(57)【要約】  本発明は、α７−ｎＡＣｈＲのアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして好適な新規のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、及び前述のものの医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を調製する方法、並びに、認知機能を維持、治療、及び／又は改善する方法における、これらの化合物及び組成物の使用に関する。特に、化合物又は組成物を、それから利益を受け得る、それを必要とする患者に、例えば、認知障害及び／又は認知機能を高めたいという希望を有する患者に投与する方法。
2018523707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）により表される化合物：
【化１】
2018523707.tif 000110
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立に、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル又は分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカルを表すか；或いは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）部分は、Ｒ１とＲ２が共にＣ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルを表す（３〜４員）炭素環を形成し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、及び前記Ｃ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、又は−ＯＲ３を含む４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ３は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル；分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル；又はＣ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、及び前記Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、又は−ＯＣＦ３を含む４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、前記−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、前記−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は前記−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表すか；或いは、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；ここで、前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、前記少なくとも１つの環原子が窒素である場合、前記窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、前記少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、前記硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
ｍは、独立に、１〜６の整数を表す）；
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ４が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、独立に、−Ｆを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、前記−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、前記−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は前記−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分が、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルが、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＣＨ３、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、又は前記−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分が、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルが、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル、又はオキサジアゾールラジカルを表し；ここで、前記フェニルラジカル、前記Ｎ−ピラゾールラジカル、又は前記オキサジアゾールラジカルが、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、Ｎ−ピラゾールラジカル、又はオキサジアゾールラジカルを表し；ここで、前記フェニルラジカル、前記Ｎ−ピラゾールラジカル、又は前記オキサジアゾールラジカルが、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、前記−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、前記−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は前記−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分が、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣＦ３、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルが、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣＦ３、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、分岐又は環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、又は前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分が、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣＦ３、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＦ３を表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４及びＲ５が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５及びＲ７が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４及びＲ７が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が、独立に、−Ｆを表す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、独立に、−Ｃｌを表す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が、独立に、−ＣＨ３を表す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が、独立に、−ＯＣＨ３を表す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７が、独立に、−Ｆを表す、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７が、独立に、−Ｃｌを表す、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が、独立に、−ＣＨ３を表す、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７が、独立に、−ＯＣＨ３を表す、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ８が、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル；分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表す、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ９が、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル；分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表す、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分が、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；ここで、前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルが、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、前記少なくとも１つの環原子が窒素である場合、前記窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、前記少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、前記硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分が、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分が、Ｒ８とＲ９が共にＣ２−Ｃ２−アルキルジラジカルを表す環を形成する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍが、独立に、１〜４の整数を表す、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ｍが、独立に、１〜２の整数を表す、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
式（Ｉａ）により表される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１及びＲ２が、独立に、非分岐Ｃ１−アルキルラジカルを表し、式（ＩＩａ）：
【化２】
2018523707.tif 000111
により表される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１とＲ２が共に、Ｃ２−アルキルジラジカルを表し、式（ＩＩＩａ）：
【化３】
2018523707.tif 000112
により表される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
式（Ｉｂ）により表される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１及びＲ２が、独立に、非分岐Ｃ１−アルキルラジカルを表し、式（ＩＩｂ）：
【化４】
2018523707.tif 000113
により表される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１とＲ２が共に、Ｃ２−アルキルジラジカルを表し、式（ＩＩＩｂ）：
【化５】
2018523707.tif 000114
により表される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、その前記薬学的に許容できる塩である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が単一のエナンチオマーである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が単一のジアステレオマーである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
下記からなる群から選択される、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物：
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩。
【請求項５２】
下記からなる群から選択される、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物：
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−イソプロピル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩。
【請求項５３】
下記からなる群から選択される、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｓ）−６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその薬学的に許容できる塩。
【請求項５４】
下記からなる群から選択される、請求項１〜５０又は５２のいずれか一項に記載の化合物：
（Ｒ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−イソプロピル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−イソプロピル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその薬学的に許容できる塩。
【請求項５５】
下記からなる群から選択される、請求項１〜５１又は５３のいずれか一項に記載の化合物：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその薬学的に許容できる塩。
【請求項５６】
下記からなる群から選択される、請求項１〜５１、５３、又は５５のいずれか一項に記載の化合物：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその薬学的に許容できる塩。
【請求項５７】
ｉ）請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩；及び
ｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤
を含む医薬組成物。
【請求項５８】
それを必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、請求項５７に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５９】
それを必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項６０】
それを必要とする患者の認知を改善する方法であって、前記患者に、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項６１】
それを必要とする患者の認知を改善する方法であって、前記患者に、
ｉ）請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩；及び
ｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤
を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６２】
それを必要とする患者における認知疾患及び／又は認知機能障害と関連する１つ以上の症状を治療又は改善する方法であって、前記患者に、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項６３】
それを必要とする患者における認知疾患及び／又は認知機能障害と関連する１つ以上の症状を治療又は改善する方法であって、前記患者に、
ｉ）請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩；及び
ｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤
を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６４】
前記患者が、認知機能障害を患っているか、認知機能障害と関連する認知低下を患っているか、又は認知機能障害と関連する１つ以上の症状を患っている、請求項５８〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記認知機能障害が、限定的認知機能障害（ＬＣＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、認知症を伴う統合失調症、又は大うつ病性障害を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記認知機能障害が限定的認知機能障害（ＬＣＩ）である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記認知機能障害が軽度認知機能障害（ＭＣＩ）である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記認知機能障害がアルツハイマー病である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記認知機能障害がアルツハイマー型認知症である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
前記認知機能障害が統合失調症である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７１】
前記認知機能障害が、統合失調症様障害、統合失調情動障害、又は妄想性障害である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
前記認知機能障害が統合失調症の陽性症状を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７３】
前記認知機能障害が統合失調症の陰性症状を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７４】
前記認知機能障害が認知症を伴う統合失調症である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７５】
前記認知機能障害が大うつ病性障害である、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／２０４，２３０号の優先権の利益を主張する。前記関連出願は、全体として、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして好適である新規なジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、及び前述のものの医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を調製する方法、並びに認知機能を維持、治療、及び／又は改善する方法におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。特に、化合物又は組成物を、それから利益を受け得る、それを必要とする患者、例えば、認知障害及び／又は認知機能を高めたいという希望を有する患者に投与する方法。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
多くの形態の認知疾患は、世界中の我々の高齢化社会の着実に進行する医学的及び社会的問題を象徴している。北アメリカにおける認知疾患、例えば認知症の罹患率は、人口のおよそ６〜１０％であり、アルツハイマー病がこれら症例の相当な部分を占めている。多くの他の神経疾患及び精神疾患が認知機能障害の症状を示し得ることも認識されている。一部には、アルツハイマー病の主要な病理学的特徴が、神経細胞内の神経原線維濃縮体、アミロイドβ斑の形成、並びに／又は主にコリン作動性ニューロンの神経変性、後の段階では、セロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、及び他のニューロンの神経変性に関連することがあり、アセチルコリン及び他の神経伝達物質の欠乏が生じると考えられている。一部の理論は、アセチルコリンシグナル伝達の欠損の段階的な進展が認知疾患の初期臨床症状の一因であり得ることを示唆している。その結果、一部には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤など、コリン作動性機能を改善する化合物が、認知疾患を有する患者の認知障害を改善し得ると考えられている。最も広く利用されているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は塩酸ドネペジル（アリセプト（登録商標））である。コリン作動性欠乏（神経伝達物質及び／又は受容体レベルの減少）は、アルツハイマー病の他に、統合失調症、大うつ病性障害、及びパーキンソン病など、認知障害がある他の疾病に観察される。
【０００４】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、体内で産生される神経伝達物質アセチルコリンにより活性化されるイオンチャネルの大きなファミリーを形成する(Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582)。機能的ｎＡＣｈＲは、異なることも（α１〜９及びβ１〜４、γ、δ、εサブユニットの特定の組み合わせ）同一のこともある（α７〜９）５つのサブユニットからなる。これは、筋、神経系、及び他の器官における分布が異なる多様なサブタイプの形成につながる(McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546)。ｎＡＣｈＲの活性化は、カチオンの細胞への流入及び神経細胞又は筋細胞の刺激をもたらす。個別のｎＡＣｈＲサブタイプの選択的な活性化は、この刺激を、対応するｎＡＣｈＲサブタイプを有する細胞型に限定し、そのため、例えば、筋肉中のｎＡＣｈＲの刺激などの望まれない副作用を回避できる。ニコチンによる臨床実験及び種々の動物モデルにおける実験は、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体が学習及び記憶プロセスに関与することを示している（例えば、Rezvani and Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258-267）。α７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）は、海馬及び大脳皮質など、学習及び記憶にとって重要な脳の領域に特に高い濃度を有する（Seguela et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596-604）。α７  ｎＡＣｈＲは、カルシウムイオンの特に高い透過性を有し、神経伝達を調節し、軸索の成長に影響し、このようにして神経可塑性を調節する(Broide and Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16)。
【０００５】
国際公開第２００３／０５５８７８号は、認知を改善するのに有用であると言われているα７  ｎＡＣｈＲの種々のアゴニストを記載している。国際公開第２００３／０５５８７８号は、α７  ｎＡＣｈＲの特定のアゴニストが、特に、軽度認知機能障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、アルツハイマー病、統合失調症、及び特定の他の認知障害などの状況／疾病／症候群に起こるもののような認知機能障害の後の理解、集中、学習、又は記憶を改善するのに有用であることを示唆している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の簡単な概要
本発明の一態様は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物：
【化１】
2018523707.tif 000003
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立に、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル又は分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカルを表すか；或いは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）部分は、Ｒ１とＲ２が共にＣ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルを表す（３〜４員）炭素環を形成し；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、及びＣ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、又は−ＯＲ３を含む４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ３は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル；分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル；又はＣ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカルを表し；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、及びＣ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、又は−ＯＣＦ３を含む４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つアリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表すか；或いは、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；ここで、（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、その硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
ｍは、独立に、１〜６の整数を表す）；
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００７】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物：
【化２】
2018523707.tif 000004
に関する。
【０００８】
本発明の一態様は、Ｒ１及びＲ２が独立に非分岐Ｃ１−アルキルラジカルを表す式（Ｉａ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物に関し、前記化合物は式（ＩＩａ）：
【化３】
2018523707.tif 000005
により表される。
【０００９】
本発明の一態様は、Ｒ１とＲ２が共にＣ２−アルキルジラジカルを表す式（Ｉａ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物に関し、前記化合物は式（ＩＩＩａ）：
【化４】
2018523707.tif 000006
により表される。
【００１０】
本発明の一態様は、式（Ｉｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物：
【化５】
2018523707.tif 000007
に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、Ｒ１及びＲ２が独立に非分岐Ｃ１−アルキルラジカルを表す式（Ｉｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物に関し、前記化合物は式（ＩＩｂ）：
【化６】
2018523707.tif 000008
により表される。
【００１２】
本発明の一態様は、Ｒ１とＲ２が共にＣ２−アルキルジラジカルを表す式（Ｉｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物に関し、前記化合物は式（ＩＩＩｂ）：
【化７】
2018523707.tif 000009
により表される。
【００１３】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の単一の立体異性体又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【００１４】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【００１５】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩；及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の一態様は、それを必要とする患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者における少なくとも１つの認知機能を維持、治療、治癒、及び／又は改善する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者における少なくとも１つの認知機能を維持、治療、治癒、及び／又は改善する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、認知機能障害を有すると診断された患者を治療する方法であって、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者を治療する方法であって、患者がそこから利益を得ることができるように、患者、例えば、認知機能障害、限定的認知機能障害、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、及び／又は統合失調症を有すると診断された患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、認知機能障害と関連する１つ以上の症状を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法であって、患者が、認知機能障害を患っているか、又は認知機能障害を有すると診断されている方法を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者の認知を改善する方法であって、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、統合失調症かアルツハイマー病のいずれか、例えば軽度アルツハイマー病、中度アルツハイマー病、重度アルツハイマー病、又は軽度から中度のアルツハイマー病と関連する認知機能障害などの認知機能障害を患っている患者における認知を改善する方法であって、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、ＭＣＩ、ＬＣＩ、又は統合失調症を患っているか、それを有すると診断されたか、又はそれと関連する１つ以上の症状を患っている患者を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。例えば、認知機能障害を患っているか、認知機能障害を有すると診断されたか、又は認知機能障害と関連する１つ以上の症状を患っている患者を治療する方法は、前記患者に下記の少なくとも１つを提供し得る：（ｉ）認知機能障害と関連する１つ以上の症状を治療し、その進行を最低限にし、その悪化を予防し、若しくは悪化の速度を低下させる；（ｉｉ）認知機能障害を治療する；（ｉｉｉ）前記認知機能障害がある患者における認知を改善する；（ｉｖ）認知機能障害と関連する１つ以上の行動症状を改善する；（ｖ）認知向上効果を与える；（ｖｉ）下記の少なくとも１つにおいて認知向上効果を与える：視覚運動、学習、遅延記憶、若しくは実行機能、又は（ｖｉｉ）前記認知機能障害がある患者における臨床機能にプラスの効果を与える。
【００２６】
本発明の別の態様は、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、ＭＣＩ、ＬＣＩ、又は統合失調症を患っているか、又はそれを有すると診断された、ＡＣｈＥＩにより以前治療されたか、又は現在治療されている患者を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法であって、以前又は現在ＡＣｈＥＩにより治療されている患者における認知機能障害と関連する１つ以上の症状を改善する方法を提供する。
【００２７】
本発明の別の態様は、認知機能障害を患っているか、又は認知機能障害を有すると診断された患者を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法であって、前記認知機能障害がある患者における認知にプラスの効果を、又は臨床機能にプラスの効果を与え、前記患者がＡＣｈＥＩにより以前治療されたか、又は現在治療されている方法を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、推定される認知疾患を有すると診断された患者における認知を改善する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明の別の態様は、認知（ｃｏｇｎｉｔｖｅ）疾患患者における１つ以上の症状を改善するか実質的に改善する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは又は希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明の別の態様は、認知疾患患者における少なくとも１つの症状の悪化の速度を緩徐化する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明の別の態様は、認知疾患を患っている患者における認知疾患と関連する１つ以上の症状を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
