(57)【要約】Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を含む組成物が提供される。前記組成物は、疾患、特に炎症及び免疫媒介性疾患の治療に使用される。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーター及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を含む、組成物。
【請求項２】
少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターは、化学式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の組成物：
【化１】
2018527406.tif 000033
前記化学式において、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、アミド、スルホンアミド、アリールオキシ、ニトロ及びアルキル鎖（Ｃ１−５）から選択され、前記アルキル鎖は、選択的に、重水素、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル）、ハロゲン、多重結合、複素環、アリール、シクロアルキル（Ｃ３−７）及び炭素環のうちの１つ以上を含有し；
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、及びアルキル鎖（Ｃ１−４）から選択され、前記アルキル鎖は、選択的に、重水素、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル）、ハロゲン、多重結合、複素環、アリールまたはシクロアルキル（Ｃ３−７）及び炭素環のうちの１つ以上を含有し；
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、及びアルキル鎖（Ｃ１−７）から選択され、前記アルキル鎖は、選択的に、重水素、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル）、ハロゲン、多重結合、複素環、アリールまたはシクロアルキル（Ｃ３−７）及び炭素環のうちの１つ以上を含有し；
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、及びアルキル鎖（Ｃ１−４）から選択され、前記アルキル鎖は、選択的に、重水素、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル）、ハロゲン、多重結合、複素環、アリール及びシクロアルキル（Ｃ３−７）のうちの１つ以上を含有し；
Ａは、選択的であり、存在する場合、Ｎによって１つ以上の環炭素原子を置換するように選択され；
Ｌは、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びアルキル（Ｃ１−３）から選択され；
Ｇは、以下のうちの１つから選択される基であり：
【化２】
2018527406.tif 000034
前記化学式において、Ｒは、Ｈ、ＣＯＯＨ、アルキル（Ｃ１−４）及びヒドロキシ−アルキル（Ｃ１−４）から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、独立的に、Ｈ及びアルキル（Ｃ１−４）から選択され；
Ｒ’’’は、ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び生理学的に許容される塩から選択され；
【化３】
2018527406.tif 000035
は、選択的な架橋基を表し；
＊は、化学式（Ｉ）内のＧ基の付着を示す。
【請求項３】
化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩ）を有する、請求項２に記載の組成物：
【化４】
2018527406.tif 000036
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、請求項２で定義した通りである。
【請求項４】
化学式（ＩＩ）の化合物において、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化５】
2018527406.tif 000037
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化６】
2018527406.tif 000038
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化７】
2018527406.tif 000039
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’は、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｒ’’は、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌは、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＣｌから選択され；及び
Ａは、請求項２で定義した通りである、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
化学式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化８】
2018527406.tif 000040
から選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化９】
2018527406.tif 000041
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’は、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｒ’’は、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌは、Ｈであり；及び
Ａは、存在しない、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩＩ）を有する、請求項３に記載の組成物：
【化１０】
2018527406.tif 000042
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｌ、Ｒ及びＲ’は、請求項２で定義した通りである。
【請求項７】
化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩＩ）を有する、請求項３に記載の組成物：
【化１１】
2018527406.tif 000043
前記化学式において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１２】
2018527406.tif 000044
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１３】
2018527406.tif 000045
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１４】
2018527406.tif 000046
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’は、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌは、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＣｌから選択され；
Ａは、請求項２で定義した通りである。
【請求項８】
化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩＩ）を有し、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１５】
2018527406.tif 000047
から選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１６】
2018527406.tif 000048
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’は、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌは、Ｈであり；及び
Ａは、存在しない、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
ステロイドは、コルチコステロイドである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
コルチコステロイドは、アルクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、アムシノニド（ａｍｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコルト（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デオキシコルチコステロン（ｄｅｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ）、デソニドデスオキシメタゾン（ｄｅｓｏｎｉｄｅ  ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ）、ジフルコルトロン（ｄｉｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、フルクロロロン（ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルドロキシコルチド（ｆｌｕｄｒｏｘｙｃｏｒｔｉｄｅ）、フルメタゾン（ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、フルオコルチン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ）、フルオコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、フルペロロン（ｆｌｕｐｅｒｏｌｏｎｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、フプレドニデン（ｆｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ）、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチゾンアセポネート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ａｃｅｐｏｎａｔｅ）、ヒドロコルチゾンブテプレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、ヒドロコルチゾンブチレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、メドリゾン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メプレドニゾン（ｍｅｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルプレドニゾロンアセポネート（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｐｏｎａｔｅ）、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン（ｒｅｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）及びウロベタゾール（ｕｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、その薬剤学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物及び誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
コルチコステロイドは、ベタメタゾンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
オピオイドは、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ）、アリルプロジン（ａｌｌｙｌｐｒｏｄｉｎｅ）、アルファプロジン（ａｌｐｈａｐｒｏｄｉｎｅ）、アニレリジン（ａｎｉｌｅｒｉｄｉｎｅ）、ベンジルモルヒネ（ｂｅｎｚｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ベジトラミド（ｂｅｚｉｔｒａｍｉｄｅ）、ブプレノルヒネ（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ブトルファノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）、クロニタゼン（ｃｌｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、デソモルヒネ（ｄｅｓｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、デキストロモラミド（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒａｍｉｄｅ）、デゾシン（ｄｅｚｏｃｉｎｅ）、ジアムプロミド（ｄｉａｍｐｒｏｍｉｄｅ）、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｅ）、ジヒドロエトルヒネ（ｄｉｈｙｄｒｏｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）、ジヒドロモルヒネ（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ジメノキサドール（ｄｉｍｅｎｏｘａｄｏｌ）、ジメフェプタノール（ｄｉｍｅｐｈｅｐｔａｎｏｌ）、ジメチルチアムブテン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、ジオキサフェチルブチレート（ｄｉｏｘａｐｈｅｔｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン（ｄｉｐｉｐａｎｏｎｅ）、エプタゾシン（ｅｐｔａｚｏｃｉｎｅ）、エトヘプタジン（ｅｔｈｏｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、エチルメチルティアムブテン（ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、エチルモルヒネ（ｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、エトニタゼン（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、エトルヒネ（ｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、ヘロイン（ｈｅｒｏｉｎ）、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、ヒドロモルフォン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ヒドロキシペチジン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｔｈｉｄｉｎｅ）、イソメタドン（ｉｓｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、ケトベミドン（ｋｅｔｏｂｅｍｉｄｏｎｅ）、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル（ｌｏｆｅｎｔａｎｉｌ）、メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ）、メブタジノール（ｍｅｐｔａｚｉｎｏｌ）、メタゾシン（ｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ）、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、メトポン（ｍｅｔｏｐｏｎ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ミロヒネ（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブヒネ（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、ナルセイン（ｎａｒｃｅｉｎｅ）、ニコモルヒネ（ｎｉｃｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルレボルファノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタドン（ｎｏｒｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、ナロルヒネ（ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルモルヒネ（ｎｏｒｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルピパノン（ｎｏｒｐｉｐａｎｏｎｅ）、アヘン、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、オキシモルフォン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）、パパベレタム（ｐａｐａｖｅｒｅｔｕｍ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、フェナドキソン（ｐｈｅｎａｄｏｘｏｎｅ）、フェノモルファン（ｐｈｅｎｏｍｏｒｐｈａｎ）、フェナゾシン（ｐｈｅｎａｚｏｃｉｎｅ）、フェノペリジン（ｐｈｅｎｏｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピミノジン（ｐｉｍｉｎｏｄｉｎｅ）、ピリトラミ���（ｐｉｒｉｔｒａｍｉｄｅ）、プロヘプタジン（ｐｒｏｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール（ｐｒｏｍｅｄｏｌ）、プロペリジン（ｐｒｏｐｅｒｉｄｉｎｅ）、プロピラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ）、プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、その薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物及び誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
非ステロイド性抗炎症薬物は、アスピリン、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、Ｃｏｘ−２阻害剤、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、フォルメティン（ｆｏｌｍｅｔｉｎ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、メコキシカム（ｍｅｃｏｘｉｃａｍ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、イブフェナク（ｉｂｕｆｅｎａｃ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、その薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物及び誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは０．００１重量％〜２５重量％の量で、そして、ステロイドは０．００５重量％〜２重量％の量で組成物に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは０．００１重量％〜２５重量％の量で、そして、ベタメタゾンは０．００５重量％〜２重量％の量で組成物に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは１重量％〜３重量％の量で、そして、ベタメタゾンは０．０１重量％〜０．０５重量％の量で組成物に存在する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは０．００１重量％〜２５重量％の量で、そして、オピオイドは０．０１重量％〜２０重量％の量で組成物に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは０．００１重量％〜２５重量％の量で、そして、非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）は０．１重量％〜２０重量％の量で組成物に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは２重量％〜３重量％の量で、そして、イブプロフェンまたはジクロフェナクは１重量％〜２重量％の量で組成物に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは２重量％〜３重量％の量で、そして、カプサイシンは０．０１重量％〜２．５重量％の量で組成物に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは２重量％〜３重量％の量で、そして、リグノカインは０．５重量％〜１０重量％の量で組成物に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与して、炎症媒介性疾患、免疫媒介性疾患または疼痛を治療または予防する、方法。
【請求項２３】
炎症媒介性疾患または免疫媒介性疾患は、乾癬、湿疹、白斑症、脱毛、リウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、脳卒中、痔核／痔疾、肺損傷、肝損傷、急性腎臓損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、網膜症、腎症、黄斑変性、緑内障、耳炎、アレルギー、敗血症、インフルエンザ、鼻炎及び掻痒症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与して、疼痛を治療または予防する、方法。
【請求項２５】
疼痛は、関節痛、関節炎、痛風痛、腰痛、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ  ｐａｉｎ）、神経障害、神経痛、スポーツ外傷または傷の痛みからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
組成物は、局所投与、経口投与、経皮投与、非経口投与、鼻腔内投与、眼内投与または直腸投与される、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
組成物は、固体、パッチ、粉末、液体、半固体、軟膏、ゲル、スプレー、エアロゾル、ローション、錠剤、カプセル、液体、溶液、懸濁液、エマルジョンまたはシロップの形態である、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
組成物は、移植または注射または装置によって投与された徐放性剤形［デポー（ｄｅｐｏｔ）製剤］である、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
組成物は、小分子、生物製剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗癌剤または他の抗炎症剤のような他の治療的に活性な化合物と組み合わせて投与される、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターを含む組成物、及び前記組成物を用いて疾患、特に炎症及び免疫媒介性疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症
炎症は、負傷及び感染に対する免疫応答である。症状には、発赤、熱、腫脹及び疼痛を含む。炎症の制御は、再生及び傷の治癒において重要であるが、制御されない炎症は、長期にわたる有害な応答を引き起こし、慢性疾患を引き起こし得る。炎症は、局所的または器官特異的であり得るか、または身体全体に拡散し、全身疾患を引き起こすことができる。
【０００３】
炎症部位は、過剰発現した炎症促進性サイトカイン及び因子、例えば、インターロイキン（ＩＬ１、ＩＬ６、ＩＬ１７）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ−ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ−ｓｙｎｔｈａｓｅ）（ｉＮＯＳ）、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）−２（ＣＯＸ−２）、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）（ＭＰＯ）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を有する。これらのサイトカイン及び因子などは、炎症内において免疫細胞の補充、免疫応答の変化、内皮障壁の破壊、分化の変化及び異常な増殖パターンに関連する。血管は、異常化、膨脹、漏出、蛇行化し、流体貯留と浮腫がある。遠く離れた部分は血液供給が欠乏し、低酸素症を起こして癌の発症の可能性が生じる。細胞生存パターンが変化し、変性が起こる。
【０００４】
増加する科学的データの量は、炎症がほとんどすべての病気に関連していると明らかにしている。心血管疾患（すなわち、アテローム性動脈硬化症、虚血性疾患、静脈疾患）、神経系疾患（すなわち、多発性硬化症、てんかん、ＡＬＳ、神経障害）及び免疫媒介性疾患（すなわち、リウマチ性関節炎、喘息、乾癬、アトピー性皮膚炎、座瘡、白斑）のような多くの炎症起源の疾患が様々な身体器官系において一般的である。炎症は、虚血性損傷、アテローム性動脈硬化病変（Ｇａｌｋｉｎａ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，２７，１６５）及び癌腫瘍（Ｌａｎｄｓｋｒｏｎ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ，２０１４，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  １４９１８５，１９ｐａｇｅｓ  ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１４／１４９１８５）に根本的な役割を果たす。
【０００５】
Ｓ１Ｐ受容体軸及び炎症
Ｓ１Ｐ受容体は、免疫係、神経系及び血管系のような主要器官系にわたって幅広く発現するＧタンパク質結合受容体のファミリである。様々なダウンストリーム効果を有する共通の内因性リガンドＳ１Ｐを有したスフィンゴシン−１−リン酸受容体Ｓ１Ｐ１−５として知られている５つの受容体がある（Ｃｏｏｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，４２，ｐｐ２４５〜２６３及びここに引用された文献）。Ｓ１Ｐ受容体、特に1型受容体Ｓ１Ｐ１は、免疫応答、内皮障壁増強（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ  Ｂ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２０１２，Ｖｏｌ．２８７，４４６４５）、細胞保護（Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，ｅ９２７；  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｄｄｉｓ，４５５）、細胞分化、細胞動員／走化性及びその他に関連する。
【０００６】
Ｓ１Ｐ受容体を介したダウンストリーム効果は、ｍＴＯＲ調節及び免疫調節に関連すると知られている（Ｌｉｕ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１１，１０４７）。Ｓ１Ｐ受容体の関連は、炎症及び癌に関連する既知の標的であるＳＴＡＴ３の阻害においてよく報告されている（Ｇａｒｒｉｓ  Ｃ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，Ｖｏｌ１４，１１６６）。Ｓ１Ｐ受容体は、疼痛を調節することでよく知られている（Ｗｅｌｃｈ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，８４，１５５１）。さらに、Ｓ１Ｐ受容体は、幹細胞走化性（Ｋｉｍｕｒａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ，２００７，２５，１１５）及び再生（Ｌｅｒｏｎｉｍａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ，２０１３，３，２０）に関連し、Ｓ１Ｐ１軸は、神経保護に関連する（Ａｓｌｅ  Ｒ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ，ＥＸＣＬＩ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１３，１２，４４９）。Ｓ１Ｐ受容体調節は、ＴＮＦα、ＩＬ６、ＩＬ１２、ＶＥＧＦのようなサイトカインの発現に関連する（Ｂｏｌｉｃｋ  Ｄ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ，２００５，２５，９７６；Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３，２７８（４７），４７２８１）。Ｓ１Ｐ受容体は、急性肺損傷、インフルエンザ及びその他のような重大な病気において重要に関連することと示された。内皮細胞は、血管内層がＳ１Ｐ受容体を発現させ、Ｓ１Ｐ１アゴニストは、血管障壁を増強させ、血管漏出を防止し、脈管構造成熟を増強させることでよく知られている（ＭｃＶｅｒｒｙ  Ｂ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００４，９２，１０７５；Ａｌｌｅｎｄｅ  Ｍ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２，３６６５；Ｐａｉｋ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，２００４，１８，２３９２；Ｇａｒｃｉａ  Ｊ．Ｇ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，２００１，１０８（５），６８９）。Ｓ１Ｐ受容体軸は、炎症及び癌に関連する（Ｋｕｎｋｅｌ  Ｇ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１３，１２，６８８）。
