(57)【要約】γ−ヒドロキシ酪酸のプロドラッグならびにその組成物および使用が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物：
【化１】
2018532771.tif 000263
式（Ｉ）
式中、
Ｂは
【化２】
2018532771.tif 000264
−（Ｏ）Ｒ１、−Ｒ２（ＯＣＯ）Ｒ３、置換または非置換Ｃ５−１０アリール、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ５−１２アラルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ６−１２アラルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−１０員複素環アルキル、または５−１０員複素環アリールであり、ここで、前記１つ以上の置換基は、Ｃ１−１２アルキル、アミノ、置換アミノ、アミノ保護基、−Ｒ４−Ｓ−Ｒ５、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、モノ、ジ、もしくはトリハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アルキルアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルスルホニル、３−８員複素環アルキル、３−１０員複素環アリール、Ｃ５−１０アリールオキシル、Ｃ５−１０アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
ここで、
Ｒ１およびＲ３は独立してＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ５−１２アラルキル、Ｃ６−１２アラルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、３−１０員複素環アルキル、５−１０員複素環アリール、または
【化３】
2018532771.tif 000265
これらのいずれも、−Ｒ４−Ｓ−Ｒ５、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員複素環アルキル、または３−１０員複素環アリール、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ５−１０アリールオキシル、Ｃ５−１０アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、またはＣ１−１２アルキルカルボニルアミノにより、任意で一置換、または独立して多置換させることができ；
Ｒ２はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６アルキレンオキシルであり、これらのいずれも、Ｃ１−６アルキルにより任意でさらに置換され；
Ｒ４は結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ５−１０アリーレン、またはＣ５−１２アリーレンアルキレンであり、これらのいずれも、Ｃ１−３アルキルにより任意でさらに置換され、およびＲ５は水素またはＣ１−１２アルキルであり、
Ｒｇは水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはフェニルメチルであり、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、メチルチオ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ５−８アリールにより任意で一置換され、または独立して多置換され；ならびにＲｈおよびＲｆは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルコキシルカルボニル、またはアミノ保護基であり；
あるいは
ＲｆおよびＲｇはＣ、Ｏ、ＮまたはＳ原子と一緒に４−８員複素環アルキルまたは
【化４】
2018532771.tif 000266
を形成し、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはアミノ保護基により任意で一置換され、または独立して多置換され、およびＲｈは水素、Ｃ１−６アルキルまたはアミノ保護基である。
【請求項２】
前記化合物は、式（ＩＡ）またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物で示される化学構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2018532771.tif 000267
式（ＩＡ）
式中、
Ｒｇは水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはフェニルメチルであり、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、メチルチオ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ５−８アリールにより任意で一置換され、または独立して多置換され；ならびにＲｈおよびＲｆは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルコキシルカルボニルまたはアミノ保護基である。
【請求項３】
Ｒｇは水素またはＣ１−３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｈおよびＲｆの少なくとも１つは水素またはＣ１−３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＲｈおよびＲｆはどちらも水素またはＣ１−３アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｈは水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒｆは−ＣＯＲ５であり、およびＲ５はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、またはＣ５−６シクロアルキルオキシルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＲｆまたはＲｈがアミノ保護基である場合、Ｒｇはイソプロピルまたはベンジルではない、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、式（ＩＡ）またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物で示される化学構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2018532771.tif 000268
式（ＩＡ）
式中、
ＲｆおよびＲｇは、Ｃ、Ｏ、またはＮ原子と一緒に４−６員複素環アルキルまたは
【化７】
2018532771.tif 000269
を形成し、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはアミノ保護基により任意で一置換され、または独立して多置換され；
Ｒｈは水素、Ｃ１−３アルキルまたはアミノ保護基である。
【請求項９】
前記化合物は、式（ＩＡ−１）またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物で示される化学構造を有する、請求項８に記載の化合物：
【化８】
2018532771.tif 000270
式中、
Ｒｈは水素、Ｃ１−３アルキルまたはアミノ保護基である。
【請求項１０】
前記化合物は、式（ＩＡ−２）またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物で示される化学構造を有する、請求項８に記載の化合物：
【化９】
2018532771.tif 000271
式（ＩＡ−２）
式中、
Ｒｉは水素、Ｃ１−４アルキルまたはアミノ保護基である。
【請求項１１】
前記化合物は、式（ＩＢ）またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物で示される化学構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2018532771.tif 000272
式（ＩＢ）
式中、
Ｒ１はＣ１−８アルキル、Ｃ５−８アリール、Ｃ５−１２アラルキル、３−１０員複素環アルキル、
【化１１】
2018532771.tif 000273
であり、それらは各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより任意で一置換され、または独立して多置換される。
【請求項１２】
Ｒ１は
【化１２】
2018532771.tif 000274
であり、ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂは独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は
【化１３】
2018532771.tif 000275
であり、およびＲ１ｃは水素、Ｃ１−１２アルキルまたはハロゲンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、式（ＩＣ）またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物で示される化学構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2018532771.tif 000276
式（ＩＣ）
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１２アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ、ジ、もしくはトリハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールオキシルまたはＣ５−１０アリールカルボニルであり；ならびに
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが全て水素である場合、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１つはプロチウムではない。
【請求項１５】
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは全て水素であり、ならびにＲｅおよびＲａは独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシル、Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル、またはモノ、ジ、もしくはトリハロ−Ｃ１−３アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲｅおよびＲａの１つは水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、式（ＩＤ）またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物で示される化学構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2018532771.tif 000277
式（ＩＤ）
式中、
Ｒ２は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−であり、ここで、ｍ＝１−６であり、ならびにＲ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−１２アルキル、Ｃ５−８アリール、３−８員複素環アルキル、または５−８員複素環アリールであり、それらは各々、ハロゲン、置換または非置換アミノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより任意で一置換され、または独立して多置換され、前記置換アミノは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルにより任意で一置換され、または独立して多置換され得る。
【請求項１８】
前記化合物は、式（ＩＤ−１）またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物で示される化学構造を有する、請求項１７に記載の化合物：
【化１６】
2018532771.tif 000278
式（ＩＤ−１）
式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシである。
【請求項１９】
前記化合物は、式（ＩＤ−２）またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物で示される化学構造を有する、請求項１７に記載の化合物：
【化１７】
2018532771.tif 000279
式（ＩＤ−２）
式中、
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり；ならびに
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルである。
【請求項２０】
前記化合物は、式（ＩＥ）またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物で示される化学構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１８】
2018532771.tif 000280
式（ＩＥ）
式中、
Ｒ１１はＣ１−８アルキルまたはＣ５−８アリールであり、それらは各々、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより任意で一置換され、または独立して多置換され；
Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルである。
【請求項２１】
Ｂは、
Ｃ２−６アルキル、アリールまたはアミノ基で置換されたＣ１−８アルキルであって、Ｂは直鎖アルキルではない、Ｃ１−８アルキル；または
Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアミノ基で置換されたＣ２−６アルケニル；または
置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキルであって、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される、Ｃ３−８シクロアルキル；または
置換または非置換３−８員複素環アルキルであって、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される、３−８員複素環アルキル；または
置換または非置換５−８員複素環アリールであって、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される、５−８員複素環アリール
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂは−ＣＨＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアミノ基からなる群より選択され、Ｒ１３およびＲ１４は、同時にメチルとすることはできず、
任意で、Ｒ１３およびＲ１４は、環化させて、Ｃ３−８シクロアルキルを形成させることができ、またはＲ１３およびＲ１４は、Ｏ、ＮまたはＳ原子と一緒に３−８員複素環アルキルを形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１９】
2018532771.tif 000281
2018532771.tif 000282
2018532771.tif 000283
【請求項２４】
前記化合物の分子量は４５０Ｄａ以下、または１５０−４５０Ｄａ、または１５０−３００Ｄａである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記水素はその同位体を含み、前記同位体はプロチウムおよび重水素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、経口投与後生物学的プロセスを介して、γ−ヒドロキシ酪酸に変換され、ヒト循環系に入ることができる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物は徐放形態で製剤化される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１〜２５のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物の使用であって、前記疾患は、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、カタプレキシー、神経変性疾患、睡眠障害症候群、線維筋痛症、慢性疲労、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｅｎｉａ）、過食性障害、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、またはアルツハイマー病である、使用。
【請求項３０】
被験体に有効量の、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物を投与することを含む、疾患を治療する方法であって、前記疾患は、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、カタプレキシー、神経変性疾患、睡眠障害症候群、線維筋痛症、慢性疲労、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｅｎｉａ）、過食性障害、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、またはアルツハイマー病である、方法。
【請求項３１】
前記疾患はナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気またはカタプレキシーである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与は１日に２回以下実施される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与は経口、経鼻、静脈内、皮下、舌下、または筋肉内投与による、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物の投与量は１−１８ｇの範囲内である、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般に、γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）のプロドラッグ、ならびにその組成物および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルコレプシーは日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、カタプレキシー、睡眠麻痺、入眠時幻覚、および夜間睡眠障害により特徴付けられる慢性神経障害である。ＥＤＳは通常存在し、最初に現れる。カタプレキシーはナルコレプシーを有する患者のおよそ７０％に起こるが他の症状特徴はより少ない頻度で、および様々な組み合わせで起こる。米国および欧州におけるナルコレプシーの有病率は２０〜６７／１００，０００の範囲である。
【０００３】
ＧＨＢは天然起源の中枢神経系（ＣＮＳ）トランスミッターである。ＧＨＢナトリウム塩はナトリウムオキシベートとも呼ばれ、現在のところＪａｚｚ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｐｌｃによりＸｙｒｅｍとして市販されており、これは、ナルコレプシーと関連するカタプレキシーを治療するための、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可された最初で、唯一の薬物である。ナトリウムオキシベートは、カタプレキシーエピソードの総数の約７０％低減を伴い、非常に有効であることが示されている。欧州では、ナトリウムオキシベートは、ナルコレプシー、アルコール依存、およびオピエート依存を含む様々な目的のために医薬として用いられる。２００５年１１月に、ＦＤＡは、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）のための治療としての、ナトリウムオキシベートのための拡大された効能を認可した。加えて、ナトリウムオキシベートはまた、線維筋痛症候群、治療するのが難しいことで有名な線維筋痛症の疼痛について、米国において臨床試験が行われた。ナトリウムオキシベートはまた、他のＣＮＳ障害、例えば不眠、幻覚発現性の夢および睡眠麻痺を治療する可能性を有する。
【０００４】
ナルコレプシーと関連するＥＤＳおよびカタプレキシーの治療における、その有効な効果および有利な立場に関係なく、ナトリウムオキシベートは最適以下の薬物動態プロファイルを示し、このため、最適治療効果を提供するのが困難になっている。ナトリウムオキシベートの欠陥としては、下記が挙げられる：１）患者におけるその一貫性のない吸収に起因する、変動する経口バイオアベイラビリティおよび予測不可能な薬物血漿濃度；２）短い血漿内半減期（ｔ１／２＜１時間）；３）著しい食物効果（高脂肪食はナトリウムオキシベートの吸収を著しく遅延させ、減少させ得る）；４）高用量ボーラス経口投与は不快なＧＩ障害を引き起こした；５）不十分な患者コンプライアンスおよび不便な薬物投与（夜２回投与レジメンのため）；６）高ナトリウム血症のリスク（大量のナトリウム塩形態化合物の摂取のため）。その結果として、これらの欠陥により、ナトリウムオキシベートが、おそらく達成することができる最大治療効果を提供することが阻止される。そのため、上記欠陥のいくつかまたは全てを克服するためにＧＨＢから誘導された化合物が引き続き必要とされる。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、とりわけ、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化１】
2018532771.tif 000002
式（Ｉ）
ここで、変数は下記で規定される。
【０００６】
本開示は、本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０００７】
本開示はまた、疾患を治療するための薬剤の製造における１つ以上の化合物の使用を提供し、ここで、疾患はナルコレプシー、日中の過剰な眠気、カタプレキシー、神経変性疾患、睡眠障害症候群、線維筋痛症、慢性疲労、統合失調症、過食性障害、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、またはアルツハイマー病である。
【０００８】
本開示は、被験体に、有効量の、本開示の１つ以上の化合物を投与することを含む、疾患を治療する方法をさらに提供し、ここで、疾患はナルコレプシー、日中の過剰な眠気、カタプレキシー、神経変性疾患、睡眠障害症候群、線維筋痛症、慢性疲労、統合失調症、過食性障害、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、またはアルツハイマー病である。
【０００９】
本開示はまた、本明細書で記載される方法のいずれかにおいて使用するための本開示の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
化合物
１つの態様では、本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化２】
2018532771.tif 000003
式（Ｉ）
式中、
Ｂは
【化３】
2018532771.tif 000004
−（Ｏ）Ｒ１、−Ｒ２（ＯＣＯ）Ｒ３、置換または非置換Ｃ５−１０アリール、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ５−１２アラルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ６−１２アラルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−１０員複素環式アルキル、または５−１０員複素環アリールであり、ここで、１つ以上の置換基は、Ｃ１−１２アルキル、アミノ、置換アミノ、アミノ保護基、−Ｒ４−Ｓ−Ｒ５、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、モノ、ジ、もしくはトリハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アルキルアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルスルホニル、３−８員複素環アルキル、３−１０員複素環アリール、Ｃ５−１０アリールオキシル、Ｃ５−１０アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
ここで、
Ｒ１およびＲ３は独立してＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ５−１２アラルキル、Ｃ６−１２アラルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、３−１０員複素環アルキル、５−１０員複素環アリール、または
【化４】
2018532771.tif 000005
であり、これらのいずれも、−Ｒ４−Ｓ−Ｒ５、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員複素環アルキル、または３−１０員複素環アリール、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ５−１０アリールオキシル、Ｃ５−１０アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、またはＣ１−１２アルキルカルボニルアミノにより、任意で一置換、または独立して多置換させることができ；
Ｒ２はＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６アルキレンオキシルであり、これらのいずれも、Ｃ１−６アルキルにより任意でさらに置換され；
Ｒ４は結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ５−１０アリーレン、またはＣ５−１２アリーレンアルキレンであり、これらのいずれも、Ｃ１−３アルキルにより任意でさらに置換され、およびＲ５は水素またはＣ１−１２アルキルであり、
Ｒｇは水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはフェニルメチルであり、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、メチルチオ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ５−８アリールにより任意で一置換され、または独立して多置換され；ならびにＲｈおよびＲｆは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルコキシルカルボニル、またはアミノ保護基であり；
あるいは
ＲｆおよびＲｇはＣ、Ｏ、ＮまたはＳ原子と一緒に４−８員複素環アルキルまたは
【化５】
2018532771.tif 000006
を形成し、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルにより任意で一置換され、または独立して多置換され、およびＲｈは水素、Ｃ１−６アルキルまたはアミノ保護基である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＢはＣ２−６アルキル、アリールまたはアミノ基で置換されたＣ１−８アルキルであり、Ｂは直鎖アルキルではない。いくつかの実施形態では、ＢはＣ１−６アルキル、アリールまたはアミノ基で置換されたＣ２−６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｂは置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは置換または非置換３−８員複素環アルキルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは置換または非置換５−８員複素環アリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｂは−ＣＨＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールおよびアミノ基からなる群より選択され、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同時にメチルとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、環化させて、Ｃ３−８シクロアルキルを形成させることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４はＯ、ＮまたはＳ原子と一緒に、３−８員複素環アルキルを形成する。
【００１３】
本開示はまた、式（ＩＡ）で示される化学構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化６】
2018532771.tif 000007
式（ＩＡ）
式中、
Ｒｇは水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはフェニルメチルであり、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、メチルチオ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ５−８アリールにより任意で一置換され、または独立して多置換され；ならびにＲｈおよびＲｆは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルコキシルカルボニルまたはアミノ保護基である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｒｇは水素またはＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｈおよびＲｆの少なくとも１つは水素またはＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｈおよびＲｆはどちらも水素またはＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｈは水素またはＣ１−３アルキルであり、およびＲｆは−ＣＯＲ５であり、およびＲ５はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、またはＣ５−６シクロアルキルオキシルである。いくつかの実施形態では、ＲｆまたはＲｈがアミノ保護基である場合、Ｒｇはイソプロピルまたはベンジルではない。
【００１５】
本開示はまた、式（ＩＡ）で示される化学構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化７】
2018532771.tif 000008
式（ＩＡ）
式中、
ＲｆおよびＲｇは、Ｃ、Ｏ、またはＮ原子と一緒に４−６員複素環アルキルまたは
【化８】
2018532771.tif 000009
を形成し、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはアミノ保護基により任意で一置換され、または独立して多置換され；
Ｒｈは水素、Ｃ１−３アルキルまたはアミノ保護基である。
【００１６】
本開示はまた、式（ＩＡ−１）で示される化学構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化９】
2018532771.tif 000010
式（ＩＡ−１）
式中、
Ｒｈは水素、Ｃ１−３アルキルまたはアミノ保護基である。
【００１７】
本開示はまた、式（ＩＡ−２）で示される化学構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化１０】
2018532771.tif 000011
式（ＩＡ−２）
式中、
Ｒｉは水素、Ｃ１−４アルキルまたはアミノ保護基である。
【００１８】
本開示はまた、式（ＩＢ）で示される化学構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化１１】
2018532771.tif 000012
式（ＩＢ）
式中、
Ｒ１はＣ１−８アルキル、Ｃ５−８アリール、Ｃ５−１２アラルキル、３−１０員複素環アルキルまたは
【化１２】
2018532771.tif 000013
であり、これらのいずれも、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより任意で一置換され、または独立して多置換される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化１３】
2018532771.tif 000014
であり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化１４】
2018532771.tif 000015
であり、およびＲ１ｃは水素、Ｃ１−１２アルキルまたはハロゲンである。
【００２０】
本開示はまた、式（ＩＣ）で示される化学構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化１５】
2018532771.tif 000016
式（ＩＣ）
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１２アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ、ジ、もしくはトリハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールオキシルまたはＣ５−１０アリールカルボニルであり；ならびに
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが全て水素である場合、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１つはプロチウムではない。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは全て水素であり、ならびにＲｅおよびＲａは独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシル、Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル、またはモノ、ジ、もしくはトリハロ−Ｃ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｅおよびＲａの１つは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが全て、同時に水素とは限らない。
【００２２】
本開示はまた、式（ＩＤ）で示される化学構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化１６】
2018532771.tif 000017
式（ＩＤ）
式中、
Ｒ２は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−であり、ここでｍ＝１−６であり、ならびにＲ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−１２アルキル、Ｃ５−８アリール、３−８員複素環アルキル、または５−８員複素環アリールであり、それらは各々、ハロゲン、非置換または置換アミノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより任意で一置換され、または独立して多置換され；ここで、アミノが置換される場合、それは、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニルにより任意で一置換され、または独立して多置換され得る。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチル、フェニルであり、それらは各々、メトキシル、メチルまたはエチルにより任意で一置換され、または独立して多置換される。
【００２４】
