(57)【要約】  本発明は、主界面活性剤と、トコールホスファートと、水と、活性剤と、任意に油とを含む製剤であって、活性剤及び／又は任意の油が疎水相を構成する製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
主界面活性剤、トコールホスファート、水、活性剤、及び任意に油を含み、前記活性剤及び／又は前記任意の油が疎水相を構成する製剤。
【請求項２】
エマルジョンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
エマルジョンがマイクロエマルジョン又はナノエマルジョンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
トコールホスファートがトコフェリルホスファートである、請求項１から３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
トコールホスファートがモノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物である、請求項１から４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
主界面活性剤が非イオン性、アニオン性、カチオン性又は双性イオン性界面活性剤である、請求項１から５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
主界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエトキシル化ヒマシ油、硬化ヒマシ油、２−ヒドロキシエチル１２−ヒドロキシオクタデカノエート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレンソルビタントリオレエートからなる群から選択される、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
主界面活性剤のＨＬＢ値が８〜１８である、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
主界面活性剤のＨＬＢ値が８〜１４である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
主界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである、請求項１から１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
１つの主界面活性剤を含む、請求項１から１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
主界面活性剤の組み合わせを含む、請求項１から１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
活性剤が水に不溶性である、又は水に難溶性である、請求項１から１３のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
活性剤がアンプレナビル、ベキサロテン、カルシトリオール、クロファジミン、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）（又はｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、ジゴキシン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、デュタステリド、エトポシド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、ロピナビル、リトナビル、ロラタジン、ニフェジピン、ニモジピン、フェノバルビタール、プロゲステロン、リスペリドン、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、バルプロ酸、アミオダロン塩酸塩、クロルジアゼポキシド塩酸塩、ジアゼパム、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、フェノルドパム、オキシテトラサイクリン、パリカルシトロール、ペントバルビタールナトリウム、フェニトインナトリウム、フィトナジオン、プロポフォール、メシル酸ジプラシドン、ドセタキセル、エトポシド、フルベストラント、デカン酸ハロペリドール、酢酸リュープロリド、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）、ロラゼパム、パクリタキセル、タクロリムス、テニポシド、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、シピオン酸エストラジオール及びバルルビシンからなる群から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
活性剤がプロポフォールである、請求項１から１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
疎水相が前記任意の油を含まない、請求項１から１６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１８】
１０ｍｇ／ｍＬのプロポフォール、２０％のポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、モノ−（トコフェリル）ホスファート、及びジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物のエタノール中０．０５％溶液、残りの水を含む製剤。
【請求項１９】
１０ｍｇ／ｍＬのプロポフォール、１０％のポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、エタノール中モノ−（トコフェリル）ホスファート、ジ−（トコフェリル）ホスファートの０．０５％混合物、及び残りの水を含む製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤、より具体的には医薬製剤に関する。
【０００２】
文書、行為又は知識項目が言及又は議論されている本明細書において、この言及も議論も、文書、行為もしくは知識項目又はそれらの任意の組み合わせが優先日において公に入手可能であったこと、公衆に公知であったこと、一般的な知識の一部であったこと；又は本明細書が関連する課題を解決しようとする試みに関連していることが分かっていたことの自認ではない。
【０００３】
