(57)【要約】  ０．５重量％〜２．２重量％のオキアミ油を含み、卵黄レシチンを含まない非経口投与用の水中油型エマルションを開示する。本開示は、かかるエマルションを製造する方法、並びに栄養失調、及び／又は、必須脂肪酸及び／又はＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏、及び／又は、脳卒中、敗血症、アルツハイマー病若しくは癌の治療又は予防におけるかかるエマルションの使用にさらに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口投与用の水中油型エマルションであって、該エマルションの総重量をベースとして０．５重量％〜２．２重量％、好ましくは０．５重量％〜２．０重量％のオキアミ油を含み、卵黄レシチンを含まない、エマルション。
【請求項２】
エマルションの総重量をベースとして２重量％〜３０重量％の油相を含み、該油相が魚油、魚油抽出物、オリーブ油、ダイズ油及びＭＣＴからなる群より選択される１以上の油を含む、請求項１に記載のエマルション。
【請求項３】
薬学的に許容可能な等張化剤、好ましくはグリセロールと、ｐＨ調整剤、好ましくはＮａＯＨとをさらに含む、請求項１又は２に記載のエマルション。
【請求項４】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な酸化防止剤、好ましくはαトコフェロール、βトコフェロール、γトコフェロール及びδトコフェロールからなる群より選択される１以上の酸化防止剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項５】
薬学的に許容可能な補助界面活性剤、好ましくはオレイン酸又はオレイン酸ナトリウムをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項６】
薬学的に許容可能な補助溶剤、好ましくはＰＥＧをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項７】
水中油型エマルション中に含まれる油滴が、該エマルションの減菌時に直接測定した場合に１３０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均直径を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項８】
５０ｍｌ〜５００ｍｌの請求項１〜７のいずれか一項に記載のエマルションを含む投与単位。
【請求項９】
５０ｍｌ、１００ｍｌ、２５０ｍｌ又は５００ｍｌのエマルションを含む、請求項８に記載の投与単位。
【請求項１０】
必須脂肪酸及び／又はＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏の治療又は予防に使用される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション又は投与単位。
【請求項１１】
栄養失調の治療又は予防に使用される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション又は投与単位。
【請求項１２】
栄養失調、並びに、必須脂肪酸及び／又はＤＨＡ及びＥＰＡの欠乏の治療又は予防に使用される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション又は投与単位。
【請求項１３】
薬剤として、特に脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌の治療又は予防に使用される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション又は投与単位。
【請求項１４】
脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある個体における必須脂肪酸及び／又はＤＨＡ及びＥＰＡの欠乏の治療又は予防に使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１５】
脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある個体における栄養失調の治療又は予防に使用される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション又は投与単位。
【請求項１６】
脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある個体における栄養失調、並びに必須脂肪酸及び／又はＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏の治療又は予防に使用される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション又は投与単位。
【請求項１７】
個体に非経口栄養を施すための請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション又は投与単位の使用。
【請求項１８】
個体に必須脂肪酸及び／又はＥＰＡ及びＤＨＡを補給するための請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション又は投与単位の使用。
【請求項１９】
個体に非経口栄養を施し、該個体に必須脂肪酸及び／又はＥＰＡ及びＤＨＡを補給するための請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション又は投与単位の使用。
【請求項２０】
前記個体が脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション又は投与単位を含む容器であって、容器材料がガラス又はプラスチックを含む、容器。
【請求項２２】
ボトル、バッグ又はシリンジ、好ましくはガラスボトル又はプラスチックバッグである、請求項２１に記載の容器。
【請求項２３】
プラスチック材料が３つの層を含む、請求項２１又は２２に記載の容器。
【請求項２４】
前記エマルションと直接接触する内層がポリオレフィンコポリマーと熱可塑性エラストマーとを含む、請求項２３に記載の容器。
【請求項２５】
前記内層が７０重量％〜９０重量％のポリオレフィンコポリマーと１０重量％〜３０重量％の熱可塑性エラストマーとを含む、請求項２３又は２４に記載の容器。
【請求項２６】
前記熱可塑性エラストマーがスチレンブロックコポリマーを含む、請求項２４又は２５に記載の容器。
【請求項２７】
前記熱可塑性エラストマーがスチレン−エチレン−ブチレン−スチレンを含む、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２８】
前記ポリオレフィンコポリマーがポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーを含む、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２９】
前記内層が１０μｍ〜９０μｍ、好ましくは１０μｍ〜７０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜５０μｍ、最も好ましくは２０μｍ〜４０μｍの厚みを有する、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のエマルションを製造する方法であって、
ａ）オキアミ油、及び、任意の請求項２に記載の群から選択される１以上の油、及び／又は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な酸化防止剤、及び／又は、薬学的に許容可能な補助界面活性剤を含む油相を準備することと、
ｂ）注射用水及び任意の薬学的に許容可能な等張化剤及び／又はｐＨ調整剤、及び／又は、薬学的に許容可能な補助界面活性剤、及び／又は、薬学的に許容可能な補助溶剤を含む水相を準備することと、
ｃ）工程ａ）において準備した油相と、工程ｂ）において準備した水相とを混合することによってプレエマルションを形成することと、
ｄ）工程ｃ）において得られたプレエマルションを高圧均質化することによってエマルションを形成することと、
ｅ）工程ｄ）において得られたエマルションを滅菌することとを含む方法であって、任意に該エマルションが減菌前又は減菌後に好適な容器に充填される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は非経口投与用の水中油型エマルションに関する。
