(57)【要約】  本発明は、天然マトリックス中に包埋された、天然化合物または天然化合物含有成分と二価または三価の金属イオンとリン脂質との３分子複合体を含む、向上したバイオアベイラビリティを示す組成物を開示する。本発明の組成物はさらに、天然化合物または天然化合物含有成分の持続放出挙動を示す。本発明はさらに、３分子複合体含有組成物の製造方法を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オレオレジンマトリックス中に包埋された一般式Ｉ
【化１】
2018537456.tif 000028
［式中、
Ｐは、精製された天然化合物、または、植物源由来もしくは動物源由来の粗製抽出物、精製抽出物、分画抽出物、オレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、抽出物、もしくは精製されたもしくは合成の植物化学物質、もしくはそれらの組合せから選択される天然化合物含有成分であり；
Ｍ２＋は、二価または三価の金属イオンであり；
Ｒは、リン脂質である］
の３分子複合体を、薬学的または機能性食品的に許容される賦形剤と一緒に含む、向上したバイオアベイラビリティを示す組成物。
【請求項２】
一般式Ｉ
【化２】
2018537456.tif 000029
［式中、
Ｐは、精製された天然化合物、または、植物源由来もしくは動物源由来の粗製抽出物、精製抽出物、分画抽出物、オレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、抽出物、もしくは精製されたもしくは合成の植物化学物質、もしくはそれらの組合せから選択される天然化合物含有成分であり；
Ｍ２＋は、二価または三価の金属イオンであり；
Ｒは、リン脂質である］
の３分子複合体を、薬学的または機能性食品的に許容される賦形剤と一緒に含む、向上したバイオアベイラビリティを示す組成物。
【請求項３】
Ｐが、０．０１〜９８％の範囲で存在する精製された天然化合物である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｐが、２〜８０％の範囲で存在する天然化合物含有成分またはオレオレジンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
Ｍ２＋が、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）／酸化カルシウム、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）／酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）／酸化亜鉛（ＺｎＯ）および水酸化鉄（Ｆｅ（ＯＨ）２）／酸化鉄（ＦｅＯ）、リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）／炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）、水酸化セレン（Ｓｅ（ＯＨ）２）／酸化セレン（ＳｅＯ２）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）またはそれらの組合せから選択される二価または三価の金属イオンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
Ｍ２＋の濃度が、０．０１〜５０％の範囲である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒが、大豆、海洋源および卵黄脂質から選択されるリン脂質である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒが、０．１〜５０％の範囲である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
植物化学物質または植物化学物質含有成分Ｐと金属水酸化物Ｍ２＋との重量比が、２５：１〜１：２５の範囲である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１０】
植物化学物質または植物化学物質含有成分Ｐとリン脂質Ｒとの重量比が、２５：１〜１：２５の範囲である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、有機酸または無機酸を安定化剤として任意に含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記有機酸が、プロピオン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、酪酸、吉草酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、安息香酸および炭酸の単独または組み合わせたものから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記無機酸が、塩酸、リン酸、硫酸などの単独または組み合わせたものから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記有機酸または無機酸が、０．００１〜２０％の範囲である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記薬学的または機能性食品的に許容される賦形剤が、湿潤剤、分散剤、滑剤、流動性向上剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、酸性化剤、無機酸などから選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、Ｐについて持続放出挙動を示す、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物中に含まれる３分子複合体であって、当該３分子複合体が、天然オレオレジンマトリックス中に包埋された一般式Ｉ
【化３】
2018537456.tif 000030
［式中、
Ｐは、精製された天然化合物、または、植物／微生物／酵母由来もしくは動物源由来の粗製抽出物、精製抽出物、分画抽出物、オレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、抽出物、もしくは精製されたもしくは合成の植物化学物質、もしくはそれらの組合せから選択される天然化合物含有成分であり；
Ｍ２＋は、二価または三価の金属イオンであり；かつ
Ｒは、リン脂質である］
に従うことを特徴とする３分子複合体。
【請求項１８】
前記２価または３価のＭ２＋イオンが、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）／酸化カルシウム、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）／酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）／酸化亜鉛（ＺｎＯ）および水酸化鉄（Ｆｅ（ＯＨ）２）／酸化鉄（ＦｅＯ）、リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）／炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）、水酸化セレン（Ｓｅ（ＯＨ）２）／酸化セレン（ＳｅＯ２）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）またはそれらの組合せから選択される、請求項１７に記載の３分子複合体。
【請求項１９】
Ｒが、大豆、海洋源および卵黄脂質から選択されるリン脂質である、請求項１７に記載の３分子複合体。
【請求項２０】
請求項１に従った天然オレオレジンマトリックス中に包埋された３分子複合体を製造する方法であって、当該方法が、
（ａ）天然化合物または天然化合物含有成分Ｐの測定量を反応容器／ミキサーに入れる工程；
（ｂ）任意に、容器中の天然化合物または天然化合物含有成分を適切な温度に加熱する工程；
（ｃ）任意に、工程（ａ）の天然化合物または天然化合物含有成分Ｐに有機酸または無機酸を添加し、反応混合物を５分間混合する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の溶液にＭ２＋を添加し、反応混合物を２〜５分間混合する工程；