薬物送達技術は、活性剤の生物学的利用能、安全性、持続時間、開始又は放出を改善するために開発されている。
【０００４】
薬物送達技術を開発する場合、遭遇する可能性のある課題には、薬物送達システムと活性剤の適合性、十分かつ有効な持続時間の維持、副作用の可能性、ならびに患者の利便性及びコンプライアンスに応じることが含まれる。結果として、多くの薬物送達技術は、所望の改善及び必要条件に届かない。改善された又は代替の薬物技術が必要である。
【０００５】
要約
したがって、本発明の第１の態様は、主界面活性剤（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）と、トコールホスファートと、水と、活性剤と、任意に油とを含む製剤であって、活性剤及び／又は任意の油が疎水相を構成する製剤を提供する。
【０００６】
説明
本発明は、主界面活性剤と、トコールホスファートと、水と、活性剤と、任意に油とを含む製剤であって、活性剤及び／又は任意の油が疎水相を構成する製剤に関する。
【０００７】
活性剤
「活性剤」という用語は、医学的、治療的、美容的及び獣医学的目的でヒト又は動物の中又は上に効果を有する化学物質を指し、薬物、医薬品、機能性化粧品、栄養補助食品及び栄養剤を包含する。活性剤のいくつかがこれらのクラスの２つ以上に分類され得ることが理解されるであろう。
【０００８】
一定の実施形態では、活性剤が水に不溶性である、又は水に難溶性である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、活性剤がアンプレナビル、ベキサロテン、カルシトリオール、クロファジミン、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）（又はｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、ジゴキシン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、デュタステリド、エトポシド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、ロピナビル、リトナビル、ロラタジン、ニフェジピン、ニモジピン、フェノバルビタール、プロゲステロン、リスペリドン、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、バルプロ酸、アミオダロン塩酸塩、クロルジアゼポキシド塩酸塩、ジアゼパム、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、フェノルドパム、オキシテトラサイクリン、パリカルシトロール、ペントバルビタールナトリウム、フェニトインナトリウム、フィトナジオン、プロポフォール、メシル酸ジプラシドン、ドセタキセル、エトポシド、フルベストラント、デカン酸ハロペリドール、酢酸リュープロリド、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）、ロラゼパム、パクリタキセル、タクロリムス、テニポシド、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、シピオン酸エストラジオール及びバルルビシンからなる群から選択される。
【００１０】
一実施形態では、活性剤がプロポフォールである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、製剤が油とみなされる活性剤に適している。他の実施形態では、製剤が油とみなされない活性剤に適している。
【００１２】
いくつかの実施形態では、活性剤が製剤の総量の約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの範囲内の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、活性剤が製剤の総量の約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲内の量で存在し得る。さらに他の実施形態では、活性剤が製剤の総量の約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲内の量で存在し得る。一実施形態では、活性剤が製剤の総量の約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。別の実施形態では、活性剤が製剤の総量の約５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。さらに別の実施形態では、活性剤が製剤の総量の約２ｍｇ／ｍＬの量で存在する。なお別の実施形態では、活性剤が製剤の総量の約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【００１３】
界面活性剤
主界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は双性イオン性界面活性剤であり得る。
【００１４】
いくつかの実施形態では、主界面活性剤が非イオン性界面活性剤である。適切な非イオン性界面活性剤には、それだけに限らないが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、硬化ヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）、２−ヒドロキシエチル１２−ヒドロキシオクタデカノエート（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）、ポリオキシエチレンモノオレエート（例えば、ＰＥＧモノオレエート）、ポリオキシエチレンモノステアレート（例えば、ＰＥＧ４００モノステアレート）、ポリオキシエチレンモノラウレート（例えば、ＰＥＧ４００モノラウレート）、ソルビタンモノラウレート（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ２１）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６１）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８１）及びポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）が含まれる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、主界面活性剤のＨＬＢ値が８〜１８である。他の実施形態では、主界面活性剤のＨＬＢ値が８〜１４である。