(57)【要約】テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態およびテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の代謝産物が開示され、特徴付けられる。テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態および代謝産物を含むアルツハイマー病の処置のための組成物および方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１、図４、または図８に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態。
【請求項２】
図５または図９に示されるＦＴＩＲスペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
図６または図１０に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
図２、図３、図７または図１１に示される粒子形状によってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
図２、図３、図７または図１１に示される粒度によってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
晶癖は、板状である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
晶癖は、針状である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項８】
晶癖は、ラス状である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項９】
請求項１に記載の結晶形態を作製するための方法であって、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用する、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の結晶形態の治療上神経保護的な量を含む、投与形態。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載の結晶形態の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。
【請求項１２】
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の結晶形態の治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項１３】
図１に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態Ｉ。
【請求項１４】
図２に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１５】
図３に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１６】
図２に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１７】
図３に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１８】
晶癖は、板状である、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１９】
請求項１３〜１８のいずれかに記載の結晶形態を作製するための方法であって、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用する、方法。
【請求項２０】
請求項１３〜１８のいずれかに記載の結晶形態の治療上神経保護的な量を含む投与形態。
【請求項２１】
請求項１３〜１８のいずれかに記載の結晶形態の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。
【請求項２２】
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項１３〜１８のいずれかに記載の結晶形態の治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
図４に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態ＩＩ。
【請求項２４】
図５に示されるＦＴＩＲスペクトルによって特徴付けられる、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態ＩＩ。
【請求項２５】
図６に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態ＩＩ。
【請求項２６】
図７に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項２３〜２５のいずれかに記載の結晶形態ＩＩ。
【請求項２７】
図７に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項２３〜２５のいずれかに記載の結晶形態ＩＩ。
【請求項２８】
晶癖は、板状である、請求項２３〜２５のいずれかに記載の結晶形態ＩＩ。
【請求項２９】
請求項２３〜２８のいずれかに記載の結晶形態ＩＩを作製するための方法であって、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用する、方法。
【請求項３０】
請求項２３〜２８のいずれかに記載の結晶形態ＩＩの治療上神経保護的な量を含む投与形態。
【請求項３１】
請求項２３〜２８のいずれかに記載の結晶形態ＩＩの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。
【請求項３２】
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項２３〜２８のいずれかに記載の結晶形態ＩＩの治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
図８に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態ＩＩＩ。
【請求項３４】
図９に示されるＦＴＩＲスペクトルによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態ＩＩＩ。
【請求項３５】
図１０に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態ＩＩＩ。
【請求項３６】
図１１に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項３３〜３５のいずれかに記載の結晶形態ＩＩＩ。
【請求項３７】
図１１に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項３３〜３５のいずれかに記載の結晶形態ＩＩＩ。
【請求項３８】
晶癖は、ラス状である、請求項３３〜３５のいずれかに記載の結晶形態ＩＩＩ。
【請求項３９】
請求項３３〜３８のいずれかに記載の結晶形態ＩＩＩを作製するための方法であって、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用する、方法。
【請求項４０】
請求項３３〜３８のいずれかに記載の結晶形態ＩＩＩの治療上神経保護的な量を含む投与形態。
【請求項４１】
