(57)【要約】  本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、およびファルネソイドＸ受容体活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置にそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって：
【化１】
2018532772.tif 000219
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
環Ａは、単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり；
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
環Ｂは、二環式複素環、二環式炭素環、または５員ヘテロアリーレンであり；
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され；
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは、１、２、３、または４であり；
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４は、存在しないか、または−Ｌ３−Ｙであり；
Ｌ３は、存在しないか、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり；
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、二重結合を形成し；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【化２】
2018532772.tif 000220
であり：
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され；
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；
Ｘ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり；
Ｌ２は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
環Ｃは、単環式炭素環、二環式炭素環、単環式Ｎ含有複素環、または二環式複素環であり；
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
または同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
環Ｂが、二環式複素環または二環式炭素環である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
環Ｂが、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、またはプリニルである、８、９または１０員の二環式複素環である、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
環Ｂが、環に少なくとも１つのＮ原子を有する８、９または１０員の二環式複素環である、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
【化３】
2018532772.tif 000221
が、
【化４】
2018532772.tif 000222
である、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
【化５】
2018532772.tif 000223
が、
【化６】
2018532772.tif 000224
である、請求項５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
【化７】
2018532772.tif 000225
が、
【化８】
2018532772.tif 000226
である、請求項５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
環Ｂが、インダニル、インデニル、またはナフチルである、二環式炭素環である、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
環Ｂが、１−４のＮ原子、０または１つのＯまたはＳの原子を含有している５員ヘテロアリーレン、あるいは０−４のＮ原子、１つのＯまたはＳの原子を含有している５員ヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
環Ｂが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される、５員ヘテロアリーレンである、請求項９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
【化９】
2018532772.tif 000227
が、
【化１０】
2018532772.tif 000228
である、請求項９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
環Ａが、フェニル、あるいはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択される単環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
【化１１】
2018532772.tif 000229
が、
【化１２】
2018532772.tif 000230
である、請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
環Ａが、
【化１３】
2018532772.tif 000231
である、請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｌ１が、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；
Ｘ１が、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり；
Ｌ２が、存在しないか、または−ＣＨ２−である、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
Ｌ１が、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である、請求項１−１５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｌ１が存在しない、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
化合物が、式（ＶＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項１３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１４】
2018532772.tif 000232
【請求項１９】
環Ａが、１−４のＮ原子、および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、あるいは０−４のＮ原子および１つのＯまたはＳの原子を含有している単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
環Ａが、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンから選択される、単環式６員ヘテロアリーレンである、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
【化１５】
2018532772.tif 000233
が、
【化１６】
2018532772.tif 000234
である、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
環Ａが、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される、単環式５員ヘテロアリーレンである、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
【化１７】
2018532772.tif 000235
が、
【化１８】
2018532772.tif 000236
である、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２４】
環Ａが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している、単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
【化１９】
2018532772.tif 000237
が、
【化２０】
2018532772.tif 000238
である、請求項２４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
Ｌ１が、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である、請求項１９−２５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２７】
Ｌ１が存在しない、請求項１９−２６のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
環Ｃが、単環式炭素環または二環式炭素環である、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２９】
環Ｃが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される、単環式炭素環である、請求項１−２８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
環Ｃがフェニルである、請求項１−２９のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３１】
環Ｃが、単環式複素環、または二環式複素環である、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３２】
環Ｃが、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、およびアクリジニルから選択される、単環式複素環、または二環式複素環である、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３３】
【化２１】
2018532772.tif 000239
が、
【化２２】
2018532772.tif 000240
である、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３４】
環Ｃが、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３５】
環Ｃが、１−３のＮ原子を含有している単環式６員ヘテロアリールである、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３６】
【化２３】
2018532772.tif 000241
が、
【化２４】
2018532772.tif 000242
である、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３７】
環Ｃが、１−４のＮ原子、０または１つのＯまたはＳの原子を含有している、単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールである、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３８】
環Ｃが、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３９】
【化２５】
2018532772.tif 000243
が、
【化２６】
2018532772.tif 000244
である、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４０】
環Ｃが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択される、単環式複素環である、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４１】
環Ｃが、環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４２】
環Ｃが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４３】
【化２７】
2018532772.tif 000245
が、
【化２８】
2018532772.tif 000246
である、請求項４２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ３が、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換される、請求項１−４３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【化２９】
2018532772.tif 000247
およびアダマンチルから選択される、請求項１−４４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ４が、
【化３０】
2018532772.tif 000248
である、請求項１−４５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ４が、
【化３１】
2018532772.tif 000249
である、請求項４６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ４が、
【化３２】
2018532772.tif 000250
である、請求項１−４５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４９】
Ｒ４が、
【化３３】
2018532772.tif 000251
である、請求項４８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ４が、−Ｌ３−Ｙであり；
Ｌ３が、−ＣＨ２−であり；
Ｙが、
【化３４】
2018532772.tif 000252
である、請求項１−４５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５１】
化合物が、
メチル５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−ナフトエート；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
メチル７−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩；
メチル４−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩；
メチル７−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
エチル８−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−キノリン−３−カルボン酸塩；
メチル７−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−ナフトエート；
メチル４−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−ナフトエート；
メチル１−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピバルアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
エチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
イソプロピル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
エチル５−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−キノリン−２−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（３’−シアノ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘプタンカルボキサミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（２−シアノ−４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）イソブチルアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（２’，３’−ジフルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（３’−シアノ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（３’−クロロ−４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−クロロ−３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（３，３−ジメチル−Ｎ−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）ブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（４−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（３，３−ジメチル−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンジル）ブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（３’−クロロ−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−シアノ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（３，３−ジメチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル）ブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（３，３−ジメチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）ブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（３，３−ジメチル−Ｎ−（４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ベンジル）ブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−５−イル）ベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（３’−クロロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−（ジフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−（メトキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−（２−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（４−（インドリン−５−イル）ベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（３，３−ジメチル−Ｎ−（４−（１−メチルインドリン−５−イル）ベンジル）ブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（トランス−Ｎ−（（３’−クロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（トランス−Ｎ−（（３’−シアノ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
イソプロピル１−（Ｎ−（（３’−シアノ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
イソプロピル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−メチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（２−シクロペンチル−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンズアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（２−シクロヘキシル−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−ブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（２−シクロブチル−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（２−シクロプロピル−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ペンタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ブチルアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（３−ヒドロキシ−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）プロパンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（５−ヒドロキシ−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ペンタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
イソプロピル１−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
イソプロピル１−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルペンタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（３，３−ジメチル−Ｎ−（（トランス−４−（ｏ−トリル）シクロヘキシル）メチル）ブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（３，３−ジメチル−Ｎ−（（トランス−４−（ｍ−トリル）シクロヘキシル）メチル）ブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（３，３−ジメチル−Ｎ−（（トランス−４−（ｐ−トリル）シクロヘキシル）メチル）ブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（トランス−４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（トランス−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（Ｎ−（（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
メチル１−（トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩；
１−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸；
１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−カルボン酸；
（Ｅ）−メチル３−（１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−イル）アクリル酸塩；
（Ｅ）−３−（１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−イル）アクリル酸；
３−（１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）−イソキノリン−６−イル）プロパン酸；
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５２】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化３５】
2018532772.tif 000253
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
Ｂ１は、ＣＲＢ、ＣＲ４、またはＮであり；
Ｂ２は、ＣＲＢ、ＣＲ４、またはＮであり；
Ｂ３は、ＣＲＢ、ＣＲ４、またはＮであり；
Ｂ４はＣＲＢであり；
またはＢ１、Ｂ２、Ｂ３、またはＢ５の少なくとも１つがＮである場合、Ｂ４はＮであり；
Ｂ５は、ＣＲＢまたはＮであり；
但し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５の少なくとも１つがＮであることを前提とし；
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
環Ａは、単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり；
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され；
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは、１、２、３、または４であり；
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり；
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、二重結合を形成し；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【化３６】
2018532772.tif 000254
であり；
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され；
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；
Ｘ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり；
Ｌ２は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
環Ｃは、単環式炭素環、二環式炭素環、単環式Ｎ含有複素環、または二環式複素環であり；
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
または同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５３】
Ｂ１がＣＲＢであり；Ｂ２がＣＲ４であり；Ｂ３がＣＲＢであり；Ｂ４がＣＲＢであり；およびＢ５がＮであり；
またはＢ１がＣＲＢであり；Ｂ２がＣＲ４であり；Ｂ３がＮであり；Ｂ４がＣＲＢであり；およびＢ５がＣＲＢであり；
またはＢ１がＮであり；Ｂ２がＣＲ４であり；Ｂ３がＣＲＢであり；Ｂ４がＣＲＢであり；およびＢ５がＣＲＢである、請求項５２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５４】
【化３７】
2018532772.tif 000255
が、
【化３８】
2018532772.tif 000256
である、請求項５２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５５】
環Ａが、フェニルまたは単環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項５２−５４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５６】
【化３９】
2018532772.tif 000257
が、
【化４０】
2018532772.tif 000258
である、請求項５２−５５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５７】
環Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項５２−５５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５８】
環Ａが、
【化４１】
2018532772.tif 000259
である、請求項５２−５５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５９】
環Ａが、１−４のＮ原子、および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している、単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、あるいは０−４のＮ原子、および１つのＯまたはＳの原子を含有している、単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである、請求項５２−５４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６０】
環Ａが、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンから選択される、単環式６員ヘテロアリーレンである、請求項５２−５４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６１】
【化４２】
2018532772.tif 000260
が、
【化４３】
2018532772.tif 000261
である、請求項５２−５４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６２】
環Ａが、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される、単環式５員ヘテロアリーレンである、請求項５２−５４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６３】
【化４４】
2018532772.tif 000262
が、
【化４５】
2018532772.tif 000263
である、請求項５２−５４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６４】
Ｌ１が、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；
Ｘ１が、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり；
Ｌ２が、存在しないか、または−ＣＨ２−である、請求項５２−６３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６５】
Ｌ１が、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である、請求項５２−６４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６６】
環Ａが、環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項５２−５４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６７】
環Ａが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項６６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６８】
【化４６】
2018532772.tif 000264
が、
【化４７】
2018532772.tif 000265
である、請求項６７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６９】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【化４８】
2018532772.tif 000266
式中、
環Ａが、１−４のＮ原子を含有している単環式複素環である、請求項５２−５４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７０】
環Ａが、１−４のＮ原子を含有している単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである、請求項６９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７１】
【化４９】
2018532772.tif 000267
が、構造：
【化５０】
2018532772.tif 000268
を有する１−４のＮ原子を含有している単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである、請求項７０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７２】
環Ａが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項６９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７３】
【化５１】
2018532772.tif 000269
が、
【化５２】
2018532772.tif 000270
であり；
式中、
ｔは、１、２、または３であり；
ｕは、１、２、または３である、請求項６９または７２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７４】
【化５３】
2018532772.tif 000271
が、
【化５４】
2018532772.tif 000272
である、請求項７３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７５】
【化５５】
2018532772.tif 000273
が、
【化５６】
2018532772.tif 000274
である、請求項６９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７６】
Ｌ１が、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；
Ｘ１が、存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｌ２が、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項６９−７５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７７】
Ｌ１が、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；
Ｘ１が、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ２が、存在しないか、または−ＣＨ２−である、請求項７６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７８】
環Ｃが、単環式炭素環または二環式炭素環である、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７９】
環Ｃが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される、単環式炭素環である、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８０】
環Ｃがフェニルである、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８１】
環Ｃが、インダニル、インデニル、およびナフチルから選択される二環式炭素環である、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８２】
環Ｃが、単環式複素環、または二環式複素環である、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８３】
環Ｃが、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、およびアクリジニルから選択される、単環式複素環、または二環式複素環である、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８４】
【化５７】
2018532772.tif 000275
が、
【化５８】
2018532772.tif 000276
である、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８５】
環Ｃが、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８６】
環Ｃが、１−３のＮ原子を含有している単環式６員ヘテロアリールである、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８７】
【化５９】
2018532772.tif 000277
が、
【化６０】
2018532772.tif 000278
である、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８８】
環Ｃが、１−４のＮ原子、０または１つのＯまたはＳの原子を含有している、単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールである、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８９】
環Ｃが、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項８８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９０】
【化６１】
2018532772.tif 000279
が、
【化６２】
2018532772.tif 000280
である、請求項８８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９１】
環Ｃが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択される、単環式複素環である、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９２】
環Ｃが、環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項５２−７７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９３】
環Ｃが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項９２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９４】
【化６３】
2018532772.tif 000281
が、
【化６４】
2018532772.tif 000282
である、請求項９３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９５】
Ｒ３が、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換される、請求項５２−９４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９６】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【化６５】
2018532772.tif 000283
およびアダマンチルから選択される、請求項５２−９５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９７】
Ｒ４が、
【化６６】
2018532772.tif 000284
である、請求項５２−９６のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９８】
Ｒ４が、
【化６７】
2018532772.tif 000285
である、請求項９７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９９】
Ｒ４が、
【化６８】
2018532772.tif 000286
である、請求項５２−９６のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１００】
Ｒ４が、
【化６９】
2018532772.tif 000287
である、請求項９９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０１】
Ｒ４が−Ｌ３−Ｙであり；
Ｌ３が−ＣＨ２−であり；
Ｙが、
【化７０】
2018532772.tif 000288
である、請求項５２−９６のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０２】
化合物が、
（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩；
（Ｅ）−メチル３−（６−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−２−イル）アクリル酸塩；
（Ｅ）−メチル３−（４−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−２−イル）アクリル酸塩；
（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩；
（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンジル）−シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩；
（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩；
（Ｅ）−メチル３−（２−（トランス−Ｎ−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩；
または（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩；
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物である、請求項５２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０３】
請求項１−１０２のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０４】
医薬組成物が、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、該方法は、請求項１−１０２のいずれか１項の治療上有効な量の化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１０７】
肝臓の疾患または疾病が、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
肝臓の疾患または疾病が、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
アルコール性の肝臓の疾患または疾病が、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病が、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１２】
被験体の代謝障害を処置または予防する方法であって、該方法は、
請求項１−１０６のいずれか１項の治療上有効な量の化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する工程を含む、方法。
【請求項１１３】
方法が、食事により誘発される体重増加を低減または予防する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１４】
方法が、被験体の代謝率を増加させる、請求項１１２または１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
代謝率を増加させることが、被験体の酸化的リン酸化を増強することを含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
被験体におけるグルコース恒常性及び／又は脂質恒常性を改善する工程をさらに含む、請求項１１２−１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
代謝障害が、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１１２−１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１８】
代謝障害がインスリン非依存性糖尿病である、請求項１１２−１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１９】
