(57)【要約】  少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルケン化合物を、少なくとも１種のジハロアルカンと反応させる工程を含むシクロプロパン化方法が開示される。反応は、（ｉ）粒状金属Ｚｎ；（ｉｉ）触媒有効量の粒状金属Ｃｕ又はその塩；（ｉｉｉ）少なくとも１種のハロアルキルシラン；及び（ｉｖ）少なくとも１種の溶媒の存在下で行われる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）粒状金属Ｚｎ；（ｉｉ）触媒有効量の粒状金属Ｃｕ又はその塩；（ｉｉｉ）少なくとも１種のハロアルキルシラン；及び（ｉｖ）少なくとも１種の溶媒の存在下で、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルケン化合物を、少なくとも１種のジハロアルカンと反応させることで、前記化合物のシクロプロパン誘導体を生成する工程を含む、シクロプロパン化方法。
【請求項２】
前記アルケン化合物が少なくとも２つの炭素−炭素二重結合を有する、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項３】
前記少なくとも１種のジハロアルカンがジブロモメタン、クロロブロモメタン、又はこれらの組み合わせである、請求項１又は２に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項４】
前記粒状金属Ｚｎが１０μｍ未満の粒径を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項５】
前記粒状金属Ｃｕが５０μｍ未満の粒径を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項６】
前記ハロアルキルシランがクロロトリアルキルシランである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項７】
前記クロロトリアルキルシランが、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリブチルシラン、クロロトリイソブチルシラン、クロロトリヘキシルシラン、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項８】
前記少なくとも１種の溶媒がエーテル溶媒である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種のエーテル溶媒が、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、及びこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項８に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の溶媒がジクロロメタンを更に含む、請求項８又は９に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、シクロペンチルメチルエーテルとジクロロメタンとの１：５〜１０：１の比率の混合物である、請求項１０に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１２】
前記アルケン化合物が１つの二重結合を含む場合、前記粒状金属Ｚｎが、前記アルケン化合物に対して１〜１０モル当量の量で添加される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１３】
前記粒状金属Ｃｕが、前記粒状金属Ｚｎの０．１〜１重量％の量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１４】
約５０％〜約９５％の収率を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１５】
請求項１に記載のシクロプロパン化方法を含む、食品香料又は香料の成分の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、改良された条件及び収率を有するジハロメタンを使用する置換アルケンのシクロプロパン化方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＳｉｍｍｏｎｓとＳｍｉｔｈは、エーテル中でヨウ化メチレンと亜鉛−銅カップルとを使用した、アルケンの初めてのシクロプロパン化を１９５８年に報告した（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．２０，１，１９７３）。反応性のカルベノイドは、Ｚｎ（ＣＨ2Ｉ）2及びＺｎＩ2とシュレンク平衡にあるヨウ化ヨードメチル亜鉛（ＩＣＨ2ＺｎＩ）であると推測された。反応は立体特異的である、すなわちオレフィンの配置が生成物中で保持されることが見出された。反応は非常に長い時間（１６〜７２時間）を必要とし、収率は７％から７０％まで変動した。
【０００３】
ヨウ化メチレンの二量体化による反応時にエチレンが絶え間なく生成し、その量はシクロプロパン化生成物の量に反比例した。クロロヨードメタンはほとんど反応せず、ジブロモメタン（ＤＢＭ）は反応性がないことが分かった（Ｓｉｍｍｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１（１６），４２５６，１９５９）。亜鉛−銅カップルは、亜鉛と銅の粉末を溶融し、その後固体を粉砕することによって調製される。後の研究によって、酢酸中で銅又は銀の塩で粒状の亜鉛又は亜鉛末をｉｎ−ｓｉｔｕ処理することにより手順が簡素化された（Ｃｈａｒｅｔｔｅ  ａｎｄ  Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，５８，ｃｈａｐｔｅｒ１，ｐｐ．１−４１５，２００１）。
