄積症が挙げられ、このリソソーム蓄積症は、様々な組織において生成される特異的なリソソーム酵素の欠乏を特徴とする疾患群であり、このリソソーム酵素欠乏症は、通常は欠陥酵素で劣化された分子の蓄積に帰結するおそれがある。リソソーム酵素欠乏症は、リソソームトラフィッキングに関与するリソソーム加水分解酵素またはタンパク質におけるものでありうる。リソソーム蓄積症としては、限定されないが、アスパルチルグルコサミン尿、ファブリー病、バッテン病、シスチン蓄積症、ファーバー病、フコシド蓄積症、ガラクタシドシアリドーシス、ゴーシェ病（１型、２型および３型を含む）、Ｇｍ１ガングリオシド症、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、α−マンノシドーシス、β−マンノシドーシス、マロテックス・ラミー病、異染性白質ジストロフィ、モルキオＡ症候群、モルキオＢ症候群、ムコリピドーシスＩＩ型、ムコリピドーシスＩＩＩ型、ニーマンピック病（Ａ型、Ｂ型およびＣ型を含む）、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッポ症候群（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型を含む）、シンドラー病、シンドラー病／神崎病、シーズラー症候群、テイ・サックス病およびウォルマン病が挙げられる。
【０１３６】
別の実施形態において、プロテオスタシスにおける機能障害は、心血管疾患に関連する疾患である。心血管疾患としては、限定されないが、冠状動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、再狭窄および動脈硬化症が挙げられる。また、プロテオスタシスの機能障害に関連する疾病としては、虚血／再灌流傷害、心筋虚血症などの虚血状態、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患および脳虚血も挙げられる。
【０１３７】
更に別の実施形態において、プロテオスタシスにおける機能障害に付随する疾患の治療としては、プロテオスタシス糖尿病、ならびに／または糖尿病の合併症の治療が想到され、限定されないが、糖尿病性網膜症、心筋症、神経障害、腎症の治療および障害性創傷の癒合が挙げられる。
【０１３８】
更なる実施形態において、プロテオスタシスにおける機能障害に関連する疾患の治療としては、眼疾患が想到される。この眼疾患には、加齢による黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症、緑内障、白内障、色素性網膜炎（ＲＰ）および乾性黄斑変性が包含されるが、これらに限定されない。
【０１３９】
更に付加的な実施形態において、開示されている方法は、プロテオスタシスにおける機能障害に付随する疾患で、呼吸器系または膵臓に影響を与える疾患の治療に関連する。或る付加的な実施形態において、想到される方法には、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェ・ウス・メルツパッヒャー病、およびゴーハム症候群からなる群から選択される疾病の治療が包含される。
【０１４０】
プロテオスタシスの機能障害に関連する付加的な疾病は、異常血色素症、炎症性疾患、中間体フィラメント疾患、薬物誘発性肺損傷および難聴を含む。例えば、ヘモグロビン症（鎌状赤血球貧血など）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、大腸炎、強直性脊椎炎など）、中間体フィラメント疾患（例えば、非アルコール脂肪肝疾患およびアルコール脂肪肝疾患）ならびに薬剤誘発性肺損傷（例えば、メトトレキサート誘発性肺損傷）の治療方法が、本明細書中に提供されている。別の実施形態において、騒音性難聴、アミノグリコシド性難聴、およびシスプラチン性難聴などの難聴を治療する方法が提供されており、本方法は、開示されている化合物を投与することを含む。
【０１４１】
付加的な疾病には、タンパク質のトラフィッキング欠陥に関連する疾病（例えば、アルギニン−バソプレシン受容体２におけるＰＧＰ変異、ｈＥＲＧトラフィッキング変異、腎原性尿崩症変異；ならびにスルホニル尿素受容体１およびα１ＡＴにおける変異による新生児持続性高インスリン性低血糖症（ＰＨＨ１））が包含され、これらの疾病は、開示されている方法に従って治療できる。
【０１４２】
本開示は、下記実施例を挙げて例証されているように、いかなる形であれ制限することを意図するものではない。
例示
【０１４３】
本明細書中に記載されている化合物は、本明細書中に記載されている教示に基づく幾つかの方法、および公知当該技術分野において合成手順で調製できる。後述の合成方法の説明において、当然のことながら、提案された全ての反応条件（溶媒、反応大気、反応温度、実験およびワークアップ手順の持続期間からなる群から選択されるものを含む）は、特に指定しない限り、その反応に標準の条件として選択される場合がある。合成手順の当業者に理解されるように、分子の様々な部分に存在する官能性基は、提案される試薬および反応に適合しているものでなければならない。反応条件と適合しない置換基は、当業者に明らかとなり、それ故、代替の方法が示唆される。実施例用の開始材料は、市販の材料とされることもあれば、または標準の方法により公知の材料から容易に調製されることもある。本明細書中で「中間体」として識別されている化合物のうちの少なくとも幾つかは、本開示に係る化合物として想到される。
一般手順：
【０１４４】
想到される化合物を調製するための一般手順は、スキームＩおよびスキームＩＩに概説されている。例えば、好適に官能化されたイサチン誘導体（スキームＩ）と芳香族アルデヒドとの塩基媒介性の凝結によって、あるいはスキームＩＩに示す芳香族アルデヒドと官能性アニリンとα−ケト酸との間の３成分カップリングによって、開示されている化合物を調製することができる。
スキームＩ：
【化２８】
2018537413.tif 000032
スキームＩＩ：
【化２９】
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略語一覧
2018537413.tif 000034
2018537413.tif 000035
中間体の調製：
中間体１：７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１４５】
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸塩。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（４．８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２０ｍＬ）を入れて、ＤＭＡＰ（４８８ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（８．７２ｇ）を加えた。反応物を加熱し、一晩還流させてから、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）で溶出させ、７．９ｇの標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１４６】
Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸塩（６．７５ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をジオキサン／Ｈ２Ｏ中に溶かした溶液（２０：１；２０ｍＬ）を入れて、メチルボロン酸（２．９８ｇ、４９．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５．２５ｇ、１１８．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８８９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、およびＰＣｙ３・ＨＢＦ４（２．９２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで１２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出させ、４．６９ｇ（８６％）の標記化合物を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９−８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】
Ｃ．  ２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン。１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸塩（３．６２１ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を入れて、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈して、水で抽出した。水性抽出物を結合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８になるように調整して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（９％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ８Ｈ９Ｆ３Ｎ＋：１７６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７６．０
【０１４８】
Ｄ．  ２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。１００ｍＬ丸底フラスコに、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＳＯ４（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を入れた。２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）の濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ溶液（０．５／１０ｍＬ）を加えて、反応物を１００°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を室温になるまで冷却し、沈澱物を濾過で単離させ、５６ｍｇ（２０％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋：２４７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４７．１
【０１４９】
Ｅ．  ７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）を濃Ｈ２ＳＯ４中に溶かした溶液（２ｍＬ）を入れ、９０°Ｃで３０分撹拌した。反応物を水で希釈して、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４６ｍｇの標記化合物を橙色の固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ７Ｆ３ＮＯ２＋：２３０．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３０．０
中間体２：５−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１５０】
Ａ．（２Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド。５００ｍＬ丸底フラスコに、４−フルオロ−２−メチルアニリン（６ｇ、４７．９４ｍｍｏｌ）の１０％ＨＣｌ溶液（８０ｍＬ）を入れて、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（８．７ｇ、５２．６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０．６ｇ、１５２．５４ｍｍｏｌ、３．２０当量）を加えた。反応物を８０°Ｃで１時間撹拌し、室温になるまで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４．４ｇ（４７％）の標記化合物を褐色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ１０ＦＮ２Ｏ２＋：１９７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１９７．１
【０１５１】
Ｂ．  ５−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。１００ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド（４．４ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）を濃Ｈ２ＳＯ４中に溶かした溶液（１０ｍＬ）を入れて、混合物を８０°Ｃで１時間撹拌した。次いで、反応物を水／氷を加えて急冷し、沈澱物を濾過で単離させ、１．８ｇ（４５％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ７ＦＮＯ２＋：１８０．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１８０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
中間体３：５−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１５２】
Ａ．  Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド。１０００ｍＬ丸底フラスコに、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（１２．７８ｇ、７７．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の水溶液（２００ｍＬ）および２規定のＨＣｌ（１００ｍＬ）を入れた。この溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（１８．３２ｇ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（８．９ｇ）、および４−ブロモ−２−メチルアニリン（１２ｇ、６４．５０ｍｍｏｌ）を加えてから、反応物を９０°Ｃで１時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で急冷し、沈澱物を濾過で単離させ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させてから、７．３８ｇ（４５％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２＋：２５７．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５６．８
【０１５３】
Ｂ．  ５−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド（７．３８ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（７０ｍＬ）を入れた。この溶液を８０°Ｃで２時間撹拌し、５００ｍＬの水／氷を加えて急冷した。沈澱物を濾過で単離させ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させてから、６．５ｇ（９４％）の標記化合物を赤色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ７ＢｒＮＯ２＋：２４０．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
中間体４：４−（ベンジルオキシ）−２−メチルアニリン
【０１５４】
Ａ．  ４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−ニトロベンゼン。１００ｍＬ丸底フラスコに、３−メチル−４−ニトロフェノール（１．５３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を入れて、ＢｎＢｒ（２．０４ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を、撹拌した溶液に滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）で溶出させ、２．２ｇ（９１％）の標記化合物を白色固体として得た。
【０１５５】
Ｂ．  ４−（ベンジルオキシ）−２−メチルアニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−ニトロベンゼン（２．２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を入れて、ラネーニッケル（Ｎｉ）（２００ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２でパージして、室温で１６時間撹拌した。雰囲気をＮ２でパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１．８ｇ（９３％）の標記化合物を暗赤色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ＋：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１４．０
中間体５：４−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］−２−メチルアニリン
【０１５６】
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチルジメチル［２−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）エトキシ］シラン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮＭＰ溶液（５０ｍＬ）を入れて、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９８０ｍｇ）、および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．１０ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を１００°Ｃで６時間撹拌し、反応物を水で急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．４８ｇ（７３％）の標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４−８．０３（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、０．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０１５７】
Ｂ．  ４−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］−２−メチルアニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル［２−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）エトキシ］シラン（１．４８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（２００ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２でパージして、室温で１６時間撹拌した。雰囲気をＮ２でパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１．２ｇの標記化合物を暗赤色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ２８ＮＯ２Ｓｉ＋：２８２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２８２．２
中間体６：５−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１５８】
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバミン酸塩。２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（４．５６ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を入れて、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（８．７２ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５°Ｃで２時間撹拌し、２５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７ｇの標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮＯ２＋：３２８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３２８．１
【０１５９】
Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）カルバミン酸塩。５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバミン酸塩（１．６４ｇ、５．００ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ中に溶かした溶液（２０／０．５ｍＬ）を入れて、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（３６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．１８ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（４５０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液をＮ２でパージし、１００°Ｃで１６時間撹拌して、２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を結合して、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄してから、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１）で溶出させ、５２０ｍｇ（４０％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ２＋：２６４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２６４．２
【０１６０】
Ｃ．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン。２５ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）カルバミン酸塩（５２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）を入れて、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、この溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３２０ｍｇの標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１８Ｎ＋：１６４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１６４．１
【０１６１】
Ｄ．（２Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド。２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン（３２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）の水溶液（１００ｍＬ）を入れ、続いてＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４２０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）、濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）、および２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（３９６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。結果として得られた溶液を９０°Ｃで１時間撹拌して、反応物を室温になるまで冷却させた。固体を濾過で単離させ、オーブンに入れて減圧下で乾燥させて、３６０ｍｇ（７８％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏ２＋：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３５．１
【０１６２】
Ｅ．  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。２５ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド（３６０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）を濃Ｈ２ＳＯ４中に溶かした溶液（３ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を７０°Ｃで３０分間撹拌して、１００ｍＬの水／氷を加えて急冷した。沈澱物を濾過で単離させ、オーブンに入れて減圧力下で乾燥させて、１５０ｍｇ（４５％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ２＋：２１８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１８．１
中間体７：４，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１６３】
Ａ．（２Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド。３０００ｍＬ丸底フラスコに、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（３６ｇ、２１７．６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４４ｇ、６２８．５７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（３００ｇ）の水溶液（２０００ｍＬ）を入れて、２，５−ジメチルアニリン（２４．２ｇ、１９９．７０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応物を１００°Ｃで１時間撹拌し、室温になるまで冷却させ、沈澱物を濾過で単離させ、オーブンに入れて減圧下で乾燥させて、３５．５ｇ（９２％）の標記化合物を淡褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ２＋：１９３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１９３．１
【０１６４】
Ｂ．  ４，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。５０ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド（３．５ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）濃Ｈ２ＳＯ４溶液（２０ｍＬ）を入れた。反応物を７０°Ｃで３０分間撹拌し、２００ｍＬの水／氷を加えて急冷した。固体を濾過して単離させ、オーブンに入れて減圧力下で乾燥させて、６００ｍｇ（１９％）の標記化合物を赤色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ２＋：１７６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７６．０
一般手順Ａ．  代表的な実施例
中間体８：１−（３−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン
【０１６５】
Ａ．  ２−（２−プロパノイルフェノキシ）酢酸エチル。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（４．５ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３０ｍＬ）を入れて、２−ブロモ酢酸エチル（６．０１２ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．４２ｇ、８９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱し、一晩還流して、室温になるまで冷却して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧力下で濃縮して、６．７６９ｇ（９６％）の標記化合物を無色の液体として得た。
【０１６６】
Ｂ．  ２−（２−プロパノイルフェノキシ）酢酸。５００ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−プロパノイルフェノキシ）酢酸エチル（６．７６９ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）の水溶液（１００ｍＬ）を入れて、Ｎａ２ＣＯ３（９．１２１ｇ、８６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで３時間撹拌し、室温になるまで冷却して、この溶液のｐＨを２〜３になるように６ＭのＨＣｌで調整した。沈澱物を濾過して単離させ、５．７９ｇ（９７％）の標記化合物を白色固体として得た。
【０１６７】
Ｃ．  ３−エチル−１−ベンゾフラン。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−プロパノイルフェノキシ）酢酸（４．１６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＡｃ２Ｏ溶液（２０ｍＬ）を入れて、ＮａＯＡｃ（８．２ｇ、１００．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４０°Ｃで一晩撹拌し、室温になるまで冷却させ、この溶液のｐＨを６〜７になるように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で調整した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を結合して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテルで溶出させ、２．４２４ｇ（８３％）の標記化合物を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２−１．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６８】
Ｄ．  １−（３−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン。１００ｍＬ丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３（２．６５ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（１．５６ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を入れた。混合物を３０分撹拌し、３−エチル−１−ベンゾフラン（２．４２４ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、この溶液のｐＨを７になるように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で調整した。固体を濾過で除去し、濾液を無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．３４８ｇ（７５％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１２Ｈ１３Ｏ２＋：１８９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１８９．１
【０１６９】
一般手順Ａを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
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中間体９：３−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０１７０】
Ａ．  ２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル。１Ｌ丸底フラスコに、２−ヒドロキシ安息香酸メチル（４０ｇ、２６２．９０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５００ｍＬ）を入れ、続いて２−ブロモ酢酸エチル（５３ｇ、３１７．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｇ、７９０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。結果として得られた溶液を８０°Ｃで一晩撹拌し、室温になるまで冷却して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、７０ｇの標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１２Ｈ１５Ｏ５＋：２３９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３９．２
【０１７１】
Ｂ．  ２−（カルボキシメトキシ）安息香酸。１Ｌ丸底フラスコに、２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（３０ｇ、１２５．９３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液（１：１、５００ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（１０ｇ、２５０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで一晩撹拌して、室温になるまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＨＣｌでｐＨを５になるように調整した。沈澱物を濾過で単離させ、１５ｇ（６１％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ９Ｏ５＋：１９７．０４（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１９７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８７（ｓ，２Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）。
【０１７２】
Ｃ．  ２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン。５００ｍＬ丸底フラスコに、２−（カルボキシメトキシ）安息香酸（１５ｇ、７６．４７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＡｃ２Ｏ溶液（１５０ｍＬ）を入れて、ＮａＯＡｃ（２０ｇ、２４３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４０°Ｃで一晩撹拌し、室温になるまで冷却させ、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）で溶出させ、６ｇ（５８％）の標記化合物を褐色の油として得た。
【０１７３】
Ｄ．  ３−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド。１００ｍＬ丸底フラスコに、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン（１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を入れて、ＰＯＣｌ３（５．２ｇ、３３．９１ｍｍｏｌ、４．５５当量）を撹拌しながら滴下して加えた。結果として得られた溶液を１００°Ｃで一晩撹拌し、室温になるまで冷却させ、水／氷を加えて急冷した。沈澱物を濾過で単離させ、６００ｍｇ（４５％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ６ＣｌＯ２＋：１８１．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１８１．１
中間体１０：１−（３−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン
【０１７４】
Ａ．  １−（３−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３（１．０１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ＡｃＣｌ（５９４ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて、３−ブロモ−１−ベンゾフラン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してから、６２０ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として得た。
中間体１１：２−（ベンジルオキシ）−５−メチルアニリン
【０１７５】
Ａ．  １−（ベンジルオキシ）−４−メチル−２−ニトロベンゼン。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−２−ニトロフェノール（３．０６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）を入れ、次いで、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、２９．９５ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（４．０８ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２５）で溶出させ、４．５ｇ（９３％）の標記化合物を黄色の油として得た。
【０１７６】
Ｂ．  ２−（ベンジルオキシ）−５−メチルアニリン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（ベンジルオキシ）−４−メチル−２−ニトロベンゼン（４．５ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＥｔＯＡｃ溶液（５０ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（２００ｍｇ）を加えてから、この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻す。反応物を室温で１時間撹拌し、雰囲気をＮ２でパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、３．５ｇ（８９％）の標記化合物を橙色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ＋：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１４．１
中間体１２：３−（ベンジルオキシ）−４−メチルアニリン
【０１７７】
Ａ．  ２−（ベンジルオキシ）−１−メチル−４−ニトロベンゼン。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−５−ニトロフェノール（１．５３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２．０４ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）。反応物を８０°Ｃで２時間撹拌し、水／氷を加えて急冷した。沈澱物を濾過で単離させ、２．３５ｇ（９７％）の標記化合物をオフホワイト固体として得た。
【０１７８】
Ｂ．  ３−（ベンジルオキシ）−４−メチルアニリン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（ベンジルオキシ）−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１．９ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。この溶液に、Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ（３．８ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を０°Ｃで５分間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．９ｇの標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、３−（ベンジルオキシ）−４−メチルアニリン計算値＝Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ＋：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１４．０
中間体１３：５−（ベンジルオキシ）−２−メチルアニリン
【０１７９】
