(57)【要約】  給送システムが、少なくとも１つの正帯電粒子及び正帯電分子のうちの少なくも１つを含む第１の層を含む。第２の層が、第１の層と接触する。第２の層は、負帯電粒子及び負帯電分子のうちの少なくとも１つを含む。第１及び第２の層の少なくとも１つは、口腔ケア剤のような活性剤を含む。活性剤は、それぞれの層の正帯電粒子及び／又は負帯電粒子内に組み込まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
正帯電粒子及び正帯電分子のうちの少なくとも一方を含む第１の層と、
該第１の層と接触する第２の層であって、負帯電粒子及び負帯電分子のうちの少なくとも一方を含む第２の層とを含み、
前記第１の層及び前記第２の層のうちの少なくとも一方は、活性剤を含み、該活性剤は、前記それぞれの正帯電粒子及び負帯電粒子のうちの少なくとも一方に組み込まれる、
給送システム。
【請求項２】
前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子のうちの少なくとも一方は、ヒドロゲル粒子を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記正帯電粒子は、多糖類、ポリリシン、及びポリアクリル酸塩から選択され、任意的に、アミン基及び四級アンモニウム基のうちの少なくとも１つで官能化される、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記正帯電粒子は、多糖類又はその誘導体を含む、請求項１乃至３のうちのいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
前記正帯電粒子は、キトサン又はその誘導体を含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記負帯電粒子は、酸基、硫酸塩基及びリン酸塩基のうちの少なくとも１つで官能化されたポリマ、カラギーナン、及びアルギン酸塩から選択される、請求項１乃至５のうちのいずれか１項に記載のシステム。
【請求項７】
前記第１の層は、正帯電粒子を含み、前記第２の層は、負帯電粒子を含む、請求項１乃至６のうちのいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
前記正帯電粒子は、第１の活性剤を含み、前記負帯電粒子は、前記第１の活性剤と異なる第２の活性剤を含む、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子のうちの少なくとも一方は、少なくとも１０μｍの大きさである、請求項１乃至８のうちのいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子のうちの少なくとも一方は、最大で０．２μｍの大きさである、請求項１乃至９のうちのいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】
当該システムは、少なくとも０．１ｍｍの厚さを有する、請求項１乃至１０のうちのいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２】
当該システムは、最大で５ｍｍの厚さを有する、請求項１乃至１１のうちのいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記第１の層及び前記第２の層のうちの少なくとも一方と接触する少なくとも第３の層を更に含み、該第３の層は、前記第１の層及び前記第２の層のうちの他方と同様に構成される、請求項１乃至１２のうちのいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１４】
口腔の表面に正帯電粒子を堆積させるステップと、
負帯電粒子及び負帯電分子のうちの少なくとも一方を前記正帯電粒子の上に堆積させるステップと、
任意的に、負帯電粒子及び負帯電分子のうちの前記少なくとも一方の上に前記正帯電粒子を堆積させるステップを繰り返すステップとを含み、
口腔ケア剤が存在する場合、該口腔ケア剤は、前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子のうちの少なくとも一方に組み込まれる、
堆積方法。
【請求項１５】
正帯電粒子を保持する第１の貯槽と、
負帯電粒子を保持する第２の貯槽と、
前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子を関連する表面に給送する給送機構とを含み、
前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子のうちの少なくとも一方は、活性剤を含む、
堆積デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
以下は、デンタルケア技術（歯科医療技術）及び関連技術に関し、より具体的には、口腔ケア剤（オーラルケア剤）を塗布（適用）するシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗歯垢剤、抗歯石剤、抗歯肉炎剤、抗菌剤、及び歯ホワイトニング剤（歯美白剤）のような、口腔ケア剤が、しばしば、練り歯磨き及び口腔リンス液から、人の口腔、特に、歯及び歯肉に施される(administered)。練り歯磨き(toothpastes)及び口腔洗浄液(oral  rinses)内の口腔ケア剤は、口内に唾液が存在するため、それらの適用後に濃度が急速に減少する傾向がある。よって、それらは歯又は歯肉に長期間の（例えば、最大２４時間の）保護をもたらし得ない。
【０００３】
口腔ケア剤を含み且つ徐放し得る持続放出(sustained  release)粒子で歯又は粘膜をコーティングすることは、口腔ケア剤の濃度をより長い期間に亘って維持する１つのアプローチである。口腔ケア剤を適切な速度で放出できることに加えて、効果的に給送されるためには、粒子が口腔組織に付着することも望ましい。経口組織表面は、典型的には、負帯電しているので、正の正味表面電荷を備える粒子を使用することは、口腔表面への粒子の素早い長く続く付着を促進し得る。
【０００４】
正帯電粒子は、口腔表面に非常に良好に付着するが、それらは互いに反発する傾向がある。これは別個の粒子が給送前に塊になるのでなく、むしろ懸濁状態に維持されるという利点を有する。しかしながら、不利点は、ほぼ単層の粒子のみを口腔表面に堆積させ得ることである。堆積デバイスの目詰まりを避けるために、粒子は０．２ｍｍのサイズ（大きさ）より下であることが多いので、これは堆積させ得る徐放(slow  release)粒子の層の厚さ、よって、持続放出のために利用可能である口腔ケア剤の量を制限する。あらゆる口腔ケア剤の所望の効能のために、一般的には最小有効濃度があり、安全性のために、しばしば最大許容濃度もある。これは、しばしば、堆積させられる各粒子中の口腔ケア剤の濃度を制限する。
【０００５】
従って、多くの口腔ケア剤について、最小有効濃度及び／又は最適量の口腔ケア剤を提供するために、単層より多くの粒子を表面に塗布（適用）し得ることが有利である。
【発明の概要】
【０００６】
既存のシステムの問題の一部を克服し得るシステム及び方法を開示する。
【０００７】
例示的なシステムの１つの利点は、口腔(oral  cavity)内の表面に給送される粒子の量が単層に制限されないことである。
