(57)【要約】  本発明は、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、比較的乏しい浮遊特性を示し、その結果として、幽門の通過を確実に遅らせるためにサイズ膨張能力を必要とする、先行技術のデリバリーシステムとは対照的に、信頼性高く数時間浮遊し続ける胃貯留アクティブデリバリーシステムに関する。これは、当該コーティングにおいて好適な比率で細孔形成成分と軟質ポリマー成分とを組み合わせることによって達成される。本発明はさらに、哺乳動物への１種または複数種の水溶性有効成分Ａの送達のための、本発明の胃貯留アクティブデリバリーシステムの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を包み込む密封されたカプセル剤と、コーティングとを含む、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、
該コーティングが、
・総量ｐｘの１種または複数種の細孔形成成分Ｐ、
ここで、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、その場合、
ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｆｘの１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆ、
ここで、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、
ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、
ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘである；
・総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔ、
ここでｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、
ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘである；
・総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎ、
ここでｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、
ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘである；
を含み、
軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーとして定義され；
細孔形成成分Ｐは、有効成分Ａを含むが両親媒性乳化成分Ｅは除く、水溶性物質として定義され；
さらに、該密封されたカプセルの中の該発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて該密封されたカプセルの総体積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示す、
胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項２】
１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を包み込む密封されたカプセル剤と、該密封されたカプセル剤内に存在する該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種の初回量ＩＤを含むコーティングとを含む、請求項１に記載の、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、
該コーティングが、
・総量ｐｘの１種または複数種の細孔形成成分Ｐ、
ここで、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、その場合、
ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｆｘの１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆ、
ここで、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、
ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、
ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘである；
・総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔ、
ここでｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、
ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘである；
・総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎ、
ここでｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、
ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘである；
を含み、
軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーとして定義され；
細孔形成成分Ｐは、有効成分Ａを含むが両親媒性乳化成分Ｅは除く、水溶性物質として定義され；
該コーティング中に存在する少なくとも１種の該水溶性有効成分Ａの該初回量ＩＤが、該胃貯留アクティブデリバリーシステム中に存在するこの成分の総量の５重量％から５０重量％を構成し；
さらに、該密封されたカプセル剤の中の該発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて該密封されたカプセル剤の総体積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示す、
胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項３】
１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を包み込む密封されたカプセル剤と、該密封されたカプセル剤内に存在する該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種の初回量ＩＤを含むコーティングとからなる、請求項１または２のいずれか一項に記載の、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、
該コーティングが、
・総量ｐｘの１種または複数種の細孔形成成分Ｐ、
ここで、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、その場合、
ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｆｘの１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆ、
ここで、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、
ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、
ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘである；
・総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔ、
ここでｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、
ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘである；
・総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎ、
ここでｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、
ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘである；
からなり、
軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーとして定義され；
細孔形成成分Ｐは、有効成分Ａを含むが両親媒性乳化成分Ｅは除く、水溶性物質として定義され；
該コーティング中に存在する少なくとも１種の水溶性有効成分Ａの該初回量ＩＤが、該胃貯留アクティブデリバリーシステム中に存在するこの成分の総量の５重量％から５０重量％を構成し；
さらに、該密封されたカプセル剤の中の該発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて該密封されたカプセル剤の総体積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示し、
ただし、該コーティング中に高膨潤性ポリマーは存在しない、
胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項４】
前記コーティング中の１種または複数種の細孔形成成分Ｐの総量ｐｘおよび前記コーティング中の１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆの総量ｆｘが、以下：
ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の範囲において選択され、その場合、
ｐ１＝２ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝８ｍｇ／ｃｍ2であり；
ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４．５ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝８．５ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である、
であるように選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項５】
前記密封されたカプセル剤の中の前記発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて該密封されたカプセル剤の総体積の８０体積％から１２０体積％の範囲のガス発生能力を示す、請求項１から４のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項６】
前記コーティング中に存在する前記１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅは、以下：ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、から選択される、１４を超えるＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項７】
前記コーティング中に存在する前記耐タック性成分Ｔは、以下：タルク、モノステアリン酸グリセリン、カオリン、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項８】
前記水溶性有効成分Ａの少なくとも１種が、植物抽出物から得ることができる非両親媒性物質である、請求項１から７のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項９】
前記水溶性有効成分Ａの少なくとも１種が、非両親媒性ポリフェノールである、請求項１から８のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項１０】
前記水溶性有効成分Ａの全てが、以下の化合物またはその誘導体：シアニジン、デルフィニジン、イソペオニジン、ペオニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペツニジン、から選択され、該誘導体が、以下の糖：グルコース、ラムノース、ガラクトース、ルチノース、アラビノース、を含む単糖またはオリゴ糖で１つまたは複数のヒドロキシル基を置き換えることによって得られる、請求項１から７のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項１１】