【０００２】
本開示は、本開示のエマルションを製造する方法及び本開示のエマルションの使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００３】
非経口投与用の水中油型エマルションがここ数年、栄養及び医療目的で臨床的に使用されている。様々なタイプの油が使用されており、中でもダイズ油及びサフラワー油は５０年ほど前に初めて導入された。
【０００４】
非経口投与用の水中油型エマルションは無菌であり、パイロジェンフリーであり、耐性が高く、等張性であるか又は可能な限り等張に近く、粒状不純物を含まず、貯蔵安定性がある必要がある。このエマルションのｐＨは可能な限り血液のｐＨに近くすべきである。このエマルションは５μｍ超の直径を有する油滴を５％を超えて含有することはできない。このパラメーターは「ＰＦＡＴ５」と称され、０．０５を超えるべきではない（ＵＳＰ  ３６  ＮＦ３１  ＜７２９＞と比較する）。
【０００５】
市販製品としては、例えば、オメガベン（Ｏｍｅｇａｖｅｎ、商標）、イントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ、商標）、ＳＭＯＦｌｉｐｉｄ（商標）、クライノレイク（ＣｌｉｎＯｌｅｉｃ、商標）、リポファンジン（Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ、商標）、リポプラス（Ｌｉｐｏｐｌｕｓ、商標）及びリピデム（Ｌｉｐｉｄｅｍ、商標）が挙げられる。
【０００６】
これらは栄養を供給し、また油相の組成に応じて必須脂肪酸及び／又はオメガ−３脂肪酸、例えば、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を補給するために適応される。
【０００７】
さらに、健康強調表示（ｈｅａｌｔｈ  ｃｌａｉｍｓ）は肺機能の改善、肝臓の保護、感染及び臓器合併症の数の低減、炎症過程の調節、酸素飽和指数の改善、並びに、明確ではないが健康の全体的改善、例えば、罹患率及び死亡率の低減を対象とする。
【０００８】
特に、オメガ−３脂肪酸ＥＰＡ及びＤＨＡを高い割合で含むエマルションは、例えば循環器系、大脳機能に対して、また炎症状態に対抗し、酸化ストレスを低減するうえで有益な効果を有することが知られている。
【０００９】
非経口投与用のエマルションのほとんどが卵黄レシチンを乳化剤として含有しているが、卵黄レシチンは脂質濃度にかかわらず、エマルションの総重量をベースとして１．２重量％の濃度で最も広く使用される。
【００１０】
レシチンという用語は、主にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトール（リン脂質と総称される）からなり、様々な量のトリグリセリド、脂肪酸及び炭水化物等の他の物質を組み合わせた、アセトン不溶性ホスファチドの複合混合物を指す。レシチンの組成（ひいてはその物理的特性）はレシチンの供給源及び精製度に応じて大きく異なる。卵黄レシチンは、例えば、６９％のホスファチジルコリン及び２４％のホスファチジルエタノールアミンを含有するが、ダイズレシチンは他の構成成分とともに２１％のホスファチジルコリン、２２％のホスファチジルエタノールアミン及び１９％のホスファチジルイノシトールを含有する。レシチンは卵黄から初めて単離された。その乳化特性は主に、その高いリン脂質含量に基づく。
【００１１】
卵黄レシチンは耐性が良好であり、以前から一般に安全と認められる（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ：ＧＲＡＳ）ことが分かっている。
【００１２】
しかしながら、非経口投与に好適な医薬品グレードの卵黄レシチンの供給は限られている。
【００１３】
さらに、ニワトリ（ｈｅｎｓ）のウイルス感染に関する頻繁な報告がニワトリ由来の製品の使用に関連した人々の懸念の増大をもたらしている。
【００１４】
また、レシチンの品質は卵の起源に応じて変動し得る。
【００１５】
したがって、少なくとも同様に非経口投与経路に関わる複雑な要件を良好に満たす卵黄レシチンの代替品を含むエマルションを提供することが望ましい。
【００１６】
オキアミ油がかかる代替品として提案されている。オキアミ油はナンキョクオキアミ（Ｅｕｐｈａｕｓｉａ  ｓｕｐｅｒｂａ）種から調製される抽出物である。オキアミ油は最大５０重量％のリン脂質を含む。
【００１７】
特許文献１ではオキアミ油が非経口適用について検討されている。
【００１８】
特許文献１はオキアミ油を乳化剤として含む水中油型エマルションに関する。特許文献１はオキアミ油の例示的な量として４０ｇ／ｌを開示している。
【００１９】
特許文献１はオキアミ油が５０％と多くの量のリン脂質を含むと仮定して、２．４重量％のオキアミ油を乳化剤として含むエマルションをさらに教示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１７２４１１号
【発明の概要】
【００２１】
今回、卵レシチンを含まない非経口エマルションを可能にする驚くほど低い濃度でオキアミ油を乳化剤として使用することができることが見出された。特に、エマルションの総重量をベースとして０．５重量％〜２．２重量％のオキアミ油を含む非経口投与用の水中油型エマルションは、卵黄レシチンを含まなくてもよい。
【００２２】
さらなる実施形態は特許請求の範囲に記述されている。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
オキアミ油
オキアミ油は、ナンキョクオキアミ、Ｅｕｐｈａｕｓｉａ  ｓｕｐｅｒｂａ種から調製される抽出物である。オキアミ油はＦＤＡによるＧＲＡＳ（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ、一般に安全と認められる）ステータスを取得しており、例えばＯｌｙｍｐｉｃ  Ｓｅａｆｏｏｄ（Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｅｕｒｏｐｅ/Ａｓｉａ  Ｂ.Ｖ.）及びＡｋｅｒ  ＢｉｏＭａｒｉｎｅ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃ  ＡＳから市販されている。オキアミ油の乳化特性は、主にそのリン脂質（ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルイノシトールを含む）含量に依存する。
【００２４】
オキアミ油は通常は最大で５０重量％のリン脂質を含む。
【００２５】
オキアミ油が最大で５０重量％のリン脂質を含む場合、本開示によると、オキアミ油はエマルションの総重量をベースとして０．５重量％〜２．２重量％、好ましくは０．５重量％〜２．０重量％の濃度で使用される。より好ましくは、オキアミ油はエマルションの総重量をベースとして１．０重量％〜２．０重量％の濃度で使用される。
【００２６】
しかしながら、オキアミ油は５０重量％を超えるリン脂質濃度を可能にする抽出法によっても得ることもできる（例えば、国際公開第２０１０／１３６９００号を参照）。
【００２７】
オキアミ油が５０重量％超のリン脂質を含む場合、本開示によると、オキアミ油はエマルションの総重量をベースとして０．５重量％〜２．２重量％、好ましくは０．５重量％〜２．０重量％の濃度で使用される。より好ましくは、オキアミ油はエマルションの総重量をベースとして０．５重量％〜１．８重量％の濃度で使用される。
【００２８】
水中油型エマルション
本開示のエマルションは水中油型エマルションであり、すなわち連続相が水性であり、油滴を含む。エマルションは連続水相と、エマルションの総重量をベースとして好ましくは２重量％〜３０重量％の油相とを含む。より好ましくは、エマルションはエマルションの総重量をベースとして５重量％〜３０重量％、さらにより好ましくはエマルションの総重量をベースとして５重量％〜２５重量％、最も好ましくはエマルションの総重量をベースとして１０重量％〜２０重量％の油相を含む。例えば、エマルションはエマルションの総重量をベースとして１０重量％又は２０重量％の油相を含む。
【００２９】
水相は非経口投与に好適な純度の水、すなわち注射用水を含む。
【００３０】
油相
油相は様々な異なる脂質、例えば、油、例えば、ダイズ油、オリーブ油、魚油、魚油抽出物、サフラワー油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ヤシ油、パーム核油、菜種油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）及びそれらの混合物を含み得る。
