(57)【要約】  本発明は、スルホンアミド置換インドールおよびその使用方法、置換ピロロピリジン、その医薬組成物、対象においてＲＯＲγ活性をモジュレートするおよび／またはＩＬ−１７の量を減少させる方法、ならびにこのようなインドールおよびその医薬組成物を使用して様々な医学的障害を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018510131.tif 000091
［式中、
Ｘは、各場合に、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化２】
2018510131.tif 000092
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくは５員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｗは、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【化３】
2018510131.tif 000093
であり、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニルもしくはイソチアゾリルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、
【化４】
2018510131.tif 000094
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、
【化５】
2018510131.tif 000095
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、
【化６】
2018510131.tif 000096
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、
【化７】
2018510131.tif 000097
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化８】
2018510131.tif 000098
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化９】
2018510131.tif 000099
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、
【化１０】
2018510131.tif 000100
である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが
【化１１】
2018510131.tif 000101
である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されているメチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−ＣＦ３で置換されているプロピルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、非置換（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいイソチアゾリルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、
【化１２】
2018510131.tif 000102
である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１３−１】
2018510131.tif 000103
【化１３−２】
2018510131.tif 000104
【化１３−３】
2018510131.tif 000105
およびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と混合された請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
有効量の請求項２１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＲＯＲＣ２を阻害する方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、免疫障害または炎症性障害を治療するための方法。
【請求項２４】
障害が炎症性障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
障害が自己免疫障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、巨細胞性動脈炎、非アルコール性脂肪肝、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
医薬品において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項２８】
ＲＯＲＣ２および／またはＩＬ−１７によって媒介される免疫障害または炎症性障害の治療または改善において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、または請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
障害が炎症性障害である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
障害が自己免疫障害である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、巨細胞性動脈炎、非アルコール性脂肪肝、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
別の医薬品と組み合わせて使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、多くの生物学的プロセスにおいて重要な役割を有すると報告されている。レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγのそれぞれに関連する科学的調査が文献において記載されている。レチノイド関連オーファン受容体活性に関連する医学的障害を治療するための新たな治療薬を開発する見込みがあることから、この分野における継続研究が急がれている。
【０００３】
ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、筋肉、およびある種の脂肪組織などの様々な組織において高濃度で発現されると報告されている。ＲＯＲγの２種のアイソフォームが同定されており、γ１およびγ２（ＲＯＲγｔとも呼ばれる）と呼ばれている。γ２アイソフォームの発現は、例えば、二重陽性胸腺細胞において出現することが報告されている。ＲＯＲｙｔ活性をモジュレートし得る化合物は、免疫および炎症性障害を含む多数の医学的障害の治療において治療効果をもたらすと考えられる。
【０００４】
多数の免疫および炎症性障害が、全世界で数百万の患者を苦しませ続けている。これらの障害の治療は、著しく進歩している。しかしながら、現行の療法は、例えば、有害な副作用または不十分な有効性のため、すべての患者について十分な結果をもたらしているわけではない。免疫および炎症性障害のための治療は、特定の医学的障害に応じて様々であり、多くの場合に、免疫抑制薬の使用を伴う。外科手術（例えば、脾臓摘出）、血漿交換、または放射線を、ある種の場合には使用することができる。
【０００５】
より良好な療法を必要としている免疫障害の一例は、乾癬である。乾癬は、成人の約２％〜３％が罹患しており、この障害に罹患している患者の生活の質に多大に有害な影響を有するＴ細胞媒介性炎症性疾患である。乾癬から生じる斑は、有痛性であり得、見た目上の魅力を減じる。乾癬の治療を試みて、様々な治療薬が開発されている。しかしながら、乾癬のための従来の療法は、多くの場合に、毒性有害作用を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、乾癬、さらには、他の免疫および炎症性障害のための改良された治療が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、対象においてＲＯＲγ活性を阻害し、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する化合物、医薬組成物、方法、およびそのような化合物を使用して様々な医学的障害を治療する方法を提供する。詳細には、本発明の一態様は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2018510131.tif 000002
［式中、Ｒ１、ＸおよびＷは、発明を実施するための形態において定義されるとおりである］によって表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、および薬学的に許容できる溶媒和物に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、医学的障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。当該方法は、治療有効量の、発明を実施するための形態において記載するとおりの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む。本明細書に記載の化合物を使用して、多数の障害を治療することができる。例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、および本明細書に記載の他の医学的障害などの免疫障害または炎症性障害を治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、対象においてＲＯＲγ活性をモジュレートし、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する化合物、医薬組成物、方法、ならびに前記化合物および医薬組成物の治療用途を提供する。本発明の実施は、別段に示さない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術を用いる。そのような技術は、それぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１９９１〜１９９２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ＆  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７、および定期的に更新されたもの）；および「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）などの文献において説明されている。
【００１１】
本発明の様々な態様を下記のセクションにおいて記載するが、特定の１セクションに記載する本発明の態様が、いずれか特定のセクションを限定することはない。さらに、変項が定義を伴わない場合、その変項の先行する定義が優先される。
【００１２】
上記の一般的説明および下記の詳細な説明は、例示および説明に過ぎず、特許請求されたいずれの主題も制限するものではないと理解されたい。本出願では、特に別段に述べられていない限り、単数形の使用は、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、文脈から別段に明確に規定されていない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、複数形の言及を含むことに留意する必要がある。本出願では、「または」の使用は、別段に述べられていない限り、「および／または」を意味する。さらに、「を含めた」という用語、さらには「を含む」および「含んだ」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
【００１３】
本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコール、細胞系、コンストラクト、および試薬に限定されず、したがって、変更し得ることを理解されたい。本明細書において使用する専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定することを意図したものではないことも理解されたい。
【００１４】
本明細書において述べるすべての刊行物および特許は、例えば、本明細書に記載の方法、組成物、および化合物と関連して使用される場合がある、刊行物に記載のコンストラクトおよび方法を記載および開示することを目的として、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１５】
化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために互換的に使用され得る。化学化合物が、化学構造および化学名の両方を使用して言及されていて、その構造とその名称との間に両義性がある場合には、その構造が優先される。
【００１６】
定義
「ＲＯＲ」は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体を表す。ＲＯＲには３つの形態、ＲＯＲ−α、−β、および−γが存在し、それぞれ、別々の遺伝子（それぞれ、ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ、およびＲＯＲＣ）によってコードされる。ＲＯＲＣには２つのサブタイプ：１および２が存在する。サブタイプ２は、「ｔ」とも呼ばれる。ヒトＲＯＲＣ遺伝子は、ＴＯＲ；ＲＯＲＧ；ＲＺＲＧ；ＮＲＩＦ３；およびＲＺＲ−ＧＡＭＭＡとも呼ばれる。ヒトタンパク質ＲＯＲＣは、核内受容体ＲＯＲ−ガンマ；核内受容体ＲＺＲ−ガンマ；レチノイン酸結合受容体ガンマ；レチノイド関連オーファン受容体ガンマ；ＲＡＲ関連オーファン受容体Ｃ、アイソフォームａ；ＲＡＲ関連オーファン核内受容体変異体２；核内受容体サブファミリー１グループＦメンバー３とも呼ばれる。本明細書において使用する場合、「ＲＯＲγ」および「ＲＯＲＣ２」は、ＲＯＲＣサブタイプ２遺伝子からのタンパク質に言及するために互換的に使用される。
【００１７】
本明細書において使用する場合、「モジュレーター」という用語は、分子の活性を改変する化合物を指す。例えば、モジュレーターは、分子のある種の活性の程度を、そのモジュレーターが存在しない状態での活性の程度と比べて増大または低下させ得る。ある種の実施形態では、モジュレーターは、分子の１種または複数種の活性の程度を低下させる阻害薬である。ある種の実施形態では、阻害薬は、分子の１種または複数種の活性を完全に阻止する。ある種の実施形態では、モジュレーターは、分子の少なくとも１種の活性の程度を増大させるアクチベーターである。ある種の実施形態では、モジュレーターの存在は、そのモジュレーターが存在しない状態では生じない活性をもたらす。
【００１８】
「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は、１〜６個の炭素を意味する）、飽和、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝炭素鎖（または炭素）、またはその組み合わせから水素を除去することによって得られる置換基を指す。アルキル置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００１９】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル上の少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられているアルキルである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているある種の実施形態では、それらのハロゲン原子は、すべて相互に同じである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている他の実施形態では、それらのハロゲン原子は、すべて相互に同じではない。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８は、３〜８個の炭素を意味する）飽和炭素環から１個の水素を除去することによって得られる置換基を指す。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの単環の飽和炭素環のラジカルと、さらには、ビシクロ［４．２．０］オクタンおよびデカリニルなどの、２または３環の架橋、縮合、またはスピロ飽和炭素環のラジカルとの両方を指す。
【００２１】
「５員ヘテロアリール」という用語は、単独で使用されるかまたは別の基の一部として使用されるかにかかわらず、本明細書では、５個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子、別法では２個の環原子、別法では３個の環原子、別法では４個の環原子が、各場合において、別段に示さない限り、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、および硫黄（Ｓ）からなる群から独立に選択されるヘテロ原子であり、環が部分的に不飽和である、環系であると定義される。ヘテロアリール置換基を有する基では、別段に示さない限り、ヘテロアリール置換基の、その基に結合している環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってもよいし、または環炭素は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあってもよい。そのように示されている場合において、ヘテロアリール基は、置換されていてよい。ヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、基または置換基は、ヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、ヘテロ原子と同じ環にあってもよいし、または環炭素原子は、ヘテロ原子と異なる環にあってもよい。単環式ヘテロアリール環の例には、これらに限定されないが、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−４−イルが含まれる。
【００２２】
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。
【００２３】
置換基の群が、置換基のリストの１個または複数によって置換されていてもよいと、まとめて記載されている場合、その群には、（１）置換不可能な置換基、（２）場合による置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）場合による置換基の１個または複数によって置換されている置換可能な置換基が含まれ得る。
【００２４】
置換基が、「置換されていてもよい」、または特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてもよいか、または（２）特定の数までの非水素置換基によってか、もしくは置換基上の最大数までの置換可能な位置によってか、どちらか少ない方で置換されていてもよい。したがって、例えば、置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載されている場合、３箇所未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが有する置換可能な位置の数までに限り、非水素置換基によって置換されていてもよい。例示すると、（置換可能な位置を１箇所だけ有する）テトラゾリルは、１個までの非水素置換基で置換されていてもよい。さらに例示すると、アミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、アミノ窒素が第一級窒素であれば、窒素は２個までの非水素置換基で置換されていてもよく、アミノ窒素が第二級窒素であれば、アミノ窒素は１個までの非水素置換基だけで置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書において使用する場合、式Ｉの化合物を、「本発明の化合物」と称することがある。そのような用語はまた、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非晶質の形態、同類形態、多形、および代謝産物を含む、式Ｉのすべての形態を含むと定義する。例えば、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在してよい。溶媒または水が固く結合しているとき、その複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱いと、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存する。そのような場合では、非化学量論が標準となる。
【００２６】
本明細書において開示する化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されたときに形成される化合物の誘導体である。「活性な代謝産物」という用語は、化合物が代謝されたときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝された」という用語は、本明細書において使用する場合、特定の物質が生体によって変化するプロセス全体（これらに限定されないが、加水分解反応および酸化反応などの、酵素によって触媒される反応を含む）を指す。したがって、酵素は、化合物に特異的な構造改変をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への移行を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。本明細書において開示する化合物の代謝産物は、化合物をホストに投与し、そのホストからの組織試料を分析することによってか、または化合物を肝細胞と共にｉｎ  ｖｉｔｒｏでインキュベートし、得られた化合物を分析することによって同定することができる。いずれの方法も、当技術分野で周知である。一部の実施形態では、化合物の代謝産物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に対応する。一部の実施形態では、化合物は、薬理学的に活性な代謝産物に代謝される。
【００２７】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、プロドラッグとして調製することができる。「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。一部の状況において、それらが親薬物よりも投与が容易であるので、プロドラッグは、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物における溶解性の改善を示し得る。限定ではないが、プロドラッグの例は、水への溶解性が移動性にとって有害である細胞膜を通過しての送達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、水への溶解性が有利である細胞内部では、活性実体であるカルボン酸に代謝によって加水分解される本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されると活性部分が現れる、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。ある種の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与すると、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態に化学的に変換される。ある種の実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態に、１つまたは複数のステップまたはプロセスによって酵素で代謝される。プロドラッグを生産するために、薬学的に活性な化合物を、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与するとその活性化合物が再び生ずるように修飾する。プロドラッグを、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を改変するように、副作用もしくは毒性をマスキングするように、薬物の香味を改善するように、または薬物の他の特徴もしくは特性を改変するように設計することができる。薬力学的プロセスおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物代謝の知識によって、当業者は、薬学的に活性な化合物が分かれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２）、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、３５２〜４０１頁、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．４、ｐ．１９８５を参照されたい）。
【００２８】
そのプロドラッグがｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、本明細書に記載のとおりの誘導体が生じる本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであることもある。
【００２９】
