(57)【要約】  肝疾患の予防および治療のための薬剤の調製におけるトリメタジンの使用が開示される。トリメタジンは、休止T細胞の活性化リンパ球への活性化を阻害し、サイトカインの放出を減少させ、免疫系によって引き起こされる肝細胞傷害を減少させることができ; 肝細胞における脂肪酸代謝を阻害し、肝細胞におけるエネルギー過程を最適化し; ミトコンドリア透過性移行細孔の正常な機能を維持し、肝細胞のアポトーシスを減少させる。トリメタジンは、肝機能を補修し、トランスミナーゼ（グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、グルタミン酸シュウ酸トランスアミナーゼなどを含む）を減少させる効能を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝疾患の予防および治療における肝保護薬としての新たな用途を特徴とするトリメタジジン。
【請求項２】
トリメタジジンが、休止Tリンパ球の活性化リンパ球への活性化を阻害し、サイトカインの放出を減少させ、免疫系によって引き起こされる肝細胞傷害を減少させ; 肝細胞における脂肪酸代謝を阻害し、肝細胞におけるエネルギー代謝過程を最適化させ; ミトコンドリア透過性移行細孔の正常な機能を維持し、肝細胞アポトーシスを減少させることが可能であることを特徴とする、請求項1に記載の肝保護剤としてのトリメタジジンの新規使用。
【請求項３】
肝保護作用において、肝保護薬物としてのトリメタジジンは、脂肪酸代謝を阻害することができ、特にミトコンドリアケトアシルチオラーゼ活性を阻害し、それにより細胞脂肪酸β酸化を阻害し、ROS反応を減少させ; ここで、トリメタジジンは、ミトコンドリアピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性を増強することができ、それにより、虚血細胞において、エネルギーを得るためにβ酸化よりも低い酸素消費が低いグルコースの好気的酸化を促進することができ、および肝細胞におけるエネルギープロセスを最適化することができ、それによって虚血の間、適切なエネルギー代謝を維持することを特徴とする、請求項1に記載の肝保護剤としてのトリメタジジンの新規使用。
【請求項４】
肝保護薬としてのトリメタジジンが、主に以下の3つの特徴を介して達成される、請求項1に記載の肝保護薬としてのトリメタジジン:
(1)  リンパ球の活性化は脂肪酸代謝により提供されるATPを必要とするため、トリメタジジンはFFA代謝を阻害し、休止Tリンパ球の活性化リンパ球への活性化を阻害し、それにより、活性化された細胞傷害性Tリンパ球によるサイトカインの放出を減少させ、外因性細胞壊死またはアポトーシスを減少させ、およびヒト免疫系によって引き起こされる肝細胞障害を減少させ;
(2)  肝不全時の肝細胞が高アンモニア、低酸素、高ビリルビンの有害環境下にあり、ATPの細胞生成に深刻な影響を及ぼし、肝細胞の発達および成長を阻害するので、トリメタジジンは肝細胞における脂肪酸代謝を阻害し、グルコース解糖およびその後のTCA（トリカルボン酸サイクル）サイクルを促進し、同じ量のATPを生成するのに必要な酸素原子を減少させ、RNA、DNAおよびタンパク質を含む活性物質を合成するために肝細胞が必要とするATPを与えることでグルコースを酸化するために限られた酸素原子の使用を促進することができ; ここで、肝臓損傷、特に肝不全の間に、損傷した肝臓における微小血栓の形成が肝細胞の低酸素状態につながることは一般的であり; ここで、トリメタジジンはまた、FFA（遊離脂肪酸）代謝を阻害し、肝細胞におけるROSの形成を減少させ、二次肝細胞傷害を減少させることができ;
(3)  ミトコンドリア損傷に起因する肝細胞障害がミトコンドリアを損傷させるため、MPTの開口およびK+およびCa2+の流出を特徴とすることができる、ATP合成および自然免疫を減少させ、それによって、高血中アンモニアが起因する肝細胞障害における典型的に示される内因性のアポトーシスを開始することで、トリメタジジンは、MPT細孔によるカルシウムイオンの適切な放出を維持し、肝細胞のアポトーシスを減少させることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の新規使用、具体的には肝疾患の予防および治療における肝保護薬としてのトリメタジジンの新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸トリメタジジン（1- [2,3,4-トリメトキシベンジル]ピペラジン二塩酸塩）は、主に狭心症の予防および治療に長期間使用されてきた。TMZは、低酸素状態または虚血状態の細胞の適切なエネルギー代謝を維持することによって細胞内のATPレベルが低下するのを防止することを特徴とする、狭心症に対するその他の心臓血管薬であり、それにより、イオンポンプの正常な機能および膜貫通ナトリウム-カリウム流の正常な動作を保証し、細胞の安定した内部環境を維持する。従って、心筋虚血に対する有効な薬物である。
【０００３】