【０００７】
リウマチ性関節炎、関節痛、筋肉炎症、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、及びアテローム性動脈硬化症のような疾患は、疼痛、掻痒症及び変性のような他の共通−病理（ｃｏ−ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）と共に、炎症を伴う。Ｓ１Ｐ受容体は、炎症性適応症において起こる複数の病理のための既知の標的である。
【０００８】
様々な起源の癌は、炎症、血管異常（漏出血管、血管新生）、低酸素症、異常分化、癌の原発部位から細胞の血管外遊出及び転移のような共通の病理を有する。Ｓ１Ｐ受容体調節は、炎症緩和、障壁増強、転移回避及び細胞分化によって様々な癌で見出される複数の病理を一回の治療で緩和させることができる。Ｓ１Ｐ受容体媒介性細胞固定（Ｓ１Ｐ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｃｌａｍｐｉｎｇ）は、固形塊が癌の点からの細胞血管内異物侵入を避けるようにすることと報告されている（Ｆｅｎｇ  Ｈ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１０，１８（４），３５３−３６６）。
【０００９】
血管疾患は、異常血管、漏出及び流体の血管外遊出及び浮腫血管過多のような炎症性応答の根本的な原因を有する。神経変性、炎症及び血管漏出、及び血管過多は、黄斑変性、緑内障、網膜症において一般的である。肺炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷及びインフルエンザのような様々な肺の問題に対する最も主な理由である。
【００１０】
心筋梗塞、脊髓損傷及び虚血性損傷は、炎症、細胞死及び主要器官の機能損傷に関連する。Ｓ１Ｐ受容体調節は、炎症中断、細胞死から救助（Ｓｃｈａｂｂａｕｅｒ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ，２００４，２４，１９６３；Ｗａｎｇ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１５，６２，７６）、血液流動の改善、損傷部位への幹細胞誘引、分化及び再生（Ｌｅｒｏｎｉｍａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ，２０１３，３，２０）によって病理を緩和させることができる。Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの使用は、移植成功を含む筋肉、骨及び他の器官の傷治癒及び再生まで拡大され得る（Ｌｉａ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｒｎｅａ，２０１４，３３（４），３９８）。
【００１１】
Ｓ１Ｐ受容体調節は、ヒト、動物及びその他の種の様々な疾患に共通する複数の病理学的事象を解決することができる（図１）。
【００１２】
しかしながら、前述したＳ１Ｐ受容体調節における発展にもかかわらず、改善されたＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１活性を有するものなど、そして特に、特定の病態を治療するために剤形化されるＳ１Ｐ受容体モジュレーターを含有した組成物が必要である。
【００１３】
本明細書において、任意の先行文献（またはそれから由来した情報）に対する参照、または公知の任意の主題に対する参照は、その先行文献（またはそれから由来した情報）または公知の主題が本明細書に関わる試図の分野において共通の一般知識の一部を形成するということを認識するか、認定するか、任意の形態で提案するものではなく、かつそう理解されてもならない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様で、少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーター及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を含む組成物が提供される。
【００１５】
少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターは、化学式（Ｉ）の化合物であり得る：
【化１】
2018527406.tif 000003
前記化学式において、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、アミド、スルホンアミド、アリールオキシ、ニトロ及びアルキル鎖（Ｃ１−５）から選択され、前記アルキル鎖は、選択的に、重水素、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル）、ハロゲン、多重結合、複素環、アリール、シクロアルキル（Ｃ３−７）及び炭素環のうちの１つ以上を含有し；
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、及びアルキル鎖（Ｃ１−４）から選択され、前記アルキル鎖は、選択的に、重水素、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル）、ハロゲン、多重結合、複素環、アリールまたはシクロアルキル（Ｃ３−７）及び炭素環のうちの１つ以上を含有し；
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル鎖（Ｃ１−７）から選択され、前記アルキル鎖は、選択的に、重水素、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル）、ハロゲン、多重結合、複素環、アリールまたはシクロアルキル（Ｃ３−７）及び炭素環のうちの１つ以上を含有し；
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル鎖（Ｃ１−４）から選択され、前記アルキル鎖は、選択的に、重水素、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル）、ハロゲン、多重結合、複素環、アリール及びシクロアルキル（Ｃ３−７）のうちの１つ以上を含有し；
Ａは、選択的であり、存在する場合、Ｎによって１つ以上の環炭素原子を置換するように選択され；
Ｌは、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びアルキル（Ｃ１−３）から選択され；
Ｇは、以下のうちの１つから選択される基であり：
【化２】
2018527406.tif 000004
前記化学式において、Ｒは、Ｈ、ＣＯＯＨ、アルキル（Ｃ１−４）及びヒドロキシ−アルキル（Ｃ１−４）から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、独立的に、Ｈ及びアルキル（Ｃ１−４）から選択され；
Ｒ’’’は、ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び生理学的に許容される塩から選択され；
【化３】
2018527406.tif 000005
は、選択的な架橋基を表し；
＊は、化学式（Ｉ）中のＧ基の付着を示す。
【００１６】
化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩ）を有することができる：
【化４】
2018527406.tif 000006
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、前記で定義した通りである。
【００１７】
化学式（Ｉ）または化学式（ＩＩ）の化合物は、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化５】
2018527406.tif 000007
から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化６】
2018527406.tif 000008
から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化７】
2018527406.tif 000009
から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’が、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｒ’’が、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌが、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＣｌから選択され；及び
Ａが、前記で定義した通りである、構造を有することができる。
【００１８】
化学式（Ｉ）または化学式（ＩＩ）の化合物は、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化８】
2018527406.tif 000010
から選択され；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化９】
2018527406.tif 000011
から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’が、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｒ’’が、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌが、Ｈであり；及び
Ａが、存在しないものである、構造を有することができる。
【００１９】
化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩＩ）を有することができる：
【化１０】
2018527406.tif 000012
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｌ、Ｒ及びＲ’は、前記で定義した通りである。
【００２０】
化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩＩ）を有することができる：
【化１１】
2018527406.tif 000013
前記化学式において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１２】
2018527406.tif 000014
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１３】
2018527406.tif 000015
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１４】
2018527406.tif 000016
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’は、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌは、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＣｌから選択され；及び
Ａは、前記で定義した通りである。
【００２１】
化学式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１５】
2018527406.tif 000017
から選択され；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１６】
2018527406.tif 000018
から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’が、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌが、Ｈであり；
Ａが、存在しないものである、化学式（ＩＩＩ）を有することができる。
【００２２】
ステロイドは、コルチコステロイドであり得る。コルチコステロイドは、アルクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、アムシノニド（ａｍｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコルト（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デオキシコルチコステロン（ｄｅｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ）、デソニドデスオキシメタゾン（ｄｅｓｏｎｉｄｅ  ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ）、ジフルコルトロン（ｄｉｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、フルクロロロン（ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅｓ）、フルドロキシコルチド（ｆｌｕｄｒｏｘｙｃｏｒｔｉｄｅ）、フルメタゾン（ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、フルオコルチン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ）、フルオコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、フルペロロン（ｆｌｕｐｅｒｏｌｏｎｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、フプレドニデン（ｆｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ）、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチゾンアセポネート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ａｃｅｐｏｎａｔｅ）、ヒドロコルチゾンブテプレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、ヒドロコルチゾンブチレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、メドリゾン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メプレドニゾン（ｍｅｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルプレドニゾロンアセポネート（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｐｏｎａｔｅ）、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン（ｒｅｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）及びウロベタゾール（ｕｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、その薬剤学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物及び誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００２３】