【０００４】
合成ツールとしてのＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化の重要性を考慮して、高価なヨウ化メチレンをはるかに安価なＤＢＭによって置き換えるための継続的な取り組みがなされ、また反応速度を増加させるために新しい条件が探し求められた。
【０００５】
ＬｅＧｏｆｆ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９（７），２０４８，１９６４）は、粒状亜鉛の活性の増加が、酢酸中、Ｃｕ（ＯＡｃ）2・Ｈ2Ｏを添加することによって得られることを見出した。この組み合わせによって、ジエチルエーテル中でのシクロヘキセン及びシクロオクテンのシクロプロパン化においてＤＢＭを使用することができた。反応時間は２５〜４０時間であり、収率はそれぞれ６１％及び４０％であった。収率はヨウ化メチレンを用いるよりもはるかに低く、再現性がなかった。亜鉛末−銅カップルははるかに低い収率を与えた。
【０００６】
Ｆａｂｉｓｃｈ及びＭｉｔｃｈｅｌｌは、溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、ＤＢＭ及び亜鉛を用いて単純なオレフィンをシクロプロパン化した。Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（３），２１９，１９８４を参照のこと。反応は、銅の不存在下で４０℃で４８時間行われた。収率は３５％から５２．８％まで変動した。エチレンの生成が観察された。完全に重水素化されたＴＨＦ中でのＮＭＲ分析は、ＢｒＺｎＣＨ2Ｂｒと一致した。ＮＭＲから、ＢｒＺｎＣＨ2Ｂｒが経時的にＺｎ（ＣＨ2Ｂｒ）2及びＺｎＢｒ2へと変換されることが示された。
【０００７】
Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ、Ｄｏｍｅｋ、及びＰｏｎｇは、還流エーテル中、１０ｍｏｌ％のＣｕＣｌの存在下で亜鉛末を超音波処理することよって、単純なオレフィンのＤＢＭによるシクロプロパン化を大幅に改良した。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０（２３），４６４，１９８５を参照のこと。誘導期（０．５〜１時間）の後、反応が開始され、これは２〜４時間で終了した。収率は２８〜５０％で変動し、シクロヘキセン及びシクロオクテンはそれぞれ６０％及び７２％の収率を与えた。
【０００８】
これらの反応条件は、米国特許第５，９２９，２９１号明細書（Ｂａｊｇｒｏｗｉｃｚ  ａｎｄ  Ｆｒａｔｅｒ，１９９９，Ｇｉｖａｕｄａｎ  Ｒｏｕｒｅ  Ｉｎｔ）に従って、着臭剤ＩＩの合成に適用された。
【化１】
2018523649.tif 000002
【０００９】
ビシクロプロパン化生成物ＩＩは、２２時間連続的に超音波処理した後、４１％の収率でアリルアルコールＩから得られた。誘導期をなくすために、Ｉの添加の前に、ＤＢＭと、亜鉛粉末と、塩化第一銅とがエーテル中に入っている反応混合物が、３０分間超音波処理された。生成物は白檀のような、甘い、クリーム／ミルクのような、長く持続するにおいを示した。
【００１０】
Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ，Ｌｕｎｅｔｔａ，及びＬｅｗｉｓ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４（１０），２３８８，１９８９）は、亜鉛−銅カップルが四塩化チタン（１．５〜２モル％）で活性化される場合には超音波処理は必ずしも必要ではないことを報告した。反応時間は２時間未満であり、収率は超音波処理と同等であった。ＤＢＭとヨウ化メチレンは同様の収率を与えた。
【００１１】
Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ及びＬｅｗｉｓ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５（８），２４９１，１９９０）は、２モル％の塩化アセチルを亜鉛−銅カップルに添加することの影響が、四塩化チタンよりも更に大きいことを見出した。１０モル％の塩化銅の存在下、還流エーテル中でＤＢＭを用いた未活性化アルケンのシクロプロパン化は、完了に１〜２時間要した。収率は３３％から７６％まで変動した。シクロヘキセン及びシクロオクテンはそれぞれ６１％及び８８％の収率を与えた。塩化トリメチルシリルが同様の促進効果を有すると主張されていたが、例は示されなかった。
【００１２】
Ｆｒｅｄｅｒｉｃｈの手順の主な欠点は、爆発する可能性のある非常に可燃性の溶媒（引火点−４５℃）であるジエチルエーテルの使用である。ジエチルエーテルの蒸気は空気よりも重く、そのため地面に溜まって移動し、熱い表面、静電気、又は他の発火源によって発火する場合がある。光及び空気の影響を受けやすいことから、これは爆発性の過酸化物を形成する傾向がある。その低沸点（３４．６℃）及び麻酔特性を考慮すると、製造場所でのその取扱いには、その環境への放出を完全になくすために高効率な熱交換器が必要とされる。
【００１３】
クロロトリメチルシランなどの亜鉛促進剤は、後に市販の亜鉛粉末中の微量の鉛の遅延効果を抑えることが示された。Ｔａｋａｉ、Ｋａｋｉｕｃｈｉ、及びＵｔｉｍｏｔｏ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９（１０），２６７１，１９９４，）は、乾式精錬亜鉛中に見られる微量の鉛が、亜鉛のジヨードメタン及びヨードアルカンに対する反応性を大幅に低下させ、この悪影響は触媒量のＭｅ3ＳｉＣｌの添加によって完全に抑えられることを示した。
【化２】
2018523649.tif 000003
【００１４】
その結果、沸騰エーテル中でヨウ化メチレンをシクロオクテン（ＩＩＩ）及び鉛フリーの（電解）亜鉛末と８時間反応させると、ＩＶが９６％の収率で得られた。ＮＭＲから、カルベノイドＩＣＨ2ＺｎＩの存在が示された。しかし、０．０６モル％の鉛を含む亜鉛末を使用すると、収率は２％に落ち、ＩＣＨ2ＺｎＩは検出されなかった。０．５モル％の鉛を含む亜鉛末に塩化トリメチルシリル（２モル％）を添加すると、９７％の収率でＩＶが得られた。
【００１５】
促進されたＦｒｉｅｄｒｉｃｈシクロプロパン化は、香料成分である［１−メチル−２−（１，２，２−トリメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）シクロプロピル］メタノール（ＶＩ，ＪａｖａｎｏｌTM）の合成のために、（Ｅ）−２−メチル−４−（２，２，３−トリメチルシクロペント−３−エンイル）ブト−２−エン−１−オール（Ｖ）に適用された。米国特許第５，９２９，２９１号明細書を参照のこと。
【化３】
2018523649.tif 000004
【００１６】
ＪａｖａｎｏｌTMは４８％の収率で合成された。これは、白檀のような、非常に自然な、花のような、クリームのような、粉末状の、非常に強い、長く持続するにおいを示した。
【００１７】
ＶのＤＢＭ−亜鉛シクロプロパン化は２工程で進行し、速い方の工程が、わずか１４％の収率でしか単離されなかったＶＩＩを与える近位のシクロパン化であったことが示された（Ｂａｊｇｒｏｗｉｃｚ，Ｆｒａｎｋ，ａｎｄ  Ｆｒａｔｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８１（７），１３４９，１９９８）。ＶＩＩはクリームのようなラクトン系の白檀のようなにおいを示す。
【化４】
2018523649.tif 000005
【００１８】
モノシクロプロパン化アルコールＶＩＩは、マグネシウムカルベノイドを主体とする改良された方法によって９３％の収率で後に合成された。ＴＨＦ中でのメチルマグネシウムクロリドを用いたＶの脱プロトン化の後、ジエチルエーテル中、１０〜２０℃でＤＢＭ及びｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドとの反応が行われた。米国特許第８，４５０，５３３号明細書を参照のこと。活性シクロプロパン化剤としてのマグネシウムカルベノイドＸＭｇＣＨ2Ｘを包含させることが提案された（Ｂｒｕｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７３（１９），７５４３，２００８）。
【００１９】
ＪａｖａｎｏｌTMは、溶媒としてのＤＢＭを用いた２つの逐次的なシクロプロパン化によっても全体として高収率で合成された。米国特許第７，７７７，０８４号明細書から、トリイソブチル−アルミニウム−ＦｅＣｌ3が、溶媒としての大過剰のＤＢＭの存在下、室温で４時間、Ｖの遠位のシクロプロパン化を触媒することでＶＩＩＩを定量的な収率で与えることが示された。ＮＭＲによってアルミニウムカルベノイド（ｉＢｕ）2ＡｌＣＨ2Ｂｒが検出された。後処理、共沸乾燥、及び１当量のＶＩＩＩ当たり３当量までのＤＢＭの濃縮の後、マグネシウムカルベノイドの近位のシクロプロパン化が行われて８２％の収率でＶＩが得られた。Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｅｌｍｅｒ，ａｎｄ  Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４，４６２３，２０１１を参照のこと。
【化５】
2018523649.tif 000006
【００２０】
反応は高い立体特異性及び全体としての高い収率を示す。ＤＢＭが大過剰で使用されたが、これはリサイクル可能である。従前の方法とは異なり、水性の廃棄物は亜鉛及び銅の塩を含んでいなかった。欠点は、比較的反応性の低いＤＢＭの大過剰の使用と、高価且つ自然発火性のトリイソブチルアルミニウム及びｔ−ブチルマグネシウムクロリドの大過剰の使用である。１段階目の反応器の処理能力はわずか４．３％である。水性廃棄物は、アルミニウムとマグネシウムの水酸化物を多量に含む。
【００２１】
Ｒｉｅｋｅら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６（２１），４３２３，１９８１）は、沸騰ジメトキシエタン中でリチウムを用いて塩化亜鉛を還元することによって、高い活性の形態のナノ亜鉛を調製した。溶媒をジエチルエーテルに交換した後、６時間還流することによりＤＢＭを用いてシクロヘキセンをシクロプロパン化することで、９４％の収率でビシクロ［４．１．０］へプタンを得た。高い腐食性のリチウム金属の使用及びその水への高い感受性は、必要とされるジエチルエーテルへの溶媒交換と相まって、この方法を工業スケールにあまり魅力的ではないものにしている。
【００２２】