【０００８】
本発明の１つの特徴によれば、給送システムが、正帯電粒子及び正帯電分子のうちの少なくとも一方を含む第１の層を含む。第２の層が、第１の層と接触する。第２の層は、負帯電粒子及び負帯電分子のうちの少なくとも一方を含む。第１の層及び第２の層のうちの少なくとも一方は、活性剤を含む。活性剤は、それぞれの層の正帯電粒子又は負帯電粒子中に組み込まれる。
【０００９】
本発明の他の特徴によれば、堆積方法が、口腔の表面に正帯電粒子を堆積させるステップと、負帯電粒子及び負帯電分子のうちの少なくとも一方を正帯電粒子の上に堆積させるステップとを含む。口腔ケア剤が存在する場合、口腔ケア剤は、正帯電粒子及び負帯電粒子のうちの少なくとも一方に組み込まれる。任意的に、負帯電粒子及び負帯電分子のうちの少なくとも一方の上に正帯電粒子を堆積させるステップを繰り返す。
【００１０】
本発明の他の特徴によれば、堆積デバイスが、正帯電粒子を保持する第１の貯槽と、負帯電粒子を保持する第２の貯槽とを含み、正帯電粒子及び負帯電粒子のうちの少なくとも一方は、活性剤を含む。給送機構が、正帯電粒子及び負帯電粒子を１つの表面に給送する。
【００１１】
本発明は、様々なコンポーネント及びコンポーネントの構成、並びに様々なプロセス作業及びプロセス作業の構成の形態を取ってよい。図面は、好適な実施態様を例示する目的だけのためにあり、本発明を限定するものとして解釈されてならない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本明細書で開示する１つの実施態様に従った口腔ケア剤を塗布する給送システムを図式的に示している。
【００１３】
【図２】粒子の３つの層を図式的に例示している。
【００１４】
【図３】本明細書で開示する実施態様に従った例示的な給送システムを形成する方法を例示するフローチャートである。
【００１５】
【図４】給送システムの第１の層の塗布する間に本明細書で開示する他の実施態様に従った例示的な給送システムを塗布する堆積デバイスを例示している。
【００１６】
【図５】給送システムの第２の層の塗布の間の図４の堆積デバイスを例示している。
【００１７】
【図６】給送システムの第３の層の塗布の間の図４の堆積デバイスを例示している。
【００１８】
【図７】堆積デバイスの他の実施態様を例示している。
【００１９】
【図８】堆積されたキトサン粒子のみを有する対照群について、黒色の歯形状の表面上の粒子堆積物（キトサン粒子は白色、アルギン酸塩は透明）の巨視画像を示している。
【００２０】
【図９】交互するキトサン粒子及びアルギン酸塩粒子の試験群について、黒色の歯形状の表面上の粒子堆積物（キトサン粒子は白色、アルギン酸塩は透明）の巨視画像を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
例示的な実施態様は、口腔ケア剤(oral  care  agent)のような活性剤(active  agent)を、口腔(oral  cavity)、例えば、歯及び／又は歯肉のような、人又は動物の表面に供給するための、堆積デバイス(deposition  device)、方法、及び給送システム(delivery  system)に関する。
【００２２】
図１（実寸通りでない）を参照すると、口腔の表面に口腔ケア剤を給送する多層給送システム１０の概略的な側断面図が示されている。図１は、歯１２及び歯肉１４の関連部分を含む、人又は動物の口腔の部分のみを例示している。多層システム１０は、着用者の歯及び／又は歯肉の表面１６，１８の少なくとも部分を覆ってよい。多層システム１０は、例示の容易さのために、３つが示されているが、最大で１００層のような、２つ、３つ、４つ、又はそれよりも多くの層のような、複数の層２０，２２，２４を含む。利用される層の数は、粒子のサイズ（大きさ）、口腔内の／歯又は歯肉上の口腔ケア剤の所望の濃度、所望の放出時間、及び／又は他の要因に依存することがある。層２０，２２，２４の一部又は全部は、口腔ケア剤を含み、口腔ケア剤は、各層について同じであっても異なってもよい。唾液（水）２６の存在の下で、口腔ケア剤は、粒子から表面１６，１８に流れる。
【００２３】
図２に例示するように、給送システムの層２０，２２，２４の各々は、口腔ケア剤を含む粒子を含む。各層は、典型的には、単層（粒子の単一層）の厚さであり、反対の極性の粒子と接触している。粒子の第２の層２２は、少なくとも部分的に、第１の層２０を第３の層２４から離間させる。具体的には、第１の層２０の外面２８は、第２の層２２と接触し、第２の層２２の外面３０は、第３の層と接触している等であり、最外層２４の外面３２は、口腔に対して露出させられる。層の粒子は、電荷を帯び得る。具体的には、歯又は歯肉１６，１８と接触する第１の層２０の粒子３６は、正電荷を帯び、第１及び第３の層の中間にあり且つ第１及び第３の層と接触する第２の層２２の粒子３８は、負電荷を帯び、第３の層２４の粒子３６（又は異なる粒子）は、正電荷を帯びる（そして、第３の層２４の粒子３６（又は異なる粒子）は、第１の層の粒子３６と同様に構築されてよく、同じ方法で形成されてよい）。このようにして、層の電荷は互い違いになる。最外層粒子は、層の数に依存して、正電荷又は負電荷を帯びることがある。
【００２４】
理解されるように、これらの層は、図１及び図２に示すように、離散的でなくてよく、むしろ歯及び／又は歯肉に対する正帯電粒子及び負帯電粒子の交互の塗布（適用）は、正帯電物品に負帯電粒子が散在させられた、粒子の緩い混合をもたらす。
【００２５】
幾つかの実施態様では、時間の経過と共に、例えば、数時間又は何らかの他の時間期間の過程に亘って、外層２４が浸食されて、次の層２２が露出させられる等する。
【００２６】
結果として得られるシステム１０の平均的な厚さは、最大で５ｍｍであることがあり、少なくとも０．１ｍｍであり得る。
【００２７】
粒子は、固体粒子、ゲル粒子、小胞(vesicles)、又は他の三次元構造であり得る。粒子は、そこからの口腔ケア剤の制御された放出、例えば、持続放出をもたらす働きをする。これは口腔ケア剤の濃度がより長い時間に亘って最小レベルに維持されるのを可能にし、或いは口腔ケア剤の濃度の低下を減少させる。
【００２８】
粒子は、少なくとも２０μｍ、少なくとも５０μｍ、又は少なくとも１００μｍのような、少なくとも１０μｍのサイズであってよい。粒子は、最大で１００μｍのような、最大で０．２ｍｍのサイズであってよい。サイズ（大きさ）によって、黒色の背景で、リン酸塩緩衝液で略中性ｐＨ（ｐＨ６．５〜ｐＨ７．５）まで緩衝されるときの、懸濁液中の粒子の顕微鏡撮像によって決定されるような、平均（中間）粒子サイズを意味する。
【００２９】
１つの実施態様において、粒子は、ゲル粒子である。ゲルは、一般的に、少量の固体（例えば、１〜２％）を有し、従って、大量の口腔ケア剤を含むことができる。
【００３０】
正帯電粒子は、正の正味表面電荷を有し、負帯電粒子は、負の正味表面電荷を有する。これは正帯電粒子が０よりも大きいゼータ電位を有してよく、負帯電粒子が中性媒体（ｐＨ７．０）内で０未満のゼータ電位を有することを意味する。ゼータ電位
（外１）
2018510172.tif 000002
は、以下のヘルムホルツ−スモルコフスキーの方程式(Helmholtz-Smoluchowski  equation)から得られる。
【数１】
2018510172.tif 000003