肝臓保護薬は、肝機能を維持し、肝細胞の損傷を軽減し、損傷した肝細胞の修復および再生を促進し、肝臓の解毒機能を増強することができることを特徴とする、肝機能を保護するために使用される薬物のカテゴリーを指す。現在、肝臓保護薬に関する大規模な証拠に基づく医薬と行動対象研究が不足している。現在の肝臓保護薬には、主に解毒カテゴリー（還元性グルタチオン、チオプロニンなど）、肝細胞再生促進カテゴリー（肝細胞増殖促進因子、ポリエンホスファチジルコリン）、エネルギー代謝促進カテゴリー（水溶性ビタミン、補酵素、アスパラギン酸マグネシウムカリウム、アスパラギン酸オルニチン）、胆汁分泌促進薬カテゴリー（アデメチオニン、メチオニンおよびビタミンB1、アネトールトリチオン）および抗炎症漢方薬（シリビン、化合物グリシリジン製剤）が含まれていることが知られている。肝細胞保護薬の効果は相対的であり、ほとんどの肝細胞保護薬を含む薬物のほとんどは肝臓によって代謝され、肝臓の解毒および代謝の負荷もある程度増加する。
【０００４】
既存の肝保護薬には多種多様なものがありますが、すべてが単一または未確認の作用部位を持ち、比較的限定された「肝保護作用」を持っている。ほとんどの肝臓保護薬を除くほとんどの薬物は、肝臓によって代謝されるため、肝不全の患者で顕著に肝臓の負担が増加する。慢性肝疾患に罹患している患者および急性肝疾患に罹患している患者のほとんどは、末期の肝不全で死亡する。例えば、ウイルス、薬物、アルコール、非アルコール性脂肪肝または自己免疫または遺伝性によって引き起こされるすべての肝臓疾患、および代謝性肝疾患は、肝不全を引き起こし得る。近年、肝不全は、主に、あらゆる種類の臨床的合併症を予防および治療し、肝細胞傷害を遅延させ、肝細胞再生を待つことの組み合わせ治療によって主に治療されるが、様々な肝疾患によって引き起こされる肝不全を治療する有効な薬物は存在しない。
【発明の概要】
【０００５】
上述の既存技術の欠点を克服するために、本発明は、ウイルス、薬物、自己免疫、非アルコール性脂肪肝および他の多くの原因によって誘発される肝障害の治療において肝臓保護効果が顕著である、肝疾患の予防および治療における肝保護薬としてのトリメタジジンの新規使用を開示する。
【０００６】
本発明の目的は、以下のように実現される。
【０００７】
トリメタジジンは、肝不全の予防および治療における肝保護薬としての新規使用を特徴とする。
【０００８】
本明細書に記載の肝保護薬としてのトリメタジジンは、活性化リンパ球およびマクロファージに対する休止Tリンパ球の活性化を阻害し、サイトカインの放出を減少させること、および免疫系によって引き起こされる肝細胞傷害を減少させること; 肝細胞における脂肪酸代謝を阻害し、肝細胞におけるエネルギー代謝過程を最適化すること; ミトコンドリア透過性移行孔の正常な機能を維持し、肝細胞のアポトーシスを減少させることを、可能にする。
【０００９】
本明細書に記載の肝保護薬としてのトリメタジジンは、脂肪酸代謝を阻害すること、特にミトコンドリアケトアシルチオラーゼ活性を阻害すること、それにより、細胞の脂肪酸β酸化を阻害し、ROS反応を減少させることを、可能にする。ここでトリメタジジンは、ミトコンドリアピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性を増強し、それによって、虚血細胞において、エネルギーを得るためにβ酸化よりも低い酸素消費を必要とするグルコースの好気的酸化を促進し、およびトリメタジジンは、肝細胞におけるエネルギープロセスを最適化することができ、それによって虚血の間の適切なエネルギー代謝を維持する。
【００１０】
本明細書に記載の肝臓保護薬としてのトリメタジジンは、主に以下の3つの特徴によって肝臓保護効果を達成する。
【００１１】
(1) リンパ球活性化は、脂肪酸代謝によって提供されるATPを必要とするので、トリメタジジンは、遊離脂肪酸（FFA）代謝を阻害すること、休止Tリンパ球の活性化リンパ球への活性化を阻害することが可能であり、それによって活性化細胞傷害性Tリンパ球によるサイトカインの放出を減少させ、外因性細胞壊死またはアポトーシスを低減し、ヒト免疫系によって引き起こされる肝細胞傷害を減少させる。
【００１２】
(2) 肝不全時の肝細胞は、高アンモニア、低酸素、高ビリルビンの有害環境下にあるので、ATPの細胞生成に深刻な影響を与えており（次に肝細胞の発生および成長を阻害する）、トリメタジジンは、肝細胞における脂肪酸代謝を阻害すること、グルコース解糖およびその後のTCA（トリカルボン酸サイクル）サイクルを促進すること、肝細胞で同量のATPを生成するのに必要な酸素原子を還元すること、グルコースを酸化して、RNA、DNAおよびタンパク質を含む活性物質を合成するために肝細胞によって必要とされるATPを提供するための限られた酸素原子の使用を促進すること、が可能である; ここで、肝臓損傷、特に肝不全の間に、損傷した肝臓における微小血栓の形成が肝細胞の低酸素状態につながることは一般的である; ここで、トリメタジジンはまた、FFA（遊離脂肪酸）代謝を阻害し、肝細胞におけるROSの形成を減少させ、二次肝細胞傷害を減少させることができる。
【００１３】
