(57)【要約】  本発明は、有利な特性を有し、NLRP3インフラマソームの活性化の阻害において有用な活性を示すある種のスルホニル尿素及び関連化合物を提供する。このような化合物は、炎症プロセス、又はより詳細にはNLRP3インフラマソームが重要な因子であるとされている多種多様な障害の治療に有用である。
2018510207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物であって、
【化１】
2018510207.tif 000679
式中、WはO、S及びSeから選択され、
JはS及びSeから選択され、
R1は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、それらの全ては場合によって置換されていてもよく、
R2は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、それらの全ては場合によって置換されていてもよく、
炭素原子を介してR1はJに直接結合し、R2も隣接する窒素に直接結合している化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
R1は、C5又はC6シクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、少なくとも1個の環がヘテロアリール、フェニル、ビフェニル、フェニルヘテロシクリル、5員又は6員ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルシクロアルキルである2環式ヘテロアリールからなる群から選択され、それらの全ては場合によって置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1は、ピラゾール、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピラン、ピロリジン、ピロール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、置換フェニル、フェニルヘテロアリール、フェニルヘテロシクリル、ビフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチル、ピラジン及びピリミジンからなる群から選択され、それらの全ては適切ならば、場合によって置換されていてもよい、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1は5員ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよく、N、O及びSから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1は5員含窒素ヘテロシクリル又は5員含窒素ヘテロアリールであり、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R1は5員ヘテロシクリル又は5員ヘテロアリールであり、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよく、少なくとも2個の環窒素原子を含む、請求項4又は請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R2は、それぞれが場合によって置換されていてもよい2環式及び3環式炭化水素、5、6及び7員複素環又はヘテロアリール、並びに置換フェニルからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R2は、
【化２】
2018510207.tif 000680
から選択され、
式中、Yは出現毎に独立してC、N、S及びOから選択され、それらは適切ならば、場合によって置換されていてもよく、
R5、R11、R12、R13、R14及びR15は独立して、水素、ハロ、シアノ、アミド、スルホンアミド、アシル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C6アルコキシからなる群から選択され、それらの基は全て、適切ならば、ハロ、シアノ又はC1〜C6アルコキシで場合によって置換されていてもよく、
R11及びR12は組み合わさってフェニル、5若しくは6員含酸素複素環又は5若しくは6員含窒素ヘテロアリールを形成していてもよく、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよく、
R12及びR13は組み合わさって5若しくは6員含窒素ヘテロアリールを形成していてもよく、それらは場合によって置換されていてもよく、
R14及びR15は組み合わさって5若しくは6員シクロアルキル環、フェニル、5若しくは6員含酸素複素環又は5若しくは6員含窒素ヘテロアリールを形成していてもよく、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよい、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R1は、
【化３Ａ】
2018510207.tif 000681
【化３Ｂ】
2018510207.tif 000682
からなる群から選択され、
このようなR1基それぞれと組み合わせて、R2は独立して、
【化４Ａ】
2018510207.tif 000683
【化４Ｂ】
2018510207.tif 000684
からなる群から選択されていてもよい、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2は置換又は水素化インダセン、2,6-ジアルキルフェニル、2,6-ジアルキル-4-ハロフェニル、2,6-ジシクロアルキルフェニル及び2,6-ジシクロアルキル-4-ハロフェニルから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R2はヘキサヒドロインダセン、2,6-ジイソプロピルフェニル、2,6-ジイソプロピル-4-クロロフェニル、2,6-ジシクロプロピルフェニル及び2,6-ジシクロプロピル-4-クロロフェニルから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Jはイオウ原子である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Wは酸素原子である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物であって、
【化５】
2018510207.tif 000685
式中、R1は請求項1から13のいずれか一項に規定した通りである化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R1は、ピラゾール、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピラン、ピロリジン、ピロール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、置換フェニル、フェニルヘテロアリール、フェニルヘテロシクリル、ビフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチル、ピラジン及びピリミジンからなる群から選択され、それらの全ては適切ならば、場合によって置換されていてもよい、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R1は、
【化６Ａ】
2018510207.tif 000686
【化６Ｂ】
2018510207.tif 000687
からなる群から選択される、請求項14又は請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
式(II)の化合物であって、
【化７】
2018510207.tif 000688
式中、A、B、D及びEは独立してC、N、O、S及びSeから選択されるが、それらのうちの少なくとも1つはCであり、
各破線は結合を表していてもよく、
R2は請求項1から16のいずれか一項で規定した通りであるか、又はR2は蛍光基であってもよく;
R6は出現毎に独立して、水素、ハロゲン化物、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、アルキルフェニル、フェニル、ベンジル、C1〜C6エステル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6トリフルオロアルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、それらのそれぞれは、適切ならば、場合によって置換されていてもよいか、又はR6は蛍光基であってもよい化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式(II)の化合物は、
【化８Ａ】
2018510207.tif 000689
【化８Ｂ】
2018510207.tif 000690
からなる群から選択され、
式中、R40はH、アルキル及びハロから選択され、
R41はH、アルキル及びシクロアルキルから選択され、
Pは出現毎に独立してC、O又はSから選択され、
R6は存在するならば出現毎に独立して、請求項17で規定した群から選択される、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
式(IIa)の化合物であって、
【化９】
2018510207.tif 000691
式中、R11、R12、R13、R14及びR15は請求項8から請求項11のいずれか一項で規定した通りであり、
A、B、D及びEはN及びCから選択され、A、B、D及びEのうちの少なくとも2つはNであり、
R6は出現毎に独立して、水素、ハロゲン化物、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、アルキルフェニル、フェニル、ベンジル、C1〜C6エステル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6トリフルオロアルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよい化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式(IIb)の化合物であって、
【化１０】
2018510207.tif 000692
式中、Y及びR5は請求項8から請求項11のいずれか一項で規定した通りであり、
A、B、D及びEはN及びCから選択され、A、B、D及びEのうちの少なくとも2つはNであり、
R6は出現毎に独立して、水素、ハロゲン化物、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、アルキルフェニル、フェニル、ベンジル、C1〜C6エステル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6トリフルオロアルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよい化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式(IIIa)、(IIIb)若しくは(IIIc)の化合物であって、
【化１１】
2018510207.tif 000693
式中、R21はH、アルキル、ペルハロアルキル又はヒドロキシルアルキルから選択され、
R22はH、アルキル、ペルハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はベンジルから選択され、
R18はH又はハロゲンであり、
R16及びR17はH、アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又はR16及びR17はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R19及びR20はH若しくはアルキルであるか、又はR19及びR20はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
但し、R21及びR22は両方がHであることはなく、
但し、R16、R17、R18、R19及びR20は全てがHであることはない化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R21はH、アルキル、ペルハロアルキル又はヒドロキシルアルキルから選択され、
R22はH、アルキル、ペルハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はベンジルから選択され、
R16及びR17は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R19及びR20は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R18はH又はハロゲンであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
R21はH、アルキル、ペルハロアルキル又はヒドロキシルアルキルから選択され、
R22はH、アルキル、ペルハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R16及びR20は、C1〜6アルキル又はC3〜5シクロアルキルであり、
R17及びR19は、Hであり、
R18はH又はハロゲンであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
式(IVa)、(IVb)若しくは(IVc)の化合物であって、
【化１２】
2018510207.tif 000694
式中、R21及びR22はH、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択されるか、又はR21及びR22はそれらが結合した炭素原子と一緒にシクロペンチル若しくはシクロヘキシル環を形成していてもよく、
R18はH又はハロゲンであり、
R16及びR17はH、アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又はR16及びR17はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R19及びR20はH若しくはアルキルであるか、又はR19及びR20はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
但し、R21及びR22は両方がHであることはなく、
但し、R16、R17、R18、R19及びR20は全てがHであることはない化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
R21及びR22は、H、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R16及びR17は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R19及びR20は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R18はH又はハロゲンであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
R21及びR22はH、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、好ましくはペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルはC1〜6ペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルであり、
R16及びR20は、C1〜6アルキル又はC3〜5シクロアルキルであり、
R17及びR19はHであり、
R18はH又はハロゲンであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない、請求項24に記載の化合物。
【請求項２７】
式(Va)、(Vb)若しくは(Vc)の化合物であって、
【化１３】
2018510207.tif 000695
式中、R21及びR22は、H、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R18はH又はハロゲンであり、
R16及びR17はH、アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又はR16及びR17はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R19及びR20はH若しくはアルキルであるか、又はR19及びR20はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
但し、R21及びR22は両方がHであることはなく、
但し、R16、R17、R18、R19及びR20は全てがHであることはない化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
R21及びR22は、H、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R16及びR17は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R19及びR20は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R18はH又はハロゲンであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
R21及びR22はH、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R16及びR20は、C1〜6アルキル又はC3〜5シクロアルキルであり、
R17及びR19は、Hであり、
R18はH又はハロゲンであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない、請求項27に記載の化合物。
【請求項３０】
式(VIa)若しくは(VIb)の化合物であって、
【化１４】
2018510207.tif 000696
式中、R22は、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R18はH又はハロゲンであり、
R16及びR17はH、アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又はR16及びR17はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R19及びR20はH若しくはアルキルであるか、又はR19及びR20はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
但し、R16、R17、R18、R19及びR20は全てがHであることはない化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
R22は、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R16及びR17は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R19及びR20は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R18はH又はハロゲンである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
R22はアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R16及びR20は、C1〜6アルキル又はC3〜5シクロアルキルであり、好ましくはイソプロピル又はシクロペンチルであり、
R17及びR19は、Hであり、
R18はH又はハロゲンである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３３】
式(VII)の化合物であって、
【化１５】
2018510207.tif 000697
式中、QはO又はSであり、
R30は出現毎に独立してアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びアルキルアミノから選択され、
R18はH又はハロゲンであり、
R16及びR17はH若しくはアルキルであるか、又はR16及びR17はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R19及びR20はH若しくはアルキルであるか、又はR19及びR20はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
但し、R16、R17、R18、R19及びR20は全てがHであることはなく、
但し、QがOであり、R16及びR17、並びにこれとは別にR19及びR20がそれらが結合したそれぞれの炭素原子と一緒にシクロペンチル環を形成するとき、R30はC-3ヒドロキシルアルキルではない化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
QはO又はSであり、
R30は出現毎に独立してアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びアルキルアミノから選択され、
R16及びR17は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R19及びR20は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R18はH又はハロゲンであり、
但し、QがOであるとき、R30はC-3ヒドロキシルアルキルではない、請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
QはO又はSであり、
R30は出現毎に独立してアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びアルキルアミノから選択され、
R16及びR20は、C1〜6アルキル、好ましくはイソプロピルであり、
R17及びR19はHであり、
R18はH又はハロゲンである、請求項33又は請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
【化１６Ａ】
2018510207.tif 000698
【化１６Ｂ】
2018510207.tif 000699
【化１６Ｃ】
2018510207.tif 000700
【化１６Ｄ】
2018510207.tif 000701
【化１６Ｅ】
2018510207.tif 000702
【化１６Ｆ】
2018510207.tif 000703
【化１６Ｇ】
2018510207.tif 000704
【化１６Ｈ】
2018510207.tif 000705
【化１６Ｉ】
2018510207.tif 000706
【化１６Ｊ】
2018510207.tif 000707
【化１６Ｋ】
2018510207.tif 000708
【化１６Ｌ】
2018510207.tif 000709
【化１６Ｍ】
2018510207.tif 000710
【化１６Ｎ】
2018510207.tif 000711
【化１６Ｏ】
2018510207.tif 000712
【化１６Ｐ】
2018510207.tif 000713
【化１６Ｑ】
2018510207.tif 000714
【化１６Ｒ】
2018510207.tif 000715
【化１６Ｓ】
2018510207.tif 000716
からなる群から選択される、請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグはNLRP3インフラマソームの阻害剤である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項1から請求項37のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３９】
有効量の、請求項1から請求項37のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、或いは請求項38に記載の医薬組成物を投与して、それによって疾患、障害又は状態を治療又は予防する工程を含む、疾患、障害又は状態の治療又は予防方法。
【請求項４０】
疾患、障害又は状態は、NLRP3インフラマソームの活性化の阻害に応答するものである、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
疾患、障害又は状態は、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-33及びTh17細胞の1つ又は複数の調節に応答する、請求項39又は請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
疾患、障害又は状態は、免疫系の疾患、障害又は状態である、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
疾患、障害又は状態は、炎症性の疾患、障害若しくは状態か、又は自己免疫疾患、障害若しくは状態である、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
疾患、障害又は状態は、皮膚の疾患、障害又は状態である、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
疾患、障害又は状態は、心血管系の疾患、障害又は状態である、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
疾患、障害又は状態は、癌、腫瘍又はその他の悪性病変である、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
疾患、障害又は状態は、腎臓系の疾患、障害又は状態である、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
疾患、障害又は状態は、胃腸管の疾患、障害又は状態である、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
疾患、障害又は状態は、呼吸器系の疾患、障害又は状態である、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
疾患、障害又は状態は、内分泌系の疾患、障害又は状態である、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
疾患、障害又は状態は、中枢神経系(CNS)の疾患、障害又は状態である、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
疾患、障害又は状態は、クリオパイリン関連周期性症候群(CAPS):マックルウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む恒常的炎症;自己炎症性疾患を含む:家族性地中海熱(FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、高グロブリン血症D及び周期熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニストの欠損症(DIRA)、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びざ瘡(PAPA)、A20のハプロ不全(HA20)、小児肉芽腫性動脈炎(PGA)、PLCG2関連抗体不全及び免疫調節異常(PLAID)、PLCG2関連自己炎症、抗体不全及び免疫調節異常(APLAID)、B細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期熱及び発育遅延(SIFD);スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)及び滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症、骨炎症候群(SAPHO);多発硬化症(MS)、1型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群及びシュニッツラー症候群を含む自己免疫疾患;慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ステロイド耐性喘息、石綿肺、珪肺症及び嚢胞性線維症を含む呼吸器疾患;パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア及び肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷を含む中枢神経系疾患;2型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、痛風、偽痛風を含む代謝疾患;眼の上皮の疾患、加齢黄斑変性(AMD)、角膜感染症、ブドウ膜炎及びドライアイを含む眼の疾患;慢性腎臓疾患、シュウ酸腎症及び糖尿病性腎症を含む腎臓疾患;非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝臓疾患を含む肝臓疾患;接触過敏症及び日焼けを含む皮膚における炎症反応;骨関節炎、若年性原因不明の全身炎症、成人発症スチル病、再発性多発軟骨炎を含む関節における炎症反応;チクングニア及びロスリバーを含むアルファウイルス並びにデング及びジカウイルスを含むフラビウイルス、インフルエンザ、HIVを含むウイルス感染;化膿性汗腺炎(HS)及びその他の嚢胞が原因の皮膚疾患;肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病を含む癌;多発性筋炎;脳卒中;心筋梗塞;移植片対宿主病;高血圧;大腸炎;蠕虫感染;細菌感染;腹部大動脈瘤;創傷治癒;鬱病、心理的ストレス;ドレスラー症候群を含む心膜炎、虚血再灌流傷害並びに個体がNLRP3に生殖系列又は体細胞の非サイレント突然変異を有することが決定された任意の疾患からなる群から選択される、請求項39から請求項41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
疾患、障害又は状態の治療又は予防は、ほ乳類に対して実施される、請求項39から請求項52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
ほ乳類はヒト対象である、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
ほ乳類における疾患、障害又は状態の診断を容易にするために、請求項1から請求項37のいずれか一項に記載の標識化合物、又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその金属イオンキレート複合体を、ほ乳類又はほ乳類から得た生物学的試料に投与する工程を含む、ほ乳類における疾患、障害又は状態を診断する方法。
【請求項５６】
生物学的標的を請求項1から請求項37のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグに曝露する工程を含む、生物学的標的の活性を調節する方法。
【請求項５７】
生物学的標的は、NLRP3インフラマソーム、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-33及びTh17細胞からなる群から選択することができる、請求項56に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患の医学的処置及び診断の分野に関する。より詳細には、本発明は、新規スルホニル尿素及び関連化合物、並びにNLRP3の調節又はNLRP3若しくは炎症プロセスの関連成分の活性化の阻害に応答する疾患又は状態の治療又は同定におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書の背景技術への言及は、このような技術がオーストラリア又はその他の場所における共通の一般的知識を構成することを認めたものとして解釈されるべきではない。
【０００３】
NOD様受容体(NLR)ファミリー、パイリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームは、炎症プロセスの成分であり、これが異常に活性化するとクリオパイリン関連周期性症候群(CAPS)等の遺伝性障害並びに多発性硬化症、2型糖尿病、アルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化等の複合疾患が発病する。
【０００４】
NLRP3は、病原体由来、環境及び宿主由来の多くの因子を検知する細胞内シグナル伝達分子である。活性化すると、NLRP3はカスパーゼ活性化及び動員ドメインを含有するアポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC)に結合する。次に、ASCは重合して、ASCスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合したASCは次にシステインプロテアーゼカスパーゼ-1と相互作用して、インフラマソームと称する複合体を形成する。これによって、カスパーゼ-1が活性化し、これは炎症誘発性サイトカインIL-1β及びIL-18を活性型に切断し、ピロトーシスとして知られる炎症性細胞死の1種を媒介する。ASCスペックはまた、カスパーゼ-8を動員して活性化し、pro-IL-1β及びpro-IL-18をプロセシングし、アポトーシスによる細胞死の引き金となり得る。
【０００５】
カスパーゼ-1は、プロ-IL-1β及びプロ-IL-18を活性型に切断し、これらは細胞から分泌される。活性型カスパーゼ-1はまた、ガスデルミン-Dを切断して、ピロトーシスの引き金となる。ピロトーシスによる細胞死経路を制御することによって、カスパーゼ-1はまた、IL-33及び高移動度グループタンパク質ボックス1(HMGB1)等のアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ-1はまた、細胞内IL-1R2を切断し、分解し、IL-1αを放出させる。ヒト細胞において、カスパーゼ-1はまた、IL-37のプロセシング及び分泌を制御することができる。細胞骨格及び解糖系の成分等のいくつかのその他のカスパーゼ-1基質は、カスパーゼ-1依存性炎症に関与することがある。
【０００６】
NLRP3依存性ASCスペックは、細胞外環境に放出され、そこでカスパーゼ-1を活性化し、カスパーゼ-1基質のプロセシングを誘導し、炎症を広げることができる。
【０００７】
NLRP3インフラマソーム活性化から生じた活性型サイトカインは、炎症の重要な推進要因であり、その他のサイトカイン経路と相互作用して感染及び傷害に対する免疫応答を形作る。例えば、IL-1βシグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインIL-6及びTNFの分泌を誘導する。IL-1β及びIL-18は、IL-23と相乗的に作用して、T細胞受容体の関与がなくても記憶CD4 Th17細胞及びγδT細胞によるIL-17産生を誘導する。IL-18及びIL-12はまた相乗的に作用して、記憶T細胞及びNK細胞からのIFN-γ産生を誘導し、Th1応答を推進する。
【０００８】
その他の細胞内パターン認識受容体(PRR)も、インフラマソームを形成することができる。これらには、NLRP1及びNLRC4等のその他のNLRファミリーメンバー、並びにメラノーマ2(AIM2)に存在しない2本鎖DNA(dsDNA)センサー等の非NLR PRR並びにインターフェロンガンマ誘導性タンパク質16(IFI16)が含まれる。NLRP3依存性IL-1βのプロセシングはまた、カスパーゼ-11の下流の間接的な非標準的経路によって活性化され得る。
【０００９】
遺伝性CAPS疾患マックルウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患は、NLRP3の機能獲得型突然変異によって引き起こされるので、NLRP3は炎症プロセスの重要な成分として定義される。NLRP3はまた、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満及び痛風等の代謝障害を特に含む、いくつかの複合疾患の病理発生に関与している。
【００１０】
中枢神経系の疾患におけるNLRP3の役割は明らかになりつつあり、肺疾患も、NLRP3によって影響を受けることが示された。更に、NLRP3は肝臓疾患、腎臓疾患の発症及び加齢において役割を担う。これらの関連の多くは、Nlrp3-/-マウスを使用して明らかにされたが、これらの疾患におけるNLRP3の特異的活性化にも深い理解が得られた。2型糖尿病において、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着は、NLRP3及びIL-1βシグナル伝達を活性化し、細胞死及び炎症を引き起こす。
【００１１】
いくつかの低分子はNLRP3インフラマソームを阻害することが示された。グリブリドは、NLRP3の活性化に応じてマイクロモル濃度でIL-1β産生を阻害するが、NLRC4及びNLRP1の活性化には応じない。その他の以前に特徴付けられたNLRP3阻害剤には、パルテノライド、3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレン及びジメチルスルホキシド(DMSO)が含まれるが、これらの薬剤は効力が限られ、非特異的である。
【００１２】
NLRP3関連疾患の現在の治療法には、IL-1を標的とする生物学的薬剤が含まれる。これらは、組換えIL-1受容体アンタゴニストのアナキンラ、IL-1β中和抗体のカナキヌマブ及び可溶性デコイIL-1受容体のリロナセプトである。これらのアプローチによってCAPSを治療することができることが明らかとなり、これらの生物学的薬剤は、その他のIL-1β関連疾患のための臨床試験で使用されたことがある。
【００１３】
いくつかの低分子はNLRP3インフラマソームを阻害することが示された。グリブリドは、NLRP3の活性化に応じてマイクロモル濃度でIL-1β産生を阻害するが、NLRC4及びNLRP1の活性化には応じない。その他の以前に特徴付けられたNLRP3阻害剤には、パルテノライド、3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレン及びジメチルスルホキシド(DMSO)が含まれるが、これらの薬剤は効力が限られ、非特異的である。
【００１４】
ある種のジアリールスルホニル尿素含有化合物は、サイトカイン放出阻害薬(CRID)として同定されたことがある(Perregaux等、J. Pharmacol. Exp. Ther. 299、187〜197頁、2001年)。CRIDは、IL-1βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニル尿素含有化合物の1種である。IL-1βの翻訳後プロセシングには、カスパーゼ-1の活性化及び細胞死が伴う。CRIDは、活性化した単核球を抑止し、したがって、カスパーゼ-1は不活性のままで、細胞膜潜伏(latency)は保持される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Perregaux等、J. Pharmacol. Exp. Ther. 299、187〜197頁、2001年
【非特許文献２】Handbook of Excipients 6版、Rowe, Sheskey & Quinn編(Pharmaceutical Press)
【非特許文献３】http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist
【非特許文献４】http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/j.1365-2249.2011.04440.x/asset/j.1365-2249.2011.04440.x.pdf?v=1&t=i60c1phf&s=d26f50a2622926cc6b4bc855bd911ae9dc9750cf
【非特許文献５】Urbanら、Synth.Commun. 2003、33(12)、2029〜2043頁
【非特許文献６】Satish K. Nair、Daniel Elbaum及びDavid W. Christianson. J. Biol. Chem. 1996、271:1003〜100頁
【非特許文献７】Lixuan Mu、Wensheng Shi、Guangwei She、Jack C. Chang及びShuit-Tong Lee. Angew. Chem. Int. Ed. 2009、48、3469〜3472頁
【非特許文献８】Pawan Kumar、Navneet Chandak、Poul Nielsen、Pawan K. Sharma. Bioorg. Med. Chem. 2012、20、3843〜3849頁
【非特許文献９】Monteら、J.Med.Chem. 1996、39、2953〜2961頁
【非特許文献１０】Pleら、J.Med.Chem. 2004、47、871〜887頁
【非特許文献１１】Chun Li、Etienne Henry、Naresh Kumar Mani、Jie Tang、Jean-Claude Brochon、Eric Deprez及びJuan Xie Eur. J. Org. Chem. 2010、2395〜2405頁
【非特許文献１２】Croker等、2013年  Immunol Cell Biol 91:625頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
薬理学的及び/若しくは生理学的及び/若しくは物理化学的特性が改善された化合物並びに/又は公知の化合物の有用な代替物となる化合物を提供する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の第1の態様によれば、式(I)の化合物であって、
【００１８】
【化１】
2018510207.tif 000003
【００１９】
式中、WはO、S及びSeから選択され、
JはS及びSeから選択され、
R1は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、それらの全ては場合によって置換されていてもよく、
R2は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、それらの全ては場合によって置換されていてもよく、
炭素原子を介してR1はJに直接結合し、R2も隣接する窒素に直接結合している化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが提供される。
【００２０】
本発明の第2の態様によれば、第1の態様の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
本発明の第3の態様は、有効量の第1の態様の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、或いは第2の態様の医薬組成物を投与して、それによって疾患、障害又は状態を治療又は予防する工程を含む、疾患、障害又は状態の治療又は予防方法にある。
【００２２】
本発明の第4の態様は、疾患、障害又は状態の治療又は予防において使用するための第1の態様の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、或いは第2の態様の医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明の第5の態様は、疾患、障害又は状態の治療又は予防のための医薬品の製造における第1の態様の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２４】
一実施形態では、疾患、障害又は状態は、NLRP3インフラマソームの活性化の阻害に応答する。
【００２５】
上記態様の特定の非限定的な実施形態では、疾患、障害又は状態は、免疫系、心血管系、内分泌系、胃腸管、腎臓系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害若しくは状態であり、癌若しくはその他の悪性病変であり、及び/又は病原体によって引き起こされるか、若しくは病原体に関連する。
【００２６】
本発明の第6の態様では、ほ乳類における疾患、障害又は状態の診断を容易にするために、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)若しくは(II)の標識化合物、又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、ほ乳類又はほ乳類から得られた生物学的試料に投与する工程を含む、ほ乳類における疾患、障害又は状態を診断する方法が提供される。
【００２７】
本発明の第7の態様は、生物学的標的を第1の態様の化合物又はその薬学的に許容される塩に曝露する工程を含む、生物学的標的の活性を調節する方法にある。
【００２８】
生物学的標的は、NLRP3インフラマソーム、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-33及びTh17細胞からなる群から選択することができる。
【００２９】
上記の個々の項で言及した本発明の様々な特性及び実施形態は、適切ならば、その他の項に準用する。したがって、一項目で明記した特性は、適切ならばその他の項で明記した特性と組み合わせることができる。
【００３０】
本発明の更なる特性及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００３１】
本発明を容易に理解して実行するために、ここで好ましい実施形態を添付の図面を参照して例として説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】マウスに様々な用量レベルを投与した後の公知のスルホニル尿素(MCC950)の血漿濃度を表したグラフである。
【図１Ｂ】マウスに様々な用量レベルを投与した後の公知のスルホニル尿素(MCC950)の血漿濃度を表したグラフである。
【図１Ｃ】マウスに様々な用量レベルを投与した後の公知のスルホニル尿素(MCC950)の血漿濃度を表したグラフである。
【図２Ａ】マウスに様々な用量レベルを投与した後の本発明のスルホニル尿素(MCC7840)の血漿濃度を表したグラフである。
【図２Ｂ】マウスに様々な用量レベルを投与した後の本発明のスルホニル尿素(MCC7840)の血漿濃度を表したグラフである。
【図２Ｃ】マウスに様々な用量レベルを投与した後の本発明のスルホニル尿素(MCC7840)の血漿濃度を表したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、少なくとも部分的に、ある種のスルホニル尿素及び関連化合物が有利な特性を有し、NLRP3インフラマソームの活性化の阻害並びに/又はIL-1β及び/若しくはIL-17及び/若しくはIL-18、及び/若しくはIL-1α、及び/若しくはIL-37、及び/若しくはIL-33の阻害において有用な活性を示し、並びにTh17等のヘルパーT細胞の活性を妨害又は調節するという発見に基づいている。特に、本発明の化合物は、炎症プロセス或いはNLRP3インフラマソーム並びに/又はIL-1β及び/若しくはIL-17及び/若しくはIL-18、及び/若しくはIL-1α、及び/若しくはIL-37、及び/若しくはIL-33及び/若しくはTh17細胞が役割を担う広範囲の障害の治療に有用である。
【００３４】
ヒトCAPS患者及びCAPSのマウスモデルから得られた証拠によって、NLRP3依存性プロセス全てを阻害することがIL-1シグナル伝達等の単一のNLRP3依存性プロセスを阻害するよりも有効なので、本発明者等はNLRP3阻害がIL-1生物製剤を上回る優れた治療になると確信するようになった。
【００３５】
CAPSの個体はIL-1β及びIL-18両方の分泌調節不全を示し、抗IL-1生物製剤で治療したCAPS患者は残存疾患を有する。骨の肥大及び間接変形等の症状はIL-1生物製剤では予防されない。更に、難聴等の中枢神経系が関与する症状は、中枢神経系への浸透が乏しいと思われるIL-1生物製剤を使用して制御することが困難である。CAPSのマウスモデルにおける研究は、IL-1シグナル伝達又はIL-18の不足だけでは、特に高齢の動物において、全身炎症を遮断するのに不十分であることを示している。CAPSの重症モデルにおいて、カスパーゼ-1シグナル伝達の完全な欠如のみが疾患を完全に回復させた。
【００３６】
第1の態様の化合物等のスルホニル尿素含有化合物によるNLRP3の特異的阻害は、ASCスペック形成並びにカスパーゼ-8及びカスパーゼ-1活性化を含むNLRP3の下流のプロセス全てを遮断することができる。したがって、NLRP3阻害は、IL-1β、IL-18及びIL-37プロセシング及び分泌、ガスデルミンD切断、ピロトーシス並びにIL-1α、IL-33及びHMGBの放出等のカスパーゼ-1依存性プロセス全てを遮断する。更に、ASCスペックのNLRP3依存性細胞外放出は遮断され、カスパーゼ-8依存性pro-IL-1β及びpro-IL-18切断及びアポトーシス細胞死が妨害される。したがって、第1の態様の化合物によるNLRP3の特異的阻害は、複数の下流炎症シグナルを妨害し、したがって、IL-1遮断単独よりも有効な抗炎療法であることが明らかとなるはずである。
【００３７】
抗IL-1生物製剤は、NLRP3とは別の供給源に由来するIL-1を遮断するが、その他のインフラマソーム(例えば、NLRC4、NLRP1、NLRP6、AIM2)によって産生されたこのようなIL-1及びその後の経路によって生じたIL-1は、病原体に対する宿主防御に重要なことがある。例えば、IL-1/IL-1Rアンタゴニストを投与された患者は、高い上気道感染率を示す。したがって、本化合物によるNLRP3の特異的阻害は、抗IL-1生物製剤と比較して少ない全身性の免疫抑制をもたらす可能性がある。
【００３８】
Nlrp3/カスパーゼ-1軸によって生じたIL-1β及びIL-18は、CD4 Th17細胞及びγδT細胞によるIL-17産生の推進に不可欠な役割を果たす。IL-1β及びIL-18は、IL-23と相乗的に作用して、TCRの関与がなくても記憶CD4 Th17細胞及びγδT細胞によるIL-17産生を誘導する。IL-1推進IL-17はまた、乾癬、1型糖尿病、関節リウマチ、2型真性糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、痛風及び、最近は喘息に関与している。
【００３９】
本質的に、これらの疾患はそれぞれ、可溶性アラーミン、又は細胞外に蓄積した代謝物の不完全な貪食作用によって推進される組織マクロファージ、樹状細胞又は脳のミクログリアの活性化が関与することが示された。NLRP3はこれらの事象を検知し、IL-1放出を導き、攻撃物質を排除するために炎症を引き起こす。疾患は、このプロセスが慢性又は過剰に活性化されたときに生じ、これによってなぜそれほど多くの疾患にNLRP3の関与が示されたかが説明される。したがって、NLRP3活性化を防止するように作用する阻害剤は、IL-17推進、並びにIL-1推進疾患において有用であり得る。
【００４０】
この特許明細書では、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含む(includes)」、「含む(including)」という用語又は類似の用語は、非排他的な包含を意味するものであり、したがって、要素のリストを含む方法又は組成物は、それらの要素のみを含むのでなく、リストに挙げていないその他の要素を含む可能性がある。
【００４１】
他に規定しなければ、本明細書で使用した技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する業界の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩等の全身又は局所投与のために毒物学的に安全である塩を意味する。薬学的に許容される塩は、アルカリ及びアルカリ土類、アンモニウム、アルミニウム、鉄、アミン、グルコサミン、塩酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ナプシレート、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩、ピペラジン、ペクチン酸塩及びS-メチルメチオニン塩等を含む群から選択することができる。
【００４３】
「アルキル」という用語は、例えば、1個から約12個の炭素原子、好ましくは1個から約9個の炭素原子、より好ましくは1個から約6個の炭素原子、更により好ましくは1個から約4個の炭素原子、更により好ましくは1個から2個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を意味する。このような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ヘキシル、ヘプチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等からなる群から選択することができる。言及した炭素の数は、炭素主鎖及び炭素分枝に関するが、任意の置換基に属する炭素原子、例えば、主となる炭素鎖から枝分かれしたアルコキシ置換基の炭素原子は含まない。置換アルキルには、ハロ(例えば、Cl、F、Br及びI);ハロゲン化アルキル(例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3又はCF2CF3);ヒドロキシル;アミノ;カルボキシレート;カルボキシアミド;アルキルアミノ;アリールアミノ;アルコキシ;アリールオキシ;ニトロ;アジド;シアノ;チオ;スルホン酸;硫酸塩;ホスホン酸;リン酸塩;及びホスホン酸塩からなる群から選択される1つ又は複数の部分で置換されたアルキル並びに「場合によって置換された」の定義のもとで記載されたアルキルが含まれる。
【００４４】
「アルケニル」という用語は、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から9個の炭素原子、より好ましくは2個から6個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素2重結合を有する、場合によって置換された不飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。適切ならば、アルケニル基は、特定の数の炭素原子を有することができ、例えば、C2〜C6アルケニルは、直鎖又は分枝鎖の配置で2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルケニル基を含む。言及した炭素の数は、炭素主鎖及び炭素分枝鎖に関するが、任意の置換基に属する炭素原子は含まない。このような置換基の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、s-及びt-ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプタ-l,3-ジエン、ヘキサ-l,3-ジエン、ノナ-l,3,5-トリエン等からなる群から選択することができる。置換アルケニルには、ハロ(例えば、Cl、F、Br及びI);ハロゲン化アルキル(例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3又はCF2CF3);ヒドロキシル;アミノ;カルボキシレート;カルボキシアミド;アルキルアミノ;アリールアミノ;アルコキシ;アリールオキシ;ニトロ;アジド;シアノ;チオ;スルホン酸;硫酸塩;ホスホン酸;リン酸塩及びホスホン酸塩からなる群から選択される1個又は複数の部分で置換されたアルケニル並びに「場合によって置換された」の定義のもとで記載されたアルケニルが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって結合した直鎖又は分枝鎖アルキル基(すなわち、-O-アルキル)を意味し、アルキルは前述の通りである。特定の実施形態では、アルコキシとは、1個から10個の炭素原子を含む酸素結合基(「C1〜10アルコキシ」)を意味する。更なる実施形態では、アルコキシとは、1個から8個の炭素原子(「C1〜8アルコキシ」)、1個から6個の炭素原子(「C1〜6アルコキシ」)、1個から4個の炭素原子(「C1〜4アルコキシ」)又は1個から3個の炭素原子(「C1〜3アルコキシ」)を含む酸素結合基を意味する。
【００４６】