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物にリン脂質Ｒを添加し、これを５分間混合して半固体にする工程；
（ｆ）工程（ｅ）で形成された半固体塊を容器から取り出し、それを硬質ケーキまたは硬質塊にする工程；
（ｇ）工程（ｆ）の硬質ケーキを粉砕して自由流動性粉末にする工程；
（ｈ）任意の賦形剤と混合して自由流動性粉末を形成する工程；および
（ｉ）異なる投与量に調製する工程
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２に従った３分子複合体を製造する方法であって、当該方法が、
（ａ）天然化合物または天然化合物含有成分Ｐの測定量を反応容器／ミキサーに入れる工程；
（ｂ）任意に、容器中の天然化合物または天然化合物含有成分を適切な温度に加熱する工程；
（ｃ）工程（ａ）の天然化合物または天然化合物含有成分Ｐに有機酸または無機酸を添加し、反応混合物を５分間混合する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の溶液にＭ２＋を添加し、反応混合物を２〜５分間混合する工程；
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物にリン脂質Ｒを添加し、これを５分間混合して半固体にする工程；
（ｆ）工程（ｅ）で形成された半固体塊を容器から取り出し、それを硬質ケーキまたは硬質塊にする工程；
（ｇ）工程（ｆ）の硬質ケーキを粉砕して自由流動性粉末にする工程；
（ｈ）任意の賦形剤と混合して自由流動性粉末を形成する工程；および
（ｉ）異なる投与量に調製する工程
を備えることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、ヒトおよび動物の疾患／障害の予防、管理および治療、ならびに健康を回復させるための組成物の分野にある。より詳細には、本発明は、バイオアベイラビリティおよび持続放出の向上を示す天然化合物の３分子複合体（ｔｒｉ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ、又は、３分子錯体）およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
インドでは、薬用植物の知識は非常に古い。植物の薬用特性は、リグ・ヴェーダおよびアタルヴァ・ヴェーダに記載されており、それらからアーユルヴェーダが発展してきた。ここに挙げられている薬剤のほとんどが、コショウ、ユリ、カノコソウ、ターメリックなどの植物に由来している。
【０００３】
過去２０年間で、植物性ダイエタリー・サプリメントの使用は世界中で着実に増加している。こうした人気の高まりは、西洋諸国の人々の間で特に顕著であり、消費者のほぼ２０％がそのようなサプリメントの定期的な使用を報告している。様々なハーブ薬物が、個別にまたは組み合わせられて、様々な疾患の治療に推奨されている。近頃、ハーブ薬物の人気が高まりつつある主な理由の１つに、偶発的な過剰投与または成分のいかなる交差反応の際でさえ、副作用が起こり得ないか無視できる程度のものであるということが一部としてある。
【０００４】
それらの人気にもかかわらず、これらの薬剤の多くについて、実証可能な効能は把握できていないままであった。いずれの食品化合物の効果も、摂取された用量ではなく、活性生物学的利用可能な用量の影響を受ける。それらの低い溶解度のために、多くの植物化学物質は、人体に吸収されにくく、それによって植物化学物質のバイオアベイラビリティ（生物学的利用能、生体利用効率）を低下させ、これにより天然産物の効能が抑えられる。
【０００５】
これらの薬剤の効能を改善するために、研究者および製造業者は、それらのバイオアベイラビリティを向上させ、次にそれらの効能を増加させるために、新規の製剤技術を採用し始めている。研究者による放出制御製剤を入手する努力もあって、より良好な投薬遵守につながる可能性がある。
【０００６】
この点について、研究者は、それらのバイオアベイラビリティを向上させるために、植物化学物質をリン脂質と組み合わせることを試みてきた。そのような試みの１つは、中国の放棄された特許出願ＣＮ１６５７０４０（中国特許出願公開第１６５７０４０号明細書）（ＣＮ’０４０）および米国特許公報ＵＳ２００９０１３１３７３（米国特許出願公開第２００９０１３１３７３号明細書）（ＵＳ’３７３）の発明者によってなされている。
【０００７】
ＣＮ’０４０特許出願は、クルクミンまたはその誘導体とリン脂質との複合体およびその複合体の製造方法に関し、クルクミン対リン脂質の比は、１：１〜１：３である。前記複合体は、クルクミンのバイオアベイラビリティの向上を示すものと想定される。
【０００８】
ＵＳ２００９０１３１３７３特許公報は、改善されたバイオアベイラビリティを示すクルクミンまたはそれを含有する抽出物のリン脂質複合体、および前記クルクミン−リン脂質複合体の製造方法に関する。ＵＳ’３７３に開示されている方法は、ターメリック根茎の水アルコール抽出物をアルコール性溶媒中でリン脂質と反応させることを含む。
【０００９】
ＣＮ’０４０およびＵＳ’３７３の両方では、バイオアベイラビリティは増加するが、複合体からのクルクミンの持続放出については疑問が残る。さらに、クルクミンは反応中に分解するおそれがあるので、クルクミンの安定性についても疑問が残る。そのうえ、両方の方法では、有機溶媒が用いられており、残留物が製品中に残っている場合には、ヒトによる消費に対して製品を信頼できないものにする可能がある。
【００１０】
クルクミン−金属酸化物複合体は、中国特許出願公開第１４３８２２５号明細書において議論されている。この発明の主たる欠点は、錯化反応中のクルクミンの安定性である。本発明者らにより、クルクミンがアルカリ性条件下で分解を受けることを今では見出されている。さらに、金属酸化物とクルクミン複合体のみで高い溶解度を得ることは不可能であることが今日では証明されている。
さらに、この分野で利用可能な先行技術のいずれも、植物化学物質の持続放出を達成することができなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】中国特許出願公開第１６５７０４０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００９０１３１３７３号明細書
【特許文献３】中国特許出願公開第１４３８２２５号明細書
【発明の概要】
【００１２】
先行技術によって提起された問題を克服するという観点で、本発明者は、安定しており、改善されたバイオアベイラビリティを示し、そのうえ植物化学物質の持続放出を達成する、天然レジンマトリックス中に包埋された天然化合物または天然化合物含有成分の新規な複合体を開発した。
【００１３】
本発明の目的：
本発明の主な目的は、天然化合物もしくは天然化合物含有成分またはオレオレジン（ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ）中に存在する天然化合物と、二価もしくは三価の金属イオンと、リン脂質／リゾリン脂質とから構成される安定化された組成物を含む、ヒトおよび動物の疾患／障害を予防および治療し、健康を回復させるための組成物を提供することであって、それらを含むことによって、組成物は、天然化合物の持続放出を示し、さらに、天然化合物または天然化合物含有成分の改善されたバイオアベイラビリティを示す。
【００１４】
本発明の別の主な目的は、オレオレジン／レジンマトリックス中に包埋された、天然化合物または天然化合物含有成分と、二価もしくは三価の金属イオンと、リン脂質とから構成される安定化された３分子複合体を含有する組成物を含む、ヒトおよび動物の疾患／障害を予防および治療し、健康を回復させるための組成物を提供することであって、それらを含むことによって、オレオレジンマトリックス中に包埋された３分子複合体は、天然化合物の持続放出を示し、さらに、天然化合物または天然化合物含有成分の改善されたバイオアベイラビリティを示す。
【００１５】
本発明の別の目的は、天然化合物または天然化合物含有成分の改善された安定性を示し、かつ持続放出および改善されたバイオアベイラビリティを示す、オレオレジンマトリックス中に任意に包埋された３分子複合体の調製方法を提供することである。
