(57)【要約】  本発明は、医学的生殖介助（例えば、体外受精−ＩＶＦ）時に行われる子宮内洗浄における使用に適した、新規メラトニン−ベースの製剤、特にメラトニン（又はそのアナログ）の局所用液体組成物に関する。メラトニンは周知のように、特に溶液中において、不安定である。本発明の組成物は、高度な安定性を示すので、胚着床不全の阻害又は防止に使用するまでの長期間にわたり、保持されることが可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮内洗浄のための局所用液体組成物であって：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；
緩衝系；及び
少なくとも１個の硫黄原子を含む第一のアミノ酸：を含有する、局所用液体組成物。
【請求項２】
前記緩衝系が、リン酸緩衝系であるか又はこれを含む、請求項１に記載の局所用液体組成物。
【請求項３】
前記第一のアミノ酸が、メチオニンである、請求項１又は２に記載の局所用液体組成物。
【請求項４】
前記組成物が、第二のアミノ酸を更に含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の局所用液体組成物。
【請求項５】
前記第二のアミノ酸が、アルギニンである、請求項４に記載の局所用液体組成物。
【請求項６】
前記組成物が、界面活性剤を更に含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の局所用液体組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０である、請求項６に記載の局所用液体組成物。
【請求項８】
前記組成物が、いかなるタンパク質又はタンパク質化合物を（実質的に）含まないか、あるいはいかなるタンパク質又はタンパク質化合物を０．１重量％以下で含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の局所用液体組成物。
【請求項９】
前記組成物が、規定のもの以外の追加のアミノ酸も（実質的に）含まないか、あるいはいかなる追加のアミノ酸も個々で０．１ｍＭ以下含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の局所用液体組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、等張化剤を更に含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の局所用液体組成物。
【請求項１１】
前記等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項１０に記載の局所用液体組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、２８０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の局所用液体組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、７．６〜７．８の間のｐＨを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の局所用液体組成物。
【請求項１４】
前記組成物が：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭの緩衝系；
０．００５〜０．０１５ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子を含む第一のアミノ酸；
０．０４〜０．４ｍｇ／ｍＬのいずれの硫黄原子も含まない第二のアミノ酸；
５〜１２ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
０．０２５〜０．０７５ｍｇ／ｍＬの非イオン性界面活性剤；
水：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨがｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物が２９５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１記載の局所用液体組成物。
【請求項１５】
前記組成物が：
０．０１５〜０．０２５重量部のメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
４９０〜１４７０重量部のリン酸緩衝系（リン酸当量で）；
５〜１５重量部の少なくとも１個の硫黄原子を含む第一のアミノ酸；
４０〜４００重量部のいずれの硫黄原子も含まない第二のアミノ酸；
５０００〜１２，０００重量部の等張化剤；
２５〜７５重量部の非イオン性界面活性剤；
水：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨがｐＨ７．５〜７．９であり、並びにこの組成物が２８５〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１記載の局所用液体組成物。
【請求項１６】
前記組成物が：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭのリン酸緩衝系；
０．００５〜０．０１５ｍｇ／ｍＬのメチオニン；
０．０４〜０．４ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好ましくは約０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
５〜１２ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
０．０２５〜０．０７５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
水（残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨがｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物が２９５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１記載の局所用液体組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の局所用液体組成物が予備充填されているか又はこれを充填するよう構成された無菌容器を備える、パッケージ又は医療器具。
【請求項１８】
生殖介助治療時の胚着床不全を阻害及び／又は防止する際に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の局所用液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、子宮への胚着床を促進するか及び／又は胚着床不全を阻害もしくは防止するために、医学的生殖介助（例えば、体外受精−ＩＶＦ）時の子宮内洗浄に使用することができる、新規メラトニン−ベースの製剤、特にメラトニン（又はそのアナログ）の局所用液体組成物に関する。本発明はまた、とりわけ新規メラトニン製剤の具体的使用、この製剤の製造方法、及び該製剤を備える医療器具にも関する。
【背景技術】
【０００２】
医学的生殖介助（ＭＡＲ）の要求は、一つには体外受精（ＩＶＦ）などの治療の拡大する利用可能性のため、また同じく生殖の障壁として働く受胎能の問題の増加する罹患のために、増大し続けている。
【０００３】
ＩＶＦプロセスは、１個以上の予め入手された卵（卵子）を体外受精し、その後それにより最終的に形成された胚（複数可）を子宮へ移植し（戻し）、胚着床の発生を可能にすることに関与している。典型的には、ＩＶＦプロセスには、卵子（又はより典型的には数個の卵子）を卵巣から取り出す前に、排卵過程のモニタリング及び刺激が先行する。採取された卵子は次に、実験室において液体培地中の精子と接触させ、受精を促進する。受精した卵子（接合体）は次に、好適な成長培地において数日間培養し、胚（複数可）を形成させ、その後胚（複数可）が最終的に子宮へ移植される（戻される）。その後胚（複数可）の子宮への着床が成功した後に、妊娠が確立され得る。
【０００４】
ＩＶＦなどのＭＡＲ技術の成功は、複雑な一連の要因に左右され、その一部は、容易に制御することができるが、他のものはできない。特に受胎能の問題が特別に顕著である場合、ＩＶＦ治療の全体の成功率を向上するために、（ＩＶＦを介して形成された）複数の胚が、子宮へ移植されることが多い。特に、複数胚による子宮の受胎は、少なくとも１個の胚が、子宮内でうまく着床しはじめる確率を増加するので、完全な胚着床不全の尤度を減少する。しかし複数の着床は、多胎妊娠／多子出産に繋がり、これらは周知の危険をもたらし得るので、かかる戦略は固有のリスクを伴う。それ故、着床率を向上し、とりわけ複数の胚移植及びそれから生じる派生的リスクを減少するために、医学的生殖介助の分野においては、様々な進歩が存在する。例えば着床の成功率及び早期胚形成を増加するために、黄体期補充療法が、プロゲステロン、プロゲスチン又はＧｎＲＨアゴニストなどの、医薬品の投与を介して提供される。しかし着床率は、複数胚移植を完全に不要とするには、依然低いことが多い。
【０００５】
ヒト胚の子宮への着床は、複雑なメカニズムであり、これは胚、及び子宮内膜上皮の両方に関与している。対位期、接着期及び浸潤期には、多様な分子が関与し、妊娠成立と子宮内膜の間の分子のやりとりは、細胞間の、及び細胞と生化学因子の間の相互作用に関するプロセスにおいて独自の役割を果たしている。これらのメカニズムは、適切に発現されるか又は阻害される場合、胚に対する子宮内膜の受容能又は非受容能の状態を決定する一助となる。
【０００６】
胚着床及び関連メカニズムは、ＷＯ  ２０１３／１７８５８７（MAXIAら）において、特に１頁６行目から６頁１７行目に、一部詳細に説明されており、これは引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００７】
今日のＭＡＲ技術の進歩した状態にもかかわらず、胚着床不全は依然、未解決の問題点であり続け、且つ健常女性における不妊の根本的原因であると考えられている。ＭＡＲを使用する着床成功率は、約２５％の傾向がある。従って不適切な子宮の受容能は、不全全体のおよそ２／３の原因であると考えられる（１／３については胚に原因があると考えられる）。
【０００８】
引用により本明細書中に組み込まれているＷＯ  ２０１３／１７８５８７（MAXIAら）は、胚のネスティング(nesting)プロセスにおけるメラトニンの重要な役割の認識に由来する最新の進歩を明らかにしている。MAXIAらは、特に不妊症又は多回流産に罹患している哺乳動物対象における、胚着床を促進し及び／又は胚着床不全を軽減するための、メラトニン（及び／又はそれらのアナログ）の使用を説明している。特にＭＡＸＩＡらは、適切には子宮への胚移植の数日前であるが、卵母細胞回収時又は回収後に、該子宮内に有利に局所的に投与され得る、メラトニン含有局所用子宮洗浄／子宮内膜洗浄組成物を説明している。かかる洗浄は、着床成功率及び結果としての妊娠率を、劇的に改善することが示された。
【０００９】
しかし、ＭＡＲ治療のための局所用メラトニン製剤を最適化する必要性、特に製剤有効性；臨床の安全性；製造の実行可能性、一貫性、経費、及び品質管理を損なうことなく（又はこれに関して最低の損ないで）、製剤安定性（その製造、貯蔵、出荷及び使用の全ての段階に関して）の問題点に対処する必要性が、依然存在している。このような最適化された製剤の開発は、かかる製剤の各成分間の微妙なバランス及び相互作用を考慮し、有意義な挑戦である。それ故、メラトニンの代替及び／又は改善された液体製剤を開発するための、有意義な研究及び開発が、本出願人により成された。望ましくは、いずれか新規のかかる製剤は、先行技術に固有の問題点の少なくともひとつを解決するであろう。
【発明の概要】
【００１０】
（発明の概要）
本発明の第一の態様に従い、局所用液体組成物（子宮内洗浄に適した）が提供され、この組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
緩衝系（buffer system）：を含有し、
ここでこの組成物は、任意に、アミノ酸（複数可）；等張化剤（複数可）；界面活性剤（複数可）；及び、糖質（複数可）：を含む群から選択された１以上の成分を更に含有し；ここでこの組成物は、任意に、１以上の（追加の）医薬として許容し得る賦形剤（複数可）、希釈剤（複数可）及び／又は担体（複数可）を更に含有する。
【００１１】
本発明の更なる態様に従い、子宮内洗浄のための局所用液体組成物が提供され、この組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；
緩衝系；及び
少なくとも１個の硫黄原子を含む第一のアミノ酸：を含有する。
【００１２】
本発明の更なる態様に従い、子宮内洗浄のための局所用液体組成物が提供され、この組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；
緩衝系；及び
界面活性剤：を含有し、
ここでこの組成物は、ｐＨ７〜８．５を有する。
【００１３】
本発明の更なる態様に従い、局所用液体組成物を製造する方法が提供され、この方法は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；
緩衝系；
任意に、アミノ酸（複数可）；等張化剤（複数可）；界面活性剤（複数可）；及び、糖質（複数可）；を含む群から選択された１以上の成分；並びに／又は
任意に、１以上の（追加の）医薬として許容し得る賦形剤（複数可）、希釈剤（複数可）及び／又は担体（複数可）を、
任意にいずれかの量、濃度、又は明記された形状で；
一緒に混合する（又はそれらの混合物を形成する）こと；並びに
任意に、局所用液体組成物に関して本明細書でもたらされた１以上のパラメータ（例えば、ｐＨ、オスモル濃度）を、調節すること：を含む。
【００１４】
本発明の更なる態様に従い、本明細書に規定された局所用液体組成物の製造方法により、入手可能な、入手された、又は直接入手された、局所用液体組成物が提供される。
【００１５】
本発明の更なる態様に従い、療法における使用のための本明細書に規定された局所用液体組成物が提供される。
【００１６】
本発明の更なる態様に従い、不妊の治療における使用のための本明細書に規定された局所用液体組成物が提供される。
【００１７】
本発明の更なる態様に従い、生殖介助における使用のための（好適には子宮内洗浄のための）本明細書に規定された局所用液体組成物が提供される。
【００１８】
本発明の更なる態様に従い、体外受精治療における使用のための本明細書に規定された局所用液体組成物が提供される。
【００１９】
本発明の更なる態様に従い、（特に生殖介助治療時の）胚着床不全の治療における使用のための、本明細書に規定された局所用液体組成物が提供される。
【００２０】
本発明の更なる態様に従い、胚着床の促進、胚着床の改善、胚着床不全の阻害及び／又は防止、胚着床不全の可能性の減少、生殖介助の支援、胚着床するための子宮の受容能の促進、及び／又は子宮の治療における使用のための、本明細書に規定された局所用液体組成物が提供される。
【００２１】
本発明の更なる態様に従い、本明細書に規定された局所用液体組成物が予備充填されているか又はこれを充填するよう構成された無菌容器を備える、パッケージ又は医療器具が提供される。
【００２２】
本発明の更なる態様に従い、本明細書に規定されたパッケージ又は医療器具、本明細書に規定された局所用液体組成物（任意にパッケージ又は医療器具内に含まれる）、並びに任意に局所用液体組成物の投与（例えば局所的）に関する指示を記した使用説明書のセットを備える、部品のキットが提供される。
【００２３】
本発明の更なる態様に従い、パッケージ又は医療器具を製造する方法が提供され、この方法は、パッケージ又は医療器具内に本明細書に規定された局所用液体組成物を組入れることを含む。
【００２４】
本発明の第十一番目の態様に従い、本明細書に規定されたパッケージ又は医療器具の製造方法により、入手可能な、入手された、又は直接入手されたパッケージ又は医療器具が提供される。
【００２５】
本発明の更なる態様に従い、かかる治療を必要としている患者において、疾患、状態又は医学的障害を治療する方法が提供され、該方法は、治療的有効量の本明細書に規定された局所用液体組成物を該患者へ投与することを含む。
【００２６】
本発明の更なる態様に従い、受胎能治療のための子宮の準備における本明細書に規定された局所用液体組成物の使用が提供される。
【００２７】
本発明の更なる態様に従い、疾患、状態又は障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書に規定された局所用液体組成物の使用が提供される。
【００２８】
本発明の更なる態様に従い、不妊治療を必要とする患者におけるそのような治療の方法が提供され、該方法は、治療的有効量の本明細書に規定された局所用液体組成物を該患者へ投与することを含む。
【００２９】
本発明の更なる態様に従い、不妊治療における本明細書に規定された局所用液体組成物の使用が提供される。
【００３０】
本発明の第十七番目の態様に従い、不妊治療のための医薬品の製造における、本明細書に規定された局所用液体組成物の使用が提供される。
【００３１】
本発明の更なる態様に従い、胚着床不全の治療を必要とする患者におけるそのような治療の方法が提供され、該方法は、治療的有効量の本明細書に規定された局所用液体組成物を該患者へ投与することを含む。
【００３２】
本発明の更なる態様に従い、不妊の不全(infertility failure)の治療のための本明細書に規定された局所用液体組成物の使用が提供される。
【００３３】
本発明の第十七番目の態様に従い、胚着床不全の治療のための医薬品の製造における本明細書に規定された局所用液体組成物の使用が提供される。
【００３４】
本発明の更なる態様に従い、そのような治療を必要とする患者において、胚着床を促進する方法、胚着床を改善する方法、胚着床不全を阻害及び／又は防止する方法、胚着床不全の可能性を減少する方法、生殖介助を支援する方法、胚着床への子宮の受容能を促進する方法、及び／又は子宮を治療する方法が提供され、該方法は、治療的有効量の本明細書に規定された局所用液体組成物を該患者へ投与することを含む。
【００３５】
本発明の更なる態様に従い、胚着床を促進し、胚着床を改善し、胚着床不全を阻害及び／又は防止し、胚着床不全の可能性を減少し、生殖介助を支援し、胚着床に対する子宮の受容能を促進し、及び／又は子宮を治療するための、本明細書に規定された局所用液体組成物の使用が提供される。
【００３６】
本発明の更なる態様に従い、胚着床を促進し、胚着床を改善し、胚着床不全を阻害及び／又は防止し、胚着床不全の可能性を減少し、生殖介助を支援し、胚着床に対する子宮の受容能を促進し、及び／又は子宮を治療するための医薬品の製造における、本明細書に規定された局所用液体組成物の使用が提供される。
【００３７】
本発明の更なる態様に従い、子宮及び／又は子宮内膜を洗浄及び／又は灌流する方法が提供され、この方法は、本明細書に規定された局所用液体組成物を、子宮及び／又は子宮内膜へ局所的に投与することを含む。
【００３８】
本発明の更なる態様に従い、子宮内の胚着床を支援する方法が提供され、この方法は：
（ｉ）本明細書に規定された局所用液体組成物により、子宮及び／又は子宮内膜を洗浄及び／又は灌流すること；
（ｉｉ）胚（例えば、ＩＶＦによる１個の形）を子宮へ移植すること（好適には工程（ｉ）の後、好適にはその後の１日後以降）；並びに
（ｉｉｉ）胚が、子宮内に着床し始めることを可能にすること（及び、任意に着床の進行及び／又はその後の妊娠をモニタリングすること）：を含む。
【００３９】
更なる態様において、本発明は、本質的に本明細書（前述の態様のいずれかを含む）に規定された、局所用液体組成物、パッケージ又は医療器具、部品のキット、局所用液体組成物の製造方法、パッケージ又は医療器具の製造方法、治療方法、使用のための局所用液体組成物、及び医薬品の製造における局所用液体組成物の使用を提供する。ただし、特定の「メラトニン」（及びそのアナログ）に関するもののみならず、本発明が生殖介助において（特に子宮内洗浄組成物として使用される場合）胚着床を促進するか又は胚着床不全を阻害及び／又は防止するいずれかの活性体(active)に適用することもできる（よって、かかる活性体を関連させることも可能である）。この関連する活性体は、好適にはＦＤＡ承認を受けたものである。それ故、「メラトニン」への本明細書における何らかの言及は、それらが両立しない場合を除いて、本発明のこれらの追加の態様（これが、絶対的又は相対的量、濃度、パラメータ、又は特性に関連するかどうかにかかわらず）の目的に関する任意の活性体についての言及として構築され得る。
【００４０】
好適には、本明細書で規定された組成物、パッケージ、及び医療器具は、生殖介助において、特に子宮への胚着床不全の阻害及び／又は防止において、使用される。かかる組成物、パッケージ、及び医療器具は、医学又は獣医学の分野における使用に適している。好適にはかかる組成物、パッケージ、及び医療器具は、好適には子宮への、局所投与のためである。これらの組成物、パッケージ、及び医療器具は、哺乳動物対象（好適には雌の哺乳動物対象）の、好適にはかかる治療を必要とする対象の生殖介助における使用に、最も好適にはヒト対象における生殖介助における使用に、適している。好適には本組成物、パッケージ、及び医療器具の局所投与は、（治療的）有効量の本組成物の局所投与に関与している。
【００４１】
本発明のいずれか特定の態様に関連して説明された任意の特徴、好適な特徴、及び好ましい特徴を含む、何らかの特徴はまた、本発明のいずれか他の態様の任意の特徴、好適な特徴、及び好ましい特徴を含む、特徴であることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
（発明の詳細な説明）
定義
特に指定しない限りは、本明細書及び請求項において使用される下記の用語は、以下に説明した下記の意味を有する。
【００４３】
本明細書の説明及び請求項を通じて、語句「含有する(comprise)」及び「含む(contain)」及びこれらの変形は、「非限定的に含む」ことを意味し、且つこれらは、他の部分、添加物、成分、整数又は工程を排除することを意図するものではない（及び排除しない）。本明細書の説明及び請求項を通じて、単数は、文脈が別に必要とする場合を除き、複数を包含している。特に不定冠詞が使用される場合、文脈が別に必要とする場合を除き、本明細書は、単数形に加え複数形を意図していると理解されるべきである。
【００４４】
本発明の特定の態様、実施態様及び実施例に結びつけて説明される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は基は、それが両立しない場合を除き、本明細書に説明されたいずれか他の態様、実施態様又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（添付された請求項、要約及び図面を含む）において明らかにされた特徴は全て、及び／又はそのように明らかにされた任意の方法又はプロセスの工程は全て、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が互いに排他的である組合せを除く、あらゆる組合せで組合されてよい。本発明は、前述の実施態様のいずれかの詳細に限定されるものではない。本発明は、本明細書（添付された請求項、要約及び図面を含む）に明らかにされた特徴のいずれか新規のもの、又はいずれか新規の組合せにまで、あるいはそのように明らかにされた任意の方法又はプロセスの工程の新規のもの、又はいずれか新規の組合せにまで、及んでいる。
【００４５】
読者は、本出願と結びつけて本明細書と同時に又は先に提出された論文及び文献、並びに本明細書による公衆閲覧に対し公開されている論文及び文献の全てに留意すべきであり、並びにかかる論文及び文献の全ての内容は、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００４６】
疑いを避けるために、表題「背景」の下で本明細書において先に明らかにされた情報は、本発明に関連し、且つ本発明の開示の一部として読まれるべきであることを、ここで陳述しておく。
【００４７】
好適には、別に言及しない限りは、好適には更なる明確化が存在しせず、圧力及び／又は温度に左右され得るパラメータ（例えば、ｐＨ、ｐＫａなど）又は物質の状態（例えば、液体、気体など）に関する言及がなされる場合、かかる言及は、標準外界温度及び圧力（ＳＡＴＰ）での該パラメータをいう。ＳＡＴＰは、温度２９８．１５Ｋ（２５℃、７７°Ｆ）及び絶対圧１００ｋＰａ（１４．５０４ｐｓｉ、０．９８７ａｔｍ）である。
【００４８】
別に言及しない限りは、「平均(average)」値に関する本明細書の言及は、平均(mean)の値に関することが意図される。
【００４９】
本明細書において、用語「緩衝液」又は「緩衝溶液」は、酸（通常弱酸、例えばリン酸又は１種以上のリン酸水素種）とその共役塩基の混合物（例えば、リン酸系(phosphate)、例としてリン酸ナトリウム又はその誘導体）、あるいは塩基（通常弱塩基、例えばヒスチジン）とその共役酸の混合物（例えば、プロトン化されたヒスチジン塩）を含有する一般的に水溶液をいう。「緩衝溶液」のｐＨは、少量の強酸又は塩基の添加時に、「緩衝剤」によりもたらされる「緩衝作用」のために、極わずかに変化するであろう。
【００５０】
