(57)【要約】【課題】本開示的１つのの態様は、波形発生器、コントローラ及び電気接点を備えるシステムである。【解決手段】波形発生器は、電気神経伝導ブロック（ＥＮＣＢ）生成する。コントローラは、波形発生器に接続される。コントローラは、ＥＮＣＢを調整するために少なくとも１つのパラメータを含む入力を受け取るように配置される。電気接点は、波形発生器に接続される。電気接点は、神経に接触するように配置される。電気接点は、ＥＮＣＢによって伝送される電荷での損傷的電気化学製品の形成を防止する高電荷容量材料を含む。電気接点は、痛みに関連する信号が神経を介して伝送されることをブロックするためにＥＮＣＢを神経に伝送するように配置される。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
システムであって、
電気神経伝導ブロック（ＥＮＣＢ）を生成する波形発生器と、
前記波形発生器に接続されるコントローラと、
前記波形発生器に接続される電気接点とを備え、
前記コントローラは、前記ＥＮＣＢを調整するために少なくと１つのパラメータを含む入力を受け取るように配置され、
前記電気接点は、神経に接触するように配置され、前記電気接点は、高電荷容量材料を含み、前記高電荷容量材料は、前記ＥＮＣＢによって伝送される電荷での損傷的電気化学製品の形成を防止し、
前記電気接点は、痛みに関連する信号が前記神経を介して伝送されることをブロックするために前記ＥＮＣＢを前記神経に伝送するように配置されることを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記コントローラは、開ループ制御システムの一部を形成することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記コントローラは、前記ＥＮＣＢを調整するためにユーザから前記入力を受け取るように配置されることを特徴とする請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記コントローラは、閉ループ制御システムの一部を形成することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記コントローラは、前記ＥＮＣＢを調整するためにエンティティから前記入力を受け取るように配置されることを特徴とする請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記エンティティは、生理的パラメータの変化を感知するように配置されるセンサを含むことを特徴とする請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記コントローラは、前記入力を解析し、前記入力に基づいて調整したパラメータを含む信号を前記波形発生器に送信するように配置されることを特徴とする請求項２乃至６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
前記波形発生器は、前記コントローラからの調整されたパラメータに基づいて、神経へ伝送される適切なＥＮＣＢを生成するように配置されることを特徴とする請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記コントローラは、適切なＥＮＣＢが生成されるように、前記入力に基づいてタイミングパラメータ、強度パラメータ、波形パラメータを指定するように配置されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記ＥＮＣＢは、単相直流（ＤＣ）波形、電荷平衡直流（ＣＢＤＣ）波形、実質的なＣＢＤＣ波形及び高周波交流（ＨＦＡＣ）波形のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記波形発生器は、ＥＮＣＢの伝送が停止すると前記神経を介した正常な信号伝送に回復するように、可逆的なＥＮＣＢを生成するように配置されることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（政府出資）
この研究は、少なくとも部分的に、健康と人類サービス部、米国国立衛生研究院、国家神経障害や卒中研究所の資金援助番号Ｒ０１−ＮＳ−０７４１４９と資金援助番号Ｒ０１−ＥＢ−００２０９１の資金援助によってサポートされた。米国政府は、本発明に対して一定の権利を有せる。
【０００２】
（関連出願）
この出願は、出願番号１４／９６９，８２６、出願日２０１５年１２月１５日の米国特許の権利を要求し、この特許の全ての内容は、すべての目的のためにここに援用されている。
【技術分野】
【０００３】
本開示は、全体的に電気神経伝導ブロック（ＥＮＣＢ）に関し、また、さらに具体的に、損傷的電気化学反応生成物を生成せず、ＥＮＣＢを用いて神経障害を治療するシステムに関する。
【背景技術】
【０００４】
多くの神経障害は、１つ又は複数の神経における異常な伝導によって特徴づけられ、望ましくない神経活動をもたらす。いくつかの場合では、異常な伝導は、異なる末端器官によって実現される痛み、痙攣又は他の病理効果に関する。神経障害の例には、卒中、脳損傷、脊髄損傷（ＳＣＩ）、脳性麻痺（ＣＰ）と多発性硬化症（ＭＳ）、及び癌、関節置換、子宮内膜症、多汗症、めまい、唾液分泌、斜頸、神経腫瘍、しゃっくりなどが含まれる。伝統的に、これらの神経学的障害は、薬物または侵襲的方法、例えばノイロリーズを用いて治療されてきた。これらの神経障害は、一般に臨床的に使用されないが、高周波交流（ＨＦＡＣ）波形及び／又は直流（ＤＣ）波形の印加により、望ましくない神経活動を停止させるために、末梢軸索における伝導をブロックすることによって治療することもできる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＨＦＡＣ波形は、電気化学的損傷を引き起こすことなく、局所的、即時的、完全的、可逆的な伝導ブロックを提供することが示されている。しかし、ＨＦＡＣは、神経内で短い初期反応を生み出すが、これは、消滅して止まるのに数秒かかることがある。初期反応は、ＨＦＡＣ波形又は電極設計の変更だけでは、解消されることができない。隣接電極により短いＤＣ波形を印加することで初期反応を完全に中和することが可能であるが、ＤＣ波形を何回も印加すると、神経伝導は、損なわれる。伝導損傷は、神経における伝導をブロックするために注入される必要な電荷レベルでのＤＣ波形によって引き起こされる損傷的電気化学反応生成物の生成によるものであり得る。
【０００６】
また、ＨＦＡＣブロックの代替としてＤＣ波形を使用することができる。実際に、ＤＣ波形は、不利な初期反応又は陽極遮断励起を排除するように設計することができる。しかし、これらのＤＣ波形は、神経に電気化学的損傷を引き起こす。例えば、損傷は、損傷的電気化学反応生成物（例えば、ラジカル）の形成によって引き起こされることがあり、ここで、界面の電荷注入容量がなくなった時に上記損傷的電気化学反応生成物が生じ得る。電荷注入容量（又は「電荷容量」）は、通常、電極−電解質界面の電圧（サイクリックボルタモグラム（ＣＶ）における分子酸素と分子水素の特定の生成の間の電圧）ウォーターウィンドウ（ｗａｔｅｒ  ｗｉｎｄｏｗｓ）から離れる前に電極が伝送可能な電荷量を指す。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、全体的に電気神経伝導ブロック（ＥＮＣＢ）に関し、また、さらに具体的に、損傷的電気化学反応生成物を生成せず、ＥＮＣＢを用いて神経障害を治療する方法に関する。例えば、電極接点を備える治療伝送装置（例えば、電極）を用いてＥＮＣＢを神経に伝送することができ、上記電極接点は、不可逆的な電気化学反応が発生しない場合、所望の神経ブロックに必要な電荷の高電荷容量材料（例えば、上記高電荷容量材料から製作され、それで塗布されるなど）を含む。例として、高電荷容量材料は、白金黒、酸化イリジウム、窒化チタン、タンタル、ポリ（エチレンジオキシチオフェン）等がある。
【０００８】
本開示の態様は、被験体の痛みを軽減するための方法を含む。当該方法は、痛みに関連する信号を伝達する神経と電気的に連通するように電極接点を配置することを含む。当該方法は、神経への電気化学的損傷を引き起こすことなく、電極接点によりＥＮＣＢを神経に印加することを含む。電極接点は、高電荷容量材料を含むことができ、上記高電荷容量材料は、ＥＮＣＢによって伝送される電荷で損傷する電気化学反応生成物の形成を防止する。当該方法は、さらに、痛みを軽減するために、ＥＮＣＢで痛みに関連する信号が神経を介して伝送することをブロックすることを含む。
【０００９】