【００１６】
発明の概要：
上記の目的に従って、本発明は、ヒトおよび動物の疾患／障害を予防および治療し、健康を回復させるための、新規のハーブ組成物を提供する。
【００１７】
上記の目的に従って、本発明は、オレオレジンマトリックス中に包埋された天然化合物または天然化合物含有成分と、二価金属イオンと、リン脂質とを含有する安定化された組成物を含む、ヒトおよび動物の疾患／障害を予防および治療し、健康を回復させるための組成物を提供し、それらを含むことによって、組成物は、天然化合物の持続放出を示し、さらに、天然化合物または天然化合物含有成分の改善されたバイオアベイラビリティを示す。
【００１８】
本発明の上記の目的に従って、本発明は、天然化合物もしくは天然化合物含有成分またはオレオレジン中に存在する天然化合物と、二価金属イオンと、リン脂質との安定な３分子複合体を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、任意の有機酸または無機酸を用いて安定化された３分子複合体を提供する。
【００２０】
本発明の３分子複合体は、天然化合物または天然化合物含有成分の改善されたバイオアベイラビリティを示す。
【００２１】
本発明のオレオレジンマトリックス中に包埋された３分子複合体は、水性媒体中でのオレオレジンマトリックスの膨潤を通じて天然化合物または天然化合物含有成分の持続放出を示す。
【００２２】
本発明はさらに、組成物を調製するための植物および動物源からのオレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、レジン、ロジン、他の溶媒抽出物などの天然化合物含有成分または抽出物の使用を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、天然のオレオレジンマトリックス中に包埋された天然分子の３分子複合体を提供する。
【００２４】
本発明は最終的に、３分子複合体の調製方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ターメリックオレオレジン、マグネシウムイオンおよびリン脂質（レシチン由来）を含有するクルクミンの３分子複合体を含む本発明の１つの実施形態のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図２】実施形態の１つに従った原料、すなわち、ターメリックオレオレジン、酸化マグネシウムおよび脱脂レシチンのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図３】実施形態の１つに従った原料、すなわち、ターメリックオレオレジン、酸化マグネシウムおよび脱脂レシチンのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図４】実施形態の１つに従った原料、すなわち、ターメリックオレオレジン、酸化マグネシウムおよび脱脂レシチンのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図５】３つの製剤、すなわち、ＯＬＮＰ−０８またはＣｕｒｅｎｅとして分類された本発明の製剤と、ＣＰ０１（Ｍ）として分類されたリン脂質クルクミン複合体と、（Ｃ−９５％）として分類された９５％クルクミノイド溶液との比較バイオアベイラビリティを示すプロットを示す図である。
【図６Ａ】実施例３に従った脳内輸送試験を示す共焦点顕微鏡写真を示す図である。単回用量のＯＬＮＰ−０８を１群に投与し、９５％クルクミノイド溶液を他群に投与した。動物を安楽死させた後、脳サンプルを採取し、ＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）で染色し、共焦点顕微鏡によって観察した。
【図６Ｂ】実施例３に従った脳内輸送試験を示す共焦点顕微鏡写真を示す図である（図６Ａと同様）。
【図７Ａ】クルクミン−マグネシウム−リン脂質複合体の形成を示す超解像共焦点顕微鏡写真を示す図である。図７Ａに示される画像は、緑色の自己蛍光クルクミンドットを示す。
【図７Ｂ】クルクミン−マグネシウム−リン脂質複合体の形成を示す超解像共焦点顕微鏡写真を示す図である。図７Ｂは、青色の自己蛍光マグネシウムドットを示す。
【図７Ｃ】クルクミン−マグネシウム−リン脂質複合体の形成を示す超解像共焦点顕微鏡写真を示す図である。図７Ａおよび図７Ｂの両方のスライドが重ね合わされると、図７Ｃに見られるように、シアン色の球状ドットが、クルクミンおよびマグネシウムドットが先に観察されたのと全く同じ位置で観察され、複合体形成が起こったことが確認される。球状構造の形成は、リン脂質によるものである。
【図８】２つの製剤、すなわち、ＯＬＮＰ−０８として分類された本発明の製剤と、Ｃ−９５として分類された９５％クルクミノイドとのバイオアベイラビリティを比較することによって、ヒト被験体におけるクルクミノイドの比較バイオアベイラビリティーデータを示すプロットを示す図である。
【図９】ＯＬＮＰ−０８として分類されたターメリックオレオレジン製剤に由来するクルクミノイドの、水溶液中での溶解度を示すグラフを示す図である。
【図１０Ａ】ｐＨ１．２緩衝液中でのクルクミノイドの溶解度を示すグラフである。
【図１０Ｂ】ｐＨ６．８緩衝液中でのクルクミノイドの溶解度を示すグラフである。
【図１１】水溶液中でのＯＬＮＰ−０６由来のギンゲロールの溶解度を示すグラフである。
【図１２】水溶液中でのルテインとしてのマリーゴールドオレオレジン配合物の溶解度を示すグラフである。
【図１３】水溶液中でのフォルスコリンとしてのコレオス・フォルスコリ（Ｃｏｌｅｕｓ  ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）オレオレジンの溶解度を示すグラフである。
【図１４】水溶液中でのＡＫＢＡとしてのボスウェリア（Ｂｏｓｗｅｉｌｌａ）オレオレジンの溶解度を示すグラフである。
【図１５】水溶液中でのアリシンとしてのガーリックオレオレジンの溶解度を示すグラフである。
【図１６】水溶液中でのＨＣＡとしてのガルシニア・オレオレジンの溶解度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明：
本明細書に記載されるのは、３分子複合体を含有する新規のハーブ組成物である。前記３分子複合体は、天然化合物または天然化合物含有成分または天然化合物含有オレオレジンと、二価または三価の金属イオンと、リン脂質とから構成される。本発明はさらに、天然オレオレジンマトリックス中に包埋された３分子複合体の調製方法を記載する。
【００２７】
本発明の目的のために、本発明で言及される３分子複合体は、家畜および／またはヒト適用および／または農業適用のための医薬品、健康サプリメント、機能性食品、食品サプリメント、飲料サプリメント、アーユルヴェーダ医薬製品および／または化粧製品として使用することができる。
【００２８】
３分子複合体は改善されたバイオアベイラビリティを示すことがさらに見出された。本発明の３分子複合体はさらに、持続放出効果を示す。
【００２９】
本発明に従って、３分子複合体の一般式Ｉは、以下の通りである：
【００３０】
【化１】
2018537456.tif 000002
ここで、式中、
Ｐは、精製された天然化合物、または天然化合物含有成分、例えば植物／動物抽出物、オレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、レジンおよびロジンであり；
Ｍ２＋は、二価または三価の金属イオンであり；かつ
Ｒは、リン脂質である。
【００３１】
１つの実施形態では、Ｐは、オレオレジンマトリックス中に包埋されていてよい。
【００３２】
１つの実施形態では、Ｐは、天然化合物または天然化合物含有成分である。
【００３３】
続く実施形態では、Ｐは、精製された天然化合物、または天然化合物含有抽出物、例えば植物／動物抽出物、オレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、レジンおよびロジンである。
【００３４】
さらに続く実施形態では、天然化合物または天然化合物含有成分Ｐは、植物化学物質または植物化学物質含有成分である。
【００３５】
さらに続く実施形態では、植物化学物質または植物化学物質成分Ｐは、植物源由来または動物源由来の粗製抽出物、精製抽出物、分画抽出物、オレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、抽出物または精製されたもしくは合成植物化学物質から選択される。
