(57)【要約】  薬学的に許容される塩を含めて、式Iの化合物、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の製造方法並びにHIVインテグラーゼの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用、が開示されている。【選択図】なし2018523695.tif 000168
2018523695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2018523695.tif 000164
［式中:
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、((オキセタニル)オキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)オキシ)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((R7)(R8)N)アルキル、又は(R7)(R8)Nから選択され、
R2は、0〜1個の(Ar1)アルコキシ置換基で置換されており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基でも置換されているフェニルであるか、
又はR2は、1個のR6置換基で置換されており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基でも置換されているテトラヒドロイソキノリニルであるか、
又はR2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているクロマニルであり、
R3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、クロマニル、クロメニル、オキサジニル、又はジヒドロピラノキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び(Ar1)アルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5はアルキルであり、
R6は、水素、アルキル、(Ar1)アルキル、ベンジルオキシカルボニル、又はAr2から選択され、
R7は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又は(テトラヒドロピラニル)アルキルから選択され、
R8は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が、アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、((オキセタニル)オキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)オキシ)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((R7)(R8)N)アルキル、又は(R7)(R8)Nから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、0〜1個の(Ar1)アルコキシ置換基で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、1個のR6置換基で置換されており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基でも置換されているテトラヒドロイソキノリニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、1個のR6置換基で置換されているテトラヒドロイソキノリニルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているクロマニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R6が、(Ar1)アルキル又はAr2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
式I
【化２】
2018523695.tif 000165
［式中:
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、((オキセタニル)オキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)オキシ)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((R7)(R8)N)アルキル、又は(R7)(R8)Nから選択され、
R2は、0〜1個の(Ar1)アルコキシ置換基で置換されており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基でも置換されているフェニルであり、
R3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、クロマニル、クロメニル、オキサジニル、又はジヒドロピラノキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び(Ar1)アルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4、はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R5はアルキルであり、
R6は、水素、アルキル、(Ar1)アルキル、ベンジルオキシカルボニル、又はAr2から選択され、
R7は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又は(テトラヒドロピラニル)アルキルから選択され、
R8は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式I
【化３】
2018523695.tif 000166
［式中:
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、((オキセタニル)オキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)オキシ)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((R7)(R8)N)アルキル、又は(R7)(R8)Nから選択され、
R2は、1個のR6置換基で置換されており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基でも置換されているテトラヒドロイソキノリニルであり、
R3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、クロマニル、クロメニル、オキサジニル、又はジヒドロピラノキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び(Ar1)アルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5はアルキルであり、
R6は、水素、アルキル、(Ar1)アルキル、ベンジルオキシカルボニル、又はAr2から選択され、
R7は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又は(テトラヒドロピラニル)アルキルから選択され、
R8は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式I
【化４】
2018523695.tif 000167
［式中:
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、((オキセタニル)オキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)オキシ)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((R7)(R8)N)アルキル、又は(R7)(R8)Nから選択され、
R2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているクロマニルであり、
R3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、クロマニル、クロメニル、オキサジニル、又はジヒドロピラノキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び(Ar1)アルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5はアルキルであり、
R6は、水素、アルキル、(Ar1)アルキル、ベンジルオキシカルボニル、又はAr2から選択され、
R7は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又は(テトラヒドロピラニル)アルキルから選択され、
R8は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
治療量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物。
【請求項１３】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
他の薬剤が、ドルテグラビルである、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
必要のある患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法。
【請求項１６】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
他の薬剤が、ドルテグラビルである、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
他の薬剤が、請求項1に記載の化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される、請求項16に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年8月20日に出願された米国仮特許出願第62/207,560号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系が破壊されること及び生命を脅かす日和見感染を撃退することができないことを特徴とする致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病原体であると判明している。最近の統計では、世界中で推定3530万人もの人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013)。すでに感染している多数の個体に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値は、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、HIV及びAIDSに関連したおよそ160万人の死亡者が出た。
【０００４】
HIV感染個体に対する現在の治療法は、承認抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は合剤(fixed dose combination)として若しくは単回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二剤は2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、幾つかの異なるクラスに属するが、ウイルス複製サイクル時のウイルス酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフュービルタイドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーが、すなわち、コビシスタット、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤の商品名でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングの利点を受けることが可能なある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。
【０００５】
米国において、組合せ治療は広く利用可能であり、HIVに関連した死者数は劇的に減少した(Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。
【０００６】
残念なことに、全ての患者が応答する訳ではなく、この療法に多くが失敗している。実際に、当初の試験では、およそ30〜50%の患者が、抑制的組合せにおける少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。ウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関係する比較的高いウイルス変異率とあいまった、感染経過中のHIV-1の複製速度によって、及びHIV感染個体による処方薬の服用遵守の欠落によって、引き起こされる。明らかに、新規抗ウイルス剤には、好ましくは現在の承認薬物にすでに耐性であるウイルスに対して活性を有するものが必要である。他の重要な要素としては、改善された安全性及び多くの現在の承認薬物よりも利便性のある用法が挙げられる。
【０００７】
HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば、以下の特許出願を参照されたい: WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、及びWO2015126726。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、それらの薬学的に許容される塩を含めて式Iの化合物、さらに医薬組成物、並びにHIVの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用を包含する。
【００１０】
本発明によって、新規であり且つHIVの処置において有用である化合物を提供することが今後可能である。さらに、本発明の化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得る。
【００１１】
本発明はまた、それらの薬学的に許容される塩を含めて、本発明の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１２】
加えて、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含むHIV感染の処置方法を提供する。
【００１３】
加えて、本発明はHIVインテグラーゼの阻害方法を提供する。
【００１４】
また、本発明による、本発明の化合物の製造方法も提供される。
【００１５】
本発明は、これら並びに、後述するその他の重要な目標を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。
【００１７】
「アルキル」とは、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。
【００１８】
「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重結合を有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で任意選択で置換されている、2〜10個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１９】
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で任意選択で置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００２０】
「アリール」とは、縮合しているか及び/又は結合しているか並びにその少なくとも1つ又は組合せが芳香族である1〜3環で構成される炭素環式基を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在するとき、C3〜C7アルキル基で構成されることになる。芳香族基の例としては、それらに限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル及びシクロプロピルフェニルが挙げられる。アリール基は、この基中の置換可能な任意の炭素原子を介して親構造に結合することができる。
【００２１】
「アリールアルキル」とは、1〜2個のアリール基に結合し且つアルキル基部分を介して親構造に連結しているC1〜C5アルキル基である。例としては、それらに限定されないが、n=1〜5である-(CH2)nPh、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2が挙げられる。
【００２２】
「アリールオキシ」とは酸素により親構造に結合しているアリール基である。
【００２３】
「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素で構成される単環式環系を意味する。
【００２４】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【００２５】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」には、モノハロからパーハロ(perhalo)までの全てのハロゲン化異性体が含まれる。
【００２６】
「ヘテロアリール」とは、以下に定義する複素環式基のサブセットであり、1〜3環で構成され、この場合、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、当該芳香族基が酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも1個の原子を含有する。
【００２７】
「ヘテロシクリル又は複素環式」とは、炭素、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子で構成される1〜3個の環の環式基を意味する。当該環は、それらの1つ又はそれらの組合せが芳香族であるという選択肢とともに、直接の結合又はスピロ結合を介して架橋、縮合及び/又は結合することができる。例としては、それらに限定されないが、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル(bezodioxolyl)、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン、1-3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体、フラニルフェニル、イミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン、1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアズチジン(phenylaztidine)、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン(pyridinylpyrrolidine)、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性体変異体、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、
1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール又はトリアゾロンである。特に明記しない限り、複素環式基は、安定な化合物をもたらす、当該基中の適切な任意の原子を介して親構造に結合することができる。
【００２８】
留意されたい複素環式の例のサブセットには位置異性体が包含されることが理解される。例えば、「アザインドール」とは、以下の位置異性体のいずれかを指す:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンである。加えて、例えば、「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体」におけるような「位置異性体変異体」表記はまた、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを包含することになる。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体は、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含することになる。「位置異性体変異体」表記を欠いていても、本特許請求の範囲の範囲を記載された例のみにいかようにも限定するものではないということも理解されよう。
【００２９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、C1〜C5アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例としては、それらに限定されないが、-(CH2)n-RZ又は-CH(CH3)-(RZ)(式中、n=1〜5であり、Rzはベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニル-ピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。
【００３０】
炭化水素部分(例えばアルコキシ)をともなう用語には、示された数の炭素原子を有する炭化水素部分について直鎖及び分枝鎖異性体が含まれる。
【００３１】
結合及び位置的結合関係は、有機化学の当業者によって理解される通り、安定である。
【００３２】
括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、及び複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
【００３３】
複数環系(例えば二環式環系)上の様々な位置で結合するように化学的に描かれることにより図示されている置換基は、その置換基が付加するように描かれる環に結合すると意図されている。括弧でくくられた用語、及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
【００３４】
式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することをいう「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)の一部であることを意味する。
【００３５】
「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、患者に効果をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下である。
【００３６】
「患者」とは、HIVウイルスに感染したヒトを意味する。
【００３７】
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
【００３８】
本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。
【００３９】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、したがって薬理学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
【００４０】
本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含めて化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。
【００４１】
本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は13C及び14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。
【００４２】
本発明の一態様では、式I:
【００４３】
【化１】
2018523695.tif 000003
［式中:
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、((オキセタニル)オキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)オキシ)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((R7)(R8)N)アルキル、又は(R7)(R8)Nから選択され、
R2は、0〜1個の(Ar1)アルコキシ置換基で置換されており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基でも置換されているフェニルであるか、
又はR2は、1個のR6置換基で置換されており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基でも置換されているテトラヒドロイソキノリニルであるか、
又はR2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているクロマニルであり、
R3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、クロマニル、クロメニル、オキサジニル、又はジヒドロピラノキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び(Ar1)アルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、アルキルであり、
R6は、水素、アルキル、(Ar1)アルキル、ベンジルオキシカルボニル、又はAr2から選択され、
R7は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又は(テトラヒドロピラニル)アルキルから選択され、
R8は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４４】
本発明の一態様では、R1は、アルキルである。
【００４５】
本発明の一態様では、R1は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、((オキセタニル)オキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)オキシ)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((R7)(R8)N)アルキル、又は(R7)(R8)Nから選択される。
【００４６】
本発明の一態様では、R2は、0〜1個の(Ar1)アルコキシ置換基で置換されているフェニルである。
【００４７】
本発明の一態様では、R2は、1個のR6置換基で置換されており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基でも置換されているテトラヒドロイソキノリニルである。
【００４８】