一部の状況では、親薬物よりも投与が容易であり得るので、プロドラッグは、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物における溶解性の改善を示し得る。プロドラッグを、部位特異的組織への薬物輸送を増強するための調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計することができる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増大させる。例えば、すべて、それらの全体が本明細書に組み込まれるＦｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９：Ｇ２１０〜２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１０６：４０５〜４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．、６：２８３〜２８６（１９９２）；Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７、８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７、１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０（１９７５）；Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；ならびにＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７を参照されたい。
【００３０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線、くさび形実線、またはくさび形破線を使用して本明細書において示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことが意図されている。不斉炭素原子への結合を示すためのくさび形実線または破線の使用は、示した立体異性体だけが含まれることを示すことが意図されている。本発明の化合物が１個より多い不斉炭素原子を含有することも起こり得る。そのような化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が含まれることを示すことが意図されている。例えば、別段に記述しない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはそのラセミ体および混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すためのくさび形実線または破線の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことが意図されている。
【００３１】
本発明の化合物の立体異性体には、１種よりも多い異性を示す化合物を含め、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物（ラセミ体およびジアステレオマーの対など）が含まれる。対イオンが光学的に活性である、例えば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシンである、またはラセミ体である、例えば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【００３２】
どのようなラセミ体が結晶するときも、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な一形態の結晶が生成する上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、２つの形態の結晶が等モル量で生成し、それぞれが単一の鏡像異性体を含むラセミ混合物または集成体である。
【００３３】
本発明はまた、本明細書において式Ｉで列挙した化合物と同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。ある種の同位体標識された式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｏなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さと検出性から特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある種の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の低減をもたらし得るので、状況によっては好ましいこともある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、スキーム、および／または以下の実施例および調製例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。
【００３４】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用してもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度の中での薬学的安定性の向上、または水もしくは油への望ましい溶解性などの、塩の物理的特性の１つまたは複数により、有利であり得る。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割を助けるものとして使用することもある。
【００３５】
塩を患者に投与することが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用することとは対照的に）、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物を、一般にヒトによる摂取に適切であると、そのアニオンまたはそのカチオンがそれぞれ判断される酸または塩基と組み合わせることによって調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水溶解性が高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語の範囲内に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００３６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩には、可能なときには、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸，エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来する塩が含まれる。適切な有機酸には、一般に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、炭素環、およびスルホン酸のクラスの有機酸が含まれる。
【００３７】
適切な有機酸の具体例には、これらに限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が含まれる、
【００３８】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容できる適切なその塩には、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと共に形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含む、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。
【００３９】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級、または第四級アミン塩から生成することができる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸エステル（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸エステル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの作用剤で四級化することができる。
【００４０】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００４１】
化合物
本明細書に記載の方法において使用するのに適した化合物の以下の説明では、言及されている標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．」、Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）およびＢ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む（別段に、本明細書において定義されていなければ）参照文献において見出すことができる。別段に示さない限り、当技術分野の技能の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、ならびに薬理学の従来の方法を用いる。具体的な定義が提示されていない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および薬学的化学に関して用いられる命名法、ならびにその実験手順および技術は、当技術分野で公知のものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬製剤、製剤化、および送達、および患者の治療のために使用することができる。
【００４２】
ある種の実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物は、ＲＯＲαおよび／またはＲＯＲβよりも、ＲＯＲγについて選択的である。
【００４３】
一般に、本明細書に記載の方法において使用するＲＯＲγの阻害化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば、無細胞生化学アッセイまたは細胞機能アッセイにおいて同定されるか、または特徴づけられる。そのようなアッセイは、前記化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＩＣ５０を決定するために有用である。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法のために使用するＲＯＲγ阻害化合物は、２５μＭ未満（例えば、２０μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．１未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１未満、０．００８μＭ未満、０．００６μＭ未満、０．００５μＭ未満、０．００４μＭ未満、０．００３μＭ未満、０．００２μＭ未満、０．００１未満、０．０００９９μＭ未満、０．０００９８μＭ未満、０．０００９７μＭ未満、０．０００９６μＭ未満、０．０００９５μＭ未満、０．０００９４μＭ未満、０．０００９３μＭ未満、０．０００９２未満、または０．０００９０μＭ未満）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＩＣ５０で、ＲＯＲγ活性を阻害する。一部の実施形態では、ＲＯＲγ阻害化合物は、実施例に記載の化合物である。
【００４４】
式Ｉの化合物を、本明細書において記載する。そのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、および薬学的に許容できるプロドラッグも、本明細書において記載する。少なくとも１種のそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、もしくは薬学的に許容できるプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本明細書において開示する化合物が、酸化可能な窒素原子を含有する場合、その窒素原子を、当技術分野で周知である方法によってＮ−オキシドに変換することができる。ある種の実施形態では、式Ｉによって表される構造を有する化合物の異性体および化学的に保護された形態も提供する。
【００４５】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【００４６】
【化２】
2018510131.tif 000003
［式中、
Ｘは、各場合において、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【００４７】
【化３】
2018510131.tif 000004
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくは５員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｗは、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３でそれぞれ置換されていてもよい
【００４８】
【化４】
2018510131.tif 000005
であり、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルのからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニルもしくはイソチアゾリルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物に関する。
【００４９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００５２】
【化５】
2018510131.tif 000006
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００５４】
【化６】
2018510131.tif 000007
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００５６】
【化７】
2018510131.tif 000008
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００５８】
【化８】
2018510131.tif 000009
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１個の−ＣＨ３で置換されている
【００６０】
【化９】
2018510131.tif 000010
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００６２】
【化１０】
2018510131.tif 000011
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００６４】
【化１１】
2018510131.tif 000012
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００６６】
【化１２】
2018510131.tif 000013
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００６８】
【化１３】
2018510131.tif 000014
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００７０】
【化１４】
2018510131.tif 000015
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００７２】
【化１５】
2018510131.tif 000016
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００７４】
【化１６】
2018510131.tif 000017
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００７６】
【化１７】
2018510131.tif 000018
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００７８】
【化１８】
2018510131.tif 000019
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００８０】
【化１９】
2018510131.tif 000020
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、２個の−ＣＨ３で置換されている
【００８２】
【化２０】
2018510131.tif 000021
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００８４】
【化２１】
2018510131.tif 000022
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００８６】
【化２２】
2018510131.tif 000023
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００８８】
【化２３】
2018510131.tif 000024
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００９０】
【化２４】
2018510131.tif 000025
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００９１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが非置換フェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００９２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【００９３】
【化２５】
2018510131.tif 000026
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００９４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【００９５】
【化２６】
2018510131.tif 000027
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００９６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【００９７】
【化２７】
2018510131.tif 000028
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００９８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される３個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００９９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【０１００】
【化２８】
2018510131.tif 000029
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される４個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【０１０２】
【化２９】
2018510131.tif 000030
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される５個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−Ｆで置換されており、かつ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【０１０４】
【化３０】
2018510131.tif 000031
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【０１０６】
【化３１】
2018510131.tif 000032
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【０１０８】
【化３２】
2018510131.tif 000033
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよい
【０１０９】
【化３３】
2018510131.tif 000034
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【０１１１】
【化３４】
2018510131.tif 000035
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から選択される１個の追加の置換基で置換されている
【０１１２】
【化３５】
2018510131.tif 000036
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１１４】
【化３６】
2018510131.tif 000037
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【０１１６】
【化３７】
2018510131.tif 000038
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールである、上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが、各場合において、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【０１１８】
【化３８】
2018510131.tif 000039
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリルまたはピラゾリルである、上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１２０】
【化３９】
2018510131.tif 000040
である上述の化合物のいずれかに関する。ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいメチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいエチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいｎ−プロピルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいｉ−プロピルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されているメチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−ＣＦ３で置換されているプロピルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されているエチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２がビシクロ［１．１．１］ペンタニルで置換されているエチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロブチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロペンチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換フェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＣＨ３からなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換イソチアゾリルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいイソチアゾリルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、およびＣＨ３からなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいイソチアゾリルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１４４】
【化４０】
2018510131.tif 000041
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１４６】
【化４１】
2018510131.tif 000042
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１４８】
【化４２】
2018510131.tif 000043
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１５０】
【化４３】
2018510131.tif 000044
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１５２】
【化４４】
2018510131.tif 000045
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１５４】
【化４５】
2018510131.tif 000046
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１５６】
【化４６】
2018510131.tif 000047
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１５８】
【化４７】
2018510131.tif 000048
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１６０】
【化４８】
2018510131.tif 000049
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１６２】
【化４９】
2018510131.tif 000050
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１６４】
【化５０】
2018510131.tif 000051
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１６６】
【化５１】
2018510131.tif 000052
