(57)【要約】  本発明は、トリプタン、好ましくはスマトリプタン、またはその医薬品として許容可能な塩を含む安定な噴霧乾燥された粒子製剤を提供し、それらは疾患の治療のための患者の呼吸器への肺投与に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の呼吸器への肺送達のための医薬組成物であって、トリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩および医薬品として許容可能な添加剤の噴霧乾燥粒子を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記トリプタンがスマトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記トリプタンがスマトリプタンコハク酸塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記トリプタンがスマトリプタン遊離塩基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬品として許容可能な添加剤がリン脂質、塩、アミノ酸または糖の１種類以上を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記粒子がスマトリプタンを非晶型で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記粒子がスマトリプタンを結晶型で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記粒子がスマトリプタンを非晶型および結晶型の両方で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記粒子がスマトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、ＤＰＰＣ、塩化ナトリウムおよびマルトデキストリンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記粒子がスマトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、ＤＰＰＣ、塩化ナトリウムおよびＬ−ロイシンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記粒子が前記粉末中の乾燥固体の割合によって測定されるとき５〜５０％トリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、５〜２０％リン脂質、および１〜１０％塩化ナトリウムを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記粒子が前記粉末中の乾燥固体の割合によって測定されるとき、２５〜５５％トリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、５〜２０％リン脂質、１〜１０％塩化ナトリウムならびにマルトデキストリン、ラクトース、グリシン、トレハロース、マンニトールおよびＬ−ロイシンから選択される添加剤を２５〜６０％含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記トリプタンがスマトリプタン遊離塩基またはスマトリプタン塩である、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記粒子が前記粉末中の乾燥固体の割合によって測定されるとき、２５〜５５％スマトリプタン遊離塩基、１５〜２０％リン脂質、１〜５％塩化ナトリウムならびにマルトデキストリンおよびＬ−ロイシンから選択される添加剤を２５〜５５％含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記粒子が前記粉末中の乾燥固体の割合によって測定されるとき３０〜５０％スマトリプタン遊離塩基、約１８％リン脂質、約２％塩化ナトリウムならびにマルトデキストリンまたはＬ−ロイシンから選択される添加剤を３０〜５０％含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記リン脂質がＤＰＰＣである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記マルトデキストリンが（ｉ）Ｄ．Ｅ．＝１０．７を有するマルトデキストリンまたは（ｉｉ）ＳＤ−３０である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｌ−ロイシンを含む、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
患者の呼吸器への肺送達のための粉末製剤であって、前記粉末中の乾燥固体の重量割合によって測定されるとき、下表：
【表１】
2018524346.tif 000053
から選択される組成を有する粒子を含む、粉末製剤。
【請求項２０】
患者の呼吸器への肺送達のための粉末製剤であって、前記粉末中の乾燥固体の重量割合によって測定されるとき、下表：
【表２】
2018524346.tif 000054
から選択される組成を有する粒子を含む、粉末製剤。
【請求項２１】
患者の肺系統にスマトリプタンまたはその塩を送達する方法であって、
ａ）患者にコンパートメントおよび吸入器中の請求項１〜２０のいずれか一項の医薬組成物を提供する、
ｂ）前記患者の呼吸作動によって前記粒子を分散させる、および
ｃ）前記粒子を患者の呼吸系に送達する、
段階を含む、方法。
【請求項２２】
当該方法を必要とする被験体における偏頭痛を治療する方法であって、前記被験体の肺系統に請求項１〜２０のいずれか一項の医薬組成物の治療上効果的な量を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
当該方法を必要とする被験体における群発性頭痛を治療する方法であって、前記被験体の肺系統に請求項１〜２０のいずれか一項の粉末製剤の治療上効果的な量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は、２０１５年７月２日出願、米国特許仮出願第６２／１８８，３３８号の優先権を主張する。上記出願の全教示が参考によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
下記の構造を有するスマトリプタンは、偏頭痛の治療で使用される薬剤である。
【化１】
2018524346.tif 000002
スマトリプタンは経口投与用錠剤、注射用溶液および鼻腔スプレー用溶液の剤形で利用可能である。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、スマトリプタンなどのトリプタン、またはその医薬品として許容可能な塩を含む安定な噴霧乾燥粒子製剤を提供し、それらの製剤は偏頭痛を治療するための呼吸器への肺内投与に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明の詳細な説明
一つの実施形態では、本発明はトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む噴霧乾燥粒子（本明細書では「粉末」または「乾燥粉末」ともいう）を含む肺送達のために製剤化されたトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩の安定な医薬組成物であり、ここでトリプタンまたはその塩は非晶質型、結晶型、または非晶質型と結晶型の両方の組み合わせの粒子で存在する。
【０００５】
本発明によって製剤化できるトリプタンの例は、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタンおよびアビトリプタンを含んだ。一つの実施形態では、トリプタンはゾルミトリプタンではない。好ましい実施形態では、トリプタンはスマトリプタンである。好ましいスマトリプタンはスマトリプタンコハク酸塩である。
【０００６】