(3) 肝細胞障害はミトコンドリアに損傷を与え、MPTの開口およびK+およびCa2+の流出を特徴とされ得るATP合成および自然免疫を低下させるので、高血中アンモニアによって引き起こされる肝細胞障害において特に示されるように、内因性アポトーシスを開始し、トリメタジジンは、MPT細孔によるカルシウムイオンの適切な放出を維持し、肝細胞のアポトーシスを減少させることが可能である。
【００１４】
本発明は、肝不全への患者の進行を遅くするかまたは逆転させるために、肝疾患を治療するための治療的アプローチを提供する。これに関連して、「肝臓疾患」は、肝臓の損傷および炎症が肝機能および/または再生能力の致命的な喪失に進行する恐れのある状態を意味する。したがって、本明細書で使用される「肝臓疾患」は、炎症が、任意のウイルス(ウイルス性肝炎)、肝臓毒（例えば、アルコール性肝炎）、または自己免疫（自己免疫性肝炎）に起因するか否かにかかわらず、肝細胞および肝機能に障害を引き起こす肝炎を包含する。また、本明細書における「肝臓疾患」の例は、（A）肝臓細胞中にトリグリセリド脂肪の大きな液胞が蓄積する状態である脂肪肝疾患（肝性結腸症）、および（B）肥満およびメタボリックシンドロームに関連する疾患のスペクトルを包含する非アルコール性脂肪肝疾患、ここで、（A）または（B）のいずれかは、肝臓機能および/または再生能力の致命的な喪失を引き起こすほど重度の肝臓損傷の恐れがある。
【００１５】
肝疾患に罹患している間、通常の肝臓構造の損傷は、肝臓への血液供給に影響を及ぼす。現在まで、虚血および低酸素症は肝疾患の典型的な特徴であるとは考えられていないが、本発明者は、肝臓損傷が肝臓の局所虚血および低酸素症を引き起こすことを見出した。さらに、肝障害の別の主な誘発因子は、肝臓の炎症応答であり、その結果、肝臓の生理学的機能および再生能力が低下する。肝疾患における上記低酸素症および炎症応答の病理学的特徴に基づいて、本発明は、肝疾患を治療するための新しい治療アプローチを提供する。明確および有益な結果：臨床研究および試験結果に示されるように、肝疾患に罹患している、および状態の患者に投与された場合、TMZは、肝機能を維持し、トランスアミナーゼレベル（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼなどを含む）を減少させる上で、病気の経過を短縮し、死亡率を減らし、簡単かつ安全な使用、治療コストを削減するなどの特徴とする有意な効果を与えることが可能である。TMZは主に尿によって変化せずに除去され、約6時間の消失半減期であり、および肝臓代謝を伴わずに肝臓毒性を最小限に抑えることで、有意な肝保護効果を有する。
【００１６】
肝不全165例（表1参照）を対象とした臨床試験および研究では、入院した肝不全患者に対してTMZ錠剤（20mg/錠剤）を1日3回、4週にわたる治療コースで経口投与した。臨床試験の結果に示されるように、従来の治療アプローチと比較して、TMZ治療群の肝不全患者の30日間の不死率は44％から約18％に低下し、90日間の不死率は68％から35％に低下した（図5参照）。これは、肝不全患者における早期TMZ介入が生存率を有意に上昇させ、予後を改善し得ることを示唆している。さらに、臨床検査指標は、TMZがアラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼの減少率を有意に上昇させることを示唆している（図3参照）。肝臓のイメージ変化のPET-CT検査を受けた一人の患者の結果は、TMZ投与後、肝不全患者の肝グルコース代謝が、著しく改善されたことを示唆した（図4参照）。この臨床試験の結果は、肝不全患者に対するTMZの早期使用が肝機能を有意に改善し、肝炎の応答を抑制し、肝臓のグルコース代謝およびエネルギー利用を増強し、生存可能性を向上できることを示唆する。
【００１７】
薬物安全性に関して、TMZは主に尿によって変化せず、6時間の排出半減期および肝臓代謝を伴わないので、最小限の肝毒性を引き起こし、臨床試験中に重大な有害反応は起こらず、患者の耐容性が高く、安全性が高い。
【００１８】
医薬製剤に一般的に使用される担体、賦形剤および他の添加剤を使用して、トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を調製することができる。
【００１９】
投与形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤、懸濁液剤、液剤などの経口剤形、または静脈注射または筋肉内注射、坐剤、皮下剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤などの非経口剤形であってもよい。化合物の用量を適切に決定するためには、個々の患者の症状、年齢、性別などを考慮する必要がある。一般的に、経口投与の場合、化合物の成人患者の1日の投与量は、約0.001mg/kg〜100mg/kg、単回投与または毎日2〜4回に分割される。患者の症状に応じた静脈内投与の場合、一般的に、成人患者の1日用量は0.0001mg/kg〜10mg/kg、1日1回〜複数回である。さらに、吸入投与を用いる場合、一般的に、成人患者の1日の投与量は、0.0001mg/kg〜1mg/kg、1日1回〜複数回である。
【００２０】