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１６８】
【化５２】
2018510131.tif 000053
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１７０】
【化５３】
2018510131.tif 000054
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１７２】
【化５４】
2018510131.tif 000055
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１７４】
【化５５】
2018510131.tif 000056
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１７６】
【化５６】
2018510131.tif 000057
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１７８】
【化５７】
2018510131.tif 000058
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１８０】
【化５８】
2018510131.tif 000059
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１８１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１８２】
【化５９】
2018510131.tif 000060
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１８３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１８４】
【化６０】
2018510131.tif 000061
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１８５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１８６】
【化６１】
2018510131.tif 000062
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１８７】
本発明の別の実施形態は、実施例１〜３５の化合物からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容できる塩である。
【０１８８】
治療適用
式Ｉの化合物は、免疫障害または炎症性障害に罹患している対象に、治療効果をもたらすと考えられる。したがって、本発明の一態様は、免疫障害または炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。この方法は、障害の症状を改善するために、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、上記の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０１８９】
ある種の実施形態では、障害は、免疫障害である。ある種の他の実施形態では、障害は、炎症性障害である。ある種の他の実施形態では、障害は、自己免疫障害である。ある種の他の実施形態では、障害は、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、または表皮過形成である。
【０１９０】
ある種の他の実施形態では、障害は、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、巨細胞動脈炎、非アルコール性脂肪肝、または病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害である。
【０１９１】
ある種の実施形態では、乾癬は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である。
【０１９２】
ある種の他の実施形態では、障害は、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、またはフォークト−小柳−原田症候群である。
【０１９３】
本発明の別の態様は、医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、医薬品は、本明細書に記載の障害を治療するためのものである。
【０１９４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の医学的障害などの医学的障害を治療するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１９５】
さらに、式Ｉの化合物は、ＲＯＲγの活性を阻害し得ると考えられる。したがって、本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を阻害する方法を提供する。この方法は、前記ＲＯＲγを阻害するために、ＲＯＲγを、有効量の式Ｉの化合物に曝露することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０１９６】
さらに、式Ｉの化合物は、対象におけるインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）の量を低減し得ると考えられる。ＩＬ−１７は、炎症促進性応答の誘導および媒介を含む多数の生物学的機能に影響を及ぼすサイトカインである。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の量を低減する方法を提供する。この方法は、対象におけるＩＬ−１７の量を低減するために、有効量のＩの化合物を対象に投与することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０１９７】
ある種の実施形態では、対象はヒトである。ある種の実施形態では、上記化合物の投与は、対象においてＴｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７の量を低減する。例えば、Ｔｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７の量の変化は、ＥＬＩＳＡアッセイまたは細胞内染色アッセイなどの、文献に記載されている手順を使用して測定することができる。
【０１９８】
さらに、式Ｉの化合物は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害し得ると考えられる。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害する方法を提供する。この方法は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害するために、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０１９９】
上記の記載では、本明細書において使用する変項について定義を提示する多数の実施形態を記載している。本出願は特に、そのような変項の組合せのすべてを企図する。
【０２００】
併用療法
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。例えば、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、不適切なＩＬ−１７経路活性と関連する医学的障害などの医学的障害を治療するための追加の治療薬と併用することができる。例示的な追加の治療薬には、例えば、（１）ＴＮＦ阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的ＣＯＸ−２阻害薬；（４）例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、アウラノフィン、非経口金、経口金、シクロフォスファミド、リンフォスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ、またはＣＴＬＡ−４−Ｉｇの模倣物質を含む、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための他の薬剤；（５）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストなどのロイコトリエン生合成阻害薬；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）シロミラスト（アリフロ）またはロフルミラストなどのホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；（９）ｏｄ−およびｏｃ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（１０）抗コリン作動薬；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣物質；（１３）グルココルチコイド；（１４）ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ＭＡＰＫ、Ｓｙｋ、またはＩＫＫ２の阻害薬などのキナーゼ阻害薬；（１５）リツキシマブなどのＢ細胞ターゲット生物製剤；（１６）アバタセプトなどの選択的同時刺激モジュレーター；（１７）ＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害薬またはインターロイキン受容体阻害薬；（１８）抗ＩＬ１７抗体、抗ＩＬ２１抗体、または抗ＩＬ２２抗体（１９）フィンゴリモドなどのＳ１Ｐ１アゴニスト；（２０）インターフェロンベータ１などのインターフェロン；（２１）ナタリズマブなどのインテグリン阻害薬；（２２）ラパマイシン、シクロスポリン、およびタクロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬；（２３）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェ���ム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチル酸（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（アパゾン、ベンゾピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（２４）フマル酸誘導体、ＢＧ−１２などのＮＲＦ２経路アクチベーター；ならびに（２５）ＣＣＲ９アンタゴニストなどのケモカインまたはケモカイン受容体阻害薬が含まれる。
【０２０１】
ある種の実施形態では、追加の治療薬は、コルチコステロイド、ビタミンＤ３、アントラリン、およびレチノイドからなる群から選択される。ある種の実施形態では、追加の治療薬はコルチコステロイドである。ある種の実施形態では、追加の治療薬はビタミンＤ３である。ある種の実施形態では、追加の治療薬は、アントラリンである。ある種の実施形態では、追加の治療薬はレチノイドである。
【０２０２】
式Ｉの化合物および追加の治療薬の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択することができる。例えば、併用療法を、そのような投与を必要とする患者に投与する場合、組み合わせた治療薬、または治療薬を含む１種または複数種の医薬組成物を、例えば、順に、並行して、一緒に、同時になどの任意の順序で投与することができる。さらに、例えば、式Ｉの化合物を、追加の治療薬（複数可）がその予防または治療効果を発揮している時間の間に投与することができ、またはその逆で投与することができる。
【０２０３】
併用療法で使用する活性成分の用量および投与計画は、担当臨床医よって決定され得る。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）を、そのような薬剤が障害を治療するための単独治療として使用される場合に一般に用いられる用量で投与する。他の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）を、そのような薬剤が障害を治療するための単独治療として使用される場合に一般に用いられる用量よりも少ない用量で投与する。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）は、経口投与に適した同じ組成物中に存在する。
【０２０４】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的組合せによって、併用療法の１種もしくは複数種の薬剤をより少ない投薬量で使用すること、および／または１種もしくは複数種の薬剤をより少ない頻度で投与することが可能になることがある。１種または複数種の薬剤をより少ない投薬量またより少ない頻度で投与することで、その療法の有効性を低減することなく、療法の毒性を低下させることができる。
【０２０５】
本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤、ならびに任意選択により、上記で列挙した少なくとも１種の追加の治療薬を含むキットである。
【０２０６】
医薬組成物および投与の検討
典型的には、本発明の化合物を、本明細書に記載のとおりの状態を治療するために有効な量で投与する。本発明の化合物を、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、かつ意図している治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行を治療するために必要な化合物の治療上有効な用量は、当業者によって、医薬分野において熟知されている前臨床および臨床的手法を使用して容易に確認される。「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、治療を受ける障害の１種または複数種の症状をある程度軽減する投与化合物の量を指す。
【０２０７】
「治療する」という用語は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数種の症状を元に戻すか、緩和するか、その進行を阻害するか、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したものである。「治療する」という用語は、対象のアジュバント治療およびネオアジュバント治療も含む。
【０２０８】
上記で示したとおり、本発明は、１種または複数種の薬学的に許容できる担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に製剤化された治療有効量の上記の１種または複数種の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、以下に適合した形態を含む、固体または液体形態で投与するために特に製剤化することができる：（１）経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身吸収をターゲットとしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤；（２）例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤、または持続放出製剤として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚に塗布するクリーム剤、軟膏剤、または制御放出貼付剤もしくは噴霧剤として、局所適用；（４）例えば、膣坐剤、クリーム剤、または泡剤として、膣内または直腸内；（５）舌下；（６）眼；（７）経皮；または（８）経鼻による適用。
【０２０９】
「薬学的に許容できる」という語句は、本明細書では、適正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために用いられている。
【０２１０】
湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、さらには、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【０２１１】
薬学的に許容できる抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤が含まれる。
【０２１２】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤を、好都合に、単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一の剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けるホスト、特定の投与様式に応じて様々である。単一の剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００パーセントに対して、この量は、活性成分の約０．１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０２１３】
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；ならびに本発明の化合物を含む。ある種の実施形態では、上述の製剤は、本発明の化合物を経口で生物学的に利用可能にする。
【０２１４】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および任意選択により１種または複数種の補助成分と合わせるステップを含む。一般に、製剤を、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉固体担体、またはその両方と均質かつ緊密に合わせ、次いで、必要な場合には、製品を成形することによって調製する。
【０２１５】
経口投与に適した本発明の製剤は、活性成分として所定の量の本発明の化合物をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味剤を添加された基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基材を使用）として、かつ／または口内洗剤などとしてであってよい。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として投与することもできる。
【０２１６】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、活性成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数種の薬学的に許容できる担体、ならびに／または以下のもののいずれか：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアラビアゴムなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラート、および非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）着色剤；ならびに（１１）クロスポビドンもしくはエチルセルロースなどの放出制御剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬シェルゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。
【０２１７】
錠剤は、任意選択により、１種または複数種の補助成分を用いて、圧縮また成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０２１８】
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固体剤形に、任意選択により、割線を入れるか、またはそれを、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、その中の活性成分の低速または制御放出が得られるように、例えば、所望の放出プロファイルを得るために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはマイクロスフェアを使用して製剤化することもできる。これらを、迅速な放出のために製剤化し、例えば、凍結乾燥することができる。これらを、例えば、細菌保留フィルターを通した濾過、または使用直前に滅菌水、または数種の他の滅菌注射可能な媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。これらの組成物は、任意選択により、不透明化剤を含有してもよく、活性成分（複数可）だけを放出するか、または優先的に胃腸管のある種の部分において、活性成分を任意選択により遅延して放出する組成物であってよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切な場合には、１種または複数種の上記賦形剤を伴う、マイクロカプセル封入された形態であってよい。
【０２１９】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含有してよい。
【０２２０】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐保存剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０２２１】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
【０２２２】
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤を、坐剤として提供することができ、この坐剤は、１種または複数種の本発明の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出することになる。
【０２２３】
膣投与に適した本発明の製剤には、適切であると当技術分野で公知のような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、またはスプレー製剤も含まれる。
【０２２４】
本発明の化合物を局所または経皮投与するための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物を、無菌条件下で、薬学的に許容できる担体と、必要とされることがある任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と共に混合することができる。
【０２２５】
本発明はまた、本化合物の１種または複数種を１種または複数種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、ビヒクルなどと共に利用する医薬組成物を含む。
【０２２６】
本明細書に開示する化合物の局所製剤は、皮膚または粘膜に局所、皮膚（内）、または経皮で投与することができる。そのような製剤を使用する局所投与には、上皮および粘膜組織を含む身体表面および身体通路の内面を通過する従来の投与方法のすべてが含まれ、それらには、経皮、表皮、頬側、肺、眼、鼻腔内、膣、および直腸投与様式が含まれる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、コロイド剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、泡剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、カシェ剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏、およびマイクロ乳剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。そのような局所製剤は、追加の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて調製することができる。
【０２２７】
ある種の実施形態では、透過促進剤を使用することができる。透過促進剤の例には、例えば、飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪族アルコール（デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、およびステアリルアルコールなど）、ｃｉｓ−不飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪族アルコール（オレイルアルコール、リノレイルアルコール、γ−リノレニルアルコール、およびリノレニルアルコールなど）、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸（飽和の場合、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびアラキジン酸が含まれ得る）、ｃｉｓ−不飽和脂肪酸（パルミトレイン酸（ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸）、オレイン酸（ｃｉｓ−９−オクタデセン酸）、ｃｉｓ−バクセン酸（ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸）、リノール酸（ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸）、γ−リノレン酸（ｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエン酸）、リノレン酸（ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、およびアラキドン酸（ｃｉｓ−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）など）が含まれる。ある種の実施形態では、透過促進剤を約０．１〜約５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用することができる。
【０２２８】
