(57)【要約】【課題】ポイズンアイビー皮膚炎の予防／予防的治療のための組成物を提供する。【解決手段】本発明は、１以上の態様において、ポイズンアイビー及びポイズンオークにより引き起こされる接触皮膚炎の予防及び／又は予防的治療のための組成物として、３−ｎ−ペンタデシルカテコール（ポイズンアイビー  ウルシオールの飽和した同族体）及び／又は３−ｎ−ヘプタデシルカテコール（ポイズンオーク  ウルシオールの飽和した同族体）の誘導体を含む。本発明はまた、そのような化合物の製造方法も目的とする。開示されるものは、一般式（ＩＡ）［式はここに入れられる］【化１】2018510194.tif 000056で表されるウルシオールエステルを含む、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンに対して対象者を耐性化及び脱感作するために有効である化合物である。ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンに対する、ヒトを含む哺乳類の耐性化及び脱感作は、ウルシオールエステル化合物の少なくとも１種を含む製剤の投与により達成される。【選択図】図１Ａ
2018510194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）
【化１】
2018510194.tif 000050
（式中、Ｒ1は、１１乃至１９個の炭素原子を有するアルキル基又はその不飽和の同族体又はそれらの混合物を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせ又はジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体から誘導された基を表すが、但し、Ｒ1がヘプタデシル基又はペンタデシル基である場合、Ｒ2及びＲ3はアラニンではあり得ない。）で表される、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンにより引き起こされる接触皮膚炎に対して対象者を脱感作するために有効なウルシオールエステル。
【請求項２】
Ｒ1はペンタデシル基を表す請求項１記載のウルシオールエステル。
【請求項３】
Ｒ1はヘプタデシル基を表す請求項１記載のウルシオールエステル。
【請求項４】
Ｒ1はノナデシル基を表す請求項１記載のウルシオールエステル。
【請求項５】
前記エステルは、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせのエステルを表す請求項１記載のウルシオールエステル。
【請求項６】
前記エステルは、ジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体から誘導されたエステルを表す請求項１記載のウルシオールエステル。
【請求項８】
Ｒ2及びＲ3は、何れも−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート
【化２】
2018510194.tif 000051
又はジペプチド  バリン−バリンのエステル
【化３】
2018510194.tif 000052
を表す請求項１記載のウルシオールエステル。
【請求項９】
ゴマ種子油及び約２乃至１２体積％のベンジルアルコール及び約０乃至１０体積％のエチルアルコール中に、下式（Ｉ）
【化４】
2018510194.tif 000053
（式中、Ｒ1は、１１乃至１９個の炭素原子を有するアルキル基又はその不飽和の同族体又はそれらの混合物を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせ又はジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体から誘導された基を表す。）で表される、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンにより引き起こされる接触皮膚炎に対して対象者を脱感作するために有効なウルシオールエステルの少なくとも１種を含む医薬製剤。
【請求項１０】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項９記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記ウルシオールエステルは、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−
ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネート又は３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネートである請求項１記載のウルシオールエステル。
【請求項１２】
前記ウルシオールエステルは、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネート又は３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネートである請求項９記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】
Ｒ1はペンタデシル基を表す請求項９記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項１４記載の医薬製剤。
【請求項１６】
Ｒ1はヘプタデシル基を表す請求項９記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項１６記載の医薬製剤。
【請求項１８】
Ｒ1はノナデシル基を表す請求項９記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項１８記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記エステルは、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせのエステルを表す請求項９記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記ウルシオールエステルの少なくとも１種が、ゴマ種子油及び約２乃至１２体積％のベンジルアルコール及び約５乃至１０体積％のエチルアルコール中に存在する請求項９記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項２２記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記ウルシオールエステルの少なくとも１種は、ジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体のエステルを表す請求項９記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項２４記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記ウルシオールエステルの少なくとも１種が、ゴマ種子油及び約２乃至１２体積％のベンジルアルコール及び約５乃至１０体積％のエチルアルコール中に存在する請求項２４記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項２６記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記ウルシオールエステルの少なくとも１種が、ゴマ種子油及び約２体積％のベンジルアルコール及び約８体積％のエチルアルコール中に存在する請求項９記載の医薬製剤。
【請求項２９】
Ｒ2及びＲ3は、何れも−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート
【化５】
2018510194.tif 000054
を表す請求項８記載のウルシオールエステル。
【請求項３０】
Ｒ2及びＲ3は、何れも−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート
【化６】
2018510194.tif 000055
を表す請求項９記載のウルシオールエステルの少なくとも１種を含む医薬製剤。
【請求項３１】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項３０記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記ウルシオールエステルが、ゴマ種子油及び約２体積％のベンジルアルコール及び約８体積％のエチルアルコール中に存在する請求項３０記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
これは、今や失効した、２００８年４月３日に出願された米国仮出願第６１／０４２，１１８号の優先権を主張する、２００９年４月３日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／３９４７２号の§３７１米国国内段階にある、２０１２年１２月１４日に出願され且つ２０１３年７月１６日に米国特許第８，４８６，９９８号として発行された米国特許出願第１２／９３６，２０４号の分割である、２０１０年１２月１４日に出願され且つ２０１５年５月１２日に米国特許第９，０２９，４１７号として発行された米国特許出願第１３／８６０，８６１号の分割である、２０１５年４月１日に出願された米国特許出願第１４／６７５，７７３号の一部継続出願であるが、その全ての開示は、それらの全てを参照することによりここに組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、一般に、ポイズンアイビー皮膚炎の予防及び／又は予防的治療のための組成物及び製剤、そのような組成物を使用する方法、及びそのような組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
ポイズンアイビー（Ｔｏｘｉｃｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｒａｄｉｃａｎｓ）、ポイズンオーク（Ｔ．ｄｉｖｅｒｓｉｌｏｂｕｍ）及びポイズンスマック（Ｔ．ｖｅｒｎｉｘ）は毎年１−５千万人のアメリカ人に影響を与え（１）、アメリカ合衆国における職業性皮膚炎の主原因である（２）。一般成人人口におけるポイズンアイビー及びポイズンオーク感受性の有病率は、５０％ないし７０％の範囲である（３、４）。感作の最大頻度は、８−１４歳の間に生じる（５）。ウルシオール感受性に対する遺伝的感受性は、２人のウルシオール感受性の親の子として生まれた子供の８０％が感受性になることを示唆する（６）。消火、林業及び農業に関連する野外活動並びに外で働く職業は、顕著な医療費がかかり及び労働者障害を与えるリスクが高い。各火災シーズンにおいて、カルフォルニア州、オレゴン州及びワシントン州における林業労働者の約３分の１が、ポイズンオーク皮膚炎により障害を負う（７）。この障害は、殆どの救急医療及び初期診療の内科医及び皮膚科医に、非常によく知られている（８）。
【０００４】
皮膚原性成分を伴うウルシ科植物の他の属は、Ａｎａｃａｒｄｉｕｍ（カシューナッツ）、Ｓｅｍｉｃａｒｐｕｓ（インディアインクツリー、Ｍｅｔｏｐｉｕｍ（ポイズンウッド）及びＭａｎｇｉｆｅｒａ（マンゴー）を含む。これらの植物の殆どにおけるアレルゲン性成分は、Ｃ−１５又はＣ−１７の側鎖及び異なる不飽和度（０−３個のオレフィン性結合）を有する３−ｎ−アルキル（アルケニル）カテコール類である（９−１２）。ウルシオールは、ポイズンアイビー、ポイズンオーク及び漆の木（Ａｓｉａｎ  ｌａｃｑｕｅｒ  ｔｒｅｅ）中に存在するアレルゲン性成分の典型である（１３）。それは、飽和であるか又は１個、２個若しくは３個の不飽和結合を有する、３位又は４位において、Ｃ１５又はＣ１７の炭化水素鎖で置換されたカテコール環を有する（１４）。カテコール環と脂肪族鎖の両方は、ウルシオール類のアレルゲン性において重要な役割を演じることが証明されている（１５−１７）。これらのカテコール類と感受性の対象者の皮膚との接触は、結果として、ウルシ科植物の全てのウルシオール類に対する感作を生じる（１８）。一度、感受性が獲得されると、取り除くことは、不可能ではないとしても、困難である。
【０００５】
アレルギー性接触皮膚炎（ＡＣＤ）は、体が異物として認識する物質との直接的な皮膚
接触から生じる。結果として生じる皮膚炎症は、樹状細胞依存性の遅延型過敏性の免疫反応である。それは、まぶた及び性器の皮膚のような薄皮表面において、より多く発生する。このタイプの応答は、ハプテンとして作用し得る多くの化合物に対する皮膚曝露により誘発される。これらのハプテンは、タンパク質又はペプチドの個別のアミノ酸残基に結合した後に免疫原性となる。臨床症状は、感作相により先行されるが、それは、臨床的に無症状である。接触過敏性のげっ歯類モデルは、ＡＣＤの機構の理解に貢献している。感作の間に、アレルゲン／ハプテン（このケースにおいては、ウルシオール）を持ち上げる樹状細胞（ＤＣｓ）が、それらが成熟する流入領域リンパ節（ＬＮｓ）に移動し、副刺激分子を発現し、抗原をナイーブＴ細胞に提示することが知られている（１９−２０）。成熟したＤＣｓ並びにナイーブＴ細胞は、ＬＮｓにおいて発現されたケモカインによりＬＮｓに引き寄せられる（１９、２１）。
【０００６】
感作されたヒトがハプテン／ウルシオールに曝露された場合、特異的なＴ細胞（ＣＤ８＋及びＣＤ４＋）は、ケモカインの影響下で、該細胞が広範な増殖を受ける皮膚における曝露の部位に移動する（１９）。活性されたＴ細胞は、その後産生され及び高レベルのサイトカインを放出し、それにより、炎症及び／又は浮腫を誘導する炎症過程を引き起こす。ＣＤ８＋の障害性のリンパ球が、ＡＣＤの発現に関与する主なエフェクター細胞であることが示唆されている。これらの細胞は、抗原投与後初期に召集される。ＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットは、下方制御性の細胞であり、ＡＣＤの回復相における７２時間後に、皮膚損傷中に見られる（２２）。ウルシオールの経皮吸収は、他の脂溶性物質のそれと似ている。これらの分子は、角質層の細胞間脂質を通して選択的に皮膚に入る。バリアプロダクツ（ｂａｒｒｉｅｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）としても知られる、ウルシオールと角質層との接触をブロックし、その侵入を防止する何れの物質も、幾らかの保護を多分提供するだろう。多くの市販製品が開発され、ウルシオール皮膚炎の予防においてそれらの有効性が試験され、これらの実験は公開された（１、２３−２８）。現在、２〜３の物質が幾らかの現実的な利益を提供している（１、２３、２４）。
【０００７】
パイロット研究において、１つの生成物（有機クレイ、クオタニウム−１８ベントナイト）がＥｐｓｔｅｉｎ（２３）により試験され、実験的なウルシオール皮膚炎の予防において、ベントナイト、カオリン又はシリコンよりも、より効果的であることが見出された。１９９２年において、Ｇｒｅｖｅｌｉｎｋ等（２４）は、バリアプロダクツの有効性に関する最高の現代総説を開示した。彼らはまた、９点の世界的な重症度スコアを使用する２０人のボランティアにおいて、実験的ウルシオール皮膚炎の予防における７種の市販製品の有効性も比較した。ストックガード（Ｓｔｏｃｋｈａｕｓｅｎ，グリーンボロ，ノースカロライナ州）、ホリスター・モイスチャー・バリア（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，Ｉｎｃ．，リバティービル，イリノイ州）及びハイドロペル（Ｃ＆Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  Ｉｎｃ．，ヘーゼルパーク，ミシガン州）は、かなりの程度の保護を提供する。これらの製品は、それぞれ、５９％、５３％及び４８％の保護を提供する。アイビー・シールド（Ｉｎｔｅｒｐｒｏ，Ｉｎｃ．，ハーバーヒル，マサチューセッツ州）、シールド・スキン（Ｍａｎｔｏｒ  Ｃｏｒｐ．，ミネアポリス，ミネソタ州），デルモフィルム（Ｉｎｎｏｖｅｔｅｃ，ブリュッセル，ベルギー）及びユニダーム（Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｎｅｐｈｅｗ，  Ｉｎｃ．，ラルゴ，フロリダ州）は、それぞれ、２２％、１３％、３％、１５％及び９％の、（例えあったとしても）遥かに低いレベルの保護しか提供しない（２４）。別の皮膚保護製品である、トピカル・スキン・プロテクタント（ＴＳＰ）は、ペルフルオロポリエーテルオイル中に混合されたポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）樹脂から構成される（２９）。Ｖｉｄｍａｒ及びＩｗａｎｅは、ＴＳＰが、１９２の一対の試験部位の全部で３４において皮膚炎を完全に予防し、２２の一対の部位においては痕跡程度のみしか軽減しなかったことを報告した（２９）。
【０００８】
皮膚炎の治療は、主に症候性である。重症の患者のために、プレドニゾンのような経口
副腎皮質ステロイドの漸減用量が使用され得る。プレドニゾンは、種々の疾患に対する免疫システムの応答を減少して、腫れ及びアレルギー型反応のような症状を減少する、副腎皮質ステロイドホルモン（糖質コルチコイド）である。しかしながら、それらは副腎皮質ステロイドの少用量を短過ぎる期間送達し、しばしばリバウンド反応を生じるため、副腎皮質ステロイドの入手可能な“ドーズパック（ｄｏｓｅ  ｐａｃｋｓ）”は、殆ど役に立たない（３０）。
【０００９】
ＡＣＤに関連するポイズンアイビーのための残っている治療は、緩和ケアを軸として展開される。ベナドリル局所クリーム（Ｐｆｉｚｅｒ）は、ポイズンアイビー、ポイズンオーク及びポイズンスマックの毛細血管性出血及び浸出を乾燥し、痛み及びそう痒を一時的に軽減する。
【００１０】
ポイズンアイビー／オークの抽出物含む、１９５０年代から利用されている複合脱感作療法（感作された個人における感受性の除去）が存在しているが、確実に効果的なものは未だ無い（３１、３２）。この技法は、ウルシオールの種々の製剤の経口摂取又は非経口注射からなる。幾つかの報告は、成功を記載するものの（３１、３２）、脱感作のレベルは変化しやすく、永続的でない。加えて、該療法は、粘膜の、皮膚の及び全身性の副作用を引き起こす。従って、このアプローチは、大部分が放棄されている。