Ａ．  ４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（１．５３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２．０４ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌して、水を加えて急冷した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を結合した。結果として得られた溶液をブラインで洗浄し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）で溶出させ、１．６ｇ（６６％）の標記化合物を淡黄色の油として得た。
【０１８０】
Ｂ．  ５−（ベンジルオキシ）−２−メチルアニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン（１．４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（１５０ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２でパージして、室温で１６時間撹拌した。雰囲気をＮ２でパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１ｇ（８１％）の標記化合物を淡赤色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ＋：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１４．１
一般手順Ｂ：代表的な実施例
中間体１４：３−（プロパン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０１８１】
Ａ．  １−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（１０ｇ、４７．７９ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（１４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を入れて、臭化イソプロピルマグネシウム（６２ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで５時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、５ｇ（４１％）の標記化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１７Ｈ１９Ｏ２＋：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５５．１
【０１８２】
Ｂ．  １−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン（２．４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（４００ｍｇ）を入れた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で２時間撹拌した。Ｈ２を通気して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１．５ｇ（９７％）の標記化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ１３Ｏ２＋：１６５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１６５．０
【０１８３】
Ｃ．  ２−［２−（２−メチルプロパノイル）フェノキシ］酢酸エチル。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（４．９ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のアセトン溶液（３０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（１２．４ｇ、８９．８６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（４．９９ｇ、２９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５６°Ｃで３時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、７．５ｇの標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１９Ｏ４＋：２５１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５１．１
【０１８４】
Ｄ．  ２−［２−（２−メチルプロパノイル）フェノキシ］酢酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−［２−（２−メチルプロパノイル）フェノキシ］酢酸エチル（５ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）およびＮａ２ＣＯ３（６．３６ｇ、５９．４４ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を入れた。反応物を９５°Ｃで２時間撹拌し、希釈ＨＣｌ／氷溶液を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、水で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３．８ｇ（８６％）の標記化合物を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ）、１．０８−１．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８５】
Ｅ．  ３−（プロパン−２−イル）−１−ベンゾフラン。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−［２−（２−メチルプロパノイル）フェノキシ］酢酸（３．８ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＡｃ２Ｏ溶液（３８ｍＬ）を入れて、ＮａＯＡｃ（７．６ｇ）を加えた。反応物を１４０°Ｃで一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０００）で溶出させ、３．１２ｇの標記化合物を無色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ＋：１６１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１６１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８６】
Ｆ．  ３−（プロパン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３−（プロパン−２−イル）−１−ベンゾフラン（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を入れた。この溶液を−７８°Ｃになるまで冷却し、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）（３．７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８°Ｃで３０分撹拌し、ＤＭＦ（４５６ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８°Ｃで３０分間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１；１０００）で溶出させ、２００ｍｇ（３４％）の標記化合物を黄色の油として得た。
【０１８７】
一般手順Ｂを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000037
中間体１８：３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０１８８】
Ａ．  ２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル。５００ｍＬ丸底フラスコに、２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２０ｇ、１３１．４５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２００ｍＬ）を入れて、２−ブロモ酢酸エチル（２６．４ｇ、１５８．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４．８ｇ、３９３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで一晩撹拌し、室温になるまで冷却して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４８ｇの標記化合物を黄色の油として得た。
【０１８９】
Ｂ．  ３−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル。２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（１１．９ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）を入れて、ＮａＯＭｅ（１２．６ｇ、７０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５°Ｃで１．５時間撹拌して、溶媒を減圧下で留去した。残渣を２００ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させて、この溶液のｐＨを５〜６になるようにＡｃＯＨで調整した。沈澱物を濾過で単離させ、オーブンに入れて減圧下で乾燥させて、６ｇ（６３％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ９Ｏ４＋：１９３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１９３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
Ｃ．  ３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル。１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（２．０２ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３０ｍＬ）を入れて、硫酸ジメチル（１．６ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５°Ｃで１．５時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．５ｇの標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１１Ｏ４＋：２０７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０７．０
【０１９１】
Ｄ．  ３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（２．５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合溶液に溶かしたものを入れた。この溶液にＮａＯＨ（１．３ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）を加えてから、反応物を８０°Ｃで一晩撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で留去し、この溶液をＥｔＯＡｃで洗浄して、ｐＨを６になるように２規定のＨＣｌで調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．６７ｇ（７２％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ９Ｏ４＋：１９３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１９３．０
【０１９２】
Ｅ．  Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド。２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１．６７ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を入れて、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１．６９ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．６１ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３．３７ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、１．８ｇ（８８％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ４＋：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
Ｆ．  ３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド。１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を入れて、この溶液を−２０°Ｃになるまで冷却してＬｉＡｌＨ４（１７０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を−２０°Ｃで５分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えて急冷して、沈澱物を濾過で除去した。濾液を５０ｍＬの水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１７０ｍｇ（６５％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ９Ｏ３＋：１７７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７７．０
一般手順Ｃ：代表的な実施例
中間体１９：３−（ベンジルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０１９４】
Ａ．  ３−（ベンジルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル。２５ｍＬ丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、工程Ｂにて中間体１８の形で調製されたもの）およびＫＯｔＢｕ（２２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）を入れた。この溶液に、臭化ベンジル（２５６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、反応物を１００°Ｃで２時間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をPrep-TLC（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製し、１６０ｍｇ（５７％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１７Ｈ１５Ｏ４＋：２８３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２８３．１
【０１９５】
Ｂ．  ３−（ベンジルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸。２５ｍＬ丸底フラスコに、３−（ベンジルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中に溶かした溶液（５／２ｍＬ）を入れた。この溶液に、ＫＯＨ（９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を８０°Ｃで１時間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液のｐＨを３〜４になるように濃ＨＣｌで調整して、沈澱物を濾過で単離させ、オーブンに入れて減圧下で乾燥させて、１０５ｍｇ（６９％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ１３Ｏ４＋：２６９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２６９．０
【０１９６】
Ｃ．  ３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド。２５ｍＬ丸底フラスコに、３−（ベンジルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を入れて、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（５８．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をPrep-TLC（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、７０ｍｇ（５７％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ４＋：３１２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３１２．２
【０１９７】
Ｄ．  ３−（ベンジルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド。５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を入れて、ＬｉＡｌＨ４（１２８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１分間撹拌して、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えて急冷した。固体を濾過で除去し、濾液を５０ｍＬの水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、水で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、１５０ｍｇ（５３％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ１３Ｏ３＋：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ，４Ｈ）、５．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
一般手順Ｃを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000038
中間体２０：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ホルミル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルバミン酸塩
【０１９９】
Ａ．  ２−（２−シアノフェノキシ）酢酸エチル。１０００ｍＬ丸底フラスコに、２−ヒドロキシベンゾニトリル（３０ｇ、２５１．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５００ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｇ、７４７．０５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（５０ｇ、２９９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４６ｇ（８９％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０２００】
Ｂ．  ３−アミノ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル。２０００ｍＬ丸底フラスコに、ＫＯｔＢｕ（１８ｇ、１６０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６００ｍＬ）を入れて、２−（２−シアノフェノキシ）酢酸エチル（２０ｇ、９７．４６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）を撹拌しながら滴下して加えた。添加の完了後、反応物を室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してから、１７ｇの標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ３＋：２０６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０６．１
【０２０１】
Ｃ．  ３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル。１０００ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（５．５ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）、ＤＭＡＰ（３．３ｇ）およびＴＥＡ（７０ｍＬ）のＤＣＭ溶液（７００ｍＬ）を入れた。この溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．８ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、結果として得られた溶液を４０°Ｃで６時間撹拌した。反応物を１規定のＨＣｌ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３００ｍＬ）およびブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、９．２ｇの標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ５＋：３０６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３０６．２
【０２０２】
Ｄ．  ３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸。５００ｍＬ丸底フラスコに、３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（９．２ｇ、３０．１３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（１０：１；２２０ｍＬ）を入れて、ＬｉＯＨ（２．２ｇ、９１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０°Ｃで５時間撹拌し、続いて、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。結果として得られた混合物を減圧下で１２０ｍＬになるまで濃縮して、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを４〜５になるように１規定のＨＣｌで調整し、続いて、沈澱物を濾過で単離させ、４．８ｇ（５７％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２０３】
Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバミン酸塩。５００ｍＬ丸底フラスコに、３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を入れて、ＤＩＥＡ（４．７ｇ）、ＨＡＴＵ（５．５ｇ）、およびメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１．０６ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、水５０ｍＬを加えて急冷して、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３０）で溶出させ、１．９ｇ（８２％）の標記化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ５＋：３２１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３２１．１
【０２０４】
Ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ホルミル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルバミン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバミン酸塩（１．２２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を入れて、ＬｉＡｌＨ４（２１０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分撹拌して、３ｇのＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えて急冷した。固体を濾過で除去して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３０）で溶出させ、０．７ｇ（７０％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ４＋：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２６２．１
中間体２１：４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０２０５】
Ａ．  ４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１Ｈ−インドール−４−オル（３ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１００ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（６．２２５ｇ、４５．０４ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（３．４７１ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０°Ｃで２０時間撹拌し、固体を濾過で除去して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）で溶出させ、２．９５ｇ（５９％）の標記化合物を褐色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ１４ＮＯ＋：２２４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２４．１
【０２０６】
Ｂ．  ４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＭＳＯ溶液（２０ｍＬ）を入れて、Ｉ２（１．３６ｇ）およびＴＢＨＰ（２．０２ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで１６時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液５０ｍＬを加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出させ、８０１ｍｇ（７１％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ１２ＮＯ３＋：２５４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５４．１
中間体２２：３−（ベンジルオキシ）−５−メチルアニリン
【０２０７】
Ａ．  １−（ベンジルオキシ）−３−メチル−５−ニトロベンゼン。１００ｍＬ丸底フラスコに、３−メチル−５−ニトロフェノール（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１．３４ｇ）を加えた。反応物を８０°Ｃで１６時間撹拌し、固体を濾過で除外して、濾液を水５０ｍＬで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮して、１．１１ｇ（７０％）の標記化合物を黄色の油として得た。
【０２０８】
Ｂ．  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチルアニリン。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（ベンジルオキシ）−３−メチル−５−ニトロベンゼン（６００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）およびＮｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ（８７４ｍｇ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ２：１溶液（９ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＮａＢＨ４（３６５ｍｇ）を数回に分けて加え、５分にわたって反応物を撹拌した。室温で１時間、固体を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５２７ｍｇの標記化合物を褐色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ＋：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１４．１
中間体２３：３−（ベンジルオキシ）−２−メチルアニリン
【０２０９】
Ａ．  １−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−ニトロベンゼン。５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−メチル−３−ニトロフェノール（１０ｇ、６５．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３ｇ、９４．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（１００ｍＬ）を入れて、ＢｎＢｒ（１３ｇ、７６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０°Ｃで２時間撹拌し、室温になるまで冷却させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：９）で溶出させ、８．６ｇの標記化合物を黄色の油として得た。
【０２１０】
Ｂ．  ３−（ベンジルオキシ）−２−メチルアニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−ニトロベンゼン（８．６ｇ、３５．３５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（１ｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４．４ｇの標記化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ＋：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１４．１
中間体２４：２−メチル−５−（２−フェニルエトキシ）アニリン
【０２１１】
Ａ．  １−メチル−２−ニトロ−４−（２−フェニルエトキシ）ベンゼン。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（５ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（１３．５ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢｎＢｒ（６．０５ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０°Ｃで一晩撹拌し、室温になるまで冷却させ、水を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）で溶出させ、２．４５ｇ（２９％）の標記化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
Ｂ．  ２−メチル−５−（２−フェニルエトキシ）アニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、１−メチル−２−ニトロ−４−（２−フェニルエトキシ）ベンゼン（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えた。結果として得られた混合物を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、続いて、室温で２時間撹拌した。固体を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１ｇの標記化合物を無色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ＋：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２８．１
一般手順Ｄ：代表的な実施例
中間体２５：２−メチル−５−（３−フェニルシクロブトキシ）アニリン
【０２１３】
Ａ．  ３−フェニルシクロブタン−１−オル。５０ｍＬ丸底フラスコに、３−フェニルシクロブタン−１−オン（１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れて、ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、水で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１ｇの標記化合物を無色の油として得た。
【０２１４】
Ｂ．  １−メチル−２−ニトロ−４−（３−フェニルシクロブトキシ）ベンゼン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３−フェニルシクロブタン−１−オル（４８４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）、４−メチル−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ＤＩＡＤ（７９２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、３００ｍｇ（３２％）の標記化合物を黄色の油として得た。
【０２１５】
Ｃ．  ２−メチル−５−（３−フェニルシクロブトキシ）アニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、１−メチル−２−ニトロ−４−（３−フェニルシクロブトキシ）ベンゼン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れ、ラネーＮｉ（３０ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で１時間撹拌した。固体を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２２０ｍｇ（８２％）の標記化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ＋：２５４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５４．２
【０２１６】
一般手順Ｄを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000039
中間体２８：５−（シクロヘキシルオキシ）−２−メチルアニリン
【０２１７】
Ａ．  ４−（シクロヘキシルオキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（４６０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（３６０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１．１８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を入れて、ＤＩＡＤ（９０９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００）で溶出させ、３０７ｍｇ（４３％）の標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ，３Ｈ）、０．９３−０．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０２１８】
Ｂ．  ５−（シクロヘキシルオキシ）−２−メチルアニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（シクロヘキシルオキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン（３０７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（５０ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で４時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、２１０ｍｇ（７８％）の標記化合物を橙色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ＋：２０６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０６．１
中間体２９：２−メチル−５−フェノキシアニリン
【０２１９】
Ａ．  １−メチル−２−ニトロ−４−フェノキシベンゼン。３０ｍＬ封管に、４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（１．０７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１８ｍＬ）を入れて、フェノール（４７０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１２０°Ｃで３時間加熱し、室温になるまで冷却させ、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００）で溶出させ、１６６ｍｇ（１５％）の標記化合物を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５４−７．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．２７〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
Ｂ．  ２−メチル−５−フェノキシアニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、１−メチル−２−ニトロ−４−フェノキシベンゼン（１６５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で１時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、（９８％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ＋：２００．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２００．１
中間体３０：Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミド
【０２２１】
Ａ．  Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ベンズアミド。４−メチル−３−ニトロアニリン（５ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．６ｍＬ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に、塩化ベンゾイル（４ｍＬ）を０°Ｃで撹拌しながら滴下して加えた。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌し、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、７．８ｇ（９３％）の標記化合物をオフホワイト固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ３＋：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５７．１
【０２２２】
Ｂ．  Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミド。Ｎ２下で、Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ベンズアミド（１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（２０ｍＬ）に、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えた。結果として得られた溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、反応物を、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、６５０ｍｇ（７４％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ＋：２２７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２７．１