コルチコステロイドは、ベタメタゾンであり得る。
【００２４】
オピオイドは、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ）、アリルプロジン（ａｌｌｙｌｐｒｏｄｉｎｅ）、アルファプロジン（ａｌｐｈａｐｒｏｄｉｎｅ）、アニレリジン（ａｎｉｌｅｒｉｄｉｎｅ）、ベンジルモルヒネ（ｂｅｎｚｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ベジトラミド（ｂｅｚｉｔｒａｍｉｄｅ）、ブプレノルヒネ（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ブトルファノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）、クロニタゼン（ｃｌｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、デソモルヒネ（ｄｅｓｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、デキストロモラミド（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒａｍｉｄｅ）、デゾシン（ｄｅｚｏｃｉｎｅ）、ジアムプロミド（ｄｉａｍｐｒｏｍｉｄｅ）、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｅ）、ジヒドロエトルヒネ（ｄｉｈｙｄｒｏｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）、ジヒドロモルヒネ（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ジメノキサドール（ｄｉｍｅｎｏｘａｄｏｌ）、ジメフェプタノール（ｄｉｍｅｐｈｅｐｔａｎｏｌ）、ジメチルチアムブテン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、ジオキサフェチルブチレート（ｄｉｏｘａｐｈｅｔｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン（ｄｉｐｉｐａｎｏｎｅ）、エプタゾシン（ｅｐｔａｚｏｃｉｎｅ）、エトヘプタジン（ｅｔｈｏｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、エチルメチルティアムブテン（ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、エチルモルヒネ（ｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、エトニタゼン（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、エトルヒネ（ｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、ヘロイン（ｈｅｒｏｉｎ）、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、ヒドロモルフォン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ヒドロキシペチジン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｔｈｉｄｉｎｅ）、イソメタドン（ｉｓｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、ケトベミドン（ｋｅｔｏｂｅｍｉｄｏｎｅ）、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル（ｌｏｆｅｎｔａｎｉｌ）、メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ）、メブタジノール（ｍｅｐｔａｚｉｎｏｌ）、メタゾシン（ｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ）、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、メトポン（ｍｅｔｏｐｏｎ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ミロヒネ（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブヒネ（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、ナルセイン（ｎａｒｃｅｉｎｅ）、ニコモルヒネ（ｎｉｃｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルレボルファノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタドン（ｎｏｒｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、ナロルヒネ（ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルモルヒネ（ｎｏｒｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルピパノン（ｎｏｒｐｉｐａｎｏｎｅ）、アヘン、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、オキシモルフォン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）、パパベレタム（ｐａｐａｖｅｒｅｔｕｍ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、フェナドキソン（ｐｈｅｎａｄｏｘｏｎｅ）、フェノモルファン（ｐｈｅｎｏｍｏｒｐｈａｎ）、フェナゾシン（ｐｈｅｎａｚｏｃｉｎｅ）、フェノペリジン（ｐｈｅｎｏｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピミノジン（ｐｉｍｉｎｏｄｉｎｅ）、ピリトラミ���（ｐｉｒｉｔｒａｍｉｄｅ）、プロヘプタジン（ｐｒｏｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール（ｐｒｏｍｅｄｏｌ）、プロペリジン（ｐｒｏｐｅｒｉｄｉｎｅ）、プロピラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ）、プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、その薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物及び誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００２５】
非ステロイド性抗炎症薬物は、アスピリン、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、Ｃｏｘ−２阻害剤、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、フォルメティン（ｆｏｌｍｅｔｉｎ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、メコキシカム（ｍｅｃｏｘｉｃａｍ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、イブフェナク（ｉｂｕｆｅｎａｃ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、メチルサリシレート、その薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物及び誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００２６】
本発明による組成物は、化学式（ＩＩＩ）の化合物及びコルチコステロイドを含み得る：
【化１７】
2018527406.tif 000019
前記化学式において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１８】
2018527406.tif 000020
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化１９】
2018527406.tif 000021
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化２０】
2018527406.tif 000022
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’は、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌは、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＣｌから選択され；及び
Ａは、前記で定義した通りである。
【００２７】
コルチコステロイドは、ベタメタゾンであり得る。
【００２８】
また本明細書に開示された実施形態のうちのいずれか１つによる組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することによって、炎症媒介性疾患、免疫媒介性疾患または疼痛を治療または予防する方法が提供される。
【００２９】
炎症媒介性疾患または免疫媒介性疾患は、乾癬、湿疹、白斑症、脱毛、リウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、痔核／痔疾、肺損傷、肝損傷、腎臓損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、網膜症、腎症、黄斑変性、緑内障、耳炎、アレルギー、敗血症、インフルエンザ、鼻炎及び掻痒症からなる群から選択され得る。
【００３０】
また本明細書に開示された実施形態のうちのいずれか１つによる組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することによって、疼痛を治療または予防する方法が提供される。
【００３１】
疼痛は、関節痛、関節炎、痛風痛、腰痛、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ  ｐａｉｎ）、筋肉痛症（ｍｕｓｃｌｅ  ａｃｈｅｓ）、神経障害、神経痛、筋痛（ｍｙａｌｇｉａ）、スポーツ外傷または傷の痛みからなる群から選択され得る。
【００３２】
本明細書中に開示された任意の方法において、組成物は、局所投与、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、眼内投与または直腸投与が可能である。
【００３３】
本明細書中に開示された任意の方法において、組成物は、固体、パッチ、粉末、液体、半固体、軟膏、ゲル、スプレー、エアロゾル、ローション、錠剤、カプセル、液体、溶液、懸濁液、エマルジョンまたはシロップの形態であり得る。
【００３４】
本明細書中に開示された任意の方法において、組成物は、移植または注射または装置によって投与された徐放性剤形［デポー（ｄｅｐｏｔ）製剤］であり得る。
【００３５】
本明細書中に開示された任意の方法において、組成物は、小分子、生物製剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗癌剤または抗炎症剤のような他の治療的に活性な化合物と組み合わせて投与され得る。
【００３６】
一実施形態において、化学式（ＩＩＩ）の化合物及びコルチコステロイドを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することによって、炎症媒介性疾患、免疫媒介性疾患または疼痛を治療または予防する方法が提供される：
効量を、それを必要とする個体に投与することによって、炎症媒介性疾患、免疫媒介性疾患または疼痛を治療または予防する方法が提供される。
【化２１】
2018527406.tif 000023
前記化学式において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化２２】
2018527406.tif 000024
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化２３】
2018527406.tif 000025
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化２４】
2018527406.tif 000026
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’は、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌは、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＣｌから選択され；及び
Ａは、前記で定義した通りである。
【００３７】
コルチコステロイドは、ベタメタゾンであり得る。
【００３８】
化学式（Ｉ）の化合物の代表的な例は、以下を含むが、これらに限定されない：
【化２５】
2018527406.tif 000027
【化２６】
2018527406.tif 000028