【００１１】
植物抽出物の投与による減感作（感作された個人における感受性の程度の低下；耐性化）は、獲得するのが困難である。それは、作り出すために大量摂取及び数ヶ月又は数年を要し、感受性は治療の停止において急速に回復される（１８、３１）。この目的のためのＲｈｕｓ抽出物（アレルゲン性成分  ウルシオール類を含む）の使用の利点及び安全性は、それらが１９１７年に最初に投与されてから議論のトピックスでとなっている。Ｒｈｕｓ抽出物及びアレルゲンの臨床使用に関連する幾つかの総説が記載されてきた（２３、３３、３４）。
【００１２】
遊離形態にある投与されたウルシオール類の活性の欠如のための理由は、ウルシオール類のカテコール部位と血漿タンパク質との高い反応性に因るものであり得る。想定上、一度吸収されると、ウルシオール類はタンパク質と不可逆的に結合し“不活性化”となる。我々は、ポイズンアイビー皮膚炎の耐性又は予防的治療の形成において効果的であるためには、ウルシオール類が細胞膜に結合することが必須であろうことを、理屈づけた。これを考慮に入れて、我々は以前、溶解及び洗浄された血球からの血球膜の懸濁液中にウルシオール溶液を添加することにより、ポイズンアイビー  ウルシオールが細胞膜に結合した複合体を調製し、その後、この懸濁液をドナー動物に再注入した（１８）。我々は、耐性が、モルモットの赤血球膜と結合した３−ｎ−ペンタデシルカテコール（ポイズンアイビー  ウルシオールの飽和した同族体）の投与により形成されることを示した（１８）。
【００１３】
このアプローチで成功したため、エステルの幾らかが血球の表面で加水分解され得、それにより、膜に結合し得る遊離のウルシオールが生じることにおいて、ウルシオールエステルの投与がより効果的であろうことを、我々は論理化した。ウルシオールエステルの投与は、例えば、皮下注射（“ｓ．ｃ．”）、筋肉注射（“ＩＭ”）、静脈注射（“ＩＶ”）、鼻腔内投与、経粘膜投与及び直腸投与を介するものであり得る。モルモットモデルにおけるポイズンアイビー  ウルシオールに対する耐性は、ナイーブモルモットにおけるポイズンアイビー及びオーク  ウルシオール類の二酢酸エステルのＩＶ注射により達成され、完全な脱感作又は減感作は、感作された動物において、同じ治療により達成された（３５）。ポイズンアイビー及びポイズンオーク  ウルシオール類の経口投与の有効性が、感作されたモルモットを脱感作するための各エステル化された誘導体の使用と比較された（３６）。エステル化された誘導体は、遊離のウルシオール類により提供されたものよりも大きな程度の減感作を提供し、該減感作は、より長い持続時間を示した。我々は、ウルシ
オールエステルが最も効果的であるためには、非経口投与が必要であると結論付けた。従って、我々は、ポイズンアイビー  ウルシオール皮膚炎に対する減感作のために効果的である単回投与療法のための潜在力を評価するための研究を実施した（３７）。減感作は、２０ｍｇの単回の筋肉内投与量において達成された。
【００１４】
ウルシオール類を使用するポイズンアイビー／オーク皮膚炎の予防的治療のための作用機構は、不明であるが、併発するＣＤ８＋Ｔ細胞の下方制御を伴うＣＤ４＋Ｔ細胞増殖の上方制御を含み得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｐｒａｉｓｅｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｃｅｉｌｌｅｙ，Ｒ．Ｉ．，Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ，Ａ．Ｍ．，Ｋａｔｚ，Ｂ．Ｅ及びＰａｌｌｅｒ，Ａ．Ｓ．２００３年．Ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ，ｏａｋ  ａｎｄ  ｓｕｍａｃ，Ｄｅｒｍ．Ｉｎｓｉｇｈｔｓ．４巻：２６−１８頁．
【非特許文献２】ＥｌＳｏｈｌｙ，Ｍ．Ａ．，Ｂｅｎｉｇｎｉ，Ｄ．Ａ．，Ｔｏｒｒｅｓ，Ｌ．及びＷａｔｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．１９８３年．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ３−ｎ−Ｐｅｎｔａｄｅｃｙｌ−  ａｎｄ  ３−ｎ−Ｈｅｐｔａｄｅｃｙｌｃａｔｅｃｈｏｌ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．７２巻：７９２−７９５頁．
【非特許文献３】Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｇ．及びＤｅｌｅｏ，Ｖ．Ａ．１９９２年．Ｃｏｎｔａｃｔ  ａｎｄ  ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２１３−２１７頁．Ｍｏｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ．Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ．
【非特許文献４】Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｇ．  １９８９年．Ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ａｎｄ  ｐｏｉｓｏｎ  ｏａｋ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．９巻：４９７−５０６頁．
【非特許文献５】Ｆｉｓｈｅｒ，Ａ．Ａ．及びＭｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．１９９５年．Ｔｏｘｉｃｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｅｓ．Ｉｎ：Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ  ＲＬ，ｅｄ．Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｕｓ．４ｔｈ  ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．４６１−５２３頁．
【非特許文献６】Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｗ．Ｌ．１９８７年．Ｔｈｅ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ｐｉｃｋｅｒ  ｏｆ  ｐｅｎｎｙｐａｃｋ  ｐａｒｋ：ｔｈｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ  ｓａｇａ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８８巻（付録３）７−１１頁．
【非特許文献７】Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｗ．Ｌ．１９９４年．Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ａｎｄ  ｏａｋ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｃｌｉｎ．１２巻：５１１−５１６頁．
【非特許文献８】Ｇｌａｄｍａｎ，Ａ．Ｃ．２００６年．Ｔｏｘｉｃｏｄｅｎｄｒｏｎ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｕｓ：Ｐｏｉｓｏｎ  Ｉｖｙ，Ｏａｋ  ａｎｄ  Ｓｕｍａｃ．Ｗｉｌｄｅｒｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７巻：１２０−１２８頁．
【非特許文献９】Ｓｙｍｅｓ，Ｗ．Ｆ．及びＤａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．１９５４年．Ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ｕｒｕｓｈｉｏｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６巻：２９５９−２９６３頁．
【非特許文献１０】Ｓｕｎｔｈａｎｋａｒ，Ｓ．Ｖ．及びＤａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．１９５４年．Ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｌｅｆｉｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｌａｃ  ｕｒｕｓｈｉｏｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６巻：５０７０−５０７４頁．
【非特許文献１１】Ｍａｒｋｉｅｗｉｔｚ，Ｋ．Ｈ．及びＤａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．１９６５年．Ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｏｘｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｏｆ  Ｐｏｉｓｏｎ  Ｉｖｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０巻：１６１０−１６１３頁．
【非特許文献１２】Ｂｉｌｌｅｔｓ，Ｓ．，Ｃｒａｉｇ，Ｊ．Ｃ．，Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．及びＶｉｃｋｅｒｙ，Ｊ．Ｆ．１９７６年．Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｒｕｓｈｉｏｌ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ａｎｄ  ｐｏｉｓｏｎ  ｏａｋ．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１５巻：５３３−５３５頁．
【非特許文献１３】Ｔｙｍａｎ，Ｊ．Ｈ．Ｐ．１９９６年．Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５２巻．ｐ．４６５−５４６．Ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｈｅｎｏｌｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．
【非特許文献１４】Ｘｉａ，Ｚ．，Ｍｉｙａｋｏｓｈｉ，Ｔ．及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｔ．２００４年．Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ｃａｔａｌｙｓｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ｌｉｐｉｄｓ  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｕｒｕｓｈｉｏｌ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｎａｌｏｇｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ．３１５巻：７０４−７０９頁．（その中の参照）
【非特許文献１５】Ｂｙｃｋ，Ｊ．Ｓ．及びＤａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．１９６８年．Ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｑｕｉｎｏｎｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５巻：１２３−１３５頁．
【非特許文献１６】Ｂｅｎｅｚｒａ，Ｃ．１９９０年．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｔｏ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６２巻：１２５１−１２５８頁．
【非特許文献１７】Ｋａｌｉｓｈ，Ｒ．Ｓ．１９９１年．Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２７巻：１５５８−１５６３頁．
【非特許文献１８】Ｗａｔｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｃ．，Ｗｉｒｔｈ，Ｐ．Ｗ．，ＥｌＳｏｈｌｙ，Ｍ．Ａ．及びＳｋｉｅｒｋｏｗｓｋｉ，Ｐ．１９８１年．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｉｓｏｎｏｕｓ  Ａｎａｃａｒｄｉａｃｅａｅ：Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇｓ  ｕｓｉｎｇ  ３−ｎ−Ｐｅｎｔａｄｅｃｙｌｃａｔｅｃｈｏｌ−“Ｍｏｄｉｆｉｅｄ”Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．７０巻：７８５−７８９頁．（その中の参照）
【非特許文献１９】Ｓｅｂａｓｔｉａｎｉ，Ｓ．，Ａｌｂａｎｅｓｉ，Ｃ．，Ｄｅ  ＰＯ，Ｐｕｄｄｕ，Ｐ．，Ｃａｖａｎｉ，Ａ，及びＧｉｒｏｌｏｍｏｎｉ，Ｇ．２００２年．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ２９３巻：５５２−５５９頁．
【非特許文献２０】Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｎ．，Ｒｉｏｌ−Ｂｌａｎｃｏ，Ｌ．及びＲｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．Ｌ．２００６年．Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＣＲ７  ｉｎ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６巻：５１５３−５１５９頁．
【非特許文献２１】Ｅｂｅｒｔ，Ｌ．Ｍ．，Ｓｃｈａｅｒｌｉ，Ｐ．及びＭｏｓｅｒ，Ｂ．２００５年．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｆｆｉｃ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ４２巻：７９９−８０９頁．
【非特許文献２２】Ａｋｉｂａ，Ｈ．，Ｋｅｈｒｅｎ，Ｊ．，Ｄｕｃｌｕｚｅａｕ，Ｍ．Ｔ．，Ｋｒａｓｔｅｖａ，Ｍ．，Ｈｏｒａｎｄ，Ｆ．，Ｋａｉｓｅｒｌｉａｎ，Ｄ．，Ｋａｎｅｋｏ，Ｆ．及びＮｉｃｏｌａｓ，Ｊ．Ｆ．２００２年．Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｅａｒｌｙ  Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＣＤ８＋  Ｔ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  １  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８巻：３０７９−３０８７頁．
【非特許文献２３】Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｗ．Ｌ．１９８９年．Ｔｏｐｉｃａｌ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ／ｏａｋ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２５巻：４９９−５０１頁．
【非特許文献２４】Ｇｒｅｖｅｌｉｎｋ，Ｓ．Ａ．，Ｍｕｒｒｅｌｌ，Ｄ．Ｆ．及びＯｌｓｅｎ，Ｅ．Ａ．１９９２年．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ／ｏｒ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  Ｔｏｘｉｃｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２７巻：１８２−１８８頁．
【非特許文献２５】Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｌ．，Ｗａｒｎｅｒ，Ｌ．Ｈ．及びＧｏｌｄｍａｎ，Ｆ．Ｈ．１９４０年．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｐ．５５巻：１３２７−１３３３頁．
【非特許文献２６】Ｓｈｅｌｍｉｒｅ，Ｂ．１９４１年．Ｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｒｂｏｒａｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．ＪＡＭＡ．１１６巻：６８１−６８３頁．
【非特許文献２７】Ｏｒｃｈａｒｄ，Ｓ．１９８４年．Ｂａｒｒｉｅｒ  ｃｒｅａｍｓ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｃｌｉｎ．２巻：６１９−６２９頁．
【非特許文献２８】Ｏｒｃｈａｒｄ，Ｓ．Ｍ．，Ｆｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｈ．及びＳｔｏｒｒｓ，Ｆ．Ｊ．１９８７年．Ｔｏｐｉｃａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｗｈｉｃｈ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ  Ｓｕｐｐｌ（Ｓｔｏｃｋｈ）．１３４巻：１０３−１０６頁．
