(57)【要約】  本発明はＨＤＡＣ２の阻害剤である化合物を提供する。したがって、化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩまたは化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３中のいずれかの化合物）は、神経障害、記憶または認知機能障害または欠陥、消去学習障害、真菌疾患もしくは感染症、炎症疾患、血液疾患、または新生物疾患などの対象の病状を処置、軽減、もしくは予防するために、または記憶の改善のために、または記憶喪失もしくは記憶障害の処置、軽減もしくは予防のために、有用である【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018525432.tif 000123
（式中、
環Ａは、
【化２】
2018525432.tif 000124
から選択され、
Ｒ１が、任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、任意に置換されてもよい部分不飽和カルボシクリル、およびパラ置換フェニルから選択され、前記フェニルは、必要に応じてさらに置換でき、環Ａが２個の窒素原子を含む場合、Ｒ２は非置換フェニルからさらに選択され、
Ｒ２における隣接する環原子上の任意の２個の置換基が、必要に応じて前記隣接する環原子と共に、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環である環を形成し、
Ｒ３が、存在する場合、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２から選択され、
ｎは０または１であり；
「１」が、環Ａと−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１との間の結合点を表し、
「２」が、環ＡとＲ２との間の結合点を表し、
「３」が、環Ａと−ＮＨ２との間の結合点を表す）の化合物であって、
【化３】
2018525432.tif 000125
以外のものである、化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
環Ａが、ヘテロ芳香族である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが：
【化４】
2018525432.tif 000126
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが：
【化５】
2018525432.tif 000127
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが：
【化６】
2018525432.tif 000128
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル、ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、イソインドリン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、および２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、から選択され、Ｒ１が、３個までの独立に選択された置換基で任意に置換されてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル、ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、イソインドリン−２−イル、４，６−ジフルオロイソインドリン−２−イル，４，７−ジフルオロイソインドリン−２−イル、４−フルオロイソインドリン−２−イル、５−フルオロイソインドリン−２−イル、４−クロロリソインドリン−２−イル、４−メトキシイソインドリン−２−イル、５−メトキシイソインドリン−２−イル、５−クロロイソインドリン−２−イル、４−トリフルオロメチルイソインドリン−２−イル、５，６−ジフルオロイソインドリン−２−イル、５−トリフルオロメチルイソインドリン−２−イル、５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イソインドリン−２−イル、３−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、および３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−イルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、非置換フェニル、４−置換フェニル、ピリジン−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、シクロペンタ−１−エン−１−イル、および２，５−ジヒドロフラン−３−イルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、フェニル、４−フルオロフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ピリジン−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、５−メチルフラン−３−イル、シクロペンタ−１−エン−１−イル、および２，５−ジヒドロフラン−３−イルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
表１の任意の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩ：
【化７】
2018525432.tif 000129
（式中、
環Ａ’Ｂ’が、少なくとも２個の窒素原子を含む縮合二環式系であり、環Ａ’は６員ヘテロシクリルで、環Ｂ’は５員ヘテロアリールであり、
Ｘ１が炭素または窒素であり、
Ｒ３’およびＲ４が、それぞれ独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ５がハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロシクリルで任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、それぞれの前記ヘテロシクリルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１〜２個の基で任意におよび独立に置換されてもよく、
ｎ’が０または１であり、
ｐおよびｔが、それぞれ独立に、０、１、または２である）を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
式：
【化８】
2018525432.tif 000130
の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化９】
2018525432.tif 000131
の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａ’Ｂ’が、
【化１０】
2018525432.tif 000132
から選択される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａ’Ｂ’が、
【化１１】
2018525432.tif 000133
から選択される、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｐが０または１である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、存在する場合、ハロである、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｔが０または１である、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、存在する場合、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ａ’Ｂ’および（Ｒ５）ｔが、一緒にまとめて、
【化１２】
2018525432.tif 000134
から選択される、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２３】
対象のＨＤＡＣ活性を阻害する方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に許容可能なその塩、または請求項２２に記載の組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
神経障害、記憶もしくは認知機能障害または欠陥、消去学習障害、真菌疾患または感染、炎症性疾患、血液疾患、および新生物疾患から選択される対象の病状を処置する方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に許容可能なその塩、または請求項２２に記載の組成物を、それを必要としている前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２５】
正常な対象の記憶を改善する方法または対象の記憶喪失もしくは障害を処置、軽減、または予防する方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に許容可能なその塩、または請求項２２に記載の組成物を、それを必要としている前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記病状が、
ａ．アルツハイマー病、ハンチントン病、発作誘導性記憶喪失（ｓｅｉｚｕｒｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ）、統合失調症、ルービンスタイン・テービ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、レヴィー小体認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ＡＤＨＤ、失読症、双極性障害に関連する認知機能障害もしくは欠陥、ならびに、自閉症、外傷性頭部損傷、注意欠陥障害、不安障害、条件性恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症、社会不安障害、物質依存症回復、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）、運動失調、もしくはパーキンソン病に関連する社会的認知および学習障害；または
ｂ．急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される血液疾患；または
ｃ．新生物疾患；または
ｄ．恐怖消去障害および外傷後ストレス障害から選択される消去学習障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記病状が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、または物質依存症回復である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
有効量の薬学的有効成分を前記対象に投与すること、および／または
前記対象を、認知行動療法（ＣＢＴ）、精神療法、行動曝露処置（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、仮想現実曝露（ＶＲＥ）および／または認知機能改善療法に曝露することをさらに含む併用療法である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
外傷後ストレス障害またはアルツハイマー病を処置、軽減、および／または予防する併用療法であり、投与される前記薬学的有効成分が、アリセプト（登録商標）（ドネペジル）、メマンチン、ガランタミンおよびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）（リバスチグミン）から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
対象のシナプス密度を増やす方法またはシナプス可塑性を増やす方法または樹状突起密度を増やす方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に許容可能なその塩、または請求項２２に記載の組成物を、このような増加を必要としている前記対象に投与することを含む方法。
【請求項３１】
前記化合物、薬学的に許容可能なその塩、または前記医薬組成物中の化合物もしくは塩が、選択的にＨＤＡＣ２を阻害する、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物、薬学的に許容可能なその塩、または前記医薬組成物中の化合物もしくは塩が、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームに比べて、２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍大きいＨＤＡＣ２の阻害作用を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記他のＨＤＡＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１である、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年７月６日に出願の米国特許仮出願第６２／１８８，８５７号の優先権を主張する。この仮出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、転写を調節し、細胞増殖停止、分化およびアポトーシスを誘導することが明らかにされている。ＨＤＡＣ阻害剤は、放射線および化学療法剤を含む、癌処置において用いられる治療薬の細胞傷害効果も増強する。Ｍａｒｋｓ，Ｐ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ：ｃａｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，１，１９４−２０２，（２００１）；ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，９１，１３７−１６８，（２００４）。さらに、最近の証拠は、転写調節不全が、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、および虚血などの特定の神経変性障害の分子病態の一因となり得ることを示している。Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｂ．，Ｇｅｎｓｅｒｔ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．，Ｒａｔａｎ，Ｒ．Ｒ．Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｂｒｏａｄｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ．Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ，４，４１−５０，（２００５）。最近の総説は、異常なヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性が、神経変性に寄与している共通の根元的機構であり得るという証拠をまとめている。さらに、うつのマウスモデルを用いて、Ｎｅｓｔｌｅｒは最近、うつにおけるヒストン脱アセチル化阻害剤（ＨＤＡＣ５）の治療的潜在能力を強調している。Ｔｓａｎｋｏｖａ，Ｎ．Ｍ．，Ｂｅｒｔｏｎ，Ｏ．，Ｒｅｎｔｈａｌ，Ｗ．，Ｋｕｍａｒ，Ａ．，Ｎｅｖｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｎｅｓｔｌｅｒ，Ｅ．Ｊ．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，９，５１９−５２５，（２００６）。
【０００３】
それらのアクセサリードメインの構造に基づき４つのクラスに分類された、１８種の既知のヒトヒストンデアセチラーゼがある。クラスＩはＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ８を含み、酵母ＲＰＤ３に対する相同性を有する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、およびＨＤＡＣ９はクラスＩＩａに属し、酵母に対する相同性を有する。ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０は２つの触媒部位を含み、クラスＩＩｂに分類される。クラスＩＩＩ（サーチュイン）はＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、およびＳＩＲＴ７を含む。ＨＤＡＣ１１はＨＤＡＣファミリーの最近特定されたもうひとつのメンバーで、クラスＩおよびクラスＩＩデアセチラーゼの両方が共有するその触媒中心に保存残基を有し、時にクラスＩＶに入れられる。
【０００４】
一方で、ＨＤＡＣは長期記憶プロセスの強力な負の制御因子であることが示されている。非特異的ＨＤＡＣ阻害剤はシナプス可塑性ならびに長期記憶を増強する（Ｌｅｖｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４０５４５−４０５５９；Ｌａｔｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２１：１１２５−１１３１；Ｖｅｃｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２７：６１２８；Ｂｒｅｄｙ，２００８，Ｌｅａｒｎ  Ｍｅｍ  １５：４６０−４６７；Ｇｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  ４５９：５５−６０；Ｍａｌｖａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６７：３６−４３；Ｒｏｏｚｅｎｄａａｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３０：５０３７−５０４６）。例えば、ＨＤＡＣ阻害は、長期記憶につながらない学習事象を顕著な長期記憶をもたらす学習事象に変換できる（Ｓｔｅｆａｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０６：９４４７−９４５２）。さらに、ＨＤＡＣ阻害は、通常の記憶がなくなる時点を超えて持続する長期記憶の形をも生じ得る。ＨＤＡＣ阻害剤は、アルツハイマー病の遺伝モデルにおいて、認知障害を改善することが明らかにされている（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ  ４４７：１７８−１８２、Ｋｉｌｇｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５：８７０−８８０）。これらの実証は、ＨＤＡＣ阻害によって、記憶を調節することが、多くの記憶および認知障害のために多くの治療的可能性を有することを示唆している。
【０００５】
現在、長期記憶における個々のＨＤＡＣの役割が２つの最近の試験で調査されている。Ｋｉｌｇｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１０，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５：８７０−８８０は、酪酸ナトリウムなどの非特異的ＨＤＡＣ阻害剤がクラスＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８）を阻害し、クラスＩＩａ  ＨＤＡＣファミリーメンバー（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）に対してはほとんど効果がないことを明らかにした。これは、クラスＩ  ＨＤＡＣの阻害は多くの調査で観察された認知の増強のために非常に重要であり得ることを示唆している。事実、ＨＤＡＣ２の前脳およびニューロン特異的過剰発現は樹状突起棘密度、シナプス密度、シナプス可塑性および記憶形成を低減させたが、ＨＤＡＣ１では認められなかった。（Ｇｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｎａｔｕｒｅ，４５９：５５−６０）。これに対し、ＨＤＡＣ２ノックアウトマウスは、ニューロンにおけるシナプス密度増大、シナプス可塑性増大および樹状突起密度増大を示した。これらのＨＤＡＣ２欠損マウスは、一連の学習行動パラダイムにおいて、学習および記憶の増大も示した。この研究は、ＨＤＡＣ２がシナプス形成およびシナプス可塑性の重要な制御因子であることを示している。加えて、Ｇｕａｎらは、ＳＡＨＡ（ＨＤＡＣ１、２、３、６、８阻害剤）によるマウスの長期処理がＨＤＡＣ２欠損マウスで見られた効果を再現し、ＨＤＡＣ２過剰発現マウスにおける認知機能障害を忌避することを示した。
【０００６】
したがって、ＨＤＡＣ２の阻害（選択的または他のクラスＩ  ＨＤＡＣとの組み合わせによる）は、魅力的な治療標的である。このような阻害は、認知を高め、神経細胞集団におけるシナプスおよび樹状突起密度を高めることによる学習プロセスを促進するための潜在能力を有する。さらに、ＨＤＡＣ２の阻害は、多種多様な他の疾患および障害の処置においても治療上有用となる可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
１．本発明の特定の実施形態の概要
本発明はＨＤＡＣ２の阻害剤である化合物を提供する。したがって、化合物は、神経障害、記憶または認知機能障害または欠陥、消去学習障害、真菌疾患もしくは感染症、炎症疾患、血液疾患、または新生物疾患などの対象の病状を処置、軽減、もしくは予防するために、または記憶の改善のために、または記憶喪失もしくは記憶障害の処置、軽減もしくは予防のために、有用である
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2018525432.tif 000002
【００１０】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供し、式中、
環Ａは、
【００１１】
【化２】
2018525432.tif 000003
【００１２】
から選択され、
Ｒ１は、任意に置換されてもよい単環式または二環式非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、任意に置換されてもよい部分不飽和カルボシクリル、およびパラ置換フェニルから選択され、前記フェニルは、必要に応じてさらに置換でき、環Ａが２個の窒素原子を含む場合、Ｒ２は非置換フェニルからさらに選択され、
Ｒ２における隣接する環原子上の任意の２個の置換基は、必要に応じて隣接する環原子と共に、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環である環を形成し、
Ｒ３は、存在する場合、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２から選択され、
ｎは０または１であり；
「１」は、環Ａと−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１との間の結合点を表し、
「２」は、環ＡとＲ２との間の結合点を表し、
「３」は、環Ａと−ＮＨ２との間の結合点を表す。
【００１３】
一実施形態では、式Ｉの化合物におけるＲ２は、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、任意に置換されてもよい部分不飽和カルボシクリル、およびパラ置換フェニルから選択され、環Ａが２個の窒素原子を含む場合、Ｒ２は非置換フェニルからさらに選択され、
Ｒ２における隣接する環原子上の任意の２個の置換基は、必要に応じて隣接する環原子と共に、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環である環を形成する。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【００１５】
【化３】
2018525432.tif 000004
【００１６】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供し、式中、
環Ａ’Ｂ’は、少なくとも２個の窒素原子を含む縮合二環式系であり、環Ａ’は６員ヘテロシクリルで、環Ｂ’は５員ヘテロアリールであり、
Ｘ１は炭素または窒素であり、
Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ５はハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロシクリルで任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、それぞれの前記ヘテロシクリルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１〜２個の基で任意におよび独立に置換されてもよく、
ｎ’は０または１であり、
ｐおよびｔはそれぞれ独立に、０、１、または２である。
【００１７】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、式ＩおよびＩＩとして上記で一般的に記載されたものを含み、本明細書で開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書のそれぞれの変数に対し記載された好ましいサブセットは、任意の構造的サブセットに対しても同様に使用できることは理解されよう。本明細書で使用される場合、別に定める場合を除き、下記の定義が本明細書で適用されるものとする。
【００１８】
本明細書で記載のように、本発明の化合物は、上記で一般的に例示されているような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例示されるような、１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。「任意に置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という語句は、「置換または非置換」という語句と同義に使用される。一般に、「置換」という用語は、用語の「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」が前に付くか否かに係わらず、置換が安定なまたは化学的に実現可能な化合物を生ずる限りにおいて、指定部分の水素ラジカルが明記した置換基のラジカルによって置き換えられることを意味する。指定した原子に関連して使用される場合、用語の「置換可能な」は、水素ラジカルが原子に結合しており、その水素原子が好適な置換基のラジカルによって置き換えることができることを意味する。別段の指示がない限り、「任意に置換されていてもよい」基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有してよく、任意の所与の構造における１つ以上の位置が、明記した基から選択される１個以上の置換基により置換され得る場合には、置換基は全ての位置で同じでも、または異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物を形成するものが好ましい。
【００１９】
安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、約−８０℃〜約＋４０℃の温度下、水分またはその他の化学的反応条件の非存在下で、少なくとも１週間にわたり、化学構造が実質的に変わらない化合物、または、患者への治療的もしくは予防的投与に有用となるために十分な長期間にわたりその完全性を維持する化合物である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、語句の「１個または複数の置換基」は、上記安定性および実現可能性の条件が満たされる限りにおいて、１個から、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の最大数までに等しい置換基の数を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「独立に選択」という用語は、単一の化合物において所与の変数の複数の実現値に対して選択し得る同じまたは異なる値を意味する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「芳香族」という用語は、以降および本明細書で一般的に記載されるような、アリールおよびヘテロアリール基を含む。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語の「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和しているか、または１個または複数ユニットの不飽和を含む、直鎖または分岐Ｃ１−１２炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基には、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基が挙げられる。別段の指定がない限り、種々の実施形態では、脂肪族基は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。脂肪族基は、非置換であるかまたは置換（例えば、本明細書で定義のように、１、２、３、または４置換基を有する）され得る。
【００２４】
用語の「アルケニル」は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用される場合、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する、任意に置換されてもよい直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００２５】
用語の「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用される場合、芳香族ではない３〜約１４環炭素原子を有する、任意に置換されてもよい飽和または部分不飽和環状脂肪族環系を意味する。いくつかの実施形態では、脂環式基は、３〜８または３〜６環炭素原子を有する任意に置換されてもよい単環式炭化水素である。脂環式基には、任意に置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語の「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」にはまた、６〜１２、６〜１０、または６〜８環炭素原子を有する、任意に置換されてもよい架橋または縮合二環式環が挙げられ、二環式系中のいずれかの個別の環は３〜８環炭素原子を有する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２７】
単独でまたはより大きな部分の一部として使われる場合、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」などの用語の「アリール」および「ａｒ−」は、１〜３個の芳香環を含む任意に置換されてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素部分を意味する。好ましくはアリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基である。アリール基には、限定されないが、任意に置換されてもよい、フェニル、ナフチル、またはアントラセニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、用語の「アリール」および「ａｒ−」はまた、アリール環が１個または複数の脂環式環に縮合して、テトラヒドロナフチル、インデニル、またはインダニル環などの、任意に置換されてもよい環状構造を形成する基を含む。用語の「アリール」は、用語の「アリール基」、「アリール環」、および「芳香環」と同義に使用し得る。
【００２８】
単独でまたはより大きな部分の一部として使われる場合、例えば、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコキシ」などの用語の「ヘテロアリール」および「ヘテロａｒ−」は、５〜１４環原子、好ましくは５、６、９、または１０環原子；環状配列で共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する；および炭素原子に加えて、１〜５ヘテロ原子を有する基を意味する。ヘテロアリール基は、それぞれの環が芳香族である限り、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは単環式、二環式、または三環式、より好ましくは単環式または二環式であってよい。用語の「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、任意の窒素または硫黄の酸化型、および任意の塩基性窒素の四級化型を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であってもよく、また、対応するＮ−酸化物に任意に酸化されていてもよい。ヘテロアリールがヒドロキシ基で置換される場合、対応する互変異性体も同様に含む。本明細書で使用される場合、用語の「ヘテロアリール」および「ヘテロａｒ−」はまた、芳香族ヘテロ環が、１個または複数のアリール、脂環式、および／または複素環に縮合されている基を含む。ヘテロアリール基の非制限的例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、が挙げられる。用語の「ヘテロアリール」は、用語の「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と同義に用いてよく、これらの用語の内のいずれも、任意に置換されてもよい環を含む。用語の「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を意味し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立に任意に置換されてもよい。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「ヘテロ環」という用語は、同義に使用され、安定な３〜８員単環式または７〜１０員二環式部分を意味し、少なくとも１個の環で飽和または部分不飽和であり、炭素原子に加えて、上記で定義の１個または複数の、より好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する。
【００３０】
ヘテロ環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子の位置のペンダント基に結合でき、いずれの環原子も任意に置換され得る。このような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニル、が挙げられる。別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは単環式、二環式、または三環式、より好ましくは単環式または二環式であってよい。さらに、ヘテロ環はまた、ヘテロ環が１個または複数のアリール、ヘテロアリールおよび／または炭素環に縮合した基も含む。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分を意味する。用語の「部分不飽和」は、不飽和の複数部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書で定義されたような芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことは意図されていない。
【００３２】
アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数の置換基（例えば、１、２、３、または４個の置換基）を含んでよく、したがって、「任意に置換されてもよい」。上記および本明細書で定義の置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素原子上の好適な置換基はまた、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲＯ、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＲＯ、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２ＲＯ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）ＲＯ、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（ＲＯ）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２を含み、一般的にこれらから選択され、式中、Ｒ＋は、独立に水素もしくは脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基であるか、または同じ原子に結合した２個の独立に存在するＲ＋は、それらの介在原子（単数または複数）と共に、任意に置換されてもよい５〜７員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環を形成する。Ｒ＋が水素でない場合、Ｒ＋は、非置換でも、または１、２、３、または４個の置換基で置換されてもよい。各ＲＯは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基であり、ＲＯは、非置換であるか、または１、２、３、または４個の置換基で置換される。
【００３３】
アルケニル、炭素環、またはヘテロ環は、１個または複数の置換基を含んでもよく、したがって、「任意に置換されてもよい」。上記および本明細書で特に別段の規定がない場合、アルケニル、炭素環、またはヘテロ環の任意の飽和炭素上の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の炭素原子用として上記したものから選択され、かつさらに追加して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２ＲＯ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２ＲＯまたは＝Ｎ−Ｒ＊が含まれ、式中、ＲＯは上記で定義され、それぞれのＲ＊は水素または非置換または１、２、３、または４個の置換基で置換されたＣ１−６脂肪族基から独立に選択される。
【００３４】