一実施形態において、成人患者は、成人患者は、約30〜180mgのトリメタジジンまたは薬学的に許容されるその塩を有効成分として毎日、単回投与または2〜4回の別々の用量で経口投与することができ、各用量は約10〜60mgのトリメタジジンを含む。一実施形態において、成人患者は、約60mgのトリメタジジンまたは薬学的に許容されるその塩を有効成分として毎日3回の別々の用量で経口投与することができ、各用量は約20mgのトリメタジジンを含む。
【００２１】
本発明において、経口投与のための固形組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤および同様のものであってもよい。そのような固体組成物において、1つまたはそれ以上の活性物質は、少なくとも1つの不活性賦形剤（例えば、乳糖、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムなど）と混合される。従来の方法によれば、組成物は、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）および溶解助剤などの不活性添加剤を含有してもよい。必要であれば、錠剤または丸剤を糖衣または胃または腸溶性コーティング剤でコーティングしてもよい。
【００２２】
経口投与のための液体組成物は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル、および一般に使用される不活性希釈剤（例えば、精製水、エタノール）を含む。不活性希釈剤に加えて、組成物は、可溶化剤、湿潤剤および懸濁化剤、ならびに甘味料、矯味剤、香味剤および防腐剤などの添加剤を含んでもよい。
【００２３】
非経口投与のための注射剤には、滅菌水または非水性液体製剤、懸濁液および乳濁液が含まれる。水溶液の希釈剤としては、例えば、注射用蒸留水および生理食塩水を含むことができる。非水溶液用の希釈剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、アルコール（例えばエタノール）およびポリソルベート80を含むことができる。このような組成物は、等張剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤および同様の添加剤をさらに含んでもよい。このような組成物は、細菌保持フィルターによる濾過、殺菌剤の添加または光の照射によって滅菌されてもよい。さらに、これらの組成物は、滅菌固体組成物に調整することができ、その後、使用前に、滅菌水または注射用滅菌溶媒で溶解または懸濁させることができる。
【００２４】
吸入剤および経鼻剤および同様のものなどの経粘膜剤は、固体、液体または半固体の使用状態であり得、そして従来公知の方法に従って調製され得る。例えば、賦形剤（乳糖、でんぷん等）、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定化剤、増粘剤および同様のものを、必要に応じて添加してもよい。適切な吸入または吹送装置を使用して投与することができる。例えば、定量噴霧式吸入器または他の従来公知の装置または噴霧器を用いて、化合物を単独でまたは製剤後の粉末混合物として投与することができる。さらに、化合物は、薬学的に許容される担体と組み合わせることができ、溶液または懸濁液として投与することもできる。乾燥粉末吸入器などは、単回投与または複数回投与に使用でき、乾燥粉末または粉末含有カプセルを使用することができる。さらに、加圧エアロゾルスプレーおよび同様のものを、適切な噴射剤（例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン、または二酸化炭素のような適切なガス）の使用による投与に使用することもできる。
【００２５】
追加の実施形態
【００２６】
実施形態1: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肝疾患または状態の治療方法。
【００２７】
実施形態2: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肝不全の治療方法。
【００２８】
実施形態3: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肝炎の治療方法。
【００２９】
実施形態4: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ウイルス性肝炎の治療方法。
【００３０】
実施形態5: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、アルコール性肝炎の治療方法。
【００３１】
実施形態6: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫性肝炎の治療方法。
【００３２】
実施形態7: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、脂肪肝疾患の治療方法。
【００３３】
実施形態8: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患の治療方法。
【００３４】