中間体３１：Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド
【０２２３】
Ａ．  Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−フェニルアセトアミド。４−メチル−３−ニトロアニリン（３ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７８ｍＬ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、２−フェニルアセチルクロリド（２．６６ｍＬ）を０°Ｃで撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０ｍＬを加えて急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５ｇ（９４％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ１５Ｎ２Ｏ３＋：２７１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７１．１
【０２２４】
Ｂ．  Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド。Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−フェニルアセトアミド（２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（３０ｍＬ）に、窒素下でパラジウム炭素（２００ｍｇ）加えた。反応物を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２をパージし、固体を濾過で除去して、濾液を減圧下で濃縮して、１．７ｇ（９６％）の標記化合物をオフホワイト固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ＋：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４１．１
中間体３２：１−（２，１−ベンゾキサゾール−３−イル）エタン−１−オン
【０２２５】
Ａ．  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，１−ベンゾキサゾール−３−カルボキサミド。５０ｍＬ丸底フラスコに、２，１−ベンゾキサゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を入れて、ＨＡＴＵ（２．３３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．４ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）、およびメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（５９８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、水１５ｍＬを加えて急冷して、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）で溶出させ、１５８ｍｇ（２５％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ３＋：２０７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０７．１
【０２２６】
Ｂ．  １−（２，１−ベンゾキサゾール−３−イル）エタン−１−オン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，１−ベンゾキサゾール−３−カルボキサミド（１５８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を入れた。この溶液を０°Ｃになるまで冷却して、ＭｅＭｇＢｒ（１．５４ｍｍｏｌ、０．５３ｍＬの２．９ＭのＴＨＦ溶液）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を０°Ｃで１５分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬを加えて急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３０）で溶出させ、９８ｍｇ（７９％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ８ＮＯ２＋：１６２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１６２．０
一般手順Ｅ：代表的な実施例
中間体３３：４−（ベンジルオキシ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０２２７】
Ａ．  ４−（ベンジルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４１．１１ｍｍｏｌ、工程Ａにて中間体１３の形で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を入れて、この溶液を−４０°Ｃになるまで冷却して、エテニルマグネシウムブロミド（２００ｍＬ）を撹拌しながら滴下して加えた。結果として得られた溶液を−４０°Ｃで３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１５０）で溶出させ、２．３ｇ（２４％）の標記化合物を褐色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ＋：２３８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３８．１
【０２２８】
Ｂ．  ４−（ベンジルオキシ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール（４．４ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＭＳＯ溶液（５０ｍＬ）を入れ、続いて、Ｉ２（５．６６ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）を加えてから、ＴＢＨＰ（８．３６ｇ、９２．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を８０°Ｃで５時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）で溶出させ、２ｇ（４０％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ１４ＮＯ３＋：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２６８．１
【０２２９】
一般手順Ｅを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000040
中間体３４：１−（２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）エタン−１−オン
【０２３０】
Ａ．  Ｎ−（オキソ−［４］−スルファニリデン）メタンスルホンアミド。１００ｍＬ丸底フラスコに、メタンスルホンアミド（１７．８ｇ、１８７．１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）を入れて、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。反応物を９０°Ｃで一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、２６．４ｇの標記化合物を褐色の油として得た。
【０２３１】
Ｂ．  Ｎ−（クロロスルフィニル）−２−メチルアニリン。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−メチルアニリン（１２．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、塩化チオニル（２１ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を加熱し、５時間還流して、室温になるまで冷却させ、減圧下で濃縮して、２２．８ｇの標記化合物を褐色固体として得た。
【０２３２】
Ｃ．  ２，１−ベンゾチアゾール。２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（オキソ−［４］−スルファニリデン）メタンスルホンアミド（２５．４ｇ、１７９．９３ｍｍｏｌ、工程Ａで調製されたもの）およびピリジン（９．５ｇ、１２０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）を入れて、Ｎ−（クロロスルフィニル）−２−メチルアニリン（２２．８ｇ、１２０．２１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のトルエン溶液（２０ｍＬ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を９０°Ｃで一晩撹拌し、室温になるまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出させた。生成物を更にFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、２０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．０５％）＝２０／８０からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．０５％）＝９５／５まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、３．２７５ｇ（２０％）の標記化合物を褐色の液体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ７Ｈ６ＮＳ＋：１３６．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１３６．０
【０２３３】
Ｄ．  ２，１−ベンゾチアゾール−３−カルバルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２，１−ベンゾチアゾール（３．２７５ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を入れて、この溶液を−７８°Ｃになるまで冷却して、ＢｕＬｉ（１９．４ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液、４８．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。結果として得られた溶液を−４０°Ｃで３０分間撹拌して、ＤＭＦ（３．５４２ｇ、４８．４６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を−４０°Ｃで２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３０）で溶出させ、１．８４６ｇ（４７％）の標記化合物を褐色固体として得た。
【０２３４】
Ｅ．  １−（２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）エタン−１−オル。１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２，１−ベンゾチアゾール−３−カルバルデヒド（５６０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（３ＭのＴＨＦ溶液３．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出させ、４１４ｍｇ（６７％）の標記化合物を褐色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ１０ＮＯＳ＋：１８０．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１８０．０
【０２３５】
Ｆ．  １−（２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）エタン−１−オン。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）エタン−１−オル（４１４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を入れて、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．９７２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、続いて、残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出させ、３２２ｍｇ（７９％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ８ＮＯＳ＋：１７８．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７８．０
中間体３５：１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エタン−１−オン
【０２３６】
Ａ．  １−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エタン−１−オン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３（３．２ｇ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を入れて、ＡｃＣｌ（１．９ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この後、３−メチル−１−ベンゾチオフェン（１．２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。この溶液を室温で３時間撹拌し、水５０ｍＬを加えて急冷して、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８０）で溶出させ、１．２５ｇ（８１％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１１ＯＳ＋：１９１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１９１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
一般手順Ｆ：代表的な実施例
中間体３６：５−（ベンジルオキシ）−２−シクロプロピルアニリン
【０２３７】
Ａ．  ４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−ニトロベンゼン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−３−ニトロフェノール（５ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５０ｍＬ）を入れて、ＢｎＢｒ（４．９ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０°Ｃで１６時間撹拌し、室温になるまで冷却して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２％）で溶出させ、６．７ｇの標記化合物を黄色固体として得た。
【０２３８】
Ｂ．  ４−（ベンジルオキシ）−１−シクロプロピル−２−ニトロベンゼン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−ニトロベンゼン（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（２０：１、５０ｍＬ）を入れて、シクロプロピルボロン酸（６４０ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１７ｇ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（０．２７ｇ）、およびＫ２ＣＯ３（４．７ｇ、３４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０°Ｃで４時間撹拌し、水１５ｍＬを加えて急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル（１００％）で溶出させ、８５０ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。
【０２３９】
Ｃ．  ５−（ベンジルオキシ）−２−シクロプロピルアニリン。２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１−シクロプロピル−２−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（３００ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４３０ｍｇ（９７％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ＋：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４０．１
【０２４０】
一般手順Ｆを使用して当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000041
中間体３９：５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロアニリン
【０２４１】
Ａ．  ４−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、４−フルオロ−３−ニトロフェノール（１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（２．６４ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１．３１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１．１ｇ（７０％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０２４２】
Ｂ．  ５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロアニリン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）およびＮｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２８７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（１：１、６ｍＬ）を入れた。この溶液に、ＮａＢＨ４（１２３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、氷水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮して、２２０ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１３Ｈ１３ＦＮＯ＋：２１８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１８．１
中間体４０：４−（ベンジルオキシ）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０２４３】
Ａ．  ４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−ニトロベンゼン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、４−クロロ−３−ニトロフェノール（１．７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（４．０７ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２．０２ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、続いて、残渣を粉砕して、石油エーテル、固体を濾過で単離させ、２．６ｇの標記化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３４（ｍ，６Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）。
【０２４４】
Ｂ．  ４−（ベンジルオキシ）−７−クロロ−１Ｈ−インドール。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−ニトロベンゼン（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を入れて、この溶液を−４０°Ｃになるまで冷却して、エテニルマグネシウムブロミド（１１．５ｍＬの１ＭのＴＨＦ溶液、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−４０°Ｃで１時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、２６０ｍｇ（２７％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮＯ＋：２５８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５８．１
【０２４５】
Ｃ．  ４−（ベンジルオキシ）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−７−クロロ−１Ｈ−インドール（２６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）を入れて、Ｉ２（３０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＨＰ（４５０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで一晩撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、１００ｍｇ（３４％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮＯ３＋：２８８．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２８８．０
一般手順Ｇ：代表的な実施例
中間体４１：２−メチル−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）アニリン
【０２４６】
Ａ．  ３−（４−メチル−３−ニトロフェノキシメチル）ピリジン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（５ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．５ｇ、４７．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＭｅＣＮ溶液（５０ｍＬ）を入れて、３−（ブロモメチル）ピリジン（６．５ｇ、３７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０°Ｃで１６時間撹拌し、室温になるまで冷却して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、３．７ｇの標記化合物を黄色の油として得た。
【０２４７】
Ｂ．  ２−メチル−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）アニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−メチル−３−ニトロフェノキシメチル）ピリジン（４８６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（１ｇ）を加えてから、この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻した。反応物を室温で４時間撹拌し、Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、３７６ｍｇ（８８％）の標記化合物を無色の液体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ＋：２１５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１５．１
【０２４８】
一般手順Ｇを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000042
一般手順Ｈ：代表的な実施例
中間体４３：５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルアニリン
【０２４９】
４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（５ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を入れた。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９ｇ、６５．１４ｍｍｏｌ）、ＣｌＦ２ＣＯＯＮａ（１０ｇ、６５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を油浴中１００°Ｃで８時間撹拌した。固体を濾過で除去し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮して、３．７ｇ（５６％）の標記化合物を黄色の油として得た。
【０２５０】
５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルアニリン。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ）を入れた。この溶液に、ラネーＮｉ（１００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を脱ガスし、水素で埋め戻した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過で除去した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮して、７１２ｍｇ（８４％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ８Ｈ１０Ｆ２ＮＯ＋：１７４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７４．２
【０２５１】
一般手順Ｈを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000043
一般手順Ｉ：代表的な実施例
中間体４４：５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチルアニリン
【０２５２】
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を入れて、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（３．５４ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２ｇ、９８．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０°Ｃで１６時間撹拌し、室温になるまで冷却して、濾過した。濾液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層を減圧下で濃縮して、４．６ｇの標記化合物を黄色固体として得た。
【０２５３】
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチルアニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン（１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、６８２ｍｇ（７９％）の標記化合物を黒色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ１２Ｆ２ＮＯ＋：１８８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１８８．１
【０２５４】
一般手順Ｉを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000044
中間体４９：７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０２５５】
Ａ．  ３−メチル−１−ベンゾフラン−７−オル。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、７−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン（４００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を入れて、この溶液を−７８°Ｃになるまで冷却して、ＢＢｒ３（３．７ｍＬ）を加えた。反応物を５時間撹拌し、温度を室温になるまで上昇させた。水を加えて反応物を急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、３２０ｍｇ（８８％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ９Ｏ２＋：１４９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１４９．１
【０２５６】
Ｂ．  ７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン。５０ｍＬ丸底フラスコに、３−メチル−１−ベンゾフラン−７−オル（３２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のアセトン溶液（１０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（８９６ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（４１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：７）で溶出させ、４９０ｍｇ（９５％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ１５Ｏ２＋：２３９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３９．１
【０２５７】
Ｃ．  ７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン（４９０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を入れて、この溶液を、−７８°Ｃになるまで冷却して、ＢｕＬｉ（０．９ｍＬの２．５ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。反応物を−７８°Ｃで１時間撹拌し、ＤＭＦ（３００ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８°Ｃで１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、３００ｍｇ（５５％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１７Ｈ１５Ｏ３＋：２６７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２６７．１
一般手順Ｊ：代表的な実施例
中間体５１：５−（シクロヘキシルオキシ）−２−エチルアニリン
【０２５８】
Ａ．  １−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシ）−２−ニトロベンゼン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、４−クロロ−３−ニトロフェノール（５ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（５．７８ｇ、５７．７１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１１．３６ｇ、４３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＤＩＡＤ（８．７６ｇ、４３．３２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００）で溶出させ、３．５ｇ（４８％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０２５９】
Ｂ．  ４−（シクロヘキシルオキシ）−１−エテニル−２−ニトロベンゼン（黄色油状物）。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシ）−２−ニトロベンゼン（２．８ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をジオキサン／水に溶かした溶液（４２ｍＬ）を入れて、窒素下にて２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．３ｇ、４３．８１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（８０８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４９２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで１時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００）で溶出させ、２ｇ（７４％）の標記化合物を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０２６０】
Ｃ．  ５−（シクロヘキシルオキシ）−２−エチルアニリン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（シクロヘキシルオキシ）−１−エテニル−２−ニトロベンゼン（２ｇ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えた。結果として得られた溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で２時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、３０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５／９５からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９５／５まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、９００ｍｇの標記化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ＋：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２０．１
【０２６１】
一般手順Ｊを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000045
中間体５２：２−メチル−５−（１−フェニルエトキシ）アニリン
【０２６２】
Ａ．  １−メチル−２−ニトロ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゼン。５０ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（１．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（４．０７ｇ、２９．４９ｍｍｏｌ）および（１−ブロモエチル）ベンゼン（２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過で除去して、減圧下で濃縮して、２．８ｇの標記化合物を黄色の油として得た。
【０２６３】
Ｂ．  ２−メチル−５−（１−フェニルエトキシ）アニリン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、１−メチル−２−ニトロ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で２時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４３０ｍｇ（９７％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ＋：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２８．１
中間体５３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチルアニリン
【０２６４】
Ａ．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エテニルアニリン。５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１．３８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン／水に溶かした溶液（１２０ｍＬ）を入れて、窒素下にてＰｄ（ＯＡｃ）２（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４１ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（４４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（３．８１ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０°Ｃで１２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８０）で溶出させ、４３６ｍｇ（４１％）の標記化合物を無色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１２Ｈ１８Ｎ＋：１７６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７６．１
【０２６５】
Ｂ．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチルアニリン。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エテニルアニリン（２６６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で３０分間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、２６６ｍｇの標記化合物を無色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１２Ｈ２０Ｎ＋：１７８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７８．２
一般手順Ｋ：代表的な実施例
中間体５４：２−エチル−５−［（２−メチルフェニル）メトキシ］アニリン
【０２６６】
Ａ．  １−エチル−４−［（２−メチルフェニル）メトキシ］−２−ニトロベンゼン。５０ｍＬ丸底フラスコに、４−エチル−３−ニトロフェノール（６００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（７８８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０°Ｃで４時間撹拌し、室温になるまで冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４０）で溶出させ、３００ｍｇ（３１％）の標記化合物を黄色の油として得た。
【０２６７】
Ｂ．  ２−エチル−５−［（２−メチルフェニル）メトキシ］アニリン。５０ｍＬ丸底フラスコに、１−エチル−４−［（２−メチルフェニル）メトキシ］−２−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（６０ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で３時間撹拌した。Ｈ２をパージし、固体を濾過で除去して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出させ、１６０ｍｇ（６０％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ＋：２４２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４２．１
【０２６８】
一般手順Ｋを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000046
中間体５７：２−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）エタン−１−オル
【０２６９】
Ａ．  ２−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）エタン−１−オル。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（１．５３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（４０ｍＬ）を入れて、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．１１ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで４時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、１ｇ（５１％）の標記化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