別の態様は、認知疾患を患っている患者における１つ以上の認知疾患の進行の速度を最低限にするか、又は実質的に停止させる方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明の別の態様は、認知疾患を患っている患者における１つ以上の認知疾患の進行を実質的に止めるか、又は逆行させる方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
本発明の別の態様は、認知症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含み、前記有効量が有効投与量で投与される方法を提供する。
【００３５】
本発明の別の態様は、認知症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明の別の態様は、認知症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与される方法を提供する。
【００３７】
本発明の別の態様は、認知症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が錠剤の形態である方法を提供する。
【００３８】
本発明の別の態様は、認知疾患を有し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与されている患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含み、治療が、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩により治療する前に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与を停止することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）キヌクリジン−３−アミンフマル酸塩の形成された結晶の３次元表示を表す。
【図２】図２は、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）の形成された結晶の３次元表示を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
発明の詳細な説明
本発明の一実施形態は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物：
【化８】
2018523707.tif 000010
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立に、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル又は分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカルを表すか；或いは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）部分は、Ｒ１とＲ２が共にＣ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルを表す（３〜４員）炭素環を形成し；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、及びＣ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、又は−ＯＲ３を含む４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ３は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル；分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル；又はＣ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカルを表し；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、及びＣ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、又は−ＯＣＦ３を含む４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表すか；或いは、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；ここで、（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、その硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
ｍは、独立に、１〜６の整数を表す）；
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００４１】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、非分岐Ｃ１〜Ｃ２−アルキルラジカルなどの非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカルを独立に表すＲ１及びＲ２を含み得るか；或いは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）部分は、Ｒ１とＲ２が共にＣ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルを表す（３〜４員）炭素環を形成し；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ２−アルキルラジカルなどの非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル；及びＣ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルは、−ＯＣＦ３など、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、又は−ＯＲ３を含む３つまでのラジカル置換基などの４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。例えば、特定の実施形態において、式（Ｉａ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、非分岐Ｃ１〜Ｃ２−アルキルラジカルを独立に表すＲ１及びＲ２を含み得るか；或いは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）部分は、Ｒ１とＲ２が共にＣ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルを表す（３〜４員）炭素環を形成し；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ２−アルキルラジカルなどの非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル；及びＣ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルは、−ＯＣＦ３など、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、又は−ＯＲ３を含む３つまでのラジカル置換基などの４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。
【００４２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル若しくはＣ１〜Ｃ２−アルキルラジカルなどの非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル；分岐Ｃ３−アルキルラジカルなどの分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル；又はＣ３−シクロアルキルラジカルなどのＣ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカルを独立に表すＲ３を含むことがあり；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル若しくはＣ１〜Ｃ２−アルキルラジカルなどの非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル；分岐Ｃ３−アルキルラジカルなどの分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル；又はＣ３−シクロアルキルラジカルなどのＣ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、又は−ＯＣＦ３を含む３つまでのラジカル置換基などの４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。
【００４３】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に非分岐Ｃ１−アルキルラジカルを表すＲ１及びＲ２を含み得るが、前記化合物は式（ＩＩａ）：
【化９】
2018523707.tif 000011
により表される。
【００４４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、共にＣ２−アルキルジラジカルを表すＲ１とＲ２を含み得るが、前記化合物は式（ＩＩＩａ）：
【化１０】
2018523707.tif 000012
により表される。
【００４５】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に非分岐Ｃ１−アルキルラジカルを表すＲ１及びＲ２を含み得るが、前記化合物は式（ＩＩｂ）：
【化１１】
2018523707.tif 000013
により表される。
【００４６】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、共にＣ２−アルキルジラジカルを表すＲ１とＲ２を含み得るが、前記化合物は式（ＩＩＩｂ）：
【化１２】
2018523707.tif 000014
により表される。
【００４７】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル、又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ここで、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００４８】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３−アルキル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＣＨ３を表すＲ４及びＲ５を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、又は分岐若しくは環式−ＯＣ３−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ８、＝Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、又は−ＯＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、Ｒ８は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ３を表し得る。
【００４９】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ３を表すＲ４及びＲ５を含み得る。
【００５０】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒを表すＲ４及びＲ５を含み得る。例えば、特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなど、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表し得る。特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表し得る。特定の実施形態において、Ｒ４は、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表し得て、Ｒ５は、独立に、−Ｆなど、−Ｆ又は−Ｃｌを表し得る。特定の実施形態において、Ｒ４は、独立に、−Ｆなど、−Ｆ又は−Ｃｌを表し得て、Ｒ５は、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表し得る。
【００５１】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すＲ６を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ここで、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００５２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＣＨ３、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すＲ６を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ここで、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００５３】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル又はＮ−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すＲ６を含み得るが；ここで、フェニルラジカル又はＮ−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ここで、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００５４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すＲ６を含み得るが；ここで、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。例えば、特定の実施形態において、Ｒ６は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表し得る。特定の実施形態において、Ｒ６は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表し得るなど、Ｒ６は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表し得る。
【００５５】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すＲ７を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣＦ３非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣＦ３、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ここで、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００５６】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、分岐又は環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３を表すＲ７を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、又は分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣＦ３、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ここで、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００５７】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を表すＲ７を含み得る。例えば、特定の実施形態において、Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＦ３を表し得る、例えば、Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表し得るなど、Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表し得る。
【００５８】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に−Ｈ若しくは−Ｄを表すＲ４及びＲ５、独立に−Ｈ若しくは−Ｄを表すＲ５及びＲ７、独立に−Ｈ若しくは−Ｄを表すＲ４及びＲ７、又は独立に−Ｈ若しくは−Ｄを表すＲ４、Ｒ５、及びＲ７；及び、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ３などの非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２若しくは−Ｏ−シクロプロピルなどの分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すＲ６を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、又は分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、フェニルラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。
【００５９】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ４；独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ５；独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ３などの非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すＲ６；及び、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ３などの非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３を表すＲ７を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｏ−シクロプロピルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、フェニルラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。
【００６０】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ４；独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ５；独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ３などの非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、又は−ＳＯ２ＣＨ３を表すＲ６；及び、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ３などの非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を表すＲ７を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｏ−シクロプロピルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。
【００６１】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ４；独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ５；独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表すＲ６；及び、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表すＲ７を含み得る。
【００６２】
例えば、特定の実施形態において、Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表し得る；Ｒ５は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表し得る；Ｒ６は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、若しくは−ＯＣＨ３など、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、若しくは−ＯＣＨ３など、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表し得る；且つ、Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＦ３など、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表し得て、例えば、Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表し得る。
【００６３】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも１つは、独立に−Ｈを表さない。例えば、特定の実施形態において、Ｒ４は、独立に−Ｈを表し、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも１つは、独立に−Ｈを表さない；Ｒ５は、独立に−Ｈを表し、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも１つは、独立に−Ｈを表さない；Ｒ６は、独立に−Ｈを表し、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７の少なくとも１つは、独立に−Ｈを表さない；或いは、Ｒ７は、独立に−Ｈを表し、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは、独立に−Ｈを表さない。
【００６４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ；−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；又はシクロプロピルラジカル若しくはシクロブチルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表すＲ８、Ｒ９、又はＲ８とＲ９の両方を含み得る。例えば、Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ３を表すなど、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、又はシクロブチルラジカルを表し得る。
【００６５】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成しているＮ（Ｒ８）（Ｒ９）部分を含み得るが；ここで、（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、その硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ５−アルキルジラジカル又はＣ３〜Ｃ４−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカルを表す環を形成し得るが；ここで、Ｃ２〜Ｃ５−アルキルジラジカル又はＣ３〜Ｃ４−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。例えば、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２−アルキルジラジカルなど、Ｃ２−アルキルジラジカル、Ｃ３−アルキルジラジカル、Ｃ４−アルキルジラジカル、又はＣ５−アルキルジラジカルを表す環を形成し得る。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、例えば、Ｒ８とＲ９が共に、（４〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し得るが；ここで、（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−Ｈ；−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル；−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル；−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし；さらに、但し、少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、その硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。例えば、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、（４〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し得るが、ここで、（４〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素又は窒素からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−Ｈ；−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、−（ＣＯ）ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＳＯ２）ＣＨ３、又は−（ＳＯ２）ＣＨ２ＣＨ３により置換されていることを条件とする。
【００６８】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、化合物のエナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、単一のエナンチオマー、若しくは単一のジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる塩を含み得る。特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、ジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール環系内に含まれる互変異性体又はジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール環系上に置換された１つ以上の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）から生じる互変異性体など、互変異性体の混合物、実質的に単一の互変異性体形態、又は単一の互変異性体形態を含み得るが、例えば、互変異性体は、ジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール環系内、又はヒドロキシル基により置換されたヘテロアリール環炭素に隣接するヘテロアリール環窒素を含むジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール環系上に置換された１つ以上の置換基に含まれ得る。
【００６９】
上記及び下記で本発明の化合物を説明するために本明細書に使用される化学名及び構造図は、ChemBioDraw Ultra（登録商標）バージョン12.0(CambridgeSoft Corp., Cambridge, Mass.から市販）を使用して作成された。
【００７０】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される化合物、並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩を含み得る：
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００７１】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される化合物、並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩を含み得る：
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−イソプロピル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００７２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー及びその薬学的に許容できる塩を含み得る：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｓ）−６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００７３】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー及びその薬学的に許容できる塩を含み得る：
（Ｒ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−イソプロピル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−イソプロピル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００７４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー及びその薬学的に許容できる塩を含み得る：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００７５】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー及びその薬学的に許容できる塩を含み得る：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００７６】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表される本発明のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩は、α７  ｎＡＣｈＲ（α７  ｎＡＣｈＲ結合アッセイ（Ｋｉ）による）に対して、５−ＨＴ３セロトニン受容体（［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４競合結合（Ｋｉ）による）に対してよりも強力であり得る。例えば、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表される本発明のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩は、それぞれα７  ｎＡＣｈＲ結合アッセイ及び［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４競合結合試験により決定される通り、α７  ｎＡＣｈＲに対して、５−ＨＴ３セロトニン受容体に対してよりも少なくとも２倍強力、少なくとも３倍強力、少なくとも４倍強力、少なくとも５倍強力、少なくとも６倍強力、少なくとも７倍強力、少なくとも８倍強力、少なくとも９倍強力、少なくとも１０倍強力、少なくとも１５倍強力、少なくとも２０倍強力、又は少なくとも２５倍強力など、それぞれα７  ｎＡＣｈＲ結合アッセイ及び［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４競合結合試験により決定される通り、α７  ｎＡＣｈＲに対して、５−ＨＴ３セロトニン受容体よりも少なくとも１．５倍強力であり得る。
【００７７】
本明細書では、用語「治療すること（又は「治療する」若しくは「治療」）は、特記されない限り、疾病と関連する症状及び／又は疾病を改善すること、調節すること、減少させること、阻害すること、予防すること、抑制すること、最低限にすること、緩徐化すること、停止すること、止めること、治癒すること、及び／又は逆転させることを包含する、一般的に認められた意味を含む。治療は、治療的投与と予防的投与の両方を含み得る。例えば、認知機能障害を有すると診断された患者における認知機能障害の治療は、認知機能障害を治癒すること、認知機能障害と関連する１つ以上の症状の悪化を予防すること；認知機能障害を患っている患者における認知を改善すること、認知機能障害の進行を緩徐化すること、及び／又は認知機能障害を調節することを含み得るが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書では、用語「有効投与量（又は「投与量」）は、特記されない限り、治療上（ｔｈｅｒｅａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容できる投与量、治療上許容できる量、治療上有効な投与量、治療上有効な量、薬学的に許容できる投与量、薬学的に許容できる量、薬学的に有効な投与量、又は薬学的に有効な量を含むと理解される。
【００７９】