方法が、食事により誘発される体重増加を防ぐ、炎症を低減する、熱産生を増強する、肝臓におけるインスリン感受性を増強する、肝臓脂肪症を低減する、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の活性化を促進する、血糖を減少させる、体重減少を増大させるか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１１２−１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
方法が、肝臓におけるインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）活性化を促進する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
方法が、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む、請求項１１２−１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
被験体の腸領域における炎症を処置または予防する方法であって、該方法は、
請求項１−１０２のいずれか１項の治療上有効な量の化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のＦＸＲ受容体を活性化し、被験体の腸領域における炎症を処置または予防する工程を含む、方法。
【請求項１２３】
炎症が、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、胃発癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される疾病に関連付けられている、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
治療上有効な量の抗生物質治療薬を被験体に投与する工程をさらに含み、ここで方法が、被験体の偽膜性大腸炎に関連付けられた炎症を処置または予防する、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症治療薬または免疫調節治療薬、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む、請求項１２２−１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法であって、該方法は、
請求項１−１０２のいずれか１項の治療上有効な量の化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程を含む、方法。
【請求項１２７】
細胞増殖性疾患が腺癌である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
腺癌が結腸癌である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
腺癌を処置することで、腺癌のサイズ、腺癌の体積、腺癌の数、腺癌による悪液質が低減され、腺癌の進行が遅れ、被験体の生存率が増加するか、またはそれらの組み合わせである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
方法が、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される追加の治療用化合物を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項１２６−１２９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１５年９月１６日に出願の米国仮特許出願第６２／２１９，４２８号の利益を主張するものであり、これはその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、ＯＸＬ２Ｘ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、およびファルネソイドＸ受容体活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置にそのような化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、副腎、および脂肪組織中で高度に発現された核受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成および輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関係する種々様々の標的遺伝子を調節する。ＦＸＲアゴニズムは、多くの代謝および肝臓の疾患に対する治療法である。
【発明の概要】
【０００４】
一態様において、本明細書にはファルネソイドＸ受容体アゴニストおよびそれらの使用が記載される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０００５】
【化１】
2018532772.tif 000002
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
Ｂ１は、ＣＲＢ、ＣＲ４、またはＮであり；
Ｂ２は、ＣＲＢ、ＣＲ４、またはＮであり；
Ｂ３は、ＣＲＢ、ＣＲ４、またはＮであり；
Ｂ４は、ＣＲＢであり；
またはＢ１、Ｂ２、Ｂ３、またはＢ５の少なくとも１つがＮである場合、Ｂ４はＮであり；
Ｂ５は、ＣＲＢまたはＮであり；
但し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５の少なくとも１つがＮであることを前提とし；
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
環Ａは、単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり；
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され；
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは、１、２、３、または４であり；
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり；
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、二重結合を形成し；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【０００６】
【化２】
2018532772.tif 000003
であり；
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され；
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；
Ｘ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり；
Ｌ２は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
環Ｃは、単環式炭素環、二環式炭素環、単環式Ｎ含有複素環、または二環式複素環であり；
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
または同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４である。
【０００７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【０００８】
【化３】
2018532772.tif 000004
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
環Ａは、単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり；
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
環Ｂは、５員ヘテロアリーレン、二環式炭素環または二環式複素環であり；
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され；
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは、１、２、３、または４であり；
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４は、存在しないか、または−Ｌ３−Ｙであり；
Ｌ３は、存在しないか、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり；
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、二重結合を形成し；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【０００９】
【化４】
2018532772.tif 000005
であり；
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され；
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；
Ｘ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり；
Ｌ２は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
環Ｃは、単環式炭素環、二環式炭素環、単環式Ｎ含有複素環、または二環式複素環であり；
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
または同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４である。
【００１０】
様々な変形のための上に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。明細書全体にわたって、群およびそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００１１】
一態様において、本明細書には、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が記載される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、または経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
【００１２】
別の態様では、本明細書には、ＦＸＲアゴニズムから恩恵を得る哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法が記載され、該方法は、本明細書に記載されるような化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、代謝疾患である。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、肝臓疾患である。幾つかの実施形態では、化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与によって哺乳動物に投与される。
【００１３】
一態様において、本明細書には、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれか１つを処置または予防する方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【００１４】
一態様において、本明細書には、哺乳動物における代謝または肝臓の疾患の処置または予防のための方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。他の実施形態では、代謝または肝臓の疾患は、ＦＸＲアゴニストによる処置に反応しやすい。幾つかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物に加えて、第２の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
【００１５】
前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態では、本明細書に記載される有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物の全身に投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）吸入によって投与される、及び／又は（ｅ）経鼻投与によって投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に注入によって投与される、及び／又は（ｇ）哺乳動物に局所投与される、及び／又は（ｈ）経眼投与によって投与される、及び／又は（ｉ）哺乳動物に直腸で投与される、及び／又は（ｊ）哺乳動物に非全身または局所に投与される。上述の任意の態様において、化合物が哺乳動物に１日１回投与される又は化合物が哺乳動物に１日にわたって複数回投与される、更なる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供される。幾つかの実施形態では、化合物は、連続的な投薬スケジュールで投与される。幾つかの実施形態では、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００１６】
疾患または疾病の処置に関係する前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含む、更なる実施形態が提供される。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順で投与される。
【００１７】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物または被験体は、ヒトである。
【００１８】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ヒトに投与される。
【００１９】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、経口投与される。
【００２０】
幾つかの実施形態では、本明細書には、被験体の代謝障害を処置または予防する方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する工程を含む。幾つかの実施形態では、化合物の吸収は、優先的に腸の内部に制限される。幾つかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強しない。幾つかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態では、該方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、全身の血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態では、該方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達された化合物の全身の血漿レベルの保持をもたらす。幾つかの実施形態では、該方法は、食事性の体重増加を低減または予防する。幾つかの実施形態では、該方法は、被験体における代謝率を増大させる。幾つかの実施形態では、代謝率の増大は、被験体において酸化的リン酸化を増強することを含む。幾つかの実施形態では、該方法は、被験体においてグルコース及び／又は脂質の恒常性を改善する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、該方法は、結果的に被験体における食物摂取量及び／又は脂肪消費量の相当な変化にはつながらない。幾つかの実施形態では、該方法は、被験体における食欲の相当な変化にはつながらない。幾つかの実施形態では、代謝障害は、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症またはそれらの任意の組み合わせから選択される。幾つかの実施形態では、代謝障害は、インスリン非依存性糖尿病である。幾つかの実施形態では、該方法は、食事性の体重増加を防ぐか、炎症を低減するか、熱産生を増強するか、肝臓におけるインスリン感受性を増強するか、肝臓脂肪症を低減するか、ＢＡＴの活性化を促進するか、血糖を減少させるか、体重減少を増大させるか、またはそれらの任意の組み合わせを実行する。
幾つかの実施形態では、該方法は、肝臓におけるインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）活性化を促進する。幾つかの実施形態では、該方法は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む。
【００２１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の腸領域における炎症を処置または予防する方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のＦＸＲ受容体を活性化する工程、および被験体の腸領域における炎症を処置または予防する工程を含む。幾つかの実施形態では、化合物の吸収は、優先的に腸の内部に制限される。幾つかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強しない。幾つかの実施形態では、炎症は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、胃発癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される臨床症状に関連付けられている。幾つかの実施形態では、１つ以上のＦＸＲ標的遺伝子は、ＩＢＡＢＰ、ＯＳＴα、Ｐｅｒ１、ＦＧＦ１５、ＦＧＦ１９、ＳＨＰ、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の抗生物質治療薬（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）を被験体に投与する工程をさらに含み、ここで該方法は、被験体の偽膜性大腸炎に関連付けられた炎症を処置または予防する。幾つかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症治療薬または免疫調節治療薬（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｏｒ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、該方法は、ＨＳＬリン酸化およびβ３−アドレナリン受容体発現を増大させる。
幾つかの実施形態では、被験体における化合物の血清中濃度は、化合物の投与後にそのＥＣ５０を下回ったままである。
【００２２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防するが記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物の１つ以上あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体の胃腸管に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、細胞増殖性疾患は腺癌である。幾つかの実施形態では、腺癌は結腸癌である。幾つかの実施形態では、腺癌を処置することで、腺癌のサイズ、腺癌の体積、腺癌の数、腺癌による悪液質が低減され、腺癌の進行が遅れ、被験体の生存率が増加するか、またはそれらの組み合わせが生じる。幾つかの実施形態では、該方法は、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される追加の治療用化合物を被験体に投与する工程をさらに含む。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性の肝疾患である。幾つかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。幾つかの実施形態では、アルコール性の肝臓疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。幾つかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。幾つかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００２４】
パッケージング材、パッケージング材内の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的な代謝産物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物が、ＦＸＲアゴニズムから恩恵を得る、疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防または改善のために使用されることを示すラベルを含む、製品が提供される。
【００２５】
本明細書に記載される化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、後述する詳細な説明から明らかになる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変更と修正が詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
核ホルモン受容体のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲまたは核受容体のサブファミリー１、群Ｈ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）としても知られている）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝のための制御因子として機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、および白色および褐色の脂肪組織を含む多様な組織において発現されたリガンド活性化転写受容体である。胆汁酸は、ＦＸＲのための内因性リガンドとして機能し、その結果、胆汁酸の腸溶および全身の放出が、遺伝子発現ネットワークにおけるＦＸＲ配向の変化を誘発する。胆汁酸は、コレステロールの一次的な酸化生成物であり、幾つかの場合において、腸内への分泌で、コレステロール吸収の制御因子となる。胆汁酸へのコレステロールの転換のための律速段階は、チトクロムｐ４５０酵素コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓において生じる。ＦＸＲの活性化は、肝性の小さなヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）（核受容体サブファミリー０、群Ｂ、メンバー２；またはＮＲ０Ｂ２としても知られている）の発現レベルおよびマウスにおける線維芽細胞増殖因子１５（ＦＧＦ１５）およびヒトにおける線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の腸内の発現を増大させることによってＣＹＰ７Ａ１の転写を抑制する。ＳＨＰは、非機能性のヘテロ二量体を形成するために、ＣＹＰ７Ａ１遺伝子発現に必要な核受容体である、肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ−１）とのその相互作用によって、ＬＲＨ−１を抑制する。幾つかの場合では、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９は、その後、肝臓において線維芽細胞増殖因子受容体４を活性化し、これは、Ｃｙｐ７Ａ１を抑制するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化につながる。
【００２７】
幾つかの実施形態では、胆汁酸の高いレベルは、インスリン抵抗性に関係している。例えば、インスリン抵抗性は、時に血液からのグルコースの取り込みの減少、および肝臓における新規のグルコース産生の増加につながる。幾つかの事例では、胆汁酸の腸内の隔離は、腸内のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）の分泌を促進することによってインスリン抵抗性を改善することが示された。ＧＬＰ−１は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。それは、食物の摂取に応じて放出され、食欲および胃腸機能の制御を行い、膵臓からのインスリン分泌を促進する。ＧＬＰ−１の生物学的に活性な形態は、ＧＬＰ−１−（７−３７）およびＧＬＰ−１−（７−３６）ＮＨ２を含み、これは、結果としてプログルカゴン分子の選択的な切断をもたらす。そのような場合、胆汁酸の産生の減少につながるＦＸＲの活性化は、インスリン抵抗性の低減に相関している。
【００２８】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲの活性化はまた、ペプチドＹＹ（ＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６）などの膵臓ポリペプチドの倍（−ｆｏｌｄ）の分泌に相関している。幾つかの事例では、ペプチドＹＹは、報酬処理（ｒｅｗａｒｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）に関係する脳の領域である、視床下部および脳幹内のニューロン活性を調節する消化管ホルモンペプチドである。幾つかの事例では、ＰＹＹのレベルの低下は、食欲および体重増加の増大に相関している。
【００２９】
幾つかの事例では、ＦＸＲの活性化は、間接的に血漿トリグリセリドの減少につながる。血流からのトリグリセリドのクリアランスは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によるものである。ＬＰＬ活性は、その活性化因子、アポリポタンパク質ＣＩＩの誘導によって増強され、肝臓におけるその阻害剤、アポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制は、ＦＸＲ活性化で生じる。
【００３０】
幾つかの場合では、ＦＸＲの活性化は、脂肪細胞の分化および機能などのエネルギー消費をさらに調節する。脂肪組織は、含脂肪細胞または脂肪細胞を含む。幾つかの事例では、脂肪細胞は、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）または白色脂肪組織（ＷＡＴ）へとさらに分化される。ＢＡＴの機能は体熱を発することであるが、ＷＡＴは脂肪蓄積組織として機能する。
【００３１】
幾つかの事例では、ＦＸＲは、腸内で広く発現される。幾つかの場合では、ＦＸＲの活性化は、腸内のＦＧＦ１９（またはマウスにおけるＦＧＦ１５）の発現および分泌を誘発することが示された。ＦＧＦ１９は、胆汁酸合成を調節する他に、グルコース代謝、脂質代謝、およびエネルギー消費に対して効果を発揮するホルモンである。幾つかの事例では、ＦＧＦ１９はまた、脂肪細胞の機能および分化を調節することが観察された。実際に、高脂肪食を与えたマウスへのＦＧＦ１９の投与によって、エネルギー消費が増加し、脂肪細胞の分化および機能が調節され、体重増加が逆転し、インスリン抵抗性が改善されたことを、試験は示した（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ １９ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒａｔｅ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｄｉｅｔａｒｙ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４５：２５９４−２６０３ （２００４）を参照）。
【００３２】
幾つかの場合では、腸内のＦＸＲ活性はまた、食物摂取の間などの、マイクロバイオームの異常増殖の低減に関係することが示された（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ４：２３８４， ２０１３）。例えば、ＦＸＲの活性化が、Ａｎｇ２、ｉＮｏｓ、およびＩｌ１８などの回腸における幾つかの遺伝子の発現の増加に相関しており、これによって抗菌作用が確立されたことを、試験は示した（Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０３：３９２０−３９２５， ２００６）。
【００３３】
Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸に対する膜型受容体またはＭ−ＢＡＲ、あるいはＴＧＲ５としても知られている）は、胆汁酸に対する細胞表面受容体である。胆汁酸による活性化で、ＴＧＲ５は、細胞内ｃＡＭＰの産生を誘発し、これは、その後、ＢＡＴにおける脱ヨード酵素（ＤＩＯ２）の活性化が原因のトリヨードサイロニンの増加を引き起こし、結果としてエネルギー消費が増大する。
【００３４】
したがって、幾つかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、幾つかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、結果として、糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病、腸の炎症、または細胞増殖性障害などの、代謝疾患をもたらす。
【００３５】
本明細書には、特定の実施形態において、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有している化合物が開示される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンド、および他の天然ＦＸＲリガンドとは構造的に異なる。
【００３６】
幾つかの実施形態において、本明細書にはまた、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを投与することによって、糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、またはインスリン抵抗性などの代謝障害を処置または予防する方法が開示される。幾つかの事例では、化合物は被験体のＧＩ管に投与される。
【００３７】
追加の実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えばＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病（例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変症、脂肪症、肝硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）または肝酵素の上昇）を処置または予防する方法が開示される。追加の実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または予防する方法が開示される。幾つかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞を処置または予防する方法が開示される。幾つかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている被験体に投与することによって、原発性胆汁性肝硬変症を処置または予防する方法が開示される。幾つかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＳＨを処置または予防する方法が開示される。幾つかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＦＬＤを処置または予防する方法が開示される。
【００３８】
さらなる実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えばＧＩ管経由でそれを必要としている被験体に投与することによって、癌などの、腸における炎症及び／又は細胞増殖性障害を処置または予防する方法が開示される。
【００３９】
またさらなる実施形態において、本明細書には、例えば、ＦＧＦ１９（マウスにおけるＦＧＦ１５）の活性の増加、ＧＬＰ−１の分泌の増加、またはＰＹＹの分泌の増加などの、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスに関連付けられたタンパク質または遺伝子の１つ以上を調節するＦＸＲアゴニストが開示される。
【００４０】
＜代謝障害＞
本明細書には、特定の態様において、必要としている被験体の代謝障害を処置する方法が開示される。また本明細書には、必要としている被験体の代謝障害を予防する方法が記載される。幾つかの事例では、これらの方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物の１つ以上をそれを必要としている被験体に投与する工程を含む。幾つかの事例では、本明細書に開示される１つ以上の化合物は、胃腸（ＧＩ）管に吸収される。追加の事例では、ＧＩ管に吸収された１つ以上の開示された化合物は、ＦＸＲ受容体を活性化し、それによって、被験体の代謝障害を処置または予防する。
【００４１】
幾つかの実施形態では、開示された化合物は、全身暴露を実証する。幾つかの事例では、開示された化合物は、腸内に局所暴露を有するが、肝臓または全身での暴露は限定される。幾つかの実施形態では、腸内の開示された化合物の局所暴露は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子の調節によって実証され得る。幾つかの実施形態では、標的遺伝子は、ＳＨＰ、ＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）、ＩＢＡＢＰ、Ｃ３、ＯＳＴ α／βを含み得る。幾つかの実施形態では、開示された化合物の暴露は、腸内における約４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、またはそれ以上である。幾つかの事例では、開示された化合物の暴露は、体循環における約０．５％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以下である。幾つかの実施形態では、腸管腔内のＦＸＲアゴニストの暴露は、全身作用に起因する副作用の確率を低下させ、それによって、治療の安全性プロフィールが改善される。追加の実施形態では、開示された化合物は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を増強する。追加の実施形態では、開示された化合物は、例えば、肝臓内のＣＹＰ７Ａ１およびＣＹＰ８Ｂ１遺伝子の発現を阻害するＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）などの、ＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子の発現をさらに調節する。幾つかの事例では、開示された化合物は、ＦＸＲ媒介性の経路において遺伝子発現を増強する。他の事例では、開示された化合物は、ＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子発現を低減または阻害する。幾つかの事例では、開示された化合物の不存在下での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、または他の組織内の遺伝子発現における増強は、約１％、５％  １０％  １５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、５００％、１，０００％、５，０００％、１０，０００％、５０，０００％、１００，０００％、５００，０００％、またはそれ以上である。幾つかの場合では、開示された化合物の不存在下での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、または他の組織内の遺伝子発現における低減は、約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、またはそれ以下である。幾つかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態では、該方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、全身の血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態では、該方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達された化合物の全身の血漿レベルの保持をもたらす。
【００４２】
幾つかの実施形態では、代謝障害は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸またはそれらの組み合わせの正常な代謝の変更を伴う障害を指す。幾つかの事例では、代謝障害は、代謝経路の不足または過剰のいずれかに関係し、これは、結果として、核酸、タンパク質、脂質、及び／又は炭水化物の代謝の不均衡をもたらす。代謝に影響を与える因子は、限定されないが、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、ＰＹＹなどを含む腸内分泌ホルモン）、または神経制御系（例えば、脳内のＧＬＰ−１）を含む。典型的な代謝障害は、限定されないが、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝臓疾患、炎症関連の腸疾患、細胞増殖性障害などを含む。
【００４３】
＜真性糖尿病および糖尿病関連の疾病または障害＞
幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストの投与によって、真性糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害を有する被験体を処置する方法が開示される。幾つかの事例では、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。幾つかの事例では、糖尿病関連の疾病または障害は、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を含む。幾つかの事例では、糖尿病関連の疾病または障害は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの、二次的な合併症をさらに含む。幾つかの場合では、ＦＸＲアゴニストは、ＩＩ型糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、またはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの二次的な合併症の処置のために投与される。
【００４４】
幾つかの実施形態では、糖尿病の被験体（例えば、ＩＩ型糖尿病の被験体）はさらに、２５〜２９、３０〜３４、または３５〜４０の肥満度指数（ＢＭＩ）などの、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上のＢＭＩを特徴とする。
【００４５】
幾つかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、被験体の体重増加を低減または予防する。幾つかの事例では、体重増加は、食事性の体重増加である。他の事例では、体重増加は、家族性／遺伝性の肥満症または薬物に起因する肥満症などの、非食事関連によるものである。幾つかの例では、そのような方法は、被験体の体重増加を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減または予防する。幾つかの事例では、体重増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減または予防される。幾つかの場合では、体重増加の低減または予防は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された体重増加の低減または予防に関連している。
【００４６】
同様に、幾つかの場合では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＢＭＩを低下させる。幾つかの例では、そのような方法は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体と比較して、被験体のＢＭＩを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、またはそれ以上低下させる。幾つかの事例では、被験体は、体重過多であるが肥満ではない。他の事例では、被験体は、体重過多でも肥満でもない。
【００４７】
幾つかの事例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、結果として血清脂質の量の減少をもたらす。幾つかの例では、血清脂質の量の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。幾つかの場合では、血清脂質の量の減少は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％である。幾つかの場合では、血清脂質の量の減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された血清脂質の量に関連している。
【００４８】
幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、結果としてトリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下をもたらす。幾つかの事例では、トリグリセリド（例えば肝性トリグリセリド）レベルの低下は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。幾つかの事例では、トリグリセリド（例えば肝性トリグリセリド）レベルの低下は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％である。幾つかの場合では、トリグリセリド（例えば肝性トリグリセリド）レベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたトリグリセリド（例えば肝性トリグリセリド）レベルに関連している。
【００４９】
幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、結果として肝臓におけるインスリンに対するインスリン感受性の増大をもたらす。幾つかの事例では、インスリン感受性の増大は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。幾つかの場合では、インスリン感受性の増大は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％である。幾つかの場合では、インスリン感受性の増大は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された感受性に関連している。
【００５０】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、結果として被験体における血清インスリンの量の減少をもたらす。幾つかの例では、血清インスリンの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。幾つかの事例では、血清インスリンは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％減少される。幾つかの場合では、血清インスリンレベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたレベルに関連している。
【００５１】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、結果として被験体における血清グルコースの量の減少をもたらす。幾つかの例では、血清グルコースの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。幾つかの事例では、血清グルコースは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％減少される。幾つかの場合では、血清グルコースレベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたレベルに関連している。
【００５２】
幾つかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、被験体の白色脂肪組織の褐変を増加させる。幾つかの例では、被験体の白色脂肪組織の褐変の増加率は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。
【００５３】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、結果的に被験体の食物摂取量及び／又は脂肪消費量の相当な変化をもたらさない。幾つかの事例では、食物摂取量及び／又は脂肪消費量は、例えば、１５％未満、１０％未満、または５％未満減少される。幾つかの実施形態では、結果的に被験体の食欲の相当な変化は生じない。他の実施形態では、被験体によって報告された食欲の低下は最小である。
【００５４】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、結果として被験体の代謝率の増加をもたらす。幾つかの事例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体において代謝率を増大する。幾つかの場合では、被験体における代謝率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加される。幾つかの事例では、代謝率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％増加される。幾つかの場合では、代謝率の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された代謝率に関連している。
【００５５】