Ｂ．  ２−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）エタン−１−オル。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）エタン−１−オル（７７０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（１５０ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、反応物を室温で４時間間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、６００ｍｇ（９２％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ１４ＮＯ２＋：１６８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１６８．０
一般手順Ｌ：代表的な実施例
中間体５８：３，４−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０２７１】
Ａ．  ２−（２−アセチル−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）エタン−１−オン（２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５０ｍＬ）を入れて、２−ブロモ酢酸エチル（２．４３ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０°Ｃで１６時間撹拌し、室温になるまで冷却して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、３．５ｇの標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１３Ｈ１７Ｏ４＋：２３７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３７．１
【０２７２】
Ｂ．  ２−（２−アセチル−３−メチルフェノキシ）酢酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−アセチル−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル（１．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）の水溶液（２０ｍＬ）を入れて、Ｎａ２ＣＯ３（２ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌して、この溶液を６規定のＨＣｌでｐＨを５になるように調整した。沈澱物を濾過で単離させ、９８９ｍｇ（７５％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ４＋：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０９．１
【０２７３】
Ｃ．  ３，４−ジメチル−１−ベンゾフラン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−アセチル−３−メチルフェノキシ）酢酸（１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＡｃ２Ｏ中に溶かした溶液（２０ｍＬ）を入れ、続いて、ＮａＯＡｃ（２ｇ）を加えた。反応物を１４０°Ｃで１６時間撹拌し、氷／塩浴で冷却させ、この溶液のｐＨを８になるように飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で調整した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を結合して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル（１００％）で溶出させ、３５１ｍｇ（５０％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ１１Ｏ＋：１４７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１４７．１
【０２７４】
Ｄ．  ３，４−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３，４−ジメチル−１−ベンゾフラン（３５１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を入れて、この溶液を−７８°Ｃになるまで冷却して、ｎ−ブチルリチウム（n-BuLi）（１．２ｍＬの２．４Ｍヘキサン溶液、２．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を−７８°Ｃで３０分間撹拌して、ＤＭＦ（３５０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−４０°Ｃで２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶出させ、２０６ｍｇ（４９％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１１Ｏ２＋：１７５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７５．１
【０２７５】
一般手順Ｌを使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、以下の中間体を調製した。
2018537413.tif 000047
中間体６０：２−エチル−５−（１−フェニルエトキシ）アニリン
【０２７６】
Ａ．  １−ブロモ−２−ニトロ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゼン。５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−３−ニトロフェノール（２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）および（１−ブロモエチル）ベンゼン（１．８６ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、３ｇの標記化合物を黄色固体として得た。
【０２７７】
Ｂ．  １−エテニル−２−ニトロ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゼン。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−ブロモ−２−ニトロ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゼン（１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（１：１、２１ｍＬ）を入れて、窒素下にてＰｄ（ＯＡｃ）２（１３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（２２９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．９５ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、および２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９６０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０°Ｃで一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００）で溶出させ、４９０ｍｇ（５９％）の標記化合物を黄色の油として得た。
【０２７８】
Ｃ．  ２−エチル−５−（１−フェニルエトキシ）アニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、１−エテニル−２−ニトロ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゼン（４９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（４９ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、この溶液を室温で１時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、３８０ｍｇ（８７％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ＋：２４２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４２．１
中間体６２：２−メチル−５−［［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル］オキシ］アニリン
【０２７９】
Ａ．  ４−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル。２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を入れて、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（２．５ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５．１１ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０°Ｃになるまで冷却して、ＤＩＡＤ（４．０４ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で１６時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル／酢酸エチル（１５：１）で溶出させ、２．１ｇ（５２％）の標記化合物を黄色の油として得た。
【０２８０】
Ｂ．  ４−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボヒドラジド。５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（１０ｍＬ）を入れて、ヒドラジン（１５６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０°Ｃで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２１０ｍｇ（７３％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ４＋：２９４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２９４．１
【０２８１】
Ｃ．  ２−［４−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル］−１，３，４−オキサジアゾール。２０ｍＬバイアルに、４−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボヒドラジド（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を入れて、ＴＥＯＦ（７２２．５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１１０°Ｃで１時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶出させ、１８９ｍｇ（３７％）の標記化合物をオフホワイト固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ４＋：３０４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３０４．１
【０２８２】
Ｄ．  ２−メチル−５−［［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル］オキシ］アニリン。５０ｍＬ丸底フラスコに、２−［４−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル］−１，３，４−オキサジアゾール（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）およびＮｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ（５２６ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液（２：１）（１０ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＮａＢＨ４（２２０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、少しずつ加えた。反応物を室温で１分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮して、２８１ｍｇ（７８％）の標記化合物を無色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ２＋：２７４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７４．１
中間体６５：７−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０２８３】
Ａ．  ２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル。２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を入れて、ＮａＨ（１．６ｇ、６６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１０分間撹拌して、ＢｎＢｒ（１０．３ｇ、６０．２２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を７０°Ｃで一晩撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１７ｇの標記化合物を黄色の油として得た。
【０２８４】
Ｂ．  ２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸。５００ｍＬ丸底フラスコに、２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（２１ｇ、５３．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（１５０ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（９ｇ、２２５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０°Ｃで一晩撹拌し、５°Ｃになるまで冷却させ、ｐＨ５になるように６規定のＨＣｌで調整した。沈澱物を濾過で集めて、１３ｇ（９３％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０２８５】
Ｃ．  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸（３．２ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を入れて、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１．４４ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．６ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４．８ｇ、３７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６ｇの標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ４＋：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３０２．２
【０２８６】
Ｄ．  １−［２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］エタン−１−オン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を入れて、この溶液を−４０°Ｃになるまで冷却して、ＭｅＭｇＢｒ（１６ｍＬの３ＭのＴＨＦ溶液、８４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を０°Ｃで１時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出させ、３ｇ（５５％）の標記化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１６Ｈ１７Ｏ３＋：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５７．１
【０２８７】
Ｅ．  １−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタン−１−オン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、１−［２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］エタン−１−オン（３ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を入れて、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）およびパラジウム炭素（３００ｍｇ）を加えた。反応物を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で２４時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１．７３ｇ（８９％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ１１Ｏ３＋：１６７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１６７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８８】
Ｆ．  ２−（２−アセチル−６−メトキシフェノキシ）酢酸エチル。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタン−１−オン（１．７３ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のアセトン溶液（１８ｍＬ）を入れて、２−ブロモ酢酸エチル（１．９ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０°Ｃで２．５時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．５ｇの標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１３Ｈ１７Ｏ５＋：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５３．１
【０２８９】
Ｇ．  ２−（２−アセチル−６−メトキシフェノキシ）酢酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−アセチル−６−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（２．５ｇ、以前の工程で調製されたもの）の水溶液（２０ｍＬ）を入れて、Ｎａ２ＣＯ３（４．３ｇ、４０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５°Ｃで１．５時間撹拌して、室温になるまで冷却させ、ｐＨ６になるように６規定のＨＣｌで調整した。沈澱物を濾過で集めて、２ｇの標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ５＋：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２５．１
【０２９０】
Ｈ．  ７−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン。４０ｍＬ封管に、２−（２−アセチル−６−メトキシフェノキシ）酢酸（２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＡｃ２Ｏ中に溶かした溶液（２０ｍＬ）を入れて、ＮａＯＡｃ（５ｇ、６０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４０°Ｃで一晩撹拌し、水／氷を加えて急冷して、この溶液のｐＨを７〜８になるように６ＭのＮａＯＨ溶液で調整し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテルで溶出させ、１．４ｇ（９７％）の標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
Ｉ．  ７−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド。５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、７−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン（２４３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を入れて、この溶液を−７８°Ｃになるまで冷却させて、ＢｕＬｉ（０．７２ｍＬの２．５規定のヘキサン溶液、１．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。この溶液を−７８°Ｃで３０分間撹拌し、−４０°Ｃになるまで加温して、ＤＭＦ（２１９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を−４０°Ｃで３０分間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：７）で溶出させ、２００ｍｇ（７０％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１１Ｏ３＋：１９１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１９１．０
中間体６６：１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−オル
【０２９２】
Ａ．  １−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−オン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オン（４．５ｇ、３５．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を入れて、ＴＥＡ（８．３５ｇ、８２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、ＭｓＣｌ（４．８６ｇ、４２．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で８時間撹拌し、水で急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６．１７ｇ（８５％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ８Ｈ１６ＮＯ３Ｓ＋：２０６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０６．１
【０２９３】
Ｂ．  １−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−オル。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−オン（６．１７ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合溶液に溶かしたものを入れて、ＮａＢＨ４（２．２７ｇ、６０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で８時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５．５２ｇ（８９％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ８Ｈ１８ＮＯ３Ｓ＋：２０８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０８．１
中間体６７：１−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オル
【０２９４】
Ａ．  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド。１００ｍＬ丸底フラスコに、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（３．２４ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を入れて、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（２．９２５ｇ、２９．９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．４ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（７．７４ｇ、５９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させ、５．５９４ｇの標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏ２＋：２０６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０６．１
【０２９５】
Ｂ．  ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド。２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（５．５９４ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＬＡＨ（３．１１ｇ、８１．９５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを加えて急冷して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、１．２５９ｇ（３２％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ８Ｈ７Ｎ２Ｏ＋：１４７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１４７．２
【０２９６】
Ｃ．  １−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オル。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．２５９ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、３ＭのＭｅＭｇＢｒ（５．７５ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させ、１．１ｇ（７９％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ＋：１６３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１６３．２
中間体６８：２，５−ビス（ベンジルオキシ）アニリン
【０２９７】
Ａ．  １，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンゼン。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−ニトロベンゼン−１，４−ジオール（１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１５ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（４．４５ｇ、３２．２０ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（２．６４ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０時間撹拌し、濾過して、減圧下で濃縮して、１．３０２ｇ（６０％）の標記化合物を黄色固体として得た。
【０２９８】
Ｂ．  ２，５−ビス（ベンジルオキシ）アニリン。１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、１，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）およびＮｉ（ＯＡｃ）２．４Ｈ２Ｏ（３１７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液（１：１、６ｍＬ）を入れて、ＮａＢＨ４（１３２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、水で急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２２０ｍｇ（８１％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ２＋：３０６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３０６．１
中間体６９：１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール
【０２９９】
Ａ．  １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール。１０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（２５ｇ、１２６．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（２００ｍＬ）との混合溶液に溶かしたものを入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＮａＢＨ４（４．８０ｇ、１２６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を温めて、室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２２ｇ（８７％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ９Ｈ１３Ｏ３Ｓ＋：２０１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０１．１
中間体７０：（１ｓ，３ｓ）−３−フェニルシクロブタン−１−オル
【０３００】
Ａ．（１ｓ，３ｓ）−３−フェニルシクロブタン−１−オル。１００ｍＬ丸底フラスコに、３−フェニルシクロブタン−１−オン（１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０°Ｃで１０分間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮して、１．０２２ｇの標記化合物を無色の油として得た。
中間体７１：（１ｒ，３ｒ）−３−フェニルシクロブタン−１−オル
【０３０１】
Ａ．（１ｒ，３ｒ）−３−フェニルシクロブチル４−ニトロ安息香酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、（１ｓ，３ｓ）−３−フェニルシクロブタン−１−オル（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、中間体７０）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を入れて、４−ニトロ安息香酸（１．１３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（２．６６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＤＩＡＤ（２．０５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）で溶出させ、２．２６ｇの標記化合物を白色固体として得た。
【０３０２】
Ｂ．（１ｒ，３ｒ）−３−フェニルシクロブタン−１−オル。１００ｍＬ丸底フラスコに、（１ｒ，３ｒ）−３−フェニルシクロブチル４−ニトロ安息香酸塩（２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝２：１中に溶かした溶液（６０ｍＬ）を入れて、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０°Ｃで８時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７２０ｍｇ（７２％）の標記化合物を淡黄色の油として得た。
中間体７２：１−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］エタン−１−オル
【０３０３】
Ａ．  １−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］エタン−１−オン。１０ｍＬ封管に、（４−アセチルフェニル）ボロン酸（３２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液（２ｍＬ）を入れて、窒素下にて３−イオドオキセタン（１８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＮｉＩ２（１８．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オル塩酸塩（１５．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＭＤＳ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５°Ｃで１時間マイクロ波放射線で照射して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出させ、１３３ｍｇ（３８％）の標記化合物をオフホワイトの油として得た。
【０３０４】
Ｂ．  １−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］エタン−１−オル。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］エタン−１−オン（１．６２ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を入れて、この溶液を−１８°Ｃになるまで冷却して、ＮａＢＨ４（７００ｍｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を−１８°Ｃで１時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮して、１．２ｇ（７３％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１５Ｏ２＋：１７９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７９．２
中間体７３：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オル
【０３０５】
Ａ．  １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オル。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オン（１０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＮａＢＨ４（１．５０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０°Ｃで３０分間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮して、１０ｇ（９８％）の標記化合物を無色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ７Ｈ１５Ｏ２＋：１３１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１３１．２
中間体７４：４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼン−１−スルホンアミド
【０３０６】
Ａ．  ４−アセチルベンゼンスルホン酸ペンタフルオロフェニル。１００ｍＬ丸底フラスコに、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（９００ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を入れて、ＴＥＡ（１．４８ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０°Ｃになるまで冷却して、４−アセチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温になるまで加温し、２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）で溶出させ、８００ｍｇの標記化合物を黄色の油として得た。
【０３０７】
Ｂ．  ４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホン酸ペンタフルオロフェニル。５０ｍＬ丸底フラスコに、４−アセチルベンゼンスルホン酸ペンタフルオロフェニル（８００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＮａＢＨ４（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応物を室温になるまで加温し、１時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出させ、５５２ｍｇ（６８％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１０Ｆ５Ｏ４Ｓ＋：３６９．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３６９．２
【０３０８】
Ｃ．  ４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼン−１−スルホンアミド。５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼン−１−スルホン酸ペンタフルオロフェニル（５５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ＴＥＡ（４５４．５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および２ＭのメチルアミンのＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させ、２８６ｍｇ（８９％）の標記化合物を黄色の油として得た。
化合物の調製
実施例１：６，８−ジメチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物９）の調製
【０３０９】
Ａ．  ６，８−ジメチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（２０ｍＬ）を入れて、５，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（８００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８００ｍｇ）を加えた。結果として得られた溶液を８０°Ｃになるまで加熱し、１６時間撹拌して、反応物を室温になるまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ１００ｍＬ中に溶解し、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄して、この溶液のｐＨを２〜３になるように２規定のＨＣｌで調整した。結果として得られた沈澱物を濾過で単離させ、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で溶出させ、４８５ｍｇ（３２％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ３＋：３３２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．５％。
【０３１０】
実施例１に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
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実施例２：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６，８−ジメチルキノリン４−カルボン酸（化合物２）の調製
【０３１１】
