(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2018523679.tif 000231〔式中、環Ａｒ、環Ｂ、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは本明細書で定義されるとおりである〕の化合物、その互変異性形態、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩、化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその塩を含む医薬組成物および対象のＰＡＲＰ酵素を阻害することによる処置もしくは予防が可能な疾患もしくは障害、例えば癌の処置および予防方法を開示する。
2018523679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018523679.tif 000226
〔式中、
【化２】
2018523679.tif 000227
は単結合または二重結合のいずれかであり；
ＸおよびＹは独立して、炭素または窒素を表し；
環Ａｒは
ａ）炭素であるＸおよびＹを有する、１〜２個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環；および
ｂ）ＸおよびＹの双方が同時に窒素として選択されない、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜２個含む５員ヘテロ芳香族環
から選択され；
Ｒ１は独立して、それぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロプロピル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、置換もしくは非置換シクロプロピルおよび置換もしくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、ハロゲン、および置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ３はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ３基は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換炭素環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ、独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換炭素環または置換もしくは非置換ヘテロ環を形成し；
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｄＲ１ｅおよび−ＯＲ１ｆから選択され；
Ｒ１ａは置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｆは水素、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、置換もしくは非置換アルキル、パーハロアルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
ｐは０、１および２から選択され；
ｑは０、１、２および３から選択され；
ｒは０、１、２および３から選択され；
ｓは０、１、２および３から選択され；
「アルキル」が置換されるとき、それはオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
「シクロアルキル」および「炭素環」が置換されるとき、各々はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
「ヘテロ環」が置換されるとき、１以上の環炭素原子または１以上の環ヘテロ原子上のいずれかで置換され、環素原子上で置換されるとき、それはオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；そしてヘテロ環式基が環窒素原子上で置換されとき、それはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１以上の置換基により置換され；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ６ａは独立して、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択され；そして
Ｒ６ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択される〕
の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａｒが
【化３】
2018523679.tif 000228
〔式中、ａおよびｂは隣接するジヒドロピリジノン環のＣ＝ＯおよびＣＲ２部分の結合点を表す〕
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がそれぞれ、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルおよび−ＮＨ２から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がそれぞれ、独立して、フッ素、メチルおよびアミノから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｐが０または１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素、ニトロおよび置換もしくは非置換アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が水素、ニトロおよびメチルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｑが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４がそれぞれ、独立して、置換もしくは非置換アルキルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４がオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基が、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換ヘテロ環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４がそれぞれ、独立して、メチルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４がオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基が、それらが結合する炭素原子と一体となって２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｒが０、１および２から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ｂがアリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
環Ｂがフェニル、ピリジニル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−インデノン−５−イル、１−イソインドリノン−５−イルおよび２，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン−５−イルから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５がそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｄＲ１ｅ、および−ＯＲ１ｆから選択され、ここでＲ１ａが置換もしくは非置換アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがそれぞれ、独立して、水素ならびに置換もしくは非置換アルキルから選択され；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅがそれぞれ、独立して、水素ならびに置換もしくは非置換アルキルから選択され；そしてＲ１ｆが置換もしくは非置換アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５がそれぞれ、独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｓが０、１および２から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
環Ａｒが
【化４】
2018523679.tif 000229
〔式中、
ａおよびｂは隣接するジヒドロピリジノン環のＣ＝ＯおよびＣＲ２部分の結合点を表し；
Ｒ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルおよび−ＮＨ２から選択され；
Ｒ２は水素、ニトロおよび置換もしくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ、独立して、置換もしくは非置換アルキルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）オキソを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換ヘテロ環を形成し；
環Ｂはアリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｄＲ１ｅおよび−ＯＲ１ｆであり、ここでＲ１ａは置換もしくは非置換アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、独立して、水素および置換もしくは非置換アルキルから選択され；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ、独立して、水素ならびに置換もしくは非置換アルキルから選択され；Ｒ１ｆは置換もしくは非置換アルキルであり；
ｐは０または１であり；
ｑは０であり；
ｒは０、１および２から選択され；そして
ｓは０、１および２から選択される〕
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
環Ａｒが
【化５】
2018523679.tif 000230
〔式中、
ａおよびｂは結合するジヒドロピリジノン環のＣ＝ＯおよびＣＲ２部分の結合点を表し；
Ｒ１は独立して、フッ素、メチルおよびアミノから選択され；
Ｒ２は水素、ニトロおよびメチルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ、独立して、メチルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを形成し；
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−インデノン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン−５−イルおよび１−イソインドリノン−５−イルから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−ＯＣＨ３から選択され；
ｐは０または１であり；
ｑは０であり；
ｒは０、１および２から選択され；そして
ｓは０、１および２から選択される〕
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
化合物が次のものから選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（３−フルオロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（３−フルオロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（２−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物６）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（３−アミノ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物７）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物８）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物９）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１０）；
４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１）；
４−（４−（（１Ｒ，３Ｒ／３Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１２）；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１３）；
４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４）；
４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ／Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１５）；
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６）；
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ／Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１７）；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１８）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１９）；
エチル（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（化合物２０）；
（Ｒ）−７−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２１）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２２）；
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２３）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２４）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２５）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２６）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２７）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２８）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２９）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３０）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３１）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３２）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３３）；
（Ｒ）−６−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物３４）；
（Ｒ）−２−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３５）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３６）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３７）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３８）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３９）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４０）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４１）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４２）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４３）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４４）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４５）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４６）；
（Ｒ）−６−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物４７）；
（Ｒ）−６−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物４８）；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物４９）；
（Ｒ）−６−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物５０）；
（Ｒ）−６−（３−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物５１）；
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５２）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５３）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５４）；
（Ｒ）−３−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５５）；および
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５６）。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの抗癌剤または前記抗癌剤の薬学的に許容される塩を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
抗癌剤が、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモロゾミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、エトポシド、５−アザシチジン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、フルダラビン、ネララビン、ａｒａ−Ｃ、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシウレア、チオグアニン、コルチシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｃａｍｐａｔｈ、イマチニブ、ゲフェチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイドおよびレナリドミドから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩または請求項２０に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるＰＡＲＰ活性の阻害に応答する障害を処置または予防する方法。
【請求項２４】
前記障害が癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、肝臓癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性もしくは慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、腎芽細胞腫、子宮頸癌、精巣癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓膵島細胞腫、悪性カルチノイド癌、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭頸部癌、骨肉腫、膵癌、急性顆粒性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌または前立腺癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体異性体または塩を患者に共投与することを含む、化学療法的処置を受けている患者のための化学療法的レジメンの効果を増強させる方法。
【請求項２７】
化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその塩を抗癌剤と同時に、逐次的にまたは周期的に共投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗癌剤が、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモロゾミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、エトポシド、５−アザシチジン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、フルダラビン、ネララビン、ａｒａ−Ｃ、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシウレア、チオグアニン、コルチシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｃａｍｐａｔｈ、パニツムマブ、オファツムマブ、ベバシズマブ、トラスツヅマブ、アダリムマブ、イマチニブ、ゲフェチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイドおよびレナリドミドから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化学療法剤に対する耐性を獲得している、または獲得する可能性がある患者を感受性にさせるための方法。
【請求項３０】
ＰＡＲＰ活性の阻害に応答する疾患を有する哺乳動物において、該疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
化学療法的処置を受けている患者のための化学治療的レジメンの効果の増強に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
化学療法剤に対する耐性を獲得している、または獲得する可能性がある患者を感受性にさせることに使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヘテロアリール誘導体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、適切な薬剤との組合せ剤、それらを含む医薬組成物、ヘテロアリール誘導体の製造方法およびＰＡＲＰ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は２０１５年８月１７日に出願されたインド仮特許出願番号３１１１／ＭＵＭ／２０１５号、２０１５年９月２１日に出願されたインド仮特許出願番号３５８８／ＭＵＭ／２０１５号および２０１６年１月８日に出願されたインド仮特許出願番号２０１６２１０００８３２号の利益を主張するものであり、それらの開示はあらゆる目的のために参照により本出願に包含させる。
【背景技術】
【０００３】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ；１１３ｋＤａ）は、種々の標的タンパク質へのＡＤＰ−リボース残基の付加を触媒する酵素である。その反応は基質としてＮＡＤ＋を必要とする。１８種類ものＰＡＲＰのアイソフォームが知られている。ＰＡＲＰ１およびＰＡＲＰ２は最も近い近縁種である［ＰＡＲＰ１の６０％相当（identity）がＤＮＡにおけるＳＳＢ（一本鎖切断）により活性化される］。ＡＤＰ−リボシル化は受容体タンパク質中のグルタミン酸またはアスパラギン酸残基のカルボン酸基で起こり、触媒活性および標的タンパク質のタンパク質−タンパク質相互作用の調節（例えば、クロマチン構造、ＤＮＡ合成、ＤＮＡ修復（塩基除去修復またはＢＥＲ）、転写および／または細胞周期の調節）をもたらす。ＰＡＲＰはＤＮＡ一本鎖切断ならびに二本鎖切断に結合する。損傷ＤＮＡへのＰＡＲＰの結合は酵素の活性化をもたらす。ＰＡＲＰはそれ自体を含むＤＮＡ修復（例えば、ＢＥＲ）に関与するタンパク質のＡＤＰをリボシル化する。ＰＡＲＰの自己修飾は、ＤＮＡ修復機構がＤＮＡ損傷部位に接近し、修復過程を実行することを可能にするＤＮＡからの、その放出をもたらす。
【０００４】
ＰＡＲＰの過剰活性化は、ＮＡＤ＋およびＡＴＰ枯渇の結果として壊死性細胞死をもたらす。放射線治療を受けている、またはＤＮＡを損傷させる化学療法剤（例えば、シスプラチン、イリノテカン、テモゾロミド）で処置されている癌患者はＤＮＡ鎖切断を有する。このような場合におけるＰＡＲＰの活性化は、化学療法剤に対する望ましくない耐性（および結果的な無効果）をもたらす。このような状況において、ＰＡＲＰ阻害剤での処置は、修復過程を無効にし、細胞死をもたらすことが期待されている。
【０００５】
ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２はＨＲ（相同組換え）において重要な役割を果たす。ＤＮＡ複製中に生じるＤＮＡ切断はＨＲによってのみ修復できる。ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２欠損細胞のＰＡＲＰ阻害剤への継続的な曝露は、ＤＮＡ  ＤＳＢの蓄積をもたらし、その後アポトーシスをもたらす（合成致死性）。トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）もまた、ＤＮＡ修復機構において欠陥を有するため、またＰＡＲＰに対して極めて感受性が高い。近年、ＵＳＰ１１が欠損した癌細胞およびＰＴＥＮが欠損した子宮内膜癌細胞もまた、ＰＡＲＰ阻害剤に対して感受性であることが示されている。このように、ＰＡＲＰ阻害剤は抗癌化学療法に使用するための多くの可能性を有する［Biochem. J.,（1999) 342, 249-268; Ann. Rev. Biochem., 1977, 46:95-116; E. Journal Cancer 4 6（2010) 9-20］。
【０００６】
さらに、ＰＡＲＰは癌以外の多くの疾患状態と関連付けられている。これらは脳卒中、外傷性能損傷、パーキンソン病、髄膜炎、心筋梗塞、虚血性心筋症および他の血管系に関する障害のような障害を含む。動物実験において、ＰＡＲＰ−／−マウスはＰＡＲＰ＋／＋マウスと比較して、ＣＣＩ（制御式皮質衝撃）後に改善した運動および記憶機能を示す（J Cereb Blood Flow Metab. 1999, Vol. 19. No.8, 835）。
【０００７】
癌および他の疾患を処置するためのＰＡＲＰ阻害剤を開発するための試みが実施されているが、十分な処置は達成されていない。従って、新しいＰＡＲＰ阻害剤およびそれを使用するレジメンについて満たされていない需要が存在する。
【０００８】
国際公開第２００２／０９０３３４号、国際公開第２００２／０３６５７６号、国際公開第２００３／０５５８６５号、国際公開第２００２／０９４７９０号、国際公開第２００３／０６３８７４号、国際公開第２０１３／１４３６６３号、国際公開第２０１４／００９８７２号および国際公開第２０１６／０１２９５６号には、特定のＰＡＲＰ阻害剤が記載されている。
【発明の概要】
【０００９】
ある態様において、本発明は式（Ｉ）
【化１】
2018523679.tif 000003
〔式中、
【化２】
2018523679.tif 000004
は単結合または二重結合のいずれかであり；
ＸおよびＹは独立して、炭素または窒素を表し；
環Ａｒは
ａ）炭素であるＸおよびＹを有する、１〜２個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環；および
ｂ）ＸおよびＹの双方が同時に窒素として選択されない、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜２個含む５員ヘテロ芳香族環
から選択され；
Ｒ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロプロピル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、置換もしくは非置換シクロプロピルおよび置換もしくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、ハロゲンおよび置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ３はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ３基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換炭素環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ、独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換炭素環または置換もしくは非置換ヘテロ環を形成し；
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｄＲ１ｅおよび−ＯＲ１ｆから選択され；
Ｒ１ａは置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換−シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｆは水素、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、置換または非置換アルキル、パーハロアルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
ｐは０、１および２から選択され；
ｑは０、１、２および３から選択され；
ｒは０、１、２および３から選択され；そして
ｓは０、１、２および３から選択される〕
の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その適切な薬剤との組合せ剤、その医薬組成物およびＰＡＲＰ阻害剤としてのその使用にを提供する。
【００１０】
第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
第三の態様において、本発明は、処置を必要とする哺乳類に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＰＡＲＰ活性の阻害に応答する疾患を有する哺乳類における、その疾患の処置および予防の方法を提供する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
2018523679.tif 000005
〔式中、
【化４】
2018523679.tif 000006
は単結合または二重結合のいずれかであり；
ＸおよびＹは、独立して、炭素または窒素を表し；
環Ａｒは
ａ）炭素であるＸおよびＹを有する、１〜２個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環；および
ｂ）ＸおよびＹの双方が同時に窒素として選択されない、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜２個含む５員ヘテロ芳香族環
から選択され；
Ｒ１はそれぞれ、独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換−アルキル、置換もしくは非置換シクロプロピル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、置換もしくは非置換シクロプロピルおよび置換もしくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、ハロゲンおよび置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ３はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ３基は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換炭素環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ、独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換炭素環または置換もしくは非置換ヘテロ環を形成し；
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｄＲ１ｅおよび−ＯＲ１ｆから選択され；
Ｒ１ａは置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、置換もしくは非置換アルキル非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｆは水素、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、置換もしくは非置換アルキル非置換アルキル、パーハロアルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
ｐは０、１および２から選択され；
ｑは０、１、２および３から選択され；
ｒは０、１、２および３から選択され；
ｓは０、１、２および３から選択され；
「アルキル」が置換されるとき、それはオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
「シクロアルキル」および「炭素環」が置換されるとき、各々はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
「ヘテロ環」が置換されるとき、それは１以上の環炭素原子上または１以上の環へテロ原子上で置換され、環炭素原子上で置換されるとき、それはオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；ヘテロ環式基が窒素原子上で置換されるとき、それは置換基またはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１以上の置換基で置換され；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ６ａは独立して、アルキル、アルケニルパーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６ｂは水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択される〕
の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その適切な薬剤との組合せ剤、その医薬組成物、上記化合物の製造方法および製造中間体を提供する。
【００１３】
ある実施態様において、環Ａｒは
【化５】
2018523679.tif 000007
であり、ここで、ａおよびｂは隣接するジヒドロピリジノン環のＣ＝ＯおよびＣＲ２部分の結合位置を表す。
【００１４】
上記実施態様のいずれかにおいて、Ｒ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルおよび−ＮＨ２から選択される。
【００１５】
別の実施態様において、Ｒ１はそれぞれ、独立して、フッ素、メチルおよびアミノから選択される。
【００１６】
上記実施態様のいずれかにおいて、ｐは０または１である。
【００１７】
上記実施態様のいずれかにおいて、Ｒ２は水素、ニトロおよび置換もしくは非置換アルキルから選択される。
【００１８】
別の実施態様において、Ｒ２は水素、ニトロおよびメチルから選択される。
【００１９】
上記実施態様のいずれかにおいて、ｑは０である。
【００２０】
上記実施態様のいずれかにおいて、Ｒ４はそれぞれ、独立して、置換もしくは非置換アルキルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換炭素環または置換もしくは非置換ヘテロ環を形成する。
【００２１】
別の実施態様において、Ｒ４は独立してメチルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを形成する。
【００２２】
上記実施態様のいずれかにおいて、ｒは０、１および２から選択される。
【００２３】
上記実施態様のいずれかにおいて、環Ｂはアリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００２４】
ある実施態様において、環Ｂはフェニル、ピリジニル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−インデノン−５−イル、１−イソインドリノン−５−イルおよび２，３−ジヒドロ−１−イソベンソフラノン−５−イルから選択される。
【００２５】
より具体的には、環Ｂは
【化６】
2018523679.tif 000008
から選択される。
【００２６】
上記実施態様のいずれかにおいて、Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｄＲ１ｅおよび−ＯＲ１ｆとして選択され、ここで、Ｒ１ａは置換もしくは非置換アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、独立して水素および置換もしくは非置換アルキルから選択され；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ、独立して、水素、および置換もしくは非置換アルキルから選択され；そしてＲ１ｆは置換もしくは非置換アルキルである。
【００２７】
別の実施態様において、Ｒ５はそれぞれ、独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択される。
【００２８】
上記実施態様のいずれにおいても、ｓは０、１および２から選択される。
【００２９】
別の実施態様において、Ａｒは
【化７】
2018523679.tif 000009
であり、ここで、ａおよびｂは隣接するジヒドロピリジノン環のＣ＝ＯおよびＣＲ２部分の結合位置を表し；
Ｒ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルおよび−ＮＨ２から選択され；
Ｒ２は水素、ニトロ、および置換もしくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ、独立して、置換もしくは非置換アルキルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）を形成するかまたは２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換ヘテロ環を形成し；
環Ｂはアリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｄＲ１ｅ、および−ＯＲ１ｆから選択され、ここで、Ｒ１ａは置換もしくは非置換アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、独立して、水素、および置換もしくは非置換アルキルから選択され；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ、独立して、水素、および置換もしくは非置換アルキルから選択され；Ｒ１ｆは置換もしくは非置換アルキルであり；
ｐは０または１であり；
ｑは０であり；
ｒは０、１および２から選択され；そして
ｓは０、１および２から選択される。
【００３０】
さらに別の実施態様において、環Ａｒは
【化８】
2018523679.tif 000010
であり、ここで、ａおよびｂは隣接するジヒドロピリジノン環のＣ＝ＯおよびＣＲ２部分の結合位置を表し；
Ｒ１はそれぞれ、独立して、フッ素、メチルおよびアミノから選択され；
Ｒ２は水素、ニトロおよびメチルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ、独立して、メチルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）を形成するかまたは２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを形成し；
環Ｂはフェニル、ピリジニル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−インデノン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−イソベンソフラノン−５−イルおよび１−イソインドリノン−５−イルから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−ＯＣＨ３から選択され；