Ｓｉｂｉｌｌｅら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６（１０），３２５５，１９９１）は、亜鉛棒の負極と炭素繊維の正極とを使用した、ＤＢＭによるアリルアルコールの電気化学的シクロプロパン化について述べた。電気分解は、Ｂｕ4ＮＢｒ／Ｂｕ4ＮＩと、１，２−ジブロモエタンの前電解によって生じたＺｎＢｒ2との混合物を含む、ジクロロメタン（ＤＣＭ）とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）との混合物中で行われた。収率は５２％から７５％まで変動した。ブロモクロロメタン（ＣＢＭ）が、それぞれ５４％、５９％、及び７５％の収率でのＥ−クロチルアルコール、Ｅ−シンナミルアルコール、及び２−シクロヘキセン−１−オールのシクロプロパノン化において使用された。より安価なＣＢＭによるシクロプロパン化が初めて示されたものの、反応熱の制御が可能な専用の電気化学装置が必要とされるため、その工業スケールでの利用が大きく制限される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化方法の過去５７年間にわたる研究及び開発にも関わらず、経済的であり迅速であり安全な高収率でのアルケンのシクロプロパン化が未だ必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、アルケンのシクロプロパン化方法における、ブロモクロロメタン（ＣＢＭ）などのジハロアルカンの初めての実用を述べる。驚くべきことには、本出願の発明者らは、メチレン源としてのジハロアルカン（ＣＢＭなど）が、高収率且つ非常に速い置換アルケンのシクロプロパン化方法を与えることを見出した。方法は、先行技術と比べて高い選択率及び高い反応器処理量によって特徴付けられる。
【００２５】
したがって、本発明は、
（ｉ）粒状金属Ｚｎ；
（ｉｉ）触媒有効量の粒状金属Ｃｕ又はその塩；
（ｉｉｉ）少なくとも１種のハロアルキルシラン；及び
（ｉｖ）少なくとも１種の溶媒；
の存在下で、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する（例えばアルケン反応物）アルケン化合物を、少なくとも１種のジハロアルカン（例えばＣＢＭ）と反応させることで、前記アルケン化合物のシクロプロパン誘導体（例えばシクロプロパン生成物）を生成する工程を含む、シクロプロパン化方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
用語「シクロプロパン化」は、前記化合物の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合へのメチレン部位の付加によって、前記方法において反応するアルケン化合物上にシクロプロパン環が形成される方法に関する。
【００２７】
アルケン反応物としての用語「少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルケン化合物」には、直鎖、分岐、環状（すなわちシクロアルカン）、又は多環式の化合物（縮環、スピロ環系、又は化学結合を介して連結している環のいずれか）である１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する任意の化合物が包含される。アルケン反応物が２つ以上の二重結合を含む場合、前記少なくとも２つの二重結合は共役していても共役していなくてもよい。前記反応物は、任意の官能基も含んでいてもよく、また他の種類の結合（シグマ、三重、又はその他）も含んでいてもよい。前記少なくとも１つの炭素−炭素二重結合の炭素原子に直接結合している２つ以上の官能基によって前記アルケンが置換されている複数の実施形態においては、前記アルケンは、シス又はトランスの配座であってもよく、（Ｚ）又は（Ｅ）の配置であってもよい。
【００２８】
上述の用語には、用語「未活性化アルケン」が更に含まれ、これには、典型的な環化付加反応においてジエンと反応するためのジエノフィルとして二重（又は三重）結合を活性化できる、電子吸引性基（ニトリル基、カルボキシレート基、又は当該分野で周知の他の電子欠乏性基）でアルケニル二重結合が置換されていないアルケニル基を含む化合物が包含されると理解すべきである。本発明のシクロプロパン化反応方法における反応物として使用される未活性化アルケンは、少なくとも１つの電子供与性基（例えばアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は当該技術分野で周知のものなどの他の電子供与性基等）を含む。
【００２９】
用語「ジハロアルカン」は、これの上で置換している２つのハロゲン原子を有する任意の直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ10アルカンを包含すると理解すべきである。いくつかの実施形態においては、前記ハロゲンはそれぞれ独立に、Ｃｌ及び／又はＢｒである。いくつかの別の実施形態においては、前記ジハロアルカンはジハロＣ1〜Ｃ5アルカンである。
【００３０】
いくつかの実施形態においては、前記少なくとも１種のジハロアルカンはジブロモメタン（ＤＢＭ）、クロロブロモメタン（ＣＢＭ）、又はこれらの組み合わせである。ある実施形態においては、前記少なくとも１種のジハロアルカンはジブロモメタンである。別の実施形態においては、前記少なくとも１種のジハロアルカンはクロロブロモメタンである。
【００３１】
驚くべきことには、前記ハロアルカンによって本発明の方法中に生成するカルベノイドは非常に反応性が高く、未活性化アルケン反応物（すなわち、電子吸引性のカルベノイドに対して反応性が低いアルケン。そのようなアルケンは典型的には無置換であるか、アルキル基やカルボニル基などによって置換されている。）の迅速なシクロプロパン化を生じることが見出された。