Ａ．  ２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６，８−ジメチルキノリン−４−カルボン酸。１０ｍＬ封管に、２，４−ジメチルアニリン（１５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（４．５ｍＬ）を入れて、１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒド（２０２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパン酸（１６４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下、１００°Ｃになるまで３時間加熱した。反応物を室温になるまで冷却させ、固体を濾過で単離させて、４１．７ｍｇ（１０％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１９Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｓ＋：３３５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３５．０。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５２（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．１％。
【０３１２】
実施例２に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
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実施例３：２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６，８−ジメチルキナゾリン−４−カルボン酸（化合物４）の調製
【０３１３】
Ａ．  ２−（１−ベンゾチオフェン−２−アミド）−３，５−ジメチル安息香酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を入れて、塩化オキサリル（１．４２６ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）０°Ｃで撹拌しながら滴下して加えた。この溶液に、ＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を加えて、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、１．１ｇの１−ベンゾチオフェン−２−カルボニルクロリドを黄色固体として得た。
【０３１４】
１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−アミノ−３，５−ジメチル安息香酸（０．９７３ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を入れた。この後、１−ベンゾチオフェン−２−カルボニルクロリド（１．１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、先に調製されたもの）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を０°Ｃで撹拌しながら３０分滴下して加え、結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌し、反応物を水２０ｍＬで希釈して、ｐＨを２になるように２規定のＨＣｌ水溶液で調整した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出して、有機抽出物を結合した。この溶液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１ｇ（５５％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｎｅｇ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ３Ｓ＋：３２４．１（Ｍ−Ｈ）；測定値：３２４
【０３１５】
Ｂ．  Ｎ−（２−カルバモイル−４，６−ジメチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（１−ベンゾチオフェン−２−アミド）−３，５−ジメチル安息香酸（４６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）、ＮＨ４ＨＣＯ３（５６０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８０７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を入れた。この後、ＤＩＥＡ（９１４ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、反応物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を水／氷６０ｍＬで希釈し、沈澱物を濾過で単離させ、３０ｍＬの水で洗浄して、オーブンに入れて減圧下で乾燥させ、３５０ｍｇ（７６％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｓ＋：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３２５．１
【０３１６】
Ｃ．  ２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン。１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（２−カルバモイル−４，６−ジメチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（２０ｍＬ）を入れて、１ＭのＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。反応物を８０°Ｃで１時間撹拌し、水／氷５０ｍＬで希釈した。この溶液のｐＨを６になるように２規定のＨＣｌで調整して、沈澱物を濾過で単離させ、オーブンに入れて減圧下で乾燥させて、３００ｍｇ（９１％）の標記化合物をオフホワイト固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２ＯＳ＋：３０７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３０７．１
【０３１７】
Ｄ．  ２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−４−クロロ−６，８−ジメチルキナゾリン。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）およびＰＯＣｌ３（３ｍＬ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を入れた。この後、０°Ｃにて、ＤＩＥＡ（３８０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、撹拌した溶液に滴下して加えた。反応物を９０°Ｃで１２時間撹拌して、水／氷５０ｍＬを加えて急冷した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を結合して、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させ、２５０ｍｇ（７９％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ２Ｓ＋：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３２４．８
【０３１８】
Ｅ．  ２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６，８−ジメチルキナゾリン−４−カルボニトリル。８ｍＬバイアルに、２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−４−クロロ−６，８−ジメチルキナゾリン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）、ＣｕＣＮ（４１．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５．８７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を入れた。反応物を、マイクロ波照射下、１３０°Ｃで６時間撹拌して、水／氷３０ｍＬで希釈した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を結合して、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出させ、８０ｍｇ（８２．４％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３Ｓ＋：３１６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３１６．１
【０３１９】
Ｆ．  ２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６，８−ジメチルキナゾリン−４−カルボン酸（化合物４）。２０ｍＬ封管に、２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６，８−ジメチルキナゾリン−４−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）の濃ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を入れて、結果として得られた溶液を１００°Ｃで１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をPrep-HPLC（カラム、XBridge Prep フェニル OBDカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３nm；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＭｅＣＮ（８分間でＭｅＣＮ２０．０％〜最高５５．０％）；紫外吸光検出器２２０／２５４ｎｍ）で精製して、３５．５ｍｇ（４２％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１９Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｓ＋：３３５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．０％。
実施例４：２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−８−メチルキノリン−３−カルボン酸（化合物１２）の調製
【０３２０】
Ａ．  ２，６−ジクロロ−８−メチルキノリン−３−カルボン酸エチル。２５ｍＬ丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒド（４８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（１０ｍＬ）を入れて、ＮＩＳ（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をPrep-TLC（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、１００ｍｇ（１８％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯ２＋：２８４．０；測定値：２８４．０
【０３２１】
Ｂ．  ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−８−メチルキノリン−３−カルボン酸エチル。２５ｍＬ丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−８−メチルキノリン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（２／０．１ｍＬ）を入れて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９６．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および（１−ベンゾフラン−２−イル）ボロン酸（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２でパージして、１００°Ｃで１６時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をPrep-TLC（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、６５ｍｇ（５０％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮＯ３＋：３６６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３６６．１
【０３２２】
Ｃ．  ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−８−メチルキノリン−３−カルボン酸。２５ｍＬ丸底フラスコに、２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−８−メチルキノリン−３−カルボン酸エチル（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（３ｍＬ）、ＫＯＨ（４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）を入れた。反応物を８０°Ｃで１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ２０ｍＬで希釈した。この溶液のｐＨを３〜４になるように濃ＨＣｌ溶液で調整して、沈澱物を濾過で単離させた。粗生成物をFlash-Prep-HPLC（CombiFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、Ｘ：Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ０．５％）、Ｙ：３０分以内でＭｅＣＮ、Ｘ／Ｙ＝９０／１０からＸ／Ｙ＝２０／８０まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、２７ｍｇ（３２％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮＯ３＋：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．９％。
実施例５：６−シアノ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物２２）の調製
【０３２３】
Ａ．  ６−シアノ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。１０ｍＬ封管に、６−ブロモ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、化合物２１）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を入れて、窒素下にてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１２０°Ｃで２時間加熱して、水を加えて急冷した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を結合して、水で洗浄してから、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させ、４３．２ｍｇ（５０％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２１Ｈ１５Ｎ２Ｏ３＋：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３４３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．４４−１４．４１（ｍ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．１％。
実施例６：６−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物２５）の調製
【０３２４】
Ａ．  ６−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。３０ｍＬ封管に、４−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］−２−メチルアニリン（７９８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、中間体５）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（１０ｍＬ）を入れて、３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパン酸（３７５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１００°Ｃで３時間加熱して、減圧下で濃縮した。粗生成物をFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、３０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５：９５からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９５：５まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、２７０ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ３４ＮＯ５Ｓｉ＋：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４９２．３
【０３２５】
Ｂ．  ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。５０ｍＬ丸底フラスコに、６−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れて、ｐｙ・ＨＦ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）で溶出させ、３５．１ｍｇ（２３％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２２Ｈ２０ＮＯ５＋：３７８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３７８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０７−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ，３Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．９％。
実施例７：６−エチル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物２６）の調製
【０３２６】
Ａ．  ６−エテニル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１０ｍＬ封管に、６−ブロモ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、化合物２１）のジオキサン／Ｈ２Ｏ＝２０：１溶液（６ｍＬ）を入れて、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＰＣｙ３・ＨＢＦ４（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。粗生成物をFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、３０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０：６０からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９５：５まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、１２０ｍｇの標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ３＋：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３４４．１
【０３２７】
Ｂ．  ６−エチル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。５０ｍＬ丸底フラスコに、６−エテニル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、Ｈ２の雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。雰囲気をＮ２でパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をPrep-HPLC（HPLC-１0：カラム、Gemini-NX C１8 AXAI Packed、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）およびＭｅＣＮ（６分間でＭｅＣＮ７５．０％〜最高９５．０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、２０ｍｇ（１６％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２２Ｈ２０ＮＯ３＋：３４６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３４６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ，８Ｈ）、１．３１−１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．０％。
【０３２８】
実施例７に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000071
実施例８：６−シクロプロピル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物２８）の調製
【０３２９】
Ａ．  ６−シクロプロピル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。５０ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、化合物２１）のジオキサン／Ｈ２Ｏ＝２０／１溶液（２．５ｍＬ）を入れて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を窒素下にて加えた。反応物を１２０°Ｃで一晩撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）、続いてPrep-HPLC（HPLC-１0：カラム、Gemini-NX C１8 AXAI Packed、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）およびＭｅＣＮ（６分間でＭｅＣＮ８０．０％〜最高９５．０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、１４．５ｍｇ（１６％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２３Ｈ２０ＮＯ３＋：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３５７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．１２−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．６％。
【０３３０】
実施例８に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000072
実施例９：［６，８−ジメチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−イル］メタノール（化合物２９）の調製
【０３３１】
Ａ．  ［６，８−ジメチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−イル］メタノール。５０ｍＬ丸底フラスコに、６，８−ジメチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、化合物９）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を入れて、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０°Ｃで一晩撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させ、１１．２ｍｇ（１２％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ２＋：３１８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３１８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．７０−５．６６（ｍ，１Ｈ）、５．０９−５．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．８％。
実施例１０：５，８−ジメチル−２−［３−（メチルアミノ）−１−ベンゾフラン−２−イル］キノリン−４−カルボン酸（化合物６２）の調製
【０３３２】
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸塩。１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバミン酸塩（１．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、工程Ｅにて中間体２０の形で調製されたもの）のＭｅＣＮ溶液（５０ｍＬ）を入れて、ＮａＨ（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、ＭｅＩ（２．６６ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出させ、０．５８５ｇ（４７％）の標記化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ５＋：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３５．２
【０３３３】
Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ホルミル−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバミン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸塩（５８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を入れて、ＬｉＡｌＨ４（６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分撹拌し、５ｇのＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えて急冷した。固体を濾過で除去して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３０）で溶出させ、２００ｍｇ（４２％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０３３４】
Ｃ．  ２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−２−イル）−５，８−ジメチルキノリン−４−カルボン酸。５ｍＬ封管に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ホルミル−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバミン酸塩（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（２ｍＬ）を入れて、２−オキソプロパン酸（７９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルアニリン（７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１００°Ｃで３時間加熱した。粗生成物（３ｍＬ）をFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、３０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝８５／１５まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、２６ｍｇ（８％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ５＋：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４７．２
【０３３５】
Ｄ．  ５，８−ジメチル−２−［３−（メチルアミノ）−１−ベンゾフラン−２−イル］キノリン−４−カルボン酸。２５ｍＬ丸底フラスコに、２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−２−イル）−５，８−ジメチルキノリン−４−カルボン酸（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）を入れて、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を４０°Ｃで２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLC（HPLC-１0：カラム、X Bridge C１8 OBD Prepカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）およびＭｅＣＮ（１０分間でＭｅＣＮ８０．０％〜最高８３．０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、６．８ｍｇ（３４％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ３＋：３４７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３４７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１−８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．１％。
【０３３６】
実施例１０に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000073
実施例１１：５，８−ジメチル−２−［３−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−２−イル］キノリン−４−カルボン酸（化合物６５）の調製
【０３３７】
Ａ．  ２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ベンゾフラン−２−イル）−５，８−ジメチルキノリン−４−カルボン酸。５ｍＬ封管に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ホルミル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルバミン酸塩（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間体２０）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（２ｍＬ）を入れて、２，５−ジメチルアニリン（１１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパン酸（１３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１００°Ｃで３時間加熱し、反応物を室温になるまで冷却させ、結果として得られた固体を濾過で単離させ、９０ｍｇ（１６％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ５＋：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３３．２
【０３３８】
Ｂ．  ２−（３−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル）−５，８−ジメチルキノリン−４−カルボン酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ベンゾフラン−２−イル）−５，８−ジメチルキノリン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を入れて、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、７６ｍｇの標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ３＋：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３３．１
【０３３９】
Ｃ．  ５，８−ジメチル−２−［３−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−２−イル］キノリン−４−カルボン酸。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−（３−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル）−５，８−ジメチルキノリン−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）およびＴＥＡ（７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を入れた。この溶液を０°Ｃになるまで冷却して、クロロギ酸フェニル（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で３０分撹拌し、水５０ｍＬを加えて急冷して、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄して、減圧下で濃縮した。粗生成物をPrep-HPLC（HPLC-１0：カラム、X Bridge C１8 OBD Prepカラム、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）およびＭｅＣＮ（１０分間でＭｅＣＮ８０．０％〜最高９０．０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、１６．８ｍｇ（１６％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２１Ｎ２Ｏ５＋：４５３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５３．０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．３％。
実施例１２：８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（フェニルカルバモイル）オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物８１）の調製
【０３４０】
Ａ．  ５−ヒドロキシ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、化合物３０）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加えた。結果として得られた溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、反応物を室温で５時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１００ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２０Ｈ１６ＮＯ４＋：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３４．１
【０３４１】
Ｂ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（フェニルカルバモイル）オキシ］キノリン−４−カルボン酸。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ヒドロキシ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）およびＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）を入れて、イソシアン酸ベンゼン（５３．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。粗生成物をFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、１５分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５／９５からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、１１．５ｍｇ（８％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２１Ｎ２Ｏ５＋：４５３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．２％。
実施例１３：２−（２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−５−（ベンジルオキシ）−８−メチルキノリン−４−カルボン酸（化合物８６）の調製
【０３４２】
Ａ．  ２−（２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−５−（ベンジルオキシ）−８−メチルキノリン−４−カルボン酸。５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１６０．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、中間体３３）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（６ｍＬ）を入れて、１−（２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）エタン−１−オン（１０６．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、中間体３４）、ＫＯＨ（５０．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびＮａＡｕＣｌ４・２Ｈ２Ｏ（６８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃ３時間撹拌し、室温になるまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLCを介してＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で精製し、更にPrep-HPLC（HPLC-１0：カラム、T3 OBD Prepカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）およびＭｅＣＮ（１０分間でＭｅＣＮ８０．０％〜最高８５．０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、６ｍｇ（２％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２５Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓ＋：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４２７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．５％。
実施例１４：６，８−ジメチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸（化合物１０５）の調製
【０３４３】
Ａ．  （３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ボロン酸。５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３−メチル−１−ベンゾフラン（７９２ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を入れて、この溶液を−７８°Ｃになるまで冷却して、ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液３．６ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって撹拌しながら滴下して加え、反応物を−７８°Ｃで３０分間撹拌した。この溶液に、Ｂ（ＯＭｅ）３（１．２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃで５分撹拌しながら、反応物を室温で１６時間撹拌して滴下して加えた。反応物を、水１５０ｍＬを加えて急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出させ、５２０ｍｇ（４９％）の標記化合物を黄色固体として得た。
【０３４４】