ここで、
ε＝誘電率
η＝媒体の粘度
（外２）
2018510172.tif 000004
＝１．０に近似してよいデバイ関数
μｅ＝電気泳動移動度
【数２】
2018510172.tif 000005
ν＝Ε場(Ε-field)中の粒子の速度
Ε＝電場(Electric  Field)
である。
【００３１】
選択された媒体中の粒子のサンプルを電気泳動に晒し、例えば、粒子画像速度測定（ＰＩＶ）又はレーザドップラー速度測定（ＬＤＶ）を使用して、粒子の速度を測定することによって、電気泳動移動度を得ることができる。粒子画像速度測定（ＰＩＶ）は、例示的な実施態様において使用される。何故ならば、それはより大きな粒子の速度を測定するのにより適しているからである。
【００３２】
一般的に、中性媒体内で、正帯電粒子のゼータ電位は、少なくとも１ｍＶ、少なくとも５ｍＶ、又は少なくとも１０ｍＶであり、負帯電粒子のゼータ電位は、少なくとも−１ｍＶほどの低さ、少なくとも−５ｍＶほどの低さ、少なくとも−１０ｍＶほどの低さ、又は少なくとも−３０ｍＶほどの低さである。正帯電粒子と負帯電粒子との間のゼータ電位の差は、少なくとも２ｍＶ、少なくとも２ｍＶ、少なくとも１０ｍＶ、少なくとも１５ｍＶ、又は少なくとも２０ｍＶであってよい。
【００３３】
ヒドロゲル粒子は、ゲル形成性の生体適合性ポリマに由来するゲルマトリックスを含み、ゲル形成性の生体適合性ポリマは、１つ又はそれよりも多くの重合可能なモノマに由来するか或いは直接的に（キチンからのキトサン、及びアルギン酸塩のような）自然に由来する。本明細書で定義するような生体適合性ポリマは、ポリマのあらゆる分解生成物と共に、受容者（レシピエント）に対して非毒性であり、受容者（レシピエント）の身体に有意に有害な又は不利な効果も示さないものである。適切なポリマは、キトサン、アルギン酸塩、及びセルロースのような、多糖類、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（フォスファーゼン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリカプロラクトン、ゼラチン、コラーゲン、フィブロネクチン、ケラチン、ポリアスパラギン酸、キチン、ヒアルロン酸、ペクチン、ポリヒドロキシルカノエート、デキストラン、及びポリ無水物、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリリシン、並びにそれらのコポリマ、誘導体、及び混合物を含む。
【００３４】
望ましくは、正帯電ゲルは、粘膜付着ゲルである。（中性ｐＨでの）適切な正電荷ゲルは、以下を含む。
−  水溶性、非毒性、生体適合性及び生分解性である、キトサン及びその変性誘導体のような、塩基性多糖類に由来するもの。
−  （メタ）アクリレート及びビニルポリマ：イオン化可能な官能基の存在の故に水溶液中で膨潤性の挙動を示す架橋アクリル酸系ポリマ。特定のｐＨの下で、それらは電荷を獲得し、これらの群の間の静電反発は、水の摂取および剤の放出を助ける。この構成は、特定の部位で、それらをｐＨ誘導制御放出に適した候補にする。これらのポリマの例は、商品名Carbopol（登録商標）の下で販売されているカルボマーを含む。そのようなポリマをより陽性にするために、アミン及び第４級アンモニウム基のような、正帯電官能基を使用することができる。
−  キトサンなどの多糖類をポリ（アクリル酸）及び／又はポリ（メチルメタクリレート）と組み合わせにおいて使用して、タンパク質、ワクチン、薬学的化合物及び殺虫剤の制御された放出のための架橋ミクロ及びナノ粒子を製造することができる。
−  ポリ（β-アミノエステル）ポリマを使用して、ｐＨ応答性ポリマミクロスフェアを設計することができる。そのような系(systems)はｐＨ７．４でゆっくりと分解するが、酸性条件において迅速かつ定量的な放出（被包剤の最大９０％）を可能にし、それは特定の部位の生理学的ｐＨ内の特定の異なる放出速度を達成するために生物医学的適用において有用である。
【００３５】
他の適切な正帯電ゲルは、例えば、Fini  et  al.,  Pharmaceutics  3,  665-679  （2011）に記載されている。
【００３６】
キトサンは、無作為に分散したβ−（１−４）−結合Ｄ−グルコサミン及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから成る線状多糖類であり、一般的には、甲殻類の殻及び幾つかの真菌類中に存在するキチンの脱アセチル化によって誘導される。キトサンは、強力なヒドロゲルを生成することができる食品等級材料として容易に入手可能であるため、それは経口ゲル粒子を形成するのに特に有用である。
【００３７】
（中性ｐＨで）適切な負帯電ゲルは、アルギン酸塩、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）のような酸性多糖類、ポリ（リン酸エステル）、ポリアスパラギン酸、ヒアルロン酸、中性ｐＨで控えめに負荷電されたセルロース、デキストラン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、及びそれらの変性誘導体から誘導されたものを含む。アルギン酸塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩）のようなアルギン酸塩の塩、アルギン酸塩エステル、例えば、プロピレングリコールアルギン酸塩、及びそれらの混合物のような、有機塩である。
【００３８】
乳酸及びグリコール酸ベースのポリマは、優れた生体適合性及び親水性を示し、それはそれらを制御放出及び薬物給送のための良好な選択肢とする。
【００３９】
異なる親水性、膨潤及び分解挙動を示す、セルロース由来のポリマは、制御放出のための柔軟で調整可能な機構を提供する。これらの材料の商業的な例は、ETHOCEL（ＴＭ）、METHOCEL（ＴＭ）及びPOLYOX（ＴＭ）を含む。それらは負帯電粒子を形成するために使用され得る。負帯電粒子を形成するために、シリコーンのような混合無機−有機ポリマも使用し得る。
【００４０】
カルボン酸基、硫酸基及びリン酸基の酸性基を用いて、ゲル粒子に中性ｐＨで負のゼータ電位を付与し得る。例示的な硫酸化ポリマは、アルギン酸塩と同様に、二価カチオン（例えば、カルシウム）を備えるゲルを形成し得る、カラギーナンである。（メタ）アクリレートポリマをリン酸塩、硫酸塩、及び／又は酸基で官能化して、それらに中性ｐＨで負のゼータ電位を与え得る。
【００４１】
多糖類は、化学的変性(chemical  modification)のために利用可能な幾つかの反応基を有する。これらは、ヒドロキシル（OH）基、カルボキシル（COOH）基、及びアセトアミド（COCH3）基を含む。多糖類が高温で塩基性条件に晒される塩基性脱アセチル化を介して、更なる官能性をアミン（NH2）基の形態の特定の多糖類に付与し得る。脱アセチル化の程度は、アルカリ条件の強さ、反応環境の温度、及び反応の持続時間に依存する。例えば、単一のキチン源から異なるキトサン分子を得るために、脱アセチル化の百分率を制御し得る。多糖類に官能性を付与する他の方法は、ヒドラジドの使用を通じてアミン基で天然ヒアルロン酸を官能化することを含む（例えば、米国特許第５，８７４，４１７号を参照）。この方法において、二糖類のカルボキシル基は、可溶性カルボジイミドの存在下の酸性条件の下で多官能性ヒドラジドに結合される。