本明細書において、「緩衝系」は、１種以上の緩衝剤（複数可）及び／又はそれらの酸／塩基共役体（複数可）を含み、並びにより好適には１種以上の緩衝剤（複数可）及びそれらの酸／塩基共役体（複数可）を含む。別に言及しない限りは、「緩衝系」に関連して本明細書において明記された任意の濃度（すなわち、緩衝液濃度）は、好適には、緩衝剤（複数可）及び／又はそれらの酸／塩基共役体（複数可）の組合せられた濃度をいう。別の言い方をすると、「緩衝系」に関連して本明細書において明記された濃度は、好適には、関連する緩衝種（すなわち、互いに動的平衡にある種、例えばリン酸系（複数可）／リン酸（複数可））の全ての組合せられた濃度をいう。それ故、リン酸系及び／又はヒスチジン緩衝系の所定の濃度は、一般に、ヒスチジン及びヒスチジンのイミダゾリウム型並びに／又はリン酸系（複数可）及び／もしくはリン酸（複数可）の組合せられた濃度に関する。リン酸緩衝系（phosphate buffer systems）の場合、かかる濃度は通常、リン酸塩（任意のリン酸水素塩、例えばリン酸一水素塩、リン酸二水素塩、及び／又はリン酸三水素塩を含む）の投入量を参照し直接計算される。ヒスチジンの場合、かかる濃度は通常、ヒスチジン又はそれらの塩の投入量を参照し直接計算される。関連のある緩衝系を含む組成物全体のｐＨは一般に、各関連のある緩衝種の平衡濃度（すなわち、それらの酸／塩基共役体（複数可）に対する緩衝剤（複数可）のバランス）を反映している。
【００５１】
本明細書において、用語「緩衝剤」は、緩衝液又は緩衝溶液の酸又は塩基成分（通常弱酸又は弱塩基）をいう。緩衝剤は、予め決定された値又はその近傍での、所定の溶液のｐＨの維持を補助し、且つ緩衝剤は一般に、予め決定された値を補完するように選択される。緩衝剤は好適には、所望の緩衝作用を生じる単独の化合物であり、特に該緩衝剤がその対応する「酸／塩基共役体」の好適な量と（所望の予め決定されたｐＨに応じて）混合される場合、又はその対応する「酸／塩基共役体」の必要量が、現場で形成されるならば、これは、必要とされるｐＨが到達されるまで強酸又は強塩基を添加することにより達成され得る。例として：
・リン酸「緩衝剤」は好適には、その酸／塩基共役体であるリン酸と好適に混合された、リン酸塩、例えばリン酸ナトリウム（これは、２種以上のリン酸系のもの又はその混合物、例えばリン酸一ナトリウム、一塩基性リン酸二ナトリウム、及び／又はリン酸三ナトリウムの混合物などを含んで良い）である。かかる緩衝系は、所定量のリン酸塩（複数可）の所定量のリン酸との単純な混合により形成され得る。しかし代わりに、かかる緩衝液は、所望のｐＨ（従って、酢酸ナトリウム／酢酸の所望のバランス）が達成されるまでの、所定量の塩基の、好適には強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の、リン酸への添加により形成されてよい。本明細書において、相容れないことが言及される場合を除いて、リン酸緩衝液又はリン酸緩衝剤に関連して与えられた任意の濃度は、好適には、緩衝剤（複数可）（例えば、リン酸ナトリウム（複数可））及び／又はそれらの酸／塩基共役体（複数可）（例えば、リン酸）の組合せられた濃度をいう。当業者は、かかる濃度を容易に計算することができる。かかる濃度は、緩衝剤（複数可）及び酸／塩基共役体（複数可）の組合せられた濃度を参照し、計算されてよく、ここで緩衝系は、緩衝剤（複数可）及び酸／塩基共役体（複数可）の一緒の単純な混合により形成される。あるいは、緩衝系が、各混合物を生成するための、ｐＨ調節剤（例えば、強酸又は強塩基）との緩衝剤（複数可）又は酸／塩基共役体（複数可）のいずれかとの混合により形成される場合、好適にはかかる濃度は、それぞれ、緩衝剤（複数可）又は酸／塩基共役体（複数可）の出発の量／濃度を参照し計算されてよい。例えば緩衝系が、所望のｐＨに達するまでｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム）と混合された既知量／濃度のリン酸を用いて形成される場合、この緩衝系の濃度は、リン酸の最初の量を参照し計算されてよい。
・ヒスチジン「緩衝剤」は、遊離のアミノ酸であるヒスチジンである。ヒスチジンのようなアミノ酸は両性であり、従って酸及び塩基の両方として挙動することが可能であるので、この「緩衝剤」は、単純にそれ自身両性化合物（好適には両性イオン型）である。しかし、ヒスチジン緩衝系又は緩衝溶液は任意に、所望のｐＨに達するまで、ヒスチジンに加えて、ある量の酸（好適には、塩酸などの強酸）又は塩基（好適には、水酸化ナトリウムなどの強塩基）が、これに添加される。それ故、存在するヒスチジンの一部は、この両性イオン性アミノ酸とは異なるプロトン化状態を示すことができる。本明細書において、相容れないことが言及される場合を除いて、ヒスチジン緩衝系に関連して与えられた任意の濃度は、好適には、緩衝剤（例えば、ヒスチジン）及び／又はそれらの酸／塩基共役体（複数可）（例えば、ヒスチジンのイミダゾリウム型）の組合せられた濃度をいう。当業者は、かかる濃度を容易に計算することができ、且つヒスチジン又はその酸／塩基共役体（例えば、ヒスチジン塩酸塩）の投入量を参照し単純に計算されてよい。かかる濃度は、緩衝剤（複数可）及び酸／塩基共役体（複数可）の組合せられた濃度を参照し計算されてよく、ここで緩衝系は、緩衝剤（複数可）及び酸／塩基共役体（複数可）の一緒の単純な混合により、形成される。あるいは、緩衝系が、各混合物を生成するための、ｐＨ調節剤（例えば、強酸又は強塩基）との緩衝剤（複数可）又は酸／塩基共役体（複数可）のいずれかとの混合により形成される場合、好適にはかかる濃度は、それぞれ、緩衝剤（複数可）又は酸／塩基共役体（複数可）の出発の量／濃度を参照し計算されてよい。例えば緩衝系が、所望のｐＨに達するまでｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム）と混合される既知量／濃度のヒスチジンを用いて形成される場合、この緩衝系の濃度は、ヒスチジンの最初の量を参照し計算されてよい。同様に、緩衝系が、所望のｐＨに達するまでｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム）と混合される既知量／濃度のヒスチジンイミダゾリウム塩（例えば、ヒスチジン塩酸塩）を使用し形成される場合、同じことが適用され−この場合、この緩衝系の濃度は、ヒスチジンイミダゾリウム塩の最初の量を参照し計算されてよい。
【００５２】
本明細書において、「酸／塩基共役体」は、特定の「緩衝剤」の共役酸又は共役塩基（いずれも、特定のｐＨで関連し−典型的には本発明の状況においては共役酸）をいう。リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム）の酸／塩基共役体は、好適にはリン酸である（これは好適には、リン酸一水素塩又は二水素塩などの、より高級のリン酸水素塩を含むが、これは潜在的に、リン酸系もしくはそれらの低級のリン酸水素塩への共役酸である）。ヒスチジン緩衝剤（例えば、ヒスチジン）の酸／塩基共役体は、好適にはヒスチジンのイミダゾリウム型、好適にはヒスチジンのイミダゾリウム塩である。ヒスチジンのイミダゾリウム型は、本明細書において「イミダゾリウム−ヒスチジン」と称され、以下の構造を有する：
【００５３】
【化１】
2018510210.tif 000002
【００５４】
ヒスチジンのイミダゾリウム塩は、ヒスチジン−イミダゾリウム塩と称され、且つ会合した対イオン(counteraction)を除いて、先に示したものと同じ構造を本質的に有する。
【００５５】
本明細書において、用語「緩衝種」は、互いに動的平衡（及び互いにプロトン交換）である所定の緩衝系の特定の種（任意の会合した対陰イオン又は対陽イオンを除く−すなわち、リン酸塩（複数可）／リン酸（複数可）の系に関して無視できるナトリウム対イオン、並びにヒスチジン／イミダゾリウム−ヒスチジンの系に関して無視できる塩素もしくは水酸化物対イオン）をいう。例えば、リン酸、リン酸一水素、及びリン酸二水素の陰イオン並びにリン酸は一緒に、「リン酸緩衝系」の「リン酸緩衝種」を構成することができる（しかしｐＨに応じて、一部は、その緩衝系内の他のものよりもより優先する）。あるいは及び／又は加えて、ヒスチジン及びイミダゾリウム−ヒスチジンは一緒に、「ヒスチジン緩衝系」の「ヒスチジン緩衝種」を構成する。
【００５６】
重量を参照して緩衝系の量（絶対又は相対にかかわらず）を規定することは若干困難であることが多いので（総重量は、所望のｐＨによって決まり、これは存在する対イオンの量に影響を及ぼすので）、本明細書において重量−ベースの量は、代わりに相対又は任意の「緩衝種」の理論重量を参照して決定される。少なくとも２つの種は一般に、（ｐＨを参照してのみ決定され得る相対量で）「緩衝種」の任意の所定のセットで存在し、その各々は、異なる分子量を伴う（これは、リン酸緩衝液について、複数のリン酸系の種が存在することができるが、通常正に１だけ異なる）。従って、実現可能な重量の計算及び参照を可能にするために、本明細書の目的に関して、「緩衝種」のいずれか所定のセットの重量は、緩衝種のただ一つを基にした理論的重量として与えられる。問題の緩衝系に応じて、これは好都合なことに、緩衝種で最も酸性（すなわち、任意の所定のｐＨで最もプロトン化された形）又は緩衝種で最も塩基性（すなわち、いずれか所定のｐＨで最も少なくプロトン化された形）であるか、あるいは単純に緩衝種の一つであることができる。例として、リン酸系の系において、リン酸緩衝種は、リン酸系陰イオン（無視できる対陰イオン）及びリン酸（及び／又は１以上の対応するリン酸水素塩）からなることができる。従って「緩衝種」の重量は、リン酸が、緩衝系に存在する唯一の種であるように、計算することができる（例えリン酸系種がリン酸と平行して明確に存在するとしても、及び例え最小のリン酸のみが所定のｐＨで実際に存在する場合であっても）。従って、「リン酸緩衝種」に関与する重量又は重量比のいずれかの言及は好適には、その緩衝系内のリン酸等価物の理論重量をいう。それ故、組成物が固定された量のリン酸へのｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム）の添加により形成される場合、リン酸の当初の重量は、最終的なｐＨとは無関係に「緩衝種」の重量であると考えることができる。あるいは、緩衝系の濃度（すなわち、モル濃度）がわかっている場合（又は関連する緩衝系が、固定された量のリン酸系種へのリン酸などの酸性ｐＨ調節剤の添加により形成される場合）、これは、関連する緩衝種（例えば、リン酸）の最も酸性の形の分子量を参照し、並びにリン酸系陰イオンも存在するという事実を無視し、「緩衝種」の重量に変換することができる。代わりの例として、ヒスチジン緩衝系において、ヒスチジン緩衝種は、ヒスチジン及びイミダゾリウム−ヒスチジン陽イオンからなることができる。従って「緩衝種」の重量は、ヒスチジンが、緩衝系に存在する唯一の種であるように、計算することができる（例えイミダゾリウム−ヒスチジンが、ヒスチジンと平行して存在するとしても）。従って、「ヒスチジン緩衝種」に関与する重量又は重量比のいずれかの言及は好適には、その緩衝系内のヒスチジン等価物の理論重量をいう。それ故、組成物が固定された量のイミダゾリウムヒスチジンへの、又は実際に固定された量のヒスチジン（これは好適には希釈剤中の溶解時に、一部イミダゾリウム−ヒスチジンを形成する）への、ｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム）の添加により形成される場合、ヒスチジンの当初の重量は、最終的なｐＨとは無関係に「緩衝種」の重量であると考えることができる。あるいは、緩衝系の濃度（すなわち、モル濃度）がわかっている場合、これは、関連する緩衝種（例えば、ヒスチジン）の最も塩基性の形の分子量を参照し、並びにイミダゾリウム−ヒスチジン陽イオンも存在するという事実を無視し、「緩衝種」の重量に変換することができる。
【００５７】
多くの緩衝種は、多種多様な形をとることができることは当業者に理解されるであろう。更にリン酸などの酸は、それら自身、様々な形−集合的に「リン酸」−をとることができ、且つ本発明は好適には、これらの形のいずれかを含む。
【００５８】
別に言及しない限りは、本明細書における「アミノ酸」又は「アミノ酸類」の言及は、具体的（例えば、メチオニン、アルギニン、ヒスチジン）又は一般的（例えば、任意のアミノ酸）かにかかわらず、それらの存在についての文脈又は組成物（特に本発明の局所用液体組成物）内で、対応する遊離のアミノ酸（複数可）に関するものである（プロトン化状態及び／又は塩型かにかかわらず、それらの全ては、量を一貫した方法で、好適には遊離のアミノ酸自身に対して計算されるが、具体的又は一般的かにかかわらず、「アミノ酸（複数可）」と称される）。これは好適には、天然及び／又は人工のアミノ酸を含むことができる。相容れないことが言及されない限りは、かかる言及は、ペプチド又はタンパク質（そこではかかるアミノ酸残基はペプチド結合を介して連結される）などの、比較的大きい化合物の一部として（複数の化合物を含有する組成物とは反対に）共有的に組み入れられたアミノ酸残基（複数可）に関連することを意図していない。例として、「アルギニンを含まない（free of arginine）」として規定された組成物は、任意の遊離のアルギニン（又はアルギニン塩酸塩などの、遊離のアルギニン）は含まないが、これは、それら自身がアルギニン残基を含む１以上のタンパク質を依然として含むことができる。「メチオニン」を含有するとして規定された組成物は、それらの全体の構造内にそれら自身メチオニン残基を含む１以上のタンパク質が存在するかどうかに係わらず、遊離のメチオニン（又はそれらの塩）を含む。
【００５９】
別に言及しない限り、本明細書における任意の１以上の「アミノ酸」への言及は、具体的又は一般的かにかかわらず、好適には、それらのＬ−立体異性体又はラセミ体に、最も好適にはＬ−アミノ酸に関する。
【００６０】
用語「実質的に含まない（substantially free）」は、組成物の所定の成分に関連して使用される場合（例えば、「局所用液体組成物は、実質的にアルギニンを含まない」）、該成分が本質的に添加されていない組成物をいう。先に説明したように、かかる言及は、タンパク質構造内のアミノ酸残基（複数可）の存在に影響を与えない。組成物が、所定の成分を「実質的に含まない」場合、該組成物は好適には、該成分を０．００１ｗｔ％以下、好適には該成分を０．０００１ｗｔ％以下、好適には０．００００１ｗｔ％以下、好適には０．０００００１ｗｔ％以下、好適には０．００００００１ｗｔ％以下、最も好適には１０億分の０．０００１以下（重量比）を含む。
【００６１】
用語「完全に含まない」は、組成物の所定の成分に関連して使用される場合（例えば、「局所用液体組成物は、実質的にアルギニンを含まない」）、該成分を含まない組成物をいう。先に説明したように、かかる言及は、タンパク質構造内のアミノ酸残基（複数可）の存在に影響を与えない。
【００６２】
ここで、本明細書の文脈において、「強酸」は、好適には、ｐＫａの−１．０以下を有するものであるのに対し、「弱酸」は、好適には、ｐＫａの２．０以上を有するものである。ここで、本明細書の文脈において、「強塩基」は、好適には、その共役酸がｐＫａの１２以上（好適には１４以上）を有するものであるのに対し、「弱塩基」は、好適には、その共役酸がｐＫａの１０以下を有するものである。
【００６３】
別に言及しない限り、本明細書における「ｐＫａ」の言及は、好適には関連種の共役酸の、標準外界温度及び圧力（ＳＡＴＰ）での、水中のｐＫａ値として構築されるべきである。
【００６４】
本明細書において「非還元糖」は、一般に、任意のアルデヒド部分を伴わない糖質、又は（例えば、異性化を通じて）アルデヒド部分を形成する能力を伴わない糖質である。
【００６５】
本明細書において、「張度改変剤」又は「等張化剤」は、その組成物内の包含が、好適には、その組成物の全体のオスモル濃度及び浸透圧モル濃度に寄与する（又は増大する）試薬をいう。好適には、本明細書において使用される等張化剤は、溶液を浸透圧特徴が生理的溶液に類似するようにする物質を含む。
【００６６】
本明細書において、組成物の所定の成分の、特に緩衝剤、アミノ酸、界面活性剤、又は等張化剤の具体量の言及は、組成物を形成する際にかかる成分が非無水型で使用される場合であっても、好適には、関連成分の純粋な無水型の（又は、該量の純粋な無水型を使用することにより形成される組成物）の量に関する。対応する非無水型（例えば、一水和物、二水和物など）の量は、適切な乗数を単純に使用し、容易に計算することができる。当業者は、標的濃度を誘導するために、使用される成分の形に応じて希釈剤／水の量を慎重に調節する方法を、容易に理解するであろう。
【００６７】
本明細書において、用語「局所用組成物」は、活性構成成分の生物活性を治療的に有効にするが、製剤が投与されることが意図される対象に対し明らかな毒性のある他の構成成分を含まない、活性体（すなわち、メラトニン及び／又はそのアナログ）の製剤をいう。好適には、この局所用組成物は、技術的に、メラトニン及び／もしくはそのアナログ又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する、医薬組成物（例え好適には局所投与のためであっても）である。好適にはこの組成物、及びそれらの全ての成分部分は、医薬として許容し得る。
【００６８】
本明細書において、用語「安定した」は一般に、保存／貯蔵時の、成分、典型的には活性体又はそれらの組成物の物理安定性及び／又は化学安定性及び／又は生物学的安定性をいう。
【００６９】
「治療している」又は「治療」の言及は、状態の確立された症状（ここで、本発明の文脈においては、状態は好適には「着床不全」である）の予防、並びに緩和を含むことは理解されるべきである。従って状況、障害又は状態を「治療している」又は「治療」は、以下を含む：（１）状況、障害又は状態に罹患したか又はその素因を有するが、まだその状況、障害又は状態の臨床症状又は亜臨床症状を経験もしくは露呈していないヒト又は哺乳動物において発生する状況、障害又は状態の臨床症状の出現を予防又は遅延すること、（２）その状況、障害又は状態を阻害すること、すなわち、それらの状態の出現又は再発を（維持治療の場合）又はそれらの少なくとも１種の臨床もしくは亜臨床症状を停止、軽減又は遅延すること、あるいは（３）状態を緩和又は減弱すること、すなわち、その状況、障害もしくは状態又はその臨床もしくは亜臨床症状の少なくとも１種の退縮を引き起こすこと。特に本発明の治療は、好適には、本明細書に規定された局所用液体組成物の、好適にはかかる治療を必要とする哺乳動物の子宮へ又は子宮内の局所投与に関する。治療される状態は、好適には生殖介助時の胚着床不全である。それ故、本明細書に規定された治療方法（又は対応する本明細書に規定された組成物の医学的使用）は、胚着床を促進する方法、胚着床を改善する方法、胚着床不全を阻害及び／又は防止する方法、胚着床不全の可能性を減少する方法、生殖介助を支援する方法、胚着床するための子宮の受容能を促進する方法、前述のいずれかを達成するために子宮を治療する方法であってよい。しかし、この治療方法は、不妊治療の方法又は生殖介助の方法を簡略化することができる。
【００７０】
本発明の文脈において、予防的及び治療的態様において、状態の治療のために哺乳動物へ投与した場合に、組成物（又はそれらの活性体）の「治療的有効量」又は「有効量」は、有効である量を意味し、並びにこの組成物（又はそれらの活性体）は、懸念される疾患の治療において有効である。
【００７１】
「治療的有効量」は、化合物、治療される哺乳動物の状態及びその重症度及び年齢、体重などに応じて変動するであろう。
【００７２】
本明細書において、「部」、ｐｐｍ（１００万分の１部、parts per million）、百分率（％、例えば、ｗｔ％）、又は比に関して特定されるかどうかにかかわらず、成分及び構成成分に関して明記された量は、別に言及しない限りは、重量に関するものであることが意図されている。
【００７３】
所定の組成物の特定の成分の量又は濃度が、重量％（ｗｔ％又は％ｗ／ｗ）として特定される場合、該重量％は、全体としての組成物の総重量に対する重量による該成分の百分率をいう。当業者には、組成物の全ての成分（特定されるかどうかにかかわらず）の重量％の合計は、計１００ｗｔ％であることは理解されるであろう。しかし全てではない成分が列挙された場合（例えば、組成物は１又は複数の特定の成分を「含有する」という場合）、重量％のバランスは、特定されない構成成分（例えば、水などの希釈剤、又は他の本質的でないが適した添加剤）により、１００ｗｔ％とされる。
【００７４】
本明細書において、別に言及しない限りは、用語「部」（例えば、重量部、ｐｂｗ）は、複数の構成成分／成分に関連して使用される場合、該複数の構成成分／成分の間の相対比をいう。２、３又はそれよりも多い成分のモル比又は重量比の表現は、同じ効果を生じる（例えば、ｘ、ｙ、及びｚのモル比は、各々、ｘ1：ｙ1：ｚ1であるか、又はｘ1−ｘ2：ｙ1−ｙ2：ｚ1−ｚ2）の範囲である）。多くの実施態様において、組成物内の個別の成分の量は、「ｗｔ％」値として与えられるが、代わりの実施態様において、かかるｗｔ％値のいずれか又は全ては、多成分組成物を規定するために、重量部（又は相対比）へ変換される。これは、成分間の相対比は、本発明の局所用液体組成物中のそれらの絶対濃度よりも、より重要であることが多いためである。複数の構成成分を含有する組成物が、重量部のみを単位として説明される場合（すなわち、構成成分の相対比のみを示すために）、該構成成分の（全体として又は個別にのいずれか）の絶対量又は濃度を明記する必要はなく、その理由は、本発明の利点は、各々の構成成分の絶対量又は濃度よりもそれらの相対比に由来することができるからである。しかしいくつかの実施態様において、かかる組成物は、明記された構成成分及び希釈剤（例えば水）から本質的になるか又はからなる。
【００７５】
本明細書において、組成物が、多数の個々の成分の絶対重量、重量濃度、又はそれらの範囲（例えば、ｘ−ｙ  ｗｔ％又はｘ−ｙ  ｗｔ／ｖｏｌの濃度、例えばｘ−ｙ  ｍｇ／ｍＬ）に関して規定される場合、これは、絶対組成物と称されてよい。絶対組成物が本明細書において規定される場合は常に、厳密に同じ多数の個別の成分を含有するが、絶対重量及び濃度よりむしろそれらの各量、濃度、又は重量部で与えられるそれらの範囲（例えば、ｘ−ｙ重量部又はｐｂｗ）を伴う、対応する組成物の代替実施態様（すなわち、これは相対組成物と称されてよい）を生じる。かかる相対組成物は好適には、絶対量又は濃度よりもむしろ各個別の成分の相対量又は濃度を規定する。しかし、絶対組成物が、その量又は濃度が重量以外の何か（例えば、モル量又はモル濃度、これは、通常緩衝液に関して言及される）に関連して規定される特定の成分を含む場合、好適には対応する関連組成物は、その特定の成分を含むが、その量及び／又は濃度は、与えられないか、絶対組成物に関連して明記されたものと同じ絶対量及び／又は濃度として与えられるか、あるいは（可能であるならば）その量及び／又は濃度は、いずれの測定値が当初使用されるとしても、部（例えば、モル部）へ変換され与えられることができる。好適には、その特定の構成成分の量及び／又は濃度は、与えられないか、又は対応する絶対組成物に関連して明記されたものと同じ絶対量及び／又は濃度として明記されるかのいずれかである。例として、「絶対組成物」は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭのリン酸緩衝系；
１〜１００ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し；
ここで、この組成物のｐＨは、ｐＨ７〜８．５であり；
あるいは、「相対組成物」として規定されるものは：
２〜２００重量部のメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物：並びに
（任意に０．０１〜１００ｍＭの）リン酸緩衝系；
１，０００，０００〜１００，０００，０００重量部の等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し；
ここで、この組成物のｐＨは、ｐＨ７〜８．５である。
しかし、先に言及された絶対組成物は、絶対重量濃度（リン酸当量で）として与えられるリン酸緩衝系を有し得るので、以下のようであり：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭのリン酸緩衝系（０．０９８〜９．８ｍｇ／ｍＬリン酸等価物）：
１〜１００ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）；
ここでこの組成物のｐＨは、ｐＨ７〜８．５であり；
対応する相対組成物は：
２〜２００重量部のメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
９８，０００〜９，８００，０００のリン酸緩衝系（リン酸当量で）；
１，０００，０００〜１００，０００，０００重量部の等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：として与えられ；
ここでこの組成物のｐＨは、ｐＨ７〜８．５である。
従って全ての相対組成物は、絶対組成物によって明らかにされている。
【００７６】
組成物が、多数の明記された構成成分（任意に濃度の明記された量）を含有すると言われる場合、該組成物は、明記されたそれら以外の追加の構成成分を任意に含むことができる。しかしいくつかの実施態様において、多数の明記された構成成分を含有すると言われる組成物は、実際に明記された構成成分の全てから本質的になるか又はからなる。
【００７７】
本明細書において、組成物が特定の成分「から本質的になる」と言われる場合、該組成物は好適には、該成分を少なくとも８５ｗｔ％、好適にはそれを少なくとも９０ｗｔ％、好適にはそれを少なくとも９５ｗｔ％、最も好適にはそれを少なくとも９９ｗｔ％含有する。好適には、特定の成分「から本質的になる」と言われる組成物は、１又は複数の微量の不純物を除いて、該成分からなる。
【００７８】
本明細書において、用語「粒子サイズ」又は「細孔サイズ」は、各々、所定の粒子又は細孔の最長寸法の長さをいう。両方のサイズは、レーザー粒子サイズ分析装置及び／又は電子顕微鏡（例えば、トンネル電子顕微鏡、ＴＥＭ、又は走査型電子顕微鏡、ＳＥＭ）を用いて、測定することができる。粒子カウント（いずれか所定のサイズに関する）は、実施例に概説したプロトコール及び装置を使用し得ることができ、これは可視以下の粒子の粒子カウントに関する。
【００７９】
本明細書において、別に言及しない限りは、全ての化学物質の命名は、ＩＵＰＡＣ定義に従い定義されてよい。
【００８０】