【００３２】
「粒状金属Ｚｎ」（「Ｚｎ末」とも呼ばれる）について言及する場合、これは金属Ｚｎ粒子を包含すると理解すべきである。いくつかの実施形態においては、粒状金属Ｚｎは、１０μｍ未満の粒径（例えば５〜８μｍ）を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態においては、粒状Ｚｎは少なくとも９７％のＺｎを含み、いくつかの実施形態においては、粒状Ｚｎ中のＰｂ含量は２０ｐｐｍ以下である。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、前記アルケン反応物が１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、前記粒状金属Ｚｎは、前記アルケン反応物に対して１〜１０モル当量（例えば１〜８、２〜８、２〜５、及び３当量）の量で存在する。
【００３５】
「触媒有効量の粒状金属Ｃｕ」について言及する場合、これは触媒量で（すなわち本発明の方法の反応物の化学量論量よりも大幅に少ない量で）添加される金属Ｃｕの粒子を包含すると理解すべきである。いくつかの実施形態においては、粒状Ｃｕは、例えばＣｕＣｌの粒子などの粒状Ｃｕ塩である。いくつかの実施形態においては、前記金属Ｃｕ粒子は粒状金属Ｚｎの０．１〜１重量％（例えば０．５重量％）の量で存在する。別の実施形態においては、金属Ｃｕ粒子はアルケン反応物の０．１〜２０モル％（例えば０．２〜１５モル％、０．５〜１０モル％、及び１〜５モル％）の量で存在する。
【００３６】
いくつかの実施形態においては、前記粒状金属Ｃｕは、５０μｍ未満の粒径を有する。銅の粒径は、３７から１０５μｍまで（４００〜１４０メッシュ）様々であってもよく、好ましい粒径は４４μｍ（３２５メッシュ）である。
【００３７】
いくつかの別の実施形態においては、本発明の方法は、触媒有効量の粒状Ｃｕ塩を用いて行われる。いくつかの実施形態においては、前記Ｃｕ塩はＣｕＣｌである。いくつかの実施形態においては、触媒有効量の粒状Ｃｕ塩の量は粒状金属Ｚｎの量に対して約２重量％である。
【００３８】
理論に拘束されるものではないが、Ｃｕは粒状Ｚｎの表面の活性化に役立ち得る。Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６（７），１３３７−４７，１９６４も参照のこと。Ｃｕ塩も、アルケンへの有機亜鉛試薬からのカルベンの移動のための触媒として機能することができる。Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ，Ｎｅｒｙ，ａｎｄ  Ｚｕｉａｎｉ，Ｊ．Ｂｒａｚ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２（２），６１−６５，１９９１及びこの中で引用されている参照文献を参照のこと。
【００３９】
用語「ハロアルキルシラン」は、Ｃ1〜Ｃ10のアルキルＳｉＸ（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子である）のことを指す。いくつかの実施形態においては、前記ハロアルキルシランはクロロトリアルキルシランであり、これは、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリブチルシラン、クロロトリイソブチルシラン、クロロトリヘキシルシラン、又はこれらの任意の組み合わせであってもよい。クロロトリメチルシランが好ましい。
【００４０】
いくつかの実施形態においては、ハロアルキルシランは、粒状金属Ｚｎの０．５〜５重量％（例えば１〜３重量％及び１．５重量％）のレベルで存在する。
【００４１】
いくつかの実施形態においては、前記少なくとも１種の溶媒はエーテル溶媒である。別の実施形態においては、少なくとも１種のエーテル溶媒は、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。また別の実施形態においては、前記少なくとも１種の溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を更に含む。
【００４２】
いくつかの実施形態においては、溶媒はシクロペンチルメチルエーテルとジクロロメタンとの、重量比が１：５〜１０：１（例えば１：２〜２：１及び１：１）である混合物である。
【００４３】
いくつかの実施形態においては、前記アルケン化合物と前記少なくとも１種の溶媒の重量比は、１：１〜１０：１、好ましくは２：１〜７：１、より好ましくは４：１である。
【００４４】
いくつかの実施形態においては、シクロプロパン化方法は、２０℃〜１００℃（例えば３５℃〜７０℃、及び５３℃〜５８℃）の温度で行われる。
【００４５】
いくつかの実施形態においては、本発明のシクロプロパン化方法は、５０％〜９０％の収率を与える。別の実施形態においては、本発明のシクロプロパン化方法は、８５〜９５％の収率を与える。
【００４６】
２つの二重結合を含む、２−アルキル−４−（２，２，３−トリメチルシクロペント−３−エン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール、バレンセン、又はＤ−リモネンなどの化合物を反応させる場合、これらは高収率で１段階で両方シクロプロパン化される。先行技術（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｎｉｙａｔｉ−Ｓｈｉｒｋｈｏｄａｅｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６（６），２２０２，１９９１）によれば、ＤＢＭを使用することでＤ−リモネン（ＩＸ）がモノ及びジ−シクロプロパン化して、２２％の未変化出発物質と、３７％の環外シクロプロパンと、１２％の環シクロプロパンと、２９％の目的のジシクロプロパン化生成物Ｘとからなる生成物混合物を与えることが報告された。対照的に、本発明の方法の条件下でＤ−リモネンをシクロプロパン化した場合、Ｄ−リモネンは６３％の収率でジ−シクロプロパン化生成物に完全に変換された。
