(57)【要約】  本開示は、フォーム硬化剤組成物を生成するための容器、そのような容器を含むキットおよびシステム、このような容器を用いてフォーム硬化剤組成物を調製する方法、およびこのような方法によって得ることができるフォーム硬化剤組成物に関する。一態様では、容器は、容器本体の上部と下部との間に延在しフォーム空間を画定する１つまたは複数の側壁を有する密封滅菌容器本体を備える。容器は、容器本体内に配置された混合要素をさらに備える。容器は、予め導入された気体および液体硬化剤組成物を収容する。混合要素は、アクチュエータがフォーム空間に到達することなく、回転可能なアクチュエータと動作可能に連結するように構成される。医療従事者は、治療毎に適切な量および濃度を選択することができる。【選択図】図２
2018537169.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォーム硬化剤組成物を製造するための容器であって、前記容器は、
−フォーム用密封滅菌容器本体であって、前記容器本体の上部と底部との間に延出する１つまたは複数の側壁を有し、前記容器本体の内部にフォーム空間が画定されている、密封滅菌容器本体と、
−前記フォーム空間内に配置された混合要素と、を備え、
前記容器は、予め導入された、
気体と、
液体硬化剤組成物と、
をさらに収容し、
前記混合要素は、回転可能なアクチュエータが前記フォーム空間内に進入することなく、前記回転可能なアクチュエータと動作可能に連結するように構成されている、
容器。
【請求項２】
前記気体および前記液体硬化剤組成物は前記フォーム空間内に収容されている、請求項１に記載の容器。
【請求項３】
密封滅菌薬剤容器をさらに備え、前記液体硬化剤組成物は密封滅菌薬剤容器に収容されており、前記薬剤容器は前記フォーム用容器本体に取り付け可能である、請求項１に記載の容器。
【請求項４】
前記薬剤容器は、前記フォーム用容器本体に取り付けられる、請求項３に記載の容器。
【請求項５】
滅菌包装された、請求項４に記載の容器。
【請求項６】
前記薬剤容器は、第１の連結手段を備え、前記フォーム用容器本体は、前記第１の連結手段と嵌合するように適合されている第２の連結手段を備え、前記連結手段は、連結中および／または連結後、前記フォーム用容器本体に対する前記薬剤容器の軸方向移動のために構成されている、請求項３〜５のいずれか一項に記載の容器。
【請求項７】
前記第１の連結手段および前記第２の連結手段は、螺合するネジ山である、請求項６に記載の容器。
【請求項８】
前記第２の連結手段は複数の直立フィンガを備え、前記フィンガはそれらの近位端部の近くに膨出部を有し、前記第１の連結手段は、前記膨出部に留まることによって前記フィンガと嵌合するように構成されている、請求項５に記載の容器。
【請求項９】
前記フォーム用容器本体は、前記容器本体を閉鎖するための容器本体蓋を備え、前記薬剤容器は、前記薬剤容器を閉鎖する薬剤容器蓋を備え、前記容器本体蓋および／または前記薬剤容器蓋は、前記容器本体に対する前記薬剤容器の前記軸方向移動で開くように構成されている、請求項６〜８のいずれか一項に記載の容器。
【請求項１０】
前記容器本体蓋は膜を備え、前記薬剤容器蓋は、前記フォーム用容器本体に対する前記薬剤容器の前記軸方向移動で前記膜を穿孔するためのカッターを備える、請求項９に記載の容器。
【請求項１１】
前記薬剤容器蓋は膜を備え、前記フィンガは前記膜を穿孔するように構成されている、請求項８および９に記載の容器。
【請求項１２】
前記薬剤容器蓋は、前記薬剤容器蓋の縁部の一部分に沿って脆弱であり、前記薬剤容器蓋の前記縁部の少なくとも別の部分に沿って旋回可能であり、前記容器本体蓋は、前記容器本体蓋の縁部の一部分に沿って脆弱であり、前記容器本体蓋の前記縁部の少なくとも別の部分に沿って旋回可能である、請求項９に記載の容器。
【請求項１３】
前記容器本体蓋は、中央上向き突起部を備える、請求項１２に記載の容器。
【請求項１４】
前記気体は生理作用を有する気体であり、場合によりＯ２とＣＯ２との混合物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の容器。
【請求項１５】
前記Ｏ２の割合は３０〜５０％である、請求項１４に記載の容器。
【請求項１６】
前記フォーム用容器本体は、前記容器本体の側壁または底部に脆弱部分をさらに備える、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の容器。
【請求項１７】
前記脆弱部分は、前記容器本体の前記底部に配置されている、請求項１６に記載の容器。
【請求項１８】
前記脆弱部分は、前記容器本体の前記底部近傍の側壁に存在している、請求項１６に記載の容器。
【請求項１９】
前記フォーム用容器本体は、前記フォーム空間内の前記フォーム硬化剤組成物を抽出するのに適した弁を備える、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２０】
前記弁は、前記フォーム用容器本体の前記側壁に存在している、請求項１９に記載の容器。
【請求項２１】
前記薬剤容器は、圧搾可能な薬剤容器である、請求項３〜２０のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２２】
前記フォーム用容器本体はガラス製である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２３】
前記フォーム用容器本体はプラスチック製である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２４】
近位端部および遠位端部を有する混合シャフトを備え、前記混合シャフトにおいて、
前記遠位端部は、前記混合要素と連結されるように構成され、
前記近位端部は、前記回転可能なアクチュエータで構成され、
前記混合要素は場合によっては前記混合シャフトと一体的に形成される、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２５】
１つまたは複数の混合要素が、前記容器本体と一体的に形成されるか、または前記容器本体に取り付けられており、前記容器本体の前記底部は前記回転アクチュエータに機械的に連結されるように構成されている、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２６】
前記混合要素は磁気要素を備え、前記回転可能なアクチュエータは回転磁界を発生させるように構成され、場合によっては前記回転可能なアクチュエータはマグネチックスターラである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２７】
前記容器本体は非磁性材料から作製されている、請求項２７に記載の容器。
【請求項２８】
前記混合要素は不活性材料から作製されている、請求項２７または２８に記載の容器。
【請求項２９】
前記混合要素は、周囲に複数のブレードを備えたディスクである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３０】
前記液体硬化剤組成物は、蒸留水中または生理食塩水中の薬剤の溶液である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３１】
滅菌包装に封入された、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３２】