上記および本明細書で定義の置換基に加えて、非芳香族ヘテロ環の窒素上の任意の置換基はまた、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋も含み、一般的にこれらから選択され、それぞれのＲ＋は上記で定義されている。ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロ環の環窒素原子はまた、酸化されて対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−酸化物化合物を形成してもよい。このような酸化環窒素原子を有するヘテロアリールの非制限的例には、Ｎ−オキシドピリジルが挙げられる。
【００３５】
上記で詳細に述べたように、いくつかの実施形態では、同じ原子に結合した２個の独立に存在するＲ＋（または本明細書および本明細書の特許請求の範囲で同様に定義された任意の他の変数）は、それらの介在原子（単一または複数）と共に、３〜１３員脂環式、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜５ヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜５ヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式または二環式環を形成する。
【００３６】
別に定める場合を除き、本明細書で示した構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体構造））型；例えば、各不斉中心に対しＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体、を含むことが意図されている。したがって、本化合物の単一立体化学的異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体構造）混合物は、本発明の範囲内にある。別に定める場合を除き、本発明の化合物の全ての互変異性型は、本発明の範囲内にある。
【００３７】
一般式ＩまたはＩＩにより定義される化合物については、別段の指定がない限り、１個または複数の水素を重水素により置換できる。同位体濃縮は、例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、８７％、９８％、９９．０％、９９．５％および９９．８％を含む。一実施形態では、式ＩおよびＩＩで表される全ての水素原子は、天然存在度で存在する。表１および実施例セクションのものなどの本明細書で開示の特定の化合物に関しては、別段の指定がない限り、全ての水素原子は天然存在度で存在する。
【００３８】
開示化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、本発明は、対応する光学異性体を含まない１つのエナンチオマー、化合物のラセミ混合物および対応する光学異性体に比べて１種のエナンチオマーを濃縮した混合物を包含することは理解されよう。混合物がその光学異性体に比べて１つのエナンチオマーで濃縮される場合、混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％の鏡像体過剰率を有する。
【００３９】
本発明のエナンチオマーは、例えば、結晶化により分離し得るジアステレオ異性体塩の形成；例えば、結晶化、気−液または液体クロマトグラフィーにより分離し得るジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成；１つのエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素エステル化；またはキラル環境、例えば、キラルサポート、例えば、キラルリガンドが結合したシリカもしくはキラル溶媒の存在下の環境での気−液もしくは液体クロマトグラフィーなどの当業者に既知の方法により分離し得る。上記分離手順の１つにより所望のエナンチオマーが別の化学的実体に変換される場合、所望の鏡像異性体型を遊離させるためのさらなるステップが必要である。別の選択肢としては、光学的に活性の試薬、基質、触媒または溶媒材を使って不斉合成により、または、不斉変換により１つのエナンチオマーを他のものに変換することにより、特定のエナンチオマーを合成してもよい
【００４０】
開示化合物が少なくとも２個のキラル中心を有する場合、本発明は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない１対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマー（単一または複数）に比べて１つのジアステレオマーが濃縮されたジアステレオマーの混合物および他のジアステレオマー対（単一または複数）に比べて１つのジアステレオマー対が濃縮されたジアステレオマー対の混合物を包含する。混合物で、その他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（単一または複数）に比べて、１つのジアステレオマーまたはジアステレオマー対（単一または複数）が濃縮されている場合、その混合物では、その化合物について、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％モル過剰分だけ、示されたまたは参照されたジアステレオマーまたはジアステレオマー対（単一または複数）が濃縮されている。
【００４１】
ジアステレオ異性体対は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離し得、それぞれの対内の個々のエナンチオマーは、上述のように分離し得る。本明細書で開示の化合物の調製に使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフにより分離するための特定の手順は、本明細書の実施例で提供される。
【００４２】
３．代表的化合物の説明：
上記で一般的に記載したように、いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【００４３】
【化４】
2018525432.tif 000005
【００４４】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供し、式中、
環Ａは、
【００４５】
【化５】
2018525432.tif 000006
【００４６】
から選択され、
Ｒ１は、任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロアリール、部分不飽和ヘテロシクリル、部分不飽和カルボシクリル、およびパラ置換フェニルから選択され、環Ａが２個の窒素原子を含む場合、Ｒ２は非置換フェニルからさらに選択され、
Ｒ２は必要に応じてさらに置換され、Ｒ２における隣接する環原子上の任意の２個の置換基は、必要に応じて隣接する環原子と共に、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環である環を形成し、
Ｒ３は、存在する場合、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２から選択され、
ｎは０または１であり；
「１」は、環Ａと−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１との間の結合点を表し、
「２」は、環ＡとＲ２との間の結合点を表し、
「３」は、環Ａと−ＮＨ２との間の結合点を表す。
【００４７】
いくつかの実施形態では、化合物は、下記以外のものである。
【００４８】
【化６】
2018525432.tif 000007
【００４９】
いくつかの実施形態では、環Ａはヘテロ芳香族である。例えば、環Ａは下記から選択される。
【００５０】
【化７】
2018525432.tif 000008
【００５１】
他の実施形態では、ｎは０である。
【００５２】
さらにその他の実施形態では、ｎは１である。
【００５３】
他の実施形態では、環Ａは下記から選択される。
【００５４】
【化８】
2018525432.tif 000009
【００５５】
さらなる実施形態では、環Ａは下記から選択される。
【００５６】
【化９】
2018525432.tif 000010
【００５７】
いくつかの実施形態では、環Ａは下記から選択される。
【００５８】
【化１０】
2018525432.tif 000011
【００５９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、表１に示される化合物中のいずれかの環Ａ部分から選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換である。
【００６１】
他の実施形態では、Ｒ１は置換される（例えば、Ｒ１は、本明細書に記載の１、２、３または４個の追加の置換基を含む）。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル、ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、イソインドリン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、および２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、から選択され、Ｒ１は、３個までの独立に選択された置換基で任意に置換されてもよい。
【００６３】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル、ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、イソインドリン−２−イル、４，６−ジフルオロイソインドリン−２−イル，４，７−ジフルオロイソインドリン−２−イル、４−フルオロイソインドリン−２−イル、５−フルオロイソインドリン−２−イル、４−クロロリソインドリン−２−イル、４−メトキシイソインドリン−２−イル、５−メトキシイソインドリン−２−イル、５−クロロイソインドリン−２−イル、４−トリフルオロメチルイソインドリン−２−イル、５，６−ジフルオロイソインドリン−２−イル、５−トリフルオロメチルイソインドリン−２−イル、５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イソインドリン−２−イル、３−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、および３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−イルから選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換である。
【００６５】
他の実施形態では、Ｒ２は置換される（例えば、Ｒ２は、本明細書に記載の１、２、３または４個の追加の置換基を含む）。
【００６６】
さらにその他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニル、４−置換フェニル、ピリジン−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、シクロペンタ−１−エン−１−イル、および２，５−ジヒドロフラン−３−イルから選択される。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、フェニル、４−フルオロフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ピリジン−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、５−メチルフラン−３−イル、シクロペンタ−１−エン−１−イル、および２，５−ジヒドロフラン−３−イルから選択される。
【００６８】
上記で一般的に記載したように、いくつかの実施形態では、本発明はまた、式ＩＩ：
【００６９】
【化１１】
2018525432.tif 000012
【００７０】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供し、式中、
環Ａ’Ｂ’は、少なくとも２個の窒素原子を含む縮合二環式系であり、環Ａ’は６員ヘテロシクリルで、環Ｂ’は５員ヘテロアリールであり、
Ｘ１は炭素または窒素であり、
Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ５はハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロシクリルで任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、それぞれの前記ヘテロシクリルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１〜２個の基で任意におよび独立に置換されてもよく、
ｎ’は０または１であり、
ｐおよびｔはそれぞれ独立に、０、１、または２である。
【００７１】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式：
【００７２】
【化１２】
2018525432.tif 000013
【００７３】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩である。
【００７４】
他の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式：
【００７５】
【化１３】
2018525432.tif 000014
【００７６】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩である。
【００７７】
式ＩＩおよび前述の段落００５３および００５４で記載のものの特定の実施形態では、環Ａ’Ｂ’は、
【００７８】
【化１４】
2018525432.tif 000015
【００７９】
から選択され、式中、残りの値は式ＩＩに対し上記された通りである。あるいは、環Ａ’Ｂ’は、
【００８０】
【化１５】
2018525432.tif 000016
【００８１】
から選択され、式中、残りの値は式ＩＩに対し上記された通りである。
【００８２】
式ＩＩおよび前述の段落００５３および００５４で記載のものの特定の実施形態では、ｐは０または１であり、残りの値は式ＩＩおよび段落００５５の実施形態に対し上記された通りである。
【００８３】
式ＩＩおよび前述の段落００５３および００５４で記載のものの特定の実施形態では、Ｒ４は、存在する場合、ハロであり、残りの値は式ＩＩおよび段落００５５または００５６の実施形態に対し上記された通りである。
【００８４】
式ＩＩおよび前述の段落００５３および００５４で記載のものの特定の実施形態では、ｔは０または１であり、残りの値は式ＩＩおよび段落００５５、００５６、または００５７の実施形態に対し上記された通りである。
【００８５】
式ＩＩおよび前述の段落００５３および００５４で記載のものの特定の実施形態では、Ｒ５は、存在する場合、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、残りの値は式ＩＩおよび段落００５５、００５６、００５７、または００５８の実施形態に対し上記された通りである。
【００８６】
式ＩＩおよび前述の段落００５３および００５４で記載のものの特定の実施形態では、環Ａ’Ｂ’および（Ｒ５）ｔをまとめた場合、
【００８７】
【化１６】
2018525432.tif 000017
【００８８】
から選択され、残りの値は式ＩＩおよび段落００５５、００５６、００５７、００５８または００５９の実施形態に対し上記された通りである。
【００８９】
上記に示したように、本明細書で記載のいずれかの式における変数に対する種々の実施形態およびそれらの態様（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２または３のいずれかの化合物）は、化学的部分の群から選択し得るが、本発明はまた、さらなる実施形態およびそれらの態様として、このような変数が、ａ）このような群における化学的部分の任意のサブセットから、およびｂ）このような群の任意の単一メンバーから選択される状況も包含する。さらに、種々の実施形態およびそれらの態様が本明細書で記載の式のいずれかにおいてそれぞれの変数に対し個別に示されている場合（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）、本発明は、式中のそれぞれの変数に対する異なる実施形態および態様の全ての可能な組み合わせを包含する。
【００９０】
本発明の代表的で、本発明に有用な化合物が、下表１に示されている。特定の実施形態では、本発明は表１に示される化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩を提供する。
【００９１】
【表１−１】
2018525432.tif 000018
【００９２】
【表１−２】
2018525432.tif 000019
【００９３】
【表１−３】
2018525432.tif 000020
【００９４】
【表１−４】
2018525432.tif 000021
【００９５】
【表２−１】
2018525432.tif 000022
【００９６】
【表２−２】
2018525432.tif 000023
【００９７】
【表２−３】
2018525432.tif 000024
【００９８】
【表２−４】
2018525432.tif 000025
【００９９】
【表２−５】
2018525432.tif 000026
【０１００】
【表２−６】
2018525432.tif 000027
【０１０１】
【表２−７】
2018525432.tif 000028
【０１０２】
【表２−８】
2018525432.tif 000029
【０１０３】
【表２−９】
2018525432.tif 000030
【０１０４】
【表２−１０】
2018525432.tif 000031
【０１０５】
【表２−１１】
2018525432.tif 000032
【０１０６】
【表２−１２】
2018525432.tif 000033
【０１０７】
【表２−１３】
2018525432.tif 000034
【０１０８】
【表２−１４】
2018525432.tif 000035
【０１０９】
【表２−１５】
2018525432.tif 000036
【０１１０】
【表２−１６】
2018525432.tif 000037
【０１１１】
【表２−１７】
2018525432.tif 000038
【０１１２】
【表２−１８】
2018525432.tif 000039
【０１１３】
【表２−１９】
2018525432.tif 000040
【０１１４】
【表２−２０】
2018525432.tif 000041
【０１１５】
【表２−２１】
2018525432.tif 000042
【０１１６】
【表２−２２】
2018525432.tif 000043
【０１１７】
【表２−２３】
2018525432.tif 000044
【０１１８】
【表２−２４】
2018525432.tif 000045
【０１１９】
【表２−２５】
2018525432.tif 000046
【０１２０】
【表２−２６】
2018525432.tif 000047
【０１２１】
【表２−２７】
2018525432.tif 000048
【０１２２】
【表２−２８】
2018525432.tif 000049
【０１２３】
【表２−２９】
2018525432.tif 000050
【０１２４】
【表２−３０】
2018525432.tif 000051
【０１２５】
【表２−３１】
2018525432.tif 000052
【０１２６】
【表２−３２】
2018525432.tif 000053
【０１２７】
【表３−１】
2018525432.tif 000054
【０１２８】
【表３−２】
2018525432.tif 000055
【０１２９】
【表３−３】
2018525432.tif 000056
【０１３０】
【表３−４】
2018525432.tif 000057
【０１３１】
【表３−５】
2018525432.tif 000058
【０１３２】
【表３−６】
2018525432.tif 000059
【０１３３】
【表３−７】
2018525432.tif 000060
【０１３４】
【表３−８】
2018525432.tif 000061
【０１３５】
【表３−９】
2018525432.tif 000062
【０１３６】
【表３−１０】
2018525432.tif 000063
【０１３７】
【表３−１１】
2018525432.tif 000064
【０１３８】
【表３−１２】
2018525432.tif 000065
【０１３９】
【表３−１３】
2018525432.tif 000066
【０１４０】
【表３−１４】
2018525432.tif 000067
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）または薬学的に許容可能なそれらの塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物を含む。
【０１４２】
他の実施形態では、本発明は、対象のＨＤＡＣ活性（例えば、ＨＤＡＣ２活性）を阻害する方法を特徴とし、該方法は、本明細書で記載の有効量の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）または薬学的に許容可能なそれらの塩、もしくはそれらの組成物を、それらを必要としている対象に投与するステップを含む。
【０１４３】
他の実施形態では、本発明は、神経障害、記憶もしくは認知機能障害または欠陥、消去学習障害、真菌疾患または感染、炎症性疾患、血液疾患、および新生物疾患から選択される対象の病状を処置する方法を特徴とし、該方法は、本明細書で記載の有効量の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）または薬学的に許容可能なそれらの塩、もしくはそれらの組成物を、それらを必要としている対象に投与することを含む。
【０１４４】
さらにその他の実施形態では、本発明は、正常な対象の記憶を改善する方法または対象の記憶喪失もしくは記憶障害を処置、軽減、または予防する方法を特徴とし、該方法は、本明細書で記載の有効量の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）または薬学的に許容可能なそれらの塩、もしくはそれらの組成物を、それらを必要としている対象に投与することを含む。
【０１４５】
特定の実施形態では、病状は、
ａ．アルツハイマー病、ハンチントン病、発作誘導性記憶喪失（ｓｅｉｚｕｒｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ）、統合失調症、ルービンスタイン・テービ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、レヴィー小体認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ＡＤＨＤ、失読症、自閉症に関連する双極性障害ならびに社会、認知および学習障害、外傷性頭部損傷、注意欠陥障害、不安障害、条件性恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症、社会不安障害、物質依存症回復、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）、運動失調、もしくはパーキンソン病；または
ｂ．急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される血液疾患；または
ｃ．新生物疾患；または
ｄ．恐怖消去障害および外傷後ストレス障害から選択される消去学習障害である。
【０１４６】
さらなる実施形態では、病状は、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、または物質依存症回復である。
【０１４７】
さらにその他の実施形態では、方法は併用療法であり、該方法は、
ａ．有効量の薬学的に有効成分を対象に投与すること；および／または
ｂ．対象を認知行動療法（ＣＢＴ）、精神療法、行動曝露処置（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、仮想現実曝露（ＶＲＥ）および／または認知機能改善療法に曝露することをさらに含む。
【０１４８】
他の実施形態では、方法は、外傷後ストレス障害またはアルツハイマー病を処置、軽減、および／または予防する併用療法であり、投与される薬学的有効成分は、アリセプト（登録商標）、メマンチン、ガランタミンおよびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）（リバスチグミン）から選択される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象のシナプス密度を増加させる、またはシナプス可塑性を増加させる、または樹状突起密度を増加させる方法を特徴とし、該方法は、本明細書で記載の有効量の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）または薬学的に許容可能なそれらの塩、もしくはそれらの組成物を、このような増加を必要としている対象に投与することを含む。
【０１５０】
さらにその他の実施形態では、本明細書で記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）、薬学的に許容可能なそれらの塩、または医薬組成物中の化合物もしくは塩（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩）は、ＨＤＡＣ２を選択的に阻害する。
【０１５１】
特定の実施形態では、本明細書で記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）、薬学的に許容可能なそれらの塩、または医薬組成物化合物中の化合物もしくは塩（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩）は、１つまたは複数の他のＨＤＡＣアイソフォームに比べて、２、５、１０、１５、または２０倍大きくＨＤＡＣ２を阻害する。
【０１５２】
さらなる実施形態では、他のＨＤＡＣアイソフォームはＨＤＡＣ１である。
【０１５３】
一般的な合成方法および中間体：
本発明の化合物は、当業者に既知の方法により、および／または以下に示すスキームおよびそれに続く合成実施例を参照することにより調製できる。代表的合成ルートは下記スキーム、および実施例で示される。
【０１５４】
当業者なら、溶媒、試薬、触媒、反応温度および反応時間を含む反応条件における多くの変更が記載のそれぞれの反応に対し可能であることを理解するであろう。合成ステップの順序および代替合成ルートの変更も同様に可能である。
【０１５５】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法により、および／または以下に示すスキームおよびそれに続く合成実施例を参照することにより調製できる。
【０１５６】
４．使用、製剤および投与
代表的使用
本発明の化合物はクラスＩヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）および特にＨＤＡＣ２の阻害剤であり、認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するために有用である。その結果、これらの化合物は、例えば、ヒトおよび動物における神経障害、記憶および認知機能障害／欠陥、消去学習障害、真菌疾患、炎症疾患、血液疾患、ならびに新生物疾患を含む、種々の病状を処置、軽減、および／または予防するのに有用である。
【０１５７】
ＨＤＡＣ阻害
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の健康のための様々な用途に有用である。本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。本明細書で用いられるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼの活性を阻害、低減、または別の方法で調節する化合物である。ＨＤＡＣは、ヒストンを含むタンパク質上のリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する。ＨＤＡＣ阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、増殖停止、および／またはアポトーシスをもたらすことを含む、多様な生物学的機能も示す。（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６：５０９７およびＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１０：２３４３）。種々の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ活性を少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％またはそれ以上低減させる。さらなる実施形態では、ＨＤＡＣ活性を少なくとも約９５％または少なくとも約９９％またはそれ以上低減させる。
【０１５８】
本発明の一態様は、細胞内のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望まれる細胞を阻害有効量の本発明の化合物またはその組成物と接触させることを含む。本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼ（単一または複数）を阻害するため、これらは生物学的プロセスにおけるヒストンデアセチラーゼの役割のインビトロ試験にとって有用な研究ツールである。したがって、本発明の一態様では、細胞を接触させるステップをインビトロで行う。
【０１５９】
「阻害有効量」という用語は、多細胞生物のものであり得る細胞内の１つまたは複数のヒストンデアセチラーゼの活性の阻害を引き起こすのに十分な用量を示すことが意図されている。多細胞生物は植物、真菌、または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトとすることができる。真菌は植物または哺乳動物、好ましくはヒトに感染してもよく、したがって植物または哺乳動物の中および／または上に位置し得る。ヒストンデアセチラーゼが多細胞生物の中にある場合、本発明のこの態様による方法は、生物に本発明の化合物または組成物を投与することを含む。ヒストンデアセチラーゼの酵素活性に対する本発明の化合物の効果の評価は、既知の手法を用いて実施される。例えば、Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６，Ｍａｒｃｈ  ２０１０，２３８−２４３。
【０１６０】
ＨＤＡＣ阻害剤の潜在能力は極めて高いが、臨床的化合物の開発には、副作用の問題、例えば、疲労、食欲不振、血液学的およびＧＩ毒性を最小限にするために、アイソフォーム選択的化合物の設計が必要である。アイソフォーム特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、他のＨＤＡＣの阻害に関連する毒性を低減させることによる利点を提供する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤はより高い治療指数を提供し、慢性処置または長期処置中の患者の良好な耐容性をもたらす。いくつかのＨＤＡＣ阻害剤が現在専門病院で用いられているが、これらのほとんどは個々のＨＤＡＣアイソフォームに対して大きな選択性を示さない。
【０１６１】
本発明の化合物はＨＤＡＣ２を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物はその他の活性を低減させるが、細胞内の全てのヒストンデアセチラーゼよりも少ない。特定の実施形態では、化合物はＨＤＡＣ２の活性を、他のヒストンデアセチラーゼよりも大幅に低減させる。
【０１６２】
特定の実施形態では、本発明は前述の化合物に関し、この本発明の化合物は選択的ＨＤＡＣ２阻害剤である。
【０１６３】
一実施形態では、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ２に対し選択的であり、１つまたは複数の他のＨＤＡＣ（例えば、１つまたは複数のクラスＩまたはＩＩのＨＤＡＣ）に比べて、少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍、または２０倍）高いＨＤＡＣ２阻害活性を有するであろう。一実施形態では、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ３に比べて、少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍、または２０倍）高いＨＤＡＣ２阻害活性を有するであろう。一実施形態では、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ１に比べて、少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍、または２０倍）高いＨＤＡＣ２阻害活性を有するであろう。一実施形態では、本発明の化合物は、特定のクラスのＨＤＡＣの全てのその他のＨＤＡＣ（例えば、１つまたは複数のクラスＩまたはＩＩのＨＤＡＣ）に比べて、少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍、または２０倍）高いＨＤＡＣ２阻害活性を有するであろう。一実施形態では、本発明の化合物は、全てのその他のＨＤＡＣに比べて、少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍、または２０倍）高いＨＤＡＣ２阻害活性を有するであろう。
【０１６４】
別の実施形態では、化合物はＨＤＡＣ２を、０．００００００１μＭよりも大きく、０．１μＭ、１μＭ、５μＭ、または３０μＭ以下のＩＣ５０値で選択的に阻害する。
【０１６５】
本明細書で記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）は、選択性および増加した安全性が得られる追加の機構を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）は、特定細胞内でＨＤＡＣ２の活性を部分的に阻害する。理論に制限されるものではないが、ＨＤＡＣ２が細胞中の複数のタンパク質複合体内に存在する場合、この部分的阻害は、ＨＤＡＣ２に対する差次的効力の結果であると仮定される。ＨＤＡＣ２を含む複数のタンパク質複合体は、細胞間で異なり、特定の細胞型内には特定の複合体がある。したがって、本明細書で記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩの化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）は、いくつかの複合体では、不完全にＨＤＡＣ２活性を阻害し、ＨＤＡＣ２の十分な機能を残しておき、向上した安全性を与え、同時に、十分な阻害効力を維持し、所望の効果をもたらすということが提唱されている。 
【０１６６】
神経障害
一態様では、本発明は、神経障害を処置、軽減、および／または予防するための方法および組成物を提供する。
【０１６７】
最近の報告は、ニューロン分化、記憶形成、薬物依存、およびうつなどの中枢神経系（「ＣＮＳ」）機能におけるヒストンアセチル化の重要性を詳述している（Ｃｉｔｒｏｍｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．２００３，３７，Ｓｕｐｐｌ．２，７４−８８、Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．２００３，９，１９９−２１６、Ｔｓａｎｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９，５１９−５２５）。
【０１６８】
一態様では、本発明は、神経障害を処置、軽減、および／または予防するための方法および組成物を提供する。本明細書において、用いられる「神経障害」なる用語は、神経疾患、神経変性疾患および神経精神障害を含む。神経障害は、要素として中枢または末梢神経系機能不全を有する病状である。神経障害は、発育異常、疾患、遺伝的欠陥、損傷または毒素に起因する神経系の構造または機能における障害を引き起こし得る。これらの障害は中枢神経系（例えば、脳、脳幹および小脳）、末梢神経系（例えば、脳神経、脊髄神経、ならびに交感神経および副交感神経系）および／または自律神経系（例えば、不随意活動を調節し、交感神経および副交感神経系に分類される神経系の一部）に影響をおよぼし得る。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」という用語は、新しいニューロンの生成を刺激する作用物質で回復、阻止、管理、処置、改善、または除去し得る任意の障害を意味する。神経変性障害の例には、次記が挙げられる：（ｉ）家族性または散発性筋萎縮性側索硬化症（それぞれＦＡＬＳおよびＡＬＳ）、家族性および散発性パーキンソン病、ハンチントン病、家族性および散発性アルツハイマー病、多発性硬化症、筋ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮、多系統萎縮、ウィルソン病、進行性核上麻痺、びまん性レヴィー小体疾患、大脳皮質歯状核黒質変性症、進行性家族性間代性筋痙攣性てんかん、線条体黒質変性、捻転性失調、家族性振戦、ダウン症候群、ジルドラトゥーレット症候群、ハレルフォルデン・スパッツ病、糖尿病性末梢神経障害、ボクサー認知症、ＡＩＤＳ認知症、加齢性認知症、加齢関連性記憶障害、ならびに伝達性海綿状脳症に関連するプリオンタンパク質（ＰｒＰ）によって、引き起こされるもの（クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候、スクレイピー、およびクールー）、および過剰なシスタチンＣ蓄積によって、引き起こされるもの（遺伝性シスタチンＣ血管障害）などのアミロイド関連神経変性疾患などの慢性神経変性疾患、および（ｉｉ）外傷性脳損傷（例えば、外科手術に関連する脳損傷）、脳浮腫、末梢神経損傷、脊髄損傷、リー病、ギラン・バレー症候群、リポフスチン症などのリソソーム蓄積疾患、アルパース病、不隠脚症候群、ＣＮＳ変性の結果としてのめまい、例えば、青斑核および小脳におけるニューロンの変性、薬物性運動障害を含む、慢性アルコールまたは薬物乱用により起こる病態、認知障害および運動障害につながる小脳ニューロンおよび皮質ニューロンの変性を含む、加齢により起こる病態、ならびに運動障害につながる大脳基底核ニューロンの変性を含む、慢性アンフェタミン乱用により起こる病態、脳卒中、局所的虚血、血行障害、低酸素性虚血性脳症、高血糖、低血糖または直接的外傷などの局所的外傷から生じる病的変化、治療薬および処置の負の副作用として起こる病態（例えば、グルタミン酸受容体のＮＭＤＡクラスのアンタゴニストの抗けいれん薬投与量に反応しての帯状皮質ニューロンおよび嗅内皮質ニューロンの変性）ならびにウェルニッケ・コルサコフ関連認知症などの急性神経変性障害。感覚ニューロンに影響をおよぼす神経変性疾患には、フリードライヒ運動失調症、糖尿病、末梢神経障害、および網膜神経変性症が含まれる。他の神経変性疾患には、脊髄損傷に関連する神経損傷または外傷が含まれる。辺縁系および皮質系の神経変性疾患には、脳アミロイドーシス、ピック萎縮症、およびレット症候群が含まれる。前述の例は包括的であることを意図するものではなく、単に「神経変性障害」という用語の例示として提示する。
【０１７０】
