(57)【要約】本発明は、がん等の疾患の治療に有用なＬＳＤ１阻害剤である式Ｉの化合物に関する。2018510193.tif 000173
2018510193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018510193.tif 000163
の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
環Ａは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、環Ａの前記５〜１０員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つの環形成ヘテロ原子を有し、ＮまたはＳは任意に酸化され；前記Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し；
Ｘは、ＮまたはＣＲＸであり、ＲＸは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ１−４アルキルチオであり；
Ｕは、ＮまたはＣＲＵであり、ＲＵは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ１−４アルキルチオであり；
ＹはＮまたはＣＲ４であり；
ＺはＮまたはＣＲ５であり；
ただし、Ｕ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣ１−６アルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｌ１−Ｒ６、または−Ｌ２−ＮＲ７Ｒ８であり；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ任意に、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ９−、または、−ＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−であり；
Ｒ２は、出現ごとに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキルチオであり；
Ｒ３は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されるか；
または、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環、縮合Ｃ３−６シクロアルキル環、または縮合５員もしくは６員ヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、任意に、１つもしくは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、前記縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環または縮合Ｃ３−６シクロアルキル環の環炭素は、任意にカルボニル基で置き換えられ、
代替的に、前記縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環または縮合Ｃ３−６シクロアルキル環の同じ炭素に結合している２つのＲＡ置換基は、一緒になってＣ３−６シクロアルキル環または４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ任意に、Ｃｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
Ｒ６は、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、これらの各々は、任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＳから選択される０、１、または２つのヘテロ原子を、Ｒ７及びＲ８に結合している窒素原子に加えて有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意にオキソ基で置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され；
各ＲＡは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃｙ２、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃｙ３、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルは、それぞれ任意に、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
各ＲＢは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃｙ３、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃｙ４、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルは、それぞれ任意に、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
各Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、及びＣｙ４は、独立して、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの各々は、任意に、ＲＣｙから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され；
各ＲＣｙは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で置換されるか；
または、任意のＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ  ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で置換されるか；
または、任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員のヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され；
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で置換されるか；
または、任意のＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員のヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され；
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で置換されるか；
または、任意のＲｃ４及びＲｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ任意に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、及びＲｅ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
下付きのｍは１または２であり；
下付きのｎは１、２、３、または４である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2018510193.tif 000164
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2018510193.tif 000165
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＵがＣＲＵである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式ＩＩＩａ：
【化４】
2018510193.tif 000166
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ＹがＮである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ＹがＣＲ４である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ＺがＮである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ＺがＣＲ５である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙ及びＺがそれぞれＣＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、環Ａが、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、もしくは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、環Ａの前記５〜１０員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つの環形成ヘテロ原子を有し、ＮまたはＳは任意に酸化され、前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成する、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
環ＡがＣ６−１０アリールである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
環Ａがフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
環Ａが５〜１０員のヘテロアリールである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
環Ａが、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、または１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
環Ａがピリジルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、環Ａが、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つの環形成ヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ＮまたはＳは任意に酸化され、環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成する、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
環Ａが、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾリル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル；１Ｈ−ベンゾイミダゾリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、または２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
環Ａが、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾリル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；または２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
環Ａが、フェニル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル；ピリジル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾリル；１，３−ベンゾチアゾール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；８−キノキサリン−６−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル；または１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、Ｒ３が出現ごとに独立して、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｃｙ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環、縮合Ｃ３−６シクロアルキル環、または縮合５員もしくは６員ヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、任意に、１つもしくは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、前記縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環または縮合Ｃ３−６シクロアルキル環の環炭素は、任意にカルボニル基で置き換えられるか、
または、前記縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは縮合Ｃ３−６シクロアルキルの同じ炭素に結合している２つのＲＡ置換基が、一緒になってＣ３−６シクロアルキル環もしくは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、１−メチルピロリジン、４−メチル−３−オキソモルホリン、１−メチルイミダゾール、１−メチルピペリジン、１−メチル−２−オキソピロリジン、及び１−メチルピラゾールから選択される縮合環を形成し、これらの各々が、任意に１つまたは２つのＲＡ置換基で置換される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、モルホリニルメチル、または３−シアノ−１−ピロリジニルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、モルホリニルメチル、または３−シアノ−１−ピロリジニルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ３が出現ごとに、ＣＮ、Ｆ、ヒドロキシメチル、（ＣＨ３Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、ジフルオロメチル、アミノ、メチル、メトキシ、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ジメチルアミノ、４−メチルピペラジニルメチル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリノエチル、または３−シアノ−１−ピロリジニルメチルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ３が出現ごとに、ＣＮ、メチル、メトキシ、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ジメチルアミノ、４−メチルピペラジニルメチル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリノエチル、または３−シアノ−１−ピロリジニルメチルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ３が出現ごとに、ＣＮ、Ｆ、ヒドロキシメチル、（ＣＨ３Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、ジフルオロメチル、メチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ジメチルアミノ、モルホリニルメチル、（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、Ｃｌ、１−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、イソプロピル、エチル、（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（ＣＨ３）−、またはエトキシである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１が、−Ｌ１−Ｒ６または−Ｌ２−ＮＲ７Ｒ８である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１が−Ｌ２−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｌ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨ−、または−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１がＯＲａ１である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ１がＯＲａ１であり、Ｒａ１が、Ｃｙ４で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１がＯＲａ１であり、Ｒａ１がＣｙ４で置換されたメチレンである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１がＯＲａ１であり、Ｒａ１が、ＲＣｙから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される４〜１０員のヘテロシクロアルキルで置換されたメチレンである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１が、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−エチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−シアノエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−ヒドロキシエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−メトキシエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル、または（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１が、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシまたは（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ１が、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−エチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−シアノエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、（２−ヒドロキシプロピルピペリジン−３−イル）メトキシ、または２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ２がＨである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ４がＨである、請求項１から５及び７から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ５がＨである、請求項１から７及び９から３９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４１】
ｍが１である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
ｎが１である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、もしくはＩＶｆ：
【化５】
2018510193.tif 000167
【化６】
2018510193.tif 000168
を有する請求項１から５、７、９から２８、及び４２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４４】
式ＩＶｇ、ＩＶｈ、もしくはＩＶｉ：
【化７】
2018510193.tif 000169
を有する請求項１から５、７、９から２８、及び４２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４５】
式ＩＶａもしくはＩＶｂ：
【化８】
2018510193.tif 000170
を有する請求項１から５、７、９から２８、及び４２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４６】
式ＩＶａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃ：
【化９】
2018510193.tif 000171
を有する請求項１から５、７、９から２８、及び４２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４７】
式Ｖ：
【化１０】
2018510193.tif 000172
を有する請求項１から５及び７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
２つのＲ３置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５員ヘテロシクロアルキル環または縮合５員ヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、前記縮合５員ヘテロシクロアルキル環の環炭素は、任意にカルボニル基で置き換えられ；
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は結合またはＯ−Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＳから選択される０、１、または２つのヘテロ原子を、Ｒ７及びＲ８に結合している前記窒素原子に加えて有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４８】
４−（８−（４−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（４−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−｛５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
（３Ｓ）−１−［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボニトリル、
４−（８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−｛５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−（８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
５−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
４−（８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、及び、
４−（８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４９】
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シアノエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
メチル［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−フルオロベンジル］メチルカルバメート、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−｛８−［２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−［２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
５−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２−メチルニコチノニトリル、
メチル（５−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝ピリジン−２−イル）メチルカルバメート、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
５−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−メチルニコチノニトリル、
４−（８−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、及び、
メチル［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−フルオロフェニル］メチルカルバメートから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５０】
７−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド、
４−（８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シアノエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−｛８−［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル］−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シアノエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
Ｎ−［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−フルオロベンジル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−フルオロベンジル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル尿素
Ｎ−［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル尿素、
メチル［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ベンジル］メチルカルバメート、
４−（８−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛８−［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−（８−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−［３−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−［４−（メトキシメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
５−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−メチルベンゾニトリル、
Ｎ−（４−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル尿素、
４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛５−｛［（３Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−（８−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛８−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛８−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
５−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２−メトキシニコチノニトリル、
メチル［５−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−メチルフェニル］メチルカルバメート、
４−（８−（６−エチルピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−｛５−｛［（３Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
メチル（４−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝フェニル）メチルカルバメート、
Ｎ−（５−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
メチル（４−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２−フルオロフェニル）メチルカルバメート、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（６−エトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−｛５−｛［（３Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛８−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−（８−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−キノキサリン−６−イルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（４−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（７−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（６−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−｛８−［５−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−３−イル］−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル、
４−［５−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−３−イル｝メトキシ）−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−３−イル｝メトキシ）−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−３−イル｝メトキシ）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−３−イル｝メトキシ）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル、及び
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５１】
請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５２】
リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）の阻害方法であって、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記ＬＳＤ１と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５３】
疾患の治療方法であって、治療を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患ががんである、前記方法。
【請求項５４】
前記がんが血液がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記血液がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び反復濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または多発性骨髄腫から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記がんが、非上皮性悪性腫瘍、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器系がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、及び皮膚がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
疾患の治療方法であって、治療を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患がウイルス性疾患またはベータグロビン症である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん等の疾患の治療に有用なＬＳＤ１阻害剤であるヘテロ環式化合物及びそれらの組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エピジェネティック修飾は、遺伝的変異に影響を与え得るが、調節不全の場合、様々な疾患の発症の一因にもなり得る（Ｐｏｒｔｅｌａ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｍ．  Ｅｓｔｅｌｌｅｒ，  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，  ２０１０．  ２８（１０）：  ｐ．  １０５７−６８；  Ｌｕｎｄ，  Ａ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｍ．  ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ，  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，  ２００４．  １８（１９）：  ｐ．  ２３１５−３５）。最近になって、徹底的ながんのゲノム研究で、様々ながんにおいて、多くのエピジェネティック調節遺伝子がしばしば変異し、またはそれら自体の発現が異常なことが分かった（Ｄａｗｓｏｎ，  Ｍ．Ａ．  ａｎｄ  Ｔ．  Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，  Ｃａｎｃｅｒ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ：  ｆｒｏｍ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃｅｌｌ，  ２０１２．  １５０（１）：  ｐ．  １２−２７；  Ｗａｌｄｍａｎｎ，  Ｔ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ−−ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２０１３．  ２５（２）：  ｐ．  １８４−９；  Ｓｈｅｎ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｗ．  Ｌａｉｒｄ，  Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｇｅｎｏｍｅ  ａｎｄ  ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ．  Ｃｅｌｌ，  ２０１３．  １５３（１）：  ｐ．  ３８−５５）。これは、エピジェネティック調節因子が、がんのドライバーの役割を果たすか、または、腫瘍の形成もしくは疾患の進行が可能であることを暗示する。従って、脱調節されたエピジェネティック調節因子は、魅力ある治療標的である。
【０００３】