「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」という用語は、場合によって置換された、飽和及び不飽和の単環式、2環式又は3環式炭素基を意味する。適切ならば、シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、特定数の炭素原子を有することができ、例えば、C3〜C6シクロアルキル又はシクロアルケニルは、その範囲内に、3、4、5又は6個の炭素原子を有する炭素環基を含む。このような置換基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等からなる群から選択することができる。置換シクロアルキル又はシクロアルケニルには、ハロ(例えば、Cl、F、Br及びI);ハロゲン化アルキル(例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3又はCF2CF3);ヒドロキシル;アミノ;カルボキシレート;カルボキシアミド;アルキルアミノ;アリールアミノ;アルコキシ;アリールオキシ;ニトロ;アジド;シアノ;チオ;スルホン酸;硫酸塩;ホスホン酸;リン酸塩及びホスホン酸塩からなる群から選択される1個又は複数の部分による置換並びに「場合によって置換された」の定義の下で記載された置換が含まれる。
【００４７】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、1つ又は複数のアルキル置換基を有するチオ基を意味し、アルキルは上記のように定義される。
【００４８】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、構造NR23によって表される部分を意味し、アルキルによって置換された1級アミン並びに2級及び3級アミン(すなわち、アルキルアミノ)を含む。したがって、R23は、例えば、2個の水素原子、2個のアルキル部分、又は1個の水素原子及び1個のアルキル部分を表すことができる。
【００４９】
「アリール」という用語は、各環が最高8員である安定した単環式、2環式又は3環式炭素環を意味し、少なくとも1個の環がヒュッケル4n+2則によって定義された芳香族である。この用語には、記載したように、少なくとも1個の環がアリールである限り、飽和炭素環又はヘテロアリール若しくは複素環式基を含む多環系が含まれる。
【００５０】
本明細書で使用される、「アラルキル」及び「アリールアルキル」という用語は、上記で定義したようなアルキル基を介して分子に結合した上記で定義したようなアリール基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリール」という用語は、1つ又は複数の(特に1個から4個の)非炭素原子(特に、N、O若しくはS)又はそれらの組合せを含有するアリール基を意味し、ヘテロアリール基は場合によって1つ又は複数の炭素又は窒素原子で置換されている。ヘテロアリール環はまた、1つ又は複数の環式炭化水素、複素環式、アリール又はヘテロアリール環と融合していてもよい。ヘテロアリールには、これらに限定されないが、1個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール(例えば、チオフェン、ピロール、フラン);1、2位又は1、3位に2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール(例えば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン);3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール(例えば、トリアゾール、チアジアゾール);4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール(例えば、テトラゾール);1個のヘテロ原子を有する6員ヘテロアリール(例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントレン、5,6-シクロヘプテノピリジン);2個のヘテロ原子を有する6員ヘテロアリール(例えば、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン);3個のヘテロ原子を有する6員ヘテロアリール(例えば、1,3,5-トリアジン)及び4個のヘテロ原子を有する6員ヘテロアリールが含まれる。「置換ヘテロアリール」とは、置換基として1つ又は複数の非干渉基を有し、「場合によって置換された」の下に定義されたものを含むヘテロアリールを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」とは、環内に5個から8個の原子を有し、それらの原子の1個から4個がヘテロ原子である非芳香族環を意味する。複素環式環はまた、1つ又は複数の環式炭化水素、複素環式、アリール又はヘテロアリール環と融合していてもよい。複素環には、部分的及び完全に飽和した複素環式基が含まれる。複素環式系は別の部分に、この基の任意の数の炭素原子又はヘテロ原子を介して結合していてもよく、飽和及び不飽和のいずれであってもよい。複素環の非限定的な例には、C4〜C6セレノ環、ピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、オキサジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、オキセピニル及びチアピニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル等が含まれる。
【００５３】
置換基に関して「場合によって置換された」とは、1つ又は複数の部分で場合によって置換された置換基、例えば、場合によって置換されたC1〜10アルキル(例えば、場合によって置換されたC1〜6アルキル);場合によって置換されたC3〜6シクロアルキル(例えば、場合によって置換されたシクロプロピル);場合によって置換されたヒドロキシアルキル;場合によって置換されたC1〜10アルコキシ(例えば、場合によって置換されたC1〜6アルコキシ);場合によって置換されたC2〜10アルケニル;場合によって置換されたC2〜10アルキニル;場合によって置換されたC6〜C12アリール;アリールオキシ;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロシクリル;ハロ(例えば、Cl、F、Br及びI);ヒドロキシル;ハロゲン化アルキル(例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2CF3及びCF2CF3);アミノ(例えば、NH2、NR12H及びNR12R13);アルキルアミノ;アリールアミノ;アシル;アミド;CN;NO2;N3;CH2OH;CONH2;CONR24R25;CO2R24;CH2OR24;NHCOR24;NHCO2R24;C1〜3アルキルチオ;硫酸塩;スルホン酸;メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニル等のスルホン酸エステル;ホスホン酸;リン酸塩;ホスホン酸塩;一、二又は三リン酸エステル;トリチル又はモノメトキシトリチル;R24SO;R24SO2;CF3S及びCF3SO2;ジメチル-t-ブチルシリル又はジフェニルメチルシリル等のトリアルキルシリルからなる群から選択される置換基を意味し、R24及びR25はそれぞれ独立してH又は場合によって置換されたC1〜10アルキル、C1〜6アルキル若しくはC1〜4アルキルから選択される。
【００５４】
構造中の原子の数の範囲が示されたらいつでも(例えば、C1〜C12、C1〜C10、C1〜C9、C1〜C6、C1〜C4又はC2〜C20、C2〜C12、C2〜C10、C2〜C9、C2〜C8、C2〜C6、C2〜C4アルキル、アルケニル等)、指示した範囲内にある炭素原子の任意の部分範囲又は個々の数も使用できることが明確に意図される。したがって、例えば、本明細書で参照した任意の化学基(例えば、アルキル等)に関して使用したような1〜12個の炭素原子(例えば、C1〜C12)、1〜9個の炭素原子(例えば、C1〜C9)、1〜6個の炭素原子(例えば、C1〜C6)、1〜4炭素原子(例えば、C1〜C4)、1〜3個の炭素原子(例えば、C1〜C3)又は2〜8個の炭素原子(例えば、C2〜C8)の範囲の列挙は、適切ならば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び/又は12個の炭素原子、並びに、それらの任意の部分範囲(例えば、適切ならば、1〜2個の炭素原子、1〜3個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、1〜5個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、1〜7個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜9個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜11個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、2〜3個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、2〜5個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、2〜7個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜9個の炭素原子、2〜10個の炭素原子、2〜11個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、3〜4個の炭素原子、3〜5個の炭素原子、3〜6個の炭素原子、3〜7個の炭素原子、3〜8個の炭素原子、3〜9個の炭素原子、3〜10個の炭素原子、3〜11個の炭素原子、3〜12個の炭素原子、4〜5個の炭素原子、4〜6個の炭素原子、4〜7個の炭素原子、4〜8個の炭素原子、4〜9個の炭素原子、4〜10個の炭素原子、4〜11個の炭素原子、及び/又は4〜12個の炭素原子等)を包含し、明確に記載する。
【００５５】
本発明の第1の態様によれば、式(I)の化合物であって、
【００５６】
【化２】
2018510207.tif 000004
【００５７】
式中、WはO、S及びSeから選択され、
JはS及びSeから選択され、
R1は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、それらの全ては場合によって置換されていてもよく、
R2は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、それらの全ては場合によって置換されていてもよく、
炭素原子を介してR1はJに直接結合し、R2も隣接する窒素に直接結合している化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが提供される。
【００５８】
好ましい一実施形態では、Wは0である。
【００５９】
好ましい一実施形態では、JはSである。
【００６０】
特に好ましい実施形態では、WはOであり、JはSである。
【００６１】
一実施形態では、R1は、C5又はC6シクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、少なくとも1個の環がヘテロアリール、フェニル、ビフェニル、フェニルヘテロシクリル、5員又は6員ヘテロシクリル及びヘテロシクリルシクロアルキルである2環式ヘテロアリールからなる群から選択され、それらの全ては場合によって置換されていてもよい。
【００６２】
ある種の実施形態では、WはOであり、JはSであり、R1は、ピラゾール、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピラン、ピロリジン、ピロール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、置換フェニル、フェニルヘテロアリール、フェニルヘテロシクリル、ビフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチル、ピラジン及びピリミジンからなる群から選択され、それらの全ては、適切ならば、場合によって置換されていてもよい。
【００６３】
一実施形態では、WがOであり、JがSであり、R1が2-フラン又は2-チオフェンであるとき、それは未置換2-フラン又は2,5-置換フラン及び未置換2-チオフェン又は2,5-置換チオフェンから選択される。
【００６４】
一実施形態では、WがOであり、JがSであり、R1が2,5-置換フラン又は2,5-置換チオフェンであるとき、2,5-置換フラン又は2,5-置換チオフェンは3級アルコール基で置換されていない。
【００６５】
ある種の実施形態では、R1が未置換フランであるとき、それは先行技術のスルホニル尿素であるCRID3よりも約10倍高いレベルで血液脳関門を横断する能力を有することが見いだされた。
【００６６】
上記の実施形態では、2,5-置換への言及は、環に対する更なる置換の存在を排除せず、番号付けした置換が存在しなければならないことを示しているにすぎない。例えば、2,4,5-置換は、このような用語の範囲内で考えられる。
【００６７】
2-フラン及び2-チオフェンへの言及は、環が以下に示したように環の2位でスルホニル硫黄と連結していることを意味する。
【００６８】
【化３】
2018510207.tif 000005
【００６９】
一実施形態では、R1は5員ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよく、N、O及びSから選択される少なくとも1個、好ましくは少なくとも2個の環ヘテロ原子を含む。
【００７０】
ある種の実施形態では、R1は含窒素ヘテロシクリル又は含窒素ヘテロアリールであり、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよい。
【００７１】
一実施形態では、R1は5員含窒素ヘテロシクリル又は5員含窒素ヘテロアリールであり、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよい。
【００７２】
一実施形態では、R1は5員ヘテロシクリル又は5員ヘテロアリールであり、それぞれは少なくとも2個の環窒素原子を含み、環のそれぞれは場合によって置換されていてもよい。
【００７３】
一実施形態では、WはOであり、JはSであり、R1は、キノリン、イソキノリン、ナフチル、ピラジン、テトラゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピロール、テトラヒドロピラン、ピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン及びトリアゾールからなる群から選択され、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよい。
【００７４】
一実施形態では、R1及び/又はR2は、セレノ環を含んでいてもよい。
【００７５】
一実施形態では、R2は、環のそれぞれが場合によって置換されていてもよい2環式及び3環式炭化水素、5、6及び7員複素環又はヘテロアリール、並びに置換フェニルからなる群から選択されていてもよい。
【００７６】
3環式炭化水素はインダセンであり得ることが適切である。
【００７７】
一実施形態では、R2は、5、6又は7員含窒素複素環、6員含窒素ヘテロアリール及びシクロアルキル環と融合したアリールから選択されていてもよい。
【００７８】
式(I)の化合物の一実施形態では、WはOであり、JはSであり、R1は、
【００７９】
【化４Ａ】
2018510207.tif 000006
【００８０】
【化４Ｂ】
2018510207.tif 000007
【００８１】
からなる群から選択されていてもよく、これらのR1基のそれぞれについて、R2は
【００８２】
【化５Ａ】
2018510207.tif 000008
【００８３】
【化５Ｂ】
2018510207.tif 000009
【００８４】
からなる群から独立して選択されていてもよい。
【００８５】
第1の態様の任意の実施形態では、JがSであり、WがOであるとき、上記で挙げたR1基のいずれかと組合せて、R2は、
【００８６】
【化６】
2018510207.tif 000010
【００８７】
から選択されていてもよく、
式中、Yは出現毎に独立してC、N、S及びOから選択され、それらは適切ならば、場合によって置換されていてもよく、
R5、R11、R12、R13、R14及びR15は独立して、水素、ハロ、シアノ、アミド、スルホンアミド、アシル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C5シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択されていてもよく、それらの基は全て、適切ならば、ハロ、シアノ又はC1〜C6アルコキシで場合によって置換されていてもよく、
R11及びR12は組み合わさってフェニル、5若しくは6員含酸素複素環又は5若しくは6員含窒素ヘテロアリールを形成していてもよく、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよく、
R12及びR13は組み合わさって5若しくは6員含窒素ヘテロアリールを形成していてもよく、それは場合によって置換されていてもよく、
R14及びR15は組み合わさって5若しくは6員シクロアルキル環、フェニル、5若しくは6員含酸素複素環又は5若しくは6員含窒素ヘテロアリールを形成していてもよく、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよい。
【００８８】
Yは出現毎に炭素であり、R5は水素又はハロであることが適切である。
【００８９】
一実施形態では、R12及びR14は水素であり、R11及びR15はC1〜C6アルキルであり、R13は水素又はハロである。
【００９０】
好ましくは、R2は置換又は水素化インダセン、2,6-ジアルキルフェニル、2,6-ジアルキル-4-ハロフェニル、2,6-ジシクロアルキルフェニル及び2,6-ジシクロアルキル-4-ハロフェニルから選択される。
【００９１】
ある種の好ましい実施形態では、第1の態様の式のいずれかについて記載した任意のR1基と組み合わせて、R2はヘキサヒドロインダセン、2,6-ジイソプロピルフェニル、2,6-ジイソプロピル-4-クロロフェニル、2,6-ジシクロプロピルフェニル及び2,6-ジシクロプロピル-4-クロロフェニルから選択される。
【００９２】
一実施形態では、WはOであり、JはSであり、R1はヘテロアリールであり、R2は、
【００９３】
【化７】
2018510207.tif 000011
【００９４】
であり、式中、各YはCHであり、R5はH又はハロゲンであり、好ましくはR5はHである。
【００９５】
一実施形態では、WはOであり、JはSであり、R1はヘテロアリールであり、R2は、
【００９６】
【化８】
2018510207.tif 000012
【００９７】
であり、式中、R11及びR15はC1〜6アルキル、好ましくはイソプロピルであり、
R12及びR14はHであり、
R13はH又はハロゲン、好ましくは、H又はClである。
【００９８】
一実施形態では、WはOであり、JはSであり、R1はヘテロアリールであり、R2は、
【００９９】
【化９】
2018510207.tif 000013
【０１００】
であり、式中、R11及びR15はイソプロピルであり、R12及びR14はHであり、R13はH又はClである。
【０１０１】
特定の実施形態では、式(I)の化合物は、式(Ia)、(Ib)及び(Ic)の化合物であって、
【０１０２】
【化１０】
2018510207.tif 000014
【０１０３】
式中、R1は式(I)の任意の実施形態について以前に記載した通りである化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択することができる。
【０１０４】
式(Ia)、(Ib)及び(Ic)の化合物の一実施形態では、R1は、ピラゾール、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピラン、ピロリジン、ピロール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、置換フェニル、フェニルヘテロアリール、フェニルヘテロシクリル、ビフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチル、ピラジン及びピリミジンからなる群から選択され、それらの全ては、適切ならば、場合によって置換されていてもよい。
【０１０５】
式(Ia)、(Ib)及び(Ic)の化合物の一実施形態では、R1は、
【０１０６】
【化１１Ａ】
2018510207.tif 000015
【０１０７】
【化１１Ｂ】
2018510207.tif 000016
【０１０８】
からなる群から選択される。
【０１０９】
一実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物であって、
【０１１０】
【化１２】
2018510207.tif 000017
【０１１１】
式中、A、B、D及びEは、独立してC、N、O、S及びSeから選択されるが、それらのうちの少なくとも1つはCであり、
各破線は結合を表していてもよく、
R2は式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(Ic)の任意の実施形態について以前に定義した通りであるか、又は蛍光基であってもよく、
R6は出現毎に独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、アルキルフェニル、フェニル、ベンジル、C1〜C6エステル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6トリフルオロアルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよく、又はR6は蛍光基であってもよい化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択することができる。
【０１１２】
式(II)の化合物の好ましい一実施形態では、A、B、D及びEのうちの少なくとも1つはN(すなわち、窒素)である。
【０１１３】
式(II)の化合物の更に好ましい実施形態では、A、B、D及びEのうちの少なくとも2つはNである。
【０１１４】
式(II)の化合物の一実施形態では、A、B、D及びEはN及びCから選択される。
【０１１５】
式(II)の化合物の更なる実施形態では、AはCであり、B、D及びEのうちの少なくとも2つはNである。
【０１１６】
一実施形態では、A、B、D及びEは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールから選択される環を形成する。
【０１１７】
好ましくは、A、B、D及びEは、ピラゾール又はイミダゾール環から選択される環、最も好ましくはピラゾール環を形成する。
【０１１８】
一実施形態では、A、B、D及びE及び/又はR2は、セレノ環を含んでいてもよい。
【０１１９】
一実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIa)の化合物であって、
【０１２０】
【化１３】
2018510207.tif 000018
【０１２１】
式中、R11、R12、R13、R14及びR15は以前に定義した通りであり、
A、B、D及びEはN及びCから選択され、A、B、D及びEのうちの少なくとも2つはNであり、
R6は出現毎に独立して、水素、ハロゲン化物、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、アルキルフェニル、フェニル、ベンジル、C1〜C6エステル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6トリフルオロアルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよい化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択することができる。
【０１２２】
一実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIb)の化合物であって、
【０１２３】
【化１４】
2018510207.tif 000019
【０１２４】
式中、Y及びR5は以前に定義した通りであり、
A、B、D及びEはN及びCから選択され、A、B、D及びEのうちの少なくとも2つはNであり、
R6は出現毎に独立して、水素、ハロゲン化物、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、アルキルフェニル、フェニル、ベンジル、C1〜C6エステル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6トリフルオロアルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、それらのそれぞれは場合によって置換されていてもよい化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択することができる。
【０１２５】
一実施形態では、式(II)の化合物は、
【０１２６】
【化１５Ａ】
2018510207.tif 000020
【０１２７】
【化１５Ｂ】
2018510207.tif 000021
【０１２８】
から選択され、
式中、R40はH、アルキル及びハロから選択され、
R41はH及びアルキルから選択され、
Pは出現毎に独立してC、O又はSから選択され、
R6は、存在する場合、出現毎に独立して式(II)について定義した群から選択される。
【０１２９】
各環の中心から伸びるR6部分は、結合価を考慮して適切ならば、環炭素若しくは環ヘテロ原子に結合した基を表していてもよく、又は存在しなくてもよいことが理解される。
【０１３０】
式(II)の一実施形態では、R6はC1〜C6アルキル又はC1〜C6アルキルヒドロキシである。
【０１３１】
式(II)の化合物のある種の実施形態では、例えば、R2がヘキサヒドラインダセンであり、R1がフランであるとき、R6は3級アルコール置換基でなくてもよい。
【０１３２】
一実施形態では、第1の態様の化合物は、式(IIIa)、(IIIb)若しくは(IIIc)の化合物であって、
【０１３３】
【化１６】
2018510207.tif 000022
【０１３４】
式中、R21はH、アルキル、ペルハロアルキル又はヒドロキシルアルキルから選択され、
R22はH、アルキル、ペルハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はベンジルから選択され、
R18はH又はハロゲンであり、
R16及びR17はH若しくはアルキルであるか、又はR16及びR17は、それらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R19及びR20はH若しくはアルキルであるか、又はR19及びR20は、それらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
但し、R21及びR22は両方がHであることはなく、
但し、R16、R17、R18、R19及びR20は全てがHであることはない化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択することができる。
【０１３５】
式(IIIa)、(IIIb)及び(IIIc)の化合物の好ましい実施形態では、
R21はH、アルキル、ペルハロアルキル又はヒドロキシルアルキル、好ましくはC1〜6ペルハロアルキル又はヒドロキシルアルキルから選択され、
R22はH、アルキル、ペルハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はベンジルから選択され、
R16及びR17は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R19及びR20は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R18はH又はハロゲンであり、好ましくはR18はHであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない。
【０１３６】
式(IIIa)、(IIIb)及び(IIIc)の化合物の別の好ましい実施形態では、
R21はH、アルキル、ペルハロアルキル又はヒドロキシルアルキル、好ましくはC1〜6ペルハロアルキル又はヒドロキシルアルキルから選択され、
R22はH、アルキル、ペルハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R16及びR20は、C1〜6アルキル、好ましくはイソプロピルであり、
R17及びR19はHであり、
R18はH又はハロゲンであり、好ましくはR18はH又はClであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない。
【０１３７】
一実施形態では、第1の態様の化合物は、式(IVa)、(IVb)若しくは(IVc)の化合物であって、
【０１３８】
【化１７】
2018510207.tif 000023
【０１３９】
式中、R21及びR22はH、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択されるか、又はR21及びR22はそれらが結合した炭素原子と一緒にシクロペンチル若しくはシクロヘキシル環を形成していてもよく、
R18はH又はハロゲンであり、
R16及びR17はH若しくはアルキルであるか、又はR16及びR17はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R19及びR20はH若しくはアルキルであるか、又はR19及びR20はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
但し、R21及びR22は両方がHであることはなく、
但し、R16、R17、R18、R19及びR20は全てがHであることはない化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択することができる。
【０１４０】
式(IVa)、(IVb)及び(IVc)の化合物の好ましい実施形態では、
R21及びR22はH、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、好ましくはペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルはC1〜6ペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルであり、
R16及びR17は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R19及びR20は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R18はH又はハロゲンであり、好ましくはR18はHであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない。
【０１４１】
式(IVa)、(IVb)及び(IVc)の化合物の別の好ましい実施形態では、
R21及びR22はH、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、好ましくはペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルはC1〜6ペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルであり、
R16及びR20は、C1〜6アルキル、好ましくはイソプロピルであり、
R17及びR19はHであり、
R18はH又はハロゲンであり、好ましくはR18はH又はClであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない。
【０１４２】
一実施形態では、第1の態様の化合物は、式(Va)、(Vb)若しくは(Vc)の化合物であって、
【０１４３】
【化１８】
2018510207.tif 000024
【０１４４】
式中、R21及びR22はH、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R18はH又はハロゲンであり、
R16及びR17はH若しくはアルキルであるか、又はR16及びR17はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R19及びR20はH若しくはアルキルであるか、又はR19及びR20はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
但し、R21及びR22は両方がHであることはなく、
但し、R16、R17、R18、R19及びR20は全てがHであることはない化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択することができる。
【０１４５】
式(Va)、(Vb)及び(Vc)の化合物の好ましい実施形態では、
R21及びR22はH、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、好ましくはペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルはC1〜6ペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルであり、
R16及びR17は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R19及びR20は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R18はH又はハロゲンであり、好ましくはR18はHであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない。
【０１４６】
式(Va)、(Vb)及び(Vc)の化合物の別の好ましい実施形態では、
R21及びR22はH、アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、好ましくはペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルはC1〜6ペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルであり、
R16及びR20は、C1〜6アルキル、好ましくはイソプロピルであり、
R17及びR19はHであり、
R18はH又はハロゲンであり、好ましくはR18はH又はClであり、
但し、R21及びR22は両方がHであることはない。
【０１４７】
一実施形態では、第1の態様の化合物は、式(VIa)若しくは(VIb)の化合物であって、
【０１４８】
【化１９】
2018510207.tif 000025
【０１４９】
式中、R22はアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、
R18はH又はハロゲンであり、
R16及びR17はH若しくはアルキルであるか、又はR16及びR17はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は、飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R19及びR20はH若しくはアルキルであるか、又はR19及びR20はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は、飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
但し、R16、R17、R18、R19及びR20は全てがHであることはない化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択することができる。
【０１５０】
式(VIa)及び(VIb)の化合物の好ましい実施形態では、
R22はアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、好ましくはペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルはC1〜6ペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルであり、
R16及びR17は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R19及びR20は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R18はH又はハロゲンであり、好ましくはR18はHである。
【０１５１】
式(VIa)及び(VIb)の化合物の別の好ましい実施形態では、
R22はアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、好ましくはペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルはC1〜6ペルハロアルキル及びヒドロキシルアルキルであり、
R16及びR20は、C1〜6アルキル、好ましくはイソプロピルであり、
R17及びR19はHであり、
R18はH又はハロゲンであり、好ましくはR18はH又はClである。
【０１５２】
一実施形態では、第1の態様の化合物は、式(VII)の化合物であって、
【０１５３】
【化２０】
2018510207.tif 000026
【０１５４】
式中、QはO又はSであり、
R30は出現毎に独立してアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びアルキルアミノから選択され、
R18はH又はハロゲンであり、
R16及びR17はH若しくはアルキルであるか、又はR16及びR17はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は、飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R19及びR20はH若しくはアルキルであるか、又はR19及びR20はそれらが結合した炭素原子と一緒に5若しくは6員環を形成し、前記環は、飽和、部分的に不飽和又は不飽和であり、前記環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を場合によって含み、
但し、R16、R17、R18、R19及びR20は全てがHであることはなく、
但しQがOであり、R16及びR17、並びにこれとは別にR19及びR20がそれらが結合したそれぞれの炭素原子と一緒にシクロペンチル環を形成するとき、R30はC-3ヒドロキシルアルキルではない化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択することができる。
【０１５５】
式(VII)の化合物の好ましい実施形態では、
QはO又はSであり、
R30は出現毎に独立してアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びアルキルアミノ、好ましくはC1〜6アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル及びアルキルアミノから選択され、
R16及びR17は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R19及びR20は、それらが結合した原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、
R18はH又はハロゲンであり、好ましくはR18はHであり、
但し、QがOであるとき、R30はC-3ヒドロキシルアルキルではない。
【０１５６】
式(VII)の化合物の別の好ましい実施形態では、
QはO又はSであり、
R30は出現毎に独立してアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びアルキルアミノ、好ましくはC1〜6アルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル及びアルキルアミノから選択され、
R16及びR20は、C1〜6アルキル、好ましくはイソプロピルであり、
R17及びR19はHであり、
R18はH又はハロゲンであり、好ましくはR18はH又はClである。
【０１５７】
第1の態様の化合物、特に式(II)から(VI)の化合物は、先行技術のスルホニル尿素を上回る一連の予期せぬ利益を提供し、これらの利益は、ミクロソーム安定性の改善、透過性の改善、Pgp liabilityの低下、血漿タンパク質結合の低下、半減期の延長、経口生物学的利用率の改善、AUCの改善、Cmaxの改善、Cyp阻害の低下、NLRP3インフラマソームの活性化阻害の改善、及び溶解性の改善から選択することができる。溶解性及びある種のその他の改善は、特に水性環境中で認めることができる。
【０１５８】
一実施形態では、第1の態様の化合物は、改善された薬物動態特性を示す。公知のスルホニル尿素であるCRID3は3.2時間(マウス)の半減期を有し、これはt1/2をヒトに外挿すると、QD又はBD投与による実質的なトラフレベルを導くことができる。第1の態様の化合物は、例えば、タンパク質結合、代謝及び経口利用率が異なることがある。
【０１５９】
特に、第1の態様の化合物、とりわけA、B、D及びEが5員含窒素ヘテロアリール、例えば、ピラゾール環を形成している化合物は、代謝不安定性が少なく、且つ/又は、先行技術で認められる別の構造的に類似のフラン及びチオフェンよりも薬物動態特性が改善していることが見いだされた。
【０１６０】
一実施形態では、第1の態様の化合物は90Å2未満のtPSAを有する。
【０１６１】
第1の態様の本化合物の1つの利点は、本化合物がCRID3等の先行技術のスルホニル尿素と比較して著しく低い極性表面積を示し得ることである。
【０１６２】
更なる一実施形態では、第1の態様の化合物は90Å2未満のtPSA及び405未満の分子量を有する。
【０１６３】
一部の実施形態では、3級アルコール基がないと、血漿濃度が増加し、MW及び極性表面積両方の低下に役立ち、それによって血液脳関門浸透における全体的な改善をもたらす。
【０１６４】
式(I)から(VII)の化合物を含む第1の態様の化合物について記載した実施形態のいずれかにおいて、それらの置換基又は任意選択の置換の1つ又は複数の水素は重水素化することができる。
【０１６５】
本発明の化合物の重水素化類似体は、動的同位体効果によって代謝安定性の増加を示すことができる。
【０１６６】
一実施形態では、第1の態様の化合物は、
【０１６７】
【化２１Ａ】
2018510207.tif 000027
【０１６８】
【化２１Ｂ】
2018510207.tif 000028
【０１６９】
【化２１Ｃ】
2018510207.tif 000029
【０１７０】
【化２１Ｄ】
2018510207.tif 000030
【０１７１】
【化２１Ｅ】
2018510207.tif 000031
【０１７２】
【化２１Ｆ】
2018510207.tif 000032
【０１７３】
【化２１Ｇ】
2018510207.tif 000033
【０１７４】
【化２１Ｈ】
2018510207.tif 000034
【０１７５】
【化２１Ｉ】
2018510207.tif 000035
【０１７６】
【化２１Ｊ】
2018510207.tif 000036
【０１７７】
【化２１Ｋ】
2018510207.tif 000037
【０１７８】
【化２１Ｌ】
2018510207.tif 000038
【０１７９】
【化２１Ｍ】
2018510207.tif 000039
【０１８０】
【化２１Ｎ】
2018510207.tif 000040
【０１８１】
【化２１Ｏ】
2018510207.tif 000041
【０１８２】
【化２１Ｐ】
2018510207.tif 000042
【０１８３】
【化２１Ｑ】
2018510207.tif 000043
【０１８４】
【化２１Ｒ】
2018510207.tif 000044
【０１８５】
【化２１Ｓ】
2018510207.tif 000045
【０１８６】
からなる群から選択される。
【０１８７】
ある種の実施形態では、第1の態様の化合物は、公知の抗糖尿病薬と比較して改善された特性を示すことができる。このような化合物の例には以下の化合物が含まれ得る:
【０１８８】
【化２２】
2018510207.tif 000046
【０１８９】
式(I)のこれらの4つの化合物は、現在のスルホニル尿素抗糖尿病薬の非常に強力な種類と見なすことができる。実験の項目で提示したIC50データは、この点を反映している。公知の薬物は任意の治療的に有意な程度までNLRP3を標的としないので、NLRP3インフラマソームに対して任意の有意な効果を発揮するために非常に高い用量を使用する必要があると考えられる。上記で示した4つの化合物及び第1の態様のその他の化合物は、NLRP3インフラマソームに対するIC50の有意な低下において有利に改善された特性を示しており、更に、既存の糖尿病薬及びその他の薬物では実現できない、創傷治癒の改善及び本明細書で記載したその他の利点等のNLRP3阻害に関連した利益をもたらす。
【０１９０】
第1の態様の任意の1つ又は複数の実施形態では、式(I)から(VII)の化合物の任意の1つ又は複数に関連して、化合物は、NLRP3インフラマソームの活性化の阻害剤である。
【０１９１】
したがって、本発明は、HMDMを使用した細胞ベースのアッセイ(プロトコールについては実験の項を参照)において、上記の比較化合物よりも著しく低いNLRP3 IC50値を示すスルホニル尿素及び関連薬物を提供することが理解されるであろう。現在知られている糖尿病薬は、治療用量ではNLRP3インフラマソームの強力な阻害剤ではなく、任意のこのような阻害を実現するためには、推奨レベル以外の用量が必要であろう。本化合物は、使用する用量を低くすることが可能なため、毒性作用の危険性を限定する。
【０１９２】
更なる実施形態では、第1の態様の化合物の1つ又は複数は、これに限定されないがインシュリン放出を含む一連の用途に適用することができるフォトスイッチ(photoswitchable)化合物として有用であり得る。このような化合物は、一実施形態では、
【０１９３】
【化２３】
2018510207.tif 000047
【０１９４】
からなる群から選択することができ、式中、R2は以前に記載した式(I)から(VII)の化合物の実施形態の任意の1つ又は複数で定義した通りである。
【０１９５】
本発明のある種の実施形態では、第1の態様の1つ又は複数の化合物は、光親和性プローブ等のプローブとして、或いは、直接、又は、ビオチン化、蛍光若しくは光親和性プローブを与える結合部分によって修飾することができる反応中間体として使用するために適していることがあり、これらに限定されないが、以下に示したものが含まれ、
【０１９６】
【化２４Ａ】
2018510207.tif 000048
【０１９７】
【化２４Ｂ】
2018510207.tif 000049
【０１９８】
式中、R2は式(I)から(VII)について記載した実施形態の任意の1つ又は複数で定義した通りである。
【０１９９】
特に、プローブ又は反応中間体等の化合物は、以下のものから選択することができる:
【０２００】
【化２５】
2018510207.tif 000050
【０２０１】
第1の態様の化合物は、上記の化合物のいくつかで示したように、ビオチン、又は蛍光基又は光親和性標識等の分子への結合を可能にする当業界でよく理解されている手段によって修飾又は誘導体化することができることが理解されるであろう。
【０２０２】
一実施形態では、式(I)又は(II)の化合物は、スルホニル部分に結合した以下に示した基(すなわち、R1基として)から選択される構造を含まない:
【０２０３】
【化２６】
2018510207.tif 000051
【０２０４】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、SとしてJ、OとしてWを有し、R2はヘキサヒドロインダセン、2,6-ジイソプロピルフェニル及び2,6-ジイソプロピル-4-クロロフェニルから選択され、R1は2,4-二置換フラン、2,4-二置換チオフェン、2,5-二置換フラン及び2,5-二置換チオフェンの1つではない。
【０２０５】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、SとしてJ、OとしてWを有し、R1は置換トリアゾール、チアジアゾール、4-置換ピリジン及び1,2-二置換イミダゾールから選択され、R2は非置換フェニル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ又はチオメチルの1つ又は複数で置換された2-若しくは4-クロロフェニル又は3,4-置換フェニルではない。
【０２０６】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、SとしてJ、OとしてWを有し、R1は置換トリアゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾール及び置換ピリミジンから選択され、R2はチオフェン、3-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、置換ベンズイミダゾール又は置換ベンゾチアゾールではない。
【０２０７】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、SとしてJ、OとしてWを有し、R1はエトキシ置換ベンゾチアゾールであり、R2は2,6-ジイソプロピルフェニルではない。
【０２０８】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、SとしてJ、OとしてWを有し、R1はベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドールから選択され、R2は3-若しくは3,4-ハロ、メチル、エチル又はトリフルオロメチル置換フェニルではない。
【０２０９】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、SとしてJ、OとしてWを有し、R2は置換ピリミジンであり、R1はエステル又はカルボキシで置換されたピラゾールではない。
【０２１０】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、SとしてJ、及びOとしてWを有し、尿素窒素に直接結合しているR2の炭素原子はカルボニル炭素ではない。
【０２１１】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、SとしてJ、及びOとしてWを有し、尿素窒素に直接結合しているR2の炭素原子はアリール、ヘテロアリール又は複素環式環炭素である。
【０２１２】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、SとしてJ、及びOとしてWを有し、R2は置換フェニルであり、R1はピラゾールであり、R1ピラゾールは、アリール又はヘテロアリール基で置換されていない。
【０２１３】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、SとしてJ、OとしてWを有し、R1はピラゾールであり、スルホニル尿素リンカーはその4位で枝分かれしており、ピラゾールは、1及び5位で6員複素環と融合してピラゾロピリミジン誘導体を形成していない。
【０２１４】
一実施形態では、式(I)から(VII)の任意の化合物を含む第1の態様の化合物は、
1.  1-(4-クロロ-2,6-ジイソプロピル-フェニル)-3-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ベンゼンスルホニル]-尿素;
2.  1-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フラン-2-スルホニル]-尿素;
3.  1-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-アザ-s-インダセン-8-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フラン-2-スルホニル]-尿素;
4.  1-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-チオフェン-2-スルホニル]-尿素;
5.  1-(4-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フラン-2-スルホニル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-尿素;
6.  1-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フラン-2-スルホニル]-尿素;
7.  1-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-チオフェン-2-スルホニル]-尿素;
8.  1-(4-アセチル-チオフェン-2-スルホニル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-尿素;
9.  1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホニル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-尿素;
10.  1-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-チオフェン-2-スルホニル]-尿素;
11.  1-(8-クロロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フラン-2-スルホニル]-尿素;
12.  1-(4-アセチル-フラン-2-スルホニル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-尿素;
13.  1-(8-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フラン-2-スルホニル]-尿素;
14.  1-(4-フルオロ-2,6-ジイソプロピル-フェニル)-3-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ベンゼンスルホニル]-尿素;及び
15.  1-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホニル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-尿素;
16.  1-(4-クロロ-2,6-ジイソプロピル-フェニル)-3-(1H-インドール-6-スルホニル)-尿素;
17.  1-(4-クロロ-2,6-ジイソプロピル-フェニル)-3-(5-フルオロ-1H-インドール-6-スルホニル)-尿素;
18.  1-[1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-u-イル)-3-(1H-インドール-6-スルホニル)-尿素;
19.  1-(5-フルオロ-1H-インドール-6-スルホニル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサンヒドロ-5-インダセン-4-イル)-尿素;
20.  1-[4-クロロ-2,6-ジイソプロピル-フェニル]-3-[2-フルオロ-5-(2-メチル-(1,3)ジオキソラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-尿素;
21.  3-[3-[4-クロロ-2,6-ジイソプロピル-フェニル]-ウレイドスルホニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
22.  1-[2-フルオロ-5-(2-メチル-(1,3)ジオキソラン-2-イル)ベンゼンスルホニル]-3-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-インダセン-4-イル)-尿素;
23.  3-[3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-S-インダセン-4-イル)-ウレイドスルホニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
24.  4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フラン-2-スルホンアミド
からなる群から選択される化合物ではない。
【０２１５】