請求項３３〜３８のいずれかに記載の結晶形態ＩＩＩの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。
【請求項４２】
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項３３〜３８のいずれかに記載の結晶形態ＩＩＩの治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
図１２に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４。
【請求項４４】
図１３に示されるＤＳＣ−ＴＧＡデータによって特徴付けられる、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４。
【請求項４５】
図１４に示されるＦＴＩＲスペクトルによって特徴付けられる、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４。
【請求項４６】
図１５に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項４３〜４５のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４。
【請求項４７】
図１５に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項４３〜４５のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４。
【請求項４８】
晶癖は、針状である、請求項４３〜４５のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４。
【請求項４９】
請求項４３〜４８のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４を作製するための方法であって、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用する、方法。
【請求項５０】
請求項４３〜４８のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上神経保護的な量を含む投与形態。
【請求項５１】
請求項４３〜４８のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。
【請求項５２】
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であっては、請求項４３〜４８のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
図１７に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４。
【請求項５４】
図１８に示されるＤＳＣ−ＴＧＡデータによって特徴付けられる、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４。
【請求項５５】
図１６に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項５３〜５４のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４。
【請求項５６】
図１６に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項５３〜５４のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４。
【請求項５７】
請求項５３〜５６のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４を作製するための方法であって、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用する、方法。
【請求項５８】
請求項５３〜５６のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上神経保護的な量を含む、投与形態。
【請求項５９】
請求項５３〜５６のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。
【請求項６０】
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項５３〜５６のいずれかに記載の代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態、ならびにその組成物、調製プロセスおよび使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
例えば、より良好なバイオアベイラビリティーまたはより良好な安定性を示す改善された薬物製剤は一貫して求められているので、薬物分子のより完全に特徴付けられ、新たな、多形形態および誘導体形態の必要性が継続して存在する。テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド、ならびにテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶多形および代謝産物の特徴付けが、本明細書でこの目的のために記載される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示の要旨
本開示は、図１、図４、または図８に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態を含む。上記結晶形態は、図５または図９に示されるＦＴＩＲスペクトルによってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、図６または図１０に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、図２、図３、図７または図１１に示される粒子形状によってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、図２、図３、図７または図１１に示される粒度によってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、板状晶癖を有し得る。上記結晶形態はまた、針状晶癖を有し得る。上記結晶形態は、ラス状（ｌａｔｈ−ｌｉｋｅ）晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用して上記結晶形態を作製するための方法である。さらに包含されるのは、上記結晶形態の治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、上記結晶形態の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、上記結晶形態の治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。
【０００４】
