(57)【要約】単回使用生物反応器のためのｐＨセンサが提供される。センサは、ｐＨ検知電極と、参照システムと、保存コンパートメントと、アクセス機構とを含む。参照システムは、参照電解質と、参照電解質の中に配設された参照電極と、参照接点とを含む。保存コンパートメントは、保存コンパートメント内部のｐＨ検知電極に接触するように構成された保存液を収容する。アクセス機構は、始動されると、ｐＨ検知電極を、単回使用生物反応器の内部に結合するように構成される。保存液は、参照電解質と適合する緩衝液を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
単回使用生物反応器のためのｐＨセンサであって、
ｐＨ検知電極と、
参照電解質と、前記参照電解質の中に配設された参照電極と、参照接点とを含む参照システムと、
保存液を収容する保存コンパートメントであって、前記保存液が、前記保存コンパートメント内部の前記ｐＨ検知電極に接触するように構成される、保存コンパートメントと、
始動されると、前記ｐＨ検知電極を、前記単回使用生物反応器の内部に結合するように構成されたアクセス機構と、を備え、
前記保存液が、前記参照電解質と適合する緩衝液を含む、ｐＨセンサ。
【請求項２】
前記参照システムが、銀／塩化銀参照システムであり、前記参照電解質が、塩化カリウムである、請求項１に記載のｐＨセンサ。
【請求項３】
前記保存液が、リン酸塩系緩衝液を含む、請求項１に記載のｐＨセンサ。
【請求項４】
前記保存液が、カーボン系緩衝液を含む、請求項１に記載のｐＨセンサ。
【請求項５】
前記保存液が、略０．１０モルの塩化カリウム溶液を含む、請求項１に記載のｐＨセンサ。
【請求項６】
前記保存液が、前記アクセス機構の始動に先立って前記ｐＨセンサを較正するための既知のｐＨを有する、請求項１に記載のｐＨセンサ。
【請求項７】
試料溶液のｐＨを検出するように構成された検知電極と、
参照電解質と、前記参照電解質の中に配設された参照電極と、参照接点とを含む参照システムと、
配置に先立って前記検知電極を収納するように構成された保存コンパートメントであって、前記参照接点と流体結合された、保存コンパートメントと、
前記検知電極と接触するように構成された、前記保存コンパートメント内部の保存液であって、前記保存液のｐＨを変化させることなく、前記参照接点を通した流体漏れを可能にするように構成された緩衝溶液を含む、保存液と、を備える、ｐＨセンサ。
【請求項８】
前記試料溶液が、生菌を含み、保存液が、前記試料溶液に対して略不活性であるように構成される、請求項７に記載のｐＨセンサ。
【請求項９】
前記保存液が、既知のｐＨを有する、請求項７に記載のｐＨセンサ。
【請求項１０】
前記参照システムが、銀／塩化銀参照システムを備え、前記参照電解質が、塩化カリウム溶液を含む、請求項９に記載のｐＨセンサ。
【請求項１１】
前記保存液が、リン酸塩系緩衝剤を含む、請求項７に記載のｐＨセンサ。
【請求項１２】
前記保存液が、カーボン系緩衝剤を含む、請求項７に記載のｐＨセンサ。
【請求項１３】
前記保存液が、飽和塩化カリウム溶液を含む、請求項７に記載のｐＨセンサ。
【請求項１４】
前記保存液が、略０．１０モルの塩化カリウム溶液を含む、請求項７に記載のｐＨセンサ。
【請求項１５】
前記ｐＨセンサが、単回使用生物反応室に物理的に結合されるように構成される、請求項７に記載のｐＨセンサ。
【請求項１６】
単回使用生物反応室内のｐＨを測定するための方法であって、
ｐＨセンサを前記単回使用生物反応室に結合することであって、前記ｐＨセンサが、塩化カリウムを含む緩衝液内部にｐＨ検知電極を収納する保存コンパートメントを備え、結合することが、前記ｐＨ検知電極を前記単回使用生物反応室の内部に近接しているが物理的には接触せずに位置付けることを含む、結合することと、
前記ｐＨセンサを較正することと、
前記ｐＨセンサを、前記単回使用生物反応室内部の溶液に接触させることと、
前記溶液のｐＨを検出することと、を含む、方法。
【請求項１７】