本発明の一部の実施形態では、第1の態様の化合物の治療上不活性なプロドラッグが提供される。プロドラッグとは、ほ乳類に投与したとき、全部又は一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態では、プロドラッグはインビボにおいて活性薬物分子に変換され治療効果を発揮することができる薬理学的に不活性な化学誘導体である。本明細書で記載した化合物はいずれも、プロドラッグとして投与して、化合物の活性、生物学的利用率又は安定性を増加させるか、そうでなければ化合物の特性を変化させることができる。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能基部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、これらに限定されないが、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化及び/又は脱リン酸化して活性化合物を生成することができる化合物が含まれる。
【０２１６】
いくつかのプロドラッグリガンドは公知である。全体的に、遊離アミン又はカルボン酸残基等の化合物の1つ又は複数のヘテロ原子のアルキル化、アシル化又はその他の親油性修飾は、極性を低下させ、化合物の細胞への進入を可能にすることができる。遊離アミン及び/又はカルボン酸部分の1つ又は複数の水素原子を置き換えることができる置換基の例には、これらに限定されないが、以下が含まれる:アリール;ステロイド;炭水化物(糖を含む);1,2-ジアシルグリセロール;アルコール;アシル(低級アシルを含む);アルキル(低級アルキルを含む);スルホン酸エステル(フェニル基が本明細書で与えられたアリールの定義で提供したような1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている、メタンスルホニル及びベンジル等のアルキル又はアリールアルキルスルホニルを含む);場合によって置換されたアリールスルホニル;脂質(リン脂質を含む);ホスファチジルコリン;ホスホコリン;アミノ酸残基若しくは誘導体;アミノ酸アシル残基若しくは誘導体;ペプチド;コレステロール;又はインビボで投与されると遊離アミンを提供するその他の薬学的に許容される脱離基。これらの部分のいずれも、開示した活性剤と組み合わせて使用して所望する効果を実現することができる。
【０２１７】
一部の実施形態では、1つ又は複数の不斉中心を有する化合物が提供される。本発明の化合物のラセミ混合物は活性があり、選択的で生物学的に利用可能であり得る一方、単離された異性体は同様に興味深いことがある。
【０２１８】
第1の態様の化合物は、(R)若しくは(S)配置のいずれかであり得るか、又はそれらの混合物を含んでいてもよい不斉中心を含有していてもよい。したがって、本発明はまた、適用可能であれば、個々に又は任意の割合で混合した、本明細書で記載した化合物の立体異性体を含む。立体異性体には、これらに限定されないが、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物及びそれらの組合せを含めることができる。このような立体異性体は、従来の技術を使用して、鏡像異性体の出発物質を反応させるか、又は本発明の化合物及びプロドラッグの異性体を分離することによって、調製し、分離することができる。異性体には、幾何異性体を含めることができる。幾何異性体の例には、これらに限定されないが、2重結合に対してシス異性体又はトランス異性体が含まれる。その他の異性体も本発明の化合物内にあるものと考えられる。異性体は、純粋な形態で、又は本明細書で記載した化合物のその他の異性体と混合して使用することができる。
【０２１９】
光学活性型を調製し、活性を測定する様々な方法が当業界では知られている。このような方法には、本明細書で記載した標準的試験及び当業界で周知であるその他の類似の試験が含まれる。本発明による化合物の光学異性体を得るために使用することができる方法の例には、以下のものが含まれる:
i) 個々の鏡像異性体の肉眼的結晶を手動で分離する、結晶の物理的な分離。この技術は特に、別々の鏡像異性体の結晶が存在する場合(すなわち、その物質が集合体である場合)、及び結晶が視覚的に区別できる場合に使用することができる。
ii)個々の鏡像異性体がラセミ体の溶液から別々に結晶化され、後者が固形状の集合体である場合にのみ可能である、同時結晶化。
iii)鏡像異性体と酵素との反応速度の違いによるラセミ体の部分的又は完全な分離を行う、酵素的分割。
iv)少なくとも1つの合成工程で、所望する鏡像異性体の鏡像異性的に純粋又は豊富な合成前駆体を得るための酵素反応を使用した合成技術である酵素的不斉合成。
v)生成物中において非対称(すなわち不斉性)を生じる条件下で、所望する鏡像異性体を光学不活性な前駆体から合成し、それはキラル触媒又はキラル助剤を使用して実現することができる、化学的不斉合成。
vi)ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性的に純粋な試薬(キラル助剤)と反応させるジアステレオマー分離。得られたジアステレオマーは次に、より明確なそれらの構造的な違いによってクロマトグラフィー又は結晶化によって分離され、その後キラル助剤を除去して所望する鏡像異性体が得られる。
vii)原則として、最終的に全物質が所望する鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに変換されるように、ラセミ体から得られたジアステレオマーが所望する鏡像異性体から得られたジアステレオマーの溶液中において優勢となるように平衡化するか、又は所望する鏡像異性体から得られたジアステレオマーの優先的な結晶化によって平衡が傾く、第1次及び第2次不斉転換。次いで、所望する鏡像異性体はジアステレオマーから放出される。
viii)速度論的条件下で鏡像異性体とキラル、非ラセミ試薬又は触媒との反応速度の違いによって、ラセミ体を部分的又は完全に分割する(又は部分的に分割された化合物を更に分割する)ことを含む速度論的分割。
ix)所望する鏡像異性体が非キラル出発物質から得られ、立体化学的完全性が合成過程中損なわれないか、又は最小限にのみ損なわれる、非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成。
x)固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体の鏡像異性体を液体移動相中に分離させる。異なる相互作用を引き起こすために、固定相はキラル物質によって作製されていてもよく、又は移動相は追加の不斉物質を含有していてもよい、キラル液体クロマトグラフィー。
xi)ラセミ体を揮発させ、気体移動相中において、固定された非ラセミキラル吸着相を含有するカラムとの相互作用の違いによって鏡像異性体を分離する、キラルガスクロマトグラフィー。
xii)ある鏡像異性体を特定のキラル溶媒に優先的に溶解させることによって鏡像異性体を分離する、キラル溶媒による抽出。
xiii)ラセミ体を薄い膜バリアに接触させるように配置する、キラル膜を横断する輸送。バリアは典型的に2種類の混和可能な流体を分離し、一方がラセミ体を含有し、濃度差又は圧力差等の推進力によって膜バリアを横断する優先的輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の1鏡像異性体だけの通過を可能にする膜の非ラセミキラル性の結果として生じる。
【０２２０】
化合物は、1種の鏡像異性体が、特に、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、又は99%以上、100%を含む程度まで過剰に存在する鏡像異性体の混合物等、鏡像異性体が豊富な組成物中で場合によっては提供してもよい。
【０２２１】
本明細書で使用される(R)、(S)、(R,R)、(S,S)、(R,S)及び(S,R)という用語は、組成物が、その化合物の指定された異性体をその他の異性体よりも多い割合で含有することを意味する。好ましい実施形態では、これらの用語は、組成物が、少なくとも90質量%の指定された異性体及び10質量%以下の1つ若しくは複数のその他の異性体、又はより好ましくは約95質量%の指定された異性体及び5%以下の1つ若しくは複数のその他の異性体を含有することを示す。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも99質量%の指定された異性体及び1質量%以下の1つ若しくは複数のその他の異性体を含有していてもよく、又は100質量%の指定された異性体及び0質量%の1つ又は複数のその他の異性体を含有していてもよい。これらのパーセントは、組成物中に存在する本発明の化合物の全量をベースにしている。
【０２２２】
第1の態様の化合物はそれ自体で、又は、適切ならば、薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは異性体の形態で利用することができる。例えば、化合物は、薬学的に許容される塩として提供することができる。使用する場合、薬物化合物の塩は、薬理学的且つ薬学的に許容されるべきであるが、薬学的に許容されない塩は、遊離活性化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するために適宜使用することができ、本発明の範囲から排除されない。このような薬理学的及び薬学的に許容される塩は、文献で詳述されている標準的方法を使用して、薬物と有機酸又は無機酸とを反応させることによって調製することができる。
【０２２３】
本発明によって有用な化合物の薬学的に許容される塩の例には、酸付加塩が含まれる。しかし、薬学的に許容されない酸の塩は、例えば、化合物の調製及び精製において有用であり得る。本発明による適切な酸付加塩には、有機酸及び無機酸が含まれる。好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びイセチオン酸から形成された塩が含まれる。その他の有用な酸付加塩には、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩の特定の例には、これらに限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。
【０２２４】
酸付加塩は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基に再変換することができる。本発明によって有用な化合物又はプロドラッグに存在し得る酸部分の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン等の薬学的に許容される塩基を使用して類似の方法で調製することができる。
【０２２５】
本発明による活性剤化合物のエステルは、化合物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル及び/又はカルボキシル基の官能基化によって調製することができる。アミド及びプロドラッグはまた、当業者に公知の技術を使用して調製することができる。例えば、アミドは、適切なアミン反応体を使用してエステルから調製することができるか、又はアンモニア若しくは低級アルキルアミンとの反応によって無水物若しくは酸塩化物から調製することができる。更に、本発明の化合物のエステル及びアミドは、0℃から60℃の温度で、適切な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド)中で、カルボニル化剤(例えば、ギ酸エチル、無水酢酸、メトキシアセチルクロリド、塩化ベンゾイル、イソシアン酸メチル、クロロギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド)及び適切な塩基(例えば、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム)との反応によって作製することができる。プロドラッグは典型的に、個体の代謝系によって修飾されるまで、治療上不活性な化合物を生じる部分を共有結合させることによって調製する。薬学的に許容される溶媒和物の例には、これらに限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと組み合わせた本発明による化合物が含まれる。
【０２２６】
固形組成物の場合、本発明の方法で使用した化合物は、様々な形態で存在していてもよいことが理解される。例えば、化合物は、安定な、及びやや安定な結晶形態並びに等方性の形態、及びアモルファスの形態で存在していてもよく、それらの全てが本発明の範囲内にあるものとする。
【０２２７】
本発明による活性剤として有用な化合物が塩基である場合、所望する塩は、遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸による処理、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸等のピラノシジル酸、クエン酸及び酒石酸等のアルファ-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸及びグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸及びケイ皮酸等の芳香族酸、p-トルエンスルホン酸及びエタンスルホン酸等スルホン酸等の有機酸による処理を含む、当業界で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。
【０２２８】
活性剤として本明細書で記載した化合物が酸である場合、所望する塩は、遊離酸のアミン(1級、2級若しくは3級)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物等の無機塩基又は有機塩基による処理を含む当業界で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。適切な塩の実例には、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、1級、2級及び3級アミン、並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環式アミンから得られた有機塩並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから得られた無機塩が含まれる。
【０２２９】
本発明の第2の態様によれば、式(I)から(VII)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０２３０】
薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤は、希釈剤、溶媒、pH緩衝剤、結合剤、充填剤、乳化剤、崩壊剤、ポリマー、滑沢剤、油、脂肪、ワックス、コーティング剤、粘度変更剤、流動促進剤等の1つ又は複数であってもよく、それらを含んでもよいことが適切である。
【０２３１】
本発明の化合物の塩形態は、溶解性が改善されているので特に有用であり得る。
【０２３２】
一実施形態では、医薬組成物にはシクロデキストリンが含まれる。
【０２３３】
シクロデキストリンはアルファ、ベータ又はガンマシクロデキストリンから選択することができる。
【０２３４】
一実施形態では、シクロデキストリンは、メチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン及びスルホブチルエーテルシクロデキストリンから選択される。
【０２３５】
シクロデキストリンは本発明の化合物の製剤化及び送達に著しい利点をもたらすことが見いだされた。
【０２３６】
例えば、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリ又はメチルベータシクロデキストリンを含む本発明の1つ又は複数の化合物等のシクロデキストリン製剤は、コレステロール封鎖(sequestration)/コレステロール低下において、又はNLRP3阻害を介して非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝臓疾患、アテローム性動脈硬化のために、またアルツハイマー病(AD)においても、使用することができる。
【０２３７】
希釈剤には、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、乾燥デンプン、粉末糖等の1つ又は複数を含めることができる。結合剤には、ポビドン、デンプン、ステアリン酸、ガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の1つ又は複数を含めることができる。崩壊剤には、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム等の1つ又は複数を含めることができる。溶媒には、エタノール、メタノール、イソプロパノール、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、水等の1つ又は複数を含めることができる。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、ベヘン酸グリセリル等の1つ又は複数を含めることができる。流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク又はコーンスターチ等の1つ又は複数であってもよい。緩衝剤には、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤及び炭酸緩衝剤を含めることができるが、それらに限定されない。充填剤には、ゼラチン、デンプン及び合成ポリマーゲルを含む1つ又は複数のゲルを含めることができるが、それらに限定されない。コーティング剤には、フィルム形成剤、溶媒及び可塑剤等の1つ又は複数を含めることができる。適切なフィルム形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、アクリル酸塩等の1つ又は複数であってもよい。適切な溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン等の1つ又は複数であってもよい。可塑剤は、プロピレングリコール、ヒマシ油、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート等の1つ又は複数であってもよい。
【０２３８】
本発明によって有用であり得る賦形剤の非限定的な例を提供する、Handbook of Excipients 6版、Rowe, Sheskey & Quinn編(Pharmaceutical Press)を参照する。
【０２３９】
薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤の選択は、少なくとも部分的に、製剤の投与形態に左右されることが理解されるであろう。ほんの一例として、組成物は、錠剤、カプセル、カプレット、粉末、注射可能な液体、座剤、徐放製剤、浸透圧ポンプ製剤の形態又は投与に有効且つ安全な任意のその他の形態であってもよい。
【０２４０】
医薬組成物は、ほ乳類の疾患、障害又は状態の治療又は予防のためであることが適切である。
【０２４１】
本発明の第3の態様は、有効量の、式(I)から(VII)の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、或いは第2の態様の医薬組成物を投与して、それによって疾患、障害又は状態を治療又は予防する工程を含む、疾患、障害又は状態の治療又は予防方法にある。
【０２４２】
本発明の第4の態様は、疾患、障害又は状態の治療又は予防において使用するための式(I)から(VII)の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、或いは第2の態様の医薬組成物を提供する。
【０２４３】
本発明の第5の態様は、疾患、障害又は状態の治療又は予防のための医薬品の製造における式(I)から(VII)の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０２４４】
本明細書で全体的に使用したように、「投与する(administering)」又は「投与(administration)」等の用語は、特定の経路又は媒体によって等、ほ乳類に化合物又は組成物を導入することを記載する。投与経路には、投与の局所、非経口及び経口を含む経腸、頬側、舌下、経鼻、経肛門、胃腸管、皮下、筋肉内及び皮内経路を含めることができるが、それらに限定されない。
【０２４５】
「治療する(treat)」、「治療(treatment)」又は「治療すること(treating)」とは、対象が経験した疾患、障害又は状態の既存の徴候又は症状を少なくとも改善、軽減又は抑制するために化合物又は組成物を対象に投与することを意味する。
【０２４６】
「予防する(prevent)」、「予防(preventing)」又は「予防の(preventative)」とは、疾患、障害又は状態の徴候又は症状を示していないが、予防しないとこのような徴候又は症状を示す可能性があることが予測又は懸念される対象に製剤を予防的に投与することを意味する。予防的治療は、予測される症状又は徴候を少なくとも和らげる、又は部分的に改善させることができる。
【０２４７】
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、治療する状態の症状の発生を予防する、又は症状の悪化の停止をもたらす、又は、症状の重症度を治療及び緩和するか、若しくは少なくとも軽減するのに十分な関連化合物又は組成物の量の投与を意味する。有効量は、患者の年齢、性別、体重等により当業者により理解される方式で変化する。適切な投薬又は投薬レジームは、所定の試験によって確定することができる。
【０２４８】
本明細書で使用される場合、「対象」又は「個体」又は「患者」という用語は、治療が望まれる任意の対象、特に脊椎動物対象、更に特にほ乳類対象を意味することができる。適切な脊椎動物には、これらに制限されないが、霊長類、鳥類、家畜動物(例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ)、研究試験用動物(例えば、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター)、伴侶動物(例えば、ネコ、イヌ)及び捕獲された野生動物(例えば、キツネ、シカ、ディンゴ)が含まれる。好ましい対象は、本明細書で記載したような疾患、障害又は状態の治療を必要とするヒトである。しかし、前述の用語は、症状が必ず存在することを意味しないことが理解されるであろう。
【０２４９】
特定の一実施形態では、疾患、障害又は状態は、NLRP3インフラマソームの活性化の阻害に応答するものである。
【０２５０】
この実施形態によれば、第1の態様の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、NLRP3の特異的阻害剤である。
【０２５１】
更なる実施形態では、疾患、障害又は状態は、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-33及びTh17細胞の1つ又は複数の調節に応答する。
【０２５２】
一実施形態では、調節は、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37及びIL-33の1つ又は複数の阻害である。
【０２５３】
一実施形態では、Th17細胞の調節は、IL-17の産生及び/又は分泌の阻害による。
【０２５４】
一般的実施形態では、疾患、障害又は状態は、免疫系、心血管系、内分泌系、胃腸管、腎臓系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害又は状態であり、癌若しくはその他の悪性病変であり、及び/又は病原体よって引き起こされるか、若しくは病原体に関連する。
【０２５５】
疾患、障害及び状態の広範な分類によって定義されたこれらの実施形態全体は、互いに排他的でないことが理解されるであろう。この点について、任意の特定の疾患、障害又は状態は、上記の実施形態全体の1つ超によって分類することができる。非限定的な例は、自己免疫疾患及び内分泌系の疾患である1型糖尿病である。
【０２５６】
一実施形態では、疾患、障害又は状態は免疫系に関する。特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は炎症性の疾患、障害若しくは状態又は自己免疫疾患、障害若しくは状態である。
【０２５７】
一実施形態では、疾患、障害又は状態は皮膚に関する。
【０２５８】
一実施形態では、疾患、障害又は状態は心血管系に関する。
【０２５９】
一実施形態では、疾患、障害又は状態は癌、腫瘍又はその他の悪性病変である。本明細書で使用される場合、癌、腫瘍及び悪性病変とは、発癌、腫瘍マーカーの発現、腫瘍抑制因子の発現若しくは活性の欠如及び/又は異常な、若しくは正常ではない細胞表面マーカー発現に関連した1つ又は複数の遺伝子突然変異又はその他の遺伝子変化を含む、異常な、又は正常ではない分子表現型を伴うことが多い、異常な、又は正常ではない細胞増殖、分化及び/又は遊走を特徴とする、疾患、障害若しくは状態、又は疾患、障害若しくは状態に関連した細胞若しくは組織を意味する。一般的実施形態では、癌、腫瘍及び悪性病変には、肉腫、リンパ腫、白血病、固形腫瘍、芽腫、神経膠腫、癌腫、メラノーマ及び転移性癌を含めることができるが、それらに限定されない。癌、腫瘍及び悪性病変のより総括的なリストは、米国国立癌研究所のウェブサイトhttp://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalistに見いだすことができる。
【０２６０】
一実施形態では、疾患、障害又は状態は腎臓系に関する。
【０２６１】
一実施形態では、疾患、障害又は状態は胃腸管に関する。
【０２６２】
一実施形態では、疾患、障害又は状態は呼吸器系に関する。
【０２６３】
更なる実施形態では、疾患、障害又は状態は内分泌系に関する。
【０２６４】
一実施形態では、疾患、障害又は状態は中枢神経系(CNS)に関する。
【０２６５】
一実施形態では、疾患、障害又は状態は病原体によって引き起こされるか、又は病原体に関連する。病原体は、ウイルス、細菌、原生生物、寄生虫又は真菌又はほ乳類に感染することができる任意のその他の生物であってもよいが、それらに限定されない。
【０２６６】
ウイルスの非限定的な例には、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、チクングニア及びロスリバーウイルス等のアルファウイルス、デングウイルス、ジカウイルス及びパピローマウイルス等のフラビウイルスが含まれるが、それらに限定されない。
【０２６７】
病原細菌の非限定的な例には、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、インフルエンザ菌(Hemophilus influenzae)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(Mycoplasma hominis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、リケッチア・リケッチイ(Rickettsia rickettsii)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アクネ菌(Propionibacterium acnes)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、サルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)、ライム病菌(Borrelia burgdorferi)及びペスト菌(Yersinia pestis)が含まれるが、それらに限定されない。
【０２６８】
原生生物の非限定的な例には、マラリア原虫(Plasmodium)、バベシア(Babesia)、ジアルジア(Giardia)、エントアメーバ(Entamoeba)、リーシュマニア(Leishmania)及びトリパノソーマ(Trypanosome)が含まれるが、それらに限定されない。
【０２６９】
寄生虫の非限定的な例には、住血吸虫、回虫、サナダムシ及び吸虫を含む蠕虫が含まれるが、それらに限定されない。
【０２７０】
真菌の非限定的な例には、カンジダ(Candida)及びアスペルギルス(Aspergillus)種が含まれるが、それらに限定されない。
【０２７１】
更なる関連する疾患、障害又は状態は、http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/j.1365-2249.2011.04440.x/asset/j.1365-2249.2011.04440.x.pdf?v=1&t=i60c1phf&s=d26f50a2622926cc6b4bc855bd911ae9dc9750cfで見いだされる雑誌論文で引用されたものからなる群から選択することができる。
【０２７２】
特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は、クリオパイリン関連周期性症候群(CAPS):マックルウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む恒常的炎症;自己炎症性疾患を含む:家族性地中海熱(FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、高グロブリン血症D及び周期熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニストの欠損症(DIRA)、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びざ瘡(PAPA)、A20のハプロ不全(HA20)、小児肉芽腫性動脈炎(PGA)、PLCG2関連抗体不全及び免疫調節異常(PLAID)、PLCG2関連自己炎症、抗体不全及び免疫調節異常(APLAID)、B細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期熱及び発育遅延(SIFD);スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)及び滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症、骨炎症候群(SAPHO);多発硬化症(MS)、1型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群及びシュニッツラー症候群を含む自己免疫疾患;慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ステロイド耐性喘息、石綿肺、珪肺症及び嚢胞性線維症を含む呼吸器疾患;パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア及び肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷を含む中枢神経系疾患;2型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、痛風、偽痛風を含む代謝疾患;眼の上皮の疾患、加齢黄斑変性(AMD)、角膜感染症、ブドウ膜炎及びドライアイを含む眼の疾患;慢性腎臓疾患、シュウ酸腎症及び糖尿病性腎症を含む腎臓疾患;非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝臓疾患を含む肝臓疾患;接触過敏症及び日焼けを含む皮膚における炎症反応;骨関節炎、全身型若年性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発軟骨炎を含む関節における炎症反応;アルファウイルス(チクングニア、ロスリバー)及びフラビウイルス(デング及びジカウイルス)、インフルエンザ、HIVを含むウイルス感染;化膿性汗腺炎(HS)及びその他の嚢胞が原因の皮膚疾患;肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病を含む癌;多発性筋炎;脳卒中;心筋梗塞;移植片対宿主病;高血圧;大腸炎;蠕虫感染;細菌感染;腹部大動脈瘤;創傷治癒;鬱病、心理的ストレス;ドレスラー症候群を含む心膜炎、虚血再灌流傷害並びに個体がNLRP3に生殖系列又は体細胞の非サイレント突然変異を有することが決定された任意の疾患からなる群から選択される。
【０２７３】
記載したものの非限定的な1例において、治療する疾患、障害又は状態は、NASHである。NLRP3インフラマソーム活性化は、NASHにおける炎症動員の中心であり、NLRP3を阻害することによって肝臓線維症を予防し、且つ元に戻すことができる。本発明の化合物は、肝臓組織中のNLRP3インフラマソームの機能を妨害することによって、肝臓炎症の組織学的軽減、マクロファージ及び好中球動員の減少、並びにNF-κB活性化の抑制を引き起こすことができる。NLRP3を阻害することによって、pro-IL-1βの肝臓発現並びに正規化した肝臓及び循環IL-1β、IL-6及びMCP-1のレベルを低下させ、それによって疾患の治療を支援することができる。
【０２７４】
記載したものの更なる非限定的な例において、治療する疾患、障害又は状態は、重症ステロイド耐性(SSR)喘息である。呼吸器感染は、SSR喘息を促進する、肺におけるNLRP3インフラマソーム/カスパーゼ-1/IL-1βシグナル伝達軸を誘導する。NLRP3インフラマソームは、pro-カスパーゼ-1を動員して活性化し、IL-1β応答を誘導する。したがって、NLRP3インフラマソーム誘導IL-1β応答は、感染の制御に重要であるが、過剰に活性化すると異常な炎症を引き起こし、SSR喘息及びCOPDの病理発生と関連した。特定の疾患プロセスを標的とする第1の態様の化合物の投与は、ステロイド又はIL-1βによる炎症応答の非特異的阻害よりも治療的に魅力的である。したがって、第1の態様の化合物によるNLRP3インフラマソーム/カスパーゼ-1/IL-1βシグナル伝達軸の標的化は、SSR喘息及びその他のステロイド耐性の炎症性の状態の治療において有用であり得る。
【０２７５】
記載したものの更なる非限定的な1例において、治療する疾患、障害又は状態は、パーキンソン病である。パーキンソン病は、最も一般的な神経変性運動障害であり、ドーパミン作動性ニューロンの選択的損失を特徴とし、この疾患の病理学的特徴であるレビー小体に、誤って折り畳まれたα-シヌクレイン(Syn)の蓄積を伴う。この疾患の早期には慢性ミクログリア神経炎症が明白であり、病理を促進すると提唱されてきた。
【０２７６】
ミクログリアNLRP3は、パーキンソン病の進行において中心的役割を担うとされている。NLRP3インフラマソームは、Sykキナーゼ依存機構を介して線維化したSynによって活性化され、ドーパミン作動性変性の早期段階ではSyn病理がなくても生じ、ニューロン損失を推進する。第1の態様の化合物は、線維化したSyn又はミトコンドリア機能不全によるNLRP3インフラマソーム活性化を遮断し、それによって黒質線条体ドーパミン作動性系の有効な神経保護をもたらし、パーキンソン病の治療を支援することができる。
【０２７７】
本発明の第6の態様では、ほ乳類における疾患、障害又は状態の診断を容易にするために、式(I)から(VII)の標識化合物、又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、ほ乳類又はほ乳類から得られた生物学的試料に投与する工程を含む、ほ乳類における疾患、障害又は状態を診断する方法が提供される。
【０２７８】
インフラマソーム活性化、特にNLRP3インフラマソームの活性化は、膨大な数の炎症性疾患の惹起、進行及び慢性的発生を推進することが知られている。第1の態様のスルホニル尿素及び関連化合物は効力があり、NLRP3の特異的な直接的阻害剤である。したがって、NLRP3に特異的な化学的プローブは、炎症中に免疫細胞に存在し、炎症性及びその他の関連疾患の診断に有用である可能性がある。第1の態様の化合物を含むNRLP3活性化プローブは、エキソビボ(血液)又はインビボ(MRI、PET等)診断のために炎症性疾患の有効な代替バイオマーカーとして作用し得る。
【０２７９】
上記に挙げたもの等の炎症性及びその他の関連疾患の診断における第1の態様の化合物の使用は、免疫細胞の近赤外蛍光イメージング並びにIL-1ベータ、pro-カスパーゼ1切断及びIL-18レベルの阻害程度によるエキソビボにおける特徴付けによって実現することができる。特に、患者にIV、IM、SC、PO、局所、IT等で投与した[化合物種]のH2(重水素)、13C、19F、15N標識変種の磁気共鳴画像法(MRI)を使用したインビボにおける診断において、末梢血単核球(PMBC)、マクロファージ、樹状細胞、CD4+T細胞、Th17細胞、Th1細胞及びTh2細胞は関連がある。
【０２８０】
陽電子放射断層撮影(PET)を使用したインビボにおける診断も適切である。PETは、短命な陽電子放射性核種で放射標識した特異的なプローブを必要とする分子イメージング技術である。典型的な同位元素には、11C、13N、15O、18F、64Cu、62Cu、124I、76Br、82Rb及び68Gaが含まれ、18Fは最も臨床的に利用される。特に、前記化合物のナトリウム(又はその他の1価のカチオン)塩との簡単なイオン交換によって式(I)の化合物の1つ又は複数の安定な64Cu又は62Cu塩を簡単な方法で生成することができる。これによって、放射線イメージング、PET等のための診断プローブの迅速な調製が可能になり、診断プローブの強度、位置及び経時的増加によって、患者の炎症状態、及び体内の炎症部位の代替バイオマーカーとして、活性化したNLRP3を有する免疫細胞の程度及び/又は位置を同定することができる。これらはまた、体から取り出された生物学的試料への適用、すなわちインビトロにおける診断のために有用である。
【０２８１】
本発明の第7の態様は、生物学的標的を式(I)から(VII)の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグに曝露する工程を含む、生物学的標的の活性を調節する方法にある。
【０２８２】
生物学的標的は、NLRP3インフラマソーム、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-33及びTh17細胞からなる群から選択することができる。
【０２８３】
調節は、第3から第5の態様で以前に記載した通りであってもよい。
【０２８４】
本明細書で全体的に使用したように、生物学的試料には、ほ乳類から得られた、又は得ることができる細胞、組織、液体、分子又はその他の生物学的物質を含めることができる。非限定的な例には、尿、血液並びに血清、血漿、リンパ球及び赤血球等のそれらの画分、脳脊髄液、PAP塗抹、鼻及び眼の分泌物、羊水、糞便、精子、組織及び/又は器官の生検並びに核酸(例えば、DNA、RNA)又はタンパク質試料が含まれるが、それらに限定されない。
【０２８５】
以下の実験の項目は、本発明の化合物及びその有効性の一部の特徴付けをより詳細に記載する。意図は、本発明を決して限定することなく、本発明の化合物及びその有効性のある種の特定の実施形態を例示することである。
【０２８６】
実験
一般的な合成方法
【０２８７】
【化２７】
2018510207.tif 000052
【０２８８】
方法A:
A1:限定するものではないがテトラヒドロフラン又はジクロロメタン等の無水非プロトン性溶媒中の、限定するものではないがトリエチルアミン等の塩基(1.2当量)を有する又は有しないR2アミン中間体(1当量)の溶液に、トリホスゲン(0.4から1.1当量)を添加した。反応物を室温で撹拌し、又は必要な場合には、完了まで、典型的には2から18時間加熱還流した。
A2:無水アセトニトリル又はTHF中のジ-t-ブチルジカーボネート(1.2〜1.4当量)に、DMAP(15〜100mol%)を添加し、5分後、アセトニトリル中のR2アミン中間体(1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を室温で30〜60分間撹拌した。
【０２８９】
方法B:
B1:R2カルボン酸中間体(1当量)を、2滴のDMFを有する又は有しないトルエン等の非プロトン性溶媒に溶解し、塩化チオニル等の塩素化剤(2当量)を添加した。反応混合物を完了まで加熱還流し、次いで真空中で濃縮して、対応するR2酸塩化物中間体を得た。
代替方法又は酸塩化物を形成することもここでは同様に有用であり、例えば、トルエン及びDMFを用いず、そのため塩化チオニルを溶媒及び塩素化剤の両方として使用して、上記手順を実行することができる。
R2酸塩化物中間体をアセトンに溶解し、0℃の水:アセトン(50:50)溶液中のアジ化ナトリウム(1.5当量)の溶液に滴下添加した。氷水を添加して、得られたR2アシルアジド中間体を沈殿させ、これをトルエンに溶解し、乾燥(MgSO4)させた後、不活性ガスの一定流量を維持しながら、溶液を還流下で無水トルエンに滴下添加した。反応物を完了まで、典型的には2時間加熱して、R2イソシアネートを得た。
B2:乾燥CH2Cl2中のR2酸塩化物(方法B1に示した通りに形成した)に、NaN3(2.0当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAc中に抽出した。有機層をH2O(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、慎重に蒸発させて、アシルアジドを得た。アシルアジドを乾燥トルエンに溶解し、100℃に2時間加熱した。溶媒を除去して、粗製のR2イソシアネートを得た。
【０２９０】
方法C:
C1:R1スルホンアミド中間体(1当量)を無水THFに溶解し、減圧下、NaH(1当量)で処理した。混合物を2時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、THF中のR2イソシアネート中間体を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を完了まで撹拌還流した。
C2:R1スルホンアミド中間体(1当量)を無水THF又は無水メタノールに溶解し、減圧下、NaH(1当量)で処理した。発泡が止んだら、R2イソシアネート中間体を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。
C3:無水THF(5mL/mmol)中のR1スルホンアミド中間体(1当量)に、NaH(1当量)を0℃で添加し、窒素雰囲気下室温で30分間から2時間、又は完了まで撹拌した。再度0℃に冷却し、THF中のR2イソシアネート(1.0当量)を添加し、室温で完了まで、典型的には2から16時間撹拌した。
C4:無水THF又はDCM(5〜11mL/mmol)中の粗製のR2イソシアネート(1.0当量)に、R1スルホンアミド(1.0当量)、続いてトリエチルアミン、DIPEA又はDBU等の塩基(1〜2当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。
C5:無水MeOH(5mL/mmol)中のR1スルホンアミド中間体(1当量)に、NaOMe(1当量)を添加した[或いは:新たに調製したナトリウムメトキシド(1当量)の1.0mM溶液を、無水メタノール中のR1スルホンアミド(1当量)の1.0mM溶液に添加した]。次いで、溶媒を真空中で除去した。塩をアセトニトリル又はTHF等の無水非プロトン性溶媒中に懸濁させ、アセトニトリル又はTHF等の無水非プロトン性溶媒中のR2イソシアネート(1.0当量)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶液を完了まで、典型的には90分間加熱還流した。
C6:R1スルホンアミド(1.0当量)を窒素雰囲気下で無水THFに溶解した。固体ナトリウムメトキシド(1.0当量mmol)を一度に添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。THF中のR2イソシアネート(1.17当量)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。
【０２９１】
【化２８】
2018510207.tif 000053
【０２９２】
方法D:
0℃のアセトニトリル(7〜12mL/mmol)中のアミン(1.0当量)の溶液を、H2O(0.5〜1.2mL/mmol)中のc.HCl(1.25〜2.25mL/mmol)、続いてH2Oに溶解したNaNO2(1.2当量)の水溶液(0.3〜0.5mL/mmolのNaNO2)で処理した。得られた溶液を0℃で45分間撹拌した。AcOH(0.5〜1.2mL/mmol)、CuCl2.2H2O(0.5当量)及びCuCl(0.05当量)を上記混合物に順次添加し、0℃にて20分間、SO2ガスでパージした。得られた反応混合物を0℃〜10℃で完了まで撹拌した。
【０２９３】
方法E:
E1:THF(10〜20mL/mmol)中のスルホニルクロリド(1当量)の溶液を-78℃に冷却し、アンモニアガスを溶液に通して15分間バブリングし、更に30分間撹拌を続け、次いで室温に加温し、2時間又は完了まで撹拌した。
E2:アセトン(20mL/mmol)中のスルホニルクロリド(1当量)の溶液を、室温にて、水に溶解したNH4HCO3(4当量)の溶液(1.5mL/mmolのNH4HCO3)で処理し、4時間又は完了まで撹拌した。
E3:アセトン(2.5mL/mmol)中のスルホニルクロリド(1当量)の溶液を、0℃にてNH3(3.5mL/mmol、H2O中NH4OH、28%NH3ベース)で処理し、2時間又は完了まで撹拌した。
【０２９４】
方法F
【０２９５】
【化２９】
2018510207.tif 000054
【０２９６】
トリアゾール類の合成のための一般的な手順
アルキン(1当量)及びアジド(1.2当量)、5mol%CuSO4、10mol%NaAscのDMSO中溶液(500μL)を室温で完了まで、典型的には12時間撹拌した。
R1スルホンアミド中間体の合成:
【０２９７】
シクロヘキサンスルホンアミド
【０２９８】
【化３０】
2018510207.tif 000055
【０２９９】
アセトン(1mL)中のシクロヘキサンスルホニルクロリド(0.1g、0.54mmol)の溶液に、NH3水溶液(2mL、H2O中28%NH4OH)を0℃で添加し、反応混合物を室温で約2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、MeOH/ジクロロメタン(1:9)(5mL)を添加し、NH4Cl副産物を濾過により除去し、残った溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を、0.2%MeOH-CH2Cl2溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、シクロヘキサンスルホンアミドをオフホワイトの固体(30mg、34%)として得た。
【０３００】
【数１】
2018510207.tif 000056
【０３０１】
シクロペンタンスルホンアミド
【０３０２】
【化３１】
2018510207.tif 000057
【０３０３】
アセトン(1mL)中のシクロペンタンスルホニルクロリド(0.1g、0.59mmol)の溶液に、NH3水溶液(1mL、H2O中28%NH4OH)を0℃で添加し、反応混合物を室温で約2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、MeOH/ジクロロメタン(1:9)(5mL)を添加し、NH4Cl副産物を濾過により除去し、残った溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を、35%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、シクロペンタンスルホンアミドをオフホワイトの固体(72mg、81%)として得た。
【０３０４】
【数２】
2018510207.tif 000058
【０３０５】
5-((ジメチルアミノ)メチル)フラン-2-スルホンアミド
【０３０６】
【化３２】
2018510207.tif 000059
【０３０７】
フラン-2-カルボン酸(5g、44.6mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、c.H2SO4(1.0mL)を添加し、溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで酢酸エチル(100mL)と飽和NaHCO3(100mL)との間で分配した。有機相を、水、次いでブラインを用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、エチルフラン-2-カルボキシレート(4.5g、80%)を得た。
【０３０８】
【数３】
2018510207.tif 000060
【０３０９】
エチルフラン-2-カルボキシレート(9.0g、64.3mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、クロロスルホン酸(7.5g、64.3mmol)を添加した。反応物を室温で6時間又は完了まで撹拌し、次いでピリジン(5.6g、70.7mmol)及びPCl5(14.7g、70.7mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで氷水を用いてクエンチし、30分間撹拌した。混合物を、DCMを用いて抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物のエチル5-(クロロスルホニル)フラン-2-カルボキシレート(7g、46%)を更に精製することなく直接使用した。
【０３１０】
【数４】
2018510207.tif 000061
【０３１１】
粗製のエチル5-(クロロスルホニル)フラン-2-カルボキシレート(7g)を、一般方法E1を用いて変換して、エチル5-スルファモイルフラン-2-カルボキシレート(5g、78%)を得た。
【０３１２】
【数５】
2018510207.tif 000062
【０３１３】
乾燥THF(40mL)中のエチル5-スルファモイルフラン-2-カルボキシレート(2g、9.13mmol)を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(1.05g、27.3mmol)を30分間かけて少量ずつ添加した。反応物を70℃に4時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、飽和NH4Clを30分間かけて非常に慎重に滴下添加した(20mL)。反応混合物を、酢酸エチル(100mL)を用いて希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。有機相を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、5-(ヒドロキシメチル)フラン-2-スルホンアミド(1.25g、78%)を淡褐色液体として得た。
【０３１４】
【数６】
2018510207.tif 000063
【０３１５】
THF(5mL)中の5-(ヒドロキシメチル)フラン-2-スルホンアミド(0.3g、1.7mmol)を0℃に冷却し、POCl3(0.4g、2.54mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を75℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。粗混合物を酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)との間で分配し、有機相を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、30%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(クロロメチル)フラン-2-スルホンアミドを淡褐色半固体(0.25g、76%)として得た。
【０３１６】
【数７】
2018510207.tif 000064
【０３１７】
THF(20mL)中の5-(クロロメチル)フラン-2-スルホンアミド(0.4g、2.05mmol)を0℃に冷却し、c.HCl(7.5mg、2.05mmol)を添加し、溶液をこの同じ温度で20分間撹拌した。エタノール中5.6M N,N-ジメチルアミン(0.28g、6.15mmol、3当量)を0℃で添加し、反応管を密封した後、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン(×2)を用いて共沸させて、5-((ジメチルアミノ)メチル)フラン-2-スルホンアミドをガム状物(0.25g、60%)として得た。粗生成物を更に精製することなく直接使用した。
【０３１８】
フラン-2-スルホンアミド
【０３１９】
【化３３】
2018510207.tif 000065
【０３２０】
フラン-2-スルホニルクロリド(0.30g、1.8mmol)をアンモニア水溶液(1.0mL)に0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了したら、過剰のアンモニア水溶液を真空中で除去した。残留物をイソプロパノールと共沸させ、ペンタンとすり混ぜて、表題化合物を薄褐色固体(0.21g、79%)として得た。
【０３２１】
【数８】
2018510207.tif 000066
【０３２２】
5-メチルフラン-2-スルホンアミド
【０３２３】
【化３４】
2018510207.tif 000067
【０３２４】
無水アセトニトリル(4mL)中の2-メチルフラン(2.0g、24.3mmol)の溶液に、SO3・Py錯体(5.0g、31.6mmol)を添加し、反応混合物を窒素下40℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、0℃で2時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により取り出し、乾燥させて、ピリジニウム5-メチルフラン-2-スルホネートをオフホワイトの固体(2.93g、50%)として得た。
【０３２５】
【数９】
2018510207.tif 000068
【０３２６】
無水DME中のピリジニウム5-メチルフラン-2-スルホネート(1.0g、4.41mmol)のスラリーを、アルゴン下0℃にて、塩化オキサリル(0.53mL、6.21mmol)、次いでDMF(0.32mL、4.41mmol)で処理し、反応物を室温で完了まで撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、トルエン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、5-メチルフラン-2-スルホニルクロリドを淡黄色油状物(350mg、47%)として得た。
【０３２７】
【数１０】
2018510207.tif 000069
【０３２８】
アセトン(1mL)中の5-メチルフラン-2-スルホニルクロリド(0.2g、1.10mmol)の溶液に、NH3水溶液(1mL、H2O中28%NH4OH)を0℃で添加した。反応混合物を室温で約2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(5mL)中に懸濁させ、NH4Cl副産物を濾過により除去し、残った溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-メチルフラン-2-スルホンアミドをオフホワイトの固体(130mg、73%)として得た。
【０３２９】
【数１１】
2018510207.tif 000070
【０３３０】
5-エチル-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０３３１】
【化３５】
2018510207.tif 000071
【０３３２】
無水アセトニトリル(3mL)中の2-エチルフラン(2.0g、20.8mmol)の溶液に、SO3・Py錯体(4.30g、27.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下40℃で23時間又は完了まで加熱した。EtOAc(5mL)を添加し、溶液を0℃で2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により取り出し、乾燥させて、ピリジン-1-イウム5-エチルフラン-2-スルホネートを褐色吸湿性固体(3.2g、60%)として得、これを精製することなく次の工程において直接使用した。
DME(15mL)中のピリジニウム5-エチルフラン-2-スルホネート(3.2g、12.5mmol)のスラリーに、塩化オキサリル(1.62mL、27.0mmol)、次いでDMF(0.97mL、12.5mmol)をアルゴン雰囲気下0℃で添加し、得られた反応混合物を室温で完了まで撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、次いでトルエン(2×50mL)で抽出し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、5-エチルフラン-2-スルホニルクロリドを薄褐色油状物(510mg、21%)として得た。
【０３３３】
【数１２】
2018510207.tif 000072
【０３３４】