前記フォーム空間内の液体／気体容積比は、１／４〜１／１２、場合によっては１／６〜１／９である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３３】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の容器を備える、フォーム硬化剤組成物を調製するためのキットであって、前記滅菌容器内で調製された前記フォーム硬化剤組成物を吸引するためのシリンジをさらに備える、キット。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の滅菌容器と、前記混合要素に動作可能に連結されるように構成されたアクチュエータと、を備える、フォーム硬化剤組成物を製造するためのシステム。
【請求項３５】
フォーム硬化剤組成物を調製する方法であって、
‐請求項１〜３３のいずれか一項に記載の容器を提供することと、
‐前記アクチュエータを作動させて適切なフォーム体が得られるまで前記混合要素を回転させることと、
を含む方法。
【請求項３６】
前記薬剤容器を前記フォーム用容器本体に取り付けることと、前記アクチュエータを作動させる前に前記フォーム空間内に前記硬化性液体組成物を導入することと、をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３７】
前記フォーム硬化剤組成物を吸引することをさらに含む、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３８】
前記アクチュエータを作動させることは、可変速度で前記アクチュエータを回転させることを含み、前記アクチュエータは、場合によってはマグネチックスターラであり、前記回転速度は６０〜１，８００ＲＰＭ、場合によっては３００〜１，８００ＲＰＭである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記アクチュエータを３０秒〜５分、好ましくは４５秒〜３分間作動させることを含む、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記液体硬化剤組成物は、水中、場合によっては蒸留水中、または生理食塩水中の硬化剤薬剤の溶液である、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記薬剤の濃度は、０．２０〜２．０％（ｗ／ｖ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４２】
前記薬剤の濃度は、０．２０〜０．５０％（ｗ／ｖ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
予め導入された前記液体硬化剤組成物は、２〜１０ｍｌであり、場合によっては約５ｍｌの前記液体硬化剤組成物を含む、請求項３６〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
請求項３６〜４４のいずれか一項に記載の方法によって得ることができるフォーム硬化剤組成物。
【請求項４５】
くも状静脈の治療に使用するための、請求項４５に記載のフォーム硬化剤組成物。
【請求項４６】
痔核の治療に使用するための、請求項４５に記載のフォーム硬化剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１１月１７日に出願された欧州特許出願第１５３８２５７１．６号の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、血管医学の技術分野、より詳細には、静脈瘤、および例えばくも状静脈（くも状静脈瘤、くもの巣状静脈瘤）および／または痔核など他の血管問題の治療の分野に関する。
【０００３】
特に、本開示は、罹患した静脈の治療に使用することができるフォーム（泡状）体を得るための装置、システム、キットおよび方法に関する。本開示はさらに、静脈瘤および例えばくも状静脈および／または痔核など他の血管問題を治療するための装置、システムおよびキットの使用に加えて、本開示全体を通して記載される手順のいずれかによって得られるフォーム体の組成物自体にも関する。
【背景技術】
【０００４】
静脈瘤は、（血液の逆流を防ぐ）静脈弁が適切に機能しないときに生じる。その結果、静脈の壁が弱くなり、変形して拡張する可能性がある。弁が適切に機能しないことによって、血液が再循環することがあり、短絡が生じることがある。その後、静脈は徐々に拡張することがある。このようにして、静脈瘤はより目に見えるようになり、ベンド（屈曲）だらけになり、より膨大になり得る。この病理学上の進化は、皮膚の変色、静脈性高血圧の影響による四肢の痛みおよび腫脹など、外見上の結果を超える結果につながる可能性がある。
【０００５】
スペインのＳｐａｎｉｓｈ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（ＳＥＡＣＶ）によれば、静脈瘤は先進国の成人人口の３０〜３３％に影響を与えている。
【０００６】
最も一般的に罹患する静脈は脚に位置する静脈だが、静脈瘤は、例えば食道、骨盤内に位置する臓器周辺（骨盤および卵巣の静脈瘤）または消化管の最も遠位の部分またはその近く、肛門の近く（痔核）など、内的にも起こり得る。
【０００７】
今日、これらの問題を軽減または排除するために、多くの異なる治療法および／または方策が存在する。その中で外科的方法を見出すことができる。これらの外科的方法は、古典的手術を用いて罹患した静脈を外科的に摘出することに関連する。この技術は１００年以上にわたって使用されてきた。この技術は、様々な皮膚切開術とその後のクランプ、結紮、および罹患した静脈部分の剥離に基づく。この技術は、より限定された領域を麻酔するための局所麻酔または神経ブロック麻酔だけでなく、両肢の麻酔を得るために、脊髄麻酔（脊髄空間の浸潤）下で行われる。
【０００８】
１９９０年代後半には、静脈瘤が静脈内技術など侵襲性の低い技術で治療されたため、この疾患の治療に関して重要な進歩があった。これらの新しい方法の中で、カテーテルを通して熱を加える静脈内処置（エンドレーザまたは高周波システム）を強調することが重要である。
【０００９】
これらのシステムは、この方法が通常超音波誘導下で行われるために、損傷を減らすことができた。静脈への影響は、静脈の内側からの熱または電気の放出によって作り出され、したがって、静脈への内部損傷が生じる可能性がある。このようにして静脈の血栓が形成された。
【００１０】
開発された他の技法は、硬化性フォーム体の注射による硬化療法であった。この技術は（「エンドレーザ」または高周波療法と比較して）、さらに侵襲性が低く、痛みが少なく、麻酔を必要としない（非特許文献１）。
【００１１】
要約すると、１９９０年代後半および２０００年初頭に、静脈瘤治療の侵襲性を最小限に抑える傾向が見出された。新たに登場したすべての技術の中で、硬化療法は侵襲性が低く、事実上あらゆるタイプの静脈瘤に適用できるようである。
【００１２】
このため、近年では、この処置が多く開発されており、安全かつ簡便にフォーム体を製造するのに適した方法を得るために、科学界からの関心が高まっている。
【００１３】
硬化療法は、血管内皮（血流と接触している静脈の内側の薄い層またはライニング）を刺激する能力を有する液体の注射を含む。
【００１４】
この薬剤または薬液は、振盪するとフォーム体になることができる。この用途で国際的に承認された製品は、ラウロマクロゴール（ポリドカノールとも呼ばれ、エトキシスクレロール（登録商標）として市販されている）、およびテトラデシル硫酸ナトリウムである。
【００１５】
このような製品をフォーム体として使用する利点は、内皮壁とのより大きな接触表面によるその効果の増大に基づく。より大きな接触表面は、薬剤用量低減の可能性を提供する。また、超音波スキャナを介して超音波を使用したフォーム体としての薬剤の視認性が改善される（非特許文献２）。
【００１６】