ｐは０または１であり；
ｑは０であり；
ｒは０、１および２から選択され；そして
ｓは０、１および２から選択される。
【００３１】
さらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉａ）：
【化９】
2018523679.tif 000011
〔式中、Ｒ１〜Ｒ５、環Ａｒ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、式（Ｉ）で定義されるとおりである〕
の構造を有する。
【００３２】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１０】
2018523679.tif 000012
〔式中、Ｒ１〜Ｒ５、環Ａｒ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは式（Ｉ）で定義されるとおりである〕
の構造を有する。
【００３３】
式中で使用される一般的な用語は、以下のように定義される。しかしながら、記載される意味は、用語それ自体の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００３４】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を含む。より好ましくは、アルキル基は最大６個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
【００３５】
上で定義される用語「置換アルキル」は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたアルキル基をいい；各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択され；各Ｒ６ａは独立して、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択され；そしてＲ６ｂは水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択される。
【００３６】
本明細書で使用される用語「パーハロアルキル」は、上記アルキル基の全ての水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。パーハロアルキル基はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが例である。
【００３７】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」および「炭素環」は、３〜１４個の炭素原子を含む単環式、二環式、または三環式、非芳香族環系、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む単環式シクロアルキル環を意味する。単環式環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。二環式環系は、脂環式環または芳香族環であり得る別の環式系との結合により縮合した単環式環系を含む。二環式環はまた、第二の環が単一の炭素原子上で環化しているスピロ環式系を含む。二環式環系はまた、単環式環の２つの非隣接炭素原子がアルキレン架橋により結合している架橋単環式環系により例示される。二環式環系の代表的な例は、限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，１’−シクロペンタン］、ヘキサヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ペンタレン］を含む。三環式環系は上記の二環式系がさらに脂環式環または芳香族環であり得る第三の環と環化している系である。三環式環系はまた、二環式環の２つの非隣接炭素原子が結合またはアルキレン架橋により結合している二環式環系を含む。三環式環系の代表的な例は、限定されないが、トリシクロ［３．３．１．０３．７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン（アダマンタン）を含む。
【００３８】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含むアルキル基を意味する。本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキル基を意味する。
【００３９】
本明細書において上で定義される用語「置換シクロアルキル」または「置換炭素環」は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロアルキル基であり；各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択され；各Ｒ６ａは独立して、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択され；そしてＲ６ｂは水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択される。
【００４０】
本明細書で使用される用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、１以上の炭素原子がＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子により置換された「シクロアルキル」を意味する。ヘテロ環は、ヘテロ環に含まれる任意の炭素原子および／または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。単環式ヘテロ環の代表的な例は、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルを含む。二環式ヘテロ環の代表的な例は、限定されないが、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，３−ベンゾジオキソニル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルを含む。用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」はまた、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル、４−ａｚａスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどのような架橋およびスピロヘテロ環式系も含む。
【００４１】
本明細書において上で定義される用語「置換ヘテロ環」または「置換ヘテロ環式」の各々は、炭素原子上またはヘテロ原子上のいずれかで置換され、環炭素上で置換されるとき、それはオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１〜３置換基で置換され；ヘテロ環式基が環窒素原子上で置換されるとき、それはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１以上の置換基で置換され；ここで各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択される。
【００４２】
本明細書で使用される用語「アリール」は、一価の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環系をいう。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどを含む。本明細書で使用される用語「アリール」はまた、オキソ（＝Ｏ）で場合により置換されていてよい一部飽和の二環式および三環式芳香族炭化水素、例えば、テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロインデン−５−イルおよび２，３−ジヒドロ−１−インデノン−５−イルを含む。
【００４３】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子および炭素原子、および炭素原子（特に示されない限り適当な水素原子を有する）である残りの原子を有する５〜１４員の単環式、二環式または三環式環系であり、ここで、該環系の少なくとも一つの環は芳香族である。従って、本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」はまた、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１４員の一部飽和の二環式および三環式芳香環系を含み、前記ヘテロアリールは、オキソ（＝Ｏ）で場合により置換されていてよい。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、およびベンゾ（ｂ）チエニル、２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル、１−イソインドリノン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソル−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−４−イル、２−オキソインドリン−５−イルなどを含む。
【００４４】
用語「オキソ」は、親基に結合した二価の酸素（＝Ｏ）を意味する。例えば、炭素に結合したオキソはカルボニルを形成し、シクロヘキサンのオキソ置換はシクロヘキサノンなどを形成する。
【００４５】
用語「環化した（annulated）」とは、対象の環系が炭素原子上で他の環と環化しているか、縮合環またはスピロ環系の場合のように環式系の結合を越えて環化していることを意味する。
【００４６】
用語「架橋の（bridged）」とは、対象の環系が、２個の非隣接環原子と結合している１〜４個のメチレン単位を有するアルキレン架橋を含むことを意味する。
【００４７】
構造における原子数の範囲が示される（例えば、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルなど）ときは常に、示された範囲内に含まれる炭素原子の任意の部分範囲または個々の数もまた、使用され得ることが具体的に企図される。従って、例えば、本明細書で言及される任意の化学基（例えば、アルキル、アルケニルなど）について使用される、１〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）、２〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ６）、３〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）の範囲の記載は、必要に応じて、１個、２個、３個、４個、５個および／または６個ならびにそのいずれかの部分範囲の炭素原子を包含し、かつ具体的に表す（例えば、適宜、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、４〜５個の炭素原子、４〜６個の炭素原子）。
【００４８】
ある実施態様によって、本発明は本明細書における上記の化合物、その互変異性体、その立体異性体、ラセミ体およびその薬学的に許容される塩を提供し、ここで一般式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（３−フルオロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（３−フルオロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（２−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物６）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（３−アミノ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物７）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物８）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物９）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１０）；
４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１）；
４−（４−（（１Ｒ，３Ｒ／３Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１２）；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１３）；
４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４）；
４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ／Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１５）；
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６）；
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ／Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１７）；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１８）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１９）；
エチル（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（化合物２０）；
（Ｒ）−７−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２１）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２２）；
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２３）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２４）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２５）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２６）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２７）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２８）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２９）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３０）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３１）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３２）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３３）；
（Ｒ）−６−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物３４）；
（Ｒ）−２−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３５）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３６）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３７）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３８）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３９）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４０）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４１）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４２）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４３）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４４）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４５）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４６）；
（Ｒ）−６−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物４７）；
（Ｒ）−６−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物４８）；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物４９）；
（Ｒ）−６−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物５０）；
（Ｒ）−６−（３−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物５１）；
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５２）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５３）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５４）；
（Ｒ）−３−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５５）；および
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５６）。
【００４９】
本発明の実施態様によって、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、全ての記号は先に定義したとおりである）は、スキーム１〜１５および実施例示す方法により製造できる。代表的な方法を以下に示すが、これらの合成法は、本明細書において上記の式（Ｉ）の化合物により表される群全体にある本発明を、いかなる方法においても、限定するものとして解釈されるべきではない。
【００５０】
【化１１】
2018523679.tif 000013
スキーム１は、ある実施態様により（Ｉａ）として表される式の化合物の製造方法を示す。Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、
【化１２】
2018523679.tif 000014
が二重結合であり、ＸおよびＹが炭素である式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）は、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義したとおりである）から製造できる。
【００５１】
Ｌがハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）であり、式（ＩＩ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）を、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義したとおりである）と薗頭カップリングさせ、その後イン・サイチュで環化し、式（ＩＶ）の化合物を得る。薗頭カップリングは、種々のカップリング条件下で、および適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムのようなハロゲン化された炭化水素、キシレン、トルエンまたはベンゼンのような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはＮ−メチル−２−ピロリジノンのような非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような適切な塩基および、当該技術分野でよく知られているような、共触媒量のヨウ化銅（ＣｕＩ）と組み合わせた塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２］、酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［（ＰＰｈ３）２Ｐｄ（ＯＡｃ）２］のようなパラジウム触媒（Review article by R. Chinchilla and C. Nejera; Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 5084）の存在下で、０〜１２０℃の温度で、１〜１２時間かけて実施され、式（ＩＶ）の化合物を生じ得る。好ましくは、薗頭反応はジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを塩基として使用して、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下、６０〜６５℃で、窒素雰囲気下、３時間、無水アセトニトリル中で実施され得る。
【００５２】
式（ＩＶ）の化合物（ここで、全ての記号は式（Ｉ）で定義されるとおりである）をアンモニアで処理することで、Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、
【化１３】
2018523679.tif 000015
が二重結合であり、ＸおよびＹが炭素である式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）を得ることができる。好ましくは、反応はアンモニアのメタノール溶液の存在下、８５℃で３時間実施する。
【００５３】
Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、
【化１４】
2018523679.tif 000016
が二重結合であり、ＸおよびＹが炭素である式（Ｉｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）は、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義したとおりである）から、スキーム１に記載された方法と同様の方法を用いて製造できる。
【００５４】
【化１５】
2018523679.tif 000017
スキーム２は、ある実施態様による式（Ｉａ）の化合物の製造方法を示す。Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、
【化１６】
2018523679.tif 000018
が二重結合であり、ＸおよびＹが炭素である式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）は、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義したとおりである）から製造できる。
【００５５】
Ｌがハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）である式（Ｖ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）を、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で先に定義したとおりである）と薗頭カップリングさせ、式（ＶＩ）の化合物を得る。好ましくは、薗頭反応は無水アセトニトリル中、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを塩基として使用し、窒素雰囲気下、６０〜８０℃で、３〜１８時間実施する。
【００５６】
式（ＶＩ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）を、水およびメタノール中、水酸化ナトリウムを用いて加水分解し、式（ＶＩＩ）の化合物を得て；トリフルオロメタンスルホン酸のようなルイス酸を用いてさらに環化させ、式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００５７】
式（ＩＶ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）をアンモニアで処理することにより、Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、
【化１７】
2018523679.tif 000019
が二重結合であり、ＸおよびＹが炭素である式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）を得ることができる。好ましくは、該反応はアンモニアのメタノール溶液の存在下、８５℃で３時間実施する。
【００５８】
Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、
【化１８】
2018523679.tif 000020
が二重結合であり、ＸおよびＹが炭素である式（Ｉｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）は、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義したとおりである）から、スキーム２に記載の方法と同様の方法を用いて製造できる。
【００５９】
【化１９】
2018523679.tif 000021
スキーム３は、光学的に純粋な式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の製造方法を示す。ｒ＝０である式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）は、化合物（ＩＸ）から製造できる。国際公開第２０１４９８７２号に報告された方法に従って、化合物（ＩＸ）は化合物（ＸＸＸ）および（ＶＩＩＩ）から製造される。
【００６０】
ラセミの式（ＩＸ）の化合物を、分取キラルＨＰＬＣに供し、２つの光学異性体化合物(Ｘ−ｂ）および化合物(Ｘ−ａ）に分離できる。光学的に純粋な式（ＩＩＩ−ａ）の化合物は、光学的に純粋な式（Ｘ−ａ）の化合物から出発して合成できる。
【００６１】
式（Ｘ−ａ）の化合物を、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒または溶媒の混合物中、−７８℃〜５０℃で、１〜１６時間かけて水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で処理し、式（ＸＩ−ａ）の化合物を得ることができる。
【００６２】
式（ＸＩ−ａ）の化合物を、例えば、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、塩基ｎ−ブチルリチウムなどの存在下、−７８℃〜５０℃の温度で、１〜２０時間かけて、トリメチルシリルジアゾメタン溶液（２Ｍ  ジエチルエーテルまたはヘキサン溶液）で処理し、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物を得ることができる。
【００６３】
式（ＸＩＩ−ａ）の化合物をＮ−保護基の脱保護に供し、式（ＸＩＩＩ−ａ）の化合物を得る。Ｎ−保護基の脱保護反応は合成有機化学において一般的に使用されるまたは文献、例えば、Greene T.W. et al., 1999において既知の標準的な方法を用いて実施できる。好ましくは、反応は塩酸の１，４−ジオキサン溶液を用いて、ジクロロメタン中で実施される。
【００６４】
式（ＸＩＩＩ−ａ）の化合物を、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである式（ＸＩＶ）の化合物と、求核置換反応条件またはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング法のいずれかで反応させ、ｒ＝０である式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）を得る。反応はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノールまたはエタノールのような適切な溶媒中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下、２５℃〜１５０℃の温度で、３０分〜２０時間かけて実施され、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を得ることができる。好ましくは、反応は炭酸カリウムを塩基として用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施される。一方、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングはトルエン、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよび／またはアセトニトリルのような溶媒中、リン酸カルシウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、リチウムヘキサメチルジシラザンなどのような塩基、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］のようなパラジウム触媒の存在下、５０〜１６０℃の温度で、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（ＭｅＰｈｏｓ）などのようなリガンドを用いて実施できる。
【００６５】
ｒ＝０である光学的に純粋な式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）は、光学的に純粋な式（Ｘ−ｂ）の化合物から合成できる。光学的に純粋な式（Ｘ−ｂ）の化合物はスキーム３に記載の方法に従うことにより合成され、これを、光学的に純粋な式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の合成についてのスキーム３に記載の方法に従うことにより、ｒ＝０である式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）へさらに変換できる。
【００６６】
【化２０】
2018523679.tif 000022
スキーム４は、式（ＸＶ）の化合物からの、ｒ＝０であるか、または２つのＲ４が一体となってオキソを形成できる式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）の製造方法を示す。式（ＸＶ）の化合物はJournal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 7, 1274-1281に記載の方法に従って製造できる。
【００６７】
式（ＸＶ）の化合物をジクロロメタン中、酸またはヨウ化亜鉛の存在下、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）およびヨウ化亜鉛と反応させ、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。式（ＸＶＩ）の化合物を（Ｒ）−１，３ａ−ジメチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２ｃ］［１，３，２］オキサボロール（Ｒ−ＣＢＳ）（１Ｍ  トルエン溶液）およびボランジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３．ＤＭＳ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液と反応させ、式（ＸＶＩＩ）の化合物をエナンチオマー過剰率約９４．０％で得る。
【００６８】
先の工程で得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物を（２Ｒ）−２−アセトキシ−２−フェニル酢酸とカップリングさせ、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得て、エナンチオマー過剰率を富化させる。カップリング反応カルボン酸をエステルへ変換する、当業者に既知の条件により実施できる。反応は有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたはジクロロメタン、芳香族炭化水素、例えばキシレン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物などの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのような適切な塩基の存在下、０〜５０℃で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような試薬、ならびに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾチアゾール（ＨＯＡＴ）、ヒドロキシベンゾチアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などのような補助試薬を使用して実施してよい。好ましくは、カップリングはジクロロメタン中、ＤＣＣおよび塩基としてジメチルアミノピリジンを用いて実施する。さらにＴＨＦ−水中でＬｉＯＨを用いた化合物(ＸＶＩＩＩ）のエステル加水分解は、式（ＸＶＩＩ）の化合物をエナンチオマー過剰率約９８．５％で得る。
【００６９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物をＺｎ−Ａｇ合金と反応させ、脱ブロモ化生成物を式（ＸＩＸ）の化合物として得る。式（ＸＩＸ）の化合物をテトラヒドロフラン中、［アジド（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼンと反応させ；得られた中間体トリフェニルホスフィン、Ｂｏｃ無水物およびトリエチルアミンで処理し、式（ＸＸ）の化合物を得る。
【００７０】
式（ＸＸ）の化合物をジクロロメタン中、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて還元し、式（ＸＸＩ）の化合物を得て；次にテトラヒドロフラン中、のトリメチルシリルジアゾメタンおよびｎ−ブチルリチウムで処理して式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。
【００７１】
式（ＸＸＩＩ）の化合物をジクロロメタンまたはジオキサン中、塩酸で処理し、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を塩酸塩として得て；次に、ｒ＝０であるか、または２つのＲ４が一体となってオキソを形成し得て、他の全ての記号が式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりであり、Ｘがハロゲン、トシレート（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）または他の脱離基である式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させ；ｒ＝０であるか、または２つのＲ４が一体となってオキソを形成し得て、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）を得る。
【００７２】
【化２１】
2018523679.tif 000023
スキーム５は、式（ＸＸＶ）により表される化合物からの、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）の製造方法を示す。式（ＸＸＶ）の化合物は商業的に入手可能である。
【００７３】
テトラヒドロフラン中、式（ＸＸＶ）の化合物をｎ−ブチルリチウムのような塩基の存在下でトリメチルシリルアセチレンと反応させ、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＶＩ）の化合物を硫酸水溶液で処理し、転位生成物を（ＸＸＶＩＩ）として得る。
【００７４】
前工程で得られた式（ＸＸＶＩＩ）の化合物をリパーゼＰＳ「アマノ」ＳＤのような酵素の存在下、酢酸ビニルを用いたエナンチオ選択的アシル化反応に供し、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００７５】
式（ＸＸＶＩＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）のようなパラジウム触媒の存在下、ピペラジン誘導体と反応させ、カップリング生成物を式（ＸＸＩＸ）の化合物として得る。
【００７６】
式（ＸＸＩＸ）の化合物を、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いた脱保護反応に供し、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物を得る。式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、スキーム３に記載の方法に従うことにより、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物へ変換できる。
【００７７】
【化２２】
2018523679.tif 000024
スキーム６は、式（ＸＸＸ）の化合物からの、Ｒ４がメチルであり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５がシアノである式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）の製造方法を示す。
【００７８】
式（ＸＸＸ）の化合物を、アセトニトリルを溶媒として、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートと反応させ、化合物をジアステレオマー混合物として得る。化合物の混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、式（ＸＸＸＩ−ａ）および（ＸＸＸＩ−ｂ）の化合物の２種のジアステレオマーを得る。Ｒ４がメチルであり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５がシアノである式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）は、それぞれ式（ＸＸＸＩ−ａ）の化合物および式（ＸＸＸＩ−ｂ）の化合物から出発し、スキーム３に記載の方法に従うことにより合成できる。
【００７９】
【化２３】
2018523679.tif 000025
スキーム７は、式（ＸＸＸ）の化合物からの、２つのＲ４が一体となって架橋ヘテロ環を形成し、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５がシアノである式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）の製造方法を示す。
【００８０】
式（ＸＸＸ）の化合物を、アセトニトリルを溶媒として炭酸カリウムのような塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートと反応させ、化合物をジアステレオマー混合物（ＸＸＸＶ）として得る。２つのＲ４が一体となって（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン架橋ヘテロ環を形成し、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５がシアノである式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）は、スキーム３に記載の方法に従うことによりおよびキラルＨＰＬＣによる分離により、式（ＸＸＸＶ）の化合物から出発して合成できる。
【００８１】
【化２４】
2018523679.tif 000026
スキーム８は、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物からの、Ｒ２が水素であり、ｐ、ｑおよびｒ＝０であり、
【化２５】
2018523679.tif 000027
が二重結合であり、環Ａｒがピリジルであり、ＸおよびＹが炭素であり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５が−ＣＯＮＲ１ｂＲ１ｃである式（Ｉａ）の化合物の製造方法を示す。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、スキーム１に記載の方法により製造できる。
【００８２】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、カルボン酸エステルをカルボン酸へ変換するための当該技術分野で既知の反応条件により、式（ＸＸＸＸ）の化合物へ変換できる。好ましくは、反応は水酸化ナトリウムを塩基としておよび水−エタノールを溶媒として用いて実施する。
【００８３】