【非特許文献２９】Ｖｉｄｍａｒ，Ｄ．Ａ．及びＩｗａｎｅ，Ｍ．Ｋ．１９９９年．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｋｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ  （ＴＳＰ）  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｃｔ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｔｏ  Ｕｒｕｓｈｉｏｌ  （Ｒｈｕｓ）  Ａｎｔｉｇｅｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．１０巻：１９０−１９７頁．
【非特許文献３０】Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ，Ａ．Ｍ．，Ｂａｒｒｉｏ，Ｖ．，Ｋｕｌｐ−Ｓｈｏｒｔｅｎ，Ｃ．及びＣａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｐ．２００３年．Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  Ｓｋｉｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６巻：２６９−２８３頁．
【非特許文献３１】Ｋｌｉｇｍａｎ，Ａ．Ｍ．１９５８年．Ｈｙｐｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｒｈｕｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７８巻：４７−７２頁．
【非特許文献３２】Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ，Ｒ．Ｌ．及びＦｏｗｌｅｒ，Ｊ．Ｆ．１９９５年．Ｔｏｘｉｃｏｎｄｅｎｄｒｏｎ  ｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｅｓ．ｐ．４６１−５２３  Ｉｎ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＡＡ，（ｅｄ）：  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（ｅｄ  ４）．Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ．
【非特許文献３３】Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｗ．Ｌ．，Ｂａｅｒ，Ｈ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．及びＫｈｕｒａｎａ，Ｒ．Ｇ．１９７４年．Ｐｏｉｓｏｎ  ｏａｋ  ｈｙｐｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｕｒｕｓｈｉｏｌｓ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０９巻：３５６−３６０頁．
【非特許文献３４】Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｆ．Ａ．１９４５年．Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ｅｘｔｒａｃｔｓ．ＪＡＭＡ．１２７巻：９１２−９２１頁．
【非特許文献３５】Ｗａｔｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｃ．，Ｗｉｒｔｈ，Ｐ．Ｗ．，Ｗａｌｌｅｒ，Ｃ．Ｗ．及びＥｌＳｏｈｌｙ，Ｍ．Ａ．１９８１年．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｉｓｏｎｏｕｓ  Ａｎａｃａｒｄｉａｃｅａｅ：１．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｏｉｓｏｎ  Ｉｖｙ  ａｎｄ  Ｏａｋ  Ｕｒｕｓｈｉｏｌｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｓｔｅｒｉｆｉｅｄ  Ｕｒｕｓｈｉｏｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．７６巻：１６４−１７０頁．
【非特許文献３６】Ｗａｔｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｃ．及びＥｌＳｏｈｌｙ，Ｍ．Ａ．１９８３年．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｉｓｏｎｏｕｓ  Ａｎａｃａｒｄｉａｃｅａｅ：Ｏｒａｌ  Ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｏｉｓｏｎ  Ｉｖｙ  ａｎｄ  Ｏａｋ  Ｕｒｕｓｈｉｏｌｓ  ｉｎ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．８０巻：１４９−１５５頁．
【非特許文献３７】Ｗａｌｋｅｒ，Ｌ．Ａ．，Ｗａｔｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．及びＥｌＳｏｈｌｙ，Ｍ．Ａ．１９９５年．Ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｈｙｐｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ｕｒｕｓｈｉｏｌ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．１７巻：５６５−５７６頁．
【発明の概要】
【００１６】
発明の概要
本発明は、１以上の態様において、ポイズンアイビー及びポイズンオーク並びにウルシ科及びイチョウ科の他のＡＣＤを引き起こす植物により引き起こされた接触皮膚炎の予防及び／又は予防的治療のための潜在的な組成物として、ポイズンアイビー  ウルシオール又は３−ｎ−ペンタデシルカテコール（ポイズンアイビー  ウルシオールの飽和した同族体）及び／又はポイズンオーク  ウルシオール又は３−ｎ−ヘプタデシルカテコール（ポイズンオーク  ウルシオールの飽和した同族体）の誘導体を含む。更に、本発明は、そのような化合物の製造方法のために行われる。特に、一般式（Ｉ）で表されるウルシオールエステルを含む、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンにより引き起こされる接触皮膚炎に対する耐性及び脱感作のために有効である開示された化合物が存在する。
【化１】
2018510194.tif 000003
ここで、Ｒ1は、１１乃至１９個の炭素原子を有するアルキル基又はその不飽和の同族体又はそれらの混合物を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせ（即ち、ジ、トリ、又はポリペプチド残基）、カルバメート形成化合物又は硫酸エステル若しくはリン酸エステル又はジカルボン酸のエステルから誘導された残基を表す。好適な置換基は、Ｒ1がペンタデシル基、ヘプタデシル基、ノナデシル基、モノオ
レフィン性のペンタデシル基、モノオレフィン性のヘプタデシル基、ジオレフィン性のペンタデシル基、ジオレフィン性のヘプタデシル基、トリオレフィン性のペンタデシル基及びトリオレフィン性のヘプタデシル基である化合物を含む。
【００１７】
本発明はまた、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンに対して、ヒトを含む哺乳類を耐性化及び脱感作する方法であって、本発明中で開示されるような、化合物又は化合物の混合物を含む組成物を、前記哺乳類に投与することから基本的に構成される方法を行うことにもある。この出願の関連で、脱感作は、感作された対象者における感受性の除去並びに感作された対象者の感受性の程度における減少（減感作又は耐性化）を包含するように意図される。同様に、この発明の組成物の製造方法も開示される。
【００１８】
遊離塩基及び遊離塩基配合物の概要
本発明は、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンにより引き起こされる接触皮膚炎に対して対象者を脱感作するために有効であるウルシオールエステルに関するものである。これらのエステルは、下式（ＩＡ）を有する。
【化２】
2018510194.tif 000004
ここで、Ｒ1は、１１乃至１９個の炭素原子を有するアルキル基又はその不飽和の同族体又はそれらの混合物を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせ又はジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体から誘導された基を表す。本発明から除外されるものは、Ｒ1がヘプタデシル基又はペンタデシル基であり、Ｒ2及びＲ3がアラニンではあり得ない場合である。Ｒ1の説明に役に立つが限定されない例は、ペンタデシル基、ノナデシル基又はヘプタデシル基である。
【００１９】
本発明のウルシオールエステルの説明に役に立つ例は、Ｒ2及びＲ3が、何れも−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート
【化３】
2018510194.tif 000005
又はジペプチド  バリン−バリンのエステル
【化４】
2018510194.tif 000006
であるエステルを含む。更に、本発明のウルシオールエステルは、前記ウルシオールエステルが、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネート又は３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネートであるところのエステルであり得る。
【００２０】
本発明は更に、ゴマ種子油及び約２乃至１２％のベンジルアルコール及び約０乃至１０％のエチルアルコール中に、式（ＩＡ）
【化５】
2018510194.tif 000007
で表される、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンにより引き起こされる接触皮膚炎に対して対象者を脱感作するために有効なウルシオールエステルの少なくとも１種を含む医薬製剤を包含する。
【００２１】
本医薬製剤は、特に、非経口的に投与されるのに適する。
本医薬製剤は、ウルシオールエステルであって、該エステルがアミノ酸若しくはアミノ酸の組み合わせのエステル又はジカルボン酸若しくはジカルボン酸誘導体のエステルであるエステルを含み得る。
【００２２】
本製剤の説明に役に立つエステルは、例えば、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネート又は３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネートを含む。Ｒ1がノナデシル基であるエステルがまた、この発明の製剤に包含される。
【００２３】
本医薬製剤の好ましい範囲は、ゴマ種子油及び約２乃至１２％のベンジルアルコール及び約５乃至１０％のエチルアルコール中のウルシオールエステルである。更に好ましい範囲は、製剤が、ゴマ油及び２％（２乃至１０）のベンジルアルコール及び約１０％のエチルアルコール中のウルシオールエステルとなるものである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
図面の簡単な説明
上記及び本発明の他の目的、特徴及び利点は、添付される図面と共に考慮された際に、以下の詳細な説明からより明らかとなるだろう：
【図１Ａ】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃１の結果である。
【図１Ｂ】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃１の結果である。
【図１Ｃ】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃１の結果である。
【図２Ａ】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃは、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃２の結果である。
【図２Ｂ】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃは、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃２の結果である。
【図２Ｃ】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃは、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃２の結果である。
【図３Ａ】図３Ａ、３Ｂ及び３Ｃは、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃３の結果である。
【図３Ｂ】図３Ａ、３Ｂ及び３Ｃは、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃３の結果である。
【図３Ｃ】図３Ａ、３Ｂ及び３Ｃは、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃３の結果である。
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｅは、試験＃３からの、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後７２時間での、それぞれの、皮膚病変の撮影写真である。
【図４Ｂ】図４Ａ〜４Ｅは、試験＃３からの、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後７２時間での、それぞれの、皮膚病変の撮影写真である。
【図４Ｃ】図４Ａ〜４Ｅは、試験＃３からの、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後７２時間での、それぞれの、皮膚病変の撮影写真である。
【図４Ｄ】図４Ａ〜４Ｅは、試験＃３からの、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後７２時間での、それぞれの、皮膚病変の撮影写真である。
【図４Ｅ】図４Ａ〜４Ｅは、試験＃３からの、全ての試験群Ｉ−Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後７２時間での、それぞれの、皮膚病変の撮影写真である。
【図５Ａ】図５Ａ、５Ｂ及び５Ｃは、試験群ＩＶ及びＶにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃３の結果である。
【図５Ｂ】図５Ａ、５Ｂ及び５Ｃは、試験群ＩＶ及びＶにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃３の結果である。
【図５Ｃ】図５Ａ、５Ｂ及び５Ｃは、試験群ＩＶ及びＶにおける、ウルシオール抗原投与後、それぞれ、２４時間、４８時間及び７２時間での試験＃３の結果である。
【図６】図６は、試験群ＩＶにおける、ウルシオール抗原投与後７２時間での皮膚病変を示す１連の写真である。
【図７】図７は、試験群Ｖにおける、ウルシオール抗原投与後７２時間での皮膚病変を示す１連の写真である。
【図８】図８は、図１Ａ〜１Ｃ乃至図３Ａ〜３Ｃにおいて示された結果のための、本発明に従って生産された剤の有効性を決定するための一般的手順を示す、図式的な研究設計である。
【図９】図９は、腹部皮膚におけるウルシオール抗原投与用量の注射部位の図式的な提示である。
【図１０】図１０：ＰＤＣ−バリニネート−アリルのマスクロマトグラムである。
【図１１】図１１：ＰＤＣ−バリニネートのマスクロマトグラムである。
【図１２】図１２：ＰＤＣ−アラニネート−アリルのマスクロマトグラムである。
【図１３】図１３：ＰＤＣ−アラニネートのマスクロマトグラムである。
【図１４】図１４：ＰＤＣ−グルタミネートのマスクロマトグラムである。
【図１５】図１５：ＰＤＣ−ＡＰＢのＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１６】図１６：溶媒としてのＣＤＣｌ3中のＰＤＣ−ＡＰＢの1Ｈ−ＮＭＲである。
【図１７】図１７：溶媒としてのＣＤＣｌ3中のＰＤＣ−ＡＰＢの炭素ＮＭＲである。
【図１８】図１８：溶媒としてのＣＤＣｌ3中のＰＤＣ−ＡＰＢのＤＥＰＴ１３５ＮＭＲである。
【図１９】図１９：ＰＤＣ−ＡＰＢの質量スペクトルである。