本発明の一態様では、R2は、1個のR6置換基で置換されているテトラヒドロイソキノリニルである。
【００４９】
本発明の一態様では、R2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているクロマニルである。
【００５０】
本発明の一態様では、R6は、(Ar1)アルキル又はAr2である。
【００５１】
本発明の一態様では、式I:
【００５２】
【化２】
2018523695.tif 000004
［式中:
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、((オキセタニル)オキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)オキシ)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((R7)(R8)N)アルキル、又は(R7)(R8)Nから選択され、
R2は、0〜1個の(Ar1)アルコキシ置換基で置換されており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基でも置換されているフェニルであり、
R3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、クロマニル、クロメニル、オキサジニル、又はジヒドロピラノキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び(Ar1)アルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、アルキルであり、
R6は、水素、アルキル、(Ar1)アルキル、ベンジルオキシカルボニル、又はAr2から選択され、
R7は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又は(テトラヒドロピラニル)アルキルから選択され、
R8は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００５３】
本発明の一態様では、式I:
【００５４】
【化３】
2018523695.tif 000005
［式中:
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、((オキセタニル)オキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)オキシ)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((R7)(R8)N)アルキル、又は(R7)(R8)Nから選択され、
R2は、1個のR6置換基で置換されており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基でも置換されているテトラヒドロイソキノリニルであり
R3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、クロマニル、クロメニル、オキサジニル、又はジヒドロピラノキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び(Ar1)アルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、アルキルであり、
R6は、水素、アルキル、(Ar1)アルキル、ベンジルオキシカルボニル、又はAr2から選択され、
R7は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又は(テトラヒドロピラニル)アルキルから選択され、
R8は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００５５】
本発明の一態様では、式I:
【００５６】
【化４】
2018523695.tif 000006
［式中:
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、((オキセタニル)オキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)オキシ)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((R7)(R8)N)アルキル、又は(R7)(R8)Nから選択され、
R2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているクロマニルであり、
R3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、クロマニル、クロメニル、オキサジニル、又はジヒドロピラノキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び(Ar1)アルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、アルキルであり、
R6は、水素、アルキル、(Ar1)アルキル、ベンジルオキシカルボニル、又はAr2から選択され、
R7は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又は(テトラヒドロピラニル)アルキルから選択され、
R8は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００５７】
式Iの特定の化合物について、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ar1及びAr2を含めて、可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の他の任意の例の範囲とは独立して使用することができる。したがって、本発明は様々な態様の組合せを含む。
【００５８】
本発明の一態様では、治療量の式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物が提供される。本発明の一態様では、組成物は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。
【００５９】
本発明の一態様では、その必要のある患者に、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。本発明の一態様では、方法は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。本発明の一態様では、他の薬剤は式Iの化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される
【００６０】
本発明による好ましい化合物としては以下が挙げられる:
(2S)-2-(4,5-ビス(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(4,5-ビス(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-エトキシフェニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(4,5-ビス(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-((2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(3-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2,4-ジメチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロフェネチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(2,4-ジフルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-2H-クロメン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)酢酸;及び
それらの薬学的に許容される塩。
【００６１】
本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬組成物として通常は投与することができる。これらの化合物は、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体で構成されるとともに、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量とは、意味のある患者効果を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物には、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含めて、全ての通常の固体形態及び液体形態が包含される。組成物は、利用可能な製剤技法、並びに組成物に一般に使用される賦形剤(例えば結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば水及びアルコール)を使用して製造される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照されたい。
【００６２】
投与単位で通常製剤される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000ミリグラム(「mg」)供給する組成物が、典型的である。用量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。
【００６３】
液体組成物は、通常、投与単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100ミリグラム毎ミリリットル(「mg/mL」)の単位用量範囲にある。用量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。
【００６４】
本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【００６５】
本発明の化合物はHIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ヒト患者においてHIV感染を処置する方法である。
【００６６】
本発明はまた、本発明の化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置する上で有用な他の薬剤と併せて、しかしそれとは別に、使用できる。化合物はまた、化合物と1種以上の他の薬剤とが合剤(FDC)中に物理的に一緒に存在している、組合せ療法で使用できる。このような薬剤の一部として、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、HIVキャプシド阻害剤、抗感染剤、及び例えばPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、抗体等などの免疫調節剤、が挙げられる。これらの組合せ方法では、式Iの化合物は、一般に、他の薬剤と併せて1日当たり約1〜100mg/kg体重の1日用量で与えられる。他の薬剤は、治療に使用される量で与えられることになる。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【００６７】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン(emtricitabine)、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、及びジドブジンが挙げられる。
【００６８】
非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン(etrivirine)、ネビラピン、及びリルピビリン(rilpivirine)が挙げられる。
【００６９】
HIVプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルが挙げられる。
【００７０】
HIV融合阻害剤の例はエンフビルチド又はT-1249である。
【００７１】
HIV侵入阻害剤がマラビロクである。
【００７２】
HIVインテグラーゼ阻害剤の例として、ドルテグラビル(dolutegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、又はラルテグラビル(raltegravir)が挙げられる。
【００７３】
HIV付着阻害剤の例はホステムサビル(fostemsavir)である。
【００７４】
HIV成熟阻害剤の例はBMS-955176であり、以下の構造
【００７５】
【化５】
2018523695.tif 000007
を有する。
【００７６】
したがって、上に記載のように、本明細書で企画されているのは、AIDS処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に式Iの化合物を組み合わせることである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時期及び/又は曝露後の時期のいずれにせよ、有効量のAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチン、例えば以下の非限定的表:
【００７７】
【表１】
2018523695.tif 000008
2018523695.tif 000009
2018523695.tif 000010
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にあるものと組合せで、効果的に投与することができる。
【００７８】
合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含めて、当技術分野で知られる種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。本開示は、前述の説明例に限定されず、例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が包合されるものとする。
【００７９】
スキーム及び例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
【００８０】
本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
【００８１】
一部の化合物は、適切に置換された複素環I-1からスキームIに従い合成でき、化合物I-1及びI-6は市販されているか又は当技術分野でよく知られている反応により合成される。化合物I-1を臭素で処理することによりジブロモ中間体I-2を用意し、これをPOCl3と反応させることによりクロロピリジンI-3に変換した。中間体I-3は、当業者によく知られた条件を使用してケトエステルI-5に適宜変換したが、その条件としては触媒的臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体の存在下でグリニャール試薬と、それに続くアルキル2-クロロ-2-オキソアセテートにより、I-3を反応させることが挙げられる。カテコールボランとともにケトエステルI-5を、I-6などのキラルルイス酸媒介還元を行うことでキラルアルコールI-7を供給した。還流アセトニトリル中で、過剰のヨウ化ナトリウムを用いてI-7の塩酸塩を処理することで、ヨード中間体I-8を供給した。よく知られた条件によってアルコールI-8を第三級のブチル化を行うことによって中間体I-9を得たが、その条件としてはそれらに限定されないが、第三級酢酸ブチル及び過塩素酸が挙げられる。中間体I-9は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体I-11に適宜変換させたが、その条件としてはそれらに限定されないが中間体I-9とホウ素誘導体Ar1B(OR)2との、それに続く、Ar2B(OR)2との鈴木カップリングが挙げられる。ボロネート又はボロン酸カップリング剤は、当該技術分野でよく知られているが、市販されているか又は当業者によく知られた反応により調製する。当業者によく知られた条件を使用することで中間体I-11を加水分解することによって、カルボン酸I-12を供給した。
【００８２】
【化６】
2018523695.tif 000023
【００８３】
中間体I-10は、当技術分野よく知られている条件を使用して中間体II-2適宜変換させたが、その条件としてはそれらに限定されないが、中間体I-10とII-1との間の鈴木カップリングが挙げられる。II-2における保護基の開裂によってフェノールII-3を用意した。フェノールII-3のアルキル化を、当業者によく知られた条件を使用することによって行うことで中間体II-4を用意したが、その条件としてはそれらに限定されないが光延反応が挙げられる。文献でよく知られた条件を使用することによって中間体II-4の加水分解を行うことでカルボン酸II-5を供給した。
【００８４】
一部の本発明の化合物は、スキームIIに従い合成することができる。
【００８５】
【化７】
2018523695.tif 000024
【００８６】
一部の本発明の化合物は、スキームIIIに従い合成することができる。
【００８７】
【化８】
2018523695.tif 000025
【００８８】
一部の本発明の化合物は、スキームIVに従い合成することができる。スキームIVでは、ピリジンIV-1は、以前のスキームに記載されているものと同様の方法を使用して生成することができる。この中間体は、様々な経路に従い最終生成物まで引き継がれてもよい。1つには、C2及びC6アルキル基を酸化して、中間体IV-3及び／又はIV-4を供給することができ、これらを、幾つかの経路により、最終化合物IV-9又はIV-10へとさらに変換することができる。
【００８９】
【化９】
2018523695.tif 000026
【００９０】
本明細書に記載の化合物は、記載されている適切な溶媒系を使用するシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーにより、当業者によく知られた方法によって精製した。この実験セクションに記載される分取用HPLC精製を、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm、19又は30×100mm)又はWaters Xbridge C18カラム(5μM、19×200又は30×100mm)又はWater Atlantis(5μm、19又は30×100mm)のいずれかでの勾配溶出で、以下の移動相を使用して実施した。移動相A:10mMのNH4OAcを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:10mMのNH4OAcを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A: 0.1%のTFAを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A: 0.1%のTFAを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A: 20mMのNH4OAcを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:20mMのNH4OAcを含む95:5のMeOH/H2O、又は移動相A:0.1%のTFAを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:0.1%TFAを含む95:5のMeOH/H2O、又は移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む5:95のアセトニトリル:水、移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む95:5のアセトニトリル:水。
【００９１】
液体クロマトグラフィー(LC)データは全て、SPD-10AV又はSPD-20A UV-Vis検出器を使用するShimadzu LC-10AS又はLC-20AS液体クロマトグラフで記録し、質量分析(MS)データは、エレクトロスプレーモードでLC用Micromass Platformによって決定した。
【００９２】
分取用HPLCにより精製した化合物をメタノール(1.2mL)又はDMFに希釈し、Shimadzu LC-8A又はLC-10A自動分取用HPLCシステムを使用して精製した。
【００９３】
【化１０】
2018523695.tif 000027
【００９４】
3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール:機械式スターラー、滴下ロート及び冷却器を備えた三ツ口R.Bフラスコに、2,6-ジメチルピリジン-4-オール(100g、812mmol)、CH2Cl2(1000mL)及びMeOH(120mL)を投入する。生成する明褐色又は黄褐色溶液にtert-BuNH2(176ml、1665mmol)を添加し、5〜10℃(氷水)の間に維持した水浴中で冷却し、70分かけてBr2(84ml、1624mmol)を滴下添加した。添加完了後に、冷浴を取り除いて室温で1.5時間攪拌した。次いで、明橙色スラリーをろ過し、ろ過ケーキをエーテル(250mL)で洗浄し、乾燥して白色固形物として、3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール、臭化水素酸塩(280.75g、776mmol、収率96%)が得られ、これはさらなる精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 281.9.
【００９５】
代替手順:ジクロロメタン(1L)及びメタノール(100mL)中に2,6-ジメチルピリジン-4-オール(87g、706mmol)及び4-メチルモルホリン(156mL、1.4mol)を含む機械的に攪拌した冷却(氷水浴)溶液に、臭素(72.8mL、1.4mol)を滴下ロートを介して60分かけて添加し、次いで室温で2時間攪拌した。追加の臭素(およそ15mL)をLCMSによるモニタリングに基づいて添加した。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール176.8g(88%)を得た。
【００９６】
【化１１】
2018523695.tif 000028
【００９７】
3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン:クロロホルム(450mL)中に3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール(58g、206mmol)及びオキシ塩化リン(57.7mL、619mmol)を含む窒素でパージした溶液に、トリエチルアミン(28.8mL、206mmol)を添加し、室温で1時間、次いで80℃で3時間攪拌した。反応物を加熱から取り出し、ハウスバキューム(house  vaccum)中で、次いで高真空中で即座に濃縮した。外観は着色クリーム状固形物であり、これはトルエン(2×100mL)と共沸混合し、氷(200g)で10分間処理し、NaHCO3(粉末)及び1NのNaOH溶液で注意深く中和し、DCM(2×400mL)で抽出した。合わせた橙色層を脱水し(MgSO4)、濃縮し、ベージュの固形物が得られ、これをヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥して、3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン52.74g(85.1%)を得た。ヘキサンを濃縮して純度の低い生成物3.5gを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  2.59 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 300.0.
【００９８】
【化１２】
2018523695.tif 000029
【００９９】
エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート: THF(50mL)中に3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン(14.94g、49.9mmol)及びCu(I)Br  Me2S(0.513g、2.495mmol)を含む攪拌混合物に、2M iPrMgCl/THF(26.2ml、52.4mmol)を-60℃で5分かけて滴下添加した。次いで、生成する暗色反応混合物を30分かけて-15℃に温め、30分間攪拌した。次いで、-50℃に維持したTHF(50mL)中にエチル2-クロロ-2-オキソアセテート(6.14ml、54.9mmol)を含む溶液に、この反応混合物をカニューレを通して迅速に移した。0℃に温めながら、生成する反応混合物を攪拌した(1.5時間)。次いで、Et2O(200mL)に取り、1:1のsat Na2CO3/1M NH4Cl(3×50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、褐色の粘性油状物を得た。2.5、5及び7.5%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固形物としてエチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(14.37g、44.8mmol、収率90%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 322.1.
【０１００】
【化１３】
2018523695.tif 000030
【０１０１】
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(30mL)中にエチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.21g、10mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.554g、2.000mmol)を含む攪拌溶液にカテコールボラン(3.00ml、14.00mmol)を-30℃で5分間かけて滴下添加した。次いで、-15℃にゆっくりと温め、この温度で一晩(15h)置いた。次いで、EtOAc(150mL)、sat Na2CO3(50mL)で希釈した。混合物を激しく15分間攪拌し、aq層を分離し、15分間激しく攪拌することにより、org層をsat Na2CO3(2×50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、10、20、25及び30%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄い琥珀色の粘性油状物として(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(3.2g、9.92mmol、収率99%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.70 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.24-4.33 (m, 2H), 3.56 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 324.05.