式（ＸＸＸＸ）の化合物をアルキルアミン塩酸塩と反応させる。反応は一般的に、酸からのアミドの合成に一般的に使用される条件を使用して実施する。反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、キシレン、ベンゼンまたはそれらの混合物などのような適切な溶媒中、メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのような塩基の存在下、０〜１００℃の温度で、塩化チオニル、塩化リン、塩化オキサリル、アルキルクロロホルメート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヒドロキシベンゾチアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾチアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）などのような補助試薬を用いて実施する。好ましくは、カップリングはＨＡＴＵおよび塩基としてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いて、ＤＭＳＯ中で実施する。
【００８４】
Ｒ２が水素であり、ｐ、ｑおよびｒ＝０であり、
【化２６】
2018523679.tif 000028
が二重結合であり、環Ａｒがピリジルであり、ＸおよびＹが炭素であり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５が−ＣＯＮＲ１ｂＲ１ｃである式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム８と同様の方法を用いて、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、環Ｂがフェニル、Ｒ５が−ＣＯＯＥｔである式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物から製造できる。
【００８５】
【化２７】
2018523679.tif 000029
スキーム９は、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物からの、Ｒ２が水素であり、ｐ、ｑおよびｒが０であり、
【化２８】
2018523679.tif 000030
が二重結合であり、環Ａｒがピリジルであり、ＸおよびＹが炭素である式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）の製造方法を示す。式（ＸＩＩ−ａ）の化合物はスキーム３またはスキーム５に記載の方法により製造できる。
【００８６】
式（ＸＩＩ−ａ）の化合物を２−ブロモニコチン酸と薗頭カップリングさせ、その後イン・サイチュで環化させ、式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を得る。好ましくは、薗頭カップリング反応は無水アセトニトリル中、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを塩基として用いて、６０〜８５℃の温度で、窒素雰囲気下、３〜１６時間実施する。
【００８７】
式（ＸＸＸＸＩ）の化合物をアンモニアで処理し、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。好ましくは、反応はアンモニアのメタノール溶液の存在下、８５℃で、３〜２４時間実施する。
【００８８】
式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物をＮ−保護基の脱保護に供し、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。Ｎ−保護基の脱保護反応は合成有機化学において一般的に使用されるまたは文献、例えば、Greene T.W. et al., 1999においてよく知られている標準的な方法を用いて実施できる。好ましくは、反応は塩酸の１，４−ジオキサン溶液を用いてジクロロメタン中で実施する。
【００８９】
式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物をＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである式（ＸＩＶ）の化合物と置換反応条件またはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング法のいずれかで反応させ、Ｒ２が水素であり、ｐ、ｑ、ｒ＝０であり、環Ａｒがピリジルであり、ＸおよびＹが炭素である式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）を得る。反応はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノールまたはエタノールのような適切な溶媒中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下、２５℃〜１５０℃の温度で、３０分〜２０時間実施され、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。好ましくは、置換反応は炭酸カリウムを塩基として用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。一方、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングは、トルエン、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよび／またはアセトニトリルのような溶媒中、リン酸カルシウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、リチウムヘキサメチルジシラザンなどような塩基、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］のようなパラジウム触媒の存在下、５０〜１６０℃の温度で、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（ＭｅＰｈｏｓ）などのようなリガンドを用いて実施できる。
【００９０】
式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を硫酸および硝酸と反応させ、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を得て、脱保護し、そしてＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである式（ＸＩＶ）の化合物と求核置換反応条件またはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング法のいずれかでカップリングさせ、ｐ、ｑおよびｒが０であり、Ｒ２がニトロであり、
【化２９】
2018523679.tif 000031
が二重結合であり、環Ａｒがピリジルであり、ＸおよびＹが炭素である式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）を得る。
【００９１】
Ｒ２が水素またはニトロであり、ｐ、ｑおよびｒが０であり、
【化３０】
2018523679.tif 000032
が二重結合であり、Ａｒがピリジルであり、ＸおよびＹが炭素である式（Ｉｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）は、式（ＸＩＩ−ｂ）の化合物から製造できる。式（ＸＩＩ−ｂ）の化合物は、スキーム３に記載の方法により製造できる。
【００９２】
【化３１】
2018523679.tif 000033
スキーム１０は式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物からの、ｐ、ｑ、ｒが０であり、Ｒ２がアルキルであり、
【化３２】
2018523679.tif 000034
が二重結合であり、Ａｒがピリジルであり、ＸおよびＹが炭素であり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５がシアノである式（Ｉ）の化合物の製造方法を示す。式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物は、ＷＯ２０１５／２００６７７に記載の方法により製造できる。
【００９３】
式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物を、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはアセトンのような溶媒中で、Ｒ２がアルキルであり、Ｘがハロゲンである式（ＸＸＸＸＸＩＶ）のハライドと反応させ、Ｒ２がアルキルである式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。好ましくは、アルキル化反応は、塩基として水素化ナトリウムの存在下、ＤＭＦ中で実施する。
【００９４】
式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物のエステル加水分解は式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。エステル加水分解は、合成有機化学において一般的に使用されるまたは当該技術分野で既知の標準的な方法と水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような試薬を用いて、アルコール、ＴＨＦ、水などのような溶媒またはそれらの混合物中で実施され得る。好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液およびメタノールが反応に使用される。
【００９５】
こうして得られた式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、加熱条件下で塩化ホスホリルまたは五塩化リンと反応させ、ジクロロ化された式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物を得て；得られた生成物をナトリウムメトキシドのメタノール溶液で処理し、式（ＸＸＸＸＸ）の化合物を得る。反応は文献（例えば、米国特許出願第２００４１９９０２４号および国際公開第２０１３８７８０５号）に報告されている方法を用いて実施できる。
【００９６】
先の工程で得られた式（ＸＸＸＸＸ）の化合物を式（ＸＸＸＸＸＶ）により表されるボロン酸エステル（文献、米国特許出願第２０１２／７７８１４号に報告された方法により調製）と鈴木カップリングさせ、式（ＸＸＸＸＸＩ）の化合物を得る。ボロン酸エステルとの鈴木カップリングは、当該技術分野で既知の方法に従うことにより実施できる。
【００９７】
先の工程で得られた式（ＸＸＸＸＸＩ）の化合物を塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理し、その後トリエチルアミンおよびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）のような塩基の存在下、無水酢酸を用いてアシル化し、式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。
【００９８】
得られた式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）のようなパラジウム触媒存在下、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルと反応させ、カップリング生成物を式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物として得る。
【００９９】
先の工程においてこうして得られた式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）およびヨウ化ナトリウムと反応させ、ｐ、ｑおよびｒが０であり、Ｒ２がアルキルであり、環Ａｒがピリジルであり、ＸおよびＹが炭素であり、
【化３３】
2018523679.tif 000035
が二重結合であり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５がシアノである式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１００】
【化３４】
2018523679.tif 000036
スキーム１１は、式（Ｘ−ａ）の化合物からの、Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ＸおよびＹが炭素であり、
【化３５】
2018523679.tif 000037
が単結合である式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）の製造方法を示す。式（Ｘ−ａ）の化合物は、スキーム３に記載の方法により製造できる。
【０１０１】
式（Ｘ−ａ）の化合物を式（ＸＸＸＸＸＶＩ）の化合物に還元する。式（ＸＸＸＸＸＶＩ）の化合物をさらに、スキーム２および３に記載の方法に従うことにより、Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ＸおよびＹが炭素であり、
【化３６】
2018523679.tif 000038
が単結合である式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）へ変換する。
【０１０２】
Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ＸおよびＹが炭素であり、
【化３７】
2018523679.tif 000039
が単結合である式（Ｉｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）は、式（Ｘ−ｂ）の化合物から製造される。式（Ｘ−ｂ）の化合物は、スキーム３に記載の方法により製造できる。
【０１０３】
【化３８】
2018523679.tif 000040
スキーム１２は、ある実施態様による式（Ｉａ）の化合物の製造方法を示す。Ｘが窒素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ２が水素であり、ｐ、ｑおよびｒが０であり、
【化３９】
2018523679.tif 000041
が二重結合であり、環Ａｒがピロールである式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）は式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、環Ｂ、Ｒ５およびｓは式（Ｉ）で定義したとおりである）から製造できる。式（ＩＩＩ−ａ）の化合物は、スキーム３に記載の方法により製造できる。
【０１０４】
式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）を、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）とのＲｈ（ＩＩＩ）触媒カップリングに供し、式（Ｉａ）の化合物を得る。反応は、有機溶媒、例えば、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、キシレン、ベンゼン、トルエンなどの溶媒またはそれらの混合物のような芳香族炭化水素の存在下で実施され得る。好ましくは、カップリング反応は窒素雰囲気下、ビス［（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ジクロロ−ロジウム］の存在下、酢酸セシウムを用いて、３０℃で、メタノール中で実施する。
【０１０５】
Ｘが窒素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ２が水素であり、ｐ、ｑおよびｒが０であり、
【化４０】
2018523679.tif 000042
が二重結合であり、環Ａｒがピロールである式（Ｉｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）は、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、環Ｂ、Ｒ５およびｓは式（Ｉ）で定義したとおりである）から製造できる。式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物スキーム３に記載の方法により製造できる。
【０１０６】
【化４１】
2018523679.tif 000043
スキーム１３は、ある実施態様による式（Ｉａ）の化合物の製造方法を示す。Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であり、Ｒ２が水素であり、ｐ、ｑおよびｒが０であり、
【化４２】
2018523679.tif 000044
が二重結合であり、環Ａｒがピロールである式（Ｉ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）は、式（Ｘ−ａ）の化合物から製造できる。式（Ｘ−ａ）の化合物は、スキーム３に記載の方法により製造できる。
【０１０７】
式（Ｘ−ａ）の化合物をメチルリチウムのＴＨＦ溶液と反応させ、式（ＸＸＸＸＸＸＶ）の化合物を得る。そのようにして得られた式（ＸＸＸＸＸＸＶ）の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、臭素、三臭化リンおよび三臭化アルミニウムのようなハロゲン化試薬を用いて、合成有機化学において一般的に使用されるハロゲン化条件下で反応させる。ある実施態様において、クロロ化をテトラヒドロフラン中、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて実施し、Ｘがハロゲンである式（ＸＸＸＸＸＸＶＩ）の化合物を得る。先の工程で得られた式（ＸＸＸＸＸＸＶＩ）の化合物を、炭酸セシウムのような塩基の存在下、ＤＭＦを溶媒として、エチル  １Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートと反応させ、式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１０８】
こうして得られた式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物をアンモニアのメタノール溶液と反応させ、環化生成物を式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物として得る。先の工程で得られた式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物をＨＣｌのジオキサンおよびジクロロメタン溶液中で脱保護し、式（ＸＸＸＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＸＸＸＩＸ）の化合物をＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆであり、式（ＸＩＶ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）と、求核置換反応条件またはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング法のいずれかで反応させ、Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であり、Ｒ２が水素であり、ｐ、ｑおよびｒ＝０であり、
【化４３】
2018523679.tif 000045
が二重結合であり、全ての記号が式（Ｉ）で定義されるとおりである式（Ｉａ）の化合物を得る。反応は、式（ＸＩＶ）の化合物のＸおよびＲ５の性質に応じて、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノールまたはエタノールのような適切な溶媒中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどのような適切な塩基の存在下、２５℃〜１５０℃の間の温度で、３０分〜２０時間かけて実施し、式（Ｉ）の化合物を得る。一方、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングは当該技術分野で知られている反応条件で実施できる。好ましくは、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングは、トルエン、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよび／またはアセトニトリルのような溶媒中、リン酸カルシウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、リチウムヘキサメチルジシラザンなどのような塩基、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］のようなパラジウム触媒の存在下、５０〜１６０℃の間の温度で、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（ＭｅＰｈｏｓ）などのようなリガンドを用いて実施する。
【０１０９】
Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であり、Ｒ２が水素であり、ｐ、ｑおよびｒ＝０であり、
【化４４】
2018523679.tif 000046
が二重結合であり、環Ａｒがピロールであり、全ての記号が式（Ｉ）で定義されるとおりである式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｘ−ｂ）の化合物から製造できる。式（Ｘ−ｂ）の化合物スキーム３に記載の方法により製造できる。
【０１１０】
【化４５】
2018523679.tif 000047
ｒ＝０であり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５がフルオロである光学的に純粋な式（ＩＩＩａおよびＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）は、式（ＸＸＸＸＸＸＸ）の化合物から合成できる。式（ＸＸＸＸＸＸＸ）の化合物は、文献（ＷＯ２０１４９８７２）に従って合成可能であり、光学的に純粋な式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の合成についてスキーム３に記載の方法とその後の分取ＨＰＬＣを用いたキラル分離により、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５がフルオロである式（ＩＩＩ−ａおよびＩＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）へさらに変換できる。
【０１１１】
【化４６】
2018523679.tif 000048
スキーム１５は、ある実施態様により（Ｉａ）として表される式の化合物の製造方法を示す。Ｒ１が−ＮＨ２であり、Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、
【化４７】
2018523679.tif 000049
が二重結合であり、ＸおよびＹが炭素であり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５がシアノでる式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）は、スキーム１に記載の方法により合成できる式（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物から製造できる。
【０１１２】
式（ＸＸＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、鉄および酢酸のエタノール溶液を用いたニトロ基のアミノ基への還元により、Ｒ１が−ＮＨ２であり、Ｒ２が水素であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、
【化４８】
2018523679.tif 000050
が二重結合であり、ＸおよびＹが炭素であり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ５はシアノである式（Ｉａ）の化合物（ここで、他の全ての記号は式（Ｉ）で定義したとおりである）に変換される。
【０１１３】
本発明の中間体および化合物は、本来知られている方法で、例えば真空中で溶媒を留去することにより、および／または得られる残渣を適切な溶媒（例えばペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトンまたはそれらの組合せ）から再結晶することにより、またはジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、メタノール、アセトンおよびそれらの組合せのような溶出液を用いた、アルミナまたはシリカゲルのような適切な支持材のカラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）のような精製法の一つにそれらを供することにより、純粋な形態で得ることができる。分取ＬＣ−ＭＳ法もまた、本明細書に記載の分子の精製に使用できる。
【０１１４】
特に明記しない限り、後処理は、括弧内に示された有機相および水相間の反応混合物の分布、層の分離および硫酸ナトリウムによる有機相の乾燥、溶媒のろ過ならびに蒸発を含む。特に明記しない限り、精製は、適切な極性を有する移動相を一般的に用いるシリカゲルクロマトグラフ技術による精製を含む。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の塩は、適切な溶媒、例えばクロロ化された炭化水素（例えば塩化メチルまたはクロロホルム）または低分子量の脂肪族アルコール（例えば、エタノールまたはイソプロパノール）に化合物を溶解することによって得ることができて、その後、Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19（1977)"およびP. H. Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley- VCH（2002）による"Handbook of Pharmaceutical Salts-Properties, Selection, and Use"に記載の望ましい酸または塩基で処理された。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19（1977)においてもまた、見ることができる。例えば、該塩はアルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）またはアンモニウムのものであり得る。
【０１１６】
本発明の化合物またはその組成物は、潜在的に、薬学的に許容される酸付加塩、塩基中和塩または塩基付加塩として投与され得て、これらは塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸のような有機酸との反応により、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基との反応により形成される。塩への変換は、塩基化合物を少なくとも化学量論の酸で処理することにより達成される。一般的に、遊離の塩基をジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノールなどのような不活性な有機溶媒に溶解し、同様の溶媒中で酸を添加する。混合物を適切な温度（例えば、０℃〜５０℃の間）で維持する。得られた塩が同時に析出するか、より極性の低い溶媒を用いて溶媒から析出し得る。
【０１１７】
本発明の式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、立体特異的合成または光学的に活性なアミン、酸もしくは錯体形成物質を用いてラセミ化合物を分割し、分別晶出またはカラムクロマトグラフィーによりジアステレオマー塩／錯体を分離することにより、製造され得る。
【０１１８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体形態で存在し得る。そのような互変異性形態は本発明のある態様として企図され、かつそのような互変異性形態は平衡であるかまたは形態の一方が優勢であってよい。
【０１１９】
本発明はさらに、上記で定義される一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩を１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤などとの組合せで含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは本発明の化合物に対して化学的に不活性なものであり、かつ使用条件下で有害な副作用または毒性を有さないものである。そのような薬学的に許容される担体または賦形剤は、食塩水（例えば、０．９％食塩水）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手可能なヒマシ油およびエチレンオキシドの誘導体）（例えば、  ５％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／５％  エタノール／９０％  食塩水、１０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／９０％  食塩水、または５０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／５０％  エタノール）、プロピレングリコール（例えば、４０％  プロピレングリコール／１０％  エタノール／５０％  水）、ポリエチレングリコール（例えば、４０％  ＰＥＧ４００／６０％  食塩水）およびアルコール（例えば、４０％  エタノール／６０％  水）を含む。好ましい薬学的な担体は、ＰＥＧ  ４００のようなポリエチレングリコール、および特に４０％  ＰＥＧ４００および６０％  水または食塩水を含む組成物である。担体の選択は、選択される特定の化合物により、ならびに組成物を投与するために使用される方法によっても一部決定される。従って、本発明の医薬組成物の多様な適切な製剤が存在する。
【０１２１】
経口、エアロゾル、非経腸、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、くも膜下、腹腔内、直腸および膣内投与のための以下の製剤は、例示にすぎず、決して限定するものではない。
【０１２２】
医薬組成物は非経腸で、例えば、静脈内で、動脈内で、皮下で、皮内で、くも膜下で、または筋肉内で投与され得る。従って、本発明は、水性および非水性の等張滅菌注射溶液を含む、非経腸投与に適切な許容可能な担体に溶解または懸濁した本発明の化合物の溶液を含む、非経腸投与のための組成物を提供する。
【０１２３】
全体的に、非経腸組成物のための有効な薬学的担体に関する必要条件は当業者によく知られている。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250（1982)およびASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630（1986)を参照。そのような組成物は抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含む溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。そのような化合物は、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノール（例えば局所適用）もしくはヘキサデシルアルコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール、ジメチルスルホキシド、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化された脂肪酸グリセリドを含む滅菌した液体または混合物のような薬学的担体における生理学的に許容される希釈剤中、石鹸もしくは洗剤のような薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤または乳化剤ならびに他の薬学的な添加剤を添加して、または添加せずに投与され得る。
【０１２４】
非経腸製剤に有用な油は石油、動物油、植物油および合成油を含む。そのような製剤に有用な油の具体的な例は、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油を含む。非経腸製剤に有用な適切な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。
【０１２５】
非経腸製剤における使用に適切な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適切な洗剤は、（ａ）陽イオン性洗剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライドおよびアルキルピリジニウムハライド、（ｂ）陰イオン性洗剤、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキルスルフェートおよびスルフォスクシネート、オレフィンスルフェートおよびスルフォスクシネート、エーテルスルフェートおよびスルフォスクシネートならびにモノグリセリドスルフェートおよびスルフォスクシネート、（ｃ）非イオン性洗剤、例えば、脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー、（ｄ）両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび、２−アルキル−イミダゾリン四級アンモニウム塩および（ｅ）それらの混合物を含む。
【０１２６】
非経腸製剤は一般的に、溶液中に約０．５重量％以下から約２５重量％以上の本発明の化合物を含む。保存剤および緩衝剤が使用され得る。注射部位の痛みを最小化または排除するために、そのような組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１以上の非イオン性界面活性剤を含む。そのような製剤中の界面活性剤の量は、一般的に、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレングリコールとプロピレンオキシドの縮合により形成される疎水性の塩基を有するエチレンオキシドの高分子量付加体を含む。非経口製剤は、アンプルおよびバイアルのような単位用量または複数用量密封容器で提供することができ、使用直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液は滅菌粉末剤、粒剤および錠剤から調製され得る。
【０１２７】
経皮薬物放出に有用な製剤を含む局所製剤は当業者に既知であり、皮膚への適用のために、本発明において適切である。
【０１２８】
経口投与のための適切な製剤は、（ａ）水、食塩水またはオレンジジュースのような希釈剤に溶解した有効量の本発明の化合物のような液体の溶液；（ｂ）あらかじめ決められた量の本発明の化合物を固体または顆粒としてそれぞれ含むカプセル剤、サシェ剤、タブレット剤、錠剤、トローチ剤；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体中の懸濁剤；および（ｅ）適切な乳剤からなり得る。液体製剤は、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加を伴うかまたは伴わない水およびアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール）のような希釈剤を含み得る。カプセル形態は、通常は例えば、界面活性剤、潤滑剤およびラクトース、スクロース，リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性充填剤を含む、硬または軟ゼラチン殻タイプのものであり得る。錠剤形態は１以上のラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド性二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、保存剤、芳香剤および薬学的に混合可能な賦形剤を含み得る。トローチ剤形態は、香料、通常はスクロースならびにアカシアもしくはトラカガントならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中の本発明の化合物を含む芳香錠、本発明の化合物に加えて当該技術分野において知られている賦形剤を含む乳剤、ゲルなどを含み得る。
【０１２９】
本発明の化合物は、単独でまたは他の適切な成分との組合せで、吸入により投与されるエアロゾル製剤にできる。本発明の化合物またはエピマーは、好ましくは、界面活性剤および噴射剤と共に微粉形態で供給される。本発明の化合物の一般的な割合は、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％であり得る。界面活性剤は、当然、非毒性であり、好ましくは噴射剤に可溶でなければならない。そのような界面活性剤の代表的な例は、６〜２２個の炭素原子を含む脂肪酸（例えばカプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステアリン酸（olestearic acid）およびオレイン酸）と脂肪族多価アルコールのエステルまたは部分エステルまたはその環状無水物である。混合または天然のグリセリドのような混合エステルが使用され得る。界面活性剤は、組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．２５重量％〜約５重量％を構成し得る。組成物の残りは通常、噴射剤である。担体はまた、所望により、例えば鼻腔内送達のためにレシチンが含まれ得る。これらのエアロゾル製剤はジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容可能な加圧噴射剤中に入れることができる。それらはまた、ネブライザーまたはアトマイザーのような非加圧製品のための医薬として製剤することができる。そのようなスプレー製剤は、粘膜に噴霧するために使用され得る。
【０１３０】
さらに、本発明の化合物は、乳化基剤または水可溶性基剤のような種々の基剤と混合することにより、坐薬にできる。膣内投与のための適切な製剤は、化合物成分に加えて当分野で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として提供され得る。
【０１３１】
医薬製剤中の化合物の濃度は、約１重量％未満から約１０重量％、約２０重量％から約５０重量％またはそれ以上の量ほど多くまで変化し得て、選択する特定の投与方法により、液体の体積および粘度により主に選択され得る。
【０１３２】
例えば、静脈内点滴のための一般的な医薬組成物は２５０ｍｌのリンガー溶液および１００ｍｇの少なくとも一つの本発明の化合物を含むように製造される。非経腸的に投与可能な本発明の化合物を製造するための実際の方法は、当業者に知られているかまたは明らかであり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science（17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985）により詳細に記載されている。
【０１３３】
前記の医薬組成物、本発明の化合物は、シクロデキストリン包接体またはリポソームのような包接体として製剤され得ると、当業者に理解される。リポソームは、リンパ系組織または癌性の肝細胞のような特定の組織に対して本発明の化合物を標的化するのに役立ち得る。リポソームはまた、本発明の化合物の半減期を増加させるために使用できる。リポソームの調製のために、例えば、Ｓｚｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９，４６７（１９８０）および米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号、第４，８３７，０２８号および第５，０１９，３６９号に記載されているような、多くの方法が利用可能である。
【０１３４】
本発明の化合物は疾患、病状または障害を処置するために十分な用量で投与され得る。そのような用量は当該技術分野（例えば、Physicians’ Desk Reference (2004)）において知られている。化合物は、例えば、Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975)およびPhysicians’ Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004)に記載されているような技術を用いて投与され得る。
【０１３５】
適切な用量および用量レジメンは、当業者に知られている従来の範囲測定技術により決定される。一般的に、処置は本発明の化合物の最適用量よりも少ない、より少用量で開始される。その後、その状況下で最適な効果が達成されるまで、少量の単位で容量を増加させる。本方法は、個体の体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約５０ｍｇの少なくとも一つの本発明の化合物の投与に関連し得る。７０ｋｇの患者については、患者の身体的な応答に応じて、約１０μｇ〜約２００ｍｇの用量の本発明の化合物が、より一般的に使用される。
【０１３６】
例として、および本発明を限定することを目的とするものではないが、上に記載の疾患および状態を処置または予防する方法のための本明細書に記載の薬学的に活性な薬剤の用量は、一日あたり対象の約０．００１〜約１ｍｇ／対象体重ｋｇ、例えば、一日あたり対象の体重に対して約０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５０ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１ｍｇ／体重ｋｇであり得る。記載された方法のための本明細書に記載の薬学的に活性な薬剤の用量は、一日あたり、約１〜約１０００ｍｇ／処置対象体重ｋｇ、例えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１０００ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１３７】