本開示はまた、式（ＩＤ−１）で示される化学構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化１７】
2018532771.tif 000018
式（ＩＤ−１）
式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシである。
【００２５】
本開示はまた、式（ＩＤ−２）で示される化学構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化１８】
2018532771.tif 000019
式（ＩＤ−２）
式中、
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり；ならびにＲ８は水素またはＣ１−６アルキルである。
【００２６】
本開示はまた、式（ＩＥ）で示される化学構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供し：
【化１９】
2018532771.tif 000020
式（ＩＥ）
式中、
Ｒ１１はＣ１−８アルキルまたはＣ５−８アリールであり、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより任意で一置換され、または独立して多置換され；
Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の各々の分子量は４５０Ｄａ以下である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の各々の分子量は１５０−４５０Ｄａ、１５０−３００Ｄａ、または２００−３００Ｄａである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、化合物は下記から選択される：
【化２０】
2018532771.tif 000021
2018532771.tif 000022
2018532771.tif 000023
【００２９】
簡単のために、単一実施形態との関連で記載される本開示の様々な特徴はまた、別々に、あるいは、任意の好適な部分的組合せで提供することができる。
【００３０】
本明細書では、「置換された」という用語は、化学基に言及する場合、化学基が、除去され、置換基により置き換えられている１つ以上の水素原子を有することを意味する。本明細書では、「置換基」という用語は、当技術分野で知られている普通の意味を有し、親基に共有結合により付着されている、または適切な場合、縮合されている、化学部分を示す。本明細書では、「任意で置換された」という用語は、化学基が、置換基を有さなくてもよい（すなわち非置換）、または１つ以上の置換基を有し得る（すなわち置換された）ことを意味する。所定の原子での置換は原子価により制限されることが理解されるべきである。
【００３１】
本明細書では、「Ｃｎ−ｍ」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ここで、ｎおよびｍは整数であり、炭素原子数の範囲は終点（すなわちｎおよびｍ）および間の各整数点を含む。例えば、Ｃ１−６は、１〜６個の炭素原子の範囲を示し、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含む。
【００３２】
本明細書では、「アルキル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、直鎖かまたは分枝鎖であってもよい飽和炭化水素基を示す。「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキルを示す。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜１２、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、下記などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級同族体、例えば２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、など。
【００３３】
本明細書では、「アルケニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖かまたは分枝鎖であってもよい不飽和炭化水素基を示す。「Ｃｎ−ｍアルケニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルケニルを示す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、または１つの炭素−炭素二重結合を含む。アルケニル基の例としては下記などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない：エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、など。
【００３４】
本明細書では、「アルキニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖かまたは分枝鎖であってもよい不飽和炭化水素基を示す。「Ｃｎ−ｍアルキニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキニルを示す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、または１つの炭素−炭素三重結合を含む。アルキニル基の例としては下記などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない：エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、など。
【００３５】
本明細書では、「アルキレン」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、直鎖または分枝鎖であり、分子の２つの他の部分を連結させる二価飽和炭化水素部分を示す。「Ｃｎ−ｍアルキレン」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレンを示す。いくつかの実施形態では、アルキレン基は１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４、または１〜３個の炭素原子を含む。アルキレン基の例としては下記などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない：メチレン、エチレン、１−メチル−メチレン、プロピリデン、ブチリデンなど。
【００３６】
本明細書では、「アリール」または「芳香族」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、環を形成する炭素原子間で交互の二重結合および単結合を有する単環または多環式炭素環系ラジカルを示す。いくつかの実施形態では、アリール環系は１つ以上の環内に５〜１０、５〜８、または５〜６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール環系は一緒に縮合された２またはそれ以上の環を有する。アリール基の例としては下記などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない：フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなど。
【００３７】
本明細書では、「アリーレン」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、分子の２つの他の部分を連結させる二価アリール環または環系を示し、すなわち２つの部分が、環に２つの別個の環位置において結合される。アリーレンのアリール環が単環式環系である場合、２つの部分は同じ環に２つの別個の環位置において結合される。アリーレンのアリール環が多環式環系である場合、２つの部分は、同じ環または異なる環に、２つの別個の環位置において結合させることができる。アリーレンは置換または非置換であってもよい。非置換アリーレンは、これが連結させる分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換されたアリーレンはこれが連結させる分子の２つの部分に加えて置換基を有する。
【００３８】
本明細書では、「アラルキル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、式−アルキル−アリールの基を示す。「Ｃｎ−ｍアラルキル」という用語は、総炭素数ｎ〜ｍを有するアラルキルを示す。いくつかの実施形態では、アルキル部分は１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アラルキル基は５−１２、５−１０、５−８、または６−７個の炭素原子を有する。アラルキル基の例としては、様々なアルキルベンゼンおよびアルキルナフタレンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
本明細書では、「アリーレンアルキレン」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、式−アルキレン−アリーレンの基を示し、ここで、アリーレン基およびアルキレン基は前に記載される通りであり、ここで、「Ｃｎ−ｍアリーレンアルキレン」という用語は、総炭素数ｎ〜ｍを有するアリーレンアルキレン基を示す。いくつかの実施形態では、アリーレンアルキレン部分のアルキレン部分は１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリーレンアルキレン部分のアリーレン部分は６〜１２、６〜１１、６〜１０、６〜９、または６〜８個の環形成炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリーレンアルキレン部分は７−１２、７−１０、７−９、または７−８個の炭素原子を有する。
【００４０】
本明細書では、「アラルケニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、式−アルケニル−アリールの基を示し、ここで、「Ｃｎ−ｍアラルケニル」という用語は、総炭素数ｎ〜ｍを有するアラルケニル基を示す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アラルケニル基は６−１８、６−１２、６−１０、６−８、または６−７個の炭素原子を有する。アラルケニル基の例としては下記などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない：スチリル、３−（ベンジル）プロプ−２−エニル、および６−ナフチルヘクス−２−エニル。
【００４１】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、環化アルキルおよび／またはアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を示す。シクロアルキル基は単環または多環（例えば、２、３または４の縮合環を有する）基およびスピロ環を含むことができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは飽和シクロアルキルである。シクロアルキル基は３、４、５、６、７、８個の環形成炭素（Ｃ３−８）を有することができる。シクロアルキル基の例としては下記などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、など。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるシクロアルキルは１つ以上の芳香環と縮合されてもよく（すなわち、これと結合を共有する）、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、などのベンゾまたはチエニル誘導体である。いくつかの実施形態では、縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して付着させることができる。
【００４２】
本明細書では、「シクロアルキレン」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、二価飽和または部分飽和非芳香族環状炭化水素基を示し、これは、分子の２つの他の部分を連結させる。「Ｃｎ−ｍシクロアルキレン」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するシクロアルキレンを示す。いくつかの実施形態では、シクロアルキレン基は３〜１２、３〜１０、３〜８、３〜７、３〜６、３〜５、または３〜４個の炭素原子を含む。シクロアルキレン基の例としては下記などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない：シクロプロピリデン、シクロブタリデンなど。
【００４３】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、式−Ｏ−アルキルの基を示す。「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、アルコキシ基のアルキル部分がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては下記などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない：メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ、など。
【００４４】
本明細書では、「アリールオキシル」という用語は、式−Ｏ−アリールの基を示し、ここで、アリール基は、前に記載された通りである。「Ｃｎ−ｍアリールオキシル」は、アリールオキシル基のアリール部分がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの実施形態では、アリール部分は５〜１０、５〜８、または５〜６個の炭素原子を有する。
【００４５】
本明細書では、「アルキルアミノ」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、式−ＮＨ−アルキルの基を示す。「Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、アルキルアミノ基のアルキル部分がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００４６】
本明細書では、「アリールカルボニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、式−Ｃ（＝Ｏ）−アリールの基を示し、ここで、アリール基は、前に記載された通りである。「Ｃｎ−ｍアリールカルボニル」は、アリールカルボニル基のアリール部分がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの実施形態では、アリール部分は５〜１０、５〜８、または５〜６個の炭素原子を有する。
【００４７】
本明細書では、「アルキルカルボニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、式−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルの基を示す。「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、アルキルカルボニル基のアルキル部分がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１〜６、１〜４、１〜３または１〜２個の炭素原子を有する。
【００４８】
本明細書では、「アルコキシカルボニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルの基を示す。「Ｃｎ−ｍアルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシカルボニル基のアルキル部分がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１〜６、１〜４、１〜３または１〜２個の炭素原子を有する。
【００４９】
本明細書では、「シクロアルコキシルカルボニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−シクロアルキルの基を示し、ここで、シクロアルキル基は、前に記載された通りである。「Ｃｎ−ｍシクロアルキルオキシルカルボニル」という用語は、シクロアルコキシルカルボニル基のシクロアルキル部分がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分は３〜８、３〜６、３〜５または３〜４個の炭素原子を有する。
【００５０】
本明細書では、「アルキルカルボニルオキシル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかに関係なく、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルの基を示す。「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニルオキシル」という用語は、アルキルカルボニルオキシル基のアルキル部分がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１〜６、１〜４、１〜３または１〜２個の炭素原子を有する。
【００５１】
本明細書では、「ｎ員」という用語では、ｎは整数であり、典型的には、環系内の環形成原子の数を説明するために、環系と組み合わせて使用される。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の一例であり、および１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の一例である。
【００５２】
本明細書では、「複素環アリール」という用語は、芳香環内の少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、環原子の残りが炭素原子であるアリール基を示す。「ｎ−ｍ員複素環アリール」という用語は、ｎ〜ｍの環形成員を有する複素環アリールを示す。ヘテロ原子の例としては、酸素、硫黄、窒素、リン、などが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、複素環アリールは５〜１０、５〜８、または５〜６環形成員を有することができる。いくつかの実施形態では、複素環アリールは５員または６員複素環アリールである。複素環アリールの例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、インドリルなど。
【００５３】
５員複素環アリールは、５個の環原子を有する環を有する複素環アリールであり、ここで、１つ以上（例えば、１、２、または３）の環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから独立して選択することができる。例示的な５員複素環アリールはチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００５４】
６員複素環アリールは、６個の環原子を有する環を有する複素環アリールであり、ここで、１つ以上（例えば、１、２、または３）の環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから独立して選択することができる。例示的な６員複素環アリールはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００５５】
本明細書では、「複素環アルキル」という用語は、環系中の少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、環原子の残りが炭素原子であるシクロアルキル基を示す。「ｎ−ｍ員複素環アルキル」という用語は、ｎ〜ｍの環形成員を有する複素環アルキルを示す。加えて、環はまた、１つ以上の二重結合を有してもよいが、完全共役系は有さない。いくつかの実施形態では、複素環アルキルは飽和複素環アルキルである。ヘテロ原子の例としては、酸素、硫黄、窒素、リン、などが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、複素環アルキルは３〜８、３〜６、または４〜６個の環形成炭素を有する。複素環アルキルの例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：アゼチジン、アジリジン、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、など。
【００５６】
本明細書では「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を示す。
【００５７】
本明細書では、「モノ、ジ、もしくはトリハロ−Ｃｎ−ｍアルキル」は、１、２または３つのハロにより置換されたアルキル基を示し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、置換基としてのハロは同じか、または異なっていてもよい。モノ、ジ、もしくはトリハロ−Ｃｎ−ｍアルキルの例としては、限定はされないが、トリクロロメチル、クロロメチル、ビスクロロメチル、クロロブロモメチルが挙げられる。
【００５８】
本明細書では「シアノ」という用語は、式−ＣＮの基を示す。
【００５９】
本明細書では、「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨの基を示す。
【００６０】
本明細書では、「メチルチオ」という用語は、式−Ｓ−ＣＨ３の基を示す。
【００６１】
本明細書では、「アルキルスルホニル」という用語は、式−スルホニル−アルキルの基を示す。「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、アルキルスルホニルを示し、ここで、アルキル部分はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。アルキルスルホニル基の例としては、限定はされないが、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル、などが挙げられる。
【００６２】
本明細書では、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を示す。
【００６３】
本明細書では、「置換アミノ」という用語は、一置換された、または１つ以上の置換基により独立して置換されたアミノを示す。置換基の例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−８アリール、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員複素環アルキル、または３−８員複素環アリール、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ５−１０アリールオキシル、Ｃ５−１０アリールカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ保護基、など。
【００６４】
本明細書では、「アミノ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ官能基を保護する置換基を示す。アミノ保護基の例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：カルバメート−保護基、例えば２−トリメチル−シリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビ−フェニル−イル）−エトキシ−カルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジル−オキシカルボニル（Ｃｂｚ）；アミド−保護基、例えばホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、およびニトロフェニルアセチル；スルホンアミド−保護基、例えば２−ニトロベンゼンスルホニル；ならびにイミン−および環状イミド−保護基、例えばフタルイミドおよびジチアサクシノイル。
【００６５】
本明細書では、「化合物」という用語は、描写される構造の全ての立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｏｓｏｍｅｒ）、互変異性体、および同位体を含むことが意味される。１つの特定の互変異性型として名称または構造により本明細書で同定される化合物は、他に特に規定がなければ、他の互変異性型を含むことが意図される。
【００６６】
本明細書で記載される化合物は非対称とすることができる（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。全ての立体異性体、例えば鏡像異性体およびジアステレオマーが、別記されない限り意図される。非対称置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。どのようにして光学活性形態を光学的に不活性な開始材料から調製するかについての方法は、当技術分野で知られており、例えばラセミ混合物の分割、または立体選択的合成による。オレフィン、炭素−炭素二重結合、などの多くの幾何異性体がまた、本明細書で記載される化合物において存在することができ、そのような安定な異性体全てが本開示で企図される。本開示の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または別々の異性体型として単離され得る。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、（Ｒ）−配置を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、（Ｓ）−配置を有する。
【００６８】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で知られている多くの方法のいずれかにより実施することができる。方法例としては、キラル分割酸（光学的に活性な、塩形成有機酸である）を用いる分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法のための好適な分割剤は、例えば、光学的に活性な酸、例えばＤおよびＬ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸である。分別結晶法に好適な他の分割剤としては、α−メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、ＳおよびＲ型、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、などが挙げられる。
【００６９】
ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラム上での溶離により実施することができる。好適な溶離溶媒組成物は当業者により決定することができる。
【００７０】
本開示の化合物はまた、互変異性型を含む。互変異性型は、プロトンの同時移動と一緒の、単結合の隣接する二重結合との交換により生じる。互変異性型はプロトトロピーを示す互変異性体を含み、これらは同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態である。プロトトロピーを示す互変異性体例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環系の２またはそれ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールは挙げられる。互変異性型は平衡にあり、または適切な置換により１つの形態に立体的に固定させることができる。
【００７１】
本開示の化合物はまた、中間体または最終化合物において起こる原子の全ての同位体を含むことができる。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子を含む。例えば、水素の同位体としては、プロチウム、重水素およびトリチウムが挙げられる。いくつかの実施形態では、水素の同位体はプロチウムおよび重水素である。いくつかの実施形態では、化合物の芳香環上の水素は少なくとも１つの重水素を含む。いくつかの実施形態では、化合物の芳香環上の水素は全て重水素である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、経口投与後ＧＨＢに変化することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、経口投与後生物学的プロセスを介してヒト循環系に入ることができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、肝臓でＧＨＢに変化する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、血液中でＧＨＢに変化する。いくつかの実施形態では、血液または肝臓との接触後１時間以内での化合物のＧＨＢ放出効率は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％以上である。いくつかの実施形態では、血液または肝臓との接触後２時間以内での化合物のＧＨＢ放出効率は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、または２０％以上である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＧＨＢナトリウム塩の経口バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｉｔｙ）よりも高い経口バイオアベイラビリティを有する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の経口バイオアベイラビリティはＧＨＢナトリウム塩の経口バイオアベイラビリティよりも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、または４倍高い。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＧＨＢの結腸吸収より高い結腸吸収を有する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の結腸吸収は、ＧＨＢの結腸吸収より１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５．３、４、５、６、８、または１０倍高い。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の経口バイオアベイラビリティは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％以上である。
【００７４】
理論により制限されないが、本開示の化合物の本質により、化合物は、安定な固体製剤、とりわけ徐放または放出制御製剤に製剤化され得る。例えば、本開示のいくつかの化合物は、ＧＩ管において制御された吸収を有する薬物に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、結腸での化合物の経口吸収は、総経口吸収の４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上を下らない。
【００７５】
合成方法
本開示の化合物（その塩、エステル、水和物、または溶媒和物を含む）は、任意の公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従い合成することができる。
【００７６】
本開示の化合物を調製するための反応は、好適な溶媒中で実施することができ、これは、有機合成の当業者により容易に選択することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸点の範囲とすることができる温度で、開始材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応とすることができる。所定の反応は、１つの溶媒または１を超える溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程によって、特定の反応工程のための好適な溶媒は、熟練した技能者により選択することができる。
【００７７】
本開示の化合物の調製は様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第３版，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において見出すことができる。
【００７８】
反応は当技術分野で知られている任意の好適な方法によりモニタすることができる。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析により、またはクロマトグラフィー法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタすることができる。化合物は、当業者により様々な方法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”  Ｋａｒｌ  Ｆ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ，  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．  Ｃｏｍｂｓ  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ６（６），  ８７４−８８３（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））および順相シリカクロマトグラフィーによって精製することができる。例示的な合成スキームが以下に列挙され、合成スキームに含まれる反応物または反応物の化学基についての略語は実施例で規定される。
【００７９】
例えば、式Ｉの化合物はスキーム１に示されるように形成することができる。
スキーム１
【化２１】
2018532771.tif 000024
【００８０】
あるいは、式Ｉの化合物はスキーム２に示されるように形成することができる。
スキーム２
【化２２】
2018532771.tif 000025
【００８１】
例えば、式ＩＡの化合物はスキーム３に示されるように形成することができる（スキームにおけるＸは、任意の置換基を示す）。
スキーム３
【化２３】
2018532771.tif 000026
【００８２】
式ＩＡの代表的な化合物はスキーム４に示されるように形成することができる。
スキーム４
【化２４】
2018532771.tif 000027
【００８３】
式ＩＡの代表的な化合物はスキーム５に示されるように形成することができる。
スキーム５
【化２５】
2018532771.tif 000028
【００８４】
あるいは、式ＩＡの化合物はスキーム６に示されるように形成することができる（ここで、スキームにおけるＸは、任意の置換基を示す）。
スキーム６
【化２６】
2018532771.tif 000029
【００８５】
式ＩＡの代表的な化合物はスキーム７に示されるように形成することができる。
スキーム７
【化２７】
2018532771.tif 000030
【００８６】
式ＩＡの代表的な化合物はスキーム８に示されるように形成することができる。
スキーム８
【化２８】
2018532771.tif 000031
【００８７】
式ＩＡ−２の代表的な化合物はスキーム９に示されるように形成することができる。
スキーム９
【化２９】
2018532771.tif 000032
【００８８】
例えば、式ＩＢの化合物はスキーム１０に示されるように形成することができる。
スキーム１０
【化３０】
2018532771.tif 000033
【００８９】
式ＩＢの代表的な化合物はスキーム１１に示されるように形成することができる。
スキーム１１
【化３１】
2018532771.tif 000034
【００９０】
式ＩＢの代表的な化合物はスキーム１２に示されるように形成することができる。
スキーム１２
【化３２】
2018532771.tif 000035
【００９１】
例えば、式ＩＤの化合物はスキーム１３に示されるように形成することができる。
スキーム１３
【化３３】
2018532771.tif 000036
【００９２】
式ＩＤ−２の代表的な化合物はスキーム１４に示されるように形成することができる。
スキーム１４
【化３４】
2018532771.tif 000037
【００９３】
式ＩＤ−２の代表的な化合物はスキーム１５に示されるように形成することができる。
スキーム１５
【化３５】