前記ｐＨセンサを較正することが、前記緩衝液が既知のｐＨを有する場合に、前記緩衝液に対する前記ｐＨセンサの応答を測定することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ｐＨセンサを前記溶液に接触させることが、前記緩衝液の一部が前記生物反応室内に放出されるように、前記生物反応室の壁を破ることを含み、前記緩衝液が、前記溶液に対して略不活性である、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記緩衝液が、リン酸塩系緩衝液を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記緩衝液が、カーボン系緩衝液を含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年９月１日出願の米国仮特許出願番号第６２／２１２，７８３号に基づいてその利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
システムのｐＨの検出及び監視は、今日もっとも一般的な化学測定工程の一つである。溶液のｐＨは、溶液中の水素及び水酸化イオンの相対量の検出された測定値である。発酵及び細胞培養工程では、１つの重要な挑戦は、反応全体を通して最適なｐＨレベルを維持することである。発酵工程は、酵母、細菌、または微生物菌株等の生体を利用して、所望の生成物を生成する。発酵工程は、通常は、比較的短い期間（２〜７日）を有する。細胞培養は、哺乳類の細胞を成長させて活性成分を生成する工程であり、通常はやや長期間（２〜８週間）を要する。
【０００３】
発酵及び細胞培養分野におけるｐＨ測定のための１つの挑戦は、発酵槽または生物反応器のために必要とされる洗浄工程である。特に、発酵槽または生物反応器は、二次汚染または望まれない増殖に耐えることを確実にするために、使用に先立って滅菌されなければならない。そのような洗浄は、発酵槽または生物反応器に加えて、ｐＨセンサを蒸気処理することを含むことができる。高温、蒸気及び急速な熱衝撃に曝されることは、ｐＨセンサの寿命に著しく悪影響を及ぼす可能性がある。
【発明の概要】
【０００４】
単回使用生物反応器のためのｐＨセンサが提供される。センサは、ｐＨ検知電極と、参照システムと、保存コンパートメントと、アクセス機構とを含む。参照システムは、参照電解質と、参照電解質の中に配設された参照電極と、参照接点とを含む。保存コンパートメントは、保存コンパートメント内部のｐＨ検知電極に接触するように構成された保存液を収容する。アクセス機構は、始動されると、ｐＨ検知電極を、単回使用生物反応器の内部に結合するように構成される。保存液は、参照電解質と適合する緩衝液を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】本発明の実施形態が特に有用であるｐＨ検知生物反応器システムの概略図である。
【図２Ａ】本発明の実施形態が特に有用であるｐＨセンサの複数の図を提供する。
【図２Ｂ】本発明の実施形態が特に有用であるｐＨセンサの複数の図を提供する。
【図２Ｃ】本発明の実施形態が特に有用であるｐＨセンサの複数の図を提供する。
【図３Ａ】本発明の一実施形態によるｐＨセンサ及び参照システムの複数の図を提供する。
【図３Ｂ】本発明の一実施形態によるｐＨセンサ及び参照システムの複数の図を提供する。
【図３Ｃ】本発明の一実施形態によるｐＨセンサ及び参照システムの複数の図を提供する。
【図４】本発明の一実施形態によるｐＨセンサ及び緩衝液を提供するための方法の例示的なフロー図を提供する。
【図５】本発明の一実施形態によるｐＨセンサ及び緩衝液を較正し用いる方法の例示的なフロー図を提供する。図１本発明の実施形態による磁気流量計が有用である環境の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
プラスチックバッグ式のすぐに使用できる使い捨て生物反応器と適合する使い捨てｐＨセンサに対する要望が存在する。多くのガラス電極ベースのｐＨセンサは、センサの活性面、すなわち膜は、物理的な及び環境的な破損から保護されることを必要とする。この機能は、通常は、センサの検知端の上に位置する使い捨て「ブート」またはカップによって提供される。
【０００７】
多くの単回使用の生物反応器の用途については、必要とされるセンサは、生物反応器のバッグに直接組み入れられる。いったん生物反応システムが、例えばガンマ線照射によって滅菌を受けると、生物反応器内部へのアクセスが阻害される。したがって、いったん生物反応器が使用中になると、例えば新しい緩衝液、新しい較正液を提供するための、または保存液を除去するためのｐＨセンサへのアクセスが阻害され、汚染のリスクを低減する。