幾つかの実施形態では、代謝における増加は、被験体における酸化的リン酸化の増強から結果として生じ、これは順に（ＢＡＴなどの）組織におけるエネルギー消費の増大につながる。そのような事例では、ＦＸＲアゴニストは、ＢＡＴの活性を増大させる助けとなる。幾つかの例では、ＢＡＴの活性は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増大される。幾つかの事例では、ＢＡＴの活性は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％増大される。幾つかの場合では、ＢＡＴの活性の増大は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたＢＡＴの活性に関連している。
【００５６】
＜アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病＞
本明細書には、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病を処置する及び／又は予防する方法が開示される。典型的なアルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、限定されないが、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝酵素の上昇、およびトリグリセリドレベルの上昇を含む。幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患の予防または処置に使用される。幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の予防または処置に使用される。
【００５７】
＜胆汁うっ滞＞
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置に使用される。胆汁の流れの障害または休止である、胆汁うっ滞は、幾つかの場合において、肝臓における胆汁酸および他の毒素の蓄積により肝毒性を引き起こす。幾つかの事例では、胆汁うっ滞は、胆石症、妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変症（ＰＢＣ）、および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、多くの肝臓疾患の要素である。幾つかの事例では、閉塞症は、胆石、胆汁外傷、薬物、１つ以上の追加の肝臓疾患、または癌が原因である。幾つかの場合では、胆汁酸の腸肝循環によって、腸から脂肪および脂溶性ビタミンを吸収することができ、肝臓からのコレステロール、毒素、およびビリルビンなどの代謝副産物の除去が可能になる。幾つかの場合では、ＦＸＲの活性化は、胆細管輸送体ＢＳＥＰ（ＡＢＣＢ１１）および多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２；ＡＢＣＣ２、ｃＭＯＡＴ）の発現を誘発し、例えば、ステロール１２α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）およびＣＹＰ７Ａ１などの、胆汁酸生合成に関係する遺伝子を抑制する。
【００５８】
幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの場合では、胆汁うっ滞は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減される。幾つかの事例では、胆汁うっ滞のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における胆汁うっ滞のレベルに関連している。
【００５９】
＜原発性胆汁性肝硬変症および肝硬変＞
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の原発性胆汁性肝硬変症（ＰＢＣ）の処置に使用される。ＰＢＣは、主として肝臓から胆汁酸（ＢＡ）を輸送する胆管の自己免疫破壊から生じ、胆汁うっ滞をもたらす肝臓疾患である。ＰＢＣが進行すると、ＢＡの持続的な毒性の蓄積が進行性の肝損傷を引き起こす。慢性の炎症および線維症は、肝硬変を進行させかねない。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＰＢＣを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの場合では、ＰＢＣは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減される。幾つかの事例では、ＰＢＣのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＰＢＣのレベルに関連している。
【００６０】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を低減する。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの場合では、肝硬変は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減される。幾つかの事例では、肝硬変のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝硬変のレベルに関連している。
【００６１】
＜非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎＞
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓における脂肪過多（脂肪症）に関係し、幾つかの場合ではＮＡＳＨへと進行し、これは、炎症、細胞死、および線維症の組織学的特徴によって定義される。幾つかの事例では、原発性のＮＡＳＨはインスリン抵抗性に関係し、一方で二次的なＮＡＳＨは、医学的または外科的な状態、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。幾つかの場合では、ＮＡＳＨは、進行性の線維症、肝細胞癌、または肝臓移植を必要とする末期の肝臓疾患に進行する。
【００６２】
幾つかの事例では、トリグリセリド（ＴＧ）不均衡の結果としてＮＡＳＨが進行する。例えば、機能不全の脂肪細胞は、サイトカインおよびケモカインなどの炎症促進性の分子を分泌し、これは、インスリン抵抗性および脂肪細胞における脂肪分解抑制の失敗につながる。幾つかの事例では、脂肪分解抑制のこの失敗は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の循環への放出および肝臓内の取り込みにつながる。幾つかの場合では、脂質滴におけるトリグリセリド（ＴＧ）の形態でのＦＦＡの過剰蓄積は、酸化ストレス、ミトコンドリアの機能不全、および炎症促進性の分子のアップレギュレーションにつながる。
【００６３】
幾つかの事例では、ＦＸＲの活性化は、ＳＨＰの活性化を介してステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）を抑制することによって促進されたトリグリセリド（ＴＧ）／脂肪酸（ＦＡ）合成を阻害する。幾つかの場合では、ＦＸＲは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）活性の刺激によってＴＧのクリアランスを、およびシンデカン１（ＳＤＣ１）およびＶＬＤＬ受容体（ＶＬＤＬＲ）の誘導によってレムナントおよび低密度リポタンパク質の肝摂取を増大させる。
【００６４】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用される。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＳＨを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの場合では、ＮＡＳＨは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減される。幾つかの事例では、ＮＡＳＨのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＮＡＳＨのレベルに関連している。
【００６５】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤの処置に使用される。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＦＬＤを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの場合では、ＮＡＦＬＤは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減される。幾つかの事例では、ＮＡＦＬＤのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＮＡＦＬＤのレベルに関連している。
【００６６】
＜脂肪症＞
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の脂肪肝（脂肪症）を低減する。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体中の脂肪症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの事例では、脂肪症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減される。幾つかの事例では、脂肪症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における脂肪症のレベルに関連している。
【００６７】
＜アルコール性肝炎＞
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を低減する。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの事例では、アルコール性肝炎のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低下する。幾つかの事例では、アルコール性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるアルコール性肝炎のレベルに関連している。
【００６８】
＜原発性硬化性胆管炎＞
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置に使用される。ＰＳＣは、慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。ＰＳＣは、肝管における進行性の炎症、線維症、および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状は、そう痒症および黄疸を含む。該疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に強く関係しており、潰瘍性大腸炎の患者の約５％はＰＳＣを有する。ＰＳＣの患者の最大７０％までは、ＩＢＤ、最も一般には潰瘍性大腸炎を有している。
【００６９】
＜追加のアルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病＞
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素を低減する。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素（例えば、血清ＡＬＴ及び／又はＡＳＴのレベル）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの事例では、肝酵素のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低下する。幾つかの事例では、肝酵素のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝酵素のレベルに関連している。
【００７０】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを低減する。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの事例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低下する。幾つかの事例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝臓トリグリセリドのレベルに関連している。
【００７１】
＜炎症性腸疾患＞
本明細書には、炎症性腸疾患を処置または予防する方法が開示される。典型的な炎症性の疾病は、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃発癌、または胃または腸の切除後の胃発癌を含む。幾つかの実施形態では、炎症性の疾病はＮＥＣであり、被験体は新生児または未熟で出生した幼児である。幾つかの実施形態では、被験体は経腸栄養児または人工栄養児である。
【００７２】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、炎症性腸疾患を有する被験体に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃発癌、または胃または腸の切除後の胃発癌を有する被験体に投与される。
【００７３】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体（ヒトなど）の腸の炎症を低減する。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腸の炎症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの事例では、腸の炎症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減される。幾つかの事例では、腸の炎症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における腸の炎症のレベルに関連している。
【００７４】
＜細胞増殖性疾患＞
本明細書にはさらに、例えば、特定のタイプの癌において細胞増殖性疾患を予防または処置する方法が開示される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腺癌、あるいは腺組織に由来する又は腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌腫の予防または処置に使用される。幾つかの実施形態では、腺癌は、乳頭、肺胞としての、細胞配置の優性パターンの「に従って、または粘液性腺癌としての細胞の特定の生成物に従って分類される。幾つかの事例では、腺癌は、例えば、結腸、腎臓、乳房、頚部、食道、胃、膵臓、前立腺、または肺において観察される。
【００７５】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、結腸癌、例えば、結腸（大腸の最長のパート）の組織における形成される癌などの、腸の癌、あるいは空腸及び／又は回腸などの、腸の別の部分の癌の予防または処置に使用される。幾つかの事例では、結腸癌はまた「結腸直腸癌」とも呼ばれる。幾つかの事例では、最も一般的なタイプの結腸癌は、結腸腺癌である。
【００７６】
幾つかの場合では、癌進行は、ステージ、または身体中の癌の範囲を特徴とする。ステージ分類は、通常、腫瘍のサイズ、リンパ節における癌の存在、および原発性癌の部位以外の部位における癌の存在に基づいている。結腸癌のステージは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、およびステージＩＶを含む。幾つかの実施形態では、結腸腺癌はあらゆるステージから生じる。他の実施形態では、結腸腺癌は、ステージＩの癌、ステージＩＩの癌またはステージＩＩＩの癌である。
【００７７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの癌を有する被験体に投与される。幾つかの事例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩの結腸腺癌を有する被験体に投与される。
【００７８】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍量を減少させる。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍量（結腸腫瘍量など）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。幾つかの事例では、腫瘍量は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少させられる。幾つかの事例では、腫瘍量のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における腫瘍量のレベルに関連している。
【００７９】
幾つかの事例では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍のサイズ及び／又は量を縮小する。幾つかの場合では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズ及び／又は量（結腸腫瘍など）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上縮小する。幾つかの事例では、腫瘍サイズは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％縮小される。幾つかの事例では、腫瘍サイズは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の腫瘍サイズに関連している。
【００８０】
追加の実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体における腫瘍による悪液質の効果を低減する。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の悪液質（結腸腫瘍などが原因）の効果を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減する。幾つかの事例では、悪液質の効果は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減される。幾つかの事例では、悪液質の効果は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の悪液質の効果に関連している。
【００８１】
他の実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腫瘍を有する被験体の生存率を増加させる。幾つかの場合では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍（結腸癌など）を有する被験体の生存率を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上増加させる。幾つかの事例では、生存率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％増加する。幾つかの事例では、生存率は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の生存率に関連している。
【００８２】
＜化合物＞
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである。
【００８３】
一態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【００８４】
【化５】
2018532772.tif 000006
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
Ｂ１は、ＣＲＢ、ＣＲ４、またはＮであり；
Ｂ２は、ＣＲＢ、ＣＲ４、またはＮであり；
Ｂ３は、ＣＲＢ、ＣＲ４、またはＮであり；
Ｂ４は、ＣＲＢであり；
またはＢ１、Ｂ２、Ｂ３、またはＢ５の少なくとも１つがＮである場合、Ｂ４はＮであり；
Ｂ５は、ＣＲＢまたはＮであり；
但し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５の少なくとも１つがＮであることを前提とし；
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
環Ａは、単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり；
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され；
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは、１、２、３、または４であり；
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり；
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、二重結合を形成し；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【００８５】
【化６】
2018532772.tif 000007
であり；
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され；
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；
Ｘ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり；
Ｌ２は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
環Ｃは、単環式炭素環、二環式炭素環、単環式Ｎ含有複素環、または二環式複素環であり；
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
または同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４である。
【００８６】
実施形態のいずれか及びすべてに関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択される。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３から独立して選択される。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、またはＤから独立して選択される。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈである。
【００８７】
幾つかの実施形態では、Ｂ１はＣＲＢであり；Ｂ２はＣＲ４であり；Ｂ３はＣＲＢであり；Ｂ４はＣＲＢであり；Ｂ５はＮである。
【００８８】
幾つかの実施形態では、Ｂ１はＣＲＢであり；Ｂ２はＣＲ４であり；Ｂ３はＮであり；Ｂ４はＣＲＢであり；Ｂ５はＣＲＢである。
【００８９】
幾つかの実施形態では、Ｂ１はＮである。Ｂ２はＣＲ４であり；Ｂ３はＣＲＢであり；Ｂ４はＣＲＢであり；Ｂ５はＣＲＢである。
【００９０】
幾つかの実施形態では、
【００９１】
【化７】
2018532772.tif 000008
は、
【００９２】
【化８】
2018532772.tif 000009
である。
幾つかの実施形態では、環Ａは、フェニルまたは単環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００９３】
幾つかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【００９４】
幾つかの実施形態では、
【００９５】
【化９】
2018532772.tif 000010
は、
【００９６】
【化１０】
2018532772.tif 000011
である。
【００９７】
幾つかの実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択される、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００９８】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【００９９】
【化１１】
2018532772.tif 000012
である。
【０１００】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【０１０１】
【化１２】
2018532772.tif 000013
である。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子、および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、環Ａは、０−４のＮ原子、および１つのＯまたはＳの原子を含有している単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンから選択される、単環式６員ヘテロアリーレンである。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、
【０１０６】
【化１３】
2018532772.tif 000014
は、
【０１０７】
【化１４】
2018532772.tif 000015
である。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される、単環式５員ヘテロアリーレンである。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、
【０１１０】
【化１５】
2018532772.tif 000016
は、
【０１１１】
【化１６】
2018532772.tif 000017
である。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；Ｘ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり；Ｌ２は、存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−  −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、環Ａは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している、単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、
【０１１７】
【化１７】
2018532772.tif 000018
は、
【０１１８】
【化１８】
2018532772.tif 000019
である。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有し：
【０１２０】
【化１９】
2018532772.tif 000020
式中、
環Ａは、１−４のＮ原子を含有している単環式複素環である。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子を含有している単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、
【０１２３】
【化２０】
2018532772.tif 000021
は、構造：
【０１２４】
【化２１】
2018532772.tif 000022
を有する１−４のＮ原子を含有している、単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している、単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、
【０１２７】
【化２２】
2018532772.tif 000023
は、
【０１２８】
【化２３】
2018532772.tif 000024
であり、式中、ｔは、１、２、または３であり；
ｕは１、２、または３である。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、
【０１３０】
【化２４】
2018532772.tif 000025
は、
【０１３１】
【化２５】
2018532772.tif 000026
である。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、
【０１３３】
【化２６】
2018532772.tif 000027
は、
【０１３４】
【化２７】
2018532772.tif 000028
である。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、環Ａは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、およびε−ラクタムから選択される環に１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１３６】
幾つかの実施形態では、環Ａは、縮合二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１３７】
幾つかの実施形態では、
【０１３８】
【化２８】
2018532772.tif 000029
は、
【０１３９】
【化２９】
2018532772.tif 000030
である架橋二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１４０】
幾つかの実施形態では、
【０１４１】
【化３０】
2018532772.tif 000031
は、
【０１４２】
【化３１】
2018532772.tif 000032
であるスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；Ｘ１は、存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり；Ｌ２は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；Ｘ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ２は、存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、単環式炭素環または二環式炭素環である。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式炭素環である。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、インダニル、インデニル、およびナフチルから選択される二環式炭素環である。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、単環式複素環または二環式複素環である。
【０１５０】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、およびアクリジニルから選択される、単環式複素環または二環式複素環である。
【０１５１】
幾つかの実施形態では、
【０１５２】
【化３２】
2018532772.tif 000033
は、
【０１５３】
【化３３】
2018532772.tif 000034
である。
【０１５４】
幾つかの実施形態では、
【０１５５】
【化３４】
2018532772.tif 000035
は、
【０１５６】
【化３５】
2018532772.tif 000036
である。
【０１５７】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式６員ヘテロアリールである。
【０１５９】
幾つかの実施形態では、
【０１６０】
【化３６】
2018532772.tif 000037
は、
【０１６１】
【化３７】
2018532772.tif 000038
である。
【０１６２】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、１−４のＮ原子、０または１つのＯまたはＳの原子を含有している、単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールである。
【０１６３】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０１６４】
幾つかの実施形態では、
【０１６５】
【化３８】
2018532772.tif 000039
は、
【０１６６】
【化３９】
2018532772.tif 000040
である。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択される、単環式複素環である。
【０１６８】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１６９】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、
【０１７１】
【化４０】
2018532772.tif 000041
は、
【０１７２】
【化４１】
2018532772.tif 000042
である。
【０１７３】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有し：
【０１７４】
【化４２】
2018532772.tif 000043
式中、
環Ｃは、５員のＮ含有ヘテロアリール、またはＮ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１７５】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、１−４のＮ原子を含有している５員のＮ含有ヘテロアリールである。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、
【０１７７】
【化４３】
2018532772.tif 000044
は、構造：
【０１７８】
【化４４】
2018532772.tif 000045
を有する１−４のＮ原子を含有している単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０１７９】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１８０】
幾つかの実施形態では、
【０１８１】
【化４５】
2018532772.tif 000046
は、
【０１８２】
【化４６】
2018532772.tif 000047
であり、式中、ｔは、１、２、または３であり；
ｕは、１、２、または３である。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、
【０１８４】
【化４７】
2018532772.tif 000048
は、
【０１８５】
【化４８】
2018532772.tif 000049
である。
【０１８６】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、およびε−ラクタムから選択される環に１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１８７】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、縮合二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、
【０１８９】
【化４９】
2018532772.tif 000050
は、
【０１９０】
【化５０】
2018532772.tif 000051
である架橋二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１９１】
幾つかの実施形態では、
【０１９２】
【化５１】
2018532772.tif 000052
は、
【０１９３】
【化５２】
2018532772.tif 000053
であるスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１９４】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０１９５】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【０１９６】
【化５３】
2018532772.tif 000054
およびアダマンチルから選択される。
【０１９７】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、および置換または非置換のフェニルから選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、またはネオヘキシルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０１９８】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、および置換または非置換のフェニルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、
【０１９９】
【化５４】
2018532772.tif 000055
である。
【０２００】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、
【０２０１】
【化５５】
2018532772.tif 000056
である。
【０２０２】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、
【０２０３】
【化５６】
2018532772.tif 000057
である。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、
【０２０５】
【化５７】
2018532772.tif 000058
である。
【０２０６】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり；Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｙは、
【０２０７】
【化５８】
2018532772.tif 000059
である。
【０２０８】
別の態様において、本明細書には、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が記載され：
【０２０９】
【化５９】
2018532772.tif 000060
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
環Ａは、単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり；
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
環Ｂは、５員ヘテロアリーレン、二環式炭素環または二環式複素環であり；
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され；
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは、１、２、３、または４であり；
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４は、存在しないか、または−Ｌ３−Ｙであり；
Ｌ３は、存在しないか、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり；
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、二重結合を形成し；
またはＲ５とＲ７は、介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【０２１０】
【化６０】
2018532772.tif 000061
であり；
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され；
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；
Ｘ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり；
Ｌ２は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
環Ｃは、単環式炭素環、二環式炭素環、単環式Ｎ含有複素環、または二環式複素環であり；
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
または同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４である。
【０２１１】
幾つかの実施形態では、環Ｂは、１−４のＮ原子、０または１つのＯまたはＳの原子を含有している５員ヘテロアリーレンである。
【０２１２】
幾つかの実施形態では、環Ｂは、０−４のＮ原子、１つのＯまたはＳの原子を含有している単環式５員ヘテロアリーレンである。
【０２１３】
幾つかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される、５員ヘテロアリーレンである。
【０２１４】
幾つかの実施形態では、
【０２１５】
【化６１】
2018532772.tif 000062
は、
【０２１６】
【化６２】
2018532772.tif 000063
である。
【０２１７】
幾つかの実施形態では、環Ｂは、二環式炭素環または二環式複素環である。
【０２１８】
幾つかの実施形態では、環Ｂは、二環式炭素環または８、９または１０員の二環式複素環である。
【０２１９】
幾つかの実施形態では、環Ｂは、インダニル、インデニル、またはナフチルである二環式炭素環である。
【０２２０】
幾つかの実施形態では、環Ｂは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、、またはプリニルである、８、９または１０員の二環式複素環である。
【０２２１】
幾つかの実施形態では、環Ｂは、環に少なくとも１つのＮ原子を有する８、９または１０員の二環式複素環である。幾つかの実施形態では、環Ｂは、環に少なくとも１つのＮ原子を有する８員二環式複素環である。幾つかの実施形態では、環Ｂは、環に少なくとも１つのＮ原子を有する９員二環式複素環である。幾つかの実施形態では、環Ｂは、環に少なくとも１つのＮ原子を有する１０員二環式複素環である。
【０２２２】
幾つかの実施形態では、
【０２２３】
【化６３】
2018532772.tif 000064
は、
【０２２４】
【化６４】
2018532772.tif 000065
である。
【０２２５】
幾つかの実施形態では、
【０２２６】
【化６５】
2018532772.tif 000066
は、
【０２２７】
【化６６】
2018532772.tif 000067
である。
【０２２８】
幾つかの実施形態では、
【０２２９】
【化６７】
2018532772.tif 000068
は、
【０２３０】
【化６８】
2018532772.tif 000069
である。
【０２３１】
幾つかの実施形態では、環Ｂは、環に少なくとも１つのＮ原子を有する１０員二環式複素環である。
【０２３２】
幾つかの実施形態では、
【０２３３】
【化６９】
2018532772.tif 000070
は、
【０２３４】
【化７０】
2018532772.tif 000071
である。幾つかの実施形態では、
【０２３５】
【化７１】
2018532772.tif 000072
は、
【０２３６】
【化７２】
2018532772.tif 000073
である。
【０２３７】
幾つかの実施形態では、
【０２３８】
【化７３】
2018532772.tif 000074
は、
【０２３９】
【化７４】
2018532772.tif 000075
である。幾つかの実施形態では、
【０２４０】
【化７５】
2018532772.tif 000076
は、
【０２４１】
【化７６】
2018532772.tif 000077
である。
【０２４２】
幾つかの実施形態では、
【０２４３】
【化７７】
2018532772.tif 000078
は、
【０２４４】
【化７８】
2018532772.tif 000079
である。幾つかの実施形態では、
【０２４５】
【化７９】
2018532772.tif 000080
は、
【０２４６】
【化８０】
2018532772.tif 000081
である。
【０２４７】
幾つかの実施形態では、環Ａは、フェニルまたは単環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２４８】
幾つかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【０２４９】
幾つかの実施形態では、
【０２５０】
【化８１】
2018532772.tif 000082
は、
【０２５１】
【化８２】
2018532772.tif 000083
である。
【０２５２】
幾つかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有する：
【０２５３】
【化８３】
2018532772.tif 000084
幾つかの実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２５４】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【０２５５】
【化８４】
2018532772.tif 000085
である。幾つかの実施形態では、環Ａは、
【０２５６】
【化８５】
2018532772.tif 000086
である。
【０２５７】
幾つかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子、および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している、単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである。
【０２５８】
幾つかの実施形態では、環Ａは、０−４のＮ原子、および１つのＯまたはＳの原子を含有している、単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである。