2018532771.tif 000038
【００９４】
式ＩＤ−２の代表的な化合物はスキーム１６に示されるように形成することができる。
スキーム１６
【化３６】
2018532771.tif 000039
【００９５】
例えば、式ＩＥの化合物はスキーム１７に示されるように形成することができる。
スキーム１７
【化３７】
2018532771.tif 000040
【００９６】
医薬組成物
本開示は本開示の１つ以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９７】
これらの医薬組成物は製薬分野においてよく知られているように調製することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、医薬組成物の調製のために、薬学的に許容される担体と混合され得る。
【００９８】
本明細書では、「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内にあり、人間および動物の組織と接触させて使用するのに好適で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、あるいは他の問題または合併症がなく、合理的な効果／リスク比に見合っている、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を示す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される化合物、材料、組成物、および／または剤形は、規制当局（例えば、米国食品医薬品局、中国食品医薬品局または欧州医薬品庁）により認可されたものを示し、または動物、より特定的にはヒトにおいて使用するための、一般に認識される薬局方（例えば米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）において列挙される。
【００９９】
本明細書では、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的に許容され、本開示の化合物の貯蔵および被験体への投与を促進することができる、任意のおよび全ての溶媒、賦形剤、コーティング、抗菌および抗真菌薬、香味剤、等張および吸収遅延剤、などを示す。本開示において使用することができる薬学的に許容される担体としては、当技術分野で一般に知られているもの、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  （１９９１）（参照により本明細書に組み込まれる）において記載されるものが挙げられる。
【０１００】
薬学的に許容される担体の例としては、溶媒、リポソーム、ポリマ賦形剤などが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０１】
ある一定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、本開示の化合物を溶解する、または分散することができる溶媒である。溶媒の例示的な例としては、限定はされないが、緩衝生理食塩水、通常生理食塩水、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、重炭酸緩衝液、スクロース溶液、ポリソルベート溶液、油、エステル、およびアルコールが挙げられる。
【０１０２】
ある一定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、リポソームであり、本開示の化合物は、リポソームの水性部分または脂質部分内には、被包させることができる。リポソームの例示的な例としては、限定はされないが、３［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｌｏ）に基づくリポソーム、Ｎ−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）に基づくリポソーム、および１，２−ジオレオイルオキシ−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）に基づくリポソームが挙げられる。
【０１０３】
ある一定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、ポリマ賦形剤、例えば、限定はされないが、ミクロスフェア、マイクロカプセル、ポリマミセルおよびデンドリマーである。本開示の化合物は、ポリマ系成分に、当技術分野で知られている方法により、被包され、付着され、またはコートされ得る。
【０１０４】
医薬組成物の形態は、多くの判断基準、例えば、限定はされないが、投与経路、疾患の程度、または投与される用量に依存する。医薬組成物は、経口、経鼻、直腸、経皮、静脈内、または筋肉内投与のために製剤化することができる。所望の投与経路に従い、医薬組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）または軟膏剤の形態で製剤化することができる。
【０１０５】
経口投与のためには、粉末、顆粒、丸薬、錠剤、カプレット、カプセル、およびジェルキャップが固体剤形として許容される。これらは、例えば、１つ以上の本開示の化合物を、少なくとも１つの担体、例えばスクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギナート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマまたはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、および／またはポリビニルピロリドンと混合することにより調製することができる。いくつかの実施形態では、経口投与のための固体剤形は、製造または投与に役立つ他の担体材料成分を、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、または保存剤、例えばパラベンもしくはソルビン酸、または抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステイン、崩壊剤、またはキレート剤、例えばＥＤＴＡ、バインダ、増粘剤、香味剤または芳香剤と共にをさらに含むことができる。ある一定の実施形態では、経口投与のための固体剤形は加えて、識別のための色素または顔料を含み得る。錠剤および丸薬はさらに、当技術分野で知られている好適なコーティング材料、例えば防湿、腸溶、または徐放コーティングで処理され得る。
【０１０６】
経口投与のためには、エマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁液、スラリーおよび溶液が、液体剤形として許容される。これらは、例えば、１つ以上の本開示の化合物を滅菌不活性溶媒、例えば限定はされないが、水、アルコール、油およびそれらの組み合わせと共に混合することにより調製することができる。いくつかの実施形態では、経口投与のための液体剤形において使用される不活性希釈剤は油、例えば限定はされないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油を含む。いくつかの実施形態では、経口投与のための液体剤形において使用される不活性希釈剤は脂肪酸のエステル、例えば、限定はされないが、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含む。いくつかの実施形態では、経口投与のための液体剤形において使用される不活性希釈剤はアルコール、例えば、限定はされないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、経口投与のための液体剤形は、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、香味剤、キレート剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤（例えばプロピレングリコール、グリセリン、またはソルビトール）、染料、または増粘剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、経口投与のための液体剤形は、ｐＨ調整剤、例えば、限定はされないが、水酸化ナトリウム、塩酸、またはリンゴ酸をさらに含むことができる。
【０１０７】
本開示の医薬組成物は、当技術分野で知られている手順を使用することによる患者への投与後に活性材料成分の即時放出、徐放または遅延放出を提供するように製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は徐放形態で製剤化される。本明細書では、「徐放形態」という用語は、被験体における、主として被験体の胃腸管における、長期間にわたる（持続放出）、またはある一定の場所での（制御放出）生体吸収のために有効となるような、活性剤の医薬組成物からの放出を示す。いくつかの実施形態では、長期間は約１時間〜２４時間、２時間〜１２時間、３時間〜８時間、４時間〜６時間、１〜２日またはそれ以上とすることができる。ある一定の実施形態では、長期間は少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の徐放形態は錠剤または丸薬であり、錠剤または丸薬はコートされ、または持続性作用の利点を与える剤形を提供するように別様に製剤化される。薬物放出に影響する因子は当業者によく知られており、当技術分野において記載されている（Ｂａｍｂａら，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  １９７９，  ２，  ３０７）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。例えば、活性剤の放出速度は、胃腸液中での活性剤の溶解、およびｐＨに依存しない錠剤または丸薬からのその後の拡散により制御され得るだけでなく、錠剤の崩壊および浸食の物理的プロセスによっても影響され得る。いくつかの実施形態では、“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，”  Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  （編），  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌｏｒｉｄａ  （１９７４）；  “Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，”  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，  Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  （編），  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８４）；  Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，  １９８３，  Ｊ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｖ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２３：６１；Ｌｅｖｙら，  １９８５，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０もまた参照されたい；  Ｄｕｒｉｎｇら，  １９８９，  Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２５：３５１；  Ｈｏｗａｒｄら，  １９８９，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  ７１：１０５で記載されるポリマ材料が徐放（ｓｕｓｔａｉｎｔｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）のために使用され得る。上記参考文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ポリマ材料が、経口徐放送達のために使用される。ポリマ材料の例としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。他のセルロースエーテルが、Ａｌｄｅｒｍａｎ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｔｅｃｈ．  ＆  Ｐｒｏｄ．  Ｍｆｒ．，  １９８４，  ５（３）  １−９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において記載されている。いくつかの実施形態では、腸溶性調製物が、経口徐放投与のために使用され得る。コーティング材料の例としては、ｐＨ依存性溶解度を有するポリマ（すなわち、ｐＨ制御放出）、膨潤、溶解または浸食の遅いｐＨ依存速度を有するポリマ（すなわち、時間制御放出）、酵素により分解されるポリマ（すなわち、酵素制御放出）および圧力の増加により破壊される第１の層を形成するポリマ（すなわち、圧力制御放出）が挙げられる。いくつかの実施形態では、浸透圧送達系が、Ｖｅｒｍａら，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｉｎｄ．  Ｐｈａｒｍ．，  ２０００，  ２６：６９５−７０８（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で記載される経口徐放投与のために使用される。好ましい実施形態では、ＯＲＯＳ（商標）浸透圧装置が、Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第３，８４５，７７０号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第３，９１６，８９９号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で記載される経口徐放送達装置のために使用される。いくつかの実施形態では、制御放出系は本開示の化合物および／または組成物の標的に近接して配置することができ、よって、全身用量のほんの一部だけが必要とされる。例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，  ｉｎ  “Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，”  上記，  ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．  １１５−１３８  （１９８４）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。Ｌａｎｇｅｒ，  １９９０，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で記載される他の制御放出系もまた、使用され得る。
【０１１０】
組成物は単位剤形で製剤化することができ、各投与量は約０．５〜約３０ｇ、約１〜約２０ｇ、約２〜約２０ｇ、約３〜約２０ｇ、約４〜約２０ｇ、約５〜約２０ｇ、約６〜約２０ｇ、約７〜約２０ｇ、約８〜約２０ｇ、約９〜約２０ｇ、約１０〜約２０ｇ、約１１〜約２０ｇ、約１２〜約２０ｇ、約１３〜約２０ｇ、約１４〜約２０ｇ、約１５〜約２０ｇ、約１６〜約２０ｇ、約１７〜約２０ｇ、約１８〜約２０ｇ、２〜約１８ｇ、約２〜約１６ｇ、約２〜約１４ｇ、約２〜約１２ｇ、約２〜約１０ｇ、約２〜約９ｇ、約２〜約８ｇ、約２〜約６ｇの活性材料成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳類のための一体型投与量として好適な物理的に個別の単位を示し、各単位は、所望の治療効果を生成させるように計算されたあらかじめ決められた量の活性材料を、好適な医薬担体と共に含む。
【０１１１】
治療のための方法
本開示は、被験体に、有効量の、本開示の１つ以上の化合物を投与することを含む、疾患を治療する方法を提供する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、疾患はナルコレプシー、日中の過剰な眠気、カタプレキシー、神経変性疾患、睡眠障害症候群、線維筋痛症、慢性疲労、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｅｎｉａ）、過食性障害、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、またはアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患はナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気またはカタプレキシーである。
【０１１３】
投与は経口、経鼻、静脈内、皮下、舌下、または筋肉内投与を介してもよい。
【０１１４】
化合物の投与の頻度は、何が投与されるか、治療薬の量、投与の目的、患者の状態、投与様式、などによって変動する。投与の頻度の決定は十分当業者の能力の範囲内である。いくつかの実施形態では、投与は１日に２回以下、１日に１回以下、３日に２回以下、２日に１回以下、３日に１回以下、５日に１回以下、１週間に１回以下、または２週間に１回以下実施される。
【０１１５】
本明細書では、「有効量」という用語は、所望の転帰を提供するのに有効な治療薬の量を意味する。治療的有効量の決定は十分当業者の能力の範囲内である。一般に、治療的有効量は、被験体の病歴、年齢、状態、性別、ならびに被験体における医学的状態の重症度および型、ならびに神経変性障害の病理学的過程を阻害する他の薬剤の投与と共に変動し得る。いくつかの実施形態では、治療薬の有効量は約０．５〜約３０ｇ、約１〜約１５ｇ、約２〜約１５ｇ、約３〜約１０ｇ、約４〜約１０ｇである。
【０１１６】
本明細書では、任意の疾患または障害を「治療する」または「治療」という用語は、疾患または障害の発症を遅延させること；疾患または障害に関連する臨床症状の少なくとも１つを寛解させること；またはその両方を示す。
【０１１７】
薬学的用途
本開示はまた、疾患を治療するための薬剤の製造における本開示の１つ以上の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、疾患はナルコレプシー、日中の過剰な眠気、カタプレキシー、神経変性疾患、睡眠障害症候群、線維筋痛症、慢性疲労、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｅｎｉａ）、過食性障害、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、またはアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患はナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気またはカタプレキシーである。
【０１１８】
本開示はまた、疾患を治療するための本開示の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、疾患は、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、カタプレキシー、神経変性疾患、睡眠障害症候群、線維筋痛症、慢性疲労、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｅｎｉａ）、過食性障害、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、またはアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患はナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気またはカタプレキシーである。
【０１１９】
実施例
下記実施例は本開示を説明するために提示される。それらは、制限することを決して意図しない。
【０１２０】
実施例１：例示的な化合物の調製およびキャラクタリゼーション
本開示に包含される化合物は、異なるスキームにより調製され得る。様々なスキームによる９０の例示的な化合物の詳細な調製プロセスが以下に記載され、キャラクタリゼーション結果が同様に各化合物について列挙される。
【０１２１】
別記されない限り、全ての試薬は、商業的供給元から購入し、さらに精製しなかった。標準方法による溶媒乾燥を必要とあれば使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のために使用したプレートはアルミニウムプレート上にプレコートされたＥ．  Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４（０．２４ｎｍ厚さ）とし、それから、ＵＶ光下で（３６５ｎｍおよび２５４ｎｍ）または５％のドデカモリブドリン酸を含むエタノールによる染色およびその後の加熱により可視化させた。カラムクロマトグラフィーを商業的供給元からのシリカゲル（２００−４００メッシュ）を用いて実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ａｇｉｌｅｎｔ  ４００−ＭＲ  ＮＭＲ分光計（１Ｈでは４００．００ＭＨｚ）で室温にて記録した。溶媒シグナルを１Ｈ  ＮＭＲに対する基準として使用した（ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ、３．３１ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ、２．５０ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ、４．７９ｐｐｍ）。下記略語を使用して多重度を説明した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ．ｓ．＝ブロードな一重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｔｄ＝三重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｄｑ＝二重の四重線、ｍ＝多重線。実験の詳細において使用される他の略語は下記の通りである：Ａｒ＝アリール、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｂｎ＝ベンジル、δ＝テトラメチルシランからパーツ・パー・ミリオン低磁場で表される化学シフト、ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＥＡ＝酢酸エチル、Ｅｔ＝エチル、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、Ｈｅｘ．＝ヘキサン、Ｈｚ＝ヘルツ、Ｊ＝カップリング定数（ＮＭＲにおける）、Ｍｅ＝メチル、ｍｉｎ＝分（複数可）、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｈ＝フェニル、ｐｐｍ＝パーツ・パー・ミリオン、ｉＰｒ＝イソプロピル、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ｔｅｒｔ＝三級、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０１２２】
スキーム１
【化３８】
2018532771.tif 000041
【０１２３】
実施例１−１
中間化合物１’：４−ヒドロキシブチル２−メチルベンゾエート
【化３９】
2018532771.tif 000042
【０１２４】
２−メチルベンゾイルクロリド（７７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、その後、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４７０ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０１２５】
化合物１：４−（２−メチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化４０】
2018532771.tif 000043
【０１２６】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−メチルベンゾエート（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に、０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（３８０ｍｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０１２７】
実施例１−２
中間化合物２’：４−ヒドロキシブチル３−メチルベンゾエート
【化４１】
2018532771.tif 000044
【０１２８】
３−メチルベンゾイルクロリド（６１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、その後、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４１０ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０１２９】
化合物２：４−（３−メチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化４２】
2018532771.tif 000045
【０１３０】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３−メチルベンゾエート（３５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３３３ｍｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０１３１】
実施例１−３
中間化合物３’：４−ヒドロキシブチル４−メチルベンゾエート
【化４３】
2018532771.tif 000046
【０１３２】
４−メチルベンゾイルクロリド（６１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４７０ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０１３３】
化合物３：４−（４−メチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化４４】
2018532771.tif 000047
【０１３４】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル４−メチルベンゾエート（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（３６４ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０１３５】
実施例１−４
中間化合物４’：４−ヒドロキシブチル４−フルオロベンゾエート
【化４５】
2018532771.tif 000048
【０１３６】
４−フルオロベンゾイルクロリド（６３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５４０ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．０７−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１３７】
化合物４：４−（４−フルオロベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化４６】
2018532771.tif 000049
【０１３８】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル４−フルオロベンゾエート（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に、０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（３５６ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．０６−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０１３９】
実施例１−５
中間化合物５’：４−ヒドロキシブチル２，４，６−トリメチルベンゾエート
【化４７】
2018532771.tif 000050
【０１４０】
２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリド（７２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（６００ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．８５（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１４１】
化合物５：４−（２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化４８】
2018532771.tif 000051
【０１４２】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２，４，６−トリメチルベンゾエート（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（４５０ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．８５（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１４３】
実施例１−６
中間化合物６’：４−ヒドロキシブチル２−メトキシベンゾエート
【化４９】
2018532771.tif 000052
【０１４４】
２−メトキシベンゾイルクロリド（６８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３７０ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１４５】
化合物６：４−（２−メトキシベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化５０】
2018532771.tif 000053
【０１４６】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−メトキシベンゾエート（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（２４４ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０１４７】
実施例１−７
中間化合物７’：４−ヒドロキシブチル３−メトキシベンゾエート
【化５１】
2018532771.tif 000054
【０１４８】
３−メトキシベンゾイルクロリド（６８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４２０ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０１４９】
化合物７：４−（３−メトキシベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化５２】
2018532771.tif 000055
【０１５０】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３−メトキシベンゾエート（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝８：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（２８７ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０１５１】
実施例１−８
中間化合物８’：４−ヒドロキシブチル４−メトキシベンゾエート
【化５３】
2018532771.tif 000056
【０１５２】
４−メトキシベンゾイルクロリド（６８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５００ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１５３】
化合物８：４−（４−メトキシベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化５４】
2018532771.tif 000057
【０１５４】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル４−メトキシベンゾエート（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（３７０ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０１５５】
実施例１−９
中間化合物９’：４−ヒドロキシブチル２−クロロベンゾエート
【化５５】
2018532771.tif 000058
【０１５６】
２−クロロベンゾイルクロリド（２ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（３０８５ｍｇ、３４．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２３０８ｍｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０〜２５℃で１６時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝８：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１．８ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０１５７】
化合物９：４−（２−クロロベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化５６】
2018532771.tif 000059
【０１５８】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−クロロベンゾエート（１．６ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡで希釈し（２０ｍＬ）、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（１ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ、２Ｈ）。
【０１５９】
実施例１−１０
中間化合物１０’：４−ヒドロキシブチル３−クロロベンゾエート
【化５７】
2018532771.tif 000060
【０１６０】
３−クロロベンゾイルクロリド（６９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５５０ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、３Ｈ）。
【０１６１】
化合物１０：４−（３−クロロベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化５８】
2018532771.tif 000061
【０１６２】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３−クロロベンゾエート（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４２０ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ、２Ｈ）。
【０１６３】
実施例１−１１
中間化合物１１’：４−ヒドロキシブチル４−クロロベンゾエート
【化５９】
2018532771.tif 000062
【０１６４】
４−クロロベンゾイルクロリド（２ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（３０８５ｍｇ、３４．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２３０８ｍｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝７：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（１．６ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０１６５】