実施形態9: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肝疾患患者における休止Tリンパ球の活性化リンパ球への活性化を阻害する方法。
【００３５】
実施形態10: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肝疾患患者における肝細胞の脂肪酸代謝を阻害し、グルコースの好気性酸化を促進する方法。
【００３６】
実施形態11: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肝疾患患者における肝細胞のβ酸化を抑制し、ROSの形成を抑制する方法。
【００３７】
実施形態12: トリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肝疾患患者におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および/またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）を減少させる方法。
【００３８】
実施形態13: トリメタジジンを患者に経口または注射によって投与することを含む、実施形態1〜12の何れか1つに記載の方法。
【００３９】
実施形態14: 30〜180mgのトリメタジジンを患者に毎日投与することを含む、実施形態1〜13の何れか1つに記載の方法。
【００４０】
実施形態15: 60mgのトリメタジジンを患者に毎日投与することを含む、実施形態1〜14の何れか1つに記載の方法。
【００４１】
実施形態16: トリメタジジンを患者に毎日1〜4回投与することを含む、実施形態1〜15の何れか1つに記載の方法。
【００４２】
実施形態17: トリメタジジンを患者に毎日3回投与することを含む、実施形態1〜16の何れか1つに記載の方法。
【００４３】
実施形態18: 患者に投与される医薬組成物が、唯一の有効成分としてトリメタジジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態1〜17の何れか1つに記載の方法。
【００４４】
実施形態19: 治療がない場合の肝疾患または状態が、1か月、1週間、または72時間以内に急性肝不全に発展し得る、実施形態1〜18の何れか1つに記載の方法。
【００４５】
実施形態20: 患者が、狭心症、冠動脈不全、陳旧性心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、めまいまたは耳鳴りに罹患していない、実施形態1〜19の何れか1つに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図1は、トリメタジジンの肝臓保護機構を示す。
【図２】図2は、TMZおよびDCAでの処置後5日以内の（A）ALTおよび（B）ASTのそれぞれの動的変化を示す。
【図３】図3は、TMZおよびDCAでの処置後15日以内の（A）ALTおよび（B）ASTのそれぞれの動的変化を示す。
【図４】図4は、TMZで処置する前後の肝不全患者のPET-CT結果の比較を示す。
【図５】図5は、TMZおよび一般的治療（GT）で処置した肝不全患者のそれぞれの生存曲線を示す。
【表１】
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表1は、165人の肝不全患者を含むTMZ臨床試験の設計フローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下、具体例に基づいて本発明をさらに説明する。
【００４８】
肝疾患の予防および治療における肝保護薬としての新規使用を特徴とするトリメタジジン。
【００４９】
本明細書に記載の肝保護薬としてのトリメタジジンは、遊離脂肪酸（FFA）代謝を阻害すること、特にミトコンドリアケトアシルチオラーゼ活性を阻害すること、それにより、細胞の脂肪酸β酸化を阻害し、ROS反応を減少させることを、可能にする。ここでトリメタジジンは、ミトコンドリアピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性を増強し、それによって、虚血細胞において、エネルギーを得るためにβ酸化よりも低い酸素消費を必要とするグルコースの好気的酸化を促進し、およびトリメタジジンは、肝細胞におけるエネルギープロセスを最適化することができ、それによって虚血の間の適切なエネルギー代謝を維持する。
【００５０】
本明細書に記載の肝臓保護薬としてのトリメタジジンは、主に以下の3つの特徴によって肝臓保護効果を達成する。
【００５１】
(1) リンパ球活性化は、脂肪酸代謝によって提供されるATPを必要とするので、トリメタジジンは、FFA代謝を阻害すること、休止Tリンパ球の活性化リンパ球への活性化を阻害することが可能であり、それによって活性化細胞傷害性Tリンパ球によるサイトカインの放出を減少させ、外因性細胞壊死またはアポトーシスを低減し、ヒト免疫系によって引き起こされる肝細胞傷害を減少させる;
【００５２】