アセトン(1mL)中の5-エチルフラン-2-スルホニルクロリドの溶液に、NH3水溶液(1.5mL、H2O中NH4OH、28%NH3ベース)を0℃で添加し、得られた反応混合物を室温で2時間又は完了まで撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン(×2)と共沸させた。残留物を、1%MeOH/DCM溶離液を用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-エチルフラン-2-スルホンアミドを褐色ガム状物(0.36g、78%)として得た。
【０３３５】
【数１３】
2018510207.tif 000073
【０３３６】
4-(プロパ-1-エン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０３３７】
【化３６】
2018510207.tif 000074
【０３３８】
4-(プロパ-1-エン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドの合成は、Urbanら、Synth.Commun. 2003、33(12)、2029〜2043頁により詳述されている手順を用いて、エチルフラン-3-カルボキシレートから行い、表題化合物を白色固体として得、全てのスペクトルデータは指定した参考文献と一致した。
【０３３９】
d6-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０３４０】
【化３７】
2018510207.tif 000075
【０３４１】
Urbanら、Synth.Commun. 2003、33(12)、2029〜2043頁内に含まれる手順を、メチルマグネシウムクロリドの代わりにメチル-d3-マグネシウムヨージドを使用するように修正して、対応するd6-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを得る。
【０３４２】
4-(プロパ-1-エン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０３４３】
【化３８】
2018510207.tif 000076
【０３４４】
無水THF(5.0mL)中のトリフェニルホスフィン(0.3g、1.16mmol)の溶液に、ヨウ素(1.0当量)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。THF(3.0ml)中の4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドの溶液をゆっくりと添加し、2時間又は完了まで撹拌を続けた。溶液をEtOAc(20mL)で希釈し、10%重亜硫酸ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、20%EtOAc:ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.1g、58%)として得た。
【０３４５】
【数１４】
2018510207.tif 000077
【０３４６】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド
【０３４７】
【化３９】
2018510207.tif 000078
【０３４８】
-10℃のDCM(300mL)中のエチル2-メチル-3-フロエート(30g、0.195M)の溶液に、クロロスルホン酸(23.8g、0.204M)を約15分間かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、72時間撹拌した。溶液を-10℃に冷却し、無水ピリジン(16.9g、0.214M)を滴下添加し、続いて五塩化リン(44.6g、0.214M)を10分間かけて約10gずつ添加した。<0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を撹拌しながら水(550mL)に滴下添加し、2時間撹拌を続けた。有機相を分離し、水性相を、DCM(150mL)を用いて抽出した。合わせた有機物を、水(300mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、44gの暗赤色油状物を得た。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル5-(クロロスルホニル)-2-メチルフラン-3-カルボキシレートを橙色油状物(36g、73%)として得た。
【０３４９】
【数１５】
2018510207.tif 000079
【０３５０】
アセトン(200mL)中のエチル5-(クロロスルホニル)-2-メチルフラン-3-カルボキシレート(30g、0.12M)を、水(630mL)中の重炭酸アンモニウム(37.6g、0.475M)の溶液に15分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で完了まで(約3時間)撹拌した。EtOAc(250mL)を添加し、pHを、cHClの滴下添加を用いてpH約2に調整した。有機物を分離し、残った水性相を塩化ナトリウムで飽和させ、EtOAc(250mL)を用いて再抽出した。合わせた有機物をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、褐色油状固体を得、これを、EtOAc-ヘキサンを用いて再結晶して、エチル2-メチル-5-スルファモイルフラン-3-カルボキシレートをベージュ色固体(11.4g、41%)として得た。
【０３５１】
【数１６】
2018510207.tif 000080
【０３５２】
-10℃の無水THF(400mL)中のエチル2-メチル-5-スルファモイルフラン-3-カルボキシレート(10g、0.043M)を、激しく撹拌しながら5分間かけてメチルマグネシウムクロリド溶液(THF中3.0M、64.3mL)で滴下処理した。次いで、溶液を室温で6時間撹拌し、次いで-5℃に冷却し、塩化アンモニウムの溶液(水265mL中51.8g)で滴下処理した。水溶液を、EtOAc(2×250mL)を用いて抽出し、合わせた有機物をブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して橙色油状物(10g)を得た。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(6.1g、42%)として得た。
【０３５３】
【数１７】
2018510207.tif 000081
【０３５４】
d6-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド
【０３５５】
【化４０】
2018510207.tif 000082
【０３５６】
メチル2-メチル-5-スルファモイルフラン-3-カルボキシレートは、エチル2-メチルフラン-3-カルボキシレートの代わりにメチル2-メチルフラン-3-カルボキシレートを出発物質として使用すること以外は、エチル2-メチル-5-スルファモイルフラン-3-カルボキシレートを合成するのに用いる手順の修正により調製することができる。メチル2-メチル-5-スルファモイルフラン-3-カルボキシレートを白色固体(3g、29%)として得た。
【０３５７】
【数１８】
2018510207.tif 000083
【０３５８】
-10℃の無水THF(20mL)中のメチル2-メチル-5-スルファモイルフラン-3-カルボキシレート(0.7g、3.2mmol)を、激しく撹拌しながら10分間かけてd3-メチルマグネシウムヨージド溶液(Et2O中1.0M、26mL)で滴下処理した。次いで、溶液を室温で12時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムの溶液で滴下処理した。水溶液を、EtOAc(2×25mL)を用いて抽出し、合わせた有機物をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、40〜70%EtOAc-ヘキサンの勾配溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.37g、51%)として得た。
【０３５９】
【数１９】
2018510207.tif 000084
【０３６０】
1-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミド
【０３６１】
【化４１】
2018510207.tif 000085
【０３６２】
DMF(20mL)中の1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール(1g、9.90mmol)の溶液をK2CO3(4.8g、34.7mmol)で処理し、0℃に冷却し、次いで臭化ベンジル(4.2g、24.8mmol)を5分間かけて滴下添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、20%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-ベンジル-3-(ベンジルチオ)-1H-1,2,4-トリアゾールを白色固体(1.5g、54%)として得た。
【０３６３】
【数２０】
2018510207.tif 000086
【０３６４】
0℃のアセトニトリル(5mL)中の1-ベンジル-3-(ベンジルチオ)-1H-1,2,4-トリアゾール、2(0.5g、1.77mmol)の溶液に、AcOH(3mL)及びH2O(2mL)を添加し、次いでCl2ガスを溶液に通して45分間バブリングした。0℃で30分間、次いで20℃で1.5時間撹拌を続けた。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、無色液体を得た。残留物をTHFで希釈し、-78℃に冷却した。アンモニアガスを溶液に通して20分間バブリングし、更に30分間撹拌を続けた後、室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜて、1-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミドをオフホワイトの固体(0.25g、60%)として得た。
【０３６５】
【数２１】
2018510207.tif 000087
【０３６６】
1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-スルホンアミド
【０３６７】
【化４２】
2018510207.tif 000088
【０３６８】
ナトリウム1H-1,2,3-トリアゾール-5-チオレート(500mg、4.06mmol)をEtOH(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。臭化ベンジル(0.69g、4.06mmol)を5分間かけて滴下添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(30mL)と共に撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させて、4-(ベンジルチオ)-1H-1,2,3-トリアゾールを白色固体(0.7g、90%)として得、これを更に精製することなく使用した。
【０３６９】
【数２２】
2018510207.tif 000089
【０３７０】
DMF(50mL)中の4-(ベンジルチオ)-1H-1,2,3-トリアゾール(5g、26.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、K2CO3(9.03g、65.4mmol)で処理した。反応混合物を同じ温度で5分間撹拌した。ヨウ化イソプロピル(8.89g、52.3mmol)を上記混合物に5分間かけて滴下添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、8%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(ベンジルチオ)-1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾールA(0.9g)、4-(ベンジルチオ)-2-イソプロピル-2H-1,2,3-トリアゾールB(1g)及び所望の生成物4-(ベンジルチオ)-1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾールC(1.4g、23%)を得た。
【０３７１】
【数２３】
2018510207.tif 000090
【０３７２】
酢酸(2.25mL)及びH2O(1.12mL)中の4-(ベンジルチオ)-1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール(75mg、0.32mmol)の溶液を0℃に冷却した。N-クロロスクシンアミド(170mg、1.28mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、8%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-スルホニルクロリド(0.1g、100%)を淡褐色液体として得、更に精製することなく使用した。LCMS (m/z): 210.10 [M+H]+.
THF(5mL)中の1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-スルホニルクロリド(100mg)の溶液を-40℃に冷却した。アンモニアガスを前述の溶液に通して15分間パージした。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(25mL)及び水(10mL)で希釈した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-スルホンアミド(0.07g、78%)を褐色固体として得た。
【０３７３】
【数２４】
2018510207.tif 000091
【０３７４】
1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０３７５】
【化４３】
2018510207.tif 000092
【０３７６】
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩を、一般方法Dを用いて反応させて、1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドである淡黄色液体を得た(0.7g、38%)。
【０３７７】
【数２５】
2018510207.tif 000093
【０３７８】
スルホニルクロリドを、一般方法E1を用いて変換して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.4g、69%)として得た。
【０３７９】
【数２６】
2018510207.tif 000094
【０３８０】
1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０３８１】
【化４４】
2018510207.tif 000095
【０３８２】
1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドである褐色液体を得た(0.4g、43%)。
【０３８３】
【数２７】
2018510207.tif 000096
【０３８４】
スルホニルクロリドを、一般方法E1を用いて変換して、表題化合物(0.22g、46%)を得た。
【０３８５】
【数２８】
2018510207.tif 000097
【０３８６】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０３８７】
【化４５】
2018510207.tif 000098
【０３８８】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドである褐色液体を得た(0.5g、43%)。
【０３８９】
【数２９】
2018510207.tif 000099
【０３９０】
スルホニルクロリドを、一般方法E1を用いて変換して、表題化合物を黄色固体(0.45g、82%)として得た。
【０３９１】
【数３０】
2018510207.tif 000100
【０３９２】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド
【０３９３】
【化４６】
2018510207.tif 000101
【０３９４】
DMF(20mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(1g、5.15mmol)の溶液を、窒素雰囲気下室温にて、K2CO3(1.42g、10.30mmol)及びヨウ化イソプロピル(1.05g、6.19mmol)で処理した。得られた反応混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を冷却し、水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾールを無色液体(1.1g、92%)として得た。
【０３９５】
【数３１】
2018510207.tif 000102
【０３９６】
ジオキサン(20mL)中の4-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾール(1g、4.24mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン(0.8g、6.35mmol)及びDIPEA(1.1g、8.47mmol)で順次処理した。溶液をアルゴンガスでパージすることにより15分間脱気した。Pd2(dba)3(40mg、0.0423mmol)及びキサントホス(50mg、0.0847mmol)をアルゴン雰囲気下で添加し、次いで得られた混合物を反応容器内に密封し、75℃で6時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(ベンジルチオ)-1-イソプロピル-1H-ピラゾールを黄色液体(650mg、66%)として得た。
【０３９７】
【数３２】
2018510207.tif 000103
【０３９８】
0℃のアセトニトリル(10mL)中の4-(ベンジルチオ)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール、3(0.35g、1.508mmol)の溶液に、AcOH(0.7mL)及びH2O(0.35mL)を添加し、次いでDCDMH(0.6g、3.017mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。溶液を30分間撹拌し、次いで室温に加温し、更に2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドを無色液体として得た。スルホニルクロリドをTHFで希釈し、-78℃に冷却し、次いでNH3ガスを溶液に通して15分間バブリングした。反応混合物を-78℃で1時間、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、化合物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルとすり混ぜ、減圧下で乾燥させて、1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドを薄褐色固体(0.2g、71%)として得た。
【０３９９】
【数３３】
2018510207.tif 000104
【０４００】
1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４０１】
【化４７】
2018510207.tif 000105
【０４０２】
1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドを得、次いで一般方法E1を用いて変換して、表題化合物を薄褐色固体(0.2g、33%)として得た。
【０４０３】
【数３４】
2018510207.tif 000106
【０４０４】
1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４０５】
【化４８】
2018510207.tif 000107
【０４０６】
1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドを得、次いで一般方法E1を用いて変換して、表題化合物を薄褐色固体(150mg、26%)として得た。
【０４０７】
【数３５】
2018510207.tif 000108
【０４０８】
1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４０９】
【化４９】
2018510207.tif 000109
【０４１０】
1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドを得、次いで一般方法E1を用いて変換して、表題化合物を白色固体(0.35mg、50%)として得た。
【０４１１】
【数３６】
2018510207.tif 000110
【０４１２】
1-フェニル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４１３】
【化５０】
2018510207.tif 000111
【０４１４】
1-フェニル-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1-フェニル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドである黄色液体を得た(0.5g、47%)。
【０４１５】
【数３７】
2018510207.tif 000112
【０４１６】
スルホニルクロリドを、一般方法E1を用いて変換して、表題化合物を黄色固体(0.4g、87%)として得た。
【０４１７】
【数３８】
2018510207.tif 000113
【０４１８】
1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド
【０４１９】
【化５１】
2018510207.tif 000114
【０４２０】
1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドである薄褐色液体を得た(0.2g、45%)。
【０４２１】
【数３９】
2018510207.tif 000115
【０４２２】
スルホニルクロリドを、一般方法E1を用いて変換して、表題化合物を薄褐色液体(0.15g、81%)として得た。
【０４２３】
【数４０】
2018510207.tif 000116
【０４２４】
1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４２５】
【化５２】
2018510207.tif 000117
【０４２６】
1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドを得、次いで一般方法E1を用いて変換して、表題化合物を白色固体(0.25mg、68%)として得た。
【０４２７】
【数４１】
2018510207.tif 000118
【０４２８】
1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４２９】
【化５３】
2018510207.tif 000119
【０４３０】
1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドである淡褐色液体を得、次いで一般方法E1を用いて変換して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.3g、46%)として得た。
【０４３１】
【数４２】
2018510207.tif 000120
【０４３２】
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４３３】
【化５４】
2018510207.tif 000121
【０４３４】
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドである黄色液体を得た(0.45g、26%)。
【０４３５】
【数４３】
2018510207.tif 000122
【０４３６】
スルホニルクロリドを、一般方法E1を用いて変換して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.25g、55%)として得た。
【０４３７】
【数４４】
2018510207.tif 000123
【０４３８】
1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４３９】
【化５５】
2018510207.tif 000124
【０４４０】
1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを、一般方法Dを用いて反応させて、1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドである淡褐色液体を得た(1.1g、37%)。
【０４４１】
【数４５】
2018510207.tif 000125
【０４４２】
スルホニルクロリドを、一般方法E1を用いて変換して、表題化合物を黄色固体(0.45mg、82%)として得た。
【０４４３】
【数４６】
2018510207.tif 000126
【０４４４】
1-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４４５】
【化５６】
2018510207.tif 000127
【０４４６】
DMF(20mL)中のNaH(2.14g、89.3mmol)の混合物を-10℃に冷却した。DMF(80mL)中の1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(5g、44.6mmol)の溶液を上記混合物に非常に慎重に添加し、-10℃で5分間撹拌した。CS2(10.2g、133.9mmol)を上記混合物に30分間かけて滴下添加し、次いで反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、10分間かけてCH3I(7.5mL)で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を冷水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,1,1-トリフルオロ-4,4-ビス(メチルチオ)ブタ-3-エン-2-オンを薄褐色固体(3.5g、36%)として得た。
【０４４７】
【数４７】
2018510207.tif 000128
【０４４８】
EtOH(25mL)中の1,1,1-トリフルオロ-4,4-ビス(メチルチオ)ブタ-3-エン-2-オン(2.5g、11.6mmol)の溶液を、0℃にてイソプロピルヒドラジン塩酸塩(2g、13.9mmol)で処理し、Et3N(2.4g、40.98mmol)を添加し、混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機物を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、100%EtOAc溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-イソプロピル-3-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールを薄褐色液体(1.5g、58%)として得た。
【０４４９】
【数４８】
2018510207.tif 000129
【０４５０】
0℃のクロロホルム(10mL)中の1-イソプロピル-3-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(0.5g、2.23mmol)の溶液を、mCPBA(0.38g、2.23mmol)で処理し、10℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)で希釈し、CHCl3(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残留物をCHCl3(10mL)に溶解し、無水トリフルオロ酢酸(1.4g、6.7mmol)で処理し、反応混合物を50℃で3時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物をMeOH(5mL)-THF(5mL)-H2O(5mL)で希釈し、0℃に冷却し、Na2CO3(0.7g、6.7mmol)で処理し、3時間撹拌した。溶液を水(30mL)で希釈し、CHCl3(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。1-イソプロピル-3-((1-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ジスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールを含有する粗残留物(0.2g)を更に精製することなく次の工程において使用した。
【０４５１】
【数４９】
2018510207.tif 000130
【０４５２】
アセトニトリル(10mL)中の粗製の1-イソプロピル-3-((1-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ジスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(0.2gの粗製物、0.478mmol)の溶液を0℃に冷却し、AcOH(1mL)及びH2O(1.5mL)で処理した。DCDMH(0.19g、0.956mmol)を5分間かけて少量ずつ添加し、2時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドを無色液体として得た。(1-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド)をTHFで希釈し、-78℃に冷却し、NH3ガスを溶液に通して10分間バブリングし、次いで1時間撹拌した後、室温に加温し、更に1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル及びn-ペンタンとすり混ぜて、1-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを白色固体(75mg、61%)として得た。
【０４５３】
【数５０】
2018510207.tif 000131
【０４５４】
5-イソプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４５５】
【化５７】
2018510207.tif 000132
【０４５６】
0℃のアセトニトリル(10mL)中の1-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(0.25g、1.824mmol)の溶液を、H2O(0.5mL)中c.HCl(1.2mL)、続いてH2O(2mL)に溶解したNaNO2(0.15g、2.19mmol)の水溶液で処理した。得られた溶液を0℃で45分間撹拌した。AcOH(0.25mL)、CuCl2.2H2O(0.15g、0.91mmol)及びCuCl(10mg、0.091mmol)を上記混合物に順次添加し、0℃にて20分間、SO2ガスでパージした。得られた反応混合物を0℃〜10℃で60分間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、20%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドを無色液体(0.15g、38%)として得た。
【０４５７】
【数５１】
2018510207.tif 000133
【０４５８】
THF(7mL)中の1-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(0.075g、0.34mmol)の溶液を-78℃に冷却し、アンモニアガスを溶液に通して15分間バブリングし、更に30分間撹拌を続け、次いで室温に加温し、2時間又は完了まで撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドをオフホワイトの固体として得、精製することなく使用した(0.04g(粗製))。
MeOH(10mL)-EtOAc(4mL)中の粗製の1-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(0.12g、0.6mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素(30mg)で処理した。反応フラスコを排気し、水素(バルーン)で充填し、4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで更に洗浄して、5-イソプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドをオフホワイトの固体(0.11g、91%)として得た。
【０４５９】
【数５２】
2018510207.tif 000134
【０４６０】
5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４６１】
【化５８】
2018510207.tif 000135
【０４６２】
エチル3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを、一般方法Dを用いて反応させて、エチル3-(クロロスルホニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートである薄黄色液体を得た(0.35g、47%)。
【０４６３】
【数５３】
2018510207.tif 000136
【０４６４】
スルホニルクロリドを、一般方法E2を用いて変換して、エチル1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートをオフホワイトの固体(0.3g、94%)として得た。
【０４６５】
【数５４】
2018510207.tif 000137
【０４６６】
0℃の無水THF(10mL)中のエチル1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(0.25g、1.07mmol)の溶液に、メチルマグネシウムクロリド(THF中3M、5当量)を滴下添加した。得られた反応混合物を徐々に室温に加温し、6時間又は完了まで撹拌した。溶液を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(2.0mL)でクエンチし、次いで冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中EtOAcの50%勾配溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.2g、87%)として得た。
【０４６７】
【数５５】
2018510207.tif 000138
【０４６８】
1-ベンジル-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４６９】
【化５９】
2018510207.tif 000139
【０４７０】
エチル3-アミノ-1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを、方法Dを用いて反応させて、エチル1-ベンジル-3-(クロロスルホニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートである薄褐色液体を得た(0.35g、47%)。
【０４７１】
【数５６】
2018510207.tif 000140
【０４７２】
スルホニルクロリドを、一般方法E2を用いて変換して、エチル1-ベンジル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを白色固体(0.7g、88%)として得た。
【０４７３】
【数５７】
2018510207.tif 000141
【０４７４】
0℃の無水THF(10mL)中のエチル1-ベンジル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(0.5g、1.62mmol)の溶液に、メチルマグネシウムクロリド(THF中3M、2.77mL、8.1mmol)を滴下添加した。得られた反応混合物を徐々に室温に加温し、4時間又は完了まで撹拌した。溶液を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(2.0mL)でクエンチし、次いで冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中EtOAcの70〜100%勾配溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.27g、57%)として得た。
【０４７５】
【数５８】
2018510207.tif 000142
【０４７６】
5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【０４７７】
【化６０】
2018510207.tif 000143
【０４７８】
2-(3-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オールを、方法Dを用いて反応させて、5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドである黄色液体を得た(0.4g、36%)。
【０４７９】
【数５９】
2018510207.tif 000144
【０４８０】
スルホニルクロリドを、一般方法E2を用いて変換して、表題化合物を黄色固体(0.32g、87%)として得た。
【０４８１】
【数６０】
2018510207.tif 000145
【０４８２】
5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホンアミド
【０４８３】
【化６１】
2018510207.tif 000146
【０４８４】
5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホンアミド3-アジドベンゼンスルホンアミドは、Satish K. Nair、Daniel Elbaum及びDavid W. Christianson. J. Biol. Chem. 1996、271:1003〜100頁並びにLixuan Mu、Wensheng Shi、Guangwei She、Jack C. Chang及びShuit-Tong Lee. Angew. Chem. Int. Ed. 2009、48、3469〜3472頁に含まれる手順に従って合成した。
アセトン(5mL)中の5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホニルクロリド(0.12g、0.44mmol)の溶液を、水(1.0mL)中の重炭酸アンモニウム(0.17g、1.76mmol)の溶液に滴下添加し、反応物を室温で2時間又は完了まで撹拌した。pHを、c.HClを用いてpH2.0に調整した。有機相を分離し、水性相をNaClで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体(0.075g、収率67%)として得た。
【０４８５】
【数６１】
2018510207.tif 000147
【０４８６】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-スルホンアミド1,1-ジオキシド
【０４８７】
【化６２】
2018510207.tif 000148
【０４８８】
m-クロロ過安息香酸(77%、6.35g、27.9mmol)を、無水ジクロロメタン(100mL)中のベンゾ[b]チオフェン(1.50g、11.1mmol)の溶液に激しく撹拌しながら室温で少量ずつ添加し、得られた反応混合物を同じ温度で16時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(250mL)を添加し、水性層をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、有機層を分離し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。エタノールから結晶化して、ベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシド(1.56g、84%)をオフホワイトの固体として得た。
【０４８９】
【数６２】
2018510207.tif 000149
【０４９０】
エタノール(55mL)中のベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシド(0.75g、4.51mmol)の溶液を窒素で10分間脱気し、次いで10%Pd/C(10mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(1atm)下で24時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシド(0.74g、97%)をオフホワイトの固体として得た。
【０４９１】
【数６３】
2018510207.tif 000150
【０４９２】
2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシド(0.75g、4.45mmol)を、クロロスルホン酸(1.5mL、22.2mmol)中80℃で4時間加熱した。反応混合物を砕氷上に注ぎ、5分間撹拌した。水溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-スルホニルクロリド1,1-ジオキシド(0.45g、38%)を薄褐色油状物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程において直接使用した。
【０４９３】
【数６４】
2018510207.tif 000151
【０４９４】
アセトン(1mL)中の2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-スルホニルクロリド1,1-ジオキシド(0.45g、1.68mmol)の溶液に、NH3水溶液(2mL、H2O中28%NH4OH)を0℃で添加し、得られた反応混合物を室温で2時間又は完了まで撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン(×2)と共沸させた。粗残留物を、4%MeOH/CH2Cl2溶離液を用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-スルホンアミド1,1-ジオキシド(0.16mg、39%)をオフホワイトの固体として得た。
【０４９５】
【数６５】
2018510207.tif 000152
【０４９６】
3-アジドベンゼンスルホンアミド
【０４９７】
【化６３】
2018510207.tif 000153
【０４９８】
Pawan Kumar、Navneet Chandak、Poul Nielsen、Pawan K. Sharma. Bioorg. Med. Chem. 2012、20、3843〜3849頁に含まれる手順に従って合成した。CH3CN(8mL)中の3-アミノベンゼンスルホンアミド(0.3g、1.7mmol)の溶液を0℃に冷却した。この撹拌混合物に、t-BuONO(250μL、2.1mmol)、続いてTMSN3(276uL、2.1mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、100%ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体(0.31g、91%)として得た。
【０４９９】
【数６６】
2018510207.tif 000154
【０５００】
N-(3-スルファモイルフェニル)ペンタ-4-インアミド
【０５０１】
【化６４】
2018510207.tif 000155
【０５０２】
乾燥DMF(5.0ml)中のペンタ-4-イン酸(0.1g、1.02mmol)及び3-アミノベンゼンスルホンアミド(0.21g、1.22mmol)の溶液に、HBTU(0.46g、1.22mmol)、続いてDIPEA(212uL、1.22mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間又は完了まで撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、次いで有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、100%ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体(0.2g、79%)として得た。
【０５０３】
【数６７】
2018510207.tif 000156
【０５０４】
ベンゼン-1,3-ジスルホンアミド
【０５０５】
【化６５】
2018510207.tif 000157
【０５０６】
ベンゼン-1,3-ジスルホニルジクロリド(0.50g、0.726mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。アンモニア水溶液(0.4mL)を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた固体をペンタンとすり混ぜて、表題化合物を薄褐色固体(0.16g、87%)として得た。
【０５０７】
【数６８】
2018510207.tif 000158
【０５０８】
N1,N1-ジメチルベンゼン-1,3-ジスルホンアミド
【０５０９】
【化６６】
2018510207.tif 000159
【０５１０】
3-アミノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドを、方法Dを用いて、3-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンゼンスルホニルクロリド(0.45g、80%)に変換した。
【０５１１】
【数６９】
2018510207.tif 000160
【０５１２】
スルホニルクロリドを、一般方法E1を用いて変換して、表題化合物を黄色固体(0.45g、93%)として得た。
【０５１３】
【数７０】
2018510207.tif 000161
【０５１４】
メチル3-スルファモイルベンゾエート
【０５１５】
【化６７】
2018510207.tif 000162
【０５１６】
メチル3-(クロロスルホニル)ベンゾエート(1.00g、4.26mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。アンモニア水溶液(5.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた固体をペンタンとすり混ぜて、表題化合物を薄褐色固体(0.75g、82%)として得た。
【０５１７】
【数７１】
2018510207.tif 000163
【０５１８】
3-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０５１９】
【化６８】
2018510207.tif 000164
【０５２０】
エチニルベンゼン(1当量)及び3-アジドベンゼンスルホンアミド(1.2当量)、5mol%CuSO4、10mol%NaAscのDMSO中溶液(500μL)を、室温で12時間撹拌した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー(Revelerisフラッシュカラムクロマトグラフィー、4g、18mL/分)を用いて反応混合物から直接精製し、凍結乾燥して、生成物を白色固体(32mg、70%)として得た。
【０５２１】
【数７２】
2018510207.tif 000165
【０５２２】
N-(プロパ-2-イン-1-イル)-3-(4-スルファモイルフェニル)プロパンアミド
【０５２３】
【化６９】
2018510207.tif 000166
【０５２４】
乾燥DMF(5.0ml)中の3-(4-スルファモイルフェニル)プロパン酸(0.3g、1.5mmol)及びプロパルギルアミン(0.11g、1.5mmol)の溶液に、HBTU(0.74g、1.5mmol)、続いてDIPEA(342uL、1.22mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をLCMSによりモニターし、反応完了後、これをEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1、EtOAc:ヘキサン)により精製して、表題化合物を白色固体(0.22g、63%)として単離した。
【０５２５】
【数７３】
2018510207.tif 000167
【０５２６】
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホンアミド
【０５２７】
【化７０】
2018510207.tif 000168
【０５２８】
塩化スルフリル(2.18ml、26.7mmol)を無水DMF(2.10ml、26.7mmol)に窒素雰囲気下0℃で添加し、次いで氷浴を取り外し、溶液を15分間撹拌した。溶液をもう一度0℃に冷却し、ベンゾ[d][1,3]ジオキソールを添加した。反応混合物を室温に到達させ、次いで100℃で2時間加熱した。反応混合物を砕氷上に注ぎ、5分間撹拌し、次いでジクロロメタン(100ml、次いで2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、15%DCM-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホニルクロリドをオフホワイトの固体(1.78g、33%)として得た。
【０５２９】
【数７４】
2018510207.tif 000169
【０５３０】
アセトン(1mL)中のベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホニルクロリド(0.30g、1.35mmol)の溶液に、NH3水溶液(1.5mL、H2O中28%NH4OH)を0℃で添加し、反応混合物を室温で完了まで、典型的には2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、2%MeOH-DCM溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(210mg、77%)として得た。
【０５３１】
【数７５】
2018510207.tif 000170
【０５３２】
ピリジン-4-スルホンアミド
【０５３３】
【化７１】
2018510207.tif 000171
【０５３４】
ピリジン-4-スルホニルクロリドを、一般方法E3を用いて変換して、表題化合物を淡黄色固体(50mg、56%)として得た。
【０５３５】
【数７６】
2018510207.tif 000172
【０５３６】
ピリジン-3-スルホンアミド
【０５３７】
【化７２】
2018510207.tif 000173
【０５３８】
ピリジン-3-スルホニルクロリドを、一般方法E3を用いて変換して、表題化合物を淡黄色固体(0.7g、79%)として得た。
【０５３９】
【数７７】
2018510207.tif 000174
【０５４０】
ピリジン-2-スルホンアミド
【０５４１】
【化７３】
2018510207.tif 000175
【０５４２】
HClの1.0M溶液(45mL)及びDCM(45mL)を-10℃に冷却し、ピリジン-2-チオール(1.0g、9.0mmol)を添加した。10分後、NaOCl(6%溶液、47mL、3.3当量)を5分間かけて滴下添加し、-10℃で10分間撹拌を続けた。有機相を分離し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過した。得られた溶液を飽和メタノール性アンモニア及びDCMの予冷溶液(1:1、40mL)に0℃で滴下添加し、次いで室温に加温し、完了まで、典型的には2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、白色固体を得、これを熱EtOAcに溶解し、濾過して固体不純物を除去した。溶媒を真空中で除去し、EtOAc-ヘキサンで再結晶して、表題化合物を黄色固体(0.5g、35%)として得た。
【０５４３】
【数７８】
2018510207.tif 000176
【０５４４】
4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-スルホンアミド
【０５４５】
【化７４】
2018510207.tif 000177
【０５４６】
4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-スルホンアミドは、ピリジン-2-チオールの代わりに4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-チオール使用すること以外は、ピリジン-2-スルホンアミドを合成するのに用いる手順に従って合成した。生成物である4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-スルホンアミドを固体(0.7g、56%)として得た。
【０５４７】
【数７９】
2018510207.tif 000178
【０５４８】
3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０５４９】
【化７５】
2018510207.tif 000179
【０５５０】
3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)アニリンを、一般方法Dを用いて、3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホニルクロリドである黄色液体(1.1g、52%)に変換した。
【０５５１】
【数８０】
2018510207.tif 000180
【０５５２】
3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホニルクロリドを、一般方法E2を用いて、表題化合物を白色固体(0.6g、60%)に変換した。
【０５５３】
【数８１】
2018510207.tif 000181
【０５５４】
2-(メチル(7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)アミノ)-N-(4-スルファモイルフェネチル)アセトアミド
【０５５５】
【化７６】
2018510207.tif 000182
【０５５６】
2-(メチルアミノ)酢酸(0.24g、2.75mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.694g、8.26mmol)を、水(10mL)とMeOH(20mL)との混合物に溶解した。次いで、4-クロロ-7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール(0.50g、2.50mmol)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応が完了したら、揮発物を減圧下で除去し、得られた粗残留物を、ジクロロメタン中メタノールの0〜5%勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(メチル(7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)アミノ)酢酸を赤レンガ色固体(1.10g、87%)として得た。
2-(メチル(7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)アミノ)酢酸(1.00g、3.96mmol)を、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.76g、5.55mmol)及び1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.90g、4.75mmol)を添加し、2-(メチル(7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)アミノ)酢酸が全て反応するまで混合物を50℃で撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド(0.95g、4.75mmol)を添加し、室温で完了まで、典型的には6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を赤レンガ色固体(1.20g、70%)として得た。LCMS (m/z): 435.4 (M +1)+.