本開示の別の態様は、被験体における筋肉痙攣を軽減させる方法を含む。当該方法は、筋肉痙攣に関連する信号を伝送する神経と電気的に連通するように電極接点を配置することを含む。当該方法は、さらに、神経に対する電気化学的損傷を引き起こすことなく電極接点によりＥＮＣＢを神経に印加することを含む。電極接点は、高電荷容量材料を含むことができ、上記高電荷容量材料は、ＥＮＣＢによって伝送される電荷で損傷する電気化学反応生成物の形成を防止する。当該方法は、さらに、筋肉痙攣を停止させるために、ＥＮＣＢで信号が神経を介して伝送することをブロックすることを含む。
【００１０】
本開示の別の態様は、被験体における神経障害（例えば、多汗症、めまい、唾液分泌など）を治療するための方法を含む。当該方法は、障害に関連する信号を伝送する神経と電気的に連通するように電極を配置することを含む。当該方法は、さらに、神経への電気化学的損傷を引き起こすことなく、電極接点によりＥＮＣＢを神経に印加することを含む。電極接点は、高電荷容量材料を含むことができ、上記高電荷容量材料は、ＥＮＣＢによって伝送される電荷で損傷する電気化学反応生成物の形成を防止する。当該方法は、さらに、障害を治療するために、ＥＮＣＢで信号が神経を介して伝送することをブロックすることを含む。
【００１１】
本開示の別の態様は、波形発生器、コントローラ及び電気接点を備えるシステムを含む。波形発生器は、電気神経伝導ブロック（ＥＮＣＢ）を生成するためのものである。コントローラは、波形発生器に接続されている。コントローラは、ＥＮＣＢを調整するために少なくとも１つのパラメータを含む入力を受け取るように構成される。電気接点は、波形発生器に接続されている。電気接点は、神経に接触するように配置される。電気接点は、ＥＮＣＢで伝送される電荷で損傷する電気化学製品の形成を防止する高電荷容量材料を含む。電気接点は、ＥＮＣＢを神経に伝送して痛みに関連する信号が神経を介して伝送することをブロックするように配置される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
図面を参照しながら以下の説明を閲読するとき、本開示の上記及び他の特徴は、本開示に関係する当業者にとって明らかになる。図面において、
【図１】電気化学的損傷をひきおこすことなく、電気神経伝導ブロック（ＥＮＣＢ）を神経に伝送可能な例示的なシステムを示す図である。
【図２】、
【図３】図１に示すシステムによって異なる治療伝送装置が用いられる例を示す図である。
【図４】入力に応じて図１に示す波形発生器の例示的なシステムを示す図である。
【図５】電気化学的損傷をひきおこすことなく、ＥＮＣＢを神経に伝送する例示的な方法を示すプロセスフロー図である。
【図６】神経に印加されるＥＮＣＢの程度を調整する例示的な方法を示すプロセスフローである。
【図７】異なるＱ値を有するいくつかの白金黒電極接点を示すサイクリックボルタモグラムである。
【図８】神経を損傷することなく、ＤＣ ＥＮＣＢを用いて神経信号の伝送をブロックするシステムの１つ例を示す図である。
【図９】台形波形のブロッキング相の間に近位刺激によって引き起こされる痙攣をブロックすることを表す説明的ＤＣブロック試験を示す図である。
【図１０】ＤＣ ＥＮＣＢ後の坐骨神経伝導の活力を説明する図である。
【図１１】多相ＤＣ ＥＮＣＢ波形の例を示す図である。
【図１２】ＤＣプラスＨＦＡＣノンオンセット・ブロッキング波形を使用する実験装置とＥＮＣＢを示す図である。
【図１３】プリ充電パルス、逆極性のブロッキング相及び最終充電相のＤＣ伝送を示す図である。
【図１４】異なる幅のＤＣブロックが異なるパーセンテージのＨＦＡＣ初期反応をブロックすることを示し、電気神経伝導ブロック波形が誘発された胃筋肉の筋力に影響することを示す図である。
【図１５】、
【図１６】それぞれ電流レベルが変化したときに筋肉を活動化させることを回避するためにＤＣ波形において異なる勾配と複数の変換を使用することを示す図である。
【図１７】短すぎるため、ＨＦＡＣ初期反応全体をブロックできないＤＣブロックを示す図である。
【図１８】ＥＮＣＢの潜在的な臨床応用の非限定的な例を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
Ｉ．定義
他に限定されない限り、本明細書に使用されている全ての技術用語は、本開示が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
【００１４】
本開示の上下文において、上下文に他に明白に示さない限り、単数形「１つ」と「前記」は、複数形を含んでもよい。
【００１５】
本明細書に使用されている用語「含む」は、説明する特徴、ステップ、操作、素子及び／又はコンポーネントの存在を特定することができるが、１つ又は複数のその他の機能、ステップ、操作、素子、コンポーネント、及び／又は組み合わせを排除しない。
【００１６】
本明細書に記載のとおり、用語「及び／又は」は、１つ又は複数の関連する列挙された項目の任意の及びすべての組み合わせを含み得る。
【００１７】
また、用語「第１」、「第２」などは、ここで異なる素子を説明するために用いられるが、これらの素子は、これらの用語に制限されない。これらの用語は、１つの素子を他の１つの素子と区別するためのみに用いられる。従って、本開示の教示から離脱しない場合、以下に説明する「第１」素子は、「第２」素子と称されてもよい。特別に示さない限り、操作（又は動作／ステップ）の順番は、特許請求の範囲又は図面に示される順番に限らない。
【００１８】
本明細書に使用されているように、用語「神経ブロック」、「神経伝導ブロック」及び「ブロック」は、神経に沿ったある点におけるパルス伝送失敗を指す場合に交換して使用することができる。いくつかの場合では、神経伝導は、神経に沿って進むときに、ある点で動作電位を消滅させることによってブロックすることができる。他のいくつかの場合では、目標神経の活性化閾値を増加させること、及び／又は神経の伝導速度を低下させることで神経伝導をブロックするが、これは、神経伝導の不完全なブロック又は実質的ブロックにつながる。
【００１９】
本明細書で使用されているように、動作電位は、神経による伝送が完全に消滅する（例えば、１００％消滅する）とき、神経伝導は、「ブロック」される。
【００２０】
本明細書で使用されているように、「不完全な神経ブロック」または「実質的な神経ブロック」が生じる場合、神経伝導は、「実質的にブロック」される。用語「不完全な神経ブロック」と「実質的な神経ブロック」は、部分的なブロックを指すことができ、そのうち、１００％未満（例えば、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満又は約５０％未満）の神経によって進む動作電位は、消滅する。
【００２１】
本明細書で使用されているように、用語「電気神経伝導ブロック」又は「ＥＮＣＢ」は、神経における伝導をブロックするのに十分な電界を発生可能な外部電気信号（又は波形）を指すことができる。ＥＮＣＢは、直流（ＤＣ）波形（電荷平衡二相性、実質的に電荷平衡二相性、又は単相性）及び／又は高周波交流（ＨＦＡＣ）波形を含むことができる。
【００２２】
本明細書で使用されているように、用語「ＤＣ波形」は、いずれかの極性（例えば、陰極又は陽極）の電流パルスの波形を指すことができる。場合によって、ＤＣを二相波形の第１相として使用することができる。二相波形の第２相は、第１相によって伝送される全電荷の１００％を（電荷平衡の二相波形として）逆転させ、又は第１相によって伝送される全電荷の１００％未満を逆転させることにより、神経及び／又はＤＣを伝送するための電極を損傷させる恐れのある損傷的反応生成物の生成を減少させる。他のいくつかの場合、ＤＣは、単相波形として印加することができる。
【００２３】
本明細書で使用されているように、交流に関する用語「高周波」（例えば、ＨＦＡＣ）は、約１０００ヘルツ（ｋＨｚ）より高い周波数、例えば約５ｋＨｚ〜約５０ｋＨｚを指すことができる。
【００２４】
本明細書で使用されているように、用語「電気的連通」は、電界が神経に移転して患者の神経内で神経調節効果（例えば、神経信号の伝送をブロックする）を有する能力を指すことができる。
【００２５】
本明細書で使用されているように、信号の伝送（又は動作電位の伝導）がブロックされれば、「電気信号」（例えば、制御される電圧又は制御される電流）が神経（又は神経群）の軸索、細胞体または樹状突起）に印加されることができ、且つ神経組織を損傷しない。
【００２６】
本明細書で使用されているように、神経に関連する場合、用語「信号伝送」は、動作電位が神経内で伝導することを指すことができる。
【００２７】