フォーム体が内皮にもたらす影響は、静脈の細胞層の損傷を伴い、それによって、その内容物の血栓が生じる。その後、この静脈は線維化プロセス（収縮および処理）を受け、静脈は最終的に数ヶ月後に消滅することがある。
【００１７】
このプロセスは、静脈のサイズまたは静脈瘤作用剤の効力に依存して、より速くまたは遅くすることができる。したがって、時には静脈にいくつかのセッションを適用する必要がある。
【００１８】
静脈瘤を排除または除去するためにはいくつかの方法があるが、これまでのところ侵襲性が低いほど治療能力が低く、多種多様な病態に使用できるものは、ポリドカノールまたは他の硬化剤を用いた超音波誘導フォーム体硬化療法である。硬化療法は、今日知られている静脈瘤の最も侵襲性のない治療法であり、医師の診察室で完全に外来で行うことができる。したがって、本開示はこの技術の使用に焦点を当てている。
【００１９】
１９９５年に、Ｊｕａｎ  Ｃａｂｒｅｒａ博士は、彼の息子である薬剤師のＪｕａｎ  Ｃａｂｒｅｒａと開発したフォーム体の適用結果を示した（非特許文献３）。このフォーム体は、生理作用を有する気体の混合物を使用したことによって、その密度および高い溶解度を特徴とした。
【００２０】
さらに、彼はミキサーを使用する方法によって、非常に小さく均一な気泡サイズを有する種類のフォーム体を得ることができた。生理作用を有する気体の混合物を使用することによって、フォーム体はより高い安全性および安定性を有した。このフォーム体は、その小さな気泡サイズ、均一性および安定性のために「マイクロフォーム」と呼ばれた。
【００２１】
まもなく、硬化性フォーム体の使用の最大の普及がＬｏｒｅｎｚｏ  Ｔｅｓｓａｒｉ（非特許文献４）によって生じ、彼は「Ｔｅｓｓａｒｉの方法」と呼ばれる手順で簡単に製造されたフォーム体を用いてその経験を発表した。この方法は、３方向タップを介して接続された２つのシリンジを使用して硬化性液体を攪拌することから成る。気体／液体混合物に接続されたシリンジの各々を用いて逐次的に交互に移動させることによって、シリンジの内部に配置されたフォーム体の混合物が得られた。しかし、この製造技術は、最も普及したにもかかわらず、比較的不安定で不均質なフォーム体が得られるため、最も効果的ではない。
【００２２】
近年、これらの製品の使用に起因する安全性プロファイル、副作用および潜在的な合併症に関する多数の論説および論文が発表されている。したがって、使用される最良のフォーム体は、気体が、異なる濃度のＯ２／ＣＯ２の混合物であるフォーム体であることが実証されたようである。この構成では、大気気体フォーム体とは対照的に、血液中の溶解度および拡散が非常に高い。さらに、フォーム体の安定性は、気泡のサイズに関連している。また、気泡の直径がより均一である場合、フォーム体はより安定であることが分かった。
【００２３】
既に言及したように、硬化性フォーム体の製造システムは数多くあるが、最も一般的なフォーム体（および世界中で通常使用されているフォーム体）は、Ｔｅｓｓａｒｉの方法で得られたフォーム体である。しかし、この方法は標準化と均質化の問題が多い。このシステムは、ポリドカノールまたはテトラデシル硫酸ナトリウム（ソトラデコール（登録商標）として商業的に知られている）のいずれかの選択された液体と空気流とを混合することから成る。このフォーム体は、中程度のサイズの気泡を有することができるが、不規則なサイズであり、形成の数秒後に不安定になる。さらに、硬化性フォーム体のためのビヒクルとして大気を使用することは、セッション毎に投与できるフォーム体を制限する。
【００２４】
一般的に用いられる薬物治療および薬剤を使用する異なる種類のフォーム体の製造は、フォーム体の大きな可変性をもたらす。使用する製造方法によって、また気体組成および硬化剤に依存して、より良質のフォーム体やより悪質のフォーム体が得られる可能性がある。
【００２５】
したがって、安全であり、比較的安価な方法で、かつ汚染なしで得られる高品質のフォーム体を得るための装置、キット、システムおよび方法を見出す必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｒ  Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｖａｒｉｃｏｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ｌｏｗｅｒ  ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ．Ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ２００９  Ｊａｎ；４９（１）：２３０−９
【非特許文献２】Ｓｃｈａｄｅｃｋ  Ｍ，Ａｌｌａｅｒｔ  ＦＡ．Ｄｕｐｌｅｘ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐａｓｍ．Ｐｈｌｅｂｏｌｏｇｙ  １９９５；Ｓｕｐｐｌ１：５７４−５７６
【非特許文献３】Ｃａｂｒｅｒａ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｖａｒｉｃｏｓｅ  Ｌｏｎｇ  Ｓａｐｈｅｎｏｕｓ  Ｖｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｆｏａｍ  Ｆｏｒｍ  Ｗｉｔｈ：Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ」Ｐｈｌｅｂｏｌｏｇｙ（２０００）１５；１９−２３
【非特許文献４】Ｔｅｓｓａｒｉ  Ｌ．，Ｃａｖｅｚｚｉ  Ａ．，Ｆｒｕｌｌｉｎｉ  Ａ．，Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｅｗ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｆｏａｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖａｒｉｃｏｓｅ  ｖｅｉｎｓ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ  ２００１  Ｊａｎ；２７（１）：５８−６０
【発明の概要】
【００２７】
第１の態様では、フォーム硬化剤組成物を製造するための容器が提供される。容器は、フォーム（泡立て）用密封滅菌容器本体であって、容器本体の上部と底部との間に延在する１つまたは複数の側壁を有するフォーム用密封滅菌容器本体を備え、フォーム空間が容器本体の内部に画定される。容器は、フォーム空間に配置された混合要素をさらに備える。容器は、予め導入された気体と液体硬化剤組成物とを含む。混合要素は、アクチュエータがフォーム空間に到達することなく、回転可能なアクチュエータと動作可能に連結するように構成される。
【００２８】
この第１の態様によれば、気体、硬化剤組成物および混合要素が予め導入された密封滅菌容器が提供されてもよい。したがって、フォーム体を得るために必要なそれら３つの要素は、安全な工業的環境において予め容器に導入されている。フォーム用容器本体は、滅菌され包装されていてもよい。この態様によれば、医療従事者が包装を開封した後に、容器の外部から要素を導入する必要はない。
【００２９】
混合要素は、容器の内容物を混合することによって最終的にフォーム体を生成する要素である。回転アクチュエータはフォーム空間に進入することは決してないため、フォーム体の汚染を最小限に抑えるか、完全に回避することができる。それにもかかわらず、アクチュエータの作動は、混合要素を容器内で回転させて、フォーム体を生成する。
【００３０】