いくつかの場合において、神経障害は神経精神障害であり、これは脳の機能および認知プロセスまたは行動に関連する病状または障害を意味する。神経精神障害は、知的能力に影響をおよぼす神経障害のタイプに基づいてさらに分類してもよい。本明細書において、「神経障害」のサブセットと考えられる「神経精神障害」という用語は、一般には１つまたは複数の適応プロセスの崩壊によって、特徴付け得る障害を意味する。したがって、このような障害は、機能の損傷または欠陥のいずれか（すなわち、認知症または老化によるような精神機能の欠陥）を生じる、思考、感情および／または行動の異常で主に表される。現在、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ（ＤＳＭ−ＩＶ）の最新版に示される基準を用い、様々な神経精神障害について個人を評価し得る。
【０１７１】
神経精神障害の１つのグループは、統合失調症およびせん妄などの、思考および認知の障害を含む。神経精神障害の第二のグループは、感情障害および不安などの、気分障害を含む。神経精神障害の第三のグループは、性格欠陥および人格障害などの、社会的行動の障害を含む。神経精神障害の第四のグループは、精神遅滞および認知症などの、学習、記憶、および知能の障害を含む。したがって、神経精神障害は、統合失調症、せん妄、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、統合失調感情障害、アルツハイマー病、ルービンスタイン・テービ症候群、うつ病、躁病、注意欠陥障害、薬物依存、認知症、震盪、感情鈍麻、不安、精神病、人格障害、双極性障害、単極性情動障害、強迫性障害、摂食障害、外傷後ストレス障害、易刺激性、青年期行動障害および脱抑制を含む。
【０１７２】
一実施形態では、神経障害はアルツハイマー病、ハンチントン病、発作性記憶喪失、統合失調症、ルービンスタイン・テービ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ染色体、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ＡＤＨＤ、ＡＤＤ、失読症、双極性障害、ならびに自閉症に関連する社会、認知および学習障害、外傷性頭部損傷、または注意欠陥障害である。
【０１７３】
別の実施形態では、神経障害は不安障害、条件付け恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、恐怖、社会不安障害、または物質依存症回復である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、神経障害を神経細胞内のＤＮＡ損傷の量を減少させることにより処置または予防する。いくつかの実施形態では、神経障害を、神経細胞内のヒストンデアセチラーゼ活性を高めることにより処置または予防する。いくつかの実施形態では、神経障害を、神経細胞内のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を低下させることにより処置または予防する。いくつかの実施形態では、神経障害を、クラスＩヒストンデアセチラーゼの活性を高めることにより処置または予防する。
【０１７５】
認知機能の増強
一態様では、本発明は、正常対象ならびに記憶喪失および認知機能障害／欠陥を患っている対象の両方における認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するための方法および組成物を提供する。本明細書で使用される場合、正常対象は、認知機能障害に関連する障害と診断されていない対象である。「認知機能」とは、情報収集および／または処理、情報および／または概念の理解、推論、および／または適用；概念および／または情報の抽象化または特異化；創造性、問題解決、およびおそらくは直感の行為；ならびに概念および／または情報の学習、知覚、および／または自覚などの精神プロセスに関連する、対象の精神プロセスを意味する。精神プロセスは信念、欲求などのプロセスとは異なる。
【０１７６】
記憶障害／欠陥
転写は長期記憶プロセスのための鍵となるステップと考えられる（Ａｌｂｅｒｉｎｉ，２００９，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８９，１２１−１４５）。転写は、ヒストン−ＤＮＡ相互作用を調節するヒストンアセチル化などの、特定のクロマチン修飾により促進される（Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，２００７，Ｃｅｌｌ，１２８：６９３−７０５）。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）などの修飾酵素は、ヒストン尾部のアセチル化の状態を制御する。一般に、ヒストンアセチル化は遺伝子発現を促進するが、ヒストン脱アセチル化は遺伝子サイレンシングを引き起こす。多くの調査は、強力なＨＡＴであるｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）−結合タンパク質（ＣＢＰ）がシナプス可塑性の長期持続型および長期記憶のために必須であることを示している（総説については、Ｂａｒｒｅｔｔ，２００８，Ｌｅａｒｎ  Ｍｅｍ  １５：４６０−４６７参照）。
【０１７７】
本明細書で使用される場合、「記憶」は、過去の事象または知識についての情報を回復する能力を意味する。記憶には短期記憶（作業記憶または近時記憶とも呼ぶ）および長期記憶が含まれる。短期記憶は最近の事象を含む一方、長期記憶は、さらに遠い過去の事象の想起に関連する。記憶を呼び戻す能力の評価法は当業者には既知で、日常的な認知試験を含み得る。記憶を増強または想起することは学習とは異なる。しかし、当技術分野のいくつかの場合には、学習を記憶と呼ぶ。学習は、記憶増強とは異なり、以前は存在していなかった新しい記憶を作る能力を意味する。したがって、対象の古い記憶を追想するのではなく、学習する能力をもたらす化合物の能力を試験するためには、化合物を記憶が作られるよりも前またはそれと同時に投与することになろう。以前に作られた記憶を想起させる、化合物の能力を試験するためには、化合物を記憶が作られた後、好ましくは記憶が失われた後に投与する。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、「加齢性記憶喪失」とは、本明細書において、さらに定義され、かつ／またはＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ，１９９４）により定義されるとおり、認知症のレベルまでは至っていない、神経機能の悪化によって特徴付けられる一連の任意の病状を意味する。加齢性記憶喪失は、高齢対象において、その対象の若い時に比べて客観的記憶喪失が見られるが、認知試験成績は対象の年齢の正常限界範囲内であることで特徴付けられる。加齢性記憶喪失の対象は、ＤＳＭ−ＩＶにより示される、認知症の標準化診断試験に対し、正常範囲内のスコアである。さらに、ＤＳＭ−ＩＶは加齢性認知機能低下と呼ぶ病状に対する別の診断基準を提供する。本発明においては、同様に「加齢関連性記憶障害」および「年齢相応の記憶低下」なる用語は加齢性記憶喪失と同義であることが理解される。加齢性記憶喪失は脳重量の低下、脳回萎縮、脳室拡張、および異なる脳領域内のニューロンの選択的損失を含み得る。本発明のいくつかの実施形態のために、記憶喪失のより進行性の形態も加齢性記憶障害の定義に含まれる。したがって、年齢正常値を超える記憶喪失および認知機能障害を有するが、明白な認知症の診断閾値を超えないスコアを有する人は、軽度神経認知障害、軽度認知機能障害、晩年物忘れ、良性老人性物忘れ、初期認知症、暫定認知症などを有すると呼ぶこともある。そのような対象は後に明白な認知症を発症する可能性がわずかに高いと考えられる（米国特許出願公開第２００６／００８５１７号（Ｖａｓｏｇｅｎ  Ｉｒｅｌａｎｄ  ｌｉｍｉｔｅｄ）も参照されたい。この特許出願公開は参照により本明細書に組み込まれる）。加齢性記憶喪失に関連する症状には、ＩＬ−１β、ＩＦＮ−γ、ｐ−ＪＮＫ、ｐ−ＥＲＫなどの加齢脳に関連する生化学的マーカーの変化、長期増強の低下により証明される、シナプス可塑性などのシナプス活性または機能の低下、記憶および学習の減退が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１７９】
本明細書で使用される場合、「損傷関連記憶喪失」とは、脳に損傷があり、神経損傷もあった可能性がある、記憶喪失を意味する。脳損傷の原因には、振盪性損傷または侵襲性頭部外傷などの外傷性脳損傷、脳腫瘍、アルコール中毒、アルツハイマー病、卒中、心発作および脳から酸素を奪う他の病状、髄膜炎、ＡＩＤＳ、ウイルス性脳炎、ならびに水頭症が含まれる。
【０１８０】
記憶を増強するための方法には、記憶の呼び出しを再建すること、ならびに記憶を取り戻すことが含まれ得る。本明細書で使用される場合、呼び出しを再建することという用語は、記憶の取り出しを増大させることを意味する。出願人らは作用機序に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、シナプス回路網を再建することにより記憶の取り出しを増大させる上で有効であると考えられる。シナプス回路網を再建するプロセスは、活性脳シナプスの数の増大および／またはニューロン欠損の回復を含み得る。
【０１８１】
ニューロン新生、すなわち新しい神経細胞の誕生は、成長中の生物においてのみ起こると考えられていた。しかし、最近の調査では、実際には、ニューロン新生は成人の生涯にいたるまで、またその間を通して続くことを示している。進行中のニューロン新生は、ニューロン可塑性の根底にある重要な機構であり、生物が環境変化に適応できるようにし、生涯を通じて学習および記憶に影響をおよぼすと考えられる。一態様では、本発明は、対象におけるシナプス密度を増大させる方法を含み、該方法は、そのような増大を必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一態様では、本発明は、対象におけるシナプス可塑性を増大させる方法を含み、該方法は、そのような増大を必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一態様では、本発明は、対象のニューロンにおける樹状突起密度を増大させる方法を含み、該方法は、そのような増大を必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０１８２】
本発明は、記憶障害を有する対象において、記憶を増強する方法を提供する。記憶障害のタイプの例には、アルツハイマー病、うっかり博士、注意力散漫、健忘、前向健忘、一時的意識喪失（アルコール関連健忘）、臭素中毒、小児健忘、虚偽記憶症候群、遁走状態、超記憶症候群、コルサコフ症候群、脱漏健忘、記憶不信症候群、記憶喪失、外傷後健忘、相貌失認、心因性健忘、抑圧された記憶、逆行健忘、リボーの記憶法則、選択的記憶喪失、出典健忘、ソースモニタリングエラー、記憶の７つの罪（ｔｈｅ  ｓｅｖｅｎ  ｓｉｎｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ）、舌先現象、一過性てんかん性健忘、一過性全健忘、および朦朧睡眠が含まれる。
【０１８３】
一実施形態では、アルツハイマー病が記憶障害である。そのような方法は、場合により、阻害剤を投与することおよび以前に失った記憶の回復を確認するために対象をモニターすることを含む。対象を、当技術分野において既知の日常的試験によって、モニターしてもよい。
【０１８４】
他の実施形態では、アルツハイマーの対象は、後期アルツハイマー病を有する対象である。アルツハイマー病を処置するために推奨される薬物の多くは、プラーク蓄積を予防することにより初期の疾患を処置するように設計されている。本発明の化合物は、プラーク蓄積だけを予防するというよりも、実際に記憶および認知を改善するため、初期および後期両方の認知症を処置するために有用である。
【０１８５】
認知機能障害／欠陥
本発明は、認知機能障害／欠陥を処置、軽減、および／または予防する方法に関する。
【０１８６】
認知機能障害とは、同年齢の正常対象で観察されるものほどしっかりしていない認知機能を意味し、認知機能が低下している病状を含む。いくつかの場合には、認知機能は、同年齢の正常対象で測定した認知機能と比べて、約５％、約１０％、約３０％、またはそれ以上低下している。認知機能は任意の検出可能な程度に促進し得るが、ヒトにおいては、障害のある対象が通常の生活の日常活動を行えるようにするのに十分に促進するのが好ましい。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、認知機能障害または欠陥はアルツハイマー病、ハンチントン病、発作誘導性記憶喪失、統合失調症、ルービンスタイン・テービ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、レヴィー小体認知症、血管性認知症、双極性障害、ならびに自閉症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、失読症、学習障害、外傷性頭部損傷、卒中誘導性認知および運動障害、外傷性脳損傷、神経変性および神経細胞損失による認知機能障害や、注意欠陥障害に関連する社会的認知および学習障害に関連するが、これらに限定されない。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、認知機能障害または欠陥は不安障害、条件性恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、恐怖、社会不安障害、物質依存症回復、または加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、および加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）に関連するが、これらに限定されない。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本発明は、血管性認知症を処置、軽減、および／または予防する方法に関する。血管性認知症は「多発梗塞性認知症」とも呼ばれ、すべて脳の血管傷害をきたす異なる機構が原因の症候群を意味する。血管性認知症の主なサブタイプは、例えば、血管性軽度認知機能障害、多発梗塞性認知症、戦略的単一梗塞による血管性認知症（視床、前大脳動脈、頭頂葉または帯状回に影響をおよぼす）、出血性病変による血管性認知症、小血管疾患（例えば、陰窩病変による血管性認知症およびビンスワンゲル病を含む）、およびアルツハイマー病と血管性認知症との混合である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ハンチントン病を処置、軽減、および／または予防に関する。ハンチントン病は、死への容赦ない進行に関連する認知減退をきたす神経疾患である。ハンチントン病に関連する認知症状には、知的速度、注意、および短期記憶の低下、ならびに／または行動症状が含まれる。
【０１９１】
認知機能は、認知機能に対する１つまたは複数の試験またはアッセイにより評価し、それにより、必要に応じて定義してもよい。認知機能に対する試験またはアッセイの非限定例には、ＣＡＮＴＡＢ（例えば、Ｆｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．”ＣＡＮＴＡＢ  ｂａｔｔｅｒｙ：  ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．”Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ  Ｔｅｒａｔｏｌ  １９９６；１８（４）：４９９−５０４参照）、ストループテスト、トレイルメイキング、ウェクスラー数字復唱検査、またはＣｏｇＳｔａｔｅコンピューター認知試験が含まれる（Ｄｅｈａｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．”Ｒｅｗａｒｄ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｆｏｒ  ｐｌａｎｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｃｉｓｉｏｎ  ｍａｋｉｎｇ．”Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２０００；１２６：２１７２９、Ｉｖｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．”Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ  ｃｈａｎｇｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ＷＡＩＳ−ＩＩＩ／ＷＭＳ−ＩＩＩ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓａｍｐｌｅｓ．”Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．２００１；１６（２）：１８３−９１、およびＷｅａｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．”Ｍｉｌｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ  ｉｓ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｆｒｏｍ  ｎｏｒｍａｌ  ａｇｉｎｇ．”Ｃｏｇｎ．２００６；６０（２）：１４６−５５も参照されたい）。本発明の方法を用いて、正常対象の認知機能を促進してもよく、または対象の認知障害を処置、軽減および／もしくは予防してもよい。本明細書で使用される場合、正常対象は、認知機能障害に関連する障害と診断されていない対象である。
【０１９２】
消去学習障害
一態様では、本発明は、消去学習障害、例えば、恐怖消去障害を処置、軽減、および／または予防する方法に関する。
【０１９３】
ＨＤＡＣ阻害剤である酪酸ナトリウムまたはトリコスタチンＡの投与は、マウスにおいて、恐怖消失を促進することが示されており、この促進は一般に用いられる行動操作によって、引き起こされるものを反映し、恐怖条件付け文脈学習での恐怖の消失における海馬の役割を示す他の試験に一致している（Ｌａｔｔａｌ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２１，５，１１２５−１１３１）。
【０１９４】
本発明の化合物を用いて、消去学習の精神プロセスを促進することができ、したがって神経精神障害および他の関連する障害を処置、軽減、および／または予防するために有用である。長期的に投与され、不安の精神症状に対処する、従来の抗不安薬とは異なり、本発明の化合物は第２の治療法、例えば、精神療法と共に、長期的または短期的に用いることができる。
【０１９５】
一態様では、本発明は、対象の神経精神障害を処置、軽減、および／または予防する方法を目的とする。この方法は、対象を併用療法プロトコルの１つまたは複数のセッションに供することを含み、ここで併用療法プロトコルは、精神療法のセッションと併用しての、学習または条件付けを増強する本発明の化合物の治療的有効量の短期投与を含む。「短期投与」とは、学習または条件付けを増強する治療的有効量の化合物への対象の単回曝露が意図されている。一態様では、化合物への曝露は、精神療法のセッションを開始する前の約２４時間以内、好ましくは約１２時間以内、好ましくは精神療法のセッションを開始する前の約６時間以内に行う。神経精神障害の処置の全過程は、この併用療法プロトコルの少なくとも１つのセッションを必要とする。
【０１９６】
本発明のために、対象は本明細書に記載の方法によって、処置、軽減、および／または予防される単一の障害を有していてもよく、または一連の障害を有していてもよい。
【０１９７】
本発明において意図される神経精神障害には、恐怖および不安障害、物質乱用障害を含む嗜癖障害、ならびに気分障害が含まれるが、これらに限定されない。恐怖および不安障害の範疇内で、本発明は、パニック障害、特定恐怖症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害、およびトゥーレット症候群などの運動障害の処置または予防を含む。本明細書において意図される障害は、例えば、ＤＳＭ−ＩＶ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （４ｔｈ  ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，１９９４））において、定義されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９８】
不安関連障害は、恐怖、不安、依存などによって、特徴付けられる障害に関する。不安関連障害の患者は、単一のそのような障害を有する場合もあり、または一連の障害を有する場合もある。本発明において意図される不安関連障害には、不安障害、物質乱用障害を含む嗜癖障害、気分障害（例えば、うつおよび／または双極性障害）、トゥーレット症候群などの運動障害、心因性勃起不全（男性の陰茎勃起達成または維持の不能に起因する性交不能）、不眠（例えば、慢性不眠）、および摂食障害（例えば、食欲不振）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９９】
不安障害には、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、特定の恐怖、ＰＴＳＤ、強迫性障害、および全般性不安障害が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において意図される障害は、例えば、ＤＳＭ−ＩＶ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（４ｔｈ  ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，１９９４））において定義されている。
【０２００】
運動障害は、運動の速度、流暢性、質、および容易さに影響をおよぼす神経学的病状である。代表的な運動障害には、運動失調、舞踏病、間代性筋痙攣、ジストニア、パーキンソン病、不穏脚症候群、チック、およびトゥーレット症候群が含まれるが、これらに限定されない。運動障害は、典型的には脳の基底核領域の損傷または疾患の結果生じる。運動障害は、加齢性変化、薬物、遺伝的障害、代謝障害、疾患、脳卒中、または損傷に起因し得る。卒中または損傷後の運動の回復は、本発明の方法にしたがって処置した場合に促進され得る。
【０２０１】
嗜癖障害は、活動または物質に対する依存によって、特徴付けられる障害で、例えば、アルコール依存症、薬物依存症、およびギャンブル依存症が含まれる。
【０２０２】
うつとは、大うつ病性障害として公知の臨床病状を意味し、個人の社会機能および／または日常生活の活動に対し破壊的である点まで進行した、激しい悲嘆、メランコリー、または絶望の状態によって、特徴付けられる。うつは、うつの症状の重症度または頻度のいずれか（または両方）が低減した場合に軽減される。しかし、処置がうつを軽減する上で実際にうまくいったかどうかにかかわらず、対象を本発明の方法に従ってうつに対し処置できる。
【０２０３】
不眠は、本明細書において、通常の睡眠時間中に眠り込むまたは十分な時間眠り続けることができないと定義される。これには、一過性または短期間型のいずれかで起こる急性不眠、および慢性不眠が含まれる。また、眠りに入ることが困難と定義される初期不眠、夜中に覚醒し、その後最終的には眠りに戻るが、困難が伴うと定義される中期不眠、および通常の起床時間前に覚醒し、眠りに戻ることができないと定義される末期不眠も含まれる。
【０２０４】
米国立精神衛生研究所により定義されているとおり、広汎性発達障害（ＰＤＤ）としても広く公知の、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、思考、感情、言語、および他者と関係を持つ能力の重度かつ広範な障害を引き起こす。これらの障害は通常、幼児期に初めて診断され、自閉症性障害と呼ばれる重症型から、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を経由して、はるかに軽度のアスペルガー症候群までの範囲である。これらには、２つの稀な障害であるレット症候群および小児期崩壊性障害も含まれる。
【０２０５】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、小児において発生する最も一般的な精神障害の１つである。ＡＤＨＤの子供は典型的には、家庭、学校、および仲間との関係を含む複数の状況において機能障害を有する。ＡＤＨＤの症状には、衝動性、活動亢進、および不注意が含まれる。
【０２０６】
本発明に含まれる典型的処置には併用療法が含まれる。例えば、併用療法は薬物療法（すなわち、本発明の化合物）および行動療法であってもよい。行動療法には、電気痙攣発作療法、運動、グループ療法、話し合い療法、または条件付けが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、行動療法は認知−行動療法である。進行中の方法において、用い得る行動療法の例は、例えば、Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ−Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｂｙ  Ｋ．Ｄｏｂｓｏｎ，ｅｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００２，Ｔｈｅ  ｎｅｗ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｂａｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｅｙｏｎｄ  ｂｙ  Ｊｕｄｉｔｈ  Ｓ．Ｓ．Ｂｅｃｋ，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９５に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。当業者によって、学習または条件付けを増強する薬物であると認識されている任意の薬学的有効成分を、本発明の方法において用いることができる。例えば、本明細書において意図される薬学的有効成分の１つのこのようなクラスは、脳内のノルエピネフリンのレベルを増大させる化合物を含む。このような化合物には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤として作用するもの、例えば、トモキセチン、レボキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、およびミルナシプラン、ならびにノルエピネフリンの放出を引き起こす化合物、例えば、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ペモリン、およびメチルフェニデートが含まれる。そのような薬学的有効成分の別のクラスは、例えば、アセチルコリンの分解を阻止する化合物を含む、脳内のアセチルコリンのレベルを増大させる化合物である。そのような化合物の例には、限定されないが、ドネペジルＨＣｌまたはアリセプト（商標）およびタクリンが含まれ、これらはコリンエステラーゼ活性を阻害する。
【０２０７】
本発明の方法は、対象が処置を受けている特定の精神障害に適した、任意のタイプの精神療法と、本発明の化合物との併用での使用も含む。精神療法の好適な方法には、曝露療法に基づいた精神療法、認知精神療法、および精神力動的に方向付けられた精神療法が含まれる。本発明の方法は、対象を認知行動療法（ＣＢＴ）、行動曝露処置、仮想現実曝露（ＶＲＥ）または認知機能改善療法に曝露することも含む。
【０２０８】
本発明の方法は、消去訓練も含む。消去訓練のゴールは、以前に有害な、望まれない反応を引き起こした刺激を、負の結果に導かない新しい学習と対にし、それにより対象において、以前の望ましくない反応と競合し、理想的には置き換えるための、刺激に対する新しい、より適切な反応を生成することである。消去訓練はしばしば対象を有害な結果の非存在下で刺激または状況に曝露し、例えば、所与の刺激または状況に対し有害な、高度不安反応を有する対象を、有害な結果の非存在下でその刺激または状況に曝露する。消去訓練の典型的ゴールは、元の刺激または状況の非有害結果とのペアリングに由来する、対象の新しい学習を生じ、それにより、その後の刺激への曝露において、望まれない反応の代わりにより適切な反応を生成することである。消去学習事象とは、完了した刺激／反応消去訓練サイクルを意味する。
【０２０９】
消去訓練の１つの形は精神療法を必要とする。例えば、本発明の方法は（ｉ）適切なヒト対象において、不安関連障害を処置、軽減、および／または予防するための精神療法を投与すること、および（ｉｉ）該対象に治療的有効用量の本発明の化合物を、間欠的（ａｃｈｒｏｎｉｃ）、訓練後、睡眠前を基本として投与することにより、不安障害を処置、緩和、および／または予防することを意図している。精神療法の好適な方法には、曝露療法に基づいた精神療法、認知精神療法、および精神力動的に方向付けられた精神療法が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１０】
特に意図される精神療法の１つの方法は、本発明の方法を用いて不安障害を処置、軽減、および／または予防するための、仮想現実（ＶＲ）曝露療法の使用である。
【０２１１】
本発明の化合物または組成物と併用して用いる場合に特に有益な、精神療法の別の方法は、認知行動療法（「ＣＢＴ］）である。ＣＢＴは、認知療法および行動療法を組み合わせ、人々に彼らが行うとおりに行動し、感じさせる上での思考の重要な役割を強調する、精神療法の形態である。したがって、個人が望まれない感情および行動を経験している場合、ＣＢＴは望ましくない感情および／または行動を引き起こしている思考を特定し、いかにしてこの有害な思考をより望ましい反応に導く考えと置き換えるかを学習することが重要であると教示している。ＣＢＴは、一連の精神衛生上の困難を経験している人々を助けるために広く用いられ、その困難のいくつかは特定の医学的苦痛の定義に都合よくあてはまらない。ＣＢＴは、特に不安障害、気分障害、嗜癖障害、摂食障害、不眠、慢性疼痛、統合失調症、線維筋痛、ＡＤＨＤ、および自閉症スペクトラム障害を処置するために用いられてきた。ＣＢＴ処置に続き、本発明の化合物の消去訓練後、睡眠前投与を用いて、これらの医学的病状に対するＣＢＴ処置の有効性を増強できる。
【０２１２】
一実施形態では、社会不安障害を患っている対象は、苦痛を処置するために、１週間に１回の認知行動療法セッションに供される。各療法セッションの後、対象に治療的に有効な本発明の化合物の製剤を消去訓練後、睡眠前を基本として投与する。認知行動療法だけで処置した対象、または認知行動療法およびプラシーボで処置した対象に比べて、社会不安障害に関連する不安は、認知行動療法および本発明の化合物の消去訓練後、睡眠前を基本とする間欠的投与の併用で処置した対象では、大幅に低減されると予想される。
【０２１３】
本発明の別の実施形態では、消去訓練が当日に陽性結果を出した場合、本発明の化合物を消去訓練後のみに投与する。例えば、ＰＴＳＤに対する認知行動療法を受けている対象で、認知行動療法が対象および／または治療者による判定でうまくいったと考えられる場合、本発明の化合物を消去訓練後のみに投与する。一態様では、化合物を消去後、睡眠前を基本として投与する。別の態様では、ＰＴＳＤに対する認知行動療法を受けている対象に本発明の化合物を、消去訓練前に投与する。一態様では、化合物を消去前、睡眠前を基本として投与する。この方法は、自閉症スペクトラム障害または注意欠陥多動性障害の処置に適用した場合にも有用でありうる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、記憶を書き換えることを含む病状の処置に関する。ある事象の記憶は、関連する感情的要素を有することが多い。例えば、外傷性事象の記憶は、悲嘆、自責、または喪失の感情、ならびに怒り、激情、または攻撃などの負の情動応答を引き起こし得る。逆に、正の事象の記憶は、歓喜を引き起こし、自信および自負の感情を高め得る。記憶が呼び戻される期間中は、記憶は関連性を変えるように修正でき、記憶に対する情動的反応を減らす、または変更することができる。いくつかの実施形態では、認知行動療法または仮想現実療法と組み合わされたＨＤＡＣ阻害剤は、感情と記憶との結びつきを書き換え可能とし、より長期のまたはより大きな治療の恩恵をもたらし得る。
【０２１５】
本発明の別の実施形態では、ＰＴＳＤなどの不安障害に苦しんでいる対象に、眼球運動による脱感作および再処理法（ＥＭＤＲ）を用いて消去訓練を行い、続いて治療的有効用量の本発明の化合物を消去訓練後、睡眠前を基本として投与する。
【０２１６】
消去訓練の別の形はバイオフィードバックにより提供され、これは対象が血圧、心拍、筋張力、および皮膚温度などの、通常は不随意に起こる生理的プロセスの制御を学ぶことを可能にする上で特に有用である。本明細書で使用される場合、「バイオフィードバック」という用語は、対象を自身の生理的反応を制御するために自身の体からのシグナルを用いることによって、その健康を改善するよう訓練する技術を意味する。
【０２１７】
本発明の一実施形態では、慢性疼痛を患っている対象に疼痛の軽減を助けるためにバイオフィードバックセッションを行う。対象が慢性疼痛を低減する反応の学習／発生において、進歩を示した各セッションの終了後、所望の学習を固定するために対象に本発明の化合物を消去訓練後、睡眠前を基本として投与する。
【０２１８】
別の実施形態では、幻肢症候群を患っている対象に、症状を低減し、できれば除去するために、熱バイオフィードバックセッションを行う。各セッション後、対象に治療的に有効な本発明の化合物の製剤を消去訓練後、睡眠前を基本として投与する。
【０２１９】
別の実施形態では、消去訓練を理学療法、または仮想現実歩行療法などの仮想現実理学療法により提供できる。例えば、歩き方を再学習している卒中犠牲者に仮想現実歩行療法を行い、次いで本発明の化合物を間欠的、消去訓練後、睡眠前を基本として投与できる。
【０２２０】
消去訓練の別の形は、薬物療法によって提供できる。例えば、Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｘ：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ＮｅｕｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９３：８２−９６，２００６、を参照されたい。例えば、内在性カンナビノイド（ｅＣＢ）の操作は、精神疾患および障害を処置するための新規治療薬が見つけられる可能性、および例えば、不安および情動学習に関連する領域中のＣＢ１レセプターの高濃度発現という両方の理由で興味深い。例えば、調査は、遺伝的ＣＢ１ノックアウトマウスおよびＣＢ１レセプターの薬理学的封鎖を受けたマウスは両方とも、消去において類似の効果を示すことを明らかにした（Ｄａｖｉｓ，ｐａｇｅ  ８７）。ラットでＣＢ１アンタゴニストのリモナバンを使った調査は、この薬剤の全身投与が、消去の顕著な、用量依存減少をもたらしたことを示した。他ＣＢ１アゴニストのＷＩＮ５５、２１２−２ならびにＣＢ１再取り込みおよび破壊の阻害剤の投与に関連する他の調査も一緒に考慮すると、ＣＢ１レセプターは、消去学習において重要であり得、また、内在性カンナビノイド系を調節して、消去を低減または増大させることができる。
【０２２１】
消去訓練は訓練を受けた専門家の介入を必ずしも必要としない。個人は消去訓練を自分自身で行うことができる。
【０２２２】
真菌疾患または感染症
いくつかの態様では、本発明は、真菌疾患または感染症を処置、軽減、および／または予防する方法に関し、該方法は、対象に本発明の化合物を投与することを含む。本発明は、ＨＩＶおよび癌患者を含む免疫無防備状態の患者を攻撃する院内感染真菌感染症を処置、軽減、および／または予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、癌を患っていない対象の真菌疾患を処置、軽減、および／または予防する方法を提供する。
【０２２３】
炎症疾患
いくつかの態様では、本発明は、限定されないが、卒中、関節リウマチ、紅斑性狼蒼、潰瘍性結腸炎および外傷性脳損傷を含む、炎症疾患を処置、軽減、および／または予防する方法に関する（Ｌｅｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９（５）；２９９５−３０００（２００２）、Ｓｕｕｒｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８７；４０７−４１６（２００３）およびＤｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１０：１９７−２０４（２００５）。
【０２２４】
新生物疾患
いくつかの態様では、本発明は、新生物細胞の終末分化、ならびに細胞成長停止および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによりそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。本発明の化合物は、対象の癌を処置、軽減、および／または予防する上で有用である。
【０２２５】
「癌」という用語は、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの、新生物細胞の増殖によって、引き起こされる任意の癌を意味する。特に、本発明の化合物によって、処置、軽減、および／または予防し得る癌には、心臓癌、肺癌、胃腸癌、性器尿路系癌、肝臓癌、神経系癌、婦人科の癌、血液癌、皮膚癌、および副腎癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫から選択される心臓癌を処置、軽減、および／または予防することに関する。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、気管支原性癌（りん状細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、および中皮腫から選択される肺癌を処置、軽減、および／または予防することに関する。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵（導管性腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、および大腸（腺癌、腺管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋肉腫）から選択される胃腸癌を処置、軽減、および／または予防することに関する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、ならびに精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）から選択される性器尿路系癌を処置、軽減、および／または予防することに関する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫から選択される肝臓癌を処置、軽減、および／または予防することに関する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨大細胞腫瘍から選択される骨癌を処置、軽減、および／または予防することに関する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、および脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）から選択される神経系癌を処置、軽減、および／または予防することに関する。