本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、限定されないが、癌、脳卒中、外傷性脳損傷、パーキンソン病、髄膜炎、心筋梗塞、虚血性心筋症、血管疾患、敗血性ショック、虚血傷害、再かん流傷害、神経毒性、炎症性疾患および出血性ショックを含む疾患および／または障害の処置に使用され得る。本明細書に記載のＰＡＲＰ阻害剤は、標準的な化学療法剤の効果を高めるために、単一の薬剤および／または他の化学療法剤との組合せ剤として使用され得る。
【０１３８】
ＰＡＲＰ阻害剤で処置され得る癌は、限定されないが、乳癌、膠芽細胞腫、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、黒色腫、結腸癌、白血病およびリンパ腫を含む。
【０１３９】
本明細書で使用される用語「処置する」、「予防する」、「改善する」および「阻害する」およびそれらから派生する語は、必ずしも１００％のまたは完全な処置、予防、改善または阻害を示唆しない。むしろ、潜在的な利益または治療効果を有すると認める様々な程度の処置、予防、改善および阻害が存在する。この点において、開示された方法は、哺乳動物における障害のあらゆるレベルの処置、予防、改善または阻害のあらゆる量を提供し得る。例えば、障害の症状または状態を含む障害は、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％まで減少し得る。さらに、独創的な方法により提供される処置、予防、改善または阻害は、１以上の障害、例えば癌の状態または症状の処置、予防、改善または阻害を含み得る。また、本明細書における目的について、「処置」、「予防」、「改善」および「阻害」は障害、または症状もしくは状態の発生を遅らせることを包含し得る。
【０１４０】
本明細書で使用される用語「有効量」または「治療上有効量」とは、処置される疾患または状態の１以上の症状をある程度軽減する、投与される薬剤または化合物の十分な量をいう。いくつかの実施態様において、その結果は疾患の兆候、症状もしくは原因の減少および／もしくは改善または他の何らかの生物系の望ましい変化である。例えば、治療的使用についての「有効量」は、疾患症状において臨床的に有意な減少を与えるために必要な本明細書に記載の化合物の量である。いくつかの実施態様において、あらゆる個体における適切な「有効」量は、用量漸増試験のような技術を用いて決定される。
【０１４１】
本明細書で使用される用語「増強（potentiation）」または「増強する（potentiating）」は、効能または継続期間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるまたは延長させることを意味する。その結果、治療剤／レジメンの効果を増強する点で、用語「増強する」は、効能または継続期間のいずれかにおいて、系における他の治療剤の効果を増加させるまたは延長させる能力をいう。
【０１４２】
本発明によって、用語「対象」は、限定されないが、順にマウス（例えば齧歯目）、ウサギ（ウサギ目）のような哺乳動物を含む「動物」を含む。ある態様において、哺乳動物はネコ科（ネコ）およびイヌ科（イヌ）を含む食肉目からなる。別の態様において、哺乳動物はウシ亜科（ウシ）およびイノシシ属（ブタ）を含む偶蹄目、またはウマ科（ウマ）を含む奇蹄目からなる。さらなる態様において、哺乳動物は霊長目、ＣｅｂｏｉｄｓもしくはＳｉｍｏｉｄｓ（サル）の目または類人猿の目（ヒトおよびサル）である。さらに別の態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１４３】
用語「患者」は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、あらゆる哺乳動物類：ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種のような非ヒト霊長目；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜；ウサギ、イヌおよびネコのようなペット；ラット、マウスおよびモルモットのような実験動物などを含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥、魚などを含む。本明細書で提供される方法および組成物のある実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１４４】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの他の既知の抗癌剤、または前記抗癌剤の薬学的に許容される塩との組み合わせにおける式（Ｉ）の化合物の医薬組成物である。
【０１４５】
あらゆる適切な抗癌剤が使用され得る。ある実施態様において，組合せに使用される抗癌剤は、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、エトポシド、５−アザシチジン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、フルダラビン、ネララビン、ａｒａ−Ｃ、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシウレア、チオグアニン、コルチシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｃａｍｐａｔｈ、イマチニブ、ゲフェチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイドおよびレナリドミドから成る群から選択される。
【０１４６】
別の実施態様において、本発明は、処置または予防を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＰＡＲＰ活性の阻害に応答する障害を有する哺乳動物における当該障害の処置または予防方法を提供する。
【０１４７】
ある実施態様において、上記に記載した障害は肝臓癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性または慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、腎芽細胞腫、子宮頸癌、精巣癌、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓膵島細胞腫、悪性カルチノイド癌、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭頸部癌、骨肉腫、膵癌、急性顆粒性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌または前立腺癌を含む癌である。
【０１４８】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物を患者に共投与することを含む化学療法的処置を受けている患者のための化学療法的レジメンの有効性を増強させる方法であって、本発明の化合物が抗癌剤と同時に、逐次的に、周期的に共投与され得る、方法を提供する。
【０１４９】
上で言及した化学療法剤はブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモロゾミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、エトポシド、５−アザシチジン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、フルダラビン、ネララビン、ａｒａ−Ｃ、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシウレア、チオグアニン、コルチシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｃａｍｐａｔｈ、パニツムマブ、オファツムマブ、ベバシズマブ、トラスツヅマブ、アダリムマブ、イマチニブ、ゲフェチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイドまたはレナリドミドから選択される。
【０１５０】
ＰＡＲＰの過剰活性化は、ＮＡＤ＋およびＡＴＰ枯渇の結果として、壊死性の細胞死をもたらす。放射線治療を受けている、あるいはＤＮＡに損傷を与える化学療法剤で処置されている癌患者は、ＤＮＡ鎖切断を有する。そのような場合におけるＰＡＲＰの活性化は、損傷ＤＮＡの修復を可能にし、その結果、化学療法剤に対する望ましくない耐性（および結果的な無効果）をもたらす。このような状況において、ＰＡＲＰ阻害剤の処置は、修復過程を無効にし、細胞死を引き起こすことが期待される。
【０１５１】
さらなる実施態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物を添加することを含む、化学療法剤に対する耐性を獲得している、または獲得する可能性がある患者を感受性にさせる方法を提供する。
【実施例】
【０１５２】
以下の実施例はさらに、式（Ｉ）に具体化される代表化合物の製造方法をさらに例示する；しかしこれは本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではない。
【０１５３】
実施例１：（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１）の合成
【化４９】
2018523679.tif 000051
工程１：２−ブロモ−３−オキソシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１ａ）
【化５０】
2018523679.tif 000052
窒素雰囲気下、撹拌している２−ブロモ−３−エトキシシクロペント−２−エノン（Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 7, 1274-1281で報告された方法により製造、１８５．００ｇ、０．９０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１２００ｍｌ）溶液に、０℃でヨウ化亜鉛（２８．８０ｇ、０．０９ｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（１７９．００ｇ、２４２．０ｍｌ、１．８０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間および室温で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を１Ｍ  塩酸水溶液（５００ｍｌ）を用いてゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て；ヘキサン中２５％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(１２８．００ｇ、７６．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋１）。
【０１５４】
工程２：（Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１ｂ）
【化５１】
2018523679.tif 000053
窒素雰囲気下、撹拌している２−ブロモ−３−オキソシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１ａ、１１０．００ｇ、０．５９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、０℃で（Ｒ）−１，３ａ−ジメチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２ｃ］［１，３，２］オキサボロール（１１８．０ｍｌ  １Ｍ  トルエン溶液、０．１２ｍｏｌ）を添加した。撹拌を２０分間継続した。０℃でボランジメチルスルフィド錯体（３１．４ｇｍ、３９．３ｍｌ、０．４１ｍｏｌ）を反応混合物へ２０分かけて滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物をメタノール（５０ｍｌ）でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムにヘキサンを充填し、粗製の化合物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）に吸着させた。カラムに使用した溶出液はヘキサン中に２５％の酢酸エチルであり、所望の生成物をヘキサン中２０〜２２％の酢酸エチルで溶出し、表題化合物を得た(９３．４ｇ、８４．０％、％ｅｅ＝９４．０％、キラルＨＰＬＣにより確認）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．８３−４．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏで交換、１Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  １８８．２（Ｍ＋１）。
【０１５５】
工程３：（Ｒ）−（Ｓ）−２−ブロモ−３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル  ２−アセトキシ−２−フェニルアセテート（化合物１ｃ）
【化５２】
2018523679.tif 000054
撹拌している（Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１ｂ、１４５．０ｇ、０．７７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍｌ）溶液に、０℃で、（２Ｒ）−２−アセトキシ−２−フェニル酢酸（１５０．０ｇ、０．７７ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（４．７ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加した。これにＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルジカルボジイミド（１７５．０ｇ、０．８５ｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した（白色固体が分離する）。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングし、反応混合物をろ過し、有機層を５％塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、粗生成物を得て、これをエーテル（１５００ｍｌに再び溶解してろ過し；ろ液をエーテル２００ｍｌまで濃縮し、その後ヘキサン（３０００ｍｌ）で結晶化させ、灰白色の表題生成物を形成させた（２３２．０ｇ、８２．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、５．８３−４．８６（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．６４（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．７７（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋１）。
【０１５６】
工程４：（Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１ｄ）
【化５３】
2018523679.tif 000055
撹拌している（Ｒ）−（Ｓ）−２−ブロモ−３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル  ２−アセトキシ−２−フェニルアセテート（化合物１ｃ、１１５．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（６００：３００ｍｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２２．６ｇ、０．９４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（３００ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％塩酸水溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題生成物を得た（４５．０ｇ、収率＝７６．０％、％ｅｅ＝９８．５％、キラルＨＰＬＣにより確認）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．８３−４．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換、１Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋１）。
【０１５７】
工程５：（Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１ｅ）
【化５４】
2018523679.tif 000056
１０％塩酸水溶液（７５０ｍｌ）を亜鉛（２７２．０ｇ、４．１０ｍｏｌ）に添加し、室温で撹拌した。５分後、塩酸をアセトン（２ｘ１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）でデカンテーションした。亜鉛を真空下で乾燥させ（真空は窒素雰囲気下で開放した）；自由流動性の亜鉛を、沸騰した酢酸の酢酸銀懸濁液に添加した。１分後、上清をデカンテーションし、黒色のＺｎ−Ａｇ合金を酢酸（２００ｍｌ）、エーテル（４ｘ１００ｍｌ）およびメタノール（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。湿ったＺｎ−Ａｇ合金を（Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１ｄ、１３０．０ｇ、０．６９ｍｏｌ）のメタノール（６００ｍｌ）溶液に、２５℃で添加し、２５℃で２４．０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物をろ過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、その後エーテル（１０００ｍｌ）および３０％塩酸水溶液（３００ｍｌ）の間に分割させた。エーテル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中２０〜２２％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物 (６４．１ｇ、８５．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．９９−５．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換、１Ｈ）、１．８３−１．８７（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  １０８（Ｍ＋１）。
【０１５８】
工程６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（化合物１ｆ）
【化５５】
2018523679.tif 000057
撹拌している（Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１ｅ、６４．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、０℃で［アジド（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（２１０．０ｇ、１６４．９ｍｌ、０．７６ｍｏｌ）を滴下法で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１６．０ｇ、１１５．０ｍｌ、０．７６ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。トリフェニルホスフィン（１６９．０ｇ、０．６４ｍｏｌ）および水（１４０ｍｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。Ｂｏｃ無水物（１４１．０ｇ、１５０ｍｌ、０．６４ｍｏｌ）反応混合物に０℃で添加し、その後トリエチルアミン（８９．０ｇ、１２３．０ｍｌ、０．８８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を徐々に室温まで温め、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し；残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て；これをヘキサン中に１０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(０．１４ｇ、４５．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．８８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏで交換可能、１Ｈ）、２．４５−２．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ＋１）。
【０１５９】
工程７：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ホルミルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（化合物１ｇ）
【化５６】
2018523679.tif 000058
撹拌している（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（化合物１ｆ、１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、−４０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（７２ｍｌ  １Ｍ  トルエン溶液、７２．０ｍｍｏｌ）を添加した。冷却バスを除去し、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を再度０℃に冷却し、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物は１０％  メタノール  ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液で希釈し、１０分間撹拌し、セライトでろ過した。セライトを１０％  メタノール  ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て；ヘキサン中に２５％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(０．０５０ｇ、４３．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８９−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏで交換可能、１Ｈ）、２．６２−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０１６０】
工程８：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（化合物１ｈ）
【化５７】
2018523679.tif 000059
−７８℃で、撹拌しているトリメチルシリルジアゾメタン（１２．３ｍｌ  ２Ｍ  ジエチルエーテル溶液、２４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１５．５ｍｌ、１．６Ｍ  ヘキサン溶液）を滴下法で添加し、３０分間撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ホルミルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（化合物１ｇ、４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を反応混合物へ添加し、１０分間撹拌した。冷却バスを除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て；これをヘキサン中に１５％の酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(２．８ｇ、７０．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．０４（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｂｓ、Ｄ２Ｏと交換、１Ｈ）、３．０７（ｓ、１Ｈ）、２．６２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ＋１）。
【０１６１】
工程９：（Ｒ）−３−エチニルシクロペント−２−エンアミン塩酸塩（化合物１ｉ）
【化５８】
2018523679.tif 000060
０℃で、撹拌している（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（化合物１ｈ、１．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩酸（２．２ｍｌ  ４Ｍ  ジオキサン溶液、７２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をトルエンで共沸させ、表題生成物を得た（０．９５ｇｍ、９５．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２６（ｂｓ−Ｄ２Ｏと交換、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、１Ｈ）、２．５９−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０１６２】
工程１０：（Ｒ）−４−（４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１ｊ）
【化５９】
2018523679.tif 000061
窒素雰囲気下、室温で、（Ｒ）−３−エチニルシクロペント−２−エンアミン塩酸塩（化合物１ｉ、６．８ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）および４−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）ベンゾニトリル（米国特許第６４５５５２８号に報告されている方法により調製、１４．５３ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（１９．９ｇ、２３７．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１９．６ｇ、１１８．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（７０ｍｌ）を加えた。窒素雰囲気下、あらかじめ加熱したオイルバスで、反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。反応混合物をセライトでろ過し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン中に１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(１０．５ｇ、８２．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６−７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｓ、１Ｈ）、２．７４−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．８５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋１）。
【０１６３】
工程１１：（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１）
【化６０】
2018523679.tif 000062
２５℃で、２−ブロモニコチン酸（０．９４７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍｌ、窒素ガスにより脱気）溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５３ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、７０℃で１０分間加熱し、この加温した反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３．７８ｍｌ、２１．６３ｍｍｏｌ）を加え、その後（Ｒ）−４−（４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１ｊ、１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を同じ温度で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を再度酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の中間体を得て；これを無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。この粗製の中間体の溶液に、２５℃で、メタノール性アンモニア（５０ｍｌ  ７Ｍ  メタノール溶液、３６１．０ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却しろ過し、減圧下で濃縮してを生成物を得て、これをジクロロメタン中０〜５％のメタノールを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(０．１１０ｇ、収率７．６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４７（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．１３（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．３（Ｍ＋１）。
【０１６４】
工程１２：（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１−塩酸塩）
【化６１】
2018523679.tif 000063
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１、９０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）溶液を６５℃に加熱し、塩酸のメタノール（０．８３０ｍｌ、０．４９８ｍｍｏｌ、３Ｍ  溶液）溶液を同じ温度で、５分間かけて少しずつ添加した。その後２５℃で、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、生成物をろ過により回収した。得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で３時間、４０℃で乾燥させ、表題化合物を得た(０．０９５ｇ、収率８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．４９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ＋１）。
【０１６５】
以下の化合物は、実施例１の上記方法を用い、反応剤および反応混合物を適宜変更し、製造した。
【０１６６】
（Ｒ）−７−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２１−塩酸塩）
【化６２】
2018523679.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．１６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０３−８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．６５−８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．０（Ｍ＋１）。
【０１６７】
（Ｒ）−７−（３−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３）
【化６３】
2018523679.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）８．９５−８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．５２−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．５６（ｍ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．８（Ｍ＋１）。
【０１６８】
（Ｒ）−４−（２−オキソ−４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１３−塩酸塩）
【化６４】
2018523679.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．６９（ｓ  ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋１）。
【０１６９】
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２２−塩酸塩）
【化６５】
2018523679.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．５２（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ），６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋１）。
【０１７０】
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２４−塩酸塩）
【化６６】
2018523679.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．４３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．６９−４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９８−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．１（Ｍ＋１）。
【０１７１】
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２５−塩酸塩）
【化６７】
2018523679.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．８１（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（Ｒ）−７−（３−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２６−塩酸塩）
【化６８】
2018523679.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８０（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．３４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．６７−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７．１（Ｍ＋１）。
【０１７３】
（Ｒ）−７−（３−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３０−塩酸塩）
【化６９】
2018523679.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．３１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．７９−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１１（ｍ、５Ｈ）、２．９７−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．４１−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ＋１）。
【０１７４】
（Ｒ）−７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３９−塩酸塩）
【化７０】
2018523679.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．４５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．１５−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９．１（Ｍ＋１）。
【０１７５】
（Ｒ）−６−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物４８−塩酸塩）
【化７１】
2018523679.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．３６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．１（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例２：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２３）の合成
【化７２】
2018523679.tif 000074
工程１：３−ブロモシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物２３ａ）
【化７３】
2018523679.tif 000075
窒素雰囲気下、２５℃で、撹拌しているシクロペント−１−エンカルボニトリル（５０ｇ、５３７  ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（４００ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９６ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２時間還流した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を２５℃まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン中に１％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(６０．０ｇ、６５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．７７−６．７３（ｍ、１Ｈ）、５．１２−５．０９（ｍ、１Ｈ）  ２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）  ２．６７−２．４２（ｍ、３Ｈ）。
【０１７７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｂ）
【化７４】
2018523679.tif 000076
２５℃で、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（５９．５ｇ、３２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１３４ｍｌ、９５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。上記の混合物に、３−ブロモシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物２３ａ、５５ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物をその後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中に４０％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(３５．０ｇ、収率３９．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６６−６．６４（ｍ、１Ｈ）  ３．９７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ、１Ｈ）  １．９７−１．８９（ｍ、１Ｈ）  １．４７（ｓ、９Ｈ）.
【０１７８】
キラルカラムを用いてラセミのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｂ−ラセミ体、３０ｇ）のキラル分離を実施し、
（Ｒ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｂ’；１２ｇ）
【化７５】