【００３１】
油相がダイズ油、オリーブ油、魚油、魚油抽出物及びＭＣＴからなる群より選択される１以上の油を含むことが好ましい。
【００３２】
「魚油」という用語は精製魚油、並びにヨーロッパ薬局方６．０によると、トリグリセリドとして表される少なくとも９重量％のオメガ−３−脂肪酸ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及び少なくとも１３重量％のオメガ−３脂肪酸エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含む精製された「オメガ３脂肪酸に富んだ魚油」を指す。
【００３３】
「魚油抽出物」という用語は、ＥＰＡ及びＤＨＡが高度に濃縮された混合物を指し、例えば、超臨界流体抽出及びその後の、例えば、クロマトグラフィー法による精製によって、例えば、魚油から得られる。代替的には、魚油は米国特許第６７５００４８号に記載されるもののような抽出法を用いて抽出することができる。付加的な抽出法及び／又は精製法は、国際公開第２００１／０７６７１５号及び国際公開第２００１／０７６３８５号に記載されている。これらの魚油抽出物中に含有されるＥＰＡ及びＤＨＡの総量は、抽出物１グラム当たり少なくとも５００ミリグラムである。
【００３４】
魚油抽出物はエステル化形態、例えば、トリグリセリド又はエチルエステルの形態のＥＰＡ及びＤＨＡを含む。
【００３５】
「中鎖脂肪酸トリグリセリド」という用語は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸及びラウリン酸を含む、炭素原子６〜１２の長さの脂肪酸のトリグリセリドを指す。
【００３６】
酸化防止剤
エマルションは少なくとも１つの薬学的に許容可能な酸化防止剤を含み得る。
【００３７】
本開示のエマルションに有用な酸化防止剤は、酸化防止活性を有する任意の薬学的に許容可能な化合物であり得る。例えば、酸化防止剤はメタスルファイトナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｓｕｌｆｉｔｅ）、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、ｎ−アセチル−システイン、クエン酸、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、可溶型のビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ヒスチジン、酵素、例えばスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、セレングルタチオンペルオキシダーゼ、リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼ、コエンザイムＱ１０、トコトリエノール、カロテノイド、キノン、ビオフラボノイド、ポリフェノール、ビリルビン、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、尿酸、金属結合タンパク質、アスコルビン酸パルミテート、ローズマリー、ローズマリー抽出物から得られる又は得ることができる酸化防止剤、並びにそれらの混合物からなる群より選択することができる。
【００３８】
少なくとも１つの酸化防止剤は、特にα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、アスコルビン酸及びそれらの２つ以上の混合物からなる群より選択される。
【００３９】
存在する場合、酸化防止活性を有する作用物質の総量は、エマルションの総重量をベースとして、好ましくは０．０１重量％〜０．０５重量％、より好ましくは０．０１重量％〜０．０４重量％、より好ましくは０．０１重量％〜０．０３重量％、さらにより好ましくは０．０１５重量％〜０．０２５重量％の範囲である。
【００４０】
等張化剤
エマルションは少なくとも１つの薬学的に許容可能な等張化剤を含み得る。
【００４１】
等張化剤は等張性をもたらすために使用される。好適な等張化剤は塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、ソルビトール及びグリセロールからなる群より選択することができる。
【００４２】
好ましくは、等張化剤はグリセロールである。
【００４３】
好ましくは、等張化剤の総量はエマルションの総重量をベースとして０．１重量％〜１０重量％、より好ましくは１重量％〜５重量％、より好ましくは１重量％〜４重量％、より好ましくは１重量％〜３重量％、より好ましくは１．５重量％〜２．８重量％、さらにより好ましくは２．０重量％〜２．８重量％の範囲である。
【００４４】
等張化剤がグリセロールである場合、最も好ましい量はエマルションの総重量をベースとして２．０重量％〜２．５重量％である。
【００４５】
好ましくは、エマルションは、ＵＳＰ＜７８５＞に従って蒸気圧浸透圧計モデル５５２０（Ｖａｐｒｏ（商標））を用いて測定される重量オスモル濃度を３０５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜４２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲で有する。
【００４６】
ｐＨ調整
エマルションのｐＨは、ＨＣｌ及びＮａＯＨ等の従来既知の酸又は塩基の溶液を添加、又は、リン酸緩衝液等の緩衝液を使用することにより調整され得る。
【００４７】
エマルションの最終ｐＨは好ましくは６〜９、より好ましくは７．５〜８．５の範囲である。
【００４８】
本開示によるエマルションのｐＨはＮａＯＨ溶液を用いて調整することが好ましい。
【００４９】
補助界面活性剤
本開示によるエマルションは薬学的に許容可能な補助界面活性剤をさらに含み得る。
【００５０】
補助界面活性剤は両親媒性分子、すなわち親水基及び親油基の両方を含有する分子である。通常は、補助界面活性剤は実質的に乳化剤とともに界面層に蓄積する。親水性親油性バランス（ＨＬＢ）数は、界面活性剤又は補助界面活性剤中に存在する親水基及び親油基のそれぞれの比率の尺度として用いられる。通常は、非常に低いＨＬＢ値を有する（したがって、油に対して比較的高い親和性を有する）補助界面活性剤が、系の全ＨＬＢを修正するためにＨＬＢの高い界面活性剤とともに使用される。乳化剤とは異なり、補助界面活性剤はミセルのような自己会合構造を自然に形成することが不可能であり得る。非イオン性乳化剤、アルコール、アミン及び酸を含む幾つかの種類の分子が、所与の系において補助界面活性剤として機能し得る。補助界面活性剤は通常は乳化剤よりも少ない量で使用される。補助界面活性剤は系の全ＨＬＢ値を修正するだけでなく、界面張力をさらに低減し、界面の流動性を増大する効果を有する。補助界面活性剤は、乳化剤鎖の末端間を分断することによって界面膜の曲率を調整し、乳化剤末端間の油の浸透を高めることができる。
【００５１】
好ましくは、補助界面活性剤は遊離不飽和脂肪酸又はその塩、好ましくはオメガ−９脂肪酸又はその塩、より好ましくは一価不飽和オメガ−９脂肪酸又はその塩、より好ましくはオレイン酸又はオレイン酸ナトリウムである。
【００５２】
補助界面活性剤の総量は、エマルションの総重量をベースとして好ましくは０．０１重量％〜１重量％の範囲、より好ましくは０．０２重量％〜０．５重量％の範囲、より好ましくは０．０２重量％〜０．２０重量％の範囲である。
【００５３】
補助溶剤
エマルションは薬学的に許容可能な補助溶剤をさらに含み得る。
【００５４】
補助溶剤という用語は、エマルションの安定性を増大することができる分子を指す。補助溶剤は水の誘電率を低減することによって環境をより疎水性にすることに加えて、水相中の分子状に分散した乳化剤及び／又は補助界面活性剤の量を増大する。遊離界面活性剤は、水相内に疎水性領域のポケットを作り出すことによって疎水性分子を可溶化することに利用できる。
【００５５】
補助溶剤はエタノール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群より選択することができる。
【００５６】
好ましくは、補助溶剤はポリアルキレングリコール又はアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００５７】
ＰＥＧは好ましくは１００Ｄａ〜２００００Ｄａの範囲、より好ましくは２００Ｄａ〜１０００Ｄａの範囲、より好ましくは３００Ｄａ〜６００Ｄａの範囲、最も好ましくはおよそ４００Ｄａの平均分子量を有する。