本明細書では、用語「認知機能障害」は、特記されない限り、下記の少なくとも１つを含む：限定的認知機能障害（ＬＣＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（又はアルツハイマー型認知症）又はプレアルツハイマー病、初期アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、中度アルツハイマー病、重度アルツハイマー病、プレアルツハイマーから軽度アルツハイマー病、軽度から中度アルツハイマー病、中度から重度アルツハイマー病を含む特定のステージのアルツハイマー病、統合失調症（例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症）、統合失調症に伴う認知機能障害、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症。
【００８０】
アルツハイマー病は、特記されない限り、治療目的に、患者の認知機能障害の種類又は程度を特徴づけるために使用される準診断用カテゴリーのいずれも含み得る。アルツハイマー病の患者の認知機能障害の程度を特徴づけるための通常参照される診断用のスケールは、３段階アルツハイマー疾患モデルを含む。３段階は、下記からなる：軽度段階（「初期アルツハイマー病」又は「軽度アルツハイマー病」又は「早期アルツハイマー病」又は「アルツハイマー型軽度認知症」とも称される）、中度段階（「中期アルツハイマー病」又は「中度アルツハイマー病」又は「中期段階アルツハイマー病」又は「アルツハイマー型中度認知症」とも称される）、及び重度段階（「晩発型アルツハイマー病」又は「重度アルツハイマー病」又は「末期アルツハイマー病」又は「アルツハイマー型重度認知症」とも称される）。軽度段階アルツハイマー病の点まで進行していない病態を有する患者では、彼らは、プレアルツハイマー病を有すると診断され得る。プレアルツハイマー病から軽度段階アルツハイマー病、軽度から中度アルツハイマー病、又は中度から重度アルツハイマー病など複数の段階をまとめて特徴づけることも、治療目的には珍しくない。アルツハイマー病を有する患者の認知機能障害の程度を特徴づけるのに使用される別の有用な診断用スケールは、７段階アルツハイマー病モデルである（「７段階包括的悪化尺度」又は「ライスバーグスケール」として知られることもある）。この診断用スケールは、アルツハイマー病と関連する認知障害の進行を以下の通り分類している：ステージ１−アルツハイマー病なし（一般に、障害がないこと、障害なし、又は正常の機能を特徴とする）、ステージ２−プレアルツハイマー病（一般に、わずかな障害、正常な物忘れ、又は非常に軽度な認知機能低下を特徴とする）、ステージ３−初期段階のアルツハイマー病（一般に、顕著な認知機能低下、早期の混乱／軽度認知機能障害、又は軽度の認知機能低下）、ステージ４−初期段階／軽度アルツハイマー病（後期の混乱／軽度アルツハイマーとも称され、一般に、中度の認知機能低下を特徴とする）、ステージ５−中期段階／中度アルツハイマー（早期認知症／中度アルツハイマー病とも称され、一般に、中程度に重度の認知機能低下を特徴とする）、ステージ６−中期認知症／中程度に重度のアルツハイマー病（中期段階／中度から末期／重度アルツハイマー病とも称され、一般に重度の認知機能低下を特徴とする）、及びステージ７−末期／重度アルツハイマー病（重度認知症又は老衰とも称され、一般に非常に重度の認知機能低下を特徴とする）。プレアルツハイマー病から軽度段階アルツハイマー病、軽度から中度アルツハイマー病、又は中度から重度アルツハイマー病など、複数の段階をまとめて特徴づけることも、治療目的には珍しくない。本明細書では、特記されない限り、アルツハイマー病は、上述の診断用カテゴリー又は疾病特徴の全てを含む。医師の診断が、例えば身体生検又は他の確定的分析を含まない場合、医師が、上述のアルツハイマー病の状態のいずれか１つ以上を確からしいとして、例えば、確からしい軽度から中度アルツハイマー病又は確からしい重度アルツハイマー病として分類することも珍しくない。
【００８１】
軽度認知機能障害（ＭＣＩ）は、正常な加齢とアルツハイマー病の発症の中間段階であると考えられることもある。例えば、ＭＣＩは持続的な物忘れを特徴とし得るが、アルツハイマー病のより衰弱性の症状のいくつか又は多くを欠くことがある。治療に好適である軽度認知機能障害を有すると患者を特徴づけ得る別なセットの基準は、下記を満たす患者を含む：１）通知者により裏付けられる記憶愁訴、２）年齢及び教育に関する客観的な記憶障害、３）正常な全般的認知機能、４）日常生活活動が損なわれていない、及び５）患者が認知症の基準を満たさない。一般に、軽度認知機能障害を有すると特徴付けられている患者は、まだ臨床的な認知障害を有していないことがある。軽度認知機能障害は、軽度認知機能障害が、患者の年齢のわりには老人性認知症より持続的で厄介な記憶喪失の問題を含む点で、老人性認知症から区別され得る。臨床診断用スケールでは、軽度認知機能障害の後には、重症度が増加してアルツハイマー病がある。
【００８２】
限定的認知機能障害（ＬＣＩ）は、臨床診断用スケールで軽度認知機能障害に先行し、患者が認知、学習、又は記憶の領域においてその個々の潜在力を実現する能力を妨げ、又は減少させる認知、学習、又は記憶のあらゆる慢性又は一時的な障害を含む認知機能障害（すなわち症状又は病態）を説明する。例えば、ＬＣＩは、中心及び集中力と関連する記憶（例えば、学習の正確度及び速度並びに情報の再生）、作業記憶（例えば、意思決定及び問題解決に利用される）、認知、中心、知的な機敏さ、及び知的な明晰さの軽度の障害を含み得る。
【００８３】
用語「立体異性体」は、所与の原子結合性で２つ以上の空間的原子配置で存在することができる分子を指す（例えば、エナンチオマー、メソ化合物、及びジアステレオマー）。本明細書では、用語「立体異性体」は、エナンチオマーとジアステレオマーのいずれか又は両方を意味する。
【００８４】
式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表される本発明のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩は、１つ以上の立体異性を生じさせる中心を含み得る。したがって、本発明の化合物は、個別の立体異性体と、２つ以上の立体異性体の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物（例えば、ラセミ混合物）と、可能性のある別の立体異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの立体異性体の両方を含むだろう。本明細書での用語「他の立体異性体を実質的に含まない」は、２５％未満の他の立体異性体、１０％未満の他の立体異性体、５％未満の他の立体異性体、２％未満の他の立体異性体、又は「Ｘ」％未満の他の立体異性体（式中、Ｘは両端を含む０〜１００の数である）が存在することを意味する。
【００８５】
式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表される本発明のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩は、１つ以上の互変異性形態を含み得る。したがって、本発明の化合物は、個別の互変異性体と互変異性形態の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物（例えば、互変異性形態の混合物）と、可能性のある別の互変異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの互変異性体の両方を含むだろう。
【００８６】
式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表される本発明のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩は、１つ以上の幾何異性体を含み得る。したがって、本発明の化合物は、幾何異性体と幾何異性体の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物（例えば、幾何異性体の混合物）と、可能性のある別の幾何異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの幾何異性体の両方を含むだろう。
【００８７】
用語「ハロアルキル」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから独立に選択される１〜５つのハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。例えば、ハロアルキルは、−ＣＦ３基、−ＣＣｌ３基、−ＣＨ２ＣＦ３基、又は−ＣＦ２ＣＦ３基を表し得る。
【００８８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される、２、３、４、又は５つのヘテロ環原子など少なくとも１つ以上のヘテロ環原子を含む芳香環系を指す。好適なヘテロアリール基は、単環、例えば、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピドリダジニル（ｐｙｄｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、トリアジニル、オキサジアゾリル、及びフラザニルを含み得る。好適な（Ｓｕｔｉａｂｌｅ）ヘテロアリール基は、縮合環系、ベンゾチエニル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、イソインドリル、プリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、及びフロピリジニルなど、例えば、６−６縮合環系、６−５縮合環系、又は５−６縮合環系を含み得る。
【００８９】
好適な「ヘテロシクロアルキル」基には、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子から独立に選択される２又は３つのヘテロ環原子など、少なくとも１つ以上のヘテロ環原子を有するものがあるが、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、その硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とする。好適なヘテロシクロアルキル基は、例えば、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、アゼチジノノ（ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｏ）、オキシインドロ（ｏｘｉｎｄｏｌｏ）、オキセタノ（ｏｘｅｔａｎｏ）、ジヒドロイミダゾロ、及びピロリジノノ（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｏ）を含み得る。
【００９０】
本発明による式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の薬学的に許容できる塩は、無機又は有機の酸による酸付加塩であり得る。これらの塩の具体例には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｉｏｄｉｃ  ａｃｉｄ）、硫酸、硝酸、若しくはリン酸などの鉱酸；有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、イセチオン酸、グルクロン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸などのカルボン酸若しくはスルホン酸；又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などの酸性アミノ酸による酸付加塩がある。
【００９１】
特定の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含み得る。
【００９２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、ヒト及び／又は動物における疾病の治療及び／又は予防のための医薬品としての使用に好適である。
【００９３】
特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００９４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、リガンドとして、特にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストとして作用する。
【００９５】
特定の実施形態において、それを必要とする患者を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。特定の実施形態において、それを必要とする患者を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。例えば、患者は、認知機能障害を患い得るか、又は限定的認知機能障害（ＬＣＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、認知症を伴う統合失調症、若しくは大うつ病性障害など、認知機能障害と関連する１つ以上の症状を患っている。
【００９６】
特定の実施形態において、アルツハイマー病の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。例えば、特定の実施形態において、アルツハイマー病の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。特定の実施形態において、アルツハイマー病の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー病と関連する認知機能障害を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。例えば、特定の実施形態において、アルツハイマー病の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー病と関連する認知機能障害を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【００９７】
特定の実施形態において、アルツハイマー型認知症の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。例えば、特定の実施形態において、アルツハイマー型認知症の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。特定の実施形態において、アルツハイマー型認知症の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー型認知症と関連する認知機能障害を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。例えば、特定の実施形態において、アルツハイマー型認知症の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー型認知症と関連する認知機能障害を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【００９８】
特定の実施形態において、それを必要とする患者における統合失調症に伴う認知機能障害を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。特定の実施形態において、それを必要とする患者における統合失調症に伴う認知機能障害を治療する方法であって、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【００９９】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、その薬理学的性質のため、単独又は他の有効成分と組み合わせて、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、又は統合失調症の治療及び／又は予防に利用できる。α７−ｎＡＣｈＲアゴニストとしてのその選択的な効果のため、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、特に、例えば、軽度認知機能障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭部外傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後脳症候群、心的外傷後ストレス障害、全般的集中障害、学習及び記憶の問題を有する子供の集中障害、注意欠陥多動性障害、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、レビー小体認知症、ピック症候群、前頭側頭型認知症を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト療法と関連するジスキネジア、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症による認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クライツフェルド（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄ）−ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、統合失調症（例えば、妄想型、解体型、緊張型、及び鑑別不能型）、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、うつ病、不安、気分情動障害、双極性障害、大うつ病性障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、禁煙及び依存性薬物停止と関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障と関連する神経変性、冠状動脈バイパスグラフト手術後の認知障害の治療、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、日中過眠、夜間睡眠分断、及び／又は脱力発作）の治療（改善、予防、又は進行の遅延を含む）、睡眠障害と関連する認知障害、疲労の進行の治療（改善、予防、又は遅延を含む）、又は全身麻酔からの覚醒の促進のための使用などの状況／疾病／症候群において起こるもののような認知機能障害の後の、又はそれと関連する、認知の改善、認知向上効果の提供、理解の改善、集中力の改善、学習又は記憶の改善、認知の１つ以上の態様、例えば、実行機能、記憶（例えば、作業記憶）、社会認知、視覚学習、言語学習、及び処理速度の１つ以上の改善に特に好適である。
【０１００】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、単独又は他の有効成分と組み合わせて、急性及び／又は慢性の疼痛の予防及び治療に（分類には、“Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms”, 2ndedition, Meskey and Begduk, editors; IASP Press, Seattle, 1994を参照されたい）、特に、例えば、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛（例えば大脳虚血の結果として）及び三叉神経痛と関連するもののような癌性疼痛及び慢性神経因性疼痛並びに例えば、腰痛、背中の痛み、又はリウマチ性の疼痛などの他の慢性疼痛の治療に利用できる。さらに、これらの有効成分は、あらゆる起源の一次急性疼痛及びそこから生じた疼痛の二次的な状態の療法に、並びに以前は急性であったが慢性になった疼痛の状態の療法にも好適である。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明は、認知機能障害を患っているか、若しくは認知機能障害を有すると判断されたか、又は認知機能障害と関連する１つ以上の症状を有する患者など、それを必要とする患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。例えば、方法は、認知機能障害と関連する１つ以上の症状及び／又は認知機能障害を治療及び／又は改善し得る。例えば、特定の実施形態において、認知機能障害は、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、又は統合失調症である。
【０１０２】
本発明の特定の実施形態は、認知機能障害と関連する１つ以上の認知症状を改善する、１つ以上の行動症状を改善する、又は両方の方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。例えば、特定の実施形態において、認知機能障害は、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、又は統合失調症である。
【０１０３】
本発明の特定の実施形態において、方法は、認知疾患又は認知症を患っているか、又はそれを有すると診断された患者における認知向上効果を提供し、それを必要とする患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含み；視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能の少なくとも１つを与え；例えば、前記患者における、注意を除外した認知向上効果を与え；例えば、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能の少なくとも１つにおける認知向上効果を与える。
【０１０４】
本発明の特定の実施形態は、認知疾患を有する患者を治療する方法であって、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む１日量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態において、方法は、統合失調症、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症を患っているか、又は有すると診断された患者において認知向上効果を提供し、それを必要とする患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、それを必要とする患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含み；視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能の少なくとも１つを与え；例えば、前記患者における注意を除外した認知向上効果を与え；例えば、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能の少なくとも１つにおける認知向上効果を与える。
【０１０６】
本発明の一実施形態において、上述の実施形態のいずれか１つは、１日量が初期１日量である場合を含む。
【０１０７】
特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者の認知を改善する方法であって、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。例えば、特定の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、又は統合失調症を患っている患者における認知を改善する方法であって、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本発明の特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における認知疾患及び／又は認知機能障害と関連する１つ以上の症状を治療又は改善する方法であって、患者に、有効投与量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること；又は、患者に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明の一実施形態において、方法が、認知疾患と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１１０】
本発明の一実施形態において、方法が、認知疾患と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１１１】
本発明の一実施形態において、方法が、認知疾患の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１１２】
本発明の一実施形態において、患者が、認知疾患を有すると診断された、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１１３】
本発明の一実施形態において、患者が、アルツハイマー病を有すると診断された、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１１４】
本発明の一実施形態において、方法が、アルツハイマー病と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１１５】
本発明の一実施形態において、方法が、アルツハイマー病と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１１６】
本発明の一実施形態において、方法が、アルツハイマー病の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１１７】
本発明の一実施形態において、方法が、アルツハイマー病の疾患修飾を具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１１８】
本発明の一実施形態において、患者が、軽度から中度のアルツハイマー病を有すると診断された、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１１９】
本発明の一実施形態において、患者が、アルツハイマー型認知症を有すると診断された、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１２０】
本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症と関連する症状と治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１２１】
本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１２２】
本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１２３】
本発明の一実施形態において、患者が、統合失調症を有すると診断された、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１２４】
本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陽性症状と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１２５】
本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陽性症状と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陽性症状の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１２７】
本発明の一実施形態において、方法が、患者が、統合失調症の陽性症状を有すると診断されたことを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１２８】
本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陰性症状と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１２９】
本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陰性症状と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陰性症状の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１３１】
本発明の一実施形態において、方法が、患者が、統合失調症の陰性症状を有すると診断されたことを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１３２】
本発明の一実施形態において、方法が、認知症を伴う統合失調症と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１３３】
本発明の一実施形態において、方法が、認知症を伴う統合失調症と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１３４】
本発明の一実施形態において、方法が、認知症を伴う統合失調症の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１３５】
本発明の一実施形態において、方法が、患者が、認知症を伴う統合失調症を有すると診断されたことを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１３６】
本発明の一実施形態において、方法が、大うつ病性障害と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１３７】
本発明の一実施形態において、方法が、大うつ病性障害と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１３８】
本発明の一実施形態において、方法が、大うつ病性障害の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１３９】
本発明の一実施形態において、方法が、患者が、大うつ病性障害を有すると診断されたことを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１４０】
本発明の一実施形態において、方法が、患者が、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患を含む、慢性炎症と関連する疾患を有すると診断されたことを具体的に含む、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１４１】
本発明の一実施形態において、医薬組成物が錠剤の形態である、上記実施形態のいずれか１つ。
【０１４２】
医薬組成物
特定の実施形態において、本発明は、不活性で非毒性の薬学的に好適な賦形剤、補助剤、及び担体の他に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表される１種以上のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含むか、或いは、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表される１種以上のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩からなる医薬調合物及びこれらの調合物を製造するプロセスも含む。
【０１４３】
式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、固体形態又は液体形態での投与のために製剤され得る。例えば、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、カプセル剤、錠剤、又は散剤形態での投与のために製剤され得る。例えば、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、単独又はそれを必要とする患者へのカプセル剤若しくは錠剤中などの経口投与、静脈内投与、非経口投与、局所投与、若しくはパッチ剤中などの経皮投与に好適な医薬組成物の一部として製剤され得る。
【０１４４】
式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物として、例えば、担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤などの存在下で投与され得るが、例えば、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表される少なくとも１種のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を、１種以上の薬学的に許容できる担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、又は当業者に周知である他の材料と共に含む医薬組成物（例えば、製剤）として投与され得る。本明細書では、用語「薬学的に許容できる」は、特記されない限り、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒトによる消費に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う組み合わせ、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を包含する一般的に認められている意味を含む。
【０１４５】
好適な薬学的に許容できる担体、補助剤、賦形剤、及び希釈剤は、非限定的に、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、ガム、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油を含み得る。本発明の医薬組成物に使用できる薬学的に許容できる担体、補助剤、及びビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂があるが、これらに限定されない。
【０１４６】
製剤は、さらに、非限定的に、薬学的に許容できる滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤、甘味剤、及び／又は着香剤を含み得る。本発明の医薬組成物は、当技術分野に周知である手順を利用することにより、患者への投与後に式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩の急速放出、即時放出、持続放出、又は遅延放出を与えるように製剤され得る。
【０１４７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表される少なくとも１種のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を、１種以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤、緩衝剤、補助剤、安定剤、又は他の材料と混合することを含む、医薬組成物を製造する方法をさらに含む。