【０２５９】
幾つかの実施形態では、環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンから選択される、単環式６員ヘテロアリーレンである。
【０２６０】
幾つかの実施形態では、
【０２６１】
【化８６】
2018532772.tif 000087
は、
【０２６２】
【化８７】
2018532772.tif 000088
である。
【０２６３】
幾つかの実施形態では、環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される、単環式５員ヘテロアリーレンである。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、
【０２６５】
【化８８】
2018532772.tif 000089
は、
【０２６６】
【化８９】
2018532772.tif 000090
である。
【０２６７】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；Ｘ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり；Ｌ２は、存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０２６８】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−  −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。
【０２６９】
幾つかの実施形態では、環Ａは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２７０】
幾つかの実施形態では、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している、単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２７１】
幾つかの実施形態では、
【０２７２】
【化９０】
2018532772.tif 000091
は、
【０２７３】
【化９１】
2018532772.tif 000092
である。
【０２７４】
幾つかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有し：
【０２７５】
【化９２】
2018532772.tif 000093
式中、
環Ａは、１−４のＮ原子を含有している単環式複素環である。
【０２７６】
幾つかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子を含有している単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０２７７】
幾つかの実施形態では、
【０２７８】
【化９３】
2018532772.tif 000094
は、構造：
【０２７９】
【化９４】
2018532772.tif 000095
を有する１−４のＮ原子を含有している単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０２８０】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している、単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２８１】
幾つかの実施形態では、
【０２８２】
【化９５】
2018532772.tif 000096
は、
【０２８３】
【化９６】
2018532772.tif 000097
であり、式中、ｔは、１、２、または３であり；
ｕは、１、２、または３である。
【０２８４】
幾つかの実施形態では、
【０２８５】
【化９７】
2018532772.tif 000098
は、
【０２８６】
【化９８】
2018532772.tif 000099
である。
【０２８７】
幾つかの実施形態において、
【０２８８】
【化９９】
2018532772.tif 000100
は、
【０２８９】
【化１００】
2018532772.tif 000101
である。
【０２９０】
幾つかの実施形態では、環Ａは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、およびε−ラクタムから選択される環に１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２９１】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、縮合二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２９２】
幾つかの実施形態では、
【０２９３】
【化１０１】
2018532772.tif 000102
は、
【０２９４】
【化１０２】
2018532772.tif 000103
である架橋二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２９５】
幾つかの実施形態では、
【０２９６】
【化１０３】
2018532772.tif 000104
は、
【０２９７】
【化１０４】
2018532772.tif 000105
であるスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２９８】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；Ｘ１は、存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり；Ｌ２は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０２９９】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；Ｘ１は、存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ２は、存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０３００】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、単環式炭素環または二環式炭素環である。
【０３０１】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式炭素環である。
【０３０２】
幾つかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。
【０３０３】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、インダニル、インデニル、およびナフチルから選択される二環式炭素環である。
【０３０４】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、単環式複素環、または二環式複素環である。
【０３０５】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、およびアクリジニルから選択される、単環式複素環、または二環式複素環である。
【０３０６】
幾つかの実施形態では、
【０３０７】
【化１０５】
2018532772.tif 000106
は、
【０３０８】
【化１０６】
2018532772.tif 000107
である。
【０３０９】
幾つかの実施形態では、
【０３１０】
【化１０７】
2018532772.tif 000108
は、
【０３１１】
【化１０８】
2018532772.tif 000109
である。
【０３１２】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。
【０３１３】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式６員ヘテロアリールである。
【０３１４】
幾つかの実施形態では、
【０３１５】
【化１０９】
2018532772.tif 000110
は、
【０３１６】
【化１１０】
2018532772.tif 000111
である。
【０３１７】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、１−４のＮ原子、０または１つのＯまたはＳの原子を含有している、単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールである。
【０３１８】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０３１９】
幾つかの実施形態では、
【０３２０】
【化１１１】
2018532772.tif 000112
は、
【０３２１】
【化１１２】
2018532772.tif 000113
である。
【０３２２】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択される、単環式複素環である。
【０３２３】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３２４】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３２５】
幾つかの実施形態では、
【０３２６】
【化１１３】
2018532772.tif 000114
は、
【０３２７】
【化１１４】
2018532772.tif 000115
である。
【０３２８】
幾つかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有し：
【０３２９】
【化１１５】
2018532772.tif 000116
式中、
環Ｃは、５員Ｎ含有ヘテロアリール、またはＮ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３３０】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、１−４のＮ原子を含有している５員Ｎ含有ヘテロアリールである。
【０３３１】
幾つかの実施形態では、
【０３３２】
【化１１６】
2018532772.tif 000117
は、構造：
【０３３３】
【化１１７】
2018532772.tif 000118
を有する１−４のＮ原子を含有している単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０３３４】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３３５】
幾つかの実施形態では、
【０３３６】
【化１１８】
2018532772.tif 000119
は、
【０３３７】
【化１１９】
2018532772.tif 000120
であり、式中、ｔは、１、２、または３であり；
ｕは、１、２、または３である。
【０３３８】
幾つかの実施形態では、
【０３３９】
【化１２０】
2018532772.tif 000121
は、
【０３４０】
【化１２１】
2018532772.tif 000122
である。
【０３４１】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、およびε−ラクタムから選択される環に１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３４２】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、縮合二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３４３】
幾つかの実施形態では、
【０３４４】
【化１２２】
2018532772.tif 000123
は、
【０３４５】
【化１２３】
2018532772.tif 000124
である架橋二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、
【０３４７】
【化１２４】
2018532772.tif 000125
は、
【０３４８】
【化１２５】
2018532772.tif 000126
である、スピロ二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【０３５１】
【化１２６】
2018532772.tif 000127
およびアダマンチルから選択される。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル
【０３５３】
【化１２７】
2018532772.tif 000128
およびアダマンチルから選択される。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、および置換または非置換のフェニルから選択される。
【０３５５】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、またはネオヘキシルから選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０３５６】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、および置換または非置換のフェニルから選択される。
【０３５７】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０３５８】
【化１２８】
2018532772.tif 000129
である。
【０３５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０３６０】
【化１２９】
2018532772.tif 000130
である。
【０３６１】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０３６２】
【化１３０】
2018532772.tif 000131
である。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【０３６４】
【化１３１】
2018532772.tif 000132
である。
【０３６５】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり；Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｙは、
【０３６６】
【化１３２】
2018532772.tif 000133
である。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３６８】
幾つかの実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換の複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。
【０３６９】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、またはネオヘキシルからされる。幾つかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。
【０３７０】
様々な変数について上に記載された基のいずれの組み合わせも本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０３７１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、表１および表２に記載される化合物を含む。
【０３７２】
【表１−１】
2018532772.tif 000134
【０３７３】
【表１−２】
2018532772.tif 000135
【０３７４】
【表１−３】
2018532772.tif 000136
【０３７５】
【表１−４】
2018532772.tif 000137
【０３７６】
【表１−５】
2018532772.tif 000138
【０３７７】
【表１−６】
2018532772.tif 000139
【０３７８】
【表１−７】
2018532772.tif 000140
【０３７９】
【表１−８】
2018532772.tif 000141
【０３８０】
【表１−９】
2018532772.tif 000142
【０３８１】
【表１−１０】
2018532772.tif 000143
【０３８２】
【表１−１１】
2018532772.tif 000144
【０３８３】
【表１−１２】
2018532772.tif 000145
【０３８４】
【表１−１３】
2018532772.tif 000146
【０３８５】
【表２−１】
2018532772.tif 000147
【０３８６】
【表２−２】
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【０３８７】
【表２−３】
2018532772.tif 000149
【０３８８】
【表２−４】
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【０３８９】
【表２−５】
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【０３９０】
【表２−６】
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【０３９１】
【表２−７】
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【０３９２】
【表２−８】
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【０３９３】
【表２−９】
2018532772.tif 000155
【０３９４】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書で開示されるものとして考慮される。
【０３９５】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの物質に言及し、これは、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒であり、すなわち、その物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与される。
【０３９６】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２。薬学的な塩は、典型的に、非イオン種より可溶性であり、胃液および腸液中ではより急速に可溶性であり、それ故、固体剤形に有用である。さらに、それらの溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。また、塩成形分子が中性形態と平衡状態となり得るため、生体膜を通る通路は調節することができる。
【０３９７】
幾つかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な酸付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることによって得られる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（即ち遊離塩基形態）は、塩基性であり、有機酸または無機酸と反応する。無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸を含む。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；珪皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；およびウンデシレン酸を含む。
【０３９８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩として調製される。
【０３９９】
幾つかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な塩基付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることによって得られる。
【０４００】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は酸性であり、塩基と共に反応される。そのような状況では、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと交換される。幾つかの場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と調和する（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｗｉｔｈ）。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸で塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩またはアンモニウム塩として調製される。
【０４０１】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されるべきである。幾つかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離する又は精製するプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、あるいは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。さらに、本明細書に提供される化合物は、随意に、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。
【０４０２】
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切であれば）、結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩の使用の他に、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用も含む。
【０４０３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）上の部位は、様々な代謝反応に対して感受性である。有機ラジカル上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小するか、最小限にするか、または排除する。具体的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させるか又は排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０４０４】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、又は別の他の手段により標識化される。手段には、発色団又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発行標識が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０５】
本明細書に記載の化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が、自然に大抵見つかる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を備える原子により置換されるという事実が無ければ、この化合物は本明細書に提示の様々な式及び構造において列挙されたものと同じである。本発明の化合物に取り込むことが出来る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び／又は基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つ以上の水素原子は、重水素と交換される。
【０４０６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、ＲまたはＳの構成いずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体の他に、それらの適切な混合物も含む。
【０４０７】
望まれれば、立体選択合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、個々の立体異性体が得られる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態では、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分割の技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、又はジアステレオマー塩の形成により、及び、再結晶、又はクロマトグラフィー、或いはそれらの任意の組み合わせにより実行される。文献「Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ，  １９８１」を参照。幾つかの実施形態では、立体異性体は立体選択合成によって得られる。
【０４０８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。プロドラッグは、幾つかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、トランスポーターに対する基質であり得る。さらに又は代替的に、プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において溶解度が改善されている。幾つかの実施形態では、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大される。プロドラッグの限定しない例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性物質（ａｃｔｉｖｅ  ｅｎｔｉｔｙ）を提供するために代謝的に加水分解される、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を明らかにする酸基に結合された、短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態では、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０４０９】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、各々参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。幾つかの実施形態では、プロドラッグを形成するために、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基が使用され、ここで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグであり、ここで、ヒドロキシルは、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。幾つかの実施形態では、カルボキシル基を使用して、エステルまたはアミド（即ちプロドラッグ）を提供し、これは、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０４１０】
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に明記されるように本明細書に記載される化合物が生成される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。幾つかの場合では、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。
【０４１１】
追加の又はさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その後、所望の治療効果を含む所望の効力を生成するために使用される代謝物質を生成する必要がある生物体への投与で代謝される。
【０４１２】
本明細書開示の化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝物は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【０４１３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、消化管からの吸収後に、ＦＸＲアゴニスト活性を大幅に低減した代謝物へと急速に代謝される。
【０４１４】
追加の又は更なる実施形態では、化合物は、血漿において急速に代謝される。
【０４１５】
追加の又は更なる実施形態では、化合物は、腸によって急速に代謝される。
【０４１６】
追加の又は更なる実施形態では、化合物は、肝臓によって急速に代謝される。
化合物の合成
【０４１７】
本明細書に記載される化合物は、標準の合成技術を使用して、または本明細書に記載された方法と組み合わせて当該技術分野において既知の方法を使用して合成される。
【０４１８】
特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。
【０４１９】
例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．に記載される技術などの、標準の有機化学技術を使用して、化合物が調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変更の他に、異なる化学試薬および他の反応条件などの、本明細書に記載される合成変換のための代替的な反応条件が利用されてもよい。出発物質は、商用源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０４２０】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、又はその調製を記載する記事への言及を提供する、適切な参考図書及び論文は、例えば、次のものを含む：“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、更なる適切な参考図書と論文は、例えば、次のものを含む：Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉ��  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓ。
【０４２１】
本明細書に記載される化合物は、以下の模式図１−６に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０４２２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図１で概説されるように調製される。
【０４２３】
【化１３３】
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【０４２４】
模式図１では、環ＡおよびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｂ１、Ｂ３、およびＢ５は、各々独立して−ＣＨまたはＮである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｃは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【０４２５】
模式図１に示されるように、化合物Ｉ−３は、幾つかの実施形態においてアミンＩ−１から調製され得る。幾つかの実施形態では、塩化アシルＩ−２でのアミンＩ−１のアシル化は、化合物Ｉ−３をもたらす。適切なアシル化条件は、限定されないが、適切な時間および適温での、ＤＣＭまたはＡＣＮなどの溶媒中のＴＥＡまたはピリジンなどの塩基の使用を含む。幾つかの実施形態では、適切な時間および温度は、約１２時間および約０℃から室温までである。他の適切な条件は、ＤＭＡＰの追加を含む。幾つかの実施形態では、化合物Ｉ−５は、アクリル酸塩Ｉ−４との臭化物Ｉ−３のパラジウム触媒性のＨｅｃｋクロスカップリングから調製される。パラジウム触媒性のクロスカップリングのための適切な条件は、適切な時間にわたり適温での適切な塩基および溶媒を有する、Ｐｄ（ＰＰｈ２）２Ｃｌ２などの適切なパラジウム源を含む。幾つかの事例では、適切な塩基はＮａＯＡｃである。幾つかの事例では、適切な溶媒はＤＭＦである。幾つかの事例では、適温は約１２０℃である。幾つかの事例では、適切な反応時間は、約５時間から約９時間である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉ−７は、適切な時間にわたり適温で、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な塩基および適切な溶媒を有する、臭化ベンジルＩ−６でのＩ−５のＮアルキル化から調製される。幾つかの実施形態では、適切な塩基はＮａＨである。幾つかの実施形態では、化合物Ｉ−５は、臭化ベンジルＩ−６を加える前に、約０．５時間などの適切な時間にわたり、適切な塩基で前処理される。幾つかの実施形態では、適切な時間および温度は、約１２時間および約０℃から室温までである。幾つかの実施形態では、化合物Ｉ−９は、ボロン酸Ｉ−８との臭化物Ｉ−７のパラジウム触媒性のクロスカップリングから調製される。クロスカップリングのための適切なパラジウム触媒は、限定されないが、適切な時間にわたり適温での塩基を有する、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。幾つかの実施形態では、適切な塩基はＣｓＦまたはＣｓ２ＣＯ３である。幾つかの実施形態では、適温は約９０℃である。幾つかの実施形態では、適切な時間は約５時間である。
【０４２６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図２で概説されるように調製される。
【０４２７】
【化１３４】
2018532772.tif 000157
【０４２８】
模式図２では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は
【０４２９】
【化１３５】
2018532772.tif 000158
である。幾つかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｃは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【０４３０】
幾つかの実施形態では、化合物ＩＩ−３は、ボロン酸ＩＩ−２との臭化物ＩＩ−１のパラジウム触媒性のクロスカップリングから調製される。クロスカップリングのための適切なパラジウム触媒は、限定されないが、適切な時間にわたり適温での適切な塩基を有する、ＰｈＭｅ、ｉＰｒ−ＯＨ、Ｈ２Ｏ、又はそれらの混合物などの、適切な溶媒中に適切なリガンドを有するＰｄ（ＯＡｃ）２を含む。幾つかの実施形態では、適切なリガンドはＳ−Ｐｈｏｓである。幾つかの実施形態では、適切な塩基はＫ３ＰＯ４である。幾つかの実施形態では、適温はｒｔである。幾つかの実施形態では、適切な時間は約３時間である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉ−５は、アルデヒドＩＩ−３およびアミンＩＩ−４を還元的アミノ化条件下でさらすことから得られる。いくつかの実施形態において、適切な時間にわたり適温でのＡｃＯＨおよびＤＣＥにおけるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの、適切な還元条件下でアルデヒドＩＩ−３およびアミンＩＩ−４の処理は、アミンＩＩ−５をもたらす。幾つかの実施形態では、適温および適切な時間は、室温および約１６時間である。他の適切な還元剤はＮａＢＨ３ＣＮを含み、これは、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒と共に十分に使用され得る。幾つかの実施形態では、塩化アシルＩ−２でのアミノＩＩ−５のアシル化は、化合物ＩＩ−６をもたらす。適切なアシル化条件は、限定されないが、約１．５時間にわたり約０℃などの、適切な時間および適温での、ＤＣＭなどの適切な溶媒中のＴＥＡまたはピリジンなどの適切な塩基の使用を含む。幾つかの実施形態では、ＩＩ−７は、アクリル酸塩Ｉ−４との臭化物ＩＩ−６のパラジウム触媒性のＨｅｃｋ反応から調製される。パラジウム触媒性のＨｅｃｋ反応のための適切な条件は、適切な時間にわたり適温で適切な塩基および溶媒を有する、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰ（ｏ−トリル）３などを含む。幾つかの実施形態では、Ｐｄ２ｄｂａ３がＰｄ（ＯＡｃ）２の代わりに使用される。幾つかの事例では、適切な塩基はＴＥＡである。幾つかの事例では、適切な溶媒はＤＭＦである。幾つかの事例では、適温は約８０℃である。幾つかの事例では、適切な反応時間は約１．５時間である。
【０４３１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図３で概説されるように調製される。
【０４３２】
【化１３６】
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【０４３３】
模式図３では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒｃは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【０４３４】
幾つかの実施形態では、化合物ＩＩＩ−３は、アルデヒドＩＩＩ−２およびアミンＩＩＩ−１を還元的アミノ化条件下でさらすことから得られる。いくつかの実施形態において、適切な還元条件下でのアルデヒドＩＩＩ−２およびアミンＩＩＩ−１の処理は、適切な時間にわたり適温で、ＡｃＯＨ及び／又はＤＣＥなどの適切な溶媒におけるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤の使用を含み、アミンＩＩＩ−３をもたらす。幾つかの実施形態では、適温および適切な時間は、室温および約０．５時間から約６時間までである。幾つかの実施形態では、塩化アシルＩ−２でのアミノＩＩＩ−３のアシル化は、化合物ＩＩＩ−４をもたらす。適切なアシル化条件は、限定されないが、約１．５時間にわたり約０℃、続いて約２時間から約６時間にわたりｒｔなどの、適切な時間および適温での、ＤＣＭなどの適切な溶媒中のＴＥＡまたはピリジンなどの塩基の使用を含む。
【０４３５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模式図４に概説されるように調製される。
【０４３６】
【化１３７】
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【０４３７】
模式図４では、環ＡおよびＣは、本明細書に記載される通りである。幾つかの実施形態では、ｐは２であり、Ｒｃはそれぞれ、メチルなどの、ＯＲ１０および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＢｒまたはＣｌである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はＩである。幾つかの実施形態において、Ｘ２は、Ｂｒなどのハロである。幾つかの実施形態では、Ｘ２はＯＭｓである。
【０４３８】
幾つかの実施形態では、ボロン酸エステルＩＶ−１は、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化物ＩＶ−２と反応させられ、ＩＶ−３が提供される。幾つかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間の間および適温での適切な溶媒とともに、１ＭのＮａ２ＣＯ３などの適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。幾つかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。幾つかの実施形態では、適切な時間および適温は、約５０℃での約２．５時間である。幾つかの実施形態では、ＩＶ−３は、適切なパラジウム触媒性の水素化条件下にさらされ、その後、適切な酸性条件下で処理されて、シクロヘキサノンＩＶ−４がもたらされる。幾つかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性の水素化条件は、適温での適切な時間にわたり、ＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒中の水素（１気圧）を有する１０％のＰｄ／Ｃを含む。幾つかの実施形態では、適切な時間は、室温での約４．５時間である。幾つかの実施形態では、適切な酸性条件は、適温での適切な時間にわたり水およびトルエン中にギ酸を含む。幾つかの実施形態では、適温での適切な時間は、約１２０℃での約４時間である。幾つかの実施形態では、ＩＶ−４は、適切な一炭素ホモログ反応条件下で反応させられ、ＩＶ−５がもたらされる。幾つかの実施形態では、適切な一炭素ホモログ反応条件は、シクロヘキサノンＩＶ−４の付加前に、適温で適切な時間にわたり適切な溶媒を用いて、ＮａＨＭＤＳなどの適切な塩基で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド［Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＣＨ３  Ｃｌ−］を予め処理することを含む。幾つかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。幾つかの実施形態では、適温での適切な時間は、約０℃での約３０分である。幾つかの実施形態では、ＩＶ−４が加えられた後、反応は、約０℃でさらに３０分間継続される。幾つかの実施形態では、ＩＶ−５は、その後、適切な酸性条件下にさらされ、シスおよびトランスのアルデヒドＩＶ−６の混合物が提供される。幾つかの実施形態では、適切な酸性条件は、約２時間にわたり約１２０℃で水／トルエン中にギ酸を含む。幾つかの実施形態では、アルデヒドＩＶ−６を適切な塩基条件下でさらにさらすことで、大半がトランスのアルデヒドＩＶ−６をもたらす。幾つかの実施形態では、適切な塩基条件は、適温での適切な時間にわたり、ＥｔＯＨおよびＰｈＭｅなどの適切な混合溶媒中にＮａＯＨを含む。幾つかの実施形態では、適温での適切な時間は、室温での約５．５時間である。幾つかの実施形態では、結晶化またはクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、純粋なトランスアルデヒドＩＶ−６が提供される。いくつかの実施形態において、ＩＶ−６は、模式図２および３などにおいて、本明細書に記載される化学を使用して本明細書に開示される化合物を調製するために、使用される。
【０４３９】
幾つかの実施形態では、ＩＶ−６は、適切な２工程の反応配列下でさらされ、ＩＶ−７をもたらす。幾つかの実施形態では、ＩＶ−６は、適切な還元条件でさらされ、中間のアルコールをもたらす。幾つかの実施形態では、適切な還元条件は、適温での適切な時間にわたり、ＥｔＯＨなどの適切な混合溶媒中にＮａＢＨ４を含む。幾つかの実施形態では、適切な時間は約２時間である。幾つかの実施形態では、適温は約０℃である。いくつかの実施形態において、中間のアルコールは、適切な臭素化条件下でさらされ、ＩＶ−７をもたらし、ここでＸ２は臭素である。いくつかの実施形態において、適切な臭素化条件は、約０℃などの適切な温度で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でのＰＰｈ３での処理、その後、適切な時間および温度での適切な臭素化剤の追加を含む。幾つかの実施形態において、適切な臭素化剤はＮＢＳ又はＣＢｒ４である。幾つかの実施形態では、適切な時間および温度は、約３時間および約０℃から室温までである。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、中間のアルコールは、適切な条件下でさらされ、ＩＶ−７をもたらし、ここでＸ２はＯＭｓである。いくつかの実施形態において、適切な条件は、約０℃などの適切な温度で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でのＥｔ３Ｎなどの塩基での処理、その後、適切な時間および温度でのＭｓＣｌの追加を含む。幾つかの実施形態では、適切な時間および温度は、約１時間および約０℃である。
【０４４１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模式図５に概説されるように調製される。
【０４４２】
【化１３８】
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【０４４３】
模式図５では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。幾つかの実施形態では、ｐは２であり、Ｒｃはそれぞれ、メチルなどの、−ＯＲ１０および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｘ３は、ブロモまたはヨードなどのハロである。幾つかの実施形態では、Ｘ３はブロモである。幾つかの実施形態において、Ｘ４は、ブロモまたはクロロなどのハロである。幾つかの実施形態では、Ｘ４はブロモである。幾つかの実施形態では、Ｘ４はクロロである。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、Ｖ−３は、適切なパラジウム触媒反応条件下でのボロン酸Ｖ−Ｉおよびハロゲン化物Ｖ−２を反応させることにより調製される。幾つかの実施形態において、適切なパラジウム触媒反応条件は、限定されないが、適切な時間にわたり適温で適切な塩基を有する、ＤＭＦなどの適切な溶媒中にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。幾つかの実施形態では、適切な塩基は２ＭのＮａ２ＣＯ３である。幾つかの実施形態では、適温は室温である。幾つかの実施形態では、適切な時間は約２時間である。
【０４４５】