【００３６】
続く実施形態では、植物化学物質または植物化学物質含有成分Ｐは、抽出物、オレオレジン、分画抽出物、および以下：クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）、ボスウェリア・セラータ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  ｓｅｒｒａｔａ）、バコパ・モンニエリ（Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ）、マリーゴールド（Ｍａｒｉｇｏｌｄ）、ジンジャー（Ｇｉｎｇｅｒ）、スペインカンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ）、ノコギリパルメット（Ｓａｗ  ｐａｌｍｅｔｔｏ）、カンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）、シナモン種（Ｃｉｎｎａｍｏｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）、コガネバナ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）、フランスカイガンショウ（Ｐｉｎｕｓ  ｐｉｎａｓｔｅｒ）（海岸松樹皮）、ワカバキャベツヤシ（Ｅｕｔｅｒｐｅ  ｏｌｅｒａｃｅａ）およびアセンヤクノキ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）、シリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ，）、ヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ  ａｌｂｕｍ）、ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）（緑茶）、生コーヒー豆、コミフォラ（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ）（ムクル）、ナンバンサイカチ（Ｃａｓｓｉａ  Ｆｉｓｔｕｌａ）、カンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）、コレウス（Ｃｏｌｅｕｓ）、カリカパパヤ（Ｃａｒｉｃａ  ｐａｐａｙａ）、センテラ・アジアチカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）、セイロンニッケイ（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｚｅｙｌａｎｉｃｕｍ）、シッサス・クアドラングラリス（Ｃｉｓｓｕｓ  ｑｕａｄｒａｎｇｕｌａｒｉｓ）、オリヅルラン（Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｔｕｍ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、ガジュツ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｚｅｄｏａｒｉａ）、クスリウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ）、アンマロク（Ｅｍｂｌｉｃａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ムラサキフトモモ（Ｅｕｇｅｎｉａ  ｊａｍｂｏｌａｎａ）、エウリコマ・ロンギホリア根（Ｅｕｒｙｃｏｍａ  ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ  Ｒｏｏｔ）、ガルシニア・カンボジア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）、ガルシニア・マンゴスチン（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｍａｎｇｏｓｔａｎａ）、ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）、インディゴフェラ・チンクトリア（Ｉｎｄｉｇｏｆｅｒａ  Ｔｉｎｃｔｏｒｉａ）、ツルレイシ果実（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ  Ｆｒｕｉｔ）（カモミール）、ヤエヤマアオキ（Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ）、ワサビノキ（Ｍｏｒｉｎｇａ  ｏｌｅｉｆｅｒａ）、ハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）、コショウ果実（Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍ  Ｆｒｕｉｔ）、キダチコミカンソウ（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｎｉｒｕｒｉ）、サラシアマルメロ（Ｓａｌａｃｉａ  ｏｂｌｏｎｇａ）、コタラヒムブツ（Ｓａｌａｃｉａ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ）、スファランサス・インディクス（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ  ｉｎｄｉｃｕｓ）、シダ・コルディフォリア（Ｓｉｄａ  ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ）、マンジュギク花（Ｔａｇｅｔｅｓ  ｅｒｅｃｔａ  Ｆｌｏｗｅｒ）、タマリンド（Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ  ｉｎｄｉｃａ）、���ルジュナ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ａｒｊｕｎａ）、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）、ハマビシ（Ｔｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）、フェヌグリーク（Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ  ｆｏｅｎｕｍ−ｇｒａｅｃｕｍ）、トリファラ（Ｔｒｉｐｈａｌａ）、アシュワガンダ（Ａｓｈｗａｇａｎｄｈａ）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｒｏｌ）、ヒペリシン（ｈｕｐｅｒｉｃｉｎ）、アサイー（Ａｃａｉ）、ビルベリー（ｂｉｌｂｅｒｒｙ）、ラズベリー（Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ）、クランベリー（Ｃｒａｎｂｅｒｒｙ）、グレープシード（ｇｒａｐｅ  ｓｅｅｄ）、マンゴスチン（ｍｏｎａｇｏｓｔｅｅｎ）、ノニ（Ｎｏｎｉ）、オリーブ（Ｏｌｉｖｅ）、ザクロ（Ｐｏｍｅｇｒａｎａｔｅ）、ビートルート（Ｂｅｅｔ  ｒｏｏｔ）からの精製化合物から選択されるが、これらに限定されない。
【００３７】