前記水溶性有効成分Ａの全てが、以下：ビタミン、微量栄養素；無機塩；アミノ酸またはケト酸；微量元素；染料；制酸剤；果物および／または花の抽出物から得ることができる物質、から選択される、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性物質である、請求項１から７のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項１２】
前記水溶性有効成分Ａは、以下：２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度で水に溶解させることができる非両親媒性ポリフェノール、から選択され；ならびに、
前記両親媒性乳化成分Ｅは、以下：ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、から選択される、１４を超えるＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤であり、ならびに、
前記耐タック性成分Ｔは、以下：タルク、モノステアリン酸グリセリン、カオリン、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、から選択される、
請求項３から７のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項１３】
前記細孔形成成分Ｐは、以下：ポリフェノール、マルトデキストリン、クエン酸、から選択され；ならびに、
前記水溶性有効成分Ａは、以下：２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度で水に溶解させることができる非両親媒性ポリフェノール、から選択され；ならびに、
前記両親媒性乳化成分Ｅは、以下：ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、から選択される、１４を超えるＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤であり、ならびに、
前記耐タック性成分Ｔは、以下：タルク、モノステアリン酸グリセリン、カオリン、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、から選択される、
請求項３から７のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項１４】
前記細孔形成成分Ｐは、以下：ポリフェノール、マルトデキストリン、クエン酸、から選択され；ならびに、
前記水溶性有効成分Ａは、以下：２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度で水に溶解させることができる非両親媒性ポリフェノール、から選択され；ならびに、
前記両親媒性乳化成分Ｅは、以下：ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、から選択される、１４を超えるＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤であり；ならびに、
前記耐タック性成分Ｔは、以下：タルク、モノステアリン酸グリセリン、カオリン、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、から選択され；ならびに、
前記非水溶性賦形剤Ｎは、以下：顔料、から選択される、
請求項３から７のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項１５】
前記細孔形成成分Ｐは、以下：ビタミン、微量栄養素；無機塩；アミノ酸またはケト酸；微量元素；染料；制酸剤；果物および／または花の抽出物から得ることができる物質、から選択される、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性物質であるか、または該細孔形成成分Ｐが、以下：マグネシウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、リチウム、アンモニウムの有機もしくは無機塩；水溶性セルロースエーテル；クエン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マンデル酸、グリコール酸、酒石酸、フマル酸を含む、水溶性有機酸またはα−ヒドロキシ酸；ポリデキストロース、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ラムノース、ソルビトール、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトールなどの水溶性糖、から選択される、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性物質であり、ならびに、
前記水溶性有効成分Ａは、以下：ビタミン、微量栄養素；無機塩；アミノ酸またはケト酸；微量元素；染料；制酸剤；果物および／または花の抽出物から得ることができる物質、から選択される、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性物質であり、ならびに、
前記両親媒性乳化成分Ｅは、以下：ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、から選択される、１４を超えるＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤であり、ならびに、
前記耐タック性成分Ｔは、以下：タルク、モノステアリン酸グリセリン、カオリン、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、から選択され、ならびに、
前記非水溶性賦形剤Ｎは、以下：顔料、から選択される、
請求項３から７のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステム。
【請求項１６】
哺乳動物への１種または複数種の水溶性有効成分Ａの送達のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の胃貯留アクティブデリバリーシステムの使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
酸性環境において安定であり、胃または小腸の近位部分で吸収される有効成分の投与は、胃放出のための製剤を使用して、有益に実施することができる。したがって、過去に、胃放出のための多くの剤形が開発された。胃内容排出により胃における吸収のために利用可能な短く非常に変動する時間間隔によって促されるため、延長された期間において胃での存在を維持することができ、結果として、胃吸収のための長く信頼できる期間を提供することができる、フローティングデリバリーシステムが開発された。当技術分野における多くのフローティングデリバリーシステムが、マトリックス製剤に基づいている。しかしながら、これらのシステムは、通常、湿式造粒条件下での製造を必要とするため、湿気に影響を受けやすい成分に対して適用することができない。欧州特許第１７３２５２２（Ｂ１）号では、湿気に影響を受けやすい成分に適用することができる、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留デバイスが開示されている。欧州特許第１７３２５２２（Ｂ１）号のデリバリーシステムは、１時間未満の浮遊時間の比較的乏しい浮遊能力を示すが、胃液に晒されたときの当該デバイスのサイズ膨張挙動によって補われることにより、結果として、浮遊が終わるまでの長時間にわたって、信頼性高く幽門の通過を遅らせる。しかしながら、欧州特許第１７３２５２２（Ｂ１）号のデリバリーシステムの構造配置は、かなり複雑であり、結果として、商業的観点からは、多くの用途において魅力的ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
上記のことを考慮して、湿気に影響を受けやすい成分に対して適用可能であり、シンプルな構造配置を示す、胃貯留アクティブデリバリーシステムが、当技術分野において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
この問題は、１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を包み込む密封されたカプセル剤とコーティングとを含む、コーティングされたカプセル剤の形態の本発明による胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、
当該コーティングが、
・総量ｐｘの１種または複数種の細孔形成成分Ｐ、
ここで、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、その場合、
ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｆｘの１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆ、
ここで、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、
ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、
ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘである；
・総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔ、
ここでｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、
ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘである；
・総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎ、
ここでｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、
ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘである；
を含み、
この場合、軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーとして定義され；
細孔形成成分Ｐは、有効成分Ａを含むが両親媒性乳化成分Ｅは除く、水溶性物質として定義され；
さらに、当該密封されたカプセル剤の中の発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて当該密封されたカプセル剤の総体積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示す、
胃貯留アクティブデリバリーシステムによって解決される。
【０００４】
上記において示したように、比較的乏しい浮遊特性を示すために、その結果として、幽門の通過を確実に遅らせるためにサイズ膨張能力を必要とする、先行技術のデリバリーシステム（欧州特許第１７３２５２２（Ｂ１）号を参照のこと）とは対照的に、本発明のデリバリーシステムは、信頼性高く、数時間浮遊し続ける。これは、コーティングにおいて好適な割合で細孔形成成分Ｐと軟質ポリマー成分Ｆとを組み合わせることによって達成される（実験セクションを参照のこと）。細孔形成成分の量が多過ぎ、軟質ポリマー成分の量が少な過ぎる場合、当該カプセル剤からの放出は、激しく、不均一であり、過度の内部ガス圧の増加は、当該カプセル剤の構造的完全性を損ない得る。細孔形成成分の量が少な過ぎ、軟質ポリマー成分の量が多過ぎる場合、当該カプセル剤からの放出は遅延され、十分な内部ガス圧の不足により、結果として、当該カプセル剤は、十分な期間において信頼性高く浮遊し続けることができないであろう。したがって、細孔形成成分Ｐおよび軟質ポリマー成分Ｆは、コーティングにおいて以下の割合で組み合わされる：
当該コーティング中における組み合わされた全ての細孔形成成分Ｐの総量ｐｘは、ｐｘがｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択されるように選ばれ、この場合、ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2であり；当該コーティング中における組み合わされた全ての軟質ポリマー成分Ｆの乾燥物質の総量ｆｘは、ｆｘがｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間から選択されるように選ばれ、この場合、ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、ｆｘは、以下の境界：０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2内から選択される。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の好ましい実施形態において、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、この場合、ｐ１＝２ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝８ｍｇ／ｃｍ2である。