Ｂ．  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド。５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジメチルアニリン（５ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）を入れて、反応物を室温で２０分間撹拌し、水１００ｍＬを加えて急冷した。固体を濾過で単離させ、６ｇ（８９％）の標記化合物をオフホワイト固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ＋：１６４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１６４．１
【０３４５】
Ｃ．  ２−クロロ−６，８−ジメチルキノリン−３−カルバルデヒド。５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２．５ｇ、３４．２０ｍｍｏｌ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＰＯＣｌ３（１３．１ｇ、８５．４４ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって撹拌しながら滴下して加えた。結果として得られた溶液を１００°Ｃで２時間撹拌して、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド（１．４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）を加えた。反応物を９０°Ｃで１６時間撹拌して、１５０ｍＬの水／氷を加えて急冷した。固体を濾過で単離させ、カラムクロマトグラフィで精製して、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００）で溶出させ、５００ｍｇ（２７％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮＯ＋：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２０．０
【０３４６】
Ｄ．  ２−クロロ−６，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸エチル。５０ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−６，８−ジメチルキノリン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（２０ｍＬ）を入れて、ＮＩＳ（７６５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３５ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで１６時間撹拌し、水１００ｍＬを加えて急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶出させ、３４０ｍｇ（５７％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮＯ２＋：２６４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２６４．０
【０３４７】
Ｅ．  ２−クロロ−６，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸。５０ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−６，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸エチル（３４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（１５ｍＬ）を入れて、ＫＯＨ（２１７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を加えた。反応物を８０°Ｃで２時間撹拌し、水１００ｍＬを加えて急冷して、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを４〜５になるように濃ＨＣｌで調整して、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１４５ｍｇ（４８％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮＯ２＋：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３６．０
【０３４８】
Ｆ．  ６，８−ジメチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸。窒素下で、２５ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−６，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をジオキサン／Ｈ２Ｏ中に溶かした溶液（５／０．１ｍＬ）を入れて、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、および（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、工程Ａの実施例１４で調製されたもの）を入れた。反応物を１００°Ｃで３時間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をPrep-HPLC（HPLC-１0：カラム、Gemini-NX C１8 AXAI Packed、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）およびＭｅＣＮ（６分間でＭｅＣＮ６５．０％〜最高９０．０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、８．６ｍｇ（８％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ３＋：３３２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３４（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．８％。
実施例１５：５−（ベンジルオキシ）−８−シアノ−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物１１２）の調製
【０３４９】
Ａ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、化合物６７）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を入れて、ＮＢＳ（８６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出させ、１４０ｍｇ（８５％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２６Ｈ１９ＢｒＮＯ４＋：４８８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４８８．０
【０３５０】
Ｂ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−シアノ−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。１０ｍＬ封管に、５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を入れて、窒素下にてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１２０°Ｃで２時間加熱し、室温になるまで冷却させ、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、続いて、残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させた。結果として得られた生成物をPrep-HPLC（HPLC-１0：カラム、X Bridge C１8 OBD Prepカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）およびＭｅＣＮ（１０分間でＭｅＣＮ６０．０％〜最高７７．０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、１２．５ｍｇ（１０％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ１９Ｎ２Ｏ４＋：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．６％。
実施例１６：８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１３７）および８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１３８）の調製
【０３５１】
Ａ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボン酸および８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボン酸。１０ｍＬ封管に、２−メチル−５−（１−フェニルエトキシ）アニリン（７３０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、中間体５２）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（５ｍＬ）を入れて、３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド（５６６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパン酸（８４９ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで２時間加熱し、マイクロ波照射、室温になるまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出させた。結果として得られた混合物をChiral-Prep-HPLC（Prep-HPLC-004：カラム、CHIRALPAK ADH、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Hex（ＴＦＡ０．１％）およびIPA（１９分間でIPAを５０．０％保持）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で分離させ、３４．７ｍｇ（２％）の８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１３７）を黄色固体として得、３４．６ｍｇ（２％）の８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１３８）を黄色固体として得た。
【０３５２】
８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１３７）：質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２４ＮＯ３Ｓ＋：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９６．４％。
【０３５３】
８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１３８）：質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２４ＮＯ３Ｓ＋：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．６％。
【０３５４】
実施例１６に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000074
2018537413.tif 000075
2018537413.tif 000076
実施例１７：５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物１３３）
【０３５５】
Ａ．  ５−（ベンジルオキシ）−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。５ｍＬ封管に、１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（２ｍＬ）を入れて、４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、中間体２１）およびＫＯＨ（８８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解し、ｐＨを４〜５になるように２規定のＨＣｌで調整して、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させ、７８ｍｇ（２３％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２６Ｈ２０ＮＯ３Ｓ＋：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４２６．１
【０３５６】
Ｂ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。１０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を入れて、ＮＢＳ（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、５ｍＬの水を加えて急冷して、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮して、９０ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２６Ｈ１９ＢｒＮＯ３Ｓ＋：５０４．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５０４．４
【０３５７】
Ｃ．  ５−（ベンジルオキシ）−２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−ビニルキノリン−４−カルボン酸。１０ｍＬ封管に、５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（２０：１）（３ｍＬ）を入れ、窒素下にてＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（２６ｍｇ）、および２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで４時間撹拌し、水１０ｍＬを加えて急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させ、７８ｍｇ（８４％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２２ＮＯ３Ｓ＋：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５２．１
【０３５８】
Ｄ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−エテニル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（８ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で１０分間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をPrep-HPLC（HPLC-１0：カラム、Atlantis Prep T3 OBDカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）およびＭｅＣＮ（１０分間でＭｅＣＮ９５．０％を保持）；紫外吸光検出器２５４／２２０ｎｍ）で精製し、５．７ｍｇ（７％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２４ＮＯ３Ｓ＋：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＤ−ｄ６）：δ１３．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．８％。
実施例１８：５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−カルボン酸（化合物１０１）の調製
【０３５９】
Ａ．  ２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−３−メチル安息香酸。５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、中間体３３）の水溶液（１３ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（７８０ｍｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を５０°Ｃで２時間撹拌してから、Ｈ２Ｏ２（１３ｍＬ）を５０°Ｃで、撹拌しながら滴下して加えた。反応物を５０°Ｃで３時間撹拌し、室温になるまで冷却させ、ｐＨを４〜５になるように２規定のＨＣｌで調整した。沈澱物を濾過で集め、乾燥させてから、５２０ｍｇ（５４％）の標記化合物を灰色の固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ３＋：２５８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５８．１
【０３６０】
Ｂ．  ３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、塩化オキサリル（４７０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を０°Ｃで２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、５００ｍｇ（９１％）の標記化合物をオフホワイト固体として得た。
【０３６１】
Ｃ．  ６−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−アミド）安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−３−メチル安息香酸（６８７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、工程Ａで調製されたもの）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２／１、９３ｍＬ）を入れ、Ｎａ２ＣＯ３（８０９．８ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加えてから、混合物を０°Ｃを滴下して加えた。３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（４９４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えて、結果として得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、固体を濾過で単離させ、４９８ｍｇ（４７％）の標記化合物を灰色の固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２５Ｈ２２ＮＯ５＋：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４１６．１
【０３６２】
Ｄ．  Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）−２−カルバモイル−６−メチルフェニル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド。５０ｍＬ丸底フラスコに、６−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−アミド）安息香酸（２６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）を入れて、ＨＡＴＵ（４７６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＨＣＯ３（４９５ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（４０４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２２３ｍｇ（８６％）の標記化合物を灰色の固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ４＋：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４１５．２
【０３６３】
Ｅ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−オル。５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）−２−カルバモイル−６−メチルフェニル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（１６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（５ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで３時間撹拌して、水を加えて急冷した。沈澱物を濾過で単離させ、乾燥させてから、１５０ｍｇ（９６％）の標記化合物を灰色の固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２５Ｈ２１Ｎ２Ｏ３＋：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３９７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．１９（ｍ，７Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）。
【０３６４】
Ｆ．  ５−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−オル（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、塩化オキサリル（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた溶液を０°Ｃで２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１２２ｍｇ（９７％）の標記化合物を灰色の固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２＋：４１５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４１５．１
【０３６５】
Ｇ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−カルボン酸メチル。窒素下で、２０ｍＬ加圧タンク反応器に、５−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン（１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（１２２ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れ、ＣＯを反応器に導入した。反応物を４０ａｔｍのＣＯ下で１２０°Ｃで１８時間撹拌し、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させ、２８ｍｇ（２２％）の標記化合物を灰色の固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２３Ｎ２Ｏ４＋：４３９．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３９．２
【０３６６】
Ｈ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−カルボン酸。２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−カルボン酸メチル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（１０／１０／１、４．２ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで４時間撹拌して、減圧下で濃縮した。この溶液をｐＨ２〜３になるように２規定のＨＣｌを使用して調整してから、沈澱物を濾過で単離させ、５．１ｍｇ（２３％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２６Ｈ２１Ｎ２Ｏ４＋：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４−７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．４５−７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９６．９％。
実施例１９：５−（ベンジルオキシ）−６，８−ジメチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物６６）の調製
【０３６７】
Ａ．  ５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１６９．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、化合物３０）のＤＣＭ／ＴＨＦ溶液（１：１、１０ｍＬ）を入れて、この溶液を−３０°Ｃになるまで冷却して、ＮＢＳ（７１．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷却浴を除去して、反応物を一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をPrep-TLCを介して酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で精製して、１２０ｍｇ（６０％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２１ＢｒＮＯ４＋：５０２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５０２．４
【０３６８】
Ｂ．  ５−（ベンジルオキシ）−６，８−ジメチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した８ｍＬ封管に、５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（２０：１、１ｍＬ）を入れて、メチルボロン酸（１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＰＣｙ３・ＨＢＦ４（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLCを介して酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で精製した。生成物を更にPrep-HPLC（HPLC-１0：カラム、X Bridge C１8 OBD Prepカラム、１００×１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）およびＭｅＣＮ（６分間で、ＭｅＣＮ８０．０％〜最高９５．０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、５ｍｇ（１０％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）：該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２４ＮＯ４＋４３８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．５％。
実施例２０：６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−カルボン酸（化合物１０２）の調製
【０３６９】
Ａ．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン。１０００ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（９．２ｇ、４０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水に溶かした溶液（５００ｍＬ）を入れて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９００ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（２．９５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３．６ｇ、６０．１４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２６ｇ、１２２．６４ｍｍｏｌ）を窒素下にて加えた。反応物を１１０°Ｃで１２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８０）で溶出させ、５．７ｇ（８７％）の標記化合物を暗赤色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１８Ｎ＋：１６４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１６４．１
【０３７０】
Ｂ．  ２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルアニリン。５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン（２．３７ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（３００ｍＬ）を入れて、この溶液を−３０°Ｃになるまで冷却して、ＮＢＳ（２．９６ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−３０°Ｃで３時間撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８０）で溶出させ、３．４ｇ（９７％）の標記化合物を暗赤色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮ＋：２４２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４２．１
【０３７１】
Ｃ．  ２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾニトリル。２０ｍＬ封管に、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルアニリン（１．８５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を入れ、窒素下にてＰｄ（ＰＰｈ３）４（８９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＺｎＣＮ２（１．６１ｇ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１３０°Ｃで２時間加熱し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出させ、０．９９ｇ（６９％）の標記化合物を暗赤色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２＋：１８９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１８９．１
【０３７２】
Ｄ．  ２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンズアミド。５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾニトリル（５１０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）を入れて、Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＳＯ３水溶液を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．４８ｇ（８６％）の標記化合物を無色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１２Ｈ１９Ｎ２Ｏ＋：２０７．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０７．１
【０３７３】
Ｅ．  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−カルバモイル−６−メチルフェニル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド。１００ｍＬ丸底フラスコに、３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（２３４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、工程Ｂの実施例１８で調製されたもの）のＤＣＭ溶液を入れて、２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンズアミド（２６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）およびＴＥＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出させ、１３０ｍｇ（３０％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ３＋：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３６５．２
【０３７４】
Ｆ．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−オル。５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−カルバモイル−６−メチルフェニル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液を入れて、ＮａＯＨ（４４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで３時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２４ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｏ２＋：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３４７．２
【０３７５】
Ｇ．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン。５０ｍＬ丸底フラスコに、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−オル（１２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液を入れ、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）および塩化オキサリル（９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、氷水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１３０ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ＋：３６５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３６５．１
【０３７６】
Ｈ．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−カルボニトリル。２５ｍＬ丸底フラスコに、６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＭＦ溶液を入れて、窒素下にてＺｎＣＮ２（７６ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１３０°Ｃで２時間加熱し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇ（８７％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ＋：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３５６．２
【０３７７】
Ｉ．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−２−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド。１００ｍＬ丸底フラスコに、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液を入れて、Ｋ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（４ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、ＮａＨＳＯ３水溶液を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２０ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ２＋：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３７４．２
【０３７８】
Ｊ．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−カルボン酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−２−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液を入れて、ＮａＯＨ（１１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５°Ｃで５時間撹拌して、水を加えて急冷した。この溶液のｐＨを３になるように２規定のＨＣｌで調整し、沈澱物を濾過で単離させ、水で洗浄して、乾燥させてから、４８ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）：該化合物とその計算値＝Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ３＋：３７５．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３７５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．０％。
実施例２１：５−（ベンジルアミノ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物１１６）の調製
【０３７９】
Ａ．  Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ニトロアニリン。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロアニリン（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．８ｍＬ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、数回に分けて加えた。反応物を６０°Ｃで１６時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出させ、７６０ｍｇ（４８％）の標記化合物を赤色固体として得た。
【０３８０】
Ｂ．  Ｎ１−ベンジル−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ニトロアニリン（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、Ｈ２で埋め戻して、室温で５時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（９４％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２＋：２１３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１３．１
【０３８１】
Ｃ．  １−ベンジル−６−メチル−４−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）ピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−２（１Ｈ）−オン。８ｍＬバイアルに、Ｎ１−ベンジル−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（３ｍＬ）を入れて、３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパン酸（３５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１００°Ｃになるまで２時間加熱し、室温になるまで冷却して、沈澱物を濾過で単離させ、７０ｍｇ（１７％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２１Ｎ２Ｏ２＋：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４０５．２
【０３８２】