別の続く実施形態では、植物化学物質または植物化学物質含有成分Ｐは、スパイスおよびハーブ／植物オレオレジンを含む、オレオレジン、オレオガムレジンおよびガムレジンであり、ここで、前記オレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、ロジンは、クローブオレオレジン（Ｃｌｏｖｅ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、カリーリーフオレオレジン（Ｃｕｒｒｙ  ｌｅａｆ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、ペパーオレオレジン（Ｐｅｐｐｅｒ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、カルダモンオレオレジン（Ｃａｒｄａｍｏｍ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、チリオレオレジン（Ｃｈｉｌｌｉ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、トウガラシオレオレジン（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、パプリカオレオレジン（Ｐａｐｒｉｋａ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、ジンジャーオレオレジン（Ｇｉｎｇｅｒ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、ターメリックオレオレジン（Ｔｕｒｍｅｒｉｃ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、低効力ターメリックオレオレジン（Ｔｕｒｍｅｒｉｃ  ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ  ｓｐｅｎｔ）、クスリウコンオレオレジン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ  ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ）、黒ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｃａｅｓｉａ）、コリアンダーオレオレジン（Ｃｏｒｉａｎｄｅｒ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、クミンオレオレジン（Ｃｕｍｉｎ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、セロリオレオレジン（Ｃｅｌｅｒｙ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、ディルオレオレジン（Ｄｉｌｌ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、フェヌグリークオレオレジン（Ｆｅｎｕｇｒｅｅｋ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、ガーリックオレオレジン（Ｇａｒｌｉｃ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、メースオレオレジン（Ｍａｃｅ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、ガルシニア抽出物（Ｇａｒｃｉｎｉａ  Ｅｘｔｒａｃｔ）、フェンネルオレオレジン（Ｆｅｎｎｅｌ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、タマリンドオレオレジン（Ｔａｍａｒｉｎｄ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、シナモンオレオレジン（Ｃｉｎｎａｍｏｎ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、ナツメグオレオレジン（Ｎｕｔｍｅｇ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、ニッケイオレオレジン（Ｃａｓｓｉａ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、ガランガルオレオレジン（Ｇａｌａｎｇａｌ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、パセリオレオレジン（Ｐａｒｓｌｅｙ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、タイムオレオレジン（Ｔｈｙｍｅ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、マリーゴールドオレオレジン（Ｍａｒｉｇｏｌｄ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、ローズマリーオレオレジン（Ｒｏｓｅｍａｒｙ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、マスタードオレオレジン（Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、カリーパウダーオレオレジン（Ｃｕｒｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）、パイン・オレオレジン（Ｐｉｎｅ  ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ）、ガジュツオレオレジン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｚｅｄｏａｒｉａ  ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ）、緑茶抽出物、生コーヒー豆抽出物、ベルベリン、エキナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）、松樹皮抽出物、セイヨウトネリコ（Ｆｒａｘｉｎｕｓ  ｅｘｃｅｌｓｉｏｒ）、カンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）、コレウス・フォルスコリ（Ｃｏｌｅｕｓ  ｆｏｒｓｋｏｌｉｉ）、ミルクシスル（Ｍｉｌｋ  Ｔｈｉｓｔｌｅ）およびバニラ・オレオレジン（Ｖａｎｉｌｌａ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎｓ）の単独ま���は組み合わせたものから選択されるが、これらに限定されない。
【００３８】
前記オレオレジンは、精油、活性化合物、例えばフラボノイド、フェノール化合物、テルペン、レジン、アルカロイド、スチルベン、リグニンおよびそれらの代謝産物／誘導体、ロジンおよびレジンを含有していてよい。
【００３９】
前記オレオレジンは、葉、根、樹皮、茎、花、花芽、種子などの植物部分のすべてまたはいずれかから得られた抽出物である。
【００４０】
前記オレオレジンは、酢酸エチル、エタノール、アセトン、ヘキサン、メタノール、ＥＤＣ（二塩化エチレン）、二酸化炭素または任意の他の極性または非極性溶媒から選択されるが、これらに限定されない有機および／または無機溶媒および水アルコール溶媒を用いて抽出される。
【００４１】
本発明の３分子複合体は、オレオレジンまたは抽出物または植物化学物質を含有する成分からの天然レジンマトリックス中に包埋される。前記天然マトリックスは、天然成分Ｐの放出を制御する働きをして、持続放出挙動をもたらす。Ｐは、活性成分およびレジンを含有する。したがって、活性成分は３分子複合体に変換される一方で、レジンは金属塩と複合体を形成してレジン−金属塩マトリックスを形成する。続けて、３分子複合体はレジン−金属塩マトリックス中に包埋される。レジン−金属塩マトリックスは、水中で徐々に膨潤し、それによって３分子複合体の放出を持続させる。３分子複合体は、レジンマトリックスから放出された後に、バイオアベイラビリティの増加につながる球状構造を形成する。
【００４２】
前記３分子複合体は、水および油の存在下で様々な大きさの球状および／または円筒状の構造を形成する。
【００４３】
別の続く実施形態では、植物化学物質または植物化学物質含有成分Ｐは、アスタキサンチン、アスタキサンチン・オレオレジン、オキアミ・オレオレジンなどの植物、海洋源または動物源由来の抽出物であるが、これらに限定されない。
【００４４】
さらに別の続く実施形態では、植物化学物質または植物化学物質含有成分Ｐは、フラボノイド、フェノール化合物、テルペン、レジン、アルカロイド、スチルベン、リグニン、プロアントシアニジンの群から選択されるが、これらに限定されない精製化合物、およびクルクミン、ボスウェリン酸、バコシド、ルテイン、フォルスコリン、ベルベリン、エラグ酸、レスベラトロール、カテキン、クェルセチン、ギンゲロール、カフェイン、プテロスチルベン、アリシン、アスタキサンチン、シリマリン、ベータ−クリプトキサンチン、ダイゼイン、ゲニステイン、ヒペリシン、アルカミド、レジン、ロジンなどから選択されるそれらの代謝物質または誘導体であるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明を説明する目的で、１種の好ましい天然化合物または天然化合物含有成分Ｐは、クルクミノイド、精油、非クルクミノイド成分、例えばレジンを含有するターメリックオレオレジンである。