【０００６】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、この場合、ｆ１＝４．５ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝８．５ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である。
【０００７】
本発明の他の好ましい実施形態において、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、この場合、ｐ１＝２ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝８ｍｇ／ｃｍ2であり、ならびにｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、この場合、ｆ１＝４．５ｍｇ／ｃｍ2ならびにｆ２＝８．５ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である。
【０００８】
細孔形成成分の量が多過ぎ、軟質ポリマー成分の量が少な過ぎる場合、当該カプセル剤からの放出は、激しく、不均一であり、過度の内部ガス圧の増加は、当該カプセル剤の構造的完全性を損ない得る。細孔形成成分の量が少な過ぎ、軟質ポリマー成分の量が多過ぎる場合、当該カプセル剤からの放出は遅延されるであろう。
【０００９】
本発明との関連において、細孔形成成分Ｐなる用語は、当該コーティングへの細孔の導入を可能にするかまたは当該コーティングの浸透性を増加させ、それによって当該密封されたカプセル剤からの有効成分の制御された拡散放出を促進する、水溶性物質に関するものである。２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性物質は、本文脈において、細孔形成成分Ｐと見なされる。したがって、細孔形成成分Ｐなる用語は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性賦形剤を包含する。しかしながら、両親媒性乳化剤Ｅは、本文脈において細孔形成成分とは見なされず、というのも、そのような両親媒性乳化剤は、細孔形成を促進しないが、それらの両親媒特性により、当該コーティングの軟質ポリマー成分Ｆに溶解し、その結果としてそれらに結合するためである。その一方で、当該コーティング中に存在する非両親媒性水溶性有効成分Ａは、細孔形成成分と見なされる。本発明によれば、１種または複数種の細孔形成成分Ｐが、当該コーティング中に存在し得る。
【００１０】
本発明との関連において、好適な細孔形成成分Ｐは、以下：非両親媒性水溶性有効成分Ａ；マグネシウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、リチウム、アンモニウムの水溶性有機もしくは無機塩；水溶性セルロースエーテル；クエン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マンデル酸、グリコール酸、酒石酸、フマル酸を含む、水溶性有機酸またはα−ヒドロキシ酸；ポリデキストロース、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ラムノース、ソルビトール、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトールなどの水溶性糖、から選択され得る。本発明の好ましい実施形態において、細孔形成成分Ｐは、以下：マルトデキストリン；クエン酸；果物および／または花の抽出物（エルダーベリー、ビルベリー、クロフサスグリの抽出物を含む）、ポリフェノール、アントシアニンを含む、非両親媒性水溶性有効成分Ａ、から選択される。本発明のさらなる好ましい実施形態において、細孔形成成分Ｐは、以下：シアニジン、デルフィニジン、イソペオニジン、ペオニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、およびペツニジンの誘導体；マルトデキストリン；クエン酸、から選択される。本発明のさらなる好ましい実施形態において、細孔形成成分Ｐは、以下：マルトデキストリン；クエン酸；以下の糖：グルコース、ラムノース、ガラクトース、ルチノース、アラビノースを含む単糖またはオリゴ糖で１つまたは複数のヒドロキシル基を置き換えることによる、シアニジン、デルフィニジン、イソペオニジン、ペオニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、およびペツニジンに由来する化合物、から選択される。本発明のさらなる好ましい実施形態において、細孔形成成分Ｐは、以下の化合物またはその誘導体：シアニジン、デルフィニジン、イソペオニジン、ペオニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペツニジン、から選択され；この場合、当該誘導体は、以下の糖：グルコース、ラムノース、ガラクトース、ルチノース、アラビノース、を含む単糖またはオリゴ糖で１つまたは複数のヒドロキシル基を置き換えることによって得られる。
【００１１】
本発明との関連において、軟質ポリマー成分Ｆなる用語は、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーに関するものである。
全ての細孔形成成分Ｐの総量ｐｘが、
本発明によれば、１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆが、当該コーティング中に存在し得る。
【００１２】
本発明との関連において、好適な軟質ポリマー成分Ｆとしては、これらに限定されるわけではないが、以下：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ  ４０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＭ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）  ｃｏｎｔｒｏｌ（これら全ては、市販されている）、が挙げられる。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態において、軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から２重量％のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーである。
【００１４】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０．０５重量％から１重量％のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーである。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明は、１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を包み込む密封されたカプセル剤と、当該密封されたカプセル剤内に存在する水溶性有効成分Ａの少なくとも１種の初回量ＩＤを含むコーティングとを含む、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、
この場合、当該コーティングは、以下：
・総量ｐｘの１種または複数種の細孔形成成分Ｐ、
ここで、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、その場合、
ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｆｘの１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆ、
ここで、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、
ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、
ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘである；
・総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔ、
ここでｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、
ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘである；
・総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎ、
ここでｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、
ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘである；
を含み、
この場合、軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーとして定義され；
細孔形成成分Ｐは、有効成分Ａを含むが両親媒性乳化成分Ｅは除く、水溶性物質として定義され；
当該コーティング中に存在する少なくとも１種の水溶性有効成分Ａの初回量ＩＤが、当該胃貯留アクティブデリバリーシステム中に存在するこの成分の総量の５重量％から５０重量％を構成し、
さらに、当該密封されたカプセル剤の中の発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて当該密封されたカプセル剤の総体積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示す、
胃貯留アクティブデリバリーシステムに関する。
【００１６】
本発明のそのような好ましいデリバリーシステムの利点は、当該密封されたカプセル剤内に存在する用量に加えて初回量ＩＤがコーティング中に存在するこれらの有効成分Ａが、急速な放出の発生を示すという事実に存する。したがって、胃の中に存在する時間、すなわち、胃放出のために利用可能な時間間隔、のほとんどを、そのような有効成分の送達のために利用することができる。
【００１７】
したがって、本発明における対応するデリバリーシステムは、長く、ならびに信頼性高く、胃の中での存在を維持することができるだけでなく、加えて、有効成分の放出のためにこれらの時間間隔の効率的な利用を可能にする。結果として、本発明のそのようなデリバリーシステムによって、非常に均等に分配されたデリバリープロファイルを得ることができる。
【００１８】
より詳細には、当該コーティングが、当該密封されたカプセル剤内に存在する水溶性有効成分Ａの少なくとも１つの初回量ＩＤを含み、当該コーティング中に存在する少なくとも１種の水溶性有効成分Ａの初回量ＩＤが、当該胃貯留アクティブデリバリーシステム中に存在するこの成分の総量の５重量％から５０重量％を構成する、本発明のデリバリーシステムは、そのような初回量ＩＤが当該コーティング中に存在するそのような水溶性有効成分Ａを、以下：投与後ｔ＝１０５分において、当該胃貯留システム中に存在する総量の５％から５５％の放出；および、投与後ｔ＝１８０分において、当該胃貯留システム中に存在する総量の４７％〜９６％の放出；および、投与後ｔ＝２４０分において、当該胃貯留システム中に存在する総量の７０％〜１００％の放出；のように定義される放出プロファイルによって放出する。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態において、当該コーティングは、当該密封されたカプセル剤内に存在する水溶性有効成分Ａの少なくとも１種の初回量ＩＤを含み、この場合、当該コーティング中に存在する少なくとも１種の水溶性有効成分Ａの当該初回量ＩＤは、当該胃貯留アクティブデリバリーシステム中に存在するこの成分の総量の２０重量％から４０重量％を構成する。
【００２０】