本明細書で使用されているように、用語「治療伝送装置」は、ＥＮＣＢを神経に伝送するように配置される装置を指すことができる。いくつかの例示では、治療伝送装置１つ又は複数の接点を有する電極を備えることができる。上記１つ又は複数の接点は、高電荷容量材料から製作されてもよく、上記高電荷容量材料は、金属（導線／リード線）における電子を介してイオン装置（電解質では、例えば、間質液で）への電流変換を提供する。いくつかの場合、電極は、接点によって生成される電界を整形することに寄与する。例として、電極は、患者の皮膚表面上に植え込み可能であり、及び／又は位置決めされることができる。
【００２８】
本明細書で使用されているように、用語「高電荷容量材料」は、神経を損傷させることなく、電極接点が神経の少なく一部における伝導をブロックするのに必要な電荷を伝送する材料を指すことができる。
【００２９】
本明細書で使用されているように、用語「Ｑ値」は、損傷的反応生成物の形成を引き起こせる不可逆的な電気化学反応を引き起こす前に、電極接点により伝送可能な電荷の総量の値を指すことができる。例えば、高電荷容量材料は、大きなＱ値を有することができ、これにより、不可逆的な電気化学反応を引き起こす前に電極接点により大きな電荷を伝送可能である。
【００３０】
本明細書で使用されているように、用語「損傷的反応生成物」は、神経、体の電極接点に近接する別の部分及び／又は電極接点に損傷を与える反応を指すことができる。例えば、損傷的反応生成物は、酸素析出又は水素析出のためであり得る。他の一例として、損傷的反応生成物は、電極接点の材料の溶解に起因し得る。本明細書で使用されているように、損傷的反応生成物を生成することなく、ブロックが生じた場合、ＥＮＣＢは、「安全」であると考えられる。
【００３１】
本明細書で使用されているように、用語「電極／電解質界面」は、二層界面を指すことができ、当該二層界面では、電極と電解質（例えば、患者の体の領域、例えば、間質液）との間に電位差が確立される。
【００３２】
本明細書で使用されているように、用語電極接点の「幾何学的表面積」は、電極接点の２次元表面積、例えば、電極接点の２次元外表面積の長さを幅に乗算して得た電極接点の一方の側における平滑面の表面積を指すことができる。
【００３３】
本明細書で使用されているように、用語電極接点の「有效表面積」と「真の表面積」は、電極接点のサイクリックボルタモグラム（「ＣＶ」）の曲線内の面積から推定した表面積を指すことができる。
【００３４】
本明細書で使用されているように、用語「波形発生器」は、電気波形（例えば、電荷平衡二相性ＤＣ、実質的に電荷平衡の二相性ＤＣ、単相ＤＣ、ＨＦＡＣなど）を生成可能な装置を指すことができ、ここで、上記電気波形は、ＥＮＣＢを提供するために電極接点に提供することができる。波形発生器は、例えば、患者の体内及び／又は患者の体外に植え込むことが可能である。
【００３５】
本明細書で使用されているように、用語「神経システム」は、患者の身体の部分間に電気的パルス（動作電位とも称される）を伝送する神経細胞と神経組織のネットワークを指す。神経システムは、末梢神経システムと中枢神経システムを含むことができる。末梢神経システムは、運動神経、感覚神経と自律神経及び介在ニューロンを含む。中枢神経システムは、脳と脊髄を含む。本明細書において、用語「神経」と「神経組織」は、１つを指して他の１つを排除すると特別に説明しない限り、末梢神経システム又は中枢神経システムの組織を指すために、互換的に使用することができる。
【００３６】
本明細書で使用されているように、用語「障害」と「神経障害」は、少なく一部が１つ又は複数の神経における異常な伝導を特徴とする病症又は疾患をさすために互換的に使用することができる。いくつかの場合、異常な伝導は、痛み及び／又は痙攣と関連する可能性がある。神経障害の例には、卒中、脳損傷、脊髄損傷（ＳＣＩ）、脳性麻痺（ＣＰ）と多発性硬化症（ＭＳ）、及び癌、関節置換、子宮内膜症、多汗症、めまい、唾液分泌、斜頸、神経腫瘍、しゃっくりなどを含むことができる。
【００３７】
本明細書で使用されているように、用語「患者」と「被験体」は、神経障害に罹患している任意の温血生物を指すために、互換的に使用することができる。温血生物の例には、人、豚、ラット、マウス、犬、猫、ヤギ、ヒツジ、馬、サル、猿、ウサギ、牛などを含むことができるが、これらに限らない。
【００３８】
ＩＩ．概説
本開示全体は、電気神経伝導ブロック（ＥＮＣＢ）に関する。ＥＮＣＢは、例えば痛み、筋肉痙攣状態、多汗症、めまい、唾液分泌などの神経障害の望ましくない神経活動を阻止するために、１つ又は複数の神経における信号伝送（動作電位の「伝導」とも称される）をブロックすることができる。しかし、伝統的に、ＥＮＣＢは、このような神経障害における望ましくない神経活動を治療するために用いられていない。ＥＮＣＢの使用に同意しない理由の１つは、望ましくない副作用の発生、例えば、危険な電気化学反応生成物の生成である。本開示の高電荷容量電極接点は、ＥＮＣＢに使用される電荷のこのような電気化学的損傷を実質的に排除することができる。従って、本開示は、神経、患者の身体又は電極への電気化学的損傷を引き起こすことなく、ＥＮＣＢを用いて神経障害を治療する方法に関する。
【００３９】
高電荷容量材料を含む電極接点を備える治療伝送装置（例えば、電極）を使用してＥＮＣＢを神経に伝送することができる。高電荷容量材料を使用して、本開示の電極接点は、ＨＦＡＣ波形の初期反応特徴がなく、且つＤＣ波形を印加することによる電気化学的損傷がない場合に、ＥＮＣＢを伝送することができる。通常、高電荷容量電極は、約１００μＣ以上のＱ値を有することができる。言い換えれば、高電荷容量電極は、不可逆的な反応生成物を生成することなく、約１００μＣ以上の電荷を伝送することができる。しかし、いくつかの場合、高電荷容量電極は、約１μＣと約１００μＣとの間のＱ値を有することができる。他のいくつかの場合、高電荷容量電極は、約１０μＣのオーダのＱ値を有することができる。
【００４０】
例えば白金又はステンレス鋼から製造された従来の刺激電極に比べ、高電荷容量材料を使用して、より長い時間帯でより多くの電荷を安全に伝送することができる。いくつかの場合、高電荷容量材料は、約１〜約５ｍＣ／ｃｍ２の電荷注入容量（材料により安全に伝送できる電荷密度）を有することができる。これに比べ、研磨されている白金（非高電荷容量材料）は、約０．０５ｍＣ／ｃｍ２の電荷注入容量を有する。高電荷容量材料を含む電極接点では、電極接点の有效表面積は、幾何学的表面積に対して、数桁増加する。従って、例として、ＤＣは、何ら神経損傷もなく、単極神経カフ電極接点により１０秒にわたって伝送することができる。従って、本開示は、有効的、可逆的、及び「発症しない」優れたブロックを提供する。
【００４１】
ＩＩＩ．システム
いくつかの態様では、本開示は、神経障害に関連する目標神経の少なく一部を介して信号伝送をブロックすることによって神経障害を治療するシステム１０（図１）に関する。システム１０は、神経における信号伝送をブロックするために、神経に電気神経伝導ブロック（ＥＮＣＢ）を印加することができる。有利的に、ＥＮＣＢは、電気化学的損傷を引き起こす電気化学反応生成物の生成を引き起こすことなく、所要な電荷レベルで伝送することができる。例えば、ＥＮＣＢは、運動神経ブロック、感覚神経ブロック、自律神経ブロック、中枢神経システムブロック、介在ニューロンブロックなどに使用することができる。他のタイプのブロック（例えば、ノイロリーズ）とは、逆に、ＥＮＣＢが印加されなくなると、神経は、正常な伝導に回復する。
【００４２】
システム１０は、波形発生器１２を含むことができ、波形発生器１２は、（例えば、有線接続又は無線接続により）１つ又は複数の電極接点１６を含む治療伝送装置１４に接続され、且つ治療伝送装置１４に電気的に連通する。波形発生器１２は、信号が神経を介して伝送することをブロックする電気波形（「ＥＮＣＢ波形」とも称され、又は「ＥＮＣＢ」とも略称する）を生成することができる。いくつかの場合、電気波形は、単相直流（ＤＣ）波形、電荷平衡二相ＤＣ波形及び／又は実質的に電荷平衡二相ＤＣ波形であってもよい。他のいくつかの場合、波形は、高周波交流（ＨＦＡＣ）波形であってもよい。
【００４３】
治療伝送装置１４は、生成される電気波形を受け取り、１つ又は複数の電極接点１６（単極及び／又は双極）によりＥＮＣＢを神経（「目標神経」又は「神経組織」とも称される）に伝送する。例えば、波形発生器１２は、異なる時間に及び／又は異なる電極接点により波形を印加するために、異なる波形を生成することができる。例えば、波形発生器１２は、異なる時間に印加するＤＣ波形とＨＦＡＣ波形を生成する。他の一例として、波形発生器１２は、異なる時系列特徴を有する異なる電極接点１６によって印加される複数ＤＣ波形を生成することができる。
【００４４】