化合物１１：４−（４−クロロベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化６０】
2018532771.tif 000063
【０１６６】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル４−クロロベンゾエート（１．５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１６時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡで希釈し（２０ｍＬ）、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（６００ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０１６７】
実施例１−１２
中間化合物１２’：４−ヒドロキシブチル３−シアノベンゾエート
【化６１】
2018532771.tif 000064
【０１６８】
３−シアノベンゾイルクロリド（６６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４５０ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０１６９】
化合物１２：４−（３−シアノベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化６２】
2018532771.tif 000065
【０１７０】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３−シアノベンゾエート（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（３３０ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０１７１】
実施例１−１３
中間化合物１３’：４−ヒドロキシブチル４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート
【化６３】
2018532771.tif 000066
【０１７２】
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（７８４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５３０ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０１７３】
化合物１３：４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化６４】
2018532771.tif 000067
【０１７４】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（３７０ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０１７５】
実施例１−１４
中間化合物１４’：４−ヒドロキシブチル３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
【化６５】
2018532771.tif 000068
【０１７６】
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（８３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１２時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（６７０ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１７７】
化合物１４：４−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化６６】
2018532771.tif 000069
【０１７８】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４００ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０１７９】
実施例１−１５
中間化合物１５’：４−ヒドロキシブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート
【化６７】
2018532771.tif 000070
【０１８０】
３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（９２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１２時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−４：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（７００ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、９Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１８１】
化合物１５：４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化６８】
2018532771.tif 000071
【０１８２】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝８：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（４４０ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．２８（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、９Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０１８３】
実施例１−１６
中間化合物１６’：４−ヒドロキシブチル４−エチルベンゾエート
【化６９】
2018532771.tif 000072
【０１８４】
４−エチルベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（５３４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５９９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−６：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４５０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８５】
化合物１６：４−（４−エチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化７０】
2018532771.tif 000073
【０１８６】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル４−エチルベンゾエート（４５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２７０ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８７】
実施例１−１７
中間化合物１７’：４−ヒドロキシブチル２，３−ジメチルベンゾエート
【化７１】
2018532771.tif 000074
【０１８８】
２，３−ジメチルベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（５３４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５９９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で３時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝７：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３９０ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１８９】
化合物１７：４−（２，３−ジメチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化７２】
2018532771.tif 000075
【０１９０】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２，３−ジメチルベンゾエート（３５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−６：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２３０ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０１９１】
実施例１−１８
中間化合物１８’：４−ヒドロキシブチル３，５−ジメトキシベンゾエート
【化７３】
2018532771.tif 000076
【０１９２】
３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で３時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝７：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４３０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０１９３】
化合物１８：４−（３，５−ジメトキシベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化７４】
2018532771.tif 000077
【０１９４】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３，５−ジメトキシベンゾエート（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
実施例１−１９
中間化合物１９’：４−ヒドロキシブチル３，５−ジメチルベンゾエート
【化７５】
2018532771.tif 000078
【０１９６】
３，５−ジメチルベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（５３４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５９９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１６時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝７：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４００ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０１９７】
化合物１９：４−（３，５−ジメチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化７６】
2018532771.tif 000079
【０１９８】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３，５−ジメチルベンゾエート（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０１９９】
実施例１−２０
中間化合物２０’：桂皮酸４−ヒドロキシブチル
【化７７】
2018532771.tif 000080
【０２００】
塩化シンナモイル（６６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４５５ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．６９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０２０１】
化合物２０：（Ｅ）−４−（シンナモイルオキシ）ブタン酸
【化７８】
2018532771.tif 000081
【０２０２】
ジョーンズ試薬を少しずつ、桂皮酸４−ヒドロキシブチル（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３７０ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．６８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】
実施例１−２１
中間化合物２１’：４−ヒドロキシブチル３−フェニルプロパノエート
【化７９】
2018532771.tif 000082
【０２０４】
３−フェニルプロパノイルクロリド（６７２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３７０ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０２０５】
化合物２１：４−（３−フェニルプロパノイルオキシ）ブタン酸
【化８０】
2018532771.tif 000083
【０２０６】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３−フェニルプロパノエート（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２７７ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０２０７】
実施例１−２２
中間化合物２２’：ピバル酸４−ヒドロキシブチル
【化８１】
2018532771.tif 000084
【０２０８】
ピバロイルクロリド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（２．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０〜２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝２０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１．５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．０９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）。
【０２０９】
化合物２２：４−（ピバロイルオキシ）ブタン酸
【化８２】
2018532771.tif 000085
【０２１０】
ジョーンズ試薬を少しずつ、ピバル酸４−ヒドロキシブチル（１．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（２０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡで希釈し（２０ｍＬ）、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（７００ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）。
【０２１１】
実施例１−２３
中間化合物２３’：４−ヒドロキシブチル２−エチルブタノエート
【化８３】
2018532771.tif 000086
【０２１２】
塩化２−エチルブタノイル（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（６６９ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７５０ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で３時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝６：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４５０ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１３】
化合物２３：４−（２−エチルブタノイルオキシ）ブタン酸
【化８４】
2018532771.tif 000087
【０２１４】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−エチルブタノエート（４５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３００ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４６（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１５】
実施例１−２４
中間化合物２４’：４−ヒドロキシブチル２−プロピルペンタノエート
【化８５】
2018532771.tif 000088
【０２１６】
２−プロピルペンタノイルクロリド（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（１１０７ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２４２ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１６時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（７００ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１７】
化合物２４：４−（２−プロピルペンタノイルオキシ）ブタン酸
【化８６】
2018532771.tif 000089
【０２１８】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−プロピルペンタノエート（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１６０ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１９】
実施例１−２５
中間化合物２５’：４−ヒドロキシブチルシクロペンタンカルボキシレート
【化８７】
2018532771.tif 000090
【０２２０】
シクロペンタンカルボニルクロリド（５２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５２０ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．６２（ｍ、１０Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０２２１】
化合物２５：４−（シクロペンタンカルボニルオキシ）ブタン酸
【化８８】
2018532771.tif 000091
【０２２２】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルシクロペンタンカルボキシレート（４５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３７３ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０２２３】
実施例１−２６
中間化合物２６’：４−ヒドロキシブチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化８９】
2018532771.tif 000092
【０２２４】
シクロヘキサンカルボニルクロリド（５８４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４４０ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．０８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ、８Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．１５（ｍ、３Ｈ）。
【０２２５】
化合物２６：４−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）ブタン酸
【化９０】
2018532771.tif 000093
【０２２６】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルシクロヘキサンカルボキシレート（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３５０ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｔｔ、Ｊ＝３．６、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．１９（ｍ、３Ｈ）。
【０２２７】
実施例１−２７
中間化合物２７’：４−ヒドロキシブチル２−アセトキシアセタート
【化９１】
2018532771.tif 000094
【０２２８】
酢酸２−クロロ−２−オキソエチル（５４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝８：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５００ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０２２９】
化合物２７：４−（２−アセトキシアセトキシ）ブタン酸
【化９２】
2018532771.tif 000095
【０２３０】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−アセトキシアセタート（４００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝８：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３７０ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０２３１】
実施例１−２８
中間化合物２８’：（４−ヒドロキシブチル）炭酸エチル
【化９３】
2018532771.tif 000096
【０２３２】
エチルカルボノクロリダート（１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（１６５９ｍｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８６１ｍｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１６時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（７００ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．２２−４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３３】
化合物２８：４−（エトキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化９４】
2018532771.tif 000097
【０２３４】
ジョーンズ試薬を少しずつ、（４−ヒドロキシブチル）炭酸エチル（５００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（７０ｍｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．２２−４．１７（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３５】
実施例１−２９
中間化合物２９’：４−ヒドロキシブチルイソプロピルカーボネート
【化９５】
2018532771.tif 000098
【０２３６】
イソプロピルカルボノクロリダート（１０ｍｌ、１．０Ｍ／Ｌ、１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（１８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０２０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１６時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１．５８ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．９０−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２３７】
化合物２９：４−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化９６】
2018532771.tif 000099
【０２３８】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルイソプロピルカーボネート（８００ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２６０ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．９０−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１−３０
【０２３９】
中間化合物３０’：４−ヒドロキシブチルイソブチルカーボネート
【化９７】
2018532771.tif 000100
【０２４０】
イソブチルカルボノクロリダート（５４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−６：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２５０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０２４１】
化合物３０：４−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化９８】
2018532771.tif 000101
【０２４２】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルイソブチルカーボネート（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝８：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１１０ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．２０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０２４３】
実施例１−３１
中間化合物３１’：ベンジル（４−ヒドロキシブチル）カーボネート
【化９９】
2018532771.tif 000102
【０２４４】
ベンジルカルボノクロリダート（１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（１０５５ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１８４ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で３時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝７：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２９２ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４５】
化合物３１：４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化１００】
2018532771.tif 000103
【０２４６】
ジョーンズ試薬を少しずつ、ベンジル（４−ヒドロキシブチル）カーボネート（２９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１８８ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３８−７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４７】
実施例１−３２
中間化合物３２’：４−ヒドロキシブチルフェニルカーボネート
【化１０１】
2018532771.tif 000104
【０２４８】
フェニルカルボノクロリダート（６２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３３３ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４９】
化合物３２：４−（フェノキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化１０２】
2018532771.tif 000105
【０２５０】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルフェニルカーボネート（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−２：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２１０ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
実施例１−３３
中間化合物３３’：４−クロロフェニル（４−ヒドロキシブチル）カーボネート
【化１０３】
2018532771.tif 000106
【０２５２】
４−クロロフェニルカルボノクロリダート（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（７０７ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５２９ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１６時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝６：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４２０ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０２５３】
化合物３３：４−（（４−クロロフェノキシ）カルボニルオキシ）ブタン酸
【化１０４】
2018532771.tif 000107
【０２５４】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−クロロフェニル（４−ヒドロキシブチル）カーボネート（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０２５５】
実施例１−３４
中間化合物３４’：４−ヒドロキシブチルｐ−トリルカーボネート
【化１０５】
2018532771.tif 000108
【０２５６】
ｐ−トリルカルボノクロリダート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１０分間、ブタン−１，４−ジオール（７９４ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５９４ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１６時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝６：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（６００ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０２５７】
化合物３４：４−（ｐ−トリルオキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化１０６】
2018532771.tif 000109
【０２５８】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルｐ−トリルカーボネート（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０２５９】
スキーム２
【化１０７】
2018532771.tif 000110
【０２６０】
実施例１−３５
中間化合物３５’：４−ヒドロキシブチル４−ブトキシベンゾエート
【化１０８】
2018532771.tif 000111
【０２６１】
４−ブトキシ安息香酸（８８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で３時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５００ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．７１（ｍ、６Ｈ）、１．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６２】
化合物３５：４−（４−ブトキシベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１０９】
2018532771.tif 000112
【０２６３】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル４−ブトキシベンゾエート（４５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（２００ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６４】
実施例１−３６
中間化合物３６’：４−ヒドロキシブチル４−イソプロピルベンゾエート
【化１１０】
2018532771.tif 000113
【０２６５】
４−イソプロピル安息香酸（７４５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で３時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４００ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２６６】
化合物３６：４−（４−イソプロピルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１１１】
2018532771.tif 000114
【０２６７】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル４−イソプロピルベンゾエート（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２００ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０２６８】
実施例１−３７
中間化合物３７’：４−ヒドロキシブチル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
【化１１２】
2018532771.tif 000115
【０２６９】
３−（メチルスルホニル）安息香酸（５０５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５７２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（２５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で３時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝２：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１５０ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７０】