ある種の実施形態では、１種または複数種の本発明の化合物を治療有効量で含有する局所製剤を、１日１回または１日２回用量で、必要とする患者に投与することができる。
【０２２９】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物脂または植物脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。製剤の安定性を増強する他の賦形剤には、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルデヒド捕捉剤、ならびにブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ポリフェノール、トコフェロール（ビタミンＥ）、およびそれらの誘導体などの抗酸化剤が含まれる。
【０２３０】
散剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してよい。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通例の噴射剤をさらに含有してよい。
【０２３１】
経皮貼付剤は、本発明の化合物を身体に制御送達するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適当な媒質に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流量を増大させることもできる。そのような流量の速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。
【０２３２】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤なども、本発明の範囲内であると考えられる。眼への局所投与に適した製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。眼または耳への投与に適した典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形態であってよい。眼および耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）埋込剤、カシェ剤、レンズ剤、ならびにニオソームおよびリポソームなどの微粒子系または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込むこともできる。そのような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０２３３】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は好都合には、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として送達する。鼻腔内投与に適した製剤は典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態（単独で；または、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで混合物として；または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与する。鼻腔内の使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０２３４】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種または複数種の本発明の化合物を、１種または複数種の薬学的に許容できる滅菌等張水溶液または非水溶液、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射用液剤もしくは分散剤中で再構成することができる滅菌粉末との組合せで含み、これらは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されている受容者の血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０２３５】
本発明の医薬組成物において用いることができる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適正な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０２３６】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。本化合物における微生物の活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤の含有によって保証することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物に含めることが望ましいこともある。加えて、注射可能な医薬形態の遷延性吸収を、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらすことができる。
【０２３７】
場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非結晶物質の液体懸濁剤を使用することによって達成することができる。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、溶解速度はさらに、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与された薬物形態の遅延吸収を、油状ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって達成する。
【０２３８】
注射用デポー剤形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製する。薬物とポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳剤中に封入することによっても調製される。
【０２３９】
本発明の化合物を、医薬品としてヒトおよび動物に投与する場合、これらをそのまま、または、例えば、薬学的に許容できる担体と組み合わせて活性成分０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）を含有する医薬組成物として投与することができる。
【０２４０】
本発明の製剤は、経口、非経口、局所、または直腸で投与することができる。これらをもちろん、各投与経路に適した形態で投与する。例えば、これらを、錠剤またはカプセル剤形態で、注射、吸入、眼用ローション剤、軟膏剤、坐剤などによって、注射、注入、または吸入による投与によって；ローション剤または軟膏剤によって局所で；および坐剤によって直腸で投与する。経口投与が好ましい。
【０２４１】
「非経口投与」および「非経口で投与する」との語句は、本明細書において使用する場合、通常は注射による、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、これには、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経皮気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が含まれる。
【０２４２】
「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」、および「末梢で投与する」という語句は、本明細書において使用する場合、患者の全身に入り、したがって、代謝および他の同様のプロセスを受けるような、中枢神経系への直接的投与以外の化合物、薬物、または他の物質の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０２４３】
これらの化合物を、経口、例えば、噴霧剤によってなどの経鼻、直腸、膣内、非経口、槽内、ならびに頬側および舌下を含む散剤、軟膏剤、または滴剤によってなどの局所を含む任意の適切な投与経路によって、療法のためにヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０２４４】
選択された投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物を、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容できる剤形に製剤化する。
【０２４５】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルを、患者に対して毒性となることなく、特定の患者、組成物、および投与様式について所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量が得られるように変更し得る。
【０２４６】
選択される投薬量レベルは、用いる特定の本発明の化合物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度および規模、治療期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または物質、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康、および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
【０２４７】
当技術分野の通常の技能を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師であれば、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる用量よりも少ないレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させ得る。
【０２４８】
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効な用量は、一般に、上記因子に依存する。好ましくは、上記化合物を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、なおより好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与する。
【０２４９】
本明細書に記載の化合物を、別の薬剤（例えば、増感剤）と共に同時投与する場合、有効量は、単独でその薬剤を使用する場合よりも少なくてよい。
【０２５０】
所望の場合には、活性化合物の有効な１日用量を、任意選択により単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６回以上のサブ用量として投与することができる。ある種の実施形態では、好ましい投与は、１日１回投与である。
【０２５１】
本発明はさらに、本明細書に記載の特定の免疫障害または炎症性障害の１種などの免疫または炎症性障害を治療するための治療有効量で、式Ｉの化合物もしくは本明細書に記載の具体的な化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む単位剤形（錠剤またはカプセル剤など）を提供する。
【０２５２】
一般合成スキームおよび手順
有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者に熟知されている改変および誘導体化を伴う下記の方法によって、式Ｉの化合物を調製することができる。本明細書において使用する出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知の日常的な方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）などの標準的な参照文献において開示されている方法など）によって調製することができる。好ましい方法には、これらに限定されないが、下記の方法が含まれる。
【０２５３】
以下の合成シークエンスのいずれにおいても、当該分子のいずれかの上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましいことがある。これは、参照によって本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。
【０２５４】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、以下で本明細書において論述する反応スキームに従って調製することができる。別段に示さない限り、スキーム中の置換基は、上記のとおり定義される。生成物の単離および精製は、通常の技能の化学者に公知の標準的な手順によって達成する。
【０２５５】
スキーム、方法、および実施例において使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の簡便さのために、かつ／またはスキームに導入される順序を反映するために使用されており、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応することが意図されてはいないことは、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表している。それらは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。
【０２５６】
式Ｉの化合物は、単一の鏡像異性体として、またはラセミ混合物を含む個々の鏡像異性体の混合物として調製することができる。個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物から単一の鏡像異性体を優先的に得る方法は、有機化学の当業者に周知である。そのような方法には、これらに限定されないが、ジアステレオマー塩（例えば、酒石酸塩または樟脳スルホン酸塩）の優先的結晶化、キラル非ラセミ試薬による共有結合による誘導体化、続く、得られたジアステレオマーの、一般的な方法による分離（例えば、結晶化、クロマトグラフィーによる分離、または蒸留）およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物への化学的復帰、疑似移動床技術、またはキラル固定相を用いる高圧／中圧液体クロマトグラフィーもしくは超臨界流体クロマトグラフィーが含まれる。これらの技術は、最終的な本発明の化合物で、または不斉中心を有する本発明の化合物への任意の中間体で行うことができる。また、上記方法のいずれかによる分離を容易にするために、不斉中心を有する本発明の化合物または本発明の化合物への任意の中間体を、アキラル試薬と一時的に反応させ、分離し、次いで、標準的な合成技術によってスケールミック化合物に戻すことができる。
【０２５７】
式Ａ−６の化合物は、スキームＡにおいて記載されているとおりに調製することができる。アリールハロゲン化物Ａ−１は、式Ａ−２のボロナートに変換することができる。ボロナートＡ−２を、ビニルトリフラートＢ−３（スキームＢにおいて記載したとおりに調製したもの）とカップリングさせて、式Ａ−３の化合物を得ることができる。その後、ニトロ基およびオレフィンを還元すると、式Ａ−４の化合物が付随して得られた。得られた式Ａ−４の化合物のアミンを、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることにより、対応するスルホンアミドに変換して、式Ａ−５の化合物を得ることができる。式Ａ−５の化合物内のＢｏｃ基は、酸を使用して除去することができ、その後、ピペリジン窒素を適切な酸塩化物またはカルボン酸とカップリングさせて、式Ａ−６の化合物を得ることができた。
【０２５８】
【化６２】
2018510131.tif 000063
【０２５９】
式Ｂ−３の化合物は、スキームＢにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。Ｂｏｃ無水物の存在下でＢ−１を水素化分解すると、ピペリジン窒素からベンジル基が除去され、この後、直ちにその場でカルバマート生成を行って、カルバマートＢ−２を生成した。次に、極低温においてリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基で処理すると、動力学的に制御されたエノラートが生じ、これをＮ−フェニルトリフルアミドでの処理によって封じ込めて、ビニルトリフラートＢ−３を生成した。
【０２６０】
【化６３】
2018510131.tif 000064
【０２６１】
式Ｃ−５の化合物は、スキームＣにおいて記載されている経路にあるとおりに調製することができる。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを用いる従来の鈴木条件を使用して、ヨウ化物Ｃ−１を、Ｂｏｃ保護されたピペリジンボロナートＣ−６とカップリングさせた。次に、水素化条件を使用して、ニトロオレフィンＣ−２を対応するアニリンＣ−３に変換することができた。このアニリンを様々なスルホニルクロリドで置換して、式Ｃ−４の構造を得ることができた。Ｃ−４内のＢｏｃ基は、酸を使用して除去することができ、その後、ピペリジン窒素を適切な酸塩化物またはカルボン酸とカップリングさせて、式Ｃ−５の化合物を得た。
【０２６２】
【化６４】
2018510131.tif 000065
【０２６３】
式Ｄ−５の化合物は、スキームＤにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。スキームＡにおいて記載したとおりに調製したボロナートＡ−２を、従来の鈴木条件を使用して、スキームＥにおいて記載するとおりに調製したＢｏｃ保護されたＥ−２とカップリングさせた。次に、水素化を使用して、ニトロオレフィンＤ−２を対応するアニリンＤ−３に変換することができた。得られたアニリンを様々なスルホニルクロリドで置換して、式Ｄ−４の化合物を得ることができた。Ｃ−４内のＢｏｃ基は、酸を使用して除去することができ、その後、ピペリジン窒素を適切な酸塩化物またはカルボン酸とカップリングさせて、式Ｄ−５の化合物を得ることができた。
【０２６４】
【化６５】
2018510131.tif 000066
【０２６５】
式Ｅ−２の化合物は、スキームＥにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。ピペリドンＥ−１を、極低温においてリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基で処理すると、動力学的に制御されたエノラートが生じ、これをＮ−フェニルトリフルアミドでの処理によって封じ込めて、ビニルトリフラートＥ−２を生成した。
【０２６６】
【化６６】
2018510131.tif 000067
【０２６７】
式Ｆ−５の化合物は、スキームＦにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。スキームＡにおいて記載したとおりに調製したボロナートＡ−２を、従来の鈴木条件を使用して、Ｂｏｃ保護されたＧ−２とカップリングさせた。次に、水素化を使用して、ニトロオレフィンＦ−２を対応するアニリンＦ−３に変換することができた。得られたアニリンを様々なスルホニルクロリドで置換して、式Ｆ−４の化合物を得ることができた。Ｆ−４内のＢｏｃ基は、酸を使用して除去することができ、その後、ピペリジン窒素を適切な酸塩化物またはカルボン酸とカップリングさせて、式Ｆ−５の化合物を得ることができた。
【０２６８】
【化６７】
2018510131.tif 000068
【０２６９】
式Ｇ−２の化合物は、スキームＧにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。ピペリドンＧ−１を、極低温においてリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基で処理すると、動力学的に制御されたエノラートが生じ、これをＮ−フェニルトリフルアミドでの処理によって封じ込めて、ビニルトリフラートＧ−２を生成した。
【０２７０】
【化６８】
2018510131.tif 000069
【０２７１】
スキームＡ、Ｃ、Ｄ、およびＦにおいて使用される式Ｒ２ＣＯ２Ｈのカルボン酸は、市販であってもよいし、文献に記載の手順によって調製してもよいし、またはスキームＦにおいて記載されているとおりに調製してもよい。（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタン酸および（Ｓ）−２，３，３−トリメチルブタン酸は、Ｋｉｄｏ，Ｍ．らによって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍ．２００７、１８、１９３４〜１９４７において記載されているとおりに調製することができ、チエタン酸の調製については、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／７５８２を参照されたい。スキームＦによって調製することのできるカルボン酸の具体的な例には、（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパン酸および（Ｓ）−２−シクロペンチルプロパン酸が含まれる。式Ｆ−４によるＲ２ＣＯ２Ｈの具体的な例は、Ｒがアルキル、シクロアルキルまたはアリールであってよい酸Ｆ−１から調製することができ、これらを、光学的に活性なキラルオキサゾリジノン（例えば、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン、（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン）と反応させて、式Ｆ−２の化合物を得る。塩基媒介性アルキル化およびその後のオキサゾリジノン補助剤の除去によって、式Ｆ−４の酸を高い光学純度で得る。異なる絶対立体配置（例えば（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノン、（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン）のキラルオキサゾリジノンを使用することによって、両方の立体配置のキラル酸Ｆ−４を得ることができる。
【０２７２】
【化６９】
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【実施例】
【０２７３】
次に一般的に記載する本発明は、本発明のある種の態様および実施形態の説明を目的として含めているに過ぎず、本発明を限定することを意図したものではない次の実施例を参照することで、より容易に理解されるであろう。以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例示されている方法を単独で、または当技術分野で一般に公知の技術と組み合わせて使用して調製することができる。
【０２７４】
実験は一般に、特に、酸素−または水分感受性の試薬または中間体を用いた場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。無水溶媒を含めた市販の溶媒および試薬は一般に、適切な場合には、さらに精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）機器のいずれかから記録されている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツで報告されている。
【０２７５】
スケールミック化合物のキラル純度を、次の条件の１つを用いるキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって決定した。ＨＰＬＣ方法Ａ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０３７５％ＴＦＡ）、１０〜１００％、０．８ｍＬ／分、４分；ＨＰＬＣ方法Ｂ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０３７５％ＴＦＡ）、１〜１００％、０．８ｍＬ／分、４分；方法Ｃ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、３μｍ、３．０×５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、１〜５％、１．２ｍＬ／分、１０分；方法Ｄ：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、３μｍ、５．０×５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、１〜１００％、１．２ｍＬ／分、１０分；方法Ｅ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、３μｍ、３．０×５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、１〜１００％、１．２ｍＬ／分、１０分。
【０２７６】
他の実施例における手順を参照しての合成では、反応条件（反応時間および温度）は様々であり得る。一般に、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合には、後処理にかける。精製は、実験によって様々であってよく、一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比を、適切なＲｆまたは保持時間（ＲｅｔＴ）が得られるように選択した。
【０２７７】
下記の本発明の化合物の化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ  ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  バージョン１３．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｍａｓｓ．）を使用して生成させた。
【０２７８】
本明細書では、以下の略語を使用する。ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＥＡ：ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ＭｅＯＨ：メタノール、ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル、ＰＥ：石油エーテル、ＴＥＡ：トリエチルアミン、およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２７９】