ヒトの疾患と関連している１つの特定の酵素は、最初に発見されたヒストンデメチラーゼのリジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）である（Ｓｈｉ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ＬＳＤ１．  Ｃｅｌｌ，  ２００４．  １１９（７）：  ｐ．  ９４１−５３）。これは、３つの主要なドメイン、すなわちヌクレオソームのターゲッティングで機能するＮ末端のＳＷＩＲＭ、タンパク質間相互作用に関わるタワードメイン、例えば、転写コリプレッサー、ＲＥ１抑制転写因子のコリプレッサー（ＣｏＲＥＳＴ）、最後に、その配列と構造がフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性モノアミンオキシダーゼ類（すなわち、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ）と相同性を持つＣ末端の触媒ドメインからなる（Ｆｏｒｎｅｒｉｓ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＬＳＤ１−ＣｏＲＥＳＴ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００７．  ２８２（２８）：  ｐ．  ２００７０−４；  Ａｎａｎｄ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅｓ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００７．  ２８２（４９）：  ｐ．  ３５４２５−９；  Ｓｔａｖｒｏｐｏｕｌｏｓ，  Ｐ．，  Ｇ．  Ｂｌｏｂｅｌ，  ａｎｄ  Ａ．  Ｈｏｅｌｚ，  Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ−１．  Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，  ２００６．  １３（７）：  ｐ．  ６２６−３２；  Ｃｈｅｎ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１）．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２００６．  １０３（３８）：  ｐ．  １３９５６−６１）。ＬＳＤ１は、別のリジン特異的デメチラーゼ（ＬＳＤ２）ともかなりの程度の相同性を持つ（Ｋａｒｙｔｉｎｏｓ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｆｌａｖｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００９．  ２８４（２６）：  ｐ．  １７７７５−８２）。生化学的作用機序は２つのイソフォームに保存されているが、それらの基質特異性は、異なると考えられおり、重複は比較的小さい。ＬＳＤ１とＬＳＤ２の酵素反応は、ＦＡＤの酸化還元過程に依存し、メチル化リジンでプロトン化窒素が必要であることは、ＬＳＤ１／２の活性を、ヒストン３の４または９位（Ｈ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９）でのモノ及びジメチル化リジンに限定すると考えられている。これらの機序は、ＬＳＤ１／２を、アルファケトグルタル酸依存性反応を介したモノ、ジ、及びトリメチル化リジンを脱メチル化できる他のヒストンデメチラーゼファミリー（すなわち、十文字ドメイン含有ファミリー）と区別す��（Ｋｏｏｉｓｔｒａ，  Ｓ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｋ．  Ｈｅｌｉｎ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２０１２．  １３（５）：  ｐ．  ２９７−３１１；  Ｍｏｓａｍｍａｐａｒａｓｔ，  Ｎ．  ａｎｄ  Ｙ．  Ｓｈｉ，  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ：  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ２０１０．  ７９：  ｐ．  １５５−７９）。
【０００４】
Ｈ３Ｋ４及びＨ３Ｋ９のメチル化ヒストンマークは、通常、それぞれ転写の活性化及び抑制を伴う。コリプレッサー複合体（例えば、ＣｏＲＥＳＴ）の一部として、ＬＳＤ１はＨ３Ｋ４を脱メチル化し、転写を抑制すると報告されているが、核ホルモン受容体複合体（例えば、アンドロゲン受容体）でのＬＳＤ１は、Ｈ３Ｋ９を脱メチル化し、遺伝子発現を活性化し得る（Ｍｅｔｚｇｅｒ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＬＳＤ１  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍａｒｋｓ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００５．  ４３７（７０５７）：  ｐ．  ４３６−９；  Ｋａｈｌ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ａｎｄ  ｆｏｕｒ  ａｎｄ  ａ  ｈａｌｆ  ＬＩＭ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００６．  ６６（２３）：  ｐ．  １１３４１−７）。これは、ＬＳＤ１の基質特異性が、会合因子によって決定され得、それによって、代替遺伝子の発現を状況依存的に調節していること示唆する。ヒストンタンパク質に加えて、ＬＳＤ１は非ヒストンタンパク質を脱メチル化し得る。これらは、ｐ５３（Ｈｕａｎｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ｐ５３  ｉｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｌｙｓｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００７．  ４４９（７１５８）：  ｐ．  １０５−８．）、Ｅ２Ｆ（Ｋｏｎｔａｋｉ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｉ．  Ｔａｌｉａｎｉｄｉｓ，  Ｌｙｓｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｅ２Ｆ１−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ，  ２０１０．  ３９（１）：  ｐ．  １５２−６０）、ＳＴＡＴ３（Ｙａｎｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ−ｂｏｕｎｄ  ＳＴＡＴ３  ｂｙ  ｈｉｓｔｏｎｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２０１０．  １０７（５０）：  ｐ．  ２１４９９−５０４）、Ｔａｔ（Ｓａｋａｎｅ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｖｉｒａｌ  Ｔａｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ａ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｓｔｅｐ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）．  ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ，  ２０１１．  ７（８）：  ｐ．  ｅ１００２１８４）、及びミオシンホスファターゼ標的サブユニット１（ＭＹＰＴ１）（Ｃｈｏ，  Ｈ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＢ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ＭＹＰＴ１  ｂｙ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１１．  ７１（３）：  ｐ．  ６５５−６０）を含む。非ヒストン基質のリストは、機能的プロテオミクス研究における技術の進歩とともに増えている。これらは、クロマチン再構築の調節を越えた、ＬＳＤ１の付加的な腫瘍形成の役割を示唆する。ＬＳＤ１は、他のエピジェネティック調節剤、例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＭＴ１）（Ｗａｎｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｌｙｓｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１  （ＫＤＭ１）  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｇｌｏｂａｌ  ＤＮＡ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，  ２００９．  ４１（１）：  ｐ．  １２５−９）及びヒストンデアセチラーゼ類（ＨＤＡＣ）の複合体（Ｈａｋｉｍｉ，  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  ｃｏｒｅ−ＢＲＡＦ３５  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅｓ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２００２．  ９９（１１）：  ｐ．  ７４２０−５；  Ｌｅｅ，  Ｍ．Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ａｎｄ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅｓ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２００６．  ２６（１７）：  ｐ．  ６３９５−４０２；  Ｙｏｕ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＣｏＲＥＳＴ  ｉｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣｏＲＥＳＴ−  ｈｕｍａｎ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２００１．  ９８（４）：  ｐ．  １４５４−８）とも関連する。これらの会合は、ＤＮＭＴまたはＨＤＡＣの活性を増やす。ＬＳＤ１阻害剤は、それ故、ＨＤＡＣまたはＤＮＭＴ阻害剤の効果を増強し得る。実際に、前臨床試験では、かかる可能性をすでに示している（Ｓｉｎｇｈ，  Ｍ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ，  ２０１１．  １３（８）：  ｐ．  ８９４−９０３；  Ｈａｎ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｒｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｓｉｌｅｎｃｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｂｙ  ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＮＭＴｓ  ａｎｄ  ＬＳＤ１  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ２０１３．  ８（９）：  ｐ．  ｅ７５１３６）。
【０００５】
ＬＳＤ１は、細胞増殖、上皮間葉移行（ＥＭＴ）、ならびに幹細胞生物学（胚性幹細胞及びがん幹細胞の両方）または体細胞の自己再生及び細胞形質転換を含めて、様々な生物学的過程に寄与することが報告されている（Ｃｈｅｎ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１）：  Ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｅｕｋａｒｙｏｔ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒ，  ２０１２．  ２２（１）：  ｐ．  ５３−９；  Ｓｕｎ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２０１０．  ３０（８）：  ｐ．  １９９７−２００５；  Ａｄａｍｏ，  Ａ．，  Ｍ．Ｊ．  Ｂａｒｒｅｒｏ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．  Ｉｚｐｉｓｕａ  Ｂｅｌｍｏｎｔｅ，  ＬＳＤ１  ａｎｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ：  ａ  ｎｅｗ  ｐｌａｙｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｔｗｏｒｋ．  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，  ２０１１．  １０（１９）：  ｐ．  ３２１５−６；  Ａｄａｍｏ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＬＳＤ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｂａｌａｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２０１１．  １３（６）：  ｐ．  ６５２−９）。特に、がん幹細胞またはがんを引き起こす細胞は、がん細胞の不均一性に寄与するある程度の多能性幹細胞特性を備える。この特徴が、がん細胞を、従来療法、例えば、化学療法または放射線療法に対してより耐性にすることがあり、ひいては治療後に再発させることがある（Ｃｌｅｖｅｒｓ，  Ｈ．，  Ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ：  ｐｒｅｍｉｓｅｓ，  ｐｒｏｍｉｓｅｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２０１１．  １７（３）：  ｐ．  ３１３−９；  Ｂｅｃｋ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｃ．  Ｂｌａｎｐａｉｎ，  Ｕｎｒａｖｅｌｌｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１３．  １３（１０）：  ｐ．  ７２７−３８）。ＬＳＤ１は、一連のがんにおいて、未分化型腫瘍開始またはがん幹細胞の表現型を維持すると報告された（Ｚｈａｎｇ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｏｘ２  Ｃｏｎｆｅｒｓ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ＬＳＤ１  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ，  ２０１３．  ５（２）：  ｐ．  ４４５−５７；  Ｗａｎｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｏｖｅｌ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｔａｒｇｅｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１１．  ７１（２３）：  ｐ．  ７２３８−４９）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、いくらかのあまり分化していない幹細胞様の表現型または白血病幹細胞（ＬＳＣ）能を保つ新生細胞の一例である。遺伝子発現アレイ及び次世代シーケンシングでのクロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ−Ｓｅｑ）を含むＡＭＬ細胞分析で、ＬＳＤ１は、複数の腫瘍形成プログラムに関わる遺伝子のサブセットを調節してＬＳＣを維持し得ることが分かった（Ｈａｒｒｉｓ，  Ｗ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＫＤＭ１Ａ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ＭＬＬ−ＡＦ９  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，  ２０１２．  ２１（４）：  ｐ．  ４７３−８７；  Ｓｃｈｅｎｋ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＳＤ１  （ＫＤＭ１Ａ）  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２０１２．  １８（４）：  ｐ．  ６０５−１１）。これらの発見は、ＡＭＬ等の幹細胞特性を有するがんを標的とする、ＬＳＤ１阻害剤の潜在的な治療効果を示唆する。
【０００６】
ＬＳＤ１の過剰発現は、膀胱がん、ＮＳＣＬＣ、乳がん、卵巣がん、神経膠腫、結腸直腸がん、非上皮性悪性腫瘍（軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、及び横紋筋肉腫を含む）、神経芽細胞腫、前立腺がん、食道扁平上皮がん、ならびに甲状腺乳頭がんを含む、多くの種類のがんでしばしば認められる。とりわけ、ＬＳＤ１の過剰発現は、臨床的に侵襲性の強いがん、例えば、再発前立腺がん、ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、乳がん、結腸がん、卵巣がん、食道扁平上皮がん、及び神経芽細胞腫と有意に関連することが研究で分かった。これらの研究で、ＬＳＤ１発現のノックダウンもしくはＬＳＤ１の小分子阻害剤での治療のどちらかが、がん細胞増殖の減少及び／またはアポトーシスの誘導をもたらした。例えば、Ｈａｙａｍｉ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｎｃｅｒｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１１．  １２８（３）：  ｐ．  ５７４−８６；  Ｌｖ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ２０１２．  ７（４）：  ｐ．  ｅ３５０６５；  Ｓｅｒｃｅ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  （Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １）  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｕｍｏｕｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｐｒｅ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｔｏ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒｅａｓｔ．  ＢＭＣ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，  ２０１２．  １２：  ｐ．  １３；  Ｌｉｍ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１）  ｉｓ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ＥＲ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ．  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２０１０．  ３１（３）：  ｐ．  ５１２−２０；  Ｋｏｎｏｖａｌｏｖ，  Ｓ．  ａｎｄ  Ｉ．  Ｇａｒｃｉａ−Ｂａｓｓｅｔｓ，  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１）  ｍＲＮＡ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＬＳＤ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．  Ｊ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｒｅｓ，  ２０１３．  ６（１）：  ｐ．  ７５；  Ｓａｒｅｄｄｙ，  Ｇ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＫＤＭ１  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｉｏｍａｓ．  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，  ２０１３．  ４（１）：  ｐ．  １８−２８；  Ｄｉｎｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＬＳＤ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１３．  １０９（４）：  ｐ．  ９９４−１００３；  Ｂｅｎｎａｎｉ−Ｂａｉｔｉ，  Ｉ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１／ＫＤＭ１Ａ／ＡＯＦ２／ＢＨＣ１１０）  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｎ  ｅｐｉｇｅｎ５ｅｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ，  Ｅｗｉｎｇ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ，  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ，  ａｎｄ  ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ．  Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ，  ２０１２．  ４３（８）：  ｐ．  １３００−７；  Ｓｃｈｕｌｔｅ，  Ｊ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ｉｓ  ｓｔｒｏｎｇｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｐｏｏｒｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９．  ６９（５）：  ｐ．  ２０６５−７１；  Ｃｒｅａ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｌｙｓｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１２．  １１：  ｐ．  ５２；  Ｓｕｉｋｋｉ，  Ｈ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，  ２０１０．  ７０（８）：  ｐ．  ８８９−９８；  Ｙｕ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，  ２０１３．  ４３７（２）：  ｐ．  １９２−８；  Ｋｏｎｇ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＲＢＰ２  ａｎｄ  ＬＳＤ１  ｉｎ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｒｏｍ  Ｊ  Ｍｏｒｐｈｏｌ  Ｅｍｂｒｙｏｌ，  ２０１３．  ５４（３）：  ｐ．  ４９９−５０３参照。
【０００７】
最近になって、ＬＳＤ１活性の阻害によるＣＤ８６発現の誘導が報告された（Ｌｙｎｃｈ，  Ｊ．Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＣＤ８６  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｓｕｒｒｏｇａｔｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １．  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ２０１３．  ４４２（１）：  ｐ．  １０４−６）。ＣＤ８６発現は、抗腫瘍免疫反応に関わる樹状細胞（ＤＣ）の突然変異のマーカーである。とりわけ、ＣＤ８６は、Ｔ細胞増殖を活性化する共刺激因子の役割を果たす（Ｇｒｅａｖｅｓ，  Ｐ．  ａｎｄ  Ｊ．Ｇ．  Ｇｒｉｂｂｅｎ，  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂ７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．  Ｂｌｏｏｄ，  ２０１３．  １２１（５）：  ｐ．  ７３４−４４；  Ｃｈｅｎ，  Ｌ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｂ．  Ｆｌｉｅｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１３．  １３（４）：  ｐ．  ２２７−４２）。
【０００８】
がんに関わることに加えて、ＬＳＤ１活性は、ウイルス病原性とも関係している。特に、ＬＳＤ１活性は、ウイルス複製及びウイルス遺伝子発現に関連していると思われる。例えば、ＬＳＤ１は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、及びβヘルペスウイルスのヒトサイトメガロウイルスを含む様々な種類のヘルペスウイルスのウイルス前初期遺伝子からの遺伝子発現を誘導する活性化補助因子の役割を果たす（Ｌｉａｎｇ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＪＭＪＤ２  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ  ｔｏ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｌａｔｅｎｃｙ．  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ，  ２０１３．  ５（１６７）：  ｐ．  １６７ｒａ５；  Ｌｉａｎｇ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１  ｂｌｏｃｋｓ  ａｌｐｈａ−ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｌｙｔｉｃ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｌａｔｅｎｃｙ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２００９．  １５（１１）：  ｐ．  １３１２−７）。この状況で、ＬＳＤ１阻害剤は、ウイルス複製を阻止し、ウイルス関連の遺伝子発現を変えることによる抗ウイルス活性を示した。
【０００９】
最近の研究で、遺伝子欠失または薬理学的介入のどちらかによるＬＳＤ１の阻害が、赤血球系細胞での胎児グロビン遺伝子発現を増加させたことも示されている（Ｓｈｉ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｆｅｔａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２０１３．  １９（３）：  ｐ．  ２９１−４；  Ｘｕ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｆｅｔａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ＢＣＬ１１Ａ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２０１３．  １１０（１６）：  ｐ．  ６５１８−２３）。胎児グロビン遺伝子の誘導は、成人ヘモグロビンの構成要素である正常なβグロビンの生成に障害のあるβサラセミア及び鎌状赤血球病を含めた、βグロビン症疾患の治療に有効である可能性がある（Ｓａｎｋａｒａｎ，  Ｖ．Ｇ．  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．  Ｏｒｋｉｎ，  Ｔｈｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｆｒｏｍ  ｆｅｔａｌ  ｔｏ  ａｄｕｌｔ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ．  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄ，  ２０１３．  ３（１）：  ｐ．  ａ０１１６４３；  Ｂａｕｅｒ，  Ｄ．Ｅ．，  Ｓ．Ｃ．  Ｋａｍｒａｎ，  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．  Ｏｒｋｉｎ，  Ｒｅａｗａｋｅｎｉｎｇ  ｆｅｔａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ：  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｂｅｔａ−ｇｌｏｂｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｂｌｏｏｄ，  ２０１２．  １２０（１５）：  ｐ．  ２９４５−５３）。さらに、ＬＳＤ１の阻害は、他の臨床上用いられる治療、例えば、ヒドロキシ尿素またはアザシチジンの薬効を高め得る。これらの薬剤は、少なくとも部分的に、異なる機序を介してγグロビン遺伝子発現を増加させることによって作用し得る。
【００１０】
要約すれば、ＬＳＤ１は、ヒストン及び非ヒストンタンパク質のエピジェネティックマークを変えることによって腫瘍成長に寄与する。累積するデータは、ＬＳＤ１の遺伝子欠失または薬理学的介入のどちらかが、変えられた遺伝子発現を正常化し、それによって、がん細胞における分化プログラムを成熟細胞型に誘導し、細胞増殖を減少させ、アポトーシスを促進させることを立証している。従って、ＬＳＤ１阻害剤は、単独で、または既存の治療薬剤との組合せで、ＬＳＤ１活性と関連する疾患の治療に有効であろう。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、とりわけ、式Ｉ：
【化１】
2018510193.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、可変構成要素は本明細書に定義される。
【００１２】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、さらに、ＬＳＤ１を式Ｉの化合物と接触させることを含むＬＳＤ１の阻害方法に関する。
【００１４】
本発明は、さらに、ＬＳＤ１を式Ｉの化合物と接触させることを含むＬＳＤ１の調節方法に関する。本発明は、さらに、ＬＳＤ１を式Ｉの化合物と接触させることを含むＬＳＤ１の仲介方法に関する。本発明は、さらに、ＬＳＤ１を式Ｉの化合物と接触させることを含むＬＳＤ１のシグナル伝達の調節方法に関する。
【００１５】
本発明は、さらに、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者のＬＳＤ１介在疾患の治療方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、とりわけ、ＬＳＤ１を阻害する化合物、例えば、式Ｉ：
【化２】
2018510193.tif 000004
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。ここで、
環Ａは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、環Ａの該５〜１０員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つの環形成ヘテロ原子を有し、ＮまたはＳは任意に酸化され；該Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し；
Ｘは、ＮまたはＣＲＸであり、ＲＸは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ１−４アルキルチオであり；
Ｕは、ＮまたはＣＲＵであり、ＲＵは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ１−４アルキルチオであり；
ＹはＮまたはＣＲ４であり；
ＺはＮまたはＣＲ５であり；
ただし、Ｕ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣ１−６アルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｌ１−Ｒ６、または−Ｌ２−ＮＲ７Ｒ８であり；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ任意に、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ９−、または、−ＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−であり；
Ｒ２は、出現ごとに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ３は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されるか；
または、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環、縮合Ｃ３−６シクロアルキル環、または縮合５員もしくは６員ヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、任意に、１つもしくは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、該縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環または縮合Ｃ３−６シクロアルキル環の環炭素は、任意にカルボニル基で置き換えられ、
代替的に、該縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環または縮合Ｃ３−６シクロアルキル環の同じ炭素に結合している２つのＲＡ置換基は、一緒になってＣ３−６シクロアルキル環または４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ任意に、Ｃｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
Ｒ６は、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、これらの各々は、任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＳから選択される０、１、または２つのヘテロ原子を、Ｒ７及びＲ８に結合している窒素原子に加えて有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意にオキソ基で置換され、該ヘテロシクロアルキルは、任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され；
各ＲＡは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃｙ２、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃｙ３、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルは、それぞれ任意に、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
各ＲＢは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃｙ３、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃｙ４、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルは、それぞれ任意に、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
各Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、及びＣｙ４は、独立して、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの各々は、任意に、ＲＣｙから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され；
各ＲＣｙは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で置換されるか；