幾つかの実施形態では、Ｖ−３は、適切な２工程の反応配列下でさらされ、Ｖ−４をもたらす。幾つかの実施形態では、Ｖ−３は、適切な還元条件でさらされ、中間のアルコールをもたらす。幾つかの実施形態では、適切な還元条件は、適温での適切な時間にわたり、ＭｅＯＨなどの適切な混合溶媒中にＮａＢＨ４を含む。幾つかの実施形態では、適温での適切な時間は、約０℃で約１時間、次いで室温で約１時間である。いくつかの実施形態において、中間のアルコールは、適切な塩素化条件下でさらされ、ＩＶ−４をもたらし、ここでＸ４はクロロである。いくつかの実施形態において、適切な塩素化条件は、約０℃などの適切な温度で、ＤＣＭなどの適切な溶媒と共にｉＰｒ２ＮＥｔなどの適切な塩基での処理、その後、適切な時間および温度でのＭｓＣｌの追加を含む。幾つかの実施形態では、適切な時間および温度は、約３０分および０℃、次いで一晩および室温である。いくつかの実施形態において、中間のアルコールは、適切な臭素化条件下でさらされ、Ｖ−４をもたらし、ここでＸ２は臭素である。いくつかの実施形態にて、臭素化条件は、適切な時間にわたり室温などの適温で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でのＨＢｒでの処理を含む。幾つかの実施形態では、適切な時間は約０．５時間である。
【０４４６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図６で概説されるように調製される。
【０４４７】
【化１３９】
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【０４４８】
模式図６では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロヘキシルまたはアリールである。幾つかの実施形態において、環Ｂは二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はネオペンチルである。幾つかの実施形態では、ｐは２であり、Ｒｃはそれぞれ、メチルなどの、−ＯＲ１０および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｚ１はアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｚ１はメチル、エチル、又はイソ−プロピルである。幾つかの実施形態では、Ｘ５はハロまたはＯＭｓの何れかである。幾つかの実施形態では、Ｘ５はクロロまたはブロモである。
【０４４９】
幾つかの実施形態では、ＶＩ−３は、ＶＩ−１および酸ＶＩ−２から調製される。幾つかの実施形態において、ＶＩ−２は、０℃などの適温で、ＡＣＮなどの適切な溶媒中でｉＰｒ２ＮＥｔなどの適切な塩基にさらされる。いくつかの実施形態において、ＨＡＴＵなどのカップリング剤が加えられる。いくつかの実施形態において、室温で適切な時間、例えば室温で約３０分後、ＶＩ−１が加えられ、反応は、適切な時間と温度で進むことが可能となる。幾つかの実施形態では、適切な時間および温度は、約５時間および約７０℃である。幾つかの実施形態では、適切な時間および温度は、約２時間から約３０時間、および室温から約７０℃までである。幾つかの実施形態において、ＶＩ−３は、適切な反応条件下でＶＩ−４に変換される。適切な反応条件は、適切な時間および温度で、ｉＰｒＯＨなどの適切な溶媒中にＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基を含む。幾つかの実施形態では、適切な時間は約３時間であり、温度は約５０℃である。いくつかの実施形態において、ＶＩ−３は、適切な反応条件下で、Ｚ１がエチルである対応するエチルエステルに変換される。適切な反応条件は、適切な時間および温度で、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中にＫ２ＣＯ３などの適切な塩基を含む。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、ＶＩ−６は、適切な反応条件下でＶＩ−３またはＶＩ−４のいずれかとＶＩ−５を反応させることにより調製される。いくつかの実施形態において、適切な反応条件は、約５０℃で約１０時間など、適切な時間および適温で、ＤＭＦなどの適切な溶媒を有しているＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基を含む。いくつかの実施形態において、環Ａがシクロヘキシルであり、Ｘ５がＶＩ−５のためのブロモである場合、適切な時間および適温は、約２−１８時間および約５０−６０℃である。いくつかの実施形態において、環Ａがアリールであり、Ｘ５がＶＩ−５のためのクロロである場合、適切な時間および適温は、約２−２４時間および室温である。いくつかの実施形態において、環Ａがシクロヘキシルであり、Ｘ５がＶＩ−５のためのＯＭｓである場合、適温は約５０−７０℃である。
【０４５１】
幾つかの実施形態では、本明細書にされる化合物は、実施例に記載されるように調製される。
【０４５２】
特定の用語
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定されない。本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみにあり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【０４５３】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、部分に１〜４の炭素原子があることを示し、即ち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１〜４の炭素原子があることを示し、即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルの中から選択される。
【０４５４】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基は、分枝鎖または直鎖である。幾つかの実施形態では、「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子、即ち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１〜１０」などの数の範囲は、本明細書に現われるときはいつも、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「１〜１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子などから、最大１０の炭素原子までの炭素原子から成ることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。幾つかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基は、まったく限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルを含む。
【０４５５】
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。幾つかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキレン）を含む。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０４５６】
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素に取って代わる場合のアルキル基を指す。
【０４５７】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。幾つかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。幾つかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（即ちビニル）、プロペニル（即ちアリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０４５８】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。幾つかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。幾つかの実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の限定しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３  −Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨを含む。
【０４５９】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を表し、この場合アルキルは本明細書に定義されているものである。
【０４６０】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでｘは０であり、ｙは２であり、或いはｘは１であり、ｙは１であり、又は、ｘは２であり、ｙは０である。
【０４６１】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（あるいは「ヘテロアリール」または「複素芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を含む。
【０４６２】
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。それ故、該用語は、炭素環式を、炭素とは異なる少なくとも１つの原子を環骨格が含有している「複素環式」または「複素環」と区別している。幾つかの実施形態では、二環式炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。幾つかの実施形態では、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。
【０４６３】
本明細書に使用されているように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。幾つかの実施形態では、アリールは、フェニルである。幾つかの実施形態では、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０４６４】
用語「シクロアルキル」は、その中で環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々が炭素原子である、単環式又は多環式脂肪族、非芳香族ラジカルを表す。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環化合物または架橋化合物である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［１．１．１］ペンチルの中から選択される。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル含む。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
【０４６５】
用語「ハロ」、又は代わりに「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。幾つかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０４６６】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子と取り替えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０４６７】
用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを表す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。幾つかの実施形態では、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどから選択される。
【０４６８】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を表す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。１つの態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０４６９】
用語「複素環」又は「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基）を表し、環内の各々のヘテロ原子はＯ、Ｓ、及びＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、任意の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まない条件で、環系に３〜１０までの原子を備える。幾つかの実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環、または架橋の化合物である。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３から１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５から１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（又はＣ連結される）か、或いはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）又はピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。更に、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）或いはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イル（全てＣ結合された）を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換される。幾つかの実施形態において、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。幾つかの実施形態において、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０４７０】
「ヘテロアリール」、又はその代わりに「複素芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を表す。ヘテロアリール基の実例は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。二環式ヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０４７１】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ含むシクロアルキル基を表す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。用語、複素脂環はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。
【０４７２】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」又は「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられるとき、二つの原子または二つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合であるとき、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０４７３】
用語「部分」は、分子の特定の区域又は官能基を表す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学物質と認識される。
【０４７４】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照された基が、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々に且つ独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他の幾つかの実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つ又は２つで置換される。幾つかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０４７５】
本明細書に使用されているように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないことを意味する。
【０４７６】
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変化させるために標的と直接的または間接的に相互作用することを意味する。標的の活性の変化には、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、又は標的の活性の拡大が含まれる。
【０４７７】
用語「モジュレータ」は、本明細書に用いられるように、標的と直接的又は間接的のどちらかで相互作用する分子を表す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。幾つかの実施形態では、モジュレータはアゴニストである。
【０４７８】
本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて利用され得る投与技術に精通している。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０４７９】
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されているように、一人の患者に対して選択された治療薬の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、もしくは同じ又は異なる投与時間により薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０４８０】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書に用いられるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は緩和、或いは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途に「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０４８１】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強している（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書に用いられるように、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強している」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させる又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強するのに有効な量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０４８２】
用語「医薬配合」は、本明細書に用いられるように、１より多い有効成分の混合又は結合により生じた生成物を表し、活性部分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び助剤が共に、単一の実体又は用量の形態で患者へと同時投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、有効成分、例えば本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、具体的な干渉する時間制限なしで、同時に、同時発生的に、又は連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０４８３】
用語「キット」及び「製品」は、同義語として用いられる。
【０４８４】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【０４８５】
本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的に及び／又は治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０４８６】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０４８７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物において、単独で、あるいは薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物及び組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。このような方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、又は十二指腸の栄養管、肛門坐剤、及び直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、脊髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、及び皮下を含む、注入又は点滴）、吸入、経皮的、口腔粘膜、舌下腺、バッカル、及び局所（上皮、経皮、浣腸、点眼剤、点耳剤、鼻腔内、膣内）投与を介する送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病及び障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所点滴、クリーム剤又は軟膏剤などの局所適用、注入、カテーテル、或いは移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与はまた、病変組織又は臓器の部位での直接注入によるものであり得る。
【０４８８】
幾つかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの個別のユニット（ｕｎｉｔｓ）として；粉末又は顆粒として；水性液又は非水性液中の溶液又は懸濁液として；或いは、水中油型エマルション又は油中水型エマルションとして提供される。幾つかの実施形態において、有効成分は、巨塊剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、又はペースト剤として提供される。
【０４８９】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られたソフト密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤と湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作られ得る。幾つかの実施形態では、錠剤は、コーティングまたはスコア化され、その中に有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの注入剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤と組み合わせて、有効成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。幾つかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。染料又は色素は、識別のために、又は活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤又はドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０４９０】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の防腐剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプル又は複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用又は複数回投与用の容器、例えば密封したアンプル及びバイアル中で提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、或いは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水又は発熱性物質除去蒸留水の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注入液及び懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製されてもよい。
【０４９１】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を、対象とするレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌した注入液；及び、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル或いはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤、又は、化合物の溶解度を増加させる薬剤も含んでもよい。
【０４９２】
医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注入によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは、難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤され得る。
【０４９３】
頬側または舌下の投与のために、医薬組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとり得る。そのような医薬組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味ベース（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｓｉｓ）の有効成分を含んでもよい。
【０４９４】
医薬組成物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤塩基を含有している、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤されてもよい。
【０４９５】
医薬組成物は、局所に、即ち、非全身に投与されてもよい。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の適用、および耳、目および鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、化合物は、血流にそれほど入ることはない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０４９６】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤などの、皮膚を通った炎症の部位への浸透に適した液体または半液体の調製物、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１重量％から１０重量％  ｗ／ｗ、例えば、１重量％から２重量％を含み得る。
【０４９７】
吸入による投与のための医薬組成物は、送気器、噴霧器加圧パック（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）、又はエアロゾル噴霧を送達する他の都合の良い手段により、都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧したエアロゾルの場合、用量単位は、測定された量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。代替的に、吸入又は送気による投与のために、医薬調製物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物の粉末混合物、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器又は送気器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、又はブリスターパックで提供されてもよい。
【０４９８】
特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物及び組成物が、問題の製剤の種類を考慮する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香味料を含み得ることを、理解されたい。
【０４９９】
投薬の方法及び処置レジメン
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から利益を得る、哺乳動物における疾患又は疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物の、本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物の、治療上有効な量での哺乳動物への投与を含む。
【０５００】
本明細書には、追加の治療薬と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が開示される。幾つかの実施形態において、追加の治療薬は、糖尿病又は糖尿病関連の疾患又は疾病、アルコール性又は非アルコール性の肝疾患、炎症関連の腸疾患、又は細胞増殖性障害の処置のための治療薬を含む。
【０５０１】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状の少なくとも１つを治癒する又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患又は疾病に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、投与量漸増及び／又は投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０５０２】
予防上の適用において、本明細書中に記載されている化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病の影響を受け易く、またはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量又は投与量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用される際、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様において、予防処置は、疾患又は疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し且つ現在は寛解状態にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０５０３】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病の症状を改善、或いは、さもなくば制御又は制限するために、医師の裁量により、化合物は慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間にわたって、投与される。
【０５０４】
患者の疾状が改善される特定の実施形態において、投与される薬の投与量は、一時的に減少するか、一定時間の間一時的に停止させられる（即ち休薬期間中）こともある。特定の実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年の間であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日より多くを含む。休薬期間中の投与量の減少はほんの一例として１０％−１００％であり、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む。
【０５０５】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、特異的な実施形態において、投与の用量又は頻度、或いはその両方は、症状に応じて、疾患、障害又は疾病の改善が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態において、患者は、症状の再発時に長期間にわたって間欠的処置を必要とする。
【０５０６】
このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、処置が必要とされている被験体または宿主の疾患状態およびその重症度、アイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される被験体または宿主を含む症例を取り囲む特定の環境に応じて定めることができる。
【０５０７】
しかし一般的に、成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ〜ｍｇ５０００ｍｇである。１つの態様において、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与量で、或いは、同時に又は適切な間隔で投与される分割投与量で、例えば、１日当たり２、３、４回又はそれ以上のサブ用量として、都合良く提供される。
【０５０８】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に適切な１日の用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の用量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか又は高くなる。様々な実施形態において、毎日の用量及び単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０５０９】
そのような治療レジメンの毒性及び治療効力は、限定されないがＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含む、細胞培養物又は実験動物における標準の医薬的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な毎日の用量範囲及び／又は治療上有効な単位用量を製剤することに使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の毎日の用量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、毎日の用量範囲及び／又は単位用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０５１０】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注入によって投与され、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所的に投与され、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的又は局所的に投与される。
【０５１１】
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１日１回投与され；又は、（ｉｉ）化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与される。
【０５１２】
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は単回投与量として連続的又は断続的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態において、前記方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、又は、投与されている化合物の量は一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年まで変動する。
【０５１３】
特定の例において、１以上の他の治療薬と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することが、適切である。
【０５１４】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（即ち、それ自体により、アジュバントは最小限の治療上の利益を備えるが、別の治療薬剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療上の利益が増強される）。或いは、幾つかの実施形態において、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療上の利益を有する別の薬剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加される。
【０５１５】
１つの特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び第２の治療薬は、処置される疾患、障害、又は疾病の異なる態様を調節し、それにより、何れかの治療薬単独の投与よりも大きな総合的な利益をもたらす。
【０５１６】
あらゆる場合に、処置される疾患、障害、又は疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、２つの治療剤の添加でもよく、又は、患者は相乗的効果を受ける場合もある。
【０５１７】
特定の実施形態において、本明細書開示の化合物の様々な治療上有効な投与量は、本明細書中に開示されている化合物が、治療上有効な追加の薬、アジュバントなどの１以上の追加の薬剤と併用して投与される場合、医薬組成物の製剤および／または処置レジメンで利用される。併用処置レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の治療上有効な用量は、有効成分自体に対して上に明記されたものと同様の手段によって随意に決定される。更に、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含し、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。幾つかの実施形態において、併用処置レジメンは、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前、その最中、或いはその後に始められ、且つ第２の薬剤による処置の間又は第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含する。併用処置レジメンは、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時に又は異なる時間に、及び／又は処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置は更に、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。
【０５１８】
緩和が求められる疾病を処置、予防、又は改善するための投薬レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害、又は疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状）に従って修正される。従って、幾つかの例において、実際に利用される投薬レジメンは、本明細書で明記される投薬レジメンとは異なり、及び幾つかの実施形態においては、該投薬レジメンから逸脱している。
【０５１９】
本明細書中に記載されている併用療法に関して、同時投与化合物の用量は、併用される薬、利用される特定の薬、処置される疾患または疾病などによって異なる。付加的な実施形態において、１以上の他の治療薬と同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、１以上の他の治療薬と同時に、又は連続して投与される。
【０５２０】
併用療法において、多数の治療剤（その一つは、本明細書中に記載されている化合物の一つである）は、あらゆる順で、または同時に投与される。投与が同時である場合、複数の治療薬は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、又は複数の形態で（例えば、単一の丸剤として、又は二つの別個の丸剤として）提供される。
【０５２１】
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同様に併用治療薬は、疾患又は疾病の発症前、その最中、又はその後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変動する。従って、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患又は疾病の発症を防ぐために、疾病又は疾患を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物及び組成物は、症状の発症の間、又は発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患又は疾病の発症が検出又は疑われた後で実施可能な限り早急に、及び疾患の処置が必要とされる時間にわたって、投与される。幾つかの実施形態において、処置に必要な時間の長さは変動し、処置の長さはそれぞれの被験体の特定の必要性に合うよう調節される。例えば、特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物又は該化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヵ月から約５年までの間、投与される。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の疾患または疾病の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【０５２３】
いくつかの例において、追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン（ａｎａｇｌｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｐｔｉｎ）、またはデュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｐｉｔｉｎ）など）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、またはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、またはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせを含む。場合によっては、スタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。他の例において、追加の治療薬は、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、或いはそれらのアナログなどビタミン、或いはそれらの組み合わせを含む。いくつかの例において、ＮＡＤ＋の産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドまたはそのアナログ、即ち多くの酵素反応のための基質は、ＦＸＲの標的であるｐ４５０を含む（例えば、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４５８−６１，２００７を参照）。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、追加の治療薬と組み合わせて投与され、追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、またはデュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、またはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、またはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせなどである。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、またはそれらのアナログなどのビタミン、またはそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、脂質異常症の処置のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのスタチン、魚油、フィブラート、ナイアシン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５２６】