本開示はまた、図１に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態Ｉを含む。上記結晶形態Ｉは、応じて、図２に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられる。上記結晶形態Ｉは、図３に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられる。上記結晶形態Ｉは、図２に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる。上記結晶形態Ｉは、図３に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる。結晶形態Ｉは、板状晶癖によっても特徴付けられる。さらに包含されるのは、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用して結晶形態Ｉを作製するための方法である。さらに包含されるのは、結晶形態Ｉの治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、結晶形態Ｉの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、上記結晶形態Ｉの治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。
【０００５】
本開示はまた、図４に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態ＩＩを含む。結晶形態ＩＩは、図５に示されるＦＴＩＲスペクトルによっても特徴付けられる。結晶形態ＩＩは、図６に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによっても特徴付けられる。結晶形態ＩＩは、図７に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられる。結晶形態ＩＩは、図７に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる。結晶形態ＩＩはまた、板状晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用して結晶形態ＩＩを作製するための方法である。さらに包含されるのは、結晶形態ＩＩの治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、結晶形態ＩＩの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、結晶形態ＩＩの治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。
【０００６】
本開示はまた、図８に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態ＩＩＩを含む。結晶形態ＩＩＩは、図９に示されるＦＴＩＲスペクトルによっても特徴付けられる。結晶形態ＩＩＩは、図１０に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによっても特徴付けられる。結晶形態ＩＩＩは、図１１に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられる。結晶形態ＩＩＩは、図１１に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる。結晶形態ＩＩＩはまた、ラス状晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用して結晶形態ＩＩＩを作製するための方法である。さらに包含されるのは、結晶形態ＩＩＩの治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、結晶形態ＩＩＩの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、結晶形態ＩＩＩの治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。
【０００７】
本開示はまた、図１２に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４を含む。代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４は、図１３に示されるＤＳＣ−ＴＧＡデータによっても特徴付けられる。代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４は、図１４に示されるＦＴＩＲスペクトルによっても特徴付けられる。代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４は、図１５に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられ得る。代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４は、図１５に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられ得る。代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４はまた、針状晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用して代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４を作製するための方法である。さらに包含されるのは、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。
【０００８】
本開示はまた、図１７に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４を含む。代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４は、図１８に示されるＤＳＣ−ＴＧＡデータによっても特徴付けられる。代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４は、図１６に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられ得る。代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４は、図１６に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられ得る。さらに包含されるのは、超臨界流体（ＳＣＦ）技術を使用して代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４を作製するための方法である。さらに包含されるのは、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。
【０００９】
本開示の利点および特徴が得られ得る様式を記載するために、添付の図面において図示されるそれらの実施形態に言及がなされる。これらの図面が本開示の例示的実施形態を示すに過ぎず、従ってその範囲の限定であると見做されるべきではないことを理解すれば、本明細書における原理は、添付の図面の使用を通じて、さらなる具体性と詳細をもって記載および説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態Ｉに特徴的な粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す；
【００１１】
【図２】図２は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてアセトニトリルを使用して生成したテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態１の粒子のサイズおよび形態を示す走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）の顕微鏡写真を示す；