いくつかの例では、気体および液体硬化剤組成物はフォーム空間に収容される。これらの例では、容器は単一の容器本体を備えることができ、フォーム体の作製に必要な３つすべての要素は既にフォーム空間に存在している。例えば混合要素と液体硬化剤組成物との間の何らかの化学反応を避けるために、混合要素は、実質的に不活性な材料から作製されてもよい。
【００３１】
他の例では、容器は、液体硬化剤組成物を収容する密封滅菌薬剤容器をさらに備え、薬剤容器は容器本体に取り付け可能である。これらの例では、液体硬化剤組成物は、容器の使用前（すなわち保管中、輸送中など）に混合要素から物理的に分離されていてもよい。液体硬化剤組成物の安定性または組成に対する混合要素のいかなる影響も回避することができる。医療従事者が硬化剤フォーム体を調製したい場合、液体硬化剤組成物を薬剤容器からフォーム空間へ通過させることができる。
【００３２】
これらのいくつかの例では、フォーム用容器本体および薬剤容器は、単一の包装で保管および運搬されるが、互いに付着せずにいることができる。他の例では、容器の製造中にフォーム用容器本体および薬剤容器が既に組み付けられていてもよい。どちらの場合でも、得られる容器は滅菌され包装され得る。
【００３３】
異なる容器のセットまたはキットを製造、販売および保管することができ、容器の各々は同じ容器本体（混合要素を含む）を備えるが、薬剤容器は硬化剤液体組成物の量、および例えば濃度で変化し得る。異なる種類の治療または異なる種類の静脈に対してカスタマイズされた容器が提供され得る。容器本体は同じであってもよいが、薬剤容器の内容物は異なる治療および／または異なる静脈に適合させることができる。医療従事者の使用を容易にするために、異なる治療および／または静脈のための容器、特に薬剤容器は、異なる色、異なるラベル（治療の種類、静脈、量、濃度、使用される生理作用を有する気体などを示す）を有するか、さもなければ互いに視覚的に区別可能とすることができる。
【００３４】
いくつかの例では、薬剤容器は、連結の間および／または連結の後に軸方向移動を可能にする容器本体に連結させることができる。軸方向移動（すなわち、薬剤容器および容器本体の長手軸に沿った）は、薬剤容器を容器本体により近づけることができる。この軸方向移動は、薬剤容器に収容された液体組成物をフォーム用容器本体内に入れるために使用することができる。軸方向移動には、容器本体および／または薬剤容器の封止の破壊、破裂、または破断を組み込むことができる。封止は、例えば、膜、蓋、またはその両方であってもよい。多くの異なる種類の連結手段、または連結要素または連結機構が使用されてもよく、それらは、例えば、ネジ山、螺旋ネジ山、差込みネジ山、または軸方向に延出するガイド、または、例えば連結要素または他のものの弾性変形を含むスナップ係合またはクリップ（クリッピング）係合を含む。
【００３５】
いくつかの例では、薬剤容器は第１の連結手段を備え、容器本体は第１の連結手段と嵌合するように適合された第２の連結手段を備え、連結手段は、連結中の容器本体に対する薬剤容器の軸方向移動のために構成される。連結手段は、例えば、ネジ山または他の手段であってもよい。いくつかの例では、容器本体に対する薬剤容器からの軸方向移動（すなわち、これは薬剤容器が移動するか、または容器本体が移動するか、または両方が移動することを意味する）は、容器本体および薬剤容器の封止の破断を発生させ、その結果硬化剤液体組成物は混合要素に到達することができる。実施例に見られるように、これはフォーム空間内の無菌環境を依然として維持しながら達成することができる。
【００３６】
フォーム空間外のアクチュエータと混合要素との間の動作可能な連結は、様々な方法で達成され得る。いくつかの例では、混合要素は、回転アクチュエータと機械的に連結されてもよい。この場合、機械的連結は、アクチュエータがフォーム空間外の混合要素の一部と連結するようなものであってもよい。例えば、容器の底部には、フォーム空間内へ上向きに延出する回転シャフトの近位端部に適切に形状化されたノッチがあってもよい。アクチュエータは、アクチュエータとシャフトとの間の動作可能な連結を確立するために、ノッチと嵌合することができる。
【００３７】
さらに別の代替案では、１つまたは複数の混合要素が容器本体と一体的に形成されるかまたは容器本体に取り付けられ、容器本体の底部は回転アクチュエータに機械的に連結されるように構成されてもよい。この場合、容器本体を回転させるだけでフォーム体を発生させることができる。
【００３８】
他の例では、混合要素は、回転アクチュエータと磁気的に連結されてもよい。磁気的連結は、磁気部分または磁気要素を備える混合要素と、アクチュエータとによって達成することができる。磁気的連結は、容器の壁を介して達成されてもよい。混合要素は、容器本体内に完全に封入されてもよい。したがって、フォーム空間は汚染されない。
【００３９】
さらなる例では、混合要素は、ディスクであって、その周囲に複数のブレードを有するディスクであってもよい。このようにして、液体と気体と混合要素との間の接触面が増大し、したがって容器の内容物を混合することによるフォーム体の作製も改善され得る。
【００４０】
いくつかの例では、フォーム硬化剤組成物の調製において、生理作用を有する気体を使用することができる。そのような生理作用を有する気体は、ＣＯ２とＯ２との混合物であってもよい。例えば、５０／５０の混合物を使用することができる。いくつかの他の例では、７０／３０も使用することができる（７０％ＣＯ２および３０％Ｏ２）。ＣＯ２の割合が大きいと身体に速やかに吸収される。Ｏ２の割合が大きいとフォーム体はより安定する。
【００４１】
生理作用を有する気体の使用は、（周囲）空気の使用よりも患者にとって安全であると考えられる。大量のフォーム体を注射する場合は、生理作用を有する気体を使用することが推奨される。したがって、これらの例による滅菌容器は、生理作用を有する気体の導入のために構成され得る。
【００４２】
いくつかの例では、容器本体は、フォーム空間内でフォーム硬化剤組成物を抽出するのに適した弁を備えることができる。追加的または代替的に、容器本体は、脆弱領域で密封滅菌容器の破断を容易にするように構成された脆弱領域によって容器本体から分離可能な脆弱部分を備えることができる。したがって、フォーム体を汚染することなく、安全かつ清潔な方法で、容器本体にシリンジ（注射器）を挿入することができる。フォーム硬化剤組成物を患者の静脈に注射するために、同じシリンジを続けて使用することができる。容器の脆弱部分を使用する場合、容器は一回使用した後に処分しなければならない。
【００４３】
さらなる態様において、フォーム硬化剤組成物の調製のためのキットが提供される。このキットは、本明細書に記載の例のいずれかによる容器を備え、フォーム硬化剤組成物を吸引するためのシリンジをさらに備える。
【００４４】
いくつかの例では、キットは、液体硬化剤組成物を収容する１つまたは複数の薬剤容器をさらに備えていてもよい。
【００４５】
このようなキットは、滅菌された包装内にユニットとして包装されていてもよい。
【００４６】
いくつかの例では、液体硬化剤組成物を含む薬剤容器は、圧搾可能な薬剤容器であってもよい。容器を圧搾することにより、汚染することなく液体薬剤を容器に導入することがより容易になる。
【００４７】
さらなる態様において、フォーム硬化剤組成物を調製する方法が提供される。この方法は、本明細書に記載された例のいずれかによる容器を提供することと、次いでアクチュエータを回転させて、適切なフォーム体が得られるまで混合要素を回転させることと、を含む。
【００４８】
いくつかの例では、アクチュエータを回転させることは、様々な速度（可変速度）でアクチュエータを回転させることを含み得る。フォームプロセスの間、速度を変化させること、例えば徐々に加速させることは有益であり得る。例えば、アクチュエータと混合要素との間に磁気的連結を使用する場合、徐々に加速させることによって、アクチュエータと混合要素との間で磁気的連結が維持され有効であることを確実にすることができる。