本明細書において、用語「炭化水素」は、当該技術分野においてよく理解され、且つ炭素と水素のみを含む化合物をいう。用語「ヒドロカルビル」は一般に、好適にはヘテロ原子を伴わない、任意の脂肪族、非環式、又は環式（アリールを含む）炭化水素基をいう。かかる化合物は、とりわけ、アルカン、アルケン、アルキン、アレン、及びそれらの環状型を含む。用語「炭化水素」アントラセン、ナフタレン、ベンゼン、及び／又はそれらの誘導体（例えばトルエン）である。
【００８１】
本明細書において、用語「カルボシクリル」、「カルボサイクル」又は「炭素環式」は、一般に非芳香族環系中に環炭素原子３〜１０個を有し（すなわち、（３−１０Ｃ）カルボシクリル）且つヘテロ原子を含まない、非芳香族環式炭化水素基のラジカルをいう。好適には、カルボシクリル基は、（３−ｎＣ）シクロアルキル及び（３−ｎＣ）シクロアルケニルを含む。例証的実施態様は、以下を含む：シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなど。
【００８２】
本明細書において、用語「マクロシクリル」、「マクロサイクル」又は「大環状」は、当該技術分野において周知である、大環状環をいう。かかる大環状環は、好適には、環状高分子又は分子の巨大分子の環状部分である。好適には、大環状環は、その環内に９個又はそれよりも多い原子を有する。好適には、大環状環は、内部電子対を供給する原子を３個又はそれよりも多く有する。大環状環は好適には、中心金属種（例えばＭｇ2+）に配位することができる環状分子である。例は、ポルフィリンを含む。
【００８３】
本明細書において、用語「炭水化物」は、当該技術分野において良く理解されており、且つ炭素、水素、及び酸素のみを含有する化合物をいう。かかる化合物は、エステル、ケトン、アルデヒド、糖質などを含む。
【００８４】
この明細書において、用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」などの個別のアルキル基の言及は、直鎖型のみに特定され、且つ「イソプロピル」などの個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖型のみに特定される。例えば「（１−６Ｃ）アルキル」は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。類似の変換を他のラジカルに適用し、例えば「フェニル（１−６Ｃ）アルキル」は、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含む。
【００８５】
単独で又は複数形として使用される用語「（ｍ−ｎＣ）」又は「（ｍ−ｎＣ）基」は、ｍ個からｎ個の炭素原子を有する任意の基をいう。
【００８６】
「アルキレン」、「アルケニレン」又は「アルキニレン」基は、２個の他の化学基の間に配置され、且つこれを結合するように働く、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。従って、「（１−６Ｃ）アルキレン」は、炭素原子１〜６個の線状の飽和された二価の炭化水素ラジカル、又は炭素原子３〜６個の分岐した飽和された二価の炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどである。
【００８７】
「（２−６Ｃ）アルケニレン」は、少なくとも１個の二重結合を含む、炭素原子２〜６個の線状の二価の炭化水素ラジカル又は炭素原子３〜６個の分岐した二価の炭化水素ラジカルをいい、例えば、エテニレン、２，４−ペンタジエニレンなどである。
【００８８】
「（２−６Ｃ）アルキニレン」は、少なくとも１個の三重結合を含む、炭素原子２〜６個の線状の二価の炭化水素ラジカル又は炭素原子３〜６個の分岐した二価の炭化水素ラジカルを意味し、例えば、エチニレン、プロピニレン、及びブチニレンなどがある。
【００８９】
「（３−８Ｃ）シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個を含む炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルがある。
【００９０】
「（３−８Ｃ）シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む炭化水素環を意味し、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル、例えば３−シクロヘキセン−１−イル、又はシクロオクテニルがある。
【００９１】
「（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキレン」は、（１−６Ｃ）アルキレン基に共有結合した（３−８Ｃ）シクロアルキル基を意味し、これらは両方共本明細書に規定されている。
【００９２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。
【００９３】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「ヘテロ環」は、非芳香族の飽和又は部分飽和の単環の、縮合した、架橋した、又はスピロ二環式の複素環系（複数可）を意味する。用語ヘテロシクリルは、一価の種及び二価の種の両方を含む。単環式複素環は、約３〜１２個（好適には３〜７個）の環原子、環内に窒素、酸素もしくは硫黄から選択されたヘテロ原子を１〜５個（好適には１、２又は３個）含む。二環式のヘテロ環は、環内に、７〜１７員の原子、好適には７〜１２員の原子を含む。二環式のヘテロ環は、約７〜約１７個の環原子、好適には７〜１２個の環原子を含む。二環式複素環（複数可）は、縮合した、スピロ、又は架橋した環系であることができる。複素環式基の例は、環状エーテル、例えばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルなど、並びに置換された環状エーテルを含む。窒素を含むヘテロ環は、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリルなどを含む。典型的硫黄含有ヘテロ環は、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、及びヘキサヒドロチエペンを含む。他のヘテロ環は、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄を含むヘテロ環に関して、ＳＯ基又はＳＯ2基を含む酸化された硫黄ヘテロ環もまた、含まれる。例としては、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド及びスルホン型、例えばテトラヒドロチエン１，１−ジオキシド及びチオモルホリニル１，１−ジオキシドなどを含む。１又は２個のオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を持つヘテロシクリル基に関する好適な意味は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含む、飽和された単環の３〜７員のヘテロシクリルであり、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当業者が認めるように、任意のヘテロ環は、いずれか好適な原子を介して、炭素又は窒素原子などを介して、別の基に連結されてよい。しかし、本明細書におけるピペリジノ又はモルホリノの言及は、環窒素を介して連結されている、ピペリジン−１−イル又はモルホリン−４−イル環をいう。
【００９４】
「架橋した環系」は、その中で２個の環が３個以上の原子を共有している環系を意味し、例えば、Jerry Marchの「Advanced Organic Chemistry」第4版、Wiley Interscience社、131-133頁、1992年を参照されたい。架橋したヘテロシクリル環系の例は、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及びキヌクリジンを含む。
【００９５】
「ヘテロシクリル（１−６Ｃ）アルキル」は、（１−６Ｃ）アルキレン基に共有結合されたヘテロシクリル基を意味し、これらは両方共本明細書に規定されている。
【００９６】
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素又は硫黄から選択された、１個又はそれよりも多い（例えば、１〜４個、特に１、２又は３個）のヘテロ原子を組み入れている、芳香族単環式、二環式、又は多環式の環を意味する。用語ヘテロアリールは、一価の種及び二価の種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を含む、単環式及び二環式の基である。ヘテロアリール基は、例えば、５−もしくは６−員の単環式環又は９−もしくは１０−員の二環式環、例えば、縮合した５及び６員の環又は２個の縮合した６員環から形成される二環式構造であることができる。各環は、典型的には窒素、硫黄及び酸素から選択されたヘテロ原子を最大約４個含むことができる。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、より一般的には最大２個、例えば、単独のヘテロ原子を含むであろう。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合のように塩基性であることができるか、又はインドール又はピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であることができる。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満であろう。
【００９７】
ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルを含む。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１個の環は、窒素、酸素又は硫黄から選択されたヘテロ原子を１個又はそれよりも多く含むことを条件として、部分的芳香族二環式又は多環式環系も対象とし、ここで少なくとも１個の環は芳香環であり、並びに１個又は複数の他の環（複数可）は、非芳香族の飽和又は部分的飽和の環である。部分的芳香族ヘテロアリール基の例は、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを含む。
【００９８】
５員のヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
６員のヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、以下から選択された基であってよい：
ａ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたベンゼン環；
ｂ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたピリジン環；
ｃ）１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたピリミジン環；
ｄ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたピロール環；
ｅ）１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたピラゾール環；
ｆ）１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたピラジン環；
ｇ）１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたイミダゾール環；
ｈ）１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたオキサゾール環；
ｉ）１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたイソオキサゾール環；
ｊ）１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたチアゾール環；
ｋ）１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたイソチアゾール環；
ｌ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたチオフェン環；
ｍ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員環に縮合されたフラン環；
ｎ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員のヘテロ芳香環に縮合されたシクロヘキシル環；及び
ｏ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員のヘテロ芳香環に縮合されたシクロペンチル環。
【０１０１】
５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル及びピラゾロピリジニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
２個の縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
「ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル」は、（１−６Ｃ）アルキレン基に共有結合されたヘテロアリール基を意味し、これらの両方は、本明細書に規定されている。ヘテロアラルキル基の例は、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどである。
【０１０４】
用語「アリール」は、炭素原子５〜１２個を有する環式又は多環式芳香環を意味する。用語アリールは、一価の種及び二価の種の両方を含む。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、アリールは、フェニルである。
【０１０５】
用語「アリール（１−６Ｃ）アルキル」は、（１−６Ｃ）アルキレン基に共有結合されたアリール基を意味し、これら両方は本明細書において規定されている。アリール−（１−６Ｃ）アルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチルなどを含む。
【０１０６】
この明細書はまた、２以上の官能性を持つ基を説明するために、いくつかの複合用語を使用している。かかる用語は、当業者により理解されるであろう。例えば、ヘテロシクリル（ｍ−ｎＣ）アルキルは、ヘテロシクリルにより置換された（ｍ−ｎＣ）アルキルを含む。
【０１０７】
大きい炭素鎖を伴う基が明らかにされる場合（例えば、（１−１２Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルケニルなど）はいつも、かかる基は、任意に短縮されてよく、例えば１〜５個の炭素（例えば、（１−５Ｃ）アルキル又は（１−５Ｃ）アルケニル）を含むか、又は１〜３個の炭素を含む（例えば、（１−１２Ｃ）アルキル又は（１−８Ｃ）アルケニルの代わりに、（１−３Ｃ）アルキル又は（１−３Ｃ）アルケニル）。
【０１０８】
用語「任意に置換された」は、置換されている基、構造、又は分子、及び置換されていないそれらのもののいずれかをいう。
【０１０９】
任意の置換基が、「１個以上」の基から選択される場合、この定義は、特定された基の一つから選択された全ての置換基、又は特定された基の２つ以上から選択された置換基を含むことが理解されるべきである。
【０１１０】
語句「本発明の化合物」は、一般的及び具体的の両方で、本明細書に明らかにされているそれらの化合物を意味する。
【０１１１】
本発明の化合物の好適な医薬として許容し得る塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例として無機酸もしくは有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸もしくはマレイン酸とのとの酸付加塩である。加えて、十分に酸性である、本発明の化合物の好適な医薬として許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理的に許容し得る陽イオンをもたらす有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１１２】
特に式中、ＺがＮ+−Ｑである式Ｉの化合物は、陽イオン性であり、且つ１以上の対陰イオンと会合されるであろう。式Ｉの化合物は、＋１電荷を有する。陰イオンは、−１電荷を保持してよく、この場合陰イオン：陽イオンのモル比は、１：１であるか、あるいは陰イオンは、−２又は−３電荷を有してよく、この場合陰イオン：陽イオンは、それぞれ、１：２又は１：３であろう。
【０１１３】
一実施態様において、陰イオンは、独立して以下の酸の１以上から誘導される：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、亜リン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセチルオキシ(acetyoxy)安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及び吉草酸。
【０１１４】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、且つ互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えばそれが４つの異なる基に結合される場合、エナンチオマー対が可能である。あるエナンチオマーは、その不斉中心の絶対配座により特徴付けることができ、且つCahn及びPrelogのＲ−及びＳ−順位則により説明されるか、又は分子が偏光面を回転する方式により、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）又は（−）−異性体）として指定される。キラル化合物は、個別のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。これらのエナンチオマーを等しい比率で含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０１１５】
同じく本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有することができ；従ってかかる化合物は、個別の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体又はそれらの混合物として生成され得る。別に指摘しない限りは、本明細書及び請求項における特定の化合物の説明又は命名は、個別のエナンチオマーの両方及びそれらの混合物、ラセミ体又はその他を含むことが意図される。例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか、又はラセミ体の分割による、立体化学の決定及び立体異性体の分離に関する方法は、当該技術分野において周知である（「Advanced Organic Chemistry」第4版、J. March編集、John Wiley and Sons社、ニューヨーク、2001年の第4章の考察参照）。本発明の化合物の一部は、幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができる。本発明は、テロメラーゼ阻害活性を有する、全ての光学ジアステレオ異性体及び幾何異性体及びそれらの混合物を包含していることが、理解されるべきである。
【０１１６】
本発明はまた、１個以上の同位体置換を含む本明細書に規定された本発明の化合物も包含している。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む、いずれかの同位体型であることができ；Ｃは、12Ｃ、13Ｃ、及び14Ｃを含む、いずれかの同位体型であることができ；並びに、Ｏは、16Ｏ及び18Ｏを含む、いずれかの同位体型であることができる；などである。
【０１１７】
ある種の式Ｉの化合物は、多型を示すことがあること、及び本発明はかかる形を全て包含していることも、理解されるべきである。
【０１１８】
化合物は、数多くの異なる互変異性体で存在することができ、且つ化合物の言及は、そのような形を全て含む。疑いを避けるために、化合物がいくつかの互変異性体の一つで存在し、且つそのただ一つが具体的に説明されるか又は示される場合、それにもかかわらず他の全ては、その化合物の定義により包含される。互変異性体の例は、ケト−、エノール−、及びエノラート−型を含み、例えば、以下の互変異性体対のようである：ケト／エノール（以下に例示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、及びニトロ／酸−ニトロ。
【０１１９】
【化２】
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【０１２０】
アミン官能を含む式Ｉの化合物はまた、Ｎ−オキシドを形成することができる。アミン官能を含む式Ｉの化合物に関する本明細書の言及はまた、Ｎ−オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能を含む場合、１個よりも１個以上の窒素原子が酸化され、Ｎ−オキシドを形成することができる。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素−含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、対応するアミンの、過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤による処理により形成されることができ、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、Jerry March、第4版、Wiley Interscience社、頁を参照されたい。より特定すると、Ｎ−オキシドは、アミン化合物を、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）により処理する、L. W. Deadyの手順により生成され得る（Syn. Comm. 1977, 7, 509-514）。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、ヒト又は動物の体内で破壊され、本発明の化合物を放出するプロドラッグの形で投与されることができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を変更するために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、それに特性を改変する基が結合され得る好適な基又は置換基を含む場合に形成することができる。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成されることができる、インビボにおいて切断可能なエステル誘導体、並びに式Ｉの化合物のカルボキシ基又はアミノ基で形成されることができる、インビボで切断可能なアミド誘導体を含む。
【０１２２】
従って本発明は、有機合成により入手可能となる時点、及びそれらのプロドラッグ切断によりヒト又は動物の体内で入手可能となる時点で、上文に規定されたそれらの式Ｉの化合物を含む。従って本発明は、有機合成手段により生成される、それらの式Ｉの化合物、並びに同じく前駆体化合物の代謝によりヒト又は動物の体内で生成されるそのような化合物を含み、すなわち式Ｉの化合物は、合成的に生成された化合物又は代謝により生成された化合物であることができる。
【０１２３】
式Ｉの化合物の好適な医薬として許容し得るプロドラッグは、望ましくない医薬活性及び過度の毒性を伴わず、ヒト又は動物の体への投与に適しているとして妥当な医学的判断を基にしたものである。
【０１２４】
プロドラッグの様々な形が、例えば以下の文献において、説明されている：
ａ）Methods in Enzymology、Vol. 42, p. 309-396、K. Widderら編集(Academic Press, 1985)；
ｂ）「Design of Pro-drugs」、H. Bundgaard編集、(Elsevier, 1985)；
ｃ）「A Textbook of Drug Design and Development」、Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard編集、第5章、「Design and Application of Pro-drugs」、H. Bundgaard著、p. 113-191 (1991)；
ｄ）  H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8, 1-38 (1992)；
ｅ）  H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77, 285 (1988)；
ｆ）  N. Kakeyaら、Chem. Pharm. Bull.、32, 692 (1984)；
ｇ）  T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series, Volume 14；並びに
ｈ）  E. Roche(編集者)、「Bioreversible Carrieres in Drug Design」、Pergamon Press社、1987。