【０００８】
単回使用容器のためのいくつかのｐＨセンサは、用いられる前に長期間にわたって（例えば、数年）置かれる場合がある。さらに、いくつかの設計は、ｐＨ電極を保護する保存液と流体接触する参照接点を設け得る。極めてわずかな程度であっても、流体が参照接点を通過することが可能であるため、そのような交換がｐＨセンサの化学的性質を著しく変質させないことを確実にすることが重要である。またさらには、単回使用のｐＨセンサ設計のための保存／較正液に対する要望がある。保存／緩衝液は、参照接点を通した軽微な漏れを可能にするために、参照システムと適合しなければならず、また、生物反応器内の生物学的化合物と適合しなければならない。
【０００９】
ｐＨセンサ、例えばガラス電極ベースのｐＨセンサ等は、保管中の湿りが維持される必要がある。乾燥することが許される場合、電極が自身を再度完全に湿らせるために時間がかかる可能性があり、このことは、安定したｐＨ読み取りのために必要とされる場合がある。ガラス電極ベースのｐＨセンサは、水中に保存され得る。しかしながら、電極をｐＨ緩衝液中に保存することが有利であるかもしれない。本明細書で説明された少なくともいくつかの実施形態では、保存液は、塩化カリウム（ＫＣｌ）を含むｐＨ緩衝液である。例えば、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照システムを有するｐＨセンサは、使用に先立ってセンサの較正を容易にするために、既知のｐＨを有するＫＣｌを備える緩衝液のために有利である場合がある。いくつかの実施形態では、ｐＨセンサは、使用に先立って、緩衝液を用いた二点較正を経る。
【００１０】
少なくともいくつかの実施形態では、保存液は、センサが始動されると、生物反応器内に廃棄される。したがって、緩衝液は、生物反応器内で実行されている細胞培養工程の生物学的システムと適合しなければならない。適合性は、一実施形態では、反応混合物の中に放出されたときに、現在進行している生物学的工程を著しく変えない緩衝液を含む。
【００１１】
保存中にｐＨセンサの参照システムとの適合を持続するために十分に安定し、またいくつかのケースでは、較正を容易にするために既知のｐＨを有するｐＨセンサ保存液が望ましい。本明細書で説明された少なくともいくつかの実施形態は、単回使用の生物反応器ｐＨセンサに安定して適合する保存液を提供する。
【００１２】
図１は、本発明の実施形態が特に有用であるｐＨ検知生物反応器システムの概略図である。ｐＨセンサ４０は、一実施形態では、ｐＨ分析器５４に電気結合される。ｐＨ分析器５４は、任意の好適な任意のｐＨ分析器、または他の電気機器であってもよい。ｐＨセンサ４０は、一実施形態では、単回使用生物反応器／発酵槽５１の壁５０に物理的に取り付けられる。試料５２は、単回使用生物反応器５０内部に配設され、ｐＨセンサ４０によって監視されるか、さもなければ測定される。
【００１３】
図２Ａ〜２Ｃは、本発明の実施形態が特に有用であるｐＨセンサの多くの図を提供する。図２Ａは、「ブートされた」位置で図示されたｐＨセンサ６０の概略断面図を図示する。ブートされた位置には、一実施形態では、例えば図２Ａに示されるように、生物反応器内部の試料５２とは分離され、かつ接触していない検知素子、例えば電極６２を設ける。本明細書で用いられる場合、検知素子は、試料流体に曝されると電気的応答を提供するように構成された任意の電極または電極の一部を含む。それに応じて、検知素子は、ガラスバルブ電極と参照接点とを含むことが意図される。ｐＨセンサ６０は、一実施形態では、電極６２に結合され、それによって、参照番号６６で示される方向へのプランジャ６４の軸方向移動が、電極６２の対応する移動を発生させるようにされるプランジャ６４を含む。
【００１４】
一実施形態では、ｐＨセンサ６０は、生物反応器５１の壁５０に融合されるか、接着されるか、さもなければ接合されたフランジ７６を含む。図２Ａに示された例では、フランジ７６は、壁５０の外側表面に接合されている。しかしながら、フランジ７６は、代わりに壁５０の内側表面に接合されることができる。フランジ７６は、生物反応器の側壁５０に熱溶着されるか、さもなければ任意の好適な方法で、永久的に取り付けられることができる。
【００１５】