【００４６】
１つの実施形態では、組成物中に存在する植物化学物質または植物化学物質含有成分Ｐの量は、２〜９８％、好ましくは２０〜７０％の範囲である。
【００４７】
１つの実施形態では、二価金属イオンＭ２＋は、鉱物水酸化物または鉱物酸化物または鉱物塩化物または鉱物炭酸塩から誘導される。
【００４８】
続く実施形態では、二価金属イオンＭ２＋は、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）／酸化カルシウム、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）／酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）／酸化亜鉛（ＺｎＯ）および水酸化鉄（Ｆｅ（ＯＨ）２／酸化鉄（ＦｅＯ）、リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）／炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）／炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）、水酸化セレン（Ｓｅ（ＯＨ）２）／酸化セレン（ＳｅＯ２）またはそれらの組合せから選択される二価または三価の金属塩に由来するが、これらに限定されない。最も好ましい二価金属塩は、単独でまたは組み合わせて用いられる水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）および水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）である。
【００４９】
好ましい実施形態では、二価金属イオンＭ２＋は、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムである。ここで、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムは、純度が１０〜９９．９％の範囲の粉末形態である。最終組成物中の水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウムの濃度は、０．０１〜５０％の範囲である。
【００５０】
１つの実施形態では、リン脂質Ｒは、大豆、海洋源および卵黄脂質から選択されるが、これらに限定されない。リン脂質Ｒは、５０〜１００％の範囲の純度を有する。前記組成物中のリン脂質Ｒの濃度は、０．１〜５０％の範囲である。
【００５１】
更なる実施形態では、本発明の３分子複合体は、酸の添加によって安定化される。前記酸は、有機酸または無機酸であってよい。有機酸または無機酸は、プロピオン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、安息香酸および炭酸、塩酸、硫酸、リン酸の単独または組み合わせたものから選択されるが、これらに限定されない。好ましくは、有機酸はプロピオン酸である。有機酸の濃度は、０．００１〜２０％、好ましくは０．１〜６％の範囲である。
【００５２】
別の実施形態では、植物化学物質または植物化学物質含有成分Ｐと金属水酸化物Ｍ２＋との重量比は、２５：１〜１：２５、好ましくは１３：１の範囲である。
【００５３】
別の実施形態では、植物化学物質または植物化学物質含有成分Ｐと有機酸との重量比は、３５：１〜１：２５、好ましくは２１：１の範囲である。
【００５４】
別の実施形態では、植物化学物質または植物化学物質含有成分Ｐとリン脂質Ｒとの重量比は、２５：１〜１：２５、好ましくは１４：１の範囲である。
【００５５】
別の実施形態では、植物化学物質と金属水酸化物とのモル比は、１：５〜５：１、好ましくは１：１．９の範囲である。
【００５６】
別の実施形態では、植物化学物質と有機酸とのモル比は、１：５〜５：１、好ましくは１：１．１の範囲である。
【００５７】
別の実施形態では、オレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジンまたはレジン中のレジン含有率は、０〜９０％の範囲である。
【００５８】
別の実施形態では、組成物は、湿潤剤、分散剤、滑剤、流動性向上剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤などの薬学的または機能性食品的に許容される食品認可済みの賦形剤を含有する。
【００５９】
１つの実施形態では、本発明は、本発明の３分子複合体の製造方法を提供する。３分子複合体を製造する前記方法は、以下の工程を含む：
（ａ）天然化合物または天然化合物含有成分Ｐの測定量を反応容器またはミキサー中に入れる工程；
（ｂ）任意に、容器中の天然化合物または天然化合物含有成分を適切な温度に加熱する工程；
（ｃ）任意に、工程（ａ）天然化合物または天然化合物含有成分Ｐに有機酸を添加し、反応混合物を５分間混合する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の溶液に金属水酸化物／酸化物Ｍ２＋を添加し、反応混合物を２〜５分間混合する工程；
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物にリン脂質Ｒを添加し、これを５分間混合して半固体／固体塊を得る工程；
（ｆ）工程（ｅ）で形成された半固体／固体を反応容器から取り出し、それを硬質塊／硬質ケーキにする工程；
（ｇ）工程（ｆ）の硬質ケーキを粉砕して自由流動性粉末にする工程；および
（ｈ）任意の賦形剤と混合して、自由流動性粉末を形成する工程。
【００６０】
この方法の選択的な実施形態では、リン脂質Ｒを、金属水酸化物または金属酸化物の添加前に添加してよい。
【００６１】
Ｐがオレオレジンマトリックス中に包埋されている実施形態では、この実施形態に従った３分子複合体の製造方法は、以下の工程を含む：
１．クレーム２に従った３分子複合体の製造方法であって、
（ａ）天然化合物Ｐの測定量を反応容器／ミキサーに入れる工程；
（ｂ）任意に、容器中の天然化合物または天然化合物含有成分を適切な温度に加熱する工程；
（ｃ）工程（ａ）の天然化合物または天然化合物含有成分Ｐに有機酸または無機酸を添加し、反応混合物を５分間混合する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の溶液にＭ２＋を添加し、反応混合物を２〜５分間混合する工程；
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物にリン脂質Ｒを添加し、これを５分間混合して半固体にする工程；
（ｆ）工程（ｅ）で形成された半固体塊を容器から取り出し、それを硬質ケーキまたは硬質塊にする工程；
（ｇ）工程（ｆ）の硬質ケーキを粉砕して自由流動性粉末にする工程；
（ｈ）任意の賦形剤と混合して自由流動性粉末を形成する工程；および
（ｉ）異なる投与量に調製する工程。
【００６２】
有利な実施形態では、本発明の３分子複合体は、改善されたバイオアベイラビリティ、血液脳関門および網膜関門の通過効率の向上を示す。
【００６３】
別の有利な実施形態では、本発明の３分子複合体は、方法を通じて天然化合物含有成分のレジン／レジネートマトリックスに包埋される。
【００６４】
別の有利な実施形態では、本発明の３分子複合体は、血漿／血清中により多くの量の植物化学物質を送達する。
【００６５】
別の有利な実施形態では、本発明のレジンまたはレジネートマトリックス中に包埋された３分子複合体は、血漿／血清中で１２時間以上にわたる天然化合物または植物化学物質Ｐの持続放出を示す。
【００６６】
更なる有利な実施形態では、３分子複合体がレジンマトリックスから放出されると、３分子複合体は、水性媒体中で球状粒子を形成し、植物化学物質のバイオアベイラビリティの向上につながる。
【００６７】
さらに別の有利な実施形態では、３分子複合体は、植物、家畜および／またはヒト適用のための機能性食品、ダイエタリー・サプリメント、食品および飲料、食品サプリメント、飲料サプリメント、食農サプリメント／添加剤、医薬製品、アーユルヴェーダ医薬製品および／または薬用化粧製品として使用することができる。