【図２０Ａ】図２０Ａ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の１０％ベンジルアルコールのピーク領域及び相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２０Ｂ】図２０Ｂ：ＳＳ油中の１０％ベンジルアルコールの相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２１Ａ】図２１Ａ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の１２％ベンジルアルコールのピーク領域及び相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２１Ｂ】図２１Ｂ：ＳＳ油中の１２％ベンジルアルコールの相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２２Ａ】図２２Ａ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の１１％ベンジルアルコールのピーク領域及び相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２２Ｂ】図２２Ｂ：ＳＳ油中の１１％ベンジルアルコールの相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２３Ａ】図２３Ａ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の５％エタノール、１０％ベンジルアルコールのピーク領域及び相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２３Ｂ】図２３Ｂ：ＳＳ油中の５％エタノール、１０％ベンジルアルコールの相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２４Ａ】図２４Ａ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の１０％エタノール、１０％ベンジルアルコールのピーク領域及び相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２４Ｂ】図２４Ｂ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の１０％エタノール、１０％ベンジルアルコールの相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２５Ａ】図２５Ａ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の２０％安息香酸ベンジルのピーク領域及び相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２５Ｂ】図２５Ｂ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の２０％安息香酸ベンジルの相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２６Ａ】図２６Ａ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の１０％安息香酸ベンジルのピーク領域及び相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２６Ｂ】図２６Ｂ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の１０％安息香酸ベンジルの相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２７Ａ】図２７Ａ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の８％エタノール、２％ベンジルアルコールのピーク領域及び相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２７Ｂ】図２７Ｂ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の８％エタノール、２％ベンジルアルコールの相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２８Ａ】図２８Ａ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の１０％エタノール、２％ベンジルアルコールのピーク領域及び相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２８Ｂ】図２８Ｂ：ゴマ種子（ＳＳ）油中の１０％エタノール、２％ベンジルアルコールの相対存在量のＨＰＬＣ純度分析である。
【図２９Ａ】図２９Ａ：＃１の抗原投与後２４時間における皮膚反応及び採点である、ビヒクルと比較して*ｐ＜０．０５。
【図２９Ｂ】図２９Ｂ：＃１の抗原投与後４８時間における皮膚反応及び採点である、ビヒクルと比較して*ｐ＜０．０５。
【図２９Ｃ】図２９Ｃ：＃１の抗原投与後７２時間における皮膚反応及び採点である、ビヒクルと比較して*ｐ＜０．０５。
【図３０Ａ】図３０Ａ：＃２の抗原投与後２４時間における皮膚反応及び採点である、ビヒクルと比較して*ｐ＜０．０５  ＃ｐ＜０．０１。
【図３０Ｂ】図３０Ｂ：＃２の抗原投与後４８時間における皮膚反応及び採点である、ビヒクルと比較して＃ｐ＜０．０５。
【図３０Ｃ】図３０Ｃ：＃２の抗原投与後７２時間における皮膚反応及び採点である、ビヒクルと比較して＃ｐ＜０．０１。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
戦略は、ウルシノールのエステル誘導体を含んで発展した。前記誘導体は、投与の後に迅速に血流に到達することができ、血球の表面で加水分解され得、結果として活性な遊離ウルシオールの発生を生じるが、それは、その後、細胞膜に結合することができる。ウルシオール−細胞膜複合体は、脱感作を引き起こす活性本体であると信じられている。
【００２６】
アミノ酸エステルにより、フェノール性の基が、そのようなエステルを形成することができるカルボキシ基並びにアミノ基を有する化合物とエステル化されている、ウルシオール類及びウルシオール同族体のエステルが意図される。
ウルシオール“アミノ酸エステル”により、例えば、ウルシオールのモノ−又はジ−アミノ酸エステルが意図される。アミノ酸基（単数）又は基（複数）は、当然ながら、何れのアミノ酸、ポリ（アミノ酸）又はペプチドも起源とし得る。
【００２７】
本アミノ酸エステルを作成するために有用な化合物は、天然アミノ酸及び合成アミノ酸の両方並びにジ−、トリ−又はポリペプチドを含む。
有用なアミノ酸は、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、
システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモセリン、ホモセリンラクトン及びノルロイシンを含む。
【００２８】
ウルシオールのカルバメート誘導体により、フェノール性のヒドロキシ基がカルバメート結合に変換され、且つ、カルバメート形成材料の残基がカルボキシル基を含む、ウルシオール誘導体が意図される。
ここでは、“ジカルボン酸”により、２個のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を有する有機酸が意図される。本発明において好適なジカルボン酸は、例えば、マロン酸、リンゴ酸、グルタル酸及びその誘導体、並びに、コハク酸である。ジカルボン酸誘導体は、無水物及び、例えば、ジカルボン酸ハロゲン化物のようなジカルボン酸の反応性誘導体を含む。
【００２９】
下式（Ｉ）で表されるウルシオールエステルを含む化合物が、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンにより引き起こされる接触皮膚炎に対して対象者を脱感作するために有効であることが開示される。
【化６】
2018510194.tif 000008
ここで、Ｒ1は、１１乃至１９個の炭素原子を有するアルキル基又はその不飽和の同族体又はそれらの混合物を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせ、カルバメート形成化合物、ジカルボン酸のエステル又はジカルボン酸誘導体又は硫酸エステル又はリン酸エステルから誘導された残基を表す。
式（Ｉ）のＲ1は、ペンタデシル基、ヘプタデシル基又はノナデシル基であり得る。
式Ｉで表される化合物は、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせのエステル、ジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体を介して形成されるエステル、リン酸エステル又は硫酸エステル或いはカルバメートエステルであり得る。
【００３０】
説明に役立つが、限定されない化合物としては、ヘプタデシルカテコール  フェニルアラニネートエステル、３−ヘプタ１，２−フェニレン  ビス（４−アミノフェニル）ブタノエート、ヘプタデシルカテコール  インドールプロピオネートエステル、ヘプタデシルカテコール−β−アラニネートエステル、ペンタデシルカテコール  バリニネートエステル、ペンタデシルカテコール−ジ−バリニネートエステル、ペンタデシルカテコール  グルタミネートエステル、ペンタデシルカテコール  アスパラギネートエステル、ペンタデシルカテコール  グルタミネート−β−アラニン  ジペプチドエステルを含む。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１種と、その好適な医薬キャリアとを含む医薬組成物も包含する。本医薬組成物は、少なくとも１種の活性物質が、ベンジルアルコール及び任意のエチルアルコールを含むゴマ種子油中に存在する医薬製剤である。
【００３２】
これらの医薬組成物は、非経口で、経皮的に又は鼻腔内に投与されるように適合される。
本発明は更に、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンに対して対して対象者を脱感作する方法であって、前記対象者に式（Ｉ）で表される化合物又は化合物の混合物を含む組成物を投与することを含む方法を包含する。
この治療方法は、対象者への非経口、経皮又は鼻腔内投与によるものであり得る。
【００３３】
ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンに対して対して対象者を脱感作する本方法は、式（Ｉ）で表される化合物又は化合物の混合物を含む医薬製剤を、前記対象者に投与することを含む。
【００３４】
以下に示される実験は、本発明の誘導体の調製方法を記載する。当業者は、これらの調製方法が、ウルシオールの種々のエステル誘導体の調製に広範に適用可能であることを認識するだろう。従って、該進行方法は例示的なものである。更に、当業者はまた、耐性化及び／又は脱感作の方法が、同様に広範に適用可能であることも認識するだろう。
【００３５】
実験：
本誘導体は、適合性の基準として合成収率、極性及び純度に基づいて評価され得、また、評価された。更に、誘導体は、モルモット動物モデルにおけるポイスンアイビー／ポイズンオーク  ウルシオール類への感作に対する耐性の創生又は既に感作された動物の脱感作における有効性のために試験され得、また、試験された。
本発明のモルモット動物モデルのような、動物モデルにおける薬剤又は他の物質の使用による成功的治療が、ヒトを含む他の動物モデルにおける効果に対して強力に相関することは、本技術分野においてよく認識されている。
【００３６】
ウルシオール類の誘導体の合成：
４種の異なったタイプのウルシオール類の誘導体、即ち、アミノ酸エステル、ジカルボン酸エステル、遊離の末端カルボン酸基を有するカルバメート、並びに、硫酸エステル及びリン酸エステルが調製され得る。ウルシオール類に対して極性を満足のいくように提供し及びインビボにおける加水分解能を含む適当な生物活性を満足のいくように提供する他の基がまた、熟考される。従って、進行中の生成物がまた例示される。これらの生成物は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー及び高性能液体クロマトグラフィーのような異なるクロマトグラフィー技術を使用して精製され得る。融点及び元素分析と一緒に、例えば、質量分析（ＭＳ）、1Ｈ−ＮＭＲ、赤外線／紫外線スペクトル分析（例えば、ＦＴＩＲ）及び13Ｃ−ＮＭＲを使用するスペクトル分析は、構造決定を実施し得る。
【００３７】
ウルシオール類のアミノ酸エステルの合成：
ペンタデシルカテコール（ＰＤＣ、１）及びヘプタデシルカテコール（ＨＤＣ、２）（それぞれ、ポイズンアイビー及びポイズンオークの飽和同族体）は、構造３−１２において描写されるような異なるアミノ酸とのエステルを調製するために使用され得る。他のアミノ酸及びアミノ酸ラジカル類（ジ、トリ又はポリペプチド）がまた熟考される。
【００３８】
出発物質（１及び２）は、それぞれ、精製されたポイズンアイビー及びポイズンオーク
ウルシオール類の水素化により調製され得る。さもなくば、化合物１及び２は、実施例１−３において記載されたような、手順１、２及び３に例示されたようにして合成的に調製される。不飽和同族体、例えば、化合物（１）又は（２）が誘導体化されて形成さえ得る不飽和カテコール誘導体がまた、出発物質として、熟考される。
【化７】
2018510194.tif 000009
（１）又は（２）は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解でき、上記された１種のようなアミノ酸（２．２当量）が該溶液に添加できる。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２．２当量）と共に、触媒量のジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ、例えば、０．１当量）が、その後、添加でき、反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により出発物質の生成物への完全な変換が確認されるまで、攪拌しておく。
【００３９】
好適な開始剤及び、ＴＬＣプレートの紫外線分析を含む他の検出手段を使用し得、そして、当業者は、容易にそのような試剤及び／又は手法を決定することができる。例示的な手法としては：遊離のカテコール類が独特の暗青色の中間体を与えるモニタリング剤としての塩化第二鉄を含む。
【００４０】
ＴＬＣプレートの前処理はまた、当業者の技能の範囲内であり、塩化第二鉄を用いる染色の前に、エステルのアルカリ加水分解を誘導するための、プレート−噴霧としての１Ｎ
ＮａＯＨの使用を含む。再度、好適なワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）手法は当業者の技能の範囲内であり、分液ロート及び好適な溶媒の使用によるような、反応ろ過、分離又は洗浄、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムを使用するような有機溶媒の乾燥、及びロータリーエバポレーションによるような濃縮を含む。
【００４１】
Ｎ−第三ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）で保護された生成物は、好ましくは、ＴＬＣを含むあらゆる好適な手法による画分のモニタリングを伴うシリカゲルのカラククロマトグラフィーにより、主に精製される。
【００４２】
Ｔ−ＢＯＣの脱保護：
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をＨＣｌガスでバブリングして飽和させる。過剰のＨＣｌガスを窒素で追い出す。その後、ｔ−Ｂｏｃ誘導体は無水ＴＨＦ中に溶解し得る。これは、その後に、酸性のＴＨＦの滴下添加が続く。全ての酸性のＴＨＦの添加後、該混合物はＴＬＣ又は何れかの他の好適な手法により完全な脱保護が確認されるまで、室温で攪拌される。その後溶媒はエバポレートされる。その後、アセトンが残渣に添加され、該混合物は冷凍庫内に一晩貯蔵される。朝に、それにより得られた固体の生成物はろ過される。この結晶化手順は生成物の完全な回収のために繰り返され得る（スキーム１）。１及び２のアミノ酸エステルの幾つかは、アセトンにおいて高い溶解性を有し、そのため、結晶化し得ない。これらのケースにおいて、溶媒はエバポレートされて固体の生成物を生じさせるが、それは適当な溶媒から結晶化される。
【化８】
2018510194.tif 000010
【００４３】
スキーム１：１及び／又は２のアミノ酸エステルの合成のための一般的手順
【化９】
2018510194.tif 000011
【００４４】
ＰＤＣ又はＨＤＣプロドラッグに基づくアミノ酸の設計
モノアミノ酸誘導体に加えて、本発明はまた、２個、３個又はそれ以上のアミノ酸を伴う誘導体（ジ、トリ、又はポリペプチド誘導体）もカバーする。そのような誘導体は、それらの水溶性に加えて、改善された安定性を有し得る。ジペプチド誘導体の合成は、モノ誘導体のために記載されたものと同様の手順に従うが、それにより、モノ誘導体は、別のアミノ酸を付加してジペプチドを作るために使用され、そして、該ジペプチドは、別のアミノ酸を付加してトリペプチド誘導体等を形成するために使用される。このことは、以下の一般的なスキーム中に描写される。さもなくば、ポリペプチド誘導体のために、該ポリペプチド自体が、最初に所望の長さに合成され、続いて、該ポリペプチドを化合物１又は２と直接反応させて所望の生成物を形成する。
【００４５】
【化１０】
2018510194.tif 000012
【００４６】
ウルシオール類のカルバメートの合成：
ペンタデシルカテコール（１）及びヘプタデシルカテコール（２）は、スキーム２で概説される以下の一般的な手順を使用して、異なるカルバメートを作るために使用され得る。出発物質は、新たに蒸留されたＤＣＭ中に溶解され、ＤＭＡＰ及びトリエチルアミンを添加し、続いて、クロロ蟻酸４−ニトロフェニルを添加する。反応は、完全性をＴＬＣによりモニタリングし得る。完結したらＤＣＭ中に溶解した６−アミノヘキサン酸アリルエステル又は４−（４−アミノフェニル）酪酸アリルエステルが、各々の最終生成物１３−１５のアリルエステルを形成するために、滴下添加される。ＴＬＣが再度、反応の完結をモニタリングし得る。保護された生成物は、異なるクロマトグラフィー手法により精製し得る。
【００４７】
カルバメートのアリルエステルの脱保護：
生成物はＤＣＭ中に溶解することができ、フェニルシランが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと一緒に該溶液に添加される。該反応混合物は、室温で攪拌され、完結をＴＬＣによりモニタリングし得る。その後、メタノール（ＭｅＯＨ）が添加され、更に１５分間攪拌を続ける。その後溶媒はエバポレートされ、該生成物は、クロマトグラフィー手法を使用して精製される。
【化１１】
2018510194.tif 000013
【００４８】
スキーム２．１及び／又は２のカルバメートの合成のための一般的手順
【化１２】
2018510194.tif 000014
【００４９】
ウルシオール類の硫酸エステルの合成：
出発物質（１又は２）は、無水トルエン中に溶解することができ、−１６ないし−１８℃に冷却及び維持される。温度を維持しながら、クロロスルホン酸を３０分間の期間に亘って滴下添加する。その後、反応は、完結が、例えば、ＴＬＣにより示されるまで、攪拌される。一度反応が完結したら、０．１Ｎ  ＨＣｌが添加され、該混合物は３回ＤＣＭで抽出される。有機層は合わせられ、エバポレートして乾燥される。生成物（１６、２から開始）は、異なるクロマトグラフィー手法を使用して精製され得る。
【化１３】
2018510194.tif 000015
【実施例】
【００５０】
実施例１：
ペンタ又はヘプタデシルカテコール（ＰＤＣ又はＨＤＣ）の合成（手順１）
【化１４】