2018523679.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６６−６．６４（ｍ、１Ｈ）  ３．９７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ、１Ｈ）  １．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ）  １．４７（ｓ、９Ｈ）。
および
（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｂ’’；１１．５ｇ）
【化７６】
2018523679.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６６−６．６４（ｍ、１Ｈ）  ３．９７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ、１Ｈ）  １．９７−１．８９（ｍ、１Ｈ）  １．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１７９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（３−ホルミルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｃ）
【化７７】
2018523679.tif 000079
窒素雰囲気下、−７８℃で、撹拌している（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｂ’、１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（４３．３ｍｌ、１Ｍ  トルエン溶液、４３．３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、反応混合物を１５分間撹拌した。反応物をセライトでろ過し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン中に３５〜４０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(４．０ｇ、３９．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄｔ、Ｊ＝６．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６−２．３８（ｍ、６Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１８０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｄ）
【化７８】
2018523679.tif 000080
窒素雰囲気下、−７８℃で、撹拌しているトリメチルシリルジアゾメタン（１０．７０ｍｌ、２１．４０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８．５６ｍｌ、２１．４０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ  ヘキサン溶液）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−ホルミルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｃ、５．０ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液同じ温度でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、ヘキサン中に４５〜５０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（２．５ｇ、５０．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．１５（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、１Ｈ）、２．６１−２．３８（ｍ、６Ｈ）、２．０５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１８１】
工程５：（Ｒ）−１−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン塩酸塩（化合物２３ｅ）
【化７９】
2018523679.tif 000081
０〜５℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｄ、２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２５０ｍｌ）に、塩酸（１２．０６ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を滴下法で添加した。反応混合物を室温で１〜２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．７３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．２０（ｍ、９Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０１８２】
工程６：（Ｒ）−４−（４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（化合物２３ｆ）
【化８０】
2018523679.tif 000082
室温で、（Ｒ）−１−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン塩酸塩（化合物２３ｅ、２．５ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１．９６０ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液および炭酸カリウム（５．８８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、反応混合物を１２０〜１２５℃で１８〜２０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを２０〜３０％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（１．２ｇ、３０．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１１７−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋１）。
【０１８３】
工程７：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２３）
【化８１】
2018523679.tif 000083
２５℃で、２−ブロモニコチン酸（０．９４７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍｌ、窒素ガスにより脱気）溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５３ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１０分間加熱し、この加温された反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３．７８ｍｌ、２１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後（Ｒ）−４−（４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（化合物２３ｆ、１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を同じ温度で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を再び酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の中間体を得て；これを無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。２５℃で、粗製の中間体のこの溶液に、アンモニアのメタノール（５０ｍｌ、３６１．０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、９０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、ジクロロメタン中に０〜５％のメタノールを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(０．１１０ｇ、収率７．６８％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋１）。
【０１８４】
工程８：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２３−塩酸塩）
【化８２】
2018523679.tif 000084
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２３、９０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）溶液を６５℃で加熱し、塩酸のメタノール（０．８３０ｍｌ、０．４９８ｍｍｏｌ、３Ｍ  溶液）溶液を同じ温度で、５分かけて少量ずつ添加した。反応混合物をその後、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、生成物をろ過により回収した。固体をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で３時間、４０℃で乾燥させ、表題化合物(０．０９５ｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、２Ｈ）、９．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４−８．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３１−．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５．９（Ｍ＋１）。
【０１８５】
以下の化合物は、実施例２の上記方法を用いて、反応剤、必要ならば立体異性体および反応条件を適宜変更し、製造した。
【０１８６】
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１−塩酸塩）
【化８３】
2018523679.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．４９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．３（Ｍ＋１）。
【０１８７】
（Ｓ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４−塩酸塩）
【化８４】
2018523679.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．４９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
エチル  （Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（化合物２０−塩酸塩）
【化８５】
2018523679.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．２８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１−８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１−３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ＋１）。
【０１８９】
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２９−塩酸塩）
【化８６】
2018523679.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．５２（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．３（Ｍ＋１）。
【０１９０】
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３１−塩酸塩）
【化８７】
2018523679.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．１２（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０２−８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．１（Ｍ＋１）。
【０１９１】
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３２−塩酸塩）
【化８８】
2018523679.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．４０（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、２．４１−２．４４（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．１（Ｍ＋１）。
【０１９２】
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３３−塩酸塩）
【化８９】
2018523679.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．３０（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．９−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．３（Ｍ＋１）。
【０１９３】
（Ｒ）−６−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物５０−塩酸塩）
【化９０】
2018523679.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．３５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．６８−４．６１（ｍ、３Ｈ）、３．６１−３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７（ｍ、２Ｈ），２．３９−２．３７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．３（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例３：（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１８）の合成
【化９１】
2018523679.tif 000093
工程１：（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（化合物１８ａ）
【化９２】
2018523679.tif 000094
撹拌しているエチル  （Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（化合物２０、１．６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（０．５７６ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温で１５分撹拌し、７０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。反応物に水（１０ｍｌ）を添加し、その後１０％ＨＣｌ（酸性ｐＨまで）添加した。得られた固体をろ過した。残渣を水および共沸トルエンで洗浄し、１ｇ（６６％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０１９５】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１８）
【化９３】
2018523679.tif 000095
冷却（１０℃）および撹拌している（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（化合物１８ａ、０．５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８３９ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、０．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、メチルアミン（２．４ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。氷水（２０ｍｌ）を添加し、反応物をろ過した。得られた残渣を水で洗浄し；真空下で乾燥させ、３００ｍｇ（５８％）の表題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．５７（ｍ、７Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋１）。
【０１９６】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１８−塩酸塩）
【化９４】
2018523679.tif 000096
室温で、撹拌している（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１８、０．３００ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（１．３９７ｍｌ、５．５９ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ジオキサン溶液を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。得られた個体をろ過し、真空下で乾燥させ、２８０ｍｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６７（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．９９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋１）。
【０１９７】
以下の化合物は、実施例３の上記方法を用いて、反応剤および反応条件を適宜変更し、製造した。
【０１９８】
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１９−塩酸塩）
【化９５】
2018523679.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．３４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６．３（Ｍ＋１）。
【０１９９】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物４９−塩酸塩）
【化９６】
2018523679.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．２９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ＋１）。
【０２００】
実施例４：（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３６）の合成
【化９７】
2018523679.tif 000099
工程１：（Ｒ）−メチル  ３−（（３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）エチニル）イソニコチネート（化合物３６ａ）
【化９８】
2018523679.tif 000100
２５℃で、メチル−３−ブロモイソニコチネート（２．３３７ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１００ｍｌ、窒素ガスで脱気）溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６３３ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、８０℃で１０分間撹拌した、この加温された反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（９．４５ｍｌ、５４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後（Ｒ）−４−（４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１ｊ−実施例１；工程１０に示した方法により製造；２．５ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液。反応混合物を同じ温度で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を再び酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の中間体を得て、これをヘキサン中に７０〜１００％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(１．５ｇ、収率４０．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．７０−８．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．６３（ｍ、６Ｈ）、２．２４−２．０２（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋１）。
【０２０１】
工程２：（Ｒ）−３−（（３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）エチニル）イソニコチン酸（化合物３６ｂ）
【化９９】
2018523679.tif 000101
２５〜３０℃で、撹拌している（Ｒ）−メチル  ３−（（３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）エチニル）イソニコチネート（化合物３６ａ、１．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．５８２ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を、完全に乾固するまで減圧下で蒸留した。得られた棒状固体をＴ水（５０ｍｌ）に溶解し、透明な溶液が観察され、その後不純物を除去するために酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、０〜５℃まで冷却し、０〜５℃で希塩酸（１：１）を用いてｐＨを約２に調整した。固体化合物が析出した。得られた固体化合物を同じ温度で１０〜１５分撹拌し、ブフナー漏斗でろ過し、氷冷水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾固するまで乾燥させ、表題化合物を得た（１．２ｇｍ、収率８３．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．５７−３．４２（ｍ、６Ｈ）、２．９２−２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．６６−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．９５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋１）。
【０２０２】
工程３：（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３６ｃ）
【化１００】
2018523679.tif 000102
０〜５℃で、（Ｒ）−３−（（３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）エチニル）イソニコチン酸（化合物３６ｂ、１．１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン：テトラヒドロフラン（１００ｍｌ、比：１：１）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．６２１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、その後ジエチルエーテル（２５ｍｌ）で希釈し、固体化合物が析出した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、ブフナー漏斗でろ過し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、完全に乾燥させ、表題化合物を得た(４９０ｍｇ、収率４４．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１８−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．９６−２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．４６−２．２８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋１）。
【０２０３】
工程４：（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３６）
【化１０１】
2018523679.tif 000103
２５℃で、（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３６ｃ、３００ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アンモニアのメタノール溶液（１０．７６ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。スチールボンベ反応器内の反応混合物を１２時間、８０〜８５℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、その後減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをジクロロメタン中に２〜５％のメタノールを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．０５０ｇ、収率１６．７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、１Ｈ）.
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
工程５：（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３６−塩酸塩）
【化１０２】
2018523679.tif 000104
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３６、４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）を６５℃で加熱し、同じ温度で塩酸のメタノール溶液（０．５８７ｍｌ、０．３５２ｍｍｏｌ、３Ｍ  溶液）を５分間かけて少しずつ添加した。反応混合物をその後、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、生成物をろ過により回収した。固体化合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で３時間、４０℃で乾燥させ、表題化合物を得た（０．０３５ｇ、収率８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、ｓ、１Ｈ）、１１．４６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．３（Ｍ＋１）。
【０２０５】
以下の化合物は、実施例４の上記方法を用いて、反応剤および反応条件を適宜変更し、製造した。必要ならば、化合物２３ｂ’’を出発原料として使用し、実施例２の工程３〜工程６に記載の方法に従い、必要な中間体を製造する。
【０２０６】
（Ｒ）−４−（４−（３−（３−フルオロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２−塩酸塩）
【化１０３】
2018523679.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７０（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．３２（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）.
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋１）。
【０２０７】
（Ｓ）−４−（４−（３−（３−フルオロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５−塩酸塩）
【化１０４】
2018523679.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．３０（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋１）。
【０２０８】
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３７−塩酸塩）
【化１０５】
2018523679.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．６０（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．８７−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．８５（ｍ、２Ｈ），４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．３（Ｍ＋１）。
【０２０９】
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３８−塩酸塩）
【化１０６】
2018523679.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．７８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．４（Ｍ＋１）。
【０２１０】
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４０−塩酸塩）
【化１０７】
2018523679.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．５５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．７５−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋１）。
【０２１１】
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４１−塩酸塩）
【化１０８】
2018523679.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．５９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、２Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋１）。
【０２１２】
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４２−塩酸塩）
【化１０９】
2018523679.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．０８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．７５−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋１）。
【０２１３】
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４３−塩酸塩）
【化１１０】
2018523679.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．９８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ），４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．１（Ｍ＋１）。
【０２１４】
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４４−塩酸塩）
【化１１１】
2018523679.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６７（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．９６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．７１−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋１）。
【０２１５】
（Ｓ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４５−塩酸塩）
【化１１２】
2018523679.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．０７（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．７５−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．０（Ｍ＋２３）。
【０２１６】
（Ｓ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４６−塩酸塩）
【化１１３】
2018523679.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８０（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．９９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋１）。
【０２１７】
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５３−塩酸塩）
【化１１４】
2018523679.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．９９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．７７−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋２３）。
【０２１８】
実施例５：（Ｒ）−７−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２２）の合成
【化１１５】
2018523679.tif 000117
工程１：３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物２２ａ）
【化１１６】
2018523679.tif 000118
０℃で、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（５０．３ｇ、２７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（８０ｇ、５８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌し、その後０℃で、３−ブロモシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１ａ、４０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（３リットル）で希釈し、酢酸エチル（４ｘ７００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物を得て、これをヘキサン中に２０〜５０％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(５０ｇ、収率７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０８−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．７１−２．５１（ｍ、６Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２．４（Ｍ＋１）。
【０２１９】
工程２：３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エンカルバルデヒド（化合物２２ｂ）
【化１１７】
2018523679.tif 000119
−７８℃で、３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物２２ａ、５０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２２１．０ｍｌ、２２１．０ｍｍｏｌ、１Ｍ  トルエン溶液）を３０分間かけて添加した。反応混合物を２５〜３０℃まで昇温し、１８〜２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。反応物をセライトでろ過し、セライトを酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン中に４５〜５０％の酢酸エチル溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１２ｇ、収率２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ、３Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４．４（Ｍ＋１）。
【０２２０】
工程３：１−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物２２ｃ）
【化１１８】
2018523679.tif 000120
−７８℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（３２．８ｍｌ、６５．６ｍｍｏｌ、２Ｍ  ヘキサン溶液）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４１．０ｍｌ、６５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。この反応混合物に、３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エンカルバルデヒド（化合物２２ｂ、１２ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を同じ温度で添加し、室温まで昇温させ、１８〜２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中に４５〜５０％の酢酸エチルを溶出液として使用するフラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(６．０ｇ、収率５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０１−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、４Ｈ）、３．０８（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、４Ｈ）、２．６４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．９１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋１）。
【０２２１】
キラルカラムを使用して、ラセミの１−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物２２ｃ−ラセミ体、３０ｇ）のキラル分離を実施し、
（Ｒ）−１−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物２２ｃ’；１２ｇ）
【化１１９】
2018523679.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０１−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、４Ｈ）、３．０８（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、４Ｈ）、２．６４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．９１（ｍ、２Ｈ）.