【００４２】
キトサンのような塩基性多糖類とヒアルロン酸のようなアニオン性多糖類とのブレンド(blend)、アルギン酸塩及び酸化アルギン酸塩とキトサンとのブレンド、グラフト化寒天及びアルギン酸ナトリウムとアクリルアミドとのブレンド、スクレログルカンと共架橋したジェラン、光架橋変性デキストラン、グリシジルメタクリレートと反応した澱粉、及び糖とエポキシアクリレート、又はメタクリロイルクロライド及びアセチルクロライドとの反応によって生成される、スクロースのような重合可能なサッカリドモノマのような、多糖類と他のポリマとの混合物(mixtures)を用い得る。
【００４３】
粒子３６，３８を、うがい薬、練り歯磨き、又は他の口腔ケア製品に組み込み得る。
【００４４】
口腔ケア剤
例示的な粒子３６，３８のうちの１つ又はそれよりも多くのは、口腔ケア剤を含んでよい。口腔ケア剤は、漂白剤のような歯ホワイトニング剤、及び／又はフッ化物（例えばNaF）、抗菌剤、再石灰化剤、抗歯垢剤、鎮痛剤（例えば、KNO3）、抗臭気剤、長期保護成分、反応性酵素、反応性基(reactive  radical)、又はそれらの組み合わせ等を含み得る。
【００４５】
フッ化物及び／又は抗菌剤のような経口治療薬の効能を改善するために、持続放出又は制御放出粒子の使用は、極めて魅力的な解決策である。
【００４６】
これらの剤の具体的な例は、以下を含む。
【００４７】
ホワイトニング剤：口腔ケア剤は、ホワイトニング剤（例えば、漂白剤）であってよい／ホワイトニング剤（例えば、漂白剤）を含んでよい。漂白剤の例は、過酸化水素、過酸化カルバミド及び他の過酸化水素錯体、アルカリ金属過炭酸塩、過ホウ酸ナトリウムのような過ホウ酸塩、過硫酸カリウムのような過硫酸塩、過酸化カルシウム、過酸化亜鉛、過酸化マグネシウム、過酸化ストロンチウム、過酸化水素、亜塩素酸ナトリウム、それらの組み合わせ等を含む。本明細書において、「漂白剤」という用語は、過酸化水素のような漂白剤自体である化合物、及び過酸化水素のような漂白剤を生成するために反応又は分解するカルバミド過酸化物のような漂白剤前駆体である化合物を指す。
【００４８】
歯石制御（抗歯石）剤：これらは、リン酸塩及びポリリン酸塩（例えば、ピロリン酸塩）、ポリアミノプロパンスルホン酸（AMPS）、ポリオレフィンスルホン酸塩、ポリオレフィンリン酸塩、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸塩（例えば、アザシクロヘプタン−２、２−ジホスホン酸）、Ｎ−メチルアザシクロペンタン−２，３−ジホスホン酸、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（EHDP）及びエタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸塩、ホスホノアルカンカルボン酸、及びこれらの薬剤のうちのいずれかの薬剤の塩、例えば、それらのアルカリ金属塩及びアンモニウム塩、並びにそれらの混合物を含んでよい。
【００４９】
フッ化物イオン源：これらは、例えば、抗カリエス剤として有用なことがある。使用され得る経口的に許容されるフッ化物イオン源は、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化アンモニウム、フッ化第一スズ、モノフロオロリン酸塩、フッ化インジウム、及びこれらの混合物を含む。
【００５０】
歯及び軟組織減感剤：これらは、ハロゲン化物及びカルボン酸塩、アルギニン、クエン酸カリウム、塩化カリウム、酒石酸カリウム、重炭酸カリウム、蓚酸カリウム、硝酸カリウム、ストロンチウム塩、及びこれらの混合物のような、第一スズイオンを含んでよい。
【００５１】
抗微生物剤（例えば、抗菌剤）：これらは、トリクロサン（５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール）；８−ヒドロキシキノリン及びその塩、クエン酸亜鉛のような亜鉛及び第一スズイオン源；塩化銅（II）、フッ化物、硫酸塩及び水酸化物のような銅（II）化合物；マグネシウム一カリウムリン酸塩のようなフタル酸及びその塩；サンギナリン；アルキルピリジニウムクロライドのような第四級アンモニウム化合物（例えば、セチルピリジニウムクロライド（CPC）、CPCと亜鉛および/または酵素との組み合わせ、テトラデシルピリジニウムクロライド、およびＮ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロライド）；ジグルコン酸クロルヘキシジンのようなビスグアニド；２，２’メチレンビス−（４−クロロ−６−ブロモフェノール）のようなハロゲン化ビスフェノール化合物；塩化ベンザルコニウム；サリチルアニリド、臭化ドミフェン；ヨウ素；スルホンアミド；ビスビグアニド；フェノール類；デルモピノールおよびオクタピロールのようなピペリジノ誘導体；マグノリア抽出物；グレープシード週出物；チモール；オイゲノール；メントール；ゲラニオール；カルバクロール；シトラール；ユーカリプトール；カテコール；４−アリルカテコール；ヘキシルレゾルシノール；メチルサリチレート；アモグチリン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、ネオマイシン、カナマイシンおよびクリンダマイシンのような抗生物質；およびそれらの混合物のような、経口的に許容される抗菌剤を含んでよい。他の有用な抗微生物剤は、米国特許第５，７７６，４３５号に記載されている。
【００５２】
酸化防止剤：使用され得る経口的に許容される酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ビタミンＡ、カロテノイド、ビタミンＥ、フラボノイド、ポリフェノール、アスコルビン酸、ハーブ抗酸化剤、クロロフィル、メラトニン、及びそれらの混合物を含む。
【００５３】
抗歯垢（例えば、歯垢破壊）剤：使用され得る経口的に許容される抗歯垢剤は、
第一スズ塩、銅塩、マグネシウム塩、及びストロンチウム塩、セチルジメチコーンコポリオールのようなジメチコーンコポリオール、パパイン、グルコアミラーゼ、グルコースオキシダーゼ、デキストラナーゼ、DNase、RNase、リパーゼ、プロテアーゼ、及びブロメラインのような酵素、尿素、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ストロンチウムポリアクリレート、及びそれらの混合物を含む。
【００５４】
抗カリエス剤：これらの例は、非晶質リン酸カルシウム（ACP）、グリセリルリン酸カルシウム及びトリメタリン酸ナトリウムを含む。
【００５５】
抗炎症剤：経口的に許容される抗炎症剤は、フルシノロン及びヒドロコルチゾンのようなステロイド剤と、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ピロキシカム、ナブメトン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナメート、メフェナム酸、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、及びそれらの混合物のような非ステロイド剤（NSAID）とを含み得る。
【００５６】