2018510194.tif 000016
無水エタノール中の２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドの溶液に、触媒量のヨウ素と共に、無水Ｋ2ＣＯ3を添加し、塩化ベンジルを滴下添加しながら５℃で攪拌した。
３時間攪拌しながら混合物を還流し、その後、追加の塩化ベンジルを添加し、更に２時間還流した。
溶媒をエバポレートし、残渣をエーテルと水の間で分配した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。全ての揮発性物質を高真空でエバポレートし、生成物を淡黄色固体物質として得た。収率は定量的であった。
【００５１】
【化１５】
2018510194.tif 000017
テトラデシル  グルニャール試薬を、エーテル中の臭化テトラデシル、マグネシウム及び少量のヨウ素から通常の方法で調製した。この溶液に、エーテル中の２，３  ジベンジルオキシ−ベンズアルデヒドを、還流下で添加した。添加後、混合物を４時間還流し、冷却し、１２％塩酸で２２℃において処理した。層を分離し、有機層を水で２回及び、その後食塩水で洗浄した。溶媒をエバポレートして油状の粗生成物を製造したが、それは氷冷のメタノール中に溶解し、沈殿したワックスをろ過した。
【００５２】
【化１６】
2018510194.tif 000018
２，３  ジベンジルオキシ−テトラデシルベンジルアルコール又は２，３  ジベンジルオキシ−ヘキサデシルベンジルアルコールの水素化を、２００ＰＳＩ及び１２５℃で、１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒及び濃Ｈ2ＳＯ4を用いて実施して、ペンタデシルカテコール（１）又はヘプタデシルカテコール（２）を製造した。
【００５３】
実施例２：
ペンタ又はヘプタデシルカテコール（ＰＤＣ又はＨＤＣ）の合成（手順２）
【化１７】
2018510194.tif 000019
テトラデシル  グルニャール試薬を、３Ｌのエーテル中の臭化テトラデシル（３．３ミリモル）、マグネシウム（３．５ミリモル）及び少量のヨウ素から通常の方法で調製した。これに、１Ｌのエーテル中の２，３  ジメトキシ−ベンズアルデヒド（２．９ミリモル）の溶液を、還流下で添加した。添加後、混合物を４時間還流し、冷却し、３Ｌの１２％塩酸で２０℃において処理し、層を分離し、有機層を水で２回及び、その後食塩水で１回洗浄した。その後、エーテルは、回転エバポレートされてシロップから離れたが、該シロップは２ＬのＭｅＯＨ中に溶解された。氷浴中で一晩冷却した後、沈殿したワックスをろ過した。全ての揮発性物質の回転エバポレーションにより、粗生成物をろ液から単離した。収率は定量的であった。
【００５４】
【化１８】
2018510194.tif 000020
１．５Ｌの酢酸エチル中の２，３−ジメトキシ−１−テトラデシルベンジルアルコール（１．７ミリモル、粗物）を、２００ＰＳＩ及び１２５℃で、１０ｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒及び１０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4を用いて水素化した。反応は、４−６時間内に完結した。触媒をろ過した。ろ液を水で２回及び食塩水で１回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を回転エバポレートし、残余のオイルを蒸留した。多量の物質（未同定）が、０．１気圧１６０℃までで得られた。生成物は、その後、０．２気圧１６５−１９５℃で収集された。
【００５５】
【化１９】
2018510194.tif 000021
５００ｍＬのガラス蒸留された（ｇｌａｓｓ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ）メチレンクロリド（ＤＣＭ）中の２，３−ジメトキシ−６−ペンタデシル−カテコール（０．９ミリモル）を、−２０ないし−１０℃で、２Ｌのガラス蒸留されたＤＣＭ中の三臭化ホウ素（ＢＢｒ3）（２．４ミリモル）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で滴下添加した。添加が完了した後、混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを１０℃ないし２０℃で添加した。該混合物を、窒素の強い気流化で３０℃ないし４０℃に加温して存在する臭化水素の多くを除去した。生成物を精製するために結晶化を使用した。
【００５６】
実施例３：
ペンタ又はヘプタデシルカテコール（ＰＤＣ又はＨＤＣ）の合成（手順３）
上記の手順に記載されたグリニャール反応の代替として、以下に示すように、ウィッティヒ反応が、所望の生成物を得るための適当な工程の後に、オレフィンを形成するために使用された。
【化２０】
2018510194.tif 000022
【化２１】
2018510194.tif 000023
形成された化合物の全ては、それらの純度（＞９９．５％）のためにＨＰＬＣにおいて分析された。
【００５７】
実施例４：ＨＤＣ−フェニルアラニネートエステル（３）
ヘプタデシルカテコール（ＨＤＣ、２、０．２５ｇ）を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、該溶液にｔ−ｂｏｃ−Ｌ−フェニル−アラニン（２．２当量）を添加した。その後、触媒量のＤＭＡＰ及びＤＣＣ（２．２当量）を添加し、ＴＬＣが出発物質の生成物への完全な変換を確認するまで反応混合物を攪拌した。
塩化第二鉄をＴＬＣにおける反応混合物をモニターするための試剤として使用したが、ここで、遊離のカテコールは該試剤により即時に顕著な暗青色を与えた。しかしながら、該エステルは、色を生じる前に塩基加水分解を必要とした。１Ｎ  ＮａＯＨをエステルを
加水分解するために二番目の噴霧として使用し、エステルのスポットを示した。反応の完了において、反応混合物をろ過して試剤の大部分を取り除き、その後、溶媒をエバポレートした。
ｔ−ｂｏｃで保護された生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、収集した画分をＴＬＣでモニターした。
無水ＴＨＦをＨＣｌでバブリングして飽和させた。過剰のＨＣｌガスを窒素で流し出した。ｔ−ｂｏｃ誘導体を無水ＴＨＦ中に溶解し、酸性のＴＨＦを滴下添加した。全ての酸性ＴＨＦの添加後、完全に脱保護されたことがＴＬＣにより確認されるまで、混合物を室温で攪拌した。その後、溶媒をエバポレートし、アセトンを残渣に添加した。該混合物の冷凍庫中の一晩の貯蔵において、固体の生成物が、ろ過により得られた。結晶化の手順を繰り返して、２３９ｍｇの生成物（７３％）を得た。
生成物を、ＨＲＥＩＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ  ６４３．４４７０［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ41Ｈ58Ｎ2Ｏ4、６４３．４４７５として算出）及び他のスペクトル手法により確認した。
【００５８】
ＨＤＣ−フェニルアラニネートエステルの極性：
ＨＤＣ−フェニルアラニネート（１０ｍｇ）は、５０μＬのエタノール中に溶解された際に、均一な溶液を形成し、結果として生じた溶液を水で１ｍＬに調整した。
【化２２】
2018510194.tif 000024
【００５９】
実施例５：３−ヘプタ−１，２−フェニレンビス（４−アミノフェニル）ブタノエート（４）の調製
ヘプタデシルカテコール（ＨＤＣ、２、０．１５ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、４−アミノフェニル−酪酸（２．２当量）を該溶液に添加した。その後、触媒量のＤＭＡＰ及びＤＣＣ（２．２当量）を添加し、ＴＬＣにより出発物質の生成物（ＨＤＣ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレートエステルとも言及する）４への完全な変換が確認されるまで反応混合物を攪拌した。
反応混合物を従来通りにワークアップし、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせて１４４ｍｇの生成物（８９％）を得た。
生成物を、ＨＲＥＩＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ  ６７１．４７８８［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ43Ｈ63Ｎ2Ｏ4、６７１．４９７０として算出）及び他のスペクトル手法により確認した。
１０ｍｇの３−ヘプタ−１，２−フェニレンビス（４−アミノフェニル）ブタノエートは、５０μＬのエタノール中にＨＣｌ塩として溶解された際に、透明溶液であり、結果として生じた溶液を水で１ｍＬに調整した（１０ｍｇ／ｍＬ）。
【化２３】
2018510194.tif 000025
【００６０】
末端カルボン酸機能を有するウルシオールエステルの合成
実施例６：
５，５´−（３−ヘプタデシル−１，２−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（５−オキソペンタン酸）（５）の調製
ヘプタデシルカテコール（ＨＤＣ、２、０．１５ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、無水グルタル酸（２．２当量）を該溶液に添加した。その後、触媒量のＤＭＡＰ及びトリエチルアミンを添加し、ＴＬＣにより出発物質の、ＨＤＣ−ヘミグルタレートとも言及される、生成物５への完全な変換が確認されるまで反応混合物を攪拌した。
反応混合物を上述のようにワークアップし、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、生成物を含む画分を合わせて１８０ｍｇのＨＤＣのジ−ヘミグルタル酸エステル（７２％）（５）を得た。
生成物を、ＨＲＥＩＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ  ５７５．３７４０［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ33Ｈ52Ｏ8、５７５．３７３１として算出）及び他のスペクトル手法により確認した。
【化２４】
2018510194.tif 000026
１０ｍｇのＨＤＣのジヘミグルタル酸エステルは、５０μＬのエタノール中に溶解された際に、均一溶液を形成し、結果として生じた溶液をリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ８）で１ｍＬに調整した。
【００６１】
実施例７：ＨＤＣ−インドール−プロピオン酸エステル（６）の調製
ヘプタデシルカテコール（ＨＤＣ、２、０．２０ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、インドールプロピオン酸（２．２当量）を該溶液に添加した。その後、（２．２当量）のＤＣＣと共に、触媒量のＤＭＡＰを添加し、ＴＬＣにより出発物質の生成物への完全な変換が確認されるまで反応混合物を攪拌した。
反応混合物を従来通りにワークアップし、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、生成物を含む画分を合わせて生成物（９０％）を得た。生成物を、ＨＲＥＩＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ  ７２５．４２４８［Ｍ＋Ｃｌ］-（Ｃ45Ｈ58ＣｌＮ2Ｏ4、７２５．４０８０として算出）により確認した。
【化２５】
2018510194.tif 000027
【００６２】
実施例８：ＨＤＣ−β−アラニネートエステル（７）の調製
ヘプタデシルカテコール（ＨＤＣ、２、０．１０ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ｔ−ｂｏｃ−β−アラニン（２．２当量）を該溶液に添加した。その後、（２．２当量）のＤＣＣと共に、触媒量のＤＭＡＰを添加し、ＴＬＣにより出発物質の生成物への完全な変換が確認されるまで反応混合物を攪拌した。
反応混合物を従来通りにワークアップし、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーを使用して精製し、生成物を含む画分を合わせて生成物（８５％）を得た。
ｔ−ｂｏｃの脱保護を、前述のようにして遂行した。アセトンの結晶化手順を繰り返して純粋な生成物を得た。生成物を、ＨＲＥＩＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ  ４９０．３３７［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ29Ｈ51Ｎ2Ｏ4、４９１．４０７２として算出）により確認した。
【化２６】
2018510194.tif 000028
【００６３】
実施例９：ＰＤＣ−バリニネートエステル（８）の調製
ペンタデシルカテコール（ＰＤＣ、１、０．２５ｇ）を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ｔ−ｂｏｃ−Ｌ−バリン（２．２当量）を該溶液に添加した。その後、（２．２当量）のＤＣＣと共に、触媒量のＤＭＡＰを添加し、ＴＬＣにより出発物質の生成物への完全な変換が確認されるまで反応混合物を攪拌した。
生成物を、ＨＲＥＩＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ  ７１９．５２２０［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ41Ｈ71Ｎ2Ｏ8、７１９．５２０５として算出）により確認した。
ｔ−ｂｏｃで保護された生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用し及びＴＬＣで画分をモニターして、精製した。
ｔ−ｂｏｃの脱保護を、前述のようにして遂行した。アセトンの結晶化手順を繰り返して純粋な生成物を得た。生成物を、ＨＲＥＩＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ  ５１９．４２２４［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ31Ｈ55Ｎ2Ｏ5、５１９．４９５６として算出）により確認した。
【化２７】
2018510194.tif 000029
【００６４】
実施例１０：ＰＤＣ−ジ−バリニネートエステル（９）の調製
ＰＤＣ−バリンを２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ｔ−ｂｏｃ−Ｌ−バリン（２．２当量）を該溶液に添加した。その後、（２．２当量）のＤＣＣと共に、触媒量のＤＭＡＰを添加し、ＴＬＣにより出発物質の生成物への完全な変換が確認されるまで反応混合物を攪拌した。
ｔ−ｂｏｃで保護された生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用し及びＴＬＣで画分をモニターして、精製した。生成物を、ＨＲＥＩＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ  ９１７．６５５３［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ59Ｈ89Ｎ4Ｏ10、９１７．６５７３として算出）により確認した。
ｔ−ｂｏｃの脱保護を、前述のようにして遂行した。アセトンの結晶化手順を繰り返して純粋な生成物を得た。生成物を、ＨＲＥＩＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ  ７１７．５５６［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ41Ｈ73Ｎ4Ｏ6、７１７．５５２５として算出）により確認した。
【化２８】
2018510194.tif 000030
【００６５】
実施例１１：ＰＤＣ−グルタミン酸エステル（１０）の調製
ペンタデシルカテコール（ＰＤＣ、１、０．０５ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ｔ−ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン（２．２当量）を該溶液に添加した。その後、（２．２当量）のＤＣＣと共に、触媒量のＤＭＡＰを添加し、ＴＬＣにより出発物質の生成物への完全な変換が確認されるまで反応混合物を攪拌した。
ｔ−ｂｏｃで保護された生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用し及びＴＬＣで画分をモニターして、精製した。
ｔ−ｂｏｃの脱保護を、前述のようにして遂行した。アセトンの結晶化手順を繰り返して純粋な生成物を得た。形成された生成物を、ＨＲＥＩＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ  ５７７．３９６６［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ31Ｈ53Ｎ4Ｏ6、５７７．３９６０として算出）により確認した。
【化２９】
2018510194.tif 000031
【００６６】
実施例１２：ＰＤＣ−アスパラギン酸エステル（１１）の調製
ペンタデシルカテコール（ＰＤＣ、１、０．０５ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ｔ−ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン（２．２当量）を該溶液に添加した。その後、（２．２当量）のＤＣＣと共に、触媒量のＤＭＡＰを添加し、ＴＬＣにより出発物質の生成物への完全な変換が確認されるまで反応混合物を攪拌した。
ｔ−ｂｏｃで保護された生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用し及びＴＬＣで画分をモニターして、精製した。
ｔ−ｂｏｃの脱保護を、前述のようにして遂行した。アセトンの結晶化手順を繰り返して純粋な生成物を得た。形成された生成物を、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．５［Ｍ＋Ｈ］+を使用して確認した。