【０１４８】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、これらの調合物中に、完全な混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９５重量％の濃度で存在するものとする。式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩の他に、医薬調合物は他の医薬品有効成分も含み得る。
【０１４９】
特定の実施形態において、新規な有効成分は、不活性で非毒性の薬学的に好適な賦形剤又は溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、及び液剤などの従来の製剤に、公知の方法で変換することができる。これらの場合、治療上活性のある化合物は、各場合で、混合物全体の約０．５〜９０重量％の濃度で、すなわち、述べられた投与量範囲に到達するのに充分である量で存在すべきである。
【０１５０】
特定の実施形態において、製剤は、例えば、適切な場合乳化剤及び／又は分散剤を使用して、例えば水が希釈剤として使用される場合に、適切な場合有機溶媒を補助的な溶媒として使用することが可能であれば、有効成分を溶媒及び／又は賦形剤で希釈することにより製造される。
【０１５１】
特定の実施形態において、投与は従来の方法で、例えば、経口的に、経皮的に、又は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に起こり得る。特定の実施形態において、投与は、例えば、スプレーを利用する口又は鼻を通る吸入によっても、皮膚を通る局所的にも起こり得る。
【０１５２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与で約０．０１〜１０ｍｇ／体重のｋｇ、例えば、約０．０５〜５ｍｇ／体重のｋｇの量で投与されて、効果的な結果が達成され得る。
【実施例】
【０１５３】
実施例
分析機器モデル：
【０１５４】
【表１】
2018523707.tif 000015
【０１５５】
ＬＣＭＳ：
ＬＣＭＳ条件Ａ（「ＬＣＭＳ（Ａ）」）：機器：Shimadzu LCMS 2020；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：１０−８０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：１０％−８０％；カラム：Boston Green ODS ２．１×３０ｍｍ、３μｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５６】
ＬＣＭＳ条件Ｂ（「ＬＣＭＳ（Ｂ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５  ｍｌ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿Ｒ＿２Ｗ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：５％−９５％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５７】
ＬＣＭＳ条件Ｃ（「ＬＣＭＳ（Ｃ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：アセトニトリル；方法名：５−９５ＣＤ＿４．５ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：５％−９５％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５８】
ＬＣＭＳ条件Ｄ（「ＬＣＭＳ（Ｄ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿Ｒ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：５％−９５％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５９】
ＬＣＭＳ条件Ｅ（「ＬＣＭＳ（Ｅ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５  ｍｌ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿Ｒ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：５％−９５％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６０】
ＬＣＭＳ条件Ｆ（「ＬＣＭＳ（Ｆ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍｌ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；方法名：５−９５ＣＤ＿２ＭＩＮ＿  ２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：５％−９５％；カラム：XBrige Shield RP-18 ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６１】
ＬＣＭＳ条件Ｇ（「ＬＣＭＳ（Ｇ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；方法名：１０−８０ＣＤ＿４ＭＩＮ  ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：１０％−８０％；カラム：XBridge C-18 ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６２】
ＬＣＭＳ条件Ｈ（「ＬＣＭＳ（Ｈ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：１０−８０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：１０％−８０％；カラム：Xtimate C-18、２．１×３０ｍｍ、３μｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６３】
ＬＣＭＳ条件Ｉ（「ＬＣＭＳ（Ｉ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；方法名：０−６０ＣＤ＿４．５ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍｌ／分；勾配：０％−６０％；カラム：XBrige Shield RP-18 ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６４】
ＬＣＭＳ条件Ｊ（「ＬＣＭＳ（Ｊ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；方法名：１０−８０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿ＰＯＳ＿２Ｗ；流量：１．２ｍｌ／分；勾配：１０％−８０％；カラム：XBridge C-18 ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６５】
ＬＣＭＳ条件Ｋ（「ＬＣＭＳ（Ｋ）」）：機器：Shimadzu LCMS 2020；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−３０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：０％−３０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６６】
ＬＣＭＳ条件Ｌ（「ＬＣＭＳ（Ｌ）」）：機器：Shimadzu LCMS 2020；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−３０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０％−３０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６７】
ＬＣＭＳ条件Ｍ（「ＬＣＭＳ（Ｍ）」）：機器：Shimadzu LCMS 2020；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−６０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：０％−６０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６８】
ＬＣＭＳ条件Ｎ（「ＬＣＭＳ（Ｎ）」）：機器：Shimadzu LCMS 2020；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−６０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０％−６０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６９】
ＬＣＭＳ条件Ｏ（「ＬＣＭＳ（Ｏ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＡＮ；方法名：０−３０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿ＰＯＳ＿２Ｗ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：０％−３０％；カラム：Xbridge C18 ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１７０】
ＬＣＭＳ条件Ｐ（「ＬＣＭＳ（Ｐ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＡＮ；方法名：０−６０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿ＰＯＳ＿２Ｗ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：０％−６０％；カラム：Xbridge C18 ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１７１】
ＬＣＭＳ条件Ｑ（「ＬＣＭＳ（Ｑ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＡＮ；方法名：０−６０ＣＤ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０％−６０％；カラム：Xbridge C18 ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１７２】
ＬＣＭＳ条件Ｒ（「ＬＣＭＳ（Ｒ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：１０−８０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：１０％−８０％；カラム：Xtimate C18、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１７３】
ＬＣＭＳ条件Ｓ（「ＬＣＭＳ（Ｓ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＡＮ；方法名：３０−９０ＣＤ＿４ＭＩＮ＿ＰＯＳ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：３０％−９０％；カラム：Xbridge C18 ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１７４】
ＬＣＭＳ条件Ｔ（「ＬＣＭＳ（Ｔ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿１５ＭＩＮ＿ＹＭＣ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：５％−９５％；カラム：YMC-Pack ODS-A ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１７５】
ＬＣＭＳ条件Ｕ（「ＬＣＭＳ（Ｕ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−３０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：０％−３０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１７６】
ＬＣＭＳ条件Ｖ（「ＬＣＭＳ（Ｖ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−３０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０％−３０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１７７】
ＬＣＭＳ条件Ｗ（「ＬＣＭＳ（Ｗ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−６０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：０％−６０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１７８】
ＬＣＭＳ条件Ｘ（「ＬＣＭＳ（Ｘ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−６０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０％−６０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１７９】
ＬＣＭＳ条件Ｙ（「ＬＣＭＳ（Ｙ）」）：機器：Shimadzu LCMS 2020；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍｌ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿Ｒ＿２Ｗ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：５％−９５％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１８０】
ＬＣＭＳ条件Ｚ（「ＬＣＭＳ（Ｚ）」）：機器：Shimadzu LCMS 2020；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿Ｒ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：５％−９５％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１８１】
ＬＣＭＳ条件ＡＡ（「ＬＣＭＳ（ＡＡ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；方法名：１０−８０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿ＮＥＧ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：１０％−８０％；カラム：Xbridge C18 ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１８２】
ＬＣＭＳ条件ＢＢ（「ＬＣＭＳ（ＢＢ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−６０ＡＢ＿Ｒ＿２Ｗ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：０％−６０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１８３】
ＬＣＭＳ条件ＣＣ（「ＬＣＭＳ（ＣＣ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−３０ＡＢ＿Ｒ＿２Ｗ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：０％−３０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１８４】
ＬＣＭＳ条件ＤＤ（「ＬＣＭＳ（ＤＤ）」）：機器：Agilent 1200シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：１０−８０ＡＢ＿Ｒ＿２Ｗ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：１０％−８０％；カラム：Chromolith@Flash RP-18e ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１８５】
ＬＣＭＳ条件ＥＥ（「ＬＣＭＳ（ＥＥ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：１Ｌ  Ｈ２Ｏ＼０．３７５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：ＷＵＸＩＡＢ００；流量：０．６−１．０ｍＬ／分；勾配：０％−８０％−１００％；カラム：Agilent 5 TC-C18 ５０×２．１ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１８６】
ＬＣＭＳ条件ＦＦ（「ＬＣＭＳ（ＦＦ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：１Ｌ  Ｈ２Ｏ＼０．３７５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：ＷＵＸＩＡＢ０１；流量：０．８−１．０ｍＬ／分；勾配：１％−９０％−１００％；カラム：Agilent 5 TC-C18 ５０×２．１ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１８７】
ＬＣＭＳ条件ＧＧ（「ＬＣＭＳ（ＧＧ）」）：機器：Agilent 1200シリーズ；移動相Ａ：１Ｌ  Ｈ２Ｏ＼０．３７５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：ＷＵＸＩＡＢ１０；流量：０．８−１．０ｍＬ／分；勾配：１０％−１００％；カラム：Agilent 5 TC-C18 ５０×２．１ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１８８】
ＬＣＭＳ条件１（「ＬＣＭＳ（１）」）：機器：Agilent 1100バイナリポンプ：G1312A、デガッサー；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Agilent G1315B、２１０ｎｍ、ＭＳＤ：Agilent LC/MSD G1956B ＥＳＩ、ポジ／ネガ１００−８００；ＭＳパラメーター：ソース：ＥＳＩ、キャピラリー電圧：３０００Ｖ、乾燥ガス流量：１２Ｌ／分、ネブライザー圧力６０ｐｓｉｇ、乾燥ガス温度：３５０℃、フラグメンター７０、ＭＳスキャン：ＭＳ範囲  １００−８００（ポジティブ及びネガティブモード）、ＭＳへの流量０．４ｍＬ／分；移動相Ａ：９５％アセトニトリル＋５％１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．０；流量：０．８ｍＬ／分；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝３．５分９８％Ａ、ｔ＝６分９８％Ａ；カラム：Phenomenex Gemini NX（Ｃ１８、５０×２．０ｍｍ、粒径：３μｍ）；カラム温度：２５℃；検出ＤＡＤ：波長２２０−３２０ｎｍ。
【０１８９】
ＬＣＭＳ条件２（「ＬＣＭＳ（２）」）：機器装置：Agilent 1260バイナリポンプ：G1312B、デガッサー；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Agilent G1315D、２２０−３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Agilent LC/MSD G6130B ＥＳＩ、ポジ／ネガ１００−８００、ＥＬＳＤ  Alltech 3300ガス流量１．５ｍＬ／分、ガス温度：４０℃；ＭＳパラメーター：ソース：ＥＳＩ、キャピラリー電圧：３０００Ｖ、乾燥ガス流量：１２Ｌ／分、ネブライザー圧力６０ｐｓｉｇ、乾燥ガス温度：３５０℃、フラグメンター７０、ＭＳスキャン：ＭＳ範囲  １００−８００（ポジティブ及びネガティブモード）、ＭＳへの流量０．４ｍＬ／分；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１．６分９８％Ａ、ｔ＝３分９８％Ａ；カラム：Waters XSelect（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、粒径３．５μｍ）；カラム温度：３５℃；検出ＤＡＤ：波長２２０−３２０ｎｍ。
【０１９０】
ＬＣＭＳ（３）：機器装置：Agilent 1260バイナリポンプ：G1312B、デガッサー；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Agilent G1315D、２２０−３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Agilent LC/MSD G6130B ＥＳＩ、ポジ／ネガ１００−８００、ＥＬＳＤ  Alltech 3300ガス流量１．５ｍＬ／分、ガス温度：４０℃；ＭＳパラメーター：ソース：ＥＳＩ、キャピラリー電圧：３０００Ｖ、乾燥ガス流量：１２Ｌ／分、ネブライザー圧力６０ｐｓｉｇ、乾燥ガス温度：３５０℃、フラグメンター７０、ＭＳスキャン：ＭＳ範囲  １００−８００（ポジティブ及びネガティブモード）、ＭＳへの流量０．４ｍＬ／分；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％ギ酸；流量：０．８ｍＬ／分；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝３．５分９８％Ａ、ｔ＝６分９８％Ａ；Water XSelect（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、粒径：３．５μｍ）；カラム温度：３５℃；検出：ＤＡＤ：波長２２０−３２０ｎｍ。
【０１９１】
分取ＨＰＬＣ（１）：ＭＳ機器種類：Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS；ＨＰＬＣ機器種類：Agilent Technologies 1200分取ＬＣ；カラム：Phenomenex Gemini-NX（Ｃ１８、１００×２１．２ｍｍ、１０μ）；流量：２５ｍｌ／分；カラム温度：ＲＴ；溶離液Ａ：９９％アセトニトリル＋１％１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．０、溶離液Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．０；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩポジ／ネガ）質量範囲：１００−８００；ＭＳ及びＤＡＤに基づくフラクションコレクション。
【０１９２】
ＧＣＭＳ：
ＧＣＭＳ条件機器：SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra；キャリアガス：Ｈｅ；カラム流量：１．５ｍＬ／分；インジェクター：２５０℃；スプリット比：１００：１；カラム：HP-5MS １５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ；ＦＩＬＭ  Ｆｒｏｍ：２５℃／分の速度で４０℃（３分間保持）から２５０℃へ（３分間保持）。
【０１９３】
ｃＳＦＣ分析：
ｃＳＦＣ分析条件：流量：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；及びカラム温度：３５℃を以下の明示された条件のそれぞれに利用した。
【０１９４】
ｃＳＦＣ分析条件Ａ（「ｃＳＦＣ分析（Ａ）」）：カラム：Chiralpak OD-3 １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％〜４０％のエタノール（０．０５％ジエチルアミン（「ＤＥＡ」）。
【０１９５】
ｃＳＦＣ分析条件Ｂ（「ｃＳＦＣ分析（Ｂ）」）：カラム：Chiralpak OD-3 １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％〜４０％のメタノール（０．０５％ＤＥＡ）。
【０１９６】
ｃＳＦＣ分析条件Ｃ（「ｃＳＦＣ分析（Ｃ）」）：カラム：Chiralpak OD-3 １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）。
【０１９７】
ｃＳＦＣ分析条件Ｄ（「ｃＳＦＣ分析（Ｄ）」）：カラム：Chiralpak AY-3 １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％〜４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）。
【０１９８】
ｃＳＦＣ分析条件Ｅ（「ｃＳＦＣ分析（Ｅ）」）：カラム：Chiralpak OJ-3 １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％〜４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）。
【０１９９】
ｃＳＦＣ分析条件Ｆ（「ｃＳＦＣ分析（Ｆ）」）：カラム：Chiralpak OJ-3 １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％〜４０％のメタノール（０．０５％ＤＥＡ）。
【０２００】
ｃＳＦＣ分析条件Ｇ（「ｃＳＦＣ分析（Ｇ）」）：カラム：Chiralpak AD-3 １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％〜４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）。
【０２０１】
ｃＳＦＣ分析条件Ｈ（「ｃＳＦＣ分析（Ｈ）」）：カラム：Chiralpak AD-3 １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％〜４０％のメタノール（０．０５％ＤＥＡ）。
【０２０２】
最終化合物と会合した塩（すなわち塩錯体）の存在を示す以下で調製された各最終化合物では、明示されない限り、最終化合物に含まれる塩の具体的なモル当量を決定しなかった。
【０２０３】
実施例１Ａ：キヌクリジン（Ｎ−ボラン）−３−オン（Ａ−１）
【化１３】
2018523707.tif 000016
０℃のテトラヒドロフラン（１Ｌ）中のキヌクリジン−３−オン（０．２０ｋｇ、１．６ｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン（１．８Ｌ、１．８ｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。完了と同時に、溶液をメタノールによりクエンチし、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、化合物Ａ−１（０．１９ｋｇ、収率８６％）を白色の固体として与えた。
【０２０４】
実施例２Ａ：２，２−ジメチルキヌクリジン（Ｎ−ボラン）−３−オン（Ａ−２）
【化１４】
2018523707.tif 000017
０℃のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の化合物Ａ−１（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（８．６ｇ、６０％、０．２２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のヨードメタン（３１ｇ、０．２２ｍｏｌ）を混合物に０℃で滴加し、反応物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（８．６ｇ、６０％、０．２２ｍｏｌ）を少量ずつ加え、撹拌を３０分間継続した。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のヨードメタン（３１ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、混合物に０℃で再び滴加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。完了と同時に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、化合物Ａ−２（１４ｇ、収率５８％）を白色の固体として与えた。
【０２０５】
実施例３Ａ：２，２−ジメチルキヌクリジン−３−オンオキシム（Ａ−３）
【化１５】
2018523707.tif 000018
無水エタノール（２ｍＬ）中の化合物Ａ−２（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了と同時に、溶液を室温に冷却すると、沈殿物が形成した。沈殿物をろ過により回収すると、化合物Ａ−３（０．４８ｇ、収率９６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｋ）：ｔＲ＝１．０９３分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９．１。
【０２０６】
実施例４Ａ：（±）−２，２−ジメチルキヌクリジン−３−アミン（ｒａｃ−Ａ−４）
【化１６】
2018523707.tif 000019
ｎ−プロピルアルコール（６ｍＬ）中の化合物Ａ−３（０．６０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムｎ−プロポキシド（６７ｍｇ、１ｍＬのｎ−プロピルアルコール中に２．９ｍｍｏｌナトリウム）を室温で加えた。溶液を１００℃に加熱し、ナトリウム（０．６７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をこの温度で８時間撹拌した。完了と同時に、混合物を水（１ｍＬ）に注ぎ、真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過した。生じたろ液を真空中で濃縮すると、ｒａｃ−Ａ−４（０．４０ｇ、収率８９％）を黄色の油として与えた。ＬＣＭＳ（Ｋ）：ｔＲ＝０．９８８分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５５．１。
【０２０７】
実施例５Ａ：２，２−ジメチルキヌクリジン−３−オン（Ａ−５）
【化１７】
2018523707.tif 000020
０℃の２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１５０ｍＬ、ｖ／ｖ）溶液に、化合物Ａ−２（４５ｇ、０．２７ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。完了と同時に、ｐＨを、０℃の飽和炭酸カリウム水溶液の添加により８に調整した。混合物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物Ａ−５（４０ｇ、収率９８％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：３．３７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）．
【０２０８】
実施例６Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イリデン）−１−フェニルエタンアミン（（Ｒ）−Ａ−６）
【化１８】
2018523707.tif 000021
化合物Ａ−５（７．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（６．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍｌ）溶液に、チタンテトラエトキシド（３２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間還流加熱した。完了と同時に、混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、混合物を１０分間激しく撹拌し、セライトでろ過した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物（Ｒ）−Ａ−６（１３ｇ、粗製、ＬＣＭＳによる純度５２％）を黄色の油として与えた。物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．３３７、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．１。
【０２０９】
実施例７Ａ：（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）キヌクリジン−３−アミン（（Ｒ，Ｒ）−Ａ−７）
【化１９】
2018523707.tif 000022
化合物（Ｒ）−Ａ−６（１３ｇ、２６ｍｍｏｌ、純度５２％）の０℃のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで放置して室温に温め、一晩撹拌した。完了と同時に、反応物を飽和炭酸カリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、１１ｇの透明な油を与えた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製すると、化合物（Ｒ，Ｒ）−Ａ−７（７．３ｇ、２工程で収率５８％）を透明な油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
【０２１０】
実施例８Ａ：（Ｒ）−２，２−ジメチルキヌクリジン−３−アミン（（Ｒ）−Ａ−４）
【化２０】
2018523707.tif 000023
化合物（Ｒ，Ｒ）−Ａ−７（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素、５０％湿潤（１．５ｇ）を窒素下で加えた。懸濁液を、数回、真空中で脱気し、水素でパージした。生じた混合物を、室温で一晩、水素下（５０ｐｓｉ）で撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、遊離塩基化合物（Ｒ）−Ａ−４（３．０ｇ、収率９３％）を白色半固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０２１１】