少なくとも１つ又は複数の電極接点１６が高電荷容量材料を含むことができるため、治療伝送装置１４は、不可逆的、損傷的電気化学反応生成物を形成せずＥＮＣＢを伝送することができる。通常、高電荷容量材料は、電極接点１６が不可逆的であり、且つ損傷的反応生成物を形成せず、所望の神経伝導ブロックを伝送するのに必要な電荷を供給できる任意の材料であってもよい。例えば、水素が析出し、又は酸素が析出することなく、ブロックに必要な電荷を伝送することを実現できるように、高電荷容量材料のウォーターウィンドウ（ｗａｔｅｒ  ｗｉｎｄｏｗ）を広くすることができる。高電荷容量材料の非制限性の例には、白金黒、酸化イリジウム、窒化チタン、タンタル、ポリ（エチレンジオキシチオフェン）及び適切な組み合わせを含む。
【００４５】
いくつかの例では、１つ又は複数の電極接点１６は、高電荷容量材料から製作されることができる。他の例では、１つ又は複数の電極接点１６は、少なくとも部分的に高電荷容量材料で塗布される導電材料（例えば、白金、ステンレス鋼など）を含むことができる。他の例では、１つ又は複数の電極接点１６は、高電荷容量材料から製作される電極接点と少なくとも部分的に高電荷容量材料によって塗布される電極接点を含むことができる。さらに他の例では、１つ又は複数の電極接点１６は、高電荷容量材料を含む接点及び高電荷容量材料を含まない他の接点を備えることができる。
【００４６】
一例では、１つ又は複数の電極接点１６は、約１ｍｍ２の幾何学的表面積を有することができる。他の一例では、１つ又は複数の電極接点１６の幾何学的表面積は、約３ｍｍ２〜約９ｍｍ２である。いくつかの例では、１つ又は複数の電極接点１６のそれぞれは、ほぼ等しい幾何学的表面積を有することができる。他の例では、１つ又は複数の電極接点１６は、異なる幾何学的表面積を有することができる。
【００４７】
いくつかの場合、治療伝送装置１４は、電極であってもよい。いくつかの非制限性の例では、治療伝送装置１４は、複数の連続した電極接点１６を備える電極（例えば、図２に示す神経カフ電極又は図３に示す平面界面神経電極（ＦＩＮＥ））であってもよい。しかし、治療伝送装置１４は、示されていない他の構成、例えば螺旋カフ電極又は他の神経カフ電極、メッシュ、直棒状のリード線、パドル型のリード線、マルチディスプレイ接触電極又は貫通性神経内電極を含むディスク型接触電極を有することができる。
【００４８】
図４には、波形発生器１２によって生成される電気波形のパラメータを制御する例示的なシステム４０が示されている。システム４０は、コントローラ４２を備えることができ、コントローラ４２は、電気波形を調整及び／又は治療伝送装置１４に伝送できるように、入力（少なくとも１つのパラメータを含む）を受け取り、波形発生器１２に信号を送信することができ、これにより、適切なＥＮＣＢを神経に伝送することができる。例えば、入力に基づき、コントローラ４２は、タイミングパラメータ、強度パラメータ、波形パラメータを指定し、及び／又は１つ又は複数の電極接点１６のうちのどれかにＥＮＣＢを伝送させるかを指定することができる。一例では、コントローラ４２は、神経を通る信号伝送の一部（「ブロックの程度を調整する」を阻止するように、強度パラメータを指定することができる。信号伝送の一部のみをブロックすることにより、信号伝送の負の結果を低減又は排除することができ、それとともに神経の他の部分を通る信号の伝送（例えば、筋肉の自発的な移動を可能にするとともに、筋肉の痙攣をブロックする）を可能にする。
【００４９】
いくつかの場合、コントローラ４２は、開ループ制御システムの一部であってもよく、ここで、入力は、患者又は医療専門業者のユーザ入力（それは、医学専門業者がによって予め限定された「安全な」パラメータで限定されることができる）。例えば、アナログ装置（例えば、スイッチ、ダイヤルなど）を介して入力することができ、これにより、ユーザは、アナログ値を入力することができる。他の一例として、デジタル装置（例えば、キーボード、マイクロホンなど）を介して入力することができ、これにより、ユーザは、数字値を入力することができる。コントローラ４２は、入力を解析して、当該入力に基づいて調整したパラメータを含む信号を波形発生器１２に送信することができる。
【００５０】
他の場合では、コントローラ４２は、閉ループ制御システムの一部であってもよく、閉ループ制御システムは、ユーザ以外のエンティティからの入力を受け取ることができる。例えば、閉ループ制御システムは、生理的パラメータの変化を感知可能な１つ又は複数のセンサを使用することができる。入力は、検知した変化に基づくことができる。コントローラ４２、入力を解析して、当該入力に基づいて調整したパラメータを含む信号を波形発生器１２に送信することができる。
【００５１】
ＩＶ．方法
本開示の別の１つの形態は、神経伝導ブロック（ＥＮＣＢ）を用いて神経障害に関連する神経の少なくとも一部を介して信号伝送をブロックすることにより神経障害を治療するための方法を含むことができる。ＥＮＣＢは、単相直流（ＤＣ）波形、平行電荷二相ＤＣ波形及び／又は実質的に平衡電荷二相ＤＣ波形により印加することができる。他の一例として、ＥＮＣＢは、高周波交流（ＨＦＡＣ）波形を含むことができる。有利的に、負の副作用、例えばＥＮＣＢに必要な電荷注入レベルでの電気化学的損傷を引き起こすことなく、ＥＮＣＢを印加することができる。
【００５２】
図５には、電気化学的損傷をひきおこすことなく、ＥＮＣＢを神経に伝送する方法５０の例が示されている。図６に神経に印加されるＥＮＣＢの程度を調整する方法６０の例が示されている。例えば、図１と図４に示すシステムを使用することにより、方法５０と方法６０を応用することができる。図５と図６の方法５０と方法６０は、フロー図として説明するフローチャートが示されている。簡略化のために、方法５０と方法６０は、連続的に実行されるものとして示される。しかし、本開示は、示される順序によって限定されなく、いくつかのステップは、異なる順序で及び／又は本明細書に示され、説明される他のステップと同時に行われることができることは、理解および認識されたい。また、示されるすべての形態は、方法５０と方法６０を実施するために必要とされるわけではない。
【００５３】
図５を参照すると、電気化学的損傷を引き起こすことなく、ＥＮＣＢを神経に伝送する方法５０の例が示されている。５２において、治療伝送装置の電極接点（例えば、治療伝送装置１４の１つ又は複数の電極接点１６）は、神経障害に関連する信号を伝送する神経に電気的に連通するように配置されることができる。少なくとも１つの電極接点は、高電荷容量材料（例えば、高電荷容量材料から構成され、塗布されることなど）を含むことができる。高電荷容量材料は、不可逆的であり、且つ損傷的反応生成物を形成することなく、電極接点が伝導ブロックに必要な電荷を伝送することを可能にする。例えば、高電荷容量材料は、材料で不可逆的な電気化学反応が起きる前に電極が少なくとも１００μＣを伝送することを可能にする。しかし、いくつかの場合、高電荷容量電極は、約１μＣ〜約１００μＣのＱ値を有することができる。他の場合、高電荷容量電極は、約１０μＣのオーダのＱ値を有することができる。高電荷容量材料の非制限的な例には、白金黒、酸化イリジウム、窒化チタン、タンタル、ポリ（エチレンジオキシチオフェン）及び適切な組み合わせが含まれる。
【００５４】
５４において、神経に電気化学的損傷を引き起こすことなく、少なくとも１つの接点によりＥＮＣＢを印加することができる。言い換えれば、高電荷容量材料は、不可逆的な電気化学反応が発生して反応生成物を損害させることなく、１つ又は複数の接点が神経における伝導をブロックするのに必要な電荷を伝送することを可能とする。５６において、神経障害（例えば、動作電位的伝導）に関連する信号の伝送をブロックすることにより神経障害を治療することができる。ＥＮＣＢは、可逆的であるため、ＥＮＣＢの伝送が停止すると、神経を介した正常な信号伝送に回復する。
【００５５】
図６を参照すると、神経に印加するＥＮＣＢの程度を調整するための方法６０の例が示されている。６２において、神経障害（例えば、動作電位的伝導）に関連する信号が神経を介して伝送することをブロックするために、ＥＮＣＢ（例えば、波形発生器１２によって第１パラメータを有する第１レベルで生成される）は、神経（例えば、治療伝送装置１４を介して）に印加することができる。６４において、入力（例えば、コントローラ４２までの入力）を受け取ることができる。入力は、ユーザ（例えば、患者、医療専門業者など）からのものであってもよく、又は自動的なもの（例えば、１つ又は複数の生理的なパラメータを検知する１つ又は複数のセンサから）であってもよい。言い換えれば、方法６０は、開ループ制御及び／又は閉ループ制御として動作することができる。６６において、一部の信号の伝送をブロックするために、ＥＮＣＢ（例えば、ＥＮＣＢ的１つ又は複数のパラメータ）を調整することができる。言い換えれば、ＥＮＣＢは、神経（又は神経群）を通る動作電位の一部の伝導のみをブロックし、他の一部の動作電位が神経を介して伝導するように調整することができる。