Ｄ．  ５−（ベンジルアミノ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。２５ｍＬ丸底フラスコに、１−ベンジル−６−メチル−４−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）ピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）の水溶液（３ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌して、減圧下で濃縮した。粗生成物をFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、９．６分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０％まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、更にPrep-HPLC（カラム：X Bridge C１8 OBD Prepカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（ＮＨ４ＨＣＯ３０．０５％）およびＭｅＣＮ（１０分間でＭｅＣＮ４０．０％〜最高５５．０％；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、９．８ｍｇ（６３％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２３Ｎ２Ｏ３＋：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４２３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．１％。
実施例２２：８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［２−（ピリジン−３−イル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１４１）の調製
【０３８３】
Ａ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボニルクロリド。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、化合物１３３）およびＤＭＦ（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を入れ、この溶液を冷却して、塩化オキサリル（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、７８ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮＯ２Ｓ＋：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４７３．０
【０３８４】
Ｂ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボニルクロリド（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）を入れて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で５分間撹拌し、減圧下で濃縮して、７３ｍｇ（９４％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２９Ｈ２６ＮＯ３Ｓ＋：４６８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６８．３
【０３８５】
Ｃ．  ８−エチル−５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えた。Ｈ２の雰囲気下で反応物を室温で１０時間撹拌し、Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、６８ｍｇ（９０％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２２Ｈ２０ＮＯ３Ｓ＋：３７８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３７８．５
【０３８６】
Ｄ．  ８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［２−（ピリジン−３−イル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、８−エチル−５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を入れて、２−（ピリジン−３−イル）エタン−１−オル（２４．４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４２ｍｇ）を加えた。この溶液を０°Ｃになるまで冷却して、ＤＩＡＤ（３２．３ｍｇ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させ、５３ｍｇ（８３％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２９Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｓ＋：４８３．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４８３．６
【０３８７】
Ｅ．  ８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［２−（ピリジン−３−イル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸。５０ｍＬ丸底フラスコに、８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［２−（ピリジン−３−イル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸メチル（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れて、ＫＯＨ（３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで２４時間撹拌して、減圧下で濃縮した。粗生成物をFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、２５分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝６０％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９５％まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、５．８ｍｇ（１１％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２５Ｎ２Ｏ３Ｓ＋：４６９．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．９％。
実施例２３：８−エチル−５−［（３−メタンスルホニルフェニル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物１４３）の調製
【０３８８】
Ａ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボニルクロリド。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、化合物１０８）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）を入れて、塩化オキサリル（１８９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、４８５ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。
【０３８９】
Ｂ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボニルクロリド（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）を入れて、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、９００ｍｇ（９１％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２９Ｈ２６ＮＯ４＋：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５２．５
【０３９０】
Ｃ．  ８−エチル−５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を入れて、濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）を加えた。反応物を１００°Ｃで１２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮して、５５０ｍｇ（９８％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２２Ｈ２０ＮＯ４＋：３６２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３６２．４
【０３９１】
Ｄ．  ８−エチル−５−［（３−メタンスルホニルフェニル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。１００ｍＬ丸底フラスコに、８−エチル−５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のアセトン溶液（６ｍＬ）を入れて、１−（ブロモメチル）−３−メタンスルホニルベンゼン（９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで３間撹拌して、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（４９％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ３０Ｈ２８ＮＯ６Ｓ＋：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５３０．６
【０３９２】
Ｅ．  ８−エチル−５−［（３−メタンスルホニルフェニル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、８−エチル−５−［（３−メタンスルホニルフェニル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＭｅＯＨ／水に溶かした溶液（６ｍＬ）を入れて、ＫＯＨ（５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで１２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。粗生成物をPrep-HPLC（HPLC-１0：カラム、X Bridge C１8 OBDカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍＣ−００１３；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）およびＡＣＮ（１５分間でＡＣＮ６０％〜最高９５％）；検出器、２５４ｎｍ）で精製し、１５．４ｍｇ（１６％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２９Ｈ２６ＮＯ６Ｓ＋：５１６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５１６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．０％。
実施例２４：８−エチル−５−［（３−メタンスルフィニルフェニル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物１４２）の調製
【０３９３】
Ａ．  ８−エチル−２−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−５−（（３−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸メチル。１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、８−エチル−５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、工程Ｃの実施例２３で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を入れて、［３−（メチルチオ）フェニル］メタノール（１５３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２６１ｍｇ）を加えた。この溶液を０°Ｃになるまで冷却して、ＤＩＡＤ（２０１ｍｇ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出させ、２８０ｍｇ（６８％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ３０Ｈ２８ＮＯ４Ｓ＋：４９８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４９８．６
【０３９４】
Ｂ．  ８−エチル−５−［（３−メタンスルフィニルフェニル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。５０ｍＬ丸底フラスコに、８−エチル−２−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−５−（（３−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ）を、撹拌しながら、数回に分けて加えた。反応物を０°Ｃで５分間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮して、４０ｍｇ（４３％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ３０Ｈ２８ＮＯ５Ｓ＋：５１４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５１４．６
【０３９５】
Ｃ．  ８−エチル−５−［（３−メタンスルフィニルフェニル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。５０ｍＬ丸底フラスコに、８−エチル−５−［（３−メタンスルフィニルフェニル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（１２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＭｅＯＨ／水に溶かした溶液（５ｍＬ）を入れて、ＫＯＨ（１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで１２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。粗生成物をFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、２０分以内でＡＣＮ／Ｈ２Ｏ：１０／９０からＡＣＮ／Ｈ２Ｏ：９５／５まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、１５．４ｍｇ（１３％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２９Ｈ２６ＮＯ５Ｓ＋：５００．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５００．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ，１．０４）、７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．８％。
【０３９６】
実施例２４に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000077
実施例２５：２−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８−エチル−５−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１８１）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８−エチル−５−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸（化合物１８２）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８−エチル−５−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸（化合物１８３）、および２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８−エチル−５−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸（化合物１８４）の調製
【０３９７】
Ａ．  １−クロロ−４−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］−２−ニトロベンゼン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−３−ニトロフェノール（８．５ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を入れて、３−メチルシクロヘキサン−１−オル（５．６ｇ、４９．０４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１５．４ｇ、５８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＤＩＡＤ（１１．９ｇ、５８．８５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を０°Ｃで２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１６）で溶出させ、６．９ｇ（５２％）の標記化合物を黄色固体として得た。
【０３９８】
Ｂ．  １−エテニル−４−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］−２−ニトロベンゼン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−クロロ−４−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］−２−ニトロベンゼン（６．６ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のジオキサン溶液（４０ｍＬ）を入れて、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．２４ｇ、５３．５０ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（７．２ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３１．２ｇ、１４６．９８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０°Ｃで３時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１５：１）で溶出させ、５．０ｇ（７８％）の標記化合物を黄色固体として得た。
【０３９９】
Ｃ．  ２−エチル−５−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］アニリン。５００ｍＬ丸底フラスコに、１−エテニル−４−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］−２−ニトロベンゼン（４．５ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を入れて、パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスして、Ｈ２で埋め戻した。反応物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、３．８ｇ（９５％）の標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ＋：２３４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３４．３
【０４００】
Ｄ．  ２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−８−エチル−５−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１８１）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８−エチル−５−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸（化合物１８２）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８−エチル−５−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸（化合物１８３）、および２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８−エチル−５−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸（化合物１８４）。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２０ｍＬ封管に、２−エチル−５−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］アニリン（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（１０ｍＬ）を入れて、２−オキソプロパン酸（１．１３ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）および１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（６２６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０°Ｃで一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。粗生成物をFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、ＡＣＮ、水（ＴＦＡ０．５％）およびＡＣＮ（１５分間で、ＡＣＮ８０．０％〜最高９５．０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製して、異性体をPrep-SFC（Prep SFC３５０-２：カラム、CHIRALPAK AD-H SFC、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ＣＯ２（５０％）エタノール（２ｍＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で分離させ、５６．７ｍｇ（３％）の２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−８−エチル−５−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１８２）を淡黄色固体として得、５３．９ｍｇ（４％）の２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−８−エチル−５−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１８４）を淡黄色固体として得、化合物１８１と化合物１８３との混合物として得た。この混合物をChiral-Prep-HPLC（HPLC-09：カラム：CHIRALPAK-AD-H-SL002、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Hex--HPLC、移動相Ｂ：ＩＰＡ--ＨＰＬＣ；流速：１５ｍＬ／分；勾配：１６分間で４０Ｂ〜４０Ｂ；２５４ｎｍ）で分離させ、５５．７ｍｇ（３％）の２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−８−エチル−５−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１８１）を褐色固体として得、５６．８ｍｇ（３％）の２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−８−エチル−５−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１８３）を褐色固体として得た。
【０４０１】
２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−８−エチル−５−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１８１）：質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｓ＋：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．５％。
【０４０２】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８−エチル−５−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸（化合物１８２）：質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｓ＋：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．７％。
【０４０３】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８−エチル−５−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸（化合物１８３）：質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｓ＋：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．４３（ｍ，５Ｈ）、１．１０−１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９−０．８９（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．６％。
【０４０４】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８−エチル−５−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−４−カルボン酸（化合物１８４）：質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｓ＋：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．４３（ｍ，５Ｈ）、１．１０−１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９−０．８９（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．７％。
【０４０５】
実施例２５に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000078
実施例２６：５−（シクロヘキシルスルホニル）−８−エチル−２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物１３９）の調製
【０４０６】
Ａ．  ４−（シクロヘキシルスルファニル）−１−エチル−２−ニトロベンゼン。５００ｍＬ丸底フラスコに、４−エチル−３−ニトロアニリン（１２ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（２１６ｍＬ）を入れて、この溶液を０°Ｃになるまで冷却し、ＮａＮＯ２（５．２ｇ、７５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を０°Ｃで３０分間撹拌して、シクロヘキサンチオール（８．８ｇ、７５．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４１ｇ、１．０３ｍｏｌ）、およびＣｕ（７．８ｇ）を加えた。結果として得られた溶液を６０°Ｃで８時間撹拌し、結果として得られた溶液を水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６．３３ｇ（３３％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０４０７】
Ｂ．  ５−（シクロヘキシルスルファニル）−２−エチルアニリン。５００ｍＬ丸底フラスコに、４−（シクロヘキシルスルファニル）−１−エチル−２−ニトロベンゼン（６．３３ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液を入れて、ＳｎＣｌ２（２１．０５ｇ、１１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を７５°Ｃで８時間撹拌し、水を加えて急冷した。この溶液のｐＨ値を１０になるように１ＭのＮａＯＨ溶液で調整し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５．２３ｇ（９３％）の標記化合物を無色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ２２ＮＳ＋：２３６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３６．１
【０４０８】
Ｃ．  ５−（シクロヘキシルスルファニル）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。２５ｍＬ封管に、５−（シクロヘキシルスルファニル）−２−エチルアニリン（１．５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（１５ｍＬ）を入れて、３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド（１．２４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパン酸（６７６ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌した。１１０°Ｃで１２時間、続いて、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１）で溶出させ、２００ｍｇ（７％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ２Ｓ２＋：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６２．１
【０４０９】
Ｄ．  ５−（シクロヘキサンスルホニル）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（シクロヘキシルスルファニル）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）を入れて、ｍ−ＣＰＢＡ（７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１）で溶出させ、１５ｍｇ（１４％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ４Ｓ２＋：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４９４．３
【０４１０】
Ｅ．  ５−（シクロヘキサンスルホニル）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２７４）。５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（シクロヘキサンスルホニル）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、０．０５ＭのＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で留去して、１１．３ｍｇ（７２％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ４Ｓ２＋：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４９４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．９５−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ）、４．９１−４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，１Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．０％。
実施例２７：５−（シクロヘキサンスルフィニル）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物１４０）の調製
【０４１１】
Ａ．  ５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（シクロヘキシルスルファニル）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、工程Ｃの実施例２６で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ｍ−ＣＰＢＡ（２５．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌して、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１）で溶出させ、３０ｍｇ（４１％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｓ２＋：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４７８．２
【０４１２】
Ｂ．  ５−（シクロヘキサンスルフィニル）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２７５）。５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（シクロヘキサンスルフィニル）−８−エチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を入れて、０．０５ＭのＮａＯＨ（１．３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で留去して、６．９ｍｇ（２２％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｓ２＋：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４７８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８〜１．１４（ｍ，３Ｈ）、１．０５〜０．９５（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．１％。
実施例２８：８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２２６）およびナトリウム８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸塩（化合物２２７）の調製
【０４１３】
Ａ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（３１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、化合物３３）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を入れて、塩化オキサリル（１０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌し、固体を濾過で集めて、２０９ｍｇ（６５％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２４ＮＯ３Ｓ＋：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５４．６
【０４１４】
Ｂ．  ５−ヒドロキシ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（２０９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）を入れて、濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）を加えた。反応物を８０°Ｃで一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出させ、１００ｍｇ（６０％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ３Ｓ＋：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３６４．３
【０４１５】
Ｃ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、メチル５−ヒドロキシ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸塩（２７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を入れて、１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オル（１２５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１８５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０°Ｃになるまで冷却して、ＤＩＡＤ（２４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で展開されたPrep-TLCで精製し、１００ｍｇ（２７％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ３０Ｈ２８ＮＯ３Ｓ＋：４８２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４８２．７
【０４１６】
Ｄ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸。５０ｍＬ丸底フラスコに、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（１：１、１０ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応物を９０°Ｃで２時間撹拌し、室温になるまで冷却して、この溶液のｐＨを２〜３になるように２ＭのＨＣｌ溶液で調整した。結果として得られた混合物を上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で展開されたPrep-TLCおよびFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-１：Ｃ１８カラム；移動相、２０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ０．０５％）＝５０：５０からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ０．０５％）＝９５：５まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、８６ｍｇ（８９％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２９Ｈ２６ＮＯ３Ｓ＋：４６８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６８．２
【０４１７】
Ｅ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸および８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸。８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をChiral-Prep-HPLC（Prep-HPLC-009：カラム、Chiralpak ID-2、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、Hex（ＴＦＡ０．１％）およびＥｔＯＨ（１９分間でＥｔＯＨを５．０％保持）；紫外吸光検出器２２０／２５４ｎｍ）で精製し、３４ｍｇ（４０％）の８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得、３３ｍｇ（３８％）の８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得た。
【０４１８】
Ｆ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２２５）。１０ｍＬ丸底フラスコに、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）を入れて、０．０５ＭのＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去し、２４．２ｍｇ（６８％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２９Ｈ２６ＮＯ３Ｓ＋：４６８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．７％。