本発明による水溶性有効成分Ａは、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性物質として定義される。本発明によれば、１種または複数種の水溶性有効成分Ａが、当該コーティング中および／または当該密封されたカプセル剤中に存在し得る。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる、合成起源の非両親媒性物質である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる、微生物発酵によって入手可能な非両親媒性物質である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性ビタミンである。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性微量栄養素である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性無機塩である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性アミノ酸またはケト酸である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性微量元素である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性染料である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性制酸剤である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる、植物抽出物から得ることができる非両親媒性物質である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる、果物および／または花の抽出物から得ることができる非両親媒性物質である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる、エルダーベリー、ビルベリー、および／またはクロフサスグリの抽出物から得ることができる非両親媒性物質である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができ、以下の化合物またはその非両親媒性誘導体：シアニジン、デルフィニジン、イソペオニジン、ペオニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペツニジン、から選択される、非両親媒性化合物である。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができ、以下の糖：グルコース、ラムノース、ガラクトース、ルチノース、アラビノース、を含む単糖またはオリゴ糖で、１つまたは複数のヒドロキシル基を置き換えることによってシアニジン、デルフィニジン、イソペオニジン、ペオニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、またはペツニジンから誘導することができる非両親媒性化合物である。本発明のさらなる好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１つは、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性ポリフェノールである。本発明の他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの少なくとも１種は、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性アントシアニンである。本発明のさらなる他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの全ては、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができ、以下の糖：グルコース、ラムノース、ガラクトース、ルチノース、アラビノース、を含む単糖またはオリゴ糖で、１つまたは複数のヒドロキシル基を置き換えることによってシアニジン、デルフィニジン、イソペオニジン、ペオニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、またはペツニジンから誘導することができる非両親媒性化合物である。本発明のさらなる他の好ましい実施形態において、当該水溶性有効成分Ａの全ては、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができ、以下の化合物またはその非両親媒性誘導体：シアニジン、デルフィニジン、イソペオニジン、ペオニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペツニジン、から選択される、非両親媒性化合物であって、この場合、当該誘導体が、以下の糖：グルコース、ラムノース、ガラクトース、ルチノース、アラビノース、を含む単糖またはオリゴ糖で１つまたは複数のヒドロキシル基を置き換えることによって得られる、非両親媒性化合物である。
【００２２】
本発明によれば、当該コーティングはさらに、総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、を含み、ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘであり；すなわち、１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅの総量ｅｘは、ｆｘの０重量％から１０重量％の範囲において選択される（この場合、ｆｘは、組み合わされた当該コーティング中における全ての軟質ポリマー成分Ｆの乾燥物質の総量を指す）。コーティング中での両親媒性乳化成分Ｅの機能は、フィルム形成ポリマーの凝固、ならびに相分離に対する当該コーティング剤分散液を安定化することに存し、したがって、一様で均一なコーティングを得ることを可能にすることである。本発明の両親媒性乳化成分Ｅは、ｆｘの１０重量％を超えない濃度においてこの機能を実施することができなければならず、この場合、ｆｘは、組み合わされた当該コーティング中における全ての軟質ポリマー成分Ｆの乾燥物質の総量を指す。したがって、本発明のとの関連において、両親媒性乳化成分Ｅは、１４を超えるＨＬＢ値（ＨＬＢ＝Ｈａｇｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｐｒａｘｉｓ（ＩＳＢＮ  ９７８−３−６４２−６１２４９−７），Ｂａｎｄ  ２，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ，Ｋａｐｉｔｅｌ  ４．１において定義される、Ｇｒｉｆｆｉｎによる親水性親油性バランス）を有する非イオン性乳化剤として定義される。好ましい実施形態において、両親媒性乳化成分Ｅは、１４から２９の範囲のＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤として定義される。他の好ましい実施形態において、両親媒性乳化成分Ｅは、１４から２４の範囲のＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤として定義される。本発明によれば、１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅが、当該コーティング中に存在し得る。
【００２３】
本発明との関連において、好適な両親媒性乳化成分Ｅは、以下：ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）シリーズ）、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）シリーズなど）、ポリオキシエチル化アルキルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）シリーズまたはＩｇｅｐａｌシリーズなど）、から選択され得る。本発明の好ましい実施形態において、両親媒性乳化成分Ｅは、以下：ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、から選択される。
【００２４】
本発明によれば、当該コーティングはさらに、総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔを含み、ここで、ｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘであり；すなわち、１種または複数種の耐タック性成分Ｔの総量ｔｘは、ｆｘの５０重量％から２００重量％の範囲において選択される（この場合、ｆｘは、組み合わされた当該コーティングにおける全ての軟質ポリマー成分Ｆの乾燥物質の総量を指す）。本文脈において、耐タック性成分Ｔは、水に不溶性で（２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり０．１ｇ未満の水への溶解度）、加工時に本発明のデリバリーシステムによって経験する条件下およびその成分下において化学的に不活性であり、コーティングプロセスの際のコーティングされたカプセル剤の凝塊化に関連する問題を回避することによって加工を促進するために当該コーティング配合物に加えることができる、賦形剤として定義される。本発明によれば、１種または複数種の耐タック性成分Ｔが、当該コーティング中に存在し得る。
【００２５】
本発明との関連において、好適な耐タック性成分Ｔとしては、タルク、モノステアリン酸グリセリン、カオリン、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛が挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、耐タック性成分Ｔは、以下：タルク、ステアリン酸マグネシウム、カオリン、から選択される。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態において、ｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、ｔ１＝０．７＊ｆｘおよびｔ２＝１．５＊ｆｘであり；すなわち、１種または複数種の耐タック性成分Ｔの総量ｔｘは、ｆｘの７０重量％から１５０重量％の範囲において選択される（この場合、ｆｘは、組み合わされた当該コーティングにおける全ての軟質ポリマー成分Ｆの乾燥物質の総量を指す）。
【００２７】
本発明によれば、当該コーティングはさらに、総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎを含み、ここで、ｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘであり；すなわち、１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎの総量ｎｘは、ｆｘの０重量％から１０重量％の範囲において選択される（この場合、ｆｘは、組み合わされた当該コーティングにおける全ての軟質ポリマー成分Ｆの乾燥物質の総量を指す）。本文脈において、非水溶性賦形剤Ｎは、水に不溶性で（２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり０．１ｇ未満の水への溶解度）、コーティングプロセスの際のコーティングされたカプセル剤の凝塊化に関連する問題を回避するために当業者が通常はコーティング配合物に添加しない、賦形剤として定義され、すなわち、非水溶性賦形剤Ｎは、耐タック性成分Ｔを包含しない。本発明に従って、１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎが、当該コーティング中に存在し得る。
【００２８】
本発明との関連において、好適な非水溶性賦形剤Ｎとしては、顔料および非水溶性香味料が挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、非水溶性賦形剤Ｎは、以下：酸化鉄、アルミニウムレーキ、二酸化チタン、から選択される。
【００２９】
本発明の胃貯留アクティブデリバリーシステムは、１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を収容する密封されたカプセル剤と、当該密封されたカプセル剤を包み込むコーティングとを含む、コーティングされたカプセル剤の形態を示す。
【００３０】
本発明によれば、当該密封されたカプセル剤は、当該カプセル剤の２つの部材が、偶発的な分離ならびに空気および湿気に触れることを防ぐために、気密封止的に一緒に密封される、任意のカプセル剤であり得る。典型的には、当該密封は、サブコートまたは輪状締結バンドを提供することによって達成され得る。カプセル剤およびシーリングは、好ましくは、同じ材料で作製され得るが、そうでない場合の実施形態も、本発明に含まれる。