Ｈ２アンタゴニスト：本明細書で有用なアンタゴニストは、シメチジン、エチンチジン、ラニチジン、ICIA-5165、チオチジン、ORF-17578、ルピチチジン、ドネチジン、ファモチジン、ロザチジン、ピザチジン、ラムチジン、BL-6548、BMY-25271、ザルチジン、ニザチジン、ミフェンチジン、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341A、ICI-162846、ラミキソチジン(ramixotidine)、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、ロキシチジン、DA-4634、ビスフェンチジン、サポチジン(sufotidine)、エブロチジン、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、インプロミジン、L-643728、HB-408.4、及びそれらの混合物を含む。
【００５７】
栄養素：適切な栄養素は、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、タンパク質、及びそれらの混合物を含む。
【００５８】
粒子中の口腔ケア剤の濃度は、歯若しくは歯肉での所望の濃度及び／又はその給送速度に依存することがある。システムは比較的厚くあり得るので、濃度は単層中の粒子よりも低くあることができながら、同じ口腔ケアの利益をもたらす。ヒドロゲルは固形分が低い傾向がある、例えば、１％又は２％のような、０．５〜５％である傾向があるので、それらは有意な量の口腔ケア剤を保持することができる。一例として、（活性剤の量として表される）口腔ケア剤は、粒子の重量の少なくとも０．００１重量％であってよく、粒子の重量の最大２０％又は最大１０％であり得る。
【００５９】
例えば、抗微生物剤（抗菌剤）は、粒子の総重量に対して０．０１〜５重量％に亘る量のような、口腔洗浄剤中に見出される重量に匹敵する重量において存在してよい。これらの口腔ケア剤は、歯垢減少剤としても役立つことがある。
【００６０】
口腔洗浄剤及び練り歯磨きに典型的に見出される口腔ケア剤は、活性剤の量として表される、粒子の総重量に対する重量で、類似の濃度で使用されてよい。例えば、塩化セチルピリジニウム（CPC）は、最大で０．１重量％の濃度で使用されてよい。それは、例えば、塩化亜鉛の形態において少なくとも０．０１重量％の総濃度で亜鉛化合物と、最大で３重量％又は少なくとも０．１重量％の濃度でグルコン酸塩及び／又はクエン酸塩と、組み合わせられてよい。例えば、グルコン酸亜鉛は、約０．７５重量％で使用されてよいのに対し、クエン酸亜鉛は、約１重量％で使用されてよい。フッ化第一スズは、少なくとも０．１重量％のように、１重量％まで存在してよい。ジグルコン酸クロルヘキシジンは、最大０．５重量％又は少なくとも０．１重量％で使用されてよい。トリクロサンは、最大１重量％又は少なくとも０．０５重量％の濃度で使用されてよい。フッ化ナトリウムのような、フッ化物は、最大５重量％又は少なくとも０．５重量％ＮａＦで存在してよい。ユーカリプトール、メントール、チモール、及びサリチル酸メチルのような、精油は、最大２重量％又は少なくとも０．０５重量％の総濃度で存在してよい。
【００６１】
幾つかの実施態様において、口腔ケア剤は、正帯電粒子中に存在するが、負帯電粒子中に存在しないか、或いは（正帯電粒子中の濃度の最大２０重量％又は少なくとも１重量％のように）正帯電粒子中よりもずっと低い濃度で負帯電粒子中に存在するにすぎない。
【００６２】
幾つかの実施態様において、口腔ケア剤は、負帯電粒子中に存在するが、正帯電粒子に存在しないか、或いは（負帯電粒子中の濃度の最大２０重量％又は少なくとも１重量％のように）負帯電粒子中よりもずっと低い濃度で正帯電粒子中に存在するにすぎない。
【００６３】
幾つかの実施態様において、正帯電粒子は、第１の口腔ケア剤を含み、負帯電粒子は、第２の（異なる）口腔ケア剤を含んでよい。第１の口腔ケア剤は、負帯電粒子中に存在しないか、或いは（上述のように）ずっと低い濃度で負帯電粒子中に存在するにすぎない。第２の口腔ケア剤は、正帯電粒子中に存在しないか、或いは（上述のように）ずっと低い濃度で存在するにすぎない。
【００６４】
これらの実施態様は、放出速度が異なるように、口腔ケア剤が正帯電粒子及び負帯電粒子中に異なって保持される場合に適している。例えば、１つの種類の粒子からの放出速度は、効果的な口腔ケア処置のためには、速すぎるか或いは遅すぎることがある。他の実施態様では、長期間に亘って所望の濃度を維持するために、１つの種類の粒子に口腔ケア剤の初期的な迅速な放出を提供させ、他の種類の粒子に同じ口腔ケア剤の徐放を提供させることによって、２つの種類の粒子からの放出速度の差を活用して、単一の口腔ケア剤の長期放出をもたらす。
【００６５】
幾つかの実施態様では、第１の口腔ケア剤をゆっくり放出させ、第２の（異なる）口腔ケア剤をより迅速に放出させることが望ましい場合がある。
【００６６】
幾つかの実施態様では、第１の口腔ケア剤は、第２の口腔ケア剤と不適合であり、口腔内に適用されるまで、それらが別々にされるのが望ましい。例えば、過酸化水素は、過酸化水素の活性を高める促進剤から分離したままにされてよい。他の実施態様では、２つの試薬は別々にされてよく、口内で混合させられるときに、それらは組み合わされて、その場で(in  situ)口腔ケア剤を形成する。
【００６７】
口腔への口腔ケア剤の給送
キトサンヒドロゲル粒子のような幾つかの種類の粒子を用いるとき、例えば、歯の間で、機械的力及び剪断力が十分に低いままであるならば、少なくとも数時間又は最大２４時間若しくはそれよりも長い時間に亘って、粒子のゲル成分の浸食(erosion)又は溶解(dissolution)は殆どないか或いは全くない。この実施態様において、口腔ケア剤は、ポリママトリックスからの脱離及び後続の粒子からの拡散によって放出されてよい。このようにして、セチルピリジニウムイオン又は亜鉛イオン（両方とも正荷電される）のような帯電活性剤の良好な持続放出を達成し得る。これはそれらがゲルマトリックス中で利用可能な負電荷からゆっくりと脱着し得るにすぎないためである可能性が高い。キトサンゲルが正の正味表面電荷を有するにも拘わらず、マトリックスは依然として正帯電活性薬剤に結合し得る多くの負帯電基を含む。同様に、正帯電基によって負帯電薬剤（例えば、フッ化物）を結合させ得る。
【００６８】
理解されるように、口腔ケア剤は、粒子特性に依存して、内層から外層への拡散によっても輸送され得る。例えば、薬剤は、全ての方向に、すなわち、歯表面に対してのみならず、このように外層に向かって拡散することができ、口腔ケア剤の濃度は、例えば、歯垢の成長を抑制する程に高くあり得る。
【００６９】
口腔ケア剤は、少なくとも２時間、幾つかの実施態様では最大２４時間又はそれよりも長い時間の期間に亘って、システム１０から放出されてよい。１つの実施態様において、最終的に放出される、システム１０内の口腔ケア剤の本来の重量の少なくとも１０重量％は、少なくとも２時間後にシステム内に残る。
【００７０】
給送システムを形成する方法