【００４９】
いくつかの例では、生理作用を有する気体を使用することができ、他の例では周囲空気を使用することができる。
【００５０】
さらに別の態様では、本明細書に記載の方法のいずれかによって得ることができるフォーム硬化剤組成物が提供される。得られたフォーム硬化剤組成物は、気泡のサイズ、均質性およびその安定性において、例えばＴｅｓｓａｒｉの方法で得られるフォーム体と区別することができる。
【００５１】
本開示の別の態様は、静脈瘤、くも状静脈または痔核の治療に使用するための、本明細書に記載の方法のいずれかによって得ることができるフォーム硬化剤組成物に関する。したがって、この態様は、本明細書に記載の方法のいずれかによって得ることができるフォーム硬化剤組成物を製造するための、および、静脈瘤、くも状静脈の治療のための、硬化剤薬剤の使用に関し、また、この態様は、本明細書に記載の方法のいずれかによって得られるフォーム硬化剤組成物の治療上の有効量を人間を含むそれを必要とする対象に投与することを含む、静脈瘤、くも状静脈または痔核の治療方法としても説明される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
本開示の特定の実施例を、添付の図面を参照して非限定的な例として以下に説明する。
【００５３】
【図１】図１ａ−１ｃは、フォーム硬化剤組成物を製造するための様々な容器に使用することができる混合要素の例を概略的に示す。
【図２】図２ａ−２ｃは、フォーム硬化剤組成物を調製するための容器と、一例による容器を使用してフォーム硬化剤組成物を製造する方法を準備する一連の工程とを概略的に示す。
【図３】図３ａ−３ｃは、フォーム硬化剤組成物を調製するための容器のいくつかのさらなる例を概略的に示す。
【図４】図４ａ−４ｅは、図３ａ−図３ｃに記載された容器を使用してフォーム硬化剤組成物を製造する方法を準備する一連の工程を概略的に示す。
【図５】フォーム硬化剤組成物を調製するための容器の別の例を概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本明細書で使用される「治療上の有効量」という表現は、投与されたときに、それが対処する疾患を治療するのに十分であるフォーム組成物の量を指す。治療上の利益を得るためのフォーム硬化剤組成物の容量および薬剤濃度の両方に依存する特定の用量は、各患者の特定の状況に応じて変化し得る。
【００５５】
前述のように、本開示の一態様は、本明細書に記載の方法のいずれかによって得ることができるフォーム硬化剤組成物に関する。「〜によって得ることができる（ｏｂｔａｉｎａｂｌｅ  ｂｙ）」という表現は、その調製プロセスによってフォーム硬化剤組成物を定義するために本明細書で使用される。特に、以前に解説した工程を含む調製プロセスを通して得ることができるフォーム組成物を指す。
【００５６】
本開示の目的のために、「得ることができる」、「得られた」という表現および同様な同等表現は互換的に使用され、いずれの場合も「得ることができる」という表現は「得られた」表現を包含する。
【００５７】
本開示全体を通じて、硬化剤および硬化性という用語は互換的に使用される。同様に、硬化性フォーム体およびフォーム硬化剤組成物も互換的に使用される。
【００５８】
本開示の目的のために、フォーム硬化性組成物という用語は、硬化作用をもたらすことができるフォーム体の組成物、すなわち、上皮細胞膜（血流と接触している層）の内皮空胞化によって血管壁に損傷を発生させることができる、静脈注射用の薬剤として使用するための組成物である。したがって、フォーム硬化性組成物は静脈の内面を刺激して、血小板および凝集物によって形成される血栓形成を生じる。同様に、液体硬化性組成物という用語は、硬化剤を含む液体形態の組成物を指す。液体硬化性組成物は、フォーム硬化性組成物を得るための成分を形成する。
【００５９】
本開示の例による硬化性組成物は、硬化剤、および罹患した静脈に毒性を伴わずに投与することができる適切なビヒクルを含む。いくつかの例では、液体は、滅菌水（特に蒸留水）および生理食塩水から選択される。
【００６０】
本開示の例の硬化性組成物に存在し得る硬化剤の例には、ポリドカノール、テトラデシル硫酸ナトリウム、クロメートグリセリン、高張食塩水、モルイン酸ナトリウムおよびスクレロデックス（デキストロースと組み合わせた高張食塩水）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
特定の例において、使用される硬化性組成物は、ポリドカノールおよび水を含む。別の実施形態において、硬化性組成物はグリセリンをさらに含む。
【００６２】
１つの特定の例では、硬化性組成物は、水または生理食塩水などの液体中に液体１ｍＬ中２〜２０ｍｇの濃度で（０．２０−２．０％（ｗ／ｖ）に相当）ポリドカノールなどの硬化剤の溶液を含むことができる。別の例では、硬化性組成物は、水または生理食塩水などの液体中に液体１ｍＬ中２〜５ｍｇの濃度で（０．２０−０．５０％（ｗ／ｖ）に相当）ポリドカノールなどの硬化剤の溶液を含むことができる。本明細書に記載の装置および方法では、Ｔｅｓｓａｒｉの方法とは逆に、例えば０．２％（ｗ／ｖ）などの非常に低い濃度であっても依然として安定したフォーム体を得ることができることが見出された。
【００６３】
別の特定の例において、硬化性組成物は、濃度５ｍｇ／ｍＬで水中または生理食塩水中にポリドカノールの溶液を含み得る。
【００６４】
別の特定の例では、硬化性組成物は、濃度２０ｍｇ／ｍＬで水または生理食塩水中にポリドカノールの溶液を含み得る。
【００６５】
図１ａ〜図１ｃは、フォーム硬化剤組成物を生成するための様々な容器で使用することができる混合要素の例を概略的に示す。図１ａは、混合要素の三次元図を概略的に示す。この例における混合要素１０は、略ディスク形状である。混合要素は、磁気要素（図示せず）を配置可能な、中央開口部またはハウジング１２を備える。一例では、磁気要素またはコアは、図１ｂに示されている中央開口部の境界付近の複数の突起の間の所定位置に保持されてもよい。図１ｂおよび図１ｃは、同じ混合要素の上面図および側面図をそれぞれ示す。
【００６６】
この例におけるディスクすなわち混合要素１０は、リング１１であって、その円周に沿って垂直に延出する複数のブレード１３を備えたリング１１を有する。各ブレードは側面を備える。例えばブレード１５，１６などの隣接するブレードは、その側面間に間隙を有して配置され得る。
【００６７】
磁気要素用のハウジングは、ブレードと一体的に形成されてもよく、あるいは、例えば接着剤または摩擦若しくは締まり嵌めでブレードに取り付けられてもよい。磁気要素が別個のハウジングを有していない場合には、磁気要素は同様の方法で取り付けることができる。そのような場合の磁気要素は、磁石と液体との間の望ましくない化学反応を防止する保護層を含んでいてもよい。
【００６８】
混合要素は、（磁気コア要素を除いて）非磁性材料で作製することができる。例えば、ポリプロピレン（ＰＰ）またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはナイロンなどのポリマー材料を使用することができる。特に、実質的に不活性である非磁性材料を使用することができる。本明細書中で不活性とは、材料が化学的に反応性でないことを意味する。
【００６９】
このような構成では、混合要素、特に、ブレードの側面と、気体および液体硬化剤組成物との接触面が増加しうる。混合要素が回転するにつれて、気体および液体硬化剤は、ブレードの側面間のチャネルまたは間隙を通過する。接触表面の増加は、フォーム硬化剤組成物の作製を改善することができる。
【００７０】