【化６】
2018523649.tif 000007
【００４７】
溶媒としてＴＨＦ又はＤＭＥが使用された場合、ＣＢＭは、Ｖの近位のアリルアルコール二重結合を選択的にシクロプロパン化して高収率でＶＩＩを与えた。代わりに、ＣＰＭＥ−ＤＣＭ溶媒とカルベノイド源としてのＣＢＭとの混合物中で当量の半分の亜鉛を使用すると、Ｖの近位の二重結合は迅速に滴定されて高収率でＶＩＩを与えた。
【００４８】
（Ｚ）−３−ヘキセン−１−オール（ＸＩ、青葉アルコール）などのホモアリルアルコールに対して本発明のシクロプロパン化方法が行われると、（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−シクロプロパンエタノール（ＸＩＩ）が短時間（３時間）で高収率（７０％）に形成された。
【化７】
2018523649.tif 000008
【００４９】
対照的に、Ｋｉｙｏｔａらは、ＸＩと、高価なヨウ化メチレン及び高い自然発火性を有するジエチル亜鉛とを沸騰ジエチルエーテル中で７日間反応させることによる、６２％の収率での化合物ＸＩＩの合成を報告した。Ｆｌａｖｏｕｒ  Ｆｒａｇｒ．Ｊ．１７（３）２２７−２３１（２００２）を参照のこと。
【００５０】
典型的には、本発明のシクロプロパン化方法を使用して製造されるシクロプロパン部位を有する化合物は、香り及びにおいを有する前駆体又は成分のいずれかである。そのため、本発明は更に、コストが削減され、環境への影響が低減された、上述のシクロプロパン化方法を使用した食品香料又は香料の成分の製造方法を提供する。
【００５１】
本明細書及び請求項の中で言及されている全ての部、パーセンテージ、及び特性は、別段の指示がない限り重量基準である。
【００５２】
本明細書に開示の値及び寸法は、列挙されている数値ちょうどに厳密に限定されると解釈すべきではない。代わりに、特段の規定がない限り、各そのような値は、列挙されている値と、その値の周辺の機能的に等価な範囲の両方を意味することが意図される。例えば、「５０％」として開示されている値は、「約５０％」を意味することが意図される。
【００５３】
本明細書で引用されている全ての刊行物は、それらの全体が参照により組み込まれる。本発明は、以降の非限定的な実施例によってより詳細に記述される。
【実施例】
【００５４】
実施例１．  ［１−メチル−２−（１，２，２−トリメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）シクロプロピル］メタノール（ＶＩ）
【化８】
2018523649.tif 000009
還流冷却器を備えた反応器に、窒素下で亜鉛末（１００ｇ、１．４８ｍｏｌ）、銅末（０．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（１．５ｇ、０．０１３６ｍｏｌ）、ＣＰＭＥ（１００ｇ）、及びＤＣＭ（１００ｇ）を入れた。混合物を５３〜５５℃で０．５時間（ｈｒｓ）撹拌した後、穏やかな還流下で２時間かけて（Ｅ）−２−メチル−４−（２，２，３−トリメチルシクロペント−３−エニル）ブト−２−エン−１−オール（Ｖ、５３ｇ、純度９２．５％、０．２５ｍｏｌ）と、ＣＢＭ（１６５ｇ、純度９９％、１．２７ｍｏｌ）との混合物を添加した。エチレンが連続的に放出された。添加が完了した後、得られた反応混合物を更に１〜１．５時間、５８℃で撹拌した。
【００５５】
５０重量％の塩化アンモニウム水溶液（５００ｇ）を、撹拌しながら５℃に冷却した。ＣＰＭＥ（１００ｇ）で希釈した後、５℃の撹拌されている状態の塩化アンモニウム水溶液に反応混合物をゆっくり添加した（発熱的）。添加中、温度が２５℃に上がるまで放置した。有機相を分離し、１０％の炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。
【００５６】
水相にＣＰＭＥ（１５０ｇ）を添加し、室温で１５分（ｍｉｎ）撹拌した。有機相を集め、上で得た最初の有機相と合わせた。１重量％の炭酸ナトリウム及び１０％の熱媒油の存在下、１９０〜２２０℃及び０．１ｍｍＨｇで、溶媒と粗生成物を蒸留した後、４３．６ｇのＶＩを得た。これは８２．５％の純度（異性体１−３７．７３％；異性体２−４４．７３％）を有していた。重量収率は８９％（７８％のモル収率）であった。
【００５７】
実施例２．  ［１−メチル−２−（１，２，２−トリメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）シクロプロピル］メタノール（ＶＩ）
還流冷却器を備えた反応器に、窒素下で亜鉛末（９０ｇ）、銅末（１ｇ）、クロロトリメチルシラン（１．５ｇ）、及びジエチルエーテル（２００ｇ）を入れた。混合物を４５℃で０．５時間撹拌した後、穏やかな還流下で２時間かけて（Ｅ）−２−メチル−４−（２，２，３−トリメチルシクロペント−３−エニル）ブト−２−エン−１−オール（５３ｇ、９２．５％、０．２５ｍｏｌ）と、ＣＢＭ（２０６ｇ、９９％、１．５７ｍｏｌ）との混合物を添加した。添加が完了した後、得られた混合物を更に２時間、４５℃で撹拌した。
【００５８】