【０１２５】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬として許容し得るプロドラッグは、例えば、それらのインビボにおいて切断可能なエステルである。カルボキシ基を含む式Ｉの化合物のインビボにおいて切断可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体で切断され、親酸を生成する、医薬として許容し得るエステルである。カルボキシに関する好適な医薬として許容し得るエステルは、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ1-6アルキルのエステル、メトキシメチルエステルなどのＣ1-6アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステルなどのＣ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルエステル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ3-8シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ1-6アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、メトキシカルボニルオキシメチルエステル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ1-6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-6アルキルエステルを含む。
【０１２６】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬として許容し得るプロドラッグは、例えば、それらのインビボにおいて切断可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物のインビボにおいて切断可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体で切断され、親ヒドロキシ化合物を生成する、医薬として許容し得るエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基に関する基を形成する好適な医薬として許容し得るエステルは、リン酸エステル（ホスホロアミド酸環状エステルを含む）などの無機エステルを含む。更なるヒドロキシ基に関する基を形成する好適な医薬として許容し得るエステルは、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基などのＣ1-10アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ-（Ｃ1-6）2カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル及び２−カルボキシアセチル基などのＣ1-10アルコキシカルボニル基を含む。フェニルアセチル基及びベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（Ｃ1-4アルキル）ピペラジン−１−イルメチルを含む。ヒドロキシ基に関する基を形成する好適な医薬として許容し得るエーテルは、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基を含む。
【０１２７】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬として許容し得るプロドラッグは、例えば、それらのインビボにおいて切断可能なアミドであり、例えば、アンモニアなどのアミン、メチルアミンなどのＣ1-4アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン又はジエチルアミンなどの（Ｃ1-4アルキル）2アミン、２−メトキシエチルアミンなどのＣ1-4アルコキシ−Ｃ2-4アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルアミン、及びグリシンなどのアミノ酸又はそれらのエステルにより形成されたアミドである。
【０１２８】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬として許容し得るプロドラッグは、例えば、それらのインビボにおいて切断可能なアミド誘導体である。アミノ基由来の好適な医薬として許容し得るアミドは、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基などのＣ1-10アルカノイル基により形成されたアミドを含む。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環状置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（Ｃ1-4アルキル）ピペラジン−１−イルメチルを含む。
【０１２９】
式Ｉの化合物のインビボにおける効果は、式Ｉの化合物の投与後ヒト又は動物の体内で形成される１以上の代謝産物により一部発揮され得る。前述のように、式Ｉの化合物のインビボにおける効果はまた、前駆化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮され得る。
【０１３０】
式Ｉの化合物はまた、例えば、可溶化部分（例えばＰＥＧポリマー）、それらが固形支持体に結合することを可能にする部分（例えば、ビオチン−含有部分など）、及び標的化リガンド（抗体又は抗体断片など）などの他の基へ、（任意の好適な位置で）共有的に連結され得ることも理解されなければならない。
【０１３１】
局所用液体組成物
本発明は、好適には本明細書に規定された、局所用液体組成物を提供する。好適には、この局所用液体組成物は、好適には子宮への、好適には対象（好適には女性対象、好適には哺乳動物の対象、最も好適にはヒト対象）の子宮への、局所投与のための、好適には生殖介助における使用のための（これは受胎能が低下した対象又は代理人として作用する対象を含むことができる）、液体医薬組成物である。
【０１３２】
この局所用液体組成物は、好適には、（医薬として許容し得る）希釈剤を含有する。好適には局所用液体組成物は、液体溶液、最も好適には水溶液、好適には粒子を（実質的に）含まない溶液である。
【０１３３】
この組成物は好適には、メラトニン及び／又はそのアナログ（これは、本明細書において言及される場合は常に、好適にはメラトニン及び／又はそのアナログの医薬として許容し得る塩及び／又は溶媒和物を含む）を含有する。
【０１３４】
本組成物は好適には、胚着床を促進する（例えば、生殖介助治療時）か、又は胚着床不全を阻害もしくは防止する（例えば、１個以上の胚を子宮へ移植した後）のいずれかの、活性体（好適にはメラトニン及び／又はそのアナログ）を含有する。
【０１３５】
本組成物は好適には、緩衝系又は緩衝剤を含有する。本組成物は好適には、緩衝系を含有し、且つ本組成物のｐＨは、中性又はアルカリ性である。好適にはこの緩衝系は、子宮内部であっても、本組成物を（実質的に）一定のｐＨに維持する（好適には±０．５ｐＨ単位以下、好適には±０．２ｐＨ単位以下、好適には±０．１ｐＨ単位以下変動する）。これは、組成物が子宮の洗浄に利用される前又は後に、組成物のｐＨを測定することにより、確かめることができる。
【０１３６】
本組成物は好適には、１種以上のアミノ酸、好適には少なくとも第一のアミノ酸を含有する。本組成物は好適には、第二のアミノ酸を含有する。好適には第二のアミノ酸は、任意の第一のアミノ酸とは異なるアミノ酸である。本組成物は好適には、硫黄原子、好適には該アミノ酸内に原子価２を示す硫黄原子（例えば、チオール又はチオエーテル）を含む、少なくとも１種のアミノ酸を含有する。本組成物は好適には、いずれの硫黄原子も含まない少なくとも１種のアミノ酸を含有する。好適には、本組成物は、（実質的に）２種以下のアミノ酸を含有する。
【０１３７】
本組成物は好適には、等張化剤を含有する。等張化剤は好適には、所望のオスモル濃度又は浸透圧モル濃度、最も好適には関連対象の生理的オスモル濃度（すなわち、血漿オスモル濃度）の２０％以内であるオスモル濃度を有する組成物を提供するために、存在する。
【０１３８】
本組成物は好適には、界面活性剤を含有する。本組成物は好適には、組成物内の活性体（例えばメラトニン）の溶解及び／又は分散を支援する界面活性剤を含有する。
【０１３９】
本組成物は、糖質又は糖アルコールを含有することができる。
【０１４０】
本組成物は好適には、一相（すなわち、単独の液体相）である。好適には、本組成物は、少なくともある程度は、水と混和しない（例えば、二相混合物を形成する）いずれの油相も含まない。好適には、本組成物は、水中油型又は油中水型組成物ではない。
【０１４１】
本組成物は好適には、いずれの有機溶媒（複数可）も（実質的に）含まず、且つ好適には水以外のいずれの溶媒（複数可）も含まない。溶媒は、ＳＡＴＰで液相で存在し、且つ好適には化合物の温度が、４０℃又はそれ以下、好適には６０℃、好適には７０℃であっても液体であり続ける、いずれか好適な化合物であることができる。本組成物は好適には、７０以下、好適には６０以下、好適には４０以下、好適には３０以下と容易に測定される、誘電定数（又は「相対誘電率」、これは当業者により容易に測定される）を有する、いずれの（有機）溶媒も（実質的に）含まない。本組成物は好適には、密度０．７ｇ／ｍＬ以下を有するいずれの（有機）溶媒も、好適には密度０．８ｇ／ｍＬ以下を有するいずれの溶媒も、好適には密度０．９ｇ／ｍＬ以下を有するいずれの溶媒も（実質的に）含まない。好適には、本組成物は、９０℃以下の沸点を有するいずれの（有機）溶媒も（実質的に）含まない。本組成物は好適には、エタノールなどのアルコール性溶媒を（実質的に）含まない。
【０１４２】
活性体（複数可）（例えばメラトニン）は別として、本組成物は、好適には、水中の溶解度（ＳＡＴＰで）１００ｍｇ／Ｌ以下、好適には１ｇ／Ｌ以下、好適には１０ｇ／Ｌ以下、好適には２０ｇ／Ｌ以下、最も好適には２５ｇ／Ｌ以下を有するいずれの成分も（実質的に）含まない。
【０１４３】
本組成物は好適には、特に使用前及び特に貯蔵時に、いずれの培養培地類／培地も（実質的に）含まないか、又は他方１ｗｔ％以下の培養培地類／培地を、好適には０．１ｗｔ％以下の培養培地類／培地、好適には０．００１ｗｔ％以下の培養培地類／培地を含む。好適には、本組成物は、いずれかの培養培地類内で本組成物を予備混合することなく、使用することができる（例えば、洗浄のために）。
【０１４４】
本組成物は好適には、特に使用前及び特に貯蔵時に、いかなるタンパク質又はタンパク質化合物を（実質的に）含まないか、あるいは１ｗｔ％以下のタンパク質又はタンパク質化合物（集合的に）、好適には０．１ｗｔ％以下のタンパク質又はタンパク質化合物、好適には０．００１ｗｔ％以下のタンパク質又はタンパク質化合物を含む。本組成物は好適には、いかなる血清アルブミン（ＳＡ）も（実質的に）含まないか、あるいはタンパク質及びタンパク質化合物に関連して先に記した量を超えないそれらを含む。本組成物は好適には、いかなるヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）も（実質的に）含まない。
【０１４５】
本組成物は好適には、ポリマーを（実質的に）含まない。
【０１４６】
本組成物は好適には、いかなるセレン−含有化合物も（実質的に）含まない。
【０１４７】
本組成物は、好適には、いかなるアルキレングリコール（例えばプロピレングリコール）化合物も（実質的に）含まないことができる。
【０１４８】
本活性体（複数可）（例えばメラトニン）は好適には、抗酸化特性を発揮する。
【０１４９】
本活性体（複数可）（例えばメラトニン）は別にして、本組成物は好適には、置換された末端アミノ基を有する（例えば、Ｎ−アシル化又はＮ−アセチル化された末端アミノ基を有する）いかなるアミノ酸も（実質的に）含まない。好適には、本組成物は、Ｎ−アセチルシステイン（又はそれらの任意の塩及び／又は誘導体、例えばエステル）を（実質的に）含まない。
【０１５０】
本組成物は、好適には、局所用液体組成物に関連した本明細書に規定された追加成分（例えば、界面活性剤、等張化剤などを含む）の１種以上を、任意にいずれかの量、濃度、又は本明細書に明記された形で含むことができ；ここで、本組成物は任意に、局所用液体組成物に関連した本明細書記載のいずれかの１種以上のパラメータ又は特性（例えば、ｐＨ、オスモル濃度）を示す。
【０１５１】
有利なことに、本発明は、子宮内での使用に関して優れており且つ臨床的に安全な洗浄／灌流組成物として役立つ（好適には胚を受け取るのために子宮を調製するため、及び子宮内の胚着床を容易にするため−本発明の組成物は優れた着床成功率をある種発揮する）のみではなく、優れた安定特性も発揮する（その製造、貯蔵、出荷及び使用の全ての段階について）、局所用液体組成物を提供する。かかる安定した製剤の提供は、これらの高性能の製剤は、とりわけ貯蔵及び輸送を考慮し、現在実用的となっているので、著しい進歩を示す。かかる製剤は、最小経費で最低の技術的難度で提供される。
【０１５２】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
リン酸緩衝系：を含有する。
【０１５３】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
リン酸緩衝系；並びに
少なくとも１種のアミノ酸（好適にはメチオニン、システイン、アルギニン、及びグリシンから選択された、好適には天然のアミノ酸、又は前述のいずれかもしくは全ての組合せ）：を含有する。
【０１５４】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
リン酸緩衝系；並びに
少なくとも２種のアミノ酸（好適にはメチオニン、システイン、アルギニン、及びグリシンから選択された、好適には天然のアミノ酸、又は前述のいずれかもしくは全ての組合せ）：を含有する。
【０１５５】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
リン酸緩衝系；並びに
好適には本明細書に規定された、第一のアミノ酸（好適にはメチオニン又はシステインから選択された、好適には天然のアミノ酸）；並びに
好適には本明細書に規定された、第二のアミノ酸（最も好適にはアルギニンであるが、好適にはアルギニン又はグリシンから選択された、好適には天然のアミノ酸）：を含有する。
【０１５６】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
リン酸緩衝系；並びに
好適には少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの、二価の硫黄原子）を含むアミノ酸、最も好適にはメチオニン又はシステインのいずれか（しかしこれらはいずれも塩型で提供されて良い）である、第一のアミノ酸：を含有する。
【０１５７】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
リン酸緩衝系；並びに
好適にはこの組成物のオスモル濃度が２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇになるのに十分な種類及び量の、等張化剤：を含有する。
【０１５８】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
リン酸緩衝系；並びに
好適には少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの、二価の硫黄原子）を含むアミノ酸、最も好適にはメチオニン又はシステインのいずれか（しかしこれらのいずれかは塩型で提供されて良い）である、第一のアミノ酸；並びに
好適にはこの組成物のオスモル濃度が２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇになるのに十分な種類及び量の、等張化剤：を含有する。
【０１５９】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
リン酸緩衝系；並びに
界面活性剤、最も好適には非イオン性界面活性剤；並びに
第一のアミノ酸及び／又は第二のアミノ酸のいずれか又は両方であって、ここで好適には、第一のアミノ酸は、少なくとも１個の硫黄原子を含むアミノ酸であり；及び第二のアミノ酸は好適には、いずれの硫黄原子も含まないもの：を含有する。
【０１６０】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
リン酸緩衝系；
好適にはこの組成物のオスモル濃度が２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇになるのに十分な種類及び量の、等張化剤：並びに、
任意に界面活性剤、最も好適には非イオン性界面活性剤であって、ここで該界面活性剤は、第一のアミノ酸及び／又は第二のアミノ酸のいずれか又は両方との組合せで存在し、ここで好適には、第一のアミノ酸は、少なくとも１個の硫黄原子を含むアミノ酸であり；及び第二のアミノ酸は好適には、いずれの硫黄原子も含まないもの：を含有する。
【０１６１】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を１〜２００ｎｇ／ｍＬ；並びに
緩衝系（好適には、リン酸緩衝系、好適には濃度１〜１００ｍＭの緩衝系、好適にはリン酸当量で濃度０．０９８〜９．８ｍｇ／ｍＬのリン酸緩衝系）：を含有し、
ここで本組成物は、ｐＨ７．０〜８．５を有する。
【０１６２】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を１〜２００ｎｇ／ｍＬ；並びに
緩衝系（好適には、リン酸緩衝系、好適には濃度１〜１００ｍＭの緩衝系、好適にはリン酸当量で濃度０．０９８〜９．８ｍｇ／ｍＬのリン酸緩衝系）：を含有し、
ここで本組成物は、２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０１６３】
メラトニン及び／又はアナログ
本局所用液体組成物は好適には、活性構成成分を、好適には本明細書に規定された治療方法のひとつを実行するために必要とされる特性を発揮することが可能であるものを含有する。好適には、活性構成成分は、メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１６４】
所望の特性を果たすメラトニンのいずれか好適なアナログは、局所用液体組成物内で使用されることができる。メラトニン及び／又はそのアナログは好適には、メラトニン受容体（メラトニンに結合するＧタンパク質−共役受容体（ＧＰＣＲ））と親和性を有する化合物である。好適には、メラトニン及び／もしくはそのアナログは、メラトニン受容体アゴニストである。好適には、メラトニン及び／もしくはそのアナログは、ＭＴ1（又はＭｅｌ1AもしくはＭＴＮＲ１Ａ）及び／又はＭＴ2（又はＭｅｌ1BもしくはＭＴＮＲ１Ｂ）受容体アゴニストである。
【０１６５】
数多くのメラトニンアナログが、当該技術分野において公知である。メラトニンそれ自身は、下記式を有する：
【０１６６】
【化３】
2018510210.tif 000004
【０１６７】
ある実施態様において、活性構成成分（メラトニン及び／又はそれらのアナログ）は、式Ｉ、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び／又は溶媒和物により規定される：
【０１６８】
【化４】
2018510210.tif 000005
【０１６９】
（式中：
Ｒ1は、水素又はＲHET基から選択され；
Ｒ2は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、又はＲC基から選択され；
Ｒ3は、水素又はＲC基から選択され；
Ｒ4は、水素、ＲC基から選択されるか、又はＲ4は、Ｒ5へ連結され、結果的にそれにＲ4及びＲ5が結合した炭素原子と一緒に、これらは炭素環式、複素環式、アリール、又はヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ5は、ＲC基から選択されるか、又はＲ5は、Ｒ4へ連結され、結果的にそれにＲ4及びＲ5が結合した炭素原子と一緒に、これらは炭素環式、複素環式、アリール、又はヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ6は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、又はＲC基から選択され；
Ｒ7は、水素又はＲC基から選択され；
Ｒβは、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、又はＲC基から選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒβ基のいずれか、又は一緒に連結された前述の基のいずれかを介して形成された任意の環系は、１以上のＲsub基により任意に独立して置換されている（構造的に可能である程度まで−例えば、それらのＣＨ、ＣＨ2、又はＣＨ3基のいずれか））。
【０１７０】
Ｒ1は好適には、水素、又は任意に本明細書に規定されたように置換された（１−３Ｃ）アルキルである。好適には、Ｒ1は水素である。
【０１７１】
Ｒ2は好適には、水素、ハロゲノ、又は任意に本明細書に規定されたように置換された、ＲC基から選択される。Ｒ2は好適には、水素、ブロモ、ヨード、又は任意に本明細書に規定されたように置換されたアリールから選択される。Ｒ2は好適には、水素、ブロモ、ヨード、又は任意に本明細書に規定されたように置換されたフェニルから選択される。Ｒ2は好適には、水素である。
【０１７２】
Ｒ3は好適には、任意に本明細書に規定されたように置換されたＲC基である。Ｒ3は好適には、任意に本明細書に規定されたように置換された（１−６Ｃ）アルキルであり、最も好適にはＲ3は、メチルである。
【０１７３】
Ｒ4は好適には、水素から選択されるか、又はＲ4はＲ5に連結されており、結果的にそれにＲ4及びＲ5が結合した炭素原子と一緒に、これらは任意に本明細書に規定されたように置換された複素環式又はヘテロアリール環系を形成する。Ｒ4は好適には、水素から選択されるか、又はＲ4はＲ5に連結されており、結果的にそれにＲ4及びＲ5が結合した炭素原子と一緒に、これらは任意に本明細書に規定されたように置換された複素環式環系を形成する。Ｒ4は好適には、水素から選択されるか、又はＲ4はＲ5に連結されており、結果的にそれにＲ4及びＲ5が結合した炭素原子と一緒に、これらは任意に本明細書に規定されたように置換された単独の内部酸素原子（これは好適には、それにＲ5が直接結合されている炭素に直接結合されている）を含む５−員複素環式環系を形成する。
【０１７４】
Ｒ5は好適には、ＲC基から選択されるか、又はＲ5は、Ｒ4へ連結され、結果的にそれにＲ4及びＲ5が結合した炭素原子と一緒に、これらは任意に本明細書に規定されたように置換された複素環式又はヘテロアリール環系を形成する。Ｒ5は好適には、ＲC基から選択されるか、又はＲ5は、Ｒ4へ連結され、結果的にそれにＲ4及びＲ5が結合した炭素原子と一緒に、これらは任意に本明細書に規定されたように置換された複素環式環系を形成する。Ｒ5は好適には、任意に本明細書に規定されたように置換されたＲC基から選択される。Ｒ5は好適には、それにＲ5が直接結合された炭素に直接結合されている酸素原子を含むＲC基から選択される。最も好適には、ＲCは、（１−３Ｃ）アルコキシ、最も好適にはメトキシである。
【０１７５】
Ｒ6は好適には、水素、ハロゲノ、又は任意に本明細書に規定されたように置換された、ＲC基から選択される。Ｒ6は好適には、水素、ハロゲノ、又はそれにＲ6が直接結合された炭素に直接結合されている酸素原子を含むＲC基から選択される。Ｒ6は好適には、水素、ハロゲノ、又は任意に本明細書に規定されたように置換された（１−６Ｃ）アルカノイルオキシから選択される。Ｒ6は好適には、水素である。
【０１７６】
Ｒ7は好適には、水素である。
【０１７７】
Ｒβは好適には、水素、ハロゲノ、又は任意に本明細書に規定されたように置換されたＲC基から選択される。Ｒβは好適には、水素、ハロゲノ、又は任意に本明細書に規定されたように置換された（１−３Ｃ）アルキルから選択される。Ｒβは好適には、水素である。
【０１７８】
ある実施態様において、メラトニン及びそのアナログ（複数可）は、式ＩＩ、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び／又は溶媒和物により規定される：
【０１７９】
【化５】
2018510210.tif 000006
【０１８０】
（式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ5は、前述の規定のいずれかを有する）。
【０１８１】
各ＲHET基は、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル(hydrocarboyl)、（１−１２Ｃ）アルカノイル、（３−１０Ｃ）カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（３−１０Ｃ）カルボシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、ヘテロシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、アリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、ヘテロアリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、又は式：
Ｌ1−Ｘ1
により規定された基：
（式中、Ｌ1は、直接結合であるか、又は［Ｃ（Ｒ1a）（Ｒ1b）］n、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ1a）、ＣＯＮ（Ｒ1a）、ＳＯ2Ｎ（Ｒ1a）から選択され、ここでｎは、１〜４の整数であり、並びにＲ1a及びＲ1bは各々独立して、水素又は（１−８Ｃ）アルキルから選択され；並びに