【化３０】
2018510194.tif 000032
【００６７】
実施例１３：ＰＤＣ−グルタミネート−β−アラニン  ジペプチドエステル（１２）の調製
ＰＤＣ−グルタミン酸エステル（１０）を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ｔ−ｂｏｃ−β−アラニン（２．２当量）を該溶液に添加した。その後、（２．２当量）のＤＣＣと共に、触媒量のＤＭＡＰを添加し、ＴＬＣにより出発物質の生成物への完全な変換が確認されるまで反応混合物を攪拌した。
ｔ−ｂｏｃで保護された生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用し及びＴＬＣで画分をモニターして、精製した。
ｔ−ｂｏｃの脱保護を、前述のようにして遂行した。アセトンの結晶化手順を繰り返して純粋な生成物を得た。形成された生成物を、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１９．６［Ｍ＋Ｈ］+を使用して確認した。
【化３１】
2018510194.tif 000033
【００６８】
実施例１４：
モルモット接触皮膚炎モデルにおける３−Ｎ−ヘプタデシルカテコールの誘導体を使用するポイズンアイビー／ポイズンオーク  ウルシオールに対する耐性の誘導：
具体的に、３−ｎ−ヘプタデシルカテコール（ＨＤＣ、ポイズンオーク  ウルシオールの飽和同族体）の３つの誘導体：即ち、ＨＤＣ−フェニルアラニネートエステル（３）、ＨＤＣヘミグルタル酸エステル（５）及びＨＤＣ４−（４−アミノフェニル）酪酸エステル（４）を調製し、試験した。モルモット動物モデルは、接触皮膚炎に対するこれらの化合物の活性及び他の生物活性を評価するために使用された。
【化３２】
2018510194.tif 000034
【００６９】
動物：ハートレー種のモルモット（ｎ＝４０）を、インディアナ州  ４６２２９  インディアナポリスのＨａｒｌａｎから入手した。該動物を５群（ｎ＝８／群）に分け、後述のように処理した。これらの動物を、１２時間の昼と夜のサイクルを伴う制御環境中に保持し、不断で食餌及び水を与えた。研究設計：図８は、本発明に従って生産される薬剤の
有効性を決定するための、一般的な手順を記載する。図８から分るように、ＨＤＣ誘導体は、週０において注射され、続いて２週間で感作し、次に、後続の週においてウルシオール抗原投与した。腹部皮膚におけるウルシオール抗原投与用量の適用部位は、図９中に示され及び以下に記載された。
【００７０】
群Ｉ．この群における動物は、筋肉内（ＩＭ）経路を介して、化合物（４）（ＨＤＣ４−（４−アミノフェニル）酪酸エステル）が与えられた；各後肢において、５％エタノールにおける遊離カテコールの２０ｍｇ／ｍＬ溶液の等価物の３００μＬが与えられた。２週間後、これらの動物は、頸部の表皮においてウルシオール（１．０ｍｇのウルシオールを含む１００μＬのアセトン）で感作された。２週間後、該動物は、腹部皮膚において、１５μＬの体積におけるウルシオール（３．０μｇ、４．５μｇ又は６．０μｇを含む１５μＬ体積のアセトン）で抗原投与された。ビヒクルは１５μＬのアセトンを含んでいた（ダイアグラム２参照）。該動物は、感作後に３回試験された：試験＃１は感作後２週間に、試験＃２は感作後４週間に実施され、試験＃３は感作後１２週間に実施された。
【００７１】
群ＩＩ．動物は、各後肢において、ＩＭ経路を介して、ＨＤＣフェニルアラニネートエステル（化合物３）の５％エタノールにおける遊離カテコールの２０ｍｇ／ｍＬ溶液の等価物の３００μＬが与えられた（総計６００μＬ）。続いて、頸部においてウルシオールで感作され、その後、群Ｉのために記載されたように、腹部皮膚におけるウルシオール抗原投与を伴って試験された。
【００７２】
群ＩＩＩ．動物は、各後肢において、ＩＭ経路を介して、ＨＤＣへミグルタル酸エステル（化合物５）の５％エタノールにおける遊離カテコールの２０ｍｇ／ｍＬ溶液の等価物の３００μＬが与えられた。続いて、２週間後、頸部において（ウルシオール１００μＬ）で感作され、続いて、群Ｉのために記載されたように、腹部皮膚試験がなされた。
【００７３】
群ＩＶ．動物は、各後肢において、ＩＭ経路を介して、３００μＬのビヒクル（５％エタノール）が与えられた。続いて、２週間後に感作され、その後、群Ｉのために記載されたように、腹部皮膚試験がなされた。
【００７４】
群Ｖ．この群における動物は、ＩＭ経路を介して、ＰＢＳ（各後肢において３００μＬ）が与えられた。続いて、２週間後に感作され、その後、群Ｉのために記載されたように、腹部皮膚試験がなされた。
【００７５】
それらの腹部皮膚において動物にウルシオールを抗原投与した後、紅斑及び浮腫の重症度を観察し、以下に示すように、ドレイズ採点システムに従って採点した。採点はウルシオール皮膚適用後２４、４８及び７２時間に記録された。
【表１】
2018510194.tif 000035
【００７６】
結果：結果を表１Ａ、Ｂ、Ｃ（それぞれ、抗原投与後、２４、４８及び７２時間における採点のための）ないし表３Ａ、Ｂ、Ｃ及び図１Ａ、Ｂ、Ｃないし３Ａ、Ｂ、Ｃに示した。（試験＃３からの、ウルシオール抗原投与後７２時間において撮影した写真もまた、処理群Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩとの比較における未処理群ＩＶ及びＶにおける反応の重症度を説明するための、図４Ａ−Ｅにおいて示された。）
【００７７】
試験＃１：モルモット群Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの３つの処理群は、腹部皮膚においてウルシオールの異なる用量（３．０μｇ、４．５μｇ及び６．０μｇ）で抗原投与された際、抗原投与後２４、４８又は７２時間の何れにおいても、曝露部位において何らの紅斑も示さなかったか又は極僅かな紅斑しか示さなかった。対照的に、群ＩＶ及びＶの動物は、種々の程度の紅斑及び浮腫を示した。２４時間において、群ＩＶの皮膚病変の採点は、３．０μｇ及び４．５μｇのウルシオールの抗原投与用量において、群Ｖのそれよりも低かった。しかしながら、６．０μｇの抗原投与用量においては、これら２つの群の採点において差異はなかった。予想通り、ビヒクル（アセトン）は、全く反応を示さなかった。抗原投与後４８時間において、３つの予防的な処理群Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩにおいて、紅斑又は浮腫は観察されなかった。これらの群の皮膚病変の採点は、１．０未満のままであった。群ＩＶ及びＶにおいて、該病変の採点は、ウルシオール抗原投与の濃度が増加するのに伴って、より高くなった。群ＩＶ及びＶにおいて、皮膚病変の採点は同等であったものの、群Ｖにおいて僅かに高くなる傾向があった。抗原投与後７２時間において、群Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩにおいて、紅斑又は浮腫は観察されなかった。皮膚病変の採点は、１．０未満のままであった。群ＩＶ及びＶにおいて、皮膚病変の採点は同等であったものの、群Ｖにおいて僅かに高くなる傾向があった。
【００７８】
異なる時点における群ＩＶ及びＶの病変の採点の比較は、最大の紅斑及び浮腫が、４８時間において観察されたことを示す。７２時間において、該病変は、４８時間のものに比べて低下する傾向があった。
【００７９】
試験＃２：この試験は、試験＃１の２週間後に実施された。２４時間において、群Ｉ、
ＩＩ及びＩＩＩ（予防的に処理された）の皮膚病変の採点は、１．０未満であった。群ＩＶ（ビヒクル）において、該採点は、３．０、４．５及び６．０μｇのウルシオール用量に曝露された際に、それぞれ、２．５、３．０及び３．５であった。群Ｖにおいて、該採点は、３．０、４．５及び６．０μｇのウルシオール用量で、それぞれ、１．０、４．０及び６．５であった。４８時間において、群Ｉは、４．５又は６．０μｇのウルシオールの抗原投与用量において、１．５の総計採点を示した。群ＩＩにおける動物の皮膚病変の採点は、１．０を越えなかった。群ＩＩＩにおいて、総計採点は、４．５及び６．０μｇのウルシオール用量で、それぞれ、１．０及び２．５であった。これらの採点は、群ＩＶ及びＶのそれよりも、同等に低かった。群Ｖにおいて、総計採点は、３．０、４．５及び６．０μｇのウルシオール用量に応じて、それぞれ、１．０、４．０及び６．５であった。
【００８０】
７２時間において、該病変は、退行する傾向にあった。群Ｉ及びＩＩにおける総計の病変の採点は、１．０を越えず、そして、群ＩＩＩにおいて、最大を２．０として退行した。群ＩＶ及びＶにおいて、皮膚病変の採点は、退行し、そして、０．５と２．０の間の範囲であった。対照的に、これらの採点は、予防的な処理群Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩにおけるよりも相対的に高かった。
【００８１】
試験＃３：この試験は、最終の試験＃２の約７週間後に実施された。２４時間において、群Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、使用した用量の何れにおいても、ウルシオール抗原投与の部位において紅斑又は浮腫を示さなかった。群ＩＶにおける動物は、この研究で使用されたそれぞれの増加用量に対して、２．０、５．０及び９．０の病変の採点を示した。群Ｖにおける皮膚病変の採点は、使用されたウルシオールのそれぞれの用量に対して、群ＩＶにおけるそれと同等である、２．５、４．０及び７．０であった。
【００８２】
４８時間において、群Ｉ及びＩＩＩにおける該病変の採点は、１．０未満のままであり、群ＩＩにおいて、１．０を越えなかった。しかし、群ＩＶ及びＶにおいて、皮膚病変は、相対的により顕著であった；群ＩＶにおいて、病変の採点の合計は、使用されたウルシオールのそれぞれの用量に対して、１１．５、２０．５及び２９．５であった。同様に、群Ｖにおける病変の採点は、ウルシオール抗原投与の３つのそれぞれの用量に対して、６．０、１６．０及び２３．５に合計された。
【００８３】
７２時間において、群Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩにおける採点は、１．０未満に退行したか又は１．０を越えなかった。対照的に、群ＩＶ及びＶの採点は、相対的に高いままであった；これらの群において、ウルシオール抗原投与に対する最大応答は、それぞれ、２８．５及び２２．５であった。
【００８４】
３つの試験の全てにおける群Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの皮膚病変の採点は、群ＩＶ及びＶのそれと比べて、無視できるものであった。このことは、３種の試験化合物の何れの筋肉内注射も、ポイズンアイビー皮膚炎に対して動物を保護したことを示す。全ての３種の化合物は、これらの３群の皮膚病変において環著な相違が観察されなかったため、同等に有効であった。
【００８５】
試験＃１及び試験＃２における群ＩＶ及びＶの皮膚病変は、試験＃３におけるそれと比較して、重症ではなかった。頸部におけるウルシオールの多量の感作用量（１．０ｍｇ）が、“アネルギー”の状態を引き起こし得る可能性がある。この状況は、多量のＴＢ抗原が課せられる結核（ＴＢ）の患者において観察されるものの、皮内ＴＢ試験に対して反応を示さなかった（偽陰性）。我々の実験において、多量用量のウルシオールを用いる動物の感作は、最初の２つの試験期間において、アネルギー状態を誘導し得る。しかし、感作と試験＃３の間の１１週間の休息期間が、恐らくはアネルギー状態を正常な反応状態に逆
転させる。よって、試験＃３において、群ＩＶ及びＶにおける動物は、ウルシオール抗原投与に対して相対的に強い皮膚反応を示す；しかし、群Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩにおける動物は、予防的な処理に起因して保護される（試験用量の局所適用後７２時間である、３rd感作に対する異なる群の反応性の写真参照）。
【００８６】
ＰＤＣアミノ酸（遊離塩基）（バリン、アラニン、グルタミン及びＡＰＢ）
（実施例１５−１８）
【化３３】
2018510194.tif 000036
スキーム１：ＰＤＣ−バリン、ＰＤＣ−アラニン及びＰＤＣ−グルタミンの一般的合成
【００８７】
実施例１５．ＰＤＣ−バリニネートの合成：
以下は、ＰＤＣ−バリニネートの合成を記載するスキームである：
【化３４】
2018510194.tif 000037
スキーム２：ＰＤＣ−バリニネートの合成
【００８８】
以下は、ＰＤＣ−バリニネート−アリル及びＰＤＣ−バリニネートの構造である。
ＰＤＣ−バリニネート−アリル：
【化３５】
2018510194.tif 000038
ＰＤＣ−バリニネート：
【化３６】
2018510194.tif 000039
【００８９】
実施例１６．ＰＤＣ−アラニネートの合成：
以下は、ＰＤＣ−アラニネートの合成を記載するスキームである：
【化３７】
2018510194.tif 000040
スキーム２：ＰＤＣ−アラニネートの合成
【００９０】
ＰＤＣ−アラニネート  アリル：
【化３８】
2018510194.tif 000041
ＰＤＣ−アラニネート：
【化３９】
2018510194.tif 000042
【００９１】
実施例１７．ＰＤＣ−グルタミネートの合成：
【化４０】
2018510194.tif 000043
スキーム３：ＰＤＣ−グルタミネートの合成
【００９２】
ＰＤＣ−グルタミネート  アリル：
【化４１】
2018510194.tif 000044
ＰＤＣ−グルタミネート：
【化４２】
2018510194.tif 000045
【００９３】
実施例１８
３−ペンタデシル−１，２−フェニレンビス（４−（４−アミノフェニル）ブタノエート［ＰＤＣ−ＡＰＢ］の調製
３−ペンタデシル−１，２−フェニレンビス（４−（４−アミノフェニル）ブタノエート（ＰＤＣ−ＡＰＢ）は、溶媒としてのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルバミド（ＤＣＣ）及び触媒ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、（４−（４−アミノフェニル）酪酸を、３−ｎ−ペンタデシルカテコールに接続することにより調製される。
【００９４】
手順：
【化４３】
2018510194.tif 000046
２．７ｇの３−Ｎ−ペンタデシルカテコール（ＰＤＣ）を、５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、それに２００ｍｇのＤＭＡＰを添加し、攪拌プレート（ｓｔｉｒｒｉｎｇ  ｐｌａｔｅ）上で攪拌した（溶液Ａ）。
別のフラスコにおいて、２．１当量（±０．１１当量）のＡＰＢ及び２．１当量（±０．１１当量）のＤＣＣをＤＣＭ中に溶解した。これを１０分間攪拌した（溶液Ｂ）。溶液Ａを溶液Ｂに添加し、室温で１晩攪拌した。朝において、ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）は、反応の完結を示した。ＴＬＣは、塩化第二鉄、１０Ｎ  ＫＯＨ及び加熱を使用することにより顕色された。
【００９５】
ヘキサン（２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、５分間攪拌した。反応混合物をろ紙を通してろ過した。溶液を回転エバポレーターでエバポレートし、ヘキサン中に詰められたシリカゲルカラム上に装填した。生成物を３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離し、類似の画分を合わせ、エバポレートし、純度をＨＰＬＣで決定した。
以下は、ＵＶにより＞９５％及びＥＬＳＤにより＞９８％の純度を示す生成物のクロマトグラムである。
ＰＤＣ−ＡＰＢは、1Ｈ−ＮＭＲ、炭素、ＤＥＰＴ１３５を含む詳細な分光分析に付された。
【００９６】
ＰＤＣ−ＡＰＢの異なる製剤調製及びそれらの安定性研究
（実施例１９−３２）
【００９７】
実施例１９．ＳＳ油中の１％ベンジルアルコール（ＥＬＩ−２１Ｆ−４７−１）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を１％ベンジルアルコール：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、結晶が存在した。該試料はＨＰＬＣで分析されず、また、更なる調査は行われなかった。
【００９８】
実施例２０．ＳＳ油中の２％ベンジルアルコール（ＥＬＩ−２１Ｆ−４７−２）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を２％ベンジルアルコール：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、結晶が存在した。該試料はＨＰＬＣで分析されず、また、更なる調査は行われなかった。
【００９９】
実施例２１．ＳＳ油中の５％ベンジルアルコール（ＥＬＩ−２１Ｆ−４７−３）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を５％ベンジルアルコール：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、結晶が存在した。該試料はＨＰＬＣで分析されず、また、更なる調査は行われなかった。
【０１００】
実施例２２．ＳＳ油中の１０％ベンジルアルコール（ＥＬＩ−２１Ｆ−４７−４）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を１０％ベンジルアルコール：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、形成された結晶は存在していなかった。２０μＬの試料を取り、９８０μＬのテトラヒドロフランで希釈し、ＨＰＬＣ
で純度を分析した（０日目）。残りの試料をオーブン中に設置し、４０℃でインキュベートした。２０μＬの試料を取り、２、３、４、５及び６日後に純度を分析した。６日後、試料は不純物のために、もはや分析されなかった。
【０１０１】
実施例２３．ＳＳ油中の１５ｍｇ／ｍＬ（ＥＬＩ−２１Ｆ−４７−５）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（１５ｍｇ）をゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、結晶が存在した。該試料はＨＰＬＣで分析されず、また、更なる調査は行われなかった。