【０１０２】
【化１４】
2018523695.tif 000031
【０１０３】
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(100mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.927g、9.07mmol)及びt-BuOAc(49.0ml、363mmol)を含む攪拌混合物に、70%HClO4(2.339ml、27.2mmol)を添加し、セプタムで密閉した。2.5時間後、反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、sat. Na2CO3(3×25mL)で洗浄し、org層を脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、5、10、30及び40%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.4762g、6.54mmol、収率72.1%)を得た。LCMS(M+H)=378.2。
【０１０４】
【化１５】
2018523695.tif 000032
【０１０５】
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:エーテル(10mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(0.367g、1.138mmol)を含む攪拌溶液に、2M HCl/Et2O(2ml、4.00mmol)を滴下添加し、生成する白色スラリーを30分間攪拌し、濃縮して、白色粉末を得た。
【０１０６】
アセトニトリル(10mL)中に上記白色固体及びNaI(0.853g、5.69mmol)を含む混合物を、16時間加熱還流した。次いで、冷却し、sat Na2CO3(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせたorg層を脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、20及び30%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(0.438g、1.058mmol、収率93%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.24-4.34 (m, 2H), 3.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 416.1.
【０１０７】
【化１６】
2018523695.tif 000033
【０１０８】
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(100mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.69g、6.50mmol)及び70% HClO4(0.614ml、7.15mmol)を含む攪拌した冷たい(氷水槽)混合物を、反応混合物を通して10分間バブリングさせることにより、イソブチレンで飽和させた。1時間後、冷浴を取り除いて、室温で15時間攪拌し、sat Na2CO3(20mL)で10分間攪拌した。有機（organic）を分離し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、5、10、30及び40% EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.4528g、5.22mmol、収率80%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.70 (br. s., 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 2.77 (br. s., 3H), 2.58 (br. s., 3H), 1.24 (br. s., 9H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 472.1.
【０１０９】
【化１７】
2018523695.tif 000034
【０１１０】
2-クロロ-2-オキソアセテート:プロパン-2-オール(38.2mL、499mmol)を、窒素でパージした塩化オキサリル(101g、799mmol)の冷却(0℃)溶液に滴下添加し、反応物を室温で2.5時間攪拌した。次いで、還流冷却器を取り付けて、HClガスが除去されるまで(HClについてはNaHCO3の飽和溶液によりトラップした)約1時間軽い真空状態を適用した。還流冷却器を取り外し、フラスコにショートパス蒸留ヘッドを取り付けた。過剰の試薬は、ハウスバキューム中で蒸留により除去し(65℃に加熱した油浴)、次いで、温度を85〜95℃の間に上昇させ、生成物を蒸留して(注記:およそ5mLの第1次画分は廃棄した)、イソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート52.62g(70%)を用意した。
【０１１１】
【化１８】
2018523695.tif 000035
【０１１２】
2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:2Mイソプロピルマグネシウムクロリド(84mL、168mmol)の溶液を、THF(240mL)中に3,5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(48g、160mmol)及び臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(1.65g、8.02mmol)を含む、窒素でパージした冷却(-70℃)溶液に20分かけて滴下添加し、次いでこれを-10℃に60分かけて温めた。THF(160mL)中にイソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート(26.6g、176mmol)を含有する、-60℃に維持した1LのRB-フラスコに、カニューレを通して反応混合物を移し、反応物を-10℃に温めながら追加の2.5時間攪拌した。反応は、エーテル(320mL)中の10%NH4Cl溶液(80mL)混合物で希釈することで反応停止させた。有機層を160mLのsat'd NaHCO3/10%NH4Cl溶液(1:1)で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ330gにチャージし(DCM溶液)、Isolera chromatography stationを使用して勾配溶出し(5〜20%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート40.38g(76%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  5.28-5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04.
【０１１３】
【化１９】
2018523695.tif 000036
【０１１４】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(30mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(24.2g、72.3mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(10mL、10.00mmol)を含む攪拌溶液に、カテコールボラン(22mL、103mmol)を-30℃で5分間かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を-15℃にゆっくりと温め、この温度で一晩(15時間)置いた。反応混合物をEtOAc(150mL)及びsatd. Na2CO3(50mL)で希釈した。混合物を15分間激しく攪拌し、aq.層を分離し、15分間激しく攪拌することにより有機層をsatd. Na2CO3(2×50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄い琥珀色の粘性油状物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(21.5g、63.9mmol、収率88%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.15 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 336.2.
【０１１５】
【化２０】
2018523695.tif 000037
【０１１６】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:エーテル(50mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(21.5g、63.9mmol)を含む攪拌溶液に、2M HCl/Et2O(2ml、4.00mmol)を0℃で滴下添加し、生成する白色スラリーを室温で30分間攪拌し、濃縮して、白色粉末を得た。
【０１１７】
無水MeCN(100mL)中の上記白色固体及びNaI(20g、133mmol)を2日間還流加熱した。次いで、冷却し、satd. Na2CO3(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせたorg層を脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、(EtOAc/Hex:20〜30%)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(24.3g、56.8mmol、収率89%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.80 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.03 (m, 1H), 3.52 (br. s., 1H), 2.79 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H).  LCMS (M+H)= 430.1.
【０１１８】
【化２１】
2018523695.tif 000038
【０１１９】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジクロロメタン(100mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(24.3g、56.8mmol)及び70%HClO4(7.32mL、85mmol)を含む攪拌した黄色の氷冷混合物を、反応混合物を通してイソブチレン気体をバブリングさせることにより、飽和させた。2時間後、冷浴を取り除いて、密閉し、濁った反応混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物をsatd. Na2CO3で中和し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(21.5g、44.4mmol、収率78%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.66 (s, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 12H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+H)= 485.5.
【０１２０】
【化２２】
2018523695.tif 000039
【０１２１】
1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトオキシ)ベンゼン:THF(100mL)中に4-ブロモフェノール(81.7g、472mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(79g、567mmol)及びPh3P(149g、567mmol)を含む、氷水槽内で冷却した攪拌溶液に、DEAD(93ml、590mmol)を20分間にわたり滴下添加した。注記:反応物は発熱性であり、大規模反応が開始する前に効率的な冷却を行うことを大いに推奨する。1時間後、冷浴を取り除いて、室温で一晩(17時間)攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、生成する残渣をヘキサンで粉砕し、ろ過し、ろ過ケーキを10%エーテル/ヘキサン(2-lit)で洗浄した。ろ液を濃縮し、4-litのヘキサン及び2-litの2%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲルカラム3"×11")、無色の液体(1HNMRによると約2.5%のPh3Pが混入していた)として1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトオキシ)ベンゼン(142g、469mmol、収率99%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H).
【０１２２】
【化２３】
2018523695.tif 000040
【０１２３】
(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)ボロン酸:THF(1000mL)中に1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトオキシ)ベンゼン(142g、469mmol)を含む攪拌溶液に、-78℃で15分間にわたり2Mのn-BuLi/シクロヘキサン(293ml、586mmol)を添加した。1.5時間後、ホウ酸トリイソプロピル(131ml、563mmol)を、薄いピンク色の反応混合物を5分間にわたり添加し、-78℃で2時間攪拌した。次いで、3M HCl(375mL)の慎重な添加により反応停止させ、冷浴を水槽と置き換え、1時間攪拌し、エーテル(500mL)で希釈し、aq.層を分離し、有機層を水で洗浄した(2×200mL)。合わせたaq.層をエーテルで抽出し(200mL)、合わせたエーテル層をブラインで洗浄し(100mL)、脱水し(MgSO4)、ろ過し、200mLに濃縮した。これに、250mLのヘキサンを添加し、約300mLに濃縮し、室温で静置した。沈殿した固体をヘキサンで粉砕し、ろ過して、白色固体が得られ、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H).
【０１２４】
【化２４】
2018523695.tif 000041
【０１２５】
2-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:無水トルエン(500mL)及びDMSO(200mL)中に(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)ボロン酸(122g、469mmol)及び2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(76g、516mmol)を含むスラリーを4時間還流した。次いで、冷却し、EtOAc(500mL)で希釈し、水(5×200mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、薄いオレンジ色の泡状物が得られ、これを、5〜40%アセトン/CH2Cl2(2-lit当たり5%増加)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(131.38g、354mmol、収率75%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 372.3.
【０１２６】
【化２５】
2018523695.tif 000042
【０１２７】
ベンジル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:ジオキサン(50mL)中にベンジル6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(8.16g、23.57mmol)、KOAc(7g、71.3mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(12g、47.3mmol)を含む混合物をN2で15分間パージし、Pd(Ph3P)4(0.35g、0.303mmol)を添加し、N2で5分間さらにパージした。反応混合物を80℃の槽内で18時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させ、Biotage 220gカラム(0〜50%EtOAc/Hex)上で精製して、無色の粘性油状物としてベンジル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを得た(7.8g、84%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.14 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.75 (br. s., 2H), 2.89 (br. s., 2H), 1.37 (s, 12H).  LCMS (M+H) = 394.4.
【０１２８】
【化２６】
2018523695.tif 000043
【０１２９】
(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸:アセトン(10mL)/水(5.00mL)中にベンジル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.2g、5.59mmol)を含む溶液に、NaIO4(3.59g、16.78mmol)及びNH4OAc(1.294g、16.78mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌し、NH4OAc(1.294g、16.78mmol)及びNaIO4(3.59g、16.78mmol)の別の一部分を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、1N HCl(15mL)を添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、白色固体として(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸(1.2g、3.86mmol、収率68.9%)を得た。
【０１３０】
【化２７】
2018523695.tif 000044
【０１３１】
ベンジル6-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:無水トルエン(250mL)及びDMSO(100mL)中に(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸(41g、132mmol)及び2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(19.39g、132mmol)を含む混合物を20時間還流した。反応混合物を冷却し、水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ISCO 330gカラム(3×;毎回約1/3。EtOAc/ヘキサン:5〜100%、次いでMeOH/EtOAc:8%;)上で精製して、白色固体としてベンジル6-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを得た。LCMS (M+H) = 423.3.  1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.30 (m, 7H), 7.17 (br. s., 1H), 5.21 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.79 (d, J=16.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 2.88 (br. s., 2H), 2.60 (s, 3H).
【０１３２】
【化２８】
2018523695.tif 000045
【０１３３】
(2S)-エチル2-(4,5-ビス(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DMF(2mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.1g、0.213mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(0.049g、0.234mmol)及び2M Na2CO3(0.160ml、0.319mmol)を含む攪拌混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.025g、0.021mmol)を添加し、5分間脱気し、110℃で7時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、2つの化合物を得た。
【０１３４】
化合物1:(2S)-エチル2-(4,5-ビス(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0553g、0.093mmol、収率43.8%)、オフホワイト色の固体。LCMS(M+H)=594.4。
【０１３５】
化合物2:(2S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.023g、0.025mmol、収率11.70%)、無色のペースト。LCMS(M+H)=510.2。
【０１３６】
[実施例1]
【０１３７】
【化２９】
2018523695.tif 000046
【０１３８】
(2S)-2-(4,5-ビス(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:9:1EtOH/H2O(2mL)中に(2S)-エチル2-(4,5-ビス(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.055g、0.093mmol)及びLiOH(0.022g、0.926mmol)を含む混合物を4時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固体及びアトロプ異性体の1.4:1.6混合物として(2S)-2-(4,5-ビス(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0449g、0.079mmol、収率86%)を得た。LCMS(M+H)=566.3。
【０１３９】
【化３０】
2018523695.tif 000047
【０１４０】
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(2mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.087g、0.185mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(0.029g、0.185mmol)及び2M Na2CO3(0.093ml、0.185mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.021g、0.019mmol)を添加し、5分間脱気し、60℃で予熱した油浴中に置いた。6時間後、(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)ボロン酸(0.057g、0.222mmol)を添加し、110℃で2時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、薄黄色のペーストが得られ、これは化合物の混合物(0.08g)であり、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
【０１４１】
[実施例2]
【０１４２】
【化３１】
2018523695.tif 000048
【０１４３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:9:1EtOH/H2O(3mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.08g、0.136mmol)及びLiOH(0.033g、1.360mmol)を含む混合物を4時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固体として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0068g、0.012mmol、収率8.93%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.94 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.71 (br. s., 3H), 2.37 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 560.3.
【０１４４】
【化３２】
2018523695.tif 000049
【０１４５】
DMF(3mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.078g、0.166mmol)、p-トリルボロン酸(0.023g、0.166mmol)及び2M Na2CO3(0.249ml、0.498mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.014g、0.017mmol)を添加し、5分間脱気し、60℃で予熱した油浴中に置いた。6時間後、(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)ボロン酸(0.064g、0.249mmol)を添加し、90℃で4時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して3つの生成物を得た。
(S)-エチル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ  7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 690.4.
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセテート: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 3H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 568.4.
(S)-エチル2-(4,5-ビス(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 1H NMR (500MHz,CDCl3) δ  7.38 - 7.33 (m, 4H), 7.25 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 4H), 6.89 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 3H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 690.4.