（実施例１）
４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２８０】
【化７０】
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ステップ１：３−ブロモ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール。０℃の３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（５．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．９ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、ヨウ化メチル（６．４ｍＬ、１０３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を冷却し、氷冷水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをジエチルエーテルで摩砕することにより精製して、標題化合物（５ｇ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
【０２８１】
ステップ２：１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール。３−ブロモ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、窒素を使用して１０分間脱気した。Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（４８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．４６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５３３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でもう１０分間脱気し、６０℃で５時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜７％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１ｇ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s,
1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.38 (s, 12H); LCMS: m/e 303 [M+H]+.
【０２８２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート。１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、Ｂｏｃ無水物（８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２．４ｇ、ケトンの４０％ｗｔ）を添加し、反応混合物をオートクレーブにおいて水素雰囲気中（１００ｐｓｉ）にて室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８．８ｇ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.20-4.16 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.85 (br.s, 1H), 2.57-2.38
(m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: m/e 235 [M+Na]+
【０２８３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳの溶液（６６ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加し、同じ温度で１．５時間撹拌し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２３．４ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。完了後、氷冷水を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸に続いて２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８．８ｇ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.73-5.72 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 2H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.62-2.61
(m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２８４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（４０ｍＬ：５ｍＬ）溶液を、窒素を使用して１０分間脱気し、ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、もう１０分間脱気し、反応混合物を９０℃で５時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製して、純粋な標題化合物（１ｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (br.s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 6.01 (br.s, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H,), 4.52-4.35 (m, 1H), 4.05-3.84 (m,
5H), 3.30-3.29 (m, 1H),  2.78-2.75 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8
Hz, 3H); LCMS: m/e 435.4 [M+Na+CH3CN]+.
【０２８５】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１ｇ、１００％ｗ／ｗ）、ギ酸アンモニウム（１．７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して標題化合物（９００ｍｇ、９７％）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.67 (s, 1H), 4.29-3.96 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.16-2.88 (m, 3H),
2.22-2.19 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.69 (d,
J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: m/e 344.35 [M+H]+.
【０２８６】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０〜５℃で、ピリジン（０．３２ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）に続いて、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６１３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を滴下添加し、得られた反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭを使用して抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１ｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (br.s,
1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 6.75 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.29-3.95 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.12-2.85 (m,
3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.62 (d, J = 6.4 Hz,
3H).
【０２８７】
ステップ８：４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。ラセミのｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ）を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、８０％ＣＯ２／２０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４＋、８０ｍＬ／分）によって分離して、２つの主要なピークを得、これらについて、絶対立体化学を任意に割り当てた。第１溶離異性体（Ｒｔ＝８．８９分）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラートとして任意に割り当てた。第２溶離異性体（Ｒｔ＝９．７８分）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラートとして任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (br.s,
1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H),  6.84 (d, J = 8.0
Hz, 1H),  6.75 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.29-3.95 (m, 2H), 3.71 (s, 3H),
3.12-2.85 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.62 (d,
J = 6.4 Hz, 3H).
【０２８８】
ステップ９：４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２７３ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．９ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．０４ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０分間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、粗生成物を黒色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した（２３８ｍｇ、＞９９％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (dd, 2 H, J=8. 8, 5.3 Hz), 7.35 - 7.07 (m, 4 H), 7.05 (s, 1
H), 6.82 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 3.74 (s, 3 H), 3.48 - 3.25 (m, 7 H), 2.45-2.33 (m,
1 H), 2.26-2.11 (m, 1 H), 2.07-1.96 (m, 1 H), 0.79 (d, 3 H, J=7.4 Hz).
【０２８９】
ステップ１０：４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタノイル）−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタン酸（１５２．０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４７ｍＬ）溶液に、４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４５３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた黄色の溶液を室温で撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、１時間後に反応が完了したことが示された。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のヘプタン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１７２ｍｇ、９７％）を、混合物または回転異性体（およそ１．５：１．０の比）からなる白色の綿毛状粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 7.08 - 6.94 (m,
2H), 6.92 - 6.77 (m, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 6.55 - 6.42 (m, 1H), 4.65 - 4.53
(m, 1H) 4.21 - 4.09 (m, 0.6H), 3.83-3.80 (m, 0.4 H), 3.37-3.34 (m, 0.4H), 3.28
- 3.08 (m, 1.6H), 3.00 - 2.70 (m, 1.9H), 2.59 - 2.52 (m, 0.4 H), 2.10 (br. s.,
1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.58 (s, 0.9H), 1.36 - 1.17 (m,
8.3H), 1.17 - 1.04 (m, 3.1H), 1.04 - 0.91 (m, 8.6H), 0.66 (d, J=7.0 Hz, 1.3H),
0.58 (d, J=7.0 Hz, 1.7H) ppm.
【０２９０】
（実施例２）
Ｎ−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパノイル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０２９１】
【化７１】
2018510131.tif 000072
ステップ１：  （Ｒ）−３−（２−シクロペンチルアセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン。−７８℃の（Ｒ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ｍ、４．９２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、シクロペンチルアセチルクロリド（１．８６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、急速に淡黄色になり、それを、−７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物として標題化合物（３．２０ｇ、９９％）を得、これは、放置すると固化した1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.24-4.12
(m, 2H), 3.32 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=17, 7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=17,
7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H),
1.72-1.56 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 2H)。
【０２９２】
ステップ２：  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−シクロペンチルアセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３２５０ｍｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２．０Ｍ、６．５０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた黄色の溶液を同じ温度で１時間撹拌した。ＭｅＩ（３．５５ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間かけて０℃に加温し、０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２回（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、５：９５〜６０：４０、次いで、５：９５〜５０：５０）精製した。生成物をｎ−ヘプタンから再結晶化させて、無色の結晶針状物として標題化合物（６８０ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.17 (m, 5H), 4.69 (ddt, J=10, 7, 3 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m,
2H), 3.63 (dg, J=9, 7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14, 3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13, 9 Hz,
1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 4H), 1.30-1.17 (m,
4H), 1.11 (ddd, J=12.0, 5.0, 4.0 Hz, 1H)。
【０２９３】
ステップ３：  （Ｒ）−２−シクロペンチルプロパン酸。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１、１２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｈ２Ｏ２（２３７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、５０重量％）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を１．０Ｍ  ＫＨＳＯ４（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、７：９３〜５０：５０）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（２８５ｍｇ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (dq, J=9, 7 Hz, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H),
1.69-1.51 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 4H)。
【０２９４】
ステップ４：  Ｎ−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパノイル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１ステップ９において記載したとおりに調製したもの、３３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパン酸（１２．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９８．４ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を装入したフラスコに、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、標題化合物（１１．６ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。LCMS m/z [M + H+]: 526.1; （回転異性体の１：１．４混合物）1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (2 H, m), 7.25 (s, 0.66 H), 7.20 (s, 0.44H), 7.11 (d,
J=8.6 Hz, 1 H), 7.07-6.98 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 0.40 H), 6.81 (d, J=8.6
Hz, 0.60 H), 6.77-6.66 (m, 1.40 H), 6.61 (s, 0.60 H), 4.75 (d, J=13.3 Hz, 0.60
H), 4.50 (d, J=13.3 Hz, 0.40 H) 3.82 (d, J=13.3 Hz, 0.60 H), 3.70 (s, 3 H),
3.34 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.26-3.11 (m, 1.60 H), 2.96 (m, 0.40 H), 2.77-2.65
(m, 0.60 H), 2.61-2.58 (m, 0.40 H), 2.50-2.38 (m, 0.60 H), 2.29-2.05 (m, 2.10
H), 1.99-1.42 (m, 9.4 H), 1.33-0.90 (m, 10.6 H), 0.68 - 0.52 (m, 3.10 H)
【０２９５】
（実施例３〜５および３２〜３５）
次の実施例３〜５および３２〜３５は、実施例１と同様に、ステップ７において適切な塩化スルホニル、ステップ１０において適切なカルボン酸カップリング試薬を使用して調製した。しかし、最終生成物に対してキラル分離を行った。分離条件：方法ＡＡ：Ｌｕｘｅ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、８０．０ｍＬ／分；方法ＡＢ：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ  ＩＣ、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、６０〜４０％の（３：１）ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０．０ｍＬ／分；方法ＡＣ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−３、５０×４ｍｍ、３μｍ、ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２、４ｍＬ／分；方法ＡＤ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、１５０×４ｍｍ、５μｍ、ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分；方法ＡＥ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−３、５０×４．６ｍｍ、３μｍ、ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２、４ｍＬ／分；方法ＡＦ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分。
【０２９６】
【表１−１】
2018510131.tif 000073
【０２９７】
【表１−２】
2018510131.tif 000074
【０２９８】
【表１−３】
2018510131.tif 000075
【０２９９】
（実施例６）
４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（イソチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０３００】
【化７２】
2018510131.tif 000076
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１３．３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１．１ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いて３回脱気およびパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で添加した。混合物をＮ２で３回脱気およびパージした。混合物を６０℃に加熱し、この温度で１４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８．０５ｇ、６８．０％）を橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.16 (s, 1H),
6.18 (s, 1H), 4.17 (s, br, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, br, 2H), 2.55 (s, br,
2H), 1.52 (s, 9H); LCMS: m/e 380.0 [M+Na]+.