【００３９】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は、塩の形態であり得る。Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物の塩は、薬剤学的に許容可能である。適した薬剤学的に許容可能な塩は、当業者に明らかであり、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，１９７７，６６，１−１９に開示されたものなど、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸；及びコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸のような有機酸で形成された酸付加塩を含む。特定のＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の酸の等価物と共に酸付加塩を形成することができる。本発明は、その範囲内にすべての可能な化学量論的及び非化学量論的形態及び遊離塩基形態を含む。
【００４０】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態で製造されることができ、もし結晶形であれば、選択的に水和または溶媒化され得る。本発明は、その範囲内に可変的量の水及び／または溶媒を含む化合物だけでなく、化学量論的水和物または溶媒和物及びＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物のすべての塩、溶媒和物、水和物、複合体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体及び光学異性体を含む。
【００４１】
本発明による組成物は、安定化剤、担体またはカプセル化剤形を含む、薬剤学的賦形剤のような様々な送達担体を含むことができる。組成物は、１つ以上のＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物、ステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物と送達担体との間に有利な相乗効果を提供することができる。相乗効果は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物単独と比較して、治療及び／または予防及び／または免疫療法を改善し得る。
【００４２】
本発明による組成物は、局所または標的化用途、例えば、局所、耳、眼、鼻、経口、非経口、直腸投与のために適応されることができ、従って、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物が、活性成分として、単独活性成分として、または他の活性及び非活性成分／賦形剤と組み合わせた様々な組成物で存在する組成物形態であり得、例えば、これに限定されない軟膏、ゲル、ヒドロゲル、溶液、液滴（ｄｒｏｐｓ）、局所パッチ、経皮パッチ、局所液体製剤、スプレー、エアロゾル、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、微粒子を含む制御放出粒子、リポソーム、ナノ−エマルジョン、重合体、マイクロスポンジまたはフラーレン、注射用または注入用溶液、懸濁液または座薬及びその他のものであり得る。
【００４３】
患部への本発明による組成物の標的化された投薬または塗布は、全身曝露に比べて有利であり得る。これは、健康な器官への不必要な曝露によって起こり得る潜在的な副作用を回避しながら、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物が、患部に標的化されて所望の曝露をもたらし得る。例えば、乾癬またはアトピー皮膚炎（湿疹）の皮膚病変は、本発明による組成物を病変に直接投与することによって、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物への必要な曝露を達成することができる一方、全身治療はＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物の病変への適切な治療的曝露を達成することができず、他の非標的化器官への曝露は副作用を引き起こすことができる。
【００４４】
本発明による組成物は、徐放性組成物であり得、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物が緩徐に放出されるようにすることができる。放出は、患部、例えば、炎症、虚血性損傷、癌、腫瘍、アテローム性動脈硬化病変の周辺部内または周辺部におけるＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物の好ましい治療レベル及び関連する低い全身濃度を有することができるインプラントからなることができる。この過程は、そうでなければ全身治療を介しては可能ではない全体的な治療濃度範囲（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）を向上させることができる。従って、本発明による組成物の有効量を必要とする個体に局所投与することによって、炎症、虚血性損傷、癌、腫瘍またはアテローム性動脈硬化病変を治療する方法が提供される。組成物は徐放性組成物であり得る。
【００４５】
本発明による組成物は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を含有する、液体、半固体または固体のような様々な形態、ならびに溶液、軟膏、ゲル、ペースト、ローション、フォーム（ｆｏａｍ）、分解制御重合体、パッチのような様々な組成物タイプであり得る。これらの様々な剤形は、直接適用を介して皮膚、眼、耳、鼻、口、直腸、肛門または肺のような身体部分；徐放性剤形を介して胃腸管；インプラントまたは注射を介して内部器官の適応症を治療するための化学式（Ｉ）の化合物の標的化投与のために使用され得る。従って、本発明による組成物の有効量を必要とする個体に投与することによって、直接適用を介して皮膚、眼、耳、鼻、口、直腸、肛門または肺のような身体部分；徐放性剤形を介して胃腸管；インプラントまたは注射を介して内部器官の適応症を治療する方法が提供される。
【００４６】
炎症性適応症は、しばしば感染に関連する。そのような適応症、例えば、湿疹及び座瘡の形態を治療するために使用され得る、抗菌、抗ウイルスまたは抗真菌のような抗感染または抗病原菌製剤を有した、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物の組成物が提供される。従って、抗菌、抗ウイルスまたは抗真菌製剤のような抗感染または抗病原菌製剤と組み合わせた本発明による組成物の有効量を必要とする個体に投与することによって、湿疹または座瘡のような適応症を治療する方法が提供される。
【００４７】
ステロイド耐性は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの追加によって回復され得る（Ｔｓｕｊｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，２０１２，３５（８），１３１４９）。Ｓ１Ｐ受容体調節はまた、癌におけるタモキシフェンに対する耐性の発達に影響を及ぼす（Ｗａｔｓｏｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１０，１７７（５），２２０５）。従って、免疫調節剤、抗癌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、疼痛調節剤のような、しかし、これらに限定されない他のタイプの薬物と共に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を含む組成物が提供される。
【００４８】
本発明による組成物の有効量を必要とする個体に局所投与することによって、例えば、癌の遠い部位で低酸素症を治療する方法が提供される。
【００４９】
移植拒絶反応は、しばしば炎症を伴う（Ｌｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｎｆｌａｍｍ（Ｌｏｎｄ），２０１０，７，２７；Ｌｉａｎｇ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｒｎｅａ，２０１４，３３（４），３９８）。Ｓ１Ｐ受容体調節は、免疫寛容及び脈管構造矯正に関連し、局所投与及び最適な曝露は、他の免疫調節剤を使用または使用せずに、成功した移植のための有望な接近法である。従って、本発明による組成物の有効量を必要とする個体に局所投与することによって移植拒絶反応を治療する方法が提供される。
【００５０】
Ｓ１Ｐ受容体調節は、感染（Ｐｉｎｓｃｈｅｗｅｒ  Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１１，７６（Ｓｕｐｐｌ  ３）：Ｓ１５−Ｓ１９）または癌（Ｍａｒｃｕｓ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８（４），９７５）に対する免疫作用から免疫寛容（Ｌｉｕ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１９２；Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，２０１１，３４（６），９３３）及び移植成功に至るまで効果的且つ適切な応答を開始することができる。従って、Ｓ１Ｐ受容体調節は、免疫応答が不利にまたは有利に要求される広範な可能な用途を有する。これは驚くべきことであり、所望の効果を得るために、適切な投薬方式と化学式（Ｉ）の化合物を有した組成物を要求することができる。
【００５１】
また、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物、及び高度に特異的なタンパク質、ペプチド、または分子、例えば、抗体を含む組成物が提供される。前記組成物は、身体の特定の領域または器官への標的化送達のために使用され得る。
【００５２】
本発明による組成物は、局所組成物であり得る。局所組成物は、ローション及び溶液のような、そして、これに限定されない液体剤形、軟膏、ゲル、フォームまたはクリーム、スプレー及びエアロゾルのような、そして、これに限定されない半固体剤形、または局所パッチのような、そして、これに限定されない固体剤形の形態であり得る。局所送達システムは、またエアロゾルフォーム、リポソーム、ナノ−エマルジョン、重合体、マイクロスポンジまたはフラーレン（Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２０１２，１（９），１８−３１）を含むことができる。局所組成物は、皮膚浸透増強剤を含むことができる。皮膚浸透増強剤の例は、エタノール及びイソプロパノールのような短鎖アルコール；デカノール、ヘキサノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オクタノール、オクチルドデカノール、オレイルアルコールのような長鎖アルコール；アゾンのような環状アミド；酢酸エチル、オクチルサリチレート、パジマートＯ、オレイン酸エチル、モノオレイン酸グリセリル、グリセリルモノカプリレート、グリセリルトリカプリレート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピレングリコールモノラウレート、またはプロピレングリコールモノカプリレートのようなエステル；ラウリン酸、リノール酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸またはイソステアリン酸のような脂肪酸；ジプロピレン、プロピレン、１、２−ブチレンまたは１、３−ブチレングリコールのようなグリコール；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、または２−ピロリドンのようなピロリドン；デシルメチルスルホキシドまたはジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；ラウリル硫酸ナトリウムのような陰イオン性界面活性剤、アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド、アルキルトリメチルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドのような陽イオン性界面活性剤、Ｂｒｉｊ  ３６ＴまたはＴｗｅｅｎ  ８０のような非イオン性界面活性剤；オイゲノール、ｄ−リモネン、メントール、メントンのようなモノテルペン；ファルネソールまたはネリドールのようなセスキテルペンを含むが、これに限定されない。
【００５３】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を含む本発明の組成物は、他の成分、例えば、可溶性増強剤または浸透増強剤、例えば、そして、これに限定されないＤＭＳＯ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリシリルラウレート、ラウリルラクテート、エアロゾル、溶媒（例えば、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール）に溶解され得るオイドラギット（ｅｕｄｒａｇｉｔ）を含むことができる。接着剤が添加されて混合して均質な混合物を提供することができる。均質な混合物は、離型層、例えば、シリコーンまたはフルオロ重合体でコーティングされたポリエステルフィルム上にキャストされ、乾燥することができる。
【００５４】
経口投与のための本発明による局所組成物、錠剤及びカプセル剤は、単位投薬形態であり得、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；及び許容可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有することができる。錠剤は、一般の薬務において周知の方法に従ってコーティングされ得る。錠剤は、徐放性であり得、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を送達するために、胃または腸のような特定の器官において放出され得る。
【００５５】
本発明の局所及び経口液体組成物は、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル形態であり得るか、使用前に水または他の適したビヒクルを用いた再構成のための乾燥生成物形態であり得る。このような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル、エタノールまたは分別植物油を含むことができる）、防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはゾルビン酸）のような従来の添加剤、及び必要に応じて、従来の着香料または着色剤、緩衝塩及び適切な甘味剤を含むことができる。局所及び経口投与のための製剤は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物の制御された放出を提供するために適切に剤形化され得る。
【００５６】