図示されるように、電極６２は、アクセススピア６８内部に配設される。アクセススピア６８は、一実施形態では物理的に槍（スピア）のような形状にされているためそのように呼ばれ、プランジャ６４を好適に始動させることによって、アクセススピア６８に膜７０を突き通させるように構成される。一実施形態では、膜７０は、ゴム膜を含む。アクセススピア６８が膜７０を突き通すと、一実施形態では、部分７２及び７４によって、試料５２が電極６２に接触することが可能になる。アクセススピア６８が膜７０を突き通すと、ｐＨセンサ６０は、例えば、図２Ｂに示されるようなサービス位置にあるものとされる。
【００１６】
図２Ｃは、サービス位置において示される、本発明の一実施形態によるｐＨセンサ６０の概略斜視図である。
【００１７】
図３Ａ〜３Ｃは、本発明の一実施形態によるｐＨセンサ及び参照システムの異なる図を提供する。図３Ａは、ｐＨセンサ１２０の断面図である。センサ１２０は、一実施形態では、フランジ／支持部（図３Ａに示されない）に含まれるかまたは結合されてもよく、フランジ／支持部は、センサ１２０を単回使用生物反応器／混合器の壁に結合し得る。また、ｐＨセンサ１２０は、好適な参照電解質１４２を包含するセンサ本体１４０と、参照電極１４４とを含む。一実施形態では、参照電極１４４は、例えばＡｇ／ＡｇＣｌ参照システム内の銀電極である。加えて、一実施形態では、検知素子（ガラス電極）１４６は、センサ本体１４０内部に少なくとも部分的に配設され、センサ１２０が、例えば図３Ｂに図示されるように、ブートされた位置にあるときに、遠位検知部１４８が保存室１５０内部に配設されるように延びる。加えて、検知素子、例えば参照接点１５２は、保存室１５０から物理的に隔離されている。
【００１８】
センサ１２０は、保存位置と検知位置との間で遷移し得る。例えば図３Ｂに示される第１の位置では、センサは、ブートされた位置にあり、それによって、検知部１４８が破損から保護され、保存室１５０内部の保存液１６０と接触するようにされる。
【００１９】
図３Ｂは、保存位置に配置され、保存液に曝されたｐＨセンサ１２０の概略図である。上記で述べられたように、いくつかの実施形態では、保存液のｐＨは、既知であり得、そのためｐＨセンサの較正のために用いられることができる。図３Ｂに示される位置では、参照接点１５２は、検知電極１４６の検知部１４８と流体連通している。加えて、一実施形態では、保存室１５０は、物理的なバリア、例えば保存室１５０によって試料５２から流体隔離される。厳密に分かっているｐＨを有する保存室１５０内部の保存液を備えることができると仮定すると、センサ１２０は、その出力が保存液の既知のｐＨと対応することを確実にするように較正されることができる。一実施形態では、緩衝液は、参照システムと適合するように構成される。一実施形態では、緩衝液は、Ａｇ／ＡｇＣｌ／ＫＣｌシステムと適合するように構成される。
【００２０】
図３Ｃは、センサ本体１４０内部の検知電極１４６の構成の一例を示す、センサ１２０の平面図を図示する。
【００２１】
一実施形態では、本明細書で説明されたｐＨセンサは、Ａｇ／ＡｇＣｌ／ＫＣｌ参照システムを使用する。そのような実施形態では、保存液は、参照システムと適合するように選択される。特に、保存液は、塩化カリウムの緩衝溶液である。緩衝剤は、保存液が参照接点を通して参照電解質の中に漏れるときか、またはその逆のときに生じ得るｐＨの変化を低減させるかまたはなくすことを助ける。保存液のために用いられる緩衝剤は、任意の好適な緩衝剤であることができるが、好ましくはカーボン系緩衝剤及びリン酸塩系緩衝剤のうちの１つである。いくつかの実施形態では、保存液のｐＨは、既知であり（例えば、製造中に試験され、製品の包装に記載される）、使用に先立ってｐＨセンサを較正するために用いられ得る。上記ではＡｇ／ＡｇＣｌ／ＫＣｌ参照システムを説明したが、本発明の実施形態は、他のタイプの参照システムに適用可能であることが明確に意図される。
【００２２】
一実施形態では、ｐＨセンサは、Ａｇ／ＡｇＣｌ／ＫＣｌ参照システムと、電解液を参照システムと共有するリン酸塩系緩衝液とを含む。別の実施形態では、リン酸塩系緩衝液に代えて、カーボン系緩衝液が設けられる。両方の例では、緩衝液は、ｐＨ電極の参照システムと適合する。
【００２３】