Ｘ1は、水素、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、（１−１２Ｃ）アルカノイル、（３−１０Ｃ）カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（３−１０Ｃ）カルボシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、ヘテロシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、アリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、及びヘテロアリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイルから選択される。）から、独立して選択され；
ここで各ＲHETは、独立して、Ｒsubから独立して選択された１以上の基により任意に置換される。
【０１８２】
各ＲC基は、トリフルオロメチル、（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、（３−１０Ｃ）カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（３−１０Ｃ）カルボシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、ヘテロシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、アリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、ヘテロアリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、又は式：
Ｌ2−Ｘ2
により規定された基：
（式中、Ｌ2は、直接結合であるか、又は［Ｃ（Ｒ2a）（Ｒ2b）］n、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ2a）、ＣＨ（ＯＲ2a）、Ｎ（Ｒ2a）ＣＯ、Ｎ（Ｒ2a）ＣＯＮ（Ｒ2b）、Ｎ（Ｒ2a）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ2a）2、ＳＣ（Ｒ2a）2、及びＮ（Ｒ2a）Ｃ（Ｒ2b）2から選択され、ここでｎは、１〜４の整数であり、並びにＲ2a及びＲ2bは独立して、水素又は（１−８Ｃ）アルキルから選択され；並びに
Ｘ2は、水素、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、（１−１２Ｃ）アルカノイル、（３−１０Ｃ）カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（３−１０Ｃ）カルボシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、ヘテロシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、アリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、及びヘテロアリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイルイルから選択される。）から、独立して選択され；
ここで各ＲCは、独立して、Ｒsubから独立して選択された１以上の基により任意に置換される。
【０１８３】
各Ｒsub基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、（３−１０Ｃ）カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（３−１０Ｃ）カルボシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、ヘテロシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、アリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、ヘテロアリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、又は式：
Ｌ3−Ｘ3
により規定された基：
（式中、Ｌ3は、直接結合であるか、又は［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］n、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ3a）、ＣＨ（ＯＲ3a）、Ｎ（Ｒ3a）ＣＯ、Ｎ（Ｒ3a）ＣＯＮ（Ｒ3b）、Ｎ（Ｒ3a）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ3a）2、ＳＣ（Ｒ3a）2、及びＮ（Ｒ3a）Ｃ（Ｒ3b）2から選択され、ここでｎは、１〜４の整数であり、並びにＲ3a及びＲ3bは独立して、水素又は（１−８Ｃ）アルキルから選択され；並びに
Ｘ3は、水素、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、（１−１２Ｃ）アルカノイル、（３−１０Ｃ）カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（３−１０Ｃ）カルボシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、ヘテロシクリル−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、アリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイル、及びヘテロアリール−（１−１２Ｃ）ヒドロカルボイルから選択される。）から、独立して選択され；
ここで各Ｒsubは、それ自身独立して、Ｒsubから独立して選択された１以上の基により任意に置換される。
【０１８４】
好適には：
Ｒ1は、水素又は（１−３Ｃ）アルキル、最も好適には水素であり；
Ｒ2は、水素又は（１−３Ｃ）アルコキシ、最も好適には（１−３Ｃ）アルコキシ、最も好適にはメトキシであり；並びに
Ｒ3は、水素又は（１−６Ｃ）アルキル、最も好適には（１−３Ｃ）アルキル、最も好適にはメチルである。
【０１８５】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、メラトニン又はそれらの医薬として許容し得る塩及び／もしくは溶媒和物である。
【０１８６】
ある実施態様において、メラトニン又はメラトニンアナログ（複数可）は、メラトニン、ラメルテオン、アゴメラチン、タシメルテオン、及びＬＹ−１５６７３５（ＴＩＫ−３０１）、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び／もしくは溶媒和物から選択されてよい。
【０１８７】
本発明の化合物の好適な医薬として許容し得る塩は、例えば、十分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例として無機酸又は有機酸との、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である、本発明の化合物の好適な医薬として許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理的に許容し得る陽イオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１８８】
ある種の式Ｉの化合物は、非溶媒和物の形に加え溶媒和物の形、例えば水和物の形などで存在することができることも理解されるべきである。
【０１８９】
ある実施態様において、本局所用液体組成物は、活性構成成分（メラトニン及び／又はメラトニンアナログ）を、濃度約２〜約２００ｎｇ／ｍｌ（ナノグラム／ミリリットル）、好適には約５〜約３０ｎｇ／ｍＬ、より好適には約１５〜２５ｎｇ／ｍＬ、最も好適には約２０ｎｇ／ｍＬで含有する。しかしいくつかの実施態様において、本局所用液体組成物は、濃縮された局所用液体組成物であり、ここでは活性構成成分は、前述の濃度範囲よりも５倍より高い濃度で存在してよいが、好適には（濃縮型）局所用液体組成物内に存在するいずれか他の成分もまた、標準局所用液体組成物に関連して明記された濃度の５倍で存在する。それ故、本局所用液体組成物は、５倍の乗数に従い計算された前述の範囲のいずれかにより、約１０〜約１０００ｎｇ／ｍｌの濃度で、活性構成成分（メラトニン及び／又はメラトニンアナログ）を含有する。
【０１９０】
緩衝系及びｐＨ
好適には、本局所用液体組成物は、そのｐＨが、緩衝剤（又は緩衝系）により、好適には緩衝剤の酸／塩基共役体と組合せて、安定化されている、緩衝された溶液である。それ故、本局所用液体組成物は好適には、本明細書に規定された緩衝剤（又は少なくとも１種の緩衝剤）を含有する。好ましくは、本局所用液体組成物は追加的に、酸／塩基共役体を含有し、ここで該酸／塩基共役体は、緩衝剤がそれ自身それぞれ塩基性又は酸性であるかどうかに応じ、緩衝剤の共役酸又は共役塩基に対応する。集合的に、この緩衝剤及びその酸／塩基共役体（これは多くの緩衝種を含むリン酸緩衝系など、場合によっては複数である）は、「緩衝系」と考えられてよい。従って本局所用液体組成物は好適には、「緩衝系」を含み（好適には緩衝剤（複数可）及びそれらの酸／塩基共役体（複数可）を含む）、且つ緩衝系に関連して明記された濃度は一般に、緩衝剤（複数可）及びそれらの任意の酸／塩基共役体（複数可）の組合せられた濃度に関連する。任意の「緩衝系」は好適には、弱酸及び弱塩基を含む（前記規定参照）。
【０１９１】
好適には、この緩衝剤は、リン酸緩衝剤である。好適にはこのリン酸緩衝剤は、好適には陰イオン性リン酸系種及び１以上の医薬として許容し得る対陽イオンを含む、リン酸系（又はリン酸水素塩）である。好適なリン酸塩は、リン酸の金属塩（例えば、リン酸アルカリ金属又はリン酸アルカリ土類金属、これらは１以上の様々なリン酸水素を含んでよい）、あるいはリン酸の非金属塩（例えば、リン酸アンモニウム、リン酸トリエチルアンモニウム、これらは１以上の様々なリン酸水素を含んでよい）を含むことができる。特定の実施態様において、この緩衝剤（及びリン酸塩）は、リン酸ナトリウム（複数可）（これはリン酸水素ナトリウム及び／又はリン酸二水素ナトリウム、並びに任意にリン酸三ナトリウム）を含む。
【０１９２】
好適には、本局所用液体組成物は、緩衝剤（複数可）の酸／塩基共役体（複数可）、最も好適にはリン酸塩の共役酸としてのリン酸（又はリン酸水素）を含有する。緩衝剤（複数可）及びその酸／塩基共役体（複数可）の組合せは、緩衝系を構築する。好適には、本局所用液体組成物は、緩衝剤（複数可）及びその対応する酸／塩基共役体（複数可）を含有し、好適にはそのような緩衝剤（複数可）及びその酸／塩基共役体（複数可）を一緒にしたものは、本組成物に所望のｐＨを提供するのに十分なレベル（すなわち絶対量又は濃度）及び相対量（又は濃度）で存在する。この緩衝系は、様々な様式で形成されてよく、特に複数の緩衝種が存在する場合、リン酸緩衝系が考慮される。緩衝剤（複数可）及び酸／塩基共役体（複数可）の所望の混合物を現場で形成するために、緩衝系は、緩衝剤（複数可）の、その酸／塩基共役体（複数可）との単純な混合により形成されるか、あるいは酸又は塩基の、緩衝剤（複数可）又はその酸／塩基共役体（複数可）のいずれかとの混合により形成されることができる。例えば、緩衝系は、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム及び／又は関連したリン酸水素塩（複数可））の、その酸／塩基共役体（すなわちリン酸）との、又は実際に強酸（例えば塩酸）との、好適には所望のｐＨを提供するのに適した比での、単純な混合により形成されることができる。あるいは、好適には緩衝剤（例えばリン酸ナトリウム（複数可））及び対応する酸／塩基共役体（複数可）（すなわちリン酸）の所望のｐＨ及び混合物を提供するのに適した量で、緩衝系は、塩基（例えば水酸化ナトリウム）の、リン酸緩衝剤の酸／塩基共役体（すなわちリン酸及び／又は関連するリン酸水素（複数可））への添加により形成されてよい。あるいは、緩衝系を形成するいずれかの方法を利用することができ、且つｐＨは、更なる酸（好適にはＨＣｌなどの強酸）又は更なる塩基（好適には水酸化ナトリウムなどの強塩基）のいずれかの添加により、慎重に調節されることができる。
【０１９３】
最も好適には、この緩衝系は、好適には１以上のリン酸塩（好適には三塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸水素塩、又は一塩基性リン酸二水素塩から選択された）及び／又はリン酸の混合物を含む、リン酸緩衝系であるか又はこれを少なくとも含有する。
【０１９４】
一部の実施態様において、この緩衝系は、２種以上の緩衝系、例えば、リン酸緩衝系及びヒスチジン緩衝系を含む。リン酸緩衝系に関して、緩衝剤及び緩衝種は、先に説明されている。好適には、ヒスチジン緩衝液の緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤である。好適には、ヒスチジン緩衝剤は、ヒスチジン（又はその塩）、最も好適には遊離のヒスチジン（例えば、両性イオン性ヒスチジン）である。ヒスチジン緩衝液は、多くの他の一般的リン酸系又はカルボン酸系の緩衝系よりも複雑であり、その理由はヒスチジンのイミダゾール部分は、一般にｐＨ６〜７の間のｐＨで、プロトン化された形（イミダゾリウム）及び脱プロトン化された形（遊離のイミダゾール）の平衡混合物として水溶液中にヒスチジンが存在することを意味するからである。ヒスチジンのプロトン化された形（イミダゾリウム）は、１種以上の医薬として許容し得る陰イオン−水酸化物又は塩化物などの陰イオンを含む−と会合するが、イミダゾリウム形は、追加的に又は代わりに、希釈剤（例えば水）中に溶媒和陽イオンとして存在してもよい。それ故、ヒスチジンのプロトン化された形（イミダゾリウム）は、ヒスチジンの酸／塩基共役体であると考えられ、その理由は、これはヒスチジンの共役酸を表すからである。このヒスチジンの共役酸は好適には、プロトン化されたアミノ基及びイミダゾール基の両方を有するが、脱プロトン化されたカルボキシラト基は有さない（これは正味の正電荷＋１をもたらす）。この緩衝剤とその酸／塩基共役体の組合せは、緩衝系を構成する。ヒスチジン緩衝系は、リン酸緩衝系の通り同じ又は類似の原理に従い形成されてよく、そこではリン酸緩衝系とヒスチジン緩衝系は、本局所用液体組成物内に同時に存在し、好適にはこれらの緩衝系は、所望のｐＨで確立され、且つそこで必要な強酸又は強塩基が、良好なｐＨ調節を成すために添加される。
【０１９５】
しかし、多くの実施態様において、単独の緩衝系のみ、最も好適にはリン酸緩衝系のみが存在する。
【０１９６】
好適には、本局所用液体組成物は、多くても１種の緩衝系を含有し、これは最も好適にはリン酸緩衝系である。
【０１９７】
好適には、本局所用液体組成物は、ｐＨ６．５よりも大きい又はこれと等しい、好適にはｐＨ７．０よりも大きい又はこれと等しい、より好適にはｐＨ７．５よりも大きい又はこれと等しい、最も好適にはｐＨ７．６よりも大きい又はこれと等しいｐＨを有する。
【０１９８】
好適には、本局所用液体組成物は、ｐＨ９．０未満又はこれと等しい、好適にはｐＨ８．５未満又はこれと等しい、より好適にはｐＨ７．９未満又はこれと等しい、より好適にはｐＨ７．８未満又はこれと等しいｐＨを有する。
【０１９９】
最も好適には、本局所用液体組成物は、ｐＨ７．０〜８．５、より好適には７．５〜７．９、最も好適には７．６〜７．８のｐＨを有する。これらのｐＨ範囲内で、リン酸緩衝系内に存在する主要な緩衝種は、リン酸一水素及びリン酸二水素である。
【０２００】
好適には、本局所用液体組成物は、濃度約０．０１〜１００ｍＭ、好適には約１〜５０ｍＭ、より好適には約５〜１５ｍＭ、最も好適には約１０ｍＭの、緩衝系（好適にはリン酸緩衝剤を含む、好適にはリン酸緩衝系）を含有する。好適には、本局所用液体組成物は、好適には任意のリン酸系種に対するナトリウム対イオンを伴う、リン酸、リン酸二水素、リン酸一水素、及びリン酸系（及び／又はそれらの誘導体−例えばｏ−リン酸）から選択された２種以上の緩衝種を含む、リン酸緩衝系を、集合的濃度約０．０１〜１００ｍＭ、好適には約１〜５０ｍＭ、より好適には約５〜１５ｍＭ、最も好適には約１０ｍＭで、含有する。好ましい実施態様において、主要なリン酸系の緩衝種は、リン酸一水素及びリン酸二水素である。好適には、２種以上の緩衝系（例えば、ヒスチジン緩衝系並びにリン酸緩衝系）が存在する場合、第一及び第二の緩衝系の各々は、前述の濃度で存在する（例えば、その結果緩衝系の合計の濃度は、２倍されて得る）。
【０２０１】
好適には、本局所用液体組成物は、リン酸系の緩衝種が、該組成物内に、濃度（リン酸等価物を参照し規定される、すなわち仮定上全ての緩衝種がリン酸形であると想定する、ＭＷ＝９８）約０．９８μｇ／ｍＬ〜９．８ｍｇ／ｍＬ（すなわち、リン酸等価物が０．９８μｇ／ｍＬ〜９．８ｍｇ／ｍＬ）、好適には約０．０９８ｍｇ／ｍＬ〜約４．９ｍｇ／ｍＬ、好適には約０．４９ｍｇ／ｍＬ〜約１．４７ｍｇ／ｍＬ、最も好適には約０．９８ｍｇ／ｍＬで存在する、リン酸緩衝系を含有する。
【０２０２】
好適には、本局所用液体組成物内のリン酸系の緩衝種（リン酸当量で）のメラトニン及び／又はメラトニンアナログに対する重量比は、１，０００，０００：１〜５００：１の間、好適には５００，０００：１〜５，０００：１の間、好適には２５，０００：１〜７５，０００：１の間、好適には約５０，０００：１である。
【０２０３】
アミノ酸
本局所用液体組成物は好適には、１種以上のアミノ酸、好適には２種のアミノ酸を含有する。各々、一部、又は全てのかかるアミノ酸は、好適には天然のアミノ酸である。かかるアミノ酸（複数可）は、好適には、両性イオン型又は塩型で提供されてよい（例えば、アルギニン・ＨＣｌ塩、及び／又はシステイン・ＨＣｌ塩）。好適には、別に言及しない限りは、アミノ酸に関連して本明細書に供される任意の量又は濃度（絶対又は相対のいずれか）は好適には、該アミノ酸が、異なる形で提供され得るか、又は本局所用液体組成物中に支配的なｐＨで異なる型で存在するとしても、各々の遊離の両性イオン性アミノ酸の量又は濃度をいう。
【０２０４】
本局所用液体組成物は好適には、第一のアミノ酸を含有し、これは好適には天然のアミノ酸である。この第一のアミノ酸は好適には、少なくとも１個の硫黄原子を、好適には多くても１個の硫黄原子を含む。好適には、問題の硫黄原子は、二価の硫黄原子である（好適にはスルホン酸などを除外し、並びに好適にはタウリンなどのアミノ酸を除外する）。好適には二価の硫黄原子は、チオール又はチオエステル部分に結合される。それ故、第一のアミノ酸は好適には、チオール（−ＳＨ、メルカプト基）又はチオエステル（−ＳＲ、有機スルファニル基）を含む。好適には、チオエステルは、任意に本明細書に規定されたように１以上のＲsub基により置換された、（１−１２Ｃ）アルキルスルファニル、（３−８Ｃ）シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリール−（１−３Ｃ）アルキルスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリール−（１−３Ｃ）アルキルスルファニルから選択された基である。より好適には、チオエステルは、（１−３Ｃ）アルキルスルファニル又はアリールスルファニルから選択された基、より好適には（１−３Ｃ）アルキルスルファニル、最も好適にはメチルスルファニルである。特定の実施態様において、第一のアミノ酸は、メチオニン及びシステインから選択される。好ましい実施態様において、第一のアミノ酸はメチオニンである。
【０２０５】
好適には、本局所用液体組成物は、第一のアミノ酸（好適にはメチオニン又はシステインから選択され、最も好適にはメチオニン）を、濃度約１ｘ１０-6〜５ｍｇ／ｍＬ、好適には約０．００１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．００５〜０．０１５ｍｇ／ｍＬ、最も好適には約０．０１ｍｇ／ｍＬで含有する。
【０２０６】
好適には、本局所用液体組成物は、第一のアミノ酸（好適にはメチオニン又はシステインから選択される）を、濃度約６．７ｎＭ〜３３．５ｍＭ、好適には約０．００６７〜６．７ｍＭ、より好適には約０．０３３５〜０．１ｍＭ、最も好適には約０．０６７ｍＭで含有する。
【０２０７】
本局所用液体組成物は好適には、好適には第一のアミノ酸（好適には本明細書に規定された第一のアミノ酸）に加え必ずしもではないが、第二のアミノ酸を含有し、これは好適には天然のアミノ酸である。好適には、第一のアミノ酸も存在する場合、第一及び第二のアミノ酸は異なる。第二のアミノ酸は好適には、いずれの硫黄原子も含まず、好適には任意のチオール基又はチオエステル基を、特に第一のアミノ酸に関連して本明細書に規定される基を含まない。第二のアミノ酸は好適には、塩基性アミノ酸、好適には塩基性の天然のアミノ酸（すなわち、アルギニン、リジン、又はヒスチジンのひとつから選択される）である。しかし本局所用液体組成物がヒスチジンを含有する場合、かかるヒスチジンは好適には、緩衝系の役割を果たすか、又は緩衝系を構成する。好ましい実施態様において、第二のアミノ酸は、グリシン又はアルギニンから選択され、最も好適にはアルギニンである。好適には第二のアミノ酸は、（すなわち、標準の中性両性イオン性種よりもむしろ）それらの酸性塩として、例えばそれらの塩酸塩として提供される。しかし好適には、任意の量又は濃度は、局所用液体組成物内に提供されるか又は存在する塩型には関わりなく、第二のアミノ酸の遊離の両性イオン型に関連している。
【０２０８】
好適には、本局所用液体組成物は、第二のアミノ酸（好適にはアルギニン又はグリシンから選択され、最も好適にはアルギニン）を、濃度約０．０００８〜８ｍｇ／ｍＬ（好適には約０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）、好適には約０．００８〜０．８ｍｇ／ｍＬ（好適には約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）、約０．０４〜０．４ｍｇ／ｍＬ（好適には約０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）、最も好適には約０．０８２〜０．０８４ｍｇ／ｍＬ（好適には０．１ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）で含有する。
【０２０９】
好適には、本局所用液体組成物は、第二のアミノ酸（好適にはアルギニン）を、濃度約０．００４７５〜４７．５ｍＭ、好適には約０．０４７５〜４．７５ｍＭ、より好適には約０．２３８〜２．３８ｍＭ、最も好適には約０．４７５ｍＭで含有する。
【０２１０】
好適には、本組成物は、規定のもの以外の追加のアミノ酸を、（実質的に）含まないことができるか、あるいはいかなる追加のアミノ酸を個々で０．１ｍＭ以下、好適にはいかなる追加のアミノ酸を個々で０．０１ｍＭ以下、好適にはいかなる追加のアミノ酸を個々で０．００１ｍＭ以下含有する。
【０２１１】
特定の実施態様において、本組成物は、一つの硫黄−含有アミノ酸及び一つの硫黄−非含有アミノ酸の両方を含有し、且ついかなる追加のアミノ酸も（実質的に）含まないか、あるいはいかなる追加のアミノ酸も個々の濃度（各アミノ酸に関して）で、０．１ｍＭ以下、好適には０．０１ｍＭ以下、好適には０．００１ｍＭ以下含有する。かかる実施態様において、最も好適には硫黄−含有アミノ酸は、メチオニンであり、且つ硫黄−非含有アミノ酸は、アルギニンである。
【０２１２】
等張化剤及びオスモル濃度
本組成物は好適には、等張化剤を含有する。等張化剤は好適には、所望のオスモル濃度又は浸透圧モル濃度を伴う、最も好適には関連する対象の生理的オスモル濃度（すなわち、血漿オスモル濃度）の２０％以内のオスモル濃度を伴う、局所用液体組成物を提供するために、存在する。好適には等張化剤は、組成物を体液と（実質的に）等張にするのに十分な量又は濃度で、組成物中存在する。好適には等張化剤は、組成物が本明細書に規定された範囲内の浸透圧モル濃度又はオスモル濃度を有するのに十分な量又は濃度で、組成物中存在する。
【０２１３】
任意の好適な等張化剤を使用することができる。しかし好適には、等張化剤は、水−可溶性金属塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム）、水−可溶性等張化糖質／糖アルコール（例えば、グルコース、ショ糖、マンニトール）、並びに／又は他の水−可溶性ポリオールを含む群から選択される。好適には等張化剤（複数可）は、非緩衝性である（すなわち、緩衝作用をほとんど又は全く生じない）。それ故、任意の金属塩等張化剤は、好適な緩衝剤ではない。
【０２１４】
本局所用液体組成物は、１種以上の等張化剤を含むことができるが、好ましくはそのようなものとしてただ１種の「等張化剤」が存在する（本明細書に規定された別の機能を働くことが意図された成分により組成物にもたらされる等張化作用にもかかわらず）。
【０２１５】
最も好ましくは、等張化剤は、金属塩（好ましくは非緩衝性水−可溶性金属塩）であるか又はこれを含む。好適には、該金属塩は、金属ハロゲン化物、好適にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属のハロゲン化物、好適にはアルカリ金属塩化物であるか又はこれを含む。
【０２１６】
特定の実施態様において、等張化剤は、塩化ナトリウムであるか又はこれを含む。特定の実施態様において、等張化剤は塩化ナトリウムである。塩化ナトリウムは特に、液体メラトニン製剤中でリン酸系及び／又はヒスチジン緩衝系と共に使用するためには利点のある安定化剤である。
【０２１７】
好適には、本局所用液体組成物は、等張化剤（複数可）（最も好適には塩化ナトリウム）を、濃度約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、より好適には約２ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、より好適には約５ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬ含有する。ある実施態様において、等張化剤（複数可）は、濃度約９ｍｇ／ｍＬで存在する。