または、任意のＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ  ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で置換されるか；
または、任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員のヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され；
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝いｋＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で置換されるか；
または、任意のＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員のヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され；
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で置換されるか；
または、任意のＲｃ４及びＲｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ任意に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され；
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、及びＲｅ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
下付きのｍは１または２であり；
下付きのｎは１、２、３、または４である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化３】
2018510193.tif 000005
を有する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【化４】
2018510193.tif 000006
を有する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＵはＣＲＵである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩｂ：
【化５】
2018510193.tif 000007
を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＵはＮである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩａ：
【化６】
2018510193.tif 000008
を有する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ＹはＮである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ４である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＺはＮである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＺはＣＲ５である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺは各々ＣＨである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｕ、Ｙ、及びＺがそれぞれＮであるか；（ｉｉ）Ｕ及びＺがＮであり、ＹがＣＲ４であるか；（ｉｉｉ）Ｕ及びＹがＮであり、ＺがＣＲ５であるか；（ｉｖ）ＵがＮであり、ＹがＣＲ４であり、ＺがＣＲ５であるか；（ｖ）ＵがＣＲＵであり、Ｙ及びＺがともにＮであるか；（ｖｉ）ＵがＣＲＵであり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ５であるか；または、（ｖｉｉ）ＵがＣＲＵであり、ＹがＣＲ４であり、ＺがＮである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｕ、Ｙ、及びＺはそれぞれＮである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｕ及びＺはＮであり、ＹはＣＲ４である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｕ及びＹはＮであり、ＺはＣＲ５である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ＵはＮであり、ＹはＣＲ４であり、ＺはＣＲ５である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ＵはＣＲＵであり、Ｙ及びＺはともにＮである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ＵはＣＲＵであり、ＹはＮであり、ＺはＣＲ５である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＵはＣＲＵであり、ＹはＣＲ４であり、ＺはＮである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｕ、Ｙ、及びＺのうちの２つがＮである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｕ、Ｙ、及びＺのうちの１つがＮである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、環Ａの該５〜１０員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つの環形成ヘテロ原子を有し、ＮまたはＳは任意に酸化され；該４〜１０員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、環Ａの該５〜６員のヘテロアリールまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つの環形成ヘテロ原子を有し、ＮまたはＳは任意に酸化され；該４〜１０員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、環ＡはＣ６−１０アリールである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、環Ａは５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは５員のヘテロアリールである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、または１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリルである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、環Ａはピリジルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つの環形成ヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ＮまたはＳは任意に酸化され、環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つの環形成ヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ＮまたはＳは任意に酸化され、環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾリル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル；３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル；１Ｈ−ベンゾイミダゾリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、または２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾリル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；または２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾリル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；または２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル；ピリジル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾリル；１，３−ベンゾチアゾール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；８−キノキサリン−６−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル；または１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル；ピリジル；１Ｈ−インダゾリル；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾリル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル；３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル；１Ｈ−ベンゾイミダゾリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾリル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル；１，３−ベンゾチアゾール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル；８−キノキサリン−６−イル；または２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、出現ごとに独立して、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｃｙ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、出現ごとに、ＣＮ、メチル、メトキシ、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ジメチルアミノ、４−メチルピペラジニルメチル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリノエチル、または３−シアノ−１−ピロリジニルメチルである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環、縮合Ｃ３−６シクロアルキル環、または縮合５員もしくは６員ヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され；該縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環または縮合Ｃ３−６シクロアルキル環の環炭素は、任意にカルボニル基で置き換えられる。
【００５５】
代替的に、該縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは縮合Ｃ３−６シクロアルキルの同じ炭素に結合している２つのＲＡ置換基は、一緒になってＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、該縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環または縮合Ｃ３−６シクロアルキルの同じ炭素に結合している２つのＲＡ置換基は、一緒になってシクロプロピル基を形成する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、１−メチルピロリジン、４−メチル−３−オキソモルホリン、１−メチルイミダゾール、１−メチルピペリジン、１−メチル−２−オキソピロリジン、及び１−メチルピラゾールから選択される縮合環を形成し、これらの各々は、任意に１つまたは２つのＲＡ置換基で置換される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン、３−オキソモルホリン、イミダゾール、ピペリジン、２−オキソピロリジン、及びピラゾールから選択される縮合環を形成し、これらの各々は、任意に１つまたは２つのＲＡ置換基で置換される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、モルホリニルメチル、または３−シアノ−１−ピロリジニルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、モルホリニルメチル、または３−シアノ−１−ピロリジニルである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ、Ｆ、ヒドロキシメチル、（ＣＨ３Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、ジフルオロメチル、アミノ、メチル、メトキシ、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ジメチルアミノ、４−メチルピペラジニルメチル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリノエチル、または３−シアノ−１−ピロリジニルメチルである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、出現ごとに、ＣＮ、Ｆ、ヒドロキシメチル、（ＣＨ３Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、ジフルオロメチル、メチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ジメチルアミノ、モルホリニルメチル、（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、Ｃｌ、１−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、イソプロピル、エチル、（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（ＣＨ３）−、またはエトキシである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ、Ｆ、ヒドロキシメチル、（ＣＨ３Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、ジフルオロメチル、アミノ、メチル、メトキシ、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ジメチルアミノ、４−メチルピペラジニルメチル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリノエチル、もしくは３−シアノ−１−ピロリジニルメチル、（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−メチル、Ｃｌ、１−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、イソプロピル、エチル、（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（ＣＨ３）−、またはエトキシである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、縮合Ｃ３−６シクロアルキル、または縮合５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し、これらの各々は、任意に、１〜２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され；該縮合５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは縮合Ｃ３−６シクロアルキルの環炭素は、任意にカルボニル基で置き換えられる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、これは、任意に、１〜２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、該縮合５員または６員ヘテロシクロアルキルの環炭素は、任意にカルボニル基で置き換えられる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル；２，３−ジヒドロオキサゾリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾリル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジニル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジニル；または２，３−ジヒドロフラニル基を形成し、これらの各々は、任意に、１〜２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基を形成し、これは、任意に、１つのＲＡ置換基で置換される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基を形成し、これは、任意に、１つのＲＡ置換基で置換される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合２，３−ジヒドロオキサゾリル基を形成し、これは、任意に、１つのＲＡ置換基で置換される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾリル基を形成し、これは、任意に、１つのＲＡ置換基で置換される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、環Ａ上の２つの隣接するＲ３置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合２，３−ジヒドロフラニル基を形成し、これは、任意に、１つのＲＡ置換基で置換される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＲＡはＣ１−４アルキルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ＲＡはメチルである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＲＡは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４であり、Ｒｃ４及びＲｄ４はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＲＡは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ６または−Ｌ２−ＮＲ７Ｒ８である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｌ２−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−４アルキレン−ＮＨ−、または、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレンである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキレンである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＳから選択される０、１、または２つのヘテロ原子を、Ｒ７及びＲ８に結合している該窒素原子に加えて有する４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意にオキソ基で置換され、該ヘテロシクロアルキルは、任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ６である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、これらの各々は、任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、これは、任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はピロリジニル−Ｃ１−４アルキルであり、これは、任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はピロリジニルメチレンであり、これは、任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はピペリジニル−Ｃ１−４アルキルであり、これは、任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はピペリジニルメチレンであり、これは、任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＲａ１である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＲａ１であり、Ｒａ１は、Ｃｙ４で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＲａ１であり、Ｒａ１はＣｙ４で置換されたメチレンである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＲａ１であり、Ｒａ１は、ＲＣｙから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される４〜１０員のヘテロシクロアルキルで置換されたメチレンである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＲａ１であり、Ｒａ１は、ＲＣｙから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されたメチレンである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ４は、ＲＣｙから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるピロリジニルまたはピペリジニルである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−エチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−シアノエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−ヒドロキシエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−メトキシエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル、または（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシまたは（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−エチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−シアノエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、（２−ヒドロキシプロピルピペリジン−３−イル）メトキシ、または２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−エチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−シアノエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−ヒドロキシエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（２−メトキシエチルピペリジン−３−イル）メトキシ、４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル、（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ、または２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＲＵはＨである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ＲＸはＨである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、もしくはＩＶｆ：
【化７】
2018510193.tif 000009
またはその医薬的に許容される塩を有する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式ＩＶｇ、ＩＶｈ、もしくはＩＶｉ：
【化８】
2018510193.tif 000010
またはその医薬的に許容される塩を有する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶａもしくはＩＶｂ：
【化９】
2018510193.tif 000011
またはその医薬的に許容される塩を有する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶａを有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶｂを有する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶｃを有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶｄを有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶｅを有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶｆを有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶｇを有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶｈを有する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶｉを有する。
【０１１５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、本開示は、式Ｖ：
【化１０】
2018510193.tif 000012
を有する化合物を提供する。式中、Ｘ１はＣＨまたはＮである。
【０１１６】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では：
２つのＲ３置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５員ヘテロシクロアルキル環または縮合５員ヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、該縮合５員ヘテロシクロアルキル環の環炭素は、任意にカルボニル基で置き換えられ；
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は結合またはＯ−Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＳから選択される０、１、または２つのヘテロ原子を、Ｒ７及びＲ８に結合している該窒素原子に加えて有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキルは、任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換される。
【０１１７】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘ１はＣＨである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘ１はＮである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｌ２は結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ９−、または、−ＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−である。これらの実施形態のいくつかの態様では、２つのＲ３置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５員ヘテロシクロアルキル環または縮合５員ヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、該縮合５員ヘテロシクロアルキル環の環炭素は、任意にカルボニル基で置き換えられる。いくつかの例では、該縮合５員ヘテロシクロアルキル環の環炭素は、カルボニル基で置き換えられる。いくつかの例では、ＲＡは、メチル等のＣ１−４アルキルである。いくつかの例では、該縮合５員ヘテロシクロアルキル環または縮合５員ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を環の成員として有する。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＳから選択される０、１、または２つのさらなるヘテロ原子を、環の成員として有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキルは基の環形成炭素原子は、任意にオキソ基で置換され、該ヘテロシクロアルキルは、任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換される。いくつかの例では、ＲＢはメチル等のＣ１−４アルキルである。
【０１１８】
式Ｖの化合物の１つの実施形態では、Ｌ２は結合である。式Ｖの化合物の別の実施形態では、Ｌ２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−である。式Ｖの化合物のさらに別の実施形態では、Ｌ２は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１１９】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ３置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたは２つのＲＡ置換基で任意に置換される縮合ピラゾール環を形成する。これらの実施形態のいくつかの態様では、ＲＡはメチル等のＣ１−４アルキルである。
【０１２０】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ３置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合２−オキソオキサゾリジン環を形成し、これは、任意に１つまたは２つのＲＢ置換基で置換される。これらの実施形態のいくつかの態様では、ＲＢはメチル等のＣ１−４アルキルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、式Ｖの部分
【化１１】
2018510193.tif 000013
は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル；１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル；３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル；５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル；４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル；２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル；１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル、４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−メチルニコチノニトリル、または５，６−ジメチルピリジン−３−イルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａ、ＶＩｂ、またはＶＩｃ：
【化１２】
2018510193.tif 000014
【化１３】
2018510193.tif 000015
を有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａを有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｂを有する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｃを有する。
【０１２６】
明確にするために別々の実施形態の中に記載される本発明の特定の特長は、組み合わせて単一の実施形態でも提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の中に記載される本発明の様々な特長は、別々にも、または任意の適切な小結合においても提供され得る。
【０１２７】
本明細書で使用される、「任意に置換される」という表現は、置換されない、または置換されることを意味する。本明細書で使用される、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、一価の置換基で置き換えられること、または、２つの水素原子が末端オキソ基のような二価の置換基で置き換えられることを意味する。所与の原子の置換は、価数によって制限されることが理解される。これら定義にわたって、「Ｃｉ−ｊ」の表現は、端点を含む範囲を示し、ｉ及びｊは整数であり、炭素数を示す。例としては、Ｃ１−４、Ｃ１−６等が挙げられる。
【０１２８】
「ｚ員」（ここでｚは整数）という表現は、通常、ある部分における環形成原子の数を示し、この場合、環形成原子の数はｚである。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の一例である。
【０１２９】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキル」という表現は、ｉからｊ個の炭素を有し、直鎖もしく分岐であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチル等の化学基が挙げられる。
【０１３０】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキレン」という表現は、ｉからｊ個の炭素を有し、直鎖もしく分岐であり得る飽和の二価の連結炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、該アルキレン基は、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。アルキレン部分の例としては、限定されないが、メチレン、エチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン、１，１−プロピレン、イソプロピレン等の化学基が挙げられる。
【０１３１】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルコキシ」という表現は、式−Ｏ−アルキルの基であって、該アルキル基がｉからｊ個の炭素を有する基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ならびにプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３２】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルケニル」は、１つ以上の炭素間二重結合を有し、ｉからｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、該アルケニル部分は２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられる。
【０１３３】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキニル」は、１つ以上の炭素間三重結合を有し、ｉからｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、該アルキニル部分は２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。