【０１４６】
[実施例3]
【０１４７】
【化３３】
2018523695.tif 000050
【０１４８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸:9:1EtOH/H2O(2mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.034g、0.060mmol)及びLiOH(0.014g、0.599mmol)を含む混合物を時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0051g、9.45μmol、収率15.78%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 4H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 6.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.99 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 540.3.
【０１４９】
[実施例4]
【０１５０】
【化３４】
2018523695.tif 000051
【０１５１】
(S)-2-(4,5-ビス(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:9:1EtOH/H2O(1mL)中に(S)-エチル2-(4,5-ビス(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0095g、0.014mmol)及びLiOH(3.30mg、0.138mmol)を含む混合物を時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固体として(S)-2-(4,5-ビス(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0082g、0.012mmol、収率90%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 5.9 Hz, 4H), 7.13 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 6H), 6.73 - 6.65 (m, 3H), 6.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.95 (br. s., 2H), 4.94 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (br. s., 3H), 2.38 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 662.4.
【０１５２】
【化３５】
2018523695.tif 000052
【０１５３】
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセテート:DMF(2mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.069mmol)、(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)ボロン酸(0.034g、0.138mmol)及び2M Na2CO3(0.069ml、0.138mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(7.98mg、6.91μmol)を添加し、5分間脱気し、110℃で予熱した油浴中に置いた。8時間後、冷却し、分取用HPLCにより精製して、紫色固体として(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.10113g、0.182mmol、収率264%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ  7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 4H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 3H), 5.00 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H).   LCMS (M+H) = 556.4.
【０１５４】
[実施例5]
【０１５５】
【化３６】
2018523695.tif 000053
【０１５６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸:9:1EtOH/H2O(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.011g、0.020mmol)及びLiOH(4.74mg、0.198mmol)を含む混合物を4時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固体として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.007g、0.013mmol、収率67.0%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 6.90 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.71 (br. s., 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 528.3.
【０１５７】
【化３７】
2018523695.tif 000054
【０１５８】
THF(3mL)中に(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.04g、0.077mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(0.054g、0.383mmol)及びPh3P(0.060g、0.230mmol)を含む攪拌溶液に、DEAD(0.036ml、0.230mmol)を0℃で添加した。室温で22時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取用HPLCにより精製して、(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-エトキシフェニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0071g、0.013mmol、収率16.84%)を得た;LCMS(M+H)=550.4及び(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.012g、0.019mmol、収率24.31%)、淡褐色固体;LCMS(M+H)=644.4。
【０１５９】
[実施例6]
【０１６０】
【化３８】
2018523695.tif 000055
【０１６１】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:9:1EtOH/H2O(1mL)中に(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.012g、0.019mmol)及びLiOH(4.46mg、0.186mmol)を含む混合物を、3.5時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、固体として(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0096g、0.016mmol、収率84%)を得た。1H NMR (500MHz,CDCl3) δ  7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.10 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 616.3.
【０１６２】
[実施例7]
【０１６３】
【化３９】
2018523695.tif 000056
【０１６４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-エトキシフェニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:9:1EtOH/H2O(1mL)中に(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-エトキシフェニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.007g、0.013mmol)及びLiOH(3.05mg、0.127mmol)を含む混合物を4.5時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、固体として(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-エトキシフェニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0061g、0.012mmol、収率92%)を得た。1H NMR (500MHz,CDCl3) δ  6.87 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H).  LCMS (M+) = 522.3.
【０１６５】
【化４０】
2018523695.tif 000057
【０１６６】
DMF(20mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.445g、4.48mmol)、(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)ボロン酸(1.747g、6.72mmol)及び2M  Na2CO3(4.48ml、8.96mmol)を含む混合物を、N2でパージすることにより10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.259g、0.224mmol)を添加し、5分間脱気し、80℃に予熱した油浴中に置いた。100℃で9時間後、冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、水で洗浄し(5×25mL)、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、30、50、60及び70%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2つの生成物を得た。
生成物1:(S)-エチル2-(4,5-ビス(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテートが混入した、粘性の物質としての(S)-エチル2-(4-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.197、2.61mmol、収率58.4%)、50〜60%EtOAc/Hexを用いて得られた。
生成物2:(S)-エチル2-(4,5-ビス(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(0.558g、0.875mmol、収率19.53%)、60〜70%EtOAc/Hexを用いて得られた。灰白色の固体。
【０１６７】
【化４１】
2018523695.tif 000058
【０１６８】
約10%の(S)-エチル2-(4,5-ビス(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.156g、1.813mmol)及び70%HClO4(0.218ml、2.54mmol)が混入した、CH2Cl2(20mL)中に(S)-エチル2-(4-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(0.83g、1.813mmol)を含む攪拌した氷冷混合物を、反応混合物を通して10分間バブリングさせることによってイソブチレンで飽和させた。次いで、冷浴を取り除いて、室温で41時間攪拌した。LCMSはこの時点で反応の完了を示した。反応混合物をsat Na2CO3(10mL)で攪拌し、org層を分離し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、それぞれ500mLの10、15、20、25、30及び40%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2つの生成物を得た。
生成物1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.71g、1.381mmol、収率76%);20〜25%EtOAc/Hexを用いて得られた。粘性の薄黄色油状物。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 4H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
生成物2:(S)-エチル2-(4,5-ビス(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.091g、0.131mmol、収率7.24%)、30及び40%EtOAc/Hexを用いて得られた。薄黄色のペースト。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.21 (m, 5H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 4H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.62 - 6.59 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.111 - 4.08 (m, 4H), 3.04 (t, J=6.7 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H).
【０１６９】
[実施例8]
【０１７０】
【化４２】
2018523695.tif 000059
【０１７１】
(S)-2-(4,5-ビス(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(2mL)中に(S)-エチル2-(4,5-ビス(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.081g、0.117mmol)及び1M NaOH(0.584ml、0.584mmol)を含む溶液を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固体として(S)-2-(4,5-ビス(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0631g、0.095mmol、収率81%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.49 (br. s., 1H), 7.25 - 7.18 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.08 (td, J=6.9, 3.2 Hz, 4H), 3.03 (q, J=6.6 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 666.2.
【０１７２】
【化４３】
2018523695.tif 000060
【０１７３】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(50mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(5g、10.33mmol)、2-(イソクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.1g、11.92mmol)及び2M Na2CO3(15.49mL、31.0mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.4g、0.490mmol)を添加し、5分間脱気し、予熱した油浴中に55℃で20時間置いた。次いで、反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ISCO 220gカラム(EtOAc/Hex:0〜20%)により精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(3.1g、6.32mmol、収率61.2%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.07 - 6.76 (m, 3H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.95 - 4.79 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H), 0.98 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 492.2.
【０１７４】
[実施例9]
【０１７５】
【化４４】
2018523695.tif 000061
【０１７６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:1,4-ジオキサン(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.06g、0.122mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,2-ジオキサボロカン-4,8-ジオン(0.07g、0.189mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.012g、0.029mmol)、水(0.6mL)及び2M K3PO4(0.06mL、0.120mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(0.003g、0.013mmol)を添加し、5分間脱気し、N2を再充填した。混合物を80℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、EtOAcで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、濃縮した。残渣を、1mlのEtOH(1ml)及びNaOH(0.1g、2.500mmol)で、85℃で4時間処理した。反応混合物を冷却し、1滴のAcOHを添加し、固体をろ別し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0659g、0.113mmol、収率92%)を得た。LCMS(M+H)=584.27。
【０１７７】
【化４５】
2018523695.tif 000062
【０１７８】
(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド:DCM(20mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.05g、2.141mmol)を含む攪拌溶液に、mCPBA(0.720g、3.21mmol)を室温で添加した。2時間後、反応混合物をsatd. Na2CO3(3×10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、薄黄色の泡状物として(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(1.08g、収率100%)が得られ、これはさらなる精製をせずに次のステップで使用した。LCMS(M+H)=508.1。
【０１７９】
【化４６】
2018523695.tif 000063
【０１８０】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:水和したCH2Cl2(20mL)中に(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(1.1g、2.172mmol)を含む攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.614mL、4.34mmol)を室温で15分間にわたり滴下添加した。2時間後、satd. NaHCO3(50mL)をゆっくりと添加し、10分間攪拌し、水層を分離した。有機層を1N NaOHで洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2つの生成物を得た。
化合物1:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.59g、1.165mmol、収率53.6%)、白色固体。1H NMR (500MHz, CDCl3) シフト  7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.13 - 4.95 (m, J=15.1 Hz, 2H), 4.73 (s, 3H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 2.94 - 2.71 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.27 - 1.25 (m, 3H), 1.00 (s, 9H).
化合物2:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.12g、0.237mmol、収率10.91%)、無色の粘性油状物;1H NMR (500MHz, CDCl3) シフト  7.06 - 6.84 (m, 3H), 5.13 - 5.00 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 - 4.28 (m, J=4.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.29 (dd, J=12.1, 5.9 Hz, 6H), 1.02 - 0.97 (m, 9H).
【０１８１】
【化４７】
2018523695.tif 000064
【０１８２】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1.000mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.31g、0.612mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.26g、0.700mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.050g、0.122mmol)及び2M K3PO4(2.3mL、4.60mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(0.015g、0.067mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の泡状物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.24g、0.374mmol、収率61.1%)を得た。LCMS(M+H)=642.4。
【０１８３】
【化４８】
2018523695.tif 000065
【０１８４】
(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.25g、0.390mmol)を含む溶液に、CBr4(0.142g、0.429mmol)を、これに続いてPh3P(0.112g、0.429mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を80gのISCOカートリッジに充填し、精製して(EtOAc/hex:0〜25%)、固体として(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.17g、0.241mmol、収率61.9%)を得た。LCMS(M+H)=706.3。
【０１８５】
[実施例10]
【０１８６】
【化４９】
2018523695.tif 000066
【０１８７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にジメチルアミン(0.15mL、0.300mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.028mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。NaOH(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0137g、0.022mmol、収率77%)を得た。LCMS(M+H)=627.1。
【０１８８】
[実施例11]
【０１８９】
【化５０】
2018523695.tif 000067
【０１９０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.15mL、0.028mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.028mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。NaOH(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0139g、0.020mmol、収率70.3%)を得た。LCMS(M+H)=697.2。
【０１９１】
[実施例12]
【０１９２】
【化５１】
2018523695.tif 000068
【０１９３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に2-メトキシエタンアミン(0.15mL、0.028mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.028mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。NaOH(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0139g、0.021mmol、収率74.6%)を得た。LCMS(M+H)=657.1。
【０１９４】
【化５２】
2018523695.tif 000069
【０１９５】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.27g、0.533mmol)を含む溶液に、CBr4(0.194g、0.586mmol)を、それに続いてPh3P(0.154g、0.586mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌し、24gのISCOカートリッジ(EtOAc/hex:0〜25%)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.26g、0.457mmol、収率86%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 4.94 (2s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.20 (dd, J=7.9, 6.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H). LCMS (M+H) =  570.00 
【０１９６】
【化５３】
2018523695.tif 000070
【０１９７】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:エタノール(5ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.26g、0.457mmol)を含む溶液に、N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.071g、0.548mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.12ml、0.687mmol)を添加し、室温で3時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、ISCO 24gのカラム(EtOAc/hex:0〜40%)により精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.24g、0.389mmol、収率85%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.03 - 6.80 (m, 3H), 5.15 - 4.97 (m, 1H), 4.93 (2s, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.72 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 9H), 1.00 (s, 9H). LCMS (M+H) =619.3.