【００３１】
カプセル剤および／またはシーリングは、以下の材料：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ゼラチン、プルラン、またはデンプン、で作製され得る。本発明の好ましい実施形態において、カプセル剤および／またはシーリングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはゼラチンで構成される。本発明の別の好ましい実施形態において、当該シーリングは、少なくとも５０重量％のアミロースを含み、０．５重量％から２．５重量％の割合のアセチル基を有する、アセチル化された予備ゲル化デンプン（ｐｒｅ−ｇｅｌｌｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）で構成される。本発明の別の好ましい実施形態において、当該密封されたカプセル剤の当該シーリングは、５ｍｇ／ｃｍ2〜１５ｍｇ／ｃｍ2の表面密度を示す。
【００３２】
密封されたカプセル剤は、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｂａｕｅｒ，Ｆｒｏｍｍｉｎｇ，Ｆｕｈｒｅｒ，９．Ａｕｆｌａｇｅ（ＩＳＢＮ  ９７８−３−８０４７−２５５２−２）に記載されるような、制御された流動条件下において、標準的流動床コーターによってコーティングされ得る。
【００３３】
当該密封されたカプセル剤の内部の発泡性配合物のガス発生能力は、胃貯留アクティブデリバリーシステムにおいて使用された場合に当該発泡性配合物中に存在するガス発生剤から放出することができるガスの体積の、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて測定した場合の理論的最大値を特定するものである。当該密封されたカプセル剤の内部の当該発泡性配合物のガス発生能力は、当該密封されたカプセル剤の内部容積に対して好適な割合において選択されなければならない（実験セクションを参照のこと）。当該ガス発生能力が低過ぎる場合、内部ガス圧力は、カプセル剤の内部に入ってくる体液を追い出すのに不十分であり得、結果として、当該カプセル剤は、十分な期間において信頼性高く浮遊し続けることができ得ない。その一方で、ガス発生能力が高過ぎる場合、過剰な内部ガス圧力によるシーリングおよび／またはコーティングの破裂が、当該カプセル剤の構造的無欠陥性を損ない得、結果として、異常な浮遊挙動および放出挙動を生じ得る。したがって、本発明の胃貯留アクティブデリバリーシステムの当該密封されたカプセル剤の内部の当該発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて当該密封されたカプセル剤の総容積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示すべきである。
【００３４】
本発明によれば、当該密封されたカプセル剤の内部の当該発泡性配合物は、ガス発生剤を含む。これらのガス発生剤は、酸の存在下において水と接触される場合、二酸化炭素を放出する。本発明による好適なガス発生剤は、以下：１種または複数種の炭酸塩、１種または複数種の炭酸水素塩、１種または複数種の炭酸塩の混合物、１種または複数種の炭酸水素塩の混合物、１種または複数種の炭酸塩と１種または複数種の炭酸水素塩との混合物、から選択され得る。本発明の好ましい実施形態において、当該ガス発生剤は、以下：炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、から選択される。本発明による当該酸成分は、カプセル剤内部に入ってくる胃酸であり得、および／または当該発泡性配合物中に含ませた１種または複数種の有機または無機酸からなり得る。ガス発生剤は、酸成分の存在下において水と接触したときに、二酸化炭素を放出する。本発明による好適な酸は、以下の酸ならびにそれらの酸とアルカリ金属または多塩基酸の場合のアルカリ土類金属とによる部分塩から選択され得る：クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、それらの混合物。好適な酸は、当該ガス発生剤と約当モル量において、当該発泡性配合物に加えられ得る。
【００３５】
上記において示したように、比較的乏しい浮遊特性を示し、結果として幽門の通過を確実に遅延させるためにサイズ膨張能力を必要とする、先行技術のデリバリーシステムとは対照的に、本発明のデリバリーシステムは、信頼性高く、数時間浮遊し続ける。したがって、本発明のデリバリーシステムのコーティングは、高膨潤性ポリマーを含ませる必要がない。さらに、当該コーティング中に高膨潤性ポリマーが存在しないことにより、結果として、当該コーティングの吸湿性が低くなり、その結果、貯蔵期間が増加され、ならびに当該デリバリーシステムのパッケージングが簡素化される（Ａｓｉａｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ（２０１０）Ｖｏｌ．３（１），２−１０を参照のこと）。したがって、本発明の好ましい実施形態において、当該胃貯留アクティブデリバリーシステムの当該コーティング中に、高膨潤性ポリマーは存在しない。本文脈において、高膨潤性ポリマーは、以下：寒天、アルギン酸およびその塩、カラギーナン、海洋植物由来のファーセルラン、グァーガム、アラビアガム、トラガカントガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、陸上植物由来のペクチン、デキストラン、ゲランガム、ラムザンガム、ウエランガム、キサンタンガム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ヒドロキシプロピルグアー、デンプングリコール酸ナトリウム、一般的にポリカルボフィルとして知られるアクリル酸とビニルグリコールとによる高膨潤性架橋ポリマー、高膨潤性架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとによる高膨潤性コポリマー、から選択される。
【００３６】
好ましい実施形態において、本発明はさらに、１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を包み込む密封されたカプセル剤と、当該密封されたカプセル剤内に存在する水溶性有効成分Ａの少なくとも１種の初回量ＩＤを含むコーティングとからなる、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、
当該コーティングが、
・総量ｐｘの１種または複数種の細孔形成成分Ｐ、
ここで、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、その場合、
ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｆｘの１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆ、
ここで、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、
ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、
ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘである；
・総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔ、
ここでｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、
ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘである；
・総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎ、
ここでｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、
ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘである；
からなり、
この場合、軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーとして定義され；
細孔形成成分Ｐは、有効成分Ａを含むが両親媒性乳化成分Ｅは除く、水溶性物質として定義され；
当該コーティング中に存在する少なくとも１種の水溶性有効成分Ａの初回量ＩＤが、当該胃貯留アクティブデリバリーシステム中に存在するこの成分の総量の５重量％から５０重量％を構成し；
さらに、当該密封されたカプセル剤の中の発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて当該密封されたカプセル剤の総体積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示し、
ただし、当該コーティング中に高膨潤性ポリマーは存在しない、
胃貯留アクティブデリバリーシステムを含む。
【００３７】
他の好ましい実施形態において、本発明はさらに、１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を包み込む密封されたカプセル剤と、当該密封されたカプセル剤内に存在する水溶性有効成分Ａの少なくとも１種の初回量ＩＤを含むコーティングとからなる、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、
当該コーティングが、
・総量ｐｘの１種または複数種の細孔形成成分Ｐ、
ここで、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、その場合、
ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｆｘの１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆ、
ここで、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、
ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、
ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘである；
・総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔ、
ここで、ｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、
ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘである；
・総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎ、
ここでｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、
ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘである；
からなり、
この場合、軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーとして定義され；
細孔形成成分Ｐは、有効成分Ａを含むが両親媒性乳化成分Ｅは除く、水溶性物質として定義され；
当該コーティング中に存在する少なくとも１種の水溶性有効成分Ａの初回量ＩＤが、当該胃貯留アクティブデリバリーシステム中に存在するこの成分の総量の５重量％から５０重量％を構成し；
さらに、当該密封されたカプセル剤の中の発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて当該密封されたカプセル剤の総体積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示し；
さらに、
当該水溶性有効成分Ａが、以下：２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度で水に溶解させることができる非両親媒性ポリフェノール、から選択され；ならびに、
当該両親媒性乳化成分Ｅが、以下：ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、から選択される、１４を超えるＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤であり；ならびに、
当該耐タック性成分Ｔが、以下：タルク、モノステアリン酸グリセリン、カオリン、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、から選択され；