化合物３７：４−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１１３】
2018532771.tif 000116
【０２７１】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝２：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（７０ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０２７２】
実施例１−３８
中間化合物３８’：ニコチン酸４−ヒドロキシブチル
【化１１４】
2018532771.tif 000117
【０２７３】
ニコチン酸（６１５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１１３３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（９００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４５０ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝９．２２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｔｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０２７４】
化合物３８：４−（コチノイルオキシ）ブタン酸
【化１１５】
2018532771.tif 000118
【０２７５】
ジョーンズ試薬を少しずつ、ニコチン酸４−ヒドロキシブチル（４５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（５０ｍｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝９．２１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｔｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０２７６】
実施例１−３９
中間化合物３９’：イソニコチン酸４−ヒドロキシブチル
【化１１６】
2018532771.tif 000119
【０２７７】
イソニコチン酸（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２２ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（２．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で８時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−２：１を用いて精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（１ｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０２７８】
化合物３９：４−（イソニコチノイルオキシ）ブタン酸
【化１１７】
2018532771.tif 000120
【０２７９】
ジョーンズ試薬を少しずつ、イソニコチン酸４−ヒドロキシブチル（９００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（３０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡで希釈し（５０ｍＬ）、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝２：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０２８０】
実施例１−４０
中間化合物４０’：４−ヒドロキシブチル３−メトキシ−４−メチルベンゾエート
【化１１８】
2018532771.tif 000121
【０２８１】
３−メトキシ−４−メチル安息香酸（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（６８３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（５４２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で３時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４５０ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０２８２】
化合物４０：４−（３−メトキシ−４−メチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１１９】
2018532771.tif 000122
【０２８３】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル３−メトキシ−４−メチルベンゾエート（４５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝４：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（２８０ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ、２Ｈ）。
【０２８４】
実施例１−４１
中間化合物４１’：４−ヒドロキシブチル２，６−ジメチルベンゾエート
【化１２０】
2018532771.tif 000123
【０２８５】
２，６−ジメチル安息香酸（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７５５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（６００ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で３時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１００ｍｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０２８６】
化合物４１：４−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１２１】
2018532771.tif 000124
【０２８７】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２，６−ジメチルベンゾエート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５０ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．１９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１−４２
【０２８８】
中間化合物４２’：４−ヒドロキシブチル２−フェノキシベンゾエート
【化１２２】
2018532771.tif 000125
【０２８９】
２−フェノキシ安息香酸（１０７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１１３３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（９００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝８：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（７００ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０２９０】
化合物４２：４−（２−フェノキシベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１２３】
2018532771.tif 000126
【０２９１】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−フェノキシベンゾエート（７００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０２９２】
実施例１−４３
中間化合物４３’：４−ヒドロキシブチル２，４−ジメチルベンゾエート
【化１２４】
2018532771.tif 000127
【０２９３】
２，４−ジメチル安息香酸（７５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１１３３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（９００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝８：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（７００ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０２９４】
化合物４３：４−（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１２５】
2018532771.tif 000128
【０２９５】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２，４−ジメチルベンゾエート（７００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（５５０ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０２９６】
実施例１−４４
中間化合物４４’：４−ヒドロキシブチル２，３−ジメトキシベンゾエート
【化１２６】
2018532771.tif 000129
【０２９７】
２，３−ジメトキシ安息香酸（９１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１１３３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（９００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝８：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（６００ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９８】
化合物４４：４−（２，３−ジメトキシベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１２７】
2018532771.tif 000130
【０２９９】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２，３−ジメトキシベンゾエート（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０３００】
実施例１−４５
中間化合物４５’：４−ヒドロキシブチル４−イソプロポキシベンゾエート
【化１２８】
2018532771.tif 000131
【０３０１】
４−イソプロポキシ安息香酸（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１１３３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（９００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝６：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（８００ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０３０２】
化合物４５：４−（４−イソプロポキシベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１２９】
2018532771.tif 000132
【０３０３】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル４−イソプロポキシベンゾエート（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３８０ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０３０４】
実施例１−４６
中間化合物４６’：４−ヒドロキシブチル２−エチルベンゾエート
【化１３０】
2018532771.tif 000133
【０３０５】
２，６−ジメチル安息香酸（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７５５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（６００ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で３時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝８：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４８０ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０６】
化合物４６：４−（２−エチルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１３１】
2018532771.tif 000134
【０３０７】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−エチルベンゾエート（４８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝６：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２９０ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０８】
実施例１−４７
中間化合物４７’：４−ヒドロキシブチル４−ベンゾイルベンゾエート
【化１３２】
2018532771.tif 000135
【０３０９】
４−ベンゾイル安息香酸（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５０１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（３９８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で３時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝６：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０３１０】
化合物４７：４−（４−ベンゾイルベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１３３】
2018532771.tif 000136
【０３１１】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル４−ベンゾイルベンゾエート（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２８０ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０３１２】
実施例１−４８
中間化合物４８’：４−ヒドロキシブチルメチルフタレート
【化１３４】
2018532771.tif 000137
【０３１３】
２−（メトキシカルボニル）安息香酸（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．１３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（１．３５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で３時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−２：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．７２−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０３１４】
化合物４８：４−（２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１３５】
2018532771.tif 000138
【０３１５】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルメチルフタレート（９００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（２０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−１：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（８００ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．７４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０３１６】
実施例１−４９
中間化合物４９’：４−ヒドロキシブチルメチルテレフタレート
【化１３６】
2018532771.tif 000139
【０３１７】
４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１２５８ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（１．５ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝７：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（７５０ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．１０（ｓ、４Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０３１８】
化合物４９：４−（４−（メトキシカルボニル）ベンゾイルオキシ）ブタン酸
【化１３７】
2018532771.tif 000140
【０３１９】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルメチルテレフタレート（７００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝７：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（４００ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．０９（ｓ、４Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０３２０】
実施例１−５０
中間化合物５０’：４−ヒドロキシブチル（２Ｈ５）ベンゾエート
【化１３８】
2018532771.tif 000141
【０３２１】
（２Ｈ５）安息香酸（３００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（４２５ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３２０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．３７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０３２２】
化合物５０：４−（（２Ｈ５）フェニルカルボニルオキシ）ブタン酸
【化１３９】
2018532771.tif 000142
【０３２３】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル（２Ｈ５）ベンゾエート（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．３９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０３２４】
実施例１−５１
中間化合物５１’：４−ヒドロキシブチルチアゾール−２−カルボキシレート
【化１４０】
2018532771.tif 000143
【０３２５】
チアゾール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（８７９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（１．０５ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で８時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−２：１を用いて精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（３００ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．０３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０３２６】
化合物５１：４−（チアゾール−２−カルボニルオキシ）ブタン酸
【化１４１】
2018532771.tif 000144
【０３２７】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルチアゾール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−１：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（２００ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．０６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０３２８】
実施例１−５２
中間化合物５２’：４−ヒドロキシブチルフラン−３−カルボキシレート
【化１４２】
2018532771.tif 000145
【０３２９】
フラン−３−カルボン酸（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（５４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１２時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（２７０ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．００（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．６７（ｍ、４Ｈ）。
【０３３０】
化合物５２：４−（フラン−３−カルボニルオキシ）ブタン酸
【化１４３】
2018532771.tif 000146
【０３３１】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルフラン−３−カルボキシレート（７５０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（６００ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０３３２】
実施例１−５３
中間化合物５３’：４−ヒドロキシブチルチオフェン−３−カルボキシレート
【化１４４】
2018532771.tif 000147
【０３３３】
チオフェン−３−カルボン酸（１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．７７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（２．１ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝７：１を用いて精製し、粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＴＬＣにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１：１を用いてさらに精製し、純粋標題化合物を結晶固体として得た（６００ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０３３４】
化合物５３：４−（チオフェン−３−カルボニルオキシ）ブタン酸
【化１４５】
2018532771.tif 000148
【０３３５】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチルチオフェン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を結晶固体として得た（１００ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０３３６】
実施例１−５４
中間化合物５４’：
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１４６】
2018532771.tif 000149
【０３３７】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２１０８ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（１６７４ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で３時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１．４ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．３２−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．４６（ｓ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、５Ｈ）。
【０３３８】
化合物５４：
（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）ブタン酸
【化１４７】
2018532771.tif 000150
【０３３９】
ジョーンズ試薬を少しずつ、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２０：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２００ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．４０−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、５Ｈ）、１．４１（ｓ、４Ｈ）。
【０３４０】
実施例１−５５
中間化合物５５’：
４−ヒドロキシブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセタート
【化１４８】
2018532771.tif 000151
【０３４１】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（３４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４４０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（３５０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３７−１．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０３４２】
化合物５５：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトキシ）ブタン酸
【化１４９】
2018532771.tif 000152
【０３４３】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセタート（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、標題化合物を無色油として得た（１５０ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３４４】
実施例１−５６
化合物５６：４−（２−アミノアセトキシ）ブタン酸
【化１５０】
2018532771.tif 000153
【０３４５】
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトキシ）ブタン酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥＡ（約２Ｍ、１．５ｍＬ）の溶液を２５℃で２４時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、得られた沈殿物を収集し、Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、標題化合物を白色固体としてＨＣｌ塩形態で得た（８２ｍｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【０３４６】
実施例１−５７
中間化合物５７’：
（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノエート
【化１５１】
2018532771.tif 000154
【０３４７】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（８５５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（６７９ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（７００ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３２−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３４８】
中間化合物５７’’：
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノイルオキシ）ブタン酸
【化１５２】
2018532771.tif 000155
【０３４９】
ジョーンズ試薬を少しずつ、（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノエート（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２２０ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３５０】
化合物５７：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパノイルオキシ）ブタン酸
【化１５３】
2018532771.tif 000156
【０３５１】
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノイルオキシ）ブタン酸（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥＡ（約２Ｍ、２ｍＬ）の溶液を２５℃で２４時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、得られた沈殿物を収集し、Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、標題化合物を白色固体としてＨＣｌ塩形態で得た（１００ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４１−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ、２Ｈ）。
【０３５２】
実施例１−５８
中間化合物５８’：
（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化１５４】
2018532771.tif 000157
【０３５３】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０４４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（８２９ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（７００ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５４】
中間化合物５８’’：
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）ブタン酸
【化１５５】
2018532771.tif 000158
【０３５５】
ジョーンズ試薬を少しずつ、（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５６】
化合物５８：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）ブタン酸
【化１５６】
2018532771.tif 000159
【０３５７】
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）ブタン酸（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥＡ（約２Ｍ、１．５ｍＬ）の溶液を２５℃で２４時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、得られた沈殿物を収集し、Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、標題化合物を白色固体としてＨＣｌ塩形態で得た（５０ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．３３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３５８】
上記白色固体（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（４ｍＬ）の懸濁液を８０℃でおよそ３０分間撹拌し、透明溶液を形成させた。その後、溶液を徐々に２５℃まで冷却し、プロピレンオキシド（５８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌し、その後、得られた懸濁液を濾過した。白色固体を収集し、冷エタノールで洗浄し、真空で乾燥させ、標題化合物を遊離塩形態で得た（５１０ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ｄ６−ＤＭＳＯを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１０−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５９】
実施例１−５９
中間化合物５９’：４−ヒドロキシブチル２−（ｐ−トリル）アセタート
【化１５７】
2018532771.tif 000160
【０３６０】
２−（ｐ−トリル）酢酸（１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（３ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１．１ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．１８−７．１２（ｍ、４Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０３６１】
化合物５９：４−（２−（ｐ−トリル）アセトキシ）ブタン酸
【化１５８】
2018532771.tif 000161
【０３６２】