【０１９８】
[実施例13]
【０１９９】
【化５４】
2018523695.tif 000071
【０２００】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:1,4-ジオキサン(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.049mmol)、(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)ボロン酸(0.03g、0.115mmol)、K2CO3(0.2mL、0.400mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.003g、2.60μmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、3mlのMeOHを添加し、液体を別の容器にデカントし、濃縮した。残渣をEtOH(1ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0274g、0.038mmol、収率78%)を得た。LCMS(M+H)=711.3。
【０２０１】
[実施例14]
【０２０２】
【化５５】
2018523695.tif 000072
【０２０３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.01g、0.014mmol)を含む溶液に、NaOH(0.02g、0.500mmol)を添加し、80℃で48時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0026g、4.27μmol、収率30.1%)を得た。LCMS(M+H)=600.1。
【０２０４】
[実施例15]
【０２０５】
【化５６】
2018523695.tif 000073
【０２０６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(0.5mL)中にテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.040g、0.392mmol)及びt-BuOK(10mg、0.089mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.028mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。NaOH(0.03g、0.750mmol)及びEtOH(1ml)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0126g、0.018mmol、収率64.3%)を得た。LCMS(M+H)=684.2。
【０２０７】
[実施例16]
【０２０８】
【化５７】
2018523695.tif 000074
【０２０９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(0.5mL)中にオキセタン-3-イルメタノール(0.04g、0.454mmol)及びt-BuOK(10mg、0.089mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.028mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。NaOH(0.03g、0.750mmol)及びEtOH(1ml)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0179g、0.026mmol、収率93%)を得た。LCMS(M+H)=670.2。
【０２１０】
[実施例17]
【０２１１】
【化５８】
2018523695.tif 000075
【０２１２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(0.5mL)中に2-エトキシエタノール(0.04g、0.444mmol)及びt-BuOK(10mg、0.089mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.028mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。NaOH(0.03g、0.750mmol)及びEtOH(1ml)を添加し、80℃で3時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0173g、0.026mmol、収率91%)を得た。LCMS(M+H)=672.1。
【０２１３】
[実施例18]
【０２１４】
【化５９】
2018523695.tif 000076
【０２１５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-((2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(0.5mL)中に2-(2-エトキシエトキシ)エタノール(0.04g、0.298mmol)及びt-BuOK(10mg、0.089mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.028mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。NaOH(0.015g、0.375mmol)及びEtOHを添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-((2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.013g、0.018mmol、収率63.3%)を得た。LCMS(M+H)=716.1。
【０２１６】
【化６０】
2018523695.tif 000077
【０２１７】
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DMF(10mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.73g、3.68mmol)、クロマン-6-イルボロン酸(0.655g、3.68mmol)及び2M Na2CO3(5.5mL、11.00mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.150g、0.184mmol)を添加し、5分間脱気し、予熱した油浴中に60℃で5時間置いた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ISCO 80gカラム(EtOAc/Hex:0〜20%)により精製して、(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.7g、1.469mmol、収率39.9%)を得た。LCMS(M+H)=477.8。
【０２１８】
【化６１】
2018523695.tif 000078
【０２１９】
(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:1,4-ジオキサン(5mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.7g、1.469mmol)、(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸(0.6g、1.928mmol)及び2M Na2CO3(3.67mL、7.35mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.085g、0.073mmol)を添加し、5分間脱気し、90℃で16時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ISCO 80gカラム(EtOAc/ヘキサン:0〜50%)を介して精製して、(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.51g、0.769mmol、収率52.4%)を得た。LCMS(M+H)=663.7。
【０２２０】
[実施例19]
【０２２１】
【化６２】
2018523695.tif 000079
【０２２２】
(S)-2-(5-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(1ml)中に(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.008g、0.012mmol)及び水酸化ナトリウム(0.121ml、0.121mmol)を含む混合物を室温で6時間攪拌し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0056g、73%)を得た。LCMS(M+H)=635.25。
【０２２３】
【化６３】
2018523695.tif 000080
【０２２４】
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:MeOH(15mL)中に(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.51g、0.769mmol)を含む溶液を、N2でパージした。10%Pd/C(0.033g、0.031mmol)を添加し、脱気し、H2を再充填した。反応混合物をH2バルーン圧下で2時間攪拌し、固体をろ別し、濃縮乾燥させて、灰色固体として(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.407g、0.769mmol、収率100%)を得た。LCMS(M+H)=529.5。
【０２２５】
[実施例20、21及び22]
【０２２６】
【化６４】
2018523695.tif 000081
【０２２７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:MeOH(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.113mmol)を含む溶液に、4-フルオロベンズアルデヒド(0.06mL、0.559mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、NaBH4(20mg、0.529mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を除去した。残渣をEtOAc(5ml)で処理し、ろ過し、濃縮乾燥させた。残渣をEtOH(1ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(60mg、1.500mmol)を添加した。混合物を密閉バイアル内で、85℃で4時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、3つの生成物を得た。
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.030g、0.049mmol、収率43.0%)。LCMS(M+H)=609.25。
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.007g、0.014mmol、収率11.95%)。LCMS(M+H)=501.3。
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0016g、2.98μmol、収率2.63%)。LCMS(M+H)=515.2。
【０２２８】
[実施例23]
【０２２９】
【化６５】
2018523695.tif 000082
【０２３０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:MeOH(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.113mmol)を含む溶液に、2-フルオロベンズアルデヒド(0.1g、0.8mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、NaBH3CN(60mg、0.955mmol)を添加した。1時間後、水酸化ナトリウム(0.1g、2.500mmol)を添加し、混合物を密閉バイアル内で、80℃で18時間加熱した。次いで、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(57.3mg、0.090mmol、収率80%)を得た。LCMS(M+H)=609.00。
【０２３１】
[実施例24]
【０２３２】
【化６６】
2018523695.tif 000083
【０２３３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(3-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:2-プロパノール(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.113mmol)を含む溶液に、3-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒド(0.1.0.8mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、NaBH4(20mg、0.529mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を除去した。残渣をEtOAc(5ml)で処理し、ろ過し、濃縮乾燥させた。残渣をEtOH(1ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.1g、2.500mmol)を添加した。混合物を密閉バイアル内で、85℃で20時間加熱し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(3-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0305g、0.050mmol、収率44.1%)を得た。LCMS(M+H)=609.1。
【０２３４】
[実施例25]
【０２３５】
【化６７】
2018523695.tif 000084
【０２３６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:2-プロパノール(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.113mmol)を含む溶液に、2-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒド(0.006ml、01113mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、NaBH4(20mg、0.529mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を除去した。残渣をEtOAc(5ml)で処理し、ろ過し、濃縮乾燥させた。残渣をEtOH(1ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.1g、2.500mmol)を添加した。混合物を密閉バイアル内で、85℃で20時間加熱し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0062、8.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 6H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 6.53 (br. s., 1H), 6.49 - 6.39 (m, 2H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.60 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.50 (br. s., 2H), 2.85 - 2.56 (m, 3H), 2.39 (br. s., 3H), 2.19 - 2.06 (m, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.75 (br. s., 1H), 0.87 (s, 9H).  LCMS(M+H) = 623.1.
【０２３７】
[実施例26]
【０２３８】
【化６８】
2018523695.tif 000085
【０２３９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.113mmol)を含む溶液に、2-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド(0.05g、0.362mmol)を添加した。混合物を60℃で2時間攪拌し、NaBH(OAc)3(0.1g、0.472mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム(0.05g、1.250mmol)を添加した。混合物を密閉バイアル内で、80℃で18時間加熱した。次いで、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0586g、0.094mmol、収率83%)を得た。LCMS(M+H)=623.1。
【０２４０】
[実施例27]
【０２４１】
【化６９】
2018523695.tif 000086
【０２４２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.057mmol)を含む溶液に、2-クロロベンズアルデヒド(0.02g、0.142mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、NaBH(OAc)3(0.04g、0.189mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、水酸化ナトリウム(0.05g、1.250mmol)を添加し、密閉バイアル内で、85℃で18時間加熱し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0232g、0.037mmol、収率65.4%)を得た。LCMS(M+H)=625.0。
【０２４３】
[実施例28]
【０２４４】
【化７０】
2018523695.tif 000087
【０２４５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2,4-ジメチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.04g、0.076mmol)及び2,4-ジメチルベンズアルデヒド(16mg、0.119mmol)を含む溶液を室温で1時間攪拌した。NaBH(OAc)3(40mg、0.189mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.006mg、0.150μmol)を添加し、密閉バイアル内で、85℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2,4-ジメチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0277g、0.045mmol、収率59.2%)を得た。LCMS(M+H)=617.2。
【０２４６】
[実施例29]
【０２４７】
【化７１】
2018523695.tif 000088
【０２４８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.04g、0.076mmol)及び2-クロロ-6-メチルベンズアルデヒド(16mg、0.103mmol)を含む溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、NaBH(OAc)3(40mg、0.189mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。これにNaOH(60mg、1.500mmol)を添加し、混合物を密閉バイアル内で、85℃で3時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0327g、0.048mmol、収率63.6%)を得た。LCMS(M+H)=639.2。
【０２４９】
[実施例30]
【０２５０】
【化７２】
2018523695.tif 000089
【０２５１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロフェネチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:DCM(0.5mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.113mmol)及びDIPEA(0.059mL、0.340mmol)を含む溶液に、1-(2-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼン(0.06g、0.295mmol)を添加し、2時間攪拌した。DIPEA(0.059mL、0.340mmol)及び1-(2-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼン(0.06g、0.295mmol)の別の一部分を添加し、20時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を2mlのEtOHに溶解した。水酸化ナトリウム(0.1g、2.500mmol)を添加し、混合物を80℃で18時間加熱した。次いで、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロフェネチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0436g、0.070mmol、収率61.7%)を得た。LCMS 2 (M+H) = 623.  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (br. s., 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.85 - 6.36 (m, 4H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 2.85 (br. s., 2H), 2.78 (br. s., 1H), 2.69 - 2.61 (m, 5H), 2.52 (br. s., 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (br. s., 1H), 1.76 (br. s., 1H), 0.93 - 0.81 (m, 9H).
【０２５２】
[実施例31]
【０２５３】
【化７３】
2018523695.tif 000090
【０２５４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.057mmol)を含む溶液に、3-(4-フルオロフェニル)プロパナール(0.03g、0.197mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、NaBH(OAc)3(0.060g、0.284mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム(0.05g、1.250mmol)を添加した。混合物を密閉バイアル内で、80℃で18時間加熱し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0359g、0.054mmol、収率94%)を得た。LCMS (M+H) = 637.1:  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (br. s., 2H), 7.18 - 7.06 (m, J=8.6, 8.6 Hz, 3H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.34 (m, 3H), 4.82, 4.84 (2s, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.66 (br. s., 2H), 2.61 (br. s., 3H), 2.40 (br. s., 2H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 1.78 (br. s., 4H), 0.86, 0.84 (2s, 9H).  5つのプロトンが分離していない.
【０２５５】
【化７４】
2018523695.tif 000091
【０２５６】
(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-2-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:1,4-ジオキサン(4mL)及び水(0.800mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.21g、0.340mmol)、ベンジル6-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.3g、0.710mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.028g、0.068mmol)及び2M K3PO4(1.4mL、2.80mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(0.008g、0.036mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をBiotage(5〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の泡状物として(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-2-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.19g、0.236mmol、収率69.5%)を得た。LCMS(M+H)=804.6。
【０２５７】
【化７５】
2018523695.tif 000092
【０２５８】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:エタノール(5mL)中に(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-2-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.19g、0.236mmol)を含む溶液に、HCl(0.8mL、0.800mmol)を添加し、次いでN2でパージした。10%Pd/C(0.025g、0.024mmol)を添加し、脱気し、H2を充填した。反応混合物をH2バルーン圧下で4時間攪拌し、固体をろ別し、濃縮乾燥させて、灰色固体として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.158g、0.236mmol、収率100%)を得た。LCMS(M+H)=670.6。
【０２５９】
[実施例32]
【０２６０】
【化７６】
2018523695.tif 000093
【０２６１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:バイアル内に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、3HCl(0.020g、0.026mmol)、及び4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(0.010g、0.059mmol)を含む混合物に、アセトニトリル(1mL)及び炭酸セシウム(0.042g、0.128mmol)を添加し、密閉し、90℃で18時間加熱した。次いで、固体をろ別し、(固体をEtOHで洗浄し)、ろ液を濃縮し、EtOH(0.5ml)に再び溶解した。NaOH(1.027mg、0.026mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0082g、10.79μmol、収率42.0%)を得た。LCMS(M+H)=760.3。
【０２６２】
[実施例33]
【０２６３】
【化７７】
2018523695.tif 000094
【０２６４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、3HCl(0.015g、0.019mmol)、4-クロロ-6-メチルピリミジン(3.71mg、0.029mmol)及び炭酸カリウム(0.03g、0.217mmol)を含む溶液を100℃で18時間攪拌し、冷却し、EtOH(1ml)中の水酸化ナトリウム(0.02g、0.500mmol)で、85℃で2時間処理した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0029g、3.83μmol、収率19.88%)を得た。LCMS(M+H)=720.2。
【０２６５】
[実施例34]
【０２６６】
【化７８】
2018523695.tif 000095
【０２６７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、3HCl(0.015g、0.019mmol)、TEA(0.01ml、0.072mmol)及び2-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒド(6mg、0.043mmol)を含む溶液を室温で20時間攪拌し、NaBH(OAc)3(0.012g、0.057mmol)を添加した。2時間後、水酸化ナトリウム(0.02g、0.500mmol)を添加し、密閉バイアル内で、85℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0066g、8.71μmol、収率45.3%)を得た。LCMS(M+H)=750.3。
【０２６８】
[実施例35]
【０２６９】
【化７９】
2018523695.tif 000096
【０２７０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、3HCl(0.015g、0.019mmol)、TEA(0.01ml、0.072mmol)及び2-クロロ-6-メチルベンズアルデヒド(6mg、0.039mmol)を含む溶液を室温で20時間攪拌し、NaBH(OAc)3(0.012g、0.057mmol)を添加した。2時間後、水酸化ナトリウム(0.02g、0.500mmol)を添加し、密閉バイアル内で、85℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0047g、6.13μmol、収率31.9%)を得た。LCMS(M+H)=766.3。
【０２７１】
【化８０】
2018523695.tif 000097
【０２７２】
6-ブロモ-4,4-ジフルオロクロマン:氷水槽内で、CH2Cl2(6mL)中に6-ブロモクロマン-4-オン(1g、4.40mmol)を含む溶液に、デオキソフルオル(deoxofluor)(2.1mL、11.39mmol)を、それに続いて触媒量のEtOH(0.005mL、0.086mmol)を添加した。生成する黄色がかった溶液を室温で一晩攪拌した。デオキソフルオル(deoxofluor)(2.1mL、11.39mmol)の別の一部分を添加し、反応混合物を室温で14日間攪拌した。反応混合物を冷たいsat. Na2CO3とEtOAcとの間で分配した。有機相をsat. NaHCO3、水、sat. NaClで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、80gのシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン:0〜50%)上で精製して、無色の固体として6-ブロモ-4,4-ジフルオロクロマン(0.36g、1.445mmol、収率32.8%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 6.81 (dt, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 2H).