【００５８】
好ましくは、補助溶剤はＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ６０００、ＰＥＧ  ８０００及びＰＥＧ  ２００００からなる群より選択される。最も好ましくは、補助溶剤はＰＥＧ  ４００である。
【００５９】
好ましくは、補助溶剤の総量はエマルションの総重量をベースとして０．１重量％〜２．０重量％、より好ましくは０．２５重量％〜１．７５重量％、より好ましくは０．５０重量％〜１．５０重量％、より好ましくは０．７０重量％〜１．４０重量％、より好ましくは０．８０重量％〜１．３０重量％、さらにより好ましくは０．９０重量％〜１．２０重量％の範囲である。
【００６０】
液滴サイズ
本開示のエマルションは水中油型エマルションであるため、連続相は水性であり、油滴を含む。これらの油滴は、少なくとも１つの乳化剤及び任意にさらなる添加剤によって水相内で安定化する。油滴のサイズはエマルションの定性的及び定量的組成、並びにその調製によって異なる。
【００６１】
本明細書におけるエマルションの油滴は、ＵＳＰ＜７２９＞に従って、ＬＳ  １３  ３２０レーザー回析粒子サイズ分析機（ベックマン・コールター）を用いて減菌時に直接測定した場合に、１３０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均直径を有することが好ましい。
【００６２】
エマルションの調製
本開示は非経口投与用のエマルションを調製する方法及び該方法によって得られる又は得ることができるエマルションにも関し、該エマルションはエマルションの総重量をベースとして０．５重量％〜２．２重量％のオキアミ油を含み、該方法は、
ａ）オキアミ油、及び、任意に１以上の脂質、及び／又は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な酸化防止剤、及び／又は薬学的に許容可能な補助界面活性剤を含む油相を準備することと、
ｂ）注射用水、及び、任意の薬学的に許容可能な等張化剤、及び／又は、ｐＨ調整剤、及び／又は薬学的に許容可能な補助界面活性剤、及び／又は、薬学的に許容可能な補助溶剤を含む水相を準備することと、
ｃ）工程ａ）において準備した油相と、工程ｂ）において準備した水相とを混合することによってプレエマルションを形成することと、
ｄ）工程ｃ）において得られたプレエマルションを高圧均質化することによってエマルションを形成することと、
ｅ）工程ｄ）において得られたエマルションを滅菌することと、
を含む。
【００６３】
エマルションの任意のさらなる構成成分のいずれかを工程ａ）、ｂ）、ｃ）若しくはｄ）、又は１つ若しくは複数の付加的な工程のいずれかにおいて添加してもよいことを理解されたい。
【００６４】
工程ａ）
工程ａ）はオキアミ油と、魚油、魚油抽出物、オリーブ油、ダイズ油及びＭＣＴからなる群より選択される１以上の油、並びに任意の少なくとも１つの酸化防止剤及び／又は補助界面活性剤とを混合することによって行うことが好ましい。本工程は好ましくは５０℃〜６５℃の温度で行われ、本工程中に温度を変化させても、又は均一かつ透明な相が得られるまで最大３０分間にわたって本質的に一定に保ってもよい。
【００６５】
工程ａ）においてさらなる添加剤を添加してもよいことを理解されたい。
【００６６】
工程ｂ）
工程ｂ）は注射用水を準備し、任意の等張化剤及び／又は補助界面活性剤を添加することで行うことが好ましい。
【００６７】
次いで、水相を好ましくは１分間〜１時間、より好ましくは５分間〜３０分間、より好ましくは５分間〜１５分間の時間にわたって５５℃〜８０℃の温度に加熱する。
【００６８】
好ましくは、工程ｂ）は好ましくはＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨを７〜１０の値、好ましくは８〜９のｐＨに調整することをさらに含む。
【００６９】
工程ｂ）においてさらなる添加剤を添加してもよいことを理解されたい。
【００７０】
工程ｃ）
本方法は工程ａ）において準備した油相と、工程ｂ）において準備した水相とを混合することにより、プレエマルションを形成することをさらに含む。混合は当業者に既知の任意の方法によって行うことができる。好ましくは、混合は高剪断ミキサーを用いて行う。
【００７１】
５０℃〜８０℃の範囲の温度で油相を水相に添加するか、又は水相を油相に添加することが好ましい。
【００７２】
好ましくは、０．２０ｂａｒ〜０．８０ｂａｒ、より好ましくは０．２ｂａｒ〜０．４ｂａｒの範囲の窒素圧下等の圧力で油相を水相に添加するか、又は水相を油相に添加する。本工程において、圧力は変化させても又は本質的に一定に保ってもよい。
【００７３】
好ましい実施形態によると、混合物を１分間〜１時間、好ましくは１０分間〜３０分間の範囲の時間にわたって撹拌する。本工程において、温度は変化させても又は本質的に一定に保ってもよい。
【００７４】
さらなる構成成分をプレエマルションの形成後に添加してもよいことを理解されたい。好ましい実施形態によると、プレエマルションのｐＨを、必要に応じて特に水酸化ナトリウムを添加することによって８〜１０の範囲のｐＨに調整する。
【００７５】
工程ｄ）
本方法は工程ｃ）において得られたプレエマルションの均質化をさらに含む。この均質化は当業者に既知の任意の適切な方法によって行うことができる。
【００７６】
好ましくは、混合物を４０℃〜７０℃、好ましくは４０℃〜６０℃、より好ましくは５０℃〜６０℃の範囲の温度で均質化する。
【００７７】
好ましくは、プレエマルションを４００ｂａｒ〜６００ｂａｒ、より好ましくは４５０ｂａｒ〜５５０ｂａｒの範囲の圧力で均質化する。本工程において、圧力は変化させても又は本質的に一定に保ってもよい。
【００７８】
均質化は高圧ホモジナイザー又はマイクロフルイダイザーを用いて行うことが好ましい。
【００７９】
工程ｅ）
本方法は、非経口投与へのその適合性を確実にするための工程ｄ）において得られたエマルションの減菌をさらに含む。
【００８０】
減菌は当業者に既知の任意の適切な方法によって行うことができる。特に、減菌は好ましくは１１９℃〜１２２℃の範囲の温度、より好ましくはおよそ１２１℃の温度で、好ましくは１分間〜３０分間、好ましくは１０分間〜１５分間の範囲の時間にわたってオートクレーブすることによって行う。
【００８１】
エマルションのパッケージング
本開示によるエマルションは好適な容器内に含まれていてもよい。
【００８２】
容器は本開示によるエマルションの成分に対して、好ましくは減菌時であっても実質的に不活性の任意の適切な材料で作製することができる。容器は任意の適切な形態、例えば、ボトル、バッグ又はシリンジの形態を有し得る。材料は、例えば、ガラス又はプラスチックを含み得る。プラスチック材料は１以上のポリマー、及び、任意のさらなる添加剤を含み得る。
【００８３】
１つの実施形態では、容器はガラスボトル、好ましくは透明なガラスボトルである。
【００８４】
別の実施形態では、容器はプラスチックバッグ、好ましくは透明なプラスチックバッグである。
【００８５】
１つの実施形態では、プラスチック材料は３つの層を含む。内層とも称される第１の層は本開示によるエマルションと直接接触する。中間層とも称される第２の層及び外層とも称される第３の層はエマルションと直接接触しない。
【００８６】
好ましくは、中間層は内層及び外層よりも厚く、必要な安定性がもたらされる。
【００８７】
好ましくは、内層、中間層及び外層は全て熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）を含み、好ましくは、ＴＰＥ含量は中間層において最も高く、必要とされる柔軟性が保証される。
【００８８】
内層は好ましくはＴＰＥに加えてポリオレフィンコポリマーを含む。好ましくは、ポリオレフィンコポリマーはポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーを含む。
【００８９】
好ましくは、ＴＰＥはスチレンブロックコポリマー、より好ましくはスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン（ＳＥＢＳ）である。
【００９０】
内層は好ましくは７０重量％〜９０重量％のポリオレフィンコポリマーと、１０重量％〜３０重量％のＴＰＥとを含む。
【００９１】
好ましくは、内層は１０μｍ〜９０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜７０μｍ、さらにより好ましくは１０μｍ〜５０μｍ、最も好ましくは２０μｍ〜４０μｍの厚さを有する。