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋１）。
および
（Ｓ）−１−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物２２ｃ’’；１１．５ｇ）
【化１２０】
2018523679.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０１−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、４Ｈ）、３．０８（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、４Ｈ）、２．６４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．９１（ｍ、２Ｈ）.
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋１）。
を得た。
【０２２２】
工程４：（Ｒ）−７−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２２−塩酸塩）
【化１２１】
2018523679.tif 000123
実施例１の（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１−塩酸塩）の合成に記載された方法に従って、（Ｒ）−１−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物２２ｃ’）を出発原料とする（Ｒ）−７−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２２−塩酸塩）の合成を実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．５２（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋１）。
【０２２３】
以下の化合物は、実施例５の上記方法を用いて、反応剤および反応条件を適宜変更し、製造した。
【０２２４】
（Ｒ）−６−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物４７−塩酸塩）
【化１２２】
2018523679.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．１５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋１）。
【０２２５】
実施例６：（Ｒ）−４−（４−（３−（２−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物６）の合成
【化１２３】
2018523679.tif 000125
工程１：１−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロペント−２−エノール（化合物６ａ）の合成
【化１２４】
2018523679.tif 000126
Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、撹拌しているトリメチルシリルアセチレン（１６０ｍｌ、１．１３９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６８０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、７１２ｍｌ、１．１３９ｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、得られた混合物を同じ温度で６０分間撹拌した。同じ温度で、シクロペント−２−エノン（８５ｇ、１０３５ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を約−４０℃まで昇温させ、２０％塩化アンモニウム溶液（６３５ｍｌ）をゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、その後ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状化合物を得て、これを高真空蒸留（オイルバス温度１１５〜１３０℃）により精製し、１０１．００ｇｍ（５４．１％）の表題化合物を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．０１（ｄｔ、Ｊ＝５．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｔ、Ｊ＝４．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．１２（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０２２６】
工程２：３−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロペント−２−エノール（化合物６ｂ）の合成
【化１２５】
2018523679.tif 000127
１０℃で、撹拌している１−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロペント−２−エノール（化合物６ａ、１００ｇ、５５５ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（８００ｍｌ）溶液に、３％  Ｈ２ＳＯ４（８００ｍｌ）を添加し、得られた二相性の反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ４００ｍｌ；ｐＨ約７）およびブライン溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１００．００ｇｍ（９９．５％）の表題化合物を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．１１（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４−４．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．２１（ｓ、９Ｈ）.
【０２２７】
工程３：合成（Ｒ）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロペント−２−エン−１−イル  アセテート（化合物６ｃ）の合成
【化１２６】
2018523679.tif 000128
撹拌している３−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロペント−２−エノール（化合物６ｂ、５０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（６５０ｍｌ）に、酢酸ビニル（５１ｍｌ）およびリパーゼＰＳアマノＳＤ（１０ｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加した。上記の懸濁液を４５℃（内部温度）で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、２５〜３０％の変換が示された。酢酸ビニル（１５ｍｌ、１６６．２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で６時間撹拌した。追加の酢酸ビニル（１５ｍｌ、１６６．２ｍｍｏｌ）および３．０ｇｍのＬｉｐａｓｅＰＳアマノＳＤ酵素（６％ｗ／ｗ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌し、反応をＴＬＣでモニタリングし、約５０％の変換が示された。懸濁液をセライトでろ過し、セライトをＭＴＢＥ（３００ｍｌ）で洗浄した。粗製の生成物をｎ−ヘキサン中に５〜６％の酢酸エチルを用いるシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（２３．００ｇｍ、３７．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．１０（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６−５．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｓ、９Ｈ）。
【０２２８】
工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物６ｄ）
【化１２７】
2018523679.tif 000129
０〜５℃で、撹拌している溶液（Ｒ）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロペント−２−エン−１−イル  アセテート（化合物６ｃ、２３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１９．２７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（３７０ｍｌ：９５ｍｌ）脱酸素溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．８９６ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を添加した。０〜５℃で、反応混合物を１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応物をろ過し、不均一物を除去した。ろ液をｎ−ヘキサン（１２０ｍｌ）で希釈し、水（１２０ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をさらにｎ−ヘキサン（１２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１２０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物をさらにｎ−ヘプタン（２３０ｍｌ）に溶解し、活性炭（４ｇｍ）を添加し、２５〜３０℃でさらに１時間撹拌した。それをセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物を得た（３５．００ｇｍ、９７．００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．１１（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．１８−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３７−１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．２２（ｓ、９Ｈ）.
ＭＳ：ｍ／ｚ−３４９．１１（Ｍ＋１）。
【０２２９】
工程５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｄ）
【化１２８】
2018523679.tif 000130
２５〜３０℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物６ｄ、５ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）脱酸素溶液に、ＴＢＡＦ（７．５３ｍｌ、７．５３ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を同じ温度で１５〜２０分間撹拌した。水（２００ｍｌ）を反応混合物に添加し、生成物をｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水層をさらにｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、その後ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物をｎ−ヘプタン（３５０ｍｌ）に溶解し、活性炭（４ｇ）で３０分間処理した。それをセライトでろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させ粗生成物（２３．００ｇｍ、８１％ｅｅ）を得た。
【０２３０】
結晶化によるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）の増大のための方法
粗生成物をｎ−ヘプタン（７０ｍｌ）に６０〜７０℃で溶解し、３０分間かけてゆっくりと０℃まで冷却した。溶液を０℃で３時間撹拌し、主要なエナンチオマーの選択的結晶化が観察された。固体を分離し、ろ過し、冷却した（−３０〜−４０℃）ｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ過した固体を大気圧で乾燥させ、表題化合物を得た(１３．５０ｇｍ、４８．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．１５（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、１Ｈ）、２．５９−２．３９（ｍ、６Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ−２７７．５８（Ｍ＋１）。
【０２３１】
工程６：（Ｒ）−１−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン二塩酸塩（化合物２３ｅ）
【化１２９】
2018523679.tif 000131
０〜５℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｄ、５７ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、塩酸の１，４−ジオキサン溶液（５１６ｍｌ、２０６２ｍｍｏｌ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を添加した。反応混合物を室温まで室温させ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させて個体性生物を得て、これをジエチルエーテル（１５０ｍｌ）と共沸させ、その後トルエン（１５０ｍｌ）と共沸させて表題生成物を白色個体（５１．０ｇｍ、９９．０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．７０（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．５７−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．２１（ｍ、７Ｈ）、２．７３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０２３２】
工程７：（Ｒ）−４−（４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１ｊ）
【化１３０】
2018523679.tif 000132
２５〜３０℃で、（Ｒ）−１−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン二塩酸塩（化合物２３ｅ、４７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）に炭酸カリウム（１１７ｇ、８４９ｍｍｏｌ）を添加し、その後４−フルオロベンゾニトリル（２９．７ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を昇温させ、１２０℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ４００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層水（３００ｍｌ）およびブライン溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の油状生成物を得て、ヘキサン中に３５〜４０％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た（４１．０ｇｍ、収率７８．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｓ、１Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７７．９８（Ｍ＋１）。
【０２３３】
工程８：（Ｒ）−メチル  ２−（（３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）エチニル）−６−メチルニコチネート（化合物６ｅ）
【化１３１】
2018523679.tif 000133
撹拌しているメチル  ２−ブロモ−６−メチルニコチネート（米国特許第２０１０１４４７６０号、２．７９ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）（Ｎ２パージにより一部脱気）溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．０６３ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を  ｗａｓ  ｈｅａｔｅｄ  ｕｐ  ｔｏ  ７０℃まで加熱し、ジイソプロピルエチルアミン（７．８３ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後（Ｒ）−４−（４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１ｊ、２．８ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）を同じ温度でゆっくりと添加した。反応混合物を加熱し、８０〜８５℃で１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を真空下で蒸留して乾固させ、粗生成物を得て、これをヘキサン中に６０〜８０％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た（０．９ｇｍ、収率２０．９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．２４（Ｍ＋１）。
【０２３４】
工程９：（Ｒ）−２−（（３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）エチニル）−６−メチルニコチン酸（化合物６ｆ）
【化１３２】
2018523679.tif 000134
室温で、撹拌している溶液（Ｒ）−メチル  ２−（（３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）エチニル）−６−メチルニコチネート（化合物６ｅ、０．９ｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、水（３ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（０．２５３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を真空下で乾固するまで蒸留し、粗生成物を得た。この粗生成物に水（５ｍｌ）を添加し、１０％  塩酸水を用いてｐＨを５に調整した。析出した固体をろ過し、乾燥させて表題生成物を得た（０．８７ｇｍ、収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８７（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．６３−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３．１３（Ｍ＋１）。
【０２３５】
工程１０：（Ｒ）−４−（４−（３−（２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物６ｇ）
【化１３３】
2018523679.tif 000135
室温で、撹拌している（Ｒ）−２−（（３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）エチニル）−６−メチルニコチン酸（化合物６ｆ、０．８７ｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリフリン酸（１．２６６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を反応混合物にゆっくりと添加し、析出した固体をろ過し、真空下で乾燥させ、表題生成物を得た（０．８ｇｍ、収率９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７０−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３．０（Ｍ＋１）。
【０２３６】
工程１１：（Ｒ）−４−（４−（３−（２−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物６）
【化１３４】
2018523679.tif 000136
２５℃で、（Ｒ）−４−（４−（３−（２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物６ｇ、０．８ｇ、１．９３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アンモニアのメタノール溶液（１３．６５ｍｌ、９７ｍｍｏｌ、７Ｍ  メタノール溶液）を添加した。スチールボンベ反応器内の反応混合物を８０〜８５℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固体をろ過し、乾燥させて表題生成物を得た（０．６５ｇｍ、収率８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．５６（ｍ、９Ｈ）、２．１１−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．２（Ｍ＋１）。
【０２３７】
工程１２：（Ｒ）−４−（４−（３−（２−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物６−塩酸塩）
【化１３５】
2018523679.tif 000137
５５〜６０℃で、（Ｒ）−４−（４−（３−（２−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物６、０．０５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の懸濁液に、塩酸（０．０２７ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、３Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を添加した。反応混合物を３０分間同じ温度で撹拌した。反応混合物をその後、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、生成物をろ過により回収した。固体化合物をジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た（０．０４９ｇ、収率９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．５９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．２（Ｍ＋１）。
【０２３８】
以下の化合物は、実施例６の上記方法を用い、反応剤および反応混合物を適宜変更し、製造した。
【０２３９】
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２７−塩酸塩）
【化１３６】
2018523679.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．９４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ），７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２０．３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ、５Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．５（Ｍ＋１）。
【０２４０】
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２８−塩酸塩）
【化１３７】
2018523679.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．３１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ），７．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５．２（Ｍ＋１）。
【０２４１】
（Ｒ）−６−（３−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物５１−塩酸塩）
【化１３８】
2018523679.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．３８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ＋１）。
【０２４２】
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５２−塩酸塩）
【化１３９】
2018523679.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．４８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２２．１（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例７：４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４）の合成
【化１４０】
2018523679.tif 000142
工程１：３−ブロモシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１４ａ）
【化１４１】
2018523679.tif 000143
窒素雰囲気下、２５℃で、撹拌しているシクロペント−１−エンカルボニトリル（５０ｇ、５３７ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（４００ｍｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９６ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間還流した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を２５℃まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中に１％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（６０．０ｇ、６５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７７−６．７３（ｍ、１Ｈ）、５．１２−５．０９（ｍ、１Ｈ）  ２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）  ２．６７−２．４２（ｍ、３Ｈ）。
【０２４４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１４ｂ）
【化１４２】
2018523679.tif 000144
２５℃で、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（９．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１８．６３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物に、３−ブロモシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１４ａ、７．７３ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中に２０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（８．２ｇ、収率６２．６％）。
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−４−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートのジアステレオマーを、ヘキサン中に１０〜２０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより分離し、２つのジアステレオマーを別々に得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１４ｂ’）
【化１４３】
2018523679.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．１９−１．０３（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２．１（Ｍ＋１）。
および
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（Ｓ／Ｒ）−３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１４ｂ’’）
【化１４４】
2018523679.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝１６．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２．２１（Ｍ＋１）。
これらのジアステレオマーの双方を、別個にさらに処理し、それぞれの表題生成物を得た。
【０２４６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−ホルミルシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１４ｃ）
【化１４５】
2018523679.tif 000147
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１４ｂ’、４．０ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（２０．５９ｍｌ、２０．５９ｍｍｏｌ、１Ｍ  トルエン溶液）１０〜１５分かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、室温まで昇温させて１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を０℃（注意：クエンチ反応は発熱的である）で滴下添加することにより、反応混合物をクエンチした。ゲル状の反応物が観察され、反応混合物にセライト（１００ｇ）を添加し、反応混合物ジクロロメタン中に１０％のメタノール（０．３リットル）で希釈し、２０分間撹拌した。反応物をセライトでろ過し、セライトをジクロロメタン中に１０％のメタノール（１リットル）で洗浄した。合わせた有機物のろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮し、粗生成物を得て、これを酢酸エチルのヘキサン溶液を溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を黄色固体（３．０５ｇｍ、収率７５．０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５．１（Ｍ＋１）。
【０２４７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１４ｄ）
【化１４６】
2018523679.tif 000148
−７８℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（８．６６ｍｌ、１７．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、９．５５ｍｌ、１５．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−ホルミルシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１４ｃ、３．０ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液をを反応混合物に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、その後水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で蒸発させ、粗製の油状生成物を得て、これを酢酸エチルのヘキサン溶液を溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た（１．５５ｇｍ、収率４９．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、４．０２−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１．０（Ｍ＋１）。
【０２４８】
工程５：（Ｒ）−１−（（Ｒ／Ｓ）−３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩（化合物１４ｅ）
【化１４７】
2018523679.tif 000149
０〜５℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１４ｄ、１．５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩酸の１，４−ジオキサン溶液（１２．９１ｍｌ、５１．７ｍｍｏｌ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体生成物を得て、これをジエチルエーテル（５０ｍｌ）と共沸させ、その後トルエン（５０ｍｌ）と共沸させて表題生成物を白色固体（１．３５ｇｍ、９９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  １９１．２（Ｍ＋１）。
【０２４９】
工程６：４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４ｆ）
【化１４８】
2018523679.tif 000150
２５〜３０℃で、（Ｒ）−１−（（Ｒ／Ｓ）−３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩（化合物１４ｅ、１．３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３．０７ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後４−フルオロベンゾニトリル（０．７７８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を昇温させ、１２０℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（２５ｍｌ）およびブライン溶液（２５ｍｌ）で同時に洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗製の油状生成物を得て、これをヘキサン中に３５〜４０％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た（１．１５ｇｍ、収率８０．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２５−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．１２（ｍ、６Ｈ）、２．１５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．０２（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２．２（Ｍ＋１）。
【０２５０】
工程７：４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４ｇ）
【化１４９】
2018523679.tif 000151
２−ブロモニコチン酸（０．７６３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ、Ｎ２パージにより脱気）溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２６５ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、ジイソプロピルエチルアミン（２．９３ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その後４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４ｆ、１．１０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を同じ温度でゆっくりと添加した。混合物を加熱し、８０〜８５℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を乾固するまで真空下で蒸留し、粗生成物を得て、酢酸エチルのヘキサン溶液（１００％酢酸エチル）を溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し表題生成物を得た（０．５５ｇｍ、収率３５．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７−８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．５８−８．５１（ｍ、１Ｈ）、δ  ７．６２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、２Ｈ）、１．３４−１．１５（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３．３（Ｍ＋１）。
【０２５１】
工程８：４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４）
【化１５０】
2018523679.tif 000152
２５℃で、４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４ｇ、０．５ｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アンモニアのメタノール溶液（８．６６ｍｌ、６０．６ｍｍｏｌ、７Ｍ  メタノール溶液）、スチールボンベ内の反応混合物を８０〜８５℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を真空下で蒸留した。粗生成物メタノールのジクロロメタン溶液を用いるクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物をジクロロメタン中に３〜４％のメタノールで単離し、表題化合物を得た（０．１３０ｍｇ、収率２６．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．５４（ｍ、５Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．２（Ｍ＋１）。
【０２５２】
工程９：４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４−塩酸塩）
【化１５１】
2018523679.tif 000153
４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）  シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４、１２０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の清浄な溶液を昇温させ、５５〜６０℃で撹拌し、その後塩酸のジオキサン溶液（０．５８３ｍｌ、１．７５０ｍｍｏｌ、３Ｍ  ジオキサン溶液）を同じ温度で５分間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を５５〜６０℃で３０分間撹拌た。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、生成物をろ過により回収した。固体化合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で３時間、４０℃で乾燥させ、表題化合物を得た（０．１１５ｇ、８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．８７（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０６−８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３−６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．４５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３５（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋１）。
【０２５３】
以下の化合物は、実施例７の上記方法を用い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（Ｓ／Ｒ）−３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１４ｂ’’）を用いて製造した。
【０２５４】
４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ／Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１５−塩酸塩）
【化１５２】
2018523679.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、２Ｈ）、９．１２−９．００（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．０６（ｍ、５Ｈ）、３．０３−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例８：４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６）の合成
【化１５３】
2018523679.tif 000155
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物１６ａ）
【化１５４】
2018523679.tif 000156
２５℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１０．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２０．９１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。これに３−ブロモシクロペント−１−エンカルボニトリル（化合物１ａ、８．６８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１０．０ｇ、収率６８．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．１４（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０．０（Ｍ＋１）。
【０２５６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ホルミルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物１６ｂ）
【化１５５】
2018523679.tif 000157
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物１６ａ、１０．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（５１．８ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ、１Ｍ  トルエン溶液）を１０〜１５分以内にゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を０℃（注意：クエンチ反応は発熱的である）で滴下することにより、反応混合物をクエンチした。ゲルの反応物が観察され、セライト（１００ｇ）を反応混合物に添加し、反応混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に１０％のメタノールで希釈し、２０分間撹拌した。反応物をセライトでろ過し、セライトをジクロロメタン（３００ｍｌ）中に１０％のメタノールで洗浄した。得られた有機物のろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾固するまで濃縮し、粗生成物を得て、酢酸エチルのヘキサン溶液を溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を黄色固体（５．０ｇ、収率４９．５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７７（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）.