(2) 肝不全時の肝細胞は、高アンモニア、低酸素、高ビリルビンの有害環境下にあるので、ATPの細胞生成に深刻な影響を与えており（次に肝細胞の発生および成長を阻害する）、トリメタジジンは、肝細胞における脂肪酸代謝を阻害すること、グルコース解糖およびその後のTCA（トリカルボン酸サイクル）サイクルを促進すること、肝細胞で同量のATPを生成するのに必要な酸素原子を還元すること、グルコースを酸化して、RNA、DNAおよびタンパク質を含む活性物質を合成するために肝細胞によって必要とされるATPを提供するための限られた酸素原子の使用を促進すること、が可能である; ここで、肝臓損傷、特に肝不全の間に、損傷した肝臓における微小血栓の形成が肝細胞の低酸素状態につながることは一般的である; ここで、トリメタジジンはまた、FFA（遊離脂肪酸）代謝を阻害し、肝細胞におけるROSの形成を減少させ、二次肝細胞傷害を減少させることができる;
【００５３】
(3) 肝細胞障害は、ミトコンドリアに損傷を与え、MPTの開口およびK+およびCa2+の流出を特徴とされ得るATP合成および自然免疫を低下させるので、高血中アンモニアによって引き起こされる肝細胞障害において特に示されるように、内因性アポトーシスを開始し、トリメタジジンは、MPT細孔によるカルシウムイオンの適切な放出を維持し、肝細胞のアポトーシスを減少させることが可能である。
【００５４】
肝不全患者におけるトリメタジジンの肝保護効果に関する臨床研究
I. 臨床の目的
トリメタジジンが肝不全患者の肝機能を改善できるか否かを評価する。
【００５５】
II. 臨床のデザイン
1. 臨床方法
臨床試験方法として、シングルセンターコホート研究を採用した。
【００５６】
2. 症例数の推計と分布
関連する参考文献および前回の結果に基づいて、症例数は50以上でなければならない。フォローアップの損失数とドロップアウト（10％程度に抑える）を考慮すると、60件（臨床群30例、コントロール群30例）の選択される必要がある。現在、鄭州大学の第一附属病院は、58例の臨床観察を完了している。
【００５７】
3. コホート群
2014年8月19日から2014年12月19日の間に登録された全ての重篤な肝炎患者をコントロール群に入れた; 12月9日から申請日までの間に登録されたすべての人を臨床群に入れた。
【００５８】
III. 症例の選択
1. 選択基準
心筋損傷により複雑化された肝不全と診断された患者（中国医師会およびCMAの肝疾患学会の感染症学会によって公布された「肝障害の診断と治療ガイド」2012年版に規定されている診断基準: 肝性脳症に罹患している; 非常に弱く、重大な消化管症状を伴う; 黄疸は急速に深まり、血清TBILは正常な上限値の10倍高い、または＞17.1umol/lで増加する; 他の原因を除いてPTA＜40％またはINR＞1.5である; 腹水代償不全を伴う）;
年齢: 18〜70;
男性または女性;
入院患者;
インフォームドコンセントに署名し、良好なコンプライアンスを持つ患者。
【００５９】
2. 除外基準
18歳以下または70歳以上の患者;
ショックリバー（Shock liver）（虚血性肝炎）（虚血性肝疾患）と診断された患者;
妊娠中の肝不全またはHELLP症候群を有する患者;
肝臓の悪性腫瘍を派生する肝不全を有する患者;
難治の低血圧を有する患者;
敗血症性ショックを有する患者;
肝臓移植を受けようとしている（約8時間以内）患者;
トリメタジジン薬に対してアレルギー性を持つ患者;
トリメタジジン薬に対して耐性を持つ患者;
薬物および/またはアルコールの乱用者;
妊娠中または授乳中の女性;
最近（半年以内）に心筋梗塞を有する患者;
深刻な腎不全の患者。
【００６０】
3. 却下基準
選択基準に適合しない場合又は事例報告に不適合記録がある場合;
悪影響や乏しい効果のためではなく、臨床から脱落する場合。
4. 患者の脱落基準
研究者は、医学的観点から被験者との臨床を中止する必要があると考慮する;
患者が、臨床を中止するよう要求する;
深刻な有害事象の発生。
【００６１】
IV. 臨床において使用される薬物および薬物の配布
1. 臨床群：トリメタジジン（TMZ）：Servier（Tianjin）Pharmaceutical Co. Ltd.製の20mg /錠剤。使用法と用量：毎回1錠、1日3回、経口投与、4週間の治療コース。
2. コントロール群：Dandong Yichuang Pharmaceutical Co.、Ltdによって提供されたこの臨床におけるコントロール群のためのジイソプロピルアミンジクロロアセテート（DCA）（80mg/D）、4週間の治療コース。
3. 基本的な治療：入院の際に、L-オルニチン-L-アスパラギン酸（LOLA）、還元型グルタチオン、イソグリチルリチン酸マグネシウムおよびヒト血清アルブミンの投与を含む。HBV関連肝不全患者もラミブジンで治療した。
【００６２】
V. 肝機能指標の検査
1. ロシュ・ダイアグノスティックス（上海）Ltd.が提供する製品を用いて、クロマトグラフィーにより試験したアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）。
2. ロシュ・ダイアグノスティックス（上海）Ltd.が提供する製品を用いて、クロマトグラフィーにより試験したアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）。