化合物（Ｒ）−Ａ−４の二塩酸塩も、ＨＣｌを加えて反応を加速させるか、単離された遊離塩基から直接得て、化合物（Ｒ）−Ａ−４二塩酸塩を白色の固体として与えることができる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．
【０２１２】
化合物（Ｒ）−Ａ−４の二トシル酸塩形態も、化合物（Ｒ）−Ａ−４（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、それに続いて４−メチルベンゼンスルホン酸（４９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えることにより調製できる。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。無水エタノール（４０ｍＬ）及び無水メタノール（４ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。固体をろ過により回収し、真空中で乾燥させると、化合物（Ｒ）−Ａ−４二トシル酸塩（４５ｇ、収率７０％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．７１−７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２６−７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，７Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
【０２１３】
実施例９Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イリデン）−１−フェニルエタンアミン（（Ｓ）−Ａ−６）
【化２１】
2018523707.tif 000024
化合物Ａ−５（４．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（３．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、酢酸（１．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）及び４Ａ−モレキュラーシーブ（１．０ｇ）を加えた。混合物を７２時間還流加熱した。完了と同時に、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると、化合物（Ｓ）−Ａ−６（８．５ｇ、粗製）を黄色の油として与えた。ＬＣＭＳは純度３８％を示した。この物質をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．２２８、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．２。
【０２１４】
実施例１０Ａ：（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）キヌクリジン−３−アミン（（Ｓ，Ｓ）−Ａ−７）
【化２２】
2018523707.tif 000025
化合物（Ｓ）−Ａ−６（８．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、純度３８％）の０℃のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで放置して室温に温め、一晩撹拌した。完了と同時に、混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、８．０ｇの透明な油を与えた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製すると、化合物（Ｓ，Ｓ）−Ａ−７（１．８ｇ、２工程で収率２６％）を透明な油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．１４（ｍ，１Ｈ）．
【０２１５】
実施例１１Ａ：（Ｓ）−２，２−ジメチルキヌクリジン−３−アミン（（Ｓ）−Ａ−４）
【化２３】
2018523707.tif 000026
化合物（Ｓ，Ｓ）−Ａ−７（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素、５０％湿潤（０．４ｇ）を窒素下で加えた。懸濁液を、数回、真空中で脱気し、水素でパージした。生じた混合物を、水素下（５０ｐｓｉ）で、室温で一晩撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、化合物（Ｓ）−Ａ−４（１．０ｇ、収率９３％）を白色半固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０２１６】
実施例１２Ａ：２−メチレンキヌクリジン−３−オン（Ａ−８）
【化２４】
2018523707.tif 000027
エタノール／水（０．６５Ｌ、２．５：１）中のキヌクリジン−３−オン（３０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の混合物に、ジメチルアミン（４９ｇ、０．３６ｍｏｌ）を一度に加え、それに続いてホルムアルデヒド（２８ｇ、０．３６ｍｏｌ）を一度に室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を３時間還流に加熱し、次いで７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を蒸留により精製すると、化合物Ａ−８（１４ｇ、収率４３％）を黄色の油として与えた。ＧＣＭＳ：ｔＲ＝５．６２９、（ＥＩ＋）ｍ／ｚ（Ｍ）＝１３７．２。
【０２１７】
実施例１３Ａ：１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−オン（Ａ−９）
【化２５】
2018523707.tif 000028
トリメチルスルホキソニウムヨージド（４２ｇ、０．１９ｍｏｌ）の０℃の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（７．６ｇ、０．１９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、化合物Ａ−８（２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を滴加した。混合物を放置して室温に温め、１６時間撹拌した。ＧＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］により精製すると、化合物Ａ−９（４．８ｇ、収率２２％）を白色の固体として与えた。ＧＣＭＳ：ｔＲ＝７．２５３、（ＥＩ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５１．１、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．０９−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０２１８】
実施例１４Ａ：１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−オンオキシム塩酸塩（Ａ−１０）
【化２６】
2018523707.tif 000029
無水エタノール（５ｍＬ）中の化合物Ａ−９（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了と同時に、溶液を室温に冷却すると、沈殿物が形成した。沈殿物をろ過により回収すると、化合物Ａ−１０（０．８０ｇ、収率６０％）を白色の固体として与えた。
【０２１９】
実施例１５Ａ：（±）−１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−アミン（ｒａｃ−Ａ−１１）
【化２７】
2018523707.tif 000030
ｎ−プロピルアルコール（１０ｍＬ）中の化合物Ａ−１０（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムプロポキシド（０．４０ｇ、２ｍＬのｎ−プロピルアルコール中に４．９ｍｍｏｌナトリウム）を室温で加えた。溶液を１００℃に加熱し、ナトリウム（１．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をこの温度で８時間撹拌した。完了と同時に、混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ、真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過した。生じたろ液を真空中で濃縮すると、ｒａｃ−Ａ−１１（０．５０ｇ、収率６７％）を黄色の油として与えた。
【０２２０】
実施例１６Ａ：（Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イリデン）エタンアミン（（Ｒ）−Ａ−１２）
【化２８】
2018523707.tif 000031
化合物Ａ−９（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びチタン酸エチル（９．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。完了と同時に、反応物を飽和炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物（Ｒ）−Ａ−１２（３．２ｇ、粗製）を黄色の油として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．５９４、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５．１。
【０２２１】
実施例１７Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−アミン（（Ｒ，Ｒ）−Ａ−１３）
【化２９】
2018523707.tif 000032
無水メタノール（３０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−１２（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。完了と同時に、反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝５：１］により精製すると、化合物（Ｒ，Ｒ）−Ａ−１３（１．１ｇ、２工程で収率４１％）を黄色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．４７（ｍ，２Ｈ）．
【０２２２】
実施例１８Ａ：（Ｒ）−１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−アミン（（Ｒ）−Ａ−１１）
【化３０】
2018523707.tif 000033
無水メタノール（１５ｍＬ）中の化合物（Ｒ，Ｒ）−Ａ−１３（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％水酸化パラジウム／炭素、５０％湿潤（６００ｍｇ）を窒素下で加えた。懸濁液を、数回、真空中で脱気し、水素でパージした。生じた混合物を、水素下（４０ｐｓｉ）で、２８℃で５時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、化合物（Ｒ）−Ａ−１１（０．７５ｇ、収率９０％）を薄黄色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０２２３】
化合物（Ｒ）−Ａ−１１の二トシル酸塩形態も、化合物（Ｒ）−Ａ−１１（１８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶解させ、それに続いて４−メチルベンゼンスルホン酸（３９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えることにより調製できる。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。無水エタノール（５００ｍＬ）及び無水メタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。固体をろ過により回収し、真空中で乾燥させると、化合物（Ｒ）−Ａ−１１二トシル酸塩（４７ｇ、収率８４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．７１−７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２６−７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，１Ｈ）．
【０２２４】
実施例１９Ａ：（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イリデン）エタンアミン（（Ｓ）−Ａ−１２）
【化３１】
2018523707.tif 000034
化合物Ａ−９（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びチタン酸エチル（９．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。完了と同時に、反応物を飽和炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物（Ｓ）−Ａ−１２（２．３ｇ、粗製）を黄色の油として与え、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．２９５、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５．１。
【０２２５】
実施例２０Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−アミン（（Ｓ，Ｓ）−Ａ−１３）
【化３２】
2018523707.tif 000035
無水メタノール（２５ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−Ａ−１２（２．３ｇ、粗製）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。完了と同時に、反応物を水（８ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝５：１］により精製すると、化合物（Ｓ，Ｓ）−Ａ−１３（１．０ｇ、３７％）２工程の収率）を黄色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．３２−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０２２６】
実施例２１Ａ：（Ｓ）−１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−アミン（（Ｓ）−Ａ−１１）
【化３３】
2018523707.tif 000036
無水メタノール（１０ｍＬ）中の化合物（Ｓ，Ｓ）−Ａ−１３（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％水酸化パラジウム／炭素、５０％湿潤（４００ｍｇ）を窒素下で加えた。懸濁液を、数回、真空中で脱気し、水素でパージした。混合物を、水素下（４０ｐｓｉ）で、２８℃で５時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、化合物（Ｓ）−Ａ−１１（０．５５ｇ、収率９２％）を薄黄色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０２２７】
一般的手順Ａ１：Ｎ−ヒドロキシイミドイルクロリドの合成。
【化３４】
2018523707.tif 000037
ジクロロメタン（１．２〜２．５ｍＬ／ｍｍｏｌアルデヒド）中のアルデヒド（１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３〜２当量）、及びトリエチルアミン（２当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、オキシム中間体を与えた。この中間体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２２８】
オキシム中間体（１当量）の０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシイミドイルクロリド中間体を与え、それを、さらに精製せずに粗製のまま次の反応に使用した。
【０２２９】
実施例１Ｂ：６−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（Ｂ−１）
【化３５】
2018523707.tif 000038
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（３．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）の室温の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに４．５時間継続した。完了と同時に、反応混合物を、ブライン（６０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］により精製すると、化合物Ｂ−１（３．１ｇ、収率６６％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８４−７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ）．
【０２３０】
実施例２Ｂ：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（化合物−Ｂ−３）
【化３６】
2018523707.tif 000039
４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の室温のエタノール／水（４５ｍＬ、８／１、ｖ／ｖ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したことをＴＬＣが示すまで、反応物を１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水からトリチュレートし、ろ過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物Ｂ−２（２．７ｇ、白色固体、収率９６％）を与え、それをそのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（２）：ｔＲ＝１．８５６分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３１】
化合物Ｂ−２（２．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したことをＴＬＣが示すまで、反応物を１．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル及び水で希釈し、セライトに通してろ過して粒子を除いた。層を分離し、有機層を水及びブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、化合物Ｂ−３（２．７ｇ、白色固体、収率８４％）を与え、それをそのまま次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，１Ｈ）．
【０２３２】
実施例３Ｂ：（４，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ−４）
【化３７】
2018523707.tif 000040
１−クロロ−２，３−ジフルオロベンゼン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の窒素下−７０℃の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、４．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を−７０℃でさらに０．５時間継続した。完了と同時に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製すると、化合物Ｂ−４（１．０ｇ、収率８５％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），δ７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ）．
【０２３３】
実施例４Ｂ：４−クロロ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ｂ−６）
【化３８】
2018523707.tif 000041
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−６を化合物Ｂ−４から調製した：
化合物Ｂ−５（０．２９ｇ、白色固体、収率８９％）を化合物Ｂ−４（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９２．１、ｔＲ＝０．７４２。
【０２３４】
化合物Ｂ−６（０．２８ｇ、白色固体、粗製）を化合物Ｂ−５（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］：Ｒｆ＝０．４。
【０２３５】
実施例５Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミドイルクロリド（Ｂ−８）
【化３９】
2018523707.tif 000042
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−８を２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドから調製した：
化合物Ｂ−７（３．０ｇ、白色固体、収率９０％）を、エタノール及び水を溶媒として使用しトリエチルアミンなしで、２５℃で２．５時間の反応時間で、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．２９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５１−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
【０２３６】
化合物Ｂ−８（０．７７ｇ、黄色のゴム、粗製）を、０〜１５℃で１０時間の反応時間で、化合物Ｂ−７（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシンイミド（０．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８４分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０４．１。
【０２３７】
実施例６Ｂ：３，４−ジクロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｂ−９）
【化４０】
2018523707.tif 000043
１，２−ジクロロ−３−フルオロベンゼン（２．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン中２Ｍ、１１．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃でさらに０．５時間撹拌した。完了と同時に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物Ｂ−９（２．８ｇ、粗製）を黄色の油として与えた。
【０２３８】
実施例７Ｂ：３，４−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ｂ−１１）
【化４１】
2018523707.tif 000044
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−１１を化合物Ｂ−９から調製した。
【０２３９】
化合物Ｂ−１０（２．３ｇ、白色固体、粗製）を、５時間の反応時間で化合物Ｂ−９（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０８．０、ｔＲ＝０．７８６。
【０２４０】
化合物Ｂ−１１（２．２ｇ、白色固体、粗製）を、３時間の反応時間で、化合物Ｂ−１０（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２４１】
実施例８Ｂ：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミドイルクロリド（Ｂ−１３）
【化４２】
2018523707.tif 000045
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−１３を４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドから調製した：
化合物Ｂ−１２（２．０ｇ、白色固体、粗製）を、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。
【０２４２】
化合物Ｂ−１３（２．５ｇ、白色固体、粗製）を、３時間の反応時間で、化合物Ｂ−１２（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．７。
【０２４３】
実施例９Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドイルクロリド（Ｂ−１５）
【化４３】
2018523707.tif 000046
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−１５を２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒドから調製した：
化合物Ｂ−１４（１．８ｇ、白色固体、粗製）を、２時間の反応時間で、２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５５−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【０２４４】
化合物Ｂ−１５（２．５ｇ、白色固体、粗製）を、１．５時間の反応時間で、化合物Ｂ−１４（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．７。
【０２４５】
実施例１０Ｂ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドイルクロリド（Ｂ−１７）
【化４４】
2018523707.tif 000047
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−１７を２，３−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒドから調製した：
化合物Ｂ−１６（１．０ｇ、白色固体、収率９１％）を２，３−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２．１、ｔＲ＝１．２７９。
【０２４６】
化合物Ｂ−１７（０．６０ｇ、白色固体、粗製）を、１６時間の反応で、化合物Ｂ−１６（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２４７】
実施例１１Ｂ：３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ｂ−１９）
【化４５】
2018523707.tif 000048
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−１９を３−クロロ−２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した：
化合物Ｂ−１８（０．９０ｇ、白色固体、収率８３％）を３−クロロ−２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２４８】
化合物Ｂ−１９（０．８０ｇ、白色固体、粗製）を、１６時間の反応時間で室温で化合物Ｂ−１８（０．９０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］：Ｒｆ＝０．７５。
【０２４９】
実施例１２Ｂ：（２，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メタノール（Ｂ−２０）
【化４６】
2018523707.tif 000049
化合物２，５−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、２９．１ｍＬ、２．５０当量）を滴加した。反応物を３０℃で１５時間撹拌した。完了と同時に、反応物をメタノール（６０ｍＬ）によりクエンチし、真空中で濃縮すると、化合物Ｂ−２０（１．８ｇ、黄色固体、粗製）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０２５０】
実施例１３Ｂ：２，５−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（Ｂ−２１）
【化４７】
2018523707.tif 000050
化合物Ｂ−２０（１．８０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１５．００ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（９．９０ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、化合物Ｂ−２１（１．５ｇ、収率８４％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．２９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，３Ｈ）．
【０２５１】
実施例１４Ｂ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドイルクロリド（Ｂ−２３）
【化４８】
2018523707.tif 000051
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−２３を化合物Ｂ−２１から調製した：
化合物Ｂ−２２（１．６ｇ粗製）を、２０℃の反応温度及び１５時間の反応時間で、化合物Ｂ−２１（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０２５２】
化合物Ｂ−２３（１．６ｇ、粗製）を、１８℃の反応温度及び３時間の反応時間で、化合物Ｂ−２２（１．６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２５３】
実施例１５Ｂ：４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（Ｂ−２４）
【化４９】
2018523707.tif 000052
ジイソプロピルアミン（１．５当量）の−７０℃のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、２１ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、−７０℃で、窒素下で加え、反応物を−１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応溶液を−７０℃に冷却し、１−クロロ−３−フルオロ−２−メチルベンゼンを加えた。混合物をさらに０．５時間−７０℃で撹拌した。最後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を−７０℃でさらに０．５時間撹拌した。完了と同時に（Ｏｎｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ）、反応物を塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、化合物Ｂ−２４（６ｇ、粗製）を黄色の油として与えた。
【０２５４】
実施例１６Ｂ：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズイミドイルクロリド（Ｂ−２６）
【化５０】
2018523707.tif 000053
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−２６を化合物Ｂ−２４から調製した：
化合物Ｂ−２５（０．４ｇ粗製）を、２０℃の反応温度及び１５時間の反応時間で、化合物Ｂ−２４（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０２５５】
化合物Ｂ−２６（０．５２ｇ、粗製）を、１６℃の反応温度及び１４時間の反応時間で、化合物Ｂ−２５（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝９：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２５６】
実施例１７Ｂ：４−クロロ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ｂ−２８）
【化５１】
2018523707.tif 000054
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−２８を４−クロロ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した：
化合物Ｂ−２７（１．５ｇ、白色固体、収率９２％）を、１２時間の反応時間で、４−クロロ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０２５７】
化合物Ｂ−２８（０．６０ｇ、黄色の油、粗製）を、１２時間の反応時間で、化合物Ｂ−２７（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］：Ｒｆ＝０．４０。
【０２５８】
実施例１８Ｂ：４−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ｂ−３０）
【化５２】
2018523707.tif 000055
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−３０を４−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロベンズアルデヒドから調製した：