【０１３４】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキルアミノ」という表現は、式−ＮＨ（アルキル）の基であって、該アルキル基が、ｉからｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキルアミノ基は、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、またはプロピルアミノ等である。
【０１３５】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ジ−Ｃｉ−ｊアルキルアミノ」という表現は、式−Ｎ（アルキル）２の基であって、該２つのアルキル基がそれぞれ独立して、ｉからｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該ジアルキルアミノ基は、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ等である。
【０１３６】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキルチオ」という表現は、式−Ｓ−アルキルの基であって、該アルキル基が、ｉからｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキルチオ基は、Ｃ１−４アルキルチオ、例えば、メチルチオまたはエチルチオ等である。
【０１３７】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【０１３８】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「アリール」という用語は、単環式もしくは多環式（例えば、２、３、もしくは４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素、例えば、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等を指す。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、該アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態では、該アリール基はフェニルである。
【０１３９】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「アリール−Ｃｉ−ｊアルキル」という表現は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。アリール−Ｃｉ−ｊアルキル基の例はベンジルである。
【０１４０】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１４１】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊシクロアルキル」という表現は、ｉからｊ個の環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分であって、任意に、環構造の一部として、１つ以上のアルケニレン基を含んでいてもよい部分を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式の（例えば、２、３、もしくは４つの縮合環を有する）環系を含み得る。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、該縮合芳香族基の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して、当該コアまたは骨格に結合することができる。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ５−６シクロアルキルである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル等が挙げられる。さらなるシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１４２】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊシクロアルキル−Ｃｉ−ｊアルキル」という表現は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。Ｃｉ−ｊシクロアルキル−Ｃｉ−ｊアルキル基の例はシクロプロピルメチルである。
【０１４３】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊハロアルコキシ」は、ｉからｊ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例はＯＣＦ３である。ハロアルコキシ基のさらなる例は、ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、該ハロアルコキシ基は、フッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該ハロアルコキシ基は、Ｃ１−４ハロアルコキシである。
【０１４４】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、もしくはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、該ハロ置換基はＦである。
【０１４５】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊハロアルキル」という表現は、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子を１から２ｓ＋１個有するアルキル基であって、「ｓ」が該アルキル基の炭素原子数であり、ｉからｊ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基は、フッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１４６】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、イオウ、及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式（例えば、２、３、もしくは４つの縮合環を有する）芳香族ヘテロ環部分を指す。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、５〜１０員または５〜６員である。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、５員である。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、６員である。該ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子環員を含む場合、該ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。該ヘテロアリール基の該環（複数可）の窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニル、トリアジニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、または１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリルである。
【０１４７】
５員のヘテロアリールは、５つの環形成原子を有し、該環形成原子のうちの１つ以上がＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、該５員のヘテロアリール基は、１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該５員のヘテロアリール基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該５員のヘテロアリール基は、１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該５員のヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子環員を有する。環形成員の例としては、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、及びＳが挙げられる。５員環ヘテロアリールの例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルである。
【０１４８】
６員のヘテロアリールは、６つの環形成原子を有し、該環形成原子のうちの１つ以上がＮであるヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、該６員のヘテロアリール基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該６員のヘテロアリール基は、１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該６員のヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子環員を有する。環形成員の例としては、ＣＨ及びＮが挙げられる。６員環のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
【０１４９】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ヘテロアリール−Ｃｉ−ｊアルキル」という表現は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。ヘテロアリール−Ｃｉ−ｊアルキル基の例はピリジルメチルである。
【０１５０】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族ヘテロ環式の環系であって、任意に該環構造の一部として１つ以上の不飽和を含んでもよく、かつ、窒素、イオウ、及び酸素から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する環系を指す。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１つのヘテロ原子環員を有する。該ヘテロシクロアルキル基が複数のヘテロ原子を環の中に含む場合、該ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。環形成員の例としては、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、スピロ系を含めて、単環式または多環式（例えば、２、３、もしくは４つの縮合環を有する）の環系を含み得る。ヘテロシクロアルキルの定義には、該非芳香環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン等も含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、該縮合芳香族基の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して、当該コアまたは骨格に結合することができる。該環形成ＳまたはＮ原子は、任意に「酸化」されて、価数に応じて１つまたは２つのオキソ基を含んでもよい（例えば、スルホニルもしくはスルフィニルまたはＮ−オキシド）。該ヘテロシクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子は、オキソ部分を含んで環形成カルボニルを形成することができる。いくつかの実施形態では、環形成窒素原子は４級化されてもよい。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキルは、５〜１０員、４〜１０員、４〜７員、５員、または６員である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２−オキソピロリジニル、３−オキソモルホリニル、２−オキソオキサゾリジニル、及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基のさらなる例としては、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル；２，３−ジヒドロオキサゾリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾリル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジニル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジニル；または２，３−ジヒドロフラニルが挙げられる。さらなる実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアザパニル、またはジアザスピロノナニルである。さらに別の実施形態において、該ヘテロシクロアルキル基は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾリル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；または２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランである。
【０１５１】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ヘテロシクロアルキル−Ｃｉ−ｊアルキル」という表現は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル−Ｃｉ−ｊアルキルの例はピロリジニルメチルである。
【０１５２】
本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であり得る。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーが、別段の指示のない限り対象とされる。不斉置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離され得る。光学不活性な出発物質からの光学活性体の調製方法は、当技術分野では公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割や、立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物に存在することがあり、すべてのかかる安定な異性体が本発明で企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されているが、異性体混合物として単離されてもよいし、別々の異性体として単離されてもよい。
【０１５３】
本発明の化合物がキラル中心を含む場合、該化合物は、あらゆる可能性のある立体異性体であり得る。単一のキラル中心を備えた化合物では、該キラル中心の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。２つのキラル中心を備えた化合物では、該キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得るので、該キラル中心の配置は、（Ｒ）と（Ｒ）、（Ｒ）と（Ｓ）；（Ｓ）と（Ｒ）、または（Ｓ）と（Ｓ）になり得る。３つのキラル中心を備えた化合物では、該３つのキラル中心の各々の立体化学は、それぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得るので、該キラル中心の配置は、（Ｒ）、（Ｒ）、及び（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｒ）、及び（Ｓ）；（Ｒ）、（Ｓ）、及び（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｓ）、及び（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｒ）、及び（Ｒ）；（Ｓ）、（Ｒ）、及び（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｓ）、及び（Ｒ）；または、（Ｓ）、（Ｓ）、及び（Ｓ）になり得る。
【０１５４】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多くの方法のいずれかによって行うことができる。方法例としては、光学活性で、塩形成性の有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、Ｄ及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または、各種の光学活性カンファースルホン酸、例えば、β−カンファースルホン酸である。分別再結晶法に適した他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な形）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１５５】
ラセミ混合物の分割は、光学活性の分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によっても行うことができる。適切な溶出用の溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【０１５６】
本発明の化合物は、互変異性型も含む。互変異性型は、単結合と隣り合う二重結合の交換と同時にプロトン転移によって生じる。互変異性型は、同じ実験式及び全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトン移動互変異性体を含む。プロトン移動互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびに、ヘテロ環系の２つ以上の位置をプロトンが占めることができる環構造、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態にあることも、適切な置換によって１つの構造に立体的に固定されることも可能である。
【０１５７】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体を含むこともできる。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。
【０１５８】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示された構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体のすべてを含むことを意図されている。１つの特定の互変異性型として本明細書で名称または構造で特定される化合物は、特別の定めのない限り、他の互変異性型を含むことを意図されている。本発明の化合物は、それらが製造または形成される方法によって限定されない。例えば、本発明は、合成によって調製される化合物、生物学的過程もしくは変換によって形成される化合物、またはそれらの組合せを含む。
【０１５９】
すべての化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、水及び溶媒等の他の物質とともに（例えば、水和物及び溶媒和物）認められることもあるし、単離されることもある。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはそれらの塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、該化合物が、少なくとも部分的に、または実質的に、それが形成もしくは検出された環境から分離されることを意味する。部分的な分離とは、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を挙げることができる。実質的な分離とは、本発明の化合物またはそれらの塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または、少なくとも約９９重量％含む組成物を挙げることができる。化合物及びそれらの塩の単離方法は、当技術分野では通常のものである。
【０１６１】
「医薬的に許容される」という表現は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、人間及び動物の組織に接触する用途に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症なしで、合理的な効果／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、及び／または投薬形態を指すために用いられる。
【０１６２】
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解され、通常は、温度、例えば反応温度を指し、それは大体、その反応が行われる部屋の温度であり、例えば、約２０℃から約３０℃の温度である。
【０１６３】
本発明は、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩も含む。本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩型に転換することで変換された、開示される化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩を含む。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的手法によって合成され得る。通常、かかる塩は、遊離の酸または塩基型のこれら化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、またはこれら二者の混合物中で反応させることで調製できる。通常は、エーテル、酢酸エチル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性溶媒が好適である。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  １９８５），  ｐ．  １４１８，  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６（１），  １−１９，及びＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  （Ｗｉｌｅｙ，  ２００２）に見られる。
【０１６４】
以下の略語が本明細書で用いられる場合がある：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（気圧（複数可））；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ｂｒ（ブロード）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算値）；ｄ（二重項）；ｄｄ（二重項の二重項）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム（複数可））；ｈ（時間（複数可））；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）Ｊ（結合定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；ｍ（多重項）；Ｍ（モーラー）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム（複数可））；ｍｉｎ．（分（複数可））；ｍＬ（ミリリットル（複数可））；ｍｍｏｌ（ミリモル（複数可））；Ｎ（規定）；ｎＭ（ナノモーラー）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモーラー）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重項）；ｔ（三重項または第三）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（第三）；ｔｔ（三重項の三重項）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム（複数可））；μＬ（マイクロリットル（複数可））；μＭ（マイクロモーラー）；ｗｔ％（重量パーセント）。
【０１６５】
合成
本発明の化合物とそれらの塩は、既知の有機合成技術を用いて調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０１６６】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と、該反応が行われる温度、例えば、該溶媒の凍結温度から該溶媒の沸点に及び得る温度で、実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応段階によって、特定の反応段階に適切な溶媒は、当業者によって選択され得る。
【０１６７】
本発明の化合物の調製は、各種化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる、Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （２００６）に見出すことができる。合成スキームにおける保護基は、通常「ＰＧ」で表される。
【０１６８】
反応は当技術分野で公知の任意の適切な方法に従って観察され得る。例えば、生成物の生成は、分光学的方法、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析、またはクロマトグラフ法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で観察することができる。化合物は、当業者によって、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”  Ｋａｒｌ  Ｆ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ，  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．  Ｃｏｍｂｓ  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ６（６），  ８７４−８８３、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）及び順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法で精製され得る。
【０１６９】
スキーム１
【化１４】
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本発明の化合物は、スキーム１に略述する合成経路を介して調製することができる。市販の出発物質１は、式２のボロン酸またはエステル（Ｒ＝Ｈまたはアルキル）と標準鈴木条件下（例えば、パラジウム触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下）で鈴木カップリングを経て、化合物３を提供することができる。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下での化合物３の臭素化で式４の化合物を得ることができる。化合物４と式５のカルボニル誘導体（ＨａｌはＣｌやＢｒ等のハライド）との高温での縮合で、式６の二環式化合物を生成することができる。化合物６の臭素を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステル、または適切に置換された金属である式７の化合物［例えば、ＭがＢ（ＯＲ）２、Ｓｎ（アルキル）４、またはＺｎ−Ｈａｌ］と、標準鈴木カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下）もしくは標準スティルカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）、または標準根岸カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）でカップリングし、式８の誘導体を得ることができる。別の方法として、化合物７は環状アミン（この場合、ＭはＨであり、アミンの窒素に結合している）の場合があり、アリール臭化物６の環状アミン７とのカップリングは、ブッフバルトアミノ化条件下（例えば、パラジウム触媒及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下）で行うことができる。化合物８のメトキシ基の塩素への変換を、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）の存在下、適切な温度で行って、式９の化合物を得ることができる。水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、またはジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下、高温において、式１０の求核試薬（この場合、Ｒ１−Ｍはアルコールまたはアミンであり、例えば、Ｍは、アルコールの酸素またはアミンの窒素に結合しているＨである）による化合物９の塩素の置換で、式１１の化合物を得ることができる。別の方法として、化合物９と化合物１０のカップリングを、標準鈴木条件（Ｍがボロン酸もしくはエステルの場合）、もしくは標準スティルカップリング条件［ＭがＳｎ（アルキル）４の場合］、または標準根岸カップリング条件（ＭがＺｎ−Ｈａｌの場合）下で行って、化合物１１を得ることができる。
【０１７０】
スキーム２
【化１５】
2018510193.tif 000017
本発明の化合物は、スキーム１に記載の通りに調製することができる化合物４から開始するスキーム２に略述する合成経路を介して調製することができる。化合物４は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応に続いて、ヒドロキシルアミンとの反応によって、式１２のホルムアミドオキシム誘導体に変換することができる。ホルムアミドオキシム誘導体１２は、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）との反応による環化を経て、式１３のトリアゾール化合物を提供することができる。化合物１３からの化合物１４の調製は、スキーム１の記載と同様の条件（すなわち、化合物８からの化合物１１の調製に用いられる条件）を用いて行うことができる。
【０１７１】
スキーム３
【化１６】
2018510193.tif 000018
本発明の化合物は、スキーム３に略述する合成経路を介して調製することができる。ＮＢＳ等の適切な試薬による化合物１の臭素化で、化合物１５を得ることができる。化合物１５のアミノ基を、亜硝酸イソアミル等の適切な亜硝酸塩及びヨウ化銅（ＣｕＩ）等のヨウ素源の存在下でヨウ素に変換し、化合物１６を得ることができる。触媒の存在下、Ｚｎ（ＣＮ）２を用いた化合物１６の選択的シアノ化で、式１７のシアン化ピリミジルを与えることができる。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、またはボラン（ＢＨ３）等の適切な還元剤によるこのシアン化物の還元で、アミン１８を得ることができる。酢酸ギ酸無水物を用いたアミン１８のアシル化で、アミド中間体１９を生成することができ、これは、ＰＯＣｌ３との反応による環化を経て、式２０の二環式イミダゾール誘導体を提供することができる。環Ａの導入を、スキーム１に記載したものと同様の条件（すなわち、化合物６からの化合物８の調製用の条件）を用いて化合物７での化合物２０の選択的カップリングによって行い、式２１の化合物を得ることができる。式２のボロン酸エステル／ボロン酸との化合物２１の鈴木カップリングで化合物２２を得ることができ、これは、ＰＯＣｌ３と反応させてアリール塩化物２３に変換することができる。スキーム１に記載と同様の条件を用いたアリール塩化物２３の化合物１０でのカップリングで、式２４の化合物を生成することができる。
【０１７２】
スキーム４
【化１７】
2018510193.tif 000019
本発明の化合物は、市販の化合物２５から開始するスキーム４に略述する合成経路を介して調製することができる。ヒドラジン部分の導入を、化合物２５の塩素のヒドラジンでのＳＮＡｒ置換を介して行い、化合物２６を得ることができる。化合物２６と式２７の化合物の間で高温での縮合反応を行って化合物２８を生成することができる。化合物２８からの化合物２９の調製は、スキーム３に記載と同様の方法（すなわち、化合物２０からの化合物２４の調製に用いる条件）を用いて行うことができる。
【０１７３】
スキーム５
【化１８】
2018510193.tif 000020
本発明の化合物は、スキーム５に略述する合成経路を介して調製することができる。式３０のヨウ素誘導体のボロン酸／エステル２との標準鈴木カップリング条件下（すなわち、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下）での選択的鈴木カップリングでジクロロ化合物３１を得ることができる。ナトリウムメトキシドと反応させることによる化合物３１の塩素のうちの一方のメトキシでの選択的置換で、化合物３２を得ることができる。適切な条件下（すなわち、ＮＢＳの存在下）での化合物３２の臭素化で化合物３３を得ることができ、これをアンモニアと反応させてアミノピリジン誘導体３４を得ることができる。化合物３４の化合物５との縮合で、二環式化合物３５を得ることができる。環Ａの導入を、スキーム１に記載したものと同様の条件（すなわち、化合物６からの化合物８の調製用の条件）を用いて行い、化合物３６を得ることができる。フェノール誘導体３７は、適切な条件下［すなわち、三臭化ボロン（ＢＢｒ３）またはヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）］、化合物３６の脱メチル化によって調製することができる。化合物３８は、化合物３７から、アルコール（Ｒａ１−ＯＨ）との光延反応またはＲａ１−Ｌｇ（Ｌｇは、ハライドまたはＯＭｓ等の脱離基）でのアルキル化を介して調製することができる。別の方法として、フェノール３７は、適切な条件下（すなわち、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びピリジン等の塩基の存在下）、トリフラート３９に変換することができる。トリフラート３９と化合物１０のカップリングを、標準鈴木条件（Ｍがボロン酸もしくはエステルの場合）、もしくは標準スティルカップリング条件［ＭがＳｎ（アルキル）４の場合］、または標準根岸カップリング条件（ＭがＺｎ−Ｈａｌの場合）下で行って、化合物４０を得ることができる。
【０１７４】
スキーム６
【化１９】
2018510193.tif 000021
本発明の化合物は、スキーム６に略述する合成経路を用いて調製することができる。アミノピリジン３４のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合に続いて、ヒドロキシルアミンとの反応によって、式４１のホルムアミドオキシム誘導体を得ることができ、これは、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）との反応による環化を経て、式４２のトリアゾール化合物を提供することができる。化合物４２からの化合物４３の調製は、スキーム５に記載したものと同様の合成条件（すなわち、化合物３５からの化合物４０または３８の調製に用いられる方法）を用いて行うことができる。
【０１７５】
スキーム７
【化２０】
2018510193.tif 000022
本発明の化合物は、スキーム７に略述する合成経路を用いて調製することができる。ヒドラジン部分の導入を、化合物３３の塩素のヒドラジンでのＳＮＡｒ置換を介して行い、化合物４４を得ることができる。化合物４４と式２７の化合物間で高温での縮合反応を行って化合物４５を生成することができる。化合物４５からの化合物４６の調製は、スキーム５に記載したものと同様の方法（すなわち、化合物３５からの化合物４０または３８の調製に用いられる方法）を用いて行うことができる。
【０１７６】
スキーム８
【化２１】
2018510193.tif 000023
本発明の化合物は、市販の化合物４７から開始するスキーム８に略述する合成経路を介して調製することができる。シアノ基の選択的導入を、ピリジン４７のメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）でのＮ−オキシドへの酸化に続いて、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＣＮ）との反応で行い、シアノ誘導体４８を得ることができる。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、またはボラン（ＢＨ３）等の適切な還元剤によるこのシアン化物の還元で、アミン４９を提供することができる。酢酸ギ酸無水物を用いたアミン４９のアシル化で、アミド中間体５０を生成することができ、これは、ＰＯＣｌ３との反応による環化を経て、式５１の二環式イミダゾール誘導体を提供することができる。環Ａの導入を、標準クロスカップリング条件（すなわち、スキーム１に記載の通り、化合物６からの化合物８の調製用の条件）を用いて行い、化合物５２を得ることができる。ボロン酸／エステル２との塩化イミダゾピリジン５２の鈴木カップリングで、化合物５３を得ることができる。化合物５４は、スキーム５に記載したものと同様の条件（すなわち、化合物３６からの化合物３８または４０の調製に用いる条件）を用いて化合物５３から調製することができる。