いくつかの例では、垂直に延出するブレードの代わりに、水平に延出するブレードを使用することができる。いくつかの他の例では、中央開口部の代わりに、磁気コア要素を収容する中央ハウジングが設けられてもよい。
【００７１】
図１ａ〜図１ｃに示されるもののような混合要素を、図２〜図５に示される容器の様々な例で使用することができる。いずれの例においても、マグネチックスターラを使用して、混合要素を動作させることができる。混合要素を回転させることにより、気体と液体硬化剤組成物とを混合して、硬化性フォーム体を調製する。
【００７２】
図２ａ〜図２ｃは、フォーム硬化剤組成物を調製するための容器と、一例による容器を使用してフォーム硬化剤組成物を製造する方法を準備する一連の工程を概略的に示す。図１ａ〜図１ｃの例による混合要素は、以下に説明する容器と組み合わせて使用することができる。
【００７３】
この例の容器１９は、フォーム用容器本体２０を備えている。フォーム空間２１は、容器本体の内部に形成され得る。この特定の例では、容器本体２０は、予め導入された生理作用を有する気体（Ｏ２／ＣＯ２の組み合わせであり、３０％〜５０％のＯ２と７０％〜５０％のＣＯ２）を含むことができる。フォーム用容器本体２０の滅菌および気体の品質管理により、容器本体には実質的に汚染がない。容器本体２０には、レシーバ（受け部）２３が設けられていてもよい。液体硬化剤の導入のために、導入部２５ｂを有する薬剤容器２５を設けることができる。導入部２５ｂとレシーバ２３とは互いに相補的であり、そのため導入部２５ｂとレシーバとは互いに連結可能である。薬剤容器２５については、以下でより詳細に説明する。
【００７４】
この例のレシーバ２３は、薬剤容器を閉鎖する薬剤容器蓋２４を備えた円筒状の細長い部分を含む。蓋２４は、レシーバ２３の円筒状部内に取り付けられている。特に、この例では、蓋の縁部の第１の部分は、蓋への圧力が増加したときに壊れやすくなるように、または破れやすくなるように構成されてもよい。レシーバの円周に沿った蓋２４の縁部の第２の部分２４ａは、より耐久性があり、第１の部分が圧力下で降伏するとき、第２の部分はレシーバ２３に枢動可能に取り付けられたままである。このようにして、蓋２４は、フォーム用容器本体２０を第１の動作位置で密封された状態で保つことができる。図２ａ〜図２ｂを参照するとよい。第２の動作位置では、蓋２４は、蓋に加えられた圧力によって縁部２４ａの周りで旋回することができる。このような圧力は、薬剤容器２５を圧搾することに由来する液体硬化剤によって及ぼされ、したがって、液体硬化剤が容器本体２０内に放出され得る。図２ｃを参照するとよい。一例では、薬剤容器をフォーム用容器本体に向かって軸方向に移動させることによって蓋２４への圧力が上昇し、その結果、薬剤容器の端部は蓋に押し付けられる。蓋２４にはさらに突起部２４ｂが設けられていてもよい。突起部２４ｂの使用および動作については、以下でより詳細に説明する。
【００７５】
上述のように、滅菌容器１９は薬剤容器２５を備えることができる。薬剤容器は、中空体２６と導入部２５ｂとをさらに備えていてもよい。導入部２５ｂは、相補的なレシーバ２３と嵌合するように構成されてもよい。導入部２５ｂ（したがって、薬剤容器）および相補的なレシーバ２３（したがって、容器本体）は、例えばネジ連結など機械的連結を有してもよい。この例における薬剤容器２５は、容器本体２０に接続されるように示されている。薬剤容器および容器本体は、組み付けて滅菌し一緒に包装することができるが、滅菌して包装し、使用時にのみ組み付けることも可能である。さらに、薬剤容器とフォーム用容器本体を滅菌して別個に包装することも可能である。薬剤容器の外面を滅菌する必要がないことは明らかであろう。したがって、薬剤容器の滅菌包装の必要はない。
【００７６】
特に、ベンダーまたは製造業者がフォーム用容器本体とは別個に薬剤容器を販売および包装する場合、医療従事者は、組み付けるその時にどの薬剤容器を取り付けるかを決定することができる。次に、医療従事者は、フォーム用容器本体の滅菌包装を開封し、（薬剤容器をフォーム用容器本体に連結する／取り付けるための本明細書に記載の方法のいずれか、および薬剤容器を空にするための本明細書に記載の方法のいずれかを用いて）薬剤容器を取り付け、容器本体内で薬剤容器を空にする。アクチュエータを作動させて混合要素を回転させ、硬化剤フォーム体を作製することができる。
【００７７】
この例に続き、薬剤容器２５は、予め導入された液体硬化剤組成物を含むことができる。薬剤容器は、圧搾可能な薬剤容器２５であってもよく、したがって、容器内の液体硬化剤組成物を移すために容器を圧搾してもよい。薬剤容器２５を圧搾することによって及ぼされる圧力によって、液体硬化剤組成物が薬剤容器２５から分配され得る。
【００７８】
薬剤容器２５は、蓋２５ｃをさらに備えていてもよい。薬剤容器２５の滅菌および液体硬化剤の品質管理により、薬剤容器２５には実質的に汚染がない。蓋２５ｃは、導入部内に取り付けられてもよい。特に、蓋の縁部の第１の部分は、所定の負荷（荷重）の下で破断する（すなわち壊れやすい）ように構成されてもよく、蓋２５ｃの縁部の別の部分２５ｄは、より高い負荷に耐えることができ、導入部２５ｂに枢動可能に取り付けられたままである。このようにして、蓋２５ｃは、薬剤容器２５を第１の動作位置で密封された状態で保つことができる（図２ａ参照）。しかしながら、蓋２５ｃが旋回する第２の動作位置では、液体硬化剤は薬剤容器２５から放出されてもよい（図２ｂ〜図２ｃ参照）。
【００７９】
導入部２５ｂおよびレシーバ２３のネジ山を用いて薬剤容器とフォーム用容器本体とを連結する場合、導入部２５ｂはレシーバ２３に対して軸方向に移動する。その結果、蓋の突起部２４ｂは蓋２５ｃと接触し、蓋２５ｃに衝突することができる。続いて、レシーバ２３に対する導入部２５ｂのこの移動は、縁部２５ｄを中心とするストッパ２５ｃの旋回を発生させることができる。したがって、薬剤容器を開封することができ、液体硬化剤組成物は薬剤容器から流出することができる。しかしながら、この状況においてさえ、薬剤容器が開封されても、硬化剤組成物は依然として容器の外部に曝露されず、依然として汚染がないことに注目すべきである。
【００８０】
いくつかの実験では、ポリプロピレンのポリマー材料の容器本体が使用されている。
【００８１】
一態様によれば、硬化剤フォーム体は実質的に以下のように調製することができる。
【００８２】
図２ａは初期状態を示す。滅菌容器包装が開封される。この初期状態において、導入部２５ｂ（したがって薬剤容器２５）は、レシーバ２３（したがって容器本体２０）と予め組み付けられていてもよい。他の例では、フォーム体を調製するその時またはその直前に、医療従事者が連結を行ってもよい。
【００８３】
フォーム用容器本体２０は、気体と、図１ａ〜図１ｃに記載したものかまたはそれと同様の、中心に磁石を担持するブレードを備えた回転可能なディスクとを含む。気体は、例えば５０／５０のＣＯ２とＯ２など、生理作用を有する気体の混合物であってもよい。したがって、選択された気体混合物は、フォーム用容器本体２０内に保持され、フォーム体の気泡に含まれる気体となる。薬剤容器は液体硬化剤組成物を収容する。
【００８４】
図２ｂでは、液体硬化剤組成物をフォーム用容器本体２０内に放出するために、薬剤容器２５および容器本体２０は、互いに対して軸方向に且つ回転可能に移動可能である。このようにして、薬剤容器２５は、相対的な軸方向の移動の間に回転することができる。回転している間、および相対的な軸方向移動の間に、突起部２４ｂは蓋２５ｃに衝突し得る。したがって、蓋２５ｃは、その縁部の部分２５ｄを中心に旋回することができる。結果として、液体硬化剤組成物は、蓋２４上に放出され得る。
【００８５】