一実施形態では、緩衝液は、高濃度のＫＣｌを含む。例えば、ＫＣｌの濃度は、ＫＣｌ溶液の飽和に対して少なくとも０．０５Ｍである。他の実施形態では、ＫＣｌの濃度は、より高くすることができ、例えば少なくとも０．０６Ｍ、少なくとも０．０７Ｍ、少なくとも０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、及び０．１０Ｍであることができる。一実施形態では、ＫＣｌの濃度は、既知の飽和点に基づいて算出された、システムに対するＫＣｌの飽和点を含む。
【００２４】
図４は、本発明の一実施形態によるｐＨセンサ及び緩衝液を設けるための方法の一例のフロー図を提供する。方法２００は、例えば図２Ａ〜２Ｃまたは図３Ａ〜３Ｃに提示された反応器のいずれにおいてもともに用いることができる。また、方法２００は、例えば他の適切な単回使用生物反応器構成によっても有用であり得る。さらに、方法２００は、単一の保存コンパートメントを備えるｐＨセンサのために、または保存液から分離された較正液を有するｐＨセンサによって有用であり得る。
【００２５】
ブロック２１０では、生物反応器は、単回使用生物反応器に、所与の生物反応のための１つ以上のセンサを設けることによって組み立てられる。例えば、予想反応条件及び関連付けられた監視要件によって、ｐＨセンサに加えて、温度及び／または圧力センサが設けられてもよい。ブロック２１０において、生物反応器を組み立てることは、十分なセンサポート及びセンサを生物反応器の表面に取り付けて、全ての所望のセンサ接続部を収容することを含む。一実施形態では、試料汚染のリスクを低減させるために、すべての所望のセンサポートが、滅菌工程に先立って、生物反応器バッグに取り付けられなければならない。
【００２６】
ブロック２２０では、ｐＨセンサにｐＨセンサ溶液が供給される。一実施形態では、ｐＨセンサ溶液をｐＨセンサに供給することは、時系列的に、ｐＨセンサが生物反応器に取り付けられることに先立って行われる。別の実施形態では、ｐＨセンサ溶液を供給することは、ｐＨセンサを生物反応器バッグに取り付けた後に行われる。
【００２７】
一実施形態では、ｐＨセンサ溶液を供給することは、ブロック２２２に示されるように、ｐＨセンサの較正のために、参照システムに参照溶液を供給することを含む。一実施形態では、参照システムは、Ａｇ／ＡｇＣｌ／ＫＣｌシステムである。一実施形態では、ｐＨセンサ溶液を供給することは、ブロック２２４に示されるように、保存中にｐＨセンサ電極の湿りを維持し、較正を容易にするように構成されたｐＨ緩衝液を供給することを含む。一実施形態では、ｐＨセンサ溶液を供給することは、ブロック２２６に示されるように、リン酸塩系ｐＨセンサ溶液を供給することを含む。別の実施形態では、ｐＨセンサ溶液を供給することは、ブロック２２８に示されるように、カーボン系ｐＨセンサ溶液を供給することを含む。一実施形態では、参照溶液及び緩衝液の両方が同じであり、例えば両方がリン酸塩系か、あるいは両方がカーボン系の溶液である。別の実施形態では、参照溶液及び緩衝液は異なり、例えば一方がリン酸塩系溶液であり、一方がカーボン系溶液である。
【００２８】
一実施形態では、方法２００は、ｐＨセンサにＡｇ／ＡｇＣｌ／ＫＣｌ参照システムと適合する緩衝液を供給することを含む。一実施形態では、方法２００は、ｐＨセンサに、生物反応器内部で現在進行している生物学的システムと適合するｐＨ緩衝液を供給することを含む。示されるように、方法２００は、リン酸塩系緩衝液またはカーボン系緩衝液を供給することを含むことができる。しかしながら、緩衝液の濃度は、比較的高く、例えば少なくとも０．０５Ｍ〜少なくとも０．１０ＭＫＣｌの範囲内である。
【００２９】
ブロック２３０では、生物反応器システムは、滅菌手順を経る。一実施形態では、滅菌は、生物反応器バッグと、取り付けられたセンサポート及び構成品と、ガンマ線照射を経ることとを含む。一実施形態では、滅菌後、生物反応器システムに対する汚染のリスクを低減させるために、センサは取り除かれることができず、またはセンサは生物反応器バッグに新たに取り付けることができない。
【００３０】