一つの実施形態では、本発明は、トリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩を含み、約０．２ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する噴霧乾燥粒子を含む、トリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩の医薬組成物である。本発明の一つの態様では、タップ密度は約０．０２〜０．２０ｇ／ｃｍ３である。本発明の別の態様では、タップ密度は約０．０２〜０．１７５ｇ／ｃｍ３である。本発明のさらなる態様では、タップ密度は約０．０３〜０．１７５ｇ／ｃｍ３である。本発明のさらなる態様では、タップ密度は約０．０６〜０．１７５ｇ／ｃｍ３である。本発明の一つの態様では、タップ密度は約０．０３〜０．１５ｇ／ｃｍ３である。本発明の別の態様では、容積の平均幾何学的直径は約３〜２０μｍ、５〜２０μｍ、５〜１０μｍ、７〜１５μｍ、または７〜１０μｍである。
【０００７】
一つの実施形態では、本発明は、トリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩を含有しかつ約５ミクロン（μｍ）を超える容積の平均幾何学的直径および約０．２０ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する粒子を含む、肺送達のための医薬組成物である。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は患者の肺系統にトリプタンを送達する方法であり、患者へコンパートメントおよび吸入器中でトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩の噴霧乾燥粒子剤形を提供する段階であって、ここでこの粉末がトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む段階；患者の呼吸作動によって粉末を分散する段階；および粒子を患者の呼吸系に送達する段階を含む。
【０００９】
本発明の一つの態様では、吸入器は乾燥粉末吸入器である。使用できる様々な吸入器には、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ、Ｄｉｓｋｕｓ、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｎｅｏｈａｌｅｒ、Ｐｒｅｓｓａｉｒ、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ、およびＴｗｉｓｔｈａｌｅｒが含まれる。使用できる他の乾燥粉末吸入器は、米国特許第６，７６６，７９９号、米国特許第７，２７８，４２５号、および米国特許第８，４９６，００２号に記載されており、これらのそれぞれがここで説明される吸入デバイスに関連するこれらの開示について参考によって本明細書に組み込まれている。本発明の一つの態様では、コンパートメントはカプセルまたはブリスターパックである。本発明の一つの態様では、吸入器は約０．０５〜約０．２５、約０．１５〜約０．２５、０．０５〜約０．１５、０．２〜約０．２５、または約０．２の抵抗を有する。本明細書で言及される抵抗は、ＣｍＨ２Ｏの平方根／Ｌ／分で測定される。
【００１０】
本発明の別の態様では、このコンパートメント中のトリプタン粉末は、約３μｍ超、約３〜約３０μｍ、約３〜約２０μｍ、約５〜約２０μｍ、約５〜約１５μｍ、約５〜１０μｍ、または約７〜約１０μｍの容積の平均幾何学的直径を有する。一つの特定の実施形態では、このコンパートメント中の粒子は６〜１０μｍの容積の平均幾何学的直径を有し、患者の呼吸器に送達される粒子は８〜９μｍの容積の平均幾何学的直径を有する。別の実施形態では、患者の呼吸器に送達される粒子は６〜８μｍの容積の平均幾何学的直径を有する。別の実施形態では、患者の呼吸器に送達される粒子はこのコンパートメント中の粒子よりも５〜２０％小さい、５〜１０％小さい、または８〜１５％小さい容積の平均幾何学的直径を有する。
【００１１】
一つの実施形態では、本発明は、トリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩を含み約５μｍよりも大きい容積の平均幾何学的直径および約０．２０ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する粒子を含む、肺送達のための医薬組成物である。
【００１２】
一つの実施形態では、粒子はトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、リン脂質および塩を含む。本発明の別の態様では、粒子はトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、リン脂質、塩、任意のアミノ酸、および任意の糖および／または糖アルコールを含む。
【００１３】
本発明の組成物に使用するのに適した塩の例には、限定されないが、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、および塩化カリウムが含まれる。本発明の組成物に使用するのに適したリン脂質の例には、限定されないが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、二飽和化ホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）が含まれる。一つの実施形態では、塩化ナトリウムは重量で１％、２％、または３％で存在する。本発明の組成物に使用するのに適したアミノ酸の例には、限定されないが、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニンおよびグリシンなどの疎水性アミノ酸が含まれる。一つの実施形態では、キラルアミノ酸はＬ−アミノ酸であり、本明細書で使用されるとき用語ロイシンは、指示がない限りＬ−ロイシンを意味する。本発明の組成物に使用するのに適した糖および糖アルコールの例には、限定されないが、ラクトース、トレハロース、マンニトール、マルトデキストリンおよびポリグリシトールが含まれる。マルトデキストリンは３〜２０％のデキストロース当量（ＤＥ）を有してよい。特定の実施形態では、マルトデキストリンは４〜７％、１０〜１２％または１６〜１９％のＤＥを有してよい。一つの実施形態では、マルトデキストリンは１０．７％のＤＥを有する。特定の実施形態では、ポリグリシトールはＳＤ−３０またはＳＤ−６０である。
【００１４】
一つの実施形態では、粒子はスマトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、ＤＰＰＣ、塩化ナトリウムおよびマルトデキストリンを含む。
【００１５】
一つの実施形態では、粒子はスマトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、ＤＰＰＣ、塩化ナトリウムおよびＬ−ロイシンを含む。
【００１６】
一つの実施形態では、本医薬組成物は粉末における乾燥固体の割合によって測定されたとき、５〜５０％のトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、５〜２０％のリン脂質、および１〜１０％の塩化ナトリウムを含む。好ましい実施形態では、本医薬組成物は粉末における乾燥固体の割合によって測定されたとき、２５〜５５％または３０〜５０％のトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、５〜２０％のリン脂質、１〜１０％の塩化ナトリウム、ならびにマルトデキストリン、ラクトース、グリシン、トレハロース、マンニトールおよびＬ−ロイシンから選択される添加剤を２５〜６０％または３０〜５０％含む粉末を含む。一つの実施形態では、トリプタンはスマトリプタン遊離塩基である。別の実施形態では、トリプタンはスマトリプタンコハク酸塩などのスマトリプタン塩である。
【００１７】
一つの実施形態では、本医薬組成物は粉末における乾燥固体の割合によって測定されたとき、２５〜５５％または３０〜５０％のトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、好ましくはスマトリプタン遊離塩基、１５〜２０％のリン脂質、１〜５％の塩化ナトリウム、ならびにマルトデキストリンおよびＬ−ロイシンから選択される添加剤を２５〜５５％または３０〜５０％含有する粉末を含む。好ましい実施形態では、本粉末は粉末における乾燥固体の割合によって測定されたとき、３０〜５０％のトリプタンまたはその医薬品として許容可能な塩、好ましくはスマトリプタン遊離塩基、約１８％のＤＰＰＣのようなリン脂質、約２％の塩化ナトリウム、およびポリグリシトール（例えば、ＳＤ−３０またはＳＤ−６０）またはマルトデキストリン（ＤＥ＝１０．７％）などのマルトデキストリンから選択される添加剤を３０〜５０％含む。