【００９２】
中間層はＴＰＥに加えてポリオレフィンコポリマーを含むことが好ましい。好ましくは、ポリオレフィンコポリマーはポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーを含む。
【００９３】
好ましくは、ＴＰＥはスチレンブロックコポリマー、より好ましくは２つのスチレンブロックコポリマー、最も好ましくはスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン（ＳＥＢＳ）とスチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）とを含む。
【００９４】
中間層は好ましくは４０重量％〜７０重量％、より好ましくは５０重量％〜６０重量％のポリオレフィンコポリマーと、３０重量％〜６０重量％、より好ましくは４０重量％〜５０重量％のＴＰＥとを含む。
【００９５】
好ましくは、中間層は３０μｍ〜２００μｍ、より好ましくは５０μｍ〜１９０μｍ、さらにより好ましくは７０μｍ〜１８０μｍ、最も好ましくは１００μｍ〜１５０μｍの厚みを有する。
【００９６】
外層は、ＴＰＥに加えて、好ましくはポリオレフィンを含む。好ましくはポリオレフィンはポリプロピレンを含む。
【００９７】
好ましくは、ＴＰＥはスチレンブロックコポリマー、好ましくはスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン（ＳＥＢＳ）である。
【００９８】
外層は好ましくは７０重量％〜９５重量％、より好ましくは８０重量％〜９０重量％のポリオレフィンと、５重量％〜３０重量％、より好ましくは１０重量％〜２０重量％のＴＰＥとを含む。
【００９９】
好ましくは、外層は５μｍ〜５０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜５０μｍ、さらにより好ましくは１５μｍ〜４５μｍ、最も好ましくは２０μｍ〜４０μｍの厚みを有する。
【０１００】
容器は任意にオーバーパウチ内にさらに含まれていてもよい。オーバーパウチは異なる材料から構成される幾つかの層を含み得る。オーバーパウチは透明及び／又は酸素非透過性であることが好ましい。
【０１０１】
本開示は特に以下の態様を含む。
【０１０２】
第１の態様では、本開示は水中油型エマルションであって、該エマルションの総重量をベースとして０．５重量％〜２．２重量％、好ましくは０．５重量％〜２．０重量％のオキアミ油を含み、卵黄レシチンを含まない、エマルションに関する。
【０１０３】
第２の態様では、本開示はエマルションの総重量をベースとして２％〜３０％の油相を含む、態様１によるエマルションに関する。
【０１０４】
第３の態様では、本開示は油相がダイズ油、オリーブ油、魚油、魚油抽出物、サフラワー油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ヤシ油、パーム核油、菜種油及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）からなる群より選択される１以上の油を含む、態様１又は２によるエマルションに関する。
【０１０５】
第４の態様では、本開示は油相がダイズ油を含む、上述の態様のいずれかによるエマルションに関する。
【０１０６】
第５の態様では、本開示は油相が魚油を含む、上述の態様のいずれかによるエマルションに関する。
【０１０７】
第６の態様では、本開示は油相が魚油抽出物を含む、上述の態様のいずれかによるエマルションに関する。
【０１０８】
第７の態様では、本開示は油相が魚油、ＭＣＴ、ダイズ油及びオリーブ油を含む、上述の態様のいずれかによるエマルションに関する。
【０１０９】
本開示によるエマルションは少なくとも１つの薬学的に許容可能な酸化防止剤、例えばα−トコフェロール又はα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール及びδ−トコフェロールの混合物をさらに含み得る。
【０１１０】
好ましくは、本開示によるエマルションは薬学的に許容可能な等張化剤、好ましくはグリセロールを含む。
【０１１１】
好ましくは、本開示によるエマルションはｐＨ調整剤、好ましくはＮａＯＨを含む。
【０１１２】
本開示によるエマルションは補助界面活性剤、好ましくはオレイン酸又はオレイン酸ナトリウムをさらに含み得る。
【０１１３】
本開示によるエマルションは補助溶剤、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含み得る。
【０１１４】
本開示によるエマルションの油滴は、好ましくは減菌時に直接測定した場合に１５０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均直径を有する。
【０１１５】
第８の態様では、本開示は５０ｍｌ〜５００ｍｌ、例えば、５０ｍｌ、１００ｍｌ、２５０ｍｌ又は５００ｍｌのエマルションを含む投与単位である、態様１〜７のいずれかによるエマルションに関する。
【０１１６】
第９の態様では、本開示は、本開示よるエマルションを製造する方法であって、
ａ）オキアミ油、及び、任意の上述の態様のいずれかによる群から選択される１以上の油、及び／又は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な酸化防止剤、及び／又は、薬学的に許容可能な補助界面活性剤を含む油相を準備することと、
ｂ）注射用水、及び、任意に薬学的に許容可能な等張化剤、及び／又は、ｐＨ調整剤、及び／又は、薬学的に許容可能な補助界面活性剤、及び／又は、薬学的に許容可能な補助溶剤を含む水相を準備することと、
ｃ）工程ａ）において準備した油相と、工程ｂ）において準備した水相とを混合することによってプレエマルションを形成することと、
ｄ）工程ｃ）において得られたプレエマルションを高圧均質化することによってエマルションを形成することと、
ｅ）工程ｄ）において得られたエマルションを滅菌することと、
を含み、任意に該エマルションを減菌前又は減菌後のいずれかに好適な容器に充填する、方法に関する。
【０１１７】
第１０の態様では、本開示は医学的状態の治療又は予防に使用される、態様１〜８のいずれかによる又は態様９の方法によって得られるエマルション又は投与単位に関する。
【０１１８】
第１１の態様では、本開示は必須脂肪酸及び／又はＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏、及び／又は、栄養失調の治療又は予防に使用される、態様１〜８のいずれかによる又は態様９の方法によって得られるエマルション又は投与単位に関する。
【０１１９】
第１２の態様では、本開示は脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌の治療又は予防に使用される態様１〜８のいずれかによる又は態様９の方法によって得られるエマルション又は投与単位に関する。
【０１２０】
第１３の態様では、本開示は脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある個体における必須脂肪酸及び／又はＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏、及び／又は、栄養失調の治療又は予防に使用される、態様１〜８のいずれかによる又は態様９の方法によって得られるエマルション又は投与単位に関する。
【０１２１】
第１４の態様では、本開示は個体に栄養を供給する、及び／又は、個体に必須脂肪酸及び／又はＥＰＡ及びＤＨＡを補給するための態様１〜８のいずれかによる又は態様９の方法によって得られるエマルション又は投与単位の使用に関する。
【０１２２】
第１５の態様では、本開示は個体に栄養を供給する、及び／又は、個体に必須脂肪酸及び／又はＥＰＡ及びＤＨＡを補給するための態様１〜８のいずれかによる又は態様９の方法によって得られるエマルション又は投与単位の使用であって、該個体が脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある、使用に関する。
【０１２３】
第１６の態様では、本開示は態様１〜７のいずれかによるエマルション又は態様８による投与単位を含む容器であって、容器材料がガラス又はプラスチックであり、好ましくは該容器がガラスボトル又はプラスチックバッグである、容器に関する。
【０１２４】
第１７の態様では、本開示はプラスチック材料が３つの層を含む、態様１６による容器に関する。