【０２３３】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、および卵管（癌腫）から選択される婦人科の癌を処置、軽減、および／または予防することに関する。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および乾癬から選択される皮膚癌を処置、軽減、および／または予防することに関する。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、神経芽腫から選択される副腎癌を処置、軽減、および／または予防する方法に関する。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、限定されないが、下記を含む、癌の処置、軽減、および／または予防において、有用である：急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）およびヘアリーセル白血病などの急性白血病および慢性白血病を含む白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＬＴＶ）に関連するリンパ腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大細型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのリンパ腫、バーキットリンパ腫、中皮腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、神経芽腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫などの小児期固形腫瘍、頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭および食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸）、肺癌、乳癌、膵癌、黒色腫および他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌ならびに甲状腺癌。
【０２３７】
血液疾患
いくつかの態様では、本発明は、血液疾患を処置、軽減、または予防する方法に関する。血液疾患には、血液細胞の異形成変化を引き起こし得る血液細胞の異常な成長および様々な白血病などの血液系腫瘍が含まれる。血液疾患の例には、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３８】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、成人で発生する急性白血病の最も一般的な型である。いくつかの遺伝性遺伝子障害および免疫不全状態はＡＭＬのリスクの増大に関連している。これらには、ブルーム症候群、ファンコーニ貧血、リ・フラウメニ家系、血管拡張性失調症、およびＸ連鎖無γグロブリン血症などの、ランダム染色体切断につながる、ＤＮＡ安定性の欠損を有する障害が含まれる。
【０２３９】
急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）は、ＡＭＬの別のサブグループを表す。このサブタイプは、１５；１７染色体転座を含む前骨髄球性芽球を特徴とする。この転座は、レチノイン酸受容体および配列ＰＭＬからなる融合転写産物の生成につながる。
【０２４０】
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）は、様々なサブタイプにより提示される独特の臨床特徴を伴う不均一疾患である。細胞遺伝学的異常の再発が、ＡＬＬにおいて、明らかになっている。最も一般的な細胞遺伝学的異常は、９；２２転座である。結果としてのフィラデルフィア染色体は、患者の予後不良を表す。
【０２４１】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、多能性幹細胞のクローン性骨髄増殖障害である。ＣＭＬは、染色体９および２２の転座を伴う特異的染色体異常を特徴とし、フィラデルフィア染色体を生じる。電離放射線が、ＣＭＬの発症に関連している。
【０２４２】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、骨髄系、赤血球系、および巨核球系の異形成変化を含む、１つまたは複数の造血系の異形成変化の存在のために、一緒に分類された不均一なクローン性造血幹細胞障害である。これらの変化は、三系統の１つまたは複数で血球減少を生ずる。ＭＤＳに苦しんでいる患者は、典型的には、貧血、好中球減少症（感染症）、または血小板減少症（出血）に関連する合併症を発症する。一般に、ＭＤＳ患者の約１０％〜約７０％が急性白血病を発症する。
【０２４３】
鎌状赤血球症は、脱酸素化ヘモグロビンの重合、赤血球の変形、微小血管閉塞、溶血、ならびにその結果としての、疼痛、卒中、および肺の合併症を含む疾患発現につながる、β−グロビン遺伝子における単一アミノ酸置換の同型接合遺伝に起因する（Ｂｕｎｎ  ＨＦ，１９９７，Ｊ．Ｍｅｄ．３３７：７６２−７６９）。多くの生化学的、疫学的、および臨床的証拠は、高レベルのγグロビン、すなわちβグロビンの胎児型が、鎌状赤血球ヘモグロビンの異常な重合を阻害し、疾患表現型を改善することを明らかにしている。鎌状赤血球症に対して米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認した唯一の薬物、ヒドロキシ尿素は、胎児ヘモグロビンの顕著な誘導、疾患重症度の低下を引き起こし、全般的死亡率に対して有益である（Ｌｅｔｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３１０：８６９−８７３、Ｐｌａｔｔ  ＯＳ，ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ７４：６５２−６５６、Ｃｈａｒａｃｈｅ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ．Ｍｅｄ  ３３２：３１７−１３２２、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＭＨ，ｅｔ  ａｌ．，２００３，ＪＡＭＡ  ２８９：１６４５−１６５１）。それにもかかわらず、ヒドロキシ尿素は骨髄抑制効果を有し、患者のかなりの部分で効果的でない（Ｃｈａｒａｃｈｅ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＭＨ，ｅｔ  ａｌ．，２００３、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＭＨ，１９９９，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ．Ｍｅｄ  ３４０：１０２１−１０３０）。胎児ヘモグロビンをより実質的に誘導し、骨髄抑制が少ない薬物は、鎌状赤血球症において、より高い治療的有用性を有することが期待される。
【０２４４】
ヒトグロビン遺伝子座の転写調節は集中的に研究されてきた。γ−グロビン遺伝子発現は、多タンパク質複合体の一部としての転写因子（ＧＡＴＡ−１、ＥＫＬＦ、ＮＦ−Ｅ４ｐ２２、イカロス）およびクロマチン修飾酵素［ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体、ＨＡＴ、およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）］、ならびにβ−グロビン活性クロマチンハブ（βＡＣＨ）（８〜１１）と呼ばれる独特の動的クロマチン構造によって、影響を受ける。転写リプレッサー、ＢＣＬ１１Ａにおける多型性は基準の胎児ヘモグロビンレベルを変化させ、ＢＣＬ１１ａを含む多タンパク質複合体はβ−グロビン遺伝子座に結合して、γ−グロビンの発現を抑制する（Ｍｅｎｚｅｌ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ３９：１１９７−１１９９、Ｌｅｔｔｒｅ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０５：１１８６９−１１８７４、Ｓａｎｋａｒａｎ  ＶＧ，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２２：１８３９−１８４２、Ｕｄａ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ  ＮＡＴＬ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０５：１６２０−１６２５、Ｓａｎｋａｒａｎ  ＶＧ，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  ４６０：１０９３−１０９７）。このかなり進んだ細分化にもかかわらず、リガンド発見のための努力の対象となる個別の標的は特定されておらず、機能的に確認されてもいない。
【０２４５】
胎児ヘモグロビンの誘導は、鎌状赤血球症の症状および合併症を改善するための有効性が検証された戦略である。標的療法の開発は、個別の新薬の開発につながるような標的がないことにより限られていた。Ｂｒａｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，ＰＮＡＳ，１０７：２８，１２６１７−１２６２２は、ヒト赤血球初代細胞における胎児ヘモグロビン転写産物の誘導物質特定のための独特のビーズによる戦略を開発し、これはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の中で顕著なクラス関連活性を有すると特定された生物活性化合物の小分子選別を含む。偏りのある化学プローブのフォーカストライブラリーとＲＮＡ干渉による逆遺伝学とを組み合わせる化学的遺伝的戦略を用いて、Ｂｒａｄｎｅｒらは胎児ヘモグロビン誘導を仲介する分子標的としてＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２を特定した。ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２のアイソフォーム選択的阻害剤は、鎌状赤血球症の処置のための標的である。
【０２４６】
医薬組成物
したがって、本発明の別の態様では、医薬組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載のいずれかの化合物、および必要に応じ、薬学的に許容可能なキャリア、アジュバントまたはビークルを含む。特定の実施形態では、これらの組成物は必要に応じて、１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む。
【０２４７】
本発明の特定の化合物は、処置のための遊離型として、または適切な場合には、その薬学的に許容可能な誘導体として存在し得る。本発明では、薬学的に許容可能な誘導体としては、薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、もしくは任意のほかの付加物または必要としている患者への投与時に、直接または間接的に、本明細書の別のところで記載の化合物を提供可能な誘導体、もしくはその代謝物または残留物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、およびアレルギー反応などもなく、人間および下等動物の組織との接触下の使用に適し、また、合理的利益／リスク比率に見合っているこれらの塩を意味する。「薬学的に許容可能な塩」は、任意の非毒性の本発明の化合物の塩またはエステルの塩を意味し、これは、レシピエントへの投与時に、直接にまたは間接的に、本発明の化合物または阻害活性のあるその代謝物または残留物を提供することができる。本明細書で使用される場合、「阻害活性のあるその代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物もまた本明細書に記載のＨＤＡＣアイソフォームの阻害剤であることを意味する。
【０２４９】
薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，６６：１−１９、中で薬学的に許容可能な塩について詳細に記載している。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には、好適な無機および有機酸ならびに塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される無毒の酸付加塩は、アミノ基と、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸との塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸との塩、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法の使用による塩である。その他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩が含まれる。本発明はまた、本明細書で開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水または油可溶性または分散性生成物をこのような四級化により得てもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などの塩が含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合には、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンの使用により形成される、アミンカチオンが含まれる。
【０２５０】
上述のように、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビークルをさらに追加して含み、これらには、本明細書で使用される場合、特定の所望剤形に好適する、任意のおよび全ての溶媒、希釈剤、またはその他の液体ビークル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘化または乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容可能な組成物で使用される種々のキャリアおよびそれらの調製のための既知の技術を開示している。任意の従来のキャリア媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用を生ずることにより、または別の方法で有害になるように薬学的に許容可能な組成物の任意のその他の構成要素（単一または複数）と相互作用することにより、本発明の化合物と相いれない場合を除き、その使用は本発明の範囲内に入ることが意図されている。薬学的に許容可能なキャリアとしてとして役立ち得る物質のいくつかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、燐酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド、水、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、カリウムリン酸水素、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩もしくは電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、ブドウ糖およびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性で適合性のある潤滑剤が挙げられ、さらに着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、配合技術者の判断に従って、組成物中に存在し得るが、これらに限定されない。
【０２５１】
さらに別の態様では、増殖性、炎症性、または心血管障害を処置する方法が提供され、該方法は、有効量の化合物、または医薬組成物をそれを必要としている対象に投与することを含む。本発明の特定の実施形態では、「有効量」の化合物または医薬組成物は、増殖性、炎症性、または心血管障害の処置のための有効量、または癌を処置するための有効量である。他の実施形態では、「有効量」の化合物は、ＰＩ３Ｋの結合を阻害し、ＰＩ３Ｋの結合により生じる、成長因子、レセプターチロシンキナーゼ、プロテインセリン／スレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役型受容体およびリン脂質キナーゼならびにホスファターゼの異常活性をもたらすシグナル伝達カスケードを遮断する量である。
【０２５２】
本発明の方法による化合物および組成物は、疾患の処置に効果的な、任意の量および任意の投与経路を使って投与してよい。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、障害の重症度、特定の薬剤、その投与モード、などに応じて対象毎に変化するであろう。本発明の化合物は、投与の容易さと、投与量の均一性のために、投与単位剤形として処方されるのが好ましい。本明細書で使用される場合、「投与単位剤形」という表現は、処置される患者にとって適切な、物理的に別々の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本明細書に記載の化合物および組成物の総一日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効量レベルは、処置する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食事；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；使用する特定の化合物と組み合わせて、またはそれと同時に使用する薬物；ならびに医療技術分野において周知の類似の要因を含む種々の要因に依存するであろう。本明細書で使用される場合、用語の「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２５３】
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、人間およびその他の動物に、処置される感染症の重症度に応じて、経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または点滴として）、口腔内、口腔または鼻内噴霧として、などにより投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回または複数回、経口または非経口により投与され得る。
【０２５４】
経口投与のための液体剤形には、限定されないが、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、アメリカホドイモ、トウモロコシ、微生物、オリーブ、トウゴマおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含んでよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、調味料、および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０２５５】
注射可能製剤、例えば、無菌注射可能水性または油性の懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従い処方してよい。また、無菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能溶液、懸濁液または乳剤、例えば、１、３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。許容され得るビークルおよび溶媒中でも特に使用してよいのは、水およびリンゲル溶液、米国薬局方および等張性塩化ナトリウムである。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁剤として従来から採用されている。この目的には、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の銘柄の油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射可能製剤中に入れて使用することができる。
【０２５６】
注射可能製剤は、例えば、除菌フィルターを通した濾過により、または無菌水またはいくつかのその他の無菌の注射可能媒体中に使用前に溶解もしくは分散できる無菌固体組成物の形態で殺菌剤を混合することにより、滅菌することができる。
【０２５７】
本発明の化合物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉注射により化合物の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、低い水溶性の結晶質または非晶質物質の懸濁液の使用により実現し得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、次に、結晶寸法および結晶型に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビークル中に溶解または懸濁することにより実現される。注射可能デポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する化合物の比率および用いた特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御できる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、化合物を体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することにより調製される。
【０２５８】
直腸または腟投与用の組成物は、坐剤であるのが好ましく、これは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔中では溶解し活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合物ことにより調製できる。
【０２５９】
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤、および粒剤が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は少なくとも１種の不活性の薬学的に許容可能な、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの賦形剤またはキャリアおよび／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム、ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土；ｉ）潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【０２６０】
また、類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使って、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルのフィラーとして用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬品処方技術分野で公知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使って調製できる。これらは、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、有効成分（単一または複数）のみを、または選択的に腸管の特定の部分で、必要に応じて、遅延方式で、放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。また、類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使って、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルのフィラーとして用いてもよい。
【０２６１】
有効成分はまた、１種または複数の上述の賦形剤を使って、マイクロカプセル化形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品処方技術分野で公知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使って調製できる。このような固形剤形では、活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、ショ糖、ラクトースまたはデンプンなどと混合してよい。このような剤形はまた、通常の実施方法と同じく、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの錠剤化潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。これらは、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、有効成分（単一または複数）のみを、または選択的に腸管の特定の部分で、必要に応じて、遅延方式で、放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２６２】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および貼付剤が挙げられる。活性化合物は無菌条件下で薬学的に許容可能なキャリア、および必要に応じて、必要な任意の保存剤、緩衝剤と混合され得る。眼製剤、点耳剤、および点眼薬も、本発明の範囲内に入ることが意図されている。さらに、本発明は、経皮貼付剤の使用を意図しており、これは、化合物の身体への制御送達を可能とするという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または調剤することにより作製できる。吸収賦活薬を使って、化合物の皮膚を通る流れを高めることもできる。この速度は、速度制御膜を備えることによりまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることにより制御できる。
【０２６３】
１種または複数の本発明の化合物を単独療法の適用で使用して、障害、疾患または症状を処置してもよいが、それらを併用療法で使用してもよく、その場合、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用は、同じおよび／または他の種類の障害、症状および疾患を処置するための１つまたは複数の他の治療薬の使用と組み合わされる。併用療法は、治療薬の同時または逐次投与を含む。あるいは、治療薬を、患者に投与する１つの組成物中に組み合わせることができる。
【０２６４】
一実施形態では、本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて使用される。他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞傷害薬、放射線療法、および免疫療法からなる群より選択される治療薬と共に投与される。他の組み合わせを採用してもよいが、その場合も、本発明の範囲内にあることは理解される。
【０２６５】
これらの追加の薬剤は、複数薬剤投与計画の一部として、用意された併用療法とは別に投与してもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物として本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。併用療法の一部として投与される場合には、２つの治療薬は、同時に、逐次に、または相互に一定期間内に、通常は相互に約１時間〜１２時間以内に投入してよい。例えば、１つの治療薬を、併用療法で使われるその他の治療薬または複数治療薬の投与から、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間以内に投与できる。
【０２６６】
併用療法は、本明細書で記載のいずれの治療指標に対しても使用できる。一態様では、本発明は、対象に（１）薬学的に活性な成分を投与すること、または対象を（２）認知行動療法（ＣＢＴ）、（３）精神療法、（４）行動曝露処置、（５）仮想現実曝露（ＶＲＥ）、もしくは（６）認知機能改善療法に曝露すること、あるいは（７）それらの任意の組み合わせをさらに含む、併用療法である方法を提供する。一態様では、本発明は、対象の外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）またはアルツハイマー病を処置、軽減、および／または予防するための併用療法を提供し、該併用療法は、有効量の（１）本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグならびに（２）Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、メマンチン、およびガランタミンから選択され、投与される薬学的に活性な成分を、それを必要としている対象に、投与することを含む。
【０２６７】
一態様では、本発明は、対象の消去学習障害を処置する方法を提供し、該方法は、その処置を必要としている対象に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一態様では、消去学習障害は恐怖消去障害である。一態様では、消去学習障害は外傷後ストレス障害である。一態様では、方法は、消去学習障害の処置を必要としている対象にその処置をするための併用療法であって、該併用療法は、（１）有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与すること、および（２）認知行動療法（ＣＢＴ）、精神療法、行動曝露処置、仮想現実曝露（ＶＲＥ）または認知機能改善療法に対象を曝露することを含む。
【０２６８】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わされた」という用語、および関連用語は、本発明による治療薬の同時または逐次投与を意味する。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療薬と共に、同時にまたは逐次に、別の単位剤形でまたは単一の単位剤形で一緒に投与され得る。
【０２６９】
本発明の別の態様は、生物試料または患者中のＨＤＡＣ活性を阻害することに関し、この方法は、患者に投与すること、または前記生物試料と、本明細書で記載の化合物もしくは前記化合物を含む組成物とを接触させることを含む。本明細書で使用される場合、用語の「生物試料」は通常、インビボ、インビトロ、およびエクスビボ材料を含み、また、限定されないが、細胞培養液またはその抽出物；哺乳動物から得た生検用に採取した材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、またはその他の体液もしくはその抽出物も含む。
【０２７０】
さらに別の本発明の態様は、単一のパッケージ中に別々の容器を含むキットを提供することである。本発明の医薬化合物、組成物および／またはもしくはこれらの塩は、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて使用して、ＨＤＡＣが関与する障害、症状および疾患が処置される。
【実施例】
【０２７１】
下記の実施例で示すように、特定の代表的実施形態、化合物が以下の一般的手順に従って調製される。一般的な方法は、特定の本発明の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載のように、全ての化合物およびサブクラスならびにそれぞれのこれら化合物の化学種に適用できる。
【０２７２】
一般情報
スポットをＵＶ光（２５４および３６５ｎｍ）で可視化した。シリカゲル（２００〜３００メッシュ）を使って、カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製を実施した。溶媒系は、溶媒の比率として報告されている。
【０２７３】
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈの化学シフトのδ値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）を用いて、ｐｐｍで報告される。
【０２７４】
ＥＳＩ（＋）イオン化モードを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ６１１０または６１２０質量分析計でＬＣＭＳスペクトルを取得した。
【０２７５】
実施例１．化合物１００の合成
【０２７６】
【化１７】
2018525432.tif 000068
【０２７７】
１５３−１の合成。１５３−０（２．００ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（４．００ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を９０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）および石油エーテル（ＰＥ）の混合物（Ｅｔ２Ｏ：ＰＥ＝１：１）で洗浄して、１５３−１（１．５０ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
【０２７８】
１５３−２の合成。１５３−１（１．４０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（９２０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．８３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／６ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；１００ｍＬ）に溶解し、溶液をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）で精製し、１５３−２（１．１０ｇ、７４％）を黄色固体として得た。
【０２７９】
１５３−３の合成。１５３−２（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（ＴＥＡ；８１０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ；１５ｍＬ）中溶液に、氷浴下でトリホスゲン（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで暖め、３時間にわたり攪拌を継続した。その後、ＴＥＡ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＳＭ０（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）で精製し、１５３−３（２００ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。
【０２８０】
１００の合成。１５３−３（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮した後、残渣をＭＴＢＥで再結晶化して１００（６０ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。
【０２８１】
１００の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１１４、１１６および１１９を類似の方法で合成した。
化合物１１４。１２０ｍｇ、５０％、白色固体。
化合物１１６。１６０ｍｇ、５４％、白色固体。
化合物１１９。１４ｍｇ、８％、白色固体。
【０２８２】
実施例２．化合物１０１の合成
【０２８３】
【化１８】
2018525432.tif 000069
【０２８４】
１５５−１の合成。１５５−０（８６９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（１．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水を加えた。濾過により沈殿物を集め、Ｅｔ２ＯおよびＰＥの混合物（Ｅｔ２Ｏ：ＰＥ＝１：１）で洗浄し、１５５−１（１．０３ｇ、９６％）を黄色固体として得た。
【０２８５】
１５５−１ａの合成。撹拌している１５５−１（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水溶液（４８％、５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（３１０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を氷浴下で滴加した。この温度で溶液を１．５時間撹拌した後、ＣｕＢｒ（４４３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水溶液（４８％、５ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を６０℃でさらに１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ込み、得られたものをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮し、１５５−１ａ（１．２０ｇ、９４％）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２８６】
１５５−２の合成。１５５−１ａ（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（５０８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、封管中、窒素雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２（１１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１３０℃で３時間、マイクロ波で加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、得られたものをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）で精製し、１５５−２（５００ｍｇ、５０％）を黄色油として得た。
【０２８７】