【０１０２】
実施例２４．ＳＳ油中の２０ｍｇ／ｍＬ（ＥＬＩ−２１Ｆ−４７−６）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２０ｍｇ）をゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、結晶が存在した。該試料はＨＰＬＣで分析されず、また、更なる調査は行われなかった。
【０１０３】
実施例２５．ＳＳ油中の１２％ベンジルアルコール（ＥＬＩ−２１Ｆ−４７−７）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を１２％ベンジルアルコール：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、形成された結晶は存在していなかった。２０μＬの試料を取り、９８０μＬのテトラヒドロフランで希釈し、ＨＰＬＣで純度を分析した（０日目）。残りの試料をオーブン中に設置し、４０℃でインキュベートした。２０μＬの試料を取り、１、２、３、４及び５日後に純度を分析した。５日後、試料は不純物のために、もはや分析されなかった。
【０１０４】
実施例２６．ＳＳ油中の１１％ベンジルアルコール（ＥＬＩ−２１Ｆ−４７−８）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を１１％ベンジルアルコール：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、形成された結晶は存在していなかった。２０μＬの試料を取り、９８０μＬのテトラヒドロフランで希釈し、ＨＰＬＣで純度を分析した（０日目）。残りの試料をオーブン中に設置し、４０℃でインキュベートした。２０μＬの試料を取り、１、２、３、４及び５日後に純度を分析した。５日後、試料は不純物のために、もはや分析されなかった。
【０１０５】
実施例２７．ＳＳ油中の５％エタノール＋１０％ベンジルアルコール（ＥＬＩ−２１Ｆ−４７−９）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を５％エタノール：１０％ベンジルアルコール：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、形成された結晶は存在していなかった。２０μＬの試料を取り、９８０μＬのテトラヒドロフランで希釈し、ＨＰＬＣで純度を分析した（０日目）。残りの試料をオーブン中に設置し、４０℃でインキュベートした。２０μＬの試料を取り、１、２、３、４、５、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１７、２３及び３０日後に純度を分析した。３０日後、試料は不純物のために、もはや分析されなかった。
【０１０６】
実施例２８．ＳＳ油中の１０％エタノール＋１０％ベンジルアルコール（ＥＬＩ−２１Ｆ−４７−１０）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を１０％エタノール：１０％ベンジルアルコール：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、形成された結晶は存在していなかった。２０μＬの試料を取り、９８０μＬのテトラヒドロフランで希釈し、ＨＰＬＣで純度を分析した（０日目）。残りの試料をオーブン中に設置し、４０℃でインキュベートした。２０μＬの試料を取り、１、２、３、４、５、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１７、２３及び３０日後に純度を分析した。３０日後、試料は不純物のために、もはや分析されなかった。
【０１０７】
実施例２９．ＳＳ油中の２０％安息香酸ベンジル（ＥＬＩ−２１Ｆ−４９−５）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を２０％安息香酸ベンジル：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、形成された結晶は存在していなかった。２０μＬの試料を取り、９８０μＬのテトラヒドロフランで希釈し、ＨＰＬＣで純度を分析した（０日目）。残りの試料をオーブン中に設置し、４０℃でインキュベートした。２０μＬの試料を取り、１及び２日後に純度を分析した。２日後、試料は不純物のために、もはや分析されなかった。
【０１０８】
実施例３０．ＳＳ油中の１０％安息香酸ベンジル（ＥＬＩ−２１Ｆ−４９−６）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を１０％安息香酸ベンジル：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、形成された結晶は存在していなかった。２０μＬの試料を取り、９８０μＬのテトラヒドロフランで希釈し、ＨＰＬＣで純度を分析した（０日目）。残りの試料をオーブン中に設置し、４０℃でインキュベートした。２０μＬの試料を取り、１及び２日後に純度を分析した。２日後、試料は不純物のために、もはや分析されなかった。
【０１０９】
実施例３１．ＳＳ油中の８％エタノール＋２％ベンジルアルコール（ＥＬＩ−２１Ｆ−５２−２）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を８％エタノール：２％ベンジルアルコール：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、形成された結晶は存在していなかった。２０μＬの試料を取り、９８０μＬのテトラヒドロフランで希釈し、ＨＰＬＣで純度を分析した（０日目）。残りの試料をオーブン中に設置し、４０℃でインキュベートした。２０μＬの試料を取り、１、２、３、４、５、６、７、１０、１６、２３、３０及び４３日後に純度を分析した。
【０１１０】
実施例３２．ＳＳ油中の１０％エタノール＋２％ベンジルアルコール（ＥＬＩ−２１Ｆ−５３−２）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２５ｍｇ）を１０％エタノール：２％ベンジルアルコール：ゴマ種子油（１ｍＬ）中に溶解し、冷蔵庫中に１晩放置した。朝、目視検査において、形成された結晶は存在していなかった。２０μＬの試料を取り、９８０μＬのテトラヒドロフランで希釈し、ＨＰＬＣで純度を分析した（０日目）。残りの試料をオーブン中に設置し、４０℃でインキュベートした。２０μＬの試料を取り、１、２、３、４、５、６、７、１０、１６、２３、３０及び４３日後に純度を分析した。
【０１１１】
ＰＤＣ−ＡＰＢにおける安全性及び有効性研究
（実施例３４及び３５）これは、このセクション及び実施例のみを正確に表示するものであるため、問題ない。
【０１１２】
ＰＤＣ−ＡＰＢのウサギの筋肉過敏性研究
（実施例３４）
開始日：１１／０３／２０１４．終了日：１２／０２／２０１４
ウサギの数＝６
ＥＬＩで調製された製剤は、ウサギに、後肢において、ＩＭで与えられた。
【０１１３】
ビヒクル（ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−ＶＥＨ）
エタノール（３．２ｍＬ）２００プルーフ（ＡＡＤＥＲ）を、３６ｍＬの超純化されたゴマ種子油ＮＦ  ＮＰ−ＳＲ４０２８０Ｌｏｔ＃０００７０８２１８５に添加した。この混合物に、０．８ｍＬのベンジルアルコール、フィッシャー（Ａ−３９６）を添加した。その後、結果として生じた油／アルコール混合物（４０ｍＬ）を、５分間超音波照射して均一にした。結果として生じた溶液をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）０．２μｍＰＰフィ
ルターを通してろ過して、ビヒクルを製造した（ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−ＶＥＨ）。
【０１１４】
ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−１（２５ｍｇ／ｍＬ）
ＰＤＣ−ＡＰＢ（３５０ｍｇ；ＣＸ２５２、Ｐ２３９−１０４−２１）を秤量し、１４ｍＬのビヒクル（ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−ＶＥＨ）をそれに添加した。超音波照射し、０．２μｍフィルターを通してろ過して、ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−１（２５ｍｇ／ｍＬ）を製造した。
【０１１５】
ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−２（８．３３ｍｇ／ｍＬ）
ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−１（２．５ｍＬ）を取り、５ｍＬのビヒクル（ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−ＶＥＨ）をそれに添加した。それを超音波照射し、ワットマン０．２μｍフィルターを通してろ過して、８．３３ｍｇ／ｍＬ  ＰＤＣ−ＡＰＢ溶液（ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−２）を製造した。
【０１１６】
ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−３（２．５ｍｇ／ｍＬ）
ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−１（１ｍＬ）を取り、９ｍＬのビヒクル（ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−ＶＥＨ）をそれに添加した。それを超音波照射し、ワットマン０．２μｍフィルターを通してろ過して、２．５ｍｇ／ｍＬ  ＰＤＣ−ＡＰＢ溶液（ＥＬＩ−２１Ｆ−６７−３）を製造した。
【表２】
2018510194.tif 000047
【０１１７】
手順：後肢における注射部位のための領域は、剃毛され油性マーカーペンで印を付けられた。筋肉内注射は、２８ゲージの針で、１、１４及び２８日目になされた。動物は、注射部位であらゆる紅斑又は腫れを観察するために試験された。注射部位周辺の筋肉は、処理過程の間の異なった時間、特に、注射後２４及び４８時間に、こわばり又は硬い塊が確認された。観察は、第１表中に記載されるように採点された。２９日目において、全ての動物は安楽死させられた。それらの血液は、臨床化学及びＣＢＣ（完全血球算定）のために収集された。
【表３】
2018510194.tif 000048
【０１１８】
結果及びコメント：全ての動物における注射部位は、紅斑、腫れ又は浮腫の兆候を何ら示さなかった。動物は研究の過程の間、痛みの兆候を何ら示さなかった。全ての観察を第２表中に記載した。
【０１１９】
２nd注射後２４時間における動物＃３（Ａ１．０）及び動物＃４（Ａ０．５）において、小さな塊（僅かないし中程度の硬さ）が、注射部位上で確認された。これは、両脚において触診可能であった。注射後４８時間において、該硬い塊は依然として確認可能であったが、それほどの重要性はなかった。１週間後、硬い塊は確認できなかった。これは、これらの動物における膝窩リンパ節の肥大であり得、また、これらのウサギへの用量投与に対する応答において生じ得る。３rd注射の投与前に、それらの筋肉において何らかの硬い塊を示す動物はいなかった。
【０１２０】
解剖において、注射部位は正常と思われた。注射部位周辺の筋肉の触診において、感じられる塊は存在しなかった。異なる処理がなされたウサギ間における、注射部位の筋肉組織において、目視可能な差異は観察できなかった。全てのウサギの後肢は、膝関節から骨盤の間接までが取り除かれた。これらは、Ｅｘｐｅｒｉｍｕｒ（シカゴ、イリノイ州）にそれらを輸送する前に、１０％の緩衝ホルマリンに７２時間入れられた。
血液化学及び血球計算の結果を、第３表及び第４表にそれぞれ示した。
全てのパラメーターは、正常の範囲内のままであった。
【０１２１】
【表４】
2018510194.tif 000049
【０１２２】
ポイズンアイビー皮膚炎に対する予防のためのＰＤＣ−ＡＰＢを含む２種の製剤における有効性研究
（実施例３５）
（２０１４年６月−８月）
目的：ポイズンアイビー誘発皮膚炎の予防のための２種の製剤の有効性を決定するため
【０１２３】
感作：モルモットを公認の供給業者から入手し、ＵＭ動物飼育施設内でケージ内において飼育し、１２時間の昼と夜のサイクルを維持した。食餌及び水を不断で与えた。これらは
、頸部におけるそれらの皮膚上において、１００ＵＬのポイズンアイビー  ウルシオール（１．０ｍｇ／ｍＬ）で感作された。動物を２週間休息させ、その後、それらの剃毛された腹部皮膚上において、１０μＬのアセトン中の３．０、４．５及び６．０μｇのポイズンアイビー  ウルシオールを抗原投与した。皮膚反応を紅斑及び浮腫のために採点し、レスポンダーを特定した。レスポンダー動物を、各群の紅斑＋浮腫の採点が同等となるように、無作為に３群に分けた（１群当りｎ＝７）。
【０１２４】
接種：感作及びレスポンダー動物の選定後２週間に、製剤の筋肉内接種を以下のように行った：
【０１２５】
ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−１
ＰＤＣ−ＡＰＢ（６０ｍｇ；ＣＸ２５２、Ｐ２３９−１０４−２１）を秤量した。超純化されたゴマ種子油（６ｍＬ）ＮＦ  ＮＰ−ＬＱ−（ＭＨ）Ｌｏｔ＃ＳＲ４０２８０を添加した。それを超音波照射して溶解し、０．２μｍのフィルターを通してろ過してＥＬＩ−２１Ｆ−４５−１（１０ｍｇ／ｍＬ）を製造した。
【０１２６】
ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−２
ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−１（１ｍＬ）を取り、超純化されたゴマ種子油（４ｍＬ）ＮＦ
ＮＰ−ＬＱ−（ＭＨ）Ｌｏｔ＃ＳＲ４０２８０を添加してろ過した。生成物は、ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−２（２ｍｇ／ｍＬ）であった。
【０１２７】
ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−３
ＰＤＣ−ＡＰＢ（２０ｍｇ；ＣＸ２５２、Ｐ２３９−１０４−２１）を秤量し、３００μＬのＥｔＯＨ、１５００μＬのＢＡＳＦ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ、Ｌｏｔ＃０５００４３７５Ｌ０）及び４２００μＬの注射用水を添加した。それを十分に混合し、その後、０．２μｍのフィルターを通してろ過した。生成物は、ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−３（３．３ｍｇ／ｍＬ）であった。
【０１２８】
群１は、ビヒクル（ＳＳ油）を用い、ＩＭにおいて接種された；各後肢において３００μＬの容積。
群２は、ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−１（１０ｍｇ／ｍＬ）を用い、ＩＭにおいて接種された；各後肢において３００μＬの容積。
群２は、ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−２（２．０ｍｇ／ｍＬ）を用い、ＩＭにおいて接種された；各後肢において３００μＬの容積。
【０１２９】
モルモットの３つの群（１群当りｎ＝７）は、各後肢において３００μＬの製剤をＩＭにおいて与えられた。注射された総容量は、モルモット当り６００μＬであった。
【０１３０】
抗原投与：全てのモルモットは、接種後３週間（抗原投与＃１）及び５週間（抗原投与＃２）に、それらの腹部皮膚において、ポイズンアイビー  ウルシオール（３、４．５及び６．０μｇ）を用いて抗原投与された。それらの紅斑及び浮腫の採点は、各抗原投与後２４、４８及び７２時間において記録された。
【０１３１】
結果：図１  Ａ−Ｃは、抗原投与＃１後２４、４８及び７２時間における皮膚反応及び採点を示す。最も強い反応は、ビヒクル処理群において観察された。２つの処理群（群２、ＩＭ注射  ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−１；１０ｍｇ／ｍＬ及び群３  ＩＭ注射  ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−２；２．０ｍｇ／ｍＬ）は、対照（ビヒクル）群１に比して有意（ｐ＜０．０５）に少ない反応を示した。
図２  Ａ−Ｃは、抗原投与＃２後２４、４８及び７２時間における皮膚反応及び採点を示す。ビヒクル群はウルシオール抗原投与に対して強い反応を示したものの、処理群（群
２及び群３）は、ビヒクル群よりも統計的に（ｐ＜０．０１又はｐ＜０．０５）小さい、非常に穏やかな反応を示した。
【０１３２】
結論：結論において、ＥＬＩ−２１Ｆ−４５−１（１０ｍｇ／ｍＬ）及びＥＬＩ−２１Ｆ−４５−２（２．０ｍｇ／ｍＬ）の両製剤は、ポイズンアイビー  ウルシオール誘発皮膚反応に対して、有意な保護を示した。
【０１３３】
参照
１．Ｐｒａｉｓｅｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｃｅｉｌｌｅｙ，Ｒ．Ｉ．，Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ，Ａ．Ｍ．，Ｋａｔｚ，Ｂ．Ｅ及びＰａｌｌｅｒ，Ａ．Ｓ．２００３年．Ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ，ｏａｋ  ａｎｄ  ｓｕｍａｃ，Ｄｅｒｍ．Ｉｎｓｉｇｈｔｓ．４巻：２６−１８頁．
２．ＥｌＳｏｈｌｙ，Ｍ．Ａ．，Ｂｅｎｉｇｎｉ，Ｄ．Ａ．，Ｔｏｒｒｅｓ，Ｌ．及びＷａｔｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．１９８３年．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ３−ｎ−Ｐｅｎｔａｄｅｃｙｌ−  ａｎｄ  ３−ｎ−Ｈｅｐｔａｄｅｃｙｌｃａｔｅｃｈｏｌ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．７２巻：７９２−７９５頁．