【０１２５】
好ましくは、内層はポリオレフィンコポリマーと熱可塑性エラストマーとを含む。
【０１２６】
好ましくは、内層は７０重量％〜９０重量％のポリオレフィンコポリマーと、１０重量％〜３０重量％の熱可塑性エラストマーとを含む。
【０１２７】
好ましくは、熱可塑性エラストマーはスチレンブロックコポリマー、好ましくはスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン（ＳＥＢＳ）を含む。
【０１２８】
好ましくは、ポリオレフィンコポリマーはポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーである。
【０１２９】
好ましくは、内層は１０μｍ〜９０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜７０μｍ、さらにより好ましくは１０μｍ〜５０μｍ、最も好ましくは２０μｍ〜４０μｍの厚みを有する。
【０１３０】
実施形態
１）非経口投与用の水中油型エマルションであって、該エマルションの総重量をベースとして０．５重量％〜２．２重量％、好ましくは０．５重量％〜２．０重量％のオキアミ油を含み、卵黄レシチンを含まない、エマルション。
２）０．５重量％〜２．０重量％、好ましくは０．５重量％〜１．８重量％のオキアミ油を含み、該オキアミ油が５０重量％超えるリン脂質を含む、実施形態１によるエマルション。
３）０．５重量％〜２．０重量％、好ましくは１．０重量％〜２．０重量％のオキアミ油を含み、該オキアミ油が最大で５０重量％のリン脂質を含む、実施形態１によるエマルション。
４）エマルションの総重量をベースとして２重量％〜３０重量％の油相を含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
５）油相がダイズ油、オリーブ油、魚油、魚油抽出物、サフラワー油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ヤシ油、パーム核油、菜種油及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）からなる群より選択される１以上の油を含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
６）油相が魚油を含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
７）油相が魚油抽出物を含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
８）油相がオリーブ油を含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
９）油相がダイズ油を含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
１０）油相がＭＣＴを含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
１１）油相が魚油、ダイズ油、オリーブ油及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
１２）薬学的に許容可能な等張化剤、好ましくはグリセロールをさらに含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
１３）ｐＨ調整剤、好ましくはＮａＯＨをさらに含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
１４）少なくとも１つの薬学的に許容可能な酸化防止剤、好ましくはαトコフェロール、βトコフェロール、γトコフェロール及びδトコフェロールからなる群より選択される１以上の酸化防止剤をさらに含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
１５）薬学的に許容可能な補助界面活性剤、好ましくはオレイン酸又はオレイン酸ナトリウムをさらに含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
１６）薬学的に許容可能な補助溶剤、好ましくはＰＥＧをさらに含む、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
１７）水中油型エマルション中に含まれる油滴が１３０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均直径を有する、上記の実施形態のいずれかによるエマルション。
１８）５０ｍｌ〜５００ｍｌの実施形態１〜１７のいずれかによるエマルションを含む投与単位。
１９）５０ｍｌ、１００ｍｌ、２５０ｍｌ又は５００ｍｌの実施形態１〜１７のいずれかによるエマルションを含む、実施形態１８による投与単位。
２０）必須脂肪酸の欠乏の治療又は予防に使用される、上記の実施形態のいずれかによるエマルション又は投与単位。
２１）ＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
２２）必須脂肪酸、ＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
２３）栄養失調の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
２４）栄養失調、並びに、ＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
２５）栄養失調、並びに、必須脂肪酸、ＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
２６）薬剤として使用される、特に脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
２７）脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある患者における必須脂肪酸の欠乏の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
２８）脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある患者におけるＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
２９）脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある患者における必須脂肪酸、ＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
３０）脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある患者における栄養失調の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
３１）脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある患者における栄養失調及び必須脂肪酸の欠乏の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
３２）脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある患者における栄養失調、並びに、ＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
３３）脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある患者における栄養失調、並びに、必須脂肪酸、ＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏の治療又は予防に使用される、実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位。
３４）実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の非経口投与を含む脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を治療又は予防する方法。
３５）実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の非経口投与を含む必須脂肪酸の欠乏を治療又は予防する方法。