【０２７３】
【化８１】
2018523695.tif 000098
【０２７４】
2-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:ジオキサン(15mL)中に6-ブロモ-4,4-ジフルオロクロマン(0.54g、2.168mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.1g、4.33mmol)及びKOAc(0.64g、6.52mmol)を含む溶液を5分間脱気し、N2を戻し再充填した。Pd(Ph3P)4(0.12g、0.104mmol)を混合物に添加した。褐色混合物を脱気し、N2を再充填した。反応混合物を80℃で18時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、蒸発させ、ISCO 40gカラム(0〜50%EtOAc/Hex)上で精製して、2-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.42g、1.418mmol、収率65.4%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.36 (s, 12H).
【０２７５】
【化８２】
2018523695.tif 000099
【０２７６】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.15g、0.310mmol)、2-(4,4-ジフルオロイソクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.092g、0.310mmol)及び2M Na2CO3(0.5mL、1.000mmol)を含む混合物を脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.013g、0.015mmol)を添加し、5分間脱気し、予熱した油浴中に60℃で5時間置いた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ISCO 80gカラム(EtOAc/Hex:0〜20%)により精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.05g、0.095mmol、収率30.7%)を得た。LCMS(M+H)=528.3。
【０２７７】
[実施例36]
【０２７８】
【化８３】
2018523695.tif 000100
【０２７９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:1,4-ジオキサン(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.05g、0.095mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.06g、0.162mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(8mg、0.019mmol)、水(0.5mL)及び2M K3PO4(0.5mL、1.000mmol)を含む混合物を5分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(2mg、8.91μmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮乾燥させた。残渣をEtOH(2ml)に溶解し、NaOH(3.80mg、0.095mmol)を添加し、密閉バイアル内で、80℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0514g、0.080mmol、収率85%)を得た。LCMS(M+H)=620.1。
【０２８０】
【化８４】
2018523695.tif 000101
【０２８１】
(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:1,4-ジオキサン(4mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.26g、0.494mmol)、(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸(0.2g、0.643mmol)及び2M Na2CO3(2mL、4.00mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.06g、0.052mmol)を添加し、5分間脱気し、85℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、Biotage 80gカラム(EtOAc/ヘキサン:0〜50%)を介して精製して、(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.24g、0.337mmol、収率68.2%)を得た。LCMS(M+H)=713.4。
【０２８２】
【化８５】
2018523695.tif 000102
【０２８３】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:酢酸エチル(15mL)中に(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.24g、0.337mmol)を含む溶液を脱気し、N2でパージした。10%Pd/C(0.05g、0.047mmol)を添加し、脱気し、H2を再充填した。反応混合物をH2バルーン圧下で2時間攪拌した。固体をろ別し、濃縮乾燥させて、灰色固体として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.152g、0.263mmol、収率78%)を得た。LCMS(M+H)=579.4。
【０２８４】
[実施例37]
【０２８５】
【化８６】
2018523695.tif 000103
【０２８６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.043mmol)及び2-フルオロベンズアルデヒド(0.008g、0.064mmol)を含む溶液を室温で2時間攪拌した。NaBH(OAc)3(0.02g、0.094mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、密閉バイアル内で、85℃で4時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジフルオロクロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0186g、0.028mmol、収率65.4%)を得た。LCMS(M+H)=645.1。
【０２８７】
【化８７】
2018523695.tif 000104
【０２８８】
(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DMF(15mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.5g、3.10mmol)、(8-フルオロ-5-メチルイソクロマン-6-イル)ボロン酸(0.66g、3.14mmol)及び2M Na2CO3(5mL、10.00mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.14g、0.171mmol)を添加し、5分間脱気した。反応混合物を予熱した油浴中に60℃で18時間置いた。次いで、反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ISCO 12gカラム(EtOAc/Hex:0〜20%)により精製して、(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.98g、1.876mmol、収率60.5%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.61 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.69 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H). ). LCMS (M+H) = 524.3.
【０２８９】
【化８８】
2018523695.tif 000105
【０２９０】
ベンジル6-(5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:1,4-ジオキサン(5mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.56g、1.072mmol)、(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸(0.45g、1.446mmol)及び2M Na2CO3(3.5mL、7.00mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(0.07g、0.061mmol)を添加し、5分間脱気し、85℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、Biotage 80gカラム(EtOAc/ヘキサン:0〜50%)を介して精製して、ベンジル6-(5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.43g、0.607mmol、収率56.6%)を得た。LCMS(M+H)=709.5。
【０２９１】
【化８９】
2018523695.tif 000106
【０２９２】
(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:EtOH(15mL)中にベンジル6-(5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.43g、0.607mmol)を含む溶液を脱気し、N2でパージした。10%Pd/C(0.065g、0.061mmol)を添加し、脱気し、H2を再充填した。反応混合物をH2バルーン圧下で2時間攪拌した。次いで、固体をろ別し、濃縮し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.25g、0.435mmol、収率71.7%)を得た。LCMS(M+H)=575.6。
【０２９３】
[実施例38]
【０２９４】
【化９０】
2018523695.tif 000107
【０２９５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.104mmol)を含む溶液に、2-フルオロベンズアルデヒド(0.03g、0.242mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、NaBH(OAc)3(0.05g、0.236mmol)を添加した。18時間後、反応物を添加した水酸化ナトリウム(0.05g、1.250mmol)で処理し、密閉バイアル内で、85℃で2時間攪拌した。次いで、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0459g、0.072mmol、収率68.6%)を得た。LCMS(M+H)=641.2。
【０２９６】
[実施例39]
【０２９７】
【化９１】
2018523695.tif 000108
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-フルオロ-8-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.104mmol)を含む溶液に、2-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒド(0.03g、0.217mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。NaBH(OAc)3(0.05g、0.236mmol)を混合物に添加し、室温で18時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.05g、1.250mmol)を添加し、密閉バイアル内で、85℃で18時間加熱した。冷却し、HOAcで中和し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0289g、0.044mmol、収率41.9%)を得た。LC-MS(M+H=655.1。
【０２９８】
[実施例40]
【０２９９】
【化９２】
2018523695.tif 000109
【０３００】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-フルオロ-8-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.104mmol)を含む溶液に、2-メチルベンズアルデヒド(0.03g、0.250mmol)を添加し、生成する混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、NaBH(OAc)3(0.05g、0.236mmol)を添加し、室温で1.5時間攪拌した。これに、水酸化ナトリウム(0.09g、2.250mmol)を添加し、密閉バイアル内で、90℃で3時間加熱し、冷却し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0289g、0.044mmol、収率42.2%)を得た。LCMS(M+H)=637.1。
【０３０１】
【化９３】
2018523695.tif 000110
【０３０２】
(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:ジオキサン(4mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.3g、0.620mmol)、p-トリルボロン酸(0.084g、0.620mmol)及び2M Na2CO3(2mL、4.00mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.07g、0.061mmol)を添加し、5分間脱気し、予熱した油浴中に80℃で4時間置いた。反応混合物を冷却し、(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸(0.193g、0.620mmol)、Pd(Ph3P)4(0.07g、0.061mmol)、2M Na2CO3(2mL、4.00mmol)を添加した。次いで、混合物を80℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、ISCO 40gカラム(EtOAc/Hex:0〜50%)により精製して、(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.17g、0.268mmol、収率43.2%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 1H), 6.57 - 6.41 (m, J=9.3 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, J=3.0 Hz, 2H), 5.07 (dt, J=13.0, 6.7 Hz, 1H), 4.94 (2s., 1H), 4.65 - 4.44 (m, J=9.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.53 (m, J=19.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (br. s., 3H), 1.33 - 1.19 (m, 6H), 0.95 (s, 9H).  LCMS (M+H)= 635.6.
【０３０３】
【化９４】
2018523695.tif 000111
【０３０４】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセテート:THF(10mL)中に(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.17g、0.268mmol)を含む溶液を脱気し、N2でパージした。10%Pd/C(0.011g、10.71μmol)を添加し、脱気し、H2を再充填した。反応混合物をH2バルーン圧下で10時間攪拌した。次いで、固体をろ別し、濃縮乾燥させて、灰色固体として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.134g、0.268mmol、収率100%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 6.51 - 6.41 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.94 (2s, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.77 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (dd, J=6.1, 3.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H).  LCMS (M+H)= 501.4.
【０３０５】
[実施例41]
【０３０６】
【化９５】
2018523695.tif 000112
【０３０７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.060mmol)を含む溶液に、2-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒド(0.012g、0.090mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、NaBH(OAc)3(0.03g、0.142mmol)を添加し、室温で20時間攪拌した。追加のNaBH(OAc)3(0.03g、0.142mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.06g、1.500mmol)を添加し、密閉バイアル内で、85℃で3時間加熱し、冷却し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0246g、0.042mmol、収率70.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (br. s., 1H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.77 - 6.67 (m, 1H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 4.78 (2s, 1H), 3.59 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.36 (br. s., 2H), 2.66 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 3H), 2.38 (d, J=8.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 0.84 (s, 9H). LCMS (M+H)= 581.3.
【０３０８】
[実施例42]
【０３０９】
【化９６】
2018523695.tif 000113
【０３１０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.060mmol)を含む溶液に、2-フルオロベンズアルデヒド(0.011g、0.090mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、NaB(OAc)3H(0.03g、0.142mmol)を添加した。混合物を室温で20時間攪拌し、水酸化ナトリウム(0.06g、1.500mmol)を添加した。混合物を密閉バイアル内で、85℃で3時間加熱し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(p-トリル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0384g)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.39 (m, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 4.77 (2s, 1H), 3.66 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 5H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 0.84 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 567.2.
【０３１１】
【化９７】
2018523695.tif 000114
【０３１２】
(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:1,4-ジオキサン(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.2g、0.413mmol)、2-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.135g、0.413mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(15mg、0.037mmol)、水(0.4mL)及び2M K3PO4(1.5mL、3.00mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(4mg、0.018mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を65℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.036g、0.068mmol、収率16.52%)を得た。LC-MS(M+H)=529.3。
【０３１３】
【化９８】
2018523695.tif 000115
【０３１４】
(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.036g、0.068mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.1g、0.269mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(6mg、0.015mmol)、水(0.5mL)及び2M K3PO4(0.5mL、1.000mmol)を含む混合物を5分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(1mg、4.45μmol)を添加し、5分間脱気し、80℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ISCO 12gカラム(EtOAc/ヘキサン:0〜50%)上で精製して、固体として(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.012g、0.018mmol、収率26.5%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.94 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.75 (s, 9H).  LCMS (M+H) =663.5.
【０３１５】
[実施例43]
【０３１６】
【化９９】
2018523695.tif 000116
【０３１７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(12mg、0.018mmol)を含む溶液に、水酸化ナトリウム(25mg、0.625mmol)を添加した。混合物を封管内、85℃で2時間攪拌し、次いで冷却し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.005g、8.06μmol、収率44.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.95 (br. s., 2H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.85 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 0.61 (s, 9H).  LCMS (M+H) =  621.1.