【００６３】
VI. 試験結果の分析
1. 肝機能の維持
a. 5日間の治療後、ALTとASTの比較は肝不全で減少し、関連する数学的モデル分析は、TMZ群（k=259.4）のALT減少が、DCAコントロール群（k=67.325）のALT減少よりもはるかに大きいことを示した; TMZ群のAST低下（k=362.53）もDCAコントロール群（k=142.77）よりもはるかに大きかった。これは、TMZがトランスアミナーゼを短時間でより低レベルに減少させ、それによって肝細胞傷害を減少させることができることを示している。図2参照。
【００６４】
b. 治療から15日以内に、肝不全におけるALTおよびASTの減少の比較および関連する数学的モデル分析は、指標減少モデルに適合することを示した。TMZ群のALT減少（y=501.44x-1.53）は、DCAコントロール群（y=244.57x-1.219）のALT減少よりもはるかに大きかった; およびTMZ群（y=593.64x-1.377）がDCAコントロール群（y=196.04x-0.537）よりもはるかに大きいASTの減少がより明らかであった。これは、TMZは、より高いトランスアミナーゼを同じ時間内により低いレベルに減少させることができ、それによって肝細胞傷害を減少させ、特にミトコンドリア損傷の補修を有意に促進することができることを示している。図3参照。
【００６５】
2. 有害事象
一般的な有害反応事象：現在のところ、両方の群は安全であり、有害事象はわずかで、重大な有害事象はない。
3. 腎機能障害：腎機能検査の結果は、2つの群の間に統計的差異を示さなかった。
結論：トリメタジジンは、短期間でALTおよびASTレベルを低下させることができ、より高いALTおよびASTレベルを効率的に低減し、特にASTレベルを有意に低下させる。故に、TMAは、DCAと比較して、肝機能を補修し、毒性および副作用を低下させる能力が高い。
【００６６】
VII. 臨床事例
事例1： Ms. Lu、女性、50歳、20年以上前からHBsAg陽性、肝機能の再検査を複数回受け、すべてのカラー超音波検査の結果が正常範囲内であったため、特別な治療を受けていない。3か月前、寒さと過労を覚えた後、彼女は腹部膨満と黄色の尿を発症し、6日以上の病状の悪化の後に入院した。入院時に、彼女は、大規模な腹水と全身の皮膚と粘膜に深刻なキサントクロミー（黄色化）、激しい吐き気、食欲不振および倦怠感を併発した。入院後の検査では、ALT270u/L、AST303u/L、ALB（血清アルブミン）19g/Lを示した。鄭州大学付属第一医院では、併用療法に基づいて、TMZを毎日3回、毎回1錠ずつ投与した。その12日後、再検査の結果は、ALT41u/LおよびAST68u/Lを示した。彼女の腹水は減少し、エネルギーと食欲が著しく改善した。10日以上の強化療法の後、彼女は病院から退院し、その後、彼女は4週間薬を服用し続け、肝臓の酵素は完全に正常に戻り、衰弱または食欲不振を感じなかった。
【００６７】
事例2: Mr. Wang、男性、51歳、鄭州大学付属第一医院への来院前に、25日間の黄色の尿と口の中の口渇きと苦い味覚を10日間受けた。入院時の検査では、ALT983u/L、AST484u/L、総ビリルビンが401.9umol/Lであった。入院後、ウイルス性肝炎（-）と自己免疫性肝炎（-）が検査され、肝血管疾患とバッド・チャアリ症候群が除外された。彼の病歴の詳細な質問において、患者が3ヶ月以上にわたりツルドクダミ茶を服用していたことが明らかになり、薬物誘発性の重篤な肝炎と暫定的に診断された。肝臓保護と黄疸除去の併用治療に基づいて、TMZの経口投与を20日間行った後、短期間で肝酵素の有意な減少および肝細胞傷害の減少を伴って、再検査でALT95u/L、AST52u/Lおよび総ビリルビン130umol/Lを示した。元の治療法で治療されていた場合、病院から退院するまでに2ヶ月かかると予想する。
【００６８】
事例3: Ms. Zhao、女性、32歳、定期的な治療や関連する指標の定期的な再検査なしに、過去8年間に陽性HBsAgを有していた。過去半年にわたり、彼女は食事の後に微弱、食欲不振および腹部膨満感を感じたが、適切な注意を払わなかった。彼女は、効果が乏しい「胃の薬」（特定の薬はわからない）を経口服用した。前述の症状が半月間悪化した後、尿が強く茶葉のように黄色に変わったため、彼女は2015年1月21日に鄭州大学付属第一医院に入院した。入院時の検査でプロトロンビン時間活性（PTA）が27.4％、ALT1386u/L、AST1368u/Lであったため、急性慢性肝不全と診断され、重篤な病気の診断の通知が与えられた。積極的な治療、抗ウイルス治療とTMZの経口投与後、2月5日に肝機能再検査を行ったところ、ALTは76u/L、AST85u/L、プロトロンビン時間活性（PTA）は57.8％であった。わずか12日で、患者はトランスアミナーゼの減少を何十倍も達成し、重篤な状態から免れ、肝細胞の炎症反応を軽減し、および肝細胞の良好な状態にし、入院期間を大幅に短縮した。
【００６９】