化合物Ｂ−２９（０．８０ｇ、白色固体、収率７４％）を、３時間の反応時間で、４−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］により精製した。
【０２５９】
化合物Ｂ−３０（１．０ｇ、黄色の油、粗製）を、２５℃の反応温度及び３時間の反応時間で、化合物Ｂ−２９（０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］：Ｒｆ＝０．７。
【０２６０】
実施例１９Ｂ：３−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（Ｂ−３１）
【化５３】
2018523707.tif 000056
−７０℃の窒素下の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物２−クロロ−１−フルオロ−３−メチルベンゼン（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、８．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７０℃で０．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７０℃でさらに０．５時間撹拌した。次いで、反応物を０℃の飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、化合物Ｂ−３１（２．０ｇ、粗製）を黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０２６１】
実施例２０Ｂ：３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドイルクロリド（Ｂ−３３）
【化５４】
2018523707.tif 000057
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−３３を化合物Ｂ−３１から調製した：
化合物Ｂ−３２（０．８０ｇ、白色固体、収率７４％）を、２時間の反応時間で、化合物Ｂ−３１（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０２６２】
化合物Ｂ−３３（０．９０ｇ、黄色固体、粗製）を、１２時間の反応時間で、化合物Ｂ−３２（０．８０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］：Ｒｆ＝０．７５。
【０２６３】
実施例２１Ｂ：４−クロロ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｂ−３４）
【化５５】
2018523707.tif 000058
−７０℃の１−クロロ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３．８ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）を滴加した。反応物を−７０℃で０．５時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、撹拌を−７０℃でさらに１時間継続した。反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製すると、Ｂ−３４（０．４０ｇ、収率７０％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６４】
実施例２２Ｂ：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（Ｂ−３６）
【化５６】
2018523707.tif 000059
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−３６を化合物Ｂ−３４から調製した：
化合物Ｂ−３５（０．４０ｇ、黄色固体、収率６２％）を、１４時間の反応時間で化合物Ｂ−３４（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２６５】
化合物Ｂ−３６（０．４０ｇ、白色固体、粗製）を化合物Ｂ−３５（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］．Ｒｆ＝０．６。
【０２６６】
実施例２３Ｂ：１−クロロ−３−フルオロ−２−イソプロポキシベンゼン（Ｂ−３７）
【化５７】
2018523707.tif 000060
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−フェノール（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、イソプロピルヨージド（１２ｇ、６８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９ｇ、０．１４ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了と同時に、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１：０］により精製すると、化合物Ｂ−３７（５．０ｇ、収率７８％）を無色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６７】
実施例２４Ｂ：４−クロロ−２−フルオロ−３−イソプロポキシベンズアルデヒド（Ｂ−３８）
【化５８】
2018523707.tif 000061
−７０℃の窒素下の化合物Ｂ−３７（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、撹拌を−７０℃でさらに０．５時間継続した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物Ｂ−３８（３．０ｇ、純度２７％、収率３５％）を黄色の固体として与えた。ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６．０、ｔＲ＝５．６００分。
【０２６８】
実施例２５Ｂ：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズイミドイルクロリド（Ｂ−４０）
【化５９】
2018523707.tif 000062
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ｂ−４０を化合物Ｂ−３８から調製した：
化合物Ｂ−３９（６００ｍｇ、黄色固体、収率６９％）を、２０℃の反応温度及び４時間の反応時間で、化合物Ｂ−３８（３．０ｇ、純度２７％）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６９】
化合物Ｂ−４０（０．７０ｇ、黄色の油、粗製）を、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｔｈａｎｅ）を溶媒として使用し２０℃の反応温度及び１２時間の反応時間で、化合物Ｂ−３９（０．６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］：Ｒｆ＝０．６１。
【０２７０】
一般的手順Ｂ１：アミノベンゾイソオキサゾールの合成。
【化６０】
2018523707.tif 000063
メタノール（７ｍＬ／ｍｍｏｌイミドイルクロリド中間体）中のＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド中間体（１当量）を、アミンＡ−ＮＨ２（１．２〜２当量）及びトリエチルアミン（２当量）のメタノール（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌイミドイルクロリド中間体）溶液に、室温で３０分かけて滴加した。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。完了と同時に、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−ヒドロキシイミドアミド中間体を与えた。
【０２７１】
適切な溶媒中のＮ−ヒドロキシイミドアミド中間体と塩基の混合物を、反応が完了したとＬＣＭＳにより判断されるまで加熱した。混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、アミノベンゾイソオキサゾール生成物を与えた。
【０２７２】
実施例１：
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（ｒａｃ−１）の調製
【化６１】
2018523707.tif 000064
化合物Ｂ−１（０．１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−キヌクリジン−３−オン（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の２５℃のクロロベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生じた溶液を１４０℃で１２時間撹拌した。完了と同時に、混合物を０℃に冷却し、メタノール（２．０ｍＬ）を加え、それに続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液によりクエンチすると固体が形成した。混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-I；カラム：Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中２１−５５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させるとｒａｃ−１（１０ｍｇ、収率２．０％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７７分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６．１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７３】
実施例（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｒ）−１）の調製
【化６２】
2018523707.tif 000065
（Ｒ）−Ａ−４（２０２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（５ｍＬ）溶液に、化合物Ｂ−３（２８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を４時間かけてシリンジポンプにより加えた。添加の完了と同時に、混合物をろ過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中７Ｍ  ＮＨ３＝１：０〜９：１］により精製すると、（Ｒ）−Ｂ−３−１（１４７ｍｇ、収率４６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝２．８４７分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．２。
【０２７４】
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Ｒ）−Ｂ−３−１（１９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＳＣＸカラムに載せ、メタノールで溶離した。メタノール中３．５Ｍアンモニアを使用して、生成物をカラムから溶離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中７Ｍ  ＮＨ３＝１／０〜９／１］により精製した。生じた生成物を分取ＨＰＬＣ（１）によりさらに精製し、凍結乾燥させると、（Ｒ）−１（７０ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ（３）：ｔＲ＝２．４４４分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０２７５】
実施例２：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２）
【化６３】
2018523707.tif 000066
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２を化合物Ｂ−６から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−６−１（７１ｍｇ、黄色固体、粗製）を、化合物Ｂ−６（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物をさらに精製せず次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｇ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．１、ｔＲ＝２．３６。
【０２７６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−６−１（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-I；カラム：Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２０−５０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０２７７】
化合物（Ｒ）−２（１７ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析ｔＲ＝２．１０分、純度：９７．０５％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．４０分、３２２．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７６−７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７８】
実施例３：（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−３）
【化６４】
2018523707.tif 000067
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−３を化合物Ｂ−８から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−８−１（０．２２ｇ、白色固体、収率３９％）を、２時間の反応時間で、化合物Ｂ−８（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）−Ａ−４（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-A；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２４−５４％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０２７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−８−１（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で３回脱気と窒素置換をし、次いで、窒素雰囲気下で、１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の１７−４７％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、凍結乾燥させると、化合物（Ｒ）−３（４６ｍｇ、収率４３％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．５１分、キラル純度：８８％。
【０２８０】
キラル純度８８％の化合物（Ｒ）−３（０．１０ｇ）の３ｍＬのメタノール中の溶液を、ｃＳＦＣ（機器：ＳＦＣ  Ａ；カラム：Chiralpak AY-H −２５０×３０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ））により室温で精製した。回収したフラクションを室温で濃縮し、凍結乾燥させた。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０２８１】
化合物（Ｒ）−３（２８ｍｇ、収率６１％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．５１分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．１９９分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ）．
【０２８２】
実施例４：（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−４）
【化６５】
2018523707.tif 000068
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−４を化合物Ｂ−１１から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−１１−１（９６ｍｇ、白色固体、収率４３％）を、４時間の反応時間で、化合物Ｂ−１１（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３２−６２％アセトニトリル（０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．１、ｔＲ＝１．２８。
【０２８３】
化合物（Ｒ）−Ｂ−１１−１（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-I；カラム：Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の１８−４８％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。生じた生成物を凍結乾燥させ、０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０２８４】
化合物（Ｒ）−４（３０ｍｇ、収率４５％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．３９分、純度：９８．６５％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．５３分、３４０．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（Ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ）．
【０２８５】
実施例５：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−５）
【化６６】
2018523707.tif 000069
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−５を化合物Ｂ−１３から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−１３−１（７５ｍｇ、白色固体、収率１７％）を、化合物Ｂ−１３（０．３０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２４−５４％アセトニトリル（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．１、ｔＲ＝１．１７。
【０２８６】
化合物（Ｒ）−Ｂ−１３−１（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を、１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３７−６７％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０２８７】
化合物（Ｒ）−５（３０ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．２３分、純度：９６．７４％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．０８分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０２８８】
実施例６：（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−６）
【化６７】
2018523707.tif 000070
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−６を化合物Ｂ−１５から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−１５−１（７５ｍｇ、白色固体、収率１８％）を、１時間の反応時間で、化合物Ｂ−１５（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２６−５６％アセトニトリル（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６．２、ｔＲ＝１．１３。
【０２８９】
化合物（Ｒ）−Ｂ−１５−１（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０×３０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３７−６７％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０２９０】
化合物（Ｒ）−６（３０ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．３５分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝１．９７分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．
【０２９１】
実施例７：（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−７）
【化６８】
2018523707.tif 000071
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−７を化合物Ｂ−１７から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−１７−１（０．１５ｇ、白色固体、収率３１％）を、２時間の反応時間で、化合物Ｂ−１７（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-A；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ；粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２８−５８％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３  Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．２、ｔＲ＝１．１８３。
【０２９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−１７−１（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-I；カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０×３０ｍｍ；粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２３−５３％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０２９３】
化合物（Ｒ）−７（６０ｍｇ、収率５７％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．０９１分、純度：９９．２８％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．４１６分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．６４−７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０２９４】
実施例８：（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−８）
【化６９】
2018523707.tif 000072
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−８を化合物Ｂ−１９から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−１９−１（０．３０ｇ、白色固体、収率４５％）を、１６時間の反応時間で、化合物Ｂ−１９（０．４４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３０−６０％アセトニトリル（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．１、ｔＲ＝１．１９８。
【０２９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−１９−１（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０×３０ｍｍ；粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２３−５３％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０２９６】
化合物（Ｒ）−８（６０ｍｇ、収率５７％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．０９１分、純度：９７．２８％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．４１６分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０２９７】
実施例９：（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−９）
【化７０】
2018523707.tif 000073
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−９を化合物Ｂ−２３から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−２３−１（０．１５ｇ、白色固体、２工程で収率８％）を、２時間の反応時間で、化合物Ｂ−２３（０．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（０．６７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Phenomenex Gemini C18 １５０×３０ｍｍ；粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の１０−４０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．３、ｔＲ＝０．９３。
【０２９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−２３−１（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．２４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０×３０ｍｍ；粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２０−４０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０２９９】
化合物（Ｒ）−９（４０ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｍ）ｔＲ＝３．６８７分、純度：９８．９５％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．０４１分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０３００】
実施例１０：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１０）
【化７１】
2018523707.tif 000074
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−１０を化合物Ｂ−２６から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−２６−１（０．１２ｇ、白色固体、２工程で収率２０％）を、２時間の反応時間で、化合物Ｂ−２６（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Phenomenex Gemini C18 １５０×３０ｍｍ；粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の４０−４４％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．１、ｔＲ＝０．６１。
【０３０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−２６−１（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏａｔｅ）（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０×３０ｍｍ；粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３６−６６％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３０２】
化合物（Ｒ）−１０（６０ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．１３６分、純度：９９．７５％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．１６５分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０３０３】
実施例１１：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１１）
【化７２】
2018523707.tif 000075
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−１１を化合物Ｂ−２８から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−２８−１（０．３０ｇ、白色固体、２工程で収率３４％）を、化合物Ｂ−２８（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-A；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３３−６３％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．２７５分、３４４．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３０４】
化合物（Ｒ）−Ｂ−２８−１（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ C18 １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２２−５２％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３０５】
化合物（Ｒ）−１１（１００ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝３．０５８分、キラル純度：９１％；
【０３０６】
キラル純度９１％の化合物（Ｒ）−１１（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の４ｍＬのメタノール中の溶液を、ＳＦＣにより（機器：ＳＦＣ  Ａ；カラム：AD−５μｍ；移動相：ＣＯ２中の５０％メタノール（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ））室温で精製し、凍結乾燥させた。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３０７】
化合物（Ｒ）−１１（２５ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．０３６分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．１０分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０３０８】
実施例１２：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１２）
【化７３】
2018523707.tif 000076
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−１２を化合物Ｂ−３０から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−３０−１（０．２０ｇ、白色固体、２工程で収率３０％）を、化合物Ｂ−３０（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-A；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３５−５５％アセトニトリル（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．２、ｔＲ＝１．２２６分。
【０３０９】