【０５５７】
4-(2-(7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
【０５５８】
【化７７】
2018510207.tif 000183
【０５５９】
4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド(0.55g、2.75mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.64g、2.75mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。4-クロロ-7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール(0.50g、2.50mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応が完了したら、反応塊をブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物から溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物を逆相分取HPLCにより精製して、表題生成物を暗黄色固体(0.250g、7%)として得た。
【０５６０】
【数８２】
2018510207.tif 000184
【０５６１】
2-(7-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)-N-(4-スルファモイルフェネチル)アセトアミド(17l):
【０５６２】
【化７８】
2018510207.tif 000185
【０５６３】
2-(7-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)酢酸(0.50g、2.02mmol)、EDC.HCl(0.47g、3.03mmol)、HOBt(0.464g、3.03mmol)及びN-メチルモルホリン(0.409g、4.04mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5mL)中で混合し、0℃で30分間撹拌した。4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド(0.445g、2.224mmol)を添加し、室温で18時間撹拌を続けた。完了したら、反応物を冷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(7-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)-N-(4-スルファモイルフェネチル)アセトアミドを緑色がかった黄色固体(0.25g、29%)として得た。LCMS (m/z): 430.2 (M +1)+.
【０５６４】
6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-スルホンアミド
【０５６５】
【化７９】
2018510207.tif 000186
【０５６６】
ジエチルエーテル(100mL)中の3-クロロブタンニトリル(20g、193.1mmol)の溶液をMeOH(7.41g、231.7mmol)で処理し、0℃に冷却した。HClガスを反応混合物中に0℃で4時間バブリングした。反応混合物を-20℃で24時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた固体残留物をジエチルエーテル(3×100mL)、n-ペンタン(2×100mL)で洗浄し、真空中45℃で乾燥させて、メチル4-クロロブタンイミデート塩酸塩を白色固体として得た。
メチル4-クロロブタンイミデート塩酸塩(25g、146.1mmol)をDCM(250mL)に溶解し、Et3N(44.3g、4.38mmol)で処理し、得られた溶液を0℃に冷却した。2,2-ジメトキシエタン-1-アミン(12.2g、116.9mmol)を上記混合物に5分間かけて滴下添加した。得られた反応混合物を60℃に加温し、3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をギ酸(150mL)で処理し、80℃で24時間加熱した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をトルエン(2×100mL)と共沸させた。粗混合物を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、DCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール(3工程にわたって8g、39%)を低融点の暗色固体として得た。
【０５６７】
【数８３】
2018510207.tif 000187
【０５６８】
アセトニトリル(120mL)中の6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール(4g、37.0mmol)の溶液を0℃に冷却した。N-ヨードスクシンイミド(9.16g、40.7mmol)を0℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Na2S2O3溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、4〜40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール(1.0g、19%)を白色固体として得た。
【０５６９】
【数８４】
2018510207.tif 000188
【０５７０】
50mLの再封可能な反応管内で、1,4-ジオキサン(10mL)中の2-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール(0.3g、1.28mmol)及びフェニルメタンチオール(0.24g、1.92mmol)の溶液を、窒素雰囲気下室温にてDIPEA(0.41g、3.20mmol)で処理した。窒素ガスを溶液に通して5分間パージした。キサントホス(74mg、0.128mmol)及びPd2(dba)3(60mg、0.064mmol)を前述の溶液に順次添加し、容器を窒素ガスで5分間パージした。得られた混合物を110℃で12時間撹拌した。完了したら、混合物を室温に冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、50〜70%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(ベンジルチオ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール(0.15g、51%)を褐色液体として得た。
【０５７１】
【数８５】
2018510207.tif 000189
【０５７２】
アセトニトリル(2.5mL)、酢酸(0.5mL)及びH2O(1.2mL)中の2-(ベンジルチオ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール(250mg、1.08mmol)の溶液を0℃に冷却した。DCDMH(170mg、0.869mmol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-スルホニルクロリドを淡褐色液体として得、次の工程において直接使用した。
THF(15mL)中の6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-スルホニルクロリド(300mg)の溶液を-40℃に冷却した。アンモニアガスを前述の溶液に通して15分間パージし、溶液を-40℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、次いで完了したら、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%MeOH-CHCl3溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-スルホンアミド(117mg、88%)を白色固体として得た。
【０５７３】
【数８６】
2018510207.tif 000190
【０５７４】
4-ニトロベンゼンスルホンアミド
【０５７５】
【化８０】
2018510207.tif 000191
【０５７６】
アセトン(0.8mL/mmol)に溶解した4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.0当量)を、水(0.8mL/mmol)に溶解した重炭酸アンモニウム(4.0当量)に滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、1M HClで酸性化した(pH約2)。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、表題化合物を淡橙色固体(157mg、57%)として得た。
【０５７７】
【数８７】
2018510207.tif 000192
【０５７８】
5-メチル-N-(4-スルファモイルフェネチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド
【０５７９】
【化８１】
2018510207.tif 000193
【０５８０】
5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニルクロリド(1.0当量)(一般方法B1を用いて調製した)を無水THF(4mL/mmol)に溶解し、トリエチルアミン(1.0当量)で処理した。5分間撹拌した後、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド(1.0当量)を酸塩化物溶液に添加した。反応物をアルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、移動相としてアセトニトリル/10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(205mg、48%)として得た。
【０５８１】
【数８８】
2018510207.tif 000194
【０５８２】
4-(2-(7-メトキシ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
【０５８３】
【化８２】
2018510207.tif 000195
【０５８４】
無水ピリジン(8mL/mmol)に溶解したN-(シクロヘキシルカルバモイル)-4-(2-(7-メトキシ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(1.0当量)を無水フタル酸(1当量)及びDMAP(0.1当量)で処理し、不活性雰囲気下で4時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、移動相としてアセトニトリル/10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(291mg、75%)として得た。
【０５８５】
【数８９】
2018510207.tif 000196
【０５８６】
R1及びR2アミン中間体の合成:
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンHCl
【０５８７】
【化８３】
2018510207.tif 000197
【０５８８】
20mLのマイクロ波バイアル内で、EtOH(10mL)中の2-クロロアクリロニトリル(2g、22.85mmol)の溶液をメチルヒドラジン(1.93g、41.13mmol)で処理した。得られた反応混合物をBiotage社製マイクロ波合成装置内100℃で10分間加熱した。反応混合物を<5℃で12時間放置し、この間に固体が沈殿した。沈殿物を濾過により取り出し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(0.12g、55%)として得た。
【０５８９】
【数９０】
2018510207.tif 000198
【０５９０】
1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【０５９１】
【化８４】
2018510207.tif 000199
【０５９２】
3-ニトロ-1H-ピラゾール(5g、44mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、-5℃に冷却し、NaH(3.8g、93.6mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を15分間撹拌した後、ジブロモジフルオロメタン(8.6g、44mmol)を添加し、室温に終夜加温した。反応混合物を、氷水を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、3-ニトロ-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(2.1g、22%)を得、これを更に精製することなく使用した。
【０５９３】
【数９１】
2018510207.tif 000200
【０５９４】
1-(ブロモジフルオロメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(2.1g、9.76mmol)をDCM(50mL)に溶解し、-78℃に冷却した後、AgBF4(5.7g、28.3、3当量)を添加した。反応混合物を室温に終夜加温し、次いで0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)の添加によりクエンチした。水性相を、DCMを用いて抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、3-ニトロ-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(0.9g、51%)を得た。
【０５９５】
【数９２】
2018510207.tif 000201
【０５９６】
3-ニトロ-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(1.0g)をTHF:EtOAc(1:1、50mL)に溶解し、Pd/C(200mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(バルーン)下で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルを用いて十分に洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中40%EtOAc溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(0.75g、87%)を得た。
【０５９７】
【数９３】
2018510207.tif 000202
【０５９８】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン
【０５９９】
【化８５】
2018510207.tif 000203
【０６００】
水(40mL)中のイソプロピルヒドラジン塩酸塩(5g、45.45mmol)を、K2CO3(12.5g、91mmol)及び2-クロロアクリロニトリル(4g、45.45mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を50℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(3.5g、62%)として得た。
【０６０１】
【数９４】
2018510207.tif 000204
【０６０２】
1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン
【０６０３】
【化８６】
2018510207.tif 000205
【０６０４】
AcOH(20mL)中の1H-ピラゾール-3-アミン(2g、24.1mmol)の溶液を、窒素雰囲気下室温にて2,5-ヘキサンジオン(5.7g、50.6mmol)で処理した。得られた反応混合物を100℃に6時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。粗生成物を、50〜100%EtOAc-ヘキサンの勾配溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1H-ピラゾールを赤色固体(2.25g、59%)として得た。
【０６０５】
【数９５】
2018510207.tif 000206
【０６０６】
酢酸銅(II)(0.56g、3.1mmol)、2,2;-ビピリジン(0.48g、3.1mmol)及びジクロロエタン(10mL)を75℃に20分間加熱した。この予め調製した溶液のうちの5mLを、ジクロロエタン(5mL)中の3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1H-ピラゾール(0.5g、3.1mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(2当量)及び炭酸ナトリウム(2当量)の混合物に添加し、次いで反応物を75℃で6時間撹拌した。反応混合物を、DCMを用いて希釈し、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-シクロプロピル-3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1H-ピラゾールを黄色液体(0.2g、32%)として得た。
【０６０７】
【数９６】
2018510207.tif 000207
【０６０８】
エタノール(10mL)中の水酸化アンモニウム塩酸塩(1.64g、11.8mmol)の溶液に、水(10mL)中の水酸化カリウム(0.66g)の溶液を0℃で添加した。10分間撹拌した後、エタノール(10mL)中の1-シクロプロピル-3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1H-ピラゾール(0.95g)の溶液を添加し、反応物を100℃で20時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、70〜100%EtOAc-ヘキサンの勾配溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を褐色固体(0.4g、69%)として得た。
【０６０９】
【数９７】
2018510207.tif 000208
【０６１０】
1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【０６１１】
【化８７】
2018510207.tif 000209
【０６１２】
0℃の水(25mL)中のイソプロピルヒドラジン塩酸塩(1.42g、11.4mmol)を、K2CO3(1.57g、11.4mmol)、NaHCO3(1.91g、22.9mmol)及び2-クロロアクリロニトリル(1g、11.4mmol)で順次処理し、次いで室温に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色液体(0.9g、60%)として得た。
【０６１３】
【数９８】
2018510207.tif 000210
【０６１４】
1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-アミン
【０６１５】
【化８８】
2018510207.tif 000211
【０６１６】
3-ニトロ-1H-ピラゾール(1g、8.85mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.47g、10.62mmol)及びブロモシクロヘキサン(1.8g、10.62mmol)で処理した。混合物を100℃に16時間(又は完了まで)加熱し、次いで室温に冷却し、水(100mL)を用いて希釈し、酢酸エチル(2×75mL)を用いて抽出した。合わせた有機物を、水(100mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサンの勾配溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-シクロヘキシル-3-ニトロ-1H-ピラゾールを無色液体(1.3g、76%)として得た。
【０６１７】
【数９９】
2018510207.tif 000212
【０６１８】
100mLのParrシェーカー反応容器内で、MeOH(4mL)及びEtOAc(20mL)中の1,5-ジメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール(0.65g、3.3mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素(200mg)で処理した。フラスコを排気し、次いで水素ガス(60psi)で充填し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-アミンを薄褐色固体(0.3g、55%)として得た。
【０６１９】
【数１００】
2018510207.tif 000213
【０６２０】
1-フェニル-1H-ピラゾール-3-アミン
【０６２１】
【化８９】
2018510207.tif 000214
【０６２２】
カリウムtert-ブトキシド(11.9g、106.3mmol)をtBuOH(100mL)に溶解し、溶液を100℃に加熱した。フェニルヒドラジン(5g、46.2mmol)及び3-エトキシアクリロニトリル(4.5g、46.2mmol)を順次添加し、16時間加熱を続けた。混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を水(500mL)と酢酸エチル(500mL)との間で分配した。有機抽出物を水(250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、25%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-フェニル-1H-ピラゾール-3-アミンを淡褐色固体(3.5g、48%)として得た。
【０６２３】
【数１０１】
2018510207.tif 000215
【０６２４】
1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-アミン
【０６２５】
【化９０】
2018510207.tif 000216
【０６２６】
THF(20mL)中の3-ニトロ-1H-ピラゾール(1g、8.85mmol)の溶液を0℃に冷却し、NaH(0.53g、13.27mmol)を添加した。懸濁液を20分間撹拌し、次いで臭化ベンジル(1.5g、8.85mmol)を滴下添加した。反応物を完了まで約6時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾールを白色固体(1.5g、84%)として得た。
【０６２７】
【数１０２】
2018510207.tif 000217
【０６２８】
THF(20mL)及びMeOH(5mL)中の1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール(1.5g、7.39mmol)の溶液を0℃に冷却した。亜鉛粉末(2.4g、36.9mmol)及びNH4Cl溶液(1.97g、36.94mmol;5mLの水中)を添加した。得られた反応混合物を70℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、50%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-アミンを薄褐色液体(0.85g、67%)として得た。
【０６２９】
【数１０３】
2018510207.tif 000218
【０６３０】
1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【０６３１】
【化９１】
2018510207.tif 000219
【０６３２】
THF(20mL)中の3-ニトロ-1H-ピラゾール(1g、8.85mmol)の溶液を0℃に冷却し、NaH(0.7g、17.7mmol)を添加した。懸濁液を30分間撹拌し、次いで(1-ブロモエチル)ベンゼン(1.96g、10.6mmol)を滴下添加した。反応物を80℃に終夜又は完了まで加熱し、室温に冷却し、水(40mL)を用いて希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、20%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-ニトロ-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾールを黄色液体(1.2g、63%)として得た。
【０６３３】
【数１０４】
2018510207.tif 000220
【０６３４】
THF(20mL)及びMeOH(5mL)中の3-ニトロ-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール(1g、4.6mmol)の溶液を0℃に冷却した。亜鉛粉末(1.49g、23.04mmol)及びNH4Cl溶液(1.23g、23.04mmol;5mLの水中)を添加した。得られた反応混合物を30分間撹拌し、次いで80℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、セライトのベッドに通して濾過した。有機相を、水(20mL)、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、50%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを黄色液体(0.85g、67%)として得た。
【０６３５】
【数１０５】
2018510207.tif 000221
【０６３６】
1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【０６３７】
【化９２】
2018510207.tif 000222
【０６３８】
DMF(20mL)中の3-ニトロ-1H-ピラゾール(2g、17.7mmol)の溶液を、室温にて1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(4.8g、26.5mmol)で処理した。溶液を0℃に冷却し、K2CO3(6.1g、44.27mmol)で5分間かけて少量ずつ処理した。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機物を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、25%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジンを淡黄色固体(2.5g、64%)として得た。
【０６３９】
【数１０６】
2018510207.tif 000223
【０６４０】
THF(20mL)及びMeOH(5mL)中の1-(2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン3(2.5g、11.16mmol)の溶液を0℃に冷却した。溶液を亜鉛粉末(3.6g、55.8mmol)及びNH4Cl(3g、55.8mmol)水溶液で順次処理し、次いで室温に加温し、5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトのベッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを薄黄色液体(1.75g、81%)として得た。
【０６４１】
【数１０７】
2018510207.tif 000224
【０６４２】
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミン
【０６４３】
【化９３】
2018510207.tif 000225
【０６４４】
THF(20mL)中の5-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール(2g、15.7mmol)の溶液を0℃に冷却した。NaH(0.7g、17.32mmol)を窒素雰囲気下で10分間かけて少量ずつ添加した。得られた懸濁液を10分間撹拌し、次いでMeI(2.2g、15.7mmol)で処理し、室温に加温し、4時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1,5-ジメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾールを白色固体(2g、91%)として得た。
【０６４５】
【数１０８】
2018510207.tif 000226
【０６４６】
100mLのParrシェーカー反応容器内で、MeOH(4mL)及びEtOAc(20mL)中の1,5-ジメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール(2g、14.18mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素(400mg)で処理した。フラスコを排気し、次いで水素ガス(60psi)で充填し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミンを薄褐色固体(1.36g、87%)として得た。
【０６４７】
【数１０９】
2018510207.tif 000227
【０６４８】
1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【０６４９】
【化９４】
2018510207.tif 000228
【０６５０】
DCM(250mL)及びピリジン(20.5g、259mmol)中の1,1,1-トリエトキシエタン(20g、123mmol)の溶液を0℃に冷却した。DCM(50mL)中の無水トリフルオロ酢酸(52g、246mmol)の溶液を30分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM(2×250mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、4,4-ジエトキシ-1,1,1-トリフルオロブタ-3-エン-2-オンを淡褐色液体(20g、76%)として得た。
【０６５１】
【数１１０】
2018510207.tif 000229
【０６５２】
アセトニトリル(100mL)中の4,4-ジエトキシ-1,1,1-トリフルオロブタ-3-エン-2-オン(10g、47.16mmol)の溶液を、0℃にてNH3水溶液(15mL)で処理し、次いで室温で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで残留物を水(250mL)で処理し、DCM(2×250mL)で抽出した。合わせた有機物を水(250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、(E)-4-アミノ-4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロブタ-3-エン-2-オンをオフホワイトの固体(7.5g、87%)として得た。
【０６５３】
【数１１１】
2018510207.tif 000230
【０６５４】
EtOH(30mL)中の(E)-4-アミノ-4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロブタ-3-エン-2-オン(5g、27.3mmol)の溶液を、室温にてメチルヒドラジン硫酸塩(4.72g、32.8mmol)及びEt3N(4.1g、41.0mmol)で処理した。得られた反応混合物を85℃で12時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3水溶液(250mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機物を水(250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、20%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを淡褐色液体(0.17g、38%)として得た。
【０６５５】
【数１１２】
2018510207.tif 000231
【０６５６】
1-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【０６５７】
【化９５】
2018510207.tif 000232
【０６５８】
AcOH(50mL)中の1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(2g、20.6mmol)の溶液を、窒素雰囲気下室温にて2,5-ヘキサンジオン(4.9g、43.29mmol)で処理した。得られた反応混合物を100℃に1時間加熱し、次いで室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾールを液体(2.5g、69%)として得た。
【０６５９】
【数１１３】
2018510207.tif 000233
【０６６０】
乾燥THF(10mL)中の3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(1g、5.71mmol)の溶液を窒素雰囲気下で-78℃に冷却し、n-BuLi(ヘキサン中1.6M、4.4mL、6.86mmol)を上記溶液に10分間かけて滴下添加し、次いで-78℃で1時間撹拌した後、-78℃にてTHF(5mL)中のI2(1.54g、5.71mmol)の溶液で処理し、この温度で完了まで(2時間)撹拌を続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、50%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールをオフホワイトの固体(0.75g、43.6%)として得た。
【０６６１】
【数１１４】
2018510207.tif 000234
【０６６２】
DME:水(8:2、10mL)中の3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(1g、3.32mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で室温にて4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.67g、3.98mmol)及びNa2CO3(0.52g、4.98mmol)で処理した。得られた溶液をアルゴンでパージすることにより15分間脱気し、次いでアルゴン雰囲気下、Pd(PPh3)4(190mg、0.166mmol)で処理した。得られた混合物を90℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾールを淡黄色液体(0.765g、92%)として得た。
【０６６３】
【数１１５】
2018510207.tif 000235
【０６６４】
EtOH-H2O(8:2、12mL)中の3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.7g、3.25mmol)の溶液を、NH2OH.HCl(2.26g、32.55mmol)及びKOH(1.8g、32.55mmol)で処理した。得られた反応混合物を100℃で48時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3で処理してpH約8の溶液を得、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、100%EtOAc溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミンを薄褐色液体(0.4g、91%)として得た。
【０６６５】
【数１１６】
2018510207.tif 000236
【０６６６】
エチル1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【０６６７】
【化９６】
2018510207.tif 000237
【０６６８】
エタノール(50mL)中の3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(5g、31.8mmol)の溶液を、窒素雰囲気下0℃にて、塩化チオニル(4.5g、38.2mmol)で10分間かけて滴下処理した。得られた混合物を80℃で6時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3溶液でpH8に塩基性化した後、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルとすり混ぜ、濾過し、減圧下で乾燥させて、エチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを白色固体(5g、85%)として得た。
【０６６９】
【数１１７】
2018510207.tif 000238
【０６７０】
エチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(1g、5.4mmol)をDMF(10mL)に室温で溶解し、K2CO3(1.34g、9.7mmol)で処理した。得られた混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(1.15g、8.1mmol)を滴下添加し、反応混合物を密封し、室温に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを白色固体(0.65g、61%)として得た。
【０６７１】
【数１１８】
2018510207.tif 000239
【０６７２】
エチル1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(0.65g、3.3mmol)を、0℃でTHF(20mL)及びMeOH(5mL)に溶解した。亜鉛粉末(1.0g、16.3mmol)及びNH4Cl水溶液(0.87g、16.3mmol)を順次添加した。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで70℃に1時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、エチル3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを白色固体(0.5g、91%)として得た。
【０６７３】
【数１１９】
2018510207.tif 000240
【０６７４】
エチル1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【０６７５】
【化９７】
2018510207.tif 000241
【０６７６】
エタノール(50mL)中の3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(5g、31.8mmol)の溶液を、窒素雰囲気下0℃にて、塩化チオニル(4.5g、38.2mmol)で10分間かけて滴下処理した。得られた混合物を80℃で6時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3溶液でpH8に塩基性化した後、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルとすり混ぜ、濾過し、減圧下で乾燥させて、エチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを白色固体(5g、85%)として得た。
【０６７７】
【数１２０】
2018510207.tif 000242
【０６７８】
エチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(2g、10.8mmol)をDMF(10mL)に室温で溶解し、K2CO3(3g、21.6mmol)で処理した。得られた混合物を0℃に冷却し、臭化ベンジル(2.7g、16.2mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを白色固体(1.2g、40%)として得た。
【０６７９】
【数１２１】
2018510207.tif 000243
【０６８０】
エチル1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(1.2g、4.36mmol)を、0℃でTHF(20mL)及びMeOH(5mL)に溶解した。亜鉛粉末(1.4g、21.8mmol)及びNH4Cl水溶液(1.16g、21.8mmol)を順次添加した。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、エチル3-アミノ-1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを白色固体(1g、94%)として得た。
【０６８１】
【数１２２】
2018510207.tif 000244
【０６８２】
3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール
【０６８３】
【化９８】
2018510207.tif 000245
【０６８４】
酢酸(20mL)中の1-フェニル-1H-ピラゾール-3-アミン(3.5g、21.9mmol)の溶液を、2,5-ヘキサジオン(5.2g、45.9mmol)で処理し、100℃に4時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾールを無色液体(2.8g、54%)として得た。
【０６８５】
【数１２３】
2018510207.tif 000246
【０６８６】
-78℃のTHF(70mL)中の3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール(2.7g、11.4mmol)の溶液を、n-BuLi(THF中1.6M、10mL、23.91mmol)で10分間かけて滴下処理した。反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、次いで新鮮乾燥アセトン(1g、17.0mmol)で処理し、-78℃で1.5時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(2mL)でクエンチし、真空中で濃縮し、次いで水(100mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。有機抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、20%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オールをオフホワイトの固体(1.4g、42%)として得た。
【０６８７】
【数１２４】
2018510207.tif 000247
【０６８８】
100mLの再封可能な反応管内で、2-(3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(1.4g、4.74mmol)をEtOH-H2O(1:1、50mL)に室温で溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.3g、47.45mmol)及びKOH(2.6g、47.45mmol)を順次添加し、得られた反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、50%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オールを無色液体(0.8g、78%)として得た。LCMS (m/z): 218.1 (M+1)+.