【０１７７】
スキーム９
【化２２】
2018510193.tif 000024
本発明の化合物は、スキーム９に略述する合成経路を介して調製することができる。市販の出発物質１は、式２のボロン酸またはエステル（Ｒ＝Ｈまたはアルキル）と標準鈴木条件下（例えば、パラジウム触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下）で鈴木カップリングを経て、化合物３を提供することができる。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下での化合物３の臭素化で式４の化合物を得ることができる。化合物４と式５５のカルボニル誘導体（ＨａｌはＣｌやＢｒ等のハライド）との高温での縮合で、式６０の二環式化合物を生成することができる。化合物６０の臭素を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステル、または適切に置換された金属である式７の化合物［例えば、ＭがＢ（ＯＲ）２、Ｓｎ（アルキル）４、またはＺｎ−Ｈａｌ］と、標準鈴木カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下）、もしくは標準スティルカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）、または標準根岸カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）でカップリングし、式６１の誘導体を得ることができる。別の方法として、化合物７は環状アミン（この場合、ＭはＨであり、アミンの窒素に結合している）の場合があり、アリール臭化物６０の環状アミン７とのカップリングを、ブッフバルトアミノ化条件下（例えば、パラジウム触媒及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下）で行い、式６１の化合物を得ることができる。化合物６１のメトキシ基の塩素への変換を、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）の存在下、適切な温度で行って、式６２の化合物を得ることができる。水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、またはジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下、高温において、式１０の求核試薬（この場合、Ｒ１−Ｍ’はアルコールまたはアミンであり、例えば、Ｍ’は、アルコールの酸素またはアミンの窒素に結合しているＨである）による化合物６２の塩素の置換で、式５９の化合物を得ることができる。別の方法として、化合物６２と化合物１０のカップリングを、標準鈴木条件（Ｍがボロン酸もしくはエステルの場合）、もしくは標準スティルカップリング条件［ＭがＳｎ（アルキル）４の場合］、または標準根岸カップリング条件（ＭがＺｎ−Ｈａｌの場合）下で行って、化合物５９を得ることができる。
【０１７８】
スキーム１０
【化２３】
2018510193.tif 000025
本発明の化合物は、スキーム１０に略述する合成経路を介して調製することができる。市販の出発物質１は、式２のボロン酸またはエステル（Ｒ＝Ｈまたはアルキル）と標準鈴木条件下（例えば、パラジウム触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下）で鈴木カップリングを経て、化合物３を提供することができる。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下での化合物３の臭素化で式４の化合物を得ることができる。化合物４と式５５のカルボニル誘導体（ＨａｌはＣｌやＢｒ等のハライド）との高温での縮合で、式５６の二環式化合物を生成することができる。化合物５６のヒドロキシル基を、化合物５６を酸ハライド（例えば、酸塩化物、例えば、三塩化リンまたは塩化ホスホリル（オキシ塩化リン）等）と反応させることによって、ハライド（例えばＣｌ等）で置換し、式５７の化合物を得ることができる。水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、またはジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下、高温において、式１０の求核試薬（この場合、Ｒ１−Ｍ’はアルコールまたはアミンであり、例えば、Ｍ’は、アルコールの酸素またはアミンの窒素に結合しているＨである）による化合物５７の塩素の置換で、式５８の化合物を得ることができる。別の方法として、化合物５７と化合物１０のカップリングを、標準鈴木条件（Ｍがボロン酸もしくはエステルの場合）もしくは標準スティルカップリング条件［ＭがＳｎ（アルキル）４の場合］、または標準根岸カップリング条件（ＭがＺｎ−Ｈａｌの場合）下で行って、化合物５８を得ることができる。化合物５８の臭素を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステル、または適切に置換された金属である式７の化合物［例えば、ＭがＢ（ＯＲ）２、Ｓｎ（アルキル）４、またはＺｎ−Ｈａｌ］と、標準鈴木カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下）もしくは標準スティルカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）、または標準根岸カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）でカップリングし、式５９の誘導体を得ることができる。別の方法として、化合物７は環状アミン（この場合、ＭはＨであり、アミンの窒素に結合している）の場合があり、アリール臭化物５８の環状アミン７とのカップリングは、ブッフバルトアミノ化条件下（例えば、パラジウム触媒及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下）で行い、式５９の化合物を得ることことができる。
【０１７９】
使用方法
本発明の化合物は、ＬＳＤ１阻害剤であり、ひいてはＬＳＤ１の活性に関わる疾患及び障害の治療に有用である。本明細書に記載の使用のため、任意の本発明の化合物を、それらの任意の実施形態を含めて、用いることができる。
【０１８０】
本発明は、ＬＳＤ１を式Ｉの化合物と接触させることを含むＬＳＤ１の調節方法に関する。本発明は、さらに、ＬＳＤ１を式Ｉの化合物と接触させることを含むＬＳＤ１の仲介方法に関する。本発明は、さらに、ＬＳＤ１を式Ｉの化合物と接触させることを含むＬＳＤ１のシグナル伝達の調節方法に関する。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＬＳＤ２より、ＬＳＤ１に対して選択的であり、該化合物が、ＬＳＤ２と比較して、より大きな親和性または効力で、ＬＳＤ１に結合またはＬＳＤ１を阻害することを意味する。一般に、選択性は、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍であり得る。
【０１８２】
ＬＳＤ１の阻害剤として、本発明の化合物は、ＬＳＤ１介在疾患及び障害の治療に有用である。「ＬＳＤ１介在疾患」または「ＬＳＤ１介在障害」という用語は、ＬＳＤ１が関与する任意の疾患もしくは症状、または該疾患もしくは症状がＬＳＤ１の発現もしくは活性と関連する任意の疾患もしくは症状を指す。本発明の化合物は、従って、ＬＳＤ１が関与することが知られている疾患及び症状の治療または程度の軽減のために用いることができる。
【０１８３】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患及び症状としては、概して、がん、炎症、自己免疫疾患、ウイルスによる病原性、ベータグロビン症、及びＬＳＤ１活性に関わる他の疾患が挙げられる。
【０１８４】
本発明の化合物を用いて治療可能ながんとしては、例えば、血液がん、非上皮性悪性腫瘍、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器系がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、及び皮膚がんが挙げられる。
【０１８５】
血液がんの例としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び反復濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに多発性骨髄腫が挙げられる。
【０１８６】
非上皮性悪性腫瘍の例としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
【０１８７】
肺がんの例としては、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支がん（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
【０１８８】
消化管がんの例としては、食道がん（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸がん（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸がん（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸がんが挙げられる。
【０１８９】
泌尿生殖器系がんの例としては、腎臓がん（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］）、膀胱及び尿道がん（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺がん（腺がん、非上皮性悪性腫瘍）、ならびに精巣がん（セミノーマ、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛がん、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
【０１９０】
肝臓がんの例としては、肝細胞腫（肝細胞がん）、胆管細胞がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
【０１９１】
骨がんの例としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。
【０１９２】
神経系のがんの例としては、頭蓋のがん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄がん（神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）、ならびに神経芽細胞腫及びレルミット・デュクロ病が挙げられる。
【０１９３】
婦人科がんの例としては、子宮がん（子宮内膜がん）、子宮頸部のがん（子宮頸がん、前腫瘍の子宮頸部異形成）、卵巣のがん（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺癌、未分類の上皮性悪性腫瘍）、包膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮がん、ブドウ状横紋筋肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管がん（上皮性悪性腫瘍）が挙げられる。
【０１９４】
皮膚がんの例としては、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ほくろの異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
【０１９５】
本発明の化合物は、さらに、ＬＳＤ１が過剰発現し得るがん型、例えば、乳、前立腺、頭頸部、喉頭部、口腔、及び甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん）の治療に用いることができる。
【０１９６】
本発明の化合物は、さらに、遺伝性疾患、例えば、コーデン症候群及びバナヤン・ゾナナ症候群の治療に用いることができる。
【０１９７】
本発明の化合物は、さらに、ウイルス性疾患、例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、及びアデノウイルスの治療に用いることができる。
【０１９８】
本発明の化合物は、さらに、例えば、ベータサラセミア及び鎌状赤血球貧血を含むベータグロビン症の治療に用いることができる。
【０１９９】
本明細書で使用される「接触する」という用語は、示された部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にすることを指す。例えば、ＬＳＤ１タンパク質を本発明の化合物と「接触する」ことは、本発明の化合物の、ＬＳＤ１タンパク質を有する個体または患者、例えばヒトへの投与、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＬＳＤ１タンパク質を含む細胞製剤または精製品を含む試料に導入することを含む。
【０２００】
本明細書で使用される、区別しないで用いられる「個体」または「患者」という用語は、哺乳類を含めて任意の動物を指し、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を指し、最も好ましくは、ヒトを指す。
【０２０１】
本明細書で使用される「治療有効量」という表現は、組織、系、動物、個体、もしくはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、もしくは他の臨床医によって求められている生物学的もしくは医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
【０２０２】
本明細書で使用される「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療）」または「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」という用語は、疾患を阻害すること；例えば、疾患、症状、もしくは障害の病状もしくは症候を経験している、もしくは示している個体における疾患、症状、もしくは障害の阻害（すなわち、該病状及び／または症候のさらなる進行の停止）または該疾患の改善；例えば、疾患、症状、もしくは障害の病状もしくは症候を経験している、もしくは示している個体における疾患、症状、もしくは障害の改善（すなわち、該病状及び／または症候の反転）、例えば、疾患の程度の縮小を指す。
【０２０３】
本明細書で使用される「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（予防）」または「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」という用語は、疾患の発症及び進行の予防；例えば、疾患、症状、もしくは障害にかかりやすいことがある個体であって、該疾患の病状もしくは症候をまだ経験もしくは示していない個体における疾患、症状、もしくは障害を予防することを指す。
【０２０４】
併用療法
本発明の化合物は、本発明の化合物が他の治療、例えば、１つ以上の追加の治療薬の投与と併せて投与される、併用療法に用いることができる。該追加の治療薬は、通常、治療されるべき特定の症状の治療に通常用いられる治療薬である。該追加の治療薬としては、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤、ならびにＬＳＤ１介在疾患、障害、もしくは症状の治療用のＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、ＦＡＫ、ＪＡＫ、ＰＩＭ、ＰＩ３Ｋ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ブロモドメイン、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ＴＡＭ、ＦＧＦＲ阻害剤、及び他の腫瘍指向性治療（本質的に小分子または生物製剤）を挙げることができる。該１つ以上の追加の治療薬は、同時にまたは順次患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がん治療用のワクチン、すなわち免疫療法、例えば、ＬＡＤＤ免疫療法、ＣＲＳ−２０７またはＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃと併せて用いることができる。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療薬との併用で用いることができる。エピジェネティック調節因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。
【０２０６】
がん及び他の増殖性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、化学療法剤、核内受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、または他の抗増殖剤との併用で用いることができる。本発明の化合物は、医学的療法、例えば、外科手術または放射線療法、例えば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子線放射線療法、陽子治療、近接照射療法、及び全身放射性同位体との併用でも用いることができる。適切な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パノビノスタット、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレエート（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  ｍａｌｅａｔｅ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、抗体及びサイトカイン等の生物学的抗がん剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。さらに、微小環境または免疫反応を調節する薬物を本発明の化合物と組み合わせることができる。かかる薬物の例としては、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ１、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ１、及び他の免疫治療薬が挙げられる。
【０２０８】
がん及び他の増殖性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（ルキソリチニブ、さらにＪＡＫ１／２及びＪＡＫ１選択的）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤、ＴＡＭキナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的（例えばＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ−ガンマ選択的、及び広域ＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及び特異的末端ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３）、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９、及びＩＮＣＢ６３９０４）、ならびにインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、エパカドスタット及びＧＤＣ０１９１）を含めた標的療法との併用で用いることができる。
【０２０９】
自己免疫性または炎症性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、もしくはフルメトロンとの併用で投与することができる。
【０２１０】
自己免疫性または炎症性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、免疫抑制剤、例えば、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）、もしくはシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））との併用で投与することができる。
【０２１１】
自己免疫性または炎症性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ  Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン（ｃｅｖｉｌｅｍｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（ズラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチルオキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２もしくはＬＸ２１４、Ｌｕｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビンアナログ、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ  Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、Ｌａｃｒｉｔｉｎ（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（ペンシルバニア大学及びテンプル大学）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソル４ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される１つ以上の追加薬剤との併用で投与することができる。
【０２１２】
ベータサラセミアまたは鎌状赤血球症の治療に対しては、本発明の化合物はＨｙｄｒｅａ（登録商標）（ヒドロキシ尿素）等の１つ以上の追加薬との併用で投与することができる。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、抗生物質製剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症薬、ならびに抗アレルギー薬から選択される１つ以上の薬剤と併用で投与することができる。適切な薬剤の例としては、アミノグリコシド類、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、及びカナマイシン；フルオロキノロン類、例えば、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、及びエノキサシン；ナフチリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン類；リファンピン及びその誘導体（「リファンピン類」）；サイクロセリン；ベータラクタム類；セファロスポリン類；アンホテリシン類；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド類；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質が挙げられる。
【０２１４】
他の薬剤の例の１つ以上の中から、提供されたＬＳＤ１阻害剤化合物が同様に併用され得るのは：アルツハイマー病の治療、例えば、ドネペジル及びリバスティグミン；パーキンソン病の治療、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、及びアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬、例えば、ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー、ならびにミトキサントロン；喘息の治療、例えば、アルブテロール及びモンテルカスト；統合失調症の治療薬、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール；抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンもしくはプレドニゾン、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫抑制剤を含む免疫調節薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、もしくは抗パーキンソン薬；循環器疾患の治療薬、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、もしくはスタチン；肝臓病の治療薬、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス薬；血液疾患の治療薬、例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬、もしくは成長因子；または免疫不全疾患の治療薬、例えば、ガンマグロブリンを含む。
【０２１５】
本開示の化合物は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と併せて用いることができる。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２等の免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、該免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、該免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と併せて用いることができる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の該阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の該阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−１抗体は、ＳＨＲ−１２１０である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の該阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の該阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の該阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の該阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８またはＭＫ−４１６６である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の該阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、該抗ＯＸ４０抗体はＭＥＤＩ０５６２である。いくつかの実施形態では、該ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質はＭＥＤＩ６３８３である。
【０２２３】
本開示の化合物は、がん等の疾患の治療用の１つ以上の薬剤と併せて用いることができる。いくつかの実施形態では、該薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、該プロテアソーム阻害剤はカーフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、該コルチコステロイドはデキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、該免疫調節剤は、レナリドマイド（ＬＥＮ）またはポマリドマイド（ＰＯＭ）である。
【０２２４】
処方、投薬形態、及び投与
薬剤として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、調剤技術の分野で周知の手法で調製することができ、局所的か全身的治療が求められているかどうかによって、及び、治療するべき場所によって、様々な経路で投与され得る。投与は、局所的（経皮的、表皮的、眼科的、ならびに、経鼻、経腟、及び直腸送達を含めた粘膜への）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含めて、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは送気；気管内、または経鼻）、経口、または非経口でよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは注射もしくは注入；または、頭蓋内、例えば、鞘内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形で、または、例えば、連続注入ポンプによってでよい。局所的投与用の医薬組成物及び処方としては、経皮貼布、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末、もしくは油性基剤、増粘剤等が必要な、または望ましい場合がある。
【０２２５】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体（賦形剤）と併せて含む医薬組成物も含む。いくつかの実施形態では、該組成物は局所的投与に適している。本発明の組成物の作製において、該活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈され、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態のような担体内に封入される。該賦形剤が希釈剤の役割を果たす場合、それは、固体、半固体、または液体材料でよく、該活性成分の媒体、担体、もしくは溶剤の機能を果たす。従って、該組成物は、錠剤、丸薬、粉末、薬用キャンディー、小袋、カシェー、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、もしくは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの該活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射溶液、ならびに無菌包装粉末の形態でよい。
【０２２６】
処方の調製において、該活性化合物は、他の成分と混合する前に、粉砕して適切な粒径にすることができる。該活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕され得る。該活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は、処方中で実質的に均一な分布を与えるように粉砕して、例えば、約４０メッシュに調節され得る。
【０２２７】
本発明の化合物は、既知の粉砕手法、例えば、湿式粉砕を用いて粉砕し、錠剤形成及び他の処方タイプに適切な粒径を得てよい。本発明の化合物の微粉化した（ナノ粒子）製剤は、当技術分野で公知の過程で調製することができる。例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号参照。
【０２２８】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。該処方がさらに含み得るのは、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化及び懸濁剤；保存料、例えば、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味料；ならびに香味料である。本発明の組成物は、当技術分野で公知の手順を用いて患者に投与後に、該活性成分の即時、持続、または遅延放出をもたらすように処方され得る。
【０２２９】
該組成物は、単位投薬形態に処方することができ、各調剤は、該活性成分を約５から約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には、約１００ｍｇから約５００ｍｇ含む。「単位投薬形態」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単一の調剤として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と併せて、望ましい治療効果を得るように計算された所定量の活性質を含む。
【０２３０】
該活性化合物は、広い用量域にわたって効果があり得るが、通常は、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される該化合物の量は、治療されるべき疾患、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個別の患者の年齢、体重、及び反応、該患者の症状の重症度等を含めて関連する状況に応じて、通常は医師によって決定されることになることが理解されよう。
【０２３１】
錠剤等の固体組成物の調製のために、主活性成分を医薬品賦形剤と混合し、本発明の化合物の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、該組成物が、等しく有効な単位投薬形態、例えば、錠剤、丸薬、及びカプセルに容易に分割できるように、該活性成分が通常、該組成物全体に均一に分散されている。この固体予備処方は、その後、本発明の活性成分を、例えば、約０．１から約１０００ｍｇ含む上述の種類の単位投薬形態に細分される。
【０２３２】
本発明の錠剤または丸薬は、持続性作用の長所を与える投薬形態とするために、被覆されることもあるし、別の方法で調合されることもある。例えば、該錠剤または丸薬は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者が前者の表面の外皮の形になっている。該２つの成分は、胃での崩壊に耐え、該内側成分が完全なままで十二指腸に入るように、または、該内側成分の放出を遅延させる役割を果たす、腸溶性の層によって分離され得る。様々な材料をかかる腸溶性の層または被覆に使用することができ、かかる物質としては、いくつかのポリマー酸ならびに、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０２３３】
本発明の化合物及び組成物が経口もしくは注射投与用に組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、ならびに、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬溶媒を含む風味付けされた乳剤が挙げられる。
【０２３４】
吸入または送気用の組成物としては、医薬的に許容される、水性もしくは有機溶剤、またはそれらの混合物の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。該液体または固体組成物は、上述の通りの適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、該組成物は、経口もしくは経鼻呼吸経路で、局所的または全身的作用のために投与される。組成物は、不活性気体を用いて噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸い込んでもよいし、該噴霧装置をフェースマスクテント、または、間欠的な陽圧呼吸器に付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、該処方を適切な方法で送達する装置から、経口もしくは経鼻投与され得る。
【０２３５】
局所製剤は、従来の担体を１つ以上含むことができる。いくつかの実施形態では、軟膏は、水、ならびに、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つ以上の疎水性担体を含むことができる。クリームの担体組成物は、グリセロールならびに１つ以上の他の成分、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水を基にすることができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、適切には、他の成分、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等と併せて用いて処方され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、本発明の化合物を、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５ｗｔ％含む。該局所製剤は、適切に、例えば１００ｇのチューブに包装することができ、これは、任意に、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚疾患の治療用の使用説明書を伴う。