ジョーンズ試薬を１滴ずつ、４−ヒドロキシブチル２−（ｐ−トリル）アセタート（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、１．６ｇ）を含むアセトン（１５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、イソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝２：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（５００ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．１７−７．１２（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０３６３】
実施例１−６０
中間化合物６０’：
（Ｒ）−４−ヒドロキシブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化１５９】
2018532771.tif 000162
【０３６４】
ＤＣＣ（３．１ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３．０ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）およびブタン−１，４−ジオール（３．７ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０ｍＬ）の撹拌懸濁液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＤＣＭ／ＥＡ＝２０：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２．５ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６５】
中間化合物６０’’：
（Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）ブタン酸
【化１６０】
2018532771.tif 000163
【０３６６】
ジョーンズ試薬を１滴ずつ、（Ｒ）−４−ヒドロキシブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（２．５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、５．０ｇ）を含むアセトン（２５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、イソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡで希釈し（２５ｍＬ）、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＤＣＭ／ＥＡ＝２０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．１ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６７】
化合物６０：（Ｒ）−４−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）ブタン酸
【化１６１】
2018532771.tif 000164
【０３６８】
（Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）ブタン酸（４００．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（約２Ｍ、２ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過した。白色沈殿物を収集し、ＥＡ（２ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、標題化合物を白色固体としてＨＣｌ塩形態で得た（１８４．０ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、Ｄ２Ｏを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．３２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３６９】
実施例１−６１
中間化合物６１’：
（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート
【化１６２】
2018532771.tif 000165
【０３７０】
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．５ｇ、６１．８０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５６ｍＬ）の溶液を撹拌溶液（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（５．０ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）を含む水（５６ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５６．２ｍＬ、１Ｍ）に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を０℃まで冷却させ、その後、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝２−３まで酸性化した。混合物をＥＡ（５６ｍＬ）で希釈し、水相を分離し、ＥＡ（５６ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、粗（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（９．０ｇ）を白色固体として得、これを直接次の工程のために、さらに精製せずに使用した。
【０３７１】
ＤＣＣ（４．４ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を、上記粗（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（４．０ｇ）およびブタン−１，４−ジオール（５．７ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝４：１−１：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３．０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７２】
中間化合物６１’’：
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイルオキシ）ブタン酸
【化１６３】
2018532771.tif 000166
【０３７３】
ジョーンズ試薬を１滴ずつ、（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、６．０ｇ）を含むアセトン（３０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、イソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡで希釈し（１００ｍＬ）、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＤＣＭ／ＥＡ＝２０：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１．８ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３１−４．１６（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７４】
化合物６１：（Ｓ）−４−（２−アミノプロパノイルオキシ）ブタン酸
【化１６４】
2018532771.tif 000167
【０３７５】
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイルオキシ）ブタン酸（２００．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（１．０ｍＬ、約２Ｍ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油としてＨＣｌ塩形態で得た（８０．０ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．３１−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７６】
実施例１−６２
中間化合物６２’：（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル２−アセトアミドプロパノエート
【化１６５】
2018532771.tif 000168
【０３７７】
Ａｃ２Ｏ（６．８ｇ、６６．６７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（５．０ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）を含むＨＯＡｃ（２５ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させ、粗（Ｓ）−２−アセトアミドプロパン酸を白色固体として得（８．０ｇ）、これを直接次の工程のために、さらに精製せずに使用した。
【０３７８】
ＤＣＣ（３．１ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を上記（Ｓ）−２−アセトアミドプロパン酸（２．０ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）およびブタン−１，４−ジオール（４．１ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油として得た（２．０ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５９−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７９】
化合物６２：（Ｓ）−４−（２−アセトアミドプロパノイルオキシ）ブタン酸
【化１６６】
2018532771.tif 000169
【０３８０】
ジョーンズ試薬を１滴ずつ、（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル２−アセトアミドプロパノエート（６６０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、１．２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、イソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油として得た（３００ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８１】
スキーム３：
【化１６７】
2018532771.tif 000170
実施例１−６３
【０３８２】
中間化合物６３’：
ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノアセトキシ）ブタノエート
【化１６８】
2018532771.tif 000171
【０３８３】
Ｎ−Ｂｏｃグリシン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ベンジル４−ヒドロキシブタノエート（２．７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を２５℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１−１：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２．０ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４５−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３８４】
中間化合物６３’’：ベンジル４−（２−アミノアセトキシ）ブタノエート
【化１６９】
2018532771.tif 000172
【０３８５】
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）をベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノアセトキシ）ブタノエート（１．６０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に０℃で添加し、反応物を同じ温度で２時間の間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得（１．２ｇ）、これを直接次の工程のために、さらに精製せずに使用した。
【０３８６】
中間化合物６３’’’：ベンジル４−（２−プロピオンアミドアセトキシ）ブタノエート
【化１７０】
2018532771.tif 000173
【０３８７】
塩化プロピオニル（１６２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、ベンジル４−（２−アミノアセトキシ）ブタノエート（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応物を温めさせ、２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応を、水（１０ｍＬ）により５分間の間撹拌しながら停止させた。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムによりＰＥ／ＥＡ＝１：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４４０ｍｇ、９０％）。
【０３８８】
化合物６３：４−（２−プロピオンアミドアセトキシ）ブタン酸
【化１７１】
2018532771.tif 000174
【０３８９】
Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をベンジル４−（２−プロピオンアミドアセトキシ）ブタノエート（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に添加し、混合物を２５℃で１６時間の間、Ｈ２雰囲気下にて撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１：５０を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９０】
実施例１−６４
中間化合物６４’：ベンジル４−（２−イソブチルアミドアセトキシ）ブタノエート
【化１７２】
2018532771.tif 000175
【０３９１】
塩化イソブチリル（０．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、ベンジル４−（２−アミノアセトキシ）ブタノエート（１．５７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５８ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌し、その後、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油として得た（０．８ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、６００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４５−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３９２】
化合物６４：４−（２−イソブチルアミドアセトキシ）ブタン酸
【化１７３】
2018532771.tif 000176
【０３９３】
Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）をベンジル４−（２−イソブチルアミドアセトキシ）ブタノエート（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含むＥＡ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、１６時間の間２５℃で撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝５：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２７０ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３９４】
実施例１−６５
中間化合物６５’：
ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノアセトキシ）ブタノエート
【化１７４】
2018532771.tif 000177
【０３９５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）酢酸（５．０ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）、ベンジル４−ヒドロキシブタノエート（４．６ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（６．０ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（８．０ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３５−７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、９Ｈ）。
【０３９６】
中間化合物６５’’：
ベンジル４−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセトキシ）ブタノエート
【化１７５】
2018532771.tif 000178
【０３９７】
ＴＦＡ（８．０ｍＬ）をベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノアセトキシ）ブタノエート（８．０ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８０ｍＬ）の溶液に０℃で添加し、反応物を同じ温度で２時間の間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣（５．８ｇ）を直接、次の工程のために使用した。
【０３９８】
上記残渣（５．８ｇ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、これにＥｔ３Ｎ（９．２ｍＬ、６５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化アセチル（３．４ｇ、４３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を温めさせ、２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油として得た（４．０ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３５−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、２Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ、３Ｈ）。
【０３９９】
化合物６５：４−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセトキシ）ブタン酸
【化１７６】
2018532771.tif 000179
【０４００】
Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）をベンジル４−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセトキシ）ブタノエート（４．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を２５℃で１６時間の間Ｈ２雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１：１０を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１．２ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ、２Ｈ）。
【０４０１】
スキーム４：
【化１７７】
2018532771.tif 000180
【０４０２】
実施例１−６６
中間化合物６６’：ベンジル４−（２−アセトアミドアセトキシ）ブタノエート
【化１７８】
2018532771.tif 000181
【０４０３】
２−アセトアミド酢酸（３６２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５８４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）をベンジル４−ヒドロキシブタノエート（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を結晶固体として得た（３２０ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３６−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈ、２Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、５Ｈ）。
【０４０４】
化合物６６：４−（２−アセトアミドアセトキシ）ブタン酸
【化１７９】
2018532771.tif 000182
【０４０５】
Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をベンジル４−（２−アセトアミドアセトキシ）ブタノエート（２８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を２５℃でＨ２雰囲気下、１６時間の間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）に通して濾過し、濾液を濃縮させた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を結晶固体として得た（１１０ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０４０６】
実施例１−６７
スキーム５：
【化１８０】
2018532771.tif 000183
【０４０７】
中間化合物６７’：
（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル２−アセトアミド−３−メチルブタノエート
【化１８１】
2018532771.tif 000184
【０４０８】
ＨＡＴＵ（５２５８ｍｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２４５ｍｇ、２５．１６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アセトアミド−３−メチルブタン酸（２ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）およびブタン−１，４−ジオール（３３９６ｍｇ、３７．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、混合物を濃縮させ、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油として得た（６００ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，、２Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０９】
化合物６７：（Ｓ）−４−（２−アセトアミド−３−メチルブタノイルオキシ）ブタン酸
【化１８２】
2018532771.tif 000185
【０４１０】
ジョーンズ試薬を１滴ずつ、（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル２−アセトアミド−３−メチルブタノエート（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、１ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応混合物をイソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を結晶固体として得た（１９０ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１１】
スキーム６：
【化１８３】
2018532771.tif 000186
【０４１２】
実施例１−６８
中間化合物６８’：２−（エトキシカルボニルアミノ）酢酸
【化１８４】
2018532771.tif 000187
【０４１３】
エチルカルボノクロリダート（３．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、グリシン（２．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．６ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）を含む水溶液（４０ｍＬ）に０℃で添加した。反応物を２５℃まで温め、１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、冷濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、これをＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（３．５ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２４−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．１４（ｍ、３Ｈ）。
【０４１４】
中間化合物６８’’：
４−ヒドロキシブチル２−（エトキシカルボニルアミノ）アセタート
【化１８５】
2018532771.tif 000188
【０４１５】
２−（エトキシカルボニルアミノ）酢酸（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ブタン−１，４−ジオール（３．１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝５：１−２：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（６３０ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１６】
化合物６８：４−（２−（エトキシカルボニル）アミノアセトキシ）ブタン酸
【化１８６】
2018532771.tif 000189
【０４１７】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−（エトキシカルボニルアミノ）アセタート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、１．５ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。反応は０℃で３０分以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応混合物をイソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＤＣＭ／ＥＡ＝２０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（１９０ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１８】
実施例１−６９
中間化合物６９’：２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）酢酸
【化１８７】
2018532771.tif 000190
【０４１９】
イソプロピルカルボノクロリダート（２．１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、グリシン（１．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を含む水溶液（３０ｍＬ）に０℃で添加した。反応物を２５℃まで温め、１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、冷濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、これをＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２．０ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９８−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ、６Ｈ）。
【０４２０】
中間化合物６９’’：
４−ヒドロキシブチル２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）アセタート
【化１８８】
2018532771.tif 000191
【０４２１】
２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）酢酸（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ブタン−１，４−ジオール（８３９ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７６８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１−１：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５００ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９５−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４２２】
化合物６９：４−（２−（イソプロポキシカルボニル）アミノアセトキシ）ブタン酸
【化１８９】
2018532771.tif 000192
【０４２３】
ジョーンズ試薬を少しずつ、４−ヒドロキシブチル２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）アセタート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、１．５ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。反応は０℃で３０分以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応混合物をイソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４２４】
スキーム７：
【化１９０】
2018532771.tif 000193
【０４２５】
実施例１−７０
中間化合物７０’：２−（（シクロヘキシルオキシ）カルボニルアミノ）酢酸
【化１９１】
2018532771.tif 000194
【０４２６】
ピリジン（１．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、トリホスゲン（３．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）の溶液に０℃で添加し、形成した黄色スラリーを０．５時間の間撹拌した。その後、シクロヘキサノール（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、０℃で添加した。反応物を温めさせ、２５℃でさらに１時間の間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）の添加により反応停止させた。得られた水相をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を直接次の工程のために、精製せずに使用した。
【０４２７】
上記粗シクロヘキシルカルボノクロリダートを１滴ずつ、グリシン（６７５ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を含む水溶液（２０ｍＬ）に０℃で添加した。反応物を温めさせ、２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、冷濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、これをＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（０．９ｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７９−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．１４（ｍ、６Ｈ）。
【０４２８】
中間化合物７０’’：
ベンジル４−（２−（（シクロヘキシルオキシ）カルボニルアミノ）アセトキシ）ブタノエート
【化１９２】
2018532771.tif 000195
【０４２９】
２−（（シクロヘキシルオキシ）カルボニルアミノ）酢酸（８５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ベンジル４−ヒドロキシブタノエート（９８５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８１９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによりＰＥ／ＥＡ＝１００：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（０．９ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４２−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７７−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．１４（ｍ、５Ｈ）。
【０４３０】
化合物７０：４−（２−（シクロヘキシルオキシ）カルボニルアミノアセトキシ）ブタン酸
【化１９３】
2018532771.tif 000196
【０４３１】
Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）をベンジル４−（２−（（シクロヘキシルオキシ）カルボニルアミノ）アセトキシ）ブタノエート（９００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含むＥＡ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。反応物をＨ２雰囲気下２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１−１：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６７−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．１２（ｍ、５Ｈ）。
【０４３２】
スキーム８：
【化１９４】
2018532771.tif 000197
【０４３３】
実施例１−７１
中間化合物７１’：
（Ｓ）−２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
【化１９５】
2018532771.tif 000198
【０４３４】