【０６８９】
8-ブロモ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン
【０６９０】
【化９９】
2018510207.tif 000248
【０６９１】
N-ブロモスクシンイミド(1.02g、5.78mmol)を、DCM(20mL)中の1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン(1g、5.78mmol)の溶液に0℃で少量ずつ添加した。溶液を徐々に室温に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(50mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-ブロモ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミンを褐色固体(1.2g、83%)として得た。
【０６９２】
【数１２５】
2018510207.tif 000249
【０６９３】
8-クロロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン
【０６９４】
【化１００】
2018510207.tif 000250
【０６９５】
N-クロロスクシンイミド(0.46g、3.46mmol)を、CHCl3(10mL)中の1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン、1(0.6g、3.46mmol)の溶液に0℃で少量ずつ添加した。溶液を徐々に室温に加温し、10時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(50mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-クロロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミンを褐色固体(0.45g、63%)として得た。
【０６９６】
【数１２６】
2018510207.tif 000251
【０６９７】
8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン
【０６９８】
【化１０１】
2018510207.tif 000252
【０６９９】
8-ブロモ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン(400mg、1.59mmol)を1,4-ジオキサン-水(8:2、10mL)に溶解し、反応物フラスコをアルゴンガスで15分間パージした。K2CO3(650mg、4.78mmol)、メチルボロン酸(100mg、1.75mmol)及びPd(PPh3)4(100mg、0.079mmol)をアルゴン雰囲気下で順次添加した。得られた混合物を密封し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAc(2×20mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミンを無色液体(0.220g、76%)として得た。
【０７００】
【数１２７】
2018510207.tif 000253
【０７０１】
3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-アミン
【０７０２】
【化１０２】
2018510207.tif 000254
【０７０３】
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルバルデヒド(10g、67.6mmol)、マロン酸(10.5g、101.35mmol)及びピペリジン(0.47mL、4.73mmol、0.07当量)の溶液を、ピリジン(60mL)中100℃で5時間加熱した。反応混合物を、1N HClを用いて約pH3に酸性化し、生成物を、10%IPA/クロロホルム(2×250mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水(250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテルを用いてすり混ぜて、(E)-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリル酸を黄色固体(10g、78%)として得た。
【０７０４】
【数１２８】
2018510207.tif 000255
【０７０５】
酢酸(80mL)及び水(1.0mL)中の(E)-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリル酸(8.0g、42.1mmol)の溶液を、2回に分けて10%パラジウム炭素(1.0g)で処理した。反応混合物を大気又は水素ガス(バルーン)下で完了まで、典型的には4時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル(100mL)を用いて希釈し、更なる酢酸エチルで十分に洗浄しながらセライトのベッドに通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、粗残留物を、トルエン(2×50mL)を用いて共沸させて、オフホワイトの固体を得、これを、ジエチルエーテル(50mL)を用いてすり混ぜて、3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)プロパン酸を白色固体(6.5g、80%)として得た。
【０７０６】
【数１２９】
2018510207.tif 000256
【０７０７】
塩化チオニル(8mL)中の3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)プロパン酸(6.0g、31mmol)の溶液を80℃で1時間加熱した。反応が完了したら、塩化チオニルを真空中で除去し、粗製の3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)プロパノイルクロリドを無水1,2-ジクロロエタン(30mL)に溶解した。別個のフラスコ内で、三塩化アルミニウム(2g、15mmol)を無水1,2-ジクロロエタン(40mL)に0℃で添加し、続いて酸塩化物溶液(10mL)を5分間かけて滴下添加し、得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。更なる分量の三塩化アルミニウム(3g、22.5mmol)を添加し、続いて残りの酸塩化物溶液(20mL)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で1時間又は完了まで撹拌し、水で希釈し、EtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl(50mL)、1N NaOH(50mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,3,5,6-テトラヒドロ-7H-インデノ[5,6-b]フラン-7-オンを白色固体(3.8g、70%)として得た。
【０７０８】
【数１３０】
2018510207.tif 000257
【０７０９】
2,3,5,6-テトラヒドロ-7H-インデノ[5,6-b]フラン-7-オン(1.5g、8.61mmol)をc.H2SO4(6.0mL)に0℃で溶解し、続いてf.HNO3:c.H2SO4、1:1(1.2mL)を滴下添加し、0℃で1時間撹拌を続けた。反応混合物を氷冷水(60mL)に添加し、10分間撹拌し、得られた薄褐色沈殿物を濾過により取り出し、氷冷水(20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、8-ニトロ-2,3,5,6-テトラヒドロ-7H-インデノ[5,6-b]フラン-7-オン(1.2g、64%)を得た。
【０７１０】
【数１３１】
2018510207.tif 000258
【０７１１】
0℃のメタノール(20mL)中の8-ニトロ-2,3,5,6-テトラヒドロ-7H-インデノ[5,6-b]フラン-7-オン(1.0g、4.57mmol)の溶液を、メタンスルホン酸(0.2mL)、続いて20%水酸化パラジウム(0.5g)で処理した。反応混合物を大気又は60psiの水素ガス下で完了まで撹拌した。反応混合物をメタノール(50mL)で十分に洗浄しながらセライトのベッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(20mL)、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-アミンを白色固体(0.5g、63%)として得た。
【０７１２】
【数１３２】
2018510207.tif 000259
【０７１３】
4-ブロモ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-アミン
【０７１４】
【化１０３】
2018510207.tif 000260
【０７１５】
0℃のジクロロメタン(6.0mL)中の3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-アミン(0.5g、2.86mmol)及びトリエチルアミン(0.51mL、3.71mmol)を、DCM(4.0mL)中の塩化ピバロイル(0.41g、3.43mmol)の溶液で滴下処理した。反応物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)に添加し、DCM(2×25mL)を用いて抽出した。合わせた有機物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、N-(3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-イル)ピバルアミドを白色固体(0.55g、74%)として得た。
【０７１６】
【数１３３】
2018510207.tif 000261
【０７１７】
酢酸(10mL)中のN-(3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-イル)ピバルアミド(0.55g、2.12mmol)を、酢酸(2.0mL)中の臭素(0.4g、2.55mmol)の溶液で滴下処理し、反応物を室温で3時間撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、10分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により取り出し、水(20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、N-(4-ブロモ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-イル)ピバルアミドを淡褐色固体(0.65g、91%)として得た。
【０７１８】
【数１３４】
2018510207.tif 000262
【０７１９】
EtOH(10mL)及びcHCl(15mL)中のN-(4-ブロモ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-イル)ピバルアミド(0.6g、1.78mmol)を90℃で36時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、次いでNH4OH水溶液を用いて塩基性化した。水性相を、酢酸エチル(2×20mL)を用いて抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、4-ブロモ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-アミンを褐色固体(0.3g、67%)として得た。
【０７２０】
【数１３５】
2018510207.tif 000263
【０７２１】
3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-4-アミン
【０７２２】
【化１０４】
2018510207.tif 000264
【０７２３】
エタノール(10mL)及び酢酸(1.5mL)中の3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-アミン(0.5g、1.98mmol)を、水(3.0mL)中の硝酸ナトリウム(1.3g、19.8mmol)の溶液で処理し、反応物を室温で4時間撹拌した。エタノールを真空中で除去し、次いで残留物を水(30mL)で希釈し、10%IPA/クロロホルム(2×25mL)を用いて抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フランを黄色固体(0.28g、60%)として得た。
DMSO(10mL)中の4-ブロモ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン(0.28g、1.18mmol)を、ヨウ化銅(0.22g、1.18mmol)、L-プロリン(0.21g、1.88mmol)及びアジ化ナトリウム(0.19g、2.94mmol)で処理した。反応混合物を密封管内135℃で36時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAc(2×25mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-4-アミンを灰色固体(0.17g、85%)として得た。
【０７２４】
【数１３６】
2018510207.tif 000265
【０７２５】
ベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-アミン
【０７２６】
【化１０５】
2018510207.tif 000266
【０７２７】
無水ジオキサン(20mL)中の2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-カルボン酸(0.8g、3.88mmol)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン(2.64g、11.65mmol)を、密封管内120℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Na2S2O3水溶液(30mL)を添加した後、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗製のベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-カルボン酸(1.5g)を得た。第3級ブタノール(20mL)中の該粗酸(1.5g)、トリエチルアミン(2.05mL)及びジフェニルホスホリルアジド(4.08g、14.85mmol)を、密封管内90℃で12時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ホスフィン試薬からの微量不純物を有するtert-ブチルベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-イルカルバメート(0.75g)を得、生成物をDCM(10mL)に溶解し、TFA(3.0mL)を0℃で5分間かけて滴下添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(50mL)に慎重に添加した。水性相を、DCM(2×30mL)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-アミンをオフホワイトの固体(3工程にわたって0.2g、30%)として得た。
【０７２８】
【数１３７】
2018510207.tif 000267
【０７２９】
3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)アニリン
【０７３０】
【化１０６】
2018510207.tif 000268
【０７３１】
-5℃のc.H2SO4(10mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタン-1-オン(5g、28.7mmol)の溶液に、c.H2SO4及びf.HNO3の溶液(1:1、16mL)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。得られた溶液を氷/水(100mL)上に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)を用いて抽出した。合わせた有機物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、20%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタン-1-オンを黄色液体(4.2g、67%)として得た。
【０７３２】
【数１３８】
2018510207.tif 000269
【０７３３】
エタノール(25mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタン-1-オン(4.2g、19.2mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.0g、57.5mmol)及びピリジン(25mL)の溶液を、3時間又は完了まで加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタン-1-オンオキシムを無色液体(4.0g、89%)として得た。
【０７３４】
【数１３９】
2018510207.tif 000270
【０７３５】
ジクロロメタン(20mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタン-1-オンオキシム(4.0g、17.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.5当量)、N,N-ジメチルアミンピリジン(0.5当量)、塩化トシル(1.1当量)で処理し、室温で完了まで、典型的には16時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(50mL)を用いて希釈し、飽和NH4Cl水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタン-1-オンO-トシルオキシムを白色固体(4.0g、60%)として得た。
【０７３６】
【数１４０】
2018510207.tif 000271
【０７３７】
ジエチルエーテル中の2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタン-1-オンO-トシルオキシム(4.0g、10.3mmol)の溶液を-78℃に冷却し、アンモニアガスの溶液を通して30分間バブリングした。反応混合物を密封し、室温に加温し、次いで16時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、7%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-ニトロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ジアジリジンを無色液体(2.4g、100%)として得た。
【０７３８】
【数１４１】
2018510207.tif 000272
【０７３９】
メタノール(30mL)中の3-(3-ニトロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ジアジリジン(2.4g、10.3mmol)の溶液を、トリエチルアミン(2当量)及びヨウ素(1当量)で処理し、反応混合物を完了まで、典型的には2時間撹拌した。溶液を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、10%クエン酸水溶液、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-ニトロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリンを無色液体(2.1g、88%)として得た。
【０７４０】
【数１４２】
2018510207.tif 000273
【０７４１】
THF(70mL)中の3-(3-ニトロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン(3.0g、13mmol)を、水(30mL)中のジチオン酸ナトリウム(10当量)の溶液で処理し、混合物を室温で完了まで、典型的には終夜撹拌した。溶液を、水を用いて希釈し、酢酸エチル(×2)を用いて抽出し、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)アニリンを黄色固体(1.5g、58%)として得た。
【０７４２】
【数１４３】
2018510207.tif 000274
【０７４３】
4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-アミン
【０７４４】
【化１０７】
2018510207.tif 000275
【０７４５】
2,4,6-トリクロロピリミジン(2.7g、14.7mmol)を、窒素雰囲気下0℃で無水THF(30mL)に溶解した。CuI(280mg、1.47mmol)を前述の溶液に添加し、その後、窒素雰囲気下0℃にてTHF中2M tert-ブチルマグネシウムクロリド(3.78g、16.15mL、32.3mmol)で処理した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、100%ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4,6-ジ-tert-ブチル-2-クロロピリミジン(1.3g、39%)を淡褐色液体として得た。
【０７４６】
【数１４４】
2018510207.tif 000276
【０７４７】
100mLの再封可能な反応管内で、EtOH(15mL)中の4,6-ジ-tert-ブチル-2-クロロピリミジン(1.3g)の溶液を-50℃に冷却した。アンモニアガスを前述の溶液に通して15分間パージした。反応混合物を70℃に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-アミン(0.7g、59%)を白色固体として得た。
【０７４８】
【数１４５】
2018510207.tif 000277
【０７４９】
4-クロロ-2,6-ジイソプロピルアニリン
【０７５０】
【化１０８】
2018510207.tif 000278
【０７５１】
DMF(100mL)中の2,6-ジイソプロピルアニリン(5.0g、28.2mmol)をN-クロロスクシンイミド(3.97g、29.7mmol)で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を水(500mL)上に注ぎ、ジエチルエーテル(2×150mL)を用いて抽出した。合わせた有機物を水(2×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。生成物を短経路蒸留により精製して、表題化合物を赤色油状物(3.0g、50%)として得た。
【０７５２】
【数１４６】
2018510207.tif 000279
【０７５３】
4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルアニリン
【０７５４】
【化１０９】
2018510207.tif 000280
【０７５５】
50mLの再封可能な反応管内で、K3PO4(0.74g、3.50mmol)と共に2,6-ジブロモ-4-クロロアニリン(0.25g、0.88mmol)及びシクロプロピルボロン酸(0.22g、2.62mmol)の溶液を、トルエン:水(10mL:1mL)に溶解した。得られた溶液を窒素ガスでパージすることにより5分間脱気した。Pd(OAc)2(20mg、0.087mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(25mg、0.087mmol)を添加し、溶液を窒素ガスで更に5分間パージした。得られた混合物を100℃で12時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルアニリン(150mg、83%)を褐色液体として得た。
【０７５６】
【数１４７】
2018510207.tif 000281
【０７５７】
4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
【０７５８】
【化１１０】
2018510207.tif 000282
【０７５９】
アセトニトリル(4mL)及びAcOH(0.3mL)中の2-メチル-6-(トリフルオロメチル)アニリン(0.4g、2.20mmol)の溶液を0℃に冷却した。N-クロロスクシンイミド(0.36g、2.70mmol)を0℃で添加し、次いで溶液を室温に加温し、12時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により取り出し、飽和NaHCO3、Na2S2O3溶液、n-ペンタンで順次洗浄し、真空中で乾燥させて、4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)アニリン(0.25g、52%)を白色固体として得た。
【０７６０】
【数１４８】
2018510207.tif 000283
【０７６１】
4-クロロ-2,6-ジエチルアニリン
【０７６２】
【化１１１】
2018510207.tif 000284
【０７６３】
トルエン(15mL)及び水(4mL)中の2,6-ジブロモ-4-クロロアニリン(0.5g、1.75mmol)及びエチルボロン酸(0.4g、5.25mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下室温にてK3PO4(1.5g、7.0mmol)で処理した。アルゴンガスを用いて溶液を5分間パージした後、Pd(OAc)2(40mg、0.175mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(50mg、0.175mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンで5分間再度パージした。得られた混合物を100℃で12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、8%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルアニリン(100mg、31%)を黄色液体として得た。
【０７６４】
【数１４９】
2018510207.tif 000285
【０７６５】
4-クロロ-2,6-ジメトキシアニリン
【０７６６】
【化１１２】
2018510207.tif 000286
【０７６７】
2,6-ジブロモ-4-クロロアニリン(4g、14.0mmol)をMeOH中25%NaOMe溶液(48mL)に溶解し、窒素雰囲気下室温にてCuI(2.9g、15.4mmol)で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下70℃で12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、1%EtOAc-ヘキサンを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-2,6-ジメトキシアニリン(1.0g、38%)を淡褐色液体として得た。
【０７６８】
【数１５０】
2018510207.tif 000287
【０７６９】
2-アミノ-5-クロロ-3-シクロプロピル-N,N-ジメチルベンズアミド
【０７７０】
【化１１３】
2018510207.tif 000288
【０７７１】
50mLの再封可能な反応管内で、2-アミノ-3-ブロモ安息香酸(2.0g、9.25mmol)をDMF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。EDC-HCl(2.1g、11.0mmol)、HOBt(1.49g、11.0mmol)、DIPEA(2.8mL、27.7mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(1.13g、13.8mmol)を0℃で順次添加した。反応混合物を70℃に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、2-アミノ-3-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミド(2.0g.89%)を白色固体として得た。
【０７７２】
【数１５１】
2018510207.tif 000289
【０７７３】
50mLの再封可能な反応管内で、2-アミノ-3-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミド(2g、8.23mmol)、シクロプロピルボロン酸(850mg、9.87mmol)及びK3PO4(5.23g、24.06mmol)の溶液を、トルエン(30mL)及び水(3mL)に溶解した。溶液を窒素ガスでパージすることにより5分間脱気し、次いでPd(OAc)2(184mg、0.823mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(230mg、0.823mmol)を添加し、溶液を窒素ガスで5分間もう一度パージした。得られた混合物を100℃で12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、20%EtOAc-ヘキサンを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-3-シクロプロピル-N,N-ジメチルベンズアミド(1.0g、60%)を薄褐色固体として得た。
【０７７４】
【数１５２】
2018510207.tif 000290
【０７７５】
アセトニトリル(10mL)及びAcOH(0.3mL)中の2-アミノ-3-シクロプロピル-N,N-ジメチルベンズアミド(0.5g、2.44mmol)の溶液を0℃に冷却した。N-クロロスクシンイミド(0.5g、3.67mmol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Na2S2O3溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、25%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-5-クロロ-3-シクロプロピル-N,N-ジメチルベンズアミド(0.2g、34%)を褐色固体として得た。
【０７７６】
【数１５３】
2018510207.tif 000291
【０７７７】
4-クロロ-2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)アニリン
【０７７８】
【化１１４】
2018510207.tif 000292
【０７７９】
50mLの再封可能な反応管内で、1,4-ジオキサン(10mL)中の2-ブロモ-4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)アニリン(0.5g、1.82mmol)、ビス(ピナコラトジボラン)(0.92g、3.64mmol)及びKOAc(0.44g、4.55mmol)の溶液を、窒素ガスでパージすることにより5分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.15g、0.182mmol)を添加し、溶液を窒素ガスで5分間再度パージした。得られた混合物を110℃で12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、2%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)アニリン(0.5g、85%)を得た。LCMS (m/z): 324.10 [M+H]+.
4-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)アニリン(500mg、1.55mmol)を、THF(5mL)及びH2O(2mL)に室温で溶解した。NaBO3.H2O(0.62g、6.23mmol)を少量ずつ添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、15%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(0.5g、100%)を黄色液体として得た。
【０７８０】
【数１５４】
2018510207.tif 000293
【０７８１】
2-アミノ-5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(250mg、1.18mmol)を無水DMF(5mL)に溶解し、K2CO3(240mg、1.77mmol)で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(185mg、1.303mmol)を滴下添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)アニリン(0.2g、75%)を淡褐色固体として得た。
【０７８２】
【数１５５】
2018510207.tif 000294
【０７８３】
7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
【０７８４】
【化１１５】
2018510207.tif 000295
【０７８５】
EtOH(5mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン、1(500mg、3.75mmol)の溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、無水酢酸(0.95g、9.37mmol)で滴下処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応が完了したら(TLC、30%酢酸エチル-ヘキサン、Rf、0.2)、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、真空中で乾燥させて、N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)アセトアミド(0.3g、45%)を白色固体として得た。
【０７８６】
【数１５６】
2018510207.tif 000296
【０７８７】
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)アセトアミド(200mg、1.11mmol)をAcOH(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。N-クロロスクシンイミド(220mg、1.69mmol)を添加し、次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。完了したら、反応混合物を氷冷水で希釈し、形成された固体を濾過により取り出し、飽和NaHCO3、Na2S2O3溶液で洗浄し、真空中で乾燥させて、N-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)アセトアミド(0.12g、50%)を白色固体として得た。
【０７８８】
【数１５７】
2018510207.tif 000297
【０７８９】
N-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)アセトアミド(120mg、0.57mmol)を3M HCl(5mL)に溶解し、90℃に4時間加温した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化(pH約8)した後、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(70mg、74%)を白色固体として得た。
【０７９０】
【数１５８】
2018510207.tif 000298
【０７９１】
アセトニトリル(10mL)中の7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(0.8g、4.79mmol)の溶液を0℃に冷却し、0℃にてN-ヨードスクシンイミド(1.61g、7.18mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Na2S2O3溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、4〜5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、7-クロロ-5-ヨード-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(0.45g、32%)を淡褐色固体として得た。
【０７９２】
【数１５９】
2018510207.tif 000299
【０７９３】
50mLの再封可能な反応管内で、1,4-ジオキサン(14mL)及び水(4mL)中の7-クロロ-5-ヨード-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(0.35g、1.19mmol)及びシクロプロピルボロン酸(0.41g、4.77mmol)の溶液を、窒素雰囲気下室温にてCs2CO3(1.16g、3.57mmol)で処理した。窒素ガスを溶液に通して5分間パージし、窒素雰囲気下、Pd(OAc)2(26mg、0.119mmol)及びCatacxium-A(42mg、0.119mmol)で処理した。得られた混合物を窒素ガスで更に5分間再度脱気した。得られた混合物を100℃で24時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(70mg、28%)を薄褐色固体として得た。
【０７９４】
【数１６０】
2018510207.tif 000300
【０７９５】
R2酸中間体の合成:
2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-カルボン酸
【０７９６】
【化１１６】
2018510207.tif 000301
【０７９７】
2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-カルボン酸の合成は、Monteら、J.Med.Chem. 1996、39、2953〜2961頁により詳述されている手順を用いて、ヒドロキノンから行い、2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-カルバルデヒドを明黄色固体として得た;
【０７９８】
【数１６１】
2018510207.tif 000302
【０７９９】
該アルデヒド(0.68g、3.58mmol)を、5%水酸化ナトリウム水溶液中の酸化銀(I)(1.5当量)を用いて室温で20日間酸化させた。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、ジエチルエーテル(2×50mL)を用いて抽出して未反応アルデヒドを除去し、次いで3.0M HCl水溶液を0℃にて滴下で用いて水性相をpH1に酸性化した。生成物を、ジクロロメタン(2×50mL)を用いて抽出し、合わせた有機物を、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-カルボン酸を白色固体(0.44g;60%)として得た。
或いは、アセトン(5.0mL)中の該アルデヒド(0.5g、2.77mmol)を、0℃にて2回に分けてスルファミン酸(0.4g、4.17mmol)で処理した。2分後、水(1.0mL)中の亜塩素酸ナトリウム(0.32g、3.6mmol)の溶液を滴下添加し、0℃で4時間撹拌を続けた。反応混合物を水(20mL)で希釈し、10%IPA/クロロホルム(2×20mL)を用いて抽出した。合わせた有機物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-カルボン酸(0.4g;70%)を得た。
【０８００】
【数１６２】
2018510207.tif 000303
【０８０１】
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸
【０８０２】
【化１１７】
2018510207.tif 000304
【０８０３】
以下の通り、Pleら、J.Med.Chem. 2004、47、871〜887頁から修正した手順を用いて合成した:
無水メタノール(50mL)中の2,3-ジヒドロキシ安息香酸(5.0g、32.4mmol)を濃硫酸(10滴)で処理し、終夜加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(100mL)を用いて希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、メチル2,3-ジヒドロキシベンゾエート(2.92g;54%)を得た。
【０８０４】
【数１６３】
2018510207.tif 000305
【０８０５】
DMF(16mL)中のメチル2,3-ジヒドロキシベンゾエート(1.0g、5.95mmol)をKF(1.79g、30.9mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。ジヨードメタン(1.79g、6.7mmol)を添加し、反応物を100℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)上に注ぎ、ジエチルエーテル(2×50mL)を用いて抽出した。合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-石油エーテル溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキシレートを白色結晶性固体(0.56g;52%)として得た;
【０８０６】
【数１６４】
2018510207.tif 000306
【０８０７】
メタノール(8.0mL)中のメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキシレート(0.4g、2.22mmol)の溶液を2.0M KOH水溶液(2.2mL)で処理し、溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を約3mLの容量にまで濃縮し、水(5mL)で希釈し、2.0M HClを用いてpH約3に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により取り出し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸をベージュ色固体(0.38g、97%)として得た。
【０８０８】
【数１６５】
2018510207.tif 000307
【０８０９】
置換基クラスによる合成化合物
脂肪族化合物
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)シクロヘキサンスルホンアミド
【０８１０】
【化１１８】
2018510207.tif 000308
【０８１１】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びシクロヘキサンスルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(12mg、41%)として得た。
【０８１２】
【数１６６】
2018510207.tif 000309
【０８１３】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)シクロペンタンスルホンアミド
【０８１４】
【化１１９】
2018510207.tif 000310
【０８１５】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びシクロペンタンスルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(26mg、42%)として得た。
【０８１６】
【数１６７】
2018510207.tif 000311
【０８１７】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド.
【０８１８】
【化１２０】
2018510207.tif 000312
【０８１９】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(12mg、57%)として得た。
【０８２０】
【数１６８】
2018510207.tif 000313
【０８２１】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)テトラヒドロフラン-3-スルホンアミド
【０８２２】
【化１２１】
2018510207.tif 000314
【０８２３】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びテトラヒドロフラン-3-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(12mg、60%)として得た。
【０８２４】
【数１６９】
2018510207.tif 000315
【０８２５】
フラン類
【０８２６】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０８２７】
【化１２２】
2018510207.tif 000316
【０８２８】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及びフラン-2-スルホンアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物を白色固体(75mg、16%)として得た。
【０８２９】
【数１７０】
2018510207.tif 000317
【０８３０】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド
【０８３１】
【化１２３】
2018510207.tif 000318
【０８３２】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び5-メチルフラン-2-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(28mg、53%)として得た。
【０８３３】
【数１７１】
2018510207.tif 000319
【０８３４】
5-エチル-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０８３５】
【化１２４】
2018510207.tif 000320
【０８３６】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び5-エチルフラン-2-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(51mg、47%)として得た。
【０８３７】
【数１７２】
2018510207.tif 000321
【０８３８】
5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０８３９】
【化１２５】
2018510207.tif 000322
【０８４０】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び5-((ジメチルアミノ)メチル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(25mg、6%)として得た。
【０８４１】
【数１７３】
2018510207.tif 000323
【０８４２】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０８４３】
【化１２６】
2018510207.tif 000324
【０８４４】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C5において使用して、表題化合物を白色固体(2.5g、63%)として得た。
【０８４５】
【数１７４】
2018510207.tif 000325
【０８４６】
N-((8-ブロモ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０８４７】
【化１２７】
2018510207.tif 000326
【０８４８】
4-ブロモ-8-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(40mg、7%)として得た。
【０８４９】
【数１７５】
2018510207.tif 000327
【０８５０】
N-((8-クロロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０８５１】
【化１２８】
2018510207.tif 000328
【０８５２】
4-クロロ-8-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(50mg、16%)として得た。
【０８５３】
【数１７６】
2018510207.tif 000329
【０８５４】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０８５５】
【化１２９】
2018510207.tif 000330
【０８５６】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(15mg、3%)として得た。
【０８５７】
【数１７７】
2018510207.tif 000331
【０８５８】
5-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フラン-3-カルボン酸
【０８５９】
【化１３０】
2018510207.tif 000332
【０８６０】
0℃のTHF(8mL)中のエチル5-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フラン-3-カルボキシレート(0.1g、0.24mmol)を、水(2mL)中のLiOH(0.1g、2.4mmol)の溶液で処理した。冷却浴を取り外し、反応混合物を3時間撹拌した。溶液を、10%クエン酸を用いて酸性化し、酢酸エチル(2×25mL)を用いて直ちに抽出した。有機物を、水(20mL)、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(5.0mg、5%)として得た。
【０８６１】
【数１７８】
2018510207.tif 000333
【０８６２】
エチル5-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フラン-3-カルボキシレート
【０８６３】
【化１３１】
2018510207.tif 000334
【０８６４】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びエチル5-スルファモイルフラン-3-カルボキシレートを一般方法C3において使用した。反応混合物を、水(50mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×25mL)を用いて抽出し、有機物をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、50%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.45g、63%)として得た。
【０８６５】
【数１７９】
2018510207.tif 000335
【０８６６】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０８６７】
【化１３２】
2018510207.tif 000336
【０８６８】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び4-(プロパ-1-エン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C6において使用して、表題化合物を白色固体(85mg、51%)として得た。
【０８６９】
【数１８０】
2018510207.tif 000337
【０８７０】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０８７１】
【化１３３】
2018510207.tif 000338
【０８７２】
8-イソシアナト-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン(一般方法A1を用いて調製した)及びエチル5-スルファモイルフラン-3-カルボキシレートを一般方法C3において使用して、エチル5-(N-((3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-イル)カルバモイル)スルファモイル)フラン-3-カルボキシレートを淡褐色固体(0.25g、50%)として得た。
【０８７３】
【数１８１】
2018510207.tif 000339
【０８７４】
0℃の無水THF(10mL)中のエチル5-(N-((3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-イル)カルバモイル)スルファモイル)フラン-3-カルボキシレート(0.25g、0.6mmol)を、激しく撹拌しながらメチルマグネシウムクロリド溶液(Et2O中3.0M、6当量)で5分間かけて滴下処理した。次いで、溶液を0℃で30分間、次いで室温で4時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムの溶液を滴下してクエンチした。水溶液を、EtOAc(2×25mL)を用いて抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルとすり混ぜ、次いで逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(32mg、13%)として得た。
【０８７５】
【数１８２】
2018510207.tif 000340
【０８７６】
N-((4-ブロモ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０８７７】
【化１３４】
2018510207.tif 000341
【０８７８】
4-ブロモ-8-イソシアナト-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(プロパ-1-エン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(20mg、9%)として得た。
【０８７９】
【数１８３】
2018510207.tif 000342
【０８８０】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０８８１】
【化１３５】
2018510207.tif 000343
【０８８２】
4-イソシアナト-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(プロパ-1-エン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(20mg、9%)として得た。
【０８８３】
【数１８４】
2018510207.tif 000344
【０８８４】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０８８５】
【化１３６】
2018510207.tif 000345
【０８８６】
4-イソシアナト-2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C6において使用して、表題化合物を白色固体(285mg、96%)として得た。
【０８８７】
【数１８５】
2018510207.tif 000346
【０８８８】
N-(ベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-イルカルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０８８９】
【化１３７】
2018510207.tif 000347
【０８９０】
4-イソシアナトベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン(一般方法A1を用いて調製した)及びエチル5-スルファモイルフラン-3-カルボキシレートを一般方法C3において使用して、エチル5-(N-(ベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-イルカルバモイル)スルファモイル)フラン-3-カルボキシレートを白色固体(0.05g、53%)として得た。
【０８９１】
【数１８６】
2018510207.tif 000348
【０８９２】
0℃の無水THF(10mL)中のエチル5-(N-(ベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-イルカルバモイル)スルファモイル)フラン-3-カルボキシレート(0.25g、0.6mmol)を、激しく撹拌しながらメチルマグネシウムクロリド溶液(Et2O中3.0M、10当量)で10分間かけて滴下処理した。次いで、溶液を0〜10℃で3時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムの溶液を滴下してクエンチした。水溶液を、EtOAc(2×20mL)を用いて抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルとすり混ぜ、次いで逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(15mg、6%)として得た。
【０８９３】
【数１８７】
2018510207.tif 000349
【０８９４】
N-(アントラセン-9-イルカルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０８９５】
【化１３８】
2018510207.tif 000350
【０８９６】
9-イソシアナトアントラセン(一般方法B2を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C6において使用して、表題化合物を白色固体(24mg、23%)として得た。
【０８９７】
【数１８８】
2018510207.tif 000351
【０８９８】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(キノリン-8-イルカルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０８９９】
【化１３９】
2018510207.tif 000352
【０９００】
クロロギ酸フェニル(1.5当量)を、THF(10mL)及びトリエチルアミン(2当量)中のキノリン-8-アミン(1g、6.9mmol)の溶液にゆっくりと添加して0℃にした。溶液を室温で2時間又は完了まで撹拌した。溶液を、飽和NaHCO3水溶液を用いて希釈し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出し、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサンを用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニルキノリン-8-イルカルバメート(1.5g、83%)を白色固体として得、これを次の反応工程において直接使用した。
0℃のTHF(5mL)中の4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(0.2g、0.98mmol)を水素化ナトリウム(3当量)で少量ずつ処理し、懸濁液を室温で45分間(発泡が止むまで)撹拌した。粗製のフェニルキノリン-8-イルカルバメートをTHF(5mL)に溶解し、次いでゆっくりと反応物に添加し、溶液を室温で完了まで、典型的には4時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCを用いて精製して、表題化合物である4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(キノリン-8-イルカルバモイル)フラン-2-スルホンアミドを白色固体(40mg、11%)として得た。
【０９０１】
【数１８９】
2018510207.tif 000353
【０９０２】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((6-メトキシキノリン-8-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０９０３】
【化１４０】
2018510207.tif 000354
【０９０４】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((6-メトキシキノリン-8-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミドは、キノリン-8-アミンの代わりに6-メトキシキノリン-8-アミンを使用すること以外は、4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(キノリン-8-イルカルバモイル)フラン-2-スルホンアミドを作製するのに用いる手順の修正を用いて合成した。表題化合物をオフホワイトの固体(75mg、38%)として得た。
【０９０５】
【数１９０】
2018510207.tif 000355
【０９０６】
N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９０７】
【化１４１】
2018510207.tif 000356
【０９０８】
5-イソシアナト-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C6において使用して、表題化合物を白色固体(49mg、39%)として得た。
【０９０９】
【数１９１】
2018510207.tif 000357
【０９１０】
N-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９１１】
【化１４２】
2018510207.tif 000358
【０９１２】
7-イソシアナト-2,3-ジヒドロベンゾフラン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C6において使用して、表題化合物を白色固体(32mg、39%)として得た。
【０９１３】
【数１９２】
2018510207.tif 000359
【０９１４】
N-((2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９１５】
【化１４３】
2018510207.tif 000360
【０９１６】
1-イソシアナト-2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.12g、33%)として得た。
【０９１７】
【数１９３】
2018510207.tif 000361
【０９１８】
N-((2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９１９】
【化１４４】
2018510207.tif 000362
【０９２０】
2-イソシアナト-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(55mg、12%)として得た。
【０９２１】
【数１９４】
2018510207.tif 000363
【０９２２】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((2-メトキシフェニル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０９２３】
【化１４５】
2018510207.tif 000364
【０９２４】
1-イソシアナト-2-メトキシベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(30mg、38%)として得た。
【０９２５】
N-((2,5-ジメトキシフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９２６】
【化１４６】
2018510207.tif 000365
【０９２７】
2-イソシアナト-1,4-ジメトキシベンゼン及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(52mg、55%)として得た。
【０９２８】
N-((4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９２９】
【化１４７】
2018510207.tif 000366
【０９３０】
4-クロロ-2,6-ジメチルアニリン、1(300mg、1.92mmol)をTHF(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(100mg、2.49mmol)を窒素雰囲気下で前述の溶液に少量ずつ添加し、混合物を15分間撹拌した。クロロギ酸フェニル(0.33mL、0.72mmol)を前述の溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、30%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)カルバメート(0.2g、85%)を白色固体として得た。
【０９３１】
【数１９５】
2018510207.tif 000367
【０９３２】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(133mg、0.64mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(65mg、1.63mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で45分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下0℃にて、THF(3mL)中のフェニル(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)カルバメート(200mg、0.73mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-((4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(20mg、31%)を白色固体として得た。
【０９３３】
【数１９６】
2018510207.tif 000368
【０９３４】
N-((2,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９３５】
【化１４８】
2018510207.tif 000369
【０９３６】
4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)アニリン(230mg、1.1mmol)を無水THF(20mL)に溶解し、室温にてEt3N(0.17mL、1.32mmol)で処理した。溶液をトリホスゲン(130mg、0.44mmol)で処理し、得られた混合物を60℃で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(20mL)と共に10分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過し、真空中で濃縮して、5-クロロ-2-イソシアナト-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.2g)を白色固体として得た。生成物を更に精製することなく次の工程において使用した。
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド、3(150mg、0.731mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(44mg、1.096mmol)で慎重に処理した。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌し、窒素雰囲気下、THF(30mL)中の5-クロロ-2-イソシアナト-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.2g)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、生成物をジエチルエーテル及びn-ペンタンとすり混ぜて、N-((2,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(15mg、5%)を白色固体として得た。
【０９３７】
【数１９７】
2018510207.tif 000370
【０９３８】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９３９】
【化１４９】
2018510207.tif 000371
【０９４０】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(161mg、34%)として得た。
【０９４１】
【数１９８】
2018510207.tif 000372
【０９４２】
N-((4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９４３】
【化１５０】
2018510207.tif 000373
【０９４４】
4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルアニリン、1(250mg、1.20mmol)をTHF(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(72mg、1.80mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で20分間撹拌した。クロロギ酸フェニル(370mg、2.40mmol)を0℃で滴下添加し、次いで反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、8%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルフェニル)カルバメート(0.2g、51%)を白色固体として得た。