事例4: Mr. Wang、男性、52歳、輸血を受けていた10年前にいくつかの外傷のために脾臓摘出手術を受けた。6年前、身体検査でHBsAgが陽性であったが、正常な肝機能を有していたことが検出され、治療を受けなかった。彼は半月前、疲れていた時に、下肢の水嚢を伴う腹部膨満と吐き気を感じた。さらなる治療のために、2015年1月13日に鄭州大学付属第一医院に入院した。腹部のカラー超音波検査は、肝臓、胆嚢結石症および胆嚢炎のエコーパターンの拡散した変化を検出した。検査では、ALT599u/LおよびAST663u/Lが示された。正常な肝保護および抗ウイルス治療に基づいて、TMZを13日間経口投与し、その後再検査はALT66u/LおよびAST79u/Lを示した。患者は胆石結石症および胆嚢炎に罹患し、入院後断続的に腹痛を感じたので、外科的評価により胆嚢摘出術が示唆された。患者の肝酵素は、短期間で正常レベルにまで低下し、外科手術の必要条件を満たす。手術後、彼の腹部の痛みは消え、肝臓の酵素は正常レベルに戻り、食欲は改善した。
【００７０】
事例5: Mr. Shi、50歳、HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+）で10年以上陽性のHBsAgを有していた、5年間にわたって心房細動を起こし、その間に漢方薬を断続的に服用し、定期的な治療を受けていない。彼は、倦怠感、吐き気、口の渇き、苦み、食欲不振を6日間訴え、2015年、1月31日に入院した。入院後、ALTは1881u/L、ASTは699u/L、プロトロンビン時間活性（PTA）は26％であった。患者は非常に衰弱し、非常に貧しい精神で、食欲が非常に悪かった。重大な病気の診断の通知が与えられた。その後、新鮮な冷血漿の投与、肝臓保護、黄疸除去、および肝性脳症からの予防を含む併用療法を受け、TMZを経口投与した。1週間後、肝機能の再検査では、ALT255u/L、AST77u/L、およびプロトロンビン時間活性（PTA）が48％であった。彼の食欲と精神は大幅に改善された。TMZをさらに5日間投与した後、肝機能の再検査では、ALT117u/L、AST226u/Lおよびプロトロンビン時間活性（PTA）が50％であった。患者はトランスアミナーゼの急速な減少と肝臓合成機能の明白な改善を達成し、重篤な状況を脱した。彼は、肝細胞の微小循環およびビリルビンの排出を改善するために、治療コースの満了まで薬剤を服用し続けた。患者はすぐに回復し、退院した。
【００７１】
肝不全165例（表1参照）を含む本発明者による臨床試験および研究では、TMZ錠剤（20mg /錠剤）を入院した肝不全患者に、4週間の治療期間にわたって、毎回1錠ずつ1日3回経口投与した。臨床試験結果に示されているように、従来の治療アプローチと比較して、TMZ治療群の肝不全患者の30日間の致死率(immortality)は44％から約18％に低下し、90日間の致死率(immortality)は68％から35％に低下した（図5参照）。これは、肝不全患者における早期TMZ介入が生存率を有意に上昇させ、予後を改善し得ることを示唆している。実験室試験指標は、TMZがALTおよびASTの減少率を有意に上昇させることを示唆している（図3参照）; 肝臓の画像変化の1患者のPET-CT検査の結果は、TMZを服用した後、肝不全患者の肝グルコース代謝が著しく改善されたことを示唆している（図4参照）。これらの臨床試験の結果は、肝不全患者に対するTMZの早期使用が肝機能を有意に改善し、肝炎の応答を抑制し、肝臓のグルコース代謝およびエネルギー利用を増強し、生存の機会を改善できることを示唆する。
【００７２】
臨床試験および研究の結果に示されるように、肝疾患および状態に罹患している患者に投与された場合、トリメタジジンは、疾患の経過を短縮し、死亡率を低減し、容易かつ安全な用法、治療コストを低減するなどの特徴により、肝臓機能を補修し、トランスアミナーゼ（ALTおよびASTを含む）を減少させる有意な効果を提供することができる。トリメタジジンは主に尿によって変化せずに排出され、約6時間の排泄半減期および肝臓代謝を伴わずに排除されるため、肝臓毒性は最小限に抑えられ、肝臓保護効果は顕著である。
【００７３】
肝臓傷害ラットモデル、塩化アンモニアで処理したチャン肝臓細胞、臨床肝障害患者への投与後の有効な治療結果から、トリメタジジンは本発明による肝障害の治療に有効な薬剤であることが分かり、トリメタジジンは、様々なウイルス性疾患によって誘発される急性および/または慢性の肝臓傷害、ならびに様々な薬物または毒物によって誘発される肝臓傷害の治療に使用することができ、未知の原因によって誘発された免疫系の活性化に起因する肝障害を減少させる。本発明は、肝疾患および状態の臨床的治療のための新たな治療選択肢を追加する。
【００７４】
上述の実施形態は、本発明の好ましい実施形態の説明のためにのみ提供される; しかしながら、本発明は、上述した実施形態に限定されるものではない。当業者の知識の範囲内で、本発明の精神および原理から逸脱することなく、任意の修正、同等の置換、および改善が、本出願の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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