ただし、当該コーティング中に高膨潤性ポリマーは存在しない、
胃貯留アクティブデリバリーシステムを含む。
【００３８】
他の好ましい実施形態において、本発明はさらに、１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を包み込む密封されたカプセル剤と、当該密封されたカプセル剤内に存在する水溶性有効成分Ａの少なくとも１種の初回量ＩＤを含むコーティングとからなる、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、
当該コーティングが、
・総量ｐｘの１種または複数種の細孔形成成分Ｐ、
ここで、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、その場合、
ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｆｘの１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆ、
ここで、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、
ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、
ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘである；
・総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔ、
ここで、ｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、
ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘである；
・総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎ、
ここで、ｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、
ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘである；
からなり、
この場合、軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーとして定義され；
細孔形成成分Ｐは、有効成分Ａを含むが両親媒性乳化成分Ｅは除く、水溶性物質として定義され；
当該コーティング中に存在する少なくとも１種の水溶性有効成分Ａの初回量ＩＤが、当該胃貯留アクティブデリバリーシステム中に存在するこの成分の総量の５重量％から５０重量％を構成し；
さらに、当該密封されたカプセル剤の中の発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて当該密封されたカプセル剤の総体積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示し；
さらに、
当該細孔形成成分Ｐが、以下：ポリフェノール、マルトデキストリン、クエン酸、から選択され；ならびに、
当該水溶性有効成分Ａが、以下：２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度で水に溶解させることができる非両親媒性ポリフェノール、から選択され；ならびに、
当該両親媒性乳化成分Ｅが、以下：ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、から選択される、１４を超えるＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤であり；ならびに、
当該耐タック性成分Ｔが、以下：タルク、モノステアリン酸グリセリン、カオリン、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、から選択され；
ただし、当該コーティング中に高膨潤性ポリマーは存在しない、
胃貯留アクティブデリバリーシステムを含む。
【００３９】
他の好ましい実施形態において、本発明はさらに、１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を包み込む密封されたカプセル剤と、当該密封されたカプセル剤内に存在する水溶性有効成分Ａの少なくとも１種の初回量ＩＤを含むコーティングとからなる、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、
当該コーティングが、
・総量ｐｘの１種または複数種の細孔形成成分Ｐ、
ここで、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、その場合、
ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｆｘの１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆ、
ここで、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、
ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、
ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘである；
・総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔ、
ここで、ｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、
ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘである；
・総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎ、
ここで、ｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、
ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘである；
からなり、
この場合、軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーとして定義され；
細孔形成成分Ｐは、有効成分Ａを含むが両親媒性乳化成分Ｅは除く、水溶性物質として定義され；
当該コーティング中に存在する少なくとも１種の水溶性有効成分Ａの初回量ＩＤが、当該胃貯留アクティブデリバリーシステム中に存在するこの成分の総量の５重量％から５０重量％を構成し；
さらに、当該密封されたカプセル剤の中の発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて当該密封されたカプセル剤の総体積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示し；
さらに、
当該細孔形成成分Ｐが、以下：ポリフェノール、マルトデキストリン、クエン酸、から選択され；ならびに、
当該水溶性有効成分Ａが、以下：２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度で水に溶解させることができる非両親媒性ポリフェノール、から選択され；ならびに、
当該両親媒性乳化成分Ｅが、以下：ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、から選択される、１４を超えるＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤であり；ならびに、
当該耐タック性成分Ｔが、以下：タルク、モノステアリン酸グリセリン、カオリン、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、から選択され；ならびに、
当該非水溶性賦形剤Ｎが、以下：顔料、から選択され、
ただし、当該コーティング中に高膨潤性ポリマーは存在しない、
胃貯留アクティブデリバリーシステムを含む。
【００４０】
他の好ましい実施形態において、本発明はさらに、１種または複数種の水溶性有効成分Ａの発泡性配合物を包み込む密封されたカプセル剤と、当該密封されたカプセル剤内に存在する水溶性有効成分Ａの少なくとも１種の初回量ＩＤを含むコーティングとからなる、コーティングされたカプセル剤の形態の胃貯留アクティブデリバリーシステムであって、
当該コーティングが、
・総量ｐｘの１種または複数種の細孔形成成分Ｐ、
ここで、ｐｘは、ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２の区間において選択され、その場合、
ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｆｘの１種または複数種の軟質ポリマー成分Ｆ、
ここで、ｆｘは、ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２の区間において選択され、その場合、
ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、さらに、
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2である；
・総量ｅｘの１種または複数種の両親媒性乳化成分Ｅ、
ここで、ｅｘは、ｅ１＜ｅｘ＜ｅ２の区間において選択され、その場合、
ｅ１＝０およびｅ２＝０．１＊ｆｘである；
・総量ｔｘの１種または複数種の耐タック性成分Ｔ、
ここで、ｔｘは、ｔ１＜ｔｘ＜ｔ２の区間において選択され、その場合、
ｔ１＝０．５＊ｆｘおよびｔ２＝２＊ｆｘである；
・総量ｎｘの１種または複数種の非水溶性賦形剤Ｎ、
ここで、ｎｘは、ｎ１＜ｎｘ＜ｎ２の区間において選択され、その場合、
ｎ１＝０およびｎ２＝０．１＊ｆｘである；
からなり、
この場合、軟質ポリマー成分Ｆは、２０重量％から４０重量％のエチルアクリレート、６０重量％から８０重量％のメチルメタクリレート、および０重量％から５重量％未満のメタクリル酸またはアクリル酸で構成された、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーとして定義され；
細孔形成成分Ｐは、有効成分Ａを含むが両親媒性乳化成分Ｅは除く、水溶性物質として定義され；
当該コーティング中に存在する少なくとも１種の水溶性有効成分Ａの初回量ＩＤが、当該胃貯留アクティブデリバリーシステム中に存在するこの成分の総量の５重量％から５０重量％を構成し；
さらに、当該密封されたカプセル剤の中の発泡性配合物は、２５℃および１０１３ｍｂａｒにおいて当該密封されたカプセル剤の総体積の６０体積％から１４０体積％の範囲のガス発生能力を示し；
さらに、
当該細孔形成成分Ｐは、以下：ビタミン，微量栄養素；無機塩；アミノ酸またはケト酸；微量元素；染料；制酸剤；果物および／または花の抽出物から得ることができる物質から選択される、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性物質であるか、または、当該細孔形成成分Ｐは、以下：マグネシウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、リチウム、アンモニウムの有機または無機塩；水溶性セルロースエーテル；クエン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マンデル酸、グリコール酸、酒石酸、フマル酸を含む、水溶性有機酸またはα−ヒドロキシ酸；ポリデキストロース、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ラムノース、ソルビトール、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトールなどの水溶性糖、から選択される、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性物質であり；ならびに、
当該水溶性有効成分Ａは、以下：ビタミン、微量栄養素；無機塩；アミノ酸またはケト酸；微量元素；染料；制酸剤；果物および／または花の抽出物から得ることができる物質、から選択される、２５℃およびｐＨ１．２において水１リットルあたり少なくとも３３ｇの濃度において水に溶解させることができる非両親媒性物質であり；ならびに、
当該両親媒性乳化成分Ｅが、以下：ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、から選択される、１４を超えるＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤であり；ならびに、
当該耐タック性成分Ｔが、以下：タルク、モノステアリン酸グリセリン、カオリン、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、から選択され；ならびに、
当該非水溶性賦形剤Ｎが、以下：顔料、から選択され；
ただし、当該コーティング中に高膨潤性ポリマーは存在しない、
胃貯留アクティブデリバリーシステムを含む。
【００４１】
本発明はさらに、哺乳動物への１種または複数種の水溶性有効成分Ａの送達のために開示された胃貯留アクティブデリバリーシステムの使用を含む。
【実施例】
【００４２】
材料
胃貯留アクティブデリバリーシステムの調製のために、以下の化学化合物および設備を使用した。
【００４３】
【表１】
2018532746.tif 000002
【００４４】
【表２】
2018532746.tif 000003
【００４５】
【表３】
2018532746.tif 000004
【００４６】
【表４】
2018532746.tif 000005
【００４７】
【表５】
2018532746.tif 000006
【００４８】
実施例１：ガス発生剤（ＧＧＡ）の好適な量の特定
予備試験において、当該カプセル剤の好適な浮遊挙動を実現するための当該ガス発生剤（ＧＧＡ）のガス発生能力を評価した。そのために、様々な比率の原料とＧＧＡとによる粉末混合物を試験した。
【００４９】
１ｍｏｌの無水クエン酸と１ｍｏｌの炭酸水素ナトリウムとを含有するガス発生剤混合物を、三次元ミキサーによって１０分間混合した。その後、表６に示されるように、様々な量のＧＧＡを当該原料に加え、さらに、三次元ミキサーによって１０分間混合した。
【００５０】
【表６】
2018532746.tif 000007
【００５１】
各原料／ＧＧＡ混合物を、カプセル本体の最大（約１５０ｍｇ）まで、手作業によってＨＰＭＣカプセル（サイズ３）に詰め、その後、専用のカプセルキャップで閉じて、当該カプセルを完全に密封するために、耐タック性成分としてタルクを含有する有機ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：２：１懸濁液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ）に浸漬した。
【００５２】
様々な量のＧＧＡによる混合物を比較するために、標準状態での最大発生ガスをカプセル容積で割った体積比−Ｖｇ／Ｖｃ−に注目する。
【００５３】
その後、コーティングされた各カプセル剤の浮遊試験を、３７℃の０．１ＮのＨＣｌにおいて実施した。１つのカプセル剤を、１５０ｍＬの媒質において試験し、その後、それの浮遊挙動を観察した（表７）。
【００５４】
【表７】
2018532746.tif 000008
【００５５】
表７により、Ｖｇ／Ｖｃ≧２を有する当該カプセル剤配合物は、激しいガス発生反応に基づく強い破裂効果を示したが、０．４のＶｇ／Ｖｃでは、限られたガス発生によるカプセル剤の沈没が観察された。当該カプセル剤の浮遊挙動による最良の結果は、１のＶｇ／Ｖｃにおいて観察された。
【００５６】
本発明者らの観察により、０．４のＶｇ／Ｖｃは、所望のカプセル剤浮遊挙動を受けるには不十分であり、２．０のＶｇ／Ｖｃは、カプセル剤の破裂を生じることが明らかとなった。これらの結果に基づき、Ｖｇ／Ｖｃは、０．６〜１．４の範囲でなければならず、これは、Ｖｇ／Ｖｃ＝１．０±４０％に相当する。
【００５７】
実施例２：粉末の混合物およびカプセル充填
ガス発生剤の予備混合：
１９．２１ｇのクエン酸および８．４０ｇの炭酸水素ナトリウムを、５０ｍＬのＰＥボトルに入れ、シェーカーミキサーによって４９分-1の速度において１０分間混合した。
【００５８】
最終粉末混合物：
３５０ｇのエルダーベリー抽出物および８．９７ｇの調製したガス発生剤予備混合物を１ＬのＰＥボトルに入れ、シェーカーミキサーによって４９分-1の速度において１０分間混合した。
【００５９】
カプセル充填：
カプセル充填機をセットし、空のＨＰＭＣカプセルを装填した。キャップを外し、最終混合粉末を最大容積まで当該カプセルに充填した。その後、当該カプセルを閉じた。
【００６０】
重量均一性：
Ｅｒｗｅｋａ  Ｍｕｌｔｉｃｈｅｃｋを使用して、３０個のカプセル剤を分析した。結果として、約２００ｍｇの最終カプセル剤重量が達成された。２０個のカプセル剤の平均質量からの各カプセル剤の偏差は１０％未満であった。したがって、重量の均一性は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（２．９．５．）の要求に適合する。
【００６１】
実施例３：カプセル剤密封（サブコート）
カプセル剤を密封するために、サブコートを適用した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されているように、標準的流動床コーティング技術を適用した。
【００６２】
コーティング剤分散液の製造
【００６３】
【表８】
2018532746.tif 000009
【００６４】
５７．３ｇのＨＰＭＣ（粘度：２ｃＰｓ〜２５ｃＰｓ）（Ｓｈｅｆｆｃｏａｔ  Ｃｌｅａｒ  ＶＬＶ、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を、溶解機ディスクによって５１５．７ｇの精製水に溶解させた。４２０ｇの充填したカプセル  サイズ３（１９９．６ｍｇ／カプセル）を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１．１において、下部スプレーインサートを使用してコーティングした。コーティングレベルは、９．４ｍｇ／ｃｍ2の総固形分に設定した。このコーティングレベルは、以前の研究において特定したものである。コーティング温度は、供給元の製品推奨値に設定した。
【００６５】
サブコートのためのコーティングプロセス：
当該ＨＰＭＣ溶液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１において、以下のパラメータによって４２０ｇのカプセル剤上に噴霧した。
【００６６】
【表９】
2018532746.tif 000010
【００６７】
充填され密封された当該カプセル剤（実施例２＋３）を、以下の実施例４〜７のコーティングのための出発材料として使用した。
【００６８】
実施例４、５、および６は、細孔形成成分（ｐ）と軟質フィルム形成成分（ｆ）との比率を特定するための実験研究の設計を含む。
【００６９】
実施例４：Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）  ｃｏｎｔｒｏｌの機能性トップコーティング−本発明による実施例
【００７０】
【表１０】
2018532746.tif 000011
【００７１】
コーティング剤分散液の製造
Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）  ｃｏｎｔｒｏｌ分散液を、脱塩水によって、２０％固体含有量まで希釈した。その後、ポリソルベート８０溶液３３％（ｗ／ｗ）を、オーバーヘッドスターラーによって撹拌しながらＥｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）  ｃｏｎｔｒｏｌ分散液に注ぎ入れた。この分散液のｐＨを、クエン酸溶液２０％（ｗ／ｗ）を用いてｐＨ３．６に調節した。タルクおよびエルダーベリー抽出物を、残りの脱塩水中において、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを使用して少なくとも１０分間ホモジナイズした。タルクおよび抽出物を含有する当該分散液を、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら当該ポリマー分散液にゆっくりと注ぎ入れた。当該最終分散液を少なくとも１５分間撹拌し、コーティング手順の前に、０．５ｍｍの篩を通過させた。当該最終分散液における総固体含有量は１５％（ｗ／ｗ）であった。
【００７２】
実施例５：Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）  ｃｏｎｔｒｏｌの機能性トップコーティング−比較例
【００７３】
【表１１】
2018532746.tif 000012
【００７４】
コーティング剤分散液の製造
Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）ｃｏｎｔｒｏｌ分散液を、脱塩水によって、２０％固体含有量まで希釈した。その後、ポリソルベート８０溶液３３％（ｗ／ｗ）を、オーバーヘッドスターラーによって撹拌しながらＥｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）ｃｏｎｔｒｏｌ分散液に注ぎ入れた。この分散液のｐＨを、クエン酸溶液２０％（ｗ／ｗ）を用いてｐＨ３．６に調節した。タルクおよびエルダーベリー抽出物を、残りの脱塩水中において、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを使用して少なくとも１０分間ホモジナイズした。タルクおよび抽出物を含有する当該分散液を、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら当該ポリマー分散液にゆっくりと注ぎ入れた。当該最終分散液を少なくとも１５分間撹拌し、コーティング手順の前に、０．５ｍｍの篩を通過させた。当該最終分散液における総固体含有量は１５％（ｗ／ｗ）であった。
【００７５】
実施例６：Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）  ｃｏｎｔｒｏｌの機能性トップコーティング−比較例
【００７６】
【表１２】
2018532746.tif 000013
【００７７】
コーティング剤分散液の製造
Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）ｃｏｎｔｒｏｌ分散液を、脱塩水によって、２０％固体含有量まで希釈した。その後、ポリソルベート８０溶液３３％（ｗ／ｗ）を、オーバーヘッドスターラーによって撹拌しながらＥｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）ｃｏｎｔｒｏｌ分散液に注ぎ入れた。この分散液のｐＨを、クエン酸溶液２０％（ｗ／ｗ）を用いてｐＨ３．６に調節した。タルクおよびエルダーベリー抽出物を、残りの脱塩水中において、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを使用して少なくとも１０分間ホモジナイズした。タルクおよび抽出物を含有する当該分散液を、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら当該ポリマー分散液にゆっくりと注ぎ入れた。当該最終分散液を少なくとも１５分間撹拌し、コーティング手順の前に、０．５ｍｍの篩を通過させた。当該最終分散液における総固体含有量は１５％（ｗ／ｗ）であった。
【００７８】
実施例４〜６のコーティングプロセス
当該コーティング剤分散液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１流動床コーターにおいて、表１３に示されたパラメータによって４２０ｇの事前に密封したカプセル剤上に噴霧した。
【００７９】
【表１３】
2018532746.tif 000014
【００８０】
最終コーティングレベルは、総固形分の量に基づく２１．２ｍｇ／ｃｍ2であり、試料は、当該プロセスから１２．９ｍｇ／ｃｍ2および１７．０５ｍｇ／ｃｍ2において抜き取った。
【００８１】
放出
ＵＳＰ  ＩＩ機器を使用して溶解試験を実施した。溶解媒質として、５００ｍＬの人工胃液（ｐＨ１．２）を使用した。当該温度を３７℃±０．５℃に維持し、パドルを７５ｒｐｍで回転させた。２時間までは１５分毎に、その後３時間までは３０分毎に試料を採取した。最終試料を、４時間後に採取した。２ｍＬの溶解媒質を手作業によって取り出した。得られた試料を、５１５ｎｍにおいて分光光度的に測定した。さらに、当該カプセル剤が正常に浮遊するかどうかの観察。
【００８２】
【表１４】
2018532746.tif 000015
【００８３】
【表１５】
2018532746.tif 000016
【００８４】
胃への送達を保証するために、当該カプセル剤は、＞２時間の期間にわたって十分な浮力を示しつつ、同時に、沈むことなく薬物を放出する必要がある。この挙動は、実施例４の場合に、総固形分量に基づく２１．２ｍｇ／ｃｍ2のコーティングレベルにおいて観察された。これは、それぞれ７５分および８０分の放出開始と相関した。放出開始は、当該カプセル剤が内部充填物を放出し始めた時点である。
【００８５】