【００５６】
Ｖ．例−電極構成と波形設計
以下の例には、高電荷容量電極接点の構成、及び神経損傷を引き起こすことなく電極接点により伝送される各種の波形の設計が示されている。所望の電界を組織を通って所望の神経構成に伝送することにより、電極接点は、ＥＮＣＢを任意の神経（末梢神経及び／又は中枢神経システム構成を含む）に伝送することができる。具体的な波形の説明は、例であり、実際にＥＮＣＢに用いられる波形は、直流電気波形（例えば、平衡電荷二相性、実質的に平衡電荷二相性、又は単相性）及び／又は高周波交流電流（ＨＦＡＣ）波形を含むことができる。
【００５７】
高電荷容量電極接点
この例では、神経に対する電気化学的損傷を引き起こすことなく、ＥＮＣＢと実現するために、電極接点は、高電荷容量（「Ｈｉ−Ｑ」）材料から製作される。Ｈｉ−Ｑ材料によって電極接点の電荷注入容量は、著しく増加し、ここで、電荷注入容量は、Ｑ値で定量化される。Ｑ値は、材料で不可逆電気化学反応が起こる前に、又は材料のため、不可逆的な化学反応が起こる前に、電極接点が伝送可能な電荷量として定義される。本実験で使用されるＨｉ−Ｑ材料の一例は、白金片（白金黒とも称される）である。これは、多数回（例えば、＞１００回）繰り返して印加された後でも、神経に対する電気化学的損傷を引き起こすことなく、白金片は、ＤＣ神経ブロックを神経に伝送することができることを示す。
【００５８】
白金片電極接点は、以下のように構成される。単極神経カフ電極接点は、白金箔を用いて製作される。そしれ、これらの電極接点に塩化白金酸溶液において白金をメッキして、５０〜６００を超える種々の粗度係数粗度係数を有する白金黒コーティング層を生成する。ウォーターウィンドウを特定することにより白金片に対して安全に伝送できる電荷量を特定するために、０．１ＭのＨ２ＳO４（図７に示す）で異なる白金黒電極接点に用いられるサイクリックボルタモグラムを生成する。
【００５９】
−０．２５Ｖから＋０．１Ｖが標準Ａｇ／ＡｇＣｌ電極接点に対する水素吸着に関連する電荷を計算することにより、白金片電極接点が安全に伝送できる電荷量（Ｑ値）を推定する。これらの白金片電極接点の典型的なＱ値の範囲は、２．９ｍＣ〜５．６ｍＣである。これに対して、標準白金箔電極接点のＱ値は、０．０３５ｍＣである。
【００６０】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで急性実験を実施して、白金片電極接点と対照白金電極接点のＤＣ神経ブロックの有効性をテストした。麻酔下で、坐骨神経及び一方の側の腸筋を解剖した。双極刺激電極接点は、坐骨神経の近位および遠位に配置された。近位刺激（ＰＳ）は、筋肉痙攣を引き起こし、運動神経ブロックの定量化を可能にする。遠位刺激も筋肉痙攣を引き起こし、上記筋肉痙攣は、ＤＣ単極電極接点での神経損傷を計測する尺度として、ＰＳによって引き起こされた筋肉痙攣と比較された。図８に示すように、単極電極接点は、２つの刺激電極接点の間に配置されている。
【００６１】
電流制御波形発生器（Ｋｅｉｔｈｌｅｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓｏｌｏｎ、Ｏｈｉｏ）を用いてＤＣ波形を作成した。図９の下の図（Ｂ）に示すように、波形は、二相性であり、台形ブロッキング相とそれに続く正方形充電相を含む。ランプアップとダウンは、ＤＣ初期放電がないことを確保する。所定の電極接点に対して、伝送する総電荷がＱ値より小さくなるように、ＤＣパラメータを選択した。そして、各陰極（ブロッキング）パルスに続くのは、充電相である。上記充電相では、１００％の電荷は、１００μＡに維持された陽極パルスにより電極接点に戻る。
【００６２】
白金片電極接点は、伝導ブロックを実現し、また、各電極接点に対して、総電荷を最大のＱ値より低く維持する。図９には、ピーク幅０．５５ｍＡのＤＣ波形を使用して完全な運動神経ブロックを得る試験が示されている。図９の上の図（Ａ）に示すように、ＰＳによって引き起こされた筋肉痙攣は、ＤＣ伝送のプラトー相の間に完全にブロックされた。
【００６３】
図１０には、標準白金電極接点に比べ、５つの白金片電極接点のＤＣ累積投与量の影響が示されている。図９に示すように、ＤＣは、伝送された（下のサブプロット）。各ＤＣのサイクルの後にＰＳとＤＳが続き、いくつかの痙攣を生成した（図１０に示されていない）。ＰＳ／ＤＳ比は、急性神経損傷の尺度である。神経は、ブロック電極接点の下の領域を通って正常に伝導する場合、この比は、１に近づかなければならない。白金電極接点は、５０ｍＣの伝送後１分未満で神経損傷を示し、その後の３０分内で神経は、回復しなかった。白金片電極接点は、累積電荷伝送が最大３５０ｍＣである各実験の持続時間内で顕著な神経損傷の兆候を示さない。可変Ｑ値を有する他の白金片電極接点を用いて繰り返して実験を行ったところ、類似する結果が得られた。
【００６４】
多相直流波形ＥＮＣＢ
一例では、ＥＮＣＢ波形は、多相ＤＣを含む。図１１に示すように、多相ＤＣは、陰極ＤＣ相と相互の陽極ＤＣ相を含み、上記陰極ＤＣ相と相互の陽極ＤＣ相が４つの連続する単極電極接点の間で連続的に循環することにより、神経損傷がなくて、連続的な神経ブロックが存在する。いくつかの場合、多相ＤＣは、電荷平衡であり、又は実質的に電荷平衡であってもよく、これにより、電流駆動を反転させてヘルムホルツ二層（ＨＤＬ）に対して電荷平衡を行って、ブロッキング時間後に蓄積された電荷を得る。
【００６５】
陰極ＤＣを最初に印加する必要がないことが理解されるべきである。このように、多相ＤＣを神経組織に印加することができ、これには、陽極ＤＣ電流を印加し、そして相互の陰極ＤＣ電流を印加することが含まれる。ＤＣの１つの位相は、完全な、実質的に完全な、又は部分的な神経ブロックを生成するように構成され、また、もう１つの位相は、（例えば、電流を反転させることにより）治療伝送装置に戻る電荷を減少、又は平衡させるように構成される。例示的な多相ＤＣは、神経組織において初期反応を生成できない比較的に遅い電流ランプを含む。
【００６６】
例えば、図１１を参照すると、治療伝送装置の４つの電極接点（「１」、「２」、「３」および「４」）によって伝送されるほぼ台形を有する多相ＤＣ波形が示されている。各陰極と陽極ＤＣ相は、ランプで始まり、ランプで終わり、これは、任意の軸索放電を防止、又は実質的に防止する。例えば、陰極ＤＣのプラトーでは、完全な神経ブロックが存在する。上述のように、陰極ＤＣ相は、神経ブロックを引き起こし、この相に続いて、電流が逆転され（陽極ＤＣ相）、治療伝送装置が伝送する電荷を平衡させる。陽極充電時間は、陰極ブロック時間にほぼ等しいか、又は適度にそれより長くすることができる。なお、陰極ブロックと陽極充電のサイクルは、なんら神経損傷がなく、順次に神経組織に印加されることができる。同様に、ＤＣ相の順序は、逆転させることもでき、陽極ＤＣ相は、神経ブロックを引き起こし、陰極ＤＣ相は、治療伝送装置によって伝送される電荷を平衡させることができる。
【００６７】
いくつかの場合、陰極ＤＣ相は、以下のように行われる。第１ＤＣ幅を有するＤＣは、神経組織に印加することができる。そして、第１ＤＣは、第１時間帯内で第２ＤＣ幅まで増加する。第１幅を有するＤＣは、部分的または完全な神経ブロックを生成するには、不十分である。次に、完全な神経ブロックを生成するのに十分な第２時間帯内で、第２ＤＣ幅がほぼ維持される。第２時間帯の後、第２ＤＣ幅は、第１ＤＣ幅と等しいか又はほぼ等しい第三ＤＣ幅に減少される。
【００６８】
いくつかの例では、電極接点のいずれかによって伝送される総正味電荷は、ゼロに等しいか、またはほぼ等しいことができる。有利的に、正味のゼロ電荷を伝送することは、神経組織にとってかなり安全である。しかし、外部要因によって電荷全体が第１相により伝送できないため、波形は、完全な電荷平衡にする必要がなく、実質的に電荷平衡のみとをする必要がある。
【００６９】
ＤＣとＨＦＡＣの印加
他の一例では、（ＤＣによって引き起こされる）電気化学的損傷を引き起こすことなく、（ＨＦＡＣによって引き起こされる）「初期反応」を低減又は排除するために、ＥＮＣＢは、ＤＣとＨＦＡＣ波形の組み合わせの伝送を含むことができる。ＨＦＡＣは、安全で、局所的、可逆的な電気神経伝導ブロックを提供することが実証されている。しかし、ＨＦＡＣの開始時に、ＨＦＡＣは、短時間で但激しく起こる初期反応を起こす。当該ＨＦＡＣ初期相の間に、持続時間が短いＤＣを用いて神経伝導をブロックすることで発症の問題を解消することができるが、ＤＣは、神経ブロックを生成することができ、短い時間帯内で神経組織損傷を引き起こす。Ｈｉ−Ｑ直流電極接点を用いることで、ＤＣによって引き起こされる、損傷的電気化学反応生成物による損傷を低減、又は排除することができる。
【００７０】