【００１８】
一つの実施形態では、トリプタンはスマトリプタン（遊離塩基またはコハク酸塩）であり、本医薬組成物は下記の表に示す組成を有し、ここで各成分の量を重量％として示す。
【表１】
2018524346.tif 000003
【００１９】
一つの実施形態では、本発明の粒子は１０ｍ２／ｇを超える外表面積を有する。別の実施形態では、外表面積は１５ｍ２／ｇ超、２０ｍ２／ｇ超または約１０〜５０ｍ２／ｇである。
【００２０】
カスケードインパクターを用いる重量分析は、空中浮遊粒子のサイズ分布を測定する方法である。アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）は８段式インパクターであり、エアゾールを空気力学的サイズに基づいて９種の異なる画分に分離できる。各段のサイズカットオフはＡＣＩが操作される流速に依存する。好ましくは、ＡＣＩは６０Ｌ／分で校正される。一つの実施形態では、２段式に下げたＡＣＩが粒子最適化に使用される。２段式に下げたＡＣＩは８段式ＡＣＩの０、２、およびＦ段からなり、２種の別々の粉末画分を収集できる。各段でエアゾール流がノズルを通過して表面に衝突する。慣性が十分大きいエアゾール流中の粒子はプレートに衝突する。プレートに衝突するのに十分な慣性を有さない小さい粒子はエアゾール流中に残り、次の段に運ばれる。
【００２１】
ＡＣＩは、最初の段で収集される粉末の画分が本明細書で「微細粒子画分」または「ＦＰＦ」と称されるように校正される。ＦＰＦは、５．６μｍ未満の空気力学的直径を有する粒子の割合に相当する。ＡＣＩの第一段を通過して収集フィルターに沈着する粉末の画分は「ＦＰＦ（３．４）」と称される。これは、３．４μｍ未満の空気力学的直径を有する粒子の割合に相当する。
【００２２】
ＦＰＦ画分は、患者の肺に沈着する粉末の画分と相互関係があることが実証されており、一方ＦＰＦ（３．４）は、患者の深肺に到達する粉末の画分と相互関係があることが実証されている。
【００２３】
本発明により、カプセルに含まれる名目用量の吸入可能な粉末のＦＰＦ（すなわち、カプセルに含まれる粉末中の５．６μｍ未満の空気力学的直径を有する粒子の割合）は、約２０％、３０％、４０％またはそれより多い。一つの実施形態では、カプセルに含まれる吸入可能な粉末の名目用量のＦＰＦは、約５０％、６０％、または７０％である。一つの実施形態では、ＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能な粉末の名目用量の約３０〜約９０％である。一つの実施形態では、ＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能な粉末の名目用量の約５０〜約６０％である。一つの実施形態では、ＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能な粉末の名目用量の約４０〜約６０％である。一つの実施形態では、ＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能な粉末の名目用量の約５０〜約５６％である。一つの実施形態では、ＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能な粉末の名目用量の約３０〜約６０％である。一つの実施形態では、ＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能な粉末の名目用量の約４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、または６０％である。
【００２４】
本発明により、カプセルに含まれる名目用量の吸入可能な粉末のＦＰＦ（３．４）（すなわち、３．４μｍ未満の空気力学的直径を有するカプセルに含まれる粉末中の粒子の割合）は、約３０％、４０％、５０％またはそれより多い。一つの実施形態では、カプセルに含まれる吸入可能な粉末の名目用量のＦＰＦ（３．４）は、約３０％以上である。一つの実施形態では、ＦＰＦ（３．４）は、吸入器に含まれる吸入可能な粉末の名目用量の少なくとも約４０％または５０％である。一つの実施形態では、ＦＰＦ（３．４）は、吸入器に含まれる吸入可能な粉末の名目用量の約３０〜約６０％である。一つの実施形態では、ＦＰＦ（３．４）は、吸入器に含まれる吸入可能な粉末の名目用量の約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、または６０％である。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、用語「名目粉末用量」はカプセルに保持される粉末の全量である。本明細書で使用されるとき、用語「名目薬剤用量」は名目粉末用量に含有されるトリプタンまたはトリプタン塩の全量である。名目粉末用量は粉末中の薬剤の添加割合によって名目薬剤用量と関連する。
【００２６】
一つの実施形態では、名目粉末用量は乾燥重量で２５〜５０ｍｇである。さらなる実施形態では、名目粉末用量は乾燥重量で２５〜４０ｍｇである。よりさらなる実施形態では、名目粉末用量は、乾燥重量で３０〜３５ｍｇまたは乾燥重量で３２〜３８ｍｇである。
【００２７】
空中浮遊粒子のサイズ分布を測定するための別の方法は、多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）はアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）と同じ原理で作用するが、８段の代わりにＭＳＬＩでは５段である。さらに、固体プレートからなる各段の代わりに、各ＭＳＬＩ段はメタノール湿潤ガラスフリットからなる。湿潤段は、ＡＣＩを用いて生じ得る弾みおよび再飛散を防止するために使用される。ＭＳＬＩは、粉末の流速依存の指標を得るために使用される。これは、ＭＳＬＩを３０、６０、および９０Ｌ／分で操作し第１段および収集フィルターで収集された粉末の画分を測定することによって達成できる。各段における画分が異なる流速を通して比較的一定に維持される場合、粉末は流速とは無関係に接近していると考えられる。
【００２８】
一つの実施形態では、本発明の吸入可能な粉末は約０．０７５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。例えば、粒子は０．０２〜０．２０ｇ／ｃｍ３、０．０２〜０．１５ｇ／ｃｍ３、０．０３〜０．１２ｇ／ｃｍ３、０．０５〜０．１５ｇ／ｃｍ３、または約０．１５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、あるいは約０．１０ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、または約０．１５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、または０．０６〜０．１５ｇ／ｃｍ３を有する。タップ密度は、デュアルプラットホームマイクロプロセッサ制御タップ密度テスター（Ｄｕａｌ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ）（Ｖａｎｋｅｌ、Ｎ．Ｃ．）またはＧＥＯＰＹＣＴＭ装置（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ，３００９３）などの従来技術の当業者に知られている装置によって測定できる。タップ密度は外層質量密度の標準測定である。タップ密度は、ＵＳＰ  Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ（かさ密度およびタップ密度），Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．，１０ｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，４９５０−４９５１、１９９９の方法を用いて測定できる。低タップ密度に関与し得る特性には、不規則な表面組織および多孔性構造が含まれる。等方性粒子の外層質量密度は、粒子がその中に囲まれ得る最小球状外層容積で除された粒子の質量として定められる。本発明の一つの実施形態では、粒子は約０．４ｇ／ｃｍ３未満の外層質量密度を有する。