３６）実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の非経口投与を含むＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏を治療又は予防する方法。
３７）実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の非経口投与を含む必須脂肪酸、ＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏を治療又は予防する方法。
３８）実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の非経口投与を含む栄養失調を治療又は予防する方法。
３９）実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の非経口投与を含む栄養失調及び必須脂肪酸の欠乏を治療又は予防する方法。
４０）実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の非経口投与を含む栄養失調、並びに、ＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏を治療又は予防する方法。
４１）実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の非経口投与を含む栄養失調、並びに、必須脂肪酸、ＥＰＡ及びＤＨＡの欠乏を治療又は予防する方法。
４２）エマルション又は投与単位を脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある個体に投与する、実施形態３２〜３９のいずれかによる方法。
４３）個体に非経口栄養を施すための実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の使用。
４４）個体に必須脂肪酸を補給するための実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の使用。
４５）個体にＥＰＡ及びＤＨＡを補給するための実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の使用。
４６）個体に必須脂肪酸、ＤＨＡ及びＥＰＡを補給するための実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の使用。
４７）個体に非経口栄養を施し、該個体にＥＰＡ及びＤＨＡを補給するための実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の使用。
４８）個体に非経口栄養を施し、該個体に必須脂肪酸を補給するための実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の使用。
４９）個体に非経口栄養を施し、該個体に必須脂肪酸、ＥＰＡ及びＤＨＡを補給するための実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位の使用。
５０）個体が脳卒中、敗血症、アルツハイマー病又は癌を患う又はそのリスクがある、実施形態４３〜４９のいずれかによる使用。
５１）実施形態１〜１７のいずれかによるエマルションを製造する方法であって、
ａ）オキアミ油、及び、任意の実施形態５〜１１のいずれかによる群から選択される１以上の油、及び／又は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な酸化防止剤、及び／又は、薬学的に許容可能な補助界面活性剤を含む油相を準備することと、
ｂ）注射用水、及び、任意の薬学的に許容可能な等張化剤及び／又はｐＨ調整剤、及び／又は、薬学的に許容可能な補助界面活性剤、及び／又は、薬学的に許容可能な補助溶剤を含む水相を準備することと、
ｃ）工程ａ）において準備した油相と、工程ｂ）において準備した水相とを混合することによってプレエマルションを形成することと、
ｄ）工程ｃ）において得られたプレエマルションを高圧均質化することによってエマルションを形成することと、
ｅ）工程ｄ）において得られたエマルションを滅菌することと、
を含む、方法。
５２）工程ａ）を、油相の構成成分を５０℃〜６５℃の温度で混合することによって行う、実施形態４９による方法。
５３）工程ｂ）を、水相の構成成分を５５℃〜８０℃の温度で混合することによって行う、実施形態４７又は４８による方法。
５４）実施形態１〜１９のいずれかによるエマルション又は投与単位を含む容器であって、容器材料がガラス又はプラスチックを含む、容器。
５５）ボトル、バッグ又はシリンジ、好ましくはガラスボトル又はプラスチックバッグである、実施形態５４による容器。
５６）プラスチック材料が３つの層を含み、好ましくは中間層が内層及び外層よりも厚く、及び／又は、全ての層が熱可塑性エラストマーを含み、及び／又は、熱可塑性エラストマーの含量が中間層において最も高い、実施形態５４又は５５による容器。
５７）エマルションと直接接触する内層がポリオレフィンコポリマーと熱可塑性エラストマーとを含む、実施形態５５による容器。
５８）内層が７０重量％〜９０重量％のポリオレフィンコポリマーと１０重量％〜３０重量％の熱可塑性エラストマーとを含む、実施形態５５〜５７のいずれかによる容器。
５９）熱可塑性エラストマーがスチレンブロックコポリマーを含む、実施形態５７又は５８による容器。
６０）熱可塑性エラストマーがスチレン−エチレン−ブチレン−スチレンを含む、実施形態５７〜５９のいずれかによる容器。
６１）ポリオレフィンコポリマーがポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーである、実施形態５７〜６０のいずれかによる容器。
６２）内層が１０μｍ〜９０μｍ、好ましくは１０μｍ〜７０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜５０μｍ、最も好ましくは２０μｍ〜４０μｍの厚さを有する、実施形態５６〜６１のいずれかによる容器。
６３）エマルションと直接接触しない中間層が、ポリオレフィンコポリマーと少なくとも１つの熱可塑性エラストマーとを含む、実施形態５６〜６２のいずれかによる容器。
６４）中間層が４０重量％〜７０重量％、好ましくは５０重量％〜６０重量％のポリオレフィンコポリマーと、３０重量％〜６０重量％、好ましくは４０重量％〜５０重量％の少なくとも１つの熱可塑性エラストマーとを含む、実施形態５６〜６３のいずれかによる容器。
６５）ポリオレフィンコポリマーがポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーを含む、実施形態６３又は６４による容器。
６６）少なくとも１つの熱可塑性エラストマーが少なくとも１つのスチレンブロックコポリマー、好ましくは２つのスチレンブロックコポリマーを含む、実施形態６３〜６５のいずれかによる容器。
６７）少なくとも１つの熱可塑性エラストマーが、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンとスチレン−イソプレン−スチレンとを含む、実施形態６３〜６６のいずれかによる容器。
６８）中間層が３０μｍ〜２００μｍ、好ましくは５０μｍ〜１９０μｍ、より好ましくは７０μｍ〜１８０μｍ、最も好ましくは１００μｍ〜１５０μｍの厚みを有する、実施形態５６〜６７のいずれかによる容器。
６９）エマルションと直接接触しない外層が、ポリオレフィンコポリマーと熱可塑性エラストマーとを含む、実施形態５６〜６８のいずれかによる容器。
７０）外層が７０重量％〜９５重量％、好ましくは８０重量％〜９０重量％のポリオレフィンコポリマーと、５重量％〜３０重量％、好ましくは１０重量％〜２０重量％の熱可塑性エラストマーとを含む、実施形態５６〜６９のいずれかによる容器。
７１）ポリオレフィンがポリプロピレンを含み、熱可塑性エラストマーがスチレン−エチレン−ブチレン−スチレンを含む、実施形態６９又は７０による容器。
７２）第３の層が５μｍ〜５０μｍ、好ましくは１０μｍ〜５０μｍ、より好ましくは１５μｍ〜４５μｍ、最も好ましくは２０μｍ〜４０μｍの厚みを有する、実施形態５６〜７１のいずれかによる容器。
７３）容器がオーバーパウチ、好ましくは透明及び／又は酸素非透過性のオーバーパウチ内に含まれる、実施形態５４〜７２のいずれかによる容器。
【実施例】
【０１３１】
最適なオキアミ油濃度を決定するために以下の実験を行った。
【０１３２】