この範囲内のＨＬＢ値を有する界面活性剤の例としては、それだけに限らないが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、硬化ヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）、２−ヒドロキシエチル１２−ヒドロキシオクタデカノエート（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）、オレイン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンモノオレエート（例えば、ＰＥＧモノオレエート）、ポリオキシエチレンモノステアレート（例えば、ＰＥＧ４００モノステアレート）、ポリオキシエチレンモノラウレート（例えば、ＰＥＧ４００モノラウレート）、ソルビタンモノラウレート（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ２１）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６１）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８１）及びポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）が挙げられる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、主界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ただ１つの主界面活性剤のみを使用する。しかしながら、他の実施形態では、主界面活性剤の組み合わせを使用してもよい。例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）と別の主界面活性剤の組み合わせがある。
【００１８】
主界面活性剤は、製剤の総量の約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、主界面活性剤が、製剤の総量の約１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在し得る。他の実施形態では、主界面活性剤が、製剤の総量の約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在し得る。さらなる実施形態では、主界面活性剤が、製剤の総量の約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在し得る。一実施形態では、主界面活性剤が、製剤の総量の約２０％ｗ／ｗの量で存在し得る。別の実施形態では、主界面活性剤が、製剤の総量の約１０％ｗ／ｗの量で存在し得る。
【００１９】
一実施形態では、界面活性剤と活性剤の比が１０：１より大きい。これらの実施形態では、このような比が透明な溶液をもたらすことが分かった。
【００２０】
トコールホスファート
トコールホスファートは、トコフェリルホスファート及び／又はトコトリエノールホスファート（それらの塩を含む）からなる群から選択され得る。本発明の製剤において、トコールホスファートは、マイクロエマルジョンを形成するために一般的に必要とされる共界面活性剤として作用し得る。
【００２１】
トコールホスファートの例としては、それだけに限らないが、モノ−（トコフェリル）ホスファート、モノ−（トコフェリル）ホスファート一ナトリウム塩、モノ−（トコフェリル）ホスファート二ナトリウム塩、ジ−（トコフェリル）ホスファート、ジ−（トコフェリル）ホスファート一ナトリウム塩、モノ−（トコトリエノール）ホスファート、モノ−（トコトリエノール）ホスファート一ナトリウム塩、モノ−（トコトリエノール）ホスファート二ナトリウム塩、ジ−（トコトリエノール）ホスファート、ジ−（トコトリエノール）ホスファート一ナトリウム塩が挙げられる。トコールホスファートは、トコフェリルホスファート及び／又はトコトリエノールホスファートの混合物であってもよい。例えば、モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物（「ＴＰＭ」）がある。
【００２２】
「塩」には、アルカリ又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、マグネシウム、カリウム及びカルシウム塩などの金属塩が含まれ得る。ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。
【００２３】
トコールホスファートは中和されていてもされていなくてもよい。トコールホスファートは、中和される場合、中性付近のｐＨ、より好ましくは５〜７のｐＨ範囲内に中和される。
【００２４】
トコールホスファートは、製剤に含める前に溶液として調製することができる。適切な溶媒には、任意の水混和性溶媒、例えば、アルコール溶媒が含まれる。好適なアルコール溶媒には、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、好ましくはエタノール又はイソプロパノールが含まれる。いくつかの実施形態では、トコールホスファート溶液が、最大２．５％のアルコール溶媒を用いて調製され得る。
【００２５】
製剤は、製剤の総量の約０．０１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの範囲内の量のトコールホスファートを含み得る。いくつかの実施形態では、製剤が、製剤の総量の約０．０３％ｗ／ｗ〜約０．１５％ｗ／ｗの範囲内の量のトコールホスファートを含み得る。一実施形態では、製剤が、製剤の総量の約０．０３％ｗ／ｗの量のトコールホスファートを含み得る。別の実施形態では、製剤が、製剤の総量の約０．１２５％ｗ／ｗの量のトコールホスファートを含み得る。
【００２６】
任意の油
本発明の製剤は、任意の油を含んでもよい。油は、医薬品に適した任意の油であり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、油が、例えばキャノーラ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油及びダイズ油などの植物又は植物性油である。
【００２８】
油はまた、鉱油又は合成油、例えば脂肪酸のモノグリセリド又はジグリセリド及び中鎖トリグリセリドからも選択され得る。
【００２９】
賦形剤
本発明の製剤は、任意に１種又は複数の賦形剤をさらに含むことができる。本発明の当業者であれば、本発明の製剤に含めることができる適切な賦形剤、例えば１種又は複数の安定剤を認識するだろう。賦形剤の選択及び量は、製剤の意図する用途、投与様式及び／又は剤形に依存する。