化合物（Ｒ＊Ｒ）−Ｂ−３０−１（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-H；カラム：Phenomenex Synergi C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の５０−８０％アセトニトリル（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３１０】
化合物（Ｒ）−１２（７０ｍｇ、収率３７％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．１６７分、純度：９４．１０％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．１７５分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．
【０３１１】
実施例１３：（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１３）
【化７４】
2018523707.tif 000077
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−１３を化合物Ｂ−３３から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−３３−１（０．５０ｇ、白色固体、２工程で収率６８％）を、化合物Ｂ−３３（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｒ）−Ａ−４二塩酸塩（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、５当量のトリエチルアミンと共に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：ＨＰＬＣ−Ａ；カラム：Phenomenex Synergi C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２８−５３％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．１、ｔＲ＝１．２１２分。
【０３１２】
化合物（Ｒ）−Ｂ−３３−１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ C18 １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２８−５８％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３１３】
化合物（Ｒ）−１３（６０ｍｇ、収率５７％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．５２５分、純度：９８．１８％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．１５分、３２０．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０３１４】
実施例１４：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１４）
【化７５】
2018523707.tif 000078
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−１４を化合物Ｂ−３６から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−３６−１（０．１５ｇ、黄色固体、２工程で収率２６％）を、化合物Ｂ−３６（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ；粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３７−６７％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．１、ｔＲ＝１．４０６。
【０３１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−３６−１（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ C18 １５０×３０ｍｍ；粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３０−６０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３１６】
化合物（Ｒ）−１４（８０ｍｇ、収率６４％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｎ）ｔＲ＝３．２９２分、純度：９８．０２％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．２９１分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０３１７】
実施例１５：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１５）
【化７６】
2018523707.tif 000079
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−１５を化合物Ｂ−４０から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−４０−１（０．２０ｇ、白色固体、２工程で収率２８％）を、４当量のトリエチルアミンを使用して、化合物Ｂ−４０（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−４二トシル酸塩（０．９４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-H；カラム：Boston pH-lex １５０×２５、粒径：１０μｍ；移動相：４０−７０％水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）−ＡＣＮ。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．１、ｔＲ＝１．３５５分。
【０３１８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−４０−１（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０×３０ｍｍ；粒径５ｕｍ；移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中４０−７０％アセトニトリル−ＣＡＮ］。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３１９】
化合物（Ｒ）−１５（０．１５ｇ、収率７９％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．０８９分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．２７９分、３６４．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，，１Ｈ），５．００−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）
【０３２０】
実施例１６：
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（ｒａｃ−１６）の調製
【化７７】
2018523707.tif 000080
化合物Ｂ−１（０．１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２−シクロプロピル−キヌクリジン−３−オン（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の２５℃のクロロベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生じた溶液を１４０℃で１２時間撹拌した。完了と同時に、混合物を０℃に冷却し、メタノール（２．０ｍＬ）を加え、それに続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液によりクエンチすると、固体が形成した。混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-I；カラム：Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２０−５０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると、ｒａｃ−１６（５．１ｍｇ、収率２．８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７０分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４．１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０３２１】
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｒ）−１６）の調製
【化７８】
2018523707.tif 000081
（Ｒ）−Ａ−１１（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、化合物Ｂ−３（５７４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液を、４時間かけてシリンジポンプを使用して加えた。混合物をさらに１２時間撹拌し、濃縮し、クロロホルムに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１：０〜９：１］により精製すると、化合物（Ｒ）−Ｂ−３−２（５２８ｍｇ、収率６２％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．０３６分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．２。
【０３２２】
アルゴン雰囲気下での化合物（Ｒ）−Ｂ−３−２（４９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４２５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で５０分間加熱した。溶液をＳＣＸカラムに載せ、メタノールで溶離した。生成物を、メタノール中３．５Ｍアンモニアを使用してカラムから溶離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した［クロロホルム：メタノール＝１：０〜９：１］。生じた生成物を分取ＨＰＬＣ（１）によりさらに精製すると、化合物（Ｒ）−１６（２８５ｍｇ、収率６１％）を、凍結乾燥後に白色の固体として与えた：ｃＨＰＬＣ分析［カラム：Chiralcel OD-H、２５０×４．６ｍｍ、粒径：５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；溶離液：ヘプタン／エタノール＝９／１中０．１％ジエチルアミン；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）］ｔＲ＝４．５４２分、純度：９７％；ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．４１２分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０３２３】
キラル精製：
ヘプタン／エタノール中の化合物（Ｒ）−１６（２８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、９７％キラル純度）を、分取キラルＨＰＬＣにより精製した（カラム：Chiralcel OD、２５０×２０ｍｍ、粒径：１０μｍ；流量：１８ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；溶離液：ヘプタン／エタノール＝９／１中０．２％ジエチルアミン；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ））。回収したフラクションを室温で濃縮し、メタノールに溶解させ、ＳＣＸクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物を凍結乾燥させると、化合物（Ｒ）−１６（２４９ｍｇ、８９％）を白色の固体として与えた：ｃＨＰＬＣ分析ｔＲ＝４．５３２分、純度：１００％。
【０３２４】
（Ｒ）−１６を、化合物（Ｒ）−１６の遊離塩基形態を０．２Ｍ塩化水素酸溶液に溶解させることによっても調製し、凍結乾燥させると：
【０３２５】
化合物（Ｒ）−１６塩酸塩を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．０３７分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．０１９分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０３２６】
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｓ）−１６）の調製：
【化７９】
2018523707.tif 000082
（Ｓ）−Ａ−１１（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（３ｍＬ）溶液に、化合物Ｂ−３（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４ｍＬ）溶液を、４時間かけてシリンジポンプを使用して加えた。添加が完了と同時に、混合物をろ過し、濃縮し、クロロホルムに溶解させ、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１：０〜９：１］により精製すると、化合物（Ｓ）−Ｂ−３−２（５１ｍｇ、収率５５％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．０２１分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．０。
【０３２７】
化合物（Ｓ）−Ｂ−３−２（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。溶液をＳＣＸカラムに載せ、メタノールで溶離した。生成物を、メタノール中３．５Ｍアンモニアを使用してカラムから溶離し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１）により精製すると、化合物（Ｓ）−１６（１７ｍｇ、収率３２％）を、凍結乾燥後に白色の固体として与えた：ｃＨＰＬＣ分析［カラム：Chiralcel OD-H、２５０×４．６ｍｍ、粒径：５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；溶離液：ヘプタン／エタノール＝９／１中０．１％ジエチルアミン；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）］ｔＲ＝１１．１５９分、純度：９７％；ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．４０２分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６２（ｍ，２Ｈ）．
【０３２８】
実施例１７：（Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１７）
【化８０】
2018523707.tif 000083
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−１７を化合物Ｂ−６から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−６−２（７０ｍｇ、黄色固体、粗製）を、化合物Ｂ−６（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．１、ｔＲ＝１．１６３。
【０３２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−６−２（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-I；カラム：Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２０−５０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３３０】
化合物（Ｒ）−１７（１５ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析ｔＲ＝１．９０分、純度：９８．１０％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．４０分、３２２．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７５−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０３３１】
実施例１８：（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１８）
【化８１】
2018523707.tif 000084
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−１８を化合物Ｂ−８から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−８−２（０．２１ｇ、白色固体、収率３３％）を、２時間の反応時間で、化合物Ｂ−８（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-A；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の１９−４９％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．７３（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｍ，１Ｈ）．
【０３３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−８−２（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（１９９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で３回脱気と窒素置換をし、次いで、１５０℃で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の１８−４８％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、凍結乾燥させると：
【０３３３】
化合物（Ｒ）−１８（４８ｍｇ、収率４６％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．３９分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．０５３分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０３３４】
実施例１９：（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１９）
【化８２】
2018523707.tif 000085
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−１９を化合物Ｂ−１１から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−１１−２（９６ｍｇ、白色固体、収率４３％）を、４時間の反応時間で、化合物Ｂ−１１（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-A；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３２−６２％アセトニトリル（０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．１、ｔＲ＝１．３０。
【０３３５】
化合物（Ｒ）−Ｂ−１１−２（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３０−６０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３３６】
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩化合物（Ｒ）−１９（２０ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．２８分、純度：９９．２５％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．４１分、３３８．０  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０３３７】
実施例２０：（Ｒ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２０）
【化８３】
2018523707.tif 000086
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２０を化合物Ｂ−１３から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−１３−２（７５ｍｇ、白色固体、収率１７％）を、１時間の反応時間で、化合物Ｂ−１３（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２４−５４％アセトニトリル（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．１、ｔＲ＝１．１７。
【０３３８】
化合物（Ｒ）−Ｂ−１３−２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Phenomenex Gemini C18 １５０×３０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３７−６７％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３３９】
化合物（Ｒ）−２０（３０ｍｇ、収率６３％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．２７分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．０８分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０３４０】
実施例２１：（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２１）
【化８４】
2018523707.tif 000087
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２１を化合物Ｂ−１５から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−１５−２（２００ｍｇ、白色固体、収率２５％）を、１．５時間の反応時間で、化合物Ｂ−１５（０．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２６−５６％アセトニトリル（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４．２、ｔＲ＝１．１０。
【０３４１】
化合物（Ｒ）−Ｂ−１５−２（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．２５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３３−６３％アセトニトリル（０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３４２】
化合物（Ｒ）−２１（４５ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．２１分、純度：９９．７％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝１．９４分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０３４３】
実施例２２：（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２２）
【化８５】
2018523707.tif 000088
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２２を化合物Ｂ−１７から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−１７−２（０．２０ｇ、白色固体、収率４２％）を、化合物Ｂ−１７（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-H；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ；粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２６−５６％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．２、ｔＲ＝１．１８１。
【０３４４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−１７−２（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ；粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の１７−４７％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３４５】
化合物（Ｒ）−２２（５５ｍｇ、収率５２％）を白色固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．９９４分、純度：９８．５３％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．３７１分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０３４６】
実施例２３：（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２３）。
【化８６】
2018523707.tif 000089
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２３を化合物Ｂ−１９から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−１９−２（０．２１ｇ、黄色固体、２工程で収率３１％）を、２時間の反応時間で、化合物Ｂ−１９（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-H；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ；粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２４−５４％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．１、ｔＲ＝１．１８３。
【０３４７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−１９−２（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０×３０ｍｍ；粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２２−５２％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３４８】
化合物（Ｒ）−２３（５０ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．８３５分、純度：９８．２４％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．０９６分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０３４９】
実施例２４：（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２４）
【化８７】
2018523707.tif 000090
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２４を化合物Ｂ−２３から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−２３−２（０．１５ｇ、白色固体、２工程で収率４０％）を、３時間の反応で、化合物Ｂ−２３（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（０．１５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-A；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２８−５８％アセトニトリル（０．０５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．２、ｔＲ＝１．６７分。
【０３５０】
化合物（Ｒ）−Ｂ−２３−２（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液を１５０℃で２時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-h；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３３−６３％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３５１】
化合物（Ｒ）−２４（３０ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．８０４分、純度：９９．４９％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．０３分、３０２．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０３５２】
実施例２５：（Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２５）
【化８８】
2018523707.tif 000091
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２５を化合物Ｂ−２６から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−２６−２（０．１２ｇ、白色固体、２工程で収率２６％）を、２時間の反応時間及び２０℃の反応温度で、化合物Ｂ−２６（０．３０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（０．２１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２７−５７％アセトニトリル（０．０５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．１、ｔＲ＝１．６８分。
【０３５３】
化合物（Ｒ）−Ｂ−２６−２（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．２１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２８−４８％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３５４】
化合物（Ｒ）−２５（３０ｍｇ、収率２５％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．９９６分、純度：１００．００％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．１７分、３１８．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９（Ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０３５５】
実施例２６：（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２６）
【化８９】
2018523707.tif 000092
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２６を化合物Ｂ−２８から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−２８−２（０．２０ｇ、白色固体、２工程で収率３２％）を、化合物Ｂ−２８（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（０．２７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-H；カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０×２５ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２６−５６％アセトニトリル（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．１、ｔＲ＝１．２０６分。
【０３５６】
化合物（Ｒ）−Ｂ−２８−２（０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-H；カラム：Phenomenex Gemini C18 １５０×２５ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の４０−７０％アセトニトリル（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３５７】