追加の実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、増量した体重の減少および／または食物摂取から上昇した血糖の低下など、糖尿病および糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、レチノイン酸などのビタミンと組み合わせて投与される。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、ファルネソイドＸ受容体アゴニストは少なくとも１つの追加の治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は血糖降下薬である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は抗肥満薬である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、またはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）アナログ、インスリンまたはインスリンアナログ、インスリン分泌促進物質、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素の中から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、メトホルミン、シタグリプチン、サクサグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンスリプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソフェン、およびグルカゴン様ペプチド１、ならびにその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は脂質を低下する薬剤である。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストと同時に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストほど頻繁には投与されない。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストよりも頻繁に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与前に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与後に投与される。
【０５２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、抗炎症薬、放射線療法、モノクローナル抗体、あるいはこれらの組み合わせとあわせて投与される。
【０５２９】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または非アルコール性の肝臓疾患の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、抗酸化剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、あるいは、これらの組み合わせを含む。
【０５３０】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患の処置のために抗酸化剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、あるいはこれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患の処置のために抗酸化剤、ビタミン前駆体、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、あるいはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５３１】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の疾患疾病の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの例では、追加の治療薬は、抗生物質（メトロニダゾール、バンコマイシン、および／またはフィダキソマイシンなど）、コルチコステロイド、あるいは追加の抗炎症性あるいは免疫調節性の治療薬を含む。
【０５３２】
いくつかの例において、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾病の処置のために、抗生物質、コルチコステロイド、または追加の抗炎症性あるいは免疫調節性の治療薬などの追加の治療薬と組み合わせて投与される。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の頂疾病の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、コルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５３３】
上記で議論されるように、炎症は時に、偽膜性大腸炎に関連する。いくつかの例において、偽膜性大腸炎は、細菌の過剰成長（Ｃ．ｄｉｆｉｃｉｌｅの過剰成長など）に関連する。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、細菌の過剰成長に関連した炎症（例えば偽膜性大腸炎）の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、またはそれらの組み合わせなどの抗生物質と組み合わせて投与される。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、化学療法薬、生物剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（例えば抗体（例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ））、放射線治療薬（例えばＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、またはオキサリプラチン）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、原発性胆汁性肝硬変の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬はウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）を含む。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、生物剤、化学療法薬、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの例において、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、抗体（例えばベバシズマブ、セツキシマブ、またはパニツムマブ）、化学療法薬、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、オキサリプラチン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。実施例
【０５３７】
以下の例は説明の目的のためにだけ提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するものではない。
【０５３８】
上で使用されるように、および、本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、特段の定めのない限り、以下の意味を有することが理解されよう：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｃ  アセチル
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｎ  ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ  シクロヘキシル
ＤＢＡまたはｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ  ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ    ジクロロメタン（ＣＨ２ＣＩ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆまたはｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＥＤＱ  ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ｅｑ  等価物（複数）
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ  カリウムヘキサメチルジシラジド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）
ＬＡＨ  無水アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析
Ｍｓ  メシル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ  Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ  フェニル
ｉＰｒ／ｉ−Ｐｒ  イソ−プロピル
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０５３９】
中間体１
４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド
【０５４０】
【化１４０】
2018532772.tif 000163
【０５４１】
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２１．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１９．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（６８ｇ、３１９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）、ｉｓｏ−プロパノール（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）の混合物を、真空／窒素のサイクル（３×）で脱気した。酢酸パラジウム（１．２２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）で稀釈し、次に、セライトを通してろ過した。セライトをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機質層を洗浄した（５００ｍＬの水）。組み合わせた水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。結果として生じる固形物を、１５分間１：１のヘキサン／酢酸エチル（４００ｍＬ）中で撹拌し、濾過することで黄色の固形物として４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（２１．２ｇ、８８％）を得た。濾液を濃縮し、１５分間１：１のヘキサン／酢酸エチル（２００ｍＬ）中で撹拌し、濾過して、更なる物質（２．３ｇ、〜９０％純粋、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９８  （ｓ，１Ｈ），  ７．９３  （ｄ，Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，Ｊ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，Ｊ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，６Ｈ）．
【０５４２】
下記の中間体は、中間体１について記載された手順に従って適切な出発物質から合成された。
【０５４３】
【表３】
2018532772.tif 000164
【０５４４】
中間体２
メチル５−アミノ−２−ナフトエート
【０５４５】
【化１４１】
2018532772.tif 000165
【０５４６】
工程１：メチル５−ニトロ−２−ナフトエート
【０５４７】
メチル２−ナフトエート（１．０１９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）と酢酸（５．５ｍＬ）の溶液を０°Ｃに冷却して、その後、反応は不均一になった。酢酸（２．０ｍＬ）を加え、その後、ニトロニウム・テトラフルオロ硼酸塩（７１３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間０°Ｃで撹拌し、その後、室温まで温めた。５時間後、追加のニトロニウム・テトラフルオロ硼酸塩（３７５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応をさらに２０時間室温で撹拌し、水（２０ｍＬ）で稀釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を飽和したＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ×２）で洗浄し、水性の洗浄剤をジクロロメタン（２５ｍＬ）で逆抽出した。有機質層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、その後、シリカゲル・クロマトグラフィー（１９：１→７：３；ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。不純な生成物をシリカゲル・クロマトグラフィー（１９：１→４：１；ヘキサン／酢酸エチル）によって再精製することで、メチル５−ニトロ−２−ナフトエートを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７１  （ｄ，１Ｈ），  ８．６５  （ｄ，１Ｈ），  ８．３６  （ｄｄ，１Ｈ），  ８．２９  （ｄｄ，１Ｈ），  ８．２５  （ｄ，１Ｈ），  ７．６５  （ｔ，１Ｈ），  ４．０２  （ｓ，３Ｈ）．
【０５４８】
工程２：メチル５−アミノ−２−ナフトエート
【０５４９】
炭素（１０％、６０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）上のパラジウムを、Ｎ２下の室温でメチル５−ニトロ−２−ナフトエート（２７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）の溶液に加え、その後、反応混合物をパージし、Ｈ２（バルーン）下で維持した。反応を３時間激しく撹拌し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を備えたセライトによってろ過し、濃縮し、その後、シリカゲル・クロマトグラフィー（１９：１→７：３；ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することで、メチル５−アミノ−２−ナフトエートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），  ８．１８  （ｄ，１Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．３４−７．２５  （ｍ，２Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，１Ｈ），  ５．８９  （ｓ，２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，３Ｈ）．
【０５５０】
中間体３
メチル７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【０５５１】
【化１４２】
2018532772.tif 000166
【０５５２】
工程１：メチル４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【０５５３】
塩化アセチル（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を室温で（注意：発熱）でメタノール（１５ｍＬ）に１分かけて加えた。溶液を室温に冷まし、４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた懸濁液を１．５時間６０°Ｃで加熱した。追加の４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６６５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２８時間継続した。反応を室温に冷まし、夜通し撹拌し、ろ過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、メチル４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８６  （ｓ，１Ｈ），  ８．１７  （ｄ，１Ｈ），  ７．９５  （ｄ，１Ｈ），  ７．６１  （ｓ，１Ｈ），  ７．５１  （ｔ，１Ｈ），  ３．９４  （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ：２１９．１  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０５５４】
工程２：メチル４−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【０５５５】
炭素（１０％、９０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）上のパラジウムを、Ｎ２下の室温でメチル４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩（３７７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）の溶液に加え、その後、反応混合物をパージし、Ｈ２（バルーン）下で維持した。反応を１．５時間激しく撹拌し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を備えたセライトによってろ過し、濃縮し、その後、シリカゲル・クロマトグラフィー（９：１→３：２；ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することで、メチル４−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５０  （ｓ，１Ｈ），  ７．３７  （ｓ，１Ｈ），  ６．９２  （ｔ，１Ｈ），  ６．５９  （ｄ，１Ｈ），  ６．１３  （ｄ，１Ｈ），  ５．５３  （ｓ，２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ：１９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
以下の中間体を中間体３について記載された手順に従って合成した。
【０５５７】
【表４】
2018532772.tif 000167
【０５５８】
中間体４
トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０５５９】
【化１４３】
2018532772.tif 000168
【０５６０】
工程１：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン
【０５６１】
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（２５．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチルアニソール（２８．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４７０ｍＬ）、および１ＭのＮａ２ＣＯ３（２８２ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、２．５時間５０°Ｃで撹拌し、その後、室温に冷ました。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で稀釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。結合した酢酸エチル抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の０−５％酢酸エチル）によって精製することで、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２１−７．１６  （ｍ，２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，１Ｈ），  ５．８９−５．８４  （ｍ，１Ｈ），  ３．９０  （ｓ，４Ｈ），  ３．７６  （ｓ，３Ｈ），  ２．５２−２．４７  （ｍ，２Ｈ），  ２．３２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，３Ｈ），  １．７７  （ｔ，２Ｈ）；ＭＳ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
工程２：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０５６３】
炭素（１０ｗｔ％、８．０８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）上のパラジウムを、Ｎ２下で室温の酢酸エチル（３００ｍＬ）中の８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］  デカ−７−エンの溶液に加えた。Ｎ２入口をＨ２のバルーンと取り替えた。反応を４．５時間撹拌し、酢酸エチルを備えたセライトを通してろ過し、その後、濃縮することで、白色固形物として８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］（１８．２ｇ；１３％のケトンを含む）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．００−６．９５  （ｍ，２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，１Ｈ），  ３．９１−３．８４  （ｍ，４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，３Ｈ），  ２．４９−２．４２  （ｍ，１Ｈ），  ２．１１  （ｓ，３Ｈ），  １．７６−１．６８  （ｍ，４Ｈ），  １．６７−１．５５  （ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
工程３：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン
【０５６５】
ギ酸（９６％、１４ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）と、その後、水（２．２０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で室温のトルエン（６０ｍＬ）中の８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの溶液に加えた。反応を４時間１２０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、その後、２００ｍＬのＨ２Ｏと２００ｍＬのトルエンへ注いだ。トルエン層を２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、その後、２００ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を１００ｍＬのトルエンで逆抽出した。結合したトルエン抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾かされ、ろ過し、濃縮することで、白色固形物として４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１５．５ｇ、２工程以上で８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０８−７．０３  （ｍ，２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，１Ｈ），  ３．７４  （ｓ，３Ｈ），  ３．００−２．９１  （ｍ，１Ｈ），  ２．６１−２．５１  （ｍ，２Ｈ），  ２．２８−２．２０  （ｍ，２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，３Ｈ），  ２．０６−１．９８  （ｍ，２Ｈ），  １．８８−１．７６  （ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
工程４：１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン
【０５６７】
Ｎ２下の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム・クロリド（３５．７４ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２６０ｍＬ）の混合物を、氷／ブラインの浴槽中で−２．２°Ｃに冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ水洗（５ｍＬ）で１２分にわたって（内部温度≦０．６°Ｃ）に追加用漏斗によって液滴で加えた。反応を３０分間撹拌し、その後、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１４．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を５分かけて（７．３°Ｃまで発熱）以上に少量ずつ加えた。残りのシクロヘキサノンをＴＨＦ（２０ｍＬ）とともに反応へすすぎ入れた。反応を２５分間０°Ｃで撹拌し、その後、４００ｍＬのＨ２Ｏと４００ｍＬのトルエンへ注いだ。トルエン層を４００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％の酢酸エチル）によって精製することで、薄金油として１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１５．６ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．９９−６．９４  （ｍ，２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，１Ｈ），  ５．８７  （ｓ，１Ｈ），  ３．７３  （ｓ，３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，３Ｈ），  ２．７８−２．７１  （ｍ，１Ｈ），  ２．５６−２．４４  （ｍ，１Ｈ），  ２．１０  （ｓ，３Ｈ），  ２．１７−２．０９  （ｍ，１Ｈ），  ２．０１−１．９１  （ｍ，１Ｈ），  １．８３−１．７３  （ｍ，２Ｈ），  １．７２−１．６３  （ｍ，１Ｈ），  １．３８−１．２３  （ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
工程５：トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０５６９】
ギ酸（９６％、１２．５ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）と、その後、水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でトルエン（１３０ｍＬ）中の１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼンの溶液に加えた．反応を２時間１２０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、その後、３５０ｍＬの酢酸エチルと３５０ｍＬのＨ２Ｏへ注いだ。有機質層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで、１：１の立体異性体の混合物として、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１５．０５ｇ）を得た。水酸化ナトリウム水溶液（３．２Ｍ、３１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、室温でこの混合物（１４．６８ｇ、６３．１９ｍｍｏＬ）、トルエン（６０ｍＬ）、およびエタノール（２５０ｍＬ）の溶液に加えた。反応を５．５時間撹拌し（平衡はＮＭＲによってモニタリングされる）、その後、３５０ｍＬのＨ２Ｏと３５０ｍＬの酢酸エチルへ注いだ。有機質層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、水層を１５０ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。結合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の０−５％の酢酸エチル）によって精製することで、白色固形物としてトランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１０．１７ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６０  （ｓ，１Ｈ），  ７．０１−６．９７  （ｍ，２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，１Ｈ），  ３．７４  （ｓ，３Ｈ），  ２．４１−２．２７  （ｍ，２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，３Ｈ），  ２．０３−１．９６  （ｍ，２Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，２Ｈ），  １．５１−１．３９  （ｍ，２Ｈ），  １．３５−１．２３  （ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
中間体５
（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メタノール
【０５７１】
【化１４４】
2018532772.tif 000169
【０５７２】
水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、０°Ｃ（１２°Ｃまで発熱させる）で中間体４（５．０１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（６０ｍＬ）のよく撹拌した懸濁液に加えた。３０分後、冷却槽を取り除いた。反応を２時間撹拌し、０°Ｃに冷まし、飽和した水溶性のＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１；５０ｍＬ）中に再度溶かした。この溶液を濃縮し、真空下で乾燥させることで、白色固形物として表題化合物（５．０３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０１−６．９５  （ｍ，２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，１Ｈ），  ４．４０  （ｔ，１Ｈ），  ３．７３  （ｓ，３Ｈ），  ３．２４  （ｔ，２Ｈ），  ２．３９−２．２９  （ｍ，１Ｈ），  ２．１１  （ｓ，３Ｈ），  １．８６−１．７３  （ｍ，４Ｈ），  １．４５−１．３１  （ｍ，３Ｈ），  １．０７−０．９４  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭ：２１７．１［Ｍ−ＯＨ］＋．
【０５７３】
中間体６
４−（トランス−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル）−１−メトキシ−２−メチルベンゼン
【０５７４】
【化１４５】
2018532772.tif 000170
【０５７５】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７３４ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の０°Ｃ（１４°まで発熱させた）で中間体５（３．００９ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（４．０３７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（３５ｍＬ）の混合物に、５分かけて少量ずつ加えた。冷却槽を取り除いた。反応を３時間撹拌し、０°Ｃに冷まし、飽和した水溶性のＮａＨＣＯ３と飽和した水溶性のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１：１；１００ｍＬ）の溶液でクエンチし、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、その後、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の０−６％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（３．５４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０１−６．９４  （ｍ，２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，１Ｈ），  ３．７３  （ｓ，３Ｈ），  ３．４７  （ｄ，２Ｈ），  ２．４０−２．３０  （ｍ，１Ｈ），  ２．１１  （ｓ，３Ｈ），  １．９５−１．８５  （ｍ，２Ｈ），  １．８３−１．７３  （ｍ，２Ｈ），  １．７１−１．５９  （ｍ，１Ｈ），  １．４８−１．３６  （ｍ，２Ｈ），  １．２１−１．０８  （ｍ，２Ｈ）．
【０５７６】
中間体７
１−（トランス−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン
【０５７７】
【化１４６】
2018532772.tif 000171
【０５７８】
工程１：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０５７９】
Ｎ２下の−７８°ＣのＴＨＦ（１．２Ｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２０．００ｇ、１２８．０６ｍｍｏｌ）と１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５９．４７ｇ、１６６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、１６８．０ｍＬ）を３０分間かけて液滴で加えた。反応混合物を３時間−７８°Ｃで撹拌し、水（５００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、その後、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート（３５．３０ｇ、１２２．４７ｍｍｏｌ、９５．６３％の収率）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．７６−５．４９  （ｍ，１Ｈ），  ３．９９  （ｓ，４Ｈ），  ２．６２−２．４６  （ｍ，２Ｈ），  ２．４０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．００−１．７２  （ｍ，２Ｈ）．
【０５８０】
工程２：８−（ｏ−トリル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン
【０５８１】
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート（１５．００ｇ、５２．０４ｍｍｏｌ）、（ｏ−トリルボロン酸（７．０９ｇ、５２．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下の室温でＨ２Ｏ（７５０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１６．５６ｇ、１５６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、その後、ろ過した。濾液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１〜５／１）によって精製した。８−（ｏ−トリル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（８．４０ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ、７０．０８％の収率）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２−７．０８  （ｍ，４Ｈ），  ５．５６−５．４１  （ｍ，１Ｈ），  ４．０８  （ｓ，４Ｈ），  ２．４９−２．４１  （ｍ，４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，３Ｈ），  １．９３−１．９０  （ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：２３１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８２】
工程３−６：トランス−４−（ｏ−トリル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０５８３】
表題化合物を、中間体４、工程２−５（修飾：工程４で使用されるＫＨＭＤＳ）について記載された手順に従って、８−（ｏ−トリル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６４  （ｓ，１Ｈ），  ７．１６−７．０５  （ｍ，４Ｈ），  ２．７４−２．６０  （ｍ，１Ｈ），  ２．３６−２．２２  （ｍ，４Ｈ），  ２．１２−２．０５  （ｍ，２Ｈ），  １．９７−１．８５  （ｍ，２Ｈ），  １．４９−１．４０  （ｍ，４Ｈ）．
【０５８４】
工程７：（トランス−４−（ｏ−トリル）シクロヘキシル）メタノール
【０５８５】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のトランス−４−（ｏ−トリル）シクロヘキサンカルバルデヒド（２．４９ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下の室温でＮａＢＨ４（９５０．０ｍｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分室温で撹拌し、水（５０ｍＬ）へ注ぎ、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、無色の油として（トランス−４−（ｏ−トリル）シクロヘキシル）メタノール（２．２１ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、８７．９０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４−７．０５  （ｍ，４Ｈ），  ３．６０−３．４８  （ｄ，２Ｈ），  ２．７９−２．６１  （ｍ，１Ｈ），  ２．３４  （ｓ，３Ｈ），  １．９９−１．８５  （ｍ，４Ｈ），  １．６７−１．４２  （ｍ，３Ｈ），  １．２２−１．０８  （ｍ，２Ｈ）．
【０５８６】
工程８：１−（トランス−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン
【０５８７】
Ｎ２下の０°ＣのＤＣＭ（５．０ｍＬ）の中の（トランス−４−（ｏ−トリル）シクロヘキシル）メタノール（４００．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）とＣＢｒ４（１．１０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（８７２．９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に暖め、１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）へ注ぎ、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１〜８０／１）によって精製した。１−（トランス−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン１−（トランス−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（４１０．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、７８．２９％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１４−６．９８  （ｍ，４Ｈ），  ３．２８  （ｄ，２Ｈ），  ２．６７−２．５５  （ｍ，１Ｈ），  ２．３５  （ｓ，３Ｈ），  ２．０１−１．９０  （ｍ，２Ｈ），  １．８４−１．７６  （ｍ，２Ｈ），  １．７３−１．６１  （ｍ，１Ｈ），  １．５１−１．３５  （ｍ，２Ｈ），  １．２３−１．０７  （ｍ，２Ｈ）．
【０５８８】
以下の中間体は、中間体７について記載された手順に従って適切な出発物質から合成された。
【０５８９】
【表５】
2018532772.tif 000172
【０５９０】
中間体８
１−（トランス−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル）−４−クロロベンゼン
【０５９１】
【化１４７】
2018532772.tif 000173
【０５９２】
工程１：（トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタノール
【０５９３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）のトランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下の室温のＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、８５０ｕＬ）を加えた。混合物を１．５時間９０°Ｃで撹拌し、室温に冷まし、その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でゆっくりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色固形物として（トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタノール（８００．０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、８４．９６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２６  （ｄ，２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，２Ｈ），  ３．５２  （ｄ，２Ｈ），  ２．５４−２．４０  （ｍ，１Ｈ），  ２．０１−１．８４  （ｍ，４Ｈ），  １．５７−１．３８  （ｍ，３Ｈ），  １．２１−１．０５  （ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：２０７．１  ［Ｍ−ＯＨ］＋．
【０５９４】
工程２：１−（トランス−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル）−４−クロロベンゼン
【０５９５】
Ｎ２下の０°ＣのＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタノール（４００．０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）とＣＢｒ４（１．００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（７９３．６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に暖め、１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）へ注ぎ、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１〜８０／１）によって精製した。１−（トランス−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル）−４−クロロベンゼン（４３０．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８３．９９％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２９  （ｄ，２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，２Ｈ），  ３．３７  （ｄ，２Ｈ），  ２．５２−２．４４  （ｍ，１Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，２Ｈ），  １．９９−１．８８  （ｍ，２Ｈ），  １．８０−１．６８  （ｍ，１Ｈ），  １．５２−１．４８  （ｍ，２Ｈ），  １．２９−１．１５  （ｍ，２Ｈ）．
【０５９６】
中間体９
（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル（メタンスルホナート）
【０５９７】
【化１４８】
2018532772.tif 000174
【０５９８】
メタンスルホニルクロライド（５６μＬ、０６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の０°Ｃの中間体５（１４４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に加えた。反応を２５分間撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で稀釈した。有機質層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥させることで、白色固形物として１−メトキシ−２−メチル−４−（トランス−４−（（メチルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）ベンゼン（１９０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０１−６．９６  （ｍ，２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，１Ｈ），  ４．０６  （ｄ，２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，３Ｈ），  ２．４１−２．３２  （ｍ，１Ｈ），  ２．１１  （ｓ，３Ｈ），  １．８７−１．６７  （ｍ，５Ｈ），  １．４８−１．３５  （ｍ，２Ｈ），  １．２０−１．０９  （ｍ，２Ｈ）．