【００１２】
【図３】図３は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成したテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態１の粒子のサイズおよび形態を示すＳＥＭの顕微鏡写真を示す；
【００１３】
【図４】図４は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態ＩＩに特徴的なＰＸＲＤパターンを示す；
【００１４】
【図５】図５は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態ＩＩに特徴的なフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す；
【００１５】
【図６】図６は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態ＩＩに特徴的なプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを示す；
【００１６】
【図７】図７は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態ＩＩの粒子のサイズおよび形態を示すＳＥＭの顕微鏡写真を示す；
【００１７】
【図８】図８は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態ＩＩＩに特徴的なＰＸＲＤパターンを示す；
【００１８】
【図９】図９は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態ＩＩＩに特徴的なＦＴＩＲスペクトルを示す；
【００１９】
【図１０】図１０は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態ＩＩＩに特徴的な１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す；
【００２０】
【図１１】図１１は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態ＩＩＩの粒子のサイズおよび形態を示すＳＥＭの顕微鏡写真を示す；
【００２１】
【図１２】図１２は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４に特徴的なＰＸＲＤパターンを示す；
【００２２】
【図１３】図１３は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４に特徴的なＤＳＣ−ＴＧＡデータを示す；
【００２３】
【図１４】図１４は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４に特徴的なＦＴＩＲスペクトルを示す；
【００２４】
【図１５】図１５は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の粒子のサイズおよび形態を示すＳＥＭの顕微鏡写真を示す；
【００２５】
【図１６】図１６は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてジクロロメタンを使用して生成した代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の粒子のサイズおよび形態を示すＳＥＭの顕微鏡写真を示す；
【００２６】
【図１７】図１７は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてジクロロメタンを使用して生成した代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４に特徴的なＰＸＲＤパターンを示す；そして
【００２７】
【図１８】図１８は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてジクロロメタンを使用して生成した代謝産物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４に特徴的なＤＳＣ−ＴＧＡデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
本開示の種々の実施形態が、以下で詳細に考察される。具体的な実施が考察される一方で、これは例証目的で行われるに過ぎないことは理解されるべきである。関連分野の当業者は、他の構成要素および構成が、本開示の趣旨および範囲から離れることなく使用され得ることを認識する。
【００２９】
最初に、１もしくはこれより多くの実施形態の例証的実施が以下で例証されるが、その開示される方法は、任意の数の技術を使用して実行され得ることは、理解されるべきである。本開示は、本明細書で例証される例示的実施、図面、および技術に決して限定されるべきではないが、添付の特許請求の範囲内で、それらの均等物の全範囲とともに改変され得る。
【００３０】
以下の考察において、および特許請求の範囲において、用語「含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「包含する、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放系の様式で使用され、従って、「…が挙げられるが、これらに限定されない」を意味すると解釈されるものとする。以下でより詳細に記載される種々の特徴は、本開示の助けを借りて、以下の詳細な説明を読めば、そして添付の図面を参照すれば当業者に容易に明らかである。
【００３１】
本開示は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３ともいわれる）に関する：
【化１】
2018524307.tif 000002
【００３２】
ＡＮＡＶＥＸ２−７３は、マウスにおいてアミロイド毒性に対して神経保護的潜在能力を示すことが報告された。特に、ＡＮＡＶＥＸ２−７３は、アミロイドβ２５−３５ペプチド（Ａβ２５−３５）のオリゴマー調製物のｉ．ｃ．ｖ．注射の１週間後にマウスで観察された酸化的ストレス、カスパーゼ誘導、細胞喪失、ならびに学習障害および記憶障害を低減すると報告された。Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２５（８），  １１０１−１１１７  （２０１１）を参照のこと。より近年では、ＡＮＡＶＥＸ２−７３は、Ａβ２５−３５誘導性Ｐ−Ａｋｔ減少およびＰ−ＧＳＫ−３β増大をブロックし、これがＰＩ３Ｋ神経保護経路での活性化を示すことを報告した。Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８，  １７０６−１７２３  （２０１３）を参照のこと。試験した用量範囲では、ＡＮＡＶＥＸ２−７３は、生理学上のエピトープ（ＡＴ−８抗体クローン）および病理学上のエピトープ（ＡＴ−１００クローン）上のＴａｕの過剰リン酸化を低減した。ＡＮＡＶＥＸ２−７３はまた、Ａβ２５−３５誘導性内因性Ａβ１−４２シーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）を低減すると報告された。
【００３３】