【００２９】
本発明の吸入可能な粉末は、好ましい粒子サイズ、例えば、少なくとも約１ミクロン（μｍ）の容積平均幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する。実施形態では、ＶＭＧＤは３μｍ超または５μｍ超である。他の実施形態では、ＶＭＧＤは約５〜２０μｍ、約５〜１０μｍ、約６〜１５μｍおよび約７〜１２μｍである。本発明の別の態様では、粉末粒子は約２〜１５μｍ、３〜１２μｍ、３〜８μｍ、５〜９μｍ、または６〜９μｍのＶＭＧＤを有する。噴霧乾燥粒子の直径、例えばＶＭＧＤは、レーザー回析装置（例えば、Ｈｅｌｏｓ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ製、プリンストン、ＮＪ）を用いて測定できる。粒子径を測定するための他の装置は従来技術で良く知られている。サンプル中の粒子の直径は、粒子組成物および合成方法などの要因に依存する。サンプル中の粒子サイズの分布は、呼吸器内の標的部位への最適な沈着を可能にするように選択できる。
【００３０】
本発明の吸入可能な粉末の粒子は、約１〜約５μｍ、または約１〜約５μｍに包含される任意の部分範囲の、本明細書では「空気力学的直径」ともいう「空気力学的質量中央直径（ＭＭＡＤ）」を好ましくは有する。例えば、限定されないが、ＭＭＡＤは約１〜約３μｍであり、またはＭＭＡＤは約３〜約５μｍである。一つの実施形態では、ＭＭＡＤは１．５〜２．５μｍである。実験的に、空気力学的直径は重力沈下法を使用して測定でき、これによって特定の距離を沈下する粉末粒子全体についての時間が粒子の空気力学的直径を直接的に推測するために使用される。空気力学的質量中央直径（ＭＭＡＤ）を測定するための間接的な方法は、多段階液体インンプリンジャー（ＭＳＬＩ）である。空気力学的直径ｄａｅｒは、次の式：
ｄａｅｒ＝ｄｇ√ρｔａｐ
から計算でき、ここで、ｄｇは幾何学的直径、例えばＭＭＧＤであり、ρは粉末密度である。
【００３１】
本発明のカプセルに使用するための粉末は、一般的には噴霧乾燥によって調製される。場合によっては、噴霧乾燥は、取り扱いにくい特性を有し高密度でカプセル中に詰めることが困難であり得る非常に乾燥した粉末を生じることがある。特定の湿度レベルを有する窒素源が乾燥粉末の上に、乾燥粉末と交差して、または乾燥粉末を通過して吹き付けられて、特定の水分含量を乾燥粉末に加え得る。このような湿度は粉末に所望作用密度をもたらすことができる。水分含量は、重量で約１〜１０％、重量で約１〜５％、または重量で２〜３％であってよい。本発明による噴霧乾燥法は、本明細書における実施例、ならびに本明細書に参考として組み込まれる米国特許第６，８４８，１９７号および第８，１９７，８４５号で説明される。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明のトリプタン粒子は次の工程によって調製される。ＤＰＰＣ、およびトリプタン塩または遊離塩基を秤量前に室温に平衡化させる。水およびエタノールの必要量をそれぞれ水相および有機相の供給容器に移し、そして撹拌する。トリプタンがスマトリプタンのコハク酸塩型である実施形態では、塩化ナトリウム、選択添加剤（例えば、Ｌ−ロイシン、グリシン、マルトデキストリン、マンニトール、またはトレハロース）およびスマトリプタンコハク酸塩を水相容器中で溶解する。ＤＰＰＣの必要量を有機相容器中で溶解する。
【００３３】
トリプタンがスマトリプタンの遊離塩基型である実施形態では、塩化ナトリウムおよび選択添加剤（例えば、Ｌ−ロイシン、グリシン、マルトデキストリン、マンニトール、またはトレハロース）を水相容器中で溶解する。スマトリプタン遊離塩基およびＤＰＰＣの必要量を有機相容器中で溶解する。
【００３４】
噴霧乾燥は、乾燥ガスを流し始め所望の流入口温度に設定することによって乾燥ガスを加熱することにより開始される。噴霧乾燥装置流出口温度が適切な温度、例えば５５℃に達した後、液体スキッド流入口は、ブランク溶媒が噴霧乾燥装置に窒素の補助により噴霧されるように設定され、システムは、例えば４０〜５０℃、好ましくは４４℃の温度に冷却し安定化させられる。製品フィルターパルシングを開始して、製品フィルターパージ流を１０〜２０ｓｃｆｈ、好ましくは約１５ｓｃｆｈに設定する。システムが安定した後、液体スキッド流入口を上記で調製された供給溶媒に切り替え、工程を供給溶媒がなくなるまで続ける。供給溶媒がなくなった時点で、液体スキッド流入口をブランク溶媒に切り替え、これを約５〜２０分間噴霧させる。この時点で、製品フィルターの底で収集される粉末は、約１０〜２０％、好ましくは１５％の相対湿度で維持されるグローブボックス中のその最終の収集容器に移される。ブランク溶媒を５〜２０分間、好ましくは１０分間噴霧した後、液体ライン、噴霧ガス、乾燥ガスヒーター、乾燥ガス流入口そして最後に排気ガスを止めることによってシステムが停止される。
【００３５】
前述で説明されたトリプタンを含む吸入可能な粉末は、吸入器に使用するのに適したカプセルを満たすために使用される。本明細書で使用される用語「カプセル材」は、吸入用カプセルのシェルが作製される材料を指す。一つの実施形態では、本発明によるカプセル材はゼラチン、セルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、キトサン、および合成プラスチックの中から選択される。
【００３６】
ゼラチンがカプセル材として使用される場合、本発明による例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ３３５０、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマーならびに他のポリアルコールおよびポリエーテルの中から選択され得る。セルロース誘導体がカプセル材として使用される場合、本発明による例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選択され得る。合成プラスチックがカプセル材として使用される場合、本発明による例は、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレンおよびポリエチレンテレフタレートから選択され得る。一つの実施形態では、カプセル材は二酸化チタンをさらに含む。一つの好ましい実施形態では、カプセルはＨＰＭＣおよび二酸化チタンを含む。一つの実施形態では、カプセルはカラギーナンを含む。さらなる実施形態では、カプセルは塩化カリウムを含む。よりさらなる実施形態では、カプセルはＨＰＭＣ、カラギーナン、塩化カリウム、および二酸化チタンを含む。一つの実施形態では、カプセルサイズは、０００、００、０、１、または２から選択される。具体的な実施形態では、カプセルサイズは００である。別の具体的な実施形態では、カプセルサイズは２である。
【００３７】
一つの具体的な実施形態では、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。別の具体的な実施形態では、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース、サイズ００カプセルである。一つの具体的な実施形態では、カプセル材はＨＰＭＣおよび二酸化チタンを含み、カプセルサイズは００である。
【００３８】
一つの実施形態では、００カプセルは乾燥重量で１５〜５０ｍｇのスマトリプタンを含有する。別の実施形態では、００カプセルは乾燥重量で２０〜４０ｍｇのスマトリプタンを含有する。別の実施形態では、００カプセルは乾燥重量で２５〜３５ｍｇのスマトリプタンを含有する。別の実施形態では、００カプセルは乾燥重量で約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０ｍｇのスマトリプタンを含有する。
【００３９】
本発明の一つの態様において、粉末は低静電帯電を有してカプセルからの高分散を可能にする。
【００４０】
本発明のカプセルは、例えば偏頭痛または群発性頭痛を治療するため、それを必要とする被験体に、トリプタン、好ましくはスマトリプタンまたはその塩の効果的な量を含む乾燥粉末組成物の送達用の乾燥粉末吸引器における使用に特に適している。