図１２Ａ−Ｃに示すように、Ｈｉ−ＱＤＣ電極接点とＨＦＡＣ電極接点の組み合わせを使用して、成功した非初期ブロックが実証された。図１２Ａには、ＤＣとＨＦＡＣを神経に印加するために使用可能な実験装置の例が示されている。図１２Ｃに示すように、ＨＦＡＣのみを印加することは、初期反応につながる。しかし、ＨＦＡＣの前にＤＣを印加すると、図１２Ｂに示すように、このブロックは、初期反応なしに実現された。このような方法で行う実験では、神経伝導を劣化させることなく、５０以上の連続的なブロックセクションを実現した。約２時間をかけてＤＣブロック（２．４ｍＡ）を繰り返して印加し、累積ＤＣ伝送は、１５００秒であり、神経伝導の低下は、なかった。図１２Ｂ（図１２Ｃに比べ）は、ＨＦＡＣとＨｉ−Ｑ ＤＣ神経ブロックの組み合わせを使用して初期反応をうまく排除することを示している。
【００７１】
組み合わせられたＨＦＡＣとＨｉ−Ｑ ＤＣ神経ブロックの一例は、ＨＦＡＣの初期反応全体をブロックするのに十分な時間帯でＤＣを伝送することを可能にする。これは、通常、１〜１０秒間に持続するため、時間帯全体にわたってＤＣが伝送されるべきである。図１３に示すように、ＤＣが安全に伝送される総プラトー時間をさらに延長する方法は、「プリ充電」パルスを使用することである。プレチャージパルスは、電極接点の最大電荷容量までのある時間内で所望のブロック効果から逆極性のＤＣ波を伝送することを含む。そして、ＤＣ極性を反転させてブロック効果を生じる。しかし、電極接点が反対の極性に「プリ充電」されているため、このブロックは、より長い時間で伝送させることが可能である（例えば、２倍の長さに）。延長されたブロッキング相が終わると、極性は、再びプリ充電相と同じ極性に反転し戻り、この最終相を伝送することにより総電荷を減少させる。ほとんどの場合、この波形の総正味電荷は、ゼロになるが、総正味電荷が完全に平衡でなくても、有益な効果を奏することができる。
【００７２】
図１４Ａ−Ｂに示すように、ＤＣのレベルを変えることで、ＨＦＡＣからの初期反応を部分的または完全にブロックすることができる。図１４Ａは、筋肉活動が抑制される前にＨＦＡＣを単独で適用することによる大きい初期反応を示す図である。図１４Ｂは、傾斜したＤＣ波形がＰＳによって誘発されたバリズムを減少させ、ＨＦＡＣ波形によって引き起こされる初期反応を最小化することを示すグラフである。「ＨＦＡＣ」の下のバーは、いつオンになったことを示す。「ＤＣ」の下のバーは、ＤＣがゼロから傾斜してブロッキングレベルまでまで低下し、そして再びゼロ（ゼロＤＣは、表示されていない）に戻る。顕著な神経ブロックの場合でも、小さな応答を検証することで神経の健康を評価するにも有用である。ＤＣブロックの深さは、このような方法で評価することができる。
【００７３】
多勾配変換は、初期反応を回避することに役立つことがあり、特に実際のデバイスにおいて、ＤＣ電流幅は、時間の経過に伴い、離散的に変化する（勾配）。これは、図１５と１６に示され、これは、ラットの坐骨神経の結果を示す。これらの例では、低振幅での神経放電を防止するために、ＤＣは、低勾配で開始する。そして、より速くブロッキング振幅に達するように、勾配を増加させることができる。ＤＣブロック振幅に達すると、ブロックは、ＨＦＡＣ初期反応をブロックするのに必要な持続時間で持続する。ＤＣがブロッキングプラトーに達すると、ＨＦＡＣは、オンになる。ＨＦＡＣは、ブロックするのに必要な振幅に応じてオンにされる。初期反応が完了すると、神経の活性化を防止するために、ＤＣは、まず迅速に、次にゆっくりと低下する。そして、ＤＣは、充電相にゆっくりと移行し、上記充電相で、総電荷注入は、減少する。この例では、充電相は、低振幅であり、１００秒以上持続する。ＨＦＡＣブロックは、この時間内の全体で維持されることができ、また、神経ブロックが引き続き必要であれば、ＤＣ伝送が完了後に引き続き行われることができる。所望のブロックの全期間が完了すると（場合によって、数時間がかかる可能性がある）、ＨＦＡＣをオフにして神経を正常な伝導状態に戻すことができる。このプロセスは、必要に応じて何度も繰り返すことができ、疾患を治療するために需要に応じて神経ブロックを生成する。
【００７４】
図１７には、初期反応全体をブロックするために、ＨＦＡＣからの初期反応全体の期間内でＤＣを維持することが示されている。この例では、（ラット坐骨神経）、初期反応は、約３０秒持続した。ＤＣ波形（青色トレース）は、最初に初期反応をブロックするが、ＤＣが傾斜してゼロに戻ると、初期反応が明らかになった（〜５０秒で）。これは、非常に長いＤＣブロック波形を示し、ＨＦＡＣとＤＣブロックを組み合わせて、発症しないブロックを実現する。
【００７５】
ＶＩ、例−潜在的な臨床応用
上述した電極と波形設計は、多くの異なる臨床応用に使用することができ、損傷的電気化学反応生成物を生成することなく、ＥＮＣＢ（如何なる外周神経又は中枢神経システム構造にも適用）を用いて神経障害を治療する。ＥＮＣＢは、可逆的であることが可能であるため、ＥＮＣＢがオフにされると、刺激された神経における伝導は、回復することができる。
【００７６】
ＥＮＣＢは、患者の多数の異なる神経障害を治療するために使用することができる。例えば、図１８には、異なるタイプのＥＮＣＢは、異なる方式で異なる神経に応用され、斜頸（例えば、開ループ制御）、神経腫瘍痛み（開ループ制御）、しゃっくり（例えば、閉ループ制御）と痙攣状態／関節拘縮（例えば、開ループ制御又は閉ループ制御）を治療することができることが示されている。ＥＮＣＢの他の使用例には、痛み（例えば、癌性痛み、背痛、関節置換痛み、子宮内膜症痛み及び他のタイプの痛み）、多汗症、めまい及び唾液分泌の治療が含まれる。ＥＮＣＢのさらに他の使用例には、尿道括約筋の緩和と難治性のしゃっくりの緩和が含まれる。上述したように、これらの神経障害のそれぞれの治療は、負の副作用がなく、高電荷容量材料を含む電極接点を用いて電極接点（例えば、神経の横に配置されるカフ電極の電極接点、又は外部電極の電極接点）により１つ又は複数の波形（ＤＣ及び／又はＨＦＡＣ）を印加することができる。なお、いくつかの場合、ＥＮＣＢは、他のタイプの神経ブロック、例えば薬理学的ブロックまたは熱ブロック（神経の過熱又は冷却を含む）と組み合わせて、これらの神経障害の治療を促進することができる。
【００７７】
痙攣
関節拘縮を防止し、又は逆転させるために、ＥＮＣＢは、筋肉痙攣又は痙攣を軽減又は排除するために用いられることができる。これは、特に脳性麻痺、卒中と多発性硬化症、及び脊髄損傷と整形外科手術後の疾患に適用可能である。これらの各場合において、筋肉痙攣と痙攣は、は、重大な合併症であり、関節を収縮させ、患者がリラックスしたいときには、収縮し続ける。時間の経過とともに、このような収縮は、収縮した筋肉の生理的な短縮をもたらし、永続的な関節拘縮および関節の運動範囲の損害を引き起こす。これらの拘縮が起こると、伝統的な治療は、通常損傷性と不可逆性を有し、一般的に効果が良くない。例えば、伝統的な治療方法は、化学的又は外科的に神経繊維を損傷すること、又は腱の外科的切除を含む。
【００７８】
対照的に、有利的には、ＥＮＣＢは、運動神経又は感覚神経上の痙攣信号をブロックして、筋肉を弛緩させるために適用することができる。いくつかの場合、開ループ制御システムを用いてＥＮＣＢを印加することができ、ここで、患者にスイッチ又は他の入力装置を与えて、ブロックをオンおよびオフにし、ブロックの程度を制御する。
【００７９】
ＥＮＣＢは、可逆的であり、患者は、必要に応じて筋肉を弛緩させ、必要に応じてブロックを逆転させることができる。例えば、ＥＮＣＢは、夜間の休憩又は個人の動きが少ないときに使用することができ、筋肉完全にリラックスさせるが、個人が動いているときに、停止（逆転）することができる。ＥＮＣＢによる治療は、損傷を有さないため、疾患の進行中に早期に治療することができ、拘縮の発生を防止する。
【００８０】
いくつかの場合、ＥＮＣＢは、部分的な神経ブロックを生成するために用いることができ、これは、運動機能を維持することに有益である。部分的なブロックでは、筋繊維への一部であり、全部ではない神経信号は、ブロックされ、筋肉収縮強度は、低下する。これは、痙攣筋肉によく見かける強烈な収縮を引き起こすことなく、痙攣性筋肉の自発的運動を可能にすることができる。この場合、関節が運動範囲の全体内で移動するように、拮抗筋は、十分に強くても良い。
【００８１】