５０重量％の塩化アンモニウム水溶液（５００ｇ）を調製し、５℃に冷却し、撹拌した状態に保った。ジエチルエーテル（２００ｇ）で希釈した後、５℃の塩化アンモニウム水溶液に反応混合物をゆっくり添加した（発熱的）。有機相を分離し、塩化ナトリウムを含有する炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濾過した。ジエチルエーテルを留去して粗生成物を得た。
【００５９】
引き続き、１重量％の炭酸ナトリウム及び１０％の熱媒油の存在下、１９０〜２２０℃及び０．１ｍｍＨｇで、粗生成物を蒸留することで４０ｇの生成物を得た。純度は８２．５％（異性体１−３７．７３％；異性体２−４４．７３％）であった。重量収率は８０％（７０％のモル収率）であった。
【００６０】
実施例３．  ［１−メチル−２−（１，２，２−トリメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）シクロプロピル］メタノール（ＶＩ）
ＣＢＭをＤＢＭに置き換えた以外は実施例１に記載の手順に従った（２７５ｇ、９９％、１．５８ｍｏｌ）。重量収率は８２％（７１．８％のモル収率）であった。
【００６１】
実施例４．  （１−メチル−２−（（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペント−３−エン−１イル）メチル）シクロプロピル）メタノール（ＶＩＩ）
【化９】
2018523649.tif 000010
８５ｇのＣＢＭ、３５ｇの亜鉛末、０．２５ｇの銅粉末、及び０．２ｇのトリメチルクロロシランを使用した以外は同じ量の（Ｅ）−２−メチル−４−（２，２，３−トリメチルシクロペント−３−エンイル）ブト−２−エン−１−オール（Ｖ）を使用して、実施例１に記載の手順に従った。ＣＢＭとＶとの混合物を６０℃で１．５時間かけて添加した。反応が完了した後、水（２００ｇ）に溶解した塩化アンモニウム（７５ｇ）の溶液に、反応混合物をゆっくり添加した。フラッシュ蒸留によって、７４．８％のモノシクロプロパン化生成物ＶＩＩと１１．６％のＶＩとからなる４５．５ｇの無色粘稠オイルを得た。ＶＩＩの重量収率は６７．４％であり、ＶＩは１０．４５％である。
【００６２】
（１−メチル−２−（（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペント−３−エン−１イル）メチル）シクロプロピル）メタノール（ＶＩＩ）：１Ｈ  ＮＲ  （５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：５．１７−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈの約５０％），１．１３（ｓ，３Ｈの約５０％），０．９８（ｓ，３Ｈの約５０％），０．９７（ｓ，３Ｈの約５０％），０．７４（ｓ，３Ｈの約５０％），０．７３（ｓ，３Ｈの約５０％），０．３８−０．６８（ｍ，２Ｈ），−０．１８−０．１１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＤＩＰ，ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ+）．
【００６３】
実施例５．  （４Ｓ，４ａＲ）−４，４ａ−ジメチル−６−（１−メチルシクロプロピル）デカヒドロシクロプロパ［ｄ］ナフタレン
【化１０】
2018523649.tif 000011
異なる出発物質（すなわち（３Ｒ，４ａＲ，５Ｓ）−４ａ，５−ジメチル−３−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフタレン）を使用した以外は実施例１に記載の手順に従って、バレンセン（１５ｇ、８０％）をシクロプロパン化することで、４，４ａ−ジメチル−６−（１−メチルシクロプロピル）デカヒドロ−シクロプロパ［ｄ］ナフタレン異性体の２つの異性体の混合物（１５ｇ）を、５６％の純度で得た。
【００６４】
（４Ｓ，４ａＲ）−４，４ａ−ジメチル−６−（１−メチルシクロプロピル）デカヒドロシクロプロパ［ｄ］ナフタレン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．１０−２．４３（ｍ，１９Ｈ）．ＭＳ（ＤＩＰ，ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ+）．
【００６５】
実施例６．  ５−イソプロピルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，１’−シクロプロパン
【化１１】
2018523649.tif 000012
実施例１に記載の手順に従って、サビネン（２５ｇ、２つの異性体比率７４／２６、マイナー異性体α−ツジョン）をシクロプロパン化した。完全な変換によって、２つの異性体を６０／２０の比率で含む２９ｇの生成物を得た。
【００６６】
主異性体は５−イソプロピルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，１’−シクロプロパンであると同定された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：１．７８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．０３−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．２２−０．６３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＩＰ，ＥＩ）：ｍ／ｚ  １５０（Ｍ+）．