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２．４（Ｍ＋１）。
【０２５７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物１６ｃ）
【化１５６】
2018523679.tif 000158
−７８℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（１２．２３ｍｌ、２４．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１５．２８ｍｌ、２４．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ホルミルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物１６ｂ、５．５ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、その後水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の油状生成物を得て、酢酸エチルのヘキサン溶液を溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た（２．５ｇ、収率４６．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．１６−６．０７（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９．２（Ｍ＋１）。
【０２５８】
工程４：（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（化合物１６ｄ）
【化１５７】
2018523679.tif 000159
０〜５℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物１６ｃ、２．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩酸の１，４−ジオキサン溶液（２１．６７ｍｌ、８７ｍｍｏｌ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体生成物を得て、これをジエチルエーテル（５０ｍｌ）と共沸させ、その後トルエン（５０ｍｌ）と共沸させ、表題生成物を白色固体（２．２ｇ、収率９７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．１６−６．０７（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．５２（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  １８８．９（Ｍ＋１）。
【０２５９】
工程５：４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６ｅ）
【化１５８】
2018523679.tif 000160
２５〜３０℃で、（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（化合物１６ｄ、２．２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５．２４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後４−フルオロベンゾニトリル（１．３２６ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を昇温させ、１２０℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗製の油状生成物を得て、これを酢酸エチルのヘキサン溶液（３５〜４０％酢酸エチル）を溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た（１．６ｇｍ、６５．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．５６−６．４８（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０．１（Ｍ＋１）。
【０２６０】
キラルカラムを用いて、キラルＨＰＬＣによる４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリルのキラル分離を実施し、
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６ｅ’）
【化１５９】
2018523679.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０．１（Ｍ＋１）。
および
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ／Ｒ）−３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６ｅ’’）
【化１６０】
2018523679.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３．８３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０．２（Ｍ＋１）
を得た。
【０２６１】
これらのジアステレオマーの双方を別個にさらに処理し、それぞれの表題生成物を得た。
【０２６２】
工程６：４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６ｆ）
【化１６１】
2018523679.tif 000163
撹拌している２−ブロモニコチン酸（０．６３５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ、Ｎ２パージにより部分的に脱気）溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０８５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、ジイソプロピルエチルアミン（２．５３ｍｌ、１４．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後、４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６ｅ’、０．７００ｇ、２．４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を同じ温度でゆっくりと添加した。混合物を加熱し、８０〜８５℃で２４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を真空下で乾固するまで蒸留し、粗生成物を得て、これを酢酸エチルのヘキサン溶液（１００％酢酸エチル）を溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た（１５０ｍｇ、収率３８．０％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．３（Ｍ＋１）。
【０２６３】
工程７：４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６）
【化１６２】
2018523679.tif 000164
２５℃で、４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６ｆ、０．１５０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アンモニアのメタノール溶液（５．２２ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ、７Ｍ  メタノール溶液）を添加し、反応混合物を８０〜８５℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を真空下で蒸留した。メタノールのジクロロメタン溶液を用いるクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。所望の化合物（０．０５０ｇ、３３．４％）をジクロロメタン中に３〜４％のメタノールで単離した。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．１（Ｍ＋１）。
【０２６４】
工程８：４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６−塩酸塩）
【化１６３】
2018523679.tif 000165
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）  シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６、０．０５０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の透明溶液を昇温させ、５５〜６０℃で撹拌し、塩酸のジオキサン溶液（０．２４４ｍｌ、０．９７７ｍｍｏｌ、３Ｍ  ジオキサン溶液）を同じ温度で５分間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を５５〜６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、生成物をろ過により回収した。固体化合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し減圧下で３時間、４０℃で乾燥させ、表題化合物を得た（０．０１１ｇ、収率１８．６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．３５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０１−８．９１（ｍ、１Ｈ）、８．６０−８．５１（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．５１（ｍ、３Ｈ）、６．８６−６．７３（ｍ、３Ｈ）、４．９６−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、３．８７−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋１）。
【０２６５】
以下の化合物は、実施例８の上記方法を用いて、４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ／Ｒ）−３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６ｅ’’）を用いることにより製造した。
【０２６６】
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ／Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１７−塩酸塩）
【化１６４】
2018523679.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．９１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０８−８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．７１−８．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．５７（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．７２（ｍ、３Ｈ）、４．９６−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、３．８９−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１８−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋１）。
【０２６７】
実施例９：４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１）
【化１６５】
2018523679.tif 000167
および
４−（４−（（１Ｒ，３Ｒ／３Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１２）の合成
【化１６６】
2018523679.tif 000168
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ）−３−シアノシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ａ）
【化１６７】
2018523679.tif 000169
２５℃で、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｂ’、１３．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加した。得られた懸濁液を水素風船圧下で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物をセライトでろ過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン中に５０％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（７．４ｇ、５４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４７−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．８６−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ、２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋１）。
【０２６８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ）−３−ホルミルシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ｂ）
【化１６８】
2018523679.tif 000170
−７８℃で、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ）−３−シアノシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ａ、７．４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液（３９．７ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物２５〜３０℃に昇温させた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、混合物を０℃まで冷却し、その後飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に１０％のメタノールで希釈し、３０間撹拌した。反応物をセライトでろ過し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に１０％のメタノールで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、酢酸エチルのヘキサン溶液を溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（４．１ｇ、収率５４．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋１）。
【０２６９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ｃ）
【化１６９】
2018523679.tif 000171
および
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ，３Ｒ／３Ｓ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ｃ’）
【化１７０】
2018523679.tif 000172
窒素雰囲気下、−７８℃で、撹拌しているトリメチルシリルジアゾメタン（１１．３３ｍｌ、２２．６６ｍｍｏｌ、２．０Ｍ  ヘキサン溶液）の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、ｎＢｕＬｉ（１３．２８ｍｌ、２１．２５ｍｍｏｌ、１．６Ｍ  トルエン溶液）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ）−３−ホルミルシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ｂ、４．０ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン中に４５〜５０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物であるｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ｃ、１．７５ｇｍ）得て、もう一方の極性分子ヘキサン中に４５〜５０％の酢酸エチルを用いて溶出させ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ，３Ｒ／３Ｓ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ｃ’、０．７５ｇｍ）として得た。
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ｃ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５２−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）。
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ，３Ｒ／３Ｓ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ｃ’）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５３−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）。
【０２７２】
双方のこれらのジアステレオマーをさらに個々に処理し、それぞれの表題生成物を得た。
【０２７３】
工程４：１−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン二塩酸塩（化合物１１ｄ）
【化１７１】
2018523679.tif 000173
０℃で、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１ｃ、１．７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）に、ＨＣｌ（２０．３６ｍｌ、６１．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣をトルエンと共沸させ、痕跡量の水分を除去し、固体を真空下で乾燥させて化合物１−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン二塩酸塩（１．２５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ  １８０（Ｍ＋１）。
【０２７４】
工程５：４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１ｅ）
【化１７２】
2018523679.tif 000174
撹拌している１−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン塩酸塩（化合物１１ｄ、１．２３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）懸濁液に、炭酸カリウム（３．９６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、し飛んで３０分間撹拌した。４−フルオロベンゾニトリル（０．９０２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製の化合物を得た、粗製の化合物ヘキサン中に５０〜６０％の酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（１．３５ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ、５Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．６５（ｍ、５Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋１）。
【０２７５】
工程６：メチル  ２−（（（１Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペンチル）エチニル）ニコチネート（化合物１１ｆ）
【化１７３】
2018523679.tif 000175
撹拌しているメチル  ２−ブロモニコチネート（１．０５５ｇ、４．８９ｍｍｏｌおよびＤＩＰＥＡ（３．９４ｍｌ、２２．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、窒素を２０分間パージし、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２６４ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で加熱し、４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１ｅ、１．０５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（７０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を水およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をヘキサン中に３０〜４０％の酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．５１ｇ、３２．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７７−８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、５Ｈ）、２．４２−１．９１（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋１）。
【０２７６】
工程７：２−（（（１Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペンチル）エチニル）ニコチン酸（化合物１１ｇ）
【化１７４】
2018523679.tif 000176
０℃で、撹拌しているメチル  ２−（（（１Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペンチル）エチニル）ニコチネート（化合物１１ｆ、０．５ｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（０．１９３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物をその後、２５℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を水（１５ｍｌ）水に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌで中和し、ｐＨを６〜７に調整し、生じた固体をろ過し、トルエン（３ｘ２０ｍｌ）と共沸させて水分を除去した。得られた固体を乾燥させ、表題化合物を得た（０．４６０ｇ、収率９５％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋１）。
【０２７７】
工程８：４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１ｈ）
【化１７５】
2018523679.tif 000177
０℃、撹拌している２−（（（１Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペンチル）エチニル）ニコチン酸（化合物１１ｇ、０．４５ｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４２２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）。反応混合物をその後、２５℃で４２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷浴で冷却し、ジエチルエーテルで（１００ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌し、得られた固体をろ過し、棒状の粗製の化合物を得た。粗製の化合物をジクロロメタン中に４〜５％のメタノールを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．３３ｇ、収率７３．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．０５（ｍ、５Ｈ）、２．１４−１．９８（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋１）。
【０２７８】
工程９：４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１ｉ）
【化１７６】
2018523679.tif 000178
撹拌している４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１ｈ、０．３２ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、アンモニア（７Ｎ  メタノール溶液、１０ｍｌ）を添加した。その後、封管内の反応混合物を９０℃で１５時間撹拌した反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を冷却し、生じた固体をろ過し、黒褐色固体を得た。粗製の固体を、ジクロロメタン中に５〜６％のメタノールを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物を得た（０．１３ｇ、収率４０．７％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋１）。
【０２７９】
工程１０：４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１−塩酸塩）
【化１７７】
2018523679.tif 000179
２５℃で、４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１、０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（０．７４ｍｌ、２．４０３ｍｍｏｌ、３Ｍ  ジオキサン溶液）を添加した。反応混合物をさらに、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体物質を分離し、真空下で乾燥させて表題化合物（０．１３５ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．８２（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３９−２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋１）。
【０２８０】
以下の本発明の化合物は、実施例９と同様の方法を用いて、工程４の反応剤を１１ｃ’に変更し、同様の反応手順に従うことにより製造した。
【０２８１】
４−（４−（（１Ｒ，３Ｒ／３Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１２−塩酸塩）
【化１７８】
2018523679.tif 000180
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．６９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３８−２．３６（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．０７−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋１）。
【０２８２】
実施例１０：（Ｒ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物９）
【化１７９】
2018523679.tif 000181
および
（Ｓ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１０）
【化１８０】
2018523679.tif 000182
の合成
工程１：メチル  ２−（１−シアノエチル）ニコチネート（化合物９ａ）
【化１８１】
2018523679.tif 000183
０〜５℃で、メチル  ２−（シアノメチル）ニコチネート（国際公開第２０１５／２００６７７号に報告されている方法により製造；１５ｇ、８５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に水素化ナトリウム（３．４１ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した反応混合物に、ヨウ化メチル（１２．０９ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中に３０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（８ｇ、収率４９．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  １９０（Ｍ）（ＧＣＭＳ）。
【０２８３】
工程２：２−（１−シアノエチル）ニコチン酸（化合物９ｂ）
【化１８２】
2018523679.tif 000184
０〜２５℃で、メチル  ２−（シアノメチル）ニコチネート（化合物９ａ、１５ｇ、８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（５．０５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍｌ）で希釈した。水相を２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物は、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２８４】
工程３：５，７−ジクロロ−８−メチル−１，６−ナフチリジン（化合物９ｃ）
【化１８３】
2018523679.tif 000185
ＰＣｌ５（９．１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６０ｍｌ）に溶解し、この溶液に２−（１−シアノエチル）ニコチン酸（化合物９ｂ、７．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、透明な溶液が形成された。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を注意深く５０．０ｇの氷と酢酸エチル（３００ｍｌ）に注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の溶媒を減圧可で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物ヘキサン中に１５％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（４．０ｇ、収率４７．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．１７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ）（ＧＣＭＳ）。
【０２８５】
工程４：７−クロロ−５−メトキシ−８−メチル−１，６−ナフチリジン（化合物９ｄ）
【化１８４】
2018523679.tif 000186
室温で、ナトリウム（２．１５８ｇ、９４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に添加し、ナトリウムメトキシドを形成させた。ナトリウムメトキシド溶液に、５，７−ジクロロ−８−メチル−１，６−ナフチリジン（化合物９ｃ、４．０ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を還流温度で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中に２０％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（３．４ｇ、収率８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ）（ＧＣＭＳ）。
【０２８６】
工程５：３−（５−メトキシ−８−メチル−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−オン（化合物９ｅ）
【化１８５】
2018523679.tif 000187
窒素パージ下、室温で、マイクロウェーブ反応容器内で７−クロロ−５−メトキシ−８−メチル−１，６−ナフチリジン（化合物９ｄ、１．５ｇ、７．１８８ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペント−２−エノン（１．６４４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、米国特許第２０１２／７７８１４号に報告されている合成）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、トリリン酸カルシウム（４．５７８ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−［２−［２，６−ジ（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル］ホスファン（２６７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をマイクロウェーブで１時間、１１０℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。相を分離し水相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の溶媒を減圧可で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中に４０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１．５ｇ、約８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．１３（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋１）。
【０２８７】
工程６：３−（５−メトキシ−８−メチル−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−オール（化合物９ｆ）
【化１８６】
2018523679.tif 000188
３−（５−メトキシ−８−メチル−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エノン（化合物９ｅ、１．５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（体積：５０ｍｌ）溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）（２．９３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４４６ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物ヘキサン中に８０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１．５ｇｍ、収率９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０２８８】
工程７：３−（５−メトキシ−８−メチル−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル  アセテート（化合物９ｇ）
【化１８７】
2018523679.tif 000189
３−（５−メトキシ−８−メチル−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エノール（化合物９ｆ、１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、無水酢酸（１．７９２ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン（１．７７７ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０７１ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中に５０％の酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１．１ｇ、収率６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋１）。
【０２８９】
工程８：４−（４−（３−（５−メトキシ−８−メチル−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物９ｈ）
【化１８８】
2018523679.tif 000190
３−（５−メトキシ−８−メチル−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル  アセテート（化合物９ｇ、１．１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１．０３６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中に４０％の酢酸エチルを用いてフラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１．２ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ（ｍ、１Ｈと重複））、３．４０−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ、７Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０２９０】
工程９：（Ｒ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物９）
【化１８９】
2018523679.tif 000191
および
（Ｓ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１０）
【化１９０】
2018523679.tif 000192
４−（４−（３−（５−メトキシ−８−メチル−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物９ｈ、１．０ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０．５１１ｇ、０．６０１ｍｌ、４．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．７０５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中に５％のメタノールを溶出液として用い、フラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミの表題化合物を得た（０．６５０ｇ、収率６７．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．６２（ｍ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８７（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．３（Ｍ＋１）。
【０２９１】
ラセミ化合物は、メタノール中に０．１％のＤＥＡを移動相として用いてＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラムにより分離し：
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物９）
【化１９１】
2018523679.tif 000193
および
（Ｓ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１０）
【化１９２】
2018523679.tif 000194
を得た。
【０２９２】
工程１０：（Ｒ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物９−塩酸塩）
【化１９３】
2018523679.tif 000195
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物９、１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）溶液に、ＨＣｌのメタノール溶液（０．２４３ｍｌ、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加した、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、乾固するまで溶媒を減圧下で留去した。生成物を（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。残渣を真空下で乾燥させ、表題化合物を得た（８０ｍｇ、収率６８．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．９７（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．３（Ｍ＋１）。
【０２９３】
工程１１：（Ｓ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１０−塩酸塩）
【化１９４】
2018523679.tif 000196
（Ｓ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１０、１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）溶液に、ＨＣｌのメタノール溶液（０．２４３ｍｌ、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、乾固するまで減圧下で溶媒を留去した。生成物をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。残渣を真空下で乾燥させ、表題化合物を得た(１００ｍｇ、収率８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４２（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏで交換可能、１Ｈ）、１１．１４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．０６−８．９８（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｑ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．３（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例１１：（Ｒ）−６−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物３４）の合成
【化１９５】
2018523679.tif 000197
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３４ａ）
【化１９６】
2018523679.tif 000198
撹拌している２−ブロモニコチン酸（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ、Ｎ２パージにより一部脱気）溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱した。この温度で、ジイソプロピルエチルアミン（１８．９６ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、その後（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｄ、５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を添加した。混合物を８０〜８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物（収量３．１ｇ、４１％）は、精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝３９８（Ｍ＋１）。
【０２９５】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３４ｂ）
【化１９７】
2018523679.tif 000199
スチールボンベ内で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３４ａ、３．０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびアンモニア（３２ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ、７Ｍ  メタノール溶液）溶液を２５℃で５分間撹拌し、反応を８０〜８５℃で２４時間継続させた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応物を乾固するまで真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をメタノールのジクロロメタン溶液を用いてクロマトグラフィーにより生成した。所望の化合物をジクロロメタン中に３〜４％のメタノールで単離した。合わせたフラクションを濃縮し、表題化合物を褐色固体（１．５ｇ、収率５０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。
【０２９６】
工程３：（Ｒ）−７−（３−（ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３４ｃ）
【化１９８】
2018523679.tif 000200
０〜５℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３４ｂ、１．３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩酸の１，４−ジオキサン溶液（１２．９１ｍｌ、５１．７ｍｍｏｌ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体生成物を得て、これをジエチルエーテル（５０ｍｌ）と共沸させ、その後トルエン（５０ｍｌ）と共沸させて塩酸塩を得た。得られた塩をアンモニア溶液（３０ｍｌ、７Ｍ  メタノール溶液）で中和して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール−ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーにより生成した。所望の化合物をジクロロメタン中に５〜７％のメタノールに溶出した。合わせたフラクションを濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（０．６５ｇｍ、６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ、６Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０２９７】
工程４：（Ｒ）−６−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物３４）
【化１９９】
2018523679.tif 000201
２７℃で、（Ｒ）−７−（３−（ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３４ｃ、１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）および６−フルオロニコチノニトリル（５３．６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、このようにして分離した固体をろ過し、水（５０ｍｌ）とエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し固体をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で晶析した。これをろ過し、乾燥させ、表題化合物を淡褐色固体（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、２９．８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４５（ｂｒｓ、Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．１７−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝３９９（Ｍ＋１）。
【０２９８】
工程５：（Ｒ）−６−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物３４−塩酸塩）
【化２００】
2018523679.tif 000202
（Ｒ）−６−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物３４、４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）に、塩酸のジオキサン溶液（０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ、３Ｍ  ジオキサン溶液）を同じ温度で、少量ずつ、２分間かけて添加した。反応混合物を５５〜６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、生成物をろ過により回収した。固体化合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させ、表題化合物を褐色固体（４０ｍｇ、収率７８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．５９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２−４．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝３９９．１（Ｍ＋１）。
【０２９９】
以下の化合物は、実施例１１の上記方法を用い、反応剤および反応条件を適宜変更し、製造した。
【０３００】
（Ｒ）−２−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３５−塩酸塩）
【化２０１】
2018523679.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１１．６５（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ、２Ｈ）.
ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝４０５．３（Ｍ＋１）。
【０３０１】
実施例１２：（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５４）の合成
【化２０２】
2018523679.tif 000204
工程１：Ｎ−（ピバロイルオキシ）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物５４ａ）
【化２０３】
2018523679.tif 000205
０℃で、撹拌している塩化オキサリル（０．９４５ｍｌ、１０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、ジメチルホルムアミド（０．０７０ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した、反応混合物を１０分間撹拌し、０℃で１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸（１．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を０℃で１５時間撹拌した、冷却バスを除去し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の酸塩化物を得た。撹拌している炭酸ナトリウム（１．９０ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）溶液を含む別の丸底フラスコに、０℃で、Ｏ−ピバロイルヒドロキシルアンモニウムトリフルオロメタンスルホネート（２．３９６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後酸塩化物の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニタリングし、そこへ酢酸エチル（６０ｍｌ）を添加した。２つの相を分離し水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０〜２５％の酢酸エチル）により生成し、表題化合物を白色固体として（０．３０ｇ、１６％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．２９−６．３３（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｂｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋２３）。
【０３０２】
工程２：（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５４）
【化２０４】
2018523679.tif 000206
撹拌しているＮ−（ピバロイルオキシ）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物５４ａ、０．１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、酢酸セシウム（０．０９１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ビス［（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ジクロロ−ロジウム］（０．０２９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１ｊ、０．１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタン中に５％のメタノールを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．０８ｇ、４４．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７８（ｂｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．６１（ｍ、６Ｈ）、２．０４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋１）。
【０３０３】
工程３：（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５４−塩酸塩）
【化２０５】
2018523679.tif 000207
０℃で、（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５４、０．０６ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩酸（０．１５９ｍｌの４Ｍ  ジオキサン溶液、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、ブフナー漏斗でろ過した。得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ表題化合物を得た（０．０５２ｇ、収率８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．２（Ｍ＋１）。
【０３０４】
以下の化合物は、実施例１２の上記方法を用い、反応剤／中間体および反応条件を必要に応じて変更し、製造した。
【０３０５】
（Ｒ）−３−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５５−塩酸塩）
【化２０６】
2018523679.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２３（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、１０．９２（ｂｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．００（ｍ、４Ｈ）、６．７３−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．６３−６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、３．８３−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．８９−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例１３：（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５６）の合成
【化２０７】
2018523679.tif 000209
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アセチルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５６ａ）
【化２０８】
2018523679.tif 000210
０℃で、メチルリチウム（５％  テトラヒドロフラン溶液、４０ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）を冷却したメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）に添加した。０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（３−シアノシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３ｂ’、１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ｍｌ）溶液を反応混合物へ滴下添加した。添加完了後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中に５０％の酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（５．０ｇ、収率４７．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．７１−６．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．４２（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋１）。
【０３０７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（３−（２−クロロアセチル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５６ｂ）
【化２０９】
2018523679.tif 000211
窒素雰囲気下、−７８℃で、ジイソプロピルアミン（１．８１ｍｌ、１２．７４ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウム（６．９０ｍｌ、１．６Ｍ  ヘキサン溶液、１１．０４ｍｍｏｌ）から調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を撹拌しているところに、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（３−アセチルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５６ａ、２．５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。−７８℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．５８ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液を１分間で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をヘキサン中に５０％の酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１．０ｇ、３５．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．８１−６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．８８−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．０９−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋１）。
【０３０８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（２−（２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５６ｃ）
【化２１０】
2018523679.tif 000212
撹拌しているエチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．９３１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（３．２７ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１５分間撹拌した。５０℃で、この懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（２−クロロアセチル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５６ｂ、１．１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製の化合物をヘキサン中に７５％の酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．８０ｇｍ、５５．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．４３（ｍ、６Ｈ）、２．０６−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋１）。
【０３０９】
工程４：  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５６ｄ）
【化２１１】
2018523679.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（２−（２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５６ｃ、０．８ｇ、１．８５４ｍｍｏｌ）アンモニアのメタノール溶液（５ｍｌ）を９０℃で１４時間、封管内で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応の進行をＴＬＣによりモニタリングし、溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをジクロロメタン中に６％のメタノールを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．５５ｇ、７７．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５５−６．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、６Ｈ）、２．０１−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋１）。
【０３１０】
工程５：（Ｒ）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン二塩酸塩（化合物５６ｅ）
【化２１２】
2018523679.tif 000214
０℃で、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５６ｄ、０．４３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩酸（２．２４ｍｌ、４Ｍ  ジオキサン溶液、８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の化合物を得て、これをヘキサンで洗浄し、表題化合物を得た（０．３８ｇ、９５．０％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋１）。
【０３１１】
工程６：（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５６）
【化２１３】
2018523679.tif 000215
撹拌している（Ｒ）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン二塩酸塩（化合物５６ｅ、０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この懸濁液に、４−フルオロベンゾニトリル（０．０８８ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、セライト（登録商標）でろ過し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得て、これをヘキサン中に７０〜８０％の酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．０７ｇ、３２．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．５７−６．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．６６−３．５２（ｍ、６Ｈ）、２．０６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８６（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋１）。
【０３１２】
工程７：（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５６−塩酸塩）
【化２１４】
2018523679.tif 000216
０℃で、撹拌している（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５６、０．０６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩酸（０．３１１ｍｌ、４．０Ｍ  ジオキサン溶液、１．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物をエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌し、固体をろ過し、真空下で十分に乾燥させて、表題化合物を得た（０．０５２ｇ、７９．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換、１Ｈ）、１０．５５（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換、１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２−６．５６（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋１）。
【０３１３】
実施例１４：（Ｒ）４−（４−（３−（８−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物８）の合成
【化２１５】
2018523679.tif 000217
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（８−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物８ａ）
【化２１６】
2018523679.tif 000218
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３４ｂ、２５０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）溶液に、硝酸（０．０２８ｍｌ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷水（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で塩基性化した。得られた溶液に、ＢＯＣ無水物（１ｍｌ）を添加し、さらに２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を精製せず、次の工程を実施した。（０．２５０ｇ、収率９０％）。
【０３１４】
工程２：（Ｒ）−４−（４−（３−（８−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物８）
【化２１７】
2018523679.tif 000219
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（８−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物８ａ、２５０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、溶媒を蒸留により除去し、生成物を真空下で乾燥させた。この粗製の物質に、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を添加し、その後、４−フルオロベンゾニトリル（２７４ｍｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、水（５０ｍｌ）を添加し、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン中に５％のメタノールを用いてフラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、２０％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０３１５】
工程３：（Ｒ）−４−（４−（３−（８−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物８−塩酸塩）
【化２１８】
2018523679.tif 000220
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物８、２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌメタノール溶液（４Ｍ、０．０４５ｍｌ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、真空下で乾固するまで溶媒を留去した。生成物をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。残渣を真空下で乾燥させ、表題化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２４（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏで交換可能、１Ｈ）、１１．３８（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏで交換可能、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．０９（ｍ、６Ｈ）、２．９４−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０３１６】
実施例１５：（Ｒ）−４−（４−（３−（３−アミノ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物７）の合成
【化２１９】
2018523679.tif 000221
工程１：（Ｒ）−４−（４−（３−（３−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物７ａ）
【化２２０】
2018523679.tif 000222
（Ｒ）−４−（４−（３−エチニルシクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１ｊ−実施例６に記載の方法により製造、０．７０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ニトロニコチン酸（０．８１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、６０〜６５℃で、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１７７ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）混合物のアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍｌ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物（０．７５０ｇ）を得て、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）。この粗生成物のテトラヒドロフラン溶液に、アンモニア（１１．２８ｍｌ、７９ｍｍｏｌ、７Ｎ  メタノール溶液）を添加し、反応混合物を８５℃で３時間、封管内で加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをジクロロメタン中に３％のメタノールを溶出液として用い、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．１５０ｇ、２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、９．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０−８．９７（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．５４（ｍ、６Ｈ）、２．１２−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．２（Ｍ＋１）。
【０３１７】
工程２：（Ｒ）−４−（４−（３−（３−アミノ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物７）
【化２２１】
2018523679.tif 000223
２５℃で、（Ｒ）−４−（４−（３−（３−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物７ａ、６０ｍｇ、０．１３５５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）溶液に、鉄粉（３０．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、反応混合物を８０〜８５℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水酸化アンモニウム（３０％）に溶解した。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタン中に４％のメタノールを溶出液として用いるフラッシュシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．０２５ｇ、４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、３．９２−３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．５４（ｍ、６Ｈ）、２．１２−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３．３（Ｍ＋１）。
【０３１８】
工程３：（Ｒ）−４−（４−（３−（３−アミノ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物７−塩酸塩）。
【化２２２】
2018523679.tif 000224
清浄な（Ｒ）−４−（４−（３−（３−アミノ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物７、２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）溶液を５５〜６０℃に昇温させ、同じ温度で塩酸のジオキサン溶液（０．１３ｍｌ、０．３６４ｍｍｏｌ、３Ｍ  ジオキサン溶液）を少量ずつ、５分間かけて添加した。反応混合物を５５〜６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、得られた生成物をろ過により回収した。固体化合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で３時間、４０℃で乾燥させ、表題化合物を得た（０．０１５ｇ、収率５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５９（ｂｒｓ−Ｄ２Ｏと交換可能、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．６９−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３．３（Ｍ＋１）。
【０３１９】
実施例１６：ＰＡＲＰ１生物化学アッセイ
ＢＰＳバイオサイエンスキットを用いてアッセイを実施した。９６ウェルスプリットプレートを５０μｌのヒストン混合物でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。翌日、１００μｌのブロッキングバッファーを加えることによりウェルをブロックした。プレートを洗浄し、全ての試験ウェルおよび陽性対照ウェルに適切な濃度（２５〜７５ｎｇ／ウェル）のＰＡＲＰ１を２５μｌ添加した。陰性対照ウェルにおいて、酵素を２５μｌの水で置き換えた。それぞれ５μｌの１０倍ＰＡＲＰアッセイバッファーおよび活性化されたＤＮＡを全てのウェル（試験ウェル、陽性対照ウェルおよび陰性対照ウェル）に添加した。１０倍濃度の試験化合物を調製し、５μｌの試験化合物をそれぞれのウェルに添加した。全てのウェルに水を添加することにより、反応体積を４５μｌとした。ビオチニル化されたＮＡＤ＋を含む５μｌの１０倍ＰＡＲＰアッセイ混合物を各ウェルに添加し、プレートを環境温度（２５℃）で６０分間インキュベートした。プレートを洗浄した後、５０μｌのストレプトアビジン−ＨＲＰを各ウェルに添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。プレートを洗浄し、１００μｌの化学発光基質を添加した後、発光をＰＨＥＲＡＳｔａｒプレートリーダーで読み取った。
【０３２０】
ＰＡＲＰ阻害は次の式を用いて計算した。
％ＰＡＲＰ阻害＝１００−［（ＲＬＵ試験化合物処理サンプル−ＲＬＵ陰性対照）／（ＲＬＵ陽性対照−ＲＬＵ陰性対照）ｘ１００］
ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いて、試験化合物のそれぞれの濃度に対する％阻害をプロットすることにより計算した。
【０３２１】
本発明の化合物のＰＡＲＰ１阻害ＩＣ５０を次の表１に示す：０．５ｎＭ〜５ｎＭのＩＣ５０を有する化合物は群Ａに分類され、５．１ｎＭ〜５０ｎＭのＩＣ５０を有する化合物は群Ｂに分類される。
【０３２２】
【表１】
2018523679.tif 000225
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月16日(2018.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018523679.tif 000232
〔式中、
【化２】
2018523679.tif 000233
は単結合または二重結合のいずれかであり；
ＸおよびＹは独立して、炭素または窒素を表し；
環Ａｒは
ａ）炭素であるＸおよびＹを有する、１〜２個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環；および
ｂ）ＸおよびＹの双方が同時に窒素として選択されない、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜２個含む５員ヘテロ芳香族環
から選択され；
Ｒ１は独立して、それぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロプロピル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、置換もしくは非置換シクロプロピルおよび置換もしくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、ハロゲン、および置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ３はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ３基は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換炭素環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ、独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換炭素環または置換もしくは非置換ヘテロ環を形成し；
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｄＲ１ｅおよび−ＯＲ１ｆから選択され；
Ｒ１ａは置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｆは水素、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、置換もしくは非置換アルキル、パーハロアルキルおよび置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され；
ｐは０、１および２から選択され；
ｑは０、１、２および３から選択され；
ｒは０、１、２および３から選択され；
ｓは０、１、２および３から選択され；
「アルキル」が置換されるとき、それはオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
「シクロアルキル」および「炭素環」が置換されるとき、各々はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
「ヘテロ環」が置換されるとき、１以上の環炭素原子または１以上の環ヘテロ原子上のいずれかで置換され、環素原子上で置換されるとき、それはオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；そしてヘテロ環式基が環窒素原子上で置換されとき、それはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ６から独立して選択される１以上の置換基により置換され；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ６ａは独立して、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択され；そして
Ｒ６ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択される〕
の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａｒが
【化３】
2018523679.tif 000234
〔式中、ａおよびｂは隣接するジヒドロピリジノン環のＣ＝ＯおよびＣＲ２部分の結合点を表す〕
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がそれぞれ、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルおよび−ＮＨ２から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がそれぞれ、独立して、フッ素、メチルおよびアミノから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｐが０または１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素、ニトロおよび置換もしくは非置換アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が水素、ニトロおよびメチルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｑが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４がそれぞれ、独立して、置換もしくは非置換アルキルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４がオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基が、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換ヘテロ環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４がそれぞれ、独立して、メチルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４がオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基が、それらが結合する炭素原子と一体となって２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｒが０、１および２から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ｂがアリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
環Ｂがフェニル、ピリジニル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−インデノン−５−イル、１−イソインドリノン−５−イルおよび２，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン−５−イルから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５がそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｄＲ１ｅ、および−ＯＲ１ｆから選択され、ここでＲ１ａが置換もしくは非置換アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがそれぞれ、独立して、水素ならびに置換もしくは非置換アルキルから選択され；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅがそれぞれ、独立して、水素ならびに置換もしくは非置換アルキルから選択され；そしてＲ１ｆが置換もしくは非置換アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５がそれぞれ、独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｓが０、１および２から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
環Ａｒが
【化４】
2018523679.tif 000235
〔式中、
ａおよびｂは隣接するジヒドロピリジノン環のＣ＝ＯおよびＣＲ２部分の結合点を表し；
Ｒ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルおよび−ＮＨ２から選択され；
Ｒ２は水素、ニトロおよび置換もしくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ、独立して、置換もしくは非置換アルキルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）オキソを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換ヘテロ環を形成し；
環Ｂはアリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、パーハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｄＲ１ｅおよび−ＯＲ１ｆであり、ここでＲ１ａは置換もしくは非置換アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、独立して、水素および置換もしくは非置換アルキルから選択され；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ、独立して、水素ならびに置換もしくは非置換アルキルから選択され；Ｒ１ｆは置換もしくは非置換アルキルであり；
ｐは０または１であり；
ｑは０であり；
ｒは０、１および２から選択され；そして
ｓは０、１および２から選択される〕
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
環Ａｒが
【化５】
2018523679.tif 000236
〔式中、
ａおよびｂは結合するジヒドロピリジノン環のＣ＝ＯおよびＣＲ２部分の結合点を表し；
Ｒ１は独立して、フッ素、メチルおよびアミノから選択され；
Ｒ２は水素、ニトロおよびメチルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ、独立して、メチルとして選択されるか、または同一炭素上の２つのＲ４はオキソ（＝Ｏ）を形成するか、または２つのＲ４基は、それらが結合する炭素原子と一体となって２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを形成し；
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−インデノン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン−５−イルおよび１−イソインドリノン−５−イルから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−ＯＣＨ３から選択され；
ｐは０または１であり；
ｑは０であり；
ｒは０、１および２から選択され；そして
ｓは０、１および２から選択される〕
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
化合物が次のものから選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（３−フルオロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（３−フルオロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（２−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物６）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（３−アミノ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物７）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−ニトロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物８）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物９）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１０）；
４−（４−（（１Ｒ，３Ｓ／３Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１１）；
４−（４−（（１Ｒ，３Ｒ／３Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペンチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１２）；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１３）；
４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１４）；
４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ／Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１５）；
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ／Ｓ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６）；
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ／Ｒ）−３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１７）；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１８）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１９）；
エチル（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（化合物２０）；
（Ｒ）−７−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２１）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２２）；
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２３）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２４）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２５）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２６）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２７）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２８）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２９）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３０）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３１）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３２）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３３）；
（Ｒ）−６−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物３４）；
（Ｒ）−２−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３５）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３６）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３７）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物３８）；
（Ｒ）−７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３９）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４０）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４１）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４２）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４３）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４４）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４５）；
（Ｓ）−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物４６）；
（Ｒ）−６−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物４７）；
（Ｒ）−６−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物４８）；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物４９）；
（Ｒ）−６−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（化合物５０）；
（Ｒ）−６−（３−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物５１）；
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５２）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５３）；
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５４）；
（Ｒ）−３−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロペント−１−エン−１−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５５）；および
（Ｒ）−４−（４−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物５６）。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの抗癌剤または前記抗癌剤の薬学的に許容される塩を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
抗癌剤が、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモロゾミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、エトポシド、５−アザシチジン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、フルダラビン、ネララビン、ａｒａ−Ｃ、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシウレア、チオグアニン、コルチシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｃａｍｐａｔｈ、イマチニブ、ゲフェチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイドおよびレナリドミドから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、ＰＡＲＰ活性の阻害に応答する障害を処置または予防するための医薬。
【請求項２４】
前記障害が癌である、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
前記癌が、肝臓癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性もしくは慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、腎芽細胞腫、子宮頸癌、精巣癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓膵島細胞腫、悪性カルチノイド癌、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭頸部癌、骨肉腫、膵癌、急性顆粒性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌または前立腺癌である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
化学療法的処置を受けている患者における化学療法的レジメンの効果を増強させるための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体異性体または塩を含む医薬であって、該化学療法的処置と共投与することを特徴とする、医薬。
【請求項２７】
抗癌剤である化学療法剤と同時に、逐次的にまたは周期的に共投与する、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
抗癌剤が、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモロゾミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、エトポシド、５−アザシチジン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、フルダラビン、ネララビン、ａｒａ−Ｃ、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシウレア、チオグアニン、コルチシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｃａｍｐａｔｈ、パニツムマブ、オファツムマブ、ベバシズマブ、トラスツヅマブ、アダリムマブ、イマチニブ、ゲフェチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイドおよびレナリドミドから選択される、請求項２７に記載の医薬。
【請求項２９】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、化学療法剤に対する耐性を獲得している、または獲得する可能性がある患者を感受性にさせるための医薬。
【国際調査報告】
2018523679.tif 000237
2018523679.tif 000238
2018523679.tif 000239