１５５−３の合成。１５５−２（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ；４ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ水溶液（２ｍＬ）を氷浴下で滴加した。混合物を６０℃で４時間攪拌した後、水（４０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。得られたものをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を希ＨＣｌ溶液でｐＨ＝５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、１５５−３（９６ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。
【０２８８】
１５５−４の合成。１５５−３（５６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（８４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を水（７ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた溶液を濃縮して、１５５−４（５１０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２８９】
１５５−５の合成。１５５−４（３９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中溶液を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびＳＭ０（１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。得られたものを水（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、１５５−５（１３０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。
【０２９０】
１０１の合成。１５５−５（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中懸濁液に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１０１（３０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
【０２９１】
実施例３．化合物１０２の合成
【０２９２】
【化１９】
2018525432.tif 000070
【０２９３】
１５８−１の合成。１５５−０（２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）ヒドラジン（１．３５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／６ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（３．０３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却後、氷水を加えた。濾過により沈殿物を集め、Ｅｔ２ＯおよびＰＥの混合物（Ｅｔ２Ｏ：ＰＥ＝１：１）で洗浄して、１５８−１（２．００ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
【０２９４】
１５８−２の合成。撹拌している１５８−１（１．４０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２６９ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。この温度で溶液を１時間撹拌した後、ベンジルクロロホルメート（ＣｂｚＣｌ；１．１４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。得られたものをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮し、１５８−２を粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２９５】
１５８−３の合成。１５８−２（粗生成物）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４７０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られたものをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、１５５−３（０．９０ｇ、２つのステップを合わせて４５％）を黄色固体として得た。
【０２９６】
１５８−４の合成。１５８−３（５３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２０分間撹拌した。次に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ；８２５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４５℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、得られた混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮（４０℃未満）し、１５８−４（６００ｍｇ）を粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２９７】
１５８−５の合成。１５８−４（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、ＴＥＡ（４５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＳＭ０（２８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。得られた混合物を５０℃で４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜５：１）で精製し、１８５−５（２００ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。
【０２９８】
１０２の合成。１５８−５（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色固体（３５ｍｇ、２５％）として得た。
【０２９９】
１０２の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１０３を類似の方法で合成した。
化合物１０３。１０ｍｇ、７％、白色固体。
【０３００】
実施例４．化合物１０４の合成
【０３０１】
【化２０】
2018525432.tif 000071
【０３０２】
２２４−１の合成。１５５−０（２０．０ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）のピリジン（４００ｍＬ）中溶液に、エチルカルボノクロリデート（１５．１ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（３０ｍＬｘ５）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮し、２２４−１（２０．０ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
【０３０３】
２２４−２の合成。撹拌している２２４−１（１７．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（８０ｍＬ）中の溶液に、濃ＨＮＯ３（１０ｍＬ）を氷浴下で加えた。混合物を４０℃で４８時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を氷水（４００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。濾過により沈殿物を集め、乾燥して、２２４−２（４．８０ｇ、２４％）を黄色固体として得た。
【０３０４】
２２４−３の合成。２２４−２（４．８０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．８７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中混合物を９５℃で２時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した後、２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５に調節した。濾過により沈殿物を集め、乾燥して、２２４−３（２．７０ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
【０３０５】
２２４−４の合成。２２４−３（１．５０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．０１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．９１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／６ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、２２４−４（１．００ｇ、７２％）を黄色固体として得た。
【０３０６】
２２４−５の合成。２２４−４（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８１０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、氷浴下でトリホスゲン（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで暖め、３時間にわたり攪拌を継続した。その後、ＴＥＡ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＳＭ１（１２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、２２４−５（１８０ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。
【０３０７】
１０４の合成。２２４−５（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮した後、残渣をＭＴＢＥで再結晶化して１０４（６０ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。
【０３０８】
実施例５．化合物１０５の合成
【０３０９】
【化２１】
2018525432.tif 000072
【０３１０】
３２３−１の合成。３２３−０（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（７３３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、３２３−１（１．００ｇ、９３％）を黄色固体として得た。
【０３１１】
３２３−２の合成。３２３−１（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、氷浴下でトリホスゲン（４２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで暖め、３時間にわたり攪拌を継続した。その後、ＴＥＡ（２６３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、３２３−２（１３０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。
【０３１２】
１０５の合成。３２３−２（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１０５（２５ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。
【０３１３】
１０５の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１０８を類似の方法で合成した。
化合物１０８。１５ｍｇ、２４％、白色固体。
【０３１４】
実施例６．化合物１０６の合成
【０３１５】
【化２２】
2018525432.tif 000073
【０３１６】
５２８−１の合成。３２３−１（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（９１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。濾過により沈殿物を集め、乾燥して、５２８−１（６０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。
【０３１７】
１０６の合成。５２８−１（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１０６（１３ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
【０３１８】
実施例７．化合物１０７の合成
【０３１９】
【化２３】
2018525432.tif 000074
【０３２０】
４６４−１の合成。４６４−０（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／８ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解し、得られた溶液をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、４６４−１（１．７０ｇ、６３％）を黄色固体として得た。
【０３２１】
５０１−１の合成。４６４−１（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。溶液を同じ温度で１時間攪拌後、ピロリジン−１−カルボニルクロリド（６７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで暖め、２時間にわたり攪拌を継続した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。濾過により沈殿物を集め、乾燥して、５０１−１（８５ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。
【０３２２】
１０７の合成。５０１−１（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１０７（２０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
【０３２３】
１０７の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１１１、１２０を類似の方法で合成した。
化合物１１１。２０ｍｇ、２８％、白色固体。
化合物１２０。１４ｍｇ、３８％、黄色固体。
【０３２４】
実施例８．化合物１０９の合成
【０３２５】
【化２４】
2018525432.tif 000075
【０３２６】
５０５−１の合成。４６４−１（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（２９７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。溶液を室温に暖め、一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。濾過により沈殿物を集め、乾燥して、５０５−１（６０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。
【０３２７】
１０９の合成。５０５−１（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ／３ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１０９（２０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
【０３２８】
実施例９．化合物１１０の合成
【０３２９】
【化２５】
2018525432.tif 000076
【０３３０】
５５３−１の合成。５５３−０（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．９３ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２（２７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｄ−ｔ−ＢＰＦ；２８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解し、得られた溶液をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）で精製し、５５３−１（５００ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。
【０３３１】
５５３−２の合成。５５３−１（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、氷浴下でトリホスゲン（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に暖め、３時間攪拌した。その後、ＴＥＡ（８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で精製し、５５３−２（６０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０３３２】
１１０の合成。５５３−２（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣をＭＴＢＥで再結晶化して１１０（４０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。
【０３３３】
１１０の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１２１を類似の方法で合成した。
化合物１２１。２４ｍｇ、４３％、黄色固体。
【０３３４】
実施例１０．化合物１１２の合成
【０３３５】
【化２６】
2018525432.tif 000077
【０３３６】
７２８−１の合成。７２８−０（４．６５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮＢＳ（６．３６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた溶液を同じ温度で３０分間攪拌し、室温に暖め、撹拌を１時間続けた。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、７２８−１（６．５ｇ、９３％）を黄色固体として得た。
【０３３７】
７２８−２の合成。７２８−１（２．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）４−フルオロベンゼンボロン酸（１．９３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ／１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でパージし、９５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液をブライン（１５ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）で精製し、７２８−２（２．６ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
【０３３８】
７２８−３の合成。７２８−２（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．８７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）で精製し、７２８−３（２．０ｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０３３９】
７２８−４の合成。７２８−３（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。ろ液を濃縮し、７２８−４（１．５ｇ、８１％）を黄色固体として得た。
【０３４０】
７２８−５の合成。７２８−４（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、氷浴下でトリホスゲン（１６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで暖め、１時間にわたり攪拌を継続した。その後、ＴＥＡ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、７２８−５（２０５ｍｇ、８１％）を灰色固体として得た。
【０３４１】
１１２の合成。７２８−５（２０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（３ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液によりｐＨを７超に調節した。得られたものをＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１１２（９０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０３４２】
適切にフェニル置換した１１２の誘導体を使って、類似の方法により化合物１１３および１１７を合成した。
化合物１１３。１３０ｍｇ、４５％、白色固体。
化合物１１７。７０ｍｇ、８６％、白色固体。
【０３４３】
実施例１１．化合物１１５の合成
【０３４４】
【化２７】
2018525432.tif 000078
【０３４５】
７３２−０の合成。ＳＭ２（２３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦのＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下濃縮して、７３２−０（２４０ｍｇ、９０％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３４６】
７３２−１の合成。１５３−２（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、氷浴下でＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、撹拌を３０分間続けた。０℃に冷却後、７３２−０（２６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を滴加した。その後、得られた混合物を室温に暖め、さらに３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を氷水（５０ｍＬ）中に加えた。得られたものをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製し、７３２−１（３６０ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。
【０３４７】
１１５の合成。７３２−１（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７２ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１１５（１９０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
【０３４８】
適切にフェニル置換した１１５の誘導体を使って、類似の方法により化合物１１８を合成した。
化合物１１８。７２ｍｇ、５２％、白色固体。
【０３４９】
実施例１２．化合物１２２の合成
【０３５０】
【化２８】
2018525432.tif 000079
【０３５１】
１５６−１の合成。ニトロメタン（４．６７ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（６．７２ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で４５分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。得られたものを水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧下濃縮して、１５６−１（３．５０ｇ、３９％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３５２】
１５６−２の合成。ＮａＮＯ２（７．２４ｇ，１０５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液を、アニリン（９．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２３ｍＬ）の混合物に、激しく撹拌しながら、ゆっくり加えた。調製したジアゾ溶液を、エチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（１６．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の最小限の量の水を含む１０ｍＬのエタノール中溶液に、０〜５℃で滴加した。反応混合物を１時間継続して撹拌した。得られ沈殿物を濾別し、水で洗浄し、開放空気中で乾燥して、１５６−２（１１．３ｇ、５０％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３５３】
１５６−３の合成。１５６−１（２．１７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および１５６−２（８．４８ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＴＥＡ（３．７９ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、１５６−３（３．７ｇ、７６％）を褐色固体として得た。
【０３５４】
１５６−４の合成。１５６−３（１．８５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９３ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の水（１１ｍＬ）中溶液を氷浴下で滴加した。その後、ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、水層を２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝４に調節した。得られたものをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１５：１）で精製し、１５６−４（７８０ｍｇ、４８％）を褐色固体として得た。
【０３５５】
１５６−５の合成。１５６−４（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１３ｍＬ）中溶液に、エチルカルボノクロリデート（３７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、ＮａＮ３（２１２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を滴加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１５６−５（３７０ｍｇ、８３％）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３５６】
１５６−５ａの合成。１５６−５（５８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し、１５６−５ａ（５３０ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。
【０３５７】
１５６−５ｂの合成。１５６−５ａ（６８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン／ＥＡ／ＤＣＭ（７５ｍＬ／１５ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈した。形成された沈殿物を濾過し、上記溶媒混合液で洗浄して、黄色固体を得た。固形物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＴＥＡを使ってｐＨ＝８に調節した。得られたものを水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１５６−５ｂ（４１０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。
【０３５８】
１５６−６の合成。１５６−５ｂ（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中溶液に、氷浴下でトリホスゲン（４８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を３５℃で３時間攪拌した。０℃に冷却後、ＳＭ−０（３１２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、さらに２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られたものを水（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、１５６−６（２３０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０３５９】
１２２（Ｔ−１５６）の合成。１５６−６（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１２２（Ｔ１５６）（２５ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
【０３６０】
実施例１３．化合物１４３の合成
【０３６１】
【化２９】
2018525432.tif 000080
【０３６２】
１４３−Ａの合成。ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．００ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、１４５０−Ａ（０．９９ｇ、９４％）を無色の油として得た。
【０３６３】
１４３−Ｂの合成。６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（８．８７ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７．５６ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解し、溶液をブライン（１００ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）で精製し、１４３−Ｂ（１１．２ｇ、８３％）を黄色固体として得た。
【０３６４】
１４３−Ｃの合成。撹拌している１４３−Ｂ（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）中溶液に、フェニルカルボノクロリデート（４．４５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、混合物を５０℃に４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）で精製し、１４３−Ｃ（５．２ｇ、８４％）を黄色固体として得た。
【０３６５】
１４３−Ｄの合成。１４３−Ａ（０．９９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および１４３−Ｃ（０．９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）で精製し、１４３−Ｄ（１．４７ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
【０３６６】
１４３−Ｅの合成。１４３−Ｄ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（７３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中混合物に、酢酸（１滴）を加え、５０℃で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。その後、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、１４３−Ｅ（８０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。
【０３６７】
１４３の合成。１４３−Ｅ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１４３（４０ｍｇ、５３％）を淡黄色固体として得た。
【０３６８】
１４３の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１７２、１７９、１８１、２３７および２３８を類似の方法で合成した。
化合物１７２。１００ｍｇ、６０％、白色固体。
化合物１７９。６０ｍｇ、４３％、白色固体。
化合物１８１。１８ｍｇ、１９％、白色固体。
化合物１８８。４０ｍｇ、４１％、白色固体。
化合物２３７。８ｍｇ、４５％、淡黄色固体。
化合物２４８。３０ｍｇ、５４％、淡黄色固体。
【０３６９】
フラン−２−イルボロン酸および１４３の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１８９を類似の方法で合成した。
化合物１８９。２７ｍｇ、１９％、黄色固体。
【０３７０】
フェニルボロン酸および１４３の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１９１を類似の方法で合成した。
化合物１９１。８０ｍｇ、６７％、黄色固体。
【０３７１】
実施例１４．化合物１２３の合成
【０３７２】
【化３０】
2018525432.tif 000081
【０３７３】
１２３−Ａの合成。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８．００ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１１．９２ｇ、１００．２ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。次に、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、１２３−Ａ（８．７０ｇ、８４％）を白色固体として得た。
【０３７４】
１２３−Ｂの合成。１２３−Ａ（６．１０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（５．４３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．２９ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（８．０３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、溶液をブライン（４０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）で精製し、１２３−Ｂ（４．８０ｇ、６２％）を黄色固体として得た。
【０３７５】
１２３−Ｃの合成。１２３−Ｂ（４．８０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．０１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で溶解後、希塩酸溶液でｐＨ＝３に調節した。濾過により沈殿物を集め、乾燥して、１２３−Ｂ（４．００ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０３７６】
１２３−Ｄの合成。１２３−Ｃ（３．５０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７．６５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．０２ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０．５７ｇ、２７８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下で４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解し、溶液をブライン（４０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して、１２３−Ｄを粗生成物として得た。
【０３７７】
１２３−Ｅの合成。１２３−Ｄ（前のステップの粗生成物）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を氷浴下で滴加した。その後、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で溶解後、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液で１０超のｐＨに調節した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）で精製し、１２３−Ｅ（２．３０ｇ、６５％（２つのステップ合わせて））を黄色固体として得た。
【０３７８】
１２３−Ｆの合成。１２３−Ｅ（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８０８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、氷浴下でトリホスゲン（２９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで暖め、３時間にわたり攪拌を継続した。その後、ＴＦＡ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＳＭ５（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を、５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で精製し、１２３−Ｆ（２００ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。
【０３７９】
１２３の合成。１２３−Ｆ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、１２３（４０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
【０３８０】