【０２３６】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与の目的、例えば、予防か治療か、患者の状態、投与方法等によって変わることになる。治療用途では、組成物は、すでに疾患に罹患している患者に対して、該疾患及びその合併症の症状の治癒または少なくも部分的な停止に十分な量で投与され得る。有効量は、治療される病状、ならびに、該疾患の重症度、該患者の年齢、体重、及び全身状態等の要因に応じた担当の臨床医の判断による。
【０２３７】
患者に投与される該組成物は、上述の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術で滅菌することができ、ろ過滅菌してもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装することが可能であり、または凍結乾燥することも可能であるが、該凍結乾燥製剤は、投与の前に滅菌水性担体と混合される。該化合物の製剤のｐＨは、通常３から１１の間であるが、５から９がより好ましく、７から８が最も好ましい。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのある特定のものの使用は、薬剤塩の形成をもたらすことになることが理解されよう。
【０２３８】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の用途、該化合物の投与方法、患者の健康状態及び症状、ならびに処方医師の判断に応じて変わり得る。本発明の化合物の医薬組成物中の比率または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めた複数の要因に応じて変わり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与については、該化合物を約０．１から約１０％ｗ／ｖ含む水性生理的緩衝液で提供され得る。いくつかの典型的な用量域は、１日当たり、体重の約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、該用量域は、１日当たり、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。該用量は、疾患または障害のタイプ及び進行の程度、個別の患者の健康全般の状態、選択された化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、ならびにその投与経路などの可変要因に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデルの検査システムから得られる用量反応曲線から推定され得る。
【０２３９】
本発明の組成物は、さらに、１つ以上の追加の医薬品、例えば、例を上に列挙した、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含むことができる。
【０２４０】
本発明の化合物は、コンパニオン診断と併せて提供または使用され得る。本明細書で使用される「コンパニオン診断」という用語は、医薬品の安全かつ効果的な利用を決定するために有用な診断装置を指す。例えば、コンパニオン診断は、ある対象に対する医薬品の用量をカスタマイズするため、治療に適切な亜集団の特定のため、または、重篤な副作用のリスクが大きいために、特定の治療を受けるべきでない集団を特定するために用いられ得る。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、該コンパニオン診断は、患者の治療反応を監視するために用いられる。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、所与の化合物または治療薬から利益を得る可能性が高い対象を特定するために用いられる。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、参照基準と比較した、治療薬の投与からの有害な副作用のリスクが大きい対象を特定するために用いられる。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、インビトロ診断、または、ＦＤＡが認可もしくは承認したコンパニオン診断装置のリストから選択される画像手段である。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、医療機器・放射線保健センターによって認可または承認された検査のリストから選択される。
【０２４２】
標識化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は、標識された本発明の化合物（放射性標識、蛍光標識、等）であって、画像技術においてだけでなく、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいて、ヒトを含めた組織試料でのＬＳＤ１の場所の特定及び定量、ならびに、標識化合物の阻害結合によってＬＳＤ１のリガンドを特定するのに有用になる標識された化合物に関する。従って、本発明は、かかる標識化合物を含むＬＳＤ１アッセイを含む。
【０２４３】
本発明は、さらに、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射性標識」化合物とは、１つ以上の原子が天然に通常見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置換された、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種としては、限定されないが、３Ｈ（トリチウムのＴとしても表される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが挙げられる。本放射性標識化合物に組み込まれる該放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。
【０２４４】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を導入した化合物であることが理解される。いくつかの実施形態では、該放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該化合物は、１、２、または３つの重水素原子を組み込む。
【０２４５】
本発明は、さらに、本発明の化合物に放射性同位体を組み込むための合成法を含む。有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成法は、当技術分野では周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認めるであろう。
【０２４６】
標識された本発明の化合物は、化合物の同定／評価のためのスクリーニングアッセイに用いることができる。例えば、標識された、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、そのＬＳＤ１結合能について、ＬＳＤ１と接触した際のその濃度変動を、該標識の追跡を通して監視することで評価され得る。例えば、試験化合物（標識化）は、ＬＳＤ１に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を減少させるその能力について評価され得る。従って、試験化合物の、ＬＳＤ１への結合についての標準化合物との競合力は、その結合親和性と直接相関している。反対に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識化され、試験化合物は未標識である。従って、標識化標準化合物の濃度が、標準化合物と試験化合物の競合を評価するために監視され、該試験化合物の相対的結合親和力がこのようにして確かめられる。
【０２４７】
具体的な実施例を通して、本発明をより詳しく説明する。以下の実施例は例示的な目的で提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを目的としない。当業者には、本質的に同じ結果を得るために変更または修正され得る様々な決定的ではないパラメータが容易に認められるであろう。実施例の化合物は、後述のように、ＬＳＤ１の阻害剤であることが認められた。
【実施例】
【０２４８】
本発明の化合物についての実験手順を以下に示す。調製された化合物のうちのいくつかの分取ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓの質量分析分別システムで行った。基本的な器材の設定、プロトコル、及びこれらのシステムの操作用の制御ソフトウェアは、文献に詳しく説明されている。例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．，  ４，  ２９５  （２００２）；  “Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ｊ．  Ｄｏｕｇｈｔｙ，  Ｇ．  Ｅｖｅｒｌｏｆ，  Ｔ．  Ｈａｑｕｅ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．，  ５，  ６７０  （２００３）；及び”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂ．  Ｇｌａｓｓ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．，  ６，  ８７４−８８３  （２００４）参照。分離された化合物は、概して、分析的液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供して以下の条件で純度を確認した。計器；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８粒径５μｍ、２．１ｘ５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリル；３分間で２％から８０％のＢの勾配、流量２．０ｍＬ／分。
【０２４９】
調製された化合物のうちのいくつかは、実施例に示した通り、ＭＳ検出器付き逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で、分取規模でも分離した。代表的な分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は、以下の通りである。
【０２５０】
ｐＨ＝２の精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８粒径５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載の通り、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した［”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂ．  Ｇｌａｓｓ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．，  ６，  ８７４−８８３  （２００４）参照］。３０ｘ１００ｍｍのカラムで用いた流量は、概して６０ｍＬ／分であった。
【０２５１】
ｐＨ＝１０の精製：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８粒径５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載の通り、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した［”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂ．  Ｇｌａｓｓ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．，  ６，  ８７４−８８３  （２００４）参照］。３０ｘ１００ｍｍのカラムで用いた流量は、概して６０ｍＬ／分であった。
【０２５２】
実施例１
４−（８−（４−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化２４】
2018510193.tif 000026
ステップ１：４−（６−アミノ−２−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２５】
2018510193.tif 000027
６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−アミン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−２５１３１：１．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（１．４１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（ビス｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホラニル｝）パラジウム（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素でパージし、その後９５℃で一夜攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後水（２０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過によって回収しその後乾燥して所望の生成物（１．７ｇ、９４％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２２７．１； 実測値２２７．１．
【０２５３】
ステップ２：４−（６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２６】
2018510193.tif 000028
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、４−（６−アミノ−２−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）／アセトニトリル（８ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、その後水（２５ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過によって回収し、その後乾燥して所望の生成物（２．１ｇ、９２％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０５．０； 実測値３０５．０．
【０２５４】
ステップ３：４−（８−ブロモ−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化２７】
2018510193.tif 000029
クロロアセトアルデヒド（７Ｍの水溶液、６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、４−（６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）混合物に加えた。得られた混合物を１１０℃で４時間攪拌し、その後室温まで冷却し、濃縮した。この残渣を酢酸エチルとともに粉砕して所望の生成物をＨＣｌ塩（１．３ｇ、８４％）として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１５．０； 実測値３１５．１．
【０２５５】
ステップ４：４−（８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化２８】
2018510193.tif 000030
塩化ホスホリル（１２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、４−（８−ブロモ−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）混合物に加えた。得られた混合物を１１０℃で一夜攪拌し、その後室温まで冷却し、濃縮した。この残渣を塩化メチレンに溶解し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物を得た（０．６８ｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１３Ｈ７ＢｒＣｌＮ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値、 ｍ／ｚ ＝ ３３３．０； 実測値３３３．０．
【０２５６】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［８−ブロモ−７−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９】
2018510193.tif 000031
水素化ナトリウム（４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ−Ｌ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ番号ＬＡＣ−Ｂ−３９３：２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、その後、４−（８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物を得た（０．５２ｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１２．１； 実測値５１２．１．
【０２５７】
ステップ６：４−｛８−ブロモ−５−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩
【化３０】
2018510193.tif 000032
４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［８−ブロモ−７−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１２．１； 実測値４１２．１．
【０２５８】
ステップ７：４−（８−ブロモ−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３１】
2018510193.tif 000033
７．０Ｍのホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、４−｛８−ブロモ−５−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）混合物に加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物を得た（０．３５ｇ、９２％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２６．１； 実測値４２６．１．
【０２５９】
ステップ８：４−（８−（４−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
（４−メチルフェニル）ボロン酸（６．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、４−（８−ブロモ−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（１０．ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１．８ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物を、第一に窒素でパージし、その後１０５℃に加熱し、４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３８．２； 実測値４３８．２．
【０２６０】
実施例２
４−（８−（４−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３２】
2018510193.tif 000034
ステップ１：４−（８−ブロモ−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３３】
2018510193.tif 000035
この化合物は、実施例１、ステップ１〜７についての記載と同様の手順を用い、ステップ５のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ、カタログ番号ＰＢ００８８７）に置き換えて調製した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１２．１； 実測値４１２．１．
【０２６１】
ステップ２：４−（８−（４−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
（４−メチルフェニル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−（８−ブロモ−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、その後１０５℃で４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２４．２； 実測値４２４．２．
【０２６２】
実施例３
４−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３４】
2018510193.tif 000036
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６３７６１０）に置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５５．２； 実測値４５５．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０９ − ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ − ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ − ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ − ２．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ − １．３２ （ｍ， １Ｈ）．
【０２６３】
実施例４
４−（８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３５】
2018510193.tif 000037
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＦＡ−２２９６）に置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６８．３； 実測値４６８．２．
【０２６４】
実施例５
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化３６】
2018510193.tif 000038
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を２−ピロリジン−１−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ−８６９５）に置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９４．３； 実測値４９４．３．
【０２６５】
実施例６
４−（８−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３７】
2018510193.tif 000039
ステップ１：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化３８】
2018510193.tif 000040
５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、カタログ番号ＣＣ６３０１０：０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物を窒素でパージし、その後９０℃で一夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ２１ＢＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７４．２； 実測値２７４．１．
【０２６６】
ステップ２：４−（８−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ステップ１で調製）に置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９３．２； 実測値４９３．２．
【０２６７】
実施例７
４−（８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３９】
2018510193.tif 000041
ステップ１：６−ブロモ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４０】
2018510193.tif 000042
６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６９７０３６：０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．２８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）混合物を８０℃に加熱し、３時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ８Ｈ７ＢｒＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２２８．０； 実測値２２７．９．
【０２６８】
ステップ２：３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４１】
2018510193.tif 000043
ステップ１からの粗生成物、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４４０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物を窒素でパージし、その後９０℃で一夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ１９ＢＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７６．１； 実測値２７６．２．
【０２６９】
ステップ３：４−（８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（ステップ２で調製）に置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９５．２； 実測値４９５．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ − ２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ − １．３２ （ｍ， １Ｈ）．
【０２７０】
実施例８
４−（８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化４２】
2018510193.tif 000044
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ａｄｖ  ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ、カタログ番号Ｃ−２０６３）に置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７８．２； 実測値４７８．２．
【０２７１】
実施例９
４−（８−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化４３】
2018510193.tif 000045
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピペラジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ−８８０１）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３６．３； 実測値５３６．３．
【０２７２】
実施例１０
４−（８−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化４４】
2018510193.tif 000046
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１−メチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセチル｝ピペラジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ−６９４５）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５６４．３； 実測値５６４．３．
【０２７３】
実施例１１
４−｛５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
【化４５】
2018510193.tif 000047
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＢＢ−５６４０）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３７．３； 実測値５３７．３．
【０２７４】
実施例１２
４−｛５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
【化４６】
2018510193.tif 000048
ステップ１：４−（８−（４−ホルミルフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化４７】
2018510193.tif 000049
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号４３１９６６）に置き換えて調製した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５２．２； 実測値４５２．２．
【０２７５】
ステップ２：４−｛５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
４−（８−（４−ホルミルフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（９．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）混合物を室温で１５分攪拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２３．３； 実測値５２３．２．
【０２７６】
実施例１３
（３Ｓ）−１−［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボニトリル
【化４８】
2018510193.tif 000050
この化合物は、実施例１２についての記載と同様の手順を用い、ステップ２のモルホリンを（３Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（Ｔｙｇｅｒ、カタログ番号Ｃ９０００４）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３２．３； 実測値５３２．３．
【０２７７】
実施例１４
４−（８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化４９】
2018510193.tif 000051
ステップ１：４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
【化５０】
2018510193.tif 000052
７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、カタログ番号ＣＣ６２０１０：３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（６６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）混合物を窒素でパージし、その後９０℃に加熱し、一夜攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７７．２； 実測値２７７．１．
【０２７８】
ステップ２：４−（８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（ステップ１で調製）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９６．２； 実測値４９６．２．
【０２７９】
実施例１５
４−（８−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化５１】
2018510193.tif 000053
ステップ１：４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化５２】
2018510193.tif 000054
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＦＭ−４８５２：０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．１８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）混合物を室温で３時間攪拌し、その後水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ２１ＢＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９０．２； 実測値２９０．１．
【０２８０】
ステップ２：４−（８−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（ステップ１で調製）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０９．２； 実測値５０９．２．
【０２８１】
実施例１６
４−｛５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
【化５３】
2018510193.tif 000055
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−オン（ＪＰＭ２Ｐｈａｒｍａ、カタログ番号ＪＰＭ２−００−７４４）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０８．２； 実測値５０８．２．
【０２８２】
実施例１７
４−（８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化５４】
2018510193.tif 000056
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＦＡ−４８４１）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７８．２； 実測値４７８．２．
【０２８３】
実施例１８
４−（８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化５５】
2018510193.tif 000057
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７２０７９８）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７８．２； 実測値４７８．１．
【０２８４】
実施例１９
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化５６】
2018510193.tif 000058
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＡｓｔａＴｅｃｈ、カタログ番号３７４０６）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７８．２； 実測値４７８．４．
【０２８５】
実施例２０
５−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５７】