【０２１８】
好適には、本局所用液体組成物は、等張化剤（複数可）（最も好適には塩化ナトリウム）を、濃度約１７〜約１，７１１ｍＭ、より好適には約３４〜約５１３ｍＭ、より好適には約８５．５〜約２０５ｍＭで含有する。ある実施態様において、塩化ナトリウムは、濃度１５４ｍＭで存在する。
【０２１９】
本発明の局所用液体組成物は好適には、１５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好適には２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、好適には２８０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、好適には２９５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、好適には３００〜３１５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２２０】
界面活性剤
本発明の局所用液体組成物は、好適には本明細書に規定された、1種の界面活性剤又は1種以上の界面活性剤を含有することができる。
【０２２１】
任意の好適な界面活性剤が、使用されてよい。しかし好適には界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、最も好適にはポリソルベート（ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル）又はスパン（ソルビタンアルキルエステル）界面活性剤であるが、代わりにこの非イオン性界面活性剤は、アルキレングリコール（例えばプロピレングリコール）又はポリアルキレングリコール（例えばジエチレングリコール）であってよい。
【０２２２】
１種以上の界面活性剤が、本発明の局所用液体組成物中に含まれるが、最も好適にはただひとつの界面活性剤が存在し、最も好適には単独の非イオン性界面活性剤（好適には本明細書に規定された）が存在する。
【０２２３】
界面活性剤（複数可）は好適には、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、及び／又はソルビタンモノオレエートから選択される。
【０２２４】
特定の実施態様において、界面活性剤（複数可）は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、及び／又はポリソルベート８０から選択される。特定の実施態様において、本局所用液体組成物は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、及びポリソルベート８０から選択された単独の界面活性剤を含有する。
【０２２５】
特定の実施態様において、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。
【０２２６】
好適には、本局所用液体組成物は、界面活性剤（複数可）（最も好適にはポリソルベート２０）を、濃度約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、より好適には約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０７５ｍｇ／ｍＬ含有する。ある実施態様において、界面活性剤（複数可）は、濃度約０．０５ｍｇ／ｍＬで存在する。特定の実施態様において、ポリソルベート２０は、濃度約０．０５ｍｇ／ｍＬで存在する。
【０２２７】
好適には、本局所用液体組成物は、界面活性剤（複数可）（最も好適にはポリソルベート２０）を、濃度約０．０００８〜約８ｍＭ（すなわち、０．１μＭ〜５ｍＭ）、より好適には約０．００８〜約０．８ｍＭ、より好適には約０．０２〜約０．０６ｍＭで含有する。ある実施態様において、界面活性剤（複数可）は、濃度約０．０４ｍＭで存在する。ある実施態様において、ポリソルベート２０は、濃度０．０４ｍＭで存在する。
【０２２８】
界面活性剤（複数可）が、アルキレングリコール又はポリアルキレングリコール（特にプロピレングリコール）であるか又はこれを含有する場合、界面活性剤（複数可）（最も好適にはプロピレングリコール）は、濃度約０．０６ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、より好適には約０．６ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、より好適には約４ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬである。ある実施態様において、界面活性剤（複数可）は、濃度約６ｍｇ／ｍＬで存在する。特定の実施態様において、プロピレングリコールは、濃度約６ｍｇ／ｍＬで存在する。界面活性剤に関するこれらの値は好適には、界面活性剤に関して本明細書に与えられた（例えば他の実施態様において）任意の値と置き換えることができ、並びにこれらの値は、特にプロピレングリコールに関連して、ポリソルベート２０に関連する対応する値と置き換えることができる。
【０２２９】
一部の実施態様において、本局所用液体組成物は、界面活性剤（複数可）を（実質的に又は全く）含まない。
【０２３０】
糖質
本局所用液体組成物は、糖質又は糖アルコールを含有してよい。特定の実施態様において、糖質は、グルコース及び／又はショ糖であるか又はこれを含む。糖質は、等張化剤の代わりに存在することができる（例えば、ショ糖は、等張化剤として本質的に作用することができる）。糖質は、アミノ酸の代わりに存在することができる（例えばグルコースは、安定化剤として本質的に作用することができる）。
【０２３１】
好適には、本局所用液体組成物は、糖質又は糖アルコール（最も好適にはグルコース又はショ糖のいずれか）を、濃度約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、より好適には約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、より好適には約１０ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬで含有することができる。ある実施態様において、糖質又は糖アルコール（特にこれがグルコースである場合）は、濃度約２０ｍｇ／ｍＬで存在する。ある実施態様において、糖質又は糖アルコール（特にこれがショ糖である場合）は、濃度約５０ｍｇ／ｍＬで存在する。
【０２３２】
希釈剤
本発明の局所用液体組成物は、１種以上の医薬として許容し得る希釈剤、又はそれらの混合物を含むことができる。しかし最も好適には、本局所用液体組成物は、水性局所用液体組成物である。最も好適には、この希釈剤は、水であり、且つ好適には水のみである。水は好適には、注射用水（ＷＦＩ）である。
【０２３３】
好適には希釈剤は、例えば重量パーセンテージが合計１００％になるように、任意の局所用液体組成物中の構成成分のバランスを構成することができる。好適には本局所用液体組成物の任意の成分に関連して本明細書に与えられた任意の濃度は、いずれか他の成分と混合された希釈剤中の（及び好適には希釈剤に溶解された）該成分の濃度を表す。
【０２３４】
本発明の局所用液体組成物は、好適には溶液であり、及び好適には粒子又は沈殿を（実質的に又は全く）含まない。本局所用液体組成物は好適には、１０μｍより大きいか又は等しい粒子サイズを有する粒子を（実質的に又は全く）含まず、好適には１μｍより大きいか又は等しい粒子サイズを有する粒子を含まず、好適には０．２５μｍより大きいか又は等しいサイズを有する粒子を含まない。
【０２３５】
安定性特性
本発明の局所用液体組成物は、標準温度及び圧力（ＳＡＴＰ、すなわち２５℃）で、低温で（例えば２〜８℃）で、及びまた高温（例えば４０℃）で、比較的長期間にわたって、優れた安定性を示す。
【０２３６】
本局所用液体組成物内の活性構成成分（例えばメラトニン）の濃度は、好適には、２５℃で２０週間の貯蔵後、好適には２５℃で３３週間の貯蔵後、（実質的に）一定であり続けるか、あるいは極わずかに変化する。好適には、活性構成成分の濃度は、かかる期間にわたり、２０％以下、好適には１０％以下、好適には５％以下、変動（又は減少）する。
【０２３７】
本局所用液体組成物内の活性構成成分（例えばメラトニン）の濃度は、好適には、４０℃で、１、３、４、１４、及び／又は３３週間の貯蔵後、（実質的に）一定であり続けるか、あるいは極わずかに変化する。好適には、活性構成成分の濃度は、かかる期間にわたり、２０％以下、好適には１０％以下、好適には５％以下、変動（又は減少）する。
【０２３８】
本局所用液体組成物内の活性構成成分（例えばメラトニン）の濃度は、好適には、２〜８℃で、３３週間の貯蔵後、（実質的に）一定であり続けるか、あるいは極わずかに変化する。好適には、活性構成成分の濃度は、かかる期間にわたり、１０％以下、好適には５％以下、好適には１％以下、変動（又は減少）する。
【０２３９】
本局所用液体組成物のｐＨは、好適には、２５℃で２０週間の貯蔵後、好適には２５℃で３３週間の貯蔵後、（実質的に）一定であり続けるか、あるいは極わずかに変化する。好適には、ｐＨは、かかる期間にわたり、５％以下、好適には２％以下、好適には１．５％以下、好適には１．３％以下、変動する。
【０２４０】
本局所用液体組成物のｐＨは、好適には、４０℃で１、３、４、１４、及び／又は３３週間の貯蔵後、（実質的に）一定であり続けるか、あるいは極わずかに変化する。好適には、ｐＨは、かかる期間にわたり、５％以下、好適には２％以下、好適には１．５％以下、好適には１．３％以下、変動する。
【０２４１】
本局所用液体組成物のｐＨは、好適には、２〜８℃で３３週間の貯蔵後、（実質的に）一定であり続けるか、あるいは極わずかに変化する。好適には、ｐＨは、かかる期間にわたり、５％以下、好適には２％以下、好適には１．５％以下、好適には１．３％以下、変動する。
【０２４２】
本局所用液体組成物のオスモル濃度は、好適には、２５℃で２０週間の貯蔵後、好適には２５℃で３３週間の貯蔵後、（実質的に）一定であり続けるか、あるいは極わずかに変化する。好適には、オスモル濃度は、かかる期間にわたり、１０％以下、好適には５％以下、好適には３％以下、好適には２．５％以下、変動する。
【０２４３】
本局所用液体組成物のオスモル濃度は、好適には、４０℃で４及び／又は３３週間の貯蔵後、（実質的に）一定であり続けるか、あるいは極わずかに変化する。好適には、オスモル濃度は、かかる期間にわたり、１０％以下、好適には５％以下、好適には４％以下、好適には３．５％以下、変動する。
【０２４４】
本局所用液体組成物のオスモル濃度は、好適には、２〜８℃で３３週間の貯蔵後、（実質的に）一定であり続けるか、あるいは極わずかに変化する。好適には、オスモル濃度は、かかる期間にわたり、１０％以下、好適には５％以下、好適には４％以下、好適には３．５％以下、変動する。
【０２４５】
具体的実施態様
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は、メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；緩衝系；並びに、アルギニン及びメチオニンの両方の組合せを含有する。
【０２４６】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．０００９８〜９．８ｍｇ／ｍＬ）；
以下から選択される１以上の更なる成分：
・好適にはメチオニン及びシステインから選択された、少なくとも１個の硫黄原子を含む第一のアミノ酸（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）；
・いずれの硫黄原子も含まない第二のアミノ酸；
・等張化剤；及び／又は
・非イオン性界面活性剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５であり、並びにこの組成物は２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２４７】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
５〜３０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１〜５０ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．０９８〜４．９ｍｇ／ｍＬ）；
以下から選択される１以上の更なる成分：
・好適にはメチオニン及びシステインから選択された、少なくとも１個の硫黄原子を含む第一のアミノ酸（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）；
・いずれの硫黄原子も含まない第二のアミノ酸；
・等張化剤；及び／又は
・非イオン性界面活性剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．５〜７．９であり、並びにこの組成物は２８０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２４８】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．４９〜１．４７ｍｇ／ｍＬ）；
以下から選択される１以上の更なる成分：
・好適にはメチオニン及びシステインから選択された、少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
・いずれの硫黄原子も含まない第二のアミノ酸；
・等張化剤；及び／又は
・非イオン性界面活性剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物は２９５〜３１５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２４９】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．０００９８〜９．８ｍｇ／ｍＬ）；
以下から選択される１以上の更なる成分：
・１ｘ１０-6〜５ｍｇ／ｍＬのメチオニン又はシステイン；
・０．０００８〜８ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には約０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
・１〜１００ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
・０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０又は代わりに０．１〜１００ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５であり、並びにこの組成物は２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２５０】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
５〜３０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１〜５０ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．０９８〜４．９ｍｇ／ｍＬ）；
以下から選択される１以上の更なる成分：
・０．００１〜１．０ｍｇ／ｍＬのメチオニン又はシステイン；
・０．００８〜０．８ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
・２〜３０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；及び／又は
・０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０又は代わりに１〜１０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．５〜７．９であり、並びにこの組成物は２８０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２５１】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．４９〜１．４７ｍｇ／ｍＬ）；
以下から選択される１以上の更なる成分：
・０．００５〜０．０１５ｍｇ／ｍＬのメチオニン又はシステイン；
・０．０４〜０．４ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には約０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
・５〜１２ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；及び／又は
・０．０２５〜０．０７５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０又は代わりに４〜８ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物は２９５〜３１５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２５２】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．０００９８〜９．８ｍｇ／ｍＬ）；
１〜１００ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５である。
【０２５３】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；
０．０１〜１００ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．０００９８〜９．８ｍｇ／ｍＬ）；
０．０１〜１００ｍＭのヒスチジン緩衝系；
１〜１００ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５である。
【０２５４】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
５〜３０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１〜５０ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．０９８〜４．９ｍｇ／ｍＬ）；
２〜３０ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．５〜７．９である。
【０２５５】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
５〜３０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１〜５０ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．０９８〜４．９ｍｇ／ｍＬ）；
１〜５０ｍＭのヒスチジン緩衝系；
２〜３０ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．５〜７．９である。
【０２５６】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．４９〜１．４７ｍｇ／ｍＬ）；
５〜１２ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８である。
【０２５７】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭのリン酸緩衝系（好適には、リン酸当量で濃度０．４９〜１．４７ｍｇ／ｍＬ）；
５〜１５ｍＭのヒスチジン緩衝系：
５〜１２ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８である。
【０２５８】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭの緩衝系（好適には共役酸等価物に関して濃度０．０００９８〜９．８ｍｇ／ｍＬ）；
１ｘ１０-6〜５ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５であり、並びにこの組成物は２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２５９】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
５〜３０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１〜５０ｍＭの緩衝系（好適には共役酸等価物に関して濃度０．０９８〜４．９ｍｇ／ｍＬ）；
０．００１〜１．０ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．５〜７．９であり、並びにこの組成物は２８０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２６０】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭの緩衝系（好適には共役酸等価物に関して濃度０．４９〜１．４７ｍｇ／ｍＬ）；
０．００５〜０．０１５ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物は２９５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２６１】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭのリン酸緩衝系（好適にはリン酸当量で濃度０．０００９８〜９．８ｍｇ／ｍＬ）；
１ｘ１０-6〜５ｍｇ／ｍＬの、好適にはメチオニン及び／又はシステインから選択される、少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５であり、並びにこの組成物は２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２６２】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
５〜３０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１〜５０ｍＭのリン酸緩衝系（好適にはリン酸当量で濃度０．０９８〜４．９ｍｇ／ｍＬ）；
０．００１〜１．０ｍｇ／ｍＬの、好適にはメチオニン及び／又はシステインから選択される、少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．５〜７．９であり、並びにこの組成物は２８０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２６３】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭのリン酸緩衝系（好適にはリン酸当量で濃度０．０００９８〜９．８ｍｇ／ｍＬ）；
０．０１〜１００ｍＭのヒスチジン緩衝系；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５であり、並びにこの組成物は２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２６４】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭのリン酸緩衝系（好適にはリン酸当量で濃度０．４９〜１．４７ｍｇ／ｍＬ）；
０．００５〜０．０１５ｍｇ／ｍＬの、好適にはメチオニン及び／又はシステインから選択される、少なくとも１個の硫黄原子を含む第一のアミノ酸（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物は２９５〜３１５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２６５】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭのリン酸緩衝系（好適にはリン酸当量で濃度０．４９〜１．４７ｍｇ／ｍＬ）；
５〜１５ｍＭのヒスチジン緩衝系；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物は２９５〜３１５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２６６】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭの緩衝系（好適には共役酸等価物に関して濃度０．０００９８〜９．８ｍｇ／ｍＬ）；
１ｘ１０-6〜５ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
１〜１００ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５であり、並びにこの組成物は２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２６７】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
５〜３０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１〜５０ｍＭの緩衝系（好適には共役酸等価物に関して濃度０．０９８〜４．９ｍｇ／ｍＬ）；
０．００１〜１．０ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