【０５９９】
中間体１０
（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート
【０６００】
【化１４９】
2018532772.tif 000175
【０６０１】
工程１：メチル１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
【０６０２】
トルエン（８０．０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（３．６０ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）とエチル・ピペリジン−４−カルボン酸塩（２．８２ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下の室温のＣｓ２ＣＯ３（１１．６７ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０１．９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１．１２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空／Ｎ２サイクル（３×）で脱気し、４時間１００°Ｃで撹拌し、ろ過し、その後、濃縮した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）によって精製した。エチル１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（２．３０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．８３  （ｓ，１Ｈ），  ６．７８−６．７６  （ｍ，２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，３Ｈ）  ３．４３−３．３９  （ｍ，２Ｈ），  ２．７０−２．６３  （ｍ，２Ｈ），  ２．４５−２．３５  （ｍ，１Ｈ），  ２．１３  （ｓ，３Ｈ），  ２．０２−１．９３  （ｍ，２Ｈ），  １．８７−１．７５  （ｍ，２Ｈ），  １．２４  （ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：２７８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０３】
工程２：（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）メタノール
【０６０４】
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のエチル１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（４００．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下の０°ＣのＬｉＡｌＨ４（６８．４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間０°Ｃで撹拌し、水（４ｍＬ）でゆっくりクエンチし、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、残留物を得た。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製した。［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４−ピペリジルメタノール（３２０．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７５  （ｓ，１Ｈ），  ６．６９−６．６６  （ｍ，２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，３Ｈ），  ３．５０−３．４２  （ｍ，４Ｈ），  ２．６６−２．６０  （ｍ，２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，３Ｈ），  １．７８  （ｄ，２Ｈ），  １．５８−１．４６  （ｍ，１Ｈ），  １．４０−１．３３  （ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：２３６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０５】
工程３：（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート
【０６０６】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４−ピペリジル］メタノールの混合物に、室温のＥｔ３Ｎ（１６７．７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３１．２ｍｇ、２５４．９７μｍｏｌ）を加えた。ＭｓＣｌ（２１９．０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を０°Ｃでこの混合物にゆっくり加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機質層はブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、黄色の固形物として（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（３００．０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０７】
中間体１１
４’−（クロロメチル）−４−メトキシ−３−メチル−１，１’−ビフェニル
【０６０８】
【化１５０】
2018532772.tif 000176
【０６０９】
工程１：４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド
【０６１０】
４−ブロモベンズアルデヒド（１５．００ｇ、８１．０８ｍｍｏｌ）、（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１６．１５ｇ、９７．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（８１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１６０ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、２時間室温で撹拌し、その後、酢酸エチル（４００ｍＬ）で稀釈した。溶液を洗浄し（２×３００ｍＬの水）と水層を逆抽出した（１００ｍＬの酢酸エチル）。結合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製することで、４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（１３．６３ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０２  （ｓ，１Ｈ），  ７．９４  （ｄ，２Ｈ），  ７．８６  （ｄ，２Ｈ），  ７．６３−７．５９  （ｍ，２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，１Ｈ），  ３．８４  （ｓ，３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ：２２７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１１】
工程２：（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール
【０６１２】
水素化ホウ素ナトリウム（５．５１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を０°Ｃの４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドとメタノール（５００ｍＬ）の溶液に１５分間かけて少量ずつ加えた。混合物を１時間０°Ｃで撹拌し、さらに１時間室温で撹拌して、その後、０°Ｃに再度冷ました。飽和した塩化アンモニウムを混合物に液滴で加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、結果として生じた固形物を３０分間水（２００ｍＬ）中で撹拌した。固形物を濾過によって集め、洗浄し（２００ｍＬの水）、乾燥させることで、白色固形物として（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール（１６．３５ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５６  （ｄ，２Ｈ），  ７．４７−７．４３  （ｍ，２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，２Ｈ），  ７．１０−６．９７  （ｍ，１Ｈ），  ５．１８  （ｔ，１Ｈ），  ４．５１  （ｄ，２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ：２１１．４  ［Ｍ−ＯＨ］＋．
【０６１３】
工程３：４’−（クロロメチル）−４−メトキシ−３−メチル−１，１’−ビフェニル
【０６１４】
メタンスルホニルクロライド（８．２ｍｌ、１０６ｍｍｏＬ）を、０°Ｃの（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール（１６．０９ｇ、７０．４８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２４０ｍＬ）の溶液に、１０分間かけて液滴で加えた。混合物を３０分間０°Ｃで撹拌し、室温で夜通し撹拌し、その後、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で稀釈した。溶液を洗浄し（２×２５０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３と、その後、２５０ｍＬのブラインで）、水層を逆抽出した（５０ｍＬのＤＣＭ）。結合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として４’−（クロロメチル）−４−メトキシ−３−メチル−１，１’−ビフェニル（１５．３８ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６２  （ｄ，２Ｈ），  ７．５０−７．４３  （ｍ，４Ｈ），  ７．０３−６．９９  （ｍ，１Ｈ），  ４．７９  （ｓ，２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ：２１１．０  ［Ｍ−Ｃｌ］＋．
【０６１５】
中間体１２
４’−（ブロモメチル）−４−メトキシ−３−メチル−１，１’−ビフェニル
【０６１６】
【化１５１】
2018532772.tif 000177
【０６１７】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール（２００．０ｍｇ、８７６．０８μｍｏｌ；中間体１１、工程２）の溶液に、ＨＢｒ（２．９８ｇ、３６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色固形物として４’−（ブロモメチル）−４−メトキシ−３−メチル−１，１’−ビフェニル（１４０．０ｍｇ、４８０．８０μｍｏｌ、５４．８８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９−７．４１  （ｍ，２Ｈ），  ７．３８−７．２５  （ｍ，４Ｈ），  ６．８１  （ｄ，１Ｈ），  ４．４７  （ｓ，２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，３Ｈ）．
【０６１８】
中間体１３
（Ｅ）−メチル３−（２−アミノピリジン−４−イル）アクリル酸塩
【０６１９】
【化１５２】
2018532772.tif 000178
【０６２０】
２−アミノ−４−ブロモピリジン（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５２９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１９ｍＬ）の混合物を、真空／Ｎ２サイクル（３×）で脱気し、その後、アクリル酸メチル（１．５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２．２５時間９０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、その後、酢酸エチル水洗によりセライトを通してろ過した。濾液を水（２×５０ｍＬ）で、その後５０ｍＬのブラインで洗浄した。水性の洗浄剤をすべて５０ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。結合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。固形物をＤＣＭ／ヘキサン（１：１）中で粉砕し、ろ過することで、黄色の固形物として（Ｅ）−メチル３−（２−アミノピリジン−４−イル）アクリル酸塩（７３３ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９３  （ｄ，１Ｈ），  ７．４４  （ｄ，１Ｈ），  ６．７９  （ｄ，１Ｈ），  ６．６４  （ｄ，１Ｈ），  ６．５８  （ｓ，１Ｈ），  ６．１２−６．００  （ｍ，２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ：１７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２１】
中間体１４
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド
【０６２２】
【化１５３】
2018532772.tif 000179
【０６２３】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸塩）
【０６２４】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル・クロリド（３１．４７ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の室温（３２°Ｃに発熱させた反応）でトランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１０．０３ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８．９６ｇ、２７８．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１４０ｍＬ）の混合物に加えた。反応を２時間室温で撹拌し、その後、３００ｍＬのジエチルエーテルで稀釈した。有機質層を１ＮのＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、３００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで、透明な油としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸塩（３１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６１−３．５３  （ｍ，１Ｈ），  ２．２６−２．１８  （ｍ，１Ｈ），  ２．０４−１．９６  （ｍ，２Ｈ），  １．９２−１．８５  （ｍ，２Ｈ），  １．５１−１．３９  （ｍ，２Ｈ），  １．３９−１．２７  （ｍ，２Ｈ），  ０．９４  （ｓ，９Ｈ），  ０．８９  （ｓ，９Ｈ），  ０．２６  （ｓ，６Ｈ），  ０．０６  （ｓ，６Ｈ）．
【０６２５】
工程２：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６２６】
水（３００ｍＬ）中の炭酸カリウム（５８．０１ｇ、４１９．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の室温のトランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸塩（３１．５ｇの粗製、６９．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０００ｍＬ）、およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物に加えた。反応を３時間室温で撹拌し、３００ｍＬ残るまで濃縮し、６００ｍＬのブラインで稀釈し、その後、２０％のＮａＨＳＯ４（５５０ｍＬ）でｐＨ２−３まで酸性化した。水層を８００ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。有機質層を８００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで、白色固形物としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１７．３ｇ、２工程以上の９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５１  （ｍ，１Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，１Ｈ），  １．８８−１．７４  （ｍ，４Ｈ），  １．４１−１．２９  （ｍ，２Ｈ），  １．２８−１．１６  （ｍ，２Ｈ），  ０．８４  （ｓ，９Ｈ），  ０．０２  （ｓ，６Ｈ）．
【０６２７】
工程３：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド
【０６２８】
高真空下の円形の底フラスコ中の炭酸カリウム（１７．６９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、５分間にわたってヒートガンによって加熱し、その後、室温に冷ました。（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（６．４７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応をＮ２下に置き、その後、トルエン（１００ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸を加えた。反応を３０分間撹拌し、セライトを反応に加え、その後、反応を、トルエン洗浄（３×２５ｍＬ）を用いるセライトを通してろ過した。濾液を部分的に濃縮することで、トルエン（１８．５５ｇ、３２．８ｗｔ％）中のトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリドの溶液を得た。この溶液をすぐに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６６−３．５８  （ｍ，１Ｈ），  ２．７６−２．６７  （ｍ，１Ｈ），  ２．２３−２．１４  （ｍ，２Ｈ），  １．９８−１．８９  （ｍ，２Ｈ），  １．６７−１．５６  （ｍ，２Ｈ），  １．４４−１．３２  （ｍ，２Ｈ），  ０．９１  （ｓ，９Ｈ），  ０．０８  （ｓ，６Ｈ）．
【０６２９】
中間体１５
メチル１−（３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩
【０６３０】
【化１５４】
2018532772.tif 000180
【０６３１】
ＨＡＴＵ（３５．４５ｇ、９０．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２（１３°Ｃまで発熱）下の０°Ｃで３，３−ジメチルブタン酸（１０．１８ｇ、８７．６４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３０．５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ））、および無水のアセトニトリル（１５０ｍＬ）の溶液に加えた。冷却槽を取り除いた。反応を３０分間撹拌し、メチル１−アミノイソキノリン−６−カルボン酸塩（１４．７７ｇ、７３．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０°Ｃで加熱した。５時間後、反応を１時間かけて室温に冷まし、その後さらに０°Ｃに冷ました。１．５時間０°Ｃで勢いよく撹拌した後に、反応をアセトニトリル洗浄（１５０ｍＬ、０°Ｃ）でろ過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させることで、オフホワイト粉末として表題化合物（１８．８３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４９  （ｓ，１Ｈ），  ８．６７  （ｓ，１Ｈ），  ８．４４  （ｄ，１Ｈ），  ８．０９  （ａｐｐ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，１Ｈ），  ３．９５  （ｓ，３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，２Ｈ），  １．１０  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭ：３０１．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３２】
以下の中間体を、中間体１５について記載された手順に従って適切な出発物質から合成した。
【０６３３】
【表６−１】
2018532772.tif 000181
【０６３４】
【表６−２】
2018532772.tif 000182
【０６３５】
【表６−３】
2018532772.tif 000183
【０６３６】
中間体１６
イソプロピル１−（３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩
【０６３７】
【化１５５】
2018532772.tif 000184
【０６３８】
炭酸セシウム（３３．１２ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）をＮ２下の室温の中間体１５（１０．１５ｇ、３３．７９ｍｍｏｌ）と無水のｉＰｒＯＨ（３００ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を勢いよく撹拌し、５０°Ｃで加熱した。３時間後、反応を加熱槽から取り出し、〜７０ｍＬに濃縮した。結果として生じた混合物をｉＰｒＯＨ水洗（２０ｍＬ）とともに追加用漏斗に移し、その後、０°Ｃで勢いよく撹拌したＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に１０分かけて加えた。５分後、混合物をＨ２Ｏ洗浄（３００ｍＬ、０°Ｃ）でろ過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として表題化合物（１０．３７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４９  （ｓ，１Ｈ），  ８．６３  （ｓ，１Ｈ），  ８．４３  （ｄ，１Ｈ），  ８．０８  （ａｐｐ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，１Ｈ），  ５．２３  （ｓｅｐｔｅｔ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，２Ｈ），  １．３８  （ｄ，６Ｈ），  １．１０  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭ：３２９．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３９】
下記の中間体を中間体１６について記載された手順に従って適切な出発物質から合成することができる。
【０６４０】
【表７】
2018532772.tif 000185
【０６４１】
化合物１
（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩
【０６４２】
【化１５６】
2018532772.tif 000186
【０６４３】
工程１：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６４４】
シクロヘキサンカルボニル・クロリド（２．５４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、０°ＣでＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．５１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１５°Ｃになるまでゆっくりと暖め、１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で稀釈し、その後、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間１５°Ｃで撹拌し、減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で稀釈し、その後、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル；６０／１〜３０／１）によって精製することで、白色固形物としてＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．６５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４  （ｄ，１Ｈ），  ７．９９  （ｄ，１Ｈ），  ７．８７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，１Ｈ），  ２．１９  （ｔｔ，１Ｈ），  １．８９  （ｄ，２Ｈ），  １．７７  （ｄ，２Ｈ），  １．６４  （ｄ，１Ｈ），  １．４１−１．４９  （ｍ，２Ｈ），  １．１９−１．２６  （ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：２８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４５】
工程２：（Ｅ）−メチル３−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩
【０６４６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（８５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．２９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９８５ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、９時間１２０°Ｃで撹拌し、その後、ろ過した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（石油エーテル／酢酸エチル）；３０／１〜５／１）によって精製することで、淡黄色固形物として（Ｅ）−メチル３−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩（６９５ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３  （ｓ，１Ｈ），  ８．２９  （ｄ，１Ｈ），  ８．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，１Ｈ），  ７．０９−７．１４  （ｍ，１Ｈ），  ６．６５  （ｄ，１Ｈ），  ３．８４  （ｓ，３Ｈ），  ２．２５−２．３４  （ｍ，１Ｈ），  １．９９  （ｄ，２Ｈ），  １．８６  （ｄ，２Ｈ），  １．７３  （ｄ，１Ｈ），  １．５１−１．６１  （ｍ，２Ｈ），  １．２５−１．３２  （ｍ，３Ｈ）．
【０６４７】
工程３：（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩
【０６４８】
水素化ナトリウム（２０６ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、６０％の純度）を、０°ＣのＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩（１．３５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）に加えた。  混合物を３０分間撹拌し、その後、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１．２９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。結果として生じた混合物を１５°Ｃになるまでゆっくりと暖め、１２時間撹拌し、飽和した塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、その後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル）；３０／１〜５／１）によって精製することで、淡黄色油として（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩（１．０ｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５４  （ｄ，１Ｈ），  ７．５７  （ｄ，１Ｈ），  ７．４１  （ｄ，２Ｈ），  ７．２９  （ｓ，１Ｈ），  ７．１４  （ｄ，３Ｈ），  ６．５４  （ｄ，１Ｈ），  ５．０３  （ｓ，２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，３Ｈ），  ２．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．７６  （ｔ，４Ｈ），  １．５７−１．６３  （ｍ，３Ｈ），  １．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．０５  （ｄ，２Ｈ）；ＭＳ：４５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４９】
工程４：（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩
【０６５０】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩（７００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（５０５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９９７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、５時間９０°Ｃで撹拌し、ろ過し、水（２０ｍＬ）で稀釈し、その後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として、（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２７９ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５５  （ｄ，１Ｈ），  ７．５６  （ｄ，１Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  ４Ｈ），  ７．１８−７．２８  （ｍ，４Ｈ），  ６．８１  （ｄ，２Ｈ），  ６．５２  （ｄ，１Ｈ），  ５．１３  （ｓ，２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，６Ｈ），  ２．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．７３−１．８３  （ｍ，４Ｈ），  １．６２  （ｄ，３Ｈ），  １．２８  （ｓ，１Ｈ），  １．０３−１．１２  （ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：４９８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５１】
以下の化合物を化合物１について記載された手順に従って合成した。
【０６５２】
【表８】
2018532772.tif 000187
【０６５３】
化合物４
【０６５４】
【化１５７】
2018532772.tif 000188
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］
−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
【０６５５】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１３ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＥ（１０ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を夜通し撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で稀釈し、洗浄し（１００ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３と、その後１００ｍＬのブラインで）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固形物として４−ブロモ−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（２３２ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８７  （ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５２  （ｄ，Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，３Ｈ），  ６．７８  （ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，Ｊ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，Ｊ＝  ５．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，Ｊ＝  ６．０Ｈｚ，２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，６Ｈ）．
【０６５６】
工程２：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０６５７】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（１３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、０°Ｃの４−ブロモ−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１２ｍＬ）の懸濁液を加えた。反応混合物を１．５時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で稀釈し、洗浄し（５０ｍＬのＮａＨＣＯ３、その後５０ｍＬのブラインで）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２５２ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３５  （ｄ，Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，Ｊ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，Ｊ＝  ５．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４５  （ｍ，４Ｈ），  ７．２１  （ｄ，Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０５  （ｓ，２Ｈ），  ３．８２−３．７６  （ｍ，２Ｈ），  ３．２０−３．１１  （ｍ，２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，６Ｈ），  ２．８２−２．７０  （ｍ，１Ｈ），  １．７０−１．５２  （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭ：４９４．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５８】
工程３：（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩
【０６５９】
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、１０分間Ｎ２を泡立たせることにより脱気した。アクリル酸メチル（０．０６ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応を９０分間８０°Ｃで加熱した。混合物を室温になるまで冷まし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で稀釈し、洗浄し（２×５０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３、その後５０ｍＬのブラインで）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物は逆の相のＨＰＬＣによって精製することで、黄色の固形物として（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩（６５ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５０  （ｄ，Ｊ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，１Ｈ），  ７．６６−７．６１  （ｍ，２Ｈ），  ７．４８−７．４４  （ｍ，４Ｈ），  ７．２２  （ｄ，Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，Ｊ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０４  （ｓ，２Ｈ），  ３．８１−３．７５  （ｍ，２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，３Ｈ），  ３．１６−３．０６  （ｍ，２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，６Ｈ），  ２．７６−２．６６  （ｍ，１Ｈ），  １．７５−１．６０  （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭ：５００．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６０】
以下の化合物を、化合物４について記載された手順に従って適切な出発物質から合成した。
【０６６１】
【表９】
2018532772.tif 000189
【０６６２】
化合物８
メチル５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−ナフトエート
【０６６３】
【化１５８】
2018532772.tif 000190
【０６６４】
工程１：メチル５−（（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）−２−ナフトエート
【０６６５】
酢酸（５７μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、およびその後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）中の中間体１（１１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と中間体２（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の不均一な混合物に加えた。反応を６時間室温で撹拌し、ＤＣＭで稀釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。ＮａＨＣＯ３洗浄剤をＤＣＭ（２０ｍＬ）で逆抽出した。結合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の０−１５％酢酸エチル）によって精製することで、黄色の固形物としてメチル５−（（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）−２−ナフトエート（３２ｍｇ、１６％）を得た。混合画分をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の０−２０％酢酸エチル）によって精製することで、黄色の固形物として追加の材料（５７ｍｇ、２８％、合計で４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４５  （ｄ，１Ｈ），  ８．３９  （ｄ，１Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．５２  （ｄ，２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，２Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，１Ｈ），  ６．７７  （ｄ，２Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，１Ｈ），  ４．５１  （ｄ，２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，３Ｈ），  ２．８８  （ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭ：４１１．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６６】
工程２：メチル５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−ナフトエート
【０６６７】
シクロヘキサンカルボニル・クロリド（３７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、０°ＣのＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル５−（（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）−２−ナフトエート（８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を４５分間０°Ｃで撹拌し、６．５時間室温で撹拌し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で稀釈した。有機物を飽和したＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む４４−９０％のアセトニトリル／水）によって精製した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で稀釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、高真空で乾燥させることで、黄色の固形物としてメチル５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−ナフトエート（５１ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７４  （ｓ，１Ｈ），  ８．２０  （ｄ，１Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．８３  （ｄ，１Ｈ），  ７．５８  （ｔ，１Ｈ），  ７．４８  （ｄ，４Ｈ），  ７．３１  （ｄ，１Ｈ），  ７．１６  （ｄ，２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，２Ｈ），  ５．４７  （ｄ，１Ｈ），  ４．２８  （ｄ，１Ｈ），  ３．９２  （ｓ，３Ｈ），  ２．９２  （ｓ，６Ｈ），  １．８３−１．７４  （ｍ，１Ｈ），  １．７４−１．６６  （ｍ，１Ｈ），  １．６０−１．５１  （ｍ，１Ｈ），  １．５１−１．３８  （ｍ，５Ｈ），  １．１２−１．００  （ｍ，１Ｈ），  ０．７９−０．６６  （ｍ，１Ｈ），  ０．６６−０．５３  （ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ５２１．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６８】
以下の化合物を化合物８について記載された手順に従って合成した。
【０６６９】
【表１０−１】
2018532772.tif 000191
【０６７０】
【表１０−２】
2018532772.tif 000192
【０６７１】
化合物１８