ブロック２４０では、結合されたセンサを含む、滅菌された生物反応器システムが使用に供される。一実施形態では、生物反応器システムを提供することは、生物反応器に、配置の準備ができたｐＨセンサを提供することを含む。上記で述べられたように、生物反応器システムは、ｐＨセンサに、生物学的システムと適合する緩衝液を供給することを含み得る。生物学的システムとの適合性は、一実施形態では、生物反応器内部で現在進行している反応の条件を実質的に変えない緩衝液を含む。別の実施形態では、生物学的システムと適合するｐＨ緩衝液は、生物反応器内部の生物学的化合物に対して、有毒ないかなる物質、さもなければ有害ないかなる物質も含有しないｐＨ緩衝液を含む。別の実施形態では、生物学的システムと適合するｐＨ緩衝剤を供給することは、生物反応システムの反応物質あるいは生成物と反応しない不活性な化合物で実質的に構成されたｐＨ緩衝剤を含む。
【００３１】
ブロック２４０で提供されたｐＨセンサは、一実施形態では、参照システムと適合する緩衝液を含む。例えば、緩衝液は、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照システムと適合し得る。一実施形態では、方法２００は、ｐＨセンサに、少なくとも１年以上にわたって安定するように構成された安定した緩衝液を供給することを含む。
【００３２】
図５は、本発明の一実施形態による、ｐＨセンサ及び緩衝液を較正する及び使用する方法のフロー図である。方法３００は、ｐＨセンサを較正し、単回使用生物反応器、例えば図２Ａ〜２Ｃまたは図３Ａ〜３Ｃにおけるもののような生物反応器構成、またはｐＨセンサに結合された他の好適な単回使用生物反応器の内部で現在進行している生物反応の溶液のｐＨを検出するために有用であり得る。
【００３３】
ブロック３１０では、生物反応器が設けられる。一実施形態では、生物反応器を設けることは、生物反応器に、予め滅菌工程を経たｐＨセンサを設けることを含む。別の実施形態では、生物反応器を設けることは、いったんすべての所望のセンサ及びセンサ構成品が取り付けられると、滅菌されていない生物反応器に、滅菌工程、例えばガンマ線照射を経るように構成されたｐＨセンサを設けることを含む。
【００３４】
ブロック３２０では、ｐＨセンサが較正される。較正は、保存液の既知のｐＨを、ｐＨセンサに結合されたｐＨ分析器によって報告されたｐＨと比較することを含み得る。一実施形態では、このことは、ｐＨセンサハウジング内部での、保存位置から較正位置へのｐＨセンサの遷移を含み得る。
【００３５】
ブロック３３０では、ｐＨセンサは、生物反応混合物に係合する。一実施形態では、ｐＨセンサを備える単回使用生物反応器は、一度のみ用いられるように構成され、それによって、いったんｐＨセンサが生物反応混合物に係合すると、ｐＨセンサを再度用い得ないようにされる。一実施形態では、ｐＨセンサを生物反応システムと係合して設けることは、例えばｐＨセンサの保存レセプタクル内部に保存液を少なくとも部分的に取り込むことを含む。別の実施形態では、ｐＨセンサが始動されると、保存液のほぼすべてが、生物反応混合物と混合される。
【００３６】
ブロック３４０では、ｐＨセンサは、始動されると、生物反応システムに係合する。ｐＨセンサは、一実施形態では、生物反応システムの始まりで、その最中で、またはその終わりで、現在進行しているｐＨ測定値を提供するように構成され得る。
【００３７】
方法３００は、ｐＨセンサの参照システムと適合するように構成されたｐＨ緩衝液の使用を含み得る。一実施形態では、参照システムは、Ａｇ／ＡｇＣｌ／ＫＣｌシステムである。緩衝液は、少なくとも１年の保存期間中ｐＨ電極の品質を維持するために十分に安定するように構成されることができる。方法３００は、生物反応器の対象とする生物学的システムと適合するｐＨ緩衝剤を備えるｐＨセンサによって用いるように構成され、それによって、生物反応混合物内へのｐＨ緩衝剤の吐出が、現在進行している生物反応工程に実質的な影響を与えないようにすることができる。
【００３８】
一実施形態では、方法３００で用いられるｐＨセンサは、リン酸塩系緩衝液またはカーボン系緩衝液を含む。方法３００で用いられるｐＨセンサは、高濃度のＫＣｌを有するｐＨ緩衝液を含み得る。一実施形態では、高濃度は、少なくとも０．０５ＭのＫＣｌ溶液を含む。
【００３９】
好ましい実施形態を参照して本発明を説明してきたが、当業者には、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細に変更をなし得ることが認識されよう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2018527591.tif 000013