【０９４５】
【数１９９】
2018510207.tif 000374
【０９４６】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(75mg、0.365mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(36mg、0.914mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下0℃にて、THF(3mL)中のフェニル(4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルフェニル)カルバメート(135mg、0.402mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、50〜100%EtOAc-ヘキサンを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-((4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(10mg、6%)を白色固体として得た。
【０９４７】
【数２００】
2018510207.tif 000375
【０９４８】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０９４９】
【化１５１】
2018510207.tif 000376
【０９５０】
5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(150mg、0.59mmol)をTHF(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(35mg、0.89mmol)を前述の溶液に添加し、20分間撹拌した。クロロギ酸フェニル(150mg、0.932mmol)を0℃で滴下添加し、次いで溶液を室温に終夜加温した。完了したら、反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、フェニル(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバメート(100mg、59%)を白色固体として得た。
【０９５１】
【数２０１】
2018510207.tif 000377
【０９５２】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(87mg、0.424mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(44mg、1.097mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで窒素雰囲気下0℃にて、THF(5mL)中のフェニル(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバメート(120mg、0.424mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相分取HPLC[カラム:X bridge(150mm×19mm、粒径5μm);流速:15mL/分;溶離液:水中10mM重炭酸アンモニウム(A)及びMeCN(B);勾配:T/%B=0/10、2/10、9/70]により精製した。画分を凍結乾燥して、4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド(45mg、17%)を白色固体として得た。
【０９５３】
【数２０２】
2018510207.tif 000378
【０９５４】
N-((7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９５５】
【化１５２】
2018510207.tif 000379
【０９５６】
7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン、6(70mg、0.33mmol)をTHF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(20mg、0.505mmol)を窒素雰囲気下で前述の溶液に添加し、15分間撹拌した後、クロロギ酸フェニル(100mg、0.674mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバメート(80mg、73%)を褐色固体として得た。
【０９５７】
【数２０３】
2018510207.tif 000380
【０９５８】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(56mg、0.274mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(27mg、0.685mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、窒素雰囲気下0℃にて、THF(2mL)中のフェニル(7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバメート(100mg、0.244mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC[カラム:Gemini NX C18(21.2mm×150mm、粒径5μm);流速:18mL/分;溶離液:水中10mM重炭酸アンモニウム(A)及びMeCN(B);勾配:T/%B=0/20、2/30、10/50]により精製した。画分を凍結乾燥して、N-((7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(45mg、38%)を白色固体として得た。
【０９５９】
【数２０４】
2018510207.tif 000381
【０９６０】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((3-オキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【０９６１】
【化１５３】
2018510207.tif 000382
【０９６２】
MeOH(5mL)中の8-ニトロ-3,5,6,7-テトラヒドロ-s-インダセン-1(2H)-オン(200mg、0.92mmol)の溶液を窒素で5分間脱気し、10%Pd/C(20mg、10%wt/wt)を添加し、混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、8-アミノ-3,5,6,7-テトラヒドロ-s-インダセン-1(2H)-オンをオフホワイトの固体(160mg、93%)として得た。
【０９６３】
【数２０５】
2018510207.tif 000383
【０９６４】
無水アセトニトリル(1mL)中のジ-t-ブチルジカーボネート(163mg、0.74mmol)に、DMAP(26.1mg、0.21mmol)を室温で添加し、5分間撹拌し、アセトニトリル中の8-アミノ-3,5,6,7-テトラヒドロ-s-インダセン-1(2H)-オン(100mg、0.53mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を後処理なしで次の工程において直接使用した。
無水THF(1mL)中の4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド中間体(100mg、0.48mmol)に、NaH(18.3mg、0.48mmol)を0℃で添加し、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。再度0℃に冷却し、8-イソシアナト-3,5,6,7-テトラヒドロ-s-インダセン-1(2H)-オン(前工程の反応混合物)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物に0.5mLのH2Oを添加し、移動相として10mM (NH4)HCO3水溶液及びアセトニトリルを用いる精製のためC18カラム上に直接ロードして、4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((3-オキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミドを白色固体(150mg、67%)として得た。
【０９６５】
【数２０６】
2018510207.tif 000384
【０９６６】
MeOH(2mL)中の4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((3-オキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド(70mg、0.16mmol)の溶液に、NaBH4(63mg、1.67mmol)を窒素雰囲気下0℃で添加し、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(2mL)でクエンチし、MeOHを留出させ、水性層を、移動相として10mM (NH4)HCO3水溶液及びアセトニトリルを用いる精製のためC18カラム上に直接ロードして、N-((3-ヒドロキシ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドをオフホワイトの固体(60mg、86%)として得た。
【０９６７】
【数２０７】
2018510207.tif 000385
【０９６８】
N-((1-ヒドロキシ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９６９】
【化１５４】
2018510207.tif 000386
【０９７０】
MeOH(5mL)中の4-ニトロ-3,5,6,7-テトラヒドロ-s-インダセン-1(2H)-オン(110mg、0.50mmol)の溶液を窒素で5分間脱気し、10%Pd/C(11mg、10%wt/wt)を添加し、水素雰囲気下室温で約2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、4-アミノ-3,5,6,7-テトラヒドロ-s-インダセン-1(2H)-オンをオフホワイトの固体(75mg、80%)として得た。
【０９７１】
【数２０８】
2018510207.tif 000387
【０９７２】
無水アセトニトリル(1mL)中のジ-t-ブチルジカーボネート(81.6mg、0.37mmol)に、DMAP(13.0mg、0.04mmol)を室温で添加し、5分間撹拌し、アセトニトリル(1mL)中の4-アミノ-3,5,6,7-テトラヒドロ-s-インダセン-1(2H)-オン(50mg、0.26mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を後処理なしで次の工程において直接使用した。
無水THF(1mL)中の4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド中間体(50mg、0.24mmol)に、NaH(9.3mg、0.24mmol)を0℃で添加し、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。再度0℃に冷却し、4-イソシアナト-3,5,6,7-テトラヒドロ-s-インダセン-1(2H)-オン(前工程の反応混合物)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物に0.5mLのH2Oを添加し、移動相として10mM (NH4)HCO3水溶液及びアセトニトリルを用いる精製のためC18カラム上に直接ロードして、4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((1-オキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド(70mg、63%)を得た。
【０９７３】
【数２０９】
2018510207.tif 000388
【０９７４】
MeOH(2mL)中の4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((1-オキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド(50mg、0.11mmol)の溶液に、NaBH4(45mg、1.19mmol)を窒素雰囲気下0℃で添加し、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(1mL)でクエンチし、MeOHを留出させ、水性層を、移動相として10mM (NH4)HCO3水溶液及びアセトニトリルを用いる精製のためC18カラム上に直接ロードして、N-((1-ヒドロキシ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(20mg、40%)を得た。
【０９７５】
【数２１０】
2018510207.tif 000389
【０９７６】
N-((4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９７７】
【化１５５】
2018510207.tif 000390
【０９７８】
THF(5mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-アミン(200mg、1.62mmol)の溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、NaH(130mg、3.24mmol)で処理した。反応混合物を15分間撹拌し、窒素雰囲気下0℃にてクロロギ酸フェニル(380mg、2.43mmol)で処理した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバメート(200mg、51%)を白色固体として得た。
【０９７９】
【数２１１】
2018510207.tif 000391
【０９８０】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(150mg、0.731mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(75mg、1.83mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を60℃に加温し、2時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下0℃にて、THF(5mL)中のフェニル(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバメート(195mg、0.804mmol)の溶液で処理した。反応混合物を50℃に4時間加温し、次いで室温で4時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC[カラム:X-bridge(150mm×19mm、粒径5μm);流速:15mL/分;溶離液:水中0.1%AcOH中10mM酢酸アンモニウム(A)及びMeCN(B);勾配:T/%B=0/15、2/25、8/40]により精製した。画分を凍結乾燥して、N-((4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(25mg、7%)を白色固体として得た。
【０９８１】
【数２１２】
2018510207.tif 000392
【０９８２】
N-((4-シクロプロピル-6-メチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９８３】
【化１５６】
2018510207.tif 000393
【０９８４】
4-シクロプロピル-6-メチルピリミジン-2-アミン(50mg、0.33mmol)をTHF(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(16mg、0.40mmol)を前述の溶液に慎重に添加し、20分間撹拌した。クロロギ酸フェニル(80mg、0.503mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で12時間撹拌した。反応が完了したら(TLC、50%酢酸エチル-ヘキサン、Rf、0.4)、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、30%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4-シクロプロピル-6-メチルピリミジン-2-イル)カルバメート(40mg、44%)をオフホワイトの固体として得た。
【０９８５】
【数２１３】
2018510207.tif 000394
【０９８６】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(150mg、0.731mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(73mg、1.829mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、窒素雰囲気下0℃にて、THF(5mL)中のフェニル(4-シクロプロピル-6-メチルピリミジン-2-イル)カルバメート(190mg、0.731mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、室温で6時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC[カラム:X bridge(150mm×19mm、粒径5μm);流速:15mL/分;溶離液:水中10mM重炭酸アンモニウム(A)及びMeCN(B);勾配:T/%B=0/15、2/25、8/40]により精製した。画分を凍結乾燥して、N-((4-シクロプロピル-6-メチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(30mg、11%)を白色固体として得た。
【０９８７】
【数２１４】
2018510207.tif 000395
【０９８８】
N-((4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【０９８９】
【化１５７】
2018510207.tif 000396
【０９９０】
4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-アミン(0.15g、0.72mmol)をTHF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(37mg、0.93mmol)を前述の溶液に添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で15分間撹拌した。クロロギ酸フェニル(0.16g、1.08mmol)を前述の溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応が完了したら(TLC、10%酢酸エチル-ヘキサン、Rf、0.5)、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を10%IPA/CHCl3で希釈し、セライトパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、4%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-イル)カルバメート(0.1g、43%)を白色固体として得た。
【０９９１】
【数２１５】
2018510207.tif 000397
【０９９２】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(65mg、0.305mmol)を無水THF(8mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(30mg、0.764mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で45分間撹拌し、窒素雰囲気下0℃にて、THF(5mL)中のフェニル(4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-イル)カルバメート(100mg、0.305mmol)の溶液で滴下処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応が完了したら(TLC、50%酢酸エチル-ヘキサン、Rf、0.5)、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-((4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(0.07g、52%)を白色固体として得た。
【０９９３】
【数２１６】
2018510207.tif 000398
【０９９４】
メチルフラン類
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド
【０９９５】
【化１５８】
2018510207.tif 000399
【０９９６】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(52mg、51%)として得た。
【０９９７】
N-((2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド
【０９９８】
【化１５９】
2018510207.tif 000400
【０９９９】
2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(14mg、4%)として得た。
【１０００】
【数２１７】
2018510207.tif 000401
【１００１】
重水素化フラン類
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)フラン-2-スルホンアミド
【１００２】
【化１６０】
2018510207.tif 000402
【１００３】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミドは、4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製する)及びd6-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して合成することができる。
或いは、-10℃の無水THF(30mL)中のエチル2-メチル-5-スルファモイルフラン-3-カルボキシレート(0.4g、0.96mmol)を、激しく撹拌しながらd3-メチルマグネシウムヨージド溶液(Et2O中1.0M、10当量)で10分間かけて滴下処理した。次いで、溶液を室温で12時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムの溶液を滴下してクエンチした。水溶液を、EtOAc(2×20mL)を用いて抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(5mg、1%)として得た。
【１００４】
【数２１８】
2018510207.tif 000403
【１００５】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド
【１００６】
【化１６１】
2018510207.tif 000404
【１００７】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及びd6-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(10mg、3%)として得た。
【１００８】
【数２１９】
2018510207.tif 000405
【１００９】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)-5-メチル-N-((3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-4-イル)カルバモイル)フラン-2-スルホンアミド
【１０１０】
【化１６２】
2018510207.tif 000406
【１０１１】
4-イソシアナト-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン(一般方法A1を用いて調製した)及びd6-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(20mg、5%)として得た。
【１０１２】
【数２２０】
2018510207.tif 000407
【１０１３】
N-((4-ブロモ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン-8-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド
【１０１４】
【化１６３】
2018510207.tif 000408
【１０１５】
4-ブロモ-8-イソシアナト-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,6-b]フラン(一般方法A1を用いて調製した)及びd6-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(32mg、39%)として得た。
【１０１６】
【数２２１】
2018510207.tif 000409
【１０１７】
チオフェン類
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)チオフェン-2-スルホンアミド
【１０１８】
【化１６４】
2018510207.tif 000410
【１０１９】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びチオフェン-2-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(11mg、11%)として得た。
【１０２０】
【数２２２】
2018510207.tif 000411
【１０２１】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
【１０２２】
【化１６５】
2018510207.tif 000412
【１０２３】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)、5-メチルチオフェン-2-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(12mg、18%)として得た。
【１０２４】
【数２２３】
2018510207.tif 000413
【１０２５】
チアゾール類
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-スルホンアミド
【１０２６】
【化１６６】
2018510207.tif 000414
【１０２７】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びチアゾール-2-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(8mg、20%)として得た。
【１０２８】
【数２２４】
2018510207.tif 000415
【１０２９】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-メチルチアゾール-5-スルホンアミド
【１０３０】
【化１６７】
2018510207.tif 000416
【１０３１】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び2-メチルチアゾール-5-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(35mg、65%)として得た;
【１０３２】
【数２２５】
2018510207.tif 000417
【１０３３】
トリアゾール類
1-ベンジル-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミド
【１０３４】
【化１６８】
2018510207.tif 000418
【１０３５】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(40mg、15%)として得た。
【１０３６】
【数２２６】
2018510207.tif 000419
【１０３７】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミド
【１０３８】
【化１６９】
2018510207.tif 000420
【１０３９】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び4H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(31mg、62%)として得た;
【１０４０】
【数２２７】
2018510207.tif 000421
【１０４１】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-スルホンアミド
【１０４２】
【化１７０】
2018510207.tif 000422
【１０４３】
1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン、7(100mg、0.578mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、室温にてEt3N(70mg、0.693mmol)で処理した。溶液をトリホスゲン(70mg、0.231mmol)で処理し、得られた混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(20mL)と共に10分間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、イソシアネートを白色固体として得た。別の50mLの丸底フラスコ内で、1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-スルホンアミド(95mg、0.50mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素下0℃にてNaH(42mg、1.05mmol)で慎重に処理した。これを室温で45分間撹拌し、窒素下、前述のTHF中イソシアネートの溶液で処理した。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。完了したら(TLC、70%酢酸エチル-ヘキサン、Rf、0.3)、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC[カラム:Gemini NX C18(21.5mm×150mm、粒径5μm);流速:15mL/分;溶離液:水中10mM重炭酸アンモニウム(A)及びMeCN(B);勾配:T/%B=0/10、2/20、8/65]により精製した。画分を凍結乾燥して、N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-スルホンアミド(25mg、12%)を白色固体として得た。
【１０４４】
【数２２８】
2018510207.tif 000423
【１０４５】
ピラゾール類
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド
【１０４６】
【化１７１】
2018510207.tif 000424
【１０４７】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び1-メチル-1H-ピラゾール-5-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(8mg、20%)として得た。
【１０４８】
【数２２９】
2018510207.tif 000425
【１０４９】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０５０】
【化１７２】
2018510207.tif 000426
【１０５１】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(40mg、8%)として得た。
【１０５２】
【数２３０】
2018510207.tif 000427
【１０５３】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０５４】
【化１７３】
2018510207.tif 000428
【１０５５】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(5mg、1%)として得た。
【１０５６】
【数２３１】
2018510207.tif 000429
【１０５７】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０５８】
【化１７４】
2018510207.tif 000430
【１０５９】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(40mg、9%)として得た。
【１０６０】
【数２３２】
2018510207.tif 000431
【１０６１】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド
【１０６２】
【化１７５】
2018510207.tif 000432
【１０６３】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(40mg、10%)として得た。
【１０６４】
【数２３３】
2018510207.tif 000433
【１０６５】
1-シクロプロピル-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０６６】
【化１７６】
2018510207.tif 000434
【１０６７】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(20mg、6%)として得た。
【１０６８】
【数２３４】
2018510207.tif 000435
【１０６９】
1-(tert-ブチル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０７０】
【化１７７】
2018510207.tif 000436
【１０７１】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を淡黄色固体(120mg、51%)として得た。
【１０７２】
【数２３５】
2018510207.tif 000437
【１０７３】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０７４】
【化１７８】
2018510207.tif 000438
【１０７５】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(20mg、6%)として得た。
【１０７６】
【数２３６】
2018510207.tif 000439
【１０７７】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０７８】
【化１７９】
2018510207.tif 000440
【１０７９】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-フェニル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(110mg、27%)として得た。
【１０８０】
【数２３７】
2018510207.tif 000441
【１０８１】
1-ベンジル-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０８２】
【化１８０】
2018510207.tif 000442
【１０８３】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(85mg、34%)として得た。
【１０８４】
【数２３８】
2018510207.tif 000443
【１０８５】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０８６】
【化１８１】
2018510207.tif 000444
【１０８７】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(0.13g、38%)として得た。
【１０８８】
【数２３９】
2018510207.tif 000445
【１０８９】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０９０】
【化１８２】
2018510207.tif 000446
【１０９１】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(110mg、25%)として得た。
【１０９２】
【数２４０】
2018510207.tif 000447
【１０９３】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０９４】
【化１８３】
2018510207.tif 000448
【１０９５】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(15mg、4%)として得た。
【１０９６】
【数２４１】
2018510207.tif 000449
【１０９７】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１０９８】
【化１８４】
2018510207.tif 000450
【１０９９】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(200mg、48%)として得た。
【１１００】
【数２４２】
2018510207.tif 000451
【１１０１】
N-((2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１０２】
【化１８５】
2018510207.tif 000452
【１１０３】
2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(70mg、39%)として得た。
【１１０４】
【数２４３】
2018510207.tif 000453
【１１０５】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１０６】
【化１８６】
2018510207.tif 000454
【１１０７】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(15mg、12%)として得た。
【１１０８】
【数２４４】
2018510207.tif 000455
【１１０９】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-5-イソプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１１０】
【化１８７】
2018510207.tif 000456
【１１１１】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び5-イソプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(10mg、17%)として得た。
【１１１２】
【数２４５】
2018510207.tif 000457
【１１１３】
N-((2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１１４】
【化１８８】
2018510207.tif 000458
【１１１５】
2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A1を用いて調製した)及び5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(90mg、26%)として得た。
【１１１６】
【数２４６】
2018510207.tif 000459
【１１１７】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド.
【１１１８】
【化１８９】
2018510207.tif 000460
【１１１９】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(70mg、15%)として得た。
【１１２０】
【数２４７】
2018510207.tif 000461
【１１２１】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１２２】
【化１９０】
2018510207.tif 000462
【１１２３】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(10mg、2%)として得た。
【１１２４】
【数２４８】
2018510207.tif 000463
【１１２５】
1-ベンジル-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１２６】
【化１９１】
2018510207.tif 000464
【１１２７】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び1-ベンジル-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(40mg、7%)として得た。
【１１２８】
【数２４９】
2018510207.tif 000465
【１１２９】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１３０】
【化１９２】
2018510207.tif 000466
【１１３１】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及び5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(83mg、17%)として得た。
【１１３２】
【数２５０】
2018510207.tif 000467
【１１３３】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１３４】
【化１９３】
2018510207.tif 000468
【１１３５】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及び5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(168mg、31%)として得た。
【１１３６】
【数２５１】
2018510207.tif 000469
【１１３７】
N-((4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１３８】
【化１９４】
2018510207.tif 000470
【１１３９】
DCM(5mL)中の4-クロロ-2,6-ジメチルアニリン(50mg、0.321mmol)の溶液をEt3N(50mg、0.48mmol)で処理し、0℃に冷却し、クロロギ酸フェニル(60mg、0.39mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残留物をn-ペンタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、フェニル(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)カルバメート(75mg、85%)を褐色固体として得た。
【１１４０】
【数２５２】
2018510207.tif 000471
【１１４１】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(150mg、0.79mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(80mg、1.98mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下0℃にて、THF(3mL)中のフェニル(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)カルバメート(240mg、0.87mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-((4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(90mg、31%)を白色固体として得た。
【１１４２】
【数２５３】
2018510207.tif 000472
【１１４３】
N-((4-クロロ-2,6-ジメトキシフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１４４】
【化１９５】
2018510207.tif 000473
【１１４５】
THF(8mL)中の4-クロロ-2,6-ジメトキシアニリン(200mg、1.06mmol)の溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、NaH(62mg、1.59mmol)で処理した。得られた混合物を15分間撹拌した後、クロロギ酸フェニル(330mg、2.13mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4-クロロ-2,6-ジメトキシフェニル)カルバメート(0.2g、61%)を白色固体として得た。
【１１４６】
【数２５４】
2018510207.tif 000474
【１１４７】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(100mg、0.53mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(52mg、1.32mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で40分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下0℃にて、THF(3mL)中のフェニル(4-クロロ-2,6-ジメトキシフェニル)カルバメート(180mg、0.58mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC[カラム:Gemini NX C18(21.2mm×150mm、粒径5μm);流速:20mL/分;溶離液:水中10mM重炭酸アンモニウム(A)及びMeCN(B);勾配:T/%B=0/20、2/20、8/70]により精製した。画分を凍結乾燥して、N-((4-クロロ-2,6-ジメトキシフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(20mg、9%)を白色固体として得た。
【１１４８】
【数２５５】
2018510207.tif 000475
【１１４９】
N-((4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１５０】
【化１９６】
2018510207.tif 000476
【１１５１】
4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)アニリン(50mg、0.24mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、室温にてEt3N(30mg、0.29mmol)で処理した。溶液をトリホスゲン(30mg、0.095mmol)で処理し、得られた混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(20mL)と共に10分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過し、真空中で濃縮して、対応するイソシアネートを白色固体として得た。別の50mLの丸底フラスコ内で、1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(40mg、0.212mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(22mg、0.529mmol)で慎重に処理した。これを室温で30分間撹拌した。前述のイソシアネートの溶液を窒素雰囲気下THF中で添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-((4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを得た。これをジエチルエーテル及びn-ペンタンとすり混ぜて、N-((4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(35mg、35%)を白色固体として得た。
【１１５２】
【数２５６】
2018510207.tif 000477
【１１５３】
N-((4-クロロ-2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１５４】
【化１９７】
2018510207.tif 000478
【１１５５】
4-クロロ-2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)アニリン(50mg、0.22mmol)を無水THF(2mL)に溶解し、室温にてEt3N(27mg、0.27mmol)で処理した。溶液をトリホスゲン(32mg、0.11mmol)で処理し、得られた混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を5%EtOAc-ヘキサン(20mL)と共に10分間撹拌し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮して、所望のイソシアネートを白色固体として得た。別の50mLの丸底フラスコ内で、1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(42mg、0.22mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(18mg、0.44mmol)で慎重に処理した。混合物を0℃で20分間撹拌し、窒素雰囲気下、前述のTHF中イソシアネートの溶液で処理した。得られた反応混合物を0〜10℃で2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、50%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-((4-クロロ-2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(10mg、10%)を白色固体として得た。
【１１５６】
【数２５７】
2018510207.tif 000479
【１１５７】
N-((4-クロロ-2,6-ジエチルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１５８】
【化１９８】
2018510207.tif 000480
【１１５９】
THF(5mL)中の4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルアニリン(100mg、0.546mmol)の溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、NaH(30mg、0.66mmol)で処理し、15分間撹拌した。クロロギ酸フェニル(130mg、0.819mmol)を前述の溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、混合物をEtOAcで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサンを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4-クロロ-2,6-ジエチルフェニル)カルバメート(0.15g、91%)を白色固体として得た。
【１１６０】
【数２５８】
2018510207.tif 000481
【１１６１】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(75mg、0.40mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(40mg、0.99mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下0℃にて、THF(3mL)中のフェニル(4-クロロ-2,6-ジエチルフェニル)カルバメート(130mg、0.44mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、30〜40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジエチルエーテル及びn-ペンタンとすり混ぜて、N-((4-クロロ-2,6-ジエチルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(40mg、24%)を白色固体として得た。
【１１６２】
【数２５９】
2018510207.tif 000482
【１１６３】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１６４】
【化１９９】
2018510207.tif 000483
【１１６５】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及び1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(221mg、49%)として得た。
【１１６６】
【数２６０】
2018510207.tif 000484
【１１６７】
N-((4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１６８】
【化２００】
2018510207.tif 000485
【１１６９】
THF(5mL)中の4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルアニリン(150mg、0.724mmol)の溶液を0℃に冷却した。NaH(35mg、0.87mmol)を前述の溶液に少量ずつ添加し、20分間撹拌した。クロロギ酸フェニル(170mg、1.08mmol)を前述の溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、15%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルフェニル)カルバメート(195mg、83%)を白色固体として得た。
【１１７０】
【数２６１】
2018510207.tif 000486
【１１７１】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(100mg、0.53mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(53mg、1.32mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下0℃にて、THF(3mL)中のフェニル(4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルフェニル)カルバメート(190mg、0.582mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-((4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドを得た。これをジエチルエーテル及びn-ペンタンとすり混ぜて、(25mg、11%)を白色固体として得た。
【１１７２】
【数２６２】
2018510207.tif 000487
【１１７３】
N-((7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１７４】
【化２０１】
2018510207.tif 000488
【１１７５】
7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン、6(70mg、0.33mmol)をTHF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(20mg、0.505mmol)を窒素雰囲気下で前述の溶液に添加し、15分間撹拌した後、クロロギ酸フェニル(100mg、0.674mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバメート(80mg、73%)を褐色固体として得た。
【１１７６】
【数２６３】
2018510207.tif 000489
【１１７７】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(41mg、0.219mmol)を無水THF(3mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(21mg、0.549mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、窒素雰囲気下0℃にて、THF(2mL)中のフェニル(7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバメート(80mg、0.244mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC[カラム:Gemini NX C18(21.2mm×150mm、粒径5μm);流速:20mL/分;溶離液:水中10mM重炭酸アンモニウム(A)及びMeCN(B);勾配:T/%B=0/20、2/30、8/70]により精製した。画分を凍結乾燥して、N-((7-クロロ-5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(20mg、20%)を白色固体として得た。
【１１７８】
【数２６４】
2018510207.tif 000490
【１１７９】
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(3-((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)ウレイド)-N,N-ジメチルベンズアミド
【１１８０】
【化２０２】
2018510207.tif 000491
【１１８１】
2-アミノ-5-クロロ-3-シクロプロピル-N,N-ジメチルベンズアミド(200mg、0.84mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(50mg、1.26mmol)で慎重に処理した。得られた反応混合物を15分間撹拌し、次いでクロロギ酸フェニル(262mg、1.68mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、15%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4-クロロ-2-シクロプロピル-6-(ジメチルカルバモイル)フェニル)カルバメート(0.14、47%)を暗褐色液体として得た。
【１１８２】
【数２６５】
2018510207.tif 000492
【１１８３】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(57mg、0.30mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(18mg、0.451mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温で45分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下0℃にて、THF(3mL)中のフェニル(4-クロロ-2-シクロプロピル-6-(ジメチルカルバモイル)フェニル)カルバメート(120mg、0.335mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC[カラム:Gemini NX C18 110A AXIA(21.2mm×150mm、粒径5μm);流速:18mL/分;溶離液:水中10mM重炭酸アンモニウム(A)及びMeCN(B);勾配:T/%B=0/20、2/20、10/60]により精製した。画分を凍結乾燥して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(3-((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)ウレイド)-N,N-ジメチルベンズアミド(10mg、7%)を白色固体として得た。
【１１８４】
【数２６６】
2018510207.tif 000493
【１１８５】
N-((4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１８６】
【化２０３】
2018510207.tif 000494
【１１８７】
THF(10mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-アミン(300mg、2.43mmol)の溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、NaH(140mg、3.64mmol)で処理した。得られた混合物を15分間撹拌し、次いで0℃にてクロロギ酸フェニル(0.6mL、4.87mmol)で処理した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、30%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバメート(250mg、42%)を白色固体として得た。
【１１８８】
【数２６７】
2018510207.tif 000495
【１１８９】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(75mg、0.396mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(40mg、0.99mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を室温に加温し、30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで窒素雰囲気下0℃にて、THF(5mL)中のフェニル(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバメート(100mg、0.436mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC[カラム:Gemini NX-bridge(150mm×21.2mm、粒径5μm);流速:15mL/分;溶離液:水中10mM重炭酸アンモニウム(A)及びMeCN(B);勾配:T/%B=0/10、2/20、10/60]により精製した。画分を凍結乾燥して、N-((4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(10mg、13%)を白色固体として得た。
【１１９０】
【数２６８】
2018510207.tif 000496
【１１９１】
N-((4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
【１１９２】
【化２０４】
2018510207.tif 000497
【１１９３】
THF(5mL)中の4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-アミン(0.15g、0.72mmol)の溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、NaH(35mg、0.86mmol)で処理した。得られた混合物を15分間撹拌し、クロロギ酸フェニル(0.17g、1.08mmol)を前述の溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、15%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニル(4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-イル)カルバメート(140mg、59%)を白色固体として得た。
【１１９４】
【数２６９】
2018510207.tif 000498
【１１９５】
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(50mg、0.264mmol)を無水THF(40mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(27mg、0.661mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下0℃にて、THF(5mL)中のフェニル(4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-イル)カルバメート(95mg、0.29mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、40%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-((4,6-ジ-tert-ブチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(38mg、25%)を白色固体として得た。
【１１９６】
【数２７０】
2018510207.tif 000499
【１１９７】
フェニル/二環式化合物
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ベンゼンスルホンアミド
【１１９８】
【化２０５】
2018510207.tif 000500
【１１９９】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及びフェニルスルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(50mg、13%)として得た。
【１２００】
【数２７１】
2018510207.tif 000501
【１２０１】
5-(ジメチルアミノ)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ナフタレン-1-スルホンアミド
【１２０２】
【化２０６】
2018510207.tif 000502
【１２０３】
THF(5.0mL)中の5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホンアミド(20mg、0.08mmol)の溶液をDIPEA(17μL、0.09mmol)で処理し、室温で15分間撹拌し、次いでTHF(1.0mL)中の4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)(19mg、0.09mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製して、表題化合物を淡黄色固体(24mg、66%)として得た。
【１２０４】
【数２７２】
2018510207.tif 000503
【１２０５】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-スルホンアミド1,1-ジオキシド
【１２０６】
【化２０７】
2018510207.tif 000504
【１２０７】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-スルホンアミド1,1-ジオキシドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(33mg、28%)として得た。
【１２０８】
【数２７３】
2018510207.tif 000505
【１２０９】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
【１２１０】
【化２０８】
2018510207.tif 000506
【１２１１】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び2-メトキシベンゼンスルホンアミドを一般方法C6において使用して、表題化合物を白色固体(30mg、48%)として得た。
【１２１２】
【数２７４】
2018510207.tif 000507
【１２１３】
N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-イルカルバモイル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
【１２１４】
【化２０９】
2018510207.tif 000508
【１２１５】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物を白色固体(0.015g、12%);オフホワイトで粘着性のものとして得た。
【１２１６】
【数２７５】
2018510207.tif 000509
【１２１７】
N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-イルカルバモイル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド
【１２１８】
【化２１０】
2018510207.tif 000510
【１２１９】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び3-メトキシベンゼンスルホンアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.025g、23%)として得た。