【００４１】
一つの実施形態では、本発明はこの方法を必要とする被験体、好ましくはヒト患者における偏頭痛を治療するための方法を提供し、被験体に本発明のトリプタン組成物の治療上効果的な量を投与する段階を含む。本組成物は、例えば、本明細書で説明される乾燥粉末吸入器などの吸入器を用いて、被験体の肺系統に好ましく投与される。本発明のトリプタン組成物は偏頭痛の急性治療に有用であり、偏頭痛の１つ以上の症状、例えば、痛み、吐き気、羞明、または音恐怖の軽減、および／または偏頭痛期間の短縮をもたらす。特定の実施形態では、本発明のトリプタン組成物の投与は、痛みの軽減をもたらす。特定の実施形態では、本発明のトリプタン組成物は、痛み、ならびに吐き気、羞明および音恐怖の少なくとも１つの軽減をもたらす。特定の実施形態では、本発明のトリプタン組成物の投与は、少なくとも痛みおよび吐き気の軽減をもたらす。特定の実施形態では、本発明のトリプタン組成物の投与は、痛み、吐き気、羞明および音恐怖のそれぞれの軽減をもたらす。治療される偏頭痛は、前兆を伴うまたは伴わない偏頭痛であってよい。好ましい実施形態では、本発明のトリプタン組成物の投与は、投与の約１５分以内または約３０分以内に痛みの軽減をもたらす。
【００４２】
別の実施形態では、本発明はこの方法を必要とする被験体、好ましくはヒト患者における群発性頭痛を治療するための方法を提供し、被験体に本発明のトリプタン組成物の治療上効果的な量を投与する段階を含む。本発明のトリプタン組成物は群発性頭痛の急性治療に有用であり、すなわち、群発性頭痛の１つ以上の症状の軽減および／または群発性頭痛期間の短縮をもたらす。
【００４３】
本組成物の組成物は、例えば、本明細書で説明される乾燥粉末吸入器などの吸入器を用いて、被験体の肺系統に好ましく投与される。
【００４４】
一つの実施形態では、治療される被験体はヒト成人である。別の実施形態では、治療される被験体はヒト小児であり、例えば約６〜約１１歳、約１２〜約１７歳、または約６〜約１７歳のヒトである。別の実施形態では、被験体はヒト幼児、例えば２歳まで、約６歳以下のヒトである。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、用語「治療上効果的な量」は、所望の効果または効能を達成するのに必要とされる量を意味する。偏頭痛または群発性頭痛を治療するためのトリプタン組成物の治療上効果的な量は、偏頭痛または群発性頭痛あるいは偏頭痛または群発性頭痛の１つ以上の症状の軽減をもたらすトリプタン組成物の量である。このようなトリプタン組成物の量は、偏頭痛または群発性頭痛あるいはその１つ以上の症状、例えば痛みおよび／または前兆などの期間および／または強度を好ましくは低下する。薬剤の実際の効果的な量は、特定の薬剤または使用されるその組み合わせ、製剤化される特定の組成物、投与方式、および患者の年齢、体重、症状、ならびに治療される発現症状の重篤度に従って変化し得る。
【００４６】
特定の実施形態では、トリプタン組成物は、単回の偏頭痛発症または群発性頭痛について被験体に２回以上投与される。例えば、初回用量が被験体に投与され、続いて２回目以降の用量が、約１時間または２時間間隔などの適切な時間間隔で投与される。
【００４７】
本発明は次の非限定例を参照することによってさらに理解されるであろう。
【００４８】
例
例１
例１：異なる添加剤の評価
４種の添加剤、Ｌ−ロイシン、マルトデキストリン（ＤＥ＝１０．７％）、ラクトース、およびマンニトールをこの評価の一部として比較した。表３、４、５、および６は、それぞれＬ−ロイシン、マルトデキストリン（ＤＥ＝１０．７％）、ラクトース、およびマンニトールをベースとした製剤に関するエアゾール特性のまとめを示す。表７は１種類のＬ−ロイシンベースおよび１種類のマルトデキストリンベース製剤の固体状態特性を要約する。これらのすべての評価で使用されるプロセスパラメータを、それぞれ表２９、３０、３１、および３２にまとめて示す。
【００４９】
Ｌ−ロイシン
試薬等級のＬ−ロイシン（シグマアルドリッチ）を本試験の一部として評価した。２種のスマトリプタンコハク酸塩添加量（２５％および５０％）、噴霧乾燥溶液の３種の全固体濃度（２ｇ／Ｌ、４ｇ／Ｌ、および６ｇ／Ｌ）、および４種の溶媒流量比（水性：有機が８：３２ｖ：ｖ、水性：有機が１６：２４ｖ：ｖ、水性：有機が２４：１６ｖ：ｖ、水性：有機が３２：８ｖ：ｖ）をＬ−ロイシンとともに評価する。この評価で使用されたプロセスパラメータを表２７に詳細に示す。下表１はこの評価から得られたエアゾール結果の詳細を示す。
【表２】
2018524346.tif 000004
【００５０】
高い水性比を有する製剤は、低いＦＰＦ値および高いｇＰＳＤを有する粒子を生じることが、２５％および５０％の両スマトリプタンコハク酸塩製剤で認められる。高い水性比を有する製剤はまた、より密度の高い粉末粒子を生じることが認められる。この表および次の表では、スマトリプタンコハク酸塩および添加剤の量が全固体重量による割合として示される。
【００５１】
下記の表２は、水性：有機比２４：１６ｖ：ｖおよび６ｇ／Ｌの全固体濃度で噴霧乾燥された、５０％スマトリプタンコハク酸塩および３０％Ｌ−ロイシンを含む粉末について得られた固体状態の結果を詳細に示す。
表２−５０％スマトリプタンコハク酸塩製剤に関する固体状態特性のまとめ
【表３】
2018524346.tif 000005
【００５２】
マルトデキストリン
１０．７％のデキストロース当量を有するマルトデキストリン（シグマアルドリッチ）を、本試験の一部として評価する。噴霧乾燥溶液の３種の全固体濃度（２ｇ／Ｌ、４ｇ／Ｌ、および６ｇ／Ｌ）、および２種の溶媒流量比（水性：有機が１６：２４ｖ：ｖ、水性：有機が２４：１６ｖ：ｖ）をマルトデキストリン（ＤＥ＝１０．７％）とともに評価する。スマトリプタン添加量は５０％で一定に維持する。この評価で使用されたプロセスパラメータを表２８に詳細に示す。下表３はこの評価から得られた結果の詳細を示す。
【表４】
2018524346.tif 000006
【００５３】
マルトデキストリン（ＤＥ＝１０．７％）による両溶媒比について、全固体濃度が２ｇ／Ｌから４ｇ／Ｌに増加するときｇＰＳＤおよびＦＰＦは低下し密度は増加することが認められる。下表４は２ｇ／Ｌ全固体濃度にて水性：有機比１６：２６ｖ：ｖで噴霧乾燥された製剤の固体状態特性をまとめて示す。
表４−ロット１１７０９１の固体状態特性
【表５】
2018524346.tif 000007
【００５４】
ラクトース
吸入等級のラクトース（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）を本試験の一部として評価した。噴霧乾燥溶液の２種の全固体濃度（２ｇ／Ｌおよび４ｇ／Ｌ）、および２種の溶媒流量比（水性：有機が１６：２４ｖ：ｖ、水性：有機が２４：１６ｖ：ｖ）をラクトースとともに評価した。この評価で使用されたプロセスパラメータを表２９に詳細に示す。下表５はこの評価から得られた結果の詳細を示す。
表５−ラクトースをベースとしたスマトリプタンコハク酸塩製剤に関するエアゾール特性のまとめ
【表６】
2018524346.tif 000008
【００５５】
ラクトースによる両溶媒比について、ｇＰＳＤ、水分含量、およびＦＰＦは、様々な全固体濃度および一定の水性：有機比で、一定であることが認められる。
【００５６】
マンニトール
ＵＳＰ等級のマンニトール（ＢＤＨ）を本試験の一部として評価した。噴霧乾燥溶液の２種の全固体濃度（２ｇ／Ｌおよび４ｇ／Ｌ）、および２種の溶媒流量比（水性：有機が１６：２４ｖ：ｖ、水性：有機が２４：１６ｖ：ｖ）をラクトースとともに評価した。この評価で使用されたプロセスパラメータを表２９に詳細に示す。下表６はこの評価から得られた結果の詳細を示す。
表６−マンニトールをベースとしたスマトリプタンコハク酸塩製剤に関するエアゾール特性のまとめ
【表７】
2018524346.tif 000009
【００５７】
マンニトールをベースとした製剤について、水性：有機が２４：１６の流量組成では十分な粉末が得られなかった。水性：有機が１６：２４の流量組成について、全固体濃度が２ｇ／Ｌから４ｇ／Ｌに増加したときにＦＰＦは低下することが認められ、かつｇＰＳＤ、水分含量、および密度は増加することが認められた。
【００５８】
例２：噴霧ガスの増加