１２３の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１２４、１２５、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７および１４０を類似の方法で合成した。
化合物１２４。８５ｍｇ、４９％、黄色固体。
化合物１２５。５３ｍｇ、３２％、白色固体。
化合物１３０。４５ｍｇ、２３％、黄色固体。
化合物１３１。１８ｍｇ、１０％、黄色固体。
化合物１３２。４０ｍｇ、２２％、黄色固体。
化合物１３３。７０ｍｇ、３３％、白色固体。
化合物１３４。７０ｍｇ、３８％、白色固体。
化合物１３６。５０ｍｇ、３１％、黄色固体。
化合物１３７。３５ｍｇ、２５％、灰色固体。
化合物１４０。６０ｍｇ、３７％、灰色固体。
【０３８１】
フェニルボロン酸および１２３の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１２８、１２９および１４２を類似の方法で合成した。
化合物１２８。５６ｍｇ、５０％、白色固体。
化合物１２９。６２ｍｇ、５２％、白色固体。
化合物１４２。４８ｍｇ、２３％、白色固体。
【０３８２】
４−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸および１２３の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１３９を類似の方法で合成した。
化合物１３９。１１ｍｇ、９％、灰色固体。
【０３８３】
実施例１５．化合物１３５の合成
【０３８４】
【化３１】
2018525432.tif 000082
【０３８５】
１３５−Ａの合成。１２３−Ｅ（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１．０４ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。濾過により沈殿物を集め、乾燥して、１３５−Ａ（２００ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。
【０３８６】
１３５の合成。２４２−５（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１３５（７０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
【０３８７】
フェニルボロン酸および１３５の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１２６および１４１を類似の方法で合成した。
化合物１２６。５４ｍｇ、４５％、白色固体。
化合物１４１。４７ｍｇ、１７％、黄色固体。
【０３８８】
実施例１６．化合物１３８の合成
【０３８９】
【化３２】
2018525432.tif 000083
【０３９０】
１３８−Ａの合成。メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．０３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にカリウムヘキサメチルジシラン（１．８ｍＬ、１．７Ｍトルエン溶液）を０℃で滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間攪拌した。その後、１４３−Ｄ（５７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を上記混合物に滴加した。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）で精製し、１３８−Ａ（２００ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。
【０３９１】
１３８−Ｂの合成。１３８−Ａ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）を滴加した。その後、溶液を室温で１６時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、１３８−Ｂを次のステップに直接使用する粗生成物として得た。
【０３９２】
１３８−Ｃの合成。１３８−Ｂ（前のステップからの粗生成物）およびピロリジン（１０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中混合物に、酢酸（１滴）を加え、５０℃で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。その後、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）で精製し、１３８−Ｃ（５０ｍｇ、２３％（２つのステップを合わせて））を黄色固体として得た。
【０３９３】
１３８の合成。１３８−Ｃ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、１３８（１５ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た。
【０３９４】
実施例１７．化合物１４６の合成
【０３９５】
【化３３】
2018525432.tif 000084
【０３９６】
１４６−Ａの合成。１−（ブロモメチル）−４−ヨードベンゼン（２．５０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．３７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製し、１４６−Ａ（１．７０ｇ、７７％）を黄色油として得た。
【０３９７】
１４６−Ｂの合成。Ｚｎ（６２８ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、１，２−ジブロモエタン（１８１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。混合物を６５℃に加熱し、１０分間撹拌した。室温に冷却後、ＴＭＳＣｌ（１０４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｚｎ粉末が暗色でねばねばになった。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１．７０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、１時間かけて滴加したが、明確なＺｎ粉末消費は観察されなかった。混合物を６５℃に加熱して１０分間撹拌し、混合物が濁った。２５℃まで冷却後、混合物を１時間攪拌した。大部分のＺｎが消費されて、１４６−Ｂを得た（次のステップで直接使用した）。
【０３９８】
１４６−Ｃの合成。１４６−Ｂの溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（３４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリ−２−フリルホスフィン（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１４６−Ａ（９４３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶解し、溶液をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、１４６−Ｃ（２００ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。
【０３９９】
１４６−Ｄの合成。１４６−Ｃ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、１４６−Ｄを次のステップに直接使用する粗生成物として得た。
【０４００】
１４６−Ｅの合成。１４３−Ｃ（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１４６−Ｅ（前のステップの粗生成物）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎａ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を室温に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、１４６−Ｅ（５０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。
【０４０１】
１４６の合成。１４６−Ｅ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮｉ（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｎｉをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、１４６（１２ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。
【０４０２】
１７０の合成。１４６−Ｅ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、１７０（１２ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。
【０４０３】
実施例１８．化合物１４７の合成
【０４０４】
【化３４】
2018525432.tif 000085
【０４０５】
１４７−Ａの合成。６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（２．００ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．２４ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３．３４ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた有機成分をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、１４７−Ａ（２．１０ｇ、６６％）を白色固体として得た。
【０４０６】
１４７−Ｂの合成。１４７−Ａ（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（６５９ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（６８０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（２２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中混合物をアルゴン下、８０℃で１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、溶液をブライン（４０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）で精製し、１４７−Ｂ（５００ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。
【０４０７】
１４７−Ｃの合成。１４７−Ｂ（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、１４７−Ｃを粗生成物（次のステップに直接使用する）として得た。
【０４０８】
１４７−Ｄの合成。１４３−Ｃ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１４７−Ｃ（前のステップの粗生成物）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎａ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を室温に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、１４７−Ｄ（８０ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。
【０４０９】
１４７の合成。１４７−Ｄ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、１４７（３０ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。
【０４１０】
１４７の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１５０、１５７、１５８、１５９、１６０、２５４、２６０を類似の方法で合成した。
化合物１５０。５０ｍｇ、６７％、黄色固体。
化合物１５７。１５ｍｇ、１６％、黄色固体。
化合物１５８。１２ｍｇ、１３％、黄色固体。
化合物１５９。８０ｍｇ、５７％、黄色固体。
化合物１６０。６０ｍｇ、４３％、黄色固体。
化合物２４９。２０ｍｇ、２５％、白色固体。
化合物２５４。５３ｍｇ、５７％、黄色固体。
【０４１１】
実施例１９．化合物１４８の合成
【０４１２】
【化３５】
2018525432.tif 000086
【０４１３】
１４８−Ａの合成。１４７−Ａ（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＳＭ−Ｂ（８２５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９８０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶解し、溶液をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製し、１４８−Ａ（２８５ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。
【０４１４】
１４８−Ｂの合成。１４８−Ａ（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、１４８−Ｂを粗生成物（次のステップに直接使用する）として得た。
【０４１５】
１４８−Ｃの合成。１４３−Ｃ（２０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１４８−Ａ（前のステップからの粗生成物）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎａ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を室温に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、１４８−Ｃ（１６０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。
【０４１６】
１４８の合成。１４２２−４（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、１４８（３０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０４１７】
１４８の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１４９、２４０、２５０、２５１、２５２、２５３、および２５５を類似の方法で合成した。
化合物１４９。３０ｍｇ、４０％、白色固体。
化合物２４０。１４ｍｇ、２９％、白色固体。
化合物２５０。２８ｍｇ、２９％、黄色固体。
化合物２５１。４３ｍｇ、３１％、黄色固体。
化合物２５２。１３０ｍｇ、７６％、黄色固体。
化合物２５３。４０ｍｇ、４３％、黄色固体。
化合物２５５。１０ｍｇ、３２％、白色固体。
【０４１８】
実施例２０．化合物１５１の合成
【０４１９】
【化３６】
2018525432.tif 000087
【０４２０】
１５１−Ａの合成。１４７−Ａ（３２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（５２２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９５２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶解し、溶液をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製し、１５１−Ａ（１６０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０４２１】
１５１−Ｂの合成。１５１−Ａ（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、１５１−Ｂを次のステップに直接使用する粗生成物として得た。
【０４２２】
１５１−Ｃの合成。１４３−Ｃ（２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１５１−Ｂ（前のステップからの粗生成物）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。その後、Ｎａ２ＣＯ３（３８２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、１５１−Ｃ（１６０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。
【０４２３】
１５１の合成。１５１−Ｃ（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、１５１（１０３ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
【０４２４】
実施例２１．化合物１５３の合成
【０４２５】
【化３７】
2018525432.tif 000088
【０４２６】
１５３−Ａの合成。４−クロロピリジン−３−アミン（３０．０ｇ、２３４．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７．３ｇ、４６８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中混合物に、２−クロロ−２−オキソアセテート（３０．０ｇ、２４６．２ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。この溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製し、１５３−Ａ（３１．０ｇ、６２％）を白色固体として得た。
【０４２７】
１５３−Ｂの合成。１５３−Ａ（１５．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１９．８ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中混合物を室温で一晩加熱還流させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）で精製し、１５３−Ｂ（２．０ｇ、１５％）を黄色固体として得た。
【０４２８】
１５３−Ｃの合成。１５３−Ｂ（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（４００ｍｇ）の酢酸（１００ｍＬ）中混合物を、５ＭＰａのＨ２雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。その後、ＰｔＯ２をセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）で精製し、１５３−Ｃ（８２０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０４２９】
１５３−Ｄの合成。１５３−Ｃ（３６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）ならびにホルムアルデヒド溶液（３７％ｗ／ｗ、０．７ｍＬ）および酢酸（２滴）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、４０℃で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。溶液を室温に冷却した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）で精製し、１５３−Ｄ（３５０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。
【０４３０】
１５３−Ｅの合成。１５３−Ｄ（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水性成分を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。その後、溶液を濃縮乾固して、１９６−Ｄを白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０４３１】
１５４−Ｆの合成。ＣＤＩ（１６１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１５４−Ｅ（０．８３ｍｍｏｌ、前のステップからの粗生成物）を少しずつ分けて添加し、溶液を室温で１時間撹拌して、溶液Ａを得た。同時に、１４３−Ｂ（１９３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％）（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加し、混合物を室温で１時間撹拌して、溶液Ｂを得た。次に、溶液Ａを溶液Ｂに滴加し、得られた混合物の撹拌を室温で１時間継続した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。濾過により沈殿物を集め、濃縮乾固して、１５４−Ｆ（１５０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。
【０４３２】
１５３の合成。１６９−Ｃ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製し、１５３（１００ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０４３３】
１５３の適切に置換したハロゲン変異体を使って、化合物１６５を類似の方法で合成した。
化合物１６５。８０ｍｇ、５７％、黄色固体。
【０４３４】
フラン−２−イルボロン酸および１５３の適切に置換したハロゲン変異体を使って、化合物１６３を類似の方法で合成した。
化合物１６３。３５ｍｇ、３８％、白色固体。
【０４３５】
ピリジン−３−イルボロン酸および１５３の適切に置換したハロゲン変異体を使って、化合物１６４を類似の方法で合成した。
化合物１６４。１０ｍｇ、１４％、黄色固体。
【０４３６】
実施例２２．化合物１５５の合成
【０４３７】
【化３８】
2018525432.tif 000089
【０４３８】
１５５−Ａの合成。カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（１．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３７１ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトン中に溶解させ、溶液を濾過してＫＣｌを除去した。濾液を減圧下で濃縮し、最小限の量の熱アセトン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）の滴加により沈殿させた。追加のＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、濾過を容易にして、１５５−Ａ（７５０ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０４３９】
１５５−Ｂの合成。１５５−Ａ（７５０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＳＭ−Ａ（５００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５６ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（２２４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中混合物をアルゴン下、８０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）で精製し、１５５−Ｂ（７００ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。
【０４４０】
１５５−Ｃの合成。１５５−Ｂ（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、１５５−Ｃを次のステップに直接使用する粗生成物として得た。
【０４４１】
１５５−Ｄの合成。１４３−Ｃ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１５５−Ｃ（前のステップの粗生成物）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎａ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を室温に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、１５５−Ｄ（１８０ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。
【０４４２】
１５５の合成。１５５−Ｄ（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１８０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製し、１５５（１２５ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。
【０４４３】
１５５のチオフェン−２−イルボロン酸変異体を使って、化合物１４４を類似の方法で合成した。
化合物１４４。８０ｍｇ、６０％、黄色固体。
【０４４４】
実施例２３．化合物１５６の合成
【０４４５】
【化３９】
2018525432.tif 000090
【０４４６】
１５６−Ａの合成。６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１０．００ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（８．１２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７．５６ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解し、溶液をブライン（１００ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）で精製し、１５６−Ａ（１０．０ｇ、７９％）を黄色固体として得た。
【０４４７】
１５６−Ｂの合成。撹拌している１５６−Ａ（１．３０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、フェニルカルボノクロリデート（２．２９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、混合物を５０℃に４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）で精製し、１５６−Ｂ（２．４ｇ、８９％）を黄色固体として得た。
【０４４８】
１５６−Ｃの合成。１５６−Ｂ（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１４３−Ｃ（１９０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、１５６−Ｃ（２００ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。
【０４４９】
１４３の合成。１４３−Ｅ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１５６（１１８ｍｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。
【０４５０】
４−メトキシフェニルボロン酸および１５６の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１７３、１８７を類似の方法で合成した。
化合物１７３。６ｍｇ、７％、黄色固体。
化合物１８７。８５ｍｇ、７１％、黄色固体。
【０４５１】
４−フルオロフェニルボロン酸および１５６の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１８６、２２４、２２９、２３８、２５９および２６０を類似の方法で合成した。
化合物１８６。３５ｍｇ、３７％、白色固体。
化合物２２４。４０ｍｇ、２６％、黄色固体。
化合物２２５。２５ｍｇ、１３％、白色固体。
化合物２２９。１２ｍｇ、４３％、白色固体。
化合物２３８。７０ｍｇ、５０％、黄色固体。
化合物２５９。２０ｍｇ、２０％、赤色固体。
化合物２６０。５０ｍｇ、５４％、黄色固体。
【０４５２】
フェニルボロン酸および１５６の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１９７および２１２を類似の方法で合成した。
化合物１９７。１６ｍｇ、４３％、黄色固体。
化合物２１２。８０ｍｇ、８７％、白色固体。
【０４５３】
ピリジン−３−イルボロン酸および１５６の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物２１４、２１６、２１８および２２１を類似の方法で合成した。
化合物１７１。１５ｍｇ、２５％、黄色固体。
化合物２１４。７ｍｇ、１０％、黄色固体。
化合物２１６。３０ｍｇ、４１％、黄色固体。
化合物２１７。２５ｍｇ、２２％、黄色固体。
化合物２１８。３０ｍｇ、３３％、黄色固体。
化合物２２０。２０ｍｇ、１６％、黄色固体。
化合物２２１。１６５ｍｇ、６６％、白色固体。
【０４５４】
４−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸および１５６の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物２２８、２３０および２３２を類似の方法で合成した。
化合物２２８。２５ｍｇ、２１％、黄色固体。
化合物２３０。２０ｍｇ、７１％、白色固体。
化合物２３２。７０ｍｇ、５１％、白色固体。
【０４５５】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸および１５６の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物２３１を類似の方法で合成した。
化合物２３１。３５ｍｇ、２８％、黄色固体。
【０４５６】
実施例２４．化合物１６７の合成
【０４５７】
【化４０】
2018525432.tif 000091
【０４５８】
１６７−Ａの合成。６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（６．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（７．０６ｇ、１０３．７６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１１．６４ｇ、１０３．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下、１２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２）で精製し、１６７−Ａ（４．０ｇ、５６％）を黄色固体として得た。
【０４５９】
１６７−Ｂの合成。撹拌している１６７−Ａ（２．００ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中溶液に、フェニルカルボノクロリデート（３．３６ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、混合物を５０℃に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製し、１６７−Ｃ（３．２ｇ、７４％）を黄色固体として得た。
【０４６０】
１６７−Ｄの合成。１６７−Ｃ（２５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１８３−Ｂ（１８３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、１６７−Ｄ（１６０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。
【０４６１】
１６７の合成。１６７−Ｄ（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製し、１６７（１２５ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
【０４６２】
１７６の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１７７、１８４、１８５および１９０を類似の方法で合成した。
化合物１７７。７５ｍｇ、６５％、黄色固体。
化合物１８４。２０ｍｇ、１１％、黄色固体。
化合物１８５。３０ｍｇ、３３％、白色固体。
化合物１９０。２０ｍｇ、３６％、黄色固体。
【０４６３】
実施例２５．化合物１６８の合成
【０４６４】
【化４１】
2018525432.tif 000092
【０４６５】
１６８−Ａの合成。カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（１．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（５２４ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトン中に溶解させ、溶液を濾過してＫＣｌを除去した。濾液を減圧下で濃縮し、最小限の量の熱アセトン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）の滴加により沈殿させた。追加のＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、濾過を容易にして、１６８−Ａ（７６０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０４６６】
１６８−Ｂの合成。１６８−Ａ（３３６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＳＭ−Ａ（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中混合物をアルゴン下、８０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）で精製し、１６８−Ｂ（３２０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
【０４６７】
１６８−Ｃの合成。１６８−Ｂ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、１６８−Ｃを次のステップに直接使用する粗生成物として得た。
【０４６８】
１６８−Ｄの合成。１４３−Ｃ（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１６８−Ｃ（前のステップの粗生成物）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎａ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を室温に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、１６８−Ｄ（１３０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。
【０４６９】
１６８の合成。１６８−Ｄ（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製し、１６８（１００ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。
【０４７０】
１６８の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１５４、１５５、１６２および１７８を類似の方法で合成した。
化合物１５４。６０ｍｇ、６４％、黄色固体。
化合物１５５。１１０ｍｇ、６５％、黄色固体。
化合物１６２。１８ｍｇ、５０％、黄色固体。
化合物１７８。１２５ｍｇ、６１％、白色固体。
【０４７１】
チオフェン−２−イルボロン酸および１６８の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１４４および１４５を類似の方法で合成した。
化合物１４４。８０ｍｇ、６０％、黄色固体。
化合物１４５。５０ｍｇ、１５％、黄色固体。
【０４７２】
ピリジン−３−イルボロン酸および１６８の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１６１を類似の方法で合成した。
化合物１６１。３０ｍｇ、３２％、黄色固体。
【０４７３】
４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸および１６８の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物２６１を類似の方法で合成した。
化合物２６１。４６ｍｇ、５５％、黄色固体。
【０４７４】
実施例２６．化合物１６９の合成
【０４７５】
【化４２】
2018525432.tif 000093
【０４７６】
１６９−Ａの合成。ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−オン（８００ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、５０℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、溶媒を水（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、１６９−Ａ（７５０ｍｇ、６９％）を黄色油として得た。
【０４７７】
１６９−Ｂの合成。１６９−Ａ（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、１６９−Ｂを次のステップに直接使用する粗生成物として得た。
【０４７８】
１６９−Ｃの合成。１４３−Ｃ（３０６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１６９−Ｂ（前のステップの粗生成物）のアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎａ２ＣＯ３（６２４ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を室温に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、１６９−Ｃ（２３０ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。