【１２２０】
【数２７６】
2018510207.tif 000511
【１２２１】
N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-イルカルバモイル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
【１２２２】
【化２１１】
2018510207.tif 000512
【１２２３】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.045g、43%)として得た。
【１２２４】
【数２７７】
2018510207.tif 000513
【１２２５】
3-(ジフルオロメトキシ)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ベンゼンスルホンアミド
【１２２６】
【化２１２】
2018510207.tif 000514
【１２２７】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び3-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドを一般方法C5において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.056g、50%)として得た。
【１２２８】
【数２７８】
2018510207.tif 000515
【１２２９】
N1-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-イルカルバモイル)ベンゼン-1,3-ジスルホンアミド
【１２３０】
【化２１３】
2018510207.tif 000516
【１２３１】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及びベンゼン-1,3-ジスルホンアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物を白色固体(0.080g、12%)として得た。
【１２３２】
【数２７９】
2018510207.tif 000517
【１２３３】
N1-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-N3,N3-ジメチルベンゼン-1,3-ジスルホンアミド
【１２３４】
【化２１４】
2018510207.tif 000518
【１２３５】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及びN1,N1-ジメチルベンゼン-1,3-ジスルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(0.019g、5%)として得た。
【１２３６】
【数２８０】
2018510207.tif 000519
【１２３７】
3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)安息香酸
【１２３８】
【化２１５】
2018510207.tif 000520
【１２３９】
メチル3-(N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイル)ベンゾエート(0.25g、0.603mmol)を、テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合物(9mL、1:1:1)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物(0.75g、1.81mmol、3当量)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。生成物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(0.017g、3%)として得た。
【１２４０】
【数２８１】
2018510207.tif 000521
【１２４１】
3-(N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイル)ベンズアミド
【１２４２】
【化２１６】
2018510207.tif 000522
【１２４３】
3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)安息香酸(0.06g、0.074mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)及びHATU(2.0当量)を添加し、混合物を0℃で15分間撹拌した。塩化アンモニウム(3.0当量)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。完了したら、反応混合物をブライン(20mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(0.011g、37%)として得た。
【１２４４】
【数２８２】
2018510207.tif 000523
【１２４５】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
【１２４６】
【化２１７】
2018510207.tif 000524
【１２４７】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)をメチル3-スルファモイルベンゾエート(0.447g、2.07mmol、1.20当量)に室温で直接添加し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン中メタノールの0〜10%勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)ベンゾエートを薄褐色固体(0.36g、50%)として得た。
メチル3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)ベンゾエート(0.06g、0.144mmol)を無水THFに溶解し、溶液を0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M溶液、0.14mL、0.42mmol、3.0当量)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。完了したら、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.015g、25%)として得た。
【１２４８】
【数２８３】
2018510207.tif 000525
【１２４９】
3-アジド-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ベンゼンスルホンアミド
【１２５０】
【化２１８】
2018510207.tif 000526
【１２５１】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び3-アジドベンゼンスルホンアミドを一般方法C6において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(70mg、50%)として得た。
【１２５２】
【数２８４】
2018510207.tif 000527
【１２５３】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-3-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
【１２５４】
【化２１９】
2018510207.tif 000528
【１２５５】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び3-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミドを一般方法C6において使用して、表題化合物を淡黄色固体(10mg、49%)として得た。
【１２５６】
【数２８５】
2018510207.tif 000529
【１２５７】
N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェニル)ペンタ-4-インアミド
【１２５８】
【化２２０】
2018510207.tif 000530
【１２５９】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びN-(3-スルファモイルフェニル)ペンタ-4-インアミドを一般方法C6において使用して、表題化合物を白色固体(116mg、61%)として得た。
【１２６０】
【数２８６】
2018510207.tif 000531
【１２６１】
3-(1-(3-アミノプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド
【１２６２】
【化２２１】
2018510207.tif 000532
【１２６３】
N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェニル)ペンタ-4-インアミド及び3-アジドプロパン-1-アミンを一般方法Fにおいて使用して、表題化合物を白色固体(6mg、43%)として得た。
【１２６４】
【数２８７】
2018510207.tif 000533
【１２６５】
N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェニル)-3-(1-(3-((7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)アミノ)プロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパンアミド
【１２６６】
【化２２２】
2018510207.tif 000534
【１２６７】
N-(2-アジドプロピル)-7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-アミンは、Chun Li、Etienne Henry、Naresh Kumar Mani、Jie Tang、Jean-Claude Brochon、Eric Deprez及びJuan Xie Eur. J. Org. Chem. 2010、2395〜2405頁に含まれる方法により合成した。THF(10mL)中の4-クロロ-7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール(300mg、1.5mmol)の溶液に、3-アジドプロピルアミン(160mg、1.65mmol)及びCs2CO3(480mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)間で分配し、真空中で濃縮した。残留物を、30%EtOAc-石油エーテル溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(2-アジドプロピル)-7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-アミン(240mg、76%)を得た。
【１２６８】
【数２８８】
2018510207.tif 000535
【１２６９】
DMSO(500uL)中のN-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェニル)ペンタ-4-インアミド(10mg、0.022mmol)及びN-(2-アジドプロピル)-7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-アミン(7.0mg、0.026mmol)、10mol%THPTA、5mol%CuSO4、10mol%アスコルビン酸ナトリウムを、室温で12時間撹拌した。反応混合物を、逆相(Revelerisフラッシュカラムクロマトグラフィー、4g、18mL/分、移動相;10mmol NH4CO3水溶液、MeCN)を用いる精製に供し、凍結乾燥して、生成物を白色固体(7.0mg、44%)として得た。
【１２７０】
【数２８９】
2018510207.tif 000536
【１２７１】
N-(3-(4-(3-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
【１２７２】
【化２２３】
2018510207.tif 000537
【１２７３】
乾燥DMF(10.0ml)中のビオチン(0.4g、1.63mmol)及び3-アジドプロピルアミン(0.2g、1.96mmol)の溶液に、HBTU(0.93g、2.45mmol)、続いてDIPEA(428uL、2.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応物をLCMSによりモニターし、反応完了後、これをEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、50%EtOAc-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3-アジドプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミドを白色固体(0.13g、24%)として単離した。
【１２７４】
【数２９０】
2018510207.tif 000538
【１２７５】
DMSO中のN-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェニル)ペンタ-4-インアミド(1.0mmol)及びN-(3-アジドプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド(2.0mmol)、10mol%THPTA、5mol%CuSO4、10mol%アスコルビン酸ナトリウムを、室温で12時間撹拌した。反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を白色固体(8.0mg、31%)として得た;
【１２７６】
【数２９１】
2018510207.tif 000539
【１２７７】
N-((1-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
【１２７８】
【化２２４】
2018510207.tif 000540
【１２７９】
5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-N-((1-(3-スルファモイルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ペンタンアミドは、DMSO中の5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタンアミド(1.0mmol)及び3-アジドベンゼンスルホンアミド(2.0mmol)、10mol%THPTA、5mol%CuSO4、10mol%NaAscを使用して合成し、室温で12時間撹拌した。LCMSにおいて生成物の形成が観察された。反応完了後、反応混合物をHPLC精製(Revelerisフラッシュカラムクロマトグラフィー、4g、18mL/分、移動相;10mmol NH4CO3水溶液、MeCN)に供して、5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-N-((1-(3-スルファモイルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ペンタンアミドを白色固体(24mg、47%)として単離し、これを直接使用した。
窒素雰囲気下のTHF(5.0mL)中の5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-N-((1-(3-スルファモイルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ペンタンアミド(15mg、0.031mmol)の溶液に、DIPEA(605μL、0.037mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌した。THF中の4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)(705mg、0.037mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗化合物を得、これを、10mM (NH4)2CO3水溶液及びMeCNの移動相を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(5.2mg、24%)として単離した。
【１２８０】
【数２９２】
2018510207.tif 000541
【１２８１】
N-(キノリン-6-イルカルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
【１２８２】
【化２２５】
2018510207.tif 000542
【１２８３】
クロロギ酸フェニル(1当量)を、THF(50mL)及びトリエチルアミン(1.5当量)中のキノリン-6-アミン(0.1g、0.69mmol)の溶液に添加して0℃にした。溶液を、水を用いて希釈し、酢酸エチル(×2)を用いて抽出し、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をペンタンとすり混ぜて、フェニルキノリン-6-イルカルバメートをオフホワイトの固体として得、これを次の反応工程において直接使用した。
0℃のTHF(30mL)中の3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.185g、0.69mmol)を水素化ナトリウム(3当量)で少量ずつ処理し、懸濁液を30分間(発泡が止むまで)撹拌した。粗製のフェニルキノリン-6-イルカルバメートをTHF(20mL)に溶解し、次いで反応物にゆっくりと添加し、室温で完了まで、典型的には2時間撹拌を続けた。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル、次いでペンタンを用いてすり混ぜて、表題化合物であるN-(キノリン-6-イルカルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミドを白色固体(10mg、3%)として得た。
【１２８４】
【数２９３】
2018510207.tif 000543
【１２８５】
N-(キノリン-5-イルカルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
【１２８６】
【化２２６】
2018510207.tif 000544
【１２８７】
N-(キノリン-5-イルカルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミドは、キノリン-6-アミンの代わりにキノリン-5-アミンを使用すること以外は、N-(キノリン-6-イルカルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミドを作製するのに用いる手順の修正を用いて合成した。表題化合物をオフホワイトの固体(10mg、3%)として得た。
【１２８８】
【数２９４】
2018510207.tif 000545
【１２８９】
N-((6-メトキシキノリン-8-イル)カルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
【１２９０】
【化２２７】
2018510207.tif 000546
【１２９１】
N-((6-メトキシキノリン-8-イル)カルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミドは、キノリン-6-アミンの代わりに6-メトキシキノリン-8-アミンを使用すること以外は、N-(キノリン-6-イルカルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミドを作製するのに用いる手順の修正を用いて合成した。表題化合物をオフホワイトの固体(35mg、20%)として得た。
【１２９２】
【数２９５】
2018510207.tif 000547
【１２９３】
N-(キノリン-8-イルカルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
【１２９４】
【化２２８】
2018510207.tif 000548
【１２９５】
N-(キノリン-8-イルカルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミドは、キノリン-6-アミンの代わりにキノリン-8-アミンを使用すること以外は、N-(キノリン-6-イルカルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミドを作製するのに用いる手順の修正を用いて合成した。表題化合物を白色固体(20mg、16%)として得た。
【１２９６】
【数２９６】
2018510207.tif 000549
【１２９７】
N-((2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン-4-イル)カルバモイル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
【１２９８】
【化２２９】
2018510207.tif 000550
【１２９９】
4-イソシアナト-2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ[1,2-b:4,5-b']ジフラン(一般方法A1を用いて調製した)及び3-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(0.01g、2%)として得た。
【１３００】
【数２９７】
2018510207.tif 000551
【１３０１】
4-クロロ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ベンゼンスルホンアミド
【１３０２】
【化２３０】
2018510207.tif 000552
【１３０３】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び4-クロロベンゼンスルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(48mg、43%)として得た。
【１３０４】
【数２９８】
2018510207.tif 000553
【１３０５】
N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
【１３０６】
【化２３１】
2018510207.tif 000554
【１３０７】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-メチルベンゼンスルホンアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物を白色固体(0.045g、27%)として得た。
【１３０８】
【数２９９】
2018510207.tif 000555
【１３０９】
5-クロロ-N-(4-(N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド
【１３１０】
【化２３２】
2018510207.tif 000556
【１３１１】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び5-クロロ-2-メトキシ-N-(4-スルファモイルフェネチル)ベンズアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物を白色固体(45mg、10%)として得た。
【１３１２】
【数３００】
2018510207.tif 000557
【１３１３】
N-(4-(N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド
【１３１４】
【化２３３】
2018510207.tif 000558
【１３１５】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び5-メチル-N-(4-スルファモイルフェネチル)ピラジン-2-カルボキサミドを一般方法C4において使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.02g、4%)として得た。
【１３１６】
【数３０１】
2018510207.tif 000559
【１３１７】
3-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)プロパンアミド
【１３１８】
【化２３４】
2018510207.tif 000560
【１３１９】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びN-(プロパ-2-イン-1-イル)-3-(4-スルファモイルフェニル)プロパンアミドを一般方法C6において使用して、表題化合物を白色固体(120mg、68%)として得た。
【１３２０】
【数３０２】
2018510207.tif 000561
【１３２１】
N-(4-(N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-(メチル(7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)アミノ)アセトアミド
【１３２２】
【化２３５】
2018510207.tif 000562
【１３２３】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び2-(メチル(7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)アミノ)-N-(4-スルファモイルフェネチル)アセトアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物を橙色固体(0.003g、1%)として得た。
【１３２４】
【数３０３】
2018510207.tif 000563
【１３２５】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-((7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
【１３２６】
【化２３６】
2018510207.tif 000564
【１３２７】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(2-((7-ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物を黄色固体(0.047g、15%)として得た。
【１３２８】
【数３０４】
2018510207.tif 000565
【１３２９】
2-(7-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)-N-(4-(N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)アセトアミド
【１３３０】
【化２３７】
2018510207.tif 000566
【１３３１】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び2-(7-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)-N-(4-スルファモイルフェネチル)アセトアミドを一般方法C4において使用して、表題化合物を淡黄色固体(0.008g、0.44%)として得た。
【１３３２】
【数３０５】
2018510207.tif 000567
【１３３３】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホンアミド
【１３３４】
【化２３８】
2018510207.tif 000568
【１３３５】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(28mg、27%)として得た。
【１３３６】
【数３０６】
2018510207.tif 000569
【１３３７】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-スルホンアミド
【１３３８】
【化２３９】
2018510207.tif 000570
【１３３９】
1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン(70mg、0.40mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、室温にてEt3N(49mg、0.49mmol)で処理した。溶液をトリホスゲン(48mg、0.161mmol)で処理し、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を5%EtOAc-ヘキサン(20mL)と共に10分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過し、真空中で濃縮して、対応するイソシアネートを白色固体として得た。別個のフラスコ内で、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-スルホンアミド(115mg、0.61mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃にてNaH(25mg、0.61mmol)で慎重に処理し、20分間撹拌した。THF中の前述のイソシアネートを窒素雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物を水中10mM重炭酸アンモニウム(20mL)、アセトニトリル(20mL)、酢酸エチル(10mL)で希釈し、形成された固体を濾過により取り出し、ジエチルエーテルで洗浄して、N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-スルホンアミド(50mg、32%)を白色固体として得た。
【１３４０】
【数３０７】
2018510207.tif 000571
【１３４１】
4-アセチル-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ベンゼンスルホンアミド
【１３４２】
【化２４０】
2018510207.tif 000572
【１３４３】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び4-アセチルベンゼンスルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(31mg、16%)として得た。
【１３４４】
【数３０８】
2018510207.tif 000573
【１３４５】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
【１３４６】
【化２４１】
2018510207.tif 000574
【１３４７】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び4-ニトロベンゼンスルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を淡黄色固体(148mg、60%)として得た。
【１３４８】
【数３０９】
2018510207.tif 000575
【１３４９】
4-アミノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ベンゼンスルホンアミド
【１３５０】
【化２４２】
2018510207.tif 000576
【１３５１】
酢酸エチル/DMFの溶液(4:1、25mL/mmol)に溶解したN-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを触媒量のPd/C(0.1mol%)と共に水素雰囲気下室温で1時間撹拌して、表題化合物を白色固体(16mg、43%)として得た。
【１３５２】
【数３１０】
2018510207.tif 000577
【１３５３】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド
【１３５４】
【化２４３】
2018510207.tif 000578
【１３５５】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(48mg、12%)として得た。
【１３５６】
【数３１１】
2018510207.tif 000579
【１３５７】
N-((4-クロロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド
【１３５８】
【化２４４】
2018510207.tif 000580
【１３５９】
1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(一般方法B1を用いて調製した)及び2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(60mg、32%)として得た。
【１３６０】
【数３１２】
2018510207.tif 000581
【１３６１】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)キノリン-8-スルホンアミド
【１３６２】
【化２４５】
2018510207.tif 000582
【１３６３】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及びキノリン-8-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(75mg、71%)として得た。
【１３６４】
【数３１３】
2018510207.tif 000583
【１３６５】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)イソキノリン-5-スルホンアミド
【１３６６】
【化２４６】
2018510207.tif 000584
【１３６７】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及びイソキノリン-5-スルホンアミド(一般方法E3を用いて調製した)を一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(70mg、67%)として得た。
【１３６８】
【数３１４】
2018510207.tif 000585
【１３６９】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)キノリン-5-スルホンアミド
【１３７０】
【化２４７】
2018510207.tif 000586
【１３７１】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及びキノリン-5-スルホンアミド(一般方法E3を用いて調製した)を一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(31mg、60%)として得た。
【１３７２】
【数３１５】
2018510207.tif 000587
【１３７３】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)キノリン-8-スルホンアミド
【１３７４】
【化２４８】
2018510207.tif 000588
【１３７５】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び4H-キノリン-8-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(60mg、51%)として得た;
【１３７６】
【数３１６】
2018510207.tif 000589
【１３７７】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)キノリン-3-スルホンアミド
【１３７８】
【化２４９】
2018510207.tif 000590
【１３７９】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及びキノリン-3-スルホンアミド(一般方法E3を用いて調製した)を一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(30mg、57%)として得た。
【１３８０】
【数３１７】
2018510207.tif 000591
【１３８１】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)キノキサリン-5-スルホンアミド
【１３８２】
【化２５０】
2018510207.tif 000592
【１３８３】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及びキノキサリン-5-スルホンアミド(一般方法E3を用いて調製した)を一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(39mg、75%)として得た;
【１３８４】
【数３１８】
2018510207.tif 000593
【１３８５】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)ナフタレン-2-スルホンアミド
【１３８６】
【化２５１】
2018510207.tif 000594
【１３８７】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及びナフタレン-2-スルホンアミド(一般方法E3を用いて調製した)を一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(35mg、67%)として得た。
【１３８８】
【数３１９】
2018510207.tif 000595
【１３８９】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-6-メトキシナフタレン-2-スルホンアミド
【１３９０】
【化２５２】
2018510207.tif 000596
【１３９１】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及び6-メトキシナフタレン-2-スルホンアミド(一般方法E3を用いて調製した)を一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(39mg、70%)として得た;
【１３９２】
【数３２０】
2018510207.tif 000597
【１３９３】
6-クロロ-N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)ナフタレン-2-スルホンアミド
【１３９４】
【化２５３】
2018510207.tif 000598
【１３９５】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及び6-クロロナフタレン-2-スルホンアミド(一般方法E3を用いて調製した)を一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(34mg、61%)として得た;
【１３９６】
【数３２１】
2018510207.tif 000599
【１３９７】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-スルホンアミド
【１３９８】
【化２５４】
2018510207.tif 000600
【１３９９】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及び5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-スルホンアミド(一般方法E3を用いて調製した)を一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(8mg、38%)として得た;
【１４００】
【数３２２】
2018510207.tif 000601
【１４０１】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-スルホンアミド
【１４０２】
【化２５５】
2018510207.tif 000602
【１４０３】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及びチエノ[3,2-b]ピリジン-6-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(35mg、66%)として得た;
【１４０４】
【数３２３】
2018510207.tif 000603
【１４０５】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-3-エチルイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-スルホンアミド
【１４０６】
【化２５６】
2018510207.tif 000604
【１４０７】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及びチエノ[3,2-b]ピリジン-6-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(38mg、64%)として得た;
【１４０８】
【数３２４】
2018510207.tif 000605
【１４０９】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ベンゾフラン-2-スルホンアミド
【１４１０】
【化２５７】
2018510207.tif 000606
【１４１１】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及びベンゾフラン-2-スルホンアミドを一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(60mg、52%)として得た;
【１４１２】
【数３２５】
2018510207.tif 000607
【１４１３】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)ベンゾフラン-2-スルホンアミド
【１４１４】
【化２５８】
2018510207.tif 000608
【１４１５】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及びベンゾフラン-2-スルホンアミド(一般方法E3を用いて調製した)を一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(25mg、49%)として得た。
【１４１６】
【数３２６】
2018510207.tif 000609
【１４１７】
N-((4-クロロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド
【１４１８】
【化２５９】
2018510207.tif 000610
【１４１９】
5-クロロ-2-イソシアナト-1,3-ジイソプロピルベンゼン(一般方法A2を用いて調製した)及びベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(一般方法E3を用いて調製した)を一般方法C3において使用して、表題化合物を白色固体(38mg、72%)として得た;
【１４２０】
【数３２７】
2018510207.tif 000611
【１４２１】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-(7-メトキシ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
【１４２２】
【化２６０】
2018510207.tif 000612
【１４２３】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び4-(2-(7-メトキシ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(85mg、52%)として得た。
【１４２４】
【数３２８】
2018510207.tif 000613
【１４２５】
N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド
【１４２６】
【化２６１】
2018510207.tif 000614
【１４２７】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び5-メチル-N-(4-スルファモイルフェネチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(14mg、62%)として得た。
【１４２８】
【数３２９】
2018510207.tif 000615
【１４２９】
3-エチル-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-4-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミド
【１４３０】
【化２６２】
2018510207.tif 000616
【１４３１】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び3-エチル-4-メチル-2-オキソ-N-(4-スルファモイルフェネチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(78mg、50%)として得た。
【１４３２】
【数３３０】
2018510207.tif 000617
【１４３３】
5-クロロ-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド
【１４３４】
【化２６３】
2018510207.tif 000618
【１４３５】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び5-クロロ-2-メトキシ-N-(4-スルファモイルフェネチル)ベンズアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(325mg、70%)として得た。
【１４３６】
【数３３１】
2018510207.tif 000619
【１４３７】
ピリジン類
N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
【１４３８】
【化２６４】
2018510207.tif 000620
【１４３９】
無水THF(5mL)中の1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロs-インダセン-4-アミン(0.20g、1.15mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.35g、3.47mmol、3.0当量)、続いてトリホスゲン(0.265g、0.86mmol、0.5当量)を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メチル2-スルファモイルイソニコチネート(0.27g、1.27mmol、1.1当量)を添加し、室温で終夜撹拌を続けた。完了したら、反応混合物をブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、EtOAc-ヘキサンの20〜50%勾配溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル2-(N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイル)イソニコチネートを薄褐色固体(0.31g、65%)として得た。
メチル2-(N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイル)イソニコチネート(0.30g、0.72mmol)を無水THF(8mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M溶液、0.96mL、2.88mmol、4.0当量)を窒素雰囲気下0℃で添加し、室温で3時間撹拌を続けた。完了したら、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(0.016g、5%)として得た。
【１４４０】
【数３３２】
2018510207.tif 000621
【１４４１】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-スルホンアミド
【１４４２】
【化２６５】
2018510207.tif 000622
【１４４３】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A2を用いて調製した)及び6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-スルホンアミドを一般方法C2において使用して、表題化合物を白色固体(12mg、27%)として得た。
【１４４４】
【数３３３】
2018510207.tif 000623
【１４４５】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ピリジン-2-スルホンアミド
【１４４６】
【化２６６】
2018510207.tif 000624
【１４４７】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及びピリジン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(40mg、10%)として得た。
【１４４８】
【数３３４】
2018510207.tif 000625
【１４４９】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)ピリジン-3-スルホンアミド
【１４５０】
【化２６７】
2018510207.tif 000626
【１４５１】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及びピリジン-3-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(12mg、3%)として得た。
【１４５２】
【数３３５】
2018510207.tif 000627
【１４５３】
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-スルホンアミド
【１４５４】
【化２６８】
2018510207.tif 000628
【１４５５】
4-イソシアナト-8-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(一般方法A1を用いて調製した)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-スルホンアミドを一般方法C1において使用して、表題化合物を白色固体(16mg、3%)として得た。
【１４５６】
【数３３６】
2018510207.tif 000629
【１４５７】
リンカー
N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモチオイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド
【１４５８】
【化２６９】
2018510207.tif 000630
【１４５９】
無水DCM(2.0mL)中の1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン(0.10g、0.58mmol)の溶液に、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(1.1当量)を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残留物をアセトン(2.0mL)に溶かし、炭酸カリウム(2.5当量)、続いて4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(1.2当量)を添加した。反応混合物を終夜加熱還流し、真空中で濃縮し、次いで10%クエン酸(10mL)を用いて中和し、酢酸エチル(2×10mL)を用いて直ちに抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、MeOH/DCM溶離液を用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィー、続いてHPLCを用いて精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(13mg、4%)として得た。
【１４６０】
【数３３７】
2018510207.tif 000631
【１４６１】
生物学的試験の方法
NLRP3阻害アッセイ
以下のアッセイは、アデノシン三リン酸、ナイジェリシン、LeuLeu-OMe又は尿酸ナトリウム結晶(MSU)等の通常の刺激を使用して、NLRP3インフラマソームに対する試験化合物の阻害活性を測定するために使用することができる。
【１４６２】
細胞培養
HMDMを生成するために、Ficoll-Plaque Plus(GE Healthcare社)及び密度遠心分離を使用してヒト単核球をバフィーコート血液から単離する。CD14+細胞選択は、MACS磁気ビーズ(Miltenyl Biotec社)を使用して実施する。単離したCD14+単核球は、Croker等、2013年  Immunol Cell Biol 91:625頁によって記載されたように、10%FBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies社)を補給したL-グルタミンを含有するイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)中で、ヒトCSF-1(Miltenyl Biotec社)10ng/mlと共に7日間培養して分化させる。
【１４６３】
マウス骨髄由来マクロファージ(BMDM)は、C57BL/6マウスの大腿骨及び脛骨から単離した骨髄前駆細胞から得られた。骨は、培地でフラッシュし、骨髄細胞は、10%熱不活性化FCS、GlutaMAX(Life Technologies社)2mM、ペニシリン-ストレプトマイシン(Life Technologies社)50U/ml及び組換えヒトM-CSF(エンドトキシンフリー、The University of Queensland Protein Expression Facilityによって発現し精製された)150ng/mlを補給したRPMI1640培地中で7日間培養した。
【１４６４】
NLRP3インフラマソーム活性化アッセイ
HMDMは、1×105/mlで播種する。翌日、一晩経った培地を交換し、細胞を大腸菌(Escherichia coli)血清型0111:B4(Sigma Aldrich社)で3時間刺激する。培地を除去し、NLRP3刺激の30分前に試験化合物を含有する無血清培地(SFM)と交換する。次に、細胞を、アデノシン5’-三リン酸二ナトリウム塩水和物(5mM、1時間)、ナイジェリシン(10μM、1時間)、LeuLeu-OMe(1mM、2時間)又はMSU(200μg/ml、15時間)で刺激する。ATPは、Sigma Aldrich社から、ナイジェリシン及びMSUはInvivogen社から、LeuLeu-OmeはChem-Impex International社から入手することができる。
【１４６５】
BMDMは、1×105/mlで播種する。翌日、一晩経った培地を交換し、細胞を大腸菌K12株(InvivoGen社)のUltrapureリポ多糖で3時間刺激する。培地を除去し、NLRP3刺激の30分前に試験化合物を含有する無血清培地(SFM)と交換する。次に、細胞を、アデノシン5’-三リン酸二ナトリウム塩水和物(1.25〜5mM、1時間)、ナイジェリシン(5μM、1時間)、LeuLeu-OMe(1mM、2時間)又はMSU(200μg/ml、15時間)で刺激する。ATPは、Sigma Aldrich社から、ナイジェリシン及びMSUはInvivogen社から、LeuLeu-OmeはChem-Impex International社から入手することができる。
【１４６６】
IL-1β、IL-18、TNFα及び細胞死の測定
ELISA及び細胞死アッセイのために、細胞を96ウェルプレートに播種する。上清を除去し、製造元の指示に従ってELISAキットを使用して分析する(DuoSet(登録商標)R&D Systems社、ReadySetGo!(登録商標)eBioscience、BD OptEIA(商標)又はPerkin Elmer AlphaLISA(登録商標))。細胞死は、CytoTox96(登録商標)非放射活性細胞傷害性アッセイ(Promega社)を使用して、100%細胞溶解物対照に対するLDH放出を測定することによって評価する。
【１４６７】
血漿及び脳における化合物レベルに関するマウス研究
一般的実験:カルブタミドは、Sigma Aldrich社(カタログ番号381578)から購入した。アセトニトリルは、Chromasolv(登録商標)HPLC等級(Sigma Aldrich社、Sydney、Australia)であり、ギ酸はAR等級99%〜100%Normapur(VWR International Pty Ltd社、Brisbane、Australia)であり、DMSOはReagentPlus(登録商標)等級(D5879、Sigma Aldrich社、Sydney、Australia)であり、H2O Milli-Qを濾過した。HPLCバイアル及びポリプロピレン挿入物は、Agilent Technologies社(Melbourne、Australia)から、一方、エッペンドルフ管タンパク質LoBind管1.5mLはVWR International Pty Ltd社(Brisbane、Australia)から入手した。
【１４６８】
沈殿溶液の調製:ACN100mL及びDMSO中カルブタミド10mM(カルブタミドMS内部標準物135ng/mLを含むACN)5μL。
【１４６９】
血漿における標準曲線の作成:NH4HCO3  10mM中試験化合物1mg/mLを調製し、10倍に希釈して、100,000ng/mL保存溶液を得た。100,000ng/mL保存溶液のNH4HCO3 10mMによる10倍希釈系列によって、10,000、1,000、100及び10ng/mLの濃度を得た。100,000ng/mL保存溶液をNH4HCO3 10mMで3:7に希釈し、30,000ng/mLの濃度を得、10倍希釈系列によって3,000、300、30及び3ng/mLの濃度を得た。
【１４７０】
試験化合物含有溶液20μL及び沈殿溶液160μLを、低結合エッペンドルフ管内でマウス血漿20μLに添加した。試料をボルテックスし、4℃で10分間静置し、14,000×gで8分間遠心分離した。上清150μLをHPLCバイアル挿入物に移した。試料は、分析するまで4℃で保存した。
【１４７１】
脳ホモジェネートにおける標準曲線の作成:血漿標準曲線のために調製した試料溶液を、脳ホモジェネート標準曲線のために使用した。
【１４７２】
生理食塩水対照によるマウス脳ホモジェネートを解凍し、3分間又は均一になるまでボルテックスし、1分間超音波処理した。泡が落ち着いたら、マウス脳ホモジェネート50μLをエッペンドルフ管に移し、続いてNH4HCO3 10mM中試験化合物50μL、H2O 150μL及び氷冷沈殿溶液500μLを添加する度にボルテックスした。標準物を4℃で10分間静置し、次に14,000×gで8分間遠心分離した。上清200μLをHPLCバイアル挿入物に移し、空気の泡が存在しないことを確認し、試料は分析するまで4℃で保存した。
【１４７３】
マウスへの投与及び経心腔的灌流
投与:20mg/kgでの強制経口投与
時点:2時間
4mg/mlで投与するために保存化合物を滅菌したPBSで調製する。マウスの体重を測定し、各化合物20mg/kgを強制経口投与によって投与した。2時間後、ゾレチル(50mg/kg)及びキシラジン(10mg/kg)の組合せを使用してマウスを麻酔し、心臓穿刺によって血液をEDTA 100mM  20μLを含有する試験管に収集した。血液を4℃で2000×gで15分間遠心分離し、血漿を収集した。
【１４７４】
分析用の血漿試料の調製:NH4HCO3 20μL及び沈殿溶液160μLを、低結合エッペンドルフ管内でマウス血漿20μLに添加した。試料をボルテックスし、4℃で10分間静置し、14,000×gで8分間遠心分離した。上清150μLをHPLCバイアル挿入物に移し、空気の泡が存在しないことを確認した。試料は、分析するまで4℃で保存した。
【１４７５】
脳ホモジェネート調製:マウスの脳をPBSで5分間灌流し、次に切開して、重量を測定した。脳ホモジェネートは、全脳(0.5g)を脱イオン水4体積(2ml)でホモゲナイズすることによって調製し、分析前に-20℃で保存した。ホモジェネートを解凍し、3分間又は均一になるまでボルテックスし、1分間超音波処理した。泡が落ち着いたら、マウス脳ホモジェネート50μLをエッペンドルフ管に移し、続いてNH4HCO3 10mM  50μL、H2O 150μL及び氷冷沈殿溶液500μLを添加する度にボルテックスした。上清200μLをHPLCバイアル挿入物に移し、空気の泡が存在しないことを確認し、試料は分析するまで4℃で保存した。
【１４７６】
分析用の脳試料の調製:マウス脳50μLをエッペンドルフ管に移し、続いてNH4HCO3  10mM  50μL、H2O  150μL及び氷冷沈殿溶液500μLを添加する度にボルテックスした。溶液を4℃で10分間静置し、次に14,000×gで8分間遠心分離した。上清200μLをHPLCバイアル挿入物に移し、空気の泡が存在しないことを確認し、試料は分析するまで4℃で保存した。
【１４７７】
LC-MS/MS:試料をAB Sciex 4000QTrap MSで、2 Shimadzu Nexera LC-30AD溶媒輸送装置、Shimadzu Nexera SIL-30AC自動回収装置、Shimadzu Prominence DGU-20A5脱気装置、Shimadzu Prominence CBM-20Aシステム制御装置及びShimadzu Prominence CTO-20Aカラムオーブンを用いて分析した。カラムオーブンは、40℃に設定し、自動回収装置は15℃に設定した。2μLを注入し、MS分析は選択的反応モニタリング(SRM)モードで、Turbo Spray(-)-ESIを使用して、低分解能Q1及び低分解能Q3を用いて行った。MSパラメータ:CUR:30.00、IS:-4300.00、TEM:500.00、GS1:50.00、GS2:50.00、ihe:ON、CAD:High、DP-60.00、EP-10.00、CXP-15.00. MCC950 SRM:Q1 403.2からQ3 204.3Da、dwell 150 msec、CE-27及びカルブタミド(IS)SRM:Q1 270.0からQ3 171.0 Da、dwell 100msec、CE-25。HPLCカラム:Waters Atlantis(登録商標)T3 5μm 2.1×50mm及びAtlantis(登録商標)T3 5μm 2.1×10mmガードカラム。流速及び溶媒:0.35ml/分、溶媒A:H2O中ギ酸0.1%、溶媒B:ACN中ギ酸0.1%;均一溶媒2%B  0→2分、勾配2%→100%B  2→5分、均一溶媒100%  5→9分、勾配100%→2%B  9→9.1分及び均一溶媒2%B  9.1→13分。カルブタミド及び試験化合物のSRMデータのピーク領域は、AB Sciex's分析ソフトウェアを使用して、定量化ウィザードを用いて分析した。ピーク領域を試験化合物溶液3から30,000ng/mL  20μLのng/mL濃度に対してプロットし、線形応答の下部及び上部範囲を決定した。次に、これらのデータをMicrosoft Excelにプロットし、線形応答式を使用して血漿溶液20μL中における試験化合物濃度を測定した。同様に、脳ホモジェネート試料について、試験化合物溶液3から3,000ng/mL  50μLのピーク領域を使用して、脳ホモジェネート溶液50μL中における試験化合物濃度を測定した。
【１４７８】
結果
tPSA全体及び生物学的結果を以下の表に挙げるが、本発明のある種の化合物のために選択したデータを以下に提示する。
【１４７９】
【化２７０】
2018510207.tif 000632
【１４８０】
【表１Ａ】
2018510207.tif 000633
【１４８１】
【表１Ｂ】
2018510207.tif 000634
【１４８２】
【表１Ｃ】
2018510207.tif 000635
【１４８３】
【表１Ｄ】
2018510207.tif 000636
【１４８４】
【表１Ｅ】
2018510207.tif 000637
【１４８５】
【表１Ｆ】
2018510207.tif 000638
【１４８６】
【表２Ａ】
2018510207.tif 000639
【１４８７】
【表２Ｂ】
2018510207.tif 000640
【１４８８】
【表２Ｃ】
2018510207.tif 000641
【１４８９】
【表２Ｄ】
2018510207.tif 000642
【１４９０】
【表２Ｅ】
2018510207.tif 000643
【１４９１】
【表２Ｆ】
2018510207.tif 000644
【１４９２】
【表２Ｇ】
2018510207.tif 000645
【１４９３】
【表２Ｈ】
2018510207.tif 000646
【１４９４】
【表２Ｉ】
2018510207.tif 000647
【１４９５】
【表２Ｊ】
2018510207.tif 000648
【１４９６】
【表２Ｋ】
2018510207.tif 000649
【１４９７】
【表２Ｌ】
2018510207.tif 000650
【１４９８】
【表２Ｍ】
2018510207.tif 000651
【１４９９】
【表２Ｎ】
2018510207.tif 000652
【１５００】
【表２Ｏ】
2018510207.tif 000653
【１５０１】
【表２Ｐ】
2018510207.tif 000654
【１５０２】
【表２Ｑ】
2018510207.tif 000655
【１５０３】
【表２Ｒ】
2018510207.tif 000656
【１５０４】
【表２Ｓ】
2018510207.tif 000657
【１５０５】
【表２Ｔ】
2018510207.tif 000658
【１５０６】
【表２Ｕ】
2018510207.tif 000659
【１５０７】
【表２Ｖ】
2018510207.tif 000660
【１５０８】
【表２Ｗ】
2018510207.tif 000661
【１５０９】
【表２Ｘ】
2018510207.tif 000662
【１５１０】
【表２Ｙ】
2018510207.tif 000663
【１５１１】
【表２Ｚ】
2018510207.tif 000664
【１５１２】
【表２ａ】
2018510207.tif 000665
【１５１３】
【表２ｂ】
2018510207.tif 000666
【１５１４】
【表２ｃ】
2018510207.tif 000667
【１５１５】
【表３】
2018510207.tif 000668
【１５１６】
【表４】
2018510207.tif 000669
【１５１７】
投与後の血漿濃度
4mg/Kgのiv投与及び20mg/Kgのpo投与を使用したN-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(MCC950)と比較したN-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(MCC7840であり、第1の態様の化合物である)の単回投与の薬物動態研究によって、フランに対するピラゾール誘導体の半減期の延長、最大濃度(Cmax)及び曲線下面積(AUC)の増加が明らかに示された。これは、比較的低い用量又は少ない投与頻度につながり、有利である。
【１５１８】
用いた手順は以下であった:雄C57BL/6マウスは7〜9週齢で、1群当たり3匹を使用した。マウスに試験化合物を単回静脈内大量瞬時投与又は強制経口投与を使用して投与した。以下の時点:IV(3マウス)では投与して0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及び24時間後に、PO(3マウス)では投与して0.25、0.5、1、2、4、8及び24時間後に、LC-MS/MSによって化合物の血漿濃度を分析するために、血液試料を顎下又は伏在静脈から採取した。対応する生物学的マトリクスにおける試験化合物を定量的に測定するためにLC-MS/MS法を開発した。PKパラメータは、Phoenix WinNonlin 6.3を使用して計算した。結果は、図1Aから図1C(MCC950)及び図2Aから図2C(MCC7840)にグラフで示す。
【１５１９】
関連化合物構造は以下に示し、table 5〜8(表5〜6)は関連データを含む:
【１５２０】
【化２７１】
2018510207.tif 000670
【１５２１】
【表５Ａ】
2018510207.tif 000671
【１５２２】
【表５Ｂ】
2018510207.tif 000672
【１５２３】
【表６Ａ】
2018510207.tif 000673
【１５２４】
【表６Ｂ】
2018510207.tif 000674
【１５２５】
【表７Ａ】
2018510207.tif 000675
【１５２６】
【表７Ｂ】
2018510207.tif 000676
【１５２７】
【表８Ａ】
2018510207.tif 000677
【１５２８】
【表８Ｂ】
2018510207.tif 000678
【図１Ａ】
2018510207.tif 000717
【図１Ｂ】
2018510207.tif 000718
【図１Ｃ】
2018510207.tif 000719
【図２Ａ】
2018510207.tif 000720
【図２Ｂ】
2018510207.tif 000721
【図２Ｃ】
2018510207.tif 000722
【国際調査報告】
2018510207.tif 000723
2018510207.tif 000724
2018510207.tif 000725
2018510207.tif 000726
2018510207.tif 000727
2018510207.tif 000728
2018510207.tif 000729
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2018510207.tif 000731