非経口投与の場合、流体単位投薬形態が、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物、及び滅菌ビヒクルを用いて製造され得る。注射用剤形は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な誘導体及び滅菌ビヒクルを、選択的に添加された防腐剤と共に用いて単位投薬形態で、例えば、アンプルまたは多回投薬形態で提示され得る。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態を有することができ、懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤のような剤形化製剤を含有することができる。代替的に、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水で構成するための粉末形態であり得る。使用されるビヒクル及び濃度に応じて、化合物は、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。溶液の製造において、化合物は、注射のために溶解され、適したバイアルまたはアンプル中に充電される前に濾過滅菌されて密封され得る。有利には、局所痲酔剤、防腐剤及び緩衝制のようなアジュバントがビヒクルに溶解され得る。安全性を向上させるために、組成物は、バイアル中に充電後に凍結されることができ、水は真空下で除去される。非経口懸濁液は、化合物が溶解される代わりにビヒクル中に懸濁され、滅菌が濾過によって達成されないことを除いては、実質的に同じ方式で製造され得る。化合物は、滅菌ビヒクル中での懸濁前にエチレンオキサイドへの曝露によって滅菌され得る。有利には、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布を促進することができる。
【００５７】
ローションは、水性または油性の基剤に剤形化されることができ、また、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有することができる。液滴は、１つ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤をやっぱり含む水性または非水性の基剤を用いて剤形化され得る。それらはまた、防腐剤を含有することができる。
【００５８】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドのような従来の座薬基剤を含有した、座薬または停留浣腸のような直腸組成物に剤形化され得る。
【００５９】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物はまた、デポー製剤として剤形化され得る。そのような長期作用性剤形は、移植（例えば、皮下または筋肉内に、イン・サイチュ（Ｉｎ−ｓｉｔｕ）で、炎症及び／または損傷部位の周辺部で）によって、または筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物、及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物は、適した重合体または疎水性物質（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として剤形化され得る。
【００６０】
粒子の放出が制御される剤形のために、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物、及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物の要求される量は、重合体、特に正常な代謝経路によってさらに除去される生体適合性で毒性学的で安全な副産物を生成するために、酵素的にまたは非酵素的またはその両方によって生体内で分解される生分解性重合体で処置され得る。そのような生分解性重合体の選択は、例えば、乳酸-グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）ポリ無水物、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、複合糖（ヒアルロナン、キトサン）及び無機物（ヒドロキシアパタイト）を含む。より良い送達のために、化学式（Ｉ）の化合物を含むＳ１Ｐモジュレーター、及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を含む剤形は、ポリエステルとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の様々なタイプのブロック共重合体を有する。ジブロック（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）またはＡＢＡ（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）及びＢＡＢ（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）の両方を有したトリブロック分子としてのＰＬＧＡ／ＰＥＧブロック共重合体。これらの薬物送達装置は、大きなインプラントの不便な手術挿入を回避することができ、注射用生分解性及び生体適合性ＰＬＧＡ粒子（微小球体、マイクロカプセル、ナノカプセル、ナノ球体）が放出制御型投薬形態のために使用され得る。ＰＬＧＡ粒子は、化学式（Ｉ）の化合物を含むＳ１Ｐモジュレーターを単独で、または他の治療的に関連する薬物と組み合わせて含むことができる。活性成分は、重合体壁を通る拡散によって、または重合体物質の侵食によって、または拡散及び侵食メカニズムの両方の組み合わせによって、重合体装置から放出され得る。ＰＬＧＡは、容易に処置され、様々な形態及びサイズで製作され得る。ＰＬＧＡは、生体適合性、薬物適合性、適切な生分解動力学及び機械的特性基準を有するべきである。
【００６１】
鼻腔内投与のために、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物は、適切な計量されたまたは単位投薬装置を介した投与のための溶液としてまたは代替的には適した送達装置を用いた投与のために適した担体との粉末混合物として剤形化され得る。従って、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物は、経口、頬側、非経口、局所（眼及び鼻を含む）、デポーまたは直腸投与のために、または吸入または通気（口または鼻のいずれかを通して）による投与に適した形態で剤形化され得る。
【００６２】
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは液滴（例えば、眼、耳または鼻の液滴剤）形態で局所投与のために剤形化され得る。軟膏及びクリームは、例えば、適した増粘剤及び／またはゲル化剤を添加して水性または油性基剤を用いて剤形化され得る。眼への投与のための軟膏は、滅菌された成分を用いて滅菌方式で製造され得る。
【００６３】
本発明による組成物は、投与方法によって、０．００１重量％〜９９重量％、好ましくは０．００１重量〜６０重量％、より好ましくは０．０１重量％〜２５重量％のＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物を含むことができる。前述の疾患の治療に使用されるＳ１Ｐ受容体の投与量は、疾患の重症度、患者の体重、及び他の同様の要因によって一般的な方式で変わるだろう。しかしながら、一般的な指針として、適した単位投与量は、０．００１〜１００００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇの化学式（Ｉ）の化合物であり得、そのような単位投与量は、一日に１回よりも多く、例えば、一日に２回または３回投与され得る。
【００６４】
本発明による組成物は、投与方法によって、０．００１重量％〜９９重量％、好ましくは０．０１重量％〜２５重量％の、ステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を含むことができる。前述の疾患の治療に使用されるステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物の投与量は、疾患の重症度、患者の体重及び他の同様の要因によって一般的な方式で変わるだろう。しかしながら、一般的な指針として、適した単位投与量は、０．０５〜１００００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇのステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物であり得、そのような単位投与量は、一日に１回よりも多く、例えば、一日に２回または３回投与され得る。
【００６５】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は０．００１重量％〜２５重量％の量で、そして、ステロイドは０．００５重量％〜２重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００６６】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は１重量％〜３重量％の量で、そして、ステロイドは０．０１重量％〜０．０５重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００６７】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は１．０または１．５または２．０または２．５または３．０または３．５または４．０または４．５または５．０重量％の量で、そして、ベタメタゾンは０．００５または０．０１または０．０２または０．０３または０．０４または０．０５または０．０６または０．０７または０．０８または０．０９または０．１０重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００６８】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は１．０重量％〜３．０重量％の量で、そして、ベタメタゾンは０．０１重量％〜０．０５重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００６９】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は０．００１重量％〜２５重量％の量で、そして、オピオイドは０．０１重量％〜２０重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００７０】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は０．００１重量％〜２５重量％の量で、そして、非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）は０．１重量％〜２０重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００７１】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は０．５または１．０または１．５または２．０または２．５または３．０重量％の量で、そして、イブプロフェンまたはジクロフェナクは０．５または１．０または１．５または２．０または２．５または３．０重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００７２】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は１重量％〜３重量％の量で、そして、イブプロフェンまたはジクロフェナクは１重量％〜４重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００７３】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は２重量％の量で、そして、イブプロフェンまたはジクロフェナクは２重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００７４】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は２重量％〜３重量％の量で、そして、カプサイシンは０．０１重量％〜２．５重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００７５】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は２または３または４重量％の量で、そして、カプサイシンは０．０２５または０．５または１重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００７６】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は２重量％〜３重量％の量で、そして、リグノカインは０．５重量％〜１０重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００７７】
一実施形態において、組成物の総重量に基づいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、化学式（Ｉ）の化合物は２重量％〜３重量％の量で、そして、リグノカインは１重量％〜５重量％の量で本発明による組成物に存在することができる。
【００７８】
組成物中の化学式（Ｉ）の化合物の量を開示する前述の任意の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩＩ）の化合物であり得る：
【化２７】
2018527406.tif 000029
前記化学式において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化２８】
2018527406.tif 000030
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化２９】
2018527406.tif 000031
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｐｒ、ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ、Ｏ−イソブチル、Ｏ−イソペンチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ペンチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−アリル、Ｏ−ベンジル及び
【化３０】
2018527406.tif 000032
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｍｅまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ’は、Ｈ及びＭｅから選択され；
Ｌは、Ｈ、重水素、Ｍｅ及びＣｌから選択され；及び
Ａは、請求項２で定義した通りである。
【００７９】