この評価は、得られる粉末のｇＰＳＤおよびＦＰＦに対する増加した噴霧ガスの影響を評価するために実施された。この評価の目的のため、表３３に記載のプロセスパラメータを用いてスマトリプタンコハク酸塩：マルトデキストリン：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌが５０：３０：１８：２の組成物を噴霧乾燥した。水性：有機比を２０：８０ｖ：ｖで維持し、噴霧乾燥装置の流出口温度を４４℃に維持した。表７はこの評価から得られたエアゾールデータをまとめて示す。
表７−マルトデキストリンをベースとしたスマトリプタンコハク酸塩製剤の特性に対する噴霧ガス流の増加の効果
【表８】
2018524346.tif 000010
【００５９】
予想されたように、噴霧ガス流速を増加させることは粉末製剤のＦＰＦをわずかに増加させｇＰＳＤを低下させることが認められる。
【００６０】
例３：異なるＤ．Ｅ．値を有するマルトデキストリンを用いて調製した組成物
４種の異なるデキストロース当量（Ｄ．Ｅ．）を有するスマトリプタンコハク酸塩マルトデキストリンを、この試験の一部として比較した。２種の噴霧ガスエアキャップ形状（６７１４７：単一ホールエアキャップ、および６７−６−２０−１５０：６ホールエアキャップ、共にＳｐｒａｙｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ社から）および２種の液体流比（水性：有機が１６：２４ｖ：ｖおよび水性：有機が２４：１６ｖ：ｖ）を評価した。噴霧乾燥流出口温度を４４℃に維持した。
【００６１】
これらの評価の３つはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（セントルイス、ＭＯ）から入手したマルトデキストリンを用いて実施し、第四の評価はＩｎｇｒｅｄｉｏｎ（ウェストチェスター、ＩＬ）およびＧｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（マスカティン、ＩＡ）から入手したマルトデキストリンを用いて実施した。噴霧乾燥流出口温度をすべての４つの評価で４４℃に維持した。
【００６２】
１．水性：有機比２０：８０での６ホールエアキャップ（Ｓｉｇｍａマルトデキストリン）
Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した４種のマルトデキストリンである、マルトデキストリン（ＤＥ＝４．０〜７．０％）、マルトデキストリン（ＤＥ＝１０．７％）、マルトデキストリン（ＤＥ＝１３．０〜１６．５％）、およびマルトデキストリン（ＤＥ＝１６．０〜１９．０％）を、水性：有機比２０：８０ｖ：ｖで単一ホールエアキャップ（モデル６７１４７、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．）を用いて評価した。
【００６３】
表８は上記の第一の比較における製剤成分およびエアゾールデータをまとめて示し、表３４はこの比較に使用したプロセスパラメータを示す。
表８−Ｓｉｇｍａから入手したマルトデキストリンを用いたスマトリプタンコハク酸塩製剤のエアゾール特性（水性：有機比２０：８０、１ホールエアキャップ）
【表９】
2018524346.tif 000011
【００６４】
表８で示されるように、すべてのエアゾール特性はこの評価の全体にわたって一定である。唯一の変化として、粉末の密度はデキストロース当量値が高くなると増加することが認められる。
【００６５】
２．水性：有機比４０：６０での６ホールエアキャップ（Ｓｉｇｍａマルトデキストリン）
Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した４種のマルトデキストリンである、マルトデキストリン（ＤＥ＝４．０〜７．０％）、マルトデキストリン（ＤＥ＝１０．７％）、マルトデキストリン（ＤＥ＝１３．０〜１６．５％）、およびマルトデキストリン（ＤＥ＝１６．０〜１９．０％）を、６ホールエアキャップ（モデル６７−６−２０−１５０、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．）を用いて評価した。
【００６６】
表９は上記の第二の比較における製剤成分およびエアゾールデータをまとめて示し、表３５はこの比較で使用されたプロセスパラメータを示す。
表９−Ｓｉｇｍａからのマルトデキストリンを用いたスマトリプタンコハク酸塩製剤のエアゾール特性（水性：有機比２０：８０、６ホールエアキャップ）
【表１０】
2018524346.tif 000012
【００６７】
表９に示されるように、すべての４種の粉末は、第一評価の際の２０：８０比および同一ノズルを用いて得られた粉末と比べて、低いＦＰＦおよび密度を有するが、わずかに高いｇＰＳＤを有することが認められる。しかしこれらの結果はまた、この評価に使用した高い全固体濃度に起因し得る。
【００６８】
３．水性：有機比４０：６０での単一ホールエアキャップ（Ｓｉｇｍａマルトデキストリン）
Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した４種のマルトデキストリンである、マルトデキストリン（ＤＥ＝４．０〜７．０％）、マルトデキストリン（ＤＥ＝１０．７％）、マルトデキストリン（ＤＥ＝１３．０〜１６．５％）、およびマルトデキストリン（ＤＥ＝１６．０〜１９％）を、水性：有機比２０：８０ｖ：ｖで単一ホールエアキャップ（モデル６７１４７、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．）を用いて評価した。
【００６９】
表１０は上記の第三の比較における製剤成分およびエアゾールデータをまとめて示し、表３６はこの比較で使用されたプロセスパラメータを示す。
【表１１】
2018524346.tif 000013
【００７０】
表１０に示されるように、これらの粉末は、同一の水性：有機比および全固体濃度で６ホールノズルを用いて得られた粉末と比べて、高いＦＰＦおよび高い密度を有するが、低いｇＰＳＤを有するように思われる。
【００７１】
４．水性：有機比２０：８０での６ホールエアキャップ（ＧＰＣおよびＩｎｇｒｅｄｉｏｎマルトデキストリン）
Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎからの２種のマルトデキストリン（Ｓｔａｂｉｌｉｔｅ  ＳＤ−３０、およびＳｔａｂｉｌｉｔｅ  ＳＤ−６０）およびＧｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの５種のマルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ−１００、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ−１５０、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ−１８０、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ−２００、およびＭａｌｔｒｉｎ  Ｍ−２５０）を評価した。表１１は上記の第三の比較における製剤成分およびエアゾールデータをまとめて示し、表３７はこの第四の比較で使用されたプロセスパラメータを示す。
表１１−ＩｎｇｒｅｄｉｏｎおよびＧＰＣからのマルトデキストリンを用いたスマトリプタンコハク酸塩製剤のエアゾール特性（水性：有機比２０：８０、６ホールエアキャップ）
【表１２】
2018524346.tif 000014
【００７２】
これらの粉末のＦＰＦ測定は、先の評価のサイズ００カプセルに対してサイズ２カプセルを用いて実施された。すべての粉末についてＦＰＦ、ｇＰＳＤ、および密度の値は同様であることが認められた。
【００７３】
例４：Ｌ−ロイシンベース製剤で上昇させた噴霧乾燥流出温度
２種の噴霧乾燥流出口温度を４４℃および６０℃で評価した。さらに、マルトデキストリンＭ−２５０を、噴霧乾燥装置流出口の両温度でＬ−ロイシンと比較した。４種のすべての粉末で使用された水性：有機比を２０：８０ｖ：ｖで維持した。これらの評価に関するプロセスパラメータを表３８で詳細に示す。これらの粉末の微細粒子画分に関する結果を下表１２に示す。
表１２−異なる噴霧乾燥装置流出口温度で得られたスマトリプタンコハク酸塩粉末に関するＦＰＦ結果
【表１３】