【０３１８】
【化１００】
2018523695.tif 000117
【０３１９】
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.17g、0.357mmol)、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.08g、0.580mmol)、Na2CO3(1mL、2.000mmol)、1,4-ジオキサン(1.5mL)の混合物を密閉バイアルに充填し、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.05g、0.043mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を85℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ISCO 40gカラム(EtOAc/ヘキサン:0〜60%)上で精製して、ベージュ色の固体として(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.16g、0.327mmol、収率92%)を得た。LCMS(M+H)=488.2。
【０３２０】
[実施例44]
【０３２１】
【化１０１】
2018523695.tif 000118
【０３２２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(2,4-ジフルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(2mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.051mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)エタノール(0.040g、0.255mmol)及びPh3P-樹脂(0.067g、0.255mmol)を含む攪拌溶液に、DIAD/トルエン(0.124mL、0.255mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物をろ過し、濃縮した。生成する残渣をEtOH(1mL)に溶解し、NaOH(0.06g、1.500mmol)で処理し、85℃で16時間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(2,4-ジフルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0117g、0.019mmol、収率36.6%)を得た。LCMS(M+H)=602.0。
【０３２３】
[実施例45]
【０３２４】
【化１０２】
2018523695.tif 000119
【０３２５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(2-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(2mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.051mmol)、2-(2-フルオロフェニル)エタノール(0.036g、0.255mmol)及びPh3P-樹脂(0.067g、0.255mmol)を含む攪拌溶液に、DIAD/トルエン(0.14mL、0.265mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物をろ過し、濃縮し、EtOH(1mL)中の1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で、80℃で16時間処理した。混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(2-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0056g、9.59μmol、収率18.79%)を得た。LCMS(M+H)=584.0。
【０３２６】
【化１０３】
2018523695.tif 000120
【０３２７】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.065mmol)、2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.63g、2.67mmol)及び2M Na2CO3(5ml、10mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、DPPF(0.1g、0.18mmol)を添加し、5分間脱気し、予熱した油浴中に60℃で5時間置いた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex:0〜20%)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.6g、1.286mmol、収率62.3%)を得た。LCMS(M+H)=467.4。
【０３２８】
【化１０４】
2018523695.tif 000121
【０３２９】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.1g、0.2mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.1g、0.27mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.018g、0.043mmol)及び2M K3PO4(0.8mL、1.6mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(5mg、0.022mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage 12gカラム(EtOAc/ヘキサン:5〜40%)により精製して、泡状物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.035g、0.058mmol、収率27%)を得た。LCMS(M+H)=602.4。
【０３３０】
[実施例46]
【０３３１】
【化１０５】
2018523695.tif 000122
【０３３２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:、EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.035g、0.058mmol)を含む溶液に、水酸化ナトリウム(0.04g、1.0mmol)を添加した。混合物を85℃で4時間攪拌し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0241g、0.043mmol、収率74.0%)を得た。LCMS(M+H)=560.2。
【０３３３】
【化１０６】
2018523695.tif 000123
【０３３４】
4-ブロモ-2-フルオロ-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン:DMF(40mL)中に4-ブロモ-2-フルオロフェノール(5g、26.2mmol)を含む溶液に、K2CO3(10g、72.4mmol)及び3-ブロモプロパ-1-イン(3.2mL、28.7mmol)を添加した。混合物を室温で20時間攪拌し、固体をろ別した。ろ液をエーテルで希釈し、水、1N NaOH、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮乾燥させて、褐色液体として4-ブロモ-2-フルオロ-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(5.5g、24.01mmol、収率92%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J=2.4 Hz, 1H).
【０３３５】
【化１０７】
2018523695.tif 000124
【０３３６】
6-ブロモ-8-フルオロ-2H-クロメン:N,N-ジエチルアニリン(50mL)中に4-ブロモ-2-フルオロ-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(5.5g、24.01mmol)を含む溶液を、210℃で20時間加熱し、冷却し、ヘキサン/エーテルで希釈し、氷冷した2N HCl(4×)、1N NaOH、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、ISCO 120gカートリッジにより精製して、褐色液体として6-ブロモ-8-フルオロ-2H-クロメン(2.4g、10.48mmol、収率43.6%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.91 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.39 (dq, J=10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.89 (dt, J=10.0, 3.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 2H).
【０３３７】
【化１０８】
2018523695.tif 000125
【０３３８】
2-(8-フルオロ-2H-クロメン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:ジオキサン(30mL)中に6-ブロモ-8-フルオロ-2H-クロメン(1.5g、6.55mmol)、酢酸カリウム(1.9g、19.6mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.2g、12.60mmol)を含む混合物を5分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.378g、0.327mmol)を添加し、5分間脱気し、80℃で18時間加熱した。次いで、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を蒸発させて、Biotage 120gカラム(0〜30%EtOAc/Hex)上で精製して、無色の粘性油状物として2-(8-フルオロ-2H-クロメン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.4g、5.07mmol、収率77%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J=11.0, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.46 (dd, J=9.9, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dt, J=9.9, 3.5 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).
【０３３９】
[実施例47]
【０３４０】
【化１０９】
2018523695.tif 000126
【０３４１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-2H-クロメン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.06g、0.124mmol)、2-(8-フルオロ-2H-クロメン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.036g、0.130mmol)及び2M Na2CO3(0.5mL、1mmol)を含む混合物を5分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.015g、0.018mmol)を添加し、5分間脱気し、予熱した油浴中に60℃で3時間置いた。反応混合物を冷却し、(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)ボロン酸(0.05g、0.192mmol)を添加し、85℃で4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、EtOH(2ml)中の水酸化ナトリウム(0.1g、2.5mmol)で、85℃で2.5時間処理した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-2H-クロメン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0026g、4.25μmol、収率3.43%)を得た。LCMS(M+H)=600.2。
【０３４２】
【化１１０】
2018523695.tif 000127
【０３４３】
2-(8-フルオロクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:MeOH(15mL)中に2-(8-フルオロ-2H-クロメン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.8g、2.90mmol)を含む溶液を脱気し、10%Pd/C(0.2g、0.188mmol)を添加し、脱気し、H2を充填した。反応混合物をH2バルーン圧下で1時間攪拌し、固体をろ別し、濃縮乾燥させて、固体として2-(8-フルオロクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.806g、2.90mmol、収率100%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.31 (m, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 2.83 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
【０３４４】
【化１１１】
2018523695.tif 000128
【０３４５】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(8mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-ヨード-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.065mmol)、2-(8-フルオロイソクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.7g、2.52mmol)及び2M Na2CO3(3.6mL、7.20mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.169g、0.207mmol)を添加し、5分間脱気し、予熱した油浴中に60℃で5時間置いた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ISCO 80gカラム(EtOAc/Hex:0〜20%)で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.66g、1.298mmol、収率62.9%)を得た。LCMS(M+H)=508.25及び510.15。
【０３４６】
[実施例48]
【０３４７】
【化１１２】
2018523695.tif 000129
【０３４８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:1,4-ジオキサン(1ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.06g、0.118mmol)、(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)ボロン酸(0.031g、0.118mmol)、及び2M炭酸ナトリウム(0.15mL、0.3mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.096g、0.118mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で5時間加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2×1ml)。合わせた有機溶液を濃縮し、水酸化ナトリウム(0.08g、2mmol)及びEtOH(1ml)で、80℃で3時間処理した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0688g、96%)を得た。LCMS(M+H)=602.1。
【０３４９】
【化１１３】
2018523695.tif 000130
【０３５０】
(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.6g、1.18mmol)、ベンジル6-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.6g、1.421mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.097g、0.236mmol)及び2M K3PO4(4.43ml、8.86mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(0.026g、0.118mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:0〜60%)により精製して、白色の泡状物として(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.45g、0.648mmol、54.9%)を得た。LCMS(M+H)=695.5。
【０３５１】
【化１１４】
2018523695.tif 000131
【０３５２】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:エタノール(20mL)中に(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.45g、0.648mmol)を含む溶液をN2で脱気した。次いで、10%Pd/C(0.069g、0.065mmol)を添加し、脱気し、H2を充填した。1M HCl(1.4mL、1.400mmol)を液滴注入した。反応混合物をH2バルーン圧下で20時間攪拌し、固体をろ別し、濃縮乾燥させて、灰色固体として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.41g、100%)を得た。LCMS(M+H)=561.4。
【０３５３】
[実施例49]
【０３５４】
【化１１５】
2018523695.tif 000132
【０３５５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(0.5ml)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)、TEA(0.02ml、0.143mmol)及び2-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒド(7mg、0.051mmol)を含む溶液を室温で18時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.025g、0.118mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム(0.04g、1mmol)を添加した。混合物を密閉バイアル内で、80℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0118g、0.018mmol、収率78%)を得た。LCMS(M+H)=641.2。
【０３５６】
[実施例50]
【０３５７】
【化１１６】
2018523695.tif 000133
【０３５８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(0.5ml)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)、TEA(0.02ml、0.143mmol)及び4-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド(10mg、0.072mmol)を含む溶液を室温で18時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.025g、0.118mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、水酸化ナトリウム(0.02g、0.500mmol)を添加した。混合物を密閉バイアル内で、85℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0113g、0.018mmol、収率74.5%)を得た。LCMS(M+H)=641.2。
【０３５９】
[実施例51]
【０３６０】
【化１１７】
2018523695.tif 000134
【０３６１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.020g、0.032mmol)、DIPEA(0.03ml、0.172mmol)、2-クロロ-6-メチルベンズアルデヒド(0.016g、0.103mmol)及びMgSO4(0.3g)を含む混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.03g、0.142mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、固体をろ別した。ろ液を水酸化ナトリウム(0.05g、1.250mmol)で、密閉バイアル内で、85℃で2時間処理し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0074g、10.92μmol、収率34.6%)を得た。LCMS(M+H)=657.2。
【０３６２】
[実施例52]
【０３６３】
【化１１８】
2018523695.tif 000135
【０３６４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)、炭酸カリウム(0.03g、0.217mmol)及び4-クロロ-6-メチルピリミジン(4.57mg、0.036mmol)を含む溶液を、密閉バイアル内で、100℃で20時間攪拌し、次いで、EtOH(1ml)中の水酸化ナトリウム(0.02g、0.500mmol)で、85℃で2時間処理した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0082g、0.013mmol、収率56.7%)を得た。LCMS(M+H)=611.2。
【０３６５】
[実施例53]
【０３６６】
【化１１９】
2018523695.tif 000136
【０３６７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.03g、0.047mmol)、及び4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(0.02g、0.119mmol)の混合物に、アセトニトリル(1mL)、及び炭酸セシウム(0.05g、0.153mmol)を添加し、密閉容器内で、100℃で24時間加熱し、固体をろ別した(固体をEtOHで洗浄した)。ろ液を濃縮し、EtOH(0.5ml)に再び溶解した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、混合物を85℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロクロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0099g、0.015mmol、収率32.1%)を得た。LCMS(M+H)=651.2。
【０３６８】
[実施例54]
【化１２０】
2018523695.tif 000137
【０３６９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.05g、0.081mmol)、及び4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(0.04g、0.237mmol)の混合物に、ジオキサン(0.5mL)、及び炭酸カリウム(0.04g、0.289mmol)を添加し、密閉し、密閉容器内で、100℃で24時間加熱し、固体をろ別した(固体をEtOHで洗浄した)。ろ液を濃縮し、EtOH(0.5ml)に再び溶解した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、混合物を85℃で2時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0049g、7.20μmol、収率8.87%)を得た。LCMS=633.2。
【０３７０】
[実施例55]
【０３７１】
【化１２１】
2018523695.tif 000138
【０３７２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.05g、0.081mmol)及び4-クロロ-6-メチルピリミジン(0.021g、0.162mmol)及びヨウ化ナトリウム(2mg、0.013mmol)を含む溶液に、炭酸カリウム(0.03g、0.217mmol)を添加し、密閉バイアル内で、100℃で16時間加熱し、固体をろ別し、濃縮した。残渣を密閉バイアル内で、水酸化ナトリウム(0.015g、0.375mmol)及びMeOH(0.5mL)で、85℃で2時間処理した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0068g、0.011mmol、収率31.0%)を得た。LCMS(M+H)=593.2。
【０３７３】
[実施例56]
【０３７４】
【化１２２】
2018523695.tif 000139
【０３７５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(0.5ml)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)、TEA(0.02ml、0.143mmol)及び4-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド(7mg、0.051mmol)を含む溶液を室温で18時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.025g、0.118mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加した。混合物を密閉バイアル内で、85℃で3時間加熱し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0138g、0.022mmol、収率91%)を得た。LCMS(M+H)=623.3。
【０３７６】
[実施例57]
【０３７７】
【化１２３】
2018523695.tif 000140
【０３７８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:ACN(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)及び4-クロロ-6-メトキシピリミジン(0.01g、0.069mmol)を含む溶液に、炭酸カリウム(0.02g、0.145mmol)を添加し、密閉バイアル内で、100℃で18時間加熱した。次いで、冷却し、固体をろ別し、溶媒を除去し、EtOH(1ml)及び水酸化ナトリウム(0.975mg、0.024mmol)で処理した。生成する混合物を85℃で3時間加熱し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0077g、0.013mmol、収率51.4%)を得た。LCMS(M+H)=609.4。
【０３７９】
[実施例58]
【０３８０】
【化１２４】
2018523695.tif 000141
【０３８１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:ACN(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)及び4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(0.01g、0.070mmol)を含む溶液に、炭酸カリウム(0.02g、0.145mmol)を添加し、密閉バイアル内で、100℃で18時間加熱し、固体をろ別し、溶媒を除去し、残渣をEtOH(1ml)及び水酸化ナトリウム(0.975mg、0.024mmol)で処理した。生成する混合物を85℃で3時間加熱し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0053g、8.47μmol、収率34.8%)を得た。LCMS(M+H)=607.2。
【０３８２】
【化１２５】
2018523695.tif 000142
【０３８３】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(8mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.76g、1.501mmol)を含む攪拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナンの一部分(0.764g、1.801mmol)を室温で添加した。16時間後、反応混合物をエーテル(25mL)で希釈し、1M NaOH(2×5ml)、ブライン(5mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、黄色のペーストが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:5〜30%)により精製して、ペーストとして(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.6g、1.190mmol、収率79%)を得た。LCMS(M+H)=504.10及び506.00。
【０３８４】
【化１２６】
2018523695.tif 000143
【０３８５】
(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチルピコリン酸:DMSO(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.6g、1.190mmol)を含む溶液に、水(5mL)中のリン酸一カリウム(0.8g、5.88mmol)を、それに続いて水(5mL)中の亜塩素酸ナトリウム(0.54g、5.97mmol)を添加し、混合物を室温で30時間攪拌した。次いで、混合物をブラインで飽和し、酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチルピコリン酸(0.56g、1.076mmol、収率90%)を得た。粗生成物はさらなる精製をせずに次のステップで使用した。LCMS(M+H)=522.3。
【０３８６】
【化１２７】
2018523695.tif 000144
【０３８７】
(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:トルエン(10mL)中に(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチルピコリン酸(0.56g、1.076mmol)及びTEA(0.300mL、2.152mmol)を含む溶液に、水(0.097mL、5.38mmol)を、それに続いてジフェニルホスホリルアジド(0.465mL、2.152mmol)を添加し、生成する混合物を90℃で2時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、sat. NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:5〜80%)で精製して、固体として(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.38g、0.773mmol、収率71.9%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.08 - 6.85 (m, J=3.3 Hz, 3H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.81 (2s, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.96 - 2.68 (m, 2H), 2.49 (2s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 3H), 0.99 (2s, 9H).  LCMS (M+H) = 491.20; 493.15.