【０４１９】
Ｇ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２２６）。１０ｍＬ丸底フラスコに、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、工程Ｅで調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）を入れて、０．０１ＭのＮａＯＨ溶液（２．８ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で３０分間撹拌して、溶媒を減圧下で留去し、１２．４ｍｇ（９７％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２９Ｈ２６ＮＯ３Ｓ＋：４６８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９６．６％。
【０４２０】
実施例２８に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000079
2018537413.tif 000080
実施例２９：５−（（１Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２４５）、および５−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２４６）の調製
【０４２１】
Ａ．  ４−（１−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オル（１０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ、中間体７３）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）を入れて、４−メチル−３−ニトロフェノール（１０．６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３０．２ｇ、１１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この後、室温でＤＩＡＤ（２３．３ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を水で処理して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）で溶出させ、１０ｇ（４９％）の標記化合物を黄色の油として得た。
【０４２２】
Ｂ．  ２−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）アニリン。Ｎ２の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２００ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（３００ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、水素で埋め戻して、室温で２時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮して、２．７０ｇの標記化合物を黄色の油として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ２＋：２３６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３６．２
【０４２３】
Ｃ．  ５−（（１Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸および５−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。２０ｍＬ封管に、２−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）アニリン（１．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（１０ｍＬ）を入れて、３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（６８０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパン酸（７４９ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０°Ｃで一晩撹拌し、反応物を室温になるまで冷却させ、固体を濾過で集めた。異性体をPrep-SFC（カラム、EnantioPak-A１、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ＣＯ２（５０％）、分取用ＭｅＯＨ（５０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で分離させ、２１０ｍｇ（１１％）の５−（（１Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得、１９０ｍｇ（１０％）の５−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得た。
【０４２４】
Ｄ．  ５−（（１Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２４５）。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（（１Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）を入れて、０．０５規定のＮａＯＨ（９．０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で留去し、２１９．６ｍｇ（９９％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ５＋：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．３％。
【０４２５】
Ｅ．  ５−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２４６）。２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、工程Ｃで調製されたもの）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を入れて０．０５規定のＮａＯＨ（２．７ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、５５．９ｍｇ（８９％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ５＋：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．７％。
【０４２６】
実施例２９に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000081
2018537413.tif 000082
2018537413.tif 000083
2018537413.tif 000084
2018537413.tif 000085
2018537413.tif 000086
2018537413.tif 000087
＊キラル分離工程は省略した。
実施例３０：３−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オル（化合物２７４）の調製
【０４２７】
Ａ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボニルクロリド。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、化合物２１１）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を入れて、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えてから、この溶液を０°Ｃになるまで冷却した。塩化オキサリル（３７．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下して加えて、反応物を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、９５ｍｇ（９１％）の標記化合物を黄色固体として得た。
【０４２８】
Ｂ．  ３−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−イル］−３−オキソプロピオン酸エチル。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を入れて、この溶液を−７８°Ｃになるまで冷却して、ＬｉＨＭＤＳ（０．４５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応物を−７８°Ｃで０．５時間撹拌し、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−カルボニルクロリド（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えた。加え終えた後、反応物を室温になるまで加温し、１時間撹拌して、１ＭのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７８ｍｇ（７４％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ３２Ｈ３０ＮＯ５＋：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５０８．２
【０４２９】
Ｃ．  ３−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾル−５−オル。２５ｍＬ丸底フラスコに、３−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］キノリン−４−イル］−３−オキソプロピオン酸エチル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（１０ｍＬ）を入れて、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ）を加えた。反応物を９５°Ｃで１２時間撹拌し、室温になるまで冷却させ、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＤＣＭ／ヘキサン（１／１０）で粉砕し、固体を濾過で集めて、３５．９ｍｇ（５５％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ３０Ｈ２６Ｎ３Ｏ３＋：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４７６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．１％。
【０４３０】
実施例３０に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000088
実施例３１：５−［（２−シアノフェニル）メトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２９７）の調製
【０４３１】
Ａ．  ５−［（２−シアノフェニル）メトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ヒドロキシ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（１７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、工程Ｂの実施例２８で調製されたもの）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）を入れて、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（９９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出させ、２２５ｍｇ（９８％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２９Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４７９．１
【０４３２】
Ｂ．  ５−［（２−シアノフェニル）メトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。２５ｍＬ封管に、５−［（２−シアノフェニル）メトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れて、ＬｉＯＨ（２２５ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで５時間撹拌し、室温になるまで冷却させ、ｐＨを３になるように６規定のＨＣｌで調整して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を結合し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させ、９０ｍｇ（９３％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓ＋：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６５．２
【０４３３】
Ｃ．  ５−［（２−シアノフェニル）メトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸ナトリウム。５０ｍＬ丸底フラスコに、５−［（２−シアノフェニル）メトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を入れて、０．０５ＭのＮａＯＨ溶液（２．８ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去して、５０．９ｍｇ（７７％）の標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓ＋：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．２％。
【０４３４】
実施例３１に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000089
2018537413.tif 000090
実施例３２：２−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−（１−フェニルエトキシ）キノリン−４−イル］酢酸（化合物２７６）の調製
【０４３５】
Ａ．  ２−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−（１−フェニルエトキシ）キノリン−４−イル］酢酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−５−（１−フェニルエトキシ）アニリン（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、中間体５２）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を入れて、３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（７００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（４３０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、および−３−ブチン酸（３００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで１２時間撹拌し、水を加えて急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄して、無水物Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をPrep-HPLC（カラム、X Bridge（商標）Prep C１8、５μｍ、OBD（商標）１９×１００ｍｍ；移動相、水とトリフルオロ酢酸（TFA）０．０５％とＣＨ３ＣＮとの混合物（１０分間でＣＨ３ＣＮ１０．０％〜最高８５．０％まで上昇；１．５間で最高９５．０％〜１０．０％まで下降）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、１１ｍｇ（１％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２９Ｈ２６ＮＯ４＋：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．７％。
実施例３３：８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２１８）、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物２１９）、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物２２０）、および８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物２２１）の調製
【０４３６】
Ａ．  １−メチル−４−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］−２−ニトロベンゼン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、４−メチル−３−ニトロフェノール（５ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を入れて、３−メチルシクロヘキサン−１−オル（３．７ｇ、３２．４０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１７．３ｇ、６５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で撹拌し、ＤＩＡＤ（１３．３ｇ、６５．７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、室温で５時間撹拌し、水を加えて反応物を急冷して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出させ、６．６ｇ（８１％）の標記化合物を黄色の油として得た。
【０４３７】
Ｂ．  ２−メチル−５−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］アニリン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−メチル−４−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］−２−ニトロベンゼン（６ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）を入れて、ラネーＮｉ（６００ｍｇ）を加えた。この溶液を脱ガスし、水素で埋め戻して、室温で５時間撹拌した。Ｈ２をパージして、固体を濾過で除去した。濾液を減圧力下で濃縮して、４．７ｇの標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ＋：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２０．２
【０４３８】
Ｃ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸、および８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸。３０ｍＬバイアルに、２−メチル−５−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］アニリン（２．５ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（１０ｍＬ）を入れて、３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド（２ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパン酸（２ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０°Ｃで一晩撹拌し、室温になるまで冷却させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をFlash-Prep-HPLC（Ｃ１８シリカゲルカラム；移動相、１５分以内でＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝６０％からＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１００％まで上昇；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で精製し、８０４ｍｇ（１６％）の標記化合物を黄色固体として得た。異性体をPrep-SFC（カラム、Chiralpak AD-H、２×２５cm（５μｍ）；移動相、ＣＯ２（５０％）、ＥｔＯＨ−（５０％）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で分離させ、１５０ｍｇ（１９％）の８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得、７６ｍｇ（１０％）の８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得、８６ｍｇ（１１％）の８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得、６０ｍｇ（８％）の８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得た。
【０４３９】
Ｄ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２１８）。５０ｍＬ丸底フラスコに、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去して、５０．８ｍｇ（８１％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｓ＋：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１−４．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．２％。
【０４４０】
Ｅ．  ナトリウム８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（化合物２１９）。５０ｍＬ丸底フラスコに、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、工程Ｃで調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去して、４２．３ｍｇ（７２％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｓ＋：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１−４．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．５％。
【０４４１】
Ｆ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２２０）。５０ｍＬ丸底フラスコに、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、工程Ｃで調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去して、５６．２ｍｇ（８２％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｓ＋：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．０４−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．１４（ｍ，４Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３−０．８２（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．８％。
【０４４２】
Ｇ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２２１）。５０ｍＬ丸底フラスコに、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］オキシ］キノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、工程Ｃで調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去して、５０ｍｇ（７７％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｓ＋：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．１４（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０−０．８２（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．０％。
実施例３４：８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−スルファモイルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２３７）および８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−（４−スルファモイルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２３８）の調製
【０４４３】
Ａ．  ５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−２−メチルアニリン（５ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ、中間体１３）をＥｔＯＨ中に溶かした溶液（５０ｍＬ）を入れて、２−オキソプロパン酸メチル（７．２ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）、および３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（３．７５ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０°Ｃで１２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させ、４．２５ｇ（４３％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２４ＮＯ４＋：４３８．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３８．５
【０４４４】
Ｂ．  ５−ヒドロキシ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（２．２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）を入れて、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加えた。反応物を８０°Ｃで６時間撹拌して、水／氷を加えて急冷した。固体を濾過で集めて、１．４ｇ（８０％）の標記化合物を褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ４＋：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３４８．３
【０４４５】
Ｃ．  ５−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］エトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−ヒドロキシ−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を入れて、ＰＰｈ３（５６６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼン−１−スルホンアミド（４０７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＡＤ（４３６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、反応物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出させ、２５０ｍｇ（３０％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ３３Ｈ３５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５８７．５
【０４４６】
Ｄ．  ５−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］エトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸。４０ｍＬ封管に、５−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］エトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（１７１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加えた。反応物を１００°Ｃで６時間撹拌して、減圧下で濃縮した。水層のｐＨを３になるように１規定のＨＣｌで調整し、固体を濾過で集めて、１９０ｍｇ（７８％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ＋：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５７３．２
【０４４７】
Ｅ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−スルファモイルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸および８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−（４−スルファモイルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸。２５ｍＬ丸底フラスコに、５−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］エトキシ］−８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を入れて、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌して、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出させた。異性体をChiral-Prep-HPLC（Prep-HPLC-004：カラム、Chiralpak IA、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、Ｈｅｘ（ＴＦＡ０．１％）およびＥｔＯＨ（２４分間ＥｔＯＨ−を３０．０％保持）；紫外吸光検出器２５４ｎｍ）で分離させ、４７ｍｇ（２８％）の８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−スルファモイルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得、４４ｍｇ（２６％）の８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−（４−スルファモイルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得た。
【０４４８】
Ｆ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−スルファモイルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２３７）。２５ｍＬ丸底フラスコに、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−スルファモイルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、以前の工程で調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（３．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で留去し、３９．１ｍｇ（８０％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋：５１７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５１７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．２％。
【０４４９】
Ｇ．  ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−（４−スルファモイルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム（化合物２３８）。２５ｍＬ丸底フラスコに、８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−１−（４−スルファモイルフェニル）エトキシ］キノリン−４−カルボン酸（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、工程Ｅで調製されたもの）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）を入れて、ＮａＯＨ（３．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で留去し、４０．３ｍｇ（８８％）の標記化合物を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ）、該化合物とその計算値＝Ｃ２８Ｈ２５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋：５１７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５１７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．０％。
【０４５０】
実施例３４に記載されている手順を使用して、当業者が精通している試薬、開始材料および条件によって、本開示における代表的な下記化合物を調製した。
2018537413.tif 000091
2018537413.tif 000092
実施例３５：ＣＦＴＲ活性アッセイ
ｉ.  ウッシング測定
【０４５１】
先に述べたように、ウッシング測定を用いて、ＣＦＴＲ活性を測定する。本方法では、SnapWell製のフィルタプレートで、気液界面中、嚢胞性線維症を引き起こすΔＦ５０８変異に対してホモ接合性の原発性肺上皮細胞を、最小限４週間にわたって分化させた後、ウッシング測定を行った。細胞頂端の粘液を３０分間洗浄した後、化合物で処理する。側底の培地を取り除いて、当該化合物が含有されている培地（ＤＭＳＯストック液で希釈してその最終濃度にした培地）で置き換える。処理済の細胞を、ＣＯ２５％にて３７°Ｃで２４時間インキュベートする。処理期間の終了時に、フィルタ上の細胞をウッシングチャンバに移して３０分間平衡化する。電位固定モード（Ｖ保持＝０ｍＶ）で短絡電流を測定し、且つ全アッセイを３６°Ｃ〜３６．５°Ｃの温度で実施する。いったん電圧が安定した後、チャンバをクランプして、５秒ごとのパルス読み取りによってデータを記録する。ベースライン電流の安定化に続いて、以下の添加剤を加えることによって、細胞の電流および抵抗における変化をモニタすることができる。
１．ベンザミルを頂端部チャンバに加えて、ＥＮａＣナトリウムチャネルを阻害する。
２．フォルスコリンを両方のチャンバに加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲをリン酸化で活性化する。
３．ＶＸ−７７０を頂端部チャンバに加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネル開口部を強化する。
４．ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２を頂端部チャンバに加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲのＣｌコンダクタンスを阻害する。
【０４５２】
阻害可能電流（ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２を介して遮断される該電流）は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルの比活性として測定され、且つこの活性における化合物に応答してビヒクル処理済試料において観察される電流よりも上昇し、この電流の増分は、試験の対象となった化合物により付与されたΔＦ５０８の嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（CFTR）の機能の補正分として識別される。
ｉｉ．  ヒト気管支上皮（hBE）等価電流（Ｉｅｑ）アッセイ
【０４５３】
Costar製の２４ウェルＨＴＳフィルタプレートで、気液界面中、嚢胞性線維症を引き起こすΔＦ５０８変異に対してホモ接合性の原発性肺上皮細胞を、最小限４週間にわたって分化させ、その後、等価電流（Ｉｅｑ）を測定した。細胞頂端の粘液を３０分間洗浄してから、２４時間経過後に、化合物で処理した。側底の培地を取り除いて、対象の化合物が含有されている培地（ＤＭＳＯストック液で希釈してその最終濃度にした培地）で置き換える。処理済の細胞を、ＣＯ２５％にて３７°Ｃで２４時間インキュベートした。処理期間の終了時に、培地をＩｅｑ実験溶液に変えて、実験前に２時間置く。この期間中に、ＣＯ２不含のインキュベータ内でプレートを維持する。続いて、細胞を入れたプレートを、３６°Ｃ±０．５で１５分間予熱ヒートブロック内に置いてから、測定を行った。２４ウェルの電極マニホールドを含むカスタム２４チャネル電流クランプ（ＴＥＣＣ−２４）を使用して、経上皮電圧（ＶＴ）およびコンダクタンス（ＧＴ）を測定した。下記添加を行った後、標準化された期間でＩｅｑアッセイ測定を実施した。
１．  ベースラインＶＴ値およびＧＴ値をおよそ２０分間測定した。
２．  ベンザミルを加えて、ＥＮａＣを１５分間遮断した。
３．  フォルスコリンのほかＶＸ−７７０も加えて、２７分間にわたってΔＦ５０８−ＣＦＴＲを最大限に活性化した。
４．  ブメタニドを加えて、ＮａＫ２Ｃｌ共輸送体を阻害し、クロリドの分泌をシャットオフした。
【０４５４】
等価クロライド電流を追跡するため、捕捉された活性データは曲線下面積（ＡＵＣ）であった。フォルスコリン／ＶＸ−７７０を加えた時点からブメタニドを加えることによって阻害が生起されるまでの、ＡＵＣを収集した。化合物処理に対応した補正値を、化合物で処理された試料に対するＡＵＣの増分値（ビヒクルで処理された試料のＡＵＣを上回る値）としてスコアした。
【０４５５】
下表１に結果を示す。「＋」は、活性が、ＣＦＴＲ増幅剤（化合物Ａ）＋ＶＸ−８０９（３μＭ）（１０μＭ化合物と３μＭ化合物Ａとを含む）の５０％未満であることを示す。「＋＋」は、活性が、ＣＦＴＲ増幅剤＋ＶＸ−８０９（３μＭ）（１０μＭ化合物と３μＭ化合物Ａとを含む）の値の５０％を超過することを示す。）
【表１】
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【０４５６】
本開示に係る実施形態を参照することにより、本開示について詳細に図示し、記載してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される開示の範囲から逸脱することなしに、本開示に関して形態および詳細における様々な変更を施しうることが、当業者によって理解されるであろう。
参考書類
【０４５７】
本明細書中で言及されている全ての公報および特許（下記に列挙されている項目を含む）は、あらゆる目的に対応するように、あたかも個々の公報または特許のそれぞれが、参照により具体的に且つ個別に援用されているかのように、その全容が本明細書において参照により援用されている。本明細書中に、矛盾する定義が存在する場合、本願における定義の方を優先するものとする。
等価物
【０４５８】
本開示に係る特定の実施形態について論じてきたが、上記明細書は例証であって、制限を課すものではない。本開示の変形態様の多くは、本明細書を検討することにより、当業者に明らかになるであろう。そのような変形態様のほか、特許請求の範囲、等価物の全範囲および本明細書を参照することによって、本開示の全範囲が特定されるはずである。
【０４５９】
特に指定しない限り、本明細書および特許請求の範囲中に使用されている原料、反応条件などの数量を表す数値はいずれも、あらゆる場合において「約（about）」という用語で修飾されるものとして理解すべきである。したがって、そうでない旨が示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、本開示が得ようとする所望の特性に応じて異なりうる近似値である。
【国際調査報告】
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