【００６８】
さらに別の有利な実施形態では、前記組成物は、炎症性疾患、反応性酸素種疾患、認知疾患、自己免疫疾患、加齢性疾患、関節性疾患、スポーツ傷害、ダウンレギュレート性炎症性サイトカイン、核内因子、あらゆる種類の癌、眼疾患、皮膚疾患、口腔疾患、感染症、あらゆる種類の疼痛状態、体重障害、コレステロール低下剤、胆汁酸封鎖剤、脂質低下剤、神経性疾患、酸化疾患、栄養障害、ミネラル欠乏、脱水（下痢、嘔吐、運動およびスポーツ活動に因るもの）、血液疾患、肝臓疾患および呼吸器疾患の予防および治療のために使用することができる。
【００６９】
さらに別の有利な実施形態では、前記製品は、植物化学物質による飲料の強化に使用することができ、そのような利点の１つが、ティー／コーヒーバッグ内の植物化学物質でティー／コーヒーを強化することである。
【００７０】
例示的な実施形態の１つでは、本発明の３分子複合体は、天然化合物がクルクミンおよび／またはクルクミノイドである天然化合物含有成分としてのターメリックオレオレジンと、二価金属水酸化物としての水酸化マグネシウムと、リン脂質としての脱脂レシチンとを含む。前記の例示的な実施形態は、プロピオン酸を有機酸として用いることによって安定化されている。
【００７１】
例示的な実施形態の１つでは、本発明の３分子複合体は、天然化合物がギンゲロールおよび／またはギンゲロール類である天然化合物含有成分としてのジンジャーオレオレジンと、二価金属水酸化物としての水酸化カルシウムと、およびリン脂質としての脱脂レシチンとを含む。前記の例示的な実施形態は、プロピオン酸を有機酸として用いることによって安定化されている。
【実施例１】
【００７２】
Ａ．ターメリックオレオレジン製品の調製：
【００７３】
【表１】
2018537456.tif 000003
【００７４】
クルクミン−マグネシウム−レシチンの３分子複合体の構造は、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩに示す通りである。
【００７５】
【化２】
2018537456.tif 000004
【００７６】
Ｂ．ターメリックオレオレジン製品の調製方法：
ａ．ターメリックオレオレジンの測定量を、撹拌機またはミキサーを備えた反応容器中に入れる工程；
ｂ．工程（ａ）のターメリックオレオレジンを含有する反応容器にプロピオン酸を添加し、この反応混合物を３分間混合する工程；
ｃ．脱脂レシチン粉末を、工程（ｂ）の溶融反応混合物に添加し、これを３分間混合する工程；
ｄ．工程（ｃ）の反応混合物に水酸化マグネシウムを添加し、８〜９分間混合する工程；反応混合物は半固体になる；
ｅ．工程（ｄ）からの生成物をバター紙（あるいは金属トレイのような平らな表面の任意の容器）に移す工程；
ｆ．工程（ｅ）の生成物を薄層として広げ、それを硬質塊にする（２〜３時間かけて硬質塊になる）；
ｇ．工程（ｅ）からの硬質塊を粉砕して微粉末にする工程；
ｈ．任意に、認可された賦形剤を添加する工程；
ｉ．工程（ｇ）の自由流動性粉末を気密容器中に保存する工程。
【００７７】
最終生成物は自由流動性粉末である。あるいは金属水酸化物の添加後に脱脂レシチンを添加してよい。乾燥期間は、金属水酸化物の量を調整することによって調整することができる。
【００７８】
Ｃ．ターメリックオレオレジン製品の分析結果：
実施例１のターメリックオレオレジン製品を、標準化ＨＰＬＣ法を用いて総クルクミノイド含有率について分析した。結果は次の通りであった：
１．クルクミノイドの割合＝３７．０９％。
２．クルクミノイドの割合＝２６．２３％。
【実施例２】
【００７９】
用いた略語：
ＯＬＮＰ−０８またはＣｕｒｅｎｅ：実施例１に記載のクルクミン、マグネシウムおよびリン脂質を含む３分子複合体を含有するターメリックオレオレジン製剤。
ＣＰ０１（Ｍ）：クルクミンのリン脂質複合体。
クルクミノイド９５％：標準ターメリック抽出物。
【００８０】
動物における薬物動態試験：
オスのウィスターラットにおいて、単回経口投与（５００ｍｇ／Ｋｇ  ＢＷ；クルクミノイドと同等）後のクルクミノイド９５％（ＩＩ群）およびＣＰ０１（Ｍ）（ＩＩＩ群）と比較したＯＬＮＰ−０８（Ｉ群）の薬物動態を調べた。用量投与後に、予め標識されたＫ２ＥＤＴＡ抗凝固剤試験管に、０．００、１．００、２．００、３．００、４．００、６．００、８．００、１０．００、１２．００、１６．００、１８．００および２４．００時間で、各動物からの血液を採取した。３０００ＲＰＭにて４℃で１０分間遠心分離した後、予め標識されたバイアル中で血漿を分離し、生物学的分析まで−７０℃で保存した。部分的に有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、Ｋ２ＥＤＴＡラット血漿中のクルクミンを、３．０５６０〜１０１０．６１２０ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたり定量化した。
【００８１】
実験期間中、いずれのラットも毒性の兆候を示さなかった。実験期間中、死亡率または罹患率は観察されなかった。
【００８２】
試験結果は、試験項目（ＯＬＮＰ−０８）からのクルクミンのバイオアベイラビリティが、参照製剤クルクミノイド９５％およびＣＰ０１（Ｍ）のそれと比較して有意に増加したことを明らかにした。ＯＬＮＰ−０８は、クルクミノイド９５％およびＣＰ０１（Ｍ）と比較して、それぞれ２２．５倍および２．６倍高いＡＵＣ０−ｔおよび３．９倍および１．８倍高いＣｍａｘを有していることが判明した。試験結果はまた、クルクミンの持続放出挙動を２４時間にわたり示した。この実験条件下で、ＯＬＮＰ−０８は、オスのウィスターラットにおいてクルクミンのバイオアベイラビリティおよび持続放出挙動を増加させるという点で、クルクミノイド９５％およびＣＰ０１（Ｍ）よりも優れていることが判明した。比較バイオアベイラビリティのプロットを図５に示す。
【実施例３】
【００８３】
動物における脳内送達試験：
オスのウィスターラットにおいて、単回経口投与（５００ｍｇ／Ｋｇ  ＢＷ；クルクミノイドと同等）後のクルクミノイド９５％と比較したＯＬＮＰ−０８による血液脳関門の通過によってクルクミノイドを脳内に送達する能力を調べた。用量投与の３時間後に、動物を安楽死させ、各群の動物から脳サンプルを採取した。組織切片を調製し、固定し、ＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）で染色した。処理した組織サンプルを共焦点顕微鏡検査に供した。用量処方調製、投薬、脳採取および組織処理などのすべての手順は、単色光下で実施した。
【００８４】
試験結果は、ＯＬＮＰ−０８治療群のクルクミンの脳内への送達が、参照製剤−クルクミノイド９５％のそれと比較して有意に増加したことを明らかにした。このことは、クルクミノイド９５％治療群の動物と比較して、ＯＬＮＰ−０８を投与された動物の脳組織における自己蛍光性クルクミノイド（緑色蛍光）の存在の増加によって明らかであった。これらの実験条件下で、ＯＬＮＰ−０８は、オスのウィスターラットにおいてクルクミンのバイオアベイラビリティおよび脳内への送達を増加させるという点で、クルクミノイド９５％よりも優れていることが判明した。上記試験の結果を図６Ａおよび６Ｂに示す。
【実施例４】
【００８５】
超解像試験：
本発明の３分子複合体は、水中でＡｑｕｅｏｓｏｍｅｓ（登録商標）を形成し、ひいてはクルクミノイドをより良好に溶解し、生物学的に利用可能にする。ＯＬＮＰ−０８において用いられている（結合した）クルクミンとマグネシウムは自己蛍光剤であるため、Ａｑｕｅｏｓｏｍｅｓ（登録商標）を視覚化し、かつ複合体形成を確認するために超解像共焦点顕微鏡試験を実施した。ＯＬＮＰ−０８を水に添加し、溶解し、そしてクルクミン−マグネシウム複合体を含有するＡｑｕｅｏｓｏｍｅｓ（登録商標）の存在を超解像共焦点顕微鏡で観察した。超解像は、水中で球状構造の蛍光を示し、Ａｑｕｅｏｓｏｍｅｓ（登録商標）の形成が確認された（図７Ｃ）。観察された各々のＡｑｕｅｏｓｏｍｅ（登録商標）構造において、緑色（クルクミン）の蛍光（図７Ａ）と青色（マグネシウム）の蛍光（図７Ｂ）が重ね合わさった存在によって明らかなように、クルクミンとマグネシウムの複合体形成も明確に確認される。したがって、この試験は、水中のＯＬＮＰ−０８による球状Ａｑｕｅｏｓｏｍｅ（登録商標）の形成と、ＯＬＮＰ−０８におけるクルクミン、マグネシウムおよびリン脂質間の複合体の存在とを明確に確認する。