化合物（Ｒ）−２６（０．１０ｇ、収率５３％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．７７６分、純度：９８．０６％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．０８６分、３２２．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０３５８】
実施例２７：（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２７）
【化９０】
2018523707.tif 000093
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２７を化合物Ｂ−３０から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−３０−２（０．２０ｇ、白色固体、２工程で収率３０％）を、Ｂ−３０（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｒ）−Ａ−１１（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-A；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中３６−６６％アセトニトリル（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．１、ｔＲ＝１．２６４分。
【０３５９】
化合物（Ｒ）−Ｂ−３０−２（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-H；カラム：Phenomenex Synergi C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の５０−８０％アセトニトリル（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３６０】
化合物（Ｒ）−２７（７０ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．９９７分、純度：９８．６０％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．２００分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，５Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０３６１】
実施例２８：（Ｒ）−７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２８）
【化９１】
2018523707.tif 000094
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２８を化合物Ｂ−３３から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−３３−２（０．５０ｇ、白色固体、２工程で収率６９％）を、化合物Ｂ−３３（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｒ）−Ａ−１１二トシル酸塩（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、５当量のトリエチルアミンと共に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：ＨＰＬＣ−Ａ；カラム：Phenomenex Synergi C18 ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の２８−５３％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８．１、ｔＲ＝１．２２８分。
【０３６２】
化合物（Ｒ）−Ｂ−３３−２（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ C18 １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３０−６０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３６３】
化合物（Ｒ）−２８（４０ｍｇ、収率２５％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．２９３分、純度：９９．７６％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．１３分、３１８．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ．２Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０３６４】
実施例２９：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２９）
【化９２】
2018523707.tif 000095
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−２９を化合物Ｂ−３６から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−３６−２（０．２６ｇ、白色固体、２工程で収率４３％）を、化合物Ｂ−３６（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ａ−１１（０．２８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ；粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の３８−６８％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．１、ｔＲ＝１．３２９。
【０３６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−３６−２（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-C；カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０×５０ｍｍ；粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の４５−７５％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）］。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３６６】
化合物（Ｒ）−２９（１３０ｍｇ、収率８３％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．６４３分、純度：９６．８６％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．３７１分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０３６７】
実施例３０：（Ｒ）−６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−３０）
【化９３】
2018523707.tif 000096
一般的手順Ｂ１に従って、化合物（Ｒ）−３０を化合物Ｂ−４０から調製した：
化合物（Ｒ）−Ｂ−４０−２（０．４０ｇ、白色固体、２工程で収率５６％）を、４当量のトリエチルアミンを使用して、化合物Ｂ−４０（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｒ）−Ａ−１１二トシル酸塩（０．９４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-H；カラム：Boston pH-lex １５０×２５ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中の４０−７０％アセトニトリル（０．０５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）］。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．１、ｔＲ＝１．３６４分。
【０３６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｂ−４０−２（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した［機器：GX-B；カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０×３０ｍｍ、粒径：５ｕｍ；移動相：水−ＣＡＮ中の４０−７０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）］：生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３６９】
化合物（Ｒ）−３０（５０ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として与えた：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．８４１分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．２７５分、３６２．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２１（ｍ，１０Ｈ）．
【０３７０】
結晶化実験
実施例３１：（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）キヌクリジン−３−アミン一フマル酸塩（（Ｒ，Ｒ）−Ａ−７一フマル酸塩）
【化９４】
2018523707.tif 000097
２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）キヌクリジン−３−アミン（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ジアステレオ異性体の１．６／９８．４混合物）の酢酸エチル溶液を、２０ミクロンＰＴＦＥフィルターに通してろ過し、濃縮し、ジエチルエーテル（４ｍＬ）に溶解させた。次に、フマル酸のジエチルエーテル／メタノール中の０．８Ｍ溶液（９：１、ｖ／ｖ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を加えた。油状の沈殿物が形成し、それは小さな針状物に変わった。混合物を濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に溶解させた。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、混合物を週末の間静置すると、その間に結晶が形成した。溶媒をデカンテーションし、結晶を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、（Ｒ，Ｒ）−Ａ−７一フマル酸塩（５７ｍｇ、収率９６％）を無色結晶として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．３７（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３７１】
単結晶回折を、グラファイト単色化Ｍｏ  Ｋａ線を利用してNonius KappaCCD単結晶回折計で実施した。測定の間、結晶を−６５℃に冷却した。回折画像を、Eval14を利用して一体化した。強度データを、ローレンツ効果及び偏光効果に関して補正した。半経験的なマルチスキャン吸収補正を適用した（SADABS）。
【０３７２】
構造をSHELXTにより解明した。この構造解明は、バルク結晶の相対配置が（Ｒ，Ｒ）か（Ｓ，Ｓ）のいずれかである［（Ｒ，Ｓ）でも（Ｓ，Ｒ）でもない］ことを示す。精密化を、標準的な方法で（SHELXL97による全ての反射のＦ２に対する精密化）、非水素原子の異方性変位パラメーターと共に実施した。全水素原子を、計算された位置及び親原子上の精密化された騎乗で配置した。右エナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）形態に対して（Ｒ，Ｒ））を、バイフィット対の注意深い検討により決定した。この分析は、結晶の圧倒的多数が（Ｒ，Ｒ）形態からなることを示した。（Ｒ，Ｒ）−Ａ−７一フマル酸塩の形成された結晶のＸ線分析の座標データを表２に示し、その３−Ｄ表示を図１に示す。
【０３７３】
【表２】
2018523707.tif 000098
【０３７４】
【表３】
2018523707.tif 000099
【０３７５】
単結晶回折により得られた結晶構造と、結晶のバッチ全体の特性との合致を確認するために、同じバッチから得た結晶の大きな集団も粉末回折により分析した。粉末回折を、ステップサイズ０．０１６６度で有効角約３度で、Vantec-1検出器を有するBruker D8 Advanceで実施した。パターンを、反射モードで、ブラッグ・ブレンターノ配置で、ヨハンソンモノクロメーターを使用して、集光性の湾曲Ｇｅ  １１１結晶により測定した。回折パターンを、室温で（２０℃）、単色のＣｕ  Ｋα１線を使用し、５〜５０度２シータの範囲で可変スリットにより測定すると、１２ｍｍの一定のフットプリントが生じた。
【０３７６】
ＳＸＲＤとＰＸＲＤの併用：
単結晶回折から得たデータを使用して、粉末回折パターンを、Ｃｕ  Ｋα１線により、０．０２度のステップサイズで５〜５０度２シータの範囲で、Mercuryソフトウェアによりシミュレートした。Bruker TOPASソフトウェアを使用して、計算された粉末回折パターンでは、格子セルパラメーターを調整して、粉末回折（２０℃）と単結晶回折（−６５℃）の温度の違いを補う。補正された計算による粉末パターンを測定による粉末パターンと比較すると、発明者らは優れた一致を見出し、測定された回折ピークで帰属されないものはなかった。補正された計算による粉末パターンに対応しない余分の回折ピークを測定すれば、別な化学種／ジアステレオマー［（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｒ）形態］の存在が示され得るだろう。著しい／相当な量の別のジアステレオマー及び／又は種が別の結晶相中に存在すれば、それはまず間違いなく新たな回折ピークをつくるだろうが、発明者らはそれを見ていない。したがって、（Ｒ，Ｒ）形態とは異なる形態が結晶バッチ内に存在することは全く示されていない。
【０３７７】
実施例３２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）（（Ｒ，Ｒ）−Ａ−１３ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩））
【化９５】
2018523707.tif 000100
Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、ジアステレオ異性体の１．６／９８．４混合物）の酢酸エチル溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。生じた懸濁液を還流に加熱し、沈殿物がほとんど完全に溶解するまでメタノールを加えた。混合物を室温に放冷し、週末の間静置した。溶媒をデカンテーションし、結晶を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物（Ｒ，Ｒ）−Ａ−１３ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）（１８０ｍｇ、収率７７％）を無色の結晶として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．０２（ｍ，４Ｈ）．（Ｒ，Ｒ）−Ａ−１３ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）の単結晶Ｘ線分析を実施例３１と同じ技法により実施した。この分析は、絶対配置が（Ｒ，Ｒ）形態であることを示した。形成された結晶から得たＸ線分析の座標データを表３に示し、その３−Ｄ表示を図２に示す。
【０３７８】
【表４】
2018523707.tif 000101
【０３７９】
【表５】
2018523707.tif 000102
【０３８０】
【表６】
2018523707.tif 000103
【０３８１】
実施例３３：
ヒトα７  ｎＡＣｈＲ結合アッセイ
化合物が放射性リガンドの結合をヒトα７  ｎＡＣｈＲから移す能力を、これらのリガンド依存性イオンチャネルに対する化合物の親和性の尺度として決定した。［１２５Ｉ］−αブンガロトキシン競合結合アッセイが、Cerep Poitiers,Franceによる契約下で、既報の方法に従い実施された（Sharples et al.,J Neurosci.2000;20(8):2783-91）。１７５ｃｍ２フラスコでコンフルエンシーに成長させた、ヒトα７ニコチン性アセチルコリン受容体を安定に発現するSH-SY5Y細胞を、（ｍｍ単位で）：（１５０  ＮａＣｌ、８  Ｋ２ＨＰＯ４、２  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４、３７℃）を含有する温ＰＢＳで短時間洗浄し、冷リン酸緩衝液中に剥がし取った。５００×ｇで３分間遠心分離することにより細胞を洗浄し、１０ｍＬの氷冷リン酸緩衝液に再懸濁させた。懸濁液を、Ultraturaxを使用して１０秒間ホモジナイズし、４５，０００×ｇで３０分間遠心分離した。ペレットをリン酸緩衝液（元のフラスコあたり０．５ｍＬ）に再懸濁させた。SH-SY5Y膜（３０μｇタンパク質）を、０．０５ｎＭ［１２５Ｉ］−αＢｇｔ及び試験化合物の段階希釈物と共に５０ｍＭリン酸緩衝液中２ｍＬの総体積でインキュベートした。α−ブンガロトキシン（１μＭ）の存在下で非特異的結合を決定した。試料を３７℃で１２０分間インキュベートした。Brandel Cell Harvesterを使用して、ワットマンＧＦＡ／Ｅろ紙（ＰＢＳ中０．３％ポリエチレンイミン中に一晩予浸した）でろ過することにより、反応を終了させた。各条件を、二連で計測した。シンチレーションカウンターを使用して、ろ紙を放射能に関して計数した。結果を、試験化合物の存在下で得られた対照特異的結合に対するパーセント阻害率として表した（ここで、阻害（％）＝１００−［（測定された特異的結合／対照の特異的結合）×１００］）。
【０３８２】
ヒルの式
【数１】
2018523707.tif 000104
を用いて平均反復値で作成した競合曲線の非線形回帰分析により、ＩＣ５０値（対照の特異的結合の最大半量阻害を生じさせる濃度）及びヒル係数（ｎＨ）を決定した（式中、Ｙ＝特異的結合、Ａ＝曲線の左側漸近線、Ｄ＝曲線の右側漸近線、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、及びｎＨ＝傾き係数）。
【０３８３】
この分析は、Cerepで開発されたソフトウェア（Hillソフトウェア）を用いて実施され、市販のソフトウェアSigmaPlot（登録商標）4.0 for Windows（登録商標）（（著作権）１９９７  ｂｙ  SPSS Inc.）によって生成されたデータと比較することによりバリデートされた。阻害定数（Ｋｉ）は、チェン・プルソフの式：
【数２】
2018523707.tif 000105
を使用して計算した（式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度、及びＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）。
【０３８４】
スキャッチャードプロットを用いてＫＤを決定する。結果を表４に提供する（ｈ−α７  Ｋｉ（μＭ）として報告する）。
【０３８５】
［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４競合結合（ｈ−５ＨＴ３  Ｋｉ（μＭ））
［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４競合結合試験が、Hope,A.G et al., “Characterization of a human 5-hydroxytryptamine3 receptor type A(h5-HT3R-AS)subunit stably expressed in HEK 293 cells, ” Brit.J.Pharmacol.,(1996)118:1237-1245に記載される方法に従い、Cerep Poitiers, Franceによる契約下で実施された。
【０３８６】
簡単に言うと、ヒト５−ＨＴ３セロトニン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１７５ｃｍ２フラスコでコンフルエンスになるまで成長させた。培養培地を吸引した後、（ｍＭ単位で）：（１５０  ＮａＣｌ、８  Ｋ２ＨＰＯ４、２  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４、３７℃）を含有する氷冷ＰＢＳ中で機械的に撹拌することによって細胞を収集し、４，０００ｇで１０分間遠心分離し、その後に細胞ペレットとして−８０℃で保存した。このペレットを、必要になったときに解凍し、氷冷ホモジナイゼーション緩衝液（トリス５０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ５．０ｍＭ、フッ化フェニルメチルスルホニル０．１ｍＭ、ｐＨ７．６）に再懸濁させてホモジナイズした。このホモジネートを４８，０００ｇ、４０℃で１０分間遠心分離した。得られたペレットを、（ｍＭ単位で）：ＮａＣｌ  １４０、ＫＣｌ  ２．８、ＣａＣｌ２  １．０；ＭｇＣｌ２、２．０；ＨＥＰＥＳ  １０（ｐＨ７．４）を含む氷冷結合緩衝液に再懸濁させ、上記のとおり遠心分離した。このペレットを氷冷結合緩衝液に再懸濁させ、Lowry et al., “Protein measurement with the Folin phenol reagent, ” J.Biol.Chem.,(1953)193,265-275）の方法によりタンパク質濃度を決定した。膜ホモジネートを結合緩衝液中約６００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度となるように調整した。アッセイチューブに、［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４及び試験化合物及び０．５ｍＬの膜ホモジネートを含む総反応体積１ｍｌの等容積の結合緩衝液をロードした。膜ホモジネートを加えることにより結合を開始させ、室温で１２０分間進行させた。３ｍｌの氷冷結合緩衝液を加え、予浸（０．１％（ｖ／ｖ）ポリエチレンイミン）したワットマンＧＦ／Ｂろ紙により直ちに真空ろ過して、結合した放射性リガンドと遊離している放射性リガンドとを分離した。結合緩衝液をさらに２×３ｍＬ加えてろ紙を洗浄し、シンチレーションカウンターを使用して放射能を計数した。
【０３８７】
結果は、試験化合物の存在下で得られた対照特異的結合に対するパーセント阻害率（阻害（％）＝１００−［（測定された特異的結合／対照の特異的結合）×１００］）として表した。
【０３８８】
ヒルの式
【数３】
2018523707.tif 000106
を用いて平均反復値で作成した競合曲線の非線形回帰分析により、ＩＣ５０値（対照の特異的結合の最大半量阻害を生じさせる濃度）及びヒル係数（ｎＨ）を決定した（式中、Ｙ＝特異的結合、Ａ＝曲線の左側漸近線、Ｄ＝曲線の右側漸近線、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、及びｎＨ＝傾き係数）。この分析は、Cerepで開発されたソフトウェア（Hillソフトウェア）を用いて実施され、市販のソフトウェアSigmaPlot（登録商標）4.0 for Windows（登録商標）（（著作権）１９９７  ｂｙ  SPSS Inc.）によって生成されたデータと比較することによりバリデートされた。
【０３８９】
阻害定数（Ｋｉ）は、チェン・プルソフの式
【数４】
2018523707.tif 000107
を用いて計算した（式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度、及びＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）。
【０３９０】
スキャッチャードプロットを用いてＫＤを決定する。結果は表４に提供する（ｈ−５ＨＴ３  Ｋｉ（μＭ）として報告する）。
【０３９１】
【表７】
2018523707.tif 000108
【０３９２】
参考までに、文献では、α７  ｎＡＣｈＲアゴニストＡＱＷ０５１が、Cerepにより提供された上述のアッセイにおいて２５５ｎＭのＫｉを有することが報告された（文献：Ｋｉ＝２８ｎＭ；遺伝子組み換えにより発現されたヒトα７−ｎＡＣｈＲ及び［１２５Ｉ］α−ＢＴＸ放射性リガンドを使用する放射性リガンド結合アッセイ；Feuerbach et al.,Br.J.Pharmacol.,2014,doi:10.1111/bph.13001）。
【０３９３】
実施例３４：
新奇物体認識課題：
新奇物体認識（ＮＯＲ）課題は、ＣＮＳ障害のげっ歯動物モデルにおける認知、特に認識記憶の評価に通常用いられている行動試験である。この試験は、げっ歯類が見慣れた物体と比較して新奇物体の探索により多くの時間を費やす自然の傾向に基づくものである。新奇物体を探索するという選択は、学習及び認識記憶の使用を反映する。この試験は、アルツハイマー病、他の神経変性疾患、及び精神障害に対する候補治療剤の評価に通常用いられている。
【０３９４】
手順：
体重３５０〜４００グラムの雄ウィスターラット（Harlan Laboratories）を逆明暗サイクルで飼育し、暗期の間に試験する。試験は、赤色光下約２〜７ルクスと計測される低ルクス条件下で行った。動物を馴化し、試験前日に秤量した。馴化の間、動物を円筒形のアリーナ内に置き、３分間探索させた。約２４時間後に、一組の同一の物体をアリーナの両側に置いて訓練（Ｔ１）を行った。３分間のセッションで動物に物体を探索させた。Ｔ１の開始前に、化合物の薬物動態プロファイルに応じて試験の１５〜６０分前に、動物に指定の治療を投与した。薬物又はビヒクルは、体重に基づき５ｍＬ／ｋｇで皮下投与した。Ｔ１の４８時間後に試験（Ｔ２）を行った。試験中、１つの見慣れた物体を新奇物体に置き換える。３分間のセッションで動物に両物体を探索させた。
【０３９５】
装置の仕様：
動物は、Noldus Ethovision XT(EthoVision XTバージョン：8.5,Noldus Inc. Wageningen, Netherlands）追跡ソフトウェアを使用して、分離帯として各物体につき周囲２センチメートル（ｃｍ）を用いて追跡した。試験アリーナは、高さ４０ｃｍの不透明で無光沢の黒色アクリル壁を有する直径８０ｃｍの円筒からなっていた。物体は、全体の大きさ（高さ８ｃｍ×直径８ｃｍ）が類似の特製の形状（円錐及び弾丸形）であり、治療群間で釣り合いを取った。
【０３９６】
データ分析及び統計：
接触時間は、動物が物体の周囲２ｃｍの範囲内で費やした時間の長さ（秒）として定義した。総接触時間が５秒以下であった動物は全て、試験から除外した。統計的有意性はマン・ホイットニーＵ検定を用いて決定し、基準はｐ＜０．０５に設定した。
【０３９７】
結果：
雄ウィスターラット（ｎ＝４〜２０匹／群）の物体認識課題における自然忘却。Ｔ１の３０分前に皮下投与によって試験化合物を投与した。試験化合物は４８時間の保持間隔を用いた物体認識（平均値＋ＳＥＭ）を改善した。＊ｐ＜０．０５＝新奇物体（Ｎ）対見慣れた物体（Ｆ）。結果を表５に示す。
【０３９８】
【表８】
2018523707.tif 000109
【０３９９】
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的且つ個別的に指示されたのと同等に本明細書において参照により組み込まれる。
【０４００】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され説明されているが、当業者には、そのような実施形態が例として提供されるに過ぎないことは明らかであろう。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内にある方法及び構造並びにそれらの均等物がそれにより包含されるものとする。
【図１】
2018523707.tif 000115
【図２】
2018523707.tif 000116
2018523707.tif 000117
2018523707.tif 000118
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月11日(2018.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）により表される化合物：
【化１】
2018523707.tif 000119
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立に、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル又は分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカルを表すか；或いは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）部分は、Ｒ１とＲ２が共にＣ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルを表す（３〜４員）炭素環を形成し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、及び前記Ｃ２〜Ｃ３−アルキルジラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、又は−ＯＲ３を含む４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ３は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル；分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル；又はＣ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、及び前記Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、又は−ＯＣＦ３を含む４つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、前記−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、前記−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は前記−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＲ８（ＣＯ）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ８、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表すか；或いは、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）部分は、Ｒ８とＲ９が共に、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；ここで、前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、前記少なくとも１つの環原子が窒素である場合、前記窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、前記少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、前記硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
ｍは、独立に、１〜６の整数を表す）；
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ４が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、独立に、−Ｃｌを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、独立に、−Ｆを表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が、独立に、非分岐Ｃ１−アルキルラジカルを表し、式（ＩＩａ）：
【化２】
2018523707.tif 000120
により表される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−イソプロピル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルキヌクリジン−３−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１’−アザスピロ［シクロプロパン−１，２’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−３’−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
ｉ）請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩；及び
ｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤
を含む医薬組成物。
【請求項１８】
それを必要とする患者の認知を改善する方法であって、前記患者に、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
それを必要とする患者における認知疾患及び／又は認知機能障害と関連する１つ以上の症状を治療又は改善する方法であって、前記患者に、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記認知機能障害が、限定的認知機能障害（ＬＣＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、認知症を伴う統合失調症、又は大うつ病性障害を含む、請求項１９に記載の方法。
【国際調査報告】
2018523707.tif 000121
2018523707.tif 000122