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、組み合わせ製剤で使用され得る。例えば、化学式（Ｉ）の化合物は、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、ステロイド、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬物、炎症性サイトカイン阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、ＪＡＫキナーゼ）、生物製剤を含む免疫調節剤、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、５−フルオロウラシル、ガンシクロビル（ｇａｌａｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）、バランシクロビル（ｖａｌａｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラミン（ｖｉｄａｒａｍｉｎｅ）またはジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）を含むがこれに限定されない抗ウイルス剤、及び広域スペクトラムの抗ウイルス製剤（Ｆｒｏｎｔ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１５；６：５１７）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、セプタロリン（ｃｅｆｔａｒｏｌｉｎｅ）、コリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）、ダプトマイシン（ｄｙｐｔｏｍｙｃｉｎ）、エルタペネム（ｅｒｔａｐｅｎｅｍ）、ホスホマイシン（ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ）、ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）またはチゲサイクリン（ｔｉｇｅｃｙｌｉｎｅ）を含むがこれに限定されない抗生剤；またはアムホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）、リポソームアムホテリシンＢ、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）、ミカファンギン（ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ）、ポサコナゾール（ｐｏｓａｃｏｎａｓｏｌｅ）及びボリコナゾール（ｖｉｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）を含むがこれに限定されない抗真菌剤のような、しかし、これに限定されない他の治療的に活性な化合物と組み合わせて使用され得る。
【００８０】
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、オピオイド、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬物、モルヒネ、フェンタニル、トラマドール、メタドン、オキシコドン、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、デュロキセチン／ベンラファキシン、ナビロン、ガバペンチン、シクロベンザプリン、バクロフェン、ケタミン、ケトプロフェン、クロニジン、ベラパミルのような他の治療的に活性な化合物と組み合わせて使用され得る。
【００８１】
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群の１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を含有する様々な組成物は、他の賦形剤と組み合わせて使用されることができ、活性成分は、軟膏、ゲルまたはローションのような剤形で皮膚病変（乾癬、湿疹）、傷のような、そして、これに限定されない患部に塗布されて拡散されることができ；及び／または肺炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息において生じるが、これらに限定されない肺の患部の表面への曝露のために吸入されることができ；及び／またはアテローム性動脈硬化病変、癌腫、虚血性損傷または移植片のような、しかし、これに限定されない、患部の周辺部内または周辺部で投与または放出制御される装置として移植されることができ；及び／または骨再生、筋肉再生、虚血性損傷部位、傷における治癒／再生を含むが、これに限定されない、治癒及び／または再生を必要とする患部の周辺部内または周辺部で投与または放出制御される装置として移植され得る。
【００８２】
本発明による組成物は、点眼剤の形態であり得る。点眼剤は、眼の炎症、疼痛、網膜症、黄斑変性、ブドウ膜炎及び緑内障のような、しかし、これに限定されない眼疾患を治療するために使用され得る。
【００８３】
本発明による組成物は、点鼻剤の形態であり得る。点鼻剤は、鼻の炎症、鼻のうっ血、鼻炎、鼻ポリープ、副鼻腔炎、疼痛、偏頭痛及び頭痛のような、しかし、これに限定されない適応症を治療するために使用され得る。
【００８４】
本発明による組成物は、点耳剤の形態であり得る。点耳剤は、耳の炎症、耳の湿疹、耳の乾癬、疼痛、慢性潰瘍、傷、感染、及び耳神経再生のような、しかし、これに限定されない耳疾患を治療するために利用され得る。
【００８５】
本発明による組成物は、吸入剤の形態であり得る。吸入剤は、肺の炎症、急性肺損傷、喘息、ＣＯＰＤ及び肺動脈高血圧のような、しかし、これに限定されない肺疾患を治療するために使用され得る。
【００８６】
本発明による組成物は、乾癬、湿疹、皮膚炎、蜂巣織炎、日光角化症、座瘡、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、基底細胞癌、黒色腫、白斑症、傷、痒み、疼痛、脱毛症及び皮膚痛覚のような、しかし、これに限定されない皮膚疾患を治療するために使用され得る。
【００８７】
本発明による組成物は、関節炎症、関節炎、関節リウマチ、痛風及び骨関節炎のようなしかしここに限定されない関節の問題を治療するために使用され得る。
【００８８】
本発明による組成物は、虚血性損傷、脊髓損傷、アスリート損傷、筋肉損傷及び筋肉痙攣、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ  ｐａｉｎ）、筋肉痛症（ｍｕｓｃｌｅ  ａｃｈｅｓ）、または腰痛のような、しかし、これに限定されない損傷を治療するために使用され得る。この組成物は、損傷／炎症部位の周辺部内または周辺部における局所適用、局所送達またはインプラントとして適用され得る。
【００８９】
本発明による組成物は、痔核、血管異常及び炎症、脈管障害、慢性傷または足の潰瘍のような、しかし、これに限定されない血管の問題を治療するために使用され得る。
【００９０】
本発明による組成物は、神経痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、傷の痛み、緊張性頭痛、帯状疱疹後神経痛、筋肉痛、関節痛、腰痛、傷の痛み、スポーツ外傷疼痛、及びその他の疼痛のような、しかし、これに限定されない疼痛を治療するために使用され得る。
【００９１】
本発明による組成物は、消化管炎症、血管異常、傷、潰瘍、潰瘍性大腸塩及びクローン病のような、しかし、これに限定されない胃腸管の問題を治療するために利用され得る。
【００９２】
本発明による組成物は、アテローム性動脈硬化病変の治療のために使用され得る。この組成物は、病変の周辺部内または周辺部に投与され得る。
【００９３】
本発明による組成物は、癌の治療のために使用され得る。この組成物は、癌腫瘍のような癌の周辺部内または周辺部に投与され得る。
【００９４】
本発明による組成物は、骨再生、筋肉再生、上皮潰瘍治療、傷治癒、治療的血管新生及び壊疽治療のために使用され得る。
【００９５】
本発明による組成物は、角膜移植、腎臓移植及び肝移植のような、しかし、これに限定されない移植目的で使用され得る。
【００９６】
本発明による組成物は、腎臓（腎症）、前立腺炎（前立腺炎）、尿路（炎症）、膵臓（膵臓炎）、結腸（結腸炎）、肝臓（肝疾患）、深部組織（神経障害、炎症、変性）、潰瘍、傷及び虚血性損傷のような、しかし、これに限定されない内部器官の炎症及び／または血管異常の治療のために使用され得る。この剤形は、患部で、または患部の周辺部で投与され得る。
【００９７】
本明細書全体にわたって、用語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）”または“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”またはその文法的変形は、記載された特徴、整数、ステップまたは成分の存在を具体化するものと理解されるが、具体的に言及されていない１つ以上の他の特徴、整数、ステップ、成分またはそれらのグループの存在または付加を排除しない。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は、様々なＳ１Ｐ受容体モジュレーター経路を示す。
【図２】図２は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）−誘導された遅延型過敏症（ＤＴＨ）に対する経口ＡＫＰ投与の生体内効果を示す。
【図３】図３は、ホルボール（Ｐｈｏｒｂｏｌ）エステル媒介性刺激性接触皮膚炎のマウスモデルにおけるＡＫＰ（化学式（Ｉ）の化合物）、ベタメタゾンまたは組み合わせの局所効果を示す。
【図４】図４は、乾癬研究におけるＡＫＰ（化学式（Ｉ）の化合物）の臨床効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
本組成物及び／または方法の開示及び説明に先立って、別段の表記がない限り、本発明は具体的組成物、成分、設計、方法などに限定されなく、そのために、別段の特定がない限り、変化可能であることが理解されるべきである。また、本明細書において使用された用語は、単に具体的実施形態の説明を目的とし、限定しようとするものではないことが理解されるべきである。
実施例
実施例１
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体における活性
【０１００】
化学式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体活性、特に１型受容体アゴニスト活性を示した。Ｓ１Ｐ１分析システムは、Ｓ１Ｐ１ヒト受容体を発現するＣＨＯ  Ｋ１細胞からの膜におけるＧＴＰｇａｍａ−Ｓ３５結合であった。これらの受容体で化合物を試験し、濃度−効果（投与量応答）曲線を生成した。分析は、Ｓ１Ｐに対する化合物の効果（Ｅｍａｘ）及び効能（ＥＣ５０）を提供し、Ｓ１Ｐ１受容体で２ｎＭ未満のＥＣ５０を立証した。化学式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体を分解する傾向が低い。
実施例２
抗炎症活性
【０１０１】
化学式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＳ試験投与された大食細胞（ＲＡＷ細胞）で試験したとき、さらなる抗炎症活性を示した。炎症促進性サイトカイン及び因子は、炎症、癌及び他の適応症において過剰発現される。リポ多糖類は、単球（ＲＡＷ細胞）において様々な炎症促進性因子を誘導すると知られており、ＬＰＳ試験投与された細胞に対する化合物の効果を、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）、インターロイキン；ＩＬ１β、ＩＬ６、及び誘導型一酸化窒素合成酵素（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ）（ｉＮＯＳ）、ＣＯＸ−２及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のような因子の阻害に対して評価した。化学式（Ｉ）の化合物（ＡＫＰ）は、１μＭ〜５μＭの範囲として試験管内で使用されるとき、複数の炎症促進性サイトカイン及び透過性因子を含む因子を顕著に阻害した。
実施例３
免疫媒介性皮膚炎症モデルにおける効果
【０１０２】
化学式Ｉの代表的な化合物の剤形は、遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応モデルにおいて効果を示した。ＤＴＨは、細胞−媒介性免疫の発現であり、炎症性皮膚適応症を含む多くの炎症性疾患の病理及び慢性化において重要な役割を果たす。最も特徴的なＤＴＨ現象のうちの１つは接触過敏症であり、これは腫脹及びサイトカインの組職レベルの増加を特徴とする。接触過敏症（ＣＨＳ）は、可溶性及び細胞関連タンパク質に直接結合することができる自己−ＭＨＣ生成物の脈絡においてＴ細胞によって認識される反応性ハブテンによる皮膚減作及び試験投与に対するＴ細胞媒介性免疫反応である。皮膚で抗原−タンパク質複合体を認識する細胞は、ランゲルハンス細胞（ＬＣ）である。アレルゲンの局所適用後、皮膚における免疫応答誘導のための主要な抗原提示細胞（ＡＰＣ）であるランゲルハンス細胞は、表面ＭＨＣクラスＩＩ分子の増強した発現を示し、皮膚から特異的リンパ球の活性化が起こると考えられる所属リンパ節に移動し始める。ハブテンとの２回目の接触後、Ｔ細胞は、先ず組職内に募集された後、抗原提示細胞によって活性化されて局所炎症を媒介するサイトカインを生産する。ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、顆粒球浸潤の指標として一般的に使用される好中球顆粒に排他的に存在する酵素である。
【０１０３】
経口治療としてのＡＫＰ［化学式（Ｉ）の化合物］の効果は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）−誘導された遅延型過敏症（ＤＴＨ）において評価した。総１８匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを無作為に２つのグループに割り当て、グループ１はＡＫＰのビヒクルで処置されたＤＴＨ（Ｎ＝９）であり；グループ２は一日２回３ｍｇ／Ｋｇの投与量でＡＫＰ−１１で処置されたＤＴＨであった（Ｎ＝９）。ＤＴＨの誘導は、以下のように実行した：０日目及び１日目に、剃毛したマウス腹部皮膚をアセトン／オリーブ油（４：１）中の０．５％ＤＮＦＢ２５μＬで減作させた。５日目に、マウスを右耳の両側に２０μＬの０．３％ＤＮＦＢで試験投与した。対照群として、グループ１のマウスに同量のビヒクルを投薬した。試験投与前及び試験投与後２４時間に、マイクロメーターで耳の厚さを測定した。耳重量を試験投与後２４時間に測定した。犠牲させるとき、右耳のサンプルを採取し、組職のＭＰＯ活性のために使用した。
【０１０４】
耳の厚さ及び耳介の重量の顕著な増加によって立証されるように、ＤＮＦＢは、有意な耳浮腫惹起応答を誘導した。ＡＫＰの投与は、ＭＰＯ活性を含む耳の厚さ及び耳重量を有意に減少させた。
図２。ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）−誘導された遅延型過敏症（ＤＴＨ）に対する経口ＡＫＰ投与の生体内効果。
実施例４
炎症性皮膚疾患モデルにおける局所効果
【０１０５】