【０３０１】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。乾燥した水素化ボトルに、Ａｒ雰囲気中で乾燥Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１６００ｍｇ）を添加した後、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８０５０ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をＨ２で３回脱気および補充し、次いで混合物を水素雰囲気（５０Ｐｓｉ）中にて５０℃で４８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物（７７００ｍｇ、１００％）を紫色の固体として得たが、プロトンＮＭＲによると、完全に水素化されていなかった。材料を次のとおりに扱い直した。乾燥した水素化ボトルに、Ａｒ雰囲気中で乾燥Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５００ｍｇ）を添加した後、粗製出発材料（７７００ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液を添加した。混合物をＨ２で３回脱気および補充し、次いで混合物を水素雰囲気（５０Ｐｓｉ）中にて５０℃で４８時間撹拌した。Ｈ−ＮＭＲによって、出発材料が完全に消費されたことが示され、所望の生成物が生成した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を別のバッチと合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３３％のＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（３．７９ｇ、３４．６％）が紫色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.03 - 7.15 (m, 1 H) 6.86 - 6.98 (m, 1 H) 6.54 - 6.80 (m, 2 H)
4.06 - 4.33 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 2.87 (t, J=11.54 Hz, 3 H) 1.99 (d, J=12.05
Hz, 2 H) 1.63 (d, J=13.05 Hz, 3 H) 1.43 - 1.53 (m, 10 H); LCMS: m/e 351.9 
[M+Na]+.
【０３０２】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２００ｍｇ、６．６７８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１９５０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３０ｍＬ）を添加した。溶液を１５℃で１３時間撹拌した。後処理に向けて、反応物を他の２つのバッチと合わせた。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３．２０ｇ、５５．６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70-7.66 (m, m2H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.84-6.81
(m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.20 (s, br, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 3H),
1.92-1.89 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) ppm.  LCMS: m/e 510.0
[M+Na]+.
【０３０３】
ステップ４：  ４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。氷／水浴中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２００ｍｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０〜５℃で、ＨＣｌ／ジオキサン（７ｍＬ、４ｍ）を添加した。褐色の溶液を２０℃で２時間撹拌した。後処理に向けて、反応物を他の３つのバッチと合わせた。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物をゴム質として得、次いでこれをＭｅＯＨおよびＤＣＭで溶解させた。得られた溶液を濃縮して、標題化合物（３．６７ｇ、１００％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ  7.70-7.67 (m, 2H),
7.36 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 3.77-3.68 (m,
4H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.37-3.12 (m, 4H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H)
ppm. LCMS: m/e 388.0 [M+H]+.
【０３０４】
ステップ５：  ４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（イソチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。標題化合物は、実施例１ステップ１０と同様にして、イソチアゾール−５−カルボン酸を使用して調製した。LC/MS [M+H]+: 499; Ｒｔ＝２．９３（方法Ａ）。
【０３０５】
（実施例７〜１８）
次の実施例７〜１８は、実施例６と同様にして、ステップ５において必要なカルボン酸を使用して調製した。
【０３０６】
【表２−１】
2018510131.tif 000077
【０３０７】
【表２−２】
2018510131.tif 000078
【０３０８】
【表２−３】
2018510131.tif 000079
【０３０９】
（実施例１８）
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリル−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３１０】
【化７３】
2018510131.tif 000080
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（７．７６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を装入したＲＢフラスコに、−７０℃で、ナトリウムビストリメチルジシラジド（７．５１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下添加した。添加を完了したら、Ｎ−フェニルトリフルアミド（１６．１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１２時間かけて室温に温めた。次いで、反応物混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（８５：１５、１００ｍＬ）中に移し、水で２回洗浄した。合わせた有機物質を集め、濃縮して、１２．０ｇ（９８％）の標題化合物を黄色の油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 (t, J=3.5 Hz, 1 H), 4.08 (q, J=2.7 Hz, 2 H), 2.40 (br s, 2 H),
1.37-1.58 (m, 14H).
【０３１１】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／４ｍＬ）中の１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（実施例１において記載したとおりに調製したもの）（１．２５ｇ、４．１３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．６３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．７６ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回パージおよび脱気した。次いで、窒素雰囲気中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７８ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で５分間パージおよび脱気し、次いで終夜６０℃に加熱した。反応物混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６６％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０〜６６％）によって精製して、標題化合物（１．４５ｇ、９１．２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.34
(d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.35 (t, 1 H), 4.15 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 3.85
(s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 1.43 - 1.56 (m, 9 H), 1.24 (s, 6 H).
【０３１２】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート。乾燥した水素化ボトルに、Ａｒ雰囲気中でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した後、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０００ｍｇ、２．５９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をＨ２で３回脱気およびパージし、混合物を水素雰囲気（５０Ｐｓｉ）中にて４０℃で３時間撹拌した。反応溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ケーキをＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物（９００ｍｇ、９７％）を薄紫色の油状物として得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。LCMS: m/e 380 [M+Na]+。
【０３１３】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（７３５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７６４ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応物混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１１００ｍｇ、８４．７％）を褐色の固体として得た。LCMS: m/e 538 [M+Na]+。
【０３１４】
ステップ５：  Ｎ−（３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５℃で６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物（８００ｍｇ、１００％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。LCMS: m/e 416 [M+H]+。
【０３１５】
ステップ６：  ４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリル−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｎ−（３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）懸濁液に、０℃でＴＥＡ（２６９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。塩化イソブチリル（１４１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下添加し、この温度で６時間撹拌した。追加のＴＥＡ（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（９４ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で終夜撹拌した。反応物混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ、Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、５μｍ；５２％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ〜７２％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２２５％ギ酸）によって精製して、標題化合物（２０７ｍｇ、４０．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (br. s., 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H), 7.36 (t, J=8. 8
Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.00 - 7.16 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1
H), 3.67 (s, 4 H), 2.78 - 3.05 (m, 2 H), 2.05-1.95 (m,  1 H), 1.48 - 1.74
(m, 3 H), 1.44 (d, J=12.6 Hz, 6 H), 0.84 - 1.06 (m, 6 H); LCMS: m/e 508.3
[M+Na]+.
【０３１６】
ステップ６：  （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリル−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。ラセミの４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリル−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１９０ｍｇ）を分取ＳＦＣ（カラム：ＯＪ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ；２５％ＥｔＯＨ／ＮＨ３／Ｈ２Ｏ；６０ｍＬ／分）によって分割して、２つのピークを得、これらについて、絶対立体化学を任意に割り当てた。第１溶離異性体（７．３３分）を、白色の固体としての（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリル−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ）として任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (br. s., 1 H), 7.69 (dd, J=8. 8, 5.3 Hz, 2 H), 7.36 (t, J=8. 8
Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.00 - 7.16 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8. Hz, 1
H), 3.67 (s, 4 H), 2.78 - 3.05 (m, 2 H), 2.05-1.95 (m, 1 H), 1.48 - 1.74 (m, 3
H), 1.44 (d, J=12.6 Hz, 6 H), 0.84 - 1.06 (m, 6 H); LCMS: m/e 508 [M+Na]+.第２溶離異性体（７．５７分）を、白色の固体としての（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリル−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ）として任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (br. s., 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H), 7.36 (t,
J=8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.00-7.16 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8.5 Hz,
1 H), 3.67 (s, 4 H), 2.78-3.05 (m, 2 H), 2.05-1.95 (m, 1 H), 1.48-1.74 (m, 3
H), 1.44 (d, J=12.6 Hz, 6 H), 0.84-1.06 (m, 6 H); LCMS: m/e 508 [M+Na]+.
【０３１７】
（実施例１９）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３１８】
【化７４】
2018510131.tif 000081
ステップ１：  Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。Ｎ−（３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（実施例１８において記載したとおりに調製したもの）（４００ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（２６９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を、溶液が透明になるまで撹拌した。塩化シクロペンタンカルボニル（１７６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下添加し、混合物をこの温度で３時間撹拌した。反応物混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、８μｍ；５１％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ〜７１％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ＮＨ３含有（ｐＨ１０））によって精製して、標題化合物（２１０ｍｇ、４６．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (br. s., 1 H), 7.69 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2 H), 7.36 (d,
J=17.6 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1
H), 3.62 - 3.75 (m, 3 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 1.48 -
1.84 (m, 12 H), 1.44 (d, J=16.1 Hz, 6 H); LCMS: m/e 534.1 [M+Na]+.
【０３１９】
ステップ２：  （Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。ラセミのＮ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ）を、分取ＳＦＣ（ＯＪ  （２５０×３０ｍｍ、５μｍ；２８％ＭｅＯＨ、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、６０ｍＬ／分）によって分割して、２つのピークを得、これらについて、絶対立体化学を任意に割り当てた。第１溶離異性体（４．９９分）を、白色の固体としての（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（９２ｍｇ、４６％）として任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (br. s., 1 H), 7.69 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H), 7.36 (d,
J=17.6 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1
H), 3.62 - 3.75 (m, 3 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 1.48 -
1.84 (m, 12 H), 1.44 (d, J=16.1 Hz, 6 H);  LC/MS (M+Na) = 534.1; LCMS: m/e
534.1 [M+Na]+.第２溶離異性体（５．３４分）を、白色の固体としての（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（９５ｍｇ、４８％）として任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (br. s., 1 H), 7.69 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=17.6
Hz, 2 H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 3.62
- 3.75 (m, 3 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 1.48 - 1.84 (m, 12
H), 1.44 (d, J=16.1 Hz, 6 H); LC/MS (M+Na)+ = 534.1.