実施例１ａ及び１ｂ
エマルションを表に挙げる成分から調製した。
【０１３３】
油相を魚油抽出物（Ｓｏｌｕｔｅｘ  Ｓ.Ｌ.から入手）、オキアミ油（Ｏｌｙｍｐｉｃ  Ｓｅａｆｏｏｄ（Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｅｕｒｏｐｅ／Ａｓｉａ  Ｂ．Ｖ．）から入手）、トコフェロール及びオレイン酸を混合することによって調製した。混合物を５５℃に加熱した。
【０１３４】
水相を水、グリセロール及びＰＥＧを混合することによって調製した。混合物を６０℃に加熱し、ｐＨを８．６〜９．０に調整した。
【０１３５】
プレエマルションを、高剪断ミキサー（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ５０）を用いた連続撹拌下で油相を水相に添加することによって形成した。
【０１３６】
エマルションを、プレエマルションを５００ｂａｒ及び５０℃〜６０℃の温度で６回、Ｎｉｒｏ  Ｓｏａｖｉ社のＴｗｉｎＰａｎｄａ  ６００ホモジナイザーに通すことによって形成した。
【０１３７】
最後に、エマルションを１２１℃で１５分間オートクレーブした。
【０１３８】
【表１】
2018514505.tif 000002
【０１３９】
実施例１ａによるエマルションの油滴は、減菌時に直接測定した場合に１５６ｎｍの平均直径を有していた。実施例１ｂによるエマルションの油滴は、ＵＳＰ＜７２９＞に従ってＬＳ  １３  ３２０レーザー回析粒子サイズ分析機（ベックマン・コールター）を用いて減菌時に直接測定した場合に１６７ｎｍの平均直径を有していた。
【０１４０】
両方のエマルションの安定性データを表２に示す。
【０１４１】
表２に提示される結果から、両方のエマルションが４０℃での貯蔵時に少なくとも１２週間安定していることが示される。
【０１４２】
このため、１．２％及び１．８％のオキアミ油がどちらも非経口投与用の安定したエマルションを得るのに好適であると結論付けることができる。
【０１４３】
【表２】
2018514505.tif 000003
【０１４４】
実施例２ａ、２ｂ及び２ｃ
エマルションを表３に挙げる成分から調製した。
【０１４５】
油相をダイズ油、ＭＣＴ、オリーブ油、魚油、オキアミ油（Ｏｌｙｍｐｉｃ  Ｓｅａｆｏｏｄ（Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｅｕｒｏｐｅ／Ａｓｉａ  Ｂ．Ｖ．）から入手）及びα−トコフェロールを混合することによって調製した。混合物を６０℃に加熱した。
【０１４６】
水相を水、グリセロール及びオレイン酸ナトリウムを混合することによって調製した。混合物を６０℃に加熱し、ｐＨを８．６〜９．０に調整した。
【０１４７】
プレエマルションを、高剪断ミキサー（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ５０）を用いた連続撹拌下で油相を水相に添加することによって形成した。
【０１４８】
エマルションを、プレエマルションを５００ｂａｒ及び５０℃〜６０℃の温度で６回、Ｎｉｒｏ  Ｓｏａｖｉ社のＴｗｉｎＰａｎｄａ  ６００ホモジナイザーに通すことによって形成した。
【０１４９】
最後に、エマルションを１２１℃で１５分間オートクレーブした。
【０１５０】
【表３】
2018514505.tif 000004
【０１５１】
ＵＳＰ＜７２９＞に従ってＬＳ  １３  ３２０レーザー回析粒子サイズ分析機（ベックマン・コールター）を用いて減菌時に直接測定した場合に、実施例２ａによるエマルションの油滴は３４０ｎｍの平均直径を有し、実施例２ｂによるエマルションの油滴は２２３ｎｍの平均直径を有し、実施例２ｃによるエマルションの油滴は２０５ｎｍの平均直径を有していた。
【０１５２】
３つ全てのエマルションの安定性データを表４に示す。
【０１５３】
表４に提示される結果から、実施例２ａ及び２ｃによるエマルションが２５℃及び４０℃での貯蔵時に、それぞれ少なくとも４週間又は１２週間安定していたことは明らかである。
【０１５４】
しかしながら、２．４％のオキアミ油を含有するエマルションは１週間の貯蔵後に既にＰＦＡＴ５値が過剰となることから、非経口投与に好適ではないようである。
【０１５５】
このため、最適なオキアミ油濃度は脂質濃度にかかわらず２．４％未満であると結論付けることができる。
【０１５６】
【表４】
2018514505.tif 000005
【０１５７】
実施例３
エマルションを表５に挙げる成分から調製した。
【０１５８】
油相を精製魚油及びオキアミ油（Ｏｌｙｍｐｉｃ  Ｓｅａｆｏｏｄ（Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｅｕｒｏｐｅ／Ａｓｉａ  Ｂ．Ｖ．）から入手）を混合することによって調製した。混合物を６０℃に加熱した。
【０１５９】
水相を水、グリセロール及びオレイン酸ナトリウムを混合することによって調製した。混合物を６０℃に加熱し、ｐＨを８．６〜９．０に調整した。
【０１６０】
プレエマルションを、高剪断ミキサー（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ５０）を用いた連続撹拌下で油相を水相に添加することによって形成した。
【０１６１】
エマルションを、プレエマルションを５００ｂａｒ及び５０℃〜６０℃の温度で６回、Ｎｉｒｏ  Ｓｏａｖｉ社のＴｗｉｎＰａｎｄａ  ６００ホモジナイザーに通すことによって形成した。
【０１６２】
最後に、エマルションを１２１℃で１５分間オートクレーブした。
【０１６３】
【表５】
2018514505.tif 000006
【０１６４】
エマルションの油滴は、ＵＳＰ＜７２９＞に従ってＬＳ  １３  ３２０レーザー回析粒子サイズ分析機（ベックマン・コールター）を用いて減菌時に直接測定した場合に１６４ｎｍの平均直径を有していた。
【０１６５】
エマルションの安定性データを表６に示す。
【０１６６】
【表６】
2018514505.tif 000007
【０１６７】
表６に提示される結果から、実施例３によるエマルションは２５℃で１２週間の貯蔵後にＰＦＡＴ５値が過剰となることから、非経口投与に好適でないようであることが示される。
【０１６８】
このため、最適なオキアミ油濃度は２．４％未満であると結論付けることができる。
【０１６９】
実施例４ａ及び４ｂ
エマルションを表７に挙げる成分から調製した。
【０１７０】
【表７】
2018514505.tif 000008
【０１７１】
油相を、ダイズ油又は魚油のいずれかとオキアミ油（Ｏｌｙｍｐｉｃ  Ｓｅａｆｏｏｄ（Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｅｕｒｏｐｅ／Ａｓｉａ  Ｂ．Ｖ．）から入手）とを混合することによって調製した。混合物を６０℃に加熱した。
【０１７２】
水相を水及びグリセロールを混合することによって調製した。混合物を６０℃に加熱し、ｐＨを７．５〜９．０に調整した。
【０１７３】
プレエマルションを、高剪断ミキサー（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ５０）を用いた連続撹拌下で油相を水相に添加することによって形成した。
【０１７４】
エマルションを、プレエマルションを５００ｂａｒ及び５０℃〜６０℃の温度で６回、Ｎｉｒｏ  Ｓｏａｖｉ社のＴｗｉｎＰａｎｄａ  ６００ホモジナイザーに通すことによって形成した。
【０１７５】
最後に、エマルションを１２１℃で１５分間オートクレーブした。
【０１７６】
ＵＳＰ＜７２９＞に従ってＬＳ  １３  ３２０レーザー回析粒子サイズ分析機（ベックマン・コールター）を用いて減菌時に直接測定した場合に、実施例４ａによるエマルションの油滴は１９３ｎｍの平均直径を有し、実施例４ｂによるエマルションの油滴は１６１ｎｍの平均直径を有していた。
【０１７７】
３つ全てのエマルションの安定性データを表８に示す。
【０１７８】
【表８】
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【０１７９】
表８に提示される結果から、実施例４ａ及び４ｂによるエマルションが２５℃での貯蔵時に少なくとも４週間安定していたことは明らかである。
【０１８０】
このため、１．８％濃度のオキアミ油が、補助界面活性剤及び補助溶剤の非存在下であっても非経口投与用の安定したエマルションを得るのに好適であると結論付けることができる。
【国際調査報告】
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