図３を参照すると、多層給送システム１０を形成する方法が例示されている。この方法はＳ１００で開始する。システムが適用されるべき口腔の表面１６，１８は、例えば、第１の層の適用に先立ち表面を乾燥させることによって、処理されてよい。Ｓ１０２で、気体、例えば、空気、又は液体、例えば、水、水溶液、有機液体、若しくはそれらの組み合わせのような、第１の懸濁液中に堆積されられてよい、正帯電粒子３６を含む層２０のような歯表面に、第１の層が堆積される。幾つかの実施態様において、流体は、中性ｐＨ（ｐＨ６．５〜７．５）又はその付近にある。他の実施態様において、ｐＨは、より高くてもより低くてもよい。例えば、粒子は、４程度の低いｐＨで策定されて(formulated)よい。ｐＨ４より下は、口腔にとって余り安全でないことがある（歯の侵食の可能性がある）。堆積後、懸濁流体が液体を含むならば、ある時間期間又は能動的乾燥方法を利用して液体の一部を除去してよい。
【００７１】
Ｓ１０４で、第２の層が、気体、例えば、空気、又は液体 例えば、水、水溶液、有機液体、若しくはそれらの組み合わせのような、（第１の懸濁流体と同じであってよい）第２の懸濁液中に堆積されてよい、負帯電粒子３８を含む層２２のような、第１の層の上に堆積される。堆積後、懸濁流体が液体を含むならば、ある時間期間又は能動的乾燥方法を利用して、液体の一部を除去してよい。
【００７２】
Ｓ１０６で、より多くの層が望まれるならば、所望の数の層及び／又は厚さが達成されるまで、第３の層が、正帯電粒子３６を含む層２４等のような、第２の層の上に堆積させられるときに、方法はＳ１０２に戻る。方法はＳ１０８で終了する。
【００７３】
口腔表面が負荷電されるときに、正帯電粒子で開始して粒子懸濁液を交互に堆積させることは、堆積される多数の層の粒子をもたらし、大量の凝集粒子を口腔表面に残す。２つの粒子懸濁液を使用することは、最小の量の堆積ショットで最大の量を堆積させるが、粒子懸濁液のうちの１つを、粒子懸濁液上に逆帯電膜を形成し得る正帯電分子又は負帯電分子の溶液と交換し得ることも想定されることが、留意されるべきである。例えば、正帯電粒子懸濁液を負帯電ポリマ溶液と交互させ得る。
【００７４】
堆積デバイス
１つの一実施態様において、図３の方法は、単に、粒子懸濁液の各々で交互にリンスし、次に、次のリンス液でリンスする前にリンス液を排出する(spitting  out)ことによって、実施されてよい。しかしながら、これは一般的に口腔表面に粒子を堆積させる方法として余り有効でなく、むしろユーザにとって厄介な場合がある。従って、２つの異なる粒子懸濁液を堆積させる噴霧ジェット（水及び空気）を利用する堆積デバイスのような、堆積デバイスが使用されてよい。よって、例示的な堆積デバイスは、２つの別個の流体懸濁液貯槽と、流体ポンプと、２つの別個のノズルを含んでよく、それらは両方とも同じ場所にジェットを提供する。堆積デバイスは、後続の多数のショットを給送することができ、正帯電粒子システムから開始して２つの懸濁液システムの間でショットを交互に替えることができる。
【００７５】
次に、図４乃至図６を参照すると、層の構築が図式的に例示されている。図示のように、堆積デバイス４０によって粒子を給送し得るが、適用（塗布）の方法又は堆積デバイスの種類は限定されない。堆積デバイスは、正帯電粒子３６の供給を保持するか或いは受ける第１の貯槽４２を含む。第２の貯槽４４は、負帯電粒子３８の供給を保持するか或いは受ける。貯槽４２，４４は、粒子の多投与容器から或いは１回の適用（塗布）に適した量を収容する個々のキャニスタ（図示せず）から荷電されてよい。
【００７６】
第１の流体経路４６が、第１の貯槽４２を出口４８と接続し、粒子３６は、出口４８から、コーティングされるべき表面に給送される。第２の流体経路５０が、第２の貯槽４４を（出口４８と同じであり得る或いは異なり得る）出口５２と接続し、粒子３８は、出口５２から、コーティングされるべき表面に給送される。例示する実施態様では、第１及び第２の経路は、それぞれのノズル５４，５６によって定められ、各ノズル５４，５６は、それぞれの出口４８，５２を有するが、これらは共通出口に注ぎ込み得ることが理解されるべきである。出口４８，５２は、所望の場所において均一な層の粒子を塗布するように形作られてよい。
【００７７】
粒子は、加圧ガス、例えば、空気、加圧液体、又はそれらの混合物のような、任意の適切な流体において給送されてよい。堆積デバイスは、例えば、粒子の単層を塗布するのに十分な１つ又はそれよりも多くの短いバーストにおいて、第１に、粒子の種類のうちの１つを、次に、粒子の種類のうちの他のものを、表面１６，１８に交互に給送する、給送機構６０(delivery  mechanism)を含む。例えば、給送機構６０は、粒子３６の短いバースト（又は１つよりも多く）をノズル５４に給送する第１のポンプ６２のような、第１の送達機構と、粒子３８の短いバースト（又は１つよりも多く）をノズル５６に給送する第２のポンプ６４のような、第２の送達機構とを含んでよい。ポンプ６２，６４は、ポンプ６２，６４を選択的に作動させる（メモリと処理装置とを含む）電子コントローラ６６の制御の下にあってよい。他の実施態様では、それぞれの貯槽４２，４４を接続するバルブが、例えば、コントローラによって、選択的に開放される。これは、粒子が、それぞれの貯槽と接続された加圧空気及び／又は水のような流体の力の下で、ノズルに流れるのを可能にする。
【００７８】
各場合において、正帯電粒子３６を給送するために第１の給送機構６２が作動させられると、粒子３６は、貯槽４２から第１の流体流路４６に給送され、精細な粒子ストリームにおいて出口４８から出る。粒子３６は、それらの正電荷の故に、歯又は歯肉に容易に付着して、単層２０を形成する。このステップ（Ｓ１０２）において、第２の給送機構６４は、第２の粒子３８を給送することが妨げられる。
【００７９】
同様に、図５に示すように、負帯電粒子３８を給送するために第２の給送機構６４が作動されると、粒子２８の短いバーストが、貯槽４４から第２の流体流路５０に給送され、精細な粒子ストリームにおいて出口５２から出る。粒子３８は、それらの負電荷の故に、第１の（又は先行する）正帯電層中の粒子３６に容易に付着して、先行する層２０の外面２８に単層２２を形成する。 このステップ（Ｓ１０４）において、第１の給送機構６２は、第１の粒子３６を給送することが妨げられる。
【００８０】
図６に示すように、第３の層の堆積は、第１の層と同じ方法で進行することができ、正帯電粒子３６の第３の層２４は、先行する（第２の）層の外面３０に堆積される。
【００８１】
理解されるように、堆積デバイス４０は、２つの種類の粒子３６，３８に限定されず、３つ以上の種類の粒子を給送するために、３つ以上の貯槽及び給送システム等を含むように構成されてよく、少なくとも１つの種類は正帯電し、少なくとも１つの種類は負帯電する。他の実施態様において、給送システムは、２つの代わりに単一のポンプのみを利用する。例えば、ポンプは、２つの異なる粒子懸濁液から同時にポンピングしてよい。このようにして、歯への後続の給送が即時であるならば、粒子は歯に到達する前に凝集する時間がないので、それらは歯の上に層を形成し得る。理解されるように、解放機構６０(release  mechanism)は、貯槽の上流にあってよい。
【００８２】
粒子の給送のために、例えば、Philips  Sonicare  AirFloss（ＴＭ）デバイスと類似する堆積デバイス４０を使用し得る。適切なAirFlossバネ力設定、水ジェット設定、及びノズル構成等を用いて、接着性の持続放出ゲル粒子を歯表面に効率的に給送し得る。１つの実施態様において、堆積デバイス４０は、デバイスが適切に位置付けられるときに、ユーザがボタンを押すことを可能にするように構成され、然る後、デバイスは、洗浄目的のために、先ず、流体（のみ）の高速（例えば、２０〜３０ｍ／ｓ）ショット（又は、望ましければ、多数のパルス化ショット）を生成し、次に、粒子を伴う、代わりの低速（例えば、1ｍ／ｓ〜２ｍ／ｓのような、０．５ｍ／ｓ〜５ｍ／ｓ）ショットを生成して、層を堆積させてよい。