サンプリングを１５分毎に行っており、６０分の放出開始が、カプセル剤の沈没、すなわち、実施例４における総固形分の量に対する１７．０５ｍｇ／ｃｍ2、に関係づけられるため、実験研究の設計を解析するための標的窓を７０分〜１０５分に設定した。
【００８６】
その後、放出プロファイルに対する当該窓は、以下のように定義する：投与後ｔ＝１０５分において当該胃貯留システム中に存在する総量の５％から５５％の放出；投与後ｔ＝１８０分において当該胃貯留システム中に存在する総量の４７％〜９６％の放出；ならびに、投与後ｔ＝２４０分において当該胃貯留システム中に存在する総量の７０％〜１００％の放出。
【００８７】
【表１６】
2018532746.tif 000017
【００８８】
細孔形成成分の量と軟質ポリマー成分の量との間の好適な相関関係の限界を説明する境界関数を特定するために、当該設計を多重線形回帰法（ＩＣＨ  ＨＡＲＭＯＮＩＳＥＤ  ＴＲＩＰＡＲＴＩＴＥ  ＧＵＩＤＥＬＩＮＥ−  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ  −Ｑ８（Ｒ２）  −Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔｅｐ  ４  ｖｅｒｓｉｏｎ−  ｄａｔｅｄ  Ａｕｇｕｓｔ  ２００９）を用いて解析した。上記に概説したように望ましい浮遊特性および放出特性をもたらすように、細孔形成成分の量と軟質ポリマー成分の量との間の相関関係の範囲を定める、以下の関係性が見出された。
ｐｘ＝細孔形成成分の総量、
ｆｘ＝軟質ポリマー成分の総量、
ｐ１＜ｐｘ＜ｐ２、この場合、ｐ１＝１ｍｇ／ｃｍ2およびｐ２＝１１ｍｇ／ｃｍ2であり、ならびに
ｆ１＜ｆｘ＜ｆ２、この場合、ｆ１＝４ｍｇ／ｃｍ2およびｆ２＝１０ｍｇ／ｃｍ2であり、ならびに
０．４５３＊ｐｘ＋３．４９ｍｇ／ｃｍ2＜ｆｘ＜０．６２５＊ｐｘ＋４．７５ｍｇ／ｃｍ2
【００８９】
実施例７−本発明による実施例
実施例２〜３に従ってゼラチンカプセル剤に充填し、密封して、出発材料として使用した。
【００９０】
【表１７】
2018532746.tif 000018
【００９１】
コーティング剤分散液の製造
Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）ｃｏｎｔｒｏｌ分散液を、脱塩水によって、２０％固体含有量まで希釈した。その後、ポリソルベート８０溶液３３％（ｗ／ｗ）を、オーバーヘッドスターラーによって撹拌しながらＥｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）ｃｏｎｔｒｏｌ分散液に注ぎ入れた。この分散液のｐＨを、クエン酸溶液２０％（ｗ／ｗ）を用いてｐＨ３．６に調節した。タルクおよびエルダーベリー抽出物を、残りの脱塩水中において、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを使用して少なくとも１０分間ホモジナイズした。タルクおよびエルダーベリー抽出物を含有する当該分散液を、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら当該ポリマー分散液にゆっくりと注ぎ入れた。当該最終分散液を少なくとも１５分間撹拌し、コーティング手順の前に、０．５ｍｍの篩を通過させた。当該最終分散液における総固体含有量は１５％（ｗ／ｗ）であった。
【００９２】
コーティングプロセス
当該コーティング剤分散液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１において、以下のパラメータによって、事前に密封したカプセル剤上に噴霧した。
【００９３】
【表１８】
2018532746.tif 000019
【００９４】
最終コーティングレベルは、総固形分の量に基づく２１．２ｍｇ／ｃｍ2であった。
【００９５】
放出
ＵＳＰ  ＩＩ機器を使用して溶解試験を実施した。溶解媒質として、５００ｍＬの人工胃液（ｐＨ１．２）を使用した。当該温度を３７℃±０．５℃に維持し、パドルを７５ｒｐｍで回転させた。
【００９６】
２時間までは１５分毎に、その後３時間までは３０分毎に試料を採取した。最終試料を、４時間後に採取した。２ｍＬの溶解媒質を手作業によって取り出した。得られた試料を、５１５ｎｍにおいて分光光度的に測定した。
【００９７】
【表１９】
2018532746.tif 000020
【００９８】
比較例としての実施例８〜１０
充填され密封されたカプセル剤（実施例２〜３）を、以下のコーティング比較例８〜１０のための出発材料として使用した。
【００９９】
実施例８：Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）  ＥＣＤの機能性コーティング剤
【０１００】
【表２０】
2018532746.tif 000021
【０１０１】
コーティング剤分散液の製造
エチルセルロース水性分散液（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）  ＥＣＤ−３０）を、脱塩水によって２０％（ｗ／ｗ）に希釈した。その後、ポリソルベート８０を５０ｇの脱塩水に溶解させ、当該エチルセルロース分散液に加えた。この分散液のｐＨを、クエン酸溶液２０％（ｗ／ｗ）を用いてｐＨ３．６に調節した。タルクおよびエルダーベリー抽出物を、残りの量の脱塩水中において、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを使用して３０分間ホモジナイズし、その後、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら当該ポリマー分散液にゆっくりと加えた。結果として得られる懸濁液を、さらに３０分間撹拌した。コーティング手順の前に、当該最終懸濁液を０．５ｍｍの篩に通過させた。
【０１０２】
実施例９−比較例：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０  Ｄ機能性トップコーティング
【０１０３】
【表２１】
2018532746.tif 000022
【０１０４】
コーティング剤分散液の製造
ポリ（酢酸ビニル）分散液３０％（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄ）を脱塩水によって１０％（ｗ／ｗ）まで希釈した。その後、ポリソルベート８０を５０ｇの脱塩水に溶解させ、当該ポリ（酢酸ビニル）分散液に加えた。この分散液のｐＨは、ｐＨ３．０であった。タルクおよびエルダーベリー抽出物を、残りの量の脱塩水中において、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを使用して３０分間ホモジナイズし、その後、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら当該ポリマー分散液にゆっくりと加えた。結果として得られる懸濁液を、さらに３０分間撹拌した。コーティング手順の前に、当該最終懸濁液を０．５ｍｍの篩に通過させた。
【０１０５】
実施例１０−比較例：Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）  ｂｉｏｔｉｃ機能性トップコーティング
【０１０６】
【表２２】
2018532746.tif 000023
【０１０７】
コーティング剤分散液の製造
Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）  ｂｉｏｔｉｃを脱塩水によって５％（ｗ／ｗ）に希釈した。その後、ポリソルベート８０を５０ｇの脱塩水に溶解させ、当該水性分散液に加えた。この分散液のｐＨは、ｐＨ２．４であった。タルクおよびエルダーベリー抽出物を、残りの量の脱塩水中において、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを使用して３０分間ホモジナイズし、その後、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら当該ポリマー分散液にゆっくりと加えた。結果として得られる懸濁液を、さらに３０分間撹拌した。コーティング手順の前に、当該最終懸濁液を０．５ｍｍの篩に通過させた。
【０１０８】
比較例８〜１０のプロセス
当該コーティング剤分散液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１流動床コーターにおいて、以下のパラメータによって４２０ｇの事前に密封したカプセル剤上に噴霧した。
【０１０９】
【表２３】
2018532746.tif 000024
【０１１０】
最終コーティングレベルは、総固形分の量に基づく２１．２のｍｇ／ｃｍ2であった。
【０１１１】
放出比較
溶解試験を、ＵＳＰ  ＩＩ機器を使用して実施した。溶解媒質として、７５０ｍＬの人工胃液（ｐＨ１．２）を使用した。温度を、３７℃±０．５の℃に維持し、パドルを５０ｒｐｍで回転させた。
【０１１２】
２時間までは１５分毎に、その後３時間までは３０分毎に試料を採取した。最終試料を、４時間後に採取した。２ｍＬの溶解媒質を手作業によって取り出した。得られた試料を、５１２ｎｍにおいて分光光度的に測定した。
【０１１３】
【表２４】
2018532746.tif 000025
【０１１４】
表２４に対する放出プロファイルにおける違いは、Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）  ｃｏｎｔｒｏｌのみが、所望の放出プロファイルを達成する特性を提供していることを示している。
【０１１５】
Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ  Ｂｉｏｔｉｃのような腸容性ポリマーは、アントシアニンの酸性ｐＨにより、放出を提供することができない。
【０１１６】
実施例１１−比較例−非水溶性ポリフェノールとしてのレスベラトロール：
カプセル充填のための粉末の混合物
実施例２に従って、ガス発生剤予備混合物を調製した。２４ｇのレスベラトロール、９．０５ｇのガス発生剤予備混合物、および２６７．０ｇの微結晶性セルロースを、１ＬのＰＥボトルに入れ、シェーカーミキサーによって４９分-1の速度において１０分間混合した。
実施例２〜３に従って、当該カプセルに充填し、密封して、以下のコーティング比較例のための出発材料として使用した。
【０１１７】
【表２５】
2018532746.tif 000026
【０１１８】
コーティング剤分散液の製造
Ｅｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）ｃｏｎｔｒｏｌ分散液を、脱塩水によって、２０％固体含有量まで希釈した。その後、ポリソルベート８０溶液３３％（ｗ／ｗ）を、オーバーヘッドスターラーによって撹拌しながらＥｕｄｒａｇｕａｒｄ（登録商標）ｃｏｎｔｒｏｌ分散液に注ぎ入れた。タルク、レスベラトロール、およびマルトデキストリンを、残りの脱塩水中において、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを使用して少なくとも１０分間ホモジナイズした。タルク、レスベラトロール、およびマルトデキストリンを含有する当該分散液を、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら当該ポリマー分散液にゆっくりと注ぎ入れた。当該最終分散液を少なくとも１５分間撹拌し、コーティング手順の前に、０．５ｍｍの篩を通過させた。当該最終分散液における総固体含有量は１５％（ｗ／ｗ）であった。
【０１１９】
コーティングプロセス
当該コーティング剤分散液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１において、以下のパラメータによって、事前に密封したカプセル剤上に噴霧した。
【０１２０】
【表２６】
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【０１２１】
最終コーティングレベルは、総固形分の量に基づく２１．２のｍｇ／ｃｍ2であった。
【０１２２】
放出
溶解試験を、ＵＳＰ  ＩＩ機器を使用して実施した。溶解媒質として、５００ｍＬの人工胃液（ｐＨ１．２）を使用した。当該温度を３７℃±０．５℃に維持し、パドルを７５ｒｐｍで回転させた。
【０１２３】
２時間までは１５分毎に、その後３時間までは３０分毎に試料を採取した。最終試料を、４時間後に採取した。２ｍＬの溶解媒質を手作業によって取り出した。得られた試料を、３０５ｎｍにおいて分光光度的に測定した。
【０１２４】
【表２７】
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【国際調査報告】
2018532746.tif 000029
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