（Ｅ）−メチル３−（２−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩
【０６７２】
【化１５９】
2018532772.tif 000193
【０６７３】
表題化合物を、化合物４、工程１と２（修飾：工程１：３．２５時間；工程２：２つの同等の酸塩化物、４つの同等のピリジン、０．１ＭのＤＣＭ、室温、４時間、その後５０°Ｃ、２時間）について記載された手順に従って、中間体４と中間体１３から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５６  （ｄ，１Ｈ），  ７．７８  （ｓ，１Ｈ），  ７．７３−７．６７  （ｍ，２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，１Ｈ），  ６．９６−６．９１  （ｍ，２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，１Ｈ），  ３．７６  （ｓ，３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，３Ｈ），  ３．６７  （ｄ，２Ｈ），  ２．３５−２．１７  （ｍ，２Ｈ），  ２．０８  （ｓ，３Ｈ），  １．８０−１．５６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５５−１．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１３−０．９０  （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ５０５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７４】
化合物１９
メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩
【０６７５】
【化１６０】
2018532772.tif 000194
【０６７６】
工程１：メチル１−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩
【０６７７】
中間体１５（１．０３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンジル臭化物（１．０２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３４ｍＬ）の混合物を、７時間室温で撹拌し、その後、５０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬのＮａＨＣＯ３の混合物へ注いだ。分離した水層を３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。結合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の０−２０％酢酸エチル）によって精製することで、白色の気泡としてメチル１−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩（１．３４ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，１Ｈ），  ８．１４−８．１１  （ｍ，２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，１Ｈ），  ７．４２  （ｄ，２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，２Ｈ），  ５．１９  （ｄ，１Ｈ），  ４．７３  （ｄ，１Ｈ），  ３．９４  （ｓ，３Ｈ），  １．８５−１．７２  （ｍ，２Ｈ），  ０．８２  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４６９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７８】
工程２：メチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩
【０６７９】
メチル１−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩（２６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（１９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を、真空／Ｎ２サイクル（３×）で脱気した。反応を２．５時間５０°Ｃで撹拌し、３．２５時間８０°Ｃで撹拌し、室温に冷まし、その後、４０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３と５０ｍＬの酢酸エチルの混合物へ注いだ。分離した水層を３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。結合した抽出物を４０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０−２５％酢酸エチル）によって精製することで、オフホワイト気泡としてメチル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩（１８３ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，１Ｈ），  ８．１６−８．０６  （ｍ，２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，１Ｈ），  ７．４６  （ｄ，２Ｈ），  ７．４２−７．３８  （ｍ，２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，１Ｈ），  ５．２０  （ｄ，１Ｈ），  ４．８４  （ｄ，１Ｈ），  ３．９３  （ｓ，３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），  １．８６−１．７４  （ｍ，２Ｈ），  ０．８５  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ５１１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８０】
以下の化合物を、化合物１９について記載された手順に従って適切な出発物質を使用して合成した。
【０６８１】
【表１１−１】
2018532772.tif 000195
【０６８２】
【表１１−２】
2018532772.tif 000196
【０６８３】
【表１１−３】
2018532772.tif 000197
【０６８４】
【表１１−４】
2018532772.tif 000198
【０６８５】
【表１１−５】
2018532772.tif 000199
【０６８６】
【表１１−６】
2018532772.tif 000200
【０６８７】
以下の化合物を、化合物１９について記載された手順に従って中間体１５．５から合成し、その後、ＴＢＳ脱保護（６ＮのＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ）した。
【０６８８】
【表１２】
2018532772.tif 000201
【０６８９】
以下の化合物を中間体１６について記載された手順に従って化合物２４から合成した。
【０６９０】
【表１３】
2018532772.tif 000202
【０６９１】
化合物６９
イソプロピル１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩
【０６９２】
【化１６１】
2018532772.tif 000203
【０６９３】
中間体１６（２．０１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、中間体１１（１．７３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、３時間室温で撹拌し、１００ｍＬの水へ注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をそれぞれブラインで洗浄した。結合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の０−２０％酢酸エチル）によって精製することで、白色の気泡として、１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩（１．５１ｇ）を得た。不純な画分を逆相ＨＰＬＣ（１００％のアセトニトリル）によって再精製することで、追加の材料（９０２ｍｇ、７３％の組み合わせ収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７１  （ｓ，１Ｈ），  ８．５７  （ｄ，１Ｈ），  ８．１６−８．０６  （ｍ，２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，１Ｈ），  ７．４５  （ｄ，２Ｈ），  ７．４２−７．３７  （ｍ，２Ｈ），  ７．３２−７．２５  （ｍ，２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，１Ｈ），  ５．２７−５．１５  （ｍ，２Ｈ），  ４．８６  （ｄ，１Ｈ），  ３．８０  （ｓ，３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），  １．８６−１．７５  （ｍ，２Ｈ），  １．３６  （ｄ，６Ｈ），  ０．８５  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ５３９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９４】
以下の化合物を、化合物６９について記載された手順に従って適切な中間体を用いて合成した。
【０６９５】
【表１４−１】
2018532772.tif 000204
【０６９６】
【表１４−２】
2018532772.tif 000205
【０６９７】
以下の化合物を、化合物６９について記載された手順に従って適切な出発物質から合成し、その後、ベンジル脱保護（Ｈ２、１０％のＰｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ）が後続する  された。下記の化合物は、ベンジル脱保護（Ｈ２、１０％のＰｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ）した。
【０６９８】
【表１５】
2018532772.tif 000206
【０６９９】
化合物８７
イソプロピル１−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸塩
【０７００】
【化１６２】
2018532772.tif 000207
【０７０１】
炭酸セシウム（１１．６２ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の室温で中間体６（３．５５６ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）、中間体１６（４．７０８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）、および無水のＤＭＦ（３６ｍＬ）の溶液に加えた。反応を１０時間５０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、飽和したＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の２−８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。わずかに不純な生成物を、軽く撹拌しながらヘキサン（３０ｍＬ）に溶かし、沈殿物を形成させた。２時間後、撹拌を止めた。混合物をさらに２時間静置し、その後、ヘキサン洗浄（１０ｍＬ×２）でろ過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させることで、白色固形物として表題化合物（２．９４７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７５  （ｓ，１Ｈ），  ８．６１  （ｄ，１Ｈ），  ８．２３−８．１４  （ｍ，２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，１Ｈ），  ６．９８−６．８８  （ｍ，２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，１Ｈ），  ５．２４  （ｓｅｐｔｅｔ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１２  （ｍ，１Ｈ），  ３．７１  （ｓ，３Ｈ），  ３．３０−３．２１  （ｍ，１Ｈ），  ２．３５−２．２５  （ｍ，１Ｈ），  ２．０８  （ｓ，３Ｈ），  １．９５−１．６５  （ｍ，６Ｈ），  １．５７−１．４６  （ｍ，１Ｈ），  １．３８  （ｄ，６Ｈ），  １．３０−１．１７  （ｍ，２Ｈ），  １．１２−０．９６  （ｍ，２Ｈ），  ０．８３  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭ：５４５．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０２】
以下の化合物を、化合物８７について記載された手順に従って適切な臭化物中間体から合成した。
【０７０３】
【表１６】
2018532772.tif 000208
【０７０４】
以下の化合物を、化合物８７について記載された手順に従って適切なメシレート中間体から合成した。
【０７０５】
【表１７】
2018532772.tif 000209
【０７０６】
化合物１００
１−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸
【０７０７】
【化１６３】
2018532772.tif 000210
【０７０８】
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で化合物９６（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を４０分間撹拌し、濃縮し、水（１ｍＬ）で稀釈した。混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（４ｍＬ）で抽出した。有機質層を４ｍＬの水で洗浄し、４ｍＬのブラインで洗浄した、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させることで、白色固形物として１−（Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−カルボン酸（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．５５  （ｓ，１Ｈ），  ８．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｄ，１Ｈ），  ８．２０  （ｄ，１Ｈ），  ８．１３  （ｄ，１Ｈ），  ８．００  （ｄ，１Ｈ），  ６．８８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，１Ｈ），  ４．２１−４．１３  （ｍ，１Ｈ），  ３．７１  （ｓ，３Ｈ），  ３．２６−３．１８  （ｍ，１Ｈ），  ２．３４−２．２５  （ｍ，１Ｈ），  ２．０８  （ｓ，３Ｈ），  １．９５−１．８８  （ｍ，１Ｈ），  １．８６−１．７６  （ｍ，２Ｈ），  １．７４−１．６５  （ｍ，２Ｈ），  １．５７−１．４６  （ｍ，１Ｈ），  １．３０−１．１７  （ｍ，３Ｈ），  １．１０−０．９６  （ｍ，２Ｈ），  ０．８３  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ５０３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０９】
以下の化合物を化合物１００について記載された手順に従って化合物６９から合成した。
【０７１０】
【表１８】
2018532772.tif 000211
【０７１１】
化合物１０２
（Ｅ）−メチル３−（１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−イル）アクリル酸塩
【０７１２】
【化１６４】
2018532772.tif 000212
【０７１３】
工程１：Ｎ−（６−ブロモイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０７１４】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の中間体１２（５０．０ｍｇ、１７１．７２  μｍｏｌ）、中間体１５．２２（６６．９ｍｇ、２０６．０６  μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６７．８ｍｇ、５１５．１６  μｍｏｌ）の混合物を、真空／Ｎ２サイクル（３×）で脱気した。混合物をＮ２下で２．５時間６０°Ｃで撹拌し、水（８０ｍＬ）で稀釈し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機質層を、水（５０ｍＬ×３）で、その後、飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製することで、白色固形物としてＮ−（６−ブロモイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド（３０．０ｍｇ、５６．４５μｍｏｌ、３２．８７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０  （ｄ，１Ｈ），  ７．９３  （ｓ，１Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｍ，３Ｈ），  ７．３１−７．１９  （ｍ，４Ｈ），  ７．１８−７．０９  （ｍ，２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，１Ｈ），  ５．１８−４．８５  （ｍ，２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，３Ｈ），  １．８４−１．６５  （ｍ，２Ｈ），  ０．８５  （ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：５３１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１５】
工程２：（Ｅ）−メチル３−（１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−イル）アクリル酸塩
【０７１６】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミドとアクリル酸メチル（５．２０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６９．８ｍｇ、５２６．８４  μｍｏｌ）を加えた。混合物を真空／Ｎ２サイクル（３×）で脱気し、１２０°Ｃで夜通し加熱し、室温に冷まし、水（２５０ｍＬ）へ注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を飽和したブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、分取−ＨＰＬＣ（逆相、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＣＨ３ＣＮ）によって精製することで、白色固形物として、（Ｅ）−メチル３−（１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−イル）アクリル酸塩（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、７４．２８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５１  （ｄ，１Ｈ），  ８．３６  （ｓ，１Ｈ），  ８．０６  （ｄ，１Ｈ），  ７．９０−７．７７  （ｍ，３Ｈ），  ７．４６  （ｄ，２Ｈ），  ７．４５−７．３９  （ｍ，２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，１Ｈ），  ６．８８  （ｄ，１Ｈ），  ５．１７  （ｄ，１Ｈ），  ４．８４  （ｄ，１Ｈ），  ３．８０  （ｓ，３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），  １．９３−１．６９  （ｍ，２Ｈ），  ０．８５  （ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：５３７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１７】
化合物１０３
（Ｅ）−３−（１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−イル）アクリル酸
【０７１８】
【化１６５】
2018532772.tif 000213
【０７１９】
ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の化合物１０２（１５０．０ｍｇ、２７９．５１μｍｏｌ）と、Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）と、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４６．９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５°Ｃで夜通し加熱し、その後、ＴＨＦとＭｅＯＨを取り除くために濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）へ注ぎ、ｐＨが６〜７になるまで調整するために、塩酸溶液（１Ｍ）を液滴で加えた。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、分取−ＨＰＬＣ（逆相、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＣＨ３ＣＮ）によって精製することで、白色固形物として（Ｅ）−３−（１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−イル）アクリル酸（７８．６ｍｇ、１５０．３９μｍｏｌ、９５．８３％の純度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４９  （ｄ，１Ｈ），  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），  ８．０１  （ｄ，１Ｈ），  ７．８８  （ｄ，１Ｈ），  ７．７８  （ｄ，１Ｈ），  ７．６８  （ｄ，１Ｈ），  ７．５０−７．３７  （ｍ，４Ｈ），  ７．２９  （ｄ，２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，１Ｈ），  ６．７６  （ｄ，１Ｈ），  ５．１８  （ｄ，１Ｈ），  ４．８３  （ｄ，１Ｈ），  ３．８０  （ｓ，３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），  １．８９−１．７４  （ｍ，２Ｈ），  ０．８５  （ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：５２３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２０】
化合物１０４
３−（１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−イル）プロパン酸
【０７２１】
【化１６６】
2018532772.tif 000214
【０７２２】
Ｎ２下のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１５０．０ｍｇ、１０％）の混合物に、化合物１０３（１５０．０ｍｇ、２８７．０１μｍｏｌ）を加えた。大気を真空／Ｈ２サイクル（３×）と交換した。反応をＨ２（１５ｐｓｉ）下の室温で夜通し撹拌し、ろ過し、濃縮し、分取−ＨＰＬＣ（逆相、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＣＨ３ＣＮ）によって精製することで、白色固形物として３−（１−（Ｎ−（（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）イソキノリン−６−イル）プロパン酸（３５．４ｍｇ、６７．４７μｍｏｌ、９６．４２％の純度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４１  （ｄ，１Ｈ），  ７．８７  （ｓ，１Ｈ），  ７．８１  （ｄ，１Ｈ），  ７．７６  （ｄ，１Ｈ），  ７．６０  （ｄ，１Ｈ），  ７．５０−７．３９  （ｍ，４Ｈ），  ７．３０  （ｄ，２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，１Ｈ），  ５．２２  （ｄ，１Ｈ），  ４．７４  （ｄ，１Ｈ），  ３．８０  （ｓ，３Ｈ），  ３．０２  （ｔ，２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），  １．９１−１．７３  （ｍ，２Ｈ），  ０．８５  （ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：５２５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２３】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１−１０００ｍｇの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水に溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％滅菌塩と混合した。適切な緩衝液を随意に加え、同様に随意に酸または塩基を加えて、ｐＨを調整する。混合物を、注入による投与に適した用量単位の形態に組み込む。
【０７２４】
実施例Ａ−２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０７２５】
実施例Ａ−３：経口錠剤
２０−５０重量％の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を直接の圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量は１００−５００ｍｇで維持される。
【０７２６】
実施例Ａ−４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、例えばハードゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに組み込む。
【０７２７】
別の実施形態において、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０７２８】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
【０７２９】
実施例Ｂ−１：インビトロのＦＸＲアッセイ（ＰＧＬ３）
播種
ＤＭＥＭ＋１０％のチャコール二重処理済みＦＢＳ（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ＦＢＳ）を含むＴ１７５フラスコの中で、２，０００，０００の細胞の密度でＣＶ−１細胞を播種し、１８時間にわたって５％のＣＯ２において３７°Ｃでインキュベートした（Ｏ／Ｎ）。
【０７３０】
トランスフェクション
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理した血清と交換した。
【０７３１】
トランスフェクション反応混合物を調製するために、トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ、Ｃａｔ  ♯  ０６  ３６６  ２３６  ００１）を、１：３（μｇでのＤＮＡ：μＬでのトランスフェクション試薬）の比率で「Ａ」のラベルを付けた１．５ｍＬの微小遠心管に加えた。ＯｐｔｉＭＥＭ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｔ  ＃  ３１９８５−０６２）を適宜加えて、１ｍＬの全容積をもたらした。その後、トランスフェクション反応混合物を簡単にボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。
【０７３２】
「Ｂ」のラベルを付けた別の１．５ｍＬの微小遠心管において、２μｇ：２μｇ：１８μｇ：３μｇの比率で、１００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ、プラスミドＸＰＤ９０Ｇａｌ  ｐＣＭＸｈＦＸＲｆｌ、ｐＣＭＸｈＲＸＲｆｌ＋ＰＧＬ３−ＥＣＲＥ＊６−ｌｕｃ＋ＣＭＸ−ＹＦＰを加えた。その後、この微小遠心管「Ｂ」を簡単にボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。
【０７３３】
その後、「Ａ」のラベルを付けた微小遠心管における全容積を、「Ｂ」のラベルを付けた微小遠心管に移した。その後、混合物を簡単にボルテックスし、次いでトランスフェクション：ＤＮＡの複合体を室温で約１５−２０分間インキュベートした。
【０７３４】
インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体を、Ｔ１７５フラスコ中の細胞に加え、細胞を５％のＣＯ２において３７°Ｃで８時間（Ｏ／Ｎ）インキュベートした。
【０７３５】
試験化合物
９６ウェルのプレートにおいて、対数の段階希釈の半分を調製した。ＯｐｔｉＭＥＭを希釈剤として使用した。本明細書に記載される化合物のいずれか１つを使用して、１０ｍＭの化合物保存溶液を調製した。最初の１：１００の希釈液を、１００μＭの最終濃度用の第１のウェルとした。５μＬの希釈した化合物を４通りに（ｉｎ  ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅ）３８４ウェルのプレートに移すために、マルチチャンネルのピペットを使用して、９６ウェルのプレート中の最終濃度を調製した。
【０７３６】
Ｔ１７５フラスコ中の細胞をトリプシン処理して、細胞を４０ｍＬのフェノールレッドフリーＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理したＦＢＳ中で再懸濁した。典型的には、２つの３８４ウェルのプレートに播種するのに１つのＴ１７５フラスコで十分であった。ＣＶ−１細胞を、マルチチャンネルピペットまたは３８４マルチドロップディスペンサーを使用して、４５μＬの細胞懸濁液／ウェルにて播種した。その後、細胞を１８時間にわたって夜通しインキュベートした。
【０７３７】
読み出し
インキュベーターからプレートを取り除いた後に、培地をプレートから弾き飛ばし（ｆｌｉｃｋｅｄ）、３８４ウェルのプレートをペーパータオル上で上下逆にした。残りの培地をそっと引き出した。その後、１５μＬの溶解緩衝液を、マルチチャンネルピペットまたは３８４ウェルのマルチドロップディスペンサーを使用して、各ウェルに加えた。振盪機上において室温で１０分間のインキュベーション後、３０μＬのルシフェラーゼ緩衝液を各ウェルに加えた。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して、発光数（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｃｏｕｎｔｓ）をすぐに数えた。
【０７３８】
本明細書に開示された化合物のＦＸＲ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＥＣ５０値を判定した。表３は本明細書で開示された様々な化合物の活性を提供する。Ｆｅｘ＝フェキサラミン。
【０７３９】
【表１９】
2018532772.tif 000215
【０７４０】
実施例Ｂ−２：インビトロのＦＸＲアッセイ（ＴＫ）
播種
ＤＭＥＭ＋１０％のチャコール二重処理済みＦＢＳを含むＴ１７５フラスコの中で、２，０００，０００の細胞の密度でＣＶ−１細胞を播種し、１８時間（Ｏ／Ｎ）にわたって５％のＣＯ２において３７°Ｃでインキュベートした。
【０７４１】
トランスフェクション
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理した血清で変化させた。ポリプロピレンチューブにおいて、２５００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｔ  ＃  ３１９８５−０６２）を、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ＴＫ−ＥＣＲＥ−ｌｕｃ、およびｐＣＭＸ−ＹＦＰのための発現プラスミドと組み合わせた。その後、当該チューブを簡単にボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ、Ｃａｔ  ＃  ０６  ３６６  ２３６  ００１）を、ＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に加え、ボルテックスし、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体を、Ｔ１７５フラスコ中の細胞に加え、細胞を５％のＣＯ２において３７°Ｃで１８時間（Ｏ／Ｎ）インキュベートした。
【０７４２】
試験化合物
化合物をＤＭＳＯにおいて連続希釈し、トランスフェクトしたＣＶ−１細胞に加えた。その後、細胞を１８時間にわたってインキュベートした。翌日、細胞を溶解させ、発光について調べた。
【０７４３】
本明細書に開示された典型的な化合物の代表的なデータを以下の表で示す。
【０７４４】
【表２０−１】
2018532772.tif 000216
【０７４５】
【表２０−２】
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【０７４６】
【表２０−３】
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【０７４７】
実施例Ｂ−３：ＮＡＳＨ活性研究（ＳＴＺモデル）
生後２日で２００ｕｇのＳＴＺの単回の皮下注入によりオスのＣ５７ＢＬ／６でＮＡＳＨを誘発させ、その後、生後４週で自由に高脂肪食（ＨＦＤ）を与える。ＨＦＤを継続している間、化合物を４−８週間投薬してＮＡＳＨに対する効果を判定することができる。空腹時血糖を、研究の全体にわたって手持ち式のグルコース計で測定することができる。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）を、臨床化学分析器により測定することができる。肝臓組織中のＴＧの内容物を、トリグリセリドＥ−試験キット（Ｗａｋｏ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して測定することができる。肝切片の組織学的分析を、組織−ＴＥＫ  Ｏ．Ｃ．Ｔ．化合物に埋め込まれた組織上で行い、液体窒素中で急速凍結し、−８０°Ｃで保存した。切片を切断し（５ｕｍ）、空気乾燥し、アセトン中に固定することができる。ヘマトキシリン・エオジンエオシン染色のために、肝切片をブアン液によりあらかじめ固定し、その後ヘマトキシリン・エオジン溶液で染色することができる。（ゾーン−３）肝繊維症の程度を、シリウスレッド染色で評価することができる。
【０７４８】
実施例Ｂ−４  ＮＡＳＨ活性研究（ＡＭＬＮモデル）
ＡＭＬＮ食（ＤＩＯ−ＮＡＳＨ）（Ｄ０９１００３０１，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ，  ＵＳＡ）（４０％の脂肪（１８％のｔｒａｎｓｆａｔ）、４０％の炭水化物（２０％のフルクトース）、および２％のコレステロール）による食事誘発により、オスのＣ５７ＢＬ／６マウスでＮＡＳＨを誘発する。２９週間にわたって動物に食事を与え続ける。食事誘発の２６週後、疾患進行（脂肪肝と繊維症）のベースラインの組織学的評価のために肝生検を行い、肝繊維症の段階、脂肪症スコア、および体重に応じて処置群へと階層化および無作為化する。生検の３週間後、マウスを処置群に階層化し、８週間にわたって経口胃管栄養によりＦＸＲアゴニストを毎日投薬する。研究の終わりに、肝生検を行い、Ｈ＆Ｅとシリウスレッドでそれぞれ染色した組織切片を調べることにより脂肪肝と繊維症を評価する。肝臓における全体のコラーゲン内容物を、コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量により測定する。肝臓のホモジネートにおけるトリグリセリドと総コレステロールの内容物を、製造業者の指示に従って市販のキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えた自動分析器Ｃｏｂａｓ  Ｃ−１１１を使用して、単回の定量で測定する。
【０７４９】
実施例Ｂ−５：肝内胆汁うっ滞モデル
げっ歯類における１７ａ−エチニルエストラジオール（ＥＥ２）処置により誘発された実験的な肝内胆汁うっ滞を、インビボモデルに広く使用して、エストロゲンで誘発された胆汁うっ滞に関与するメカニズムを調べる。５日間毎日、１０ｍｇ／ｋｇの１７ａ−エチニルエストラジオール（Ｅ２）の皮下注入によりオスの成体マウスで肝内胆汁うっ滞を誘発することができる。胆汁うっ滞のＥ２誘発中での化合物の投与によりＦＸＲリガンドの試験を行うことができる。胆汁うっ滞性の効果を、肝臓／体重の比率を評価し、かつ血清の総胆汁酸を測定することより定量化することができ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．の試薬と対照、およびＣｏｂａｓ  Ｍｉｒａ  ｐｌｕｓ  ＣＣ分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して、アルカリフォスファターゼレベルを測定することができる。組織学的測定と有糸分裂測定のために、各マウスの肝臓サンプルを、１０％の中性緩衝ホルマリン中で固着させることができる。標準的なプロトコルを使用してヘマトキシリン・エオジンでスライドを染色し、構造変化について顕微鏡で調べる。肝細胞増殖を、Ｋｉ６７に対する免疫組織化学的染色により評価する。
【０７５０】
実施例Ｂ−６：直接的な標的遺伝子の調節
ＦＸＲリガンドによる直接的な標的遺伝子調節を、マウスに化合物を急性的にまたは慢性的に投薬し、かつ投薬後の様々な時点で組織を集めることにより、評価することができる。ＲＮＡを、回腸および肝臓などの組織から単離し、かつ、ＳＨＰ、ＢＳＥＰ、ＩＢＡＢＰ、ＦＧＦ１５、Ｃｙｐ７ａ１、Ｃｙｐ８ｂ１、およびＣ３などのＦＸＲにより直接的および間接的に調節されることが文献で知られている遺伝子の定量的なＰＣＲ分析のためにｃＤＮＡへ逆転写することができる。
【０７５１】
実施例Ｂ−７：マウスＰＫ研究
被験物質として本明細書に開示される化合物のいずれか１つの血漿薬物動態を、マウス（ＣＤ−１、Ｃ５７ＢＬ、および食事により肥満を誘発されたマウス）への単回のボーラス静脈内投与および経口投与の後に、測定する。被験物質は、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）のビヒクル溶液中で静脈内投与のために製剤化され、選択される投与量レベルで３ｍＬ／ｋｇの投与量で投与される。経口投与製剤は、適切な経口投与ビヒクル（植物油、ＰＥＧ４００、Ｓｏｌｕｔｏｌ、クエン酸塩緩衝液、あるいはカルボキシメチルセルロース）中で調製され、選択される投与量レベルで５〜１０ｍＬ／ｋｇの投与量で投与される。血液サンプル（およそ０．１５ｍＬ）が、ＥＤＴＡを含むチューブへの静脈内または経口投与後のあらかじめ決められた間隔で頬袋方法によって集められる。血漿を５分間１０，０００ｇで血液の遠心分離によって単離させ、アリコートを９６ウェルのプレートに移し、分析まで６０°Ｃ以下で保存する。
【０７５２】
被験物質の較正標準を、濃度域においてＤＭＳＯによりＤＭＳＯ保存溶液を希釈することにより調製する。ＤＭＳＯ中の較正標準のアリコートをナイーブなマウスの血漿と組み合わせ、それにより、血漿中の較正標準の最終濃度がＤＭＳＯ中の較正標準よりも１０倍低くなる。ＰＫ血漿サンプルをブランクＤＭＳＯと組み合わせることで、マトリックスと一致させる。較正標準およびＰＫサンプルを、分析的な内部標準を含有する氷冷のアセトニトリルと組み合わせ、４°Ｃで３０分間、１８５０ｇで遠心分離する。上清の画分をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析し、較正曲線に対して定量化する。薬物動態パラメータ（曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、排出半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、および平均滞留時間（ＭＲＴ））を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（２０１３年版）を使用する非コンパートメント解析により計算する。
【０７５３】
実施例Ｂ−８：ラットＡＮＩＴモデル
本明細書に記載される化合物を、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量の範囲にわたって胆汁うっ滞の慢性的な処置モデルにおいて評価する。このモデルを使用して、胆汁酸吸収不良（例えば、原発性または二次的な胆液酸性下痢）、胆汁逆流胃炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、アラジール症候群、胆道閉鎖症、減少性肝移植拒絶反応（ｄｕｃｔｏｐｅｎｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、骨髄または幹細胞移植に関連する移植片対宿主病、嚢胞性繊維症肝疾患、および非経口栄養に関連する肝疾患などの胆汁うっ滞性の肝障害の処置に対する、ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に記載される化合物の使用の適合性を評価する。
【０７５４】
０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（「Ｖｅｈ」）の投与量で、本明細書に記載される化合物での処置の前に３日間、食物中のアルファ−ナフチルイソチオシアナート（ＡＮＩＴ）（０．１％  ｗ／ｗ）でラットを処置する。非胆汁うっ滞性の対照群は、ＡＮＩＴの無い標準呈な固形の食事を与えられ、非胆汁うっ滞性の対照動物（「対照」）として扱われる。経口投薬の１４日後、ラットの血清を被検体のレベルについて分析する。ＬＬＱ  定量下限。平均±ＳＥＭ；Ｎ＝５。
【０７５５】
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ビリルビン、および胆汁酸を循環させるレベルの上昇などの、肝胆道の損傷の指標のレベルを、ラットの血清中で測定する。ＡＮＩＴ曝露により、深刻な胆汁うっ滞および肝細胞損傷を誘発する。このような指標の多くを改善する化合物は、上記の疾患または疾病の処置に役立つ。
【０７５６】
肝臓における胆汁酸の蓄積の減少、胆管における胆汁酸排出の増大、および胆汁酸合成の阻害は、ＦＸＲアゴニストの薬理作用と一致している。血清抱合型ビリルビン（肝臓機能のための直接的な指標）の改善は、胆汁排出が改善された胆汁うっ滞からの回復を示唆する。
【０７５７】
さらに、分析を行い、血清ＦＧＦ１５線維芽細胞増殖因子１５（げっ歯類におけるＦＧＦ１５；ヒトにおけるＦＧＦ１９）の発現、つまり門脈の血液の中で分泌され且つ肝臓に信号を送ることでＳＨＰによりＣｙｐ７ａ１発現を相乗的に抑制するホルモンに対する、本明細書に記載される化合物の効果を確認する。ＦＧＦ１５／１９の抗胆汁うっ滞性の特性と共に、ＦＧＦ１５／１９の直接的なＦＸＲ依存性誘発は、これをＦＸＲアゴニストの標的結合を検出するのに好都合な血清バイオマーカーにする。
【０７５８】
血清ＦＧＦ１５のレベルを、ＦＧＦ１５  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して定量化する。例えば、Ｒ＆Ｄ  ＳｙｓｔｅｍｓのマウスＦＧＦ１５抗体（ＡＦ６７５５）を、このアッセイにおいて捕捉抗体および検出抗体の両方として使用する。ＭＳＤ  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ  ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒを使用して、ＦＧＦ１５抗体を標識化する。ＭＳＤの標準的な９６ウェルプレートを、ＦＧＦ１５捕獲抗体で覆い、プレートをＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ（Ｒ９３ＡＡ−２）で遮断する。ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ２０でプレートを洗浄した後、ＭＳＤ希釈液４を各ウェルに分配し、３０分間インキュベートする。２５ｐｉのキャリブレータ希釈またはサンプル（血清またはＥＤＴＡ血漿）を各ウェルに分配し、ＲＴで振盪しつつインキュベートする。
【０７５９】
洗浄後、検出抗体を加え、室温で１時間振盪しながらインキュベートする。洗浄、およびＭＳＤ  Ｒｅａｄ緩衝液（Ｒ９２ＴＣ−２）の追加後、プレートをＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００の上で読み出す。標準曲線と未知のサンプルのプロットを、ＭＳＤデータ分析ソフトウェアを使用して計算する。
【０７６０】
本明細書に記載される実施例と実施形態は説明の目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修飾や変化は、本明細書の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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2018532772.tif 000291
2018532772.tif 000292
2018532772.tif 000293