図２ｃにおいて、ストッパ２５ｃは、その軸２５ｄを中心に旋回され、したがって液体硬化剤組成物は蓋２４上に放出される。薬剤容器がさらにネジ込まれると、蓋２４への圧力が増大し、その結果、蓋２４はその縁部２４ａを中心に旋回し得る。これにより、液体硬化剤組成物が容器本体内に放出され得る。したがって、フォーム体を汚染することなく、安全かつ清潔に、液体硬化剤組成物を容器本体に挿入することができる。
【００８６】
磁気アクチュエータを作動させて混合要素を回転させることができ、一旦フォーム体が形成されると、薬剤容器２５を取り外すことができ（例えば、軸方向に逆回転させる）、シリンジがフォーム体を吸引するために使用されてもよい。
【００８７】
あるいは、滅菌容器には、フォーム空間内のフォーム硬化剤組成物を抽出するのに適した弁が設けられていてもよい。
【００８８】
フォーム体が形成された後、抽出領域３５を用いてフォーム体を抽出することができる。抽出領域は、適切な弁、または例えば脆弱部を備えていてもよい。
【００８９】
図３ａ〜図３ｃは、フォーム硬化剤組成物を調製するための容器のさらに別の例を概略的に示す。混合要素４４は、図１ａ〜図１ｃで先に記載したものと同一または略同一であってもよい。
【００９０】
図３ａは、容器の三次元図を概略的に示す。この図では、密閉され滅菌された容器３９が設けられている。容器３９は、フォーム用容器本体４０を備えていてもよい。容器本体４０は、予め導入された気体、例えば生理作用を有する気体を収容していてもよい。
【００９１】
フォーム用容器本体４０は、レシーバ４３を備える。レシーバ４３は、液体硬化剤の導入に適していてもよい。図３ｂに示すように、この例のレシーバ４３は、円筒部と、円筒部から径方向にオフセットした垂直に延出する複数のフィンガ（指状部）４４とを含む。フィンガの端部には、直立部４５または膨出部が設けられてもよい。レシーバが薬剤容器４２ａの導入部４２ｂを受領するときに（図３ｃを参照して以下でより詳細に説明する）、フィンガはわずかに内側に押し込まれ得る。直立部４５が導入部４２ｂの円筒中心延長部を越えて延出すると、フィンガ４４の弾性変形性により、直立部が外側に移動する。これにより、導入部４２ｂとレシーバ４３とのクリップ係合またはスナップ係合が達成され得る。
【００９２】
さらに、レシーバ４３は膜（図示せず）を備える。フォーム用容器本体は、膜によって外側から閉じられている。したがって、フォーム用容器本体４０（したがって、予め導入された気体）は、実質的に汚染のないものとなり得る。この膜は、いくつかの例では、脆弱領域を備えていてもよい。これらの領域は、脆弱領域での密封膜の破断を容易にするように設計されている。
【００９３】
容器本体は、フォーム体を抽出するための弁４６をさらに備えていてもよい。容器本体は、例えば、ガラス、プラスチックなど、任意の適切な材料で作製され得る。
【００９４】
図３ｃには、中空体４２ａと導入部４２ｂとを備える薬剤容器４２が示されている。導入部４２ｂは、滅菌容器の相補的なレシーバ４３と嵌合するように構成されているため、使用時には、図３ａに示すように、薬剤容器を滅菌容器に接続することができる。導入部とレシーバとの間の係合は、先に説明したものと同じであってもよい。薬剤容器４２には、液体硬化剤組成物が供給され得る。組成物の品質を制御することができ、したがって、組成物中の汚染を回避することができる。
【００９５】
さらに、薬剤容器４２には膜４２ｃが設けられていてもよい。したがって、薬剤容器４２は、膜４２ｃによって外部から閉鎖することができる。ここでも、この膜には脆弱領域が設けられていてもよい。これらの領域は、脆弱領域での密封膜の破断を容易にするように設計されている。
【００９６】
薬剤容器４２には、さらに中央壁４２ｄが設けられていてもよい。中央壁４２ｄは、鋭利な端部またはカッター４２ｅを含んでいてもよい。鋭利な端部４２ｅは、レシーバ４３の膜の穿孔に適していてもよい。
【００９７】
容器３９は滅菌され、例えばラップなどの滅菌された包装で包装されてもよい。容器内に封入された混合要素が既に提供されていてもよい。例えば、実施例１の混合要素を使用することができる。
【００９８】
図４ａ〜図４ｅは、図３ａ〜図３ｃに記載された容器を使用してフォーム硬化剤組成物を製造する方法の実行中に生じる一連の状態を概略的に示す。同じ参照番号は同じ要素を示す。この方法を、図４ａ〜図４ｅに例示される一連の状態を参照して以下に説明する。
【００９９】
図４ａは初期状態を示す。この初期状態では、薬剤容器４２およびフォーム用容器本体４０が示されている。薬剤容器４２には、予め液体硬化剤組成物が供給されていてもよい。フォーム用容器本体４０には、予め気体が供給されていてもよい。導入部４２ｂは、液体硬化剤を容器本体４０内に放出することができるように、レシーバ４３に導入される準備ができている。
【０１００】
図４ｂでは、薬剤容器４２の導入部４２ｂは、フォーム用容器本体４０のレシーバ４３に近づいている。一旦、所望の位置に配置されると、導入部４２ｂは、レシーバ４３に対して相対的に軸方向に移動しながら前進することができる。前述したように、レシーバには、垂直方向に延出する複数のフィンガが設けられていてもよい（図４ｂに示す）。各フィンガの端部には直立部も設けることができる。レシーバ４３が薬剤容器の導入部４２ｂを受領するときに、フィンガはわずかに内側に押し込まれ得る。直立部が導入部４２ｂの円筒中心延長部を越えて延出すると、フィンガの弾性変形性により、直立部が外側に移動する。したがって、導入部４２ｂとレシーバ４３とのクリップ係合が達成され得る。
【０１０１】
壁４２ｄは、隣接するフィンガの間をスライドするために、径方向に対向するフィンガ対の間に嵌合するように適合されている。
【０１０２】
さらに、導入部４２ｂがレシーバ４３に対して前進している間に、フィンガを使用して薬剤容器の膜を穿孔する（したがって破断させる）ことができる。さらに、中央壁の鋭利な端部を使用して、容器本体の膜を穿孔する（したがって破断させる）こともできる。両方の膜において、穿孔は脆弱領域に対して行うことができ、したがって膜の破断は容易になり得る。このような構成で、容器本体および薬剤容器の気密封止が破断され得る。したがって、薬剤容器４２と容器本体４０との間で流体連通が可能である。
【０１０３】
図４ｃでは、薬剤容器４２は容器本体４０に適切にクリップ留めされている。さらに、容器本体の膜および薬剤容器の膜は穿孔されている（したがって破断されている）。この段階で、薬剤容器４２を圧搾することができる。薬剤容器を圧搾することにより、汚染されることなく、液体薬剤を容器本体に導入することがより容易になる。
【０１０４】
図４ｄでは、液体硬化剤要素は、実質的に汚染されずに容器本体４０内に既に導入されている。この段階で、混合要素が作動され、ホイップ（泡立て）または乳化が開始され得る。
【０１０５】
図４ｅでは、一旦フォーム体が形成されると、フォーム体を吸引するためにシリンジを使用することができる。これは、弁４６を通してシリンジを導入することによって実行され得る。弁は一方向弁であってもよい。
【０１０６】
代替例では、カッターまたは鋭利な端部が容器本体に設けられてもよく、一方で薬剤容器にはフィンガが設けられている。実質的に同様の連結が達成され得る。
【０１０７】
図５は、フォーム硬化剤組成物を調製するための容器の別の例を概略的に示す。容器３０が示されている。混合要素が設けられていてもよい。混合要素の構造および動作は、図１ａ〜図１ｃで先に説明したものと同一であってもよい。容器３０はさらにフォーム空間３１内に設けられていてもよい。フォーム空間３１は、容器本体３２の内部に形成されてもよい。この特定の例では、フォーム空間３１はまた、例えば生理作用を有する気体などの予め導入された気体、および予め導入された液体硬化剤組成物を含んでいてもよい。容器３０自体は、一般に一体成形されたプラスチック構造体であってもよい。これは任意の適切な材料から作製することができるが、使用され得る一般的な材料は、医学的に不活性なプラスチック、ビニル、ポリエチレンまたはポリプロピレン、およびガラスである。