【０４７９】
１６９の合成。１６９−Ｃ（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、１６９（１５０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０４８０】
１６９の適切に置換したアルデヒドまたはケトン変異体を使って、化合物１５２、１８２、１９９、２０１、２０２、２３５、２３６および２５６を類似の方法で合成した。
化合物１５２。５０ｍｇ、３６％、淡黄色固体。
化合物１８２。７０ｍｇ、３８％、赤色固体。
化合物１９９。５０ｍｇ、５４％、淡黄色固体。
化合物２０１。３０ｍｇ、４２％、黄色固体。
化合物２０２。３０ｍｇ、４２％、黄色固体。
化合物２０３。３０ｍｇ、１８％、黄色固体。
化合物２３５。１７０ｍｇ、８７％、白色固体。
化合物２３６。７０ｍｇ、５０％、白色固体。
化合物２５６。２０ｍｇ、８％、淡黄色固体。
【０４８１】
１６９の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物２１０、２１１、２１５、２２２、２２３、２４２、および２６２を類似の方法で合成した。
化合物２１０。１６０ｍｇ、９６％、黄褐色固体。
化合物２１１。７０ｍｇ、４０％、白色固体。
化合物２１５。７０ｍｇ、７５％、白色固体。
化合物２２２。３０ｍｇ、４２％、黄色固体。
化合物２２３。３５ｍｇ、３１％、白色固体。
化合物２４２。５０ｍｇ、３４％、白色固体。
化合物２６２。３８ｍｇ、４３％、白色固体。
【０４８２】
実施例２７．化合物１８３の合成
【０４８３】
【化４３】
2018525432.tif 000094
【０４８４】
１８３−Ａの合成。ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．００ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（２．３５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製し、１８３−Ａ（１．５０ｇ、６３％）を無色の油として得た。
【０４８５】
１８３−Ｂの合成。１８３−Ａ（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、１８３−Ｂを次のステップに直接使用する粗生成物として得た。
【０４８６】
１８３−Ｃの合成。１４３−Ｃ（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１８３−Ｂ（０．７７ｍｍｏｌ、前のステップからの粗生成物）およびＫ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、１８３−Ｃ（１３０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。
【０４８７】
１８３の合成。１８３−Ｃ（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、１８３（９０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。
【０４８８】
１８３の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１６６および１７６を類似の方法で合成した。
化合物１６６。１２ｍｇ、２８％、白色固体。
化合物１７６。３５ｍｇ、４１％、白色固体。
【０４８９】
フラン−２−イルボロン酸および１８３の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１７４および１７５を類似の方法で合成した。
化合物１７４。６５ｍｇ、５０％、黄色固体。
化合物１７５。２０ｍｇ、１１％、黄色固体。
【０４９０】
実施例２８．化合物１９２の合成
【０４９１】
【化４４】
2018525432.tif 000095
【０４９２】
１９２−Ａの合成。アゼチジン−３−カルボン酸（５．００ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１１．８ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、１９２−Ａ（６．８ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【０４９３】
１９２−Ｂの合成。２，３−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、１９２−Ａ（５．７ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２．２ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物を１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製し、１９２−Ｂ（１．０ｇ、１４％）を黄色固体として得た。
【０４９４】
１９２−Ｃの合成。１９２−Ｂ（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、４０℃で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶解した後、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、１９２−Ｃ（７７０ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。
【０４９５】
１９２−Ｄの合成。１９２−Ｃ（７００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６０ｍｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水性成分を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。その後、溶液を濃縮乾固して、１９２−Ｄを白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０４９６】
１９２−Ｅの合成。ＣＤＩ（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１９２−Ｄ（１．０ｍｍｏｌ、前のステップからの粗生成物）を少しずつ分けて添加し、溶液を室温で１時間撹拌して、溶液Ａを得た。同時に、１４３−Ｂ（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％）（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加し、混合物を室温で１時間撹拌して、溶液Ｂを得た。次に、溶液Ａを溶液Ｂに滴加し、得られた混合物の撹拌を室温で１時間継続した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。濾過により沈殿物を集め、濃縮乾固して、１９２−Ｅ（１６０ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。
【０４９７】
１９２の合成。１６９−Ｃ（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、１９２（６０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。
【０４９８】
１９２の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物１９３および１９５を類似の方法で合成した。
化合物１９３。８０ｍｇ、４１％、白色固体。
化合物１９５。６０ｍｇ、４３％、灰色固体。
【０４９９】
実施例２９．化合物１９６の合成
【０５００】
【化４５】
2018525432.tif 000096
【０５０１】
１９６−Ａの合成。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、氷浴下でアセチルクロリド（９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）で精製し、１９６−Ａ（１５０ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。
【０５０２】
１９６−Ｂの合成。１９６−Ａ（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（２Ｎ、５ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、溶液を濃縮して、１９６−Ｂをさらに精製することなく次のステップに直接使用する粗生成物として得た。
【０５０３】
１９６−Ｃの合成。１９６−Ｂ（０．６６ｍｍｏｌ、前のステップからの粗生成物）、メチル  ２−ブロモ酢酸（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）で精製し、１９６−Ｃ（１２０ｍｇ、９１％）を淡黄色油として得た。
【０５０４】
１９６−Ｄの合成。１９６−Ｃ（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水性成分を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。その後、溶液を濃縮乾固して、１９６−Ｄを粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０５０５】
１９６−Ｅの合成。ＣＤＩ（９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、１９６−Ｄ（０．６０ｍｍｏｌ、前のステップからの粗生成物）を少しずつ分けて添加し、溶液を室温で１時間撹拌して、溶液Ａを得た。同時に、３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−アミン（１２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％）（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加し、混合物を室温で１時間撹拌して、溶液Ｂを得た。次に、溶液Ａを溶液Ｂに滴加し、得られた混合物の撹拌を室温で１時間継続した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。濾過により沈殿物を集め、濃縮乾固して、１９６−Ｅ（１５０ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。
【０５０６】
１９６の合成。１９６−Ｅ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製し、１９６（１２０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
【０５０７】
１９６の適切に置換した酸変異体を使って、化合物１９４を類似の方法で合成した。
化合物１９４。１６ｍｇ、４３％、黄色固体。
【０５０８】
実施例３０．化合物１９８の合成
【０５０９】
【化４６】
2018525432.tif 000097
【０５１０】
１９８−Ａの合成。６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（３．１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．５ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解し、溶液をブライン（１００ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製し、１９８−Ａ（２．０ｇ、４２％）を黄色固体として得た。
【０５１１】
１９８−Ｂの合成。ＣＤＩ（３９５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１９６−Ｄ（４９０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加し、溶液を室温で１時間撹拌して、溶液Ａを得た。同時に、１９８−Ａ（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％）（１９５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加し、混合物を室温で１時間撹拌して、溶液Ｂを得た。次に、溶液Ａを溶液Ｂに滴加し、得られた混合物の撹拌を室温で１時間継続した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製し、１９８−Ｂ（６８０ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。
【０５１２】
１９８−Ｃの合成。１９８−Ｂ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を氷浴下で滴加した。その後、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、１９８−Ｃを粗生成物として得た。
【０５１３】
１９８−Ｄの合成。１９８−Ｃ（０．５２ｍｍｏｌ、前のステップからの粗生成物）、ベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、４０℃で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。反応混合物を４０℃で４時間攪拌した。溶液を室温に冷却した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）で精製し、１９８−Ｄ（１１０ｍｇ、５６％（２つのステップ合わせて））を黄色固体として得た。
【０５１４】
１９８の合成。１９８−Ｄ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）亜鉛粉末（９４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１８３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。その後、亜鉛粉末をセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、１９８（２０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。
【０５１５】
４−フルオロフェニルボロン酸および１９８の適切に置換した酸変異体を使って、化合物２０４、２３９、２４１、２６３および２６４を類似の方法で合成した。
化合物２０４。６０ｍｇ、７３％、白色固体。
化合物２３９。６０ｍｇ、６２％、白色固体。
化合物２４１。６９ｍｇ、５８％、白色固体。
化合物２６３。８３ｍｇ、６４％、白色固体。
化合物２６４。５０ｍｇ、７９％、白色固体。
【０５１６】
１Ｈ−ピラゾールおよび２０５の適切に置換した酸変異体を使って、化合物２０５を類似の方法で合成した。
化合物２０５。２０ｍｇ、４３％、白色固体。
【０５１７】
実施例３１．化合物２０６の合成
【０５１８】
【化４７】
2018525432.tif 000098
【０５１９】
２０６−Ａの合成。エチル  ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１０．８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−アミン（５．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５０ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌した。濾過により沈殿物を収集した。その後、ケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２）で精製し、２０６−Ａ（２．０ｇ、２０％）を黄色固体として得た。
【０５２０】
２０６−Ｂの合成。２０６−Ａ（１．５０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）Ｐｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）および濃塩酸（１５ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（２８５ｍＬ）中混合物を、４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮して、２０６−Ｂを粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０５２１】
２０６−Ｃの合成。２０６−Ｂ（４．１ｍｍｏｌ、前のステップからの粗生成物）、ホルムアルデヒド溶液（３７％ｗ／ｗ、２ｍＬ）および酢酸（２滴）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を４０℃で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．６１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。溶液を室温に冷却した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）で精製し、２０６−Ｃ（５００ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。
【０５２２】
２０６−Ｄの合成。１９６−Ｃ（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４００ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水性成分を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。その後、溶液を濃縮乾固して、２０６−Ｄを粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０５２３】
２０６−Ｅの合成。２０６−Ｄ（０．５０ｍｍｏｌ、前のステップからの粗生成物）およびＤＭＦ（１滴）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を氷浴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して白色固体Ａを得た。同時に、３−フェニルピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％）（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加し、混合物を室温で１時間撹拌して、溶液Ｂを得た。次に、固体Ａを溶液Ｂに滴加し、得られた混合物の撹拌を室温で１時間継続した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認後、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。濾過により沈殿物を集め、濃縮乾固して、２０６−Ｅ（８０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。
【０５２４】
２０６の合成。２０６−Ｅ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、２０６（２５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
【０５２５】
２０６の適切に置換した酸変異体を使って、化合物２０８を類似の方法で合成した。
化合物２０８。２８ｍｇ、３８％、淡黄色固体。
【０５２６】
ピリジン−３−イルボロン酸および２０６の適切に置換した酸変異体を使って、化合物２１９を類似の方法で合成した。
化合物２１９。１０ｍｇ、８％、黄色固体。
【０５２７】
４−フルオロフェニルボロン酸および２０６の適切に置換した酸変異体を使って、化合物２２６を類似の方法で合成した。
化合物２２６。６０ｍｇ、４４％、黄色固体。
【０５２８】
実施例３２．化合物２４３の合成
【０５２９】
【化４８】
2018525432.tif 000099
【０５３０】
２４３−Ａの合成。ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（８２０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を１．５ＭＰａのＣＯ雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶解した後、ブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）で精製し、２４３−Ａ（６７０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
【０５３１】
２４３−Ｂの合成。２４３−Ａ（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３９０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶解した後、ブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、２４３−Ｂ（３５０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０５３２】
２４３−Ｃの合成。２４３−Ｂ（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％）（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を上記混合物に滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）で精製し、２４３−Ｃ（６０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。
【０５３３】
２４３−Ｄの合成。２４３−Ｃ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を氷浴下で滴加した。その後、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、２４３−ｄを粗生成物として得た。
【０５３４】
２４３−Ｅの合成。２４３−Ｄ（０．２３ｍｍｏｌ、前のステップからの粗生成物）、１４３−Ｃ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、２４３−Ｅ（７０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。
【０５３５】
２４３の合成。２４３−Ｅ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、２４３（４８ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。
【０５３６】
実施例３３．化合物２２４および２２５の合成
【０５３７】
【化４９】
2018525432.tif 000100
【０５３８】
２４４−Ａの合成。ｔｅｒｔーブチル  ４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を氷浴下で滴加した。その後、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、２４４−Ａを粗生成物として得た。
【０５３９】
２４４−Ｂの合成。２４４−Ａ（前のステップからの粗生成物）および１４３−Ｃ（１．５８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（３．５５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、２４４−Ｂ（０．９８ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
【０５４０】
２４４−Ｃおよび２４５−Ｃの合成。２４４−Ｂ（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％）（５４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加し、室温で３０分間撹拌した。その後、ＳＭ−Ａ（２０４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、室温で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）で精製し、２４４−Ｃおよび２４５−Ｃ（３００ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。
【０５４１】
２４４−Ｄおよび２４５−Ｄの合成。２４４−Ｃおよび２４５−Ｃ（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を氷浴下で滴加した。その後、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、２４４−Ｄおよび２４５−Ｄを粗生成物として得た。
【０５４２】
２４４−Ｅおよび２４５−Ｅの合成。２４４−Ｄおよび２４５−Ｄ（前のステップからの粗生成物）、ホルムアルデヒド溶液（３７％ｗ／ｗ、０．６ｍＬ）および酢酸（２滴）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中混合物を４０℃で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。反応混合物を４０℃で１６時間攪拌した。溶液を室温に冷却した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１）で精製し、２４４−Ｅ（３０ｍｇ、１２％（２つのステップを合わせて））を黄色固体として、および２４５−Ｅ（９０ｍｇ、３６％（２つのステップを合わせて））を黄色固体として得た。
【０５４３】
２４４の合成。２４４−Ｅ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、２４４（１５ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。
【０５４４】
２４５の合成。２４５−Ｅ（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、２４５（５０ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。
【０５４５】
２４４の適切に置換したハロゲン変異体を使って、化合物２４６および２４７を類似の方法で合成した。
化合物２４６。２０ｍｇ、５４％、黄色固体。
化合物２４７。６ｍｇ、４３％、黄色固体。
【０５４６】
実施例３４．化合物２５７および２５８の合成
【０５４７】
【化５０】
2018525432.tif 000101
【０５４８】
２５７Ａおよび２５８−Ａの合成。４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート（３１４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、２５７−Ａおよび２５８−Ａ（２７０ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。
【０５４９】
２５７−Ｂおよび２５８−Ｂの合成。２５７−Ａおよび２５８−Ａ（２７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を氷浴下で滴加した。その後、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、２５７−Ｂおよび２５８−Ｂを粗生成物として得た。
【０５５０】
２５７−Ｃおよび２５８−Ｃの合成。２５７−Ｂおよび２５８−Ｂ（前のステップからの粗生成物）および１４３−Ｃ（２８６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（５８１ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１）で精製し、２５７−Ｃ（１００ｍｇ、４４％）を黄色固体として、および２５８−Ｃ（５０ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。
【０５５１】
２５７の合成。２５７−Ｃ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、２５７（５０ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。
【０５５２】
２５８の合成。２５８−Ｃ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、２５８（２５ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。
【０５５３】
実施例３５．化合物２７１の合成
【０５５４】
【化５１】
2018525432.tif 000102
【０５５５】
１２７−Ａの合成。ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（８２０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を１．５ＭＰａのＣＯ雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶解した後、ブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）で精製し、１２７−Ａ（６７０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
【０５５６】
１２７−Ｂの合成。１２７−Ａ（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３９０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶解した後、ブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、１２７−Ｂ（３５０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０５５７】
１２７−Ｃの合成。１２７−Ｂ（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（１０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、溶液をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して、１２７−Ｃを次のステップに直接使用する粗生成物として得た。
【０５５８】
１２７−Ｄの合成。１２７−Ｃ（前のステップからの粗生成物）、３−フルオロアゼチジン（５９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、４０℃に１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶解し、溶液をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して、１２７−Ｄ（１５０ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。
【０５５９】
１２７−Ｅの合成。１２７−Ｄ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を氷浴下で滴加した。その後、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、２７１−Ｅを次のステップに直接使用する粗生成物として得た。
【０５６０】
１２７−Ｆの合成。１２７−Ｅ（前のステップからの粗生成物）、１４３−Ｃ（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した。Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、１２７−Ｆ（１００ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。
【０５６１】
１２７の合成。１２７−Ｆ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮｉ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｎｉをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、２７１（１６ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。
【０５６２】
実施例３６．化合物３５１の合成
【０５６３】
【化５２】
2018525432.tif 000103
【０５６４】
３５１−Ａの合成。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８．００ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の、氷浴下で冷却したＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１１．９２ｇ、１００．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をゆっくり室温まで暖めて、一晩攪拌した。その後、ＭｅＯＨおよびＳＯＣｌ２を留去し、残渣を氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートし、３５１−Ａ（８．７０ｇ、８４％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０５６５】
３５１−Ｂの合成。３５１−Ａ（６．１０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（５．４３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．２９ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（８．０３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中混合物を、室温下、空気中で４８時間撹拌した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、溶液をブライン（４０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）で精製し、３５１−Ｂ（４．８０ｇ、６２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０５６６】
３５１−Ｃの合成。３５１−Ｂ（４．８０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．０１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ／１５ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。水層を希ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に調節した。濾過により沈殿物を集め、乾燥して、３５１−Ｃ（４．００ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０５６７】
３５１−Ｄの合成。３５１−Ｃ（３．５０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７．６５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．０２ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解し、溶液をブライン（４０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０）で精製し、３５１−Ｄ（２ｇ、４４％）を黄色固体として得た。
【０５６８】
３５１−Ｅの合成。３５１−Ｄ（２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を氷浴下で滴加した。その後、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で溶解後、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液で１０超のｐＨに調節した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）で精製し、３５１−Ｅ（１．２ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０５６９】
３５１−Ｆの合成。ＮａＨ（１１８ｍｇ、鉱物油中５０％、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の冷却した（０℃）懸濁液に、３５１−Ｅ（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。炭酸ジフェニル（３８５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温までゆっくり温めながら１時間撹拌した。ＡＭ３５１（３１２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温までゆっくり温めながら１時間撹拌した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２５：１）で精製し、３５１−Ｆ（１５０ｍｇ、３８％）を褐色固体として得た。
【０５７０】
３５１の合成。３５１−Ｆ（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３５１（４５ｍｇ、３２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０５７１】
３５１の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物３５２、３５３、３６０、３６１、３８２、３８３および３８４を類似の方法で合成した。
化合物３５２。２０ｍｇ、２８％、灰色がかった白色の固体。
化合物３５３。１７ｍｇ、２０％、灰色がかった白色の固体。
化合物３６０。３１ｍｇ、３４％、茶色がかった固体。
化合物３６１。３５ｍｇ、３７％、白色固体。
化合物３８２。１５ｍｇ、１４％、灰色がかった白色の固体。