【００３０】
調製
製剤は、種々の技術によって調製され得る。例えば、製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｊ．Ｐ．、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、編者Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．（２０００）に記載されるような薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができるだろう。
【００３１】
製剤を調製する１つの方法は、活性剤及び／又は任意の油を主界面活性剤及びトコールホスファート又はトコールホスファートのアルコール溶媒中溶液と合わせ、次いで、水を添加するステップを含む。
【００３２】
製剤は、任意に、当技術分野において公知の１種又は複数の賦形剤（例えば、安定剤）をさらに含んでもよい。
【００３３】
製剤のｐＨは、任意に適切な酸もしくは塩基で、又は水相での緩衝液の使用によって調整することができる。ｐＨを調整するのに適した塩基の例はＮａＯＨである。適切な緩衝液の例としては、リン酸緩衝液及びクエン酸緩衝液が挙げられる。一実施形態では、水相の添加直後に製剤のｐＨを調整する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、製剤のｐＨが４〜１０の範囲内である、又は４〜１０の範囲内に調整される。
【００３５】
次いで、成分を混合すると、エマルジョンを形成する可能性がある。いくつかの実施形態では、成分を標準的な混合装置を用いて混合する。他の実施形態では、成分を高せん断混合を用いて混合する。
【００３６】
活性剤が油とみなされる場合、これが疎水相を構成し得る又は疎水相であり得る。これらの実施形態では、疎水相が任意の油を含まなくてもよい。活性剤が油とみなされない場合、製剤が油を含んでもよい。任意の油が疎水相を構成し得る又は疎水相であり得る。このような実施形態では、疎水相が活性剤を含んでもよい。あるいは、又はさらに、活性剤が水相中に存在してもよい。
【００３７】
油と水とを含む組成物は、通常、エマルジョンを生じる。したがって、本発明の製剤はエマルジョンであってもよい。しかしながら、トコールホスファートの存在が油−水をマイクロエマルジョン又はナノエマルジョンに改質し得ることが分かった。したがって、いくつかの実施形態では、エマルジョンがマイクロエマルジョン又はナノエマルジョンであり得る。
【００３８】
一般に、「マイクロエマルジョン」は熱力学的に安定である。本発明のマイクロエマルジョンは透明であるので、粒径が可視範囲より下になるだろう。当技術分野の文献によると、非可視粒径は５〜５０ｎｍの範囲内にあり、可視粒径は５０〜２００ｎｍの範囲内にある。透明な製剤は、曇った製剤に比べて審美的に優れていると考えられ得る。さらに、マイクロエマルジョンとして、本発明の製剤は安定剤の存在を必要としそうにない。しかしながら、いくつかの実施形態では、製剤が安定剤を含んでもよい。
【００３９】
投与経路
投与経路は、効果によって３つのカテゴリー、すなわち、所望の効果が局所的であるので、物質をその作用が望まれるところに直接施用する「局所」、所望の効果が全身性（非局所的）であるので、物質を消化管を介して与える「経腸」、及び所望の効果が全身性であるので、物質を消化管以外の経路によって与える「非経口」に広く分けることができる。
【００４０】
本発明の製剤は、局所、経腸又は非経口投与に適している。
製剤は、非経口投与に、より具体的には注射用製剤として最も適しているだろう。
局所的効果を有する局所投与経路の例としては、皮膚上（皮膚の上）が挙げられる。
全身性（非局所的）効果を有する経腸投与経路の例としては、経口（口の中）、鼻腔内（鼻の中）、直腸内（直腸の中）及び膣内（膣の中）などの消化管の任意の部分を含む投与の形態が挙げられる。経口投与には、頬側投与（歯肉線の近くの頬を介して吸収される）及び舌下投与（舌の下）が含まれる。
【００４１】
全身性効果を有する注射、注入又は拡散による非経口投与経路の例としては、静脈内（静脈の中）、動脈内（動脈の中）、筋肉内（筋肉の中）、心臓内（心臓の中）、皮下（皮膚の下）、経皮的（皮膚中への針穿刺を介した）、皮内（皮膚自体の中）、髄腔内（脊柱管の中）、腹腔内（腹腔中への注入又は注射）、膀胱内注入（膀胱中への注入）、硬膜外（硬膜外腔中への注射又は注入）、経真皮又は経皮膚（無傷の皮膚を通した拡散）、経粘膜（粘膜を通した拡散）、吹送（鼻を通した拡散）、吸入（口を通した拡散）及び乳腺内（乳腺組織の中）が挙げられる。
【００４２】
本明細書では、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語は、それぞれ「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味する、すなわち、本発明を指定される特徴を含むものとして記載又は定義する場合、同発明の種々の実施形態が追加の特徴も含んでもよい。
【００４３】
例
本発明の種々の実施形態／態様を、ここで以下の非限定的な例を参照して説明する。
例１
【００４４】
以下のマイクロエマルジョンを、トコールホスファートを活性剤に添加し、次いで、主界面活性剤を添加し、次いで、水を添加し、引き続いて殆ど又は全く振盪せずに５〜１０分間撹拌することによって調製した。
プロポフォール      １０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０      １０％ｗ／ｗ
モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物                                                                  ０．０３％ｗ／ｗ
水      残り
プロポフォール      １０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０      ２０％ｗ／ｗ
モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物                                                                  ０．０３％ｗ／ｗ
水      残り
プロポフォール      １０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０      ３０％ｗ／ｗ
モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物                                                                  ０．０３％ｗ／ｗ
水      残り
プロポフォール      １０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０      １０％ｗ／ｗ
モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物                                                                  ０．０５％ｗ／ｗ
水      残り
プロポフォール      １０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０      ２０％ｗ／ｗ
モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物                                                                  ０．０５％ｗ／ｗ
水      残り
プロポフォール      １０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０      ３０％ｗ／ｗ
モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物                                                                  ０．０５％ｗ／ｗ
水      残り
プロポフォール      １０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０      １０％ｗ／ｗ
モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物                                                                    ０．１％ｗ／ｗ
水      残り
プロポフォール      １０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０      ２０％ｗ／ｗ
モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物                                                                    ０．１％ｗ／ｗ
水      残り
プロポフォール      １０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０      ３０％ｗ／ｗ
モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物                                                                    ０．１％ｗ／ｗ
水      残り
【００４５】
上記製剤の各々において、トコールホスファート（すなわち、モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物）は、２．５％最終濃度の量でエタノール又はイソプロパノール中で提供した。
【００４６】
例２
モノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物（ＴＰＭ）をエタノール（ＥｔＯＨ）に溶解し、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｔ−８０）を添加し、混合することによって以下のマイクロエマルジョンを調製した。次いで、水を添加し、必要に応じてｐＨを調整した。製剤を２４時間混合した。
【００４７】
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【００４８】
最初は、ｐＨを７に調整すると製剤が清澄化されると考えられていた（したがって、上記の測定値）。しかしながら、天然のｐＨを維持することが、透明な製剤を維持するのに有効であることが認められた。
製剤Ｂ１、Ｅ１及びＨ１を、大規模（１００ｇ）の調製のために選択した。
【００４９】
例３
以下のマイクロエマルジョンを、ＥｔＯＨ中ストック濃度のＴＰＭを調製し、次いで、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｔ−８０）を添加し、引き続いてプロポフォールを添加し、均質になるまで撹拌し、次いで、水を添加することによって調製した。
ＥｔＯＨ中ストック濃度のＴＰＭは、ＴＰＭ２．５ｇを２０ｍＬガラスシンチレーションバイアル中ＥｔＯＨ１０ｇで溶解することによって調製した。ＴＰＭ／ＥｔＯＨストック濃度溶液を、４０℃の磁気ホットプレート上で一晩撹拌することによって溶解させた。
以下の方法論を表１（以下参照）に指定される量に従って適用した。
ＴＰＭ／ＥｔＯＨストック溶液（上で調製したもの）「ｘ」ｇを１００ｍＬガラスジャーにピペットで入れ、引き続いてＴ−８０「ｘ」ｇを添加する。
次いで、プロポフォール「ｘ」ｇをＴＰＭ／ＥｔＯＨ／Ｔ−８０調製物に添加し、均質になるまで４０℃のホットプレート上で撹拌する。
最終製剤が１００ｇになるように十分な量のＭｉｌｌｉＱ水を添加する。
磁気プレートを撹拌して一晩放置する。
【００５０】
表１：製剤成分
【表１】
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【００５１】
結果
１００ｍＬガラスジャーで製剤化した後、それぞれ２０ｍＬを小型バイアルに分注した。
裸眼によると、製剤Ｂ１が最大の透明度を示し、製剤Ｈ１が最小を示した。結果を以下の表に示す。
2018537534.tif 000004
【００５２】
結論
不透明度の課題を考慮し、ＴＰＭの作用によって対処した、すなわち、ＴＭＰよりプロポフォールを懸濁液に保ち、最も重要なことには、油滴が製剤中に形成するのを防いだ。これは製剤が外見上透明であるという事実から、製剤Ｂ１の場合と解釈された。
【００５３】
本発明を例によって、及びその可能な実施形態を参照して説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、修正又は改良がなされ得ることが理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月9日(2017.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