【０１０８】
この例では、単一の容器本体内に、混合要素、気体および液体硬化剤組成物が提供されている。この場合の容器本体は、フォーム用本体であると共に液体硬化剤組成物を保存するための本体である。この例では、別個の薬剤容器は必要ない。図示されているような容器を滅菌し、例えばラップなどで包装し、このように保管することができる。混合要素および容器本体の材料は、気体および液体の安定性および組成を維持できるように選択することができる。
【０１０９】
滅菌容器には、フォーム空間内のフォーム硬化剤組成物を抽出するのに適した弁３５を設けることもできる。
【０１１０】
したがって、フォーム体を汚染することなく、弁３５または脆弱部分３３を使用して安全かつ清潔にシリンジ（図示せず）を容器本体内に挿入することができる。フォーム硬化剤組成物を患者の静脈に注射するために、同じシリンジを続けて使用することができる。容器の脆弱部分３３を使用する場合、容器は１回使用した後、処分しなければならない。
【０１１１】
この例においても、回転アクチュエータは、容器本体の内部、すなわちフォーム空間内に進入しない。フォーム空間は外部から密閉されている。したがって、フォーム空間（および一度作製されたフォーム体）は、実質的に汚染のないものとなり得る。
【０１１２】
一態様によれば、硬化剤フォーム体は実質的に以下のように調製することができる。
【０１１３】
滅菌容器の包装が開封され得る。この段階で、容器３０、特に容器本体３２は、その中に予め導入された生理作用を有する気体および液体硬化剤組成物ならびに回転可能混合要素を含むことができる。フォーム体を作製するために、液体硬化剤組成物および気体の品質が予め制御されているため、汚染が回避される。さらに、容器本体は滅菌されている。
【０１１４】
混合要素が作動され得、したがってホイップまたは乳化が開始され得る。
【０１１５】
例示した例のいずれにおいても、実験室で頻繁に見られる標準的なマグネチックスターラを回転アクチュエータとして使用することができる。容器を保持するためのクランプを備えていてもよいマグネチックスターラ上に、容器１９を配置することができる。マグネチックスターラは、動作時に回転磁界を発生させる。回転磁界は、回転磁石または一組の固定電磁石のいずれかによって発生させることができる。回転磁界が混合ディスクの磁気コアに沿って引っ張ることによって、混合ディスクを回転させる。
【０１１６】
アナログ制御型ＡＧＩＭＡＴＩＣ（登録商標）（コード７０００２４２）を備えたマグネチックスターラを用いて、加熱なしで６０〜１６００ｒｐｍの速度で実験を行った。マグネチックスターラは、直径１４．５ｃｍのステンレス鋼（３０４型ＡＩＳＩ（登録商標））の上部プレートを備えることができ、容器を配置することができる。また、マグネチックスターラは、５ｃｍの中央開口部を有する直径１５ｃｍの２つのプラスチックディスクから成る、こぼれを防ぐ安全リングを有し、容器を配置することができる。
【０１１７】
このシステムは、容器本体２０の内部に収容された滅菌大気、またはＯ２／ＣＯ２の組み合わせに基づく生理作用を有する組成に基づく気体混合物を使用することができる。治療すべき静脈瘤に応じて、各患者のプロファイルおよび／または注射される所望の容積に応じて、空気または生理作用を有する気体混合物のいずれかを収容する容器を使用するように決定することができる。
【０１１８】
本開示を通して説明される容器のいくつかの例では、容器は、気体を導入するための一方向弁を備えることができる。これにより、生理作用を有する気体の混合物よりも周囲空気の方が使用しやすいという点で、製造を単純化することができる。
【０１１９】
この治療は、外来患者として、日常的な活動を制限することなく、広範な種類、サイズおよび位置の静脈瘤に対して適用することができる。得られたフォーム体によって、くも状静脈、静脈瘤または毛細血管皮下静脈から大容量の静脈瘤まで、事実上これらのすべてを治療することができる。
【０１２０】
本開示の実施例のフォーム体を用いて行う硬化治療技術で提供される別の側面は、患者の絶食もいかなる特定の準備も必要とされないことであり得る。アスピリン、クロピドグレルなどの抗凝血剤療法や経口アセノクマロール型（Ｓｉｎｔｒｏｍ（登録商標））での治療を受けている患者は、治療を一時的に中止する必要がない可能性がある。
【０１２１】
回転アクチュエータは、容器本体の内部、すなわちフォーム空間内に進入しない。フォーム空間は外部から密閉されている。したがって、フォーム空間には実質的に汚染がない。
【０１２２】
マグネチックスターラの回転速度を徐々に上げることが有利であり得ることが分かった。概して２〜３分以内に十分な安定したフォーム体が形成されている。
【０１２３】
概して、３００〜１，８００ＲＰＭの回転速度が試験され、良好に機能することが示されている。より速い回転速度では、フォーム体はより早く形成され得る。しかし、マグネチックスターラがあまりにも速く回転すると、スターラと混合要素との間の磁気的連結が失われる可能性がある。このため、回転速度を徐々に上げることが有益であり得る。
【０１２４】
いくつかの例では、混合は３０秒〜４分間、特に１分間〜３分間、好ましくは１〜２分間行われる。
【０１２５】
さらに、示された例のいずれにおいても、異なる組成の生理作用を有する気体、異なる量の液体硬化剤組成物および異なる濃度を含む、異なる容器を提供することができる。したがって、医療従事者は、患者のニーズに応じて最も適切な容器を選択することができる。
【０１２６】
本発明のいくつかの特定の実施形態および例のみが本明細書に開示されているが、当業者には、本発明の他の代替実施形態および／または使用、ならびに自明な変更および均等物が可能であることが理解される。さらに、本発明は、記載された特定の実施形態のすべての可能な組み合わせを包含する。
【０１２７】
特に、様々な例の態様の組み合わせは、混合要素の異なる作動方法（機械的または磁気的）を、また、異なる形状およびサイズの混合要素を、異なる容器で使用することができるという意味で、可能である。さらに、薬剤容器と容器本体との連結方法および液体硬化剤の薬剤容器への導入方法は、液体の量、薬剤の濃度、使用される気体の種類、および使用される混合要素の実際のタイプに依存しない。
【０１２８】
したがって、本発明の範囲は、特定の実施形態によって限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲を公正に読むことによってのみ決定されるべきである。
【図１ａ】
2018537169.tif 000003
【図１ｂ】
2018537169.tif 000004
【図１ｃ】
2018537169.tif 000005
【図２ａ】
2018537169.tif 000006
【図２ｂ】
2018537169.tif 000007
【図２ｃ】
2018537169.tif 000008
【図３ａ】
2018537169.tif 000009
【図３ｂ】
2018537169.tif 000010
【図３ｃ】
2018537169.tif 000011
【図４ａ】
2018537169.tif 000012
【図４ｂ】
2018537169.tif 000013
【図４ｃ】
2018537169.tif 000014
【図４ｄ】
2018537169.tif 000015
【図４ｅ】
2018537169.tif 000016
【図５】
2018537169.tif 000017
【国際調査報告】
2018537169.tif 000018
2018537169.tif 000019
2018537169.tif 000020
2018537169.tif 000021