【０３２０】
（実施例２０）
Ｎ−（３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０３２１】
【化７５】
2018510131.tif 000082
ステップ１：  （Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−オン。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５重量％、２１５ｍｇ）の混合物を含んだフラスコを、水でのアスピレーションによって排気し、水素ガス中に置いた。混合物を１．１バールの過剰水素圧下で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）、続いてトリエチルアミン（１．４１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、次いで塩化シクロペンタンカルボニル（４９２μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物混合物を室温で１時間撹拌し、その後、４０ｍｌの水で反応をクエンチしてから、フェーズセパレーターにおいて抽出した（４×ＤＣＭ）。合わせた有機抽出物を蒸発にかけ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１）によって精製して、標題化合物（３０１ｍｇ、７１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5.24-4.84 (2 br s, 1H), 4.64-4.10 (2 br s, 1H), 3.55-3.11 (2 br s,
1H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (dd, J=6.7, 14.4Hz, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.93-1.77
(m, 6H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 3H)
【０３２２】
ステップ２：  （Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート。窒素中において、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４０２μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１．１５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−オン（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温に温めた。３０分間撹拌した後、反応物混合物を０℃に冷却した。混合物をＮａＨＣＯ３（５０％飽和）でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をクエン酸（１０％）、ＮａＯＨ（１Ｍ）、水、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発にかけた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１５：８５〜２：８）によって精製して、標題化合物（３２９ｍｇ、６７％）を橙色の油状物として得た。ＮＭＲによって、２種の二重結合異性体が示された。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5.81-5.74 (m, 1H), 5.29-3.26 (m, 4H), 2.90-2.52 (m, 2H), 1.98-1.53
(m, 8H), 1.35-1.15 (m, 3H).
【０３２３】
ステップ３：  （Ｓ）−シクロペンチル（２−メチル−４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。ジオキサン／水（９：１、３ｍＬ）中の１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（実施例１において記載したとおりに調製したもの）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素フラッシングした。テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを手早く窒素フラッシングし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭ（４回）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、９０％）を黄色のガラス状物質として得た。LCMS: m/e 368.20 [M+H]+。
【０３２４】
ステップ４：  Ｎ−（３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。Ｈ２中（１バールの過剰圧力）において、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ  ６：１（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−シクロペンチル（２−メチル−４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＰｔＯ２（６．１ｍｇ、０．０２７ｍｇ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＰＴＦＥフィルターで濾過し、真空中で濃縮した。凝縮された生成物は不安定であり、直ちに使用した。残留物をピリジン（３ｍＬ）に溶解させた。次いで、室温で４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を９０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３．７ｍｇ、５．５％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO):
δ 8.63 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H),
7.06 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 4.01 (br. s, 1H), 3.74 (s,
3H), 3.28 (br. S, 1H), 3.02 (五重線, J = 8.43, 1H),
2.22-2.13 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.94-1.52 (m, 10H), 1.11 (d, J = 6.45,
3H), LCMS: m/e 498.29 [M+H] +.
【０３２５】
（実施例２１）
Ｎ−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０３２６】
【化７６】
2018510131.tif 000083
実施例２０のステップ４において生成されたジアステレオマー混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、第２の生成物が標題化合物（６．３ｍｇ、９．３％）として得られた。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO): δ 8.42 (s, 1H), 7.75 (q, J = 5.4, 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.21 (m, 4H),
7.02 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (m, 0.5H), 4.59 (m, 0.5H), 4.50
(m, 0.5H), 4.00 (m, 0.5H), 3.73 (s, 3H), 3.42-2.98 (m, 3H), 2.0-1.51 (m, 12H),
1.40 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), LCMS: m/e 498.28 [M+H]
+.
【０３２７】
（実施例２２）
４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０３２８】
【化７７】
2018510131.tif 000084
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。無水ピリジン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６において記載したとおりに調製したもの）（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。ピリジンを蒸発させ、１Ｍ  ＨＣｌおよびＤＣＭを添加した。相を分離し、有機層を蒸発にかけた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：４）によって精製して、標題化合物（３．９ｇ、８２％）を得た。LCMS: m/e 518.33 [M+H]+。
【０３２９】
ステップ２：  ４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼン−スルホンアミド。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。相を分離し、有機層を蒸発にかけて標題化合物を得、これをさらに精製せずに後続のステップで使用した。LCMS: m/e 418.07 [M+H]+。
【０３３０】
ステップ３：  ４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド。無水ピリジン（２０ｍＬ）中の前のステップからの粗製４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドに、塩化イソブチリル（４．７ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、１Ｍ  ＨＣｌおよびＤＣＭを添加した。相を分離し、有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、標題化合物（２．０ｇ、２ステップで５５％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO):
δ 7.24-7.20 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.97 (s, 1H),
6.88 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.71 (s,
3H), 3.66 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 1H),
2.03-1.91 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 7.0,
10.9 Hz, 6H). LCMS: m/e 488.33 [M+H] +.
【０３３１】
（実施例２３）
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０３３２】
【化７８】
2018510131.tif 000085
窒素雰囲気中において、４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド（実施例２２に記載したとおりに調製したもの）（１．９７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、−７８℃で、ＢＢｒ３の溶液（２４ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を添加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．７５ｇ、３９％）を得た。LCMS: m/e 474.33 [M+H]+。
【０３３３】
（実施例２４）
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０３３４】
【化７９】
2018510131.tif 000086
窒素雰囲気中において、４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド（実施例２２において記載したとおりに調製したもの）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した容器に装入した。無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、反応物混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１３ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.40-7.36 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H),
6.90 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.17-4.10
(m, 1H), 3.77-3.64 (m, 5H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.04-2.95 (m,
2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.63-1.48 (m,
3H), 1.16-1.09 (m, 6H). LCMS: m/e 544.38 [M+H] +.
【０３３５】
（実施例２５〜３１）
次の実施例２５〜３１は、実施例２２と同様にして、ステップ１において必要な塩化ベンゼンスルホニル、ステップ５において必要なカルボン酸を使用して調製した。
【０３３６】
【表３−１】
2018510131.tif 000087
【０３３７】
【表３−２】
2018510131.tif 000088
【０３３８】
（実施例３６）
ＴＲ−ＦＲＥＴによる、コアクチベーター動員のアッセイ
本発明の化合物の活性は、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイによって、コアクチベーター動員によって決定することができる。一般に、上記アッセイは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現され、アフィニティークロマトグラフィーによって精製されるＮ末端側６−ヒスチジンタグ付きＲＯＲＣ２リガンド結合ドメイン（６−Ｈｉｓ−ＲＯＲＣ２  ＬＢＤ）と、受容体結合を担うＬＸＸＬＬコンセンサスドメインを含有するビオチン−コアクチベーターペプチドＳＲＣ１−２（ビオチン−アミノヘキサン酸−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＮＨ２；配列番号１）との間の相互作用に基づく。この相互作用は、ユーロピウム標識された抗Ｈｉｓ抗体（励起３３７ｎｍ、発光６２０ｎｍ、６Ｈｉｓに結合）およびストレプトアビジン−ＡＰＣ（励起６２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ、ビオチンに結合）を添加することによって検出される。受容体とコアクチベーターとが相互に結合するとき、試料において３３７ｎｍで発光すると、ユーロピウムは、近接によってＡＰＣを励起する蛍光を放射し（ＦＲＥＴ）、このシグナルが、６６５ｎｍで測定される。ユーロピウムの長時間持続する蛍光放射によって、非特異的な短寿命の蛍光は、当該蛍光から時間分解される（ＴＲ）。受容体とコアクチベーターペプチドとの相互作用の阻害薬は、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下によって検出される。
【０３３９】
具体的には、一実施形態では、上述のアッセイを、下記で概説するとおりに行った。アッセイを、黒色ポリスチレン製３８４ウェルプレート内で、５０．５μＬの全アッセイ体積で実施した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、および５ｍＭジチオスレイトールを含有した。試薬の最終濃度は、６．３ｎＭ  ＲＯＲＣ２  ＬＢＤ、２００ｎＭ  ＳＲＣ１−２、５０ｎＭストレプトアビジンＡＰＣ、１ｎＭユーロピウム標識抗Ｈｉｓ抗体、および様々な濃度の化合物であり、ＤＭＳＯの最終濃度が１％（ｖ／ｖ）となるようにした。アッセイステップは、（１）ＤＭＳＯ中の、最終濃度の１００倍の化合物（試験ウェル）、または単独のＤＭＳＯ（無阻害のための対照ウェル）５００μＬを分取するステップと；（２）受容体を含む（試験ウェル）か、または受容体を排除した（最大阻害のための対照ウェル）他のアッセイ成分の混合物５０μＬを分取するステップとであった。
【０３４０】
アッセイ混合物を、室温で３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１００  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において、Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  ３２０、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｅｕｒｏｐｉｕｍ  Ｆｉｌｔｅｒ  ６１５、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ＡＰＣ  Ｆｉｌｔｅｒ  ６６５、Ｄｉｃｈｒｏｉｃ  Ｍｉｒｒｏｒ  Ｄ４００／Ｄ６３０で読み取った。
【０３４１】
ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、６６５ｎｍを６１５ｎｍで割った比を計算することによって決定し、本発明の化合物のＩＣ５０値（表１）を、用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。
【０３４２】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献には、Ｋａｌｌｅｎら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２００２、１０、１６９７〜１７０７；Ｓｔｅｈｌｉｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２００１、２０、５８２２〜５８３１；およびＺｈｏｕら、Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １９９８、１２、１５９４〜１６０４が含まれる。
【０３４３】
【表４】
2018510131.tif 000089
【０３４４】
（実施例３７）