したがって、本発明の第１の態様は、主界面活性剤（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、トコールホスファート、水、活性剤、任意に油を含む製剤であって、活性剤及び／又は任意の油が疎水相を構成し、主界面活性剤が製剤の総量の約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在し、トコールホスファートがモノ−（トコフェリル）ホスファートならびにジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物である、製剤を提供する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
主界面活性剤、トコールホスファート、水、活性剤、任意に油を含む製剤であって、前記活性剤及び／又は前記任意の油が疎水相を構成し、前記主界面活性剤が製剤の総量の約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在し、前記トコールホスファートがモノ−（トコフェリル）ホスファートとジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物である、製剤。
【請求項２】
エマルジョンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
エマルジョンがマイクロエマルジョン又はナノエマルジョンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
主界面活性剤が非イオン性、アニオン性、カチオン性又は双性イオン性界面活性剤である、請求項１から３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
主界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエトキシル化ヒマシ油、硬化ヒマシ油、２−ヒドロキシエチル１２−ヒドロキシオクタデカノエート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレンソルビタントリオレエートからなる群から選択される、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
主界面活性剤のＨＬＢ値が８〜１８である、請求項４に記載の製剤。
【請求項８】
主界面活性剤のＨＬＢ値が８〜１４である、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
主界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである、請求項１から８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
１つの主界面活性剤を含む、請求項１から９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
主界面活性剤の組み合わせを含む、請求項１から１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
活性剤が水に不溶性である、又は水に難溶性である、請求項１から１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
活性剤がアンプレナビル、ベキサロテン、カルシトリオール、クロファジミン、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）（又はｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、ジゴキシン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、デュタステリド、エトポシド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、ロピナビル、リトナビル、ロラタジン、ニフェジピン、ニモジピン、フェノバルビタール、プロゲステロン、リスペリドン、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、バルプロ酸、アミオダロン塩酸塩、クロルジアゼポキシド塩酸塩、ジアゼパム、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、フェノルドパム、オキシテトラサイクリン、パリカルシトロール、ペントバルビタールナトリウム、フェニトインナトリウム、フィトナジオン、プロポフォール、メシル酸ジプラシドン、ドセタキセル、エトポシド、フルベストラント、デカン酸ハロペリドール、酢酸リュープロリド、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）、ロラゼパム、パクリタキセル、タクロリムス、テニポシド、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、シピオン酸エストラジオール及びバルルビシンからなる群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
活性剤がプロポフォールである、請求項１から１３のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
疎水相が前記任意の油を含まない、請求項１から１４のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
１０ｍｇ／ｍＬのプロポフォール、２０％のポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、モノ−（トコフェリル）ホスファート、ジ−（トコフェリル）ホスファートの混合物のエタノール中０．０５％溶液、及び残りの水を含む製剤。
【請求項１７】
１０ｍｇ／ｍＬのプロポフォール、１０％のポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、エタノール中モノ−（トコフェリル）ホスファート、ジ−（トコフェリル）ホスファートの０．０５％混合物、及び残りの水を含む製剤。
【国際調査報告】
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