２〜３０ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．５〜７．９であり、並びにこの組成物は２８０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２６８】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭの緩衝系（好適には共役酸等価物に関して濃度０．４９〜１．４７ｍｇ／ｍＬ）；
０．００５〜０．０１５ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
５〜１２ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物は２９５〜３１５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２６９】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１０ｍＭの緩衝系（好適には共役酸等価物に関して濃度０．９８ｍｇ／ｍＬ）；
０．０１ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
９ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．７である。
【０２７０】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭの緩衝系；
１ｘ１０-6〜５ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
０．０００８〜８ｍｇ／ｍＬのいずれの硫黄原子も含まない第二のアミノ酸；
１〜１００ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬの非イオン性界面活性剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５であり、並びにこの組成物は２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２７１】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
５〜３０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１〜５０ｍＭの緩衝系；
０．００１〜１．０ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
０．００８〜０．８ｍｇ／ｍＬのいずれの硫黄原子も含まない第二のアミノ酸；
２〜３０ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬの非イオン性界面活性剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．５〜７．９であり、並びにこの組成物は２８０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２７２】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭの緩衝系；
０．００５〜０．０１５ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
０．０４〜０．４ｍｇ／ｍＬのいずれの硫黄原子も含まない第二のアミノ酸；
５〜１２ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
０．０２５〜０．０７５ｍｇ／ｍＬの非イオン性界面活性剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物は２９５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２７３】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１０ｍＭの緩衝系；
０．０１ｍｇ／ｍＬの少なくとも１個の硫黄原子（好適にはチオール又はチオエステルなどの二価の硫黄原子）を含む第一のアミノ酸；
０．０８２〜０．０８４ｍｇ／ｍＬのいずれの硫黄原子も含まない第二のアミノ酸；
９ｍｇ／ｍＬの等張化剤；
０．０５ｍｇ／ｍＬの非イオン性界面活性剤；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．７である。
【０２７４】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭのリン酸緩衝系；
１ｘ１０-6〜５ｍｇ／ｍＬのメチオニン；
０．０００８〜８ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には約０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
１〜１００ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５であり、並びにこの組成物は２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２７５】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２〜２００ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
０．０１〜１００ｍＭのリン酸緩衝系；
０．０１〜１００ｍＭのヒスチジン緩衝系；
０．０００８〜８ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には約０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
１〜１００ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７〜８．５であり、並びにこの組成物は２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２７６】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
５〜３０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１〜５０ｍＭのリン酸緩衝系；
０．００１〜１．０ｍｇ／ｍＬのメチオニン；
０．００８〜０．８ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
２〜３０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．５〜７．９であり、並びにこの組成物は２８０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２７７】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
５〜３０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１〜５０ｍＭのリン酸緩衝系；
１〜５０ｍＭのヒスチジン緩衝系；
０．００８〜０．８ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には約０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
２〜３０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．５〜７．９であり、並びにこの組成物は２８０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２７８】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭのリン酸緩衝系；
０．００５〜０．０１５ｍｇ／ｍＬのメチオニン；
０．０４〜０．４ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には約０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
５〜１２ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
０．０２５〜０．０７５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物は２９５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２７９】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
１５〜２５ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
５〜１５ｍＭのリン酸緩衝系；
５〜１５ｍＭのヒスチジン緩衝系；
０．０４〜０．４ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には約０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
５〜１２ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
０．０２５〜０．０７５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．６〜７．８であり、並びにこの組成物は２９５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０２８０】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１０ｍＭのリン酸緩衝系；
０．０１ｍｇ／ｍＬのメチオニン；
０．０８２〜０．０８４ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には０．１ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
０．０５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．７である。
【０２８１】
特定の実施態様において、本局所用液体組成物は：
２０ｎｇ／ｍＬのメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）及び／もしくはそのアナログ、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物；並びに
１０ｍＭのリン酸緩衝系；
１０ｍＭのヒスチジン緩衝系；０．０１ｍｇ／ｍＬのメチオニン；
０．０８２〜０．０８４ｍｇ／ｍＬのアルギニン（好適には０．１ｍｇ／ｍＬのアルギニン・ＨＣｌとして提供される）；
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
０．０５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
水（好適には残りの重量バランスとして）：を含有し、
ここで、この組成物のｐＨはｐＨ７．７である。
【０２８２】
前述の実施態様のいずれか、又は本明細書の別所に規定されたいずれかの実施態様は、任意にリン酸緩衝液などの別の緩衝液の代わりに又はこれに加えて、ヒスチジン緩衝系を含有してよいが、最も好適にはいずれかのヒスチジン緩衝液が、リン酸緩衝液に加えられる。前述の実施態様は、ヒスチジン緩衝液、好適には緩衝系に関連して先に明記された量のいずれかで含有することができるが、好適にはかかるヒスチジン緩衝液の量は、別の緩衝系（例えばリン酸緩衝液）の明記された量に加えられ、結果的にこの緩衝系の総量は、ヒスチジン緩衝系と別の緩衝系（例えばリン酸緩衝系）の一緒にした合計である。例えば、ある実施態様において、本組成物は、１０ｍＭのリン酸緩衝系及び同じく１０ｍＭヒスチジン緩衝系を含有し、そのため緩衝系の総量は２０ｍＭである。
【０２８３】
前述の実施態様は全て、絶対組成物ではなく、相対組成物として示されている。それ故、複数の構成成分に関する重量濃度値は、相対重量濃度値（例えば重量部、ｐｂｗ）により置き換えることができる。これは、局所用液体組成物は、比較的高い濃度で貯蔵され及び／又は輸送され、使用前に定められたように希釈されることが望ましいので、妥当である。
【０２８４】
局所用液体組成物の調製
本発明は、好適には本明細書に規定された、局所用液体組成物の製造方法を提供する。本方法は好適には、本明細書に規定された局所用液体組成物を形成するのに必要とされる任意の関係のある成分を、適切と考えられるいずれか特定の順番で、一緒に混合することを含む。当業者は、局所用液体組成物を形成する技術分野において周知の実施例又は技術に言及することができる。異なる実施態様は好適には、潜在的には異なる量で、混合されるべき成分の異なる組合せを必要とするであろう。当業者は、局所用液体組成物に関する前述の開示を参照し、かかる組合せ及び量を容易に推定することができる。
【０２８５】
好適には、本方法は、好適には全ての成分が（実質的に又は完全に）希釈剤中に溶解されるように、関係のある成分を、好適には希釈剤（例えば水）中で、一緒に混合することに関与する。
【０２８６】
本方法は、各々の、一部の又は全ての成分（任意に希釈剤の一部又は全てと）の１種以上のプレ混合物（又はプレ溶液）を最初に調製することに関与することができ、その後該プレ混合物（複数可）又はプレ溶液（複数可）が次に、任意に希釈剤内のプレ混合物又はプレ溶液として提供されない任意の成分と共に、混合され、局所用液体組成物又は局所用液体前駆組成物（これは次に更なる加工処理を受け、局所用液体組成物を製造する）のいずれかを最終的に形成する。
【０２８７】
好適には本方法は、緩衝系を、好適には本明細書に規定された緩衝剤を含有する緩衝系を形成することに関与する。この緩衝系は、１種以上の他の成分と混合する前に、プレ混合物中に好適には形成されるが、この緩衝系は、１種以上の他の成分の存在下で任意に形成されてもよい。この緩衝系は、先に本明細書に規定されたように形成されてよいが、一旦緩衝系が全ての他の成分と混合されたならば（これは、局所用液体前駆組成物を表す）、その後そのｐＨを、好適なｐＨ値に調節又は微調整する（例えば強酸及び／又は強塩基の添加により）ことができる。
【０２８８】
いくつかの実施態様において、この緩衝剤及び／又は緩衝系は、個別の混合物として予め形成され、且つこの緩衝系は、緩衝液交換（例えば、関係のある濃度又はオスモル濃度に到達するまで、ダイアフィルトレーションを使用する）を介して、局所用液体前駆組成物（緩衝剤及び／又は緩衝系として働く成分の一部又は全てを含有する）へ移される。その後最終局所用液体組成物を製造するために、必要ならば、追加の賦形剤を、添加することができる。このｐＨは、全ての成分が存在した時点で又は存在する前に、調節することができる。
【０２８９】
任意の、一部の又は全ての成分は、他の成分と混合する前に、希釈剤で予め溶解されるか又はこれと予め混合される。
【０２９０】
最終の局所用液体組成物は、好適には粒子状物質を除去するために、濾過されてよい。好適には濾過は、１μｍ又はそれ以下の、好適には０．２２μｍのサイズのフィルターを通される。好適には、濾過は、ＰＥＳフィルター又はＰＶＤＦフィルターのいずれか、好適には０．２２μｍのＰＥＳフィルターを通される。
【０２９１】
本発明はまた、本明細書記載の製造方法により、入手可能な、入手される又は直接入手される、局所用液体組成物も提供する。
【０２９２】
パッケージ又は医療器具
本発明の局所用液体組成物は、パッケージ又は医療器具へ、例えばＷＯ２０１３／１７８５８７（MAXIAら）に開示されたような医療器具へ組み入れられることができる。子宮の洗浄は、着床条件を変更し得る分泌物の機械的除去を通じて子宮の生理的条件の回復を可能にする比較的非侵襲的実践であるので、本発明は、更なる目的として、本明細書に規定された組成物が予め充填された又はこれが充填されるべき無菌容器を備える、子宮の洗浄のための医療器具を有する。従って本発明は、本明細書に規定された局所用液体組成物で予め充填されたか又は充填するように構成された無菌容器を備える、パッケージ又は医療器具を提供する。
【０２９３】
この無菌容器は、好適には、注射器、ディスペンサー、カートリッジ、又は自己注射式ペンから選択される。
【０２９４】
本発明の局所用液体組成物は、好ましくは子宮内「Ｔ字型」器具である医療器具による、子宮投与、より正確には子宮腔中のインサイチュ投与に適したゲルとして製剤されてよい。これはまた、粘膜投与のための制御放出ゲル製剤を予見することも可能である。
【０２９５】
一部の実施態様において、器具又はパッケージは、使用直前に、局所用液体組成物により充填されてよい。一部の実施態様において、局所用液体組成物は、器具又はパッケージ内に形成されてよい。しかし、本発明の製剤の利点は、それらの最終使用以前に数週間充填されている器具又はパッケージが使用されることを可能にするのに、十分に安定していることである。
【０２９６】
本発明の一部の実施態様において、このパッケージ又は医療器具は、好ましくは単独の末端孔を備えるカテーテル（好適には無菌の柔軟性のあるカテーテル）を、更に備えてよい。カテーテルは、好適には、局所用液体組成物を、局所投与部位（例えば子宮）へ送達するために、使用されてよい。
【０２９７】
部品のキット
本発明は、医療器具（そこに組入れられる局所用液体組成物を伴わない）、本明細書に規定された局所用液体組成物（任意に個別のパッケージ又は容器内に含まれた）、及び任意に局所用液体組成物の投与（例えば局所）に関する指示を記した添付文書のセットを含む、部品のキットを提供する。使用者は、次に、投与前に、医療器具を、局所用液体組成物（これはバイアル又はアンプルなどの中で提供され得る）で充填することができる。
【０２９８】
医薬液体組成物の使用及び治療方法
本発明は、療法において使用するための、本明細書に規定された局所用液体組成物を提供する。問題の療法は、好適には、受胎能治療（又は不妊治療）である。それ故、本局所用液体組成物は、体外受精治療などの、生殖介助治療において使用することができる。
【０２９９】
特に本発明の局所用液体組成物は、（特に生殖介助治療時の）胚着床不全を治療、阻害、又は防止するために使用することができる。従って本発明の局所用液体組成物は、胚着床を促進、胚着床を改善、胚着床不全を阻害及び／又は防止、胚着床不全の可能性を低下、生殖介助の支援、胚着床に対する子宮の受容能の促進、及び／又は子宮の治療において使用することができる。
【０３００】
本発明の局所用液体組成物は一般に、（好適には着床を促進するか又は着床不全を阻害するために胚移植用の子宮／子宮内膜の調製のための）子宮及び／又は子宮内膜の洗浄及び／又は灌流の方法において利用され、この方法は、本明細書に規定された局所用液体組成物の子宮及び／又は子宮内膜への局所投与に関与している。かかる洗浄／灌流方法は、好適には、以下を含む方法の一部を通じて、子宮内の胚着床を支援する：
（ｉ）本明細書に規定された局所用液体組成物による子宮及び／又は子宮内膜の洗浄及び／又は灌流；
（ｉｉ）（好適には工程（ｉ）の後の、好適にはその１日後以降の）子宮への胚の移植（例えば、ＩＶＦを介した一型）；並びに
（ｉｉｉ）胚が、子宮内に着床し始めることを可能にすること（及び、任意に着床及び／又はその後の妊娠の進行をモニタリングすること）。
【０３０１】
引用により本明細書中に組み込まれているＷＯ２０１３／１７８５８７（MAXIAら）は、このプロセスを説明し、及びそれらの変形をより詳述している。
【０３０２】
好適には、本明細書に規定された組成物、パッケージ、及び医療器具は、生殖介助において、特に子宮への胚着床不全の阻害及び／又は防止において使用される。かかる組成物、パッケージ、及び医療器具は、好適には、医学又は獣医学の分野において使用される。好適にはかかる組成物、パッケージ、及び医療器具は、好適には子宮への、局所投与のためである。この組成物、パッケージ、及び医療器具は、好適には、哺乳動物の対象（好適には雌の哺乳動物の対象）における、好適にはかかる治療を必要とする対象における、生殖介助における使用に、最も好適にはヒト対象における生殖介助における使用に、適している。好適には、組成物、パッケージ、及び医療器具の局所投与は、本組成物の（治療的）有効量の局所投与に関与している。
【０３０３】
特定の実施態様において、生殖介助は、体外受精（ＩＶＦ）及び胚移植（例えばＦＩＶＥＴ）を含む。かかる治療プロセスは、一般に以下に関与している：
（ｉ）相補的配偶子を入手すること（例えば、好適には雌から１個以上の卵子を、及び雄から多数の精子を入手すること）；
（ｉｉ）受精を支援するために、相補的配偶子を、好適な培養培地内で同時インキュベーションし、これにより１以上の接合体を作製すること；
（ｉｉｉ）１以上の接合体を好適な成長培地内で培養し、１以上の胚を形成すること；
（ｉｖ）任意に１以上の胚を、卵割期又は胚盤胞期まで、胚培養培地中で培養すること；
（ｖ）任意に１以上の胚の１種以上を選択すること；
（ｖｉ）１以上の（任意に選択された）胚を、対象の（又は患者の）子宮へ（好適にはその膣及び子宮頸部を通って進んでいく、細いプラスチック製カテーテルを通じて）移植すること；
（ｖｉｉ）胚着床が起こり、妊娠が確実であるようにすること。
【０３０４】
工程（ｖｉ）においてそれに胚（複数可）が移植される子宮及び／又は子宮内膜は、好適には、本発明の局所用液体組成物により、事前に洗浄又は灌流されてよい。かかる洗浄（好ましくはカテーテルの助けを借りて実行される）が、特に胚移植の２〜５日前に、好ましくは３日前に実行される場合、これは胚着床を促進し及び／又は胚着床不全を阻害する。一部の実施態様において、本発明の局所用液体組成物は、子宮の洗浄／灌流時に、別の組成物（別の洗浄組成物を含む）と一緒に使用することができる。一部の実施態様において、このような他の組成物は、それらを同時局所投与する前に、本発明の局所用液体組成物と予め混合することができる。あるいは、各組成物は、順番に投与されることができる。ＷＯ２０１３／１７８５８７（MAXIAら）は、培養培地と共に使用される局所用液体組成物を含む、使用される様々な組合せを説明している。しかし本発明の局所用液体組成物は、最終的に使用され、この局所用液体組成物それら自身は、それらの安定性に関して極めて有利であり、このことはこれらは本明細書に規定されたように提供され、且つ好適な治療方法におけるはるかに後の段階で使用され得ることを意味している。
【実施例】
【０３０５】
実施例
本発明はここで、以下の非限定的実施例によりより詳細に説明される。
【０３０６】
材料及び装置
下記のメラトニン溶液を、続く実施例において使用した：
メラトニンバルク溶液：
ガラスボトル内にパッケージされた；
プラスチックバッグ内にパッケージされた。
ガラスバイアル内にパッケージされた、異なる賦形剤／抗酸化剤を含む、メラトニン２０ｎｇ／ｍｌ溶液（この組成物の詳細な説明については表１参照）；
ガラスバイアル内にパッケージされた、異なる賦形剤／抗酸化剤を含む、濃縮されたメラトニン（“５×”）溶液（１００ｎｇ／ｍｌ）（この組成物の詳細な説明については表２参照）。
【０３０７】
前述の各溶液の試料は、以下に詳細に説明した実験設定に従い、異なる期間、２〜８℃、２５℃及び４０℃で貯蔵し、以下の試験に供した。
メラトニン含量のＨＰＬＣ決定；
オスモル濃度
ｐＨ。
【０３０８】
【表１】
2018510210.tif 000007
【０３０９】
【表２】
2018510210.tif 000008
【０３１０】
メラトニン溶液の調製
バルクメラトニン溶液、及びそれらの試料は、濾過した溶液を２つの部分に分け、各々、ｉ）琥珀色のガラスボトル；及び、ｉｉ）Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｏｂｉｕｓ  Ｓｉｌｖｅｒ  ５Ｌバッグへ、パッケージした以外は、下記の実施例１に従い調製した。
【０３１１】
候補溶液０−９を、実施例０から９に示した手順に従い調製した。追加の分析を、非濾過試料について実行した。
【０３１２】
濃縮した（５×）候補溶液０−９もまた、実施例０から９に示した手順に従い調製し、Ｌ−メチオニンも含む候補３（５×）以外は、最終濃度を、名目試料の濃度を５×上回るよう調節した。
【０３１３】
試料の貯蔵及び分析
バルクメラトニン溶液は、室温で、遮光して貯蔵し、且つ表３に従い試料採取した。
【０３１４】
【表３】
2018510210.tif 000009
【０３１５】
候補溶液０−９は全て、気候室において、２〜８℃、２５℃及び４０℃で貯蔵した。試料採取は、表４、表５及び表６に従い実行した。
【０３１６】
【表４】
2018510210.tif 000010
【０３１７】
【表５】
2018510210.tif 000011
【０３１８】
【表６】
2018510210.tif 000012
【０３１９】
濃縮した（×５）候補溶液０−９は、気候室において、４０℃で貯蔵し、表７に従い、試料採取した。
【０３２０】
【表７】
2018510210.tif 000013
【０３２１】
分析試験及びプロトコール
本試験時に使用した分析方法は、表８にまとめている。
【０３２２】
【表８】
2018510210.tif 000014
【０３２３】
候補製剤並びにガラスボトル及びプラスチックバッグ内のメラトニンバルク溶液中のメラトニンを定量するためのＨＰＬＣ−ＦＬ法
ＨＰＬＣ−ＦＬ法は、様々な試料中のメラトニン(metatonin)濃度を定量する手段を提供するために、開発された。
【０３２４】
開発されたクロマトグラフィー条件は、以下である：
（ＦＭ）移動相：アセトニトリル：水  Ｈ3ＰＯ4  ０．２５％（２０：８０）
ループ：５０μｌ
検出器：励起光２２４ｎｍ；発光：３４８ｎｍ
流量：１．５ｍｌ／分
捕捉時間：１５分間
カラム温度：室温
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ。
【０３２５】
分析用試料は、以下のように調製した：