【０３８８】
【化１２８】
2018523695.tif 000145
【０３８９】
(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:バイアル中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.09g、0.183mmol)、(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)ボロン酸(0.07g、0.269mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.4mL、0.800mmol)及び1,4-ジオキサン(1.5mL)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.01g、8.65μmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を85℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:0〜50%)により精製して、ベージュ色の固体として(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.08g、0.128mmol、収率69.7%)を得た。LCMS(M+H)=627.6。
【０３９０】
[実施例59]
【０３９１】
【化１２９】
2018523695.tif 000146
【０３９２】
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:MeOH(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.01g、0.016mmol)、水酸化ナトリウム(0.01g、0.250mmol)を含む混合物を、封管内で、80℃で3時間加熱し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0043g、7.13μmol、収率44.7%)を得た。LCMS(M+H)=585.2。
【０３９３】
【化１３０】
2018523695.tif 000147
【０３９４】
(S)-ベンジル6-(2-アミノ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.400mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.150g、0.305mmol)、ベンジル6-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.155g、0.366mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.025g、0.061mmol)及び2M K3PO4(1.2mL、2.400mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(0.07g、0.312mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で4時間加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をISCO 24gカラム(0〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の泡状物として(S)-ベンジル6-(2-アミノ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(90mg、0.133mmol、収率43.5%)を得た。LCMS(M+H)=678.6。
【０３９５】
【化１３１】
2018523695.tif 000148
【０３９６】
(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:EtOH(15mL)中に(S)-ベンジル6-(2-アミノ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.11g、0.162mmol)を含む溶液をN2でパージした。10%Pd/C(0.17g、0.16mmol)及び1M HCl(0.325mL、0.325mmol)を添加し、脱気し、H2を充填した。反応混合物をH2バルーン圧下で、4時間攪拌し、固体をろ別し、ろ液を濃縮乾燥させて、(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.088g、0.162mmol、収率100%)を得た。粗生成物はさらなる精製をせずに次のステップで使用した。
【０３９７】
[実施例60]
【０３９８】
【化１３２】
2018523695.tif 000149
【０３９９】
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(0.5ml)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)、TEA(0.02ml、0.143mmol)及び4-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド(7mg、0.051mmol)を含む溶液を室温で18時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.025g、0.118mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、混合物を密閉バイアル内で、85℃で3時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0051g、8.01μmol、収率32.9%)を得た。LCMS(M+H)=624.2。
【０４００】
[実施例61]
【０４０１】
【化１３３】
2018523695.tif 000150
【０４０２】
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(0.5ml)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)、TEA(0.02ml、0.143mmol)及び3-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド(7mg、0.051mmol)を含む溶液を、室温で18時間攪拌した。NaBH(OAc)3(0.025g、0.118mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、混合物を密閉バイアル内で、80℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0015g、2.357μmol、収率9.69%)を得た。LCMS(M+H)=624.3。
【０４０３】
[実施例62]
【０４０４】
【化１３４】
2018523695.tif 000151
【０４０５】
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(0.5ml)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)、TEA(0.02ml、0.143mmol)及び2-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒド(7mg、0.051mmol)を含む溶液を、室温で18時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.025g、0.118mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、密閉バイアル内で、80℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0078g、0.012mmol、収率48.8%)を得た。LCMS(M+H)=624.2。
【０４０６】
[実施例63]
【０４０７】
【化１３５】
2018523695.tif 000152
【０４０８】
(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(0.5ml)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)、TEA(0.02ml、0.143mmol)及び2-クロロ-6-メチルベンズアルデヒド(8mg、0.052mmol)を含む溶液を、室温で18時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.025g、0.118mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、密閉バイアル内で、80℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0024g、3.49μmol、収率14.33%)を得た。LCMS(M+H)=641.2。
【０４０９】
[実施例64]
【０４１０】
【化１３６】
2018523695.tif 000153
【０４１１】
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:ACN(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)及び4-クロロ-6-メトキシピリミジン(0.01g、0.069mmol)を含む混合物に、炭酸カリウム(0.02g、0.145mmol)を添加し、密閉バイアル内で、100℃で18時間加熱した。次いで固体をろ別し、溶媒を除去し、残渣をEtOH(1ml)及び水酸化ナトリウム(10mg、0.025mmol)で、85℃で2時間処理した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.009g、0.014mmol、収率57.6%)を得た。LCMS(M+H)=610.3。
【０４１２】
[実施例65]
【０４１３】
【化１３７】
2018523695.tif 000154
【０４１４】
(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:ACN(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2HCl(0.015g、0.024mmol)及び4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(0.01g、0.070mmol)を含む溶液に、炭酸カリウム(0.02g、0.145mmol)を添加し、密閉バイアル内で、100℃で18時間加熱した。次いで、固体をろ別し、溶媒を除去し、残渣をEtOH(1ml)及び水酸化ナトリウム(10mg、0.025mmol)で、85℃で3時間処理した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0038g、6.25μmol、収率25.7%)を得た。LCMS(M+H)=608.3。
【０４１５】
【化１３８】
2018523695.tif 000155
【０４１６】
(S,E)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(クロマン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.1g、0.176mmol)を含む溶液に、トリフェニルホスフィン(0.055g、0.211mmol)を添加した。混合物を室温で20時間攪拌した。次いで水素化ナトリウム(0.014g、0.351mmol)を添加し、室温で3時間攪拌した。THF(0.5ml)中に2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアルデヒド(0.023g、0.176mmol)を含む溶液を注入し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:0〜50%)により精製して、(S,E)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.11g、75%)を得た。LCMS(M+H)=602.4。
【０４１７】
【化１３９】
2018523695.tif 000156
【０４１８】
(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(0.5ml)中に(S,E)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.050mmol)、(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)ボロン酸(0.02g、0.077mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.15mL、0.300mmol)を含む混合物を5分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(4mg、4.90μmol)を添加し、5分間脱気した。次いで、混合物を80℃で5時間加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2×1ml)。合わせた有機溶液を濃縮し、分取用HPLCにより精製して、(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.01g、0.014mmol、収率27.2%)を得た。LCMS(M+H)=736.20。
【０４１９】
[実施例66]
【０４２０】
【化１４０】
2018523695.tif 000157
【０４２１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中に(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.01g、0.014mmol)及びパラジウム/C(0.005g、4.70μmol)を含む混合物を脱気し、H2を再充填した。反応混合物をH2バルーン圧下で2時間攪拌した。固体をろ別し、水酸化ナトリウム(0.01g、0.250mmol)をろ液に添加した。混合物を85℃で2時間加熱し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトオキシ)フェニル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0029g、4.17μmol、収率30.7%)を得た。LCMS(M+H)=696.2。
【０４２２】
【化１４１】
2018523695.tif 000158
【０４２３】
(S,E)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-2-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.200mL)中に(S,E)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.05g、0.083mmol)、ベンジル6-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.05g、0.118mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.007g、0.017mmol)及び2Mリン酸三カリウム(0.35mL、0.700mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(2mg、8.33μmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色の泡状物として(S,E)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-2-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.026g、0.033mmol、収率39.7%)を得た。LCMS(M+H)=787.7。
【０４２４】
[実施例67]
【０４２５】
【化１４２】
2018523695.tif 000159
【０４２６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(0.01g、0.014mmol)及び4-クロロ-6-メチルピリミジン(0.01g、0.078mmol)を含む混合物に、炭酸カリウム(0.02g、0.145mmol)を添加し、密閉バイアル内で、100℃で18時間加熱した。次いで、固体をろ別し、溶媒を除去し、残渣をEtOH(1ml)及び水酸化ナトリウム(0.550mg、0.014mmol)で、85℃で2時間処理した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0027g、3.64μmol、収率26.5%)を得た。LCMS(M+H)=705.3。
【０４２７】
[実施例68]
【０４２８】
【化１４３】
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【０４２９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(0.5ml)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.01g、0.015mmol)、TEA(0.01ml、0.072mmol)及び2-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒド(0.01g、0.072mmol)を含む溶液を室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.016g、0.075mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、密閉バイアル内で、80℃で4時間加熱し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0088g、0.012mmol、収率76%)を得た。LCMS=735.1。
【０４３０】
生物学的方法
HIV複製の阻害:NL4-3由来のnef遺伝子のセクションを、ウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla Luciferase)遺伝子に置き換えた組み換えNL-RLucプロウイルスクローンを構築した。このウイルスは完全に感染性であり、細胞培養において多重な複製サイクルが可能である。加えて、ルシフェラーゼレポーターによって、ウイルス増殖の程度、結果として試験化合物の抗ウイルス活性を定量する簡単で容易な方法が可能となる。プラスミドpNLRLucは、PvuII部位でpUC18にクローン化されたプロウイルスNL-Rluc DNAを含有する。NL-RLucウイルスを、プラスミドpNLRLucで293T細胞をトランスフェクションすることにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad、CA)製のLipofectAMINE PLUSキットを使用して、製造業者に従って実施し、作製したウイルスをMT-2細胞において力価測定した。感受性分析については、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でMT-2細胞を感染させ、5日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG/100単位/mlストレプトマイシン、10mM HEPES緩衝液pH7.55及び2mM L-グルタミンを補ったRPMI 1640をアッセイ培地とした。少なくとも2回の実験からの結果を使用してEC50値を算出した。Promega(Madison、WI)製のDual Luciferaseキットを使用して、ルシフェラーゼを定量した。化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈存在下でのインキュベーションにより決定した。50%有効濃度(50% effective concentration)(EC50)を、メジアン効果式(median effect equation)の指数形式を使用することにより算出した(ここで、(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]である)(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A編、Walker BD. 71〜76. New York: Stockton Press.1990)。表1に結果が示されている。Aに等しい活性とは、EC50≦100nMを有する化合物を指し、一方で、B及びCは、100nMと1μMの間(B)の又は>1μM(C)のEC50を有する化合物を意味する。
【０４３１】
【表２】
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【０４３２】
本開示が、上記した実例に限定されるものでなく、その本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。したがって、それらの例は、全ての点で例示的であって、限定的ではないとみなすことが望ましく、前述の例より、むしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価な意味及び範囲に入る全ての変法は、本発明に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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