米国特許公報第２０１４／０２９６２１１号（標題「ＡＮＡＶＥＸ２−７３  ＡＮＤ  ＣＥＲＴＡＩＮ  ＡＮＴＩＣＨＯＬＩＮＥＳＴＥＲＡＳＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＮＥＵＲＯＰＲＯＴＥＣＴＩＯＮ」、Ｖａｍｖａｋｉｄｅｓら、２０１３年７月１２日出願）；  ＵＳＳＮ  ６２／０６５，８３３（標題「Ａ１９−１４４，  Ａ２−７３  ＡＮＤ  ＣＥＲＴＡＩＮ  ＡＮＴＩＣＨＯＬＩＮＥＳＴＥＲＡＳＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＡＮＴＩ−ＳＥＩＺＵＲＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ」、２０１４年１０月２０日出願）；米国特許公報（標題「ＡＮＡＶＥＸ２−７３  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＡＬＺＨＥＩＭＥＲ’Ｓ  ＤＩＳＥＡＳＥ」およびこれと同日付で提出されたもの；  米国特許公報（標題「ＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＳ  ＯＦ  Ａ２−７３，  ＡＮＡＬＯＧＵＥＳ，  ＡＮＤ  ＳＩＧＭＡ  ＡＧＯＮＩＳＴ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ」およびこれと同日付で提出されたもの）に言及がなされる。本明細書で引用されるこれらの出願および公報、ならびに全ての参考文献の教示は、それらの全体において参考として援用される。
【００３４】
本開示は、本明細書で提供されるＰＸＲＤおよび他のデータによって特徴付けられる、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶多形（形態Ｉ）を提供する。
【００３５】
本開示は、本明細書で提供されるＰＸＲＤおよび他のデータによって特徴付けられる、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの別の結晶多形（形態ＩＩ）を提供する。
【００３６】
本開示は、本明細書で提供されるＰＸＲＤおよび他のデータによって特徴付けられるテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの別の結晶多形（形態ＩＩＩ）をさらに提供する。
【００３７】
本開示はまた、本明細書で提供されるＰＸＲＤおよび他のデータによって特徴付けられ、以下の構造を有するテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの代謝産物（ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４ともいわれる）を提供する：
【化２】
2018524307.tif 000003
【００３８】
本開示は、アルツハイマー病の処置における上記多形および代謝産物物質の使用をさらに提供する。
【００３９】
テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）は、図１〜１５において詳述されるように、粉末Ｘ線回折法（ＰＸＲＤ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法、プロトン核磁気共鳴法（１Ｈ−ＮＭＲ）および走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって特徴付けられた。
【００４０】
本開示は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の多形形態を調製するためのプロセスをさらに提供する。一実施形態において、その多形形態（本明細書で開示される）は、超臨界流体（ＳＣＦ）貧溶媒プロセス（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｒｏｃｅｓｓ）によって調製され得る。一実施形態において、貧溶媒は、超臨界流体であるが、いくつかの実施形態では、近臨界流体（ｎｅａｒ−ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ）も適切であり得る。「超臨界流体」は、同時にその臨界圧力（Ｐｃ）および臨界温度（Ｔｃ）にあるかまたはそれを上回っているときに流体である。実際には、その流体の圧力は、おそらく、その臨界圧力の１．０１〜７．０倍の間の範囲にあり、その温度は、その臨界温度（ケルビン単位）の１．０１〜４．０倍の間の範囲にある。しかし、いくつかの流体（例えば、ヘリウムおよびネオン）は、特に低い臨界圧力および臨界温度を有し（１０倍）、そしてそれらの臨界値の大過剰（例えば、関連する臨界値の２００倍まで）の操作条件下で使用される必要があり得る。用語「近臨界流体」とは、高圧液体（これは、それらの臨界圧力にあるかまたはこれを上回るが、それらの臨界温度を下回るときに（しかし好ましくはそれらの臨界温度に近い）流体である）および高密度の蒸気（これは、それらの臨界１５温度にあるかまたはこれを上回るが、それらの臨界圧力を下回るときに（しかし好ましくはそれらの臨界圧力に近い）流体である）流体の両方を包含する。例示すると、高圧液体は、そのＰｃの約１．０１〜７倍の間の圧力およびそのＴｃの約０．５〜０．９９倍の間の温度を有し得る。高密度の蒸気は、相応して、そのＰｃの約０．５〜０．９９倍の間の圧力、およびそのＴｃの約１．０１〜４倍の間の温度を有し得る。
【００４１】
適切には、貧溶媒および溶液は、それぞれに出口を有するそれぞれの経路を介して沈殿チャンバへと導入され得、その出口は、第１の経路を通って導入される貧溶媒および第２の経路を通って導入される溶液がともに、実質的に同じ点（これは、実質的に貧溶媒および溶液が出会う点である）で沈殿チャンバに入るように、互いに対して配置されている。良好なレベルの混合および分散を提供するために、上記貧溶媒および上記溶液は、例えば、互いに隣接して終端をなす同軸経路を有するノズルを介して沈殿チャンバへと同時供給（ｃｏ−ｆｅｅｄ）され得る。あるいは、上記貧溶媒の１もしくはこれより多くのストリームが、上記溶液のストリームに衝突して、良好なレベルの混合および分散を提供するように配置され得る。しかし、他の混合構成もまた、可能である。適切な装置の例は、とりわけ、ＷＯ−３０  ９５／０１２２１、ＷＯ−９６／００６１０、ＷＯ−９８／３６８２５、ＷＯ−９９／４４７３３、ＷＯ−９９／５９７１０、ＷＯ−０１／０３８２１、およびＷＯ−０３／００８０８２（これらは、本明細書に参考として援用される）から公知である。
【００４２】
本開示によれば、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の新たな結晶形態を、超臨界流体（ＳＣＦ）プロセスによって調製した。基本的なプロセスは、適切な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはエタノール）中にテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の溶液を調製する工程、およびその溶液を圧力容器中のＳＣＦ環境（代表的には、超臨界ＣＯ２）に導入する工程を包含した。その超臨界ＣＯ２は、強力な貧溶媒として作用し、粒子の急速な沈殿を可能にした。テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の異なる多形形態を、ＳＣＦプロセスパラメーター（使用される溶媒、流速、圧力、および温度が挙げられる）を操作することによって生成した。さらに、ＳＣＦプロセスパラメーターの操作は、ＳＣＦプロセスによって生成される結晶粒子のサイズ、形態、および晶癖を決定した。
【００４３】
テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）の３種の多形形態である形態Ｉ〜ＩＩＩを生成するために使用されるＳＣＦプロセスパラメーターは、表１〜３に提供される。表１に示されるように、結晶形態Ｉを、アセトニトリルまたはエタノールの溶媒中にＡＮＡＶＥＸ２−７３出発物質を入れることによって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。その得られた粒子形状は、その溶媒に依存して異なった。アセトニトリル溶媒を使用して生成された結晶形態Ｉの粒子形状は、板状であった。本明細書で使用される場合、用語「板状」とは、類似の長さおよび幅の平らな粒子をいう。エタノール溶媒を使用して生成された結晶形態Ｉの粒子形状は、コングロメレート（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）であった。本明細書で使用される場合、用語「コングロメレート」とは、２もしくはこれより多くのタイプの粒子形状の混合物をいう。その得られた物質を、ＰＸＲＤおよびＳＥＭによって特徴付けた。ＡＮＡＶＥＸ２−７３の結晶形態ＩのＰＸＲＤは、図１に示される。結晶形態Ｉの粒度および形態を示すＳＥＭの顕微鏡写真は、図２〜３に示される。図２は、アセトニトリル溶媒を使用して生成された結晶形態Ｉの粒度および形態（板状形態）を示す。図３は、溶媒としてエタノールを使用して生成された結晶形態Ｉの粒度および形態（コングロメレート形態）を示す。
【００４４】
表２に示されるように、結晶形態ＩＩを、アセトニトリル、１：９  ｖ／ｖ  トリフルオロエタノール＋エタノール、１：１  ｖ／ｖ  アセトン＋エタノール、または３−メチル−１−ブタノールの溶媒中にＡＮＡＶＥＸ２−７３出発物質を入れることによって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。全ての場合に、結晶形態ＩＩは、板状晶癖によって特徴付けられた。その得られた物質を、ＰＸＲＤおよびＳＥＭによって特徴付けた。ＡＮＡＶＥＸ２−７３の結晶形態ＩＩのＰＸＲＤは、図４に示される。結晶形態ＩＩは、図５に示されるＦＴＩＲスペクトルおよび図６に示される１Ｈ−ＮＭＲによってさらに特徴付けられる。結晶形態ＩＩの粒度および形態を示すＳＥＭの顕微鏡写真は、図７に示される。
【００４５】
表３に示されるように、結晶形態ＩＩＩを、エタノールまたは１：９  ｖ／ｖ  トリフルオロエタノール＋エタノールの溶媒中にＡＮＡＶＥＸ２−７３出発物質を入れることによって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。全ての場合に、結晶形態ＩＩＩは、ラス状晶癖によって特徴付けられた。本明細書で使用される場合、「ラス状」とは、長く、薄いブレード状の粒子をいう。その得られた物質を、ＰＸＲＤおよびＳＥＭによって特徴付けた。ＡＮＡＶＥＸ２−７３の結晶形態ＩＩＩのＰＸＲＤは、図８に示される。結晶形態ＩＩＩは、図９に示されるＦＴＩＲスペクトルおよび図１０によって示される１Ｈ−ＮＭＲによってさらに特徴付けられる。結晶形態ＩＩＩの粒度および形態を示すＳＥＭの顕微鏡写真は、図１１に示される。
【表１】
2018524307.tif 000004
【表２−１】
2018524307.tif 000005
【表２−２】
2018524307.tif 000006
【表３】
2018524307.tif 000007
【００４６】
本開示はまた、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの代謝産物であるＡＮＡＶＥＸ１９−１４４を提供する。ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４は、ＡＮＡＶＥＸ２−７３に類似の抗健忘および神経保護的潜在能力を立証した。例えば、Ｊ．  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２５（８），  １１０１−１１１７  （２０１１）を参照のこと。ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の結晶形態を、エタノールまたはジクロロメタンの溶媒中にＡＮＡＶＥＸ１９−１４４出発物質を入れることによって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。４０ｍｇ／ｍＬ  エタノール溶液、圧力２００バール、温度８０℃、流速２０ｇ／分を有する超臨界ＣＯ２溶液およびＴＳ流０．４ｍＬ／分というプロセスパラメーター下での超臨界流体技術によって生成したＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の結晶形態を、図１２〜１５に示されるように、ＰＸＲＤ、ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、およびＳＥＭによって特徴付けた。図１５に示されるように、ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の結晶形態は、針状結晶によって特徴付けられた。対照的に、溶媒ジクロロメタンを使用して類似のプロセスパラメーターによって生成されたＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の結晶形態は、図１６に示されるように、針状およびラスタイプの粒子という混合晶癖を示した。ジクロロメタン超臨界流体技術を使用して生成したＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の結晶形態は、下流の加工処理のためにより良好な流れ特徴および改善された流れ特性を有する粉末を生じた。ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の結晶形態を、図１７〜１８に示されるように、ＰＸＲＤおよびＤＳＣによってさらに特徴付けた。ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の２種の結晶形態（エタノールまたはジクロロメタンにおける超臨界流体技術に従って生成）を、蓋をしていない容器中で１週間、７５％  相対湿度において４０℃で貯蔵し、その後、ＰＸＲＤによって特徴付けして、その２種の形態の安定性を決定した。１週間後、その２種の形態のＰＸＲＤは、いかなる差異も示さず、従って、その２種の形態が試験した条件下で安定であることを示した。
【図１】
2018524307.tif 000008
【図２】
2018524307.tif 000009
【図３】
2018524307.tif 000010
【図４】
2018524307.tif 000011
【図５】
2018524307.tif 000012
【図６】
2018524307.tif 000013
【図７】
2018524307.tif 000014
【図８】
2018524307.tif 000015
【図９】
2018524307.tif 000016
【図１０】
2018524307.tif 000017
【図１１】
2018524307.tif 000018
【図１２】
2018524307.tif 000019
【図１３】
2018524307.tif 000020
【図１４】
2018524307.tif 000021
【図１５】
2018524307.tif 000022
【図１６】
2018524307.tif 000023
【図１７】
2018524307.tif 000024
【図１８】
2018524307.tif 000025
【国際調査報告】
2018524307.tif 000026
2018524307.tif 000027
2018524307.tif 000028
2018524307.tif 000029