2018510193.tif 000059
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５８】
2018510193.tif 000060
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物を得た（０．４９ｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７０．０； 実測値２７０．０．
【０２８６】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５９】
2018510193.tif 000061
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．４９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．０ｍＬ）混合物を窒素でパージし、その後１００℃で３時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１７Ｈ２５ＢＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１８．２； 実測値３１８．１．
【０２８７】
ステップ３：５−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸をＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ステップ２で調製）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３７．３； 実測値５３７．３．
【０２８８】
実施例２１
４−（８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化６０】
2018510193.tif 000062
この化合物は、実施例２についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の（４−メチルフェニル）ボロン酸を［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＦＡ−２２９６）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５４．２； 実測値４５４．２．
【０２８９】
実施例２２
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化６１】
2018510193.tif 000063
この化合物は、実施例２についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の（４−メチルフェニル）ボロン酸を２−ピロリジン−１−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ−８６９５）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８０．３； 実測値４８０．３．
【０２９０】
実施例２３
４−（８−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化６２】
2018510193.tif 000064
この化合物は、実施例２についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例６、ステップ１）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７９．２； 実測値４７９．２．
【０２９１】
実施例２４
４−（８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化６３】
2018510193.tif 000065
この化合物は、実施例２についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の（４−メチルフェニル）ボロン酸を４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（実施例１４、ステップ１）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８２．２； 実測値４８２．２．
【０２９２】
実施例２５
４−（８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化６４】
2018510193.tif 000066
この化合物は、実施例２についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の（４−メチルフェニル）ボロン酸を（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＦＡ−４８４１）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６４．２； 実測値４６４．２．
【０２９３】
実施例２６
４−（８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化６５】
2018510193.tif 000067
この化合物は、実施例２についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の（４−メチルフェニル）ボロン酸を３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例７、ステップ２）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８１．２； 実測値４８１．２．
【０２９４】
実施例２７
４−（８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化６６】
2018510193.tif 000068
この化合物は、実施例２についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ａｄｖ  ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ、カタログ番号Ｃ−２０６３）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６４．２； 実測値４６４．３．
【０２９５】
実施例２８
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化６７】
2018510193.tif 000069
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号ＰＢ０２９３０）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７９．２； 実測値４７９．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８６ − ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ − １．５０ （ｍ， １Ｈ）．
【０２９６】
実施例２９
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化６８】
2018510193.tif 000070
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［７−（４−シアノフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６９】
2018510193.tif 000071
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号ＰＢ０２９３０：１２７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［８−ブロモ−７−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ５で調製：１２６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５２．１ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を第一に窒素でパージし、その後１０５℃で２時間攪拌及び加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜１０％のＭｅＯＨの塩化メチレン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１１９ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ８Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５６５．３； 実測値５６５．２
【０２９７】
ステップ２：４−｛８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
【化７０】
2018510193.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［７−（４−シアノフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．５ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００μＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５０μＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６５．２； 実測値４６５．２．
【０２９８】
ステップ３：４−［５−｛［（３Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
ステップ２からの粗生成物を塩化メチレン（０．６ｍＬ）に溶解し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、その後アセトアルデヒド（１７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を３０分間攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９３．２； 実測値４９３．３． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４０ − ８．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９３ − ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ − ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ − ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２９９】
実施例３０
４−（８−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化７１】
2018510193.tif 000073
ステップ１：［２−フルオロ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノール
【化７２】
2018510193.tif 000074
この化合物は、実施例６についての記載と同様の手順を用い、ステップ１の５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）メタノール（Ｏｘｃｈｅｍ、カタログ番号ＡＸ８２７１１７２）に置き換えて調製した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、その後濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ１９ＢＦＯ２ （Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４９．１； 実測値２４９．１．
【０３００】
ステップ２：４−（８−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を［２−フルオロ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノールに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８６．２； 実測値４８６．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ − ４．８３ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ２Ｏのピークと重複）， ４．７６ − ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）．
【０３０１】
実施例３１
４−（８−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化７３】
2018510193.tif 000075
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＦＡ−４３０６）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７２．２； 実測値４７２．２．
【０３０２】
実施例３２
４−（８−［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化７４】
2018510193.tif 000076
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＢＢ−８３９０）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９０．２； 実測値４９０．２．
【０３０３】
実施例３３
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シアノエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化７５】
2018510193.tif 000077
２−プロペンニトリル（２．０μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び４−｛８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル（実施例２９、ステップ２で調製：１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ２８Ｎ９Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１８．２； 実測値５１８．１．
【０３０４】
実施例３４
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化７６】
2018510193.tif 000078
４−｛８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル（実施例２９、ステップ２で調製：１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ８Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０９．２； 実測値５０９．２．
【０３０５】
実施例３５
４−（８−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化７７】
2018510193.tif 000079
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を４−ヒドロキシメチル−３−メチルフェニルボロン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ番号Ｂ−６６７７）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６８．２； 実測値４６８．２．
【０３０６】
実施例３６
４−（８−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化７８】
2018510193.tif 000080
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＢＢ−２３１７）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５４．２； 実測値４５４．２．
【０３０７】
実施例３７
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化７９】
2018510193.tif 000081
ステップ１：４−｛８−ブロモ−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
【化８０】
2018510193.tif 000082
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及び４−（８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（実施例１、ステップ４で調製：６００．ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、カタログ番号Ｌ２０１７６：０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後水（８０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過によって回収し、その後水で洗浄し、乾燥して所望の生成物（６６０ｍｇ、８６％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ６ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２５．１； 実測値４２５．１．
【０３０８】
ステップ２：４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号ＰＢ０２９３０：３６６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、４−｛８−ブロモ−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合物を第一に窒素でパージし、その後９５℃まで加熱し、３時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ９ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７８．２； 実測値４７８．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ − ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ − ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０３０９】
実施例３８
４−［５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化８１】
2018510193.tif 000083
ステップ１：４−｛８−ブロモ−５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
【化８２】
2018510193.tif 000084
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６５６７１２：６．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、４−（８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（実施例１、ステップ４で調製：１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波加熱し、その後室温まで冷却し、濃縮乾固した。この粗反応混合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ６ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１１．１； 実測値４１１．２．
【０３１０】
ステップ２：４−［５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の４−｛８−ブロモ−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリルを４−｛８−ブロモ−５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリルに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ９ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６４．２； 実測値４６４．２．
【０３１１】
実施例３９
４−［５−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化８３】
2018510193.tif 000085
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−ブロモ−７−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
【化８４】
2018510193.tif 000086
この化合物は、実施例３８についての記載と同様の手順を用い、ステップ１の（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンをｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、カタログ番号Ｄ５９８３）に置き換えて調製した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ２８ＢｒＮ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２３．１； 実測値５２３．２．
【０３１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−（４−シアノフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
【化８５】
2018510193.tif 000087
この化合物は、実施例３７、ステップ２についての記載と同様の手順を用い、４−｛８−ブロモ−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル７−［８−ブロモ−７−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートで置き換えて調製した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ９Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５７６．３； 実測値５７６．２．
【０３１３】
ステップ３：４−［５−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−（４−シアノフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ）の塩化メチレン（０．４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリル（０．４ｍＬ）に溶解し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、次に７．０Ｍのホルムアルデヒド水溶液（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＭｅＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ９ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９０．２； 実測値４９０．２．
【０３１４】
実施例４０
メチル［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−フルオロベンジル］メチルカルバメート
【化８６】
2018510193.tif 000088
ステップ１：１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルメタナミン
【化８７】
2018510193.tif 000089
２．０Ｍのメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）に、２−［４−（ブロモメチル）−３−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ−５６５４：２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３１５】
ステップ２：メチル［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］メチルカルバメート
【化８８】
2018510193.tif 000090
１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルメタナミン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１６Ｈ２４ＢＦＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２４．２； 実測値３２４．２．
【０３１６】
ステップ３：メチル［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−フルオロベンジル］メチルカルバメート
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸をメチル［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］メチルカルバメートに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４３．２； 実測値５４３．３．
【０３１７】
実施例４１
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化８９】
2018510193.tif 000091
この化合物は、実施例３４についての記載と同様の手順を用い、２−ブロモエタノールを１−ブロモ−２−メトキシエタンに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２３．３； 実測値５２３．３．
【０３１８】
実施例４２
４−（８−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化９０】
2018510193.tif 000092
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＦＦ−５９３１）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９３．２； 実測値４９３．２．
【０３１９】
実施例４３
４−（８−（３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化９１】
2018510193.tif 000093
ステップ１：５−ブロモ−２−［（メチルアミノ）メチル］フェノール
【化９２】
2018510193.tif 000094
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−２４０５５：８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（４．０ｍＬ、３０．ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物をその後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この水相を塩化メチレンで抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣を濃縮し、さらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２１６．１； 実測値２１６．１．
【０３２０】
ステップ２：７−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン
【化９３】
2018510193.tif 000095
５−ブロモ−２−［（メチルアミノ）メチル］フェノール（ステップ１からの粗生成物）及びトリエチルアミン（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でトリホスゲン（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物をさらに１時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ９Ｈ９ＢｒＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４２．１； 実測値２４２．１．
【０３２１】
ステップ３：３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン
【化９４】
2018510193.tif 000096
この化合物は、実施例６、ステップ１についての記載と同様の手順を用い、５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを７−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン（ステップ２からの粗生成物）に置き換えて調製した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この水相を塩化メチレンで抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜２５％のＡｃＯＥｔのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ２１ＢＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９０．２； 実測値２９０．１．
【０３２２】
ステップ４：４−（８−（３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オンに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０９．２； 実測値５０９．３．
【０３２３】
実施例４４
４−（８−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化９５】
2018510193.tif 000097
ステップ１：１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化９６】
2018510193.tif 000098
この化合物は、実施例６、ステップ１についての記載と同様の手順を用い、５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを５−ブロモ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ番号ＮＥ２２７４５）で置き換えて調製した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、その後飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜４％のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２８９．２； 実測値２８９．１．
【０３２４】
ステップ２：４−（８−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンで置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０８．２； 実測値５０８．３．
【０３２５】
実施例４５
４−（８−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化９７】
2018510193.tif 000099
ステップ１：６−ブロモ−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９８】
2018510193.tif 000100
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェノール（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物に、０℃でトリホスゲン（０．５２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１時間攪拌し、その後１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物をさらに１時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ７Ｈ４ＢｒＦＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３１．９； 実測値２３１．９．
【０３２６】
ステップ２：６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９９】
2018510193.tif 000101
６−ブロモ−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（ステップ１からの粗生成物）及び炭酸カリウム（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）混合物に、ヨウ化メチル（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一夜加熱し、その後室温まで冷却し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜４％のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４６．０； 実測値２４５．９．
【０３２７】
ステップ３：５−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１００】
2018510193.tif 000102
この化合物は、実施例６、ステップ１についての記載と同様の手順を用い、５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（ステップ２からの生成物）に置き換えて調製した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜４％のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ１８ＢＦＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９４．１； 実測値２９４．１．
【０３２８】
ステップ４：４−（８−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を５−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１３．２； 実測値５１３．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ − ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ − ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）．
【０３２９】
実施例４６
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１０１】
2018510193.tif 000103
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−３９５９０）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ８ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７７．２； 実測値４７７．３．
【０３３０】
実施例４７
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１０２】