【００６７】
サビネンは、ジハロカルベンによるシクロプロパン化に続いてＮａ／液体アンモニアによる脱ハロゲン化を受けることが報告されていた。Ｇｒａｅｆｅ，Ｌａｍ  ａｎｄ  Ｍｕｅｈｌｓｔａｅｄｔ，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １１（８），３０４，１９７１）を参照のこと。
【００６８】
実施例７．  ４−（１−メチルシクロプロピル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］へプタン（Ｘ）
【化１２】
2018523649.tif 000013
実施例１の手順に従って、Ｄ−リモネン（３８ｇ、９８％純度）をシクロプロパン化した。出発物質は完全に変換されて、６５％の純度の４４ｇのＸを与えた。先行技術文献（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｎｉｙａｔｉ−Ｓｈｉｒｋｈｏｄａｅｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６（６），２２０２，１９９１）によると、ジシクロプロパン化生成物の収率は２９％と報告されていた。
【００６９】
４−（１−メチルシクロプロピル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］へプタン（Ｘ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：０．６３−２．０６（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈの約５０％），１．０４（ｓ，３Ｈの約５０％），０．９０（ｓ，３Ｈの約５０％），０．８５（ｓ，３Ｈの約５０％），０．０４−０．５５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＩＰ，ＥＩ）：ｍ／ｚ  １６４（Ｍ+）．
【００７０】
実施例８．  ３−メチル−ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−（４／５）−オン
Ｚ−３−メチルシクロペンタデク−５−エン−１−オンとしての主異性体を含む４つの異性体混合物である３−メチルシクロペンタデク−（４／５）−エン−１−オン（２５ｇ、純度９５％）を、実施例１に記載の手順に従ってシクロプロパン化した。出発物質は完全に変換されて、６０％の純度の２５ｇのシクロプロパン化異性体を与えた。
【化１３】
2018523649.tif 000014
【００７１】
主異性体は３−メチル−ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５−オンである：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：０．４９−２．６１（ｍ，２６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），−０．２９−−０．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＤＩＰ，ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ+）．
【００７２】
米国特許第７９４３５５９号明細書（２０１１）に開示のように、３−メチル−ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５−オンは、ＣＨ2Ｉ2／Ｅｔ2Ｚｎによる３−メチルシクロペンタデク−（５）−エン−１−オンのシクロプロパノン化によって合成されていた。
【００７３】
実施例９．  （１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−シクロプロパンエタノール（ＸＩＩ）
【化１４】
2018523649.tif 000015
還流冷却器を備えた反応器に、窒素下で亜鉛末（３５ｇ、０．５３５ｍｏｌ）、銅末（０．１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＣＰＭＥ（６０ｇ）、及びＤＣＭ（６０ｇ）を入れた。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した後、５０℃で１．５時間かけて（Ｚ）−３−ヘキセン−１−オール（ＸＩ、２５ｇ、０．２４５ｍｏｌ、９８％純度）とＣＢＭ（５０ｇ、９９％純度）との混合物を添加した。得られた反応混合物を更に２時間撹拌した後、実施例１に記載の手順に従って後処理した。フラッシュ蒸留により、８０％の（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−シクロプロパンエタノールを含有する２５ｇの無色のオイルを得た（収率７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）シフト：３．７３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５６−０．８３（ｍ，３Ｈ），−０．２９−−０．１８（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ  １１４（Ｍ+）．
【国際調査報告】
2018523649.tif 000016
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