2018524346.tif 000015
【００７４】
４４℃で生じた粉末は６０℃で生じた粉末と比べて高いＦＰＦ値を有することが認められた。さらに、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ−２５０で調製した粉末は、Ｌ−ロイシン粉末と比べて高いＦＰＦを有することが認められた。
【００７５】
例５：噴霧乾燥装置流出口温度４４℃での異なるスマトリプタンコハク酸塩添加量
流出口温度４４℃で生じる噴霧乾燥スマトリプタンコハク酸塩粉末のエアゾールおよび固体状態特性に対するスマトリプタンコハク酸塩添加量の影響を、この試験で評価した。スマトリプタンコハク酸塩添加量を４０％から７０％に変動させ、このためＬ−ロイシンを４０％から１０％に低下させた。ＤＰＰＣ比率を１８％で維持し、塩化ナトリウム比率を２％で維持した。これらの粉末のエアゾールデータを下表１３にまとめる。この評価で使用されたプロセスパラメータを表３９に詳細に示す。
【表１４】
2018524346.tif 000016
【００７６】
本製剤のＦＰＦは、スマトリプタンコハク酸塩添加量が増加すると、低下することが認められる。粒子サイズと密度値の両方は、本薬剤量が増加すると高くなることが認められる。本表および次の表では、示されたＦＰＦ値をサイズ２カプセルのみを用いて測定する。
【００７７】
例６：噴霧乾燥装置流出口温度４４℃での異なるＤＰＰＣ添加量
流出口温度４４℃で生じる噴霧乾燥スマトリプタンコハク酸塩粉末のエアゾールおよび固体状態特性に対するＤＰＰＣ添加量の影響を、この試験で評価した。４種のＤＰＰＣ添加量８％、１８％、２８％、および３８％を評価し、スマトリプタンコハク酸塩添加量を一定に維持する。ＤＰＰＣ添加量の増加は、組成物のＬ−ロイシン添加量を減少させることによって釣り合わせる。表４０はこの評価で使用されたプロセスパラメータの詳細を示す。表１４はこの評価の間に得られた４種の粉末に関するエアゾール結果の詳細を示す。
表１４−噴霧乾燥装置流出口温度４４℃での増加されたＤＰＰＣによるＦＰＦ結果
【表１５】
2018524346.tif 000017
【００７８】
ＦＰＦおよびｇＰＳＤは、ＤＰＰＣ添加量が増加するとき一定であることが認められる。しかし、密度値は、ＤＰＰＣ添加量が増加するときに高くなることが認められる。
【００７９】
例７：異なるマルトデキストリンの比較（５０℃および６０℃の噴霧乾燥装置流出口温度）
Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎからの２種のマルトデキストリン（Ｓｔａｂｉｌｉｔｅ  ＳＤ−３０、およびＳｔａｂｉｌｉｔｅ  ＳＤ−６０）およびＧｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの５種のマルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ−１００、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ−１５０、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ−１８０、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ−２００、およびＭａｌｔｒｉｎ  Ｍ−２５０）を、この試験で評価した。
【００８０】
１．５０℃の噴霧乾燥装置流出口温度
４種のマルトデキストリンＳＤ−３０、ＳＤ−６０、Ｍ−２００、およびＭ−２５０を、５０℃で評価した。水性：有機比を、全液体流速４０ｍＬ／分で２０：８０ｖ：ｖに維持した。表４１に示すプロセスパラメータがこの粉末を調製するために使用される。この評価の結果を下表１５に示す。
【表１６】
2018524346.tif 000018
【００８１】
すべての４種のマルトデキストリンについてＦＰＦ、ｇＰＳＤ、かさ密度、およびタップ密度の値は、すべての４種のマルトデキストリンで一定であることが認められる。
【００８２】
２．６０℃の噴霧乾燥装置流出口温度
７種のマルトデキストリンＳＤ−３０、ＳＤ−６０、Ｍ−１００、Ｍ−１５０、Ｍ−１８０、Ｍ−２００、およびＭ−２５０を、６０℃で評価した。水性：有機比を、全液体流速４０ｍＬ／分で２０：８０ｖ：ｖに維持した。表４２に示すプロセスパラメータがこの粉末を調製するために使用される。この評価の結果を下表１６に示す。
表１６−６０℃で乾燥させたスマトリプタンコハク酸塩粉末からのエアゾール結果
【表１７】
2018524346.tif 000019
【００８３】
ＦＰＦおよび水分含量の値は、すべての４種のマルトデキストリンで一定であることが認められる。しかし、Ｍ−２００およびＭ−２５０で得られる粒子は、他のマルトデキストリンと比べて、密度値が比較的低く、ｇＰＳＤ値が比較的高いことが認められる。
【００８４】
例８：噴霧乾燥装置セットアップ構成
本試験は、ＳＤ−３０をベースとしたスマトリプタンコハク酸塩組成物の調製に関して異なる噴霧乾燥構成を評価するために実施される。下表１７は、噴霧乾燥装置構成およびこれらの粉末の評価から得られた結果を詳細に示す。これらの粉末を調製するために使用されたパラメータを表４３に示す。
表１７−様々な噴霧乾燥装置構成によって噴霧乾燥されたスマトリプタンコハク酸塩
【表１８】
2018524346.tif 000020
【００８５】
次の例で説明される追加試験は、水分付着の原因ならびに自動噴霧乾燥装置および手動噴霧乾燥装置で調製される粉末に関する比較できないデータの理由を評価するために実施される。
【００８６】
例９：流出口温度６０℃での様々なスマトリプタンコハク酸塩添加量
流出口温度６０℃で調製される噴霧乾燥スマトリプタンコハク酸塩粉末のエアゾールおよび固体状態特性に対するスマトリプタンコハク酸塩添加量の影響を、この試験で評価した。スマトリプタンコハク酸塩添加量は５０％から５０％に変動させ、このためＬ−ロイシンまたはＳＤ−３０の添加量を７５％から３０％に低下させた。ＤＰＰＣ比率を１８％で維持し、塩化ナトリウム比率を２％で維持した。
【００８７】
１．Ｌ−ロイシンベース製剤
この評価で使用されたプロセスパラメータを表４４に示す。表１８はこの評価の結果を詳細に示す。
表１８−Ｌ−ロイシンベース組成物に関する様々なスマトリプタンコハク酸塩添加量（６０℃）  
【表１９】
2018524346.tif 000021
【００８８】
スマトリプタンコハク酸塩が増加すると、ＦＰＦ値はわずかに低下することが認められ、ｇＰＳＤはわずかに増加することが認められる。かさ密度とタップ密度の両方は比較的一定している。
【００８９】
２．ＳＤ−３０ベース組成物
この評価で使用されたプロセスパラメータを表４５に示す。表１９はこの評価の結果を詳細に示す。
【表２０】
2018524346.tif 000022
【００９０】
スマトリプタンコハク酸塩が増加すると、ＦＰＦはわずかに低下することが認められ、ｇＰＳＤはわずかに増加することが認められる。かさ密度およびタップ密度の両方は比較的一定している。
【００９１】
例１０：様々な噴霧乾燥装置流出口温度で得られるＳＤ−３０製剤の安定性
３種の噴霧乾燥装置流出口温度４４℃、５０℃、および６０℃を、ＳＤ−３０ベース組成物によって評価する。本評価に使用したプロセスパラメータを表４６に示す。表２０は、４０℃での保存条件ｔ＝０およびｔ＝２週ならびに１ヶ月でのこれらの製剤のエアゾール特性をまとめて示す。表２１はこの安定性試験の経過にわたる固体状態データをまとめて示す。
表２０−様々な流出口温度で得られたＳＤ−３０ベース粉末に関するエアゾールデータ
【表２１】
2018524346.tif 000023
【００９２】
すべての３種の製剤のＦＰＦ値は安定性評価を通して一貫している。ＡＰＩ結晶化／核形成の証拠は、ＸＲＰＤまたはＤＳＣによって認められなかった。吸熱シフトが、５０〜５３℃領域におけるピークの増加を伴いｔ＝０から認められ、ＤＰＰＣ相転移／転換に起因する可能性がある。すべてのサンプルはＴＧＡによる一貫した重量喪失を有する。固体状態特性の製剤間の明確な物理学的な差はなかった。１８９０６５−１（最も高い流出口温度）は、第二吸熱（〜５０℃）によって明らかなように、最初の「変換された」ＤＰＰＣのより高い％を有し得、熱結晶化が少ないように思われる。
【表２２】
2018524346.tif 000024