ＥＮＣＢの１つ適用例は、痙攣性脳性麻痺における拘縮を防止／治療することである。脳性麻痺では、痙攣性の足首関節足底屈筋と股内転筋は、拘縮の特徴的なパターンをもたらし、その制限機能は、個人の衛生を困難にし、痛くなる。これらの操作が不可逆的であるため、腱の延長又はノイロリーズにようる食道の緊張度の解放は、通常、最後の手段のみとして行われる。いくつかの場合、可逆的なＥＮＣＢは、股外転筋をリラックスするために、閉鎖神経に印加され、且つ、足首関節の底屈をブロックするために脛後神経（ｔｈｅ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｔｉｂｉａｌ  ｎｅｒｖｅ）に印加される。ＥＮＣＢは、患者が運動が必要であるときにブロックをオフにすることができるように、１日を通して数時間にわたって印加することができる。ＥＮＣＢの他の１つの応用例は、斜頸であり、それは、胸鎖乳突筋をブロックし、及び場合によって後頚部筋肉をブロックすることにより、ジストニア、舞踏病及び痙攣などの病症で生じる不随意運動と痙攣を治療／防止するために使用することができる。
【００８２】
ＥＮＣＢは、複数の方法によって実現することができる。いくつかの場合、急速に誘導され急速に可逆的な神経伝導ブロックを生成するために、電荷平衡又は不平衡ＨＦＡＣ波形（電圧制御又は電流制御）を使用することができる。典型的な波形周波数は、５〜５０ｋＨｚの間であり得る。波形は、連続的であっても中断していてもよく、各パルスは、正方形、三角形、正弦曲線などを含む様々な形状を有することができる。
【００８３】
他の場合、一定の時間（例えば、１０秒）持続できる１つの極性のプラトーへ増加することを含み、電流が反対の極性に減少する電荷平衡ＤＣ波形は、ＥＮＣＢに使用することができる。各相のプラトーは、同じであってもよいが、通常、第２相は、第１相の幅の１０−３０％である。総電荷伝送は、ゼロであるか、又は実質的に各相における電荷（例えば、１０％未満の電荷不平衡）よりも少ない。波形は、第１相のプラトーの間に脱分極又は過分極の神経ブロックを生成し、場合によっては、第２相のプラトーの間にもブロックする。神経における動作電位の生成を排除するために、しばしば数秒内で電流をゼロからゆっくりプラトーまで増加させる。また、複数電極接点を用いて異なる接点間でサイクルすることにより、ＤＣ波形を神経に伝送して、一定の伝導ブロックを維持することができる。
【００８４】
他の場合、ＤＣ波形とＨＦＡＣ波形を組み合わせて、各タイプのＥＮＣＢの望ましい特徴を有する神経ブロックを生成することができる。最初に電荷平衡ＤＣを確立して、ＨＦＡＣからの通常数秒持続する初期反応をブロックするために使用することができる。初期反応が完了すると、電荷平衡ＤＣ波形を終了させることができ（通常、電荷平衡の後）、また、ＨＦＡＣ波形でブロックを維持することができる。
【００８５】
痛み
ＥＮＣＢは、例えば、癌、膵炎、神経腫瘍、子宮内膜症、疱疹後神経痛、背痛、頭痛及び関節置換による急性と慢性の痛みを治療するために使用することができる。実際、ノイロリーズ又は化学ブロックの代替として、ＥＮＣＢは、痛み感覚につながる任意の神経伝導をブロックすることに使用することができる。注目すべきことに、ＥＮＣＢは、可逆的であり、且つ治療の早期に使用することができる。なぜなら、副作用があれば、ブロックをオフにすることによって即座に緩和することができるからである。なお、ＥＮＣＢの強度と範囲は、調整することが可能である（例えば、開ループシステムとして）。
【００８６】
ＥＮＣＢで治療される痛みに応じて、電極接点は、カフ電極の一部、目標神経の近傍に位置する電極接点、パドル型電極、メッシュ型電極などであり得る。いくつかの場合、感覚神経をブロックする代わりに、ＥＮＣＢを自律神経（例えば、交感神経節）に伝送することができ、これは、刺激によって感じた鈍い鳴き感覚の副作用を生じさせることができる。
【００８７】
ＥＮＣＢは、複数の方法によって実現することができる。いくつかの場合、急速に誘導され急速に可逆的な神経伝導ブロックを生成するために、電荷平衡又は不平衡ＨＦＡＣ波形（電圧制御又は電流制御）は、使用することができる。典型的な波形周波数は、５〜５０ｋＨｚとの間であり得る。波形は、連続的であっても中断していてもよく、各パルスは、正方形、三角形、正弦曲線などを含む様々な形状を有することができる。
【００８８】
他の場合、一定の時間（例えば、１０秒）持続できる１つの極性のプラトーへ増加することを含み、電流が反対の極性に減少する電荷平衡ＤＣ波形は、ＥＮＣＢに使用することができる。各相のプラトーは、同じであってもよいが、通常、第２相は、第１相の幅の１０−３０％である。総電荷伝送は、ゼロであるか、又は実質的に各相における電荷（例えば、１０％未満の電荷不平衡）よりも少ない。波形は、第１相のプラトーの間に脱分極又は過分極の神経ブロックを生成し、場合によっては、第２相のプラトーの間にもブロックする。神経における動作電位の生成を排除するために、しばしば数秒内で電流をゼロからゆっくりプラトーまで増加させる。また、複数電極接点を用いて異なる接点間でサイクルすることにより、ＤＣ波形を神経に伝送して、一定の伝導ブロックを維持することができる。
【００８９】
他の場合、ＤＣ波形とＨＦＡＣ波形を組み合わせて、各タイプのＥＮＣＢの望ましい特徴を有する神経ブロックを生成することができる。最初に電荷平衡ＤＣを確立して、ＨＦＡＣからの通常数秒持続する初期反応をブロックするために使用することができる。初期反応が完了すると、電荷平衡ＤＣ波形を終了させることができ（通常、電荷平衡の後）、また、ＨＦＡＣ波形でブロックを維持することができる。
【００９０】
尿道括約筋の弛緩
可逆的なＥＮＣＢは、指令（例えば、開ループシステムで）に応じて尿道括約筋の弛緩を生成するために使用することができる。１つの重要な応用の例は、脊髄損傷を有する個体のために膀胱が空の状態に排出されることを生じる電気刺激システムを設計することである。これらのシステムでは、仙骨の根を刺激すると、膀胱は、排出されるように、収縮するが、望ましくない括約筋の収縮も生じる。本開示の方法は、膀胱の活性化の間の括約筋活動を防止するために、陰部神経に両側に適用することができる。膀胱が空になった後、このブロックをオフにして自制に回復する。ブロック電極接点は、弱い括約筋を活性化し、自制を改善するための刺激として使用することもできる。仙骨感覚根上の神経伝導ブロックは、自発的な膀胱収縮を防止することにより自制を改善することにも使用することができる。方法は、脊髄損傷における膀胱括約筋の協調不全を制御することにも使用することができる。
【００９１】
多汗症
可逆的なＥＮＣＢは、多汗症（手のひらが発汗する）を治療するために、交感神経システムの神経構造（例えば、開ループシステムで）に応用することができる。ＥＮＣＢは、永続的な手術破壊又は交感神経鎖における繊維の破裂にかかる伝統的な交感神経切除術の可逆的な代替である。交感神経切除術は、永続的であり、不可逆的な副作用（例えば、乾燥皮膚及び交感神経システムの破壊に関連する他の副作用を過度に減少しない）を有する可能性がある。対照的に、ＥＮＣＢは、任意の神経構造に永続的な損傷を生じさせることなく、同様な理想的な効果を奏することができる。ＥＮＣＢは、望ましくない副作用を伴わずに、手のひらの発汗の所望の程度の減少を提供するように、必要に応じて応用及び／又は調整することができる。
【００９２】
一例では、ＥＮＣＢは、交感神経システムの特定の領域に印加することができる。例えば、十分な強度を有する電界を生じるように、交感神経節内又は交感神経節間で伝送される動作電位をブロック又は下方制御するために、ＥＮＣＢは、目標交感神経節の近傍に配置される電極接点により印加することができる。他の場合、ＥＮＣＢは、交感神経鎖の周囲（例えば、神経節、交感神経根又は交感神経節の間の交感神経繊維の周囲）に配置される神経カフ電極により印加することができる。
【００９３】
ＥＮＣＢは、複数の方法によって実現することができる。いくつかの場合、急速に誘導され急速に可逆的な神経伝導ブロックを生成するために、電荷平衡又は不平衡ＨＦＡＣ波形（電圧制御又は電流制御）は、使用することができる。典型的な波形周波数は、５〜５０ｋＨｚとの間であり得る。波形は、連続的であっても中断していてもよく、各パルスは、正方形、三角形、正弦曲線などを含む様々な形状を有することができる。
【００９４】
他の場合、一定の時間（例えば、１０秒）持続できる１つの極性のプラトーへ増加することを含み、電流が反対の極性に減少する電荷平衡ＤＣ波形は、ＥＮＣＢに使用することができる。各相のプラトーは、同じであってもよいが、通常、第２相は、第１相の幅の１０−３０％である。総電荷伝送は、ゼロであるか、又は実質的に各相における電荷（例えば、１０％未満の電荷不平衡）よりも少ない。波形は、第１相のプラトーの間に脱分極又は過分極の神経ブロックを生成し、場合によっては、第２相のプラトーの間にもブロックする。神経における動作電位の生成を排除するために、しばしば数秒内で電流をゼロからゆっくりプラトーまで増加させる。また、複数電極接点を用いて異なる接点間でサイクルすることにより、ＤＣ波形を神経に伝送して、一定の伝導ブロックを維持することができる。
【００９５】