【００８３】
堆積デバイスは、図４乃至図６に示すように、持続放出システムを堆積させるために口腔洗浄後に使用されることが意図される専用デバイスであってよい。代替的に、堆積デバイスは、例えば、図７に例示するように、歯及び／又は歯肉を洗浄する口腔衛生デバイスに組み込まれてよい。この実施態様において、堆積デバイス４０は、洗浄流体（例えば、空気及び／又は水）を給送する洗浄ノズル７０と、堆積のために同じ場所に向けられた２つの追加的なノズル５４，５６とを含んでよい。（複数の）洗浄ショットの後に、デバイス４０は、正帯電粒子及び負帯電粒子の流体ポンプを交互に替えて、２つの側方ノズル５４，５６から多数の追加的なショットを発する。デバイスは、洗浄及び２つの粒子懸濁液のために、３つの別個の流体給送システムを利用してよいが、他の実施態様では、全ての３つの液体を正しい順序で歯に推進させるために、共通の空気パルス発生器を給送機構として使用してよい。洗浄（例えば、普通の水）のために並びに粒子給送（例えば、１つ又はそれよりも多くの口腔ケア剤を含む液体、又は噴霧される水とその場で(in  situ)組み合わせ得る口腔ケア粒子の供給源）のために、別個の液体を提供し得る。
【００８４】
第１の粒子３６は、それらの正の正味表面電荷の故に強い接着特性を有し、歯の負帯電薄皮(pellicle)に静電結合する。正帯電粒子は互いに反発する傾向があるので、一般的には、そのような粒子の単層を最大限に堆積させ得るにすぎない。（例えば、キトサンベースの）正帯電粒子３６及び（例えば、アルギン酸塩ベースの）負帯電粒子３８の後続ショットを使用することによって、より一層厚い粒子の多層を標的表面に堆積させ得る。そのようなより厚い層は、治療薬の有益な効果をより一層長い時間に亘って維持するのに有益である。
【００８５】
正帯電粒子及び負帯電粒子が凝集するのを防ぐために、口腔内での堆積に先立ち、正帯電粒子及び負帯電粒子を分離した状態に維持するのが望ましい。これは懸濁液中で粒子を個々に維持するのを助ける。従って、正帯電粒子及び負帯電粒子の別個の貯槽を設けること又はさもなければ粒子の別個の供給源を提供することが望ましい。第１の貯槽４２内の正帯電粒子は互いに反発し、第２の貯槽４４内の負帯電粒子は互いに反発する。従って、例示的な実施態様において、第１の貯槽４２は、正帯電粒子のみを含み、負帯電粒子を含まず、第２の貯槽４４は、負帯電粒子のみを含み、正帯電粒子を含まない。しかしながら、貯槽４４内の、５重量％未満のような少量の正帯電粒子（逆も同様である）は、性能に過度に影響を与えないことがある。
【００８６】
例示的な実施態様では、異なる懸濁液、すなわち、正帯電粒子３６を備えるもの及び負帯電粒子３８を備えるものが策定される(formulated)。
【００８７】
ヒドロゲル粒子の形成
そのそれぞれの成分に適したヒドロゲル粒子を形成するための任意の方法を用い得る。
【００８８】
形成に続き、断片化を用いて粒子サイズを減少させてよい。断片化プロセスにおいて、高分子材料は、親材料の材料特性を保持するより小さな部片(piece)に分割される。これは、流動可能なポリマ材料のシリンジ間混合、ブレード(blades)、ロータ(rotors)、ハンマ(hammers)、超音波振動(ultrasonic  vibrations)、又は他の適切な技法を用いたポリマ材料の液浸軟化(maceration)、コーン及び旋動破砕(cone  and  gyratory  crushing)、ディスクアトリション切削(disk  attrition  milling)、コロイド及びロール切削(colloid  and  roll  milling)、スクリーン切削及び造粒(screen  milling  and  granulation)、ハンマ及びケージ切削(hammer  and  cage  milling)、ピン及びユニバーサル切削(pin  and  universal  milling)、ジェット又は流体エネルギ切削(jet  or  fluid  energy  milling)、衝撃切削及び破壊(impact  milling  and  breaking)、ジョー破砕(jaw  crushing)、ロール破砕(roll  crushing)、ディスク切削(disc  milling)、及び極低温粉砕及び／又は極低温切削含む垂直圧延(vertical  rolling)のような、ヤスリ掛け(filing)、研磨(sanding)、粉砕(grating)、及び研削(grinding)、及び／又は切削(milling)プロセスを含む、数多くの方法によって達成されてよい。
【００８９】
一例として、キトサンゲル粒子は、酸性水溶液にキトサン（高粘性）粉末を添加し、キトサンが溶解させられるのを可能にすることによって製造される。続いて、キトサン溶液をアルカリ性水溶液中に導入し、例えば、滴下又は噴霧し、それはゲルを形成させる。次に、（例えば、ボールの形態の）キトサンゲルを断片化して、より小さい粒子、例えば、２０〜２００マイクロメートルの範囲の粒子を形成してよい。例えば、緩衝液を用いて、懸濁液のｐＨを中性付近まで低下させてよい。粒子は懸濁液中で使用されてよい。代替的に、粒子を懸濁液から取り出し、水性洗浄溶液で洗浄してよい。
【００９０】
口腔ケア剤は、ゲル化に先立ち導入されてよい、例えば、キトサン粉末と組み合わされてよく、或いは酸性又はアルカリ性水溶液に導入されてよく、或いはそれらの組み合わせであってよい。一例として、セチルピリジニウムクロライドは、０．１〜５グラム／リットル、例えば、約１グラム／リットルの酸性又はアルカリ性水溶液で存在し得る。
【００９１】
粒子が十分に小さいならば、例えば、粒子が噴霧によって生成されるときには、粒子を断片化する必要がないことがある。
【００９２】
同様に、負帯電粒子を製造するために、水溶性アルギン酸塩を水に添加し、溶解させられるままにしてよい。アルギン酸塩溶液を、不溶性アルギン酸塩を形成する金属塩（例えば、CaCl2溶液）を含む溶液中に導入する、例えば、滴下又は噴霧する。塩化カルシウムと混ぜられると、滴は急速にゲル粒子に転換する。口腔ケア剤は、ゲル化に先立って導入されてよい、例えば、水溶性アルギン酸塩と組み合わされてよい、アルギン酸塩溶液又は金属塩溶液に導入されてよい、或いはそれらの組み合わせでよい。
【００９３】
方法、給送システム、及び堆積デバイスは、口腔への口腔ケア剤の給送に関して記載されているが、それらが、人の身体内の表面又は皮膚への給送のような、他の用途についての治療剤の給送のためにコーティングを生成するために使用されてよいことも、想定されるであろう。
【００９４】
例示的な実施態様の範囲を限定することを意図することなく、以下の実施例は給送システム１０を形成することを例示する。
【００９５】
実施例