化合物３８３。１２ｍｇ、１３％、灰色がかった白色の固体。
化合物３８４。２５ｍｇ、２１％、灰色がかった白色の固体。
【０５７２】
実施例３７．化合物３６４の合成
【０５７３】
【化５３】
2018525432.tif 000104
【０５７４】
３６４−Ａの合成。２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（５ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（８．０６ｇ、５７．６１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３．８９ｇ、７２．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の脱気混合物に、Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解し、溶液をブライン（５０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５〜７０：３０）で精製し、３６４−Ａ（４．８ｇ、７１．５３％）を黄色固体として得た。
【０５７５】
３６４−Ｂの合成。ＮａＨ（８２ｍｇ、鉱物油中５０％、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の冷却した（０℃）懸濁液に、３６４−Ａ（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。炭酸ジフェニル（４５８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温までゆっくり温めながら１時間撹拌した。３，３−ジフルオロピロリジン（１３７．７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温までゆっくり温めながら１時間撹拌した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２５：１）で精製し、３６４−Ｂ（１５０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。
【０５７６】
３６４の合成。３６４−Ｂ（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３６４（７０ｍｇ、５４％）を淡黄色固体として得た。
【０５７７】
適切に置換したボロン酸および３６４のアミン変異体を使って、化合物３６２、３６３、３６５、３６７、３７１、３７２、３７３、３７４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９２、３９６および３９７を類似の方法で合成した。
化合物３６２。１５ｍｇ、１８％、灰色がかった白色の固体。
化合物３６３。６８ｍｇ、３４％、灰色がかった白色の固体。
化合物３６５。３０ｍｇ、５４％、灰色がかった白色の固体。
化合物３６７。５２ｍｇ、５５％、灰色がかった白色の固体。
化合物３７１。４７ｍｇ、４５％、灰色がかった白色の固体。
化合物３７２。４５ｍｇ、３８％、灰色がかった白色の固体。
化合物３７３。４２ｍｇ、３８％、灰色がかった白色の固体。
化合物３７４。４８ｍｇ、３４％、灰色がかった白色の固体。
化合物３８５。８０ｍｇ、４４％、灰色がかった白色の固体。
化合物３８６。１３０ｍｇ、７６％、灰色がかった白色の固体。
化合物３８７。１５ｍｇ、１９％、灰色がかった白色の固体。
化合物３８８。６０ｍｇ、３３％、灰色がかった白色の固体。
化合物３８９。１６８ｍｇ、７３％、灰色がかった白色の固体。
化合物３９０。８０ｍｇ、４３％、灰色がかった白色の固体。
化合物３９２。７０ｍｇ、３８％、灰色がかった白色の固体。
化合物３９６。８５ｍｇ、５６％、淡黄色固体。
化合物３９７。２７ｍｇ、２７％、淡黄色固体。
化合物３９８。１１０ｍｇ、４６％、黄色がかった固体。
化合物３９９。１００ｍｇ、４６％、灰色がかった白色の固体。
化合物４００。３２ｍｇ、３４％、灰色がかった白色の固体。
化合物４０１。８ｍｇ、０６％、灰色がかった白色の固体。
化合物４０３。１４５ｍｇ、７８％、灰色がかった白色の固体。
化合物４０４。１６５ｍｇ、９１％、灰色がかった白色の固体。
化合物４０５。６４ｍｇ、４６％、灰色がかった白色の固体。
化合物４０８。４５ｍｇ、４３％、灰色がかった白色の固体。
化合物４０９。１５ｍｇ、１８％、灰色がかった白色の固体。
化合物４１０。３３ｍｇ、３０％、灰色がかった白色の固体。
化合物４１１。１００ｍｇ、６３％、灰色がかった白色の固体。
【０５７８】
実施例３８．化合物３８１の合成
【０５７９】
【化５４】
2018525432.tif 000105
【０５８０】
３８１−Ａの合成。Ｎ−ｂｏｃピペリジン−４−カルボン酸（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、ＣＤＩ（０．８４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜４℃で８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、１０％水溶液）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、３８１−Ａ（１ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０５８１】
３８１−Ｂの合成。ＮａＨ（２２２ｍｇ、鉱物油中５０％、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の冷却した（０℃）懸濁液に、３６４−Ａ（０．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。３８１−Ａ（０．３７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温までゆっくり温めながら２時間撹拌した。その後、反応混合物を冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、３８１−Ｂ（０．７ｇ、７１％）を黄色固体として得た。
【０５８２】
３８１−Ｃの合成。３８１−Ｂ（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、３８１−Ｃ．ＴＦＡ（０．３５ｇ、６８％）を黄色固体として得た。
【０５８３】
３８１−Ｄの合成。３８１−Ｃ．ＴＦＡ（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（０．３６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（５．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１０〜５０：５０）で精製し、３８１−Ｄ（２００ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。
【０５８４】
３８１の合成。３８１−Ｄ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３８１（４５ｍｇ、３４％）を褐色ガムとして得た。
【０５８５】
適切に置換した３６４−Ａおよび３８１のカルボニル化合物変異体を使って、化合物３６８、３７７、３７８および３７９を類似の方法で合成した。
化合物３６８。３５ｍｇ、４７％、灰色がかった白色の固体。
化合物３７７。４５ｍｇ、３５％、灰色がかった白色の固体。
化合物３７８。７５ｍｇ、２０％、灰色がかった白色の固体。
化合物３７９。７５ｍｇ、５３％、灰色がかった白色の固体。
【０５８６】
実施例３９．化合物３５７の合成
【０５８７】
【化５５】
2018525432.tif 000106
【０５８８】
３８１−Ｃの３６４−Ａ変異体を使って、化合物３５７−Ｃを類似の方法で合成した。
【０５８９】
３５７の合成。３５７−Ｃ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃをセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３５７（２０ｍｇ、１５％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０５９０】
実施例４０．化合物３５４の合成
【０５９１】
【化５６】
2018525432.tif 000107
【０５９２】
３８１−Ｃから３８１−Ｄへの合成に使用したものと類似の手順で、化合物３５７−Ａ（１４０ｍｇ、６７％、黄色固体）を合成した。
【０５９３】
３５７−Ｃから３５７への合成に使用したものと類似の手順で、化合物３５４（３５ｍｇ、３８％、灰色がかった白色の固体）を合成した。
【０５９４】
実施例４１．化合物３５８の合成
【０５９５】
【化５７】
2018525432.tif 000108
【０５９６】
３５８−Ａの合成。３５７−Ｃ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ａｃ２Ｏ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製し、３５８−Ａ（１００ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。
【０５９７】
３５７−Ｃから３５７への合成に使用したものと類似の手順で、化合物３５８（４０ｍｇ、４４％、褐色固体）を合成した。
【０５９８】
実施例４２．化合物３５９の合成
【０５９９】
【化５８】
2018525432.tif 000109
【０６００】
３８１−Ｃから３８１−Ｄへの合成に使用したものと類似の手順で、化合物３５９−Ａ（７５ｍｇ、６３％、褐色固体）を合成した。
【０６０１】
３５７−Ｃから３５７への合成に使用したものと類似の手順で、化合物３７９（１５ｍｇ、２３％、茶色がかった固体）を合成した。
【０６０２】
実施例４３．化合物３７５の合成
【０６０３】
【化５９】
2018525432.tif 000110
【０６０４】
３６４−Ａに対し使用したものと類似の手順で、化合物３７５−Ａ（５００ｍｇ、４０％、黄色固体）を合成した。
【０６０５】
３６４−Ｂの代わりに（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノールを使って、類似の方法で、化合物３７５−Ｂ（１００ｍｇ、２９％、黄色半固体）を合成した。
【０６０６】
３６４−Ｂから３６４への合成に使用したものと類似の手順で、化合物３７５（１０ｍｇ、１１％、無色半固体）を合成した。
【０６０７】
実施例４４．化合物３６６の合成
【０６０８】
【化６０】
2018525432.tif 000111
【０６０９】
３６４−Ｂの適切に置換したアミン変異体を使って、化合物３６６−Ａ（１００ｍｇ、３０％、黄色固体）を類似の方法で合成した。
３６６の合成。３６６−ＡのＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、窒素下でＴＨＦ中のＬＡＨ溶液を加え、混合物を１０℃までゆっくり温めながら２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４の飽和水溶液でクエンチした。固形物を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３６６（１０ｍｇ、１１％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０６１０】
３６６の適切に置換したオルトニトロアミンおよびボロン酸変異体を使って、化合物３５０および３９５を類似の方法で合成した。
化合物３５０。１３ｍｇ、１４％、灰色がかった白色の固体。
化合物３９５。１０ｍｇ、１１％、緑色を帯びた固体。
【０６１１】
実施例４５．化合物３９４の合成
【０６１２】
【化６１】
2018525432.tif 000112
【０６１３】
３９４−Ａの合成。３９６−Ａ（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。その後、ＭｎＯ２をセライトを使った濾過により除去した。ろ液を濃縮し、３９４−Ａ（１２５ｍｇ、９６％）を黄色がかった固体として得た。
【０６１４】
３９４−Ｂの合成。３９４−Ａ（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素下でＭｅＭｇＢｒ（０．３７ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温までゆっくり温めながら一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチした。固形物を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１００：５）で精製し、３９４−Ｂ（５５ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。
【０６１５】
３６４−Ｂから３６４への合成に使用したものと類似の手順で、化合物３９４（１０ｍｇ、２０％、灰色がかった白色の固体）を合成した。
【０６１６】
実施例４６．化合物３６９の合成
【０６１７】
【化６２】
2018525432.tif 000113
【０６１８】
３６９−Ａの合成。２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９９ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液に、１Ｈ−ピラゾール（５７９．０５ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で一晩加熱した。その後、Ｋ２ＣＯ３をセライトを使った濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製し、３６９−Ａ（８００ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。
【０６１９】
３６４−Ａから３６４−Ｂへの合成に使用したものと類似の手順で、化合物３６９−Ｂ（１１０ｍｇ、４３％、黄色固体）を合成した。
【０６２０】
３６４−Ｂから３６４への合成に使用したものと類似の手順で、化合物３６９（４３ｍｇ、４７％、灰色がかった白色の固体）を合成した。
【０６２１】
実施例４７．化合物３９１の合成
【０６２２】
【化６３】
2018525432.tif 000114
【０６２３】
３６４−Ｂのアミン変異体を使って、化合物３９１−Ａ（２００ｍｇ、４５％、黄色固体）を類似の方法で合成した。
【０６２４】
３９１−Ｂの合成。３９１−Ａ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＢｕｔ（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の脱気した混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨＣｌ３＝１００：１〜１００：５）で精製し、３９１−Ｂ（１００ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。
【０６２５】
３６４−Ｂから３６４への合成に使用したものと類似の手順で、化合物３９１（１５ｍｇ、１６％、灰色がかった白色の固体）を合成した。
【０６２６】
実施例４８．ＡＭ３５１の合成
【０６２７】
【化６４】
2018525432.tif 000115
【０６２８】
ＡＭ３５１−Ａの合成。ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（１．３８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．０８ｇ、５０．３０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）の混合物中の脱気した混合物を一酸化炭素雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２をセライトを使った濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５〜７０：３０）により精製し、ＡＭ３５１−Ａ（２．５ｇ、５３％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０６２９】
ＡＭ３５１−Ｂの合成。ＡＭ３５１−Ａ（２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、窒素下でＴＨＦ中のＬＡＨ溶液（１０．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃までゆっくり温めながら２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４の飽和水溶液でクエンチした。固形物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０〜４０：６０）で精製し、ＡＭ３５１−Ｂ（１．５ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０６３０】
ＡＭ３５１−Ｃの合成。ＡＭ３５１−Ｂ（０．８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．２６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中混合物に、ＣＢｒ４（１．５９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間混合した。残渣を濃縮し、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜７０：３０）で精製し、ＡＭ３５１−Ｃ（５７０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
【０６３１】
ＡＭ３５１−Ｄの合成。ＡＭ３５１−Ｃ（５７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ジメチルアミン．ＨＣｌ（３８７ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加えた。次に、混合物を室温で４時間撹拌した。その後、Ｋ２ＣＯ３をセライトを使った濾過により除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、ＡＭ３５１−Ｄ（４８０ｍｇ、９５％）を黄色がかった半固体として得た。
【０６３２】
ＡＭ３５１の合成。ＡＭ３５１−Ｄ（４８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、ジエチルエーテル中の乾燥ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、２Ｍ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、ＡＭ３５１（３５０ｍｇ、９５％）を紫色の固体として得た。
【０６３３】
ＡＭ３５１の適切に置換したアミン変異体を使って、化合物ＡＭ３５３、ＡＭ３５５、ＡＭ３６３、ＡＭ３８６、ＡＭ４０８およびＡＭ４１０を類似の方法で合成した。
化合物ＡＭ３５３。２１０ｍｇ、８７％、灰色の固体。
化合物ＡＭ３５５。３００ｍｇ、９３％、薄紅色の固体。
化合物ＡＭ３６３。３００ｍｇ、９４％、灰色がかった白色の固体。
化合物ＡＭ３８６。３００ｍｇ、９２％、灰色がかった白色の固体。
化合物ＡＭ４０８。２１０ｍｇ、８４％、灰色の固体。
化合物ＡＭ４１０。２１０ｍｇ、８９％、灰色の固体。
【０６３４】
適切な出発材料およびＡＭ３５１のアミン変異体を使って、化合物ＡＭ４１１（２００ｍｇ、８４％、白色固体）を類似の方法で合成した。
【０６３５】
実施例４９．ＡＭ３６２の合成
【０６３６】
【化６５】
2018525432.tif 000116
【０６３７】
ＡＭ３６２−Ａの合成。ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．１２ｇ、５．０３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の脱気した混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加え、混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、触媒をセライトを使った濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜６０：４０）により精製し、ＡＭ３６２−Ａ（０．８ｇ、７６％）を褐色ガムとして得た。
【０６３８】
ＡＭ３５１−ＤからＡＭ３５１への合成に使用したものと類似の手順で、化合物ＡＭ３６２（４５０ｍｇ、９５％、褐色固体）を合成した。
【０６３９】
ＡＭ３６２の適切に置換したボロン酸ピナコールエステル変異体を使って、化合物ＡＭ４０３（２５０ｍｇ、９６％、黄色固体）を類似の方法で合成した。
【０６４０】
実施例５０．ＡＭ３９３の合成
【０６４１】
【化６６】
2018525432.tif 000117
【０６４２】
ＡＭ３９３−Ａの合成。ＮａＨ（１９０ｍｇ、鉱物油中５０％、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、ＡＭ３５１−Ａ（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、ヨウ化メチルを加えた。反応混合物を室温までゆっくり温めながら１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８５：１５）で精製して、ＡＭ３９３−Ａ（３６０ｍｇ、８５％）を黄色がかったガムとして得た。
【０６４３】
ＡＭ３５１−ＤからＡＭ３５１への合成に使用したものと類似の手順で、化合物ＡＭ３９３（１２０ｍｇ、９９％、灰色の固体）を合成した。
【０６４４】
実施例５１．ＡＭ３７４の合成
【０６４５】
【化６７】
2018525432.tif 000118
【０６４６】
ＡＭ３７４−Ａの合成。ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（４０３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＢｕｔ（４８２ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の脱気した混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（１５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝９９：１〜９５：５）で精製し、ＡＭ３７４−Ａ（８００ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０６４７】
ＡＭ３５１−ＤからＡＭ３５１への合成に使用したものと類似の手順で、化合物ＡＭ３７４（５１０ｍｇ、９３％、灰色がかった白色の固体）を合成した。
【０６４８】
実施例５２．ＡＭ３９８の合成
【０６４９】
【化６８】
2018525432.tif 000119
【０６５０】
ＡＭ３９８−Ａの合成。ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の脱気した溶液に、トリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．３３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中で１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５〜７０：３０）で精製し、ＡＭ３９８−Ａ（４００ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。
【０６５１】
ＡＭ３９８−Ｂの合成。ＡＭ３９８−Ａ（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（４３５ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＩＶ）イソプロポキシド（１．３９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物にＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２３２ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加え、混合物を室温で３０分撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６０：４０〜５０：５０）で精製し、ＡＭ３９８−Ｂ（３００ｍｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
【０６５２】
ＡＭ３５１−ＤからＡＭ３５１への合成に使用したものと類似の手順で、化合物３９８（２１０ｍｇ、８７％、黄色がかった固体）を合成した。
【０６５３】
実施例５３．レポーター置換アッセイ
Ｃ末端Ｈｉｓタグ（Ｐｒｏｔｅｒｏｓ）および蛍光標識抗Ｈｉｓ抗体を含むＨＤＡＣ２を１つのバイアルのアッセイバッファー：５０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、１ｍＭのＤＴＴ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および０．０１％のツイーン２０中に希釈する。成分を３０分間、プレインキュベートした後、少量のレポータープローブ（Ｐｒｏｔｅｒｏｓ）を高度濃縮ストックから添加し、インキュベーションをさらに３０分間継続する。レポータープローブを添加後の最終濃度は、２０ｎＭのＨＤＡＣ２、４ｎＭの抗体、および１８０ｎＭのプローブとなる。
【０６５４】
予め形成された複合体の１０μｌ／ウエルを３８４ウエルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。プロファイル解析される化合物は、１ｘ１０１〜５．７ｘ１０−５ｍＭの範囲で、ＤＭＳＯ中で系列希釈され、ピンツールトランスファー（ＣｙｂｉＷｅｌｌ，Ｃｙｂｉｏ）によりアッセイプレートに添加される。蛍光強度シグナルは、４時間後に、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ  ＦＳ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）により３３７／６６５ｎｍで読み取られる。
【０６５５】
Ｋｄの決定のために、それぞれの化合物濃度に対し、プローブ置換値％が計算され、化合物濃度に対してプロットされる。ＩＣ５０様値（５０％のプローブ置換に対応する）が、標準的フィッティングアルゴリズムを使って計算される。レポータープローブはそれ自身のＫｄ値を反映する濃度で使用されるので、化合物Ｋｄ値は、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆの式に従って計算できる。
【０６５６】
本発明にて有用な化合物に対するこのアッセイの結果を下表４に示す。表中で、「Ａ」は０．１μＭ未満のＫｄ値；「Ｂ」は０．１μＭ〜０．５μＭのＫｄ値；「Ｃ」は０．５μＭより大きく、５．０μＭ以下のＫｄ値；および「Ｄ」は５．０μＭより大きいＫｄ値を示す。
【０６５７】
【表４】
2018525432.tif 000120
【０６５８】
実施例５４．酵素および細胞アッセイ
ＨＤＡＣ酵素アッセイ
全ての組換え型ヒトＨＤＡＣをＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。基質であるＦＡＭ−ＴＳＲＨＫ（ＡＣ）ＫＬ−ＣＯＮＨは、ＮａｎｏＳｙｎで合成した。最終的アッセイ反応物は次記を含んでいた：１００ｍＭヘペス（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＫＣｌ、０．１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ−１００、１％ＤＭＳＯ、１ｕＭ基質および５ｎＭのＨＤＡＣ酵素。酵素および化合物を２５℃で５時間プレインキュベートし、基質の添加により反応を開始した。１０ｕＬの反応物を２５℃で１７時間インキュベートし、１００ｍＭヘペス（ｐＨ７．５）、０．１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ−１００および０．０５％ＳＤＳを含む４０ｕＬの緩衝液の添加により終了させた。それぞれの試料中に存在する基質および生成物ペプチドを、ＬａｂＣｈｉｐ３０００キャピラリー電気泳動装置を使って、電気泳動により分離した。基質および生成物のピークの相対的蛍光強度の変化は酵素活性を反映している。反応の進行を積和比率（ＳＰＲ）：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）として決定した。式中、Ｐは生成物ペプチドのピーク高さであり、Ｓは基質ペプチドのピーク高である。反応は、１２種の濃度（３０ｕＭから始まる３Ｘ系列希釈）で２回繰り返して実施した。４パラメータロジスティックモデルを使って、ＩＣ５０値を計算した。
【０６５９】
細胞培養および阻害剤処理
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（Ｓｉｇｍａ）を１０％ウシ胎仔血清およびｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを補充したイーグルの修飾基本培地中で培養した。化合物の注入の２４時間前に、ホワイト３８４ウエルプレートに１，５００細胞／ウエルの密度で２０ｕＬの細胞を播種した。未希釈のＤＭＳＯ中に化合物を系列希釈した後、ＦＢＳなしで培地中に１：１００ｖ／ｖに希釈し、混合した。培地を播種した細胞から除去し、無血清培地中に希釈した化合物（１％ｖ／ｖ最終ＤＭＳＯ）を加え、３７℃で５時間インキュベートした。次に、０．１％のトリトンＸ−１００を含む１０ｕＬのＨＤＡＣ−Ｇｌｏ２試薬を加え、プレートを混合し、室温で１００分間発光させた。その後、０．４秒の積分時間を採用したＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＬＭａｘルミノメーターを使ってプレートを読み取った。正規化データを用いて用量反応曲線を構築した。ここで、１００ｕＭのＣＩ−９９４を１００％阻害、ＤＭＳＯ単独を０％阻害と定義した。
【０６６０】
【表５−１】
2018525432.tif 000121
【０６６１】
【表５−２】
2018525432.tif 000122
【０６６２】
「Ａ」は０．１μＭ未満のＩＣ５０またはＥＣ５０値；「Ｂ」は０．１μＭ〜０．５μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０値；「Ｃ」は０．５μＭより大きく、５．０μＭ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０値；および「Ｄ」は５．０μＭより大きいＩＣ５０またはＥＣ５０値を示す。
【０６６３】
モリス水迷路試験
本明細書で記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩによる化合物、または化合物１００〜１２８のいずれかまたは表２もしくは３のいずれかの化合物）は、モデル行動パラダイムであるモリス水迷路試験におけるその効力に関し、後述の通り試験できる。
【０６６４】
水迷路試験は、最初はＭｏｒｒｉｓらにより設計された（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９８４；１１：４７−６０）。試験は、２５．０±１．０℃の透明な水を満たした大きな暗色のタンク（直径２００ｃｍ）中で実施した。水没した台（正方形台：１０ｘ１０ｃｍ；水面下１５ｃｍ）をＮＷ四分円の中央に配置した。Ｎ、ＮＥ、Ｅ、ＳＥ、Ｓ、ＳＷ、Ｗ、ＮＷと標識したスタート位置を、プールの縁上に任意に配置する。スタート点の１つで、ラットをその鼻を壁に向けてプールに入れる。台位置（ＮＷ）に隣接する解放点は使用されない。
【０６６５】
最初、化合物処理の開始前に、視認可能な台の予備訓練を実施して、何らかの認知と関連しない動作障害（例えば、視力障害および／または水泳障害）が存在するかどうかを判断する。これは、場所テスト（ｐｌａｃｅ  ｔｒｉａｌ）またはプローブテスト（ｐｒｏｂｅ  ｔｒｉａｌ）に関する動作に影響を与える可能性がある。全てのラットは１日に１５分の間隔をあけて４つのテストを受ける。それぞれのテストで、ラットは、水泳プール中の定位置に壁に面して配置され、水面上２０ｃｍにランダムに配置されたロッド（キュー）を備えた台に向かって泳がされる。ラットは台を見つけるまでに６０秒を与えられ、その上に１５秒間載ったまま留まった後、プールから取り出される。ラットが６０秒以内に台を見つけられない場合には、ラットは台に優しく誘導され、そこに１５秒間留まらせられる。それぞれのラットのキュー台に到達する時間、泳いだ距離、接触走性、および水泳速度が記録される。視認可能な台の予備訓練が完了後、データが解析され、ラットは予備訓練成績に基づいて、異なる処理群に割付けられる。この手順は、それぞれの処理群が、キュー方式（ｃｕｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ）の水迷路試験において、良好および不十分な成績の両方の動物から均等に構成されることを確実にするために実施される。
【０６６６】
習得訓練−１週目：キューテストの完了後、習得（場所）テストを実施し、遠方のキューと逃避台（水没し、キューロッドなし）との間の空間的関係を学習するラットの能力を判定する。この台は全場所テストに対し同じ位置のままである。スタート点は無作為化される（ＮＷは使用されない）。ラットは毎日４つのテスト（１５分のテスト間隔、各テストは最大６０秒）を４日間受ける。潜時、経路長、接触走性および水泳速度が記録される。
【０６６７】
習得訓練−２週目：第２セットの習得テストを実施し、遠方のキューと逃避台（水没し、キューロッドなし）との間の空間的関係を学習するラットの能力を判定した。この台は全場所テストに対し同じ位置のままである。スタート点は無作為化される（ＮＷは使用されない）。ラットは毎日４つのテスト（１５分のテスト間隔、各テストは最大６０秒）を４日間受ける。潜時、経路長、接触走性および水泳速度が記録される。
【０６６８】
プローブテスト：最後の場所テスト後、単一のプローブテストを２４時間実施して、記憶保持能力を評価する。台を水迷路から取り除き、台が前に配置されていた位置と反対側の四分円中でラットの水泳を開始させる。ラットは、プローブテストの間、６０秒間泳がされる。プローブテスト中、標的四分円および標的台環（台のまわりの直径３６ｃｍの環状領域）中で過ごした時間、ならびに標的台の位置を横切った時間を測定する（記憶保持）。
【０６６９】
行動試験の完了後、ラットを屠殺し、さらなる分析のために組織を収集する。血液を収集し、処理して末梢単核細胞および血漿を得る。細胞のアセチル化標識の測定を行い、化合物がＨＤＡＣ２活性を阻害していたことを実証できる。血漿を凍結して、後で行う質量分析により化合物の存在に関しアッセイすることができる。脳を収集し、小脳および海馬に切開することができる。小脳を凍結して、後でホモジナイズして、化合物を抽出し、質量分析により測定できる。
【０６７０】
海馬脳組織を処理して、遺伝子発現分析用にＲＮＡを抽出できる。組織をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄できる。製造業者の説明書にしたがって、ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ単離キット（Ｑｉａｇｅｎ）を使って単離できる。ＲＮＡは３０μｌのＲＮアーゼ不含水で溶出される。単離したＲＮＡの濃度は、ＮａｎｏＤｒｏｐにより測定できる。ｉＳｃｒｉｐｔキット（ＢｉｏＲａｄ）を用い、製造業者の説明書にしたがって、ＲＮＡをｃＤＮＡに変換できる。試料当たり８００ｎｇのＲＮＡを使用した。ｃＤＮＡ合成後、ミリＱ水を使って、ＤＮＡを１：５に希釈した。ＳＳｏ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＢｉｏＲａｄ）を使って、定量的ＰＣＲを行った。反応をホワイト９６ウエルプレートで実施でき、それぞれの反応物には、１μｌのテンプレート、０．７５μｌのプライマーミックス（順方向および逆方向、両方１０μＭ）、５．７５μｌの水および７．５μｌのＳＳｏ  ＳＹＢＲ  ｇｒｅｅｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｕｐｅｒｍｉｘを含めた。検出をＣＦＸ  Ｃｏｎｎｅｃｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｂｉｏｒａｄ）で行うことができる。これらの調査では、次の遺伝子に対する遺伝子特異的プライマーを使用できる：ＧＡＰＤＨ−グリセルアルデヒド−３−ホスフェート脱水素酵素：ＢＤＮＦ−脳由来神経栄養因子：ＧＲＩＮ２ＡおよびＧＲＩＮ２Ｂ  グルタミン酸受容体Ｎ−メチル  Ｄ−アスパラギン酸結合タンパク質１＆２：ＣＤＫ５−サイクリン依存性キナーゼ５：ＨＯＭＥＲ１：ＧＲＩＡ１およびＧＲＩＡ２−グルタミン酸受容体、ＡＭＰＡ１＆２：ＥＧＲ１−初期増殖応答因子１：ＮＥＦＬ−神経フィラメント、ライトポリペプチド：ＳＹＴ１−シナプトタグミン１：ＳＹＰ−シナプトフィジン。値はＧＡＰＤＨの発現レベルに正規化できる。各アッセイで、各試料の３回の反復実験を行うことができ、反復実験の平均を統計的に有意な変化を比較できる。
【０６７１】
末梢血単核球をＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使って単離でき、さらに、ＨＤＣＡ２阻害剤で処理後に、アセチル化標識を調べることができる。血液細胞を溶解して、プロテイナーゼ（ｃｏｍｐｌｅｔｅ、Ｒｏｃｈｅ）およびホスファターゼ阻害剤（１ｍＭ  β−グリセロホスフェート、１０ｍＭ  ＮａＦ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）を含む１３ＲＩＰＡ緩衝液を使ってタンパク質を抽出でき、その後、ＰＶｄＦ膜（ＢｉｏＲａｄ）上に転写して、ストリッピングバッファー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてストリッピングできる。次の一次抗体を使用できる：アセチル−Ｋ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）およびアクチン（Ｓｉｇｍａ）。二次抗体は、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とした。シグナル強度をＩｍａｇｅＪ  １．４２ｑを使って定量化し、アクチンの値に正規化できる。
【０６７２】
我々は、本発明の多くの実施形態を記載してきたが、我々の基本的な実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として提示されている特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲により定められるべきであることは理解されよう。
【国際調査報告】
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