エチルカルボノクロリダート（１．９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、Ｌ−バリン（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を含む水溶液（３０ｍＬ）に０℃で添加した。反応物を温めさせ、２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、冷濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、これをＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を無色油として得た（１．５ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３５】
中間化合物７１’’：
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブチル２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化１９６】
2018532771.tif 000199
【０４３６】
（Ｓ）−２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（５３６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ベンジル４−ヒドロキシブタノエート（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムによりＰＥ／ＥＡ＝２０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３７０ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４５−７．４６（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３７】
化合物７１：
（Ｓ）−４−（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）ブタン酸
【化１９７】
2018532771.tif 000200
【０４３８】
Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブチル２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＥＡ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。反応物をＨ２雰囲気下２５℃で１６時間の間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮させ、標題化合物を無色油として得た（２４０ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１０（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３１．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４３９】
スキーム９：
【化１９８】
2018532771.tif 000201
【０４４０】
実施例１−７２
中間化合物７２’：ベンジル４−ヒドロキシブタノエート
【化１９９】
2018532771.tif 000202
【０４４１】
ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５．１ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．３７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合物を１００℃下で１時間の間加熱した。透明溶液をその後、冷却し、濃縮した。得られた固体をトルエンに懸濁させ、濃縮して、Ｈ２Ｏを除去した。得られた固体をアセトン（６０ｍＬ）に懸濁させ、これにＴＢＡＦ（７７２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（１２．２ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間の間還流させながら加熱した。その後、反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝２：１−１：２を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（８．５ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３７−７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０４４２】
中間化合物７２’’：
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート
【化２００】
2018532771.tif 000203
【０４４３】
ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９９８ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＬ−ピログルタミン酸（７３１ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびベンジル４−ヒドロキシブタノエート（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１６時間の間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油として得た（０．９ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３９−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３−２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０４４４】
化合物７２：（Ｓ）−４−（５−オキソピロリジン−２−カルボニルオキシ）ブタン酸
【化２０１】
2018532771.tif 000204
【０４４５】
Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＥＡ（２０ｍＬ）の溶液に添加した。反応物をＨ２雰囲気下２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させ、標題化合物を白色固体として得た（５８０ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３１−４．１６（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．３９（ｍ、５Ｈ）、２．３５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【０４４６】
スキーム１０：
【化２０２】
2018532771.tif 000205
【０４４７】
実施例１−７３
中間化合物７３’：４−ヒドロキシブチル（２−メトキシフェニル）カーボネート
【化２０３】
2018532771.tif 000206
【０４４８】
２−メトキシフェノール（１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９７７ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、トリホスゲン（７８８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で１０分間添加した。その後、反応物を徐々に温めさせ、２５℃で２時間の間撹拌した。上記反応溶液を１滴ずつ、ブタン−１，４−ジオール（２．１８ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で１０分間添加し、その後、反応混合物を２５℃で１４時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＤＣＭ／ＥＡ＝１０：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３５０ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０４４９】
化合物７３：４−（（２−メトキシフェノキシ）カルボニルオキシ）ブタン酸
【化２０４】
2018532771.tif 000207
【０４５０】
ジョーンズ試薬を１滴ずつ、４−ヒドロキシブチル（２−メトキシフェニル）カーボネート（３５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、７００ｍｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、イソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡで希釈し（１５ｍＬ）、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＤＣＭ／ＥＡ＝１０：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（１８０ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０４５１】
実施例１−７４
中間化合物７４’：
４−ヒドロキシブチル（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）カーボネート
【化２０５】
2018532771.tif 000208
【０４５２】
２−イソプロピル−５−メチルフェノール（１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７４１ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、トリホスゲン（６５１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で１０分間添加した。その後、反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で２時間の間撹拌した。上記反応溶液を１滴ずつ、ブタン−１，４−ジオール（１．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で１０分間添加し、その後、反応混合物を０−２５℃で１４時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（９００ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４５３】
化合物７４：４−（（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）カルボニルオキシ）ブタン酸
【化２０６】
2018532771.tif 000209
【０４５４】
ジョーンズ試薬を１滴ずつ、４−ヒドロキシブチル（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）カーボネート（９００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、１．８ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、イソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＤＣＭ／ＥＡ＝８：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５００ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４５５】
実施例１−７５
中間化合物７５’：
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（４−ヒドロキシブチル）カーボネート
【化２０７】
2018532771.tif 000210
【０４５６】
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オール（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８７８ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、トリホスゲン（７０８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で１０分間添加した。その後、反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で２時間の間撹拌した。上記反応溶液を１滴ずつ、ブタン−１，４−ジオール（１．９６ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で１０分間添加し、その後、反応混合物を０−２５℃で１４時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＤＣＭ／ＥＡ＝１０：１を用いて精製し、標題化合物を黄色油として得た（５００ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ、２Ｈ）。
【０４５７】
化合物７５：４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）カルボニルオキシ）ブタン酸
【化２０８】
2018532771.tif 000211
【０４５８】
ジョーンズ試薬を１滴ずつ、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（４−ヒドロキシブチル）カーボネート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、１ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、イソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＤＣＭ／ＥＡ＝８：１を用いて精製し、標題化合物を褐色固体として得た（３００ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０４５９】
実施例１−７６
中間化合物７６’：４−メチルベンジルカルボノクロリダート
【化２０９】
2018532771.tif 000212
【０４６０】
ピリジン（４．８６ｇ、６１．４８ｍｍｏｌ）をトリホスゲン（１４．５ｇ、４９．１８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌させた。その後、ｐ−トリルメタノール（５ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、３０分間添加し、その後、反応は０℃でさらに１時間の間進行した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）の間で分配させ、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（６ｇ、７９％）。
【０４６１】
中間化合物７６’’：４−ヒドロキシブチル４−メチルベンジルカーボネート
【化２１０】
2018532771.tif 000213
【０４６２】
４−メチルベンジルカルボノクロリダート（３ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）を１滴ずつ、Ｅｔ３Ｎ（５ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ）およびブタン−１，４−ジオール（４．４ｇ、４８．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で１５分間添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、水相を分離した。得られた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（７００ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０４６３】
化合物７６：４−（（４−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化２１１】
2018532771.tif 000214
【０４６４】
ジョーンズ試薬を１滴ずつ、４−ヒドロキシブチル４−メチルベンジルカーボネート（７００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、１．４ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、イソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝２：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（４００ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０４６５】
実施例１−７７
中間化合物７７’：
４−ヒドロキシブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カーボネート
【化２１２】
2018532771.tif 000215
【０４６６】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、トリホスゲン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。添加が完了した後、反応物を０℃で１時間の間撹拌した。その後、上記スラリーを１滴ずつ、ブタン−１，４−ジオール（２．７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を徐々に２５℃まで温めさせ、１６時間の間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により反応停止させ、分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１−１：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３８０ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．８２−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．５９（ｍ、６Ｈ）。
【０４６７】
化合物７７：４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化２１３】
2018532771.tif 000216
【０４６８】
ジョーンズ試薬を１滴ずつ、４−ヒドロキシブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カーボネート（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、０．６ｇ）を含むアセトン（６ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、イソプロパノール滴により反応停止させ、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝５０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を結晶固体として得た（１１０ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．８４−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０４６９】
スキーム１１：
【化２１４】
2018532771.tif 000217
【０４７０】
実施例１−７８
中間化合物７８’：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）カーボネート
【化２１５】
2018532771.tif 000218
【０４７１】
（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．０５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）をブタン−１，４−ジオール（１０ｇ、１１１．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７２】
化合物７８：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化２１６】
2018532771.tif 000219
【０４７３】
ジョーンズ試薬を少しずつ、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）カーボネート（８００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−６：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５００ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．１２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０４７４】
スキーム１２：
【化２１７】
2018532771.tif 000220
【０４７５】
実施例１−７９
中間化合物７９’：ベンジル４−（クロロカルボニルオキシ）ブタノエート
【化２１８】
2018532771.tif 000221
【０４７６】
ピリジン（３０５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を徐々に、トリホスゲン（９７６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の溶液に０℃で添加し、０．５時間の間撹拌した。ベンジル４−ヒドロキシブタノエート（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液を上記形成スラリーに０℃で添加した。反応物を温めさせ、２５℃で１．５時間の間撹拌した。その後、反応混合物を水（１５ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、淡黄色油を得、これを、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝２０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（４９０ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４３−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０４７７】
中間化合物７９’’：
ベンジル４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシカルボニルオキシ）ブタノエート
【化２１９】
2018532771.tif 000222
【０４７８】
ベンジル４−（クロロカルボニルオキシ）ブタノエート（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３９５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、１−メチルピペリジン−４−オール（２２５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で１０分間添加した。その後、反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、得られた水相を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油として得た（２４０ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４３−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．４７（ｍ、５Ｈ）、２．１８−１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．９８−１．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０４７９】
化合物７９：４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化２２０】
2018532771.tif 000223
【０４８０】
Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）をベンジル４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシカルボニルオキシ）ブタノエート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を２５℃でＨ２雰囲気下１６時間の間撹拌した。その後、混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）に通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を結晶固体として得た（１５ｍｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０４８１】
スキーム１３：
【化２２１】
2018532771.tif 000224
【０４８２】
実施例１−８０
中間化合物８０’：４−ヒドロキシブチル２−クロロアセタート
【化２２２】
2018532771.tif 000225
【０４８３】
２−クロロアセチルクロリド（５ｇ、４４．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ１０分間、ブタン−１，４−ジオール（１９．９ｇ、２２１．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．９ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に温めさせ、０−２５℃で１６時間以上撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３．２ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．２４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０４８４】
中間化合物８０’’：
２−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−オキソエチル２−エチルベンゾエート
【化２２３】
2018532771.tif 000226
【０４８５】
Ｅｔ３Ｎ（３６５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシブチル２−クロロアセタート（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を２−エチル安息香酸（５４２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を５０℃で５時間の間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配させた。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝６：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１７５ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．０２−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ、３Ｈ）。
【０４８６】
化合物８０：４−（２−（２−エチルベンゾイルオキシ）アセトキシ）ブタン酸
【化２２４】
2018532771.tif 000227
【０４８７】
ジョーンズ試薬を少しずつ、２−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−オキソエチル２−エチルベンゾエート（１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（９０ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８８】
実施例１−８１
中間化合物８１’：
２−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−オキソエチル２，４−ジメチルベンゾエート
【化２２５】
2018532771.tif 000228
【０４８９】
Ｅｔ３Ｎ（３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシブチル２−クロロアセタート（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、２，４−ジメチル安息香酸（４０５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を５０℃で５時間の間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の間で分配させた。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝６：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３５０ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０４９０】
化合物８１：４−（２−（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）アセトキシ）ブタン酸
【化２２６】
2018532771.tif 000229
【０４９１】
ジョーンズ試薬を少しずつ、２−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−オキソエチル２，４−ジメチルベンゾエート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１５０ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、２Ｈ）。
【０４９２】
実施例１−８２
中間化合物８２’：
２−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−オキソエチル２，３−ジメトキシベンゾエート
【化２２７】
2018532771.tif 000230
【０４９３】
Ｅｔ３Ｎ（３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシブチル２−クロロアセタート（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を２，３−ジメトキシ安息香酸（６５５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を５０℃で５時間の間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の間で分配させた。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝２：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２００ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０４９４】
化合物８２：４−（２−（２，３−ジメトキシベンゾイルオキシ）アセトキシ）ブタン酸
【化２２８】
2018532771.tif 000231
【０４９５】
ジョーンズ試薬を少しずつ、２−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−オキソエチル２，３−ジメトキシベンゾエート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１−２：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１００ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０４９６】
実施例１−８３
中間化合物８３’：２−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−オキソエチルベンゾエート
【化２２９】
2018532771.tif 000232
【０４９７】
Ｅｔ３Ｎ（３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシブチル２−クロロアセタート（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、安息香酸（４３９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を５０℃で５時間の間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の間で分配させた。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝６：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２６０ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０４９８】
化合物８３：４−（２−（ベンゾイルオキシ）アセトキシ）ブタン酸
【化２３０】
2018532771.tif 000233
ジョーンズ試薬を少しずつ、２−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−オキソエチルベンゾエート（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（珪藻土、２ｇ）を含むアセトン（５ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。反応は０℃で１時間以上進行し、反応進行をＴＬＣによりモニタした。完了後、反応物を、ｉＰｒＯＨ滴により反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０４９９】
スキーム１４：
【化２３１】
2018532771.tif 000234
【０５００】
実施例１−８４
中間化合物８４’：ベンジル４−（２−クロロアセトキシ）ブタノエート
【化２３２】
2018532771.tif 000235
【０５０１】
２−クロロアセチルクロリド（８６５ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を、ベンジル４−ヒドロキシブタノエート（１３５０ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４０６ｍｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で１０分間添加した。反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を収集し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝８：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（９７７ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４１−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ、２Ｈ）。
【０５０２】
中間化合物８４’：
ベンジル４−（２−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノアセトキシアセトキシ）ブタノエート
【化２３３】
2018532771.tif 000236