１．  “ｎ．ｃ．”＝サイズ、形状、または他の事象との接近のため計算されない。事象は小さい。
２．  Ｕｎｋ＝熱結晶化から生じる人工物またはわずかな融解物と関連する可能性がある未知の事象（４０℃サンプルでは認められない）。
３．  ＊  推測値
４．  Ａ−Ｔ２：ディフラクトグラムは、添加剤と関連する１〜２ピーク以外は不定型である
５．  Ｔｇ：ガラス転移インターセプト
【００９３】
例１１：６ホールエアキャップおよび１ホールエアキャップによって生じる製剤の比較
この評価は、４０℃で３ヶ月にわたる２つの変動の安定性、（ｉ）より高い流出口温度で異なる水性：有機比を用いる異なるエアキャップ構成、および（ｉｉ）同一エアキャップ構成を用いる異なる流出口温度、を比較するために実施された。ＳＤ−３０ベース製剤およびＬ−ロイシン製剤の両方を評価した。
【００９４】
１．ＳＤ−３０ベース製剤
表２２はエアゾール安定性データをまとめて示し、表２３は固体状態安定性データをまとめて示す。６ホールエアキャップ製剤の調製に使用したプロセスパラメータを表４７に示す。１ホールエアキャップ製剤の調製に使用したプロセスパラメータを表４８に示す。
【表２３】
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【００９５】
すべての３種の製剤のＦＰＦ値は、３ヶ月の経過にわたって顕著に低下することが認められる。同様な固体状態特性がすべてのロットにわたって認められた。ＡＰＩ結晶化は、２θが２１での単一ピーク以外は認められなかった（ＸＲＤ）。小さい熱再結晶化ピークが認められた。熱再結晶化による融解は１８０℃まで認められなかった。吸熱シフトがｔ＝０から認められ、これはＤＰＰＣ相転移に起因する可能性がある（４０℃サンプルで最も明らか）。ロット番号１８９１０８（１ホール、４５℃）は、ロット番号１８９１０７（１ホール、６０℃）よりもわずかに高い水分含量を有し、これは流出口温度に起因する可能性がある。
【表２４】
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１．  “ｎ．ｃ．”＝サイズ、形状、または他の事象との接近のため計算されない。事象は小さい。
２．  Ｕｎｋ＝熱結晶化から生じる人工物またはわずかな融解物と関連する可能性がある未知の事象（４０℃サンプルでは認められない）。
３．  Ａ−Ｔ２：ディフラクトグラムは、添加剤と関連する１〜２ピーク以外は不定型である
４．  Ｔｇ：ガラス転移インターセプト
５．  １８９１１１についての１ヶ月４０℃の＊＊Ｔｇは、吸熱内のショルダーの部分として計算される。この方法は、この事象の正確なＴｇ値が真のＴｇであることを的確に反映していない可能性がある。
６．：１８９１０８についての１ヶ月４０℃の＊＊＊Ｔｇは吸熱内のショルダーを示し、Ｔｇ値が報告されるよりも低い可能性があることを示す。
【００９６】
２．Ｌ−ロイシンベース製剤
２種のスマトリプタンコハク酸塩添加量２０％および３０％を、Ｌ−ロイシンによって評価する。表２５はエアゾールデータをまとめて示し、表２６はｔ＝０での、および２０℃と４０℃両方での１ヶ月の保存の経過にわたる（２週および１ヶ月時点で）固体状態データをまとめて示す。これらの１ホールエアキャップ製剤の調製に使用したプロセスパラメータを表４８に示す。
表２５
【表２５】
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【００９７】
ＦＰＦ値はＳＤ−３０ベース製剤よりも一貫して低い。ｇＰＳＤ値はＳＤ−３０ベース組成物よりも顕著に高い。１８９１２１の４０℃、１ヶ月カプセルが示すＸＲＤによる核形成の徴候以外は、ＡＰＩ結晶化／核形成の証拠は認められなかった。はっきりしないガラス転移挙動は、副次的なＴｇ事象の可能性がある。最初に「副次的なＴｇ」として計算された値は、実際にはＴｇ、または複数のＴｇ系におけるＴｇ事象の１つの可能性であり得る（これは均一性の欠如を示す）。８０〜１５０℃領域におけるＤＳＣによりＡＰＩの熱結晶化の可能性が認められる。ＴＧＡによる重量喪失は安定なままであるが、１ヶ月サンプルは重量喪失での系統的低下を示す。
【表２６】
2018524346.tif 000029
１．  “ｎ．ｃ．”＝サイズ、形状、または他の事象との接近のため計算されない。事象は小さい。
２．  Ａ−Ｔ２：ディフラクトグラムは、添加剤と関連する１〜２ピーク以外は不定型である
３．  Ｔｇ：ガラス転移インターセプト
４．  ＊＊＊  Ｔｇにおける低下は、Ｔｇと初期吸熱の間の分離の出現に起因し得、これは重複する前のサンプルでは高いＴｇインターセプト算出を生じる。
５．  「副次的Ｔｇ」として最初に計算される値は、実際にはＴｇまたは複数のＴｇ系におけるＴｇ事象の１つである可能性があり得る（これは均一系の欠如を示す）。
【００９８】
３．噴霧乾燥プロセスパラメータ
【表２７】
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表２８
【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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表３１
【表３１】
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【表３２】
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表３３
【表３３】
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表３４
【表３４】
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【表３５】
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表３６
【表３６】
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【表３７】
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表３８
【表３８】
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表３９
【表３９】
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表４０
【表４０】
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表４１
【表４１】
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【表４２】
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表４３
【表４３】
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表４４
【表４４】
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表４５
【表４５】
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表４６
【表４６】
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表４７
【表４７】
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【表４８】
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【００９９】
本発明は好ましい実施形態を参考にして特に示されて説明されているが、形態および詳細における様々な変更が、添付の請求項によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく実施され得るということは、従来技術の当業者によって理解されるであろう。また、本明細書で説明されている実施形態は、相互に排他的ではなく、様々な実施形態から得られる特徴は、本発明による全体または一部と組み合わされ得ることも理解されるべきである。
【国際調査報告】
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