2018510193.tif 000104
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例７、ステップ２で調製）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９４．２； 実測値４９４．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０３３１】
実施例４８
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１０３】
2018510193.tif 000105
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６３７６１０）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５４．２； 実測値４５４．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ − ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ − ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ − ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０３３２】
実施例４９
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１０４】
2018510193.tif 000106
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−フルオロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＢＢ−８４６０）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７２．２； 実測値４７２．２．
【０３３３】
実施例５０
４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
【化１０５】
2018510193.tif 000107
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−オン（ＪＰＭ２  Ｐｈａｒｍａ、カタログ番号ＪＰＭ２−００−７４４）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０７．２； 実測値５０７．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３３４】
実施例５１
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１０６】
2018510193.tif 000108
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
（実施例１５、ステップ１で調製）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０８．２； 実測値５０８．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３４ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
【０３３５】
実施例５２
４−｛８−［２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
【化１０７】
2018510193.tif 000109
ステップ１：５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１０８】
2018510193.tif 000110
４−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＡＮ−３６６６：０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸（０．７９ｍＬ）、及び濃塩酸数滴の混合物を１２０℃で一夜攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ２Ｎ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６１．０； 実測値２６１．０．
【０３３６】
ステップ２：２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１０９】
2018510193.tif 000111
５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（８６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（６６０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）混合物を窒素でパージし、その後９０℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜１５％のＡｃＯＥｔのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ２０ＢＦ２Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０９．２； 実測値３０９．２．
【０３３７】
ステップ３：４−｛８−［２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ８ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２７．２； 実測値５２７．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ − ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ − ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
【０３３８】
実施例５３
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１１０】
2018510193.tif 000112
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＢＢ−６０６８）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６８．２； 実測値４６８．２．
【０３３９】
実施例５４
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１１１】
2018510193.tif 000113
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを５−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例４５、ステップ３で調製）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１２．２； 実測値５１２．２．
【０３４０】
実施例５５
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１１２】
2018510193.tif 000114
この化合物は、実施例２９についての記載と同様の手順を用い、ステップ１の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例７、ステップ２で調製）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０９．２； 実測値５０９．３．
【０３４１】
実施例５６
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１１３】
2018510193.tif 000115
この化合物は、実施例３４についての記載と同様の手順を用い、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６３７６１０）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８５．２； 実測値４８５．２．
【０３４２】
実施例５７
４−（８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１１４】
2018510193.tif 000116
この化合物は、実施例３４についての記載と同様の手順を用い、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−フルオロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＢＢ−８４６０）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０３．２； 実測値５０３．２．
【０３４３】
実施例５８
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１１５】
2018510193.tif 000117
ステップ１：１−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン
【化１１６】
2018510193.tif 000118
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．８１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物を６０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。
【０３４４】
ステップ２：２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロアニリン
【化１１７】
2018510193.tif 000119
１−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２ｇ、８ｍｍｏｌ）、二塩化錫（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩化水素（１Ｍ水溶液、４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）混合物を１８時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、その後濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解し、その後ＮａＯＨで塩基性に調整した。この沈殿を濾過し、有機相を分離し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１３Ｈ１３ＦＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２１８．１； 実測値２１８．１．
【０３４５】
ステップ３：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−フルオロアニリン
【化１１８】
2018510193.tif 000120
臭素（０．２０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、０℃で２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロアニリン（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２７ｍＬ）及び酢酸（０．７６ｍＬ）混合物に加えた。この混合物を０℃で４時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、その後１ＮのＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９６．０； 実測値２９６．０．
【０３４６】
ステップ４：２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェノール
【化１１９】
2018510193.tif 000121
２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−フルオロアニリン（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、二酸化白金（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＨ２でパージし、その後、１気圧のＨ２下、室温で一夜攪拌した。この反応混合物を濾過し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ６Ｈ６ＢｒＦＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２０６．０； 実測値２０６．０．
【０３４７】
ステップ５：６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２０】
2018510193.tif 000122
２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェノール（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、その後トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）に続いてトリホスゲン（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し、その後１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３４８】
ステップ６：６−ブロモ−４−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２１】
2018510193.tif 000123
６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（ステップ５からの粗生成物）、炭酸カリウム（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）混合物を８０℃で一夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜２５％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４６．０； 実測値２４５．９．
【０３４９】
ステップ７：４−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２２】
2018510193.tif 000124
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）混合物を窒素でパージし、その後９０℃で一夜攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜２５％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ１８ＢＦＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９４．１； 実測値２９４．１．
【０３５０】
ステップ８：４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを４−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１２．２； 実測値５１２．２．
【０３５１】
実施例５９
４−（８−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１２３】
2018510193.tif 000125
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を４−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例５８、ステップ７で調製）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１３．２； 実測値５１３．２．
【０３５２】
実施例６０
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１２４】
2018510193.tif 000126
ステップ１：６−ブロモ−３−メチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化１２５】
2018510193.tif 000127
−４０℃の６−ブロモ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−２４５３９：０．３９４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％の鉱油溶液、２９０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−４０℃で１時間攪拌し、その後ヨウ化メチル（１．１４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−４０℃でさらに２時間攪拌し、その後０℃まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで、その後ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（２：１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２２９．０； 実測値２２９．０．
【０３５３】
ステップ２：３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化１２６】
2018510193.tif 000128
６−ブロモ−３−メチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）混合物を窒素でパージし、その後９０℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１３Ｈ１８ＢＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７７．１； 実測値２７７．１．
【０３５４】
ステップ３：４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ８Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９５．２； 実測値４９５．２．
【０３５５】
実施例６１
４−（８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１２７】
2018510193.tif 000129
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例６０、ステップ２で調製）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ７Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９６．２； 実測値４９６．２．
【０３５６】
実施例６２
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１２８】
2018510193.tif 000130
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例６、ステップ１）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９２．３； 実測値４９２．２．
【０３５７】
実施例６３
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１２９】
2018510193.tif 000131
ステップ１：１，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１３０】
2018510193.tif 000132
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）混合物を窒素でパージし、その後９０℃で一夜攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、０〜３０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ２２ＢＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７３．２； 実測値２７３．２．
【０３５８】
ステップ２：４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを１，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ８ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９１．３； 実測値４９１．３．
【０３５９】
実施例６４
４−（８−［２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１３１】
2018510193.tif 000133
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例５２、ステップ２で調製）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２８．２； 実測値５２８．２．
【０３６０】
実施例６５
４−（８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１３２】
2018510193.tif 000134
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を１，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例６３、ステップ１で調製）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９２．３； 実測値４９２．２．
【０３６１】
実施例６６
５−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２−メチルニコチノニトリル
【化１３３】
2018510193.tif 000135
ステップ１：２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル
【化１３４】
2018510193.tif 000136
５−ブロモ−２−メチルニコチノニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＹ−１８６１：１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物を窒素でパージし、その後９０℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜１５％のＡｃＯＥｔのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１３Ｈ１８ＢＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４５．２； 実測値２４５．２．
【０３６２】
ステップ２：５−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２−メチルニコチノニトリル
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ８ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６３．２； 実測値４６３．２．
【０３６３】
実施例６７
メチル（５−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝ピリジン−２−イル）メチルカルバメート
【化１３５】
2018510193.tif 000137
ステップ１：メチル（５−ブロモピリジン−２−イル）メチルカルバメート
【化１３６】
2018510193.tif 000138
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＹ−１２３５：１３８ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（２８５μＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１２時間加熱し、その後酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４５．０； 実測値２４５．０．
【０３６４】
ステップ２：メチルメチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化１３７】
2018510193.tif 000139
この化合物は、実施例６、ステップ１についての記載と同様の手順を用い、５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンをメチル（５−ブロモピリジン−２−イル）メチルカルバメートに置き換えて調製した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、その後濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３６５】
ステップ３：メチル（５−｛７−（４−シアノフェニル）−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝ピリジン−２−イル）メチルカルバメート
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをメチルメチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバメートに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ８Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１１．３； 実測値５１１．２．
【０３６６】
実施例６８
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１３８】
2018510193.tif 000140
この化合物は、実施例３７についての記載と同様の手順を用い、ステップ２の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを２，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＦＭ−６２３６）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５２．３； 実測値４５２．２．
【０３６７】
実施例６９
４−（８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１３９】
2018510193.tif 000141
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ番号Ａ−３５７９）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６９．２； 実測値４６９．２．
【０３６８】
実施例７０
５−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−メチルニコチノニトリル
【化１４０】
2018510193.tif 000142
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（実測値６６、ステップ１）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６４．２； 実測値４６４．２．
【０３６９】
実施例７１
４−（８−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１４１】
2018510193.tif 000143
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＦＭ−２０８０）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６８．２； 実測値４６８．２．
【０３７０】
実施例７２
４−（８−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１４２】
2018510193.tif 000144
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号２１−２０５５）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６８．２； 実測値４６８．２．
【０３７１】
実施例７３
４−［５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−８−（６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１４３】
2018510193.tif 000145
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ−５０６８）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３９．２； 実測値４３９．２．
【０３７２】
実施例７４
４−（８−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１４４】
2018510193.tif 000146
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸を３−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ  Ｉｎｃ、カタログ番号ＰＢＳ０７３１３）に置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５７．２； 実測値４５７．２．
【０３７３】
実施例７５
メチル［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−フルオロフェニル］メチルカルバメート
【化１４５】
2018510193.tif 000147
ステップ１：メチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルカルバメート
【化１４６】
2018510193.tif 000148
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン塩酸塩（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＨＣ−３２７７：１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸メチル（３８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この水相を塩化メチレンで抽出し、その有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜４０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。
【０３７４】
ステップ２：メチル［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチルカルバメート
【化１４７】
2018510193.tif 000149
メチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルカルバメート（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）混合物を窒素でパージし、その後９０℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０〜１５％のＡｃＯＥｔのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ２２ＢＦＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１０．２； 実測値３１０．２．
【０３７５】
ステップ３：メチル［４−（７−（４−シアノフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−２−フルオロフェニル］メチルカルバメート
この化合物は、実施例１についての記載と同様の手順を用い、ステップ８の（４−メチルフェニル）ボロン酸をメチル［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチルカルバメートに置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２９．２； 実測値５２９．２．
【０３７６】
【表１−１】
2018510193.tif 000150
【表１−２】
2018510193.tif 000151
【表１−３】
2018510193.tif 000152
【表１−４】
2018510193.tif 000153
【表１−５】
2018510193.tif 000154
【表１−６】
2018510193.tif 000155
【表１−７】
2018510193.tif 000156
【表１−８】
2018510193.tif 000157
【表１−９】
2018510193.tif 000158
【０３７７】
実施例Ａ：ＬＳＤ１ヒストンデメチラーゼの生化学分析
ＬＡＮＣＥ  ＬＳＤ１／ＫＤＭ１Ａデメチラーゼ分析：分析用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ）中の１ｎＭのＬＳＤ−１酵素（ＥＮＺＯ  ＢＭＬ−ＳＥ５４４−００５０）１０μＬを、２５℃で、ブラック３８４ウェルポリスチレンプレートに付けた０．８μＬの化合物／ＤＭＳＯとともに、１時間予備培養した。反応は、０．４μＭのビオチン標識ヒストンＨ３ペプチド基質：ＡＲＴ−Ｋ（Ｍｅ１）−ＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡ−ＧＧＫ（ビオチン）配列番号１（ＡｎａＳｐｅｃ  ６４３５５）を含む１０μＬの分析用緩衝液の添加で開始し、２５℃で１時間培養した。反応は、１．５ｎＭのＥｕ−抗未修飾Ｈ３Ｋ４抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴＲＦ０４０４）、２２５ｎＭのＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａストレプトアビジン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴＲＦ１０２）、及び０．９ｍＭのトラニルシプロミン−ＨＣｌ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ６１６４３１）を加えた１０μＬの１Ｘ  ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＣＲ９７−１００）の添加によって停止した。反応の停止後、プレートを３０分間培養し、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。実施例の化合物のＩＣ５０のデータを表１に示す（記号「＋」はＩＣ５０≦５０ｎＭを意味し；「＋＋」はＩＣ５０＞５０ｎＭかつ≦５００ｎＭを意味し、「＋＋＋」はＩＣ５０＞５００ｎＭかつ≦１０００ｎＭを意味する）。
【表２−１】
2018510193.tif 000159
【表２−２】
2018510193.tif 000160
【表２−３】
2018510193.tif 000161
【表２−４】
2018510193.tif 000162
【０３７８】
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が、前述の説明から、当業者には明らかであろう。かかる変更もまた、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本出願に引用した、すべての特許、特許出願、及び出版物を含めた各参考文献は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2018510193.tif 000174
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