ポリアミド（PA11）で黒色の歯形モデルを形成した。歯形モデルは典型的な口腔内の人間の歯と類似する物理的表面特性を有し、従って、歯表面への堆積を評価するためのモデル表面として歯形モデルを使用した。何故ならば、透明な又は淡い色の粒子の堆積は、黒色の背景に対して良く写るからである。図８は、対照群(control group)の巨視的写真画像を示している。対照群では、正帯電ゲル粒子（キトサンゲル）の複数の堆積層が模擬歯表面に塗布される。後の堆積はより多くの粒子を増大しないようであり、表面は幾分迅速に粒子で飽和させられているように見える。新しい堆積ショットは、堆積させられるより多くの容積をもたらさない。これは予想される。何故ならば、表面上の正帯電粒子は、新たに入ってくる正帯電粒子をはじくからである。これは３Ｄスキャンを用いて確認された。その場合、対照群において、付着している粒子は最大で０．１ｍｍの厚さであり、それは表面上の単層の粒子堆積を示唆している。
【００９６】
図９に示すように、正帯電ゲル粒子及び負帯電ゲル粒子の交互の層を模擬歯表面に適用した試験群では、異なる挙動が見られる。あらゆる正の層堆積（キトサンゲル）で、粒子凝集はより厚く成長する。負帯電粒子（アルギン酸塩ゲル）は透明であるので、それらは写真に現れないが、白色の正帯電堆積物はそれらの間の負の層でより一層厚く成長するので、正帯電粒子及び負帯電粒子の多層構造が構築されることを結論付け得る。これは３Ｄスキャンを用いて確認された。その場合、試験群において、付着している粒子は最大で０．５ｍｍの厚さであり、それは表面上の単層の粒子堆積を示唆している。このことから、堆積させられた正帯電粒子の間に負帯電粒子を堆積させることは、正帯電粒子のみで可能であるよりも一層大きな容積の持続放出材料を歯に給送し得る多層堆積をもたらすと結論付け得る。
【００９７】
他に明示される場合を除き、材料の量、反応条件、分子量、炭素原子の数等を特定する、本明細書中の全ての数量は、「約」という言葉によって修飾されるものと理解されなければならない。他のことが示されない限り、本明細書で言及する各化学物質又は組成物は、異性体、副生成物、誘導体、及び商業的等級で存在すると通常理解される他のそのような物質を含んでよい、商業的等級の材料であると解釈されなければならない。本明細書に記載される上限量及び下限量、範囲、及び比率制限は、独立して組み合わせられてよいことが理解されるべきである。同様に、本発明の各要素の範囲及び量は、他の要素のいずれかについての範囲又は量と共に使用されてよい。本明細書で使用されるとき、類（又はリスト）の任意の構成要素は、請求項から除外されてよい。
【００９８】
本発明を好適な実施態様を参照して説明した。明らかに、先行する詳細な記述を読んで理解した後に、修正及び変更が他の人の心に思い浮かぶであろう。本発明は、付属の請求項又はその均等物の範囲内に入る限りにおいて、そのような修正及び変更の全てを含むものと解釈されるべきことが意図される。
【図１】
2018510172.tif 000006
【図２】
2018510172.tif 000007
【図３】
2018510172.tif 000008
【図４】
2018510172.tif 000009
【図５】
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【図６】
2018510172.tif 000011
【図７】
2018510172.tif 000012
【図８】
2018510172.tif 000013
【図９】
2018510172.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月3日(2017.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔の表面に正帯電粒子を堆積させるステップと、
負帯電粒子及び負帯電分子のうちの少なくとも一方を前記正帯電粒子の上に堆積させるステップと、
任意的に、負帯電粒子及び負帯電分子のうちの前記少なくとも一方の上に前記正帯電粒子を堆積させるステップを繰り返すステップとを含み、
口腔ケア剤が存在する場合、該口腔ケア剤は、前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子のうちの少なくとも一方に組み込まれる、
堆積方法。
【請求項２】
前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子のうちの少なくとも一方は、ヒドロゲル粒子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記正帯電粒子は、多糖類、ポリリシン、及びポリアクリル酸塩から選択され、任意的に、アミン基及び四級アンモニウム基のうちの少なくとも１つで官能化される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記正帯電粒子は、多糖類又はその誘導体を含む、請求項１乃至３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記正帯電粒子は、キトサン又はその誘導体を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記負帯電粒子は、酸基、硫酸塩基及びリン酸塩基で官能化されたポリマ、カラギーナン、並びにアルギン酸塩から選択される、請求項１乃至５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
正帯電粒子の第１の層が、前記正帯電粒子を堆積させるステップによって形され、負帯電粒子の第２の層が、前記負帯電粒子を堆積させるステップによって形成される、請求項１乃至６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記正帯電粒子は、第１の活性剤を含み、前記負帯電粒子は、前記第１の活性剤と異なる第２の活性剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子のうちの少なくとも一方は、少なくとも１０μｍの大きさである、請求項１乃至８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子のうちの少なくとも一方は、最大で０．２μｍの大きさである、請求項１乃至９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記堆積させられる粒子、又は粒子及び分子の厚さは、少なくとも０．１ｍｍである、請求項１乃至１０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記堆積させられる粒子、又は粒子及び分子の厚さは、最大で５ｍｍである、請求項１乃至１１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の層及び前記第２の層のうちの少なくとも一方と接触する少なくとも第３の層を堆積させるステップを更に含み、該第３の層は、前記第１の層及び前記第２の層のうちの他方と同様に構成される、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１４】
正帯電粒子を保持する第１の貯槽と、
負帯電粒子を保持する第２の貯槽と、
前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子を関連する表面に給送する給送機構とを含み、
前記正帯電粒子及び前記負帯電粒子のうちの少なくとも一方は、活性剤を含む、
堆積デバイス。
【国際調査報告】
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