【実施例５】
【００８６】
ヒト被験体におけるＯＬＮＰ−０８によるバイオアベイラビリティ試験
絶食条件下で健常な成人のヒト男性被験体への単回経口投与後の標準的なクルクミノイド（９５％）カプセルと比較した、ＯＬＮＰ−０８カプセルによる非盲検、平衡、無作為、単回投与、２治療群、１期間、並行、経口比較バイオアベイラビリティ試験を行った。各２人の被験体を含む２群を、試験のために登録した。被験体に３ｇｍ（５００ｍｇ×６カプセル）のＯＬＮＰ−０８またはクルクミノイド−９５％を投与した。投与後の血液サンプル（それぞれ０５ｍＬ）を、０１．００、０２．００、０３．００、０４．００、０６．００、０８．００、１０．００、１２．００、１４．００、１６．００、１８．００、２０．００および２４．００時間で採取し、ＬＣ−ＭＳ法によってクルクミン含有率を分析した。ＯＬＮＰ−０８は、経口投与されるとクルクミノイド９５％と比較して１２８倍多くのクルクミンをヒト血漿中に送達した。クルクミノイド９５％とは対照的に、ＯＬＮＰ−０８投与の結果、血漿中で２４時間にわたるクルクミンの持続放出が行われた。したがって、ＯＬＮＰ−０８は、健常なヒトにおけるクルクミンのバイオアベイラビリティおよび持続放出挙動に関して、クルクミノイド９５％よりも優れていることが判明した。得られた結果を図８に示すグラフにプロットした。
【実施例６】
【００８７】
水中でのＯＬＮＰ−０８由来のクルクミノイドの溶解度：
ターメリックオレオレジン製剤を、５００ｍｇのＯＬＮＰ−０８を４００ｍｌの水に溶解することによって水へのその溶解度について試験し、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いて４２０ｎｍでの吸光度を測定した。濃度−時間のグラフをプロットした。結果（図６）は、ＯＬＮＰ−０８からのクルクミノイドの経時的な水中での指数関数的な持続放出を示す。濃度−時間グラフを図９に示す。
【実施例７】
【００８８】
【表２】
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【実施例８】
【００８９】
【表３】
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【実施例９】
【００９０】
【表４】
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【実施例１０】
【００９１】
【表５】
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【実施例１１】
【００９２】
【表６】
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【実施例１２】
【００９３】
【表７】
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【実施例１３】
【００９４】
【表８】
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【実施例１４】
【００９５】
【表９】
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【００９６】
マリーゴールドオレオレジン製剤を、水に５００ｍｇのマリーゴールドオレオレジン製剤を溶解することによって水中でのその溶解度について試験し、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を使用して４４５ｎｍでの吸光度を測定した。吸光度−時間のグラフ（図１２）をプロットした。結果は、水中でのルテインの指数関数的な持続放出を示す。
【実施例１５】
【００９７】
【表１０】
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【実施例１６】
【００９８】
【表１１】
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【実施例１７】
【００９９】
【表１２】
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【実施例１８】
【０１００】
【表１３】
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【実施例１９】
【０１０１】
【表１４】
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【実施例２０】
【０１０２】
【表１５】
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【実施例２１】
【０１０３】
【表１６】
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【０１０４】
コレウスオレオレジン製剤を、水に５００ｍｇのコレウスオレオレジン製剤を溶解することによって水中でのその溶解度について試験し、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を使用して２１０ｎｍでの吸光度を測定した。吸光度−時間のグラフ（図１３）をプロットした。結果は、水中でのフォルスコリンの指数関数的な持続放出を示す。
【実施例２２】
【０１０５】
【表１７】
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【０１０６】
ボスウェリア・オレオレジン製剤を、水に５００ｍｇのボスウェリア・オレオレジン製剤を溶解することによって水中でのその溶解度について試験し、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を使用して２５４ｎｍでの吸光度を測定した。吸光度−時間のグラフ（図１４）をプロットした。結果は、水中でのＡＫＢＡの指数関数的な持続放出を示す。
【実施例２３】
【０１０７】
【表１８】
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【０１０８】
ガーリックオレオレジン製剤を、水に５００ｍｇのガーリックオレオレジン製剤を溶解することによって水中でのその溶解度について試験し、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を使用して２４０ｎｍでの吸光度を測定した。吸光度−時間のグラフ（図１５）をプロットした。結果は、水中でのアリシンの指数関数的な持続放出を示す。
【実施例２４】
【０１０９】
【表１９】
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【実施例２５】
【０１１０】
【表２０】
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【実施例２６】
【０１１１】
【表２１】
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【実施例２７】
【０１１２】
【表２２】
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【実施例２８】
【０１１３】
【表２３】
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【実施例２９】
【０１１４】
【表２４】
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【０１１５】
ガルシニア・オレオレジンの溶解度試験：
ガルシニア・オレオレジン製剤を、水に５００ｍｇのガルシニア・オレオレジン製剤を溶解することによって水中でのその溶解度について試験し、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を使用して２０８ｎｍでの吸光度を測定した。吸光度−時間のグラフ（図１６）をプロットした。結果は、水中でのＨＣＡの指数関数的な持続放出を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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