他の場合、ＤＣ波形とＨＦＡＣ波形を組み合わせて、各タイプのＥＮＣＢの望ましい特徴を有する神経ブロックを生成することができる。最初に電荷平衡ＤＣを確立して、ＨＦＡＣからの通常数秒持続する初期反応をブロックするために使用することができる。初期反応が完了すると、電荷平衡ＤＣ波形を終了させることができ（通常、電荷平衡の後）、また、ＨＦＡＣ波形でブロックを維持することができる。
【００９６】
めまい
可逆的なＥＮＣＢは、めまいを治療するために、内耳の神経構造に印加することができる。例えば、めまいは、メニエール病によって引き起こされることがあり、メニエール病は、自発性のめまいが発症する内耳障害（１つ又は２つの耳に発生する可能性がある）を引き起こす。伝統的に、前庭神経を切開することによりめまいを治療することができる。上記前庭神経を切開することには、内耳における前庭神経を識別して神経を切開しながら、前庭神経に隣接して延伸する蝸牛神経を避けることが含まれる。有利的に、ＥＮＣＢは、類似する効果を生じさせるために使用することができるが、ＥＮＣＢは、完全に可逆的であり、聴覚喪失（それが約２０％の前庭神経の切除中に発生する）を含む任意の永続的な副作用を排除する。ＥＮＣＢは、完全に印加され（例えば、１つ又は複数のセンサにより閉ループとして制御されるか、又は医師によって開ループとして制御される）、且つ必要に応じて連続的、又は間欠的に（例えば、患者又は医師によって開ループとして制御させる）一方の耳又は両方の耳に印加されることができる。
【００９７】
蝸牛神経をブロックすることを回避するために、ＥＮＣＢは、遠位に配置される電極接点により伝送することができる。或いは、ＥＮＣＢを伝送し、前庭神経全体をブロックすることを可能にするために、神経カフ電極は、直接前庭神経枝の周囲に配置することができる。神経カフ電極の周囲の絶縁は、電流が隣接する蝸牛神経に伝達することを防止することができ、前庭神経のブロック期間で聴覚を維持する。別の選択肢として、神経カフ電極は、前庭神経全体の周囲に配置することができ、ＥＮＣＢを印加することによりめまいを減少するが、明らかな聴覚障害をもたらす。しかし、ＥＮＣＢが可逆的であるため、聴覚障害は、一時的なものである。
【００９８】
ＥＮＣＢは、複数の方法によって実現することができる。いくつかの場合、急速に誘導され急速に可逆的な神経伝導ブロックを生成するために、電荷平衡又は不平衡ＨＦＡＣ波形（電圧制御又は電流制御）を使用することができる。典型的な波形周波数は、５〜５０ｋＨｚの間であり得る。波形は、連続的であっても中断していてもよく、各パルスは、正方形、三角形、正弦曲線などを含む様々な形状を有することができる。
【００９９】
他の場合、一定の時間（例えば、１０秒）持続できる１つの極性のプラトーへ増加することを含み、電流が反対の極性に減少する電荷平衡ＤＣ波形は、ＥＮＣＢに使用することができる。各相のプラトーは、同じであってもよいが、通常、第２相は、第１相の幅の１０−３０％である。総電荷伝送は、ゼロであるか、又は実質的に各相における電荷（例えば、１０％未満の電荷不平衡）よりも少ない。波形は、第１相のプラトーの間に脱分極又は過分極の神経ブロックを生成し、場合によっては、第２相のプラトーの間にもブロックする。神経における動作電位の生成を排除するために、しばしば数秒内で電流をゼロからゆっくりプラトーまで増加させる。また、複数電極接点を用いて異なる接点間でサイクルすることにより、ＤＣ波形を神経に伝送して、一定の伝導ブロックを維持することができる。
【０１００】
他の場合、ＤＣ波形とＨＦＡＣ波形を組み合わせて、各タイプのＥＮＣＢの望ましい特徴を有する神経ブロックを生成することができる。最初に電荷平衡ＤＣを確立して、ＨＦＡＣからの通常数秒持続する初期反応をブロックするために使用することができる。初期反応が完了すると、電荷平衡ＤＣ波形を終了させることができ（通常、電荷平衡の後）、また、ＨＦＡＣ波形でブロックを維持することができる。
【０１０１】
唾液分泌
唾液分泌又は過度に唾液分泌することは、脳性麻痺の小児の１つの主な問題であり、神経変性疾患も伴う。従来の医療管理は、局所用薬剤、経口薬剤及びボツリヌストキシムが用いられるが、好ましくなく。なぜなら、これらの治療は、効果的ではないか、又は望ましいときに唾液分泌の欠如を含む望ましくない副作用を生じるからである。有利的に、ＥＮＣＢは、これらの伝統的な治療方法の代替方法として使用することができ、それは、唾液腺の活性化を迅速かつ可逆的に阻止することができるため、必要なときに、唾液の生成を減少させる。ＥＮＣＢの利点には、患者又は看護者が必要に応じて唾液腺の活性化をオフにする能力が含まれる。なお、ＥＮＣＢは、部分的または不完全なブロックを提供し、唾液分泌を減少させるが、排除することではないため、望ましくない副作用を伴わずに症状を緩和することができる。
【０１０２】
１つ又は複数の神経を標的とし、唾液分泌を緩和するためのＥＮＣＢは、唾液腺の自律的活性化を供給する神経枝に印加することができる。或いは、１つ又は複数の接点を有する線状電極は、所望のブロックを生成するように、目標神経に隣接して配置することができる。このような方法は、手術の設置を簡単にすることができる。ＥＮＣＢは、直接各唾液腺又はその近くに印加することができる。
【０１０３】
ＥＮＣＢは、複数の方法によって実現することができる。いくつかの場合、急速に誘導され急速に可逆的な神経伝導ブロックを生成するために、電荷平衡又は不平衡ＨＦＡＣ波形（電圧制御又は電流制御）を使用することができる。典型的な波形周波数は、５〜５０ｋＨｚの間であり得る。波形は、連続的であっても中断していてもよく、各パルスは、正方形、三角形、正弦曲線などを含む様々な形状を有することができる。
【０１０４】
他の場合、一定の時間（例えば、１０秒）持続できる１つの極性のプラトーへ増加することを含み、電流が反対の極性に減少する電荷平衡ＤＣ波形は、ＥＮＣＢに使用することができる。各相のプラトーは、同じであってもよいが、通常、第２相は、第１相の幅の１０−３０％である。総電荷伝送は、ゼロであるか、又は実質的に各相における電荷（例えば、１０％未満の電荷不平衡）よりも少ない。波形は、第１相のプラトーの間に脱分極又は過分極の神経ブロックを生成し、場合によっては、第２相のプラトーの間にもブロックする。神経における動作電位の生成を排除するために、しばしば数秒内で電流をゼロからゆっくりプラトーまで増加させる。また、複数電極接点を用いて異なる接点間でサイクルすることにより、ＤＣ波形を神経に伝送して、一定の伝導ブロックを維持することができる。
【０１０５】
他の場合、ＤＣ波形とＨＦＡＣ波形を組み合わせて、各タイプのＥＮＣＢの望ましい特徴を有する神経ブロックを生成することができる。最初に電荷平衡ＤＣを確立して、ＨＦＡＣからの通常数秒持続する初期反応をブロックするために使用することができる。初期反応が完了すると、電荷平衡ＤＣ波形を終了させることができ（通常、電荷平衡の後）、また、ＨＦＡＣ波形でブロックを維持することができる。
【０１０６】
難治性しゃっくり
横隔神経伝導をブロックすることにより、ＥＮＣＢは、難治性しゃっくりを緩和させるために使用可能である。例えば、発生しようとするしゃっくりは、近位の横隔神経に記録される神経信号により検知することができる。発生しようとするしゃっくりを示す多くの活動は、横隔神経においてより遠位にＥＮＣＢを誘発することに使用することができる。あるいくつかの実施例では、正常な呼吸を妨げないように、ブロックは、非常に短い時間帯だけ適用されてしゃっくりを阻止する。ＥＮＣＢは、例えばＤＣ波形（高強度材料の電極接点を介して）を含むことができ、ここで、ＤＣ波形に続くのは、ＨＦＡＣ波形である。
【０１０７】
上述した説明と例示は、例を挙げて本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明を限定するものではない。例えば、ＥＮＣＢは、他の障害、例えば、喘息の合併症（開放性閉気道）又はパーキンソン病の合併症などの治療のために使用することができる。本開示に開示された態様及び実施例のそれぞれは、個別に、又は本開示の他の態様、実施例及び変形と組み合わせて考慮され得る。なお、本開示の実施例のある一部の特徴は、特定の図のみに示されているが、これらの特徴は、他の図面に組み込み、他の実施例を示すことができ、依然として本開示の範囲内に含まれる。また、別途説明しない限り、本発明の方法のステップは、任意の特定の実行順序に限定されない。本開示の精神および内容を組み込んだ開示された実施形態の変更は、当業者には、想到可能であり、このような変更は、本開示の範囲内である。なお、本明細書で引用した全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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