メラトニンストック溶液１ｍｇ／ｍｌ（ＳＭ）：
メラトニン標準１００ｍｇを正確に秤量し、１００ｍｌ容量フラスコ中で、アセトニトリルにより容積を合わせた。
メラトニン２０ｎｇ／ｍｌ使用標準（ＷＳ）：
目盛り付きガラスピペットによりＳＭ  １ｍｌを取りだし、メスフラスコ中で、ＦＭにより５００ｍｌに合わせた。目盛り付きガラスピペットにより、得られた溶液から１ｍｌを取りだし、これをメスフラスコ中で１００ｍｌとした。
そのまま試料を注入した。
【０３２６】
システムの好適性は、下記の条件が合致していることを確認することにより、試験した：
ＦＭ溶液のクロマトグラフィープロファイルは、メラトニンの保持時間でスパイクを有さなかった；
ＷＳ溶液の３回の注入の相対標準偏差は、≦２．５％である。
【０３２７】
試料中のメラトニン含量は、下記式を用いて計算した：
メラトニン（ｎｇ／ｍＬ）＝（Ａｃ．Ｃｓ）／Ａｓ
（式中：
Ｃｓ＝ＷＳ溶液の濃度（ｎｇ／ｍｌ）
Ａｃ＝試料の面積
Ａｓ＝標準の面積）。
Ｃｓは、下記のように計算した：
Ｃｓ＝（ｍ．Ｔ．１００）／Ｄ
（式中：
ｍ＝ＳＭメラトニン溶液の重量（ｍｇ）；
Ｔ＝メラトニンの分析証明に従うメラトニンの純度百分率（％）；
Ｄ＝ＳＭ溶液の希釈因子）。
【０３２８】
この分析方法は、メラトニンの不純物及び分解産物と比べ、並びに製剤の調製に使用した賦形剤と比べ、特異性に関して検証されている。直線性、精度、正確度は検証されており、検出及び定量の限界も概算されている。
【０３２９】
実施例０：候補０の調製
候補０は、下記処方のように調製した：
【０３３０】
【表９】
2018510210.tif 000015
【０３３１】
下記の一次容器を、候補０の調製時に利用した：
【０３３２】
【表１０】
2018510210.tif 000016
【０３３３】
次に候補０を、下記の手順に従い調製した：
１．  溶液の調製：
ａ．  リン酸緩衝液（１０×ＰＢ）０．１Ｍ、ｐＨ７．５〜７．８は：二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物２７．６ｇ、及び一塩基性リン酸ナトリウム二水和物３．５ｇを秤量し；並びに、１０００ｍｌフラスコへ移し、その後１０００ｍｌメスシリンダーを使用し、ＷＦＩ約７００ｍｌを添加することにより、作製した。次にこの混合物を、完全に溶解するまで、磁気撹拌下に置いた。この溶液のｐＨを、オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（適当な濃度に希釈）により、７．５〜７．８に収まる値とし、その後ＷＦＩにより必要容積に合わせた。次にこの溶液を再度チェックし、そのｐＨが７．５〜７．８に収まることを確認し、必要ならば、オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（適当な濃度に希釈）により最終的に調節した。
ｂ．  メラトニン溶液（４μｇ／ｍｌ）は：１０００ｍｌ容量フラスコ中にメラトニン１００．０ｍｇを秤量し、並びにＷＦＩ約７５０ｍｌを添加し、その後少なくとも３０分間磁気撹拌下に置くことにより作製した。完全な溶解が生じた後、ＷＦＩにより容積を必要レベルとした（Ｓｏｌ．Ａ）。Ｓｏｌ．Ａの１０ｍｌを、目盛り付きピペットにより取りだし、５０ｍｌ容量フラスコに移し、且つＷＦＩにより必要な容積に合わせた（Ｓｏｌ．Ｂ）。Ｓｏｌ．Ｂの１０ｍｌを、目盛り付きピペットを用いて取りだし、５０ｍｌ容量フラスコへ移し、再度ＷＦＩにより必要容積に合わせ、Ｓｏｌ．Ｃの４μｇ／ｍｌとした。この最終溶液は、使用前には遮光して保持した。
２．  配合
ａ．  約５００ｍｌのＷＦＩを、１０００ｍｌ容量フラスコへ添加する。
ｂ．  リン酸緩衝液（１０×ＰＢ）１００ｍｌを、１０００ｍＬ容量フラスコに添加する。
ｃ．  メラトニン溶液４μｇ／ｍｌの５ｍｌを添加し、この混合物を５分間攪拌する。
ｄ．  次にこの混合物のｐＨを、オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（適当な濃度に希釈）によりｐＨ７．５〜７．８とする。
ｅ．  次に容積を、ＷＦＩにより必要な容積に合わせ、且つ最終的にそのｐＨを、オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（適当な濃度に希釈）により、７．５〜７．８に調節する。
ｆ．  この溶液約１０ｍｌを取りだし、メラトニン含量を決定するためのＨＰＬＣ分析に配置する。
３．  滅菌濾過：
ａ．  得られた混合物を次に、Ｍｉｌｌｉｐａｋ  ２０フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、コード：ＭＰＧＬ０２ＧＨ２）により、層流フード下で操作し、その後濾液をねじ式蓋付きの１０００ｍｌボトルへ移すことで、濾過により滅菌する。
ｂ．  濾過前に、フィルターからの流れを、約１０００ｍｌの０．１Ｍリン酸緩衝液で、１：１０希釈した；
ｃ．  Ｍｉｌｌｉｐａｋ  ２０フィルターは、製剤１００ｍｌで使用する前に、予備流させなければならない。濾過した溶液はそのまま取り出す。
ｄ．  約１０ｍｌの溶液を取りだし、メラトニン含量の定量のためのＨＰＬＣ分析下に配置する。
【０３３４】
得られる滅菌溶液は：その溶液が入ったボトル内に予め滅菌したディスペンサーを取付け、層流フード下で操作し；ディスペンサーの分配容積を２．５ｍｌに設定し；この溶液を２００バイアルに充填し、密閉することにより、ガラスバイアルへ分配し；並びに、この溶液のオスモル濃度を最終的に測定する。
【０３３５】
実施例１：候補１の調製
候補１は、下記処方で調製した：
【０３３６】
【表１１】
2018510210.tif 000017
【０３３７】
次に候補１は、実施例０において詳述したものと同じ装置を用い、下記手順に従い調製した：
１．  溶液の調製：
ａ．  食塩水リン酸緩衝液（１０×ＰＢＳ）は、食塩水リン酸緩衝液を作製するために、塩化ナトリウム９０．０ｇをこの緩衝液へ追加的に混合した以外は、実施例０におけるリン酸緩衝液と同じ様式で調製する。
ｂ．  メラトニン溶液（４μｇ／ｍｌ）は、実施例０に示したメラトニン溶液と同じ様式で調製する。
ｃ．  ポリソルベート２０（１０ｍｇ／ｍｌ）は、５０ｍｌ容量フラスコへ、ポリソルベート２０の５００．０ｍｇを秤量し、ＷＦＩにより容積を合わせることにより、調製する。
２．  配合：混合物は、以下を追加する以外は、実施例０に従い同じ様式で調製した：
ａ．  Ｌ−アルギニンＨＣｌの１００．０ｍｇを、１０００ｍｌ容量フラスコへ添加し、食塩水リン酸緩衝液（１０×ＰＢＳ）１００ｍＬ及びＷＦＩの５００ｍＬ中で、磁気攪拌しながら溶解し；並びに
ｂ．  この混合物を依然攪拌しながら、ポリソルベート２０溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を、５ｍｌ目盛り付きピペットを用いて添加し；
ｃ．  メラトニン溶液４μｇ／ｍｌを最終的に添加する前に、実施例０に従う手順を継続する。
３．  滅菌濾過：実施例０に従い実行する。
【０３３８】
得られる滅菌溶液は、その溶液を保持するボトル内に予め滅菌したディスペンサーを取付け、層流フード下で操作し；ディスペンサーの分配容積を２．５ｍｌに設定し；この溶液を２００バイアルに充填し、密閉することにより、ガラスバイアルへ分配し；並びに、この溶液のオスモル濃度を最終的に測定する。
【０３３９】
実施例２：候補２の調製
候補２は、下記処方で調製した：
【０３４０】
【表１２】
2018510210.tif 000018
【０３４１】
次に候補２は、実施例０において詳述した同じ装置を用い、下記手順に従い調製した：
１．  溶液の調製：
ａ．  食塩水リン酸緩衝液（１０×ＰＢＳ）は、実施例１におけるリン酸緩衝液と同じ様式で調製する。
ｂ．  メラトニン溶液（４μｇ／ｍｌ）は、実施例０に示したメラトニン溶液と同じ様式で調製する。
ｃ．  ポリソルベート２０（１０ｍｇ／ｍｌ）は、実施例１におけるポリソルベート２０と同じ様式で調製する。
ｄ．  Ｌ−メチオニン（０．１ｍｇ／ｍｌ）溶液は、１０００ｍｌ容量フラスコ中にＬ−メチオニン１００．０ｍｇを秤量し、ＷＦＩ水により容積とする。
２．  配合：混合物は、以下を追加する以外は、実施例１に従い同じ様式で調製した：
ａ．  Ｌ−メチオニン（０．１ｍｇ／ｍｌ）の１００．０ｍｌを、食塩水リン酸緩衝液及びＷＦＩと共に添加し、磁気攪拌しながら、Ｌ−アルギニン・ＨＣｌを溶解する。
３．  滅菌濾過：実施例１に従い実行する。
【０３４２】
得られる滅菌溶液は、その溶液を保持するボトル内に予め滅菌したディスペンサーを取付け、層流フード下で操作し；ディスペンサーの分配容積を２．５ｍｌに設定し；この溶液を２００バイアルに充填し、密閉することにより、ガラスバイアルへ分配し；並びに、この溶液のオスモル濃度を最終的に測定する。
【０３４３】
実施例３：候補３の調製
候補３は、下記処方で調製した：
【０３４４】
【表１３】
2018510210.tif 000019
【０３４５】
次に候補３は、実施例０において詳述した同じ装置を用い、下記手順に従い調製した：
１．  溶液の調製：
ａ．  メラトニン溶液（４μｇ／ｍｌ）は、実施例０に示したメラトニン溶液と同じ様式で調製する。
ｂ．  ポリソルベート２０（１０ｍｇ／ｍｌ）は、実施例におけるポリソルベート２０と同じ様式で調製する。
２．  配合：
ａ．  容器中にＬ−ヒスチジン１．５５５ｇを秤量し、１０００ｍｌ容量フラスコへ移し、この容器をＷＦＩ水で洗浄し、この洗浄水を同じフラスコへ加え；
ｂ．  容器中にＮａＣｌの９ｇを秤量し、これをポイント６．２．ａ）で、１０００ｍｌ容量フラスコへ移し、この容器をＷＦＩ水で洗浄し、この洗浄水を同じフラスコに加え；
ｃ．  容器中にＬ−アルギニンＨＣｌの１００．０ｍｇを秤量し、これをポイント６．２．ａ）で、１０００ｍｌ容量フラスコへ移し、この容器をＷＦＩ水で洗浄し、この洗浄水を同じフラスコに加え；
ｄ．  ＷＦＩの約５００ｍｌを添加し、完全に溶解するまで、磁気攪拌しながら配置；
ｅ．  これを攪拌条件下で保持し、目盛り付きピペットを使用し、ポリソルベート２０溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）５ｍｌを添加し；
ｆ．  メラトニン４μｇ／ｍｌ溶液５ｍｌを添加し、攪拌を５分間継続し；
ｇ．  塩酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８とし；
ｆ．  ＷＦＩにより容積に合わせ、塩酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８に最終的に調節する。この溶液約１０ｍｌを取りだし、表題メラトニンの定量のためＨＰＬＣ分析下に配置する。
３．  滅菌濾過：実施例２に従い実行する。
【０３４６】
得られる滅菌溶液は、その溶液を保持するボトル内に予め滅菌したディスペンサーを取付け、層流フード下で操作し；ディスペンサーの分配容積を２．５ｍｌに設定し；この溶液を２００バイアルに充填し、密閉することにより、ガラスバイアルへ分配し；並びに、この溶液のオスモル濃度を最終的に測定する。
【０３４７】
実施例４：候補４の調製
候補４は、下記処方で調製した：
【０３４８】
【表１４】
2018510210.tif 000020
【０３４９】
次に候補４は、実施例０において詳述した同じ装置を用い、下記手順に従い調製した：
１．  溶液の調製：
ａ．  食塩水リン酸緩衝液（１０×ＰＢＳ）は、実施例１におけるリン酸緩衝液と同じ様式で調製する。
ｂ．  メラトニン溶液（４μｇ／ｍｌ）は、実施例０に示したメラトニン溶液と同じ様式で調製する。
ｃ．  ポリソルベート２０（１０ｍｇ／ｍｌ）は、実施例１におけるポリソルベート２０と同じ様式で調製する。
ｄ．  Ｌ−メチオニン（２．６μｇ／ｍｌ）溶液は、最初に１０００ｍｌ容量フラスコ中にＬ−メチオニン１３０．０ｍｇを秤量し、ＷＦＩ水により容積に合わせることにより調製する。次に５０ｍｌ容量フラスコ中にＬ−メチオニン０．１３ｍｇ／ｍｌの１０ｍｌを取りだし、ＷＦＩ水により容積に合わせる。最後に、５０ｍｌ容量フラスコ中にＬ−メチオニン２６μｇ／ｍｌの５ｍｌを取りだし、ＷＦＩ水で容積に合わせる。
２．  配合：
ａ．  Ｌ−アルギニンＨＣｌの１００．０ｍｇを秤量し、これを１０００ｍｌ容量フラスコへ移し；
ｂ．  Ｌ−メチオニン２．６μｇ／ｍｌの５  ｍｌを添加し、これをそのフラスコへ移し；
ｃ．  容量フラスコを使用し、食塩水リン酸緩衝液（１０×ＰＢＳ）１００ｍｌを添加し；
ｄ．  ＷＦＩの約５００ｍｌを添加し、完全に溶解するまで、磁気攪拌下に置き；
ｅ．  これを攪拌条件下で保持しながら、５ｍｌ目盛り付きピペットを使用し、ポリソルベート２０溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を添加し；
ｆ．  メラトニン４μｇ／ｍｌ溶液５ｍｌを添加し、攪拌を５分間継続し；
ｇ．  オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８とし；
ｈ．  ＷＦＩにより容積に合わせ、オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８に最終的に調節し；
ｉ．  この溶液約１０ｍｌを取りだし、表題メラトニンの決定のためのＨＰＬＣ分析下に配置する。
３．  滅菌濾過：濾過前に、酸素を溶液から除去するために、窒素ガスを３０分間フラッシュすることを除いて、実施例１に従い実行する。
【０３５０】
得られる滅菌溶液は、その溶液を保持するボトル内に予め滅菌したディスペンサーを取付け、層流フード下で操作し；ディスペンサーの分配容積を２．５ｍｌに設定し；この溶液を２００バイアルに充填し、密閉することにより、ガラスバイアルへ分配し；並びに、この溶液のオスモル濃度を最終的に測定する。
【０３５１】
実施例５：候補５の調製
候補５は、下記処方で調製した：
【０３５２】
【表１５】
2018510210.tif 000021
【０３５３】
次に候補５は、実施例０において詳述した同じ装置を用い、下記手順に従い調製した：
１．  溶液の調製：
ａ．  食塩水リン酸緩衝液（１０×ＰＢＳ）は、実施例１におけるリン酸緩衝液と同じ様式で調製する。
ｂ．  メラトニン溶液（４μｇ／ｍｌ）は、実施例０に示したメラトニン溶液と同じ様式で調製する。
ｃ．  ポリソルベート２０（１０ｍｇ／ｍｌ）は、実施例１におけるポリソルベート２０と同じ様式で調製する。
ｄ．  Ｌ−システインＨＣｌ×Ｈ2Ｏ（０．１ｍｇ／ｍｌ）は、１０００ｍｌ容量フラスコ中にＬ−システインＨＣｌ×Ｈ2Ｏの１００．０ｍｇを秤量し、ＷＦＩ水により容積を合わせる。
２．  配合：この混合物は、Ｌ−メチオニン２．６μｇ／ｍｌの５ｍｌの添加を、１００ｍｌ容量フラスコによる、Ｌ−システインＨＣｌ×Ｈ2Ｏ  ０．１ｍｇ／ｍｌの１００．０ｍｌの添加に置き換えたことを除いて、実施例４に従い調製した。
３．  滅菌濾過：実施例１に従い実行する。
【０３５４】
得られる滅菌溶液は、その溶液を保持するボトル内に予め滅菌したディスペンサーを取付け、層流フード下で操作し；ディスペンサーの分配容積を２．５ｍｌに設定し；この溶液を２００バイアルに充填し、密閉することにより、ガラスバイアルへ分配し；並びに、この溶液のオスモル濃度を最終的に測定する。
【０３５５】
実施例６：候補６の調製
候補６は、下記処方で調製した：
【０３５６】
【表１６】
2018510210.tif 000022
【０３５７】
次に候補６は、実施例０において詳述した同じ装置を用い、下記手順に従い調製した：
１．  溶液の調製：
ａ．  リン酸緩衝液は、実施例０におけるリン酸緩衝液と同じ様式で調製する。
ｂ．  メラトニン溶液（４μｇ／ｍｌ）は、実施例０に示したメラトニン溶液と同じ様式で調製する。
ｃ．  Ｌ−メチオニン（０．１ｍｇ／ｍｌ）溶液は、実施例２に従い調製する。
２．  配合：
ａ．  Ｌ−アルギニンＨＣｌの１００．０ｍｇを秤量し、これを１０００ｍｌ容量フラスコへ移し；
ｂ．  容器中にＮａＣｌ  ７ｇを秤量し、これを１０００ｍｌ容量フラスコへ移し、この容器をＷＦＩ水ですすぎ、この洗浄液を同じフラスコに加え；
ｃ．  容量フラスコを使用し、リン酸緩衝液（１０×ＰＢＳ）１００ｍｌを添加し；
ｄ．  １００ｍｌ容量フラスコにより、Ｌ−メチオニン０．１ｍｇ／ｍｌの１００．０ｍｌを添加し；
ｅ．  ＷＦＩの約５００ｍｌを添加し、完全に溶解するまで、磁気攪拌下に置き；
ｆ．  プロピレングリコール６．０ｇを秤量し、これを１０００ｍｌ容量フラスコへ移し；
ｇ．  メラトニン４μｇ／ｍｌ溶液５ｍｌを添加し、攪拌を５分間継続し；
ｈ．  オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８とし；
ｉ．  ＷＦＩにより容積に合わせ、オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８に最終的に調節し；
ｊ．  この溶液約１０ｍｌを取りだし、表題メラトニンの定量のためのＨＰＬＣ分析下に配置する。
５．  滅菌濾過：実施例１に従い実行する。
【０３５８】
得られる滅菌溶液は、その溶液を保持するボトル内に予め滅菌したディスペンサーを取付け、層流フード下で操作し；ディスペンサーの分配容積を２．５ｍｌに設定し；この溶液を２００バイアルに充填し、密閉することにより、ガラスバイアルへ分配し；並びに、この溶液のオスモル濃度を最終的に測定する。
【０３５９】
実施例７：候補７の調製
候補７は、下記処方で調製した：
【０３６０】
【表１７】
2018510210.tif 000023
【０３６１】
次に候補７は、実施例０において詳述した同じ装置を用い、下記手順に従い調製した：
１．  溶液の調製：
ａ．  リン酸緩衝液は、実施例０におけるリン酸緩衝液と同じ様式で調製する。
ｂ．  メラトニン溶液（４μｇ／ｍｌ）は、実施例０に示したメラトニン溶液と同じ様式で調製する。
ｃ．  Ｌ−メチオニン（０．１ｍｇ／ｍｌ）溶液は、実施例２に従い調製する。
２．  混合物の調製（溶液の混合）：
ａ．  Ｌ−グリシン８．０ｇを容器中に秤量し、これを１０００ｍｌ容量フラスコへ移し、この容器をＷＦＩ水ですすぎ、この洗浄液を同じフラスコに加え；
ｂ．  容器中にＮａＣｌ  ６ｇを秤量し、これを１０００ｍｌ容量フラスコへ移し、この容器をＷＦＩ水ですすぎ、この洗浄液を同じフラスコに加え；
ｃ．  １００ｍｌ容量フラスコにより、Ｌ−メチオニン０．１ｍｇ／ｍｌの１００．０ｍｌを添加し；
ｄ．  容量フラスコを使用し、リン酸緩衝液（１０×ＰＢＳ）１００ｍｌを添加し；
ｅ．  ＷＦＩの約５００ｍｌを添加し、完全に溶解するまで、磁気攪拌下に置き；
ｆ．  メラトニン４μｇ／ｍｌ溶液５ｍｌを添加し、攪拌を５分間継続し；
ｇ．  オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８に調節し；
ｈ．  ＷＦＩにより容積に合わせ、最終的にオルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８とし；
ｉ．  この溶液約１０ｍｌを取りだし、表題メラトニンの定量のためのＨＰＬＣ分析下に配置する。
５．  滅菌濾過：実施例１に従い実行する。
【０３６２】
得られる滅菌溶液は、その溶液を保持するボトル内に予め滅菌したディスペンサーを取付け、層流フード下で操作し；ディスペンサーの分配容積を２．５ｍｌに設定し；この溶液を２００バイアルに充填し、密閉することにより、ガラスバイアルへ分配し；並びに、この溶液のオスモル濃度を最終的に測定する。
【０３６３】
実施例８：候補８の調製
候補８は、下記処方で調製した：
【０３６４】
【表１８】
2018510210.tif 000024
【０３６５】
次に候補８は、実施例０において詳述した同じ装置を用い、下記手順に従い調製した：
１．  溶液の調製：
ａ．  リン酸緩衝液は、実施例０におけるリン酸緩衝液と同じ様式で調製する。
ｂ．  メラトニン溶液（４μｇ／ｍｌ）は、実施例０に示したメラトニン溶液と同じ様式で調製する。
２．  配合：
ａ．    容器中にグルコース２０．０ｇを秤量し、これを１０００ｍｌ容量フラスコへ移し、この容器をＷＦＩ水ですすぎ、この洗浄液を同じフラスコに加え；
ｂ．  容器中にＮａＣｌ  ６ｇを秤量し、これを１０００ｍｌ容量フラスコへ移し、この容器をＷＦＩ水ですすぎ、この洗浄液を同じフラスコに加え；
ｃ．  容量フラスコを使用し、リン酸緩衝液（１０×ＰＢＳ）１００ｍｌを添加し；
ｄ．  ＷＦＩの約５００ｍｌを添加し、完全に溶解するまで、磁気攪拌下に置き；
ｅ．  メラトニン４μｇ／ｍｌ溶液５ｍｌを添加し、攪拌を５分間継続し；
ｆ．  オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８とし；
ｇ．  ＷＦＩにより容積に合わせ、最終的にオルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８に調節し；
ｈ．  この溶液約１０ｍｌを取りだし、表題メラトニンの定量のためのＨＰＬＣ分析下に配置する。
７．  滅菌濾過：実施例１に従い実行する。
【０３６６】
得られる滅菌溶液は、その溶液を保持するボトル内に予め滅菌したディスペンサーを取付け、層流フード下で操作し；ディスペンサーの分配容積を２．５ｍｌに設定し；この溶液を２００バイアルに充填し、密閉することにより、ガラスバイアルへ分配し；並びに、この溶液のオスモル濃度を最終的に測定する。
【０３６７】
実施例９：候補９の調製
候補９は、下記処方で調製した：
【０３６８】
【表１９】
2018510210.tif 000025
【０３６９】
次に候補９は、実施例０において詳述した同じ装置を用い、下記手順に従い調製した：
１．  溶液の調製：
ａ．  リン酸緩衝液は、実施例０におけるリン酸緩衝液と同じ様式で調製する。
ｂ．  メラトニン溶液（４μｇ／ｍｌ）は、実施例０に示したメラトニン溶液と同じ様式で調製する。
ｃ．  ポリソルベート２０（１０ｍｇ／ｍｌ）は、実施例１におけるポリソルベート２０と同じ様式で調製する。
ｄ．  Ｌ−メチオニン（０．１ｍｇ／ｍｌ）溶液は、実施例２と同じ様式で調製する。
２．  配合：
ａ．  ショ糖５０．０ｇを秤量し、これを１０００ｍｌ容量フラスコへ移し；
ｂ．  容量フラスコを使用し、リン酸緩衝液（１０×ＰＢＳ）１００ｍｌを添加し；
ｃ．  １００ｍｌ容量フラスコにより、Ｌ−メチオニン０．１ｍｇ／ｍｌの１００．０ｍｌを添加し；
ｄ．  攪拌条件下で維持し、５ｍｌ目盛り付きピペットを使用し、ポリソルベート２０溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を添加し；
ｅ．  ＷＦＩの約５００ｍｌを添加し、完全に溶解するまで、磁気攪拌下に置き；
ｆ．  メラトニン４μｇ／ｍｌ溶液５ｍｌを添加し、攪拌を５分間継続し；
ｇ．  オルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８とし；
ｈ．  ＷＦＩにより容積に合わせ、最終的にオルト−リン酸又は水酸化ナトリウム（好適な濃度に希釈した）により、ｐＨ７．５〜７．８に調節し；
ｉ．  この溶液約１０ｍｌを取りだし、表題メラトニンの定量のためのＨＰＬＣ分析下に配置する。
８．  滅菌濾過：実施例１に従い実行する。
【０３７０】
得られる滅菌溶液は、その溶液を保持するボトル内に予め滅菌したディスペンサーを取付け、層流フード下で操作し；ディスペンサーの分配容積を２．５ｍｌに設定し；この溶液を２００バイアルに充填し、密閉することにより、ガラスバイアルへ分配し；並びに、この溶液のオスモル濃度を最終的に測定する。
【０３７１】
結果１：バルク溶液の経時的分析
前述のバルク溶液（ボトル詰め及びバッグ詰め）を、メラトニン含量、オスモル濃度、及びｐＨに関して、経時的に分析した。結果を、下記表９Ａ及び９Ｂに示す。
【０３７２】
【表２０】
2018510210.tif 000026
【０３７３】
【表２１】
2018510210.tif 000027
【０３７４】
結果２：異なる貯蔵条件下での濃縮した（５×）候補溶液の分析
濃縮した（５×）候補溶液０から９（１００ｎｇ／ｍＬメラトニン）を、異なる貯蔵条件下で、経時的に分析した（メラトニン含量及びｐＨ）。結果を、下記表１０Ａ及び１０Ｂに示す。
【０３７５】
【表２２】
2018510210.tif 000028
【０３７６】
【表２３】
2018510210.tif 000029
【０３７７】
結果３：異なる貯蔵条件下での候補溶液（２０ｎｇ／ｍＬ）の分析
候補溶液０から９（２０ｎｇ／ｍＬメラトニン）を、異なる貯蔵条件下で、経時的に分析した（メラトニン含量、ｐＨ、オスモル濃度）。結果を、表１１Ａ−Ｃ、１２Ａ−Ｃ、及び１３Ａ−Ｃに示している。
【０３７８】
【表２４】
2018510210.tif 000030
【０３７９】
【表２５】
2018510210.tif 000031
【０３８０】
【表２６】
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【０３８１】
【表２７】
2018510210.tif 000033
【０３８２】
【表２８】
2018510210.tif 000034
【０３８３】
【表２９】
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【０３８４】
【表３０】
2018510210.tif 000036
【０３８５】
【表３１】
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【０３８６】
【表３２】
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【０３８７】
結論
この結果は、その全てが、溶液中では不安定であることで有名なメラトニン（又はそのアナログのひとつ）を含有する、本発明の製剤の優れた貯蔵安定性を明らかにしている。特に有利な製剤は、硫黄−含有アミノ酸、特にメチオニンを含有するものであり、ここで特にメチオニンは、アルギニンと組合せられて存在する。
【国際調査報告】
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