ルシフェラーゼレポーターによる、Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２活性のアッセイ
本発明の化合物の活性は、ルシフェラーゼレポーターＧａｌ４−ＲＯＲＣ２活性アッセイによって決定することもできる。一般に、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞（ＨＰＡＣＣから得られるマウス神経芽細胞腫細胞系、ｃａｔ  ＃８９１２１４０４）に、Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２  ＬＢＤを含有する哺乳動物発現ベクター（ｐＭ）、およびホタルルシフェラーゼ（５ｘＧＡＬ４ＵＡＳ−Ｌｕｃ３）を含有するＧａｌ４応答性レポーター遺伝子を一過性にトランスフェクトした。Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２  ＬＢＤは、トランスフェクトされたＮｅｕｒｏ２ａ細胞において構成的に活性であり、刺激が存在しない状態では、強固なルシフェラーゼ応答をもたらす。ＲＯＲＣ２阻害薬で処理すると、転写応答が低下し、応答の低下の程度は、阻害薬の特有の有効性に、用量依存的に関連する。
【０３４５】
具体的には、成長培地は、Ｌ−グルタミン非含有ＭＥＭ  ＥＢＳ、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）によって構成され；播種培地は、Ｌ−グルタミン非含有、フェノールレッド非含有ＭＥＭ  ＥＢＳ、４％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１×ＮＥＡＡ、１％ペニシリン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）によって構成され；アッセイ培地は、Ｌ−グルタミン非含有、フェノールレッド非含有ＭＥＭ  ＥＢＳ、４％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１×ＮＥＡＡ、１％ペニシリン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）によって構成された。加えて、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞を、標準的な組織培養手順を使用して、加湿チャンバー内で３７℃および５％ＣＯ２で、成長培地中で培養した。
【０３４６】
アッセイの１日目に、細胞を播種し、トランスフェクトした。具体的には、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞を播種培地に懸濁し、プラスミドおよびＯｐｔｉＭＥＭ  Ｉ血清低減培地（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中に溶解したトランスフェクション試薬と混合し、次いで、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、黒色、透明底）に、４０μＬ／ウェルで、１２，５００細胞、Ｇａｌ４−Ｌｕｃ３  １７．２５ｎｇ、空ｐＭベクター（「受容体なしの対照」ウェル）またはｐＭ−Ｇａｌ４ＲＯＲガンマ−ＬＢＤのいずれか５．７５ｎｇ、およびＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００  ０．１１μＬを含有するように播種した。
【０３４７】
アッセイの２日目に、細胞を本発明の化合物で処理した。具体的には、処理を、細胞の播種およびトランスフェクションから２０〜２４時間後に開始した。本発明の化合物を、３８４ウェルポリプロピレンプレート中で、５×最終アッセイ濃度で０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するように、アッセイ培地を用いて連続希釈した。最終アッセイ体積が５０μＬになり、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％（ｖ／ｖ）になるように、化合物１０μＬ（または「化合物なしの対照」ウェルでは、アッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯ）を、希釈プレートから３８４フォーマット細胞プレートに移し、続いて、加湿チャンバー内で３７℃および５％ＣＯ２で、２０〜２４時間インキュベートした。
【０３４８】
アッセイの３日目に、ルミネセンスを測定し、結果を分析した。具体的には、ＳｔｅａｄｙＬｉｔｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）１０μＬを各ウェルに添加した。細胞プレートを、室温で１５分間、暗所でインキュベートし、その後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）でルミネセンスを読み取った。試験化合物のＩＣ５０値を用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。
【０３４９】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献には、Ｓｔｅｈｌｉｎ−Ｇａｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３、１０、８２０〜８２５；Ｗａｎｇら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１０、２８５（７）、５０１３〜５０２５；Ｋｕｍａｒら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１０、７７（２）、２２８〜３６が含まれる。
【０３５０】
（実施例３８）
ヒトＴｈ１７細胞からのＩＬ−１７産生のアッセイ
本発明の化合物の活性を、ヒトＴｈ１７細胞アッセイからのＩＬ−１７産生によって決定することもできる。一般に、このアッセイでは、化合物による、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞の特徴的なサイトカインであるＩＬ−１７産生の遮断を測定する。精製ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で刺激し、様々な濃度の化合物の非存在下、または存在下で、Ｔｈ１７へのそれらの分化を誘導するサイトカインカクテルと共にインキュベートする。６日後に、ＩＬ−１７Ａ濃度を、ＥＬＩＳＡキット（ＭＳＤ）を用いて細胞培養上清において測定する。
【０３５１】
ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞の調製。健康なドナーからの軟膜（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌから入手）から、以下の手順：血液２５ｍＬをＲｏｓｅｔｔｅ  Ｓｅｐ  ＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮カクテル１ｍＬ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と混合し、続いて、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）１４ｍＬの層を加え、その後、室温で２０分間１２００ｇで遠心分離することによるネガティブ選択によってＣＤ４＋Ｔ細胞を精製した。次いで、Ｆｉｃｏｌｌ層を採取し、２％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を含有するリン酸緩衝溶液で洗浄し、細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清および１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ培地で再懸濁し、凍結し、使用するまでＬＮ２中に保持した。
【０３５２】
アッセイの１日目に、１０７個のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有するバイアルを３７℃水浴中で急速に解凍し、直ちに、Ｘ−Ｖｉｖｏ１５培地（Ｌｏｎｚａ）２０ｍＬに移し、６分間３００ｘｇで回転させ、上清を廃棄し、得られたペレットを１０６細胞／ｍＬで、新鮮なＸ−Ｖｉｖｏ１５培地５０ｍＬ中に再懸濁し、続いて、加湿チャンバー内、３７℃および５％ＣＯ２で、組織培養容器中で終夜保管する。本発明の化合物の系列希釈液を、３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するＸ−Ｖｉｖｏ１５培地中で、最終濃度の１０倍に調製する。
【０３５３】
アッセイの２日目に、３８４ウェル組織培養プレートを、抗ｈＣＤ３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）１０μｇ／ｍＬで、５０μＬ／ウェルでコーティングした。３７℃での２時間後に、上清を廃棄し、コーティングしたプレートを滅菌組織培養フード内で保持する。
【０３５４】
サイトカイン＋抗ＣＤ２８カクテルを、Ｘ−Ｖｉｖｏ１５培地中でｈＩＬ−６（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）２５ｎｇ／ｍＬ、ｈＴＧＦベータ１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−１ベータ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１２．５ｎｇ／ｍＬ、ｈＩＬ−２１  ２５ｎｇ／ｍＬ、ｈＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）２５ｎｇ／ｍＬ、および抗ｈＣＤ２８（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）１ｕｇ／ｍＬを混合することによって調製する。カクテルが１０倍希釈され、細胞密度が０．２２×１０６／ｍＬになるように、ＣＤ４＋細胞を含むサイトカイン＋抗ＣＤ２８カクテルを調製する。混合物を、３７℃で１時間インキュベートする。
【０３５５】
上記のとおり調製された抗ｈＣＤ３コーティングされたプレートにおいて１ウェル当たり９０μＬ（２０，０００細胞）を分配した。
【０３５６】
既に調製した化合物プレートから、１ウェル当たり１０×化合物１０ｕＬを添加し（最終ＤＭＳＯ＝０．３％）、続いて、加湿チャンバー内、３７℃および５％ＣＯ２で組織培養容器中で６日間インキュベートする。
【０３５７】
アッセイの６日目に、上清１０ｕＬ中のＩＬ−１７Ａの産生を、製造者のプロトコールに従って３８４ｗ  ｈＩＬ１７  ＭＳＤプレートを使用するサンドイッチＥＬＩＳＡによって決定する。測定を、同じ製造者によるＳｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ６０００において実施する。既知の量のＩＬ−１７Ａを用いた較正曲線を使用して、装置からのシグナル単位をｐｇ／ｍＬに変換する。試験化合物のＩＣ５０値（表２）を、用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定する。
【０３５８】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献は、Ｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００８、４５４、３５０〜３５２である。
【０３５９】
【表５】
2018510131.tif 000090
【０３６０】
（実施例３９）
スーパー抗原誘導性Ｔｈ１７サイトカイン産生の阻害
最も強力なＴ細胞アクチベーターの中には、「スーパー抗原」と呼ばれる外毒素がある。スーパー抗原は、細胞内プロセシングなしに、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子の細胞表面に結合する。これらは、抗原特異性に無関係に、Ｔ細胞受容体を介してＴ細胞を刺激する。したがって、細菌性スーパー抗原は、通常の抗原に対する低いＴ細胞頻度とは対照的に、大きなプールのＣＤ４＋、さらには、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化させ得る。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、個々のサイトカイン分泌プロファイルに基づき、様々なサブセット（Ｔｈ０、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７）に分類することができる。Ｔｈ０細胞は、刺激でＩＬ−２を主に産生する中立的でナイーブな前駆体細胞である。活性化するとＴｈ０細胞は、局所サイトカイン環境に応じて、Ｔｈ１、Ｔｈ２、またはＴｈ１７サブセットに分化し得る。Ｔｈ１細胞はＩｎｆ−γを、Ｔｈ２細胞はＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３を、Ｔｈ１７細胞はＩＬ−１７およびＩＬ−２２を主に産生する。古典的な免疫応答の間、Ｔヘルパーサブセットの分化が数日以上かけて起こる。マウスにおけるスーパー抗原ｉｎ−ｖｉｖｏモデルでは、スーパー抗原の注射は、わずか６時間後に、種々のＴｈサブセットの様々なサイトカイン（すなわち、ＩＬ−２、ＩＬ−４、Ｉｎｆ−γ、ＩＬ−１７）の急速な転写および翻訳を開始させる。スーパー抗原刺激の前に動物に与えられたＲＯＲγｔ阻害薬は、他のＴｈサブセット（Ｔｈ０、Ｔｈ１、Ｔｈ２）のサイトカインプロファイルに影響を及ぼすことなく、Ｔｈ１７サイトカインプロファイルを損なう。このモデルでは、約８週齢のＣ５７ＢＬ／６、Ｂａｌｂ／ｃ、またはＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスを使用し、それらのマウスに、化合物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルに基づいて、実験日（０日目）にスーパー抗原注射をする１〜２時間前に、化合物を経口投与する。必要な場合には、任意選択の用量を、スーパー抗原注射の前日（−１日目）に与えて、応答をさらに阻害することができる。Ｃ５７ＢＬ／６およびＢａｌｂ／ｃマウスを、Ｄ−ガラクトサミン約２５ｍｇ／マウスで腹腔内で、スーパー抗原注射の１時間前に感作する（Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスは、感作を必要としない）。文献に基づき、スーパー抗原を、典型的には１０μｇ／マウスで腹腔内に与える。マウスを、ＲＮＡ分析のためには３時間目に、またはサイトカイン分析のためには６時間までに屠殺する。
【０３６１】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献は、Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ，Ｇら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００９、３７、２７９である。
【０３６２】
（実施例４０）
イミキモドアッセイ
市販の５％イミキモド（ＩＭＱ）クリーム（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を、各実験マウスの背中および右耳に、連続して２日間塗布する。対照マウスを、市販のビヒクルクリームで同様に処理する。次いで、実験マウスにはＲＯＲγｔ阻害薬を、対照マウスにはビヒクルを４日間投与する。耳の厚さを、デジタルマイクロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）によって、全日測定する。耳および脾臓（ｓｐｅｅｎ）などの組織を、ＲＮＡ分析のために５日目に採取する。耳の腫脹および血清の測定も行う。
【０３６３】
このアッセイの態様を記載している参照文献には、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｆｉｔｓ，Ｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００９、１８２（９）、５８３６〜４５；Ｖａｎ  Ｂｅｌｌｅ，Ａ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１２、１８８（１）、４６２〜９；Ｃａｉ，Ｙ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１１、３５（４）、５９６〜６１０；Ｆａｎｔｉ，Ｐ．Ａ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００６、４５（１２）、１４６４〜５；Ｓｗｉｎｄｅｌｌ，Ｗ．Ｒ．ら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１、６（４）、ｅ１８２６６；およびＲｏｌｌｅｒ，Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１２、１８９（９）、４６１２〜２０が含まれる。
【０３６４】
（実施例４１）
マウス皮膚炎症のＩＬ−２３注射モデル
ＢＡＬＢ／ｃマウスの耳にそれぞれ、マウス組換えＩＬ−２３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＰＢＳ１５０ｎｇを２５μｌの全体積で、１日おきに皮内注射した。各ＩＬ−２３攻撃の直前にマイクロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）を使用して、耳の腫脹を３連で測定した。１４日目に、マウスを安楽死させ、サイトカインレベル、遺伝子発現レベル、および組織病理評価の測定のために、耳を収集した。マウスに、研究期間にわたって１日１回、ＲＯＲＣ２モジュレーターまたはビヒクル３〜１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。別法では、０．１％〜５．０％の濃度の標準的な製剤（ＥｔＯＨ：プロピレングリコール：ジメチルイソソルバイド：ＤＭＳＯ、３８：３０：１５：１５）を使用して、ＲＯＲＣ２モジュレーターを１日１回または２回局所塗布した。
【０３６５】
このアッセイの態様を記載している参照文献には、Ｍｕｒａｍｏｔｏ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１０、３３５（１）、２３〜３１；Ｆｒｉｄｍａｎ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１、１３１（９）、１８３８〜１８４４が含まれる。
【０３６６】
参照による組み込み
本明細書において上述した刊行物、特許、および特許出願はすべて、それぞれ個別の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照によって組み込まれると示されている場合と同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2018510131000001.app
【国際調査報告】
2018510131.tif 000106
2018510131.tif 000107