化学式（Ｉ）の代表的化合物の剤形は、ホルボールエステル媒介性炎症において効果を示した。ホルボールエステルの局所適用は、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、ＣＯＸ、ＬＯＸ活性、ＴＮＦ−αの生産を調節するメディエーターの合成を含むフリーラジカルの形成を刺激する。全体過程は、乾癬、湿疹及びその他のような炎症性皮膚疾患で観察される炎症及び過形成を媒介する。
【０１０６】
ＡＫＰ［化学式（Ｉ）の化合物］の局所効果は、接触性皮膚炎のホルボールエステル媒介性刺激モデルにおいて測定した。２４匹の動物（スイスアルビノ（Ｓｗｉｓｓ  ａｌｂｉｎｏ）マウス）を各グループ当たり６匹の４つのグループ（Ｇ１−４）に分けた；Ｇ１（対照群であり、ビヒクル処置される）、Ｇ２（ＰＭＡ試験投与され、ビヒクル処置される）、Ｇ３（ＰＭＡ試験投与され、クロベタゾール処置される）及びＧ４（ＰＭＡ試験投与され、ＡＫＰ処置される）。ＡＫＰ（３％剤形；またはＤＭＳＯ溶液として）の局所適用は、耳炎症の有意な阻害を示した（＞４０％；ｐ＜０．０５）。化学式（Ｉ）の化合物は、炎症を減少させるためにステロイド（ベタメタゾン）との相乗効果を示す。化学式（Ｉ）の化合物またはステロイド（ベタメタゾン）単独は、比較できる有意な効果を示し、耳の腫脹（炎症）を３０％減少させた（ｐ＞０．０５）。組み合わせは、図３（ホルボールエステル媒介性刺激性接触皮膚炎のマウスモデルにおけるＡＫＰ、ベタメタゾンまたは組み合わせの局所効果）に示されたように、耳の腫脹（炎症）を４３％（ｐ＞０．００１）減少させた。
【０１０７】
ＡＫＰ［化学式（Ｉ）の化合物］が局所適用によって有意に効果的である一方、ＡＫＰは、血液中のリンパ球の数を変更させなかった。
【０１０８】
コルチコステロイドは、皮膚萎縮症、傷治癒遅延、筋萎縮症／ミオパチー、真皮萎縮症、骨粗鬆症、骨壊死、緑内障、疼痛、中断治癒（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔ  ｈｅａｌｉｎｇ）（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ，Ｈｅｉｋｅ  Ｓｃｈａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒａｐ，２００２，９６，２３−４３）、肺萎縮症（Ｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｙｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｔｏ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｋｎｏｗｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｅｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ，Ｐ．Ｎ．Ｒ．Ｄｅｋｈｕｉｊｚｅｎ，Ｍ．Ｄｅｃｒａｍｅｒ，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  １９９２，５，９９７−１００３）のような様々な副作用に関連する。
【０１０９】
Ｓ１Ｐ受容体媒介性メカニズム（具体的にＳ１Ｐ１）は、骨再生（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｕａｌ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｒｉｃｈ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ，Ｙａｎｇ−Ｈｅｅ  Ｋｉｍｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１４，３５（１），２１４−２２４）筋肉治癒（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｍｕｓｃｌｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｕｔｅｌｙ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｍｄｘ  ｍｉｃｅ、  Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｉｅｒｏｎｉｍａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｅｒｏｎｉｍａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ  ２０１３，３：２０），神経再生（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓ１Ｐ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ＦｏｘＯ３ａ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ＰＣ１２  Ｃｅｌｌｓ，Ｓａｆａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１５，５６，１７７）、疼痛緩和（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｉｓ  ｂｌｏｃｋｅｄ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｄ  ｂｙ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓ１Ｐ／Ｓ１ＰＲ１  ａｘｉｓ；Ｓｔｏｃｋｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐａｉｎ，２０１４，１５（４），Ｓ６０）に関連する。
【０１１０】
ＡＫＰ［化学式（Ｉ）の化合物］とコルチコステロイドとの相乗効果が効果を増強させる一方；コルチコステロイドの副作用（皮膚萎縮症、傷治癒遅延、筋萎縮症／ミオパチー、真皮萎縮症、骨粗鬆症、骨壊死、緑内障、疼痛、中断治癒）を相殺するＳ１Ｐ１アゴニストとしてのＡＫＰを考慮するとき、ＡＫＰをコルチコステロイドと組み合わせるにはさらなる利点がある。これらの組み合わせは、皮膚適応症（乾癬、湿疹、座瘡など）、関節炎関連適応症（リウマチ性関節炎、痛風、骨関節炎、乾癬性関節炎など）、肺関連適応症（喘息、ＣＯＰＤなど）、及び眼関連適応症（緑内障、網膜症など）、脊髓損傷、及びその他の損傷のために有用である。
実施例５
第I相臨床試験における局所使用の臨床効果
【０１１１】
化学式（Ｉ）の代表的な化合物の剤形は、乾癬患者において効果及び安全性を示した。臨床研究において、健康なボランティアと軽度から中等度の乾癬を有した乾癬患者を２８日間毎日処置した。深刻な有害事象はなく、ＡＫＰはこの局所研究において血液中には明らかではなかった。局所乾癬重症度指数（ＬＰＳＩ）を測定し、有意な効果を記録した（＞４０％；ｐ＝０．００１６；図４）。図４は、ＡＫＰの臨床効果を示す。
【０１１２】
化学式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体活性及び他の抗炎症効果を立証した。従って、化学式（Ｉ）の化合物とステロイド、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬物からなる群のうちの１つ以上から選択された少なくとも１つの化合物を含む組成物は、そのような病理または適応症に適した種々の剤形を用いて異なる病理に対処するために広範囲の活性が要求される広範囲の適応症において使用され得る。これらの適応症は、炎症促進性サイトカイン及び因子を過剰発現する炎症部位及び／または異常免疫応答のような１つ以上の病理学的因子を有することができ、及び／または血管は疾患部位で異常であり及び／またはＶＥＧＦが過剰発現する。
実施例６
局所使用のための、化学式（Ｉ）のＳ１Ｐ１アゴニスト、遊離塩基の３％（ｗ／ｗ）軟膏組成物。
【０１１３】
ワセリン（３０．８ｇ）とゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）５０／１３ペレット（４ｇ）との混合物を溶融させ、均質になるまで〜７０℃で撹拌した（〜１５分）。この混合物に無水ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の化学式（Ｉ）の化合物、遊離塩基（１．２ｇ）の溶液を激しく撹拌しながら添加した。混合物を室温まで冷却させ、化学式（Ｉ）の化合物の遊離塩基３％（ｗ／ｗ）を含有した濁った軟膏（４０ｇ）を得た。
実施例７
局所使用のための、化学式（Ｉ）のＨＣｌ塩の３％（ｗ／ｗ）ゲル組成物。
【０１１４】
Ｈ２Ｏ（４．８５ｇ）及びプロピレングリコール（４．８５ｇ）及びｃｅｌｌｏｓｉｚｅＴＭ  ＰＣＧ  １０（０．３ｇ）の溶液を製造した。混合物を室温で一晩撹拌させ、透明な粘性ゲル（１０ｇ）を得た。このゲル（６ｇ）をＥｔＯＨ（４ｇ）と混合し、生成された混合物を２時間〜７０℃で撹拌した。この混合物に無水ＤＭＳＯ（３ｇ）に溶解された化学式（Ｉ）の化合物の塩酸塩（０．４５ｇ）を一度に添加し、ＥｔＯＨを添加して１５ｇの最終質量を得た。生成された混合物を１時間〜７０℃で撹拌し、優れた安全性及び広がり性を有した透明な無色ゲルを得た。
実施例８
局所使用のための、化学式（Ｉ）、メシル酸塩の３％（ｗ／ｗ）ゲル組成物。
【０１１５】
実施例７の化学式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を化学式（Ｉ）の化合物のメシル酸塩に置換したとき、同じ過程は、表題組成物を提供した。
実施例９
局所使用のための、化学式（Ｉ）、メシル酸塩の３％液体組成物。
【０１１６】
化学式（Ｉ）の化合物のメシル酸塩（０．３ｇ）を５０％水性ＤＭＳＯ（４ｇ）に溶解させ、これをＥｔＯＨで１０ｇまで希釈させ、無色液体として表題剤形を得た（１０ｇ）。
実施例１０
局所使用のための、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を有した、化学式（Ｉ）、ＨＣｌ塩の１％液体組成物。
【０１１７】
化学式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩（０．０５ｇ）を８０％水性ＥｔＯＨ（４．４５ｍｌ）に溶解させた。これにポリビニルＰＶＰ（０．５ｇ）を添加し、混合物を室温で完全に均質になるまで（〜１時間）撹拌し、皮膚に塗布した後にフィルムを形成する安定な無色溶液を得た。
実施例１１
注射／液体経口剤形／眼及び耳投与のための液滴剤のための、化学式（Ｉ）、メシル酸塩の０．５％滅菌水溶液。
【０１１８】
化学式（Ｉ）の化合物のメシル酸塩（０．００５ｇ）が入った滅菌容器に、滅菌等張溶液（１ｍｌ）を注射器で添加し、生成された混合物を均質になるまで振盪して室温で撹拌し、これは、注射剤、点眼剤または点耳剤のためにまたは経口で使用され得る。
実施例１２
化学式（Ｉ）の局所パッチ剤形。
【０１１９】
化学式（Ｉ）の化合物及びＤＭＳＯ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリシリルラウレート、ラウリルラクテート、エアロゾル、オイドラギットのような、そして、これに限定されない可溶性増強剤または浸透増強剤を含む他の成分が溶媒（エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール）に溶解され得る。接着剤を添加し、均質になるまで混合する。適切な温度で均質なスラリーを離型層（シリコーンまたはフルオロ重合体でコーティングされたポリエステルフィルム）上にキャストし、乾燥することができる。
実施例１３
局所使用のための、１％ニコチンアミド及び２％ビタミンＥと組み合わせた、化学式（Ｉ）のＳ１Ｐ１アゴニスト、遊離塩基の３％（ｗ／ｗ）軟膏組成物。
【０１２０】
無水ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の遊離塩基としての化学式（Ｉ）の化合物（０．６ｇ）、ニコチンアミド（０．２ｇ）、ビタミンＥ（ｄ異性体；０．４ｇ）、ゲルシア５０／１３ペレット（２ｇ）、ポリゾルブ２０（０．６ｇ）を均質になるまで（〜３０分）〜５５℃で撹拌した。溶融されたワセリンを添加して最終重量が２０ｇになるようにした。これを１５分間〜５０℃で激しく撹拌し、室温まで冷却して灰白色軟膏を得た。
実施例１４
局所使用のための化学式（Ｉ）のＳ１Ｐ１アゴニスト、遊離塩基及び０．０５％ｗ／ｗのベタメタゾンの３％ｗ／ｗ軟膏組成物。
【０１２１】
ワセリン（３０．７８ｇ）とゲルシア５０／１３ペレット（４ｇ）の混合物を溶融させ、均質になるまで（〜１５分）〜７０℃で撹拌した。これに無水ＤＭＳＯ（４ｇ）中の化学式（Ｉ）の化合物、遊離塩基（１．２ｇ）及びベタメタゾン（０．０２ｇ）の溶液を激しく撹拌しながら添加した。混合物を室温まで冷却させ、化学式（Ｉ）の化合物の遊離塩基３％（ｗ／ｗ）及び０．０５％のベタメタゾンを含有した、濁った軟膏（４０ｇ）を得た。
実施例１５
局所使用のための化学式（Ｉ）のＨＣｌ塩及び１％ジクロフェナクの２％ｗ／ｗゲル組成物。
【０１２２】
Ｈ２Ｏ（４．８５ｇ）及びプロピレングリコール（４．８５ｇ）の溶液及びｃｅｌｌｏｓｉｚｅＴＭ  ＰＣＧ  １０（０．３ｇ）の溶液を製造した。混合物を室温で一晩撹拌して、透明な粘性ゲル（１０ｇ）を得た。このゲル（６ｇ）をＥｔＯＨ（３．９ｇ）と混合し、生成された混合物を２時間〜７０℃で撹拌した。これに無水ＤＭＳＯ（４．５ｇ）に溶解された化学式（Ｉ）の化合物の塩酸塩（０．３ｇ）とジクロフェナク（０．１５ｇ）との混合物を一度に添加し、ＥｔＯＨを添加して１５ｇの最終質量を得た。生成された混合物を１時間〜７０℃で撹拌して、優れた安全性と延展性を有した透明な無色ゲルとして表題生成物を得た。
実施例１６
局所使用のための化学式（Ｉ）のＨＣｌ塩及び０．１２％モルヒネ塩酸塩の２％ｗ／ｗゲル組成物。
【０１２３】
実施例１５のジクロフェナクの塩酸塩をモルヒネの塩酸塩（１８ｍｇ）に置換したとき、同じ過程は、表題組成物を提供した。
【０１２４】
本発明がその具体的な実施形態と共に開示されたが、前述の説明は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。他の態様、利点及び変形は、本発明が関連する分野の当業者には明らかであろう。従って、上述の実施例は、当業者に開示された組成物の製造及び使用方法に対する完全な説明及び開示を提供するために開示され、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１２５】
簡潔さのために、特定の範囲のみが明示的に本明細書に開示される。しかしながら、任意の下限からの範囲は、任意の上限と組み合わせて明示的に列挙されていない範囲を列挙することができ、また、任意の下限からの範囲は、任意の他の下限と組み合わせて明示的に列挙されていない範囲を列挙することができ、同じ方式で、任意の上限からの範囲は、他の任意の上限と組み合わせて明示的に列挙されていない範囲を列挙することができる。
【０１２６】
引用されたすべての文献は、そのような組み込みが許容されるすべての管轄権及びそのような開示が本発明の説明と一致する範囲内で、参照によって完全に本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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