【０５０３】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（６５４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６８６ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびベンジル４−（２−クロロアセトキシ）ブタノエート（９１７ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の溶液を５０℃で１６時間の間撹拌した。その後、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、水相を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１．１６ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４１−７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．９８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５０４】
中間化合物８４’’’：
２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザペンタデカン−１５−酸
【化２３４】
2018532771.tif 000237
【０５０５】
Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をベンジル４−（２−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノアセトキシアセトキシ）ブタノエート（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、混合物を２５℃でＨ２雰囲気下１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）に通して濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油として得た（６００ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０５０６】
化合物８４：４−（２−（２−アミノアセトキシ）アセトキシ）ブタン酸
【化２３５】
2018532771.tif 000238
【０５０７】
２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザペンタデカン−１５−酸（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（６ｍＬ、約２Ｍ）に溶解し、溶液を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、収集した固体を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を結晶固体としてＨＣｌ塩形態で得た（４５０ｍｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、Ｄ２Ｏを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０５０８】
スキーム１５：
【化２３６】
2018532771.tif 000239
【０５０９】
実施例１−８５
中間化合物８５’：ベンジル４−（２−クロロプロパノイルオキシ）ブタノエート
【化２３７】
2018532771.tif 000240
【０５１０】
２−クロロプロパノイルクロリド（１０８０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を１滴ずつ、ベンジル４−ヒドロキシブタノエート（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５６２ｍｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応物を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、水相を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝８：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１．３８ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４１−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１１】
中間化合物８５’’：
ベンジル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノアセトキシ）プロパノイルオキシ）ブタノエート
【化２３８】
2018532771.tif 000241
Ｅｔ３Ｎ（７８２ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２０ｍｇ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（７４６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびベンジル４−（２−クロロプロパノイルオキシ）ブタノエート（１．１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を７０℃で１６時間の間撹拌した。その後、混合物を濃縮させ、残渣をＥＡ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配させた。水相を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１．１ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４３−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．１５−５．０９（ｍ、３Ｈ）、５．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５１２】
中間化合物８５’’’：
２，２，９−トリメチル−４，７，１０−トリオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザペンタデカン−１５−酸
【化２３９】
2018532771.tif 000242
Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、ベンジル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノアセトキシ）プロパノイルオキシ）ブタノエート（１．１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を２５℃でＨ２雰囲気下１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）に通して濾過し、濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油として得た（８００ｍｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．２１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２９−４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０５１３】
化合物８５：４−（２−（２−アミノアセトキシ）プロパノイルオキシ）ブタン酸
【化２４０】
2018532771.tif 000243
【０５１４】
２，２，９−トリメチル−４，７，１０−トリオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザペンタデカン−１５−酸（７７０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ、約２Ｍ）に０℃で溶解し、溶液を２５℃で１６時間の間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色油としてＨＣｌ塩形態で得た（４８ｍｇ、９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、Ｄ２Ｏを溶媒として用いて実施し標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝５．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｔ、Ｊ＝２．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１５】
スキーム１６：
【化２４１】
2018532771.tif 000244
【０５１６】
実施例１−８６
中間化合物８６’：
ベンジル４−（２−（２−アセトアミドアセトキシ）プロパノイルオキシ）ブタノエート
【化２４２】
2018532771.tif 000245
【０５１７】
ベンジル４−（２−クロロプロパノイルオキシ）ブタノエート（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、２−アセトアミド酢酸（２６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（５００ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３９−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、５Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１８】
化合物８６：４−（２−（２−アセトアミドアセトキシ）プロパノイルオキシ）ブタン酸
【化２４３】
2018532771.tif 000246
【０５１９】
Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を、ベンジル４−（２−（２−アセトアミドアセトキシ）プロパノイルオキシ）ブタノエート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、反応物を２５℃で１６時間の間Ｈ２雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１：５０を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（２８０ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ｄ６−ＤＭＳＯを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝１２．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２０】
スキーム１７：
【化２４４】
2018532771.tif 000247
【０５２１】
実施例１−８７
中間化合物８７’：
ベンジル４−（（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシ）ブタノエート
【化２４５】
2018532771.tif 000248
【０５２２】
１−クロロエチルカルボノクロリダート（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、ベンジル４−ヒドロキシブタノエート（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に５分以上−５−０℃で添加した。その後、反応を水（５ｍＬ）により停止させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝２０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（６８０ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３９−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．４１（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２３】
中間化合物８７’’：
ベンジル４−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニルオキシ）ブタノエート
【化２４６】
2018532771.tif 000249
【０５２４】
ベンジル４−（（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシ）ブタノエート（１８０ｍｇ、５９８μｍｏｌ）、酢酸（７２０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むアセトン（４ｍＬ）の溶液を還流下で２日間加熱した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１−３：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（１２０ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３８−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｑ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２５】
化合物８７：４−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニルオキシ）ブタン酸
【化２４７】
2018532771.tif 000250
【０５２６】
Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をベンジル４−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニルオキシ）ブタノエート（１１０ｍｇ、３３９μｍｏｌ）を含むＥＡ（２ｍＬ）の混合物に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、１６時間の間２５℃で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させ、標題化合物を無色油として得た（７０ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．７５（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２７】
実施例１−８８
中間化合物８８’：
ベンジル４−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシカルボニルオキシ）ブタノエート
【化２４８】
2018532771.tif 000251
【０５２８】
ベンジル４−（（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシ）ブタノエート（３００ｍｇ、９９８μｍｏｌ）、イソ酪酸（８７９ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むアセトン（６ｍＬ）の溶液を還流下で２日間加熱した。その後、反応混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝５０：１−５：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（３００ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．４２−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５２９】
化合物８８：４−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化２４９】
2018532771.tif 000252
【０５３０】
Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ）をベンジル４−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシカルボニルオキシ）ブタノエート（２８０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）を含むＥＡ（６ｍＬ）の混合物に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、１６時間の間２５℃で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させ、標題化合物を無色油として得た（２００ｍｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．７４（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５３１】
実施例１−８９
中間化合物８９’：
１−（（４−ベンジルオキシ−４−オキソブトキシ）カルボニルオキシ）エチルベンゾエート
【化２５０】
2018532771.tif 000253
【０５３２】
ベンジル４−（（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシ）ブタノエート（３００ｍｇ、９９８μｍｏｌ）、安息香酸（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むアセトン（６ｍＬ）の溶液を還流下で３日間加熱した。その後、反応物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１００：１−１０：１を用いて精製し、標題化合物を無色油として得た（２４０ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．３２−４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３３】
化合物８９：４−（１−（ベンゾイルオキシ）エトキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化２５１】
2018532771.tif 000254
【０５３４】
Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を１−（（４−ベンジルオキシ−４−オキソブトキシ）カルボニルオキシ）エチルベンゾエート（２００ｍｇ、５１８μｍｏｌ）を含むＥＡ（４ｍＬ）の混合物に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、１６時間の間２５℃で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させ、標題化合物を粘着性油として得た（１２０ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝８．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３５】
実施例１−９０
中間化合物９０’：
ベンジル４−（３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイルオキシ）ブタノエート
【化２５２】
2018532771.tif 000255
【０５３６】
ベンジル４−（（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシ）ブタノエート（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（５２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４４９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１０ｍＬ）の溶液を還流下で３日間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させた。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムにより、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１−１：１を用いて精製し、標題化合物を無色粘着性油として得た（３９０ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝７．３９−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３−３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０５３７】
中間化合物９０’’：
２，２，９−トリメチル−４，７，１１−トリオキソ−３，８，１０，１２−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−酸
【化２５３】
2018532771.tif 000256
【０５３８】
Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）をベンジル４−（３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイルオキシ）ブタノエート（３８０ｍｇ、８６５μｍｏｌ）を含むＥＡ（８ｍＬ）の混合物に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、１６時間の間２５℃で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させ、標題化合物を粘着性油として得た（２８０ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．８２（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３４−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５３９】
化合物９０：
４−（１−（２−アミノアセトキシ）エトキシカルボニルオキシ）ブタン酸
【化２５４】
2018532771.tif 000257
【０５４０】
２，２，９−トリメチル−４，７，１１−トリオキソ−３，８，１０，１２−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−酸（２８０ｍｇ、８０２μｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥＡ（５ｍＬ、約２Ｍ）の溶液を１６時間の間２５℃で撹拌した。沈殿物を形成させ、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、真空で乾燥させ、標題化合物を白色固体としてＨＣｌ塩形態で得た（１６８ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚで、Ｄ２Ｏを溶媒として用いて実施し、標題化合物のキャラクタリゼーションを行ったところ、結果は下記の通りである：δ＝６．８１（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４１】
実施例２：試験化合物の代謝安定性アッセイ
ラット／ヒト肝臓Ｓ９画分代謝安定性アッセイ
ラット／ヒト肝臓Ｓ９画分代謝安定性アッセイのためのプロトコルを使用して、インビトロでの本開示の化合物の半減期（Ｔ１／２）およびプロドラッグからＧＨＢへ変換するそれらの放出効率を決定する。
【０５４２】
下記は、Ｓ９アッセイのための研究概略である：１）ＧＨＢ放出効率アッセイについては、雄雌混合のプールされた肝臓Ｓ９画分（ヒトまたはラット）を商業ベンダー（例えば、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）から入手し、使用前−８０℃で保存した。２）リン酸緩衝液、超高純度Ｈ２Ｏ、ＭｇＣｌ２溶液および肝臓Ｓ９画分を含むインキュベーションプレート中のマスター溶液を、Ｓ９画分を１ｍｇ／ｍＬ最終濃度で維持するように作製した。混合物を３７℃水浴で５分間予熱した。３）４μＬの５００μＭ試験化合物溶液をマスター溶液プレートに５μＭ試験化合物の最終濃度で添加する。反応を、４０μＬの１０ｍＭ  ＮＡＤＰＨの添加により開始させ、３７℃で実施した。４）反応溶液の５０μＬアリコートを取り出し、新しいプレートに、０、１５、３０、４５および６０分を含む異なる時点で入れ、３７℃水浴で、６０ｒｐｍで振盪させながらインキュベートした。反応を、２００μＬの冷反応停止溶液（内部標準を含むメタノール）を指定された時点で添加することにより停止させた。プレートを３２２０ｇで、４℃にて４０分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させた。５）１００μＬの上清を新しいプレートに移した。上清をＬＣ／ＭＳシグナル応答およびピーク形状に従って水で希釈し、よく混合し、試験化合物およびＧＨＢの測定のために、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。測定結果をその後、Ｓ９画分における試験化合物の半減期（Ｔ１／２）およびそれらのＧＨＢへの変換効率計算のために使用した。ＧＨＢ放出効率はＧＨＢの検出された量を試験化合物により放出され得るＧＨＢの総量で割ることにより計算される。データが、下記表１において示される。
【表１】
2018532771.tif 000258
【０５４３】
ラット／ヒト肝臓Ｓ９画分を使用するインビトロＧＨＢ放出効率アッセイにより、プロドラッグ化合物は可変的放出効率でＧＨＢに変換させることができることが示され、これにより、それらはラット／ヒトに投与された後体循環中でＧＨＢに変換されることが示唆された。
【０５４４】
ラット／ヒト肝細胞代謝安定性アッセイ
【０５４５】
ラット／ヒト肝細胞代謝安定性アッセイのためのプロトコルを使用して、インビトロでの本開示の化合物の半減期（Ｔ１／２）およびプロドラッグからＧＨＢへ変換するそれらの放出効率を決定する。
【０５４６】
下記は、肝細胞アッセイのための研究概略である：１）ＧＨＢ放出効率アッセイについては、雄のラット肝細胞および男女混合のヒト肝細胞を商業ベンダー（例えば、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）から入手し、使用前−１５０℃で保存した。２）試験化合物の３０ｍＭ原液をＤＭＳＯ中で調製した。解凍培地および補充インキュベーション培地（無血清）を、使用前、３７℃水浴に少なくとも１５分間入れた。原液を、２９５μＬアセトニトリルおよび５μＬの３０ｍＭ原液を合わせることにより５００μＭまで希釈した。３）凍結保存された肝細胞のバイアルを貯蔵から取り出し、確実に、バイアルが極低温温度で維持されるようにした。圧力を、キャップを緩め、再びきつく締めることにより取り除いた。バイアルを、３７℃水浴中で穏やかに振盪させながら解凍させた。バイアルを水浴中で、全ての氷晶が溶解し、もはや見えなくなるまで維持した。バイアルを、バイオセイフティーキャビネットに移す前に、７０％エタノールで噴霧した。その後、内容物を５０ｍＬ解凍培地コニカルチューブに注ぎ込んだ。バイアルを、１００ｇで１０分間室温にて遠心分離した。解凍培地を吸引し、肝細胞を、無血清インキュベーション培地を用いて再懸濁させ、約１．５×１０６細胞／ｍＬを得た。４）細胞生存率および密度を、トリパンブルー排除を用いてカウントし、その後、細胞を無血清インキュベーション培地で、１×１０６生細胞／ｍｌの実用的細胞密度まで希釈した。５）１×１０６生細胞／ｍＬの肝細胞の一部を、陰性対照として、プレートに添加する前１０分間沸騰させ、ほとんどまたは全く基質ターンオーバーが観察されないように酵素活性を除去した。不活化した肝細胞を使用して陰性試料を調製し、これを使用して、化学物質自体の不安定性に起因する誤解を招く因子を排除した。６）２４７．５μＬ肝細胞のアリコートを９６−ウェル非コートプレートの各ウェルに分注した。プレートをオービタルシェーカー上のインキュベーター中に、５００ｒｐｍでおよそ１０分間入れた。７）５００μＭ試験化合物の２．５μＬのアリコートを非コート９６−ウェルプレートの個々のウェルに添加し、反応を開始させた。このアッセイを２連で実施した。プレートを、オービタルシェーカー上のインキュベーター中で、５００ｒｐｍで、設計された時点の間、インキュベートした。８）２５μＬの内容物を移し、内部標準を有する６体積（１５０μＬ）の冷アセトニトリルと混合し、反応を０、５、１５、３０、６０、９０および１２０分の時点で停止させた。試料を２５分間３２２０ｇで遠心分離し、上清の１００μＬのアリコートを、試験化合物およびＧＨＢの測定のための、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために使用した。測定結果をその後、肝細胞における試験化合物の半減期（Ｔ１／２）およびそれらのＧＨＢへの変換効率の計算のために使用した。データが、下記表２において示される。
【表２】
2018532771.tif 000259
【０５４７】
ラット／ヒト肝細胞を使用するインビトロＧＨＢ放出効率アッセイにより、プロドラッグ化合物は可変放出効率でＧＨＢに変換させることができることが示され、これにより、それらはラット／ヒトに投与された後体循環中でＧＨＢに変換されることが示唆された。
【０５４８】
ラット／ヒト全血代謝安定性アッセイ
ラット／ヒト全血代謝安定性アッセイのためのプロトコルを使用して、インビトロでプロドラッグからＧＨＢへ変換する本開示の化合物の放出効率を決定する。
【０５４９】
下記は、全血アッセイのための研究概略である：１）ＧＨＢ放出効率アッセイについては、雄雌混合のラット全血を商業ベンダー（例えば、ＳｉＢｅｉＦｕ（北京）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）から入手し、ヒト全血を男女混合の健康なボランティアから入手し、使用前４℃で保存した。２）試験化合物の原液をＤＭＳＯ中で調製し、５００μＭの最終濃度で希釈した。３）５μＬの５００μＭ作用溶液を４９５μＬ全血に加え、５μＭの最終濃度に到達させた。有機溶媒の最終濃度は１％であった。アッセイを２連で実施した。反応試料を３７℃でおよそ６０ｒｐｍにて、水浴中でインキュベートした。４）５０μＬのアリコートは、反応試料から０、１５、３０、４５、６０および１２０分で取り出した。反応を７体積の、内部標準を含む低温メタノールの添加により停止させた。５）全ての試料を１０分間ボルテックスし、続いて、３２２０ｇで３０分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させた。１００μＬの上清を新しいプレートに移した。上清を、ＬＣ−ＭＳシグナル応答およびピーク形状に従って、超高純度水で希釈した。試料を、試験化合物およびＧＨＢの測定のために、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。測定結果をその後、全血における試験化合物のＧＨＢへの変換効率の計算のために使用した。データが、下記表３において示される。
【表３】
2018532771.tif 000260
【０５５０】
ラット／ヒト全血を使用するインビトロＧＨＢ放出効率アッセイにより、プロドラッグ化合物は可変放出効率でＧＨＢに変換させることができることが示され、これにより、それらはラット／ヒトに投与された後体循環中でＧＨＢに変換されることが示唆された。
【０５５１】
実施例３：薬物動態研究
ラット薬物動態研究では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを個々に収容し、使用前一晩絶食させた。動物投与実験を国立衛生研究所実験動物の管理と使用に関するガイドラインおよび動物福祉法に従い実施した。ＧＨＢナトリウム塩については、単一用量の５０ｍｇ／ｋｇを２つの群（ｎ＝３／群）における各ラットに、それぞれ、静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）投与により投与した。ＧＨＢナトリウム塩のために使用されるビヒクルは生理食塩水である。他の試験化合物では、単一用量の各試験化合物を各ラットに経口投与した（ｎ＝３／群）。各試験化合物の投与量は表４に列挙される。試験化合物を投与するために使用されるビヒクルは０．５％（ｗ／ｖ）ナトリウムカルボキシルメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ）を含む生理食塩水であった。血液試料を、ＩＶおよびＰＯ群内の個々のラットへの投与後、特定の時点で（投与前、１０分、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間）収集した。血液試料を氷上で直ちに凝固させ、血漿試料をその後、遠心分離により単離し、さらなる分析まで凍結保存した（−８０℃）。ＧＨＢおよび全ての他の試験化合物の濃度を個々に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイにより決定した。様々な薬物動態パラメータをＰｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアを使用して計算した。循環系での試験化合物の生物変換効率を定量するために、ＰＯ投与後のＧＨＢナトリウム塩の相対バイオアベイラビリティを計算した。相対バイオアベイラビリティの値を、試験化合物から変換されたＧＨＢのＡＵＣ対用量により調整されたＩＶのみにより投与されたＧＨＢナトリウム塩のＡＵＣの比として表した。データが、下記表４において示される。
【表４】
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【０５５２】
イヌ薬物動態研究では、雄ビーグル犬を個々に収容した。経口投与群のイヌを使用前一晩絶食させたが、水の供給には自由にアクセスできるようにした。ＩＶ群のイヌは食物および水に自由にアクセスできる。動物投与実験を国立衛生研究所実験動物の管理と使用に関するガイドラインおよび動物福祉法に従い実施した。ＧＨＢナトリウム塩では、単一用量の２０ｍｇ／ｋｇを、２つの群（ｎ＝３／群）内の各イヌに静脈内（ＩＶ）投与により投与した。ＧＨＢナトリウム塩のために使用されるビヒクルは生理食塩水である。他の試験化合物では、単一用量の各試験化合物を各イヌに経口投与した（ｎ＝３／群）。各試験化合物の投与量は表５に列挙される。試験化合物を投与するために使用されるビヒクルは０．５％（ｗ／ｖ）ナトリウムカルボキシルメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ）を含む生理食塩水であった。血液試料を、ＩＶおよびＰＯ群内の個々のイヌへの投与後、特定の時点で（投与前、５分、１０分、２０分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、投与後）収集した。血液試料を氷上で直ちに凝固させ、血漿試料をその後、遠心分離により単離し、さらなる分析まで凍結保存した（−８０℃）。ＧＨＢおよび全ての他の試験化合物の濃度を個々に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイにより決定した。様々な薬物動態パラメータをＰｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアを使用して計算した。循環系での試験化合物の生物変換効率を定量するために、ＰＯ投与後のＧＨＢナトリウム塩のバイオアベイラビリティを計算した。データが、下記表５において示される。
【表５】
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【０５５３】
実施例４：ラットにおける結腸吸収
結腸吸収試験の目的は、ＧＨＢの得られた薬物動態および分布に関するプロドラッグの改善された輸送特性の効果を評価することである。研究は下記一般手順により実施されるべきである：ＧＨＢおよび本発明の化合物を各々、３〜７匹の雄ラットの群に、ボーラス注射により、直接結腸内に留置カニューレを介して投与する。投与後、血液試料を、間隔を置いて２４時間にわたり入手し、直ちに処理して血漿を４℃で得る。ＧＨＢおよび全ての他の試験化合物の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイにより個々に決定する。本開示の化合物は、ＧＨＢよりも有効な結腸吸収を示す。
【０５５４】
本開示について、特定の実施形態（そのいくつかは好ましい実施形態である）を参照して、特定的に示し、記載してきたが、形態および細部における様々な変更が、本明細書で開示される本開示の精神および範囲から逸脱せずにその中で可能であることが、当業者には理解されるべきである。
【国際調査報告】
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