３．Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｇ．及びＤｅｌｅｏ，Ｖ．Ａ．１９９２年．Ｃｏｎｔａｃｔ  ａｎｄ  ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２１３−２１７頁．Ｍｏｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ．Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ．
４．Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｇ．  １９８９年．Ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ａｎｄ  ｐｏｉｓｏｎ
ｏａｋ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．９巻：４９７−５０６頁．
５．Ｆｉｓｈｅｒ，Ａ．Ａ．及びＭｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．１９９５年．Ｔｏｘｉｃｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｅｓ．Ｉｎ：Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ  ＲＬ，ｅｄ．Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｕｓ．４ｔｈ  ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．４６１−５２３頁．
６．Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｗ．Ｌ．１９８７年．Ｔｈｅ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ｐｉｃｋｅｒ  ｏｆ  ｐｅｎｎｙｐａｃｋ  ｐａｒｋ：ｔｈｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ  ｓａｇａ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８８巻（付録３）７−１１頁．
７．Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｗ．Ｌ．１９９４年．Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ａｎｄ  ｏａｋ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｃｌｉｎ．１２巻：５１１−５１６頁．
８．Ｇｌａｄｍａｎ，Ａ．Ｃ．２００６年．Ｔｏｘｉｃｏｄｅｎｄｒｏｎ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｕｓ：Ｐｏｉｓｏｎ  Ｉｖｙ，Ｏａｋ  ａｎｄ  Ｓｕｍａｃ．Ｗｉｌｄｅｒｎｅｓｓ
ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７巻：１２０−１２８頁．９．Ｓｙｍｅｓ，Ｗ．Ｆ．及びＤａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．１９５４年．Ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ｕｒｕｓｈｉｏｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６巻：２９５９−２９６３頁．１０．Ｓｕｎｔｈａｎｋａｒ，Ｓ．Ｖ．及びＤａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．１９５４年．Ｔｈｅ
ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｌｅｆｉｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｌａｃ  ｕｒｕｓｈｉｏｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６巻：５０７０−５０７４頁．
１１．Ｍａｒｋｉｅｗｉｔｚ，Ｋ．Ｈ．及びＤａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．１９６５年．Ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｏｘｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｏｆ  Ｐｏｉｓｏｎ  Ｉｖｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０巻：１６１０−１６１３頁．
１２．Ｂｉｌｌｅｔｓ，Ｓ．，Ｃｒａｉｇ，Ｊ．Ｃ．，Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．及びＶｉｃｋｅｒｙ，Ｊ．Ｆ．１９７６年．Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｒｕｓｈｉｏｌ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ａｎｄ  ｐｏｉｓｏｎ
ｏａｋ．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１５巻：５３３−５３５頁．
１３．Ｔｙｍａｎ，Ｊ．Ｈ．Ｐ．１９９６年．Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５２巻．ｐ．４６５−５４６．Ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ
Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｈｅｎｏｌｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．
１４．Ｘｉａ，Ｚ．，Ｍｉｙａｋｏｓｈｉ，Ｔ．及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｔ．２００４年．Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ｃａｔａｌｙｓｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ
ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ｌｉｐｉｄｓ  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｕｒｕｓｈｉｏｌ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｎａｌｏｇｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ．３１５巻：７０４−７０９頁．（その中の参照）
１５．Ｂｙｃｋ，Ｊ．Ｓ．及びＤａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．１９６８年．Ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｑｕｉｎｏｎｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５巻：１２３−１３５頁．
１６．Ｂｅｎｅｚｒａ，Ｃ．１９９０年．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ
ｉｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｔｏ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６２巻：１２５１−１２５８頁．
１７．Ｋａｌｉｓｈ，Ｒ．Ｓ．１９９１年．Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２７巻：１５５８−１５６３頁．
１８．Ｗａｔｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｃ．，Ｗｉｒｔｈ，Ｐ．Ｗ．，ＥｌＳｏｈｌｙ，Ｍ．Ａ．及びＳｋｉｅｒｋｏｗｓｋｉ，Ｐ．１９８１年．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｉｓｏｎｏｕｓ  Ａｎａｃａｒｄｉａｃｅａｅ：Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇｓ  ｕｓｉｎｇ  ３−ｎ−Ｐｅｎｔａｄｅｃｙｌｃａｔｅｃｈｏｌ−“Ｍｏｄｉｆｉｅｄ”Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．７０巻：７８５−７８９頁．（その中の参照）
１９．Ｓｅｂａｓｔｉａｎｉ，Ｓ．，Ａｌｂａｎｅｓｉ，Ｃ．，Ｄｅ  ＰＯ，Ｐｕｄｄｕ，Ｐ．，Ｃａｖａｎｉ，Ａ，及びＧｉｒｏｌｏｍｏｎｉ，Ｇ．２００２年．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ２９３巻：５５２−５５９頁．２０．Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｎ．，Ｒｉｏｌ−Ｂｌａｎｃｏ，Ｌ．及びＲｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．Ｌ．２００６年．Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ＣＣＲ７  ｉｎ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６巻：５１５３−５１５９頁．
２１．Ｅｂｅｒｔ，Ｌ．Ｍ．，Ｓｃｈａｅｒｌｉ，Ｐ．及びＭｏｓｅｒ，Ｂ．２００５年．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｆｆｉｃ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ４２巻：７９９−８０９頁．
２２．Ａｋｉｂａ，Ｈ．，Ｋｅｈｒｅｎ，Ｊ．，Ｄｕｃｌｕｚｅａｕ，Ｍ．Ｔ．，Ｋｒａｓｔｅｖａ，Ｍ．，Ｈｏｒａｎｄ，Ｆ．，Ｋａｉｓｅｒｌｉａｎ，Ｄ．，Ｋａｎｅｋｏ，Ｆ．及びＮｉｃｏｌａｓ，Ｊ．Ｆ．２００２年．Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｅａｒｌｙ  Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＣＤ８＋  Ｔ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  １  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  Ａｐｏｐｔ
ｏｓｉｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８巻：３０７９−３０８７頁．
２３．Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｗ．Ｌ．１９８９年．Ｔｏｐｉｃａｌ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ／ｏａｋ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２５巻：４９９−５０１頁．
２４．Ｇｒｅｖｅｌｉｎｋ，Ｓ．Ａ．，Ｍｕｒｒｅｌｌ，Ｄ．Ｆ．及びＯｌｓｅｎ，Ｅ．Ａ．１９９２年．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｂａｒｒｉｅｒ
ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ／ｏｒ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  Ｔｏｘｉｃｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２７巻：１８２−１８８頁．
２５．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｌ．，Ｗａｒｎｅｒ，Ｌ．Ｈ．及びＧｏｌｄｍａｎ，Ｆ．Ｈ．１９４０年．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｐ．５５巻：１３２７−１３３３頁．
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２７．Ｏｒｃｈａｒｄ，Ｓ．１９８４年．Ｂａｒｒｉｅｒ  ｃｒｅａｍｓ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｃｌｉｎ．２巻：６１９−６２９頁．
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３７．Ｗａｌｋｅｒ，Ｌ．Ａ．，Ｗａｔｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．及びＥｌＳｏｈｌｙ，Ｍ．Ａ．１９９５年．Ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｈｙｐｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ｕｒｕｓｈｉｏｌ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．１７巻：５６５−５７６頁．
【図１Ａ】
2018510194.tif 000057
【図１Ｂ】
2018510194.tif 000058
【図１Ｃ】
2018510194.tif 000059
【図２Ａ】
2018510194.tif 000060
【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年12月4日(2017.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）
【化１】
2018510194.tif 000112
（式中、Ｒ1は、１１乃至１９個の炭素原子を有するアルキル基又はその不飽和の同族体又はそれらの混合物を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせ又はジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体から誘導された基を表すが、但し、Ｒ1がヘプタデシル基又はペンタデシル基である場合、Ｒ2及びＲ3はアラニンではあり得ない。）で表される、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンにより引き起こされる接触皮膚炎に対して対象者を脱感作するために有効なウルシオールエステル。
【請求項２】
Ｒ1はペンタデシル基、ヘプタデシル基又はノナデシル基を表す請求項１記載のウルシオールエステル。
【請求項３】
前記エステルは、ジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体から誘導されたエステルを表す請求項１記載のウルシオールエステル。
【請求項４】
ゴマ種子油及び約２乃至１２体積％のベンジルアルコール及び約０乃至１０体積％のエチルアルコール中に、下式（Ｉ）
【化４】
2018510194.tif 000113
（式中、Ｒ1は、１１乃至１９個の炭素原子を有するアルキル基又はその不飽和の同族体又はそれらの混合物を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせ又はジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体から誘導された基を表す。）で表される、ウルシ科及びイチョウ科の植物中に含まれるアレルゲンにより引き起こされる接触
皮膚炎に対して対象者を脱感作するために有効なウルシオールエステルの少なくとも１種を含む製剤の使用。
【請求項５】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記ウルシオールエステルは、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネート又は３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネートである請求項１記載のウルシオールエステル。
【請求項７】
前記ウルシオールエステルは、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−４−（４−アミノフェニル）−ブチレート、３−ｎ−ペンタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネート又は３−ｎ−ヘプタデシルカテコール−ジ−バリニルバリネートである請求項４記載の使用。
【請求項８】
Ｒ1はペンタデシル基、ヘプタデシル基又はノナデシル基を表す請求項４記載の使用。
【請求項９】
前記組成物は非経口で投与されるように適合される請求項４、５、６又は７記載の使用。
【請求項１０】
前記ウルシオールエステルの少なくとも１種が、ゴマ種子油及び約２乃至１２体積％のベンジルアルコール及び約５乃至１０体積％のエチルアルコール中に存在する請求項４、５、６又は７記載の使用。
【請求項１１】
前記ウルシオールエステルの少なくとも１種は、ジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体のエステルを表す請求項４記載の使用。
【請求項１２】
前記ウルシオールエステルの少なくとも１種が、ゴマ種子油及び約２乃至１２体積％のベンジルアルコール及び約５乃至１０体積％のエチルアルコール中に存在する請求項１１記載の使用。
【国際調査報告】
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